Harrison - Medicina Interna - 18Ed - Vol 2 (1)

18a edição

Ü

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I C R

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I N

A

A

e

LONGO FAUCI KASPER HAUSER VOLUME 2

JAMESON

Mc Graw’ Hill '

LOSCALZO artmed

d

ALGORITMO PARA MANEJO DOS PACIENTES ALERGIA, IMUNOLOGIA, REUMATOLOGIA

NUTRIÇÃO CLÍNICA

FIG. 317-4 Investigação diagnostica e tratam ento da rin ite ........... 2717

FIG. 76-1

Tomada de decisão para indicar suporte nutricional especializado.......................................................................... 613

FIG. 79-1

Algoritmo para decisões terapêuticas básicas em relação a pacientes com anorexia nervosa ou bulim ia n e rv o sa .....................................................................639

FIG. 319-2 Diagnóstico e terapia inicial do LES............ .... .............. 2729 FI6.324-1

Algoritmo de tratam ento para síndrom e de Sjõgren.............................................................................2773

FIG. 326-1

Algoritmo para abordagem de um paciente com suspeita de diagnóstico de vasculite...................... 2788

FIG. 329-8 Tratam ento do paciente com possível sarcoidose.......... 2811 FIG. 329-9 Tratam ento da sarcoidose a g u d a ...................................... 2812

EMERGÊNCIA E TERAPIA INTENSIVA

FIG. 329-10 Abordagem à doença crônica.............................................2812

FIG. 223-1

FIG. 331 -1 Algoritmo para o diagnóstico de queixas musculoesqueléticas........................................................ 2819

Algoritmo para evacuação de vítimas em massa de acidente radioativo........................................................ 1792

FIG. 223-3

FIG. 331 -2 Algoritmo para análise das condições musculoesqueléticas mais com uns..................................2820

Diretrizes gerais para tratam ento de vítimas de radiação..................................................................................1795

FIG. 267-2

Abordagem ao paciente em choque................................2198

FIG. 268-5

Algoritmo para tratam ento inicial da SD RA ................ 2209

FIG. 272-2

Tratam ento de emergência para paciente com choque cardiogênico..........................................................2234

FIG. 331 -6 Algoritmo para uso e interpretação da aspiração e da análise do líquido sinovial........................................ 2826

FIG. 273-3A Algoritmo para fibrilação v entricular.............................2244

CARDIOLOGIA

FIG. 273-3B Algoritmo para bradiarritm ia/assistolia........................ 2244

FIG. 8.2

FIG. 275-4

FIG. 226.1

Algoritmo p ara avaliação de risco cardíaco e estratificação de pacientes subm etidos a cirurgia não cardíaca.............................................................................. 64 Abordagem alternativa à solicitação im ediata de ecocardiografia para avaliação de sopro cardíaco........1819

Predição de prognóstico em sobreviventes com atosos.............................................................................2258

END0CRIN0L0GIA E METABOLISMO

FIG. 229.24 Fluxograma para escolha do exame inicial com estresse para pacientes com dor torácica........................ 1851

FIG. 49-2

Algoritmo para avaliação e diagnóstico diferencial de hirsutism o..........................................................................383

FIG. 234.4

FIG. 339-6

Tratam ento do p rolactinom a........................................... 2889

FIG. 339-7

Tratam ento da deficiência de horm ônio do crescimento em a d u lto s.....................................................2893

FIG. 339-9

Tratam ento da acrom egalia.............................................. 2895

FIG. 237.1 FIG. 237.4 FIG. 237.7

Algoritmo para tratam ento de pacientes com insuficiência cardíaca crônica e redução da fração de ejeção................................................................................ 1909 Estratégia para tratam ento para pacientes com estenose m itral e sintomas leves...................................... 1932 Estratégia para tratam ento de pacientes com insuficiência m itral não isquêmica crônica grav e........1935 Estratégia para tratam ento de pacientes com estenose aórtica crônica grave.......................................... 1940

FIG. 339-10 Tratam ento da síndrom e de C ushing..............................2899 FIG. 339-11 Tratam ento de massa hipofisária não funcionante .... 2901 FIG. 342-9

Avaliação do paciente com suspeita de síndrom e de C ushing............................................................................2947

FIG. 237.10 Estratégia para tratam ento de pacientes com insuficiência aórtica crônica grave.................................. 1945

FIG. 342-11 C onduta em pacientes com suspeita de excesso de

FIG. 243.1

Avaliação do paciente com cardiopatia isquêmica conhecida ou suspeita........................................................2002

FIG. 342-12 C onduta no paciente com massa suprarrenal

Algoritmo para tratam ento de pacientes com cardiopatia isquêm ica.........................................................2012

FIG. 342-15 Conduta no paciente com suspeita de

Algoritmo para avaliação da necessidade de im plante de cardioversor/desfibrilador......................... 2033

FIG. 344-11 Triagem para m icroalbum inúria.....................................2983

FIG. 243.2 FIG. 245.6

m ineralocorticoides...........................................................2950 incidentalm ente descoberta......................... ................... 2953 insuficiência su p ra rren a l.................................................. 2959

FIG. 344-13 Elementos essenciais no tratam ento abrangente do diabetes tipo 2................................................................2995

FIG. 344-14 Controle glicêmico do diabetes tipo 2 ........................... 2999

GENÉTICA CLÍNICA FIG. 63-3

Algoritmo para aconselham ento genético.........................522

FIG. 83-6

Algoritmo para teste genético em família com predisposição ao câncer.......................................................670

FIG. 345-2

Falência autônom a associada à hipoglicemia no diabetes com deficiência de insulina.............................. 3006

FIG. 346-5

Algoritmo para avaliação de paciente com ginecom astia....................................................................... 3020

FIG. 346-6

Algoritmo para avaliação de paciente com hipogonadism o....................................................................3021

FIG. 353-6 FIG. 357-3

Algoritmo para avaliação de pacientes com hipercalcem ia....................................................................... 3110

FIG. 115-3 Curso do desenvolvimento da trom bocitopenia

Algoritmo para triagem da hem ocrom atose associada ao gene HFE........................................................3166

FIG. 118-1

induzida por heparina........................................................... 968 Classificação dos fárm acos antitrom bóticos.....................988

FIG. 276-2 Investigação de pacientes com câncer e dor nas costas...............................................................................2270

FIG. 276-4 Abordagem ao paciente sob risco elevado de

GASTRENTEROLOGIA E HEPAT0L0GIA FIG. 38-2

Abordagem para avaliação de paciente com disfagia... 299

FIG. 40-2

Algoritmo para tratam ento da diarréia a g u d a.............. 312

FIG. 40-3

A lgoritm o para tratam ento da diarréia crônica............... 315

FIG. 40-4

Algoritmo para tratam ento da constipação..................... 318

FIG. 41 -1

Algoritmo sugerido para pacientes com hem orragia gastrintestinal superior a g u d a ......................322

FIG. 41-2

Algoritmo sugerido para pacientes com hem orragia gastrintestinal inferior aguda........................323

FIG. 42-1

Avaliação do paciente com icterícia................................. 325

desenvolver síndrom e da lise tu m o ra l............................ 2275

DOENÇAS INFECCIOSAS E HIV/AIOS FIG. 124-4 Emprego das ecocardiografias transesofágica e transtorácica no diagnóstico.............................................1057

FIG. 127-3 Algoritmo para tratam ento de pacientes com abscessos intra-abdom inais utilizando drenagem percu tân ea.............................................................................1081

FIG. 128-1 Algoritm o clínico para abordagem do paciente com diarréia infecciosa ou intoxicação alim entar bacteriana adquirida na c om unidade............................. 1086

FIG. 293-12 Visão global da dispepsia de início recente...................2451 FIG. 301 -1 FIG. 302-1

Algoritmo para avaliação das provas hepáticas an o rm ais...............................................................................2525

FIG. 151 -1

gastrintestinal alto entre indivíduos de países desenvolvidos....................................................................... 1262

Algoritmo para avaliação dos testes hepáticos cronicam ente a n o rm a is.....................................................2528

FIG. 307-3 Algoritmo para tratam ento da hepatite alcoólica.......... 2591

FIG. 151-2

FIG. 312-1

Abordagem diagnostica gradativa por etapas ao paciente com suspeita de pancreatite crônica....... 2631

Algoritmo para conduta na infecção por Helicobacter p y lo r i ............................................................... 1264

FIG. 308-3 Controle da hem orragia por varizes reco rre n te ............ 2599 FIG. 308-5 Tratam ento da ascite refratária..........................................2601

Esquema das relações entre a colonização por H elicobacter pylori e as doenças do trato

FIG. 173-2

Algoritm o para tratam ento das várias manifestações agudas ou crônicas da borreliose de L ym e............................................................. 1405

FIG. 189-33 Síndrom e aguda do H IV .....................................................1543 FIG. 189-37 Algoritmo para investigação da diarréia dos

HEMATOLOGIA E 0NC0L0GIA FIG. 57-17

pacientes H lV -positivos.....................................................1552

FIG. 195-5

Classificação fisiológica da an em ia .................................. 454

Algoritmo para profilaxia pós-exposição contra a raiva........................................................................ 1615

FIG. 57-18 Abordagem ao diagnóstico de pacientes com policitem ia.............................................................................. 457

FIG. 86-2

Diagnóstico e tratam ento de pacientes com neutropenia febril..................................................................719

FIG. 88-1

Avaliação de paciente com adenopatia cervical............... 734

FIG. 89-3

Abordagem ao nódulo pulm onar solitário........................ 741

FIG. 89-4

Algoritmo para tratam ento de câncer de pulm ão de não pequenas células....................................................... 744

FIG. 89-6

Algoritmo de tratam ento de câncer de pequenas células.......................................................................................746

FIG. 90-1

Abordagem para m assa m am ária palpável........................755

FIG. 90-2

A técnica do “diagnóstico tríplice” ......................................756

FIG. 90-3

Conduta para tratam ento do cisto m am ário.....................756

FIG. 90-4

Abordagem para anorm alidades detectadas à m am ografia............................................................................756

FIG. 92-1

Algoritmo para tratam ento do carcinom a hepatocelular.......................................................................... 781

FIG. 95-2

Algoritmo para avaliação diagnostica de hom ens...........798

FIG. 99-2

Algoritmo de tratam ento para CPO de adenocarcinom as e adenocarcinom as pouco diferenciados..........................................................................824

FIG. 99-3

NEFR0L0GIA FIG. 45-5

Abordagem diagnostica para hiponatrem ia.................. 345

FIG. 45-6

Abordagem diagnostica para h ip ern atrem ia................ 349

FIG. 45-7

Abordagem diagnostica p ara hipopotassem ia.............. 355

FIG. 45-8

Abordagem diagnostica para h iperpotassem ia.............358

FIG. 48-2

Algoritm o para avaliação e tratam ento dos pacientes com disfunção erétil...........................................376

FIG. 282-2

Algoritmo padrão dos prim eiros cuidados pós-transplante em receptor de rim ............................... 2332

FIG. 289-1

Abordagem diagnostica para obstrução do trato urinário na insuficiência renal inexplicável................. 2398

NEUROLOGIA E PSIQUIATRIA FIG. 369-2

Avaliação de paciente adulto com crise epiléptica.... 3259

FIG. 369-3

Tratam ento farmacológico do estado de mal epiléptico tônico-clônico generalizado em adultos.... 3268

FIG. 370-1

Tratam ento clínico do acidente vascular encefálico e do acidente isquêm ico tran sitó rio ................................3271

FIG. 372-7

Algoritm o do tratam ento da doença de Parkinson.... 3327

FIG. 380-4

Tomada de decisão terapêutica na esclerose m últipla.................................................................................3406

Algoritmo de tratam ento do CPO espinocelular...........825

FIG. 104-3 Fisiopatologia da crise falciform e........................................855 FIG. 109-2 Fluxograma para terapia da leucem ia mieloide aguda recém -diagnosticada.................................................911

Conduta em pacientes sob suspeita de infeção do sistema nervoso cen tral............................................. 3411

FIG. 262-1 Com o decidir se há necessidade de exames de

FIG. 381 -2

Fisiopatologia das complicações neurológicas da meningite bacteriana..........................................................3413

FIG. 262-4 Exames de imagem para diagnóstico de trom bose

FIG. 384-1

Abordagem à avaliação diagnostica das neuropatias periféricas.......................................................3449

FIG. 262-5 Tratam ento agudo da trom boem bolia pulm onar..........2174

FIG. 386-2

Algoritmo para tratam ento da m iastenia g ra v is ..........3484

FIG. 387-2

Avaliação diagnostica da fraqueza persistente.............3488

FIG. 391 -1

Diretrizes para tratam ento clínico do transtorno depressivo m aior.................................................................3538

FIG. 381 -1

PNEUMOLOGIA FIG. 33-3

Algoritmo para avaliação do paciente com d isp n é ia ... 280

FIG. 34-2

Gráfico - avaliação da hem optise........ ............................ 286

FIG. 250-1

Algoritmo para avaliação de paciente com hipertensão pulm onar inexplicada................................. 2077

imagem para estabelecer o diagnóstico..........................2171 venosa profunda e embolia p u lm u n a r........................... 2174

FIG. 263-1 Investigação diagnostica dos derram es pleurais............2178

APRESENTAÇÕES SISTÊMICAS FIG. 9-2

Evoluções clínicas com uns e incom uns nos últim os dias de pacientes term inais....................................................82

FIG. 18-1

Abordagem ao paciente com febre de origem obscura clássica......................................................................162

FIG. 22-3

Algoritmo para pesquisa diagnostica inicial de um paciente com fraqueza......................................................... 184

FIG. 30-2

Algoritmo para avaliação da perda au d itiv a.................... 249

FIG. 56-1

Algoritmo para diagnóstico de paciente com fotossensibilidade................................................................. 446

r SUMÁRIO /'

1

PARTE I: Introdução à Medicina Clínica Prática da Medicina..........................................................................2

SEÇAO 2

16 Febre e Hipertermia....................................................................... 143

Os organizadores

2

Questões Globais em Medicina..................................................... 9

Charles A. Dinarello/Reuven Porat

17 Febre e Exantema...........................................................................148

Jim Yong Kim /Paul Farmer/Joseph Rhatigan

3

Tomada de Decisão em Medicina Clínica..................................19

Elaine T. Kaye/Kenneth M. Kaye

&

Daniel B. M ark/John B. W ong

4

Triagem e Prevenção de Doenças.............................................. 29 Princípios de Farmacologia Clínica............................................ 33

18 Febre de Origem Obscura............................................................. 158 Jeffrey A. Gelfand/M ichael V. Callahan

19

Dan M. Roden

6

Distúrbios Clínicos Durante a Gravidez..................................... 55 Robert L. Barbieri/John T. Repke

8

Avaliação Clínica do Paciente Cirúrgico....................................62 Wei C. Lau/Kim A. Eagle

9

Cuidados Paliativo e Terminal...................................................... 67 Ezekiel J. Emanuel

10

Segurança e Qualidade no Cuidado deSaúde.......................... 85 David W. Bates

^

e1 Atenção Primária em Países de Baixa e Média Rendas e2 Medicina Complementar, Alternativa e Integrativa Josephine P. Briggs/Stephen E. Straus

e3 Economia dos Cuidados Médicos Joseph P. Newhouse

&

e4 Disparidades Raciais e Étnicas no Cuidado de Saúde Joseph R. Betancourt/Alexander R. Green

®

SEÇÃO 3 20

Disfunções do Sistema Nervoso

Síncope...........................................................................................171, Roy Freeman

21

Tontura e Vertigem........................................................................ 178 M ark F. W alker/Robert B. D aroff

22

Fraqueza e Paralisia......................................................................181 M ichael J. A m in o jf

23

Dormência, Formigamentoe Perda Sensorial.......................... 186 M ichael J. A m inojf/A rthur K. A sbury

24

Distúrbios da Marcha e doEquilíbrio.......................................... 192 Lewis Sudarsky

(&

e8 Videoteca de Distúrbios da Marcha Gail Kang?Nicholas B. Galifianakis/M ichael Geschwind

25

Confusão e D elirium ..................................................................... 196

SUMÁRIO

Tim E vans/Kum anan Rasanathan

©

Hipotermia e Geladura..................................................................165 Daniel F. Danzl

Saúde da Mulher............................................................................50 Andrea D u n a if

7

e7 Atlas de Exantemas Associados à Febre Kenneth M. Kaye/Elaine T. Kaye

Gary J. M artin

5

Alterações na Temperatura Corporal

S. A ndrew Josephson/Bruce L. M iller

26

e5 Questões Éticas em Medicina Clínica

Afasia, Perda de Memória eOutros Distúrbios Cerebrais Focais.............................................................................202 M .-M arsei M esulam

Bernard Lo

&

e6 Neoplasia Durante a Gestação

&

e9 Perda de Memória Bruce L. M iller/Indre V. Viskontas

Dan L. Longo

(£

PARTE II: Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

M aria l.uisa Gorno-Tempini/Jennifer Ogar/Joel Kramer/Bruce Miller/Gil Rabinovici/M aria Carmela Tartaglia

27 Distúrbios do Sono..........................................................................213 Charles A. Czeisler/John W. W inkelm an/G ary S. Richardson

SEÇÃ01 11

Dor: Fisiopatologia e Tratamento................................................93 James P. Rathm ell/Howard L. Fields

12

DorTorácica..................................................................................102

SEÇÃO 4

Dor Abdominal............................................................................. 108 W illiam Silen

14

Cefaleia..........................................................................................112 Peter J. Goadsby/Neil H. Raskin

15

Dor nas Costas e no Pescoço.....................................................129 John W. Engstrom/Richard A. Deyo

Distúrbios de Olhos, Orelhas, Nariz e Garganta

28 Doenças Oculares...........................................................................224

Thomas H. Lee

13

e10 Afasia Progressiva Primária, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais

Jonathan C. Horton

(&

e11 Vídeo Biblioteca de Neuro-Oftalmologia Shirley H. W ray

29 Distúrbios do Olfatoe do Paladar..................................................241 Richard L. Doty/Steven M. Bromley

30 Distúrbios da Audição....................................................................248 A nil K. Lalwani

xxix

31

32

Faringite, Sinusite, Otite e Outras Infecções do Trato Respiratório Superior..................................................................255

49

Michael A. Rubin/Larry C. Ford/Ralph Gonzales

50

Hirsutismo e Virilização..............................................................380 David A. Ehrm ann

Manifestações Orais das Doenças........................................... 267

Distúrbios Menstruais e Dor Pélvica........................................384 Janet E. Hall

Samuel C. Durso

(&

e12 Atlas de Manifestações Orais das Doenças Sistêmicas

Alterações Cutâneas

SEÇÃO 9

Samuel C. Durso/Janet A. Yellowitz

51

SEÇAO 5 33

Alterações nas Funções Circulatória e Respiratória

52

Dispnéia......................................................................................... 277 Richard M. Schwartzstein

35

53

36

54 55

Patrick T. 0 ’Gara/Joseph Loscalzo

Farmacodermias.......................................................................... 432 Kanade Shinkai/Robert S. Stern/Bruce U. W introub

56

e13 Abordagem ao Paciente com Sopro Cardíaco 37

Doenças de Pele Imunologicamente Mediadas.................... 424 Kim B. Yancey/Thomas J. Lawley

Edema.............................................................................................290 Eugene Braunwald/Joseph Loscalzo

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas..............405 Jean L. Bolognia/Irwin M. Braverman

Hipoxia e Cianose..........................................................................287 Joseph Loscalzo

Eczema, Psoríase, Infecções Cutâneas, Acne e Outras Doenças de Pele Comuns........................................................... 395 Leslie P. Lawley/Calvin O. M cCall/Thom as J. Lawley

34 Tosse e Hemoptise........................................................................ 282 Patricia Kritek/Christopher Fanta

Abordagem ao Paciente com Doença de Pele.......................389 Thomas f. Lawley/Kim B. Yancey

Fotossensibilidade e Outras Reações à Luz.......................... 440 Alexander G. M arneros/David R. Bickers

©

Palpitações....................................................................................295

e16 Atlas de Manifestações Cutâneas das Doenças Internas Thomas J. Lawley/Robert A. Swerlick

Joseph Loscalzo

S E Ç A 0 10

SEÇÃO 6 38

Alterações na Função Gastrintestinal

Ikhuo Hirano/Peter J. Kahrilas

39

SUMÁRIO

41

43

59 60 &

Daniel S. Pratt/M arshall M. Kaplan

Dan L. Longo

Aumento do Volume Abdominal e Ascite................................ 330

♦

Alterações na Função Renal e no Trato Urinário

Azotemia e Anormalidades Urinárias....................................... 334

61

e14 Atlas de Biópsias Renais e Sedimentos Urinários

62 63

Prática da Genética na Medicina Clínica................................ 519 Susan Miesfeldt/J. Larry Jameson

e15 Desequilíbrios entre Líquidos e Eletrólitos e Desequilíbrios entre Ácido e Base

Karl Skorecki/Hanna M andei

DNA Mitocondrial, Doenças e Traços Hereditários 64

Microbioma Humano.................................................................... 526 Jeffrey I. Gordon/Rob Knight

Hipercalcemia e Hipocalcemia..................................................360 Sundeep Khosla

47

Distúrbios Cromossômicos........................................................ 509

David B. M ount

David B. M ount/Thom as D. DuBose, Jr.

46

Princípios da Genética Humana................................................ 486

Stuart Schw artz/Terry Hassold

Agnes B. Fogo/Eric G. Neilson

Distúrbios Hidreletrolíticos......................................................... 341

PARTE III: Genética, Ambiente e Doenças J. Larry Jameson/Peter Kopp

Julie Lin/Bradley M. Denker

45

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos..................................472 Steven M. Holland/John I. Gallin

e17 Atlas de Hematologia e Análise de Esfregaços do Sangue Periférico

SEÇÃO 7

&

Linfadenopatia e Esplenomegalia.............................................465 Patrick H. Henry/Dan L. Longo

Icterícia.......................................................................................... 324

Kathleen E. Corey/Lawrence S. Friedman

44

Sangramento e Trombose...........................................................457 Barbara Konkle

Hemorragia Gastrintestinal................ ........................................320 Loren Laine

42

58

Diarréia e Constipação.................................................................308 Michael Camilleri/Joseph A. M urray

Anemia e Policitemia...................................................................448 John W. A dam son/D an L. Longo

Náuseas, Vômitos e Indigestão.................................................. 301 W illiam L. Hasler

40

57

Disfagia.......................................................................................... 297

Alterações Hematológicas

&

e19 Biologia de Sistemas na Saúde e na Doença Joseph Loscalzo

Acidose e Alcalose....................................................................... 363 Thomas D. DuBose, Jr.

SEÇÃO 8 48

Alterações na Função Sexual e na Reprodução

Disfunção Sexual..........................................................................374 Kevin T. M cVary

XXX

* 65

PARTE IV: Medicina Regenerativa Biologia da Célula-Tronco. M inoru S. H. Ko

.5 3 6

66 Células-Tronco Hematopoiéticas................................................539

88

67 Aplicações da Biologia das Células-Tronco na Prática Clínica................................................................................ 543 John A. Kessler

89

Neoplasias de Pulmão................................................................737 Leora H orn/W illiam Pao/D avid H. Johnson

90

Câncer de Mama.......................................................................... 754 M arc E. Lippman

68 Terapia Gênica na Medicina Clínica........................................... 547 Katherine A. High

Câncer do Trato Gastrintestinal................................................. 764 Robert J. M ayer

69 Engenharia Tecidual.......................................................................552 D avid M. Hoganson/Howard I. Pryor, Il/Joseph P. Vacanti

Cânceres de Cabeça e Pescoço................................................733 Everett E. Vokes

David T. Scadden/Dan L. Longo

92

Tumores do Fígado e do Trato Biliar........................................777 Brian I. Carr

f 70

PARTE V: Envelhecimento

93

Carcinomas de Bexiga e de Células Renais........................... 790

Demografia Mundial do Envelhecimento................................. 556

Howard I. Scher/Robert J. M otzer

Richard Suzm an/John G. Haaga

71 72

Câncer de Pâncreas.................................................................... 786 Irene Chong/David Cunningham

Biologia do Envelhecimento....................................................... 562

Doenças Benignas e Malignas da Próstata.............................795

George M. M artin

Howard I. Scher

Problemas Clínicos do Envelhecimento....................................570

96

Câncer de Testículo......................................................................806 Robert J. M otzer/George ). Bosl

Luigi Ferrucci/Stephanie Studenski

97

Cânceres Ginecológicos..............................................................810 M ichael V. Seiden

PARTE VI: Nutrição 73

98

Necessidades Nutricionais e Avaliação da Dieta....................588

Shreyaskumar R. Patel/Robert S. Benjamin

Johanna Dwyer

74

Deficiência e Excesso de Vitaminas e Oligominerais............594

96

Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/ Hematológicas...............................................................................826

Desnutrição e Avaliação Nutricional......................................... 605 Douglas C. Heimburger

76

/. Larry Jameson/Dan L. Longo

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica...............................612

Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas............................. 833

Bruce R. Bistrian/David F. Driscoll

77

Josep D alm au/M yrna R. Rosenfeld

Biologia da Obesidade................................................................. 622

e20 Timoma

Jejfrey S. Flier/Eleftheria Maratos-Flier

78

Dan L. Longo

Avaliação e Tratamento da Obesidade......................................629

Conseqüências Tardias do Câncer e do seu Tratamento.....838

Robert F. Kushner

79

Carl E. Freter/Dan L. Longo

Transtornos Ali mentares............................................................. 636 B.

80

Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido.......................... 821 Gauri R. Varadhachary/James L. Abbruzzese

Robert M. Russell/Paolo M. Suter

75

Sarcomas Ósseos e das Partes Moles e Metástases Ósseas.......................................................................817

Tim othy Walsh/Evelyn A ttia

SEÇÃO 2

Distúrbios da Hematopoiese

Emagrecimento Involuntário....................................................... 641 Deficiência de Ferro e Outras Anemias Hipoproliferativas ..844

Russell G. Robertson/J. Larry Jameson

John W. Adam son

♦

PARTE VII: Ohcologia e Hematologia

104 105

SEÇÃO 1

Hemoglobinopatias....................................................................... 852 Edward J. Benz, Jr.

Anemias Megaloblásticas........................................................... 862 A.

Distúrbios Neoplásicos

Victor H offbrand

Abordagem ao Paciente com Câncer....................................... 646

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda........................................................................... 872

Dan L. Longo

Lucio Luzzatto

Prevenção e Detecção Precoce do Câncer.............................. 655 Jennifer M. CroswelVOtis W. Brawley/Barnett S. Kramer

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da Medula Óssea......................887

Genética do Câncer....................................................................... 663

Neal S. Young

Pat J. Morin/Jeffrey M. Trent/Francis S. Collins/Bert Vogelstein

Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas.......898

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer..............................672

Jerry L. Spivak

Dan L. Longo

Princípios do Tratamento do Câncer......................................... 689

109

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica.....................................905 M eir W etzler/Guido MarcuccUClara D. Bloomfield

Edward A. Sausville/Dan L. Longo

Neoplasias das Células Linfoides.............................................. 919

Infecções em Pacientes com Câncer.......................................712

Dan L. Longo

Robert Finberg

87 Câncer de Pele...............................................................................723 Walter J. Urba/Carl V. W ashington/Hari N adim inti

Neoplasias Malignas Hematológicas Menos Comuns Dan L. Longo

111

Distúrbios de Plasmócitos.......................................................... 936

130

N ikhil C. M unshi/D an L. Longo/Kenneth C. Anderson

112

Jeanne M. M arrazzo/K ing K. Holmes

Amiloidose..................................................................................... 945

e23 Complicações Infecciosas de Queimaduras

D avid C. Seldin/M artha Skinner

113

Lawrence C. Madojf/Florencia Pereyra

Biologia e Terapia Transfusionais...............................................951

e24 Complicações Infecciosas de Mordeduras

Jeffery S. Dzieczkowski/Kenneth C. Anderson

114

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações Gerais e Abordagem Clínica.................................................... 1095

Lawrence C. Madoff/Florencia Pereyra

Transplante de Células Hematopoiéticas................................. 958 Frederick R. Appelbaum

SEÇAO 3 SEÇÃO 3

Distúrbios da Hemostasia

131

116

Infecções Associadas ao Tratamento Médico.......................1112 Robert A. Weinstein

Distúrbios das Plaquetas e da Parede Vascular..................... 965 Barbara Konkle

Síndromes Clínicas: Infecções Nosocomiais

132

Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados........... 1120 Robert Finberg/Joyce Fingeroth

Distúrbios da Coagulação........................................................... 973 Valder R. Arruda/Katherine A. High

117

Trombose Arterial e Venosa........................................................983

SEÇÃO 4

Jane E. Freedman/Joseph Loscalzo

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos............................................................................... 988

133

Abordagem ao Tratamento das Doenças Bacterianas

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas........... 1133 Gordon L. Archer/Ronald E. Polk

Jeffrey I. W eitz

SEÇÃO 5

*

PARTE VIII: Doenças Infecciosas 134

Doenças Causadas por Bactérias Gram-Positivas

Infecções Pneumocócicas........................................................ 1151 David Goldblatt/Katherine L. 0 ’Brien

SEÇAO 1

Considerações Básicas sobre as Doenças Infecciosas

119 Introdução às Doenças Infecciosas: Interações Patógeno-Hospedeiro................................................................ 1007 Lawrence C. M adoff/Dennis L. Kasper

135 136 137

SUMÁRIO

138

139 140

Tétano...........................................................................................1197 C. Louise Thwaites/Lam M inh Yen

141

e22 Diagnóstico Laboratorial das Doenças Infecciosas AlexanderJ. M cAdam /A ndrew B. Onderdonk

Infecções por Listeria monocytogenes.................................. 1194 Elizabeth L. H ohm ann/D aniel A. Portnoy

123 Recomendação de Saúde para Viagens Internacionais.......1042 Jay S. Keystone/Phyllis E. Kozarsky

Difteria e Outras Infecções Causadas por Corinebactérias e Espécies Relacionadas............................. 1188 W illiam R. Bishai/John R. M urphy

122 Princípios de Imunização e Uso de Vacinas...........................1031 A nne Schuchat/Lisa A. Jackson

Infecções Enterocócicas........................................................... 1180 Cesar A. Arias/Barbara E. M urray

121 Abordagem ao Paciente Febril Infectado Agudamente Enfermo........................................................................................1023 Tam ar F. Barlam/Dennis L. Kasper

Infecções Estreptocócicas........................................................ 1171 Michael R. Wessels

120 Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana........1013 Gerald B. Pier

Infecções Estafilocócicas.........................................................1160 Franklin D. Lowy

Botulismo..................................................................................... 1200 Jeremy Sobel/Susan M aslanka

142

Gangrena Gasosa e Outras Infecções porClostridium.......1204 A m y E. Bryant/Dennis L. Stevens

SEÇAO2

Síndromes Clínicas: Infecções Adquiridas na Comunidade SEÇÃO 6

124

Endocardite Infecciosa............................................................. 1052 A d o lfW . Karchmer

125

Dennis L. Stevens

126

128

Infecção por Clostridium difficile, Incluindo Colite Pseudomembranosa................................................................... 1091 Dale N. Gerding/Stuart Johnson

xxxii

Infecções Gonocócicas............................................................. 1220 Sanjay Ram/Peter A. Rice

145

Infecções por Haemophilus e M oraxella...............................1228 Tim othy F. M urphy

146

Doenças Diarreicas Infecciosas Agudas e Intoxicação Alimentar Bacteriana................................................................. 1084 Regina C. LaRocque/Edward T. Ryan/Stephen B. Calderwood

129

144

Infecções e Abscessos Intra-Abdominais............................. 1077 M iriam J. Baron/Dennis L. Kasper

Infecções Meningocócicas....................................................... 1211 Andrew J. Pollard

Osteomielite.................................................................................1071 A lan D. Tice

127

143

Infecções da Pele, dos Músculos e dos Tecidos Moles..... 1064

Doenças Causadas por Bactérias Gram-Negativas

Infecções Causadas pelo Grupo HACEK e por Outras Bactérias Gram-Negativas.......................................... 1233 Tam ar F. Barlam/Dennis L. Kasper

147

Infecções por Legionella........................................................... 1236 Miguel Sabria/Victor L. Yu

148

Coqueluche e Outras Infecções por Bordetella....................1241 Scott A. Halperin

149 Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos Entéricos.......................................................................................1246 Thomas A. Russo/James R. Johnson

150

172

Febre Recorrente........................................................................1397 M ark S. Dworkin

173

Infecções por Acinetobacter......................................................1258

Borreliose de Lyme..................................................................... 1401 Allen C. Steere

David L. Paterson/Anton Y. Peleg

151 Infecções por Helicobacter p ylo ri.............................................1261 John C. A therton/M artin J. Blaser

152

Infecções Causadas por Espécies de Pseudomonas e Microrganismos Relacionados................................................. 1266

SEÇÃO 10 174 Riquetsioses.................................................................................1407 D avid H. Walker/J. Stephen D um ler/Thom as M arrie

Reuben Ramphal

153

Salmonelose...............................................................................1274

175 Infecções por Micoplasmas...................................................... 1417 R. Doug Hardy

D avid A. Pegues/Samuel I. Miller

154

Shigelose.....................................................................................1281

176 Infecções por Chlamydia............................................................1421 Charlotte A. Gaydos/Thomas C. Quinn

Philippe Sansonetti/Jean Bergounioux

155

Infecções por Campylobacter e Microrganismos Relacionados...............................................................................1286 M artin J. Blaser

156

177 Virologia Médica..........................................................................1432

Cólera e Outras Vibrioses......................................................... 1289 M attew K. W aldor/Edward T. Ryan

157

SEÇÃO 11 Fred Wang/Elliott K ieff

178

Brucelose.................................................................................... 1296 M ichael J. Corbel/Nicholas J. Beeching

158

Lindsey R. Baden/Raphael Dolin

Tularemia.....................................................................................1301 RichardF. Jacobs/Gordon E. Schutze

159

Quimioterapia Antiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais............................................................................. 1442

Peste e Outras Infecções por Yersinia.................................. 1305 M ichael B. Prentice

SEÇÃO 12 179

Infecções

por Herpesvírus Simples................................1453

Lawrence Corey

160

Infecções por Bartonella, Incluindo a Doença da Arranhadura do Gato..................................................................1314

180

M ichael Giladi/Moshe Ephros

161

Donovanose................................................................................1320

Infecções

por Vírus Varicela-Zóster................................1462

Richard J, W hitley

181

Nigel 0 ’Farrell

Infecções por Vírus Epstein-Barr, Incluindo a Mononucleose Infecciosa......................................................... 1467 Jeffrey I. Cohen

SEÇÃO 7 162 Nocardiose....................................................................................1322 Gregory A. Filice

182

M artin S. Hirsch

183 Molusco Contagioso, Varíolado Macaco e Outras Infecções por Poxvírus...............................................................1476 Fred W ang

163 Actinomicose............................................................................... 1326 Thomas A. Russo

164 Infecções Causadas por Microrganismos Anaeróbios Mistos...................................................................... 1331

184 Infecções por Parvovírus........................................................... 1478 Kevin E. Brown

185 Infecções por Papilomavírus Humanos.................................. 1481

Dennis L. Kasper/Ronit Cohen-Poradosu

SEÇÃO 8 165

SEÇÃO 13 186

Infecções Respiratórias Virais Comuns................................1485 Raphael Dolin

Hanseníase................................................................................. 1359 Robert H. Gelber

167

Richard C. Reichman

Tuberculose................................................................................. 1340 M ario C. Raviglione/Richard J. 0 ’Brien

166

Citomegalovírus e Herpesvírus Humanos Tipos 6 ,7 e 8...1471

187

Influenza................................................................. ....................1493 Raphael Dolin

Infecções MicobacterianasNão Tuberculosas.......................1367 Steven M. Holland

168

Agentes Antimicobacterianos..................................................1371 M a x R. 0 ’Donnell/Jussi J. Saukkonen

SEÇÃO 9 169

Treponematoses Endêmicas.................................................... 1389 Sheila A. Lukehart

171

188

Leptospirose............................................................................... 1392 Joseph M. Vinetz

Retrovírus Humanos................................................................. 1500 Dan L. Longo/Anthony S. Fauci

Sífilis.............................................................................................1380 Sheila A. Lukehart

170

SEÇÃ 014

189

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência Humana: Aids e Distúrbios Relacionados............................ 1506 A nthony S. Fauci/H. Clijford Lane

S E Ç A 0 15

210

Infecções Causadas por Vírus de RNA

190 Gastrenterite Viral......................................................................1588

211

Umesh D. Parashar/Roger I. Glass

191

Enterovírus e Reovírus..............................................................1593

9

e27 Atlas de Esfregaços Sanguíneos de Malária e Babesiose Nicholas J. White/Joel G. Breman

Sarampo......................................................................................1600

212

Rubéola (Sarampo Alemão).....................................................1605

213

Caxumba......................................................................................1608

214

Raiva e Outras Infecções Causadas por Rabdovírus.......... 1611

215

A lan C. Jackson

Infecções Intestinais Causadas por Protozoários e Tricomoníase................................................................................ 1729 Peter F. Weller

196 Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por Artrópodes e Roedores.............................................................. 1617

SEÇÃ0 19

Clarence J. Peters

197

Infecções por Toxoplasma.......................................................1722 Kam i Kim /Lloyd H. Kasper

Steven Rubin/K athryn M. Carbone

195

Doença de Chagas e Tripanossomíase................................. 1716 Louis V. Kirchhoff/Anis Rassi, Jr.

Laura A. Z im m erm an/Susan E. Reef

194

Leishmaniose..............................................................................1709 Shyam Sundar

W illiam J. Moss

193

Babesiose................................................................................... 1706 Edouard Vannier/Jeffrey A. Gelfand

Jeffrey I. Cohen

192

Malária......................................................................................... 1688 Nicholas J. White/Joel G. Breman

Vírus Marburg e Ebola............................................................. 1633 Clarence J. Peters

216

Infecções Causadas por Helmintos

Triquinelose e Outras Infecções Teciduais por Nematódeos................................................................................. 1735 Peter F. Weller

SEÇÃO 16 198

Infecções Causadas por Fungos

217

Diagnóstico e Tratamento das Infecções Fúngicas............1637 218

John E. Edwards, Jr.

199 200

219

Coccidioidomicose.....................................................................1643 Blastomicose..............................................................................1646

220

Criptococose............................................................................... 1648

SUMÁRIO

Arturo Casadevall

203

Candidíase................................................................................... 1651

*

John E. Edwards, Jr.

204

Aspergilose................................................................................. 1655

221

D avid W. Denning

205

PARTE IX: Terrorismo e Medicina Clínica Bioterrorismo Microbiano........................................................1768 H. Clifford L ane/A nthony S. Fauci

Mucormicose...............................................................................1661

222

Br a d Spellberg/Ashraf S. Ibrahim

206

Infecções por Cestódios.......................................................... 1759 A. Clinton W hite, Jr./Peter F. Weller

Stanley W. C hapm an/D onna C. Sullivan

202

Esquistossomose e Outras Infecções por Trematódeos................................................................................ 1752 A del A.F. M ahm oud

Neil M. Am pel

201

Filaríase e Infecções Correlatas.............................................1745 Thomas B. N utm an/P eter F. Weller

Histoplasmose............................................................................1640 Chadi A. Hage/L. Joseph W heat

Infecções por Nematódeos Intestinais................................. 1739 Peter F. W eller/Thomas B. N utm an

Bioterrorismo Químico..............................................................1779 Charles G. Hurst/Jonathan Newm ark/Jam es A. Romano, Jr.

Micoses Superficiais e Micoses Sistêmicas Menos Comuns........................................................................... 1665

223

Terrorismo Nuclear................................................................... 1788 ZeligA . Tochner/Eli Glatstein

Carol A. Kauffman

207

Infecção por Pneumocystis.......................................................1671 A.. George Sm ulian/Peter D. W alzer

SEÇÃ017

Infecções Causadas por Protozoários e Helmintos: Considerações Gerais

^

SEÇÃO 1

e25 Diagnóstico Laboratorial das Parasitoses

224

Sharon L. Reed/Charles E. Davis

225

Thomas A. Moore

226

Thomas A. Moore

xxxiv

Sistema Cardiovascular..............1798

Epidemiologia das

Doenças Cardiovasculares..........1811

Abordagem ao Paciente com Possível Doença Cardiovascular.............................................................................1817 Joseph Loscalzo

Infecções Causadas por Protozoários

Samuel L. Stanley, Jr.

Biologia Básica do

Thomas A. Gaziano/J. Michael Gaziano

e26 Farmacologia dos Agentes Usados no Tratamento de Parasitoses

209 Amebíase e Infecção por Amebas de Vida Livre

Introdução as Doenças Cardiovasculares

Joseph Loscalzo/Peter Libby/Jonathan Epstein

208 Fármacos Usados no Tratamento de Parasitoses................ 1675

SEÇÃ018

PARTE X: Doenças do Sistema

SEÇÃO 2 .1683

Diagnóstico dos Distúroios Cardiovasculares

227 Exame Físico do Sistema Cardiovascular. Patrick T. 0 ’Gara/Joseph Loscalzo

.1821

228

Eletrocardiografia......................................................................1831

245

A ry L. Goldberger

9 e28 229

9 e29

Cateterismo Cardíaco Diagnóstico e Angiografia Coronariana.......... .......................................................................1853 Jane A. Leopold/David P. Faxon

SEÇÃO 3

Distúrbios do Ritmo

e33 Atlas de Revascularização Percutânea Jane A. Leopold/Deepak L. Bhatt/D avid P. Faxon

247 248 249

Doenças Vasculares dos Membros........................................ 2066 M ark A. Creager/Joseph Loscalzo

250

Hipertensão Pulmonar..............................................................2076 Stuart Rich

Princípios de Eletrofisiologia....................................................1860

PARTE XI: Distúrbios do Sistema Respiratório

Bradiarritmias..............................................................................1867 Taquiarritmias............................................................................. 1878 Francis M archlinski

9

Doenças da Aorta.......................................................................2060 M ark A. Creager/Joseph Loscalzo

D avid D. Spragg/Gordon F. Tomaselli

233

Doença Vascular Hipertensiva................................................ 2042 Theodore A. Kotchen

D avid D. Spragg/Gordon F. Tomaselli

232

Intervenções Coronarianas Percutâneas e Outros Procedimentos Intervencionistas............................... 2035 D avid P. Faxon/Deepak L. B hatt

Atlas de Diagnóstico Cardíaco não Invasivo por Imagem

Rick A N ishim ura/Panithya Chareonthaitawee/M atthew M artinez

231

246

Métodos Não Invasivos de Aquisição de Imagem Cardíaca: Ecocardiografia, Cardiologia Nuclear eTC /R M .........................................................................................1840 Rick A. Nishim ura/Panithaya Chareonthaitawee/ M atthew M artinez

230

Elliott M. A ntm an/Joseph Loscalzo

Atlas de Eletrocardiograma

A ry L. Goldberger

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de S T .................................................................... 2021

e30 Atlas das Arritmias Cardíacas A ry L. Goldberger

SEÇÃ0 1 251

Diagnóstico dos Distúrbios Respiratórios

Abordagem ao Paciente com Doença doSistema Respiratório................................................................................. 2084 Patricia K ritek/Augustine Choi

SEÇAO4 234

Distúrbios do Coração

Procedimentos Diagnósticos nas Doenças Respiratórias................................................................................2094 A n n e L. Fuhlbrigge/Augustine M. K. Choi

9

e34 Atlas de Imagens do Tórax Patricia Kritek/John J. Reilly, Jr.

Cardiopatias Congênitas no Adulto......................................... 1920 John S. Child/Jamil Aboulhosn

237

Cardiopatia Valvar.......................................................................1929 Patrick 0 ’Gara/Joseph Loscalzo

238

254

Miocardiopatia e Miocardite..................................................... 1951 Lynne W arner Stevenson/Joseph Loscalzo

239

SEÇAO2

255

Doenças do Pericárdio............................................................... 1971 Tumores e Lesões Traumáticas no Coração.........................1979 Manifestações Cardíacas de Doenças Sistêmicas

257

Doenças Vasculares

Patogenia, Prevenção e Tratamento da Aterosclerose.....1983 e32 Atlas de Aterosclerose

259

Síndrome Metabólica................................................................ 1992

260

Cardiopatia Isquêmica....................... ...................................... 1998

261

Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento de Segmento ST................................. 2015 Christopher P. Cannon/Eugene B raunwald

Doenças Pulmonares Intersticiais......................................... 2160 Talmadge E. King, Jr.

262

Elliott M. A n tm an/A ndrew P. Selwyn/Joseph Loscalzo

244

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.................................... 2151 John J. Reilly, Jr./Edwin K. Silverman/Steven D. Shapiro

Robert H. Eckel

243

Fibrose Cística............................................................................2147 Richard C. Boucher

Peter Libby

242

Bronquiectasia e Abscesso Pulmonar...................................2142 Rebecca M. Baron/John G. Bartlett

Peter Libby

9

Pneumonia...................................................................................2130 Lionel A. M andell/Richard W underink

258

241

Doenças Pulmonares Ocupacionais e Ambientais.............. 2121 John R. Balmes/Frank E. Speizer

Eric H. A w try/W ilson S. Colucci

SEÇAO 5

Pneumonite de Hipersensibilidade e Infiltrados Pulmonares com Eosinofilia.....................................................2116 Alicia K. Gerke/Gary W. H unninghake

256

Eric H. Aw try/W ilson S. Colucci

9 e31

Asma.............................................................................................2102 Peter J. Barnes

Eugene Braunwald

240

Doenças do Sistema Respiratório

SUMÁRIO

236

253

Transplante Cardíaco e Circulação Assistida Prolongada....................................................................................1916 Sharon A. H unt/H ari R. M allidi

Distúrbios da Função Respiratória........................................ 2087 Edward T. Naureckas/Julian Solway

Insuficiência Cardíaca e Cor pulm onale.................................1901 Douglas L. M ann/M uralli Chakinala

235

252

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar.......................................................................................2170 Samuel Z. Goldhaber

263

Distúrbios da Pleura e do Mediastino....................................2178 Richard W. Light

XXXV

ri

264

Distúrbios da Ventilação............................................................2182

283

265

ApneiadoSono........................................................................... 2186

284

N e il}. Douglas

266

Doença Renal Policística e Outros Distúrbios Tubulares Hereditários............................................................... 2355 David J. Salant/Craig E. Gordon

Transplante de Pulmão..............................................................2189 Elbert P. Trulock

Doenças Glomerulares.............................................................. 2334 Julia B. Lewis/Eric G. Neilson

John F. McConville/Julian Solway

285

Doenças Tubulointersticiais

do Rim................................... 2367

Laurence H. Beck/David J. Salant

♦

PARTE XII: Medicina Intensiva

286 287

SEÇÃO 1 267

Assistência Respiratória Intensiva

Abordagem ao Paciente com Doença Crítica....................... 2196 Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo...................... 2205

288

Suporte Ventilatório Mecânico..................................................2210

©

270

Choque e Parada Cardíaca

e35 Cistite Intersticial/Síndrome da Bexiga Dolorosa John W. Warren

289

Obstrução do Trato Urinário..................................................... 2396 Julian L. Seifter

Bartolome R. Celli

SEÇÃO 2

Infecções do Trato Urinário, Pielonefrite eProstatite......... 2387 Kalpana Gupta/Barbara W. Trautner

Bruce D. Levy/Augustine M. K. Choi

269

Nefrolitíase...................................................................................2382 John R. Asplin/Fredric L. Coe/M urray J. Favus

John P. Kress/Jesse B. Hall

268

Lesão Vascular do R im ............................................................. 2375 Stephen C. Textor/Nelson Leung

^

Abordagem ao Paciente com Choque.....................................2215

PARTE XIV: Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Ronald V. M aier

271

Sepse Grave e Choque Séptico................................................ 2223

SEÇAO 1

Distúrbios do Trato Alimentar

Robert S. M unford

272

Choque Cardiogênico e Edema Agudo de Pulmão............... 2232

290

Abordagem ao Paciente com Doença Gastrintestinal....... 2402 William L. Hasler/Chung Owyang

Judith S. Hochm an/D avid H. lngbar

273

Colapso Cardiovascular, Parada Cardíaca e Morte Súbita Cardíaca............................................................... 2238 Robert J. M yerburg/Agustin Castellanos

SUMÁRIO

SEÇÃO 3 274

Terapia Intensiva Neurológica

Coma..............................................................................................2247

291 »

Terapia Intensiva Neurológica, Incluindo Encefalopatia Hipóxico-lsquêmica e Hemorragia Subaracnóidea.............. 2254 J. Claude Hemphill, IlI/W ade S. Sm ith/D aryl R. Gress

e36 Endoscopia Gastrintestinal Louis M ichel W ong Kee Song/M ark Topazian

292

Doenças do Esôfago..................................................................2427 Peter J. Kahrilas/Ikuo Hirano

293

Allan H. Ropper

275

Endoscopia Gastrintestinal...................................................... 2409 Louis M ichel W ongK ee Song/M ark Topazian

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados......... 2438 John Del Valle

294

Distúrbios de Absorção............................................................. 2460 Henry J. Binder

©

e37 Teste de Schilling H enry J. Binder

SEÇÃO 4 276

Emergências Oncológicas

Emergências Oncológicas..........................................................2266 Rasim Gucalp/Janice Dutcher

295

Doença Inflamatória Intestinal.................................................2477 Sonia Friedman/Richard S. Blumberg

296

Síndrome do Intestino Irritável............................................... 2496 Chung Owyang

297

PARTE XIII: Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias 277

Biologia Celular e Molecular do R im ...................................... 2280 Alfred L. George Jr./Eric G. Neilson

278

Adaptação do Rim à Lesão Renal............................................2289 Raym ond C. Harris/Eric G. Neilson

279

299

Obstrução Intestinal Aguda...................................................... 2513 W illiam Silen

300

Apendicite Aguda e Peritonite................................................ 2516 W illiam Silen

SEÇÃO 2 301

Doenças do Fígado e do Trato Biliar

302

Avaliação da Função Hepática................................................ 2527 Daniel S. Pratt/M arshall M . Kaplan

Transplante no Tratamento da Insuficiência Renal..............2327 A nil Chandraker/Edgar L. M ilford/M oham ed H. Sayegh

Abordagem ao Paciente com Doença Hepática................. 2520 Marc Ghany/Jay H. Hoofnagle

Diálise no Tratamento da Insuficiência Renal........................2322 Kathleen D. Liu/Glenn M. Chertow

282

Insuficiência Vascular Mesentérica....................................... 2510 Susan L. Gearhart

Doença Renal Crônica.................................................................2308 Joanne M. Bargman/Karl Skorecki

281

298

Lesão Renal Aguda.....................................................................2293 Sushrut S. Waikar/Joseph V. Bonventre

280

Doença Diverticular e Distúrbios AnorretaisComuns.........2502 Susan L. Gearhart

303

Hiperbilirrubinemias.................................................................. 2531 Allan W. W olkoff

xxxvi

304

Hepatite Viral Aguda................................................................. 2537

323

Jules L. Dienstag

305 306

Síndrome de Sjògren..................................................................2770 Haralampos M. M outsopoulos/Athanasios G. Tzioufas

325

Espondiloartrites..........................................................................2774 Joel D. Taurog

Hepatopatia Alcoólica............................................................... 2589 M ark E. M ailliard/Michael F. Sorrell

308

324

Hepatite Crônica........................................................................ 2567 Jules L. Dienstag

307

John Varga

Hepatite Tóxica e Induzida porMedicamentos..................... 2558 Jules L. Dienstag

Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) e Distúrbios Relacionados..............................................................................2757

326

Síndromes de Vasculite............................................................. 2785 Carol A. Langford/Anthony S. Fauci

Cirrose e suas Complicações................................................. 2592

Atlas das Síndromes Vasculíticas

Bruce R. Bacon

&

Carol A. Langford/Anthony S. Fauci

e38 Atlas de Biópsias Hepáticas Jules L. D ienstag/Atui K. Bhan

309

Doenças Genéticas, Metabólicase Infiltrativas que Afetam o Fígado.......................................................................... 2603

327 Z2t

Transplante de Fígado...............................................................2606

329

Sarcoidose....................................................................................2805 Robert P. Baughman/Elyse E. Lower

Jules L. Dienstag/Raymond T. Chung

311

Policondrite Recidivante............................................................ 2802 Carol A. Langford

Bruce R. Bacon

310

Síndrome de Behçet................................................................... 2801 Haralampos M. M outsopoulos

Febre Familiar do Mediterrâneo e Outras Febres Hereditárias Recorrentes...........................................................2814

Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos Biliares............... 2615 Norton J. Greenberger/Gustav Paumgartner

Daniel L. Kastner

SEÇÃO 3 312

Distúrbios do Pâncreas

Abordagem ao Paciente com Doença Pancreática..............2629

SEÇAO 3

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Norton J. Greenberger/Darwin L. Conwell/Peter A. Banks

313

Abordagem aos Distúrbios Articulares e Musculoesqueléticos...................................................................2818

Pancreatites Aguda e Crônica...................................................2634 Norton J. Greenberger/Darwin L. Conwell/Bechien U. W u / Peter A. Banks

John J. Cush/Peter E. Lipsky

332

Osteoartrite...................................................................................2828 David T. Felson

♦ - PARTE XV: Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Gota e Outras Artropatias Associadas a Cristais...................2837 H.

0 Sistema Inuine na Saude e na Doença

Introdução ao Sistema Imune...................................................2650

Artrite Infecciosa........................................................................2842 Lawrence C. M adoff

335

Fibromialgia................................................................................. 2849 Leslie J. Crofford

Barton F. Haynes/Kelly A. Soderberg/Anthony S. Fauci

SUMÁRIO

334

SEÇÃ01

Ralph Schumacher/Lan X. Chen

Artrite Associada à Doença Sistêmica e Outras Artrites............................................................................... 2852

Complexo de Histocompatibilidade Principal....................... 2685 Gerald T. Nepom

Carol A. Langford/Brian F. M andell

Doenças de Imunodeficiências Primárias............................. 2695

Distúrbios Periarticulares dasExtremidades...........................2860

Alain Fischer

Carol A. Langford/Bruce C. Gilliland

Imunodeficiências Primárias (ou Secundárias) Associadas a Outras Doenças Alain Fischer

SEÇAO 2

PARTE XVI: Endocrinologia e Metabolismo

Disturbios Imunológicos

Alergias, Anafilaxia e Mastocitose Sistêmica........................2707

SEÇÃO 1

Endocrinologia

K. Frank A usten

318 Autoimunidade e Doenças Autoimunes...................................2719

338

Princípios de Endocrinologia....................................................2866 J. Larry Jameson

Betty Diam ond/Peter E. Lipsky

319 Lúpus Eritematoso Sistêmico.................................................... 2724

339

Distúrbios da Adeno-Hipófisee do Hipotálamo.....................2876 Shlomo Melmed/J. Larry Jameson

Bevra Hannahs Hahn

320 Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídio...................................2736

340

Haralampos M. M outsopoulos/Panayiotis G. Vlachoyiannopoulos

321 Artrite Reumatoide....................................................................... 2738

341

Distúrbios da Glândula Tireoide............................................... 2911 /. Larry Jam eson/Anthony P. W eetm an

A nkoor Shah/E. W illiam St. Clair

322 Febre Reumática Aguda.............................................................. 2752

Distúrbios da Neuro-Hipófise................................................... 2902 Gary L. Robertson

342

Distúrbios do Córtex Suprarrenal............................................2940 Wiebke A rlt

Jonathan R. Carapetis

343

Feocromocitoma......................................................................... 2962 H artm ut P. H. N eum ann

XXXVII

■

344

Diabetes Melito.......................................................................... 2968

365

345

&

H ipoglicem ia ...............................................................................3003 Philip E. Cryer/Stephen N. Davis

346

Defeitos Hereditários do Transporte de Membrana........... 3220 Nicola Longo

A lvin C. Powers

e41 Atlas de Manifestações Clínicas das Doenças Metabólicas /. Larry Jameson

Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino.................................................................................... 3010 Sha.lend.er Bhasin/J. Larry Jameson

347

PARTE XVII: Distúrbios Neurológicos

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção...............................................................................3028

SEÇÃO 1

Janet E. Hall

348

Transição da Menopausa e Terapia Hormonal Pós-Menopausa.......................................................................... 3040 JoAnn E. M anson/Shari S. Bassuk

349

366 367

Distúrbios do Desenvolvimento Sexual................................ 3046 Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas............................................................................. 3056 Robert T. Jensen

351

Distúrbios que Afetam Múltiplos Sistemas Endócrinos................................................................................... 3072

Biologia de Doenças Neurológicas........................................3224 Stephen L. Hauser/M . Flint Beal

Abordagem ao Paciente com Doença Neurológica........... 3233 Daniel H. Lowenstein/Joseph B. M artin/Stephen L. Hauser

John C. Achermann/J. Larry Jameson

350

Diagnóstico de Distúrbios Neurológicos

e42 Exame de Triagem Neurológica Daniel H. Lowenstein

9

e43 Vídeo Atlas de Exames Neurológicos Detalhados M artin A. Samuels

368

Camilo Jimenez Vasquez/Robert F. Gagel

Exames de Neuroimagem nos Distúrbios Neurológicos................................................................................3240 W illiam P. Dillon

^ 0 e44 Atlas de Neuroimagens

SEÇÃO 2 352

Osso e Metabolismo Mineral na Saúde e naDoença..........3082

Andre Furtado/W illiam Dillon

9

F. Richard Bringhurst/Marie B. D em ay/Stephen M. Krane/ Henry M. Kronenberg

353

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia do Cálcio..............................................................3096

e45 Exames Eletrodiagnósticos nos Distúrbios do Sistema Nervoso: EEG, Potenciais Evocados e EMG M ichael J. A m in o jf

9

e46 Técnica de Punção Lombar Elizabeth Robbins/Stephen L. Hauser

John T. Potts, Jr./Harald Jüppner

354

Osteoporose................................................................................3120 Robert Lindsay/Felicia Cosman

SUMÁRIO

355

SEÇÃO 2 369

Doença de Paget e outras Displasias Ósseas.....................3136 M urray J. Favus/Tamara J. Vokes

Doenças do Sistema Nervoso Central

Crises Epilépticas e Epilepsia..................................................3251 Daniel H. Lowenstein

370

Doenças Vasculares Encefálicas............................................3270 W ade S. Smith/Joey D. English/S. Claiborne Johnston

SEÇÃO 3 356

372

Hemocromatose..........................................................................3162 Porfirias....................................................................................... 3167

373

Distúrbios do Metabolismo das Purinas e das Pirimidinas............................................................................ 3181

374

Doença de Wilson.......................................................................3188

375

Doenças de Depósito Lisossomal............................................3191

376

Robert Hopkin/Gregory A. Grabowski

362

Doenças de Depósito do Glicogênio e OutrosDistúrbios Hereditários do Metabolismo dos Carboidratos...................3198 Distúrbios Hereditários do Tecido Conectivo........................3204

377

Distúrbios Hereditários do Metabolismo dos Aminoácidos em Adultos...........................................................3214 Nicola Longo

Neuralgia do Trigêmeo, Paralisia de Bell e Outros Distúrbios dos Nervos Cranianos............................................ 3360 Distúrbios da Medula Espinal................................................. 3366 Stephen L. Hauser/Allan H. Ropper

378

Concussão e Outros Traumatismos Cranianos....................3377 Allan H. Ropper

Darwin J. Prockop/John F. Bateman

364

Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo........................... 3351

M. Flint Beal/Stephen L. Hauser

Priya S. K ishnani/Yuan-Tsong Chen

363

Esclerose Lateral Amiotrófica e Outras Doenças do Neurônio Motor..................................................................... 3345

Phillip A. Low/John W. Engstrom

George J. Brewer

361

Distúrbios Atáxicos....................................................................3335

Robert H. Brown, Jr.

Christopher M. Burns/Robert L. W ortm ann

360

Warren O lanow /A nthony H.V. Schapira

Roger N. Rosenberg

Robert J. Desnick/Manisha Balwani

359

Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos.................................................................................3317 C.

Lawrie W. Powell

358

Demência.....................................................................................3300 W illiam W. Seeley/Bruce L. M iller

Distúrbios do Metabolismo das Lipoproteínas....................3145 Daniel J. Rader/Helen H. Hobbs

357

371

379 Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso...3382 Lisa M. DeAngelis/Patrick Y. W en

380

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes....3395 Stephen L. Hauser/Douglas S. Goodin

xxxviii

381

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e

Empiema...3410

395

382

Meningite Crônica e Recorrente............................................. 3435

9 e48

Doenças Devidas a Príons........................................................3441 Stanley B. Prusiner/Bruce Miller

PARTE XVIII: Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento

SEÇÃO 3 384

Neuropatia Periférica................................................................ 3448 A nthony A. Am ato/R ichard J. Barohn

385

Síndrome de Guillain-Barré e Outras Neuropatias Mediadas Imunologicamente....................................................3473 Stephen L. H auser/Anthony A. A m ato

386

§

9 396

Marinos C. Dalakas

9

Distúrbios Causados por Picadas de Serpentes Venenosas e Exposições a Animais Marinhos......................3566 Paul S. Auerbach/Robert L. Norris

397

Distrofias Musculares e Outras Miopatias............................3487 Polimiosite, Dermatomiosite e Miosite com Corpúsculos de Inclusão............................................................3509

e50 Intoxicação e Overdose por Fármacos ou Drogas M ark B. M ycyk

Infestações por Ectoparasitos e Picadas e Ferroadas de Artrópodes.......................................................... 3576 Richard J. Pollack

A nthony A. A m ato/Robert H. Brown Jr.

388

e49 Intoxicação por Metais Pesados Howard Hu

Miastenia Gravis e Outras Doenças da Junção Neuromuscular........................................................................... 3480 Daniel B. Drachman

387

Doenças Neuropsiquiátricas em Veteranos de Guerra

Charles W. Hoge

W alter J. Koroshetz/Morton N. Swartz

383

Dependência de Nicotina......................................................... 3560 D avid M. Burns

Karen L. Roos/Kenneth L. Tyler

^

PARTE XIX: Doença das Altas Altitudes e Doença Descompressiva

e47 Questões Especiais Relativas à Avaliação Neurológica para Pacientes Hospitalizados

e5i Doença das Altitudes

S. A ndrew Josephson/Martin A. Samuels

Buddha Basnyat/Geoffrey Tabin

e52 Medicina Hiperbárica e do Mergulho

SEÇÃO 4 389

Síndrome de Fadiga Crônica..................................................3519

M ichael H. Bennett/Sim on J. M itchell

Apêndice:

Gijs Bleijenberg/Jos W .M. van der Meer

SEÇÃO 5

Valores Laboratoriais de Importância Clínica........... 3585

Alexander Kratz/M ichael A. Pesce/Robert C. Basner/ A ndrew J. Einstein

9

e53 0 Laboratório Clínico em Cuidados de Saúde Modernos

390

Biologia dos Transtornos Psiquiátricos................................. 3522 Robert O. Messing/John H. Rubenstein/Eric J. Nestler

391

Tutorial de Procedimentos Médicos: Colocação de CateterVenoso Central

Transtornos Mentais................................................................. 3529 Victor I. Reus

SEÇÃO 6 392

9 e54

Álcool e Alcoolismo.....................................................................3546

M aria A. Yialam as/W illiam Corcoran/Gyorgy Frendl

9

394

Abuso e Dependência de Opioides...........................................3552

e55 Tutorial de Procedimentos Médicos: Toracocentese Charles A. Morris Andrea W olf

9

M arc A. Schuckit

393

e56 Tutorial de Procedimentos Médicos: Paracentese Abdominal M aria A. Yialam as/Anna Rutherford/Lindsay King

Thomas R. Kosten

e57 Tutorial de Procedimentos Médicos: Intubação Endotraqueal

Cocaína e Outras Drogas Comumente Usadas......................3556

Charles A. M orris/Emily Nelson M aher

N ancy K. Mello/Jack H. Mendelson

SUMÁRIO

A nthony A. Killeen

9

índice.........................................................................................................1-1

xxxix

PARTE X Doenças do Sistema Cardiovascular

SEÇÃ01 224

Biologia Básica do Sistema Cardiovascular....................... 1798

225

Epidemiologia das Doenças Cardiovasculares................... 1811

226

Abordagem ao Paciente com Possível Doença Cardiovascular.........................................................................1817

SEÇÃO 2 227

Exame Físico do Sistema Cardiovascular............................ 1821

228

Eletrocardiografia................................................................... 1831

0

e28 Atlas de Eletrocardiograma

Cardiopatias Congênitas no Adulto....................................... 1920

237

Cardiopatia Valvar................................................................... 1929

238

Miocardiopatia e Miocardite.................................................1951

239

Doenças do Pericárdio............................................................ 1971

240 ©

Tumores e Lesões Traumáticas no Coração....................... 1979 e31 Manifestações Cardíacas de Doenças Sistêmicas

SEÇÃO 5 241

9

Patogenia, Prevenção e Tratamento da Aterosclerose........ 1983 e32 Atlas de Aterosclerose

242

Síndrome Metabólica............................................................... 1992

243

Cardiopatia Isquêmica............................................................. 1998

e29 Atlas de Diagnóstico Cardíaco não Invasivo por Imagem

244

Cateterismo Cardíaco Diagnóstico e Angiografia Coronariana............................................................................. 1853

Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento de Segmento S T ................................2015

245

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de S T ....................................................................... 2021

229

Métodos Não Invasivos de Aquisição de Imagem Cardíaca: Ecocardiografia, Cardiologia Nuclear e TC/RM .................... 1840

$ 230

SEÇÃO 3 231

Princípios de Eletrofisiologia................................................. 1860

232

Bradiarritmias.......................................................................... 1867

233

Taquiarritmias..........................................................................1878

©

236

e30 Atlas das Arritmias Cardíacas

246 Intervenções Coronarianas Percutâneas e Outros Procedimentos Intervencionistas........................................... 2035

9

e33 Atlas de Revascularização Percutânea

247 Doença Vascular Hipertensiva................................................ 2042 248 Doenças da A o rta .................................................................... 2060 249 Doenças Vasculares dos Membros......................................... 2066 250 Hipertensão Pulmonar............................................................. 2076

SEÇÃO 4 234 Insuficiência Cardíaca e Corpulmonale................................1901 235 Transplante Cardíaco e Circulação Assistida Prolongada .. 1916

Introdução às Doenças Cardiovasculares

SEÇÃ01

CAPÍTULO

224

Biologia Básica do Sistema Cardiovascular Joseph Loscalzo Peter Libby Jonathan Epstein OS VASOS SANGUÍNEOS ■ ULTRAESTRUTURA VASCULAR

Doenças do Sistema Cardiovascular

Os vasos sanguíneos p articipam da hom eostasia “m o m en to a m o ­ m ento” e contribuem para a fisiopatologia das doenças de p ratica­ m ente todos os órgãos. Assim, a com preensão dos fundam entos da biologia vascular fornece a base p ara a com preensão do fu n c io n a ­ m ento norm al de todos os sistem as orgânicos e de diversas doenças. Os m enores vasos sanguíneos, os capilares, são form ados p o r um a cam ada única de células endoteliais apostas a u m a m em brana basal, adjacentes a células ocasionais sem elhantes ao m úsculo liso co n h e­ cidas com o p ericito s (Fig. 224.1 A ). D iferentem ente do que ocorre com os vasos m aiores, os pericitos não recobrem todo o m icrovaso para fo rm ar u m a b ainha contínua. As veias e as a rtérias caracteristicam ente possuem um a e stru tu ra trila m in ar (Fig. 224.1 B -E ). A

B. Veia

ín tim a é form ada p o r um a m o n o cam ad a de células endoteliais em continuidade com aquelas dos capilares. A cam ada m édia, ou túnica m édia, é form ada p or cam adas de células m usculares lisas; nas veias, esta tú n ica m éd ia pode co n ter apenas algum as fileiras de células m usculares lisas (Fig. 224.1 B ). A cam ada externa, ou a d ven tícia , é form ada p o r m atriz celular frouxa com fibroblastos ocasionais, m astócitos e term in açõ es nervosas. As artérias m aiores possuem sua própria vasculatura, a vasa v a so ru m , que n utre a parte externa da túnica m édia. Em m uitas veias a adventícia supera em espessura a cam ada íntim a. O tônus das arteríolas m usculares regula a pressão sanguínea e o fluxo que atravessa os diversos leitos arteriais. Essas artérias m e­ nores possuem um a túnica m édia relativam ente espessa em relação à adventícia (Fig. 224.1C). As artérias de tam anho m édio, de form a sem elhante, contêm um a túnica m édia proem inente (Fig. 224.1 D); a aterosclerose afeta com um ente esse tipo de artéria m uscular. As artérias elásticas m aiores possuem um a túnica m édia m uito mais estruturada form ada p or faixas concêntricas de células m usculares lisas intercaladas com extratos de m atriz extracelular rica em elastina entre cam adas de células m usculares lisas (Fig. 224.1E). As artérias m aiores possuem um a lâm ina elástica interna claram ente dem arcada que form a um a barreira entre a íntim a e a m édia. Uma lâm ina elásti­ ca externa separa a cam ada m édia arterial da adventícia circundante.

■ ORIGEM DAS CÉLULAS VASCULARES Nas artérias hum anas, a túnica íntim a com frequência contém células m usculares lisas ocasionais sob a m onocam ada de células vascula­ res endoteliais. A origem em brionária das células m usculares lisas é

C. A rté ria m uscular de pe q ue n o ca lib re

C é lu la m uscular lisa va scu la r

D. G rande a rté ria m uscu la r

E. G rande a rté ria elástica

Lâm ina elástica interna

Lâm ina elástica externa

A dventícia

Figura 224.1 Esquema mostrando a estrutura dos diversos tipos de vasos sanguíneos. A. Os capilares são formados por um tubo endotelial em contato com uma população descontínua de pericitos. B. As veias caracteristicamente apresen­ tam camada média mais fina e adventícia espessa. C. Uma artéria muscular de pequeno calibre apresenta uma túnica média proeminente. D. As artérias muscu­

1798

lares maiores têm uma camada média proeminente com células musculares lisas incrustadas em uma matriz extracelular complexa. E. As grandes artérias elásticas possuem camadas cilíndricas de tecido elástico alternadas com anéis concêntricos de células musculares lisas.

■ BIOLOGIA DA CÉLULA VASCULAR Célula endotelial A principal célula da íntim a vascular, a célula endotelial, tem diversas funções na saúde e na doença. E videntem ente o endotélio faz a in ­ terface entre tecidos e com partim ento sanguíneo. Ele, portanto, deve regular de form a seletiva a entrada de m oléculas e de células nos te ­ cidos. A capacidade das células endoteliais de servir com o um a bar­ reira seletivam ente perm eável deixa de existir em m uitos distúrbios, incluindo a aterosclerose e a hipertensão arterial. A desregulação na perm eabilidade tam bém ocorre no edem a p ulm onar e em outras si­ tuações de “derram e capilar”. O endotélio tam bém participa na regulação local do fluxo sa n ­ guíneo e do calibre vascular. Substâncias endógenas produzidas pelas células endoteliais, tais com o prostaciclinas, fator hiperpolarizante derivado do endotélio, óxido nítrico (ON ) e peróxido de hidrogênio (H 20 2), produzem estím ulos vasodilatadores tônicos sob condições fisiológicas in vivo (Q u ad ro 224.1). A produção deficiente ou o catabolism o excessivo do O N prejudica essa função vasodilatadora d e­ pendente do endotélio e pode contribuir para a vasoconstrição exces­ siva que acom panha diversas situações patológicas. Por outro lado, as células endoteliais tam bém produzem , de form a regulada, substân­ cias vasoconstritoras potentes, tais com o a endotelina. Sob condições patológicas (p. ex., exposição excessiva à angiotensina II), a produção em excesso de substâncias reativas ao oxigênio, com o o ânion superóxido ( 0 2~), pelas células endoteliais ou pelas células m usculares lisas, pode p roduzir estresse oxidativo local com inativação do ON. A m onocam ada endotelial tem um papel crítico nos processos inflam atórios relacionados com as defesas norm ais do hospedeiro e nos estados patológicos. O endotélio n orm al resiste ao contato p ro ­ longado com os leucócitos sanguíneos; entretanto, quando ativadas po r produtos bacterianos, com o endotoxinas ou citocinas pró-inflam atórias liberadas nas infecções ou nos traum atism os, as células endoteliais passam a expressar diversas m oléculas de adesão leucocitária que se ligam a vários tipos de leucócitos. As células endote­ liais parecem recrutar seletivam ente diferentes tipos de leucócitos para as diversas condições patológicas. As m oléculas de adesão e as quim ioquinas geradas durante infecções bacterianas agudas tendem a recrutar granulócitos. Nas doenças inflam atórias crônicas, com o a

QUADRO 224.1

Avaliação clínica da função endotelial

Funções endoteliais na saúde e na doença

1 Fenótipo hom eostático

Fenótipo d isfu ncio n a l

Vasodilatação

Dilatação prejudicada, vasoconstrição

Antitrombótico, pró-fibrinolítico

Pró-trom bótico, antifibrinolítico

A nti-inflam atório

Pró-inflam atório

Antiproliferativo

Pró-proliferativo

Antioxidante

Pró-oxidante

Permeabilidade seletiva

Função de barreira prejudicada

Biologia Básica do Sistema Cardiovascular

tuberculose ou a aterosclerose, as células endoteliais expressam m o ­ léculas de adesão que favorecem o recrutam ento de m onócitos que caracteristicam ente se acum ulam nessas condições. O endotélio tam bém regula dinam icam ente a trom bose e a hem ostasia. O óxido nítrico, além de suas propriedades vasodilatadoras, é capaz de lim itar a agregação e ativação plaquetárias. Assim com o o ON, sob condições norm ais, a prostaciclina produzida pelas células endoteliais não apenas estim ula a vasodilatação com o tam ­ bém antagoniza a ativação e a agregação plaquetárias. A trom bom odulina, expressa sobre a superfície das células endoteliais, liga-se à trom bina em baixas concentrações e inibe a coagulação ativando a via da proteína C inativando os fatores Va e V H Ia da coagulação e, desta form a, contrapondo-se à form ação de trom bos. A superfície das células endoteliais contém glicosam inoglicanos sulfatados de heparina que garantem u m a cobertura antitrom bótica à vasculatura. As células endoteliais tam bém participam ativam ente da fibrinólise e de sua regulação. Elas expressam receptores de plasm inogênio e ativadores do plasm inogênio e produzem o ativador do plasm inogênio do tipo tecidual. Por m eio da produção local de plasm ina, a m o n o ­ cam ada endotelial norm al é capaz de prom over a lise de trom bos em formação. Q uando ativadas p o r citocinas inflam atórias, endotoxinas bacte­ rianas ou angiotensina II, p o r exemplo, as células endoteliais podem produzir quantidades substanciais do principal inibidor da fibrinó­ lise, o inibidor do ativador do plasm inogênio 1 (PAI-1). Assim, em condições patológicas, a célula endotelial pode prom over o acúm ulo local de trom bo em vez de com batê-lo. Os estím ulos inflam atórios tam bém induzem a expressão do potente pró-coagulante fator teci­ dual, que contribui para a coagulação intravascular dissem inada nos casos com sepse. As células endoteliais tam bém participam na fisiopatologia de diversas doenças im unom ediadas. A lise de células endoteliais p ro ­ vocada pelo com plem ento é um exem plo de lesão tecidual m ediada im unologicam ente. A apresentação de com plexos antigênicos de histocom patibilidade estranhos ao hospedeiro pelas células endoteliais nos aloenxertos de órgãos sólidos pode desencadear rejeição im unológica. Além disso, a lesão endotelial im unom ediada pode contri­ buir em alguns pacientes com p ú rp u ra trom bocitopênica trom bótica e nos pacientes com síndrom e hem olítico-urêm ica. Portanto, além de contribuir para as respostas im unes inatas, as células endoteliais participam ativam ente tanto da resposta im une hum oral quanto da celular. As células endoteliais tam bém regulam o crescim ento das células m usculares lisas subjacentes. Os glicosam inoglicanos sulfatados de heparina elaborados pelas células endoteliais p odem interrom per a proliferação das células m usculares lisas. Por outro lado, quando ex­ postas a diversos estím ulos nocivos, as células endoteliais são capazes de produzir fatores de crescim ento e quim ioatraentes, tais com o o fa­ tor de crescim ento derivado de plaquetas, que prom ovem a m igração e a proliferação de células m usculares lisas vasculares. A produção desregulada dessas m oléculas estim uladoras do crescim ento p rom o­ ve o acúm ulo de m úsculo liso nas lesões ateroscleróticas.

diversa nos diferentes tipos de artéria. A lgum as células m usculares lisas de artérias da parte superior do corpo derivam da crista neural, enquanto as artérias da parte inferior geralm ente recrutam célu­ las m usculares lisas de estruturas m esodérm icas vizinhas durante o desenvolvim ento. D erivados do órgão pró-epicárdio, estru tu ra que origina o epicárdio cardíaco, contribuem para as células m usculares lisas vasculares das artérias coronárias. Evidências recentes sugerem que a m edula óssea talvez dê origem a am bas as células endotelial vascular e m uscular lisa, particularm ente em situações de reparo de lesão ou de form ação de lesão vascular. De fato, a capacidade da m e­ dula óssea de reparar um a m onocam ada endotelial lesionada pode contribuir para a m anutenção da saúde vascular enquanto a im possi­ bilidade de fazê-lo talvez seja um fator in dutor de doenças arteriais. A origem exata das células progenitoras endoteliais e m esenquim ais, ou de suas células-tronco precursoras, continua a ser objeto de pes­ quisas intensivas (Caps. 66 a 68).

j

D iversas abordagens invasivas e não invasivas p o d e m ser usadas para avaliar a função vasodilatadora endotelial nos seres hum anos. Tanto agonistas farm acológicos quanto o aum ento de fluxo estim u­ lam o endotélio a liberar agudam ente efetores m oleculares capazes de alterar o tônus das células m usculares lisas subjacentes. Na m o ­ dalidade invasiva, a infusão dos agonistas colinérgicos acetilcolina e m etacolina estim ula a liberação de O N pelas células endoteliais norm ais. A lterações no diâm etro das coronárias po d em ser q u a n ­ titativam ente m ensuradas em resposta à infusão intracoronária de tais agentes de vida c u rta e ação rápida. Na m odalidade não invasiva, a função endotelial geralm ente é avaliada na circulação do antebra­ ço p o r m eio da obstrução da circulação na artéria braquial usando um m anguito de pressão que desencadeia hiperem ia reativa quando desinflado; o fluxo resultante a u m e n ta n o rm alm en te em razão de vasodilatação dependente do endotélio que pode ser m ensurada p e ­

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las alterações no fluxo de sangue e no diâm etro da artéria braquial detectadas com ultrassom (Fig. 224.2). Esta abordagem depende das alterações na liberação do O N secundárias à tensão de cisalham ento após a restauração do fluxo sanguíneo, assim com o do efeito p ro d u ­ zido pela adenosina liberada (transitoriam ente) pelo tecido isquêm ico do antebraço. Essas abordagens invasiva e não invasiva detectam alterações de aproxim adam ente 10% no diâm etro dos vasos induzidas p o r va­ sodilatação. Nos indivíduos com aterosclerose ou com seus fatores de risco (especialm ente h ip erten são arterial, hipercolesterolem ia, diabetes m elito e tabagism o) tais estudos p odem detectar disfun-

Doenças do Sistema Cardiovascular

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ção endotelial assim definida p o r se constatar um aum ento m enor que o esperado no diâm etro do vaso e, em casos extrem os, p o r um a resposta, assim cham ada, vasoconstritora paradoxal produzida pelo efeito direto dos agonistas colinérgicos sobre o tônus das células m usculares lisas.

Célula muscular lisa vascular A célula m uscular lisa vascular, o principal tipo celular da cam ada m édia dos vasos sanguíneos, tam bém contribui ativam ente com a patobiologia vascular. A contração e o relaxam ento das células m uscu­ lares lisas ao nível das artérias m usculares controlam a pressão arte­ rial e, assim, o fluxo sanguíneo regional e a pós-carga experim entada pelo ventrículo esquerdo (ver adiante). O tônus vasom otor das veias, determ inado pelo tônus da célula m uscular lisa, regula a capacitância da árvore venosa e influencia a pré-carga experim entada p o r ambos os ventrículos. As células m usculares lisas raram ente se reproduzem nos indivíduos adultos. E sta quiescência hom eostática das células m usculares lisas é m odificada nas condições de lesão arterial ou de ativação inflam atória. A proliferação e a m igração das células m u s­ culares lisas arteriais, que está associada a um a alteração fenotípica caracterizada p or m enor conteúdo de proteínas contráteis e m aior produção de m acrom oléculas da m atriz extracelular, podem contri­ buir para o desenvolvim ento de estenoses arteriais na aterosclerose, para o rem odelam ento arteriolar capaz de m anter e propagar a hiper­ tensão e, ainda, da resposta hiperplásica nas artérias lesadas durante angioplastia ou na instalação de um stent. Na circulação pulm onar, a m igração e a proliferação da m usculatura lisa contribuem de form a decisiva para a doença vascular pu lm o n ar que ocorre gradualm ente em resposta aos estados m antidos de alto fluxo, com o aqueles que ocorrem nos sh u n ts esquerdo-direitos. Essa doença vascular pulm o­ nar representa um grande obstáculo para o tratam ento de m uitos p a ­ cientes com doença cardíaca congênita do adulto. O esclarecim ento das vias sinalizadoras que regulam a transição reversível do fenótipo das células m usculares lisas vasculares continua sendo um foco ativo de pesquisas. Entre outros m ediadores, os microRNAs foram identi­ ficados com o reguladores potentes dessa transição, oferecendo novos alvos p ara intervenção. As células m usculares lisas ativadas e fenotipicam ente m o d u la­ das secretam grande parte da m atriz extracelular vascular. A p ro d u ­ ção excessiva de colágeno e de glicosam inoglicanos con trib u i para o rem odelam ento e p ara as alterações na biologia e n a biom ecânica das artérias afetadas po r hip erten são ou aterosclerose. Nas grandes artérias elásticas, a síntese de elastina pelas células do m úsculo liso serve para m an te r não apenas a e stru tu ra arterial, m as tam b ém a função hem o d in âm ica. A capacidade das grandes artérias elásti­ cas, com o a aorta, de a cu m u lar energia cinética d u ra n te a sístole garante a perfusão tecidual du ran te a diástole. A rigidez arterial as­ sociada ao envelhecim ento ou a doenças, e m anifesta pelo aum ento da pressão de pulso, aum enta a pós-carga ventricular e se associa a piores desfechos. Assim com o as células endoteliais, as células m usculares lisas não apenas respondem aos estím ulos vasom otores ou inflam atórios ela­ borados p or outros tipos celulares, m as podem elas próprias servir com o fonte de tais estím ulos. Por exemplo, quando expostas a endo­ toxinas bacterianas ou a outros estím ulos, as células m usculares lisas produzem citocinas e outros m ediadores inflam atórios. D a m esm a form a que as células endoteliais, durante a ativação inflam atória, as células m usculares lisas produzem m ediadores pró-trom bose, como o fator tecidual, a proteína antiflbrinolítica PAI-I e outras m oléculas que m odulam a trom bose e a fibrinólise. As células m usculares lisas tam bém produzem fatores de crescim ento autócrinos capazes de am ­ plificar as respostas hiperplásicas à lesão arterial.

Função da célula muscular lisa vascular Figura 224.2 Avaliação in vivo da função endotelial usando um manguito de pressão para obstrução seguida de liberação. Durante a deflação do manguito são monitoradas as alterações no diâmetro (A) e no fluxo de sangue (fl) da artéria braquial por meio de uma sonda ultrassônica (Cj. {Reproduzida, com autori­ zação, de J Vita, MD.)

1800

As células m usculares lisas determ inam o tônus vascular. Essas célu­ las se contraem quando estim uladas pela elevação na concentração intracelular do cálcio produzida pelo influxo deste íon pela m em bra­ na plasm ática e p o r sua liberação dos depósitos intracelulares (Fig. 224.3). Nas células m usculares lisas dos vasos, os canais de cálcio

ON

P NA

GMPc

A gonista beta

cAM P

Rho quínase

► FC LM

Figura 224.3 Regulação da concentração de cálcio na célula muscular lisa vascular e da contração dependente da actomiosina ATPase. AC, adenilciclase; Angll, angiotensina II; CCDV, canal de cálcio dependente da voltagem; DAG, diacilglicerol; eGC, guanilil ciclase específica; ET-1, endotelina-1; FCLM, fosfatase da cadeia leve de miosina; Flb ATPase, fosfolambano ATPase; G, proteína-G; IP3, inositol 1 ,4,5-trifosfato; K+-C, canal de potássio NE, norepinefrina; ON, óxido nítrico;

tipo L, dependentes de voltagem , abrem -se com a despolarização da m em brana que, po r sua vez, é regulada p or bom bas iônicas dep en ­ dentes de energia, com o as de N a+, K+-ATPase e p o r canais iônicos com o os de K+sensíveis ao Ca2'. As alterações locais na concentração intracelular do cálcio, processo d enom inado m o b iliza çã o do cálcio (calcium sparks), resultam do influxo de cálcio p or m eio dos canais de cálcio dependentes de voltagem e são causadas pela ativação c o ­ ordenada de um grupo de canais sensíveis à rian o d in a no retículo endoplasm ático que liberam cálcio (ver adiante). A m obilização do cálcio aum enta diretam ente a concentração intracelular deste íon e indiretam ente p or m eio da ativação dos canais de cloro. Além disso, reduz a contratilidade do m úsculo liso ativando canais de potássio de alta condutância sensíveis ao cálcio, h ip erpolarizando a m em brana celular e lim itando, a p a rtir de então, novos aum entos no cálcio in ­ tracelular dependentes de voltagem. Agonistas bioquím icos tam bém aum entam a concentração in ­ tracelular do cálcio, neste caso po r ativação do receptor dependente da fosfolipase C com hidrólise do fosfatidilinositol-4,5-difosfato re ­ sultando na geração de diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Esses derivados lipídicos da m em brana, p or sua vez, ativam a proteinoquinase C e aum entam a concentração intracelular do cálcio. Além disso, o IP3 se liga a receptores específicos sobre a m em brana do retículo endoplasm ático para aum entar o efluxo de cálcio a partir desta reserva para o citoplasma. A contração da célula m uscular lisa é controlada principalm ente p or m eio da fosforilação da cadeia leve da m iosina que, no estado estacionário, depende do equilíbrio entre as ações da quinase e da fosfatase da cadeia leve da m iosina. O cálcio ativa a quinase da ca­ deia leve da m iosina com a form ação de u m com plexo cálcio-calm odulina. A fosforilação da cadeia leve de m iosina p or esta quinase aum enta a atividade da ATPase da m iosina e m elhora a contração. A fosfatase da cadeia leve de m iosina produz a desfosforilação dessa

PIPa, fosfatidilinositol-4,5-difosfato; PKA, proteinoquinase A; PKC, proteinoquinase C; PKG, proteinoquinase G; PLC, fosfolipase C; PNA, peptídio natriurético atrial; QCLM, quinase da cadeia leve de miosina; RS, retículo sarcoplasmático; sGC, guanilil ciclase solúvel. (Modificada de B Berk, em Vascular Medicine, 3rd ed., p. 23. Philadelphia,

Saunders, Elsevier, 2006; com autorização.)

cadeia, reduzindo a atividade da ATPase da m iosina e a força contrátil. A fosforilação da subunidade ligadora de m iosina (thr695) da fosfatase da cadeia leve de m iosina pela Rho quinase inibe a atividade da fosfatase e induz a sensibilização do cálcio do aparato contrátil. A Rho quinase é, ela própria, ativada pela pequena GTPase RhoA que, po r sua vez, é estim ulada p or fatores de troca de guanosina e inibida pelas proteínas ativadoras da GTPase. Tanto o AM P cíclico quanto o G M P cíclico relaxam as células m usculares lisas vasculares p o r m eio de m ecanism os complexos. A gonistas-(3, atuando p or m eio dos seus receptores acoplados à p ro ­ teína G, ativam a adenilciclase para converter o ATP em AMP cícli­ co; o O N e o peptídio n atriurético atrial, atuando, respectivam ente, de form a direta e via um receptor acoplado à p roteína G, ativam a guanilil ciclase para converter o G TP em GM P cíclico. Esses agen­ tes, p or sua vez, ativam , respectivam ente, a proteinoquinase A e a proteinoquinase G que inativam a quinase da m iosina de cadeia leve e dim inuem o tônus da fibra m uscular lisa. Além disso, a p roteino­ quinase G é capaz de interagir diretam ente com a subunidade liga­ dora de m iosina da fosfatase da m iosina de cadeia leve, aum entando a atividade da fosfatase e dim in u in d o o tônus vascular. Finalm ente, diversos m ecanism os d eterm in am reduções dependentes de ON e p roteinoquinase G -m ediadas n a concentração do cálcio dentro da célula m uscular lisa, incluindo inativação da RhoA dependente da fosforilação; dim inuição da form ação do IP3; fosforilação do receptor do IP3 associado ao substrato da GM P quinase, com inibição subse­ quente da função do receptor do IP3; fosforilação do fosfolambano, que aum enta a atividade da ATPase do cálcio e determ ina o seqüestro do cálcio dentro do retículo endoplasm ático; e estim ulação da ativi­ dade da ATPase do cálcio da m em brana plasm ática dependente da proteinoquinase G, talvez pela ativação da N a \ K+-ATPase ou pela hiperpolarização da m em brana celular p o r m eio da ativação dos ca­ nais de K+ dependentes do cálcio.

Biologia Básica do Sistema Cardiovascular

T C aldesm on C alponina

1801

t

Doenças do Sistema Cardiovascular 1802

Controle do tônus da célula muscular lisa vascular guíneo ou que m igrem a p a rtir da m edula óssea para o tecido isquê­ m ico vizinho a um vaso gravem ente estenótico ou obstruído. A arteO tônus da célula m uscular lisa é determ inado pelo sistem a nervoso riogênese verdadeira, ou desenvolvim ento de novos vasos sanguíneos autônom o e pelo endotélio em u m a rede de controle precisam ente re­ com todas as três cam adas, não ocorre norm alm ente no sistem a car­ gulada. N eurônios do sistem a autônom o p enetram a cam ada m édia diovascular de m am íferos adultos. Os m ecanism os m oleculares e as dos vasos sanguíneos a p artir da adventícia e produzem a m odulação células progenitoras capazes de replicar o desenvolvim ento de vasos do tônus da célula m uscular lisa em resposta aos barorreceptores e sanguíneos de novo estão sendo estudadas em pesquisas com evolu­ quim iorreceptores dentro do arco aórtico e dos corpos carotídeos, e ção rápida (Caps. 65 a 67). em resposta aos term orreceptores localizados na pele. Esses com po­ nentes regulatórios incluem arcos reflexos de ação rápida m odulados ■ FARMACOGENÔMICA VASCULAR po r im pulsos centrais que respondem a im pulsos sensoriais (olfatóA últim a década testem unhou um progresso considerável nos esfor­ rios, visuais, auditivos e táteis) assim como a estím ulos em ocionais. ços para definir as diferenças genéticas que estão p o r trás das varia­ A regulação autônom a do tônus vascular é m ediada por três tipos de ções nas respostas individuais ao tratam ento vascular farmacológico. inervação: sim p á tica , cujos principais neurotransm issores são a epinefrina e a norepinefrina ; parassim pática, cujo principal neurotransM uitos pesquisadores concentraram seus esforços sobre os recepto­ res e as enzim as associadas à m odulação n e u ro-hum oral da função m issor é a acetilcolina; e não adrenérgica/não colinérgica , que inclui vascular, assim com o sobre as enzim as hepáticas responsáveis pela dois subgrupos - nitrérgico, cujo principal neurotransm issor é o ON; m etabolização dos fárm acos capazes de afetar o tônus vascular. Os e peptidérgico, cujos principais neurotransm issores são a substância P, o peptídio intestinal vasoativo, o peptídio relacionado com o gene p olim orfism os genéticos até o m om ento associados às diferenças observadas na resposta vascular estão relacionados com frequência da calcitonina e o ATP. Cada um desses neurotransm issores atua p or m eio de receptores (m as não invariavelmente) com diferenças na atividade ou na expres­ específicos localizados na célula m uscular lisa vascular m odulando são do receptor ou enzim a em questão. A lguns desses polim orfism os o cálcio intracelular e, consequentem ente, o tônus vascular. A n o ­ parecem ter diferentes frequências de alelos em grupos étnicos espe­ repinefrina ativa os receptores a e a epinefrina os receptores a e (3 cíficos. A presentam os um resum o dos polim orfism os recentem ente (receptores adrenérgicos); na m aioria dos vasos sanguíneos, a n o re­ identificados e que definem essas diferenças farm acogenôm icas na resposta vascular no Q u a d ro 224.2. P ara u m a discussão m ais d e ta ­ pinefrina ativa os receptores a , pós-juncionais nas grandes artérias, e lh ad a consulte o C apítulo 05. os receptores a 2 nas pequenas artérias e nas arteríolas, levando à va­ soconstrição. A m aioria dos vasos sanguíneos expressa receptores (32 adrenérgicos nas células m usculares lisas vasculares e respondem aos A BASE CELULAR DA CONTRAÇÃO CARDÍACA agonistas |3 com relaxam ento dependente do AMP cíclico. A acetil­ ■ A ULTRAESTRUTURA CARDÍACA colina liberada dos neurônios parassim páticos se liga aos receptores Cerca de 75% da m assa ventricular são com postos por cardiom ióm uscarínicos (cinco subtipos, M ,.5) nas células m usculares lisas vas­ citos, norm alm ente com co m prim ento de 60 a 140 p m e diâm etro culares produzindo relaxam ento do vaso. Além disso, o O N estim ula de 17 a 25 p m (Fig. 224.4.4). C ada célula contém filam entos entreos neurônios pré-sinápticos a liberarem acetilcolina que, p o r sua vez, cruzados (m iofibrilas) que correm longitudinalm ente à célula e são estim ula a liberação de O N pelo endotélio. Os neurônios nitrérgicos liberam ON produzido pela sintase neuronal do ON, que produz re ­ com postos p o r sarcôm eros, estru tu ra s repetidas em série. O citoplasm a entre as m iofibrilas contém ou tro s constituintes celulares, laxam ento da fibra m uscular lisa p o r m eio dos m ecanism os dep en ­ incluindo núcleo único, localizado centralm ente, várias m itocôndentes e independentes do AM P cíclico descritos anteriorm ente. To­ drias, além do sistem a m em b ran o so intracelular, o retículo e n d o ­ dos os neurotransm issores peptidérgicos potencialm ente produzem plasmático. vasodilatação, atuando, seja diretam ente ou po r m eio da liberação endotélio-dependente de ON, p ara dim inuir o tônus da fibra m uscu­ O sarcôm ero, a u nidade e stru tu ra l e funcional da contração, lar lisa vascular. Para m ais detalhes acerca da fisiologia m o lecular encontra-se entre duas linhas Z, bandas escuras repetidas eviden­ do sistem a nervoso autô n o m o consulte o C apítulo 375. tes à m icroscopia eletrônica de transm issão. A distância entre as li­ O endotélio m odula o tônus da m usculatura lisa vascular p or nhas Z varia com o grau de contração ou estiram ento do m úsculo, m eio da liberação direta de diversos efetores, incluindo ON, prosno intervalo entre 1,6 e 2,2 p m . D entro dos lim ites do sarcôm ero taciclina, sulfeto de hidrogênio e fator hiperpolarizante derivado do encontram -se alternadas as bandas claras e escuras, o que dá às fibras endotélio, todos eles produzindo relaxam ento vascular; e da endotedo m iocárdio sua aparência estriada ao m icroscópio de luz. No cen­ lina, que causa vasoconstrição. A liberação desses efetores endoteliais tro do sarcôm ero há um a banda escura de com prim ento constante para o tônus da fibra m uscular lisa vascular é estim ulada p o r m edia­ (1,5 pm ), a banda A, que é flanqueada p o r duas bandas m ais claras, dores m ecânicos (tensão de cisalham ento, estiram entos cíclicos, etc.) as bandas I, cujo com prim ento é variável. O sarcôm ero do m úscu­ e bioquím icos (agonistas purinérgicos, agonistas m uscarínicos, ago­ lo cardíaco, assim com o o do m úsculo esquelético, é form ado por nistas peptidérgicos), sendo que os m ediadores bioquím icos atuam dois conjuntos de m iofilam entos entrelaçados. Os filam entos m ais p or m eio de receptores endoteliais específicos para cada categoria. grossos, com postos principalm ente pela p roteína m iosina, atraves­ Além desses m oduladores locais parácrinos da m usculatura lisa sam a banda A; eles têm cerca de 10 nm (100 À) de diâm etro, e suas vascular, há m ediadores circulantes que afetam o tônus, incluindo extrem idades são afuniladas. Os filam entos m ais finos, com postos norepinefrina e epinefrina, vasopressina, angiotensina II, bradicinina principalm ente por actina, partem das linhas Z atravessando a banda e peptídios natriuréticos (ANP, BNP, CNP e DN P), conform e discu­ I para a banda A; eles têm aproxim adam ente 5 nm (50 Á) de diâm e­ tim os anteriorm ente. tro e 1,0 p m de com prim ento. Assim, os filam entos grosso e fino se sobrepõem apenas dentro da banda A (escura), enquanto a banda ■ REGENERAÇÃO VASCULAR I (clara) contém apenas filam entos finos. À m icroscopia eletrônica, O crescim ento de novos vasos sanguíneos pode ocorrer em resposta observam -se pontes estendendo-se entre os filam entos grossos e fi­ a condições com o hipoxem ia crônica ou isquem ia tecidual. Os fato­ nos dentro da banda A; tais pontes representam cabeças de m iosina (ver adiante) ligadas a filam entos de actina. res do crescimento, incluindo o fator do crescim ento endotelial vas­ cular (VEGF) e form as do fator de crescim ento de fibroblastos(FGF), ■ 0 PROCESSO C0NTRÁTIL ativam um a cascata sinalizadora que estim ula a proliferação endote­ lial e a form ação tubular, processo definido com o angiogênese. O d e ­ O m odelo de filam ento deslizante para explicar a contração m uscular senvolvim ento de redes vasculares colaterais no m iocárdio isquêmico está baseado na observação fundam ental de que am bos os filam entos reflete esse processo e pode resultar da ativação seletiva de células grossos e finos m antêm o com prim ento geral tanto durante a contra­ progenitoras endoteliais, que talvez existam na parede do vaso san­ ção quanto durante o relaxam ento. Com a ativação, os filam entos de

QUADRO 224.2

Polimorfismos genéticos na função vascular e no risco de doença Alelo polimórfico

Implicações clínicas

alA <*2B a2C

Arg492Cys

Nenhuma

GIU9/G1712

Aumento dos eventos relacionados com DAC

A 2cD cl3232-325

Diferenças étnicas no risco de hipertensão ou insuficiência cardíaca

Enzima conversora de angiotensina (ECA)

Polim orfism o de inserção/deleção no íntron 16

Aum ento da resposta aos inibidores da ECA ligada ao alelo D ou ao genótipo DD; dados inconsistentes quanto ao risco aumentado de doença cardíaca aterosclerótica e hipertensão

Receptor tipo I da Ang II

1166A -> CAIa-Cys

Resposta aum entada ã Ang II e aumento do risco de hipertensão associada à gravidez

Ser49Gly

Aumento da FC e do risco de MCD

Arg389Gly

Aumento do risco de insuficiência cardíaca em negros

Arg16Gly

Hipertensão fam iliar, aum ento do risco de obesidade

Glu27Gln

Hipertensão em brancos com diabetes tipo II

I Gene

í

Receptores a-adrenérgicos

Receptores 0-adrenérgicos

3,

P2

Diminuição da afinidade aos agonistas e evolução pior na IC

Receptores B2 da bradicinina

Cys58Thr, Cys412Gly, Thr21 Met

Aumento do risco de hipertensão em alguns grupos étnicos

Sintase do óxido nítrico endotelial (eNOS)

Repetição de nucleotídios nos íntrons 4 e 13, Glu298Asp

Aumento dos IM e das trom boses venosas

Thr785Cys

Doença arterial coronariana precoce

Nota: DAC, doença arterial coronariana; FC, frequência cardíaca; MCD, miocardiopatia dilatada; IC, insuficiência cardíaca; IM, infarto do miocárdio. Fonte:Oe B Schaefer et a!:. Heart Dis 5:129,2003.

actina são propelidos para dentro da banda A. No processo, a banda A m antém com prim ento constante, enquanto a banda I sofre en cu r­ tam ento e as linhas Z m ovem -se um as contra as outras. A m olécula de m iosina é um a proteína com plexa, assim étrica e fibrosa com m assa m olecular de cerca de 500.000 Da; ela possui u m a porção em form a de bastão com cerca de 150 nm (1.500 Á) de com ­ prim ento e um a porção globular (cabeça) em sua extrem idade. Essas porções globulares de m iosina form am as pontes entre as m oléculas de m iosina e actina e são o local de atividade da ATPase. Ao form ar os m iofilam entos grossos, com postos p or cerca de 300 m oléculas de m iosina em pilhadas longitudinalm ente, os segm entos em form a de bastão das moléculas de m iosina são depositados de m aneira ordena­ da e polarizada, deixando as porções globulares projetadas para fora de form a a que possam interagir com a actina para gerar a força de encurtam ento (Fig. 224.4 B). A actina possui um a m assa m olecular de cerca de 47.000 Da. O filam ento fino é form ado po r um a hélice dupla de duas cadeias de m oléculas de actina entrelaçadas um a a ou tra sobre um a m olécula maior, a tropom iosina. Um grupo de proteínas reguladoras - troponinas C, I e T - estão dispostas a intervalos regulares sobre esse fila­ m ento (Fig. 224.5). Em contraste com a m iosina, a actina não p o s­ sui atividade enzim ática intrínseca, m as pode se com binar de form a reversível com a m iosina na presença de ATP e de C a2'. O íon cál­ cio ativa a m iosina ATPase que, po r sua vez, quebra o ATP, fonte de energia para a contração (Fig. 224.5). A atividade da m iosina ATPase determ ina as taxas de form ação e de quebra das pontes cruzadas de actom iosina e, em últim a análise, a velocidade da contração m uscu­ lar. N o m úsculo em relaxam ento, a tropom iosina inibe esta interação. A titina (Fig. 224.4D) é um a proteína flexível e m iofibrilar que conec­ ta a m iosina à linha Z. Seu estiram ento contribui para a elasticidade do coração. A distrofina é um a longa proteína do citoesqueleto que possui um dom ínio am ino-term inal de ligação de actina e um d o ­ m ínio carboxi-term inal que se liga ao com plexo de distroglicano em junções aderentes da m em brana celular e, com isso, fixa o sarcôm ero

à m em brana celular em regiões rigidam ente acopladas aos m iócitos contraídos adjacentes. D urante a ativação do m iócito cardíaco, o C a2" liga-se a um dos três com ponentes do hetero trím ero tro p o n in a C, o que resulta em um a alteração na conform ação da proteína reguladora tropom iosina; esta últim a, p or sua vez, expõe os locais das pontes de interação com a actina (Fig. 224.5). A interação repetitiva entre as cabeças de m io ­ sina e os filam entos de actina é denom inada ciclo de pon tes cruzadas, e resulta no deslizam ento da actina sobre os filam entos de m iosina, o que finalm ente causa encurtam ento e/ou tensionam ento muscular. A separação do ATP dissocia então as pontes cruzadas entre m iosina e actina. N a presença de ATP (Fig. 224.5), as ligações entre os filam en­ tos de actina e m iosina são ciclicam ente criadas e desfeitas en q u an ­ to houver C a2+ suficiente; essas ligações cessam quando a [Ca2+] cai abaixo de um po n to crítico e o com plexo tropon in a-tro p o m io sin a novam ente passa a im pedir as interações entre as pontes cruzadas de m iosina e os filam entos de actina (Fig. 224.6).^, O C a21 in tra cito p la sm á tic o é o p rin c ip a l d e te rm in a n te do es­ tad o in o tró p ico cardíaco. A m aio ria dos agentes que estim ulam a contratilidade do m io cárd io (estím ulos ino tró p ico s positivos), in ­ cluindo os glicosídios digitálicos e os agonistas beta-adrenérgicos, aum enta a [Ca2"] nas vizinhanças dos m iofilam entos o que, po r sua vez, desencadeia o ciclo de p o n tes cruzadas. O aum ento no tráfego de im pulsos nos nervos adrenérgicos cardíacos estim ula a c o n tra ti­ lidade m iocárdica com o conseqüência da liberação de n o rep in efri­ na das term in açõ es n erv o sas ad ren érg icas cardíacas. A n o re p in e ­ frina ativa os receptores (3 m iocárdicos e, p o r m eio da Gs-proteína reg u lad o ra estim u lad o ra do n u c le o tíd io g u an in a, ativa a enzim a adenilciclase, que, p o r sua vez, leva à fo rm ação de A M P cíclico, o seg u n d o m ensageiro in tra c e lu la r a p a rtir do ATP (Fig. 224.6). O AM P cíclico, p o r sua vez, ativa a p ro tein o q u in ase A (PKA) que fosforila o canal de C a2" no sarcolem a do m iocárdio e, assim , favo­ rece o influxo de C a2" p a ra o m iócito. O u tras funções da PKA serão discutidas adiante.

Biologia Básica do Sistema Cardiovascular

Thr164lle

1803

Doenças do Sistema Cardiovascular 1804

com um potencial transm em brana de -80 a -100 m V (Cap. 231). O sarcolem a, que durante o estado de repouso é, em grande parte, im perm eável ao N a+, possui um a bom ba estim uladora de N a+ e K+, energiM iofibra zada pelo ATP, que retira N a+ da célula; essa b om ba tem u m papel essencial no estabelecim ento do potencial de repouso. M iocito 10 u.m Assim, a [K+] intracelular é relativam ente alta e a [Na+] é m uito m ais baixa; p o r ou­ E ntrada tro lado, a [Na+] extracelular é alta e a [K+], de C a2 baixa. Ao m esm o tem po, durante o estado Troca B om ba de repouso, a [C a2"] extracelular excede Tubulo T po r Na* de C a2 em m uito a [Ca2+] livre intracelular. O potencial de ação é form ado por quatro fazes (Fig. 231.1B). D urante o plaD isparo de C a2+ . tô do potencial de ação (fase 2), há um a M iofibrila corrente lenta de entrada atravessando os S aída canais de C a2+ tipo L no sarcolem a (Fig. de C a2 224.7). A co rren te despolarizante não se estende apenas ao longo da superfície da M iofibrila célula, m as tam bém a p en etra p ro fu n d a ­ m ente seguindo o sistem a tubular T que C ontraçao R elaxam ento M itocõndria se ramifica. A quantidade absoluta de Ca2+ que atravessa o sarcolem a e o sistem a T é S istole relativam ente pequena e parece que, p or si Miofibrila só, seria insuficiente para desencadear um a ativação com pleta do aparato contrátil. No entanto, essa corrente de C a2+ desencadeia a liberação de quantidades m uito maiores do p róprio C a2" do RS, processo d enom i­ nado liberação de C a2+ in d u zid a pelo C a2*. D iástole Esse processo é o principal determ inante da [Ca2+] no citoplasm a e, p o rtan to , da contratilidade m iocárdica. O C a21 é liberado a p a rtir do RS atra­ Actina vés de canais liberadores de Ca2", um a isoform a cardíaca do receptor da rianodina (RyR2), que co ntrola a [Ca2+] d entro do citoplasm a e, assim com o nas células m us­ culares lisas vasculares, leva às m udanças locais na [Ca2"] denom inadas mobilização 43 nm do cálcio. D iversas proteínas reguladoras, incluindo a calstabina 2, inibem o RyR2 e, portanto, a liberação de C a2" do RS. A PKA Figura 224.4 A. Apresenta os miócitos ramificados que formam as miofibras cardíacas. B. ilustra o papel essen­ prom ove a dissociação da calstabina dos cial exercido pelas alterações nas [Ca2+] no citosol miocárdico. Os íons Ca?+ são apresentados esquematicamente RyR2, au m en tan d o a liberação de C a2^ e, entrando através do canal de cálcio que se abre em resposta à onda de despolarização que passa pelo sarcolema. dessa form a, a contratilidade m iocárdica. Esses íons Ca2+ “disparam” a liberação de mais cálcio a partir do retículo sarcoplasmático (RS) e, assim, iniciam Níveis plasm ático excessivos de catecolaum ciclo de contração-relaxamento. Finalmente, a pequena quantidade de Ca2+ que penetrou a célula é eliminada m inas e a liberação de norepinefrina pela principalmente através de trocas Na+/Ca2+, com uma participação menor da bomba de Ca2+ do sarcolema. A sobre­ inervação sim pática cardíaca causam hiposição actina-miosina é apresentada na sístole (fl), quando a [Ca2*] é máxima, e na diástole (C), quando a [Ca2+] perfosforilação da PKA, levando à depleé mínima. D. As cabeças de miosina, ligadas aos filamentos grossos, interagem com os filamentos finos de actina. ção dos RyR2 pela calstabina 2. C om isso (De LH Opie, Heart Physiology, reproduzida com autorização. Copyright LH Opie, 2004.) há depleção das reservas de C a2+ no RS com prejuízo para a contração do coração, levando à insuficiência cardíaca e desenca­ O retículo sarcoplasm ático (RS) (Fig. 224.7), um a rede complexa deando arritm ias ventriculares. de canais anastom óticos intracelulares, recobre as m iofibrilas. Seus O Ca2+liberado a p a rtir do RS difunde-se na direção das m iofi­ túbulos dispostos longitudinalm ente envolvem as superfícies de cada brilas onde, conform e já descrevem os, se com bina com a troponina sarcôm ero, m as não se com unicam com a parte externa da célula. E n­ C (Fig. 224.6). Ao reprim ir esse inibidor da contração, o Ca2+ ativa os tretanto, em relação estreita com o RS, tanto estruturalm ente quanto m iofilam entos para que se encurtem . D urante a repolarização, a ati­ funcionalm ente, estão os túbulos transversais, ou sistem a T, form a­ vidade da bom ba de Ca2+ no RS, a ATPase do Ca2+ no RS (SERCA2A), do p o r invaginaçôes tubulares do sarcolem a que se estendem para recupera C a2" contra um gradiente de concentração, para que seja dentro da fibra m iocárdica acom panhando as linhas Z, isto é, até a acum ulado no RS ligado à p roteína calsequestrina. Esse acúm ulo de extrem idade dos sarcômeros. Ca2" é um processo que requer energia (ATP) e que dim inui a [Ca2+] citoplasmática a um nível inibitório à interação actom iosina, intera­ ■ ATIVAÇÃO CARDÍACA ção essa responsável pela contração, levando, assim, ao relaxam ento No estado inativo, a célula cardíaca encontra-se polarizada eletrica­ do m iocárdio. Além disso, há tro ca de C a2+ p o r N a+ no sarcolem a m ente; isto é, seu interior tem carga negativa em relação ao exterior, (Fig. 224.7), reduzindo a [Ca2"] no citoplasm a. A PKA dependente

> -v ; 5

2

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( , _ATP "* 1

1. Hidrólise do ATP

Ü

— A DP

- -

— —Relaxado

R elaxado, energizado

hidrólise do ATP ligado à miosina pela ATPase localizada na cabeça da miosina transfere energia química dos nucleotídios para a ponte cruzada ativada (superior à direita). Quando a concentração de Ca2* no citosol está baixa, como ocorre no músculo em relaxamento, a reação não prossegue uma vez que o complexo tropomiosina-troponina sobre o filamento fino não permite que os sítios ativos sobre a actina interajam com as pontes cruzadas. Assim, ainda que as pontes cruzadas estejam energizadas, elas não podem interagir com a actina. Etapa 2: quando o C a'' ligado à troponina C expõe os sítios ativos sobre os filamentos finos, a actina interage com as pontes cruzadas de miosina para formar um complexo ativo (inferior à direita) no qual a energia oriunda do ATP fica retida na ponte cruzada ligada à actina, cuja orientação ainda não foi alterada. Etapa 3: o músculo se contrai quando o ADP se dissocia da ponte cru­ zada. Essa etapa leva à formação de um complexo rígido de baixa energia (inferior à esquerda) no qual a energia química derivada da hidrólise do ATP é gasta para a realização de trabalho mecânico (o movimento de “ rolagem'1das pontes cruzadas). Etapa 4: o músculo retorna ao seu estado de repouso, e o ciclo termina quando uma nova molécula de ATP se liga ao complexo rígido e dissocia a ponte cruzada do filamento fino. Esse ciclo continua até que o cálcio seja dissociado da troponina C no filamento fino, o que faz a proteína de contração retornar ao estado de repouso com a ponte cruzada energizada. ATP, trifosfato de adenosina; ATPase, adenosina trifosfatase; ADP, difosfato de adenosina.

Desempenho cardíaco

A pressão ventricular ao final da diásto­ le, ou pressão de “enchim ento”, algum as vezes é utilizada com o indicador su b s­ titu to do volum e diastólico final. Nas p reparações com corações isolados ou com coração-pulm ão, o volum e de ejeção varia diretam en te com o com prim ento da fibra ao final da diástole (pré-carga) e inversam ente com a resistência arterial (pós-carga); à m edida que o coração fica insuficiente - isto é, à m edida que cai sua contratilidade - ele passa a ejetar um vo­ [De AM Katz: Heart failure: Cardiac function and dysfunction, em Atlas of Heart Diseases, 3rd ed., IMS Colucci (ed.). lum e sistólico progressivam ente m enor a Philadelphia, Current Medicine, 2002. Reproduzida com autorização.] p artir de um volum e diastólico final n or­ m al ou m esm o elevado. A relação entre a pressão diastólica final ventricular e o do AMP cíclico fosforila a proteína fo sfo la m b a n o no RS; essa proteína trabalho sistólico do ventrículo (a curva de função ventricular) for­ estim ula a contração ao p erm itir a ativação da bom ba de Ca2\ o que nece um a definição útil do nível de contratilidade do coração no or­ aum enta a captação desse íon pelo RS, acelera o relaxam ento e ga­ ganism o saudável. O aum ento na contratilidade é acom panhado por rante maiores quantidades de cálcio ao RS para que seja liberado na um a variação para cim a e para a esquerda na curva de função ventri­ despolarização subsequente. cular (m aior trabalho de ejeção em qualquer nível de pressão diastó­ Assim, a ação com binada da m em b ran a celular, dos túbulos lica final ventricular, ou m enor volum e diastólico final em qualquer transversais e do RS, e a capacidade que têm de transm itir o p o ten ­ nível de trabalho de ejeção), e nquanto um a variação para baixo e cial de ação e de liberar e acum ular C a2" são fundam entais para a para a direita caracteriza a depressão da contratilidade (Fig. 224.8). contração e o relaxam ento rítm icos do m úsculo cardíaco. Alterações genéticas ou farm acológicas em qualquer um desses com ponentes, Pós-carga ventricular não im porta qual seja a etiologia, são capazes de produzir distúrbios No coração sadio, assim com o no m úsculo cardíaco isolado, a ex­ nessas funções. tensão (e velocidade) do en curtam ento das fibras m usculares ventriculares com quaisquer níveis de pré-carga e de contratilidade m io ­ CONTROLE DO DESEMPENHO E DO DEBITO CARDÍACOS cárdica é inversam ente proporcional à pós-carga, isto é, a carga que se opõe ao encurtam ento. No coração sadio, a pós-carga pode ser O grau de encurtam ento do m úsculo cardíaco e, portanto, o volume definida com o a tensão p roduzida na parede ventricular durante a ejetado pelo ventrículo em um coração intacto depende de 3 fatores ejeção. A pós-carga é d eterm inada pela pressão aórtica assim com o principais: (1) com prim ento do m úsculo no início da contração, isto pelo volum e e espessura da cavidade ventricular. A lei de Laplace é, a pré-carga; (2) tensão que o m úsculo é levado a desenvolver d u ­ determ ina que a tensão da fibra m iocárdica é resultado do produto rante a contração, isto é, a pós-carga; e (3) contratilidade do m úscu­ da pressão intracavitária ventricular pelo raio do ventrículo dividido lo, isto é, a extensão e a velocidade de en curtam ento para quaisquer pela espessura da parede. Portanto, para qualquer nível específico de pré-carga e pós-carga dadas. Os determ inantes principais para a pré-carga, para a pós-carga e para a contratilidade são apresentados no pressão aórtica, a pós-carga sobre um ventrículo esquerdo dilatado Q u ad ro 224.3. excede aquela observada em um ventrículo de tam anho norm al. In ­ versam ente, para o m esm o volum e diastólico final e pressão aórtica, 0 papel do comprimento do músculo (pré-carga) a pós-carga de um ventrículo hipertrofiado será m enor do que a ob­ servada em um a câm ara norm al. A pressão aórtica, p or sua vez, d e ­ A pré-carga determ ina o com prim ento dos sarcôm eros no início da penderá da resistência vascular periférica, das características físicas contração. O com prim ento que está associado a um a contração mais forte é de cerca de 2,2 fjim. Esse com prim ento representa a configu­ da árvore arterial e do volum e de sangue no início da ejeção.

Biologia Básica do Sistema Cardiovascular

Figura 224.5 As quatro etapas na contração e relaxamento do músculo cardíaco. No músculo relaxado (superior à esquerda), o ATP ligado à ponte cruzada de miosina dissocia os filamentos grossos e finos. Etapa 1: a

ração ideal para a interação entre os dois conjuntos de m iofilam entos. O com pri­ m ento do sarcôm ero tam bém regula o grau de ativação do sistem a contrátil, isto é, sua sensibilidade ao Ca2\ De acordo com esse conceito, denom inado ativação d ep en d en te do co m p rim en to , a sensibili­ dade do m iofilam ento ao Ca2* tam bém é m áxim a quando o com prim ento do sar­ côm ero é o ideal. A relação entre o com prim ento in i­ cial das fibras m usculares e a força contrátil desenvolvida tem im portância ca­ pital para a função do m úsculo cardíaco. Essa relação form a a base da lei de Starling para o coração, lei esta que estabelece que, d e n tro de determ in ad o s lim ites, a força da contração ventricular depende do com prim ento do m úsculo cardíaco ao final da diástole; no coração sadio, este com prim ento está intim am ente relacio­ nado com o volum e ventricular diastólico final.

1805

um círculo vicioso, especialm ente nos pacientes com doença cardíaca isquêm ica e suprim ento de 0 2 reduzido p ara o m iocárdio. Os vasodilatadores produzem um efeito contrário; quando a pós-carga é reduzida, ocorre aum ento do débito cardíaco (Cap. 234). Sob condições norm ais, os diversos fatores enum erados acim a que atuam sobre o desem ­ penho cardíaco interagem de form a complexa para m an ter o débito cardíaco em nível apro­ priado para as necessidades m etabólicas dos tecidos (Fig. 224.9); a interferência com um único m ecanism o talvez não influencie o débito cardíaco. Por exemplo, a redução m oderada no volum e sanguíneo ou a perda da contribuição atrial à contração v en tricu lar geralm ente p o ­ dem ser com pensadas sem que haja redução no débito cardíaco em repouso. Nessas circuns­ tâncias, outros fatores, tais com o, aum ento na frequência de im pulsos nervosos adrenérgicos para o coração, frequência cardíaca e tônus venoso, servirão com o m ecanism os com pensató­ rios para m anter o débito cardíaco nos indiví­ duos norm ais.

C a2A gonista p-adrenérgico

M etabolism o • G licólise • Lipólise • C iclo de citrato

Doenças do Sistema Cardiovascular

ATP

I

Troponina C

\

0

V d L

Exercícios

cA M P v ia T n l

A D P + P,

cAM P via PL

AUM EN TO 1. velocidade de contração 2. força m áxim a 3. velocidade de relaxam ento

C ontrole

Tem po P adrão de co n tra ção

Figura 224.6 Sistemas de sinais envolvidos nos efeitos inotrópicos e lusitrópicos positivos (re­ laxamento acentuado) da estimulação beta-adrenérgica. Quando o agonista beta-adrenérgico intera­ ge com o receptor 3 , uma série de alterações mediadas pela proteína G leva à ativação da adenilciclase e à formação de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP). Este último atua via proteinoquinase A para estimular 0 metabolismo (à esquerda) e para fosforilar a proteína do canal de Ca2+ (à direita). 0 resultado é 0 aumento na probabilidade de abertura do canal de Ca2+, ampliando assim 0 movimento de entrada desses íons através do sarcolema (SL) do túbulo T. Esses íons Ca2' liberam mais cálcio do retículo sarcoplasmático (RS) para aumentar 0 Ca2+ no citosol e para ativar a troponina C. Os íons Ca2+ também aumentam a taxa de quebra do trifosfato de adenosina (ATP) em difosfato de adenosina (ADP) e fósforo inorgânico (P). A atividade aumentada da ATPase explica 0 aumento na velocidade de contração, e 0 aumento na ativação de troponina C explica a elevação na força máxima desenvolvida. A maior velocidade de relaxamento é compreensível pelo fato de 0 cAMP também ativar a proteína fosfolambano, localizada sobre a membrana do RS, e que controla a taxa de recaptação de cálcio para 0 RS. Esse último efeito explica 0 maior relaxamento (efeito lusitrópico). F, fosforilação; FL, fosfolambano; Tn1, troponina 1. (Modificada de LH Opie, Heart Physiology, reproduzida com

autorização. Copyright LH Opie, 2004.) A pós-carga ventricular é um fator crítico na regulação do d e­ sem penho cardiovascular (Fig. 224.9). C onform e já assinalam os, as elevações tanto na pré-carga quanto na contratilidade aum entam o encurtam ento da fibra m iocárdica, enquanto a elevação da pós-carga o reduz. A extensão do encu rtam en to da fibra m iocárdica e o ta ­ m anho do ventrículo esquerdo d eterm inam o volum e sistólico. Por exemplo, o aum ento da pressão arterial induzido p o r vasoconstrição eleva a pós-carga aum entando a resistência ao encurtam ento da fibra e reduzindo 0 volume sistólico. Q uando a contratilidade m iocárdica é prejudicada e o ventrículo sofre dilatação, a pós-carga é elevada (lei de Laplace) o que dim inui o débito cardíaco. O aum ento da pós-carga tam bém pode ser causado po r estím ulos neurais ou hum orais que ocorram em resposta à que­ da no débito cardíaco. Este aum ento da pós-carga reduz ainda m ais o débito cardíaco e aum enta o volum e ventricular iniciando, assim,

1806

A re sp o sta in te g rad a ao exercício ilustra as interações en tre os 3 fatores d e te rm in a n te s para o volum e sistólico, isto é, pré-carga, pós-carga e co n tra tilid a d e (Fig. 224.8). D urante 0 exercício físico, a hiperventilação, a ação de b om beam ento dos m úsculos e a venoconstrição pro d u zem aum ento do re torno venoso e, portanto, elevam o enchim ento ventricular e a pré-carga (Q uadro 224.3). Sim ultaneam ente, 0 aum ento do tráfego de im pulsos adrenérgicos para o m iocárdio, o aum ento da concentração das catecolam inas circulantes e a taquicardia que ocorrem d u ran te o exercício com binam -se para au m en tar a contratilidade do m iocár­ dio (Fig. 224.8, curvas 1 e 2) e juntos elevam 0 volum e sistólico e o trabalho sistólico, sem que haja alteração ou redução da pressão e do volu­ me diastólicos finais (Fig. 224.8, pontos A e B). O corre vasodilatação nos m úsculos em exercí­ cio, o que tende a lim itar o aum ento na pressão arterial que de o utra form a ocorreria à m edida que 0 débito cardíaco superasse 5 vezes os níveis basais d u ra n te exercício com carga m áxim a. Essa vasodilatação em últim a análise perm ite que sejam atingidos grandes valores de débito cardíaco d urante o exercício com um a pressão arterial apenas m oderadam ente m ais elevada do que no estado de repouso.

AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO CARDÍACA Diversas técnicas podem ser usadas na prática clínica para d eter­ m inar se a função cardíaca está prejudicada. O débito cardíaco e 0 volum e sistólico podem estar d eprim idos q u ando há insuficiência cardíaca, m as não é incom um que tais variáveis estejam dentro dos lim ites norm ais nessa condição. Um índice m ais sensível para avaliar a função cardíaca é a fração de ejeção, isto é, a razão entre o volume sistólico e o volum e diastólico final (valor norm al - 67 ± 8%), que frequentem ente está dim inuída na insuficiência ventricular sistólica, m esm o quando o volum e sistólico está norm al. C om o alternativa, as elevações anorm ais do volum e diastólico final no ventrículo (valor norm al = 75 ± 20 m L /m 2) ou do volum e sistólico final (valor norm al = 25 ± 7 m L /m 2) im plicam em deficiência na função sistólica do ven­ trículo esquerdo.

A relação pressão-volum e ao final da sístole v en ­ tricular esquerda é um índice particularm ente útil para avaliação do desem penho ventricular um a vez que não é influenciado pela pré ou pós-cargas (Fig. 224.10). Com qualquer nível de contratilidade m iocárdica, o volum e do ventrículo esquerdo ao final da sístole varia inversa­ m ente com a pressão sistólica final; à m edida que a con­ tratilidade declina o volum e sistólico final (com qual­ quer nível de pressão sistólica final) aum enta.

Bom ba de C a2+ da m em brana p lasm ática

Bom ba de Na*

_

*

Túbulo T

f C anal de C a21 da m em brana plasm ática

C iste rn a

C anal de liberação do C a2*

E xtracelular

M em brana .p la sm á tica

Intracelular (citosol)

R etículo sarcoplasm ático

■

R ede sa rcotubular

R etículo sa rcoplasm ático B om ba de C a2* ________M itocÔndria

Figura 224.7 Os fluxos de Ca2+ e as estruturas chave envolvidas no acoplamento excitação-contração cardíaco. As setas apontam a direção dos fluxos de Ca2+. A espessura de cada seta indica o grau do fluxo de cálcio. Dois ciclos de Ca2+ regulam o acoplamento excitação-contração e o relaxamento. 0 ciclo maior é inteiramente intracelular e envolve fluxos de Ca2+ entrando e saindo do retículo sarcoplasmático, assim como Ca2+ ligando-se a e sendo liberados da troponina C. 0 ciclo menor e extracelular ocorre quando esse cátion se movimenta para dentro e para fora de célula. 0 potencial de ação abre os canais de Ca2* da membrana celular permitindo a entrada passiva de Ca2+ na célula a partir do líquido extracelular (seta A). Uma pequena parte do Ca2+ que entra na célula ativa as proteínas contráteis (seta A ,). 0 ciclo extracelular se completa quando o Ca2+ é transportado ativamente para fora da célula por meio de dois fluxos membrana-plasma mediados pelo trocador sódio-cálcio (seta B,) e pela bomba de cálcio da membrana plasmática (seta B^. No ciclo intracelular de Ca2*, ocorre liberação passiva deste íon através de canais nas cisternas (seta C) e dá-se início à contração; a recaptação ativa de Ca pela bomba de cálcio da rede sarcotubular (seta 0} relaxa o coração. A difusão do Ca2* dentro do retículo sarcoplasmático (seta G] promove o retorno desse cátion ativador à cisterna, onde é estocado em um complexo formado com a calsequestrina, entre outras proteínas ligadoras de cálcio. 0 Ca2+ liberado do retí­ culo sarcoplasmático inicia a sístole quando se liga à troponina C (seta £). A redução da [Ca2+] no citosol pelo retículo sarcoplasmático (RS) faz esse íon se desligar da troponina (seta F) produzindo o relaxamento do coração. O Ca2+ também pode se mover entre as mitocôndrias e o citoplasma (H).

(Adaptada de Katz, com autorização.)

Técnicas não invasivas, particularm ente a ecocardiografia assim com o a cintilografia e a ressonância m agnética (RM) cardíaca (Cap. 229), têm m uito valor para a avaliação clínica da função m iocárdica. Elas fornecem m edidas dos volum es diastólico final e sistólico final, da fração de ejeção além da taxa de en cu rtam en to sistólico, e p e r­ m item avaliar o enchim ento ventricular (ver adiante) assim com o a contração e o relaxam ento segm entares. Essas últim as m edidas são particularm ente im portantes nos pacientes com doença cardíaca is­ quêm ica, um a vez que o infarto do m iocárdio p roduz lesões locali­ zadas. Um a lim itação para as m edições de débito cardíaco, fração de ejeção e volumes ventriculares p ara a avaliação da função cardíaca é o fato de tais variáveis serem fortem ente influenciadas pelas condições de enchim ento ventricular. Assim, podem -se observar baixa fração de ejeção e dim inuição do débito cardíaco em pacientes com função ventricular norm al, m as com redução da pré-carga, com o ocorre nos casos com hipovolem ia, ou com aum ento da pós-carga, nos casos com elevação aguda da pressão arterial.

■ METABOLISMO CARDÍACO

O coração re q u e r um su p rim e n to p e rm a n en te de energia (na form a de ATP) para realizar não apenas o bom beam ento m ecânico, m as tam bém para regular os m ovim entos iônicos e gradientes de concentração in tra ­ celulares e p o r m eio do sarcôm ero. Com relação à fun­ ção de bom beam ento, a produção de tensão, a frequên­ cia de contração e o grau de contratilidade m iocárdica são os principais d e term in an tes p ara as necessidades energéticas do coração, o que faz com que sua exigência de 0 2 atinja um valor que representa aproxim adam ente 15% de todo o organism o. A m aio r p a rte da p ro d u ç ão de ATP dep en d e da oxidação do su b strato [glicose e ácidos graxos livres (AGL)]. Os AGL m iocárdicos derivam dos AGL circulantes que, p or sua vez, resultam p rincipalm ente da lipólise n o tecido adiposo, enquanto a glicose dos m iócitos tem origem no plasm a assim com o na quebra celular do glicogênio estocado (glicogenólise). Essas duas principais fontes de acetil coenzim a A no m úsculo cardíaco variam de form a recíproca. A glicose sofre lise no c itoplasm a d ando origem a um produto com 3 carbonos, o piruvato, que penetra nas m itocôndrias onde é m etabolizado a u m fragm ento contendo 2 carbonos, a acetil CoA, que sofre oxidação. O s AGL são convertidos a acil CoA no citoplasm a e a acetil C oA nas m itocôndrias. A acetil CoA entra no ciclo do ácido cítrico (de K rebs) p a ra p ro d u z ir ATP p o r m eio da fosforilação oxidativa d e n tro das m itocôndrias; o ATP então p en e­ tra o citoplasm a a p a rtir do co m p a rtim en to m itocondrial. O ADP intracelular, resultante da quebra do ATP, aum enta a produção m i­ tocondrial de ATP No estado de jejum em repouso, as concentrações de AGL circu­ lante e sua captação pelo m iocárdio são elevadas, fornecendo a m aior

Biologia Básica do Sistema Cardiovascular

Linha Z

FUNÇÃO DIASTÓLICA

O enchim ento ventricular é influenciado pela extensão e velocidade do relaxam ento ventricular que, por sua vez, depende da taxa de recaptação de Ca2+ pelo RS; esta taxa pode ser aum entada com a ativação adrenérgica e redu­ zida pela isquem ia que dim inui o ATP disponível para o bom beam ento do Ca2' para o RS (ver anteriorm ente). A rigidez da parede v entricular tam bém pode inibir o enchim ento. A rigidez ventricular aum enta com a hiper­ trofia e com outras condições que produzem infiltração do ventrículo, tais com o a am iloidose, ou, ainda, em ra­ zão de qualquer o utra form a de restrição extrínseca (p. ex., com pressão pericárdica) (Fig. 224.11). O e n ch im en to v e n tric u la r p o d e ser avaliado p or m edições c o n tín u a s da velocidade do fluxo que p as­ sa pela valva m itral p o r m eio da ultrassonografia com D oppler. N o rm a lm en te , a velocidade do fluxo de e n ­ tra d a é m aio r no início da diástole do que d u ra n te a sístole atrial; q u a n d o h á prejuízo, leve a m od erad o , do relaxam ento, a velocidade de e n ch im en to du ran te o início da diástole cai, e n q u an to a velocidade do e n ­ ch im en to p ré-sistó lico a u m e n ta. C o m o aum ento da d ificuldade de e n ch im en to , o p a d rão se to rn a “pseud o n o rm al” e o e n ch im en to v e n tricu la r inicial se ace­ lera u m a vez que au m e n ta a pressão de fluxo do átrio e squerdo na direção de u m v en trícu lo e squerdo e n ri­ jecido.

1807

QUADRO 224.3

Determinantes do volume sistólico

I. Pré-carga ventricular A. Volume sanguíneo B. Distribuição do volum e sanguíneo 1 Posição do corpo 2. Pressão intratorácica 3. Pressão intrapericárdica 4. Tônus venoso 5. Ação de bom beam ento dos m úsculos esqueléticos C. Contração atrial

II. Pós-carga ventricular A. Resistência vascular periférica B Elasticidade da árvore arterial C. Volume de sangue arterial V D F ven tricu lar

D. Tensão da parede ventricular

E stiram ento do m iocárdio

1. Raio ventricular 2 Espessura da parede ventricular

III. Contratilidade miocárdica3

Doenças do Sistema Cardiovascular

A. [Cai+] intram iocárdica

TI

B. Atividade adrenérgica cardíaca T I " C. Catecoiaminas circulantes T I " D. Frequência cardíaca

T !fl

E Agentes inotrópicos exógenos

T

F. Isquemia m iocárdica I G Morte celular m iocárdica (necrose, apoptose, autofagia) I

Figura 224.8 As interrelações entre diversos fatores a influenciar o vo­ lume diastólico final ventricular (VDF) por meio do estiramento e da con­ tração do miocárdio. Os níveis de VDF ventricular associados a pressões de enchimento que resultam em dispnéia e edema pulmonar são apresentados na abscissa. Os níveis de desempenho ventricular necessários quando o indivíduo está em repouso, enquanto caminha e dilrante atividade física máxima estão apontados na ordenada. As linhas tracejadas representam o braço descendente das curvas de desempenho ventricular, que raramente são observadas durante a vida, mas que mostram como seria esse desempenho se o voiume diastólico final chegasse a níveis muito elevados. Para mais explicações, leia o texto. [Modificada de WS Colucci and E

Braunwald: Pathophysiology of HeartFailure, em Braunwald’s Heart Disease, 7th ed., DPZipes et ai., (ed.). Philadelphia, Elsevier, 2005, pp. 509-538.]

H Alterações nas proteínas sarcom éricas e citoesqueléticas I 1. Genéticas 2. Sobrecarga hem odinâm ica I. Fibrose m iocárdica I J. Superexpressão crônica de neuro-horm ôm os I K. Remodelamento ventricular I L. Hipertrofia m iocárdica crônica/excessiva I 3As setas indicam os efeitos dos determinantes sobre a contratilidade. "A contratilidade aumenta inicialmente, mas depois diminui.

parte da acetil CoA ao coração (cerca de 70%). Após a alim entação, com a elevação da glicose sanguínea e da insulina, há aum ento da oxidação de glicose e redução da oxidação dos AGL. A um ento do trabalho cardíaco, ad m inistração de agentes inotrópicos, hipoxia e isquem ia leve são todos fatores que aum entam a captação de glico­ se pelo m iocárdio, a produção de glicose p o r m eio de glicogenólise e o m etabolism o da glicose em piruvato (glicólise). Hm contraste, a estim ulação beta-adrenérgica, que ocorre em situações de estresse, aum enta os níveis circulantes e o m etabolism o dos AGL em favor da glicose. A isquem ia grave inibe a enzim a citoplasm ática piruva­ to desidrogenase e, a despeito de haver quebra tanto de glicogênio quanto de glicose, a glicose é m etabolizada apenas em ácido láctico (glicólise anaeróbia), que não tom a p arte do ciclo de Krebs. A gli­ cólise anaeróbia produz m uito m enos ATP do que o m etabolism o aeróbio da glicose, na qual esta m olécula é m etabolizada em piruvato e subsequentem ente oxidada em C O 2. A elevação na concentração dos AGL circulantes, que pode ocorrer quando a estim ulação ad re­ nérgica se superpõe à isquem ia grave, reduz a fosforilação oxidativa e tam bém induz desperdício de ATP; o conteúdo m iocárdico de ATP decai com prejuízo à contração. Além disso, os produtos da quebra das AGL podem p roduzir efeitos tóxicos sobre a m em brana celular cardíaca que levam a arritm ias.

1808

Figura 224.9 Interações da pré-carga, contratilidade e pós-carga na cir­ culação intacta para a produção do volume sistólico. A combinação entre o volume sistólico e a frequência cardíaca determina o débito cardíaco que, combi­ nado à resistência vascular periférica, determina a pressão de perfusão tecidual. As características do sistema arterial também contribuem para a pós-carga cujo aumento produz redução no volume sistólico. A interação desses componentes com os barorreceptores carotídeos e aórticos provê um mecanismo de feedback para os centros de controle vasomotor e cardíaco medulares mais elevados e para níveis mais elevados no sistema nervoso central, com influências moduladoras sobre fre­ quência cardíaca, resistência vascular periférica, retorno venoso e contratilidade. [De

M fí Starling: Physiology of myocardial contraction, em Atlas of Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 3rded„ WS Colucci and E Braunwald (eds.). Philadelphia: Current Medicine, 2002, pp. 19-35.]

C o n tratilidade

do m iocárdio. Q uando associados à redução do fluxo coronariano, com o ocorre nos casos de obstrução das artérias coronárias ou nas anorm alidades na m icrocirculação coronariana, pode haver um desequilíbrio e n ­ tre a produção de ATP no m iocárdio e a dem anda, e a isquem ia daí resultante po d e agravar ou causar insufi­ ciência cardíaca.

Desenvolvimento embrionário do sistema cardiovascular

Biologia Básica do Sistema Cardiovascular

O coração é o prim eiro órgão a se form ar durante a embriogênese (Fig. 224.12) e deve suprir as necessidades circulatórias sim ultâneas de sangue, nutrientes e oxigê­ nio para os dem ais órgãos em form ação ao m esm o tem ­ po em que se desenvolve e sofre m udanças m orfogenéticas com plexas. Os progenitores do coração surgem m uito precocem ente nos cam pos em form a de crescen­ Figura 224.10 As respostas do ventrículo esquerdo ao aumento da pós-carga, ao au­ mento da pré-carga e ao aumento e à diminuição da contratilidade são apresentadas no te do m esoderm a esplâncnico sob a influência de diver­ plano pressão-volume. Esquerda. Efeitos do aumento na pré-carga e na pós-carga na curva sos sinais, incluindo aqueles derivados do ectoderm a pressão-volume. Uma vez que não houve alterações na contratilidade, a RPVFS (relação pressãoneural m uito antes do fecham ento do tubo neural. Os -volume ao final da sístole) permanece inalterada. Com o aumento na pós-carga, o volume sistólico precursores cardíacos expressam fatores de transcrição cai (1 - » 2); com o aumento na pré-carga, o volume sistólico aumenta (1 - » 3). Direita. Com reguladores que têm papéis reiterados no desenvolvi­ o aumento na contratilidade miocárdica e manutenção do volume diastólico final do VE em nível m ento do coração, tais com o NKX2-5 e GATA4; essas constante, a RPVFS se move para a esquerda da linha de normalidade (menor volume sistólico m utações são responsáveis p o r algum as form as de car­ final com qualquer pressão sistólica final) e o voiume sistólico aumenta (1 - > 3). Com a redução diopatia congênita herdadas. Os precursores cardíacos da contratilidade miocárdica, a RPVFS se move para a direita; o volume sistólico final aumenta e o form am dois tubos, cada um deles com posto p or um a volume sistólico cai (1 - » 2). única cam ada celular de endocárdio c ircundada por um a cam ada simples de precursores do m iocárdio. Sub­ sequentem ente form a-se um tubo cardíaco único pela m igração m e­ A energia do m iocárdio é estocada sob a form a de creatinofosdiai dessas estruturas bilaterais com fusão na linha m édia. A região fato (CF) que se encontra em equilíbrio com o ATP, a fonte im edia­ caudal de influxo ao tubo cardíaco adota um a posição final m ais rosta de energia. Nos estados com baixa disponibilidade energética, as trai e representa o átrio prim ordial, enquanto o segm ento rostral de reservas de CF dim inuem prim eiro. H ipertrofia cardíaca, fibrose, efluxo do tubo dá origem ao tronco arterial que se divide para form ar taquicardia, aum ento da tensão da parede com o resultado de dilataa aorta e o segm ento proxim al da artéria pulm onar. Entre esses dois ção ventricular e aum ento na [Ca2+] dentro do citoplasm a são todos extrem os encontram os as estruturas precursoras dos ventrículos. fatores que contribuem p ara aum entar as necessidades energéticas O tubo cardíaco linear sofre um processo de arqueam ento em espiral ( looping ) assim étrico (a p rim e ira evidência de assim etria direito-esquerda no desenvolvim ento em brionário), que posiciona o segm ento do tubo cardíaco destinado a se to rn ar o ventrículo esquer­ do para a esquerda dos precursores m ais rostrais do ventrículo direi­ to e da via de saída. Esse arqueam ento ocorre de form a coordenada com o isolam ento das câm aras e o balonam ento de diversas regiões do tubo cardíaco p ara a form ação dos futuros átrios e ventrículos. Estudos relativam ente recentes d e m o n stra ram que segm entos significativos do ventrículo direito são form ados p or células adicio­ nadas ao coração em desenvolvim ento após a ocorrência do looping cardíaco. Essas células, derivadas do que atualm ente se denom ina segundo cam po cardíaco, têm origem em progenitores localizados na faringe ventral e expressam m arcadores que perm item sua identi­ ficação, incluindo o islet-1. As origens em briologicam ente distintas das células dos ventrículos direito e esquerdo talvez ajudem a expli­ car porque algum as form as de cardiopatias congênitas m anifestas em adultos afetam essas regiões do coração em graus variáveis. Após o looping e a form ação das câm aras, ocorre um a seqüência de form ação de septos que dividem os lados direito e esquerdo do co­ ração, separam os átrios dos ventrículos e form am a aorta e a artéria p ulm onar a partir do tronco arterial. As valvas cardíacas se form am entre átrios e ventrículos e entre os ventrículos e os vasos de efluxo. Cedo durante o desenvolvim ento, as células m iocárdicas da cam ada única secretam m atriz extracelular rica em ácido hialurônico. Essa Volum e ve n tricu lar esquerdo m atriz extracelular, denom inada “geleia cardíaca” acum ula-se dentro Figura 224.11 Mecanismos que causam disfunção diastólica refletida dos coxins endocárdicos precursores das valvas cardíacas. Sinalizana relação pressão-volume. A metade inferior da curva pressão-volume está dores liberados pelas células m iocárdicas sobrejacentes, incluindo representada. As linhas contínuas representam os sujeitos normais; as linhas tra­ m em bros da família beta do fator de transform ação do crescimento, cejadas representam os pacientes com disfunção diastólica. [De JD Carrollet al.: desencadeiam a m igração, a invasão e alterações fenotípicas nas cé­ The differential effects of positive inotropic and vasodilator therapy on diastolic lulas endocárdicas subjacentes, que sofrem transform ação epitelialproperties in patients with congestive cardiomyopathy. Circulation 74:815, 1986, com autorização.) -m esenquim al e invadem a geleia cardíaca para povoar com células

1809

R egiões prim ordiais na form ação do

P rim eiro cam po cardíaco

P regas neurais

C elom a p ericárdico

Intestino prim itivo a n terio r

C oração em form ação

cam po cardíaco

Doenças do Sistema Cardiovascular 1810

Figura 224.12 A. ilustração esquemática de corte transversal de embrião recen­ te revelando as regiões bilaterais onde se formam os tubos cardíacos primordiais. B. Os tubos cardíacos bilaterais subsequentemente migram para a linha média e sofrem fusão para formar o tubo cardíaco linear. C. Na fase inicial em crescente no desenvolvimento embrionário do coração, as estruturas precursoras cardíacas incluem um campo primário destinado a form ar o tubo linear do coração e um se­ gundo campo destinado a acrescentar miocárdio aos pólos de influxo e de efluxo do

coração. D. As células do segundo campo cardíaco povoam a região da faringe antes de migrarem para o coração em processo de maturação. E. Grandes segmentos do ventrículo direito e do via de saída e algumas células dentro do átrio derivam do segundo campo cardíaco. F. As artérias do arco aórtico formam conjuntos simétricos de vasos que sofrem remodelamento sob a influência da crista neural para formar a vasculatura assimétrica madura.

os coxins endocárdicos. Os com ponentes m esenquim ais proliferam e sofrem rem odelam ento para form ar os folhetos das valvas m aduras. Os grandes vasos se form am com o um a série de artérias a p a r­ tir do arco aórtico, bilateralm ente sim étricas, que são subm etidas a eventos rem odeladores assim étricos até form ar a v asculatura m ad u ­ ra. A im igração de células da crista neural surgidas no tubo neural dorsal organiza esse processo. Essas células são necessárias p ara o re­ m odelam ento do arco aórtico e a septação do tronco arterial. Elas se desenvolvem em células m usculares lisas dentro da túnica m édia do arco aórtico, dueto arterioso e artérias carótidas. As células m uscula­ res lisas dentro da aorta descendente surgem a p a rtir de o utra fonte em brionária, a placa m esodérm ica lateral. As células da crista neural são sensíveis à vitam ina A e ao ácido fólico, e cardiopatias congênitas envolvendo o rem odelam ento anorm al das artérias do arco aórtico foram associadas a deficiência m aterna dessas vitam inas. As sín d ro ­ m es genéticas com m alform ações do arco aórtico podem estar asso­ ciadas a outras anomalias de derivados craniofaciais da crista neural, incluindo o palato. A form ação das artérias coronárias requer o u tra população de células com origem fora dos cam pos em brionários cardíacos. Células

do epicárdio surgem no órgão pró-epicárdico, um derivado do septo transverso que tam bém contribui para a form ação do segm ento fibroso do diafragm a e do fígado. As células do pró-epicárdico p a rti­ cipam da form ação das células m usculares lisas das artérias coroná­ rias e são necessárias para que haja padronização apropriada. O utros tipos celulares dentro do coração, incluindo fibroblastos e, p o te n ­ cialmente, algum as células m iocárdicas, tam bém podem se form ar a p artir do pró-epicárdio. O sistem a de condução cardíaco, que funciona tanto para gerar quanto para propagar im pulsos elétricos, desenvolve-se p rim aria­ m ente a p a rtir de precursores cardíacos m ultipotenciais. O sistem a de condução é com posto por com ponentes lentos (proxim ais), com o os nodos sinoatrial (SA) e atrioventricular (AV), e rápidos (distais), incluindo o feixe de His, os ram os direito e esquerdo e as fibras de Purkinje. O nodo AV serve prim ariam ente para retardar o im pulso elétrico entre átrios e ventrículos (condução decrem ental), enquanto o sistem a de condução distai propaga rapidam ente o im pulso pelos ventrículos. Tem -se dado atenção especial às origens em brionárias dos diversos com ponentes da rede especializada de condução. Pre­ cursores dentro do seio venoso dão origem ao nodo SA, enquanto

aqueles dentro do canal AV sofrem m aturação transform ando-se nos tipos celulares heterogêneos que com põem o nó AV. Células m iocár­ dicas se diferenciam transform ando-se nas fibras de Purkinje para form ar o sistem a distai de condução. Os tipos celulares de c o n d u ­ ção rápida e lenta dentro dos nodos e feixes são caracterizados por expressarem diferentes proteínas nos espaços juncionais, incluindo conexinas e canais iônicos, que d eterm inam as propriedades elétri­ cas dos tecidos. M alform ações no desenvolvim ento m orfogenético e na determ inação da linhagem do sistem a de condução podem levar a diversos distúrbios eletrofisiológicos, incluindo bloqueio cardíaco congênito e síndrom es de pré-excitação com o a de W olff-Parkinson-W hite (Cap. 233). As pesquisas com células-tronco e progenitoras cardíacas suge­ rem que restrições progressivas na linhagem resultam na determ in a­ ção gradual e escalonada do destino das células m aduras no coração, com as precursoras iniciais sendo capazes de adotar fenótipos de e n ­ dotélio, m úsculo liso ou de célula cardíaca p ara posterior especializa­ ção nos tipos celulares atrial, ventricular ou de condução.

tes, e/ou células-tronco originadas na m edula óssea. Têm -se devo­ tado esforços consideráveis para avaliar a utilização dessas células assim originadas para aum entar o potencial regenerativo do coração. O sucesso dessas abordagens representaria a possibilidade de recons­ tru ir ventrículos infartados ou insuficientes (Caps. 65 e 67).

■ REGENERAÇÃO DO TECIDO CARDÍACO

O p ie LH: Heart Physiology: From Cell to Circulation, 4th ed. Philadelphia, Li­

BIBLIOGRAFIA C o l u c c i WS, B r a u n w a l d E ( e d s ) : Atlas o f Heart Failure: Cardiac Function

and Dysfunction, 4th ed. Philadelphia, Current Medicine, 2004 D e a n f i e l d JE et al: Endothelial function and dysfunction: Testing and clini­

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& Wilkins, 2005 K ir b y ML: Cardiac Development. New York, Oxford University Press, 2007 L ib b y P et al: The vascular endothelium and atherosclerosis, in The Handbook

o f Experimental Pharmacology, S Moncada and EA Higgs (eds). Berlin-Heidelberg, Springer-Verlag, 2006 M a h o n e y WM, S c h w a r t z SM : Defining sm ooth muscle cells and smooth

muscle cell injury. J Clin Invest 15:221,2005

CAPÍTULO

225

Epidemiologia das Doenças Cardiovasculares Thomas A. Gaziano J. Michael Gaziano As doenças cardiovasculares (DCV) são atualm ente a principal causa de m orte em todo o m undo. Antes de 1990, as doenças infecciosas e a desnutrição eram as causas mais com uns, e as DCV eram responsá­ veis por m enos de 10% de todos os óbitos. A tualm ente as DCV res­ pondem por cerca de 30% das m ortes no planeta, chegando a quase 40% nos países desenvolvidos e a cerca de 28% nos países com rendas baixa e média.

A TRANSIÇÃO EPIDEMIOLÓGICA O aum ento global das D CV é resultado de um a transform ação sem precedentes nas causas de m orbidade e m ortalidade ocorrida durante os séculos XX e XXL Conhecida com o transição epidem iológica, esta m udança foi determ inada pela industrialização, urbanização e pelas alterações no m odo de vida a elas associadas, e está ocorrendo em todo o m undo entre todas as raças, grupos étnicos e culturas. A tra n ­ sição está dividida em 4 estágios básicos: pestilência e fome, declínio das pandem ias, doenças degenerativas e provocadas pelo hom em , e doenças degenerativas tardias. É possível que esteja surgindo um quinto estágio em alguns países, caracterizado p or inatividade e obe­ sidade epidêm icas (Q uadro 225.1). D esnutrição, doenças infecciosas e alta taxa de m ortalidade in­ fantil, com pensadas por fertilidade elevada, caracterizam a era de p estilên cia e fo m e . Nesse estágio, tuberculose, disenteria, cólera e in flu e n za são, cóm frequência, fatais resultando em um a expectati­ va m édia de vida de cerca de 30 anos. As doenças cardiovasculares são responsáveis p o r m enos de 10% das m ortes, p redom inando as cardiopatias reum áticas e as m iocardiopatias causadas p o r infecção e

ppincott, Williams & Wilkins, 2004 --------: Mechanisms of cardiac contraction and relaxation, in Braunwalds Heart Disease, 8th ed, P Libby et al (eds). Philadelphia, Elsevier, 2008 W e h r e n s XH et al: Intracellular calcium release and cardiac disease. Annu

Rev Physiol 67:69, 2005

desnutrição. A proxim adam ente 10% da população m undial ainda se encontram na era da pestilência e fome. A renda p e r capita e a expectativa de vida aum entam durante a era de declínio das p a n d e m ia s à m edida que em ergem os sistemas de saúde pública, com m elhorias na qualidade do fornecim ento de água e na nutrição com binadas à queda da m o rtalidade p or doenças in ­ fecciosas e p o r desnutrição. A m o rtalidade infantil tam bém declina, m as aum entam as m o rtes causadas p o r D C V para algo entre 10 e 35% de todos os óbitos. As form as principais de DCV passam a ser doença valvar reum ática, hipertensão arterial, doença arterial coro­ nariana (DAC) e AVE. Q uase 40% da população m undial atualm ente se encontram neste estágio. A era das doenças degenerativas e de doenças provocadas pelo h o ­ m e m caracteriza-se pela m ortalidade p or doenças não transmissíveis - principalm ente D CV - superando a m ortalidade causada por des­ nutrição e doenças infecciosas. A um enta a ingestão calórica, particu ­ larm ente aquela originada de gordura anim al. Prevalecem a DAC e o AVE, e 35 a 65% de todas as m ortes p odem ser relacionadas às D CV Em geral, a taxa de m ortes p o r DAC excede a p o r AVE à razão de 2:1 a 3:1. D urante essa era, a expectativa m édia de vida ultrapassa os 50 anos. A proxim adam ente 35% da população m undial encontram -se nessa categoria. •» Na era das doenças d egenerativas tardias, as D C V e o câncer m antêm -se com o as principais causas de m orbidade e m ortalidade, sendo que as DCV passam a ser responsáveis p o r 40% a 50% de to ­ das as m ortes. E ntretanto, a m ortalidade p o r DCV ajustada à idade dim inui, em razão da aplicação de estratégias preventivas, tais como program as de com bate ao tabagism o e controle efetivo da pressão ar­ terial; do tratam ento dos casos agudos em hospitais; e dos avanços tecnológicos, com o a disponibilidade de cirurgias cardíacas. D oença arterial coronariana (DAC), AVE e insuficiência cardíaca congestiva passam a ser as principais form as de D C V Cerca de 15% da popula­ ção m undial encontram -se nesta era ou a estão deixando para entrar no quinto estágio da transição epidem iológica. No m undo industrializado, o nível de atividade física continua a dim inuir ao m esm o tem po em que aum enta a ingestão calórica total. A epidem ia de sobrepeso e obesidade resultante pode estar sinalizan­ do o início da era da in a tivid a d e e obesidade. As taxas de diabetes melito tipo 2, de hipertensão arterial e das dislipidem ias são crescentes,

Epidemiologia das Doenças Cardiovasculares

Até m uito recentem ente, as células do m iocárdio dos m am íferos adultos eram consideradas com o to talm ente diferenciadas e sem potencial regenerativo. As evidências atualm ente disponíveis c o rro ­ boram a existência de um potencial regenerativo endógeno lim itado para os m iócitos cardíacos m aduros, progenitores cardíacos residen­

1811

QUADRO 2 2 5 .1

Os cinco estágios da transição epidemiológica

Doenças do Sistema Cardiovascular

Descrição

Pestilência e fome

Predomínio de desnutrição e das doenças infecciosas com o causas de m orte; taxas elevadas de m ortalidade infantil; baixa expectativa média de vida

<10

Cardiopatia reum ática, m iocardiopatias causadas por infecção ou desnutrição

Declínio das pandemias

Melhoras na nutrição e na saúde pública levando à dim inuição nas taxas de mortes relacionadas com desnutrição e infecção; dim inuição abrupta nas taxas de m ortalidade infantis

10 a 35

Doença valvar reum ática, hipertensão arterial, DAC e AVE (predom inantem ente hemorrágico)

Doenças degenerativas e provocadas pelo homem

Aum ento da ingestão de gordura e de calorias e dim inuição da atividade física, levando ao aumento da hipertensão arterial e da aterosclerose, com o aumento da expectativa de vida, a m ortalidade por doenças crônicas não transm issíveis excede a m ortalidade por desnutrição e doenças infecciosas

35 a 65

DAC e AVE (isquêmico e hemorrágico)

Doenças degenerativas tardias

DCV e câncer são as principais causas de morbidade e m ortalidade; tratam entos m elhores e esforços preventivos ajudam a evitar m ortes entre aqueles com doença e a retardar eventos primários; dim inuição da m ortalidade por DCV ajustada à idade, as DCV atingem indivíduos cada vez mais idosos

40 a 50

DAC, AVE e insuficiência cardíaca congestiva

Inatividade e obesidade

0 sobrepeso e a obesidade aumentam a taxas alarmantes; aumento do número de casos com diabetes e hipertensão arterial; estabilização do declínio no índice de tabagism o; recomendações quanto à atividade física são seguidas por uma m inoria da população

Possível reversão na dim inuição da m ortalidade ajustada à idade

DAC, AVE e insuficiência cardíaca congestiva, doença vascular periférica

Tipo p redom inante de DCV

Nota: DAC, doença arterial coronariana; DCV, doença cardiovascular. Fonte: Adaptado de AR Omran: Milbank Mem Fund Q 49:509,1971; e SJ Olshansky, AB Ault: Milbank Q 64:355,1986.

tendência particularm ente evidente entre as crianças. Se a tendência ao crescim ento desses fatores de risco persistir, a m ortalidade das DCV ajustada à idade poderá crescer nos próxim os anos.

■ A TRANSIÇÃO EPIDEMIOLÓGICA NOS EUA Os EUA, assim com o outros países desenvolvidos, passaram pelos 4 estágios da transição epidem iológica. E ntretanto, nú m ero s recen­ tes sugerem que a velocidade de queda de algum as d oenças dege­ nerativas crônicas esteja se reduzindo. Em razão da g ran d e q u a n ­ tid ad e de dados disponível, os EUA servem com o u m a referência útil p ara com parações.

A era da pestilência e fome (antes de 1900) As colônias am ericanas surgiram em m eio à era de pestilência e fome, com m etade dos pereg rin o s que chegaram em 1620 tendo m o rrid o de infecção e desnutrição até a prim avera seguinte. Ao final dos anos 1800, a econom ia n o rte-am erican a m an tin h a-se p re d o ­ m inantem ente agrária, com m ais de 60% da população vivendo em áreas rurais. Em torno de 1900, a expectativa m édia de vida havia su ­ bido para cerca de 50 anos. E ntretanto, a tuberculose, a pneum onia e outras doenças infecciosas ainda eram responsáveis p o r m ais m ortes do que qualquer ou tra causa. As D C V resp o n d iam p o r m enos de 10% do total de óbitos.

A era do declínio das pandemias (1900-1930) Em torno do ano 1900, já havia um a infraestrutura de saúde pública m ontada: quarenta estados já contavam com departam entos de saú­ de, m uitas cidades m aiores realizavam esforços públicos para m elho­ rar a qualidade do suprim ento de água e dos sistem as de esgoto, a utilização m unicipal de cloro para desinfecção da água era um a p rá ­ tica dissem inada, havia sido introduzida a pasteurização entre outros m étodos de cuidados no m anuseio de alim entos, e a qualidade da form ação dos profissionais de saúde tinha m elhorado. Tais alterações levaram a um declínio acentuado nas taxas de m ortalidade por d o e n ­ ças infecciosas. Entretanto, a passagem de um a econom ia com base rural agrícola p ara um a econom ia industrial urbana levou a diversas m odificações nos com portam entos e fatores de risco para as D C V Em razão da ausência de transporte refrigerado das fazendas p ro d u ­

1812

M ortes relacionadas com DCV (%)

Estágio

toras para os centros urbanos, o consum o de frutas e vegetais fres­ cos foi reduzido, tendo aum entado o consum o de carne e de grãos, resultando em dietas m ais ricas em g ordura anim al e carboidratos processados. Além disso, a com ercialização de cigarros industriali­ zados tornou o hábito de fum ar m ais acessível e barato para a massa populacional. A taxa de m ortalidade ajustada para idade por DCV aum entou de 300 para cada 100.000 indivíduos no ano 1900 para aproxim adam ente 390 para cada 100.000 ao longo desse período, em razão do rápido aum ento das taxas de DAC.

A era das doenças degenerativas e provocadas pelo homem (1930-1965) D urante esse período, as m ortes causadas p o r doenças infecciosas caíram a m enos de 50 p o r 100.000 p or ano, e a expectativa de vida aum entou para quase 70 anos. Ao m esm o tem po, o país se tornou urbano e industrial, precipitando diversas alterações im portantes nos hábitos de vida. Em to rn o de 1955, 55% dos hom ens adultos eram tabagistas, e o consum o de gorduras era responsável p o r aproxim ada­ m ente 40% do total das calorias ingeridas. Baixos níveis de atividade física, dieta rica em gorduras e aum ento no tabagism o fizeram elevar as taxas de m ortalidade p o r D CV aos seus níveis m áxim os.

A era das doenças degenerativas tardias (1965-2000) Houve um a dim inuição substantiva nas taxas de m ortalidade por DCV ajustadas à idade desde m eados dos anos 1960. Nos anos 1970 e 1980, as taxas de m ortalidade p o r D C V ajustadas à idade caíram aproxim adam ente 2% ao ano, e as taxas de AVE caíram 3% ao ano. U m a das principais características desta fase é a idade constantem en­ te crescente em que ocorre o prim eiro evento relacionado a DCV. C redita-se o declínio das taxas de m ortalidade p o r DCV a duas evo­ luções significativas havidas nos cuidados de saúde: as novas aborda­ gens terapêuticas e a im plem entação de m edidas preventivas. Trata­ m entos antes considerados sofisticados, com o angioplastia, cirurgia cardíaca e im plante de desfibriladores atualm ente são considerados rotineiros. O tratam ento da hipertensão arterial e dos níveis elevados de colesterol, junto com a am pla utilização do ácido acetilsalicílico, tam bém contribuiu significativam ente para a redução das m ortes por DCV. Além disso, os norte-am ericanos foram expostos a cam panhas

de saúde pública, prom ovendo m odificações nos hábitos de vida que se m ostraram efetivas para a redução da prevalência do tabagism o, da hipertensão arterial e da dislipidemia.

Estarão os EUA entrando na quinta era? O declínio de 3% ao ano na taxa de m ortalidade po r DCV ajustada para idade ocorrido ao longo dos anos 1970 e 1980 não se m anteve nos anos 1990, tendo caído p ara 2% ao ano. C ontudo, a taxa de m orte por DCV caiu em 3 a 5% ao ano durante a prim eira década do novo m ilênio. Em 2000, a taxa de m orte p or DCV ajustada à idade foi 341 p or 100.000. Em 2006, esta taxa havia caído para 263 p o r 100.000. Parece haver fatores com petindo para a resultante observada. De um lado, na coluna dos aspectos negativos, observam os a tendência bem identificada de aum ento na prevalência de diabetes m elito e de obesi­ dade, a redução na taxa de declínio do tabagism o e a estabilização na taxa de detecção e tratam ento da hipertensão arterial. Do outro lado, os níveis de colesterol continuam a declinar em face do uso crescente das estatinas.

■ VARIAÇÕES ATUAIS A0 REDOR D0 MUNDO

Países com renda elevada A proxim adam ente 940 m ilhões de pessoas vivem em países com renda elevada, nos quais as DAC são a form a dom inante de DCV, com índices que tendem a ser duas a cinco vezes m aiores do que os do AVE. Os índices de DCV no Canadá, Nova Zelândia, Austrália e Europa O cidental tendem a ser sem elhantes àqueles observados nos EUA; entretanto, entre os países da E uropa O cidental, as taxas ab­ solutas chegam a variar três Vezes com evidente gradiente norte/sul. As taxas de m orte por DCV são m ais altas nos países do norte, como Finlândia, Irlanda e Escócia, e as taxas m ais baixas de DCV estão nas regiões m editerrâneas da França, Espanha e Itália. Ò Japão é um caso singular entre os países com renda elevada: os índices de AVE au­

Países com renda baixa e média O Banco M undial classifica os países com renda baixa e m édia (ren­ da p e r capita inferior a US$ 9.200) em seis regiões geográficas: Ásia O riental e Ásia Pacífico, E uropa (O riental) e Ásia Central, Am érica Latina e Caribe, O riente M édio e Á frica do N orte, Ásia M eridional e, finalm ente, África Subsaariana. A inda que as doenças transm is­ síveis continuem a ser um a im p o rtan te causa de m orte, as DCV se to rn aram um grande problem a de saúde nos países com renda bai­ xa e m oderada. Na m aioria desses países passou-se a observar um gradiente u rb a n o /ru ra l para DAC, AVE e hipertensão arterial, com índices m ais elevados nos centros urbanos. E m bora as taxas de D C V estejam a u m e n tan d o rapidam ente, observam -se grandes diferenças entre as regiões e os países e, m es­ mo, den tro de cada país (Fig. 225.2). M uitos fatores contribuem para essa heterogeneidade. Prim eiro, as regiões encontram -se em diferentes estágios da transição epidem iológica. Segundo, há enor­ mes diferenças nos hábitos de vida e nos fatores de risco de natureza com portam ental. Terceiro, diferenças raciais e étnicas podem levar a suscetibilidades distintas para diversas form as de DCV. Além disso, devem os notar que para a m aioria dos países nessas regiões, os dados acerca das causas específicas de m orte não são precisos, um a vez que o preenchim ento das certidões de óbito não é rotineiro e a m aioria desses países não conta com registro centralizado das m ortes. A região Á sia O rien ta l e Pacífico, com u m a p o p u la çã o ao redor de 2 bilhões de habitantes, parece estar n o lim iar entre a segunda e a terceira fases da transição epidem iológica, com as populações com ­ binadas da China, da Indonésia e do Sri Lanka determ inando a m aior parte das tendências. No total, as D CV representam a m aior causa de m orte na China, mas, assim com o no Japão, o AVE (particularm ente o hem orrágico) causa m ais m ortes do que as DAC, com um a relação de 3:1. E ntretanto, a m ortalidade ajustada p or idade aum entou 40% entre 1984 e 1999, sugerindo ter havido um a transição epidem ioló­ gica m ais profunda. A C hina tam bém parece ter um gradiente geo­ gráfico sem elhante ao da E uropa O cidental, com taxas de DCV mais elevadas na região setentrional do que na m eridional a um a razão de 6:1. O utros países, com o V ietnã e Cam boja, estão saindo da era de pestilência e fome.

Epidemiologia das Doenças Cardiovasculares

U m a transição epidem iológica m uito parecida a que ocorreu nos EUA está acontecendo em to d o o m u n d o , m as fatores regionais específicos m odificaram alguns aspectos da transição em várias regiões do planeta. Em term os de desenvol­ vim ento econôm ico, o m u n d o pode ser dividido em duas grandes categorias: (1) países com renda elevada; e (2) países com renda bai­ xa e m édia, que podem ser subdivididos em seis regiões econôm ico/ geográficas distintas. Atualm ente, 85% da população m undial vivem em países com renda baixa a m édia, e são estes países que estão d e­ term inando as taxas de m udanças na carga m undial para as D CV (Fig. 225.1). Nos países com renda elevada ocorreram 3 m ilhões de m ortes causadas p o r D C V no ano de 2001, co n tra 13 m ilhões no restante do m undo. M

m entaram acentuadam ente, mas as taxas de DAC não aum entaram de form a tão abrupta ao longo do últim o século. Esta diferença pode em parte ter origem em fatores genéticos, m as é m ais provável que a dieta baseada em peixes e vegetais, com baixo teor de gordura e, consequentem ente, níveis séricos baixos de colesterol tenha tido um papel m ais relevante. É im portante ressaltar que os hábitos dietéticos japoneses vêm sofrendo m udanças substanciais, que já se refletiram em aum ento dos níveis séricos de colesterol.

O utras

17%

Infecciosa

19% Figura 225.1 Dados sobre as DCV comparados com os de outras causas de morte. DCV, doença cardiovascular. (Com base nos dados de CD Matherse t al.: Deaths and Disease Burden by Cause: Global Burden of Disease Estimates for 2001 by World Bank Country Groups. Disease Control Priorities Working Paper, 18 de abril de 2004, revisado em janeiro de 2005.)

1813

58,1% [477 m ilhões;

/ C o m alta renda 38,5% (940 m ilhões)

35% (310 m ilhões]

30,6% 1 849 m ilhões)

{ 2 7,8% n (526 m ilh õ e s /

li—

9,7% (668 m ilhões)

1 Á sia O riental e P acífico E uropa O cidental e Á sia C entral

Doenças do Sistema Cardiovascular 1814

Figura 225.2

1

I A m érica Latina e C aribe

1

I O riente M édio e Á frica do N orte

Mortes por DCV em porcentual do total de mortes e da po

pulação total em sete regiões econômicas do planeta definidas pelo Banco Mundial. (Com base nos dados de CD Mathers et al.: Deaths and Disease Burden by Cause:

As regiões da E uropa O rien ta l e da Á sia C entral encontram -se no pico da terceira fase, com a taxa de m orte p or DCV m ais elevada do m undo (58%), quase o dobro da encontrada nos países com alta renda. Há o agravante de que quase 35% das m ortes p o r D CV ocor­ rem entre adultos em idade produtiva, índice três vezes superior ao e ncontrado nos EUA. N a Rússia, taxas elevadas de D CV con trib u í­ ram para a redução na expectativa de vida, particularm ente entre os hom ens, que tiveram um a queda expressiva passando dos 71,6 anos observados e m 1986 para os 59 anos atuais. Por outro lado, na Polô­ nia, a m ortalidade ajustada pela idade dim inuiu em aproxim adam en­ te 30% entre os hom ens durante os anos 1990 e um pouco m ais en ­ tre as m ulheres. Eslovênia, H ungria, República Tcheca e Eslováquia apresentaram quedas sem elhantes. Em geral, a A m érica L a tin a parece estar na terceira fase da tra n ­ sição epidem iológica, ainda que, com o em outras regiões com re n ­ das baixa e m édia, haja um a grande heterogeneidade regional, com áreas na segunda e outras na quarta fases de transição epidem iológi­ ca. Atualm ente, aproxim adam ente 28% de todas as m ortes ocorridas nessa região são atribuíveis a DCV, com índices de DAC (35%) su ­ periores aos do AVE (29%). Assim com o na E uropa O riental, alguns países - México, Costa Rica e Venezuela - continuaram a apresentar aum ento global na taxa de m ortalidade p o r DAC ajustada por idade de 3% a 10% entre 1970 e 2002, enquanto em outros países - A rgen­ tina, Brasil, Chile e Colôm bia - as taxas parecem ter declinado até 2% ao ano ao longo do m esm o período. O O riente M édio e a Á frica S eten trio n a l parecem estar entrando na terceira fase da transição epidem iológica, com aum ento na expec­ tativa de vida e com as taxas de m ortalidade p o r D CV se aproxim an­ do daquelas observadas em países desenvolvidos. A DAC é responsá­ vel p or 17% do total de m ortes, e o AVE p or 7%. A dieta tradicional rica em fibras e com baixo teor de gordura e de colesterol m odificou-se rapidam ente. Ao longo das últim as décadas, o consum o diário de gordura aum entou na m aioria desses países, com variações que vão desde 13,6% de aum ento no Sudão até 143,3% na Arábia Saudita. Mais de 75% dos egípcios apresentam sobrepeso ou estão obesos, e a taxa é de 67% no Iraque e na Jordânia. Q uase 60% dos sírios e dos iraquianos relatam ser fisicam ente inativos (m enos de 10 m inutos de atividade física por dia). A m aioria da população da Á sia M erid io n a l habita as áreas rurais da índia, um a região que vem ex p erim entando aum ento alarm an­

25,2% (1.388 m ilhões)

Á sia M eridional Á frica S ubsaariana Renda elevada

Global Burden of Disease Estimates fo r2001 by World Bank Country Groups. Disease Control Priorities Working Paper, 18 de abril de 2004, revisado em janeiro de 2005.)

te nas doenças cardíacas. As D CV foram responsáveis p o r 32% das m ortes no ano 2000, e estim a-se que ocorram 2 m ilhões de m ortes causadas p or DAC até 2010, o que representa um aum ento de 30% em com paração com a década anterior. A transição parece estar se­ guindo o estilo ocidental, com p redom ínio das DAC entre as DCV Em 1960, as DAC representaram 4% de todas as m ortes po r DCV na índia, enquanto em 1990 a p roporção foi > 50%. De certa for­ m a este fenôm eno foi inesperado p orque a tendência costum a ser o predom ínio de AVE com o causa de m orte no início da transição epidemiológica. Este fato talvez reflita im precisões nas estimativas da m ortalidade p o r causas específicas ou algum possível com ponente genético subjacente. Sugeriu-se que os indianos teriam m aior resis­ tência à insulina em resposta aos hábitos de vida ocidentais o que poderia determ inar taxas m aiores de DAC em detrim ento do AVE. A região da Ásia M eridional apresenta a m aior prevalência global de diabetes nas regiões com baixa renda, com taxas que chegam a 14% nos centros urbanos. Em algum as áreas rurais, a prevalência de DCV e dos seus fatores de risco estão se aproxim ando daquelas observadas nos centros urbanos. A inda assim, a cardiopatia reum ática continua sendo um a causa im portante de m orbidade e m ortalidade. G rande parte da Á frica Subsaariana perm anece na prim eira fase da transição epidem iológica, m antendo taxas de DCV que são a m e­ tade daquelas observadas nos países desenvolvidos. A expectativa de vida dim inuiu em m édia 5 anos desde o início dos anos 1990 e, de acordo com o Banco M undial, tal decréscim o pode, em grande parte, ser explicado pela ocorrência de H IV /A ids e de outras doenças crô­ nicas; a expectativa de vida nesta região é a m enor do planeta. Ainda assim, as DCV são responsáveis p o r 46% das m ortes p or doenças não transm issíveis, sendo a principal causa de m orte entre adidtos com idade inferior a 35 anos. À m edida que m ais pacientes portadores de H IV /A ids recebam tratam ento com antirretrovirais, haverá mais necessidade de controlar fatores de risco com o a dislipidem ia nessa população. Contudo, a hipertensão arterial continua a ser o principal desafio para a saúde pública, tendo resultado no AVE com o forma dom inante de D C V A cardiopatia reum ática ainda é um a causa im ­ portante de m ortalidade e m orbidade p o r DCV.

■ TENDÊNCIAS GLOBAIS PARA A DOENÇA CARDIOVASCULAR Em 1990, as DCV foram responsáveis p o r 28% das 50,4 m ilhões de m ortes em todo o m undo e p or 9,7% dos 1,4 bilhão de anos de vida

QUADRO 225.2 Estimativa para morbidade relacionada com cardiopatia: 2010 a 2030 M ortes

Em 2010

Em 2030

Mortes por DCV: número total de m ortes por ano

18,1 milhões

24,2 milhões

Mortes por DCV: percentual de todas as mortes

30,8%

32,5%

Mortes por DAC: percentual de todas as m ortes em homens

13,1%

14,9%

M ortes por DAC: percentual de todas as m ortes em mulheres

13,6%

13,1%

M ortes por AVE: percentual de todas as mortes em homens

9,2%

10,4%

Mortes por AVE: percentual de todas as m ortes em mulheres

11,5%

1 1 ,8 %

■ FATORES DE RISCO C0MP0RTAMENTAIS Tabagismo A cada ano são produzidos m ais de 5,5 trilhões de cigarros - q u a n ­ tidade suficiente para fornecer 1.000 cigarros a cada habitante do planeta. Em todo o m undo, 1,3 bilhão de indivíduos fum aram em 2003, núm ero cuja projeção indica aum ento para 1,6 bilhão em 2030. O tabaco atualm ente causa cerca de 5 m ilhões de m ortes - 9% de todos os óbitos - a cada ano. Dessas, aproxim adam ente 1,6 m ilhão são relacionadas com D C V Se o padrão atual de tabagism o persistir, em 2030 a carga global de doença atribuível ao tabaco atingirá 10 m i­ lhões de m ortes p or ano. Uma característica peculiar aos países com rendas baixa e m édia é o acesso fácil ao tabaco durante os estágios iniciais da transição epidem iológica, em razão da disponibilidade de produtos relativam ente baratos. N a Ásia M eridional, a p reponderân­ cia de form as de tabaco produzidas localm ente, que não os cigarros m anufaturados, to rn a m ais difícil o controle do consum o.

Dieta

Fonte: Adaptado de J. Mackay, G. Mensah: Atlas of Heart Disease and Stroke. Genebra. Organi­ zação Mundial da Saúde, 2004.

O consum o total de calorias p e r capita aum enta à m edida que os paí­ ses se desenvolvem. No que se refere às doenças cardiovasculares, um elem ento-chave nas m udanças díetéticas é o aum ento na ingestão das gorduras anim ais saturadas e das gorduras vegetais hidrogenadas, que contêm ácidos graxos trans aterogênicos, além da redução no consum o de alim entos vegetais e do aum ento na ingestão de carboidratos simples. A gordura contribui com m enos de 20% das calorias nas áreas rurais da C hina e da índia, com m enos de 30% no Japão e com bem m ais de 30% nos EUA. A parentem ente, o percentual de gordura para as calorias ingeridas vem caindo nos países com renda elevada. Nos EUA, entre 1971 e 2000, o percentual de calorias deriva­ do de gorduras saturadas caiu de 13 para 11%.

perdidos ajustados p or incapacidade (DALY, na sigla em inglês), e, em 2001, as DCV foram responsáveis p or 29% de todas as m ortes e por 14% dos 1,5 bilhão de DALY perdidos. Em 2030, quando se es­ pera que a população m undial chegue a 8,2 bilhões, 33% das m ortes serão causadas por DCV (Q uadro 225.2). Dessas, 14,9% das m ortes entre os hom ens e 13,1% entre as m ulheres serão causadas por DAC. O AVE será responsável p or 10,4% de todas as m ortes do sexo m as­ culino e p or 11,8% do sexo feminino. Nos países com renda elevada o crescim ento populacional será com plem entado pela em igração v inda dos países com rendas baixa e m édia, m as a população nos países de alta renda dim inuirá em rela­ ção à população m undial. O pequeno declínio nas taxas de m orte por DCV, iniciado nos países com renda elevada no terço final do século XX, deverá prosseguir, m as a velocidade da queda parece estar d i­ m inuindo. Entretanto, é esperado que esses países testem unhem um aum ento na prevalência das D C V assim com o no núm ero absoluto de m ortes à m edida que a população envelheça. Proporções significativas da população que vive nos países com rendas baixa e m édia entraram na terceira fase da transição epide­ miológica, e algum as estão entrando no quarto estágio. As m udanças demográficas têm um papel im portante nas predições futuras para as DCV em todo o m undo. Por exemplo, entre 1990 e 2001 a população da Europa O riental e da Ásia C entral cresceu à taxa de 1 m ilhão de habitantes por ano, enquanto na Ásia M eridional o crescim ento foi de 25 m ilhões de pessoas a cada ano. As taxas de DCV tam bém produzirão um im pacto econôm ico. M esm o assum indo que não haja qualquer aum ento nos fatores de risco para DCV, a m aioria dos países, m as especialm ente a índia e a África do Sul, testem unharão a m orte p o r DCV de um grande n úm e­ ro de indivíduos entre 35 e 64 anos ao longo dos próxim os 30 anos, assim com o um aum ento nos níveis de m orbidade relacionada com doenças cardíacas e AVE entre as pessoas de m eia-idade. Na C h i­ na, estim a-se que haverá 9 m ilhões de m ortes causadas p or DCV em 2030 - a partir de 2,4 m ilhões em 2002 - sendo que m etade ocorrerá em indivíduos entre 35 e 64 anos de idade.

■ TENDÊNCIAS REGIONAIS NOS FATORES DE RISCO C onform e indicamos, a variação global nas taxas de DCV está rela­ cionada com variações tem porais e regionais nos com portam entos e fatores de risco conhecidos. A análise ecológica com parando os p rin ­ cipais fatores de risco com m ortalidade para DCV dem onstra um a correlação im portante entre as taxas de m ortalidade esperadas e ob­ servadas para os 3 principais fatores de risco - tabagism o, colesterol sérico e hipertensão arterial - e sugere que m uitas das variações regio­ nais sejam causadas por diferenças nos fatores de risco tradicionais.

Inatividade física A m ecanização que acom panha a transição econôm ica leva a m u d an ­ ças no tipo de atividade laborai, passando de um perfil de trabalho agrícola, fisicam ente exigente, para outro de base industrial e nos ser­ viços, em grande parte sedentário. Nos EUA, aproxim adam ente 25% da população não realiza qualquer atividade física, e apenas 22% re­ latam estarem engajados em algum a atividade física constante p or no m ínim o 30 m inutos durante 5 ou mais dias da sem ana (a recom enda­ ção atual). Por outro lado, em países com o a China, a atividade física ainda é parte integrante da vida cotidiana. A proxim adam ente 90% da população urbana cam inha ou vai de bicicleta para o trabalho, às com pras ou à escola diariam ente.

Epidemiologia das Doenças Cardiovasculares

Nota: DCV, doença cardiovascular; DAC, doença arterial coronariana.

■ FATORES DE RISCO METABÓLIC0S Níveis de lipídios Em todo o m u n d o estim a-se que os níveis séricos elevados de c o ­ lesterol causem 56% das cardiopatias isquêm icas e 18% dos AVE, chegando a 4,4 m ilhões de m o rtes anualm entç. À m edida que os países avançam na transição epidem iológica, os níveis plasm áticos m édios de colesterol tendem a aum entar. As alterações sociais e in ­ dividuais que acom panham a urbanização têm um papel evidente um a vez que os níveis plasm áticos de colesterol tendem a ser m ais elevados entre aqueles que residem em áreas urbanas. Esta m udança é em grande p arte d e te rm in a d a pelo consum o m aior de gorduras - principalm ente contida em p ro d u to s de origem anim al e nos óle­ os vegetais processados - e pela dim inuição da atividade física. Nos países com renda elevada, os níveis m édios de colesterol, em geral, estão caindo, m as observa-se u m a g rande variação naqueles com rendas baixa e média.

Hipertensão arterial Níveis de pressão arterial elevados são um indicador precoce da tra n ­ sição epidem iológica. Em todo o m undo, aproxim adam ente 62% dos AVE e 49% dos casos de cardiopatia isquêm ica podem ser atribuídos à pressão arterial acima da ideal (sistólica > 115 m m H g), que se acre­

1815

dita ser responsável po r m ais de 7 m ilhões de m ortes anualm ente. É digno de nota que quase m etade dessa carga ocorra entre aqueles com pressão arterial sistólica < 140 m m Hg e, ainda assim, este valor seja usado com o lim iar arbitrário para definir hipertensão arterial em m uitas diretrizes clínicas nacionais. A elevação na pressão arte ­ rial m édia é evidente à m edida que os países se industrializam e as populações m igram das áreas rurais para as urbanas. Por exemplo, entre hom ens e m ulheres habitantes de áreas urbanas da índia, a p re ­ valência de hipertensão arterial é de 25,5 e 29,0%, respectivam en­ te, enquanto nas com unidades rurais é de, respectivam ente, 14,0% e 10,8%. Um a grande preocupação nos países com rendas baixa e m édia é o alto índice de hipertensão arterial não diagnosticada e, portanto, não tratada. Este fato pode explicar, ao m enos em parte, as taxas m ais elevadas de AVE nesses países quando com paradas às taxas de DAC durante os prim eiros estágios da transição. Os índices elevados de hipertensão arterial, especialm ente da hipertensão não diagnosticada, em toda a Ásia provavelm ente contribuem para a alta prevalência de AVE hem orrágico nessa região.

Obesidade

Doenças do Sistema Cardiovascular

A inda que esteja claram ente associada a aum ento do risco de DAC, bo a p arte do risco relacionado com a obesidade pode estar sendo m ediado p o r outros fatores de risco p ara DCV, incluindo hipertensão arterial, diabetes m elito e desequilíbrio no perfil lipídico. Em m ea­ dos dos anos 1980 o projeto M O N ICA da O rganização M undial da Saúde avaliou um a am ostra de 48 populações em relação a fatores de risco cardiovascular. Em todas exceto um a (C hina) e na m aioria das populações do sexo fem inino, entre 50 e 75% dos adultos entre 35 a 64 anos estavam com sobrepeso ou eram obesos. Além disso, a preva­ lência de obesidade extrem a (IM C < 40 kg /m 2) mais do que triplicou, passando de 1,3% para 4,9%. Em m uitos dos países com rendas baixa ou m édia, a obesidade parece coexistir com subnutrição e desnutri­ ção. A obesidade é crescente em todo o m undo, particularm ente nos países em desenvolvim ento nos quais a trajetória se m ostra m ais agu­ da do que aquela observada nos países desenvolvidos. De acordo com os dados mais recentes da O rganização M undial da Saúde (OMS) es­ sas taxas representam cerca de 1,3 bilhão de adultos com sobrepeso em todo o m undo. Em um a pesquisa realizada em 1998 concluiu-se que até 58% das m ulheres africanas m o ran d o na África do Sul eram obesas ou estavam acim a do peso.

Diabetes melito Com o conseqüência ou em acréscim o aos índices de m assa corporal crescentes e aos níveis decrescentes de atividade física, as taxas m u n ­ diais de diabetes m elito - especialm ente do diabetes tipo 2 - estão aum entando. Em 2003, 194 m ilhões de adultos, ou 5% da população m undial. Em 2025, prediz-se que esse núm ero aum ente em 72%, pas­ sando para 333 m ilhões de indivíduos. Projeta-se que o núm ero de indivíduos com diabetes tipo 2 dobre em 3 das 6 regiões com rendas baixa e média: O riente M édio e África Setentrional, Ásia M eridional, e África Subsaariana. Parece haver suscetibilidades genéticas eviden­

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tes p ara a diabetes m elito em diversos grupos raciais e étnicos. Por exemplo, estudos sobre m igração sugerem que os asiáticos m eridio­ nais e os indianos teriam m aiores riscos do que os indivíduos com ancestrais europeus.

■ RESUMO Apesar de as taxas de DCV estarem d im inuindo nos países com ren­ da elevada, elas estão aum entando em praticam ente todas as demais regiões do planeta. As conseqüências desta epidem ia passível de prevenção serão substanciais em vários níveis: taxas de m orbidade e m ortalidade individuais, sofrim ento nas famílias e custos econôm i­ cos substantivos. Podem ser usadas 3 estratégias com plem entares para dim inuir o impacto. Prim eira, a carga total dos fatores de risco para D CV pode ser reduzida p or meio de m edidas de saúde pública com im pacto so­ bre toda a população, com o cam panhas nacionais contra tabagism o e dietas não saudáveis e favoráveis à atividade física. Segunda, a iden­ tificação de subgrupos populacionais com risco m ais elevado que seriam beneficiados p o r intervenções específicas com baixo custo, incluindo triagem e tratam ento da hipertensão arterial e da hipercolesterolem ia. Intervenções sim ples com custo baixo, com o o uso da “polipílula”, um esquem a com posto p or ácido acetilsalicílico, um a estatina e um agente anti-hipertensivo tam bém precisam ser mais bem exploradas. Terceira, recursos devem ser alocados para intervenções agudas assim com o para prevenção secundária. Para os países com recursos lim itados, o prim eiro passo para o desenvolvim ento de um plano abrangente é investigar as causas específicas de m ortalidade e m orbidade assim com o a prevalência dos principais fatores de risco passíveis de prevenção. No m eio-tem po, os países com renda elevada devem continuar a financiar pesquisas para o desenvolvim ento de m edidas para pre­ venção e tratam ento, ten d o em vista as lim itações econôm icas de m uitos países. O conceito de transição epidem iológica proporciona a possibilidade de aprofundar o conhecim ento sobre m étodos capazes de alterar o curso da epidem ia de DCV. A transferência eficiente de estratégias preventivas e terapêuticas de baixo custo poderia alterar o curso natural desta epidem ia e reduzir a carga global de DCV passí­ veis de prevenção.

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2009

CAPÍTULO

226

Abordagem ao Paciente com Possível Doença Cardiovascular Joseph Loscalzo A MAGNITUDE DO PROBLEMA

SINTOMAS CARDÍACOS Os sintom as produzidos p o r cardiopatias na m aioria das vezes são decorrentes de isquem ia m iocárdica, alteração da contração e/ou re­ laxam ento do m iocárdio, obstrução do fluxo sanguíneo ou anorm ali­ dades na frequência ou no ritm o cardíaco. A isquem ia, causada pelo desequilíbrio entre oferta e dem anda de oxigênio no m iocárdio, m anifesta-se com m aior frequência p o r desconforto precordial (Cap. 12), enquanto a redução na capacidade de bom beam ento do coração costum a provocar fadiga e elevação da pressão intravascular a m o n tan te de um ventrículo insuficien­ te. Neste últim o caso, há acúm ulo anorm al de líquido, com edem a periférico (Cap. 36) ou congestão pulm onar e dispnéia (Cap. 33). A obstrução do fluxo sanguíneo, com o ocorre na estenose valvar, pode causar sintom as que se assem elham aos da insuficiência m iocárdica (Cap. 234). As arritm ias cardíacas frequentem ente surgem de form a súbita e os sinais e sintom as resultantes - palpitação (Cap. 37), disp­ néia, hipotensão e síncope (Cap. 20) - geralm ente ocorrem de form a abrupta, podendo desaparecer tão rapidam ente quanto surgiram . Em bora dispnéia, desconforto torácico, edem a e síncope sejam m anifestações fundam entais das cardiopatias, elas tam bém podem ocorrer em outras situações. Assim, a dispnéia pode ser observada

■ DIAGNÓSTICO Segundo as diretrizes da New York H eart Association (NYHA), para um diagnóstico cardíaco com pleto os seguintes elem entos devem ser sistem aticam ente considerados: 1. A etiologia subjacente. A doença é de origem congênita, hipertensiva, isquêm ica ou inflam atória? 2. A s alterações anatôm icas. Q uais câm aras estão envolvidas? Es­ tão hipertrofiadas, dilatadas ou ambas? Quais valvas estão afe­ tadas? Elas estão insuficientes e/ou estenóticas? Há com prom e­ tim ento do pericárdio? Houve infarto do m iocárdio? 3. A s alterações fisiológicas. Existe arritm ia? Há evidências de in ­ suficiência cardíaca congestiva ou de isquem ia miocárdica? 4. A incapacidade fu n c io n a l. Q ual o grau de atividade física n e ­ cessária para desencadear sintom as? A classificação produzida pela NYHA é útil para a descrição da incapacidade funcional (Q u ad ro 226.1).

Abordagem ao Paciente com Possível Doença Cardiovascular

As doenças cardiovasculares com preendem as enferm idades g ra ­ ves m ais prevalentes nos países industrializados e representam um problem a que tem crescido rapidam ente nos países em desenvolvi­ m ento (Cap. 225). As taxas de m ortalidade ajustadas para idade por doenças coronarianas foram reduzidas em 66% nas últim as quatro décadas nos EUA, o que reflete a identificação e redução de fatores de risco assim com o a m elhora nos tratam entos e nas intervenções para controle de doença arterial coronariana, arritm ias e insuficiên­ cia cardíaca. Apesar disso, as doenças cardiovasculares continuam sendo a causa m ais com um de m orte, responsáveis po r 35% de todos os óbitos, chegando a cerca de 1 m ilhão de casos letais a cada ano. Aproxim adam ente 25% dessas m ortes são súbitas. A dicionalm ente, as doenças cardiovasculares têm alta prevalência, tendo sido diag­ nosticadas em 80 m ilhões de adultos, ou 35% da população adulta. A prevalência crescente da obesidade (Cap. 77) do diabetes m elito tipo 2 (Cap. 344) e da síndrom e m etabólica (Cap. 242), que são fatores de risco im portantes para aterosclerose, atualm ente am eaçam reverter o progresso que havia sido obtido com redução da taxa de m ortalidade ajustada à idade da cardiopatia coronariana. D urante m uitos anos a doença cardiovascular foi considerada mais com um nos hom ens do que nas m ulheres. N a verdade, a p o r­ centagem das m ortes causadas p o r doenças cardiovasculares é m ais alta entre as m ulheres (43%) do que entre os hom ens (37%) (Cap. 6). Além disso, em bora o núm ero absoluto de m ortes secundárias à doença cardiovascular tenha dim inuído entre os h om ens nas últim as décadas, entre as m ulheres esse núm ero tem , na verdade, aum entado. Os processos inflam atórios, a obesidade, o diabetes tipo 2 e a sín ­ drom e m etabólica parecem ter papel m ais im portante no desenvolvi­ m ento da aterosclerose coronariana nas m ulheres. A doença arterial coronariana (DAC) está mais frequentem ente associada à disfunção da m icrocirculação coronariana nas m ulheres do que nos hom ens. A eletrocardiografia de esforço tem m en o r precisão diagnostica na predíção de obstrução epicárdica nas m ulheres.

em distúrbios tão diversos quanto doenças pulm onares, obesidade grave e ansiedade (Cap. 33). De form a sem elhante, o desconfor­ to torácico pode ser p roduzido p or diversas causas não cardíacas e cardíacas além da isquem ia m iocárdica (Cap. 12). O edem a, um sinal im portante nos casos com insuficiência cardíaca não tratada ou inadequadam ente tratada, tam bém pode ocorrer nos casos com doença renal p rim ária e na cirrose hepática (Cap. 36). A síncope ocorre não apenas nas arritm ias cardíacas graves, m as tam bém em diversas doenças neurológicas (Cap. 20). A definição se tais sintom as são ou não causados por algum a cardiopatia com frequência poderá ser dada após um exam e clínico m inucioso (Cap. 227) com plem en­ tado p or exames não invasivos com o eletrocardiografia em repouso e durante exercício (Cap. 228), ecocardiografia, radiografia e outros exames de im agem cardíaca (Cap. 229). As funções m iocárdica ou coro n arian a adequadas em repouso podem ser insuficientes d urante o exercício. Assim, a dispnéia ou o desconforto torácico que surgem durante a atividade física são carac­ terísticos dos pacientes com cardiopatia, enquanto o padrão inverso, ou seja, o desenvolvim ento desses sintom as durante o repouso e sua rem issão durante o esforço, raram ente é observado nesses pacientes. Portanto, é im portante questionar o paciente com cuidado acerca da relação de tais sintom as com o esforço. É possível que m uitos pacientes com doença cardiovascular se­ jam assintom áticos, tanto em repouso quanto d urante esforço, mas tais pacientes podem apresentar um achado físico anorm al, com o sopro cardíaco, elevação da pressão arterial ou alteração no eletrocardiogram a (ECG) ou n a silhueta cardíaca na radiografia de tórax ou em outros exames de imagem. É im portante avaliar o risco global de DAC em indivíduos assintom áticos, usando um a com binação de sinais clínicos e avaliações com o as do colesterol total e suas frações além de outros m arcadores biológicos com o a proteína C reativa, em alguns pacientes (Cap. 241). C onsiderando que a prim eira m anifes­ tação clínica de DAC pode ser catastrófica - m orte súbita cardíaca, infarto agudo do m iocárdio ou acidente vascular encefálico (AVE) em indivíduos previam ente assintom áticos - é obrigatório que sejam identificados aqueles que estão sob risco elevado para tais eventos de form a a que se possa proceder a exam es m ais aprofundados e insti­ tuir m edidas preventivas.

Um exem plo pode ser útil para ilustrar a im portância do esta­ belecim ento de um diagnóstico com pleto. Em um paciente que se apresente com desconforto torácico aos esforços, a identificação de isquem ia m iocárdica com o etiologia, terá im portância clínica funda­ m ental. E ntretanto, o sim ples reconhecim ento da isquem ia não será suficiente para definir a estratégia terapêutica ou o prognóstico até que se identifiquem as alterações anatôm icas subjacentes responsá­ veis pela isquem ia m iocárdica, isto é, aterosclerose coronariana ou estenose aórtica, e até que seja analisada a possível contribuição de o utras alterações fisiológicas que potencialm ente p odem provocar desequilíbrio entre a oferta e a dem an d a m iocárdicas de oxigênio,

1817

QUADRO 226.1 Association

Classificação funcional da New York Heart

Classe 1

Classe III

Nenhuma lim itação às atividades físicas

Lim itação m arcante para as atividades físicas

Nenhum sintom a com os esforços habituais

Atividades menores do que as habituais causam sintom as

Classe II Limitação leve às atividades físicas As atividades habituais causam sintomas

Assintomático em repouso Classe IV Incapacidade de realizar qualquer atividade física sem apresentar desconforto Sintomas mesmo em repouso

Fonte: Modificado a partir de The Criteria Committee of the New York Heart Association.

Doenças do Sistema Cardiovascular

com o anem ia grave, tireotoxicose ou taquicardia supraventricular. Finalm ente, a gravidade da disfunção deve orien tar a extensão e o caráter urgente ou não do diagnóstico e influenciar decisivam ente a escolha da estratégia terapêutica. O estabelecim ento de um diagnóstico correto e com pleto geral­ m ente começa com a anam nese e o exame físico (Cap. 227). De fato, o exame clínico perm anece sendo a base para o diagnóstico de um a am pla variedade de enferm idades. O exam e clínico pod e ser com ­ plem entado por cinco tipos de exam es laboratoriais: (1) ECG (Cap. 228); (2) exam es não invasivos de im agem (radiografia de tórax, ecocardiografia, cintilografia, tom ografia com putadorizada e resso­ nância m agnética (Cap. 229); (3) exam es de sangue para avaliação de risco cardiovascular [p. ex., dosagens dos lipídios e da proteína C reativa (Cap. 241)] ou da função cardíaca [p. ex., peptídio n atriuré­ tico cerebral (BNP) (Cap. 234)]; (4) ocasionalm ente, exam es invasi­ vos especializados [por exemplo, cateterism o cardíaco e arteriografia coronariana (Cap. 230)]; e (5) testes genéticos para identificação de doenças cardíacas m onogênicas [p. ex., m iocardiopatia hipertrófica (Cap. 238), síndrom e de M arfan (Cap. 363) e anorm alidades nos ca­ nais iônicos cardíacos que levam ao prolongam ento do intervalo QT e ao aum ento do risco de m orte súbita (Cap. 233)]. Tais exames estão se tornando mais am plam ente acessíveis.

■ HISTÓRIA FAMILIAR Ao se fazer a anam nese de um paciente com doença cardiovascu­ lar conhecida ou suspeitada, deve-se dar atenção especial à história familiar. A agregação fam iliar é com um em m uitas form as de car­ diopatia. A transm issão m endeliana de defeitos m onogênicos pode ocorrer na m iocardiopatia hipertrófica (Cap. 238), na síndrom e de M arfan (Cap. 363) e na m orte súbita associada à síndrom e do QT longo (Cap. 233). A doença coronariana prem atura, a hipertensão essencial, o diabetes m elito tipo 2 e a hiperlipidem ia (os fatores de risco m ais im portantes para doença arterial coronariana) geralm ente são distúrbios poligênicos. Em bora nesses casos a transm issão fam i­ liar possa ser m enos evidente do que nas enferm idades m onogênicas, a história fam iliar tam bém pode ser útil na avaliação do risco e do prognóstico. A incidência m ais elevada de doenças cardiovascula­ res em determ inadas famílias pode o correr não apenas em função de fatores genéticos, m as relacionada com padrões alim entares ou com portam entais familiares, com o ingestão excessiva de sal ou de calorias e tabagismo.

■ AVALIAÇÃO DO COMPROMETIMENTO FUNCIONAL Q uando se pretende determ inar a gravidade do com prom etim ento funcional em um paciente com cardiopatia, é aconselhável verificar com que frequência e intensidade esse paciente praticava atividades físicas antes do início dos sintom as. Assim, não é suficiente estabe­ lecer que o paciente se queixa de dispnéia. A falta de ar que surge após o paciente ter subido rapidam ente dois longos lances de escada

1818

denota com prom etim ento funcional m uito m enos intenso que o apa­ recim ento dos m esm os sintom as após alguns passos em um terreno plano. Tam bém deve-se considerar o grau de atividade física habi­ tual, seja no trabalho seja em atividades recreativas. A ocorrência de dispnéia em um m aratonista com bom condicionam ento físico, após subir dois lances de escada é m uito mais significativa que o apareci­ m ento desse sintom a em um a pessoa previam ente sedentária após subir um lance de escada. A história clínica deve obter inform ações detalhadas sobre o esquem a terapêutico do paciente. Por exemplo, a persistência ou o aparecim ento de edema, dispnéia e outras m anifes­ tações de insuficiência cardíaca em um paciente que esteja tom ando doses adequadas de diuréticos e outras terapias para insuficiência cardíaca (Cap. 234) são m uito m ais graves que as m esm as m anifes­ tações n a ausência de tratam ento. De form a sem elhante, a presença de angina de peito a despeito de tratam ento com doses adequadas de m últiplos fárm acos antianginosos (Cap. 243) é mais grave do que nos casos não tratados. Para tentar determ inar a evolução dos sinto­ mas e, dessa form a, a gravidade da doença subjacente, pode ser útil Investigar que tarefas específicas, se existirem , o paciente era capaz de executar 6 meses ou 1 ano antes e que no presente não consegue mais realizar.

■ ELETROCARDIOGRAFIA (Ver tam b é m o Cap. 228.) E m bora o ECG deva ser realizado nos pacientes com suspeita ou diagnóstico de cardiopatia, com exceção da identificação de arritm ias, alterações da condução, hipertrofia ventricular e infarto agudo do m iocárdio, esse exame geralm ente não estabelece um diagnóstico específico. O espectro de achados eletrocardiográficos norm ais é am plo e o traçado pode ser significativa­ m ente afetado p or diversos fatores não cardíacos, tais com o idade, biotipo e concentração sérica dos eletrólitos. Em geral, as alterações eletrocardiográficas devem ser interpretadas à luz de outras altera­ ções cardiovasculares encontradas.

■ AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM SOPRO CARDÍACO (Fig. 226.1) A causa de um sopro cardíaco com frequência pode ser elucidada im ediatam ente p o r m eio da avaliação sistem ática de suas características principais, tais com o m om ento do ciclo cardíaco em que ocorre, duração, intensidade, qualidade, frequência, configu­ ração, localização e irradiação, in te rp reta d as à luz da anam nese, do exam e físico geral e de outras características do exam e cardíaco, com o descrito no Cap. 227. A m aioria dos sopros cardíacos é m esossistólica e suave (graus I a II/VI). Q uando um sopro desses é auscultado em um a criança ou jovem assintom áticos s e m outras evidências de cardiopatia no exa­ m e físico, costum a ser benigno e a ecocardiografia geralm ente não é necessário. Por outro lado, a ecocardiografia bidim ensional com Doppler (Cap. 229) está indicado para os pacientes com sopro sistólico intenso (graus > III/VI), especialm ente aqueles holo ou telessistólicos e na m aioria dos pacientes com sopro diastólico ou contínuo.

■ HISTÓRIA NATURAL As doenças cardiovasculares com frequência se m anifestam aguda­ m ente, com o no indivíduo previam ente assintom ático e que sofre infarto agudo do m iocárdio (Cap. 245) ou no paciente previam ente assintom ático com m iocardiopatia hipertrófica (Cap. 238) ou com intervalo QT longo (Cap. 233), cuja prim eira m anifestação clínica é um a síncope ou, até, m orte súbita. E ntretanto, o m édico experiente é capaz de reconhecer o paciente sob risco de evoluir com tais com ­ plicações m uito antes da sua ocorrência e, frequentem ente, tom ar m edidas p ara a sua prevenção. Por exem plo, um paciente com in ­ farto agudo do m iocárdio p ode ter convivido com fatores de risco p ara a aterosclerose du ran te m uitos anos. Se tais fatores de risco ti­ vessem sido reconhecidos, sua elim inação ou redução p o d eria ter adiado ou m esm o prev en id o o infarto. Do m esm o m odo, um p a ­ ciente p o rta d o r de m iocardiopatia hipertrófica talvez apresentasse sopro cardíaco h á m uitos anos além de história fam iliar com patível com a doença. Esses achados po d eriam levar ao exam e ecocardio-

r

A VA LIA Ç Ã O DO S O PR O C A R DÍA C O

eletrocardiografia (ECG) e da radiografia do tórax, nos pacientes assintomáticos com sopros mesossistólicos suaves e nenhum outro achado físico. Esse algoritmo é útil para os pacientes acima de 40 anos nos quais observa-se aumento da prevalência de doença arterial coronariana e de estenose aórtica como causas de sopro sistólico.

[De RA 0'Rourke, em Primary Cardiology, 2nd ed., E Braunwald, L Goldman (eds.). Philadelphia, Saunders, 2003.]

gráfico e ao reconhecim ento da enferm idade, com instituição do tratam en to adequado, m uito antes da ocorrência de u m a m anifes­ tação aguda grave. Já os pacientes com cardiopatia valvar ou m iocardiopatia dila­ tada idiopática podem apresentar um a evolução longa com dispnéia gradualm ente progressiva e outras m anifestações de insuficiência cardíaca crônica pontuadas po r episódios de deterioração aguda que surgem apenas tardiam ente no curso da doença. É essencial conhecer a história natural das diversas doenças cardíacas de form a a aplicar as m edidas diagnosticas e terapêuticas adequadas a cada estágio do distúrbio, assim com o para prover ao paciente e à sua família o prog­ nóstico provável.

ARMADILHAS EM MEDICINA CARDIOVASCULAR A crescente subespecialização na m edicina interna e o aprim oram en­ to de técnicas diagnosticas avançadas em cardiologia podem levar a várias conseqüências indesejáveis, com o, po r exemplo: 1. O não reconhecim ento p or p arte de um m édico não cardiolo­ gista de manifestações cardíacas im portantes de doenças sistê­ micas, por exemplo, a presença de estenose m itral, foram e oval patente e/ou arritm ias atriais transitórias deve ser considerada em um paciente com AVE, assim com o a presença de h ip erten ­ são pulm onar e cor p u lm o n a le deve ser pesquisada em um p a ­ ciente com escleroderm ia ou síndrom e de Raynaud. O exame cardiovascular deve ser realizado para identificar e estim ar a gravidade do com prom etim ento cardiovascular que acom pa­ n h a os distúrbios não cardíacos. 2. O não reconhecim ento pelo cardiologista de distúrbios sistê­ m icos subjacentes nos pacientes com doenças cardíacas. Por exemplo, a possibilidade de hipertireoidism o deve ser conside­ rada nos pacientes idosos com fibrilação atrial e insuficiência cardíaca inexplicada, e a doença de Lyme deve ser considerada nos pacientes com bloqueio atrioventricular interm itente. Uma anorm alidade cardiovascular pode fornecer a pista-chave para o reconhecim ento de algum distúrbio sistêmico. Por exemplo, o

Apesar do seu valor, os exam es invasivos im põem riscos de p e ­ quena m agnitude ao paciente, envolvem desconforto, custos substan­ ciais e sobrecarregam as instituições m édicas. Portanto, devem ser realizados apenas quando se antecipa que seus resultados possam m odificar o tratam ento do paciente.

■ PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA DOENÇA A prevenção da doença cardíaca, especialm ente da DAC, é um a das tarefas m ais im portantes dos profissionais de saúde da atenção p ri­ m ária, assim com o dos cardiologistas. A prevenção se inicia com a avaliação do risco que deve ser seguida p o r atenção aos hábitos de vida, com discussão sobre as m etas de chegar ao peso ideal, aban­ donar o tabagism o, além de c ontrolar de form a agressiva todos os dem ais fatores de risco, com o hipertensão arterial, hiperlipidem ia e diabetes m elito (Cap. 344). Após ter-se estabelecido o diagnóstico com pleto nos pacientes sabidam ente portadores de cardiopatia, geralm ente há várias opções terapêuticas disponíveis. Podem os u sar vários exem plos para de­ m onstrar alguns dos princípios da terapêutica cardiovascular: 1. Não havendo evidências de cardiopatia, o paciente deve ser cla­ ram ente inform ado sobre essa avaliação sem qualquer indica­ ção para que retorne periodicam ente com o objetivo de repetir os exames. Se não houver evidências de doença, um a atenção contínua poderá levar o paciente a desenvolver um a preocupa­ ção indevida acerca da possibilidade de um a doença cardíaca. 2. Não havendo evidências de doença cardiovascular, mas tendo o paciente um ou m ais fatores de risco para cardiopatia isquê­ m ica (Cap. 243), deve-se elaborar um plano para sua redução, sendo o paciente subm etido a novos exam es periodicam ente, a fim de verificar a sua adesão ao tra ta m e n to s a eficácia na redu­ ção do risco. 3. Os pacientes assintom áticos ou levem ente sintom áticos com valvopatia anatom icam ente grave devem ser avaliados p e rio ­ dicam ente, a cada 6 a 12 meses, p o r m eio de exames clínicos e não invasivos. Sinais precoces de deterioração da função ven­ tricular podem significar a necessidade de tratam ento cirúrgi­ co antes do aparecim ento de sintom as incapacitantes, de lesão m iocárdica irreversível e antes que haja risco excessivo relacio­ nado com o tratam ento cirúrgico (Cap. 237). 4. Nos pacientes com DAC (Cap. 243) as diretrizes clínicas dispo­ níveis devem ser consideradas antes de se decidir sobre a form a de tratam ento (clínico, intervenção coronariana percutânea ou revascularização cirúrgica). É possível que a revascularização m ecânica esteja sendo em pregada com frequência excessiva nos EUA e aquém do ideal na E uropa O riental e nas nações em desenvolvim ento. A sim ples presença de angina de peito e/ou a dem onstração de obstrução crítica de artéria coronária à angio-

Abordagem ao Paciente com Possível Doença Cardiovascular

Figura 226.1 Abordagem alternativa à solicitação imediata de ecocar­ diografia para avaliação de sopro cardíaco, usando também os resultados do

derram e pericárdico inexplicável pode ser um indício precoce de tuberculose ou de um a neoplasia. 3. A dependência e o uso excessivo de exam es laboratoriais, par­ ticularm ente de exam es invasivos, p a ra avaliação do sistem a cardiovascular. O cateterism o cardíaco e a arteriografia coro­ nariana (Cap. 230) fornecem inform ações diagnosticas p re ­ cisas que podem ser cruciais p ara o desenvolvim ento de um plano terapêutico nos pacientes com diagnóstico ou.suspeita de DAC. A inda que se tenha dado m uita atenção a tais exames, é im p o rtan te reco n h ecer que eles são co m p lem e n ta res e não su b s titu e m o exam e cuidadoso com técnicas clínicas não in ­ vasivas. U m a arteriografia co ronariana não deve ser realizada em detrim ento de um a história m eticulosa nos pacientes com d o r torácica sob suspeita de cardiopatia isquêm ica. E m bora a arteriografia coronária possa d eterm in ar se as coronárias estão obstruídas e em que extensão, os resultados do procedim ento com frequência não fornecem um a resposta definitiva à ques­ tão se a queixa de desconforto torácico do paciente po d e ser atribuída ou não à aterosclerose co ronariana e se h á indicação ou não de revascularização.

1819

grafia não deveriam p roduzir de form a reflexa a decisão de tra ­ tar o paciente por m eio de revascularização. Ao contrário, essas intervenções devem ser lim itadas aos pacientes com DAC cuja angina não tenha respondido adequadam ente ao tratam ento clínico ou para aqueles casos nos quais já se tenha dem onstrado que a revascularização é capaz de m elhorar a história natural (p. ex., síndrom e coronariana aguda ou DAC com com prom e­ tim ento de m últiplos vasos e disfunção ventricular esquerda).

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A g r a d e c im e n t o s

O Dr. Eugene Braunwald foi o autor deste capítulo na edição anterior. Parte do material publicado na 17a edição foi mantida.

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Doenças do Sistema Cardiovascular 1820

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SEÇÃO 2

Diagnóstico dos Distúrbios Cardiovasculares

CAPÍTULO

227

Exame Físico do Sistema Cardiovascular Patrick T. 0 ’Gara Joseph Loscalzo

■ 0 EXAME FÍSICO GERAL Q ualquer exame se inicia com a avaliação geral do paciente, com re ­ gistro de sua idade, postura, atitude geral e estado geral de saúde. O paciente sente dor ou se m antém calm o em repouso, está dispneico ou diaforético? O paciente evita certas posições para reduzir ou eli­

Pele O corre cianose central q uando h á s h u n t direito-esquerdo signifi­ cativo ao nível do coração ou dos pulm ões, p erm itin d o a passagem de sangue desoxigenado para a circulação sistêmica. Por outro lado a cianose periférica, ou acrocianose, geralm ente está relacionada à redução do fluxo sanguíneo para as extrem idades em razão de constrição de pequenos vasos, com o em pacientes com insuficiência car­ díaca grave, choque ou doença vascular periférica; pode ser agravada pelo uso de (3-bloqueadores associado à ausência de antagonism o da constrição a-m e d ia d a . A expressão cianose diferencial refere-se à cianose isolada afetando os m em bros inferiores, m as não os superio­ res, em pacientes com persistência de dueto arterioso (PDA) e h iper­ tensão pulm onar secundária com sh u n t direito-esquerdo ao nível dos grandes vasos. Telangiectasias hereditárias em lábios, língua e m ucosas, com o parte da síndrom e de O sler-W eber-R endu (telangiectasia hem orrágica hereditária), assem elham -se às aranhas vasculares e p o ­ dem ser fonte de sh u n t direito-esquerdo quando estão presentes nos pulm ões. O bservam -se telangiectasias na região m alar em pacientes com estenose m itral em estágio avançado e escleroderm ia. A identi­ ficação de pele excessivam ente bronzeada sugere a hem ocrom atose com o um a possível causa de insuficiência cardíaca sistólica. A icte­ rícia, que pode ser identificada inicialm ente nas escleras, tem diag­ nóstico diferencial extenso, m as, se acom panhada p or quadro clínico com patível, pode indicar insuficiência cardíaca direita avançada e hepatom egalia congestiva ou “cirrose cardíaca” em estágio final. A presença de equim oses cutâneas é freqüente entre pacientes tratados com antagonistas da vitam ina K ou agentes aníiplaquetários, com o o AAS e os derivados tienopiridínicos. Diversas dislipidem ias estão associadas a xantom as subeutâneos, particu larm en te ao longo das bainhas tendinosas ou sobre as superfícies extensoras dos m em bros. A hipertrigliceridem ia m uito intensa pode estar associada à xantom atose eruptiva e à lipem ia retiniana. O s xantom as de prega palm ar são específicos da h iperlipoproteinem ia tipo III. O pseudoxantom a elástico, um a doença associada à aterosclerose precoce, m anifesta-se p or placas cutâneas com aspecto de couro curtido na região axilar e nas pregas do pescoço, e p or estrias angioides à fundoscopia. Foram descritas lentiginoses extensas em diversas síndrom es cardiovascu­ lares relacionadas com retardo no desenvolvim ento, incluindo a sín­ drom e de Carey, que inclui m últiplos m ixom as atriais. Manifestações cutâneas de sarcoidose com o lúpus p érnio e eritem a nodoso sugerem esta doença com o causa de m iocardiopatia dilatada, particularm ente se houver bloqueio de ramo, retardo na condução intraventricular ou taquicardia ventricular.

Exame Físico do Sistema Cardiovascular

A abordagem de um paciente com doença cardiovascular diagnos­ ticada ou suspeita inicia-se com a tradição consagrada que determ i­ na a realização de anam nese e exam e físico dirigidos. A abrangên­ cia de tais atividades dependerá do contexto clínico no m om ento da apresentação, variando desde um a consulta am bulatorial eletiva de seguim ento até um encontro m ais focalizado em um serviço de em ergência. Ao longo das duas últim as décadas houve um declínio gradual nas habilidades e com petências relacionadas com o exam e físico em todos os níveis, desde os estudantes até os especialistas, algo que se to rn o u um a grande preocupação para os m édicos e para os educadores da área médica. Os sinais e sintom as cardíacos clássicos são reconhecidos som ente p o r u m a m inoria dos internos e residen­ tes de m edicina. C ontrariando a percepção popular, o desem penho clínico não m elhora obrigatoriam ente em função da experiência acu­ m ulada; ao contrário, o desenvolvim ento de novas habilidades para exam inar pode se tornar mais difícil para um clínico m uito ocupado. Atualm ente, devota-se m enos tem po ao ensino do exame cardiovas­ cular durante o treinam ento de estudantes e residentes. Um resultado am plam ente conhecido dessa tendência é o progressivo excesso na utilização de exames de imagem não invasivos para determ inar a pre­ sença e a gravidade de doenças cardiovasculares, m esm o quando os achados ao exame físico im plicam em baixa probabilidade pré-teste de haver doença significativa. As técnicas educacionais utilizadas para aprim orar as habilidades à beira do leito incluem repetição, e n ­ sino centrado no paciente efeed b a ck visual de fenôm enos auscultatórios usando im agem ecocardiográfica com Doppler. A base de evidências que associa os achados obtidos na a n am ­ nese e no exame físico à presença, à gravidade e ao prognóstico de doença cardiovascular foi estabelecida de form a m ais rigorosa para doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca e doença valvar cardíaca. Por exemplo, as observações acerca de frequência cardíaca, pressão arterial, sinais de congestão pu lm o n ar e a presença de in su ­ ficiência m itral (IM) contribuem de form a im portante para a avalia­ ção de risco à beira do leito em pacientes com síndrom e coronariana aguda. Nesse cenário as observações feitas a p a rtir do exam e físico podem em basar decisões clínicas antes de se conhecerem os resul­ tados das dosagens dos biom arcadores cardíacos. O prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica pode ser predito com base na pressão venosa jugular (PVJ) e na presença ou não de tercei­ ra bulha (B3). A caracterização precisa dos sopros cardíacos fornece insights im portantes acerca da história natural de m uitas lesões valvares e cardiopatias congênitas. Finalm ente, o papel do exam e físico na m elhoria da relação médico paciente não pode ser subestim ado.

m inar algum a dor, com o pode ocorrer nos casos de pericardite agu­ da? Há algum a pista a indicar que a dispnéia tenha causa pulm onar, com o “tórax em barril” com aum ento do diâm etro ântero-posterior, taquipneia e respiração freno-labial? As presenças de palidez cu tâ­ nea, cianose e icterícia podem ser identificadas rapidam ente e forne­ cem pistas adicionais. A identificação de um paciente em aciado com aspecto de doente crônico sugere a presença de insuficiência cardíaca de longa data ou de algum a o utra doença sistêmica, com o um câncer. Diversas síndrom es genéticas, m uitas vezes com envolvim ento car­ diovascular, tam bém podem ser identificadas facilm ente, tais como, trissom ia do 21, síndrom e de M arfan e síndrom e de H olt-O ram . Peso e estatura devem ser m ensurados rotineiram ente e calculados o ín ­ dice de m assa corporal e a superfície corporal. A circunferência ab­ dom inal e a razão cintura-quadril p odem ser usadas para predizer o risco cardiovascular a longo prazo. Estado m ental, nível de consciên­ cia e estado de h um or devem ser avaliados continuam ente durante a consulta e o exam e físico.

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Cabeça e pescoço

Doenças do Sistema Cardiovascular

A dentição e a higiene oral devem ser avaliadas em to d o s os p a ­ cientes, ta n to com o possível fonte de infecção q u an to co m o in d i­ cad o r do estado geral da saúde. Foi descrita úvula b ífid a em p a ­ cientes com síndrom e de L oeys-D ietz e tonsilas cor de laran ja são características da doença de Tangier. As m anifestações o culares de h ip ertireo id ism o estão bem descritas. M uitos pacientes co m c a r­ diopatia congênita ap resentam -se com h ip ertelo rism o , im p la n ta ­ ção baixa das orelhas ou m icrognatia associados. Escleras azuis são características de osteogênese im perfeita. O pad rão de arco senil é inespecífico com o in d ic a d o r de risco p a ra doença c ard íaca c o ro ­ nariana. A fundoscopia é u m m éto d o frequentem ente su b u tilizad o p ara avaliação da m ícrovasculatura, especialm ente en tre os p a c ie n ­ tes com diagnóstico de aterosclerose, h ip erten são a rte ria l ou d ia ­ betes m elito. Para visualização ideal talvez seja necessário u tiliza r um agente m idriático. A fundoscopia deveria ser realizada ro tin e i­ ram ente para a avaliação dos pacientes sob suspeita de e n d o ca rd ite e naqueles com história de alteração da acuidade visual. A o b s tru ­ ção de um ram o da a rté ria da retina ou a identificação da placa de H ollenhorst reduzem as possibilidades do diagnóstico diferencial. A polico n d rite recidivante po d e se m anifestar com inflam ação da orelha externa ou, nos seus estágios tardios, com n ariz em sela, em razão da destruição da cartilagem nasal; a g ranulom atose de W egene r tam bém po d e causar n ariz em sela.

Tórax A presença de cicatriz de esternotom ia em linha m édia, de toracotom ia póstero-lateral esquerda, ou infraclavicular, local característico de im plante de m arca-passo/desfibrilador, não deve passar d e sp e r­ cebida e talvez seja a p rim eira pista relativa a u m a do en ça c a rd io ­ vascular subjacente em pacientes que estejam incapacitados de pres­ ta r inform ações relevantes. A presença de pad rão venoso colateral evidente sugere obstrução de subclávia o u de veia cava. Se a região de cabeça e pescoço parecer escurecida e ligeiram ente cianótica e a pressão venosa estiver elevada sem pulsações evidentes, deve-se considerar a hipótese de síndrom e da veia cava superior. A n o rm a ­ lidades n a caixa torácica foram bem descritas entre pacientes p o r­ tadores de doenças do tecido conectivo. D entre elas estão p e c tu s carin a tu s (“peito de pom bo”) e pectu s exca v a tu m (“tórax em funil”). O tórax em barril sugere doença pu lm o n ar obstrutiva, especialm en­ te quando acom panhado p o r taquipneia, respiração freno-labial e com uso da m usculatura acessória. A presença de cifose intensa com flexão com pensatória lom bar, pélvica e do joelho, c aracterística da espondilite anquilosante, indica a necessidade de ausculta m eticu lo ­ sa buscando p or sopro de insuficiência aórtica (IA). A sín d ro m e da coluna reta refere-se à perda da cifose norm al da coluna torácica e foi descrita em pacientes com prolapso de valva m itral (PV M ) e suas variantes. Em alguns pacientes com cardiopatia congênita cianótica, a parede torácica parece ser assim étrica, com d eslocam ento a n te ­ rior do hem itórax esquerdo. Deve-se avaliar a frequência e o p adrão respiratório durante incursões espontâneas, com atenção especial à profundidade, presença de sibilos ou estrid o r audíveis. O exam e do pulm ão pode revelar ruídos adventícios indicativos de edem a p u l­ m onar, pneum onia ou pleurite.

Abdome Em alguns pacientes com doença p u lm o n a r obstru tiv a em estágio avançado, o ictus pode estar localizado no epigástrio. O fígado com frequência encontra-se a u m en tad o e doloroso nos p acientes com insuficiência cardíaca crônica. A p resença de pulsações sistólicas sobre o fígado im plica em regurgitação tricú sp id e grave. A esplenom egalia po d e ser um sinal de en d o card ite infecciosa, p a r tic u ­ larm en te nos casos em que os sintom as v en h am p e rsistin d o p o r sem anas ou meses. A ascite é um achado inespecífico, m as p o d e estar presente nos casos com insuficiência cardíaca d ireita crônica, pericardite constritiva, cirrose hepática ou câncer in tra p erito n ea l. O achado de PVJ aum entado im plica em etiologia cardiovascular. Em pacientes não obesos, a aorta n o rm alm en te é p a lp a d a e n tre o

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epigástrio e a cicatriz um bilical. A sensibilidade da palpação para a detecção de an eu rism a da a o rta a b d o m in al (m assa expansiva e pulsátil) reduz-se em função do au m en to do ta m a n h o corporal. C onsiderando que a palpação isoladam ente não é suficientem ente acurada para estabelecer o diagnóstico, aconselha-se triagem com ultrassonografia do abdom e. A presença de sopro arterial sobre o abdom e sugere doença aterosclerótica em grau elevado, em bora a localização p recisa seja difícil.

Membros A tem peratura e a cor dos m em bros, a presença de baqueteam ento, aracnodactilia e de sinais ungreais p ertinentes p o d em ser avaliados rapidam ente durante o exame. O baqueteam ento digital indica sh u n t central da direita para a esquerda, em bora sua presença tenha sido descrita em pacientes com endocardite. Seu aspecto varia desde cia­ nose e suavização da raiz do leito ungueal, passando pela clássica perda do ângulo norm al entre a base da unha e a pele, até alterações esqueléticas ósseas e periosteais da osteoartropatia hipertrófica, ra ­ ram ente encontradas em pacientes com doença pu lm o n ar ou hepá­ tica em estágio avançado. Os pacientes com síndrom e de H olt-O ram apresentam perda da capacidade de oposição com alongam ento do polegar, enquanto os pacientes po rtad o res da síndrom e de M arfan podem se apresentar com aracnodactilia e sinais do “pu n h o ” (sobre­ posição do polegar e quinto dedo ao redor do punho) ou do “pole­ gar” (protrusão do polegar além do lim ite u lnar da m ão quando o paciente cerra o pu n h o sobre o polegar) positivos. As m anchas de Janeway, típicas da endocardite, são lesões hem orrágicas ligeiram ente elevadas e indolores sobre as solas e as palm as, enquanto os nódulos de Osler são pequenas elevações dolorosas localizadas sobre as pol­ pas dos dedos das m ãos ou dos pés. As hem orragias características classicam ente são identificadas com o petéquias lineares localizadas m edialm ente ao leito ungueal e devem ser diferenciadas das peté­ quias traum áticas de ocorrência m ais com um , que surgem mais p ró ­ xim as da borda distai, O edem a de m em bros inferiores ou pré-sacral em um contex­ to de PVJ elevada define a existência de sobrecarga de volum e que pode fazer parte de quadro de insuficiência cardíaca crônica ou de pericardite constritiva. O edem a de m em bros inferiores sem h iper­ tensão venosa jugular pode ser causado p o r obstrução linfática ou venosa, ou, m ais com um ente, p o r insuficiência venosa, corroborada pela identificação de varicosidades, úlcera venosa (norm alm ente de localização m ediai) e coloração am arronzada da pele produzida pelo depósito de hem ossiderina (eburnação). Tam bém é possível haver edem a com cacifo nos pacientes que façam uso de bloqueadores diidropiridínicos do canal de cálcio. O sinal de H om an (dor na panturrilha com a dorsiflexão ativa do pé contra resistência) não é especí­ fico nem sensível para o diagnóstico de trom bose venosa profunda. A trofia m uscular e ausência de pelos ao longo do m em bro são sinais consistentes de insuficiência arterial grave ou de um distúrbio neurom uscular prim ário.

■ EXAME CARDIOVASCULAR Pressão venosa jugular e alterações na forma do pulso venoso jugular A pressão venosa jugular é a m edida isoladam ente mais im portante a ser feita à beira do leito para estim ar a distribuição de volum e no p a ­ ciente. Dá-se preferência à veia jugular in tern a um a vez que a externa possui valvas e não se encontra diretam ente alinhada com aveia cava superior e o átrio direito. A inda assim , a veia jugular externa tem sido usada por estudantes, residentes e m édicos para determ inar se a pressão venosa central (PVC) está alta ou baixa. A estim ativa p re ­ cisa da pressão venosa central ou atrial direita a p a rtir da avaliação à beira do leito das ondas do pulso jugular tem -se m ostrado difícil. T radicionalm ente a pressão venosa é m edida pela distância vertical encontrada entre o cum e do pulso venoso jugular e a inflexão esternal (ângulo de Louis). Uma distância > 4,5 cm com 30° de elevação da cabeceira do leito é considerada anorm al. C ontudo, a distância

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real entre o ponto m édio dd átrio direito e o ângulo de Louis varia consideravelm ente em função tanto do tam anho corporal quanto da angulação do paciente no m om ento em que a avaliação é feita (30°, 45°, ou 60°). O uso do ângulo com o esterno com o p onto de refe­ rência tem sistem aticam ente levado a subestim ativa da PVC, e este m étodo deveria ser usado m enos para quantificação parcial e m ais para distinção entre PVC norm al e elevada. O uso da clavícula com o referência talvez facilite a padronização. Pulsações venosas acim a desse nível com o paciente sentado são evidentem ente anorm ais, u m a vez que a distância entre a clavícula e o átrio direito tem , no m ínim o, 10 cm. Sempre que houver suspeita de aum ento da pressão com a avaliação na posição sem issupina deve-se proceder à pesquisa com o paciente sentado com as pernas pendentes para fora do leito. Observe-se ainda que as estim ativas da PVC à beira do leito são feitas em centím etros de água, m as devem ser convertidas para m ilím etros de m ercúrio a fim de p erm itir correlação com as norm as hem odinâm icas aceitas (1,36 cm H 20 = 1,2 m m H g). O pulso venoso jugular algum as vezes é difícil de distinguir do pulso carotídeo, particularm ente d urante u m a inspeção casual. De qualquer form a, as ondas do pulso venoso jugular apresentam d i­ versas características e seus com ponentes podem ser avaliados iso­ ladam ente na m aioria dos pacientes (Fig. 227.1). Em pacientes com ritm o sinusal as ondas venosas são caracteristicam ente bifásicas, e n ­ quanto o im pulso carotídeo é m onofásica. A onda de pulso venoso é dividida em vários picos distintos. A onda a reflete a contração atrial pré-sistólica e ocorre im ediatam ente após a onda P no eletrocardiogram a, precedendo a p rim eira bulha (B l). A onda a é destacada nos pacientes com redução da com pla­ cência ventricular direita; a onda a em canhão ocorre nos casos com dissociação atrioventricular (AV) nos quais a contração atrial ocorre contra um a valva tricúspide fechada. Em pacientes portadores de taquicardia com QRS largo, a identificação de ondas a em canhão no pulso venoso jugular implica em que o ritm o tem origem ventricular. A onda a não está presente nos pacientes com fibrilação atrial. O des­ censo x define a queda na pressão atrial após a inscrição da onda a. A onda c interrom pe esse descenso x e é seguida por outro descenso. A onda v representa a fase de enchim ento atrial (diástole atrial) e ocorre durante a sístole ventricular. A altura da onda v é determ inada pela com placência do átrio direito assim com o pelo volum e do retorno venoso ao átrio direito, seja anterógrado a p a rtir das veias cavas, ou retrógrado po r m eio de um a valva tricúspide insuficiente. Nos p a ­ cientes com IT, a onda v é acentuada e a queda subsequente (descen­ so y ) é rápida. Com a progressão nos graus de IT, a onda v tende a se fundir com a onda c, e as ondas venosa jugular e atrial tendem a se “ventricularizar”. O descenso y , que se segue ao pico da onda v, pode se prolongar ou atenuado com a obstrução do influxo ao ventrículo direito, com o pode ocorrer nos pacientes com a estenose tricúspide (ET) ou com o tam ponam ento cardíaco. N orm alm ente, a pressão ve­ nosa deve cair pelo m enos 3 m m H g com a inspiração. D efine-se o si­ nal de Kussmaul por aum ento da ou ausência de queda na PVJ com a inspiração, e tal sinal está classicam ente associado à pericardite cons­ tritiva, em bora tenha sido relatado em pacientes com m iocardiopatia restritiva, em bolia p ulm onar m aciça, infarto do ventrículo direito e insuficiência ventricular sistólica em estágio avançado. Algumas vezes é possível provocar hipertensão venosa p or m eio da pesquisa do reflexo abdom inojugular ou pela elevação passiva da perna. Q uando esses sinais são positivos define-se a presença de esta­ do de sobrecarga volum étrica com com placência lim itada de u m sis­ tem a venoso distendido ou constrito. Pesquisa-se o reflexo abdom i­ nojugular aplicando-se pressão firm e e consistente sobre o abdom e superior, preferencialm ente sobre o quadrante superior direito, pelo período m ínim o de 10 s. Define-se que a resposta é positiva quando há aum ento da PVJ acim a de 3 cm m antido no m ínim o durante 15 s após a liberação da pressão. Os pacientes devem ser orientados a não prender a respiração e a evitar m an o b ra de Valsalva durante o procedim ento. O reflexo ab d om inojugular é útil p ara predição de pressão arterial capilar pulm onar acim a de 15 m m H g em pacientes com insuficiência cardíaca.

K

Figura 227.1 A. Traçado do pulso venoso ju g u la r (alto) acompanhado pelas bulhas cardíacas (embaixo). A onda A representa a contração atrial pré-sistólica e ocorre imediatamente após a onda P do eletrocardiograma e imediatamente ante da primeira bulha (I). Nesse exemplo a onda A está acentuada e mais ampla que o normal em razão de redução da complacência do ventrículo direito, corroborada pela B4 (IV) do lado direito. A onda C pode refletir a pulsão da carótida no pescoço e/ou um aumento na pressão atrial direita no início da sístole j i medida que o ventrículo direito pressiona contra uma valva tricúspide fechada no átrio direito. 0 descenso x segue-se a onda A enquanto a pressão atrial continua caindo. A onda V representa o enchimento atrial durante a sístole ventricular chegando ao máximo durante a segunda bulha (II). 0 descenso y corresponde à queda na pressão atrial direita após a abertura da valva tricúspide. B. Ondas do pulso venoso jugular na regurgitação tricúspide leve (centro) e grave (alto), comparadas com o normal, com representação fonocardiográfica das bulhas cardíaca correspondentes abaixo. Com graus crescen­ tes de regurgitação tricúspide, as ondas de pulso se tornam “ventricularizadas” . C. ECG (alto), ondas de pulso jugular (centro) e bulhas cardíacas (embaixo) na peri­ cardite constritiva. Observe o descenso y proeminente e rápido correspondendo ao momento do ruído pericárdico protodiastólico (K) (De JAbrams: Synopsis of Cardiac Physical Diagnosis, 2nd ed Boston Buttenworth Heinemann, 2001, p. 25-35.)

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Assim com o com a PVJ é possível estim ar a pressão de e n ch i­ m en to do v en trícu lo direito, tam b ém é possível estabelecer u m a relação previsível com a pressão capilar ou de encu n h am en to da ar­ téria pulm onar. Em estudo de grande p o rte feito com pacientes p o r­ tadores de insuficiência cardíaca avançada, a presença de pressão no átrio direito > 10 m m H g (predita ao exam e à beira do leito) ap re­ sentou valor preditivo positivo de 88% para pressão de e n c u n h a ­ m ento da artéria p u lm o n a r > 22 m m H g. Além disso, a elevação da PVJ tem significância prognostica em pacientes com insuficiência cardíaca sintom ática e naqueles com disfunção sistólica assintom ática do v entrículo esquerdo. A presença de PVJ elevada está asso ­ ciada ao m aior risco de hospitalização ou m o rte p o r insuficiência cardíaca, ou ambas.

Avaliação da pressão arterial

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A m ensuração da pressão arterial geralm ente é delegada a um a u ­ xiliar, m as deve ser confirm ada pelo m édico. A acurácia da m edida depende de posição do corpo, tam anho do braço, m om ento e local da aferição, aparelho usado, tam anho do aparelho, técnica e exam i­ nador. Em geral, as pressões m edidas p or m édicos são mais altas do que as registradas pela enferm agem . A aferição da pressão arterial é m elhor realizada com o paciente sentado com o braço na altura do coração, utilizando um m anguito de tam anho apropriado, após 5 a 10 m inutos de relaxam ento. Q uando m edida em posição supina, o braço deve ser elevado para m anter-se no nível do terço m édio do átrio direito. O com prim ento e a largura do m anguito devem ser equivalentes a, respectivam ente, 80 e 40% da circunferência do braço. Um a causa com um de erro na prática cotidiana é o uso inapropriado de m anguito pequeno, resultando em sobre-estim ativa da pressão, ou o uso de m anguito m uito grande, resultando em subestim ativa da pressão arterial. O m anguito deve ser inflado até 30 m m H g aci­ m a da pressão sistólica esperada e desinflado n a velocidade de 2 a 3 m m H g/s. D efinem -se as pressões sistólica e diastólica respectiva­ m ente com o prim eiro e quinto sons de Korotkoff. Pode-se registrar pressão diastólica m uito baixa (até 0 m m H g) em pacientes com IA crônica grave ou portadores de um a grande fístula arteriovenosa em razão da grande “fuga” diastólica. Nesses casos, deve-se registrar a pressão tanto na fase IV quanto na fase V dos sons de Korotkoff. A pressão arterial é mais bem avaliada no nível da artéria braquial, em ­ bora possa ser m edida no nível das artérias radial, poplítea ou podálica. Em geral, o valor da pressão sistólica aum enta e o da diastólica dim inui quando a m edida é feita em artérias m ais distais. A pressão arterial deve ser aferida em ambos os braços e um a eventual diferen­ ça não deve ser superior a 10 m m H g. Acima desse lim iar a diferença pode estar associada a doença aterosclerótica ou inflam atória da arté ­ ria subclávia, estenose aórtica supravalvar e coarctação ou dissecção da aorta. Os valores da pressão sistólica aferidos nos m em bros infe­ riores geralm ente chegam a ser 20 m m H g superiores àqueles aferidos nos braços. O bservam -se diferenças acim a dessas em pacientes com IA crônica grave, assim com o em pacientes com doença arterial p e ­ riférica calcificada e extensa em m em bros inferiores. O índice tornozelo-braquial (o valor mais baixo da pressão m edida na artéria dorsal do pé ou na artéria tibial posterior dividido pelo m aior valor obtido na m edição da pressão das duas artérias braquiais) é um preditor p o ­ deroso de m ortalidade cardiovascular a longo prazo. A pressão arterial m edida em am bulatório ou em am biente h o s­ pitalar talvez não reflita de form a precisa a pressão em outras situa­ ções. A “síndrom e do jaleco branco” é definida p or no m ínim o 3 aferições independentes da pressão arterial > 140/90 m m H g em am ­ biente m édico e no m ínim o 3 aferições < 140/90 m m H g realizadas em am biente não médico, na ausência de qualquer evidência de lesão em órgão alvo. Os indivíduos com síndrom e do jaleco branco talvez não se beneficiem com tratam ento farm acológico, ainda que possam ter m aior chance de evoluírem com hipertensão arterial ao longo do tem po. Deve-se suspeitar de hipertensão arterial m ascarada quando a pressão encontra-se norm al ou reduzida em pacientes com doença aterosclerótica avançada, especialm ente quando houver evidências de lesão em órgão alvo ou sopros audíveis.

Define-se hipotensão ortostática pela queda na pressão sistólica > 20 m m H g ou na pressão diastólica > 10 m m H g nos 3 m inutos que se seguem à m udança de posição supina p ara um a postura ereta. Em alguns pacientes não se observa a taquicardia com pensatória, o que deve ser considerado um a resposta anorm al que sugere insuficiência autonôm ica, com o em pacientes p o rtad o re s de diabetes m elito ou doença de Parkinson. A hipotensão ortostática é um a causa com um de tonturas e síncope e deve ser investigada rotineiram ente nos pa­ cientes com quadro compatível. Pode se agravar com idade avançada, desidratação, determ inados m edicam entos, alim entos, descondicionam ento físico e tem peratura do ambiente.

Pulso arterial O pulso arterial carotídeo o co rre im ed iatam en te após o pulso da aorta ascendente. O pulso aórtico é m ais b em percebido no epigás­ trio, im ediatam ente acim a da cicatriz um bilical. D entre os pulsos periféricos que devem ser pesquisados rotineiram ente estão subclávio, braquial, radial, ulnar, fem oral, poplíteo, dorsal do pé e tibial posterior. N os pacientes sob suspeita de diagnóstico de arterite tem ­ p oral ou de polim ialgia reum ática, as arté ria s tem porais tam bém devem ser exam inadas. E m b o ra um ou dois dos pulsos pediosos possam não ser palpáveis em até 10% dos indivíduos norm ais, o par deve ser sim étrico. A integridade do sistem a dos arcos palm ares é avaliada com o teste de Allen, que deve ser realizado ro tin e iram en ­ te antes de in stru m e n taç ão da artéria radial. Os pulsos devem ser exam inados q uanto a sim etria, volum e, tem p o de ocorrência, co n ­ torno, am plitude e duração. Se necessário, a ausculta concom itante dos batim en to s cardíacos p o d e ajudar a identificar a presença de retardo do pulso arterial. A palpação sim ultânea dos pulsos radial e fem oral pode revelar atraso fem oral em pacientes com h ipertensão arterial e suspeita de coarctação da aorta. O pulso sistólico carotí­ deo jam ais deve ser investigado sim ultaneam ente ou antes de aus­ culta buscando p o r sopro. A pressão sobre a carótida deve ser suave para evitar desencadear síndrom e de h ipersensibilidade carotídea e síncope em indivíduos idosos suscetíveis. O pulso arterial geral­ m ente se to rn a m ais rápido e m ais agudo em função da distância em relação ao coração, fenôm eno que reflete o estado m uscular das artérias m ais periféricas e a som ação das ondas incidentes e refle­ tidas. Em geral, o caráter e o co n to rn o do pulso arterial dependem de volum e sistólico, velocidade de ejeção, com placência vascular e resistência vascular sistêm ica. O exam e do pulso pode ser e ngano­ so em pacientes com redução do débito cardíaco e naqueles com en durecim ento das artérias causado p o r idade, hipertensão arterial crônica ou doença arterial periférica. O caráter do pulso é m ais bem avaliado no nível da carótida (Fig. 227.2). Um pulso fraco e tard io (p u ls u s p a r v u s e t ta rd u s ) é característico de estenose aó rtica (EA). A lguns pacientes com EA tam bém p odem apresentar u m a ascensão sistólica lenta, com v é rti­ ce entalhado ou interrom pido (pulso anacrótico) acom panhado por frêm ito ou vibração. Já nos casos de IA crônica grave, a curva sistóli­ ca do pulso carotídeo se apresenta com elevação aguda e queda rápi­ da (pulso em m artelo d ag u a ou de C orrigan). Alguns pacientes com IA avançada podem se apresentar com pulso bífido ou bisferiens , no qual observam -se 2 picos sistólicos. Tam bém se pode e ncontrar pul­ so bífido em pacientes com m iocardiopatia h ipertrófica obstrutiva (M C H O ), com inscrição de ondas de percussão e refletidas. O pulso bífido é facilm ente identificado em pacientes subm etidos à contrapulsação com balão in tra-aó rtico (BIA), nos quais o segundo pulso ocorre na diástole. No pulso paradoxal ocorre um a queda na pressão sistólica > 1 0 m m H g com a inspiração, sendo encontrado em pacientes com tam ponam ento pericárdico, m as tam bém naqueles com em bolia p u l­ m o n ar m aciça, choque hem orrágico, doença p u lm o n ar obstrutiva grave e pneum otórax hipertensivo. O pulso paradoxal é identificado observando-se a diferença entre o valor da pressão sistólica na qual se começam a ouvir os sons de K orotkoff (durante a expiração) e o valor da pressão sistólica na qual os sons de K orotkoff são ouvidos em todos os batim entos cardíacos, independentem ente da fase res-

Inspeção e palpação do precórdio Figura 227.2 Diagramas esquemáticos das alterações na configuração do pulso carotídeo e seus diagnósticos diferenciais. Também estão ilus­ trados os bulhas cardíacas. A. Normal. B4, quarta bulha; B,, primeira bulha; Ag, componente aórtico da segunda bulha; P2 componente pulmonar da segunda bulha. B. Estenose aórtica. Pulso anacrótico com ascensão inicial lenta até um pico redu­ zido. C. Pulso bisferiens com 2 picos na sístole. Esse pulso raramente é percebido em pacientes com insuficiência aórtica grave. D. Pulso bisferiens na miocardiopa­ tia hipertrófica obstrutiva. Observa-se elevação rápida até o primeiro pico (onda de percussão) e uma ascensão mais lenta até o segundo pico (onda refletida) £ Pulso dicrótico com picos na sístole e na diástole. Essa onda de pulso pode ser encontra­ da em pacientes com sepse, ou durante contrapulsação com balão intra-aórtico e insuflação imediatamente antes do nó dicrótico. (De K Chatterjee, W. Parmtey [eds]:

Cardiology: An lllustrated Text/Reference, Philadelphia, JB Lippincott, 1991.)

piratória. Entre esses 2 valores da pressão os sons de K orotkoff são ouvidos de form a in term iten te e som ente d u ran te a expiração. O m anguito deve ser desinflado lentam ente para que seja possível p e r­ ceber o sinal. Pode ser difícil m edir o pulso paradoxal em pacientes com taquicardia, fibrilação atrial ou taquipneia. É possível perceber o pulso paradoxal palpando-se a artéria braquial ou a artéria femoral quando a diferença nos valores da pressão for superior a 15 m m H g. A queda na pressão sistólica durante a inspiração é conseqüência do fenôm eno conhecido com o dependência interventricular. Já o pulso alternante (a lternans ) é definido pela variedade na am ­ plitude entre os batim entos. Diz-se que está presente quando apenas um som da fase I de K orotkoff é audível a cada 2 batim entos, à m edi­ da que o m anguito é desinflado lentam ente, caracteristicam ente em um paciente com ritm o cardíaco regular e de form a independente do ciclo respiratório. O p u lsu s a ltern a n s é encontrado em pacientes com insuficiência ventricular esquerda sistólica grave e acredita-se que seja causado por alterações cíclicas no cálcio intracelular e na duração do potencial de ação. É interessante ressaltar que quando o pulso alternante está associado a ondas-T alternantes ao ECG, o risco de episódios de arritm ia parece aum entar. Algumas vezes, o aneurism a de ao rta ascendente pode ser iden­ tificado com o um a m assa pulsátil na região paraesternal direita. A identificação de um pulso aórtico abdom inal proem inente indica a realização de exames de im agem não invasivos para m elhor caracte­ rização. Os pacientes portadores de aneurism a da aorta abdom inal devem ser investigados quanto à presença de aneurism a nas artérias femorais e/ou poplíteas.

N os adultos m agros, é possível visualizar o batim ento do ventrículo esquerdo (ictus cordis ) na linha hem iclavicular sobre o quinto espaço intercostal. Q uaisquer pulsações identificadas em outras localizações além dessa devem ser consideradas anorm ais. A parede anterior es­ querda do tórax pode elevar-se nos pacientes com ventrículo direito ou esquerdo aum entado ou hiperdinâm ico. C om o observado an te­ riorm ente, a presença de pulsação visível na região paraesternal d i­ reita é sugestiva de aneurism a da aorta ascendente. Em indivíduos m agros e altos e naqueles com doença pulm onar obstrutiva avançada pode ser possível identificar um im pulso cardíaco no epigástrio que deve ser diferenciado da borda hepática pulsátil. A palpação do precórdio inicia-se com o paciente deitado a 30° e pode ser aprim orada posicionando-o em decúbito lateral esquerdo. O ictus norm al do ventrículo esquerdo deve ter m enos de 2 cm de diâm etro e se afasta rapidam ente dos dedos à palpação; é m ais bem avaliado ao final da expiração, com o coração m ais próxim o da pa­ rede anterior do tórax. C aracterísticas com o tam anho, am plitude e força devem ser observadas. O aum ento do ventrículo esquerdo m anifesta-se pelo desloca­ m ento do ictus para esquerda e para baixo. Um ictus prolongado é sinal de sobrecarga de pressão, com o ocorre em pacientes p o rtad o ­ res de EA ou de hipertensão arterial crônica. A palpação de im pulso pré-sistólico corresponde à q u a rta b ulha (B J que indica redução da com placência do ventrículo esquerdo e necessidade de contribuição da contração atrial p ara o enchim ento ventricular. Em pacientes com insuficiência cardíaca é possível palpar a terceira bulha (B3), indica­ tiva de enchim ento inicial rápido, m esm o nos casos em que o ritm o de galope não esteja presente. Algum as vezes será possível suspeitar de aneurism a do ventrículo esquerdo pela palpação de um im pulso ectópico independente do ictus cordis. R aram ente a m iocardiopatia hipertrófica obstrutiva produz um ritm o de cadência tripla, identifi­ cado na p o n ta do coração, form ado p o r B4 palpável som ada aos dois com ponentes do pulso sistólico bisferiens. A sobrecarga de volum e ou pressórica do ventrículo direito pode produzir elevação do esterno. O s sinais de IT (ondas cv no pulso ve­ noso jugular) e/ou de h ipertensão arterial pulm onar (P2 hiperfonética ou palpável) corroboram o diagnóstico. O ventrículo direito pode aum entar a ponto de im pedir a avaliação das características relacio­ nadas com o ventrículo esquerdo. A lgum as vezes identifica-se um a zona de retração entre os im pulsos dos ventrículos direito e esquerdo em pacientes com sobrecarga de pressão ou de volum e no ventrícu­ lo direito posicionados em decúbito lateral esquerdo. A presença de

Exame Físico do Sistema Cardiovascular

O nível da o b stru ção a rte ria l cau sad o ra de claudicação in te r­ m ite n te com freq u ê n c ia p o d e se r d e te rm in a d o ao exam e físico (Fig. 227.3). Por exem plo, em u m p a cien te com claudicação da p a n tu rrilh a , a redução n a am plitude do pulso e n tre as artérias fe­ m o ral c o m u m e p o p lítea localiza a o b stru ç ã o ao nível d a a rté ria fem oral superficial, e m b o ra p o d e n d o coexistir ob stru ção ao in flu ­ xo acim a do nível da a rté ria fem oral com um . A ausculta b u sc a n ­ do p o r sopros nas arté ria s carótida, subclávia, a o rta ab d o m in al e fem oral deve fazer p a rte da ro tin a . C o n tu d o , a correlação entre a presença de sopro e o grau de o b stru ç ã o vascular é fraca. A p re ­ sença de sopro cervical é u m in d ic a d o r fraco do grau de estenose da a rté ria carótida; a in ex istê n cia de so p ro não exclui a p o ssib i­ lid ad e de o b stru ç ão significativa da luz. Se um so p ro se estende à diástole ou se h o u v e r frêm ito, a o b stru ç ã o g eralm en te é grave. O u tra s causas de sopros a rte ria is incluem a fístula arteriovenosa com a u m e n to do fluxo. A probabilidade de doença arterial periférica em m em bros infe­ riores aum enta quando se observam sintom as característicos de clau­ dicação interm itente, pele fria, anorm alidades no exame dos pulsos ou presença de sopro vascular. A oxim etria de pulso anorm al (dife­ rença > 2% entre a saturação de oxigênio nos dedos d a m ão e do pé) pode ser usada para detectar doença arterial periférica em m em bros inferiores, tendo este exame características de desem penho com pará­ veis às do índice tornozelo-braquial.

1825 I

Pressão na artéria tibial posterior

Espinha ilíaca ântero -su p e rio r

A. tibial p o sterior Ligam ento inguinal

A. ilíaca externa

S ínfíse pubíana D oppler

A. fem oral profunda

P alpação do pulso arterial poplíteo

M anguito de pressão

A. fem oral

P ressão na artéria dorsal do pé A. poplítea

Doenças do Sistema Cardiovascular

A. poplítea A. tibial p o sterior

A. tibial anterior

T e n d ã o extensor

A. dorsal do pé A. dorsal do pé

A

P rincipais artérias do m em bro inferior

Figura 227.3

B

A ferição d a pressão s is tó lic a no to rn o ze lo

A. Anatomia das principais artérias do membro inferior. B. Aferição da pressão sistólica no tornozelo. {De NA Khan et al: JAMA 2 9 5 :5 3 6 -5 4 6 ,2 0 0 6 .)

frêm itos sistólicos ou diastólicos indica fluxo de sangue turbulento em alta velocidade. Sua localização ajuda a identificar a origem dos sopros cardíacos.

■ AUSCULTA CARDÍACA Bulhas cardíacas Define-se sístole com o o intervalo entre a p rim eira (Bj) e a segunda (B2) bulhas cardíacas (Fig. 227.4). Na prim eira bulha está incluído o fecham ento das valvas m itral e tricúspide. É possível identificar des­ dobram ento de prim eira bulha em pacientes jovens e naqueles com bloqueio do ram o direito, nos quais o fecham ento da valva tricúspi­ de é ligeiram ente retardado. A intensidade da B, é determ inada por diversos fatores incluindo distância p ercorrida pelo folheto anterior da valva m itral p ara retornar ao plano anular, m obilidade do folheto, contratilidade do ventrículo esquerdo e intervalo RP. Classicam ente a B, é hiperfonética nas fases iniciais da estenose m itral (EM) re u ­ m ática e em pacientes que estejam em estados hipercinéticos ou com encurtam ento dos intervalos RR A B, se atenua nos estágios m ais tar­ dios da EM quando os folhetos estão rígidos e calcificados, após ex­ posição a bloqueadores dos receptores 3-adrenérgicos, naqueles com prolongam ento do intervalo RP e nos casos com disfunção contrátil do ventrículo. Contudo, a intensidade das bulhas cardíacas pode ser reduzida p or qualquer processo que aum ente a distância entre o este­ toscópio e o evento cardíaco responsável pelo som , incluindo ventila­ ção mecânica, doença pulm onar obstrutiva, obesidade, pneum otórax e derram e pericárdico.

1826

D oppler

A. fem oral

A. tibial anterior

O fecham ento das valvas aórtica e p u lm o n a r com põe a segun­ da b u lh a cardíaca (B2). N o d e sd o b ram e n to n o rm al ou fisiológico, o intervalo A 2- P 2 a u m e n ta com a in sp iração e d im in u i d u ran te a expiração. O intervalo fisiológico au m e n ta nos casos de bloqueio do ram o direito, em razão do m aio r atraso no fecham ento da valva pulm onar, e nos pacientes com insuficiência m itral grave, em razão do fecham ento p re m a tu ro da valva aó rtica. U m d esd o b ram e n to dem asiadam ente estreito ou um a B2 única indicam a possibilidade de h ip erten são arterial pu lm o n ar. O d esd o b ram e n to fixo, no qual o in tervalo A 2- P 2 é am plo e n ão se altera com o ciclo re sp irató ­ rio, ocorre em pacientes com defeito no septo atrial do tipo o stiu m se c u n d u m . A d e n o m in a çã o d e sd o b ra m e n to reverso ou paradoxal refere-se ao a traso p a to ló g ico n o fe ch a m e n to da valva aórtica, com o o que o co rre em pacientes com b loqueio do ra m o esquer­ do, estim ulação apical do v e n trícu lo direito, EA grave, M C H O e isquem ia aguda do m iocárdio. C om o d e sd o b ram e n to paradoxal, a separação dos co m p o n en tes da B2 é evidente ao final da expira­ ção e o intervalo A2- P 2 se estreita co m a inspiração, exatam ente o oposto do esp erad o em c o n d içõ es fisiológicas. C o n sid era-se que a P2 esteja h ip erfo n é tic a q u a n d o sua in te n sid a d e excede a de A 2 nas faces da base, q u an d o é possível palpá-la na região proxim al da artéria p u lm o n a r (segundo espaço intercostal esquerdo), ou q u a n ­ do é possível identificar am bos os c om ponentes n a b o rd a esquerda inferior do esterno, no c h am ad o a p e x cordis. A intensidade de A2 e P2 é reduzida, respectivam ente, nos casos com estenose aórtica e pulm onar. Nesses casos é possível que haja B2 única (sem d iferen­ ciação dos com ponentes).

IN SPIRAÇAO

EXPIRAÇAO A N orm al

1 B,

B Com unicação interatrial

C D esdobram ento expiratório com aum ento inspiratório (BRD, dilatação idiopática da AP) D D esdobram ento paradoxal (BRE, estenose aórtica)

I

A* P Ia 2

b2

B,

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1 B,

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Figura 227.4

Bulhas cardíacas. A. Normal. B ,, primeira bulha; B2, segunda bulha; A2 componente aórtico da segunda bulha; P2, componente pulmonar da segunda bulha. B. Comunicação interatrial com desdobramento fixo da B2. C. Desdobramento fisiológico mas amplo da B2 acompanhando bloqueio de ramo direito. D. Desdobra­ mento reverso ou paradoxal de B2 acompanhando bloqueio do ramo esquerdo. £ Estreitamento do desdobramento da B2 acompanhando hipertensão pulmonar. (De NO Fowler: Diagnosis of Heart Disease. New York, Springer-Verlag, 1991, p. 31.)

Estalidos sistólicos O som ou estalido de ejeção é um ru íd o de alta frequência identifi­ cado no início da sístole que corresponde ao m om ento de ascensão do pulso carotídeo. G eralm ente está associado à valva aórtica bicúspide congênita ou à doença da valva p u lm o n ar; contudo, o estali­ do de ejeção algum as vezes pode ser auscultado em pacientes com dilatação isolada da raiz da a o rta o u da a rté ria p u lm o n a r e valvas sem ilunares norm ais. O estalido de ejeção que aco m p an h a a valva aórtica bicúspide vai se atenuando até ficar inaudível à m edida que a valva sofre calcificação e se to rn a m ais rígida. O estalido de ejeção que acom panha a estenose p u lm o n a r (EP) se aproxim a da p rim eira bulha à m edida que aum enta a gravidade da estenose. Além disso, o som de ejeção p u lm o n a r é o único fenôm eno acústico do lado direito do coração que d im in u i de in ten sid ad e com a inspiração. Os estalidos de ejeção são m ais facilm ente audíveis sobre a bo rd a esquerda inferior do esterno do que n a base do coração. O s esta­ lidos m eso e telessistólicos (cliques), que ocorrem após o início da ascensão do pulso carotídeo, estão relacionados ao prolapso da val­ va m itral e podem ser únicos ou m últiplos. O clique po d e preceder um sopro. O com plexo clique-sopro ten d e a se afastar da p rim eira bulha com m anobras que aum entem a pré-carga ventricular, com o solicitar ao paciente que se agache. Ao ficar de pé, o clique e o sopro se aproxim am da B,.

Estalidos diastólicos O estalido de abertura da EM é um som de alta frequência audível logo após a segunda bulha cardíaca. O intervalo entre A2 e o estali­ do de abertura é inversam ente proporcional ao gradiente de pressão diastólica entre o átrio esquerdo e o ventrículo esquerdo. A intensi­ dade tanto da B, quanto do estalido de abertura nos casos de EM ten­ de a se reduzir com a calcificação e o enrijecim ento progressivos dos folhetos anteriores da valva m itral. O ru íd o protodiastólico pericárdico (pericardial kn o ck - PK) tam bém é um som de alta frequência que ocorre ligeiram ente mais tarde que o estalido de abertura, corres­

Sopros cardíacos Os sopros cardíacos resultam de vibrações audíveis que são causa­ das po r aum ento da turbulência do fluxo sanguíneo e são definidos em função do m om ento em que ocorrem dentro do ciclo cardíaco. Nem todos os sopros indicam doença estrutural cardíaca e a iden­ tificação precisa de um sopro sistólico com o benigno ou funcional com frequência evita a necessidade de exam es com plem entares em indivíduos saudáveis. A duração, a frequência, a configuração e a in ­ tensidade de um sopro cardíaco são determ inadas pelas m agnitude, variabilidade e duração da diferença de pressão entre duas câm aras cardíacas, os dois ventrículos, ou os ventrículos e suas respectivas grandes artérias. A intensidade dos sopros cardíacos é graduada em um a escala de 1 a 6; os sopros classificados nos graus de intensidade iguais ou superiores a 4 são acom panhados de frêm ito palpável. O u ­ tros atributos do sopro que ajudam na sua identificação precisa são localização, irradiação e resposta às m anobras realizadas à beira do leito. Em bora a capacidade de identificação dos sopros pelos m édi­ cos seja apenas regular, com u m exam e cuidadoso e com pleto do p a ­ ciente geralm ente é possível identificar os indivíduos portadores de doença valvar cardíaca para os quais h á indicação de ecocardiografia transtorácico e acom panham ento clínico e excluir aqueles que não necessitam de investigação com plem entar. Os sopros sistólicos podem o correr no início, m eio ou final da sístole ou, ainda, d urante toda essa fase do ciclo cardíaco (holossistólico) (Fig. 227.5). A IM grave resulta em sopro protossistólico de­ crescente, características relacionadas com a atenuação progressiva do gradiente entre ventrículo esquerdo e átrio esquerdo durante a sístole em razão da elevação rápida e aguda da pressão atrial esquerda nesse contexto clínico. O sopro da IM grave associada a prolapso ou ruptura do folheto posterior da valva m itral irradia-se anteriorm ente e para a base, onde pode ser c o n fundido com o sopro da estenose aórtica. O sopro da IM causado p or envolvim ento do folheto anterior irradia-se posteriorm ente e para a região axilar. Nos pacientes com IT aguda com pressão arterial p ulm onar norm al é possível identificar um sopro protossistólico de intensidade crescente com a inspiração na borda inferior esquerda do esterno, com ondas cv de regurgitação no pulso venoso jugular. O sopro m esodiastólico inicia-se após a B, e term ina antes da B2; sua configuração é em crescendo-decrescendo. A causa m ais com um de sopro m esodiastólico em paciente adulto é estenose aórtica. Com frequência é difícil estim ar a gravidade da lesão valvar com base ape-

o > "D

l\5

ro

Exame Físico do Sistema Cardiovascular

E Redução fixa do desdobram ento (hipertensão pulm onar)

pondendo no tem po à cessação abrupta da expansão ventricular após a abertura da valva tricúspide e ao descenso y exagerado observado no pulso venoso jugular de pacientes com pericardite constritiva. Há outro ruído protodiastólico m ais raro, de baixa frequência, audível em pacientes portadores de m ixom a atrial ( tu m o r plop). Esse ruído pode ser identificado apenas em determ inadas posições e ocorre em função do prolapso diastólico do tum or pela valva mitral. A terceira bulha (B3) ocorre durante a fase de enchim ento rápi­ do da diástole ventricular. Este achado pode ser norm al em crianças, adolescentes e adultos jovens; entretanto, em pacientes de m ais idade sua presença implica em insuficiência cardíaca. A B3 do lado esquer­ do é um som de baixa frequência mais bem auscultado sobre a ponta ventricular esquerda (VE). A B3 da câm ara direita geralm ente é m e­ lhor audível sobre a borda esternal esquerda inferior e se torna mais nítida com a inspiração. A presença de B3 de coração esquerdo em pacientes com insuficiência cardíaca tem valor preditivo para m o r­ bidade e m ortalidade cardiovasculares. E interessante observar que a B3 é igualm ente prevalente entre pacientes com insuficiência cardíaca com e sem disfunção sistólica de VE. A qu arta bulha (B4) ocorre d u ra n te a fase de enchim ento atrial na diástole v e n tricu la r e indica expansão pré-sistólica do v e n trí­ culo esquerdo. A presença de B4 é m ais com um nos pacientes que ten h am m aio r con trib u ição atrial p a ra o en ch im en to ventricular, com o naqueles com h ip ertro fia crônica do ventrículo esquerdo ou isquem ia m iocárdica ativa. N ão se observa B4 nos pacientes com fibrilação atrial.

1827

J3______IL B,

B2

_l___JL B,

A2

B,

A„

STD

SM D B,

B2

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 227.5 A. Acima. Representação gráfica da diferença na pressão sistólica (área sombreada em verde) entre o ventrículo esquerdo e o átrio esquerdo com registro fonocardiográfico de um sopro holossistólico (SHS) indicativo de insuficiên­ cia mitral. ECG, eletrocardiograma; PVE, pressão ventricular esquerda; PAE, pressão atrial esquerda; B,, primeira bulha; B2, segunda bulha. Abaixo. Representação grá­ fica do gradiente de pressão sistólica (área sombreada em verde) entre o ventrículo esquerdo e a aorta em paciente com estenose aórtica. Note o registro de sopro mesossistólico (SMS) com configuração em crescendo-decrescendo. PAO, pressão aórtica. B. Acim a. Representação gráfica da diferença na pressão diastólica entre a aorta e o ventrículo esquerdo (área sombreada em azul) em um paciente com insuficiência aórtica, resultando em sopro protodiastólico (SPD) em decrescendo iniciando-se junto com A2. Abaixo. Representação gráfica do gradiente pressórico entre átrio esquerdo e ventrículo esquerdo (áreas em azul) em um paciente com estenose mitral com sopro mesodiastólico (SMD) e sopros telediastólicos (STD)

nas nos achados ao exame físico, especialm ente em pacientes idosos e hipertensos com enrijecim ento das artérias carótidas ou naqueles com baixo débito cardíaco nos quais a intensidade do sopro sistólico é enganosam ente baixa. Os sinais consistentes com EA grave são pul­ so carotídeo p a rv u s et tardus , sopro com pico telessistólico de grau 3 ou sopro m esossistólico m ais intenso, A2 hipofonética, im pulso apical de VE sustentado e presença de B4. Algum as vezes pode ser difí­ cil diferenciar entre esclerose aórtica e graus avançados de estenose valvar. A prim eira é definida p o r espessam ento e calcificação focais dos folhetos valvares aórticos que não sejam suficientem ente in ten ­ sos para causar obstrução. Tais alterações valvares estão associadas a um a velocidade de fluxo através da valva aórtica m edida ao D oppler igual ou inferior a 2,5 m /s. Os pacientes com esclerose aórtica podem se apresentar com sopros m esossistólicos graus 2 ou 3 idênticos nas suas características acústicas àqueles auscultados nos pacientes com graus m ais avançados de EA. São outras causas de sopro m esossis­ tólico estenose da valva p ulm onar (com ou sem estalido de ejeção), M CHO, aum ento do fluxo pulm onar em pacientes com grande co­ m unicação interatrial e sh u n t da esquerda para a direita, e diversos estados associados à aceleração do fluxo sanguíneo na ausência de doença cardíaca estrutural, tais como, febre, tireotoxicose, gravidez, anem ia e adolescência norm al. O sopro da m iocardiopatia hipertrófica o bstrutiva apresenta características de obstrução ao fluxo de saída do ventrículo esquer­ do e de IM, como seria esperado considerando-se a fisiopatologia da doença. O sopro sistólico da M CH O geralmente pode ser diferenciado dos sopros de outras causas com base nas respostas a m anobras fei­ tas à beira do leito, incluindo m anobra de Valsalva, elevação passiva dos m em bros inferiores e agachar/levantar. Em geral, as m anobras que reduzem a pré-carga ventricular esquerda (ou aum entam a con-

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tratilidade do ventrículo esquerdo) produzem intensificação do sopro, enquanto as m anobras que aum entam a pré-carga ou a pós-carga do ventrículo esquerdo reduzem a intensidade do sopro. C onsequente­ mente, o sopro sistólico da M CH O aum enta de intensidade durante a fase de esforço da m anobra de Valsalva e quando o paciente se levanta após ter assum ido a posição de cócoras. O sopro se atenua com a ele­ vação passiva dos m em bros inferiores e quando o paciente assume a posição de cócoras. O sopro da EA é caracteristicam ente mais intenso no segundo espaço intercostal direito com irradiação para as caróti­ das, enquanto o sopro da M CH O é m ais bem auscultado entre a borda esquerda inferior do esterno e a p onta do coração. O sopro da EP é mais bem auscultado do segundo espaço intercostal esquerdo. O so­ pro mesodiastólico associado a aum ento do fluxo sanguíneo pulm onar associado a um a com unicação interatrial (CIA) grande geralmente é mais intenso na borda esternal no terço m édio do esterno esquerda. O sopro telessistólico, m elhor audível na ponta do coração, indi­ ca PVM. C om o já m encionam os, o sopro pode ou não ser precedido p or um estalido (clique). As diferenças na irradiação dos sopros, pre­ viam ente descritas, podem ajudar a identificar o folheto especifica­ m ente envolvido pelo processo m ixom atoso. O complexo clique-sopro se com porta de form a sem elhante ao sopro da M CH O durante as m anobras de Valsalva e de agachar/levantar (Fig. 227.6). O sopro do PVM pode ser identificado pelo clique que o acom panha. Os sopros holossistólicos têm configuração em platô e refletem um gradiente pressórico elevado e contínuo entre o ventrículo esquer­ do e o átrio esquerdo nos casos com IM crônica, entre os ventrículos esquerdo e direito na com unicação interventricular (CIV), e entre o ventrículo direito e o átrio direito nos casos com IT. Diferentem ente do que ocorre com a IM aguda, nos pacientes com IM crônica o átrio esquerdo encontra-se dilatado e sua complacência norm al ou aum en­ tada, a ponto de haver pouco ou nenhum aum ento na pressão do átrio esquerdo acom panhando aum entos do volum e regurgitante. O sopro da IM é mais bem auscultado sobre a ponta do coração. A intensida­ de do sopro aum enta com m anobras que aum entem a pós-carga do ventrículo esquerdo, com o solicitar ao paciente que segure algo com força. O sopro de um a CIV (sem hipertensão pulm onar significativa) é holossistólico e mais intenso na borda m ediai esquerda do esterno, onde geralmente palpa-se um frêmito. O sopro da IT é mais evidente na borda inferior esquerda do esterno, sua intensidade aum enta com a inspiração (sinal de Carvallo) e é acom panhado p or ondas cv visíveis no pulso venoso jugular e, ocasionalm ente, por hepatomegalia pulsátil.

Sopros diastólicos D iferentem ente de alguns sopros sistólicos, os sopros diastólicos sem pre indicam algum a doença estru tu ral cardíaca (Fig. 227.5). O sopro associado à IA aguda grave é relativam ente suave e de curta duração tendo em vista a elevação rápida da pressão diastólica do ventrículo esquerdo e a dim inuição progressiva do gradiente pressó­ rico entre aorta e ventrículo esquerdo du ran te a diástole. Por outro lado, na IA crônica grave o sopro é classicam ente em decrescendo, aspirativo e diastólico, ao longo da borda esternal,esquerda, em pa­ cientes com doença prim ária da valva e, algum as vezes, ao longo da borda esternal direita em pacientes com doença p rim ária da raiz da aorta. C om a IA crônica, a pressão de pulso é am pla e os pulsos arteriais são am plos, em m artelo d ’água. Esses sinais de fuga dias­ tólica significativa estão ausentes na fase aguda da doença. O sopro da insuficiência pulm onar (IP) tam bém é audível na borda esternal externa. G eralm ente é causada p o r hipertensão p ulm onar e aum ento do anel da valva pulm onar. A B 2 é única e hiperfonética podendo ser palpável. O bserva-se im pulsão do ventrículo direito/paraesternal que indica sobrecarga pressórica de ventrículo direito. Há um sopro m enos intenso de IP após o reparo de tetralogia de Fallot ou de atresia da valva pulm onar. Nesse cenário pós-operatório, o sopro é mais suave e m enos agudo, e a intensidade da regurgitação pulm onar que o acom panha pode ser significativam ente subestim ada. A estenose m itral é a causa clássica do sopro m eso a telediastólico, m ais bem auscultado n a p onta do coração com o paciente em decúbito lateral esquerdo, de baixa frequência ou em rolar, e in tro ­

I

Im pedância

seio de Valsalva com form ação de fístula entre aorta e átrio direito ou ven­ trículo direito, grande fístula arteriovenosa coronariana ou dos grandes vasos, e fístula arteriovenosa cirúrgica para acesso à diálise. Há dois tipos de sopro contínuo. O zum bido venoso cervical p o d e ser au scultado em crianças ou adolescentes na fossa supraclavicular. Pode ser in te rro m p id o com pressão firm e aplicada com o diafragm a do estetoscópio, especialm ente quando o indivíduo vira sua cabeça na direção do exam inador. O sopro m am ário da gra­ videz está relacionado com o aum ento do fluxo arterial nas m am as ingurgitadas. O com ponente diastólico do sopro pode ser obliterado pressionando-se o estetoscópio com firmeza.

T

t C ontratilidade |

| Volum e t

Ausculta dinâmica

r *

C

B,

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Exame Físico do Sistema Cardiovascular

A precisão do diagnóstico pode ser au­ m entada com a realização de m anobras simples à beira do, leito para identificar os sopros e caracterizar seu significado (Q u a d ro 227.1). Exceto pelos estali­ dos de ejeção pulm onar, os eventos do lado direito têm sua intensidade au­ Figura 227.6 Comportamento do estalido (clique - C) e do sopro (S) do prolapso da valva mitral com as m en tad a com a inspiração e reduzida alterações na carga (volume, impedância) e na contratilidade. B1( primeira bulha; B2, segunda bulha. Com com a expiração; os eventos do cora­ o paciente de pé (lado esquerdo da figura), o volume e a impedância caem e o clique e o sopro aproximam-se da B,. ção esquerdo se com portam de form a Com o agachamento (direita) o clique e o sopro se afastam da B, em razão do aumento no volume e na impedância do oposta (100% de sensibilidade e 88% ventrículo esquerdo (pós-carga). (Adaptada de RA 0'Rourke, MH Crawford: CurrProb Cardiol 1:9, 1976.) de especificidade). C om o assinalam os, a intensidade dos sopros associados a IM, CIV e IA aum enta em resposta às m anobras que aum entam a pós-carga do VE, com o a m anobra de duzido por um estalido de abertura nos estágios iniciais da doença “handgrip” (preensão m anual) e vasopressores. A intensidade desses reumática. A acentuação pré-sistólica refere-se ao aum ento da in ten ­ sopros se reduz com a exposição a agentes vasodilatadores. O aga­ sidade do sopro im ediatam ente antes da p rim eira bulha e que ocor­ cham ento do paciente está associado a aum ento abrupto nas pré-car­ re em pacientes com ritm o sinusal. N ão ocorre nos pacientes com ga e pós-carga VE, enquanto a m udança rápida resulta em redução fibrilação atrial. Os sinais auscultatórios em pacientes com estenose súbita da pré-carga. Em pacientes com PVM , o clique e o sopro se tricúspide reum ática caracteristicam ente ficam obscurecidos pelos afastam da p rim eira bulha com a posição de cócoras em razão do eventos do coração esquerdo, em bora tenham natureza sem elhan­ te a daqueles descritos em pacientes com EM. A estenose m itral ou retardo no início do prolapso do folheto com o aum ento no volume ventricular. E ntretanto, com o levantam ento rápido o clique e o so­ tricúspide “funcional” refere-se à geração de sopros m esodiastólicos pro se aproxim am da prim eira bulha um a vez que o prolapso ocorre pelo aum ento e aceleração do fluxo diastólico transvalvular, m esm o na ausência de obstrução valvar, em quadros de IM grave, IT gra­ mais precocem ente na sístole com a redução no volum e da câmara. ve ou CIA am pla com sh u n t da esquerda para a direita. O sopro de O sopro da M C H O com porta-se de m aneira similar, atenuando-se e A ustin Flint da IA crônica grave é um sopro m eso ou telediastólico encurtando-se quando o paciente se agacha (95% de sensibilidade, de baixa frequência que algum as vezes é confundido com o sopro 85% de especificidade) e se alongando e se intensificando quando se da EM. O sopro de Austin Flint caracteristicam ente tem sua in ten ­ levanta rapidam ente (95% de sensibilidade, 84% de especificidade). sidade reduzida com o uso de vasodilatadores, enquanto o sopro da Uma m udança na intensidade do sopro sistóliço na prim eira bulha EM pode ser acom panhado p or um estalido de abertura e aum entar após extrassístole ou no prim eiro b atim ento após um ciclo longo de intensidade após a adm inistração de vasodilatadores em razão do em pacientes com fibrilação atrial sugere EA valvar e não IM, p a r­ ticularm ente em pacientes idosos nos quais o sopro da EA pode ser aum ento associado no débito cardíaco. D entre as causas incom uns de sopro mesodiastólico estão m ixom a atrial, bloqueio cardíaco com ­ transm itido à p onta do coração (efeito G allavardin). Entretanto, o pleto, e valvulite m itral reum ática aguda. sopro sistólico da M C H O tam bém aum enta de intensidade no p ri­ m eiro batim ento após extrassístole. Esse aum ento na intensidade de Sopro contínuo qualquer sopro de ejeção sistólica no prim eiro batim ento após um a extrassístole está relacionado com a com binação dos efeitos de m aior A presença de sopro contínuo indica gradiente pressórico entre duas enchim ento do VE (em razão do aum ento no período diastólico) e câm aras cardíacas ou vasos sanguíneos que persiste ao longo da sís­ potencialização da função contrátil do VE após a extrassístole. Nas tole e diástole. O sopro caracteristicam ente se inicia na sístole, e n ­ duas situações, o fluxo anterógrado se acelera, causando aum ento no globa a segunda bulha (B2) e persiste ao longo de p arte da diástole. Com frequência é difícil distinguí-lo dos sopros sistólico e diastóli­ gradiente através da via de saída do VE (dinâm ico ou fixo) e sopro sistólico m ais intenso. Por outro lado, a intensidade do sopro de IM co independentes em pacientes com doença valvar cardíaca m ista. não se altera com o batim ento prem aturo, um a vez que observam O exem plo clássico de sopro contínuo é aquele encontrado nos p a ­ -se relativam ente poucas alterações no gradiente pressórico entre cientes com persistência de dueto arterioso, geralm ente audível no VE e átrio esquerdo e pouco acréscim o no fluxo pela valva m itral. segundo ou terceiro espaços intercostais próxim o à borda esternal. Algum as vezes podem ser realizados exercícios à beira do leito para O utras causas de sopro contínuo incluem ru p tu ra de aneurism a do

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QUADRO 227.1 Efeitos de intervenções fisiológicas e farmacológicas sobre a intensidade das bulhas e sopros cardíacos Respiração Os sopros e ruídos das câmaras direitas geralmente aumentam com a inspiração, exceto o sopro de ejeção pulmonar. Os sopros e ruídos das câmaras esquerdas geralmente ficam mais audíveis com a expiração Manobra de Valsalva A m aioria dos sopros dim inui em extensão e intensidade Há duas exceções que são o sopro sistólico da MCHO, que em geral fica mais intenso, e o sopro da PVM, que se torna m ais longo e, com frequência, mais intenso Interrompida a m anobra de Valsalva, os sopros das câmaras direitas tendem a retornar à intensidade prévia de m aneira mais rápida do que aqueles das câmaras esquerdas. Após ESV ou FA

Os sopros que se originam em valvas sem ilunares normais ou estenóticas aumentam no ciclo cardíaco que se segue a uma ESV ou nos ciclos prolongados durante FA. Em contrapartida, os sopros sistólicos decorrentes de insuficiência de valvas AV não se m odificam , dim inuem (disfunção dos músculos papilares) ou ficam m ais curtos (PVM).

Doenças do Sistema Cardiovascular

Mudanças de posição A maioria dos sopros dim inui quando o paciente assume a posição ortostática, exceto o sopro da MCHO, que se intensifica, e o sopro do PVM, que se prolonga e, muitas vezes, aumenta de intensidade A maioria dos sopros se intensifica com o paciente agachado, mas os da MCHO e do PVM geralmente são atenuados, podendo até desaparecer A elevação passiva da perna costum a produzir os m esm os efeitos Exercício

Os sopros decorrentes da passagem do fluxo sanguíneo por m eio de valvas normais ou obstruídas (p. ex., EP e EM) ficam m ais intensos com exercícios tanto isom étricos subm áxim os (preensão manual) quanto isotônicos Os sopros de IM, CIV e IA tam bém aum entam com o exercício de preensão Entretanto, o sopro da MCHO frequentem ente é reduzido com a preensão manual isométrica em nível quase máximo. A B4 e a B3 das câmaras esquerdas frequentem ente ficam acentuadas com o exercício, em especial quando secundárias a cardiopatia isquêmica. Nota: IT, insuficiência tricúspide; ET, estenose tricúspide; IP, insuficiência pulmonar; MCHO, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva; PVM, prolapso da valva mitral; EP, estenose pulmonar; EM, estenose mitral; IM, insuficiência mitral; CIV, comunicação interventricular; IA, insuficiência aórtica; ESV, extrassístole ventricular; FA, fibrilação atrial.

au m entar o débito cardíaco e, secundariam ente, a intensidade dos sopros sistólico e diastólico. A m aioria dos sopros do coração esquer­ do tem sua intensidade e duração reduzidas durante a fase de esforço da m anobra de Valsalva. Os sopros associados ao PV M e à M C H O são as duas exceções notórias. A m anobra de Valsalva tam bém pode ser usada para avaliar a integridade do coração e da vasculatura nos pacientes com insuficiência cardíaca avançada.

Próteses valvares A prim eira pista de que um a disfunção de prótese valvar pode estar contribuindo para a recorrência se sintom as é a m udança na qualidade dos ruídos cardíacos ou o surgim ento de um sopro novo. As bulhas cardíacas produzidas por um a bioprótese valvar se parecem com aque­ les produzidos pelas valvas nativas. A bioprótese m itral geralm ente está associada a um sopro m esossistólico de grau 2 ou 3 ao longo da borda esternal esquerda (produzido pelo fluxo turbulento passando pelos suportes da valva projetados para dentro da via de saída do VE) assim como a um sopro mesodiastólico que ocorre com o enchim en­ to norm al do VE. Esse sopro diastólico frequentem ente só pode ser auscultado com o paciente em decúbito lateral esquerdo e após exer­

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cício. Um sopro apical de alta frequência ou holossistólico é indicativo de leak paravalvar ou de regurgitação pela bioprótese, com indicação para exames de imagem com plem entares. A deterioração do estado clínico pode ser rápida após o prim eiro sinal de colapso da bioprótese. Uma prótese valvar biológica na posição aórtica sempre está associada a sopro mesossistólico de grau 2 a 3 na base ou im ediatam ente abai­ xo da incisura supraesternal. O sopro diastólico da LA é considerado anorm al em qualquer circunstância. A disfunção mecânica da prótese valvar pode ser sugerida inicialm ente p or uma redução na intensidade do ruído de abertura ou de fechamento. As presenças de sopro sistólico apical de alta frequência em pacientes com prótese m itral m ecânica e de sopro diastólico em decrescendo em pacientes com prótese aórtica m ecânica indicam regurgitação paravalvar. Os pacientes com trom bo­ se de prótese valvar podem se apresentar com sinais de choque, abafa­ m ento das bulhas cardíacas e sopros suaves.

Doença de pericárdio A detecção de atrito pericárdico é quase 100% específica para o diag­ nóstico de pericardite aguda, em bora a sensibilidade desse sinal não seja tão alta, um a vez que o atrito pode surgir e desaparecer no cur­ so da doença aguda e é m uito difícil de ser provocado no exame. O atrito é auscultado com o um som de fricção ou arranhão em couro form ado p or três ou dois com ponentes, ainda que possa ser m onofásico. Classicam ente, os três com ponentes correspondem a sístole ventricular, enchim ento rápido no início da diástole e enchim ento pré-sistólico tardio após a contração atrial em pacientes com ritm o sinusal. É necessário auscultar o coração em diversas posições. É pos­ sível encontrar indícios adicionais na anam nese e no eletrocardiogra­ m a de 12 derivações. O atrito caracteristicam ente desaparece com o aum ento no volum e do derram e pericárdico. O tam ponam ento p eri­ cárdico pode ser diagnosticado com sensibilidade de 98% e especifi­ cidade de 83% e razão de verossim ilhança positiva de 5,9 (intervalo de confiança de 95% 2,4-14) pela presença de pulso paradoxal acima de 12 m m H g em um paciente com um grande derram e pericárdico. Os achados ao exam e físico devem ser integrados aos sintom as previam ente obtidos com um a anam nese m eticulosa para um diag­ nóstico diferencial apropriado seguido pelos exam es de im agem e laboratoriais indicados. O exam e físico é um com ponente insubsti­ tuível do algoritm o diagnóstico e, em pacientes selecionados, pode ter valor prognóstico. Os esforços educacionais realizados para au­ m en ta r a com petência dos m édicos p odem finalm ente resultar em econom ia de gastos, particularm ente caso as solicitações de exames de im agem sejam influenciadas pelos achados ao exam e físico.

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0 ’r o u r k e

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nade? JAiMA 297:1810,2007

CAPÍTULO

228

Eletrocardiografia Ary L. Goldberger

■ ELETROFISIOLOGIA (Ver tam bém os Caps. 232 e 233.) A despolarização do coração é o evento inicial para a contração cardíaca. As correntes elétricas que se propagam pelo coração são produzidas p or três com ponentes: as células do m arca-passo cardíaco, o tecido de condução especializado e o próprio m iocárdio. E ntretanto, o ECG registra apenas os p o ten ­ ciais de despolarização (estim ulação) e repolarização (recuperação) gerados pelo m iocárdio atrial e ventricular. O estím ulo de despolarização para o batim ento cardíaco norm al origina-se no nó sinoatrial (SA) ou nó sinusal (Fig. 228.1), um co n ­ junto de células m arca-passo que geram o estím ulo espontaneam ente, ou seja, apresentam autom aticídade. A prim eira fase da ativação elé­ trica cardíaca é a propagação da onda de despolarização pelos átrios direito e esquerdo, seguida da contração atrial. Em seguida, o im ­ pulso estim ula o m arca-passo e tecidos de condução especializados nas áreas do nó atrioventricular (AV) e do feixe de His. Essas duas regiões, em conjunto, constituem a junção AV. O feixe de H is bifurca-se em dois ram os principais, direito e esquerdo, que rapidam ente transm item a onda de despolarização para o m iocárdio ventricular direito e esquerdo por m eio das fibras de Purkinje. O ram o principal

■ ONDAS E INTERVALOS DO ECG As ondas do ECG são d e n o m in a d as em o rd em alfabética, a com e­ çar pela on d a P, que representa a despolarização atrial (Fig. 228.2). O com plexo QRS representa a despolarização ventricular, e o co m ­ plexo ST-T-U (segm ento ST bem com o o ndas T e U ), a re p o la ri­ zação ventricular. O p o n to J é a ju n çã o en tre o final do com plexo QRS e o início do seg m en to ST. H ab itu alm en te, a repolarização atrial tem am p litu d e baixa d em ais p a ra ser detectad a, m as pode to rn a r-se ap aren te em c ertas e n ferm id a d e s, com o a pericard ite aguda e o infarto atrial. As ondas QRS-T do ECG convencional correspondem , de m a­ neira geral, às diferentes fases dos p o ten cia is de ação ventriculares obtidos sim ultaneam ente, os registros intracelulares de fibras m io ­ cárdicas únicas (Cap. 232). A rápida ascensão (fase 0) do potencial de ação corresponde ao início do QRS. O platô (fase 2) corresponde ao segm ento ST isoelétrico, e a repolarização ativa (fase 3) corresponde a inscrição da onda T. Os fatores que dim inuem a inclinação da fase 0 pelo com prom etim ento do influxo de N a+ (p. ex., hiperpotassem ia e fárm acos, com o a flecainida) tendem a aum entar a duração do QRS. Os distúrbios que prolongam a fase 2 (uso de am iodarona e hipocalcemia) aum entam o intervalo QT. Em contraposição, o e ncurtam en­ to da repolarização v entricular (fase 2) com o pelo uso de digitálico ou p o r hipercalcem ia encurtam o segm ento ST. O eletrocardiogram a costum a ser registrado em papéis especiais quadriculados em que cada quadrículo tem 1 m m 2. C om o a velocida­ de do papel geralm ente é de 25 m m /s, as divisões horizontais m eno­ res (1 m m ) correspondem a 0,04 s (40 m s), e as linhas m ais espessas a

Eletrocardiografia

O eletrocardiogram a (ECG ou EKG) é o registro gráfico dos p o te n ­ ciais elétricos gerados pelo coração. Os sinais, detectados p o r ele­ trodos m etálicos fixados aos m em bros e à parede torácica, são, em seguida, am plificados e registrados pelo eletrocardiógrafo. As d eri­ vações do ECG m ostram as diferenças instantâneas de potencial entre os eletrodos. A utilidade clínica do ECG advém da sua disponibilidade im e­ diata com o um exame não invasivo, de baixo custo e altam ente ver­ sátil. Além do seu uso para detectar arritm ias, atrasos da condução e isquem ia m iocárdica, o ECG pode revelar outros achados relaciona­ dos com alterações m etabólicas potencialm ente letais (p. ex., hiperpotassem ia), ou com aum ento de risco para m orte súbita de origem cardíaca (p. ex., síndrom es do intervalo QT prolongado).

esquerdo bifurca-se em duas subdivisões, o fascículo anterior esquer­ do e o fascículo posterior esquerdo. A seguir, as ondas de despola­ rização propagam -se pela parede ventricular, do endocárdio para o epicárdio, gerando a contração ventricular. Com o as ondas de despolarização e repolarização cardíacas têm direção e m agnitude, podem ser representadas p or vetores. A análise vetorial ilustra o conceito central da eletrocardiografia, isto é, que o ECG registra a com plexa som atória espacial e tem poral dos p o ten ­ ciais elétricos de m últiplas fibras m iocárdicas conduzidos à superfície corporal. Tal princípio é responsável pelas lim itações inerentes à sen­ sibilidade (a atividade de determ inadas regiões cardíacas pode estar anulada ou ser tênue dem ais para ser registrada) e à especificidade (a m esm a som a vetorial pode resultar de ganho ou perda seletiva de forças em direções opostas) do ECG.

QRS

Intervalo RP Intervalo QRS

Intervalo Q T

Figura 228.1 díaca.

Representação esquemática do sistema de condução car­

Figura 228.2

Ondas e intervalos básicos do ECG. Não apresentamos o inter­ valo R-R, o período entre dois complexos QRS consecutivos.

1831

Doenças do Sistema Cardiovascular

intervalos de 0,20 s (200 m s).'Verticalm ente, o gráfico do ECG qu an ­ tifica a am plitude de u m a determ inada onda ou deflexão (1 m V = 10 m m na calibração padrão; os critérios de voltagem para o diagnóstico de hipertrofia, m encionados adiante, são referidos em m ilím etros). Existem quatro intervalos principais no ECG: R-R, RP, QRS e QT (Fig. 228.2). A frequência cardíaca (batim entos po r m inuto) pode ser rapidam ente calculada pelo intervalo entre os batim entos (R-R), dividindo-se o núm ero de unidades de tem po m aiores (0,20 s) entre as ondas R consecutivas p o r 300, ou o núm ero de unidades m enores (0,04 s) por 1.500. O intervalo RP m ede o tem po (norm alm ente 120 a 200 ms) entre a despolarização atrial e a ventricular, o que inclui o atraso fisiológico im posto pela estim ulação das células na área da junção AV. O intervalo QRS (norm alm ente m enor que ou igual a 100 a 110 ms) reflete a duração da despolarização ventricular. O intervalo Q T com preende os períodos de despolarização e repolarização ventriculares, variando inversam ente em relação à frequência cardíaca. O intervalo QT ( corrigido ), Q TC, relacionado com a frequência pode ser calculado pela fórm ula Q T /V rR e norm alm ente é < 0,44 s. (Algu­ m as referências consideram que o lim ite da norm alidade para o QTc é de 0,43 s nos hom ens e de 0,45 s nas m ulheres. Além disso, foram propostas diversas fórm ulas, sem que se chegasse a consenso, para o cálculo do QTC.) O complexo QRS é subdividido em deflexões ou ondas especí­ ficas. Se a deflexão inicial do QRS em d eterm inada derivação é n e ­ gativa, recebe a denom inação onda Q; a prim eira deflexão positiva é denom inada onda R. A deflexão negativa após a onda R é cham ada o n d a S. As ondas subsequentes positivas ou negativas são rotuladas, respectivam ente, R' ou S'. U tilizam -se letras m inúsculas (qrs) para as ondas de am plitude relativam ente pequena. U m com plexo QRS totalm ente negativo denom ina-se onda QS.

■ DERIVAÇÕES D0 ECG As 12 derivações do ECG convencional registram a diferença no p o ­ tencial entre eletrodos colocados na superfície corporal. Dividem -se em dois grupos: seis derivações dos m em bros e seis derivações torácicas (precordiais). As derivações dos m em bros registram potenciais transm itidos para o p la n o fr o n ta l (Fig. 228.3A), e as derivações torácicas registram os potenciais transm itidos para o p la n o h o rizo n ta l (Fig. 228.3B). A orientação espacial e a polaridade das seis derivações do plano frontal estão representadas no diagram a hexaxial (Fig. 228.4). As seis derivações torácicas (Fig. 221.5) são registros unipolares obtidos po r eletrodos nas seguintes posições: derivação V p quarto espaço intercostal im ediatam ente à direita do esterno; derivação V2, quarto espaço intercostal im ediatam ente à esquerda do esterno; derivação V3 a m eia distância entre V2 e V4; derivação V4, linha hem iclavicular no quinto espaço intercostal; derivação V5, linha axilar anterior, no m esm o nível de V4; e derivação V 6, linha axilar m édia, no m esm o nível de V, e V,.

Posterior

S uperior

Figura 228.4 As derivações do plano frontal (membros) estão representa­ das em um diagrama hexaxial. Cada derivação do ECG tem orientação espacial e polaridade específicas. 0 polo positivo de cada eixo de derivada (linha contínua) e o polo negativo (linha tracejada) são designados de acordo com sua posição angular relativa à derivação positiva da derivação I (0 o). 0 eixo elétrico médio do complexo QRS é medido em relação a essa figura.

Juntos, os eletrodos dos planos frontal e horizontal propiciam um a representação trid im en sio n al da atividade elétrica cardíaca. Cada derivação pode ser com parada a um ângulo diferente de um a câm era de vídeo que estivesse olhando para os mesm os eventos - des­ polarização e repolarização atriais e ventriculares - a p artir de dife­ rentes orientações espaciais. O ECG convencional de 12 derivações pode ser suplem entado com derivações adicionais sob circunstâncias especiais. Por exemplo, as derivações precordiais direitas V3R, V4R etc. são úteis para detectar evidências de isquem ia ventricular direita aguda. Os m onitores à beira do leito e a m onitoração am bulatorial do ECG (Holter) habitualm ente em pregam apenas um a ou duas de­ rivações m odificadas. A e letro card io g rafia intracard íaca e o exam e eletrofisiológico são d iscutidos nos C apítulos 232 e 233. As derivações do ECG são c o nfiguradas de form a que seja re­ g istrad a u m a deflexão positiva (p a ra cim a da lin h a de base) em um a dada derivação se um a o n d a de despolarização se dissem inar em direção ao polo positivo d esta m esm a derivação, e com um a deflexão negativa, se a o n d a se tra n s m itir na direção do polo n e ­ gativo. Se a orientação m édia do vetor de des­ p olarização for p e rp e n d ic u la r a d eterm in ad o eixo de derivação, irá se registrar um a defle­ xão bifásica (igualm ente positiva e negativa).

GENESE D0 ECG NORMAL ■ ONDA P

D ireita

E squerda

Inferior

Figura 228.3

uma representação tridimensional da atividade elétrica cardíaca.

1832

A nte rio r

Os seis planos frontais (/J) e os seis planos horizontais (S) das derivações fornecem

O vetor de despolarização atrial norm al tem orientação p ara baixo e para a esquerda, refle­ tin d o a transm issão da despolarização do nó sinoatrial para a direita e, a seguir, para o m io­ cárdio atrial esquerdo. Com o esse vetor aponta na direção do polo positivo de D2 e na do polo negativo da derivação aVR, a onda P norm al é positiva em D 2 e negativa na derivação aVR. Por outro lado, a ativação dos átrios p or um marca-passo ectópico, na parte inferior dos átrios ou na região da junção AV, pode produzir ondas P retrógradas (negativas em D2 e positivas na de-

Figura 228.5 As derivações do plano horizontal (torácicas ou precordiais) são obtidas com eletrodos nas localizações apresentadas. rivação aVR). A onda P norm al na derivação V, pode ser bifásica com um com ponente positivo que reflete a despolarização do átrio direito, seguido p o r um pequeno (< 1 m m 2) com ponente negativo que reflete a despolarização do átrio esquerdo.

■ COMPLEXO QRS A despolarização ventricular norm al progride na form a de ondas de ativação de transm issão contínua e rápida. Este processo complexo pode ser dividido em duas fases de seqüências principais, e cada fase pode ser representada p or um vetor m édio (Fig. 228.6). A prim eira fase é a despolarização do septo interventricular da esquerda para a direita e anteriorm ente (vetor 1). A segunda resulta da despolarização Figura 228.6 A despolarização ventricular pode ser dividida em duas fa­ sim ultânea dos ventrículos direito e esquerdo, sendo norm alm ente ses principais, cada uma representada por um vetor. A. A primeira fase (seta dom inada pelo ventrículo esquerdo m ais volum oso, de m aneira que 1) representa a despolarização do septo ventricular, iniciando-se do lado esquerdo e o vetor 2 aponta para a esquerda e para trás. Por isso, um a derivação se espalhando para o direito. Esse processo é representado por uma pequena onda precordial direita (V,) registra esse processo de despolarização bifár septal na derivação V, e por uma pequena onda q septal na derivação V6. B. A des­ sico com o um a pequena deflexão positiva (onda r septal), seguida de polarização simultânea de ambos os ventrículos (VE e VD) compõe a segunda fase. 0 grande deflexão negativa (onda S). Um a derivação precordial esquer­ vetor 2 está orientado a esquerda e para trás, refletindo a predominância elétrica do da, como, p or exemplo, V6, registra a m esm a seqüência com o um a VE. C. Os vetores (setas) que representam essas duas fases são aprsentados tendo pequena deflexão negativa (onda q septal), seguida de deflexão posi­ como referência as derivações do plano horizontal. (Goldberger, 2006.) tiva relativam ente am pla (onda R). As derivações interm ediárias re­ velam aum ento relativo na am plitude da onda R (progressão norm al da onda R) e dim inuição na am plitude da onda S, progredindo ao esquerda, bloqueio do fascículo an terio r do ram o esquerdo (hem ibloqueio ou bloqueio do fascículo a n terior esquerdo) ou infarto do longo do tórax da direita para a esquerda. A derivação precordial em que as ondas R e S têm am plitudes aproxim adam ente iguais é d e n o ­ m iocárdio inferior. O desvio do eixo p ara a direita tam bém pode m inada zo n a de transição (em geral, V3 ou V4) (Fig. 228.7). O padrão do QRS nas deri­ vações dos m em bros pode va­ riar consideravelm ente de um indivíduo norm al para outro, dependendo do eixo elétrico do QRS, eixo que descreve a orien­ tação m édia do vetor QRS em relação às seis derivações do plano frontal. N orm alm ente, o eixo do QRS varia de -30° a + 100° (Fig. 228.4). Q u ando o eixo é m ais negativo que -30° diz-se que há d esvio do eixo p a ra a e sq u erd a , e q u an d o é m ais positivo que +100° diz-se que há desvio do eixo p a ra a direita. O desvio do eixo para a esquerda pode ocorrer com o um a variante norm al, porém Figura 228.7 Eletrocardiograma normal de um indivíduo saudável. Ritmo sinusal com frequência de 75 bpm; intervalo está m ais c o m u m e n te a sso ­ RP de 0,16 s; intervalo QRS com duração de 0,08 s; intervalo QT de 0,36 s; QTCde 0,40 s; eixo médio do QRS em cerca de +70°. ciado à hipertrofia ventricular As derivações precordiais mostram a progressão normal da onda R com zona de transição (onda R = onda S) em V3.

o o o CQ 3, Õ5‘

ocorrer com o um a variante norm al (especialm ente em crianças e adultos jovens); com o um achado espúrio decorrente da troca dos eletrodos dos braços esquerdo e direito; ou em distúrbios, com o so­ brecarga ventricular direita (aguda ou crônica), infarto da parede la­ teral do ventrículo esquerdo, dextrocardia, pneum otórax esquerdo ou bloqueio do fascículo p osterior esquerdo.

Q R S na hipertrofia

N orm al

■ ONDAS T,U

Doenças do Sistema Cardiovascular

N orm alm ente, o vetor m édio da on d a T possui orientação m édia praticam ente concordante com o vetor m édio do QRS (cerca de 45° no plano frontal). C om o a despolarização e a repolarização são p ro ­ cessos eletricam ente opostos, essa concordância n o rm al dos v eto ­ res QRS-T indica que a repolarização norm alm ente deve efetuar-se na direção inversa da despolarização (ou seja, do epicárdio para o endocárdio ventricular). A onda U norm al é um a deflexão peque­ na e arredondada (< 1 m m ) que sucede a onda T e, habitualm ente, tem a m esm a polaridade dela. O aum ento anorm al na am plitude da onda U com frequência é causado p o r fárm acos (p. ex., dofetilida, a m iodarona, sotalol, q u inidina, pro cain am id a, disopiram ida) ou p o r hipopotassem ia. O ndas U m uito proem inentes são sugestivas de aum ento da suscetibilidade a um tipo de taquicardia ventricular denom inado torsades des p o in tes (Cap. 233). A inversão da onda U nas derivações precordiais é anorm al, p odendo ser considerado um sinal sutil de isquemia.

* HVD

©

PRINCIPAIS ALTERAÇÕES DO ECG ■ DILATAÇÃO E HIPERTROFIA DO CORAÇÃO A sobrecarga atrial direita (aguda ou crônica) pode produzir aum en­ to na am plitude da onda P (> 2,5 m m ) (Fig. 228.8). A sobrecarga atrial esquerda produz um a onda P bifásica em Vj com o com ponen­ te negativo alargado ou onda P alargada (> 120 ms) e frequentem en­ te entalhada em um a ou m ais derivações dos m em bros (Fig. 228.8). Esse padrão tam bém pode ocorrer na vigência de atrasos da con d u ­ ção atrial esquerda na ausência de dilatação real do átrio esquerdo, justificando a designação m ais geral de a n o rm a lid a d e atrial esquerda. A h ip ertro fia v e n tricu la r direita de co rre n te de sobrecarga da pressão (com o na estenose da valva p u lm o n a r ou na h ip erten são

D ireito

N orm al

AD

AE

E squerdo

LU

II

AD

AE

AD

AD

V,

7

AE

l _

AE

Figura 228.8 A sobrecarga atrial direita (AD) pode produzir ondas P apiculadas e elevadas nas derivações dos membros ou nas precordiais. A anormalidade no átrio esquerdo (AE) pode causar ondas P amplas e, com frequência, entalhadas nas derivações dos membros, bem como uma onda P bifásica em V, com um componente negativo proeminente que representa retardo na despolarização do AE. (De MK Park, WG Guntheroth: How to Read Pediatric ECGs, 4th ed, St. Louis

Mosby/Elsevier, 2006.)

1834

P rincipal v e to r do QRS

Figura 228.9 A hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) aumenta a am­ plitude das forças elétricas direcionadas para a esquerda e para trás. Além disso, as anormalidades da repolarização podem causar depressão do segmento ST e inversão da onda T nas derivações com onda R proeminente. A hipertrofia do ventrículo direito (HVD) pode desviar o vetor do QRS para a direita; esse efeito ge­ ralmente está associado a complexos R, RS ou qR na derivação V,. É possível haver inversão da onda T nas derivações precordiais direitas.

a rterial p u lm o n a r) caracteriza-se p o r um a o n d a R relativam ente am pla em V, (onda R > on d a S), em geral com desvio do eixo para a d ireita (Fig. 228.9). D e o u tro m odo, p o d e haver p a d rão qR em Vj ou em V3R. C om frequência, tam bém se evidenciam depressão do segm ento ST e inversão da o n d a T nas derivações precordiais direitas e m édias. Esse padrão, a n te rio rm e n te d e n o m in a d o strain v e n tricu la r d ireito é a trib u íd o a alterações da repolarização em um a m u scu latu ra aguda ou cronicam ente sobrecarregada. Podem o c o rre r ondas S p ro e m in en te s nas derivações precordiais laterais esquerdas. A h ipertrofia ven tricu lar d ireita d ecorrente da c o m u n i­ cação interatrial do tipo o stiu m s e c u n d u m , associada à sobrecarga de volum e do ventrículo direito, acom panha-se, com um ente, de um padrão de bloqueio de ram o direito to tal ou parcial com desvio do eixo do QRS para a direita. O cor p u lm o n a le agudo decorrente de em bolia pu lm o n ar (Cap. 262), por exemplo, pode acom panhar-se de ECG norm al ou de diver­ sas alterações. A taquicardia sinusal é a arritm ia m ais com um , em bo­ ra possa haver outras taquiarritm ias, com o fibrilação ou flu tte r atrial. O eixo do QRS pode desviar-se para a direita, às vezes com binado com o assim cham ado padrão SjQ 3T 3 (proem inência da onda S em D 1; e a onda Q em D3, com inversão da onda T na m esm a derivação). A dilatação aguda do ventrículo direito tam bém pode acom panhar-se de progressão lenta da onda R e anorm alidades em ST-T de V, a V4, sim ulando infarto a n terior agudo. É possível haver alteração da condução ventricular direita. O cor p u lm o n a le crônico causado p o r doença pulm onar obstruti­ va (Cap. 234) não costum a produzir os padrões eletrocardiográficos clássicos da hipertro fia ven tricu lar direita m encionados an te rio r­ m ente. Em vez de ondas R am plas em derivações precordiais direi­ tas, a doença p ulm onar crônica associa-se a ondas R pequenas em derivações precordiais direitas e m édias (progressão lenta da onda R), decorrentes, em parte, do deslocam ento para baixo do diafragm a

■ BLOQUEIOS DE RAMO O com prom etim ento intrínseco da condução nos ram os direito ou esquerdo (atrasos da condução intraventricular) prolonga o interva­ lo QRS. No bloqueio de ram o total, o intervalo QRS tem duração > 1 2 0 ms, e, no bloqueio parcial, o intervalo QRS tem duração e n ­ tre 100 e 120 ms. O vetor QRS costum a ficar o rientado na direção da região m iocárdica em que a despolarização se encontra atrasada (Fig. 228.10). Assim, no bloqueio de ram o direito, o vetor term inal do QRS m ostra-se orientado para a direita e para a frente (em geral, rSR' em V, e qRS em V6). O bloqueio de ram o esquerdo altera a fase inicial e tardia da despolarização ventricular. O vetor QRS principal apresenta-se dirigido para a esquerda e para trás. A lém disso, o p a­ drão inicial n orm al da ativação septal, da esquerda para a direita, fica com prom etido, e a despolarização septal passa a ocorrer da direita para a esquerda. Em conseqüência, o bloqueio de ram o esquerdo gera complexos (QS) alargados e predom inantem ente negativos na derivação V, e complexos (R) inteiram ente positivos na derivação V6. Um padrão idêntico ao do bloqueio de ram o esquerdo, precedido p or um a espícula aguda, é observado na m aioria dos casos de estim ula­ ção artificial do ventrículo direito decorrente do atraso relativo na ativação ventricular esquerda. Os bloqueios de ram o podem ocorrer em várias situações. Nos indivíduos sem cardiopatia estrutural, o bloqueio de ram o direito é observado com m aior frequência do que o bloqueio de ram o es­ querdo. O bloqueio de ram o direito tam bém ocorre nas cardiopa­ tias congênitas (p. ex., com unicação interatrial) e adquiridas (p. ex., valvopatia e cardiopatia isquêm ica). O bloqueio de ram o esquerdo frequentem ente é um indicador de um a das quatro condições sub­ jacentes associadas a m aior risco de m orbidade e m o rtalidade car­ diovasculares: doença arterial coronariana (frequentem ente com o com prom etim ento da função ventricular esquerda), cardiopatia hipertensiva, valvopatia aórtica e m iocardiopatia. O bloqueio de ram o pode ser crônico ou interm itente, e estar relacionado com a frequên­ cia cardíaca; por exemplo, m uitas vezes ocorre quando a frequência cardíaca excede um dado valor crítico. Os bloqueios de ram o e as alterações da despolarização secu n ­ dárias a m arca-passos artificiais não apenas com prom etem a des­ polarização ventricular (QRS) com o tam bém são acom panhados de alterações secundárias da repolarização (ST-T). Nos bloqueios de ramo, a onda T apresenta polaridade oposta à da últim a deflexão do

N orm al

R'

Figura 228.10 Comparação entre os padrões QRS-T típicos do bloqueio de ramo direito (BRD) e do bloqueio de ramo esquerdo (BRE) com o padrão normal nas derivações V, e V6. Observe as inversões secundárias das ondas T (setas) nas derivações com complexo rSR' nos casos com BRD e nas derivações com onda R ampla nos casos com BRE.

Eletrocardiografia

e do coração. Com um ente, evidenciam -se complexos de baixa volta­ gem em conseqüência da hiperinsuflação dos pulm ões. Foram pro p o sto s diferentes c ritério s de voltagem para a h i­ p ertro fia ven tricu la r esquerda (Fig. 228.9), baseados na existência de ondas R am plas nas derivações precordiais esquerdas e ondas S profundas nas derivações precordiais direitas [p. ex., SV\ + (RV5 ou RVg) > 35 m m ]. A lterações da repolarização (infradesnivelam ento do segm ento ST com inversão da onda T, antigam ente denom inado padrão de strain v entricular esquerdo) tam bém p o d em surgir em derivações com ondas R proem inentes. E ntretanto, voltagens p re ­ cordiais proem inentes po d em ocorrer com o variantes norm ais, es­ pecialm ente em atletas ou indivíduos jovens. A hipertrofia ventricular esquerda pode aum entar a voltagem das derivações dos m em bros com ou sem aum ento da voltagem precordial (p. ex., RaVL + SV3 > 20 m m nas m ulheres e > 28 m m nos hom ens). A existência de anorm alidade atrial esquerda aum enta a probabilidade de h ip e rtro ­ fia ventricular esquerda subjacente nos casos com critérios de volta­ gem lim ítrofes. A h ipertrofia ventricular esquerda frequentem ente progride para bloqueio de ram o esquerdo parcial ou total. A sensi­ bilidade dos critérios convencionais de voltagem para a hipertrofia ventricular esquerda é m enor em indivíduos obesos e tabagistas. As evidências eletrocardiográficas de hipertro fia ven tricu lar esquerda constituem um indicador não invasivo de risco elevado de m orb id a­ de e m ortalidade cardiovasculares, incluindo m o rte súbita cardíaca. Entretanto, em razão dos resultados falsos positivos e falsos negati­ vos, o ECG tem utilidade lim itada para o diagnóstico dos aum entos atrial e ventricular. Inform ações m ais definitivas são fornecidas pela ecocardiografia (Cap. 229).

QRS (Fig. 228.10). Essa discordância dos vetores do Q RS-onda T é provocada pela seqüência alterada de repolarização que ocorre se­ cundariam ente à alteração da despolarização. E m contraposição, as alterações p rim á ria s da repolarização independem das alterações do QRS, relacionando-se a alterações de fato nas propriedades elétricas das próprias fibras m iocárdicas (p. ex., na duração do potencial de m em brana em repouso ou do potencial de ação) e não a alterações na seqüência de repolarização. Isquem ia, desequilíbrio eletrolítico e fárm acos, com o o digital, p roduzem essas alterações prim árias do segm ento ST e da onda T. Podem coexistir alterações prim árias e se­ cundárias da o nda T. Por exem plo, a inversão da onda T nas deri­ vações precordiais direitas com bloqueio de ram o esquerdo ou nas derivações precordiais esquerdas com bloqueio de ram o direito pode ser um indicador im portante de isquem ia subjacente ou de outras al­ terações. O padrão observado na síndrom e de Brugada (Cap. 233) é um a anorm alidade específica que sim ula o bloqueio de ram o direito com elevação do segm ento ST nas derivações torácicas direitas. Os bloqueios parciais (fasciculares ou h em ib lo q u eio s ) de ram o esquerdo (bloqueios fasciculares an terio r ou posterior) geralm ente não prolongam substancialm ente a duração do QRS, porém estão associados a desvios do eixo de QRS no plano frontal (respectiva­ m ente, para a esquerda ou para a direita). É possível a ocorrência de com binações m ais com plexas de bloqueios de ram o e fascicular que envolvam os ram os esquerdo e direito. São exem plos de bloqueio bifa scicu la r o bloqueio de ram o direito associado a bloqueio fascicular posterior esquerdo, o bloqueio de ram o direito associado a bloqueio fascicular anterior esquerdo e o bloqueio total do ram o esquerdo. Em indivíduos assintom áticos, o bloqueio bifascicular crônico está asso­ ciado a um risco relativam ente baixo de progressão para bloqueio atrioventricular de grau avançado. Em contraposição, o bloqueio bifascicular recém -desenvolvido com infarto agudo do m iocárdio anterior implica risco m ais alto de bloqueio atrioventricular total. A alternância dos bloqueios de ram os direito e esquerdo é um sinal de doença trifascicular. E ntretanto, a existência de prolongam ento do intervalo RP e de bloqueio bifascicular não necessariam ente indica com prom etim ento trifascicular, pois essa com binação pode surgir em razão de doença do nó AV e bloqueio bifascicular. Os atrasos da

1835

Doenças do Sistema Cardiovascular

supradesnivelam ento do segm ento ST do que daquelas sem suprades­ nivelam ento de ST. Por exemplo, a isquem ia tran sm u ra l aguda de p a ­ rede a n te rio r (incluindo a apical e lateral) é indicada pelo supradesni­ velam ento do segm ento ST ou pelo aum ento da positividade da onda T em um a ou m ais das derivações Figura 228.11 A isquemia aguda causa uma corrente de lesão. Quando houver a predominância de isquemia precordiais (V ,-V fi) e em D u e aVL. subendocárdica M ), o vetor resultante de ST será direcionado à camada interna no ventrículo afetado e à cavidade ven­ A isquem ia da parede inferior p ro­ tricular. As derivações sobrepostas registrarão a depressão do ST. Com isquemia envolvendo as camadas ventriculares voca alterações em D 2, D 3 e aVF. externas (B) (lesões transmural ou epicárdica), o vetor ST será direcionado para fora. As derivações sobrepostas registra­ A isq u em ia da p ared e p o ste rio r rão a elevação do ST. (geralm ente associada a co m p ro ­ m etim e n to de parede lateral ou inferior) pode ser reconhecida in ­ condução intraventricular tam bém podem ser causados p or fatores diretam ente pelos infradesnivelam entos recíprocos do segm ento ST extrínsecos (tóxicos) que dim inuam a condução ventricular, p a rti­ nas derivações V, a V3 (form ando um a síndrom e coronariana aguda cularm ente hiperpotassem ia ou fárm acos (p. ex., antiarrítm icos da “equivalente” àquela com supradesnivelam ento de ST). A isquemia classe 1, antidepressivos tricíclicos e fenotiazínicos). ven tricu lar direita geralm ente p ro d u z supradesnivelam entos do O prolongam ento da duração do QRS não necessariam ente indi­ segm ento ST nas derivações precordiais do lado direito (Fig. 228.5). ca atraso da condução, podendo ser decorrente de pré-excitação dos Q uando as elevações isquêm icas do segm ento ST ocorrem com o o ventrículos p or via acessória, com o nos padrões W olff-Parkinsonprim eiro sinal de infarto agudo, elas são seguidas, dentro de um pe­ -W hite (W PW ) (Cap. 233) e variantes relacionadas. A tríade diag­ ríodo variável de horas a dias, p or inversões evolutivas da onda T e, nostica para W PW envolve alargam ento do complexo QRS com in ­ frequentem ente, por ondas Q, que ocorrem na m esm a distribuição tervalo RP relativamente curto e borram ento da parte inicial do QRS de derivações. A isquem ia transm ural reversível, p or exemplo, de­ (onda delta), sendo este últim o efeito causado pela ativação aberrante corrente de vasoespasm o coronariano (angina variante de Prinzm edo m iocárdio ventricular. A presença de via anôm ala predispõe ao tal e, provavelmente, a m iocardiopatia de “estresse” de Tako-Tsubo), desenvolvim ento de taquiarritm ias supraventriculares reentrantes. pode causar supradesnivelam entos transitórios do segm ento ST sem o aparecim ento de ondas Q, assim com o nas revascularizações m uito ■ ISQUEMIA E INFARTO DO MIOCÁRDIO precoces em pacientes com síndrom es coronarianas agudas. C onfor­ (Ver ta m b é m o Cap. 245.) O ECG é u m exam e fu n d a m e n ta l no m e a gravidade e duração da isquem ia, as elevações do segm ento ST diagnóstico das cardiopatias ísquêm icas aguda e crônica. Os acha­ podem resolver-se com pletam ente em m inutos ou ser acom panha­ dos dependem de vários fatores-chave: natureza do processo [rever­ das por inversões da onda T que persistem por horas ou até dias. sível (p. ex., isquem ia) versus irreversível (p. ex., infarto)], duração Os pacientes com dor torácica isquêm ica, que se apresentem com (agudo versus crônico), extensão (tran sm u ra l versus subendocárinversões profundas da onda T em m últiplas derivações precordiais dico) e localização (an terio r versus in fero p o sterio r), bem com o a (p. ex., V ,-V 4), com ou sem o aum ento das enzim as cardíacas, são ca­ existência de outras alterações subjacentes (hipertrofia ven tricu lar racteristicam ente portadores de obstrução grave na artéria coronária e defeitos da condução). descendente anterior esquerda (Fig. 228.12). Em contraposição, os A isquem ia exerce efeitos complexos dependentes do tem po nas pacientes cuja linha de base do ECG já revele inversões anorm ais da propriedades elétricas das células m iocárdicas. A isquem ia aguda e onda T podem desenvolver norm alização da onda T (pseudonorm agrave dim inui o potencial da m em brana em repouso e encurta a d u ­ lização) durante episódios de isquem ia transm ural aguda. ração do potencial de ação. Tais alterações provocam um gradiente C om o infarto, alterações da despolarização (QRS) frequente­ de voltagem entre as zonas isquêm ica e norm al. Em conseqüência, m en te acom panham as alterações da repolarização (ST-T). Um a um a corrente flui entre essas regiões. Tais correntes de lesão são re­ necrose suficientem ente am pla de tecido m iocárdico pro d u z d im i­ presentadas no ECG convencional po r desvios do segm ento ST (Fig. nuição da am plitude da onda R ou ondas Q an o rm ais nas deriva­ 228.11). Q uando a isquem ia aguda é tra n sm u ra l , geralm ente o vetor ções anteriores ou inferiores (Fig. 228.13). A ntigam ente, as ondas ST sofre desvio na direção das cam adas m ais externas (epicárdicas), Q anorm ais eram consideradas indicadores de infarto do m iocárdio produzindo supradesnivelam entos do segm ento ST e, às vezes, nos transm ural enquanto se acreditava q ue os infartos subendocárdicos estágios iniciais de isquem ia, ondas T am plas, positivas, d e n o m in a­ não produzissem ondas Q. C ontu d o , estudos m inuciosos de cor­ das hiperagudas, sobre a zona isquêm ica. Q uando a isquem ia é lim i­ relação entre patologia e ECG revelaram que infartos transm urais tada principalm ente ao subendocárdio, o vetor ST sofre desvio em p o d e m acontecer sem ondas Q e que os infartos subendocárdicos direção ao subendocárdio e à cavidade ventricular, de m aneira que as (não transm urais) às vezes são aco m p an h ad o s de ondas Q. Assim, derivações sobrepostas (precordiais anteriores) revelam infradesnios infartos são m ais apropriadam ente classificados com o com onda velam ento do segm ento ST (com supradesnivelam ento do segm ento Q ou sem on d a Q. As principais alterações agudas do ECG nas sín­ ST na derivação aVR). M últiplos fatores influenciam a am plitude dos drom es de cardiopatia isquêm ica estão esquem aticam ente resum i­ desvios isquêm icos agudos do segm ento ST. A elevação ou depres­ das na Figura 228.14. são profundas do segm ento ST em m últiplas derivações habitualm ente V4 V1 V2 V3 V6 V5 indicam isquem ia m uito grave. Do ponto de vista clínico, a divisão do infarto agudo do m iocárdio nos ti­ pos com ou sem supradesnivelam en­ to do segm ento ST é útil, u m a vez que a terapia de reperfusão na fase aguda só é eficaz no prim eiro grupo. As derivações do ECG g eral­ m ente são m ais úteis para a locali­ Figura 228.12 Isquemia grave na parede anterior (com ou sem infarto) pode causar inversões proeminentes zação das regiões isquêm icas com da onda T nas derivações precordiais. Esse padrão (algumas vezes referido como ondas T de Wellens) geralmente está associado a estenose de grau elevado da artéria coronária descendente anterior esquerda.

1836

S eq üência do ECG nos infartos a nteriores com ondas Q

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S eq üência do ECG nos infartos inferiores com ondas Q I

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Figura 228.13 Alterações na seqüência de despolarização e repolariza­ ção com infartos agudos das paredes (A) anterior e (B) inferior com ondas Q. Nos infartos anteriores, a elevação do ST nas derivações I, aVL e precordiais pode ser

A perda das forças de despolarização em d ecorrência de infarto p o sterio r ou lateral pode causar aum entos recíprocos na am plitude da onda R nas derivações Vj e V 2 sem ondas Q diagnosticas em qualquer um a das derivações convencionais. O in farto atrial pode acom panhar-se de desvios do segm ento PR derivados da se q ü ê n ­ cia de lesão atrial, alterações na m orfologia da onda P ou arritm ias atriais. Nas sem anas ou m eses após o infarto, essas alterações do ECG podem persistir ou com eçar a regredir. A norm alização com pleta do ECG após infarto com onda Q é incom um , m as pode ocorrer princi­ palm ente em infartos m enores. Em contrapartida, os supradesnive­ lam entos do segm ento ST que persistam por várias sem anas ou mais após um infarto com onda Q correlacionam -se, habitualm ente, com alterações subjacentes graves da m ovim entação da parede (zonas dis-

Figura 228.14 Variabilidade dos padrões de ECG na isquemia aguda do miocárdio. 0 ECG também pode ser normal ou apresentar alterações inespecíficas. Além disso, tais categorias não são m utuam ente excludentes. (De Gold­ berger, 2006.)

aVF

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acompanhada por depressões recíprocas do ST em II, III e aVF. Inversamente, os infartos inferiores (ou póstero-laterais) podem estar associados a depressões recí­ procas do ST em V, a V3. (De Goldberger.)

cinética ou acinética), em bora não necessariam ente com aneurism a ventricular franco. As alterações do ECG decorrentes de isquem ia podem ocorrer espontaneam ente ou ser provocadas p or vários protocolos com exer­ cício (eletrocardiografia com esforço) (Cap. 243). O ECG tem lim itações im portantes na sensibilidade e especifici­ dade para o diagnóstico de cardiopatia isquêm ica. Em bora um único ECG norm al não exclua isquem ia nem m esm o infarto agudo, um ECG norm al ao longo da evolução de um infarto agudo é m uito inco­ m um . Por isso, a d or torácica prolongada sem alterações diagnosticas no ECG deve sem pre instigar a procura m eticulosa p or outras causas não coronarianas de d or torácica (Cap. 12). Além disso, as alterações diagnosticas de isquem ia aguda ou em evolução são frequentem ente m ascaradas pela existência de bloqueio de ram o esquerdo, p or p a ­ drões de m arca-passo eletrônico ventricular e pré-excitação de Wolff-Parkinson-W hite. E ntretanto, os clínicos continuam a exagerar no diagnóstico de isquem ia ou infarto, com base na identificação de supra ou infradesnivelam entos do segm ento ST, inversões da onda T, ondas T am plas e positivas, ou ondas Q não relacionadas com cardio­ patia isquêm ica (padrões de pseudoinfarto). Por exemplo, elevações do segm ento ST que sim ulam isquem ia podem ocorrer nas pericar­ dite ou m iocardite agudas com o um a variante a o rm a l (incluindo o padrão característico de repolarização precoce ) ou em u m a variedade de outros distúrbios (Q u a d ro 228.1). De m odo sem elhante, ondas T amplas e positivas nem sem pre representam alterações isquêmicas hiperagudas, um a vez que tam bém podem ser variantes norm ais ou causadas p or hiperpotassem ia, lesão vascular encefálica e sobrecarga de volum e do ventrículo esquerdo decorrente de insuficiências m itral ou aórtica, entre outras causas. Elevações do segm ento ST bem com o ondas T am plas e posi­ tivas são achados com uns nas derivações V\ e V 2 no bloqueio de ram o esquerdo ou na hip ertro fia v entricular esquerda na ausência de isquem ia. O diagnóstico diferencial das ondas Q inclui variantes fisiológicas ou posicionais, h ip ertro fia ventricular, lesões m iocár­ dicas não coronarianas agudas o u crônicas, m iocardiopatia h ip er­ trófica e distúrbios da condução ventricular. Digoxina, hipertrofia ventricular, hip o p o tassem ia en tre diversos ou tro s fatores podem provocar infradesnivelam ento de segm ento ST, sim ulando isquem ia subendocárdica. A inversão pro fu n d a da onda T pode ocorrer com hipertrofia ventricular, m iocardiopatias, m iocardite e lesão vascu-

1ro M oo ■ m

CD o o.

o'

CQ

05'

1837

QUADRO 228.1 segmento ST

Diagnóstico diferencial das elevações do

Infarto/isquem ia do m iocárdio Isquemia transm ural sem infarto (angina de Prinzmetal e, provavelmente, síndrome de Tako-Tsubo, que também pode sim ular com exatidão o infarto agudo clássico) Infarto agudo do m iocárdio Pós-infarto do m iocárdio (padrão de aneurisma ventricular) Pericardite aguda Variação normal (incluindo padrões de repolarização precoce) Hipertrofia ventricular esquerda/bloqueio de ramo esquerdo'5 Outras (raras) Embolia pulm onar aguda3 Padrão Brugada (padrão tipo bloqueio de ramo direito com elevações do ST nas derivações precordiais direitas)3 Antiarrítm icos da classe 1 Ca Cardioversão elétrica Hipercalcemia" Hiperpotassemia3

Doenças do Sistema Cardiovascular

Hipotermia [onda J (Osborn)] Lesão m iocárdica não isquêm ica M iocardite Tumor que invade o ventrículo esquerdo Traumatismo nos ventrículos “Geralmente localizado em V,-V2 ou V3. Fonte: Modificado de Goldberger, 2006.

lar encefálica (principalm ente as hem orragias intracranianas), entre m uitos outros distúrbios.

■ FATORES METABÓUCOS E EFEITOS DOS FÁRMACOS Diversos agentes m etabólicos e farm acológicos podem alterar o ECG, particularm ente, produzindo alterações na repolarização (ST-T-U) e, algum as vezes, prolongando o QRS. D eterm inadas alterações eletrolíticas am eaçadoras à vida podem ser inicialm ente diagnosticadas e m onitoradas pelo ECG. A hiperpotassem ia produz um a seqüência de

alterações (Fig. 228.15) que geralm ente se inicia p o r m odificações da onda T, tornando-as estreitas e pontiagudas (onda T em tenda). Elevações adicionais do K+ extracelular acarretam alterações da con­ dução AV, dim inuição da am plitude da onda P e prolongam ento do intervalo QRS. Por fim, a hiperpotassem ia grave provoca parada car­ díaca p or um tipo de m ecanism o sinusoidal lento (padrão de onda sinusoidal), seguido de assistolia. A hipopotassem ia (Fig. 228.16) p ro ­ longa a repolarização ventricular, m uitas vezes com ondas U p roem i­ nentes. O prolongam ento do intervalo QT é igualm ente observado com fárm acos que aum entem a duração do potencial de ação ventri­ cular - antiarrítm icos da classe IA e fárm acos relacionados (p. ex., quinidina, disopiram ida, procainam ida, antidepressivos tricíclicos e fenotiazínicos), além dos fárm acos da classe III [p. ex., am iodarona (Fig. 228.16), dofetilida, dronedarona, sotalol e ibutilida]. O prolon­ gam ento m arcante do intervalo QT, às vezes acom panhado de onda T invertida, alargada e profunda, pode acom panhar os sangram entos intracranianos, sobretudo a hem orragia subaracnóidea (padrão de onda T do A V E ) (Fig. 228.16). A h ip o term ia sistêm ica tam bém p ro ­ longa a repolarização, geralm ente com elevação convexa nítida do ponto J (onda de O sborn). A hipocalcem ia prolonga o intervalo QT (principalm ente a porção ST), enquanto a hipercalcem ia o encurta (Fig. 228.17). Os glicosídios digitálicos tam bém encurtam o interva­ lo QT, frequentem ente com a característica escavação do complexo segm ento ST - onda T (efeito digitálico). M uitos outros fatores podem ser acom panhados po r m odifica­ ções no ECG, especialm ente p o r alterações na repolarização v en tri­ cular. Retificação da onda T, pequena inversão da onda T e discreto infradesnivelam ento do segm ento ST (alterações inespecíficas do seg­ m en to S T e da onda T) podem ocorrer em um a variedade de dese­ quilíbrios eletrolíticos e ácido-básicos, em várias doenças infecciosas, enferm idades do sistem a nervoso central, alterações endócrinas, d i­ versos fárm acos, isquem ia, hipoxia e, finalm ente, qualquer tipo de doença cardiopulm onar. E m bora as alterações sutis do segm ento ST e da onda T possam ser indicadoras de isquem ia, alterações inespe­ cíficas e transitórias da repolarização tam bém podem ocorrer após refeições ou alterações p osturais (ortostáticas), hiperventilação ou exercício em indivíduos sadios.

■ ALTERNÂNCIA ELÉTRICA A alternância elétrica - a alternância batim ento a batim ento em um ou m ais com ponentes do sinal do ECG - é um tipo com um de res­ posta cardiovascular não linear a um a variedade de alterações hem odinâm icas e eletrofisiológicas. A alternância elétrica total (P-QRS-

H iperp otassem ia Leve-m oderada

M oderada-grave

M uito grave D erivação I

D erivação II

1838

Figura 228.15 Em geral, a alteração mais precoce no ECG na hiperpotassemia são ondas T apiculadas (em tenda). Com maiores aumentos na con-

P diminuem de amplitude e podem desaparecer e, finalmente, o padrão de onda sinusoidal leva à assistolia, a não ser que seja administrada terapia emergencial.

centração sérica de potássio, os complexos QRS tendem a se alargar, as ondas

(De Goldberger.)

H ipo p o ta sse m ia

H ipoterm ia

A m iodarona

M uitos dos enganos na in te r­ pretação do ECG são com etidos por om issão. Por isso, um a abordagem sistem ática é essencial. Em todos os ECG, devem -se analisar cu id a d o ­ sam ente 14 pontos que se seguem: (1) padronização (calibração) e ca­ racterísticas técnicas (incluindo a posição dos eletrodos e artefatos); (2) ritm o; (3) frequência cardíaca; Overdose de tricíclico s H em orragia subaracnóidea (4) intervalo R P/condução AV; (5) interv alo QRS; (6) intervalo Q T / QTc; (7) eixo elétrico m édio do QRS; (8) onda P; (9) voltagem do QRS; (10) progressão da onda R nas derivações precordiais; (11) ondas Q anorm ais; (12) segm ento ST; (13) onda T; (14) onda U. A in te rp re ta ç ã o do ECG só Figura 228.16 Diversos distúrbios metabólicos, efeitos farmacológicos e outros fatores podem levar ao pro­ deve ser realizada após a análise de longamento da repolarização ventricular com alargamento do QT ou ondas U proeminentes. 0 retardo da repo­ todos esses pontos. Se necessário, larização, quando proeminente e, particularmente, quando causado por hipopotassemia, patologias hereditárias dos canais devem -se m e n c io n a r inferências iônicos ou determinados agentes farmacológicos, indica maior suscetibilidade à taquicardia ventricular tipo torsades des e dados clínicos im portantes. Por pointes (Cap. 233). A hipotermia sistêmica intensa está associada a uma dobra convexa no ponto J (onda Osborn, seta) em exemplo, a taquicardia sinusal com razão de alteração nas características do potencial de ação ventricular. Observe o prolongamento de QRS e QT que acompa­ prolongam ento do QRS e QT (U), nha a taquicardia sinusal no caso de overdose de antidepressivo tricíclico. especialm ente com qu ad ro de al­ terações do estado m ental, sugere intoxicação po r antidepressivos tri­ -T), acom panhada de taquicardia sinusal, é um sinal relativam ente cíclicos (Fig. 228.16). A tríade com posta p o r ondas T apiculadas (hi­ específico de derram e pericárdico, geralm ente com tam ponam ento perpotassem ia), QT longo causado p o r prolongam ento do segm ento cardíaco. O m ecanism o relaciona-se com o m ovim ento oscilatório ST (hipocalcem ia) e h ipertrofia v entricular esquerda (hipertensão periódico do coração no derram e a um a frequência que corresponde sistêm ica) sugere insuficiência renal crônica. A com paração com exatam ente à m etade da frequência cardíaca. A alternância da repo­ qualquer traçado ECG prévio é inestim ável. O diag n ó stico e tr a ta ­ larização (ST-T ou onda U) é sinal de instabilidade elétrica e pode m ento das a rritm ia s cardíacas bem com o alterações específicas da preceder as taquiarritm ias ventriculares. condução são d iscutidos nos C apítulos 232 e 233.

■ INTERPRETAÇÃO CLÍNICA DO ECG

■ ELETROCARDIOGRAFIA COMPUTADORIZADA

A análise precisa do ECG requer atenção detalhada. Devem-se sempre levar em consideração a idade, o sexo e o estado clínico do paciente

Os sistemas com putadorizados de ECG são am plam ente utilizados e perm item a recuperação im ediata de m ilhares de registros de ECG. A interpretação com putadorizada do ECG ainda apresenta lim itações im portantes. Existe grande probabilidade de interpretações in co m ­ pletas ou im precisas na vigência de arritm ias ou alterações com ple­ xas. Por isso, a interpretação com putadorizada (incluindo as m edidas dos intervalos básicos do ECG) não deve ser aceita sem m eticulosa revisão feita p or um médico.

H ipocalcem ia

N orm al

H ipercalcem ia

BIBLIOGRAFIA G o l d b e r g e r AL: Clinicai Electrocardiography: A Simplified Approach, 8th ed.

St. Louis, Mosby/Elsevier, in press K l i g f i e l d P et al: Recommendations for the standardization and interpreta-

Q T 0,48 s Q TC 0,52

Q T 0,36 s Q TC 0,41

Q T 0,26 s Q TC 0,36

Figura 228.17 0 prolongamento do intervalo Q-T (porção do segmento ST) é típico da hipocalcemia. A hipercalcemia pode causar o encurtamento do seg­ mento ST e do intervalo QT.

tion of the electrocardiogram: Part I. The electrocardiogram and its stan­ dardization. J Am Coll Cardiol 49:1109, 2007 M i r v i s D M , G o l d b e r g e r AL: Electrocardiography, in Braunwald's Heart Disease: A Textbook o f Cardiovascular Medicine, 9th ed, RW Bonow et al (eds). Philadelphia, Saunders, 2010 S u r a w i c z B, K n i l a n s TK: Chou’s Electrocardiography in Clinicai Practice, 6th ed. Philadelphia, Saunders, 2008 W a g n e r G et al: Recommendations for the standardization and interpretation of the electrocardiogram: Part VI. Acute myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 53:1003,2009

1839

CAPÍTULO

229

Métodos Não Invasivos de Aquisição de Imagem Cardíaca: Ecocardiografia, Cardiologia Nuclear e TC/RM Rick A. Nishimura Panithaya Chareonthaitawee Matthew Martinez

QUADRO 229.1

Utilidades clínicas da ecocardiografia

Ecocardiografia bidimensional

Ecocardiografia com Doppler

Câmaras cardíacas Dimensão da câmara Hipertrofia ventricular esquerda Alterações na mobilidade segm entar da parede Valva Morfologia e mobilidade Pericárdio Derrame Tamponamento Massas Grandes vasos

Estenose valvar Gradiente Área da valva Insuficiência valvar Sem iquantificação Pressões intracardíacas Fluxo volum étrico Enchimento diastólico Shunts intracardíacos

Ecocardiografia com estresse

Doenças do Sistema Cardiovascular

Os m étodos de im agem cardiovascular assum iram um papel essen­ cial na prática da cardiologia. A ecocardiografia bidim ensional (2D) é capaz de visualizar diretam ente o coração em tem po real usando a ultrassonografia e propiciando avaliação instantânea do m iocárdio, das câm aras cardíacas, das valvas, do pericárdio e dos grandes vasos. A ecocardiografia com D oppler m ede a velocidade dos eritrócitos em m ovim ento e se tornou um a alternativa não invasiva ao cateterism o cardíaco para a avaliação da hem odinâm ica. O ecocardiogram a transesofágico (ETE) propicia um a janela única para a obtenção de imagens com alta resolução de estruturas posteriores do coração, em particular o átrio esquerdo, a valva m itral e a aorta. A cardiologia nuclear utiliza m arcadores radioativos para tornar possível avaliar a perfusão e o m etabolism o do m iocárdio, além da função ventricular sendo aplicada principalm ente na avaliação de pacientes com cardio­ patia isquêmica. A RM e a TC são capazes de delinear a estrutura e a função cardíacas com alta resolução. São particularm ente úteis na avaliação de m assas cardíacas, pericárdio, grandes vasos e função e perfusão ventriculares. A utilização de contraste com gadolínio d u ­ rante a RM cardíaca agrega inform ações sobre a perfusão do m io ­ cárdio. A detecção de calcificações nas coronárias p or m eio de TC, assim com o a visualização direta das artérias coronárias p or m eio de angiotom ografia (ATC), podem ser úteis em pacientes selecionados sob suspeita de serem p ortadores de doença arterial coronariana (DAC). Este capítulo faz um a revisão geral nos conceitos básicos re­ lacionados com essas m odalidades de imagem cardíaca, bem com o das indicações clínicas p ara cada procedim ento.

Bidimensional Isquemia miocárdica Viabilidade do miocárdio Doppler Doença valvar

Ecocardiografia transesofágico Imagens transtorácicas inadequadas Doença aórtica Endocardite infecciosa Origem de êmbolos Prótese valvar Intraoperatória

tecnologias com o feixe com harm ônica e agentes endovenosos (EV) para contraste (que atravessam a circulação pulm onar) para realçar as margens endocárdicas nos pacientes com janelas acústicas deficientes.

Tamanho e função das câmaras A ecocardiografia 2D é o m étodo de im agem ideal para a avaliação do tam anho e da função do ventrículo esquerdo (VE) (Fig. 229.1). A avaliação qualitativa da cavidade ventricular e da função sistólica

VD VE

ECOCARDIOGRAFIA ■ ECOCARDIOGRAFIA BIDIMENSIONAL (2D) Princípios básicos A ecocardiografia 2D usa o princípio da reflexão da ultrassonografia nas estruturas cardíacas para produzir imagens do coração (Q uadro 229.1). Na ecocardiografia transtorácico (ETT), a imagem é obtida com um transdutor m anual colocado diretam ente sobre a parede to­ rácica. Em determ inados pacientes, pode-se optar pela realização do ETE, exam e no qual o tran sd u to r é adaptado à extrem idade de um endoscópio e colocado dentro do esôfago apontado na direção das estruturas cardíacas. Os aparelhos atuais de ecocardiografia são portáteis, podendo ser levados à beira do leito do paciente. Portanto, a principal vantagem da ecocardiografia sobre outros m étodos é sua capacidade de obter im agens instantâneas das estruturas cardíacas para interpretação imediata. Assim, a ecocardiografia tornou-se a modalidade de aquisição de imagem ideal para as emergências cardíacas. Uma lim itação do ETT é a im possibilidade de obter imagens de alta qualidade em todos os pacientes, especialm ente naqueles com parede torácica espessa ou pneum opatia grave, um a vez que as ondas de ultrassonografia têm baixa transm issão por meio do parênquim a pulmonar. É possível usar

1840

VD

N i

VE

Figura 229.1 Imagens estáticas de um paciente saudável com coração normal obtidas com ecocardiografia bidimensional. S uperior: incidência longitudinal paraesternal durante a sístole e a diástole (esquerda) e sístole (direita). Durante a sístole, observa-se espessamento do miocárdio e redução no tamanho do ventrículo esquerdo (VE). As cúspides valvares estão finas e amplamente abertas. Inferior: incidência transversal paraesternal durante a diástole (esquerda) e a sístole (direita), demonstrando diminuição no tamanho da cavidade ventricular esquerda durante a sístole assim como aumento na espessura da parede. AE, átrio esquerdo; VD, ventrículo direito; Ao, aorta.

pode ser feita p or exam inadores experientes diretam ente a partir da imagem 2D. A ecocardiografia 2D é útil para o diagnóstico de hiper­ trofia do VE, e é considerada a m odalidade de im agem ideal para o diagnóstico de m iocardiopatia hipertrófica. As dim ensões das outras câm aras são avaliadas p o r análise visual, incluindo o átrio esquerdo e as câm aras direitas.

Anormalidades valvares A ecocardiografia 2D é considerada o “p a d rão -o u ro ” para investi­ gação da m obilidade e da m orfologia valvares. É possível avaliar a m obilidade e a espessura dos folhetos, a presença de calcificação valvar e o aspecto das e stru tu ra s sub e supravalvares. A estenose valvar pode ser diag n o sticad a com seg u ran ça pelo espessam ento e pela dim inuição dos m ovim entos valvares. A ecocardiografia 2D tam b é m é o p a d rã o o u ro p a ra o d iagnóstico de estenose m itral, que provoca u m a lim itação característica do m o v im en to além de abaulam ento diastólico. A gravidade da estenose p o d e ser d e te r­ m inada com plan im etria d ireta do óstio da valva m itral. A existên­ cia e, m uitas vezes, a etiologia da estenose das valvas sem ilunares podem ser definidas pela ecocardiografia 2D (Fig. 229.2), m as a avaliação da gravidade da estenose re q u er a realização de eco car­ diografia com D oppler (ver adiante). O diagnóstico de insuficiên­ cia valvar deve ser feito pela eco card io g rafia com D oppler, m as o exam e bidim ensional é im p o rta n te p ara a de te rm in a çã o da sua etiologia, assim com o de seus efeitos sobre as d im ensões, form a e função ventriculares.

VE

Figura 229.3 Ecocardiograma bidimensional com imagem estática de uma paciente com derrame pericárdico. 0 derrame pericárdico (DP) aparece como um espaço negro anecoico ao redor do coração. VE, ventrículo esquerdo.

Doença pericárdica A ecocardiografia 2D é o m étodo de im agem a ser escolhido para a detecção de d erram e pericárdico, facilm ente visualizado com o um a estrutura ovoide ecoluscente e p reta ao redor do coração (Fig. 229.3). Em paciente hem odinam icam ente instável em razão de tam ponam ento pericárdico, observam -se alterações típicas no ecocardiogram a, com o dilatação da veia cava inferior, colapso atrial direito e, então, colapso ventricular direito. A pericardiocentese guiada pela ecocardiografia é atualm ente considerada o pad rão de assistência nestes casos.

bitualm ente na região apical, e associada a alterações do m ovim ento regional da parede. A aparência e a m obilidade do trom bo são carac­ terísticas preditivas de eventos em bólicos. As vegetações aparecem com o densidades ecoicas lineares ligadas aos folhetos valvares. É pos­ sível diagnosticar o m ix o m a atrial pelo seu aspecto de m assa móvel, bem circunscrita e ligada ao septo atrial (Fig. 229.4). É possível que sejam necessárias im agens de alta resolução obtidas com ETE para a definição com plem entar das m assas m iocárdicas, especialm ente aquelas com < 1 cm de diâm etro.

Massas intracardíacas

Doenças aórticas

Com o ecocardiogram a 2D, pode-se visualizar m assas intracardía­ cas, desde que a qualidade das im agens seja adequada. Massas sólidas aparecem com o estruturas ecodensas, que p odem estar localizadas dentro das câm aras cardíacas ou infiltrando o m iocárdio ou o p e ri­ cárdio. Um trom bo no V E aparece com o um a estrutura ecodensa, ha-

A ecocardiografia 2D fornece inform ações extrem am ente úteis sobre as doenças da aorta. A aorta ascendente proxim al, o arco e a aorta descendente distai, em geral, podem ser visualizados com a aborda­ gem transtorácica. O diagnóstico definitivo de suspeita de dissecção aórtica geralm ente requer ETE, exam e capaz de fornecer rapidam en-

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Figura 229.2 Imagens estáticas de ecocardiograma bidimensional obti­ das de paciente com estenose aórtica. A visão a partir do eixo paraesternal

Figura 229.4 Ecocardiograma transesofágico com imagens estáticas de um paciente com mixoma atrial esquerdo. Observa-se massa volumosa eco­

longo revela uma valva aórtica intensamente calcificada. VD, ventrículo direito; VE, ventrículo esquerdo; Ao, aorta; AE, átrio esquerdo.

densa no átrio esquerdo, ligada ao septo atrial. A massa cruza a valva mitral na diástole. VE, ventrículo esquerdo; VD, ventrículo direito.

1841 1

Pressões intracardíacas Podem ser calculadas a p a rtir do sinal m áxim o do D oppler de onda contínua de um a lesão regurgitante, sinal que reflete o gradiente de pressão entre as duas câm a­ ras cardíacas. Esta abordagem costum a ser aplicada ao jato da insuficiência tricúspide, a p a rtir do qual é possível calcular o gra­ diente de pressão entre o átrio e o v entrí­ culo direitos, o que fornece um a m edida acurada da pressão arterial pulm onar sis­ tólica (Fig. 229.8).

Débito cardíaco

Figura 229.5 Imagem estática obtida com ecocardiograma transesofágico de um paciente com aorta dilatada, dissecção da aorta e insuficiência aórtica grave. A seta aponta para o ílap intimai observado na aorta ascendente dilatada. Esquerda; visão da imagem bidimensional em preto e branco no eixo longo com ápice inferior durante a diástole. Direita: imagem com fluxo colorido revelando um grande jato em mosaico de regurgita­ ção pela valva aórtica. Ao, aorta; VD, ventrículo direito; IA, regurgitação aórtica.

Doenças do Sistema Cardiovascular

te im agens com alta resolução dos segm entos ascendente proxim al e descendente torácico da aorta (Fig. 229.5).

ECOCARDIOGRAFIA COM DOPPLER Princípios básicos A ecocardiografia com D oppler usa a reflexão da ultrassonografia nos eritrócitos em m ovim ento para m ed ir a velocidade do fluxo sanguíneo através de valvas e câm aras cardíacas e grandes vasos. Os padrões de fluxo sanguíneo norm al e anorm al podem , então, ser ava­ liados de form a não invasiva. O D oppler com flu x o em cores m ostra as velocidades sanguíneas em tem po real sobrepostas a um a imagem ecocardiográfica 2D. As cores diferentes indicam a direção do fluxo sanguíneo (o verm elho indo ao encontro do tran sd u to r e o azul em direção oposta à do transdutor), com sobreposição do verde quando existe fluxo turbulento. O D oppler de onda p u lsa d a m ede a velocida­ de do fluxo sanguíneo em um local específico da im agem ecocardio­ gráfica 2D. A ecocardiografia com D oppler de onda co n tín u a m ede velocidades elevadas do fluxo sanguíneo dirigido ao longo da linha do feixe do Doppler, com o ocorre quando há estenose ou insuficiên­ cia valvares ou sh u n ts intracardíacos. Essas velocidades elevadas p o ­ dem ser usadas para determ inar gradientes de pressão intracardíacos pela equação de Bernoulli m odificada: Alteração de pressão = 4 X (velocidade)2 A ecocardiografia com D oppler tecid u a l m ede a velocidade de m ovim ento do m iocárdio. As velocidades do m iocárdio podem ser usadas para determ inar a taxa de deform ação (strain rate ) m iocárdi­ ca, um a m edida quantitativa da contração e do relaxam ento regionais m iocárdicos.

As taxas dos fluxos de volum e (ou volum e sistólico e débito cardíaco) são m en su rá­ veis de m odo não invasivo e fidedigno pela ecocardiografia com D oppler. O fluxo é calculado com o o pro d u to da área tra n s­ versal do vaso ou câm ara p or m eio da qual o sangue se m ove pela velocidade do fluxo m edida pelo Doppler.

Enchimento diastólico A ecocardiografia com D oppler p erm ite avaliar de form a não inva­ siva o enchim ento diastólico ventricular. As curvas de velocidade transm itral refletem os gradientes de pressão relativos entre o átrio e o v e ntrículo esquerdos ao longo da diástole e são influenciadas pela velocidade de relaxam ento ventricular, pela força m otriz a tra ­ vés da valva e pela com placência do ventrículo. Na fase inicial de disfunção diastólica, há p rin cip alm en te um d istú rb io no relaxa­ m ento do VE, com redução do fluxo tran sm itral inicial e aum ento com pensatório do fluxo d u ra n te a contração atrial (Fig. 229.9). À m edida que a doença evolui e a com placência ventricular dim inui, a pressão atrial esquerda aum enta resultando em elevação da veloci­ dade transm itral inicial e em redução da desaceleração do fluxo no início da diástole. A análise pelo D oppler das velocidades teciduais d urante o m ovim ento anular e da deform ação do m iocárdio (stra in ) fornece inform ações adicionais acerca das propriedades diastólicas do coração.

DOPP lOmmHg

Gradientes valvares Q uando há estenose valvar, observa-se aum ento na velocidade do fluxo sanguíneo passando pela valva estenótica. Pode-se utilizar o D oppler de onda contínua para d e te rm in a r o gradiente pressórico através da valva (Fig. 229.6). Tam bém é possível calcular a área da valva a p artir das velocidades m edidas com Doppler.

Insuficiência valvar A insuficiência valvar é diagnosticada pela ecocardiografia com D o­ ppler pela detecção de fluxo retrógrado anorm al através da valva. A im agem com fluxo em cores é o m étodo D oppler usado com m aior frequência para detectar regurgitação valvar p or m eio da visualiza­ ção de um jato turbulento de alta velocidade na câm ara proxim al à valva insuficiente (Fig. 229.7). A dim ensão e a extensão do jato de fluxo em cores para a câm ara cardíaca receptora perm item um a esti­ m ativa sem iquantitativa da gravidade da regurgitação.

1842

Figura 229.6 Doppler de onda contínua para medida das velocidades na vaiava mitral. 0 gradiente médio de 10 mmHg calculado com o Doppler (DOPP) é semelhante ao gradiente médio de 11 mmHg medido com o cateterismo cardíaco realizado simultaneamente no paciente.

parede, ocorre antes do aparecim ento de sintom as e das alterações

Figura 229.7

À esquerda: Ecocardiograma transesofágico de um paciente com insuficiência mitral grave causada por ruptura de cordoalha tendínea de folheto pos­ terior. A seta indica a porção do folheto posterior que se encontra sem apoio e se move para dentro do átrio esquerdo durante a sístole. À direita: Imagem com fluxo colorido revelando grande jato em mosaico de fluxo regurgitante pela mitral durante a sístole. AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; VA, valva aórtica.

Cardiopatias congênitas

■ ECOCARDIOGRAFIA COM ESTRESSE A ecocardiografia 2D e o D oppler norm alm ente são realizados com o paciente em repouso. Podem -se obter m ais inform ações e novas im agens durante esforço ou subm etendo o paciente a um estresse farmacológico. As principais indicações para a ecocardiografia com estresse são confirm ação da suspeita de cardiopatia isquêm ica e de­ term inar a extensão da isquemia. A dim inuição na contração sistólica de um a área isquêm ica do m iocárdio, denom inada a n o rm a lid a d e segm entar da m obilidade da

■ ECOCARDIOGRAFIA TRANSESOFÁGICA O ETE pode ser útil quando as inform ações obtidas com o ETT fo­ rem insuficientes em razão de janela acústica deficiente. As doenças da aorta, com o a dissecção aórtica, são rapidam ente diagnosticadas com o ETE. A investigação da origem de em bolia é um a indicação com um para o ETE, um a vez que é possível detectar anorm alidades com o trom bos atriais, foram e oval patente e placas aórticas. Podem -se visualizar outras m assas, especialm ente as atriais. C om o ETE é possível com provar a existência de vegetações para o diagnóstico de endocardite infecciosa e suas com plicações. Essa técnica tem sido utilizada antes da realização de cardioversão nos pacientes com fibri­ lação atrial para afastar a possibilidade de trom bos no átrio esquerdo ou no apêndice atrial esquerdo.

CARDIOLOGIA NUCLEAR ■

Figura 229.8 Doppler de ondas continuas mostrando insuficiência tricúspide em um paciente com hipertensão pulmonar. Há aumento da velocidade para 5,4 m/s. Utilizando a equação modificada de Bernoulli, o gradiente máximo de pressão entre o ventrículo direito e o átrio direito durante a sístole é 116 mmHg. Presumindo que a pressão no átrio direito seja 10 mmHg, a pressão sistólica no ventrículo direito será 126 mmHg. Na ausência de obstrução ao fluxo de saída do ventrículo direito, esse valor indica que há hipertensão pulmonar grave com pressão sistólica de 126 mmHg na artéria pulmonar.

PRINCÍPIOS BÁSICOS DA CARDIOLOGIA NUCLEAR

P ara a o b te n ç ã o de im agens n u c le a re s (o u p o r ra d io n u c líd io s) é n e c e ssá ria a a d ­ m in is tr a ç ã o in tra v e n o s a de ra d io fá rm a c o s (isó to p o s ou m arc ad o re s). U m a vez in je ta ­ do, o isótopo passa p o r proces­ sos fisiológicos e é captado po r ó rg ão s específicos. Ao longo d esse p ro c esso é e m itid a ra ­ d iação sob a fo rm a de fótons, g e ra lm e n te ra io s gam a, em razão do c ham ado decaim ento radioativo, situação n a qual o núcleo de um isótopo passa de u m nível de energia para outro inferior. U m a câm ara especial detecta esses fótons e cria um a im agem p or m eio de interface com putadorizada. As duas tec­ nologias m ais com um ente usa­ das na p rá tic a de cardiologia n u c le ar são to m o g ra fia c o m ­ p u ta d o riz a d a p o r em issão de fóton ú n ico (SPECT) e to m o ­ grafia p o r em issão de pósitro n (PE T ). Essas tec n o lo g ia s d i­ ferem q u a n to a in stru m e n to s, aquisição, resolução e nuclídio utilizado.

Métodos Não Invasivos de Aquisição de Imagem Cardíaca: Ecocardiografia, Cardiologia Nuclear eTC/RM

A ecocardiografia bidim ensional com D oppler tem sido útil para a avaliação de pacientes com cardiopatia congênita. C om esse exame é possível avaliar lesões valvares estenóticas ou regurgitantes congê­ nitas, detectar sh u n ts intracardíacos, além de avaliar a patência de shunts e condutos cirúrgicos.

eletrocardiográficas. Alterações na m obilidade regional da parede, redução da fração de ejeção e aum ento do volum e sistólico final in ­ duzidos po r estresse são todos indicadores da presença de isquem ia m iocárdica. O teste com esforço geralm ente é realizado com p roto­ colos de exercício que utilizam bicicleta ergom étrica ou esteira. Para pacientes que não possam ser subm etidos a esforço, é possível realizar o teste farm acológico com infusão de dobutam ina para aum entar a dem anda m iocárdica p or oxigênio. A ecocardiografia com d o b u ­ tam ina tam bém é utilizada para avaliar a viabilidade m iocárdica de pacientes com baixa função sistólica e DAC concom itante; quando utilizada com esse objetivo, a dobutam ina deve ser adm inistrada com doses mais baixas do que as utilizadas nos protocolos padrão para es­ tresse farmacológico. A ecocardiografia com D oppler pode ser usado em repouso ou d u ra n te exercício nos pacientes com d o en ça valvar cardíaca para determ in ar a resposta h em odinâm ica, os gradientes transvalvares e as pressões pulm onares (Fig. 229.11). N os pacientes com estenose aórtica de baixo gradiente e baixo débito, a resposta do gradiente ao estím ulo da dob u tam in a tem valor diagnóstico e terapêutico.

1843

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 229.9 Curvas de pressão ventricular esquerda (VE) de alta fidelida­ de superpostas à curva de velocidade de influxo mitral obtida com ecocar­ diografia com Doppler. A razão entre as velocidades dos fluxos diastólicos inicial e final é denominada relação E/A. 0 tempo de desaceleração (TD) mede a velocidade de queda da velocidade inicial e reflete a complacência operacional efetiva do ventrí­ culo esquerdo. À esquerda: Nos estágios iniciais de disfunção diastólica, observa-se alteração no relaxamento. Há redução na velocidade de enchimento diastólico inicial seguido por aumento desta velocidade de enchimento com a contração do átrio, o

■ APLICAÇÕES CLÍNICAS Avaliação da perfusão miocárdica e de doença arterial coronariana A aquisição de im agem nuclear da perfusão do m iocárdio (IPM ) usando SPECT e, m ais recentem ente, PET já tem papel definido na avaliação e condução de casos com doença arterial coronariana (DAC) diagnosticada ou suspeita. Tanto a SPECT quanto a PET im ­ plicam na injeção de isótopos em repouso e durante estresse para a produção de imagens da captação regional pelo m iocárdio p ro p o r­ cional ao fluxo de sangue regional. N orm alm ente, o fluxo de sangue

Figura 229.10 Imagem estática bidimensional obtida durante a sístole durante ecocardiografia com esforço. Em repouso (á esquerda) há contração de todos os segmentos do miocárdio. Durante o exercício (à direita) observam-se alterações no movimento regional da parede nos segmentos anterior e anteroapical (setas). 4 ch = corte de quatro câmaras, 2 ch = corte de duas câmaras; VE - ventrí­ culo esquerdo; VD = ventrículo direito.

1844

que resulta em queda na relação E/A para 0,5, com tempo de desaceleração de 250 ms. Nessa situação, a pressão diastólica do VE é baixa (6 mmHg). À direita: À medida que disfunção diastólica aumenta, aumenta também a restrição ao enchi­ mento, e observa-se aumento da velocidade inicial de enchimento diastólico que é seguida por redução da velocidade com a contração atrial, resultando em elevação da razão E/A para 3,0, com TD de 150 ms. Nessa situação á pressão diastólica do VE encontra-se acentuadamente elevada (34 mmHg).

no m iocárdio pode au m entar até cinco vezes em relação ao estado de repouso para resp o n d er ao aum enta da dem anda p o r oxigênio durante o período de esforço. H avendo estenose coronariana fixa, a im possibilidade de aum entar a perfusão do m iocárdio no território suprido pela artéria estenosada cria um fluxo de captação do m ar­ cador diferenciado e heterogêneo. N os pacientes incapacitados para atividades físicas, é possível utilizar agentes farm acológicos para au­ m entar o fluxo sanguíneo e desencadear heterogeneidades similares. Os m arcadores de perfusão m ais utilizados para SPECT são as isonitrilas m arcadas com tálio-201 (20iTl) e tecnécio-99m (99nTc). As isonitrilas com " mTc possuem m ais energia fotônica e m enor meia-vida física do que aquelas m arcadas com 201T1, o que perm ite a inje­ ção de doses m aiores com m en o r exposição a radiação e produção de im agens com m aior qualidade. Os m arcadores aprovados pelo FDA são rubídio-82 (82Rb) e am ônia N-13 (13N H 3) para adm inistração de dose alta e aquisição de im agem com protocolos mais curtos. As im agens de perfusão m iocárdica obtidas tanto com SPECT quanto com PET costum am ser in terp retad as p o r análise visual, o que pode ser com plem entado com o uso de program as para análise quantitativa. Q uando a perfusão é norm al, as im agens apresentam distribuição uniform e do m arcad o r ao longo do m iocárdio do VE (Fig. 229.12). Por outro lado, as regiões com fluxo sanguíneo redu­ zido pelo m iocárdio dem onstram graus variáveis de redução na cap­ tação do m arcador (Fig. 229.13), o que pode ser graduado em um a escala sem iquantitativa. A redução na captação do m arcador em um a região do m iocárdio nas im agens obtidas tanto em repouso quanto sob estresse recebe o nom e de falha fixa sendo um sinal consistente com infarto. A redução na captação do m arcador na im agem obtida sob estresse com captação relativam ente preservada ou aum entada na im agem obtida em repouso recebe o nom e de falha reversível e indica isquem ia. A PET tem a capacidade de quantificar o fluxo de sangue no m iocárdio e a reserva de fluxo em term os absolutos. Para o diagnóstico de DAC angiograficam ente significativa, a SPECT usando isonitrilas m arcadas com 20IT1 e " mTc com estresse p or exercício ou farm acológico apresenta sensibilidade m édia de 87% e especificidade de 73%. C om parativam ente, o IPM com PET dem onstrou m aior acurácia (sensibilidade m édia de 90%; especifi­ cidade de 89%). Os m étodos para correção de atenuação com PET

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Figura 229.11 Ecocardiograma com Doppler de onda contínua através da valva mitral em pacientes com estenose mitral. Em repouso (á esquerda) o gra­ diente pressórico médio é 8 mmHg. Durante o esforço (a direita) o gradiente médio aumenta para 29 mmHg, indicando estenose mitral hemodinamicamente significativa.

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Figura 229.12 Imagens obtidas com cintilografia usando tecnécio-99m-sestamibi durante exercício em um paciente masculino de 65 anos com angina atípica. As imagens são apresentadas em três cortes padrão; com esforço (à esquerda) e em repouso [à direita) em cada painel. Observa-se captação uniforme do marcador em todo o miocárdio ventricular esquerdo em repouso e com esforço máximo em todos os três cortes.

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Figura 229.13 Imagens durante esforço obtidas com tecnécio-99m-sestamibi e em repouso com tálio-201 em uma paciente de 72 anos com angina atípica. As imagens são apresentadas a partir de três cortes padrão, com esforço [à esquerda) e em repouso (á direita) em cada painel. As imagens obtidas durante esforço demonstram redução da captação do marcador nas regiões apical, medial-anterior; medial-lateral e medial-inferior [pontas de seta brancas) com captação normal ou próxima do normal nas regiões correspondentes nas imagens obtidas durante repouso [pontas de seta brancas) o que significa a presença de uma falha reversível compatível com

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isquemia. A ausência de normalização (ou reversibilidade) total na captação do traçador nas imagens durante repouso nas regiões medial-inferior e medial-lateral representa infarto associado nessa região [pontas de seta amarelas). Nas imagens tanto com esforço quanto em repouso, as regiões basais inferior e lateral apresentam redução significa­ tiva na captação do marcador, o que significa uma falha fixa consistente com infarto [pontas de seta vermelhas). A angiografia coronária invasiva realizada subsequentemente revelou estenose grave da coronária descendente anterior esquerda e obstrução da artéria coronária circunflexa esquerda com colaterais.

1845

Esforço

R epouso

Esforço

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Q joM - P - P Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 229.14 Imagens obtidas com SPECT e PET em uma paciente de 67 anos com angina atípi­ ca. As imagens são apresentadas no corte pelo eixo menor, com esforço (à esquerda) e em repouso (à direita)

Avaliação da função ventricular

em todos os painéis. A mudança na posição da mama entre as aquisições feitas com SPECT em repouso e com esforço produziu um provável artefato de atenuação reversível em regiões apical, anterior e anterolateral {pontas de setas) com aspecto semelhante ao de isquemia. Com o exame da mesma paciente com PET e sua capacidade intrínseca de correção de atenuação, a falha não está presente. SPECT, tomografia por emissão de fóton único; PET, tomografia por emissão de pósitrons.

aum entam sua especificidade, particu larm en te nos pacientes obe­ sos e naqueles do sexo fem inino, enquanto suas m aiores resolução e fração de extração de m arcadores aum entam sua sensibilidade (Fig. 229.14). A PET ainda não é tão usada quanto a SPECT em razão de suas m enores disponibilidade e experiência local, m as sua aceitação tem sido crescente (Q uadro 229.2). Tanto a SPECT quanto a PET possui grande valor prognóstico. Em pacientes com resultados norm ais de SPECT, a taxa anual de m orte p or causas cardíacas ou p o r infarto do m iocárdio geralm ente é m uito baixa (< 0,7%). As taxas anuais de m ortes/eventos a u m en ­ tam com a extensão e a gravidade das anorm alidades encontradas ao exam e e, em geral, estão em torno de 3% naqueles com a n o rm a­ lidades leves a m oderadas e em cerca de 7% naqueles com a n o rm a­ lidades graves; as taxas são m ais altas em populações específicas com o os diabéticos e aqueles com resultados considerados de alto risco no exame em esteira. Os achados ao IPM com SPECT consi­ derados com o de alto risco incluem disfunção sistólica grave de VE em repouso ou pós-estresse, falhas de captação extensas ou m últiplas induzidas por estresse, ou falhas fixas extensas com dilatação de VE ou aum ento da captação pulm onar de Z01T1. O valor prognóstico in ­ crem entai do IPM com SPECT foi estabelecido em diversos cenários clínicos, incluindo populações com DAC diagnosticada, infarto do m iocárdio e/ou revascularização prévios, e d or torácica aguda nos atendim entos de emergência,

Avaliação do metabolismo e viabilidade do miocárdio T radicionalm ente a PET vem sendo considerada a técnica padrão ouro para avaliação da viabilidade do m iocárdio. U tilizando o 18F-fluorodesoxiglicose (FDG), um m arcador em issor de pósitrons, é possível avaliar o m etabolism o da glicose no m iocárdio e estim ar a viabilidade deste tecido. C onsiderando que a captação é heterogênea no m iocárdio norm al com o paciente em jejum , utiliza-se um a dose oral de glicose ou a infusão com binada de glicose e insulina para acentuar a captação pelo m iocárdio. Q u an d o há redução de fluxo sanguíneo no m iocárdio e isquem ia, o substrato utilizado passa dos ácidos graxos e lactato para glicose levando a aum ento na captação de FDG pelo m iocárdio. Esse padrão com aum ento da captação de FDG em regiões com m en o r perfusão (d enom inado “divergência” fluxo/m etabolism o) identifica as regiões isquêm icas ou de m iocárdio hibernante que são aquelas com m aior probabilidade de apresentar

1846

m elh o ra fu ncional após revascularização (Fig. 229.15). Essa divergência apresenta sensibilidade e especificidade, respectiva­ m ente, de 92 e 63% para predição de recupe­ ração da contratilidade regional após proce­ d im ento de revascularização. Para que haja captação dos radiofárm acos p a ra SPECT, as isonitrilas m arcadas com 20IT1 e " raTc, há necessidade de que a m em brana celular es­ teja intacta (viável) e, consequentem ente, o exam e perm ite a avaliação da viabilidade do m iocárdio além da perfusão. E ntretanto, o PET identifica m iocárdio isquêm ico ou hibernante em 10 a 20% das regiões classifica­ das com o fibróticas (infartadas) pelos m ar­ cadores de perfusão da SPECT. Os pacientes com c ard io p atia isq u êm ica e m io cárd io viável identificado p o r PET ou p or SPECT subm etidos à revascularização, têm m aior sobrevida do que aqueles que não tenham m iocárdio viável ou não sejam subm etidos à revascularização.

Além das inform ações sobre perfusão e ati­ vidade m etabólica, a função sistólica e os volum es do VE atualm ente são ro tin e ira ­ m ente obtidos com aquisições sincronizadas para SPECT e PET, desde que a frequência card íaca esteja relativ am en te constante. U m a técnica autom atizada estabelece as m argens endocárdicas da cavidade do VE sendo utilizado um m odelo geom étrico para cal­ cular a FEVE e os volum es com alto nível de reprodutibilidade. O m ovim ento regional da parede tam bém pode ser avaliado p or m eio de exame visual. As variáveis com binadas para perfusão e função são mais efetivas para estratificação de risco do que cada um a delas iso­ ladam ente. O utra técnica nuclear bem estabelecida, m as m enos disponível, para avaliação de função e volum es do VE é a angiografia de radionuclídios de equilíbrio (ARN), tam bém conhecida com o m u ltip le-g a ted blood p o d aquisicion (M U G A ). Essa técnica envolve a obten­ ção de im agens de album ina ou eritró cito s m arcados com " mTc, que se distrib u em u n ifo rm em en te p o r to d o o volum e sanguíneo. C alculam -se os volum es do VE ao longo de todo o ciclo cardíaco por m eio de um a curva tem po/atividade gerada utilizando-se as regiões de interesse. Inovações utilizando tecnologia híbrida para aquisição de im a­ gem, particularm ente PE T /T C e SPEC T/TC, estão surgindo rapi­ dam ente e têm contribuído para o papel crescente de investigações com binando aspectos anatôm icos e fisiológicos em pacientes com DAC suspeita ou diagnosticada. A literatu ra acerc^ do uso dessas tecnologias híbridas para diagnóstico tem evoluído, m as a exposi­ ção à radiação é um a preocupação e ainda serão necessários ensaios clínicos em larga escala para validação de suas aplicações clínicas, determ inação de seu valor prognóstico e abordagem sob o ponto de vista de custo-efetividade e propriedade. As lim itações técnicas dos com postos m arcados tanto com Tl201 quanto com " mTc em pacientes obesos e a prevalência crescente de obesidade entre os pacientes, têm contribuído para aum entar a utili­ zação da PET para a avaliação da perfusão m iocárdica.

RM ETC ■ RESSONANCIA MAGNÉTICA Princípios básicos A RM é um a técnica baseada nas propriedades m agnéticas dos nú­ cleos de hidrogênio. Na presença de um grande cam po m agnético, é possível com a utilização de um cam po elétrico, induzir transições

QUADRO 229.2 SPECT e PET

Vantagens e desvantagens relativas da

SPECT Tálio-201 M enor custo do radiofárm aco Medição de aumento da captação pulm onar Menor absorção hepatobiliar e intestinal Detecção de isquem ia em repouso (m iocárdio hibernante) Maior m eia-vida física dos marcadores (doses menores) Menor nível de energia isonitrilas marcadas com tecnécio-99m Imagens de m elhor qualidade Avaliação da função ventricular (SPECT sincronizada) Menor tempo de aquisição da imagem Protocolos de aquisição de im agem breves (conveniente para os pacientes e para o agendamento) Aquisição rápida da imagem para infarto do miocárdio e angina instável Melhor quantificação PET Grande capacidade de correção de atenuação M eia-vida física curta dos marcadores Imagem de melhor qualidade (particularm ente em pacientes obesos e do sexo feminino) M enor tempo de aquisição de im agem (particularm ente com rubídio-82) Protocolos de aquisição m uito breves (particularm ente com rubídio-82) Protocolos de aquisição mais com plexos (particularm ente para avaliação de viabilidade) Detecção de viabilidade Quantificação absoluta Grande acurácía diagnostica Estudos de prognóstico lim itados Os estudos com amônia N -13 requerem a presença de acelerador de partículas (ciclotron) 0 rubídio-82 geralm ente requer geradores de alto custo. Menor exposição à radiação, particularm ente com amônia N -13 Características de im agem para perfusão no alto risco Disfunção sistólica grave de VE em repouso ou durante exercício (FE < 35%) Grande falha de perfusão induzida por esforço (especialm ente se anterior) M últiplas falhas de perfusão de tamanho moderado induzidas por esforço Grande falha de perfusão fixa com dilatação do VE Dilatação transitória (pós-esforço) do VE Aumento da captação pulm onar (tálio) Nota: FE, fração de ejeção; VE, ventrículo esquerdo; PET, tomografia por emissão de pósitrons; SPECT, tomografia computadorizada por emissão de fóton único.

na rotação nuclear (nuclear spin tra n sitio n s ) do estado de equilíbrio para o estado excitado e, à m edida que os núcleos relaxam e retor­ nam ao estado de equilíbrio, liberam energia na form a de radiação eletrom agnética que é detectada e processada em im agens. Em bora os grandes vasos possam ser visualizados com a RM sem contraste, o gadolínio é utilizado com frequência para a produção de angiorressonância m agnética (ARM). Os agentes de contraste tam bém p ro d u ­ zem im agens realçadas de tecidos m oles assim com o a oportunidade de se obter im agens angiográficas rapidam ente d urante a prim eira passagem do contraste pelo sistem a vascular. A RM cardíaca é desafiadora em decorrência dos m ovim entos rápidos do coração e das artérias coronárias. E ntretanto, atualm ente é possível obter imagens estáticas e cinéticas com o uso de deflagrador eletrocardiográfico, frequentem ente durante um período curto de 10 a 15 s com suspensão da respiração. As im agens cinéticas podem ser adquiridas em qualquer plano com excelente contraste entre o san­ gue e o m iocárdio. Essas im agens podem ser utilizadas para q u a n ­ tificar de form a acurada a fração de ejeção, os volum es sistólico e diastólico finais e a m assa cardíaca com alta precisão, confiabilidade e reprodutibilidade, e sem necessidade de radiação ionizante.

Utilidade clínica A capacidade de obter im agens em m últiplos planos com a RM, as­ sociada aos seus excelentes contraste e resolução espacial, p ro p o r­ cionam im agens excepcionais do m iocárdio e dos grandes vasos. A RM é um exam e valioso p ara a definição das relações anatôm icas nos pacientes com cardiopatias congênitas com plexas (Fig. 229.16) e naqueles com m iocardiopatias (Fig. 229.17). É possível caracteri­ zar m assas cardíacas e diferenciá-las de trom bos (Fig. 229.18). Além de definir sua relação com as estru tu ras anatôm icas norm ais, a RM pode d e te rm in a r se um a m assa m ediastinal ou p u lm o n a r invadiu o pericárdio ou o coração. Todo o p ericárdio pode ser visualizado em m últiplos planos, to rn a n d o a RM m uito útil na caracterização de espessam ento, derram es e processos inflam atórios pericárdicos. Utilizam -se seqüências específicas de pulsos p ara m edir a velocidade do sangue em cada pixel da im agem de form a que é possível d eter­ m inar com precisão o fluxo que passa pelas valvas e pelos vasos san­ guíneos, auxiliando, assim , na avaliação das valvopatias e dos sh u n ts intracardíacos. A RM é um m étodo padrão para a aquisição de im agem da aorta e dos grandes vasos do tórax e do abdom e, com resultados essencial­ m ente idênticos aos da angiografia convencional. A ARM das arté­ rias coronárias é um desafio bem m ais difícil, tanto em função das pequenas dim ensões quanto do m ovim ento rápido e complexo des-

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Figura 229.15 Estudo de viabilidade do miométrio com PET em uma pacien­ te de 63 anos, portadora de insuficiência cardíaca, disfunção sistólica grave de VE e doença arterial coronariana grave. As imagens são apresentadas em 3 cortes padrão, com a perfusão (à esquerda) e o metabolismo da glicose (à direita) em cada painel. As imagens para a amônia N-13 mostram uma grande falha de perfusão apical, septal, anterior e lateral (pontas de setes), mas as imagens para 18-F fluorode-

soxiglicose (18-FDG) demonstram que a captação de glicose está relativamente preser­ vada nos segmentos correspondentes (pontas de seta). Essa divergência entre perfusão e metabolismo é consistente com miocárdio hibernante. A paciente foi submetida a enxerto de bypass coronariano com melhora na função sistólica do ventrículo esquerdo (a fração de ejeção aumentou de 26% psrs 45% após o procedimento). Todas as re­ giões identificadas como viáveis recuperaram a função contrátil após revascularização.

O □O

1847

Figura 229.16 Angiorressonância magnética revelando drenagem venosa anômala parcial do pulmão direito para a veia cava inferior (Síndrome da Cimitarra). Com a ARM é possível definir as relações anatômicas anômalas entre as estruturas cardíacas e os grandes vasos em pacientes com cardiopatia congênita.

Doenças do Sistema Cardiovascular

ses vasos durante o ciclo cardíaco; assim, a ARM coronariana ainda não é um a técnica clinicam ente confiável. A RM atualm ente é um a tecnologia validada para avaliação dos pacientes sob suspeita ou com diagnóstico de doença coronariana. A função ventricular e o m ovim ento da parede podem ser avaliados em repouso e durante a infusão de agentes inotrópicos. A avaliação da perfusão m iocárdica pode ser realizada com a injeção em bolus de gadolínio seguida pela obtenção contínua de im agens do coração à m edida que o contraste percorre as câm aras cardíacas e penetra o m iocárdio. Os déficits relativos de perfusão são representados p o r regiões com sinal de baixa intensidade no m iocárdio. Pode-se in d u ­ zir estresse farm acológico (norm alm ente obtido com vasodilatado­ res) durante a obtenção das im agens da perfusão para detectar lesões coronárias fisiologicam ente significativas. Em razão da sua m elhor resolução espacial, a im agem da perfusão m iocárdica p o r RM é mais sensível do que a SPECT na detecção de isquem ia subendocárdica. O diagnóstico de infarto do m iocárdio e da viabilidade do teci­ do pode ser feito com a aquisição de imagem do coração 10 a 20 m in após a injeção de gadolínio, no processo conhecido como aquisição de imagem por ressonância m agnética com contraste tardio. No m iocár­ dio norm al ou gadolínio não ultrapassa as m em branas dos m iócitos densam ente compactados. O m iocárdio anorm al acum ula gadolínio

Figura 229.17 RM de um paciente com miocardiopatia hipertrófica reve­ lando grande aumento na espessura da parede ventricular esquerda. A RM do coração é a modalidade de aquisição da imagem ideal para o diagnóstico das miocardiopatias.

1848

em excesso após a injeção intravenosa, um a vez que com o rom pim ento das m em branas dos m iócitos o m eio de contraste se difunde passivamente para o espaço intracelular. No infarto crônico, aum enta a concentração de gadolínio no tecido em razão da expansão do espaço intracelular em função da cicatrização com colágeno (Fig. 229.18). Assim, o contraste tardio é indicativo de miocárdio in ­ viável ou de infarto, cuja extensão (subendo­ cárdica ou transm ural) pode ser avaliada de form a acurada com a alta resolução espacial da RM. A presença e o padrão de contraste com gadolínio são úteis não apenas para de­ term inar a viabilidade do tecido, mas tam ­ bém têm valor prognóstico para pacientes com m iocardiopatia isquêm ica. É possível avaliar o “m iocárdio em risco” após infarto do m iocárdio exam inando a quantidade de edem a existente no tecido, utilizando se­ qüências ponderadas em T2 (Fig. 229.19).

Limitações da RM D entre as contraindicações relativas para RM estão a presença de m arca-passos, desfibriladores internos ou clipes em aneurism as ce­ rebrais. Um a pequena porcentagem de pacientes claustrofóbicos não suporta o exam e realizado no am biente relativam ente confinado da câm ara m agnética. O exam e de pacientes clinicam ente instáveis e na­ queles com indicação de exame sob estresse é problem ático, um a vez que é difícil m anter um a m onitoração hem odinâm ica e eletrocardiográfica contínua. A qualidade da im agem é prejudicada nos pacien­ tes com arritm ias cardíacas significativas. O s pacientes com doença renal que façam exame contrastado com gadolínio correm risco de desenvolver fibrose nefrogênica sistêmica, caracterizada pelo aum en­ to no depósito de colágeno na pele e desenvolvim ento de fibrose na pele e em outros órgãos.

■ TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA Princípios básicos A TC é um a técnica rápida, simples, não invasiva e que fornece im a­ gens do m iocárdio e dos grandes vasos com excelente resolução es-

Figura 229.18 RM com contraste tardio com gadolínio em paciente com grande infarto anteroapical. 0 gadolínio (área branca) acumulou-se no espaço extracelular na presença de morte celular pelo infarto do miocárdio.

Norm al

Infarto agudo

Figura 229.20 Figura 229.19 À esquerda: Realce tardio normal e imagens detectando "ede­ ma". No alto (à esquerda): Imagem com realce tardio mostrando miocárdio normal oreto sem infarto/fibrose. Embaixo (à esquerda): Seqüência tripla inversão-recuperagão ponderada em T2 demonstrando o aparecimento homogêneo de miocárdio normal em tom cinza. À direita: paciente após infarto do miocárdio com revascula­ rização precoce sem evidência de infarto ou de edema de miocárdio no septo. Alto (à direita): Realce tardio com miocárdio normal na cor preta sem infarto ou fibrose. Embaixo (à direita): seqüência tripla inversão-recuperação mostrando edema no sep­ to sem infarto. Essa é a área de miocárdio "resgatada".

pacial e bom contraste com os tecidos moles. O desenvolvim ento da TC com feixe eletrônico e da TC com m últiplos detectores levou à m elhora da resolução tem poral e a aquisição de im agem rotineira dos batim entos cardíacos. A tualm ente é possível obter im agens de alta resolução sem distorção de m ovim ento com tecnologia de TC com m últiplos detectores (64 canais) que p erm ite aquisição de im agem das artérias coronárias.

Aplicações clínicas A TC cardíaca tem aplicações clínicas im portantes. A calcificação pericárdica é facilm ente detectada pela T C (Fig. 229.20). A TC é útil na caracterização de m assas cardíacas, em p a rticu la r aquelas que contêm gordura ou cálcio. A capacidade de detectar pequenas quantidades de gordura com alta resolução espacial to rn a a TC um a técnica atraente para investigar pacientes suspeitos de displasia arritm ogênica do ventrículo direito. Podem -se usar im agens cinéticas para avaliar a m obilidade da parede e determ inar a fração de ejeção, os volum es sistólico e diastólico finais e a m assa cardíaca. A angio-T C (ATC) dem o n stro u p re ­ cisão sem elhante à da ARM na obtenção Sem calcificação de im agens da aorta e dos grandes vasos, sendo a m elhor escolha para a avaliação de pacientes sob suspeita de em bolia p u lm o ­ nar. A ATC é um a excelente m odalidade de imagem para o diagnóstico de dissecção aórtica ou de úlceras penetrantes. C om a ATC é possível visualizar com pletam ente toda a aorta e seus ram os com um a única injeção de contraste.

TC demonstrando a presença de calcificação no pericárdio identi­ ficada como uma linha hiperdensa anterior ao miocárdio.

Angiotomografia computadorizada com contraste C om as elevadas resoluções tem poral e espacial da T C helicoidal m ulticortes é possível avaliar com precisão o estreitam ento da luz dos principais ram os das coronárias em alguns pacientes selecionados. Os estudos realizados nos centros com m aior experiência dem ons­ traram sensibilidade e especificidade > 9 0 % para detecção de lesões em coronárias em com paração com o cateterism o cardíaco. O bser­ vou-se m aior acurácia no exame do tronco coronário esquerdo e dos segm entos proxim ais das artérias coronárias do lado esquerdo, com m enor sensibilidade nos segm entos m ais distais e na artéria coroná­ ria direita cujos m ovim entos são m ais rápidos (Fig. 229.22). O conceito de “angiografia coronária não invasiva” gerou grande interesse na ATC. E ntretanto, assim com o ocorre com qualquer m o ­ dalidade de aquisição de imagem, a ATC apresenta limitações técnicas e requer seleção e preparo apropriados do paciente. A integração da ATC à prática clínica im plica conhecim ento acerca da probabilidade pré-teste de diagnóstico e dos dados prognósticos, além de preparo para lidar com as inform ações adicionais capazes de alterar a condu-

Calcificação moderada

Calcificação intensa

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Calcificação coronariana Nas artérias coronárias, o cálcio é d etec­ tado na aterosclerose e está ausente na a r­ téria norm al (Fig. 229.21). A TC é m uito sensível p ara a detecção de calcificação das artérias coronárias e a ausência desse sinal

o O CO CL

exclui a possibilidade de haver doença coronariana epicárdica signi­ ficativa. O grau de calcificação co ronária (escore de cálcio coronariano) é proporcional à gravidade da DAC e está relacionado com o prognóstico. E ntretanto, a utilidade do escore de calcificação por TC na prática clínica em pacientes assintom áticos está lim itado àqueles com risco m od erad o de doença arterial co ronariana para os quais esse resultado altera a conduta terapêutica.

O DO DAE

DAE + CX

Figura 229.21 TC de três pacientes demonstrando a capacidade do exame para detectar calcificação nas coronárias. À esquerda: artérias coronárias normais sem calcificação. No meio: calcificação na artéria des­ cendente anterior esquerda (DAE). À direita: calcificação intensa nas artérias DAE e circunflexa (CX).

1849

exames prévios tenham sido duvidosos ou inconclusivos. O benefício da ATC em outros grupos de pacientes ainda não foi determ inado.

Limitações da TC As lim itações da TC incluem sua dependência à radiação ionizante (ao contrário da RM) e a necessidade de contraste iodado. As téc ­ nicas para reduzir a irradiação continuam a evoluir, um a vez que as doses para a ATC coronariana geralm ente excedem aquelas a que os pacientes são subm etidos d urante o cateterism o cardíaco para fins diagnósticos. Ritm os cardíacos acelerados ou irregulares e m ovi­ m entos corporais reduzem a acurácia da ATC. Calcificação intensa e artefatos produzidos p or stents im pedem um a avaliação acurada da gravidade de um a estenose.

ESCOLHA DOS EXAMES DE IMAGEM (QUADRO 229.3) > 33 —t

■ PREMISSAS BÁSICAS

m x

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 229.22 Imagem com 3D volume rendering a partir de angiotomografia com contraste revelando uma coronária principal esquerda normal que surge direta­ mente da aorta e seus dois ramos, o descendente anterior esquerdo [à esquerda) e a artéria circunflexa (à direita)

ção do caso. A indicação mais aceita para a ATC coronária é avaliação de pacientes sob suspeita de anom alias coronarianas, casos em que a ATC não apenas confirm a o diagnóstico, m as tam bém revela o curso das artérias em relação aos grandes vasos (Fig. 229.23). Para pacientes com síndrom es de dor torácica, a ATC está indicada para afastar a possibilidade de doença coronariana significativa, dada sua elevada especificidade. Assim, o paciente m ais indicado para a realização de ATC é aquele com probabilidade pré-teste interm ediária para DAC, incapaz de realizar testes com atividade física e cujos resultados em

A escolha da m odalidade ideal de aquisição de imagem para cada p a ­ ciente em particular deve ser baseada no principal problema a ser abor­ dado, na existência de outros questionam entos clínicos, assim como na experiência do pessoal local e dos equipam entos disponíveis na insti­ tuição. A urgência clínica e os custos de cada exame tam bém devem ser considerados. Para assegurar o uso efetivo das ferram entas de aquisi­ ção de imagem cardiovascular, as sociedades nacionais desenvolveram critérios de adequabilidade para investigação dos benefícios clínicos incrementais produzidos pelas m odalidades de aquisição de imagem.

■ QUESTÕES CLÍNICAS COMUNS Função e tamanho do ventrículo esquerdo A ecocardiografia 2D é a principal m odalidade de im agem para a avaliação do tam anho da cavidade do VE, de sua função sistólica e da espessura da parede. O ecocardiogram a fornece, ainda, inform ações concom itantes sobre função valvar, pressões na artéria pulm onar e enchim ento diastólico, que são úteis na avaliação do paciente que se apresenta com possível insuficiência cardíaca. Suas desvantagens são resolução endocárdica deficiente em alguns pacientes e falta de reprodutibilidade nas m edições quantitativas. A angiografia de radionuclídios de equilíbrio é capaz de fornecer um a m edida quantitativa precisa dos volum es e da função do VE, m as não é um exam e am plam ente disponível e não pode ser usada nos pacientes com ritm o irregular. A SPECT e a PET sincronizadas são capazes de m edir os volum es e a função sistólica do VE com o parte da aquisição de im agem para avaliação da perfusão e/ou via­ bilidade do m iocárdio, m as tam bém requerem que o paciente tenha ritm o relativam ente regular. Tanto a RM quanto a TC proporcionam a mais alta qualidade de resolução das m argens endocárdicas e, p o r­ tanto, são as m odalidades m ais precisas. Entretanto, seu custo é mais elevado, não são portáteis e não fornecem inform ações hem odinâm icas concom itantes com o faz a ecocardiografia.

Doença valvar cardíaca A ecocardiografia 2D e o D oppler fornecem inform ações anatôm icas e hem odinâm icas relacionadas com as doenças valvares e represen­ tam a prim eira escolha de exame. C om a RM tam bém é possível vi­ sualizar os m ovim entos das valvas e determ in ar anorm alidades nas velocidades do fluxo p o r m eio delas, m as há m enos validação das m edições hem odinâm icas quantitativas em com paração com o eco­ cardiogram a.

Doença pericárdica

Figura 229.23 Imagem tridimensional com volume rendering a partir de angioTC revelando a presença de artéria coronária esquerda anômala com origem na artéria coronária direita e cursando em trajeto posterior à aorta.

1850

Em razão de suas p o rtabilidade e p ro d u ção rápida de imagens, a ecocardiografia é o prim eiro exam e de im agem a ser solicitado nos pacientes sob suspeita de serem po rtad o res de derram e e tam ponam ento pericárdicos. Para os pacientes sob suspeita de pericardite constritiva, a RM e a TC são as m odalidades que m elhor definem o espessam ento pericárdico. A análise hem odinâm ica do aum ento da interação ventricular que ocorre na pericardite constritiva pode ser feita com a ecocardiografia com Doppler.

QUADRO 229.3

Escolha dos exames de imagem

Tamanho/função do VE

ECO

Nuclear

TCa

RMb6

Modalidade a ser escolhida inicialm ente

Disponível na form a de aquisição de im agem por SPECT ou PET sincronizados

Melhor resolução

M elhor resolução

M aior custo

M aior custo

Baixo custo, portátil Fornece inform ações subsidiárias estruturais e hemodinâm icas Doença valvar

Visualiza o m ovim ento da valva

Modalidade a ser escolhida inicialm ente

Define anorm alidades no fluxo

M ovim ento da valva Hemodinâm ica com Doppler Doença pericárdica

Espessamento pericárdico

Derrame pericárdico

Espessamento pericárdico

Hemodinâmica com Doppler Doença aórtica

Massas cardíacas

Diagnóstico rápidoc com ETE

Imagem de toda a aorta

Im agem de toda a aorta

Dissecção aguda

Aneurisma agudo

Aneurism a aórtico

Dissecção aórtica

Dissecção crônica

Massas extracardíacas

Massas extracardíacas

Massas m iocárdicas

Massas m iocárdicas

ETT - grandes massas intracardíacas

^Necessário contraste. "Contraindicação relativa: marca-passo, objetos metálicos, claustrofobia. cQuando não for vista no ETT. Nota: ECO, ecocardiografia; PET, tomografia por emissão de prótons; SPECT, TC com emissão de fóton único; ETE, ecocardiografia transesofágica; ETT, ecocardiografia transtorácica.

E S C O L H A DO E X A M E P A R A D A C D IA G N O S T IC A D A OU S U S P E IT A

Figura 229.24 Fluxograma para a escolha do exame inicial com estresse para pacientes com dor torácica. Os pacientes que estejam aptos ao exercício, que não tenham sido submetidos à revascularização e com um ECG em repouso com resultados válidos podem ser avaliados com ECG com esforço. 0 exame de imagem apropriado para outros pacientes depende de diversos fatores (ver no texto).

BRE, bloqueio de ramo esquerdo; IAM Prev Isq-Reg, IAM prévio com necessidade de detectar isquemia regional; Nuc, exame de imagem nuclear com SPECT; Farm, farmacológico. ‘ Considere a possibilidade de PET caso o paciente seja portador de obesidade mórbida ou do sexo feminino com mamas volumosas/densas.

Métodos Não Invasivos de Aquisição de Imagem Cardíaca: Ecocardiografia, Cardiologia Nuclear eTC/RM

ETE - massas intracardíacas m enoresc

1851

Doença aórtica A TC e a RM são as m odalidades de aquisição de im agem a serem es­ colhidas para a avaliação de paciente estável sob suspeita de aneuris­ m a ou dissecção aórticos. Nos pacientes agudam ente enferm os para os quais haja suspeita de dissecção aórtica, tanto a ETE quanto a TC são m odalidades de im agem confiáveis.

Massas cardíacas O ETT 2D é o prim eiro exame a ser realizado para afastar a possibi­ lidade de um a m assa intracardíaca; m assas com diâm etro > 1,0 cm geralm ente são bem visualizadas. As m assas intracardíacas de tam a­ nho m enor podem ser identificadas com o ETE. A TC e a RM são ideais para avaliação de m assas extrínsecas ao coração ou envolvendo o m iocárdio.

■ ESCOLHA DO EXAME DE IMAGEM APROPRIADO PARA A AVALIAÇÃO DE DAC DIAGNOSTICADA OU SUSPEITA

Doenças do Sistema Cardiovascular 1852

A escolha do exame inicial deve ser baseada na avaliação do eletro­ cardiogram a em repouso do paciente, na sua capacidade de realizar exercícios, nos sinais e sintom as clínicos, na com pleição física do p a ­ ciente e na experiência e tecnologia locais disponíveis (Fig. 229.24). Para a avaliação pad rão de DAC, a eletrocardiografia com esforço deve ser o exame inicial nos pacientes que tenham ECG em repouso com resultados interpretáveis e que sejam capazes de fazer exercício. Se houver anorm alidades no eletrocardiogram a em repouso ou se o paciente tiver sido subm etido a revascularização coronária, um a m odalidade de im agem (cintilografia ou ecocardiografia) deve ser usada para a avaliação inicial. Os exam es de im agem podem adicio­ nar inform ações prognósticas ao eletrocardiogram a com esforço e, assim , são especialm ente úteis q u ando os resultados iniciais caem em um a categoria interm ediária de risco. O exam e de im agem com estresse farm acológico deve ser usado em pacientes que sejam inca­ pazes de se exercitar. A utilidade da angiotom ografia das coronárias vem sendo estudada. Em bora de form a geral o paciente seja m ais bem avaliado com a m odalidade de aquisição de im agem sobre a qual haja m aior expe­ riência e expertise no local onde o exam e será realizado, há algum as considerações a serem feitas e determ inadas situações nas quais um a m odalidade apresenta vantagens sobre outra. O ecocardiogram a fornece inform ações estruturais. Portanto, se houver dúvida quanto a existência de doença valvar concom itante, de doença pericárdica ou de doença aórtica, a ecocardiografia com estresse deve ser considerado. Em pacientes com infarto prévio e/ou

disfunção sistólica de VE causada p o r DAC, a im agem nuclear, p a r­ ticularm ente PET ou RM, deve ser a m odalidade preferencial um a vez que tais exames tam bém estabelecem a viabilidade do m iocárdio. De form a geral, a im agem nuclear é m ais sensível e m enos específica do que a ecocardiografia para detecção de isquem ia do m iocárdio e avaliação da viabilidade do tecido.

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CAPÍTULO

230

QUADRO 230.1 Indicações para cateterismo cardíaco e angiografia coronariana Doença a rte rial coronariana

Cateterismo Cardíaco Diagnóstico e Angiografia Coronariana

Assintomática ou sintomática

Jane A. Leopold David P. Faxon

Taquicardia ventricular m onom órfica sustentada (> 30 s)

Risco elevado de resultados adversos com base em exames não invasivos Morte súbita cardíaca

CATETERISMO CARDÍACO ■ INDICAÇÕES, RISCOS E CONDUTA PRÉ-PROCEDIMENTO PARA CATETERISMO CARDÍACO O cateterism o cardíaco e a angiografia coronariana estão indicados para avaliar a extensão e a gravidade da doença cardíaca em pacien­ tes sintom áticos e para determ inar se há indicação para tratam ento clínico, cirúrgico ou percutâneo (Q uadro 230.1). Tam bém são usa­ dos para excluir diversas doenças em pacientes sintom áticos com achados inconclusivos nos exames não invasivos e em pacientes com síndrom es de dor torácica de etiologia não esclarecida para os quais haja necessidade de um diagnóstico definitivo para o tratam ento. O cateterism o cardíaco não é obrigatório antes de cirurgia cardíaca em alguns pacientes mais jovens, portadores de cardiopatia congênita ou valvopatia cardíaca, que tenham sido bem definidas com exames de imagem não invasivos, e que não se apresentem com sintom as ou fa­ tores de risco sugestivos de doença arterial coronariana concom itante. Os riscos associados ao cateterism o cardíaco eletivo são relati­ vamente baixos, tendo sido publicados índices de 0,05% para infarto do m iocárdio, 0,07% para AVE e entre 0,08 e 0,14% para m orte. Tais riscos aum entam substancialm ente se o cateterism o for realizado em regim e de urgência, durante infarto agudo do m iocárdio ou em p a ­ cientes hem odinam icam ente instáveis. Os riscos adicionais do p ro ­ cedim ento incluem taqui ou b radiarritm ias requerendo cardioversão elétrica ou tratam ento farm acológico, insuficiência renal aguda le­ vando à necessidade de diálise transitória ou perm anente, com pli­ cações vasculares com indicação de reparo cirúrgico, e sangram ento significante no local de acesso. Dessas com plicações a m ais com um é o sangram ento no sítio de acesso, ocorrendo em 1,5 a 2,0% dos pa­ cientes, sendo que os sangram entos m aiores estão associados a resul­ tados piores a curto e longo prazos. Nos pacientes que com preendam e aceitem os riscos associados ao cateterism o cardíaco, não há contraindicações absolutas quando o

Sintomática Angina classe III ou IV na classificação da Canadian Cardiology Society sob tratam ento clínico Angina instável - risco alto ou interm ediário Síndrome de dor torácica de etiologia não esclarecida e achados não conclusivos nos exames não invasivos

Infarto agudo do miocárdio Reperfusão com intervenção coronariana percutânea prim ária Isquemia persistente ou recorrente Edema pulm onar grave Choque cardiogênico ou instabilidade hem odinâm ica Complicações mecânicas - regurgitação m itral, com unicação interventricular

Valvopatias Suspeita de doença valvar em pacientes sintom áticos - dispnéia, angina, insuficiência cardíaca, síncope Endocardite infecciosa com embolização coronariana Pacientes assintom áticos com insuficiência aórtica e aumento cardíaco ou i da fração de ejeção Cirurgia pré-valvar em pacientes com m ais idade com fatores de risco para doença arterial coronariana

Insuficiência cardíaca congestiva Instalação recente com angina ou suspeita de doença arterial coronariana sem confirmação diagnostica

Cardiopatia congênita Antes da correção cirúrgica quando os sintom as ou os exames não invasivos sugerirem doença coronariana Suspeita de anomalias congênitas nas artérias coronárias Formas de cardiopatia congênita associadas a anormalidades nas coronárias

Doença pericárdica

Cateterismo Cardíaco Diagnóstico e Angiografia Coronariana

O cateterism o cardíaco diagnóstico e a angiografia coronariana são considerados o padrão ouro para avaliação da anatom ia e da fisiologia do coração e de sua vasculatura. Em 1929, Forssm ann dem onstrou a viabilidade da cateterização cardíaca em hum anos ao introduzir um cateter urológico em um a veia de seu próprio braço, avançá-lo até o átrio direito e com provar sua posição no coração p or m eio de radio­ grafia. Nos anos 1940, C ourm and e Richards aplicaram essa técnica a pacientes portadores de doenças cardiovasculares para avaliar a fu n ­ ção cardíaca. Esses três m édicos receberam o prêm io Nobel em 1956. Em 1958, Sones inadvertidam ente realizou a prim eira angiografia coronariana seletiva quando um cateter localizado no ventrículo es­ querdo deslizou para trás atravessando a valva aórtica e penetrou na artéria coronária direita onde foram injetados 40 mL de contraste. A angiografia resultante proporcionou um excelente detalham ento ana­ tômico da artéria sem que o paciente tivesse sofrido efeitos adversos. Sones prosseguiu desenvolvendo cateteres seletivos para as coroná­ rias, que foram m odificados por Judkins, responsável pela criação de cateteres pré-m oldados, o que perm itiu o uso am plo da angiografia das artérias coronárias com o ferram enta diagnostica. Nos EUA, o ca­ teterism o cardíaco é o segundo procedim ento invasivo m ais com um , com quase três m ilhões de procedim entos realizados a cada ano.

Taquicardia ventricular polim órfica não sustentada (< 30 s)

Pacientes sintom áticos sob suspeita de tam ponam ento cardíaco ou de pericardite constritiva

Transplante cardíaco Avaliação pré-operatória e pós-cirúrgica

M iocardiopatia hipertrófica com angina Doenças da aorta quando o conhecim ento sobre o envolvim ento das artérias coronárias é necessário para definir o tratam ento Fonte: Adaptado a partir de American College of Cardiology/American Heart Association Ad Hoc Task Force on Practice Guidelines: ACC/AHA guidelines for coronary angiography. Circulation

1999:99:2.345-2.357.

procedim ento for realizado em preparo para um a intervenção poten­ cialm ente salvadora da vida. N o entanto, há contraindicações relati­ vas; dentre estas estão insuficiência cardíaca descom pensada; insufi­ ciência renal aguda; insuficiência renal crônica grave, a não ser que se esteja planejando diálise; AVE agudo; sangram ento gastrintestinal

1853

Doenças do Sistema Cardiovascular

ativo, anorm alidades eletrolíticas graves e não corrigidas; anteceden­ tes pessoais de reação anafilática/anafilactoide a m eios de contraste iodados; e histórico de alergia/broncoespasm o com o uso de AAS em pacientes com grande probabilidade de evoluir com necessidade de intervenção coronariana percutânea. A alergia ao contraste e a insuficiência renal induzida pelo con­ traste m erecem especial consideração, u m a vez que tais eventos a d ­ versos podem ocorrer em indivíduos saudáveis e há m edidas profiláticas a serem tom ada para redução do risco. O correm reações alérgicas ao contraste em < 5% dos casos e reações anafilactoides gra­ ves (clinicam ente indistinguíveis da anafilaxia, porém não m ediadas po r IgE) em 0,1 a 0,2% dos pacientes. As reações leves m anifestam -se com náusea, vôm itos e urticária, enquanto as reações anafilactoides graves produzem choque hipotensivo, edem a pulm onar e parada cardiorrespiratória. Os pacientes com antecedentes pessoais de alergia significativa a contraste devem ser pré-m edicados com corticosteroides e anti-histam ínicos (bloqueadores H, e H 2) e o procedim ento deve ser realizado com agentes de contraste não iônicos e com baixa osm olaridade, cujas taxas de reação alérgicas são m enores. A nefropatia induzida p or contraste, assim definida por aum ento na creatinina sérica > 0,5 m g/dL ou 25% acim a do valor de base 48 a 72 horas após a adm inistração do contraste, ocorre em aproxim ada­ m ente 2 a 7% dos pacientes, havendo relatos de taxas entre 20 e 30% em pacientes considerados de alto risco, incluindo os portadores de diabetes melito, insuficiência cardíaca congestiva, doença renal crô­ nica, anem ia e os idosos. Haverá necessidade de diálise em 0,3 a 0,7% dos pacientes sendo que este procedim ento está associado a aum ento de 5 vezes na m ortalidade hospitalar. Para todos os pacientes, a ex­ pansão do volum e intravascular com soro fisiológico a 0,9% (1,0 a 1,5 m L/kg/h) p or 3 a 12 horas antes do cateterism o e m antida p or 6 a 24 horas após o procedim ento reduz o risco de nefropatia induzida po r contraste. Nos pacientes com doença renal crônica, o tratam ento adiciona] com N-acetilcisteína (600 m g p o r via oral 2x/dia na véspera prosseguindo por 2 dias após o cateterism o) tam bém reduz o risco. Os pacientes diabéticos tratados com m etform ina devem ter o m edi­ cam ento interrom pido 48 horas antes do procedim ento para reduzir o risco associado de evoluir com acidose láctica. O utras estratégias para redução de risco incluem a d m in istração de b icarbonato de sódio, em bora os dados relacionados com sua eficácia sejam confli­ tantes; utilização de agentes de contraste iso-osm óticos ou de baixa osm olaridade; e lim itação do volum e adm inistrado de contraste para < 100 mL por procedim ento. O cateterism o cardíaco é realizado com o paciente em jejum p o r seis horas tendo recebido sedação IV com preservação da cons­ ciência para que se m an ten h a desperto a inda que sedado du ran te o procedim ento. Todos os pacientes sob suspeita de serem p o rta ­ dores de doença arterial coronariana devem ser pré -tra ta d o s com 325 m g de AAS. Naqueles pacientes com probabilidade elevada de ter o procedim ento transform ado em intervenção co ronariana p e r­ cutânea, deve-se iniciar tratam e n to com clopidogrel, 600 m g com o dose de ataque seguidos p o r 75 m g diariam ente. A varfarina deve ser interrom pida 48 horas antes do cateterism o para p e rm itir que a re ­ lação internacional norm alizada (INR) caia abaixo de 2,0 ao m esm o tem po em que se reduzem as com plicações h em orrágicas no local de acesso. O cateterism o cardíaco é u m procedim ento realizado sob condições estéreis e, consequentem ente, não há necessidade de antibioticoterapia profilática.

■ TÉCNICA O cateterism o cardíaco e a angiografia coronariana proporcionam avaliações hem odinâm icas e anatôm icas detalhadas do coração e das artérias coronárias. A escolha dos procedim entos depende dos sinto­ m as e do estado clínico do paciente, sendo que algum as orientações são dadas pelos exames não invasivos.

Acesso vascular Os procedim entos para cateterização cardíaca são realizados u ti­ lizando técnica percutânea para p e n etrar a artéria e a veia fem oral

1854

com o sítios preferenciais de acesso para cateterism o, respectivam en­ te, das câm aras esquerdas e direitas do coração. Insere-se u m a bainha flexível no vaso m ontada sobre fio guia, p erm itin d o que o cateter diagnóstico seja introduzido no vaso e avançado na direção do co­ ração sob direcionam ento fluoroscópico. As artérias braquial ou ra ­ dial tam bém podem ser usadas para acesso arterial em pacientes com doença arterial periférica com prom etendo a aorta abdom inal ou os vasos ilíacos ou femoraís; naqueles com tortuosidade im portante da artéria ilíaca; obesidade m órbida; ou, ainda, naqueles com preferên­ cia pela deam bulação precoce após o procedim ento. A utilização da artéria radial com o via de acesso tem ganho popularidade tendo em vista a m enor taxa de sangram ento no sítio de acesso. Um teste de Allen norm al confirm ando a presença de suprim ento duplo de sangue para a m ão via artérias radial e ulnar é considerado pré-requisito para a utilização dessa via de acesso. A veia jugular in te rn a serve como sítio alternativo de acesso para as câm aras direitas quando o paciente tiver um filtro de veia cava inferior instalado ou houver necessidade de m onitoram ento hem odinâm ico prolongado.

Cateterismo cardíaco direito Com este procedim ento m edem -se as pressões do lado direito do co­ ração. O cateterism o cardíaco direito não é m ais considerado um a etapa rotineira do cateterism o cardíaco diagnóstico, m as sua reali­ zação é razoável em pacientes com dispnéia inexplicável, valvopatia cardíaca, doença pericárdica, disfunção ventricular direita ou esquer­ da, cardiopatia congênita e naqueles sob suspeita de s h u n t intracardíaco. Para o cateterism o cardíaco direito utiliza-se um cateter-balão de flutuação inserido pelas veias femoral ou jugular. Sob direcionam en­ to fluoroscópico, o cateter é avançado seqüencialm ente para átrio direito, ventrículo direito, artéria p u lm o n ar e posição de encunham ento no leito capilar pu lm o n ar (com o substituta da pressão atrial esquerda); em cada câm ara cardíaca a pressão é m edida e são obtidas am ostras de sangue p ara avaliação da saturação de oxigênio para tria ­ gem de sh u n ts intracardíacos.

Cateterismo cardíaco esquerdo Com este procedim ento m edem -se as pressões nas câm aras esquer­ das do coração com o d eterm inantes do desem penho do ventrículo esquerdo. C om auxílio fluoroscópico, um cateter é direcionado pela aorta ascendente até cruzar a valva aórtica e entrar no ventrículo es­ querdo onde se procede à m edição da pressão ventricular esquerda. Nos pacientes com prótese valvar de disco basculante a passagem do cateter pela valva está co ntraindicada e as câm aras do coração es­ querdo devem ser acessadas a p a rtir do átrio direito utilizando um cateter agulha para p u ncionar o septo atrial n a fossa oval. Um a vez que o cateter ten h a atravessado do átrio direito para o esquerdo, ele poderá ser avançado para cruzar a valva m itral e alcançar o ventrícu­ lo esquerdo. Essa técnica tam bém é usada para valvuloplastia mitral. Utiliza-se heparina para os procedim entos prolongados a fim de re­ duzir o risco de AVE causado p o r em bolia a p a rtir de coágulos for­ m ados em torno do cateter.

■ HEMODINÂMICA U m a avaliação h e m o d in â m ic a a b ran g en te envolve m edição da pressão nas câm aras cardíacas direitas e esquerdas e no sistem a ar­ terial periférico, além da determ inação do débito cardíaco (Q uadro 230.2). A form a e a am plitude dos gráficos de pressão fornecem in ­ form ações im portantes sob o ponto de vista diagnóstico; a Fig. 230.1 m ostra um exem plo de traçad o pressórico norm al. N ão havendo doença valvar cardíaca, os átrios e os ventrículos form am “câm aras únicas” durante a diástole q uando as valvas tricúspide e m itral es­ tão abertas, enquanto na sístole, quando as valvas pulm onar e aórti­ ca estão abertas, os ventrículos e seus respectivos tratos de saída são considerados “câm aras únicas”. Esses conceitos form am a base por m eio da qual as m edições hem odinâm icas são usadas para avaliar estenoses em valvas. Q uando há estenose aórtica observa-se gradien­ te pressórico sistólico entre o ventrículo esquerdo e a aorta; quando há estenose m itral, identifica-se gradiente pressórico diastólico entre

r QUADRO 230.2 hemodinâmicos

Valores normais para os parâmetros

Pressões (mmHg) Átrio direito Média

0a5

Onda a

1a7

Onda v

1a7

Ventrículo direito Sistólica m áxim a/diastólica final

17 a 32/1 a 7

Arterial pulmonar Sistólica m áxim a/diastólica final

17 a 32/1 a 7

Média

9 a 19

Pressão de encunhamento capilar pulm onar

4 a 12

Átrio esquerdo Média

4a12

Onda a

4 a 15

Onda v

4 a 15

Ventrículo esquerdo 90 a 140/5 a 12

Sistólica m áxim a/diastólica final

90 a 140/60 a 90

Média

70 a 405 V

Resistências [(dina/sj/cm5] Resistência vascular sistêm ica

900 a 1.400

Resistência vascular pulm onar

40 a 120

índice de consumo de oxigênio [(L/m in)/m2]

115 a 140

Diferença no oxigênio arteriovenoso (vol%L)

3,5 a 4,8

índice cardíaco [(lVm in)/m 2]

2,8 a 4,2

Cateterismo Cardíaco Diagnóstico e Angiografia Coronariana

Sistólica m áxim a/diastolica final Aorta

a pressão de e ncunham ento capilar p u lm o n ar (átrio esquerdo) e o ventrículo esquerdo (Fig. 230.2). As m edidas hem odinâm icas tam ­ bém diferenciam entre estenose aórtica e m iocardiopatia hipertrófica obstrutiva na m edida em que a hipertrofia assim étrica do septo cria um gradiente pressórico intraventricular dinâm ico durante a sístole ventricular. O grau dessa obstrução é m edido p o r m eio de um cateter posicionado no ápice do ventrículo esquerdo que é tracionado e n ­ quanto se m ede a pressão; um a vez que o cateter tenha passado pela obstrução septal e esteja posicionado no ápice do ventrículo esquer­ do, pode-se m edir o gradiente entre o ápice ventricular esquerdo e a aorta. A m iocardiopatia hipertrófica obstrutiva é confirm ada pelo sinal de Brockenbrough-Braunw ald: após um extrassístole ventricu­ lar, observa-se aum ento no gradiente pressórico entre ventrículo es­ querdo e aorta com redução sim ultânea na pressão de pulso aórtica. Esses achados estão ausentes na estenose aórtica. As lesões com insuficiência valvar a u m en tam o volum e (e a pressão) na câm ara cardíaca “receptora”. Nos casos de insuficiência m itral ou tricúspide grave, o aum ento do fluxo sanguíneo para os átrios ocorre du ran te a sístole ventricular, levando a aum ento da onda v (duas vezes m aior que a pressão m édia). U m a regurgitação intensa pela valva aórtica leva a redução na pressão diastólica aórtica com aum ento concom itante da pressão diastólica final no ventrículo esquerdo, resultando em equalização das pressões entre as duas câ­ m aras no final da diástole. As m edidas hem odinâm icas tam bém são usadas para diferenciar entre tam ponam ento cardíaco, pericardite constritiva e m iocardio­ patia restritiva. Nos casos com tam p o n am en to cardíaco, a pressão no átrio direito encontra-se elevada com redução do descenso “y”, o que indica prejuízo ao esvaziam ento diastólico do átrio direito, com equalização das pressões em todas as câm aras cardíacas durante a d i­ ástole. Na pericardite constritiva, a pressão no átrio direito encontra-se elevada com descenso “y” proem inente, indicando enchim ento rápido do ventrículo direito no início da diástole. O bserva-se a pre­ sença de um entalhe seguido p or platô (ou “sinal da raiz quadrada”) nas ondas ventriculares causada p o r um a interrupção abrupta do en­ chim ento ventricular d urante a diástole; elevação das pressões ventri­ cular direita e arterial pulm onar; pressão divergente nos ventrículos direito e esquerdo com a inspiração (a pressão sistólica ventricular

mmHg

Figura 230.1 Registro gráfico de hemodinâmica normal registrado duran­ te cateterismo de câmaras direitas do coração. Os traçados de pressão atrial apresentam uma onda “ a” característica que reflete a contração atrial e uma onda 'V que reflete as alterações de pressão ocorridas no átrio durante a sístole ventri­

cular. Os traçados de pressão ventricular mostram período de enchimento diastólico com baixa pressão que aumenta agudamente durante a sístole ventricular. AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; PAP, pressão arterial pulmonar, PCPC, pressão capilar pulmonar em cunha; S, sístole; D, diástole.

1855

200

50

100

25

mmHg

mmHg

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 230.2 Estenoses aórtica e mitral graves. Registro simultâneo dos tra­ çados de pressão ventricular esquerda (VE) e aórtica (Ao) demonstrando a presença de gradiente pressórico médio de 62 mmHg (área sombreada) que corresponde a uma área de valva aórtica de 0,6 cm2 (à esquerda). Registro simultâneo dos traçados

de pressão ventricular esquerda (VE) e pressão de encunhamento capilar pulmonar (CPC) revelando gradiente pressórico médio de 14 mmHg (área sombreada) con­ sistente com estenose mitral crítica (área de valva mitral = 0,5 cm 2). S, sístole; D, diástole; F, final da diástole.

direita aum enta enquanto a pressão sistólica v entricular esquerda dim inui). Este últim o fenôm eno hem odinâm ico é o m ais específico para o diagnóstico de constrição. A m iocardiopatia restritiva pode ser diferenciada da pericardite constritiva em razão de aum ento evi­ dente nas pressões sistólicas arterial pulm o n ar e ventricular direita (geralm ente > 60 m m H g), diferença nas pressões diastólicas dos ven­ trículos direito e esquerdo > 5 m m H g (na linha de base ou com so­ brecarga aguda de volum e), e variação concordante entre as pressões de enchim ento diastólico nos ventrículos direito e esquerdo com a inspiração (ambas aum entam ).

débito cardíaco tam bém pode ser m edido p o r m eio de ventriculografia esquerda determ inando-se inicialm ente os volum es do ventrículo esquerdo ao final da diástole e ao final da sístole usando o m étodo área-com prim ento. O débito cardíaco será igual ao produto frequên­ cia cardíaca X volum e sistólico, sendo que este últim o é a diferença entre o volum e diastólico final e o volum e sistólico final.

Débito cardíaco O débito cardíaco é m edido pelo m étodo de Fick, com a técnica de term odiluição ou calculado a p a rtir da angiografia do ventrículo esquerdo. N orm alm ente, tanto o m étodo Fick quanto a técnica de term odiluição são realizados durante o cateterism o cardíaco, em bora o prim eiro seja considerado mais confiável quando há regurgitação tricúspide e estados de baixo débito. O m étodo de Fick utiliza o oxi­ gênio com o indicador e está baseado no princípio de que a quantida­ de de um a substância absorvida ou liberada p o r um órgão (consum o de oxigênio) é igual ao produto do seu fluxo sanguíneo (débito car­ díaco) pela diferença na concentração dessa substância na circulação arterial e venosa (diferença no oxigênio arterial e venoso). Assim, a fórm ula de Fick para o cálculo do débito cardíaco é:

Resistência vascular A resistência nas circulações sistêm ica e p u lm o n a r é calculada por extrapolação a p a rtir da lei da resistência elétrica de O h m sendo igual ao quociente do gradiente pressórico m édio pelo fluxo m édio (débito cardíaco). Assim , a resistência vascular sistêm ica é assim calculada: [(pressão a ó rtica m édia - pressão atrial m édia) / débi­ to cardíaco] m u ltiplicado p o r 80 p a ra c o n v erter a resistência da unidade W ood para d in a -c m ’5. D e form a sem elhante, a resistência vascular p u lm o n a r é calculada com o: [(pressão arterial p ulm onar m édia - m édia da pressão capilar p u lm o n a r em cu n h a) / débito cardíaco] x 80. A resistência vascular p u lm o n a r pode ser reduzida com a adm inistração de oxigênio, n itroprussiato, bloqueadores do canal de cálcio, infusão de prostaciclina e inalação de óxido nítrico; esses tratam en to s p o d e m ser a d m in istrad o s d u ran te o cateterism o p ara d e te rm in a r se o au m en to na resistência vascular p u lm o n ar é fixo ou reversível.

Área valvar Débito cardíaco (L/m in) = [consum o de oxigênio (m L/m in] / [diferença entre oxigênio arterial e venoso (mL/L)] Estim a-se que o consum o de oxigênio seja de 125 mL de oxigênio/ m inuto X área de superfície corporal, e a diferença entre o oxigênio arterial e venoso é determ inada calculando-se prim eiro a capacida­ de de transporte de oxigênio pelo sangue [hem oglobina (g/100 mL) X 1,36 (mL oxigênio/g hem oglobina) X 10] e m ultiplicando-se este produto pela saturação de oxigênio. No m étodo de term odiluição m ede-se um a substância que possa ser injetada e que se dilua adequadam ente no sangue. Atualm ente, o débito cardíaco por term odiluição é m edido utilizando a tem peratu­ ra com o indicador. A m edição é feita com um cateter capaz de detec­ tar desvios na tem peratura na artéria p ulm onar após a injeção de 10 mL de soro fisiológico na tem peratura am biente no átrio direito. O

1856

Os dados hem odinâm icos tam bém podem ser usados para calcular a área das valvas p or m eio da fórm ula de G orlin segundo a qual a área da valva é equivalente ao volum e de fluxo que passa p or ela dividido pelo gradiente de pressão entre as câm aras cardíacas separadas pela própria valva. A fórm ula para o cálculo da área da valva é: Área = [débito cardíaco (cm 3/m in) / (período de ejeção sistólica ou período de enchim ento diastólico) (frequência cardíaca)] / 44,3 C x raiz qua­ drada do gradiente pressórico, onde C = 1 para a valva aórtica e 0,85 para a valva m itral. Um a área valvar < 1 ,0 cm 2 com gradiente m édio acim a de 40 m m H g indica estenose aórtica grave, enquanto um a área valvar < 1,5 cm 2 com gradiente pressórico m édio > 5 a 10 m m H g é consistente com estenose m itral m o d erad a a grave; em pacientes sintom áticos com área de valva m itral > 1 ,5 cm 2, gradiente m édio > 1 5 m m H g, pressão arterial p u lm o n ar > 60 m m H g ou pressão ca­

pilar pu lm o n ar em cunha > 25 m m H g após exercício tam bém são considerados significantes e indicam intervenção. Tam bém tem -se usado a fórm ula de H akki m odificada para estim ar a área da valva aórtica. Nessa fórm ula calcula-se a área da valva dividindo-se o d é ­ bito cardíaco (L/m in) pela raiz quadrada do gradiente pressórico. Os cálculos da área da valva aórtica feitos com base na fórm ula de Gorlin dependem do fluxo e, portanto, nos pacientes com baixo débito cardíaco é essencial determ inar se um a eventual redução da área cal­ culada de fato reflete um a estenose fixa ou se representa um a sobre-estim ativa em razão dos baixos débito cardíaco e volum e sistólico, insuficientes para abrir com pletam ente os folhetos valvares. Nesses casos pode ser necessária a m anipulação h em odinâm ica cautelosa utilizando dobutam ina para aum entar o débito cardíaco e recalcular a área da valva aórtica.

Shunts intracardíacos

D IÁSTO LE

Figura 230.3 Ventriculografia esquerda ao final da diástole (à esquerda) e ao final da sístole (à direita). Em pacientes com função ventricular normal a ventriculografia reveia contração simétrica de todas as paredes (no alto). Os pacien­ tes com doença arterial coronariana podem apresentar alterações no movimento da

■ VENTRICULOGRAFIA E A0RT0GRAFIA D u ran te o cateterism o cardíaco p o d e -se realizar v entriculografia para avaliação da função do ventrículo esquerdo. Insere-se u m ca­ teter p ig ta il no ventrículo esquerdo através da valva aórtica p o r via retró g rad a e, a seguir, injetam -se 30 a 45 m L de contraste para vi­ sualização da câm ara v entricular esquerda du ran te o ciclo cardíaco. G eralm ente a v entriculografia é realizada n a projeção oblíqua d i­ reita an terio r para exam inar o m ovim ento da parede e a função da valva m itral. C onsidera-se que o m o v im e n to d a p ared e é norm al qu ando há sim etria em to d o s os segm entos; os segm entos hipocinéticos são aqueles com redução d a contratilidade, os acinéticos são os que não se contraem e os discinéticos aparecem com o projeções paradoxais d u ra n te a sístole (Fig. 230.3). A ventriculografia tam ­ bém po d e revelar aneurism as, p seu d o a n eu rism as ou divertículos em v e ntrículo esquerdo e po d e ser usada p a ra avaliar prolapso de valva m itral e a intensidade da regurgitação m itral. O grau de regur­ gitação m itral é estim ad o co m p a ran d o -se a d ensidade da opacificação p roduzida pelo contraste no átrio esquerdo com a observada no ventrículo esquerdo. Q u an d o o refluxo de contraste para o átrio esquerdo é m ínim o, este é classificado com o regurgitação m itral 1 +, en q u an to a densidade de co n traste n o átrio esquerdo superior àquela observada no ventrículo esquerdo com refluxo de contraste para as veias pulm onares no curso de 3 batim entos cardíacos define regurgitação m itral 4+. Com a aortografia realizada du ran te o cateterism o cardíaco vi­ sualizam -se anorm alidades na ao rta ascendente, incluindo dilatação

SÍS TO LE

Cateterismo Cardíaco Diagnóstico e Angiografia Coronariana

Em pacientes com cardiopatia congênita, é possível detectar, localizar e quantificar sh u n ts intracardíacos. D eve-se suspeitar de um s h u n t quando houver dessaturação arterial não explicada de o utra form a ou aum ento da saturação de oxigênio no sangue venoso. O aum ento no conteúdo de oxigênio indica a presença de s h u n t esquerdo-direíto enquanto a redução indica sh u n t direito-esquerdo. Localiza-se um sh u n t detectando-se um a diferença nos níveis de saturação de oxi­ gênio entre 5 e 7% entre câm aras cardíacas adjacentes. A m agnitude do sh u n t é determ inada p or um a razão a ser calculada entre o fluxo sanguíneo pulm onar (Qp) e o fluxo sanguíneo sistêm ico (Qs), ou Q p/ Qs = [conteúdo de oxigênio arterial sistêm ico - conteúdo de oxigênio venoso m isto) / conteúdo de oxigênio na veia pulm onar - conteúdo de oxigênio na artéria p u lm o n ar]. Para um a com unicação interatrial, um a razão de sh u n t de 1,5 é considerada significativa e ponderada junto com outras variáveis clínicas para que se possa d eterm inar a

necessidade de intervenção. Nos casos com com unicação interventricular congênita, um a razão de s h u n t > 2,0 com evidências de sobre­ carga de volum e sobre o ventrículo esquerdo representa um a indica­ ção classe I para correção cirúrgica.

parede à ventriculografia, conforme observa-se nesse paciente do sexo masculino com 60 anos de idade após grande infarto do miocárdio. Durante a sístole observa-se acinesia das paredes anterior, apical e inferior (setas brancas) (embaixo).

1857

aneurism ática e com prom etim ento dos grandes vasos, dissecção e com pressão da luz verdadeira p or um fla p intim ai que separe a luz falsa da verdadeira. A aortografia tam bém p ode ser usada para id en ­ tificar um enxerto de safena patente que possa estar evitando a punção seletiva, identificar sh u n ts envolvendo a aorta, com o nos casos com dueto arterioso patente, e prover avaliação qualitativa de regur­ gitação aórtica usando um a escala 1+ -4+ sem elhante à usada para a regurgitação m itral.

ANGIOGRAFIA CORONARIANA A angiografia seletiva das coronárias é quase sem pre realizada d u ­ rante o cateterism o cardíaco, sendo usada para d efinir a anatom ia das coronárias e para determ inar a extensão da doença arterial co­ ronariana epicárdica e o grau de com prom etim ento de enxerto de bypass coronariano. U tilizam -se cateteres especialm ente fabricados para se encaixar nos óstios coronarianos direito e esquerdo. A injeção m anual de contraste radiopaco produz um a im agem das coronárias passível de ser registrada radiograficam ente (cineangiografia). C o n ­ siderando que as artérias coronárias são estruturas tridim ensionais que estão em m ovim ento acom panhando o ciclo cardíaco, as angiografias dos vasos são feitas a p a rtir de diversas projeções ortogonais para visualizar m elhor os vasos sem sobreposições ou distorções. A anatom ia norm al das coronárias é m uito variável, m as, em geral, há dois óstios coronarianos e 3 vasos coronários principais descendente an terio r esquerda, circunflexa esquerda e c oronária direita, sendo que a descendente a n terior esquerda e a circunflexa esquerda se originam na artéria coronária principal esquerda (Fig. 230.4). Q uando a artéria coronária direita dá origem à artéria do nó AV, à artéria descendente posterior direita e aos vasos laterais poste­ riores, define-se a circulação com o de dom inância direita; isto ocorre em aproxim adam ente 85% dos indivíduos. Q uando esses ram os têm origem na artéria circunflexa esquerda, com o ocorre em cerca de 5% dos indivíduos, a circulação é dita de dom inância esquerda. Os d e ­ m ais 10% apresentam codom inância com vasos surgindo de am bas as circulações coronárias direita e esquerda. Em alguns pacientes, um ram o interm ediário surge diretam ente da artéria coronária esquerda principal, o que é considerada um a variante norm al. O correm an o ­ m alias na artéria coronária em 1 a 2% dos pacientes, sendo a m ais com um (0,41%) a ocorrência de óstios independentes para as artérias descendente anterior esquerda e circunflexa esquerda. Com a angiografia das coronárias é possível visualizar estenoses coronarianas sob a form a de estreitam entos da luz. O grau de estrei­ tam ento é descrito com o porcentual de estenose sendo determ inado p o r com paração visual entre o segm ento m ais intensam ente estrei­

Figura 230.4 Anatomia normal da artéria coronária. A Angiografia da coronária mostrando a artéria circunflexa esquerda (CxE) e seus ramos marginais obtusos (MO). A artéria descendente anterior esquerda (DAE) também está visível, mas pode estar projetada nessa incidência. B. A DAE e seus ramos diagonais (D)

tado com um “segm ento norm al” distai ou proxim al; consideram -se significativas as estenoses acim a de 50% (Fig. 230.5). A angiografia coronariana quantitativa proporciona um a avaliação m ais acurada do porcentual de estenose e reduz a tendência a sobre-estim ar visu­ alm ente a gravidade da lesão. A ponte m iocárdica, que na m aioria das vezes envolve a artéria descendente a n terior esquerda, pode ser confundida com um a estenose significativa; a ponte ocorre quando um segm ento do vaso m ergulha abaixo da superfície epicárdica e p e­ netra no m iocárdio ficando sujeito a forças com pressivas durante a sístole ventricular. A chave para diferenciar entre ponte m iocárdica e estenose fixa é que o segm ento “estenosado” da prim eira retorna ao norm al durante a diástole. D urante a angiografia, antes da injeção de contraste, tam bém é possível identificar a presença de calcificação das coronárias. Pode-se visualizar vasos colaterais cursando entre um vaso e a vasculatura distai a um a coronária gravem ente estenosada ou totalm ente obstruída. O grau de fluxo para trom bólise no infarto do m iocárdio (TIM I), um a m edida que considera o tem po necessário para que o contraste opacifique totalm ente a artéria coronária, é um indicador adicional da gravidade da lesão e um T IM I graus 1 ou 2 sugere a presença de estenose significativa da artéria coronária.

■ ULTRASSONOGRAFIA INTRAVASCULAR, FLUXO FRACI0NAD0 DE RESERVA E RESERVA DE FLUXO CORONÁRIO Estenoses interm ediárias (40 a 70%), achados indeterm inados ou ca­ racterísticas anatôm icas incongruentes com os sintom as do paciente encontrados durante a angiografia das coronárias podem justificar a necessidade de investigação com plem entar. Nesses casos, a ultrasso­ nografia intravascular proporciona um a avaliação m ais acurada da anatom ia e do grau de aterosclerose das coronárias (Fig. 230.5). A ultrassonografia intravascular é realizada com um pequeno cateter flexível contendo um tran sd u to r de 40 m H z em sua ponta inserido na artéria coronária m ontado sobre fio-guia. Os dados obtidos com o exame ultrassonográfico intravascular podem ser usados para o b ­ ter im agens precisas da placa aterosclerótica, determ inação da área transversal da luz e m ensuração do vaso; o exam e tam bém é usado durante ou após intervenção percutânea nas coronárias para avaliar a estenose e determ inar se o ste n t foi p osicionado adequadam ente. A m edida do fluxo fracionado de reserva do m iocárdio perm ite ava­ liar a estenose sob o ponto de vista funcional. A fração de reserva de fluxo é a razão obtida com a divisão da pressão na artéria coronária em um ponto distai à estenose pela pressão n a artéria em um ponto proxim al a estenose com vasodilatação m áxim a. A fração de reser­ va de fluxo é m edida utilizando-se um sensor de pressão m ontado em um cateter e localizado na coronária, em repouso e durante fluxo

são mais bem visualizados nas incidências craniais. Nessa angiografia, a artéria co­ ronária esquerda principal (EP) também está visível. C. A artéria coronária direita dá origem à artéria descendente posterior (ADP) e, assim, estamos diante de uma circulação de dominância direita.

a p a rtir da condição de repouso, e seu valor representa um a m edida da função tanto do sistema arterial coronariano epicárdico quanto da m icrovasculatura. A m ensuração é feita com um transdutor D oppler m ontado em um cateter antes e após a adm inistração de adenosina para induzir aum ento do fluxo. Uma reserva de fluxo coronariano < 2:1 com hiperem ia m áxim a é considerada anorm al.

■ CONDUTA APÓS 0 PROCEDIMENTO

são vistas como estreitamentos (setas negras) do vaso. A ultrassonografia intravas­ cular revela um segmento normal da artéria (A), áreas com placa excêntrica (B, C), e obliteração quase total da luz no local com estenose significativa [D). Observe que o cateter intravascular para ultrassonografia está presente nas imagens como um círculo negro.

BIBLIOGRAFIA Baim DS (ed): Grossmarís Cardiac Catheterization, Angiography, and Intervention, 7 th ed. Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 2006

m áxim o seguindo-se à injeção de adenosina. Um fluxo fracionado de reserva < 0,75 indica estenose hem odinam icam ente significativa com expectativa de benefício com intervenção. A m ensuração da re­ serva de fluxo coronariano é outra técnica usada para avaliar o com ­ prom etim ento funcional causado pela estenose, em bora essa técnica seja utilizada com m en o r frequência do que o fluxo fracionado de reserva. A reserva de fluxo coronariano é o aum ento m áxim o no flu­ xo sanguíneo pelas coronárias ocorrido com vasodilatação m áxim a

Kern MJ (ed): Hemodynamic Rounds: Interpretation of Cardiac Pathophysiology From Pressure Waveform Analysis, 3 rd ed. Hoboken, Wiley-Blackwell, 2009 N i c h o l l s SJ et al: Intravascular ultrasound-derived measures of cornoary atherosclerotic plaque burden and clinicai outcome. JACC 55:2399, 2010 TJ: The coronary angiogram and i t s seminal contributions to cardiovas­ cular medicine over five decades. Circulation 106:752,2002

Ryan

To

J: Assessment of intermediate severity coronary lesions in the catheteri­ zation laboratory. JACC 49:839-48, 2007

b is

Cateterismo Cardíaco Diagnóstico e Angiografia Coronariana

Figura 230.5 Estenoses coronarianas evidenciadas com cineangiografia e ultrassonografia intravascular. As estenoses significativas em artéria coronária

T erm inado o procedim ento as bainhas de acesso vascular são rem ovi­ das. Se tiver sido utilizada a abordagem femoral, a hem ostasia é obtida por m eio de com pressão m anual direta ou usando dispositivos que perm item fechar im ediatam ente a arteriotom ia com gram po/clipe, tam pão de colágeno ou sutura. Esses dispositivos reduzem o período de repouso no leito (de 6 horas para 2 a 4 horas) e aum entam a satis­ fação do paciente, mas não se m ostraram definitivam ente superiores à compressão m anual no que diz respeito a complicações no local de acesso. Q uando o cateterism o cardíaco é realizado como procedim en­ to eletivo em regime am bulatorial, o paciente com pleta o período de repouso no leito em am biente com m onitoram ento e recebe alta para casa com instruções para consum ir líquidos, um a vez que os agentes de contraste prom ovem diurese osm ótica, evitar esforços excessivos e observar o local de acesso vascular buscando p or sinais de complica­ ções. Os pacientes considerados de alto risco com com orbidades significantes, aqueles que tenham apresentado complicações durante o procedim ento e os pacientes subm etidos a intervenção percutânea na coronária, possivelmente necessitem perm anecer internados durante a noite do procedim ento. A ocorrência de hipotensão logo após o p ro ­ cedim ento pode ser causada p o r reposição inadequada de líquidos ou por sangram ento retroperitoneal a p a rtir do local de acesso.

1859

SEÇÃO 3

Distúrbios do Ritmo

CAPÍTULO

231

Princípios de Eletrofisiologia David D. Spragg Gordon F. Tomaselli HISTÓRIA E INTRODUÇÃO

Doenças do Sistema Cardiovascular

O cam po da eletrofisiologia cardíaca surgiu quando E inthoven de­ senvolveu a eletrocardiografia (ECG) na virada do século XX. O registro das correntes da m em brana celular revelou que o ECG de superfície representa a som a dos potenciais de ação celulares nos átrios e nos ventrículos. O final da década de 1960 m arcou o início da eletrofisiologia clínica contem porânea, a p a rtir do desenvolvi­ m ento dos registros intracavitários, em particular, da capacidade de registrar eletrogram as do feixe de His com estim ulação program ada do coração. A adoção da tecnologia de radiofreqüência para realizar ablação de tecido cardíaco no início da década de 1990 é o m arco do nascim ento da eletrofisiologia cardíaca intervencionista. Já no final do século XIX reconhecia-se o problem a clínico da m orte súbita causada p o r arritm ias ventriculares, m ais com um ente nos casos com obstrução coronariana. O problem a era de difícil so ­ lução e levou ao desenvolvim ento de terapias farm acológicas e não farm acológicas, incluindo desfibriladores transtorácicos, técnica de m assagem cardíaca e, m ais recentem ente, desfibriladores im plantáveis. Ao longo do tem po, as lim itações das terapias farm acológicas antiarrítm icas foram repetidam ente destacadas nos ensaios clínicos e, atualm ente, a ablação e o uso de dispositivos form am a prim eira linha de tratam ento para várias arritm ias cardíacas. Nas duas últim as décadas foi descoberta a base genética de d i­ versas arritm ias transm issíveis p or herança, com revelações im p o r­ tantes acerca dos m ecanism os não apenas dessas arritm ias raras, mas tam bém de distúrbios sem elhantes no ritm o cardíaco observados em form as m ais com uns de cardiopatia.

■ FISI0L0GIA DESCRITIVA O im pulso cardíaco norm al é gerado pelas células m arca-passo do nó sinoatrial localizado na junção do átrio direito com a veia cava supe­ rior (Fig. 228.1). Este im pulso é transm itido lentam ente p or m eio do tecido nodal para os átrios anatom icam ente com plexos onde passa a ser conduzido de form a m ais acelerada até o nó atrioventricular (NAV) inscrevendo a onda P no ECG (Fig. 228.2). H á um retardo perceptível na condução pelo NAV anatôm ica e funcionalm ente he­ terogêneo. O tem po necessário para a ativação dos átrios e o retardo no NAV é representado pelo intervalo RP do ECG. No coração n o r­ m al o NAV é a única conexão elétrica entre os átrios e os v entrícu­ los. O im pulso elétrico em erge do NAV e é tran sm itid o ao sistema H is-Purkinje, especificam ente ao feixe com um de His e daí para os ram os direito e esquerdo e para a rede de Purkinje, facilitando a ati­ vação do m úsculo ventricular. Em condições norm ais, os ventrículos são rapidam ente ativados de um a form a bem definida determ inada pelo trajeto da rede de Purkinje, e tal ativação inscreve o complexo QRS no ECG (Fig. 228.2). A fase de recuperação da excitabilidade elétrica ocorre mais lentam ente e é determ inada pelo tem po de ativa­ ção e de duração dos potenciais de ação regionais. A brevidade relati­ va dos potenciais de ação no epicárdio ventricular faz a repolarização ocorrer prim eiro na superfície epicárdica para então prosseguir para o endocárdio, fazendo que a onda T, norm alm ente, seja inscrita com a m esm a polaridade do complexo QRS. A duração da ativação e da

1860

recuperação é determ inada pela duração do potencial de ação repre­ sentado no ECG de superfície pelo intervalo QT (Fig. 228.2). Os m iócitos cardíacos apresentam um potencial de ação caracte­ risticam ente longo (200 a 400 m s) quando com parado ao dos neu rô ­ nios e ao das células m usculares esqueléticas (1 a 5 ms). O perfil do potencial de ação é determ inado pela atividade conjugada de m últi­ plas correntes iônicas específicas dependentes do tem po e da volta­ gem (Fig. 231.1 A). As correntes, p o r sua vez, são transm itidas por proteínas transm em brana com plexas que conduzem passivam ente os íons de acordo com seus gradientes eletroquím icos, ou por meio de poros seletivos (canais iônicos), que transportam ativam ente íons contra seus gradientes eletroquím icos (bom bas, transportadores) ou realizam trocas eletrogênicas entre íons distintos (trocadores). Os potenciais de ação no coração são diferentes nas diversas regiões. A variabilidade regional nos potenciais de ação cardíacos resulta de diferenças no núm ero e nos tipos de proteínas expressas nos diversos tipos celulares do coração e que funcionam com o canais iônicos. Além disso, h á conjuntos específicos de correntes iônicas ati­ vas nas células m arca-passo e nas células m usculares, e a contribui­ ção relativa de tais correntes pode variar para um m esm o tipo celular nas diferentes regiões do coração (Fig. 231.1 A). Os canais iônicos são glicoproteínas com plexas transm em brana organizadas em m últiplas subunidades, que se abrem e se fecham em resposta a diversos estím ulos biológicos, incluindo alterações na vol­ tagem da m em brana, acoplam ento de ligantes (diretam ente ao canal ou p o r m eio de um receptor acoplado a um a proteína G) e defor­ m ações m ecânicas (Fig. 231.2). O utras m obilizadoras de íons trocadoras e transportadoras têm papel im portante para a excitabilidade das células cardíacas. As bom bas iônicas estabelecem e m antêm os gradientes iônicos através da m em brana celular e estes servem como força m otriz para o fluxo de corrente pelos canais iônicos. Os tran s­ portadores ou trocadores que não m obilizam íons de form a eletroni­ cam ente neutra (p. ex., o tro ca d o r sódio-cálcio troca 3 N a+ por um Ca2+) são cham ados eletrogênicos e co ntribuem diretam ente para o perfil do potencial de ação. A superfam ília de canais iônicos m ais freqüente no coração é aquela sincronizada à voltagem. Há várias características estruturais com uns a todos os canais iônicos voltagem -dependentes. Prim eiro, a arquitetura é m odular, form ada seja p o r 4 subunidades hom ólogas (p. ex., os canais de K), seja por 4 dom ínios internam ente hom ólogos (p. ex., os canais de Na e de Ca). Segundo, o processo de enrolam ento proteico se dá a p a rtir de um poro central form ado p or am inoácidos que apresentam um a im pressionante regularidade em um a determ i­ nada família de canais com seletividade sem elhante (p. ex., os canais de sódio da m edusa, da enguia, da drosófila e dos seres hum anos têm segm entos P m uito sem elhantes). Terceiro, a estratégia geral para sincronização da ativação (abertura e fecham ento em resposta às al­ terações na voltagem da m em brana) é altam ente protegida: o quarto segm ento transm em brana (S4), m antido com resíduos de carga p o ­ sitiva, perm anece d entro do cam po da m em brana e se m ovim enta em resposta à despolarização, abrindo o canal. Q uarto, a m aioria dos complexos de canais iônicos inclui não apenas as proteínas form ado­ ras de poros (subunidades a ), m as tam bém subunidades auxiliares (p. ex., subunidades (3) que m odificam a função do canal (Fig. 231.2). Os canais de Na e de Ca são os carreadores p rim ários da corrente de despolarização tanto nos átrios quanto nos ventrículos; a inativação de tais correntes e a ativação das correntes repolarizantes de K hiperpolarizam as células cardíacas, restabelecendo o potencial nega­ tivo de repouso da m em brana (Fig. 231.lü ). A fase de platô é aquela na qual há pouco fluxo de corrente e as m odificações relativamente m enores nas correntes de despolarização ou de repolarização p ro d u ­ zem efeitos profundos sobre a form a e a duração do perfil de ação.

r PA V e n tricu la r

PA A tria l GENE (Proteína)

Corrente 0 0

i(0

L 'Na

CD

SCN5A (Nav1 5)

L

-

-

7 " ............

co 0

Q. CO

.........

.

03 N InCX

r .............

CACNA1C (Cav1.2)

r

SLC8A1 (NCX1.1)

Voltagem Tempo K l

K* KCNJ2 (Kír2 1)

*k

KCND3'KCNIP2 (Kv4 3/KChlP2)

1,0 ............

KCNH2/KCNE2 (HERG/MiRP-1)

1Kr

Na+

KCNQ1/KCNE1 (KVLQTVmmK) KCNA5 (Kv1 5)

Ca2

........

A. Potenciais de ação nas células atriais e ventriculares. As fases 0 a 4 representam, respectivamente, a despolarização rápida, a repolarização precoce, o platô, a repolarização tardia e a diástole. As correntes iônicas e seus respectivos genes são apresentados acima e abaixo dos potenciais de ação. As correntes subja­ centes aos potenciais de ação variam entre os miócitos atriais e ventriculares. B. 0 potencial de ação ventricular com um esquema representando o fluxo das correntes iônicas durante as fases do potencial de ação. A principal corrente durante a fase 4

é a do potássio (lK1) e determina o potencial de repouso da membrana do miócito. A corrente de sódio gera a fase de despolarização rápida do potencial de ação (fase 0); a ativação do ll0 com inativação da corrente de sódio inicia a repolarização precoce (fase 1). 0 platô (fase 2) é gerado pelo equilíbrio entre as correntes de potássio repolarizantes e as correntes de cálcio despolarizantes. A inativação da corrente de cálcio com a ativação persistente das correntes de potássio (predominantemente ^ e y produzem a fase 3 de repolarização.

M utações nas subunidades dessas proteínas produzem alterações arritm ogênicas nos potenciais de ação causando síndrom es do Q T lon­ go e curto, fibrilação ventricular idiopática, fibrilação atrial fam iliar e algum as form as de distúrbio do sistem a de condução.

tônus do sistem a nervoso autônom o. O efeito c ronotrópico nega­ tivo da ativação do sistem a nervoso parassim pático é causado pela liberação de acetilcolina que se liga aos receptores m uscarínicos, li­ b erando as subunidades £ 7 da p roteína G que ativam a corrente de potássio ( I ^ c J nas células n odais e atriais. O aum ento resultante na condutância do K+ se contrapõe à despolarização da m em brana, dim in u in d o a velocidade de ascensão da fase 4 do potencial de ação. Por o utro lado, a elevação do tônus sim pático aum enta a concentra­ ção m iocárdica de catecolam inas, que ativam tanto os receptores en­ q uanto os (3-adrenérgicos. O efeito da estim ulação (^-adrenérgica pred o m in a nas células m arca-passo, au m e n tan d o tan to a corrente de Ca do tipo L (ICa_L) quan to a If e to rn a n d o m ais aguda a inclina­ ção da fase 4. A m aior atividade sim pática pode aum entar de form a dram ática a velocidade de disparo das células do n o d o SA, p ro d u ­ zindo taquicardia sinusal com frequências > 200 bpm . Em contras­ te, 0 aum ento na frequência de disparo das células de Purkinje não é tão grande, e raram ente chega a p ro d u z ir taq uiarritm ias ven tricu ­ lares > 1 2 0 bpm. O autom atism o norm al pode ser afetado p or vários outros fato­ res associados às cardiopatias. A hipopotassem ia e a isquem ia podem reduzir a atividade da Na-t-, K+-ATPase, dim inuindo assim a corrente de repolarização e acentuando a fase 4 de despolarização diastólica. O resultado final é o aum ento na velocidade de disparo espontâneo das células m arca-passo. Pequenos aum entos no potássio extracelu­ lar podem fazer o potencial diastólico m áxim o ser m ais positivo, o que tam bém provoca aum ento na velocidade de disparo das células m arca-passo. E ntretanto, um aum ento m aior na [K+]() torna o cora­ ção inexcitável, ao despolarizar o potencial da m em brana. O autom atism o norm al ou aum entado dos m arca-passos subsi­ diários latentes produz ritm os de escape nos casos em que falham os m arca-passos dom inantes. A supressão de um a célula m arca-passo por um ritm o m ais acelerado leva ao aum ento da carga intracelular de Na" ([NaT]j), e a expulsão de N a+ da célula pela N a+, K+-ATPase e produz aum ento na corrente de repolarização que torna m ais lenta a fase 4 de despolarização diastólica. Nas frequências m ais baixas, a [Na+]j encontra-se dim inuída, assim com o a atividade da N a \ K"1 -ATPase, o que resulta em despolarização diastólica progressiva-

■ MECANISMOS DAS ARRITMIAS CARDÍACAS As arritm ias cardíacas são produzidas po r anorm alidades na gera­ ção ou na condução do im pulso ou em am bas. As brad iarritm ias surgem caracteristicam ente a p a rtir de distúrbios na form ação do im pulso ao nível do nó sinoatrial ou p o r distúrbios na propagação do im pulso a qualquer nível, incluindo bloqueio de saída do nó si­ nusal, bloqueio da condução no nó AV e alteração na condução no sistem a H is-Purkinje. As taquiarritm ias p odem ser classificadas de acordo com o m ecanism o envolvido, incluindo aum ento da autom aticidade (despolarização espontânea dos m arca-passos atrial, juncional ou ventricular), reentrada (propagação circular da onda de despolarização), ou arritm ias p or m ecanism o de gatilho (iniciadas p o r pós-despolarização) ocorrendo d urante ou im ediatam ente após a repolarização cardíaca, durante as fases 3 ou 4 do potencial de ação. Diversas m anobras para m apeam ento e estim ulação norm alm ente realizadas durante exames invasivos para avaliação eletrofisiológica com frequência determ inam o m ecanism o subjacente às taq u ia rrit­ mias (Q uadro 2 3 1 .1 ).

Alterações na iniciação do impulso: automaticidade A despolarização diastólica espontânea (fase 4) enfatiza a a utom a­ ticidade (m arca-passo) com o propriedade característica das células dos nodos sinoatrial (SA) e atrioventricular (AV), do sistem a His-Purkinje, do seio coronário e das veias pulm onares. A despolariza­ ção durante a fase 4 resulta de um a ação coordenada entre diversas correntes iônicas incluindo os canais de K+, Ca 2\ N a+, K+-ATPase, o trocador N a' -Ca e a corrente m arca-passo, tam bém cham ada fu n n y (If); entretanto, a im portância relativa de tais correntes continua sen­ do controversa. A velocidade de despolarização d u ran te a fase 4 e, portanto, as velocidades de disparo das células m arca-passo são am bas reguladas dinam icam ente. E ntre os fatores que m odulam a fase 4 destaca-se o

Princípios de Eletrofisiologia

Figura 231.1

1861

Canais d e K S ubunidades

S ubunidades a

E xtracelular

X4

Pós-despolarizações e automatismo por gatilho

K+

Doenças do Sistema Cardiovascular

Intracelular

C anais de Na

S egm entos

N p°r°

n

Inativação

Ligação de A L

C anais de Ca

Figura 231.2 Topologia e composição das subunidades dos canais iônicos dependentes da voltagem. Os canais de potássio são formados pela tetramerização das subunidades a ou formadoras de poros e uma ou mais subunidades (3; para fins de maior clareza, no esquema estão representadas apenas subunidades p únicas. Os canais de sódio e cálcio são compostos por subunidades a com 4 domínios homólogos e uma ou mais subunidades auxiliares. Em todos os tipos de canais a seqüência proteica entre a quinta e a sexta transmembrana se repete em cada subunidade ou domínio e forma o poro seletivo para o íon. No caso do canal de sódio, o próprio canal é um alvo para fosforilação, o ligante entre o terceiro e quarto domínios homólogos é crítico para a inativação, e a repetição da sexta transmembra­ na no quarto domínio é importante para a ligação dos fármacos anestésicos locais utilizados como antiarrítmicos.

1862

m ente m ais rápida e em aquecim ento ( w a r m -u p ) da taquicardia. A supressão p or excesso de atividade (overdrive suppression ) e o aque­ cim ento são fenôm enos característicos das taquicardias autom áticas, m as po d em não ocorrer. A condução autom ática pelo tecido com autom atism o exacerbado (bloqueio de en tra d a ) pode enfraquecer ou elim inar os fenôm enos de supressão p or excesso de atividade e aque­ cim ento nos tecidos autom áticos. O autom atism o anorm al po d e estar subjacente à taquicardia atrial, aos ritm os idioventriculares acelerados e à taquicardia ven­ tricular, particularm ente àquela associada à isquem ia e reperfusão. Tam bém tem sido sugerido que correntes anôm alas nos lim ites do m iocárdio isquêm ico possam despolarizar tecidos adjacentes não isquêmicos, predispondo à taquicardia ventricular autom ática.

O autom atism o ou a atividade por m ecanism o de gatilho refere-se ao início do im pulso dependente de pós-despolarizações (Fig. 231.3). As pós-despolarizações são oscilações na voltagem da m em brana que ocorrem durante (pós-despolarizações precoces - PDP) ou após (pós-despolarizações tardias, PDT) um potencial de ação. A característica celular com um à indução das PD T é a presença de um a carga elevada de Ca2+ no citosol e no retículo sarcoplasm á­ tico. Toxicidade p or glicosídios digitálicos, catecolam inas e isque­ m ia são todos fatores capazes de au m en tar suficientem ente a carga de Ca2' para a produção de PDT. O acúm ulo de lisofosfolipídio no m iocárdio isquêm ico com as conseqüentes sobrecargas de N a+ e Ca2+ tem sido sugerido com o um possível m ecanism o para as PDT e para o disparo do autom atism o. Células de regiões danificadas ou sobrevi­ ventes de um infarto do m iocárdio podem liberar cálcio espontanea­ m ente dos seus retículos sarcoplasm áticos o que pode gerar “ondas” de elevação intracelular de cálcio e arritm ias. As PD P ocorrem d urante o potencial de ação e interrom pem a repolarização ordenada do m iócito. C onsiderava-se tradicionalm en­ te que as PDP surgiriam a p a rtir do prolongam ento do potencial de ação e a reativação das correntes de despolarização, m as evidências experim entais obtidas m ais recentem ente sugerem que haja um a interrelação previam ente não considerada entre a carga de cálcio in ­ tracelular e as PDP. O cálcio no citosol pode au m entar quando os potenciais de ação se prolongam . Isto, p o r sua vez, parece estim ular a corrente de Ca tipo L, prolongando ainda m ais a duração do p o ten ­ cial de ação e induzindo a corrente de entrada que leva às PDP. A car­ ga intracelular de cálcio produzida pelo prolongam ento do potencial de ação tam bém pode aum entar a probabilidade de PDT. A interrelação entre [Ca2r] intracelular, PD P e PD T pode ser um a explicação para a suscetibilidade encontrada nos corações com sobrecarga de cálcio (p. ex., na isquem ia ou na insuficiência cardíaca congestiva) a desenvolver arritm ias, particularm ente quando expostos à ação de fárm acos que prolongam o potencial de ação. As arritm ias desencadeadas p o r PD P são dependentes da fre­ quência. Em geral, a am plitude de um a PD P aum enta nas frequên­ cias baixas quando os potenciais de ação são m ais longos. De fato, um a condição fundam ental que está p o r trás do desenvolvim ento de PD P é o prolongam ento do potencial de ação e do QT. H ipopotas­ semia, hipom agnesem ia, bradicardia e, m ais com um ente, fárm acos p odem predispor a geração de PDP, invariavelm ente no contexto de p rolongam ento do potencial de ação. Os a ntiarrítm icos com ações classes IA e III (ver adiante) produzem prolongam ento do potencial de ação e do Q T com intenções terapêuticas, m as frequentem ente causam arritm ias. Fárm acos não cardiológicos, com o as fenotiazinas, anti-histam ínicos não sedativos e alguns antibióticos tam bém podem prolongar o potencial de ação e pred isp o r às arritm ias d e ­ sencadeadas e m ediadas p o r PDP. A dim inuição na [K"]0 pode, p a ­ radoxalm ente, d im in u ir as c o rren tes de potássio pela m em b ran a (particularm ente a corrente retificadora retardada, I Kr) no m iócito ventricular, o que explica p or que a hipopotassem ia causa prolonga­ m ento do potencial de ação e PDP. De fato, as infusões de potássio nos pacientes com síndrom e do Q T longo congênito (SQTL) e n a ­ queles com p rolongam ento do Q T induzido p o r fárm acos produzem encurtam ento do intervalo QT.

QUADRO 231.1

Mecanismos das arritmias

Propriedade ele tro fisioló g ica

Com ponentes m oleculares

M ecanism o

lf> Wl> I Ca-T> 'K1 Sobrecarga de cálcio, lTI

Supressão/aceleração da fase

A rritm ias p ro to tip ica s

Celular Impulso de iniciação Automatismo

4

Bradicardia sinusal, taquicardia sinusal

PDT

Intoxicação digitálica, TV de reperfusão

^Ca-L K. ha

PDP

Torsades des pointes, congênita e adquirida

ha

Supressão da fase 0

FV isquêm ica

h-ATP

Encurtamento do PA, inexcitabilidade

ha-L

Supressão

Bloqueio AV

•tia» lCa-L>

Prolongamento do PA, PDP, PDT

TV polim órfica (IC. RIVA)

Icg.L, canais de K, homeostase do Ca2+

Encurtamento do PA

Fibrilação atrial

Acoplamento celular

Conexinas (Cx43). lNa, lK.ATP

Dim inuição no acoplamento

TV/FV

Estrutura tecidual

M atriz extracelular, colágeno

Intervalo de excitação e reentrada funcional

TV m onom órfica, fibrilação atrial

Automatismo por gatilho

Excitação

Repolarização

Iki>homeostase

do Ca2+

Multicelular

O desencadeam ento da atividade m ediada p o r PD P provavel­ m ente é a base para o início da taquicardia ventricular polim órfica característica, conhecida com o torsades despointes, observada nos pa­ cientes com as form as congênita e adquirida de SQTL. D oenças car­ díacas estruturais, com o hipertrofia e insuficiência, tam bém podem retardar a repolarização ventricular (o assim cham ado rem odelam en­ to elétrico) e predispor às arritm ias relacionadas com alterações na repolarização. As alterações na repolarização nos casos de hipertrofia e de insuficiências cardíacas com frequência são exacerbadas po r te ­ rapias farmacológicas concom itantes ou p or distúrbios eletrolíticos.

Alteração na condução do impulso: reentrada O m ecanism o mais com um p ara a produção de arritm ias é a reentra­ da. Fundam entalm ente, a reentrada pode ser definida com o o desvio de um a onda de ativação para ultrapassar um obstáculo inexcitável. Assim, os requisitos necessários à reentrada são a existência de duas vias eletrofisiológicas distintas para que haja propagação do im pulso circundando um a região inexcitável, desde que ocorra u m bloqueio unidirecional em um a das vias e exista um a região com tecido exci­

tável à frente da onda de propagação (Fig. 231.4). As propriedades estruturais e eletrofisiológicas do coração p o d em contribuir para o desenvolvim ento de um obstáculo inexcitável e de bloqueio unidire­ cional. A geom etria com plexa dos feixes m usculares no coração e a heterogeneidade espacial dos acoplam entos celulares ou das dem ais propriedades da m em brana (isto é, correntes iônicas) parecem ser fatores críticos. Um a característica-chave para a classificação das arritm ias por reentrada, particularm ente com propósitos terapêuticos, é a presença e o tam anho do intervalo de excitação. O corre um intervalo de exci­ tação quando o circuito da taquicardia é m aior do que o com prim en­ to de onda da taquicardia ( \ = velocidade de condução X período refratário, representando o tam anho do circuito que pode sustentar a reentrada), perm itindo que estím ulos com sincronia adequada p o s­ sam reiniciar a propagação pelo circuito. As arritm ias p or reentrada podem existir no coração m esm o na ausência de um intervalo de excitação e com um com prim ento de onda da taquicardia com apro­ xim adam ente o m esm o tam an h o da extensão da via de condução. Nesse caso, a frente de onda se propaga p o r tecidos parcialm ente re-

C ircuito reentrante lenta

Início da reentrada b loqueio

Princípios de Eletrofisiologia

Nota: AV, atrioventricular; FV, fibrilação ventricular; IC, insuficiência cardíaca; PA, potencial de ação; PDP, pós-despolarização precoce;PDT, pós-despolarização tardia; RIVA, ritmo idioventricular; TV, taquiarritmia ventricular.

R eentrada m antida

Figura 231.4

Figura 231.3 Esquema dos potenciais de ação com pós-despolarizações precoce (PDP) e tardia (PDT). As pós-despolarizações são despolarizações es­ pontâneas nos miócitos cardíacos. As PDP ocorrem antes do final do potencial de ação (fases 2 e 3), interrompendo a repolarização. As PDT ocorrem durante a fase 4 do potencial de ação após ter-se completado a repolarização. Os mecanismos envolvidos na PDP e da PDT são distintos (ver o texto).

Diagrama esquemático para a reentrada. A. 0 circuito contém dois braços, um deles com condução lenta. B. Um impulso prematuro bloqueia a via rápida e é conduzido pela via lenta, permitindo que a via rápida se recupere de forma que a onda de ativação possa reentrar na via rápida por via retrógrada. C. Durante a reentrada mantida nesse tipo de circuito, há um intervalo (intervalo de excitação) entre a ponta de ativação da onda e a parte final de recuperação. D. Um mecanismo de término da reentrada ocorre quando as características de condução e recuperação do circuito se modificam, e a ponta de ativação da onda se choca com sua extremidade final, extinguindo a taquicardia.

1863

Doenças do Sistema Cardiovascular

fratários sem qualquer obstáculo anatôm ico e sem intervalo de exci­ tação; este fenôm eno é denom inado reentrada p o r círculo dom in a n te, um a form a de reentrada funcional (que depende das propriedades funcionais dos tecidos). D iferentem ente do que ocorre na re en tra ­ d a com intervalo de excitação, na reentrada p o r círculo dom inante não há um circuito anatôm ico fixo e, portanto, pode não ser possível interrom per a taquicardia com estim ulação artificial ou destruindo um a p arte do circuito. Além disso, na reentrada com círculo d o m i­ nante o circuito tende a ser m enos estável do que nas arritm ias reentrantes com intervalo de excitação, com grandes variações no com ­ prim ento do ciclo e inclinação para o térm ino. A natom icam ente d e term in ad a, a reen trad a com intervalo de excitação pode explicar diversas taquicardias clinicam ente im p o r­ tantes, tais com o reentrada A\ , f l u t t e r atrial, taquicardia v e n tricu ­ lar com bloqueio de ram o e taquicardia ven tricu lar em m iocárdio cicatrizado. H á fortes evidências sugerindo que arritm ias m enos organizadas, com o as fibrilações atrial e ventricular, estejam associa­ das a um a ativação m ais com plexa do coração e sejam causadas p o r reentrada funcional. A cardiopatia estrutural está associada a m udanças na condução e na refração que aum entam o risco de arritm ias p o r reentrada. O m iocárdio cronicam ente isquêm ico apresenta regulação negativa da proteína de canal juncional com unicante (conexina 43) que tran sp o r­ ta a corrente iônica intercelular. As regiões lim ítrofes do m iocárdio infartado ou em falência apresentam não apenas alterações funcio­ nais das correntes iônicas, m as tam bém rem odelam ento tecidual e distribuição alterada das junções com unicantes (junções gap). As alterações na expressão e distribuição dos canais das junções com u­ nicantes, com binadas com as alterações teciduais m acroscópicas, dão apoio à ideia de um possível papel exercido pela condução len ­ ta nas arritm ias por reentrada que com plicam um a doença arterial coronarioana crônica (DAC). O m iocárdio atrial das pessoas idosas apresenta alterações na condução que se m anifestam sob a form a de eletrogram as atriais altam ente fracionados, produzindo um substra­ to ideal para a reentrada, fenôm eno subjacente ao desenvolvim ento m uito com um de fibrilação atrial nos idosos.

Arritmias cardíacas A avaliação dos pacientes sob suspeita de serem portadores de arritm ia cardíaca deve ser individualizada; entretanto, há dois com ­ ponentes principais, a história clínica e o ECG, essenciais para direcionar os procedim entos diagnósticos e terapêuticos. Os p a ­ cientes com arritm ias cardíacas podem se apresentar com um am ­ plo espectro de quadros clínicos, variando desde anorm alidades ao ECG assintom áticas até reanim ação po r parada cardíaca. Em geral, quanto m ais graves são os sintom as à apresentação, m ais agressivos devem ser a investigação e o tratam ento. A perda de consciência que se acredita ser de origem cardíaca dem anda um a investigação exaustiva na busca pela etiologia e, com frequência, requer terapêuticas invasivas com uso de dispositivos. A presen­ ça de cardiopatia estrutural e o histórico de infarto do m iocárdio determ inam m odificações na abordagem para o tratam ento de um a síncope ou das arritm ias ventriculares. U m a história fam iliar de arritm ias ventriculares graves ou de m orte súbita prem atura certam ente deverá determ inar a investigação de um a possível arritm ia transm itida por herança. O exame físico deve se co ncentrar em esclarecer se há um a doença cardiopulm onar que possa estar associada a arritm ias cardíacas específicas. A ausência de doença cardiopulm onar sig­ nificativa com frequência, m as não sem pre, sugere um caráter benigno para o distúrbio no ritm o. Por outro lado, palpitações, síncopes, ou quadros sem elhantes à síncope em um cenário com doenças cardíaca ou p u lm o n ar significativas, têm im plicações m ais som brias. Além disso, o exam e físico poderá revelar a p re ­ sença de um a arritm ia persistente com o a fibrilação atrial.

1864

O uso judicioso de exam es diagnósticos não invasivos é um elem ento im portante na avaliação dos pacientes com arritm ias, e não há nenhum que seja m ais im portante do que o ECG, particu­ larm ente se for realizado durante a ocorrência dos sintomas. Sinais incom uns de distúrbios eletrofisiológicos, im portantes sob o ponto de vista do diagnóstico, podem ser descobertos no ECG realizado em repouso, tais como ondas delta na síndrom e de W olff-Parkinson-W hite (W PW ), prolongam ento ou encurtam ento do interva­ lo QT, anorm alidades no segm ento ST nas derivações precordiais direitas na síndrom e de Brugada, e as ondas épsilon da displasia arritm ogênica do ventrículo direito. Variações do registro do ECG de superfície podem fornecer inform ações im portantes acerca da base e dos desencadeadores da arritm ia. No m onitoram ento com Holter para registro de eventos, seja contínuo ou interm itente, o ECG de superfície é registrado p or m aiores períodos, aum entan­ do a possibilidade de se observar o ritm o cardíaco durante os sin­ tomas. O im plante de m onitores por período longo e os serviços comerciais para m onitoram ento am bulatorial do ECG perm item o m onitoram ento telem étrico prolongado tanto com objetivos diag­ nósticos quanto para avaliar a eficácia da terapêutica. Os registros p o r períodos longos p erm item que se avalie o com portam ento do ritm o cardíaco ao longo do tem po. A variação da frequência cardíaca (VFC) e a variação do intervalo Q T (VQT) são m étodos não invasivos que perm item avaliar a influência do sistema nervoso autônom o sobre o coração. A redução na VFC foi associada a aum ento no tônus sim pático e na taxa de m ortalidade em pacientes após infarto do m iocárdio. A eletrocardiografia de alta resolução (ECGAR) utiliza técnicas que consideram m édias de sinais para am plificar pequenos potenciais do ECG de super­ fície que estão associados à condução lenta no m iocárdio. A pre­ sença desses pequenos potenciais, denom inados potencia is tardios em razão do m om ento em que ocorrem em relação ao complexo QRS, e o prolongam ento da duração po n d erad a (ou m édia) do QRS são indicativos de um a condução m ais lenta no ventrículo e têm sido associados a m aior risco de arritm ias ventriculares após infarto do m iocárdio. A eletrocardiografia de esforço é im p o r­ tante na determ inação da presença de isquem ia m iocárdica de­ sencadeada por aum ento da dem anda; recentem ente, a análise da m orfologia do intervalo Q T durante o exercício vem sendo usada para avaliar o risco de arritm ias ventriculares graves. Alterações m icroscópicas na onda T (onda T alternante, OTA) com b ai­ xas frequências cardíacas p o d em identificar pacientes sob risco de evoluir com arritm ias ventriculares. A aquisição de im agem cardíaco tem papel im p o rtan te na detecção e caracterização de anorm alidades estruturais no m iocárdio capazes de to rn ar o cora­ ção m ais suscetível às arritm ias. As taquiarritm ias ventriculares, por exem plo, ocorrem m ais frequentem ente em pacientes com disfunção sistólica no ventrículo e dilatação de câm ara, naque­ les com m iocardiopatia hipertrófica e em um cenário de doenças m filtrativas com o a sarcoidose. As arritm ias sjipraventriculares podem estar associadas a doenças congênitas específicas, com o é o caso da reentrada AV nos portadores de anom alia de Ebstein. A ecocardiografia é um a técnica de aquisição de im agem em pregada com frequência para triagem de distúrbios estruturais e funcio­ nais cardíacos. A aquisição de im agem p or ressonância m agnética (RM) tem sido crescentem ente usado para rastream ento de cica­ trizes e de infiltração fibrogordurosa no m iocárdio com o a e n ­ contrada na m iocardiopatia arritm ogênica do ventrículo direito, entre outras alterações estruturais capazes de alterar a suscetibilidade às arritm ias. O teste da mesa com inclinação ( tilt-test ) é útil na avaliação de alguns pacientes com síncope. A resposta fisiológica ao tilt-test não está inteiram ente com preendida; entretanto, a redistribuição do volum e sanguíneo e o aum ento na contratilidade ven­ tricular ocorrem regularm ente. A ativação exagerada do reflexo central em resposta ao tilt-test p roduz um a reação estereotipada com aum ento inicial n a frequência cardíaca, seguido p o r queda

r na pressão arterial com redução na frequência cardíaca caracte­ rística de hipotensão com m ediação neural. O utras respostas ao tilt-test podem ser observadas nos pacientes com hipotensão o r­ tostática e insuficiência autonòm ica. O tilt-test é usado com m aior frequência nos pacientes com síncope recorrente, ainda que ta m ­ bém possa ser útil naqueles com episódios isolados associados a lesão, particularm ente na ausência de cardiopatia estrutural. Nos pacientes com doença cardíaca estrutural, o tilt-test pode estar in ­ dicado naqueles que apresentem síncope e nos quais outras causas (p. ex., assistolia, taquiarritm ia ventricular) tenham sido afasta­ das. Sugeriu-se que o tilt-test poderia ser um a ferram enta útil para o diagnóstico e a terapêutica da vertigem recorrente idiopática, da síndrom e de fadiga crônica, dos ataques isquêm icos transitórios recorrentes e das quedas repetidas de etiologia desconhecida nos idosos. É im portante ressaltar que o tilt-test tem contraindicação relativa nos casos com DAC grave e estenoses coronarianas proximais, nos casos com doença vascular encefálica grave diagnos­ ticada, naqueles com estenose m itral grave e nos pacientes com obstrução ao fluxo de saída do ventrículo esquerdo (p. ex., esteno­ se aórtica). O m étodo para aplicação do tilt-test é variável, m as o ângulo de inclinação e o tem po em que o paciente deve ser m an ­ tido na posição vertical são essenciais para a utilidade diagnostica do teste. A estim ulação durante o estresse ortostático com fárm a­ cos, como isoproterenol, nitratos, adenosina e edrofônio, tem sido utilizada para abreviar o teste e aum entar sua especificidade. O estudo eletrofisiológico é fundam ental para a com preensão e o tratam ento de m uitas arritm ias cardíacas. De fato, na m aioria das vezes trata-se de um estudo intervencionista que é utilizado com propósitos tanto diagnósticos quanto terapêuticos. Os com ­ ponentes do estudo eletrofisiológico são m edições basais da con­ dução durante o repouso, sob condições de estresse (de frequência ou farmacológico) e utilizando m anobras, tanto de estim ulação ar­ tificial quanto com o uso de fárm acos, para induzir arritm ias. Fo­ ram desenvolvidas várias técnicas sofisticadas para m apeam ento elétrico e direcionam ento por cateter para facilitar as terapêuticas com base no uso de cateteres no laboratório de eletrofisiologia.

TRATAMENTO

Arritmias cardíacas

TERAPIA COM FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS A interação entre fár­ m acos antiarrítm icos e tecidos cardíacos assim com o as alterações eletrofisiológicas dela resultantes são complexas. O conhecim ento parcial acerca da ação desses fárm acos p roduziu equívocos que tiveram com o resultados efeitos adversos na evolução de pacien­ tes e o desenvolvim ento de novos agentes farm acológicos. A tual­ mente, os fárm acos antiarrítm icos estão relegados a um papel a u ­ xiliar no tratam ento da m aioria das arritm ias cardíacas. Há várias explicações para a com plexidade da ação dos fár­ m acos antiarrítm icos: a sim ilaridade estrutural dos canais iônicos alvos; diferenças regionais nos níveis de expressão dos canais e dos transportadores, que se alteram com a doença; a ação farm acológica dependente do tem po e da voltagem ; e o efeito desses fárm acos sobre outros alvos além dos canais iônicos. Em razão das lim itações de qualquer esquem a que se p ro p o n h a a classifi­ car os agentes antiarrítm icos, um a form a resum ida que descreva seus principais m ecanism os de ação pode ser útil. U m esquem a de classificação com essas características foi proposto p or Vaughan- W illiams em 1970 tendo sido m odificado m ais tarde p o r Singh e H arrison. Os antiarrítm icos foram classificados de acordo com sua ação em: classe I; efeito anestésico local produzido po r blo­ queio na corrente de N a+; classe II, interferência com a ação das catecolam inas no receptor beta-adrenérgico; classe III, retardo na repolarização produzido p o r inibição da corrente de K+ ou por ativação da corrente de despolarização; classe IV, interferência com a condução do cálcio (Q uadro 231.2). As lim itações da cias-

QUADRO 231.2

Classes

II

I

Quinidina

++

++

Bloqueio a-adrenérgico

Procainamida

++

++

Bloqueio ganglionar

Flecainida

+++

Propafenona

++

IV

+ + ++

Sotalol

III

___ Ações diversas

Fárm aco

+++ +++

Dofetilida Amiodarona

1

Ações dos fármacos antiarrítmicos

++

++

Ibutilida

+++ +++

+

Bloqueio a -adrenérgico Ativador do canal de Na+

sificação de V aughan-W illiam s incluem ações m últiplas para di­ versos fárm acos, predom ínio do antagonism o com o m ecanism o de ação, além do fato de que diversos agentes não podem ser clas­ sificados em nenhum dos 4 tipos de ação propostos no esquema.

ABLAÇÃO COM CATETER A ablação com cateter está baseada no princípio de que há um a região anatôm ica crítica para geração ou propagação do im pulso necessário para a iniciação e m an u ­ tenção das arritm ias cardíacas. A destruição de tal região crítica resultaria na elim inação da arritm ia. O uso da energia de rad io ­ freqüência (RF) na m edicina clínica já data de quase um século. A prim eira ablação feita com cateter utilizando um a fonte ener­ gética elétrica (corrente direta) foi realizada no início da década de 1980 por Scheinm an e colaboradores. No início da década de 1990, a RF foi adaptada para uso nas ablações no coração feitas com cateter (Fig. 231.5). A banda de RF (300 a 30.000 kHz) é utilizada para gerar ener­ gia com vistas a várias aplicações biom édicas, incluindo coagula­ ção e cauterização de tecidos. A energia dessas frequências não estim ula o m úsculo esquelético ou o coração e aquece o tecido por m eio de um m ecanism o resistivo, sendo que a intensidade do aquecim ento e a destruição do tecido são proporcionais à energia fornecida. O utras fontes de energia m enos usadas para ablação p or cateter nos casos de arritm ias cardíacas são m icro-ondas (915 M Hz ou 2.450 MHz), laser , ultrassom ou congelam ento (crioablação). Destas técnicas alternativas para ablação, a crioablação tem sido a m ais usada clinicam ente, especialm ente para as ablações realizadas na região do nó AV. Nas tem peraturas im ediatam ente abaixo de 32°C, interrom pe-se o transporte iônico pela m em bra­ na, produzindo despolarização das células, dim inuição na am pli­ tude e na duração do potencial de ação, e retardo na condução (produzindo bloqueio local da condução) - todas as condições reversíveis caso o tecido seja reaquecido a tem po. O esfriam en­ to do tecido pode ser usado tanto para m apeam ento quanto para ablação. O criom apeam ento pode ser usado para confirm ar a lo ­ calização do alvo para a ablação, com o u m a via acessória em um caso com síndrom e de W PW, ou para determ inar o grau de segu­ rança de um a ablação ao redor do nó AV p or m eio do m onitora­ m ento da condução AV d urante o resfriam ento. O utra vantagem da crioablação é que um a vez resfriada a p onta do cateter abaixo do ponto de congelam ento ela adere ao tecido, o que aum enta a estabilidade independente do ritm o ou da frequência cardíacos.

oo c/ o co O)'

TERAPIA COM DISPOSITIVOS

As bradiarritm ias, seja p or disfun­ ção prim ária no nodo sinusal seja p o r problem as na condução atrioventricular, são rapidam ente tratadas com o im plante de um m arca-passo perm anente. As indicações clínicas para o im plante

1865

W

ad| abi *

v- - - C S

Doenças do Sistema Cardiovascular Figura 231.5 Ablação por cateter nas arritmias cardíacas. A. Esquema representando o sistema de cateter e o gerador em um paciente sendo submetido a ablação com cateter por radiofreqüência (ACRF); o circuito compreende o cate­ ter no coração e uma placa de dispersão posicionada sobre a superfície do corpo (geralmente nas costas). A figura menor mostra um diagrama do coração com um cateter localizado no anel da valva AV para ablação de uma via acessória. B. Imagem fluoroscópica com visão anterior direita mostrando a posição do cateter para abla­ ção de via acessória do lado esquerdo. 0 cateter está posicionado no lado atrial do anel da valva mitral (abi) via punção transeptal. Outros cateteres estão posicionados

de m arca-passo frequentem ente dependem da presença de bradicardia sintom ática ou de ritm o de escape endógeno não confiável e serão discutidas com m aior profundidade no Cap. 232. As taq u ia rritm ia s v entriculares, p a rtic u la rm e n te aquelas ocorrendo no contexto de cardiopatias estruturais progressivas com o a m iocardiopatia isquêm ica ou a m iocardiopatia a rritm o ­ gênica do ventrículo direito, podem sofrer recorrências a despeito de tratam ento com agentes an tiarrítm icos ou com ablação. Nos candidatos apropriados, a utilização de cardioversor desfibrilador implantável (CDI) pode reduzir a taxa de m ortalidade p or m or­ te súbita de origem cardíaca. Em um subgrupo de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e dessincronia ventricular mecânica, podem ser usadas plataform as de CDI ou m arca-passo para tratam ento de ressincronização cardíaca, norm alm ente com a im plantação de um cateter m arca-passo n o ventrículo esquerdo. Em pacientes com dessincronia p o r ICC, esse tratam en to m o s­ trou-se capaz de reduzir as taxas de m orbidade e m ortalidade.

1866

no seio coronariano, no átrio direito (AD) e no ápice do ventrículo direito(VD) para registro da ativação elétrica. C. Registros do ECG de superfície do corpo (I, II, V1) e eletrogramas endocárdicos (ADA: átrio direito alto; HISp: feixe de His proximal; CS 7,8 registros dos pólos 7 e 8 de um cateter decapolar posicionado no seio coronário) durante ACRF de uma via acessória do lado esquerdo em paciente com síndrome de Wolff-Parkinson-White. 0 QRS sofre estreitamento no 4o complexo; a seta aponta o eletrograma do feixe de His, que surge com a eliminação da pré-excitação ventricular sobre a via acessória.

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CAPÍTULO

232

Bradiarritmias David D. Spragg Gordon F. Tomaselli

Figura 232.2 Esquema que mostra os potenciais de ação nodal e as cor­ rentes que contribuem para a fase 4 da despolarização. 0 aumento relativo dos canais de cálcio despolarizantes L- (lCa L) eT- ( l ^ ) e das correntes marca-passo (lf), associado à redução dos canais de potássio repolarizantes retificador de influxo ( IJ e retificador tardio (lK), causam despolarização. A ativação do canal de potássio sensível à acetilcolina (ltt J e os betabloqueadores reduzem a velocidade da fase 4 e diminuem a frequência do marca-passo. (Modificada deJJalife et al.: Basic Cardiac

Electrophysiology for the Clinician, Blackwell Publishing, 1999.)

A disfunção do n ó SA e o b lo q u eio n a condução AV são as causas m ais com uns da b ra d ic a rd ia patológica. A disfunção do nó SA pode ser difícil de d istin g u ir da b radicardia sinusal fisioló­ gica, p a rticu la rm e n te nos jovens. A disfunção do nó SA aum enta em frequência en tre a q u in ta e a sexta décadas de vida, devendo ser considerada nos pacientes que se apresentem com fadiga, intole­ rância ao exercício ou síncope e b radicardia sinusal. O bloqueio AV tran sitó rio é com um nos jovens, sendo provavelm ente o resultado de um tônus vagai elevado em até 10% dos adultos jovens. A falha na condução AV ad q u irid a e persistente é rara entre adultos jovens saudáveis, com um a incidência estim ada em cerca de 200/m ilhão de habitantes p or ano. A instalação de um m arca-passo p erm an en te é a única form a confiável de tratam ento para a bradicardia sintom ática na ausência de etiologias extrínsecas e reversíveis, com o aum ento do tônus vagai, hipoxia, hipoterm ia e fárm acos (Q u a d ro 232.1). A proxim adam ente 50% dos 150.000 m arca-passos perm anentes im plantados nos EUA e 20% a 30% dos 150.000 realizados na E uropa tiveram com o causa a doença do nó SA.

Bradiarritmias

A ativação elétrica do coração norm alm ente tem origem no nó sino­ atrial (SA), o m arca-passo dom inante. O utros m arca-passos subsidi­ ários, com o o nó atrioventricular (AV), os sistemas especializados de condução e o próprio m iocárdio, podem iniciar a ativação elétrica se o nó SA não estiver funcional ou se encontrar suprim ido. Os m arca-passos subsidiários determ inam um a frequência m ais baixa e, se não houver aum ento com pensatório adequado do volum e sistólico, a p er­ fusão tecidual pode se to rn ar deficiente. A ativação espontânea e a contração do coração são conseqüên­ cias da ação desse tecido m arca-passo especializado nessas localiza­ ções anatôm icas. C onform e descrito no C apítulo 231, os potenciais de ação são heterogêneos nas diversas localizações do coração. Os p o ­ tenciais de ação nas células isoladas do tecido nodal são distintos dos registrados nos m iócitos atriais e ventriculares (Fig. 232.1). A com bi­ nação das correntes iônicas nas células nodais resulta em um poten­ cial de m em brana em repouso m enos negativo quando com parado ao dos m iócitos atriais e ventriculares. A diástole elétrica nas células nodais é caracterizada por um a despolarização diastólica lenta (fase 4), que gera um potencial de ação quando a voltagem da m em brana atinge o lim iar de excitação. A fase de despolarização rápida do p o ­ tencial de ação (fase 0) é mais lenta quando com parada a dos m iócitos atriais e ventriculares, sendo m ediada mais pela corrente de cálcio do que pela de sódio. As células com propriedades m arca-passo dos teci­ dos nodais SA e AV estão eletricam ente relacionadas com o restante do m iocárdio por m eio de células com um fenótipo eletrofisiológico situado entre o das células nodais e o dos m iócitos ventriculares. As células no nó SA apresentam a fase 4 da despolarização m ais rápida e, portanto, form am o m arca-passo dom inante no coração norm al. A bradicardia ocorre com o conseqüência de um a falha, seja na iniciação, seja na condução do im pulso. A falha na iniciação do im ­ pulso pode ser causada p o r depressão da autom aticidade resultante de retardo ou supressão da fase 4 de despolarização diastólica (Fig. 232.2) que pode ser conseqüência de doença ou de exposição a fár­ macos. O sistem a nervoso autônom o m odula a frequência da fase 4 de despolarização diastólica e, assim , a frequência de disparo dos m arca-passos prim ário (nó SA) e subsidiários. A im possibilidade de condução do im pulso do tecido nodal para o m iocárdio atrial ou ventricular pode causar bradicardia com o resultado de um bloqueio da via de saída. Condições que alterem a ativação e a conectividade das células (p. ex., fibrose) do coração podem resultar em falhas na condução do impulso.

50 mV

■ DOENÇA D0 NÓ SA Estrutura e fisiologia do nó SA

O nó SA é form ado p o r um conglom erado de pequenas células fusiform es no sulco term inal sobre a superfície do epicárdio, na junção entre o átrio direito e a veia cava superior, onde cercam a artéria do nó SA. Sua e strutura é heterogênea, m as as células nodais centrais prototípicas apresentam m enos m iofibrilas espécíficas do que o m io­ cárdio atrial circundante, nenhum disco interca­ lado visível ao m icroscópio de luz, retículo sarco­ plasm ático pouco desenvolvido e nenhum túbulo T. As células nas regiões periféricas do nó SA são de natureza transicional tanto em estrutura q u a n ­ to em função. A artéria do nó SA em erge da ar­ téria coronária direita em 55% a 60% dos casos e da artéria circunflexa esquerda em 40% a 45% dos indivíduos. O nó SA é ricam ente inervado por gânglios e nervos sim páticos e parassimpáticos. A p ro p ag ação irreg u lar e len ta dos im p u l­ sos v in d o s do nó SA p o d e ser explicada pela eletrofisiologia das células no d ais e pela própria e stru tu ra do nó. O s potenciais de ação das célu­ Figura 232.1 Perfis dos potenciais de ação registrados em células isoladas dos tecidos no­ las do nó SA são caracterizados p o r um p o te n ­ dais sinoatriais ou atrioventriculares comparados aos das células do miocárdio atrial ou ven­ cial de m e m b ra n a relativam ente despolarizado tricular. Os potenciais de ação da célula nodal apresentam potenciais de membrana em repouso mais (Fig. 232.1) de -4 0 a -6 0 mV, p or um a fase 0 de despolarizados, fase 0 de despolarização mais lenta e fase 4 de despolarização diastólica

1867

QUADRO 232.1

Etiologias da disfunção do nó SA

Extrínsecas

Intrínsecas

Autonômicas

Síndrome do nodulo sinusal doente (SNSD)

Hipersensibilidade do seio carótico Estimulação vasovagal (cardioinibitória) Fármacos

Doença arterial coronariana (IM agudo ou crônico) Inflam atórias Pericardite

Betabloqueadores

M iocardite (incluindo a viral)

Bloqueadores dos canais de cálcio

Cardiopatia reum ática

Digoxina

Doenças vasculares do colágeno Doença de Lyme

Antiarrítm icos (classes I e III)

Amiloidose senil

Adenosina

Cardiopatia congênita

Clomdina (outros sim patícolíticos) Carbonato de lítio Cimetidina Am itriptilina

TGA/cirurgias de Mustard e Fontan latrogênicas Radioterapia Pós-cirúrgica

Doenças do Sistema Cardiovascular

Fenotiazínicos

Traum atism o torácico

Narcóticos (metadona)

Familiar

Pentamidina Hipotireoidismo

AD SSS.OMIM #163800 (15q24-25)

Apneia do sono

AR SSS, OMIM #608567 (3p21)

Hipoxia

Doença do nó SA com miopia, OMIM 182190

Aspiração endotraqueal (manobra vagai) Hipotermia

Síndrome de Kearns-Sayre, OMIM #530000

Elevação na pressão intracraniana

Distrofia miotônica Tipo 1, OMIM #160900 (19q13,2-13.3) Tipo 2, OMIM #602668 (3q13,3-q24) Ataxia de Friedreich, OMIM #229300 (9q13 ,9p 2 3 -p 1 1 )

Nota: AD, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo; IM, infarto do miocárdio; OMIM, banco de dados online herança mendeliana no homem; TGA, transposição das grandes artérias.

despolarização lenta e p o r um a fase 4 de despolarização diastólica relativam ente rápida, q u an d o c o m p arad o s aos p o tenciais de ação reg istrad o s nas células m usculares cardíacas. A ausência relativa do canal de potássio retificador de influxo ( I K1) é responsável pelo potencial de m em b ran a despolarizado; a ativação len ta da fase 0 é resultado da in d isponibilidade da co rren te rá p id a de sódio ( I Na), sendo m ediada pelos canais de cálcio tip o L ( I Ca_L); e a fase 4 de despolarização é o resultado da atividade co m b in ad a de diversas correntes iônicas. Os canais de cálcio tan to do tipo L q uan to do tipo T ( I Ca.T) , a co rrente m arca-passo (d e n o m in ad a co rre n te f u n n y ou If), fo rm ad a pela tetram erização dos canais do nucleo tíd io cíclico de e ntrada ativados n a hiperpolarização, e o tro ca d o r eletrogênico de sódio-cálcio, fornecem a co rren te de despolarização, antagonizada pelas correntes de potássio retificador tard io (1^ ) e sensível à acetilcolina ( I KACh). As correntes I CaL, I CaT e I f são m od u lad as pela estim ulação b e ta -ad re n érg ic a e a I KACb p o r estim u lação vagai, o que explica a grande sensibilidade da d espolarização diastólica à atividade do sistem a nervoso autônom o. A c ondução lenta d entro do nó SA é explicada pela ausência de I Na e pela conexão e lé tri­ ca deficiente entre as células, causada pela g rande q u a n tid a d e de tecido intersticial e p e q u en a q u an tid ad e de ju n çõ es com unicantes (gap ju n c tio n s). A conexão elétrica deficiente perm ite que haja um a graduação das p ropriedades eletrofisiológicas d e n tro do nó, sendo

1868

as células transicionais periféricas silenciadas pela propagação eletrotônica ao m iocárdio atrial.

Etiologia da doença do nó SA A disfunção do nó SA é classificada com o intrínseca e extrínseca. A distinção é im portante um a vez que a disfunção extrínseca com frequência é reversível, devendo ser corrigida antes de se conside­ rar a possibilidade de im plantar um m arca-passo (Q uadro 232.1). As causas m ais com uns da disfunção extrínseca são os fárm acos e as influências do sistema nervoso autônom o suprim indo a autom aticidade e/ou com prom etendo a condução. O utras causas extrínsecas podem ser hipotireoidism o, apneia do sono e condições que costu­ m am ocorrer nos pacientes em estado crítico, tais com o hipoterm ia, hipoxia, aum ento da pressão intracraniana (reação de Cushing) e as­ piração endotraqueal com estim ulação vagai. A disfunção intrínseca do nó sinusal é degenerativa e, com fre­ quência, caracterizada patologicam ente pela substituição do tecido nodal original, ou de suas conexões com o átrio, p or tecido fibroso. As doenças arteriais coronarianas (DAC), agudas ou crônicas, p o ­ dem estar associadas à disfunção do nó SA, ainda que, nos quadros de infarto agudo do m iocárdio (IAM; em geral, o inferior), as anor­ m alidades sejam transitórias. Processos inflam atórios podem alterar a função do nó SA, prom ovendo a substituição por tecido fibroso. Pericardite, m iocardite e cardiopatia reum ática têm sido associadas à doença do nó SA com bradicardia sinusal, parada sinusal e bloqueio de saída. As cardites associadas ao lúpus eritem atoso sistêmico (LES), à artrite reum atoide (AR) e às doenças m istas do tecido conectivo (DM TC) tam bém podem afetar a e stru tu ra e a função do nó SA. A am iloidose senil é um a doença infiltrativa que ocorre em indivíduos na nona década de vida; o depósito de p roteína am iloide no m io­ cárdio atrial pode prejudicar a função do nó SA. A doença do nó SA pode ser iatrogênica e resultar de lesão direta do nó SA durante cirurgia torácica cardíaca. Foram descritas form as raras de tran sm issão he red itá ria da doença do nó sinusal, e diversas delas foram caracterizadas geneti­ cam ente. A disfunção do nó sinusal autossôm ica dom inante, conju­ gada à taquicardia supraventricular (isto é, a variante da síndrom e do nó sinusal doente - SNSD - com taquicardia-bradicardia), foi re ­ lacionada com m utações na subunidade H C N 4 do gene da corrente m arca-passo no crom ossom o 15. Foi descrita um a form a recessiva de SNSD, ainda não caracterizada geneticam ente, definida pela inexcitabilidade atrial e ausência de ondas P no eletrocardiogram a (ECG), sendo causada p o r mutações no gene SC N 5 A no crom ossom o 3, gene que codifica o canal de sódio cardíaco. Há várias doenças neurom usculares, com o a síndrom e de Kearns-Sayre (oftalm oplegia, degeneração pigm entar da retina e m iocardiopatia) e distrofia m iotônica, que têm predileção pelo sistema de condução e pelo nó SA. A SNSD, tanto em jovens quanto em idosos, está associada a au­ m ento do tecido fibroso no nó SA. O início da SNSD pode ser ante­ cipado p or algum a doença coexistente, com o DAC, diabetes melito, hipertensão arterial além de doenças valvares e m iocardiopatias.

Manifestações clínicas da doença do nó SA A disfunção do nó SA pode ser com pletam ente assintom ática e se m anifestar na form a de anom alias detectadas no ECG, com o b radi­ cardia sinusal; parada sinusal e bloqueio de saída; ou alternância de taquicardia supraventricular, geralm ente fibrilação atrial, com b ra ­ dicardia. Os sintom as associados à disfunção do nó SA, em p a rti­ cular, à síndrom e taquicardia-bradicardia, podem estar relacionados com frequências cardíacas tan to altas quanto baixas. Por exemplo, a taquicardia pode estar associada a palpitações, angina de peito e insuficiência cardíaca; e a bradicardia, à síncope p o r hipotensão, pré-síncope, fadiga e fraqueza. Em um cenário de SNSD, a supressão do nó SA por excesso de atividade pode resultar em pausas prolongadas e síncope ao térm ino da taquicardia. Em m uitos casos, os sintom as associados à disfunção do nó SA são conseqüência de um a doença cardiovascular concom itante. Uma significativa m inoria de pacientes com SNSD desenvolve sinais e sintom as de insuficiência cardíaca que podem estar relacionados com frequências cardíacas altas ou baixas.

Entre 33% e 50% dos pacientes com disfunção do nó SA desen­ volvem taquicardia supraventricular, geralm ente fibrilação ou flu tter atriais. A incidência da fibrilação atrial persistente em pacientes com disfunção do nó SA aum enta com a idade e com a presença de hipertensão arterial, diabetes melito, dilatação do ventrículo esquerdo, doença valvar cardíaca e marca-passo ventricular. É im portante salien­ tar que alguns pacientes sintom áticos podem experim entar m elhora com o desenvolvimento de fibrilação atrial, presum ivelm ente em ra ­ zão do aum ento na sua frequência cardíaca m édia. Os pacientes com a variante taquicardia-bradicardia da SNSD, assim como aqueles com fibrilação atrial, estão sob risco de evoluírem com trom boem bolism o, e os considerados sob m aior risco , com o os pacientes com idade > 65 anos, histórico de AVE, doença valvar cardíaca, disfunção do ventrí­ culo esquerdo ou aum ento do átrio, devem ser tratados com anticoagulantes. Até 25% dos pacientes com doença do nó sinusal apresentam um distúrbio da condução concom itante, ainda que apenas a m inoria necessite de terapêutica específica p ara um bloqueio AV de alto grau. Em sua história natural a disfunção do nó SA apresenta sintom as de intensidade variável m esm o nos pacientes que se apresentam com síncope. Os sintom as relacionados com a disfunção do nó SA podem ser significativos, m as a m ortalidade global geralm ente não é eleva­ da na ausência de com orbidades significativas. As características da história natural devem ser levadas em consideração quando se está decidindo sobre o tratam ento desses pacientes.

Eletrocardiografia na doença do nó SA As m anifestações eletrocardiográficas da disfunção do nó SA in ­ cluem bradicardia sinusal, pausas sinusais, parada sinusal, bloqueio de saída do nó, taquicardia (na SNSD) e incom petência cronotrópica. M uitas vezes, é difícil distinguir a bradicardia sinusal patológica da fisiológica. Por definição, a bradicardia sinusal é um ritm o determ i­ nado pelo nó SA com frequência < 60 b atim entos p or m inuto (bpm ); a bradicardia sinusal é m uito com um e norm alm ente benigna. Fre­ quências cardíacas em repouso abaixo de 60 bpm são m uito com uns entre jovens saudáveis e nos indivíduos com bom condicionam en­ to físico. U m a frequência sinusal < 40 bpm no estado de vigília, em indivíduos não condicionados fisicam ente, costum a ser considerada anorm al. A pausa e a parada sinusais são resultantes da incapacidade do nó SA de disparar, produzindo um a pausa sem ondas P visíveis no ECG (Fig. 232.3). São com uns as pausas sinusais po r até 3 segun­ dos em atletas no estado de vigília, e pausas m aiores que ou iguais a essas podem ser observadas em indivíduos idosos assintom áticos. A interrupção interm itente da condução do nó SA produz o bloqueio de saída do nó. A gravidade do bloqueio de saída SA pode variar de form a sem elhante à observada no bloqueio AV (ver adiante). O p ro ­ longam ento da condução a p a rtir do nó sinusal não é aparente no ECG; o bloqueio SA de segundo grau produz condução interm itente a p artir do nó SA e um ritm o atrial regularm ente irregular. O bloqueio SA de segundo grau tipo I é causado pelo prolongam en­ to progressivo da condução pelo nó SA com falha interm itente na con­ dução dos impulsos originados no nó sinusal para os tecidos atriais cir­ cundantes. O bloqueio SA de segundo grau aparece no ECG sob a forma de ausência interm itente das ondas P (Fig. 232.4). No bloqueio SA de

k bpLL r 5B _________

V

Figura 232.3

Diminuição da frequência sinusal e pausas no ECG. ECG de um jovem sem cardiopatia registrado durante o sono. A frequência cardíaca antes da pausa é baixa, e o intervalo RP prolongado, o que é compatível com resposta fisiológica a aumento do tônus vagai. As ondas P apresentam morfologia compatível

segundo grau tipo II, não há alteração na condução pelo nó SA antes da pausa. O bloqueio completo ou de terceiro grau do nó SA resulta em ausência de ondas P no ECG. A síndrom e de taquicardia-bradicardia manifesta-se como alternância entre bradicardia sinusal e taquiarritmia atrial. Embora taquicardia atrial, flu tte r atrial e fibrilação atrial possam ser observados, esta últim a representa a form a mais com um de taqui­ cardia em tais casos. A incompetência cronotrópica é a incapacidade de aum entar a frequência cardíaca em resposta ao exercício ou a qualquer outro estresse, será definida com mais detalhes adiante.

Exames diagnósticos Na m aioria das vezes, a disfunção do nó SA é estabelecida por diag­ nóstico clínico e/ou eletrocardiográfico. A bradicardia sinusal ou as pausas observadas no ECG em repouso raram ente são suficientes para o diagnóstico, sendo necessários registros prolongados corre­ lacionados aos sintom as apresentados. O relato de sintom as, sem registro concom itante de bradiarritm ia sinusal ao ECG, pode ser su ­ ficiente para excluir o diagnóstico de disfunção do nó SA. O registro eletrocardiográfico tem papel central no diagnóstico e tratam ento da disfunção do nó SA. Não obstante as lim itações do ECG em rep o u ­ so, registros prolongados, utilizando H olter ou m onitoram ento de eventos, podem p e rm itir a correlação de eventuais sintom as com o ritm o cardíaco registrado. M uitos dos m onitores usados atualm ente podem ser acionados autom aticam ente para registro de ECG quando determ inados critérios program ados de frequência cardíaca são atin­ gidos. M onitores im plantáveis de ECG perm item registros p or longo período (12 a 18 meses) em pacientes particularm ente complicados. A im possibilidade de a u m e n tar a frequência cardíaca com o exercício é denom inada incom petência cronotrópica. U m a definição alternativa seria a incapacidade de atingir 85% da frequência cardíaca m áxim a prevista para a carga m áxim a de exercício, ou a incapacidade de atingir um a frequência cardíaca > 100 bpm durante o exercício, ou, ainda, o registro de frequência cardíaca m áxim a com exercício dois desvios-padrão abaixo da observada na população-controle com a m esm a faixa etária. Exames com esforço podem ser úteis para distinguir a incom petência cronotrópica da bradicardia em repouso, podendo auxiliar na identificação do m ecanism o responsável pela intolerância ao exercício. O exam e do sistem a nervoso autônom o é útil para o diagnósti­ co da hipersensibilidade do seio carótico; pausas > 3 segundos são compatíveis com o diagnóstico, m as podem estar presentes em indi­ víduos idosos assintom áticos. A determ inação da frequência cardíaca intrínseca (FCI) talvez auxilie a distinguir entre a disfunção do nó SA e frequências cardíacas baixas causadas p o r tônus vagai elevado. A FCI norm al, após a adm inistração de 0,2 m g/kg de propranolol e 0,04 m g/kg de atropina, é calculada pela fórm ula 117,2 - (0,53 X idade) em batim entos p or m inuto; um a FCI baixa indica doença do nó SA. Os testes eletrofisiológicos têm papel im p o rta n te na avaliação dos pacientes presum ivelm ente portadores de disfunção do nó SA e n a investigação de casos de síncope, particularm ente naqueles casos de cardiopatia estrutural. Nestas circunstâncias,^ o teste eletrofisiológico é usado para afastar as etiologias m ais graves p ara a síncope, tais com o as taquiarritm ias ventriculares e bloqueio AV. H á diversas for-

a L Ja. I V

V

| v

com ritmo sinusal. 0 registro foi feito com sistema de duas derivações por telemetria no qual o traçado rotulado como II representa a derivação frontal II e o rotulado como V representa a derivação frontal I modificada que se assemelha à derivação V1 no ECG convencional de 12 derivações.

Figura 232.4

Bloqueio de saída do nó SA tipo Mobitz I. Apresentamos um eletrograma teórico do nó SA (EG SA). Observe que há batimentos agrupados pro­ duzindo um ritmo cardíaco regularmente irregular. A frequência do nó SA no EG é

m as de avaliação invasiva da função do nó SA. D entre essas estão o tem po de recuperação do nó sinusal (TRNS), definido com o a pausa mais longa após a cessação da estim ulação p or m arca-passo do átrio direito próxim o ao nó SA (norm al: < 1.500 m s ou, corrigido para o com prim ento do ciclo sinusal, < 550 ms), e o tem po de condução si­ noatrial (TCSA), definido com o m etade da diferença entre o com pri­ m ento do ciclo sinusal intrínseco e a pausa não com pensatória após um estím ulo atrial prem aturo (norm al < 125 ms). A com binação de TRNS anorm al com TCSA anorm al e FCI baixa form a um indicador sensível e específico para doença intrínseca do nó SA.

Doenças do Sistema Cardiovascular 1870

TRATAMENTO

Disfunção do nó sinoatrial

C om o a disfunção do nó SA não está associada a aum ento da m ortalidade, o objetivo da terapia deve ser o alívio dos sintom as. A exclusão das causas extrínsecas para a disfunção do nó SA bem com o a correlação entre o ritm o cardíaco e a ocorrência de sin ­ tom as são essenciais para o tratam ento do paciente. O im plante de m arca-passo é a principal intervenção terapêutica nos pacien­ tes com disfunção sintom ática do nó SA. A lgum as considerações farm acológicas são im portantes para avaliação e tratam ento dos pacientes com a doença do nó SA. Diversos fárm acos m odulam a função do nó SA, podendo ser causas extrínsecas da disfunção (Q uadro 232.1). Os betabloqueadores e bloqueadores dos ca­ nais de cálcio aum entam o TRNS nos pacientes com disfunção do nó SA, e os antiarrítm icos das classes I e III podem prom over o bloqueio de saída do nó SA. Em geral, tais agentes devem ser suspensos antes que sejam tom adas decisões relativas à necessi­ dade de im plante de m arca-passo perm anente nos pacientes com a doença do nó SA. A terapêutica farm acológica crônica para bradicardia sinusal é lim itada. A lguns agentes farm acológicos m elhoram a função do nó SA; dem onstrou-se, p o r exemplo, que os digitálicos encurtam o TRNS nos pacientes com a disfunção do nó SA. O isoproterenol assim com o a atropina, adm inistrados por via intravenosa, podem au m entar agudam ente a frequência sinusal. A teofllina tem sido usada, tanto aguda quanto cronica­ m ente, para aum entar a frequência cardíaca, m as seu uso implica riscos nos pacientes com a síndrom e de taquicardia-bradicardia, aum entando a frequência das taquiarritm ias supraventriculares; e nos pacientes com cardiopatia estrutural, aum entando o risco de arritm ias ventriculares potencialm ente graves. Até o m om ento, há apenas um estudo random izado com avaliação terapêutica para a disfunção do nó SA. Os pacientes com frequência cardíaca em repouso m onitorada p or H olter < 50 e > 30 bpm que receberam m arca-passos bicam erais tiveram u m n úm ero significativam ente m enor de episódios de síncope e apresentaram m elhora sintom á­ tica quando com parados aos tratados com teofilina ou sem trata­ m ento algum. Em determ inadas circunstâncias, a bradicardia sinusal não requer tratam ento específico ou necessita apenas de suporte tem ­ porário para a frequência cardíaca. A bradicardia sinusal é co­ m um nos pacientes com IAM inferior ou posterior, podendo ser exacerbada pela ativação vagai induzida p o r dor ou pelo uso de fárm acos, com o a m orfina. A isquem ia da artéria do nó SA ocorre provavelmente nas síndrom es coronarianas agudas, especialm en­ te quando há envolvim ento da artéria coronária direita - m as,

constante com retardo progressivo na saída do nó e na ativação dos átrios na inscri­ ção da onda P, o que produz um decréscimo dos intervalos PP antes da pausa, cujo comprimento é 2 vezes menor que o do ciclo do último intervalo sinusal.

m esm o quando há infarto, o efeito sobre a função do nó SA é, na m aioria das vezes, transitório. A bradicardia sinusal é um sinal im portante de hipersensibilidade do seio carótico e hipotensão com m ediação neurológica associada à síncope vasovagal que responde ao tratam ento feito com marca-passo. A hipersensibilidade carotídea com síncopes ou pré-síncopes recorrentes, associada a com ponente predom inante­ m ente cardioinibitório, responde bem ao implante de marca-passo. Diversos ensaios random izados foram realizados para investigar a eficácia dos marca-passos perm anentes no tratam ento de pacientes com síncope vasovagal refratária a m edicam entos com resultados conflitantes. Em bora os ensaios iniciais tenham sugerido que os pacientes tratados com im plante de m arca-passo teriam tido m e­ nos recorrências e com intervalos m aiores, em pelo m enos um es­ tudo de seguimento realizado esses resultados não se confirm aram . Os detalhes acerca dos diversos tipos de m arca-passos e as indicações para seu im plante na disfunção do nó SA serão discu­ tidos adiante.

■ DOENÇAS DA CONDUÇÃO ATRIOVENTRICULAR Estrutura e fisiologia do nó AV O eixo da condução AV é e stru tu ralm en te com plexo, envolvendo átrios, ventrículos e o nó AV. Diferente do que ocorre com o nó SA, o nó AV é um a estrutura subendocárdica originada na zona de transi­ ção, com posta p o r agregados celulares nas regiões posterior e inferior do átrio direito. Feixes atrionodais transicionais posteriores, m ediais e superiores convergem no nó AV com pacto, que (com cerca de 1 X 3 X 5 m m ) está situado no vértice do triângulo de Koch, definido posteriorm ente pelo óstio do seio coronário, anteriorm ente pelo anel septal da valva tricúspide e superiorm ente pelo tendão de Todaro. O nó AV com pacto se estende com o a porção pen etran te do feixe AV, e atravessa im ediatam ente o corpo fibroso central, m antendo-se em estreita proxim idade com os orifícios das valvas aórtica, m itral e tricúspide; assim, esta estrutura fica sujeita a lesões nos casos de car­ diopatia valvar ou quando de seu tratam ento cirúrgico. A porção pe­ netrante do feixe AV continua através do anel fibroso e emerge junto ao septo ventricular adjacente ao septo m em branoso, sendo, então, denom inada feixe de His. O ram o direito (RD) emerge do segm ento distai do feixe AV com o um a banda que atravessa o ventrículo direito (banda m oderadora). Por outro lado, o ram o esquerdo (RE) é um a dobra larga de tecido que corre na cam ada subendocárdica sobre o septo do ventrículo esquerdo. A rede de Purkinje em erge do RD e RE, ram ificando-se extensivam ente sobre a superfície do endocárdio dos ventrículos direito e esquerdo, respectivam ente. O suprim ento de sangue para o segm ento p e n etran te do feixe AV é feito pela artéria do nó AV e pela prim eira perfurante da artéria coronária descendente a n terior esquerda. Os ram os dos feixes ta m ­ bém têm suprim ento sanguíneo duplo, vindo das perfurantes septais da coronária d escendente a nterior esquerda e de ram os da coronária descendente posterior. O nó AV é intensam ente inervado por n e r­ vos sim páticos e parassim páticos pós-ganglionares. O feixe de His e o sistem a distai de condução são m in im am en te influenciados pelo tônus autônom o. As células que form am o com plexo nodal AV são heterogêne­ as com variação nos perfis dos potenciais de ação. Nas regiões de

Etiologia dos distúrbios na condução AV O bloqueio na condução do átrio para o ventrículo pode ocorrer por diversas razões, em várias situações clínicas, podendo tam bém ser classificado de diversas formas. As etiologias podem ser funcionais ou estruturais e, de certa form a, são análogas às causas extrínsecas e intrínsecas da disfunção do nó SA. O bloqueio pode ser classificado, de acordo com sua gravidade, em de prim eiro grau, de segundo grau e de terceiro grau ou total, ou, ainda, de acordo com sua localização no sistema de condução. O Q u ad ro 232.2 apresenta um resum o das etio­ logias do bloqueio AV. As ditas funcionais (autonôm icas, m etabólicas/ endócrinas e relacionadas com fárm acos) tendem a ser reversíveis. A m aior parte das dem ais etiologias p roduz alterações estruturais, em geral fibrose, que são perm anentes em segm entos do eixo de condu­ ção AV. O tônus vagai exacerbado durante o sono ou em indivíduos bem condicionados fisicamente pode estar associado a todos os graus de bloqueio AV. H ipersensibilidade do seio carótico, síncope vasova­ gal, bem como, síncope da tosse e da m icção podem estar associadas a retardo e bloqueio na condução AV. D istúrbios m etabólicos e e n ­ dócrinos transitórios, assim com o diversos agentes farm acológicos, tam bém podem produzir bloqueios reversíveis na condução AV. Várias doenças infecciosas têm predileção pelo sistem a de con­ dução. A doença de Lyme atinge o coração em até 50% dos casos; 10% dos pacientes com cardite p or doença de Lyme desenvolvem bloqueio AV, geralm ente reversível, m as que pode necessitar de im ­ plante tem porário de m arca-passo. A doença de Chagas, que é c o ­ m um na A m érica Latina, e a sífilis podem produzir distúrbios mais persistentes na condução AV. Algum as doenças autoim unes e infiltrativas podem causar bloqueio na condução AV, com o o LES, AR, DM TC, escleroderm ia, am iloidose (prim ária e secundária), sarcoi­ dose e hem ocrom atose; raram ente, um a doença m aligna é capaz de prejudicar a condução AV. A fibrose progressiva idiopática do sistem a de condução é um a das causas degenerativas m ais com uns de bloqueio AV. O envelhe­ cim ento está associado a alterações degenerativas no ápice de septo ventricular, no corpo fibroso central, nos anéis das valvas aórtica e m itral, alterações descritas genericam ente com o “esclerose da es­ tru tu ra cardíaca esquerda”. O processo se inicia na qu arta década de vida, podendo ser acelerado p o r aterosclerose, hipertensão arterial e diabetes melito. Form as aceleradas de bloqueio cardíaco fam iliar progressivo foram identificadas em famílias com m utações no gene

QUADRO 232.2

Etiologias do bloqueio atrioventricular

Autonômicas Hipersensibilidade do seio carótico

Vasovagal

Metabólicas/endócrinas Hiperpotassemia

Hipotireoidismo

Hlpermagnesemia

Insuficiência suprarrenal

Relacionadas com fármacos Betabloqueadores

Adenosina

Bloqueadores dos canais de cálcio

A ntiarrítm icos (classes I e III)

Digitálicos

Lítio

Infecciosas Endocardite

Tuberculose

Doença de Lyme

Difteria

Doença de Chagas

Toxoplasmose

Sífilis

Hereditárias/congênitas

LES materno

DM facioescapuloum eral, OMIM #158900 (4q35)

Síndrome de Kearns-Sayre, OMIM #530000

DM de Emery-Dreifuss, OMIM # 3 10300 (Xq28)

Distrofia miotônica

Bloqueio cardíaco fam iliar progressivo, OMIM #113900 (19 q 1 3.2 -q 1 3.3, 3p21)

Cardiopatias congênitas

Tipo 1, OMIM #160900 (19q13.2-13.3)

Bradiarritmias

transição, apresentam fenótipo elétrico situado entre o dos m iócitos atriais e o das células do nó com pacto (Fig. 232.1). As conexões na transição atrionodal podem apresentar condução decrescente , defini­ da com o retardo na condução com frequências de estim ulação cres­ centem ente rápidas. Foram descritas vias rápidas e lentas no nó AV, m as h á controvérsias se tais vias seriam anatom icam ente distintas ou se representariam heterogeneidades funcionais em diferentes regiões do complexo nodal AV. Os m iócitos que form am o nó com pacto são despolarizados (potencial de m em brana em repouso de cerca de -6 0 mV) e apresentam potenciais de ação de baixa am plitude, curvas as­ cendentes lentas na fase 0 (< 10 V /s) e na fase 4 de despolarização diastólica; resistência de alta intensidade; e insensibilidade relativa ao [K+]. O fenótipo extracelular do potencial de ação é explicado pela sintese das correntes iônicas expressas. Às células do nó AV, faltam IK1 e INa; a ICaL é responsável pela fase 0; e a fase 4 de despolarização re­ flete a atividade com posta das correntes despolarizantes Ip ICa.L, ICa.T, e INCX bem com o das correntes repolarizantes IKr e I^ q ,. A transm is­ são elétrica entre as células no nó AV é tênue em razão da expressão relativam ente esparsa dos canais com unicantes (predom inando a conexina-40) e do aum ento de volum e extracelular. O feixe de His e seus ram os ficam isolados do m iocárdio ventri­ cular. A condução mais rápida do coração é observada nesses tecidos. Os potenciais de ação apresentam um a curva de ascensão da despo­ larização (fase 0) m uito rápida, platô prolongado (fase 2 ) e autom aticidade reduzida (fase 4 de despolarização). As junções com unicantes (gap ju n c tio n s), com postas em grande parte pela conexina-40, são abundantes, mas os ram os apresentam poucas conexões transversais com o m iocárdio ventricular.

Tipo 2, OMIM #602668 (3q13,3-q24)

Inflamatórias LES

DMTC

A rtrite reumatoide

Esclerodermia

Infiltrativas Amiloidose

Hemocromatose

Sarcoidose

Neoplásicas/traumáticas Linfom a

Radiação

Mesoteliom a

Ablação por cateter

Melanoma

Degenerativas Doença de Lev

Doença arterial coronariana

Doença de Lenègre

4

IAM Nota: DMTC, doença mista do tecido conectivo; IAM, infarto agudo do miocárdio; LES, lúpus eritematoso sistêmico; 0MIN, banco de dados online herança mendeliana no homem.

do canal de sódio cardíaco (S C N 5 A ) e outros loci m apeados nos cro­ m ossom os 1 el9. O bloqueio na condução AV foi associado a doenças neurom usculares hereditárias, com o a distrofia m iotônica com nucleotídio re­ petido, a m iopatia m itocondrial da síndrom e de Kearns-Sayre (Cap. 387) e diversas distrofias m usculares m onogênicas. O bloqueio AV congênito pode ser observado nas anom alias cardíacas congênitas complexas (Cap. 236), tais com o a transposição dos grandes vasos, com unicação in teratrial (CIA) tipo o stiu m p r im u m , com unicação interventricular (CIV), defeitos no coxim endocárdico e em alguns defeitos ventriculares isolados. Tem -se observado bloqueio AV con­ gênito em crianças com coração estru tu ralm en te norm al, nascidas

1871

de m ães com LES. Pode ocorrer bloqueio AV iatrogênico durante ci­ rurgia das valvas aórtica e m itral, raram ente nos casos subm etidos à radioterapia torácica e com o conseqüência de ablação p or cateter. O bloqueio AV é um a com plicação m uito rara da cirurgia para reparo de CIV ou de CIA, m as pode com plicar as cirurgias para reparo da transposição dos grandes vasos. A DAC pode produzir bloqueios AV transitórios ou persistentes. Nos quadros de espasm o coronariano e isquem ia, particularm ente no territó rio da coronária direita, pode haver bloqueio AV tran si­ tório. No IAM, ocorre bloqueio AV transitório em 10% a 25% dos pacientes; o m ais com um é que ocorram bloqueios de prim eiro e se­ gundo graus, mas tam bém é possível que haja bloqueio cardíaco total (BCT). Bloqueios AV de segundo grau em diante tendem a ocorrer com m aior frequência nos IAM inferiores do que nos superiores; e n ­ tretanto, os bloqueios nos IAM inferiores tendem a ocorrer na al­ tura do nó AV, com ritm os de escape m ais estáveis com com plexo estreito. Por outro lado, o IAM anterior está associado a bloqueios no segm ento distai do com plexo nodal AV, no feixe de His ou em seus ram os, o que resulta em ritm os de escape instáveis com complexo alargado e com pior prognóstico e taxas de m ortalidade elevadas.

Eletrocardiografia e eletrofisiologia do bloqueio na condução AV

Doenças do Sistema Cardiovascular

O bloqueio na condução atrioventricular geralm ente é diagnostica­ do p or m eio do eletrocardiogram a que caracteriza a gravidade do distúrbio na condução e perm ite que sejam feitas inferências acerca da localização do bloqueio. Nas suas form as m ais leves, o bloqueio AV se m anifesta como retardo na condução e, nos casos mais graves, com o interrupção interm itente ou persistente. O bloqueio AV de p ri­ m eiro grau (intervalo RP > 200 ms) é o retardo na condução através da junção AV (Fig. 232.5). O local onde ocorre o atraso é o nó AV, m as tam bém pode ocorrer nos átrios, no feixe de His ou no sistema de Purkinje. A presença de com plexo QRS alargado sugere retardo no sistema distai de condução, enquanto um complexo QRS estreito sugere retardo no nó AV propriam ente dito ou, m ais raram ente, no feixe de His. No bloqueio AV de segundo grau, há falha interm itente na condução do im pulso elétrico do átrio para o ventrículo. O blo­ queio de segundo grau é subdividido em M obitz tipo I (W enckebach) ou Mobitz tipo II. A falha periódica na condução nos casos com blo­ queio Mobitz tipo I é caracterizada por prolongam ento progressivo do

Figura 232.5 Bloqueio AV de primeiro grau com retardo da condução no nó AV indicado pelo prolongamento do intervalo entre o átrio e o feixe de His (AH), neste caso, com 157 ms. 0 intervalo entre o feixe de His e a ativação ventricular precoce (HV) no ECG de superfície é normal. 0 intervalo HV normal sugere que a

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intervalo RP, encurtam ento no intervalo RR e um a pausa m enos de duas vezes o intervalo RR precedente no ECG. O complexo ECG após a pausa m ostra intervalo RP mais curto do que a pausa im ediatam ente precedente (Fig. 232.6). Este padrão ECG com frequência surge em razão da condução retardada dos im pulsos elétricos no nó AV. É im portante distinguir entre o bloqueio AV de segundo grau ti­ pos I e II um a vez que este último diagnóstico tem implicações prognósticas graves. O bloqueio de segundo grau tipo II caracteriza-se por falhas interm itentes na condução da onda P sem alterações nos inter­ valos RP ou RR precedentes. Q uando o bloqueio AV é 2:1, pode ser difícil fazer a distinção entre os bloqueios tipos I e II. Em comparação ao tipo I, o bloqueio AV de segundo grau tipo II ocorre no sistema de condução distai ou infra-H is, está associado frequentem ente a retardos na condução intraventricular (p. ex., bloqueios de ramos) e tem m aior probabilidade de evoluir para graus mais elevados de bloqueio AV. O bloqueio AV de segundo grau (particularm ente o tipo II) pode estar associado a séries de ondas P não conduzidas, fenôm eno co­ nhecido com o bloqueio A V p a ro xístico (Fig. 232.7), o que implica em doença significativa do sistema de condução e um a indicação de im ­ plante de m arca-passo perm anente. A falha completa na condução do estím ulo elétrico do átrio para o ventrículo é denom inada bloqueio AV total ou de terceiro grau. O bloqueio AV interm ediário entre o segundo e o terceiro graus é denom inado bloqueio AV de alto grau e, assim com o o bloqueio completo, im plica em doença avançada no sistema de condução. Em ambos os casos, o bloqueio, na m aioria das vezes, ocorre em posição distai ao nó AV, e a duração do complexo QRS pode ajudar a determ inar o nível em que ocorre. Não havendo bloqueio de ram o preexistente, a presença de ritm o de escape com QRS alargado (Fig. 232.8 B) implica em bloqueio no feixe de His distai ou em seus ramos; p or outro lado, um ritm o com QRS estreito implica em bloqueio no nó AV ou no feixe de His proxim al e com ritm o de escape originado na junção AV (Fig. 232.8 A ). Os ritm os de escape com QRS estreitos são caracteristicam ente m ais rápidos e mais está­ veis do que os ritm os de escape com QRS alargados e têm origem em segm entos mais proximais do sistema de condução AV.

Exames diagnósticos Os exames diagnósticos para a avaliação do bloqueio AV visam de­ term inar o nível em que ele ocorre, particularm ente, nos pacientes

condução abaixo do nó AV para o ventrículo esteja normal. D1 e V1 são derivações do ECG de superfície, e HIS é o registro do eletrograma endocavitário na posição do feixe de His. A, H e V são, respectivamente, as marcas para os eletrogramas atrial, do feixe de His e ventrículo direito.

Bradiarritmias

os te m p o s de co n d u çã o in tra -atrial, no nó AV e in fran o d a l (Fig. 232.5). O p e río d o entre a deflexão m ais rápida do eletrogram a atrial no registro feito no feixe de His e o eletrogram a de His ( in te rv a ­ lo A H ) re p resen ta a condução através do nó AV e n o rm alm en ­ te é < 130 ms. O intervalo entre Figura 232.6 Bloqueio AV de segundo grau Mobitz tipo I. 0 intervalo RP é prolongado antes da pausa como mostra o o eletrogram a de His e o início diagrama. O padrão ECG é resultado do retardo da condução no nó AV. mais precoce do QRS no ECG de superfície (intervalo H V ) repre­ senta o tem po de condução pelo sistema H is-Purkinje, sendo norm alm ente < 55 ms. assintom áticos, um a vez que o prognóstico e o tratam en to d e p en ­ A frequência p roduzida p o r estím ulo com m arca-passo artifi­ dem de sua localização no ou abaixo do nó AV. As m anobras vagais, cial pode revelar um a condução AV anorm al. A ocorrência de blo­ a m assagem no seio carótico, o exercício e a adm inistração de fárm a­ queio AV de segundo grau M obitz 1 com ciclos curtos de estim ula­ cos, com o a atropina e o isoproterenol, podem produzir inform ações ção atrial artificial é considerada um a resposta norm al. Entretanto, im portantes para o diagnóstico. Em razão das diferenças na inervaconsidera-se anorm al quando o m esm o bloqueio ocorre com ciclos ção do nó AV e do sistem a de condução infranodal, a estim ulação atriais > 500 m s (< 120 bpm ) com ausência de tônus vagai. C aracte­ vagai e a massagem no seio carótico produzem retardo na condução risticam ente, o bloqueio AV de segundo grau tipo I está associado a no nó AV, mas seu efeito é m enor sobre o tecido infranodal podendo, prolongam ento do intervalo AH, o que representa retardo na con­ inclusive, m elhorar a condução em razão da redução da frequência dução e bloqueio no nó AV. O prolongam ento A H ocasionalm ente é de ativação dos tecidos distais. Por outro lado, a atropina, o isoprote­ causado p o r fárm acos (betabloqueadores, bloqueadores do canal de renol e os exercícios m elhoram a condução no nó AV bem com o im ­ cálcio, digitálicos) ou por aum ento do tônus vagai. A atropina pode pedem a condução infranodal. Nos pacientes com bloqueio com pleto ser usada p ara reverter o tônus vagai; contudo, se persistirem o p ro ­ congênito e complexo QRS estreito, o exercício caracteristicam ente longam ento AH e o bloqueio AV com ciclos longos de estim ulação provoca aum ento da frequência cardíaca; já aqueles com bloqueio artificial, é provável que estejam os d iante de doença intrínseca do nó com pleto adquirido, particu larm en te com QRS alargado, não res­ AV. O bloqueio de segundo grau tipo II é caracteristicam ente infra­ pondem ao exercício com aum ento da frequência cardíaca. nodal, frequentem ente no sistem a H is-P urkinje. O bloqueio abaixo Os pacientes com síncope e suspeita de bloqueio AV de alto do nó com prolongam ento do intervalo HV ou um eletrogram a de grau p odem necessitar de avaliação diagnostica adicional, in clu in ­ H is sem ativação ven tricu lar (Fig. 232.9) devem ser considerados do testes eletrofisiológicos, o que será particu larm en te relevante se anorm ais a não ser que ten h am sido p roduzidos com estím ulos de os exam es não invasivos n ão tiverem revelado a causa da síncope ou frequência acelerada ou com intervalos curtos de transm issão com se o paciente apresentar cardiopatia e stru tu ra l com taq u iarritm ias estim ulação extra. ventriculares com o causa de seus sintom as. Os testes eletrofisioló­ M uitas vezes é difícil d e te rm in a r o tip o de bloqueio AV de se­ gicos fornecem inform ações m ais precisas acerca da localização do gundo grau q u an d o estam os diante de um a condução 2 :1 ; e n tre ­ bloqueio na condução AV e p e rm item estudar a condução AV sob tanto, o achado de u m eletrogram a de feixe de H is após cada ele­ condições de estresse farm acológico o u p ro d u z id o p o r exercício. tro g ram a atrial indica que está h avendo bloqueio nos sistem a de O registro do eletrogram a do feixe de His p o r m eio de um cateter condução distai. posicionado na m argem superior do orifício da valva tricúspide for­ No estudo eletrofisiológico, o registro intracardíaco que revela nece inform ações sobre a condução em todos os níveis do eixo AV. prolongam ento da condução pelo sistem a H is-Purkinje (isto é, p ro ­ U m eletrogram a do feixe de His ad eq u ad am en te registrado revela longam ento do intervalo HV) está associado a m aior risco de evolu­ a atividade atrial local, o eletrogram a de H is e a ativação v e n tricu ­ ção para bloqueios de grau m ais avançado e geralm ente indica a n e ­ lar local; q u an d o m o n ito ra d o sim u ltan eam en te com os registros cessidade de im plante de m arca-passo. H avendo bloqueio de ramo, do traçad o do eletrocardiogram a de superfície, é possível avaliar o intervalo H V pode esclarecer a condição do ram o não bloqueado e o prognóstico quanto a evolu­ -----ção para bloqueios de condução m ais graves. O prolongam ento do II intervalo H V nos pacientes com . o bloqueio de ram o assintom ático está associado a m aior risco de evolução com bloqueios AV de m aior grau. O risco aum enta com in te rv alo s H V m aiores, de tal V1 form a que, nos pacientes com in ­ C 77 --------V —H tervalo H V > 100 ms, a incidên­ -----cia anual de bloqueio AV total se aproxim a de 10%, o que indica a necessidade de m arca-passo. Nos pacientes com bloqueio completo 1 adquirido, m esm o se interm iten­ te, o papel dos testes eletrofisioló­ ----gicos é lim itado, sendo o im plan­ te de m arca-passo quase sem pre Figura 232.7 Bloqueio AV paroxístico. Múltiplas ondas P não conduzidas após um período de bradicardia sinusal com indicado. intervalo RP normal, o que implica em distúrbio no sistema de condução e requer implante de marca-passo permanente.

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Figura 232.8

Bloqueio AV de grau avançado. A. Múltiplas ondas P não con-único batimento ventricular precoce. Em ambos os casos, não há relação temporal duzidas com um ritmo de escape regular e complexo QRS estreito provavelmente entre as ondas P e os complexos QRS. originado na junção AV. B. Um ritmo de escape com complexo QRS alargado e um

O m arca-passo, tem porário ou perm anente, é a form a m ais confi­ ável de tratam ento para os pacientes com distúrbios sintom áticos da condução AV. No entanto, é essencial que, em cada caso, sejam feitas considerações sobre possíveis causas reversíveis e a necessi­ dade de suporte tem porário para a frequência cardíaca, tendo em vista a condição hem odinâm ica do paciente. A correção dos d e ­ sequilíbrios eletrolíticos e de isquem ia, a inibição de tônus vagai excessivo e a suspensão de fárm acos com propriedades bloqueadoras do nó AV são m edidas que p odem a u m e n tar a frequência cardíaca. O tratam ento farm acológico adju n to com atropina ou

isoproterenol poderá ser útil se o bloqueio estiver no nó AV. C o n ­ siderando que a m aioria dos tratam entos farm acológicos dem an­ da algum tem po para o início dos efeitos e para se to rn ar efetiva, é possível que haja necessidade do uso de m arca-passo tem porário. A técnica m ais rápida é a que utiliza m arca-passo transcutâneo, cujas pás são posicionadas anteriorm ente sobre o ápice cardíaco (catodo) e posteriorm ente entre a coluna vertebral e a escápula ou acim a do m am ilo direito (anodo). Nas situações agudas o m arca-passo transcutâneo é m uito efetivo, m as sua perm anência é lim i­ tada pelo desconforto que provoca no paciente e pela dificuldade de m an ter a longo prazo a captura do ventrículo em razão das alterações na im pedância dos eletrodos. Se o paciente necessitar

Figura 232.9 Bloqueio AV de alto grau abaixo do feixe de His. 0 intervalo AH é normal e não se altera antes do bloqueio. Os eletrogramas atrial e do feixe de His apresentam registros compatíveis com bloqueio abaixo da junção AV distai. I, II, III e V1 são derivações do ECG de superfície. HISp, HISd e AVD representam os

registros elétricos dos segmentos proximal e distai do feixe de His, bem como do ápice do ventrículo direito. A, V e H representam os eletrogramas atrial, ventricular e de His nos registros do feixe de His. ( Traçado cortesia do Dr. Joseph Marine; com autorização.)

TRATAMENTO

Doenças do Sistema Cardiovascular 1874

Bloqueio na condução AV

de suporte elétrico p or período superior a alguns m inutos, deverá ser instalado um m arca-passo transvenoso tem porário, dispositi­ vo que pode ser introduzido a partir do sistem a venoso da jugular ou da subclávia até chegar ao ventrículo direito, perm itin d o um efeito m arca-passo estável e tem porário p or vários dias, caso n e­ cessário. Não havendo resolução im ediata, o bloqueio da c ondu­ ção em posição distai ao nó AV requer o im plante de um m arca-passo perm anente. MARCA-PASSOS PERMANENTES

Terapia com marca-passo na disfunção do nó SA O uso de marca-passo no distúrbio do nó SA está indicado para aliviar os sinto­ m as da bradicardia. As diretrizes de consenso, publicadas em con­ junto por A m erican H eart A ssociation (A H A )/A m erican College o f C ardiology/H eart R hythm Society (ACC/HRS), apresentam as indicações para o uso de m arca-passos e as classifica em catego­ rias com base nos níveis de evidência disponíveis. As condições de classe I são aquelas para as quais há evidências suficientes ou consenso de opiniões quanto à utilidade e efetividade da terapia; nas condições de classe II, as evidências são conflitantes ou há divergências nas opiniões sobre a eficácia do procedim ento ou tratam ento; nas de classe lia, o peso das evidências ou das opi­ niões favorece o tratam ento; nas de classe Ilb, a eficácia não foi bem -estabelecida p or evidências ou na opinião dos especialistas; nas condições de classe III, as evidências ou as opiniões indicam que a terapia não é eficaz nem útil, p o d en d o ser danosa. As indicações de classe I para o im plante de m arca-passo nos casos de disfunção do nó SA são bradicardia sintom ática com pro­ vada, disfunção do nó sinusal associada à terapia farm acológica necessária p or longo prazo e p ara a qual não há alternativas, e incom petência cronotrópica sintom ática. As indicações de classe lia incluem as já descritas nas quais a disfunção do nó sinusal seja suspeita, m as não tenha sido com provada, e os casos de síncope de origem obscura com presença das principais anorm alidades da disfunção do nó SA. Os casos com poucos sintom as e frequência cardíaca m antida < 40 bpm form am a indicação de classe Ilb para im plante de m arca-passo. O m arca-passo não está indicado para os pacientes com disfunção do nó SA que não apresentem sinto­ m as e naqueles em que a bradicardia esteja associada ao uso de fárm acos que não sejam essenciais (Q u a d ro 232.3). Há algum a controvérsia acerca da program ação a ser em pre­ gada nos m arca-passos p ara tratam ento da doença do nó sinusal. Foram realizados diversos ensaios clínicos random izados duplo-cegos. N enhum d e m o n stro u m elh o ra n a taxa de m ortalidade com estim ulação AV sincrônica q u an d o com parada ao m arca-passo unicam eral para a doença do nó SA. Em alguns desses es­ tudos, a incidência da fibrilação atrial e de episódios trom boem bólicos foi m enor com a estim ulação AV sincrônica. Nos ensaios com pacientes utilizando m arca-passo bicam eral, com desenho tipo cross-over , para com parar a m odalidade unicam eral com a bicam eral, foi com um a necessidade de utilizar a estim ulação AV sincrônica em razão da ocorrência de síndrom e do m arca-passo. A estim ulação que preserva a sincronia AV parece estar associada à redução na incidência da fibrilação atrial e à m elhora na quali­ dade de vida. Assim, em razão da baixa e lim itada incidência do distúrbio da condução AV, os pacientes com disfunção do nó SA geralm ente são tratados com im plante de m arca-passo bicameral.

Bradiarritmias

Nomenclatura e complicações A principal intervenção terap êu ­ tica nos casos com disfunção no nó SA e no bloqueio da c o n ­ dução AV é o im plante de m arca-passo perm anente. D esde sua introdução nos anos 1950 os avanços tecnológicos p erm itiram que os dispositivos fossem m iniaturizados e tivessem geradores de im pulso com m aior tem po de vida útil, m elhores eletrodos e m aior funcionalidade. Para com preender m elhor o tratam ento da bradicardia com o uso de m arca-passo, é im portante estar fam i­ liarizado com os fundam entos da técnica. Os m odos de estim ula­ ção e a função do m arca-passo são nom eados usando um código com posto p or 5 letras. A prim eira letra indica a(s) câm ara(s) cujo ritm o está sendo controlado (O, nenhum a; A, átrio; V, ventrículo; D, dupla; S, única); a segunda, a(s) câm ara(s) na(s) qual(is) ocorre a leitura (O, nenhum a; A, átrio; V, ventrículo; D, dupla; S, única); a terceira, a resposta a um evento detectado (O, nenhum ; I, inibi­ ção; T, disparo; D, inibição + disparo); a quarta, a program ação ou resposta à frequência (R, responsivo à frequência); e a quinta, a existência de funções reativas a um a possível taquicardia (O, nenhum a; P, ritm o antitaquicardia; S, choque; D, controle de rit­ m o + choque). Quase todos os m arca-passos m o dernos possuem m últiplos program as e têm capacidade de dar resposta a variações na frequência usando um dos diversos sensores disponíveis: de atividade ou m ovim ento, de ventilação p or m inuto ou de in te r­ valo QT. Os m odos de program ação m ais com um ente usados nos m arca-passos bicam eral e unicam eral são, respectivam ente, o VVIR e o DDDR, ainda que haja diversas program ações possíveis nos m arca-passos m odernos. E m bora os m arca-passos sejam altam ente confiáveis, eles estão sujeitos a diversas com plicações relacionadas com sua im ­ plantação e funcionam ento elétrico. Nos adultos, os m arca-passos perm anentes são, na m aioria das vezes, im plantados com aces­ so ao coração p or m eio do sistem a venoso subclávia-veia cava superior. Entre as com plicações agudas raras, m as possíveis, do im plante transvenoso, estão infecção, hem atom a, pneum otórax, perfuração cardíaca, estim ulação diafragm ática/do nervo frênico e deslocam ento dos eletrodos. Entre as lim itações para a m an u ­ tenção da terapia com m arca-passo, destacam -se infecção, desgas­ te, falha nos eletrodos e anorm alidades resultantes de program a­ ção inapropriada ou de interação com a função elétrica cardíaca original do paciente. A rotação do gerador de im pulso em sua loja subcutânea, intencionalm ente ou inadvertidam ente, fato conhe­ cido com o “síndrom e de tw id d le r”, pode cobrir os eletrodos ao redor do gerador, im pedindo que o dispositivo perceba variações e determ ine o ritm o do coração. O tam anho e o peso dos m arca-passos atuais tornam esta um a com plicação rara. É possível haver com plicações relacionadas com a utilização crônica de m arca-passo cardíaco resultantes de distúrbios na sin­ cronia atrioventricular e/ou na sincronia m ecânica do ventrículo esquerdo. Program ações de m arca-passo que in terro m p am ou não restabeleçam a sincronia atrioventricular podem pro d u zir inúm eros sinais e sintom as que, em seu conjunto, são conhecidos com o a síndrom e do m arca-passo; são eles pulsações cervicais, fadiga, palpitações, tosse, confusão, dispnéia aos esforços, to n tu ­ ra, síncope, aum ento na pressão venosa jugular, ondas A em ca­ nhão e sintom as indicativos de insuficiência cardíaca congestiva, com o edem a, estertores e terceira bulha. O m arca-passo apical ventricular direito pode induzir ativação assincrônica do v en trí­ culo esquerdo, levando a com prom etim ento da função sistólica

ventricular esquerda (VE) com insuficiência m itral e os sinais m encionados de insuficiência cardíaca congestiva. A m an u te n ­ ção da sincronia AV pode m inim izar as seqüelas da síndrom e do m arca-passo. A escolha de m odos de m arca-passo que reduzam a estim ulação ventricular desnecessária ou o im plante de um dispo­ sitivo capaz de estim ular os ventrículos direito e esquerdo (marca-passo biventricular) são m edidas que p odem ajudar a reduzir as conseqüências deletérias da dessincronia m ecânica ao nível ven­ tricular induzida p or m arca-passo.

Terapia com m arca-passo na hipersensibilidade do seio carótico e na síncope vasovagal A hipersensibilidade do seio carótico, quando acom panhada p or um com ponente cardioinibitório sig­ nificativo, responde bem ao im plante de m arca-passo. Nestes ca­ sos, a estim ulação só é necessária de form a interm itente, sendo o m arca-passo unicam eral v entricular geralm ente suficiente. O m ecanism o da síncope vasovagal ainda não está com pletam ente com preendido, m as parece envolver a ativação de m ecanorreceptores cardíacos com a conseqüente ativação dos centros nerv o ­ sos que m edeiam a ativação vagai e a supressão do tônus nervoso sim pático. Diversos ensaios clínicos random izados foram realiza-

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QUADRO 232.3 Resumo das diretrizes para implante de marca-passo na disfunção do nó SA

QUADRO 232.4 Resumo das diretrizes para implante de marca-passo no bloqueio av adquirido

Classe I

Classe I

1. Disfunção do nó SA com bradicardia sintom ática ou pausas sinusais 2. Disfunção sintom ática do nó SA como resultado de terapia farm acológica im prescindível que deva ser m antida a longo prazo sem alternativa aceitável

1 . Bloqueio AV de terceiro grau ou de alto grau em qualquer nível anatôm ico associado com: a. Bradicardia sintom ática b. Terapia farm acológica im prescindível que produza bradicardia sintom ática

3. Incom petência cronotrópica sintom ática 4. Fibrilação atrial com bradicardia e pausas > 5 s

c. Períodos de assistolia > 3 s ou qualquer ritm o de escape < 40 bpm durante o período de vigília

Classe lia 1. Disfunção do nó SA com frequências cardíacas < 40 bpm sem que haja relação evidente e compatível entre a bradicardia e os sintomas

d. Bloqueio AV pós-operatório para o qual não seja esperada resolução

2 Disfunção do nó SA com frequências cardíacas < 40 bpm nos casos com terapia farm acológica imprescindível que deva ser m antida a longo prazo sem alternativa aceitável, sem que haja relação evidente e compatível entre a bradicardia e os sintomas

e Ablação por cateter na junção AV

3 Síncope de origem desconhecida quando as principais anormalidades da disfunção do nó SA são descobertas ou provocadas nos testes eletrofisiológicos Classe Ilb

Doenças do Sistema Cardiovascular

1 Pacientes levemente sintom áticos com batim entos cardíacos durante a vigília m antidos < 40 bpm Classe III

2. Bloqueio AV de segundo grau com bradicardia sintom ática 3. Bloqueio AV de segundo grau tipo II com com plexo QRS alargado com ou sem sintomas

4. Bloqueio AV de segundo ou terceiro graus induzido por exercício na ausência de isquemia

5. Fibrilação atrial com bradicardia e pausas > 5 s Classe

lia

1. Disfunção do nó SA em pacientes assintom áticos, m esm o naqueles com frequência cardíaca < 40 bpm

1. Bloqueio AV de terceiro grau assintom ático independente do nível em

2. Disfunção do nó SA na qual os sintom as sugestivos de bradicardia não estejam associados à frequência cardíaca baixa

2. Bloqueio AV de segundo grau tipo II assintom ático com um complexo

3. Disfunção do nó SA com bradicardia sintom ática causada por terapia farm acológica que não seja indispensável

3. Bloqueio AV de segundo grau tipo II assintom ático com o bloqueio

Fonte: Modificado de Epstein et al. J Am Cardiol 51 e1, 2008 e Gregoratos et al., J Am Cardiol 40:703,2002.

que ocorra o bloqueio QRS estreito dentro ou abaixo do feixe de His no estudo eletrofisiológico

4. Bloqueio AV de prim eiro ou segundo graus com sintom as semelhantes aos da síndrome do marca-passo Classe Ilb

dos com pacientes que apresentam síncope vasovagal refratária a fárm acos, e em alguns desses estudos sugeriu-se redução na frequência das síncopes recorrentes nos pacientes subm etidos a m arca-passo quando com parados àqueles que n ão foram . C o n ­ tudo, em um estudo de seguim ento recente de um desses ensaios, os resultados encontrados foram m enos convincentes, levantando algum as dúvidas sobre a utilidade do m arca-passo para os casos de síncope com m ediação vagai.

Marca-passos no distúrbio da condução AV N ão h á ensaios ra n ­ dom izados que avaliem a eficácia do uso de m arca-passo nos pacientes com bloqueio AV, assim com o não existem a ltern ati­ vas terapêuticas confiáveis para o bloqueio AV, sendo que os de grau elevado são potencialm ente letais. As diretrizes de consen­ so para o uso de m arca-passo nos casos de adultos com bloqueio AV adquirido fornecem um a visão geral das situações nas quais o m arca-passo seria indicado (Q u ad ro 232.4). O im plante de m ar­ ca-passo deve ser feito em qualquer paciente com b radicardia sin­ tom ática e bloqueio AV irreversível de segundo ou terceiro graus, independentem ente da causa ou do nível em que ocorra o b lo ­ queio no sistem a de condução. Esses sintom as são aqueles dire­ tam ente relacionados com a bradicardia e com o débito cardíaco baixo, ou com o agravam ento da insuficiência cardíaca, além de angina ou intolerância a m edicam ento considerado essencial. O uso de m arca-passo nos pacientes assintom áticos com bloqueio AV deve ser individualizado; os casos em que esta terapêutica deve ser considerada são os de pacientes com bloqueio com pleto adquirido, particularm ente aqueles com o aum ento do tam anho do coração; disfunção ventricular esquerda; e frequência cardíaca em vigília < 40 bpm. Os pacientes assintom áticos com bloqueio AV de segundo grau dos dois tipos deverão ser considerados para o im plante de m arca-passo, se for dem onstrado que o bloqueio é intra ou infra-H is, ou que está associado a com plexo QRS alarga-

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f. Doenças neuromusculares, como distrofia miotônica, síndrome de Kearns-Sayre, distrofia de Erb e atrofia m uscular peroneal, independente da presença de sintomas

1 . Bloqueio AV de prim eiro grau m arcante (intervalo RP > 300 ms) nos pacientes com disfunção do VE nos quais o encurtam ento do retardo AV m elhoraria a hem odinâm ica

2. Doenças neuromusculares, com o distrofia miotônica, síndrom e de Kearns-Sayre, distrofia de Erb e atrofia m uscular peroneal, com qualquer grau de bloqueio AV independente da presença de sintomas Classe III

1 . Bloqueio AV de prim eiro grau assintom ático 2. Bloqueio AV de segundo grau tipo 1 assintom ático que ocorra no nível do nó AV

3. Bloqueio AV com expectativa de resolução ou com pouca probabilidade de recorrência (doença de Lyme, toxicidade por fárm acos) Fonte: Modificado de Epstein et al. J Am Cardiol 51 :e1,200 8 e Gregoratos etal., J Am Cardiol 40:703,2002.

do. O m arca-passo pode ser indicado nos pacientes assintom áti­ cos sob determ inadas condições; naqueles com bloqueio AV de prim eiro grau avançado e disfunção ventricular esquerda em que a redução do intervalo AV p roduza m elhora hem odinâm ica; e em cenários com postos p o r form as m ais leves de retardo na con­ dução AV (bloqueio AV de prim eiro grau, retardo na condução intraventricular) que oco rram em pacientes com doenças n e u ­ rom usculares que tenham predileção pelo sistem a de condução, com o distrofia m iotônica e outras distrofias m usculares, além da síndrom e de Kearns-Sayre. Terapia com marca-passo no infarto do miocárdio O bloqueio AV no IAM frequentem ente é transitório, particularm ente nos de localiza­ ção inferior. As circunstâncias que indicam o uso de m arca-passo nos IAM são bloqueio AV persistente de segundo ou terceiro graus, especialm ente quando sintom ático, e bloqueio AV transitório de

QUADRO 232.5 Resumo das diretrizes para implante de marca-passo no bloqueio av no infarto agudo do miocárdio (IAM) Classe I 1. Bloqueio AV de segundo grau persistente no sistem a de His-Purkinje com bloqueio bilateral dos ramos ou bloqueio de terceiro grau dentro ou abaixo do feixe de His após IAM 2. Bloqueio AV transitório infranodal de grau avançado (segundo ou terceiro graus) e bloqueio de ramo associado. Se o local do bloqueio não estiver determinado, talvez seja necessário realizar um estudo eletrofisiológico 3 Bloqueio AV, persistente e sintom ático, de segundo ou terceiro graus Classe Ilb 1. Bloqueio AV persistente de segundo ou terceiro graus ao nível do nó AV Classe III 1. Bloqueio AV transitório na ausência de distúrbios na condução intraventricular 2. Bloqueio AV transitório na presença de bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado 3 Bloqueio fascicular anterior adquirido na ausência de bloqueio AV 4 Bloqueio AV persistente de prim eiro grau na presença de bloqueio de ramo antigo ou cujo início não seja possível determ inar Fonte: Modificado de Epstein et al. J Am Cardiol 51 :e1,200 8 e Gregoratos et ai, J Am Cardiol 40:703, 2002.

segundo ou terceiro graus associado a bloqueio de ram o (Q uadro 232.5). Em geral, o m arca-passo não está indicado nos quadros com bloqueio AV transitório na ausência de retardo na condução intraventricular ou na presença de bloqueios fascicular ou AV de prim eiro grau que ocorram em pacientes com bloqueio de ramo preexistente. Os bloqueios fasciculares que ocorrem nos pacientes com IAM na ausência de outras form as de bloqueio AV tam bém não necessitam de m arca-passo (Quadros 232.5 e 232.6).

QUADRO 232.6 Indicações para implante de marca-passo nos bloqueios crônicos bifascicular e trifascicular Classe I 1 Bloqueio AV interm itente de terceiro grau 2 Bloqueio AV de segundo grau tipo II 3. Bloqueio de ramo alternante Classe lia 1. Síncope que não se possa dem onstrar seja causada por bloqueio AV quando outras causas prováveis (p. ex., taquicardia ventricular) tenham sido afastadas 2 Achado incidental de prolongamento marcado do intervalo HV (> 100 ms) no estudo eletrofisiológico realizado em pacientes assintom áticos 3. Achado incidental no estudo eletrofisiológico de bloqueio infra-His não fisiológico induzido pelo marca-passo Classe Ilb 1 Doenças neuromusculares, como distrofia m iotônica, síndrom e de Kearns-Sayre, distrofia de Erb e atrofia m uscular peroneal, com qualquer grau de bloqueio fascicular, independente da presença de sintomas, uma vez que pode haver evolução im previsível para doenças da condução AV Classe III 1. Bloqueio fascicular sem bloqueio AV e sem sintom as 2 Bloqueio fascicular com bloqueio AV de prim eiro grau assintom ático Fonte: Modificado de Epstein et al. J Am Cardiol 51 :e1,2008 e Gregoratos et ai, J Am Cardiol 40:703,2002.

Tratamento com marca-passo nos bloqueios bifascicular e trifascicu­ lar As form as distais de bloqueio AV podem requerer im plante de m arca-passo em alguns quadros clínicos. Os pacientes sinto­ m áticos com bloqueio bifascicular ou trifascicular, p a rticu la r­ m ente aqueles com síncope que não possa ser atribuída a outras causas, devem ser subm etidos a im plante de m arca-passo. Da m esm a form a, os pacientes assintom áticos com bloqueio bifasci­ cular ou trifascicular que tam bém apresentem bloqueios interm i­ tentes de terceiro grau e AV de segundo grau do tipo II, ou em alternância com bloqueio de ram o, tam bém têm indicação para m arca-passo. Nos pacientes com bloqueio fascicular que estejam realizando estudo eletrofisiológico, as presenças de prolongam en­ to m arcado do intervalo HV ou de bloqueio abaixo do feixe de His nos ciclos m ais longos são indicativas da necessidade de im ­ plante de m arca-passo perm anente. Os pacientes com bloqueio fascicular, portadores das doenças neurom usculares previam ente descritas, tam bém devem ser subm etidos a im plante de m arca-passo (Q uadro 232.6). Seleção do modo de estimulação do marca-passo Em geral, um m odo de estim ulação que m an te n h a a sincronia AV apresenta m enos com plicações, tais com o a síndrom e do m arca-passo e taquicardia m ediada p or m arca-passo. Este fato é especialm ente verdadeiro nos pacientes m ais jovens; contudo, a im portância do m arca-passo bicam eral nos idosos, ainda não foi bem estabeleci­ da. Diversos estudos não obtiveram êxito na tentativa de dem ons­ trar algum a diferença na taxa de m ortalidade nos pacientes idosos com bloqueio AV tratados com m arca-passo unicam eral (VVI), quando com parados aos tratados com m odo de estim ulação bi­ cam eral (DDD). Em alguns desses estudos com random ização do m odo de estim ulação, os riscos de fibrilação atrial crônica e AVE foram m enores com o m arca-passo fisiológico. Nos pacientes com ritm o sinusal e bloqueio AV, o aum ento m uito discreto do risco associado ao im plante de m arca-passo bicam eral parece se justificar considerando a possibilidade de evitar as com plicações relacionadas com o m arca-passo unicam eral.

BIBLIOGRAFIA B h a r a t i S et al: Sinus node dysfunction, in Electrophysiological Disorders of

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H ursts The Heart, 12th ed, V Fuster et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2008

CAPÍTULO

233

Taquiarritmias Francis Marchlinski

Doenças do Sistema Cardiovascular

Com o term o taquiarritm ias norm alm ente está-se referindo a form as sustentadas e não sustentadas de taquicardia originadas em focos m iocárdicos ou em circuitos de reentrada. A definição-padrão para taquicardia é a de um ritm o que p roduz um a frequência ventricular > 100 batim entos por m inuto (bpm ). Esta definição encerra algum as lim itações, um a vez que as frequências atriais podem exceder 100 bpm a despeito de um a frequência ventricular m enor. Além disso, é possível haver frequências ventriculares que excedam a frequência sinusal basal e se m antenham abaixo de 100 bpm , m as que, ainda assim, devam ser consideradas “taquicardias” im portantes, com o é o caso dos ritm os ventriculares acelerados. As extrassístoles são consi­ deradas sob a categoria das taquiarritm ias um a vez que podem cau­ sar sintom as relacionados com a arritm ia e/ou servir com o evento desencadeante para form as m ais sustentadas de taquicardia.

■ SINTOMAS CAUSADOS POR TAQUIARRITMIAS Classicam ente, as taquiarritm ias causam sintom as, com o palpitação ou aceleração do pulso. C om as extrassístoles, falhas no pulso ou pausas podem ser sentidas e é possível, inclusive, que os pacientes m anifestem dim inuição da frequência cardíaca ou tontura. O p a ­ ciente percebe um a irregularidade m ais significativa do pulso nos casos com ritm o rápido e caótico ou nas taquiarritm ias com origem no átrio e condução pelos ventrículos. N as taquiarritm ias m uito ace­ leradas, é possível haver com prom etim ento hem o d in âm ico assim com o to n tu ra ou síncope causados p o r dim inuição no débito c ar­ díaco ou dispnéia provocada pelo grande aum ento nas pressões de enchim ento do coração. O casionalm ente, é possível haver descon­ forto torácico que pode ser confundido com sintom as de isquem ia m iocárdica. A condição cardíaca subjacente d eterm in a a gravidade dos sintom as para qualquer frequência cardíaca. M esm o os p acien ­ tes com função sistólica ventricular esquerda (VE) n orm al poderão apresentar sintom as intensos se houver taquicardia em um cenário com alterações da com placência diastólica causada p o r hipertrofia ou obstrução valvar. O colapso hem o d in âm ico com o desenvolvi­ m ento de fibrilação v entricular (FV) pode levar à m o rte súbita de origem cardíaca (MSC) (Cap. 273).

■ EXAMES DIAGNÓSTICOS NA AVALIAÇÃO DAS TAQUIARRITMIAS

registros de ECG contínuos. Pode-se utilizar um m o n ito r com dis­ paro autom ático para registro de ritm os acelerados nos casos com arritm ias assintomáticas. Os pacientes com sintom as graves, mas que ocorram raram ente, e cuja causa não possa ser identificada pelo m o ­ nitoram ento com ECG interm itente podem ter um m onitor de ECG im plantado, capaz de garantir m aiores períodos de m onitoram ento, além da detecção autom ática de arritm ias (Fig. 233.1). Nos pacientes que se apresentem com sintom as m ais graves, tais com o síncope, o m o n ito ram en to am bulatorial pode não ser sufi­ ciente. Naqueles com cardiopatia estrutural e síncope nos quais haja suspeita de taquicardia ventricular (TV), são obrigatórias internação e realização de exam es eletrofisiológicos, com grandes chances de haver indicação para o uso de um dispositivo cardioversor/desfibrilador im plantável (CDI). O ECG de 12 derivações com registro do ritm o sinusal deve ser cuidadosam ente avaliado nos pacientes sem cardiopatia estrutural na busca p or elevação do segm ento ST nas de­ rivações V, e V 2, sinal com patível com a síndrom e de Brugada, po r alterações no intervalo QT com patíveis com as síndrom es do QT longo ou curto, ou po r u m intervalo RP curto e presença de onda del­ ta característicos da síndrom e de W olff-P arkinson-W hite (W PW ). Esses padrões de ECG identificam um substrato arritm ogênico ca­ paz de causar sintom as interm itentes am eaçadores à vida bem com o determ inam investigação e terapias com plem entares. As síndrom es serão discutidas individualm ente adiante, neste capítulo. O m onitoram ento das taquiarritm ias assintom áticas está indica­ do em diversas situações específicas. N os pacientes sob suspeita de m iocardiopatia induzida p o r taquicardia, caracterizada p o r dilata­ ção de câm ara e depressão da função sistólica, é essencial a dem ons­ tração do controle da arritm ia. O m on ito ram en to das extrassístoles ventriculares (ESV) assintom áticas e das T V não sustentadas pode ser útil para estratificar o risco de M SC nos pacientes com função VE deprim ida após infarto do m iocárdio (IM ). Finalm ente, em p a ­ cientes com fibrilação atrial (FA) assintom ática, as estratégias para tratam en to anticoagulante dep en d em de avaliação precisa sobre a presença dessa arritm ia. A duração do m o n itoram ento para as a rrit­ m ias assintom áticas p ode ter que ser estendido para otim ização da capacidade de detecção. U m registro ECG de 12 derivações durante episódio de taquicar­ dia pode ser um a ferram enta diagnóstica im portante na identificação dos seus m ecanism os e origem , o que não é possível no m esm o grau com registros de ECG a p a rtir de um a ou duas derivações. O regis­ tro da taquicardia p or ECG de 12 derivações deve ser incorporado com o parte perm anente do p rontuário médico, sem pre que possível. Para os pacientes cujas arritm ias sejam desencadeadas p or exercício, o teste ergom étrico pode ser um a o p ortunidade para obter o seu re­ gistro em ECG com 12 derivações e, assim, evitar períodos extensos de m onitoram ento. M uitas taquiarritm ias supraventriculares paroxísticas não estão associadas a risco significativo de cardiopatia estrutural, e as avalia­ ções para o diagnóstico de cardiopatia isquêm ica e da função car­ díaca habitualm ente não são necessárias, a m enos que determ inadas pela intensidade ou pelas características dos sintom as. E ntretanto, nos pacientes com taquicardias atriais focais ou m acrorreentrantes (TA), flu tte r atrial (FLA) ou FA, é obrigatório avaliar a dim ensão e a função da câm ara cardíaca, bem com o o funcionam ento das val-

Nos pacientes que se apresentam com sintom as não am eaçadores à vida, com o palpitações ou tontura, é essencial a confirm ação eletrocardiográfica (ECG) de um a a rritm ia n a presença de sintom as recorrentes. O m o n itoram ento com H olter d u ran te 24 h deve ser considerado apenas nos pacientes que tenham sintom as diários. Nos casos com sintom as interm itentes que apresentem duração p rolonga­ da, pode-se usar o m onitor de eventos ativado pelo próprio paciente, para que seja obtida inform ação eletrocardiográfica relevante sem a necessidade de instalação de de­ rivações e registros de ECG con­ tínuos. Um m o nitor de eventos ativado pelo paciente com um circuito de m em ória de registro contínuo (“circuito de registro”) pode ser usado para docum entar episódios de a rritm ia de c u r­ ta duração. Essa é a técnica de m o n ito ra m e n to preferida para pacientes sintom áticos com ar­ ritm ias que ocorram com m e­ Figura 233.1 Reversão espontânea de fibrilação atrial identificada no registro de ECG implantável no momento de um n o r frequência, po rém req u er episódio de síncope.

1878

vas. Nos pacientes com TV, deve ser realizada avaliação ecocardiográfica das dim ensões e funções do VE bem com o do ventrículo direito (VD). A taquicardia ventricular que ocorra em um cenário com função VE deprim ida deve levantar suspeita de doença arterial coronariana (DAC) avançada. A taquicardia ventricular que ocorra em um cenário com dilatação apenas de VD im plica preocupações acerca do diagnóstico de m iocardiopatia arritm ogênica de VD. A TV polim órfica na ausência de prolongam ento do QT sem pre deve gerar preocupação quanto à possibilidade de um processo isquêm ico p o ­ tencialm ente instável que talvez deva ser corrigido para um efetivo controle da taquiarritm ia.

■ MECANISMOS DAS TAQUIARRITMIAS As taquiarritm ias são causadas p or anorm alidades na form ação e/ou na condução do im pulso elétrico (Fig. 233.2).

Anormalidades na formação do impulso A exacerbação da autom aticidade norm alm ente causa aum ento na frequência sinusal com taquicardia sinusal (Fig. 233.2A). A a u to ­ m aticidade anorm al decorre de aum ento na inclinação da fase 4 de despolarização ou de redução no lim iar de despolarização do p o ten ­ cial de ação no m iocárdio fora do nó sinusal. Acredita-se que a auto­ m aticidade anorm al seja responsável pela m aioria dos extrassístoles atriais (ESA) e extrassístoles ventriculares (ESV), bem com o por al­ gum as TA. A estim ulação elétrica (p a c in g ) não provoca ritm os autom áticos. Mais raram ente, a form ação anorm al de im pulsos pode ser expli­ cada pelo m ecanism o conhecido com o atividade deflagrada. A atividade deflagrada está relacio­ nada com as pós-despolarizações celulares que ocorrem no final do potencial de ação, durante a fase 3, as denom inadas pós-despolarizações p r e ­ coces-, quando ocorrem após o potencial de ação, durante a fase 4, são cham adas pós-despolarizações tardias. Essas pós-despolarizações são a tri­ buídas a um aum ento do cálcio intracelular. Se for atingida um a am plitude pós-despolarização suficiente poderão o correr despolarizações re ­ petidas no m iocárdio e, consequentem ente, um a resposta taquicárdica. As pós-despolarizações precoces podem ser responsáveis pela ESV que desencadeia um a arritm ia ventricular po lim ó r­ fica conhecida com o torsades des p o in tes (TDP) (p. 1.890). A credita-se que as pós-despolariza­ ções tardias sejam responsáveis pelas taq u iarrit­ mias atriais, juncionais ou fasciculares causadas por intoxicação digitálica, parecendo tam bém ser a base das TV sensíveis às catecolam inas que se originam na via de saída. Diferente das taq u i­ cardias autom áticas produzidas p o r atividade deflagrada (Fig. 233.2 B ) com frequência podem ser provocadas p o r m anobras de estim ulação elétrica (m anobras d e pacing).

cam ente determ inadas, com o na síndrom e do QT longo (SQTL); ou quando há interrupção nos padrões norm ais de ativação do m iocár­ dio causada p or fibrose. A re e n tra d a parece ser a base da m aio ria das taq u icard ias supraventriculares (TSV) a norm ais susten tad as e das TV. Em ge­ ral, a re en trad a é anatom icam ente d e te rm in a d a (fixa) em razão da presença de vias “anôm alas” - barreiras anatôm icas naturais à co n ­ dução, com o a crista term inal, e stru tu ra vertical localizada na p a ­ rede interior do átrio direito e que separa a região não trabeculada posterior do átrio direito das dem ais regiões trabeculadas da m esm a câm ara localizadas lateralm ente a essa e stru tu ra - e /o u de fibrose extensa pro d u zid a p o r u m a cardiopatia subjacente. Essa form a de reentrada parece ser m ais estável e resulta em um a taquicardia com aspecto uniform e (frequentem ente, m onom órfica) e repetitiva. O u ­ tras form as de re en trad a parecem ser m ais funcionais e são m ais d ependentes de alterações dinâm icas nas p ropriedades eletrofisiológicas do m iocárdio. Essas taquicardias ten d e m a ser m ais in stá­ veis, p o d e n d o evoluir com pad rão polim órfico. Os dois exem plos clássicos de reentrada p rim ariam en te funcional são a FV provocada p o r isquem ia m iocárdica aguda e a T V polim órfica em pacientes com anorm alidades nos canais iônicos geneticam ente d e te rm in a ­ das, com o na síndrom e de Brugada, SQTL ou T V polim órfica catecolam inérgica (pp. 1.894 a 1.895).

Anormalidades na propagação do impulso A reentrada pode ser explicada pela falta de h o ­ m ogeneidade na condução m iocárdica e/ou nas suas propriedades de recuperação. A presença de bloqueio unidirecional com condução lenta que p erm ita a recuperação retrógrada do m io ­ cárdio bloqueado fornece as condições necessá­ rias para a form ação de um circuito que, se p e r­ petuado, pode sustentar um a taquicardia (Fig. 233.2C). Esta falta de hom ogeneidade é de certa form a inerente, mas m inim izada pelas ativação/ recuperação m iocárdicas norm ais, po d en d o ser intensificada com a presença de vias anôm alas, com o ocorre na síndrom e W PW ; nas a n o rm a ­ lidades generalizadas dos canais iônicos geneti­

Nó AV

V entrícul

Figura 233.2 Representação esquemática dos diversos mecanismos das arritmias. A. Automa­ ticidade anormal em razão de aumento na inclinação da fase 4 do potencial de ação ou da diminuição no limiar para a fase 0. B. Atividade deflagrada em razão de pós-despolarizações precoces (PDP) durante a fase 3 do potencial de ação causadas por alteração nas correntes do platô ou em razão de pós-despolarizações tardias (PDT) durante a fase 4 do potencial de ação causadas pelo acúmulo intracelular de cálcio, C. Fenô­ meno de reentrada que mostra as condições básicas para sua ocorrência, ou seja, duas vias com proprie­ dades eletrofisiológicas heterogêneas, o que permite bloqueio da condução em uma via e propagação lenta pela outra, com retardo suficiente para que o ponto bloqueado tenha tempo para se recuperar, permitindo a reentrada ou taquicardia com condução em movimento circular. 0 esquema mostra a reentrada característi­ ca do nó AV. (AV, atrioventricular; ESA, complexo atrial prematuro,)

TAQUIARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES

TRATAMENTO

■ EXTRASSÍSTOLES ATRIAIS (ESA) As extrassístoles atriais são as arritm ias m ais com um ente identifica­ das durante o m onitoram ento do ECG p o r tem po prolongado. Sua incidência aum enta com a idade e com a presença de cardiopatias estruturais. Os com plexos atriais prem aturos são arritm ias caracte­ risticam ente assintom áticas, ainda que alguns pacientes possam se queixar de palpitações ou irregularidade no pulso.

Diagnóstico pela ECG das ESA O diagnóstico eletrocardiográfico das ESA é baseado na identificação de um a onda P que ocorra antes do batim ento sinusal (Figs. 233.3A e B). As ESA parecem ter origem nos m esm os locais característicos das TA. O form ato da onda P é diferente do observado du ran te o ritm o sinusal, ainda que a m orfologia das ESA originados no apên­ dice atrial direito, na veia cava superior (VCS) e na porção superior da crista term inal na região do nó sinusal possa lem brar a da onda P sinusal. Em resposta a um a ESA, há aum ento do intervalo RP, ape­ sar de ser possível que os que se originam na proxim idade da região do nó atrioventricular (AV) apresentem um intervalo RP m ais c u r­ to, um a vez que o tem po de condução atrial até a junção é m enor. As ESA m uito precoces podem não ser conduzidos até o v entrícu­ lo, criando um a irregularidade no pulso percebida com o pausa ou “falha no batim ento”. Se a ESA for rapidam ente conduzido pelo nó AV, encontrará um sistem a H is-Purkinje parcialm ente repolarizado, p o dendo ocorrer um padrão QRS com patível com o bloqueio dos ram os direito ou esquerdo. Esse padrão de QRS amplo e o não reco­ nhecim ento de um a onda P precedente p odem levar a um diagnós­ tico equivocado de ESV. As ESA caracteristicam ente recom põem o nó sinusal. O resultado da som a dos intervalos RR pré e pós-ESA é m enor do que dois intervalos PP sinusais.

:1 -V _

1 1

1

ir

— A

Extrassístoles atriais (ESA)

Em geral não há necessidade de intervenção nos casos com ex­ trassístoles atriais. Para os pacientes ex trem am en te sin to m á ti­ cos que não resp o n d am bem às orientações e esclarecim entos, pode-se ten ta r suprim i-las com agentes farm acológicos. Os fo­ cos repetitivos p o d em ser tratad o s com ablação p o r cateter. Os betabloqueadores p o d em ser tentados. C o n tu d o cabe observar que esses agentes podem , eventualm ente, exacerbar os sintom as se pro d u zirem bloqueio AV, to rn a n d o m ais evidentes as ESA e a irregularidade do pulso. O uso de a n tiarrítm ico s da classe IC pode elim inar as ESA, m as deverão ser evitados se houver car­ diopatia estrutural.

■ EXTRASSÍSTOLES JUNCIONAIS As extrassístoles juncionais raras são extrem am ente raras. O riginam -se no nó AV e na região do feixe de His, po d en d o p roduzir ativa­ ção atrial retrógrada com a onda P distorcendo as porções inicial ou term inal do complexo QRS, prod u zin d o pseudo-ondas Q ou S nas derivações DII, D III e aVF. As extrassístoles originadas no feixe de His que não sejam conduzidas ao ventrículo e bloqueiem os átrios podem produzir um prolongam ento inexplicável do RP no ECG de superfície, sem respeitar a periodicidade típica de W enckebach (isto é, o prolongam ento gradual do RP, cu lm inando em atividade atrial não conduzida aos ventrículos). Os registros intracardíacos com fre­ quência identificam um a despolarização no feixe de His e, assim, a origem do complexo na junção AV. Os pacientes sintom áticos podem ser tratados com betabloqueadores ou, não havendo cardiopatias es­ truturais, com antiarrítm icos da classe IC.

■ TAQUICARDIA SINUSAL A taquicardia sinusal fisiológica é um a resposta apropriada a um es­ tresse fisiológico, tal com o ocorre nos exercícios físicos, nas situações de ansiedade ou na febre. Condições patológicas, com o tireotoxicose, anem ia e hipotensão, tam bém podem pro d u zir taquicardia sinusal. É im portante distinguir a taquicardia sinusal das outras TSV. A ta ­ quicardia sinusal produz um form ato de onda P compatível com sua origem no nó sinusal localizado nas faces súpero-lateral e posterior do átrio direito. A onda P é positiva em DII, DIII e aVF, e negativa em aVR. Sua m orfologia em V, apresenta caracteristicam ente um con­ torno bifásico, positivo/negativo. O aparecim ento da taquicardia si­ nusal é gradual, e, em resposta à pressão do seio carótico, pode haver algum a dim inuição discreta e transitória na frequência, m as não re­ versão abrupta. É im portante ressaltar que o diagnóstico não deve ser feito com base no intervalo RP ou na presença de um a onda P antes de cada complexo QRS. O intervalo RP e a ocorrência de condução AV 1:1 são d eterm inados pelas conduções no nó AV e no sistem a H is-Purkinje; portanto, o intervalo RP pode estar acentuadam ente prolongado enquanto se m antém o m ecanism o-atrial.

TRATAMENTO

Taquicardia sinusal fisiológica

O tratam ento da taquicardia sinusal fisiológica deve ser direcio­ nado à condição subjacente causadora da resposta. R aram ente são utilizados betabloqueadores para m inim izar a resposta taquicárdica, sendo indicados nos casos em que se determ ine que tal resposta possa ser danosa, com o ocorre nos pacientes com cardio­ patia isquêm ica e sintom as de angina de peito relacionados com a frequência cardíaca.

Figura 233.3

Extrassístoles atrial e ventricular (ESA e ESV). A ESA recom­

põe o nó sinusal e não há pausa compensatória (4) mesmo quando conduzido de forma aberrante nos ventrículos com um padrão QRS tipo bloqueio de ramo (fl). As ESV tendem a não recompor a atividade sinusal (setas) e produzem pausa com ­ pensatória (C).

A taquicardia sin u sa l in a p ro p ria d a é um a condição incom um , m as im portante, na qual a frequência cardíaca aum enta, seja espon­ taneam ente, seja em intensidade desproporcional ao grau de estresse fisiológico/exercício físico. C om frequência, to n tu ra ou m esm o sín­ cope acom panham a taquicardia sinusal com sintom as de palpita-

nodal AV, a resposta ventricular fica < 1 0 0 batim entos p o r m inuto e, ocasionalm ente, pode chegar a ser extrem am ente lenta. O m eca­ nism o responsável pelo início e m anutenção da FA, em bora ainda sujeito a debates, parece ser um a interação com plexa entre os defla­ gradores responsáveis pela iniciação e o com plexo substrato anatô­ m ico atrial que garante a m anutenção de m últiplas pequenas ondas de (m icro) reentrada. Os deflagradores parecem se originar predom i­ nantem ente da m usculatura atrial que penetra nas veias pulm onares e representam ou um foco de autom aticidade anorm al ou disparos de atividade deflagrada que, de algum a form a, são m odulados por influências autonôm icas. Form as sustentadas de m icro rreen trad a tam bém foram com provadas ao redor do óstio das veias pulm onares; além disso foram d ocum entados deflagradores fora das veias p u l­ TRATAMENTO Taquicardia sinusal inapropriada m onares. O papel que esses deflagradores exercem na m anutenção da taquicardia talvez seja significativo e possa explicar o sucesso dos Para os pacientes sintom áticos, o trata m e n to com h id ratação procedim entos para isolam ento da veia p ulm onar na elim inação das adequada, reposição de sal e titulação de betabloqueadores para form as crônicas ou persistentes de FA. a m anu ten ção com a dose m áxim a tolerada, a d m in istrad a de A inda que a FA seja com um na população adulta, é extrem am en­ form a fracionada, com frequência m in im iza os sintom as. Para te rara entre as crianças, a não ser que haja cardiopatia estrutural ou os pacientes extrem am ente sintom áticos com into lerân cia aos algum a outra arritm ia que precipite a FA, com o TSV paroxística em betabloqueadores ou cuja resposta a esses agentes seja insatis­ pacientes com síndrom e W PW . A incidência de FA aum enta com a fatória, a ablação p or cateter, com o objetivo de m odificar o nó idade de tal form a que > 5% dos adultos com m ais de 70 anos de sinusal, pode ser efetiva. C onsiderando a alta taxa de recorrência idade apresentam esta arritm ia. C om o m uitos dos pacientes com FA após ablação e a freqüente necessidade de terapia com e stim u ­ são assintom áticos, suspeita-se de que a incidência geral, p a rtic u ­ lação elétrica atrial, esta intervenção c o n tin u a a ser a segunda larm ente entre os idosos, seja m ais do que o dobro das taxas ante­ linha de tratam ento. riorm ente relatadas. O casionalm ente, a FA parece ter um a etiologia bem -definida, com o hip ertireo id ism o agudo, episódio vagotônico agudo ou intoxicação alcoólica aguda. A FA aguda é particularm ente ■ FIBRILAÇÃO ATRIAL com um nas fases aguda ou inicial da recuperação de um a cirurgia (Fig. 233.4) A fibrilação atrial é a form a m ais com um de arritm ia de grande p o rte vascular, abdom inal ou torácica, casos em que os sustentada, caracterizando-se p o r ativação atrial desorganizada, ace­ fluxos autônom os e/ou a irritação m ecânica direta potencializam a lerada e irregular. A resposta ventricular à ativação atrial acelerada arritm ia. A FA tam bém pode ser desencadeada p o r outras taquicar­ tam bém é irregular. Nos pacientes não tratados, a frequência ventri­ dias supraventrículares (p. 1 .888), com o a taquicardia p o r reentrada cular tende a ser acelerada, sendo inteiram ente dependente das p ro ­ nodal AV (TRNAV), e a elim inação de tais arritm ias talvez impeça a priedades de condução na junção AV. A inda que a frequência varie recorrência da FA. entre 120 e 160 batim entos p or m inuto, em alguns pacientes pode A im portância clínica da FA está relacionada com (1) perda da chegar a 200 batim entos p o r m inuto. Em outros casos, em razão de contratilidade atrial, (2 ) resposta ventricular acelerada inapropriada e (3) perda da contratilidade bem com o esvaziam ento deficiente do um tônus vagai alto ou das propriedades intrínsecas da condução apêndice atrial que leva ao risco de for­ m ação de trom bos e, subsequentem ente, — de episódios trom boem bólicos. O s sintom as causados pela FA va­ * 1 riam significativam ente. M uitos pacien­ VI tes são assintom áticos e aparentem ente não apresentam qualq u er alteração h e ­ m odinâm ica. O utros se queixam apenas . . . . . . . u de palpitações leves ou irregularidades 1 I i il 1 no pulso. E ntretanto, m uitos pacientes v e x p erim e n tam palpitações intensas. O 1 VII 1 efeito h em odinâm ico pode ser substan­ 111 1 cial, d e p en d e n d o da necessidade que o 1 i i__ — 1— __u paciente ten h a da co n tratilidade atrial n o rm al e de sua resposta ventricular. H ipotensão, congestão p u lm o n ar e sin­ to m as de a n g in a de p eito p o d em ser intensos em alguns pacientes. N os que apresentam disfunção diastólica do VE a c o m p a n h a n d o h ip e rte n s ã o a rte ria l, m io c a rd io p a tia hip ertró fica ou doença o b stru tiv a valvar aórtica, os sintom as podem ser ainda m ais acentuados, espe­ cialm ente q u an d o a frequência v e n tri­ cular não p e rm itir que haja enchim ento VI H v e n tricu la r adequado. Intolerância aos exercícios físicos e fadiga fácil são os achados típicos da incapacidade de con­ Figura 233.4 Taquicardias supraventrículares com frequências cardíacas irregulares. São apresentadas tro la r a frequência d urante esforço. Em fibrilação atrial (4), ftutteratrial (B), taquicardia atrial (C) e taquicardia atrial multifocal (TAM; 0) As características da algum as ocasiões, as únicas m anifesta­ atividade atrial, com respeito à morfologia e frequência, fornecem as pistas para o diagnóstico. A resposta ventricular ções da arritm ia são to n tu ra ou síncope

ção. A síndrom e p ode ser incapacitante. São com uns sintom as asso­ ciados, tais com o do r torácica, cefaleia e distúrbios gastrintestinais. Em m uitos pacientes, a síndrom e ocorre após um a virose e pode se resolver espontaneam ente em 3 a 12 meses, o que sugere disautonom ia pós-viral. A exclusão do diagnóstico de TA autom ática originada na região do nó sinusal, pode ser difícil e talvez haja necessidade de investi­ gação eletrofisiológica invasiva. C om frequência, os pacientes são equivocadam ente diagnosticados com o portadores de tran sto rn o de ansiedade com taquicardia sinusal fisiológica.

J

f

m

variável ao flutter atrial e à taquicardia atrial sugere uma periodicidade tipo Wenckebach.

graves associadas à pausa qire ocorre após o térm ino da FA antes que o ritm o sinusal reassum a (Fig. 233.1). O ECG na FA é caracterizado pela ausência de atividade atrial or­ ganizada e pela resposta ventricular irregularm ente irregular. O casio­ nalmente, são necessários registros sim ultâneos de diversas derivações ECG para identificar a ativação atrial caótica contínua. Com frequên­ cia, observa-se em V, o surgim ento da atividade atrial organizada que pode ser confundida com FLA, o que ocorre porque a crista term i­ nal serve como um a barreira anatôm ica efetiva à condução elétrica, e representação da ativação da parte lateral do átrio p or um a onda de ativação mais uniforme originada na região superior do átrio direito. A avaliação pelo ECG do intervalo PP (< 200 ms) e a m orfologia caótica da onda P nas demais derivações confirm am a presença de FA. A avaliação do paciente com FA deve incluir a investigação das possíveis causas reversíveis da arritm ia, com o h ipertireoidism o ou anem ia. Deve-se realizar um a ecocardiografia para determ inar se há cardiopatia estrutural. Casos de hipertensão arterial lábil ou persis­ tente devem ser identificados e tratados.

TRATAMENTO

Fibrilação atrial

Doenças do Sistema Cardiovascular

O tratam ento da FA deve levar em consideração o contexto clí­ nico que cerca a arritm ia, a cronicidade da própria FA, o nível de anticoagulação do paciente, os fatores de risco para AVE, os sin­ tom as presentes, o im pacto hem odinâm ico da FA e a frequência ventricular.

CONTROLE AGUDO DA FREQUÊNCIA N ão havendo co m p ro m eti­ m ento hem odinâm ico, o que p oderia d eterm inar a necessidade de cardioversão elétrica, os objetivos iniciais do tratam en to são ( 1 ) estabelecer controle sobre a frequência ventricular e (2 ) avaliar o estado de coagulação, bem com o iniciar heparina intravenosa se a arritm ia se estender p or > 12 h e estiverem presentes os fa­ tores de risco para AVE com FA (Q u a d ro 233.1). O controle da frequência ventricular na FA aguda é m ais bem estabelecido com betabloqueadores e/ou agentes bloqueadores dos canais de cálcio, verapam il ou diltiazem . A via de adm inistração e a dose devem ser orientadas pela frequência ventricular e o estado clínico. A digoxina pode agregar benefícios no controle da frequência, mas raram ente é usada com o agente único, especialm ente nos casos de FA aguda. A anticoagulação é particularm ente im portante nos pacientes que tenham fatores de risco para AVE associado à FA. Os fato­ res associados aos índices m ais elevados de risco incluem história de AVE, ataques isquêm icos transitórios (AIT) ou em bolia sistê­ mica, e presença de estenose m itral reum ática. O utros fatores de risco identificados são idade > 65 anos, história de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), diabetes m elito, hipertensão arterial, disfunção do VE e evidências de aum ento considerável do átrio esquerdo (> 5,0 cm). A anticoagulação crônica com varfarina, vi­ sando a obter um a razão norm alizada internacional (INR) entre 2,0 e 3,0 é recom endável nos pacientes com FA paroxística p e r­ sistente ou freqüente e de longa duração, e fatores de risco. Se os pacientes não estiverem adequadam ente anticoagulados e a

QUADRO 233.1

Fatores de risco para ave na fibrilação atrial

História de AVE ou ataque isquêm ico transitório

Idade > 75 anos Insuficiência cardíaca congestiva

Estenose m itral

Disfunção ventricular esquerda

Hipertensão arterial

Aum ento expressivo do átrio esquerdo (> 5,0 cm)

Diabetes melito

Eco contraste espontâneo (REM0RA)

1882

FA tiver duração superior a 24 a 48 h, sugere-se a realização de ecocardiografia transesofágica (ETE) para excluir a presença de trom bo no átrio esquerdo que possa ser deslocado no m om ento do retorno ao ritm o sinusal com terapias farm acológicas ou não farm acológicas. A anticoagulação deve ser instituída junto com o ETE e m antida no m ínim o d urante 1 m ês após a restauração do ritm o sinusal, caso a FA tenha perd u rad o p or um período longo ou indeterm inado. A hep arin a deve ser m antida até que o INR esteja em 1,8 com adm inistração de v arfarina após o ETE. Para os pacientes sem indicação para cardioversão im ediata da FA, a anti­ coagulação deve ser m antida no m ínim o p o r 3 sem anas com INR > 1,8 confirm ado em pelo m enos duas ocasiões distintas antes das tentativas de cardioversão. A reversão im ed ia ta da FA pode ser indicada com base em parâm etros clínicos e/ou hem odinâm icos. O estado adequado de anticoagulação deve ser d ocum entado a não ser que os sintom as ou o quadro clínico determ inem intervenção emergencial. A car­ dioversão usando corrente contínua transtorácica com anestesia de curta duração é u m m eio confiável para obter a reversão de um a FA. Os índices de reversão, usando choque bifásico de 200 J aplicado sincronicam ente ao com plexo QRS, norm alm ente ficam acim a de 90%. A terapia farm acológica para a reversão da FA é m enos confiável. O sucesso obtido com a adm inistração de amiodarona ou procainam ida pelas vias oral ou intravenosa é lim itado. A adm inistração aguda intravenosa de ibutilida parece ser mais efetiva, podendo ser utilizada em pacientes selecionados para fa­ cilitar a reversão da arritm ia com cardioversão p or corrente co n ­ tínua (CC) (Q uadros 233.2 e 233.3). A terapia fa rm a c o ló g ic a p a ra m a n u te n ç ã o do ritm o sin u sa l pode ser instituída, u m a vez que o ritm o ten h a sido restaurado ou antes de se p ro c ed e r à cardioversão, n a tentativa de m anter o ritm o sinusal (Q uadro 233.3). U m ún ico episódio de FA nem sem pre im plica intervenção, p o d e n d o indicar apenas um breve curso de terapia com betabloqueador. Para p revenir a reco rrên ­ cia de FA nos casos que n ão re sp o n d am bem ao betab lo q u ea­ dor, pode-se indicar u m a experiência com terapia antiarrítm ica, p a rticu la rm e n te q u a n d o a FA estiver associada a frequências elevadas e/ou a sintom as significativos. A escolha do agente antiarrítm ico deve ser o rien tad a p rim a riam en te pela presença ou ausência de DAC, redução da função VE que não possa ser a tri­ buída à m iocardiopatia reversível in d u zid a pela taquicardia, e/ ou h ipertensão arterial grave com evidências de h ip ertro fia do VE im portante. A presença de q u a lq u e r cardiopatia e strutural significativa restringe as opções terapêuticas ao uso do sotalol, am iodarona, dofetilida ou d ro n ed aro n a. A disfunção grave do VE com sintom as de insuficiência cardíaca p ode excluir o uso de d ronedarona e lim itar a terapia com sotalol. Em razão dos riscos de pro lo n g am en to do Q T e de T V polim órfica, a terapia com sotalol ou dofetilida, na m aioria dos casos, deve ser iniciada com o paciente hospitalizado. N os pacientes que não te n h a m evidências de cardiopatia e strutural ou cardiopatia h ipertensiva sem sinais de h ipertrofia grave, o uso dos antiarrítm icos da classe IC flecainida ou propafenona parece ser bem tolerado sem riscos significativos de efeito pró-arrítm ico. É im p o rta n te reconhecer que n e n h u m fárm aco se m ostra uniform em ente efetivo, sendo possível antecipar que cerca de m etade dos pacientes sofrerá recorrência da arritm ia no acom panham ento a longo prazo, in d ep en d en te do núm ero e tipo de agentes experim entados. T am bém é im portante ressaltar que, em bora a m anutenção do ritm o sinusal ten h a sido relacio­ nada com m aior sobrevida a longo prazo, nos estudos AFFIRM e RACE os resultados p ara sobrevida obtidos para os pacientes random izados para m anutenção farm acológica do ritm o sinusal não foram superiores aos obtid o s nos pacientes tratad o s ape­ nas com controle da freq u ên cia e anticoagulação. Os estudos AFFIRM e RACE com pararam os resultados relativos a sobre­ vivência e a eventos tro m b o em b ó lico s em pacientes com FA e

QUADRO 233.2

Agentes antiarrítmicos comumente usados - variação da dose intravenosa/indicação primária M anutenção

Indicação p rim á ria

Classe3

6 a 18 mg (bolo rápido)

N/A

Reversão de TSV reentrante que envolva o nóAV

—

Amiodarona

15 m g/m in durante 10 min, 1 m g/m in por 6 h

0,5 a 1 m g/m in

FA, FLA, TSV, TV/FV

III

Digoxina

0.25 mg a cada 2 h até um total de 1,0 mg

0,125 a 0,25 m g/dia

Controle da frequência para FA/FLA

—

Diltiazem

0,25 m g/kg ao longo de 3 a 5 min (máx. de 20 mg)

5 a 15 mg/h

TSV, controle da frequência para FA/FLA

IV

Esmolol

500 m g/kg ao longo de 1 min

50 m g/kg/m in

Controle da frequência para FA/FLA

II

Ibutilida

1 mg ao longo de 10 min nos pacientes acim a de 60 kg

N/A

Reversão de FA/FLA

III

Lidocaína

1 a 3 m g/kg a 20 a 50 m g/m in

1 a 4 m g/m in

TV

IB

Metoprolol

3 doses de 5 mg adm inistrados ao longo de 3 a 5 min

1,25 a 5 mg a cada 6 h

TSV, controle da frequência na FA; TV induzida por exercício; QT longo

II

Procainamida

15 m g/kg ao longo de 60 min

1 a 4 m g/m in

Reverter/prevenir FA/TV

IA

Quinidina

6 a 10 m g/kg a 0,3 a 0,5 m g/kg/m in

N/A

Reverter/prevenir FA/TV

IA

Verapamil

5 a 10 mg ao longo de 3 a 5 min

2,5 a 10 m g/h

TSV, controle da frequência na FA

IV

Adenosina

i

CAPÍTULO 233

Dose de ataque

I Fárm aco

“Classificação dos antiarrítmicos: classe I - agentes que primariamente bloqueiam a entrada de sódio; os agentes da classe Ia também prolongam a duração do potencial de ação; classe I - agentes simpaticolíticos; classe III - agentes que primariamente prolongam a duração do potencial de ação; classe IV - bloqueadores dos canais de cálcio. Nota: FA, fibrilação atrial; FLA, flutter atrial; FV, fibrilação ventricular; TSV, taquicardia supraventricular; TV, taquicardia ventricular.

fatores de risco para AVE usando um a das duas estratégias te ra ­ pêuticas. A credita-se que o resultado insatisfatório, relacionado com a terapia farm acológica usada p ara m an ter o ritm o sinusal, tenha sido causado pela ineficácia com um deste tratam ento e p or

QUADRO 233.3

um a incidência elevada de FA assintom ática. M uitos dos fárm a­ cos usados para controlar o ritm o, com o o sotalol, am iodarona, propafenona, d ro n e d aro n a e flecainida, p ro d u z em retardo da condução no nó AV. A ausência de sintom as leva à interrupção

Agentes antiarrítmicos comumente utilizados - dosagem oral crônica/indicações primárias

Fármaco

Dosagem oral (mg), m anutenção

(h)

Via(s) prim ária(s) de m etab o lism o /e lim in açã o

Indicação m ais com um

Classe3

Acebutolol

200 a 400 a cada 12h

6a7

Renal/hepática

Controle da frequência na FA/TSV

II

M eia-vida

QT longo/TV TSVD Amiodarona

100 a 400/dia

40 a 55 dias

Hepática

Prevenção de FA/TV

lllb

Atenolol

25 a 100/dia

6a9

Renal

Controle de frequência na FA/TSV

II

QT longo/TV VSVD Digoxina

0,125 a 0,5/dia

38 a 48

Renal

Controle de frequência na FA

—

Diltiazem

30 a 60 a cada 6 h

3 a 4,5

Hepática

Controle de frequência na FA/TSV

IV

Disopiramida

100 a 300 a cada 6 a 8 h

4 a 10

50% renal/hepática

Prevenção de FA/TSV

Ia

Dofetilida

0,125 a 0,5 a cada 12h

10

Renal

Prevenção de FA

III

Dronedarona

400 a cada 12 h

13 a 19

Hepática

Prevenção de FA

lllb

Flecainida

50 a 200 a cada 12 h

7 a 22

75% hepática/renal

Prevenção de FA/TSV/TV

Ic

Metoprolol

25 a 100 a cada 6 h

3a8

Hepática

Controle de frequência na FA/TSV

II

QT longo/TV VSVD Mexiletina

150 a 300 a cada 8 a 12 h

10 a 14

Hepática

Prevenção de TV

Ib

M oricizina

100 a 400 a cada 8 h

3 a 13

60% hepática/renal

Prevenção de FA

Ic

Nadolol

40 a 240 /dia

10 a 24

Renal

As m esm as do m etoprolol

II

Procainamida

250 a 500 a cada 3 a 6 h

3a5

Hepática/renal

Prevenção de FA/TSV/TV

Ia

Prevenção de FA/TSV/TV

Ic

Propafenona

150 a 300 a cada 8 h

2a8

Hepática

Quinidma

300 a 600 a cada 6 h

6a8

75% hepática/renal

Prevenção de FA/TSV/TV

Ia

Sotalol

80 a 160 a cada 12 h

12

Renal

Prevenção de FA/TV

III

Verapamil

80 a 120 a cada 6 a 8 h

4,5 a 12

Hepática/renal

Controle da frequência na FA/TV VSVD

IV

TV VE idiopática ^Classificação dos antiarrítmicos: classe I - agentes que primariamente bloqueiam a entrada de sódio; os agentes da classe Ia também prolongam a duração do potencial de ação; classe II - agentes simpaticolíticos; classe III - agentes que primariamente prolongam a duração do potencial de ação; classe IV - bloqueadores dos canais de cálcio. bA amiodarona e a dronedarona são agrupadas na classe III, mas ambas possuem propriedades das classes I, II e IV. Nota: FA, fibrilação atrial; TSV, taquicardia supraventricular; VSVD, via de saída do ventrículo direito; TV, taquicardia ventricular; VE, ventrículo esquerdo.

1883

f

da terapia anticoagulante, e a presença de FA assintom ática não tratada com anticoagulantes provoca aum ento do risco de AVE. Por isso, q u a lq u e r consideração acerca da in terru p ção da te ra ­ pia anticoagulante deve ser acom panhada p or u m longo período de m o n ito ra m e n to do ECG para d o c u m e n tar a presença de FA assintom ática. N os casos em que a possibilidade de susp en d er a terapia a n ticoagulante estiver sendo considerada seriam ente, é recom endável que os pacientes p articipem do seu m o n ito ra ­ m ento, a p rendendo a tom ar seu próprio pulso 2 vezes ao dia para identificar, de form a confiável, sua regularidade. É evidente que, para reduzir o risco de com plicações induzi­ das por fárm acos, faz-se necessário conhecer inteiram ente a subs­ tância que se esteja planejando usar - dose, m etabolism o, efeitos colaterais com uns e interações m edicam entosas. Essas in fo rm a­ ções estão resum idas nas Q uadros 233.2, 233.3, 233.4 e 233.5, o que serve com o po n to de partida para um a revisão m ais com ple­ ta. Ao utilizar fárm acos antiarrítm icos que retardem a condução atrial, deve-se considerar a adição de um betabloqueador ou de um bloqueador dos canais de cálcio (verapam il ou diltiazem ) ao esquem a terapêutico. Esta associação serve para ajudar a evitar um a resposta ventricular rápida nos casos em que a terapia farm a­ cológica converta a FA em FLA “lento” (Fig. 233.5).

Doenças do Sistema Cardiovascular

100 bpm durante atividades físicas suaves são indicativas de que o controle não está adequado. Deve-se considerar a possibilidade de solicitar o m onitoram ento com ECG por períodos m ais longos e avaliação da frequência cardíaca com exercício. Nos pacientes com sintom as causados p o r controle farm a­ cológico inadequado da frequência cardíaca, ou que apresentem piora da função VE causada por taquicardia persistente, pode-se indicar a ablação na tentativa de elim inar a fibrilação atrial, ou ablação da junção AV. A ablação da junção AV deve ser associada a im plante de m arca-passo com sensor de atividade para m anter a frequência cardíaca d e n tro de lim ites fisiológicos. Evidências recentes de que a estim ulação elétrica do VD ocasionalm ente pode p ro d u z ir um a peq u en a redução da função VE devem ser levadas em consideração ao selecionar os pacientes adequados à estratégia com posta p o r “ablação” m ais “estim ulação elétrica”. Em algum as ocasiões, p o d e-se utilizar a estim ulação biventricular para m inim izar o grau de dissincronia que pode ocorrer quando se usa a estim ulação isolada do ápice do VD. Em todos os casos, as opções terapêuticas para o controle da frequência devem ser associadas à terapia anticoagulante crônica. E studos avaliando a elim inação do risco de em bolia com a supressão ou com o iso­ lam ento do apêndice atrial esquerdo ou, ainda, com a inserção endovascular de um dispositivo para o b stru ir o apêndice atrial esquerdo, talvez forneçam novas opções terapêuticas que possam to rn ar desnecessário o uso da anticoagulação crônica.

CONTROLE CRÔNICO DA FREQUÊNCIA O controle crônico da fre­ quência é opcional em pacientes assintom áticos ou naqueles com sintom as causados pela taquicardia resultante. M uitas vezes, não é fácil controlar a frequência nos pacientes que apresentam FA paroxística. Naqueles com form as persistentes de FA, é m ais fácil o b ­ ter o controle da frequência com betabloqueadores, com os blo­ queadores dos canais de cálcio verapam il e diltiazem , e/ou com digoxina. A utilização de com binações desses fárm acos talvez possa evitar alguns dos efeitos colaterais m ais com uns observa­ dos nas m onoterapias com doses m ais elevadas. Mas, é necessário com provar que o controle da frequência esteja sendo efetivo para reduzir o risco de m iocardiopatia induzida p or taquicardia. Nas EA persistentes, frequências cardíacas > 80 bpm em repouso ou >

QUADRO 233.5 Manifestações pró-arrítmicas dos agentes antiarrítmicos mais frequentemente utilizados

I Fármaco

QUADRO 2 33 .4 Toxicidade não arrítmica mais comum dos agentes antiarrítmicos usados com maior frequência

I

1884

Fármaco

Toxicidade não arrítmica comum

Amiodarona

Tremor, neuropatia periférica, inflam ação pulmonar, hipo e hipertireoidism o, fotossensibilidade

Adenosina

Tosse, rubor

Digoxina

Anorexia, náuseas, vôm itos, alterações visuais

Disopiramida

Efeitos anticolinérgicos, dim inuição da contratilidade do miocárdio

Dofetilida

Náusea

Dronedarona

Intolerância gastrintestinal, agravação de insuficiência cardíaca

Flecainida

Tontura, náuseas, cefaleia, redução da contratilidade do miocárdio

Ibutilida

Náusea

Lidocaína

Tontura, confusão, delirium, convulsão, coma

Mexiletina

Ataxia. trem or, distúrbios da marcha, exantema, náuseas

Moricizina

Alterações do humor, tremor, perda da lucidez mental, náuseas

Procainamida

Síndrome tipo lúpus eritem atoso (mais com um nos acetiladores lentos), anorexia, náusea, neutropenia

Propafenona

Distúrbios do paladar, dispepsia, náusea, vôm itos

Quinidina

Diarréia, náusea, vôm itos, cinchonism o, trom bocitopenia

Sotalol

Hipotensão, broncospasmo

!

Toxicidade pró-arrítmica comum

Amiodarona

Bradicardia sinusal, bloqueio AV, aumento do lim iar de desfibrilação Raros: QT longo e torsades despointes, condução ventricular 1:1 com flutter atrial

Adenosina

Todas as arritm ias potencializadas por pausas profundas, fibrilação atrial

Digoxina

Bloqueio AV de alto grau, taquicardia fascicular, ritmo juncional acelerado e taquicardia atrial

Disopiramida

QT longo e torsades despointes, resposta ventricular ao flutter atrial de 1 1 ; aumento do risco de algumas taquicardias ventriculares nos pacientes com cardiopatia estrutural

Dofetilida

QT longo e torsades des pointes

Dronedarona

B radiarritm ias e bloqueio AV, QT longo e torsades des pointes

Flecainida

Resposta ventricular de 1 :1 ao flutter atrial, aumento do risco de algum as taquicardias ventriculares nos pacientes com cardiopatia estrutural; bradicardia sinusal

Ibutilida

QT longo e torsades des pointes

Procainamida

QT longo e torsades des pointes; resposta ventricular de 1 :1 ao flutter atrial; aumento do risco de algumas taquicardias ventriculares nos pacientes com cardiopatia estrutural

Propafenona

Resposta ventricular de 1:1 ao flutter atrial; aumento do risco de algum as taquicardias ventriculares nos pacientes com cardiopatia estrutural; bradicardia sinusal

Quinidina

QT longo e torsades des pointes-, resposta ventricular de 1 :1 ao flutter atrial; aumento do risco de algumas taquicardias ventriculares nos pacientes com cardiopatia estrutural; bradicardia sinusal

Sotalol

QT longo e torsades des pointes, bradicardia sinusal

Nota: AM, atrioventricular.

■ FLUTTER ATRIAL E TAQUICARDIAS ATRIAIS MACRORREENTRANTES As arritm ias m acrorreentrantes envolvendo o m iocárdio atrial são conhecidas, em seu conjunto, com o FLA. Os term os F LA e TA m a ­ crorreentrantes são usados indistintam ente, am bos denotando a pre­ sença de um a fonte não focal para um a arritm ia atrial. O circuito característico ou mais com um para o FLA gira no sentido horário ou anti-horário no átrio direito, ao redor do anel da valva tricúspide. O limite posterior do circuito do FLA direito é definido pela crista ter­ m inal, a valva de Eustáquio e as veias cavas inferior e superior. O FLA direito anti-horário representa cerca de 80% dos FLA com a ativação superior do septo interatrial, e que produz o aspecto de serra dentea-

CAPÍTULO 233

TRATAMENTO COM ABLAÇÃO POR CATETER OU CIRÚRGICA PARA PRE­ VENIR A RECORRÊNCIA DE FA A inda que a estratégia ideal de abla­ ção não tenha sido definida, a m aioria delas incorpora técnicas que isolam as bainhas da m usculatura atrial que penetram as veias pulm onares; essas bainhas m usculares foram identificadas com o a origem da m aioria dos estím ulos responsáveis pelo desencadeam ento da FA. A terapia com ablação atualm ente é considerada um a alternativa aos ensaios terapêuticos farm acológicos adicio­ nais para os pacientes com FA recorrente sintom ática, ou FA as­ sociada a controle inadequado na frequência cuja tentativa inicial de controle do ritm o com tratam ento farm acológico tenha fracas­ sado. Nesse cenário, a ablação parece ser superior ao tratam ento farm acológico adicional visando ao controle do ritm o. Pode-se antecipar que, dependendo da cronicidade da FA, 50% a 80% dos pacientes terão sucesso com a ablação p or cateter e que alguns outros passarão a responder a m edicam entos que antes haviam -se m ostrado ineficazes. A ablação p or cateter tam bém tem se m ostrado prom issora nos pacientes portadores de form as m ais persistentes de FA, m es­ m o aqueles com dilatação atrial im portante. Sua eficácia confir­ m ada sugere que essa técnica é um a alternativa à ablação do feixe de His com im plante de m arca-passo em m uitos pacientes. Os riscos graves relacionados com o procedim ento de ablação atrial esquerda, ainda que baixos (em geral, 2 a 4%), incluem esteno­ se da veia pulm onar, fístula atrioesofágica, episódios em bólicos sistêmicos, perfuração/tam ponam ento e lesão do nervo frênico. A ablação cirúrgica para tratam en to de FA norm alm en te é realizada durante o utra cirurgia cardíaca, valvar ou arterial co­ ronariana, e, m ais raram ente, com o procedim ento isolado. A ci­ rurgia Cox Maze foi criada para interro m p er todos os circuitos m acrorreentrantes que possam se desenvolver nos átrios e, assim, extinguir qualquer possibilidade do átrio fibrilar. Em um a te n ­ tativa de sim plificar a operação, as m últiplas incisões do proce­ dim ento tradicional de Cox-M aze foram substituídas p or linhas lineares de ablação e isolam ento da veia p ulm onar usando várias fontes de energia. A gravidade dos sintom as da FA e a dificuldade de controlar a frequência e/ou o ritm o com agentes farm acológicos frequen­ tem ente determ inam a estratégia ideal para o tratam ento. Assim com o foi apresentado em relação ao controle farm acológico do ritm o, recom enda-se cautela ao suspender o uso de terapia a n ­ ticoagulante após ter sido realizada ablação po r cateter ou c irú r­ gica. Deve-se considerar a possibilidade de subm eter o paciente a um m eticuloso m onitoram ento do ECG nos casos de FA assin­ tom ática, particularm ente aqueles com m últiplos fatores de risco para AVE, até que as diretrizes tenham sido estabelecidas com se­ gurança. Se o apêndice atrial esquerdo tiver sido rem ovido ciru r­ gicam ente, as exigências para suspender a anticoagulação p o d e ­ rão ser amenizadas. N orm alm ente, a terapia antiarrítm ica poderá ser suspensa após a ablação p or cateter ou cirúrgica. Entretanto, em alguns pacientes, o controle adequado da FA após a interven­ ção com ablação pode requerer a m anutenção com fárm acos que anteriorm ente haviam -se m ostrado ineficazes.

c

Figura 233.5 Fibrilação atrial. A. Transição para o flu tte r atrial “ lento” durante terapia farmacológica com antiarrítmicos. B. Durante atividade física observou-se resposta ventricular acelerada, com condução atrioventricular de 1:1, levando o (C) paciente a se queixar de tontura.

^ õ 5‘ —\ i I

3

cd'

GO da das ondas P nas derivações DII, D III e aVF. A rotação em sentido horário do m esm o circuito, no átrio direito, produz p redom inante­ m ente ondas P positivas nas derivações DII, DIII e aVF (Fig. 233.4). A inda que m uito m ais raros, tam bém p odem se desenvolver FLA m acrorreentrantes esquerdos. Esse tipo de arritm ia pode ser um a se­ qüela de ablação cirúrgica ou p or cateter que tenham criado grandes barreiras anatôm icas ou prom ovido retardo na condução pelo átrio esquerdo, especialm ente ao redor do anel valvar m itral ou de veias pulm onares parcialm ente desconectadas. FLA ou TA m acrorreen­ trantes atípicos tam bém podem se desenvolver ao redor de incisões criadas durante cirurgias para cardiopatias valvares ou congênitas, e/ ou em áreas extensas de fibrose atrial. A FLA clássica ou típ ic a apresenta freq u ên cia atrial de 260 a 300 bpm com resposta v e n tricu la r que ten d e a ser de 2:1, ou seja, de 130 a 150 bpm . N os casos com d istú rb io grave da condução e/ ou terapia com fárm acos a n tia rrítm ic o s, a frequência atrial pode cair para < 200 bpm . N esses casos, po d e haver resposta v entricular de 1 :1 , p a rticu la rm e n te d u ra n te esforço físico, p ro d u z in d o efeitos h em o d in âm ico s adversos (Fig. 233.5). É m ais difícil prever a fre­ quência atrial nos FLA ou nas TA m acro rree n tra n tes atípicos, rela­ cionados com incisões cirúrgicas prévias e com fibrose atrial, tendo esses casos m aior p robabilidade de apresentar frequências m enores que se con fu n d em com as identificadas nas taquicardias atriais fo­ cais (p. 1 .886). Com o a derivação V, é a m ais usada para m onitorar os pacientes hospitalizados, um a FA grosseira po d e ser equivocadam ente diag­ nosticada com o FLA, o que ocorre porque tanto no FLA direito tí­ pico quanto na FA grosseira a crista term inal do átrio direito serve com o um a barreira anatôm ica efetiva. A parede livre do átrio direito, cuja despolarização elétrica é m ais bem refletida na derivação super­ ficial V p pode apresentar u m a onda uniform e de ativação atrial nas duas condições. O tem po de ativação atrial é m uito m ais acelerado na FA e sem pre há dem onstração de intervalos atriais variáveis com alguns intervalos entre as ondas P < 200 m s (Fig. 233.6). A revisão das dem ais derivações do ECG d em o n stra a despolarização atrial desorganizada característica da FA. Frequentem ente, determ inado paciente pode altern ar entre FA e FLA ou, m ais raram ente, pode m anifestar FA em um átrio e FLA no outro, o que torna a distinção m ais difícil.

1885

■ TAQUICARDIA ATRIAL MULTI FOCAL

> VI

1/-

-X J L .

h

1

Figura 233.6

Flutter atrial/fibrilação atrial. Fibrilação atrial grosseira A em contraste com o flutter atrial orga­

A TA m ultifocal (TAM) é a taquicar­ dia característica dos pacientes com doença p u lm o n ar significativa. O rit­ m o atrial é caracterizado no m ínim o p or três m orfologias distintas de ondas P e, com frequência, três intervalos RP diferentes, ficando as frequências atrial e ventricular norm alm ente entre 100 e 150 bpm . A presença de um a linha de base isoelétrica distingue esta a rrit­ m ia da FA (Fig. 233.4). A ausência de ritm o sinusal interveniente distingue a TAM do ritm o sinusal norm al com ESA m ultifocais, ainda que tal distin­ ção possa ser controversa, um a vez que tais processos definem um a seqüência eletrofisiológica contínua.

nizado B

Doenças do Sistema Cardiovascular 1886

TRATAMENTO

Flutter atrial

C onsiderando a frequência ventricular alta e regular associada ao FLA e a ausência de resposta à terapêutica farm acológica, os p a­ cientes m uitas vezes são tratados com cardioversão elétrica. A ati­ vidade atrial organizada do flu tte r com frequência é extinta com cardioversão externa de baixa energia, ou seja, entre 50 e 100 }. O risco de episódios trom boem bólicos associados ao FLA típico é elevado, devendo-se instituir anticoagulação de form a sem elhante à descrita para os pacientes com FA (p. 1.882). É possível que os pacientes assintom áticos com FLA evoluam com insuficiência cardíaca e disfunção grave do VE induzida por taquicardia. Em todos os pacientes, devem -se em preender esfor­ ços para controlar farm acologicam ente a frequência ventricular ou restaurar o ritm o sinusal. Pode ser difícil controlar a frequên­ cia com antagonistas do cálcio (diltiazem ou verapam il), betablo­ queadores e/ou digoxina. M esm o retardos na condução AV de grau mais elevado, com o resposta AV 4:1, podem ser apenas tra n ­ sitórios e facilm ente sobrepujados com atividade física ou estresse em ocional. Em razão da frequência ventricular m ais alta, o FLA tende a ser m enos tolerado que a FA. Em determ inados pacientes com risco anestésico elevado, de­ ve-se fazer um a tentativa de cardioversão farm acológica usando procainam ida, am iodarona ou ibutilida. O uso de antiarrítm icos tam bém pode aum entar a eficácia da cardioversão p o r CC e fa­ vorecer a m anutenção do ritm o sinusal após a cardioversão. Os índices de recorrência do FLA com as tentativas farm acológicas de controle do ritm o excedem a 80% após 1 ano. Os pacientes com FLA recorrente parecem ser efetivam ente tratados com ablação p or cateter. Para o FLA direito típico, um a linha de ablação no istm o, desde o anel tricúspide até a abertura da veia cava inferior é capaz de elim inar p erm anentem ente o f l u t ­ ter, sendo possível antecipar um índice de sucesso > 90% na m aio­ ria dos centros com experiência no procedim ento. Nos pacientes com taquicardia atrial m acrorreentrante ou FLA envolvendo in ­ cisões cirúrgicas ou ablação p or cateter prévias ou em áreas com fibrose atrial faz-se necessário um m apeam ento d etalhado do circuito da arritm ia para planejar a m elhor estratégia de ablação com vistas à sua interrupção. Em alguns pacientes com FA e FLA direito típico, a terapêutica farm acológica pode ajudar a prevenir a FA, m as não o FLA. Nesse tipo de paciente talvez seja possível obter controle tanto da FA quanto do FLA com terapia híbrida usando agentes antiarrítm icos e ablação do istm o atrial direito.

TRATAMENTO

Taquicardia atrial multifocal

O tratam ento da TAM deve ser direcionado à m elhora do quadro clínico subjacente, norm alm ente, ainda que não invariavelmente, determ inado por doença pu lm o n ar obstrutiva ou restritiva crô­ nica. A utilização do bloqueador dos canais de cálcio verapam il tam bém pode ser benéfica. O uso judicioso da flecainida ou da propafenona tam bém p ode reduzir as arritm ias atriais. Os pacien­ tes devem ser investigados quanto à presença de disfunção ven­ tricular significativa ou de DAC antes que se inicie o tratam ento com esses agentes. A terapêutica com am iodarona pode controlar a arritm ia, devendo ser usada em doses baixas para m inim izar o risco da toxicidade p ulm onar relacionada com este fármaco. TAQUICARDIAS ATRIAIS FOCAIS Os dois m ecanism os gerais res­ ponsáveis pelas TA focais p o d em ser distinguidos p o r m eio das observações feitas na iniciação da TA e na resposta à adm inistra­ ção de adenosina. As TA a u to m á tica s se iniciam com um período de “aquecim ento” ao longo dos prim eiros 3 a 10 complexos, e, de form a sem elhante, sua frequência vai d im inuindo im ediatam ente antes do térm ino. Elas podem responder à adenosina não apenas com sinais de bloqueio AV, m as tam bém com redução progressiva do ritm o atrial e térm ino da arritm ia. A infusão de isoproterenol com frequência provoca o início da TA autom ática. A prim eira onda P da taquicardia apresenta a m esm a m orfologia das ondas restantes. A lgum as das TA podem ser disparadas ou provocadas p or estim ulação elétrica atrial, m as nem sem pre são iniciadas por estim ulação atrial program ada. Por outro lado, entre as evidências em apoio à TA focal reentrante encontra-se o início da taquicardia com a estim ulação atrial program ada ou com extrassístoles espontâneas. A onda P que dá início a taquicardia tem m orfologia caracteristicam ente diferente da observada na on d a P d urante a TA sustentada. Em resposta à adenosina, as TA reentrantes apresentam bloqueio AV, mas norm alm ente não são reduzidas ou elim inadas. Na ausência de cardiopatia estrutural, a m aioria das TA focais tem origem em locais anatôm icos específicos, os quais parecem estar associados a cristas anatôm icas, com o a crista term inal, o anel valvar ou o lim ­ bo da fossa oval. As TA tam bém parecem se originar das bainhas m usculares associadas às veias cardíacas torácicas, isto é, a VCS, o seio coronariano e as veias pulm onares. C onform e já assinalamos, o disparo repetitivo desses focos parece servir com o m ecanism o desencadeante da FA na m aioria dos pacientes.

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I. I li I

i

I

II

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A

1

1

CAPÍTULO 233

VI

1

A

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VI

Nó sinusal

I

\

\ Atrios

Nó AV

Via lenta

Via rápida CD

Ventrículos

CD

co

Figura 233.7 Padrão de ativação atrial e ventricular e relação característica entre onda P e complexo QRS registrados nas derivações DII e V, durante taquicar­ dias supraventrículares regulares. A Taquicardia sinusal. B. Taquicardia atrial com origem no ápice atrial. C. Reentrada nodal atrioventricular. D. Taquicardia supraventricular ortodrômica mediada por via acessória.

É im portante distinguir entre TA focal e taquicardia reentrante que incorpore o nó AV no seu circuito (Fig. 233.7). A principal distinção está relacionada com a persistência da TA na presença de bloqueio AV que ocorra espontaneam ente ou seja criado com massagem do seio carótico ou adm inistração de adenosina (Fig. 233.4). A atividade atrial determ in a a frequência ventricular da TA, assim com o todas as alterações no intervalo PP são acom ­ panhadas pelas m odificações correlacionadas nos intervalos RR; além disso, a relação V-A se altera em função de variações na fre­ quência atrial. N a TA, a m orfologia da onda P é caracteristica­ m ente distinta da observada no ritm o sinusal, e, a não ser que haja um retardo significativo na condução AV, o intervalo RP deverá ser mais curto do que o intervalo RP m edido quando houver rela­ ção de 1:1 entre átrios e ventrículos (Fig. 233.7). A onda P das TA depende do local anatôm ico de origem . Além da tentativa de criar um bloqueio AV para estabelecer o diagnóstico de TA, a análise da m orfologia da onda P no ECG com 12 derivações pode ajudar a excluir a possibilidade de reentrada pelo nó AV, de taquicardias reentrantes m ediadas p or bypass AV e de taquicardia sinusal fisiológica ou inapropriada (Fig. 233.7). Nem sempre é possível a distinção ECG entre TA autom ática focal ou m icrorreentrante e TA m acrorreentrante ou FLA atípico. A inda que as TA focais m antidas tendam a ser m ais lentas, as fre­ quências atriais irão se sobrepor. As TA focais, m ais com uns na ausência de cardiopatia estrutural, tendem a apresentar um a linha de base isoelétrica entre as ondas P, enquanto as TA m acrorreen­ trantes representam um a ativação atrial contínua, fazendo com que m uitas vezes esteja ausente a linha de base isoelétrica entre as ondas P Nos pacientes com histórico de cirurgia atrial, deve-se

suspeitar de m ecanism o m acrorreentrante. Essas distinções são m enos im portantes quando do tratam ento agudo, m as relevantes quando do estabelecim ento das estratégias para ablação e na ante­ cipação do resultado (pp. 1.887-l i

TRATAMENTO

Taquicardia atrial

O tratam en to farm acológico da TA geralm ente é abordado de form a sem elhante ao d escrito p ara a FA e o FLA. D evem ser adm inistrados agentes bloqueadores do nó AV nos casos com frequência ventricular elevada. A adm inistração aguda de p ro ­ cainam ida ou am iodarona p o r via intravenosa pode interrom per a taquicardia. As taquicardias que não respondam à terapêutica farm acológica podem ser resolvidas com cardioversão elétrica. N orm alm ente, não h á necessidade de anticoagulação prévia a não ser que existam evidências de dilatação atrial grave, > 5 cm no diâm etro atrial esquerdo com risco elevado de FA e/ou história de FA paroxística coincidente. A m aioria das TA focais é rapida­ m ente tratável com ablação, opção que deve ser considerada nos pacientes que não respondam ao tratam en to clínico ou estejam relutantes ao uso crônico de m edicam entos, com índice de cura de 90%. Focos localizados próxim os ao feixe de His e/ou no átrio esquerdo podem aum entar um pouco o risco relacionado com o procedim ento, p or este m otivo devem -se envidar todos os esfor­ ços para determ inar a origem provável da TA com base na análise da m orfologia da onda P no ECG de 12 derivações antes de se tentar o procedim ento.

1887

■ TAQUICARDIAS NODAIS AV Taquicardia reentrante nodal AV

Doenças do Sistema Cardiovascular

A taquicardia reen tran te nodal atrioventricular é a TSV regular paroxística m ais com um . Mais freqüente nas m ulheres, m anifesta-se caracteristicam ente entre a segunda e a quarta décadas de vida. Em geral é bem -tolerada, um a vez que tende a o co rrer na ausência de cardiopatia e strutural. C om frequência os pacientes se queixam de pulsações cervicais em razão da contração sim ultânea de átrio e v en­ trículo, sendo possível identificar u m “sinal do sapo” ao exame físico durante a arritm ia. Q uando há hipertensão arterial ou outras form as de cardiopatia e stru tu ra l que lim item o enchim ento ventricular, é possível a ocorrência de hipotensão ou síncope. A taquicardia reentrante nodal atrioventricular ocorre em razão da presença de duas vias eletrofisiológicas distintas para condução pela estru tu ra com plexa do sincício das fibras m usculares que for­ m am o n ó AV. A p rim eira via na região superior do nó apresenta m aior p e río d o refratário, enquanto a via na região inferior do nó AV conduz o estím ulo com m ais lentidão, p orém com p eríodo re ­ fratário m enor. C om o resultado da falta de hom ogeneidade na co n ­ dução e dos diferentes períodos refratários, um circuito reentrante pod e-o co rrer em resposta a um estím ulo prem aturo. A inda que a condução se dê p o r am bas as vias d urante o ritm o sinusal, apenas a condução pela via m ais rápida se m anifesta, e, com o resultado, o intervalo RP é norm al. As ESA, ocorrendo em um intervalo crítico de acoplam ento, são bloqueadas na via rápida em razão do seu período refratário m aior, sendo conduzidas m ais lentam ente pela via lenta. Q uando há retardo suficiente na condução, a via rápida bloqueada tem tem po para recuperar a excitabilidade, p o dendo haver ativação atrial pela via rápida para com pletar o circuito. A repetida ativação, para baixo pela via lenta e para cim a pela via rápida, resulta na taq u i­ cardia reentrante nodal AV típica (Fig. 233.7).

Achados ECG na TRNAV A ESA que inicia a TRNAV é caracteristi­ cam ente seguida p o r u m intervalo RP longo, compatível com a co n ­ dução pela via lenta. A TRNAV m anifesta-se caracteristicam ente com o um a taq u icard ia com com plexo QRS estreito e frequências que variam entre 120 e 250 bpm . O padrão Q R S-onda P associado à TRNAV típica é m uito característico, com ativação sim ultânea dos átrios e ventrículos a p artir do circuito nodal AV reentrante. A onda P com frequência estará inclusa no com plexo QRS e, ou não estará visível, ou p ro d u zirá um a distorção no segm ento inicial ou term inal do QRS (Fig. 233.7). C om o a ativação atrial se origina na região do nó AV, um a deflexão negativa será gerada pela despolarização atrial retrógrada nas derivações DII, DIII ou aVF do ECG. A TRNAV ocasionalm ente ocorre po r ativação na direção rever­ sa, com condução inicial pela via rápida e retorno pela via lenta. Esta form a de TRNAV ocorre m uito m ais raram ente e produz um in te r­ valo RP longo du ran te a taquicardia com onda P negativa nas deriva­ ções DII, DIII e aVF. Tal form a atípica de TRNAV é mais facilm ente desencadeada p o r estim ulação ventricular.

TRATAMENTO

Taquicardia reentrante nodal atrioventricular

TRATAMENTO AGUDO O tratam e n to agudo tem com o objetivo alterar a cond u ção d entro do nó AV. A estim ulação vagai, tal com o a que ocorre com m anobra de Valsalva ou com m assagem do seio carótico, é capaz de retardar a condução no nó AV sufi­ cientem ente para extinguir a TRNAV N os pacientes em que tais m anobras não logram term in ar a taquiarritm ia, a adm inistração de 6 a 12 m g de adenosina intravenosa frequentem ente é bem -sucedida. Os betabloqueadores e b loqueadores dos canais de cálcio intravenosos devem ser considerados um a segunda linha de tratam ento. Se houver com p ro m etim en to hem odinâm ico, a cardioversão p o r CC sincrônica com a onda R, usando 100 a 200 J, p oderá extinguir a taquiarritm ia.

1888

PREVENÇÃO Pode-se fazer a prevenção de recidivas usando fár­ m acos que retardem a condução pela via anterógrada lenta, tais com o digitálicos, betabloqueadores, e bloqueadores dos canais de cálcio. Nos pacientes com histórico de TRNAV desencadeada por exercício, o uso de betabloqueadores frequentem ente elim ina os sintom as. Nos pacientes que não respondam à farm acoterapia direcionada à via anterógrada lenta, deve ser considerado o tra ­ tam ento com agentes das classes IA ou IC, destinados a alterar a condução pela via rápida. A ablação p o r cateter, com o objetivo de elim inar ou m o ­ dificar a via de condução lenta, é m uito efetiva na elim inação p erm anente da TRNAV Os pacientes com TRNAV recorrente e sintom as significativos ou com frequência cardíaca > 200 bpm ou, ainda, os relutantes à farm acoterapia crônica devem ser con­ siderados candidatos à ablação. A ablação p or cateter é capaz de curar a reentrada pelo nó AV em > 95% dos pacientes com um único procedim ento. O risco de bloqueio AV com necessidade de m arca-passo perm anente é de aproxim adam ente 1 % para o p ro­ cedim ento de ablação.

Taquicardias juncionais AV Essas taq u icard ias p o d em o c o rre r em c enários com autom aticidade norm al, autom aticidade a n o rm al ou atividade deflagrada, as quais p o d em ou não estar associadas à condução retrógrada para os átrios, e as ondas P p o d e m p arecer dissociadas ou pro d u zir con d u ­ ção in te rm iten te e ativação precoce da junção. Essas arritm ias p o ­ dem o correr com o m anifestação de aum ento do tônus adrenérgico ou com o efeito farm acológico em pacientes com disfunção do nó sinusal ou, ainda, após cirurgia o u ablação p or cateter. A arritm ia tam bém pode o correr com o m anifestação de intoxicação digitálica. A m anifestação m ais co m u m de intoxicação digitálica é a regulari­ zação súbita da resposta à FA. A taquicardia juncional causada p o r intoxicação digitálica n ão m anifesta con d u ção retrógrada. A a ti­ vidade sinusal pode p arecer dissociada ou resultar em batim entos c apturados interm itentes com intervalo RP longo. Se a frequência for > 50 bpm e < 100 bpm , deverá ser u sado o term o ritm o ju n c io n a l acelerado. O casionalm ente, ritm o s auto m ático s são confundidos com TRNAV que não conduzem o estím ulo até o átrio. Os eventos desencadeadores associados ao início da taquicardia p odem forne­ cer pistas para o diagnóstico correto. O início da taquicardia sem a presença de extrassístole atrial e a aceleração gradual da frequência sugerem um foco autom ático.

TRATAMENTO

Taquicardias juncionais atrioventriculares

O tratam ento das taquicardias juncionais autom áticas/deflagra­ das deve ser direcionado à dim inuição da estim ulação adrenérgica e à reversão da toxicidade digitálica, se esta estiver presente. A terapêutica com digoxina deverá ser suspensa se houver suspeita de intoxicação, e a adm inistração de anticorpos específicos con­ tra fragm entos de digoxina reverterá rapidam ente a intoxicação nos casos em que a taquicardia estiver p roduzindo sintom as sig­ nificativos e houver indicação de reversão rápida. A taquicardia juncional causada p or autom aticidade anorm al pode ser tratada farm acologicam ente com betabloqueadores. Tam bém podem ser experim entados a ntiarrítm icos das classes LA ou IC. Para as ta ­ quicardias juncionais autom áticas incessantes, pode ser realizada a ablação focal po r cateter, m as tal procedim ento está associado a risco elevado de bloqueio AV.

■ TAQUICARDIAS ASSOCIADAS A VIAS AV ACESSÓRIAS As taquicardias que envolvem vias acessórias (VA) entre átrios e v entrículos com um ente m anifestam com plexo QRS n orm al com

intervalo RP curto ou longo, devendo ser consideradas no d iag ­ nóstico diferencial das outras taquicardias com com plexo estreito. É im portante ressaltar que a m aioria das taquicardias associadas à VA envolve um grande circuito m acrorreentrante que inclui os v en ­ trículos (Fig. 233.7). Assim, a identificação dessas arritm ias com o “supraventrículares” é, na verdade, um erro, e elas devem ser consi­ deradas em separado. As vias acessórias norm alm ente são capazes de conduzir rapida­ m ente em direções tanto anterógrada quanto retrógrada. N a ausên­ cia de um a VA, o im pulso sinusal n o rm alm ente ativa os ventrículos via nó AV e sistem a H is-Purkinje, resultando em um intervalo RP de 120 a 200 ms. Q uando está presente um a VA com condução anteró­ grada, o im pulso sinusal ultrapassa o nó AV e ativa rapidam ente os ventrículos resultando em pré-excitação ventricular. O intervalo RP resultante é m ais curto do que seria esperado. Além disso, com o a ativação ventricular inicial ocorre em função de condução m úsculo-m úsculo, em contraposição à rápida dissem inação da ativação pelo sistema H is-Purkinje, o em pastam ento inicial do com plexo QRS cria a característica “onda delta”. A porção restante do com plexo QRS no ritm o sinusal é criada pela fusão da on d a de ativação ven tricu lar originada na rede de Purkinje e a dissem inação da ativação a p a r­ tir do local de inserção da VA (Fig. 233.8). E ntre as evidências de pré-excitação ventricular d urante ritm o sinusal, estão intervalo RP curto e onda delta. A VA m ais com um é a que conecta o átrio esquerdo ao ventrículo esquerdo, seguida pelas vias de septo posterior, parede livre direita e septo anterior. As VA inserem -se do átrio para o m iocárdio do v en ­ trículo adjacente. Entretanto, ocasionalm ente, algum as vias, particu ­ larm ente as que se originam no átrio direito, p odem ter inserção ven ­ tricular nos fascículos em um ponto distante do sulco AV. Tais vias conduzem m ais lentam ente e são conhecidas com o vias acessórias atriofascicular es. As VA atriofasciculares são únicas na sua tendência a dem onstrar condução anterógrada decrem ental. Existem, ainda, outras conexões entre as vias acessórias do nó AV e os fascículos. Essas vias são conhecidas com o fib ra s M a h a im e se m anifestam sob a form a de intervalo RP norm al com presença de onda delta.

O s pacientes que m anifestam pré-excitação e sín d ro m e W PW c o stu m a m e star su jeito s ta n to à ta q u ic a rd ia m a c ro rre e n tra n te q u a n to a u m a resposta acelerada à FA (Fig. 233.8). A taquicardia m ac ro rree n tra n te m ais com um , associada à síndrom e W PW , é co­ n h e cid a co m o re en tra d a A V o rto d rô m ic a . A ativação v e n tricu la r o co rre via nó AV e sistem a de H is-P u rk in je . Em seguida, a c o n ­ dução re to rn a p ara os átrios via c o n d u ção re tró g ra d a pela VA. O circuito re en tran te se desenvolve em razão de heterogeneidade na condução e de refratariedade n a VA e n o nó AV norm al. C aracteristicam ente, a VA tem condução m ais rápida, porém um período refratário m ais longo, ao dó nó AV. As VA típicas não apre­ sentam evidências de condução decrem ental anterógrada. Uma ESA pode ser bloqueada na VA e ser conduzida de form a suficientem ente lenta, ou com perda, pelo nó AV para p e rm itir que haja recupera­ ção retrógrada da ativação da VA e, p o r outro lado, dos átrios (Fig. 233.7). Esta recuperação retrógrada da ativação dos átrios p or via VA é conhecida com o b a tim en to eco. Se o p adrão se repete, surge taqui­ cardia. Raram ente, o circuito reentrante pode ser revertido de form a a que o im pulso alcance o ventrículo via VA e seja conduzido de for­ m a retrógrada pelos átrios p or m eio do sistem a H is-Purkinje e do nó AV; esse fenôm eno é conhecido com o reentrada A V antidrô m ica e/ou m acrorreentrada com pré-excitação, originando-se toda a ativação do ventrículo no ponto de inserção da VA. E m bora rara, é im portante reconhecer a TSV antidrôm ica. O padrão ECG durante a taquicardia é sem elhante ao da TV originada no ponto de inserção ventricular da VA. A presença de pré-excitação m anifesta d urante ritm o sinusal é um a pista valiosa para o diagnóstico. A segunda arritm ia m ais com um , e potencialm ente a m ais gra­ ve, associada à síndrom e W P W é a FA com condução rápida. Cerca de 50% dos pacientes com evidências de VA estão predispostos a episódios de FA. N os pacientes com condução a n terógrada rápida dos átrios para os ven trícu lo s p o r m eio da VA, esta via pode c o n ­ d uzir o im pulso rap id am en te em resposta à FA, o que resulta em frequência v e n tricu la r m ais ráp id a do que o c o rre ria n o rm a lm e n ­ te via nó AV. As altas frequências ventriculares p o d em resultar em c o m p ro m etim e n to h e m o d in â m ic o e m esm o p re cip ita r um a FV. O p a d rão do QRS d u ra n te a FA d o s pacientes com pré-excitação m anifesta po d e se ap resen tar de form a b izarra e se alterar a cada batim en to em razão d a v ariabilidade n o grau de fusão a p a rtir da ativação sobre o nó AV (Fig. 226.8).

VA oculta

Figura 233.8

A. Traçado de ritmo sinusal nas derivações Vr V3 revelando evidên­ cias da síndrome de Wolff-Parkinson-White com intervalo RP curto e onda delta. B. Durante fibrilação atrial, observa-se condução rápida para os ventrículos, produzindo taquicardia com complexo QRS amplo e irregularidades evidentes da resposta ven­ tricular bem como da morfologia do QRS.

Em cerca de 50% dos pacientes com VA, não há condução anteró­ grada sobre a VA; en tretan to , a condução retró g rad a se m antém . C om o resultado, a VA não se m anifesta durante o ritm o sinusal, mas apenas durante a taquicardia sustentada. A presença de VA oculta é sugerida pela duração e pad rão da ativação atrial du ran te a taq u i­ cardia: a onda P segue a ativação v entricular com um intervalo RP curto (Fig. 233.7). C om o m uitas VA conectam o ventrículo esquerdo ao átrio esquerdo, o padrão de ativação atrial d urante a taquicardia com frequência produz ondas P negativas nas derivações D l e aVL. O circuito da taquicardia e, portanto, suas m anifestações ECG durante a taquicardia ortodrôm ica são idênticos tanto nos pacientes com pré-excitação evidente durante o ritm o sinusal quanto naqueles com VA oculta. Os pacientes com VA oculta, ainda que tendam a episódios de FA, não estão sob risco de desenvolver um a resposta ventricular acelerada nessas ocasiões. O casionalm ente, a VA c o n d u z o im pulso de form a extrem a­ m ente lenta e retró g rad a, o que resu lta em condução retrógrada m ais longa e desenvolvim ento de um intervalo RP longo d urante a taquicardia ( ta q u ica rd ia com R P longo). Em razão da presença de condução tão lenta, não é necessário haver desaceleração adicional causada p or com plexos atriais prem atu ro s para que ocorra taq u i­ cardia. Esses pacientes têm m aior tendência a episódios freqüentes de taquicardia, p o d e n d o se apresentar com crises “incessantes” e m iocardiopatia induzida p o r taquicardia (taquim iocardiopatia). O diagnóstico correto de taquicardia com RP longo pode ser sugerido

pelo pad rão de iniciação e pela m orfologia da on d a P. E ntretanto, frequentem ente é necessária u m a avaliação eletrofisiológica para es­ tabelecer o diagnóstico.

TRATAMENTO

Doenças do Sistema Cardiovascular 1890

Taquicardia mediada por via acessória

O tratam en to agudo das taquicardias o rtodrôm icas m acro rre­ entrantes m ediadas pela VA é sem elhante ao utilizado na reen ­ trad a pelo nó AV, com o objetivo de alterar a condução no nó AV. A estim ulação vagai com m anobra de Valsalva e pressão do seio carótico pode re ta rd ar suficientem ente a condução no nó AV para term in ar a TRAV. A adm inistração intravenosa de 6 a 12 m g de adenosina é a prim eira linha de tratam ento farm aco­ lógico; a utilização intravenosa dos bloqueadores dos canais de cálcio verapam il ou diltiazem , ou de betabloqueadores tam bém pode ser efetiva. Nos pacientes com pré-excitação m anifesta e FA, a terapia deve visar a prevenir um a resposta ventricular acelera­ da. Nas situações em que se verifica am eaça à vida, deve-se u ti­ lizar cardioversão po r corrente contínua para reverter a FA. Nas situações sem risco de m orte, o uso de procainam ida na dose de 15 m g/kg, adm inistrada p or via intravenosa ao longo de 20 a 30 m in, torna m ais lenta a resposta ventricular, podendo organizar e reverter a FA. A ibutilida tam bém pode ser usada para facilitar a reversão da FA. D urante a FA, pode haver condução rápida so ­ bre o nó AV assim com o pela VA. Deve-se ter cuidado ao tentar retardar a condução pelo nó AV usando digoxina ou verapam il; qu ando adm inistrados p or via intravenosa, esses fárm acos p o ­ dem produzir aum ento agudo da frequência pela VA, colocando o paciente em risco de desenvolver FV. A digoxina parece e ncurtar diretam ente o período refratário da VA, o que produz aum ento da frequência ventricular. O verapam il parece e n cu rtar ind iretam en ­ te o período refratário ao causar vasodilatação e aum ento reflexo do tônus simpático. A adm inistração crônica por via oral de betabloqueadores e/ ou verapam il ou diltiazem pode ser usada para prevenir a recor­ rência das taquicardias supraventrículares reentrantes associadas à VA. Nos pacientes com evidências de FA e resposta ventricular rá ­ pida, bem como naqueles com episódios recorrentes de TSV usan­ do agentes bloqueadores do nó AV, deve-se considerar seriam en­ te a adm inistração de antiarrítm icos das classes IA ou IC, com o quinidina, flecainida ou propafenona, um a vez que esses fárm acos retardam a condução e aum entam a refratariedade na VA. Os pacientes com história de episódios recorrentes e sin to ­ m áticos de TSV, TSV incessante e TSV com frequências cardíacas > 200 bpm devem ser considerados candidatos à ablação p o r ca­ teter. Os que tenham dem onstrado condução anterógrada rápida p o r sua VA ou o potencial para condução rápida tam bém devem ser considerados candidatos. D em onstrou-se que a ablação p or cateter é bem -sucedida em > 95% dos pacientes com síndrom e W PW com provada, e a efetividade não parece depender da idade. Os riscos do procedim ento são baixos e estão relacionados p rin ­ cipalm ente com a localização da VA. A ablação de VA paraissiana está associada a um risco de bloqueio AV e ablação no átrio es­ querdo está associado a um risco pequeno, m as bem -definido, de fenôm eno trom boem bólico. Esses riscos devem ser considerados em oposição às possíveis com plicações graves da arritm ia, com o com prom etim ento hem odinâm ico e FV, e aos sintom as apresen­ tados pelo paciente em função da taquicardia m ediada pela VA. O s pacientes que apresentem evidências de pré-excitação ventricular na ausência de história com patível com arritm ia p ré ­ via m erecem consideração especial. A prim eira m anifestação de arritm ia pode ser um a TSV rápida ou, ainda que com risco bai­ xo (< 1%), um a resposta acelerada à FA com am eaça à vida. Os pacientes que apresentem pré-excitação durante m onitoram ento ECG ou perda abrupta da condução pela VA durante exame com

esforço têm baixo risco de resposta rápida à FA com am eaça à vida. Os dem ais pacientes devem ser advertidos quanto aos riscos envolvidos e com unicados sobre as opções terapêuticas antes que seja com provado um episódio de arritm ia.

TAQUIARRITMIAS VENTRICULARES ■ EXTRASSÍSTOLES VENTRICULARES (ESV) A origem de extrassístoles no ventrículo em pontos rem otos à rede de Purkinje produz ativação ventricular lenta e um com plexo QRS am plo que caracteristicam ente apresenta duração > 140 ms. As ex­ trassístoles ventriculares são com uns e sua frequência aum enta com a idade e com a presença de cardiopatia estrutural, podendo ocorrer com algum grau de periodicidade, fenôm eno incorporado ao léxico da eletrocardiografia. D enom ina-se bigem inism o, quando cada b ati­ m ento é seguido p o r um a extrassístole ventricular, e trig em in ism o , quando dois batim entos sinusais são seguidos por um a ESV As ESV podem ter m orfologias diferentes, e, quando tal ocorre, são cham a­ das m ultiform es. D uas ESV sucessivas são cham adas pareadas. Três ou mais ESV consecutivas denom inam -se T V quando a frequência for > 100 bpm . Se as ESV repetitivas term inarem espontaneam ente e tiverem duração acim a de 3 batim entos, a arritm ia será referida com o T V não sustentada. U m a ESA com condução v entricular a berrante tam bém pode criar um complexo QRS am plo e prem aturo. O casionalm ente, uma onda P prem atura pode ser difícil de discernir quando coincide com a onda T precedente, devendo-se usar outras pistas para que seja pos­ sível fazer o diagnóstico. O p adrão QRS para um a ESV não parece acom panhar o de um hem ibloqueio direito ou esquerdo, um a vez que sua m orfologia está associada à condução atrial aberrante, p o d e n ­ do ser bastante bizarra. O casionalm ente, a ESV pode se originar da rede de P urkinje dos ventrículos e, neste caso, o p adrão QRS parecerá aberrante. Pode ser necessário o registro ECG a p a rtir de 12 deriva­ ções da ESV para identificar pistas m orfológicas sutis relacionadas com o complexo QRS com vistas a confirm ar sua origem ventricular. É m ais com um que a ESV esteja associada a um a “pausa totalm ente com pensatória” [ou seja, o espaço entre o QRS que antecede a ESV e o que sucede deve ser igual ao dobro do observado no ritm o sinusal (Fig. 233.3)]. A ESV norm alm ente não é conduzida ao átrio. Mas, se for, talvez seja suficientem ente precoce para reiniciar o nó sinusal. C om o resultado, ocorre atividade sinusal e a onda de ativação anteró­ grada a p a rtir do nó sinusal pode sofrer algum retardo em nó AV ou no sistem a H is-Purkinje em razão do bloqueio da onda de ativação da ESV, ou pode colidir com a onda retrógrada atrial. A atividade sinusal é m antida, resultando em retardo no próxim o complexo QRS (Fig. 233.3). Ocasionalm ente, a ESV pode ocorrer cedo o suficiente e ser conduzida em direção retrógrada até o átrio para reiniciar o nó si­ nusal; a pausa resultante não chega a ser com pensatória. As ESV que não influenciam o im pulso sinusal seguinte são, denom inadas E S V interpoladas. Um foco ventricular que dispare repetitivam ente com intervalos regulares é capaz de p roduzir ESV variavelm ente pareadas, dependendo da frequência sinusal. Esse tipo de foco é denom inado fo co parassistólico, um a vez que seu disparo não parece ser m odulado pela atividade sinusal e o com plexo QRS conduzido. A ectopia ven­ tricular ocorre em intervalos fixos característicos ou em m últiplos desses intervalos. Variabilidade no paream ento relativa ao complexo QRS subjacente e existência de um intervalo fixo entre os complexos de origem v entricular são as inform ações necessárias para o diagnós­ tico de foco parassistólico.

TRATAMENTO

Extrassístoles ventriculares (ESV)

O lim iar para iniciar o tratam ento das ESV é elevado, devendo seu objetivo prim ário ser a elim inação dos sintom as intensos associa-

■ RITMO IDIOVENTRICULAR ACELERADO (RIVA) A expressão RIVA refere-se a um ritm o v e n tric u la r c ara cte riz a ­ do p o r 3 ou m ais com plexos a u m a frequência > 40 bpm e < 120 bpm . A credita-se que a autom aticidade an orm al seja o m ecanism o responsável p o r esta arritm ia. P or definição, há sobreposição e n ­ tre RIVA e T V “lenta”; p o d e n d o am bos os ritm o s m anifestar fre ­ quências entre 90 e 120 bpm . C o n sid e ran d o que o RIVA ten d e a ser benigno com im plicações terap êu ticas distintas, é justificável tentar o diagnóstico diferencial com T V “lenta”. O RIVA caracteris­ ticam ente tem início e fim graduais, bem com o m aior variabilidade na extensão do ciclo. T rata-se de arritm ia breve e autolim itada, p o ­ dendo o correr sem cardiopatia estrutural, m as que frequentem ente se apresenta em cenários com o infarto agudo do m iocárdio (IAM ), intoxicação p o r cocaína, m iocardite aguda, intoxicação digitálica e no p ó s-operatório de cirurgias cardíacas. É possível haver form as sustentadas de RIVA, p a rticu la rm e n te nos q u ad ro s de IAM e nos pós-operatórios. O s RIVA su sten tad o s p o d e m evoluir com c o m ­ prom etim ento hem o d in âm ico em razão de p e rd a da sincronia AV. Os pacientes com infarto de VD associado à o bstrução proxim al da artéria coronária direita são os m ais suscetíveis a bradicardias e às conseqüências hem odinâm icas do RIVA. Nestes pacientes, a acele­ ração do ritm o atrial, seja pela adm inistração cautelosa de atropina, seja p o r estim ulação elétrica atrial, p o d e ser u m a m edida tera p êu ­ tica im portante.

■ TAQUICARDIA VENTRICULAR A TV se origina abaixo do feixe de His com frequências > 1 0 0 bpm ; na m aioria das vezes os pacientes com TV apresentam frequências > 120 bpm . Podem ser observadas T V sustentadas com < 1 2 0 bpm e m esm o < 100 bpm , particularm ente associadas à adm inistração de antiarrítm icos capazes de dim inuir a frequência. Em razão da coinci­ dência nas frequências do RIVA, algum as vezes é necessário utilizar as características ECG da arritm ia e o quadro clínico para distinguir entre essas duas form as de taquicardia. A T V lenta sustentada tem m enor probabilidade de apresentar o aquecim ento m arcante na fre­ quência e as oscilações evidentes no com prim ento do ciclo observa­ dos no RIVA, com m aiores chances de ocorrer acom panhando qua­ dros de infarto crônico ou m iocardiopatia, e m en o r probabilidade nos casos de infarto ou m iocardite agudos. O bviam ente, é possível haver sobreposição significativa. N orm alm ente, a TV lenta é inicia­ da com estim ulação program ada e representa um grande circuito de m acrorreentrada em um m iocárdio cronicam ente enferm o capaz de suportar um a condução extrem am ente lenta. O complexo QRS durante a T V pode ser uniform e (m onom órfico) ou variar a cada batim ento (polim órfico). U m a T V polim órfica que ocorra em pacientes com intervalo Q T longo du ran te o ritm o basal é cham ada de torsades des pointes. A TV polim órfica associada a prolongam ento Q T oscila significativam ente ao redor da linha de

Figura 233.9

Ritmo sinusal com intervalo QT longo e a arritmia ventricular polimórfica denominada torsades despointes. Presença de alternâncias signi­

ficativas na onda T durante o ritmo sinusal.

base n a m aioria das derivações ECG m onitoradas, form ando um pa­ drão cham ado de torção de pontas ( torsades d esp o in tes) (Fig. 233.9). A presença de TV m onom órfica sugere u m foco estável de taqui­ cardia quando não h á cardiopatia estrutural, ou u m a anorm alidade anatôm ica estabelecida capaz de criar um circuito de reentrada está­ vel nos casos com cardiopatia estrutural. A T V m onom órfica tende a ser um fenôm eno reprodutível e recorrente que pode ser desen­ cadeado p or estim ulação elétrica (p a c in g ) e estim ulação ventricular program ada. Por o utro lado, a presença de TV polim órfica sugere um processo m ais dinâm ico e/ou instável que, po r sua própria natureza, é m enos reprodutível. A T V polim órfica pode ser causada p or isquem ia aguda, m iocardite ou p o r alterações dinâm icas no intervalo Q T e aum ento na dispersão da refratariedade ventricular. As TV polim órficas nem sem pre são desencadeadas p o r estim ulação elétrica (pacing) ou estim ulação program ada. C om frequência, utiliza-se a duração de 30 segundos para dis­ tinguir entre T V sustentada e não sustentada. As TV hem odínam ícam ente instáveis que requerem sua extinção antes de 30 segundos ou as T V extintas p o r desfibrilador im plantável norm alm ente ta m ­ bém são classificadas com o sustentadas. O f lu tt e r ventricular aparece com o um a onda senoidal no ECG com frequências > 250 batim entos por m inuto. A frequência acelerada e a natureza senoidal da onda da arritm ia tornam impossível identificar a m orfologia do QRS. Q u an ­ do estão sendo ad m in istrad o s fárm acos antiarrítm icos, é possível observar o QRS com aspecto de onda senoidal, m esm o com frequên­ cias de 200 batim ento p o r m inuto. A FV é caracterizada p o r ativação ventricular totalm ente desorganizada no ECG de superfície. As ar­ ritm ias ventriculares polim órficas, o f l u tt e r ventricular e a FV sem ­ pre produzem colapso hem odinâm ico quando não são revertidos. O grau de estabilidade hem odinâm ica em um caso de TV m onom órfica depende da presença e gravidade de u m a cardiopatia estrutural, da origem da arritm ia e da frequência cardíaca. É im portante distinguir as T V m onom órficas das TSV com con­ dução ventricular aberrante em razão de bloqueio dos ram os direito ou esquerdo. O traçado sinusal ou o basal do ECG de 12 derivações são capa­ zes de fornecer pistas im portantes que ajudam a estabelecer o diag­ nóstico correto de taquicardia com com plexos largos. A presença de um pad rão QRS a berrante que c o rresp o n d a exatam ente ao ritm o de com plexos largos corrobora fortem ente o diagnóstico de TSV. A identificação de padrão QRS com bloqueio dos ram os direito ou es­ querdo que não corresponda e/o u ten h a m aior duração do que os QRS identificados d urante a taquicardia de com plexos largos reforça o diagnóstico de TV. A m aioria dos pacientes com T V apresenta car­ diopatia estrutural e evidências de IM anterior com onda Q durante o ritm o sinusal. H á exceções im portantes a esta regra, discutidas adian­ te (p. 1.894 e 1.895). Finalm ente, a presença de um padrão QRS de pré-excitação no ECG de 12 derivações no ritm o sinusal é sugestiva de que o ritm o de com plexos largos represente um a arritm ia atrial, com o FLA ou TA focal, com condução rápida sobre um a VA, ou um a taquicardia m acrorreentrante antidrôm ica (Fig. 233.8). Se a arritm ia

CAPÍTULO 233

dos às palpitações. As ESV com frequência m antida suficiente­ m ente alta podem causar m iocardiopatia reversível. A depressão da função VE em um cenário de bigem inism o ventricular e/ou de TV não sustentada freqüente aum enta a possibilidade de haver m iocardiopatia reversível com o controle da arritm ia ventricular. Não havendo cardiopatia estrutural, as ESV não parecem ter sig­ nificado prognóstico. Nos pacientes com cardiopatia estrutural, ESV freqüentes e episódios de TV não sustentada têm significado prognóstico e im plicam m aior risco de MSC. E ntretanto, não há estudos que com provem que a elim inação das ESV com fárm a­ cos antiarrítm icos reduza o risco de m orte arrítm ica em pacientes com cardiopatia estrutural grave. De fato, as terapias farm acoló­ gicas que retardam a condução no m iocárdio e/ou m elhoram a dispersão da refratariedade podem aum entar o risco de arritm ias potencialm ente am eaçadoras da vida (prolongam ento do Q T e TD P induzidos p or fárm acos) independentem ente de sua efetivi­ dade na elim inação das ESV.

^ 3 cn

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Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 233.10 Taquicardia ventricular. ECG revelando dissociação AV (as setas apontam as ondas P), QRS largo > 200 ms, orientação superior do eixo no plano frontal, modulação da porção inicial do QRS e ondas S amplas em V6 - todos indicando o diagnóstico de taquicardia ventricular.

for irregular com complexos QRS m utantes, deverá ser considerado o diagnóstico de FA com pré-excitação ventricular. Com exceção de algum as taquicardias idiopáticas da via de saída, a m aioria das T V não responde à estim ulação vagai produzida pela m assagem do seio carótico, à m anobra de Valsalva ou à adm inistra­ ção de adenosina. Não se recom enda a adm inistração p or via in tra ­ venosa de verapam il e/ou adenosina com o teste diagnóstico. O vera­ pamil foi associado a colapso hem odinâm ico quando adm inistrado a pacientes com cardiopatia estrutural e TV. Os pacientes com T V frequentem ente apresentam dissociação AV. Os achados ao exam e físico de ondas a em canhão in te rm iten ­ tes e variações na prim eira bulha são com patíveis com dissociação AV. A dissociação AV caracteriza-se pela presença de captura sinusal dos batim entos de fusão. A condução ventriculoatrial 1:1 não afasta o diagnóstico de TV. O utras características no ECG de 12 derivações identificadas d u ­ rante taquicardia e que sugerem o diagnóstico de TV são (1) com ple­ xos QRS com duração > 140 m s na ausência de farm acoterapia, (2) QRS com desvio superior e para a direita no eixo frontal, (3) com ple­ xo QRS bizarro que não se assem elhe ao p adrão QRS característico associado aos bloqueios dos ram os direito ou esquerdo e (4) m o d u ­ lação da porção inicial do QRS (Fig. 233.10). O Q u a d ro 233.6 apre­ senta um resum o útil dos critérios ECG com base nas características descritas da TV.

reanim ação. D evem -se a d m in istrar lidocaína e/ou am iodarona p o r via intravenosa, sem que isso retarde as tentativas repetidas de desfibrilação. Para qualquer ritm o m onom órfico de complexo largo que re­ sulte em com prom etim ento hem odinâm ico, é necessária a aplica­ ção im ediata de choque sincrônico com a o nda R. D everá ser feita sedação se o estado hem o d in âm ico perm itir. Para os pacientes com taquicardia de com plexo largo bem -tolerada, é necessário es­ tabelecer o diagnóstico apropriado com base em critérios ECG es­ tritos (Q uadro 233.6). O tratam ento farm acológico para reverter as TV m onom órficas geralm ente não é bem -sucedido (< 30%), p odendo ser usadas a procainam ida, lidocaína ou am iodarona intravenosas. Se a arritm ia persistir, há indicação de cardiover-

QUADRO 233.6 Pistas no ECG em apoio ao diagnóstico de taquicardia ventricular Dissociação AV (captura atrial, fusão de batim entos) QRS com duração > 140 ms para a m orfologia de BRE tipo V,; V, > 160 ms para a m orfologia do BRD tipo V, Eixo no plano frontal de - 9 0 a 180° Ativação retardada durante a fase inicial do com plexo QRS

TRATAMENTO

Taquicardia/fibrilação ventricular

Padrão do BRE - onda R em V,, V2 > 40 ms Padrão do BRD - início da onda R até o nadir de S > 100 ms

T V polim órfica sustentada, flu tte r ventricular e FV levam a colap­ so hem odinâm ico imediato. Por isso, faz-se necessária desfibrilação assincrônica de em ergência com choques no m ínim o m onofásicos de 200 J ou bifásicos de 100 J. O choque deve ser aplicado de form a assincrônica para evitar os retardos relacionados com a sensibilização do com plexo QRS. Se a arritm ia persistir, passa­ rá a ser essencial a aplicação de choques repetidos com a energia m áxim a do desfibrilador, para aum entar a chance de sucesso na

Padrão do QRS bizarro que não se assemelha ao dos com plexos QRS típicos do BRD e BRE Concordância dos com plexos QRS em todas as derivações precordiais RS ou S dominante em V6 para TV com BRD Onda Q em V6 com o padrão de QRS do BRE R monofásica ou qR bifásica ou R/S em V. com o padrão de BRD Nota: AV, atrioventricular; BRD/BRE, bloqueio dos ramos direito/esquerdo.

1892

são sincrônica com a onda R após ter-se obtido sedação. Alguns pacientes com taquicardias focais da via de saída (pág. 1.894), que se apresentarem com arritm ia ventricular p or m ecanism o de dis­ paro ou autom atism o exacerbado, talvez respondam à adm inis­ tração de betabloqueadores po r via intravenosa. A T V do septo VE idiopática (p. 1.894) parece responder apenas à adm inistração po r via intravenosa de verapamil. As TV acom panhadas de cardiopatia estrutural atualm ente devem ser sem pre tratadas com im plante de CDI para lidar com as prováveis recorrências. O CDI é capaz de prover um a estim ula­ ção elétrica rápida e terapia com choque para tratar efetivam ente a m aioria das TV (Fig. 233.11). A prevenção da T V continua sendo im portante, e > 50% dos pacientes com h istó ria de T V e u m C D I têm que ser tratad o s com terapia adjuvante com a n tia rrítm ic o s p ara p rev en ir a re ­ corrência de T V ou co n tro lar as arritm ias atriais. Em razão da presença de um CDI, é possível ser m ais flexível na escolha do antiarrítm ico a ser utilizado. O sotalol ou a am iodarona form am a p rim eira linha de tratam e n to p ara os pacientes com h istória de cardiopatia estru tu ral e T V m on o m ó rficas ou polim órficas am eaçadoras da vida que não sejam causadas pela síndrom e do Q T longo. É im p o rta n te ressaltar que o sotalol foi associado à redução no lim iar de desfibrilação, que reflete a quan tid ad e de energia necessária para reverter a FV. A am io d aro n a talvez seja mais bem -tolerada nos pacientes com estado h e m o d in â m ico e pressão arterial sistólica lim ites. O risco de toxicidade da am io ­ darona deve ser pesado contra a sua facilidade de uso e eficácia geral. A terapia antiarrítm ica com agentes com o quinidina, p ro ­ cainam ida e propafenona, que n o rm alm en te não devem ser u sa­ dos nos pacientes com cardiopatia e stru tu ra l em razão do risco de p ró-arritm ia, deve ser considerada naqueles que ten h am CDI instalado e TV recorrente. A ablação po r cateter para tratam en to da T V em pacientes sem cardiopatia estrutural produz índices de cura > 90%. Nos ca­ sos com cardiopatia estrutural, deve ser em pregada ablação por cateter incorporando um a estratégia para elim inação de TV não m apeável/rápida e um a estratégia para m apeam ento com ablação de endocárdio e de epicárdico. Na m aioria dos pacientes, a abla­ ção p or cateter é capaz de reduzir ou elim inar a necessidade de tratam entos com fárm acos tóxicos, devendo ser considerada para todos os casos com TV recorrente. Vem sendo investigada a utili­ zação da ablação para reduzir a incidência dos choques aplicados

pelo CDI para o tratam en to da T V nos pacientes que recebem esse dispositivo com o parte da estratégia para prevenção prim ária desta arritm ia. TRATAMENTO DA TEMPESTADE ELÉTRICA Os episódios re p eti­ dos de TV que requerem cardioversão/desfibrilação externa ou tratam entos repetidos com choques p o r CD I são denom inados tem pestade elétrica (ou arrítm ica). E m bora a definição usada exija a ocorrência de m ais de 2 episódios em 24 h, a m aioria dos pacientes com tem pestade elétrica vivência um nú m ero m uito maior. N a form a extrem a, a taquicardia se to rn a incessante, e o ritm o basal não pode m ais ser restaurado p o r qualquer período extenso. Nos pacientes com TV p olim órfica recorrente e sem intervalo Q T longo, devem os m an ter um alto índice de suspeita para doença isquêm ica em atividade ou m iocardite fulm inante. A adm inistração intravenosa de lidocaína ou a m iodarona deve ser com binada à im ediata investigação do estado das coronárias. Se houver indicação pelas circunstâncias clínicas, a biópsia de endom iocárdio poderá ser usada para c o nfirm ar o diagnóstico de m iocardite, ainda que a rentabilidade diagnostica seja baixa. Nos pacientes que apresentem prolongam ento do Q T e TV p o ­ lim órfica dependente de pausa recorrente (TD P), suspensão dos fárm acos produtores do p rolongam ento do QT, correção de even­ tuais deficiências de potássio ou m agnésio, e estim ulação elétrica de em ergência para im pedir as pausas devem ser consideradas. C onsiderar tam bém o uso de b eta-bloqueador endovenoso para o tratam en to da tem pestade a rrítm ica polim órfica. Um a estra ­ tégia terapêutica específica deverá ser em pregada se for possível estabelecer o diagnóstico etiológico da síndrom e da TV p olim ór­ fica. Por exemplo, quinidina e isoproterenol p odem ser usados no tratam en to da síndrom e de Brugada (p. 1.440). P rocedim entos com o balão in tra-aó rtico de contrapulsação ou angioplastia co­ ronária im ediata podem ser necessários para interrom per as TV polim órficas recorrentes desencadeadas p or isquem ia aguda. Em determ inados pacientes com ESV repetidas responsáveis pelo desencadeam ento das T V polim órficas, o foco de ESV pode ser alvo de ablação para im pedir a recorrência das TV. Nos pacientes com T V m onom órfica recorrente, a adm inis­ tração de lidocaína, pro cain am id a ou am io d aro n a p o r via in ­ travenosa talvez previna as recorrências. Essa terapêutica é em ­ pírica, não havendo certeza de resposta clínica. A procainam ida e a am iodarona têm m aiores chances de reduzir a taquicardia e

cd CD

Velocidade do registro: 25,0 m m /s

Átrios

Vontrím ilnc FA

‘V V y V ^ / 1 h - !

E stim ulação elétrica

Figura 233.11 Taquicardia ventricular (TV) (*) durante fibrilação atrial interrompida por estimulação elétrica (#) produzida por um desfibrilador/cardioversor im ­ plantável (CDI), segundo o registro feito no próprio CDI. 0 eletrograma atrial mostra ondas fibrilatórias características em todo o traçado. 0 eletrograma ventricular mostra uma irregularidade na resposta já irregular no início do traçado compatível com fibrilação atrial. 0 eletrograma ventricular tem a sua morfologia subitamente alterada (*), tornando-se regular, o que é compatível com o diagnóstico de TV. A estimulação elétrica acelera transitoriamente a frequência e interrompe a TV rápida. 0 paciente não teve consciência do episódio que ameaçou sua vida.

1893

torná-la hem odinam icam ente tolerável. Infelizm ente, os fárm a­ cos antiarrítm icos, especialm ente os que retardam a condução (p. ex., am iodarona, procainam ida), tam bém podem facilitar as TV recorrentes ou até causar TV incessante. A ablação p o r cateter é capaz de elim inar as TV incessantes ou m uito recorrentes e a n e ­ cessidade de choques freqüentes p o r CDI. Este tratam ento deve ser aplicado precocem ente no curso da arritm ia, para prevenir as conseqüências adversas dos episódios recorrentes de T V assim com o os efeitos adversos dos fárm acos antiarrítm icos.

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TV idiopática septal

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■ SÍNDROMES ESPECÍFICAS DE TAQUICARDIA VENTRICULAR

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E m bora a m aioria das arritm ias v entriculares o c o rra em casos de DA C com IM prévio, u m n ú m ero significativo de pacientes d e se n ­ volve T V em outros cenários. Faz-se necessária u m a breve d iscu s­ são sobre cada síndrom e específica de TV. D estacarem os as in fo r­ m ações relacionadas com patogenias específicas e que au m en tem a possibilidade de se fazer u m diagnóstico correto p a ra in stitu ir o tratam en to apropriado.

TV idiopática da via de saída

Doenças do Sistema Cardiovascular 1894

As T V que oco rrem n a ausência de card io p atia e stru tu ra l são d e ­ n o m in a d a s T V id iopáticas. H á duas varied ad es principais: as ta ­ q uicardias com origem n a região d a via de saída do VD e na do VE. A proxim adam ente 80% destas taquicardias se originam na via de saída do VD, e cerca de 20% na via de saída do VE. A credita-se que essas T V se orig in em em locais anatô m ico s que fo rm am u m arco iniciado im ed iatam en te acim a da valva tricú sp id e e que se estende ao longo d a região su p e rio r da via de saída, in cluindo a parede livre, o septo v e n tricu la r direito im ed iatam en te abaixo da valva pu lm o n ar e a região da valva aórtica, para atingir, finalm ente, os lim ites a n te rio r/su p e rio r do anel da valva m itral. Tais arritm ias parecem ser m ais com uns nas m ulheres e, é im p o rta n te ressaltar, raram ente estão associadas à MSC, a não ser que se m anifestem sob a form a de com plexos p re m a tu ro s com acoplam ento m u ito cu rto que disparem FV. O s pacientes queixam -se de palpitação desenca­ deada p o r exercícios, estresse e ingestão de cafeína. Nas m ulheres, a arritm ia é m ais com um ente associada a desencadeantes h orm onais e, com frequência, p o d e ser relacio n ad a n o tem p o com p e río d o p ré -m e n stru al, gestação ou m enopausa. É ra ro que as ESV e T V possam ter frequência suficiente p ara causar m iocardiopatia in d u ­ zida p o r taquicardia. A patogenia da TV da via de saída não é conhecida nem há anor­ m alidades anatôm icas específicas identificadas nos pacientes com esta arritm ia. As m anobras vagais e a adm inistração de adenosina ou de betabloqueadores tendem a reverter essas TV, enquanto a infusão de catecolam inas, o exercício e o estresse tendem a potencializá-las. C om base nessas observações, o m ecanism o responsável m ais p ro ­ vável é a atividade deflagrada dependente do cálcio. D ados prelim i­ nares sugerem que, pelo m enos em alguns pacientes, um a m utação som ática da proteína inibitória G (G a i2) possa ser a base genética para a TV. D iferentem ente do que ocorre nas TV dos pacientes com DAC, as T V da via de saída raram ente são iniciadas p or estim ulação program ada, mas podem ser desencadeadas por estim ulação (pacing ) atrial ou ventricular em rajada rápida, particularm ente quando asso­ ciada à infusão de isoproterenol. A T V da via de saída p ro d u z caracteristicam en te grandes o n ­ das R m onofásicas nas derivações inferiores dos planos frontais D l, D II, D III e aVF, e ocorre com o episódios n ão su sten tad o s de T V e/o u extrassístoles freqüentes. São co m u n s as oscilações no co m ­ p rim en to do ciclo d u ran te a taquicardia. C om o a m aioria das TV se origina na via de saída do VD, n o rm alm en te há u m p a d rão de bloqueio do ram o esquerdo (BRE) em Vj (vetor do QRS negativo) (Fig. 233.12). As T V da via de saída o riginadas no ven trícu lo es­ querdo, particu larm en te aquelas com origem no anel da valva m i­ tral, apresentam padrão de bloqueio do ram o direito (BRD) em V, (vetor do QRS positivo).

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Figura 233.12 Padrões ECG comuns da taquicardia ventricular (TV) idio­ pática. TV da via de saída do ventrículo direito (TSVD) com padrão QRS típico de bloqueio do ramo esquerdo em V, e com o desvio inferior do eixo no plano frontal, bem como TV septal inferior do ventrículo esquerdo com padrão QRS estreito de BRD em V, e desvio do eixo do QRS para cima e para a esquerda no plano frontal.

TRATAMENTO

Taquicardia ventricular idiopática da via de saída

É raro ser necessário tratam ento m édico im ediato para tais taqui­ cardias, um a vez que norm alm ente não são sustentadas e h em odi­ nam icam ente são bem toleradas. A adm inistração p or via intrave­ nosa de betabloqueadores com frequência reverte a taquicardia. A terapêutica a longo prazo com betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio geralm ente previne a recorrência de episó­ dios. Esta arritm ia parece responder tam bém ao tratam ento com antiarrítm icos das classes LA ou IC, ou com sotalol. A ablação por cateter tem sido utilizada com índices de sucesso > 90%. Em razão da ausência de cardiopatia estrutural e da natureza focal dessas ar­ ritm ias, o ECG em 12 derivações auxilia na identificação do local

de origem da arritm ia e facilita a ablação. A eficácia terapêutica é avaliada com teste ergom étrico e/ou m onitoram ento ECG, sendo os estudos eletrofisiológicos usados apenas quando o diagnóstico é questionado ou p ara realizar a ablação p or cateter.

TV BRE

TV BRD

TV idiopática fascicular do septo do VE A segunda TV idiopática mais com um está anatom icam ente ligada ao sistem a de Purkinje 110 ventrículo esquerdo. A inda que taquicar­ dias autom áticas tam bém tenham sido observadas, o m ecanism o da arritm ia parece ser a m acrorreentrada envolvendo fibras com respos­ ta lenta dependentes de cálcio que fazem parte da rede de Purkinje. A morfologia da TV no ECG de 12 derivações revela p adrão de BRD com QRS estreito e desvio do eixo superior para a esquerda ou para a direita, conform e a TV se origine nos fascículos posteriores ou nos anteriores (Fig. 233.12). A TV idiopática fascicular do septo do VE é singular na form a com o é suprim ida pelo verapam il. Os betabloque­ adores tam bém têm sido usados com algum sucesso com o terapia prim ária ou adjuvante efetiva. A ablação p o r cateter é um a terapia m uito efetiva nas TV resistentes à terapêutica farm acológica ou nos pacientes relutantes a tratam en to diário, p odendo-se antecipar ser efetiva em > 90% dos casos.

Podem ocorrer TV m onom órficas e polim órficas nos pacientes com m iocardiopatia dilatada não isquêm ica (Cap. 238). E m bora o p ro ­ cesso m iopático possa ser difuso, parece haver predileção pelo desen­ volvim ento de fibrose ao redor nas regiões das valvas m itral e aórtica. A m aioria das TV sustentadas uniform es pode ser m apeada até essas regiões de fibrose. A farm acoterapia geralm ente não é efetiva na pre­ venção das TV, sendo as tentativas em píricas com sotalol ou am ioda­ rona geralm ente feitas apenas quando há episódios recorrentes e após o im plante de CDI. As TV associadas à m iocardiopatia dilatada não isquêm ica parece ser m enos suscetível à ablação do endocárdio por cateter; com frequência, a TV se origina nas áreas de fibrose epicárdicas, podendo 0 acesso ao epicárdio p o r cateter ser feito com punção percutânea para m elhorar os resultados da ablação. N os pacientes com história de disfunção m iocárdica causada p o r m iocardiopatia não isquêm ica com fração de ejeção VE < 30%, os dados atuais dão suporte ao im plante profilático de dispositivo CDI para reduzir o ris­ co de M SC a partir do prim eiro episódio de TV/FV.

TV reentrante A T V m onom órfica nos pacientes com m iocardiopatia não isquê­ m ica idiopática ou com m io c a rd io p a tia valvar freq u en tem en te é causada p o r um grande circuito m ac ro rree n tra n te envolvendo os diversos elem entos da rede de H is-P urkinje. A arritm ia geralm ente ocorre na presença de doença subjacente do sistem a H is-Purkinje. D urante ritm o sinusal, é típico o bloqueio parcial do ram o esquer­ do com aum ento do perío d o que 0 estím ulo leva p ara atravessar a rede de H is-Purkinje; esta condução lenta serve com o substrato à reentrada. Caracteristicam ente, o circuito da T V gira em direção a n ­ terógrada, descendo pelo ram o direito, e retrógrada, subindo pelos fascículos posterior e a nterior esquerdos, bem com o pelo ram o es­ querdo. C om o resultado, a TV reentrante apresenta m orfologia QRS com padrão de bloqueio do ram o esquerdo e desvio do eixo superior à esquerda (Fig. 233.13). O circuito de reen trad a ocasionalm ente pode girar na direção oposta, anterógrada pelo ram o esquerdo, e re­ trógrada pelo ram o direito, casos nos quais se m anifesta um padrão de BRD durante a TV. É im portante reconhecer a TV reentrante, um a vez que pode ser rapidam ente tratada com ablação, tendo com o alvo com ponentes do sistem a H is-Purkinje, o ram o direito, para bloquear 0 circuito da TV. Mais raram ente, a reentrada pode ocorrer na ausência de cardiopatia estrutural ou de DAC. O uso de terapia adjunta com CDI é d eter­ m inado p o r sua capacidade de reverter as T V e pela gravidade da disfunção VE.

*

CAPÍTULO 233

TV associada à miocardiopatia dilatada do VE

estim ulação no VD

Local de estim ulação no VE

Figura 233.13

Taquicardia ventricular (TV) reentrante que mostra as morfologias típicas do QRS quando a TV é iniciada a partir de estimulação com origem no ventrículo direito [padrão de TV com bloqueio do ramo esquerdo (BRE)] ou ventrículo esquerdo [padrão de TV com bloqueio do ramo direito (BRD)], e esquemas para 0 circuito envolvendo a rede de His-Purkinje.

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TV associada à miocardiopatia hipertrófica (Ver tam b é m o Cap. 238.) As T V e FV têm sido associadas à m io ­ cardiopatia hipertrófica. N os pacientes com m io cardiopatia h ip er­ trófica e histó ria de T V /F V sustentadas, síncope sem explicação, história fam iliar de MSC, espessura do septo VE > 30 m m ou TV espontânea não sustentada, o risco de M SC é elevado e geralm ente indica-se o uso de CDI. A am iodarona, o sotalol e os betabloquea­ dores são m edicam entos usados para c o n tro lar as TV recorrentes. A experiência com ablação ainda é lim itada em razão da frequência com que as T V são b em toleradas h e m o d in am icam en te. Os p ro ­ cedim entos de ablação, visando ao substrato das T V /FV e às áreas com baixa voltagem com patíveis com a presença de fibrose, pare­ cem ser prom issores neste cenário. A sín d ro m e W PW é observada em pacientes com m iocard io p atia hip ertró fica associada às m u ta ­ ções P R K A G 2.

TV associadas a outras miocardiopatias infiltrativas e distúrbios neuromusculares Identificou-se aum ento no risco de arritm ia quando há envolvim en­ to cardíaco em diversas doenças infiltrativas e distúrbios neurom us­ culares (Q u ad ro 233.7). M uitos pacientes m anifestam distúrbios na condução AV, p o d e n d o haver necessidade de im plante de m arca-passo perm anente. A decisão de im plantar um dispositivo CDI deve obedecer às diretrizes correntes estabelecidas para pacientes com m iocardiopatia não isquêm ica, o que inclui fração de ejeção < 35% ou história de síncope inexplicável com disfunção VE significativa. Em u m relato recente identificou-se FA, intervalo RP > 240 ms, QRS de 120 ms ou bloqueio cardíaco e distrofia m iotônica tipo 1 com o fatores preditores de m o rte súbita. H á necessidade de estudos adi­ cionais para d eterm in ar se os pacientes com graus m enores de dis­ função do VE ou outros processos m iopáticos m ais difusos tam bém apresentam risco considerável com indicação para im plante p rim á ­ rio de CDI. O risco de p ró -arritm ia deve ser levado em consideração antes de indicar tratam ento com fárm acos antiarrítm icos. Esse tipo de tratam ento deve ser utilizado apenas nas arritm ias sintom áticas, devem do ficar restrita à a m io d aro n a e ao sotalol nos casos em que não houver CDI im plantado.

1895

QUADRO 233.7 Distúrbios infiltrativos/inflamatórios e neuromusculares associados a aumento no risco de arritmias ventriculares Sarcoidose3

Distrofia m uscular de Emery-Dreyfuss3

Doença de Chagas5

Distrofia m uscular da cintura-m em bros3

Amiloidose3

Distrofia m uscular de Duchenne

Doença de Fabry

Distrofia m uscular de Becker

Hemocromatose

Síndrome de Kearn-Sayre3

Distrofia muscular m iotônica3

Ataxia de Friedreich

aObservou-se alta frequência de arritmias ventriculares.

Miocardiopatia/displasia arritmogênica de VD (DAVD/C)

Doenças do Sistema Cardiovascular

(Ver tam b é m o Cap. 238.) A DAVD/C, causada p o r um processo displásico geneticam ente determ inado, tam bém está associada à T V / FV. A form a não fam iliar/não displásica esporádica de m iocardiopa­ tia do VD parece ser m ais com um ; entretanto, talvez haja variações entre os diversos grupos étnicos. N os pacientes predispostos à TV, parece haver predom inância de fibrose perivalvular envolvendo p rin ­ cipalm ente a parede livre do ventrículo direito na proxim idade das valvas tricúspide e pulm onar. As derivações no ECG de superfície que refletem a ativação do VD, com o V 1-V 3 podem m ostrar um e n ­ talhe term inal do complexo QRS e inversão da o nda T durante ritm o sinusal. Q uando o entalhe term inal é nítido e separado do com ple­ xo QRS, dá-se o nom e ond a épsilon (Fig. 233.14). As ondas épsilon representam um a ativação ventricular m uito retardada na região da parede livre do VD próxim o à base das valvas tricúspide e pulm onar em regiões de fibrose extensa. Nos pacientes com DAVD/C, o ecocardiogram a revela aum ento do VD com anorm alidades na m obilidade da parede e form ação de aneurism a apical deste ventrículo. A RM pode revelar substituição de tecido ventricular p or tecido adiposo, afinam ento da parede livre do VD com sinais de fibrose e anorm alidades associadas no m ovim en­ to da parede livre. Em razão da presença norm al de grandes q uanti­ dades de gordura recobrindo o epicárdio na região do VD, deve-se ter cuidado para não interpretar erroneam ente a RM na tentativa de chegar ao diagnóstico apropriado. Os pacientes tendem a ter diver­ sas morfologias de TV. A TV apresenta um padrão de QRS tipo BRE

em V,, tendendo a ter progressão lenta da onda R entre V t e V 6, si­ nais com patíveis com origem na parede livre do VD. A presença de regiões com baixa voltagem , identificadas no m apeam ento por ca­ teter da voltagem endocárdica du ran te ritm o sinusal, pode ser útil na confirm ação do diagnóstico. É im portante ressaltar que a biópsia endocárdica talvez não seja capaz de identificar a substituição do te ­ cido norm al p or tecido gorduroso ou a presença de fibrose, a não ser que seja dirigida à base da parede livre do VD. As form as familiares desta síndrom e foram associadas a algum as m utações de proteínas desm ossôm icas. O utra form a genética desta síndrom e, a doença de Naxos, apresenta-se com o displasia VD arritm ogênica com ceratose palm oplantar e cabelos lanosos, estando associada a risco elevado de MSC em adolescentes e adultos jovens.

TRATAMENTO

Miocardiopatia/displasia arritmogênica ventricular direita

O lim iar p ara a indicação de im plante de C D I deve ser baixo para pacientes com diagnóstico firm ado de DAVD/C. N orm al­ m ente, o CDI deve ser im plantado nos pacientes com risco de TV persistente, nos que tenham tido TV rápidas espontâneas ou induzidas, e nos portadores de m iocardiopatia VE concom itante. E ntre as opções terapêuticas para a T V recorrente nos pacientes com DAVD/C, está a prescrição do sotalol. Os betabloqueadores p odem ser usados com o terapêutica adjunta, quando associados a outros agentes antiarrítm icos. A ablação p o r cateter, dirigida às arritm ias ventriculares sustentadas m apeáveis, tam bém é m uito b em -sucedida no controle das T V recorrentes. Para pacientes selecionados com T V de m orfologias m últiplas e TV instáveis, a ablação com lesão linear dirigida às cicatrizes endocárdicas e, se necessário, dirigida aos potenciais tard io s nas cicatrizes epicárdicas, de acordo com o m apeam ento bipolar da voltagem feito com base em cateter, obtém m elhora significativa dos episódios recorrentes de TV.

TV após cirurgia reparadora da tetraiogia de Fallot É possível que ocorra T V após cirurgia para reparo da tetraiogia de Fallot. G eralm ente, os pacientes desenvolvem TV m uitos anos após a cirurgia. A T V tende a ocorrer em pacientes com sinais de disfunção

/

a

b

Figura 233.14 Derivações V, a V3 em ritmo sinusal em um indivíduo normal

c

em um paciente com miocardiopatia arritmogênica ventricular direita revelando a presença de ondas épsilon (setas) e inversão da onda T (fl); e em um paciente que com síndrome de Brugada com elevação do segmento ST em V, e V2 (C).

1896

sistólica do VD. O m ecanism o típico é um circuito m acrorreentrante localizado ao redor da cicatriz da ventriculotom ia direita até o anel valvar. A ablação por cateter, criando lesões lineares que se estendam desde o anel das valvas pulm onar ou tricúspide até a cicatriz da ven­ triculotom ia, geralm ente é efetiva para a prevenção das recorrências da arritm ia. Nos pacientes que se apresentem com T V rápida, p e r­ sistência de TV passível de indução após o procedim ento de ablação ou disfunção concom itante do VE n o rm alm ente há indicação para im plante de DCI.

Taquicardia fascicular causada por intoxicação digitálica

■ ANORMALIDADES GENETICAMENTE DETERMINADAS QUE PREDISPÕEM ÀS ARRITMIAS VENTRICULARES POLIMÓRFICAS Os defeitos nos canais iônicos que afetam a despolarização e a rep o ­ larização cardíacas podem predispor à T V polim órfica am eaçadora da vida e à MSC. Esses defeitos frequentem ente produzem carac­ terísticas ECG específicas d u ra n te o ritm o sinusal que facilitam o diagnóstico.

Síndrome do QT longo (SQTL) A form a congênita da SQTL é d eterm in ad a po r defeitos nos canais iônicos do coração responsáveis pela repolarização cardíaca. Os de­ feitos que aum entam as correntes de en trad a de sódio ou cálcio, ou que inibem a corrente de saída de potássio du ran te a fase de platô do potencial de ação aum entam a d uração do potencial de ação e, portanto, o intervalo QT. Das oito m utações genéticas identificadas até o m om ento, cinco afetam as subunidades a ou [3 dos três canais de potássio envolvidos com a repolarização (Q u ad ro 233.8). C om o m uitos pacientes com p rolongam ento de Q T não apresentam n e ­ nh u m a das m utações já definidas, supõe-se que haja outras a n o r­ m alidades genéticas a serem identificadas capazes de afetar a função dos canais de repolarização. A credita-se que o disparo das arritm ias ventriculares seja p ro ­ duzid o pelas p ó s-d esp o larizaçõ es precoces potencializadas pelo acúm ulo intracelular de cálcio, causado pelo prolongam ento da fase de platô do potencial de ação. A heterogeneidade da repolarização m iocárdica, indicada p o r intervalo QT m ais longo, predispõe às ar­ ritm ias ventriculares p olim órficas em resposta ao estím ulo desencadeante (Fig. 233.9). N a m aioria dos pacientes com SQTL, o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca, usando a fórm ula de Bazett, é > 460 ms nos hom ens e de > 480 m s nas m ulheres portadores de SQTL. P ro ­ longam entos expressivos no intervalo Q T para > 500 ms estão clara­ m ente associados a m aior risco de arritm ia nos pacientes com SQTL.

CAPÍTULO 233

A intoxicação digitálica é capaz de p ro d u z ir ectopias v e n tric u la ­ res que, q u an d o associadas às brad icard ias causadas pela p ró p ria intoxicação, podem pred isp o r o paciente a arritm ias ventriculares polim órficas sustentadas e à FV. A m arca registrada das ta q u ia rrit­ m ias associadas à intoxicação digitálica é a T V bidirecional (Fig. 233.15). E sta form a singular de T V é p ro d u z id a p o r atividade d e ­ flagrada associada à sobrecarga de cálcio resultante da inibição da ATPase de N a+/K + pela digoxina. A T V bidirecional se origina nos fascículos anteriores e posteriores, crian d o um a configuração com QRS relativam ente estreito no ram o direito (BRD), com bloqueios direito e esquerdo alternantes a cada batim en to caracterizados p o r desvios alternados no eixo do QRS no plano frontal. Este tipo de TV raram ente é observado na ausência de intoxicação digitálica. O tratam en to para a T V bidirecional ou outras form as de arritm ia

h em o d in a m ica m en te significativa causadas p o r uso excessivo de digoxina consiste na correção dos distúrbios hidreletrolíticos e in ­ fusão de fragm entos Fab contra a digoxina. N o curso de 1 hora, os fragm entos de anticorpos irão se ligar à digoxina, elim inando seus efeitos tóxicos. Se a função renal for norm al, o com plexo form ado será excretado pela urina.

QUADRO 233.8 Distúrbios arritmogênicos hereditários “canalopatias” com risco elevado de arritmias ventriculares

tá lic a .

D istúrbio

Gene

Proteína/canal afetados

QTL1

KCNQ1

Subunidade a canal l*.

QTL2

KCNH2 (HERG)

Subunidade a canal lKr

QTL3

SCN5A

Subunidade a canal lNa

QTL4

ANK2

Anquirina B

QTL5

KCNE1

Subunidade (3 canal lfô

QTL6

KCNE2

Subunidade [3 canal lKr

QTL7

KCNJ2

Subunidade a canal IK1

QTL8

CACNA1C

Subunidade a canal lCa

Jervell LN1

KCNQ1

Subunidade (3 canal l^

Jervell LN2

KCNE1

Subunidade (3 canal lKr

Síndrome de Brugada

SCN5A

Canal lNa

TV catecolam inérgica

R yR 2

Receptor da rianodina, receptor da calsequestrina

QTCS1

KCNH2 (HERG)

Subunidade a canal lK(

QTCS2

KCNQ1 (KvQTLD

Subunidade a canal lKs

QTCS3

KCNJ2

Canal lK,

Nota: QTL, (intervalo) QT longo; QTC, (intervalo) QT curto.

1897

Doenças do Sistema Cardiovascular

M uitos indivíduos afetados podem ter intervalos QT que ficam inter­ m itentem ente dentro do intervalo norm al ou não se encurtam com o deveriam durante o exercício. A lguns indivíduos m anifestam a sín ­ drom e apenas quando expostos a algum fárm aco, com o o sotalol, que altere a função dos canais. O genótipo associado à SQTL parece influenciar o prognóstico, e sua identificação ajuda a otim izar o controle clínico. As 3 prim eiras designações dos genótipos das m utações identificadas, QTL1, QTL2 e QTL3, parecem ser responsáveis p o r > 99% dos pacientes com SQTL clinicam ente significativa. As características do ECG de super­ fície podem ajudar a distinguir entre os 3 genótipos m ais com uns, sendo os testes genéticos os definitivos. O QTL1 representa a anorm alidade genotípica m ais com um . Os pacientes com QTL1 não conseguem e n cu rtar ou m esm o prolongar seu intervalo QT durante o exercício. A onda T nesses pacientes ten ­ de a ser ampla, ocupando grande parte do intervalo Q T prolongado. O desencadeante m ais com um para as arritm ias cardíacas, nesses ca­ sos, é o exercício, seguido pelo estresse emocional. M ais de 80% dos pacientes do sexo m asculino têm seu prim eiro episódio cardíaco ao re d o r dos 20 anos de idade, de m o d o que os exercícios com petitivos devem ser restringidos, e a natação evitada p o r esses indivíduos. Os pacientes ten d e m a re sp o n d e r ao tra ta ­ m ento com betabloqueadores. Aqueles com 2 alelos p ara QTL1 são po rtad o res da síndrom e de Jervell e Lange-N ielsen com p rolonga­ m en to m ais acentuado de Q T e surdez além de p io r pro g n ó stico quanto às arritm ias. O Q T L 2 é o segundo genótipo anorm al m ais com um . A onda T tende a ser entalhada e bífida. Nesses pacientes, o desencadeante m ais com um é o estresse em ocional, seguido p or sono e estim ulação auditiva. Apesar da ocorrência durante o sono, os pacientes n orm al­ m ente respondem à terapia com betabloqueadores. O Q T L 3 é causado p o r um a m utação no gene no crom ossom o 3 que codifica o canal de sódio cardíaco. O prolongam ento do p o ­ tencial de ação ocorre em razão da im possibilidade de inativar este canal. Os pacientes com QTL3 ou apresentam ondas T tardias apiculadas e bifásicas, ou ondas T apiculadas assim étricas. Os episódios de arritm ia tendem a am eaçar mais a vida, p or isso, o prognóstico é o m ais reservado entre todos os QTL. Os pacientes do sexo m asculino parecem ter o pior prognóstico entre aqueles com QTL. A m aioria dos episódios nos pacientes com QTL3 ocorre d urante o sono, su ­ gerindo m aiores riscos nos períodos em que a frequência cardíaca esteja m ais baixa. Não se recom enda o uso de betabloqueadores, e os exercícios não são restritos nos casos de QTL3.

TRATAMENTO

Síndrome do QT longo

A instalação de CDI deve ser enfaticam ente recom endada a todos os pacientes com SQTL que tenham apresentado qualquer a rrit­ m ia am eaçadora da vida. Os pacientes que tenham tido síncope e cujo diagnóstico tenha sido confirm ado com base em critérios ECG inequívocos ou testes genéticos positivos tam bém devem re ­ ceber o m esm o tipo de recom endação. A prevenção prim ária com im plante profilático de CDI deve ser considerada nos pacientes do sexo m asculino com QTL3 e em todos os pacientes com p ro ­ longam ento m arcante do QT (> 500 m s), particularm ente quando houver história fam iliar direta de MSC. Estudos epidem iológicos futuros talvez forneçam diretrizes m ais seguras para selecionar m elhor os pacientes com base em fatores de risco, com o idade, sexo, histórico de arritm ias e características genéticas. Deve-se evitar o uso de quaisquer fárm acos que prolonguem o intervalo Q T em todos os pacientes com diagnóstico de SQTL com provado ou suspeito. Para um a listagem atualizada desses fárm acos, con­ sultar w w w .qtdrugs.org.

SQTL adquirida Os pacientes com predisposição genética relacionada com possíveis m utações esporádicas e/ou polim orfism os dos nucleotídios podem

1898

desenvolver prolongam entos expressivos do Q T em resposta a fár­ m acos capazes de m odificar as correntes de repolarização. O p ro ­ longam ento do QT com taquicardia v entricular polim órfica (TVP) associada é m ais freqüente nas m ulheres, po d en d o ser m anifestação de SQTL subclínica. O Q T longo com T V P induzido p o r fárm acos frequentem ente é potencializado p or hipopotassem ia e bradicardia. Os fárm acos agressores geralm ente bloqueiam o canal de potássio IKr (Q uadro 233.5). C om o a m aioria dos efeitos farm acológicos é dependente da dose, as interações m edicam entosas que m odifiquem o m etabolism o e/o u as alterações n a cinética da excreção causadas po r disfunções hepática ou renal frequentem ente contribuem para a ocorrência das arritm ias.

TRATAMENTO

Síndrome do QT longo adquirida

A terapêutica aguda para a SQTL a d quirida deve ser dirigida à suspensão do fárm aco causador, à reversão de anorm alidades m etabólicas p o r m eio da infusão de m agnésio e/ou potássio, bem com o à prevenção das arritm ias dependentes de pausas por m eio da estim ulação elétrica tem porária ou pela cuidadosa infusão de isoproterenol. Os a ntiarrítm icos da classe IB (p. ex., lidocaína), que não produzem prolongam ento do QT, tam bém podem ser utilizados, ainda que com frequência sejam ineficazes. É im p o r­ tante em pregar terapias de apoio para m itigar a ansiedade e pre­ venir a d or caso sejam necessários choques p or CC nos casos de arritm ias sustentadas, assim com o devem ser envidados esforços para facilitar a elim inação do fármaco.

Síndrome do QT curto U m gan h o na função das c o rren tes de repolarização p ode resu l­ tar em e n c u rta m e n to da re fra taried a d e n o á trio e ventrículo, as­ sim com o em evidente e n cu rtam e n to do Q T no ECG de superfície (Q uadro 233.8). A o nda T tende a ser alta e apiculada. É necessário u m intervalo Q T < 320 m s p a ra estabelecer o diagnóstico desta sín ­ drom e rara. Foram identificadas m utações nos genes H E R G , K vLQ T1 e K C NJ2. Os pacientes com a sín d ro m e são predispostos tanto à FA quanto à FV. E reco m en d ad o o im plante de CDI. A contagem dupla de QRS e ondas T p ode levar a choques indevidos pelo CDI. A q u in id in a tem sido u sad a p ara alongar o intervalo Q T e re d u ­ zir a am plitude da onda T. Tal terap êu tica está sendo avaliada para d e te rm in a r sua eficácia a longo prazo n a p revenção das arritm ias nesta síndrom e.

Síndrome de brugada D entre as principais m anifestações clínicas da síndrom e de Brugada estão supradesnivelam entos m anifestos, tran sitó rio s ou ocultos do segm ento ST em V t a V 3 que podem ser provocados com os fárm a­ cos bloqueadores do canal de sódio ajm alina, flecainam ida e procai­ nam ida, e risco de arritm ias ventriculares polim órficas. Parece que a redução n a corrente de e ntrada de sódio n a região epicárdica da via de saída do VD é responsável pela sín d ro m e de B rugada (Q uadro 233.8). A perda da cúpula do potencial de ação no epicárdio do VD, em razão de não haver oposição da c orrente de saída de potássio IT0, resulta em en curtam ento significativo do potencial de ação. A gran­ de diferença de potencial entre o e n docárdio norm al e o epicárdio da via de saída do VD rapidam ente despolarizado dá origem à ele­ vação do segm ento ST em V j-V 3 d urante o ritm o sinusal bem com o predispõe à reentrada ventricular local (Fig. 233.14). A m aioria das anorm alidades genéticas responsáveis pela síndrom e não foi descri­ ta; contudo, em cerca de 20% dos pacientes foram identificadas m u­ tações nos genes S C N 5 A . E m bora ten h a sido identificada em am bos os sexos e em todas as raças com padrão de transm issão autossôm ico dom inante, esta síndrom e é m ais com um em pacientes asiáticos jo ­ vens do sexo m asculino, acreditando-se que seja a responsável pela síndrom e de m orte súbita n o tu rn a e in esperada (M SNI) descrita em hom ens no Sudeste Asiático. A a rritm ia ven tricu lar ocorre ca­ racteristicam ente com o repouso ou du ran te o sono. Febre e outros

fárm acos bloqueadores do canal de sódio tam bém desencadearam arritm ias ventriculares. A presença de elevação espontânea de segm ento ST do tipo ar­ queado nas derivações precordiais à direita com antecedentes pes­ soais de síncope ou de am eaça de m o rte súbita cardíaca são preditores de desfecho adverso. Em razão da sobreposição nas m utações S C N 5A , observou-se associação entre síndrom e de Brugada, fenótipo QTL3 e distúrbios da condução.

TRATAMENTO

Síndrome de brugada

TV polimórfica catecolaminérgica

■ CONSIDERAÇÃO ESPECIAL: ABORDAGEM ÀS TAQUIARRITMIAS EM ATLETAS A p rim e ira m anifestação de u m a ta q u ia rritm ia , seja ela b e nigna ou m aligna, pode o c o rre r d u ra n te atividades físicas. Felizm ente, a reanim ação card io p u lm o n a r de a rritm ia s ventriculares p o ten cial­ m ente letais m elh o ro u com o uso de desfibriladores externos a u to ­ m áticos nos principais eventos esportivos e nas escolas. R aram ente o corre FV desencadeada p o r trau m a tism o s precordiais fechados sem que haja lesão e stru tu ra l do c oração ou da parede torácica (ico m m o tio cordis ). A abordagem aos atletas deve com eçar com a avaliação da inten­ sidade e da significância dos sintom as. Presum e-se que um a síncope durante esforço tenha sido causada p or um a arritm ia potencialm ente letal. Nesses casos há indicação para avaliação cardiológica com pleta e para restrição à participação em esportes com petitivos até que se tenha estabelecido um diagnóstico m enos grave. O registro ECG du­ rante os eventos sintom áticos geralm ente estabelecem o diagnóstico, em bora tais registros possam ser difíceis de obter. N os p acientes com sín co p e e sem a rritm ia s com provadas ao ECG, há indicação para u m a ro tin a sistem ática com o objetivo de defin ir se h á algum a a n o rm a lid a d e e stru tu ra l cardíaca ou algum a a n o m a lia elétrica p rim á ria p o r m eio de ECG e eco card io g rafia transtorácico. D entre as a n o rm alid ad es e stru tu ra is com um ente as­ sociadas às a rritm ia s v en tricu lares fatais ou p o ten c ialm e n te letais estão m iocardiopatia hipertrófica, m io c a rd io p a tia a rritm ogênica e m iocardite aguda. D eve-se su sp eitar de anom alias nas coronárias se os sin to m as da a rritm ia forem preced id o s p o r d o r torácica. O ECG de 12 derivações deve ser e stu d ad o q u a n to a p resença de pré- excitação, p ro lo n g am en to de QT, p a d rã o tip o B rugada ou ondas épsilon, e inversões de o n d a T co n sisten te s com m io c a rd io p a tia não isquêm ica de VD ou VE ou m io c a rd ite. É possível que haja n ecessidade de m o n ito ra m e n to ad icio n al com ECG. Pode-se in ­ d icar a realização de exam e com estresse para p rovocar arritm ias, e specialm ente se os sin to m as forem reco rren tes. É essencial que se atinja o grau de atividade física capaz de d e se n ca d ea r a a rrit­ m ia o que, p a ra alguns atletas, p o d e re p re se n ta r um desafio ao laboratório. A condução do caso de atletas com arritm ias cardíacas pode ser m uito difícil, com tendência a desaconselhar a participação em ativi­ dades com petitivas e a instituir tratam ento sem pre que há percepção de m aior risco. Foram publicadas diretrizes com base no consenso entre especialistas e nos dados de evidências disponíveis acerca da restrição de atividades físicas que talvez auxiliem a condução dos casos um a vez que o diagnóstico tenha sido estabelecido (Q u ad ro 233.9). O tratam en to deve ser baseado nos padrões estabelecidos para cada síndrom e de arritm ia. A ablação p or cateter deve ser reco­ m endada quando houver indicação. O tratam ento com DCI, se n e ­ cessário, é incom patível com a prática de esportes de contato em ra­ zão da possibilidade de traum atism o fechado com conseqüente dano do dispositivo. Em bora os D C I sejam efetivos, seu im pacto psicossocial, a possibilidade de choques inapropriados em caso de taquicardia sinusal e de com plicações relacionadas com o cabo-eletrado devem ser considerados.

CAPÍTULO 233

A indução farm acológica com p ro c ain am id a po d e ser im p o r­ tante p ara c o nfirm ar o diagnóstico e a causa provável de síncope inexplicável q u ando o ECG de superfície for inconclusivo (ele­ vação de ST com p a d rão em sela). A ajm alina e a flecainam ida intravenosa, fárm acos não disponíveis nos EUA, talvez ten h am m aior sensibilidade p ara identificação da síndrom e. H á relatos de sucesso com o tratam e n to agudo de T V reco rren te com isop ro tere n o l ou q u in id in a , a inda que a ex p eriên cia acu m u lad a seja restrita. O s pacientes que não ten h a m sido b eneficiados com o tratam en to feito com b etabloqueadores e supressão c rô ­ nica com quinidina, que p odem alongar a duração do potencial de ação epicárdico b lo q u ea n d o a co rre n te ITO, devem ser c o n ­ siderados quan to a indicação de im plante de CD I. A todos os pacientes que tenham tido episódios de a rritm ia com provados e naqueles com síncope e alterações positivas e sp o n tân eas ou induzidas de tip o arq u ead o no seg m en to ST em V 1-V 3, re co ­ m enda-se o im plante de CDI para co ntrole de recorrências. Os m em bros da fam ília devem ser subm etidos à triagem com ECG para a presença da anorm alidade. O papel da estim ulação car­ díaca p rogram ada e o uso de tratam e n to com CDI em pacientes assintom áticos com p a d rão ECG do tip o B rugada perm an ece um ta n to controverso, assim com o a infusão de fárm acos in ­ dutores e de estim ulação p ro g ram ad a em pacientes p o rtad o re s de anorm alidades lim ítrofes e sem sintom as de arritm ia. Talvez haja necessidade de aco m p an h am en to p o r p erío d o s m aiores de grupos m ais num erosos com postos p o r esses pacientes com ris­ co relativam ente baixo antes que seja possível fazer reco m en d a­ ções definitivas. D eve-se considerar d iscutir a controvérsia exis­ tente, o risco potencial dos estados febris e da a d m in istraç ão in ad v ertid a de antidepressivos tricíclicos. O s testes genéticos podem auxiliar con firm an d o a p resença de alterações genéticas em m em bros da fam ília de pacientes que m anifestem a sín d ro ­ m e de arritm ia

o objetivo de prevenir a ocorrência de tem pestade de TV causada pela liberação endógena das catecolam inas.

õ5‘

Nos pacientes com TV catecolam inérgica identificou-se um a m u ta ­ ção para o canal de liberação da rianodina do m iocárdio que efetiva­ m ente produz um “derram e” de cálcio do retículo sarcoplasm ático (Q uadro 233.8). O acúm ulo intracelular de cálcio potencializa as pós-despolarizações tardias e a atividade deflagrada. Os pacientes podem m anifestar TV bidirecional, TV polim órfica não sustentada ou FV recorrente. Foram descritas as form as autossôm ica dom inante fam iliar e esporádica. Mais recentem ente, foi identificada um a va­ riante autossôm ica recessiva associada à m utação na proteína de ligação do cálcio den tro do retículo sarcoplas­ mático, a calsequestrina. As arritm ias __ II são desencadeadas p or exercício físi­ co e estresse em ocional (Fig. 233.16). \ __1 \ /V T orna-se im prescindível a restrição , AV A \ IVf ] A v J dos exercícios físicos. R ecom endam / / N V \/ -se tratam ento com betabloqueadores □ L 1 V V e instalação de CDI. É essencial ter □ cuidado ao program ar o dispositivo para evitar choques inapropriados ou Figura 233.16 Taquicardia ventricular polimórfica catecolam inérgica observada durante um teste ergofacilm ente disparados pelo CDI, com métrico.

A

\A \

V

1 1 i- i A J 7 p \p\£\ / I 1 v 'V

1899

Recomendações para atletas de competição portadores de determinadas anormalidades cardiovasculares Q U A D R O 2 3 3 .9

Entidade clínica

C ritérios clínicos

Portadores de gene para síndromes de arritm ia sem fenótipo de TV Síndrome do QT longo

Todos

> 0,47 s nos homens > 0,48 s nas mulheres

Síndrome de Brugada

Estudo eletrofisiológico não obrigatório

Extrassístoles ventriculares

Doenças do Sistema Cardiovascular 1900

Esportes com petitivos de baixa intensidade

Esportes com petitivos de baixa intensidade

TV polim órfica catecolaminérgica Síndrome de W olff-Parkinson-W hite assintom ática

Esportes p e rm itid o s

D e l a c r e t a z E: Clinicai practice: Supraventricular tachycardia. N Engl J Med

354:1039, 2006 E p s t e i n AE et al: ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy

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ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Circulation 114:e257,2006

F u s t e r V et al:

G r o h WJ et al. Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myo-

tonic dystrophy type 1. N E ngl) Med 358(25):2688,2008 J o s e p h s o n ME: Clinicai Cardiac Electrophysiology: Techniques and Interpreta-

Nenhum esporte com petitivo

L e h n art

Todos os esportes com restrição apenas aos praticados em ambientes perigosos

M a r c h l i n s k i F E et al: Ventricular tachycardia/ventricular fibrillation abla­

Todos os competitivos, desde que não haja aumento no número de ESV ou surgim ento de sintom as com o exercício

Taquicardia ventricular não sustentada

Sem cardiopatia estrutural

Todos os com petitivos

Taquicardia ventricular não sustentada

Com cardiopatia estrutural

Apenas esportes com petitivos de baixa intensidade

Fonte: Adaptado de ACC Bethesba Conference # 36 de Pelliccia et al: J Am Coll Cardiol 52:1990-1996,2008.

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SEÇÃO 4

Distúrbios do Coração

CAPÍTULO

234

QUADRO 234.1

Etiologias da insuficiência cardíaca

Fração de ejeção reduzida (< 40%)

Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

Doença arterial coronariana (DAC)

Douglas L. Mann Muralli Chakinala

Sobrecarga pressórica crônica

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

Infarto do m iocárdio5 Isquemia m iocárdica3

A insuficiência cardíaca (IC) é um a síndrom e clínica que ocorre em pacientes que, em razão de algum a anorm alidade herdada ou adqui­ rida na estrutura e/ou função cardíacas, desenvolvem um a constela­ ção de sintom as (dispnéia e fadiga) e sinais (edem a, estertores) clíni­ cos que leva a hospitalizações freqüentes, deterioração na qualidade de vida e m enor expectativa de vida.

■ EPIDEMIOLOGIA

Doenças fam iliares/genéticas Doenças infiltrativas3 Lesão induzida por tóxicos/fárm acos

Hipertensão arterial3

Doença m etabólica3

Doença obstrutiva valvar3

Viral

Sobrecarga volum étrica crônica Doença valvar regurgitante

■ DEFINIÇÃO

M iocardiopatia dilatada não isquêm ica

Doença de Chagas Distúrbios da frequência e do ritm o

Shunt intracardíaco (esquerdo-direito)

B radiarritm ias crônicas

S/7í7/7f extracardíaco

Taquiarritm ias crônicas

Fração de ejeção preservada (> 40 a 50%) Hipertrofia patológica Primária (miocardiopatias hipertróficas)

M iocardiopatia restritiva Doenças infiltrativas (amiloidose, sarcoidose)

Doenças do arm azenamento Secundária (hipertensão arterial) A IC é um grande problem a m undial que afeta mais de 20 (hemocromatose) m ilhões de indivíduos. Sua prevalência global na população Fibrose Idade adulta dos países desenvolvidos é de 2%. E sta prevalência segue um padrão exponencial, aum entando com a idade, chegando Distúrbios endom iocárdicos a afetar 6 a 10% dos indivíduos com m ais de 65 anos. C onquanto a Cardiopatias pulmonares incidência seja m enor nas m ulheres do que nos hom ens, pelo m enos Cor pulmonale m etade dos casos ocorre em pacientes do sexo fem inino em razão Doenças vasculares pulm onares de sua m aior expectativa de vida. Na A m érica do N orte e Europa, o risco de desenvolver IC ao longo da vida para os indivíduos com 40 Estados de alto débito anos de idade é de aproxim adam ente 1 em 5. Acredita-se que a preva­ Distúrbios metabólicos Exigência de fluxo sanguíneo lência total da IC esteja aum entando, em parte porque as terapêuticas excessivo atuais para as doenças cardíacas, com o infarto do m iocárdio (IM ), cardiopatia valvar e arritm ias, têm p erm itido que os pacientes sobre­ Tireotoxicose S/?í7/7f arteriovenoso sistêm ico vivam por mais tempo. Sabe-se m uito pouco sobre a prevalência ou o Distúrbios nutricionais (beribéri) Anem ia crônica risco de evolução para IC nas nações em desenvolvim ento, em razão 3 Indica condições que também podem levar à insuficiência cardíaca com fração de ejeção pre­ da escassez de estudos com base populacional realizados nesses p a í­ servada. ses. Em bora já se tenha acreditado que a IC ocorreria principalm ente em pacientes com dim inuição da fração de ejeção (FE) ventricular esquerda (VE), estudos epidem iológicos d em onstraram que aproxi­ Em 20 a 30% dos casos de IC com redução da FE, a etiologia exa­ m adam ente m etade dos pacientes que evoluem com IC apresentam ta não é conhecida. Esses pacientes são referidos com o portadores de FE norm al ou preservada (FE > 40 a 50%). Por este m otivo, os p a ­ m iocardiopatia dilatada não isquêm ica ou idiopática (Cap. 238). In ­ cientes com IC são classificados atualm ente em dois grupos: (1) IC fecção viral prévia e exposição a toxinas (álcool ou quim ioterápicos) com dim inuição da FE (denom inada insuficiência sistólica) ou (2) IC tam bém podem levar à m iocardiopatia dilatada. Além disso, está se com FE preservada (denom inada insuficiência diastólica). tornando cada vez m ais evidente que m uitos casos de m iocardiopatia ■ ETIOLOGIA dilatada são secundários a problem as genéticos específicos, p a rti­ cularm ente aqueles no citoesqueleto. A m aioria das form as de m io­ Com o m ostra o Q u ad ro 234.1, qualquer condição que leve a altera­ cardiopatia dilatada fam iliar é herdada de form a autossôm ica d om i­ ções na estrutura ou função VE pode predispor o paciente a evoluir nante. Até o m om ento, foram identificadas m utações nos genes que com IC. A inda que a etiologia da IC nos pacientes com FE preser­ codificam proteínas do citoesqueleto (desm ina, m iosina cardíaca, vada seja diferente daquela e ncontrada nos casos com dim inuição vinculina) e proteínas da m em brana nuclear (lam inina). A m iocar­ da FE, há considerável sobreposição de etiologias para essas duas diopatia dilatada tam bém está associada às distrofias m usculares de condições. Nos países industrializados, a doença arterial coronaria­ D uchenne, de Becker e da cintura pélvica. As condições que levam na (DAC) tornou-se a principal causa em hom ens e m ulheres, sendo a aum ento do débito cardíaco (p. ex., fístula arteriovenosa, anem ia) responsável por 60 a 75% dos casos de IC. A hipertensão arterial con­ raram ente são responsáveis pelo desenvolvim ento de IC em um cora­ tribui para o desenvolvim ento de IC em 75% dos pacientes, incluindo ção norm al. Entretanto, na presença de cardiopatia estrutural subja­ a m aioria daqueles com DAC. DAC e hipertensão arterial interagem cente, tais condições podem desencadear IC franca. para aum entar o risco de IC, assim com o a diabetes melito.

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1901

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS A cardiopatia reum ática continua sendo um a das p rin ci­ pais causas da IC na África e na Ásia, especialm ente entre os jovens. A hipertensão arterial é um a causa im portante da IC nas populações africanas e nos afrodescendentes n o rte-a m e ­ ricanos. A doença de Chagas ainda é um a grande causa de IC na A m érica do Sul. Não surpreende que a anem ia seja um fator conco­ m itante freqüente em m uitos países em desenvolvim ento. À m edida que tais nações se desenvolvem , a epidem iologia da doença vai se tornando sem elhante à observada na E uropa ocidental e na A m érica do N orte, surgindo a DAC com o causa isoladam ente m ais com um para o desenvolvim ento de IC. A inda que a contribuição do diabetes m elito não esteja bem com preendida, sabe-se que tal doença acelera o processo de aterosclerose e com frequência está associada à h ip er­ tensão arterial.

M ecanism os co m pensatórios

•

Doenças do Sistema Cardiovascular

A despeito dos avanços recentes na avaliação e no controle da IC, o surgim ento de sintom as ainda d eterm ina prognóstico reservado. E studos de base com unitária indicam que 30 a 40% dos pacientes m orrem 1 ano após o diagnóstico, e 60 a 70% no prazo de 5 anos, principalm ente em razão de piora da IC ou na form a de m orte sú ­ bita (provavelm ente causada p o r arritm ia ventricular). C onquanto seja difícil estabelecer um prognóstico individual, os pacientes com sintom as em repouso [classe IV da New York H e art A ssociation (NYHA)] apresentam taxa de m o rtalidade anual de 30 a 70%, e n ­ quanto aqueles com sintom as surgidos d urante atividades m o d era ­ das (classe II da NYHA) têm taxa de m ortalidade anual de 5 a 10%. Assim, o estado funcional é um preditor im portante da evolução do paciente (Q u ad ro 234.2).

■ PAT0GÊNESE A Figura 234.1 apresenta um m odelo conceituai geral para explicar o desenvolvim ento e a evolução da IC com FE dim inuída. C om o m ostrado, a IC pode ser vista com o um distúrbio progressivo que se inicia quando um evento-índice lesa o m úsculo cardíaco, o que resul­ ta em perda da função dos m iócitos cardíacos ou, alternativam ente, dim inuição da capacidade do m iocárdio de gerar força, im pedindo, assim , que o coração se contraia norm alm ente. Esse evento-índice

Capacidade funcional

Classificação da New York Heart Association Avaliação objetiva

Classe I

Pacientes com cardiopatia, mas sem lim itações para atividades físicas. Atividades físicas norm ais não causam fadiga exagerada, palpitações, dispnéia ou dor anginosa

Classe II

Pacientes com cardiopatia que resulta em pequena lim itação das atividades físicas Não há desconforto em repouso. As atividades físicas norm ais causam fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginosa

Classe III

Pacientes com cardiopatia que resulta em evidente lim itação das atividades físicas. Não há desconforto em repouso. Atividades físicas m ínim as causam fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginosa

Classe IV

Pacientes com cardiopatia que os torna incapacitados para realizar qualquer atividade física sem desconforto. Os sintomas de insuficiência cardíaca ou de síndrome anginosa podem estar presentes mesmo durante o repouso. As tentativas de em preender qualquer atividade física resultam em aum ento do desconforto

Fonte: Adaptado de New York Heart Association, Inc., Diseases of the Heart and Blood Vessels: Nomenctature and Criteria for Diagnosis, 6th ed., Boston, Little Brown, 1964, p. 114.

1902

Tem po (anos) A ssintom ático

■ PROGNÓSTICO

QUADRO 234.2

20% J

S intom ático

Figura 234.1 Patogênese da insuficiência cardíaca com redução da fra­ ção de ejeção. A insuficiência cardíaca se inicia quando um evento-índice pro­ duz o declínio inicial na capacidade de bombear do coração. Após esse declínio inicial, diversos mecanismos compensatórios são ativados, como o sistema nervoso adrenérgico, o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema das citocinas. A curto prazo, estes sistemas são capazes de manter a capacidade da função car­ diovascular dentro do limite da homeostasia normal, fazendo com que o paciente se mantenha assintomático. Entretanto, com o passar do tempo, a ativação mantida de tais sistemas leva a lesões secundárias no órgão-alvo dentro do ventrículo, com agravamento do remodelamento ventricular e subsequente descompensação car­ díaca. {De D Mann: Circulation 100:999, 1999.)

pode ter instalação súbita, com o no caso de infarto do m iocárdio (IM); início gradual ou insidioso, com o nos casos acom panhados por sobrecarga de pressão ou de volum e; ou ser hereditário, com o nos casos das diversas m iocardiopatias genéticas. Independente da natu­ reza do evento desencadeante, o fator com um a todos esses episódios é que neles, de algum m odo, há declínio na capacidade de bom bea­ m ento do coração. Na m aioria dos casos, os pacientes m antêm -se as­ sintom áticos ou m inim am ente sintom áticos após o declínio inicial na sua capacidade de bom bear, ou desenvolvem sintom as apenas algum tem po após a instalação da disfunção. A inda que não tenham sido estabelecidas as razões precisas que explicam porque é possível que pacientes com disfunção VE se m an­ tenham assintom áticos, um a explicação razoável é o grande núm ero de m ecanism os com pensatórios ativados na presença de lesão car­ díaca e/ou de disfunção VE, perm itin d o aos pacientes m anter e m o­ dular a função VE p or meses ou anos. Na lista de m ecanism os com ­ pensatórios descritos até o m om ento estão ( 1 ) ativação dos sistemas renina-angiotensina-aldosterona (RAA) e adrenérgico, responsáveis por m anter o débito cardíaco p o r m eio da elevação da retenção de sal e água (Fig. 234.2), e (2) aum ento da contratilidade m iocárdi­ ca. Além disso, há ativação de um g rupo de m oléculas vasodilatadoras, incluindo os peptídios natriuréticos atrial e cerebral (ANP e BNP), as prostaglandinas (PGE2 e PG I2) e o óxido nítrico (ON), que com pensam a vasoconstrição vascular periférica excessiva. Antece­ dentes genéticos, sexo, idade e fatores am bientais podem influenciar esses m ecanism os com pensatórios capazes de m odular a função VE de form a a m antê-la d en tro dos lim ites fisiológicos/hom eostáticos, preservando a capacidade funcional do paciente ou perm itindo que a perda seja m ínim a. Assim, os pacientes podem se m anter assin­ tom áticos ou m in im am ente sintom áticos p o r anos. Entretanto, em algum m om ento se to rn am francam ente sintom áticos, o que resulta em grande aum ento nas taxas de m orbidade e de m ortalidade. C on­ form e discutirem os adiante, ainda que os m ecanism os exatos res­ ponsáveis p or esta transição não sejam conhecidos, a transição para IC sintom ática é acom panhada p o r ativação crescente dos sistemas neurorm onal, adrenérgico e das citoquinas, levando a um a série de

Disfunção nos barorreceptores! ^

i S inais in ibitórios aferentes

senvolvimento da IC com FE preservada, estudos de base com unitária sugerem que outros mecanismos extracardíacos possam ser im portan­ tes, como aumento da rigidez vascular e deterioração da função renal.

■ MECANISMOS BÁSICOS DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA Disfunção sistólica

C entro vasom otor

T A tividade do sistem a nervoso sim pático

TSecreção de renina

T S ecreção de vasopressina

T A ng iotensina II

Figura 234.2 Ativação dos sistemas neurormonais na insuficiência car­ díaca. A diminuição do débito cardíaco nos pacientes com IC produz a “descarga” dos barorreceptores de alta pressão (círculos) localizados no VE, seio carótico e arco aórtico. Esta descarga dos barorreceptores periféricos leva à perda do tônus parassimpático inibitório para o sistema nervoso central (SNC) resultando em aumento generalizado no tônus simpático eferente e em liberação não osmótica de arginina-vasopressina (AVP) pela hipófise. A AVP [ou hormônio antidiurético (ADH)] é um vasoconstritor potente que aumenta a permeabilidade dos duetos coletores renais, levando à reabsorção de água. Estes sinais aferentes ao SNC também ativam vias eferentes do sistema nervoso simpático que inervam o coração, os rins, a vasculatu­ ra periférica e os músculos esqueléticos. A estimulação simpática dos rins leva à liberação de renina, o que produz au­ mento nos níveis circulantes de angiotensina II e aldosterona. A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona promove retenção de água e sal, e leva à vasocons­ trição da vasculatura periférica, hipertrofia dos miócitos, morte celular de miócitos e fibrose miocárdica. Embora os mecanismos neurormonais facilitem a adaptação a curto prazo, mantendo a pressão arterial e perfusão dos órgãos vitais, acredita-se que também contribuam para as alterações observadas nos órgãos-alvo, no coração e na circulação, bem como para a retenção excessiva de água e sal nos casos avançados de IC. [Modificado a partir de A. Nohria et al: Neurohormonal, renal and vascular adjustments in Atlas of Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 4th ed, H/S Colucci (ed) Philadelphia, Current Medicine Group 2002, p. 104]

QUADRO 234.3 esquerdo

Visão gerai do remodelamento ventricular

Alterações na biologia dos miócitos

Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

i Fluxo sanguíneo nos m em bros

4 Fluxo sa n g u ín eo renal t A ld osterona t R eabsorção de sódio T R eabsorção de H O

O rem odelam ento VE ocorre em resposta a um a série de eventos complexos nos níveis celular e m olecular (Q u ad ro 234.3). Tais alte­ rações consistem em: ( 1 ) hipertrofia de m iócitos; (2 ) alterações das propriedades contráteis dos m iócitos; (3) perda progressiva de m i­ ócitos em razão de necrose, apoptose e m orte celular autofágica; (4) dessensibilização beta-adrenérgica; (5) alterações no m etabolism o energético do m iocárdio; e (6) reorganização da m atriz extracelular com dissolução da estrutura organizada da tram a do colágeno ao re­ dor dos m iócitos e substituição subsequente por m atriz do colágeno intersticial incapaz de prover apoio e strutural aos m iócitos. Os es­ tím ulos biológicos para essas alterações profundas são estiram ento m ecânico dos m iócitos, neurorm ônios circulantes (p. ex., norepine­ frina, angiotensina II), citocinas inflam atórias [p. ex., fator de necro­ se tum oral (FNT)] outros peptídios e fatores de crescim ento (p. ex., endotelina), bem com o espécies reativas do oxigênio (p. ex., superóxido). A credita-se que a sobrexpressão m antida dessas m oléculas biologicam ente ativas contribua para a evolução da IC em razão dos seus efeitos deletérios sobre o coração e a circulação. De fato, esta percepção em basa o raciocínio clínico que justifica o uso de agen­ tes farm acológicos antagonistas a tais sistem as [p. ex., inibidores da enzim a conversora de angiotensina (ECA) e betabloqueadores] no tratam ento dos pacientes com IC. Para co m preender com o as alterações que ocorrem no m iócito cardíaco insuficiente c o n trib u em para a depressão da função sis­ tólica VE na IC, é instru tiv o revisar p rim e iro a biologia da célula m uscular cardíaca (Cap. 224). A ativação n eu ro -h o rm o n a l m antida

Acoplamento excitação-contração Expressão gêmea da cadeia pesada de m iosina (fetal) Dessensibilização p-adrenérgica Hipertrofia M iocitólise Proteínas do citoesqueleto

Alteração no miocárdio Perda de m iócitos Necrose Apoptose Autofagia Alterações na m atriz extracelular Degradação da m atriz Fibrose do m iocárdio

Alterações na geometria da câmara ventricular esquerda alterações adaptativas dentro do m iocárdio conhecidas, em seu con­ junto, com o rem odelam ento VE. Diferente do conhecim ento acerca da patogênese da IC com dim i­ nuição da FE, a compreensão que tem os sobre os m ecanismos que con­ tribuem para o desenvolvimento da IC com FE preservada ainda é in­ cipiente. Em outras palavras, conquanto se acreditasse que a disfunção diastólica (ver adiante) fosse o único m ecanism o responsável pelo de­

Dilatação do ventrículo esquerdo (VE) Aumento da esfericidade do VE Afinamento da parede do VE Incom petência da valva m itral Fonte: Adaptado a partir de D Mann: Pathophysiology of heart failure, in Braunwaid’s Heart Disease, 8th ed., PL Libby et al., (eds.) Philadelphia, Elsevier, 2008, p. 550.

1903

e a sobrecarga m ecânica resultam em alterações transcricionais e pós-transcricionais nos genes e nas proteínas que regulam o acopla­ m ento excitação-contração e a interação das pontes cruzadas (ver Figs. 224.6 e 224.7). D entre as alterações que m odificam o processo de excitação-contração estão redução n a função da C a2+ a d en o si­ na trifosfatase do retículo sarcoplasm ático (SERCA2A) resultando em redução da absorção de cálcio p ara o retículo sarcoplasm ático (RS), e hiperfosforilação do receptor de rian o d in a, levando à saída de cálcio do RS. D entre as alterações que ocorrem nas pontes c ru ­ zadas estão redução na expressão de a -m io sin a de cadeia pesada e aum ento na expressão de (3-miosina de cadeia pesada, com m iocitólise e rom pim ento das ligações no citoesqueleto entre os sarcôm eros e a m atriz extracelular. C onjuntam ente, essas alterações p re ju ­ dicam a capacidade de contração do m iócito e, consequentem ente, contribuem para a depressão da função sistólica VE observada nos pacientes com IC.

Disfunção diastólica

Doenças do Sistema Cardiovascular

O relaxam ento do m iocárdio é um processo dependente de adenosi­ na tri tosta to (ATP), regulado pela absorção do cálcio citoplasm ático para o RS pelo SERCA2A e pela liberação do cálcio pelas bom bas do sarcolema (ver Fig. 224.7). Consequentem ente, reduções na concentração do ATP, com o as observadas na isquem ia, podem interferir nestes processos e levar a retardo do relaxam ento m iocárdíco. A lter­ nativam ente, se o enchim ento do VE for retardado em razão da red u ­ ção na com placência (p. ex., p o r hipertrofia ou fibrose), as pressões de enchim ento VE se m anterão elevadas no final da diástole (ver Fig. 224.11). O aum ento na frequência cardíaca encurta desproporcional­ m ente o tem po de enchim ento diastólico, o que pode levar à elevação das pressões de enchim ento VE, particularm ente nos ventrículos não com placentes. A elevação das pressões de enchim ento VE ao final da diástole resulta em aum ento da pressão capilar pulm onar, co n tri­ buindo para a dispnéia experim entada p or pacientes com disfunção diastólica. Além do déficit no relaxam ento do m iocárdio tam bém p o ­ dem contribuir para a insuficiência diastólica o aum ento na rigidez do m iocárdio secundário à hipertrofia e ao aum ento no conteúdo de colágeno no m iocárdio. É im portante ressaltar que a disfunção dias­ tólica pode ocorrer isoladam ente ou em com binação com a disfun­ ção sistólica nos pacientes com IC.

Remodelamento ventricular esquerdo A expressão re m o d ela m en to ve n tric u la r refere-se às alterações na m assa, volum e, form a e com posição do VE que ocorrem após le­ são cardíaca e/ou sob condições com sobrecarga hem odinâm ica. O rem odelam ento VE po d e c o n trib u ir de form a ind ep en d en te para a evolução da IC em razão das cargas m ecânicas produzidas pelas alterações na geom etria do VE rem odelado. A lém do aum ento do volum e diastólico final no VE, observa-se afinam ento da parede à m edida que o ventrículo se dilata. O afinam ento crescente da p a ­ rede, som ado ao aum ento da pós-carga pro d u zid o pela dilatação do VE, leva a um descom passo fu n c io n a l na p ós-carga que po d e d i­ m in u ir ainda mais o volum e sistólico. A lém disso, a tensão elevada n a parede ao final da diástole p ode levar a (1 ) hipoperfusão do subendocárdlo com a conseqüente piora da função VE; (2) aum ento do estresse oxidativo com ativação resultante das fam ílias de genes sensíveis à geração dos radicais livres (p. ex., FN T e interleucina 1(3); e (3) expressão sustentada dos genes ativados p o r estiram ento (an­ giotensina II, endotelina e FNT) e/ou ativação p o r estiram ento das vias de sinalização hipertrófica. A dilatação crescente do VE causa travam ento dos m úsculos papilares e conseqüente insuficiência do aparelho valvar m itral e re­ gurgitação funcional p o r esta valva que, p o r sua vez, agrava sobre­ carga hem odinâm ica sobre o ventrículo. Em seu conjunto, as cargas m ecânicas produzidas pelo rem odelam ento VE contribuem para a evolução progressiva da IC.

1904

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sintomas Os principais sintom as de IC são fadiga e falta de ar. A inda que a fadiga tradicionalm ente seja atribuída ao baixo débito cardíaco da IC, é provável que anorm alidades m usculares esqueléticas e outras com orbidades não cardíacas (p. ex., anem ia) contribuam para este sintom a. Nos prim eiros estágios da IC, a dispnéia é observada ape­ nas durante exercício; entretanto, à m edida que a doença evolui, esse sintom a passa a ser provocado p or atividades cada vez m enores até que, finalm ente, ocorra inclusive d urante o repouso. A dispnéia da IC provavelm ente é m ultifatorial (Cap. 33). O m ecanism o mais im por­ tante é a congestão pulm onar com acúm ulo de líquido no interstício ou dentro dos alvéolos, o que ativa os receptores J justacapilares, es­ tim ulando a respiração rápida e superficial característica da dispnéia cardíaca. O utros fatores podem contribuir para a dispnéia aos esfor­ ços, incluindo redução na com placência pulm onar, aum ento da re ­ sistência nas vias respiratórias, fadiga dos m úsculos respiratórios ou do diafragm a, e anem ia. A dispnéia pode se to rn ar m enos freqüente com o surgim ento de insuficiência ventricular direita (VD) e de in­ suficiência tricúspide. Ortopneia D efinida com o a dispnéia que ocorre com o paciente em decúbito dorsal, a ortopneia geralm ente é u m a m anifestação tardia da IC que ocorre em um estágio po sterio r à dispnéia aos esforços, sendo causada pela redistribuição dos líquidos a p a rtir da circulação esplâncnica e dos m em bros inferiores para a circulação central com o paciente deitado, resultando em aum ento da pressão capilar pul­ m onar. A tosse noturna é m anifestação com um deste processo, sen ­ do um sintom a m uitas vezes negligenciado. A ortopneia geralm ente é aliviada quando o paciente se senta ou quando dorm e recostado sobre m uitos travesseiros. A inda que seja um sintom a relativamente específico da IC, tam bém pode ocorrer em pacientes com obesidade abdom inal ou com ascite, e naqueles com doença pulm onar cuja m e­ cânica favoreça a postura ereta. Dispnéia paroxística noturna (DPN) Esta expressão refere-se a episó­ dios agudos de dispnéia e tosse que geralm ente ocorrem à noite e despertam o paciente, em geral 1 a 3 horas após deitar. A DPN pode se m anifestar na form a de tosse ou sibilos, possivelmente em razão de aum ento da pressão nas artérias brônquicas, levando à com pressão das vias respiratórias junto com edem a intersticial pulm onar, o que produz aum ento da resistência nas vias respiratórias. Enquanto a o r­ topneia pode ser aliviada com o paciente sentado ereto com as pernas pendentes, nos casos de DPN a tosse e os sibilos se m antêm m esm o com os pacientes em posição ereta. A a sm a cardíaca está estreitam en­ te relacionada com a DPN, é caracterizada p o r sibilos secundários ao broncospasm o e deve ser diferenciada da asm a prim ária bem com o das causas pulm onares para os sibilos. Respiração de Cheyne-Stokes T am bém conhecida com o respiração periódica ou cíclica, a respiração de Cheyne-Stokes está presente em 40% dos pacientes com IC avançada e geralm ente está associada a baixo débito cardíaco. A respiração de Cheyne-Stokes é causada pela redução da sensibilidade do centro respiratório à PC02 arterial. Observa-se um a fase de apneia durante a qual a P0z cai e a PC02 aumenta. Essas alterações nos gases arteriais estim ulam o centro respiratório deprim ido, resultando em hiperventilação e hipocapnia, seguidas de apneia recorrente. A respiração de Cheyne-Stokes costum a ser perce­ bida pelo paciente ou por sua família com o um a dispnéia grave com suspensão transitória da respiração. Edema agudo de pulmão

(Ver o Cap. 272.)

Outros sintomas O s pacientes com IC tam bém p o d e m se apresentar com sintom as gastrintestinais. A norexia, náuseas e saciedade precoce, associadas

à do r abdom inal e plenitude, são queixas com uns, p o d e n d o estar relacionadas com edem a na parede intestinal e/ou congestão h e p á ­ tica. A congestão do fígado com estiram ento de sua cápsula pode produzir d or no quadrante superior direito. A lguns sintom as cere­ brais, com o confusão, desorientação, além de distúrbios no sono e hum or, podem ser observados em pacientes com IC grave, p a rtic u ­ larm ente nos m ais idosos com arteriosclerose cerebral e perfusão cerebral deficiente. A nictúria é com um na IC, p o d e n d o c ontribuir para a insônia.

■ EXAME FÍSICO U m exam e físico m eticuloso é obrigatório n a avaliação dos p acien ­ tes com IC. O objetivo do exam e é auxiliar a d e te rm in a r a causa da IC assim com o avaliar a gravidade da síndrom e. A obtenção de inform ações adicionais sobre o perfil h e m o d in â m ico p ara a avalia­ ção de sua resposta ao tratam e n to assim com o p ara a d e te rm in a ­ ção de prognóstico são objetivos com plem entares relevantes para o exam e físico.

Exame cardiológico E m bora essencial, o exame do coração frequentem ente não acrescen­ ta inform ações úteis acerca da gravidade da IC. Se houver cardiom egalia, o ictus cordis geralm ente estará deslocado inferiorm ente para um a posição abaixo do quinto espaço intercostal e/ou lateralm ente para a linha clavicular m édia, passando o batim ento a ser palpável sobre dois espaços. A h ipertrofia grave de VE leva a ictus sustenta­ do. Em alguns pacientes, é possível ouvir e palpar um a terceira bulha (B3) no ápice cardíaco. Os pacientes com ventrículo direito aum en­ tado ou h ipertrofiado podem apresentar um im pulso sustentado e prolongado na linha paraesternal esquerda, estendendo-se durante toda a sístole. Uma B3 (ou galope protodiastólico) está presente mais com um ente nos pacientes com sobrecarga volum étrica que tenham taquicardia ou taquipneia e geralm ente im plica com prom etim ento hem odinâm ico. A presença de um a q uarta bulha (B4) não é um in ­ dicador específico da IC, m as geralm ente está presente nos pacientes com disfunção diastólica. Os sopros característicos de insuficiência m itral e tricúspide frequentem ente encontram -se presentes nos p a ­ cientes com IC avançada.

Estado geral e sinais vitais

Veias jugulares (Ver tam bém o Cap. 227.) O exam e das veias jugulares perm ite esti­ m ar o valor da pressão atrial direita. A pressão venosa jugular é mais bem -avaliada com o paciente em decúbito tendo a cabeça elevada em 45° A pressão venosa jugular deve ser quantificada em centím e­ tros de água (norm al < 8 cm), estim ando-se a altura em centím etros da coluna de sangue venoso acim a do ângulo do esterno e adicio­ nando-se 5 cm ao valor obtido. Nos estágios iniciais da IC, a pressão venosa pode estar norm al em repouso, m as subir além do esperado quando o abdom e é m antido pressionado (cerca de 1 m in) (refluxo hepatojugular positivo). A presença de onda v gigante indica insufi­ ciência tricúspide.

Exame pulmonar Ruídos respiratórios adventícios (estertores ou crepitação) resultam de transudação de líquido do espaço intravascular para os alvéolos. Nos pacientes com edem a pulm onar, os estertores podem ser a m ­ plam ente auscultados em am bos os cam pos pulm onares, às vezes acom panhados p o r sibilos expiratórios (asm a cardíaca). Q uando presentes em pacientes sem doença p u lm o n a r concom itante, os es­ tertores são sinais específicos de IC. É im p o rtan te ressaltar que os estertores frequentem ente estão ausentes nos pacientes com IC crô­ nica, m esm o nos casos com pressões de ench im en to elevadas, em razão do aum ento na drenagem linfática do líquido alveolar. O d e r­ ram e pleural é causado p o r elevação da pressão capilar pleural que produz transudação para a cavidade pleural. C onsiderando que as veias pleurais drenam tanto para as veias sistêm icas quanto para as pulm onares, o derram e pleural ocorre m ais com um ente quando há insuficiência biventricular. C o nquanto o d erram e pleural frequen­ tem ente seja bilateral na IC, quando unilateral, é m ais freqüente no espaço pleural direito.

Abdome e membros A hepatom egalia é um sinal im portante nos pacientes com IC. Q uan­ do presente, o fígado aum entado geralm ente é doloroso, podendo pulsar durante a sístole nos casos em que haja insuficiência tricúspi­ de. A ascite, um sinal tardio, ocorre com o conseqüência de aum ento da pressão nas veias hepáticas e nas veias que drenam o peritônio. A icterícia, tam bém um achado tardio, é causada p or disfunção hepá­ tica secundária à congestão do fígado e à hipoxem ia hepatocelular, estando associada a aum ento das bilirrubinas direta e indireta. O edem a periférico é um a das principais m anifestações da IC, porém constitui um sinal inespecífico e geralm ente está ausente nos pacientes tratados adequadam ente com diuréticos. O edem a periféri­ co costum a ser sim étrico e postural, ocorrendo predom inantem ente nos tornozelos e região pré-tibial nos pacientes que deam bulam . Nos restritos ao leito, o edem a pode ser observado nas regiões sacral (ede­ m a pré-sacral) e escrotal. O edem a de longa duração p ode cursar com pele endurecida e pigm entada.

Caquexia cardíaca

Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

Na IC leve a m o d erad a, o paciente não aparenta desconforto em repouso, exceto quando deitado sem inclinação p o r alguns m inutos. Nos casos m ais graves de IC, o paciente tem que se se n tar ereto, sendo possível que apresente dificuldade respiratória e, talvez, im ­ possibilidade de term in ar um a frase em razão de estar ofegante. A pressão sistólica p o d e estar n orm al ou elevada na IC inicial, m as geralm ente se encontra reduzida nos casos avançados com d isfu n ­ ção VE grave. A pressão de pulso po d e se m o strar reduzida, refle­ tindo redução do volum e sistólico. A taquicardia sinusal é um sinal inespecífico causado p o r aum ento da atividade adrenérgica. A va­ soconstrição periférica, que leva ao esfriam ento das extrem idades e cianose dos lábios e leitos ungueais, tam bém é causada p o r ativida­ de adrenérgica excessiva.

N os casos de IC crônica grave, po d e haver p erd a evidente de peso e caquexia. A inda que o m ecanism o da caquexia não tenha sido com pletam ente com preendido, provavelm ente há diversos fatores envolvidos, com o elevação da taxa de m etabolism o em repouso; anorexia, náusea e vôm itos causados pela hepatom egalia congestiva, bem com o pela plenitude abdom inal; elevação da concentração das citocinas circulantes, com o o FNT; e dificuldade de absorção intesti­ nal causada pela congestão das veias intestinais. Q uando presente, a caquexia implica em prognóstico reservado.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de IC é relativam ente evidente q u ando o paciente se apresenta com os sinais e sintom as clássicos; porém , tais sinais e sintom as não são nem específicos n em sensíveis. Por isso, a chave para o diagnóstico é a m anutenção de alto grau de suspeição, p articu­ larm ente nos pacientes com risco elevado. Q uando tais pacientes se apresentam com sinais e sintom as de IC, devem -se solicitar exames laboratoriais com plem entares.

Exames laboratoriais de rotina Nos casos de início recente e naqueles com descom pensação aguda de quadro crônico devem ser realizados hem ogram a completo, perfil dos eletrólitos, dosagens de ureia sanguínea, da creatinina sérica e das enzim as hepáticas, bem com o análise de urina. Alguns pacientes devem ser investigados para detecção de diabetes m elito (glicemia em jejum ou teste de tolerância à glicose), dislipidem ia (perfil lipídi-

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co em jejum ) e disfunção tireoidiana (nível do horm ônio estim ulante d a tire o id e - T SH ).

Eletrocardiografia (ECG) R ecom enda-se a realização de ECG de 12 derivações. Seu principal objetivo é avaliar o ritm o cardíaco, determ inar a presença de hiper­ trofia VE ou de IM prévio (presença ou ausência de ondas Q), assim com o determ inar a largura do QRS para avaliar se o paciente pode ser beneficiado com a terapia de ressincronização (ver adiante). O ECG norm al virtualm ente exclui disfunção sistólica do VE.

Radiografia de tórax A radiografia do tórax fornece inform ações úteis acerca das d im e n ­ sões e form a do coração, assim com o sobre o estado da vasculatura pulm onar, podendo, ainda, identificar causas não cardíacas para os sintom as do paciente. E m bora os pacientes com IC aguda apresen­ tem evidências de hipertensão pulm onar, de edem a intersticial e/ou de edem a pulm onar, a m aior parte dos pacientes com IC crônica não apresenta quaisquer destes sinais radiográficos. A ausência de tais achados nos pacientes com IC crônica reflete o aum ento da capaci­ dade dos linfáticos de rem over o líquido intersticial e/ou o pulm onar.

Doenças do Sistema Cardiovascular

Avaliação da função VE A obtenção de im agem cardíaca p o r m eio não invasivo (Cap. 229) é essencial para diagnóstico, avaliação e tratam ento da IC. O exame mais útil é a ecocardiografia bidim ensional (2D) com Doppler, capaz de fornecer um a avaliação sem iquantitativa das dim ensões e função do VE, assim com o sobre a presença ou ausência de anorm alidades valvares e/ou na m obilidade da parede (indicativas de IM prévio). A presença de dilatação atrial esquerda e hipertrofia VE, junto com alterações no enchim ento diastólico do VE identificadas po r ondas de pulso e D oppler tecidual, são úteis para avaliar os casos de IC com FE preservada. A ecocardiografia 2D com D oppler tam bém é inestim ável na investigação das dim ensões do VD e das pressões pul­ m onares, parâm etros fundam entais à avaliação e tratam ento do cor p u lm o n a le (ver adiante). A imagem por ressonância m agnética (RM), tam bém fornece um a análise abrangente da anatom ia e da função cardíacas, sendo esse exam e atualm ente considerado o padrão-ouro para a avaliação da m assa e dos volum es VE. A RM tam bém vem se tornando um a m odalidade de imagem útil e precisa para a avaliação de pacientes com IC, tanto em term os de investigação da estrutura do VE quanto para determ inação das causas da IC (p. ex., am iloidose, m iocardiopatia isquêmica, hem ocrom atose). O índice mais usado para a avaliação da função VE é a FE (volu­ m e sistólico dividido pelo volum e diastólico final), a qual obteve a m ­ pla aceitação clínica p or ser um parâm etro de conceituação sim ples e fácil de ser m edido com exames não invasivos. Infelizm ente, a FE apresenta um a série de lim itações para ser considerada um indicador confiável para avaliar a contratilidade, um a vez que é influenciada p o r alterações na pós-carga e/ou na pré-carga. De qualquer form a, com as exceções indicadas anteriorm ente, quando a FE é norm al (> 50%), a função sistólica geralm ente está preservada, e, quando a FE está significativam ente reduzida (< 30 a 40%), a contratilidade geral­ m ente está deprim ida.

Marcadores biológicos Os níveis circulantes dos p eptídios natriu rético s são ferram entas úteis no diagnóstico dos pacientes com IC. Tanto o peptídio n a triu ­ rético do tipo B (BNP) com o o fragm ento N term in al do pró-BNP, liberados do coração insuficiente, são m arcadores relativam ente sen­ síveis para a presença de IC com depressão da FE; ainda que em m e­ nor grau, tam bém se encontram elevados nos pacientes que têm IC com FE preservada. No entanto, é im portante ressaltar que os níveis dos peptídios natriuréticos aum entam com a idade e com disfunção renal, são mais elevados nas m ulheres e p odem estar aum entados em IC de qualquer etiologia. Os níveis p odem estar falsam ente baixos em pacientes obesos e se norm alizar após tratam e n to apropriado.

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N o m om ento, não se recom enda a utilização de dosagens seriadas de BNP para direcionam ento do tratam ento de IC. O utros m arcadores biológicos, com o as troponinas T e I, proteína C reativa, receptores do FNT e ácido úrico p o d em estar elevados na IC e fornecem in ­ form ações im portantes p ara o prognóstico. É possível que m edições seriadas de um ou m ais m arcadores biológicos algum dia ajudem a direcionar a terapêutica da IC, m as até o m om ento não h á recom en­ dações para que sejam utilizados com este propósito.

Testes com exercício Testes feitos em esteira ou bicicleta ergom étrica não são ro tin eira­ m ente recom endados aos pacientes com IC, m as p o d e m ser úteis n a avaliação da necessidade de tran sp lan te cardíaco em pacientes com IC avançada (Cap. 235). Níveis de absorção m áxim a de oxi­ gênio (VD ) < 14 m L /kg/m in estão associados a p ior prognóstico. Os pacientes com V0j < 14 m L /kg/m in têm apresentado m elhor so­ brevida quando subm etidos a transplante do que q u ando tratados clinicam ente.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A IC deve ser distinguida de (1) condições nas quais se observa con­ gestão circulatória secundária à retenção anorm al de água e sais, m as sem distúrbios na e stru tu ra ou função cardíacas (p. ex., in su ­ ficiência renal), e (2 ) causas não cardíacas de edem a pu lm o n ar (p. ex., síndrom e do desconforto respiratório agudo). N a m aioria dos pacientes que se apresentam com os sinais e sintom as clássicos de IC, o diagnóstico é relativam ente claro. E ntretanto, m esm o clínicos experientes podem ter dificuldade de diferenciar as dispneias de ori­ gem cardíaca das de origem p u lm o n ar (Cap. 33). Nesse particular, os exam es não invasivos de im agem cardíaca, m arcadores biológi­ cos, testes para a avaliação da função p u lm o n ar e radiografia de tó ­ rax podem ser úteis. Em tal cenário, níveis m uito baixos de BNP ou do fragm ento N term inal do pró-B N P p odem ser úteis para excluir u m a causa cardíaca para a dispnéia. O edem a de tornozelo pode ser secundário a insuficiência venosa, obesidade, doença renal ou efeitos da gravidade. Q uando a IC se desenvolve em pacientes com FE preservada, pode ser difícil determ in ar o papel relativo da IC na gênese da dispnéia que esteja oco rren d o em pacientes com doença pulm onar crônica e/ou obesidade.

TRATAMENTO

Insuficiência cardíaca

A IC deve ser encarada com o u m a série c ontínua com posta por quatro estágios interligados. O estágio A inclui os pacientes com risco elevado de desenvolver IC, m as que não apresentem cardio­ patia estrutural nem sintom as da doença (p. ex., pacientes com diabetes m elito ou hipertensão arterial). O estágio B inclui os p a­ cientes com cardiopatia estrutural que não apresentem sintom as de IC (p. ex., pacientes com IM prévio e disfunção assintom ática do VE). O estágio C com preende os pacientes com cardiopatia es­ trutural que desenvolvam sintom as de IC (p. ex., pacientes com IM prévio com dispnéia e fadiga). O estágio D inclui os pacientes com IC refratária que requeira intervenções especiais (p. ex., p a ­ cientes com IC refratária que estejam aguardando transplante car­ díaco). Nesse seguim ento, todos os esforços devem ser dirigidos para prevenir a ocorrência de IC, não apenas tratando as causas evitáveis (p. ex., hipertensão arterial), m as tam bém tratando os pacientes nos estágios B e C com fárm acos que im peçam a p ro ­ gressão da doença (p. ex., inibidores da ECA e betabloqueadores), e controlando a sintomatologia dos pacientes no estágio D.

DEFININDO UMA ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA APROPRIADA À IC CRÔNI­ CA Uma vez que o paciente tenha desenvolvido cardiopatia es­ trutural, o tratam ento dependerá de sua classificação funcional de acordo com a NYHA (Q uadro 234.2). Em bora seja evidentem ente subjetivo e com grande variabilidade interobservadores, este sis-

tem a de classificação sobreviveu à prova do tem po e continua a ser am plam ente aplicado aos pacientes com IC. Para os que te ­ nham desenvolvido disfunção sistólica do VE, m as perm aneçam assintom áticos (classe I), o objetivo deve ser retardar a progressão da doença, bloqueando os sistem as neurorm onais que levam ao rem odelam ento cardíaco (ver adiante). Para os pacientes que te­ nham desenvolvido sintom as (classes II-IV ), os objetivos p rim á­ rios devem ser dim inuir a retenção líquida, m inim izar a incapaci­ dade funcional e reduzir os riscos de u m a progressão ainda m aior da doença bem com o de evolução para a m orte. Esses objetivos geralm ente implicam num a estratégia que com bine o uso de diuréticos (para controlar a retenção de água e sal) com intervenções neurorm onais (para m inim izar o rem odelam ento cardíaco).

TRATAMENTO DA IC COM REDUÇÃO DA FRAÇÃO DE EJEÇÃO (< 40%)

QUADRO 234.4 Fatores capazes de precipitar descompensação aguda em pacientes com insuficiência cardíaca crônica Erros dietéticos Infarto/isquem ia m iocárdica Arritm ias (taquicardia ou bradicardia) Interrupção do tratam ento para a IC Infecção Anemia Introdução de m edicam entos que agravem a IC Antagonistas do cálcio (verapamil, diltiazem ) Betabloqueadores Anti-inflam atórios não esteroides Antiarrítm icos [todos os agentes da classe I, sotalol (classe III)] Anticorpos anti-FNT Consumo de bebidas alcoólicas Gravidez Agravamento de hipertensão arterial Insuficiência valvar aguda

E m bora as atividades físicas intensas não sejam recom endadas nos casos de IC, exercícios leves e rotineiros têm se m ostrado benéficos para os pacientes com IC das classes I-III da NYHA. Os pacientes euvolêm icos devem ser estim ulados a p ra ­ ticar exercícios isotônicos regulares, com o cam inhar ou pedalar em bicicleta ergom étrica, de acordo com sua tolerância pessoal. Exercícios program ados reduzem os sintom as da IC, aum entam a capacidade física e m elhoram a qualidade de vida.

Dieta Recom enda-se restrição da ingestão de sódio (2 a 3 g/dia) para todos os pacientes que tenham IC com FE reduzida ou p re ­ servada. Restrições m aiores (< 2 g/dia) podem ser consideradas nos casos m oderados a graves. A restrição hídrica geralm ente é desnecessária a não ser que o paciente tenha desenvolvido hiponatrem ia (< 130 m Eq/L), o que pode ocorrer em razão da ativação do sistem a renina-angiotensina, secreção excessiva do horm ônio antidiurético ou p erda excessiva de sal causada pelo uso de diuréticos. A restrição hídrica (< 2 L/dia) deve ser considerada nos pacientes com hiponatrem ia ou naqueles cuja retenção de líqui­ dos seja de difícil controle a despeito do uso de doses elevadas de diuréticos e da restrição de sódio. Nos casos com hiponatrem ia intensa os antagonistas da vasopressina p odem ser úteis. Recom enda-se suplem entação calórica aos pacientes com IC avançada e perda de peso não intencional ou com p erda de m assa m uscular (caquexia cardíaca); entretanto, não se recom enda o uso de este­ roides anabolizantes em razão dos possíveis problem as causados pela retenção de volume. O uso de suplem entos dietéticos deve ser evitado, durante o tratam en to de pacientes com IC sintom á­ tica, em razão de não se terem com provado benefícios e dos p ro ­ blem as potenciais causados p or interações adversas com agentes terapêuticos que tenham efeitos com provados sobre a IC. Diuréticos M uitas das m anifestações clínicas da IC m o d e ra ­ da a grave são causadas p o r re te n çã o excessiva de água e sal que leva à expansão do v olum e e aos sin to m as congestivos. Os d iuréticos (Q u a d ro 234.5) são os ú n ico s fárm acos capazes de c o n tro lar a d eq u a d am e n te a reten ção de líq u id o s nos casos de IC avançada, devendo ser u sa d o s p ara re stau ra r e m an te r um volum e n o rm al nos pacientes com sin to m as congestivos (d isp ­ néia, orto p n eia, edem a) ou com sinais indicativos de elevação da pressão de ench im en to (estertores, tu rgência ju g u lar ou ede­ m a periférico). F urosem ida, to rse m id a e b u m eta n íd a atuam na alça de H enle (diuréticos de alça ) p o r m eio da inibição reversível da reabsorção de N a+, KT e C f na po rção ascendente da alça de H enle; os tiazídicos e a m eto laz o n a red u zem a reabsorção de N a+e Cl na p rim e ira m etad e do tú b u lo distai, e os diuréticos poupadores de potássio, com o a espironolactona, agem no nível do dueto coletor. E m bora todos aum entem a excreção de sódio e o volum e urinário, os diuréticos diferem em suas potências e propriedades farm acológicas. E nquanto os diuréticos de alça aum entam a ex­ creção de sódio em 20 a 25%, o aum ento produzido pelos tiazí­ dicos é de apenas 5 a 10%, tendendo eles a p erder efetividade nos pacientes com insuficiência renal m o d erad a a grave (creatinina > 2,5 m g/dL). Assim, geralm ente é necessário usar diuréticos de alça para restaurar o volum e norm al nos pacientes com IC. O tra ­ tam ento com diuréticos deve ser iniciado com doses baixas (Q ua­ dro 234.5) a serem elevadas cuidadosam ente até que se obtenha o alívio dos sinais e sintom as de sobrecarga hídrica na tentativa de chegar ao “peso seco” do paciente, processo que norm alm ente requer vários ajustes na dose ao longo de m uitos dias, às vezes sem anas, nos pacientes com sobrecarga h ídrica grave. A adm inis­ tração de diuréticos p or via intravenosa talvez seja necessária para reduzir rapidam ente a congestão, o que pode ser feito com segu­ rança sem que haja necessidade de internação hospitalar. Uma vez reduzida a congestão, deve-se m an ter o tratam ento com diuréti­ cos para im pedir a recorrência da retenção de água e sal.

Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

Medidas gerais Os clínicos devem investigar e tratar as com orbidades, tais com o hipertensão arterial, DAC, diabetes m elito, anem ia e distúrbios respiratórios ligados ao sono, um a vez que tais condições tendem a agravar a IC. Os pacientes precisam ser orientados a parar de fum ar e a lim itar a ingestão de bebidas al­ coólicas a duas doses po r dia para os hom ens e a u m a p o r dia para as m ulheres. Os pacientes sob suspeita de serem p o rta d o ­ res de m iocardiopatia induzida p or álcool devem ser instados a se abster de bebidas alcoólicas indefinidam ente. D evem ser evi­ tados tem peraturas extrem as e esforços físicos intensos. Alguns fárm acos sabidam ente agravam a IC, devendo tam bém ser evi­ tados (Q u a d ro 234.4). Por exem plo, os an ti-inflam atórios não esteroides, incluindo os inibidores da ciclo-oxigenase 2 , não são recom endados aos pacientes com IC crônica, um a vez que o risco de haver insuficiência renal e retenção de líquido é m uito alto nos casos com algum grau de disfunção renal ou sendo tratados com inibidores da ECA. Os pacientes devem ser im unizados contra in flu e n za e pneum ococos para prevenir infecções respiratórias. Tam bém é necessário inform ar o paciente e sua fam ília sobre a IC, a im portância de dieta adequada e a im portância da adesão ao tratam ento m edicam entoso. A supervisão do tratam ento dos pacientes ambulatoriais p o r enferm eira especialm ente treinada ou médico assistente, e/ou em clínica especializada em IC, m ostrou-se útil, particularm ente nos pacientes com doença avançada.

Atividade física

Nota: IC, insuficiência cardíaca; FNT, fator de necrose tumoral.

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■

r

QUADRO 234.5 Fármacos para o tratamento da insuficiência cardíaca crônica (FE < 40%) Dose inicial

Dose máxima

Diuréticos Furosemida

20 a 40 mg 1 ou 2x/dia

400 m g/dia3

Torsemida

10 a 20 mg 1 ou 2x/dia

200 m g/dia3

Bumetanida

0,5 a 1,0 mg 1 ou 2x/dia

10 m g/dia3

Hidroclorotiazida

25 mg 1 x/dia

100 m g/dia3

Metolazona

2,5 a 5,0 mg 1 ou 2x/dia

20 m g/dia3

Inibidores da enzima conversora de angiotensina Captopril

6,25 mg 3x/dia

Enalapril

2,5 mg 2x/dia

10 mg 2x/dia

Lisinopril

2,5 a 5,0 mg 1x/dia

20 a 35 mg 1 x/dia

Ramipril

1,25 a 2,5 mg 2x/dia

2,5 a 5 mg 2x/dia

Trandolapril

0,5 mg 1 x/dia

4 mg 1x/dia

50 mg 3x/dia

Bloqueadores do receptor da angiotensina

Doenças do Sistema Cardiovascular

Valsartana

40 mg 2x/dia

160 mg 2x/dia

Candesartana

4 mg 1 x/dia

32 mg 1x/dia

Irbesartana

75 mg 1x/dia

300 mg 1x/diaA

Losartana

12,5 mg 1 x/dia

50 mg 1x/dia

Bloqueadores dos receptores [i Carvedilol

3,125 mg 2x/dia

Bisoprolol

1,25 mg 1 x/dia

10 mg 1x/dia

Metoprolol, succinato

12,5 a 25 mg 1 x/dia

Dose-alvo de 200 mg 1 x/dia

j

podem aum entar a ativação neurorm onal e acelerar a progressão da doença. Um dos efeitos adversos m ais im portantes do uso de diuréticos são as alterações na hom eostasia do potássio (hipo ou hiperpotassem ia), que aum entam o risco de arritm ias am eaçado­ ras à vida. De form a geral, tanto os tiazídicos quanto os diuréti­ cos de alça levam à hipopotassem ia, enquanto a espironolactona, eplerenona e triantereno levam à hiperpotassem ia. EVITANDO A PROGRESSÃO DA DOENÇA (Q uadro 234.5) Os fárm a­ cos que interferem na ativação excessiva do sistem a RAA e no sistem a nervoso adrenérgico são capazes de aliviar os sintom as de IC com FE deprim ida, estabilizando e/ou revertendo o rem o­ delam ento cardíaco. C om este objetivo, os inibidores da ECA e betabloqueadores têm se firm ado com o a base da terapêutica m o­ derna para a IC com redução da FE. Inibidores da ECA H á evidências decisivas de que os inibidores da ECA devem ser usados em to d o s os pacientes sintom áticos ou assintom áticos (Figs. 234.3 e 234.4) com redução da FE (< 40%). Os inibidores da ECA interferem no sistem a renina-angiotensina, inibindo a enzim a responsável pela conversão de angiotensina I em angiotensina II. A lém disso, com o tam bém inibem a quininase II, os inibidores da ECA regulam a bradicinina, o que pode a u m e n tar ainda m ais os efeitos benéficos pela supressão da angiotensina. Os inibidores da ECA estabilizam o rem odelam ento VE, m elhoram os sintom as, reduzem as ho sp i­ talizações e prolongam a vida. C om o a retenção de líquidos pode atenuar os efeitos dos inibidores da ECA, é preferível estabele­ cer a dose ideal de diuréticos antes de iniciar sua adm inistração.

25 a 50 mg 2x/dia

Terapias complementares Espironolactona

12,5 a 25 mg 1 x/dia

Eplerenona

25 mg 1x/dia

50 mg 1x/dia

Associação de hidralazina/dinitrato de isossorbida

1 0 a 2 5 m g /1 0 m g 3x/dia

75 m g/40 mg 3x/dia

Hidralazina/dinitrato de isossorbida em dosagem fixa

37.5 m g/20 mg (1 com prim ido) 3x/dia

75 m g/40 mg (2 com prim idos) 3x/dia

Digoxina

0,125 mg 1x/dia

< 0,375 m g/dia"

25 a 50 mg 1x/dia

SA dose deve ser titulada para reduzir os sintomas congestivos do paciente.

A

0

B

0

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

#A dose-alvo não foi estabelecida.

A refratariedade aos diuréticos pode ter origem na não ade­ são do paciente ao tratam en to , ser conseqüência de um efeito direto da utilização crônica de d iuréticos sobre os rins ou, a in ­ da, ser causada pela progressão da IC subjacente. A associação de um tiazídico ou da m etolazona 1 ou 2x /dia aos diuréticos de alça deve ser considerada nos pacientes que se m an ten h am com retenção hídrica a despeito do uso de doses elevadas desses últi­ m os. A m etolazona geralm ente é m ais p o ten te e tem ação m ais prolongada do que os tiazídicos em tais casos, assim com o nos pacientes com insuficiência renal crônica. E n tretanto, deve-se evitar o uso diário p o r tem po prolongado, p a rticu la rm e n te da m etolazona, em razão da possibilidade de causar distúrbios eletrolíticos e depleção volum étrica. U ltrafiltração e diálise podem ser necessárias nos casos com retenção h ídrica que não resp o n ­ dam a doses elevadas de diuréticos, m edidas que se têm m o stra ­ do úteis a curto prazo. Efeitos a dversos Os diuréticos podem causar depleção de volu­ m e e de eletrólitos, bem com o agravar a azotem ia. Além disso,

1908

Tem po d e co rrid o d esde a random ização (anos)

Figura 234.3 Meta-análise dos inibidores da enzima conversora de angio­ tensina (ECA) em pacientes com insuficiência cardíaca e redução da fração de ejeção. A. Curvas de Kaplan-Meier para mortalidade em 5.966 pacientes com IC e redução da FE tratados com inibidor da ECA após infarto agudo do miocárdio (3 ensaios). B. Curvas de Kaplan-Meier para mortalidade em 12.763 pacientes com IC e redução da FE tratados com inibidor da ECA em cinco ensaios clínicos, incluindo ensaios pós-infarto. Os benefícios dos inibidores da ECA foram observados precocemente e perduraram a longo prazo. RC, razão de chance. (Modificada a partir de Flatheret. al.: Lancet3 5 5 :1 5 7 5 ,2 0 0 0 )

A lgoritm o para Tratam ento da ICC

Figura 234.4 Algoritmo para tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca crônica e redução da fração de ejeção. Após ter sido feito o diag­

E ntretanto, talvez seja necessário reduzir a dose do diurético no início da inibição da ECA com o objetivo de evitar hipotensão sintom ática. Os inibidores da ECA devem ser iniciados em doses baixas com aum ento gradual caso sejam bem toleradas. As doses devem ser aum entadas até que se aproxim em das que se m o stra ­ ram efetivas nos ensaios clínicos (Q uadro 234.5). As doses m aio ­ res m ostraram -se m ais efetivas que as m enores na prevenção de internações hospitalares.

Efeitos adversos A m aioria dos efeitos adversos está relacionada com a supressão do sistem a renina-angiotensina. A dim inuição na pressão arterial e a azotem ia leve que p odem ocorrer no início da terapêutica geralm ente são bem toleradas e não requerem di­ m inuição na dose. E ntretanto, se a hipotensão for acom panhada p or to n tu ra ou se a disfunção renal se agravar, talvez seja neces­ sário reduzir a dose do inibidor da ECA. A retenção de p o tás­ sio tam bém poderá se to rn ar problem ática se o paciente estiver recebendo suplem entação deste íon ou um diurético p o u pador de potássio. Nos casos com retenção de potássio que não respon­ derem a tais m edidas, talvez seja necessário red u zir a dose do inibidor da ECA. Os efeitos colaterais dos inibidores da ECA relacionados com a potencialização das cininas consistem em tosse não produtiva (10 a 15% dos pacientes) e angioedem a (1% dos pacientes). Nos pacientes com intolerância aos inibidores da ECA sob a form a de tosse ou angioedem a, os bloqueadores do receptor da angio­ tensina (BRA) passam a form ar a prim eira linha de tratam ento (ver adiante). Os pacientes com intolerância causada p or h ip er­ potassem ia ou insuficiência renal provavelm ente apresentarão os m esm os efeitos colaterais com os BRA. Nesses casos, deve ser considerada a utilização da associação de hidralazina com nitrato oral (Q uadro 234.5).

Efeitos adversos Os BRA têm efeitos sem elhantes aos dos inibi­ dores da ECA sobre pressão arterial, função renal e potássio. Por isso, problem as, com o hipotensão sintom ática, azotem ia e hiper­ potassem ia, são sem elhantes para am bos os agentes. Bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos A terapia com betabloqueadores representa o m aior avanço no tratam ento dos pacientes com redução da FE (Fig. 234.5). Esses fárm acos inter­ ferem nos efeitos nocivos relacionados com a ativação m antida do sistem a nervoso adrenérgico p o r antagonism o com petitivo com um ou m ais dos receptores adrenérgicos (otj, e (32). E m ­ bora haja vários benefícios em potencial para o bloqueio dos três receptores, a m aior parte dos efeitos nocivos da ativação adrenér­ gica é m ediada pelo receptor (3r Q uando adm inistrados em con­ junto com os inibidores da ECA, os betabloqueadores revertem o processo de rem odelam ento do VE, m elhoram os sintom as dos pacientes, previnem internações hospitalares e prolongam a vida. Por isso, estão indicados aos pacientes com IC sintom ática ou as­ sintom ática com FE < 40%. Assim com o ocorre com os inibidores da ECA, o tratam e n ­ to com betabloqueadores deve ser iniciado com doses baixas (Q uadro 234.5) a serem aum entadas gradualm ente se o m edica­ m ento estiver sendo bem tolerado. As doses devem ser aum en­ tadas até que se aproxim em das que se m ostraram efetivas nos ensaios clínicos (Q uadro 234.5). E ntretanto, diferentem ente do que ocorre com os inibidores da ECA que podem ter suas doses tituladas para cim a de form a relativam ente rápida, a titulação dos betabloqueadores deve ocorrer com intervalos não inferiores a 2 sem anas, um a vez que as doses iniciais ou crescentes podem le­ var ao agravam ento da retenção de líquidos com o conseqüência da supressão do suporte adrenérgico ao coração e à circulação. Assim, é im portante otim izar a dose do diurético antes de iniciar a terapêutica com betabloqueadores. Se houver agravam ento da retenção de líquidos, o m ais provável é que ocorra no prazo entre 3 e 5 dias a p a rtir do início do tratam ento, e se m anifestará sob a form a de aum ento no peso e/ou piora dos sintom as da IC. A elevação da retenção de líquidos geralm ente pode ser tratada com o aum ento da dose dos diuréticos. Em alguns pacientes, a dose do betabloqueador tam bém pode ter que ser reduzida. Ao contrário dos relatos prelim inares, os resultados agrega­ dos dos ensaios clínicos realizados sugerem que a terapia com betabloqueadores é bem tolerada pela grande m aioria (> 85%) dos pacientes com IC, incluindo aqueles portadores de com orbidades, com o diabetes m elito, doença pulm onar obstrutiva crônica e doença vascular periférica. De qualquer form a, há u m subgrupo com posto por pacientes (10 a 15%) que se m antêm intolerantes ao uso dos betabloqueadores em razão do aum ento na retenção de líquidos, hipotensão sintom ática ou bradicardia.

Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

nóstico clínico de IC, é importante tratar a retenção hídrica do paciente antes de iniciar o inibidor da ECA (ou um BRA, caso o paciente seja intolerante aos inibi­ dores da ECA). Os betabloqueadores devem ser iniciados após o tratamento da retenção hídrica e/ou a titulação do inibidor da ECA. Se o paciente se mantiver sintomático, poderão ser associados um BRA, um antagonista da aldosterona ou a digoxina como “ terapia tripla” . A associação em dosagem fixa de hidralazina/dini­ trato de isossorbida deve ser acrescentada ao inibidor da ECA e ao betabloqueador nos pacientes afro-descendentes classificados nas classes II a IV segundo a NYHA. Em alguns pacientes, a terapêutica com dispositivos deve ser considerada medida complementar ao tratamento farmacológico. Nota: IC, insuficiência cardíaca; ECA, enzima conversora da angiotensina; BRA, bloqueador do receptor de angiotensina; NYHA, New York Heart Association; TRC, terapia de ressincronização cardíaca; DCI, desfibrilador cardíaco implantável.

Bloqueadores do receptor de angiotensina Esses fárm acos geral m ente são bem -tolerados pelos pacientes im pedidos de usar os inibidores da ECA em razão de tosse, exantem a cutâneo e angio­ edem a. Os BRA devem ser utilizados em pacientes sintom áticos e assintom áticos com FE < 40% intolerantes aos inibidores da ECA p o r quaisquer razões, exceto hiperpotassem ia e insuficiência re­ nal (Q uadro 234.5). A inda que inibidores da ECA e BRA inibam o sistem a re nina-angiotensina, eles o fazem p o r m ecanism os diferentes. E nquanto os inibidores da ECA bloqueiam a enzim a responsável pela conversão da angiotensina I em angiotensina II, os BRA bloqueiam os efeitos da angiotensina II sobre o receptor tipo 1 da angiotensina. Alguns ensaios clínicos dem onstraram ter havido benefício terapêutico com a associação de um BRA a inibi­ dor da ECA em pacientes com IC crônica. Q uando adm inistrados em conjunto com betabloqueadores, os BRA revertem o processo de rem odelam ento do VE, m elhoram os sintom as dos pacientes, previnem internações hospitalares e prolongam a vida.

Efeitos adversos Os efeitos adversos dos betabloqueadores ge­ ralm ente estão relacionados com com plicações previsíveis surgi-

1909

Tratados previamente com inibidor da ECA/BRA

Não tratados previamente com inibidor da ECA/BRA

Razão de risco (IC de 95% )

Estudo

%

R azão de risco (IC de 95% )

% ponderado

BES T

0,84 (0 ,5 1 ,1 ,3 9 ) 38,1

B EST

0,92 (0,82, 1,03) 37,6

C IBIS-I

0 ,4 3 (0 ,0 8 ,2 ,1 6 )

6,6

C IBIS-I

0 ,83 (0,59, 1,15)

5,5

CIBIS-II

1 ,2 8 (0 ,5 7 ,2 ,8 5 ) 13,2

CIBIS-II

0 ,66 (0,54, 0,80)

19,5

C O P E R N IC U S

0 ,5 3 (0 ,2 2 ,1 ,2 6 ) 17,0

C O P E R N IC U S

0 ,68 (0,55, 0,84)

16,0

MERIT-HF

0 ,6 2 (0 ,2 8 ,1 ,3 9 ) 20,0

M ERIT-HF

0 ,67 (0,55, 0,83)

18,1

US carvediloi <-

0,10 (0,00, 1,89

US carvediloi

0 ,44 (0,26, 0,75)

3,3

Total (IC de 95% )

0,73 (0,53, 1,02)

0,1

1

5,2

10

R azão de risco

Figura 234.5 Meta-análise dos efeitos dos betabloqueadores sobre a taxa de mortalidade nos pacientes com IC e redução da FE. Efeitos de betabloque­ adores versus piacebo em pacientes não tratados (A) ou tratados (B) com inibidor

Doenças do Sistema Cardiovascular

da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou bloqueador do receptor da angioten­ sina (BRA) quando do início de seis ensaios clínicos. 0 tratamento com betabloque­ ador produziu impacto semelhante sobre desfechos como mortalidade por qualquer causa e morte ou hospitalização por insuficiência cardíaca, tanto nos grupos trata-

das em razão da interferência no sistem a nervoso adrenérgico. Tais reações geralm ente ocorrem alguns dias após o início do tratam en to e n o rm alm ente respondem aos ajustes feitos na m e ­ dicação concom itante, conform e descrevem os anterio rm en te. A terapia com betabloqueadores po d e levar a brad icard ia e/ou agravar o bloqueio cardíaco. C o nsequentem ente, a dose do b e ­ tabloqueador deverá ser reduzida se a frequência cardíaca cair abaixo de 50 b pm e/o u ocorrerem bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro graus, ou hipotensão sintom ática. N ão se reco m en ­ da o uso de betabloqueadores aos pacientes que ten h a m asm a com bro n co sp asm o ativo. Os b e ta b lo q u ea d o res que tam b ém bloqueiam os receptores a L p o d e m p ro d u z ir efeitos colaterais relacionados com vasodilatação.

Antagonistas da aldosterona

A inda que sejam classificados com o diuréticos poupadores de potássio, os fárm acos que bloqueiam a aldosterona (espironolactona ou eplerenona) produzem benefí­ cios que são independentes dos seus efeitos sobre o equilíbrio do sódio. A inda que a inibição da ECA possa dim in u ir tran sito ria­ m ente a secreção da aldosterona, com a terapia crônica há retorno rápido aos níveis anteriores. C onsequentem ente recom enda-se a adm inistração de um antagonista da aldosterona aos pacientes com IC da classe IV ou da classe III (anteriorm ente classe IV) da NYHA com redução da FE (< 35%) que estejam recebendo o tratam ento padrão, incluindo diuréticos, inibidores da ECA e betabloqueadores. A dose do antagonista da aldosterona deve ser aum entada até que seja sem elhante às que se m ostraram efetivas nos ensaios clínicos (Q uadro 234.5).

Efeitos adversos O p rin cip al p ro b lem a associado ao uso dos antagonistas da ald o stero n a é o d esenvolvim ento de h ip e rp o ­ tassem ia am eaçadora da vida, que ten d e a o c o rre r em pacientes que estejam recebendo su plem entação de potássio ou ten h a m insuficiência renal subjacente. O s antagonistas da aldosterona não são recom endados q u an d o a c reatin in a sérica estiver > 2,5 m g/dL (ou com depuração da creatin in a < 30 m L /m in) ou, a in ­ da, quando o potássio sérico estiver > 5 m m ol/L . Em 10 a 15% d os pacientes que usam e sp iro n o lacto n a, p o d e su rg ir ginecom astia dolorosa e, nesses casos, deve-se p ro ced er à substituição p o r eplerenona.

1910

Estudo

ponderado

;

Total (IC de 95% )

0,1

<í>

0 ,76 (0,71, 0,83) I 10

R azão de risco dos inicialmente quanto naqueles não tratados inicialmente com inibidor da ECA ou BRA. BEST, Beta-blocker Evaluation of Survival Trial (bucindolol); CIBIS, Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (bisoprolol); COPERNICUS, Carvediloi prOsPEctive RaNdomized Cumulative Survival (carvediloi); MERIT-HF, Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure (metoprolol CR/XL). (Modificada de Krumet al.; Eur Heart J 26:2154, 2 0 0 5)

POPULAÇÕES ESPECÍFICAS N os afrodescendentes com IC das classes II a IV da NYHA, recom enda-se o uso da associação de hidralazina e dinitrato de isossorbida (Q uadro 234.5) com o p a r­ te do tratam ento p adrão além do betabloqueador e do inibidor da ECA. A inda que o m ecanism o exato capaz de explicar o efeito desta com binação não seja conhecido, acredita-se que possa ser secundário aos efeitos benéficos do óxido nítrico sobre a circula­ ção periférica. TRATAMENTO DOS PACIENTES QUE PERMANECEM SINTOMÁTICOS O uso de farm acoterapia com plem entar deve ser considerado em pacientes que se m antenham sintom áticos ou com piora progres­ siva a despeito da m anutenção de terapia otim izada com inibido­ res da ECA e betabloqueadores. E ntre os agentes que podem ser considerados para tom ar p arte dessa terapia com plem entar estão BRA, espironolactona, associação de hidralazina com dinitrato de isossorbida e digitálicos. A opção ideal para essa terapia com ple­ m entar, com o objetivo de obter m elhores resultados, ainda não foi estabelecida categoricam ente. Assim, a escolha do agente es­ pecífico será influenciada p o r fatores clínicos, com o função re ­ nal, concentração sérica de potássio, pressão arterial e etnia do paciente. Não é recom endada a associação tripla com posta por inibidor da ECA, BRA e antagonista da aldosterona, tendo em vis­ ta o risco elevado de h iperpotassem ia. O uso da digoxina é recom endado aos pacientes com disfun­ ção sintom ática do VE que tenham fibrilação atrial concom itante, devendo ser considerado nos que se m antenham com sinais e sin­ tom as de IC m esm o recebendo a terapia-padrão com inibidores da ECA e betabloqueadores. A terapia com digoxina geralm ente é iniciada e m antida com doses entre 0,125 e 0,25 m g/dia. Para a grande m aioria dos pacientes, a dose diária deve ser de 0,125 m g/ dia, devendo seu nível sérico ser m an tid o < 1 ng/m L, especial­ m ente nos pacientes idosos, naqueles com disfunção renal e nos pacientes com pequena m assa corporal. Doses (e concentrações séricas) mais elevadas parecem ser m enos benéficas. Não há indi­ cação para o uso de doses de ataque para iniciar o tratam ento com digoxina nos pacientes com IC.

ANTICOAGULAÇÃO E TERAPIA ANTIPLAQUETÁRIA Os pacientes com IC apresentam m aior risco de episódios trom boem bólicos

r arteriais e venosos. Nos ensaios clínicos, a taxa de ocorrência de AVE varia entre 1,3 e 2,4% p or ano. Acredita-se que a depressão da função VE prom ova estase sanguínea relativa nas câm aras cardíacas dilatadas com m aior risco de form ação de trom bos. O tratam ento com varfarina [visando a um a relação internacional norm alizada (INR) entre 2 e 3] é recom endado aos pacientes com IC e fibrilação atrial crônica ou paroxística, ou com história de embolias sistêmicas ou pulm onares, com o AVE ou ataques isquêm icos transitórios. Os pacientes com m iocardiopatia isquêm ica sintom ática ou assintom ática e com provação de um grande IM anterior recente ou IM recente com trom bo docum entado no VE devem ser tratados com varfarina (INR alvo 2 a 3) nos prim eiros 3 meses após o IM, a não ser que haja contraindicações ao seu uso. O AAS é recom endado para pacientes com IC e cardiopatia isquêmica com o objetivo de prevenção de IM e m orte. E ntretan­ to, deve-se dar preferência às doses m ais baixas de AAS (75 ou 81 mg) em razão da preocupação quanto à possibilidade de piora da IC com doses m ais elevadas.

TRATAMENTO DAS ARRITMIAS CARDÍACAS

TERAPIA COM DISPOSITIVOS Ressincronização cardíaca A proxim adam ente 33% dos pacientes com redução da FE e IC sintom ática (classes III-IV da NYHA) apresentam QRS com duração > 120 ms. Este achado ECG carac­ terístico de condução inter ou intraventricular an orm al é usado para identificar os pacientes portadores de contração ventricular assincrônica. E ntre as conseqüências m ecânicas da assincronia ventricular estão enchim ento ventricular deficiente, redução da contratilidade do VE, duração prolongada (e, consequentem ente, m aior gravidade) da regurgitação m itral e m ovim entos p a rad o ­ xais da parede do septo. O m arca-passo b iven tricu la r, tam bém denom inado terapia de ressincronização cardíaca (TRC), estim ula ambos os ventrículos quase sim ultaneam ente, m elhorando, assim, a coordenação da contração ventricular e dim inuindo a gravidade da insuficiência m itral. Q uando a TRC com plem enta tratam e n ­ to m edicam entoso otim izado em pacientes com ritm o sinusal, observam -se redução significativa na taxa de m ortalidade e no índice de hospitalização, reversão do processo de rem odelam ento do VE, assim com o m elhora na qualidade de vida e na capacidade de praticar exercícios. C onsequentem ente, a TRC é recom enda­

Desfibriladores cardíacos implantáveis (Ver tam bém o Cap. 233.) D em onstrou-se que o im plante profilático de D C I nos pacientes com IC leve a m oderada (classes II-III da NYHA) reduz a inci­ dência de m orte súbita de origem cardíaca nos indivíduos com m iocardiopatia isquêm ica ou não isquêm ica. C onsequentem ente deve-se considerar o im plante de D CI em pacientes que tenham IC das classes II-III da N YHA com dim inuição da FE para < 35%, e que já estejam sendo subm etidos ao m elhor tratam ento m edi­ cam entoso disponível, incluindo inibidor da ECA (ou BRA), b e ­ tabloqueador e antagonista da aldosterona. Em pacientes com IC classes III ou IV da NYHA, é possível associar o D CI a um m arca-passo biventricular. TRATAMENTO DA IC COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO PRESERVADA (> 40 A 50%) A despeito da riqueza de inform ações acerca da ava­ liação e do tratam ento da IC com redução da FE, não há até o m om ento tratam entos farm acológicos ou utilizando dispositivos que tenham sido com provados ou aprovados para serem usados em pacientes p ortadores de IC com FE preservada. Por isso, recom enda-se que, sem pre que possível, os esforços sejam inicial­ m ente concentrados sobre a doença subjacente (p. ex., isquem ia m iocárdica, h ip erten são arterial). O s fatores desencadeantes, com o taquicardia ou fibrilação atrial, devem ser tratados, assim que possível, p o r m eio de m edidas p a ra o controle da frequên­ cia e restauração do ritm o sinusal, quando indicado. A dispnéia pode ser tratada p or m eio da redução do volum e sanguíneo total (restrição dietética de sódio e uso de diuréticos), dim inuição do volum e sanguíneo central (nitratos) ou bloqueio da ativação neurorm onal com inibidores da ECA, BRA e/ou betabloqueadores. O tratam ento com diuréticos e nitratos deve ser iniciado com doses baixas para evitar hipotensão e fadiga.

IC AGUDA DESCOMPENSADA

Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

(Ver tam b é m o Cap. 233.) O corre fibrilação atrial em 15% a 30% dos pacientes com IC, sendo esta um a causa freqüente de descom pensação cardíaca. Em sua m aioria, os agentes antiarrítm icos, com exceção da a m io­ darona e da dofetilida, possuem efeitos inotrópicos negativos e são pró-arrítm icos. A am iodarona é um antiarrítm ico da classe III com pouco ou n enhum efeito inotrópico negativo ou pró-arrítm ico, e que é efetiva para a m aioria das arritm ias supraventrículares. É o fárm aco preferido para restaurar e m an te r o ritm o sinusal, podendo, ainda, aum entar a chance de sucesso para cardioversão elétrica em pacientes com IC. Este fárm aco aum enta os níveis circulantes de fenitoína e digoxina, além de au m entar o INR nos pacientes que fazem uso de varfarina. Por isso, com frequência faz-se necessário dim in u ir a dose de tais fárm acos em até 50% quando se inicia a terapia com am iodarona. O risco de efeitos a d ­ versos, com o hipertireoidism o, hipotireoidism o, fibrose p u lm o ­ nar e hepatite, é relativam ente baixo, particularm ente quando são usadas doses m enores (100 a 200 m g/dia). Os desfibriladores cardíacos im plantáveis (DCI; ver adiante) são m uito efetivos no tratam ento das recorrências de taquicardia ventricular sustentada e/ou fibrilação v entricular em pacientes com IC acom panhada de arritm ias e/ou síncopes cardíacas recor­ rentes, podendo ser usados com o terapia isolada ou em com bi­ nação com am iodarona e/ou betabloqueador (Cap. 233). Não há sentido em tratar arritm ias ventriculares com um agente a ntiarrít­ mico sem a utilização de um DCI.

da para pacientes em ritm o sinusal que tenham FE < 35% e QRS > 1 2 0 ms, bem com o àqueles que se m an ten h am sintom áticos (NYHA III-IV ) a despeito de estarem sendo subm etidos ao m e­ lhor tratam ento m edicam entoso disponível. Não foram claram en­ te com provados benefícios com o uso de TRC em pacientes com fibrilação atrial.

Definição de uma estratégia terapêutica apropriada Os objetivos terapêuticos para o controle da IC descom pensada aguda (ICDA) são ( 1 ) resolver o desequilíbrio hem odinâm ico responsável pelos sintom as que determ inaram a hospitalização, (2 ) identificar e tra ­ tar os fatores reversíveis que desencadearam a descom pensação, bem com o (3) restabelecer um esquem a terapêutico am bulatorial efetivo capaz de prevenir a progressão da doença e as recidivas. Na m aioria das vezes, essas m etas im plicam hospitalização, com frequência em unidade de terapia intensiva (UTI). Todos os esfor­ ços devem ser dirigidos para identificar causas desencadeantes, com o infecções, arritm ias, abusos dietéticos, em bolia pulm onar, e ndocardite infecciosa, isquem ia m io c á rd ic a/in farto silencio­ so assim com o, estresses am bientais e/ou em ocionais (Q uadro 234.4), um a vez que a resolução destes episódios desencadeantes é um fator fundam ental para o sucesso do tratam ento. Os dois p rincipais d e te rm in a n te s h em o d in â m ico s para a ICDA são a elevação da pressão de enchim ento VE e a redução do débito cardíaco. Frequentem ente, a dim inuição do débito car­ díaco é acom panhada p o r aum ento na resistência vascular sistê­ mica (RVS) com o resultado da ativação neurorm onal. Com o esses distúrbios hem odinâm icos po d em o co rrer de form a isolada ou conjunta, os pacientes com ICDA em geral se apresentam com um de quatro possíveis perfis hem odinâm icos (Fig. 234.6): pressão de enchim ento do VE norm al com perfusão norm al (perfil A), eleva­ ção da pressão de enchim ento do VE com perfusão norm al (perfil B), elevação da pressão de enchim ento do VE com dim inuição

1911

E levação da pressão de enchim ento do VE?

Não

N ão

Sim

Perfil A “Q uente e se co ”

Perfil B “Q uente e úm ido”

i DC? T RVS? Sim

Perfil L “Frio e seco”

Perfil C “ Frio e úm ido”

QUADRO 234.6 cardíaca aguda

Fármacos para tratamento da insuficiência Dose inicial

Dose máxima

Nitroglicerina

20 jxg/m in

40 a 400 (xg/min

Nitroprussiato

10 (xg/min

30 a 350 ^ g /m in

Nesiritida

Bolo de 2 jjLg/kg

0,01 a 0,03 |xg/kg/m ina

Dobutamina

1 a 2 (jig/kg/m in

2 a 10 ^ g /k g /m in "

M ilrinona

Bolo de 50 (xg/kg

0,1 a 0,75 ixg/kg/m in6

Dopamina

1 a 2 jjLg/kg/min

2 a 4 pig/kg/m in6

Levosimendana

Bolo de 12 |xg/kg

0,1 a 0,2 |xg/kg/m inc

Dopamina para hipotensão

5 [xg/kg/m in

5 a 15 |xg/kg/m in

Epinefrina (adrenalina)

0,5 (xg/kg/m in

50 |xg/kg/m in

Fenilefrina

0,3 |xg/kg/m in

3 jj.g/kg/m in

Vasopressma

0,05 unidades/m in

0,1 a 0,4 unidades/m in

Vasodilatadores

Inotrópicos Figura 234.6 Perfis hemodinâmicos em pacientes com insuficiência car­ díaca aguda. A maioria dos pacientes pode ser classificada em um de quatro pos­ síveis perfis hemodinâmicos por meio de breve exame à beira do leito, incluindo as veias do pescoço, os pulmões e a periferia dos membros. É possível obter informa­ ções hemodinâmicas mais definitivas por meio de monitoramento invasivo, particu­ larmente se o paciente se encontrar em estado grave ou se a apresentação clínica não estiver bem-definida. Tal classificação hemodinâmica é uma ferramenta útil para selecionar a estratégia terapêutica ideal para o controle da IC aguda. VE, ventricular esquerda; DC, débito cardíaco; RVS, resistência vascular sistêmica. (Modificada de Gradyet al.: Circulation 102:2443,2000.)

Doenças do Sistema Cardiovascular 1912

da perfusão (perfil C) e pressão de enchim ento do VE norm al ou baixa com dim inuição da perfusão tecidual (perfil L). C onsequentem ente, a abordagem terapêutica aos pacientes com IC aguda deve ser adaptada ao estado hem odinâm ico indivi­ dual no m om ento da apresentação. O objetivo, sem pre que possí­ vel, deve ser restaurar o perfil hem odinâm ico norm al (perfil A). Em m uitos casos, é possível estabelecer aproxim adam ente o esta­ do hem odinâm ico p or meio de exam e clínico. Por exemplo, os p a ­ cientes com pressão de enchim ento VE elevada podem apresen­ tar sinais de retenção hídrica (estertores, turgência das veias do pescoço, edem a periférico), sendo ditos “úm idos”. Já os pacientes com dim inuição do débito cardíaco e aum ento da RVS em geral apresentam perfusão tecidual inadequada que se m anifesta sob a form a de extrem idades frias, sendo ditos “frios”. De qualquer for­ ma, deve-se enfatizar que os pacientes com insuficiência cardíaca crônica podem não apresentar estertores ou evidências de edem a periférico no m om ento da apresentação inicial com descom pen­ sação aguda, o que pode levar ao não reconhecim ento da elevação da pressão de enchim ento. Nesses pacientes, talvez haja indicação de m onitoram ento hem odinâm ico invasivo. Os pacientes que não apresentam congestão e têm perfusão tecidual norm al são ditos “secos” e “quentes”. Q uando pacientes com IC aguda são internados com este perfil A, seus sintom as com frequência são causados p o r outras condições além da IC (p. ex., doença pulm o n ar ou hepática, ou isquem ia m iocárdica transitória). E ntretanto, o m ais com um é que os pacientes com IC aguda se apresentem com sintom as de congestão [“quente e úm ido” (perfil B)], e, nesses casos, o tratam en to da elevação da pressão de enchim ento VE deve ser feito com diuréticos e vasodi­ latadores. No perfil B, incluem -se os pacientes com edem a agudo de pulmão. O tratam e n to deste q u a d ro am eaçad o r à vida é des­ crito no C apítulo 272. Os pacientes tam bém po d em se apresentar com quadro de congestão, com RVS significativam ente elevada e redução do dé­ bito cardíaco [“frio e úm ido” (perfil C)]. Nesses pacientes, o débi­ to cardíaco pode estar aum entado e a pressão de enchim ento do VE reduzida com o uso de vasodilatadores intravenosos. A utili­ zação intravenosa de agentes inotrópicos com ação vasodilatado­ ra [dobutam ina, dopam ina em doses baixas, m ilrinona (Q uadro 234.6)] produz aum ento do débito cardíaco estim ulando a c o n ­ tratilidade do m iocárdio e o esvaziam ento funcional do coração. Os pacientes que se apresentam com perfil L (“frio e seco”) devem ser investigados cuidadosam ente po r m eio de cateterism o do coração direito para detectar u m a elevação falsa da pressão de enchim ento. Se a pressão de enchim ento estiver baixa [pressão

Vasoconstritores

Notas: ^Geralmente < 4 ^g/kg/m in. "Os inotrópicos também possuem propriedades vasodilatadoras. cAprovado fora dos EUA para tratamento de insuficiência cardíaca aguda.

capilar p u lm o n a r em cu n h a (PC P C ) < 1 2 m m H g] deverá ser considerada a possibilidade de reposição cautelosa de líquidos. Os objetivos seguintes da terapêutica d ep en d erão da situação clínica. Em alguns pacientes, talvez não seja possível alcançar as m etas m encionadas, particu larm en te se apresentarem disfunção desproporcional do VD ou se desenvolverem síndrom e cardiorrenal, situação na qual a função renal se deteriora durante a diurese induzida agressivam ente. A piora da função renal ocorre em aproxim adam ente 25% dos pacientes hospitalizados com IC e está associada a internações p or períodos m ais longos e a aum ento na taxa de m ortalidade após a alta.

Tratamento farmacológico da IC aguda

(Q uadro 234.6)

Vasodilatadores D epois dos diuréticos, os vasodilatadores in ­ travenosos são os m edicam entos m ais utilizados no tratam ento da IC aguda. Ao estim ular a guanilil ciclase d e n tro das células m usculares lisas, a nitroglicerina, o n itroprussiato e a nesiritida pro d u zem efeito dilatad o r sobre a resistência arterial e a capacitância venosa, o que resulta em redução da pressão de enchi­ m ento VE, redução da regurgitação m itral e m elhora do débito cardíaco, sem aum ento da frequência cardíaca e sem causar ar­ ritm ias. A hipotensão é o efeito colateral m ais com um para todos os vasodilatadores. A nitroglicerina intravenosa geralm ente é iniciada na dose de 20 |xg/min, sendo aum entada à razão de 20 |xg até que o pacien­ te apresente m elhora dos sintom as ou a PCPC tenha dim inuído para 16 m m H g sem que haja redução da pressão arterial sistólica para valores abaixo de 80 m m H g. O efeito colateral mais com um relacionado com os nitratos adm inistrados p or via oral ou IV é a cefaleia que, em geral, se apresenta leve e tratável com analgésicos e costum a desaparecer com a m anutenção da terapia. O nitroprussiato geralm ente é iniciado na dose de 10 |j.g/min com aum entos de 10 a 20 |_ig a cada 10 a 20 m inutos de acordo com a tolerância do paciente, tendo os m esm os objetivos h em o ­ dinâm icos descritos anteriorm ente. A rapidez no início e no fim de sua ação, com m eia-vida de aproxim adam ente 2 m inutos, fa­ cilita o estabelecim ento rápido de um nível ideal de vasodilatação para cada paciente em am biente de UTI. A principal lim itação do

nitroprussiato são os efeitos colaterais do cianeto, que se m an i­ festam p redom inantem ente nos sistemas gastrintestinal e nervoso central e tendem a ocorrer naqueles que estejam sendo tratados com doses > 250 p,g/min por mais de 48 horas. A n esiritida, o vasodilatador m ais recente, é u m a form a recom binante do peptídio natriurético cerebral (BNP), peptídio endógeno secretado prim ariam ente pelo VE em resposta a aum ento na tensão da parede. É adm inistrada em bolo (2 (xg/kg), seguido por infusão de dose fixa (0,01 a 0,03 |xg/kg po r m inuto). M ostra-se efetiva na redução da pressão de enchim ento VE, m elhorando os sintom as durante o tratam ento da IC aguda. A cefaleia é m ais rara do que com a nitroglicerina. A inda que seja conhecida com o um p ep tíd io n a triurético, o uso isolado da nesiritida nos ensaios clínicos não foi associado a aum ento da diurese. Mas ela, de fato, parece potencializar o efeito dos diuréticos, de form a que a dose total destes fárm acos necessária para o tratam ento pode ser ligei­ ram ente m enor quando associados à nesiritida. C ontudo, recente­ m ente surgiram preocupações relacionadas com efeitos adversos da nesiritida sobre a função renal em pacientes com descom pen­ sação aguda de IC, efeitos estes que talvez estejam relacionados com a dose inicial em bolo.

Vasoconstritores Os vasoconstritores são usados para m anter a pressão arterial sistêm ica nos pacientes com IC. D os três agentes mais com um ente usados (Q uadro 234.6), a d opam ina geralm en­ te é a prim eira escolha terapêutica nas situações em que são n e ­ cessários ação inotrópica leve e suporte pressórico. A d opam ina

Antagonistas da vasopressina

O s níveis de vasopressina com frequência estão elevados nos pacientes com IC e disfunção VE e este aum ento talvez contribua para a hiponatrem ia que ocorre nos pacientes com IC. Os antagonistas da vasopressina reduzem o peso corporal e o edem a e norm alizam o sódio sérico em p a ­ cientes com hiponatrem ia, m as não foram associados a m elho­ ra na evolução dos pacientes nos ensaios clínicos. A tualm ente a tolvaptana (via oral) e a conivaptana (IV) estão aprovadas para o tratam ento da hiponatrem ia, m as não para IC.

Intervenções mecânicas e cirúrgicas

Se as intervenções farm a­ cológicas não conseguirem estabilizar o paciente p o rtad o r de IC refratária, talvez seja possível o b ter suporte circulatório efetivo com intervenções m ecânicas e cirúrgicas. Entre essas in terv en ­ ções estão balão de contrapulsação intra-aórtico, dispositivo de assistência ao VE im plantado p o r via percutânea ou cirúrgica e transplante cardíaco (Cap. 235).

Planejamento da alta hospitalar O processo educacional do p a ­ ciente deve o co rrer d u ran te to d o o p e río d o de hospitalização, com foco específico sobre o equilíbrio de sal e líquidos, m ed i­ ção diária do peso corporal, além dos esquem as de m edicação. Em bora a m aioria dos pacientes hospitalizados com IC obtenha estabilização re to rn a n d o a um nível funcional adequado com um regim e de m edicação p o r via oral concebido para m anter a estabilidade, 30 a 50% dos indivíduos liberados com diagnóstico de IC são reinternados no prazo de 3 a 6 meses. A inda que haja di­ versas razões para a reinternação, a inobservância dos critérios de alta talvez seja a m ais com um . Os critérios de alta devem incluir um p eríodo m ínim o de 24 horas com estabilidade n a distribuição de líquidos, na pressão arterial e na função renal com o paciente m antido no regim e de m edicação oral planejado para uso dom ici­ liar. No m om ento da alta os pacientes não devem estar dispneicos nem apresentar hipotensão sintom ática enquanto em repouso, ao tom ar banho ou cam inhando pela enferm aria.

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Cs)

Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

Agentes inotrópicos Os agentes inotrópicos positivos produzem benefícios hem odinâm icos diretos, estim ulando a contratilidade cardíaca e determ inando vasodilatação periférica. Em seu conjun­ to, esses efeitos hem odinâm icos resultam em aum ento do débito cardíaco e queda da pressão de enchim ento VE. A d o b u ta m in a , o agente inotrópico m ais com um ente usado para o tratam ento da IC aguda, exerce seus efeitos estim ulando os receptores (3, e (32 com pouca atividade sobre os receptores a r É adm inistrada em infusão contínua a um a taxa inicial de 1 a 2 |xg/kg p or m inuto. C om frequência, são necessárias doses mais elevadas (> 5 (Ag/kg/min) nos casos com hipoperfusão grave; en ­ tretanto, sabe-se que há pouco efeito agregado com elevação da dosagem acima de 10 (xg/kg/min. Os pacientes m antidos com in ­ fusão crônica p or > 72 horas em geral desenvolvem taquifilaxia, passando a necessitar de doses crescentes. A m ilrin o n a é um inibidor da fosfodiesterase III que aum en­ ta o AMP cíclico, inibindo sua degradação. Pode atuar de form a sinérgica com os agonistas beta-adrenérgicos, com aum ento do débito cardíaco acim a do obtido com cada agente isoladam ente. Além disso, tam bém pode ser m ais efetiva do que a d obutam ina no aum ento do débito cardíaco nos pacientes tratados com beta­ bloqueadores. A dose inicial de m ilrinona deve ser adm inistrada em bolo à taxa de 50 |xg/kg/m in, seguida p o r infusão contínua à velocidade de 0,1 a 0,75 (xg/kg/min. Q uando o paciente está hipotenso m uitos m édicos optam p or evitar a dose em bolo, conside­ rando que a m ilrinona é um vasodilatador m ais efetivo do que a dobutam ina, a redução que produz na pressão de enchim ento VE é maior, e, consequentem ente, com m aiores riscos de hipotensão. Em bora o uso de agentes inotrópicos produza benefícios h e ­ m odinâm icos a curto prazo, esses fárm acos têm m aior tendência a causar taquiarritm ias e episódios isquêm icos em com paração com os vasodilatadores. Por isso, os inotrópicos são m ais adequa­ dos para serem usados em cenários clínicos nos quais vasodilata­ dores e diuréticos não sejam úteis, com o nos pacientes com pe rfu ­ são tecidual deficiente e/ou choque cardiogênico, nos que estejam necessitando de suporte h em odinâm ico a c u rto prazo após IM ou cirurgia, e naqueles aguardando transplante cardíaco, ou, a in ­ da, com o tratam ento paliativo nos casos com IC avançada. Se o paciente necessitar do uso m antido de inotrópicos intravenosos, deverá ser considerada fortem ente a indicação de um D C I com o garantia contra os efeitos pró-arrítm icos de tais agentes.

é um a catecolam ina endógena que estim ula os receptores (3, e a ,, bem com o os receptores dopam inérgicos (DA[ e DA2) no cora­ ção e n a circulação. Seus efeitos são d ependentes da dose. D o ­ ses baixas (< 2 (xg/kg/m in) estim ulam os receptores D A t e DA2, causando vasodilatações esplâncnica e renal. D oses m o deradas (2 a 4 (xg/kg/m in) estim ulam os receptores 3,, elevando o débito cardíaco com pouco ou n e n h u m a alteração na frequência car­ díaca ou na RVS. Nas doses m aiores (> 5 (xg/kg/m in), os efeitos da dopam ina sobre os receptores a , sobrepujam os produzidos pela estim ulação dos receptores dopam inérgicos, levando à va­ soconstrição com aum entos na RVS, pressão de enchim ento VE e frequência cardíaca. É possível obter efeito inotrópico e suporte pressórico adicio­ nais significativos com o uso de epinefrina, fenilefrina e vasopressina (Q uadro 234.6); entretanto, o uso prolongado de tais agentes pode levar a insuficiência hepática ou renal e causar gangrena nos m em bros. Por isso, tais fárm acos não devem ser adm inistrados a não ser em situações realm ente em ergenciais.

COR PULMONALE ■ DEFINIÇÃO O cor p u lm o n a le, tam bém conhecido com o cardiopatia p u lm o n a r, é definido pelas presenças de dilatação e hipertrofia do ventrículo di­ reito em resposta a doenças da vasculatura e/ou do parênquim a pul­ m onares. H istoricam ente, essa definição exclui as cardiopatias con­ gênitas e as doenças nas quais o coração direito se torne insuficiente em conseqüência de disfunção do coração esquerdo.

■ ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA O cor p u lm o n a le se desenvolve em resposta a alterações agudas ou crônicas na vasculatura e/ou no parênquim a pulm onares que sejam

1913

Doenças do Sistema Cardiovascular

suficientes para causar hipertensão pulm onar. É difícil determ inar a verdadeira prevalência do cor p u lm o n a le p or dois m otivos. Prim eiro, nem todos os pacientes com doença pulm onar crônica evoluem com cor p u lm o n a le , e, segundo, os m eios disponíveis para diagnosticar hipertensão pulm onar e cor p u lm o n a le com exames físicos de rotina e exames laboratoriais são relativam ente insensíveis. No entanto, re­ centes avanços na imagem com eco 2D /D oppler e no uso de m arca­ dores biológicos (BNP) tornaram m ais fácil a triagem para a detecção desta doença. Um a vez que os pacientes com doenças crônicas do parênquim a ou da vasculatura pulm onar desenvolvam cor p u lm o n a le, o prognós­ tico piora. E m bora a doença pulm onar obstrutiva crônica (D PO C) e a bronquite crônica sejam responsáveis p o r aproxim adam ente 50% dos casos na Am érica do N orte (Cap. 260), qualquer doença que afe­ te a vasculatura (Cap. 250) ou o parênquim a pulm onar pode levar ao cor p u lm o n a le. O Q u a d ro 234.7 apresenta um a lista de doenças co­ m uns que podem levar ao cor p u lm o n a le. D iferentem ente da D POC, as doenças pulm onares intersticiais parecem produzir elevação subs­ tancialm ente m aior da pressão arterial p u lm o n ar (Cap. 261), com correlação inversa entre pressão arterial pu lm o n ar e capacidade de difusão de m onóxido de carbono e taxa de sobrevivência dos pacien­ tes. Q uando o cor p u lm o n a le ocorre em conjunto com apneia ob stru ­ tiva do sono, geralm ente há D PO C ou síndrom e de hipoventilação [p. ex., síndrom e obesidade-hipoventilação (SOH)] concom itantes (Cap. 265).

■ FISI0PAT0L0GIA E MECANISMOS BÁSICOS E m bora m uitas doenças possam levar ao cor p u lm o n a le , o m eca­ nism o fisiopatológico com um é hipertensão pu lm o n ar em grau su ­ ficiente para levar à dilatação VD com ou sem o desenvolvim ento concom itante de hipertrofia VD. As conseqüências sistêm icas do cor p u lm o n a le estão relacionadas com alterações no débito cardíaco as­ sim com o com a hom eostasia do sal e da água. A natom icam ente, o VD é um a câm ara com placente de paredes finas, m ais adequado a lidar com sobrecargas de volum e do que de pressão. Assim, a m an u ­ tenção de sobrecarga pressórica im posta pela hipertensão p ulm onar e pelo aum ento na resistência vascular p u lm o n ar finalm ente causa a descom pensação do VD.

QUADRO 234.7

Etiologia do cor pulmonale crônico

Doenças que levam à vasoconstrição hipóxica

A resposta do VD à hipertensão pulm onar depende de quão agu­ da e intensa é a sobrecarga pressórica. O cor p u lm o n a le agudo ocorre após um estím ulo súbito e intenso (p. ex., em bolia p ulm onar maciça), com dilatação e falência do VD, m as sem hipertrofia (Cap. 262). E n­ tretanto, o cor p u lm o n a le crônico está associado a um a evolução mais lenta com hipertensão p ulm onar progressiva que leva a hipertrofia inicial leve do VD seguida p or dilatação. O quadro de descom pensa­ ção de cor p u lm o n a le crônico pode ser produzido p o r eventos inter­ m itentes capazes de in duzir vasoconstrição pu lm o n ar e aum entar a pós-carga VD, tais como, hipoxem ia e, especialm ente, acidose respi­ ratória induzida por hipercarbia (p. ex., SOH), assim com o por even­ tos sustentados, incluindo agravações de D PO C, em bolia pulm onar aguda e ventilação (m ecânica) com pressão positiva. Tam bém é pos­ sível que a falência de VD seja desencadeada p or alterações no volu­ m e VD que p odem ocorrer em diversos cenários, incluindo aum ento da retenção de líquidos e sal, arritm ias atriais, policitem ia, sepse e sh u n t esquerdo-direito (extracardíaco) de grande proporção. Os m e­ canism os m ais com uns qu e levam à h ip erten são pu lm o n ar, com o vasoconstrição, ativação da cascata d a coagulação e o b stru ção dos vasos a rteriais pulm onares, serão discu tid o s no C apítulo 250.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sintomas Os sintom as do cor p u lm o n a le crônico geralm ente estão relacionados com a doença p ulm onar subjacente. A dispnéia, o sintom a m ais co­ m um , geralm ente resulta de m aior esforço respiratório secundário às alterações na elasticidade pulm onar (doenças pulm onares fibróticas) ou à alteração nos m ecanism os respiratórios (p. ex., hiperinsuflação no DPOC), ou ventilação ineficiente (p. ex., doença vascular pulm o­ n ar prim ária). A ortopneia e dispnéia paroxística no tu rn a raram ente são sintom as de IC direita isolada e geralm ente indicam a presença de disfunção cardíaca esquerda concom itante. Raram ente esses sin­ tom as refletem aum ento do esforço respiratório em posição supina causado p o r com p ro m etim en to dos m ovim entos diafragm áticos. Podem ocorrer síncopes relacionadas com tosse ou com esforços ra ­ zão da incapacidade do VD de enviar volum e de sangue adequado ao lado esquerdo do coração. A dor abdom inal e a ascite que ocor­ rem no cor p u lm o n a le são sem elhantes às observadas na insuficiên­ cia cardíaca direita que acom panha a IC crônica. Pode haver edem a dos m em bros inferiores secundariam ente à ativação neurorm onal, elevação da pressão de enchim ento V D ou aum ento do dióxido de carbono e hipoxem ia, que podem levar à vasodilatação e form ação de edem a. O s sintom as do cor p u lm o n a le agudo com em bolia p u lm o ­ n a r serão revisados n o C apítulo 262.

Bronquite crônica Doença pulm onar obstrutiva crônica

Sinais

Fibrose cística

M uitos dos sinais encontrados no cor p u lm o n a le tam bém estão pre­ sentes nos pacientes p o rtad o re s de IC com dim inuição na FE, in ­ cluindo taquipneia, aum ento da pressão venosa jugular, hepatom ega­ lia e edem a dos m em bros inferiores. Os pacientes podem apresentar ondas v proem inentes no pulso venoso jugular com o resultado de insuficiência tricúspide. O utros sinais cardiovasculares incluem ictus de VD palpável ao longo da borda esternal esquerda ou no epigástrio. O aum ento na intensidade do sopro holossistólico da insuficiência tricúspide com a inspiração (“sinal de Rivero-C arvalho”) eventual­ m ente pode desaparecer com a piora da insuficiência VD. A cianose é um achado tardio no cor p u lm o n a le, sendo secundária ao baixo débi­ to cardíaco com vasoconstrição sistêm ica e desigualdade ventilação-perfusão no pulmão.

Hipoventilação crônica Obesidade Doença neuromuscular Disfunção da parede torácica Habitar em grandes altitudes

Doenças que causam obstrução do leito vascular pulmonar Tromboembolismo pulm onar agudo ou crônico Hipertensão arterial pulm onar Doença venoclusiva pulm onar

Doenças que levam à doença do parênquima Bronquite crônica Doença pulm onar obstrutiva crônica Bronquiectasia Fibrose cística Pneumoconiose Sarcoidose Doença intersticial pulm onar

1914

■ DIAGNÓSTICO A causa m ais com um de insuficiência cardíaca direita não são as doenças parenquim atosas ou vasculares dos pulm ões, m as sim a in ­ suficiência cardíaca esquerda. C onsequentem ente, é im portante ava­ liar o paciente quanto às funções sistólica e diastólica do VE. O ECG na hipertensão p ulm onar grave apresenta onda P pulm o n a le, desvio do eixo para a direita e hipertrofia do VD. O exam e radiográfico do tórax pode revelar aum ento da artéria p u lm o n ar principal, dos va­ sos hilares e do ram o descendente da artéria p ulm onar direita. Com

TRATAMENTO

Cor pulmonale

O principal objetivo no tratam en to do cor p u lm o n a le é atingir a doença pulm onar subjacente um a vez que, com isso, reduz-se a resistência vascular p u lm o n ar e d im inui-se a pós-carga VD. A m aioria das doenças pulm onares, quando chega a causar cor p u lm o n a le crônico, já está m uito avançada e, po rtan to , m enos acessível a tratam ento. Os princípios gerais para o tratam en to consistem em dim inuir o esforço respiratório usando ventilação m ecânica não invasiva e broncodilatadores, assim com o o trata ­ m ento de qualquer infecção subjacente (Caps. 260 e 261). A oxigenação adequada (saturação de oxigênio > 90 a 92%) e a corre­ ção de acidose respiratória são vitais para redução da resistência vascular p ulm onar e das dem andas sobre o VD. Os pacientes anê­ m icos devem ser tratados com transfusão, e a flebotom ia pode ser considerada nos casos de policitem ia extrema.

Os diuréticos são efetivos em casos com insuficiência de VD, e as indicações sem elhantes às descritas para a IC crônica. Um dos problem as do uso crônico dos diuréticos é evitar a indução de alcalose de contração e agravam ento da hipercapnia. O benefício decorrente do uso da digoxina para o tratam ento do cor p u lm o n a ­ le é incerto, e o fárm aco pode causar arritm ias em um cenário de hipoxem ia e acidose teciduais. C onsequentem ente, se a digoxina for adm inistrada, deverá ser usada em doses baixas, com m onito­ ram ento estrito do paciente. Os vasodilatadores pulm onares podem ser efetivos para m e­ lhorar os sintom as p or m eio de pequena redução nas pressões pul­ m onares e na pós-carga sobre o VD nos casos com hipertensão arterial pulm onar isolada. Esses fárm acos não têm ação benéfica com provada em casos com hipertensão pulm onar e cor pulm onale causados por doença do parênquim a pulm onar ou nas síndrom es de hipoventilação. O tratamento do cor p u lm o n a le agudo que

ocorre com embolia pulmonar é descrito no Capítulo 262.0 tra­ tamento da hipertensão pulmonar é discutido no Capítulo 250.

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C

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Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

a espirom etria e os volum ês pulm onares é possível identificar disfuncão com padrões obstrutivos ou restritivos indicativos de doença do parênquim a pulm onar; a gasom etria arterial é capaz de revelar hipoxem ia e/ou hipercapnia. A tom ografia com putadorizada (TC) helicoidal do tórax pode ser útil para o diagnóstico de doença trom boem bólica aguda; entretanto, a cintilografia de ventilação-perfusão continua a ser exame adequado para o diagnóstico de doença trom boem bólica crônica (Cap. 262). A TC de alta resolução do tórax é capaz de identificar a doença p ulm onar intersticial. A ecocardiografia bidim ensional é útil para m edir a espessura do VD e as dim ensões da câmara, assim com o para investigar a anatom ia das valvas pulm onar e tricúspide. A localização do VD atrás do ester­ no e seu form ato em crescente representam desafios à avaliação de sua função com a ecocardiografia, especialm ente quando há doença do parênquim a pulm onar. Utilizam -se índices calculados para com ple­ m entar avaliações mais subjetivas da função VD [p. ex., deslocam ento sistólico do ânulo da tricúspide no plano (TAPSE) ou o índice Tei]. Nos casos com hipertensão pulm onar, o septo interventricular pode apresentar m ovim entos paradoxais durante a sístole. Conform e assi­ nalado, a ecocardiografia com D oppler pode ser usado para avaliar a pressão na artéria pulm onar. A RM tam bém pode ser útil para inves­ tigar a estrutura e a função do VD, particularm ente em pacientes nos quais seja difícil obter imagens com ecocardiografia 2D em razão de doença pulm onar grave. O cateterism o do coração direito é útil para confirm ar o diagnóstico de hipertensão pulm onar e excluir aum en­ to das pressões no coração esquerdo (avaliadas p or m eio da PCAP) como causa da insuficiência cardíaca direita. Os níveis do BNP e do fragm ento N term inal do pró-BNP estão elevados nos pacientes com cor pulm o n a le secundário ao estiram ento do VD, podendo estar signi­ ficativamente aum entados na em bolia pulm onar aguda.

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2007 P

V et al: Incidence of chronic throm boem bolic pulm onary hyperten­ sion after pulmonary embolism. N Engl J Med 350:2257,2004

engo

1915

CAPÍTULO

235

gências do exercício são atípicas, m as bastante adequadas para que o paciente possa m anter atividade física norm al.

■ SISTEMA DE ALOCAÇÃO DE DOADORES

Transplante Cardíaco e Circulação Assistida Prolongada Sharon A. Hunt Hari R. Mallidi

Doenças do Sistema Cardiovascular

A insuficiência cardíaca avançada ou term in al é u m a seqüela cada vez mais freqüente um a vez que m edidas paliativas progressivam ente mais eficazes para os prim eiros estágios das cardiopatias e para p re ­ venção de m orte súbita associada às doenças cardíacas vêm sendo m ais am plam ente reconhecidas e em pregadas (Cap. 234). Q uando são identificados pacientes com insuficiência cardíaca term inal ou refratária, o m édico se depara com o dilem a de decid ir entre acon­ selhar e dar conforto no fim da vida ou recom endar m edidas extra­ ordinárias para prolongar a vida. Para um eventual paciente que seja relativam ente jovem e sem com orbidades graves, as m edidas extra­ ordinárias podem ser consideradas um a decisão razoável. As opções terapêuticas atuais estão lim itadas ao tran sp la n te cardíaco (com a possibilidade de assistência cardíaca m ecânica com o u m a “ponte” até o transplante), ou (ao m enos teoricam ente) à assistência circulatória m ecânica perm anente. No futuro, é possível que a m odulação gené­ tica da função ventricular ou o reparo cardíaco com base em células possam ser opções a serem oferecidas a esses pacientes. Atualm ente, ambas as abordagens são consideradas experim entais.

TRANSPLANTE CARDÍACO As técnicas cirúrgicas para o transplante orto tó p ico do coração fo­ ram delineadas na década de 1960 e adotadas em âm bito clínico a p a rtir de 1967. O procedim ento não obteve aceitação clínica am pla até a introdução da im unossupressão “m o d ern a ” e m ais eficaz no início da década de 1980. N os anos 1990, a d e m a n d a p o r corações transplantáveis atingiu, e excedeu, o suprim ento disponível de d o a­ dores, tendo se estabilizado em cerca de 4.000 transplantes cardíacos anuais em todo o m u n d o de acordo com os dados do R egistry o f the International Society for H eart and Lung T ran sp lan tatio n (ISHLT). Desde então, o núm ero de transplantes cardíacos realizados nos EUA m anteve-se estável em cerca de 2 .200/ano, m as a atividade reportada a esta instituição de registro em todo o m u n d o d im in u iu um pouco. Esse aparente declínio nos núm eros pode ser o resultado do fato da com unicação, obrigatória nos EUA, não ser com pulsória em todos os lugares e de alguns países terem com eçado a im plantar seus próprios bancos de dados.

■ TÉCNICA CIRÚRGICA Os corações de doadores e receptores são re tirad o s em operações praticam ente idênticas com incisões feitas no átrio e no septo atrial na altura m esoatrial (m antendo a parede p o ste rio r dos átrios no lugar) e nos grandes vasos, im ediatam ente acim a das valvas sem ilunares. O coração do doador geralm ente é “rem ovido” de m aneira anatom icam ente idêntica p o r o utra equipe cirúrgica, tran sp o rtad o em um a bolsa com solução salina resfriada para depois ser reanastom osado no receptor em posição anatôm ica orto tó p ica ou norm al. A única m udança na técnica cirúrgica desde sua descrição original foi a introdução recente da tendência a levar a anastom ose atrial direita de volta para o nível das veias cavas superior e inferior a fim de m anter ao m áxim o a geom etria atrial direita e evitar arritm ias atriais. Am bos os m étodos de im plantação deixam o receptor com u m coração ci­ rurgicam ente desnervado incapaz de responder a qualq u er estím ulo sim pático ou parassim pático direto, m as que reage às catecolam inas circulantes. As respostas fisiológicas do coração d esnervado às exi­

1916

Nos EUA, a alocação de órgãos d oados é realizada sob a su p e rv i­ são da U nited N etw ork for O rgan S haring (U N O S), organização privada sob co n trato com o governo federal. O s EUA estão divi­ didos geograficam ente em 1 1 regiões para alocação de corações de doadores. A alocação dos corações de do ad o res em um a região é decidida de acordo com um sistem a de prio rid ad es que considera ( 1 ) a gravidade da doença, (2 ) a distância geográfica do d o a d o r e (3) o tem po do paciente na lista de espera. O lim ite fisiológico de aproxim adam ente 3 h o ras de tem p o “isquêm ico” (fora do corpo) p ara corações im pede u m a p artilh a nacional. O projeto do sistem a de alocação é publicado anualm ente sendo perm eável à colaboração de diversos grupos, incluindo fam ílias de d oadores e profissionais ligados aos transplantes. Atualm ente, no critério que considera a gravidade da doença, é dada prioridade m áxim a aos pacientes que necessitem de hospitaliza­ ção no centro de transplante para suporte inotrópico IV com cateter em artéria pulm onar para m onitoração hem odinâm ica, ou para aque­ les pacientes que necessitem de suporte circulatório m ecânico [isto é, balão intra-aórtico (BIA), dispositivo para assistência ventricular direita ou esquerda (RVAD, LVAD, na sigla em inglês), oxigenação extracorpórea por m em brana (ECMO, na sigla em inglês) ou ventilação m ecânica], A seguir, a prioridade é dada aos pacientes que necessitem de suporte inotrópico, m as sem cateter posicionado n a artéria pulm o­ nar. A ordem de prioridade para todos os dem ais pacientes é estabe­ lecida de acordo com o tem po na lista de espera, sendo que a com ­ patibilidade é avaliada levando em consideração apenas os grupos sanguíneos ABO e o tam anho corporal, ainda que alguns pacientes “pré-sensibilizados” e que tenham anticorpos anti-HLA preexistentes (geralm ente m ultíparas ou pacientes que tenham sofrido m últiplas transfusões) possam fazer reação cruzada com o doador. Em bora fos­ se ideal haver com patibilidade HLA entre doador e receptor, o núm e­ ro relativam ente pequeno de pacientes, assim com o as restrições de tem po envolvidas, tornam impraticável essa verificação.

■ INDICAÇÕES/CONTRAINDICAÇÕES A insuficiência cardíaca é um a causa cada vez m ais com um de m or­ te, sobretudo entre os idosos. A m aioria dos pacientes que atingem o que recentem ente foi categorizado com o estágio D, ou insuficiên­ cia cardíaca term inal refratária, deve ser assistida com m edidas de conforto apropriadas aos doentes term inais. Um subgrupo desses pacientes, os m ais jovens e sem com orbidades significativas, pode ser considerado candidato ao transplante de coração. Os critérios exatos variam entre os diferentes centros, m as em geral levam em conta a idade fisiológica do paciente e a existência de com orbidades, com o doenças vasculares periférica ou encefálica, obesidade, diabetes, cân­ cer ou infecção crônica.

■ RESULTADOS O sistem a de registro organizado pela ISHLT vem acom panhando as taxas de sobrevida após transplante cardíaco nos EUA e em todo o m undo desde 1982. A atualização mais recente revela sobrevida de 83% e 76% 1 e 3 anos após o transplante ou um a “m eia-vida” pós-transplante de 10 anos (Fig. 235.1). A qualidade de vida desses p a ­ cientes geralm ente é excelente, com m ais de 90% dos pacientes no registro retornando à função norm al e irrestrita após o transplante.

■ IMUNOSSUPRESSÃO Os esquem as clínicos em pregados p ara prom over a supressão da res­ posta im une a um enxerto de órgão sólido variam entre os diversos centros e estão em co nstante evolução, à m edida que são in tro d u ­ zidos agentes m ais efetivos, m enos tóxicos e com m elhor perfil de efeitos colaterais. T odos os esquem as usados atualm ente são ines-

S o b revid a para tra n s p la n te ca rd ía c o s e gundo o m étodo de K ap la n -M ey e r (01/1982 a 06/2006) 100

M eia-vida = 10 anos M eia-vida condicional = 13 anos 80 -

60 -

N = 74 267 40

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0

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5

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A nos no seguimento, as taxas de sobrevida são estimativas e não valores exatos uma vez que o momento da morte não é conhecido para todos os pacientes. Portanto, utiliza-se intervalo de confiança de 95%. [De J. Heart Lung Transplant 2008; 27:937-983.)

pecíficos, um a vez que produzem hiporreatividade generalizada aos antígenos estranhos e não apenas aos antígenos do doador, e têm com o conseqüência a indesejada suscetibilidade às infecções e ao câncer. A m aioria dos program as atuais de transplante cardíaco usa um esquem a com três fárm acos, incluindo um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolim o), um inibidor da proliferação ou d i­ ferenciação das células T (azatioprina, m icofenolato de m ofetila, ou sirolim o) e pelo m enos um ciclo inicial breve com glicocorticoides. M uitos program as tam bém incluem um ciclo de “indução” inicial de anticorpos policlonais ou m onoclonais anticélula T no p eríodo perioperatório para dim inuir a frequência ou a gravidade da rejeição inicial pós-transplante. Os m ais recentem ente in troduzidos foram os anticorpos m onoclonais (daclizum abe e basilixim abe), que blo­ queiam o receptor de interleucina 2 e podem prevenir a rejeição do enxerto sem necessidade de im unossupressão global adicional. O diagnóstico de rejeição de aloenxerto cardíaco em geral é feito po r meio de biópsia endom iocárdica, realizada com o um a m edida de vigilância ou em resposta à deterioração clínica. Na m aioria dos p ro ­ gram as a biópsia de vigilância é realizada regularm ente no prim eiro ano de pós-operatório e, em m uitos program as, nos prim eiros 5 anos. A terapia consiste em aum ento da im unossupressão, cuja intensidade e duração devem ser determ inadas pela gravidade da rejeição.

rolim os e everolim os, têm sido associados com m en o r incidência e extensão de espessam ento intim ai coroniano; em relatos anedóticos a estru tu ra de sirolim os se associou com certo grau de recessão de doença. O uso de estalinas tam bém tem sido associado a taxas de incidência m enores dessa vasculopatia e tais fárm acos vêm sendo u ti­ lizados praticam ente em todos os receptores e transplantes, a m enos que haja algum a contraindicação. M edidas paliativas com interven­ ções percutâneas provavelm ente são seguras e eficazes a curto prazo, ainda que, com frequência, a doença evolua inexoravelm ente. Em ra ­ zão da desnervação do órgão, os pacientes raram ente sentem angina de peito, m esm o nos estágios avançados da doença. O retransplante é a única form a definitiva de tratam en to para a DAC avançada do aloenxerto, m as a escassez de corações doados dificulta a decisão de tentar o retransplante para um paciente indivi­ dualm ente, além de ser um a questão eticam ente complexa.

Câncer

Doença arterial coronariana no aloenxerto

O aum ento na incidência de câncer é um a seqüela bem reconhecida de qualquer program a de im unossupressão crônica, e o transplante de órgão não é exceção. Os distúrbios linfoproliferativos estão entre as com plicações p ós-transplante m ais freqüentes e, na m aioria dos casos, parecem ser ocasionados pelo vírus Epstein-Barr. U m a terapia eficaz inclui redução da im unossupressão (“faca de dois gum es” no contexto de um órgão que m antém a vida), agentes antivirais e q u i­ m ioterapia e radioterapia tradicionais. Mais recentem ente, a terapia antilinfocitária específica (CD20) m ostrou-se prom issora. Os cânce­ res cutâneos (carcinom as basocelulares e espinocelulares) tam bém ocorrem com m aior frequência nos receptores de transplantes e p o ­ dem ter evolução m uito agressiva. O papel da redução da im unossu­ pressão no tratam ento desses cânceres está m uito m enos esclarecido.

Apesar de geralm ente receberem corações de doadores jovens, os receptores de aloenxertos cardíacos são pro p en so s a desenvolver doença arterial coronariana (DAC). Em geral, trata-se de um p ro ­ cesso difuso, concêntrico e longitudinal bem diferente da DAC ate­ rosclerótica “com um ”, mais focal e frequentem ente excêntrica. É mais provável que a etiologia subjacente seja um a lesão p rim ariam ente im unológica do endotélio vascular, m as diversos fatores de risco influenciam sua ocorrência e sua evolução, in cluindo fatores não im unológicos com o dislipidem ia, diabetes m elito e infecção por citom egalovírus (CMV). Há esperanças de que m odalidades im unossupressoras m ais recentes e aprim oradas reduzam a incidência e o im pacto dessas complicações devastadoras, atualm ente responsáveis pela m aioria das m ortes tardias pós-transplante. Até o m om ento, os agentes im unossupressores, m icofenolato de m ofetila, e os inibido­ res da atividade do alvo da rapam icina em m am íferos (mTOR), si-

O uso das m odalidades im unossupressoras inespecíficas disponíveis para evitar a rejeição do aloenxerto n aturalm ente resulta em aum ento da suscetibilidade a complicações infecciosas nos receptores de trans­ plantes. Em bora sua incidência tenha dim inuído desde a introdução da ciclosporina, infecções com m icrorganism os incom uns e op o rtu ­ nistas continuam a ser a principal causa de m orte durante o prim eiro ano pós-operatório e perm anecem com o um a am eaça ao paciente cronicam ente im unossuprim ido ao longo de toda a sua vida. Para ser eficaz a terapia depende de vigilância cuidadosa quanto aos sinais e sintomas iniciais de infecção oportunista e de um a conduta extrem a­ m ente agressiva para obter um diagnóstico específico, assim como de experiência para reconhecer as apresentações clínicas m ais com uns do CMV, do Aspergillus e dos dem ais agentes infecciosos oportunistas.

■ QUESTÕES RELACIONADAS COM 0 TRATAMENTO TARDIO PÓS-TRANSPLANTE A sobrevida dos indivíduos subm etidos a transplante cardíaco vem aum entando e tais pacientes constituem um a população com m uitos problem as relacionados com o acom panham ento a longo prazo.

Transplante Cardíaco e Circulação Assistida Prolongada

Figura 235.1 A sobrevida foi calculada usando o método de Kaplan-Meyer e incorpora informações de todos os transplantes que tenham tido segui­ mento. Considerando que muitos pacientes ainda estão vivos e que houve perdas

Infecções

1917

■

■ DISPOSITIVOS DISPONÍVEIS

ciosas freqüentes. Do m esm o m odo, todos têm em com um a ten d ê n ­ cia a complicações trom boem bólicas, assim com o a possibilidade de haver algum a falha no dispositivo m ecânico, fenôm eno com um a qualquer m áquina. O coração artificial total C ardioW est (TAH) (Syncardia, Tucson, AZ) é u m dispositivo pneum ático, biventricular, de im p lan ­ tação o rtotópica e conexão e xterna ao seu console. É form ado por duas câm aras esféricas de po liu retan o com diafragm as tam bém de poliuretano. Os co n d u to s de influxo e efluxo são fabricados com D acron e contêm valvas M edtronic-H all (M edtronic, Inc., M inneapolis, M N ). A tualm ente é o ú nico dispositivo aprovado pelo EDA para ser usado com o ponte ao transplante em pacientes com insufi­ ciência biventricular grave. O LVAD Thoratec (Thoratec Corp., Pleasanton, CA) é um a bom ­ ba extracorpórea que bom beia o sangue de um a cânula grande loca­ lizada no ápice ventricular esquerdo através de um a cânula de fluxo de saída inserida na aorta ascendente. A bom ba em si fica em posição paracorpórea sobre o abdom e e é fixada a um carrinho-console com rodas, perm itindo deam bulação lim itada. A natureza extracorpórea dessa bom ba possibilita seu uso em adultos com m enor com pleição para os quais as bom bas intracorpóreas seriam grandes demais. O LVAD Novacor (W orldH eart Inc., O akland, CA) tam bém leva o sangue do ápice ven tricu lar esquerdo através de um a cânula e o bom beia para a ao rta ascendente através de u m a segunda cânula. Nesse dispositivo, a bom ba propriam ente dita é colocada em um bol­ so cirurgicam ente criado n a fáscia peritoneal do abdom e. Um fio de transm issão que se conecta a fonte de energia é instalado por m eio de um túnel subcutâneo cuja saída, em geral, é localizada no quadrante superior direito do abdom e. O LVAD XVE H eartM ate (T horatec Corp., Pleasanton, CA) é um dispositivo intracorpóreo para assistência ao ventrículo esquerdo com fio de transm issão externo. A bom ba é situada na parede ante­ rior do abdom e com um a cânula que atravessa o diafragm a. Há um a cânula de drenagem no ápice do ventrículo esquerdo e o sangue é ex­ pelido da bom ba para a aorta ascendente via enxerto de prótese sin­ tética. Esse dispositivo pode ser usado com o ponte até o transplante e os pacientes com o im plante podem aguardar fora do am biente h o s­ pitalar. O LVAD XVE H eartM ate é um dos dois dispositivos aprova­ dos pelo FDA para terapia de destino. O LVAS H eartm ate II (T horatec Corp., Pleasanton, CA), de for­ m a sem elhante, usa um a cânula de drenagem no ápice do ventrículo esquerdo para drenar sangue a u m a pequena câm ara onde o sangue é direcionado p or um m otor elétrico que faz girar um rotor para ace­ lerar o efluxo de sangue para a aorta ascendente (Fig. 235.2). Este dispositivo atualm ente é a única bom ba de fluxo axial aprovada pelo FDA para ser usada tanto com o tratam en to ponte até o transplante quanto com o terapia de destino. Há diversas outras bom bas de fluxo axial atualm ente sendo avaliadas. Esses dispositivos têm m enos com ­ ponentes móveis e fornecem fluxo de sangue não pulsátil. Todas as bom bas de fluxo axial atuais necessitam de conexões transcutâneas para energizar o m otor elétrico. Os dispositivos m ais recentes, de ter­ ceira geração, que tam bém produzem fluxo não pulsátil, trabalham com m ecanism o diferente daquele das bom bas de fluxo axial e atual­ m ente estão sendo avaliados. Tais dispositivos são ainda m enores que as bom bas de fluxo axial atualm ente disponíveis e seu m ecanism o de ação é m enos traum ático p ara as células sanguíneas o que talvez resulte em m aior durabilidade e m enos complicações a longo prazo.

Nos EUA há atualm ente qu atro dispositivos aprovados pelo FDA que são usados com o pontes até o transplante em adultos. Destes quatro, um tam bém está aprovado p ara uso com o tratam ento defini­ tivo ou suporte m ecânico de longo prazo ao coração. H á alguns o u ­ tros dispositivos que estão aprovados apenas para suporte de curto prazo nos casos que evoluam com choque cardíaco pós-cirúrgico, ou para pacientes com choque cardiogênico secundário a infarto agudo do m iocárdio ou m iocardite fulm inante; estes serão considerados aqui. N enhum dos dispositivos para uso a longo prazo é to ta lm e n ­ te im plantável e, em razão dessa necessidade de m an ter conexões transcutâneas, todos partilham o problem a de com plicações infec­

O uso desses dispositivos nos EUA está lim itado principalm ente aos pacientes com choque cardíaco pós-cirúrgico e àqueles que preci­ sam de um a “ponte” até o transplante. O s resultados obtidos com os dispositivos disponíveis com o ponte até o transplante são m uito bons, já que cerca de 75% dos pacientes m ais jovens conseguem ser transplantados no prazo de 1 ano e com taxas de sobrevivência pós-transplante excelentes. Os resultados publicados em 2001 pelo ensaio REMATCH (Random ized Evaluation o f M echanical A ssistance in the T reatm ent of

CIRCULAÇÃO ASSISTIDA PROLONGADA

Doenças do Sistema Cardiovascular

A era m o d ern a do suporte circulatório m ecânico rem onta a 1953, quando a circulação extracorpórea foi usada pela p rim eira vez no contexto clínico trazendo a possibilidade de breves períodos de su ­ porte circulatório para perm itir cirurgias abertas do coração. A partir de então, um a variedade de bom bas extracorpóreas foi desenvolvida para prom over o suporte circulatório p o r breves períodos. O uso de dispositivos m ecânicos para m anter a circulação p o r períodos supe­ riores a algum as horas inicialm ente evoluiu lentam ente, com o im ­ plante de um coração artificial em 1969 no Texas p o r Cooley. Esse paciente sobreviveu 60 horas até que houvesse disponibilidade de um órgão doado e foi, então, subm etido ao transplante. Infelizm ente o paciente veio a óbito po r com plicações pulm onares após o tra n s­ plante. Todo o cam po da substituição m ecânica do coração sofreu um longo hiato de 10 anos até a década de 1980, quando os corações artificiais foram reintroduzidos com m u ita publicidade; contudo, não produziram o efeito esperado no tratam ento da doença cardíaca term inal. Desde a década de 1970, em paralelo ao desenvolvim ento do coração artificial, houve pesquisa intensa p ara o desenvolvim ento de dispositivos m ecânicos de assistência ventricular (LVAD), capazes de prover auxílio m ecânico ao (e não substituição do) ventrículo in ­ suficiente (atualm ente novas versões de coração artificial total estão sendo testadas em ensaios clínicos prelim inares). E m bora concebidos inicialm ente com o alternativas para a subs­ tituição biológica do coração, os LVAD (na sigla em inglês) foram introduzidos com o “pontes” tem porárias até o transplante cardíaco - e ainda são em pregados principalm ente com essa finalidade —, nos candidatos em que a terapia clínica com eça a falhar antes que esteja disponível um coração doado. Vários dispositivos estão aprovados pelo U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA) e têm sido am pla­ m ente utilizados. Aqueles im plantáveis dentro do corpo são com pa­ tíveis com alta hospitalar e oferecem ao paciente a chance de viver em casa enquanto aguarda um coração doado. E m bora essa “ponte” seja bem -sucedida para o paciente isoladam ente, ela não resolve o p ro ­ blem a da escassez de doadores de corações e a m eta principal nesse cam po continua sendo o desenvolvim ento de um a alternativa razoá­ vel à substituição biológica do coração - um a terapia que seja am pla e facilm ente disponível e com boa relação custo-efetividade.

■ INDICAÇÕES E APLICAÇÕES ATUAIS PARA OS DISPOSITIVOS DE ASSISTÊNCIA VENTRICULAR Atualm ente, há duas indicações principais para assistência v e n tri­ cular a longo prazo. Prim eira, pacientes com insuficiência cardíaca crônica em estágio term inal são considerados elegíveis para suporte m ecânico se estiverem sob risco de m orte im inente po r choque cardiogênico. Segunda, os pacientes que tenham fração de ejeção v entri­ cular esquerda < 25%, V 0 2 m áxim o < 1 4 m L /K g/m in ou que sejam dependentes de agentes inotrópicos ou de balão intra-aórtico de contrapulsação, são elegíveis para suporte m ecânico. Q uando os pacien­ tes são candidatos a transplante, a assistência m ecânica à circulação é denom inada “ponte para transplante”. Por outro lado, se o paciente tiver um a contraindicação ao transplante de coração, o tratam ento com dispositivo é considerado definitivo, no que se convencionou cham ar “terapia de destino”.

1918

■ RESULTADOS

A orta B ateria externa

Ventrículo esquerdo

Do ventrículo esquerdo

Para a aorta

C ondutor C ontrolador do sistem a

LVAD com fluxo contínuo

R otor

C ondutor percutâneo

Figura 235.2

Fluxo de sangue E sta to r interno e a lin h ad o r do fluxo de sangue

Diagrama para o dispositivo de assistência ao ventrículo esquerdo HeartMate II. (Reproduzida, com autorização, de Thoratec Corp., Pleasanton, CA)

um a opção atraente quando com parada ao suporte inotrópico con­ tínuo. A avaliação inicial da terapêutica com dispositivo ponte até o transplante revelou m enor taxa de sobrevida pós-transplante q uan­ do com parada com o tratam en to clínico; contudo, os estudos mais recentes dem onstraram resultados sem elhantes após o transplante. Esses dados possivelm ente são secundários à tendência ao im plante precoce do dispositivo, antes de se terem iniciado lesões irreversíveis nos órgãos-alvo.

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Transplante Cardíaco e Circulação Assistida Prolongada

H eart Failure) com provaram que houve taxa de sobrevida um pouco m aior entre os pacientes com cardiopatia term inal não candidatos a transplante random izados para receber um LVAD XVE H eartM ate (em bora com taxa elevada de complicações, especialm ente n euroló­ gicas) em com paração com o grupo que recebeu terapêutica clínica contínua; esse resultado levou a um interesse renovado no uso de tais dispositivos com o substitutos não biológicos perm anentes para a função cardíaca, assim com o a aprovação pelo FDA de um dispo­ sitivo para esta aplicação. Esses resultados, p or sua vez, levaram o ISHLT a criar em 2002 um banco de dados sobre suporte circulatório m ecânico no qual são coletados voluntariam ente dados de 60 cen­ tros internacionais e sua m ais recente publicação continha os dados de 655 pacientes. Apenas 12% destes pacientes tiveram o dispositivo instalado com o terapia perm anente ou “de destino”, com taxas de so­ brevivência de apenas 65% em 6 m eses e de 34% em 1 ano. Em diversos trabalhos avaliou-se o benefício pro d u zid o pela terapia com LVAD com o ponte para o transplante, e os dados m ais recentes foram tirados de um a série com 133 pacientes subm etidos a im plante de um dispositivo H eartM ate II. Nesse grupo de pacien­ tes, 80% chegaram ao desfecho principal (definido com o sobrevida até o transplante, recuperação da função cardíaca ou prosseguim en­ to com o dispositivo de suporte) após 180 dias. C om o acúm ulo de experiência e m elhores resultados usando LVAD com o ponte até o transplante, a capacidade de m an ter a função dos órgãos-alvo e de lim itar a progressão da h ipertensão p u lm o n a r ou, até m esm o, de reduzir a resistência vascular pulm onar, fez da assistência m ecânica

M a n c in i D et al: Use of rapamycin slows progression of cardiac transplanta-

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Transplantation: Twenty-sixth official adult heart transplant report—2005. J Heart Lung Transplant 228: 1007,2009

1919

CAPÍTULO

236

Cardiopatias Congênitas no Adulto John S. Child Jamil Aboulhosn

Doenças do Sistema Cardiovascular

Há pouco m ais de cem anos, Sir W illiam Osler, em seu livro-texto clássico, The Principies and Practice do M edicine (New York, Appleton & Co, 1892, p. 659-663), devotou apenas cinco páginas às “Afecções Congênitas do Coração”, sendo que em sua prim eira frase desse capítulo declarou “sobre essas [doenças] o interesse clínico é lim itado um a vez que, em um a grande proporção dos casos, a anom alia é in ­ compatível com a vida e nos demais nada pode ser feito para rem ediar o problem a ou m esm o para aliviar os sintomas.” Felizmente ao longo do século que nos separa, houve considerável progresso na com preen­ são dos fundam entos desses distúrbios e no seu tratam ento efetivo. As m alform ações congênitas m ais com uns têm origem cardio­ vascular e estão associadas a causas m ultifatoriais com plexas de ordem genética e am biental, m as as aberrações crom ossôm icas e as m utações de gene único reconhecidas respondem por < 10 % das m al­ form ações cardíacas. As cardiopatias congênitas (CPC) ocorrem em aproxim adam ente 1 % dos nascidos vivos na população geral - cerca de 40.000 nascim entos/ano - m as ocorrem com m aior frequência (cerca de 4 a 5%) nos descendentes diretos de m ulheres portadoras de CPC. Em razão da im pressionante evolução no cam po da cirurgia ocorrida nos últim os 60 anos,* > 90% dos neonatos e crianças atin ­ gidos chegam a vida adulta; nos dias atuais m ulheres com CPC com frequência são capazes de gestar crianças após terem tido suas p ato ­ logias reparadas de form a com petente. D esta form a, a população de portadores de CPC vem crescendo constantem ente. M ulheres com doença da aorta (p. ex., coarctação da aorta ou síndrom e de M arfan) correm risco de dissecção aórtica. Pacientes com cardiopatia cianó­ tica, hipertensão pu lm o n ar ou síndrom e de M arfan com dilatação da raiz da aorta em geral devem ser aconselhadas a não engravidar; aquelas com lesões corrigíveis devem ser orientadas acerca dos riscos da gravidez com um a m alform ação não corrigida ponderados contra os riscos relacionados com a correção cirúrgica e gestação posterior. Nos EUA, vivem hoje mais de 1 m ilhão de adultos com CPC ope­ rada ou não operada; portanto, superam as 800.000 crianças po rta­ doras de CPC. C onsiderando que as curas cirúrgicas verdadeiras são raras e que os reparos - sejam eles paliativos ou corretivos - podem deixar resíduos, seqüelas ou complicações, a m aioria desses pacientes requer algum nível de vigilância especializada ao longo de toda a vida. As alterações anatôm icas e fisiológicas do coração e da circula­ ção, causadas p or qualquer CPC específica, não são estáticas e, ao contrário, evoluem do período p ré-natal até a idade adulta. M al­ form ações que são benignas ou não detectadas na infância podem causar m anifestações clínicas significativas no adulto. Por exemplo, um a valva aórtica bicúspide congênita funcionalm ente norm al pode sofrer espessam ento e calcificação com o tem po, causando esteno­ se aórtica significativa; um s h u n t esq uerdo-direito produzido por com unicação interatrial (CIA) e inicialm ente b em -tolerado pode causar descom pensação cardíaca ou hipertensão pulm onar som ente após a quarta ou quinta décadas de vida.

DESENVOLVIMENTO D0 CORAÇÃO (Veja tam b é m o Cap. 224.) A CPC geralmente resulta de desenvolvim ento em brionário aberran­ te de um a estru tura n orm al ou da im possibilidade dessa estrutura de progredir além de um estágio inicial do desenvolvim ento fetal ou em brionário. * N. de R.T.: A tualm ente.

1920

Essa breve seção tem com o objetivo apresentar o leitor ao desen­ volvim ento norm al para que as m alform ações possam ser m ais bem com preendidas; necessariam ente não será um a revisão completa. A cardiogênese é um processo de sintonia fina e controle transcricional p or parte de um grupo com plexo de proteínas regulatórias que ativam ou inibem seus genes-alvo dependendo do local e do período no processo de desenvolvim ento. C om cerca de três sem anas de d e ­ senvolvim ento em brionário, form am -se dois cordões cardíacos que se tornam canalizados; nesse m om ento, o tubo cardíaco prim ordial se desenvolve a p a rtir de duas origens (crescente cardíaco ou prim ei­ ro cam po do coração, m esoderm a faríngeo ou segundo cam po car­ díaco); aos 2 1 dias ocorre a fusão, com início da extrem idade cranial, para a form ação de um único tubo cardíaco. O tubo cardíaco então sofre alongam ento e desenvolve constrições isoladas com os seguin­ tes segm entos segundo sua localização da extrem idade caudal para a cranial: seio venoso que recebe as veias um bilical, vitelina e cardinal com um ; átrio, ventrículo, bulbo cardíaco, tronco arterial, saco aórtico e os arcos aórticos. O tubo cardíaco é fixo ao seio venoso e às extre­ m idades arteriais. Subsequentem ente, nas sem anas seguintes, o crescim ento dife­ renciado das células faz o tu b o se alongar e en cu rv ar para form ar um “S” com a porção bulboventricular m ovendo-se para a direita e o átrio e o seio venoso m ovendo-se no sentido p osterior para o v en trí­ culo. Á trio e ventrículo prim itivos com unicam -se po r m eio do canal atrioventricular a p artir do qual desenvolve-se o coxim endocárdico em duas partes (ventral e dorsal). Os coxins sofrem fusão e dividem o canal atrioventricular para form ar duas entradas atrioventriculares e tam bém m igram para ajudar na form ação o septo ventricular. O átrio prim itivo é dividido prim eiro p o r u m a m em brana tipo septo p r im u m , que cresce p a ra baixo a p a rtir da parede sup erior dos co­ xins; à m edida que essa fusão ocorre, a porção m édia é reabsorvida no centro form ando o ostiu m se c u n d u m . À direita do septo p r im u m , um a segunda m em brana septo se c u n d u m cresce para baixo a p artir da parede ventral-cranial na direção dos coxins - m as sem alcançá-los - e cobre a m aio r parte, m as não todo, do o stiu m se cu n d u m , resultando em u m a aba do fo r a m e oval. O v e ntrículo prim itivo é dividido p o r u m a seqüência h a rm ô n ica de eventos. O septo interventricular cresce na direção dos coxins que form am um septo de entrada superior; entre as duas porções há um orifício denom inado foram e interventricular. O s ventrículos direito e esquerdo com eçam a se desenvolver lado a lado, e os átrios e suas respectivas valvas de entrada alinham -se sobre seus ventrículos. Finalm ente, as duas p a r­ tes do septo se fundem com as cristas bulboventriculares que, tendo septado o tronco arterial, estenderam -se aos ventrículos. O bulbo cardíaco divide-se em u m a porção subaórtica quando a crista m u s­ cular é reabsorvida, en q u an to a secção sub p u lm o n ar sofre alonga­ m ento se sua crista m uscular. A divisão em espiral do tronco arterial com um prom ove a rotação com a linham ento da artéria pulm o n ar e da aorta sobre suas respectivas vias de saída, com a valva aórtica m ovendo-se p o sterio rm en te sobre a via de saída do ventrículo es­ querdo (VE), e a valva p u lm o n ar anteriorm ente sobre a via de saída do ventrículo direito (VD ), com um a relação de entrelaçam ento e n ­ tre as duas grandes artérias. Cedo no desenvolvim ento, os sistem as venosos são bilaterais e si­ m étricos e penetram nos dois cornos dos seios venosos. Finalm ente, exceto pelo seio coronário, a m aior p arte das porções esquerdas e o corno esquerdo do seio venoso sofrem regressão e o sistem a venoso sistêmico passa a d ren ar no corno direito via veias cavas inferior e superior. O sistem a venoso pulm onar, que inicialm ente conecta-se ao sistem a venoso sistêm ico, desenvolve-se a p a rtir de brotos com origem nos pulm ões prim ordiais e se fundem na confluência venosa pulm onar. A partir de então, regride a conexão com o sistema venoso sistêmico. Sim ultaneam ente, um a projeção da parede posterior do átrio esquerdo (a veia p u lm o n a r co m u m ) cresce em sentido posterior para unir-se à confluência que se to rn a, então, p arte da parede do átrio esquerdo. O tronco arterial e o saco aórtico inicialm ente desenvolvem seis pares de arcos sim étricos que se curvam posteriorm ente para form ar

1 as aortas dorsais pareadas. Neste capítulo não apresentarem os um a descrição detalhada da regressão seletiva de alguns desses arcos. Em resum o, esse processo resulta no desenvolvim ento do terceiro arco para form ar as artérias carótidas internas, do quarto arco esquerdo resultando em crossa da aorta e artéria subclávia direita, e parte do sexto arco que evolui com o dueto arterioso patente. As duas aortas torácicas dorsais se fundem no abdom e com persistência da aorta dorsal esquerda.

MALFORMAÇÕES CARDÍACAS ESPECÍFICAS

■ COMUNICAÇÃO INTERATRIAL A com unicação interatrial (CIA) é um a anom alia cardíaca congênita com um que pode se m anifestar apenas na fase adulta e que ocorre mais frequentem ente nas m ulheres. A CIA do tipo seio venoso ocorre no septo atrial alto, nas proxim idades da entrada da veia cava supe­ rior no átrio direito e com um ente está associada à conexão anôm ala das veias pulm onares provenientes do pulm ão direito com a junção da veia cava superior ou com o átrio direito. A CIA tipo o stium p rim u m ocorre adjacente às valvas atrioventriculares, sendo que qual­ quer um a delas pode estar deform ada ou incom petente. As CIA tipo o stiu m p r im u m são com uns nos pacientes com síndrom e de Down; as anom alias m ais com plexas do septo a trioventricular com valva atrioventricular com um e falha posterior na parte basal do septo interventricular são m ais características dessa anorm alidade crom ossômica. A CIA mais com um envolve a fossa oval, localiza-se na região interm ediária do septo e é conhecida com o tipo o stiu m secu n d u m . Essa m alform ação não deve ser confundida com o fo r a m e oval p e r­ sistente. N orm alm ente, a obstrução anatôm ica do foram e oval ocorre

QUADRO 236.1

Cardiopatias congênitas de complexidade

Comunicação interatrial tipos ostium primum ou seio venoso Drenagem venosa pulm onar anômala, total ou parcial Defeitos no canal atrioventricular (parcial ou total) Comunicação interventricular, com plicada (p. ex., valvas ausentes ou anormais ou com lesões obstrutivas associadas, insuficiência aórtica) Coarctação da aorta Estenose da valva pulm onar (moderada a grave) Obstrução ínfundibular significativa da via de saída do ventrículo direito Insuficiência da valva pulm onar (moderada a grave) Persistência do dueto arterioso (sem fecham ento) - m oderada a ampla Fístula/aneurism a do seio de Valsalva Estenose aórtica subvalvar ou supravalvar

depois do seu fecham ento funcional no período pós-natal imediato, m as a “persistência residual” é um a variação norm al; o term o CIA pressupõe um a anorm alidade efetiva do septo atrial e implica patência anatôm ica e funcional. A am plitude do s h u n t esquerdo-direito depende das dim ensões da CIA, das propriedades diastólicas dos ventrículos, bem com o da im pedância relativa nas circulações p u lm o n a r e sistêm ica. O sh u n t esquerdo-direito gera sobrecarga diastólica do ventrículo direito e hiperfluxo sanguíneo pulm onar. Os pacientes com CIA geralm ente são assintom áticos nos p ri­ m eiros anos de vida, em bora possa haver sinais de retardo no d e ­ senvolvim ento físico e m aior suscetibilidade a infecções respiratórias; em um a idade m ais avançada, m uitos pacientes desenvolvem sinto­ m as cardiorrespiratórios. Após a q uarta década de vida, um a p orcen­ tagem significativa desenvolve arritm ias atriais, hipertensão arterial pulm onar, sh u n t circulatório bidirecional e depois direito-esquerdo, e insuficiência cardíaca direita. Os pacientes expostos à hipoxem ia am biental crônica das altitudes elevadas tendem a apresentar h ip er­ tensão p u lm o n ar m ais cedo. Em pacientes m ais idoso s, o sh u n t esquerdo-direito através da CIA aum enta à m edida que a h ip erten ­ são arterial sistêmica progressiva e/ou a doença arterial coronariana (DAC) reduzem a com placência do ventrículo esquerdo.

Cardiopatias Congênitas no Adulto

Os Q u a d ro s 236.1, 236.2 e 236.3 classificam as m alform ações das CPC com o sim ples, in te rm ed iária s ou com plexas. As m alfo rm a ­ ções sim ples geralm ente são lesões únicas com um s h u n t ou um a m alform ação valvar. As interm ediárias são aquelas que apresentam dois ou m ais defeitos sim ples. As com plexas em geral apresentam com ponentes de um a m alform ação interm ediária associados a um a anatom ia cardíaca e vascular m ais com plexa, frequentem ente com cianose e com plexos de transposição. O objetivo desses q u adros é indicar quando se faz necessário o e n ca m in h a m e n to do paciente para um especialista. Os pacientes com C PC com plexa (incluindo a m aioria das cirurgias “nom ead as” que geralm ente estão relacio­ nadas com as CPC com plexas) devem sem pre ser aco m p an h ad o s paralelam ente em centro especializado em C PC p a ra adultos. Os pacientes com lesões in term ed iárias devem ser avaliados in icial­ m ente p or um cardiologista e acom panhados de form a in te rm iten ­ te p o r u m especialista da área. O s pacientes p o rtad o re s de lesões sim ples com frequência podem ser tratadas p o r um in te rn ista bem preparado, ou p o r um cardiologista generaüsta, em b o ra seja aco n ­ selhável que se façam consultas ocasionais com u m cardiologista especialm ente form ado p ara o aco m p an h a m en to de adultos com cardiopatia congênita.

QUADRO 236.2 intermediária

Exame físico O exam e físico geralm ente revela im pulso v entricular direito p ro ­ em inente e pulsação arterial p u lm o n a r palpável. A prim eira bulha cardíaca m ostra-se norm al ou desdobrada com acentuação do som de fecham ento da valva tricúspide. O hiperfluxo pela valva p u lm o ­ n a r é responsável pelo sopro m esossistólico pulm onar. A segunda bulha cardíaca apresenta desdobram ento am plo e relativam ente fixo com a respiração. O sopro m esodiastólico retum bante, mais audível no quarto espaço intercostal e ao longo da borda esternal esquerda, reflete hiperfluxo pela valva tricúspide. N os pacientes com CIA tipo

Cardiopatias congênitas simples em adultos

Doença nativa Doença valvar aórtica congênita não com plicada

QUADRO 236.3

Doença congênita leve na valva m itral (p. ex., valva em para-quedas, fenda nos folhetos)

Cardiopatias congênitas cianóticas (todas as formas)

Cardiopatias congênitas complexas em adultos

Comunicação interatrial pequena não com plicada

Síndrome de Eisenmenger

Comunicação interventricular pequena não com plicada

Anom alia de Ebstein

Estenose pulm onar leve

Tetraiogia de Fallot ou atresia pulm onar (todas as form as)

Patologias reparadas

Transposição das grandes artérias

Canais arteriais previamente ligados ou obstruídos

Ventrículo único; atresias tricúspide ou m itral

Comunicação interatrial tipos ostium secundum ou seio venoso reparadas sem deixar resíduos

Dupla via de saída do ventrículo

Comunicação interventricular reparada sem deixar resíduos

Cirurgias de Fontan ou Rastelli

Truncus arteriosus

1921

o stiu m p r im u m , a presença de sopro apical holossistólico indica in ­ suficiência m itral ou tricúspide associada, ou com unicação interven­ tricular (CIV). Esses achados m odificam -se quando a elevação da resistência vascular pulm onar dim inui o sh u n t esquerdo-direito. Os sopros de ejeção p ulm onar e de regurgitação tricúspide dim inuem em in te n ­ sidade, o com ponente pulm onar da segunda bulha e o ruído de eje­ ção sistólica são acentuados, os dois com ponentes da segunda b u ­ lha podem sobrepor-se e surge um sopro diastólico de insuficiência pulm onar. Cianose e baqueteam ento digital acom panham o desen­ volvim ento do sh u n t direito-esquerdo (veja “C om unicação Interven­ tricular” adiante). Nos adultos com CIA e fibrilação atrial, os achados do exame físico podem ser confundidos com sinais de estenose m itral e h ip er­ tensão pulm onar, tendo em vista que o sopro tricúspide e a segunda bulha am plam ente desdobrada p odem ser confundidos, respecti­ vam ente, com o sopro diastólico da estenose m itral e o “estalido de abertura” da valva mitral.

Eletrocardiografia

Doenças do Sistema Cardiovascular

Nos pacientes com CIA tipo o stium se cu n d u m , o eletrocardiogram a (ECG) geralm ente m ostra desvio do eixo para a direita e um padrão rSr' nas derivações precordiais direitas representando dilatação da via de saída do VD. Alguns pacientes com CIA tipo seio venoso apre­ sentam m arca-passo atrial ectópico ou bloqueio atrioventricular do prim eiro grau. Nos pacientes com CIA tipo o stium p r im u m , o defeito da condução no VD geralm ente é acom panhado de desvio do eixo para a esquerda e orientação superior com rotação anti-horária do com plexo QRS no plano frontal. G raus variáveis de h ipertrofia ou dilatação de VD e átrio direito (AD) podem ocorrer em cada tipo de anom alia, de acordo com o grau de elevação da pressão arterial pul­ m onar. A radiografia de tórax m ostra aum ento de átrio e ventrículo direitos e da artéria pulm onar e seus ram os; a acentuação da tram a vascular pulm onar do sh u n t direito-esquerdo fica reduzida quando o paciente evolui com doença vascular pulm onar.

Ecocardiografia Esse exame dem onstra dilatação do AD, do VD e da artéria p u lm o ­ nar, com m ovim entos anorm ais (paradoxais) do septo interventricu­ lar na presença de sobrecarga volum étrica significativa do coração direito. A CIA pode ser observada diretam ente por m eio de imagens

bidim ensionais, com fluxo colorido ou com ecocontraste. Na m aioria das instituições, a ecocardiografia bidim ensional com D oppler em cores substituiu o cateterism o cardíaco. A ecocardiografia transeso­ fágico estará indicado se os resultados do exame transtorácico forem inconclusivos, o que ocorre com um ente em pacientes com com uni­ cação do tipo seio venoso, ou durante procedim ento para fecham en­ to da com unicação po r m eio de cateter (Fig. 236.1). O cateterism o cardíaco deverá ser realizado se houver inconsistências nos dados clínicos, suspeita de hipertensão p ulm onar significativa ou de m al­ form ações associadas, ou possibilidade de DAC.

TRATAMENTO

Comunicação interatrial

O reparo cirúrgico (geralm ente com rem endo de pericárdio ou de m aterial protético) ou o fecham ento usando um dispositivo in ­ troduzido po r cateter percutâneo, se a CIA tiver tam anho e for­ m ato adequados, deve ser realizado em todos os pacientes com CIA tipo ostium secu n d u m , não com plicada, com sh u n t esquerdo-direito significativo, isto é, com razão entre os fluxos pulm onar e sistêmico > 2 :1 . Desde que não haja hipertensão pulm onar grave, podem ser esperados resultados excelentes com risco baixo m es­ m o nos pacientes com m ais de 40 anos. Nos casos com CIA tipo ostiu m p r im u m , a presença de um a fenda na valva m itral pode requerer reparo cirúrgico adicional ao fecham ento da CIA com rem endo. O fecham ento não deve ser realizado em pacientes com falhas pequenas e sh u n ts esquerdo-direito triviais, ou em indiví­ duos com doença vascular pu lm o n ar grave sem sh u n t esquerdo-direito significativo. Os pacientes com CIA tipos seio venoso ou ostium secundum raram ente m orrem antes da quinta década de vida. D urante a quin­ ta e sexta décadas, a incidência de sintom as progressivos aumenta significativamente, em geral causando lim itações físicas graves. O tratam ento clínico deve incluir erradicação imediata das infecções respiratórias, uso de agentes antiarrítm icos para fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular, m edidas habituais para controle da hipertensão arterial, e tratam ento de eventuais doença arterial co­ ronariana ou insuficiência cardíaca congestiva (Cap. 234). O risco de endocardite infecciosa é m uito baixo, a m enos que a anomalia esteja complicada por insuficiência valvar ou tenha sido reparada recentem ente com rem endo ou dispositivo (Cap. 124).

m

é A

Figura 236.1 Comunicação interatrial tipo ostium secundum . Ecocardio­ grama transesofágico de uma CIA tipo ostium secundum e o dispositivo de fecha­ mento. A. É apresentada a comunicação interatrial (CIA) entre o átrio esquerdo (AE)

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e o átrio direito (AD). B. 0 dispositivo implantado via cateter percutâneo obstruiu a comunicação. VCI, veia cava inferior; VCS, veia cava superior.

Comunicação interventricular

observados. Estudos hem odinâm icos e angiográficos ocasionalm ente serão necessários para avaliar o estado do leito vascular pulm onar e esclarecer detalhes acerca da alteração anatôm ica.

TRATAMENTO

Comunicação interventricular

A cirurgia não está indicada em pacientes com pressões arteriais pulm onares norm ais e sh u n ts p equenos (razões entre os fluxos pulm onar e sistêmico < 1,5 a 2:1). O reparo cirúrgico ou o fecha­ m ento transcateter estão indicados quando há sh u n t esquerdo-direito m oderado a grave com razão entre os fluxos pulm onar e sistêmico > 1,5:1 ou 2:1, desde que não haja níveis proibitivam en­ te altos de resistência vascular pulm onar.

Nos pacientes com CIV e Eisenm enger, os vasodilatadores arte ­ riais pulm onares e o transplante de um pulm ão com reparo do defei­ to intracardíaco ou o transplante card íaco -p u lm o n ar total m ostraram -se prom issores para m elhora dos sintom as (Cap. 235 e 266). A hipoxem ia crônica das C PC cianóticas resulta em eritrocitose secun­ dária causada pelo aum ento na produção de eritropoetina (Cap. 35). O term o p olicitem ia não é exato; as contagens de leucócitos e plaquetas são norm ais ou baixas. A eritrocitose com pensada com equilíbrio de hem atócrito raram ente causa sintom as de hiperviscosidade com hem atócritos < 65% e, ocasionalm ente, nem m esm o com hem atócritos < 70%. Por esse m otivo, a flebotom ia terapêutica raram ente é necessária em casos com eritrocitose com pensada. Por outro lado, os pacientes com eritrocitose descom pensada não estabelecem equilí­ brio e seus hem atócritos têm co m p o rtam en to instável com valores crescentes e sintom as recorrentes de hiperviscosidade. A flebotom ia terapêutica, um a faca de dois gum es, proporciona alívio tem porário de sintom as, m as reduz o aporte de oxigênio, produz instabilidade no hem atócrito e complica o problem a com depleção de ferro. Os sinto­ m as da deficiência de ferro geralm ente são indistinguíveis daqueles causados p or hiperviscosidade; os sintom as progressivos após flebotom ias recorrentes geralm ente são causados p o r depleção de ferro com m icrocitose hipocrôm ica. C om a depleção de ferro aum enta o núm ero de glóbulos verm elhos h ipocrôm icos de m en o r volum e (m icrocitose) com m enor capacidade de tran sp o rta r oxigênio e de se deform ar na m icrocirculação; com o aum ento do seu núm ero em re­ lação ao volum e plasm ático, a viscosidade aum enta em com paração a um hem atócrito equivalente form ado p o r células maiores, saturadas de ferro e deform áveis. Dessa form a, a eritrocitose com depleção de ferro resulta em m ais sintom as causados p o r redução do aporte de oxigênio aos tecidos. A h em o stasia é a n o rm al nos pacien tes com C PC cianótica, o que em parte po d e ser explicado pelo aum ento no volum e san­ guíneo e aum ento dos capilares, anorm alidades na função plaquetária e sensibilidade ao AAS ou a agentes anti-inflam atórios não esteroides, assim com o a ano rm alid ad es nos sistem as intrínseco e extrínseco da coagulação. C om frequência os contraceptivos orais são contraindicados para m ulheres com cianose em razão do m aior risco de trom bose vascular. Os adultos com C PC cianótica não pa­ recem ter risco aum entado de AVE a não ser que sejam subm etidos a excesso injustificável de flebotom ias, uso inapropriado de AAS ou anticoagulantes ou que apresentem arritm ias atriais ou endocardi­ te infecciosa. Os sintom as de hiperviscosidade p odem ocorrer em qualquer paciente cianótico com eritrocitose caso haja desidratação com redução do volum e plasm ático. Para os pacientes com h ip er­ viscosidade que não seja causada p o r desidratação ou deficiência de ferro o procedim ento de flebotom ia é realizado em am bulatório com rem oção de 500 mL de sangue ao longo de 45 m inutos e reposição isovolum étrica com solução isotônica. A flebotom ia aguda sem re ­ posição de volum e é um procedim ento contraindicado. A repleção de ferro nos casos com eritrocitose descom pensada com depleção de ferro reduz os sintom as relacionados com a deficiência, m as deve ser feita gradualm ente p ara evitar a um ento excessivo do hem atócrito e a hiperviscosidade resultante.

Cardiopatias Congênitas no Adulto

A CIV é um a das m alform ações cardíacas m ais com uns, seja com o defeito isolado ou com o com ponente de um conjunto m ais am plo de anomalias. Em geral, a CIV é única e localizada na parte m em branosa ou m édio-m uscular do septo. O distúrbio funcional depende das dim ensões da com unicação e do estado da circulação vascular p u l­ monar. G eralm ente, apenas as CIV pequenas a m oderadas são detec­ tadas inicialm ente na idade adulta, pois, em sua m aioria, os pacientes com grandes CIV isoladas são encam inhados para tratam ento clínico ou cirúrgico já nos prim eiros anos de vida. A história natural das CIV é m uito variável, desde seu fecham en­ to espontâneo até insuficiência cardíaca congestiva com m orte nos prim eiros m eses de vida. Nesse espectro clínico, é possível encontrar obstrução vascular pulm onar, obstrução da via de saída do VD, in ­ suficiência aórtica ou endocardite infecciosa. O fecham ento espon­ tâneo é mais com um em pacientes que nasceram com pequenas CIV e, na m aioria dos casos, ocorre no início da infância. O leito vascular pulm onar com frequência é um determ inante im p o rtan te p ara as m anifestações e evolução clínicas de um a dada CIV e para a viabili­ dade do reparo cirúrgico. A elevação da pressão arterial p ulm onar é causada p or aum ento do fluxo sanguíneo e/ou da resistência arterial pulm onar, sendo este últim o geralm ente conseqüência de alterações estruturais obstrutivas no leito vascular pulm onar. N os pacientes portadores de hipertensão pulm onar grave, é im portante quantificar e com parar fluxos e resistências sistêm icos e pulm onares. A d e n o ­ m inação sín d ro m e de E isen m en g er aplica-se a pacientes com um a grande com unicação entre as circulações nos níveis aorto-pulm onar, v entricular ou atrial e sh u n t bidirecional ou pred o m in an tem en te direito-esquerdo em razão de aum ento da resistência e hipertensão pulm onar do tipo obstrutiva. Os pacientes com CIV am plas e hip erten são p u lm o n a r cons­ tituem o grupo de risco m ais elevado para o desenvolvim ento de obstrução vascular pulm onar. As grandes CIV devem ser corrigidas cirurgicam ente nos prim eiros anos de vida, quando a doença vas­ cular pulm onar é reversível ou ainda não está presente. N os pacien­ tes com síndrom e de Eisenm enger os sintom as detectados na idade adulta são dispnéia aos esforços, dor torácica, síncope e hem optise. O sh u n t direito-esquerdo causa cianose, baqueteam ento e eritrocitose (ver adiante). O grau de elevação da resistência vascular pu lm o n ar antes da intervenção cirúrgica é um fator fundam ental a determ inar o prognóstico. Se o valor da resistência vascular pulm onar for equi­ valente a 33% ou m enos do valor sistêmico, será surpreendente que a doença vascular pulm onar continue a progredir depois do tratam en ­ to cirúrgico; entretanto, se já houver aum ento m oderado a grave da resistência vascular pulm onar antes da cirurgia, o m ais com um é que não se observe qualquer m odificação do quadro após o procedim en­ to ou que a evolução seja a progressão da doença vascular pulm onar. A gravidez está contraindicada nas pacientes com síndrom e de Ei­ senm enger. A saúde da m ãe correrá m ais riscos se ela for p o rta d o ­ ra de lesão cardiovascular associada a doença vascular p u lm o n ar e hipertensão pulm onar (p. ex., fisiologia de E isenm enger ou estenose m itral) ou obstrução da via de saída do VE (p. ex., estenose a ó rti­ ca), mas tam bém há risco de m orte com qualquer m alform ação que possa causar insuficiência cardíaca ou arritm ia hem odinam icam ente relevante. O feto corre m ais risco quando há cianose, insuficiência cardíaca ou hipertensão p ulm onar m aternas. Cerca de 5 a 10% dos lactentes que se apresentam com sh u n ts esquerdo-direito m oderados a graves desenvolvem obstrução da via de saída do VD. C om o tem po, à m edida que a obstrução da via de saída subvalvar do VD avança, as m anifestações clínicas dos pacien­ tes cuja CIV se m antenha com tam anho razoável passam a se asse­ m elhar às da tetraiogia de Fallot cianótica. Em aproxim adam ente 5% dos pacientes, a regurgitação valvar aórtica resulta de insuficiência de tecido nas cúspides ou de prolapso das cúspides p ara d entro da com unicação interventricular; nesses casos, a insuficiência aórtica complica o quadro e dom ina a evolução clínica. O ecocardiogram a bidim ensional com D oppler espectral em cores define o núm ero e a localização das com unicações interventriculares e eventuais anom a­ lias associadas assim com o a fisiologia hem odinâm ica dos defeitos

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Persistência do dueto arterioso

Doenças do Sistema Cardiovascular

O dueto arterioso é um vaso que se estende entre a bifurcação da ar­ téria pulm onar e o segm ento da aorta im ediatam ente distai à artéria subclávia esquerda. N orm alm ente, esse canal vascular perm anece aberto no feto, mas se fecha im ediatam ente após o nascim ento. O fluxo pelo dueto arterioso é determ inado pelas relações de pressão e resistência entre as circulações pulm onar e sistêmica, bem com o pela área transversa e pelo com prim ento do dueto. N a m aioria dos adultos com essa anomalia, as pressões pulm onares são norm ais, e gradiente e s h u n t entre aorta e artéria pulm onar persistem ao longo de todo o ciclo cardíaco, resultando em um frêm ito típico e em um sopro con­ tínuo de “m aquinaria”, com acentuação ao final da sístole, na borda esternal superior esquerda. Os adultos que nasceram com sh u n ts esquerdo-direito graves pelo dueto arterioso geralm ente apresentam obstrução vascular pulm onar (síndrom e de Eisenm enger) com hiper­ tensão pulm onar, sh u n t direito-esquerdo e cianose. A doença vascular pulm onar grave provoca a inversão do fluxo através do dueto arterio­ so; o sangue não oxigenado é desviado para a aorta ascendente; e os dedos dos pés (mas não os dedos das m ãos) tornam -se cianóticos e apresentam baqueteam ento, sinal conhecido com o cianose diferencial. As principais causas de m orte dos adultos com persistência do dueto arterioso são insuficiência cardíaca e endocardite infecciosa; em al­ guns casos, a obstrução vascular pulm onar grave pode causar dilata­ ção aneurism ática, calcificação e ruptura do dueto arterioso.

TRATAMENTO

Persistência do dueto arterioso

N a ausência de doença vascular p u lm o n a r grave e s h u n t sa n ­ guíneo predom inantem ente esquerdo-direito, o dueto arterioso persistente deve ser ligado ou seccionado cirurgicam ente. O fe­ cham ento po r cateter usando espirais, botões, tam pões e guardac h u v a s tornou-se um a prática com um para as anom alias que tenham o form ato apropriado. As abordagens cirúrgicas torácicas são consideradas experim entais. A cirurgia deve ser postergada vários m eses nos pacientes com endocardite infecciosa cujo tra ­ tam ento tenha sido efetivo, um a vez que o dueto arterioso pode m anter-se um pouco edem atoso e friável.

Shunts entre a raiz da aorta e o coração direito As três causas mais com uns de sh u n ts entre a raiz da aorta e o cora­ ção direito são aneurism a congênito do seio aórtico de Valsalva com fístula, fístulas arteriovenosas coronarianas e origem anôm ala da a r­ téria coronária esquerda no tronco pulm onar. O a n eu rism a do seio aórtico de Valsalva é form ado pela separação ou falha de fusão entre a túnica m édia da aorta e o anel da valva aórtica. Em geral, a ruptura ocorre na terceira ou quarta décadas de vida; na m aioria dos casos, a fístula aortocardíaca situa-se entre a cúspide coronariana direita e o ventrículo direito, m as às vezes, quando a cúspide não coronariana é acom etida, a fístula drena para o átrio direito. U m a ru p tu ra abrupta causa dor torácica, pulso célere, sopro contínuo acentuado na diás­ tole e sobrecarga de volum e no coração. O diagnóstico é confirm ado pelo ecocardiogram a bidim ensional com D oppler; o cateterism o car­ díaco quantifica o sh u n t esquerdo-direito e a aortografia torácica d e ­ m onstra a fístula. O tratam ento clínico tem com o objetivos controlar a insuficiência cardíaca, as arritm ias ou a endocardite. Na cirurgia, o aneurism a é fechado e am putado, e a parede aórtica religada ao coração por sutura direta ou com retalho ou prótese. A fís tu la arteriovenosa co ro n a ria n a , u m a anom alia incom um , consiste em com unicação entre a artéria coronária e outra câm ara cardíaca, geralm ente o seio coronariano, o átrio direito ou o v en trí­ culo direito. Em geral, o sh u n t é pequeno e a irrigação sanguínea do m iocárdio não é com prom etida; se o sh u n t for grande, pode haver síndrom e de “roubo” coronário com isquem ia m iocárdica e, possivel­ m ente, angina ou arritm ias ventriculares. As com plicações possíveis são endocardite infecciosa, trom bose com obstrução ou em bolização distai e infarto do m iocárdio, ru p tu ra da fístula aneurism ática e, em

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casos raros, hipertensão pulm o n ar e insuficiência cardíaca. Os p a ­ cientes assintom áticos geralm ente são encam inhados para avaliação mais detalhada porque apresentam sopro contínuo, intenso e super­ ficial nos terços inferior ou m édio do esterno. A ecocardiografia com D oppler dem onstra a área de drenagem ; se o po n to de origem for proxim al, p oderá ser detectado pela ecocardiografia bidim ensional. As técnicas de angiografia (cateterism o clássico, angiotom ografia ou angiorressonância m agnética) p erm item avaliar as dim ensões e ca­ racterísticas anatôm icas do trajeto fistular, que pode ser fechado por sutura ou obstrução transcateter. A terceira anom alia que causa s h u n t entre a raiz da aorta e o co­ ração direito é a origem a n ô m a la da a rté ria coronária esquerda na artéria pulm onar. Infarto e fibrose do m iocárdio com um ente levam ao óbito no prim eiro ano de vida, m as até 20% dos pacientes sobre­ vivem até a adolescência e p or m ais tem po sem correção cirúrgica. O diagnóstico é confirm ado pelos sinais ECG de infarto m iocárdico anterolateral e de hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE). O trata­ m ento dos adultos consiste em cirurgia de bypass arterial coronaria­ no com enxerto de artéria m am ária in tern a ou veia safena aplicado na artéria coronária.

Estenose aórtica congênita As m alform ações que causam obstrução da via de saída do VE são estenose congênita da valva aórtica, estenose subaórtica isolada ou estenose aórtica supravalvar. A valva aórtica bicúspide é m ais com um no sexo m asculino. A form a congênita, que inicialm ente pode ser funcionalm ente norm al, é um a das m alform ações cardíacas m ais com uns, p o d e n d o passar despercebida nos prim eiros anos de vida. C om o as valvas bicúspides podem evoluir com estenose ou com regurgitação ou transform ar-se em focos de endocardite infecciosa, nos adultos m ais idosos pode ser difícil distinguir esta lesão da doença valvar aórtica adquirida de­ generativa calcificada ou reum ática. A dinâm ica do fluxo sanguíneo associada a u m a valva aórtica rígida e deform ada congenitam ente geralm ente leva ao espessam ento das cúspides e à calcificação nas fases m ais avançadas da vida. A ob stru ção hem od in am icam en te significativa causa hipertrofia concêntrica da parede do VE. A aorta ascendente geralm ente m ostra-se dilatada, condição descrita errone­ am ente com o “dilatação pós-estenótica”, e que pode ser explicada p or anorm alidades histológicas na cam ada m édia aórtica, sem elhantes às encontradas na síndrom e de M arfan, p o d en d o evoluir com dissec­ ção aórtica. O diagnóstico deve ser feito com a ecocardiografia, que revelará a m orfologia da valva e da raiz aórticas, além de quantificar a gravidade da estenose ou da regurgitação. P a ra u m a abordagem m ais com pleta sobre as m anifestações clínicas e anorm alidades h e ­ m odinâm icas, ver o Cap. 237.

TRATAMENTO

Estenose da valva aórtica

O tratam ento clínico inclui m edidas profiláticas para endocardi­ te infecciosa e, nos pacientes com redução da reserva cardíaca, uso de digoxina e diuréticos com restrição da ingestão de sódio até que possam ser operados. Os pacientes com dilatação da raiz aórtica podem necessitar de betabloqueadores. A substituição da valva aórtica está indicada em adultos com obstrução crítica (ou seja, área da valva aórtica < 0,45 cm 2/m 2) com sintom as secun­ dários à disfunção VE ou isquem ia m iocárdica, ou que tiverem sinais hem odinâm icos de disfunção do VE. Nas crianças ou nos adolescentes assintom áticos, ou nos adultos jovens com estenose aórtica crítica sem calcificação valvar e que não apresentem essas m anifestações clínicas, a valvoplastia com balão aórtico geral­ m ente é eficaz (Cap. 246). Se a cirurgia estiver contraindicada em pacientes idosos em razão de algum a com plicação clínica, com o câncer ou insuficiências renal ou hepática, a valvoplastia com balão p oderá p ro d u z ir m elhora tem porária. Nos pacientes com insuficiência cardíaca grave esse procedim ento po d e ser usado com o ponte até a substituição da valva aórtica.

Estenose subaórtica. A estenose subaórtica distinta é form ada p or um diafragm a m em branoso ou anel fibrom uscular que circunda a via de saída do VE pouco abaixo da base da valva aórtica. O im pacto produzido pelo jato que passa pelo espaço subaórtico estenótico so ­ bre a face inferior da valva aórtica com frequência determ ina o su r­ gim ento progressivo de fibrose e regurgitação valvar. O ecocardio­ gram a revela a anatom ia da obstrução subaórtica; o estudo feito com D oppler m ostra turbulência proxim al à valva aórtica e pode q u a n ti­ ficar o gradiente de pressão bem com o a gravidade da insuficiência aórtica. O tratam ento consiste n a excisão com pleta da m em brana ou do anel fibromuscular. Estenose aórtica supravalvar. Trata-se de estreitam ento localizado ou difuso da aorta ascendente que se inicia im ediatam ente acim a do nível das artérias coronárias na m argem superior dos seios de Val­ salva. Ao contrário das outras form as de estenose aórtica, as artérias coronárias estão sujeitas às pressões sístólicas elevadas do ventrículo esquerdo, geralm ente são dilatadas e tortuosas e suscetíveis à ateros­ clerose prem atura. Na m aioria dos pacientes, a anorm alidade gené­ tica associada à anom alia cardíaca está localizada na m esm a região crom ossôm ica da elastina no crom ossom o 7. A estenose aórtica supravalvar é a m alform ação cardíaca m ais com um ente encontrada nos pacientes com síndrom e de W illiam s-Beuren que, em geral, se apresentam com as seguintes caracterís­ ticas: faces de “duende”, nariz arrebitado, h u m o r alegre, deficiência m ental conservando as habilidades de linguagem e am or à m úsica, estenose aórtica supravalvar e hipercalcem ia transitória.

Coarctação da aorta O estreitam ento, ou constrição, do lúm en da aorta pode ocorrer em qualquer região ao longo de sua extensão, porém é m ais com um no segm ento distai à origem da artéria subclávia esquerda, próxim o à inserção do ligam ento arterial. A coarctação ocorre em cerca de 7% dos pacientes com cardiopatia congênita, é duas vezes m ais com um no sexo m asculino e m ais freqüente nos pacientes com disgenesia gonadal (p. ex., síndrom e de T urner). As m anifestações clínicas d e ­ pendem da localização e da gravidade da obstrução, bem com o da presença de outras anom alias cardíacas associadas, m ais com um ente valva aórtica bicúspide. Pode haver dilatação arterial aneurism ática do polígono de Willis em até 10% dos pacientes e sua presença im pli­ ca risco elevado de ru p tu ra e m orte súbita. A m aioria das crianças e dos adultos jovens com coarctação distinta e isolada é assintom ática. A lguns pacientes p o d em apresen­ tar cefaleia, epistaxe, extrem idades frias e claudicação aos esforços, sendo que geralm ente a atenção do m édico é desviada para o sis­ tem a cardiovascular quando o exam e físico detecta sopro cardíaco ou hipertensão nos m em bros superiores com pulsos ausentes, acentuadam ente reduzidos ou retardados nas artérias fem orais. Vasos colaterais dilatados e pulsáteis p odem ser palpados nos espaços intercostais da parede torácica anterior, nas axilas ou, posteriorm ente, na região interescapular. Os m em bros superiores e o tórax podem apresentar m aior desenvolvim ento quando com parados aos m e m ­ bros inferiores. O sopro m esossistólico localizado sobre o espaço interescapular esquerdo p oderá se to rn a r contínuo, se o lúm en a ó r­ tico estiver suficientem ente estreitado para causar u m jato em alta velocidade através da lesão ao longo de todo o ciclo cardíaco. O utros possíveis sopros sistólicos e contínuos identificados sobre a parede torácica lateral refletem hiperfluxo pelos vasos colaterais dilatados e tortuosos. O ECG geralm ente revela hipertrofia do VE. As radiogra­ fias p odem revelar dilatação da artéria subclávia esquerda na parte alta da b orda m ediastinal esquerda e dilatação da aorta ascendente. A in d en ta çã o da aorta no ponto da coarctação e as dílatações pré e pós-estenóticas (sinal do “3”) ao longo da som bra param ediastinal esquerda são consideradas essencialm ente patognom ônicas. O entalham ento das terceira a nona costelas, um sinal radiográfico im p o r­ tante, pode ser explicado pela erosão causada pelos vasos colaterais dilatados (Figs. 236.2 e 236.3). O ecocardiogram a bidim ensional, obtido na janela supraesternal, identifica o local da coarctação, e n ­ quanto o exame com D oppler quantifica o gradiente de pressão. A

Figura 236.2 Coarctação da aorta. As extensas colaterais (â esquerda) sob as costelas e na região periescapular são mostradas na incidência posterior de uma angio-TC tridimensional computadorizada e são responsáveis pela escavação nas costelas observada na radiografia simples de tórax. Aod, aorta descendente.

ecocardiografia transesofágica e a ressonância m agnética, ou a to ­ m ografia com putadorizada tridim ensional, p erm item a avaliação do com prim ento e da gravidade da obstrução, bem com o das artérias colaterais associadas (Fig. 236.2 e 236.3). Em adultos, o cateterism o cardíaco está indicado principalm ente para avaliar as artérias coro­ nárias ou para realizar intervenções p o r cateter (angioplastia e ste n t da coarctação). Os riscos principais estão relacionados com h ipertensão grave no segm ento proxim al da ao rta e incluem form ação de aneurism as e hem orragias cerebrais, dissecção e ruptura da aorta, arteriosclerose coronariana prem atura e insuficiência do VE; é possível haver endarterite infecciosa no local da coarctação ou evolução com endocardite sobre valva aórtica bicúspide que, estim a-se, esteja presente em 75% desses pacientes.

Figura 236.3

Coarctação da aorta. Nesta reconstrução tridimensional de angiorressonância magnética, a coarctação (Coarct) da aorta é mostrada na localização típica dos adultos, ou seja, na aorta descendente (AoD) em posição imediatamente distai à artéria subclávia esquerda dilatada (ASCE). Observa-se um aneurisma pós-coarctação que é, em parte, causado pela fragilidade intrínseca da camada média da aorta. A artéria mamária interna esquerda (AMIE) encontra-se dilatada. AoAsc, aorta ascendente; prox, proximal.

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TRATAMENTO

Coarctação da aorta

O tratam ento é cirúrgico ou feito com dilatação por cateter-balão percutâneo com colocação de stent; os detalhes acerca da seleção do tratam ento escapam ao escopo desta revisão. A hipertensão sis­ têm ica pós-operatória tardia sem sinais de coarctação residual está relacionada com a duração da hipertensão antes da intervenção cirúrgica. É im portante o acom panham ento das pressões arteriais em repouso e durante exercício; m uitos pacientes, apresentam ele­ vação da pressão sistólica apenas durante exercício o que, em par­ te, pode ser explicado po r vasculopatia difusa. Todos os pacientes operados ou com sten t instalado para correção da coarctação d e ­ vem ser subm etidos a RM ou a TC de seguimento.

Estenose pulmonar com septo ventricular normal

Doenças do Sistema Cardiovascular 1926

A obstrução da via de saída do VD pode ter localização supravalvar, valvar ou subvalvar, ou ocorrer de form a com binada nestes níveis. A presença de estreitam entos m últiplos das artérias pulm onares p e ri­ féricas é típica da em briopatia da rubéola e pode ocorrer nas form as fam iliar e esporádica da estenose aórtica supravalvar. A estenose da valva pulm onar (EP) é a form a m ais com um de obstrução isolada da via de saída do VD. A gravidade da lesão obstrutiva, e não a localização do estreitam en­ to, é considerada o determ inante mais im portante para a evolução clí­ nica. Quando o débito cardíaco é normal, gradientes de pressão no pico sistólico < 30 m mHg indicam EP leve e > 50 m m H g indicam EP grave; os casos com gradientes situados no intervalo entre esses limites são considerados indicativos de estenose m oderada. Os pacientes com EP leve geralmente são assintomáticos e apresentam pouca ou nenhum a progressão na gravidade da obstrução com a idade. Nos pacientes com estenose mais significativa, o quadro clínico pode piorar com o tempo. Os sintomas variam de acordo com o grau de obstrução. Fadiga, disp­ néia, insuficiência do VD e síncope podem lim itar a atividade daqueles pacientes idosos em que a obstrução m oderada a grave impeça aum en­ to do débito cardíaco aos esforços. Nos pacientes com obstrução grave, a pressão sistólica no VD pode ser maior do que no VE, um a vez que o septo ventricular encontra-se intacto. A ejeção do VD é prolongada nos casos de estenose m oderada ou grave e o ruído de fechamento da 2a bulha é retardado e suave. A hipertrofia do VD reduz a complacência desta câmara cardíaca tornando necessária um a contração vigorosa do AD para aum entar o enchim ento ventricular direito. Q uarta bulha, ondas a proem inentes no pulso venoso jugular e, às vezes, pulsações pré-sistólicas no fígado refletem as contrações atriais vigorosas. O diagnóstico clínico é reforçado pela presença de im pulso paraesternal esquerdo e de sopro sistólico rude em crescendo-decrescendo, acom panhado p o r frêm ito, na borda esternal supe­ rior esquerda, geralm ente precedidos p o r ruído de ejeção sistólica, se a obstrução for causada por um a valva pulm onar móvel não displástica. O sopro holossistólico da insuficiência tricúspide pode acom ­ panhar a EP grave, principalm ente quando há insuficiência cardíaca congestiva. Em geral, a cianose reflete a presença de sh u n t direito-esquerdo pelo foram e oval persistente ou pela CIA. Nos pacientes com estenose arterial pulm onar supravalvar ou periférica, o sopro é sistólico ou contínuo e m ais audível na área do estreitam ento, com irradiação aos cam pos pulm onares periféricos. Nos casos leves, o ECG é norm al, enquanto as estenoses m ode­ radas e graves estão associadas a hipertrofia de VD. Nos pacientes com EP leve a m oderada, a radiografia de tórax m ostra dim ensões cardíacas e vascularização pulm onar norm ais. Na estenose da valva pulmonar, ocorre dilatação do tronco pulm onar e da artéria pulm onar esquerda, atribuída em parte à direção do jato pela estenose e em parte à fraqueza intrínseca dos tecidos. Nos casos com obstrução grave a hipertrofia do VD é, em geral, evidente. A vascularização pulm onar pode estar reduzida na estenose grave, na insuficiência do VD e/ou no sh u n t direito-esquerdo no nível atrial. O ecocardiogram a bidim ensio­ nal dem onstra a morfologia da valva pulm onar; o gradiente de pressão na via de saída é quantificado pela ecocardiografia com Doppler.

TRATAMENTO

Estenose pulmonar

Em geral, a técnica de valvoplastia com balão por cateterism o car­ díaco (Cap. 230) é eficaz. A correção cirúrgica direta das o b stru ­ ções m oderadas a graves pode ser realizada com baixo risco. As estenoses m últiplas das artérias pulm onares periféricas geralm en­ te são inoperáveis, m as o estreitam ento de um ram o proxim al ou ao nível da bifurcação do tronco p ulm onar principal é corrigível cirurgicam ente ou tratável com dilatação p or balão e colocação de stent.

Tetraiogia de Fallot Os quatro com ponentes da tetraiogia de Fallot são CIV desalinha­ da, obstrução da via de saída do VD, aorta cavalgada sobre a CIV e hipertrofia do VD causada pela resposta do VD à pressão aórtica transm itida por meio da grande CIV (Fig. 236.4). A gravidade da obstrução da via de saída do VD d eterm ina o quadro clínico. A gravidade da hipoplasia da via de saída desse ven­ trículo varia de grau leve a total (atresia pulm onar). A estenose da valva pulm onar, bem com o as obstruções supravalvar e periférica da artéria pulm onar, podem coexistir; em casos raros, a artéria pul­ m onar está ausente em um dos lados (geralm ente o esquerdo). Raiz aórtica e aorta descendente localizadas à direita ocorrem em aproxi­ m adam ente 25% dos casos. A relação entre a resistência ao fluxo sanguíneo dos ventrículos para a aorta e artérias pulm onares desem penha um papel significati­ vo na determ inação dos quadros clínico e hem odinâm ico. Q uando a obstrução na via de saída V D é grande, o fluxo sanguíneo pulm onar reduz-se acentuadam ente e um volum e significativo de sangue veno­ so sistêm ico dessaturado é desviado da direita para a esquerda por m eio da CIV. Os pacientes apresentam cianose e eritrocitose graves e os sintom as, bem com o as seqüelas da hipoxem ia, são marcantes. Em m uitos lactentes e crianças a obstrução é branda, m as progressiva. O ECG revela hipertrofia do VD. O exam e radiológico evidencia um coração com dim ensões norm ais, em form a de bota (coeur en sabot), com ventrículo direito p ro em in en te e um a concavidade na região do cone pulm onar. A tram a vascular pu lm o n ar geralm ente está reduzida e a raiz e o botão aórticos podem estar situados à d irei­ ta. O ecocardiogram a bidim ensional d em o n stra o desalinham ento da CIV com sobreposição da aorta, assim com o o local e a gravida­ de da EP, que pode ser sub p u lm o n ar (fixa ou dinâm ica) na própria valva pu lm o n ar ou no tronco principal da artéria pulm onar ou nos seus ram os. A angiografia clássica com contraste é capaz de forne­ cer detalhes acerca da via de saída do VD, da valva e do anel valvar pulm onar, e do calibre dos ram os principais da artéria pulm onar, assim com o de possíveis colaterais aortopulm onares. A arteriografia

Figura 236.4 Tetraiogia de Fallot. Angiografia por ressonância magnética. Imagem obtida no meio da sístole mostrando o desalinhamento da comunicação interventricular (CIV) com a aorta sobreposta à CIV. VE, ventrículo esquerdo; HVD, hipertrofia VD; SV, septo ventricular.

coronária identifica a anatom ia e o curso dessas artérias. Nos c en ­ tros com m aior experiência, esses sinais p odem ser identificados nos adultos por m eio de RM (Fig. 236.4) ou angio-T C com reconstrução tridim ensional.

TRATAMENTO

Tetraiogia de Fallot

Por m otivos diversos, poucos pacientes adultos p o rtad o re s de tetraiogia de Fallot se apresentam sem terem sido subm etidos a algum a intervenção cirúrgica prévia. A re-operação nos adultos, na m aior p arte das vezes, é indicada para tratam e n to de in su ­ ficiência p u lm o n ar grave. As preocupações acerca da evolução da função ven tricu lar a longo prazo se m antêm . As arritm ias atriais e ventriculares p o d em necessitar de tratam e n to clínico ou de estudos eletrofisiológicos com vistas à ablação. O catete­ rism o intervencionista pode ser necessário em alguns pacientes (isto é, angioplastia com colocação de s te n t na estenose de ram o pulm onar). A raiz da aorta apresenta um defeito n a cam ada m é ­ dia; com um ente encontra-se aum entada e está associada à in su ­ ficiência aórtica. O risco de end o card ite persiste a despeito da correção cirúrgica.

insuficiência tricúspide, arritm ias ventriculares ou parada car­ díaca e m orte súbita tardia são causas de preocupação. Em con­ dições ideais, essa m alform ação deve ser corrigida na lactância com transposição de am bas as artérias coronárias para a artéria posterior e transecção, contraposição e anastom ose da aorta e das artérias pulm onares (cirurgia de sw itch arterial). Para os pacientes que apresentam CIV com necessidade de criação de bypass para desvio de obstrução grave da via de saída do VE, a cirurgia cor­ retiva em prega um anteparo ventricular intracardíaco e um co n ­ duto artificial extracardíaco para substituir a artéria pulm o n ar (cirurgia de Rastelli).

Ventrículo único

Essa patologia é com um ente d e n o m in a d a d extro -tra n sp o siçã o das grandes artérias. A ao rta origina-se à direita e à frente do v e n trí­

Atresia tricúspide

culo direito, e a artéria p u lm o n a r em erge à esquerda e em posição po sterio r do VE, o que resulta em duas circulações separadas em paralelo; para que seja possível m an ter a vida é necessário que haja algum a com unicação entre elas após o nascim ento. A m aioria dos pacientes tem um a com unicação interatrial, 66% apresentam dueto arterioso persistente e 33% um a C IV associada. A transposição é mais com um no sexo m asculino e representa cerca de 10 % das car­ diopatias cianóticas. A evolução é determ inada pelo grau da hipoxem ia tecidual, pela capacidade de cada ventrículo de resistir à sobrecarga de trabalho na presença da redução da oxigenação das artérias coronárias, pelo tipo de anom alias cardiovasculares associadas e pelo estado da vas­ cularização pulm onar. Em torno da terceira década de vida cerca de 30% dos pacientes terão evoluído com redução da função do VD e insuficiência tricúspide progressiva, que podem levar à insuficiência cardíaca congestiva. A obstrução vascular pu lm o n ar surge na idade de um a dois anos nos pacientes com u m a grande CIV ou com per­ sistência am pla do dueto arterioso na ausência de obstrução da via de saída do VE.

TRATAMENTO

Transposição das grandes artérias

Nos recém -nascidos, a criação ou dilatação da com unicação inte­ ratrial p or intervenção cirúrgica ou com cateter-balão ou cateter-lãm ina sã‘o os procedim entos m ais sim ples p ara garantir m aior m istura intracardíaca dos sangues venosos pu lm o n ar e sistêm i­ co. A anastom ose arterial sistêm ico-pulm onar pode ser indicada para os pacientes com obstrução grave da via de saída do VE e hipofluxo sanguíneo pulm onar. O reparo intracardíaco pode ser feito com reposicionam ento dos canais de retorno venoso (sw itch intra-atrial, ou seja, operação de M ustard ou Senning), de m odo que o sangue venoso sistêm ico seja dirigido para a valva m itral e daí para o ventrículo esquerdo e a artéria pulm onar, enquanto o sangue venoso pulm onar é desviado pela valva tricúspide e pelo ventrículo direito para a aorta. A taxa de sobrevida pós-cirúrgica a longo prazo é boa, m as ocorrem arritm ias (p. ex., flu tte r atrial) ou defeitos na condução (p. ex., síndrom e do seio doente) em cer­ ca de 50% dos pacientes até 30 anos após a cirurgia com sw itch intra-atrial. D isfunção progressiva do VD subaórtico sistêmico,

Essa m alform ação caracteriza-se p o r atresia da valva tricúspide, co­ m unicação interatrial e, frequentem ente, hipoplasia do ventrículo direito e da artéria p u lm o n ar ipsolateral. Em geral, o quadro clíni­ co caracteriza-se po r cianose grave causada pela m istura obrigatória dos sangues venosos p ulm onar e sistêm ico no ventrículo esquerdo. O ECG caracteristicam ente m ostra aum ento do AD, desvio do eixo à esquerda e hipertrofia do VE. A septostom ia atrial e as operações paliativas p ara aum entar o fluxo sanguíneo pulm onar, geralm ente p o r anastom ose de um a artéria ou veia sistêm icas à a rté ria pulm onar, po d em possibilitar a sobrevida até a segunda ou terceira décadas de vida. Em seguida, a conexão atriopulm onar de Fontan ou cavopulm onar total perm ite a correção funcional nos pacientes com resistência e pressão arteriais pulm onares norm ais ou baixas e função VE adequada.

Cardiopatias Congênitas no Adulto

Transposição completa das grandes artérias

Trata-se de um grupo de lesões complexas, nas quais am bas as valvas atrioventriculares, ou um a valva atrioventricular com um , abrem -se para um a câm ara ventricular única. As anom alias associadas são re­ lações posicionais anorm ais entre as artérias, estenose valvar ou subvalvar pulm onar e estenose subaórtica. A sobrevida até a idade adulta depende de haver fluxo sanguíneo pulm onar relativam ente norm al, m anutenção de resistência pulm o­ nar norm al e função ventricular adequada. As m odificações da cirur­ gia de Fontan geralm ente são aplicadas a pacientes cuidadosam ente selecionados, e consistem na criação de um a ou m ais vias de com uni­ cação entre as veias sistêmicas e as artérias pulm onares.

Anomalia de Ebstein Esta anom alia é caracterizada p o r deslocam ento inferior da valva tricúspide p ara dentro do ventrículo direito, deslocam ento este cau­ sado p o r fixação anôm ala das cúspides valvares cujo tecido é displásico, o que resulta em insuficiência tricúspide. O óstio tricúspide posicionado anorm alm ente p ro d u z “atrialização” da p arte do VD si­ tuada entre o anel atrioventricular e a origem da valva, em continui­ dade com a câm ara do AD. Em geral, o V D é hipoplásico. E m bora as m anifestações clínicas sejam variáveis, alguns pacientes procuram auxílio m édico porque apresentam ( 1 ) cianose progressiva causada pelo sh u n t atrial direito-esquerdo, (2 ) sintom as relacionados com insuficiência tricúspide e disfunção do VD, ou, (3) taq uiarritm ias atriais paroxísticas com ou sem vias anôm alas atrioventriculares [síndrom e de W olff-Parkinson-W hite (“W P W ”)]. Os achados diag­ nósticos ao ecocardiogram a bidim ensional incluem relação posicio­ nai anorm al entre as valvas tricúspide e m itral com deslocam ento apical do folheto septal d a tricúspide. A insuficiência tricúspide é quantificada no exam e com D oppler. As abordagens cirúrgicas são troca da valva tricúspide, q u ando as cúspides estiverem arqueadas, ou reparo da valva original.

Transposição congenitamente corrigida As duas alterações an atô m ic as fu n d a m e n ta is e n c o n tra d a s n e s­ sa m alform ação são tran sp o siçã o da a o rta ascendente e do tro n ­ co pulm onar, com inversão dos ven trícu lo s. Tal disposição faz o sangue venoso sistêm ico dessatu rad o passar do átrio direito para

1927

o VE e tro n co p u lm o n a r pela valva m itral, e n q u an to o sangue ve­ noso p u lm o n a r oxigenado circula do átrio esquerdo através da val­ va tricúspide p a ra o ventrículo direito e, em seguida, para a aorta. Dessa form a, a circulação fica funcionalm ente corrigida. O quadro clínico, a evolução e o prognóstico dos pacientes com transposição congenitam ente corrigida dep en d em da natureza e da gravidade de quaisquer anom alias intracardíacas com plicadoras, bem com o do desenvolvim ento de disfunção do V D subaórtico sistêmico. D isfun­ ção progressiva do V D e insuficiência tricúspide tam bém surgem em cerca de 30% dos pacientes ao redor dos 30 anos. São com uns as anom alias tip o Ebstein da valva a trio v en tricu la r tricú sp id e do lado esquerdo. Podem coexistir CIV ou EP causada p or obstrução da via de saída do ventrículo su b p u lm o n ar do lado direito (an ato ­ m icam ente o esquerdo). O bloqueio AV total ocorre a u m a taxa de 2 a 10% p o r década. O diagnóstico da m alform ação e das lesões associadas p o d e ser firm ado cora exam e abrangente feito com eco­ cardiografia bidim ensional com Doppler.

Posições cardíacas anômalas

Doenças do Sistema Cardiovascular 1928

O term o anom alias posicionais refere-se às condições nas quais o ápice cardíaco está localizado no lado direito do tórax ( dextrocardia ) ou na linha m édia ( m esocardia ), ou nas quais o coração se encontra em sua posição n orm al à esquerda do tórax, m as as vísceras estão posicionadas an orm alm ente ( levocardia isolada). O conhecim ento da posição dos órgãos abdom inais e do padrão ram ificado dos brônquios principais é im portante para a classificação dessas anom alias posicionais. Q uando a dextrocardia ocorre sem situ s inversus , o situs visceral é indeterm inado, ou há levocardia isolada, o paciente geral­ m ente tam bém apresenta anom alias cardíacas m últiplas e complexas. P or outro lado, a dextrocardia em im agem espelhada é detectada co­ m um ente nos pacientes com situ s inversus totalis, condição enco n ­ trad a com m aior frequência em indivíduos com coração, nos dem ais aspectos, norm al.

■ CARDIOPATIAS CONGÊNITAS MODIFICADAS CIRURGICAMENTE Em vista dos enorm es avanços nas técnicas de cirurgia cardiovascu­ lar ocorridos nos últim os 50 anos, m uitos pacientes sobreviveram p or períodos longos a operações reparadoras, realizadas na lactância e segunda infância, e atingiram a idade adulta. Em geral, o cuidado desses pacientes é um desafio, em razão da diversidade de alterações residuais anatôm icas, hem odinâm icas e eletrofisiológicas, e das se­ qüelas das cirurgias cardíacas. A assistência apropriada aos sobreviventes das cirurgias para C PC exige que o m édico conheça os detalhes da m alform ação que estava presente antes da cirurgia; preste atenção m eticulosa aos d e­ talhes do procedim ento cirúrgico; e reconheça os resquícios pós-operatórios (distúrbios corrigidos parcialm ente ou deixados sem alterações), as seqüelas (distúrbios causados pela cirurgia) e as com ­ plicações que possam ter resultado da cirurgia. Exceto pela ligadura do dueto arterioso persistente sem com plicações, quase todos os o u ­ tros reparos cirúrgicos deixam para trás ou causam algum a alteração no coração e na circulação que pode ser trivial ou grave. A ecocardio­ grafia transesofágica intraoperatória ajuda a detectar lesões até então insuspeitas, a m onitorar o reparo e a confirm ar o resultado satisfató­ rio ou orientar algum reparo adicional. Dessa form a, m esm o que os resultados sejam considerados bons ou excelentes do ponto de vista clínico, é aconselhável m an ter o acom panham ento pós-operatório por períodos longos. As cirurgias cardíacas que envolvem significativam ente os átrios, com o fecham ento de CIA, reparo do retorno venoso pulm onar an ô ­ m alo parcial ou total, ou correções com sw itch venoso para a tran s­ posição total das grandes artérias (cirurgias de M ustard ou Senning), podem ser com plicadas anos depois p or disfunção dos nodos sin o ­ atrial ou atrioventricular, ou p o r arritm ias atriais (especialm ente f lu tte r atrial). A cirurgia intraventricular tam bém pode ter conse­ qüências eletrofisiológicas, com o bloqueio atrioventricular total com necessidade de instalação de m arca-passo para evitar m orte súbita. É possível haver distúrbios valvares depois da cirurgia cardíaca inicial. Um exem plo é a estenose progressiva de um a valva aórtica bicúspi-

de inicialm ente não obstruída nos pacientes subm etidos a reparo de coarctação aórtica. Essas valvas aórticas tam bém podem ser focos de endocardite infecciosa. D epois do reparo de um a CIA tipo ostiu m p r im u m , a valva m itral fendida p o d e to rn ar-se progressivam ente insuficiente. Tam bém é possível haver evolução com insuficiência tricúspide progressiva após a cirurgia em pacientes com tetraiogia de Fallot, caso a obstrução da via de saída do VD não seja aliviada adequadam ente d urante a prim eira intervenção. Em m uitos pacien­ tes com CPC m odificadas cirurgicam ente, a correção inadequada de u m a lesão obstrutiva, ou um a lesão regurgitante ou s h u n t residual, po d e causar ou acelerar o desenvolvim ento dos sinais e sintom as clínicos de disfunção m iocárdica. A pesar de reparo hem odinam icam ente satisfatório, alguns pacientes com VD subaórtico desenvol­ vem descom pensação VD e sinais de “insuficiência cardíaca esquer­ da”. Em m uitos casos, principalm ente naqueles que tenham estado cianóticos p o r m uitos anos antes da cirurgia, o com prom etim ento preexistente do desem penho ventricular é causado pela m alform ação original subjacente. U m a categoria final de problem as pós-operatórios envolve o uso de valvas, rem endos ou condutos artificiais no reparo cirúrgico. Os riscos específicos são endocardite infecciosa, trom bose e degeneração p rem atura com calcificação das próteses. Há m uitos pacientes nos quais são necessários condutos extracardíacos para corrigir a função circulatória e, com frequência, para tran sp o rta r sangue do átrio ou ventrículo direito aos pulm ões. Esses condutos podem apre­ sentar obstrução intralum inal e, caso incluam um a valva protética, calcificação e espessam ento progressivos. M uitos desses pacientes enfrentam reoperações (cateterism o cardíaco intervencionista ou novo procedim ento cirúrgico) um a ou mais vezes em suas vidas. Tais cuidados devem ser prestados em centros especializados em adultos portadores de m alform ações cardiovasculares congênitas complexas. O efeito de gestações sobre pacientes subm etidas a reparo cirúrgico depende dos resultados obtidos com o procedim ento, incluindo pre­ sença e gravidade de alterações residuais, seqüelas ou complicações. A contracepção é um tem a im portante a ser discutido com essas pa­ cientes. A ligadura tu b ária deve ser considerada naquelas em que a gravidez esteja estritam ente contraindicada.

Profilaxia para endocardite As duas principais causas predisponentes à endocardite são substra­ to cardiovascular suscetível e fonte de bacterem ia. Os perfis clínico e bacteriológico da end o card ite infecciosa em pacientes com CPC sofreram alterações com o advento da cirurgia intracardíaca e do uso de próteses. A profilaxia inclui uso de antibióticos e m edidas higiênicas. Há necessidade de cuidados m eticulosos dos dentes e da pele. N os pacientes com C PC corrigida cirurgicam ente, reco m en ­ da-se profilaxia ro tin eira com antibióticos para procedim entos ou in stru m e n taç ão d en tário s em locais infectados com risco de bac­ terem ia, particu larm en te para aqueles que tenham recebido algum m aterial estranho, com o prótese valvar, condutos, s h u n t criado ci­ rurgicam ente etc. N o caso de rem endos, q u ando não houver vaza­ m ento de alta pressão, geralm ente indica-se profilaxia d urante seis m eses até que haja endotelização. N o rm alm en te tam bém se reco ­ m enda profilaxia aos indivíduos p ortadores de cardiopatia cianóti­ ca não reparada (Cap. 124).

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CAPÍTULO

237

Cardiopatia Valvar Patrick 0 ’Gara Joseph Loscalzo O papel do exame físico na avaliação dos pacientes com cardiopatia valvar tam bém é discutido nos Caps. e l3 e 227; da eletrocardiogra­ fia (ECG), no Cap. 228; da ecocardiografia e de outras técnicas não invasivas, no Cap. 229; e do cateterism o e angiografia cardíacos, no Cap. 230.

ESTENOSE MITRAL ■ ETIOLOGIA E PATOLOGIA

■ FISI0PAT0L0GIA Nos adultos sadios, o orifício da valva m itral possui um a área de 4 a 6 cm 2. Na presença de obstrução significativa, ou seja, quando o orifício tem sua área reduzida a m enos de aproxim adam ente 2 cm 2, o sangue flui do AE para o ventrículo esquerdo (VE) apenas quando propulsionado por um gradiente de pressão atrioventricular m uito elevado, o padrão hem odinâm ico da EM, Q uando a abertura da val­ va m itral se reduz a m enos de 1 cm 2, situação frequentem ente re ­ ferida com o estenose m itral “grave”, é necessário u m gradiente de aproxim adam ente 25 m m H g no AE para m anter um débito cardíaco (DC) norm al. A elevação da pressão venosa p u lm o n ar e da pressão de oclusão na artéria p ulm onar (AP) reduz a com placência do p u l­ mão, contribuindo para a dispnéia de esforço. As prim eiras crises de dispnéia são desencadeadas p or situações clínicas que aum entem o fluxo sanguíneo através do orifício da valva m itral, resultando em elevação adicional da pressão no AE (ver adiante). Para avaliar o com prom etim ento hem odinâm ico produzido pela obstrução, devem -se m ed ir o gradiente de pressão transvalvar e a

Débito cardíaco Nos pacientes com EM m oderada (orifício da valva m itral entre 1 e 1,5 cm 2), o D C é norm al ou próxim o do norm al durante o repouso, mas aum enta m enos do que deveria durante o esforço. Nos pacien­ tes com EM grave (área valvar < 1 cm 2), particularm ente quando a resistência vascular pulm onar está m uito elevada, o D C encontra-se abaixo do norm al durante o repouso e pode não aum entar ou m esm o decair durante a atividade física.

Cardiopatia Valvar

A febre reum ática é a principal causa da estenose m itral (EM) (Q u a­ d ro 237.1). O utras etiologias m enos com uns para a obstrução de saída do fluxo do átrio esquerdo são estenose valvar m itral congênita, cor tria tria tu m , calcificação do anel m itral com extensão para as cús­ pides, lúpus eritem atoso sistêmico, artrite reum atoide, m ixom a do átrio esquerdo e endocardite infecciosa com grandes vegetações. A EM pura ou predom inante ocorre em aproxim adam ente 40% dos p a ­ cientes com cardiopatia reum ática e história prévia de febre reum áti­ ca (Cap. 322). Em outros pacientes com doença cardíaca reum ática, graus m enores de EM podem ser acom panhados p o r insuficiência m itral (IM ) e doença da valva aórtica. C om a redução na incidência da febre reum ática aguda, sobretudo nos países de clim a tem perado e nos desenvolvidos, observou-se queda considerável na incidência de EM ao longo das últim as décadas. Porém , ela continua a ser um grande problem a de saúde pública nas nações em desenvolvim ento, especialm ente nas de climas tropical e subtropical (ver adiante). Na EM reum ática, as cúspides da valva ficam difusam ente es­ pessadas por tecido fibroso e/ou depósito de cálcio. As com issuras se fundem , as cordas tendíneas se unem e encurtam , as cúspides valvares tornam -se rígidas, e tais m udanças levam ao estreitam ento do ápice da valva afunilada (“em boca de peixe”). E m bora a agressão inicial à valva m itral seja de caráter reum ático, as alterações subsequentes tal­ vez sejam causadas por um processo inespecífico resultante do tra u ­ m atism o à valva que pode ser provocado pela alteração dos padrões de fluxo conseqüentes à deform ação inicial. A calcificação da valva mitral estenótica imobiliza suas cúspides e estreita ainda mais o orifí­ cio. A form ação de trom bos e a em bolia arterial podem se originar na própria valva calcificada, porém , nos pacientes com fibrilação atrial (FA), os trom bos surgem com m aior frequência no átrio esquerdo (AE) dilatado, particularm ente a pa rtir do apêndice atrial esquerdo.

taxa de fluxo sanguíneo (Cap. 230). Este últim o depende não apenas do DC, m as tam bém da frequência cardíaca. O aum ento da frequên­ cia cardíaca encurta a diástole proporcionalm ente mais do que a sís­ tole e dim inui o tem po disponível para que o fluxo de sangue atraves­ se a valva m itral. Por isso, seja qual for o nível de DC, a taquicardia, incluindo aquela associada à FA com frequência acelerada, aum enta o gradiente de pressão transvalvar e eleva ainda m ais a pressão no AE. As m esm as considerações se aplicam à fisiopatologia da estenose tricúspide. A pressão diastólica no VE e a fração de ejeção (FE) são norm ais na EM isolada. Na EM com ritm o sinusal, a elevação da pressão no AE e da pressão de oclusão na AP d eterm inam um padrão de contra­ ção atrial intensa (onda a) e declínio gradual da pressão após a onda v e a abertura da valva m itral (deflexão y). Na EM grave, e sem pre que a resistência vascular pu lm o n ar aum enta de m aneira significativa, a pressão arterial pu lm o n ar (PAP) m antém -se elevada em repouso e aum enta ainda mais durante o exercício, m uitas vezes causando ele­ vação secundária da pressão diastólica final e volum e ventriculares direitos (VD).

Hipertensão pulmonar As características clínicas e hem o d in âm icas da EM são m uito in ­ fluenciadas pelo nível da PAP. A h ipertensão p u lm o n ar é causada por (1) transm issão retró g rad a passiva da pressão elevada no AE; (2) constrição arteriolar p u lm o n ar (a assim cham ada “segunda es­ tenose”), que, presum e-se, seja desencadeada p or hipertensão no AE e venosa pulm o n ar (hipertensão p u lm o n a r reativa); (3) edem a in ­ tersticial na parede dos pequenos vasos pulm onares; e (4) alterações obstrutivas orgânicas no leito vascular pulm onar, no estágio final da doença. A hipertensão p ulm onar grave causa aum ento do VD, insu­ ficiência tricúspide (IT) e regurgitação p ulm onar secundárias, bem com o insuficiência cardíaca direita.

■ SINTOMAS N os países de clim a tem p erad o , o p e río d o latente entre a cardite reum ática inicial (nos casos cada vez m ais raros em que se obtém história com patível) e o aparecim ento dos sintom as decorrentes de EM é geralm ente de duas décadas; a m aioria dos pacientes com eça a m anifestar incapacidade n a qu arta década de vida. E studos realiza­ dos antes do desenvolvim ento da técnica de valvotom ia m itral reve­ laram que, um a vez que um paciente com EM apresentasse sintom as graves, a doença evoluiria progressivam ente até a m orte no período de 2 a 5 anos. Nos pacientes cujo orifício m itral seja suficientem ente am plo para p erm itir um fluxo sanguíneo norm al com aum entos le­ ves na pressão do AE, elevações acentuadas desta pressão, acarretan­ do dispnéia e tosse, p o d e m ser desencadeadas p o r esforço intenso, excitação, febre, anem ia intensa, FA paroxística e outras taquicar­ dias, relação sexual, gravidez e tireotoxicose. À m edida que a EM evolui, graus m enores de esforço p assam a desencadear dispnéia, e o paciente torna-se lim itado nas suas atividades cotidianas, surgindo ortopneia e dispnéia paroxística n oturna. O desenvolvim ento de FA p erm anente frequentem ente m arca um a nova etapa n a evolução do paciente, em geral associada à aceleração na velocidade de progres­ são dos sintom as. A hem optise (Cap 34) resulta da ru p tu ra das conexões venosas brônquicas secundárias à hipertensão pulm onar. O corre com m aior frequência nos pacientes com elevação da pressão no AE sem aum en­ to significativo na resistência vascular pulm onar, e raram ente é fatal. A em bolia p u lm o n a r recorrente (Cap. 262), às vezes acom panhada

1929

QUADRO 237.1

Principais causas das cardiopatias valvares

Lesão valvar

E tio lo g ia s

Estenose mitral

Febre reum ática C ongênita C alcificação grave do anel mitral LES, AR

Insuficiência mitral

Aguda Endocardite R uptura do m úsculo papilar (pós-IAM) Traum atism o R uptura das cordas tendíneas/instabilidade das cúspides (PVM, El) Crônica M ixom atosa (PVM) Febre reum ática E ndocardite (cicatrizada) C alcificação do anel mitral Congênita (fenda, canal AV) CMHO com MAS Isquêm ica (rem odelamento do VE) M iocardiopatia dilatada Irradiação

Doenças do Sistema Cardiovascular

Estenose aórtica

C ongênita (bicúspide, unicúspide) C alcificação degenerativa Febre reum ática Irradiação

Insuficiência aórtica

Valvar C ongênita (bicúspide) Endocardite Febre reum ática M ixom atosa (prolapso) Traum ática S ífilis E spondilite anquilosante Doenças da raiz D issecção aórtica Degeneração cística da túnica média Síndrom e de M arfan Valva aórtica bicúspide A neurism a fa m ilia r não sindrôm ico Aortite H ipertensão arterial

Estenose tricúspide

Reum ática Congênita

Insuficiência tricúspide

Prim ária R eum ática E ndocardite M ixom atosa (PVT) C arcinoide Irradiação C ongênita (de Ebstein) Traum ática Lesão do m úsculo papilar (pós-IAM) Secundária D ilatação do VD e do anel tricúspide D iversas causas de aumento do VD (p. ex., HT pulm onar de longa duração) M arca-passo apical de VD crônico

Estenose pulm onar

Congênita Carcinoide

Insuficiência pulm onar

Doenças valvares Congênita Pós-valvotom ia E ndocardite Aum ento do anel H ipertensão pulm onar D ilatação idiopática Síndrom e de Marfan

/Vote;AV, atrioventricular; CMHO, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva; HT, hipertensão; El, endocardite infecciosa; VE, ventrículo esquerdo; IAM, infarto agudo do miocárdio; PVM, prolapso da valva mitral; AR, artrite reumatoide, VD, ventrí­ culo direito; MAS, movimento sistólico em direção anterior da cúspide anterior da valva mitral; LES, lúpus eritematoso sistêmico; PVT, prolapso da valva tricúspide.

1930

de infarto, é um a causa relevante de m orbidade e m ortalidade nos estágios tardios do curso da EM. As infecções p u lm onares, isto é, bronquite, broncopneum onia e pneum onia lobar, com um ente com pli­ cam os casos não tratad o s de EM, especialm ente durante os meses de inverno.

Alterações pulmonares Além das alterações já m encionadas no leito vas­ cular pulm onar, o espessam ento fibroso das p are­ des dos alvéolos e capilares pulm onares é com um na EM. A capacidade vital, capacidade p ulm onar total, capacidade inspiratória m áxim a e captação de oxigênio p o r unidade de ventilação ficam redu­ zidas (Cap. 252). A com placência pulm onar decai à m edida que a pressão capilar pulm onar aum enta durante o exercício.

Trombos e êmbolos N os pacientes com EM, trom bos podem se for­ m ar no AE, p articularm ente dentro dos apêndices atriais aum entados. A em bolização sistêmica, com incidência de 10 a 20%, ocorre com m aior frequên­ cia nos pacientes com FA, nos pacientes > 65 anos de idade e naqueles com baixo DC. Contudo, a em ­ bolia sistêm ica pode ser o quadro de apresentação da doença nos pacientes com EM leve antes assin­ tom áticos.

■ ACHADOS FÍSICOS (Ver tam b ém os Caps. e l3 e 227.)

Inspeção e palpação N os pacientes com EM grave, po d e haver ru b o r m alar com fácies aflita e cianótica. Naqueles com ritm o sinusal e hip erten são p u lm o n a r grave, ou com estenose tricúspide (ET) associada, o pulso ve­ noso jugular revela ondas a proem inentes causadas pela vigorosa sístole atrial direita. A pressão arterial sistêm ica geralm ente m ostra-se norm al ou ligeira­ m ente baixa. A palpação de um im pulso do VD na bo rd a esternal esquerda significa que há a u m en ­ to desta câm ara. R aram ente palpa-se um frêm ito diastólico no ápice cardíaco, estando o paciente em decúbito lateral esquerdo.

Ausculta A p rim eira bulha (B,) é em geral hiperfonética e um pouco retard ad a. O com ponente pu lm o n ar da segunda bulha (P2) frequentem ente m ostra-se acentuado, e os dois com ponentes da segunda b u ­ lha (B2) se apresentam desdobrados. O estalido de abertura (EAb) da valva m itral é m ais bem audível durante a expiração, sobre o ápice cardíaco ou em um a posição im ediatam ente m ediai a ele. Este ruído geralm ente sucede o som de fecham ento da valva aórtica (A2) com intervalo entre 0,05 e 0,12 segun­ dos. O intervalo de tem po entre a A2 e o EAb varia inversam ente à gravidade da EM. O EAb é seguido p o r um sopro grave, o ruflar diastólico, bem mais audível no ápice com o paciente em decúbito lateral esquerdo (ver a Fig. 227.5); acentua-se com exercí­ cios leves (p. ex., alguns exercícios abdom inais rá ­ pidos) realizados im ediatam ente antes da ausculta. Nos pacientes com D C preservado, a duração do sopro geralm ente está relacionada com a gravidade da estenose. Naqueles com ritm o sinusal, o sopro reaparece ou se intensifica durante a sístole atrial (acentuação pré-sistólica). Sopros sistólicos de grau

leve, I ou II/VI, com frequência são audíveis no ápice ou ao longo da borda esternal esquerda em pacientes com EM pura e não necessa­ riam ente significam a presença de IM. Os pacientes com EM e insu­ ficiência do VD podem apresentar hepatom egalia, edem a maleolar, ascite e derram e pleural, particularm ente na cavidade pleural direita.

Lesões associadas Na hipertensão p ulm onar grave, é possível auscultar um sopro h o ­ lossistólico ao longo da borda esternal esquerda produzido p or IT funcional. Este sopro geralm ente é acentuado du ran te a inspiração e dim inui durante a expiração forçada (sinal de Carvalho). Q uando o D C está significativam ente reduzido na EM, os achados típicos da ausculta, incluindo o ruflar diastólico, talvez não sejam detectados (EM silenciosa), mas podem reaparecer quando o paciente é co m ­ pensado. O sopro de G raham -Steel da IP, um sopro de alta frequência, diastólico, em decrescendo, audível ao longo da borda esternal es­ querda, resulta da dilatação do anel da valva pu lm o n ar e ocorre em pacientes com doença da valva m itral acom panhada de hipertensão pulm onar grave, podendo ser indistinguível do sopro m ais com um que acom panha a insuficiência aórtica (IA), ainda que possa aum en­ tar de intensidade com a inspiração e seja acom panhado po r P2 h i­ perfonética frequentem ente palpável.

■ EXAMES LABORATORIAIS ECG Na EM com ritm o sinusal, a onda P geralm ente sugere aum ento do AE (ver a Fig. 228.8). Q uando houver hipertensão pulm onar grave ou quando um a ET com plicar a EM, pro d u zin d o aum ento do átrio direito (AD), a onda P poderá estar elevada e apiculada em D2 e p o ­ sitiva em V,. O complexo QRS geralm ente é norm al. Entretanto, nos casos com hipertensão pulm onar grave, frequentem ente há desvio do eixo para a direita e hipertrofia do VD.

Ecocardiografia (Ver tam bém o Cap. 229.) O ecocardiogram a transtorácico (ETT) com D oppler espectral e fluxo em cores fornece inform ações essen­ ciais, com o m ensuração da velocidade de influxo m itral durante as fases inicial (onda E) e tardia (onda A em pacientes com ritm o si­ nusal) do enchim ento diastólico, estim ativas acerca dos gradientes transvalvares m édio e m áxim o, assim com o da área do orifício m i­ tral, determ inação de presença e gravidade de IM associada, extensão da calcificação e grau de restrição das cúspides, grau de distorção do aparato subvalvar e adequação anatôm ica para a indicação de valvotom ia m itral percutânea p o r cateter-balão [valvoplastia m itral p ercu ­ tânea com balão (VMPB); ver adiante)]. Além disso, o ETT perm ite avaliar as funções de VE e VD e as dim ensões das câm aras, estim ar a pressão arterial p ulm onar (PAP), com base na velocidade do jato de regurgitação tricúspide, além de fornecer indicações sobre presença e gravidade de quaisquer lesões valvares associadas. A ecocardiografia transesofágica (ETE) produz im agens de m elhor qualidade, devendo ser em pregado quando o ETT for insuficiente para orientar as deci­ sões de conduta. O ETE está especialm ente indicado quando houver necessidade de afastar a presença de trom bo no átrio esquerdo antes da realização de VMPB.

Radiografias de tórax As alterações mais precoces são retificação da borda esquerda supe­ rio r da silhueta cardíaca, proem inência do tronco das artérias p u l­ m onares, dilatação das veias pulm onares do lobo superior e desloca­ m ento posterior do esôfago em razão de aum ento do AE. As linhas B de Kerley são im agens finas, densas, opacas e horizontais que se destacam nos cam pos pulm onares m édios e inferiores, e que resul­ tam da distensão dos septos interlobares e dos vasos linfáticos com edem a quando a pressão m édia do AE em repouso excede aproxim a­ dam ente 20 m mHg.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Assim com o na EM, a IM significativa pode cursar com sopro dias­ tólico proem inente, audível no ápice e causado p o r aum ento do flu­

xo anterógrado transm itral. Mas, nos pacientes com IM isolada este sopro ocorre um pouco m ais tarde na diástole do que naqueles com EM, havendo ainda evidências claras de aum ento do VE. O estalido de abertura e a hiperfonese de P2 estão ausentes, e a BI é hipofonética ou ausente. Um sopro apical holossistólico com intensidade de graus 1II/VI bem com o a presença de um a terceira bulha sugerem IM significativa. De m odo sem elhante, o sopro m esodiastólico apical associado a IA (sopro de A u stin F lint) talvez seja confundido com o da EM, m as o diagnóstico diferencial pode ser feito um a vez que não há intensificação pré-sistólica e sofre atenuação com a adm inistra­ ção de nitrito de amila. A ET, que raram ente ocorre na ausência de EM, pode m ascarar m uitos dos com ponentes clínicos da EM ou ser clinicam ente silenciosa; quando presente, o sopro diastólico da ET aum enta com a inspiração. A com unicação interatrial (Cap. 236) pode ser confundida com a EM; em ambas, frequentem ente há evidências clínicas, ECG e radiográficas de aum ento do VD, além da acentuação da vasculatura pul­ m onar. Entretanto, a inexistência de aum ento do AE e a ausência das linhas B de Kerley, além da confirm ação do desdobram ento fixo da B2, com sopro mesossistólico grau 2 ou 3 na parte m édia ou superior da borda esternal esquerda, são sinais que favorecem o diagnóstico de com unicação interatrial em detrim ento da EM. A CIA com gran­ de sh u n t esquerdo-direito pode causar ET em razão do aum ento do fluxo diastólico. O m ix o m a do átrio esquerdo (Cap. 240) pode obstruir o esvazia­ m ento desta câm ara, causando dispnéia, sopro diastólico e alterações hem odinâm icas que lem bram as da EM. E ntretanto, os pacientes com m ixom a do AE frequentem ente apresentam sinais sugestivos de doença sistêm ica, com o p e rd a de peso, febre, anem ia, em bolia sis­ têm ica e elevação das concentrações séricas de IgG e interleucina 6 (IL-6). Os achados à ausculta podem variar, de form a evidente, em função da posição do corpo. O diagnóstico é confirm ado com a vi­ sualização de m assa ecogênica típica no AE ao ETT.

■ CATETERISMO CARDÍACO O cateterism o cardíaco esquerdo e o direito são úteis quando há discrepâncias entre os achados clínicos e os obtidos com o ETT que não possam ser resolvidas com o ETE ou com a ressonância m agnética cardíaca (RM C). É possível que, a p a rtir da crescente experiência com a RMC para avaliação de pacientes com cardiopatia valvar, seja possível dim inuir a necessidade de realizar o cateterism o invasivo. O cateterism o é útil para avaliar a existência de lesões associadas, como estenose aórtica (EA) e IA. O cateterism o e a angiografia coronaria­ na geralm ente são desnecessários para auxiliar n a tom ada de decisão sobre procedim ento cirúrgico em pacientes com m enos de 65 anos, com achados típicos de obstrução m itral grave ao exam e físico e ao ETT. Nos hom ens com m ais de 40 anos, nas m ulheres com mais de 45 anos e nos indivíduos m ais jovens com fatores de risco para doença arterial coronariana, especialm ente naqueles com exames de esforço não invasivos positivos para isquem ia m iocárdica, é aconselhável a realização da angiografia das coronárias pré-operatória para identifi­ car os pacientes com obstrução coronariana crítica que devem rece­ ber um a ponte durante o procedim ento cirúrgico. A angiotom ografia com putadorizada das coronárias (ATCC) (Cap. 229) atualm ente é usada com frequência em alguns centros para triagem pré-operatória quanto à presença de doença arterial coronariana (DAC) nos p acien­ tes com cardiopatia valvar e baixa probabilidade pré-teste para DAC O cateterism o e a ventriculografia esquerda tam bém estão indicados na m aioria dos pacientes que tenham sido subm etidos à VMPB ou a qualquer cirurgia m itral, e que estejam sofrendo recidiva de sintomas incapacitantes, se ainda houver dúvida quanto à gravidade da lesão valvar após exam e ecocardiográfico.

TRATAMENTO

Estenose mitral

(Fig. 237.1) A profilaxia com penicilina para as infecções po r estreptococos b eta-hem olíticos do gru p o A (Cap. 322), com o m é­ todo de prevenção se c u n d ária de febre reum ática, é im portante

i

Doenças do Sistema Cardiovascular

nos pacientes sob risco com EM reum ática (Q u a d ro 237.2). As recom endações q u a n to à profilaxia da e n d o card ite infecciosa foram m odificadas recentem ente. N os pacientes sintom áticos, geralm ente há algum a m elhora com restrição da ingestão de sal e utilização de doses baixas de d iuréticos p o r via oral. O s b e ­ tabloqueadores e os bloqueadores dos canais de cálcio não diidrop irid ín ico s (p. ex., verapam il ou diltiazem ) e os glicosídios digitálicos são úteis p ara red u zir a frequência v e n tricu la r nos pacientes com FA. R ecom enda-se o uso p o r tem p o in d e te rm i­ nado de varfarina até u m a relação in te rn ac io n al n o rm alizad a (INR) de 2 a 3 para os pacientes com EM que apresentem FA ou que tenham histórico de trom boem bolism o. Já o uso rotineiro de varfarina nos pacientes com ritm o sinusal e aum ento do AE (dim ensão m áxim a > 5,5 cm ) com ou sem eco-contraste e sp o n ­ tâneo é m ais controverso. Se a FA for relativam ente recente em paciente cuja EM não seja grave o suficiente para indicar VM PB ou com issurotom ia, haverá indicação de reversão ao ritm o sinusal p o r m eio de fárm a­ cos ou de cardioversão elétrica. Em geral, a cardioversão deve ser tentada após um m ínim o de 3 sem anas consecutivas de tratam en ­ to anticoagulante para a obtenção de INR terapêutico. Se houver indicação para cardioversão urgente, deverá ser adm inistrada h e ­ p arina intravenosa e realizado um ETE antes do procedim ento, para excluir a presença de trom bo no AE. A conversão ao ritm o sinusal raram ente é bem -sucedida ou m antida nos pacientes com

Tratamento clínico de cardiopatia valvar C ontrole dos sintom as

H istória natural

Estenose m itral

Betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos ou digoxina para controle da frequência da FA; cardioversão para FA de início recente e IC; diuréticos para IC

Varfarina para FA ou trom boem bolism o; PCN para profilaxia da FR

Insuficiência mitral

Diuréticos para IC

Varfarina para FA ou trom boem bolism o

Vasodilatadores para IM aguda

Vasodilatadores para

HAS Estenose aórtica

Diuréticos para IC

Nenhuma terapia comprovada

insuficiência aórtica

Diuréticos e vasodilatadores para IC

Vasodilatadores para

HAS

Nota: FA, fibrilação atrial; IC, insuficiência cardíaca; HAS, hipertensão arterial sistêmica; PCN, penicilina; FR, febre reumática. Oe acordo com as diretrizes atualizadas da American Heart Association recomenda-se profilaxia com antibióticos. Para os pacientes com essas formas de cardiopatia valvar, indica-se profila­ xia quando há histórico de endocardite. A IC indica a necessidade de tratamento cirúrgico ou percutâneo, e as recomendações aqui dispostas referem-se ao tratamento por prazo curto que precede a correção definitiva da lesão valvar. Para os pacientes cujas morbidades impeçam a cirurgia, os tratamentos clínicos listados podem ser mantidos de acordo com as diretrizes dispo­ níveis para o controle da IC. Ver no texto. Fo/jfe;Adaptado de NA Boon, P Bloomfield: Heart 87 :395,2002, com autorização.

EM grave, particularm ente naqueles em que o AE se encontre es­ pecialm ente aum entado ou nos quais a FA esteja instalada há mais de 1 ano.

Figura 237.1 Estratégia de tratamento para pacientes com estenose mi­ tral (EM) e sintomas leves. Há controvérsias sobre se os pacientes com EM grave (AVM < 1,0 cm2) e hipertensão pulmonar grave (HP) (PSAP > 60 mmHg) devem ser submetidos à valvotomia mitral percutânea por cateter-balão (VMPB) ou à substitui­ ção da valva mitral (SVM) para a prevenção da insuficiência ventricular direita. RXT, radiografia de tórax; ECG, eletrocardiograma; eco, ecocardiograma; AE átrio esquer­ do; IM, insuficiência mitral; AVM, área da valva mitral; GMV, gradiente pressórico mitral médio; NYHA, New York Heart Association; PSAP, pressão sistólica na artéria pulmonar; PCPC, pressão capilar pulmonar em cunha; 2D, bidimensional. (De RO Bonowe\ al; JAm Coll Cardiol 48:e1,2006; com autorização.)

1932

QUADRO 237.2 I Lesão

VALVOTOMIA MITRAL A m en o s que haja algum a c ontraindicação, a valvotom ia m itral está in d ic a d a nos p acientes sin to m á ­ ticos com EM isolada cujo orifício efetivo (área da valva) seja m en o r do que aproxim adam ente 1 cm 2/m 2 da superfície c o rp o ­ ral ou < 1,5 cm 2 em adultos de tam a n h o norm al. A valvotom ia m itral po d e ser realizada p o r m eio de duas técnicas: VM PB e valvotom ia cirúrgica. Na VM PB (Figs. 237.2 e 237.3), um cate­ ter é in tro d u z id o até o AE após p u n ç ão transeptal, e um balão sim ples ou duplo é posicio n ad o e insuflado n o orifício valvar. Os pacientes ideais p a ra esta técnica são aqueles com cúspides relativam ente flexíveis, ten d o p o u ca ou n e n h u m a calcificação com issural. Além disso, as estru tu ra s subvalvares não devem ter sofrido fibrose ou espessam ento significativos, n em deve haver trom bo no átrio esquerdo. O s resultados a c u rto e longo prazos deste procedim ento, nos pacientes com características apropria­ das, são sem elhantes aos da valvotom ia cirúrgica, p o ré m com m enores taxas de m o rb id ad e e de m ortalid ad e periprocedim ento. A sobrevivência sem interco rrên cias nos pacientes m ais jo ­ vens (< 45 anos) com valvas flexíveis é excelente, com taxas que atingem 80 a 90% em 3 a 7 anos. A ssim , a VM PB to rn o u -se o procedim ento a ser escolhido nesses pacientes - q uando pu d er ser realizada p o r cirurgião habilitado em um centro com grande volum e de casos tratados. A ecocardiografia transtorácica ajuda a identificar os pacien­ tes adequados à técnica percutânea, e o ETE é realizado rotineira­ m ente no m om ento do procedim ento para excluir a presença de trom bo no AE. D esenvolveu-se um escore ecocardiográfico para orientar a tom ada de decisões que leva em consideração os graus de espessam ento, calcificação e m obilidade das cúspides, bem com o a extensão do espessam ento subvalvar. Um escore baixo prediz m aior probabilidade de VM PB bem -sucedida. Nos pacientes em que a VM PB seja impossível, não tenha sido bem -sucedida, ou nos m uitos casos que evoluem com reestenose, faz-se necessária a realização de valvotom ia a “céu aberto”, usando circulação extracorpórea. Além de abrir as com issuras valvares, é

C ânula enrijecida

interatrial e da valva mitral até o interior do ventrículo esquerdo. B. Em seguida, o balão é inflado gradualmente dentro do orifício mitral.

im portante liberar qualquer fusão subvalvar dos m úsculos papilares e das cordas tendíneas, bem com o rem over grandes depósitos de cálcio, m elhorando, dessa form a, a função da valva, além de remover os trom bos atriais. A taxa de m ortalidade perioperatória é de aproxim adam ente 2 %. D efine-se u m a valvotom ia com o bem -su ced id a q uando há redução de 50% no gradiente m édio da valva m itral e duplicação

PRÉ-DILATAÇÃO

PO S-DILATAÇÃO

QUADRO 237.3

Gradiente mitral médio de 15 mmHg Débito cardíaco de 3,0 L/min Área da valva mitral de 0,6 cm 2

Cardiopatia Valvar

Figura 237.2 Técnica para valvotomia mitral percutânea com balão de Inoue. A. Após punção transeptal, o cateter-balão vazio é inserido através do septo

da sua área. A valvotom ia bem -sucedida, p o r balão ou cirurgia, geralm ente resulta em m elhoras sintom ática e h e m o d in âm ica notáveis assim com o em p ro lo n g am en to d a sobrevida. E n tre ­ tanto, não há evidências de que este p ro c ed im e n to m elhore o p ro g n ó stico dos p acientes com pouca ou n e n h u m a alteração funcional. Por isso, a valvotom ia não é indicada para os pacien­ tes assintom áticos e/o u com estenose m itral leve (área da val­ va m itral > 1,5 cm 2), a m en o s que ten h am h istó ria de em bolia sistêm ica reco rren te ou h ip erten são p u lm o n a r grave (pressão sistólica na AP > 50 m m H g em repouso ou > 60 m m H g com exercício). Q uando há pouca m elhora sintom ática após valvoto­ m ia, provavelm ente o p ro ced im en to foi ineficaz, induziu à IM, ou havia doenças valvares ou m iocárdicas associadas. Cerca de m etade dos pacientes sub m etid o s à valvotom ia m itra l c irú rg i­ ca necessitará de novo p ro c ed im e n to n o prazo de 10 anos. Nas pacientes grávidas com EM, a valvotom ia deverá ser realizada se h ouver congestão p u lm o n a r a despeito de tratam e n to m e ­ dicam entoso intensivo. N esses casos, a estratégia preferida é a VM PB, realizada com ETE sem exposição ou com exposição m ínim a aos raios X. A substituição da valva m itral (SVM ) é necessária nos p a ­ cientes com EM associada à IM significativa, naqueles cuja valva ten h a sido gravem ente de fo rm a d a p o r m anipulações com ca­ teter ou cirúrgicas, ou nos casos em que o cirurgião avalia não ser possível m elh o rar significativam ente a função da valva com valvotom ia. A SVM atualm ente é realizada rotineiram ente com preservação das cordas ten d ín eas p a ra o tim izar a recuperação funcional do VE. As taxas de m ortalid ad e perio p erató ria para a SVM variam de acordo com idade, função do VE e presença de DAC e outras com orbidades. N a m éd ia geral estão em 5%, p o ­ rém são m ais baixas nos pacientes jovens, p o d e n d o d o b ra r n a ­ queles com > 65 anos de idade e com orbidades (Q u a d ro 237.3). C om o tam bém é possível haver com plicações a longo prazo para a substituição da valva (ver adiante), os pacientes cuja avaliação pré-o p erató ria indique a possibilidade de a SVM ser necessária deverão ser operados apenas se forem p o rtad o re s de EM grave, ou seja, com área do orifício < 1 cm 2, e estiverem classificados no grau III da NYHA, isto é, sejam sintom áticos du ran te as ativida­ des cotidianas a despeito da utilização das terapias m edicam en­ tosas m ais eficazes. A sobrevida geral após 10 anos de cirurgia é de cerca de 70%. O prognóstico a longo prazo é pior nos pacien­ tes com > 65 anos de idade e naqueles com incapacidade eviden­ te e depressão acentuada do D C antes da cirurgia. H ipertensão pulm o n ar e disfunção do VD são fatores de risco adicionais que contribuem para resultados insatisfatórios.

Gradiente mitral m édio de 3 mmHg D ébito cardíaco de 3,8 L/min Área da valva mitral de 1,8 cm 2

Figura 237.3 Pressão simultânea no átrio esquerdo (AE) e ventrículo es­ querdo (VE) antes e após valvoplastia mitral percutânea por cateter-balão (VMPB) em paciente com estenose mitral grave. (Cortesia de fíaymond G. McKay, MD, com autorização.)

Taxas de mortalidade após cirurgia valvar*

C irurgia

Núm ero

M ortalidade cirú rg ica não ajustada(% )

SVA (isolada)

20.168

3,2

SVM (isolada)

4.616

5,0

SVA + BAC

16.678

5,0

SVM + BAC

2.479

8,8

SVA + SVM

1.239

9,0

RVM

5.617

1,8

RVM + BAC

4.932

4,8

Cirurgia VT

6.235

9,2

Cirurgia VP

480

6,0

* Os dados referem-se ao ano de 2008, no qual 912 instituições relataram um total de 276.308 procedimentos. Os dados estão disponíveis na Society of Thoracic Surgeons em http://www.sts. org/documents/pdf/ndb/2ndHarvestExecutiveSummary_2009pdf. Nota: SVA, substituição da valva aórtica; BAC, bypass de artéria coronária; SVM, substituição da valva mitral; RVM, reparo de valva mitral; cirurgia VT, reparo e substituição da valva tricúspide; cirurgia VP, reparo e substituição da valva pulmonar.

1933

W INSUFICIÊNCIA MITRAL ■ ETIOLOGIA

Doenças do Sistema Cardiovascular

A IM pode resultar de anorm alidade ou processo de doença que afete um ou m ais dos cinco com ponentes funcionais do aparato valvar m i­ tral (cúspides, anel, cordas tendíneas, m úsculos papilares e m iocár­ dio subjacente) (Q uadro 237.1). A IM aguda pode ocorrer nos casos de IAM com ru p tu ra do m úsculo papilar (Cap. 245), com o conse­ qüência de traum atism o torácico fechado ou no curso de endocardite infecciosa. No IAM é m uito m ais freqüente o envolvim ento do m ú s­ culo papilar posterom edial do que do anterolateral em razão do seu suprim ento sanguíneo. É possível haver IM aguda transitória durante períodos de isquem ia aguda e crises de angina de peito. A ruptura das cordas tendíneas pode causar um a IM aguda em um a IM crônica nos pacientes com degeneração m ixom atosa do aparato valvar. A IM crônica p o d e ser c ausada p o r d o e n ça reu m ática, p ro ­ lapso da valva m itral (PV M ), calcificação extensa do anel valvar, defeito congênito na valva, m io c a rd io p a tia h ip ertró fic a o b s tru ti­ va e m io cardiopatia dilatada (Cap. 238). Os processos reum áticos produzem rigidez, deform idade e retração das cúspides, b em com o fusão das com issuras, além de encu rtam en to , contração e fusão das cordas tendíneas. As IM associadas ao PV M e à C H M O geralm ente são de natureza dinâm ica. N a C H M O , a IM ocorre em co n seq ü ên ­ cia do deslocam ento do m úsculo papilar an terio r e do m ovim ento anterógrado, em direção a via de saída estreitado do VE, do folheto a n te rio r da valva m itral d u ra n te a sístole. A calcificação do anel tem m aio r prevalência en tre pacientes com doença renal avança­ da, sendo observada co m u m en te em m ulheres > 65 anos de id a ­ de com h ip erten são arterial e diabetes. A IM p o d e o c o rre r com o anom alia congênita (Cap. 236), m ais co m u m en te com o um defeito dos coxins endocárdicos (defeitos do coxim atrioventricular). U m a fenda n o folheto an terio r da valva m itral aco m p an h a a co m u n ic a ­ ção interatrial tipo o stiu m p r im u m . A IM crônica freq u en tem en te é secu n d ária à isquem ia, p o d e n d o o c o rre r com o conseqüência do rem odelam ento ventricular, do d eslocam ento dos m úsculos p a p i­ lares e da im obilização dos folhetos, ou em razão de fibrose dos m úsculos papilares nos pacientes recu p erad o s de in farto do m io ­ cárdio e com m iocardiopatia isquêm ica. M ecanism os sem elhantes de dilatação do anel m itra l e re m o d e la m en to v e n tric u la r c o n tri­ buem p ara a IM em pacientes p o rtad o re s de form as não isq u ê m i­ cas de m iocardiopatia dilatada, q u a n d o a dim ensão do VE ao final da diástole atinge 6 cm. Seja qual for a causa, a IM crônica grave é frequentem ente p ro ­ gressiva, um a vez que o aum ento do AE eleva a tensão sobre a cús­ pide m itral posterior, afastando-a do orifício valvar e, desta form a, agravando sua disfunção. De m odo sem elhante, a dilatação do VE aum enta a regurgitação, tornando m aior o AE e o VE, causando ru p ­ tura das cordas tendíneas e gerando um círculo vicioso; daí o aforis­ mo: “insuficiência m itral gera insuficiência m itral”.

■ FISIOPATOLOGIA A resistência ao esvaziam ento do VE (pós-carga do VE) é m en o r nos pacientes com IM. Em conseqüência, d u ra n te a fase de ejeção há descom pressão desta câm ara p ara den tro do AE e, com a re d u ­ ção do tam a n h o do VE du ran te a sístole, verifica-se rápido declí­ nio da tensão no VE. A com pensação inicial à IM é o esvaziam ento com pleto do VE. E ntretanto, o volum e do VE aum enta progressiva­ m ente à m edida que aum enta a intensidade da regurgitação e que se deteriora a função contrátil ventricular. Este aum ento no volum e com frequência é aco m p an h ad o p o r redução do débito cardíaco, ain d a que haja aum ento da com placência do VE, e, conseq u en te­ m ente não se observa aum ento da pressão diastólica no VE até as fases tardias da evolução. O volum e regurgitado v aria diretam ente em função da pressão sistólica do VE e da dim ensão do orifício in ­ suficiente; conform e m encionado, este tam a n h o é influenciado pelo grau de dilatação do ventrículo e do anel m itral. C om o a fração de ejeção (FE) aum enta na IM grave com função VE norm al, qualquer redução, m esm o m odesta, desse p arâm etro (< 60%) reflete d isfu n ­ ção significativa.

1934

D urante o início da diástole, à m edida que o AE distendido se esvazia, e na ausência de EM concom itante, observa-se um a deflexão y particularm ente rápida. É possível haver um breve gradiente de pressão AE-VE proto­ diastólico [que frequentem ente p roduz um som de enchim ento rápi­ do (Bj) e um sopro m esodiastólico confundido com EM] em pacien­ tes com IM pura causado pela passagem de fluxo sanguíneo m uito rápido através de um orifício m itral de tam anho norm al. O ecocardiogram a com D oppler fornece estim ativas sem iquantitativas de fração de ejeção do v e ntrículo esquerdo (FEVE), DC, pressão sistólica na AP, volum e regurgitante, fração regurgitante (FR) e área efetiva do orifício insuficiente. Essas m edidas tam bém podem ser obtidas com a RMC. O cateterism o cardíaco direito e esquerdo com ventriculografia com contraste é usado m ais raram ente. A IM não isquêm ica é classificada com o grave quando o volum e regurgi­ tante é > 60 m L/batim ento, a fração regurgitante (FR) é > 50%, e a área efetiva do orifício insuficiente é > 0,40 cm 2. A IM isquêm ica é dita grave quando a área efetiva do orifício insuficiente é > 0,3 cm 2.

Complacência do AE Na IM aguda e grave, o volum e regurgitante entra em um AE de tam a­ n h o norm al com complacência norm al ou reduzida. Com o resultado, as pressões no AE aum entam de form a m arcante em decorrência de qualquer aum ento no volum e do A E. A onda v na pressão de pulso do AE geralmente é proem inente. As pressões venosa pulm onar e AE m ostram -se m uito elevadas, sendo com um a ocorrência de edema pulmonar. Em razão da rápida elevação nas pressões no AE durante a sístole ventricular, o sopro da IM aguda é precoce no seu surgim ento e decrescente na sua configuração term inando bem antes da B2, como reflexo da dim inuição progressiva do gradiente de pressão AE-VE. A função sistólica do VE na IM aguda pode ser norm al, hiperdinâm ica ou estar reduzida, dependendo do contexto clínico. Por outro lado, os pacientes com IM crônica grave evoluem com grande dilatação do AE e a u m e n to n a sua com placência e pouco ou n enhum aum ento nas pressões venosa p ulm onar e AE em função de qualquer aum ento no volum e do AE. A onda v do AE é relativam en­ te m enos proem inente. O sopro da IM crônica é classificado como holossistólico e com configuração em platô com o reflexo do gradien­ te de pressão AE-VE quase constante. Estes pacientes geralmente se queixam de fadiga intensa e exaustão secundárias ao baixo DC ante­ rógrado, enquanto os sintom as resultantes de congestão pulm onar são inicialm ente m enos evidentes; a FA está quase invariavelmente presente, um a vez que há dilatação significativa do AE.

■ SINTOMAS Os pacientes com IM isolada crônica leve a m oderada geralmente são assintomáticos. Esta form a de sobrecarga volum étrica do VE é bem-tolerada. Fadiga, dispnéia aos esforços e ortopneia são as queixas mais im portantes nos pacientes com IM crônica grave. Palpitações são com uns, podendo significar a instalação de FA. Insuficiência car­ díaca direita, com congestão hepática dolorosa, edem a no tornozelo, turgência jugular, ascite e IT secundária ocorrem em pacientes com IM associada à doença vascular pu lm o n ar e hipertensão pulm onar m arcante. Por outro lado, nos pacientes com IM aguda grave, é fre­ qüente a ocorrência de edem a agudo de pulm ão.

■ ACHADOS FÍSICOS Nos pacientes com IM crônica grave, a pressão arterial geralmente está norm al ainda que o pulso arterial carotídeo possa apresentar um a fase de ascensão abrupta, em razão da redução no débito car­ díaco anterógrado. M uitas vezes é possível palpar um frêm ito sis­ tólico no ápice cardíaco, o VE m o stra-se hiperdinâm ico com um forte im pulso sistólico e o nda de enchim ento rápido (B3) palpável, e o ictus cordis frequentem ente e ncontra-se deslocado lateralm en­ te. Em pacientes com IM aguda grave, a pressão arterial pode estar reduzida com estreitam ento da pressão de pulso, a pressão venosa e o pulso jugular podem se m o strar n o rm ais ou aum entados, o ictus cordis não se apresenta deslocado, e os sinais de congestão pulm onar são evidentes.

Ausculta A B, geralm ente está ausente, suave ou encoberta pelo sopro holos­ sistólico da IM crônica. Nos pacientes com IM grave, a valva aórtica pode se fechar prem aturam ente, resultando em desdobram ento am ­ plo e fisiológico da B2. Acredita-se que um a B3 de baixa frequência - ocorrendo 0,12 a 0,17 s após o som de fecham ento da valva aórtica, ou seja, ao fim da fase de enchim ento rápido do VE —, seja causada pelo súbito tensionam ento dos m úsculos papilares, das cordas tendí­ neas e das cúspides valvares. A B3 pode ser seguida p or um ruflar m e­ sodiastólico curto m esm o na ausência de EM estrutural. Uma quarta bulha m uitas vezes é audível em pacientes com IM aguda grave que estejam em ritm o sinusal. Em geral, não se ausculta sopro pré-sistólico na IM isolada. O achado m ais característico na ausculta da IM crônica grave é um sopro sistólico com graduação m ínim a de I II/VI. G eralm ente é holossistólico (ver a Fig. 2 2 7 .5 A ), mas, conform e já m encionam os, em pacientes com IM aguda grave, pode ocorrer em decrescendo e desaparecer na m eso ou telessístole. O sopro sistólico da IM crônica geralm ente é m ais bem audível no ápice com irradiação para a axi­ la. E ntretanto, nos pacientes com ru p tu ra das cordas tendíneas ou com prolapso ou instabilidade prim ários da cúspide m itral posterior, o jato regurgitante é excêntrico, em direção anterógrada e se choca com a parede do AE adjacente à raiz da aorta. Nesta situação, o sopro sistólico é transm itido à base do coração e desta m aneira pode ser confundido com o da estenose aórtica. Nos pacientes com ru p tu ra das cordas tendíneas, o sopro sistólico pode apresentar um a sonori­ dade de arrulho ou de “pio de gaivota”, enquanto a instabilidade das cúspides produz um sopro de tim bre m ais musical. O sopro sistólico da IM crônica não causada po r PVM se intensifica com exercícios isom étricos (preensão m a n u a l ) e se reduz d urante a fase de esforço da m anobra de Valsalva em razão da redução na pré-carga VE.

m ento da evolução de pacientes com IM crônica e na investigação rápida de qualquer alteração no quadro clínico. A ecocardiografia nos pacientes com PVM é descrito na próxim a seção. O ETE fornece mais detalhes do que o ETT (ver a Fig. 229.5).

Radiografias de tórax O AE e VE são as câm aras dom inantes na IM crônica. Nos estágios tardios da doença, o AE pode estar m aciçam ente aum entado, fo r­ m ando a borda direita da silhueta cardíaca. Podem estar presentes congestão venosa pulm onar, edem a intersticial e linhas B de Kerley. Calcificações evidentes das cúspides m itrais ocorrem com um ente em pacientes com dupla lesão m itral reum ática de longa duração. Em alguns casos, é possível visualizar a calcificação do anel m itral, p a r­ ticularm ente nas incidências em perfil. Os pacientes com IM aguda grave poderão apresentar edem a p u lm o n ar assim étrico se o jato re ­ gurgitante estiver predom inantem ente direcionado para o orifício de um a veia pulm onar do lobo superior.

TRATAMENTO

Insuficiência mitral

TRATAMENTO CLÍNICO (Fig. 237.4 e Q uadro 237.2). O tratam ento da IM crônica depende, até certo ponto, de sua causa. Nos p a ­ cientes com FA, a varfarina deve ser adm inistrada com INR alvo entre 2 e 3. A cardioversão pode ser considerada dependendo do quadro clínico e do tam anho do AE. Ao contrário do que ocorre nos casos agudos, não h á estudos de grande po rte prospectivos com seguim ento a longo prazo para dar sustentação ao uso de vasodilatadores no tratam e n to dos casos de IM isolada c rô n i­ ca grave com função sistólica de VE preservada, na ausência de

■ EXAMES LABORATORIAIS ECG

IN S U FIC IÊ N C IA M ITR A L C R Ô N IC A G RAVE

Nos pacientes com ritm o sinusal, observam -se evidências de aum ento do AE, m as tam bém p o d erá o co rrer aum ento do AD quando a hipertensão p ulm onar for grave. A IM crônica grave geralm ente está asso­ ciada à FA. Em m uitos pacientes, não exis­ te evidência de aum ento de qualquer um dos ventrículos no ECG. Em outros, estão presentes sinais de hip ertro fia excêntrica do VE.

Ecocardiografia O ETT está indicado para avaliar o m eca­ nism o responsável pela IM e sua gravidade hem odinâm ica. A função do VE pode ser avaliada a p a rtir dos seus volum es d ia s­ tólico e sistólico finais bem com o da FE. Podem ser feitas observações acerca de es­ tru tu ra e função das cúspides, integridade das cordas tendíneas, dim ensões do AE e VE, presença de calcificação no anel valvar assim com o funções sistólicas regional e global do VE. O D oppler cardiogram a deve d em o n strar a am plitude ou área do jato de regurgitação m itral pelo fluxo colorido d entro do AE, a intensidade do sinal D o ­ ppler de ondas contínuas, o con to rn o do fluxo venoso pulm onar, o pico precoce da velocidade de influxo m itral, além das m e ­ didas quantitativas do volum e regurgitante, do FR e a área efetiva do orifício regurgi­ tante. C om plem entarm ente, é possível es­ tim ar as pressões na AP a p a rtir da veloci­ dade do jato regurgitante da tricúspide. O ETT tam bém está indicado no acom panha-

Figura 237.4 Estratégia para tratamento de pacientes com insuficiência mitral não isquêmica crôni­ ca grave. * 0 reparo da valva mitral (VM) pode ser realizado nos pacientes assintomáticos com função ventricular esquerda (VE) normal, desde que por equipe cirúrgica experimentada e se a probabilidade de sucesso for > 90%. FA, fibrilação atrial; ECO, ecocardiografia; FE, fração de ejeção; DDF, dimensão diastólica final; aval, avaliação; HT, hipertensão; SVM, substituição da valva mitral. (De Bonow et al: JAm Coll Cardiol 48:e1,2006, com autorização.)

1935

h ip ertensão a rterial sistêm ica. É possível atenuar a gravidade da

IM, em um cenário de m iocardiopatia dilatada isquêm ica ou não isquêmica, utilizando tratam ento agressivo com base em evidên­ cias p ara insuficiência cardíaca, incluindo diuréticos, betabloque­ adores, inibidores da enzim a conversora de angiotensina (ECA), digítálicos e m arca-passo biventricular (terapia de ressincroniza­ ção cardíaca (TRC)]. Os pacientes assintom áticos, com IM grave, ritm o sinusal e VE de tam anho e função sistólica norm ais, devem evitar exercícios isom étricos. Os pacientes com IM aguda grave precisam ser estabilizados e preparados com urgência para cirurgia. Diuréticos, vasodilata­ dores intravenosos (particularm ente nitroprussiato de sódio) e m esm o balão intra-aórtico de contrapulsação podem ser necessá­ rios nos pacientes com ruptura do m úsculo papilar pós-infarto ou outras form as de IM aguda grave.

Doenças do Sistema Cardiovascular 1936

TRATAMENTO CIRÚRGICO Na seleção dos pacientes com IM não isquêm ica crônica grave a serem subm etidos a tratam ento c irú r­ gico, a natureza evolutiva geralm ente lenta desta doença deve ser ponderada contra os riscos im ediatos e a longo prazo relaciona­ dos com a intervenção. Esses riscos são significativam ente m e­ nores para o reparo prim ário da valva quando com parados aos relacionados com a sua substituição (Q uadro 237.3). O reparo geralm ente é feito com reconstrução da valva, utili­ zando diversas técnicas de valvoplastia e inserção de um anel de anuloplastia. O reparo poupa o paciente das conseqüências a d ­ versas a longo prazo causadas pela substituição da valva, isto é, com plicações trom boem bólicas e hem orrágicas nos casos com próteses mecânicas e falência tardia da valva com necessidade de nova substituição nos casos em que se tenham utilizado próteses biológicas (ver adiante). Além disso, ao preservar a integridade dos m úsculos papilares, do aparato subvalvar e da cordoalha tendínea, o reparo m itral com valvoplastia preserva relativam ente m elhor a função do VE. Nos casos de IM não isquêm ica crônica grave, a cirurgia está indicada tão logo surjam sintom as, especialm ente se o reparo da valva for viável (Fig. 237.4). O utras possíveis indicações para proceder ao reparo da valva m itral precoce podem ser início re­ cente de FA e hipertensão pulm onar, definida com o pressão na AP > 50 m m H g em repouso ou > 60 m m H g d urante exercício. O tratam ento cirúrgico da IM não isquêm ica crônica grave está indicado aos pacientes assintom áticos com disfunção do VE p ro ­ gressiva, se a FE do VE tiver caído para algo abaixo de 60% e/ou se a dim ensão sistólica final estiver acim a de 40 m m . Essas reco­ m endações agressivas para a indicação cirúrgica estão baseadas nos excelentes resultados obtidos com o reparo da valva m itral, particularm ente quando aplicado aos pacientes com doença m i­ xom atosa, com o a associada a prolapso ou ru p tu ra de folhetos. De fato, atualm ente o reparo p or valvoplastia prim ária, nas m ãos de cirurgiões experientes, é realizado com risco de m ortalidade perioperatória <1% nos pacientes com m enos de 75 anos, função sistólica do VE norm al e sem DAC associada. A reconstrução da valva é viável em 95% dos pacientes com doença m ixom atosa. A durabilidade a longo prazo é excelente; a incidência de reoperação em razão de fracasso do reparo prim ário gira em 1 % ao ano nos 10 anos seguintes à cirurgia. Para os pacientes com FA, realiza-se com frequência a cirurgia de Maze no átrio esquerdo ou biatrial ou isolam ento por radiofreqüência das veias pulm onares para re­ duzir o risco de recorrência pós-operatória da FA. O tratam ento de pacientes com IM isquêm ica é m ais co m ­ plicado e quase sem pre envolve revascularização sim ultânea das coronárias. Em bora a prática cirúrgica m o d ern a preconize anulo­ plastia com anel subdim ensionado para pacientes com graus m o ­ derados a altos de IM junto com cirurgia de bypass coronariano, a eficácia dessa abordagem não foi estabelecida em ensaios prospectivos random izados. Tam bém não há certeza quanto a m elhor estratégia a ser adotada, se reparo ou substituição da valva, dada a incidência m aior de IM residual ou recorrente após reparo nesse contexto, quando com parada aos resultados o btidos em pacientes

com doença orgânica (m ixom atosa). Em pacientes com déficit funcional significativo de VE (FE < 30%) o risco da cirurgia au­ m enta, a recuperação do desem penho ventricular é incom pleta, e a sobrevida a longo prazo se reduz. E ntretanto, a conduta con­ servadora tem pouco a oferecer a esses pacientes, de m odo que o tratam ento cirúrgico lhes deve ser sugerido, e ocasionalm ente as m elhoras clínica e hem odinâm ica que sucedem a cirurgia de pacientes com a doença avançada p o d em ser m arcantes, espe­ cialm ente nos casos com DAC grave e possibilidade de enxerto de bypass. A realização rotineira de reparo de valva em pacientes com IM significativa em cenário de m iocardiopatia dilatada grave não se m ostrou capaz de m elhorar a sobrevida a longo prazo. Os pacientes com IM aguda grave frequentem ente podem ser m anti­ dos estáveis tem porariam ente com tratam ento clínico adequado, m as a correção cirúrgica será necessária, em caráter emergencial, nos casos com ru p tu ra do m úsculo papilar e em dias a poucas sem anas na m aioria dos outros cenários. Q uando o tratam ento cirúrgico é cogitado, o cateterism o car­ díaco esquerdo e o direito e a ventriculografia esquerda p o d e m ajudar a confirm ar a presença de IM grave nos pacientes em que haja discrepâncias entre o quadro clínico e os achados ao ETT que não possam ser resolvidas com ETE ou RMC. A arteriografia co­ ronária identifica os pacientes que necessitam de revascularização coronariana concom itante. REPARO PERCUTÂNEO DA VALVA MITRAL Em alguns pacientes com anatom ia apropriada é possível que a abordagem transcateter seja viável para tratam en to de IM funcional ou orgânica, em bora o papel apropriado das técnicas atuais ainda esteja sendo investiga­ do. U m a das abordagens envolve a instalação de um clipe passa­ do via punção transeptal com o objetivo de apreender as bordas principais dos folhetos da m itral em sua porção m édia (segm en­ to anterior 2 ao segm ento posterio r 2 ou A2-P2, Fig. 237.5). O com prim ento e a largura do espaço existente entre essas bordas principais têm determ inado a elegibilidade para o procedim ento nos ensaios publicados. Os resultados prelim inares obtidos com esse procedim ento tecnicam ente exigente foram favoráveis. Uma segunda abordagem envolve a instalação de um dispositivo d e n ­ tro do seio coronariano que pode ser ajustado para ter reduzida sua circunferência e, com isso, reduzir secundariam ente a circun­ ferência do ânulo m itral e a área efetiva do orifício valvar, m uito sem elhante ao anel cirurgicam ente im plantado. Variações nas relações anatôm icas entre seio coronário, ânulo m itral e artéria coronária circunflexa lim itaram a aplicabilidade dessa técnica. Tam bém tem sido objeto de investigação a possibilidade de redu­ zir a dim ensão do septo lateral do ânulo dilatado utilizando fios ajustáveis através do VE em localização subvalvar.

Figura 237.5 Clipe usado para apreender as bordas livres dos folhetos anterior e posterior na sua porção média durante reparo percutâneo de pa­ cientes selecionados portadores de insuficiência mitral. (Cortesia de Abbott Vascular. © 2 010 Abbott Laboratories. Todos os direitos reservados.)

PROLAPSO DA VALVA MITRAL O PVM - tam bém denom inado sín d ro m e do clique-sopro sistólicos, sín d ro m e de Barlow, síndrom e da valva flá c id a e sín d ro m e da cúspide m itra l encapelada - é relativam ente com um , m as com apresentações

secu n d u m .

O PVM pode p roduzir tensão excessiva sobre os m úsculos p a ­ pilares, o que leva a disfunção e isquem ia desses m úsculos e do m io­ cárdio ventricular adjacente. A ru p tu ra das cordas tendíneas assim com o a dilatação progressiva e a calcificação do anel valvar tam bém contribuem para a regurgitação que, em seguida, sobrecarrega ainda m ais o aparelho valvar já enferm o, produzindo, assim , um círculo vicioso. As alterações no ECG (ver adiante) e arritm ias ventriculares parecem advir de disfunção ventricular regional relacionada com a sobrecarga sobre os m úsculos papilares.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O PVM é m ais com um em m ulheres, ocorrendo principalm ente na faixa etária entre 15 e 30 anos; a evolução clínica frequentem ente é benigna. Também pode ser observado em pacientes de m ais idade (> 50 anos), com um ente do sexo m asculino e, nestes casos, a IM costu­ m a ser m ais grave, exigindo tratam ento cirúrgico. Em alguns pacien­ tes, observa-se m aior incidência familiar, sugerindo um a form a de transm issão autossôm ica dom inante com penetrância incom pleta. O PVM varia na sua expressão clínica, abrangendo desde um simples clique e sopro sistólico com leve prolapso da cúspide posterior da valva m itral até IM grave decorrente da ru p tu ra das cordas tendíneas e das cúspides. O grau de alteração m ixom atosa dos folhetos tam bém é m uito variável. Em m uitos pacientes, o distúrbio evolui po r anos ou décadas. Em outros, o agravam ento é rápido com o resultado de ruptura da cordoalha tendínea ou endocardite. A m aio ria dos p acientes m an té m -se assin to m á tic a p o r to d a a vida. E ntretanto, n a A m érica do N orte, o PV M é a tu alm en te a causa m ais com um de IM p u ra e grave, re q u eren d o tratam e n to c i­ rúrgico. A rritm ias, m ais c o m u m en te extrassístoles ven tricu lares, taquicardias supraventricular paroxística e ventricular, bem com o FA foram relatadas, p o d e n d o causar palpitações, to n tu ra e sín c o ­ pe. A m orte súbita é u m a com plicação m uito rara, o c o rre n d o com m aior frequência n os pacientes com IM grave e d im inuição da fu n ­ ção sistólica do VE. O risco de m o rte súbita talvez seja m aior nos pacientes com cúspides instáveis (fla il lea flet). M uitos pacientes apresentam do r torácica de difícil avaliação; freq u en tem en te retroesternal, prolongada, não relacionada com esforços, m as poden d o ,

Ausculta O achado m ais im p o rta n te é o clique m eso ou telessistólico (não ejetivo), que ocorre 0,14 segundos ou m ais após a B(, e que se acre­ dita ser causado pela súbita tensão das cordas tendíneas frouxas e alongadas, ou pelas cúspides em prolapso quando atingem sua ex­ cursão m áxim a. Os cliques sistólicos podem ser m últiplos e segui­ dos p o r um sopro telessistólico agudo em crescendo-decrescendo, às vezes um “guincho” ou “grasn id o ”, m ais bem -audível no ápice. Tanto o clique quanto o sopro oco rrem m ais precocem ente com o paciente ereto, du ran te a fase de esforço da m an o b ra de Valsalva e com q ualquer intervenção que d im in u a o volum e do VE, a u m e n ­ tan d o a propensão ao prolapso das cúspides m itrais. Ao contrário, os exercícios isom étricos e a posição de cócoras, que aum entam o volum e do VE, d im in u e m o PV M , e o com plexo clique-sopro se atrasa, afastando-se da Bp p o d e n d o até desaparecer. A lguns pacien­ tes apresentam um clique m esossistólico sem qualq u er sopro; o u ­ tros, o sopro sem o clique. O utros, ainda, apresentam os dois ruídos em m om entos diferentes.

■ EXAMES LABORATORIAIS O ECG, na m aioria das vezes, é norm al, m as pode apresentar o n ­ das T bifásicas ou invertidas nas derivações D 2, D3 e aVF, bem como, ocasionalm ente, extrassístoles ventriculares ou supraventrículares. O ETT é p articularm ente eficaz na identificação da posição anorm al e do prolapso das cúspides da valva m itral. Um achado ecocardiográfico útil para o diagnóstico de PVM é o deslocam ento sistólico (na incidência paraesternal longitudinal) de no m ínim o 2 m m das cúspides m itrais para dentro do AE, em um plano achna do anel val­ var. O D oppler colorido e de ondas contínuas é útil para avaliar a IM associada e perm ite estim ativas sem iquantitativas sobre a gravidade. A lesão do jato da IM causada p o r PVM é na m aioria dos casos ex­ cêntrica, p o d en d o ser difícil a avaliação da FR e da área efetiva do orifício regurgitante. O ETE será indicado quando forem necessárias inform ações m ais precisas, sendo realizado de form a rotineira para o direcionam ento intraoperatório do reparo valvar. A ventriculografia esquerda invasiva raram en te é necessária, m as tam bém é capaz de dem onstrar o prolapso da cúspide p osterior e, algum as vezes, de am ­ bas as cúspides da valva m itral.

TRATAMENTO

Cardiopatia Valvar

clínicas m uito variáveis em decorrência dos diferentes m ecanism os patológicos que envolvem o aparelho valvar m itral. D entre esses es­ tão redundância das cúspides, com um ente associada à degeneração m ixom atosa, e aum ento intenso nas concentrações de determ inados glicosam inoglicanos. N a m aioria dos pacientes com PVM, a causa é desconhecida, mas em alguns parece ser um distúrbio do colágeno geneticam ente deter­ m inado. Tem-se dado im portância à produção reduzida do colágeno tipo III, e a m icroscopia eletrônica revelou haver fragm entação de fibrilas do colágeno. O PVM é encontrado com frequência em pacientes com distú r­ bios hereditários do tecido conectivo, com o síndrom e de M arfan (Cap. 363), osteogênese im perfeita e síndrom e de Ehlers-Danlos. O PVM pode estar associado a deform idades esqueléticas torácicas sem elhantes, mas não tão graves, às observadas na síndrom e de Marfan, com o arqueam ento excessivo do palato e alterações torácicas e na coluna dorsal, incluindo a cham ada síndrom e do dorso reto. Na m aioria dos pacientes com PVM, a degeneração m ixom atosa está restrita à valva m itral, em bora a tricúspide e a aórtica tam bém possam estar envolvidas.-O folheto p o sterio r da m itral geralm ente é m ais afetado do que a anterior, e o anel da valva m itral frequente­ m ente encontra-se dilatado. Em m uitos pacientes, as cordas ten d í­ neas alongadas, redundantes ou rom pidas causam a ou contribuem para a regurgitação. O PVM raram ente pode ocorrer com o seqüela de febre reum áti­ ca aguda, nas cardiopatias isquêm icas e m iocardiopatias, assim com o em 20% dos pacientes com com unicação interatrial do tipo ostium

raram ente, ser c o n fu n d id a com angina de peito. Foram relatados ataques isquêm icos tra n sitó rio s secu n d ário s a êm bolos o riu n d o s da valva m itral em razão da ru p tu ra do endotélio. É possível haver en d o ca rd ite infecciosa em pacientes com IM e /o u espessam ento das cúspides.

Prolapso da valva mitral

A profilaxia para a endocardite infecciosa está indicada apenas para pacientes com h istória prévia de endocardite. Os b etablo­ queadores às vezes aliviam a d or torácica e controlam as p alpi­ tações. O reparo da valva (ou, raram ente, sua substituição) será indicado se o paciente for sintom ático em razão de IM grave (Fig. 237.4). O uso de agentes antiagregantes plaquetários, com o o ácido acetilsalicílico, está indicado aos pacientes com episódios de isquem ia transitória e, se não forem efetivos, anticoagulantes, com o a varfarina, deverão ser considerados. A varfarina tam bém está indicada nos casos que evoluem com FA.

ESTENOSE AÓRTICA (EA) A EA ocorre em cerca de 25% dos pacientes com doença valvar car­ díaca crônica; aproxim adam ente 80% dos pacientes adultos com EA sintom ática são do sexo m asculino.

■ ETIOLOGIA E PAT0GÊNESE (Q uadro 237.1) A EA em adultos é causada p o r calcificação dege­ nerativa das cúspides aórticas, e ocorre na m aioria das vezes com o

1937

Doenças do Sistema Cardiovascular

conseqüência de doença congênita (valva aórtica bicúspide [VAB]), deterioração crônica das cúspides (tricúspide), ou inflam ação re u ­ m ática prévia. Em um estudo patológico recente de peças retiradas no m om ento da substituição da valva aórtica para EA dem onstrou-se que 53% delas eram bicúspides e 4% unicúspides. C ontrariando os antigos conceitos, o processo de deterioração e calcificação da valva aórtica não é passivo, m as têm em com um diversas caracte­ rísticas da aterosclerose vascular, incluindo disfunção endotelial, acúm ulo de lipídios, ativação de células inflam atórias, liberação de citocinas e sobrerregulação de diversas vias sinalizadoras (Fig. 237.6). E ventualm ente, m iofibroblastos valvulares sofrem diferen­ ciação em osteoblastos e produzem ativam ente proteínas da m atriz que perm item o depósito de cristais de hidroxiapatita de cálcio. Os polim orfism os genéticos envolvendo receptor de vitam ina D, recep­ to r de estrogênio em m ulheres após a m enopausa, interleucina 10 e apolipoproteína E4 foram relacionados com o desenvolvim ento de EA calcificada, tendo sido relatado um a forte relação fam iliar em casos no oeste da França. Vários fatores de risco tradicionais para aterosclerose tam bém foram associados ao desenvolvim ento e evo­ lução da EA calcificada, incluindo colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína a [Lp(a)], diabetes m elito, tabagism o, doença renal crônica e síndrom e m etabólica. A presença de escle­ rose valvar aórtica (espessam ento focal e calcificação das cúspides não suficientes para causar obstrução) está associada a aum ento de risco de m orte cardiovascular e IAM entre indivíduos com m ais de 65 anos de idade. A proxim adam ente 30% dos indivíduos com m ais de 65 anos apresentam esclerose de valva aórtica, enquanto 2% evo­ luem com estenose franca. A doença reu m ática das cúspides aórticas p roduz fusão das com issuras, resultando às vezes em um a valva de aparência bicúspide. Tal condição torna as cúspides m ais suscetíveis a traum atism os, le­ vando finalm ente à fibrose, calcificação e estreitam ento. Q uando a obstrução ao esvaziam ento do VE chega a causar incapacidade grave detectável clinicam ente, a valva geralm ente já é um a m assa rígida e calcificada, podendo o diagnóstico etiológico do processo subjacente

ser m uito difícil ou até impossível m esm o com exames m uito cuida­ dosos. A EA reum ática está quase sem pre associada a problem as na valva m itral e a IA. A irradiação do m ediastino tam bém pode resultar em fibrose tardia e calcificação das cúspides com EA.

■ DOENÇA DA VALVA AÓRTICA BICÚSPIDE A valva aórtica bicúspide (VAB) é a m alform ação congênita cardíaca m ais com um e ocorre em 0,5 a 1,4% da população com um a p re ­ dom inância de 2 a 4:1 para o sexo m asculino. O p adrão de h e ra n ­ ça parece ser autossôm ico dom inante com penetrância incom pleta, em bora alguns autores tenham questionado um com ponente ligado ao X sugerido pela prevalência de VAB em pacientes com síndrom e de Turner. A prevalência de VAB entre parentes de prim eiro grau de u m indivíduo po rtad o r é de aproxim adam ente 10%. Não se identifi­ cou um defeito genético específico capaz de explicar a m aioria dos casos, em bora tenha sido descrita um a m utação no gene N O T C H 1 em algum as famílias. A norm alidades na óxido nítrico sintetase e n ­ dotelial e em NKX2.5 tam bém foram im plicadas. C oarctação da aorta ou degeneração da lâm ina m édia com form ação de aneurism a da aorta ascendente ocorrem com um ente entre pacientes com VAB. Os pacientes com VAB apresentam aortas m aiores do que pacien­ tes com paráveis com doença valvar aórtica tricúspide. A aortopatia desenvolve-se independentem ente da gravidade hem odinâm ica da lesão valvar e representa um fator de risco para dissecção. A VAB pode ser com ponente de um a cardiopatia congênita com plexa com ou sem outras lesões cardíacas obstrutivas.

■ OUTRAS FORMAS DE OBSTRUÇÃO DA VIA DE SAÍDA VENTRICULAR ESQUERDA Além da EA valvar, três outras lesões p odem ser responsáveis pela obstrução da via de saída do VE: m iocardiopatia hipertrófica o b stru ti­ va (Cap. 238), estenose subaórtica fib ro m u scu la r/m e m b ra n o sa isolada e E A supravalvar (Cap. 236). É possível diferenciar as causas da obs­ trução da via de saída do VE com base no exam e cardiológico e nos achados obtidos com a ecocardiografia com Doppler.

■ FISI0PAT0L0GIA Lado aó rtico

M onócito

L D L redundante

Linfócito T

S ubendotélio Linfócito T

M acrófago LC

Fibrosa

A po lipoproteína B (E C A colocalizada „ com A poB ) espum osa K '

T lü h -ip

t O ste op o n tin a

tM P M tT e n a scin a C

Fibroblasto

P roliferação ce lu la r e síntese de m atriz

M iofibroblasto v a lvar

N ódulo de cálcio e fo rm ação óssea

TG F -1p O steopontina Lipídios oxidados O utros fatores de crescim ento

Figura 237.6 Patogênese da estenose aórtica calcificada. Células inflamatórias atravessam a barreira en­ dotelial e liberam citocinas que atuam sobre fibroblastos e promovem proliferação celular e remodelamento da matriz. A LDL é oxidada, sofre modificações e é englobada por macrófagos removedores (scavengers) que se tornam células espumosas. A enzima conversora de angiotensina apresenta colocalização com a Apo-B. Um subgrupo de miofibroblastos diferencia-se em um fenótipo de osteoblasto capaz de promover a formação óssea. ECA, enzima conversora de angiotensina; ApoB, apolipoproteína B; LDL, lipoproteína de baixa densidade; IL, interleucina; MPM, metaloproteinase da matriz; TGF, fator de crescimento tumoral.

1938

A obstrução do fluxo de saída do VE p ro ­ duz um gradiente de pressão sistólica e n ­ tre o VE e a aorta. Q uando um a o b stru ­ ção intensa é pro d u zid a de form a súbita experim entalm ente, o VE responde com dilatação e redução do volum e sistólico. Entretanto, em alguns pacientes a ob stru ­ ção pode estar presente ao nascim ento e/ ou au m e n tar g radualm ente ao longo de m uitos anos, sendo o desem penho sistóli­ co do VE m antido em razão de hipertrofia concêntrica desta câm ara. Inicialm ente tal processo serve com o m ecanism o adaptatívo p or reduzir o estresse sistólico do m io­ cárdio a níveis norm ais, conform e prevê a equação de Laplace (S = P r/h, onde S = es­ tresse sistólico na parede, P = pressão, r raio e h - espessura da parede). É possível m an ter um grande gradiente de pressão transvalvar a órtico p o r m uitos anos sem redução do D C ou dilatação do VE; p o ­ rém , finalm ente a h ip ertro fia excessiva deixa de ser adaptativa, e a função sistólica do VE se deteriora, com anorm alidades na função diastólica e evolução para fibrose irreversível do m iocárdio. Um gradiente m édio de pressão sistó­ lica > 40 m m H g com débito cardíaco no r­ m al ou um a área efetiva do orifício aórtico < cerca de 1 cm 2 (ou < 0,6 cm 2/m 2 de área da superfície corporal em um adulto de ta­ m anho norm al) - isto é, m enos que apro-

■ SINTOMAS A EA raram ente tem im portância clínica antes que o orifício valvar se reduza, atingindo aproxim adam ente 1 cm 2. M esm o um a EA gra­ ve pode existir p o r m uitos anos sem p ro d u z ir q u aisquer sintom as em razão da capacidade de o VE h ipertrófico gerar o aum ento na pressão intraventricular necessário para m an te r o volum e sistólico norm al. Um a vez que surjam sintom as há indicação de substituição da valva. A m aioria dos pacientes com EA pura ou p redom inante apre­ senta obstrução que aum enta gradualm ente durante anos, m as que não se torna sintom ática antes das sexta à oitava décadas de vida. C ontudo, os pacientes adultos com valva aórtica bicúspide evoluem com disfunção valvar e sintom as significativos um a ou duas décadas mais cedo. Os três sintom as principais são dispnéia de esforço, angi­ na de peito e síncope. Com frequência, há história de fadiga progres­ siva e insidiosa associada à redução gradual das atividades. A d isp ­ néia resulta principalm ente de elevação da pressão capilar pulm onar causada p or aum ento das pressões diastólicas no VE, secundário à redução na com placência do VE e retardo no relaxam ento. A angina de peito geralm ente se desenvolve um pouco m ais tarde, refletindo o desequilíbrio entre o aum ento da dem anda m iocárdica e a oferta de oxigênio. A DAC pode ou não estar presente, em b o ra seja com um em pacientes com EA e m ais de 65 anos de idade. A síncope aos es­ forços pode ser causada p or queda da pressão arterial produzida p or vasodilatação nos m úsculos ativos e vasoconstrição inadequada nos m úsculos inativos, na presença de DC fixo ou po r queda súbita no DC causada p o r arritm ia. C om o o D C em repouso se m an té m n o rm al até as fases m ais tardias da evolução da doença, sin to m as - com o fadiga intensa, fraqueza, cianose periférica, caquexia, en tre o u tras m anifestações clínicas típicas de baixo débito - geralm ente não são evidentes a n ­ tes que essas fases sejam alcançadas. Os sintom as de insuficiência ventricular esquerda, com o o rtopneia, dispnéia paroxística n o tu r­ na e edem a pulm onar, tam bém oc o rre m apenas n o s estágios m ais avançados da doença. A h ip erten são p u lm o n a r grave, levando à insuficiência do VD e hip erten são venosa sistêm ica, hepatom ega­ lia, FA e IT, geralm ente é um achado tardio nos pacientes com EA isolada grave. Q uando coexistem EA e EM, a redução do DC induzida pela EM dim inui o gradiente de pressão através da valva aórtica e, desse m odo, m ascara m uitas das m anifestações clínicas produzidas pela EA.

m itral associada. A pressão arterial sistêm ica em geral encontra-se dentro dos lim ites norm ais. E ntretanto, nos estágios finais, quando o volum e sistólico declina, a pressão sistólica pode cair assim com o a pressão do pulso. O pulso arterial periférico sobe lentam ente até um pico tardio (p u lsu s p a rv u s et ta rd u s ). E possível palpar u m frêm ito ou “trem o r” anacrótico sobre as carótidas, com m aior frequência, a esquerda. No idoso, o enrijecim ento da parede arterial pode m as­ carar este im portante sinal. Em m uitos pacientes, a onda a do pulso venoso jugular está acentuada, o que resulta da dim inuição na ca­ pacidade de distensão do V D causada pelo abaulam ento do septo interventricular hipertrófico. O ictus cordis geralm ente e ncontra-se deslocado late ra lm e n ­ te. Um im pulso apical duplo (com B4 Palpável) pode ser percebido, particularm ente com o paciente em decúbito lateral esquerdo. Um frêm ito sistólico pode estar presente na base do coração em direção ao lado direito do esterno quando o paciente inclina-se para frente ou na incisura supraesternal.

Ausculta F req u en tem en te é possível a u sc u ltar um ru íd o de ejeção p ro to s­ sistólico em crianças, adolescentes e a dultos jovens po rtad o res de doença da valva aórtica bicúspide. Este ru íd o costum a desaparecer q u an d o a valva se to rn a calcificada e rígida. À m edida que aum enta a gravidade da EA, a sístole do VE ten d e a se prolongar, de m odo que o ru íd o de fecham ento d a valva a ó rtica deixa de preceder o do fecham ento da valva pulm onar. C om isso, os dois com ponentes se to rn am sincrônicos, ou o ru íd o de fecham ento da valva aórtica pode m esm o suceder o da valva pulm onar, causando o d esd o b ra­ m en to paradoxal da B2 (C ap. 227). O ruído de fecham ento da valva aó rtica é m ais freq u e n tem e n te audível nos pacientes que tenham EA com valva flexível, e a calcificação ten d e a d im in u ir sua in ­ tensidade. F requentem ente, um a B4 é audível no ápice, refletindo a p resença de h ip e rtro fia do VE e a u m e n to da pressão diastólica final do ventrículo; a B3geralm ente o co rre m ais tarde, n a evolução, q u an d o há dilatação do VE e a função sistólica do VE está grave­ m ente com prom etida. O sopro da EA é de ejeção, (m eso)sistólico, iniciando-se logo após a B,, aum entando de intensidade até atingir seu ápice no meio da fase de ejeção, e term inando pouco antes do fecham ento da valva aórtica. É grave, com tim bre ru d e e áspero, m ais bem auscultado na base do coração, particularm ente no segundo espaço intercostal d i­ reito. Irradia-se p ara cim a, acom panhando o trajeto das carótidas. Às vezes se irradia para baixo até o ápice, onde pode ser confundido com o sopro sistólico da IM (efeito de G allavardin). Em quase todos os pacientes com obstrução grave e D C preservado, o sopro é classifica­ do no m ínim o com o de grau III/V I. O sopro pode ser relativamente suave e breve nos pacientes com grau leve de obstrução ou naqueles com estenose grave e insuficiência cardíaca e baixo DC, nos quais o volum e sistólico e, consequentem ente, o gradiente de fluxo transval­ var estão reduzidos.

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Cardiopatia Valvar

xim adam ente um terço da área norm al do orifício - geralm ente são considerados evidências de obstrução grave da via de saída do VE. A elevação da pressão diastólica final no VE, observada em m uitos p a ­ cientes com EA grave e FE preservada, significa redução da com pla­ cência de ventrículo hipertrófico. A inda que o D C durante o repouso fique dentro dos lim ites norm ais na m aioria dos pacientes com EA grave, ele raram ente aum enta norm alm ente durante o exercício. A perda na sintonia com a contração atrial vigorosa, com o ocorre na EA ou na dissociação atrioventricular, pode causar progressão rápida dos sintomas. Mais tarde, na evolução da doença, a função contrátíl sofre deterioração em razão do excesso de pós-carga, o DC e o gra­ diente de pressão V E -aorta declinam , e as pressões m édias em AE, AP e VD aum entam . O desem penho VE pode ser ainda m ais co m ­ prom etido quando há DAC superposta. A hip ertro fia do VE causa aum ento na d e m an d a m iocárdica p or oxigênio. Além disso, m esm o na ausência de DAC obstrutiva, o fluxo coronariano é prejudicado a ponto de desencadear isquem ia sob condições nas quais haja excesso de dem anda. O n úm ero rela­ tivo (densidade) de capilares se reduz em função da espessura da parede, as forças com pressivas aum entam e a elevação na pressão diastólica final no VE reduz a pressão propulsora nas coronárias. O subendocárdio é especialm ente suscetível à isquem ia causada p o r esse m ecanism o.

■ EXAMES LABORATORIAIS ECG Na m aioria dos pacientes com EA grave observam -se sinais de h i­ p e rtro fia do VE. N os casos avançados, são evidentes a depressão do segm ento ST e a inversão da o n d a T (“sobrecarga” do VE) nas derivações D, e aVL, bem com o nas derivações precordiais esquer­ das. E ntretanto, não h á co rrelação d ireta entre os sinais ECG e a gravidade h e m o d in â m ic a da o b stru ção , e a ausência de sinais de h ip ertro fia do VE no ECG não exclui a possibilidade de haver o b s­ tru çã o grave. M uitos p acien tes com EA ap resen tam h ip erten são arterial sistêm ica que tam b é m c o n trib u i p a ra o desenvolvim ento de hipertrofia.

Ecocardiografia ■ ACHADOS FÍSICOS O ritm o geralm ente é regular até as fases tard ias na evolução da doença; a presença de FA sugere a possibilidade de doença da valva

Os p rin cip ais achados ao E TT são espessam ento, calcificação e redução n a a b e rtu ra sistólica dos folhetos da valva e hip ertro fia do VE. O fecham ento excêntrico das cúspides da valva aórtica é

1939

Doenças do Sistema Cardiovascular

característica das valvas bicúspides congênitas. O ETE geralm en ­ te m o stra com m u ita nitidez o orifício o b stru íd o , m as não é um exam e ro tin e iram en te necessário para a caracterização precisa do problem a. O g radiente valvar e a área da valva aó rtica p o d em ser estim ados com as m edições feitas com D oppler das velocidades do fluxo transaórtico. D efine-se u m a EA com o grave q u an d o a área da valva é <1 cm 2, m o d erad a q u an d o a área se situa entre 1 e 1,5 c m 2, e leve com área entre 1,5 e 2 cm 2. Por o u tro lado, a esclerose de val­ va aórtica é acom panhada p o r fluxo com velocidade inferior a 2,5 m etros/s (gradiente m áxim o < 25 m m H g). A dilatação e a redução do e n cu rtam e n to sistólico do VE refletem o co m p ro m etim en to da função desta câm ara. Tem sido crescente a experiência com o uso de critérios com o deform ação longitu d in al e taxa de deform ação para caracterizar precocem ente as alterações na função sistólica do VE, b em antes que se possa id en tific ar redução na FE. C om fre ­ quência enco n tram -se descrições dos índices D oppler para déficit funcional diastólico. A ecocardiografia é útil p ara identificar outras anorm alidades valvares coexistentes; para diferenciar a EA valvar das outras form as de obstrução do fluxo de saída do VE; e p ara as m edições da raiz aórtica e do segm ento proxim al da aorta ascendente. Essas m edições da aorta são particularm ente im portantes nos pacientes portadores de doença da valva aórtica bicúspide. A ecocardiografia com estresse por dobutam ina é útil para investigar pacientes com EA e disfunção sistólica grave do VE (FE < 0,35), nos quais a gravidade da EA fre­ quentem ente é difícil de ser avaliada.

Radiografias de tórax É possível que a radiografia de tórax revele pouco ou n e n h u m a u ­ m ento global da área cardíaca d u ran te m uitos anos de evolução da doença. Q u an d o há h ip ertro fia sem dilatação, é possível d etectar algum arre d o n d a m e n to do ápice cardíaco no exam e em PA e um discreto deslocam ento p o ste rio r n a incidência em perfil. Pode-se observar dilatação da aorta ascendente proxim al ao longo da borda cardíaca direita no exam e frontal. A calcificação da valva aó rtica talvez seja percebida em perfil, m as co stu m a ser evidente ao exa­ m e fluoroscópico ou p o r m eio da ecocardiografia; a ausência de calcificação valvar em um a dulto sugere ausência de EA grave. N os estágios m ais ta r­ dios da doença, à m edida que o VE se dilata, surgem evidên­ cias rad io g ráficas crescentes de aum ento do VE, congestão p u lm o n a r e aum entos do AE, da AP bem com o das câm aras direitas do coração.

d efinir o papel de cada defo rm id ad e valvar para auxiliar no p lan e ­ jam en to do tratam e n to cirúrgico; (2 ) p a cien tes jo v e n s e a ssin to m á ­ ticos com E A congênita n ã o calcificada, p a ra d efin ir a gravidade da o bstrução ao fluxo de saída do VE, u m a vez que, nesses pacientes, p o d em ser indicadas c iru rg ia o u valvoplastia a ó rtica p ercu tân ea com balão (VAPB) se h o u v er EA grave, m esm o n a ausência de sin ­ tom as; a valvotom ia com cateter-balão p o d e ser realizada no m es­ m o procedim ento após o cateterism o do lado esquerdo do coração; e (3) p a cien tes nos q u a is h a ja su sp e ita de q u e a obstru çã o do fl u x o anteró g ra d o do V E n ã o se d ê ao nível d a va lva aórtica, m as nas re­ giões subvalvar ou supravalvar. A angiografia coronária está indicada para detectar ou excluir DAC nos pacientes com EA grave que estejam sendo considerados para cirurgia. Entre pacientes adultos, a incidência de DAC signifi­ cativa, para a qual há indicação de enxerto de bypass a ser realizado junto com a substituição da valva aórtica, excede 50%.

■ HISTÓRIA NATURAL A m o rte de pacientes com EA grave o c o rre m ais co m u m en te nas sétim a ou oitava décadas de vida. C o m base em dados obtidos em necro p sia de pacientes antes que o tra ta m e n to cirúrgico estivesse am p lam en te disponível, o p e río d o m éd io até a m o rte após o in í­ cio dos diversos sin to m a s d a d o e n ç a foi assim definido: angina de peito, 3 anos; síncope, 3 anos; disp n éia, 2 anos; e insuficiência cardíaca congestiva, 1,5 a 2 anos. A lém disso, em m ais de 80% dos pacientes que m o rrera m com EA, os sin to m as estavam presentes p o r p e río d o s < 4 anos. E n tre os ad u lto s que m o rrera m com EA valvar, a m o rte súbita, p re su m iv e lm e n te cau sad a p o r a rritm ia , o c o rre u em 10 a 20%; e n tre ta n to , a m aio ria das m o rte s súbitas o c o rre u em p acientes p re v ia m e n te sin to m ático s. A m o rte súbita co m o m anifestação in icial de EA grave é m u ito ra ra ( < 1 % p o r ano) em pacientes adultos assintom áticos. A EA calcificada é um a doença progressiva com redução m éd ia d a área valvar de 0,1 cm 2/ ano e au m en to anual na velocidade m áxim a do jato e no g ra d ie n ­ te valvar m éd io de 0,3 m e tro s/s e 7 m m H g /a n o , respectivam ente (Q u a d ro 237.2, Fig. 237.7).

E S TE N O S E A Ó R TIC A G R A VE

Cateterismo O c atete rism o dos lados es­ q u e rd o e d ireito do coração p a ra a v aliação in v asiv a de EA ra ra m e n te é re a liz a d o , m as p o d e ser útil q u a n d o há d isc rep â n cia s e n tre a ch ad o s clínicos e D oppler ecocardiog rá fic o s. H á p re o c u p a ç õ e s relevantes quan to à p o ssibili­ dade de que as tentativas para a tra v essa r a valva a ó rtic a a fim de m e d ir as pressões no VE p o ssam levar à em bolia cerebral. O cateterism o ta m ­ bém é útil para três diferentes categ o ria s de p acien tes: ( 1 ) p a c ie n te s co m d o en ça m u ltiva lva r, nos quais é necessário

1940

Figura 237.7 Estratégia para o tratamento dos pacientes com estenose aórtica crônica grave. A angiografia coro­ nariana pré-operatória deve ser realizada rotineiramente em função de idade, sintomas e fatores de risco coronarianos presentes. 0 cateterismo cardíaco e a angiografia também poderão ser úteis quando houver discrepância entre os achados clínicos e os ecocardiográficos. AVA, área da valva aórtica; PA, pressão arterial; EBAC, enxerto com bypass na artéria coronária; VE, ventrículo esquerdo; V máx., velocidade máxima de fluxo através da valva aórtica determinada pela ecocardiografia com Doppler. (De Bonow et al. Modificada de CM Otto: JAm Coll Cardiol 47:2141,2006.)

T

TRATAMENTO

Estenose aórtica

TRATAMENTO CIRÚRGICO Os pacientes assintom áticos com EA calcificada e obstrução grave devem ser acom panhados c u id a ­ dosam ente para detectar o início dos sintom as e, p o r m eio de ecocardiografias seriadas, buscar evidências de deterioração da função ventricular. A cirurgia está indicada aos pacientes sinto­ m áticos com EA grave (área valvar < 1 cm 2 ou 0,6 cm 2/m 2 de área da superfície corporal), naqueles com disfunção ventricular (FE < 50%) assim com o naqueles com doença da valva aórtica bicús­ pide com raiz aórtica aneurism ática ou se dilatando (dim ensão m áxim a > 4,5 cm ou aum ento do tam anho > 0,5 cm /ano), m esm o se estiverem assintom áticos. Os pacientes assintom áticos com EA m oderada ou grave encam inhados para cirurgia de enxerto de bypass coronariano tam bém devem ser subm etidos à substituição de valva aórtica (SVA). Nos pacientes que não apresentam insufi­ ciência cardíaca, o risco cirúrgico para SVA é de aproxim adam en­ te 3% (Q uadro 237.3), m as aum enta em função de idade e neces­ sidade de revascularização coronária concom itante com enxerto de bypass. As indicações para SVA em pacientes assintom áticos foram intensam ente debatidas nos últim os 5 anos, à m edida que os resultados cirúrgicos em pacientes selecionados continuaram a m elhorar. As indicações relativas p ara as quais a cirurgia pode ser considerada incluem resposta alterada no teste ergom étrico; evo­ lução rápida da EA, especialm ente q uando o acesso rápido à aten­ ção m édica especializada possa ser problem ático; EA m uito grave definida por área valvar < 0,6 cm 2, e hipertrofia grave de VE in d i­ cada p or espessura da parede > 1 5 m m . Testes de esforço podem ser realizàdos com segurança nos pacientes assintom áticos sendo que 33% deles apresentarão sinais de incapacidade funcional. A cirurgia deve ser realizada 3 a 4 m eses antes da instalação de sintom as e certam ente bem antes que o co rra insuficiência ventricular franca; nesse estágio tardio, o gradiente de pressão da valva aórtica dim inui à m edida que declinam D C, volum e sis­ tólico e FE (EA com gradiente reduzido e baixo débito). Nestes pacientes, o risco de m ortalidade perioperatória é alto (15 a 20%), e os sinais de m iocardiopatia podem persistir m esm o quando a ci­ rurgia é tecnicam ente bem -sucedida. A sobrevida pós-operatória correlaciona-se com função pré-operatória do VE. De qualquer forma, em razão de o prognóstico desses pacientes ser ainda pior quando tratados apenas clinicam ente, não há m uita escolha além de indicar o tratam ento cirúrgico, sobretudo naqueles em que seja possível identificar um a reserva contrátil ao ecocardiografia com

VALVOPLASTIA AÓRTICA PERCUTÂNEA COM BALÃO Essa técnica é preferível à cirurgia em m uitas crianças e adultos jovens com EA congênita não calcificada (Cap. 236). N ão é com um ente em pre­ gada em adultos com EA grave calcificada em razão da taxa m ui­ to elevada de reestenose (80% no prazo de 1 ano) e do risco de com plicações durante o procedim ento, m as tem sido usada com sucesso com o “ponte até a cirurgia” nos pacientes com disfunção grave do VE e choque que estejam m uito m al para suportar o p ro ­ cedim ento cirúrgico.

Cardiopatia Valvar

TRATAMENTO CLÍNICO Nos pacientes com EA grave (área da val­ va < 1,0 cm 2), atividades físicas extenuantes e esportes com pe­ titivos devem ser evitados m esm o no estágio assintom ático da doença. Deve-se ter o cuidado de evitar desidratação e hipovolem ia com o objetivo de prevenir redução significativa do DC. Os m edicam entos usados para tratam ento de hipertensão arterial ou doença arterial coronariana, com o betabloqueadores e inibidores da ECA, geralm ente são seguros p ara os pacientes assintom áti­ cos com função sistólica VE preservada. A n itroglicerina pode ser útil p ara aliviar a angina de peito nos pacientes com DAC. E studos retrospectivos d em onstraram que pacientes com EA d e ­ generativa calcificada, m edicados com inibidores da H M G -C oA redutase (“estatinas”), tiveram progressão m ais lenta n a calci­ ficação das cúspides e n a d im inuição da área da valva aórtica, com parando com os que n ão receberam o fárm aco. C ontudo, e n ­ saios clínicos prospectivos random izados, usando altas doses de atorvastatina ou a associação sinvastatina/ezetim iba não foram capazes de dem onstrar um efeito quantificável sobre os desfechos relacionados com a valva. o tratam e n to com estatinas deve ser m antido para prevenção prim ária e secundária de DAC. Os inibi­ dores da ECA não foram estudados prospectivam ente quanto aos desfechos relacionados com a EA. A profilaxia para endocardite está indicada apenas àqueles pacientes com EA que ten h a tido episódio anterior de endocardite.

infusão de dobutam ina (definida po r elevação no volum e sistólico > 20% após a estim ulação com dobutam ina). Nos pacientes em que coexistem EA grave e DAC, a liberação da estenose associado à revascularização algum a vezes resulta em m elhora clínica e h e ­ m odinâm ica im pressionante (Q uadro 237.3). C om o m uitos pacientes com EA calcificada são idosos, deve-se d a r especial atenção às funções hepática, renal e pu lm o n ar antes de recom endar a SVA. A idade p or si só não contraindica a SVA para tratar EA. A taxa de m ortalidade depende substan­ cialm ente dos estados clínico e hem o d in âm ico do paciente no pré-operatório. A taxa de sobrevida p o r 10 anos dos pacientes subm etidos à SVA é de aproxim adam ente 60%. Cerca de 30% das biopróteses valvares m ostram evidências de falência funcional no prazo de 10 anos, necessitando de substituição, e um a p o r­ centagem idêntica de pacientes com prótese m ecânica m anifesta com plicações hem orrágicas significativas com o resultado do tra ­ tam ento com anticoagulantes (ver adiante). A SVA p o r hom oenxerto geralm ente é reservada aos pacientes com endocardite de valva aórtica. O p ro c e d im e n to de Ross envolve su b stitu iç ã o da valva aórtica pela valva p u lm o n a r autóloga seguida p o r im plante de h o m o en x e rto n a posição o riginal da valva pulm onar. Sua u ti­ lização nos EUA foi consid erav elm en te red u zid a em razão da com plexidade técnica do p ro c ed im e n to e da incidência de d ila­ tação pós-o p erató ria tardia da raiz aórtica e colapso do autoenxerto aórtico. O bserva-se tam b ém baixa incidência de estenose do hom oenxerto.

SUBSTITUIÇÃO DA VALVA AÓRTICA POR VIA PERCUTÂNEA O im plan­ te transcateter de valva aórtica (ITVA) para tratam ento de EA foi realizado em m ais de 20.000 pacientes adultos de alto risco (ris­ co de m orte > 10%, segundo os critérios da Society for Thoracic Surgery) em todo o m undo, usando um dos dois sistem as dispo­ níveis: valva expansível p o r balão e valva autoexpansível, am bas in co rp o ra n d o prótese de p ericárd io (Fig. 237.8). A anatom ia aorto-iliofem oral deve p erm itir a passagem de cateteres de grande calibre; a abordagem direta transapical VE com direcionam ento cirúrgico é um m eio alternativo para im plante da valva. Há vários relatos de sucesso utilizando acesso pelas artérias axilar ou sub­ clávia com instalação de conexão vascular cirúrgica. Procede-se à valvoplastia aórtica com balão com o etapa inicial para criação de um orifício suficientem ente am plo para a prótese. A tualm ente a taxa de sucesso está acim a de 90% e a função da prótese em prazo interm ediário é excelente. C om o ITVA é com um haver um grau leve de LA; o bloqueio cardíaco pós-procedim ento é m ais freqüen­ te com o uso de valva autoexpansível. Os resultados prelim inares com ITVA foram m uito favoráveis (Fig. 237.9) e antecipa-se que essa tecnologia, atualm ente clinicam ente disponível no C anadá e na Europa seja regulam entada e aprovada nos EUA para trata­ m ento de pacientes com EA grave considerados com o em risco excessivo para a SVA cirúrgica. Em um ensaio clínico prospectivo random izado o ITVA m ostrou-se capaz de prolongar a vida e m e­ lhorar a funcionalidade de pacientes idosos portadores de EA gra­ ve sintom ática cujo risco cirúrgico foi considerado m uito elevado. A utilização desses dispositivos para tratam en to de falência de prótese valvar não causada po r regurgitação paravalvar (“valva-em-valva”), com o alternativa à reoperação com nova substitui­ ção, tam bém tem sido m uito estudada.

1941

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 237.8 Valva expansível com balão A e autoexpansível B para substituição percutânea de valva aórtica. B, balão inflado; F, cone frontal; V, valva. (Parte A, cortesia de Edwards Lifesciences, Irvine, CA; com autorização. Retroflex B é marca registrada de Edwards Lifescience Corporation. Parte B, ©Medtronic, Inc. 2010. Medtronic CoreValve Transcatheter Aortic Valve. Corevatve é marca registrada da Medtronic, Inc.)

INSUFICIÊNCIA AÓRTICA ■ ETIOLOGIA (Q uadro 237.1) A IA pode advir de doença prim ária na valva ou le­ são na raiz da aorta.

Doença primária valvar A doença reum ática resulta em espessam ento, deform ação e en cu r­ tam ento das cúspides da valva aórtica, m odificações que im pedem a adequada abertura durante a sístole e o fecham ento d urante a di­ ástole. A origem reum ática é m uito m enos com um nos indivíduos com IA pura que não tenham doença valvar m itral reum ática asso­ ciada. Os pacientes com doença da VAB congênita podem desenvol­ ver IA predom inante e aproxim adam ente 20% deles necessitarão de cirurgia de valva aórtica entre 10 e 40 anos de idade. As fenestrações

congênitas da valva aórtica ocasionalm ente produzem IA leve. A es­ tenose subaórtica mem branosa com frequência leva a espessam ento e fibrose das cúspides aórticas com IA secundária. O prolapso de um a cúspide aórtica, que resulta em IA crônica progressiva, ocorre em aproxim adam ente 15% dos pacientes com com unicação in ter­ ventricular (Cap. 236), mas tam bém pode o correr com o fenôm eno isolado ou em conseqüência de degeneração m ixom atosa, algum as vezes associada a envolvimento das valvas m itral (ver an terio rm en ­ te) e/ou tricúspide. A IA pode resultar de endocardite infecciosa, que se desenvolve sobre um a valva previamente afetada p o r doença reum ática, sobre u m a valva congenitamente deform ada ou sobre um a valva norm al, sendo possível que haja perfuração ou erosão de um a ou mais cúspi­ des. As cúspides da valva aórtica podem sofrer fibrose e retração no curso de doenças, como sífilis e espondilite anquilosante, contribuin-

100%

90% 80% 70% ■S 60%

Bco 50% o

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p < 0,0001

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30% 20 %

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15

Figura 237.9 autorização.)

1942

Gradiente médio pela valva aórtica (mmHg)

h-

Area da valva aórtica (cm2)

n = 35

CO II c

n = 37

17

Linha de base

1 mês

NYHA I

NYHA II

6

meses

□ N YHAI

n = 17 1 ano □ NYHA IV

Resultados ao longo de 12 meses para substituição percutânea de valva aórtica. (Adaptada de JG Webb et al: Circulation 116:755, 2007; com

do para a IA que, prim ariam ente, decorre de doença associada na raiz da aorta. Em bora a ru p tu ra traum ática, ou avulsão da valva aórtica, seja um a causa rara da IA aguda, de fato representa a lesão signifi­ cativa mais freqüente nos pacientes que sobrevivem a traum atism os cardíacos fechados. A coexistência de EA e IA hem odinam icam ente significativas geralm ente exclui todas as form as m ais raras de IA p o r­ que tal com binação ocorre quase exclusivam ente em pacientes com a doença de etiologia reum ática ou congênita. Nos pacientes com IA decorrente de doença valvar prim ária, pode ocorrer dilatação secun­ dária do anel, levando a aum ento da regurgitação.

Doença primária da raiz da aorta

■ FISIOPATOLOGIA O volum e sistólico total ejetado pelo VE (ou seja, a som a do volume efetivam ente ejetado para a aorta com o volum e de sangue que regurgita para o VE) aum enta nos pacientes com IA. Naqueles com IA grave, o volum e do fluxo regurgitado pode se igualar ao volum e sis­ tólico anterógrado efetivam ente ejetado. Ao contrário do que ocorre na IM, na qual um a parte do volum e sistólico do VE retorna a um AE com baixa pressão, na IA todo o volum e sistólico é ejetado em um a zona de alta pressão, a aorta. O aum ento no volum e diastólico final do VE (aum ento da pré-carga) é a principal com pensação hem odinâ­ m ica para a IA. A dilatação e hipertrofia excêntrica do VE perm item que esta câm ara ejete m aior volume sistólico sem que seja necessário aum entar o encurtam ento relativo de cada fibra m iocárdica. Assim, a IA grave pode cursar com volum e sistólico anterógrado efetivo e FE ventricular esquerda [volume sistólico total (anterógrado m ais regurgitado)/volum e diastólico final] norm ais. E ntretanto, segundo a lei de Laplace, a dilatação do VE aum enta a tensão sistólica neces­ sária para desenvolver qualquer nível de pressão sistólica. Assim, a IA crônica é um estado no qual tanto a pré quanto a pós-carga do VE estão aum entadas. Finalm ente, essas m edidas adaptativas tornam -se insuficientes. À m edida que a função do VE se deteriora, o volum e diastólico final se eleva ainda mais, e o volum e sistólico anterógrado e a FE declinam . A deterioração da função do VE frequentem ente precede o aparecim ento de sintomas. Na IA crônica, há espessam ento considerável da parede do VE, e nas necropsias os corações desses pacientes estão entre os m aiores encontrados, às vezes chegando a pesar mais de 1.000 g. O gradiente de pressão reverso da aorta para o VE, que d eter­ m ina o fluxo de sangue regurgitante, cai progressivam ente durante a diástole, o que explica a natureza em decrescendo do sopro dias­ tólico. O equilíbrio entre as pressões na aorta e no VE pode ocorrer próxim o do final da diástole nos pacientes com LA crônica grave, p a r­ ticularm ente quando a frequência cardíaca for baixa. Nos pacientes com IA aguda grave, o VE não está preparado para a carga de volume regurgitado. A com placência do VE m ostra-se norm al ou reduzida, e as pressões diastólicas no VE aum entam rapidam ente, chegando a níveis superiores a 40 m m H g. A pressão do VE pode exceder à do AE quando se aproxim a o final da diástole, e tal gradiente de pressão reverso provoca fecham ento prem aturo da valva m itral.

■ ANAMNESE A proxim adam ente 75% dos pacientes com IA valvar p u ra ou p re ­ dom inante são do sexo m asculino; as m ulheres são m aioria entre os pacientes com LA valvar prim ária com doença m itral reum ática asso­ ciada. Uma história compatível com endocardite infecciosa pode ser relatada por pacientes com envolvim ento da valva aórtica de caráter reum ático ou congênito, e a infecção m uitas vezes precipita ou agrava seriam ente os sintom as preexistentes. Nos pacientes com IA aguda grave , assim com o ocorre na endo­ cardite infecciosa, na dissecção aórtica ou em casos de traum atism o, o VE não se dilata o suficiente para m anter o volum e sistólico, e, des­ sa m aneira, a pressão diastólica do VE aum enta rapidam ente com elevações m arcantes nas pressões AE e em cunha da artéria pulm o­ nar. O edem a p ulm onar e/ou o choque cardiogênico podem sobrevir e progredir rapidam ente. A IA crônica grave pode ter um longo período de latência, m an ­ tendo-se os pacientes relativam ente assintom áticos p o r até 10 a 15 anos. Entretanto, a percepção desconfortável dos batim entos cardía­ cos, especialm ente quando deitado, pode ser um a queixa precoce. A taquicardia sinusal durante esforço ou em oção, ou as extrassístoles podem produzir palpitações desconfortáveis assim com o latejam ento na cabeça. Tais queixas podem persistir p o r m uitos anos antes que apareça a dispnéia aos esforços, geralm ente o prim eiro sintom a de dim inuição da reserva cardíaca. A dispnéia é seguida por ortopneia, dispnéia paroxística n o tu rn a e sudorese excessiva. A dor torácica an­ ginosa pode ocorrer m esm o não havendo DAC nos pacientes com IA grave, inclusive nos m ais jovens. A angina pode ocorrer em repouso ou durante esforço. A angina n o tu rn a é, às vezes, um sintom a p a r­ ticularm ente problem ático, p odendo ser acom panhada de sudorese m arcante. Os episódios anginosos podem ser prolongados e m uitas vezes não respondem satisfatoriam ente à nitroglicerina sublingual. A cúm ulo sistêm ico de líquido, hepatom egalia congestiva e edem a maleolar podem surgir tardiam ente na evolução da doença.

Cardiopatia Valvar

A IA pode ser decorrente exclusivam ente de dilatação da aorta, ou seja, da doença da raiz da aorta, sem envolvim ento prim ário das cús­ pides valvares; a dilatação do anel aórtico e a separação das cúspides são responsáveis pela IA (Cap. 248). D egeneração cística da túnica m édia da aorta ascendente, que pode ou não estar associada a o u ­ tras m anifestações da síndrom e de M arfan; dilatação idiopática da aorta; ectasia anuloaórtica; osteogênese im perfeita; e hipertensão arterial grave podem alargar o anel aórtico e levar à IA progressiva. O casionalm ente, a IA pode ser causada p or dissecção retrógrada e n ­ volvendo o anel aórtico. A sífilis e espondilite anquilosante podem afetar a valva aórtica bem com o estar associadas à infiltração celular e cicatrização da túnica m édia da aorta torácica, levando à dilatação desta artéria, form ação de aneurism a e regurgitação grave. Na sífilis da aorta (Cap. 169), atualm ente um a condição m uito rara, o envol­ vim ento da íntim a pode estreitar o orifício coronariano, levando à isquemia m iocárdica.

N os pacientes com LA crônica grave, o D C anterógrado efetivo geralm ente m ostra-se norm al ou apenas ligeiram ente reduzido em repouso, m as frequentem ente não aum enta com o deveria durante o esforço. A redução da FE é um sinal precoce de disfunção do VE. Nos estágios avançados, pode haver considerável elevação da pressão do AE, da PAP, da pressão capilar pulm onar e da pressão do VD, além de dim inuição do DC anterógrado durante o repouso. Pode haver isquem ia m iocárdica nos pacientes com IA porque a dem anda do m iocárdio po r oxigênio aum enta com a dilatação e a hipertrofia do VE, bem com o com a elevação da tensão sistólica levando a com prom etim ento do fluxo sanguíneo coronariano. Uma grande parte do fluxo sanguíneo coronariano ocorre durante a diás­ tole quando a pressão arterial é baixa, reduzindo, assim, a pressão de perfusão das coronárias. Esta com binação de m aior dem anda e m e­ nor suprim ento de oxigênio pode levar à isquem ia m iocárdica, par­ ticularm ente subendocárdica, m esm o na ausência de doença arterial coronariana concom itante.

■ ACHADOS FÍSICOS N a LA crônica grave, é possível observar vibração de todo o corpo e m ovim ento de m eneio d a cabeça a cada sístole, assim com o são facilm ente visíveis distensão e colapso abruptos das grandes artérias. O exam e deve ser direcionado à detecção dos distúrbios predisponentes à IA, com o valva bicúspide, endocardite, síndrom e de Marfan e espondilite anquilosante.

Pulso arterial Pulso em “m artelo dagua” com rápida ascensão e colapso abrupto, que acom panha a queda súbita da pressão arterial no final da sísto­ le e na diástole (pulso de C orrigan), bem com o pulsações capilares, alternância de ru b o r e palidez da pele na raiz ungueal, enquanto se aplica pressão sobre a ponta da unha (pulso de Q uincke), são típicos da IA crônica grave. Um ruído “em tiro de pistola” pode ser audível sobre as artérias fem orais (sinal de Traube), e um sopro em vaivém

1943

(sinal de Duroziez) estará presente se a artéria fem oral for levem ente com prim ida com o estetoscópio. A pressão de p ulso arterial é alargada, em razão de elevação da pressão sistólica e redução da diastólica. A m edição da pressão diastólica com esfigm om anôm etro po d e ser problem ática um a vez que os batim entos p o d e m se m an te r audíveis com o m anguito to ­ talm en te desinflado. E n tretan to , o nível p ressórico n o m o m e n to em que o ruído das batidas se to rn a abafado (fase IV de K orotkoff) geralm ente c o rre sp o n d e a p ro x im ad a m en te à v e rd ad e ira pressão arterial diastólica. À m edida que a doença evolui e a pressão dias­ tólica final do VE aum enta, a pressão diastólica p o d e até se elevar, u m a vez que a pressão diastólica a ó rtica não p o d e ser in ferio r à pressão diastólica final do VE. Pela m esm a razão, a LA a g u d a grave tam bém po d e ser aco m p an h ad a p o r alargam ento apenas discreto da pressão de pulso. Tais pacientes invariavelm ente são taquicárdicos já que a frequência cardíaca au m en ta na tentativa de preservar o DC.

Palpação

Doenças do Sistema Cardiovascular 1944

Nos pacientes com LA crônica grave, o ictus cordis é am plo e desloca­ do lateral e inferiorm ente. A expansão sistólica e a retração diastólica do ápice são evidentes. Um frêm ito diastólico pode estar palpável ao longo da borda esternal esquerda nos indivíduos com caixa torácica delgada, e outro, sistólico e proem inente, pode ser percebido na incisura supraesternal, sendo transm itido p ara cim a ao longo das artérias carótidas. Este frêm ito sistólico e seu sopro correspondente não n e ­ cessariam ente im plicam a coexistência de EA. Em m uitos pacientes com IA pura ou EA e IA com binadas, o pulso carotídeo é bisferiens , ou seja, apresenta duas ondas sistólicas separadas p or um a depressão (ver a Fig. 227.2D).

Ausculta Nos pacientes com IA grave, o ru íd o de fecham ento da valva a ó rti­ ca (A2) geralm ente está ausente. Um ru íd o de ejeção sistólica é a u ­ dível em pacientes com doença da VAB e, ocasionalm ente, é possí­ vel identificar um a B4. O sopro da insuficiência aó rtica é diastólico, de alta frequência, aspirativo e decrescente, m ais bem auscultado n o terceiro espaço intercostal ao longo da borda esternal esquerda (ver a Fig. 227.5 B ). N os pacientes com IA leve, este sopro é breve, m as, à m edida que a gravidade aum enta, geralm ente se to rn a m ais intenso e longo, chegando a ser holodiastólico. Q u a n d o o sopro é suave, podem os auscultá-lo m elhor com o diafragm a do estetoscó­ pio, m an ten d o o paciente sentado, inclinado para a frente e com a respiração suspensa em expiração forçada. N os pacientes com LA causada p o r doença valvar prim ária, o sopro diastólico é g eralm en ­ te m ais alto ao longo da bo rd a esternal esquerda do que na direita. E n tretanto, q u an d o o sopro é m ais b e m audível ao longo da b o r­ da esternal direita, é possível que a IA seja causada p o r dilatação aneurism ática da raiz da aorta. Os “a rru lh o s” ou sopros diastólicos m usicais sugerem eversão de um a cúspide aó rtica v ib ran d o no flu­ xo regurgitante. Um sopro m esossistólico de ejeção está presente com frequência na LA isolada. G eralm ente é m ais bem auscultado na base do coração e irradia-sé ao longo das carótidas, podendo ser m uito intenso sem que haja obstrução significativa da valva aórtica. Um terceiro sopro que pode ser auscultado nos pacientes com IA grave é o cham ado sopro de A u stin Flint, um ruflar m eso a telediastólico grave e suave, provavelm ente produzido pelo deslocam ento diastólico da cúspide anterior da valva m itral pelo fluxo da IA, não associado a qualquer obstrução m itral hem odinam icam ente significativa. Os fenôm enos auscultatórios da IA são intensificados por esforço isom étrico vigo­ roso e sustentado (aperto de m ão - h a n d g rip ) que aum enta a resis­ tência vascular sistêmica. Na IA aguda grave, a elevação da pressão diastólica final do VE pode levar a fecham ento prem aturo da valva m itral, atenuação da Bp pressão de pulso não m uito alargada e sopro protodiastólico suave e curto de regurgitação aórtica.

■ EXAMES LABORATORIAIS ECG Nos pacientes com IA crônica grave, estão presentes os sinais ECG de hipertrofia ventricular esquerda (Cap. 228). Além disso, tais pacien­ tes frequentem ente apresentam depressão do segm ento ST e inver­ são da onda T nas derivações D,, aVL, V 5 e V6 (“sobrecarga de VE”). Desvio do eixo elétrico para a esquerda e/ou prolongam ento do QRS denotam acom etim ento m iocárdico difuso, geralm ente associado à fibrose, im plicando prognóstico reservado.

Ecocardiografia Na IA crônica há aum ento de VE e a função sistólica m antém -se nor­ m al ou acim a do norm al até que ocorra redução da contratilidade do m iocárdio, o que é assinalado p or redução na ejeção ou aum ento no volum e sistólico final. U m achado característico é um a vibração de alta frequência da cúspide m itral anterior produzida durante a diás­ tole pelo im pacto do jato regurgitante. A ecocardiografia tam bém é útil para determ inar a causa da IA por m eio de detecção de dilatação do anel e da raiz aórticos e dissecção aórtica (ver a Fig. 229.5) ou de doença prim ária das cúspides. Na IA grave, a extensão do jato cen­ tral, avaliado p o r aquisição de im agem com D oppler e fluxo colorido, excede em 65% a do fluxo de saída do ventrículo, o volum e regurgi­ tante é > 60 m L/batim ento, a fração regurgitante é > 50%, e observa-se fluxo reverso diastólico no segm ento proxim al da aorta torácica descendente. O perfil do D oppler de ondas contínuas revela período de desaceleração m enor em pacientes com IA aguda grave em razão do rápido aum ento na pressão diastólica do VE. A vigilância com ecocardiografias transtorácicas form a a base do seguim ento longitu­ dinal desses pacientes com o objetivo de detectar precocem ente al­ terações nas dim ensões e/ou funções do VE. Naqueles pacientes em que o ecocardiogram a é lim itado p or janelas acústicas inadequadas ou por avaliações sem iquantilativas insuficientes, aquisição de im a­ gens cardíaca p or RM sincronizada é um a opção. Essa m odalidade perm ite avaliações precisas de tam anho e contorno aórticos.

Radiografias do tórax Na LA crônica grave, o ápice encontra-se deslocado para baixo e para a esquerda na incidência frontal. Na incidência oblíqua anterior es­ querda e no perfil, o VE se projeta p osteriorm ente, aproxim ando-se da coluna vertebral. Q uando a LA é causada por doença prim ária da raiz aórtica, é possível observar dilatação aneurism ática e, nesses casos, a artéria pode preencher todo o espaço retroesternal na in ci­ dência em perfil. A ecocardiografia, a RM cardíaca e a angio-TC são mais sensíveis do que a radiografia de tórax na detecção da dilatação da raiz aórtica.

Cateterismo cardíaco e arteriografia Q uando necessário, o cateterism o cardíaco direito e esquerdo com aortografia contrastada é capaz de confirm ar a m agnitude da regur­ gitação e o estado da função do VE. A angiografia coronária deve ser realizada rotineiram ente, antes da cirurgia, nos pacientes que tiverem indicação.

TRATAMENTO

Insuficiência aórtica

INSUFICIÊNCIA AÓRTICA AGUDA (Fig. 237.10) Os pacientes com insuficiência aórtica aguda grave podem responder bem a d iu ­ réticos e vasodilatadores intravenosos (com o o nitroprussiato de sódio), m as a estabilização obtida geralm ente é de curta duração, devendo a cirurgia ser realizada com urgência. O balão intra-aórtico de contrapulsação é contraindicado. A conselha-se evitar o uso de betabloqueadores para não d im in u ir ainda mais o DC nem a frequência cardíaca. A cirurgia é o tratam ento de escolha e ge­ ralm ente deve ser realizada nas 24 horas seguintes ao diagnóstico.

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IN S U F IC IÊ N C IA A Ó R TIC A C R Ô N IC A G RAVE

Cardiopatia Valvar

Figura 237.10 Estratégia para tratamento de pacientes com insuficiência aórtica crônica grave. A angiografia coronariana pré-operatória deve ser reali­ zada rotineiramente dependendo de idade, sintomas e fatores de risco coronarianos presentes. 0 cateterismo cardíaco e a angiografia também poderão ser úteis quando houver discrepância entre achados clínicos e ecocardiográficos. 0 termo "estável” refere-se a medições ecocardiográficas estáveis. Em alguns centros, o acompanha­

INSUFICIÊNCIA AÓRTICA CRÔNICA Os sintom as iniciais, com o dispnéia e intolerância aos esforços, respondem ao tratam ento com diuréticos; os vasodilatadores (inibidores da ECA, bloquea­ dores dos canais de cálcio diidropiridínicos ou hidralazina) ta m ­ bém podem ser úteis. A cirurgia pode ser realizada em um cená­ rio m ais controlado. O uso de vasodilatadores com o objetivo de estender a fase com pensada da LA crônica grave e retardar o su r­ gim ento dos sintom as ou o desenvolvim ento de disfunção do VE é mais controverso. Existe consenso entre os especialistas quanto à necessidade de m anter a pressão arterial sob controle (m eta < 140 m m H g) nos pacientes com IA crônica e, nesses casos, os va­ sodilatadores são um a excelente p rim eira escolha com o agentes anti-hipertensivos. M uitas vezes é difícil obter controle adequado da pressão em razão do aum ento no volum e sistólico que acom ­ panha a IA grave. As arritm ias cardíacas e as infecções sistêmicas

mento seriado é feito por meio de ventriculografia com radionuclídios (VGR) ou de ressonância magnética (RM), e não por ecocardiografias (ECO), para avaliar o volume e a função sistólica ventricular esquerda (VE). SVA, substituição da valva aórtica; DD, dimensão diastólica final; FE, fração de ejeção; aval, avaliação; DS, dimensão sistólica final. (Modificada de Bonowet a l.j

são pouco toleradas pelos pacientes com IA grave, devendo ser tratadas de m aneira rápida e intensiva. Apesar de a nitroglicerina e os nitratos de ação prolongada não serem tão eficazes no con­ trole da d or anginosa nestes casos com o são nos pacientes com cardiopatia isquêm ica, considera-se que há indicação para um a prova terapêutica. Os pacientes com aortite sifilítica devem rece­ ber um ciclo com pleto de tratam ento com penicilina (Cap. 169). Os betabloqueadores e o bloqueador do receptor da angiotensina, losartana, podem ser úteis para reduzir a velocidade de dilatação da raiz aórtica nos pacientes jovens p ortadores da síndrom e de M arfan ou com dilatação da raiz aórtica. Os relatos iniciais acerca da eficácia da losartana em pacientes com síndrom e de M arfan levou a seu uso em outras populações de pacientes, incluindo aqueles com doença da valva aórtica bicúspide e aortopatia. A n­ teriorm ente julgava-se que o uso de betabloqueadores em pacien-

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tes com IA valvar estaria relativam ente contraindicado tendo em vista a possibilidade de que a redução na frequência cardíaca am ­ pliaria o período de regurgitação diastólica. C ontudo, trabalhos mais recentes sugeriram que os betabloqueadores p roduziriam benefícios funcionais aos pacientes com IA crônica. Os betablo­ queadores algum as vezes otim izam a redução da pressão arterial em pacientes portadores de IA crônica e hipertensão arterial. Os pacientes com LA grave, particularm ente aqueles com aortopatia associada, devem evitar exercícios isom étricos.

TRATAMENTO CIRÚRGICO Na decisão quanto ao m elhor m om ento

Doenças do Sistema Cardiovascular 1946

para a indicação do tratam ento cirúrgico, dois pontos devem ser considerados: ( 1 ) os pacientes com LA crônica grave geralm ente não se tornam sintom áticos até depois do estabelecim ento da dis­ função m iocárdica, e (2 ) quando retardada dem asiadam ente (as­ sim definida com o > 1 ano a p a rtir do surgim ento dos sintom as ou da disfunção do VE), a cirurgia frequentem ente não restaura a função norm al do VE. Assim, nos pacientes com LA crônica gra­ ve, é necessário proceder a acom panham ento clínico cuidadoso, realizando avaliações não invasivas p or m eio de ecocardiografias realizados com intervalos de aproxim adam ente 6 meses, para que a cirurgia seja realizada no m om ento certo, isto é, após o estabe­ lecim ento da disfunção m iocárdica, m as antes do aparecim ento de sintom as graves. A cirurgia poderá ser adiada enquanto o p a ­ ciente estiver assintom ático e com a função norm al do VE, sem dilatação substancial de câm ara (considera-se substancial quando o diâm etro diastólico final > 7 5 m m ). A SVA está indicada para tratam ento de IA grave nos pacien­ tes sintom áticos independentem ente da função do VE. Em geral, a cirurgia deve ser indicada aos pacientes assintom áticos com IA grave que tenham disfunção progressiva do VE (assim definida com o FEVE < 50%, diâm etro sistólico final do VE > 55 m m ou volum e sistólico final > 55 m L /m 2, ou diâm etro diastólico do VE > 75 m m. Nos indivíduos com estatura m enor, devem ser con­ siderados lim iares tam bém m enores para as dim ensões m encio­ nadas. Os pacientes com LA grave sem indicação cirúrgica devem ser acom panhados clinicam ente e com exames ecocardiográficos a cada 3 a 12 meses. As opções cirúrgicas para o tratam ento da valva aórtica e da doença da raiz aórtica aum entaram m uito ao longo da últim a dé­ cada, A SVA por prótese m ecânica ou biológica adequada é ge­ ralm ente necessária nos pacientes com LA reum ática e em m uitos casos com outras etiologias de insuficiência. O reparo cirúrgico prim ário raram ente é possível em casos de endocardite infecciosa nos quais tenha havido perfuração de um a cúspide, ou nos pacien­ tes que tenham sofrido ruptura da cúspide na inserção com a raiz da aorta em razão de traum atism o torácico. Q uando a LA advém de dilatação aneurism ática da raiz ou da aorta ascendente, e não de doença prim ária da valva, pode ser possível dim inuir ou elim inar a regurgitação por m eio do estreitam ento do anel ou da excisão de parte da raiz da aorta sem substituição da valva. A reconstrução eletiva da raiz da aorta com m anutenção da valva geralm ente e n ­ volve o reim plante da valva em um enxerto torneado com religação dos Óstios coronários à lateral do enxerto e deve ser realizada em centros especializados em cirurgia cardíaca (Fig. 237.11). A ressuspensão das cúspides originais da valva aórtica é possível em aproxim adam ente 50% dos pacientes com IA aguda em um cenário de dissecção aórtica do tipo A. Entretanto, em outras condições, a regurgitação só pode ser efetivamente elim inada com a substitui­ ção da valva aórtica, da aorta ascendente dilatada ou aneurism ática responsável pela regurgitação, e com im plante de enxerto de valva com posto com conduto (tubo valvado). Esse procedim ento extra­ ordinário impõe um risco m aior do que a simples SVA. Assim com o nos pacientes com outras anorm alidades valva­ res, o risco cirúrgico e a taxa de m o rtalidade tard ia são d e p en ­ dentes do estágio da doença e do estado da função m iocárdica no m om ento da cirurgia. A taxa de m ortalidade total para a simples SVA está em aproxim adam ente 3% (Q uadro 237.3). E ntretanto,

os pacientes com cardiom egalia considerável e disfunção do VE po r longo tem po apresentam taxa de m ortalidade operatória em to rn o de 10% e tardia de aproxim adam ente 5% ao ano em razão de insuficiência do VE, a despeito de a cirurgia ter sido tecnica­ m ente satisfatória. A inda assim, em face do prognóstico muito re­ servado para os pacientes com tratam ento clínico, mesmo aqueles com insuficiência sistólica do VE devem ser considerados para tratam ento cirúrgico. Os pacientes com LA aguda grave requerem tratam ento cirúr­ gico im ediato, que pode salvar sua vida.

ESTENOSE TRICÚSPIDE (ET) A ET, com prevalência m uito m en o r que a EM na Am érica do N or­ te e na Europa O cidental, geralm ente tem origem reumática, sendo mais com um entre as m ulheres. Não ocorre como lesão isolada e co­ m um ente está associada à EM. O corre ET hem odinam icam ente sig­ nificativa em 5 a 10% dos pacientes com EM grave; a ET reumática com um ente encontra-se associada a algum grau de IT. São raras as causas não reum áticas de ET.

■ FISI0PAT0L0G1A A existência de gradiente de pressão diastólico entre AD e VD defi­ ne a ET. Ele aum enta quando o fluxo sanguíneo transvalvar se eleva durante a inspiração, e d im inui d urante a expiração. Um gradiente de pressão diastólico m édio de 4 m m H g geralmente é suficiente para elevar a pressão m édia do AD a níveis que determ inam congestão venosa sistêmica. A m enos que a ingestão de sódio tenha sido restri­ ta e diuréticos adm inistrados, tal congestão venosa associa-se a he­ patom egalia, ascite e edem a, algum as vezes intensos. Nos pacientes com ritm o sinusal, a onda a do AD pode ser extrem am ente elevada, chegando a se aproxim ar do nível da pressão sistólica do VD. A fase de deflexão y é prolongada. O D C em repouso geralmente encontra-se deprim ido e não se eleva d urante o exercício. O baixo débito é responsável pelas pressões sistólicas norm ais ou apenas ligeiramente elevadas no AE, na artéria p ulm onar e no VD, a despeito da presença de EM. Assim, a ET pode m ascarar as m anifestações clínicas e hem o­ dinâm icas de qualquer EM associada.

■ SINTOMAS C om o o desenvolvim ento da EM geralm ente precede o da ET, muitos pacientes inicialm ente apresentam sintom as de congestão pulm onar e fadiga. Caracteristicam ente, os pacientes com ET grave queixam-se pouco de dispnéia em com paração com os graus de hepatomegalia, ascite e edem a observados. E ntretanto, a fadiga secundária ao baixo DC e o desconforto causado pelo edem a refratário, pela ascite e pela hepatom egalia são com uns nos pacientes com ET e/ou IT. Em alguns pacientes, a suspeita inicial de ET surge quando os sintomas de insu­ ficiência do VD persistem após valvotom ia m itral adequada.

■ ACHADOS FÍSICOS C om o a ET geralm ente ocorre associada a outras doenças valvares m ais evidentes, o diagnóstico p o d e passar despercebido, a m enos que seja considerado. A ET grave está associada a m arcante con­ gestão hepática, freq u en tem en te resu ltan d o em cirrose, icterícia, d esnutrição grave, anasarca e ascite. H á hepatom egalia congestiva e, nos casos de doença tricú sp id e grave, esplenom egalia. As veias jugulares encontram -se túrgidas e, nos pacientes com ritm o sinu­ sal, pode haver ondas a gigantes. As ondas v são m enos evidentes e, com o a obstrução tricúspide im pede o esvaziam ento do AD durante a diástole, a deflexão y torna-se m ais lenta. Nos pacientes com ritm o sinusal, pode haver pulsações pré-sistólicas proem inentes no fígado aum entado. Na ausculta, raram ente é possível discernir o estalido de abertura da valva tricúspide aproxim adam ente 0,06 segundos após o fecha­ m ento da valva pulm onar. O sopro diastólico da ET possui m uitas das características do sopro diastólico da EM, e, como a prim eira

Cardiopatia Valvar F igura 237.11 R e co n stru ç ã o da ra iz da a o rta com preservação da valva (técnica de David). (De P Steltzer et al. (eds): Valvular Heart Disease: A Companíon to Braunwald’s Heart Disease, 3rd ed, Fig. 12-27, p. 200.)

quase sem pre ocorre na presença da últim a, é possível que passe despercebido. E ntretanto, o sopro tricúspide é geralm ente m ais bem auscultado ao longo da borda inferior esquerda do esterno e sobre o apêndice xifoide, sendo m ais evidente du ran te a pré-sístole nos p a ­ cientes com ritm o sinusal. O sopro da ET é intensificado du ran te a inspiração e reduzido na expiração e, particularm ente, durante a fase de esforço da m anobra de Valsalva, acom panhando a dim inuição do fluxo sanguíneo transvalvar tricúspide.

■ EXAMES LABORATORIAIS Os aspectos eletrocardiográficos relacionados com aum ento do AD (ver a Fig. 228.8) incluem ondas P elevadas e apiculadas n a derivação D2, bem com o ondas P positivas proem inentes em V,. A ausência dos sinais eletrocardiográficos de hipertrofia ventricular direita (H V D ), em paciente com insuficiência cardíaca direita que se acredita seja p ortador de EM, sugere associação com doença valvar tricúspide. A radiografia de tórax nos pacientes com ET e EM com binadas m ostra aum ento particular do AD e da veia cava superior sem que haja alar­ gam ento da artéria p ulm onar e com m en o r evidência de congestão pu lm o n ar do que nos pacientes com EM isolada. O ecocardiogra­ m a geralm ente m ostra um a valva tricúspide espessada e arqueada na diástole; o gradiente transvalvar pode ser rotineiram ente estim ado com eco-D oppler de ondas contínuas. O ETT fornece inform ações

adicionais acerca da estru tu ra e do funcionam ento d a valva m itral, dos tam anho e função do VD, assim com o da pressão na AP.

TRATAMENTO

Estenose tricúspide

Os pacientes com ET geralm ente apresentam congestão venosa sistêmica acentuada; d urante o p eríodo pré-operatório, faz-se n e­ cessário restrição intensiva de sal, repouso no leito e tratam ento com diuréticos. Tal p eríodo de preparo pode reduzir a congestão do fígado e, desta m aneira, m elhorar suficientem ente a função he ­ pática para dim inuir os riscos d a cirurgia, particularm ente o risco de sangram ento. O alívio cirúrgico da ET deve ser realizado prefe­ rencialm ente junto com valvotom ia m itral cirúrgica ou SVM, nos pacientes com ET m oderada ou grave que tenham gradientes de pressão diastólica m édios excedendo aproxim adam ente 4 m m H g e área do orifício tricúspide < 1,5 a 2 cm 2. A ET é quase sem pre acom panhada de IT significativa. O reparo cirúrgico pode p ro ­ duzir m elhora substancial n a função da valva. Se o reparo não for possível, a valva tricúspide p oderá ser substituída p or prótese, de preferência um a grande prótese biológica. As valvas m ecânicas na posição tricúspide têm m aior tendência a com plicações trom boembólicas em com paração às dem ais posições.

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INSUFICIÊNCIA TRICÚSPIDE

Doenças do Sistema Cardiovascular

Na m aior parte dos casos, a IT é secundária à m arcante dilatação do anel tricúspide, causada p or aum ento do VD em razão de h ip erten ­ são arterial pulm onar. A IT funcional p ode ser um a com plicação de aum ento do VD p o r qualquer causa, incluindo um IM inferior que envolva o VD. É observada com frequência nos estágios finais da insuficiência cardíaca decorrente de cardiopatias reum ática ou co n ­ gênita com hipertensão pulm onar grave (pressão sistólica na artéria pulm onar > 55 m m H g), assim com o nas m iocardiopatias isquêm ica e dilatada idiopática. Será parcialm ente reversível se a hipertensão pu lm o n ar pu d er ser am enizada. A febre reum ática pode p ro d u z ir IT orgânica (prim ária), frequentem ente associada à ET. Infarto dos m úsculos papilares do VD, prolapso da valva tricúspide, doença car­ cinoide, fibrose endom iocárdica, irradiação, endocardite infecciosa e traum atism o podem p roduzir IT. Mais raram ente, a IT resulta de deform ação congênita da valva tricúspide, relacionada com os de­ feitos no canal atrioventricular e com a anom alia de Ebstein da valva tricúspide (Cap. 236). A IT tam bém se desenvolve eventualm ente nos pacientes com m arca-passo apical do VD. Assim com o na ET, as m anifestações clínicas da IT resultam prim ariam ente da congestão venosa sistêm ica e redução do DC. O aparecim ento da IT nos pacientes com hipertensão da artéria p u lm o ­ nar faz os sintom as de congestão pulm o n ar dim inuir, m as as m an i­ festações clínicas de insuficiência cardíaca direita se intensificam. As veias do pescoço se distendem com ondas v proem inentes e deflexão y rápida, com hepatom egalia intensa, ascite, derram e pleural, edem a periférico, pulsações sistólicas do fígado e reflexo hepatojugular pre­ sente. Um im pulso do VD proem inente ao longo da região paraester­ nal esquerda e um sopro holossistólico aspirativo ao longo da borda esternal esquerda, que pode aum entar à inspiração e dim inuir d u ra n ­ te a expiração, ou durante a fase de esforço da m anobra de Valsalva são achados típicos; em geral, há FA. O ECG pode revelar alterações típicas da lesão responsável pelo aum ento do VD que acarreta IT, com o, p or exemplo, onda Q de IM inferior ou HVD. O ecocardiogram a pode ser útil ao dem o n strar dilatação de VD e prolapso de cúspides valvares frouxas, fibróticas ou deslocadas; o diagnóstico e a avaliação da IT p odem ser feitos com aquisição de im agem do fluxo com D oppler colorido (ver a Fig. 229.8). A IT grave é acom panhada p or fluxo sistólico reverso na veia hepática. O D oppler de ondas contínuas para avaliação do perfil de velocidade do fluxo regurgitante pela tricúspide é usado para estim ar a pressão arterial sistólica pulm onar. O exam e radiográfico geral­ m ente revela aum ento do AD e do VD. Nos pacientes com IT grave, o D C costum a estar m uito reduzido, e a pressão de pulso no AD talvez não apresente a deflexão x durante o início da sístole, m as sim um a onda c-v p roem inente com rápida deflexão y. As pressões diastólicas finais m édias do AD e do VD fre­ quentem ente se m ostram elevadas.

TRATAMENTO

Insuficiência tricúspide

Q uando não acom panhada p o r hip erten são arterial pulm onar, a IT pura, com o a causada po r endocardite infecciosa ou tra u ­ m atism o, geralm ente é bem tolerada e não requer intervenção cirúrgica. De fato, m esm o a excisão total de um a valva tricúspide infectada poderá ser bem tolerada p o r m uitos anos se a pressão e a resistência AP se m antiverem norm ais. O tratam ento da causa subjacente à insuficiência cardíaca esquerda geralm ente dim inui a gravidade da IT funcional ao reduzir o tam anho do anel tricúspi­ de. Nos pacientes com lesão m itral e IT secundária à hipertensão arterial pulm onar com aum ento do VD, a correção cirúrgica efe­ tiva do defeito na valva m itral resulta em dim inuição da pressão AP pulm onar e redução gradativa ou desaparecim ento da IT sem necessidade de tratam ento direto da valva tricúspide. E n tretan ­ to, a recuperação poderá ser m ais rápida nos pacientes com IT

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funcional grave se, no m om ento da cirurgia m itral, especialm ente quando houver aum ento do anel valvar tricúspide, for realizada tam bém anuloplastia da valva tricúspide (geralm ente com a inser­ ção de um anel), ou, nos raros casos de lesão tricúspide orgânica grave, substituição da valva (Q uadro 237.3). A anuloplastia ou a substituição da valva tricúspide raram ente são necessárias nos ca­ sos com IT prim ária grave.

DOENÇA DA VALVA PULMONAR A valva pulm onar é m uito m enos afetada pela febre reum ática do que as dem ais, e raram ente é foco de endocardite infecciosa. O problem a adquirido mais com um a afetar esta valva é a regurgitação secundária à dilatação do anel valvar em conseqüência de hipertensão arterial pulm onar grave. Essa dilatação produz o sopro de G raham Steell, um sopro diastólico, aspirativo, agudo e em decrescendo, audível ao lon­ go da borda esternal esquerda, de difícil diferenciação em relação ao sopro m uito m ais freqüente produzido pela IA. A regurgitação pul­ m onar geralm ente tem pouco significado hem odinâm ico; de fato, a rem oção cirúrgica ou destruição da valva pulm onar pela endocardite infecciosa não produzem insuficiência cardíaca, a m enos que sejam acom panhadas de hipertensão arterial p ulm onar grave. A síndrom e carcinoide pode causar estenose e/ou insuficiência da valva pulm onar. A insuficiência p u lm o n a r ocorre em todos os p a ­ cientes que tenham sido subm etidos na infância à correção cirúrgica da tetraiogia de Fallot com reconstrução da via de saída do VD. A estenose p ulm onar congênita foi discutida no Cap. 236. A substituição percutânea da valva p ulm onar foi realizada com sucesso em m uitos pacientes com IP grave após reparo de tetraiogia de Fallot na infância ou com estenose ou atresia de valva pulm onar. Este procedim ento foi introduzido na prática clínica antes da substi­ tuição percutânea de valva aórtica.

DOENÇA VALVAR CARDÍACA MÚLTIPLA E MISTA M uitas lesões cardíacas a d q u irid as ou congênitas p o d em resultar em estenose e/o u insu ficiên cia de u m a ou m ais valvas cardíacas. Por exem plo, a febre re u m á tic a p o d e e voluir com envolvim ento valvar m itral (EM, IM , EM e IM ), a ó rtico (EA, IA, EA e IA) e/ou tricú sp id e (ET, IT, ET e IT). A associação co m u m entre IT se c u n ­ d ária e d o e n ça m itra l significativa foi d isc u tid a a n terio rm en te. A e n d o ca rd ite infecciosa da valva a ó rtica p o d e se cu n d ariam en te atingir o aparelho m itral. A irrad iação do m ed iastin o pode causar doença valvar aórtica, m itral e, até m esm o, tricúspide, na m aioria das vezes com m isto de estenose e insuficiência. As ergotam inas e a associação, u tilizada n o passado, de fen flu ram in a e fenterm ina, p odem causar lesões valvares m istas, assim com o as observadas em pacientes com cardiopatia carcinoide. O s pacientes com síndrom e de M arfan p o d em se ap resen tar com IA p o r dilatação da raiz e IM causada p o r PVM . A avaliação clínica de pacientes com cardiopatia valvar m ista ou m últipla pode ser difícil. Nos casos com doença valvar m itral e aór­ tica com binada, os distúrbios hem odinâm icos associados a lesão (ou lesões) m itral podem m ascarar a expressão plena da doença da valva aórtica. Por exemplo, a estenose m itral pode reduzir a pré-carga do VE a ponto de produzir subestim ativa da gravidade da EA ou da LA. A lternativam ente, o desenvolvim ento de FA durante o curso de EM pode levar a agravam ento súbito de paciente cuja significância da doença da valva aórtica não estivesse sendo considerada. Nos pacien­ tes com E M /IM ou EA/IA m istas, a lesão regurgitante geralm ente predom ina e pode ser acom panhada com o indicador prim ário para intervenção cirúrgica ou transcateter. De qualquer form a, há exce­ ções freqüentes às regras, e indica-se avaliações cuidadosas. O VE hipertrófico de um paciente com EA e LA talvez não seja capaz de dilatar-se em resposta à sobrecarga de volum e im posta pela lesão re­ gurgitante e, assim, apresentar sinais ou levar ao surgim ento de sinto­

mas de com prom etim ento relativam ente m ais cedo na história n atu ­ ral. Ecocardiografias seriadas talvez auxiliem na tom ada de decisões. C onsiderações sem elhantes devem ser feitas na avaliação de p a ­ cientes p ortadores de cardiopatia valvar e outros distúrbios cardíacos e sistêmicos que possam contribuir para redução da tolerância a exer­ cícios, com o hipertensão arterial, doença arterial coronariana, obesi­ dade, apneia do sono e descondicionam ento m uscular esquelético.

SUBSTITUIÇÃO E REPARO DE VALVA Os resultados da substituição de qualquer valva dependem prim aria­ m ente de ( 1 ) função m iocárdica e do estado clínico geral do paciente no m om ento da cirurgia; (2 ) habilidade técnica da equipe cirúrgica e qualidade dos cuidados pós-operatórios; e (3) durabilidade, carac­ terísticas hem odinâm icas e trom bogenicidade da prótese. A taxa de m ortalidade perioperatória elevada está associada a idade avançada e com orbidades (ou seja, doenças pu lm o n ar ou renal, necessidade de cirurgia cardiovascular não valvar, diabetes m elito), assim com o a níveis maiores de distúrbio funcional e hipertensão arterial p u lm o ­ nar pré-operatórios. As com plicações tardias da substituição valvar consistem em trom boem bolia, sangram ento causado pelo uso de anticoagulantes, trom bose de valva m ecânica, crescim ento de teci­ do fibroso, escape paravalvar, hem ólise, deterioração estrutural, e n ­ docardite infecciosa e incom patibilidade prótese-paciente (estenose funcional da prótese que ocorre quando a prótese é relativam ente pequena em relação a anatom ia do paciente). A escolha entre prótese tecidual e m ecânica artificial essencial­ m ente p o n d e ra o risco de deterioração estru tu ral e a possível n e ­ cessidade de reoperação quando se utiliza valva tecidual, contra a necessidade de anticoagulação p or toda a vida e os riscos inerentes à valva m ecânica. A incidência de deterioração estru tu ral da valva varia inversam ente com a idade do paciente e pode ser acelerada p or gestação e doença renal em estágio term inal. O colapso de prótese te­ cidual resultando em reoperação ocorre em até 30% dos pacientes ao longo de 10 anos e de 50% em 15 anos. As taxas de deterioração es­ trutural são m aiores para as biopróteses m itrais em com paração com as aórticas. Esse fenôm eno talvez possa ser, em parte, explicado pela m aior pressão de fecham ento a que a valva m itral está subm etida. T radicionalm ente, considerava-se que a prótese m ecânica seria preferível para os pacientes com m enos de 65 anos que pudessem fa­ zer uso de anticoagulantes. Já as biopróteses eram recom endadas aos pacientes mais velhos (> 65 anos) que não tivessem outras indicações para tratam ento anticoagulante (p. ex., FA). Pesquisas recentes acerca das cirurgias cardíacas realizadas nos EUA, refletidas no banco de dados da Society of Thoracic Surgeons, m ostram tendência eviden­ te e progressiva em favor do im plante de biopróteses em pacientes m ais jovens (< 65 anos). E ntre as razões para essa m udança estão m aior durabilidade das novas gerações de biopróteses, redução do risco de m orte ou com plicações graves no m om ento da reoperação, riscos relacionados com anticoagulação a longo prazo e preferência dos pacientes, que, em geral, não querem ser subm etidos à anticoa­ gulação em razão do estilo de vida. A preferência dos pacientes deve ser levada em consideração ao tom ar qualquer decisão sobre o tipo de valva a ser utilizada na substituição. A opção por prótese m ecânica é razoável para as substituições valvares aórtica ou m itral nos pacien­ tes com m enos de 65 anos sem contraindicações à anticoagulação. A escolha da bioprótese tam bém é razoável p ara as substituições aórtica ou m itral nos pacientes com m enos de 65 anos que optem p or esta estratégia por questões relacionadas com seu estilo de vida, desde que tenham conhecim ento pleno da possibilidade de ser necessária um a nova cirurgia após algum tem po. As biopróteses continuam sendo as preferidas para os pacientes com m ais de 65 anos, tanto na posição aórtica quanto na m itral. As biopróteses tam bém estão indicadas às m ulheres que tenham expec­ tativa de engravidar, assim com o a quem se recusa a tom ar anticoa­ gulantes ou aos que tenham contraindicação à anticoagulação. As biopróteses podem ser heteroenxertos (isto é, valvas aórticas po rci­

nas; de pericárdio bovino criopreservado) ou hom oenxertos (aloenxertos) de valva aórtica obtida de cadáveres, ou autoenxertos da valva pulm onar transplantada p ara a posição aórtica (técnica de Ross). A substituição por hom oenxertos pode ser preferível para o tratam ento da endocardite infecciosa com plicada na valva aórtica. N os pacientes sem contraindicações ao uso de anticoagulantes, particularm ente aqueles com m enos de 65 anos, a opção pela prótese m ecânica é razoável. M uitos cirurgiões atualm ente preferem a valva de St. Jude, um a prótese basculante de duplo disco que serve tanto para a substituição da valva aórtica quanto para a da m itral, em razão das características hem odinâm icas favoráveis e a provável trom boge­ nicidade baixa. D á-se preferência à valva tecidual para substituição da tricúspide. A decisão de proceder à substituição da valva deve ser tom ada apenas depois que um cirurgião experim entado tenha concordado que o reparo da valva não é apropriado ou viável, C onform e assinala­ do anteriorm ente, as técnicas de reparo valvar m elhoram considera­ velm ente nos últim os 10 a 15 anos, para as lesões na valva m itral ou aórtica. O reparo prim ário frequentem ente está associado a m enor risco pós-operatório de disfunção de VE, p articularm ente para p a ­ cientes com IM, e evita os riscos a longo prazo de um a prótese. A profilaxia com antibióticos antes dos procedim entos dentários que envolvam a m anipulação de tecido gengival ou da região periapical dos dentes ou perfuração da m ucosa oral está indicada em p a ­ cientes após substituição de valva ou anuloplastia do anel. A prótese valvar e a função v entricular devem ser avaliados com ecocardio­ grafia transtorácica 3 m eses após a cirurgia e hem ogram a completo, contagem de reticulócitos e dosagem da desidrogenase láctica sérica (LDH) devem ser realizados inicialm ente para servir com o referên­ cia caso haja dúvidas quanto a hem ólise no futuro. A intensidade da anticoagulação deve acom panhar as recom endações das diretrizes.

cu

CARGA GLOBAL DA CARDIOPATIA VALVAR As cardiopatias valvares p rim árias ficam bem abaixo de doença arterial coronariana, AVE, hipertensão arterial sis­ têm ica, obesidade e diabetes m elito, na classificação das principais am eaças à saúde pública. De qualquer form a, representam um a fonte significativa de m orbidade e m ortalidade. A febre reum á­ tica (Cap. 322) é a principal causa da cardiopatia valvar nos países em desenvolvim ento. E stim ou-se que sua prevalência varie desde um a a cada 100.000 crianças em idade escolar, na Costa Rica, até 150 a cada 100.000, na C hina. As cardiopatias reum áticas respondem por 12 a 65% das internações hospitalares relacionadas com as doenças cardiovasculares e p or 2 a 10% nas estatísticas obtidas nas altas h o s­ pitalares em alguns países em desenvolvim ento. As taxas de preva­ lência e m ortalidade variam entre as diversas com unidades, m esm o em um m esm o país, em razão do nível de aglom eração populacio­ nal, disponibilidade de recursos m édicos e existência de program as abrangentes para detecção e tratam ento das faringites causadas pelos estreptococos do grupo A. Nas regiões econom icam ente desprovidas, de clim a tropical e subtropical (p articu larm en te no subcontinente indiano), na A m érica C entral e no O riente M édio, a doença valvar reum ática frequentem ente causa problem as graves em pacientes com m enos de 20 anos de idade. Esta aceleração n a história natural ta l­ vez seja causada por infecções repetidas, produzidas p o r cepas mais virulentas dos estreptococos reum atogênicos. A proxim adam ente 16 m ilhões de indivíduos vivem com cardiopatia reum ática em todo o m undo. No ano 2000, as taxas de m orte em todo o m undo para car­ diopatias reum áticas se aproxim aram de 5,5 para 100.000 habitantes (n = 332.000), sendo que as taxas m ais altas foram registradas no su ­ deste asiático (7,6 p o r 100.000 habitantes). E m bora tenha havido relatos recentes de surtos isolados de in ­ fecção estreptocócica na A m érica do N orte, nos países desenvolvi­ dos as valvopatias são p red o m in an tem en te causadas p o r processos degenerativos ou inflam atórios que levam a espessam ento, calcifi­ cação e disfunção valvares. A prevalência das cardiopatias valvares

•

1949

l a um enta com a idade. O s distúrbios valvares que afetam a função cardíaca esq u erd a acom etem até 12 a 13% dos adultos com m ais de 75 anos. N os EUA houve 1,5 m ilhão de altas hospitalares com qual­ quer diagnóstico de cardiopatia valvar em 2005, e 94.000 dessas rela­ cionadas com p ro c ed u n e n to s cirúrgicos p ara doença valvar cardíaca (envolvendo prin cip alm en te as valvas aórtica e m itral). A incidência da endocardite infecciosa (Cap. 124) aum entou com o envelhecim ento da população, com a prevalência am pliada de en ­ xertos vasculares e dispositivos intracardíacos, com o surgim ento de m icrorganism os m ais virulentos e m ultirresistentes, bem com o com o crescim ento epidêm ico do diabetes melito. A endocardite infecciosa tornou-se um a causa m ais freqüente de insuficiência valvar aguda. A doença da valva aórtica bicúspide afeta até 0,5 a 1,4% da p o ­ pulação, e um n ú m e ro crescente de crianças sobreviventes de car­ diopatias congênitas se apresenta com disfunções valvares m ais tarde em sua vida. H á expectativa de aum ento da carga global da doença valvar cardíaca. Assim com o p a ra outras doenças cardíacas, as disparidades no acesso e na qualidade dos cuidados aos pacientes com doença valvar cardíaca estão bem docum entadas. As diferenças nas decisões tomadas e nas evoluções observadas em função de idade, sexo e raça requerem esforços educacionais em todos os níveis de profissionais da saúde.

Doenças do Sistema Cardiovascular 1950

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sease. World Health Organ Tech Rep Ser 923:1,2004

CAPÍTULO

238

Miocardiopatia e Miocardite Lynne Warner Stevenson Joseph Loscalzo DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO

QUADRO GERAL DE APRESENTAÇÃO Para todas as m iocardiopatias os sintom as iniciais com frequência estão relacionados com intolerância aos esforços com falta de ar ou fadiga, geralm ente causados p o r inadequação da reserva cardíaca. ' De Maron BJ et al: Circulation 1807-1816, 2006.

ETIOLOGIAS GENÉTICAS DA MIOCARDIOPATIA A prevalência estim ada para a etiologia genética da m iocardiopatia continua a crescer ju n to com a consciência sobre a im portância da história fam iliar e disponibilidade de testes genéticos. Bem reconhe­ cida nos casos de m iocardiopatia hipertrófica, a hereditariedade está presente em pelo m enos 30% dos casos de m iocardiopatia dilatada sem o utra etiologia evidente. A h istó ria fam iliar m inuciosa deve investigar antecedentes não apenas de m iocardiopatia e insuficiên­ cia cardíaca, m as tam bém de m em bros da fam ília que tenham tido m orte súbita, com frequência in co rretam en te atribuída a “ataque cardíaco fulm inante”, fibrilação atrial ou im plante de m arca-passo na m eia-idade, ou que tenham tido diagnóstico de distrofia muscular. A história fam iliar deve ser revisada em consultas subsequentes, p a rti­ cularm ente no que se refere a irm ãos e p rim os que tendem a m anifes­ tar a doença em faixa etária sem elhante. A m aioria das m iocardiopatias fam iliares é herdada com padrão autossôm ico dom inante havendo ocasionalm ente herança autossô­ m ica recessiva e ligada ao X (Q u a d ro 238.3). A p enetrância e o fenó­ tipo de um a dada m utação variam com outros determ inantes gené­ ticos, epigenéticos e am bientais. A lgum as m utações estão associadas a doença prim ária do sistem a de condução assim com o à m iocardio­ patia dilatada (CD D C). C om raras exceções, com o a reposição nos casos com deficiência de enzim as m etabólicas, o tratam en to atual está baseado m ais no fenótipo do que na alteração genética. E ntre­ tanto, o conhecim ento sobre o p roblem a genético pode influenciar o prognóstico e, em alguns casos, determ ina a indicação de desfibrilador implantável. Os defeitos relacionados com as proteínas sarcom éricas m iosi­ na, actina e tro p o n in a são os m ais bem caracterizados. C onquanto a m aioria desses defeitos esteja associada à m iocardiopatia h ip er­ trófica, um núm ero crescente de m utações sarcom éricas foram im ­ plicadas com a m io cardiopatia dilatada e algum as tam bém foram associadas a m iocárdio não com pactado. Até o m om ento, foram identificadas poucas m utações nas proteínas do acoplam ento excitação-contração, talvez p or serem cruciais dem ais à sobrevivência para perm itirem variações. M uitas das p ro teín as co dificadas p o r genes e stru tu ra is a n o r­ m ais ab ran g e m m ais de u m a área fu n c io n a l do m ió c ito (Fig. 238.1). As p ro teín as que c o n trib u e m p a ra o disco Z organizam e estabilizam os sarcôm eros. D iversas o u tras p roteínas estão envol­ vidas n a ligação e m an u te n çã o do c itoesqueleto do m iócito. Por exem plo, a desm ina form a filam entos in term ed iário s que ligam as m em branas nuclear e plasm ática, as lin h as Z e os discos intercala­ dos entre as células m usculares. M utações na desm ina prejudicam

Miocardiopatia e Miocardite

D efine-se m iocardiopatia com o doença do m úsculo cardíaco. E sti­ ma-se que seja responsável por 5 a 10% dos 5 a 6 m ilhões de pacien­ tes já diagnosticados com insuficiência cardíaca nos EUA. C om esse term o pretende-se excluir a disfunção cardíaca resultante de outras cardiopatias estruturais, com o doença arterial coronariana, doença prim ária valvar ou hipertensão arterial grave; contudo, algum as vezes aplica-se a expressão m iocardiopatia isquêm ica para descrever a dis­ função difusa ocorrendo na presença de doença arterial em m últiplas coronárias, e, m io cardiopatia não isquêm ica p ara descrever as m iocardiopatias por outras causas. Desde 2006 as m iocardiopatias são definidas com o “um grupo heterogêneo de doenças do m iocárdio as­ sociadas à disfunção m ecânica e/ou elétrica que geralm ente (mas não invariavelmente) cursam com hipertrofia ou dilatação inapropriadas do ventrículo e são causadas po r diversas causas que frequentem ente têm origem genética.” 1 A classificação tradicional das m iocardiopatias em dilatadas, res­ tritivas e hipertróficas baseou-se inicialm ente em peças de necropsia e, posteriorm ente, em achados ecocardiográficos. As m iocardiopatias dilatadas e hipertróficas podem ser distinguidas com base na espes­ sura da parede ventricular esquerda e nas dim ensões da cavidade; e n ­ tretanto, a m iocardiopatia restritiva pode se apresentar com aum ento variável na espessura da parede e com alteração nas dim ensões da câ­ m ara variando desde redução até aum ento discreto, particularm ente do átrio. Atualm ente a m iocardiopatia restritiva é definida com base na alteração da função diastólica, que tam bém está presente, ainda que de form a m enos evidente, nas form as hipertrófica e dilatada. A m iocardiopatia restritiva pode se sobrepor às form as hipertrófica e dilatada no que se refere a apresentação, m orfologia m acroscópica e etiologia (Q uadro 238.1). Inform ações com plem entares vêm to rn a n d o essa classifica­ ção baseada no fenótipo crescentem ente inadequada para definir a doença ou o tratam ento. Com a identificação de m ais determ inantes genéticos para a m iocardiopatia sugeriu-se um esquem a classificatório de 4 vias para a etiologia com o p rim ária (afetando p rim a ria ­ m ente o coração) e secundária a o utra doença sistêm ica. As causas prim árias são, então, divididas em genéticas, genéticas m istas e a d ­ quiridas; contudo, na prática cotidiana com frequência não se dispõe de inform ações genéticas no m om ento da apresentação inicial, p a r­ ticularm ente quando não há m anifestações extracardíacas. M uitas m utações genéticas podem estar associadas ao m esm o fenótipo geral, e um determ inado gene defeituoso pode se m anifestar com m ú lti­ plos fenótipos. Além disso, a base de evidências para a m aior parte dos tratam entos propostos ainda é relacionada com fenótipos clíni­ cos. Em bora a classificação genética proposta ainda não sirva para direcionar m uitas das estratégias clínicas atuais, sua im portância é crescente na m edida em que a classificação das doenças tende a se alterar passando dos critérios patológicos específicos de órgãos para abordagens sistêmicas m ais integradas.

Tais sintom as inicialm ente p o d em passar despercebidos ou serem atribuídos a outras causas, com um ente pulm onares. A retenção h í­ drica passa a p roduzir elevação da pressão de enchim ento em rep o u ­ so, sendo possível que o paciente passe a apresentar dispnéia durante as atividades cotidianas, tais com o, vestir-se, p o d e n d o m anifestar-se com o dispnéia ou tosse em posição supina. E m bora seja c o n ­ siderado m arca registrada de congestão, o edem a periférico pode não aparecer a despeito de intensa retenção hídrica. A d e n o m in a­ ção inespecífica insuficiência cardíaca congestiva descreve apenas a síndrom e resultante da retenção hídrica, com um aos três tipos de m iocardiopatia e a outras doenças cardíacas associadas a elevação da pressão de enchim ento. In d ep en d en tem en te da base estrutural distinta, todos os três tipos de m iocard io p atia p o d em estar asso­ ciados a regurgitação valvar atrioventricular, d or torácica típica ou atípica, taq u iarritm ias atriais ou ventriculares e episódios em bólicos (Q uadro 238.1). A investigação inicial inicia-se com anam nese e exam e físico detalhados, buscando p o r pistas de doenças cardíacas, extracardíacas ou fam iliares (Q u a d ro 238.2). Investigação, p rognós­ tico e tratam e n to geralm ente são d ete rm in a d o s pela gravidade da disfunção cardíaca e do quadro clínico, havendo alguns elem entos distintivos de acordo com a etiologia.

1951

QUADRO 238.1

Doenças do Sistema Cardiovascular 1952

Apresentação com miocardiopatia sintomática D ilatada

R estritiva

H ipertrófica

Fração de ejeção (normal > 55% )

Geralmente < 30% quando os sintomas são intensos

25 a 50%

> 60%

Dimensão diastólica do ventrículo esquerdo

£ 60 mm

< 60 mm (pode estar reduzida)

Frequentemente reduzida

Espessura da parede ventricular esquerda

Reduzida

Normal ou aumentada

Acentuadam ente aumentada

Tamanho do átrio

Aumentado

Aumentado; podendo ser m aciço

Aumentado; relacionada com anormal

Regurgitação valvar

Relacionada com dilatação anular; a m itral surge mais cedo e a regurgitação tricúspide nos estágios m ais avançados

Relacionada com envolvim ento do endocárdio; m itral é freqüente e tricúspide raram ente é severa

Relacionada com a interação valva-septo: regurgitação mitral

Sintom a inicial m ais comum

Intolerância a esforços

Intolerância a esforços, retenção hídrica precoce

Intolerância a esforços; pode haver dor torácica

Sintomas congestivos*

Câmaras esquerdas antes das direitas, exceto as direitas quando proeminentes em adultos jovens

Predomínio de câm aras direitas

Congestão de câmaras esquerdas pode ocorrer tardiam ente

A rritm ias

Taquiarritm ias ventriculares; bloqueio da condução na doença de Chagas e em algum as fam ílias Fibrilação atrial

As ventriculares são raras exceto no bloqueio da condução da sarcoidose e da amiloidose. Fibrilação atrial

Taquiarritm ias ventriculares; fibrilação atrial

'Sintomas de congestão pulmonar dependentes de câmaras esquerdas; dispnéia aos esforços, ortopneia, dispnéia paroxística noturna. Sintomas de câmaras direitas: desconforto ao dobrar-se, distensão hepática e abdominal, edema periférico.

a tran sm issão da força e a sinalização p a ra os m ú scu lo s cardíacos e esqueléticos e, p o rtan to , estão associadas a um a m iopatia p erifé­ rica assim com o à m iocard io p atia dilatada. A m aio ria dos defeitos genéticos identificados no disco Z e no citoesqueleto está associada à m io c a rd io p a tia dilatada. As proteínas na m em brana do sarcolem a estão associadas à m io ­ cardiopatia dilatada. A m ais bem conhecida é a distrofina ligada ao X, cuja an o rm alid ad e causa as distrofias m usculares de D uchenne e de Becker. (É interessante que alterações na distrofina podem ser adquiridas q u a n d o o vírus Coxsackie cliva esta p roteína du ran te a m iocardite viral.) Esta proteína fornece um a rede que dá suporte ao sarcolem a e tam bém conecta ao sarcôm ero. O defeito funcional progressivo na m usculatura cardíaca e esquelética se reflete na form a de vulnerabilidade ao estresse m ecânico. N a m em brana, a distrofina está associada a um complexo form ado p or outras proteínas, com o a m etavinclina, e anorm alidades nessas proteínas causam m iocardio­ patia dilatada com transm issão autossôm ica dom inante. Os defeitos nas proteínas dos canais do sarcolem a ( canalopatias ) geralm ente es­ tão associados a arritm ias prim árias, m as as m utações no SCN5A, diferentes daquelas que causam as síndrom es de Brugada ou do QT longo, foram im plicadas com m iocardiopatia dilatada. D efeitos proteicos em m em brana nuclear de m iócitos tam bém podem causar m iopatia esquelética com padrão autossôm ico d om i­ nante (lam ina) ou ligado ao X (em erina). Tais defeitos estão associa­ dos a alta prevalência de arritm ias atriais e doenças no sistem a de condução que, em alguns m em bros da família, ocorrem sem m iocar­ diopatia detectável. A p re sen ç a de discos in te rca lad o s en tre m ió c ito s cardíacos p e rm ite que haja acoplam ento m ecânico e elétrico entre as células além de conexão de filam entos de desm ina den tro da própria célula. M utações em pro teín as do com plexo d esm ossom al com prom etem a ligação dos m iócitos, que p o d e m ficar d esconectados e m orrer, sendo substituídos p o r tecido gorduroso e fibrose. Essas regiões são altam en te arritm o g ên icas e p o d e m evoluir fo rm an d o aneurism a. E m bora m ais evidente no v en trícu lo direito de parede m ais fina, esta c ondição freq u en tem en te afeta am bos os ventrículos. C om o os d esm ossom os tam bém são im p o rta n te s p a ra a elasticidade dos pelos e da pele, as alterações nas proteínas desm ossom ais estão as­ sociadas a características com o “cabelo lanoso” e espessam ento da pele em palm as e solas.

Em razão da conservação de vias de sinalização em diversos sis­ tem as, é possível que sejam descobertas outros sinais extracardíacos de anorm alidades genéticas que inicialm ente considerava-se que se m anifestassem exclusivam ente no coração. Por outro lado, já se sabe que distúrbios m onogênicos do m etabolism o que afetam o co­ ração atingem diversos sistêmicas orgânicos (Q u ad ro 238.4). Atual­ m ente os mais im portantes são os defeitos enzim áticos para os quais o tratam ento com reposição específica am eniza o curso da doença, com o ocorre com alfa-galactosidase-A (doença de Fabry). As anor­ m alidades do DNA m itocondrial (transm issão m aterna) prejudicam a produção de energia e produzem diversas m anifestações clínicas, incluindo déficit cognitivo e m iopatia esquelética. A expressão fenotípica é altam ente variável dependendo da distribuição das m itocôn­ drias m aternas d u ran te o desenvolvim ento em brionário. Doenças sistêmicas hereditárias, com o am iloidose e hem ocrom atose familiar, podem afetar o coração sem expressão anorm al de genes especifica­ m ente cardíacos. Em qualquer paciente com doença genética suspeitada ou con­ firm ada, os m em bros da família devem ser considerados e avaliados de form a longitudinal. A triagem deve incluir ecocardiografia e ele­ trocardiografia (ECG). As indicações e as im plicações dos testes ge­ néticos específicos variam em função de cada m utação em particular. As questões profundas levantadas no seio familiar acerca de doenças sendo com partilhadas e transm itidas m erecem um a discussão séria e delicada que, idealm ente, deve ser parte do aconselham ento genético feito p or pessoal treinado.

MIOCARDIOPATIA DILATADA A m iocardiopatia dilatada caracteriza-se por aum ento do ventrículo esquerdo com déficit da função sistólica definido p or meio da m e­ dição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (Figs. 238.2, 238.3 e 238.4). A insuficiência sistólica é m ais evidente do que a disfunção diastólica que frequentem ente a acom panha, em bora possa ser fu n ­ cionalm ente grave em um cenário de sobrecarga volum étrica acentu­ ada. A síndrom e de m iocardiopatia dilatada tem m últiplas etiologias (Q u ad ro 238.5). Até 33% dos casos são familiares, conform e discu­ tim os anteriorm ente. A m iocardiopatia dilatada frequentem ente é atribuída a um a lesão prim ária breve com o infecção ou exposição a toxina. Alguns m iócitos m orrem durante a lesão inicial, enquanto

QUADRO 238.2

Investigação inicial para miocardiopatia

Investigação clínica Anamnese e exame físico completos para identificar distúrbios cardíacos e não cardíacos3 História fam iliar detalhada para insuficiência cardíaca, m iocardiopatia, m iopatia esquelética, distúrbios da condução e taquiarritm ias, m orte súbita. Antecedentes de consumo de bebidas alcoólicas, drogas ilícitas, quim ioterapia ou radioterapia3 Avaliação da capacidade de realizar atividades rotineiras e desejadas3 Avaliação da distribuição de volumes, pressão arterial ortostática, índice de massa corporal8

Investigação laboratorial Eletrocardiografia3 Radiografia do tórax3 Ecocardiografia bidimensional com Doppler3 Bioquímica:

casos com apresentação “aguda” na verdade evoluíram silenciosa­ m ente p o r esses estágios ao longo de m eses ou anos. In dependentem ente de natureza e grau de lesão d ireta à célu­ la, para o déficit funcional resultante com frequência contribuem algum as respostas secundárias que p o d em ser reversíveis. A possí­ vel reversibilidade da m io cardiopatia cessada a agressão continua sendo objeto de m uita controvérsia. Q uase 50% dos pacientes com m iocardiopatia de início realm ente recente apresenta recuperação espontânea substancial. A lguns pacientes apresentam m elhora im ­ pressionante n a fração de ejeção p ara valores próxim os do norm al d urante tratam ento farm acológico, particularm ente notável com o uso de antagonistas ^-adrenérgicos associados a inibição do sistema renina-angiotensina. O interesse n a possibilidade de recuperação de pacientes com m io cardiopatia não p o rtad o re s de doença a rte ­ rial coronariana foi avivado pela “recuperação” ocasional da função ventricular de pacientes jovens após u m ano ou m ais de suporte cir­ culatório m ecânico. O diagnóstico e o tratam en to da m iocardiopa­ tia dilatada geralm ente é d eterm inado pelo estágio d a insuficiência cardíaca (Cap. 234), com aspectos específicos sendo discutidos junto com a etiologia relevante adiante.

Sódio,3 potássio,3 c á lc io ,3 m agnésio3 séricos Glicemia de jejum (hemoglobina glicada em pacientes com DM) C reatinina,3 ureia sanguínea3 A lb u m in a ,3 proteínas to ta is ,3 provas de função hepática3 Perfil lipídico TSH3 Ferro sérico, saturação de transferrina Exame de urina Creatinoquinase Hematologia Hem oglobina/hem atócrito3 Contagem global e diferencial de le u cócito s,3 incluindo eosinófilos Velocidade de hemossedimentação

Investigação inicial específica para pacientes com possibilidade de algum diagnóstico específico Sorologia para infecção quando houver suspeita clínica Viral aguda (coxsackievírus, echovírus, influenza vírus) Vírus da im unodeficiência humana Doença de Chagas, doença de Lyme, toxoplasmose Cateterismo com arteriografia das coronárias em pacientes com angina que sejam candidatos a intervenção3 Testes sorológicos para doença reum ática em atividade Biópsia endom iocárdica incluindo am ostra para m icroscopia eletrônica quando houver suspeita de diagnóstico específico com im plicações terapêuticas Triagem para distúrbios respiratórios do sono 3Recomendações de nível I segundo ACC/AHA Practice Guidelines for Chronic Heart Failure in the adult Fonte: Hunt et al.

outros sobrevivem apenas para sofrerem m orte program ada adiante (apoptose). À m edida que os m iócitos sobreviventes sofrem h ip er­ trofia para com pensar o aum ento da carga de deform ação da parede, fatores locais e circulantes estim ulam respostas deletérias que contri­ buem para a evolução da doença, m esm o após ter cessado a agressão prim ária. O rem odelam ento dinâm ico da e strutura intersticial afeta a função diastólica e o grau de dilatação ventricular. É freqüente a evo­ lução com regurgitação m itral à m edida que o aparelho valvar sofre distorção em função da dilatação ventricular, algum as vezes agravada por lesão focal ao m iocárdio subjacente. A insuficiência m itral geral­ m ente é substancial quando a insuficiência cardíaca é grave. M uitos

■ MIOCARDITE INFECCIOSA A m iocardite é um processo inflam atório que na m aioria das vezes é atribuído a organism os infecciosos capazes de invadir o m iocárdio diretam ente, p roduzir cardiotoxinas e desencadear respostas infla­ m atórias crônicas. Há relatos de m iocardite causada p o r praticam en­ te todos os tipos de agentes infecciosos, m as os m ais com uns são os vírus, o protozoário T rypanosom a cru zi na A m érica do Sul e a fibrose endom iocárdica na África equatorial. Em m odelos m u rin o s a m iocardite viral se inicia com a infec­ ção aguda. A pós a e n tra d a do vírus na circulação através das vias resp irató rias ou do tra to g astrin testin al, é possível haver infecção de órgãos que possuam receptores específicos, com o ocorre com o recep to r cardíaco do a d en o v íru s C oxsackie. A invasão e replicação viral p o d e levar a lesão e lise direta do m iocárdio. As proteases vi­ rais possuem m últiplas ações, sendo u m a delas deg rad ar a proteína d istro fin a n o com plexo m em b ran o so dos m iócitos geneticam ente an o rm al em algum as d istro fias m usculares. A ntíg en o s virais a ti­ vam respostas im unológicas que ajudam a co n ter a infecção inicial, m as p o d em p ersistir em fases tardias. D e n tre os c om ponentes es­ tão citocinas inespecíficas, a n tico rp o s específicos e linfócitos T citotóxicos que, em alguns casos, reco n h ecem p ro teín as do m iócitos. Há evidências variáveis c o rro b o ra n d o a existência de fase latente da infecção com persistência do genom a viral e de algum as p ro teí­ nas virais. A c ontribuição relativa d a persistência v iral e da reação im unológíca do h o sp e d e iro p a ra a d isfu n ç ão progressiva n ão foi claram ente d e te rm in a d a n a d o e n ça em h u m a n o s (Fig. 238.5). Os estágios tard io s são d o m in a d o s p o r alterações secundárias inespecíficas na expressão gênica e p o r respostas n e u ro -h o rm o n a is locais e sistêm icas, com o ob serv ad o p a ra o u tras etiologias da insuficiên­ cia cardíaca. E m bora a m io card ite viral geralm ente seja considerada um a m iocardiopatia adquirida, há relatos de fam ílias cuja doença clínica surgiu após um a síndrom e consistente com m iocardite viral. Uma explicação possível p ara essa etiologia aparentem ente m ista seria a presença de algum as variantes genéticas nos receptores de superfície de células do m iocárdio que se ligariam com m aior avidez a determ i­ nados vírus, particularm ente vírus coxsackie e adenovírus. O quadro clínico característico da m iocardite em adultos jovens é dispnéia e fraqueza progressivas ao longo de alguns dias a sem anas após um a síndrom e viral recente com febre e m ialgia freqüentes in ­ dicativas de inflam ação na m usculatura esquelética. Alguns pacien­ tes apresentam -se com d o r torácica atípica ou tipo anginosa, ou com d or pleurítica posicionai causada p or pericardite com algum grau de m iocardite subjacente. N os pacientes em que as taquiarritm ias dom i­ nam o quadro de apresentação deve-se investigar tam bém a possibili­ dade de sarcoidose ou de m iocardite de células gigantes. Os pacientes

que se apresentam com episódios de em bolia pulm onar ou sistêmica com origem em trom bos intracardíacos geralm ente são portadores de disfunção cardíaca crônica grave. Poucos pacientes se apresentam com m iocardite aguda fu lm in a n ­ te, com evolução rápida passando de um a síndrom e respiratória fe­ bril grave para choque cardiogênico a p artir do qual é possível haver progressão para falência de m últiplos órgãos incluindo coagulopatia. C om frequência esses pacientes receberam alta do serviço de em er­ gência com antibioticoterapia para re tornar em situação gravíssima. O rastream ento im ediato é vital para que se inicie suporte agressivo com terapêutica inotrópica em dose elevada e, ocasionalm ente, com suporte circulatório m ecânico; é im portante assinalar que m ais de

QUADRO 238.3

m etade desses pacientes com apresentação aguda p ode sobreviver com m elhora acentuada nas prim eiras sem anas, frequentem ente vol­ tando a ter função sistólica próxim a do norm al. M uitos pacientes que se apresentam com insuficiência cardíaca após um a doença viral de fato são portadores de m iocardiopatia de longa data agudam ente agravada, m as não causada, pela infecção viral recente. A insuficiência cardíaca p or qualquer causa frequen­ tem ente se agrava transitoriam ente durante um processo infeccioso, presum ivelm ente em razão dos efeitos depressores do m iocárdio das citocinas circulantes. Dilatação acentuada do ventrículo esquerdo, grande elevação das pressões de enchim ento do ventrículo esquerdo sem que haja edem a pulm onar franco são sinais a sugerir doença crô-

Defeitos genéticos herdados associados à miocardiopatia

Sarcômero

Doenças do Sistema Cardiovascular Disco-Z e citoesqueleto

Membrana nuclear

Acoplamento excitação-contração

Produto gênico

Transmissão

Fenótipo cardíaco

Fenótipo cardíaco isolado

MYH7(cadeia pesada de (3 miosina)

AD

CMH, CMD, VENC

Sim

MYBPC3 (proteína C ligadora de miosina)

AD

CMH, (CMD)

Sim

TNNT2 (Troponina T cardíaca)

AD

CMH, CMD, VENC

Sim

TNNI3 (troponina I cardíaca)

AD,AR

CMH, CMD, MCR

Sim

TTN (Titina)

AD

CMH, CMD

Sim

TPM1 (a-tropom iosina)

AD

CMH, CMD

Sim

TNNC1 (troponina C lenta)

AD

CMD

Sim

ACTC (a-actina)

AD

CMH, CMD, (VENC)

Sim

MYL2 (cadeia leve de miosina reguladora)

AD

CMH

Sim

MYL3 (cadeia leve de miosina essencial)

AD

CMH

Sim

MYH6 (cadeia pesada de a -m iosina)

AD

CMH, (CMD)

Sim

DES (Desmina)

AD

CMD

Sim

M iopatia esquelética

LDB3 (Cypher-ZASP)

AD

CMD, VENC

Sim

M iopatia esqulética

MY0Z2 (miosenina)

AD

CMH

Sim

Manifestações extracardíacas Miopatia esquelética

M iopatia esquelética

TCAP (Teletonina)

AD

CMD, CMH

Sim

ANKRD1 (CARP)

AD

CMH, (CMD)

Sim

CSRP (MLP)

AD

CMD (CMH)

Sim

OBSCN (Obscurina)

AD

CMH

Sim

/C 77V 2(a-actina-2)

AD

CMD

Sim

C flM fí(a p -c ris ta lin a )

AD

CMD

Sim

LMNA (Lamina A/C)

AD

DCCD

Sim

M iopatia esquelética

EMD (Emerina)

Ligada ao X

DCCD

Não

M iopatia esquelética, contraturas

TMPO (Timopoetina)

AD

CMD

Sim

PLN (fosfolambano)

AD

CMD

Sim

SCN5A (NAV 1.5)

AD

DCCD

Sim

RYR2 (receptor rianodínico cardíaco)

AD

CAVD

Sim

(Continua)

1954

QUADRO 2 3 8 .3

Defeitos genéticos herdados associados à miocardiopatia (Continuação)

Metabolismo celular

Produto gênico

Transmissão

Fenótipo cardíaco

Fenótipo cardíaco isolado

PRKAG2 (subum üaúe-i da AMP quinase)

AD

CMH+

Sim

L4/WP2 (proteína de m em brana associada ao lisossomo)

Ligada ao X

CMH+

TAZ (Tafazina)

Ligado ao X

CMD, VENC

Manifestações extracardíacas

Não*

Doença de Danon; m iopatia esquelética, déficit cognitivo

Não

Síndrome de Barth; m iopatia esquelética, déficit cognitivo, neutropenia

EWV(Frataxina)

AR

CHM

Não

ABCC9 (receptor de sulfonilureia 2)

AD

MCD

Sim

TMEM43 (proteína transm em brana 43)

AD

CAVD

Sim

GLA (a-galactosidase A) (para outros defeitos m etabólicos sistêm icos, veja a Quadro 238.4)

Ligado ao X

CMH

Sim

Doença de Fabry: insuficiência renal, angioceratom as e neuropatia dolorosa

Mitocôndria

DNA m itocondrial

Transmissão m aterna

CMD, CMHc

Não

MELAS, EMFRV, síndrome de Kearns-Sayre, m iopatia ocular

Membrana do sarcolema

DMD (Distrofina)

Ligado ao X

CMD

Não*

Distrofias m usculares de Duchenne e de Becker

DM PK (proteinoquinase da distrofia m iotônica)

AD

CMD

Não

Distrofia m iotônica do tipo 1

SGCD (A-sarcoglicano)

AD

CMD

Sim

VCL (M etavinculina)

AD

CMD

Sim

DSP (Desmoplaquina)

AD,AR

CAVD

Sim

DSG2 (Desmogleína 2)

AD

CAVD

Sim

O O

DSC2 (Desmocolina 2)

AD

CAVD

Sim

O.

PKP2( Placofilina 2)

AD

CAVD

Sim

Jt/P(Placoglobina)

AD, AR

CAVD

Sim

Síndrome de Naxos (AR)

EYA4 (Olhos ausentes 4)

AD

CMD

Não

Surdez neurossensorial

RBM20 (M otivo de ligação de RNA 20)

AD

CMD

Sim

PSEN1 (Presenilina-1,2)

AD

CMD

Sim

Desmossomo

Outros

Ataxia de Friedreich; ataxia, diabetes m elito tipo 2

o o

do

0

■o 103 ♦" 03' CD

Síndrome de Carvajal (AR)

03

CD

Demência

Nota: AD, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo; CAVD, miocardiopatia arritmogênica ventricular direita; DCCD, doença da condução com miocardiopatia dilatada; CMD, miocardiopatia dilatada; CMH+, CMH com pré-excitação; CMHc, CMH com doença da condução; VENC, ventrículo esquerdo não compactado; MELAS, síndrome (mitocondrial) com miopatia, encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a AVE; EMFRV, epilepsia mioclônica com fibras rajadas em vermelho; CMR, miocardiopatia restritiva. Indica a possibilidade de fenótipo cardíaco isolado em mulheres com defeitos ligados ao X. Fonte: Neal Lakdawala, MD, Cardiovascular Genetics, Brigham andWomen’s Hospital.

nica de evolução progressiva, hipótese frequentem ente corroborada por história de alterações graduais na tolerância a exercícios antes da síndrom e viral. Nos casos com a apresentação subaguda usual, o diagnóstico de m iocardiopatia é confirm ado com ecocardiografia e investigações com plem entares direcionadas a esclarecer se h á m iocardite presente. A troponina com frequência está levem ente elevada e a creatinoquinase pode ser liberada em função da lesão cardíaca ou de envolvi­ m ento da m usculatura esquelética. Em alguns casos, há indicação de cateterism o cardíaco para afastar isquem ia aguda. A im agem p or res­ sonância m agnética tem sido crescentem ente utilizada para o diag­ nóstico de m iocardite, corroborado pela presença de edem a tecidual e realce com gadolínio, particularm ente na parede m édia diferente dos territórios norm ais das artérias coronárias. Os critérios diagnós­ ticos para m iocardite com biópsia endom iocárdica incluem infiltra­

do linfocítico com evidência de necrose de m iócitos (Fig. 238.6), cri­ térios encontrados em apenas 10 a 20% dos casos com apresentação clássica. Na m aioria das biópsias feitas nas m iocardites fulm inantes encontrou-se apenas edem a tecidual acentuado sem infiltrado celu­ lar sendo provável que casos m enos agudos sejam caracterizados por edem a tecidual e depressão da função m iocárdica por citocinas, p o s­ sivelm ente incluindo lesão endotelial m ediada p o r anticorpos, sem infiltrado celular evidente. G eralm ente enviam -se am ostras para ti­ tulação de anticorpos para os vírus na fase aguda e na convalescença, m as esses exam es provavelm ente têm m aior relevância para a saúde pública do que para o paciente. O tratam ento da m iocardite viral é direcionado inicialm ente à estabilização hem o d in âm ica e, a seguir, ao ajuste de antagonistas neu ro -h o rm o n ais para o tratam e n to da insuficiência cardíaca, de acordo com a tolerância do paciente. A apresentação com doença

1955

í Complexos de distrofina

|

Adenovírus /

Proteínas W nt

C)

Receptor de coxsackievírus

f J— e adenovírus B1ADR (receptores B1 Canais de adrenérgicos) cálcio do tipo L

Retículo sarcoplasmático

Doenças do Sistema Cardiovascular

ZASP - (Z-Band Alternatively Spliced Pdz Motif)

M embrana nuclearexterna

Figura 238.1 Ilustração representando o miócito e indicando diversos locais de produtos gênicos anormais associados à miocardiopatia. Os prin­ cipais grupos funcionais incluem proteínas sarcoméricas (actina, miosina, tropomio­ sina e as proteínas reguladoras associadas), o complexo da distrofina estabilizando e conectando a membrana celular às estruturas intracelulares, os desmossomos asso­

fulm inante requer avaliação rápida com tratam ento com o discutido anteriorm ente. Para pacientes com apresentação subaguda, ensaios random izados dem onstraram que não h á benefícios com im u n o s­ supressão com associações de glicocorticoides ou im unoglobina intravenosa, m esm o quando a biópsia é positiva para infiltração de linfócitos; ainda assim, a im unossupressão é usada com frequência m esm o não havendo evidências de benefícios, em parte, pela an a ­ logia à rejeição aguda de transplante cardíaco. Os m odelos anim ais d em onstraram que a replicação viral e a lesão m iocárdica podem aum entar com a im unossupressão nos estágios iniciais da infecção; contudo, os pacientes com m iocardite persistente e evolução com piora progressiva ao longo de sem anas podem ser tratad o s em piricam ente com glicocorticoides na tentativa de evitar a necessidade de transplante cardíaco. Não se conhece o verdadeiro prognóstico para m iocardite viral u m a vez que a m aioria dos casos não identificados resolve-se es­ pontaneam ente, enquanto outros evoluem para m iocardiopatia sem qualquer m otivo evidente. C ontudo, entre os pacientes com m iocar­ diopatia de instalação realm ente recente e duração inferior a 3 a 6 meses sem outra etiologia evidente, quase m etade evoluirá com m e­ lhora im portante na fração de ejeção do ventrículo esquerdo nos 6 a

1956

ciados às conexões célula-célula e à estabilidade, e diversas proteínas do citoesque­ leto que integram e estabilizam o miócito. ATP, adenosina trifosfato; SERCA2, bomba de cálcio do retículo sarcoplasmático; SCNB1, canal de sódio do músculo cardíaco humano subunidade beta 1; SCN5A, canal de sódio tipo 5, subunidade alfa. (Figura adaptada a partir de Jeffrey A. Towbin, MD, University of Cincinnati, com autorização.)

12 m eses subsequentes. Aqueles pacientes cuja fração de ejeção e di­ m ensões do ventrículo esquerdo retornam ao norm al são considera­ dos com o portadores de m iocardiopatia subclínica residual. N orm al­ m ente recom enda-se tratam ento com antagonistas neuro-horm onais por tem po indeterm inado, de acordo com a tolerância, com ajuste da dose para evitar efeitos colaterais.

Viroses específicas Nos hum anos, diversos vírus são suspeitos, m as as suspeitas ra ra ­ m ente são confirm adas, de serem causadores diretos de m iocardite. D entre os frequentem ente im plicados estão aqueles da fam ília picornavírus de vírus RNA com os enterovírus C oxsackie, echovírus e poliovírus. O vírus in flu e n za , o utro vírus RNA, tem sido im plica­ do com m iocardite em frequência variável ano a ano em função de m udanças no epítopo. D en tre os vírus DNA, a d enovírus, varíola e vaccínia, e os herpesvírus (varicela zóster, citom egalovírus e víru s de E pstein-B arr) estão reconhecidos com o causadores de m iocardite. A p a rtir de análises genéticas de tecidos retirados com biópsia, os agentes m ais co m u m en te im plicados são parvovírus B I9, coxsa­ ckie, adenovírus e vírus de Epstein-Barr. O papel do p a rv o víru s B19 com o causa de m iocardite ou de m iocardiopatia é difícil de deter-

QUADRO 238.4 Exemplos de defeitos hereditários em vias metabólicas associados às miocardiopatias, geralmente com fenótipo restritivo ou pseudo-hipertrófico Doenças no armazenamento de glicogênio II - Doença de Pompe (alfa 1,4 glicosidase) III - Doença de Forbes: enzima desram ificadora (amilo 1,6 glicosidase)

Metabolismo da glicose (mutação em PRKAG2*) Metabolismo dos ácidos graxos Defeito no transporte de carnitina Cadeia média de acil-CoA desidrogenase Cadeia longa de acil-CoA desidrogenase Esfingolipidoses Doença de Fabry (alfa galactosidase A) Doença de Gaucher (p-glicocerebrosídio) Distúrbios da função lisossomal Doença de Danon - (proteína de m em brana associada ao lisossoma. LAMP2) Outras

Síndrome de Barth - defeito no gene da tafazina afetando a cardiolipina Ataxia de Friedreich - frataxina ‘ Subunidade regulatória gama 2 da proteinoquinase ativada por AMP, importante para o meta­ bolismo da glicose

m in ar um a vez que quase m etade dos indivíduos apresenta sinais de infecção prévia p o r este pequeno vírus D N A causador da “quinta m oléstia” em crianças. O vírus da im unodeficiência h u m an a (H IV ) foi associado a anorm alidades ecocardiográficas em 10 a 40% dos pacientes com a doença clinicam ente evidente. Em pacientes H IV positivos a m io­ cardiopatia talvez resulte do envolvim ento cardíaco com outros vírus associados, com o citom egalovírus e vírus da hepatite C. Os agentes antivirais utilizados para tratam ento crônico do H IV podem causar m iocardiopatia, tanto diretam ente p o r efeito cardiotóxico, quanto por reação de hipersensibilidade ao fárm aco. O quadro clínico pode estar com plicado po r derram e pericárdico e hipertensão pulm onar. Observa-se alta frequência de m iocardite linfocítica nas necropsias, e foram dem onstradas partículas virais no m iocárdio em alguns casos, o que é consistente com agressão direta. A h ep a tite C tem sido rep etid am en te im plicada com m io car­ diopatia, particularm ente na A lem anha e na Ásia. É possível haver m elhora na função cardíaca após tratam en to com interferon. C om o esta citocina p o r si só deprim e a função cardíaca transitoriam ente, é essencial a coordenação cuidadosa entre adm inistração do fárm aco e avaliação clínica perm anente. O envolvim ento cardíaco em casos com hepatite C é raro, m as pode ser encontrado em associação à vasculite sistêmica (poliarterite nodosa). O utras infecções virais nas quais é possível haver envolvim en­ to específico do coração, além da depressão inespecífica da função cardíaca durante a ativação sistêm ica de qualquer citocina, incluem ca xu m b a , víru s sincicial respiratório, as arboviroses (dengue e fe b re am arela) e vírus arena (febre de Lassa).

Miocardite por parasitas A doença de Chagas é a terceira infecção parasitária m ais freqüente no m undo e a causa m ais com um de m iocardiopatia. O protozoário Trypanosom a cruzi ( T. cruzi) geralm ente é transm itido pela picada de um inseto (triatom a), endêm ico em áreas rurais na A m érica do Sul e Central. A transm issão tam bém pode ocorrer p or m eio de transfu-

Figura 238.2 Miocardiopatia dilatada. Essa peça, um coração retirado por ocasião de um transplante, mostra dilatação maciça do ventrículo esquerdo e dilata­ ção moderada do ventrículo direito. Embora a parede do ventrículo esquerdo pareça estar particularmente afinada, há hipertrofia significativa que pesou mais de 800 g (limite normal = 360 g). Um condutor do desfibrilador pode ser observado atraves­ sando a valva tricúspide e entrando no ápice do ventrículo direito. (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

Miocardiopatia e Miocardite

Hemocromatose - metabolism o do Fe Amiloidose fam iliar - transtiretina anormal

são de sangue, doação de órgão, entre m ãe e feto e, ocasionalm ente, p o r via oral. C onquanto program as de erradicação do inseto vetor tenham reduzido a prevalência de cerca de 16 m ilhões para m enos de 10 m ilhões na A m érica do Sul, têm -se identificados casos em n ú ­ m ero crescente nos países desenvolvidos do ocidente. Atualm ente há aproxim adam ente 100.000 indivíduos afetados m orand o nos EUA, sendo que a m aioria contraiu a doença em área endêm ica. A fase aguda da doença de Chagas com parasitem ia n orm alm en­ te passa despercebida, m as em m enos de 5% dos casos há um quadro clínico de apresentação poucas sem anas após a infecção, com sinto­ m as inespecíficos ou, ocasionalm ente, com m iocardite aguda e meningoencefalite. Se não houver tratam ento antiparasitário, o paciente evolui para a fase silenciosa com evolução lenta ao longo de 10 a 30 anos em quase m etade dos casos para m anifestar-se nas fases crôni­ cas com sintom as cardíacos e gastrintestinais. A sobrevida é inferior a 30% 5 anos após a instalação de insuficiência cardíaca franca. H á diversos m ecan ism o s p a to g ê n ico s im plicados. O p ró p rio parasita é capaz de cau sar lise de m ió cito s e lesão n eu ro n al p ri­ m ária, e é possível haver reação im unológica específica com reco­ n h e cim en to do p a rasita ou de an tíg e n o s relacionados levando à ativação crônica do sistem a im unológico na ausência de parasitas detectáveis. Técnicas m oleculares revelaram persistência de frag ­ m entos de DNA do p arasita em in d iv íd u o s infectados. U m a evi­ dência com plem entar de infecção persistente é a erupção de lesões p arasitárias c u tân eas d u ra n te im u n o ssu p re ssã o após tran sp lan te cardíaco. Assim com o na m io c a rd ite pós-viral os papeis relativos da p ersistência da infecção e da lesão auto im u n e secu n d ária não foram esclarecidos (Fig. 238.5).U m fator adicional p ara a p ro g res­ são da doença de C hagas é a disfunção autonôm ica e a lesão m icrovascular que talvez c o n trib u am p ara os problem as gastrintestinais e cardíacos.

1957

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 238.3 Miocardiopatia dilatada. Esse ecocardiograma de paciente jovem do sexo masculino portador de miocardiopatia revela dilatação global maciça e afina­ mento das paredes do ventrículo esquerdo (VE). A átrio esquerdo (AE) também mostra-se aumentado em comparação ao normal. Observe que as imagens ecocardiográficas e patológicas são verticalmente opostas, de forma que o VE, por convenção, está no alto à direita na imagem ecocardiográfica e embaixo à direita nas imagens patológicas. (.Imagem cortesia de Justina Wu, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

As características típicas da doença de Chagas são alterações no sistem a de condução, particularm ente disfunção no nó sinusal e no

nó atrioventricular (AV) além de bloqueio do ram o direito. Também ocorrem fibrilação atrial e taquiarritm ias ventriculares. É com um ob­ servar pequenos aneurism as ventriculares, particularm ente no ápice. Os ventrículos dilatados são particularm ente trombogênicos, dando origem a êm bolos pulm onares e sistêmicos. O enzim aim unoensaio (ELISA) para IgM substituiu o exam e de fixação do com plem ento anteriorm ente usado para diagnóstico. O tratam e n to nas fases avançadas da doença é voltado para as m anifestações clínicas, com esquem as para insuficiência cardíaca, uso de m arca-passo/desfibriladores e anticoagulação; contudo, tem -se enfatizado o tratam e n to antiparasitário m esm o na fase crônica. Os agentes antiparasitários m ais efetivos são benznidazol e nifurtimox, am bos associados a reações graves, incluindo derm atite, des­ conforto gastrintestinal e neuropatia. Pacientes sem doença extracardíaca im p o rta n te ocasionalm ente são subm etidos a transplante seguido p o r tratam e n to p a ra supressão de reativação da infecção p o r to d a a vida. A tripanossom íase africana é causada pela picada da m osca tsé-tsé podendo ocorrer em viajantes expostos durante visitas ao con­ tinente africano. A form a africana ocidental é causada pelo Trypanosom a brucei gam biense e evolui silenciosam ente ao longo de anos. A form a africana oriental, causada pelo T. brucei rhodesiense pode evoluir rapidam ente, por m eio de infiltração perivascular, para m io­ cardite e insuficiência cardíaca, com arritm ias freqüentes. O diagnós­ tico é feito p or m eio da identificação do tripanossom o em sangue, linfonodos ou outros locais afetados. Os esquemas farmacológicos existentes têm eficácia lim itada e dependem do tipo e do estágio da doença (hem olinfática ou neurológica). A toxoplasm ose é c o ntraída pelo consum o de carne bovina ou suína m al cozida ou transm itida a p a rtir das fezes de felinos, trans­ plante de órgão, transfusão de sangue ou p or via m aterno-fetal. Os hospedeiros im unocom prom etidos estão sob m aior risco de reativa­ ção de infecção latente em cistos. Foram encontrados cistos em até 40% das autópsias em pacientes m ortos com infecção por HIV. A to ­ xoplasm ose pode se apresentar sob a form a de encefalite ou coriorretinite e, no coração, pode causar m iocardite, derram e pericárdico, pericardite constritiva e insuficiência cardíaca. O diagnóstico deve ser suspeito em pacientes im u nocom prom etidos com m iocardite e sinais sorológicos de toxoplasm ose. A m ostras fortuitas podem re­ velar cistos no m iocárdio. O tratam ento deve incluir pirim etam ina e sulfadiazina ou clindam icina. A triquinelose é causada pela larva da Trichinella spiralis inge­ rida junto com carne m al cozida. A larva m igrando para a m uscu­ latura esquelética causa m ialgia, fraqueza e febre. Também podem ser encontrados edem a periorbital e facial e hem orragia conjuntival e retiniana. E m bora a larva ocasionalm ente invada o m iocárdio, é rara a ocorrência de insuficiência cardíaca clinicamente m anifesta e, quando observada, é atribuída à resposta inflam atória eosinofílica. O diagnóstico é feito com a detecção sorológica de anticorpos específi­ cos e corroborado pela presença de eosinofilia. O tratam ento inclui a adm inistração de anti-helm ínticos e glicocorticoides quando a in ­ flamação for intensa. O envolvim ento cardíaco por Echinococcus é raro, mas é possível a form ação e ruptura de cistos em m iocárdio e pericárdio.

Infecções bacterianas

Figura 238.4 Miocardiopatia dilatada. M icroscopia de um coração com miocardiopatia dilatada mostrando alterações inespecíficas de fibrose intersticial e hipertrofia de miócitos caracterizada por aumento no tamanho do miócito e por núcleos irregulares e aumentados. Coloração com hematoxilina e eosina e aumento de 10Ox (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women’s Hospital, Boston.)

1958

A m aior p arte das infecções b acterianas ocasionalm ente envolve o coração p o r invasão d ireta e form ação de abscesso, m as tal ocor­ rência é rara. O m ais c o m u m é a depressão global da contratilida­ de causada pela reação in flam ató ria sistêm ica nas infecções graves com sepse. A d ifte ria afeta esp ecificam ente o coração em quase m etade dos casos sen d o esta a causa m ais com um de m orte nos pacientes com a doença. T endo sido considerada um a doença da infância, a prevalência da vacina alterou a incidência desta doença em países nos quais a im u n ização não é rotineira e na população de idosos que p e rd era m a im u n id ad e. O bacilo libera um a toxina

QUADRO 238.5

Principais causas de miocardiopatia dilatada (com exemplos comuns)

Miocardites inflamatórias

Metabólicas3

Infecciosas

Deficiências nutricionais: tiam ina, selênio, carnitina

Virais (Coxsackie, adenovírus, HIV, hepatite C)

Deficiências de eletrólitos: cálcio, fosfato, magnésio

Parasitárias ( I cruzi-D oença de Chagas, toxoplasmose)

Endocrinopatia:

Bacterianas (difteria)

Doença tireoidiana

Espiroquetas (Borellia burgdorferh-Doençã de Lyme)

Feocromocitoma

Rickettsia (Febre Q) Fúngica (com infecção sistêm ica) Não infecciosas Doença inflam atória granulom atosa Sarcoidose

Diabetes Obesidade Hemocromatose

Doenças metabólicas hereditárias (Quadro 238.4) Familiares* (Ver Quadro 238.3)

M iocardite de células gigantes Miocardite por hipersensibilidade Polimiosite, derm atom iosite Doença vascular do colágeno M iocardiopatia periparto

Tóxicas Álcool

Distrofia relacionada com distrofina (Duchenne, Becker) M iopatias m itocondriais (p. ex., síndrom e de Kearns-Sayre) Displasia ventricular arritm ogênica Hemocromatose Associadas a outras doenças sistêm icas Suscetibilidade à m iocardite im unom ediada

Sobreposição com miocardiopatia restritiva

Cafecolaminas: anfetaminas, cocaína Quimioterápicos: (antraciclinas, trastuzum abe) Interferon Outros agentes terapêuticos (hidroxicloroquina, cloroquina)

“ M iocardiopatia m inim am ente dilatada” Hemocromatose Amiloidose

Fármacos de utilização im própria (emetina, esteroides anabolizantes)

M iocardiopatia hipertrófica (fase term inal)

Metais pesados: chumbo, m ercúrio

“Idiopática”3

Ocupacionais: hidrocarbonetos, arsenicais

Outras (elementos em com um com as etiologias mencionadas)

Miocardiopatia e Miocardite

Rejeição de transplante

M iopatia esquelética e cardíaca

Displasia arritm ogênica ventricular direita (tam bém pode afetar o ventrículo esquerdo) Não compactação de ventrículo esquerdo3 M iocardiopatia periparto "Atualmente alguns casos podem ser associados a mutações em genes específicos para miocardiopatia familiar; outros, com fenótipos semelhantes que parecem adquiridos ou idiopáticos, talvez representem fatores genéticos ainda não identificados.

que bloqueia a síntese p roteica afetando p a rticu la rm e n te o sistem a de condução. A an titoxina específica deve ser a d m in istrad a assim que possível, com p rio rid a d e acim a da antibio tico terap ia. O u tra s bactérias cuja infecção sistêm ica po d e c o m p ro m eter o coração são

te, insuficiência cardíaca clinicam ente m anifesta. Os esquem as com m últiplos fárm acos antituberculose são efetivos, m as a doença tende a recidivas m esm o com tratam ento apropriado.

B rucela, C h la m y d o p h ila , L eg io n ella , M e n in g o co ccu s, C h la m y d ia p sitta c i e S a lm o n ella e, nestes casos, o tra ta m e n to é direcio n ad o à

Outras infecções

infecção sistêmica. A infecção po r C lo strid iu m causa lesão do m iocárdio p o r m eio da toxina liberada. É possível d etectar bolhas de gás no m iocárdio e ocasionalm ente form am -se abscessos em m iocárdio e pericárdio. A infecção p or estreptococo b eta-hem olítico está m ais c o m u m en ­ te associada à febre reum ática aguda, caracterizada p or inflam ação e fibrose de valvas cardíacas e de tecido conectivo sistêm ico, m as tam bém pode pro d u zir m iocardite com in filtrad o focal ou difuso de m onócitos. A tuberculose pode envolver d iretam ente o m iocárdio ou com ­ prom eter a função cardíaca p o r m eio de pericardite tuberculosa, o que raram ente ocorre quando a doença é tratada com antibióticos. A doença de W hipple é causada pelo T ropherym a w hippleii. As m anifes­ tações mais com uns encontram -se no trato gastrintestinal, m as pode haver pericardite, arterite coronária, lesões valvares e, ocasionalm en­

Há relatos de m iocardite p or espiroqueta diagnosticada a p artir de biópsia do m iocárdio c o ntendo B orrelia burgdorferi causadora da doença de Lym e. A cardite de Lyme na m aioria dos casos se apresenta com artrite e doença do sistem a de condução que se resolve em 1 a 2 sem anas com antibioticoterapia e raram ente evolui para insuficiência cardíaca clinicam ente evidente. A m iocardite fúngica ocorre em razão de dissem inação hem atogênica ou infecção direta a p a rtir de outros locais, com o já descrito para aspergilose, actinom icose, blastom icose, candidíase, coccidioidom icose, criptococose, histoplasm ose e m ucorm icose. E n tretan ­ to, a infecção cardíaca raram en te d o m in a o quadro clínico dessas infecções. As infecções por rickettsias, com o febre Q, febre m aculosa das M ontanhas Rochosas e tifo m urino frequentem ente são acom panha­ das p o r alterações ECG, m as a m aior parte das m anifestações clínicas está relacionada com envolvim ento vascular sistêmico.

1959

Respostas imunológicas Linfó citos Infecção

A nticorpos C ontra patógenos C ontra antígenos de superfície C ontra pro te ína s dos m iócitos

A nticorpos C ontra patógenos C itocinas

M iocardiopatia dilatada crônica

E ntram nos m iócitos

V irem ia

R eplicação viral e , e xpressão de prote pro te ína s A po p to se tardia

. , Infecção persistente ou latente

Lise de

e x tracelu lar

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 238.5 Diagrama esquemático demonstrando a possível evolução progressiva desde a infecção, com reações diretas, secundárias e autoimunes até a instalação de miocardiopatia dilatada. A maior parte das evidências corroborando essa seqüência foi obtida com modelos animais. Não se sabe até que ponto infecção persistente e/ou reações imunológicas em andamento contribuem para a lesão miocárdica na fase crônica.

■ MIOCARDITE NÃO INFECCIOSA É possível haver inflam ação do m iocárdio sem infecção a n terior evidente. O paradigm a de inflam ação não infecciosa é a rejeição de transplante cardíaco, a partir do qual aprendem os que a depressão do m iocárdio pode se desenvolver e reverter rapidam ente, que m ediado­ res não celulares, com o anticorpos e citocinas, têm papel im portante além dos linfócitos, e que antígenos m iocárdicos são expostos por lesões físicas ou infecção viral prévias. A inflam ação não infecciosa m ais com um ente diagnosticada é a m iocardite granulom atosa, que inclui sarcoidose e m iocardite de cé­

Figura 238.6 Miocardite aguda. Imagem de microscopia de tecido endomiocárdico revelando infiltração maciça de monócitos e eosinófilos ocasionais associada a lesão evidente de miócitos. Os núcleos dos miócitos encontram-se aumentados e reativos. Tal envolvimento extensivo do miocárdio levaria à substituição por tecido fibroso mesmo se a resposta inflamatória pudesse ser suprimida. Corte corado com hematoxilina e eosina com aumento de 200x. (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

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lulas gigantes. A sarcoidose, discutida no Cap. 329, é um a doença de m últiplos sistem as que na m aioria dos casos afeta pulm ões, e que se apresenta em adultos jovens com m aior prevalência entre indivíduos m asculinos afrodescendentes. Os pacientes com sarcoidose pulm o­ nar têm m aior risco de envolvim ento cardíaco, m as a sarcoidose car­ díaca tam bém pode o correr sem que haja doença pulm onar em in ­ divíduos brancos de m eia-idade de am bos os sexos. O agrupam ento regional da doença corrobora a suspeita de que a reação granulom a­ tosa seria desencadeada p o r um agente infeccioso ou p or alergênico am biental ainda não identificados. Os locais e a densidade dos granulom as cardíacos, o tem po de evolução e o grau de envolvim ento extracardíaco variam notavel­ m ente. O s pacientes p o d e m se ap rese n tar com insuficiência car­ díaca e taq u ia rritm ia s v entriculares de instalação rápida, bloqueio na condução, sín d ro m e de d o r torácica ou achados cardíacos m e­ nores em cenário de c o m p ro m etim e n to ocular, exantem a cutâneo infiltrativo ou q u ad ro febril inespecífico. T am bém p odem se apre­ sentar de form a m enos aguda após m eses ou anos de sintom as car­ díacos flutuantes. Q u a n d o a taquicardia ven tricu lar ou o bloqueio na condução do m in arem o qu ad ro de apresentação de insuficiência cardíaca sem doença arterial coronariana, deve-se suspeitar de m io ­ cardite granulom atosa. D e p e n d e n d o do tem p o de evolução, os v en trícu lo s p o d e m apresentar padrão restritivo ou dilatado, algum as vezes com p re d o ­ m ínio de ventrículo direito. É co m u m haver pequenos aneurism as ventriculares. A to m o g ra fia c o m p u ta d o riz ad a do tórax freq u e n ­ tem ente revela lin fa d en o p a tia p u lm o n a r m esm o q u an d o não há doença nos pulm ões. C om a aquisição de im agem m etabólica [to­ m ografia p o r em issão de p ósitrons (PET)] de to d o o tórax é p o ssí­ vel identificar lesões sarcoides em atividade ávidas p or glicose. Com a aquisição de im agem p o r ressonância m agnética (RM) do coração identificam -se áreas provavelm ente inflam atórias. Para afastar in ­ fecções granulom atosas crônicas, o diagnóstico geralm ente requer confirm ação p o r patologista. A biópsia de linfonodos m ediastinais a u m e n tad o s é o exam e com m aio r positividade. O s granulom as dispersos da sarcoidose talvez não sejam e ncontrados com biópsia cardíaca (Fig. 238.7).

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-á s **

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Figura 238.7

Sarcoidose. Imagem de microscopia de biópsia endomiocárdica mostrando granuloma não caseoso e fibrose intersticial associada típicos de sarcoi­ dose. Não foram encontrados microrganismos com as colorações específicas nem foram identificados corpos estranhos. Corte corado com hematoxilina e eosina com aumento de 200x. (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women’s Hospital, Boston.)

A m iocardiopatia periparto desenvolve-se du ran te o últim o trim estre de gestação ou nos p rim eiros 6 m eses após o parto, com frequência variando entre 1:3.000 e 1:15.000 nascim entos. Os m eca­ nism os perm anecem controversos, m as processos inflam atórios têm sido implicados. D entre os fatores de risco estão idade m aterna avan­ çada, paridade aum entada, gestação gem elar, desnutrição, uso de terapia tocolítica para p arto prem aturo e pré-eclâm psia ou toxem ia da gravidez. Com o a m aior dem anda circulatória da gravidez pode agravar outras doenças cardíacas que não tenham sido previam ente diagnosticadas, é essencial para o diagnóstico que não haja qualquer evidência de distúrbio cardíaco anterior. A insuficiência cardíaca após o p arto costum ava ser freqüente na Nigéria onde havia o costum e de fazer as p arturientes ingerirem sal enquanto deitadas em um leito aquecido o que, provavelm ente, prejudicava a m obilização do volum e circulante em excesso após o parto. No m undo ocidental, a m iocardite linfocítica tem sido e n ­ contrada com frequência nas biópsias de m iocárdio. Supôs-se que esta inflam ação refletiria a m aior suscetibilidade à m iocardite viral ou um a m iocardite autoim une p or reação cruzada entre anticorpos anti-útero e m úsculo cardíaco. Foi p roposto outro m ecanism o envol­ vendo a clivagem de fragm ento de prolactina com base em estudos realizados em animais.

■ MIOCARDIOPATIA TÓXICA H á relatos de cardiotoxicidade com diversos agentes am bientais e farm acológicos. Frequentem ente essas associações são encontradas, respectivam ente, com níveis m uito elevados de exposição ou em overdoses agudas e nelas as alterações eletrocardiográficas e h em o ­ dinâm icas podem refletir tanto efeito direto do agente quanto toxi­ cidade sistêmica. O á lcool é a toxina m ais freq u en tem en te im plicada com m io ­ card io p atia d ilatada crônica. O co n su m o excessivo p o d e c o n tri­ buir em m ais de 10 % dos casos de insuficiência cardíaca, incluindo aqueles com agravaçâo de pacientes com ou tras etiologias p rim á ­ rias, com o doença valvar ou infarto prévio. A toxicidade é atribuída ao álcool e a seu m etabolito prim ário, o acetaldeído. Polim orfism os dos genes que codificam a desidrogenase do álcool e a enzim a co n ­ versora de angiotensina a u m en tam a probabilidade de m io card io ­ patia alcoólica. H á casos raros em que deficiências vitam ínicas so ­ brepostas e aditivos tóxicos ao álcool foram im plicados. E stim ou-se que o consum o de álcool necessário p ara p ro d u z ir m iocardiopatia em um coração de resto n o rm a l seria de 6 doses (cerca de 120 m L de etanol p u ro) d iariam en te d u ra n te 5 a 10 anos, m as o consum o freqüente em festas pode ser suficiente. M uitos pacientes com m io ­ cardiopatia alcoólica en co n tram -se p lenam ente funcionais sem os estigm as do alcoolism o. Disfunção diastólica, dilatação ventricular leve e depressão subclínica da contratilidade podem ser identificadas antes do surgim en­ to de insuficiência cardíaca clinicam ente evidente. A fibrilação atrial é com um . O com prom etim ento cardíaco no alcoolism o grave repre­ senta a som a de danos p erm an en tes com um com ponente su b stan ­ cial que seria reversível com a cessação do consum o de bebidas alco­ ólicas. O tratam en to clínico inclui antagonistas n e u ro-horm onais e diuréticos de acordo com o necessário para controle da distribuição hídrica. A retirad a deve ser feita sob supervisão com garantia de suporte para evitar agravam ento da insuficiência cardíaca ou a rrit­ mias. M esm o nos casos graves é possível observar m elhora evidente com 3 a 6 m eses de abstinência. O uso de desfibrilador im plantável em geral é postergado até que se com plete um p eríodo adequado de abstinência, após o qual talvez deixe de ser necessário caso a fração de ejeção tenha m elhorado. C om a m anutenção do consum o o prog­ nóstico é som brio. Cocaína, a n feta m in a s e estim ulantes catecolam inérgicos relacio­ nados podem p roduzir m iocardiopatia crônica, assim com o isque­ m ia aguda e taquiarritm ias. O exam e patológico revela m icroinfartos o que é com patível com isquem ia de pequenos vasos. No feocrom ocitom a há achados sem elhantes.

Miocardiopatia e Miocardite

O tratam ento da sarcoidose com im unossupressão é iniciado com glicocorticoides em doses elevadas que em geral é m ais efetivo para as arritm ias do que para a insuficiência cardíaca. N o rm alm en ­ te estão indicados m arca-passo e desfibriladores im plantáveis para prevenção, respectivam ente, de bloqueio cardíaco ou taquicardia ventricular potencialm ente fatais. C onsiderando que a inflam ação com frequência evolui com fibrose extensa que além de prejudicar a função cardíaca proporciona vias para arritm ias p o r re-entrada, o prognóstico é m elhor quando a granulom atose não é extensiva. A m iocardite de células gigantes é m enos com um que a sarcoi­ dose, m as é responsável p o r 10 a 20% dos casos de m iocardite com biópsia positiva. A m iocardite de células gigantes apresenta-se carac­ teristicam ente com insuficiência cardíaca rapidam ente progressiva e taquiarritm ias. As lesões granulom atosas difusas circundadas p o r in ­ filtrado inflam atório extenso dificilm ente não são detectadas à b ióp­ sia do endocárdio. As doenças associadas são tim om as, tireoidite, anem ia perniciosa, outras doenças autoim unes e, ocasionalm ente, in ­ fecções recentes. O tratam ento com glicocorticoides é m enos efetivo do que nos casos de sarcoidose e, algum as vezes, é associado a outros im unossupressores. O paciente geralm ente cursa com deterioração rápida requerendo transplante urgente. Em bora a gravidade da apre­ sentação e da histologia do m iocárdio sejam m ais fulm inantes do que na sarcoidose, o achado ocasional de células gigantes após quadro de sarcoidose sugere que, em alguns casos, talvez possam representar estágios diferentes de um a doença sem elhante. A m iocardite p o r hipersensibilidade em geral representa um diag­ nóstico inesperado feito quando a biópsia revela infiltrado com linfó­ citos e m onócitos e elevada proporção de eosinófilos. (Algum as vezes denom inada m iocardite eosinofílica, não deve ser confundida com a síndrom e hipereosinofílica na qual populações m uito num erosas, algum as vezes clonais, de eosinófilos circulantes causam fibrose de endom iocárdio.) Na m aioria dos casos a reação é atribuída a antibió­ ticos, particularm ente aqueles tom ados cronicam ente, m as diuréticos tiazídicos, anticonvulsivantes, indom etacina e m etildopa tam bém fo­ ram im plicados. O tratam ento com altas doses de glicocorticoides pode ser curativo. A m iocardite pode estar associada a doenças inflam atórias sistê­ micas com o poliom iosite e d erm a to m io site. E m bora algum as vezes seja considerada um a explicação para sinais cardíacos em pacientes com outras doenças inflam atórias, com o lúpus eritem atoso sistêm i­ co, as causas mais com uns são pericardite, vasculite e hipertensão pulm onar ou doença arterial coronariana acelerada.

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Doenças do Sistema Cardiovascular 1962

Os agentes quim ioterápicos são os fárm acos m ais com um ente im plicados com m iocardiopatia. O uso judicioso desses fárm acos requer ponderação dos riscos do câncer contra os riscos de cardiotoxicidade, um a vez que m uitos cânceres têm evolução crônica com prognóstico igual ou m elhor do que o da insuficiência cardíaca. As a n traciclinas causam alterações histológicas características com degeneração vacuolar e perda de m iofibrilas. A geração de espé­ cies reativas de oxigênio envolvendo com postos hem e é atualm ente a explicação m ais aceita para lesão de m iócitos e form ação de fibro­ se. A ru p tu ra de m oléculas de titina talvez contribua para a perda de organização do sarcôm ero. Há três apresentações distintas para a m iocardiopatia induzida por antraciclina. A insuficiência cardíaca aguda desenvolvendo-se durante a adm inistração de dose única pode ser grave, m as resolver-se clinicam ente em poucas sem anas. A cardiotoxicidade por doxorrubicina de início precoce desenvolve-se em cerca de 3% dos pacientes durante ou logo após um curso crônico, relativam ente próxim o da dose total. Pode ter evolução rápida, m as tam bém é possível haver m elhora com restauração razoável da fu n ­ ção ventricular. A apresentação crônica é diferente dependendo se o tratam ento foi adm inistrado antes ou após a puberdade. Os pacientes tratados com doxorrubicina enquanto ainda em fase de crescim ento talvez evoluam com desenvolvim ento inadequado do coração para m anter a função cardíaca no início da terceira década de vida. Já nos casos com exposição na vida adulta, os pacientes podem evoluir com instalação gradual de sintom as ou com início agudo desencadeado p or um a agressão reversível, com o quadro de in flu en za ou fibrilação atrial. A cardiotoxicidade po r doxorrubicina produz um ventrículo relativam ente não dilatado, talvez em razão da fibrose concom itan­ te. Assim, o volum e sistólico pode estar gravem ente reduzido com fração de ejeção de 30 a 40%, o que seria bem tolerado em pacientes com o ventrículo m ais dilatado típico de outras m iocardiopatias. O tratam ento é o m esm o da insuficiência cardíaca, com supressão cui­ dadosa da taquicardia sinusal “inapropriada”, e atenção à hipotensão postural que pode ocorrer nesses pacientes. Antes considerada com o de curso inexorável para agravam ento, observou-se que alguns p a ­ cientes com cardiotoxicidade p or doxorrubicina m elhoram sob c u i­ dados adequados e evoluem com função clinicam ente próxim a do norm al por m uitos anos. O tra stu zu m a b e é um anticorpo m onoclonal que interfere com receptores de superfície da célula cruciais para o crescim ento de tu ­ m ores e para os processos de adaptação cardíaca. A incidência de car­ diotoxicidade é mais baixa do que para as antraciclinas, m as aum enta quando se utilizam os dois fárm acos. E m bora considerada frequen­ tem ente reversível, a cardiotoxicidade do trastuzum abe nem sem pre se resolve e alguns pacientes evoluem com insuficiência cardíaca e m orrem . Assim com o n a cardiotoxicidade por antraciclinas o tra ta ­ m ento geralm ente é dirigido para a insuficiência cardíaca, m as não está claro se a taxa de recuperação espontânea aum enta com o uso de antagonistas neuro-horm onais. A cardiotoxicidade p or ciclofosfam ida e ifosfam iãa geralm ente ocorre agudam ente e com doses m uito altas. A 5-fluoruracila, a cisplatina e alguns outros agentes alquilantes p odem causar espasm os coronários recorrentes que ocasionalm ente levam a depressão da contratilidade. Há diversas pequenas m oléculas inibidoras da tirosin o q u in a se sendo desenvolvidas para tratam en to de tipos diferentes de câncer. Em bora esses agentes tenham com o “alvo” receptores ou vias tum orais específicos, a conservação biológica de vias sinalizadoras pode fazer tais inibidores p roduzir efeitos “fora do alvo” incluindo coração e vasculatura. A adm inistração aguda de in terfero n -a pode causar hipotensão e arritm ias. A evolução com insuficiência cardíaca clinicam ente m anifesta durante adm inistração crônica repetida ge­ ralm ente se resolve com a suspensão do fárm aco. Outros m edicam entos com potencial cardiotóxico durante u ti­ lização crônica incluem hidroxicloroquina, cloroquina, em etina e antirretrovirais. A exposição a agentes tóxicos em geral está im plicada com ar­ ritm ias ou lesão respiratória em casos de acidentes agudos. A expo­ sição crônica a algumas substâncias pode ser cardiotóxica, incluindo hidrocarbonetos, arsênico, chum bo e m ercúrio.

■ CAUSAS METABÓLICAS DE MIOCARDIOPATIA DILATADA Os distúrbios endócrin os afetam diversos sistem as orgânicos, in ­ cluindo o coração. H ip ertireo id ism o e h ip o tireo id ism o não costu­ m am causar insuficiência cardíaca clinicam ente m anifesta, m as com um ente agravam insuficiência cardíaca previam ente existente. A causa m ais com um de anorm alidade tireoidiana na população de portadores de insuficiência cardíaca é a utilização de am iodarona, um m edicam ento com alto teo r de iodo. Os sinais clínicos de doença tireoidiana podem estar m ascarados e, portanto, os testes de função tireoidiana devem fazer p arte da ro tin a de investigação de m iocar­ diopatia. O hipotireoidism o deve ser tratado com progressão m uito lenta de doses para evitar agravar as taquiarritm ias e a insuficiência cardíaca. O hipertireoidism o sem pre deve ser considerado em casos com início recente de fibrilação atrial ou taquicardia ventricular ou, ainda, nos pacientes com fibrilação atrial nos quais haja dificuldade de controlar a resposta ventricular acelerada. H ipertireoidism o e in ­ suficiência cardíaca form am um a com binação perigosa que m erece supervisão estreita, frequentem ente com hospitalização, d urante a titulação da dose de m edicam entos antitireoidianos, que podem de­ sencadear agravam ento da insuficiência cardíaca. O feo cro m o cito m a é um a doença rara, m as que deve ser consi­ derada quando um paciente se apresenta com insuficiência cardíaca e grande labilidade na pressão arterial e na frequência cardíaca, al­ gum as vezes com episódios de palpitação (Cap. 343). A m aioria dos pacientes com feocrom ocitom a apresenta hipotensão postural. Além do uso de antagonistas dos receptores alfa-adrenérgicos o tratam ento definitivo requer extirpação cirúrgica. Os estados com renina m uito elevada, tais com o aqueles causados por estenose de artéria renal, p o ­ dem levar a um a pequena depressão na fração de ejeção com pouca ou nenhum a dilatação ventricular e sintom as altam ente lábeis, como edem a pulm onar instantâneo, relacionados com alterações súbitas no tônus vascular e no volum e intravascular. Há controvérsias q u an to a possibilidade de diabetes m elito e obesidade serem suficientes para causar m iocardiopatia. A m aioria dos casos de insuficiência cardíaca em diabéticos resulta de doença coronariana epicárdica, com aum ento do risco de doença arterial coronariana em razão de hipertensão arterial e disfunção renal con­ com itantes. A m iocardiopatia p ode resultar, em parte, de resistência à insulina e de aum ento nos p rodutos finais de glicosilação avançada, que prejudicam as funções sistólicas e diastólicas. Contudo, boa parte da disfunção pode ser atribuída a focos dispersos de isquem ia resul­ tantes de afunilam ento distai das coronárias e redução da perfusão m icrovascular m esm o sem focos proxim ais de estenose. A diabetes representa um fator característico, assim com o hipertensão arterial, idade avançada e sexo fem inino, nos casos de insuficiência cardíaca com fração de ejeção “preservada”. A possibilidade de haver m iocardiopatia causada p or obesidade é em geral bem aceita. A lém do envolvim ento cardíaco em razão de diabetes, hipertensão arterial e inflam ação vascular características da síndrom e m etabólica, a obesidade p o r si só está associada a red u ­ ção da excreção do excesso de volum e, o que, com o tem po, leva a aum ento da tensão na parede e a respostas secundárias adaptativas m oduladas p or neuro-horm ônios. A depuração rápida de peptídios natriuréticos pelo tecido adiposo talvez contribua para a retenção hídrica. Na ausência de outras causas evidentes de m iocardiopatia em paciente obeso com disfunção sistólica sem dilatação ventricular acentuada, a redução efetiva no peso com frequência está associada a grande m elhora n a fração de ejeção e nos critérios clínicos de ava­ liação da função. D eficiências nu tricion ais ocasionalm ente podem causar m io­ cardiopatia dilatada, m as não é u m a causa com um ente implicada nos países desenvolvidos do ocidente. A cardiopatia do beribéri causada por deficiência de tiam ina pode ser causada por desnutrição em p o ­ pulações subnutridas e nos pacientes que retiram grande parte de suas calorias de bebidas alcoólicas, tendo havido relatos de ocorrên­ cia em adolescentes n u trid o s apenas com alim entos altam ente p ro ­ cessados. Inicialm ente a doença é um estado de vasodilatação com insuficiência cardíaca de altíssim o débito que m ais tarde pode evoluir para estado de baixo débito; a reposição de tiam ina pode levar à rápi­

Figura 238.8 Hemocromatose. Microscopia de biópsia de endomiocár­ dio mostrando depósito extenso de ferro dentro dos miócitos cardíacos corado com azul da Prússia (aumento de 400x). (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

■ MIOCARDIOPATIA DILATADA FAMILIAR A frequência reconhecida de envolvim ento fam iliar para m iocardio­ patia dilatada aum entou e atualm ente é estim ada em 30% (Q uadro 238.3). As síndrom es fam iliares m ais identificadas são as distrofias m usculares. Am bas as distrofias de D uch en n e e Becker (esta últi­ m a m ais leve) resultam de anorm alidades no gene da distrofina da m em brana do sarcolem a, ligado ao X. A m iopatia esquelética está p resente em diversas o u tras m io c a rd io p a tia s genéticas (Q uadro 238.3), algum as das quais estão associadas a elevação da creatina quinase. As m iopatias m itocondriais estão associadas a vários graus de envolvim ento esquelético, cujo exam e patológico revela o aspec­ to característico com fibras rajadas em verm elho ( ragged red fib ers). Alguns pacientes com m iopatia m itocondrial apresentam ptose palpebral característica. O déficit energético associado às anorm alidades m itocondriais leva a síndrom es m ultissistêm icas. O utros distúrbios m etabólicos fam iliares frequentem ente se apresentam com doença restritiva, m as algum as vezes p odem ser identificados à m icroscopia eletrônica de am ostras de biópsias endom iocárdicas. Famílias com história de arritm ias atriais, doença do sistema de condução e m iocardiopatia podem apresentar anorm alidades de p ro ­ teínas lam inas na m em brana nuclear. Em bora todas as m iocardiopa­ tias dilatadas im pliquem risco de m orte súbita, um a história familiar com m iocardiopatia e m orte súbita deve levantar suspeitas de um a m utação arritm ogênica específica; m em bros de família afetadas p o ­ dem ser considerados para indicação de desfibriladores implantáveis m esm o antes de atingirem o lim iar de redução da fração de ejeção para prevenção prim ária de m orte súbita. Uma história fam iliar de m orte súbita ou taquicardia ven tricu ­ lar em detrim ento de m iocardiopatia sugere defeitos genéticos nas proteínas desm ossôm icas causando displasia ven tricu la r a rritm o g ê­ nica (Fig. 238.9). O riginalm ente descrito com o afetando o ventrículo direito [displasia a rritm ogênica ven tricu lar direita (DAVD)], esse distúrbio pode atingir qualquer um ou am bos os ventrículos. Os p a ­ cientes com frequência se apresentam com taquicardia ventricular. Defeitos genéticos em proteínas do com plexo desm ossom al rom pem as junções e adesões entre os m iócitos, levando à substituição de m iocárdio p or depósitos de gordura. As paredes ventriculares finas p odem ser identificadas ao ecocardiogram a, m as são m ais bem vi­ sualizadas com RM. A m esm a p roteína afeta pele e pelos, levando em alguns casos à síndrom e do “cabelo lanoso” e espessam ento de palm as e solas. G eralm ente indicam -se desfibriladores implantáveis para prevenção de m orte súbita. O bserva-se evolução variável com falência direita, esquerda ou biventricular. A não com pactação do ventrículo esquerdo é um a doença de pre­ valência desconhecida que tem sido crescentem ente diagnosticada com a evolução das técnicas de aquisição de im agem , inicialm ente com ecocardiogram a bidim ensional e, m ais recentem ente, com res­ sonância m agnética. D entre os critérios diagnósticos está a presença de m últiplas trabéculas no ventrículo esquerdo distai aos m úsculos papilares, conferindo um aspecto “esponjoso” ao ápice; foi associa­ da a diversas variações genéticas em proteínas sarcom éricas, entre outras, com o tafazina. A doença pode ser diagnosticada incidentalm ente ou em pacientes com diagnóstico prévio de m iocardiopatia dilatada, restritiva ou hipertrófica. As três principais características clínicas são arritm ias ventriculares, episódios embólicos e insuficiên­ cia cardíaca. O tratam ento geralm ente inclui anticoagulação e consi­ deração sobre a possibilidade de desfibrilador implantável. A lgum as fam ílias h e rd am um a suscetibilidade à m iocardite induzida p or vírus. Essa p ropensão talvez esteja relacionada com anorm alidades em receptores na superfície celular, com o o receptor coxsackie-adenovírus que se liga a proteínas virais. Alguns podem apresentar hom ologia com proteínas virais e, sendo assim, um a res­ posta autoim une é desencadeada contra o m iocárdio. O tratam ento da m iocardiopatia dilatada fam iliar é determ inado prim ariam ente pelo estágio da doença clínica e pelo risco de m orte súbita. Em alguns casos, a etiologia fam iliar facilita as decisões prognósticas, p articularm ente no que se refere à probabilidade de recupe­ ração após diagnóstico recente, que é baixa para casos com doença familiar e alta se a doença for adquirida. A velocidade de progressão

Miocardiopatia e Miocardite

da recuperação da função cardiovascular. Alterações no m etabolism o da ca rn itin a podem causar m iocardiopatia dilatada ou restritiva ge­ ralm ente em crianças. Deficiências de oligoelem entos, com o o selênio, podem causar m iocardiopatia (doença de Keshan). O cálcio é essencial para o acoplam ento excitação-contração, ser­ vindo com o inotrópico quando adm inistrado. A deficiência crônica de cálcio, com o a que ocorre no h ip oparatireoidism o (p articu lar­ m ente pós-cirúrgico) ou na disfunção intestinal (síndrom e diarreicas e após ressecção extensa), pode causar insuficiência cardíaca grave que responde em dias ou sem anas à reposição agressiva de cálcio. O fo sfa to é um com ponente dos com postos de alta energia necessários à transferência eficiente de energia e a diversas vias de sinalização. É possível haver hipofosfatem ia em períodos de inanição ou iniciais de realim entação após jejum prolongado e, ocasionalm ente, durante hiperalixnentação. O m agnésio é um cofator nas reações dependentes de tiam ina e da adenosina trifosfatase de sódio-potássio (ATPase), m as a hipom agnesem ia raram ente é suficientem ente intensa p ara causar m iocardiopatia clinicam ente evidente. A hem ocrom atose é classificada ora com o doença m etabólica ora com o doença de arm azenam ento. Está incluída entre as causas de m iocardiopatia restritiva, m as a apresentação clínica com frequência é de m iocardiopatia dilatada. A form a autossôm ica recessiva está liga­ da ao gene H F E . C om até 10% da população heterozigota para um a mutação, a prevalência clínica pode chegar a 1 em 500. As taxas mais baixas observadas enfatizam a penetrância lim itada da doença, o que sugere a participação de outros fatores genéticos e am bientais para a expressão clínica. A síndrom e clínica inclui cirrose, diabetes e hipogonadism o (Cap. 357). A hem ocrom atose tam bém pode ser adquirida p or sobrecarga de ferro em razão de anem ia hem olítica e transfusões de sangue. O ferro em excesso deposita-se no com partim ento perinuclear dos cardiom iócitos o que resulta em ruptura da arquitetura in ­ tracelular e disfunção m itocondrial. O diagnóstico é feito com facili­ dade com dosagem do ferro sérico e da saturação da transferrina, com lim iar > 60% nos hom ens e > 45 a 50% nas m ulheres. A ressonância m agnética ajuda a quantificar o depósito de ferro no fígado e no cora­ ção, e a biópsia de endom iocárdio pode ser realizada com coloração específica para ferro (Fig. 238.8). Se diagnosticada precocem ente, a hem ocrom atose frequentem ente pode ser tratada com flebotom ias repetidas para remover o ferro em excesso. Nos casos com sobrecarga maior, o tratam ento para quelação de ferro com desferroxam ina (deferoxam ina) pode ajudar a m elhorar a função cardíaca se a perda de m iócitos com substituição por tecido fibrótico não for m uito intensa. Os distúrbios inatos do m etabolism o, ocasionalm ente presentes em pacientes com m iocardiopatia dilatada, na m aioria das vezes estão as­ sociados à m iocardiopatia restritiva (Q uadro 238.4).

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possível que um a grande proporção dessas reflita doenças genéticas não identificadas. A reavaliação continuada da etiologia com freq u ên cia revela causas específicas ao longo da evolução do paciente.

SOBREPOSIÇÃO DAS MIOCARDIOPATIAS

Doenças do Sistema Cardiovascular

As lim itações de nossa classificação fenotípica são reveladas pelas diversas sobre­ posições entre etiologias e apresentações dos três tipos. U m a m iocardiopatia com redução da função sistólica pode represen­ tar um a m io cardiopatia dilatada em fase inicial, u m a “m iocardiopatia m inim am en­ te dilatada” ou um a doença restritiva sem Figura 238.9 Displasia arritmogênica de ventrículo direito. A. Corte transversal de uma peça patológica removida durante transplante, revelando displasia grave do ventrículo direito (VD) com substituição extensiva do aum ento evidente da espessura da parede miocárdio ventricular direito por tecido gorduroso. A espessura impressionantemente fina da parede livre do ventrí­ ventricular. Por exemplo, a sarcoidose e a culo direito é revelada por transiluminação B. (Imagem cortesia de Gayle Winters, MD, e Richard Mitchell, MD, PhD, hem ocrom atose podem se apresentar com Departamento de Patologia, Brigham and Women’s Hospital, Boston.) pad rão de doença dilatada ou restritiva. Nas fases iniciais da am iloidose algum as vezes observa-se m iocardiopatia dilatada, m as tam bém é possível haver confusão com m iocardiopatia hiper­ da doença é até certo ponto herdada, em bora seja possível encontrar trófica. O casionalm ente observa-se evolução de m iocardiopatia h i­ variações acentuadas; entretanto, houve casos de rem issão clínica pertrófica para um a fase de colapso, com redução da contratilidade notável após apresentação aguda, provavelm ente após um a agressão e pequena dilatação do ventrículo. As sobreposições são particular­ reversível, com o m iocardite infecciosa. m ente com uns com os distúrbios m etabólicos hereditários que p o ­ Os testes genéticos estão m enos desenvolvidos para a m io car­ dem se apresentar com qualquer um dos três fenótipos principais diopatia dilatada, e nosso conhecim ento atual é sem elhante ao que (Fig. 238.4). tínham os para a m iocardiopatia hipertrófica há um a década. Novas técnicas m oleculares, m odelos anim ais e bancos de dados de pacien­ tes p ortadores de m iocardiopatia dilatada são todos fatores a c o n ­ trib u ir para a evolução rápida dos dados apresentados no Q uadro 238.3. C ontudo, a identificação fortuita de casos de m iocardiopatia herdada, sua assinatura sistêmica e evolução clínica continuam sendo cruciais para o avanço do cam po, um a fam ília e um gene de cada vez.

■ MIOCARDIOPATIA DE TAKO-TSUBO A síndrom e de balonam ento apical, ou m iocardiopatia induzida p or estresse, ocorre caracteristicam ente em m ulheres idosas após algum estresse intenso e súbito, em ocional ou físico. O ventrículo apresenta dilatação global com contração basal, o que lhe confere a form a do pote de pescoço estreito ( ta ko -tsu b o ) usado no Japão para aprisionar polvos. O riginalm ente descrita nesse país, tem sido crescentem ente identificada em outros locais e pode passar despercebida d urante a adm issão em unidade de tratam en to intensivo (U TI) p o r m otivos não cardíacos. D entre as form as de apresentação estão edem a p u l­ m onar, hipotensão e d o r torácica com alterações ECG sem elhantes àquelas de infarto agudo. A disfunção ventricular esquerda estende-se além da distribuição de um a artéria coronária específica e geral­ m ente se resolve em dias a sem anas, p o d e n d o apresentar recidiva em até 10% dos pacientes. Os m odelos anim ais e as biópsias v e n ­ triculares sugerem que essa m iocardiopatia aguda talvez resulte de ativação sim pática intensa com heterogeneidade da inervação autonôm ica do m iocárdio, espasm o m icrovascular difuso e/ou toxicida­ de direta de catecolam inas. A angiografia das coronárias po d e ser necessária p ara afastar a possibilidade de obstrução aguda. N enhum tratam ento se m ostrou benéfico, m as d entre as estratégias conside­ radas razoáveis estão uso de nitratos para o edem a pulm onar, balão intra-aó rtico em caso de baixo débito, uso de bloqueadores alfa e beta com binados em vez de betabloqueadores seletivos se o paciente estiver hem odinam icam ente estável e ad m in istração de m agnésio para tratam ento de arritm ias relacionadas com prolongam ento de QT. Em geral, não se indica anticoagulação em razão da ocorrência ocasional de ruptura do ventrículo.

■ MIOCARDIOPATIA DILATADA IDIOPÁTICA Trata-se de diagnóstico po r exclusão, quando todos os fatores conhe­ cidos tiverem sido excluídos. A proxim adam ente 66% das m iocardio­ patias dilatadas ainda são classificadas com o idiopáticas; contudo, é

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MIOCARDIOPATIA RESTRITIVA A form a m enos com um de m iocardiopatia é a de padrão restritivo, na qual p redom ina a disfunção diastólica, frequentem ente com re­ dução leve na contratilidade e na fração de ejeção (geralm ente > 30 a 50%). A m bos os átrios estão aum entados, algum as vezes de form a m aciça. É possível haver um a peq u en a dilatação do ventrículo es­ querdo, em geral com diâm etro diastólico final < 6 cm. As pressões diastólicas finais estão aum entadas em am bos os ventrículos, com preservação do débito cardíaco até as fases tardias da doença. Uma intolerância sutil aos exercícios geralm ente é o prim eiro sintom a, m as com frequência passa despercebida até a apresentação clínica com sintom as congestivos. As doenças restritivas com frequência se apresentam com sintom as relativam ente m ais relacionados com as câm aras direitas, com o edem a, desconforto abdom inal e ascite, em bora as pressões de ench im en to estejam elevadas em am bos os ventrículos. O ictus cordis está m en o s deslocado do que na m io ­ cardiopatia dilatada e é m enos dinâm ico do que na m iocardiopatia hipertrófica. A q u a rta bulha é m ais com um do que a terceira b u ­ lha estando o paciente em ritm o sinusal, m as a fibrilação atrial é com um . As pressões do pulso jugular frequentem ente apresentam descenso Y rápido p o dendo aum entar du ran te a inspiração (sinal de Kussm aul). Em sua m aioria as m iocardiopatias restritivas são causa­ das p o r infiltração de substâncias anorm ais entre os m iócitos, a rm a ­ zenam ento anorm al de p ro d u to s m etabólicos d entro dos m iócitos ou lesão fibrótica (Q u a d ro 238.6).

■ DOENÇA INFILTRATIVA A am iloidose é a principal causa de m iocardiopatia restritiva (Figs. 238.10, 238.11, 238.12), na m aioria das vezes, a “am iloidose prim á­ ria” (Cap. 112) causada pela produção anorm al de cadeias leves de im unoglobulina. A am iloidose fam iliar resulta de um a m utação au­ tossôm ica dom inante n a transtiretina, u m a proteína transportadora de tiroxina e retinol, m ais com um em negros do que em brancos. A am iloidose secundária a outras doenças crônicas raram ente envolve o coração. A am iloidose senil com depósito de transtiretina norm al ou peptídio natriurético atrial em geral tem evolução indolente sen­ do m uito com um a p a rtir da sétim a década de vida. A substância am iloide in filtra o m iocárdio, especialm ente ao redor do sistem a de con d u ção a das coronárias. As características

QUADRO 238.6

Causas de cardiopatias restritivas

Infiltrativas (entre os miócitos) Amiloidose Primária (amiloide de cadeia leve) Familiar (transtiretina anormal)3 Senil (transtiretina norm al ou peptídios atriais) Doenças metabólicas herdadas* (Ver Quadro 238.4)

Armazenamento (dentro de miócitos) Hemocromatose (Ferro) Defeitos m etabólicos herdados (Ver Quadro 238.4) Doença de Fabry Doenças do armazenamento de glicogêmo (II e III)

Fibróticas Radiação Esclerodermia

Endomiocárdicas Possivelmente relacionada com doenças fibróticas Fibrose endom iocárdica tropical Síndrome hipereosinofílica (endocardite de Lóffler) Síndrome carcinoide Radiação Fármacos: p. ex., serotonina, ergotamina

Sobreposta a outras cardiopatias M iocardiopatia hipertrófica/“ pseudo-hipertrófica” a M iocardiopatia “ M inim am ente dilatada”

Figura 238.10 Miocardiopatia restritiva - amiloidose. Peça macroscópica de coração com amiloidose. 0 coração tem consistência firm e e borrachuda com superfície de corte maleável. Os átrios estão acentuadamente dilatados e o endocárdio do átrio esquerdo, normalmente liso, apresenta depósitos amiloides amarelo-amarronzados que conferem à superfície sua textura característica. (Imagem corte­ sia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women’s Hospital, Boston.)

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M iocardiopatia dilatada - fase inicial Recuperação parcial de cardiopatia dilatada Sarcoidose

Idiopática3 ' Pode ser familiar.

clínicas típicas são bloqueio da condução, neu ro p atia autonôm ica, envolvim ento renal e, ocasionalm ente, lesões com espessam ento cutâneo. Suspeita-se de am iloidose cardíaca q u a n d o há espessa­ m ente da parede v e n tricu la r associado a e letro card io g ram a com baixa voltagem . A identificação de brilho refrativo no septo ao eco­ cardiogram a é sugestivo, m as não é sensível ou específico. A m bos os átrios estão dilatados, frequentem ente m uito dilatados. O diag­ nóstico de am iloidose p rim ária ou fam iliar pode ser feito a p a rtir de biópsia de coxim adiposo abdom inal ou do reto, m as a o diagnósti­ co de am iloidose cardíaca é m ais seguro a p a rtir do exam e do m io ­ cárdio (Figv 238.12). O tratam en to é em grande parte sintom ático, com diuréticos de acordo com a necessidade para tra ta r a retenção hídrica, o que frequentem ente re q u er doses elevadas. A digoxina ligada à substância am iloide p or atingir níveis tóxicos e, portanto, se for utilizada só deve ser a d m in istrad a em doses m uito baixas. N ão há evidências sobre o uso de antagonistas de n eu ro -h o rm ô n io s para tratam en to de cardiopatia am iloide, e os possíveis benefícios teóricos devem ser p o nderados co n tra seus efeitos adversos p o te n ­ ciais considerando a frequência de n e u ro p atia a u to n ô m ica e a d e ­ pen d ên cia da reserva de frequência cardíaca. O risco de trom bos intracardíacos talvez d e te rm in e a necessidade de anticoagulação. Um a vez que se instale a insuficiência cardíaca a sobrevida m édia está em 6 a 12 meses na am iloidose prim ária. O m ielom a m últiplo é tratado com quim ioterapia (prednisona, m elfalano, bortezom ibe), e sua extensão é determ inada pelo potencial de agravam ento da d is­ função cardíaca. A colchicina talvez possa ser benéfica nos casos de

am iloidose associada a inflam ação. A am iloidose cardíaca associada a tran stiretin a requer tran sp lan te de fígado e coração, en q u an to a am iloidose cardíaca senil é tra ta d a com os esquem as tradicionais para insuficiência cardíaca. A am iloidose associada a im unoglobulina ocasionalm ente é tratad a com transplante seqüencial de coração e m edula óssea, com recorrência freqüente da doença am iloide no coração transplantado.

■ DISTÚRBIOS DAS VIAS METABÓLICAS D iversos distúrbios genéticos das vias m etabólicas podem causar doença do m iocárdio, em razão de infiltração de produtos anorm ais ou de células que os contêm entre os m iócitos, e de doenças do arm a­ zenam ento, que produzem acúm ulo desses m esm os produtos dentro das células (Q uadros 238.4 e 238.6). O fenótipo de padrão restritivo é o m ais com um , m as pode o co rrer m iocardiopatia levem ente dila­ tada. Pode-se fazer confusão com m iocardiopatia hipertrófica em razão do espessam ento do m iocárdio com esses produtos anorm ais causando “pseudo-hipertrofia”. A m aioria dessas doenças é diagnos­ ticada durante a infância. A doença de Fabry resulta de um a deficiência da enzim a lisossom al alfa-galactosidase A causada p o r um dentre m ais de 160 m u ­ tações. T rata-se de d istúrbio do m etabolism o glicoesfingolipídico recessivo ligado ao X que tam bém pode causar doença clínica em p ortadoras do sexo fem inino. O acúm ulo de glicolipídios pode es­ tar lim itado aos tecidos cardíacos ou envolver tam bém pele e rins. O exam e à m icroscopia eletrônica de tecidos obtidos com biópsia revela vesículas contendo figuras lam elares concêntricas com valor diagnóstico (Fig. 238.13). O diagnóstico é m uito im portante porque a reposição da enzim a reduz os depósitos anorm ais e m elhoram a função cardíaca e o quadro clínico. A reposição da enzim a tam bém pode m elhorar a evolução na doença de Gaucher, na qual células ricas em cerebrosídios acum ulam -se em diversos órgãos em razão

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Figura 238.13

Figura 238.11

Doenças do Sistema Cardiovascular

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1966

Miocardiopatia restritiva - amiloidose. Ecocardiograma reve­ lando espessamente das paredes de ambos os ventrículos sem dilatação considerável das câmaras. Os átrios estão acentuadamente dilatados, o que é consistente com elevação crônicas das pressões de enchimento ventriculares. Neste exemplo, observa-se um "brilho” de hiper-refração do miocárdio característico da infiltração por amiloide, que frequentemente está ausente (especialmente com os sistemas mais re­ centes de ecocardiografia com melhor resolução). As valvas mitral e tricúspide estão espessadas. Observa-se um condutor de marca-passo no ventrículo direito e é evi­ dente a presença de derrame pericárdico. Observe que as imagens ecocardiográfica e patológica são verticalmente opostas, uma vez que o VE, por convenção, localiza-se no alto à direita na imagem ecocardiográfica e embaixo à direita nas imagens patoló­ gicas. (Imagem cortesia de Justina Wu, MD, Brigham and Women’s Hospital, Boston.)

Doença de Fabry. Microscopia eletrônica de transmissão de amostra de biópsia de endomiocárdio ventricular direito em alta magnificação mos­ trando as inclusões lamelares concêntricas de glicoesfingolipídios características que se acumulam como resultado da deficiência da enzima lisossomal alfagalactosidade A. Imagem obtida com aumento de 15.000x. (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women’s Hospital, Boston.)

acúm ulo de glicosam inoglicanos em esqueleto, sistem a nervoso e coração. C om fácies característica, estatura baixa e déficit cogniti­ vo freqüente a m aioria dos casos é diagnosticada na infância e não chega a vida adulta. A c arn itin a é um cofator essencial no m etabolism o dos ácidos graxos de cadeia longa. Foram descritas várias falhas que levam à deficiência de carnitina, causando inclusões de lipídios in tracelu ­ lares e m iocardiopatia dilatada ou restritiva, frequentem ente com início n a infância. A oxidação de ácidos graxos re q u er diversas da deficiência de beta-glicosidase. As células ricas em cerebrosídios etapas m etabólicas d ependentes de en zim as específicas que p o ­ infiltram -se no coração, o que tam bém pode levar a derram e pericár­ dem estar deficientes, com interações com plexas com a carnitina. dico hem orrágico e doença valvar. D ep en d en d o da falha, a m iopatia cardíaca ou esquelética pode ser As doenças do arm azenam ento do glicogênio levam a acúm ulo m in o rad a com reposição de in te rm ed iário s dos ácidos graxos e de de produtos de arm azenam ento lisossom al e de glicogênio in trace­ carnitina. lular, particu larm en te na doença do a rm a ze n a m e n to do glicogênio D uas m iocardiopatias m etabólicas m onogênicas foram descri­ tipo III, em razão da deficiência da enzim a desram ificadora. H á mais tas recentem ente com o causas de aum ento na espessura da parede de 10 tipos de m ucopolissacaridoses, nas quais deficiências autossôventricular sem aum ento nas su b u n id ad es m usculares ou na c o n ­ micas dom inantes ou ligadas ao X de enzim as lisossom ais levam a tratilid ad e . M utações nas subunidades reguladoras g a m a -2 das p ro tein o q u in ases ativadas pela adenosina m onofosfato (AM P), im portantes para o m etabolism o da glicose (PRKAG2), foram associadas a alta prevalência de anorm alidades na con­ dução elétrica cardíaca, com o bloqueio AV pré-excitação v e n tricu la r (síndrom e de W olff-Parkinson-W hite). Há relatos de várias falhas em u m a pro teín a de m em ­ brana associada ao lisossom a e ligada ao X (LAMP2). Essa falha p ode ser transm itida pela m ãe ou ocorrer esporadicam ente e já foi isolada no coração, em bora frequente­ m ente cause u m a síndrom e com m iopatia esquelética, deficiência m ental e d isfu n ­ ção h epática conhecida com o doença de D anon. A h ipertrofia ventricular esquerda ocorre precocem ente, m uitas vezes ainda na infância, p o d e n d o evoluir rapidam en­ Figura 238.12 Amiloidose - microscopia revelando amiloide envolvendo o miocárdio. 0 painel à es­ te p ara in su ficiên cia cardíaca term inal querda (coloração com hematoxilina—eosina) mostra um material amorfo cinza-róseo, opaco infiltrando-se entre com redução da fração de ejeção. Nesses os cardiomiócitos que se coram em rosa mais escuro. 0 painel à direita com corante azui sulfatado que destaca distúrbios m etabólicos a m icroscopia ele­ o amiloide em verde e cora os miócitos cardíacos em amarelo. (Também se pode usar o corante vermelho Congo trônica revela m iócitos aum entados p o r para destacar o amiloide; sob luz polarizada, o amiloide apresentará birrefringência verde-claro quando corado com m últiplos vacúolos intracelulares con ten ­ vermelho Congo.) Imagens com aumento de 10Ox. (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de do subprodutos m etabólicos. Patologia, Brigham and Women‘s Hospital, Boston.)

■ MIOCARDIOPATIA RESTRITIVA FIBRÓTICA A fibrose progressiva pode causar m iocardiopatia restritiva sem d i­ latação. A radioterapia, com um no tratam ento de câncer de pulm ão ou de m am a ou de linfom a m ediastinal, pode levar à m iocardiopatia restritiva precoce ou tardia. Os pacientes com m iocardiopatia p o r ir­ radiação podem se apresentar com diagnóstico presuntivo de p e ri­ cardite constritiva, um a vez que am bas coexistem frequentem ente. Avaliação h em odinâm ica cuidadosa e, frequentem ente, biópsia de endom iocárdio devem ser realizadas caso se esteja considerando a possibilidade de exerese cirúrgica do pericárdio, cuja probabilidade de sucesso é pequena quando há m iocardiopatia restritiva subjacente. A escleroderm ia causa espasm os de pequenos vasos e isquem ia que podem levar a um coração pequeno e rígido com redução da fra­ ção de ejeção sem dilatação. A doxorrubicina produz lesão direta em m iócitos que geralm ente leva a m iocardiopatia dilatada, m as o grau lim itado de dilatação talvez seja resultado de fibrose que restringe o rem odelam ento cardíaco.

■ ENDOMIOCARDIOFIBROSE O quadro com posto p or elevação da pressão de enchim ento com a u ­ m ento do átrio e preservação da contratilidade ventricular com v o ­ lum e ventricular norm al ou reduzido pode ser causado p or fibrose extensa do endocárdio, sem doença transm ural do m iocárdio. Para pacientes que não tenham vivido em regiões equatoriais, esse quadro é raro e, quando encontrado, geralm ente está associado à h istória de síndrom e hipereosinofílica crônica ( endocardite de L ójfler), m ais com um no sexo m asculino. Nessa doença a presença de hipereosinofilia > 1.500 eosinófilos/m m ', persistente no m ínim o p or 6 meses, pode causar u m a fase aguda de lesão eosinofílica no endocárdio, com quadro sistêm ico e lesão em outros órgãos. Em geral não se encontra um a causa evidente, m as a hipereosinofilia ocasionalm en­ te pode ser explicada p or doença alérgica, p arasitária ou m aligna. Supõe-se que esta fase seja seguida p o r um período no qual a infla­ m ação cardíaca é substituída p o r tecido fibroso com trom bose su ­ perposta. Nos casos graves, a cam ada densa de tecido fibroso chega a obstruir os ápices ventriculares e estende-se para espessar e p render as cúspides da valva atrioventricular. O paciente po d e se apresen­ tar clinicam ente com insuficiência cardíaca, episódios de em bolia e arritm ias atriais. Em bora plausível, essa seqüência de eventos ainda não foi claram ente com provada. Em países tropicais, até 25% dos casos de insuficiência cardíaca são causados p o r endom iocardiofibrose afetando um ou am bos os ventrículos. Essa patologia tem em com um com a a n terior a o b s­ trução parcial do ápice ventricular com extensão da fibrose para o interior do trato de e ntrada e para as cúspides valvares; contudo, não está claro se todos os casos com partilham a m esm a etiologia. O derram e pericárdico frequentem ente acom panha a endom iocardio­ fibrose, m as não é com um na endocardite de Lõeffler. Na endom io­ cardiofibrose não há diferença entre os sexos, m as observa-se m aior prevalência nos afrodescendentes norte-am ericanos. E m bora a endom iocardiofibrose possa representar o estágio final de um a doença hipereosinofílica prévia desencadeada po r parasitos endêm icos, em geral não há com provação nem de infestação parasitária prévia nem de hipereosínofilia. Propôs-se tam bém a possibilidade de deficiên­ cias nutricionais geográficas com o etiologia. O tratam ento clínico concentra-se no uso de glicocorticoides e quim ioterápicos para supressão da hipereosinofilia quando presen ­ te. A retenção hídrica pode ser crescentem ente resistente ao tra ta ­ m ento com diuréticos. R ecom enda-se anticoagulação. A fibrilação atrial está associada a agravam ento de sintom as e prognóstico so m ­ brio, m as pode ser difícil de ser suprim ida. A ressecção cirúrgica dos ápices com substituição das valvas fibrosadas talvez m elhore os sin ­ tom as, m as a m orbidade e a m o rtalidade cirúrgicas são altas assim com o as taxas de recorrência. A serotonina secretada pelos tum ores carcinoides pode induzir a form ação de placas de fibrose no en d o cárd io e nas valvas card ía­ cas do lado direito, ocasionalm ente afetando tam b é m as valvas do lado esquerdo. As lesões valvares p o d e m ser estenóticas ou regurgitantes. Os sintom as sistêm icos incluem ru b o r e diarréia. A doença

hepática causada p o r m etástase no fígado p o d e ter papel relevante ao lim itar a função hepática e p e rm itir que m ais serotonina alcance a circulação venosa.

MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA A m iocardiopatia h ipertrófica caracteriza-se p o r h ip ertro fia a cen ­ tu a d a de v en trícu lo esquerdo na ausência de ou tras causas com o h ip erten são arterial ou d o e n ça valvar (Figs. 238.14 e 238.15). A função sistólica m edida pela fração de ejeção frequentem ente e n ­ contra-se acim a do n o rm al, algum as vezes com virtu al obstrução da cavidade v en tricu lar esq u erd a d u ra n te a sístole. A h ip ertro fia pode ser assim étrica envolvendo m ais o septo do que a parede livre do ventrículo. A proxim adam ente 33% dos pacientes sintom áticos apresentam u m gradiente intraventricular em repouso que dificulta a saída de sangue d u ran te a sístole e que é exacerbado com o a u ­ m ento da contratilidade. A ntigam ente essa situação recebia o nom e de m io ca rd io p a tia hipertrófica o b stru tiva (M C H O ), a ser distinguida da m io ca rd io p a tia h ipertrófica não ob stru tiva . O u tro s term os já usados são hip ertro fia se p ta l a ssim étrica (HSA) e estenose su b a ó r­ tica hipertrófica idiopática (ESHI). C ontudo, a term inologia aceita atu alm en te é m io c a rd io p a tia h ip ertró fic a com ou sem gradiente obstrutivo. Classicam ente, o exam e m icroscópico revela desarranjo im p o rtan te das fibras individuais com p a d rão espiralado caracterís­ tico, tam bém ao nível dos feixes m ais largos, com interposição de tecido fibroso (Fig. 238.16). A prevalência de m iocardiopatia hipertrófica é de 1:500 adultos. A proxim adam ente m etade dos casos ocorre com p a d rão autossô­ m ico d o m in a n te reconhecível p o d e n d o surgir m utações e sp o n tâ­ neas. T rata-se da m io c a rd io p a tia g en eticam ente m ais b em carac­ terizada ten d o sido identificadas m ais de 400 m utações específicas em 1 1 genes sarcom éricos. M ais de 80% das m utações ocorrem na cadeia pesada da b e ta -m io sin a , n a p ro te ín a C cardíaca ligadora de m iosina, ou na tro p o n in a C cardíaca. A lgum as fam ílias podem apresentar incidência elevada de evolução precoce p ara insuficiên­ cia cardíaca em estágio term in al ou p ara m orte, sugerindo que suas

V alva tricúspide

V alva m itral

P arede livre do VE C âm ara VD C âm ara VE

Figura 238.14

Miocardiopatia hipertrófica. Peça macroscópica de coração com miocardiopatia hipertrófica removido durante transplante, mostrando hipertrofia septal assimétrica (septo bem mais espesso do que a parede livre do ventrículo es­ querdo) com o septo protuberante para dentro da via de saída do ventrículo esquerdo causando obstrução. A pinça está tracionando a cúspide anterior da valva mitral, revelando a placa característica do movimento anterior sistólico, que aparece sob a forma de fibrose endocárdica sobre o septo interventricular com imagem espelhada ao folheto da valva. Observa-se placas de fibrose substitutiva e é possível verificar a presença de pequenas arteríolas com paredes espessadas, especialmente no septo interventricular. SIV, septo interventricular; VE, ventrículo esquerdo; VD, ventrículo direito. (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women’s Hospital, Boston.)

m utações sejam m ais “m alignas”. E ntretanto, a heterogeneidade da expressão fenotípica entre fam ílias e d e n tro de um a m esm a fam ília confirm a a influência de fatores m odificadores de outros genes e do m eio am biente. D o ponto de vista hem odinâm ico a m iocardiopatia hipertrófica caracteriza-se p or disfunção diastólica, que originalm ente era a tri­ buída a hipertrofia, fibrose e gradiente intraventricular, quando pre­ sente. C ontudo, os estudos realizados em m em bros assintom áticos de famílias acom etidas indicaram que a disfunção diastólica é um a anorm alidade básica que pode preceder qualquer evidência de h iper­ trofia. A fração de ejeção e o débito cardíaco em geral estão norm ais em repouso, m as o débito cardíaco m áxim o durante exercício pode estar reduzido em razão de enchim ento ventricular inadequado du­ rante períodos com frequência cardíaca elevada.

■ DIAGNÓSTICO

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 238.15 Miocardiopatia hipertrófica. Esse ecocardiograma de paciente com miocardiopatia hipertrófica mostra hipertrofia assimétrica do septo comparado à parede laterai do ventrículo esquerdo (VE). Durante a sístole a valva mitral move-se anteriormente na direção do septo hipertrofiado. O átrio esquerdo (AE) está au­ mentado. Observe que as imagens ecocardiográfica e patológica são verticalmente opostas, uma vez que o VE, por convenção, localiza-se no alto à direita na imagem ecocardiográfica e embaixo à direita nas imagens patológicas. (Imagem cortesia de Justina Wu, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

Figura 238.16 Miocardiopatia hipertrófica. M icroscopia de um caso com miocardiopatia hipertrófica mostrando a arquitetura desordenada dos miócitos ca­ racterística da doença com espirais e ramificações tomando o lugar da estrutura organizada em paralelo das fibras dos miócitos. Os núcleos dos miócitos variam acentuadamente em tamanho e presença de fibrose intersticial. (Imagem cortesia de Robert Padera, MD, PhD, Departamento de Patologia, Brigham and Women's Hos­ pital, Boston.)

1968

A m iocardiopatia h ipertrófica geralm ente surge entre 20 e 40 anos de idade. A dispnéia aos esforços é o sintom a de apresentação mais com um , e reflete o aum ento das pressões intracardíacas na fase de enchim ento. A d o r torácica com p a d rão atípico ou típico aos es­ forços ocorre em m ais de m etade dos pacientes sintom áticos e é atribuída à isquem ia causada p or aum ento da dem anda e po r a n o r­ m alidades nas coronárias in tram u rais no m iocárdio hipertrofiado. Palpitações podem ocorre com o resultado de fibrilação atrial ou de arritm ias ventriculares. M uito m enos com uns são os episódios de p ré-síncope ou síncope, freq u en tem en te relacionados a exercícios pesados. M uito p re o cu p a n te é a possibilidade de que a prim eira m anifestação da doença seja m o rte súbita causada p or taquicardia ou fibrilação ventriculares. A m io cardiopatia hipertrófica é a lesão m ais com um ente en co n trad a nas necropsias de atletas jovens que m orrem subitam ente. O exame físico caracteristicam ente revela um sopro áspero mais bem auscultado na borda esternal esquerda inferior, que tem origem na turbulência do fluxo de saída du ran te a ejeção ventricular e na regurgitação m itral com um ente associada. O gradiente e o sopro po­ dem ser am pliados com m anobras que reduzam o volum e ventricu­ lar, com o m anobra de Valsalva ou m anter-se de pé após ter estado de cócoras. A m bos p odem ser reduzidos aum entando-se o volum e ventricular ou a resistência vascular periférica, com m anobras como ap ertar a m ão ou posicionar-se de cócoras. É com um haver um a quarta bulha em razão de redução na com placência ventricular. Em pacientes com gradiente significativo na via de saída, a palpação do pulso carotídeo pode revelar a presença de im pulso sistólico bífido, a p artir da ejeção inicial e tardia. Os pacientes com elevações crônicas e intensas nas pressões de enchim ento talvez apresentem sinais de retenção hídrica sistêmica. O eletro c a rd io g ra m a g eralm en te revela h ip ertro fia v e n tric u ­ lar esquerda, freq u en tem en te com ondas Q septais destacadas que p o d em levar ao d iagnóstico equivocado de infarto. O diagnóstico de m iocardiopatia hip ertró fica é co n firm ad o pelo ecocardiogram a que d em o n stra a h ip ertro fia de v en trícu lo esquerdo, que pode ou não ser m ais acentuada no septo (Fig. 238.15). Os gradientes intraventriculares n a via de saída p o d e m ser identificados p o r ecocar­ d iogram a com D o p p ler em rep o u so ou com m an o b ras p rovocati­ vas, com o a de Valsalva. O m o v im e n to a n te rio r sistólico da valva m itral é um sinal clássico ao ecocardiogram a. A insuficiência m i­ tral p ode se to rn a r grave. Pode-se in d icar cateterism o cardíaco para quantificar o g radiente que, caracteristicam ente, aum enta após ex­ trassístole ventricular. A m io ca rd io p a tia hipertrófica apical é um a variante incom um nos EUA; entretanto, ela representa cerca de 25% dos pacientes com m iocardiopatia hipertrófica no Japão. O eletrocardiogram a revela in ­ versões profundas de onda T (ondas T gigantes) nas derivações pre­ cordiais, e o ecocardiogram a d em onstra a im agem característica em naipe de espadas com obstrução apical. A doença foi associada a um a falha genética específica na actina cardíaca (Glu 101 Lys), m as pode ocorrer com m utações sarcom éricas. O diagnóstico diferencial da m iocardiopatia hipertrófica é lim i­ tado na m aioria dos casos um a vez que se tenham excluído outras

causas cardiovasculares de hipertrofia secundária. C ontudo, outras doenças que resultam em espessam ento do m iocárdio podem ser indistinguíveis ao ecocardiogram a e são c onsideradas “p seu d o -hipertróficas”, particularm ente as doenças m etabólicas hereditárias (Q uadro 238.4). O diagnóstico diferencial entre as m iocardiopatias hipertrófica e restritiva pode ser particularm ente difícil quando se consideram casos de m iocardiopatia hipertrófica tardios nos quais a função sistólica já se encontra reduzida. A sobreposição de doenças infiltrativas e restritivas do m iocárdio deve ser considerada ao se in ­ vestigar paciente com aum ento da espessura da parede do ventrículo esquerdo identificado ao ecocardiogram a, particularm ente quando as características clínicas forem atípicas para m iocardiopatia h ip er­ trófica clássica. Os defeitos m etabólicos nas m utações em PRKAG2, alfa-galactosidase (doença de Fabry) e LAMP2 (Q uadros 238.3 e 238.4) devem ser considerados rotineiram ente durante a investigação de casos sob suspeita de m iocardiopatia hipertrófica. Pacientes com instalação tardia e sem história familiar de m iocardiopatia h ipertrófi­ ca devem ser cuidadosam ente investigados para am iloidose.

TRATAMENTO

Miocardiopatia hipertrófica

O tratam ento da m iocardiopatia hipertrófica é voltado ao c o n ­ trole dos sintom as e à prevenção de m o rte súbita (Fig. 238.17);

não se sabe se o tratam ento retarda a progressão da doença em m em bros assintom áticos de famílias acom etidas. A dispnéia e a dor torácica aos esforços são tratadas com m edicam entos que re­ duzem a frequência cardíaca e a contratilidade ventricular com a expectativa de m elhorar os parâm etros de enchim ento diastólico. Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos e o verapam il são os fárm acos m ais com um ente usados no tratam en to inicial. Esses agentes atuam reduzindo a frequência cardíaca e aum entando o período de enchim ento diastólico, assim com o reduzindo o es­ tado inotrópico. Se houver retenção hídrica, o tratam ento com diuréticos geralm ente se fará necessário, m as im plica titulação cuidadosa da dose para evitar hipovolem ia, particularm ente nos casos em que houver obstrução dinâm ica do fluxo de saída ventri­ cular em repouso ou induzível. Q uando os sintom as persistirem e houver gradiente na via de saída, a associação de disopiram ida algum as vezes é efetiva. A am iodarona tam bém pode aliviar os sintom as, m as geralm ente é iniciada p ara controle de arritm ias m ais do que dos sintom as. R ecom enda-se anticoagulação para prevenção de episódios em bólicos nos pacientes que tenham tido fibrilação atrial. M enos de 5 a 10% dos pacientes evoluem com sintom as li­ m itadores das atividades cotidianas a despeito de ajustes no tra ­ tam ento clínico, em geral aqueles com obstrução im p o rtan te do o o co Qo ‘ ■o CO r ■

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Figura 238.17 Algoritmo para tratamento de miocardiopatia hipertrófica dependendo da presença e gravidade dos sintomas e da presença de gra­ diente intraventricular com obstrução do fluxo de saída. Observe que todos

os pacientes com miocardiopatia hipertrófica devem ser avaliados quanto ao risco de morte súbita, independentemente de necessitarem de tratamento sintomático. CDI, cardioversor-desfibrilador implantável; VE, ventrículo esquerdo.

1969

QUADRO 238.7

Fatores de risco para morte súbita em pacientes com miocardiopatia hipertrófica Técnica de rastreamento

I Principal fator de risco

Anamnese

Antecedentes de parada cardíaca ou taquicardia ventricular sustentada espontânea Síncope

Geralmente durante ou após esforço

Anamnese

Antecedentes fam iliares de morte súbita de origem cardíaca

Ou com m utação genética comprovada associada a risco elevado

História fam iliar

Taquicardia ventricular não sustentada espontânea

> 3 batim entos com frequência > 120

Registro com esforço ou m onitorização am bulatorial por 24 a 48 h

Espessura de VE > 30 mm

Presente em cerca de 10% dos pacientes, mas m uitas m ortes súbitas ocorrem com espessura de parede < 30 mm

Ecocardiografia

Resposta pressórica anormal ao esforço

A pressão arterial cai ou não se eleva no pico do esforço

Teste ergom étrico de esforço m áxim o

/Vote: VE, ventrículo esquerdo

Doenças do Sistema Cardiovascular

fluxo de saída ventricular. O u tro s tratam e n to s visam a reduzir esta obstrução alterando os m ecanism os ventriculares. A m aior p arte da m elh o ra relatada de sintom as com m arca-passo bica­ m eral atualm ente é atribuída a efeito placebo. H á a possibilidade de cirurgia cardíaca para redução do tam a n h o do septo superior que contribui p ara a obstrução (m iom ectom ia), e que g eralm en­ te é responsável p o r boa parte da contribuição do deslocam ento an terio r da valva m itral para a ob stru ção da via de saída. A re ­ dução do septo tem sido realizada com procedim ento com base em cateter no qual injeta-se etanol n a a rté ria septal causando um infarto septal controlado. O objetivo dessas intervenções é a m elhora dos sintom as; n en h u m deles m ostrou-se capaz de p ro ­ longar a sobrevida. A possibilidade de transplante cardíaco é considerada em m enos de 5% dos pacientes portadores de m iocardiopatia h ip er­ trófica. Raram ente faz-se necessário para controlar os sintom as em pacientes cuja contratilidade esteja preservada sendo mais fre­ qüente entre aqueles que evoluam com m iocardiopatia descom ­ pensada e redução da fração de ejeção.

da a esse desfecho (em bora a associação de genótipos específicos a risco de m orte súbita perm aneça controversa). Espessura septal > 30 m m , síncopes recorrentes, hipotensão induzida p o r esforço e taquicardia ventricular não sustentada tam bém são fatores de risco. A detecção po r R N M de áreas de fibrose ventricular talvez identifique suscetibilidade às arritm ias potencialm ente letais. O im plante de cardioversor-desfibrilador deve ser considerado nos pacientes considerados de alto risco (Q u ad ro 238.7). Em bora os pacientes de baixo risco possam particip ar de atividades físicas regulares eventuais, recom enda-se que todos os pacientes p o rta ­ dores de m iocardiopatia hipertrófica evitem treinam entos físicos intensos e com petições esportivas.

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Je ssu p

TRATAMENTO PARA PREVENIR MORTE SÚBITA EM PACIENTES COM MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA O riginalm ente referida sendo de 3 a 4% nas populações de referência, a incidência anual de m orte súbita em populações m enos selecionadas de pacientes portadores de m iocardiopatia hipertrófica é de aproxim adam en­ te 1%. Esse desfecho é atribuído prim ariam ente às taquiarritm ias ventriculares, para as quais um m iocárdio com m iócitos a n o r­ m ais desorganizados com placas de fibrose representa um risco excepcionalm ente alto, com possível agravam ento p o r perfusão coronariana inadequada e por aum ento súbito n a deform idade da parede. A m orte súbita pode preceder o diagnóstico da doença, com o ocorre na m orte de atletas jovens. O risco m ais elevado ocorre em pacientes com episódios anteriores de taq u iarritm ia ventricular sustentada, antecedentes fam iliares de m orte súbita ou, nos casos com m utações, com um a m utação genética associa­

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r CAPÍTULO

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Doenças do Pericárdio Eugene Braunwald ■ FUNÇÕES NORMAIS DO PERICÁRDIO O pericárdio n orm al é um saco de duas cam adas; o p ericárdio vis­ ceral consiste em m em brana serosa, separada do pericárdio parietal fibroso p o r pequena quantidade (15 a 50 mL) de líquido, um ultrafiltrado plasmático. Ao exercer um a força de restrição, o pericárdio n o rm al im pede a dilatação súbita das câm aras cardíacas, especial­ m ente o átrio e ventrículo direitos, d urante o exercício e na presen ­ ça de hipervolem ia. Ele tam bém m antém a posição anatôm ica do coração, atenua o atrito entre o coração e as estru tu ras adjacentes, im pede o deslocam ento do coração e a torção dos grandes vasos, bem com o provavelm ente dificulta a dissem inação das infecções provenientes dos pulm ões e das cavidades pleurais para o coração. Todavia, a com pleta ausência do pericárdio, congênita ou causada po r cirurgia, não causa doença clínica óbvia. Nos pacientes com d e ­ feitos parciais do pericárdio esquerdo, a a rtéria pu lm o n ar principal e o átrio esquerdo p odem abaular pelo defeito; em casos m uito raros, a herniação e o subsequente estrangulam ento do átrio esquerdo p o ­ dem causar m orte súbita.

PERICARDITE AGUDA Inegavelmente, a patologia m ais com um que envolve o pericárdio, a pericardite aguda pode ser classificada segundo o quadro clínico e a etiologia (Q uadro 239.1). Existem quatro características diagnosticas principais: 1. A d o r torácica é um sintom a im portante, m as não invariável, em diversas form as de pericardite aguda (Cap. 12); em geral, está presente nos tipos infecciosos agudos e em algum as pericardites presum ivelm ente relacionadas com hipersensibilidade ou autoim unidade. A dor m uitas vezes não ocorre nas pericardites de evolução lenta, com o a tuberculosa, pós-irradiação, neoplásica e urêm ica. A dor da pericardite aguda com frequência é intensa, tem localização retrosternal e precordial esquerda, sendo referida para o pescoço, braços ou om bro esquerdo. Em m uitos casos, a dor é pleurítica em conseqüência da inflam ação pleural associada (isto é, bem localizada e agravada pela inspi­ ração e tosse), m as às vezes é contínua e constritiva, com irra ­ diação para um dos ou am bos os braços e assem elha-se à dor da isquem ia m iocárdica; p o r isso, a pericardite é confundida com um ente com o infarto agudo do m iocárdio (IAM). Em ge­ ral, a dor pericárdica é aliviada pela posição sentada e inclinada para a frente, e agravada pelo decúbito dorsal. A diferenciação entre,IAM e pericardite aguda torna-se m ais difícil quando, na pericardite aguda, há elevações séricas dos m arcadores bioquí­ m icos de lesão m iocárdica, com o a creatinoquinase e tro p o n i­ na, provavelmente porque tam bém ocorre o com prom etim ento do epicárdio no processo inflam atório (epim iocardite) com a conseqüente necrose do m iócito. C ontudo, tais elevações, se ocorrerem , serão bastante m odestas, dada a extensa elevação do segm ento ST no eletrocardiogram a na pericardite. Tal dis­ sociação é útil na diferenciação entre estes distúrbios. 2. Um ruído de atrito pericárdico é audível em cerca de 85% desses pacientes, pode ter até três com ponentes p o r ciclo cardíaco e é agudo, sendo descrito com o áspero ou rangente (Cap. 227); em alguns casos, o atrito pericárdico poderá ser detectado quando o diafragm a do estetoscópio for apertado firm em ente contra a parede torácica na borda esternal inferior esquerda. É audí­ vel m ais com um ente na expiração final com o paciente ereto

e inclinado para a frente. O ruído m uitas vezes é inconstante, e o som , sem elhante ao roçar de couro de vaivém alto, pode desaparecer em algum as horas, possivelm ente reaparecendo no dia seguinte. U m ru íd o pericárdico é audível em todo o ciclo respiratório, ao passo que o ruído pleural desaparece quando se prende a respiração. 3. O eletrocardiogram a (ECG) na pericardite aguda sem d e rra ­ m e volum oso geralm ente m ostra alterações secundárias à in ­ flam ação subepicárdica aguda (Fig. 239.1). Desenvolve-se em quatro estágios. No estágio 1, há a elevação generalizada dos segm entos ST, geralm ente com concavidade voltada para cima, envolvendo duas ou três derivações básicas dos m em bros e V2 a V6, com depressões recíprocas apenas em aVR e algum as vezes em V,, assim com o depressão do segm ento PR abaixo do seg­ m ento TP refletindo envolvim ento atrial. Geralm ente, não há alterações significativas nos complexos QRS. No estágio 2, após vários dias, os segm entos ST retornam ao norm al, e apenas nes­ te m om ento, ou até m ais tarde, as ondas T tornam -se invertidas (estágio 3). Finalm ente, sem anas ou m eses após o início de p e­ ricardite aguda, o ECG retorna ao norm al no estágio 4. Por o u­ tro lado, no IAM as elevações de ST são convexas, e a depressão recíproca (im agem em espelho) costum a ser m ais m arcante; ocorrem alterações do QRS, principalm ente pelo aparecim ento de ondas Q, além de entalhe e redução da am plitude das ondas R, e as inversões das ondas T geralm ente são detectadas algu­ mas horas antes que os segm entos ST se tornem isoelétricos. Os ECG seqüenciais ajudam a diferenciar entre pericardite aguda e IAM. No últim o, os segm entos ST elevados voltam ao norm al em algum as horas (Caps. 244 e 245). A repolarização precoce é um a variante norm al, podendo ser associada à elevação generalizada do segm ento ST, m ais m arcante nas derivações precordiais esquerdas. E ntretanto, nesta situação as ondas T geralm ente são elevadas, e a razão ST/T é < 0,25; de m aneira im portante, tal razão é m ais alta na pericardite aguda. 4. O derram e pericárdico geralm ente está associado à dor e/ou às alterações eletrocardiográficas m encionadas anteriorm ente, além do alargam ento da silhueta cardíaca. O derram e pericár­ dico adquire im portância clínica especial quando se desenvolve em um intervalo relativam ente curto, pois pode causar tam p o ­ nam ento cardíaco (ver adiante). A diferenciação da cardiom egalia pode ser difícil ao exame físico, porém as bulhas cardíacas podem ficar m ais abafadas no derram e pericárdico. O ruído de atrito pode desaparecer, e o ictus cordis pode sum ir, m as às ve­ zes continua palpável, em bora m ediai à borda esquerda da m acicez cardíaca. A base do p ulm ão esquerdo pode ser com prim i­ da pelo líquido pericárdico, gerando o sinal de E w a rt , um a área de m acicez e aum ento do frêm ito (e egofonia) sob o ângulo da escápula esquerda. A radiografia de tórax pode m ostrar confi­ guração “em m oringa” da silhueta cardíaca (Fig. 239.2), m as pode ser norm al.

Diagnóstico A ecocardiografia (Cap. 229) é a técnica radiológica m ais am plam en­ te usada, pois é sensível, específico, sim ples e não invasivo; pode ser realizado à beira do leito e identificar o tam ponam ento cardíaco as­ sociado (ver adiante) (Fig. 239.3). A presença de líquido pericárdi­ co é dem onstrada pela ecocardiografia transtorácica bidim ensional com o um espaço relativam ente anecoico entre o pericárdio posterior e o epicárdio ventricular esquerdo nos pacientes com derram es p e ­ quenos, bem com o um espaço entre o ventrículo direito anterior e o pericárdio parietal logo abaixo da parede torácica anterior naqueles com derram es m aiores. Nesse últim o grupo, o coração pode flutuar livrem ente dentro do saco pericárdico. N os casos graves, a extensão de tal m ovim ento se alterna, p o d e n d o estar associada à alternância elétrica. A ecocardiografia perm ite localizar e estim ar o volum e do líquido pericárdico.

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i

QUADRO 239.1

Classificação da pericardite

Classificação clínica !. Pericardite aguda (< 6 semanas)

O diagnóstico de derram e ou espessam ento pericárdico pode ser confirm ado pela tom ografia com putadorizada (TC) ou ressonância m agnética (RM) (Fig. 239.4). Estas técnicas p odem ser superiores a ecocardiografia na detecção dos derram es pericárdicos loculados, es­ pessam ento pericárdico e presença de m assas pericárdicas.

A. Fibrinosa B. Efusiva (serosa ou sanguínea) II. Pericardite subaguda (6 semanas a 6 meses) A. Efusivo-constritiva B Constritiva III. Pericardite crônica (< 6 meses) A. Constritiva B Efusiva C. Adesiva (não constritiva)

Classificação etiológica I. Pericardite infecciosa A. Viral (vírus coxsackie A e B, vírus Echo. vírus da caxumba, adenovírus, hepatite, HIV) B Piogênica (pneumococos, estreptococos, estafilococos, Neisseria, Legionella)

Doenças do Sistema Cardiovascular

C. Tuberculose D Fúngica (histoplasmose, coccidioidom icose, Candida, blastomicose) E Outras infecções (sifilítica, protozoária, parasitária) II. Pericardite não infecciosa A. Infarto agudo do m iocárdio B. Uremia C. Neoplasia 1. Tumores prim ários (benignos ou m alignos, m esotelioma) 2. Tumores m etastáticos no pericárdio (cânceres de pulm ão e mama, linfoma, leucemia) D Mixedema E Colesterol F. Quilopericárdio G. Traumatismo 1. Parede torácica penetrante 2. Não penetrante H Dissecção aórtica (com vazamento para o saco pericárdico) I Pós-irradiação J Febre fam iliar do mediterrâneo K. Pericardite fam iliar 1. Nanismo de M ulibrey8 L. Idiopática aguda M Doença de Whipple N. Sarcoidose III. Pericardite presum ivelm ente relacionada com hipersensibilidade ou autoim unidade A. Febre reum ática B Doença vascular do colágeno [lúpus eritem atoso sistêm ico, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, escleroderm ia, febre reum ática aguda, granulom atose com poliangeíte (de Wegener)] C. Induzida por fárm acos (p. ex., procainam ida, hidralazina, fenitoína, isoniazida, minoxidil, anticoagulantes, metilsergida) D. Após lesão cardíaca 1. Após infarto do miocárdio (síndrome de Dressler) 2. Pós-pericardiotom ia 3 Pós-traum ática áSíndrome autossômica recessiva caracterizada por falha no crescimento, hipotonia muscular, hepatomegalia, alterações oculares, aumento dos ventrículos cerebrais, deficiência mental, hi­ pertrofia ventricular e pericardite constritiva crônica.

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■ TAMPONAMENTO CARDÍACO O acúm ulo de líquido no espaço pericárdico, em quantidade sufi­ ciente para causar obstrução grave à entrada do sangue nos ventrícu­ los, causa tam ponam ento cardíaco, com plicação que pode ser fatal se não for diagnosticada e tratad a im ediatam ente. As três causas mais com uns do tam ponam ento são doença neoplásica, pericardite idio­ pática e insuficiência renal. O tam ponam ento tam bém pode resultar de sangram ento dentro do espaço pericárdico, após cirurgias cardía­ cas, traum atism os e tratam en to de pacientes com pericardite aguda com anticoagulantes. As três principais m anifestações do tam p o n am en to ( tría d e de Beck) são a hipotensão, bulhas cardíacas suaves ou ausentes e dis­ tensão venosa jugular com deflexão x proem inente, m as deflexão y ausente. Há lim itação do enchim ento ventricular e redução do débito cardíaco. A quantidade de líquido necessária p ara produzir esse esta­ do crítico pode ser de apenas 200 mL, quando o líquido se acum ula rapidam ente, ou > 2.000 mL nos derram es de aparecim ento lento, quando o pericárdio teve a oportunidade de se distender e adaptar-se ao crescente volume. O tam p o n a m e n to tam bém pode o c o rre r m ais lentam ente, e, nestes casos, as m anifestações clínicas p o d em ser sem elhantes às encontradas na insuficiência cardíaca, com o dispnéia, ortopneia e congestão hepática. É necessário ter alto índice de suspeita para o tam ponam ento cardíaco, pois em m uitos casos nenhum a causa óbvia de doença pericárdica está presente, devendo-se suspeitar de tam po­ nam ento em todo paciente com aum ento não explicado da silhue­ ta cardíaca, hipotensão e elevação da pressão venosa jugular. Pode haver a redução da am plitude dos com plexos QRS e a altern â n cia elétrica das ondas P, QRS ou T devem fortalecer a suspeita de ta m ­ ponam ento cardíaco. O Q u ad ro 239.2 lista as m anifestações que distinguem o tam po­ nam ento cardíaco da pericardite constritiva.

Pulso paradoxal Esse im portante indício de tam ponam ento cardíaco consiste em um declínio inspiratório acim a do n orm al (10 m m H g) na pressão arterial sistólica. Q uando grave, pode ser detectado pela palpação de fraque­ za ou desaparecim ento do pulso arterial du ran te a inspiração, mas em geral é necessário m edir a pressão sistólica com esfigm om anôm etro durante a respiração lenta para detectá-lo. C om o os dois ventrículos c om partilham um revestim ento incom pressível e firm e, isto é, o saco pericárdico, a dilatação inspiratória do ventrículo direito no tam p o n am en to cardíaco com prim e e reduz o volum e ventricular esquerdo; o abaulam ento do septo inter­ ventricular para a esquerda d im inui ainda m ais o espaço da cavidade do ventrículo esquerdo, pois o ventrículo direito aum enta durante a inspiração. Assim, no tam p o n am en to cardíaco o aum ento inspi­ ratório norm al do volum e ventricular direito provoca um a redução recíproca exacerbada do volum e ventricular esquerdo. Além disso, a dificuldade respiratória acentua as flutuações da pressão intratorácica, que exacerba tal m ecanism o. Um infarto ventricular direito (Cap. 245) pode assem elhar-se ao tam p o n am en to cardíaco com h ip o ten ­ são, hipertensão venosa jugular, deflexão y ausente no pulso venoso jugular e às vezes pulso paradoxal. O Q uadro 239.2 m ostra as dife­ renças entre esses dois distúrbios. O pulso paradoxal não ocorre apenas no tam ponam ento car­ díaco, m as tam bém é detectado em 33% dos pacientes com pericardi­ te constritiva (ver adiante). Esse achado físico não é patognom ônico de doença pericárdica, porque pode ser d etectado em alguns casos de choque hipovolêm ico, doenças obstrutivas agudas e crônicas das vias respiratórias, bem com o em bolia pulm onar.

Figura 239.1 A pericardite aguda frequentemente produz elevações difusas do segmento ST (neste caso, nas derivações I, II, aVF e V2 até V6) devido a corrente ventricular da lesão. Observar também o típico desvio do segmento PR (oposto em polaridade ao segmento ST) devido a uma corrente de lesão atrial concomitante.

Diagnóstico C om o o tratam e n to im ediato do tam p o n a m e n to cardíaco pode salvar a vida do paciente, devem -se to m ar m edidas im ediatas para confirm ar o diagnóstico pelo ecocardiogram a (Fig. 239.3). Q u a n ­ do o derram e pericárdico causa tam ponam ento, o D oppler m ostra que as velocidades do fluxo sanguíneo através das valvas tricúspide e pulm onar aum entam m arcadam ente durante a inspiração, ao passo que as velocidades do fluxo na veia p ulm onar bem com o nas valvas m itral e aórtica dim inuem . Com frequência, o diâm etro da cavidade

4 Figura 239.2

Radiograma de tórax de paciente com derrame pericárdico que mostra o típico coração "em moringa” . Também há derrame pleural direito. [De SSKabbani, M LeWinter, em MH Crawfordet al. (eds.): Cardiology. London, Mosby, 2 0 0 1]

ventricular direita fica reduzido, e há m ovim ento p ara dentro (co­ lapso) da parede ventricular direita livre e do átrio direito no final da diástole. O ecocardiogram a transesofágico pode ser necessário para diagnosticar um derram e loculado ou hem orrágico responsável pelo tam ponam ento cardíaco.

TRATAMENTO

Tamponamento cardíaco

Os pacientes com pericardite aguda devem ser exam inados em in­ tervalos freqüentes à procura de derram e; se houver um derram e grande, o paciente deverá ser hospitalizado e pericardiocentese deve ser realizada ou o paciente deve ser m onitorado cuidadosa­ m ente para detectar sinais de tam ponam ento. As pressões arterial e venosa, assim com o a frequência cardíaca deverão ser m onito­ radas ou acom panhadas atentam ente, e o paciente deverá fazer ecocardiografias seqüenciais.

Doenças do Pericárdio

T a m p o n a m en to de b a ixa pressão se refere a um tam ponam ento leve em que a pressão intrapericárdica se m ostra elevada, em seus n í­ veis ligeiram ente subatm osféricos, para +5 a +10 m m H g; em alguns casos, tam bém há hipovolem ia. Em conseqüência, a pressão venosa central se encontra norm al ou apenas um pouco elevada, ao passo que a pressão arterial não se m ostra alterada nem há pulso p a ra d o ­ xal. Esses pacientes são assintom áticos ou se queixam de fraqueza e dispnéia leve. O diagnóstico é facilitado pela ecocardiografia, e as m anifestações clínicas e hem odinâm icas m elhoram depois da pericardiocentese.

Figura 239.3 Ecocardiograma apical das quatro câmaras registrado em um paciente com derrame pericárdico moderado e evidências de comprometimento hemodinâmico. A estrutura é gravada na sístole ventricular precoce, imediatamente após contração atrial. Observar que a parede atrial direita é indentada em direção ao interior e sua curvatura se mostra francamente revertida [seta), implicando pressão intrapericárdica elevada acima da pressão atrial direita. AE, átrio esquerdo; VE, ven­ trículo esquerdo; VD, ventrículo direito. [De WFArmstrong: Echocardiography, em DP Zipes et al. (eds.): Braunwald’s Heart Disease, 7th ed., Philadelphia, Elsevier, 2005.)

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■ FORMAS VIRAL OU IDIOPÁTICA DA PERICARDITE AGUDA

Doenças do Sistema Cardiovascular 1974

Figura 239.4 Derrame pericárdico crônico em uma paciente de 54 anos com a doença de Hodgkin observada em TC com contraste de 64 cama­ das. As setas apontam para o derrame pericárdico (VE, ventrículo esquerdo; VD, ventrículo direito; AD, átrio direito). Devido ao momento do exame em relação à injeção de contraste, apenas o sangue do ventrículo esquerdo é aumentado pelo contraste, por isso a baixa atenuação nas câmaras do lado direito. (DeAchenbach S, Daniel WG: Computed Tomography of the Heart, in P Libby et al (eds); Braunwald’s Heart Disease, 8th ed. Philadelphia, Elsevier, 2008.)

PERICARDIOCENTESE Caso surjam m anifestações clínicas de tam ponam ento, deve-se realizar um a pericardiocentese guiada po r ecocardiografia ou por fluoroscópio com o uso de abordagens apical, parasternal ou, mais com um ente, subxifoidea de im ediato, pois a redução da pressão intrapericárdica elevada pode salvar a vida do paciente. Pode-se ad m inistrar solução salina intravenosa enquanto o paciente é preparado para o procedim ento, porém a pericardiocentese não pode ser retardada. Se possível, a pressão intrapericárdica deve ser m edida antes de o líquido ser retirado, e a cavidade pericárdica deve ser drenada o m ais com pletam ente possível. Um cateter pequeno com vários orifícios pode ser in tro ­ duzido sobre a agulha inserida na cavidade pericárdica e deixado no local para a drenagem do espaço pericárdico, caso o líquido se reacum ule. A drenagem cirúrgica via to racotom ia lim itada (subxifoidea) poderá ser im prescindível no tam ponam ento recor­ rente, quando for preciso rem over derram es loculados e/ou obter tecido p ara estabelecim ento do diagnóstico. O líquido pericárdico obtido de um derram e frequentem ente apresenta as características físicas de um exsudato. O líquido sanguinolento mais com um ente é causado p or neoplasia nos EUA e tuberculose nos países em desenvolvim ento, m as tam bém pode ser encontrado no derram e da febre reum ática aguda, após lesão cardíaca e infarto do m iocárdio, assim com o na pericardite asso­ ciada a insuficiência renal ou diálise. Os derram es pericárdicos transudativos podem ocorrer na insuficiência cardíaca. O líquido pericárdico deve ser analisado para a detecção de eritrócitos e leucócitos, devendo-se obter exames citológicos para a detecção de câncer, exam es m icroscópicos e culturas. A p re ­ sença do DNA do M ycobacterium tuberculosis, determ inada pela reação em cadeia da polim erase (PCR) ou um a atividade elevada de adenosina deam inase (> 30 U/L), sustenta fortem ente o diag­ nóstico de pericardite tuberculosa (Cap. 165).

Em m uitos casos, a pericardite aguda está associada a doenças de origem viral conhecida ou presum ida, sendo supostam ente causada pelo m esm o agente. C om um ente, h á infecção precedente do trato respiratório e o isolam ento viral bem com o os testes sorológicos são negativos. Em alguns casos é possível isolar os vírus Coxsackie A ou B, ou o vírus da in flu en za , o echovírus, os vírus da caxum ba, do herpes simples, da varicela, o adenovírus, o citom egalovírus, o vírus Epstein-B arr ou o H IV no líquido pericárdico e/ou detectar elevações apropriadas dos títulos de anticorpos virais. O derram e pericárdico é um a m anifestação cardíaca com um do HIV; em geral, o derram e é secundário a infecção (m uitas vezes m icobacteriana) ou neoplasia mais com um ente linfom a. Mais frequentem ente, um a causa viral não p ode ser estabelecida; assim, o term o pericardite a guda idiopática é apropriado. A pericar­ dite viral ou idiopática aguda ocorre em todas as idades, porém é m ais com um nos adultos jovens e frequentem ente está associada a derram es pleurais e pneum onite. O início praticam ente sim ultâneo de febre e dor precordial, m uitas vezes 10 a 12 dias após doença su ­ postam ente viral, constitui um dado im portante na diferenciação entre pericardite aguda e IAM, no qual a dor torácica precede a fe­ bre. Os sintom as constitucionais geralm ente são brandos a m o d e ­ rados, e um ruído de a trito pericárdico com frequência é audível. A doença costum a seguir seu curso em alguns dias a 4 sem anas. As alterações do segm ento ST no ECG geralm ente desaparecem depois de 1 sem ana ou m ais, porém as ondas T anorm ais podem persistir por vários anos e gerar confusão nos pacientes sem história inequí­ voca de pericardite. A pleurite e pneum onite com um ente acom panham a pericardite. O acúm ulo de algum líquido pericárdico é com um , e tanto o tam p o ­ nam ento quanto a pericardite constritiva são possíveis complicações. A pericardite recorrente (recidivante) ocorre em cerca de 25% dos pacientes com pericardite idiopática aguda. Em um núm ero m enor, há m últiplas .recorrências.

TRATAMENTO

Pericardite idiopática aguda

Na pericardite idiopática aguda, não há tratam ento específico, m as repouso no leito e agentes anti-inflam atórios, com o o ácido acetilsalicílico (2 a 4 g/dia), podem ser recom endados. Se essas m edidas forem ineficazes, um dos agentes anti-inflam atórios não esteroides (AINEs), com o o ibuprofeno (400 a 600 m g 3x/dia), indom etacina (25-50 m g 3x/dia) ou colchicina (0,6 m g 2x/dia), frequentem ente será eficaz. Os glicocorticoides (p. ex., prednisona, 40 a 80 m g/dia) geralm ente suprim em as m anifestações clí­ nicas da doença aguda, p odendo ser úteis aos pacientes, em que as pericardites p u ru len ta e bacteriana tenham sido excluídas, e nos com pericardite secundária a distúrbios do tecido conectivo e insuficiência renal (ver adiante). Os anticoagulantes devem ser evitados, pois seu uso pode causar sangram ento na cavidade p e ri­ cárdica e tam ponam ento. D epois que o paciente estiver assintom ático e afebril p or cer­ ca de 1 sem ana, a dose de AIN Es p oderá ser reduzida g radual­ m ente. A colchicina pode evitar recorrências - m as, quando estas são num erosas, freqüentes e incapacitantes; continuadas além de 2 anos; e não são controladas p o r glicocorticoides, a pericardiectom ia pode ser necessária para erradicar a doença.

Síndrome pós-lesão cardíaca A pericardite aguda pode desenvolver-se em diversas condições que apresentam um aspecto em com um : lesão prévia do m iocárdio com sangue na cavidade pericárdica. Esta síndrom e pode ocorrer depois de cirurgia cardíaca (síndrom e pós-pericardiotom ia), após trau m a ­ tism o cardíaco fechado ou aberto (Cap. 240), ou depois da p erfu ra­ ção do coração por um cateter. Raram ente, sucede ao IAM.

QUADRO 239.2

Achados que distinguem o tamponamento cardíaco da pericardite constritiva e dos distúrbios clínicos semelhantes Tamponamento

Pericardite constritiva

Miocardiopatia restritiva

IAMVD

Comum

Em geral ausente

Rara

Rara

Deflexão y proeminente

Ausente

Em geral presente

Rara

Rara

Deflexão x proeminente

Presente

Em geral presente

Presente

Rara

Sinal de Kussmaul

Ausente

Presente

Presente

Presente

Terceira bulha cardíaca

Ausente

Ausente

Raro

Pode estar presente

Batida pericárdica

Ausente

Frequentemente presente

Ausente

Ausente

Características Clínicas Pulso paradoxal Veias jugulares

Eletrocardiografia Voltagem baixa ao ECG

Pode estar presente

Pode estar presente

Pode estar presente

Ausente

Alternância elétrica

Pode estar presente

Ausente

Ausente

Ausente

Ecocardiografia Pericárdio espessado

Ausente

Presente

Ausente

Ausente

Calcificação pericárdica

Ausente

Frequentemente presente

Ausente

Ausente

Derrame pericárdico

Presente

Ausente

Ausente

Ausente

Tamanho doVD

Em geral pequeno

Em geral normal

Em geral normal

Aumentado

Espessamento miocárdico

Normal

Normal

Em geral aumentado

Normal

Colapso atrial direito e CDVD

Presente

Ausente

Ausente

Ausente

Aum ento do enchim ento precoce, T velocidade de fluxo mitral

Ausente

Presente

Presente

Pode estar presente

Variação respiratória exagerada na velocidade de fluxo

Presente

Presente

Ausente

Ausente

Ausente

Presente

Ausente

Ausente

Equalização das pressões diastólicas

Em geral presente

Em geral presente

Em geral ausente

Ausente ou presente

A biópsia cardíaca é útil?

Não

Não

Algum as vezes

Não

TC/RM Pericárdio calcificado/espessado Cateterização cardíaca

Nota:\IQ, ventrículo direito; IAMVD, infarto do miocárdio ventricular direito; CDVD, colapso diastólico ventricular direito; ECG, eletrocardiografia. Fonte: De GM Brockington et ai, Cardiol Clin 8:645,1990, com autorização.

O quadro clínico sim ula os das pericardites viral ou idiopática. A principal queixa é a de d or da pericardite aguda, que geralm ente su r­ ge 1 a 4 sem anas depois da lesão cardíaca (1 a 3 dias após IAM), m as às vezes som ente após intervalo de meses. As recidivas são com uns, podendo ocorrer até 2 anos ou m ais depois da lesão. Pericardite, febre com tem peraturas de até 39°C (102,2°F), pleurite e pneum onite são as principais m anifestações, e a doença geralm ente rem ite em 1 ou 2 sem anas. A pericardite pode ser do tipo fibrinoso ou evoluir com o derram e pericárdico, m uitas vezes serossanguinolento, mas que rara­ m ente causa tam ponam ento. Leucocitose, elevação da velocidade de hem ossedim entação e alterações no ECG típicas da pericardite aguda tam bém podem ocorrer. Esta síndrom e provavelm ente resulta de reação de hipersensibi­ lidade ao antígeno, que se origina dos tecidos m iocárdicos e/ou p e ­ ricárdio lesionados. A utoanticorpos m iocárdicos, antissarcolêm icos e antifibrilares circulantes são com uns, m as o seu papel exato no de­ senvolvim ento desta síndrom e não foi definido. As infecções virais tam bém podem desem penhar um a função etiológica, pois os a n ti­ corpos antivirais com um ente se m ostram elevados nos pacientes que apresentam esta síndrom e após cirurgia cardíaca. Em m uitos casos, não é necessário qualquer tratam ento além do ácido acetilsalicílico e outros analgésicos. Q u ando a doença for se­ guida po r um a série de recidivas incapacitantes, o tratam en to com AINEs, colchicina ou glicocorticoide geralm ente será eficaz.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL C om o não há exam es específicos para a p ericardite a gud a id io p á ti­ ca, o diagnóstico é firm ado p o r exclusão. Por essa razão, todos os outros distúrbios que podem estar associados à pericardite fibrinosa aguda devem ser considerados. U m erro diagnóstico com um é con­ fundir a pericardite aguda viral ou idiopática com IAM e vice-versa. Q uando a pericardite fibrinosa aguda está associada ao IAM (Cap. 245), caracteriza-se p or febre, d or e ruído de atrito nos prim eiros 4 dias após a evolução do infarto. As anorm alidades do ECG (com o o aparecim ento de ondas Q, elevações de c u rta duração do segm ento ST com alterações recíprocas (im agem em espelho) e alterações mais precoces das ondas T no IAM) bem com o o grau de elevação das e n ­ zim as m iocárdicas ajudam a distinguir entre pericardite e IAM. A pericardite secundária à sín d ro m e pós-lesão cardíaca pode ser diferenciada da pericardite aguda idiopática basicam ente p or sua evolução ao longo do tem po. Se a pericardite ocorrer alguns dias ou sem anas depois de um IAM ou trau m atism o torácico, perfuração cardíaca ou cirurgia cardíaca, poderá ser concluído que os dois estão relacionados. É im portante distinguir entre a pericardite decorrente de doenças vasculares do colágeno e a pericardite aguda idiopática. O distúrbio mais im portante desse diagnóstico diferencial é a pericardite causa­ da pelo lúpus eritem atoso sistêm ico (LES; Cap. 319) ou lúpus in d u ­ zido p or fárm acos (procainam ida ou hidralazina). Q uando a peri-

1975

Doenças do Sistema Cardiovascular

cardite ocorre sem distúrbio subjacente evidente, o diagnóstico de LES pode ser sugerido por um a elevação nos títulos dos anticorpos antinucleares. A pericardite aguda é um a com plicação eventual da a rtrite reum atoide, escleroderm ia e polia rterite nodosa, havendo ge­ ralm ente outras evidências destas doenças. Os derram es pericárdicos assintom áticos tam bém são com uns em tais distúrbios. A pericardite da feb re reum ática aguda geralm ente está associada às evidências de pancardite grave e a sopros cardíacos (Cap. 322). A pericardite piogênica (p u ru le n ta ) costum a originar-se de ciru r­ gias cardiotorácicas, p o r extensão de infecção dos pulm ões ou cavi­ dades pleurais, de ruptura do esôfago dentro do saco pericárdico ou de ru p tu ra de abscesso anelar em pacientes com endocardite infec­ ciosa, ou poderá ocorrer se sepse com plicar um a pericardite assépti­ ca. Em geral, há febre, calafrios, septicem ia e evidências de infecção em outros locais, e geralm ente o prognóstico é som brio. O diagnósti­ co é estabelecido p or m eio de exam e do líquido pericárdico. A p e ri­ cardite aguda tam bém pode com plicar as infecções virais, piogênicas, m icobacterianas e fúngicas que ocorrem com infecção pelo HIV. A p erica rd ite da in su ficiên cia renal (C ap. 280) o co rre em até 33% dos pacientes com urem ia crônica (p erica rd ite urê m ica ), se n ­ do tam bém detectada nos pacientes sob diálise crônica com níveis norm ais de ureia e creatinina, q u an d o então é cham ada de p erica r­ d ite associada a diálise. Estas duas form as de pericardite podem ser fíbrinosas e geralm ente estão associadas a d erram e, que po d e ser sanguinolento. U m ru íd o de a trito p ericárdico é com um , m as em geral não há dor, ou ela é branda. O tratam e n to com u ra AINE e a intensificação da diálise costum am ser suficientes. A lguns pacientes apresentam tam ponam ento, precisando ser subm etidos à p e ric ar­ diocentese. Q u an d o a pericardite da insuficiência renal é recidivante ou persistente, deve-se realizar um a janela pericárdica, ou a pericardiectom ia p ode ser necessária. A pericardite d ecorrente de d oenças neoplásicas resulta da ex­ tensão ou invasão do pericárd io p o r tu m o res m etastáticos (m ais com um ente, carcinom as de p u lm ão e m am a, m elanom a m aligno, linfom a e leucem ia); dor, a rritm ia s a triais e ta m p o n a m e n to são com plicações eventuais. O diagnóstico é estabelecido p o r citologia do líquido pericárdico ou biópsia pericárdica. A irradiação do m ed ia stin o para tratar o câncer pode causar p ericardite aguda e/ou pericardite constritiva crônica. As causas in co m u n s da pericardite aguda são sífilis, infecções fúngicas (histoplasm ose, blastom icose, aspergilose e candidíase) bem com o parasitoses (am ebíase, to x o ­ plasm ose, hidatidose e triquinelose).

■ DERRAMES PERICÁRDICOS CRÔNICOS Às vezes, são encontrados em pacientes sem h istória pregressa de pericardite aguda. Podem causar poucos sintom as p e r se, e sua p re ­ sença é detectada pela dem onstração de silhueta cardíaca alargada na radiografia de tórax. A tuberculose é um a causa com um (Cap. 165).

Outras causas O m ixed em a pode ser responsável p or um derram e pericárdico crô­ nico, às vezes m aciço, m as que raram ente (ou nunca) causa tam p o ­ n am ento cardíaco. A silhueta cardíaca m ostra-se acentuadam ente alargada, e o ecocardiogram a distingue cardiom egalia de derram e pericárdico. O diagnóstico de m ixedem a pode ser confirm ado por exames da função tireoidea (Cap. 341). O derram e pericárdico mixedem atoso responde à reposição do horm ônio da tireoide. Neoplasias, lúpus eritem atoso sistêm ico (LES), artrite reum atoi­ de, infecções fúngicas, radioterapia para o tórax, infecções piogêni­ cas e quilopericárdio tam bém p odem causar derram es pericárdicos crônicos, devendo ser considerados e investigados especificam ente nesses pacientes. A aspiração e análise do líquido pericárdico geralm ente são úteis ao diagnóstico. O líquido pericárdico deve ser analisado com o des­ crito anteriorm ente. Um líquido pericárdico francam ente sanguíneo resulta m ais com um ente de neoplasia, tuberculose, insuficiência re­ nal ou lento sangram ento de aneurism a da aorta. A pericardiocentese pode aliviar os derram es volum osos, m as a pericardiectom ia poderá

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ser necessária se houver recidiva. Pode-se realizar instilação in tra ­ pericárdica de agentes esclerosantes ou antineoplásicos para evitar a recidiva do derram e.

PERICARDITE CONSTRITIVA CRÔNICA Este distúrbio ocorre quando a resolução de um a pericardite fibrino­ sa ou serofibrinosa aguda, ou a reabsorção de um derram e pericár­ dico crônico são sucedidas pela obliteração da cavidade pericárdica com a form ação de um tecido de granulação, o qual se contrai gra­ dualm ente e form a um a cicatriz firm e, que pode calcificar-se encar­ cerando o coração e interferindo no enchim ento dos ventrículos. Nos países em desenvolvim ento, onde o distúrbio é prevalente, um a alta porcentagem dos casos tem etiologia tuberculosa, m as isto é incom um atualm ente na A m érica do Norte. A pericardite constritiva crô­ nica tam bém pode suceder pericardite aguda ou recidivante viral ou idiopática, traum atism o com coágulo sanguíneo organizado, cirurgia cardíaca de qualquer tipo, irradiação do m ediastino, infecção p u ru ­ lenta, histoplasm ose, doenças neoplásicas (principalm ente cânceres de m am a e pulm ão, bem com o linfom a), artrite reum atoide, LES e insuficiência renal crônica com urem ia tratad a com diálise crônica. Em m uitos pacientes, a causa da doença pericárdica é indeterm inada e, nestes casos, o evento desencadeante pode ter sido um episódio as­ sintom ático ou esquecido de pericardites agudas viral ou idiopática. A anorm alidade fisiológica básica dos pacientes com pericardite constritiva crônica é a incapacidade de encher os ventrículos devido às lim itações im postas pelo pericárdio rígido e espessado. Na p eri­ cardite constritiva, o enchim ento ventricular não é im pedido durante o início da diástole, m as é reduzido abruptam ente quando o lim ite elástico do pericárdio é atingido, ao passo que no tam ponam ento cardíaco o enchim ento ventricular dim inui durante toda a diástole. Em am bos os distúrbios, o volum e diastólico final ventricular e o v o­ lum e sistólico são reduzidos, e a pressão diastólica final nos dois ven­ trículos bem com o as pressões m édias nos átrios, veias pulm onares e veias sistêmicas encontram -se elevadas a patam ares sem elhantes (isto é, 5 m m H g entre um a e outra). Apesar destas alterações hem odinâ­ micas, a função m iocárdica pode ser norm al ou apenas ligeiram ente deficiente na pericardite constritiva crônica. E ntretanto, o processo fibrótico pode estender-se ao m iocárdio e causar cicatrizes m iocárdi­ cas, e atrofia e congestão venosa podem advir dos efeitos com binados das lesões m iocárdicas e pericárdicas. Na pericardite constritiva, os pulsos das pressões atriais direita e esquerda m ostram um contorno em form a de M, com deflexões x e y proem inentes. A deflexão y , ausente ou reduzida no tam ponam ento cardíaco, é a m ais proem inente na pericardite constritiva; reflete o rápido enchim ento precoce dos ventrículos. A deflexão y é interrom ­ pida por rápida elevação da pressão atrial no início da diástole, quan­ do o enchim ento ven tricu lar fica im pedido pelo pericárdio constritivo. Essas alterações típicas são tran sm itid as às veias jugulares, onde podem ser reconhecidas à inspeção. Na pericardite constritiva, os pulsos de pressão nos dois ventrículos m ostram sinais típicos da “raiz quadrada” d urante a diástole. Tais alterações hem odinâm icas, em bora típicas, não são patognom ônicas da pericardite constritiva, podendo tam bém ser observadas nas m iocardiopatias caracterizadas por restrição do enchim ento ventricular (Cap. 238) (Q uadro 239.2).

■ ACHADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS Fraqueza, fadiga, ganho de peso, aum ento do perím etro abdom inal, desconforto abdom inal, abdom e p rotuberante e edem a são comuns. Com frequência, o paciente parece cronicam ente enferm o, e em ca­ sos avançados há anasarca, p erda da m usculatura esquelética e ca­ quexia. A dispnéia de esforço é com um , e a ortopneia pode ocorrer, em bora não costum e ser grave. A insuficiência aguda do ventrículo esquerdo (edem a agudo do pulm ão) é m uito rara. As veias cervicais m ostram -se distendidas e podem continuar assim m esm o depois do tratam ento intensivo com diuréticos, e a pressão venosa pode não di­ m inuir durante a inspiração (sin a l de K u ssm a u l ). Este sinal é com um na pericardite crônica, m as tam bém po d e o correr na estenose tr i­ cúspide, no infarto ventricular direito e na m iocardiopatia restritiva.

Figura 239.6 RM cardiovascular em um paciente com pericardite cons­ tritiva. À direita, há uma visão de eixo curto basal dos ventrículos mostrando um espessamento do pericárdio que envolve o coração (setas). À esquerda, verifica-se uma visão transaxial, novamente mostrando o espessamento do pericárdio, parti­

inspiração

E xpiração

Padrões de influxo transvalvar com Doppler Espessam ento do pericárdio Veia pu lm o n ar D

iá s t o l e

"V C l e veias h epáticas V istas a p ic a is das q u atro câm aras

Figura 239.5

Esquema com Doppler de pericardite constritiva das altera ções provocadas pela respiração nos influxos mitral e tricúspide. Padrões recíprocos de enchimento ventricular são avaliados no exame de Doppler pulsado da valva mi­ tral (VM) e da valva tricúspide (VT).

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Assim com o a pericardite constritiva crônica, o cor p u lm o n a le (Cap. 234) pode estar associado à hipertensão venosa sistêmica grave, mas a pouca congestão pulm onar; o coração geralm ente não se encontra aum entado, e o pulso paradoxal pode estar presente. E ntretanto, no cor p u lm o n a le a doença p u lm o n ar parenquim atosa avançada geral­ m ente é evidente, e a pressão venosa d im in u i d urante a inspiração, ou seja, o sinal de Kussm aul é negativo. A estenose tricúspide (Cap. 237) tam bém pode sim ular pericardite constritiva crônica; a hepato­ megalia congestiva, esplenom egalia, ascite e distensão venosa podem ser igualm ente proem inentes. E ntretanto, na estenose tricúspide, um sopro característico assim com o o sopro de estenose m itral associada geralm ente estão presentes. C om o a pericardite constritiva é corrigível cirurgicam ente, é im portante diferenciar entre pericardite constritiva crônica e m io ­ cardiopatia restritiva (Cap. 238), que pro d u z anorm alidade fisioló­ gica sem elhante, ou seja, restrição do enchim ento ventricular. Em m uitos pacientes com m iocardiopatia restritiva, a parede ventricular m ostra-se espessada conform e m ostrada no exam e ecocardiográfíco (Q uadro 239.2). As m anifestações que favorecem o diagnóstico de m iocardiopatia restritiva em vez de pericardite constritiva crônica consistem em um ictus cordis bem definido, cardiom egalia e o rto p ­ neia m arcada com episódios de insuficiência v entricular esquerda aguda, hipertrofia ventricular esquerda, ritm o em galope (em vez de batida ou atrito pericárdico), bloqueio de ram o e, em alguns casos, ondas Q anorm ais no ECG. As características ecocardiográficas típi-

Doenças do Pericárdio

A pressão do pulso é norm al ou reduzida. Em 33% dos casos, p o ­ de-se detectar pulso paradoxal (ver anteriorm ente). A hepatom egalia congestiva é m arcante, p o dendo com prom eter a função hepática e causar icterícia; ascite é com um e em geral mais proem inente do que o edem a das regiões inferiores. O ictus cordis fica atenuado e pode retrair-se na sístole (sinal de B roadbent). As bulhas cardíacas podem se m o strar abafadas; m uitas vezes, h á u m a terceira bulha precoce (isto é, um a batida pericárdica, que ocorre no ictus cordis 0,09 a 0,12 s após o fecham ento da valva aórtica) sendo frequentem ente evidente; ocorre com a abrupta cessação do enchim ento ventricular. Um sopro sistólico de regurgitação tricúspide pode estar presente. O E C G frequentem ente exibe baixa voltagem dos com plexos QRS e achatam ento ou inversão difusa das ondas T. C erca de 33% dos pacientes têm fibrilação atrial. O radiogram a de tórax m ostra co­ ração norm al ou um pouco aum entado; a calcificação pericárdica é m ais com um na pericardite tuberculosa. A calcificação pericárdica pode, contudo, ocorrer na ausência de constrição. C onsiderando que os sinais físicos habituais de doença cardíaca (sopros, cardiom egalia) possam ser m ínim os ou ausentes na p e ri­ cardite constritiva crônica, a hepatom egalia e disfunção hepática associadas à icterícia e ascite intratável podem levar ao diagnóstico errôneo de cirrose hepática, o que po d erá ser evitado se as veias do pescoço forem exam inadas cuidadosam ente nos pacientes com ascite e hepatom egalia. D iante de um quadro clínico sugestivo de cirrose hepática, acrescido, porém , de distensão das veias cervicais, deve-se realizar um a cuidadosa pesquisa sobre o espessam ento do pericárdio por meio de exame de im agem (ver Fig. 229.6) que pode revelar esta form a curável ou remediável de cardiopatia. O ecocardiogram a transtorácico m ostra espessam ento pericárdi­ co, dilatação das veias cava inferior e hepáticas, bem com o um a inter­ rupção abrupta do enchim ento ventricular no início da diástole, com função sistólica ventricular norm al e achatam ento da parede poste­ rior do ventrículo esquerdo. Pode-se observar aum ento atrial, espe­ cialm ente em pacientes com fisiologia constritiva de longa duração. O ecocardiogram a com D oppler de velocidade de fluxo dem onstra um padrão típico na velocidade do fluxo transvalvar, com exagerada redução da velocidade do fluxo sanguíneo nas veias pulm onares e valva m itral, bem com o um desvio para a esquerda do septo v e n tri­ cular, seguida de alterações opostas du ran te a expiração. A veloci­ dade do fluxo diastólico entre as veias cavas e o átrio direito, assim como através da valva tricúspide, aum enta de m aneira exacerbada à inspiração e dim inui à expiração (Fig. 239.5). E ntretanto, o ecocar­ diogram a não exclui o diagnóstico de pericardite constritiva defini­ tivam ente. A RM e TC (Fig. 239.6) são m ais precisas do que o eco­ cardiogram a para confirm ar ou excluir a presença de espessam ento pericárdico. Não obstante, o espessam ento e m esm o as calcificações pericárdicas não são sinônim os de pericardite constritiva, porque p o ­ dem ocorrer sem lim itação grave do enchim ento ventricular.

cularmente sobre o coração direito, mas também um derrame pleural (Derr PI). VE, ventrículo esquerdo; VD, ventrículo direito. (De D Pennell: Cardiovascular Magnetic Resonance, em P Libby et al. (eds): Braunwald’s Heart Disease, 8th ed., Philadelphia, Elsevier, 2005.)

1977

cas da pericardite constritiva (ver anteriorm ente) são úteis no diag­ nóstico diferencial na pericardite constritiva crônica (Fig. 239.5). As im agens p or TC (geralm ente com contraste) e RM são essenciais à diferenciação entre m iocardiopatia restritiva e pericardite constritiva crônica. Na prim eira, as paredes ventriculares são hipertróficas, ao passo que nesta o pericárdio m ostra-se espessado e às vezes calcificado. Q uando um paciente apresenta insuficiência cardíaca congestiva progressiva, incapacitante e refratária, m ostrando qualquer um a das m anifestações de cardiopatia constritiva, deve-se obter ecocardio­ grafia com D oppler para registrar os efeitos respiratórios no fluxo transvalvar e um a RM ou TC para confirm ar ou excluir a pericardite constritiva, pois este distúrbio geralm ente é curável.

TRATAMENTO

Pericardite constritiva

Doenças do Sistema Cardiovascular

A ressecção do pericárdio é o único tratam ento definitivo da p e ­ ricardite constritiva e deve ser a m ais com pleta possível. A res­ trição do sódio alim entar e o uso de diuréticos são úteis durante a preparação da cirurgia. A arteriografia coronariana deve ser realizada pré-operatoriam ente em pacientes com m ais de 50 anos de idade para excluir doença da artéria coronariana não suspeita. Os benefícios obtidos com a decorticação cardíaca são geralm ente progressivos ao longo dos meses. O risco dessa cirurgia depende do grau de penetração do m iocárdio pelo processo fibrótico e de calcificação, da gravidade da atrofia m iocárdica, da extensão da deficiência secundária da função hepática e/ou renal, bem com o do estado geral do paciente. A m ortalidade cirúrgica situa-se na faixa de 5 a 10%; os pacientes com doença m ais grave correm m aior risco. Por isso, o tratam ento cirúrgico deve ser realizado, se possível, em um estágio relativam ente precoce da doença.

Pericardite constritiva subaguda com derrame Tal form a de doença pericárdica caracteriza-se pela com binação de derram e tenso no espaço pericárdico e constrição cardíaca pelo p eri­ cárdio espessado. C om partilha várias das m anifestações de um der­ ram e pericárdico crônico com com pressão cardíaca e constrição p e­ ricárdica. Pode ser causada p or tuberculose (ver adiante), episódios m últiplos de pericardite idiopática aguda, radiação, pericardite tra u ­ m ática, insuficiência renal, escleroderm ia e neoplasias. O coração geralm ente m ostra-se aum entado, e um pulso paradoxal e um a defle­ xão x proem inente (sem deflexão y proem inente) estão presentes nos pulsos das pressões atrial e venosa jugular. Após a pericardiocentese, os achados fisiológicos podem m u d ar de tam p o n am en to cardíaco para constrição pericárdica. Além disso, a pressão intrapericárdica e a pressão venosa central podem dim inuir, m as não se norm alizam . O diagnóstico pode ser estabelecido p o r pericardiocentese seguida de biópsia pericárdica. A ampla excisão dos pericárdios visceral e parie­ tal geralm ente é um a terapia eficaz.

Doença pericárdica tuberculosa Esta infecção crônica é um a causa com um do derram e p eri­ cárdico crônico, em bora m enos nos EUA do que na África, Ásia, O riente M édio e outras partes do m undo em desen­ volvim ento, onde a tuberculose ativa é endêm ica (Cap. 165). O q u a­ dro clínico é o de doença sistêm ica crônica em um paciente com d e r­ ram e pericárdico. É im portante considerar este diagnóstico em um paciente com tuberculose conhecida, infectado por HIV e com febre, dor torácica, perda de peso e aum ento da silhueta cardíaca de origem indeterm inada. Se a etiologia do derram e pericárdico crônico co n ­ tinuar obscura, apesar de análise detalhada do líquido pericárdico (ver anteriorm ente), um a biópsia pericárdica, preferencialm ente por toracotom ia lim itada, deverá ser realizada. Se ainda assim faltarem evidências definitivas, m as a am ostra apresentar granulom as com caseificação, será indicada terapia com tuberculostáticos (Cap. 165). Se a am ostra para biópsia apresentar espessam ento do pericár­ dio, deverá ser realizada pericardiectom ia para evitar o desenvolvi­ m ento de constrição. A constrição cardíaca tubercular deve ser tra ­ tada cirurgicam ente enquanto o paciente está recebendo terapia com tuberculostáticos.

•

OUTROS DISTÚRBIOS DO PERICÁRDIO Os cistos pericárdicos aparecem com o deform idades arredondadas ou lobuladas na silhueta cardíaca, m ais com um ente no ângulo cardiofrênico direito. São assintom áticos, e sua principal im portância clínica deve-se à possibilidade de ser confundidos com tum or, aneu­ rism a ventricular ou cardiom egalia maciça. Os tum ores pericárdicos são m ais com um ente secundários a neoplasias m alignas que se o ri­ ginaram do ou invadiram o m ediastino, com o carcinom as de brônquio e m am a, linfom a e m elanom a. O tum or m aligno p rim á rio mais com um é o m esoteliom a. O quadro clínico habitual do tu m o r p e ri­ cárdico m aligno é um derram e pericárdico de evolução insidiosa e m uitas vezes sanguinolento. A exploração cirúrgica é necessária para firm ar o diagnóstico definitivo e ten tar um tratam ento curativo ou, m ais com um ente, paliativo.

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64-detector row cardiac computed tomography. Br J Radiol 83:194,2010

1978

CAPÍTULO

240

Tumores e Lesões Traumáticas no Coração Eric H. Awtry Wilson S. Colucci TUMORES CARDÍACOS ■ TUMORES PRIMÁRIOS

Apresentação clinica Os tum ores cardíacos podem se apresentar com um a am pla varieda­ de de m anifestações cardíacas e não cardíacas. Estas m anifestações dependem de sua localização e tam anho e são m uitas vezes caracte­ rísticas inespecíficas encontradas em cardiopatias m ais com uns, tais como, dor torácica, síncope, insuficiência cardíaca, sopros, arritm ias, distúrbios da condução e derram e pericárdico com ou sem tam pona­ m ento. Além desses, tam bém são encontrados fenôm enos em bólicos e sintom as constitucionais.

Mixoma Os m ixom as são o tipo m ais com um de tu m o r cardíaco prim ário em todas as faixas etárias, sendo responsáveis p o r 33 a 50% dos casos à necropsia e 75% dos tum ores tratados cirurgicam ente. O correm em todas as idades, mais com um ente entre as terceira e sexta décadas de vida, com predileção pelo sexo fem inino. A proxim adam ente 90% dos m ixom as são esporádicos; os dem ais são familiares com transm issão autossôm ica dom inante. A variedade fam iliar com frequência ocorre com o parte de um a síndrom e com plexa (com plexo de C arney) que inclui ( 1 ) m ixom as (cardíaco, cutâneo e/o u m am ário), (2 ) lentigos e/ou nevos pigm entados, e (3) h iperatividade en d ó crin a (doença nodular p rim ária do córtex suprarrenal com ou sem síndrom e de Cushing, tum ores testiculares e/ou adenom as hipofisários com gi­ gantism o ou acrom egalia). D eterm inadas constelações de achados são cham adas de síndrom e NAM E (acrônim o em inglês para nevos, m ixom a atrial, neurofibrom a m ixoide e efélides) ou síndrom e LAMB (acrônim o em inglês p ara lentigos, m ixom a atrial e nevos azuis), ain­ da estas síndrom es provavelm ente sejam subtipos do com plexo de Carney. A base genética desse complexo ainda não foi esclarecida p or completo; entretanto, os pacientes com frequência apresentam m u ta­ ções inativas no gene supressor de tu m o r P R K A R 1 A , que codifica a proteína reguladora tipo I-ot da proteinoquinase A. Ao exame patológico, os m ixom as são estruturas gelatinosas que consistem em células m ixom atosas incrustadas em um estrom a rico em glicoam inoglicanos. Esses tum ores, em sua m aioria, são únicos, estão localizados nos átrios (particularm ente o esquerdo, geralm en­ te com origem no septo interatrial nas proxim idades da fossa oval) e são m uitas vezes pedunculados em u m pedículo fibrovascular. Ao contrário dos tum ores esporádicos, os tum ores sindrôm icos ou fam i­

QUADRO 240.1 cardíacos

Incidência relativa dos tumores primários Número

Porcentagem

199 114

58,0

Mixoma Rabdomioma

20

5,8

Fibroma Hemangioma

20 17

5,8

Do nodo atrioventricular

2,9

De células granulosas

10 4

Lipoma

2

1,2 0,6

Paraganglioma

2

0,6

Hamartoma miocítico

2

0,6

Miocardiopatia histiocitoide

2

0,6

Pseudotumor inflamatório

2

0,6

Outros tumores benignos

4

Malignos

144

1,2 42,0

Sarcoma

137

39,9

Linfoma

7

2,1

I Tipo Benignos

Tumores e Lesões Traumáticas no Coração

Os tum ores prim ários do coração são raros. Cerca de 75% são histologicam ente benignos e a m aioria destes tum ores são m ixom as. Os m alignos representam 25% dos tum ores cardíacos prim ários e quase todos são sarcom as (Q uadro 240.1). Todos os tum ores cardíacos, in ­ dependentem ente do seu tipo patológico, têm potencial para causar com plicações am eaçadoras à vida. A tualm ente m uitos são cirurgica­ m ente curáveis, o que torna im prescindível um diagnóstico precoce.

liares tendem a ocorrer em indivíduos m ais jovens, com frequência são m últiplos, podem estar localizados nos ventrículos e têm m aior probabilidade de recorrência após a ressecção inicial. Os m ixom as com um ente apresentam -se com sinais e sintom as obstrutivos. A apresentação clínica m ais com um sim ula a doença da valva m itral: estenose decorrente de prolapso tum oral no óstio m i­ tral ou insuficiência com o resultado de traum atism o valvar induzido pelo tum or. Os m ixom as ventriculares p o d e m causar obstrução na via de saída do ventrículo sem elhante ao causado p o r estenose su­ baórtica ou subpulm onar. O s sinais e sintom as do m ixom a podem ter instalação súbita ou serem d ependentes do posicionam ento do paciente em razão dos efeitos da gravidade sobre a posição do tum or. A ausculta é possível identificar u m ruído característico de baixa fre­ quência, um “plop tu m o ral”, du ran te a p ro to ou m esodiástole que, acredita-se seja resultado do im pacto do tu m o r contra a valva m itral ou a parede ventricular. Os m ixom as tam bém podem apresentar-se com quadros clínicos de em bolias periférica ou pulm onar, ou com si­ nais e sintom as constitucionais, com o febre, perda de peso, caquexia, m al-estar, artralgias, exantem a, baqueteam ento digital, fenôm eno de Raynaud, hipergam aglobulinem ia, anem ia, policitem ia, leucocitose, velocidade de hem ossedim entação elevada, trom bocitopenia e trom bocitose. Estes fatores são responsáveis pelos freqüentes diagnósticos equivocados que os pacientes com m ixom as recebem de endocardite, doença vascular do colágeno ou de síndrom e paraneoplásica. As ecocardiografias bidim ensionais transtorácica ou transesofágica são úteis para o diagnóstico do m ixom a cardíaco, possibilitando avaliar o tam anho do tu m o r e determ in ar seu local de fixação, ambas considerações im portantes para o planejam ento da excisão cirúrgica (Fig. 240.1). A TC e a RM oferecem inform ações im portantes acer­ ca do tam anho, form a, com posição e características da superfície do tu m o r (Fig. 240.2).

33,2

5,0

Fonte: Modificado a partir de A. Burke, R. Virmani: Atlas o f Tumor Pathology. Tumors o f the Heart and Great Vessels. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology 1996, p. 231; com autorização.

1979

Figura 240.1 Ecocardiograma transtorácico demonstrando a presença de(VE) durante a diástole (painel Bj AD, átrio direito; VD, ventrículo direito. (Cortesia de um grande mixoma atrial. 0 mixoma (Mix) ocupa todo o átrio esquerdo durante a Dr. Michaei Tsang, com autorização.) sístole (painel A) e sofre prolapso através da valva mitral para o ventrículo esquerdo

Doenças do Sistema Cardiovascular

E m b o ra o cateterism o cardíaco e a ang io g rafia a n tig am en te fossem realizados com o ro tin a antes da ressecção tu m o ral, eles n ão são m ais considerados obrigatórios n o s casos em que estejam disponíveis inform ações adequadas obtidas com técnicas não inva­ sivas e nos quais ou tras doenças cardíacas (p. ex., do en ça arterial c oronariana) não forem consideradas prováveis. A lém disso, o ca­ teterism o da câm ara onde o tu m o r se origina traz consigo risco de em bolização tum oral. C o n sid e ran d o que os m ixom as p o d e m ter origem fam iliar, a triag em ecocardiográfica dos p arentes em p r i­ m eiro grau é considerada u m a prática adequada, p a rticu la rm e n te se o paciente for jovem e apresentar tum ores m últiplos ou e v id ên ­ cias de síndrom e m ixom atosa.

Figura 240.2 RM cardíaca demonstrando uma massa redonda (M) dentro do átrio esquerdo (AE). A avaliação patológica no momento da cirurgia revelou tratar-se de uma mixoma atrial. VE, ventrículo esquerdo; AD, átrio direito; VD, ven­ trículo direito

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TRATAMENTO

Mixoma

Está indicada a excisão cirúrgica utilizando circulação extracor­ pórea, independentem ente do tam anho do tu m o r sendo que a ci­ rurgia geralm ente é curativa. Os m ixom as recorrem em 12 a 22% dos casos familiares, m as em apenas 1 a 2 % dos casos esporádicos. A recorrência do tu m o r m ais provavelm ente é devida à presença de lesões m ultifocais nos casos fam iliares e p o r ressecção inade­ quada nos esporádicos.

Outros tumores benignos Os lipom as cardíacos, em bora relativam ente com uns, em geral são achados casuais à necropsia; entretanto, podem crescer atingindo até 15 cm e os pacientes se apresentam com sintom as causados por in ­ terferência m ecânica na função cardíaca, arritm ias ou distúrbios de condução, ou são descobertos a p a rtir de um a alteração da silhueta cardíaca na radiografia de tórax. Os fib ro ela sto m a s papilares são os tum ores m ais com uns das valvas cardíacas. A inda que geralm ente sejam clinicam ente silenciosos, p odem causar disfunção valvar e em ­ bolia distai, tendo com o resultado as ocorrências de ataques isquêmicos transitórios, AVE ou infarto do m iocárdio. Portanto, tais tum ores devem ser subm etidos à ressecção m esm o quando assintom áticos. Os ra b d o m io m a s e os fib r o m a s são os tum ores cardíacos mais c o ­ m uns em lactentes e crianças e geralm ente ocorrem nos ventrículos onde podem p roduzir obstrução m ecânica ao fluxo sanguíneo, com quadro clínico sem elhante àqueles das estenose valvar, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), m iocardiopatia restritiva ou hip ertró fi­ ca ou pericardite constritiva. Os rabdom iom as provavelm ente são crescim entos ham artom atosos; são m últiplos em 90% dos casos; e fortem ente associados à esclerose tuberosa. Esses tum ores tendem a regredir com pleta ou parcialm ente; apenas tum ores que estejam causando obstrução requerem intervenção cirúrgica. Os fibrom as geralm ente são tum ores únicos, com frequência são calcificados e tendem a crescer e causar sintom as obstrutivos devendo, portanto, sofrer ressecção. Os h em a n g io m a s e m esoteliom as costum am ser tu ­ mores pequenos, m ais frequentem ente de localização intram iocárdica, e podem causar distúrbios da condução atrioventricular (AV) e m esm o m orte súbita em razão da sua propensão a se desenvolver na região do nó AV. O utros tum ores benignos que surgem do coração incluem o tera to m a , q u im io d ecto m a , n eu rile m o m a , m iob la sto m a das células granulosas e cistos broncogênicos.

Sarcoma Quase todos os cânceres cardíacos prim ários são sarcom as, que p o ­ dem ser de vários tipos histológicos. Em geral, caracterizam -se p or um a evolução rápida que culm ina com a m orte do paciente em se­ m anas a meses a p artir da apresentação, em conseqüência de co m ­ prom etim ento hem odinâm ico, invasão local ou m etástases distantes. Os sarcom as com um ente envolvem o lado direito do coração e são caracterizados p or um crescim ento rápido, frequentem ente invadem o espaço pericárdico p odendo o b stru ir as câm aras cardíacas ou as veias cavas. Os sarcom as tam bém podem ocorrer no lado esquerdo do coração, podendo ser confundidos com m ixom as.

TRATAMENTO

de origem m aligna. R aram ente a angiografia é necessária, m as é um exame capaz de delinear lesões discretas.

TRATAMENTO

Tumores metastáticos que acometem o coração

A m aioria dos pacientes com m etástase cardíaca apresenta doença m aligna dissem inada; assim, o tratam ento geralm ente é paliativo e dirigido ao tu m o r prim ário. Os derram es pericárdicos m alignos sintom áticos devem ser drenados p or pericardiocentese. A instilação concom itante de um agente esclerosante (p. ex., tetraciclina), talvez retarde ou im peça o reacúm ulo de líquido, E a criação de um a janela pericárdica perm ite a drenagem p ara o espaço pleural.

Sarcoma

No m om ento da apresentação, estes tu m o res com frequência já se dissem inaram dem ais para p e rm itir a excisão cirúrgica. E m ­ bora existam relatos esparsos de alívio com a cirurgia, rad io te­ rapia e/ou quim ioterapia, a experiência geral com os sarcom as cardíacos é ruim . A única exceção parece ser os linfossarcom as cardíacos, que po dem responder a u m a com binação de qu im io ­ terapia e radioterapia.

São bem m ais com uns que os tum ores prim ários, e é provável que sua incidência aum ente à m edida que a expectativa de vida dos pacientes com várias form as de neoplasias m alignas é estendida p or terapias mais eficazes. Em bora as m etástases cardíacas possam ocorrer com qualquer tipo de tum ores, a incidência relativa é especialm ente alta no m elanom a m aligno e, em m enor extensão, leucem ia e linfom a. Em term os absolutos, os locais prim ários m ais com uns de origem das m etástases cardíacas são os carcinom as de m am a e de pulm ão, re­ fletindo a alta incidência daqueles cânceres. As m etástases cardíacas quase sem pre ocorrem no contexto de doença prim ária dissem inada e, na m aioria das vezes, há doença prim ária ou m etastática em outro local da cavidade torácica. E ntretanto, ocasionalm ente a m etástase cardíaca pode ser a apresentação inicial de um tu m o r extratorácico. As m etástases cardíacas ocorrem p o r dissem inação pelas vias hem atogênica ou linfática ou por invasão tum oral direta. G eralm en­ te m anifestam -se com o nódulos pequenos e firm es; tam bém pode haver infiltração difusa, especialm ente com os sarcom as ou as n eo ­ plasias hematológicas. O pericárdio é m ais frequentem ente envolvi­ do, seguido pelo m iocárdico de qualquer câm ara e, raram ente, pelo envolvim ento do endocárdio ou das valvas cardíacas. As m etástases cardíacas são clinicam ente aparentes apenas em cerca de 10% dos casos, geralm ente não são o m otivo da consulta e raram ente são a causa da m orte. Na sua im ensa m aioria ocorrem no contexto de um a neoplasia m aligna anteriorm ente diagnosticada. Q uando sintom áticas, as m etástases cardíacas podem produzir um a variedade de quadros clínicos, incluindo dispnéia, pericardite aguda, tam ponam ento cardíaco, taquiarritm ia ectópica, bloqueio cardíaco e ICC. Assim-com o nos tum ores cardíacos prim ários, a apresentação clínica reflete m ais o local e tam anho do tu m o r do que o seu tipo histológico. M uitos destes sinais e sintom as podem tam bém ser p ro ­ duzidos por m iocardite, pericardite ou m iocardiopatia induzida por radioterapia ou quim ioterapia. Os achados ao eletrocardiogram a (ECG) são inespecíficos. Na radiografia de tórax, a silhueta cardíaca geralm ente é norm al, m as pode estar aum entada ou apresentar um contorno bizarro. A ecocar­ diografia é útil para a identificação de derram e p ericárdico e a visua­ lização das m etástases maiores, ainda que a TC e a cintilografia com gálio ou tálio possam definir a m assa tum oral com m aior exatidão. A RM cardíaca fornece um a im agem com qualidade superior e tem papel central na avaliação diagnostica das m etástases cardíacas e nos tum ores cardíacos em geral. A pericardiocentese possibilita um diag­ nóstico citológico específico nos pacientes com derram e pericárdico

Tumores e Lesões Traumáticas no Coração

■ TUMORES METASTÁTICOS QUE ACOMETEM 0 CORAÇÃO

LESAO CARDÍACA TRAUMATICA U m a lesão cardíaca traum ática pode ser causada p or traum atism os penetrantes ou não penetrantes. As lesões penetrantes na m aioria das vezes resultam de projétil de arm a de fogo ou feridas p o r faca, e o local de entrada geralm ente é evidente. As lesões não penetrantes na m aioria das vezes são causadas d urante acidentes autom obilísticos, seja em razão da desaceleração rápida ou pelo im pacto do tórax con­ tra o volante do autom óvel, p o dendo haver lesão cardíaca significa­ tiva m esm o na ausência de sinais externos de traum atism o torácico. As contusões m iocárdicas são a form a m ais com um de lesão car­ díaca não p enetrante e podem inicialm ente passar despercebidas nos pacientes traum atizados, um a vez que a atenção da equipe fica vol­ tada para as lesões m ais evidentes. Pode haver necrose m iocárdica com o resultado direto do trau m atism o ou com o conseqüência de laceração direta ou trom bose coronarianas. O m iocárdio c o ntundi­ do é patologicam ente sem elhante ao m iocárdio infartado podendo haver associação a arritm ias atriais ou ventriculares, distúrbios da condução, incluindo bloqueios de ram o, ou anorm alidades no ECG que lem bram as observadas no infarto ou n a pericardite. Assim, é im portante considerar a possibilidade de um a contusão com o causa de alterações inexplicáveis no ECG em pacientes que tenham sofri­ do traum atism o. Os níveis séricos da isoenzim a da creatinoquinase (CK) m ostram -se aum entados em cerca de 20% dos pacientes que sofrem de traum atism os fechados, m as tais elevações p o d em ser falsam ente positivas na presença de lesões m aciças de m úsculos es­ queléticos. Nesses casos, os níveis da troponina cardíaca são m ais es­ pecíficos para a identificação de lesão cardíaca. A ecocardiografia é um exame útil para detectar seqüelas estruturais e funcionais da con­ tusão, incluindo anorm alidades na m obilidade da parede, derram e pericárdico, disfunção valvar e ru p tu ra ventricular. A ru p tu ra das valvas cardíacas o u de suas e stru tu ra s de sus­ tentação, n a m aio ria d as vezes das valvas tric ú sp id e ou m itral, leva à in com petência valvar aguda. Esta com plicação geralm ente é identificada pelo surgim ento de u m sopro cardíaco intenso, e pode estar associada à insuficiência cardíaca ra p id a m e n te progressiva, p o d e n d o ser d iag n o stic ad a p o r eco card io g rafia tran sto rá cic a ou transesofágica. A conseqüência m ais grave da lesão cardíaca não penetrante é a ru p tu ra do m iocárdio, que po d e resultar em hem opericárdio e tam ponam ento (ru p tu ra da parede livre) ou ao s h u n t intracardíaco (ruptura do septo ventricular). E m bora ela geralm ente seja fatal, há relatos de que até 40% dos pacientes com ru p tu ra cardíaca tenham sobrevivido tem po suficiente para chegar a um centro especializado em traum atism os. O hem opericárdio tam bém pode resultar da ru p ­ tura traum ática de um vaso pericárdico ou de um a artéria coronária. Além disso, é possível o desenvolvim ento de d erram e pericárdico sem anas ou m esm o m eses após um traum atism o torácico fechado com o um a m anifestação da síndrom e pós-lesão cardíaca, que se asse­ m elha à síndrom e pós-pericardiotom ia (Cap. 239). Lesões torácicas in cru en tas não penetrantes m uitas vezes com aparência inocente podem desencadear fibrilação ventricular m esm o na ausência de sinais evidentes de lesão. Esta síndrom e, conhecida

1981

CO

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com o co m m o tio cordis, ocorre com m aior frequência nos adolescen­ tes durante a prática de esportes (p. ex., beisebol, hóquei e futebol) e provavelm ente é causada pelo im pacto sobre a parede torácica na altura do coração, d urante a fase suscetível da repolarização, im e­ diatam ente antes do pico da onda T. A sobrevivência dependerá da desfibrilação imediata. T raum atism os em ocionais ou fisiológicos súbitos p odem p re ­ cipitar um a m iocardiopatia transitória caracterizada p o r disfunção das porções m édia e apical do ventrículo esquerdo com função hiperdinâm ica da base ventricular. Esta síndrom e, conhecida com o síndrom e de T ako-Tsubo ou sín d ro m e do b a lonam ento apical é m ais com um entre as m ulheres e geralm ente se apresenta com quadro de d o r torácica, elevação do segm ento ST nas derivações anteriores, e aum ento leve das enzim as cardíacas a despeito da ausência de doença arterial coronariana epicárdica significativa. A fisiopatologia desta síndrom e provavelm ente está relacionada com excesso de catecolam inas e, possivelmente, com vasospasm o. O prognóstico é favorável com resolução com pleta e espontânea da disfunção ventricular no espaço de algum as semanas. A ruptura da aorta, geralmente im ediatam ente acima da valva aór­ tica ou na posição do dueto arterioso, é um a conseqüência freqüente nos traum atism os torácicos não penetrantes e é a lesão vascular mais com um nos casos em que há desaceleração. A apresentação clínica é semelhante à da dissecção aórtica (Cap. 248). A pressão arterial e a am ­ plitude do pulso podem estar aum entadas nos m em bros superiores e reduzidas nos mem bros inferiores, e na radiografia de tórax pode haver alargamento do mediastino. Ocasionalmente, a ruptura aórtica é con­ tida pela adventícia aórtica o que resulta em um falso, ou pseudo, aneu­ rism a que talvez seja descoberto m eses ou anos após a lesão inicial. As lesões pen etrantes do coração, produzidas p or projétil de arm a de fogo ou faca, geralm ente resultam em deterioração clínica ráp i­ da e, frequentem ente levam à m orte em razão de h em opericárdio/ tam ponam ento cardíaco ou de hem orragia maciça. C ontudo, m eta­ de destes pacientes sobrevive se forem reanim ados im ediatam ente e atendidos em um centro especializado em traum atism os. O prognós­ tico p ara esses pacientes está relacionado com o m ecanism o da lesão, com sua condição clínica à apresentação e com a câm ara cardíaca especificam ente envolvida. A perfuração cardíaca ou co ronariana iatrogênica pode com plicar a colocação de um cateter intracardíaco intravenoso, de m arca-passo, ou de stents intracoronários e está asso­ ciada a um prognóstico m elhor do que são outras form as de trau m a ­ tism o cardíaco penetrante. Q uando a ru p tu ra de um grande vaso é causada p or um a lesão penetrante, geralm ente há hem otórax e, m enos frequentem ente, h e ­ m opericárdio. A form ação de um hem atom a local pode com prim ir os grandes vasos produzindo sintom as isquêm icos, e podem -se d e ­ senvolver fístulas AV que às vezes resultam em insuficiência cardíaca congestiva de alto débito. Ocasionalm ente, pacientes que sobrevivem a lesões cardíacas p e ­ netrantes apresentam -se com um novo sopro cardíaco ou com ICC

decorrente de insuficiência m itral ou de um s h u n t intracardíaco (isto é, com unicação interatrial ou interventricular, fístula aortopulm onar, ou fístula AV coronariana) não detectados p or ocasião da lesão inicial ou que tenham se desenvolvido posteriorm ente. Portanto, os pacientes vítimas de traum atism o devem ser exam inados cuidadosa­ m ente várias sem anas após o evento. Se houver suspeita de um a com ­ plicação m ecânica, ela poderá ser confirm ada por ecocardiografia ou cateterism o cardíaco.

TRATAMENTO

Lesão cardíaca traumática

O tratam ento de um a contusão m iocárdica não com plicada é sem elhante ao tratam en to clínico para o infarto do m iocárdio, exceto pelo fato da anticoagulação estar c ontraindicada, d e ­ vendo incluir m onitoração para o surgim ento de arritm ias e de com plicações m ecânicas com o ru p tu ra cardíaca (Cap. 245). A insuficiência m iocárdica aguda resultante de um a ruptura valvar traum ática geralm ente requer correção cirúrgica urgente. Deve-se realizar toracotom ia im ediata para a m aioria dos casos com lesão penetrante ou se houver evidências de tam ponam ento car­ díaco e/ou choque in d ependentem ente do tipo de traum atism o. A pericardiocentese pode salvar a vida dos pacientes com tam ­ ponam ento, m as em geral é um a m edida feita apenas para ganhar tem po até que possa ser realizada a terapia cirúrgica definitiva. A hem orragia pericárdica frequentem ente causa constrição (Cap. 239), que deve ser tratada p or decorticação cirúrgica.

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Opin Cardiol 16:195,2001

r SEÇÃO 5

Doenças Vasculares

CAPÍTULO

241

clínicas de doença arterial apesar da existência de aterosclerose ge­ neralizada detectada à necropsia.

■ INÍCIO DA ATEROSCLEROSE

Patogenia, Prevenção e Tratamento da Aterosclerose Peter Libby PATOGENIA

Insuficiência Cardíaca e Cor pulmonale

A aterosclerose continua sendo a principal causa de m orte e incapa­ cidade prem atura nas sociedades desenvolvidas. Além disto, as p re ­ visões atuais estim am que no ano 2020 as doenças cardiovasculares, notadam ente a aterosclerose, tornar-se-ão a principal causa global do total de doenças. Em bora alguns fatores de risco generalizados ou sistêmicos predisponham ao seu aparecim ento, a aterosclerose afeta preferencialm ente várias regiões da circulação e apresenta m anifes­ tações clínicas distintas, que dependem do leito circulatório afetado. A aterosclerose das artérias coronárias geralm ente causa infarto do m iocárdio (IM) (Cap. 245) e angina de peito (Cap. 243). A ateros­ clerose das artérias que irrigam o sistem a nervoso central frequen­ tem ente produz acidentes vasculares encefálicos e isquem ia cerebral transitória (Cap. 370). Na circulação periférica, a aterosclerose causa claudicação interm itente e gangrena, podendo am eaçar a viabilida­ de de um m em bro. O acom etim ento da circulação esplâncnica pode produzir isquem ia m esentérica. A aterosclerose pode afetar os rins diretam ente (p. ex., estenose das artérias renais) ou com o um local com um de doença ateroem bólica (Cap. 248). M esm o diante de um leito arterial específico, as estenoses cau­ sadas p o r aterosclerose tendem a o co rrer de m an e ira focal, em a l­ gum as áreas predispostas. Na circulação coronariana, p o r exem plo, o segm ento proxim al da a rté ria c o ro n ária d e sc en d e n te a n te rio r esquerda m ostra suscetibilidade especial à doença aterosclerótica. De m odo sem elhante, a aterosclerose afeta preferencialm ente os segm entos proxim ais das artérias renais e, na circulação cerebral extracraniana, a bifurcação das carótidas. Na verdade, as lesões ateroscleróticas m uitas vezes se form am nos p ontos de ram ificação das artérias, que represenram regiões de fluxo sanguíneo alterado. N em todas as m anifestações da aterosclerose são d ecorrentes de doença oclusiva estenótica. Por exem plo, a ectasia e o desenvolvim ento da doença aneurism ática são com uns n a a o rta (Cap. 248). Além da estenose focal lim itadora do fluxo, a aterosclerose da ín tim a não obstrutiva tam bém ocorre de m an eira difusa nas artérias acom eti­ das, com o dem onstrado por necropsia e estudos ultra-sonográficos intravasculares. N os seres hum anos, a aterogênese ocorre d u ra n te um perío d o de m uitos anos, em geral m uitas décadas. O crescim ento das placas ateroscleróticas provavelm ente não segue u m p a d rão linear c o n tí­ nuo, m as tem evolução d escontínua com p erío d o s de inatividade relativa intercalados p o r intervalos de evolução rápida. D epois de um p e río d o “silencioso” geralm ente prolo n g ad o , a aterosclerose po d e ser evidenciada clinicam ente. As m anifestações clínicas da aterosclerose po d em ser crônicas , com o a apresentação de angina de peito estável in d u zid a p o r esforço ou claudicação in te rm ite n ­ te previsível e reprodutível. Por o u tro lado, o p rim e iro indício da existência de aterosclerose po d e ser u m evento clínico agudo bem m ais abrupto, com o IM , acidente vascular encefálico ou m orte sú ­ bita cardíaca. O utros indivíduos jam ais apresentam m anifestações

Uma visão integrada dos resultados experim entais em anim ais e dos estudos sobre a aterosclerose h um ana sugere que a “estria g o rduro­ sa” representa a lesão inicial da aterosclerose. Essas lesões incipientes parecem advir m ais frequentem ente de aum entos focais do teor de lipoproteínas em algum as áreas da íntim a. Esse acúm ulo de p a rtí­ culas lipoproteicas pode não resultar sim plesm ente de aum ento da perm eabilidade ou “extravasam ento” do endotélio sobrejacente (Fig. 241.1). A ntes, as lipoproteínas podem acum ular-se na ín tim a das artérias porque se ligam a com ponentes da m atriz extracelular, p ro ­ longando o tem po de perm anência das partículas ricas em lipídios dentro da parede arterial. As lipoproteínas que se acum ulam no es­ paço extracelular da ín tim a arterial m uitas vezes se associam a gli­ cosam inoglicanos da m atriz extracelular arterial, um a interação que pode retardar a saída dessas partículas ricas em lipídios da íntim a. As partículas de lipoproteínas acum uladas no espaço extracelular da íntim a, principalm ente as retidas pela ligação a m acrom oléculas da m atriz, podem sofrer m odificações oxidativas. Evidências conside­ ráveis sugerem um papel patogênico para produtos de lipoproteínas oxidadas na aterogênese. As lipoproteínas seqüestradas dos antioxidantes plasm áticos no espaço extracelular da íntim a tornam -se par­ ticularm ente suscetíveis à m odificação oxidativa, dando origem a hidroxiperóxidos, lisofosfolipídios, oxisteróis e produtos aldeídicos da degradação dos ácidos graxos e fosfolipídios. As alterações das m o ­ léculas apoproteicas podem incluir quebras no arcabouço peptídico e derivação de certos resíduos de am inoácidos. A produção local de ácido hipocloroso pela m ieloperoxidase associada a células inflam a­ tórias dentro da placa p roduz espécies cloradas, com o as m oléculas de clorotirosil. As partículas de lipoproteína de alta densidade (HDL) m odificadas p or cloração m ediada p o r HOC1 funcionam inadequa­ dam ente com o aceptores de colesterol, um achado que liga o estresse oxidativo ao com prom etim ento do transporte inverso do colesterol, que constitui um provável m ecanism o da ação antiaterogênica das HDL (ver adiante). Evidências consideráveis sustentam a presença desses produtos de oxidação nas lesões ateroscleróticas. Um m em ­ bro específico da fam ília das fosfolipases, a fosfolipase associada à lipoproteína A2 (LpPL A2), pode gerar lipídios pró-inflam atórios, in ­ cluindo com ponentes de lipídio oxidado transportando lisofosfatidil colina dos fosfolipídios oxidados encontrados nas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) oxidadas. Um inibidor dessa enzim a está em fase de desenvolvim ento clínico.

Recrutamento de leucócitos O acúm ulo de leucócitos caracteriza a form ação de lesões ateroscle­ róticas incipientes (Fig. 241.1). Assim, desde seu início, a aterogênese envolve elem entos de inflam ação, um processo que hoje fornece um tem a unificador na patogenia desta doença. Os tipos de células in ­ flam atórias geralm ente encontrados no aterom a incipiente são macrófagos derivados de m onócitos e linfócitos. Algum as m oléculas de aderência ou receptores para os leucócitos expressos na superfície da célula endotelial arterial participam do recrutam ento dos leucócitos para o aterom a nascente. Os com ponentes da lipoproteína de baixa densidade m odificada oxidativam ente podem intensificar a expres­ são das m oléculas de aderência dos leucócitos. Esse exem plo ilustra com o o acúm ulo de lipoproteínas na íntim a arterial constitui um m e­ canism o para o recrutam ento dos leucócitos, um evento essencial na form ação da lesão.

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endoteliais a pro d u zir superóxido dism utase, um a enzim a antioxi­ dante. Esses exem plos indicam com o as forças hem odinâm icas p o ­ dem influenciar os eventos celulares responsáveis pelo início da lesão aterosclerótica e explicam potencialm ente a localização preferida das lesões ateroscleróticas em pontos que sofrem distúrbios do estresse de cisalham ento lam inar. U m a vez capturado na superfície das células do endotélio vas­ cular pelos receptores de aderência, os m onócitos e linfócitos pene­ tram na cam ada endotelial e fixam residência na íntim a. Além dos produtos das lipoproteínas m odificadas, as citocinas (m ediadores proteicos da inflam ação) podem regular a expressão das moléculas de aderência im plicadas no recrutam ento dos leucócitos. Por exem ­ plo, interleucina 1 (IL -1 ) ou fator de necrose tum oral a (T N F -a) induzem ou exacerbam a expressão das m oléculas de aderência dos leucócitos nas células endoteliais. C om o os produtos de oxidação da lipoproteína podem in duzir a liberação das citocinas pelas células da parede vascular, esta via pode constituir um elo adicional entre o acúm ulo arterial das lipoproteínas e o recrutam ento dos leucócitos. As citocinas quim ioatraentes, com o a proteína 1 quim ioatraente do m onócito, parecem o rientar a m igração dos leucócitos para dentro da parede arterial.

30 —I m

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Formação das células espumosas

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 241.1 Vista transversal de uma artéria detalhando as etapas no desenvolvimento de um ateroma, da esquerda para a direita. 0 painel supe­ rior mostra um detalhe da área enquadrada abaixo. A monocamada endotelial sobre a íntima entra em contato com o sangue. A hipercolesterolemia promove o acú­ mulo de partículas de LDL (esferas claras) na íntima. As partículas de lipoproteína frequentemente associam-se a componentes da matriz extracelular, notadamente proteoglicanos. 0 seqüestro dentro da íntima separa as lipoproteínas dos antioxidantes plasmáticos e favorece a modificação oxidativa. Estas partículas de lipoproteína modificadas (esferas mais escuras) podem desencadear uma resposta inflamatória local responsável pela sinalização das etapas subsequentes na formação da lesão. A expressão aumentada de várias moléculas de adesão para leucócitos recruta monócitos para o local de uma lesão arterial incipiente. Depois da aderência, alguns leucócitos migram para a íntima. A migração orientada dos leucócitos provavelmente depende de fatores quimioatraentes, como partículas de lipoproteína modificadas e citocinas quimioatraentes representadas pelas esferas menores, como a proteína 1 quimioatraente do macrófago da quimiocina produzida pelas células da parede vascular em resposta a lipoproteínas modificadas. Os leu­ cócitos na estria gordurosa em desenvolvimento podem dividir-se e exibir expressão aumentada dos receptores para lipoproteínas modificadas (receptores de depura­ ção). Estes fagócitos mononucleares ingerem lipídios e tornam-se células espumo­ sas, representadas por um citoplasma preenchido com gotas lipídicas. A medida que a estria gordurosa evolui para uma lesão aterosclerótica mais complicada, células de músculo liso migram da média (parte inferior da linha fina do painel inferioi), através de membrana elástica interna (linha ondulada contínua) e se acumulam na íntima em expansão onde depositam matriz extracelular que forma o volume da lesão avançada (painel inferior, lado direito).

Forças de cisalham ento lam inar, com o as encontradas na m aio­ ria das regiões das artérias norm ais, tam bém podem suprim ir a ex­ pressão das m oléculas de aderência dos leucócitos. Os locais prefe­ renciais para lesões ateroscleróticas (p. ex., pontos de ram ificação) m uitas vezes sofrem perturbações do fluxo. O cisalham ento lam inar pulsátil ordenado do fluxo sanguíneo norm al aum enta a produção de óxido nítrico pelas células endoteliais. Além das suas propriedades vasodilatadoras, essa m olécula pode atuar em concentrações baixas constitutivam ente produzidas pelo endotélio arterial com o um autacoide anti-inflam atório local, p o r exemplo, lim itando a expressão das m oléculas de aderência. A exposição de células endoteliais ao estresse de cisalham ento lam inar aum enta o fator 2 de transcrição Krüppel-like (KLF2) e reduz a expressão de um a p roteína tioredoxina interatuante (Txnip) que inibe a atividade da tioredoxina antioxidante endógena. A KLF2 aum enta a atividade da sintase do óxido nítrico endotelial e níveis reduzidos de Txnip reforçam a função da tioredo­ xina. O estresse de cisalham ento lam inar tam bém estim ula as células

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U m a vez residentes n a íntim a, os fagócitos m ononucleares tra n s ­ form am -se em m acrófagos e to rn am -se células espum osas repletas de lipídios, u m a conversão que depende da captação das partículas lipoproteicas p o r endocitose m ediada p o r receptores. Pode-se supor que o receptor “clássico” da LDL m odula essa captação lipídica; e n ­ tretanto, os seres hu m an o s ou anim ais que não possuem receptores de LDL eficazes devido a alterações genéticas (p. ex., hipercoleste­ rolem ia fam iliar) exibem várias lesões arteriais e xantom as extra- arteriais ricos em células espum osas d erivadas dos m acrófagos. Além disso, o colesterol exógeno suprim e a expressão do receptor de LDL; assim , o nível desse receptor de LDL na superfície celular dim in u i sob condições de excesso de colesterol. O utros receptores que po deriam m ediar o acúm ulo dos lipídios nas células espum osas form am u m grupo crescente de receptores “rem ovedores” dos m a­ crófagos que executam a endocitose preferencial das lipoproteínas m odificadas, assim com o ou tro s receptores de LDL oxidado ou li­ p oproteína de m uito baixa densidade (VLDL). A fixação do m o n ó ­ cito ao endotélio, a m igração para a ín tim a e a m aturação para for­ m ar m acrófagos repletos de lipídios representam , portanto, etapas essenciais na form ação da estria gordurosa, o p recu rso r das placas ateroscleróticas com pletam ente form adas.

■ EVOLUÇÃO E COMPLICAÇÕES DOS ATEROMAS Em bora a estria gordurosa com um ente preceda o desenvolvim ento de um a placa aterosclerótica m ais avançada, nem todas evoluem para form ar aterom as complexos. Ao ingerir lipídios do espaço extracelu­ lar, os fagócitos m ononucleares que sustentam os receptores de d ep u ­ ração podem rem over as lipoproteínas da lesão em desenvolvimento. Alguns m acrófagos repletos de lipídios podem deixar a parede arte ­ rial, exportando o lipídio no processo. O acúm ulo de lipídios, e, p o r­ tanto, a propensão a form ar um aterom a, ocorre se a quantidade de lipídios que entram na parede arterial excede aquela rem ovida pelos fagócitos ou outras vias. A exportação pelos fagócitos pode constituir um a resposta à so­ brecarga local de lipídios na lesão em desenvolvim ento. O utro m eca­ nism o, o transporte reverso de colesterol m ediado p or lipoproteínas de alta densidade, provavelm ente fornece um a via independente para a rem oção de lipídios do aterom a. Esta transferência de colesterol da célula para a partícula HDL envolve m oléculas de superfície celu­ lar especializadas com o os tran sp o rtad o res do conjunto de ligação ao ATP (ABC). A B C A 1 , o gene com m utação na doença de Tangier, um distúrbio caracterizado p or níveis m uito baixos de HDL, transfe­ re colesterol de células p ara partículas de HDL nascentes e ABCG1 para partículas m aduras de HDL. O “tran sp o rte reverso de colesterol” m ediado p or estes transportadores ABC possibilita que o HDL carregado com colesterol distribua-o para os hepatócitos p or meio

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liso. M uitos m icrotrom bos m urais arteriais resolvem -se sem m an i­ festações clínicas p o r um processo de fibrinólise local, reabsorção e reparo endotelial, e ainda podem levar à evolução da lesão p o r m eio da estim ulação destas funções pró-fibróticas das células do m úsculo liso (Fig. 241.2D).

Microvasos A m edida que as lesões ateroscleróticas avançam , plexos a b u n d an ­ tes de m icrovasos desenvolvem -se em conexão com os vasa va so ru m da artéria. Redes m icrovasculares recém -desenvolvidas podem con trib u ir para com plicações da lesão de várias form as. Tais vasos sanguíneos constituem extensa área de superfície para o trânsito dos leucócitos e podem servir com o p orta de entrada e de saída dos leu­ cócitos provenientes do aterom a estabelecido. M icrovasos nas placas tam bém constituem focos de h e m orragia den tro das placas. Assim com o os neovasos da retina diabética, os m icrovasos no aterom a p o ­ dem ser friáveis e propensos à ruptura, b em com o podem produzir hem orragias focais. Esse extravasam ento vascular p o d e provocar trom bose in situ , levando à geração de tro m b in a local, que, p or sua vez, pode ativar as células m usculares lisas e células endoteliais p or m eio de ügação dos receptores ativados p o r protease. As placas ate­ roscleróticas frequentem ente contêm fibrina e hem ossiderina, um a indicação de que os episódios de hem orragia intraplaca contribuem para as complicações da placa. Calcificação A m ed id a que avançam as placas ateroscleróticas tam bém acum ulam cálcio. As proteínas geralm ente encontradas no osso tam bém aparecem nas lesões ateroscleróticas, p o r exem plo, a osteocalcina, a osteopontina e as p roteínas m orfogenéticas ósseas. A m ineralização da placa aterosclerótica recapitula m uitos aspectos da form ação óssea, incluindo a participação reguladora dos fatores de transcrição, com o Runx2

Evolução da placa E m bora os estudos sobre a aterosclerose tenham dedicado m uita atenção à proliferação das células m usculares lisas, com o no caso de macrófagos, as células do m úsculo Uso tam bém podem sofrer apop­ tose na placa aterosclerótica. N a verdade, os aterom as com plexos com frequência apresentam um caráter p redom inantem ente fibroso e ausência de celularidade das lesões m enos avançadas. Esta escassez relativa de células m usculares lisas n o aterom a avançado pode advir do predom ínio dos m ediadores citostáticos, com o TGF-(3 e IFN -7 , (que p odem inibir a proliferação de células de m úsculo liso) e tam ­ bém de apoptose de células m usculares lisas. Algum as das m esm as citocinas pró-inflam atórias que ativam as funções aterogênicas das células da parede vascular tam bém p odem sensibilizar estas células para que elas sofram apoptose. P o rta n to , d u ra n te a evolução da placa atero scleró tica, u m equilíbrio com plexo e n tre e n tra d a e saída de lip o p ro teín as e leu ­ cócitos, proliferação e m o rte celulares, p ro d u ção e rem odelam ento da m atriz extracelular, além da calcificação e neovascularização, con trib u em p ara a form ação da lesão. Sinais m últiplos e não raro com petitivos regulam os diversos eventos celulares. M uitos m ed ia­ dores relacionados a fatores de risco aterogênicos, incluindo aqueles derivados de lipoproteínas, tabagism o e angiotensina II, provocam a p rodução de citocinas p ró -in fla m a tó ria s e alteram o c o m p o rta ­ m en to das células intrínsecas d a parede vascular e leucócitos infiltrantes, responsáveis pela patogenia com plexa dessas lesões. Assim, os avanços na biologia vascular levaram a um a m aior com preensão dos m ecanism os que ligam os fatores de risco à patogenia da ateros­ clerose e suas com plicações.

Patogenia, Prevenção e Tratamento da Aterosclerose

da ligação ao receptor scavenger B 1 ou outros receptores. A célula hepática pode m etabolizar o esterol em ácidos biliares que podem ser excretados. Essa via de exportação das células espum osas do m acrófago para as células periféricas com o os hepatócitos explica parte da ação antiaterogênica das HDL. (As propriedades anti-inflam atórias e antioxidantes tam bém podem contribuir para os efeitos ateroprotetores das HDL.) Assim, os m acrófagos podem desem penhar um papel vital na econom ia dinâm ica do acúm ulo de lipídios na parede arterial durante a aterogênese. A lgum as células espum osas repletas de lipídios d entro da lesão da íntim a em expansão m orrem . Algum as células espum osas podem m o rrer com o resultado de m orte celular program ada, cham ada de apoptose. Esta m orte de fagócitos m ononucleares resulta na form a­ ção do centro rico em lipídios, frequentem ente cham ado de núcleo necrótico, nas placas ateroscleróticas estabelecidas. O s m acrófagos carregados com lipoproteínas m odificadas podem sintetizar citocinas e fatores de crescim ento que podem posteriorm ente sinalizar alguns dos eventos celulares na com plicação da lesão. E m bora o acúm ulo de m acrófagos repletos de lipídios caracterize a estria gordurosa, o desenvolvim ento de tecido fibroso form ado pela m atriz extracelu­ lar tipifica lesão aterosclerótica m ais avançada. A célula do m úsculo liso sintetiza o volum e da m atriz extracelular da lesão aterosclerótica complexa. Inúm eros fatores de crescim ento ou citocinas elaboradas por fagócitos m ononucleares podem estim ular a proliferação e a p ro ­ dução de células do m úsculo liso da m atriz extracelular. As citocinas encontradas na placa, incluindo a IL-1 e o T N F -a , p o d em induzir a produção local de fatores de crescim ento, incluindo form as de fator de crescim ento derivado de plaquetas (PD GF), fatores de crescim en­ to dos fibroblastos, e outros, que podem contribuir para a evolução e com plicação das placas. O utras citocinas, notadam ente interferon 7 (IFN -y ) derivados de células T ativadas dentro das lesões, podem lim itar a síntese de form as intersticiais de colágeno pelas células do m úsculo liso. Estes exem plos ilustram com o a aterogênese envolve um a m istura complexa de m ediadores que determ inará as caracterís­ ticas de certas lesões. A chegada de células de m úsculo liso e sua elaboração da m atriz extracelular provavelm ente estabelecem um a transição im portante, levando a u m a lesão fibrogordurosa no lugar de um sim ples acúm ulo de células espum osas derivadas do m acrófago. Por exemplo, PD GF elaborados p o r plaquetas, m acrófagos e células endoteliais ativadas podem estim ular a m igração de células de m úsculo liso norm alm ente residentes na túnica m édia para a íntim a. Esses fatores de crescim en­ to e citocinas produzidas localm ente podem estim ular a proliferação, na íntim a, de células de m úsculo liso, da m esm a m aneira que aquelas que m igraram da m édia. A transform ação de fator de crescim ento p (TGF-(3), entre outros m ediadores, estim ula a produção de colágeno intersticial pelas células do m úsculo liso. Esses m ediadores podem originar-se não apenas das células vasculares vizinhas ou dos leucóci­ tos (via “parácrina”) m as tam bém , em alguns casos, podem surgir da m esm a célula que responde ao fator (via “autócrina”). Em conjunto, tais alterações das células m usculares lisas, sinalizadas pelos referidos m ediadores que atuam a curta distância, aceleram a transform ação da estria gordurosa em um a lesão m ais fibrosa rica em m atriz extra­ celular e células m usculares lisas. Além dos m ediadores produzidos localm ente, derivados da coa­ gulação sanguínea e trom bose provavelm ente c o ntribuem para a evolução e com plicação dos aterom as. Este envolvim ento justifica o uso do term o a terotrom bose para abranger as ligações insolúveis e n ­ tre aterosclerose e trom bose. A form ação da estria gordurosa começa embaixo de um endotélio m orfologicam ente intacto. E ntretanto, nas estrias gordurosas avançadas, pode haver rupturas m icroscópicas na integridade endotelial. M icrotrom bos ricos em plaquetas form am -se nesses locais de desnudam ento m ínim o do endotélio devido à exposição da m atriz extracelular trom bogênica da m em brana basal subjacente. As plaquetas ativadas liberam num erosos fatores com o o PDGF e TGF-P, que prom ovem a resposta fibrótica. A trom bina não apenas gera fibrina d urante a coagulação, com o tam bém esti­ m ula receptores ativados pela protease que p o d em sinalizar a m i­ gração, proliferação e produção extracelular de m atriz do m úsculo

■ SÍNDROMES CLÍNICAS DE ATEROSCLEROSE As lesões ateroscleróticas são freqüentes nas sociedades ocidentais. A m aioria dos aterom as não causa sintom as, e m uitos jam ais p ro d u ­ zirão m anifestações clínicas. Inúm eros pacientes com aterosclerose difusa m orrem por outras doenças não relacionadas, sem jam ais ter um a única m anifestação significativa de aterosclerose. O que explica essa variabilidade na expressão clínica da doença aterosclerótica?

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Doenças do Sistema Cardiovascular 1986

O rem odelam ento arterial durante a form ação do aterom a (Fig. 241.2 A ) constitui um aspecto da evolução da lesão frequentem ente m enosprezado, m as clinicam ente im portante. D urante as fases in i­ ciais do desenvolvim ento do aterom a, a placa geralm ente cresce para fora em direção oposta ao lúm en vascular. Os vasos afetados pela aterogênese tendem a aum entar de diâm etro, fenôm eno conhecido com o dilatação co m pensatória , um tipo de rem odelam ento vascular. O aterom a em crescim ento não oblitera o lúm en vascular, até que o volum e da placa aterosclerótica passe de cerca de 40% da área ocupa­ da pela lâm ina elástica interna. Assim, d urante grande parte da sua história natural, o aterom a não causa estenose que possa lim itar a perfusão tecidual. As estenoses lim itadoras do fluxo com um ente se form am mais tarde na história da placa. M uitas dessas placas produzem síndrom es estáveis, com o angina de peito (ou angina de peito) provocada pelo esforço ou claudicação interm itente nos m em bros inferiores. Na cir­ culação coronariana e em outros leitos, m esm o a obstrução vascular total causada p or um aterom a nem sem pre provoca infarto. O estí­ m ulo hipóxico dos episódios repetidos de isquem ia geralm ente induz a form ação de vasos colaterais no m iocárdio, a tenuando as conse­ qüências da oclusão aguda de um a artéria coronária epicárdica. Em contrapartida, m uitas lesões que causam síndrom es ateroscleróticas agudas ou instáveis, principalm ente na circulação coronariana, p o ­ dem originar-se de placas ateroscleróticas que não produzem esteno­ se lim itadora do fluxo. Na angiografia convencional, essas lesões p o ­ dem produzir apenas irregularidades lum inais m ínim as e geralm ente não preenchem os critérios angiográficos tradicionais para serem consideradas “significativas”. Os trom bos que surgem dessas esteno­ ses não oclusivas pode explicar a frequência de IM com o a prim eira manifestação da doença arterial coronariana (DAC) (em pelo m enos 33% dos casos) em pacientes que não referem história pregressa de angina de peito, síndrom e geralm ente causada po r estenoses lim ita­ doras do fluxo.

Instabilidade e ruptura da placa Estudos patológicos de necropsias forneceram evidências significa­ tivas acerca do substrato m icroanatôm ico responsável pela “instabi­ lidade” das placas que não causam estenose crítica. Em geral, um a erosão superficial do endotélio ou ru p tu ra ou fissura franca da placa produzem o trom bo que desencadeia os episódios de angina in stá­ vel, ou o trom bo obstrutivo e relativam ente persistente que causa IM (Fig. 241.2 B ). No caso do aterom a da carótida, um a ulceração m ais profunda, propiciando um foco para a form ação de trom bos plaquetários, pode causar ataques cerebrais isquêm icos transitórios. A ru p tu ra da cobertura fibrosa da placa (Fig. 241.2C) perm ite o contato entre os fatores da coagulação no sangue e o fator tecidual altam ente trom bogênico expresso pelas células espum osas derivadas dos macrófagos, presentes no núcleo lipídico da placa. Se o trom bo subsequente for não oclusivo ou transitório, o episódio de ruptura da placa poderá ser assintom ático ou causar sintom as isquêm icos episó­ dicos, com o angina em repouso. Os trom bos oclusivos e persistentes geralm ente causam infarto agudo do m iocárdio, principalm ente na ausência de circulação colateral bem -desenvolvida que supre o te r­ ritório afetado. Os episódios repetidos de ru p tu ra e cicatrização das placas constituem um m ecanism o provável de transição da estria gordurosa para um a lesão fibrosa m ais com plexa (Fig. 241.2D). O processo de cicatrização das artérias, assim com o nas feridas cutâne­ as, envolve o depósito de m atriz extracelular nova e fibrose. N em todos os aterom as m ostram a m esm a propensão à ru p tu ­ ra. Estudos patológicos das lesões incrim inadas em infartos agudos do m iocárdio dem onstraram várias alterações típicas. As placas que causaram trom boses fatais tendem a ter coberturas fibrosas finas, núcleos lipídicos relativam ente grandes e um núm ero grande de m a ­ crófagos. Estudos m orfom étricos dessas lesões m ostraram que, nos locais da ruptura da placa, os m acrófagos e linfócitos T p redom inam e contêm relativam ente poucas células m usculares lisas. As células que se concentram nos locais de ru p tu ra da placa possuem m arca­ dores da ativação inflam atória. Além disso, os pacientes com ate­ rosclerose ativa e síndrom es coronarianas agudas apresentam sinais

Figura 241.2 Ruptura, trombose e cicatrização da placa. A. Remodelamen­ to arterial durante aterogênese. Durante a parte inicial da história de vida de um ateroma, o crescimento frequentemente é para o exterior, preservando o calibre do lúmen. Este fenômeno de "dilatação compensatória" é responsável, em parte, pela tendência da angiocoronaríografia de subestimar o grau de aterosclerose. B. Ruptura da cobertura fibrosa da placa causa trombose. A ruptura física da placa ateroscleró­ tica comumente provoca trombose arterial ao possibilitar que fatores de coagulação sanguínea entrem em contato com o colágeno trombogênico encontrado na matriz extracelular arterial e no fator tecidual produzido pelas células espumosas derivadas do macrófago presente no núcleo lipídico das lesões. Deste modo, locais de ruptura da placa formam o foco para os trombos. A parede arterial normal tem vários meca­ nismos fibrinolíticos ou antitrombóticos que tendem a resistir à trombose e dissolver os coágulos que começam a se form ar in situ. Essas moléculas antitrombóticas ou trombolíticas incluem a trombomodulina, ativadores do plasminogênio tecidual e do tipo uroquinase, proteoglicanos de sulfato de heparina, prostaciclina e óxido nítrico. C. Quando o coágulo sobrepuja os mecanismos fibrinolíticos endógenos, ele pode propagar-se e levar à oclusão arterial, As conseqüências desta oclusão dependem do grau de vasos colaterais existentes. Em um paciente com doença arterial corona­ riana (DAC) oclusiva crônica de múltiplos vasos, os canais colaterais frequentemente já se formaram. Nestas circunstâncias, mesmo uma oclusão arterial total pode não levar a infarto do miocárdio (IM), ou pode produzir um infarto inesperadamente pe­ queno ou sem supradesnivelamento do segmento ST devido ao fluxo colateral. Em um paciente com doença menos avançada e sem lesões estenóticas substanciais para fornecer um estímulo à formação de vasos colaterais, a ruptura súbita da placa e a oclusão arterial comumente produzem infarto com supradesnivelamento do seg­ mento ST. Estes são os tipos de pacientes que podem apresentar infarto do miocár­ dio ou morte súbita como primeira manifestação de aterosclerose coronariana. Em alguns casos, o trombo pode sofrer lise ou organizar-se em um trombo mural sem ocluir o vaso. Estes casos podem ser clinicamente silenciosos. D. A fibrose subse­ quente induzida por trombina e a cicatrização causam uma resposta fibroproliferativa que pode levar a uma lesão mais fibrosa, que pode produzir uma placa excêntrica que causa estenose hemodinamicamente significativa. Assim, um trombo mural não oclusivo, mesmo que clinicamente silencioso ou que cause angina instávei e não infarto, pode provocar uma resposta de cicatrização que pode promover fibrose da lesão e obliteração luminal. Essa seqüência de eventos pode converter um ateroma "vulnerável” com cobertura fibrosa fina que é propensa à ruptura em uma placa fibrosa mais “estável” com cobertura reforçada. A angioplastia de lesões coronaria­ nas instáveis pode ''estabilizar" as lesões por meio de um mecanismo semelhante, produzindo uma ferida seguida de cicatrização.

de inflam ação dissem inada. Por exem plo, as placas ateroscleróticas e m esm o as células endoteliais m icrovasculares nos locais distantes

PREVENÇÃO E TRATAMENTO

QUADRO 241.1 Principais fatores de risco (exceto colesterol LDL) que modificam as metas do LDL Tabagismo Hipertensão (PA > 140/90 mmHg ou sob m edicam ento anti-hipertensivo) Colesterol HDL baixo *[< 1,0 m m ol/L (< 40 mg/dL)] Diabetes melito História fa m ilia r de DAC prem atura DAC em parente de prim eiro grau do sexo masculino < 55 anos de idade DAC em parente de prim eiro grau do sexo fem inino < 65 anos de idade Idade (homens > 45 anos de idade, m ulheres > 55 anos) Fatores de risco ligados ao estilo de vida Obesidade (IMC > 30 kg /m 2) Inatividade física Dieta aterogênica Fatores de risco emergentes Lipoproteína (a) Homocisteína Fatores protrom bóticos Fatores pró-inflam atorios Glicemia de jejum alterada Aterosclerose subclíníca *0 colesterol HDL s 1 ,6 mmol/L (2 60 mg/dL) conta como fator de risco "negativo’1; a sua presen­ ça remove um fator de risco da contagem total. Nota: IMC, índice de massa corporal; PA, pressão arterial; HDL, lipoproteína de alta densidade; LDL, lipoproteína de baixa densidade. Fonte: Modificado do Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treat­ ment Panei III), Executive Summary. (Bethesda, MD: National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, 2001. NIH Publication No. 01-3670.)

■ 0 CONCEITO DE FATORES DE RISCO DA ATEROSCLEROSE O estudo sistem ático dos fatores de risco para aterosclerose surgiu de um a fusão dos resultados experim entais assim com o dos estudos transversais e finalm ente dos longitudinais em seres hum anos. O Fram ingham H eart Study, de observação prospectiva em um a c om u­ nidade, forneceu suporte com rigor científico ao conceito de que a hipercolesterolem ia, a hipertensão e outros fatores de risco estão cor­ relacionados com 0 risco cardiovascular. O utros estudos observacionais sem elhantes realizados em todo o m undo sustentam o conceito de “fatores de risco” para as doenças cardiovasculares. Do p onto de vista prático, os fatores de risco cardiovasculares que surgiram a p a rtir desses estudos se enquadram em duas catego­ rias: os m odificáveis pelo estilo de vida e/ou p or fárm acos e aqueles que não podem ser m odificados, com o idade e sexo. O peso das evi­ dências em favor dos diversos fatores de risco é variável. Por exem ­ plo, a hipercolesterolem ia e a hipertensão arterial certam ente aum en­ tam o risco coronariano, porém a m agnitude das contribuições de outros fatores de risco considerados não tradicionais, com o os níveis de hom ocisteína, níveis de lipoproteína (a) [Lp(a)] e infecção, p erm a­ nece controversa. A lém disso, alguns biom arcadores, que fornecem um a previsão do risco cardiovascular, podem não participar na via causai da doença ou suas complicações. Por exemplo, estudos gené­ ticos recentes sugerem que a proteína C-reativa não m edeia em si a aterogênese, apesar de sua capacidade de prever o risco. O Q u a d ro 241.1 lista os fatores de risco reconhecidos pelo N ational Cholesterol Education Project Adult T reatm ent Panei III (ATP III). As seções adiante analisam alguns desses fatores de risco e as abordagens para sua modificação.

Distúrbios lipídicos As anorm alidades nas lipoproteínas plasm áticas e os distúrbios 110 m etabolism o lipídico classificam -se entre os fatores de risco m ais bem com preendidos e solidam ente estabelecidos para aterosclero-

se. O C apítulo 356 descreve as classes de lipoproteínas e seu m eta­ bolism o em detalhes. As atuais diretrizes do ATP III recom endam a triagem de lipídios em todos os adultos com m ais de 20 anos de idade. Os testes devem incluir o lipidogram a em jejum (colesterol to ­ tal, triglicerídios, colesterol LDL e colesterol HDL), sendo repetidos a cada 5 anos. As d iretrizes do ATP III b u scam a d eq u a r a in te n sid a d e do tratam e n to ao risco do indivíduo. U m a estim ativa quantitativa do risco posiciona o in divíduo em u m entre três estágios terapêuticos (Q u a d ro 241.2). O prim eiro passo na aplicação dessas recom enda­ ções envolve a contagem dos fatores de risco do indivíduo (Q uadro 241.1). Aqueles com m en o s de dois fatores recaem no estágio in ­ ferior de in tensidade do trata m e n to p ro p o sto [m eta de LDL < 4 ,1 m m ol/L (< 160 m g/dL )]. N aqueles com dois ou m ais fatores de ris­ co, o próxim o passo é o cálculo sim ples da estim ativa do risco de doença arterial co ro n arian a (DAC) ao longo de 10 anos (Q uadro 241.2); c o n su ltar h ttp ://w w w .n h lb i.n ih .g o v /g u id e lin e s /c h o le ste r o l/ para obter o algoritm o e baixar o calculador de risco. Aqueles com risco du ran te 10 anos < 20% recaem n o estágio interm ediário [m eta de LDL < 3,4 m m ol/L (< 130 m g/dL )]. Já aqueles com risco calcula­ do de DAC ao longo de 10 anos > 20%, com evidência de ateroscle­ rose estabelecida ou diabetes (atualm ente considerado equivalente do risco de DAC) recaem no g ru p o de tratam e n to intensivo [m eta de LDL < 2,6 m m ol/L (< 100 m g/dL )]. Os m em bros do painel ATP III recentem ente sugeriram < 1 ,8 m m ol/L (< 70 m g/dL ) com o m eta para pacientes com risco m u ito alto e com o m eta opcional para pacientes de alto risco com base em dados recentes de ex perim en­ tos clínicos (Q u ad ro 241.2). A lém do algoritm o de Fram ingham , existem m últiplos calculadores de risco p ara vários países ou re­ giões. Os calculadores de risco que in co rp o ra m a histó ria fam iliar de (DAC) p rem atu ra e u m m arcad o r de inflam ação da proteína C-reativa foram validados p a ra m ulheres e h om ens n o s EUA.

Patogenia, Prevenção e Tratamento da Aterosclerose

da lesão “incrim inada” de um a síndrom e coronariana aguda podem exibir m arcadores de ativação inflam atória. Os m ediadores inflam atórios regulam os processos que co n tro ­ lam a integridade da cobertura fibrosa da placa e, portanto, sua p ro ­ pensão à ruptura. Por exemplo, a citocina IFN -7 derivada das células T, que é encontrada nas placas ateroscleróticas, pode inibir o cresci­ m ento e a síntese do colágeno das células m usculares lisas, com o sa­ lientado anteriorm ente. As citocinas derivadas dos m acrófagos ativa­ dos e células T lesionais podem im pulsionar a p rodução de enzim as proteolíticas capazes de degradar a m atriz extracelular da cobertura fibrosa da placa. Desse m odo, os m ediadores inflam atórios podem prejudicar a síntese do colágeno necessária à m anutenção e reparo da cobertura fibrosa, bem com o desencadear a degradação das m acrom oléculas da m atriz extracelular, processos que enfraquecem a co­ bertura fibrosa da placa e aum entam sua suscetibilidade à ruptura (as denom inadas placas vulneráveis). Ao contrário das placas com estas características de vulnerabilidade, as com m atriz extracelular densa e cobertura fibrosa relativam ente espessa, sem núcleos lipídicos ricos em fator tecidual significativos, parecem resistentes à ruptura, não devendo provocar trom bose. Os aspectos biológicos da placa aterom atosa, além do seu grau de obliteração lum inal, influenciam as m anifestações clínicas da aterosclerose. A m aior com preensão da biologia das placas escla­ rece os diversos m eios pelos quais a aterosclerose pode causar m a ­ nifestações clínicas e fornece os m otivos pelos quais a doença pode perm anecer silenciosa ou estável p or longos períodos, intercalados p o r com plicações agudas em determ in ad o s m om entos. O conheci­ m ento aum entado da aterogênese lança novas luzes sobre os m eca­ nism os que ligam -na aos fatores de risco que discutirem os adiante, indicando as form as pelas quais as intervenções terapêuticas m o ­ dernas podem m elhorar o prognóstico e sugerindo novos alvos p ara futuras intervenções.

1987

lipídico, m as tam bém da m odulação direta da biologia da placa independente da redução dos lipídios. U m a nova classe de m edicam entos h i­ Nível de LDL, m m o l/L (m g/dL) polipem iantes reduz a absorção do colesterol C onsiderar te rapia do intestino delgado proxim al alm ejando um m edicam entosa In icia r MEV M eta Categoria de risco tra n sp o rta d o r de colesterol do enterócito de­ > 1,8 (> 70) < 1,8 (< 70) > 1,8 (> 70) signado com o proteína N iem ann-Pick-like C l Muito alta (NPC1L1). O inibidor de NPC1L1 ezetim iba SCA ou DAC c/DM ou m últiplos fornece um adjunto útil às terapias atuais para FRC atingir as m etas de LDL; contudo, nenhum a > 2 ,6 (> 1 0 0 ) [< 2 ,6 > 2 .6 (> 1 0 0 ) < 2,6 (< 100) Alto evidência clínica conseguiu d em onstrar que o (< 100): considerar [m eta opcional; DAC ou equivalentes de risco de ezetim ibe m elhora os desfechos da DAC. prescrição de fárm aco] < 1,8 (< 70)] DAC (risco de 10 anos > 20%) C om o o m ecanism o pelo qual níveis eleva­ Se LDL < 2 ,6 (< 100) < 1,8 (< 70) dos de LDL que prom ovem aterogênese prova­ > 3 ,4 (à 130) [2,6 a 3,3 Moderadamente alto < 2,6 (< 100) > 3 ,4 (> 1 3 0 ) velm ente envolve um a m odificação oxidativa, (100 a 129): considerar 2 + fatores de risco (risco de 10 vários experim entos testaram a possibilidade prescrição de fárm aco] anos, 10 a 20%) de que um a terapia antioxidante com vitam i­ > 4,1 (>1 6 0 ) < 3 ,4 (< 130) > 3 ,4 (> 1 3 0 ) Moderado na pudesse reduzir os eventos de DAC. Expe­ rim entos clínicos rigorosos e bem controlados 2 + fatores de risco (risco < 10%) falharam em d em onstrar que a terapia antioxi­ > 4 ,9 (>1 9 0 ) < 4 ,1 (< 160) > 4 ,1 (> 1 6 0 ) Mais baixo dante com vitam inas m elhora os desfechos de 0 a 1 fator de risco DAC. Portanto, a base atual de evidências nâo sustenta o uso de vitam inas antioxidantes para Wofa:SCA, síndrome coronariana aguda; DAC, doença arterial coronariana; FRC, fatores de risco coronarianos; DM, diabetes melito; LDL, lipoproteína de baixa densidade. esta indicação. Fonte: Adaptado de S Grundy et a!:. Circulation 110:227,2004. O uso clínico de estratégias farm acológicas eficazes para redução do LDL dim inuiu acentuadam ente os eventos cardiovasculares, m as m esm o sua utilização ideal nos experim entos A prim eira m edida para atingir a m eta de LDL envolve m odifica­ clínicos evita apenas um a m inoria destes pontos finais. Assim, outros ções no estilo de vida (MEV), com o dieta específica e recom endação aspectos do perfil lipídico tornaram -se m etas tentadoras de aborda­ de exercícios segundo as diretrizes. De acordo com os critérios ATP gem da carga residual de doença cardiovascular que persiste apesar III, aqueles com níveis de LDL excedendo a m eta do seu grupo de ris­ da redução agressiva do LDL. N a verdade, n a era “pós-estatina”, m es­ co em > 0,8 m m ol/L (> 30 mg/dL) são candidatos à terapia farm aco­ m o os pacientes com níveis de LDL na m eta ou abaixo dela frequen­ lógica. Nos pacientes com triglicerídios > 2,6 m m ol/L (> 200 m g/dL), tem ente apresentam síndrom es coronarianas agudas. Níveis baixos as recom endações consensuais do ATP III estabelecem um a segunda de HD L representam um p roblem a crescente em pacientes com m eta terapêutica relacionada com o “colesterol não HDL” (isto é, o DAC, tendo em vista o aum eno na prevalência da síndrom e m eta­ colesterol total m enos o colesterol-HD L). Os pontos de corte para a bólica e diabetes. Os níveis sanguíneos de HDL variam inversam ente decisão terapêutica relativa ao colesterol não HD L são 0,8 m m ol/L àqueles dos triglicerídios e o papel ind ep en d en te dos triglicerídios (30 mg/dL) m aiores do que aqueles para o LDL.

QUADRO 241.2 Metas e pontos de corte de colesterol LD L, mudanças terapêuticas no estilo de vida (MEV) e terapia medicamentosa em diferentes categorias de risco

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Existe hoje um corpo crescente de fortes evidências em favor da eficácia do tratam ento agressivo da LDL. O acréscim o de m edicam en­ tos à dieta e as dem ais m edidas não farm acológicas reduzem o risco cardiovascular nos pacientes com aterosclerose coronariana com pro­ vada e tam bém em indivíduos que anteriorm ente não apresentaram episódios de DAC (Fig. 241.3). C om o as diretrizes frequentem ente surgem com algum atraso após as evidências provenientes de novos ensaios clínicos, o m édico pode preferir exercitar seu discernim ento clínico ao tom ar decisões terapêuticas para cada paciente. As terapias hipolipem iantes não parecem exercer seus efeitos benéficos sobre os eventos cardiovasculares p or m eio da “regressão” acentuada das estenoses. Os estudos realizados com m onitoração angiográfica das terapias hipolipem iantes dem onstram que há redução, no m áxim o, m odesta das estenoses das artérias coronárias durante o estudo, apesar de num erosas evidências de redução dos eventos. Es­ ses resultados sugerem que o m ecanism o benéfico da redução dos li­ pídios não requer redução substancial nas estenoses já estabelecidas. Assim, o benefício provavelm ente resulta da “estabilização” das lesões ateroscleróticas sem que haja dim inuição na estenose. Tal estabiliza­ ção das lesões ateroscleróticas e a conseqüente dim inuição dos even­ tos coronarianos podem resultar da saída de lipídios ou representar o resultado de um a influência positiva sobre os aspectos da biologia da aterogênese discutidos anteriorm ente. Além disso, com o as lesões vo­ lum osas tendem a projetar-se p ara fora em vez de para dentro do lú­ m en vascular devido a aum ento com plem entar, a dim inuição dessas placas pode ser inaparente na angiografia. O benefício consistente da redução do LDL p or inibidores de 3-hidroxi-3-m etilgluatril coenzim a A (HM G-CoA) redutase (estatinas) observada em m uitos grupos de risco pode depender não apenas de seus efeitos salutares no perfil

1988

Figura 241.3 A Redução dos lipídios diminui os eventos coronarianos, o que se reflete neste gráfico que mostra a redução dos eventos cardiovasculares maiores como função do nível de lipoproteína de baixa densidade em um compên­ dio de ensaios clínicos com estatinas. (Adaptado de CTT Collaborators, Lancet 366; 1267, 2005.) Foram adicionados os estudos The Management of Elevated Choles­ terol in the Primary Preventíon Group of Adult Japanese (MEGA), Treating to New Targets (TNT) e Incrementai Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL).

Hipertensão (Ver tam b é m o Cap. 247.) D ados de estudos epidem iológicos for­ talecem a relação entre hipertensão arterial e risco aterosclerótico, e evidências extensas de estudos clínicos estabeleceram que 0 tra ­ tam ento farm acológico da hipertensão arterial é capaz de reduzir o risco de acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca e even­ tos de DAC.

Diabetes melito, resistência à insulina e síndrome metabólica (Ver tam bém o Cap. 344.) A m aioria dos pacientes com diabetes m e­ lito m orre de aterosclerose e de suas complicações. O envelhecim ento e a alta frequência de obesidade são as causas subjacentes da atual epidem ia de diabetes m elito tipo 2 . O perfil anorm al das lipoproteí­ nas associado à resistência à insulina, conhecido com o dislipidem ia diabética, é responsável p o r p arte do elevado risco cardiovascular dos pacientes com diabetes tipo 2. E m bora indivíduos diabéticos fre­ quentem ente tenham níveis de colesterol-LDL próxim os da m édia, as partículas de LDL tendem a ser m enores e m ais densas e, portanto, m ais aterogênicas. O utras características da dislipidem ia diabética incluem níveis de HDL baixos e de triglicerídios elevados. A h ip er­ tensão frequentem ente acom panha a obesidade, a resistência à in ­ sulina e a dislipidemia. De fato, as diretrizes do ATP III atualm ente reconhecem este grupo de fatores de risco e estabelece critérios para o diagnóstico da “síndrom e m etabólica” (Q u ad ro 241.3). Apesar das preocupações legítim as sobre a questão de se os com ponentes ag ru ­ pados conferem mais risco do que um com ponente isolado, o concei­ to de síndrom e m etabólica pode ter utilidade clínica. Os objetivos terapêuticos para intervenção nesses pacientes in ­ cluem um direcionam ento nas causas subjacentes, com o a obesidade e a atividade física deficiente, por m eio da instituição das MEV. As diretrizes de consenso do ATP III fornecem explicitam ente um plano passo a passo para a im plem entação das M EV e o tratam ento dos de­ m ais fatores de risco deve acom panhar as MEV. O estabelecim ento de que 0 controle estrito da glicemia reduz o risco das com plicações macrovasculares do diabetes provou ser m uito mais convincente do que seus conhecidos efeitos benéficos sobre as com plicações m icrovasculares, com o retinopatia e doença renal. Com efeito, o controle “estri­ to” da glicemia pode aum entar os eventos adversos em pacientes com diabetes tipo 2, conferindo um a im portância ainda m aior ao controle agressivo de outros aspectos de risco nessa população de pacientes.

QUADRO 241.3 Identificação clínica da síndrome metabólica qualquer um de três fatores de risco I Fator de risco

Nível d e fin id o r

Obesidade a b d om ina f Homens (circunferência da cintura)6

> 1 0 2 cm

Mulheres

> 88 cm

Triglicerídios

> 1 ,7 m m ol/L (> 150 mg/dL)

Colesterol HDL Homens

< 1 m m ol/L (< 40 mg/dL)

Mulheres

< 1,3 m m ol/L (< 50 mg/dL)

Pressão arterial

> 130/> 85 mmHg

Glicemia em jejum

> 6 ,1 m m ol/L (> 110 mg/dL)

a0 sobrepeso e a obesidade são associados a resistência à insulina e síndrome metabólica. Entretanto, a presença de obesidade abdominal é mais altamente correlacionada com os fatores de risco metabólicos do que com um índice de massa corporal (IMC) elevado. Portanto, a simples mensuração da circunferência da cintura é recomendada para identificar 0 componente de IMC da síndrome metabólica. ''Alguns pacientes do sexo masculino podem desenvolver fatores de risco metabólicos múltiplos quando a circunferência da cintura é apenas marginalmente aumentada, por exemplo, 94 a 102 cm. Esses pacientes podem ter uma predisposição genética acentuada para a resistência à insu­ lina. Eles devem beneficiar-se de mudanças no estilo de vida, da mesma forma que os homens com aumentos significativos na circunferência da cintura.

Nesse aspecto, m últiplos ensaios clínicos, incluindo o Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), que abordou especificamente a população diabética, d em onstraram benefícios inequívocos da te­ rapia com inibidor da H M G -C oA -redutase em pacientes diabéticos sobre todas as faixas de níveis de colesterol-LDL (m as não naqueles com doença renal term inal). Tendo em vista o benefício consistente do tratam ento de populações diabéticas com estatinas e os resulta­ dos consequentem ente m uito equivocados com agonistas de PPAR, a postura atual da A m erican D iabetic A ssociation de que as estati­ nas sejam consideradas para pessoas com diabetes com m ais de 40 anos de idade que tenham nível de colesterol total igual ou m aior que 135 parece am plam ente justificado. E ntre os agentes hipoglicêm icos orais, a m etform ina possui a m elhor base de evidências para redução do evento cardiovascular. A população diabética parece se beneficiar particularm ente das estratégias anti-hipertensivas que bloqueiam a ação da angiotensina II. Assim, 0 esquem a anti-hipertensivo para os pacientes com sín ­ drom e m etabólica deve incluir, sem pre que possível, os inibidores da enzim a conversora da angiotensina ou bloqueadores dos receptores da angiotensina. A m aioria desses pacientes requer m ais de u m agen­ te anti-hipertensivo para atingir a m eta recentem ente atualizada da Am erican Diabetes Association de pressão arterial de 130/80 m mHg.

Patogenia, Prevenção e Tratamento da Aterosclerose

com o fator de risco cardiovascular ainda não foi estabelecido. Por estas razões, abordagens para elevar o HDL surgiram com o o próxi­ m o obstáculo proem inente no tratam ento da dislipidem ia. A perda de peso e a atividade física podem elevar o HDL. O ácido nicotínico, particularm ente em com binação com estatinas, pode elevar de m a­ neira intensa o HDL. Alguns dados de experim entos clínicos susten­ tam a eficácia do ácido nicotínico na redução do risco cardiovascular. Entretanto, rubor e p rurido continuam sendo um desafio para a acei­ tação do paciente, m esm o com form as de dosagem m elhoradas do ácido nicotínico. Um a com binação de ácido nicotínico com inibidor do receptor de prostaglandina D, um m ediador do rubor, pode lim i­ tar esse efeito indesejável do ácido nicotínico e, atualm ente, está em fase de ensaios clínicos, porém ainda não recebeu aprovação formal. Os agonistas dos receptores nucleares fornecem ou tra via p o ­ tencial para a elevação dos níveis de HDL. C ontudo, os pacientes tratados com agonistas dos receptores ativados p or proliferador peroxissômico alfa e gama (PPAR a e 7 ) não dem onstraram consistentem ente um a m elhora dos resultados cardiovasculares, e pelo m enos alguns agonistas do PPAR foram associados a um agravam ento dos desfechos cardiovasculares. O utros agentes em fase de desenvolvi­ m ento clínico elevam os níveis de HDL ao inibir a proteína de tran s­ ferência de ésteres de colesteril (CETP). O prim eiro desses agentes a ser subm etido a avaliação clínica em larga escala dem onstrou reações adversas aum entadas, levando à interrupção de seu desenvolvim ento. Estudos clínicos atualm ente em andam ento irão avaliar a eficácia de outros inibidores da CETP que carecem de algum as das ações adver­ sas não desejadas encontradas no prim eiro agente.

Sexo masculino/estado pós-menopausa D écadas de estudos observacionais verificaram que os hom ens têm um risco de doença arterial coronariana m aior que as m ulheres a n ­ tes da m enopausa. E ntretanto, após a m enopausa, o risco se acele­ ra nas m ulheres. Em parte, a aparente proteção contra a DAC nas m ulheres antes da m enopausa deve-se aos seus níveis relativam ente m ais altos de colesterol-H D L em com paração com os dos hom ens. Após a m enopausa, os níveis de HD L caem na m esm a m edida em que 0 risco coronariano se eleva. A terapia com estrogênios baixa 0 colesterol-LDL e au m en ta o HDL, m odificações que devem d im i­ nuir o risco coronariano. M últiplos estudos observacionais e experim entais sugeriram que a terapia com estrogênio reduz o risco coronariano. No entanto, d i­ versos ensaios clínicos não foram capazes de dem onstrar qualquer benefício do estrogênio com ou sem progestina sobre os resultados de DAC. No estudo H eart and Estrogen/Progestin Replacem ent Stu­ dy (HERS), m ulheres na fase da pós-m enopausa sobreviventes de infarto agudo do m iocárdio foram distribuídas aleatoriam ente em

1989

Doenças do Sistema Cardiovascular

dois grupos tratados corr estrogênio/progesterona ou placebo. Este estudo não dem onstrou redução na recorrência de eventos coronaria­ nos no grupo tratado ativamente. Na verdade, ao longo dos 5 anos de duração do referido estudo, percebeu-se um a tendência ao aum ento nos episódios vasculares nas m ulheres tratadas. O acom panham ento am pliado deste estudo de coorte não revelou qualquer benefício no grupo que recebeu tratam ento ativo. O estudo The W om en's Health Initiative (W H I), utilizando um esquem a sem elhante de estrogênio mais progesterona, foi interrom pido devido a um pequeno, mas signi­ ficativo risco de eventos cardiovasculares, acidente vascular encefálico e câncer de mama. O grupo do estrogênio sem progestina da W H I (conduzido em m ulheres sem útero) foi suspenso precocem ente em virtude de um aum ento nos acidentes vasculares encefálicos e falhou em fornecer proteção para o IM ou m orte por DAC durante observa­ ção por um período de 7 anos. O excesso de eventos cardiovasculares nesse estudo pode advir do aum ento de trom boem bolia (Cap. 348). Os médicos devem trabalhar com as suas pacientes para obter infor­ mações que os auxiliem a ponderar o pequeno, mas evidente, risco de DAC do estrogênio ± progesterona versus os benefícios nos sintom as pós-m enopausa e na osteoporose, levando em conta as preferências pessoais. Análises p o st hoc de estudos observacionais sugerem que a terapia com estrogênio em m ulheres m ais jovens que a idade da m enopausa ou mais perto da m enopausa, m ais do que nas m ulheres inscritas no W H I, pode conferir benefício cardiovascular. Assim, o m om ento em relação à m enopausa ou a idade na qual a terapia com estrogênio começa podem influenciar seu equilíbrio risco/benefício. A ausência de eficácia d a tera p ia com estrogênio na redução de risco cardiovascular enfatiza a necessidade de atenção re d o b ra ­ da aos fatores de risco sabidam ente m odificáveis nas m ulheres. Os recentes ensaios clínicos JÚ PIT ER ra n d o m iza ra m m ais de 6.000 m ulheres com m ais de 65 anos de idade sem doença cardiovascular conhecida com níveis de LDL abaixo de 130 m g/dL e pro teín a C-reativa de alta sensibilidade (as) de m ais 2 m g/L p ara um grupo de estatina ou um grupo placebo. As m ulheres tratad as com estatina tiveram um a notável redução dos eventos cardiovasculares, assim com os hom ens. Esse ensaio clínico, que incluiu m ais m ulheres do que qualquer outro estudo precedente sobre estatinas fornece um a forte evidência que sustenta a eficácia desses fárm acos em m ulheres que preenchem esses critérios de entrada.

Coagulação desregulada ou fibrinólise A trom bose causa subsequentem ente as com plicações m ais graves da aterosclerose. A tendência a form ar trom bos e/ou a provocar a lise de coágulos após sua form ação influencia claram ente as m anifestações da aterosclerose. A trom bose provocada pela ruptura de aterom a e a posterior resolução podem prom over o crescim ento de placas. Certas características individuais podem influenciar a trom bose ou a fibri­ nólise e têm recebido atenção com o possíveis fatores de risco co ro ­ narianos. Por exemplo, os níveis de fibrinogênio correlacionam -se com o risco coronariano e fornecem inform ações acerca desse risco independentem ente do lipidogram a. A estabilidade de um trom bo arterial depende do equilíbrio entre os fatores fibrinolíticos, com o a plasm ina, e os inibidores do sistema fibrinolítico, com o o inibidor do ativador do plasm inogênio 1 (IAP1). Os indivíduos com diabetes m elito ou com a síndrom e m etabólica apresentam níveis elevados de PAI-1 no plasm a, o que provavelm ente contribui para o risco aum entado de eventos trom bóticos. A LP(a) (Cap. 356) pode m odular a fibrinólise, e os indivíduos com níveis elevados de LP(a) apresentaram risco aum entado de DAC. O ácido acetilsalicílico reduz os eventos de DAC em vários con­ textos. O Cap. 243 discute a terapia com ácido acetilsalicílico na car­ diopatia isquêmica estável. O Cap. 244 faz um a revisão das recom en­ dações para o tratam ento com ácido acetilsalicílico das síndrom es coronarianas agudas, e o Cap. 370 descreve o papel deste fárm aco na prevenção dos acidentes vasculares encefálicos isquêm icos recor­ rentes. Na prevenção prim ária, os dados das pesquisas m ostram que o tratam ento com doses baixas de ácido acetilsalicílico (81 m g/dia a 325 m g em dias alternados) pode reduzir o risco do prim eiro IM em hom ens. Em bora o recente estudo W om ens H ealth Study (W HS)

1990

tenha m ostrado que o ácido acetilsalicílico (100 m g em dias alter­ nados) reduziu os AVE em 17%, ele não evitou a ocorrência de IM nas m ulheres. As diretrizes da C urrent A m erican H eart Association (AHA) recom endam o uso de dose baixa de ácido acetilsalicílico (75 a 160 m g/dia) para m ulheres com risco cardiovascular alto (> 20% de risco em 10 anos), para hom ens com um risco de DAC > 10% em 10 anos e para todos os pacientes com doença cardiovascular estabeleci­ da que não apresentem contraindicações.

Homocisteína Um volum e expressivo da literatura sugere um a relação entre hiper-hom ocisteinem ia e eventos coronarianos. D iversas m utações nas enzim as envolvidas no acúm ulo da hom ocisteína correlacionam -se com trom bose e, em alguns estudos, com risco coronariano. Estudos prospectivos não dem o n straram claram ente a utilidade da hiper-hom ocisteinem ia na estratificação do risco de DAC. Experim entos clínicos não m ostraram que as intervenções para reduzir os níveis de hom ocisteína d im inuam os eventos de DAC. O enriquecim ento da dieta norte-am ericana com ácido fólico, a fim de reduzir os defeitos do tubo neural, d im inuiu os níveis de hom ocisteína na população geral. A m edição dos níveis de hom ocisteína deve lim itar-se aos in ­ divíduos que apresentam aterosclerose em idade jovem ou em nível desproporcional aos fatores de risco estabelecidos. Os m édicos que sugerem o consum o de suplem entos contendo ácido fólico deveriam considerar que tal conduta pode m ascarar a anem ia perniciosa.

inflamação Evidências clínicas crescentes d e m o n stra m que os m arcadores da inflam ação correlacionam -se com risco coronariano. Por exemplo, níveis plasm áticos de proteína C-reativa, m edidos p o r m étodo de alta sensibilidade (asRCP), predizem o risco de IM prospectivam ente. Os níveis da p roteína C -reativa tam bém estão correlacionados com o prognóstico dos pacientes com síndrom es coronarianas agudas. Ao contrário de diversos outros novos fatores de risco, a proteína C -re­ ativa adiciona inform ações preditivas às obtidas a p a rtir dos fatores de risco estabelecidos, com o aquelas incluídas no escore de Fram in­ gham (Fig. 241.4). E studos de random ização m endeliana recentes não sustentam um papel etiológico da proteína C -reativa na doença cardiovascular. Por conseguinte, a proteína C -reativa atua como biom arcador validado de risco, m as provavelm ente não com o fator con­ tribuinte direto para a patogenia. As elevações nos reagentes de fase aguda, com o o fibrinogênio e a proteína C-reativa, refletem a sobrecarga inflam atória global, e não apenas focos vasculares de inflamação. O tecido adiposo visceral libera citocinas pró-inflam atórias, que estim ulam a produção de proteína C-reativa e podem representar um estím ulo extravascular im portante para a elevação dos m arcadores inflam atórios em indivíduos obesos e com sobrepeso. Na verdade, os níveis de proteína C-reativa aum entam com o índice de massa corporal (IMC), e a redução do peso abaixa os níveis de proteína C-reativa. Os agentes infecciosos tam bém podem

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10-20 5-10 Risco calculado de Fram ingham em 10 anos

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3,0-10,0 1,0-3,0 0,5-1,0

Figura 241.4 0 nível de proteína C reativa contribui para o valor preditivo do escore de Framingham. asRCP, medida de alta sensibilidade da proteína C-reativa. [Adaptada de PMRidkereX al.: Circulation 109:2818,2004.)

G rupo Placebo LD L > 70 LD L < 70 LDL > 70 LDL < 70

m g/dL, m g/dL, m g/dL, m g/dL,

a sP C R asP C R asP C R asP C R

>2 >2 <2 <2

m g/L m g/L m g/L m g/L

N

Taxa

7832 1384 2921 726 2685

1,11 1,11 0,62 0,54 0,38

J

■■

--------- 1■ —

-- ■ -------■ ----------------■ ---------

P < 0,001

plicação. asPCR, medição de alta sensibilidade da proteína C-reativa. (Adaptada de PM Ridker et al.: Lancet 373:1175,2009)

fornecer estímulos inflam atórios relacionados com o risco cardiovas­ cular. Até hoje, os ensaios clínicos random izados que foram realizados não sustentaram o uso de antibióticos para reduzir o risco de DAC. Evidências in trigantes sugerem que a terapia hipolipem iante reduz os eventos coronarianos, em udecendo, em parte, os aspectos inflam atórios da patogenia da aterosclerose. Por exemplo, no ensaio clínico JÚPITER, um a análise pré-especificada m o stro u que os que atingiram níveis m ais baixos de LDL e proteína C-reativa tiveram re­ sultados clínicos mais satisfatórios do que aqueles que só obtiveram um nível m ais baixo do m arcador inflam atório ou da lipoproteína aterogênica (Fig. 241.5). Análises sem elhantes dos estudos de tra ­ tam ento com estatinas em pacientes após síndrom es coronarianas agudas m ostraram o m esm o padrão. O efeito anti-inflam atório das estatinas parece independente da redução de LDL, pois estas duas va­ riáveis correlacionaram -se de m aneira m uito precária em indivíduos isolados em m últiplos experim entos clínicos.

reprodução e m edição padronizada, sua relativa estabilidade nos indi­ víduos ao longo do tem po e, o que é m ais im portante, sua capacidade de am pliar as inform ações sobre o risco extraídas das m edições tradi­ cionais com o os com ponentes do escore de risco de Fram ingham (Fig. 241.4). A obtenção de inform ações sobre u m a história familiar de ate­ rosclerose prem atura nos pais (um indicador sim plesm ente obtido de suscetibilidade genética), juntam ente com o m arcador de inflamação asPCR, possibilita um a reclassificação correta do risco nos indivíduos - particularm ente aqueles cujos escores de Fram ingham os colocam em risco interm ediário. Entretanto, os conselhos atuais recom endam a utilização do teste de proteína C-reativa apenas para indivíduos nes­ se grupo de risco de evento de DAC (risco em 10 anos de 10 a 20%). Os dados disponíveis não sustentam o uso de exames de imagem para a triagem de doença subclínica (p. ex., m edição da espessura da ín tim a/m édia da carótida, calcificação das artérias coronárias e uso de angiocoronariografias com tom ografia com putadorizada). O uso inapropriado dessas m odalidades de im agem pode prom over um alarm e excessivo nos indivíduos assintom áticos e levar à realização de procedim entos diagnósticos e terapêuticos invasivos de valor não com provado. A aplicação generalizada dessas m odalidades de tria ­ gem deve aguardar provas de sua utilidade clínica. O progresso na genética hu m an a m antém prom essa considerável de previsão de risco e de individualização da terapia cardiovascular. M uitos relatos identificaram polim orfism os de nucleotídio único (SNP) em genes candidatos com o previsores de risco cardiovascular. Até hoje, a validação destes m arcadores genéticos de risco e a responsividade ao fárm aco em m últiplas populações têm frequentem ente m ostrado ser decepcionantes. O advento da tecnologia que perm ite triagens am plas do genom a, rápidas e de baixo custo, em contraste com a m aioria dos estudos de SNP, levou à identificação de locais de variação genética que indicam de m odo reproduzível um risco car­ diovascular aum entado (p. ex., crom ossom o 9p21). Os resultados de estudos genéticos devem identificar novos alvos terapêuticos p o ten ­ ciais (p. ex., m utação enzim ática na hipercolesterolem ia autossôm ica dom inante, abreviada p o r P C SK 9 ) e podem levar a testes genéticos que irão ajudar a a p rim orar a avaliação de risco cardiovascular no futuro.

Modificação no estilo de vida A prevenção da aterosclerose constitui um desafio a longo prazo para todos os profissionais de saúde e às políticas de saúde pública. Tanto os profissionais individualm ente quanto as organizações encarrega­ das de garantir a saúde pública devem se esforçar p o r auxiliar os p a ­ cientes a otim izarem seus perfis de fatores de risco m uito antes que a doença aterosclerótica se manifeste. O acúm ulo atual de risco cardio­ vascular na juventude e em d eterm inadas populações m inoritárias apresenta um a preocupação particularm ente incôm oda se observada de um a perspectiva de saúde pública. O plano terapêutico de todos os pacientes atendidos p or clínicos gerais deve incluir m edidas para avaliar e m in im izar seu risco car­ diovascular. Os m édicos devem o rien tar seus pacientes acerca dos riscos do fum o e aconselhá-los sobre as m edidas e recursos necessá­ rios ao abandono deste hábito. De form a sem elhante, devem aconse­ lhar seus pacientes a seguir um a dieta alim entar e a realizar ativida­ des físicas que os auxiliem a m anter seu peso na faixa ideal. Tanto as afirm ações dos N ational Institutes o f H ealth (N IH ) quanto da AHA recom endam pelo m enos 30 m inutos diários de atividade física de m oderada a intensa. A obesidade, sobretudo o padrão m asculino de acúm ulo centrípeto ou visceral de gordura, pode c ontribuir para os elem entos da síndrom e m etabólica (Q uadro 241.3). Os m édicos de­ vem incentivar seus pacientes a se responsabilizarem pessoalm ente pelos com p o rtam en to s relacionados com a m odificação dos seus fatores de risco p ara o desenvolvim ento de doença aterosclerótica prem atura. A conscientização e orientação do paciente po d em eli­ m in ar a necessidade de m edidas farm acológicas que visam a reduzir o risco coronariano.

Questões na avaliação do risco O núm ero crescente de m arcadores do risco coronariano apresenta um desafio para o clínico. Os m arcadores m edidos no sangue p e ri­ férico incluem as frações de LDL, as concentrações de hom ocisteína, Lp(a), fibrinogênio, proteína C -reativa e IAP-1, m ieloperoxidase e fosfolipase A2 associada à lipoproteína, entre m uitos outros. Em geral, tais exames especializados agregam pouco às inform ações disponíveis a p a rtir de um a anam nese e exam e físico m inuciosos, com binados com a m edição das lipoproteínas plasm áticas e da glicemia de jejum . A m edição de alta sensibilidade da proteína C -reativa pode ser um a exceção, tendo em vista o seu valor na predição do risco, facilidade de

Patogenia, Prevenção e Tratamento da Aterosclerose

Figura 241.5 Evidências, com base no estudo JÚPITER, de que tanto a redução das LDL quanto as ações anti-inflamatórias contribuem para o benefício da terapia com estatinas na prevenção primária. Ver o texto para ex-

■ 0 DESAFIO DA IMPLEMENTAÇÃO: MUDANDO 0 COMPORTAMENTO DE MÉDICOS E PACIENTES Apesar do declínio nas taxas de m orte p or doença arterial coronaria­ na ajustadas para a idade, a taxa de m ortalidade cardiovascular m u n ­ dial está aum entando, em virtude do envelhecim ento da população e da redução das doenças contagiosas e aum ento da prevalência dos fatores de risco nos países em desenvolvim ento. C ontinua havendo enorm es desafios quan to à trad u ção da base das evidências atuais em prática. Os m édicos precisam ap ren d er a ajudar os indivíduos a adotar um estilo de vida saudável de um a m aneira culturalm ente apropriada e em pregar seus recursos farm acológicos cada vez mais potentes de m aneira m ais econôm ica e efetiva. Os obstáculos à im ­ plem entação dos dados baseados em evidências na prevenção e no tratam ento da aterosclerose incluem fatores econôm icos, educacio­ nais, conhecim ento dos m édicos e adesão dos pacientes aos esque­ m as recom endados. Os objetivos futuros no tratam ento da ateroscle­ rose devem incluir im plem entação m ais dissem inada das diretrizes baseadas em evidências atuais acerca do controle dos fatores de risco e, quando necessário, da utilização de fárm acos.

1991

r H a m s t e n A, E r ik s s o n P: Identiíying the susceptibility genes for coronary ar­

BIBLIOGRAFIA A l b e r t i KG et al: Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim sta-

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tein cholesterol by statins and reduction in risk of cardiovascular outcomes: An updated meta-analysis. Clin Ther 31:236,2009

CAPÍTULO

242

Síndrome Metabólica Doenças do Sistema Cardiovascular

Robert H. Eckel A síndrom e m etabólica (síndrom e X, síndrom e de resistência à in ­ sulina) consiste em um g ru p o de an o rm alid ad es m etabólicas que conferem aum ento de risco de doença cardiovascular (D CV ) e d ia ­ betes m elito (D M ). Os critérios p ara a sín d ro m e m etabólica têm evoluído desde a definição original feita pela O rganização M undial de Saúde em 1998, refletindo as crescentes evidências e análise clí­ nicas p o r um a variedade de conferências de consenso e o rganiza­ ções profissionais. As principais características da síndrom e m eta ­ bólica incluem obesidade central, h ipertrigliceridem ia, colesterol da lipoproteína de alta densidade (HD L) baixo, hiperglicem ia e h ip er­ tensão (Q u a d ro 242.1).

EPIDEMIOLOGIA A prevalência da síndrom e m etabólica v aria em todo o m undo, refletindo em p arte a idade e etnicidade das p o ­ pulações estudadas e os critérios diagnósticos aplicados.

QUADRO 242.1

tery disease: From hyperbole through doubt to cautious optimism. J Intern Med 263:538, 2008 L ib b y P et al: Inflammation in atherosclerosis: From pathophysiology to prac­

tice. J Am Coll Cardiol 54:2129,2009 M o s c a L et al: Evidence-based guidelines for cardiovascular disease preven­

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diovascular risk prediction: The Reynolds Risk Score for men. Circulation 118:2243, 2008 S h a o B, H e in e c k e JW : H D L , lipid peroxidation, and atherosclerosis. J Lipid

Res 50:599,2009

Em geral, a prevalência da síndrom e m etabólica aum enta com a ida­ de. A m aior prevalência registrada em todo o m u n d o é nos norte-am ericanos, com aproxim adam ente 60% de m ulheres entre 45 a 49 anos de idade e 45% de hom ens entre 45 a 49 anos segundo o N a­ tional Cholesterol Education Program e o A dult Treatm ent Panei III (NCEP:ATPIII). Nos EUA, a síndrom e m etabólica é m enos com um nos hom ens afro-am ericanos e m ais prevalente nas m ulheres mexicano-am ericanas. C om base em dados da N ational Health and N utrition Exam ination Survey (NHANES) de 1999 a 2000, a prevalência ajustada para a idade da síndrom e m etabólica nos adultos nos EUA que não tinham diabetes é de 34% para hom ens e 30% para mulheres. Na França, um a coorte de 30 a 60 anos de idade m ostra um a preva­ lência de m enos de 10% para cada sexo, em bora 17,5% sejam acom e­ tidos na faixa etária entre 60 a 64 anos. Um a m aior industrialização em todo o m undo está associada a taxas crescentes de obesidade, que é um prenúncio do aum ento drástico da prevalência da síndro­ m e m etabólica, especialm ente à m edida que a população envelhece. Além disto, o aum ento da prevalência e gravidade da obesidade nas crianças está intro d u zin d o características da síndrom e m etabólica em um a população mais jovem. A distribuição da frequência dos cinco com ponentes da síndro­ me para a população dos EUA (NHANES III) é resum ida na Figura 242,1. Os aum entos na circunferência abdom inal predom inam nas m ulheres, enquanto os triglicerídios de jejum de m ais de 150 m g/dL e hipertensão são m ais prováveis nos hom ens.

NCEP:ATPIII 2001 e critérios da IDF para síndrome metabólica

NCEPiATPIII 2001

C ritérios da IDF para a adiposidade ce n tra l3

Três ou mais dos seguintes:

Circunferência abdominal

Obesidade central: circunferência abdom inal > 102 cm (H), > 88 cm (M)

Homens

M ulheres

E tnicidade

> 94 cm

> 80 cm

Povos da Europa, Á frica Subsaariana, Oriente e Oriente Médio

> 90 cm

> 80 cm

Sul da Ásia, chineses e povos das Américas do Sul e Central

> 85 cm

> 90 cm

Japoneses

Hipertrigliceridem ia: triglicerídios > 1 5 0 m g/dL ou m edicação específica HDL-colesterol baixo: < 40 m g/dL e < 50 m g/dL, respectivam ente, ou medicam ento específico Hipertensão: pressão arterial > 130 mm sistólica ou > 85 mm diastólica ou medicação específica Glicemia de jejum > 100 m g/dL ou medicação específica ou diabetes Tipo 2 previamente diagnosticado

Dois ou mais dos seguintes: Triglicerídios em jejum > 1 5 0 m g/dL ou medicação específica HDL-colesterol < 40 m g/dL e < 50 m g/dL para os homens e as m ulheres, respectivam ente, ou medicação específica Pressão arterial > 1 3 0 mm sistólica ou > 85 m m diastólica, ou diagnóstico anterior ou medicação específica Glicemia de jejum s 100 m g/dL ou diabetes tipo 2 anteriorm ente diagnosticado

aNesta análise, foram usados os seguintes limites para a circunferência abdominal: homens brancos, > 94 cm; homens afro-americanos, s 94 cm; homens mexicano-americanos, > 90 cm; mulheres brancas, > 80 cm; mulheres afro-americanas, > 80 cm; mulheres mexicano-americanas, > 80 cm. Para os participantes cuja designação foi “outra raça - incluindo multirracial, foram usados os limites anteriormente baseados em pontos de corte europeus (> 94 cm para os homens e s 80 cm para as mulheres) e em pontos de corte sul-asiáticos (> 90 cm para os homens e > 80 cm para as mulheres). Para os participantes considerados “outros hispânicos'', foram usados os limiares da IDF para povos das Américas do Sul e Central. Nota: HDL, lipoproteína de alta densidade; IDF, International Diabetes Foundation; NCEP:ATPIII, National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panei III.

1992

m ulheres. C om reabilitação cardíaca apropriada e alterações no es­ tilo de vida (p. ex., nutrição, atividade física, redução do peso e, em alguns casos agentes farm acológicos), a prevalência da síndrom e po d e ser reduzida.

Lipodistrofia

C irc abdom inal

TG 150

| H D L choi H om ens H

| PA

G licose

M ulheres

Figura 242.1 Prevalência dos componentes da síndrome metabólica se­ gundo NHANES III. NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; TG, triglicerídios; HDL, lipoproteína de alta densidade; PA, pressão arterial. A prevalência de glicose elevada inclui indivíduos com diabetes melito conhecido. (Criado a partir de dados da ES Ford et al:. Diabetes Care 27:2444,2004.)

M FATORES DE RISCO Em bora a prim eira descrição da síndrom e m etabólica tenha ocorrido no início do século XX, a epidem ia em todo o m undo de sobrepeso/ obesidade tem sido a m otivação para o reconhecim ento m ais recen­ te da síndrom e. A adiposidade central é um a característica essencial da síndrom e, que reflete o fato de que a prevalência da síndrom e é im pulsionada pela forte relação entre a circunferência abdom inal e o aum ento de adiposidade. Entretanto, apesar da im portância da obesi­ dade, os pacientes que têm peso norm al tam bém podem ser insulino-resistentes e ter a síndrom e.

Estilo de vida sedentário A inatividade física é um preditor de eventos de DCV e taxa de m o r­ talidade relacionada. M uitos com ponentes da síndrom e m etabólica estão associados a um estilo de vida sedentário, incluindo a u m en ­ to do tecido adiposo (predom inantem ente central), colesterol HDL reduzido e um a tendência de aum ento dos triglicerídios, de pressão arterial elevada e de aum ento da glicose naqueles que são genetica­ m ente suscetíveis. C om parados com os indivíduos que assistiram televisão ou vídeos ou usaram o c om putador por m ais de 1 h/dia, aqueles que realizaram estas m esm as atividades p o r m ais de 4 h /dia apresentaram um risco duas vezes m aior de síndrom e metabólica.

Envelhecimento A síndrom e m etabólica acom ete 44% da população dos EUA com mais de 50 anos de idade. Uma porcentagem m aior de m ulheres com m ais de 50 anos de idade apresenta a síndrom e, com parada com os hom ens. Observa-se que a prevalência da síndrom e depende da ida­ de na m aioria das populações m undiais.

Diabetes melito O DM está incluído nas definições de síndrom e m etabólica pelo NCEP e a International Diabetes Foundation (IDF). Estim a-se que a grande m aioria (aproxim adam ente 75%) dos pacientes com diabetes tipo 2 ou com intolerância à glicose (IG) tem síndrom e metabólica. A presença da síndrom e m etabólica nestas populações está relacionada com um a prevalência m aior de IG com parada com os pacientes com diabetes tipo 2 ou IG sem a síndrom e.

Doença arterial coronariana A prevalência aproxim ada da sín d ro m e m etabólica em pacientes com doença arterial coro n arian a (DAC) é de 50%, com u m a p re ­ valência de 37% em p acientes com d o e n ça da a rté ria co ro n ária pre m a tu ra (com 45 anos de idade ou m enos), p a rticu la rm e n te nas

■ ETIOLOGIA Resistência à insulina A hipótese m ais aceita para descrever a fisiopatologia da síndrom e m etabólica é a resistência à insulina, que é causada po r um defei­ to incom pletam ente com preendido da ação da insulina (Cap. 344). O início da resistência à insulina é anunciado p o r hiperinsulinem ia pós-prandial, seguida da hiperin su lin em ia de jejum e, finalm ente, hiperglicemia. Um grande contribuinte prelim inar para o desenvolvim ento da resistência à insulina é um a abundância dos ácidos graxos circulan­ tes (Fig. 242.2). Os ácidos graxos livres (AGL) ligados à album ina plasm ática, são derivados p red o m inantem ente dos estoques e de tr i­ glicerídios do tecido adiposo liberados pela lipase das enzim as lipolíticas. Os ácidos graxos tam bém são produzidos a p a rtir da lipólise das lipoproteínas ricas em triglicerídios em tecidos p o r m eio da li­ poproteína lipase (LPL). A insulina m edeia tanto a antilipólise com o a estim ulação da LPL no tecido adiposo. É im portante salientar que a inibição da lipólise no tecido adiposo é a via m ais sensível de ação da insulina. Assim, q u an d o se desenvolve resistência à insulina, o aum ento da lipólise pro d u z m ais ácidos graxos, que reduzem ainda mais o efeito antilipolítico da insulina. O excesso de ácidos graxos aum enta a disponibilidade do substrato e cria resistência à insulina, m odificando a sinalização a jusante. O s ácidos graxos prejudicam a captação de glicose m ediada pela insulina e acum ulam -se com o triglicerídios tanto no m úsculo esquelético quanto no cardíaco, e n ­ quanto o aum ento da produção de glicose e o acúm ulo de triglicerí­ dios são observados no fígado. A hipótese do estresse oxidativo fornece um a teoria unificadora para o envelhecim ento e a predisposição à síndrom e metabólica. Em estudos realizados em indivíduos resistentes à insulina com obesida­ de ou diabetes tipo 2, na gênese dos pacientes com diabetes tipo 2 e em idosos, identificou-se um defeito na fosforilação oxidativa m ito­ condrial que levou ao acúm ulo de triglicerídios e m oléculas lipídicas relacionadas no m úsculo. O acúm ulo de lipídios no m úsculo está as­ sociado à resistência à insulina.

Síndrome Metabólica

Sobrepeso/obesidade

Os distúrbios de lipodistrofia geralm ente estão associados a sín d ro ­ m e m etabólica. Tanto as form as genéticas (p. ex., lipodistrofia congê­ nita de Berardinelli-Seip, lipodistrofia parcial fam iliar de D unnigan) quanto as adquiridas (p. ex., lipodistrofia relacionada com o HIV em pacientes tratados com terapia antirretroviral) de lipodistrofia p o ­ dem dar origem a resistência grave à insulina e m uitos dos com po­ nentes da síndrom e m etabólica.

Aumento da circunferência abdominal A circunferência abdom inal é um im portante com ponente dos crité­ rios diagnósticos mais recentes e mais frequentem ente aplicados para a síndrom e m etabólica. E ntretanto, m ed ir a circunferência abdom i­ nal não distingue de m aneira confiável aum entos do tecido adiposo subcutâneo, e a gordura visceral; esta distinção requer TC ou RM. Com aum entos no tecido adiposo visceral, os AGL derivados do teci­ do adiposo são direcionados para o fígado. Por outro lado, aum entos na gordura subcutânea abdom inal liberam produtos da lipólise na circulação sistêm ica e evitam efeitos m ais diretos no m etabolism o hepático. A um entos relativos no tecido adiposo visceral versus sub­ cutâneo, com o aum ento da circunferência abdom inal nos asiáticos e indiano-asiáticos, podem explicar a m aior prevalência da síndrom e nestas populações, se com paradas com os hom ens afro-am ericanos nos quais predom ina a gordura subcutânea. Tam bém é possível que a gordura visceral seja um m arcador para o excesso de AGL pós-pran­ dial na obesidade, m as não sua origem .

1993

r

H ipertensão C-ll

V LD L

C -lll B100 e

^ C o le s te ro l H D L

/

^ LD L pequena e densa

AGL

\ \ IL-6

SNS

• G licose

PAI Triglicerídio (gota intram uscular)

Estado protrom bótico

o

co Q. o' < co

Figura 242.2 Fisiopatologia da síndrome metabólica. Os ácidos graxos li vres (AGL) são liberados em abundância da massa de tecido adiposo expandida. No fígado, determinam um aumento da produção de glicose e triglicerídios e secreção das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). As anormalidades lipídicas/lipoproteicas associadas consistem em reduções do HDL-colesterol e um aumento da LDL-colesterol. Os AGL também reduzem a sensibilidade à insulina no músculo, inibindo a captação de glicose mediada pela insulina. Os defeitos associados consis­ tem em redução da glicose a partir do glicogênio e aumento do acúmulo de lipídios nos triglicerídios (TG). Aumentos na glicose circulante e, até certa extensão, dos AGL tomam maior a secreção pancreática de insulina, o que resulta em hiperinsulinemia, a qual pode resultar em aumento da reabsorção de sódio e da atividade do siste­ ma nervoso simpático (SNS), bem como contribuir para a hipertensão, ocorrendo o mesmo com maiores níveis de AGL circulante. 0 estado proinflamatório sobrepõe-se

e contribui para a resistência à insulina produzida pelo excesso de AGL. 0 aumento da secreção de interleucina 6 (IL-6) e fator a de necrose tumoral (FNT-a) produzido por adipócitos e macrófagos derivados dos monócitos resulta em mais resistência à insulina e lipólise dos estoques de tecido adiposo em AGL circulante. A IL-6 e outras citocinas também aumentam a produção hepática de glicose, produção de VLDL pelo fígado e resistência à insulina no músculo. As citocinas e AGL aumentam ainda a produção hepática de fibrinogênio e a dos adipócitos do inibidor 1 do ativador do plasminogênio (PAI-1), resultando em um estado protrombótico. Níveis mais altos de citocinas circulantes também estimulam a produção hepática de proteína C-reativa. A produção reduzida da citocina anti-inflamatória e citocina adiponectina sensível à insulina também está associada à síndrome metabólica. (fíeimpresso de Eckel et al., com autorização da Elsevier.)

Dislipidemia

Indivíduos com o aum ento das partículas de LDL pequenas e densas, bem com o hipertrigliceridem ia tam bém apresentam o aum ento das subfrações de VLDL1 e VLDL2. Esta partícula de VLDL relativam en­ te rica em colesterol tam bém pode contribuir p ara o risco aterogênico em pacientes com síndrom e m etabólica.

C/D

O d

CO

(Ver tam bém o Cap. 356.) Em geral, o fluxo de AGL para o fíga­ do está associado a aum ento da produção de lipoproteínas de m uito baixa densidade (VLDL) ricas em triglicerídios que contêm apoB. O efeito da insulina neste processo é complexo, m as a hipertrigliceride­ m ia é um excelente m arcador do distúrbio de resistência à insulina. O utro distúrbio m aior da lip oproteína na sín d ro m e m etabólica é um a redução do H D L -colesterol. Esta redução é um a co n se q ü ên ­ cia das m odificações na com posição e no m etab o lism o do HDL. Em p resença de h ip ertrig lice rid em ia, a redução no co n teú d o de H D L -colesterol é u m a conseq ü ên cia da redução do co n teú d o de colesteril éster do núcleo da lip o p ro te ín a em com binação com al­ terações m ediadas pela p roteína de transferência do colesteril éster nos triglicerídios to rn an d o essa partícula m en o r e m ais densa. Esta alteração na com posição da lip o p ro te ín a tam b ém resulta em um aum ento da depuração de H D L da circulação. As relações entre es­ tas alterações no H D L e a resistência à insulina são provavelm ente indiretas, o co rren d o pelas alterações no m etabolism o da lip o p ro ­ teína rica em triglicerídios. Além do HDL, as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) são m odificados na sua com posição. C om os triglicerídios séricos de je ­ jum acima de 2,0 m M (aproxim adam ente 180 m g/dL), há quase sem ­ pre um a predom inância de LDL densa e pequena. As LDL densas e pequenas são considerados m ais aterogênicas, po d en d o ser tóxicas para o endotélio, e sendo capazes de transitar através da m em brana basal endotelial bem com o aderir nos glicosam inoglicanos. Tam bém apresentam m aior suscetibilidade à oxidação e são seletivam ente li­ gadas a receptores scavenger nos m acrófagos derivados de m onócitos.

1994

Intolerância à glicose (Ver tam b é m o Cap. 344.) O s defeitos na ação d a insulina levam à deficiência n a supressão da p ro d u ção de glicose pelo fígado e rins, além de redução da captação de glicose e do m etabolism o nos teci­ dos sensíveis à insulina, isto é, tecidos m uscular e adiposo. A relação entre intolerância de glicose de jejum (AGJ) ou intolerância à gli­ cose (IG) e resistência à insulina é b em sustentada em estudos com seres hum anos, prim atas não h u m an o s e roedores. Para com pensar os defeitos da ação da insulina, a secreção de insulina e/o u d e p u ­ ração têm de ser m odificadas p a ra su ste n tar a euglicem ia. Final­ m ente, este m ecanism o com pensatório sofre um a queda, em geral devido a defeitos n a secreção de insulina, resultando na evolução da intolerância de glicose em jejum e/ou in tolerância à glicose p ara o diabetes melito.

Hipertensão A relação entre resistência à insulina e hipertensão está bem estabele­ cida. Paradoxalm ente, sob condições fisiológicas norm ais, a insulina é um vasodilatador com efeitos secundários na reabsorção de sódio nos rins. Entretanto, em caso de resistência à insulina, o efeito vaso­ dilatador da insulina é perdido, porém o efeito renal na reabsorção de sódio fica preservado, A reabsorção de sódio se m ostra aum enta­

da nos indivíduos brancos com síndrom e m etabólica, m as não nos africanos ou asiáticos. A insulina tam bém aum enta a atividade do sistem a nervoso sim pático, um efeito que tam bém pode ser preser­ vado no caso de resistência à insulina. Finalm ente, a resistência à insulina é caracterizada p or deficiência específica da via na sinali­ zação de fosfatidilinositol 3-quinase. No endotélio, isso pode causar um desequilíbrio entre a produção de óxido nítrico e a secreção de endotelina 1, levando à redução do fluxo sanguíneo. E m bora estes m ecanism os sejam provocativos, quando a ação da insulina é ava­ liada pelos níveis de insulina de jejum ou pelo H om eostasis M odel A ssessm ent (HO M A), a resistência à insulina contribui apenas m o ­ destam ente para o aum ento da prevalência de hipertensão na sín d ro ­ m e m etabólica.

Citocinas proinfiamatórias

Adiponectina É um a citocina anti-inflam atória produzida exclusivam ente p o r ad i­ pócitos. A um enta a sensibilidade à insulina e inibe m uitas etapas no processo inflam atório. No fígado, inibe a expressão das enzim as gliconeogênicas e a taxa de produção de glicose. No m úsculo, a adipo­ nectina aum enta o transporte de glicose e aum enta a oxidação do áci­ do graxo, parcialm ente devido à ativação da adenosina m onofosfato (AMP) quinase. É reduzida na síndrom e m etabólica. A contribuição relativa da deficiência de adiponectina versus superabundância das citocinas proinfiam atórias continua sem esclarecimentos.

Outros distúrbios associados Além das características especificam ente associadas à síndrom e m e ­ tabólica, a resistência à insulina é acom panhada de outras alterações m etabólicas, com o aum entos na apo B e C III, ácido úrico, fatores protrom bóticos (fibrinogênio, inibidor ] do ativador do p lasm in o ­ gênio), viscosidade sanguínea, dim etílarginina assim étrica, h o m o ­ cisteína, leucogram a, citocinas proinfiam atórias, proteína C-reativa, m icroalbum inúria, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e/ou esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), síndrom e do ová­ rio policístico (SOP) e apneia obstrutiva do sono (AOS).

Doença hepática gordurosa não alcoólica

(Ver tam bém o Cap. 309.) O fígado gorduroso é relativam ente com um . E ntretanto, na EHNA tanto o acúm ulo de triglicerídios quanto a inflam ação coexistem. A EHNA está presente hoje em 2 a 3% da população nos EUA e outros países ocidentais. Na m edida em que a prevalência do sobrepeso/ obesidade e da síndrom e m etabólica aum enta, a EHNA pode tornar-se um a das m uitas causas m ais com uns de doença hepática de está­ gio final e carcinom a hepatocelular.

Hiperuricemia (Ver tam b ém o Cap. 359.) A hiperuricem ia reflete os defeitos na ação da insulina na reabsorção tubular renal do ácido ú ri­ co, enquanto o aum ento na dim etilarginina assim étrica, um inibidor endógeno do óxido nítrico sintetase, relaciona-se com a disfunção endotelial. A m icroalbum inúria tam bém pode ser causada por altera­ ções do endotélio decorrentes de um estado de resistência à insulina. Síndrome do ovário policístico (SOP)

(Ver tam b é m o Cap. 347.) A SOP está altam ente associada à síndrom e m etabólica, com um a pre­ valência entre 40 e 50%. As m ulheres com a SOP são 2 a 4 vezes mais propensas a ter a síndrom e m etabólica, se com paradas com as m u ­ lheres sem a SOP.

Síndrome Metabólica

Os aum entos nas citocinas proinfiam atórias, com o a interleucina (IL) 1 , IL-6, ÍL -18, resistina, fator a de necrose tum oral (FNT) e proteína C-reativa, refletem superprodução pela m assa de tecido adiposo ex­ pandida (Fig. 242.2). Os m acrófagos derivados de tecido adiposo p o ­ dem ser a fonte prim ária das citocinas proinfiam atórias localm ente e na circulação sistêmica. No entanto, ainda não se esclareceu quanto da resistência à insulina é causado pelos efeitos p arácrinos versus en ­ dócrinos destas citocinas.

m eia-idade, o risco atribuível à população para o desenvolvim ento de diabetes tipo 2 foi de 62% nos hom ens e 47% nas m ulheres.

Apneia obstrutiva do sono (AOS) ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sinais e sintomas A síndrom e m etabólica não está associada a sintom as. Ao exam e fí­ sico, a circunferência abdom inal pode estar aum entada e a pressão arterial elevada. A presença de um ou de am bos os sinais deve alertar o m édico sobre a necessidade de buscar anorm alidades bioquím icas que possam estar associadas à síndrom e m etabólica. Porém, m enos frequentem ente a lipoatrofia ou acanthosis nigricans são encontradas ao exame. Com o estes achados clínicos estão associados a resistência grave à insulina, outros com ponentes da síndrom e m etabólica devem ser esperados.

Doenças associadas Doença cardiovascular

O risco relativo para DCV de início recente em pacientes com a síndrom e m etabólica, na ausência de diabetes, fica em m édia entre 1,5 e 3 vezes. E ntretanto, em um acom panha­ m ento de 8 anos de hom ens e m ulheres de m eia-idade no F ram in ­ gham Off-Spring Study (FOS), o risco atribuível à população, para os pacientes com a síndrom e m etabólica, de desenvolver DCV foi de 34% nos hom ens e apenas 16% nas m ulheres. No m esm o estudo, tanto a síndrom e m etabólica quanto o diabetes foram preditores de AVE isquêm ico com m aior risco para os pacientes com a síndrom e m etabólica do que aqueles com diabetes isoladam ente (19 versus 7%), particularm ente nas m ulheres (27 versus 5%). Os pacientes com a síndrom e m etabólica tam bém apresentam m aior risco de doença vascular periférica.

Diabetes Tipo 2 De m odo geral, o risco para diabetes tipo 2 em p a ­ cientes com síndrom e m etabólica é aum entado 3 a 5 vezes. No acom ­ panham ento de 8 anos, do estudo FOS, de hom ens e m ulheres de

(Ver tam b é m o Cap. 27.) A AOS c om um ente está associada a obesidade, hip erten são , aum ento das citocinas circulantes, IG e resistência à insulina. C om estas associa­ ções, não é de ad m irar que a síndrom e m etabólica esteja frequente­ m ente presente. Além disso, quando os biom arcadores da resistência à insulina são com parados entre pacientes com AOS e controles com o m esm o peso, a resistência à insulina é m ais grave nos pacientes com AOS. O tratam ento com pressão positiva contínua nas vias res­ piratórias (PPCVR), nos pacientes com AOS, m elhora a sensibilida­ de à insulina.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico da sín d ro m e m etabólica é estabelecido a p a rtir dos critérios listados no Q u a d ro 242.1, p o r m eio da utilização de re­ cursos à beira do leito e no laboratório. A anam nese deve incluir a avaliação dos sin to m as p a ra AOS em to d o s os pacientes e SOP nas m ulheres na p ré -m e n o p au sa. A h istó ria fam iliar irá ajudar a d e te rm in a r o risco para D C V e DM . As m edidas da pressão arterial e da c ircunferência a b d o m in al fo rn ecem inform ações necessárias ao diagnóstico.

Exames laboratoriais O lipidogram a e a glicem ia de jejum são necessários para determ inar se há a presença da síndrom e m etabólica. A m ensuração dos biom ar­ cadores adicionais associados à resistência à insulina pode ser indi­ vidualizada. Estes exam es p odem incluir a apo B, proteína C-reativa de alta sensibilidade, fibrinogênio, ácido úrico, m icroalbum inúria e exame da função hepática. Deve-se realizar um estudo do sono caso haja a presença de sintom as de AOS. Se houver suspeita de SOP ba­ seada nas m anifestações clínicas e anovulação, deverão ser m edidos a testosterona, horm ônio luteinizante e horm ônio foliculoestim ulante.

1995

TRATAMENTO

Síndrome metabólica

ESTILO DE VIDA (Ver ta m b é m o Cap. 78.) A obesidade é o p rin ci­ pal elem ento da sín d ro m e m etabólica. Assim, a redução do peso é o objetivo prim ário. C o m a redução do peso, a m elhora na sensi­ bilidade à insulina freq u en tem en te é acom panhada de m odifica­ ções favoráveis em m u ito s com ponentes da síndrom e m etabólica. Em geral, as recom endações para a perda de peso incluem um a com binação de restrição calórica, aum ento da atividade física e m odificação do c o m p o rtam e n to . Para a redução do peso, a res­ trição calórica é o c o m p o n e n te m ais im portante, e nquanto os aum entos na atividade física são im portantes para a m anutenção da perda de peso. A lgum as das evidências sugerem que a adição da prática de exercícios à restrição calórica pode prom over um a perda relativam ente m aio r da g o rd u ra visceral. A tendência para readquirir o peso após a redução bem -sucedida do peso enfatiza a necessidade de m u d an ças com portam entais de longa duração.

Dieta Antes de prescrever um a dieta para a perda de peso, é im ­

Doenças do Sistema Cardiovascular

portan te enfatizar ser necessário u m longo tem po para um p a ­ ciente atingir um a expansão da m assa corporal; assim, a correção não precisa ocorrer rapidam ente. C om base em aproxim adam en­ te 3.500 kcal = 0,5 kg de gordura, um a restrição de aproxim ada­ m ente 500 kcal diárias equipara-se a um a redução de peso de 0,5 kg por sem ana. As dietas com restrição de carboidratos pro m o ­ vem um a perda de peso inicial rápida. E ntretanto, após 1 ano a quantidade de redução de peso em geral não m uda. Assim, a adesão a um a dieta é m ais im p o rta n te do que a escolha do tipo de dieta. Além disto, dietas ricas em gordura saturada devem ser evitadas sobretudo para os pacientes com risco de DCV. Portanto, a boa qualidade da dieta - isto é, rica em frutas, vegetais, grãos in ­ tegrais, carnes m agras de aves e peixe - deve ser estim ulada para fornecer o benefício de saúde global m áxim o.

Atividade física

A ntes de re co m en d a r atividade física aos p a ­ cientes com a síndrom e m etabólica, é im portante assegurar que este aum ento de atividade não cause risco. A lguns pacientes de alto risco devem subm eter-se a avaliação cardiovascular com ple­ ta antes de iniciar um program a de exercícios. Para um p a rtici­ pante inativo, aum entos graduais na atividade física devem ser incentivados, visando aum entar a adesão e evitar lesões. Em bora os aum entos na atividade física possam levar a m odesta redução de peso, 60 a 90 m in u to s diários de atividade são necessários para atingir este objetivo. Mas, m esm o que um adulto com so­ brepeso ou obeso seja incapaz de a tingir tal nível de atividade, ainda assim obtêm um benefício de saúde significativo de pelo m enos 30 m inutos de atividade d iária de intensidade m oderada. O valor calórico de 30 m inutos de um a variedade de atividades pode ser encontrado em h ttp ://w w w .a m erica n h ea rt.o rg /p resen ter. jh tm l? id en tifier= 3 0 4 0 3 6 4 . É im p o rta n te salientar que várias ati­ vidades rotineiras - com o jardinagem , cam inhada e lim peza da casa - , requerem gasto calórico m oderado. Assim, a atividade física não precisa ser definida som ente em term os de exercícios formais, com o corrida, natação ou tênis.

Obesidade (Ver tam b é m o Cap. 78.) Em alguns pacientes com síndrom e metabólica, as opções de tratam ento precisam estender-se além da intervenção no estilo de vida. Fárm acos para a perda de peso encontram -se em duas classes: inibidores do apetite e in i­ bidores da absorção. Os inibidores do apetite aprovados pela U.S. Food and D rug A dm inistration incluem fenterm ina (apenas para uso a curto prazo, 3 meses) e sibutram ina. O orlistat inibe a ab­ sorção de gordura em aproxim adam ente 30%, sendo m o d erad a­ m ente eficaz se com parado com o placebo (aproxim adam ente 5% de perda de peso). M ostrou reduzir a incidência de diabetes tipo 2, um efeito especialm ente evidente em pacientes com IG basal. A cirurgia b ariátrica é um a opção para os pacientes com a síndrom e m etabólica que têm um índice de m assa corporal (IMC) de mais de 40 kg/m 2 ou mais de 35 k g/m 2 tendo com orbidades. O

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bypass gástrico resulta em drástica redução do peso e m elhora das manifestações da síndrom e metabólica. Já foi realizado um estudo sobre benefício de sobrevida.

LDL-C0LESTER0L

(Ver tam b é m o Cap. 356.) O fundam ento do NCEP-ATP III para desenvolver critérios para a síndrom e m e­ tabólica foi o de ir além do LDL-colesterol, visando identificar e reduzir o risco de DCV. A hipótese do painel foi de que as metas para o LDL-colesterol já haviam sido atingidas, e crescentes evi­ dências sustentam um a redução linear dos eventos de DCV com a progressiva redução do LDL-colesterol. Para os pacientes com a síndrom e m etabólica e diabetes, o LDL-colesterol deve ser reduzi­ do para m enos de 100 m g/dL e talvez até mais, em pacientes com história de DCV. Para os pacientes com a síndrom e m etabólica sem diabetes, o escore de risco de Fram ingham pode prever um risco de 10 anos para DCV que excede 20%. Nestes indivíduos, o LDL-colesterol deve ser reduzido para m enos de 100 mg/dL. C ontudo, com um risco de 10 anos de m enos de 20%, o LDL-colesterol desejado é m enor que 130 mg/dL. Dietas com restrição de gorduras saturadas (m enos de 7% de calorias), gorduras trans (o m enos possível) e colesterol (m enos de 200 m g/dia) devem ser aplicadas de m aneira agressiva. Se o LDL-colesterol co n tin u ar acim a da m eta, será necessária um a intervenção farm acológica. As estatinas (inibidores da H M G-CoA redutase), que produzem um a redução de 20 a 60% de LDL-colesterol, geralm ente são a p rim eira escolha para intervenção m edicam entosa. E im portante salientar que, para cada duplicação da dose da estatina, há apenas um a redução adicional de apro­ xim adam ente 6% do LDL-colesterol. Os efeitos colaterais são raros, consistindo em um aum ento das transam inases hepáticas e/ou m iopatia. O inibidor da absorção do colesterol ezetim iba é bem -tolerado, devendo ser um a segunda escolha. O ezetim iba reduz o LDL-colesterol em 15 a 20%. Os sequestrantes dos áci­ dos biliares e colestipol são m ais eficazes do que o ezetim eba, m as têm de ser usados com cautela em pacientes com a síndrom e m etabólica, porque podem au m en tar os triglicerídios. Em geral, os sequestrantes da bile não devem ser adm inistrados quando os triglicerídios em jejum forem de m ais de 200 m g/dL. Os efeitos colaterais consistem em sintom as gastrintestinais (distúrbios do paladar, distensão abdom inal, eructação, constipação, irritação anal). O ácido nicotínico tem m odesta capacidade de redução do LDL (m enos de 20%). Os fibratos são m ais bem -em pregados para reduzir o LDL-colesterol, quando tanto o LDL-colesterol com o os triglicerídios estão elevados. O fenofibrato pode ser m ais eficaz do que a genfibrozila neste grupo.

TRIGLICERÍDIOS

O NCEP-A TP III concentrou-se m ais no não LDL-colesterol que nos triglicerídios. E ntretanto, recom enda-se um valor de triglicerídio em jejum de m enos de 150 mg/dL. Em geral, a resposta dos triglicerídios de jejum relaciona-se com a q uantidade de redução de peso atingida. Um a redução de peso de m ais de 10 % é necessária para baixar os triglicerídios de jejum. Um fibrato (genfibrozila ou fenofibratos) é o fárm aco de es­ colha para reduzir os triglicerídios de jejum , que atingem um a dim inuição de 35 a 50%. A ad m in istração concom itante com fárm acos m etabolizados pelo sistem a 3A4 do citocrom o P450 (incluindo algum as estatinas) au m en ta grandem ente o risco de m iopatia. Nestes casos, o fenofibrato pode ser preferível à genfibrozila. N o Veterans Affairs HD L Intervention Trial (VA-HIT), a genfibrozila foi adm inistrada em hom ens com DCV conhecida e níveis de H D L-colesterol de m enos de 40 m g/dL. Um evento de d oença arterial co ronariana e benefício na taxa de m ortalidade foram experim entados predom inantem ente em hom ens com hi­ perinsulinem ia e/ou diabetes, sendo que m uitos deles foram iden­ tificados, retrospectivam ente, com o tendo a síndrom e m etabóli­ ca. É im portante n o tar que ter reduzido triglicerídios no VA-HIT não apresentou benefício. E m bora os níveis de LDL-colesterol não tenham m udado, um a redução no núm ero de partículas LDL correlacionou-se com o benefício. Apesar de vários experim entos

clínicos adicionais terem sido realizados, não houve evidências claras de que os fibratos reduzem o risco de DCV com o conse­ qüência da redução dos triglicerídios. O utros fárm acos que reduzem os triglicerídios são as esta­ tinas, ácido nicotínico e altas doses de ácidos graxos ôm ega 3. Q uando se escolhe um a estatina com este propósito, a dose tem de ser alta para as estatinas “m enos potentes” (lovastatina, pravastatina, fluvastatina) ou interm ediária para as estatinas “m ais potentes” (sinvastatina, atorvastatina, rosuvastatina). O efeito do ácido nicotínico nos triglicerídios em jejum está relacionado com a dose, sendo m enor que o dos fibratos (aproxim adam ente 20 a 40%). Nos pacientes com a síndrom e m etabólica e diabetes, o áci­ do nicotínico pode aum entar a glicemia de jejum . As preparações de ácido graxo ôm ega 3 que incluem altas doses de ácido docosaexaenoico e ácido eicosapentaenoico (aproxim adam ente 3,0 a 4,5 g/dia) reduzem os triglicerídios de jejum em aproxim adam ente 40%. Não ocorre n en h u m a interação com os fibratos ou estati­ nas, sendo o principal efeito colateral a eructação com sabor de peixe, o que pode ser parcialm ente bloqueado pela ingestão do nutracêutico após congelam ento. Experim entos clínicos do ácido nicotínico ou altas doses de ácidos graxos ôm ega 3 em pacientes com a síndrom e m etabólica não foram relatados.

ALTERAÇÃO NA GLICEMIA EM JEJUM

(Ver tam bém o Cap. 344.) Em pacientes com a síndrom e m etabólica e diabetes tipo 2, o con­ trole glicêmico agressivo pode modificar, de m aneira favorável, os triglicerídios de jejum e/ou HD L-colesterol. Nos pacientes com AGJ sem diagnóstico de diabetes, um a intervenção no estilo de vida que inclua redução do peso, restrição dietética de gordura e aum ento da atividade física m ostra reduzir a incidência de dia­ betes tipo 2. A m etform ina tam bém m ostra reduzir a incidência de diabetes, em bora o efeito seja m enor do que o observado com intervenção no estilo de vida.

HDL-COLESTEROL Além da redução do peso, há m uito poucos com postos m odificadores de lipídios que aum entam o H D L-co­ lesterol. As estatinas, fibratos e sequestrantes dos ácidos biliares apresentam efeitos m odestos (5 a 10%) e não há efeito no HDL-colesterol com a ezetim iba ou ácidos graxos ôm ega 3. O ácido nicotínico é o único fárm aco atualm ente disponível com proprie­ dades de elevação do H D L-colesterol previsíveis. A resposta está relacionada com a dose e pode aum entar o H D L-colesterol em aproxim adam ente 30% acim a da linha de base. H á poucas evi­ dências atualm ente de que a elevação do HDL tenha um benefício nos eventos de DCV independente da redução do LDL-colesterol, particularm ente em pacientes com a síndrom e m etabólica.

PRESSÃO ARTERIAL (Ver tam b ém o Cap. 247.) A relação direta entre a pressão arterial e a taxa de m ortalidade p or todas as cau­ sas foi bem -estabelecida, incluindo os pacientes com hipertensão (> de 140/90) versus os com pré-hipertensão (> de 120/80, porém < de 140/90) versus os indivíduos com pressão arterial norm al (< de 120/80). Nos pacientes com a síndrom e m etabólica sem diabetes, a m elhor escolha para o prim eiro anti-hipertensivo ge­ ralm ente deve ser u m inibidor da enzim a de conversão da angio­ tensina (ECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, pois estas duas classes de fárm acos parecem reduzir a incidência de diabetes tipo 2 de início recente. Em todos os pacientes com hipertensão, deve-se defender um a dieta com restrição de sódio, rica em frutas e vegetais e laticínios com baixo teor de gordura. O m onitoram ento dom éstico da pressão arterial p ode ajudar a m an ­ ter um bom controle da pressão arterial.

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Síndrome Metabólica

RESISTÊNCIA À INSULINA (Ver tam b é m o Cap. 344.) Várias clas­ ses de fárm acos [biguanidas, tiazolidinedionas (TZD)] aum entam a sensibilidade à insulina. Pelo fato de a resistência à insulina ser o m ecanism o fisiopatológico prim ário para a síndrom e m etabóli­ ca, os fárm acos representativos nestas classes reduzem sua preva­ lência. Tanto a m etform ina quanto as T ZD aum entam a ação da insulina no fígado e suprim em a produção endógena de glicose. As TZD, m as não a m etform ina, tam bém m elhoram a captação de glicose m ediada pela insulina no m úsculo e tecido adiposo. Os benefícios de am bos os fárm acos tam bém foram observados em pacientes com DHGNA e SOP, m ostrando reduzir os m arcadores da inflam ação e LDL pequena densa.

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243

artérias coronárias de m an eira fásica, o co rre n d o a m aior parte do fluxo d u ran te a diástole. C erca de 75% da resistência do fluxo c o ­ ronariano ocorrem p o r m eio de três grupos de artérias: ( 1 ) grandes artérias epicárdicas (resistência 1 = Rj), (2 ) vasos pré-arteriolares (R2) e (3) vasos capilares arterio lares e intram io cárd ico s (R3). Na ausência de o bstruções ateroscleróticas significativas que lim item o fluxo sanguíneo, R, é nulo; e o principal d eterm in an te da resistên­ Elliott M .A n tm a n cia co ronariana é e n co n trad o em R2 e R3. Andrew P. Selw yn A circulação coronariana norm al é determ inada e controlada p e ­ Joseph Loscalzo las dem andas de oxigênio do coração. Estas dem andas são atendidas pela capacidade que os vasos sanguíneos coronarianos possuem de A ca rdiopatia isq u êm ica (Cl) é um distúrbio no qual existe um su­ variar significativam ente sua resistência (e, portanto, o fluxo sanguí­ prim ento inadequado de sangue e oxigênio para o m iocárdio; ocorre neo), enquanto o m iocárdio extrai um a porcentagem relativamente sem pre que há um desequilíbrio entre a oferta e a dem anda de oxigê­ alta e fixa de oxigênio. Em condições norm ais, os vasos intram iocár­ nio para o m iocárdio. A causa m ais com um da isquem ia m iocárdica dicos de resistência possuem im ensa capacidade de dilatação (redu­ é a doença aterosclerótica de um a ou m ais artérias coronárias epicárção de R2 e R3). Por exem plo, as necessidades variáveis de oxigênio dicas, suficiente para causar um a redução regional do fluxo sanguí­ do coração d urante o exercício ou um estresse em ocional afetam a neo m iocárdico e perfusão inadequada deste m iocárdio suprido pela resistência vascular coronariana e, desta form a, regulam a oferta de artéria coronária envolvida. oxigênio e substratos ao m iocárdio ( regulação m etabólica). Os vasos O C a p ítu lo 241 trata do desenvolvim ento e do tratam en to da de resistência coronarianos tam bém se adaptam às alterações fisioló­ aterosclerose. Este capítulo concentra-se nas m anifestações e no tra ­ gicas da pressão arterial para m anter o fluxo sanguíneo coronariano tam ento da cardiopatia isquêmica. Os capítulos seguintes abordam as em níveis apropriados às necessidades m iocárdicas ( autorregulação ). fases agudas dessa doença. Ao reduzir o diâm etro in tern o das artérias coronárias, a ateros­ clerose lim ita o aum ento necessário da perfusão quando a dem anda ■ EPIDEMIOLOGIA de sangue for aum entada, com o ocorre durante um esforço físico ou A C l causa m ais m o rte s e in ca p ac id ad e , a c a rre ta n d o estresse emocional. Q uando a redução do lúm en vascular é intensa, a m aiores custos econôm icos, do que q ualquer o u tra enfer­ perfusão m iocárdica no estado basal se reduz. O fluxo sanguíneo co­ m id ad e n o s países desenvolvidos. É a doença grave, c rô ­ ronariano tam bém pode ser reduzido po r espasm os (ver ‘A ngina de nica e am eaçadora à vida m ais com um nos EUA, onde 13 m ilhões Prinzm etal” no Cap. 244), trom bos arteriais e, raram ente, êm bolos de pessoas têm C l, m ais de 6 m ilhões po ssu em angina de peito, e coronarianos bem com o estreitam ento dos óstios coronários devido m ais de 7 m ilhões sofreram in farto do m iocárdio. Fatores g enéti­ à aortite. As anorm alidades congênitas, com o a origem da artéria co­ cos, u m a dieta h ip erc aló rica rica em gorduras, tabagism o e estilo ronária descendente anterior esquerda da artéria pulm onar, podem de vida sed en tário estão associados à C l (Cap. 241). N os EUA e na causar isquem ia e infarto do m iocárdio em lactentes, m as esta etiolo­ E uropa O cidental, a incidência da C l vem au m e n tan d o nas p o p u ­ gia é m uito rara nos adultos. lações de baixa re n d a, em bora a prevenção p rim á ria ten h a adiado A isquem ia m iocárdica tam bém poderá ocorrer se as dem andas o início da doença p a ra um a faixa etária m aior em todos os grupos de oxigênio do m iocárdio forem significativam ente aum entadas e, socioeconôm icos. A pesar dessas estatísticas alarm antes, é im p o r­ p articularm ente, q u ando h ouver lim itação do fluxo sanguíneo co­ tante observar que os dados epidem iológicos m o stram um declínio ronariano, com o na h ip ertro fia ven tricu lar esquerda grave decor­ na taxa de m o rta lid a d e devido à C l, sendo que a m etade é atribuída rente de estenose aórtica. Essa últim a situação pode provocar a n ­ ao trata m e n to e a o u tra m etade à prevenção p o r m o dificação de gina indistinguível da causada pela aterosclerose coronariana, em fatores de risco. grande p arte provocada p o r isquem ia subendocárdica (Cap. 237). A obesidade, resistência à insulina e diabetes m elito tipo 2 estão A redução da capacidade sanguínea de transporte de oxigênio, como aum entando em frequência e são fatores de risco im portantes para ocorre na anem ia p ro fu n d a ou na presença de carboxiem oglobina, a Cl. C om a urbanização dos países com econom ia em ergente e um raram ente pode causar isquem ia m iocárdica p o r si só, m as pode aum ento da classe m édia, estão sendo adotados elem entos da dieta contribuir para reduzir o lim iar isquêm ico dos pacientes com obs­ ocidental hipercalórica. C om o resultado, a prevalência dos fatores de trução coronariana m oderada. risco para C l e da própria doença vem aum entando rapidam ente em Não raro, coexistem duas ou m ais causas de isquem ia em um p a­ tais regiões, de m o d o que a m aior p arte da taxa global da Cl ocorre ciente, com o aum ento da dem anda de oxigênio devido à hipertrofia nessas regiões. Os subgrupos populacionais que parecem particular­ ventricular esquerda secundária à hipertensão arterial e redução da m ente acom etidos são hom ens nos países do sul asiático, especial­ oferta de oxigênio causada pela aterosclerose coronariana e anemia. m ente a índia e o O riente Médio. Em virtude da previsão de grandes A constrição anorm al ou falha da dilatação norm al dos vasos de re­ aum entos na C l em todo o m undo, até 2020 é provável que se torne a sistência c o ronarianos tam bém p o d em causar isquem ia. Q uando causa mais com um de m orte no m undo. causa angina, este distúrbio é cham ado de angina microvascular.

CAPÍTULO

Cardiopatia Isquêmica

Doenças do Sistema Cardiovascular

•

■ FISI0PAT0L0GIA O conceito de o fe rta e d e m a n d a m io c á rd ic a é essencial à c o m ­ preensão sobre a fisiopatologia da isquem ia m iocárdica. Em c o n ­ dições n o rm ais, p a ra q u a lq u e r nível de d e m a n d a de oxigênio, o m io cárd io irá c o n tro lar o su p rim en to de sangue rico em oxigênio para evitar a perfu são in ad eq u ad a dos m iócitos e subsequente d e ­ senvolvim ento de isquem ia e infarto. O s prin cip ais determ in an tes da dem an d a m iocárdica de oxigênio (M V 0 2) são a frequência c ar­ díaca, c o n tra tilid a d e m io cárd ica e ten são da p ared e m iocárdica. Um sup rim en to adeq u ad o de oxigênio p a ra o m iocárdio req u er um nível satisfatório de capacidade carre ad o ra de oxigênio do sangue (d e te rm in a d a pelo nível de oxigênio insp irad o , função p u lm o n a r bem com o c oncentração e função da hem oglobina) e um nível ade­ q uad o de fluxo san g u ín eo c oronariano. O sangue flui através das

1998

ATEROSCLEROSE CORONARIANA As artérias coronárias epicárdicas são o principal local afetado pela doença aterosclerótica. Os principais fatores de risco para ateroscle­ rose [níveis plasm áticos altos das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e baixos das lipoproteínas de alta densidade (HDL), tabagis­ m o, hipertensão e diabetes m elito (Cap. 241) alteram as funções nor­ m ais do endotélio vascular, as quais consistem no controle local do tônus vascular, m anutenção da superfície antitrom bótica bem como controle de aderência e diapedese das células inflam atórias. A perda das referidas defesas acarreta vasoconstrição inadequada, form ação de trom bos intralum inais e interações anorm ais entre células sanguí­ neas, especialm ente m onócitos e plaquetas, e ativação do endotélio vascular. Alterações funcionais no m eio vascular acabam por resultar

■ EFEITOS DA ISQUEMIA D urante os episódios da perfusão inadequada causada pela ateroscle­ rose coronariana, a oferta de oxigênio nos tecidos m iocárdicos d im i­ nui, podendo causar distúrbios transitórios nas funções m ecânicas, bioquím icas e elétricas do m iocárdio. A aterosclerose coronariana é um processo focal que geralm ente causa isquem ia não uniform e. D u ­ rante a isquemia, os distúrbios regionais da contratilidade ventricular causam hipocinesia segmentar, acinesia ou, nos casos graves, discinesia, que pode prejudicar a função de bom ba do coração. O súbito desenvolvim ento de isq u e m ia grave, com o o co rre após a obstrução total ou subtotal das coronárias, está associado à falha quase in stantânea do relaxam ento e da c ontração m usculares norm ais. A precária perfusão dos tecidos su b en d o cárd ico s causa isquem ia m ais grave nessa p arte da parede m iocárdica (com para­

da com a região subepicárdica). A isquem ia de g randes áreas do ventrículo provoca insuficiência ven tricu lar esquerda transitória, e, se os m úsculos papilares forem afetados, p o d e o c o rre r in su ficiên ­ cia m itral. Q u an d o a isquem ia é tran sitó ria, pode estar associada à angina de peito; se for prolongada, p o d erá causar necrose e fibrose m iocárdicas com ou sem o qu ad ro clínico de infarto agudo do m io ­ cárdio (Cap. 245). U m a grande variedade de anorm alidades do m etabolism o, da função e da estrutura celulares ocasiona essas alterações m ecânicas durante a isquemia. O m iocárdio norm al m etaboliza ácidos graxos e glicose, form ando dióxido de carbono e água. C om a privação grave de oxigênio, os ácidos graxos não p odem ser oxidados, e a glicose é convertida em lactato; o p H intracelular d im inui assim com o as reservas m iocárdicas de fosfatos de alta energia, isto é, ATP creatina e fosfato. A disfunção da m em brana celular possibilita o extravasam ento do potássio e a captação do sódio pelos m iócitos, assim com o um aum ento do cálcio intracelular. A intensidade e duração do desequilíbrio entre a oferta e a dem anda m iocárdicas de oxigênio determ inam se o dano será reversível (< 20 m in de oclusão total na ausência de vasos colaterais) ou perm anente com necrose m iocárdica subsequente (> 20 m in). A isquem ia tam bém p roduz alterações típicas no eletrocardio­ gram a (ECG), incluindo distúrbios da repolarização evidenciados p or inversão das ondas T e, q u ando o episódio isquêm ico for mais grave, alterações dos segm entos ST (Cap. 228). Em geral, a inversão da o nda T provavelm ente reflete isquem ia não transm ural, intram iocárdica; o infradesnivelam ento transitório dos segm entos ST indica isquem ia subendocárdica localizada, e o seu supradesnivelam ento é causado p o r isquem ia transm ural m ais grave. O u tra conseqüência im portante da isquem ia m iocárdica é a instabilidade elétrica, que pode causar extrassístole ventriculares isoladas ou m esm o taquicar­ dia ou fibrilação ventricular (Cap. 233). A m aioria das m ortes súbitas de pacientes com C l resulta de taquiarritm ias ventriculares induzidas pela isquem ia (Cap. 273).

Cardiopatia Isquêmica

em acúm ulo de lipídios sob a íntim a, células m usculares lisas, fibroblastos e m atriz intercelular que definem a placa aterosclerótica. Esse processo se desenvolve de form a heterogênea nos diversos segm entos das artérias epicárdicas e, p o r fim, leva a reduções segm entares da área transversa dos vasos, isto é, a form ação de placa. Há tam bém um a predileção das placas ateroscleróticas p o r se desenvolverem em locais de m aior tu rb u lên cia do fluxo c o ro n a ­ riano, com o nas bifurcações dos ram os nas artérias epicárdicas. Se um a estenose reduz o diâm etro de u m a artéria epicárdica em 50%, ocorre lim itação da capacidade de aum entar o fluxo para atender à m aior dem anda do m iocárdio. Q uando o diâm etro for reduzido em aproxim adam ente 80%, o fluxo sanguíneo em repouso p oderá ficar dim inuído, e m esm o discretas reduções adicionais do vaso estenótico poderão dim inuir drasticam ente a irrigação co ronariana causando isquem ia m iocárdica em repouso ou com m ínim o estresse. O estreitam ento aterosclerótico segm entar das artérias coroná­ rias epicárdicas é causado m ais com um ente pela form ação de placas, sujeitas à ruptura ou erosão da capa que separa a placa da corrente sanguínea. Com a exposição do conteúdo da placa ao sangue, dois processos interrelacionados são ativados: ( 1 ) as plaquetas são ativa­ das e agregam-se; e (2 ) a cascata de coagulação é ativada, levando a depósito de filam entos de fibrina. Um trom bo com posto de plaque­ tas agrega-se, e os filam entos de fibrina aprisionam eritrócitos bem com o podem reduzir o fluxo sanguíneo coronariano, levando a m a ­ nifestações clínicas de isquem ia m iocárdica. A localização da obstrução influencia a extensão do m iocárdio em risco de isquemia e determ ina a gravidade das m anifestações clí­ nicas. Assim, as obstruções críticas de vasos com o o tronco da coro­ nária esquerda e descendente anterior esquerda, são particularm ente perigosas. O estreitam ento coronariano crônico grave e a isquem ia miocárdica frequentem ente são acom panhados pelo desenvolvim ento de vasos colaterais, especialm ente quando as estenoses evoluem gra­ dualm ente. Q uando estiverem bem desenvolvidos, esses vasos pode­ rão fornecer sangue suficiente para m anter a viabilidade do m iocárdio em repouso, mas não durante os episódios de dem anda exacerbada. C om a progressiva piora da estenose em um a artéria epicárdi­ ca proxim al, os vasos de resistência distais (quando apresentarem função norm al) irão dilatar-se para reduzir a resistência vascular e m anter a irrigação sanguínea coronariana. Um gradiente de pressão form a-se ao longo da estenose proxim al, e a pressão nos segm entos pós-estenóticos dim inui. Q uando os vasos de resistência estiverem dilatados ao m áxim o, o fluxo sanguíneo m iocárdico irá se to rn ar d e­ pendente da pressão na artéria coronária distai à obstrução. Nestas circunstâncias, a isquem ia evidenciada clinicam ente p o r angina ou desvio do segm ento ST no eletrocardiogram a pode ser desencadeada p or aum entos da dem anda m iocárdica de oxigênio, produzidos por atividade física, estresse em ocional e/ou taquicardia. As alterações do calibre da artéria coronária estenótica, provocadas por respostas vasom otoras fisiológicas, perda do controle endotelial sobre a vasodi­ latação (com o ocorre na aterosclerose), espasm o patológico (angina de Prinzm etal) ou pequenos agregados plaquetários, tam bém podem provocar o equilíbrio instável entre oferta e dem anda de oxigênio, e, assim, desencadear isquem ia m iocárdica.

■ CARDIOPATIA ISQUÊMICA SINTOMÁTICA VERSUS ASSINTOMÁTICA Nos países ocidentais, estudos de necropsia realizados nas vítim as de acidentes e em m ilitares m o rto s em com bate d em onstraram que a aterosclerose coronariana m uitas vezes com eça a desenvolver-se an ­ tes dos 20 anos de idade e é prevalente m esm o em adultos que não tinham sintom as d urante a vida. N os indivíduos assintom áticos, a prova de esforço pode m o strar evidências de isquem ia m iocárdica assintom ática, ou seja, alterações eletrocardiográficas induzidas pelo esforço que não se acom panham de angina de peito; nestes casos, a angiocoronariografia pode d em onstrar placas na artéria coronária e obstruções previam ente não reconhecidas (Cap. 230). As necropsias dos pacientes com esse tipo de obstrução, em bora sem história de m anifestações clínicas de isquem ia m iocárdica, frequentem ente m o s­ tram cicatrizes m acroscópicas secundárias ao infarto m iocárdico em regiões irrigadas pelas artérias coronárias afetadas, com ou sem cir­ culação colateral. C om base em estudos populacionais, cerca de 25% dos pacientes que sobrevivem a um infarto do m iocárdio podem não buscar auxílio médico, e estes indivíduos têm o m esm o prognóstico adverso que os pacientes que se apresentam com o quadro clínico clássico de infarto agudo do m iocárdio (Cap. 245). A m orte súbita pode ser inesperada, sendo um a apresentação inicial com um da Cl (Cap. 273). Os pacientes com C l tam b ém p o d em apresentar-se com car­ diom egalia e insuficiência cardíaca secundária à lesão isquêm ica do m iocárdio ventricular esquerdo, p o d e n d o não apresentar sintom as antes do aparecim ento da insuficiência cardíaca, condição conhecida com o m iocardiopatia isquêm ica. Por outro lado, diferenciando-se da fase assintom ática da C l, a fase sintom ática caracteriza-se po r des­ conforto torácico devido à angina de peito ou infarto agudo do m io­ cárdio (Cap. 245). D epois de en trar na fase sintom ática, o paciente pode apresentar evolução estável ou progressiva, voltar ao estágio assintom ático ou m o rrer subitam ente.

1999

ANGINA ESTÁVEL Esta síndrom e clínica episódica é decorrente de isquem ia m iocárdica transitória. No Cap. 1 2 , são analisadas várias doenças que causam a isquem ia m iocárdica bem com o num erosas form as de desconforto com as quais a isquem ia pode ser confundida. Os hom ens consti­ tuem aproxim adam ente 70% dos pacientes com angina pectoris, p o r­ centagem que aum enta ainda mais na faixa etária abaixo dos 50 anos de idade. É im portante observar, contudo, que a angina de peito nas m ulheres é frequentem ente de apresentação atípica (ver adiante).

■ ANAMNESE

Doenças do Sistema Cardiovascular

O paciente típico com angina é um hom em com idade superior a 50 anos ou m ulher com m ais de 60 anos, que se queixam de episódios de desconforto torácico, geralm ente descrito com o sensação de peso, pressão, constrição, sufocação ou asfixia e apenas raram ente dor franca. Q uando se pede ao paciente que localize a sensação, ele geral­ m ente coloca a m ão sobre o esterno, algum as vezes com o p unho cer­ rado, para indicar o desconforto central subesternal constritivo (sinal de Levine). Em geral, a angina tem p adrão crescente-decrescente, d ura 2 a 5 m in e pode irradiar-se para um dos om bros bem com o para os dois braços (principalm ente para as faces ulnares do antebra­ ço e da m ão). Tam bém pode originar-se ou irradiar-se para o dorso, região interescapular, base do pescoço, m andíbula, arcada dentária e epigástrio. Em casos raros, a angina localiza-se abaixo do um bigo ou acim a da m andíbula. Um achado útil na avaliação de um paciente com desconforto no peito é o fato de que o desconforto isquêm ico m iocárdico não se irradia para os m úsculos trapézio, padrão de irra ­ diação m ais típico da pericardite. E m bora os episódios de angina sejam caracteristicam ente de­ sencadeados pelo esforço (p. ex., exercício, corrida ou atividade se­ xual) ou p or em oções (p. ex., estresse, ódio, m edo ou frustração), e atenuados pelo repouso, tam bém p o d em o correr em repouso [ver “Angina instável”, (Cap. 244)] ou m esm o com o paciente deitado (an­ gina de decúbito). O paciente pode acordar durante a noite sentindo desconforto torácico e dispnéia. A angina n o tu rn a pode decorrer de taquicardia episódica, redução da oxigenação, à m edida que o padrão respiratório m uda durante o sono, ou expansão do volum e sanguíneo intratorácico em decorrência da posição em decúbito; esta últim a al­ teração aum enta as dim ensões cardíacas (volum e diastólico final), a tensão da parede e a dem anda m iocárdica de oxigênio, que podem causar isquem ia e insuficiência ventricular esquerda transitória. O lim iar para o desenvolvim ento da angina de peito pode variar de acordo com o m o m en to do dia e o estado em ocional. A lguns

QUADRO 243.1 Classe

IV

Quadro de classificação das doenças cardiovasculares

Classificação funcional da New York Heart Association

Classificação funcional da Canadian Cardiovascular Society

Os pacientes têm cardiopatia, mas sem as limitações resultantes da atividade física. A atividade física norm al não causa fadiga exagerada, palpitação, dispnéia ou dor anginosa

A atividade física norm al, com o cam inhar e subir escadas, não causa angina. Angina presente com esforço extenuante, rápido ou prolongado no trabalho ou lazer

Os pacientes têm cardiopatia resultante de limitação leve da atividade física Ficam confortáveis em repouso. A atividade física normal resulta em fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginosa

Ligeira limitação da atividade norm al. Andar ou subir escadas rapidamente, subir em terreno inclinado, andar ou subir escadas após as refeições, no frio ou quando sob estresse emocional ou apenas durante as poucas horas após acordar. Andar m ais de duas quadras no mesmo ritm o e subir m ais de um lance de escadas em ritmo normal bem como em condições norm ais

Os pacientes têm cardiopatia que resulta em acentuada limitação da atividade física Sentem -se confortáveis em repouso, Atividade física m enor que a norm al causa fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginosa

Acentuada limitação da atividade física com um. Andar uma ou duas quadras no m esm o ritm o ou subir m ais de um lance de escadas em condições normais

Os pacientes têm cardiopatia que resulta em incapacidade de realizar atividade física sem desconforto Os sintom as de insuficiência cardíaca ou de síndrome anginosa podem estar presentes mesmo em repouso Se qualquer atividade física fo r realizada, o desconforto aumentará

Incapacidade de realizar qualquer atividade física sem desconforto - a síndrome anginosa pode estar presente em repouso

Fonte: Modificado de Goldman L. et ai Circulation 64:1227,1981.

2000

pacientes referem um lim iar fixo p a ra a angina, que ocorre previsivelm ente com d e te rm in a d o nível de atividade (p. ex., subir dois lances de escada em ritm o n orm al). Nesses casos, a estenose co ro ­ narian a e o fornecim ento de oxigênio ao m iocárdio são fixos, e a isquem ia é desencadeada p o r um aum ento da dem anda m iocárdica de oxigênio; diz-se que os referidos pacientes têm angina estável ao esforço. Em outros pacientes, o lim iar da angina pode variar signifi­ cativam ente em d eterm inado dia ou de um dia para o outro. Nesses casos, as variações na oferta de oxigênio ao m iocárdio, quase certa­ m ente decorrentes das alterações do tônus vasom otor coronariano, podem desem penhar um im p o rta n te papel na definição do padrão da angina. A lguns indivíduos p odem referir sintom as aos m ínim os esforços pela m anhã (cam inhada c u rta ou barbear-se) ainda que ao m eio-dia possam realizar esforços bem m ais vigorosos sem apre­ sentar sintom as. A angina tam bém pode ser desencadeada p or ati­ vidades com as quais o paciente não está fam iliarizado, com o, por exem plo, um a refeição copiosa, exposição ao frio ou um a com bina­ ção destes fatores. Nos casos típicos, a angina aos esforços é aliviada por 1 a 5 m in reduzindo ou suspendendo as atividades, porém os sintom as regri­ dem ainda m ais rapidam ente com repouso e utilização de nitrogli­ cerina sublingual (ver adiante). Na verdade, o diagnóstico de angina deverá ser colocado em dúvida se os sintom as não m elhorarem com a com binação dessas m edidas. A gravidade da angina pode ser con­ venientem ente resum ida pela classificação funcional da Canadian Cardiac Society (Q uadro 243.1). Seu im pacto na capacidade funcio­ nal do paciente pode ser descrito usando a classificação funcional da New York H eart Association (Q uadro 243.1). D or torácica “em facada” e fugaz, ou desconforto doloroso persis­ tente e localizado na região infram am ária esquerda raram ente se de­ vem à isquem ia m iocárdica. E ntretanto, especialm ente em m ulheres e pacientes diabéticos, a angina de peito pode ter localização atípica e não estar diretam ente relacionada com fatores desencadeantes. Além disso, tal sintom a pode piorar ou m elhorar ao longo de dias, semanas ou meses. A ocorrência da angina pode ser sazonal, ocorrendo mais frequentem ente nos meses frios nas regiões tem peradas. Os “equiva­ lentes anginosos” são outros sintom as de isquem ia m iocárdica que não a angina, tais com o dispnéia, náuseas, fadiga e desmaios, sendo mais com uns em idosos e pacientes diabéticos. A investigação sistem ática de um pacientes com suspeita de Cl é im portante para revelar m anifestações de um a síndrom e instável associada a aum ento do risco, com o a angina que ocorre com m e­ nos esforço do que no passado, que ocorre em repouso ou acorda o

r

" paciente durante o sono noturno. Com o a aterosclerose coronariana com um ente se acom panha de lesões sem elhantes em outras artérias, um paciente com angina deve ser inquirido e exam inado para a pre­ sença de doença arterial periférica [claudicação interm itente (Cap. 249)], acidente vascular encefálico ou episódios isquêm icos tran si­ tórios (Cap. 370). Tam bém é im portante investigar história fam iliar de Cl prem atura (parentes em prim eiro grau com m enos de 55 anos para os hom ens e m enos de 65 anos para as m ulheres) e a existência de diabetes m elito, hiperlipidem ia, hipertensão, tabagism o e outros fatores de risco de aterosclerose coronariana (Cap. 241). Uma história típica de angina estabelece o diagnóstico de Cl até prova em contrário. Nos pacientes com angina atípica (Cap. 12), a ida­ de avançada, sexo m asculino, estado pós-m enopausa e outros fatores de risco para aterosclerose elevam a probabilidade de doença arterial coronariana (DAC) hem odinam icam ente significativa. Um problem a particularm ente desafiador é a avaliação e o tratam ento de pacientes com desconforto torácico persistente tipo isquêmico, porém sem obs­ truções lim itantes de fluxo nas suas artérias epicárdicas coronarianas. Essa situação surge com mais frequência em m ulheres do que em h o ­ mens. Possíveis etiologias incluem doença coronariana m icrovascular (detectável no teste de reatividade coronariana em resposta a agentes vasoativos com o adenosina, acetilcolina e nitroglicerina intracoronarianas) e nocicepção cardíaca anorm al. O tratam ento da doença coro­ nariana microvascular deve concentrar-se nos esforços para m elhorar a função endotelial, incluindo nitratos, (3-bloqueadores, antagonistas do cálcio, estatinas e inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA). A nocicepção cardíaca anorm al é m ais difícil de tratar e pode ser m elhorada, em alguns casos, com im ipram ina.

■ EXAME FÍSICO O exam e físico m uitas vezes é no rm al nos pacientes com angina estável quando os m esm os estão assintom áticos. C ontudo, devido à probabilidade aum entada de cardiopatia isquêm ica em pacientes com diabetes e/ou doença arterial periférica, os m édicos deve p ro ­ cu rar indícios de doença aterosclerótica em outros locais (p. ex., aneurism a da aorta abdom inal, frêm itos nas artérias carótidas e re­ dução dos pulsos arteriais nos m em bros inferiores). O exam e físico tam bém deve incluir um a busca de indícios de fatores de risco para aterosclerose, com o xantelasm as e xantom as (Cap. 241). A busca de evidências de doença arterial periférica deve ser feita pela avaliação do pulso em m últiplos locais e pela com paração da pressão arterial entre am bos os m em bros superiores e entre os m em bros superiores e inferiores (índice tornozelo-braquial). O exam e do fundo-de-olho pode dem o n strar reflexos lum inosos aum entados e estreitam ento arteriovenoso com o indícios de hipertensão arterial. Tam bém pode haver sinais de anem ia, doença tireoidea e m anchas de nicotina nas pontas dos dedos dos fum antes. A palpação pode detectar cardiom egalia e contração anorm al do ictus cordis (discinesia ventricular esquerda). A ausculta pode detectar sopros arteriais, terceira e/ou q uarta bulhas, bem com o um sopro sistólico apical devido à insuficiência m itral, se um a isquem ia aguda, ou infarto prévio, tiver causado a dis­ função dos m úsculos papilares. Estes sinais da ausculta são m elhor avaliados com o paciente na posição de decúbito lateral esquerdo. E im portante excluir doenças com o estenose ou insuficiência aór­ tica (Cap. 237), hipertensão pu lm o n ar (Cap. 250) e m iocardiopatia hipertrófica (Cap. 238), pois estes distúrbios podem desencadear angina sem aterosclerose coronariana. O exam e realizado d urante um episódio de angina é esclarecedor, um a vez que a isquem ia pode causar insuficiência ventricular esquerda transitória com o apareci­ m ento das terceira e/ou quarta bulhas, discinesia do ápice cardíaco, insuficiência m itral ou m esm o edem a agudo de pulm ão. A hip ersen ­ sibilidade na parede torácica, localização do desconforto com um a única ponta de dedo no tórax ou reprodução da dor à palpação da área de desconforto torácico tornam improvável que a dor seja causa­ da p o r isquem ia m iocárdica. U m abdom e protuberante pode indicar que o paciente tem a síndrom e m etabólica, tendo um risco aum enta­ do de aterosclerose.

■ AVALIAÇÃO LABORATORIAL Em bora o diagnóstico de C l possa ser realizado de m aneira altam en­ te confiável com base na anam nese e no exam e físico, alguns exames laboratoriais sim ples p odem ser úteis. A u rin a deve ser exam inada para sinais de diabetes m elito e doença renal (incluindo m icroalbu­ m inúria), pois estes distúrbios aceleram a aterosclerose. De m odo sem elhante, os exames de sangue devem incluir os níveis de lipídios (colesterol - total, LDL e HDL - bem com o triglicerídeos), glicose (hem oglobina A 1C), creatinina, hem atócrito e, se indicadas com base no exame físico, provas de função tireoidiana. As radiografias de tó ­ rax são im portantes porque podem detectar as conseqüências da Cl, ou seja, cardiomegalia, aneurism a ventricular ou sinais de insuficiên­ cia cardíaca, sinais que po d em reforçar o diagnóstico de Cl, sendo im portantes para a avaliação da gravidade da lesão cardíaca. Existem indícios de que um nível elevado de proteína C-reativa de alta sensi­ bilidade (especificamente, entre 0 e 3 m g/dL) é um fator de risco in ­ dependente para Cl e pode ser útil na tom ada de decisão terapêutica sobre o início do tratam ento hipolipem iante. O principal benefício da CRP de alta sensibilidade está em reclassificar o risco de C l em pacientes na categoria de risco “interm ediário” com base em fatores de risco tradicionais.

■ ELETROCARDIOGRAFIA O ECG de 12 derivações, obtido em repouso, pode ser n orm al em pacientes com angina típica, m as tam bém pode haver sinais de um infarto do m iocárdio antigo (Cap. 228). E m bora as an o rm a lid a ­ des da repolarização (p. ex., alterações do segm ento ST e da onda T), a hipertrofia ventricular esquerda e as anorm alidades do ritm o cardíaco e da condução intraventricular sejam sugestivas de Cl, são inespecíficas porque tam bém podem ocorrer nas doenças pericárdicas, m iocárdicas e valvares, ou, no caso das prim eiras anorm alidades, transitoriam ente d urante episódios de ansiedade, alterações posturais, uso de fárm acos ou doença esofágica. A presença de hipertrofia ventricular esquerda (HV E) é um a indicação significativa de risco aum entado de desfechos adversos p o r cardiopatia isquêm ica. É im ­ portante observar que, em bora a HVE e as anorm alidades do ritm o cardíaco sejam indicadores inespecíficos do desenvolvim ento de Cl, podem ser fatores responsáveis p o r episódios de angina em pacientes que desenvolveram Cl com o um a conseqüência de fatores de risco convencionais. As alterações dinâm icas do segm ento ST e da onda T que acom panham os episódios de angina de peito e desaparecem em seguida são m ais específicas.

■ PROVA DE ESFORÇO Eletrocardiográfica O teste m ais com um ente usado para diagnosticar a C l e estim ar o risco e o prognóstico é o registro do ECG de 12 derivações antes, durante e após o exercício, geralm ente em um a esteira (Fig. 243.1). Esse teste consiste em um aum ento progressivo padronizado da carga externa (Q uadro 243.2), enquanto os sintom as referidos pelo pacien­ te, o ECG e a pressão arterial aferida no m em bro superior são m oni­ torados. Em geral, a duração do exercício é lim itada pelos sintomas, devendo o exame ser in terrom pido quando surgirem evidências de desconforto torácico, dispnéia intensa, tontura, fadiga extrema, infradesnivelam ento do segm ento ST > 0,2 m V (2 m m ), queda da pressão arterial sistólica > 10 m m H g ou taquiarritm ia ventricular. Esse teste é usado para detectar lim itação no desem penho do exercício, dem ons­ trar sinais no ECG típicos de isquem ia m iocárdica e estabelecer sua relação com o desconforto torácico. A resposta isquêm ica do seg­ m ento ST geralm ente é definida p or depressão plana ou descendente do segm ento ST > 0,1 mV abaixo da linha de base (isto é, o segm ento PR) que persista p or m ais de 0,08 s (Fig. 243.1). As alterações ascen­ dentes ou juncionais do segm ento ST não são consideradas típicas de isquem ia nem constituem um resultado positivo nesse teste. Em bora as anorm alidades das ondas T, distúrbios da condução e arritm ias ventriculares que se desenvolvem du ran te o exercício devam ser re­ gistradas, tam bém não são diagnósticas. Provas de esforço negativas,

2001

i

A valiação do paciente com Cl conhecida ou suspeita

l

--------------

Possíveis indicações para a prova de esforço: 1. D iagnóstico de Cl incerto 2. A valiar a capacidade funcional do paciente 3. A valiar a adequação do program a de tratam ento à Cl 4. Escore de cálcio acentuadam ente anorm al na TC FE

O paciente consegue exercitar-se adequadam ente?

Não

Há alterações duvidosas no ECG de repouso?

Não

Doenças do Sistema Cardiovascular 2002

R ealizar prova de esforço na esteira

Deve-se realizar um exam e de im agem ---------------------

ECG

T"

'

Eco 2D

E xam e de perfusão nuclear

RM cardíaca

PET cardíaca

ECO

MIBI

RMC

PET

Figura 243.1 Avaliação do paciente com cardiopatia isquêmica conheci­ da ou suspeita. No alto da figura, há um algoritmo para identificar os pacientes que devem ser encaminhados para prova de esforço e a via de decisão para deter­ minar se um exercício-padrão na esteira com monitoramento por ECG isoladamente é adequado. Um estudo de imagem especializado será necessário caso o paciente não consiga exercitar-se de maneira adequada (p. ex., o uso de estresse farm a­ cológico), ou se houver manifestações que causem dúvidas no ECG de repouso (exercício na esteira, limitado pelos sintomas, pode ser usado para determinar es­ tresse na circulação coronariana). Na parte inferior da figura, há exemplos de dados obtidos com monitoramento de ECG e procedimentos de imagem especializados. RMC, ressonância magnética cardíaca; TCFE, tomografia computadorizada por feixe de elétrons; ECG, eletrocardiografia; ECO, ecocardiografia; Cl, cardiopatia isquêmi­ ca; MIBI, metoxiisobutil isonitrito; RM, ressonância magnética; PET, tomografia com emissão de pósitrons. A. Derivação V4 em repouso (acima) e após 4,30 min de exercícios (abaixo). Há 3 mm (0,3 mV) de infradesnivelamento do segmento ST, indicando um exame positivo para isquemia. [Modificado de BR Chaitman, em E Braunwald et al. (eds.): Heart Disease, 6th ed., Philadelphia, Saunders, 2001.] B. Praticante de jogging diário de 45 anos de idade que começou a sentir pressão substernal clássica no tórax, submeteu-se a ecocardiografia de esforço. Com exercício, a frequência cardíaca do paciente aumentou de 52 para 153 bpm. A câmara VE dilatou-se com esforço, e as porções septal e apical ficaram acinéticas a discinéticas (seta vermelha). Estes achados são fortemente sugestivos de estenose limitante de fluxo significativo na artéria coronária descendente anterior esquerda proximal, confirmada na angiografia coronariana. [Modificada de SD Solomon, em E Braunwald et al. (eds.): Prímary Cardiology, 2nd ed., Philadelphia, Saunders, 2003.] C. Imagens de SPECT de perfusão miocárdica com esforço e em repouso obti­ das com sestamibi Tecnécio-99m em um paciente com dor torácica e dispnéia ao

esforço. As imagens demonstram defeito de tamanho médio e perfusão por estresse grave envolvendo as paredes inferolaterais e basais inferiores, mostrando reversibilidade quase completa, compatível com isquemia moderada no território da artéria coronária direita (setas vermelhas). (Imagens fornecidas pelo Dr. Marcello Di Carli, Nuclear Medicine Division, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) D. Um paciente com história de infarto do miocárdio prévio apresentou-se com desconforto torácico recorrente. À imagem de cine-ressonância magnética cardíaca (RMC), observou-se uma área grande de acinesia anterior (marcada pelas setas nas imagens do alto à esquerda e à direita, apenas a estrutura sistólica). Esta área de acinesia foi amplamente compatível com a captação tardia por gadolíneo-DTPA compatíveis com infarto do miocárdio transmural grande (marcado pelas setas nas imagens do meio, lados esquerdo e direito). As imagens de perfusão de primeira passagem em repouso (á esquerda embaixo) e com estresse com o vasodilatador adenosina (à direita embaixo) revelaram anormalidade de perfusão reversível que se estendeu para o septo inferior. Descobriu-se que este paciente tem uma artéria coronária descendente anterior esquerda proximal ocluída com extensa formação colateral. Tal caso ilustra a utilidade de diferentes modalidades em uma RMC, para caracterizar o miocárdio isquêmico e infartado. DTPA, dietilenetriamina do ácido pentaacético. (Imagens fornecidas pelo Dr. Raymond Kwong, Cardiovascular Divison, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA.) E. Imagens de PET de perfusão miocárdica em repouso e por esforço obtidas com rubídio-82 em paciente com dor torácica ao esforço. As imagens demonstram um defeito de perfusão ao esforço extenso e grave envolvendo as paredes média e apical anterior, anterolateral e ântero-septal, bem como o ápice do VE, mostran­ do reversibílidade completa, compatível com isquemia extensa e grave no território da artéria coronária descendente anterior média esquerda (setas vermelhas). (Ima­ gens fornecidas pelo Dr. Marcello Di Carli, Nuclear Medicine Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA.)

Ap *>:

O Repouso

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m

m

Cardiopatia Isquêmica

E stresse

■ B

A p tx

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O Repouso

Estresse

✓

O S J

D F igura 243.1

(Continuação).

2003

QUADRO 243.2

Relação de Equivalentes Metabólicos (metabolic equivalent tasks - METs) por estágios nos vários protocolos de exames

Classe funcional da NYHA

Custo do 0 2 (m L /kg /m in )

Estado clin ico

METs

P rotocolos na esteira BRUCE m odificado (Estágios de 3 min)

Normal

MPH*

INCLINAÇÃO

MPH

INCLINAÇÃO

6,0

22

6,0

22

LU O

5,5

20

5,2

20

Q

5,0

18

5,0

18

4,2

16

4,2

16

3,4

14

3,4

14

2,5

12

2,5

12

1,7

10

1,7

10

56,0

16

52,5

15

49,0

14

45,5

13

LU

42,0

12

LU

38,5

11

LU Q

35,0

10

31,5

9

28,0

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Doenças do Sistema Cardiovascular 2004

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BRUCE (Estágios de 3 min)

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3,5

1

i—

IV

Fonte: Modificado de Fletcher GF etal:. Circulation 104:1694,2001. *N. de R. T.: MPH - Milhas por hora (1 milhe = 1,61 lem).

nas quais a frequência cardíaca desejada (85% da frequência cardíaca m áxim a prevista para sexo e idade) não foi alcançada, tam bém são consideradas inconclusivas. D urante a interpretação das provas de esforço eletrocardiográficas, deve-se considerar a probabilidade de haver doença arterial coronariana (DAC) no paciente ou na população sob estudo (isto é, probabilidade pré-teste). Em geral, os resultados falsos positivos ou falsos negativos ocorrem em 33% dos casos. Entretanto, um resulta­ do positivo na prova de esforço indica que a probabilidade de haver DAC é de 98% nos hom ens com m ais de 50 anos, desde que haja his­ tória de angina de peito típica e desconforto torácico referido durante o exame. A probabilidade dim inuirá se o paciente tiver dor torácica atípica ou não referir dor na anam nese e/ou durante o teste. A incidência de resultados falsos positivos aum enta significa­ tivam ente nos pacientes com probabilidade baixa de Cl, como, p o r exemplo, hom ens assintom áticos com m enos de 40 anos ou m ulheres pré-m enopausa sem fatores de risco p ara aterosclerose prem atura. A incidência tam bém aum enta nos pacientes que estiverem usando fárm acos cardioativos, com o digitálicos e agentes antiarrítm icos, e nos com anorm alidades da condução intraventricular, alterações do segm ento ST e da onda T em repouso, hipertrofia ventricular ou n í­ veis séricos de potássio anorm ais. D oença obstrutiva restrita à artéria coronária circunflexa pode causar resultados falsos negativos na p ro ­ va de esforço, tendo em vista que a parede lateral do coração irrigada p o r esta artéria não é bem -representada no ECG de 12 derivações com uns. C om o a sensibilidade global da prova de esforço eletrocardiográfica é de apenas cerca de 75%, um resultado negativo não ex­ clui DAC, em bora torne extrem am ente improvável a DAC de tronco da coronária esquerda o u de doença aterosclerótica dos três vasos. O m édico deve estar presente durante toda a prova de esforço. É im portante m edir a duração total do exercício, os intervalos decor­ ridos até o aparecim ento da alteração isquêm ica do segm ento ST e

do desconforto torácico, a carga de trabalho realizado (geralm ente expressa pelo estágio do exercício) e o duplo pro d u to efetuado, ou seja, o produto entre frequência cardíaca e pressão arterial sistólica. A intensidade do infradesnivelam ento do segm ento ST e o tem po n e ­ cessário à recuperação destas anorm alidades do ECG tam bém são im portantes. C om o os riscos da prova de esforço são baixos, porém reais - estim ados em um óbito e duas com plicações não fatais a cada 10.000 exam es o equipam ento para reanim ação deve estar dispo­ nível. As provas de esforço m odificadas (lim itadas pela frequência cardíaca em vez de pelo aparecim ento de sintom as) podem ser rea­ lizadas seguram ente em pacientes a p a rtir de 6 dias após um infarto m iocárdico não com plicado (Q uadro 243.2). As contraindicações à prova de esforço são a angina em repouso nas últim as 48 h, ritm o cardíaco instável, estenose aórtica grave, m iocardite aguda, insufi­ ciência cardíaca descontrolada, hipertensão pulm onar grave e en d o ­ cardite infecciosa ativa. A resposta norm al ao exercício em aum entos progressivos inclui aum entos progressivos da frequência cardíaca e pressão arterial. A incapacidade de aum entar a pressão arterial, ou redução efetiva com sinais de isquem ia d urante o teste, é um sinal im portante de p rognós­ tico adverso, pois pode refletir disfunção ventricular esquerda global induzida pela isquemia. O desenvolvim ento de angina e/ou infrades­ nivelam ento im portante (> 0,2 m V) do segm ento ST com baixa carga de trabalho, isto é, antes da conclusão do estágio II do protocolo de Bruce, e/ou infradesnivelam ento do segm ento ST que persista por m ais de 5 m in depois da interrupção do exercício aum entam a espe­ cificidade do teste e sugerem Cl grave bem com o alto risco de even­ tos adversos no futuro.

Exames de imagem cardíacos (Ver tam bém o Cap. 229.) Q uando o ECG em repouso é anorm al (p. ex., síndrom e de pré-excitação, infradesnivelam ento do segm ento ST

■ CINEANGI0C0R0NARI0GRAFIA (Ver tam b ém o Cap. 230.) Esse m étodo diagnóstico possibilita o estudo do interior das artérias coronárias, po d en d o ser usado para

detectar ou excluir obstrução coronariana grave. Entretanto, não for­ nece inform ações sobre a parede arterial, e a aterosclerose grave que não invade o lúm en vascular pode passar despercebida. É im p o rtan ­ te salientar que as placas ateroscleróticas são distribuídas p or toda a árvore coronariana, tendem a ocorrer com m ais frequência em p o n ­ tos de ramificação, e crescem de m aneira progressiva n a íntim a e na m édia de artéria coronária epicárdica, prim eiram ente sem invadir o lúm en, causando um abaulam ento para fora da artéria - um proces­ so cham ado de rem odelam ento (Cap. 241). Mais tarde no curso da doença, um crescim ento m aior causa estreitam ento lum inal.

Indicações A cineangiocoronariografia é indicada (1) aos pacientes com angina de peito estável crônica intensam ente sintom áticos apesar do tra ta ­ m ento clínico e candidatos à revascularização, isto é, intervenção co­ ronariana percutânea (ICP) ou revascularização do m iocárdio com bypass das artérias coronárias (CABG), (2) aos pacientes com sinto­ m as im portantes que im ponham dificuldades diagnosticas, nos quais haja necessidade de c o nfirm ar ou afastar o diagnóstico de Cl, (3) aos pacientes com angina de peito já diagnosticada ou suspeita que tenham sobrevivido a um a parada cardíaca, (4) aos pacientes com angina ou indícios de isquem ia nos exames não invasivos e evidência clínica ou laboratorial de disfunção ventricular, e (5) aos pacientes considerados sob alto risco de com plicações coronarianas com base nos sinais de isquem ia grave nos exames não invasivos, independente da presença ou gravidade dos sintom as (ver adiante). São exemplos de outras indicações para cineangiocoronariografia: 1 . Pacientes com d esconforto torácico sugestivo de angina de peito, m as com prova de esforço inconclusiva ou negativa, que necessitem fechar o diagnóstico definitivo para orientar o trata­ m ento clínico, atenuar o estresse psicológico, planejar a carrei­ ra profissional ou resolver questões familiares, ou para fins de seguro-saúde. 2 . Pacientes repetidam ente hospitalizados com suspeita de sín ­ drom e coronariana aguda (Caps. 244 e 245), porém nos quais este diagnóstico não foi estabelecido, e a presença ou ausência de DAC precisa ser d eterm inada. 3. Pacientes que trabalham em profissões que envolvem a segu­ rança de outras pessoas (p. ex., pilotos de aeronaves, bom bei­ ros, policiais) e apresentam sintom as questionáveis ou resulta­ dos positivos ou suspeitos nos testes não invasivos, e nos quais haja dúvida razoável quanto ao estado das artérias coronárias. 4. Pacientes com estenose aórtica ou m iocardiopatia hipertrófica e angina, nos quais a d or torácica possa ser decorrente de CL 5. H om ens com idade superior a 45 anos e m ulheres com mais de 55 anos, que deverão ser subm etidos a cirurgia cardíaca (p. ex., substituição de valva cardíaca), p o d e n d o ou não ter indícios clínicos de isquem ia m iocárdica. 6. Pacientes após infarto do m iocárdio, especialm ente os sob alto risco em virtude da recidiva da angina ou presença de insufi­ ciência cardíaca, extrassístoles ventriculares freqüentes ou si­ nais de isquem ia nos testes funcionais. 7. Pacientes com angina pectoris independente da gravidade, nos quais os testes não invasivos indicaram risco elevado de even­ tos coronarianos (desem penho insatisfatório no exercício ou isquem ia grave). 8. Pacientes nos quais há suspeita de espasm o coronariano ou al­ gum a o utra causa não aterosclerótica de isquem ia m iocárdica (p. ex., anom alia das artérias coronárias, doença de Kawasaki).

Cardiopatia Isquêmica

> 1 m m em repouso, bloqueio de ram o esquerdo, ritm o ventricular sob controle de m arca-passo), as inform ações fornecidas pela prova de esforço podem ser am pliadas pelo exam e de im agem da perfusão m iocárdica com radionuclídios após a adm inistração intravenosa de tálio 201 ou tecnécio 99m -sestam íbi durante o exercício ou sob es­ tresse farm acológico. D ados contem porâneos tam bém sugerem to ­ m ografia com emissão de pósitrons (PET) (com esforço ou estresse farm acológico), usando am ônia N -13 ou nuclídio rubídio 82, com o outra técnica para avaliar a perfusão. As im agens obtidas im ediata­ m ente após a interrupção do exercício, p ara detectar isquem ia re ­ gional, são com paradas com as obtidas em repouso para confirm ar a existência de isquem ia reversível e detectar as regiões de ausência persistente de captação que possam significar um infarto prévio. C onsiderável porcentagem dos pacientes que necessitam fazer provas de esforço não invasivas para detectar isquem ia m iocárdica e risco elevado de eventos coronarianos não pode realizar esforços devido à doença vascular periférica ou m usculoesquelética, dispnéia de esforço ou inaptidão física. Nesses casos, utiliza-se provocação far­ m acológica intravenosa em substituição ao exercício. Por exemplo, o dipiridam ol ou adenosina podem ser adm inistrados para criar um “roubo” coronariano, aum entando tem porariam ente o fluxo em seg­ m entos não acom etidos da vasculatura coronariana à custa dos seg­ m entos acom etidos. A lternativam ente, um a infusão de dobutam ina com aum ento gradual pode ser adm inistrada para aum entar o M V 0 2. U m a variedade de opções de im agens está disponível para acom pa­ nhar estes estressores farmacológicos (Fig. 243.1). O aparecim ento de falhas transitórias de perfusão com um m arcador com o o tálio-201 ou tecnécio-99m -sestam íbi, é usado para detectar isquemia miocárdica. O ecocardiogram a é usado para avaliar a função ventricular es­ querda em pacientes com angina estável crônica e em pacientes com história pregressa de infarto m iocárdico, ondas Q patológicas, ou evidência clínica de insuficiência cardíaca. A ecocardiografia b idi­ m ensional pode avaliar anorm alidades das cinéticas regional e global do ventrículo esquerdo que são transitórias quando decorrentes de isquem ia. A ecocardiografia de estresse (exercício ou dobutam ina) pode evidenciar o aparecim ento de regiões de acinesia ou discine­ sia que não estavam presentes em repouso. A exem plo do exame de im agem da perfusão m iocárdica sob estresse, a ecocardiografia de estresse é m ais sensível do que a eletrocardiografia de esforço para diagnosticar Cl. O exam e de estresse com ressonância m agnética cardíaca (RMC) tam bém está se desenvolvendo com o um a alterna­ tiva à cintilografia, PET ou im agem ecocardiográfica de estresse. O exame de estresse com RMC, realizado'com infusão de dobutam ina, pode ser usado para avaliar anorm alidades no m ovim ento da pare­ de que acom panham a isquem ia, bem com o a perfusão m iocárdica. A RM C pode ser utilizada para fornecer um a avaliação ventricular m ais completa, usando estudos de im agem com RM com m últiplos cortes ( m ultislice ). As placas ateroscleróticas tornam -se progressivam ente calcificadas com o tem po, e a calcificação coronariana em geral aum enta com a idade. Por esta razão, os m étodos para a detecção de cálcio corona­ riano foram desenvolvidos com o m edida da presença de ateroscle­ rose coronariana. Estes m étodos envolvem aplicações de tom ografia com putadorizada (TC) que atingem aquisição rápida das im agens [detecção com feixes de elétrons (TCFE) e m ultidetector (TCM D)]. O cálcio coronariano detectado por estas técnicas de im agem é q u a n ­ tificado m ais com um ente usando o escore de Agatston, que se baseia na área e densidade da calcificação. Em bora a acurácia do diagnós­ tico deste m étodo de im agens seja alta (sensibilidade de 90 a 94%; especificidade de 95 a 97%; valor preditivo negativo de 93 a 99%), sua utilidade prognostica não foi ainda bem definida. Portanto, seu papel nos exames de TC, TCFE e TCM D para a detecção e tratam ento dos pacientes com Cl ainda não está claro.

As alternativas não invasivas à arteriografia coronariana diag­ nostica consistem em angiografia com T C e angiografia com RM cardíaca (Cap. 229). E m bora estas novas técnicas de imagem possam fornecer inform ações sobre lesões obstrutivas nas artérias coronárias epicárdicas, seu papel exato na prática clínica não foi definido. Os aspectos im portantes de seu uso que devem ser notados consistem na exposição substancialm ente m ais alta à radiação com a angiografia

2005

com TC com parada à arteriografia diagnostica convencional e as li­ mitações na RM cardíaca im postas pelo m ovim ento cardíaco durante o ciclo cardíaco, especialm ente nas altas frequências cardíacas.

■ PROGNÓSTICO

Doenças do Sistema Cardiovascular 2006

Os principais indicadores do prognóstico nos pacientes com C l co­ nhecida são a idade, estado funcional do ventrículo esquerdo, locali­ zação e gravidade do(s) estreitam ento(s) das artérias coronárias, bem com o gravidade ou atividade da isquem ia m iocárdica. A angina de início recente, angina instável (Cap. 244), angina precoce após in ­ farto agudo do m iocárdio, angina refratária ou que responde mal ao tratam ento clínico e angina que se acom panha de sintom as de in ­ suficiência cardíaca congestiva indicam risco m ais alto de eventos coronarianos adversos. O m esm o se aplica aos sinais físicos de insu­ ficiência cardíaca, episódios de edem a pulm onar, aparecim ento tra n ­ sitório da terceira bulha e insuficiência m itral e evidências na ecocar­ diografia ou na cintilografia (ou em radiografias) de cardiom egalia e redução da fração de ejeção (< 0,40). De form a im portante, qualquer um dos sinais a seguir, durante a investigação não invasiva, indica alto risco de eventos coronaria­ nos: incapacidade de realizar o exercício p or 6 m in, isto é, o estágio II (protocolo de Bruce) na prova de esforço; prova de esforço forte­ m ente positiva, dem onstrando o início da isquem ia m iocárdica com cargas baixas de trabalho (infradesnivelam ento do segm ento ST > 0,1 m V antes de concluir o estágio II; infradesnivelam ento do segm ento ST > 0,2 m V em qualquer estágio; infradesnivelam ento do segm ento ST por m ais de 5 m in depois da interrupção do exercício, declínio da pressão sistólica > 10 m m H g d urante o exercício; aparecim ento de taquiarritm ias ventriculares d urante o exercício); desenvolvim ento de falhas de perfusão volum osas ou m últiplas, ou aum ento da capta­ ção pulm onar durante a cintilografia de perfusão com radioisótopos sob esforço; e redução da fração de ejeção ventricular esquerda sob esforço durante a ventriculografia com radionuclídio ou ecocardio­ grafia de estresse. Por outro lado, os pacientes que concluem o estágio III do protocolo ergom étrico de Bruce e apresentam cintilografia de perfusão norm al com estresse, ou ecocardiografia de estresse nega­ tivo, estão sob risco m uito baixo para eventos coronarianos no fu tu ­ ro. O achado de episódios freqüentes de desvio do segm ento ST na m onitorização do ECG de esforço (m esm o na ausência de sintom as) tam bém é um achado prognóstico adverso. No cateterism o cardíaco, as elevações da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e do volum e ventricular, bem com o a re d u ­ ção da fração de ejeção são os sinais m ais im portantes de disfunção ventricular esquerda, estando associadas a prognóstico desfavorável. Os pacientes com desconforto torácico, m as com função ventricular esquerda preservada e artérias coronárias norm ais, têm excelente prognóstico. As lesões obstrutivas do tronco da coron ária esquer­ da (> 50 % do diâm etro lum inal) ou descendente anterior esquerda proxim ais à origem da prim eira artéria septal estão associadas a um risco m aior do que as lesões das artérias coronárias circunflexas di­ reita ou esquerda devido ao m aior volum e do m iocárdio sob risco isquêm ico. As placas ateroscleróticas das artérias epicárdicas com fissuras ou falhas de preenchim ento indicam m aior risco. Essas le­ sões evoluem por fases de atividade celular inflam atória, degenera­ ção, disfunção endotelial, atividade vasom otora anorm al, agregação plaquetária e fissura ou hem orragia. Tais fatores podem agravar tem ­ porariam ente a estenose e causar trom bose e/ou reatividade anorm al da parede vascular, exacerbando, assim , as m anifestações clínicas de isquemia. Sintom as de início recente, ocorrência de isquem ia grave durante a prova de esforço (ver parágrafos anteriores) e angina de peito instável (Cap. 244) refletem episódios de rápida evolução das lesões coronarianas. Com qualquer grau de DAC obstrutiva, a m ortalidade aum enta­ rá significativam ente quando a função ventricular esquerda estiver deprim ida; por outro lado, com qualquer nível de função ventricular esquerda, o prognóstico será influenciado significativam ente pela extensão do m iocárdio perfundido pelos vasos que apresentam obs­ trução crítica. Por essa razão, é essencial re u n ir todas as evidências que dem onstram lesão m iocárdica pregressa (evidência de infarto

do m iocárdio no ECG, na ecocardiografia, na cintilografia m iocár­ dica ou na ventriculografia esquerda), função ventricular esquerda residual (fração de ejeção e m ovim ento da parede) e o risco de le­ sões futuras causadas p or eventos coronarianos (extensão da DAC e gravidade da isquem ia definidas po r testes funcionais não invasivos). Q uanto m aior a extensão da necrose m iocárdica estabelecida, m e­ nor a capacidade de o coração resistir às lesões subsequentes e pior o prognóstico. A estim ativa de risco deve incluir idade, sintom as pre­ sentes, todos os fatores de risco, sinais de doença arterial, lesão car­ díaca existente e sinais de lesão im inente (isto é, isquemia). Q uanto m aior o n úm ero e a gravidade dos fatores de risco para aterosclerose coronariana [idade avançada (> 75 anos), hipertensão, dislipidem ia, diabetes, obesidade m órbida, doenças periférica e/ou cerebrovascular associadas, infarto do m iocárdio anterior], pior o prognóstico de um paciente com angina. Existem evidências de que os níveis elevados de proteína C reativa plasm ática, calcificação co­ ronariana extensa na TC com feixe de elétrons (ver anteriorm ente) e aum ento do espessam ento da íntim a das carótidas na US tam bém indicam u m aum ento do risco de eventos coronarianos.

TRATAMENTO

Angina de peito estável

Uma vez que o diagnóstico de cardiopatia isquêmica tenha sido es­ tabelecido, cada paciente deve ser avaliado com respeito ao seu nível de compreensão, suas expectativas e metas, controle dos sintomas e prevenção das complicações clínicas adversas, como infarto do m io­ cárdio e m orte prematura. Devem-se docum entar cuidadosamente o grau de incapacidade bem como os estresses físicos e emocionais que desencadeiam a angina para estabelecer os objetivos do trata­ mento. O plano terapêutico deve ter os seguintes componentes: (1) explicação do problem a e orientação sobre a capacidade de form ular um plano terapêutico, (2 ) identificação e tratam ento dos distúrbios agravantes, (3) recom endações para a adaptação da atividade, quando necessário, (4) correção dos fatores de risco a fim de reduzir a ocorrência de eventos coronarianos adversos, (5) tratam ento farm acológico da angina e (6) avaliação da possibili­ dade da revascularização.

ORIENTAÇÃO E TRANQUILIZAÇÃO

Os pacientes com C l precisam entender sua doença e com preender que é possível ter um a vida longa e produtiva, m esm o que sejam portadores de angina ou te ­ nham sofrido e se recuperado de um infarto do m iocárdio. Para estim ular os pacientes a reiniciarem ou m anterem a atividade fí­ sica ou voltarem ao trabalho, pode ser útil apresentar resultados de experim entos clínicos dem o n stran d o a m elhora do prognós­ tico. Um program a planejado de reabilitação pode estim ular os pacientes a perderem peso, aum entarem a tolerância aos esforços e controlarem os fatores de risco com m ais confiança.

IDENTIFICAÇÃO E TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS AGRAVANTES Al­ guns distúrbios podem aum entar a dem anda ou reduzir a ofer­ ta de oxigênio ao m iocárdio e desencadear ou agravar a angina dos pacientes com CL H ipertrofia ventricular esquerda, doença valvar aórtica e m io card io p atia hip ertró fica p odem causar ou contribuir para a angina, devendo ser excluídas ou tratadas. O be­ sidade, hipertensão e hipertireoidism o devem ser tratados agres­ sivam ente para reduzir a frequência e a gravidade dos episódios de angina. A redução da oferta de oxigênio ao m iocárdio pode ser conseqüência da dim inuição da oxigenação do sangue arterial (p. ex., doença pu lm o n ar ou quando houver níveis significativos de carboxiem oglobina associada ao tabagism o) ou da capacidade de tran sp o rtar oxigênio (p. ex., anem ia). Se estiverem presentes, a correção dessas anorm alidades poderá reduzir ou m esm o elim i­ nar a angina.

ADAPTAÇÃO DA ATIVIDADE A isquem ia m iocárdica é causada por um desequilíbrio entre a dem anda de oxigênio do m úsculo m io­ cárdico e a capacidade de a circulação coronariana satisfazê-la. A

m aioria dos pacientes pode ser orientada a entender esse conceito e utiiizá-lo na program ação racional da atividade física. A lgum as tarefas que habitualm ente provocam angina podem ser realizadas sem sintom as, sim plesm ente com a redução da rapidez com que são efetuadas. Os pacientes precisam entender a variação d iurna em sua tolerância a algum as atividades e devem reduzir suas d e ­ m andas energéticas pela m anhã, logo depois das refeições e nos dias com tem peraturas extremas. Em alguns casos, é necessário recom endar um a m udança no tipo de atividade profissional ou residência para evitar o estresse físico. Em geral, o condicionam ento físico m elhora a tolerância aos esforços dos pacientes com angina e possui benefícios psicoló­ gicos substanciais. D eve-se encorajar fortem ente o paciente a adotar um program a regular de exercícios isotônicos individua­ lizado, que não ultrapasse os lim ites do paciente p ara o desenvol­ vim ento da angina e não exceda 80% da frequência cardíaca as­ sociada à isquem ia na prova de esforço. Com base nos resultados de um a prova de esforço, o núm ero de METs que desencadeiam isquem ia pode ser estim ado (Q uadro 243.2), e um a prescrição

TRATAMENTO DOS FATORES DE RISCO A história fa m ilia r de Cl prem atura é um im portante indicador de m aior risco, devendo suscitar a investigação dos fatores de risco corrigíveis, com o a hiperlipidem ia, hipertensão e diabetes melito. A obesidade dificulta a correção dos outros fatores de risco e aum enta o risco de even­ tos coronarianos adversos. Além disso, a obesidade com um ente está associada a três outros fatores de risco: - diabetes m elito, hipertensão e hiperlipidem ia. O tratam ento da obesidade e a eli­ m inação desses fatores de risco associados são m edidas im p o r­ tantes em qualquer plano terapêutico. O utra m edida fundam ental no tratam ento da C l crônica é instituir um a dieta pobre em ácidos graxos saturados e gorduras trans, com ingestão calórica reduzi­ da para atingir o peso corporal ideal. E especialm ente im portante enfatizar a perda de peso e exercícios regulares em pacientes com síndrom e m etabólica ou com diabetes m elito clínico. O tabagism o acelera a aterosclerose c o ro n arian a em indiví­ duos de am bos os sexos e de to d as as idades, b em com o eleva os

Demandas de energia para algumas atividades comuns 3 a 5 METs

5 a 7 METs

7 a 9 METs

Mais de 9 METs

Tomar banho/barbear-se

Lim par janelas

Realizar trabalho no jardim

Realizar trabalho pesado com pá

Carregar peso subindo escadas (objetos de mais de 41 kg)

Vestir-se

Utilizar ancinho

Usar cortador de grama manual em terreno plano

Carregar objetos (27 a 41 kg)

Subir escadas (rapidamente)

Realizar trabalhos domésticos leves

Usar cortador de grama elétrico

Carregar objetos (13,5 a 27 kg)

Realizar trabalho de escritório

Arrum ar a cam a/tirar a roupa

Dirigir automóvel

Carregar objetos (7 a 14 kg)

1 Menos de 3 METs Autocuidado

|

Cardiopatia Isquêmica

QUADRO 243.3

prática de exercícios ser form ulada para p erm itir atividades diá­ rias que irão ficar abaixo do lim iar isquêm ico (Q u a d ro 243.3).

Remover neve pesada com a pá

Ocupacional Sentado (trabalhos adm inistrativos/de montagem)

Colocar m ercadorias em prateleiras (objetos leves)

Trabalhar em carpintaria (exterior)

Realizar trabalho de escritório

Realizar trabalho leve de solda/carpintaria

Remover sujeira com pá

Cavar buracos (pás e picaretas)

Realizar trabalho pesado

Praticar squash

Serrar madeira

Ficar de pé (funcionário de loja)

Recreacional Praticar golfe (com carrinho)

Dançar (social)

Jogar tênis (individual)

Praticar canoagem

Fazer tricô

Praticar golfe (a pé)

Esquiar na neve (declive)

Fazer escalada de montanhas

Velejar

Passeio leve com mochila

Jogar tênis (em duplas)

Jogar basquete

Ski tourmg* Jogar basquete de modo vigoroso

Pescar

Condicionamento físico Caminhada (3 km/h)

Caminhada em terreno plano (5 a 6,5 km /h)

Caminhada em terreno plano (6,5 a 8 km /h)

Jogging em terreno plano (8 km /h)

Corrida (> 9 km/h)

Bicicleta ergométrica

Ciclismo em terreno plano (9,5 a 13 km /h)

Ciclismo (14,5 a 16 km/h)

Natação (nado crawl)

Bicicleta (> 21 km /h)

Ginástica muito leve

Ginástica leve

Natação, nado de peito

Remo

Pular corda

Ginástica pesada

Caminhada em aclive (8 km /h)

Ciclismo (19,5 km /h) *N. de R. I : Forma que combina esqui com a exploração de trilhas alternativas, requerendo maior esforço do que o esqui comum. També conhecido por Esqui alpino. Wofa.-METs, metabolic equivalent tasks. Fonte: Modificado de WL Haskell: Rehabilitation of the coronary patient, em IMKWenger, HK Hellerstein (eds.): Design and Implementation of Cardiac Conditioning Program. New York, Churchill Livingstone, 1978.

2007

Doenças do Sistema Cardiovascular

riscos de trom bose, instabilidade da placa, infarto do m iocárdio e m o rte (C ap. 241). Além disso, p o r a u m e n tar as d em a n d as e red u zir a oferta de oxigênio ao m iocárdio, o tabagism o agrava a angina. Estudos visando o a b an d o n o do tabagism o d e m o n s­ trara m benefícios im p o rta n te s com d eclínio significativo da o c o rrê n c ia desses eventos adversos. A m ensagem do m édico deve ser clara e convincente, assim com o co m p lem en tad a p o r p ro g ram as que levam à cessação do tabagism o e m o n ito ra m sua m anu ten ção (C ap. 395). A h ip erte n sã o a rte ria l (C ap. 241) está associada a um au m en to do risco de eventos clínicos a d ­ versos associados à aterosclerose c o ro n arian a e aos acidentes vasculares encefálicos. A lém disso, a hip ertro fia ven tricu lar es­ querda resultante da h ipertensão persistente agrava a isquem ia. E xistem algum as evidências ind ican d o que o tratam e n to eficaz da h ip erten são a longo p razo re d u z a o c o rrê n c ia de eventos c o ro n arian o s adversos. O d iabetes m elito (C ap. 344) acelera a aterosclerose c o ro n arian a e periférica, e stan d o freq u e n tem e n ­ te associado às dislipidem ias e a au m en to do risco de angina, in farto do m io cárd io e m o rte c o ro n arian a súbita. O agressivo controle da dislipidem ia (objetivando LD L-colesterol < 70 m g/ dL) e h ipertensão (PA-alvo de 120/80), e n co n trad a com um ente nos pacientes diabéticos, é altam ente eficaz e p o rtan to essencial, conform e descrito adiante.

DISLIPIDEMIA O tratam e n to da d islipidem ia é fu n d a m e n ta l quando se objetivam o alívio a longo prazo da angina, a neces­ sidade reduzida de revascularização bem com o a dim inuição das incidências de infarto do m iocárdio e m orte. O controle dos níveis lipídicos pode ser alcançado por um a com binação de dieta pobre em ácidos graxos saturados e gorduras trans, exercício e perda de peso. Q uase sem pre, m uitos pacientes precisam usar inibidores da H M G -C oA redutase, que podem dim in u ir o LDL-colesterol (25 a 50%), aum entar o H D L-colesterol (5 a 9%) e dim inuir os triglicerídeos (5 a 30%). Observa-se um efeito significativo do tra ­ tam ento com estatinas na aterosclerose, Cl e desfechos, indepen­ dentem ente do nível de LDL-colesterol pré-tratam ento. Fibratos ou niacina podem ser usados para aum entar o HD L-colesterol e reduzir os triglicerídeos (Caps. 241 e 356). E studos controlados com esquem as de regulação dos lipídios d em onstraram benefí­ cios proporcionais idênticos para hom ens, m ulheres, idosos, dia­ béticos e m esm o fum antes.

QUADRO 243.4

A adesão aos com portam entos de prom oção da saúde descritos anteriorm ente em geral é m uito baixa, não devendo um m édico consciencioso subestim ar o esforço necessário para vencer este de­ safio. Nos EUA, m enos de m etade dos pacientes que recebem alta hospitalar com doença arterial coronariana com provada recebe tratam ento da dislipidemia. Em virtude das evidências conclusivas indicando que a correção da dislipidem ia proporciona benefícios significativos, os m édicos devem estabelecer o acesso ao tratam en­ to, m onitorar a adesão e m anter o acom panham ento clínico.

REDUÇÃO D0 R1SC0 EM MULHERES COM Cl A incidência da Cl clí­ nica nas m ulheres na pré-m enopausa é m uito baixa; entretanto, após a m enopausa, os fatores de risco aterogênicos aum entam (p. ex., aum ento de LDL, redução de HDL), e a taxa de eventos coro­ narianos clínicos acelera para os níveis observados em hom ens. As m ulheres não deixam de fum ar de m aneira tão efetiva quanto os hom ens. O diabetes melito, m ais com um em m ulheres, aum en­ ta grandem ente a ocorrência da C l clínica e am plifica os efeitos deletérios da hipertensão, hiperlipidem ia e tabagism o. A cateteri­ zação cardíaca e revascularização coronariana são pouco utiliza­ das nas m ulheres e são realizadas em um estágio m ais posterior e mais grave da doença do que nos hom ens. Q uando a redução do colesterol, o uso de betabloqueadores após infarto do m iocárdio e revascularização da artéria coronária (CABG) são aplicados nos grupos de pacientes adequados, as m ulheres recebem os m esm os benefícios de m elhora no desfecho que os hom ens. TERAPIA MEDICAMENTOSA

Os Q u a d ro s 243.4 a 243.6 apresen­ tam um resum o dos fárm acos com um ente usados para o tra ta ­ m ento da angina pectoris. A farm acoterapia para a C l é projetada para reduzir a frequência dos episódios de angina, o infarto do m iocárdio e a m orte coronariana. H á um a profusão de dados de estudos positivos que enfatizam a im portância que esse tratam en­ to tem quando adicionado aos com portam entos de prom oção de saúde discutidos anteriorm ente. Para atingir o benefício m áxi­ m o da terapia m edicam entosa para Cl, m uitas vezes é necessário com binar agentes de diferentes classes e dividir as doses conform e o perfil individual de fatores de risco, sintom as, respostas h em o­ dinâm icas e efeitos colaterais.

NITRATOS Os nitratos orgânicos são um a valiosa classe de fár­ m acos para o tratam ento da angina (Q uadro 243.4). Seus princi-

Nitroglicerina e nitratos para os pacientes com cardiopatia isquêmica

Composto

Via

Nitroglicerina

Dose

D uração do e fe ito

Comprim idos sublínguais

0,3 a 0.6 mg até 1,5 mg

A proxim adam ente 10 min

Spray

0,4 mg quando necessário

Semelhante a dos com prim idos sublinguais

Unguento

2% 1 5 x 1 5 cm

Efeito de até 7 h

7,5 a 40 mg

Dinitrato de isossorbida

Mononítrato de isossorbida

Transdérmica

0,2 a 0.8 m g/h a cada 12 h

8 a 12 h durante terapia interm itente

Liberação contínua oral

2,5 a 13 mg

4a8h

Intravenosa

5 a 200 n-g/min

Tolerância pode ser observada em 7 a 8 h

Sublingual

2,5 a 10 mg

Até 60 min

Oral

5 a 80 mg 2 a 3x/dia

Até 8 h

Spray

1,25 m g/dia

2a3min

Mastigável

5 mg

2 a 2,30 h

Liberação lenta oral

40 mg, 1 a 2/dia

Até 8 h

Intravenosa

1,25 a 5,0 m g/h

Tolerância em 7 a 8 h

Unguento

100 m g/24h

Não eficaz

Oral

20 mg 2x/dia

12 a 24 h

60 a 240 mg 1 x/dia Tetranitrato de pentaeritritol Fonte: Modificado de RJ Gíbbons etal.

2008

Sublingual

10 mg quando necessário

Não conhecida

QUADRO 243.5

Propriedades dos betabloqueadores em uso clínico para cardiopatia isquêmica Seletividade

A tividade agonista parcial

Dose usual para angina

Acebutolol

P1

Sim

200 a 600 mg 2x/dia

Atenolol

P1

Não

50 a 200 m g/dia

Betaxolol

P1

Não

10 a 20 m g/dia

31

Não

10 m g/dia

Fárm acos

Bisoprolol Esmolol (intravenoso)'1

(31

Não

50 a 300 fjig/kg/m in

Labetalol®

Nenhuma

Sim

200 a 600 mg 2x/dia

Metoprolol

31

Não

50 a 200 mg 2x/dia

Nadolol

Nenhuma

Não

40 a 80 m g/dia

Nebivolol

p1 (em doses baixas)

Não

5 a 40 m g/dia

Pindolol

Nenhuma

Sim

2,5 a 7,5 mg 3x/dia

Propranolol

Nenhuma

Não

80 a 120 mg 2x/dia

Timolol

Nenhuma

Não

10 mg 2x/dia

Nota: Esta lista de betabloqueadores, que pode ser usada para tratar os pacientes com angina, está organizada em ordem alfabética. Os agentes para os quais há maior experiência clínica são o atenolol, metoprolol e propranolol. É preferível usar uma formulação de liberação continua que possa ser administrada 1 vez/dia, para melhorar a adesão do paciente ao esquema. aO esmolol é um betabloqueador de ação ultracurta, administrado como infusão intravenosa contínua. Seu início rápido de ação torna-o um agente atraente para uso em pacientes com contraindica­ ções relativas ao bloqueio beta. Fonte: Modificado de RJ Gibbons etal.

pais m ecanism os de ação consistem em venodilatação sistêm ica com redução concom itante do volum e diastólico final e pressão ventricular esquerda, reduzindo, assim , a tensão da parede m io ­ cárdica e as necessidades de oxigênio; a dilatação dos vasos c o ­ ronários epicárdicos; e o aum ento do fluxo sanguíneo nos vasos colaterais. Q uando m etabolizados, os n itrato s orgânicos lib e ­ ram óxido nítrico (O N ) que se liga à guanilil ciclase nas células vasculares do m úsculo liso, levando a um aum ento do nível de m onofosfato de guanosina cíclico, causando o relaxam ento da m usculatura lisa vascular. Os nitratos tam bém exercem atividade antitrom bótica pela ativação dependente do O N da guanilil cicla­

QUADRO 243.6 Fárm acos

se das plaquetas, deficiência do fluxo intraplaquetário de cálcio e ativação das plaquetas. A absorção de tais fárm acos é m ais rápida e com pleta com a adm inistração nas mucosas. Por essa razão, a nitroglicerina é a d ­ m inistrada mais com um ente p or via sublingual em com prim idos de 0,4 ou 0,6 mg. Os pacientes com angina devem ser instruídos a usarem o fárm aco para atenuar a angina e cerca de 5 m in antes de um estresse que provavelm ente desencadearia um episódio de dor. Nunca é dem ais enfatizar o valor desse uso profilático do fármaco. Os nitratos aum entam a tolerância aos esforços dos pacientes com angina crônica assim com o aliviam a isquem ia dos indiví-

Cardiopatia Isquêmica

60 labetalol é uma combinação de alfa e betabloqueador.

Bloqueadores dos canais de cálcio em uso clínico para cardiopatia isquêmica Dose usual

Duração da ação

Efeitos co laterais

Anlodipino

5 a 10 mg todos os dias

Longa

Cefaleia, edema

Felodipino

5 a 10 mg todos os dias

Longa

Cefaleia, edema

Isradipino

2,5 a 10 mg 2x/dia

Média

Cefaleia, fadiga

Nicardipino

20 a 40 mg 3x/dia

Curta

Cefaleia, tontura, rubor, edema

Nifedipino

Liberação im ediata;3 30 a 90 m g/dia V0

Curta

Hipotensão, tontura, rubor, náuseas, constipação, edema

20 a 40 mg todos os dias

Curta

Sem elhantes aos do nifedipino

Liberação im ediata. 30 a 80 mg 4x/dia

Curta

Hipotensão, tontura, rubor, bradicardia, edema

Liberação lenta: 120 a 320 mg todos os dias

Longa

Liberação im ediata: 80 a 160 mg 3x/dia

Curta

Liberação lenta: 120 a 480 mg todos os dias

Longa

Diidropiridinas

Liberação lenta: 30 a 180 mg VO Nisoldipino

Não diidropiridinas Diltiazem

Verapamil

Hipotensão, depressão m iocárdica, insuficiência cardíaca, edema, bradicardia

Nota: A lista dos bloqueadores dos canais de cálcio, que pode ser usada para tratar os pacientes com angina de peito, é dividida em duas classes: diidropiridinas e não diidropiridinas, organizadas em ordem alfabética em cada classe. Entre as diidropiridinas, a maior experiência clínica foi obtida com o anlodipino e nifedipino. Após o período inicial de titulação da dose com formulação de ação lenta, é preferível mudar para uma formulação de liberação contínua que pode ser administrada 1 vez/dia para melhorar a adesão do paciente ao esquema. aPode ser associada a aumento do risco de mortalidade se administrada durante infarto agudo do miocárdio. Fonte: Modificado de RJ Gibbons etal.

2009

duos com angina instável e angina variante de Prinzm etal (Cap. 244). Um diário dos episódios de angina e do uso de nitrogliceri­ na pode ser m uito útil para detectar alterações da frequência, da gravidade ou do lim iar de ocorrência do desconforto, que podem indicar o desenvolvim ento de angina instável e/ou prenunciar um infarto do m iocárdio im inente.

Nitratos de ação longa N enhum dos nitratos de ação longa é tão eficaz quanto a nitroglicerina sublingual no alívio im ediato da angina. Essas preparações de nitrato orgânico podem ser degluti­ das, mastigadas ou adm inistradas sob a form a de adesivo ou pasta para absorção transdérm ica (Q uadro 243.4). Podem produzir n í­ veis plasm áticos eficazes por até 24 h, m as a resposta terapêutica é altam ente variável. As diferentes preparações e/ou vias de ad m i­ nistração ao longo do dia devem ser experim entadas apenas para evitar desconforto e atenuar os efeitos colaterais, com o cefaleia e tontura. A titulação individual da dose é im portante para prevenir os efeitos colaterais. C om o objetivo de atenuar os efeitos da tolerância, deve-se utilizar a dose eficaz m ínim a e passar um período de pelo m enos 8 h sem usar o fárm aco para que as respostas terapêuticas possam ser restauradas.

Doenças do Sistema Cardiovascular

Bloqueadores (5-adrenérgicos

Esses fárm acos são com ponentes im portantes do tratam en to farm acológico da angina (Q uadro 243.5). Reduzem a dem anda de oxigênio do m iocárdio, inibindo os aum entos da frequência cardíaca, pressão arterial e contratili­ dade m iocárdica, causados pela ativação adrenérgica. O bloqueio (3 reduz mais significativam ente essas variáveis durante um esfor­ ço físico, m as causam apenas reduções m odestas em repouso. Os betabloqueadores de longa ação ou form ulações de liberação con­ tínua possuem a vantagem de p e rm itir a adm inistração de um a única dose diária (Q uadro 243.5). Os objetivos do tratam ento são atenuar a angina e controlar a isquem ia. Esses fárm acos tam bém podem reduzir a m ortalidade e as taxas de recidiva dos infartos em pacientes com infarto do m iocárdio prévio, e têm eficácia m o ­ derada com o agentes anti-hipertensivos. As contraindicações relativas são asm a e obstrução reversível das vias respiratórias dos pacientes com doença pulm onar crôni­ ca, distúrbios da condução atrioventricular, bradicardia grave, fe­ nôm eno de Raynaud e relato de depressão prévia. Os efeitos cola­ terais são fadiga, dim inuição da tolerância ao exercício, pesadelos, im potência sexual, extrem idades frias, claudicação interm itente, bradicardia (grave em alguns casos), redução da condução a trio ­ ventricular, insuficiência ventricular esquerda, asm a brônquica, agravam ento da claudicação bem com o intensificação da hipoglicem ia produzida pelos agentes hipoglicem iantes orais e pela insulina. A redução da dose ou m esm o interrupção do tratam en ­ to poderão ser necessárias, se esses efeitos colaterais ocorrerem e persistirem . Com o a suspensão abrupta do tratam ento pode agra­ var a isquemia, as doses devem ser reduzidas progressivam ente ao longo de 2 semanas. Os betabloqueadores com cardiosseletividade para os recep­ tores Pp com o o m etoprolol e atenolol, podem ser preferíveis para os pacientes com obstrução brônquica leve e diabetes m elito de­ pendente de insulina.

Bloqueadores dos canais de cálcio

Tais bloqueadores (Q uadro 243.6) são agentes vasodilatadores coronarianos que produzem reduções variáveis e dose-dependentes na d em an d a m io cárd i­ ca de oxigênio, contratilidade cardíaca e pressão arterial. Esses efeitos farm acológicos com binados são vantajosos, to rn an d o os referidos fárm acos tão eficazes q uanto os betabloqueadores no tratam ento da angina. São indicados quando os b etabloqueado­ res não podem ser usados, não são bem tolerados ou se m ostram ineficazes. O verapam il e diltiazém podem causar distúrbios sin ­ tom áticos da condução cardíaca e brad iarritm ias. Além disso, tais fárm acos possuem ações inotrópicas negativas e têm m aior

2010

propensão a agravar a insuficiência ventricular esquerda, p rin ci­ palm ente quando usados p or pacientes com disfunção ventricular esquerda e especialm ente em com binação com betabloqueadores. Em bora geralm ente se o btenham efeitos úteis quando os bloquea­ dores dos canais de cálcio são com binados com betabloqueadores e nitratos, a titulação individual das doses é essencial nestes ca­ sos. A angina variante (de Prinzm etal) responde m uito bem aos bloqueadores dos canais de cálcio (especialm ente os m em bros da classe dos diidropiridínicos), suplem entados, quando necessário, por nitratos (Cap. 244). Em geral, o verapam il não deve ser com binado com betablo­ queadores, tendo em vista a superposição dos efeitos adversos na frequência e contratilidade cardíacas. O diltiazem pode ser com binado com betabloqueadores para os pacientes com função ventricular norm al e sem distúrbios da condução. O anlodipino e os betabloqueadores têm ações com plem entares na irrigação sanguínea coronariana e nas dem andas de oxigênio do m iocárdio. E nquanto o prim eiro fárm aco reduz a pressão arterial e dilata as artérias coronárias, os últim os dim inuem a frequência cardíaca e reduzem a contratilidade. O anlodipino e os outros antagonistas diidropiridínicos do cálcio de segunda geração (nicardipino, isradipino, nifedipino de ação longa e felodipino) são vasodilatado­ res potentes e são úteis para o tratam ento sim ultâneo da angina e hipertensão. As diidropiridinas de ação curta devem ser evitadas porque aum entam o risco de desencadear infartos, principalm en­ te quando não são usadas junto com betabloqueadores.

Escolha entre betabloqueadores e antagonistas do cálcio para o tra­ tamento inicial C om o alguns estudos m ostraram que os betablo­ queadores aum entam a expectativa de vida depois de um infarto do m iocárdio (Caps. 244 e 245), diferente dos bloqueadores dos canais de cálcio, o prim eiro grupo tam bém pode ser preferível nos pacientes com angina e lesão no ventrículo esquerdo. Entretanto, os bloqueadores dos canais de cálcio são indicados aos pacientes com o seguinte: ( 1 ) resposta inadequada à com binação de beta­ bloqueadores e nitratos; alguns destes indivíduos respondem bem a um a com binação de b etabloqueador e bloqueador dos canais de cálcio diidropiridínico, (2 ) reações adversas aos betabloque­ adores, com o depressão, distúrbios sexuais e fadiga, (3) angina e história de asm a ou doença p u lm o n a r obstrutiva crônica, (4) síndrom e do nó sinoatrial ou perturbações significativas da con­ dução atrioventricular, (5) angina de Prinzm etal, ou (6) doença arterial periférica sintom ática.

Agentes antiplaquetários

O ácido acetilsalicílico é um inibidor irreversível da ciclo-oxigenase plaquetária e, desse m odo, inter­ fere na ativação das plaquetas. A lguns estudos m ostraram que a adm inistração prolongada de 75 a 325 m g/dia VO reduz os even­ tos coronarianos em hom ens adultos assintom áticos com m ais de 50 anos de idade, pacientes com angina estável crônica e indiví­ duos que têm ou que sobreviveram à angina instável e infarto do m iocárdio. Há um aum ento dependente da dose no sangram ento quando o ácido acetilsalicílico é usado cronicam ente. É preferí­ vel utilizar um a form ulação com revestim ento entérico na fai­ xa de 81 a 162 m g/dia. A adm inistração desse fárm aco deve ser considerada para todos os pacientes com C l, desde que não haja sangram ento gastrintestinal, alergia ou dispepsia. O clopidogrel (dose de ataque de 300 a 600 mg, em seguida 75 m g/dia) é um fárm aco adm inistrado p o r via oral que bloqueia a agregação pla­ quetária m ediada pelos receptores da ADP P2Y12. Produz benefí­ cios sem elhantes aos do ácido acetilsalicílico em pacientes com Cl crônica estável e pode substituir o ácido acetilsalicílico caso este últim o agente cause os efeitos colaterais citados antes. O clopido­ grel associado ao ácido acetilsalicílico reduz a m orte e os eventos coronarianos isquêm icos, quando fornecido a pacientes com a síndrom e coronariana aguda (Cap. 244), e tam bém dim inui o ris­ co de form ação de trom bos em pacientes subm etidos a im plante

de sten t em artéria coronária (Cap. 246). Agentes antiplaquetários alternativos que bloqueiam o receptor plaquetário P2Y12, com o o prasugrel, m ostraram -se mais eficazes que o clopidogrel para prevenção de eventos isquêm icos após a colocação de um ste n t para síndrom e coronariana aguda, m as estão associados a um risco m aior de sangram ento. Em bora o tratam en to com binado de clopidogrel e ácido acetilsalicílico p o r pelo m enos 1 ano seja recom endado aos pacientes com síndrom e coronariana aguda tratados com im plante de ste n t eluído com fárm aco, estudos não m ostraram qualquer benefício da adição rotineira do clopidogrel ao ácido acetilsalicílico em pacientes com C l crônica estável.

OUTROS TRATAMENTOS Os inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA) têm sido am plam ente utilizados no tra ta ­ m ento dos pacientes que sobreviveram a um infarto do m iocár­ dio, pacientes com hipertensão ou C l crônica incluindo a angina pectoris, e indivíduos sob alto risco de doenças vasculares (p. ex., diabéticos). Os benefícios dos inibidores da ECA são m ais eviden­ tes nos pacientes com Cl que apresentam risco aum entado, espe­ cialm ente se houver presença de diabetes m elito ou disfunção VE e nos que não atingiram o controle adequado da pressão arterial e LDL-colesterol com o uso de betabloqueadores e estatinas. E n­ tretanto, a adm inistração de rotina dos inibidores da ECA em p a ­ cientes que tenham Cl, com função VE norm al, e que atingiram as metas de pressão arterial e LDL com outras terapias não reduz a incidência de eventos, portanto não apresenta custo-benefício. A pesar do tratam e n to com nitratos, b e tabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio, alguns pacientes com C l con­ tinuam a sofrer de angina, e atualm ente existe um a terapia ad i­ cional disponível para aliviar seus sintom as. A ranolazina, um derivado da piperazina, pode ser útil em pacientes com angina crônica m esm o em uso de terapia clínica padrão. Acredita-se que sua ação antianginosa ocorra via inibição da corrente tardia de entrada de sódio (INJ . Os benefícios da inibição de INa consistem na lim itação da sobrecarga do Na dos m iócitos isquêm icos e pre­ venção da sobrecarga de Ca2+ p or m eio dos canais de N a ‘-C a2+. Um a dose de 500 a 1.000 m g VO 2 vezes/dia em geral é bem -tolerada. A ranolazina é contraindicada aos pacientes com defi­ ciência hepática ou em uso de fárm acos que podem determ inar o prolongam ento de QTc e os que inibem o sistem a m etabólico da CYP3A (p. ex., cetoconazol, diltiazem , verapam il, antibióticos m acrolídios, inibidores da protease do H IV e grandes q u a n tid a ­ des de suco d e grapefruit). O uso de anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) nos p a ­ cientes com Cl, pode estar associado a um aum ento do risco de IM e m orte cardiovascular. Por esta razão, em geral devem ser evi­ tados nos pacientes com CI. Se for necessária sua utilização para alívio dos sintom as, é aconselhável adm inistrar em conjunto com o ácido acetilsalicílico e em um a dose m ais baixa de AINEs bem com o pelo m enor período de tem po possível. O utra classe de agentes abrem os canais de potássio sensíveis ao ATP nos m iócitos, levando a um a redução dos íons de cálcio intracelular livres. O principal fárm aco nesta classe é o nicorandil, adm inistrado VO em um a dose de 20 m g 2 vezes/dia para a prevenção da angina. (O nicorandil não está disponível nos EUA, m as é usado em vários outros países.)

Angina e insuficiência cardíaca

A insuficiência v entricular es­ querda transitória associada à angina pode ser controlada pelo uso de nitratos. Para os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva estabelecida, o aum ento da tensão da parede v e n tri­ cular esquerda acentua a d em anda m iocárdica de oxigênio. O tratam ento da insuficiência cardíaca congestiva com um inibidor da enzim a conversora da angiotensina, um diurético e digoxi­ na (Cap. 234) reduz as dim ensões cardíacas, a tensão da parede ventricular e o consum o de oxigênio do m iocárdio, ajudando a controlar a angina e isquem ia. Se os sinais e sintom as da insufi­

ciência cardíaca forem controlados, deverá ser associado o uso de betabloqueadores ao esquem a terapêutico, não apenas para aliviar a angina m as tam bém porque estudos clínicos sobre insuficiência cardíaca dem onstraram aum ento significativo da sobrevida. Um teste com betabloqueador intravenoso de ação ultracurta, esm o­ lol, pode ser útil para estabelecer a segurança do bloqueio beta em pacientes selecionados. Em geral, a angina n o tu rn a pode ser aliviada pelo tratam ento da insuficiência cardíaca. Nos pacientes com CI, a com binação de insuficiência cardíaca congestiva com angina geralm ente indica prognóstico desfavorá­ vel e justifica a cuidadosa consideração da indicação de cateteris­ m o cardíaco e revascularização coronariana.

1

REVASCULARIZAÇÃO CORONARIANA Estudos clínicos têm confirm ado que com o diagnóstico inicial de CI estável, é apropriado prim eiro iniciar um esquem a clínico com pleto conform e descrito anteriorm ente. A revascularização deve ser consi­ derada na presença de fases instáveis da doença, sintom as não tratáveis, isquem ia grave ou anatom ia coronariana de alto risco, diabetes e disfunção ventricular esquerda. A revascularização deve ser realizada sim u lta n ea m en te, p o ré m ja m a is su b stitu ir a necessidade irrevogável de m odificar os fa to res de risco e avaliar o tra ta m e n to clínico. Um algorit­

m o para integrar o tratam ento clínico e as opções de revascularização em pacientes com CI é apresentado na Fig. 243.2.

■ INTERVENÇÃO CORONARIANA PERCUTÂNEA (Ver tam b ém o Cap. 246.) A intervenção coronariana percutânea (ICP) que envolve dilatação com balão em geral acom panhada da colocação de stent, é am plam ente usada para obter a revascularização do m iocárdio dos pacientes com CI sintom ática e estenoses im p o r­ tantes das artérias coronárias epicárdicas. E nquanto os pacientes com estenose do tronco da coronária esquerda e os com CI envolvendo as três principais artérias (especialm ente com diabetes e/ou disfunção ventricular esquerda) que necessitam de revascularização são m elhor tratados com CABG, a ICP é m uito utilizada nos pacientes sintom á­ ticos com indícios de isquem ia decorrente de estenose de um ou dois vasos, ou m esm o em casos selecionados com doença envolvendo três coronárias, (e, talvez, em alguns pacientes com doença principal es­ querda) podendo ter m uitas vantagens sobre a cirurgia.

Indicações e seleção dos pacientes A indicação clínica m ais com um da ICP é a angina com sintom as lim itantes, apesar do tratam ento clínico em pacientes com sinais de isquem ia detectada durante um a prova de esforço. A ICP é m ais efi­ caz do que o tratam ento clínico para aliviar a angina. Esse tipo de in ­ tervenção m elhora o prognóstico dos pacientes com angina instável ou quando usado precocem ente no decorrer de infarto do m iocárdio com e sem choque cardiogênico. E ntretanto, em pacientes com a n ­ gina estável ao esforço, estudos clínicos confirm aram que a ICP não reduz a ocorrência de m orte ou de infarto do m iocárdio com parada ao tratam ento clínico otim izado. A ICP po d e ser usada para tratar as estenoses das artérias coronárias nativas e dos bypass cirúrgicos em pacientes que apresentarem angina recidivante depois da CABG.

Riscos Q uando as estenoses coronarianas são bem -delim itadas e simétricas, duas ou três artérias podem ser tratadas seqüencialm ente. E ntretan­ to, a seleção dos pacientes é fundam ental para evitar m aior risco de complicações, geralm ente decorrentes de dissecção ou trom bose com obstrução vascular, isquem ia incontrolável e insuficiência ventricular (Cap. 246). O ácido acetilsalicílico, a tienopiridina e um agente antitrom bina orais devem ser adm inistrados para reduzir a form ação de trom bos coronarianos. A estenose do tronco da coronária esquerda geralm ente é considerada um a contraindicação à ICP; estes pacien­ tes devem ser tratados com CABG. Em casos selecionados, com o no

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TRATAMENTO DO PACIENTE COM Ci

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 243.2 Algoritmo para o tratamento do paciente com cardiopatia is­ quêmica. Todos os pacientes devem receber o tratamento básico, como mostrado no topo do algoritmo. Se houver a presença de características de alto risco, como estabelecido pela anamnese, pelos dados do teste ergométrico e pelos estudos de imagem, o paciente deverá ser encaminhado para angiocoronariografia. Com base no número e localização dos vasos afetados, bem como sua possibilidade de inter­ venção, o paciente deve ser tratado com intervenção coronariana percutânea (ICP), cirurgia de revascularização do miocárdio com bypass (CABG), ou ser considerado para tratamentos não convencionais. Ver o texto para discussão adicional. Cl, car­ diopatia isquêmica; AAS, ácido acetilsalicílico; FE, fração de ejeção; SCA, síndrome coronariana aguda; TCE, tronco da coronária esquerda.

caso dos pacientes com risco cirúrgico m uito aum entado, a ICP de artéria esquerda não protegida pode ser considerada, m as este p ro ­ cedim ento deve ser realizado apenas p o r alguém altam ente capacita­ do; é im portante salientar que, internacionalm ente, há diferenças, de acordo com o grupo de intervenção, no uso desta abordagem .

Eficácia O sucesso prim ário, isto é, dilatação adequada (aum ento do diâm e­ tro lum inal > 20% até obstrução residual < 50% do diâm etro) com o alívio da angina, é alcançado em > 95% dos casos. A recidiva das este­ noses dos vasos dilatados ocorre em cerca de 20% dos casos, 6 meses depois da ICP com stents m etálicos não revestidos, e a angina recorre no período de 6 m eses em 10% dos casos. A reestenose é m ais co­ m um nos pacientes com diabetes melito, artérias de pequeno calibre, dilatação parcial da estenose, stents longos, vasos obstruídos, desvios venosos obstruídos, dilatação da artéria descendente anterior esquer­ da e estenoses contendo trom bos. Na ICP de bypass de veias safenas, o sucesso do procedim ento foi m elhorado pelo uso de dispositivos de captura ou filtros que evitam a em bolização, isquem ia e infarto.

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A prática clínica corrente é ad m in istrar ácido acetilsalicílico in­ definidam ente e um a tienopiridina d urante 1 a 3 m eses após a im ­ plantação de ste n t m etálico. E m bora o ácido acetilsalicílico em com ­ binação com um a tienopiridina possam ajudar a evitar as trom boses coronarianas durante a e logo depois da ICP com o uso de stents, não existem evidências indicando que estes fárm acos reduzam a reinci­ dência de reestenoses. O uso de ste n ts com liberação de fárm acos antiproliferativos (stents eluídos) pode reduzir as recidivas das estenoses para m enos de 10%. Avanços na ICP, especialm ente na disponibilidade dos stents com liberação de fárm aco, estenderam o uso desta opção de revas­ cularização em pacientes com CI. C ontudo, é im portante salientar que a cicatrização endotelial tardia na região do ste n t eluído tam bém estende o período durante o qual o paciente corre risco de trom bose subaguda do stent. As recom endações atuais são ad m in istrar ácido acetilsalicílico indefinidam ente e um a tienopiridina diariam ente por pelo m enos um ano após o im plante de ste n t com liberação de fárm a­ co. Q uando surge um a situação na qual a interrupção tem porária de terapia antiplaquetária é necessária, as circunstâncias clínicas devem ser revistas com a pessoa que realizou a ICP, e um plano coordenado ser estabelecido para m inim izar o risco de trom bose tardia p or sten t; a interrupção da terapia antiplaquetária pelo m enor p eríodo de tem ­ po é essencial neste plano. O risco de trom bose p or ste n t depende do tam anho e da extensão do stent, da com plexidade das lesões, da idade, da presença de diabetes e da técnica. E ntretanto, a adesão ao duplo tratam ento antiplaquetário e a resposta individual à inibição plaquetária tam bém são fatores de risco m uito im portantes. A ICP bem -sucedida proporciona o alívio satisfatório da angina em m ais de 95% dos casos. Mais de m etade dos pacientes com CI sintom ática que precisarem de revascularização pode ser tratada ini­ cialm ente com ICP. A ICP bem -sucedida é m enos invasiva e m enos dispendiosa do que a CABG e possibilita reduções do custo inicial da assistência. A ICP eficaz evita o risco de AVE associado com ci­ rurgia de CABG, perm ite o re torno m ais rápido ao trabalho e o res­ tabelecim ento de um a vida ativa. E ntretanto, o benefício econôm ico e relacionado à saúde inicial da ICP é reduzido com o transcorrer do tem po, tendo em vista a m aior necessidade de acom panham ento e a necessidade aum entada de repetição dos procedim entos. Q uando com parada diretam ente em pacientes com diabetes ou doença arte­ rial coronariana do tronco esquerdo ou dos três vasos, a CABG foi superior à ICP na prevenção de eventos cardíacos ou cerebrovasculares adversos im portantes d urante um acom panham ento de 12 meses.

■ REVASCULARIZAÇÃO D0 MIOCÁRDIO COM BYPASS CORONÁRIO A anastom ose de um a ou duas artérias m am árias internas, ou de um a artéria radial, com as artérias coronárias distais às lesões obstrutivas é o procedim ento de escolha. Para as outras obstruções não suscetíveis ao bypass arterial, utiliza-se um segm ento venoso (geralm ente a veia safena) para estabelecer u m a conexão entre a aorta e a artéria coroná­ ria distai à lesão obstrutiva. E m bora algum as indicações da CRM sejam controversas, exis­ tem certas áreas de consenso: 1. A cirurgia é relativam ente segura, com taxas de m ortalidade < 1 % nos pacientes sem com orbidade grave e função v entricu­ lar esquerda norm al, e quando o procedim ento é realizado por equipe cirúrgica experiente. 2. As taxas de m ortalidade in tra e p ó s-operatória aum entam de acordo com a gravidade da disfunção ventricular, existência de com orbidades, idade su p erio r a 80 anos e inexperiência da equipe cirúrgica. A eficácia e o risco da CABG são m uito variá­ veis, dependendo da seleção dos pacientes bem com o da habili­ dade e experiência da equipe cirúrgica. 3. A obstrução do bypass venoso ocorre em 10 a 20% dos pacientes durante o prim eiro ano depois da cirurgia bem com o em cerca de 2% p or ano d urante o acom panham ento de 5 a 7 anos, e, a p artir de então, a um a taxa de 4% p or ano. Os índices de perviedade a longo prazo são significativam ente m aiores com a im ­

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7.

As indicações da CABG geralm ente se baseiam na gravidade dos sintom as, anatom ia das coronárias e função ventricular. O candidato ideal é do sexo m asculino; tem idade inferior a 80 anos; não apresen­ ta outras doenças agravantes e possui angina clinicam ente significa­ tiva ou incapacitante que não pode ser controlada satisfatoriam en­ te com o tratam ento clínico, ou tolera m al o tratam en to clínico. O paciente deseja ter vida m ais ativa; bem com o apresenta estenoses graves de duas ou três artérias epicárdicas com sinais objetivos de isquem ia m iocárdica com o causa do desconforto torácico. Nesses casos, pode-se esperar m elhora sintom ática acentuada. Insuficiên­ cia cardíaca congestiva e/ou disfunção ven tricu lar esquerda, idade avançada (mais de 80 anos), reoperação, necessidade de realizar um a cirurgia de urgência e presença de diabetes m elito são fatores associa­ dos a um a m aior taxa de m ortalidade perioperatória. A disfunção ventricular esquerda pode ser conseqüência da exis­ tência de segm entos com hipocinesia ou incapazes de se contrair, em bora estejam viáveis, m as cronicam ente isquêm icos (m iocárdio hibernante). Em conseqüência da redução crônica do fluxo sanguí­ neo m iocárdico, tais segm entos reduzem sua função contrátil, anor­ m alidade que pode ser detectada pela cintilografia com radionuclídio da perfusão e m etabolism o m iocárdicos, PET, RM cardíaca ou cin­ tilografia tardia com tálio 2 0 1; ou ainda, pela m elhora da disfunção regional, provocada por doses baixas de dobutam ina. Nestes casos, a revascularização m elhora o fluxo sanguíneo m iocárdico, pode n o r­ m alizar a função cardíaca e aum entar a sobrevida.

A escolha entre ICP e CABG Todas as características clínicas de cada paciente devem ser usadas p a ra d ecidir sobre o m éto d o de revascularização (função VE, d ia ­ betes, com plexidade da lesão, etc.) A lguns estudos clínicos ra n d o ­ m izados com pararam a IC P com a CABG em pacientes com DAC envolvendo várias arté ria s que se m o strav a m tecn icam en te ad e ­ quadas aos dois procedim entos. A recidiva da angina, exigindo a repetição da angiocoronariografia e u m a segunda revascularização, foi m ais co m u m com a ICP, o que resu lto u de restenose n o seg­ m ento com ste n ts (um p roblem a am plam ente resolvido com sten ts que liberam fárm acos) e o desenvolvim ento de novas estenoses em partes não tratad as com ste n ts da circulação c oronariana. Tem -se a rg u m e n ta d o que a ICP com colocação de s te n t co n cen tra-se nas lesões responsáveis pelo p roblem a ao passo que a revascularização com bypass p ara o vaso-alvo tam bém fornece u m con d u to para u l­ trapassar futuras lesões culpadas proxim ais à anastom ose do bypass com o vaso nativo (Fig. 243.3). Em com paração, as taxas de AVE são m enores com ICP. A com paração das taxas de m ortalidade em pacientes tratados com CABG versus ICP é um a questão complexa. H á m aior risco p re ­ coce de m ortalidade com a CABG - m as, as taxas de m ortalidade parecem sim ilares nas duas estratégias de revascularização durante o longo prazo. C om base nas evidências disponíveis atualm ente, recom enda-se que os pacientes com grau inaceitável de angina, apesar do tratam en­ to clínico ideal, sejam avaliados para revascularização coronariana. Os pacientes com doença envolvendo um a ou duas artérias, função VE norm al e lesões anatom icam ente propícias ao tratam ento geral­ m ente devem ser aconselhados a subm eter-se à ICP (Cap. 246). Os pacientes com doença envolvendo três vasos (ou duas artérias que incluam o segm ento proxim al da artéria coronária descendente a n ­ terior esquerda), disfunção VE global (fração de ejeção VE < 50%) ou diabetes m elito, e os indivíduos com doença do tronco da coro­ n ária esquerda ou outras lesões inacessíveis aos procedim entos de cateterism o devem ser avaliados para a CABG com o m étodo inicial de revascularização. E m virtude da com plexidade da tom ada de d e ­ cisão, é desejável ter um a equipe m ultidisciplinar, incluindo um car­ diologista e um cirurgião cardíaco em conjunto com a verificação das preferências do paciente antes de escolher um a determ inada opção de revascularização.

Cardiopatia Isquêmica

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plantação de artérias m am árias internas e radiais do que com o bypass de veia safena. Nos pacientes com obstrução da artéria coronária descendente anterior esquerda, a sobrevida é m aior quando o bypass coronariano usa a artéria m am ária interna em lugar da veia safena. A perviedade do bypass e o prognóstico m elhoram com o controle rigoroso dos fatores de risco, princi­ palm ente a dislipidemia. Após revascularização completa, a angina é suprim ida ou acentuadam ente aliviada em cerca de 90% dos pacientes. Em bora esse resultado geralm ente esteja associado à p erviedade do bypass e restauração do fluxo sanguíneo, a dor tam bém pode ser aliviada com o resultado do infarto do segm ento isquêm ico ou p o r um efeito-placebo. Em 3 anos, a angina recidiva em 25% dos pacientes, mas raram ente é grave. A sobrevida pode ser aum entada pela cirurgia nos pacientes com estenose do tronco da coronária esquerda e nos indivíduos com doença envolvendo duas ou três artérias coronárias e obs­ trução significativa da artéria coronária descendente anterior esquerda. O aum ento da sobrevida é m aior nos pacientes com disfunção VE (fração de ejeção < 50%). A sobrevida tam bém p o d e ser aum entada nos seguintes pacientes: a) p ortadores de doença arterial coronariana obstrutiva que sobreviveram à p a ­ rada cardíaca súbita ou taquicardia ventricular incessante; b) pacientes já subm etidos à CABG e apresentam várias estenoses nas pontes de veia safena, principalm ente em um desvio que supre a artéria coronária descendente a nterior esquerda; e c) indivíduos com estenoses recidivantes depois da ICP e critérios de alto risco nos exames não invasivos. A CABG m inim am ente invasiva p o r um a pequena toracotom ia e/ou cirurgia o ff-p u m p (sem circulação extracorpórea) podem reduzir a m orbidade e abreviar o período de convalescença dos pacientes estáveis, m as não parecem reduzir, de m aneira signi­ ficativa, o risco de disfunção neurocognitiva pós-cirúrgica. Entre os pacientes com diabetes m elito do tipo 2 e doença coronariana de m últiplos vasos, a cirurgia CABG m ais tra ta ­ m ento clínico ideal é superior ao tratam ento clínico isolado na prevenção de eventos cardiovasculares im portantes, um bene­ fício m ediado principalm ente p or um a redução significativa no infarto do m iocárdio não fatal. Os benefícios da CABG são evidentes especialm ente em pacientes diabéticos tratados com um a estratégia de sensibilização de insulina quando com parada com um a estratégia de fornecim ento de insulina.

■ TRATAMENTOS NÃO CONVENCIONAIS PARA A Cl O casionalm ente, os m édicos irão en contrar um paciente com angina incapacitante persistente, apesar do tratam ento clínico m axim am ente tolerado, para o qual a revascularização não é um a opção (p. ex., vasos pequenos difusam ente danificados não tratáveis com im plante de sten t ou alvos aceitáveis para revascularização com bypass). Nestas situações, devem -se considerar os tratam entos n ão convencionais. A contrapulsação e x te rn a utiliza m anguitos p n eum áticos nos m em bros inferiores p ara fornecer a u m e n to diastólico e descar­ ga sistólica da pressão arterial para reduzir o trabalho cardíaco e o consum o de oxigênio, ao m esm o tem po em que se aum enta o fluxo sanguíneo. Experim entos clínicos m ostraram que a aplicação regular deste m étodo m elhora a angina, a capacidade funcional e a perfusão m iocárdica regional. A bordagens experim entais com o terapias gênicas ou de células-tronco tam bém estão sendo estudadas.

ISQUEMIA ASSINTOMÁTICA (SILENCIOSA) A DAC obstrutiva, o in farto agudo do m iocárdio e a isquem ia m io­ cárdica tra n s itó ria com fre q u ê n c ia são assintom áticos. D urante a m o n ito ração am bulatorial c o n tín u a do ECG, a m aioria dos p a ­ cientes am bulatoriais com a ngina estável crônica típica apresenta indícios objetivos de isq u em ia m io c á rd ic a (infradesnivelam ento do segm ento ST) d u ra n te os episódios de desconforto torácico, e n ­ q uanto estão ativos fora do hospital. A lém disso, alguns destes in d i­ víduos tam bém apresentam episódios m ais freqüentes de isquem ia assintom ática.

2013

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 243.3 Diferença na abordagem à lesão com intervenção coronariana percutânea (ICP) e revascularização do miocárdio com desvio das artérias coronárias (CABG). A ICP tem como alvo a lesão ou lesões "responsáveis” , enquanto a CABG é direcionada para o vaso epicárdico, incluindo a lesão ou lesões “ responsá­ veis” e as futuras "responsáveis” , proximais à inserção do bypass venoso, uma diferença que pode ser responsável pela superioridade da cirurgia, pelo menos em um prazo intermediário, em pacientes com doença de múltiplos vasos. (Reproduzida de BJ Gersh et al.: N Engl J M e d 3 52:2235,2005.)

Episódios freqüentes de isquem ia (sintom ática ou assintom ática) durante as atividades quotidianas parecem estar associados à m aior probabilidade de eventos coronarianos adversos (m orte e infarto do m iocárdio). Além disso, os pacientes com isquem ia assintom ática depois de um infarto do m iocárdio estão sob risco m ais alto de um segundo evento coronariano. O uso generalizado da prova de esfor­ ço com ECG durante o exame rotineiro tam bém tem possibilitado a identificação desses pacientes com DAC assintom ática, anteriorm en­ te não reconhecidos. Estudos longitudinais m ostraram um aum ento da incidência de eventos coronarianos entre os pacientes assintom á­ ticos com provas de esforço positivas.

TRATAMENTO

Isquemia assintomática

O tratam ento dos pacientes com isquem ia assintom ática deve ser individualizado. Q uando a doença coronariana for confirm ada, o tratam ento agressivo de hipertensão e dislipidem ia é essencial e irá dim inuir o risco de infarto e m orte. Além disso, o m édico deve considerar os seguintes fatores: (1 ) grau de positividade da prova de esforço, principalm ente o estágio de exercício no qual apareceram sinais no ECG de isquemia; a m agnitude e o núm ero de zonas isquêm icas do m iocárdio em exam es de im agem bem com o a alteração da fração de ejeção VE que ocorre na v entricu­ lografia com radionuclídio ou na ecocardiografia de esforço; (2) as derivações do ECG que apresentaram resposta positiva, tendo em vista que as alterações detectadas na parede anterior indicam

2014

prognóstico m enos favorável do que as alterações dem onstradas na parede inferior do VE; e (3) idade, ocupação e estado clínico geral do paciente. A m aioria pode concordar que um piloto de aviação comercial assintomático de 45 anos que apresente infradesnivelam ento signi­ ficativo (0,4 mV) no segm ento ST, nas derivações V, e V4 durante a realização de exercício leve, deve fazer cineangiocoronariografia; por outro lado, um aposentado de 85 anos, assintom ático e seden­ tário que apresente infradesnivelam ento de 0,1 mV no segm en­ to ST, nas derivações D2 e D 3 d urante o exercício m áxim o, não precisa deste procedim ento. Entretanto, não há consenso quanto à abordagem mais indicada para a grande m aioria dos pacientes cuja situação é m enos extrem a. Os pacientes assintom áticos com isquemia silenciosa, DAC envolvendo três vasos e disfunção de VE podem ser considerados candidatos adequados à CABG. Alguns estudos m ostraram que a correção dos fatores de ris­ co, principalm ente a redução dos lipídios e o controle da pressão arterial conform e descrito anteriorm ente, e a utilização do ácido acetilsalicílico, de estatinas e de betabloqueadores após o infar­ to reduzem os eventos coronarianos e m elhoram o prognóstico dos pacientes sintom áticos e assintom áticos com isquem ia e DAC com provada. E m bora a incidência de isquem ia assintom ática possa ser reduzida pelo tratam e n to com betabloqueadores, o m esm o ainda não está claro para a utilização de bloqueadores dos canais de cálcio e nitratos de longa ação, para os pacientes que não tiveram infarto do m iocárdio prévio.

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CAPÍTULO

244

Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento de Segmento ST Christopher P. Cannon Eugene Braunwald Os pacientes com cardiopatia isquêm ica são classificados em dois grandes grupos: os com doença arterial coronariana (DAC) crônica que, m ais com um ente, apresentam -se com angina estável (Cap. 243), e os com síndrom es coronarianas agudas (SCA). Esse últim o g ru ­ po com põe-se dos pacientes que apresentam infarto agudo do m io ­ cárdio (IAM) com elevação, ou supradesnivelam ento, do segm ento ST na eletrocardiografia (ECG) à apresentação (IAMCSST; Cap. 245), e os com angina instável (AI) bem com o IAM sem elevação do segm ento ST (AI/IAMSSST; ver Fig. 245.1). A cada ano, nos EUA, aproxim adam ente 1,3 m ilhão de pacientes é hospitalizado com A I/ IAMSSST em com paração com 300.000 pacientes com IAMCSST. A incidência de AI/IAMSSST, com parada com IAMCSST, parece estar crescendo. Mais de um terço dos pacientes com AI/IAM SSST é de m ulheres, enquanto m enos de 25% dos pacientes com IAMCSST são mulheres.

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■ DEFINIÇÃO O diagnóstico da AI baseia-se principalm ente no quadro clínico. A angina estável caracteriza-se p or desconforto no tórax ou braço que pode não ser descrito com o dor, m as está associado frequentem ente ao esforço físico ou estresse, sendo aliviado depois de 5 a 10 m inutos de repouso e/ou nitroglicerina sublingual (Caps. 12 e 343). A AI é definida com o angina de peito ou desconforto isquêm ico equivalente pelo m enos com um a de três m anifestações: ( 1 ) ocorre em repouso (ou com esforço m ínim o) e geralm ente persiste p or m ais de 10 m in u ­ tos, (2) é intensa e tem início recente (isto é, nas últim as 4 a 6 sem a­ nas), e/ou (3) possui um p adrão progressivo (ou seja, é nitidam ente m ais grave, prolongada ou freqüente do que antes). O diagnóstico de IAMSSST será estabelecido se um paciente com m anifestações clíni­ cas de AI apresentar evidências de necrose m iocárdica, refletida por elevações dos biom arcadores cardíacos.

■ FISI0PAT0L0GIA A AI/IAMSSST é m ais com um ente causada p or redução da oferta ou aum ento da dem anda m iocárdica de oxigênio, superpostos em um a lesão que ocasiona obstrução arterial coronariana, geralm ente um a placa coronariana aterotrom bótica. Identificaram -se quatro proces­ sos fisiopatológicos que podem c o n trib u ir para a AI/IAMSSST: (1) ruptura ou erosão de placa com um trom bo não oclusivo associado, que parece ser a causa m ais com um - IAMSSST pode ocorrer com em bolização de agregados plaquetários e/ou debris ateroscleróticos; (2 ) obstrução dinâm ica [p. ex., espasm o coronariano, com o ocorre na angina variante de Prinzm etal (AVP)] (pág. 2020); (3) obstrução m ecânica progressiva [p. ex., aterosclerose coronariana rapidam ente progressiva ou reestenose após intervenção coronariana percutânea (ICP)]; e (4) AI secundária p o r aum ento da dem anda e/ou redução da oferta de oxigênio (p. ex., taquicardia, anem ia). Pode haver o e n ­ volvim ento de m ais de um desses processos.

Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento de Segmento ST

and novel hypotheses. Circulation 112:3348, 2005

2006

2015

"

E ntre os pacientes com AI/IAMSSST estudados p o r angiogra­ fia, aproxim adam ente 5% têm estenoses do tronco da artéria coro­ nária esquerda principal, 15% são portad o res de DAC envolvendo três artérias, 30% apresentam doença que acom ete duas coronárias, 40% m ostram lesões em um a única artéria, e 10% não são portadores de estenose da artéria coronariana epicárdica crítica aparente; entre estes últim os, alguns têm obstrução de m icrocirculação c oronaria­ na. A “artéria culpada” pode m ostrar estenose excêntrica com b o r­ das recortadas ou salientes e istm o estreito no exam e angiográfico. A angioscopia parece m ostrar trom bos “brancos” (ricos em plaque­ tas), diferente dos “trom bos verm elhos” (ricos em fibrina e célula); estes últim os são detectados mais com um ente n os pacientes com LAMCSST. Os pacientes com AI/IAMSSST frequentem ente apresentam m últiplas placas com risco de ru p tu ra (placas vulneráveis).

■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA Anamnese e exame físico

Doenças do Sistema Cardiovascular

O aspecto relevante da AI/LAMSSST é a dor torácica, geralm ente lo­ calizada na região subesternal ou às vezes no epigástrio, irradiando-se para o pescoço, om bro e/ou braço esquerdos (Cap. 12). Em geral, esse desconforto é grave a ponto de ser descrito com o dor latente. Os pacientes tam bém podem ter “equivalentes” anginosos, com o d isp ­ néia e desconforto epigástrico, os quais parecem ser m ais freqüentes nas m ulheres. Os achados do exame físico são sem elhantes aos detec­ tados nos pacientes com angina estável (Cap. 243), podendo ser inespecíficos. Se o paciente tiver um a área extensa de isquem ia m iocárdi­ ca ou IAMSSST grande, os achados do exam e físico poderão incluir sudorese; pele fria e pálida; taquicardia sinusal; terceira e/ou quarta bulhas; estertores basais e hipotensão em alguns casos, resultando em um quadro sem elhante ao do IAMCSST extenso.

Eletrocardiografia Na AI, o infradesnivelam ento do segm ento ST, supradesnivelam ento transitório do segm ento ST e/ou inversão da onda T ocorrem em 30 a 50% dos pacientes. Nos pacientes com m anifestações clínicas de AI, o aparecim ento de alteração recente nos segm entos ST, m esm o de apenas 0,05 mV, é um im portante indício de evolução desfavorá­ vel. As alterações da onda T são sensíveis à isquem ia, porém m enos específicas, a m enos que surjam novas inversões profundas da onda T (> 0,3 mV).

Biomarcadores cardíacos Os pacientes com AI/IAMSSST que têm biom arcadores de necrose elevados, com o a CK-MB e troponina (m arcador bem mais específi­ co e sensível de necrose m iocárdica), estão sob m aior risco de m orte ou IAM recorrente. Os níveis elevados desses m arcadores diferen­ ciam os pacientes com IAMSSST dos p ortadores de AI. H á um a re ­ lação direta entre o grau de elevação da tro p o n in a e a m ortalidade. E ntretanto, nos pacientes sem história clínica de isquem ia m iocárdi­ ca, foram detectadas elevações m ínim as da troponina, p o dendo ser causadas por insuficiência cardíaca congestiva (ICC), m iocardite ou embolia pulm onar, ou representar resultados falsos positivos. Assim, nos pacientes com história duvidosa, pequenas elevações da tro p o n i­ na podem não confirm ar o diagnóstico de um a SCA.

Etapas diagnosticas Q uatro ferram entas são usadas para a investigação diagnostica da AI/ IAMSSST no PS: história clínica, ECG, m arcadores cardíacos e prova de esforço (imagem coronária é um a opção em ergente). Os objetivos são (1) com provar ou excluir LAM (usando m arcadores cardíacos), (2) avaliar isquem ia em repouso (usando ECG seriados ou m onitora­ ção contínua) e (3) avaliar a presença de DAC significativa (por meio de testes de esforço provocativos). Os pacientes com baixa probabi­ lidade de isquem ia geralm ente são tratad o s por abordagem crítica im plem entada na sala de em ergência (em algum as instituições, reali­ zada fora da “unidade de dor torácica”) (Fig. 244.1). A avaliação des­ ses pacientes inclui m onitoração clínica para a recidiva do descon­ forto isquêm ico, ECG seriados e m arcadores cardíacos, geralm ente obtidos à internação 4 a 6 h e l 2 h depois da apresentação. Se forem detectadas novas elevações dos m arcadores cardíacos ou alterações no ECG, o paciente deverá ser hospitalizado. Se o paciente continuar sem dor, e os m arcadores forem negativos, p oderá prosseguir para a prova de esforço. A angiografia com T C é usada com cada vez mais frequência para excluir DAC obstrutiva (Cap. 229).

■ ESTRATIFICAÇÃO D0 RISCO E PROGNÓSTICO Os pacientes com AI/IAM SSST apresentam um risco de m orte im e ­ diato (em 30 dias), que varia de 1 a 10%, e um risco de novo infarto de 3 a 5% ou SCA recorrente (5-15% ). A avaliação do risco pode ser realizada p o r m eio de escore do risco clínico, com o o desenvolvido a p a rtir dos estudos T hrom bolysis in M yocardial Infarction Trials (TIM I), que incluem sete fatores de risco independentes: idade > 65 anos, três ou m ais fatores de risco de DAC, DAC do cu m en tad a por cateterism o, AI/IAM SSST em vigência de uso de ácido acetilsalicíli­ co, m ais de dois episódios de angina nas últim as 24 h, desvio de ST > 0,5 m m e elevação dos m arcadores cardíacos (Fig. 244.2). O utros fatores de risco são diabetes m elito, disfunção ventricular, disfunção renal e níveis elevados de pep tíd io s n a triu rético s cerebrais e p ro ­ teína C reativa. As estratégias de m ultim arcadores envolvendo vários biom ar­ cadores estão agora sendo reconhecidos, para definir m ais com ple­ tam ente os m ecanism os fisiopatológicos subjacentes a um a d e te r­ m inada apresentação do paciente e para estratificar m ais adiante o risco do paciente.A avaliação do risco precoce (utilizando troponina, alterações do segm ento ST e/ou sistem a de escore do risco global) é útil para prever o risco de eventos cardíacos recorrentes e identificar os pacientes que possam ser m ais beneficiados pelas terapias antitrom bóticas mais potentes do que a h eparina não fracionada, com o a heparina de baixo peso m olecular (HBPM ) e os inibidores da glicoproteína Ilb/IIIa, além de intervenção invasiva im ediata. Por exem ­ plo, no estudo T A C T IC S-T IM I18, um a intervenção invasiva precoce obteve redução de 40% nos eventos cardíacos recorrentes nos pacien­ tes com tro p o n in a positiva, e n en h u m benefício foi detectado nos indivíduos sem tro p o n in a detectável.

To/iT*H cirrn TRATAMENTO

Angina instável e infarto do miocárdio sem . . . . . supradesnivelamento de segmento ST

TRATAMENTO CLÍNICO Os pacientes com AI/IAMSSST devem ser ■ AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA (Ver tam bém o Cap. 1 2 .) Nos EUA, anualm ente 6 m ilhões de pessoas procuram salas de em ergência hospitalares com queixa de dor to rá ­ cica ou outros sintom as sugestivos de SCA. O diagnóstico de um a SCA é definido em 20 a 25% desses pacientes. A prim eira etapa na investigação dos pacientes com possível AI/IAMSSST é determ inar a probabilidade de que a DAC seja a causa dos sintom as referidos pelo paciente. As recom endações do A m erican College o f C ardiology/ A m erican H eart A ssociation (ACC/AH A) incluem , entre os fatores associados a probabilidade alta de SCA, a história anterior típica de angina estável, história de DAC co n firm ad a p o r angiografia, IAM prévio, ICC, alterações de ECG recentes ou elevações dos biom arca­ dores cardíacos

2016

colocados em repouso no leito com m onitoração ECG contínua para detectar alterações do segm ento ST e arritm ias cardíacas. A deam bulação poderá ser autorizada se o paciente não tiver recidi­ va da isquem ia (desconforto ou alterações ECG) nem apresentar biom arcadores de necrose ao longo de 12 a 24 h. A conduta clínica inclui tratam entos anti-isquêm ico e antitrom bótico sim ultâneos.

TRATAMENTO ANTI-ISQUÊMICO

(Q u a d ro 244.1) O tratam en to inicial deve incluir repouso no leito, nitratos e betabloqueadores para aliviar a angina e prevenir a recorrência da dor torácica.

Nitratos

Inicialm ente, os nitratos deverão ser adm inistrados por via sublingual ou spray oral (0,3 a 0,6 m g) se o paciente estiver

D or no peito não c ardíaco

A ngina estável

Dor atípica

D or ao exercício

A chados clínicos ECG

N egativo

M arcadores C ardíacos

N egativo

A valiação do risco

B aixa probabilidade

A ngina instável

N STEM I

D or em repouso. pos-IM , IDM, A AS prévio M udanças S T-T -

B aixo risco

STEM I

D or em andam ento E levação de ST

P ositivo A lio risco

STEM I

I D iagnóstico exclui IM /S C A

/ Positivo

I

A cido acetilsalicílico, clopidogrel, anticoagulante, tratam ento anti-isquem ia Tratam ento conservador inicial

ICP prim ária T ro m b ó lise

Ácido acetilsalicílico + a n ticoagulante + in ibidor PDA + in ibidor llb /llla se tra ta m e n to anti-isq u e m ia instável Tra ta m en to inicial invasivo

N egativo Alta

Figura 244.1

incluir ácido acetilsalicílico, anticoagulante, antagonista AAP - anti-adesivo plaquetário (clopidogrel ou prasugrel), com inibidor PG llb/llla considerado para uso durante ICP. Para pacientes de baixo risco, tratamento com ácido acetilsalicílico, clopidogrel e anticoagulantes como heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou não fracionada ou fondaparinux e tratamento ant-isquemia com betabloqueadores e nitrato, além de uma estratégia conservadora, estão indicados. Ácido acetilsalicílico; DM diabetes melito; ECG, eletrocardiograma; IM, infarto do miocárdio; SCA, síndrome coronariana aguda; Rx, tratamento; STEMI, infarto do miocárdio com elevação do segmento ST. (Adaptada de CP Cannon, E Braunwald, in B raunw M s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 9th ed, fí Bonow et al (eds). Philadelphia, Saunders, 2011)'.

sentindo dor isquêm ica. Se a do r persistir após 3 doses com in ­ tervalos de 5 m in, recom enda-se a nitroglicerina intravenosa (5 a 10 |xg/m in). A velocidade de infusão pode ser aum entada em 10 (xg/min a cada 3 a 5 m in, até que os sintom as sejam aliviados ou a pressão arterial sistólica esteja < 1 0 0 m m H g. Os nitratos orais ou tópicos (Cap. 243) podem ser usados após a rem issão da dor ou para substituir a nitroglicerina intravenosa quando o paciente estiver sem dor há 12 a 24 h. A única contraindicação absoluta ao uso dos nitratos é hipotensão arterial ou uso de sildenafila ou outros fárm acos desta classe nas últim as 24-48 h.

da-se o uso de betabloqueadores orais, com o objetivo de m anter a frequência cardíaca entre 50 e 60 bpm com o tratam ento de p ri­ m eira linha Têm-se em pregado cuidado com as novas orientações da ACC/AH A para o uso de (3-bloqueadores em pacientes com evidência de insuficiência cardíaca aguda, um a vez que estes p o ­ dem aum entar o risco de choque cardiogênico. Os bloqueadores dos canais de cálcio que reduzem a frequência cardíaca (p. ex., verapam il ou diltiazem ) são recom endados para os pacientes com sintom as persistentes ou recorrentes depois do tratam ento com doses plenas de nitratos e betabloqueadores, bem com o pacientes com contraindicações ao bloqueio p. A terapia clínica adicional inclui os inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA) e inibidores da H M G -C oA redutase (estatinas) para prevenção secundária a longo prazo. A adm inistração inicial de terapia com estatina intensa (p. ex., atorvastatina, 80 mg) antes da intervenção coronária percutânea (ICP) tem se m ostrado reduzindo as com ­ plicações, sugerindo que a terapiaycom estatina de alta dose deve ser iniciada no m om ento da admissão.

Bloqueadores beta adrenérgicos e outros agentes Os (B-bloquea­ dores constituem a base do tratam ento anti-isquêm ico. Recom en-

Idade > 65 anos > 3 fatores de risco para DAC 50 -| Estenose prévia > 50% Desvio de ST 40 - > 2 eventos anginosos < 24 h Ácido acetilsalicílico nos últim os 7 dias 3 0 - M arcadores cardíacos elevados

26,2

19,9

20

10 H

40,9

13,2 8,3 4,7 0/1

2

3

4

6/7

Núm ero de fatores de risco % da população 4,3

Figura 244.2

17,3

32,0

29,3

13,0

3,4

Escore de risco TIMI para AI/IAMSSST, um escore de estra­ tificação de risco simples, mas abrangente, para identificar o aumento do risco de morte, infarto do miocárdio ou revascularização urgente no 14a dia. DAC, doença arterial coronariana. (Adaptada deAntman et al.)

TERAPIA ANTITROMBÓTICA (Q u a d ro 244.2.) Este é outro co m ­ ponente principal do tratam ento da AI/IAMSSST. O tratam ento inicial deve incluir o ácido acetilsalicílico, inibidor da ciclo-oxigenase plaquetária (Fig. 244.3). A dose inicial sugerida é de 325 m g/dia e doses m ais baixas (75 a 162 m g/dia) para terapia a longo prazo. O ensaio OASIS-7 random izou 27,087 pacientes com SCA para receber alta dose (300-325 m g/dia) vs. baixa dose (75-100 m g/dia) de ácido acetilsalicílico durante 30 dias e não relatou di­ ferenças no risco de sangram ento m aior ou na eficácia durante este período de tem po. A “resistência ao ácido acetilsalicílico” foi observada em 5 a 10% dos pacientes e m ais frequentem ente nos pacientes usando doses m enores de ácido acetilsalicílico, mas fre­ quentem ente tem sido associada com a não aderência. O estudo CURE m ostrou que o clopidogrel, um pró-fárm aco inativo que é convertido em um m etabólito ativo o qual bloqueia

Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento de Segmento ST

Algoritmo para estratificação de risco e tratamento de pacientes com suspeita de doença arterial coronariana. Com base na história clínica do tipo de dor e história médica, ECG e marcadores cardícacos, pode-se identificar pacientes que tenham baixa probabilidade de UA/NSTEMI, para quem o diagnóstico exclui infar­ to do miocárdio IM ou SCA. Se for negativo, o paciente pode ter alta, mas se positivo, ele é admitido e tratado para UA/NSTEMI. Do outro lado do espectro, pacientes com dor aguda em andamento e elevação do segmento ST são tratados com intervenção coronariana percutânea (ICP) ou fibrinólise (Cap. 245). Para esses UA/NSTEMI, a es­ tratificação de risco é utilizada para identificar pacientes de médio e alto risco, para os quais um tratamento invasivo inicial é necessário. 0 tratamento antitrombótico deve

2017

QUADRO 244.1 elevação de ST

Fármacos comumente usados no tratamento clínico intensivo dos pacientes com angina instável e IAM sem

C ategoria do fárm aco

Condição clínica

Quando e vita r3

Dosagem

Nitratos

Adm inistrar por via sublingual, e se os sintomas persistirem , por via intravenosa

Hipotensão

Nitratos tópicos ou orais são alternativas aceitáveis para os pacientes sem sintomas contínuos ou refratários

Paciente recebendo sildenafila ou outro inibidor de PDE-5

5 a 10 |o,g/min por infusão contínua titulado até 75 a 100 |xg/m in até o alívio dos sintom as ou efeitos colaterais lim itadores (cefaleia ou hipotensão com pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou mais de 30% abaixo dos níveis de pressão arterial média iniciais, se houver a presença de hipertensão significativa) Betabloqueadores6

Angina instável

Intervalo RP (ECG) > 0,24 s

M etoprolol 2 5 -5 0 mg V0 a cada 6 h

Bloqueio atrioventricular do 2Qou 3a graus

Se necessários e se não houver insuficiência cardíaca, aumentos de 5 mg por adm inistração lenta (durante 1 a 2 min de adm inistração por via intravenosa)

Frequência cardíaca < 60 bpm Pressão arterial < 90 mmHg Choque

Doenças do Sistema Cardiovascular

Insuficiência ventricular esquerda com insuficiência cardíaca congestiva Doença reativa grave da via respiratória Bloqueadores dos canais de cálcio

Pacientes cujos sintom as não sejam aliviados por doses adequadas de nitratos e betabloqueadores, ou pacientes incapazes de tolerar doses adequadas de um ou ambos destes agentes, ou pacientes com angina variante

Sulfato de morfina

Pacientes cujos sintom as não são aliviados após três com prim idos sublinguais em série de nitroglicerina ou cujos sintom as retornem com terapia anti-isquêm ica adequada

Edema pulm onar

Dependente de agente específico

Evidências de disfunção ventricular esquerda (para diltiazem ou verapam il)

Hipotensão

Dose de 2 a 5 mg IV

Depressão respiratória

Pode ser repetido a cada 5 a 30 m in quando necessário para aliviar sintom as e m anter o conforto do paciente

Confusão Obnubilação

^Alergia ou intolerância prévia é contraindicação para todas as categorias de fármacos listadas neste quadro. "A escolha do agente específico não é tão importante quanto assegurar que os candidatos adequados recebam esta terapia. Se houver dúvida acerca da intolerância do paciente devido a doença pulmonar existente, especialmente asma, disfunção ventricular esquerda, risco de hipotensão ou bradicardia grave, a seleção inicial deverá favorecer um agente de ação curta, como o propranolol ou metoprolol, ou o agente de ação ultracurta esmolol. Sibilos leves ou história de doença pulmonar obstrutiva crônica devem suscitar uma prova terapêutica de agente de ação curta em dose reduzida (p. ex., 2,5 mg IV de metoprolol, 12,5 mg de metoprolol oral ou 25 |j,g/kg/min de esmolol como doses iniciais) em vez de excluir totalmente a terapia com betabloqueador. Nota:Algumas das recomendações neste guia sugerem o uso de agentes com finalidades ou em doses diferentes das especificadas pelo U.S. Food and Drug Administration. Estas recomendações são feitas após considerar as dúvidas relacionadas com as indicações não aprovadas. Sempre que realizadas, tais recomendações baseiam-se em estudos clínicos mais recentes ou em consenso de especialistas. IV, intravenoso; ECG, eletrocardiograma; 22, segundo grau; 3Q, terceiro grau. Fonte:Modificado de E. Braunwald etal.: Circulation 90:613,1994.

o receptor P2YI2 com ponente do difosfato da adenosina plàquetário em com binação com o ácido acetilsalicílico, com redução relativa de 20% nas m ortes cardiovasculares, IAM ou acidente vascular encefálico em com paração com o uso isolado de ácido acetilsalicílico p o r pacientes; porém , esta associação d e te rm i­ na aum ento m oderado (absoluto de 1 %) de sangram ento grave. O pré-tratam ento com clopidogrel (um a dose de ataque de 300 a 600 mg, seguida de 75 m g/dia) é recom endado antes para a ICP. O ensaio clínico OASIS-7 relatou que um a sem ana de um a dose mais alta de clopidogrel (um a dose de ataque de 600 m g e 150 m g/dia durante um a sem ana) não resultou em um a m elh o ­ ra global nos resultados em pacientes com SCA, m as funcionou em pacientes que receberam 325 m g de ácido acetilsalicílico, em especial naqueles que subm eteram a IC P O persistente benefício do tratam ento (aproxim adam ente 1 ano) com a com binação de clopidogrel e ácido acetilsalicílico foi detectado em pacientes tra ­

2018

tados conservadoram ente e nos indivíduos subm etidos à ICP e deve certam ente co n tin u ar p o r pelo m enos 1 ano em pacientes com ste n t revestido (farm acológico). Até um terço dos pacientes têm baixa resposta ao clopidogrel e um a proporção substancial destes está relacionada a um a variante genética do sistem a citocrom o P450. Um a variante do gene 2C19 acarreta um a conversão reduzida de clopidogrel em seu m etabólito ativo, que, p or sua vez, acarreta m enor inibição de plaquetas e um risco m aior de eventos cardiovasculares. Agentes alternativos, tal com o o prasugrel, de­ vem ser considerados para pacientes com SCA que são hiporresponsivos ao clopidogrel com o identificado pelo teste de plaquetas e/ou genético, em bora tal teste não seja ainda difundido. U m a tienopiridina recentem ente aprovada, prasugrel, parece atingir um início m ais rápido e nível m ais alto de inibição de pla­ quetas do que o clopidogrel. Ela tem sido usada em pacientes com SCA após angiografia na qual a ICP é planejada em um a dose de

QUADRO 2 4 4 .2

Uso clínico da terapia antitrombótica

1. A desão plaquetária GP Ib

Terapia antiplaquetária oral Ácido acetilsalicílico

P laqueta

Dose inicial, de form ulação não entérica, de 162 a 325 mg. seguida de 75 a 162 m g/dia de uma form ulação entérica ou não entérica

Clopidogrel

Dose de ataque de 300 mg, seguida de 75 m g/dia

Prasugrel

Pré-ICP: Dose de ataque 60 mg seguida por 10 m g/dia

R uptura da placa

2. A tivação plaquetária

Terapia antiplaquetária intravenosa Abciximabe

Bolusúe 0,25 m g/kg seguido de infusão de 0,125 |xg/kg/m in (máximo de 10 |xg/ min) por 12 a 24 h

Eptifíbatide

Bolus de 180 |xg/kg, seguido de infusão de 2,0 |xg/kg/m in por 72 a 96 h

Tirofibana

0.4 (xg/kg/m in por 30 min, seguido de infusão de 0,1 |xg/kg/m in por 48 a 96 h

R eceptor da G P llb /llla P laqueta ativada

3. A greg ação plaquetária

Heparinas3 Bolus de 60 a 70 U/kg (m áximo de 5.000 U) IV, seguido de infusão de 12 a 15 U/kg/h (m áximo inicial de 1.000 U/h) tituladas até obter um TTP de 50 a 70 s

Enoxaparina

1 m g/kg SC a cada 12 h; a prim eira dose pode ser precedida de um bolusúe 30 mg IV; ajuste renal para 1 m g/kg 1 vez/ dia se Cl da creatinina < 30 cc/m in

Fondaparinux

2,5 mg SC a cada 24horas

Bivalirrudina

Bolus intravenoso inicial de 0,1 m g/kg e uma infusão de 0,25 m g/kg/h. Antes de ICP, bolus intravenoso adicional de 0,5 m g/kg. e a infusão aum entar para 1,75 m g/kg/h

®Existem outras HBPM além das listadas. Nota: IV, intravenoso; SC, subcutâneo. Fonte: Modificado de J Anderson et al.: JACO 50:E1,2007.

ataque de 60 m g seguida p or 10 m g/dia p or até 15 meses. O e n ­ saio clínico T R ITO N -TIM I 38 m ostrou que, em relação ao clopi­ dogrel, o prasugrel reduziu significativam ente o risco de m orte cardiovascular, IAM ou AVE em cerca de 19%, em bora com um aum ento de sangram ento. A trom bose p or ste n t tam bém foi red u ­ zida em 52%. Este agente é contraindicado em pacientes com AVE prévio ou ataque isquêmico transitório. O ticagrelor é um inibidor ADP que recentem ente registrou um a redução no risco de m orte cardiovascular, IAM ou AVE em cerca de 16% em com paração com o clopidogrel em um a am pla população de pacientes com SCA. Este agente tam bém reduziu a m ortalidade e não aum entou o risco de sangram ento total; ele ainda não foi aprovado pela FDA no m om ento da redação deste texto. Q uatro opções estão disponíveis para que terapia com an ti­ coagulantes seja adicionada ao ácido acetilsalicílico e clopidogrel. A heparina não fracionada (HN F) é a base da terapia. A h ep a­ rina de baixo peso m olecular (H BPM ), e noxaparina m ostrou, em vários estudos, ser superior à H N F na redução dos eventos cardíacos, especialm ente nos pacientes tratados de m aneira co n ­ servadora. O inibidor indireto do fator Xa fo n d a p a r in u x é equiva­ lente para eficácia precoce se com parado com a enoxaparina, m as

Inibidores da G P llb /llla

Fibrinogênio

F ig u ra 24 4 .3 Plaquetas iniciam trom bose no local de placa rompida com en­ dotélio desnudo: a adesão plaquetária ocorre por meio de (1) receptor da G P 1 b em conjunção com o fator de von Willebrand, o que é seguido por ativação plaquetária (2), que leva à alteração da form a da plaqueta, desgranulação dos grânulos alfa e densos, bem como expressão dos receptores da glicoproteína llb/llla na super­ fície plaquetária com a ativação do receptor, de form a que ela possa ligar-se ao fibrinogênio. A etapa final é a agregação plaquetária (3), na qual o fibrinogênio (ou fator de von Willebrand) liga-se aos receptores da GP llb/llla ativados. 0 ácido acetilsaíicílico (AAS) e o clopidogrel agem para reduzir a ativação da plaqueta, en­ quanto os inibidores da GP llb/llla inibem a etapa final da agregação plaquetária. GP, glicoproteína. [Modificada de CP Cannon, E Braunwald, in Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed., R Bonow et al. (eds.). Philadelphia, Saunders, 2 0 0 8 ]

parece apresentar um risco m en o r de sangram ento im portante. A bivalirrudina, um inibidor direto da trom bina, é equivalente em eficácia à H FN ou HBPM entre os pacientes tratados em conjunto com um inibidor da GP Ilb/IIIa, m as o uso de bivalirrudina iso­ ladam ente apresenta m enos sangram ento do que a com binação de heparina e um inibidor de GP Ilb /IIIa em pacientes com AI/ IAMSSST subm etidos à cateterism o e/ou ICP. Antes do advento do clopidogrel, m uitos ensaios m ostraram o benefício dos inibidores da GP Ilb/IIIa intravenosos. O benefício, contudo, é pequeno, isto é, u m a redução de apenas 9% na m o r­ te ou no IAM com aum ento significativo de sangram ento maior. Dois estudos recentes tam bém não conseguiram m ostrar um b e ­ nefício para o início precoce em com paração com o uso apenas para ICP. O uso destes agentes pode ser reservado para pacientes

Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento de Segmento ST

Heparina não fracionada (HNF)

2019

r instáveis com dor em repouso recorrente e m udanças no ECG que subm etidos à ICP. O sangram ento excessivo é o m ais im portante efeito adverso de todos os agentes antitrom bóticos, incluindo anticoagulantes e agentes antiplaquetários. Portanto, a atenção deve ser direciona­ da para as doses de agentes antitrom bóticos, respeitando o peso, depuração de creatinina e um a h istória prévia de sangram ento excessivo, com o um a m aneira de reduzir o risco de sangram ento.

Doenças do Sistema Cardiovascular

ESTRATÉGIA INVASIVA VERSUS CONSERVADORA M últiplos e stu ­ dos clínicos d em onstraram o benefício de um a estratégia inva­ siva precoce para os pacientes de alto risco, isto é, os com vários fatores de risco clínico, alterações do segm ento ST e/ou biom arçadores positivos (Q u a d ro 244.3). N esta estratégia, depois do tratam e n to com agentes a nti-isquêm icos e antitro m b ó tico s, a coronariografia é realizada aproxim adam ente em 48 h de in te r­ nação, seguida da revascularização coronariana (ICP ou cirurgia de revascularização m iocárdica), de acordo com a anatom ia das artérias coronárias. No grupo de baixo risco, os resultados obtidos com um a es­ tratégia invasiva são sem elhantes aos conseguidos com a estra­ tégia conservadora, consistindo em m edicação anti-isquêm ica e antitrom bótica, seguida de “observação cuidadosa”, durante a qual a coronariografia será realizada apenas se d or em repouso ou as alterações do segm ento ST reaparecerem , ou houver evidência de isquem ia im portante na prova de esforço.

■ TRATAMENTO A LONGO PRAZO A ocasião da alta hospitalar é um “m om ento de orientação” para o paciente com AI/IAMSSST, quando o m édico pode revisar e a p er­ feiçoar o tratam ento clínico. A m odificação dos fatores de risco é fundam ental, devendo o profissional de saúde conversar com o pa­ ciente acerca da im portância de ab an d o n ar o fum o, atingir o peso ideal, praticar exercícios diariam ente, seguir um a dieta apropriada, controlar a pressão arterial, controlar rigorosam ente a hiperglicem ia (no caso dos pacientes diabéticos) e norm alizar os lipídios, conform e se recom enda aos pacientes com angina estável crônica (Cap. 243). Existem evidências dem o n stran d o o benefício do tratam ento a longo prazo com cinco classes farm acológicas voltadas para os dife­ rentes com ponentes do processo aterotrom bótico. Os betabloquea­ dores, estatinas (em dose alta, p or exemplo, atorvastatina 80 m g/dia)

QUADRO 244.3 Recomendações de classe I para uso de uma estratégia inicial invasiva3 Indicações de classe I (nível de evidência: A) Angina recorrente em repouso/baixo nível de atividade apesar do tratam ento TnT ou Tnl elevadas

e os inibidores da ECA ou b loqueador de receptor de angiotensina são recom endados p ara a estabilização das placas a longo prazo. O tratam ento antiplaquetário, que atualm ente recom enda a com bina­ ção de ácido acetilsalicílico com clopidogrel (ou prasugrel em p a ­ cientes pós ICP) d urante um ano, m antendo o ácido acetilsalicílico após esta data, im pede ou reduz a gravidade da trom bose que possa ocorrer se um a placa se rom per. Registros observacionais m ostraram que os pacientes com AI/ IAMSSST com alto risco, com o as m ulheres e os idosos, assim como as m inorias raciais, são m enos propensos a receber terapias farm aco­ lógicas e intervencionistas baseadas em evidências com conseqüentes desfechos clínicos e qualidade de vida m ais precários.

■ ANGINA VARIANTE DE PRINZMETAL Em 1959, Prinzm etal e colaboradores descreveram u m a síndrom e de d or isquêm ica grave que ocorre em repouso, m as geralm ente não é desencadeada pelo esforço e está associada ao supradesnivelam ento transitório do segm ento ST. Esta síndrom e é conseqüência de espas­ m o focal de artéria coronária epicárdica, causando isquem ia m io­ cárdica grave. A causa do espasm o ainda não foi bem -esclarecida, m as pode se relacionar com a hiperco n tratilid ad e da m usculatura lisa vascular causada p o r m itógenos vasoconstritores, leucotrienos ou serotonina.

Manifestações clínicas e angiográficas Os pacientes com angina variante de P rinzm etal (AVP) geralm ente são m ais jovens e têm m enos fatores de risco coronarianos (exceto o tabagism o) do que os pacientes com AI secundária à aterosclerose coronariana. O exam e cardiológico costum a não ser alterado na au­ sência de isquemia. O diagnóstico clínico da angina variante é efetuado pela detecção da elevação transitória do segm ento ST com dor em repouso. Alguns pacientes tam bém apresentam vários episódios de elevação assinto­ m ática do segm ento ST ( isquem ia silenciosa). Elevações discretas da tro p o n in a podem o correr nos pacientes em crises prolongadas de angina variante. A angiocoronariografia m ostra o espasm o transitório das coro­ nárias com o principal achado diagnóstico da AVP. Na m aioria dos pacientes, ocorrem placas ateroscleróticas, que em geral não causam obstrução crítica, em pelo m enos um a artéria coronária proxim al e, nestes casos, o espasm o geralm ente ocorre a 1 cm da placa. O espas­ m o focal é m ais com um na artéria coronária direita e pode ocorrer em um ou m ais segm entos do m esm o vaso ou em várias artérias si­ m ultaneam ente. A ergonovina, acetilcolina, outros agentes vasocons­ tritores e hiperventilação têm sido usados para desencadear estenose coronariana focal na angiografia bem com o confirm ar o diagnóstico. A hiperventilação tam bém é usada para provocar angina em repouso, elevação do segm ento ST e espasm o na coronariografia.

TRATAMENTO

Angina variante de Prinzmetal

Infradesnivelamento do segmento ST recente Angina/isquem ia rec. com sintom as de ICC, estertores, IM Prova de esforço positiva FE < 0,40 PA reduzida TV sustentada ICP < 6 meses, CRM prévia Escore de alto risco

Os nitratos e bloqueadores dos canais de cálcio são os agentes usados para tratar de episódios agudos e para abolir os episódios recorrentes de AVP. O ácido acetilsalicílico pode, em d eterm ina­ dos casos, agravar os episódios isquêm icos, possivelm ente com o um resultado da sensibilidade extraordinária do tônus coronário para m udanças m odestas na síntese da prostaciclina. A resposta aos betabloqueadores é variável. A revascularização coronariana pode ser o portuna em pacientes que tam bém apresentarem lesões obstrutivas proxim ais distintas e fixas.

sQualquer um dos indicadores de alto risco. /Vote:TnT, troponina T; Tnl, troponina I; rec., recorrente; ICC, insuficiência cardíaca congestiva; IM, insuficiência mitral; FE, fração de ejeção; PA, pressão arterial; TV, taquicardia ventricular; ICP, intervenção coronariana percutânea; CRM, cirurgia de revascularização miocárdica com bypass coronário. Fonte: J Anderson et al: JACO 50:e1,2007.

2020

Prognóstico Alguns pacientes com AVP passam por um a fase aguda de ativida­ de com episódios freqüentes de angina e eventos cardíacos durante

os prim eiros 6 meses após a apresentação. A sobrevida após 5 anos é excelente (90 a 95%). Os pacientes sem lesões obstrutivas ou com obstrução coronariana leve e fixa tendem a m ostrar evolução mais be­ nigna do que os indivíduos com lesões obstrutivas graves associadas. Os IAM não fatais ocorrem em até 20% dos pacientes ao longo de um período de 5 anos. Os pacientes com AVP que apresentam arritm ias graves durante os episódios espontâneos de dor correm m aior risco de m orte súbita cardíaca. N a m aioria dos pacientes que sobrevivem a um infarto ou ao período inicial de 3 a 6 meses de crises repetidas, a síndrom e estabiliza-se, e há um a tendência à atenuação dos sintomas, bem como redução dos eventos cardíacos com o transcorrer do tempo.

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tients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: A re­

245

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de ST Elliott M. Antman Joseph Loscalzo Nos países industrializados, o infarto agudo do m iocárdio (LAM) é um dos diagnósticos mais com uns em pacientes hospitalizados. Nos EUA, anualm ente 650.000 pacientes sofrem um novo IAM, e 450.000, um IAM recorrente a cada ano. A taxa de m ortalidade precoce (até 30 dias) do LAM é de cerca de 30%, ocorrendo m ais de m etade de tais m ortes antes que o paciente chegue ao hospital. Em bora essa taxa de m ortalidade após internação p or IAM tenha declinado cerca de 30% durante as últim as duas décadas, um em cada 25 pacientes que so­ brevivem à hospitalização inicial m orre no prim eiro ano após o IAM. Q uando com parada com os pacientes m ais jovens, a m o rtalidade é aproxim adam ente 4 vezes m aior em pacientes idosos (> 75 anos). Q uando os pacientes com desconforto isquêm ico prolongado em repouso são atendidos pela prim eira vez, a hipótese diagnostica é que tenham um a síndrom e coronariana aguda (Fig. 245.1). A eletrocar­ diografia (ECG) de 12 derivações constitui um recurso essencial da triagem e diagnóstico, porque ele se encontra no centro do processo das decisões terapêuticas; ele p erm ite a diferenciação entre os que apresentam e os que não apresentam supradesnivelam ento do seg­ m ento ST. Os m arcadores bioquím icos cardíacos são m edidos para diferenciar entre angina instável (AI) e LAM sem elevação do seg­ m ento ST (IAMSSST), bem com o avaliar a m agnitude do IAM com a elevação do segm ento ST (IAMCSST). Este capítulo concentra-se na avaliação e tratam ento dos pacientes com IAMCSST, enquanto o Cap. 244 discute o AI/IAMSSST.

FISI0PAT0L0GIA: 0 PAPEL DA RUPTURA AGUDA DA PLACA Em geral, o IAMCSST ocorre quando o fluxo sanguíneo coronariano dim inui abruptam ente depois de obstrução trom bótica de artéria co-

Apresentação

D esco n fo rto isquêm ico -------- ---

Hipótese diagnostica

S índrom e co ro n a ria na aguda

ECG

11 C om elevaçao de ST

Sem elevação de ST IA M S S S T .-

Marcador bioquímico Diagnóstico final

//

* W Angina instável

___

♦

Infarto do miocárdio

IAM Q

IAM S Q

Figura 245.1

Síndromes coronarianas agudas. Após a ruptura de placa vul­ nerável, os pacientes sentem desconforto isquêmico resultante da diminuição do fluxo através da artéria coronária epicárdica acometida. A redução do fluxo pode ser causada por um trombo completamente oclusivo (à direita) ou por um trombo suboclusivo {à esquerda) Os pacientes com desconforto isquêmico podem apre­ sentar-se com ou sem supradesnivelamento do segmento ST. Dos pacientes com supradesnivelamento do ST, a maioria (seta vermelha larga) desenvolve uma onda Q no ECG (IAMQ), enquanto uma minoria (seta vermelha estreita) não desenvolve onda Q e, na literatura mais antiga, diz-se que tem IAM sem Q (IAMSQ). Os pacientes que se apresentam sem supradesnivelamento de ST sofrem de angina instável ou IAM sem elevação do segmento ST (IAMSSST] (setas verdes largatf, uma distinção feita na presença ou ausência de um marcador cardíaco sérico, como CKMB ou uma troponina cardíaca detectada no sangue. A maioria dos pacientes que apresenta IAMSSST não desenvolve onda Q no ECG; uma minoria desenvolve IAMQ (seta verde estreita). (Adaptada de CWHamm et al.: Lancet 358 :1 53 3 ,2 0 0 1 e MJDavies: Heart 83:3 6 1,2 0 0 0 ; com autorização de BMJ Publishing Group.)

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de ST

CAPÍTULO

ronária previam ente afetada p o r aterosclerose. As estenoses corona­ rianas graves que acontecem de form a lenta não costum am causar IAMCSST devido ao desenvolvim ento de ampla rede de vasos colaterais ao longo do tem po. Por outro lado, o IAMCSST ocorre quando um trom bo se desenvolve rapidam ente em um local de lesão vascular, a qual é produzida ou facilitada p or fatores, com o tabagism o, hiperten­ são e acúm ulo de lipídios. Na m aioria dos casos, o IAMCSST ocorre

2021

'W1I

Doenças do Sistema Cardiovascular

quando a superfície de urna placa aterosclerótica sofre ru p tu ra (ex­ pondo seu conteúdo ao sangue) e as condições (locais ou sistêmicas) favorecem a trom bogênese. Um trom bo m ural form a-se na área de ruptura da placa, e a artéria coronária envolvida fica ocluída. Estudos histológicos dem onstraram que as placas coronarianas suscetíveis à ruptura são as que apresentam um centro lipídico abundante e cober­ tura fibrosa fina (Cap. 241). Após a form ação inicial de m onocam ada de plaquetas no local da placa rota, vários agonistas (colágeno, ADP, epinefrina, serotonina) prom ovem a ativação plaquetária. Depois da estim ulação das plaquetas pelos agonistas, há liberação de trom boxano A, (vasoconstritor local potente), ampliação da ativação plaquetá­ ria, e desenvolvim ento de um a potencial resistência à fibrinólise. Além da produção de trom boxano A2, a ativação plaquetária p e ­ los agonistas desencadeia um a alteração da conform ação no recept o / d e glicoproteína Ilb /IIIa (Cap. 115). C onvertido em seu estado funcional, este receptor desenvolve alta afinidade p or proteínas ade­ rentes solúveis ( i. e., integrinas), com o o fibrinogênio. C om o é um a m olécula m ultivalente, o fibrinogênio pode ligar-se a duas plaquetas sim ultaneam ente, resultando no entrelaçam ento e agregação delas. A cascata de coagulação é ativada após a exposição do fator teci­ dual existente nas células endoteliais lesionadas na área de ruptura da placa. Os fatores VII e X são ativados e, po r fim, levam à conversão da protrom bina em trom bina, que converte fibrinogênio em fibrina (Cap. 116). A trom bina em fase líquida e a fração ligada ao coágulo participam de um a reação de autoam plificação, a qual acarreta a ati­ vação adicional da cascata de coagulação. Por fim, a artéria coronária afetada torna-se ocluída p o r um trom bo contendo agregados plaquetários e filam entos de fibrina. Em casos raros, o IAMCSST pode advir de oclusão coronariana causada p or êm bolos coronarianos, anorm alidades congênitas, es­ pasm o coronariano e u m a grande variedade de doenças sistêm icas - principalm ente as inflam atórias. A extensão do m iocárdio lesado pela oclusão coronariana depende ( 1 ) do território suprido pelo vaso acom etido; (2) do grau de oclusão vascular, total ou parcial; (3) da duração da oclusão coronariana; (4) da quantidade de sangue s u ­ prida pelos vasos colaterais aos tecidos afetados; (5) da dem anda de oxigênio do m iocárdio, cujo suprim ento sanguíneo foi reduzido su ­ bitam ente; (6) dos fatores endógenos que podem produzir a dissolu­ ção espontânea e im ediata do trom bo oclusivo; (7) da adequação da perfusão m iocárdica na zona de infarto quando o fluxo pela artéria coronária epicárdica ocluída for recuperado. Os pacientes sob risco m ais alto para IAMCSST incluem aque­ les com m últiplos fatores de risco coronarianos (Cap. 241) e os que apresentam angina instável (Cap. 244). Os distúrbios clínicos m enos com uns que predispõem os pacientes ao IAMCSST são a hipercoagulabilidade, doença vascular do colágeno, uso de cocaína e trom bos ou m assas intracardíacos, que podem gerar êm bolos coronarianos. Têm ocorrido im portantes avanços no m anejo do IAMCSST com reconhecim ento de que a “cadeia de sobrevivência” envolve u m siste­ m a altam ente integrado com eçando com um a assistência pré-hospitalar e se estendendo para o m anejo hospitalar inicial de m odo a for­ necer um a im plem entação diligente de um a estratégia de reperfusão.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Em até 50% dos casos, parece haver um fator desencadeante antes do IAMCSST, com o exercício físico intenso, estresse em ocional e doença clínica ou cirúrgica. E m bora o IAMCSST possa com eçar a qualquer hora do dia ou da noite, foram descritas variações circadianas nas prim eiras horas após o despertar, de m odo que se observa m aior concentração de casos pela m anhã. D or é a queixa mais com um dos pacientes com IAMCSST; sendo profunda e visceral; os term os com um ente usados para descrevê-la são peso, aperto e pressão, porém , às vezes, é descrita com o lancinante ou em queim ação (Cap. 12 ). Tem características sem elhantes às do desconforto associado à angina de peito (Cap. 243), mas com um ente ocorre em repouso, é mais grave e mais duradoura. Geralm ente, verifica-se na parte central do tórax e/ou epigástrio, podendo irradiar-se para os braços. As localizações m enos com uns da dor irradiada são o abdome, dorso, m andíbula inferior e pescoço. A localização freqüente

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da dor sob o apêndice xifoide e epigástrio, bem com o a negação pelos pacientes de que possam estar tendo um ataque cardíaco são os p rin ­ cipais responsáveis pelo equívoco com um de que o problem a é indi­ gestão. A dor do IAMCSST pode irradiar-se até a região occipital, mas não abaixo do umbigo. Com frequência, é acom panhada de fraqueza, sudorese, náuseas, vôm itos, ansiedade e sensação de m orte im inente. Pode com eçar quando o paciente está em repouso - m as, quando o início se dá durante um período de esforço, geralm ente não regride com a cessação da atividade, diferentem ente da angina de peito. A dor do IAMCSST pode sim ular a causada pela pericardite agu­ da (Cap. 239), em bolia p ulm onar (Cap. 262), dissecção aórtica aguda (Cap. 248), osteocondrite e distúrbios gastrintestinais. Por essa razão, tais distúrbios devem ser considerados no diagnóstico diferencial. A irradiação do desconforto para o m úsculo trapézio não ocorre nos pacientes com IAMCSST, po d en d o ser um elem ento distintivo útil, sugerindo que pericardite é o diagnóstico correto. Entretanto, a dor nem sem pre está presente nos p a cien tes com LAMCSST. A porcenta­ gem de IAMCSST indolor é m aior nos pacientes diabéticos e aum en­ ta com a idade. Na população idosa, o IAMCSST pode apresentar-se com o dispnéia súbita, que pode evoluir para edem a pulm onar. O u ­ tras apresentações m enos com uns, com ou sem dor, são a perda súbi­ ta da consciência, estado confusional, sensação de fraqueza extrema, aparecim ento de arritm ia, evidências de em bolia periférica ou apenas queda inexplicada da pressão arterial.

■ ACHADOS FÍSICOS A m aioria dos pacientes apresenta-se ansiosa e inquieta, tentando inutilm ente aliviar a d or m o v im entando-se no leito, m udando de posição e esticando o corpo. Palidez associada a sudorese e extrem i­ dades frias são com uns. A com binação de d or torácica retroesternal durante mais de 30 m in e sudorese sugere fortem ente IAMCSST. E m ­ bora m uitos pacientes tenham frequência cardíaca e pressão arterial norm ais durante a prim eira h o ra do IAMCSST, 25% dos pacientes com infartos anteriores apresentam sinais de hiperatividade do siste­ m a nervoso sim pático (taquicardia e/ou hipertensão), e até 50% dos pacientes com infarto inferior m ostram evidências de hiperatividade parassim pática (bradicardia e/ou hipotensão). O precórdio geralm ente é silencioso, p o dendo ser difícil palpar o im pulso apical. Nos pacientes com infarto da parede anterior, pode-se detectar, na região apical, um a pulsação sistólica anorm al causada pelo abaulam ento discinético do m iocárdio infartado, o que ocorre nos prim eiros dias, desaparecendo em seguida. O utros sinais físicos de disfunção ventricular são o aparecim ento da terceira e da quarta bulha cardíaca, hipofonese da p rim eira bulha e desdobram ento p a ­ radoxal da segunda b ulha (Cap. 227). Pode haver um sopro meso ou telessistólico apical transitório devido à disfunção do aparelho valvar m itral. Um atrito pericárdico é audível em m uitos pacientes com IAMCSST transm ural em algum a fase da evolução da doença, se os pa­ cientes forem exam inados com frequência. O pulso carotídeo m uitas vezes exibe redução de volum e, refletindo o volum e sistólico reduzi­ do. Podem -se observar elevações da tem peratura até 38°C durante a p rim eira sem ana após o IAMCSST. A pressão arterial é variável; na m aioria dos pacientes com infarto transm ural, a pressão sistólica declina 10 a 15 m m H g em com paração com a do estado pré-infarto.

ACHADOS LABORATORIAIS O infarto agudo do m iocárdio (IAM ) evolui p o r m eio dos seguin­ tes estágios tem porais: (1) fase aguda (prim eiras horas até 7 dias); (2) período de cicatrização (7 a 28 dias); e (3) e já cicatrizado (> 29 dias). D urante a avaliação dos resultados dos exames diagnósticos no IAMCSST, é im portante considerar a fase tem poral do processo do infarto. Os exames laboratoriais úteis para confirm ar o diagnóstico dividem -se em quatro grupos: ( 1 ) ECG; (2 ) biom arcadores cardíacos séricos; (3) exames de im agem cardíacos; e (4) índices inespecíficos de necrose e inflam ação teciduais.

■ ELETROCARDIOGRAFIA As m anifestações eletrocardiográficas do IAMCSST foram descritas no Cap. 228. D urante o estágio inicial, a oclusão total de um a ar­

téria coronária epicárdica causa supradesnivelam ento do segm ento ST. A m aioria dos pacientes que apresentam inicialm ente essa an o r­ m alidade eletrocardiográfica evolui posteriorm ente com ondas Q no ECG. E ntretanto, as ondas Q que se sobrepoem à zona do infarto podem variar em m agnitude e m esm o surgir apenas transitoriam en­ te, dependendo do estado de reperfusão do m iocárdio isquêm ico e a restauração, com o tem po, dos potenciais transm em brana. U m a pe­ quena proporção de pacientes que, inicialm ente, apresentam -se com supradesnivelam ento de ST não irá desenvolver ondas Q quando o trom bo arterial não causar oclusão total, a obstrução for transitória ou houver um a rede colateral rica. E ntre os pacientes que se apre­ sentam com desconforto isquêmico, mas sem elevação do segm ento ST, se for detectado um biom arcador cardíaco sérico de necrose (ver adiante), o diagnóstico será de IAMSSST (Fig. 245.1). Um a m inoria dos pacientes que se apresentam inicialm ente sem elevação do seg­ m ento ST pode ter IAM com ondas Q. A ntigam ente, acreditava-se que haveria IAM transm ural se o ECG dem onstrasse ondas Q ou perda das ondas R, e IAM não transm ural se o ECG apresentasse ape­ nas alterações transitórias do segm ento ST e da onda T. C ontudo, as correlações eletrocardiográfico-patológicas estão m uito aquém do ideal, e term os com o I A M com e sem ondas Q, I A M transm ural e IA M não tra n sm u ra l foram substituídos por IAMCSST e IAMSSST (Fig. 245.1). Estudos contem porâneos usando RM sugerem que a desen­ volvim ento de um a onda Q no ECG é m ais dependente do volum e de tecido infartado do que da transm uralidade do infarto.

Z ona necrosada do m iocárdio

Troponina livre no citoplasm a

M iosina

/ A ctina /

C om p le xo da troponina unido ao fila m e n to de actina

■ BIOMARCADORES CARDÍACOS SÉRICOS C ertas proteínas, denom inadas biom arcadores cardíacos séricos, são liberadas pelo m iocárdio necrótico após o IAMCSST. Os níveis de liberação das diferentes proteínas variam segundo sua localização in ­ tracelular, seu peso m olecular, além dos fluxos sanguíneo e linfático locais. Os biom arcadores cardíacos tornam -se detectáveis no sangue periférico quando a capacidade dos linfáticos cardíacos de lim par o interstício da zona do infarto é excedida e extravasa para a circulação venosa. O padrão tem poral de liberação das proteínas tem im p o rtân ­ cia diagnostica, m as as m odernas estratégias de reperfusão urgente exigem que a decisão seja tom ada (principalm ente corri base em um a com binação dos achados clínicos e ECG) antes que os resultados dos exam es de sangue cheguem do laboratório. Testes rápidos para os m arcadores cardíacos séricos realizados à beira do leito com sangue total estão disponíveis, podendo facilitar as decisões terapêuticas, so ­ bretudo nos pacientes com ECG inconclusivo. A trop o n in a T específica do coração (cT nT ) e tro ponina I espe­ cífica do coração (cTnl) têm seqüências de am inoácidos diferentes daquelas form as de proteínas encontradas no m úsculo esquelético. Tais diferenças perm itiram o desenvolvim ento de testes quantitativos para cTnT e cTnl com anticorpos m onoclonais altam ente específicos. C om o cTnT e cTnl norm alm ente não são detectáveis no sangue dos indivíduos sadios, mas podem aum entar após o IAMCSST para n í­ veis m ais de 20 vezes m aiores do que o lim ite superior de referência (o valor mais alto observado em 99% de um a população de referência que não sofre de IAM), a m ensuração de cTnT ou cTnl é de conside­ rável utilidade diagnóstica, e hoje estes são os m arcadores bioquím i­ cos preferidos para o diagnóstico de IAM (Fig. 245.2). As troponinas cardíacas são particularm ente valiosas quando há suspeita clínica de lesão do m úsculo esquelético ou um pequeno IAM que pode estar abaixo do lim ite de detecção para as m ensurações de creatinofosfoquinase (CK) e sua isoenzim a MB CKMB; assim , têm um valor es­ pecial na distinção entre AI e IAMSSST. Os níveis de cTnl e cTnT podem continuar elevados p or 7 a 10 dias após um IAMCSST. A CK eleva-se durante o período de 4 a 8 h e geralm ente retorna ao norm al em 48 a 72 horas (Fig. 245.2). Um im portante inconve­ niente da determ inação da CK total é sua baixa especificidade para o IAMCSST, pois esta enzim a pode estar elevada em pacientes com doença ou traum atism o m uscular, in cluindo injeção intram uscular. A isoenzim a MB da CK é m ais vantajosa que a CK total, pois não é encontrada em concentrações significativas nos tecidos não cardíacos, sendo, portanto, bem m ais específica. E ntretanto, c iru r­ gia cardíaca, m iocardite e cardioversão elétrica com um ente causam

S.

o ‘ o o 3 GO

M ioglobina e isoform as CK

CO QCD CO

ÇD_ CO

3

CD =3

O Q. O CO

CD CQ

3

CD

D ias ap ó s o início do IAM

Figura 245.2 A zona do miocárdio necrosado é mostrada no topo da fi­ gura, seguida na parte média da figura por um diagrama de um cardiomiócito que se encontra no processo de liberação de biomarcadores. Os

Q. CD

CO

biomarcadores que são liberados para o interstício são primeiro depurados pelos linfáticos seguidos subsequentemente pelo extravazamento no sistema venoso. Após a ruptura da membrana do sarcolema do cardiomiócito, a reserva citoplasmático de biomarcadores é liberado primeiro [seta mais a esquerda na parte de baixo da figura). Marcadores como mioglobina e isoformas CK são rapidamente liberados e os níveis sanguíneos sobem com rapidez acima do limite do ponto de corte; isto é então seguido por uma liberação mais protraída dos biomarcadores pela desintegração dos miofilamentos que podem continuar por vários dias. Os níveis de troponina cardíaca sobem para cerca de 20 a 50 vezes o limite de referência superior (o 99° percentil dos valores em um grupo de controie de referência) em pacientes que têm um infarto agudo do miocárdio "clássico" (IAM) e tem necrose do miocárdio suficiente para resultar em níveis anormalmente elevados da fração MB da creatina quinase (CKMB). Os médicos podem agora diagnosticar episódios de microinfarto pelos ensaios sen­ síveis que detectam elevações da troponina cardíaca acima do limite de referência superior, ainda que os níveis de CKMB possam ainda estar no grupo de referência normal (não mostrado). CV = coeficiente de variação. (Modificada de Antman EM: Decision making with cardiac troponin tests. N Engl J Méd 346:2079, 2 0 0 2 and Jaffe AS, Babiun L, Apple FS: Biomarkers in acute cardiac disease: The present and the future. JAm Coll Cardiol 18:1,2006.)

2023

Doenças do Sistema Cardiovascular 2024

e le v a ç õ e s dos níveis séricos da isoenzim a MB. Uma razão (índice re­ lativo) entre CKM B-m assa:atividade de CK > 2,5 sugere, m as não é diagnostica, que a elevação da CKMB seja de origem m iocárdica e não m uscular esquelética. M uitos hospitais usam a cTnT ou cTnl em vez da CKM B com o m arcad o r cardíaco sérico ro tin eiro n a investigação diagnóstica do IAMCSST, em bora todas essas análises perm an eçam clinicam ente aceitáveis. D eterm in ação sim ultânea da CKM B e de um a tro p o ­ n in a cardíaca em to d o s os estágios p a ra to d o s os p acientes n ã o é custo efetiva. Em bora esteja dem onstrado há m uito tem po que a quantidade total de proteínas liberadas se correlaciona com a extensão do infarto, o pico de concentração destas proteínas tem correlação fraca com o tam anho do infarto. A recanalização de um a artéria coronária oclu­ ída (espontânea ou p o r m eio m ecânico ou farm acológico), nas p ri­ m eiras horas do IAMCSST, produz picos m ais precoces das m edidas de biom arcadores (Fig. 245.2) devido a lavagem (w ashout) rápida do interstício da zona infartada, sobrecarregando rapidam ente a dep u ­ ração linfática das proteínas. A reação inespecífica à lesão m iocárdica está associada à leucocitose polim orfonuclear, que aparece algum as horas após o início da dor e persiste po r 3 a 7 dias; a contagem de leucócitos geralm ente atinge níveis de 12.000 a 15.000/ |xL. A velocidade de hem ossedim entação aum enta m ais lentam ente do que a contagem de leucóci­ tos, atingindo níveis m áxim os durante a prim eira sem ana e, às vezes, perm anecendo elevada por um a a duas semanas.

■ EXAMES DE IMAGEM CARDÍACOS Anorm alidades da m otilidade da parede no ecocardiogram a b id im en ­ sional (Cap. 229) estão presentes em quase todos os casos. Em bora o ecocardiogram a não possa diferenciar entre IAMCSST e um a área antiga de fibrose m iocárdica ou de isquem ia aguda grave, a facilidade e segurança deste procedim ento tornam seu uso atraente com o m é­ todo de triagem no pronto-socorro. Q uando o ECG não é diagnós­ tico de IAMCSST, a precoce dem onstração ecocardiográfica da p re ­ sença ou ausência de anorm alidades da m obilidade da parede pode auxiliar as decisões terapêuticas, com o, p o r exem plo, se o paciente deve receber tratam ento de reperfusão [p. ex., fibrinólise ou in te r­ venção coronariana percutânea (ICP)]. A estim ativa ecocardiográfi­ ca da função ventricular esquerda (VE) tem utilidade prognostica; a dem onstração de disfunção serve com o indicação para o tratam e n ­ to com inibidor do sistem a renina-angiotensina-aldosterona. Além disso, o ecocardiogram a pode dem onstrar a existência de infarto do ventrículo direito (VD), aneurism a ventricular, derram e pericárdico e trom bo no VE. E a ecocardiografia com D oppler é útil para a detec­ ção e quantificação de com unicação ventricular septal e insuficiência m itral, duas com plicações graves do IAMCSST. Existem várias técnicas de cintilografia com radionuclídios (Cap. 229) para avaliar os pacientes com suspeita de IAMCSST. Entretanto, essas m odalidades de imagem são usadas m enos com um ente do que a ecocardiografia, por serem m ais trabalhosas e possuírem especifi­ cidade e sensibilidade baixas em m uitas situações clínicas. A cintilo­ grafia da perfusão m iocárdica com [T1M1J ou [T c"m]-sestam ibi, que se distribuem proporcionalm ente ao fluxo sanguíneo do m iocárdio e concentram -se no m iocárdio viável (Cap. 243), m ostra um defeito (“m ancha fria”) na m aioria dos pacientes, durante as p rim eiras horas após infarto transm ural. E m bora extrem am ente sensível, a cintilo­ grafia da perfusão não diferencia entre IAM e cicatrizes crônicas, não sendo, por esta razão, específica para o diagnóstico de infarto agudo. A ventriculografia com radionuclídio, realizada com eritrócitos m ar­ cados p o r [Tc"m], geralmente dem onstra distúrbios da m obilidade da parede e redução da fração de ejeção ventricular nos pacientes com IAMCSST. Em bora seja útil para avaliar as conseqüências h em o d in â­ micas do infarto e ajudar no diagnóstico de infarto do VD quando há redução da fração de ejeção do VD, essa técnica é inespecífica porque m uitas anorm alidades cardíacas além do IAM alteram a ventriculo­ grafia com radionuclídio.

O infarto do m iocárdio pode ser detectado de m aneira precisa com (RM) cardíaca de alta resolução (Cap. 229) usando um a técnica cham ada realce tardio. Um m arcad o r de im agens padrão (gadolíneo) é adm inistrado, e as im agens são obtidas com um retardo de 10 m in. C om o o gadolíneo pouco entra no m iocárdio norm al onde há m iócitos densam ente aglom erados, m as o percolato o faz na região intracelular expandida da zona do infarto, há u m sinal lum inescente nas áreas de infarto que aparece em nítido contraste com as áreas escuras do m iocárdio norm al.

TRATAMENTO INICIAL ■ ASSISTÊNCIA PRÉ-HOSPITALAR O prognóstico dos pacientes com IAM CSST está diretam ente re ­ lacionado com a o corrência de dois tipos gerais de com plicações: ( 1 ) elétricas (arritm ias) e (2 ) m ecânicas (“insuficiência de bom ba”). A m aioria dos óbitos p o r IAMCSST, oco rrid o s fora do hospital, é decorrente da súbita ocorrência de fibrilação ventricular. A grande m aioria dos óbitos provocados p o r tal a rritm ia ocorre nas p rim e i­ ras 24 horas após o início dos sintom as e, entre as referidas m ortes, m ais da m etade ocorre na p rim eira hora. Por essa razão, os p rin ­ cipais com ponentes do a te n d im e n to p ré-h o sp italar aos pacientes com suspeita de IAMCSST são (1) o reconhecim ento dos sintom as pelo p róprio paciente e busca im ediata de auxílio m édico; (2 ) rá ­ pido deslocam ento de u m a equipe m édica de em ergência capaz de realizar m anobras de reanim ação, incluindo a desfibrilação; (3) tran sp o rte im ediato do paciente a um hospital que possua m édicos e enferm eiros treinados no tratam en to das arritm ias bem com o na im plem entação de suporte cardíaco avançado à vida; e (4) diligente im plem entação do tratam en to de reperfusão (Fig. 245.3). Em geral, o m aior atraso ocorre não d u ra n te o tran sp o rte ao hospital, e sim entre o início da dor e a decisão do paciente de p ro cu rar ajuda. Esse atraso pode ser reduzido m ais facilm ente pela instrução do público leigo p o r profissionais de saúde q uanto ao significado do descon­ forto torácico e im portância de buscar auxílio m édico im ediato. As consultas regulares com pacientes que têm um a história ou estão em risco de cardiopatia isquêm ica são “m om entos de orientação” im ­ portantes para que os m édicos revisem os sintom as de IAMCSST e o plano de ação adequado. C ada vez m ais, a m o n ito ração e o tratam e n to são realizados p o r pessoal treinado na am bulância, reduzindo ainda m ais o tem po d ecorrido entre o início do infarto e o tratam e n to apropriado. As diretrizes gerais para a instituição do tratam en to fibrinolítico antes d a chegada do paciente ao hospital são a capacidade de tran sm itir o ECG de 12 derivações para c o nfirm ar o diagnóstico; presença de param édicos na am bulância; trein am e n to dos param édicos n a in ­ terpretação do ECG e tratam ento do IAMCSST; e supervisão e con­ trole m édico online, a fim de autorizar o início do tratam en to no pré-hospitalar.

TRATAMENTO N0 PRONTO-SOCORRO No pronto-socorro, os objetivos do tratam en to dos pacientes com suspeita de IAMCSST são controlar o desconforto cardíaco, identi­ ficar im ediatam ente os candidatos à terapia de reperfusão urgente, fazer a triagem dos pacientes de m enor risco para o setor apropriado e evitar a alta inadequada de pacientes com IAMCSST. Alguns com ­ ponentes do tratam ento do IAMCSST devem ser iniciados no setor de em ergência, em seguida, ser m antidos no m anejo intra-hospitalar. O ácido acetilsalicílico é essencial para o tratam ento dos pacientes com suspeita de IAMCSST e eficaz em todas as síndrom es coronaria­ nas agudas (Fig. 245.1). A rápida inibição da ciclo-oxigenase 1 pla­ quetária, seguida da redução dos níveis do trom boxano A2, pode ser conseguida pela absorção oral de um com prim ido de 160 a 325 mg m astigado no setor de em ergência, m edida que deve ser seguida pela adm inistração diária de ácido acetilacetílico na dose de 75 a 162 mg. Nos pacientes com saturação arterial de 0 2norm al, a adm inistra­ ção de 0 2 suplem entar traz pouco ou n enhum benefício clínico e, por

□

E stado atual

Transporte

Paciente

Início do IAM

R esposta do paciente

1

P orta

1 Hospitalização

D ados

Reperfusão

D ecisão

Fibrinólise

ICP prim ária

M eta

M étodos de aceleração do te m p o de reperfusão

C am panha na m ídia O rientação ao paciente Uso m ais fre q ü e nte do telefone da em ergência D iagnóstico p ré -hospitalar

Injeção rápida de a gentes fibrinolíticos Equipe esp e cia liza d a em ICP

dos de tempo para os pacientes reconhecerem os sintomas e buscarem atendimento médico, transporte para o hospital, tomada de decisão no hospital, implementação de estratégia de reperfusão e restauração do fluxo quando a estratégia de reperfusão foi iniciada. 0 tempo para iniciar o tratamento fibrinolítico é o tempo “ da porta à agulha” (P-A), seguido do período de tempo necessário à restauração farmacológica

esta razão, não tem razão custo/benefício favorável. Porém , quando há hipoxem ia, o 0 2 deve ser adm inistrado p or cateteres nasais ou m áscara facial (2 a 4 L /m in) d urante as prim eiras 6 a 12 h após o infarto; em seguida, o paciente deve ser reavaliado para verificar a necessidade de continuar a oxigenoterapia.

■ CONTROLE DO DESCONFORTO A nitroglicerina sublingual pode ser adm inistrada sem risco à m aio ­ ria dos pacientes com IAMCSST. Até três doses de 0,4 m g p o d em ser adm inistradas em intervalos de cerca de 5 m in. Além de aten u ­ ar ou sup rim ir o desconforto torácico, a nitro g licerin a p ode re d u ­ zir a d em anda m iocárdica de oxigênio (ao d im in u ir a pré-carga) e au m e n tar a oferta de oxigênio ao m iocárdio (ao dilatar as artérias coronárias relacionadas com o infarto o u com os vasos colaterais). N os pacientes cuja resposta inicial favorável à nitroglicerina sublin­ gual for seguida de recidiva do desconforto torácico, p rin cip alm en ­ te quando acom panhada de outros indícios de isquem ia persistente (alterações adicionais do segm ento ST ou da on d a T), deve-se co n ­ siderar a adm inistração de nitroglicerina intravenosa. O tratam en to com nitratos deve ser evitado nos pacientes que apresentam pressão arterial sistólica baixa (< 90 m m H g) ou nos sob suspeita clínica de infarto ventricular direito (infarto inferior n o ECG, pressão venosa jugular elevada, ausculta p u lm o n a r n o rm a l e h ipotensão). Os n i­ tratos não devem ser adm inistrados aos pacientes que tiverem u sa ­ do o in ibidor da fosfodiesterase 5 sildenafila p a ra disfunção erétil nas últim as 24 h, porque este fárm aco pode potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos. U m a reação idiossincrásica aos nitratos, que consiste em hipotensão súbita e p rofunda, às vezes ocorre, mas geralm ente pode ser prontam ente revertida pela rápida a d m in istra ­ ção de atropina intravenosa. A m o rfin a é um analgésico m uito eficaz no tratam e n to da dor associada ao IAMCSST. E ntretanto, pode atenuar a constrição arteriolar e a venosa m ediadas p o r via sim pática, e o acúm ulo resultante do sangue na circulação venosa po d e re d u zir o débito cardíaco e a pressão arterial. Em geral, esses d istú rb io s h e m o d in â m ico s res­

do fluxo. É preciso mais tempo para levar o paciente ao laboratório de cateterização, visando a um procedimento de intervenção coronariana percutânea (ICP), chamado de tempo "da porta ao balão” (P-B), mas a restauração do fluxo na artéria epicárdica relacionada com o infarto ocorre imediatamente após uma ICP. Na parte inferior da figura, é mostrada uma variedade de métodos para acelerar o tempo até a reperfu­ são juntamente com as metas de intervalo de tempo para os vários componentes de atraso. (Adaptada de CP Cannon et al.: J Thromb Thrombol 1:27,1994.)

p o n d e m im ed iatam en te à elevação dos m em bros inferiores, m as alguns pacientes necessitam de expansão do v olum e circulante com solução salina intravenosa. O paciente p o d e ter sudorese e náuseas, m as estes efeitos geralm ente reg rid em e são substituídos p o r um a sensação de b e m -e star associada ao alívio da dor. A m o rfin a ta m ­ bém p ro d u z um efeito vagotônico, p o d e n d o causar b radicardia ou graus avançados de bloqueio atrioventricular, prin cip alm en te nos pacientes com infarto inferior. Esses efeitos colaterais geralm ente respondem à atro p in a (0,5 m g IV). A m o rfin a é ad m in istrad a r o ­ tineiram ente em injeções intravenosas repetidas (a cada 5 m in) de doses baixas (2 a 4 m g) em vez da a d m in istraç ão sub cu tân ea de doses m aiores, po rq u e a absorção po d e ser im previsível com esta últim a via. Os betabloqueadores intravenosos tam bém são úteis no controle da dor do IAMCSST. C ontrolam de m aneira eficaz a dor de alguns pacientes, provavelm ente p o r d im in u írem a dem an d a m iocárdica de 0 2 e, consequentem ente, a isquem ia. O m ais im p o rtan te é que existem evidências indicando que os betabloqueadores intraveno­ sos dim inuem o risco de reinfarto e fibrilação ventricular (ver “Blo­ queadores beta-adrenérgicos”, adiante). C ontudo, a seleção do p a ­ ciente é im portante quando se considera os betabloqueadores para IAMCSST. A terapia com betabloqueadores orais deve ser iniciada nas prim eiras 24 horas para pacientes que não têm n enhum a das se­ guintes condições: 1 ) sinais de insuficiência cardíaca, 2) evidência de estado de baixo débito, 3) risco aum entado de choque cardiogênico ou 4) outras contraindicações relativas ao bloqueio beta (intervalo de RP m aior do que 0,24 segundos, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, asm a ativa ou doença reativa das vias respiratórias. Um esquem a com um é a d m in istrar 5 m g de m etoprolol a cada 2 a 5 m in, até o total de três doses, desde que o paciente tenha fre­ quência cardíaca > 60 bpm , pressão sistólica > 100 m m H g, intervalo RP < 0,24 s e estertores pulm onares localizados no m áxim o 10 cm acim a do diafragma. Cerca de 15 m in após a últim a dose intravenosa, pode-se iniciar o tratam ento oral com 50 m g de 6/6 h durante 48 h, seguidos de 100 m g de 1 2 /1 2 h.

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de ST

Figura 245.3 Principais componentes do atraso entre o início dos sinto­ mas de IAMCSST e a restauração do fluxo na artéria relacionada com o in­ farto. Da esquerda para a direita, representados seqüencialmente, estão os perío­

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Diferente dos betabloqueadores, os antagonistas do cálcio têm pouca utilidade nos casos agudos, e existem evidências de que as dihidropiridinas de curta ação possam estar associadas ao risco de m ortalidade maior.

■ ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS O principal recurso para a triagem dos pacientes e orientação das decisões subsequentes é o ECG inicial de 12 derivações. Q uando há supradesnivelam ento do segm ento ST de pelo m enos 2 m m em duas derivações precordiais contíguas e de 1 m m em duas derivações periféricas adjacentes, o paciente deve ser considerado candidato ao tra ta m en to de reperfusão (Fig. 245.4). O processo de seleção dos p a ­ cientes para fibrinólise ou ICP prim ária (angioplastia ou colocação de stents; Cap. 246) é analisado adiante. Q uando não há elevação do segm ento ST, a fibrinólise não é útil, existindo evidências sugerindo que possa até ser perigosa.

■ LIMITAÇÃO DA EXTENSÃO DO INFARTO

Doenças do Sistema Cardiovascular

A quantidade do m iocárdio que sofre necrose em conseqüência da oclusão de artéria coronária é determ inado p or outros fatores, além da localização da oclusão. Em bora a zona central do infarto contenha tecidos necróticos irrem ediavelm ente perdidos, o desfecho final do m iocárdio isquêm ico (penum bra isquêm ica) circundante pode ser m elhorado pelo tem po de restauração da perfusão coronariana, re ­ dução das dem andas m iocárdicas de 0 2, prevenção do acúm ulo de

Fib inólise hospitalar: p orta a agulha »- N ã o --------em 30 m in ca p a cita d o para ICP

Ligação rápida SM E

Início dos sintom as de IAM C S ST

M ETAS 5 min Paciente

C ham ar e enviar SM E

■ SME

Envio 1 min

S M E no local • Incentivar o ECG de 12 derivações • C o n sid e ra r fib rin o lítico pré-hospitalar e tem po S M E -agulha em um período de 30 min

I F ibrinólise pré-h o s p ita la r S M E -agulha em 30 m in

H ora de ouro = prim eiros 60 m in

Plano de triagem de SME

Transferência in te r-ho sp ita la r

C a pacitado *~para ICP

T ransporte d e SM E SM E balão em 90 min A u to tran sp o rte do paciente P orta do hospital balão em 90 min

Tem po total de isquem ia: em 120 min

Figura 245.4 Opções para o transporte de pacientes com IAMCSST e tratamento inicial de reperfusão. Paciente transportado pelo SME (nos EUA, Emergency Medicai Service) após ligar para o SE: a reperfusão em pacientes com IAMCSST pode ser realizada por meio das abordagens farmacológica (fibrinólise) ou por cateter (ICP primária). A implementação destas estratégias varia com base no modo de transporte do paciente e recursos do hospital que o recebe. 0 tempo de transporte para o hospital é variável de caso a caso, mas o objetivo é manter o tempo total de isquemia de 120 min. Há três possibilidades: (1) se o SME tiver recursos para a fibrinólise e o paciente for qualificado para a terapia, a fibrinólise pré-hospitalar deverá ser iniciada em um período de 30 min desde a chegada do SME no local; (2) se o SME não for capaz de administrar fibrinólise pré-hospitalar e o paciente for transportado para um hospital sem recursos para a ICP, o tempo hospitalar da porta à agulha deverá ser no máximo de 30 min para os pacientes nos quais a fibrinólise for indicada; (3) se o SME não for capaz de administrar fibrinólise pré-hospitalar e o paciente for transportado para o hospital capacitado em ICP o tempo da porta do hospital ao balão deverá ser de 90 min no máximo. Transferência inter-hospitalar: também é apropriado considerar a transferência inter-hospitalar de emergência do

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m etabólitos tóxicos e atenuação do im pacto dos m ediadores da lesão associada à reperfusão (p. ex., sobrecarga de cálcio e radicais livres derivados do oxigênio). Até 33% dos pacientes com IAMCSST podem ter reperfusão espontânea da artéria coronária associada ao infarto em 24 horas e têm um a m elhora da cicatrização do tecido infartado. A reperfusão farm acológica (por fibrinólise) ou por um a ICP acelera a recanalização das artérias obstruídas relacionadas com o infarto em pacientes nos quais a fibrinólise espontânea ocorreu e aum enta significam ente o núm ero de pacientes nos quais se consegue recuperar o fluxo na artéria relacionada com o infarto. O tem po de recuperação do fluxo na artéria epicárdica associada ao infarto, com binada com a m elhor perfusão da zona adjacente ao m iocárdio infartado, lim i­ ta as dim ensões do infarto. A proteção do m iocárdio isquêm ico pela conservação do equilíbrio ideal entre dem anda e oferta de 0 2 ao m io­ cárdio por m eio do controle da dor, do tratam ento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) bem com o da atenuação da taquicardia e hipertensão amplia a “janela” de tem po disponível à recuperação do m iocárdio pelas estratégias de reperfusão. Os glicocorticoides e anti-inflam atórios não esteroides (exceto o ácido acetilsalicílico) devem ser evitados nos pacientes com IAMCSST. Esses fárm acos p odem dificultar a resolução do infarto e aum entar o risco de ru p tu ra m iocárdica, podendo o seu uso resultar em um a cicatriz maior. Além disso, tais fárm acos aum entam a resis­ tência vascular coronariana e, assim, podem dim inuir o fluxo para o m iocárdio isquêmico.

paciente para o hospital com capacitação para a ICP, visando à revascularização me­ cânica, se (1) houver contraindicação para a fibrinólise; (2) a ICP puder ser iniciada imediatamente (em um período 90 min após o paciente ser apresentado ao hospital inicial que o recebe ou em um período de 60 min em comparação com a fibrinólise com agente específico e que pudesse ser iniciada no hospital inicial de recebimento); (3) a fibrinólise for administrada e não for bem-sucedida (isto é, "ICP de resgate"). Pode-se considerar a transferência inter-hospitalar secundária sem emergência para a isquemia recorrente. Autotransporte do paciente: o autotransporte do paciente deve ser desestimulado. Se o paciente chegar a um hospital sem recursos para o ICP, o tempo da porta à agulha deverá ser de 30 min. Chegando o paciente a um hospital com recursos para o ICP, o tempo da porta ao balão deverá ser de 90 min. As opções de tratamento e o tempo recomendado após a chegada ao hospital inicial são os mesmos. [Reproduzida, com autorização, de Antman et al.: diretrizes do ACC/AHA Guidelines for the management of pacients with ST-elevation myocardial infarction: A report from the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the M a­ nagement of Patients with Acute Myocardial Infarction)]. Circulation 110 :e 8 2 ,2004.]

Intervenção coronariana percutânea primária (Ver tam bém o Cap. 246.) A ICP, geralm ente angioplastia e/ou co­ locação de sten ts sem fibrinólise prévia, tam bém cham ada de IC P p r im á r ia , será eficaz n a recuperação da p erfu são do IAM CSST quando for realizada em caráter de em ergência nas prim eiras horas do infarto. Essa abordagem tem a vantagem de ser aplicável aos p a ­ cientes que apresentam contraindicações ao tratam ento fibrinolítico (ver adiante), m as que são considerados candidatos apropriados à reperfusão. A ICP prim ária parece m ais eficaz do que a fibrinólise na recanalização das artérias coronárias ob stru íd as e, q u a n d o rea­ liza d a p o r p ro fissio n a is experientes [igual ou su p e rio r a 75 p ro c ed i­ m en to s de IC P (não n ecessariam ente p rim á rio s) p o r ano] em centros m édicos especializados (igual ou superior a 36 casos de IC P p rim á ria p o r ano), está associada a resultados clínicos m ais favoráveis a curto

Fibrinólise Se não houver contraindicações (ver adiante), o tratam en to fib rin o ­ lítico deverá ser iniciado preferencialm ente nos p rim eiros 30 m in da chegada do paciente (ou seja, tem po da p o rta à agulha igual ou in ferio r a 30 m in). O principal objetivo da fibrinólise é restau rar im ediatam ente a com pleta perviedade da artéria coronária. Os fi­ brinolíticos, com o o ativador do plasm inogênio tecidual (tPA), estreptoquinase, tenecteplase (TNK) e reteplase (rPA), foram aprova­ dos pelo FDA para uso intravenoso em pacientes com IAMCSST. T odos esses fárm acos atuam estim u lan d o a conversão do p lasm i­ nogênio em plasm ina, que em seguida dissolve os tro m b o s de fi­ brina. E m bora inicialm ente ten h a sido dada significativa ênfase à separação entre os agentes m ais específicos para a fibrina, com o o tPA, e m enos específicos, com o a estreptoquinase, hoje está claro que essas diferenças são apenas relativas, pois os agentes a n te rio r­ m ente m encionados estão associados a algum grau de fibrinólise sistêm ica. A TN K e o rPA são conhecidos com o fib rin o lític o s p a ra in fu sã o rápida, pois sua adm inistração não requer infusão in trav e­ nosa prolongada. D urante a avaliação angiográfica, o fluxo na artéria coronária re­ lacionado com o infarto é descrito por um a escala qualitativa simples conhecida com o throm bolysis in m yocardial infarction (T IM I) grading system (sistem a de graduação para a trom bólise no infarto do m io ­ cárdio): o grau 0 indica a oclusão total da artéria relacionada com o infarto; o grau 1 descreve algum a penetração do contraste além do ponto de obstrução, m as sem a perfusão dos segm entos coronarianos distais; o grau 2 indica a perfusão de toda a artéria relacionada com o infarto até os segm entos distais, porém com fluxo m ais lento em com paração com o de um a artéria norm al; o grau 3 refere-se à com ­ pleta perfusão do vaso associado ao infarto com fluxo norm al. Este últim o é a m eta do tratam ento de reperfusão, porque a plena p e rfu ­ são da artéria coronária relacionada com o infarto consegue resul­ tados m elhores na lim itação da extensão do infarto, m anutenção da função VE e redução das taxas de m ortalidade a curto e longo prazos. Os m étodos adicionais de avaliação angiográfica sobre a eficácia da fibrinólise são a contagem do núm ero de quadros do film e da cine­ angiocoronariografia necessários para que o contraste circule entre a origem da artéria relacionada com o infarto e um m arco divisório no leito vascular distai ( contagem de quadros do T IM I ) e a determ inação da velocidade de entrada e saída do contraste na m icrovasculatura da zona de infarto do m iocárdio (grau de p erfu sã o m iocárdica do T IM I). Estes m étodos apresentam um a correlação ainda mais estreita com os desfechos após o IAMCSST do que com o grau de fluxo T IM I mais com um ente empregado.

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de ST

e longo prazos. Em com paração com a fibrinólise, a ICP prim ária geralm ente será preferível quando houver dúvida diagnostica, h o u ­ ver choque cardiogênico, o risco de sangram ento for m aior, ou os sintom as estiverem presentes há pelo m enos 2 a 3 h, quando, então, o trom bo estará m ais m ad u ro e, nesse caso, seria dissolvido com m ais dificuldade pelos agentes fibrinolíticos. Entretanto, a ICP é dis­ pendiosa, considerando os profissionais e equipam entos envolvidos, e sua aplicabilidade lim itada pela sua disponibilidade, 24 h/dia, em apenas alguns hospitais.

A terapia fibrinolítica pode reduzir o risco relativo de m ortes dos pacientes hospitalizados em até 50% quando for aplicada na prim eira hora do início dos sintom as de IAMCSST; grande parte deste efei­ to benéfico pode ser preservada ao longo de pelo m enos 10 anos. O tratam ento fibrinolítico aplicado adequadam ente parece reduzir as dim ensões do infarto, atenuar a disfunção VE e dim inuir a in cidên­ cia de com plicações graves, com o a ruptura do septo in terventricu­ lar, choque cardiogênico e arritm ias ventriculares m alignas. C om o o m iocárdio pode ser recuperado som ente enquanto não sofrer lesão irreversível, o intervalo de tem po decorrido até a reperfusão (por fibrinólise ou intervenção p o r cateter) é extrem am ente im portante para obter benefício máximo. Em bora o lim ite superior de tem po de­ penda de fatores intrínsecos a cada paciente, não resta dúvida de que “cada m inuto é im portante” e que os pacientes tratados 1 a 3 h após o início dos sintom as geralm ente são m ais beneficiados. A inda que a redução da taxa de m ortalidade seja mais m odesta, o tratam ento ain­ da é benéfico para m uitos pacientes atendidos entre 3 e 6 h do início do infarto, parecendo ser possível conseguir algum efeito benéfico até 12 h depois, principalm ente se o desconforto torácico ainda esti­ ver presente, e os segm entos ST continuarem supradesnivelados. Em com paração com a ICP para o IAMCSST (ICP prim ária), a fibrinóli­ se geralm ente é a m elhor opção para a reperfusão dos pacientes que se apresentam na prim eira hora do início dos sintom as, se houver problem as logísticos relacionados com o transporte do paciente a um centro especializado em ICP (profissional experiente e equipe com histórico de intervalo da p o rta ao balão inferior a 2 h) ou ocorrer um atraso esperado de pelo m enos 1 h entre o m om ento em que a fibrinólise po d eria ser iniciada versus a realização da ICP. Em bora os pacientes com m enos de 75 anos consigam m aior redução relati­ va na taxa de m ortalidade com o tratam ento fibrinolítico do que os indivíduos mais idosos, a taxa de m ortalidade absoluta mais alta (15 a 25%) neste últim o grupo acarreta reduções absolutas com paráveis nas taxas de m ortalidade para am bos os grupos. O tPA e outros ativadores do plasm inogênio relativam ente es­ pecíficos para a fibrina (rPA e TNK) são m ais eficazes do que a es­ treptoquinase na recuperação da plena perfusão - ou seja, fluxo co­ ronariano grau 3 no TIM I - e têm pequena m argem de aum ento da sobrevida. O esquem a recom endado atualm ente para o tPA consiste em injeção rápida de 15 mg, seguida da infusão IV de 50 m g nos p ri­ m eiros 30 m in e 35 m g nos 60 m in seguintes. A estreptoquinase deve ser adm inistrada na dose de 1,5 m ilhão de unidades IV em 1 h. O rPA deve ser aplicado p o r um esquem a de bolus duplo: p rim eiro bolus de 10 m ilhões de unidades adm inistradas em 2 a 3 m in, seguidas de um a segunda injeção de 10 m ilhões de unidades após 30 m in. A TNK deve ser adm inistrada em injeção IV única de 0,53 m g/kg em 10 s. Além dos agentes fibrinolíticos citados anteriorm ente, a reperfusão farm acológica geralm ente inclui agentes antiplaquetários e antitro m ­ bóticos coadjuvantes, conform e analisado adiante. Os esquem as farm acológicos alternativos de reperfusão co m ­ binam um inibidor intravenoso da glicoproteína Ilb /IIIa com um a dose reduzida de agente fibrinolítico. Em com paração com os agentes fibrinolíticos que exigem infusão prolongada (p. ex., tPA), esses p ro­ tocolos de reperfusão com binada am pliam a velocidade e extensão da fibrinólise um a vez que inibem a agregação plaquetária, enfra­ quecem a e strutura do trom bo e p erm item a penetração do agente fibrinolítico em cam adas m ais p rofundas do trom bo. C ontudo, os esquem as com binados de reperfusão têm eficácia sem elhante, q u a n ­ do com parados com as injeções rápidas dos agentes fibrinolíticos, e estão associados a um risco m ais alto de sangram ento, especialm ente nos pacientes com mais de 75 anos. Por essa razão, os esquem as com ­ binados de reperfusão não são recom endados para uso rotineiro. Os inibidores da glicoproteína Ilb/IIIa, adm inistrados isoladam ente (ou em com binação com um a dose reduzida de um agente fibrinolítico), com o parte de um esquem a preparatório antes da ICP im ediata pla­ nejada (IC P fa cilita d a )., parecem não reduzir o tam anho do infarto ou m elhorar os resultados e, além disso, estão associados com o au­ m ento no sangram ento. A ICP facilitada tam bém não é, portanto, um a estratégia recom endada p ara o uso rotineiro.

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Estratégia de reperfusão integrada A evidência sugere que a ICP desem penha um papel cada vez m ais im portante no m anejo da IAMCSST. A bordagens anteriores, que segregavam as abordagens farm acológicas e baseadas em cateter à re ­ perfusão foram agora substituídas com um a abordagem integrada à triagem e transferência de pacientes com IAMCSST para receber ICP (Fig. 245.5).

Contraindicações e complicações

Doenças do Sistema Cardiovascular

As contraindicações inequívocas ao uso dos agentes fibrinolíticos são h istória de hem o rrag ia cerebral em q u alquer época; acidente vascular encefálico não hem orrágico ou o utro evento vascular encefálico no últim o ano; hipertensão grave (pressão arterial sistóli­ ca aferida de m aneira confiável superior a 180 m m H g e/o u pressão diastólica > 1 1 0 m m H g) em qualquer tem po durante a apresentação aguda; suspeita de dissecção aórtica e sangram ento in te rn o ativo (exceto m enstruações). E m bora a idade avançada esteja associada a aum ento das com plicações hem orrágicas, o efeito benéfico da tera ­ pia fibrinolítica nos pacientes idosos parece justificar seu uso, desde que não existam outras contraindicações e a extensão do m iocárdio am eaçado pareça significativa. As co n tra in d icações relativas do tratam e n to trom bolítico, que im p õ em u m a avaliação da razão risco/benefício, são uso corrente de anticoagulantes (índice internacional de norm alização igual ou superior a 2 ); procedim entos cirúrgico ou invasivo recentes (m enos

Figura 245.5 Cada comunidade e cada instalação nessa comunidade devem ter um plano comum para como os pacientes com IAMCSST devem ser tratados que inclua quais hospitais devem receber pacientes com IAMCSST das unidades de EMS capazes de obter ECG diagnósticos, manejo na entrada no hospital e critérios escri­ tos e acordos para a rápida transferência de pacientes das instalações sem recursos para ICP. Os pacientes inicialmente vistos em uma instalação sem recursos para ICP (lado direito do diagrama) devem ser rapidamente avaliados para a terapia de reperfusão ideal (ver quadro na parte superior direita para critérios de avaliação). Isto pode incluir transferência para ICP primária ou tratamento com um fibrinolítico.

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de 2 sem anas), ou reanim ação c a rd io p u lm o n a r p rolongada (m ais de 10 m in); diátese h e m o rrá g ic a conhecida; gravidez; d istú rb io o ftálm ic o -h em o rrág ic o (p. ex., re tin o p a tia diabética h e m o rrá g i­ ca); doença ulcerosa péptica ativa; e h istó ria de h ip erten são grave con tro lad a ad eq u ad am en te na ocasião. Tendo em vista o risco de reação alérgica, os pacientes não devem usar estreptoquinase nova­ m ente, se tiverem sido tratados com este fárm aco nos últim os cinco dias a dois anos. As reações alérg ica s à estreptoquinase ocorrem em cerca de 2% dos pacientes tratados. E m bora 4 a 10% dos pacientes tratados com esse fárm aco ten h am h ip o ten são bran d a, a hipo ten são pro fu n d a (em bora rara) está associada às reações alérgicas graves. H e m o r r a g ia é a com plicação m ais com um e potencialm ente mais grave. C om o os episódios de sangram ento que im põem a neces­ sidade de transfusão são m ais com uns quando os pacientes precisam ser subm etidos a procedim entos invasivos, as intervenções venosas ou arteriais desnecessárias devem ser evitadas nos indivíduos trata ­ dos com agentes fibrinolíticos. Acidente vascular encefálico h em or­ rágico é a com plicação m ais grave e ocorre em cerca de 0,5 a 0,9% dos pacientes tratados com tais fárm acos. Essa taxa cresce com o aum en­ to da idade, pois os pacientes com m ais de 70 anos têm incidência quase duas vezes m aior de h em orragia intracraniana em com paração com a população de m enos de 65 anos. E studos de larga escala suge­ riram que a incidência de hem orragia intracraniana com tPA ou rPA é ligeiram ente m aior do que com a estreptoquinase.

Após a administração de um fibrinolítico, o manejo é ditado pelo risco global do pa­ ciente para morte/complicações sérias de IAMCSST, e se ele sentiu ou não sintomas isquêmicos recorrentes ou insuficiência ventricular esquerda (ver os dois quadros na parte inferior direita do diagrama). [Adaptada de Kusher FÍGADO etal: 2 0 0 9 focused update of the ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2 0 0 4 guideline and 2 0 0 7 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 120:2271,2009],

O cateterism o cardíaco e a an giocoronariografia deverão ser realizados após a terapia fibrinolítica se houver evidências de ( 1 ) insucesso da reperfusão (persistência da dor torácica e supradesni­ velam ento do segm ento ST por m ais de 90 m in), nestes casos a IC P de resgate deve ser considerada; (2 ) reoclusão da artéria coronária (reaparecim ento da elevação do segm ento ST e/ou d or torácica re­ corrente) ou desenvolvim ento de isquem ia recorrente (p. ex., angina recidivante nos prim eiros dias de internação ou prova de esforço p o ­ sitiva antes da alta), casos em que a IC P urgente deverá ser considera­ da. Os benefícios em potencial da angiografia rotineira e ICP eletiva são controversos m esm o nos pacientes assintom áticos subm etidos ao tratam ento fibrinolítico, m as esta abordagem pode ser justificável, tendo em vista os inúm eros avanços tecnológicos ocorridos no la­ boratório de cateterism o e o crescente núm ero de m édicos intervencionistas habilidosos. A cirurgia de revascularização com bypass das artérias coronárias deve ser reservada aos pacientes com anatom ia coronariana inadequada à ICP, porém nos quais a revascularização pareça recom endável, tendo em vista a extensa área de m iocárdio sob risco ou isquem ia recorrente.

TRATAMENTO HOSPITALAR ■ UNIDADES CORONARIANAS

Atividade Os fatores que aum entam o trabalho cardíaco d urante as prim eiras horas do infarto p odem am pliar a sua extensão. Por essa razão, os p a ­ cientes com IAMCSST devem ser m antidos em repouso no leito nas prim eiras 12 h. Entretanto, na ausência de complicações, deverão ser estim ulados (sob supervisão) a voltarem à posição ereta colocando os pés para fora do leito e sentando-se em um a cadeira nas prim eiras 24 h. Essa prática é benéfica sob o ponto de vista fisiológico e geralm en­ te possibilita um a redução da pressão de oclusão da artéria pulm onar. Q uando não há hipotensão e outras com plicações, nos segundo ou terceiro dias, os pacientes geralm ente deam bulam no quarto, com aum entos progressivos na duração e frequência; além disso, podem tom ar banho de chuveiro ou ficar de pé na b an h eira p ara banhar-se. No terceiro dia após o infarto, devem am pliar progressivam ente a deam bulação, até chegar à m eta de 185 m pelo m enos três vezes/dia.

Dieta Tendo em vista o risco de vôm itos e aspiração logo após o IAMCSST, os pacientes devem p erm anecer em dieta zero ou ingerir apenas lí­

Manejo intestinal O repouso no leito e o efeito dos fárm acos usados para atenuar a dor geralm ente causam constipação. As intervenções recom endadas são usar um a cadeira higiênica à beira do leito em vez da com adre, dieta rica em fibras e uso rotineiro de em oliente fecal (p. ex., dioctil sulfossuccinato de sódio, 200 m g/dia). Se o paciente continuar apresentan­ do o problem a, poderá ser prescrito um laxante. Ao contrário do que se acreditava, não há risco em realizar toque retal suave nos pacientes que tiveram IAMCSST.

Sedação Alguns pacientes precisam receber sedação d urante a internação, para suportar o p eríodo de inatividade forçada com tranqüilidade. Os fárm acos geralm ente eficazes são o diazepam (5 m g), oxazepam (15 a 30 mg) e lorazepam (0,5 a 2 m g), adm inistrados 3 ou 4 vezes/ dia. U m a dose adicional destes fárm acos pode ser adm inistrada à noite, para assegurar o sono adequado. A atenção a tal problem a é particularm ente im portante durante os prim eiros dias de internação na unidade de terapia intensiva, pois a vigilância constante durante 24 h pode interferir no sono do paciente. E ntretanto, a sedação não substitui um am biente tranqüilo e silencioso. M uitos fárm acos usa­ dos na unidade de terapia intensiva, com o a atropina, bloqueadores dos receptores H 2 e narcóticos, p o d em causar d eliriu m , principal­ m ente em pacientes idosos. Esse efeito não deve ser confundido com agitação, sendo p rudente fazer um a cuidadosa revisão dos fárm acos usados pelo paciente, antes de prescrever arbitrariam ente doses adi­ cionais de ansiolíticos.

TRATAMENTO FARMAC0L0GIC0 ■ AGENTES ANTITROMBÓTICOS O uso dos antiplaquetários e anticoagulantes d urante a fase inicial do IAMCSST baseia-se em am plas evidências clínicas e laboratoriais indicativas de que a trom bose d esem p en h a um im p o rtan te papel na patogenia desta doença. O principal objetivo do tratam ento com antiplaquetários e anticoagulantes é m an ter a perviedade da artéria relacionada com o infarto, em conjunção com estratégias de reperfu­ são. Um objetivo secundário é reduzir a tendência de o paciente ter trom bose e, assim, a probabilidade de que se form em trom bos m u ­ rais ou trom bose venosa profunda, capazes de causar em bolia pul­ m onar. O grau em que o tratam ento antiplaquetário e anticoagulante atinge essas m etas determ ina, em parte, a eficácia com que reduz o risco de m ortalidade associada ao IAMCSST. C onform e já m encionado (ver “T ratam ento no serviço de em er­ gência” anteriorm ente), o ácido acetilsalicílico é o antiplaquetário-padrão para os pacientes com IAMCSST. A evidência m ais convincente de benefício do tratam ento antiplaquetário (principalm ente com o ácido acetilsalicílico) nos pacientes com IAMCSST foi dem onstrada pela revisão abrangente da A ntiplatelet Trialists’ C ollaboration. Os dados referentes a quase 20.000 pacientes com IAMCSST, incluídos em 15 estudos random izados, foram reunidos e dem onstraram re ­ dução relativa de 27% na taxa de m ortalidade, ou seja, de 14,2% nos pacientes-controle para 10,4% nos tratados com antiplaquetários. Os inibidores do receptor de P2Y 12 AD P previnem a ativação e agregação plaquetária. A adição do clopidogrel inibidor do P2Y12 ao tratam ento básico com ácido acetilsalicílico para os pacientes com IAMCSST reduz o risco de eventos clínicos (m orte, reinfarto, AVE) e, para os pacientes que estão recebendo terapia fibrinolítica, m ostrou evitar a reoclusão de artéria infartada reperfundida com sucesso. N o­

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de ST

Em geral, essas unidades estão equipadas com u m sistem a que p e r­ m ite a contínua m onitoração do ritm o cardíaco de cada paciente e a m onitoração hem odinâm ica de casos selecionados. O utros dispo­ sitivos geralm ente disponíveis são os desfibriladores, respiradores, m arca-passos transtorácicos não invasivos e recursos para in tro d u ­ zir cateteres de m arca passo e cateteres-balão dirigidos pelo fluxo. O utro aspecto igualm ente im portante é a organização de u m a equi­ pe de enferm eiros altam ente treinada, que possa detectar arritm ias; ajustar as doses dos antiarrítm icos, m edicações vasoativas e anticoa­ gulantes; e realizar reanim ação cardíaca, incluindo eletrochoque, quando necessário. Os pacientes devem ser internados na unidade coronariana, nos estágios iniciais do infarto, para que possam se beneficiar da sofisti­ cada e dispendiosa assistência prestada. A disponibilidade da m o n i­ toração eletrocardiográfica e de pessoal trein ad o fora das unidades de terapia coronariana perm ite a internação dos pacientes sob risco m enor (p. ex., indivíduos sem disfunção hem odinâm ica e arritm ias ativas) em “unidades interm ediárias”. A duração da internação na unidade coronariana é determ inada pela necessidade de terapia intensiva. Se os sintom as estiverem con­ trolados com fárm acos orais, os pacientes poderão deixar a unidade coronariana. Além disso, os pacientes que tiveram a confirm ação de IAMCSST, mas forem considerados de baixo risco (nenhum infarto prévio e inexistência de desconforto torácico, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), hipotensão ou arritm ias cardíacas), p oderão ser re­ movidos com segurança da unidade coronariana nas prim eiras 24 h.

quidos claros VO nas prim eiras 4 a 12 h. A dieta clássica da unidade c oronariana deve fornecer 30% ou m enos das calorias totais com ò lipídios e conter um teor de colesterol < 300 m g/dia. Os carboidratos com plexos devem constituir 50 a 55% das calorias totais. As porções não devem ser excessivamente volum osas, e o cardápio ser enrique­ cido com alim entos ricos em potássio, m agnésio e fibras, em bora com quantidades reduzidas de sódio. O diabetes m elito e a h ip er­ trigliceridem ia devem ser controlados pela restrição da ingestão de açúcares concentrados.

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Doenças do Sistema Cardiovascular

vos antagonistas dos receptores de P2Y12 ADP, tal com o o prasugrel e o ticagrelor, são m ais eficazes do que o clopidogrel na prevenção de com plicações isquêm icas em pacientes com IAMCSST que se subm etem à ICP, mas estão associados com um aum ento no risco de sangram ento. Os inibidores do receptor da glicoproteína Ilb/IIIa p a ­ recem úteis para evitar complicações trom bóticas em pacientes com IAMCSST subm etidos à ICP. O agente anticoagulante padrão usado na prática clínica é a hepa­ rina não fracionada (HNF). Os dados disponíveis sugerem que, qu an ­ do este fármaco for acrescentado ao esquem a de ácido acetilsalicílico e um antitrom bótico inespecífico para a fibrina (p. ex., estreptoquina­ se), ocorrerá benefício adicional na m ortalidade (cerca de 5 vidas sal­ vas por 1.000 pacientes tratados). Parece que a adm inistração im edia­ ta de HNF intravenosa, além de um esquem a de ácido acetilsalicílico e agentes fibrinolíticos relativam ente específicos para a fibrina (tPA, rPA ou TNK), ajuda a m anter a perviedade da artéria relacionada com o infarto. Esse efeito é conseguido ao custo de um discreto aum ento no risco de sangram ento. A dose recom endada de HN F é um a injeção inicial em bolus de 60 U/kg (m áxim o de 4.000 unidades), seguida da infusão inicial de 12 U /kg/h (m áxim o de 1.000 U/h). D urante o tra­ tam ento de m anutenção, o tem po parcial de trom boplastina ativada deve ficar entre 1,5 e 2 vezes acima do valor de controle. A lternativas à H N F para anticoagulação nos pacientes com IAMCSST são as heparinas de baixo peso m olecular (HBPM ), um a ver­ são sintética da seqüência de pentassacarídio crucial (fondaparinux) e da antitrom bina direta, a bivalirrudina. As vantagens das p repara­ ções da HBPM consistem na alta biodisponibilidade que possibilita a adm inistração subcutânea, anticoagulação confiável sem m o n ito ­ ram ento e m aior atividade antiXa:IIa. A enoxaparina m ostrou re ­ duzir significativam ente os desfechos com postos de m orte/recidiva de infarto não fatal e m orte/recidiva de infarto não fatal/revascularização urgente, com parados HN F em pacientes com IAMCSST que recebem fibrinólise. O tratam ento com exonaparina está associado a taxas mais altas de sangram ento intenso, m as o benefício clínico geral - um desfecho com posto que com bina eficácia e segurança - ainda favorece a enoxaparina em com paração à HFN. A interpretação dos dados sobre o fondaparinux é difícil devido à natureza complexa do ensaio clínico que o avalia na IAMCSST (OASIS-6). O fondaparinux parece ser superior ao placebo em pacientes com IAMCSST que não recebem terapia de reperfusão, m as sua efi­ cácia e segurança relativa com parada com a HN F é m enos garantida. Devido ao risco de trom bose no cateter, o fondaparinux não deve ser usado isolado no m om ento da angiografia coronariana e a ICP, m as deve ser com binado com outro anticoagulante com atividade a n ti­ trom bina tal com o a H NF ou bivalirrudina. Ensaios contem porâneos da bivalirrudina usada em um desenho aberto para avaliar sua efi­ cácia e segurança com paradas com HN F m ais um inibidor da glico­ proteína Ilb/IIa. A bivalirrudina estava associada com um a taxa m ais baixa de sangram ento, conduzida em sua m aioria pelas reduções nos hem atom as em locais de acesso vascular > 5 cm ou a adm inistração de transfusões sanguíneas. Os pacientes com infarto da parede anterior, disfunção VE gra­ ve, insuficiência cardíaca, história de em bolia, evidências de tro m ­ bo m ural no ecocardiogram a bidim ensional ou fibrilação atrial têm risco elevado de trom boem boliasm o pu lm o n ar ou sistêmico. Esses indivíduos devem receber doses terapêuticas plenas dos agentes an ti­ coagulantes (HNF ou HBPM) durante a hospitalização, seguindo-se de pelo m enos três meses de tratam ento com varfarina.

■ BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS Os benefícios dos betabloqueadores nos pacientes com IAMCSST podem ser classificados entre os que ocorrem im ediatam ente qu an ­ do òs fárm acos são adm inistrados na fase aguda e os que se desen­ volvem a longo prazo quando os fárm acos são usados na profilaxia secundária depois de um infarto. Os betabloqueadores intravenosos usados na fase aguda m elhoram a relação entre dem anda e oferta de 0 2 por parte do m iocárdico, reduzem a d or e a extensão do infarto, bem com o dim inuem a incidência das arritm ias ventriculares g ra ­ ves, Nos pacientes subm etidos à fibrinólise logo depois do início da

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d or torácica, os betabloqueadores não produzem qualquer redução adicional da taxa de m ortalidade, m as as recidivas da isquem ia e do infarto dim inuem . Por isso, o tratam e n to com b e tabloqueadores depois do IAMCSST é útil para a m aioria dos pacientes [incluindo os que esti­ verem sendo tratados com inibidor da enzim a conversora de angio­ tensina (ECA)], exceto àqueles para os quais estes fárm acos forem especificam ente contraindicados (pacientes com insuficiência car­ díaca ou disfunção VE grave, bloqueio atrioventricular, hipotensão ortostática ou história de asm a) e talvez aos pacientes cujo excelente prognóstico a longo prazo (definido p o r u m a taxa de m ortalidade esperada inferior a 1% ao ano, pacientes com m enos de 55 anos, sem LAM prévio, função ventricular norm al, ausência de ectopia ventri­ cular complexa e sem angina) dim inui acentuadam ente qualquer be­ nefício potencial.

■ INIBIÇÃO D0 SISTEMA RENINA-ANGI0TENSINA-ALD0STER0NA Os inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA) reduzem a taxa de m ortalidade após o IAMCSST, e os benefícios no que se refere à m ortalidade são adicionados aos efeitos alcançados com o ácido acetilsalicílico e os betabloqueadores. O efeito benéfico m áxi­ m o é observado nos pacientes de alto risco (indivíduos idosos ou que sofreram infarto da parede anterior, in farto prévio e/ou disfunção VE global), m as algum as evidências sugerem que haja um benefí­ cio a curto prazo, quando os inibidores da ECA forem prescritos de m aneira indiscrim inada a todos os pacientes hem odinam icam ente estáveis com IAMCSST (ou seja, os com pressão sistólica > 100 m m H g). O m ecanism o desse efeito benéfico envolve a redução do rem odelam ento ventricular depois do infarto (ver D isfunção ventri­ cular adiante), com a subsequente redução do risco de ICC. A taxa de infarto recorrente tam bém pode ser m en o r nos pacientes crônicos tratados com inibidores da ECA após o infarto. Antes da alta hospitalar, a função VE deve ser avaliada p or um exame de im agem . Os inibidores da ECA devem ser m antidos in ­ definidam ente nos pacientes com evidências clínicas de ICC e nos pacientes cuja avaliação p o r im agem m o strar a redução global da função VE ou extensa anorm alidade regional da m otilidade da pare­ de, ou m esm o nos indivíduos hipertensos. Os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) devem ser adm inistrados em pacientes com LAMCSST que apresentam into­ lerância aos inibidores da ECA e m anifestações clínicas ou radiológicas de insuficiência cardíaca. O bloqueio a longo prazo da aldostero­ na deve ser prescrito para os pacientes com LAMCSST sem disfunção renal significativa (creatinina > 2,5 m g/L em hom ens e 2,0 m g/dL ou m ais nas m ulheres) ou hiperpotassem ia (5,0 m Eq/L ou mais de potássio) que já estão recebendo doses terapêuticas de um inibidor da ECA, um a fração de ejeção VE de 40% ou m enos e insuficiência cardíaca congestiva ou diabetes melito. Foi dem onstrado que um es­ quem a com m últiplos fárm acos, para inibir o sistem a renina-angiotensina-aldosterona, reduz a m ortalidade cardiovascular relacionada com insuficiência cardíaca e a relacionada com m orte súbita cardíaca após LAMCSST, porém ainda não foi com pletam ente estudado como os inibidores da ECA para os pacientes com IAMCSST.

■ OUTROS AGENTES Os efeitos favoráveis no processo isquêm ico e no rem odelam ento ventricular (ver adiante) levavam m uitos m édicos a usar rotineira­ m ente a nitroglicerina intravenosa (dose inicial de 5 a 10 |xg/min e até 200 |xg/m in, desde que a estabilidade hem odinâm ica seja m an ­ tida) nas prim eiras 24 a 48 h subsequentes ao infarto. Contudo, os benefícios do uso rotineiro da nitroglicerina intravenosa são m eno­ res na era contem porânea, tendo em vista que os bloqueadores beta-adrenérgicos e inibidores da ECA são prescritos rotineiram ente aos pacientes com IAMCSST. Os resultados de m últiplos estudos com diversos antagonistas do cálcio não definiram o papel destes fárm acos no tratam ento da m aio­ ria dos pacientes com IAMCSST. Por isso, o uso rotineiro dos anta­ gonistas do cálcio não é recom endado. A lguns estudos m ostraram que o rigoroso controle da glicem ia dos pacientes diabéticos com

r IAMCSST reduz a taxa de m ortalidade. O m agnésio sérico deve ser aferido em todos os pacientes à internação, e qualquer redução deve ser corrigida para dim inuir o risco de arritm ias cardíacas.

COMPLICAÇÕES DO IAMCSST E SEU TRATAMENTO

cardíacos norm ais [> 2,6 e 3,6 L (m in /m 2)], enquanto outros apresen­ tam pressões de enchim ento VE relativam ente baixas (< 1 5 m m H g) e índices cardíacos reduzidos. Os pacientes do prim eiro grupo geral­ m ente se beneficiam de aum ento da diurese, enquanto os pacientes do últim o grupo podem responder à expansão do volume.

■ HIP0V0LEMIA

Depois do LAMCSST, o ventrículo esquerdo passa p or um a série de m odificações em sua form a, dim ensão e espessura nos segm entos infartados e nos não infartados, processo conhecido com o rem odela­ m en to ventricu la r e que geralm ente precede o início de manifestações clínicas de ICC em meses ou anos após o infarto. Logo depois do IAMCSST, o ventrículo esquerdo começa a se dilatar. No estágio agudo, isso é conseqüência da expansão do infarto, ou seja, do deslizam en­ to dos feixes m usculares, ru p tu ra das células m iocárdicas norm ais e p erd a tecidual na área necrótica, acarretando o adelgaçam ento e alongam ento desproporcionais da zona infartada. Mais tarde, ta m ­ bém há o alongam ento dos segm entos que não sofreram infarto. O aum ento global das câm aras cardíacas está relacionado com a exten­ são e localização do infarto, pois os graus m ais acentuados de dilata­ ção ocorrem após infarto da parede anterior e do ápice ventricular esquerdo, causando disfunção hem odinâm ica mais grave, insuficiên­ cia cardíaca mais freqüente e prognóstico m ais desfavorável. A dila­ tação progressiva e suas conseqüências clínicas podem ser atenuadas pelo tratam ento com inibidores da ECA e outros vasodilatadores (p. ex., nitratos). Os inibidores da ECA ou BRA devem ser prescritos (ver “Inibição do sistem a renina-angiotensina-aldosterona”, anterior­ m ente) aos pacientes com fração de ejeção inferior a 40%, in d ep e n ­ dentem ente da existência de insuficiência cardíaca.

É um distúrbio facilm ente corrigível que pode contribuir para a h i­ potensão e o colapso vascular associados ao IAMCSST em alguns pacientes. A hipovolem ia pode ser se c u n d ária ao uso prévio de diuréticos, à redução do aporte de líquidos d urante os estágios in i­ ciais da doença e/ou aos vôm itos associados à d or ou aos fárm acos usados. Por essa razão, a hipovolem ia deve ser detectada e corrigi­ da nos pacientes com IAMCSST e hipotensão, antes de ser iniciadas intervenções terapêuticas m ais vigorosas. A pressão venosa central reflete mais a pressão de enchim ento do VD do que do VE, sendo um indicador inadequado para o ajuste do volum e sanguíneo, porque a função VE quase sem pre é afetada m ais p rofundam ente do que a fu n ­ ção VD nos pacientes com IAMCSST. Os níveis ideais de pressão de enchim ento do VE ou pressão de oclusão da artéria pulm onar varia consideravelm ente entre os pacientes. O nível ideal de cada paciente (geralm ente cerca de 20 m m H g) é atingido pela cautelosa adm inis­ tração de líquidos sob m onitoração cuidadosa da oxigenação e do débito cardíaco. Por fim, o débito cardíaco atinge um platô, e aum en­ tos adicionais da pressão de enchim ento do VE apenas agravam os sintom as congestivos bem com o reduzem a oxigenação sistêm ica sem elevar a pressão arterial.

■ AVALIAÇÃO HEMODINÂMICA A insuficiência de bom ba é atualm ente a principal causa de m orte hospitalar p or LAMCSST. A extensão do infarto correlaciona-se d i­ retam ente com a gravidade da insuficiência de bom ba e m ortalidade precoce (prim eiros 10 dias após o infarto) e tardia. Os sinais clínicos mais com uns são os estertores pulm onares e ritm o em galope po r B3 e B4. A radiografia de tórax frequentem ente m ostra congestão p u l­ m onar. Os achados hem odinâm icos característicos são elevações da pressão de enchim ento do VE e da pressão arterial pulm onar, m as es­ tas anorm alidades podem ser causadas p or redução da com placência ventricular (insuficiência diastólica) e/ou do volum e sistólico com dilatação cardíaca secundária (insuficiência diastólica) (Cap. 234). A classificação proposta originalm ente p o r Killip divide os p a ­ cientes em quatro grupos: classe I, n en h u m sinal de congestão p u l­ m onar ou venosa; classe II, insuficiência cardíaca m oderada, eviden­ ciada po r estertores nas bases pulm onares, galope de B3, taquipneia ou sinais de insuficiência cardíaca direita, incluindo as congestões hepática e venosa; classe III, insuficiência cardíaca grave com edem a pulm onar; classe IV, choque com pressão sistólica < 90 m m H g bem com o sinais de vasoconstrição e cianose periféricas, confusão m ental e oligúria. Q uando essa classificação foi apresentada em 1967, as ta ­ xas de m ortalidade hospitalar esperadas para os pacientes com esses graus de insuficiência eram: classe I, 0 a 5%; classe II, 10 a 20% classe III, 35 a 45%; classe IV, 85 a 95%. C om os avanços terapêuticos, as taxas de m ortalidade dim inuíram para todos esses grupos, provavel­ m ente de 33 a 50%. Os sinais h em odinâm icos de disfunção VE global aparecem quando a contração se m ostra gravem ente com prom etida em 20 a 25% do ventrículo esquerdo. Um infarto de 40% ou m ais do ven trí­ culo esquerdo costum a causar choque cardiogênico (Cap. 272). A colocação de um cateter-balão (Sw an-G anz) na artéria p ulm onar possibilita a m onitoração da pressão de enchim ento do VE; essa téc­ nica é útil nos pacientes que apresentam hipotensão e/ou evidências clínicas de ICC. O débito cardíaco tam bém pode ser m edido através do cateter arterial pulm onar. C om o acréscim o da m onitoração da pressão intra-arterial, é possível calcular a resistência vascular sistê­ m ica para orientar os ajustes no tratam ento com agentes vasopressores e vasodilatadores. Alguns pacientes com IAMCSST têm elevações acentuadas da pressão de enchim ento do VE (> 22 m m H g) e índices

TRATAMENTO

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de ST

■ DISFUNÇÃO VENTRICULAR

Insuficiência cardíaca congestiva

O tratam ento da ICC associada ao IAMCSST é sem elhante ao da insuficiência cardíaca aguda secundária a outras form as de cardiopatia (prevenção da hipoxem ia, diurese, redução da pós-carga e suporte inotrópico) (Cap. 234), m as os benefícios da adm inistração de digitálicos aos pacientes com IAMCSST não são m arcantes. Por o utro lado, os diuréticos são extrem am ente eficazes porque dim inuem a congestão pulm onar dos pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e/ou diastólica. A pressão de enchim ento do VE dim inui, e a ortopneia e dispnéia m elhoram depois da adm inistração p o r via intravenosa de furosem ida ou outros diuréticos de alça. E ntretanto, esses fárm acos devem ser usados com cautela porque p odem causar diurese profusa com reduções subsequentes do volum e plasm ático, do débito cardíaco, da pressão arterial sistêm ica e da perfusão coronariana. Podem -se usar n itratos em diferentes apresentações para reduzir a pré-carga e atenuar os sintom as congestivos. O dinitrato de isossorbida oral, pom ada de nitroglicerina tópica ou nitroglicerina intravenosa são m ais eficazes do que os diuréticos na redução da pré-carga por m eio de venodilatação, sem dim inuir o volum e plasm ático total. Além disso, os nitratos podem aum entar a com placência v entri­ cular se tam bém houver isquem ia, pois este últim o fator eleva a pressão de enchim ento do VE. Os vasodilatadores devem ser usa­ dos com cautela para evitar hipotensão grave. C onform e salientado, os inibidores da ECA são os fárm acos ideais p ara o tratam ento da disfunção ventricular que se desenvolve depois do IAMCSST, principalm ente a longo prazo. (Ver “Inibidores do sistem a renina-angiotensina-aldosterona”, anteriorm ente).

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■ CHOQUE CARDIOGÊNICO A reperfusão im ediata, as intervenções que visam reduzir a exten­ são do infarto e o tratam ento da isquem ia persistente bem com o das outras com plicações do IAM parecem ter reduzido a incidência do choque cardiogênico de 20 para cerca de 7%. Apenas 10% dos p a ­ cientes com este distúrbio se apresentam à internação, enquanto 90% o fazem durante sua internação. Em geral, os pacientes que evoluem para o choque cardiogênico têm DAC grave que acom ete diversos

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vasos e evidências de necrose “fragm entada” que se estende além da zona do infarto original. Ver um a abordagem m ais com pleta sobre a avaliação e tratam e n to do choque cardiogênico e da insuficiência de b om ba grave depois do LAMCSST no Cap. 272.

■ INFARTO VENTRICULAR DIREITO

Doenças do Sistema Cardiovascular

Cerca de 33% dos pacientes com infartos de parede inferior apresen­ tam pelo m enos necrose do VD leve. A lguns pacientes com infartos ínfero-posteriores do VE tam bém desenvolvem in farto s extensos do VD, m as raram ente têm infartos lim itados ao ventrículo direito. O infarto clinicam ente significativo do VD causa sinais de in su fi­ ciência ven tricu lar direita [distensão das veias jugulares, sinal de Kussmaul, hepatom egalia (Cap. 227)] com ou sem hipotensão. Nos pacientes com infartos do VD, o supradesnivelam ento do segm en­ to ST nas derivações precordiais direitas do ECG, p rincipalm ente V 4R, m uitas vezes está presente nas p rim eiras 24 h. A e cocardio­ grafia bidim ensional ajuda a avaliar o grau de disfunção do VD. O cateterism o das câm aras cardíacas direitas geralm ente m ostra um p a d rão hem odinâm ico típico sem elhante à pericardite constritiva (apresenta y descendente atrial direito abrupto e em um a inclinação diastólica precoce e “p la te a u n a s ondas do VD) (Cap. 239). O tra ­ tam ento consiste em expansão do volum e, para m anter a pré-carga do VD adequada, e m edidas para m elhorar a função do VE com a redução concom itante da pressão de oclusão da artéria pu lm o n ar e da pressão arterial pulm onar.

■ ARRITMIAS (Ver tam b é m os Caps. 232 e 233.) A incidência das arritm ias depois do LAMCSST é m aior nos pacientes atendidos logo após o início dos sintom as. Os m ecanism os responsáveis pelas arritm ias relacionadas com o infarto são o desequilíbrio do sistem a nervoso autônom o, distúrbios eletrolíticos, isquem ia e atraso de condução nas zonas de m iocárdio isquêm ico. Em geral, a a rritm ia p o d e rá ser co ntrolada de m an eira eficaz se houver pessoal trein ad o e equipam ento ap ro ­ priado quando o paciente m anifestar o distúrbio de ritm o. C om o a m aioria das m o rtes d ecorrentes da a rritm ia ocorre nas prim eiras horas após o infarto, a eficácia do tratam en to está d iretam ente rela­ cionada com a rapidez com que os pacientes p ro c u ra m auxílio m é ­ dico. O controle im ediato das arritm ias é um significativo avanço no tratam ento do LAMCSST.

Extrassístoles ventriculares Q uase todos os pacientes com LAMCSST têm despolarizações v entri­ culares prem aturas esporádicas e raras que não precisam ser tratadas. Em bora, no passado, as extrassístoles ventriculares freqüentes, m ultifocais ou precoces (cham adas arritm ias de aviso) fossem tratadas com antiarrítm icos, para reduzir o risco de taquicardia e fibrilação ventriculares, hoje o tratam ento farm acológico é reservado aos p a ­ cientes com arritm ias ventriculares sustentada. O tratam ento antiarrítm ico profilático (tanta lidocaína intravenosa na fase aguda com o os fárm acos orais nos estágios subsequentes) está contraindicado aos pacientes com extrassístoles ventriculares, m as sem taq u ia rrit­ m ias ventriculares clinicam ente significativas, pois este tratam ento pode, na verdade, aum entar a taxa de m ortalidade. Os bloqueadores beta-adrenérgicos são eficazes para suprim ir a atividade ventricular ectópica dos pacientes com IAMCSST e com o profilaxia da fibrilação ventricular. C onform e descrito antes (ver “B loqueadores b eta-adre­ nérgicos”), esses fárm acos devem ser usados de rotina pelos pacien­ tes que não tiverem contraindicações. Além disso, hipopotassem ia e hipom agnesem ia são fatores de risco para fibrilação ventricular nos pacientes com IAMCSST; de m odo a reduzir o risco, a concentração sérica do potássio deve ser ajustada para cerca de 4,5 m m ol/L, e a do m agnésio p ara cerca de 2,0 mmol/L.

Taquicardia e fibrilação ventriculares Nas prim eiras 24 h após o IAMCSST, a taquicardia e fibrilação ventri­ culares podem ocorrer sem arritm ias de aviso. A ocorrência de fibri­ lação ventricular pode ser reduzida pelo uso profilático de lidocaína intravenosa. Contudo, nenhum estudo m ostrou que a adm inistração

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profilática deste antiarrítm ico reduza a m ortalidade global associada ao IAMCSST. Na verdade, além de po d er causar com plicações não cardíacas, a lidocaína pode predispor a um risco excessivo de b ra ­ dicardia e assistolia. Por essas razões e com o tratam ento precoce da isquem ia ativa, o uso m ais freqüente dos betabloqueadores e o suces­ so de quase 100% da cardioversão ou desfibrilação elétricas, o trata­ m ento antiarrítm ico profilático rotineiro não é m ais recom endado. A taquicardia ven tricu lar sustentada sem repercussões h e m o ­ dinâm icas significativas deve ser tra ta d a com um esquem a in tra ­ venoso de am iodarona (injeção de 150 m g du ran te 10 m in, seguida da infusão de 1,0 m g/m in du ran te 6 h e, seguida por infusão de 0,5 m g /m in ) ou p ro c ain am id a (injeção de 15 m g/kg d u ra n te 20 a 30 m in; infusão de 1 a 4 m g /m in ). Se um desses fárm acos não su p ri­ m ir im ediatam ente a taquicardia, deverá ser realizada a cardiover­ são elétrica (Cap. 233). Em pacientes com fibrilação ventricular ou taq u icard ia v en tricu lar com d eterio rização h e rm o d in âm ica deve ser aplicada im ediatam ente um choque assincrônico de 200J a 300J (aparelho de onda m om ofásica; se aparelho de onda bifásica aproxi­ m adam ente 50% desta carga). A taquicardia ou fibrilação ven tricu ­ lar refratária ao eletrochoque p o d erão responder m elhor depois que o paciente for tratado com epinefrina (1 m g IV ou 10 mL da solução a 1:10.000 p o r injeção in tracard íaca) ou a m io d a ro n a (injeção em “bolus” de 75 a 150 mg). As arritm ias ventriculares, incluindo a form a incom um de ta ­ quicardia ven tricu lar conhecida com o torsades des p o in te s (Cap. 233), podem ocorrer nos pacientes com IAMCSST em conseqüência de outros problem as associados (p. ex., hipoxia, hipopotassem ia ou outros distúrbios eletrolíticos) ou dos efeitos tóxicos de um fárm aco que está sendo adm inistrado ao paciente (p. ex., digoxina ou q uini­ dina). Em todos os casos, é necessário investigar a existência dessas causas secundárias. E m bora a taxa de m ortalidade hospitalar seja elevada, a sobre­ vida a longo prazo é excelente entre os pacientes que sobrevivem até a alta hospitalar depois da fibrilação ventricular p r im á r ia ; ou seja, fibrilação ventricular com o resposta prim ária à isquem ia aguda que ocorre durante as prim eiras 48 h e não associada a fatores predisponentes, com o ICC, choque, bloqueio de ram o ou aneurism a ventri­ cular, o que se diferencia claram ente do prognóstico desfavorável dos pacientes que apresentam fibrilação ventricular secundá ria à insufi­ ciência de bom ba grave. Entre os pacientes que têm taquicardia ou fibrilação ventricular no período tardio à internação (ou seja, após as prim eiras 48 h), apresenta um a m aior taxa de m ortalidade intra-hospitalar e no acom panham ento a longo prazo. Deve-se avaliar a necessidade de estudo eletrofisiológico e im plante de cardioversor/ desfibrilador (CDI) nesses pacientes (Cap. 233). Um a questão mais desafiadora é a prevenção de m orte súbita cardíaca devido à fibri­ lação tard ia após IAMCSST em pacientes que não apresentaram taquiarritm ias ventriculares sustentada du ran te seu índice de h o s­ pitalização. Um algoritm o para a seleção dos pacientes nos quais se justifica o im plante profilático de um CDI é m ostrado na Fig. 245.6.

Ritmo idioventricular acelerado O ritm o idioventricular acelerado (RIVA “taquicardia ventricular lenta”), um ritm o ventricular com frequência de 60 a 100 bpm , m ui­ tas vezes, verifica-se transitoriam ente durante o tratam ento fibrinolí­ tico, no m om ento da reperfusão. Na m aioria dos casos, o RIVA, quer ocorra em associação com terapia fibrinolítica, quer espontanea­ mente, é benigno e não prenuncia o desenvolvim ento da taquicardia ventricular clássica. A m aioria dos episódios de RIVA não requer tra ­ tam ento, desde que o paciente seja cuidadosam ente m onitorado, pois a degeneração em um a arritm ia m ais grave é rara.

Arritmias supraventrículares A taquicardia sinusal é a arritm ia supraventricular m ais com um . Se for secundária a algum a outra causa (p. ex., anem ia, febre, insuficiên­ cia cardíaca ou distúrbios m etabólicos), o problem a básico deverá ser tratado em prim eiro lugar. Entretanto, se a taquicardia sinusal for decorrente de hiperatividade sim pática (p. ex., com o parte de estado h iperdinâm ico), o tratam ento com b etabloqueador será indicado.

A LG O R IT M O PARA O IM P L A N T E DE C A R D IO V E R S O R /D E S F IB R IL A D O R

Figura 245.6 Algoritmo para a avaliação da necessidade de implante de cardioversor/desfibrilador. 0 tratamento apropriado deve ser selecionado com

■ OUTRAS COMPLICAÇÕES O utras arritm ias com uns nesse grupo são a fibrilação e flu tte r atriais, frequentem ente secundários à insuficiência VE. Em geral, a digoxi­ na é o tratam ento preferido para as arritm ias supraventrículares dos pacientes com insuficiência cardíaca. Se não houver insuficiência cardíaca, as alternativas apropriadas ao controle da frequência ven­ tricular serão os betabloqueadores verapam il ou diltiazem , porque estes fárm acos tam bém podem ajudar a controlar a isquem ia. Se o ritm o anorm al persistir p o r m ais de 2 h com frequência ventricular superior a 120 bpm , ou se a taquicardia causar insuficiência cardíaca, choque ou isquem ia (evidenciada por recidiva da d or ou das alte­ rações do ECG), deverá ser aplicado um eletrochoque sincronizado (form a de onda m onofásica de 100 a 200 J). Os ritm os juncionais acelerados têm diversas causas, m as podem o correr nos pacientes com infarto ínfero-posterior. Nesses casos, deve-se excluir o excesso de digitálicos. Em alguns pacientes com o com prom etim ento grave da função VE, a perda da sístole atrial ade­ quadam ente sincronizada provoca redução significativa do débito cardíaco. Para esses pacientes, há indicação de estim ulação do átrio direito ou seio coronário com m arca-passo.

Bradicardia sinusal O tratam ento da bradicardia sinusal estará indicado se a freq u ên ­ cia cardíaca baixa causar alteração hem odinâm ica. A atropina é o fárm aco m ais útil para acelerar a frequência cardíaca, devendo ser adm inistrada p o r via intravenosa em doses iniciais de 0,5 mg. Se a frequência continuar abaixo de 50 a 60 bpm , poderão ser adm inistra­ das doses adicionais de 0,2 m g até a dose total de 2 mg. Bradicardia persistente (< 40 bpm ), apesar da adm inistração de atropina, pode ser tratada com m arca-passo. O isoproterenol deve ser evitado.

Desconforto torácico recorrente A angina recorrente acom ete cerca de 25% dos pacientes internados em decorrência de IAMCSST. Essa porcentagem é ainda m aior nos indivíduos subm etidos com sucesso à fibrinólise. C om o a isquem ia recorrente ou persistente geralm ente prenuncia a am pliação do infar­ to original ou recidiva do infarto em outra área do m iocárdio, e está associada à triplicação do risco de m ortalidade após o IAMCSST, os pacientes com tais sintom as devem ser encam inhados im ediatam en­ te à cinecoronariografia e revascularização m ecânica. A repetição do tratam ento com um agente fibrinolítico constitui um a alternativa à revascularização m ecânica im ediata.

Pericardite (Ver tam b ém o Cap. 239.) Os pacientes com IAMCSST envolvendo o epicárdio frequentem ente apresentam ru íd o de atrito pericárdico e/ou dor de origem pericárdica. Em geral, essa com plicação pode ser tratada com ácido acetilsalicílico (650 m g, 4x/dia). É im portante diagnosticar com precisão a d o r torácica da pericardite - porque, se não for detectada, pode-se estabelecer o diagnóstico incorreto de dor isquêm ica recorrente e/ou am pliação do infarto, resultando no uso inadequado de anticoagulantes, nitratos, betabloqueadores ou coro­ nariografia. Nesses casos, a queixa de do r irradiada para o m úsculo trapézio m ostra-se útil, porque tal padrão de desconforto é típico da pericardite, m as raram en te ocorre nos pacientes com desconforto isquêmico. Os anticoagulantes p o d em causar tam ponam ento na pre­ sença de pericardite aguda (evidenciada p or dor ou atrito persisten­ te), não devendo, p or isso, serem usados a m enos que haja indicação convincente.

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Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de ST

base na medida da fração de ejeção ventricular esquerda e avaliação da classe funcional da NYHA. Os pacientes com função ventricular esquerda deprimida pelo menos 40 dias após o IAMCSST deverão ser encaminhados para o implante de um cardioversor/desfibrilador (CDI) se a FEVE for inferior a 30 a 40% e eles estiverem nas classes II-III da NYHA, ou se a FEVE for inferior a 30 a 35% e eles se encon­ trem na classe funcional I da NYHA. Os pacientes com função ventricular esquerda preservada (FEVE > 40%) não devem receber um CDI independentemente da clas­ se funcional da NYHA. Todos os pacientes são tratados com terapia clínica pós- IAMCSST. [Adaptada de dados contidos em Zipes DP, Camm AJ, et al.: diretrizes da ACC/AHA/ESC de 2 0 0 6 para o tratamento dos pacientes com arritmias ventriculares e prevenção de morte súbita cardíaca/ um relato do American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force do European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death). J Am Coll Cardiol 48:1064, 2006.]

hiperatividade vagai e/ou liberação de adenosina, sendo, p or esta ra ­ zão, transitório. C ontudo, nos infartos da parede anterior, o bloqueio atrioventricular geralm ente está relacionado com a disfunção isquê­ m ica do sistem a de condução e com um ente está associado à necrose m iocárdica extensa. O uso de um m arca-passo tem porário é um a opção eficaz para aum entar a frequência cardíaca dos pacientes com bradicardia decor­ rente de bloqueio AV. C ontudo, a aceleração da frequência cardíaca pode ter im pacto apenas lim itado no prognóstico dos pacientes com infartos de parede a nterior e bloqueio AV total, nos quais a grande extensão do infarto é o principal fator determ inante do prognóstico. Deve-se usar a estim ulação elétrica com m arca-passo caso ela m elhore o estado hem odinâm ico. O m arca-passo não parece benéfico aos pacientes com infarto ínfero-posterior e bloqueio AV total associado à insuficiência cardíaca, hipotensão, b radicardia profunda ou ativida­ de ectópica ventricular significativa. U m subgrupo desses pacientes (portadores de infarto do VD) geralm ente responde m al ao m arca-passo ventricular, tendo em vista a perda da contribuição atrial para o enchim ento ventricular. Em tais casos, pode ser necessário usar um m arca-passo seqüencial AV de dupla câmera. Os eletrodos do m arca-passo externo não invasivo podem ser posicionados em m odo de “dem anda” nos pacientes com bradicardia sinusal (frequência < 50 bpm ) refratária ao tratam ento farm acológi­ co; bloqueio AV de segundo grau tipo M obitz II; ou bloqueio AV de terceiro grau ou bloqueio de ram o bilateral (p. ex., bloqueio de ram o direito m ais bloqueio do fascículo anterior esquerdo). Estudos retros­ pectivos sugeriram que o uso de m arca-passos perm anentes pode re­ duzir o risco de m orte súbita po r bradiarritm ias a longo prazo nos ra­ ros pacientes que desenvolvem bloqueio bifascicular e bloqueio AV de terceiro grau persistentes e sim ultâneos durante a fase aguda do LAM.

Tromboembolismo Distúrbios da condução atrioventricular e intraventricular (Ver tam bém o Cap. 232.) As taxas de m ortalidade hospitalar e após a alta dos pacientes com bloqueio atrioventricular (AV) total asso­ ciado ao infarto da parede anterior são significativam ente m ais altas do que as dos pacientes com infarto da parede inferior e bloqueio AV. Essa diferença está relacionada com o fato de que o bloqueio cardíaco dos pacientes com infartos inferiores geralm ente resulta de

O trom boem bolism o com m anifestações clínicas evidentes complica o LAMCSST em cerca de 10% dos casos. Por outro lado, as lesões embólicas são detectadas à necropsia em 20% dos pacientes, sugerindo que o trom boem bolism o seja clinicam ente assintom ático em m uitos casos. O trom boem bolism o é considerado um fator contribuinte im ­ portante para a m orte em 25% dos pacientes com IAMCSST após a internação. Os êm bolos arteriais originam -se de trom bos m urais do

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VE, enquanto a m aioria dos êm bolos pulm onares se origina das veias dos m em bros inferiores. Em geral, a trom boem bolia está associada a infartos extensos (principalm ente da parede anterior), ICC e tro m b o s ventriculares esquerdos detectados pelo ecocardiogram a. A incidência de em b o ­ lia arterial proveniente de u m tro m b o form ado na região infartada do ventrículo é pequena, m as real. O ecocardiogram a bid im en sio ­ nal revela trom bos VE em 33% dos pacientes com in farto de p a ­ rede anterior, m as em poucos indivíduos com infarto inferior ou posterior. A em bolia arterial m uitas vezes se apresenta com o um a com plicação significativa, com o hem iparesia q u an d o a circulação cerebral é afetada ou hipertensão se houver o com prom etim ento da circulação renal. Q u ando o ecocardiogram a ou outras técnicas d e ­ m onstram claram ente um trom bo, ou q u ando se detecta um a área extensa de anorm alidade da m o bilidade regional da parede m es­ m o na ausência de um tro m b o m ural detectável, a anticoagulação sistêm ica deve ser a d m in istrad a (se não houver contraindicações) po rq u e a incidência de com plicações em bólicas parece ser re d u zi­ da significativam ente p o r este tratam en to . A d uração apropriada do tratam en to não foi estabelecida, m as provavelm ente é p ru d en te m antê-lo po r 3 a 6 meses.

Aneurisma ventricular esquerdo

Doenças do Sistema Cardiovascular

O term o a n eu rism a ven tricu la r geralm ente é usado para descrever a discinesia ou os m ovim entos paradoxais expansíveis na parede do VE. As fibras m iocárdicas de funcionam ento norm al precisam e n ­ cu rtar m ais para que o volum e sistólico e o débito cardíaco sejam m antidos nos pacientes com aneurism a ventricular; caso isso não seja possível, a função ventricular global é com prom etida. Os aneurism as verdadeiros são form ados de tecido cicatricial e não predis­ põem nem estão associados à ruptura cardíaca. As com plicações do aneurism a do VE geralm ente ocorrem se­ m anas ou meses depois do IAMCSST e consistem em ICC, em bolia arterial e arritm ias ventriculares. Os aneurism as apicais são mais co­ m uns, podendo ser detectados m ais facilm ente pelo exame clínico. O achado físico mais valioso é o de u m im pulso apical duplo, difuso ou desviado. Os aneurism as ventriculares são dem onstrados facilm en­ te ao ecocardiogram a, que tam bém pode m ostrar um trom bo m ural dentro do aneurism a. Em casos raros, a ru p tu ra do m iocárdio pode ser contida por um a área localizada de pericárdio, ju n to com o trom bo em proces­ so de organização e o hem atom a em processo de organização. Com o transcorrer do tem po, esse p se u d o a n e u rism a cresce, m antendo a com unicação com a cavidade do VE p or um istm o estreito. C om o os pseudoaneurism as com frequência rom pem de m odo espontâneo, devem ser reparados cirurgicam ente quando detectados.

ESTRATIFICAÇÃO E CONTROLE DO RISCO APÓS 0 INFARTO Existem alguns fatores clínicos e laboratoriais com provadam ente as­ sociados ao aum ento do risco cardiovascular depois da recuperação inicial do IAMCSST. Os mais im portantes são a isquem ia persisten­ te (espontânea ou provocada), redução da fração de ejeção do VE (< 40%), estertores acim a das bases pulm onares ao exame físico ou congestão na radiografia de tórax e arritm ias ventriculares sintom áti­ cas. O utras manifestações associadas à elevação do risco são história pregressa de IAM, idade superior a 75 anos, diabetes m elito, taqui­ cardia sinusal prolongada, hipotensão, alterações do segm ento ST em repouso sem angina (“isquem ia silenciosa”), anorm alidade no ECG com alta resolução, obstrução da artéria relacionada com o infarto (se a coronariografia tiver sido efetuada) e bloqueio atrioventricular avançado persistente ou nova anorm alidade da condução intraventricular no ECG. O tratam ento deve ser individualizado com base na im portância relativa do(s) risco(s) presente(s). C om o objetivo de evitar a recidiva do in farto e m o rte depois da recuperação do IAMCSST, foram desenvolvidas estratégias para avaliar o risco após o infarto. O s pacientes estáveis podem realizar

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um a prova de esforço subm áxim o antes da alta hospitalar, visando detectar isquem ia residual e ectopia ventricular, bem com o fornecer ao paciente orientações q u a n to à prática de exercício no perío d o inicial de recuperação. C om o alternativa ou acréscim o, o paciente pode fazer u m a prova de esforço m áxim o (lim itada p o r seus sin ­ tom as) 4 a 6 sem anas depois do infarto. Em geral, a avaliação da função VE tam bém é recom endável. A detecção de redução na fra ­ ção de ejeção do VE pela ecocardiografia ou v entriculografia com radionuclídio identifica os pacientes que devem usar m edicam entos para inibir o sistem a renina-angiotensina-aldosterona. Os pacientes nos quais a angina for in d u zid a p o r níveis de esforço relativam ente baixos, os indivíduos com grande defeito reversível na cintilografia de perfusão ou depressão da fração de ejeção, os com isquem ia dem onstrável e os indivíduos nos quais o exercício provocar arritm ias v entriculares sintom áticas deverão ser considerados de alto risco para LAM recorrente ou m orte p or arritm ia (Fig. 245.6). R ecom en­ dam -se o cateterism o cardíaco com angiocoronariografia e/ou ava­ liação eletrofisiológica invasiva. Os testes de esforço ajudam a form ular um program a de exer­ cícios individualizado, que pode ser m uito m ais vigoroso nos p a ­ cientes que toleram esforços sem m anifestar qualquer um dos sinais adversos m encionados anteriorm ente. Além disso, a prova de esforço antes da alta pode representar um im portante benefício psicológico, reforçando a confiança do paciente ao dem onstrar que ele apresenta tolerância razoável aos esforços. Em m uitos hospitais, o program a de reabilitação cardíaca com exercícios progressivos é iniciado d u ran te a internação e m antido depois da alta. De preferência, esses program as devem incluir um com ponente educativo que forneça inform ações sobre a doença e os fatores de risco. A duração habitual da in tern ação dos pacientes que tiveram IAMCSST é de cerca de 5 dias. O restante da fase de convalescença pode ser concluído no lar. D urante a prim eira ou segunda sem anas, o paciente deve ser estim ulado a aum entar a atividade cam inhando próxim o de casa e na vizinhança, quando o tem po estiver bom . A atividade sexual norm al pode ser reiniciada nesse período. Depois de 2 sem anas, o m édico deve regular a atividade física do paciente com base na tolerância aos esforços. A m aioria dos pacientes retorna ao trabalho em 2 a 4 sem anas.

PROFILAXIA SECUNDÁRIA Várias intervenções profiláticas secundárias são responsáveis, pelo m enos em parte, pela redução das taxas de m orbidade e m ortali­ dade a longo prazo depois do IAMCSST. O tratam ento prolongado com um agente antiplaquetário (geralm ente, o ácido acetilsalicílico) depois do IAMCSST está associado à redução de 25% no risco de recorrência do IAM, acidente vascular encefálico ou m ortalidade car­ diovascular (m enos 36 eventos por 1.000 pacientes tratados). Para os pacientes que não toleram o ácido acetilsalicílico, um agente antipla­ quetário alternativo que pode ser usado na profilaxia secundária é o clopidogrel (75 m g/dia VO). Os inibidores da ECA ou BRA, e, em pacientes adequados, antagonistas da aldosterona devem ser usados por tem po indeterm inado pelos pacientes com sinais clínicos de in ­ suficiência cardíaca, redução m oderada da fração de ejeção global ou ampla anorm alidade da m otilidade regional da parede, visando evitar a rem odelação ventricular tardia e eventos isquêmicos recidivantes. O uso crônico rotineiro dos bloqueadores beta-adrenérgicos por pelo m enos dois anos depois do LAMCSST baseia-se em estudos bem conduzidos e controlados com placebo. As evidências sugerem que a v arfarina reduz a m ortalidade tardia e a incidência de reinfarto após o IAMCSST. A m aioria dos m édicos prescreve o ácido acetilsalicílico a todos os pacientes que não apresentam contraindicações e acrescenta varfarina àqueles sob m aior risco de em bolia (ver Trom boem bolia anteriorm ente). Para os pacientes com m enos de 75 anos, vários estudos sugeriram que um a dose baixa de ácido acetilsalicílico (75 a 81 m g/dia), com binada com

r

varfarina titulada para um INR > 2, é mais eficaz do que o uso isolado do ácido acetilsalicílico com o propósito de evitar recidivas do infarto e acidente vascular encefálico embólico. E ntretanto, tam bém ocor­ rem o aum ento do risco de sangram ento e um a taxa alta de suspen­ são da varfarina, que têm lim itado a aceitação clínica do tratam ento antitrom bótico combinado. Há o aum ento do risco de sangram ento quando a varfarina é adi­ cionada a tratam ento antiplaquetário duplo (ácido acetilsalicílico e clopidogrel). E ntretanto, os pacientes que tiveram um ste n t im plan­ tado e possuem indicação para anticoagulação devem receber tra ­ tam entos antiplaquetários duplos em com binação com a varfarina. Estes pacientes tam bém deverão receber um inibidor da bom ba de prótons, para m inim izar o risco de sangram ento gastrintestinal, bem com o m onitoram en to regular de seus níveis de hem oglobina e de pesquisa de sangue oculto nas fezes enquanto estiverem sob tra ta ­ m ento antitrom bótico com binado. Por fim, os fatores de risco de aterosclerose (Cap. 224) devem ser discutidos com o paciente e, quando possível, m odificados favora­ velmente.

Jacobs AK et al: Development of systems of care for ST-elevation myocardial infarction patients: executive summary. Circulation 116:217,2007 K u sh n er FG et al: 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Ma­ nagement of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Gui­ delines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Gui­ deline and 2007 Focused Update): A report of the American College of Cardiology Foundation/American H eart Association Task Force on Prac­ tice Guidelines. Circulation 120:2271, 2009 L lo y d -Jo n es D et al: H eart disease and stroke statistics—2009 update: A report from the American H eart Association Statistics Comm ittee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 119:e21,2009 M e h ra n R et al: Bivalirudin in patients undergoing Primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): l-year results of a randomised controlled trial. Lancet 374:1149,2009 W

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Intervenções Coronarianas Percutâneas e Outros Procedimentos Intervencionistas David P. Faxon Deepak L. Bhatt A a n g io p la stia c o ro n a ria n a tra n s lu m in a l p e r c u tâ n e a (A C TP) foi introduzida p or A ndreas G runtzig em 1977 com o alternativa à ci­ rurgia de revascularização. O conceito de dilatação percu tân ea dos vasos periféricos ateroscleróticos foi inicialm ente dem o n strad o por C harles D otter em 1964 nos vasos periféricos onde cateteres ríg i­ dos de diâm etro graduado foram usados p ara a u m e n tar p ro g res­ sivam ente a luz do vaso. O desenvolvim ento de u m cateter com pequeno balão inelástico p o r G ruentzig possibilitou a expansão da técnica em vasos periféricos e co ro n arian o s m enores. A e x p eriên ­ cia coronariana inicial foi lim itada a um a porcentagem pequena de pacientes que tin h a doença coronariana de um único vaso e lesões proxim ais focais devido às lim itações técnicas do equipam ento. Os avanços tecnológicos e um a m aior experiência dos operadores p o s­ sibilitaram o crescim ento rápido do p ro c ed im e n to com o uso a m ­ pliado a pacientes com lesões m ais com plexas e doença de m últiplos vasos; p o r volta de 1990 estava sendo realizado em m ais de 300.000 pacientes anualm ente. A adição de dispositivos de aterectom ia que rem oviam placas ajudou no crescim ento do procedim ento, m as a in trodução de ste n ts coronários em 1994 foi um dos m aiores avan­ ços nessa área. Esses dispositivos reduziram as com plicações agudas e reduziram à m etade o problem a significativo da reestenose (ou re ­ corrência da estenose). O utras reduções na reestenose foram atingi­ das po r m eio da introdução de sten ts com liberação de fárm aco em 2003. Esses sten ts têm um revestim ento de polím ero sobre o ste n t de

HD, Chew DP: Acute myocardial infarction. Lancet 372:570,2008

SD et al: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 357:2001,2007

iv io t t

m etal que é im pregnado com agentes antiproliferativos que liberam lentam ente os fárm acos d iretam ente na placa d urante alguns meses. H oje, m ais de 1 m ilhão de sten ts são colocados nos Estados U nidos anualm ente, e m ais de 4 m ilhões em to d o o m undo. A intervenção coro n arian a p e rcu tân e a (ICP) é o p ro c ed im e n to de revasculariza­ ção m ais com um nos E stados U nidos e é realizada quase duas vezes m ais que a cirurgia de revascularização. O cam po da cardiologia interv en cio n ista am adureceu e é re­ conhecido com o um a disciplina d istinta na cardiologia que requer treinam ento especializado. Atualm ente, exigem -se 1 ano de especia­ lização em cardiologia intervencionista após 3 anos de especialização em cardiologia geral e um exam e separado de certificação para se conseguir a certificação em cardiologia intervencionista. A discipli­ na tam bém foi am pliada, incluindo intervenções p ara cardiopatia estrutural com o tratam en to de cardiopatia congênita e cardiopatia valvular; tam bém inclui intervenções p ara tratar a doença vascular periférica, com o lesões ateroscleróticas e não ateroscleróticas nas cir­ culações carotídea, renal, aórtica e periférica.

O procedim ento inicial é realizado de m an eira sem elhante ao cate­ terism o cardíaco diagnóíitico (Cap. 230). Assim com o é feito com o cateterism o diagnóstico, o acesso arterial é obtido p o r punção per­ cutânea com agulha em um a artéria periférica. Mais com um ente, o local de acesso arterial é a artéria fem oral, m as o acesso à artéria radial está ganhando adeptos. Para evitar com plicações trom bóticas durante o procedim ento, os pacientes que provavelm ente precisarão de um a angioplastia recebem ácido acetilsalicílico (325 mg) e clo­ pidogrel (dose de ataque de 300-600 m g) antes do procedim ento. D urante o procedim ento, a anticoagulação é conseguida p o r m eio da adm inistração de heparina não fracionada, enoxaparina (um a h e­ parina de baixo peso m olecular) ou bivalirudina (um inibidor direto da trom bina). Em pacientes com infarto do m iocárdio com supra­ desnivelam ento de ST, síndrom e coronariana aguda de alto risco ou aqueles com um grande trom bo n a artéria coronária, um inibidor da glicoproteína Ilb/IIIa (abcixim abe, tirofiban ou eptifibatide) tam bém podem ser adm inistrado.

Intervenções Coronarianas Percutâneas e Outros Procedimentos Intervencionistas

EM: ST-Elevation Myocardial Infarction: Management, in: P Libby, RO Bonow, DL Mann, DP Zipes (eds) Braunwalds Heart Disease: A Textbook o f Cardiovascular Medicine, 8th ed, Philadelphia, Saunders Elsevier, 2008, pp 1233-1299

ntm an

CAPÍTULO

B ra u n w a ld E, A n tm an EM: ST-Elevation Myocardial Infarction: Pathology, Pathophysiology, and Clinicai Features in P Libby, RO Bonow, DL Mann, DP Zipes (eds) Braunwald's Heart Disease: A Textbook o f Cardiovascular Medicine, 8th ed, Philadelphia, Saunders Elsevier, 2008, pp 1207-1232

W h ite

BIBLIOGRAFIA A

-: Time is muscle: Translation into practice. J Am Coll Cardiol 52:1216, 2008

2035

Figura 246.1 Diagrama esquemático dos mecanismos prim ários de angioplastia com balão e implante de stent. A. Um cateter de angioplas­

Doenças do Sistema Cardiovascular 2036

tia com balão é posicionado na estenose ao longo de um fio-guia sob orientação fluoroscópica. B. 0 balão é insuflado temporariamente ocluindo o vaso. C. A luz é alargada principalmente pela dilatação (ou distensão) do vaso frequentem ente resultando em pequenas dissecções na neoíntima. D. Um stent montado em um

A pós a colocação de u m a b a in h a de intro d u ção , cateteres guia pré-form ados são usados para canular seletivam ente as origens das artérias coronárias. Estes cateteres têm m aiores d iâm etros in tern o s do que cateteres de diagnóstico, a fim de possibilitar a passagem do cateter balão e fios. A través do cateter guia, um fio-guia dirigível e flexível (d iâm etro < 0,4 m m ) é c olocado no in te rio r da luz da a rté ria coro n ária, com uso de o rien tação fluoroscópica; ele é e n ­ tão avançado através da estenose e até o segm ento d istai do vaso. A ssim , este fio-guia serve com o “trilh o ” sobre o qual os balões da angioplastia, ste n ts ou ou tro s dispositivos tera p êu tico s p o d e m ser in tro d u z id o s p ara a u m e n tar o segm ento e streitad o da a rté ria co ro n ária. A a rté ria em geral é d ila tad a com u m cateter-b alão e m ais freq u en tem en te um ste n t é e n tã o colocado com avaliação do resultado final p o r m eio de repetição da angiografia através do ca­ teter guia. Os cateteres e a b a in h a de in tro d u ç ão são rem ovidos e a a rté ria é c o m p rim id a m an u a lm e n te ou fechada u sa n d o u m dos vários dispositivos de fecham ento arterial p ara atingir hem ostasia. C om o a ICP é realizada com anestesia local e sedação leve, req u er breve hospitalização (1 dia), que d im in u i o tem p o de recuperação e custos hospitalares em com paração com os da cirurgia de revas­ cularização m iocárdica. O diâm etro insuflado dos balões de angioplastia varia em tam a ­ n ho de 1,5 m m a 4,0 m m , e os balões são escolhidos em aproxim a­ ção do vaso proxim al ou distai “n o rm al” m en o s d o en te sem este­ nose. O grande avanço in troduzido pelo Dr. G ruentzig foi o uso de balões inelásticos que não expandem exageradam ente o vaso além de seu tam anho pred eterm in ad o apesar das pressões altas de até 10 a 20 atm osferas. A angioplastia funciona disten d en d o a artéria e com prim indo a placa na parede do vaso, em direção oposta a da luz, aum entando todo o vaso (Figs. 246.1 e 246.2). O p ro ced im en to raram en te re ­ sulta em em bolização de m aterial aterosclerótico. D evido aos ele­ m entos inelásticos na placa, a distensão do vaso pelo balão resulta em pequenas dissecções localizadas que p o d em projetar-se para a luz e ser um ninho p ara a form ação de tro m b o agudo. Se as dissec­ ções forem graves, então elas p o d em o b stru ir a luz ou in d u zir um a oclusão trom bótica da artéria (oclusão aguda). Os stents têm evitado bastante esta com plicação m antendo os retalhos de dissecção contra a parede do vaso (Fig. 246.1). Os sten ts são atualm ente utilizados em m ais de 90% dos p ro ­ c edim entos de angioplastia co ro n ária. S te n ts são m alhas de fios (geralm ente feitas de aço inoxidável) que são c o m p rim id o s sobre

balão desinsuflado é colocado na lesão e pressionado contra a parede do vaso com a insuflação do balão (não mostrado). 0 balão é desinsuflado e removido deixando o stent permanentemente contra a parede agindo como um suporte para manter as dissecações contra a parede e evitar recolhimento do vaso. (Adaptada de EJ Topol: Textbook of Cardiovascular Medicine, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002.)

um balão de angioplastia desinsuflado. Q u an d o o balão é insufla­ do, o ste n t é aum entado p ara aproxim ar-se da luz do vaso “norm al”. O balão é então desinsuflado e retirado, deixando o ste n t para trás para prom over um a e stru tu ra p e rm a n en te na artéria. D evido ao design das hastes, estes dispositivos são flexíveis, possibilitando sua passagem pelos vasos coronários doentes e tortuosos. O s sten ts são

A

B Figura 246.2 Patologia dos efeitos agudos da angioplastia com balão com dissecção da íntima e dilatação do vaso (painel A) (De M Ueda et al: Eur Heart J 12:937, 1991; com autorização.) e exemplo de hiperplasia da neoíntima e rees­ tenose mostrando reestreitamento do vaso (painel B). (De CE Essed et al: Br Heart J 49:3 9 3,1 9 8 3 ; com autorização.)

SUCESSO E COMPLICAÇÕES Os avanços tecnológicos têm m elhorado bastante o sucesso e reduzi­ do as complicações do procedim ento. A tualm ente, um procedim ento bem -sucedido (sucesso angiográfico), definido com o um a redução da estenose para m enos de 20% do diâm etro, ocorre em 95-99% dos pacientes. O sucesso é dependente da anatom ia coronariana, com m enores taxas de sucesso em pacientes com vasos tortuosos, de p e ­ queno porte ou calcificados ou oclusões totais crônicas. As oclusões totais crônicas têm as m enores taxas de sucesso e sua recanalização geralm ente não é tentada a m enos que a oclusão seja recente (dentro de 3 meses) ou haja características anatôm icas favoráveis. M elhorias em equipam entos e técnicas têm aum entado as taxas de sucesso de recanalização de oclusões totais crônicas. As com plicações graves são raras, mas incluem u m a taxa de m ortalidade de 0,1 a 0,3% para casos eletivos, um infarto do m iocárdio grande ocorre em m enos de 3% e AVE em m enos de 0,1%. Os pacientes idosos (> 65 anos), subm etidos a procedim ento de em ergência ou urgência, que têm doença renal crônica, que se apresentam com infarto do m iocárdio com suprades­ nivelam ento de ST (IAM CST), ou em choque tem risco significati­ vam ente maior. Os sistem as de pontuação podem ajudar a estim ar o risco do procedim ento, em bora n e n h u m sistem a de pontuação p e r­ feito tenha sido desenvolvido. O in farto do m iocárdio d u ra n te IC P p o d e o co rrer p o r várias razões, in cluindo um tro m b o oclusivo agudo, dissecção coronária grave, em bolização de m aterial de tro m b o ou aterosclerótico ou a oclusão de um ram o lateral no local da angioplastia. A m aioria dos infartos do m io cárd io é p e q u e n a e so m en te é d etectad a p o r um aum ento do nível de creatinina fosfoquinase (CPK) ou do nível de tro p o n in a após o procedim ento. A penas aqueles com elevações significativas de enzim as (m ais de três vezes o lim ite su p erio r do norm al) são associados a um desfecho de longo prazo m enos favo­ rável. Os stents coronarianos têm am plam ente prevenido as dissec­ ções coronarianas devido ao efeito de plataform a do stent. Os stents m etálicos tam bém são propensos a oclusão trom bótica (1-3%), seja aguda (< 24 h) ou subaguda (1-30 dias), o que po d e ser am enizado p o r um a m aior atenção à im p lan tação inicial com pleta do s te n t e o uso de terapia antip laq u etária d upla [ácido acetilsalicílico, além de um b lo q u ead o r de recep to r P2Y12-p laq u e tá rio (clopidogrel ou prasugrel)]. T rom boses de s te n t tard ias (30 dias a 1 ano) e m uito tardias (> 1 ano) ocorrem m uito raram ente com stents, m as são um pouco m ais com uns com ste n ts farm acológicos, necessitando de te­ rapia antiplaquetária dupla com esses ste n ts p o r até 1 ano ou mais. A in terru p ção p rem atu ra da terapia a ntiplaquetária dupla p a rtic u ­ larm ente no prim eiro m ês após o im plante está associada a um risco significativam ente m aior de trom bose do ste n t (3 a 9 vezes m aior). A trom bose de ste n t resulta em m o rte em 10 a 20% e em infarto do m iocárdio em 30 a 70% dos pacientes. A cirurgia eletiva que requer d escontinuação da terapia a n tip laq u e tá ria após im plante de ste n t farm acológico deve ser adiada até depois de 6 m eses e de preferên­ cia após um ano, se possível. A reestenose, ou reestreitam ento da estenose coronária dilatada, é a com plicação m ais com um da angioplastia e ocorre em 20 a 50% dos pacientes com angioplastia com balão isoladam ente, 10 a 30% dos pacientes com stents convencionais e em 5 a 15% dos pacientes com stents farm acológicos. O fato de que a colocação de sten t produz um a área lum inal m aior do que a angioplastia com balão sozinha re­ duz a incidência de reestenose subsequente. Os stents farm acológicos reduzem ainda m ais a reestenose p o r m eio de um a redução no cres­ cim ento excessivo da neoíntim a sobre o stent. Se não ocorrer reeste­ nose, o resultado a longo prazo é excelente (Fig. 246.3). A reestenose clínica é reconhecida pela recorrência de angina ou sintom as dentro de nove meses do procedim ento. Mais com um ente, os pacientes com reestenose clínica apresentam -se com piora da angina (60-70%), mas os pacientes podem apresentar infarto do m iocárdio sem supradesni­ velam ento de ST (10%) ou infarto do m iocárdio com supradesnive­ lam ento de ST (5%) tam bém . A reestenose clínica exige confirm ação de um a estenose significativa no local de ICP anterior, com repetição da ICP ou cirurgia de revascularização m iocárdica (CRM ). Isso é

Intervenções Coronarianas Percutâneas e Outros Procedimentos Intervencionistas

rígidos o suficiente p ara im p e d ir recolhim ento elástico do vaso e, portanto, têm m elhorado drasticam ente o sucesso e a segurança do procedim ento. O s sten ts farm acológicos foram introduzidos em 2003. C om o uso de um ste n t convencional, um agente antiproliferativo é fixado ao s te n t com o uso de revestim ento com um polím ero. O fárm aco antiproliferativo é liberado do fárm aco do ste n t durante um período de 1 a 3 meses após o implante. Os stents farm acológicos m ostraram reduzir a reestenose clínica em 50% de m aneira que nas lesões não com plicadas a reestenose sintom ática ocorre em 5-12% dos pacien­ tes. Não é surpreendente que isso tenha levado à rápida aceitação desses dispositivos; atualm ente, 50-90% de todos os stents im plan­ tados são farm acológicos. Os dispositivos de prim eira geração eram revestidos com sirolim o ou paclitaxel. O sirolim o é u m agente im unossupressor que suspende a proliferação celular na fase G r O pa cli­ taxel é um inibidor dos m icrotúbulos que pode interrom per a divisão celular na fase M em altas concentrações, m as pode apresentar efeitos citostáticos em G,, antim igratórios e anti-inflam atórios nas células do m úsculo liso em concentrações m ais baixas. Os stents farm aco­ lógicos de segunda geração usam agentes mais recentes com o everolim o, biolim o e zotarolim o. Esses stents farm acológicos de segunda geração parecem ser mais eficazes com m enos com plicações do que os dispositivos de prim eira geração. D ados prelim inares de acom pa­ nham ento de longo prazo sugerem que os sten ts com liberação de fárm aco de segunda geração têm taxas m ais baixas de trom bose do stent e infarto do m iocárdio do que os stents com liberação de fárm a­ co de prim eira geração. O utros dispositivos intervencionistas incluem dispositivos de aterectom ia, cateteres a laser e cateteres de trom bectom ia. Estes dispositivos são projetados para rem over a placa aterosclerótica ou trom bo e são usados em conjunto com dilatação p o r balão e coloca­ ção de stent. A aterectom ia rotacional é o dispositivo adjuvante m ais com um ente utilizado para lesões m uito calcificadas e é m odelado a partir de um a broca de dentista, com brocas pequenas arredondadas de 1,5 a 2,5 m m na ponta de um a haste de fio flexível. Elas são p as­ sadas sobre o fio-guia até a estenose e ativadas para g irar em 180.000 rpm , a fim de retirar o m aterial aterosclerótico. C om o as partículas ateroscleróticas têm < 25 (xm, elas passam pela m icrocirculação co­ ronária e raram ente causam problem as. O dispositivo é p articu lar­ m ente útil em placas m uito calcificadas que são resistentes à dilatação com balão. O utro dispositivo disponível é o cateter de aterectom ia direcional. Este cateter tem um a loja rígida em sua ponta que é aber­ ta de um lado, expondo um cortador giratório deslizante. O cateter é colocado na estenose, e um balão no lado não cortante da loja é insuflado para em purrá-la contra a parede da artéria. Q uando o cor­ tador é girado a 2.500 rpm e avançado através da loja, ele fatia placas ateroscleróticas em um a câm ara de coleta distai, possibilitando que a placa seja rem ovida do paciente. D ados os avanços atuais dos stents, nem aterectom ia rotacional nem direcional são usadas com tan ta frequência com o no passado. O utros dispositivos incluem cateteres a laser de fibra óptica que podem vaporizar placas ateroscleróticas. Estes tam bém são raram ente usados atualm ente. No infarto agudo do m iocárdio, cateteres especiais sem um balão são usados para aspi­ rar trom bo, a fim de evitar em bolização e distai no vaso coronário e para m elhorar o fluxo sanguíneo antes de angioplastia e colocação de stent. D ados sugerem que a aspiração do trom bo p o r cateter m anual pode até reduzir a taxa de m ortalidade em ICP prim ária. A ICP de lesões de enxerto de veia safena degenerada tem sido associada a um a incidência significativa de em bolização distai de m aterial aterosclerótico, ao contrário de ICP em vasos nativos. Uma série de dispositivos de proteção distai m ostrou reduzir significativa­ m ente a em bolização e o infarto do m iocárdio neste caso. A m aioria dos dispositivos funciona com uso de um a m alha de aram e dobrável na extrem idade de um fio-guia que é expandida no vaso distai antes da angioplastia. Se detritos ateroscleróticos forem desalojados, a cesta captura o m aterial, e no final da ICP, a cesta é puxada para dentro de um cateter de distribuição e os detritos são rem ovidos com segurança do paciente.

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Doenças do Sistema Cardiovascular 2038

zir as taxas de m ortalidade em pacientes com doença c orona­ riana grave. Em pacientes com angina estável, que estão bem c ontrolados com o tratam ento clínico, estu d o s m ais antigos e os ensaios m ais recentes C li­ nicai O utcom es U tilizing Re­ vascularization and Aggressive D rug E valuation (COURAGE) e Bypass A ngioplasty Revascu­ larization Investigation 2 D ia­ betes (BARI 2D) têm dem ons­ tra d o que a revascularização não leva a m elhores resultados e pode ser seguram ente adiada até que os sintom as piorem ou o co rram evidências de isque­ m ia grave em teste não invasivo. Ensaios clínicos random izados realizados nas décadas de 1960 e 1970 m ostraram que a CRM reduziu as taxas de m o rtalid a­ de em pacientes com doença grave de três vasos ou de tronco Figura 246.3 Resultados de longo prazo de um dos primeiros pacientes a receber sten t com liberação de sirolimo em uma experiência inicial em São Paulo, Brasil. [De GWStone, em D Baim (ed.): Cardiac Catheterizaton, Angiography and de co ronária esquerda quando Intervention, 7th ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006; com autorização.] com parado com a terapia clíni­ ca isolada, independentem ente do grau de sintom as. Não se cham ado de revascularização d a lesão alvo (RLA) ou revasculariza­ sabe se a ICP tam bém confere o m esm o grau de proteção, pois os ção do vaso alvo (RVA). Por angiografia, a incidência de reestenose é ensaios de ICP versus terapia clínica em pacientes com três vasos não significativam ente m aior do que a reestenose clínica (RLA ou RVA), têm sido realizados, m as estudos random izados com parando CRM porque m uitos pacientes têm reestenose leve que não resulta em uma e ICP apresentaram taxas iguais de m orte e infarto do m iocárdio recorrência de sintom as. O tratam ento da reestenose clínica é geral­ (IAM) durante 5 a 10 anos de acom panham ento. Consistentem ente, m ente repetir a ICP com dilatação p or balão e a colocação de um esses estudos tam bém m ostraram que PCI, apesar do uso de stents, ste n t convencional ou farmacológico. Raram ente, utiliza-se braquiteestá associado a um a necessidade de 10 a 30% de repetição da ICP rapia intracoronariana com radiação beta. Após o paciente ter rees­ durante o prim eiro ano após o procedim ento devido em grande par­ tenose, o risco de um a segunda reestenose é ainda maior. Os fatores te a reestenose, em bora os stents farm acológicos tenham reduzido de risco para reestenose são diabetes, lesões longas, vasos de pequeno essa taxa. Isso contrasta com a necessidade de ICP ou repetição da diâm etro e resultado inicial de ICP subótim o. CRM em pacientes com CRM de 2 a 5%. O m ecanism o de reestenose é sem elhante ao de cicatrização de Q uando a revascularização é indicada, a escolha de ICP ou feridas, com inflam ação e a m igração e proliferação das células m u s­ CRM depende de um a série de fatores clínicos e anatôm icos (Fig. culares lisas que criam um a espessa neoíntim a (cicatriz) que estreita 246.4). U m a análise do su b grupo do estudo random izado Bypass a luz no local da dilatação (Fig. 246.2). A n eoíntim a é coberta com A ngioplasty R evascularization Investigation (BARI) m ostrou que endotélio, m as perm anece disfuncional. A principal causa de rees­ pacientes com diabetes m elito tratad o e doença de m últiplos vasos tenose na angioplastia com balão é rem odelam ento adverso do vaso saíram -se m elhor com CRM; no entanto, as experiências de registro com constrição do vaso em relação vaso não dilatado adjacente. Esta sugerem que ICP pode ser feita em pacientes diabéticos seleciona­ m udança no rem odelam ento pode ser avaliada p o r m eio de ultras­ dos com doença de m últiplos vasos m enos grave com bom desfecho sonografia intravascular, m as não p o r angiografia pois esta m ostra de longo prazo. O ensaio Sinergy betw een Percutaneous C oronary apenas a luz e não o tam anho com pleto do vaso. Além do rem o d e­ Intervention w ith Taxus an d C ardiac Surgery (SYNTAX) fez um a lam ento, o crescim ento excessivo da neoíntim a estreita ainda m ais a com paração entre ICP com o ste n t farm acológico com paclitaxel e a luz. Os stents evitam este rem odelam ento constritivo desfavorável e revascularização do m iocárdio em 1.800 pacientes com doença coro­ stents farm acológicos não só evitam esta constrição, m as reduzem nariana de três vasos ou doença de tronco de coronária esquerda. O o crescim ento excessivo da neoíntim a tam bém . Os fatores de risco estudo não encontrou diferenças na m orte ou infarto do m iocárdio com uns para aterosclerose, tais com o hiperlipidem ia, hipertensão ou em um ano, m as a repetição da revascularização foi significativam en­ tabagism o não aum entam o risco de reestenose, em bora o diabetes te m aior no grupo tratado com stent (13,5 vs. 5,9%), enquanto o AVE m elito o faça. foi m aior no grupo cirúrgico (2,2 vs. 0,6%). O desfecho prim ário de m orte, IAM, AVE ou revascularização foi significativam ente m elhor ■ INDICAÇÕES com CRM devido à m aior taxa de revascularização do grupo com As diretrizes do A m erican College o f C ardiology (A C C )/A m erican sten t farmacológico. Apenas um ano de resultados estão atualm ente H eart A ssociation (AHA) revisam am plam ente as indicações para disponíveis e é necessário um acom panham ento m ais longo para ICP em pacientes com angina estável, angina instável, infarto do m io­ avaliar com pletam ente essas duas estratégias de revascularização em cárdio sem supradesnivelam ento de ST e com supradesnivelam ento pacientes com doença coronariana grave. de ST e devem ser referência p ara um a discussão abrangente sobre as A escolha de ICP versus CRM tam b ém está relacionada com o indicações. Brevemente, as duas principais indicações para revascu­ sucesso esperado do p ro c ed im e n to e as com plicações da ICP e os larização coronariana em pacientes com angina crônica estável (Cap. riscos de CRM. Para ICP, as características da anatom ia coronaria­ 243) são: (1) m elhorar os sintom as de angina em pacientes que p e r­ na são ex trem am ente im portantes. A localização da lesão no vaso m anecem sintom áticos apesar da terapia clínica adequada e (2) red u ­ (proxim al ou distai), o grau de to rtu o sid a d e e o tam a n h o do vaso

■ OUTRAS TÉCNICAS INTERVENCIONISTAS Cardiopatia estrutural Figura 246.4 Em pacientes que exigem revascularização, vários fatores precisam ser considerados ao se escolher entre stents convencionais, stents farmacológicos ou cirurgia de revascularização. SCA, síndrome coronariana aguda. SC, stent convencionai; CRM, cirurgia de revascularização do miocárdio; SF, stent farmacológico; USIV, ultrassonografia intravascular; IAMCST, infarto do miocár­ dio com supradesnivelamento de segmento ST. (DeAA Bavry, DL Bhatt: Circulation; 116:696, 2007; com autorização.)

são considerados. Além disso, as características da lesão, com o o grau de estenose, a presença de cálcio, o c om prim ento da lesão e a presença de trom bo são avaliadas. A razão m ais com um para deci­ dir não fazer a angioplastia é que a lesão co nsiderada responsável pelos sintom as do paciente não é tratável. Isto é m ais com um ente causado pela presença de um a oclusão total crônica (> 3 m eses de duração). Nessa situação, a taxa histórica de sucesso tem sido baixa (30-70%) e as com plicações são m ais com uns. A classificação da le­ são para caracterizar a probabilidade de sucesso ou fracasso da ICP foi desenvolvida pela A CC/AH A. As lesões com m aior sucesso são cham adas de lesões do tipo A (com o lesão não calcificada subtotal proxim al) e aquelas com o m en o r sucesso ou m aior taxa de com pli­ cação são lesões tipo C (com o as oclusões totais crônicas). As lesões interm ediárias são classificadas com o tipo BI ou B2, d ep en d en d o do n úm ero de características desfavoráveis. A proxim adam ente 25 a 30% dos pacientes não serão candidatos para ICP devido à anato­ m ia desfavorável, enquanto apenas 5% dos pacientes p ara CRM não serão candidatos p ara a cirurgia devido à an ato m ia coronária. A principal razão para ser considerado inoperável é a presença de co­ m orbidades graves, tais com o idade avançada, fragilidade, doença p u lm o n a r obstrutiva crônica (D P O C ) grave ou função ventricular esquerda precária. O u tra consideração ao escolher um a estratégia revascularização é o grau de revascularização. Em pacientes com doença m ultiarterial, os enxertos p o d e m ser colocados em todos os vasos com estenose significativa, e nquanto a ICP pode ser capaz de tratar apenas algum as das lesões devido à presença de anatom ia desfavorável. A decisão de se fazer u m a ICP versus CRM , então, de­

O tratam ento intervencionista para cardiopatia estrutural (cardio­ patia congênita do adulto e cardiopatia valvular) é um com ponente significativo do cam po da cardiologia intervencionista. A lesão congênita do adulto m ais com um a ser tratada com téc­ nicas percutâneas é o fecham ento de defeitos septais atriais (Cap. 236). O procedim ento é realizado com o em um cateterism o cardíaco direito diagnóstico com a passagem de um cateter até a veia femoral em direção ao átrio direito. C om eco e orientação fluoroscópica, o tam anho e a localização do defeito podem ser definidos com precisão e o fecham ento é realizado p o r m eio de um dos vários dispositivos aprovados. Todos os dispositivos utilizam um a m alha de fios ou dis­ co coberto nos átrios esquerdo e direito ou que são puxados juntos para capturar o septo atrial ao redor do defeito e selá-lo. O disposi­ tivo A m platzer Septal O ccluder (AGA M edicai, M inneapolis, M in­ nesota) é o m ais com um ente usado nos E stados U nidos. A taxa de sucesso em pacientes selecionados é de 85 a 95%, e as complicações do dispositivo são raras e incluem em bolização do dispositivo, infec­ ção ou erosão. O fecham ento do foram e oval patente (FOP) é feito de u m a m aneira sem elhante. O fecham ento do FO P é um procedim ento aprovado em pacientes que tiveram AVE paradoxal recorrente ape­ sar da terapia clínica adequada, incluindo anticoagulação. O uso no tratam ento da enxaqueca está sob investigação clínica e não é um a indicação aprovada. D ispositivos se m elh an te s ta m b é m p o d e m ser u sad o s para d ueto arterioso persistente e defeitos do septo ventricular. O utras doenças congênitas que p o d e m ser tratad as p o r via percutânea in ­ cluem coarctação da aorta, estenose pulm onar, estenose pulm onar periférica e outras com unicações a norm ais entre as câm aras ou va­ sos cardíacos. O tratam e n to da doença cardíaca valvular é a área de cresci­ m ento m ais rápido em cardiologia in tervencionista. Até recente­ m ente, as únicas técnicas disponíveis eram a valvuloplastia com balão p ara o tratam e n to da estenose aórtica, m itral ou p u lm o n ar (C ap. 237). A valvuloplastia m itral é o trata m e n to preferido para pacientes sintom áticos com estenose m itral reum ática que tem ana­ tom ia favorável. O desfecho nesses pacientes é igual ao da com issurotom ia cirúrgica. O sucesso está altam ente relacionado com a

Intervenções Coronarianas Percutâneas e Outros Procedimentos Intervencionistas

pen d erá da im portância da revascularização com pleta do paciente. D ados os m últiplos fatores que precisam ser considerados ao se es­ colher a m elh o r revascularização p ara cada paciente com doença m ultiarterial, é ideal haver um a discussão entre o cirurgião cardíaco e o cardiologista intervencionista e os m édicos que cuidam do p a ­ ciente para p o n d e rar as opções de m an eira adequada. Pacientes com síndrom e coronariana aguda estão sob risco ele­ vado de m ortalidade a c u rto e longo prazos. E nsaios clínicos ra n ­ d om izados têm d e m o n stra d o que a ICP é su p e rio r ao tratam en to clínico intensivo na redução da taxa de m o rtalid ad e e infarto do m iocárdio, com o benefício am plam ente restrito àqueles pacientes de alto risco. Isso inclui pacientes com isquem ia refratária, angina recorrente, enzim as específicas cardíacas positivas, novo infradesnivelam ento do segm ento ST, baixa fração de ejeção, arritm ias gra­ ves ou um a ICP ou CRM recente. A ICP é preferível ao tratam ento cirúrgico na m aioria dos pacientes de alto risco com síndrom es co­ ronarianas agudas, a m enos que tenham doença m ultiarterial grave ou a lesão culpada responsável pela apresentação da instabilidade não possa ser a d eq u a d am e n te tratad a . N o IAMCST, trom bólise ou ICP (ICP p rim ária) são m étodos eficazes p ara restau rar o fluxo sanguíneo coronariano e salvar o m iocárdio nas prim eiras 12 horas após o início de d or torácica. Pelo fato de a ICP ser m ais eficaz do que a trom bólise, é preferível se estiver p ro n tam en te disponível. A ICP tam bém é realizada após trom bólise para facilitar a reperfusão a dequada ou com o um p ro c ed im e n to de resgate p ara aqueles que não conseguem reperfusão de trom bólise ou naqueles que d e se n ­ volvem choque cardiogênico.

2039

Doenças do Sistema Cardiovascular

aparência ecocardiográfica dà válvula. A configuração m ais favo­ rável é a fusão com issural sem calcificação ou a fusão subcordal e a ausência de regurgitação m itral significativa. O acesso é obtido a p a rtir da veia fem oral usando u m a técnica transeptal onde um cate­ ter de m etal longo com um a p onta com agulha é avançado a p a rtir da veia fem oral através do átrio direito e septo atrial no nível do fo­ ram e oval em direção ao átrio esquerdo. Um fio-guia é avançado em direção ao ventrículo esquerdo e um cateter balão é negociado atra ­ vés da válvula m itral e insuflado p ara um tam anho p redeterm inado para au m e n tar a válvula. O cateter de dilatação m ais com um ente utilizado é o balão de Inoue. A técnica divide a fusão com issural e geralm ente resulta em u m a duplicação da área da válvula m itral. O sucesso do pro ced im en to em anatom ia favorável é de 95% e com plicaçpes graves são raras (1-2% ). As com plicações m ais com uns são tam p o n a m e n to pericárdio devido à perfu ração e a criação de regurgitação m itral grave. D a m esm a m aneira, a estenose aó rtica grave p o d e ser tratad a com valvoplastia. Nesse caso, o cateter com balão da valvoplastia é colocado re tro g ra d am e n te através da válvula a ó rtica a p a rtir da a rté ria fem oral e é brev em en te insu flad o p a ra a b rir a válvula. O sucesso é m uito m enos favorável, com um a taxa de sucesso inicial de apenas 50% e um a taxa de reestenose de 50% após 6 a 12 m e ­ ses. Essa baixa taxa de sucesso tem lim itado o seu uso p ara p a cien ­ tes que não são candidatos à ciru rg ia ou com o u m a p o n te p ara a cirurgia em pacientes de quem se espera u m a m elh o ra suficiente p a ra que se to rn em candidatos à cirurgia. N este cenário, a taxa de m ortalid ad e do pro ced im en to é alta (10%). A repetição da valvo­ plastia aórtica com o tratam e n to para reestenose de válvula aórtica tem sido relatada. A substituição da valva aórtica percutânea foi in troduzida para tratar pacientes que não são candidatos adequados p ara substituição cirúrgica da valva aórtica. A tualm ente, dois m odelos de válvulas, a válvula Edwards SAPIEN (Edwards Lifescience, Irvine, C alifórnia) e o sistem a Core Valve ReValving (C ore Valve Inc., Irvine, Califórnia), foram aprovados para uso na Europa. Em m ais de 4.000 casos em todo o m undo, o acom panham ento não m ostra n e n h u m a evidên­ cia de reestenose ou disfunção de prótese valvar no m édio prazo. A m bos são colocados re trogradam ente a p a rtir da artéria fem oral ou p odem ser colocados através do ápice do v entrículo esquerdo após a exposição cirúrgica. A Core Valve é autoexpansível, enquanto a válvula Edwards é expandida com balão. A pós valvuloplastia com balão, a válvula é posicionada através da válvula e im plantada com insuflação de balão pós-im plantação para g a ran tir pleno contato com o anel aórtico. A taxa de sucesso é de 80 a 90% e a taxa de m or­ talidade em 30 dias é de 10 a 15%, não inesperadam ente pois apenas

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pacientes de alto risco são subm etidos ao procedim ento atualm ente. A m bas as válvulas estão sendo subm etidas a testes clínicos nos Es­ tados Unidos.

■ INTERVENÇÕES ARTERIAIS PERIFÉRICAS O uso de intervenções percutâneas para tratar pacientes sintom áticos com obstrução arterial nos vasos carotídeos, renais, aórticos e pe­ riféricos tam bém é parte do cam po da cardiologia intervencionista. D ados de ensaio clínico random izado já apoiam o uso de ste n t caro­ tídeo em pacientes com alto risco de com plicações da endarterectom ia carotídea (Fig. 246.5). Ensaios em andam ento irão determ inar se o im plante de ste n t carotídeo deve ser usado mais am plam ente. A taxa de sucesso de procedim entos intervencionistas periféricos tem m elhorado, inclusive para segm entos longos de doença oclusiva his­ toricam ente tratada por cirurgia de revascularização periférica (Fig. 246.6). A intervenção periférica é cada vez m ais parte da form ação de um cardiologista intervencionista, e atualm ente a m aioria dos p ro ­ gram as exige um ano adicional de trein am en to após o treinam ento em cardiologia intervencionista. As técnicas e os desfechos são des­ critos em detalhes no capítulo sobre doença vascular periférica (Cap. 249).

Técnicas de suporte circulatório O uso de técnicas de suporte circulatório é ocasionalm ente neces­ sário, a fim de executar com segurança a ICP em pacientes hem odinam icam ente instáveis. Tam bém pode ser útil para ajudar a estabili­ zar os pacientes antes de intervenções cirúrgicas. O dispositivo mais com um ente usado é o balão in tra-aó rtico percutâneo desenvolvido no início dos anos 1960. Um cateter balão de 7 a 10 Fr de 25 a 40 mL é colocado retrogradam ente a p a rtir da artéria femoral em direção à aorta descendente entre o arcoaórtico e a bifurcação aórtica abdo­ m inal. Ele é conectado a um sistem a de insuflação com gás hélio que sincroniza a insuflação para coincidir com o início da diástole, com desinsuflação na m esodiástole. C om o resultado, aum enta a pressão diastólica inicial, reduz a pressão sistólica e reduz a pressão final diastólica p or m eio do deslocam ento de sangue da aorta descendente (contrapulsação). Isso resulta em um aum ento do fluxo sanguíneo coronariano e um a dim inuição da pós-carga. É contraindicado em pacientes com regurgitação aórtica, dissecção aórtica, ou doença vas­ cular periférica grave. As principais com plicações são vasculares e trom bóticas. A heparina intravenosa é adm inistrada p ara reduzir as complicações trom bóticas O utra ferram enta útil é o dispositivo Im pelia (Abiom ed, Danvers, M assachusetts). O cateter é colocado p o r via percutânea a partir da artéria femoral até o ventrículo esquerdo. O cateter tem um a pe-

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Figura 246.5

Exemplo de paciente de alto risco que requer revascularização da carótida, mas que não é candidato a endarterectomia carotídea. Implanta­

ção de stent óe artéria carotídea resultou em excelente resultado angiográfico. (De MBelkin, DL Bhatt: Circulation 119:2302,2009; com autorização.)

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femoral superficial esquerda. B. Fio e cateter avançados no espaço da subíntima. C.

quena bom ba m icroaxial em sua p onta que pode bom bear 2,5 litros p or m inuto a um a velocidade de 50.000 rp m a p a rtir do ventrículo esquerdo para a aorta. O utros dispositivos de suporte incluem a hem obom ba e a circulação extracorpórea percutânea.

Colocação intravascular posicionada no espaço da subíntima para orientar colocação de fio retrógrado através de vaso ocluído. 0 . Dilatação de baião da oclusão. E. Colo­ cação de stent com excelente resultado angiográfico. (De Al Mahameed, DL Bhatt: Cleve Clin J M ed 73:S45,2006;com autorização.)

e n WE et al: Optimal medicai therapy with or without PCI for stable co­ ronary disease. N Engl J Med 356:1503,2007

Bod

AT et al: ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric and abdominal aortic): Executive summary. Circulation 113:3463,2006

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SB 3rd et a l : 2007 Focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guide­ line update for percutaneous coronary intervention: A report of the Ame­ rican College of Cardiology/American H eart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 writing group to review new eyidence and upda­ te the ACC/AHA/SCAI2005 guideline update for percutaneous coronary intervention, writing on behalf of the 2005 writing committee. Circulation 117:261,2008

CONCLUSÕES A cardiologia intervencionista continua am pliando suas fronteiras. O tratam ento para doença arterial coronariana, incluindo subconjuntos de complexos anatôm icos, continua a avançar, invadindo o que tem sido tradicionalm ente tratado com revascularização do m iocárdio. Avanços tecnológicos, com o os stents farmacológicos, agora já em sua segunda geração, e os dispositivos de aspiração m anual, estão m elho­ rando os desfechos de ICP. Em particular, os dados para ICP prevenir futuros eventos isquêm icos em síndrom es isquêm icas instáveis são substanciais. Para pacientes com doença coronariana estável, a ICP tem um papel im portante no alívio dos sintom as. O tratam ento da doença cerebrovascular e periférica tam bém se beneficiou da aplica­ ção de técnicas percutâneas. A cardiopatia estrutural está sendo cada vez mais tratada com opções percutâneas, com alta probabilidade de que as abordagens intervencionistas suplantem a cirurgia de coração aberta em um a proporção significativa de casos n os próxim os anos.

PW etal: Percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 360:961, 2009

Serruys

Sm

BIBLIOGRAFIA DS: Percutaneous balloon angioplasty and general coronary interven­ tion, in Cardiac Catheterization, Angiography, and Intervention, 7th ed, DS Baim (ed). Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006

B a im

BARI 2D S t u d y G r o u p : A randomized trial o f therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 360:2503,2009

FG et ab 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the m ana­ gement of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guideli­ nes on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update) a report o f the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guideli­ nes. J Am Coll Cardiol 54:2205,2009)

W

SC et al: ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous co­ ronary intervention—sum m ary artícle. A report of the American College of Cardiology/American H eart Association task force on practice guide­ lines (ACC/AHA/SCAI writing committee to update the 2001 guidelines for percutaneous coronary intervention). Circulation 113:156,2006

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h ít e

JS et al: Protected carotid-artery stenting versus endarterectom y in high-risk patients. N Eng J M ed 351:1493,2004

Intervenções Coronarianas Percutâneas e Outros Procedimentos Intervencionistas

Figura 246.6 Procedimentos intervencionistas periféricos tornaram-se altamente eficazes no tratamento de lesões anatômicas previamente tratáveis apenas com cirurgia de revascularização. A. Oclusão completa da artéria

Ya d a v

2041

CAPÍTULO

247

Doença Vascular Hipertensiva Theodore A. Kotchen

Doenças do Sistema Cardiovascular 2042

A hipertensão é um a das principais causas de doença no m undo. A proxim adam ente 7,6 m ilhões de m ortes (13-15% do total) e 92 m i­ lhões de anos de vida perdidos p o r incapacidade em todo o m u n ­ do foram atribuíveis a pressão arterial alta em 2001. A hipertensão dobra o risco de doenças cardiovasculares, incluindo doença arterial coronariana (DAC), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), AVE is­ quêm ico e hem orrágico, insuficiência renal e doença arterial perifé­ rica. Frequentem ente está associada a fatores adicionais de risco para doença cardiovascular, e o risco de doença cardiovascular aum enta com a carga total dos fatores de risco. E m bora a terapia anti-hipertensiva claram ente reduza os riscos de doenças cardiovascular e re ­ nal, grandes segm entos da população hipertensa ou não são tratados, ou são tratados de m aneira inadequada.

EPIDEMIOLOGIA Os níveis de pressão arterial, a taxa de aum entos da pressão arterial relacionada com a idade e a prevalência da hipertensão variam entre os países e entre as subpopulações em um país. A hipertensão está presente em todas as populações, exceto para um pequeno núm ero de indivíduos que m oram em sociedades prim itivas, culturalm ente isoladas. Nas sociedades industrializadas, a pressão arterial aum enta de m aneira constante, durante as prim eiras duas décadas de vida. Em crianças e adolescentes, a pressão arterial está associada ao cresci­ m ento e m aturação. A pressão arterial “percorre um a trajetória”, com o tem po, nas crianças bem com o entre a adolescência e o início da idade adulta. Nos EUA, a pressão arterial sistólica m édia é m ais alta nos hom ens do que nas m ulheres durante o início da vida adulta, em ­ bora entre os indivíduos mais velhos o índice de aum ento relaciona­ do com a idade seja mais pronunciado para as m ulheres. C onsequen­ tem ente, entre os indivíduos com 60 anos e m ais velhos, a pressão arterial sistólica das m ulheres é m ais alta do que a dos hom ens. Entre os adultos, a pressão arterial diastólica tam bém aum enta progressi­ vam ente com a idade até os 55 anos, após a qual tende a dim inuir. A conseqüência é um alargam ento da pressão de pulso (a diferença en­ tre a pressão arterial sistólica e a diastólica) após os 60 anos de idade. A probabilidade de que um indivíduo de m eia idade ou m ais velho desenvolva hipertensão em sua vida é 90%. Nos EUA, com base nos resultados do N ational H ealth and Nutritio n E xam ination Survey (N H A N ES), a proxim adam ente 30% (prevalência ajustada à idade) dos adultos ou pelo m enos 65 m ilhões de indivíduos, apresentam h ip erten são (definida com o qualquer um dos seguintes: pressão arterial sistólica > 140 m m H g; pressão arterial diastólica > 90 m m H g; sob tratam ento com m edicam entos anti-hipertensivos). A prevalência da hipertensão é de 33,5% em n e ­ gros não hispânicos, 28,9% em brancos não hispânicos e 20,7% em am ericano-m exicanos. A p robabilidade de h ip erten são aum enta com a idade e, entre os indivíduos com idade igual ou superior a 60 anos, a prevalência é de 65,4%. Evidências recentes sugerem que a prevalência da hipertensão nos EUA pode estar aum entando, p o s­ sivelm ente com o conseqüência do aum ento da obesidade. A preva­ lência da hipertensão e as taxas de m ortalidade po r AVE são maiores no sudeste dos EUA do que em outras regiões. Nos afro-am ericanos, a hipertensão surge mais cedo, geralm ente é m ais grave e resulta em taxas m ais altas de m orbidade e m ortalidade p o r AVE, hipertrofia ventricular esquerda (VE), ICC e doença renal term in al (DRT) do que nos am ericanos brancos. Tanto fatores ambientais quanto genéticos podem contribuir para variações regionais e raciais da pressão arterial, bem com o para a p re­ valência da hipertensão. Estudos de sociedades que passam p o r “acul­

turação” e de m igrantes que vão de um local m enos urbanizado para um mais urbanizado indicam um a profunda contribuição ambiental para a pressão arterial. A obesidade e o ganho de peso são fatores de risco fortes e independentes para hipertensão. Estim a-se que 60% dos hipertensos apresentam m ais de 20% de sobrepeso. Entre as p o p u ­ lações, a prevalência da hipertensão está relacionada com a ingestão dietética de NaCl (cloreto de sódio) e a elevação da pressão arterial re ­ lacionada com a idade pode ser aum entada p or alta ingestão de NaCl. Ingestões dietéticas baixas de cálcio e potássio tam bém podem contri­ buir para o risco de hipertensão. A razão sódio-potássio na urina tem correlação mais forte de pressão arterial do que o sódio ou o potássio isoladamente. O consum o de álcool, estresse psicossocial e níveis bai­ xos de atividade física tam bém podem contribuir para a hipertensão. E studos de adoção, gêm eos e fam ílias d o c u m e n tam um com ­ ponente hereditário significativo para os níveis de pressão arterial e hipertensão. O controle dos estudos das fam ílias para um am biente com um indica que os fatores hereditários da pressão arterial situam -se na faixa de 15 a 35%. Nos estudos com gêmeos, as estim ativas de hereditaridade da pressão arterial são de aproxim adam ente 60% para os hom ens e 30 a 40% para as m ulheres. A pressão arterial alta antes dos 55 anos ocorre 3,8 vezes m ais frequentem ente entre as pessoas com história familiar positiva de hipertensão.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS Em bora as variantes genéticas específicas tenham sido identificadas nas form as m endelianas raras de h ip erten ­ são (Q uadro 247.5), estas variantes não são aplicáveis à vasta maioria (m ais de 98%) dos pacientes com hip erten ­ são essencial. Para a m aioria dos indivíduos, é provável que a hipertensão represente um distúrbio poligênico no qual um a com binação de genes atue em consonância com exposições am bien­ tais para dar um a contribuição apenas m odesta à pressão arterial. Além disso, diferentes subgrupos de genes po d em levar a diferentes fenótipos associados à hipertensão, com o obesidade, dislipidem ia e resistência à insulina. Várias estratégias estão sendo utilizadas na busca p o r genes específicos relacionados com a hipertensão. Os m odelos anim ais (incluindo ratos seletivam ente procriados e linhagens de ratos congênicos) fornecem poderosa abordagem para a avaliação dos loci genéticos e genes associados à hipertensão. Estratégias com parativas de m apeam ento possibilitam a identificação de regiões genôm icas sintênicas entre genomas do rato e o do ser hum an o que podem estar envolvidas na regulação da pressão arterial. Em estudos de associa­ ção, alelos diferentes (ou com binações de alelos em loci diferentes) de genes candidatos específicos ou regiões crom ossôm icas são com pa­ rados em pacientes hipertensos e indivíduos-controle norm otensos. Evidências atuais sugerem que os genes que codificam com ponentes do sistem a renina-angiotensina-aldosterona, jun tam en te com poli­ m orfism os da enzim a conversora da angiotensina (ECA) podem es­ tar relacionados com a hipertensão e sensibilidade da pressão arterial ao NaCl dietético. Considera-se que o gene alfa-aducina esteja asso­ ciado a um aum ento da absorção tu b u lar renal de sódio, e v arian­ tes deste gene podem estar associadas à hipertensão e sensibilidade ao sal da pressão arterial. O utros genes possivelm ente relacionados com a hipertensão consistem nos genes que codificam o receptor do ATP aldosterona sintase e adrenorreceptor 3 2. E studos de associação de todos os genom as envolvem m arcadores de varredura rápida em todo o genom a para identificar loci (genes não específicos) associa­ dos a um traço observável (p. ex., pressão arterial) ou um a determ i­ nada doença. Essa estratégia foi facilitada pela disponibilidade de chips densos de genotipagem e o International HapM ap. Até o m o ­ m ento, os resultados de estudos de genes candidatos frequentem ente não foram replicados, e ao contrário de vários outros distúrbios poligênicos, os estudos de associação de todo o genom a tiveram sucesso lim itado na identificação de determ inantes genéticos da hipertensão. Evidências prelim inares sugerem que pode haver tam bém deter­ m inantes genéticos de lesão do órgão-alvo atribuída à hipertensão. Estudos de famílias indicam herança significativa da m assa ventri-

cular esquerda e há considerável variação individual nas respostas do coração à hipertensão. Estudos de famílias e variações em genes-candidatos associados a lesão renal sugerem que fatores genéticos tam bém podem contribuir para a nefropatia hipertensiva. Variantes genéticas significativas foram ligadas à ICC e AVE. No futuro, é possível que a análise do DNA prediga o risco indi­ vidual para hipertensão e lesão a órgão-alvo, bem com o identifique respondedores para classes de agentes hipertensivos. Entretanto, com exceção das doenças hipertensivas m onogênicas raras, as variantes genéticas associadas à hipertensão continuam tendo de ser confir­ m adas, e as etapas interm ediárias pelas quais estas variantes afetam a pressão arterial ainda precisam ser determ inadas.

MECAMISMOS DA HIPERTENSÃO

■ VOLUME INTRAVASCULAR O volum e vascular é um determ in an te p rim á rio da pressão arterial d urante um longo prazo. O sódio é pred o m in an tem en te um íon ex­ tracelular, sendo um d eterm in an te p rim á rio do volum e de líquido extracelular. Q u an d o a ingestão de NaCl excede a capacidade do rim de excretar sódio, o volum e vascular in icialm ente se expande, e o débito cardíaco aum enta. E ntretanto, m u ito s leitos vasculares (inclu in d o os rins e cérebro) têm a capacidade de a u to rre g u la r o fluxo sanguíneo, e, se o fluxo sanguíneo constante for m an tid o em face de aum ento da pressão arterial, a resistência naquele leito irá aum entar, pois: Fluxo sanguíneo =

Pressão através do leito vascular Resistência vascular

A elevação inicial da pressão arterial em resposta à expansão do volum e vascular pode estar relacionada com um aum ento do débito cardíaco; entretanto, com o tem po a resistência periférica aum enta, e o débito cardíaco reverte para o norm al. O efeito do sódio na pressão arterial está relacionado com o fornecim ento de sódio com cloreto; os sais sem cloreto de sódio apresentam pouco ou nenhum efeito na pressão arterial. À m edida que a pressão arterial aum enta em respos­ ta a um a alta ingestão de NaCl, a excreção urinária de sódio aum enta, e o equilíbrio de sódio é m antido à custa de um aum ento da pressão arterial. O m ecanism o para este fenôm eno “pressão-natriurese” pode envolver um aum ento sutil da taxa de filtração glom erular, redução da capacidade de absorção dos túbulos renais e possivelm ente fato­ res horm onais, com o o fator natriurético atrial. Em indivíduos com deficiência da capacidade de excretar sódio, aum entos m aiores da pressão arterial são necessários para atingir a natriurese e o equilí­ brio de sódio. A hipertensão dependente de NaCl pode ser um a conseqüência de redução da capacidade do rim de excretar sódio devido a doença Volum e sistólico D ébito ca rd ía coFrequência cardíaca Pressão arterial E strutura va scu la r R esistência periférica F unção va scu la r

Figura 247.1

Determinantes da pressão arterial.

■ SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO O sistem a nervoso autônom o m antém a hom eostase cardiovascular p or m eio da pressão, volum e e quim iorreceptores. Os reflexos adre­ nérgicos m odulam a pressão arterial d urante curto prazo, e a função adrenérgica, em h arm onia com os fatores h orm onais e fatores rela­ cionados com volum e, contribuem para a regulação de longo prazo da pressão arterial. As três catecolam inas endógenas são a norepine­ frina, epinefrina e dopam ina. As três desem penham papéis im p o r­ tantes na regulação cardiovascular tônica e fásica. As atividades dos receptores adrenérgicos são m ediadas p or pro­ teínas reguladoras de ligação ao nucleotídio guanosina (proteínas G) e p o r concentrações intracelulares de segundos m ensageiros a ju ­ sante. Além da afinidade e densidade do receptor, a responsividade fisiológica às catecolam inas tam bém pode ser alterada pela eficiência do acoplam ento receptor-efetor no local “distai” à ligação do recep­ tor. Os locais do receptor são relativam ente específicos tanto para a substância do transm issor quan to para a resposta que a ocupação do local do receptor produz. A n orepinefrina e epinefrina são ago­ nistas para todos os subtipos de receptor adrenérgico, em bora com afinidades variadas. C om base em sua fisiologia e farm acologia, os receptores adrenérgicos foram divididos em dois tipos principais: a e (3, posteriorm ente diferenciados em receptores a p a 2, (3j e 3 2. Es­ tudos de clonagem m olecular recentes identificaram vários subtipos adicionais. Os receptores a são m ais avidam ente ocupados e ativados pela norepinefrina do que pela epinefrina, e o contrário é verdadeiro para os receptores (B. Os receptores ctj estão localizados nas células pós-sinápticas no m úsculo liso e p ro d u zem vasoconstrição. Os re ­ ceptores a 2 localizam -se nas m em branas pré-sinápticas dos term inais nervosos pós-ganglionares que sintetizam a norepinefrina. Q uando ativados pelas catecolam inas, os receptores a 2 agem com o controla­ dores d e fe e d b a c k negativo, inibindo ainda m ais a liberação de nore­ pinefrina. No rim , a ativação de receptores , adrenérgicos aum enta a reabsorção tubular renal de sódio. As classes diferentes de agentes anti-hipertensivos inibem os receptores a , ou agem com o agonistas dos receptores a 2 e reduzem o fluxo sim pático sistêmico. A ativação dos receptores p , m iocárdicos estim ula a taxa e força da contração cardíaca e consequentem ente aum enta o débito cardíaco. A ativação do receptor 3, tam bém estim ula a liberação de renina a partir do rim. O utra classe de agentes anti-hipertensivos age inibindo os receptores P,. A ativação dos receptores (32 pela epinefrina relaxa o m úsculo liso vascular e resulta em vasodilatação. As concentrações das catecolam inas circulantes podem afetar o n úm ero de adrenorreceptores nos vários tecidos. A regulação inefi­ caz dos receptores pode ser u m a conseqüência dos altos níveis cons­ tantes de catecolam inas e fornece um a explicação para a redução da responsividade, ou taquifilaxia, às catecolam inas. Por exemplo, a h i­ potensão ortostática frequentem ente é observada em pacientes com feocrom ocitom a, possivelm ente devido à ausência de vasoconstrição induzida pela norepinefrina com a adoção da postura ereta. Em con­ trapartida, com a redução crônica das substâncias neurotransm issoras, os adrenorreceptores po d em aum entar de núm ero de m odo mais eficaz, resultando em aum ento da responsividade ao neurotransm issor. A adm inistração crônica de agentes que bloqueiam os recepto­ res adrenérgicos pode ser m ais eficiente podendo a suspensão destes agentes, produzir um distúrbio tem porário de hipersensibilidade aos

Doença Vascular Hipertensiva

Para fornecer um a e strutura à com preensão da patogenia e opções de tratam en to dos distúrbios hipertensivos, é útil com preender os fatores envolvidos na regulação da pressão arterial norm al e da ele­ vada. O débito cardíaco e a resistência periférica são dois dos vários determ inantes da pressão arterial (Fig. 247.1). O débito cardíaco é determ inado pelo volume sistólico e a frequência cardíaca; o volum e sistólico está relacionado com a contratilidade m iocárdica e tam anho do com partim ento vascular. A resistência periférica é determ inada pelas alterações funcionais e anatôm icas nas pequenas artérias (diâ­ m etro do lúm en de 100 a 400 m) e arteríolas.

renal intrínseca ou aum ento da produção de horm ônio que retém sal (m ineralocorticoide) que resulta no aum ento da reabsorção tubular renal de sódio, a qual tam bém pode ficar m aior pelo aum ento da a ti­ vidade neural nos rins. Em cada um a destas situações, m aior pressão arterial pode ser necessária para atingir o equilíbrio de sódio. Em contrapartida, os distúrbios com a perda de sal estão associados a n í­ veis baixos de pressão arterial. A DRT (doença renal term inal) é um exemplo extrem o de hipertensão dependente de volume. Em aproxi­ m adam ente 80% destes pacientes, o volum e vascular e a hipertensão, podem ser controlados com diálise adequada; nos outros 20%, o m e­ canism o de hipertensão está relacionado com o aum ento da atividade do sistema renina-angiotensina, sendo provável que seja responsivo a bloqueio farm acológico da renina-angiotensina.

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Doenças do Sistema Cardiovascular

estím ulos simpáticos. Por exemplo, a clonidina é um agente hipertensivo que consiste em um agonista a 2 de ação central, o qual inibe o fluxo sim pático. A hipertensão de rebote pode ocorrer com a abrupta cessação da terapia com clonidina, provavelm ente com o conseqüên­ cia da eficiencia dos receptores a ,. Vários reflexos m odulam a pressão arterial em um a base m inuto a m inuto. Um barorreflexo arterial é m ediado po r term inações n e r­ vosas sensoriais sensíveis ao estiram ento nos seios caróticos e arco aórtico. A taxa de gatilho destes barorreceptores aum enta com a pressão arterial, e o efeito geral é um a redução do fluxo sim pático, resultando em reduções da pressão arterial e frequência cardíaca. Este é um m ecanism o prim ário para o tam p o n am en to rápido das oscilações agudas da pressão arterial que podem ocorrer durante as m udanças posturais, estresses com portam ental ou fisiológico e alte­ rações no volum e sanguíneo. E ntretanto, a atividade do barorreflexo cai ou adapta-se aos aum entos contínuos da pressão arterial de m odo que os barorreceptores sejam reprogram ados para pressões m ais al­ tas. Os pacientes com neuropatia autonôm ica e deficiência da fu n ­ ção barorreflexa podem apresentar pressões arteriais extrem am ente lábeis com picos episódicos de pressão arterial difíceis de controlar associados à taquicardia. Tanto em indivíduos de peso n orm al com o nos obesos, a h ip e r­ tensão frequentem ente está associada a um aum ento do fluxo sim ­ pático. C om base em registros da atividade nervosa pós-ganglionar do m úsculo (detectad a p o r um m ic ro elé tro d o in se rid o em um nervo peroneal n a p ern a), fluxo sim pático ten d e a ser m aior nos indivíduos hipertensos que nos norm otensos. O fluxo sim pático é aum entado na hipertensão relacionada com a obesidade e na h ip er­ tensão associada a apneia do sono obstrutiva. A ativação do barorreceptor p o r m eio de estim ulação elétrica dos nervos aferentes do seio carótico m o stro u reduzir a pressão arterial em pacientes com hipertensão “resistente”. Os fárm acos que bloqueiam o sistem a n e r­ voso sim pático são agentes a n ti-hipertensivos potentes, indicando que o sistem a nervoso sim pático desem penha um papel perm issivo, em bora não necessariam ente causador, na m anu ten ção da pressão arterial aum entada. O feocrom ocitom a é o exem plo m ais evidente de h ip erten são relacionada com o aum ento da pro d u ção das catecolam inas, neste caso p o r um tum or. A pressão arterial po d e ser reduzida p o r m eio de excisão cirúrgica do tu m o r o u p o r tra ta m e n to farm acológico com um antagonista do receptor a , ou com um inibidor da tirosina hidroxilase, a etapa lim itante da velocidade n a biossíntese das catecolam inas. ■ RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA O sistem a renina-angiotensina-aldosterona contribui para a regula­ ção da pressão arterial p rim ariam en te p or m eio das propriedades vasoconstritoras da angiotensina II e p ropriedades de retenção de sódio da aldosterona. A renina é u m a aspartil protease sintetizada com o um precursor enzim aticam ente inativo, a pró-renina. A m aior p arte da ren in a na circulação é sintetizada n a a rterío la renal do aferente renal. A p ró -ren in a pode ser secretada diretam ente na cir­ culação ou ser ativada no interior das células secretoras e liberadas com o ren in a ativa. E m bora o plasm a h u m an o con ten h a 2 a 5 ve­ zes m ais p ró-renina do que renina, não h á evidências de que a pró-renina contribua para a atividade fisiológica deste sistem a. H á três estím ulos prim ários à secreção de renina: (1) tran sp o rte reduzido de NaCl na porção distai do ram o ascendente da alça de Henle que lim ita com a arteríola aferente correspondente (m ácula densa), (2) redução da pressão ou estiram ento n a arteríola aferente renal (m eca­ nism o barorreceptor) e (3) secreção de resina p o r estím ulo do siste­ m a nervoso sim pático via adrenoreceptores p. Em contrapartida, a secreção de renina é inibida pelo aum ento do tran sp o rte de NaCl no ram o ascendente espesso da alça de Henle, aum ento do estiram ento na arteríola aferente renal e bloqueio do receptor (3,. Além disso, a angiotensina II inibe d iretam ente a secreção de re n in a devido aos receptores tipo 1 da angiotensina nas células justaglom erulares, e a secreção de renina aum enta em resposta ao bloqueio farm acológico da ECA ou dos receptores da angiotensina II.

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Figura 247.2

Eixo renina-angiotensina-aldosterona.

Liberada na circulação, a renina ativa cliva um substrato, o angiotensinogênio, para form ar um decapeptídio inativo, a angioten­ sina I (Fig. 247.2). U m a enzim a de conversão, localizada p rim aria­ m ente, m as não exclusivam ente, na circulação pulm onar, converte a angiotensina I no octapeptídio ativo angiotensina II, liberando o dipeptídio histidil-leucina do C term inal. A m esm a enzim a de con­ versão cliva m uitos outros peptídios, incluindo e, portanto, inativando o vasodilatador bradicinina. A gindo prim ariam ente por m eio dos receptores tipo 1 da angiotensina II (AT,) nas m em branas celulares, a angiotensina II é um a substância pressora potente, o fator prim ário para a secreção de aldosterona pela zona glom erulosa suprarrenal e um potente m itógeno que estim ula o crescim ento do m úsculo liso vascular e do m iócito. Independente de seus efeitos hem odinâm icos, a angiotensina II pode desem penhar um papel na patogenia da ate­ rosclerose p or m eio de um a ação celular direta na parede do vaso. Um receptor da angiotensina II tipo 2 (AT2) foi caracterizado, sendo am plam ente distribuído no rim , e tendo efeitos funcionais opostos aos receptor AT,. O receptor AT2 induz à vasodilatação, excreção de sódio bem com o inibição do crescim ento celular e form ação da m a­ triz. Evidências experim entais sugerem que o receptor da AT2 m elho­ ra o rem odelam ento vascular, estim ulando a apoptose da célula do m úsculo liso, e contribui para a regulação da taxa de filtração glomerular. O bloqueio do receptor AT, induz a um aum ento da atividade do receptor AT2. Os tum ores secretores de ren in a são exem plos claros da h ip er­ tensão dependente da renina. No rim , tais tum ores consistem nos hem angiopericitom as benignos do aparelho justaglom erular e, m e­ nos frequentem ente, carcinom as renais, com o os tum ores de W ilms. Os carcinom as pro d u to res de re n in a tam bém foram descritos no pulm ão, fígado, pâncreas, colo e suprarrenais. Nestes casos, além da excisão e/ou ablação do tum or, o tratam ento da hipertensão inclui terapias m edicam entosas que têm o objetivo de inibir a produção ou ação da angiotensina II. A hipertensão renovascular é outra form a de hipertensão m ediada pela renina. A obstrução da artéria renal leva a um a redução da pressão de perfusão, estim ulando, assim, a secreção de renina. Com o tem po, em conseqüência de lesão renal secundária, esta form a de hipertensão pode tornar-se dependente da renina. O angiotensinogênio, a renina e a angiotensina II tam bém são sintetizados localm ente em m uitos tecidos, com o o cérebro, hipófi-

I

■ MECANISMOS VASCULARES O raio do vaso sanguíneo e a com placência das artérias de resis­ tência tam b ém são im p o rtan tes d e term in an tes da pressão arterial. A resistência ao fluxo varia inversam ente de acordo com a q uarta potência do raio e, consequentem ente, pequenas reduções no tam a ­ n h o da luz aum entam a resistência de m aneira significativa. Nos p a ­ cientes hipertensos, alterações estruturais, m ecânicas ou funcionais podem reduzir o diâm etro da luz das pequenas artérias e arteríolas. O rem odelam ento refere-se a alterações geom étricas na parede do vaso sem m udança do volum e do vaso. O rem o d elam en to vascu­ lar h ipertrófico (aum ento do tam a n h o da célula e do depósito de m atriz intercelular) ou eutrófico resulta em redução do tam an h o da luz e, portanto, contribui para o aum ento da resistência periféri­ ca. A poptose, inflam ação de baixo grau e fibrose vascular tam bém contribuem para o rem odelam ento. O diâm etro da luz tam bém está relacionado com a elasticidade do vaso. O s vasos com alto grau de elasticidade p o d em aco m o d ar um au m en to de v olum e com relati­ vam ente pouca alteração da pressão, e nquanto em um sistem a vas­ cular sem irrígido um peq u en o aum ento do volum e induz a aum en­ to relativam ente grande de pressão. Os pacientes hipertensos têm artérias m ais rígidas, e os pacientes ateroscleróticos podem apresentar pressões arteriais sistólicas par­ ticularm ente altas e pressões de pulso am plas em conseqüência da com placência vascular reduzida devido a alterações estruturais na parede vascular. Evidências recentes sugerem que a rigidez arterial tem um valor preditivo independente para eventos cardiovasculares. C linicam ente, inúm eros dispositivos estão disponíveis para avaliar a rigidez ou com placência arteriais, com o a ultrassonografia (US) e ressonância m agnética (RM). O transporte iônico pelas células do m úsculo liso vascular pode co n trib u ir para anorm alidades associadas à hip erten são do tônus vascular e crescim ento vascular, am bos m odulados por pH intrace­ lular (p H ;). Três m ecanism os de tran sp o rte iônico participam na regulação do p H i: (1) troca N a+-H +, (2) troca H C 0 3-C1 dependente de Na" e (3) troca H C 0 3-C f independente de cátion. C om base em m ensurações nos tipos celulares m ais acessíveis do que o m úsculo liso vascular (p. ex., leucócitos, eritrócitos, plaquetas, m úsculo esque­ lético), a atividade do trocador N a+-H + é aum entada na hipertensão, o que pode resultar em aum ento do tônus vascular p or m eio de dois m ecanism os. Prim eiro, o aum ento da entrada de sódio pode levar ao aum ento do tônus vascular pela ativação da troca N a '-C a ' e, p o r­ tanto, ao aum ento do cálcio intracelular. Segundo, a elevação do pH, aum enta a sensibilidade ao cálcio do aparelho contrátil, levando a um aum ento da contratilidade para determ inada concentração de cálcio intracelular. A dicionalm ente, o aum ento da troca N a+-H + pode esti­ m ular o crescim ento de células do m úsculo liso vascular, tornando m aior a sensibilidade aos m itógenos. A função endotelial vascular tam bém m o d u la o tônus vascular. O endotélio vascular sintetiza e libera um espectro de substâncias vasoativas, com o óxido nítrico, um vasodilatador potente. A vasodila­ tação dependente do endotélio é deficiente em pacientes hipertensos, deficiência frequentem ente avaliada com ultrassonografia de alta re­ solução antes e após a fase hiperêm ica de reperfusão que acom panha 5 m inutos de isquem ia do antebraço. A lternativam ente, a vasodilata­ ção dependente do endotélio pode ser avaliada em resposta a um va­ sodilatador dependente do endotélio in fundido intra-arterialm ente, como, po r exemplo, a acetilcolina. A endotelina é um peptídio vasoconstritor produzido pelo endotélio, e que os antagonistas da en d o ­ telina oralm ente ativos podem baixar a pressão arterial em pacientes com hipertensão resistente. Atualm ente, não se sabe se estas anorm alidades vasculares rela­ cionadas com a hipertensão do transporte iônico e a função endote­ lial são alterações prim árias ou conseqüências secundárias de pressão arterial elevada. Evidências lim itadas sugerem que a com placência vascular e vasodilatação dependente do endotélio podem ser m elho­ radas p or exercícios aeróbios, perda de peso e agentes anti-hiperten­ sivos. Mas, ainda não se sabe se estas intervenções afetam a estru tu ­ ra arterial e a rigidez p o r m eio de um m ecanism o independente da

Doença Vascular Hipertensiva

se, aorta, artérias, coração, glândulas suprarrenais, rins, adipócitos, leucócitos, ovários, testículos, útero, baço e pele. A angiotensina II nos tecidos pode ser form ada pela atividade enzim ática da renina ou p or outras proteases, com o a tonina, quim ase e catepsinas. Além de regular o fluxo sanguíneo local, a angiotensina II tecidual é um m itógeno que estim ula o crescim ento e contribui para a m odelagem e reparo. O excesso de angiotensina II no tecido pode contribuir para aterosclerose, hipertrofia cardíaca e insuficiência renal e, consequen­ tem ente, pode ser um alvo da terapia m edicam entosa para evitar le­ são a órgão-alvo. A angiotensina II é o fator prim ário que regula a síntese e se­ creção de aldosterona pela zona glom erular do córtex suprarrenal. A síntese da aldosterona tam bém é dependente do potássio, podendo a secreção de aldosterona ser reduzida em indivíduos com depleção de potássio. Em bora as elevações agudas dos níveis do horm ônio adrenocorticotrópico (ACTH) tam bém aum entem a secreção de aldos­ terona, o ACTH não é um fator im portante para a regulação crônica de aldosterona. A ald o stero n a é u m m in e ralo c o rtic o id e p o ten te que a u m e n ­ ta a reabsorção de sódio pelos canais epiteliais de sódio sensíveis à a m ilorida (ENaC) na superfície apical das células principais do du eto coletor cortical renal (C ap. 277). A n e u tra lid a d e elétrica é m an tid a pela troca de sódio po r potássio e íons hidrogênio. C o n se­ quentem ente, o aum ento da secreção de a ld osterona p ode resultar em h ipopotassem ia e alcalose. Pelo fato de a depleção de potássio p o d e r inibir a síntese da aldosterona, clinicam ente a h ip o p o ta sse ­ m ia deve ser corrigida antes de avaliar o p aciente p ara o hiperaldosteronism o. Os receptores m ineralocorticoides tam bém são presentes no colo, glândulas salivares e glândulas sudoríparas. O cortisol igual­ m ente se liga a estes receptores, m as norm alm ente funciona com o um m ineralocorticoide m enos potente do que a aldosterona porque o cortisol é convertido em cortisona pela enzim a ll(3-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2. A cortisona não tem afinidade pelo receptor do m ineralocorticoide. O aldosteronism o prim ário é um exem plo convincente de hipertensão m ediada pelo m ineralocorticoide. Neste distúrbio, a síntese e liberação da aldosterona suprarrenal são inde­ pendentes da renina-angiotensina, e a liberação da.renina é su p rim i­ da pela expansão de volum e resultante. A aldosterona tam bém tem efeitos nos alvos não epiteliais. A ati­ vação do receptor da aldosterona e/ou do m ineralocorticoide induz alterações estruturais e funcionais no coração, rim e vasos sanguí­ neos, levando a fibrose m iocárdica, nefrosclerose e inflam ação vas­ cular e rem odelam ento, talvez com o conseqüência de estresse oxidativo. Esses efeitos são am pliados pela ingestão de alto teor de sal. Nos m odelos anim ais, altos níveis de aldosterona circulante estim ulam a fibrose cardíaca e hipertrofia v entricular esquerda, e a espironolacto­ na (um antagonista da aldosterona) evita a fibrose m iocárdica in d u ­ zida pela aldosterona. Os padrões patológicos da geom etria ventricu­ lar esquerda tam bém foram associados a elevações n a concentração plasm ática de aldosterona nos pacientes com hipertensão essencial assim com o nos com aldosteronism o prim ário. Em pacientes com ICC, um a baixa dose de espironolactona reduz o risco de insuficiên­ cia cardíaca progressiva e m orte súbita devido a causas cardíacas em 30%. Por um efeito hem odinâm ico renal, em pacientes com aldoste­ ronism o prim ário, os níveis circulantes altos de aldosterona tam bém podem causar hiperfiltração glom erular e album inúria. Estes efeitos renais são reversíveis após a rem oção dos efeitos decorrentes do ex­ cesso de aldosterona por suprarrenalectom ia ou espironolactona. O aum ento da atividade do eixo renina-angiotensina-aldosterona não está invariavelm ente associado à hipertensão. Em resposta a um a dieta com baixo teor de NaCl ou a u m a contração do volume, a pressão arterial e hom eostase do volum e podem ser m antidas por m eio do aum ento da atividade do eixo renina-angiotensina-aldosterona. O aldosteronism o secundário (isto é, aum ento da aldosterona secundário a aum ento da re nina-angiotensina), m as não a h ip er­ tensão, tam bém é observado nos estados edem atosos, com o ICC e doença hepática.

2045

■ pressão arterial, e se classes diferentes de agentes anti-hipertensivos afetam preferencialm ente a estrutura e função vasculares.

CONSEQUENCIAS PATOLOGICAS DA HIPERTENSÃO A hipertensão é um fator predisponente independente para insufi­ ciência cardíaca, DAC, AVE, doença renal e doença arterial perifé­ rica (DAP).

■ CORAÇÃO

Doenças do Sistema Cardiovascular

A doença cardíaca é a causa m ais com um de m o rte nos pacientes hipertensos. A cardiopatia hipertensiva é o resultado de adaptações estruturais e funcionais que levam à hipertrofia ventricular esquerda, ICC, anorm alidades do fluxo causadas po r DAC aterosclerótica b em corrip doença m icrovascular e arritm ias cardíacas. Tanto os fatores genéticos quanto os hem odinâm icos contribuem para a hipertrofia ventricular esquerda. C linicam ente, a hipertrofia ventricular esquerda pode ser diagnosticada po r eletrocardiografia, em bora a ecocardiografia forneça m edida m ais sensível da espessura da parede ventricular esquerda. Indivíduos com hipertrofia v entricu­ lar esquerda apresentam m aior risco para DAC, AVE, ICC e m orte súbita. O controle agressivo da hipertensão pode regredir ou reverter a hipertrofia ventricular esquerda e reduzir o risco de cardiopatia. Não está claro se classes diferentes de agentes anti-hipertensivos apresentam um im pacto adicional na redução da m assa ventricular esquerda, independente de seu efeito para abaixar a pressão arterial. A ICC pode estar relacionada com disfunção sistólica, disfunção diastólica ou um a com binação das duas. A norm alidades da função diastólica, que variam da cardiopatia assintom ática até a insuficiên­ cia cardíaca evidente, são com uns nos pacientes hipertensos. Os p a ­ cientes com insuficiência cardíaca diastólica apresentam fração de ejeção preservada. A proxim adam ente 33% dos pacientes com ICC apresentam função sistólica norm al, m as função diastólica anorm al. A disfunção diastólica é um a conseqüência inicial da cardiopatia relacionada com a hipertensão, sendo exacerbada pela hipertrofia ventricular esquerda e isquem ia. A cateterização cardíaca fornece a avaliação mais apropriada da função diastólica. A lternativam ente, a função diastólica pode ser avaliada p o r vários m étodos não invasivos, com o a ecocardiografia e angiografia com radinuclídios.

■ CÉREBRO AVE é a segunda causa m ais freqüente de m orte no m undo; é res­ ponsável p or 5 m ilhões de m ortes a cada ano, com m ais 15 m ilhões de pessoas que têm AVE não fatal. A pressão arterial elevada é o fator de risco mais forte para AVE. A proxim adam ente 85% dos AVE são p or infarto, e os restantes p o r hem orragia intracerebral ou subaracnoide. A incidência de AVE aum enta progressivam ente com o aum ento dos níveis de pressão arterial, p a rticu larm en te pressão arterial sistólica em indivíduos com m ais de 65 anos. O tratam ento da hipertensão reduz de m aneira convincente a incidência de AVE isquêm ico e hem orrágico. A hipertensão tam bém está associada à deficiência cognitiva na população que está envelhecendo, e estudos longitudinais sustentam um a associação entre hipertensão na m eia-idade e declínio cognitivo de início tardio. A deficiência cognitiva, relacionada com a h ip e r­ tensão, e a dem ência podem ser conseqüência de um único infarto causado pela oclusão de um vaso m aior “estratégico” ou infartos lacunares m últiplos causados por doença oclusiva de pequenos vasos que resultam em isquem ia subcortical da substância branca. Vários experim entos clínicos sugerem que a terapia anti-hipertensiva tem um efeito benéfico na função cognitiva, em bora isso continue sendo um a área ativa de investigação. O fluxo sanguíneo cerebral perm anece sem alterações durante am pla variação de pressões arteriais (pressão arterial m édia de 50 a 150 m m H g) p or m eio de um processo cham ado de autorregulação do fluxo sanguíneo. Nos pacientes com a síndrom e clínica de hiper­ tensão m aligna, a encefalopatia está relacionada com falha de autor­ regulação do fluxo sanguíneo cerebral no lim ite de pressão mais alto, resultando em vasodilatação e hiperperfusão. Os sinais e sintom as de

2046

encefalopatia hipertensiva podem consistir em cefaleia grave, náuse­ as e vôm itos (frequentem ente de natureza em jato), sinais neurológi­ cos focais e alterações no estado m ental. Se não tratada, a encefalo­ patia hipertensiva pode progredir para estupor, coma, convulsões e m orte em um período de horas. E im portante distinguir a encefalo­ patia hipertensiva das outras síndrom es neurológicas que podem es­ tar associadas à hipertensão, como, por exemplo, isquemia cerebral, AVE hem orrágico ou trom bótico, distúrbios convulsivos, lesões de massas, pseudotum or cerebral, delirium tremens, meningite, porfiria interm itente aguda, lesões cerebrais traum ática ou química, e ence­ falopatia urêmica.

■ RIM O rim é tanto um alvo com o um a causa de hipertensão. A doença re­ nal prim ária é a etiologia m ais com um da hipertensão secundária. Os m ecanism os de hipertensão relacionada com o rim incluem redução da capacidade de excretar sódio, excesso de secreção de renina em re­ lação ao estado de volum e e excesso de atividade do sistema nervoso sim pático. Em contrapartida, a hipertensão é um fator de risco para lesão renal e DRT. O m aior risco associado a pressão arterial alta é graduado, contínuo e está presente na distribuição da pressão arterial acim a do ideal. O risco renal parece estar mais estreitamente relacio­ nado com a pressão sistólica do que com a diastólica, e os hom ens negros apresentam m aior risco do que os brancos para o desenvolvi­ m ento de DRT em todo nível de pressão arterial. A proteinúria é um m arcador confiável de gravidade da doença renal crônica e é um previsor de sua progressão. Os pacientes com alta excreção de proteína na u rina (> 3 g/24 h) têm um a taxa mais rápida de progressão do que aqueles com taxas de excreção de proteína mais baixas. As lesões vasculares ateroscleróticas relacionadas com a hiper­ tensão no rim afetam prim ariam ente as arteríolas pré-glom erulares, resultando em alterações isquêm icas nos glomérulos e estruturas pós-glom erulares. A lesão glom erular tam bém pode ser um a con­ seqüência de lesão direta aos capilares glomerulares devido a hiper­ perfusão glom erular. E studos de lesões renais relacionadas com a hipertensão, principalm ente em anim ais experimentais, sugerem que a perda de autorregulação do fluxo sanguíneo renal na arteríola afe­ rente resulta em transm issão de pressões elevadas para um glomérulo não protegido com subsequente hiperfiltração, hipertrofia e esclero­ se glom erular segm entar focal. C om lesão renal progressiva há um a perda da autorregulação do fluxo sanguíneo renal e taxa de filtração glom erular, que resulta em um lim iar de pressão arterial mais baixo para lesão renal e um a curva m ais íngrem e entre a pressão sanguínea e a lesão renal. O resultado pode ser um ciclo vicioso de lesão renal e perda de néfron que leva a hipertensão mais grave, hiperfiltração glom erular e ainda m ais lesão renal. A patologia glomerular progri­ de para glom erulosclerose e, subsequentem ente, os túbulos renais tam bém p odem tornar-se isquêm icos e gradualm ente atróficos. A lesão renal associada a hipertensão m aligna consiste em necrose fibrinoide das arteríolas aferentes, algum as vezes estendendo-se para o glom érulo, e podendo resultar em necrose focal do tufo glomerular. Clinicam ente, a m acroalbum inúria (razão aleatória album ina/ creatinina urinária > 300 m g/g) ou m icroalbum inúria (razão aleató­ ria album ina/creatinina u rinária de 30 a 300 mg/g) são m arcadores precoces de lesão renal. Elas tam bém são fatores de risco para a pro­ gressão das doenças renal e cardiovascular.

■ ARTÉRIAS PERIFÉRICAS Além de contribuir para a patogenia da hipertensão, os vasos sanguí­ neos podem ser um órgão-alvo para a doença aterosclerótica secun­ dária à pressão arterial elevada de longa duração. Os pacientes hiper­ tensos com doença arterial das extrem idades inferiores apresentam m aior risco de futura doença cardiovascular. Embora os pacientes com lesões estenóticas dos m em bros inferiores possam ser assinto­ máticos, a claudicação interm itente é o sintoma clássico de DAP, sen­ do caracterizada p or dor contínua nas panturrilhas ou nádegas d u ­ rante o cam inhar aliviada po r repouso. O índice tornozelo-braquial é um a abordagem útil à avaliação da DAP, sendo definido pela razão

entre a pressão arterial sistólica do tornozelo e a do braço avaliadas de m aneira não invasiva. Um índice tornozelo-braquial inferior a 0,90 é considerado diagnóstico de DAP e está associado a m ais de 50% de estenose em pelo m enos um vaso principal de m em bro infe­ rior. Vários estudos sugerem que um índice tornozelo-braquial infe­ rior a 0,80 está associado a pressão arterial elevada, particularm ente pressão arterial sistólica.

DEFINIÇÃO DE HIPERTENSÃO

QUADRO 247.1

Classificação da pressão arterial

DISTÚRBIOS CLÍNICOS DA HIPERTENSÃO D ependendo dos m étodos de averiguação do paciente, aproxim ada­ m ente 80 a 95% dos pacientes hipertensos são diagnosticados com o tendo hipertensão “essencial” (tam bém cham ada de hipertensão pri­ m ária ou idiopática). Nos 5 a 20% dos pacientes hipertensos restan­ tes, um distúrbio subjacente específico que causa elevação da pressão arterial pode ser identificado (Q uadros 247.2 e 247.3). Nos indiví­ duos com hipertensão “secundária”, um m ecanism o específico para a elevação da pressão arterial frequentem ente é m ais aparente.

■ HIPERTENSÃO ESSENCIAL A hip erten são essencial ten d e a ser fam iliar e pro p en sa a ser co n ­ seqüência de u m a interação en tre fatores am bientais e genéticos. A prevalência da h ip erten são essencial au m en ta com a idade, e in ­ divíduos com pressões a rteriais relativam ente altas, q u a n d o m ais jovens, apresentam a u m e n to do risco de desenvolvim ento subse­ quente de h ipertensão. E provável que a h ip erten são essencial re ­ presente um espectro de distúrbios com fisiopatologias subjacentes diferentes. N a m aioria dos pacientes com h ipertensão estabelecida, a resistência periférica é aum entada, e o débito cardíaco n orm al ou reduzido; entretan to , nos pacientes m ais jovens com h ipertensão branda ou lábil, o débito cardíaco p ode ser aum entado, e a resistên­ cia periférica ser norm al. Q uando a atividade de renina plasm ática (ARP) é colocada em gráfico, com parada com a excreção de sódio de 24 horas, aproxim a­ dam ente 10 a 15% dos pacientes h ipertensos apresentam ARP alta, e 25% ARP baixa. Os pacientes com alto teor de renina podem ter um a form a vasoconstritora de hipertensão, enquanto os pacientes com baixo teor de renina podem ter um a hipertensão dependente do volume. As associações inconsistentes entre aldosterona plasm ática e pressão arterial foram descritas em pacientes com hipertensão essen­ cial. A associação entre aldosterona e pressão arterial é m ais notável

QUADRO 247.2 ampla

Doença Vascular Hipertensiva

A p a rtir de um a perspectiva epidem iológica, não há nível eviden­ te de pressão arterial que defina a hipertensão. Nos adultos, há um risco contínuo e crescente de doença cardiovascular, AVE e doença renal através dos níveis de pressões arteriais sistólica e diastólica. O M ultiple Risk Factor Intervention Trial (M RFIT), que incluiu m ais de 350.000 participantes do sexo m asculino, dem o n stro u um a in ­ fluência contínua e gradual tanto da pressão sistólica quanto da dias­ tólica na m ortalidade p or ICC, estendendo-se às pressões arteriais sistólicas de 120 m m H g. De m aneira sem elhante, os resultados de m etanálise envolvendo quase 1 m ilhão de participantes indica que a m ortalidade por cardiopatia isquêmica, m ortalidade por AVE e m o r­ talidade devido a outras causas vasculares estão diretam ente relacio­ nadas com o nível da pressão arterial, com eçando em 115/75 m m H g, sem evidências de um limite. O risco de doença cardiovascular dobra para cada aum ento de 20 m m H g na pressão sistólica e 10 m m H g na pressão diastólica. Entre os indivíduos m ais velhos, a pressão arterial sistólica e a pressão de pulso são preditores m ais potentes de doença cardiovascular do que a pressão diastólica. C linicam ente, a hipertensão pode ser definida com o o nível de pressão arterial no qual a instituição de terapia reduz as m orbidade e m ortalidade relacionadas com a pressão arterial. Os critérios clínicos atuais para definir hipertensão geralm ente baseiam -se na m édia de duas ou mais aferições da pressão na posição sentada durante cada um a de duas ou m ais consultas am bulatoriais. U m a classificação re­ cente recom enda critérios de pressão arterial para definir a pressão arterial norm al, pré-hipertensão, hipertensão (estágios I e II) e h iper­ tensão sistólica isolada, ocorrência com um entre os idosos (Q uadro 247.1). Em crianças e adolescentes, a hipertensão geralm ente é defi­ nida com o pressões arteriais sistólica e/ou diastólica consistentem ente superiores ao 95° percentil para a idade, sexo e altura. As pressões arteriais entre o 90° e o 95° percentis são consideradas pré-hipertensivas, sendo um a indicação para intervenções no estilo de vida. As m edições da pressão arterial em casa e da pressão am bulatorial m édia de 24 horas geralm ente são m ais baixas que as pressões arteriais verificadas no consultório. C om o os registros da pressão arterial am bulatorial produzem m últiplas leituras d urante o dia e a noite, fornecem um a avaliação m ais abrangente sobre a carga vascu­ lar da hipertensão do que um núm ero lim itado de leituras no consul­ tório. O aum ento das evidências sugere que as pressões arteriais em casa, incluindo registros da pressão de 24 horas, preveem , m ais confiavelmente, lesão a órgão-alvo do que as pressões arteriais no co n ­ sultório. A pressão arterial tende a ser m ais alta nas prim eiras horas da m anhã, logo após o despertar, do que em outras horas do dia. O infarto do m iocárdio e AVE são m ais com uns nas prim eiras horas da

m anhã. As pressões arteriais noturnas geralmente são 10 a 20% m ais baixas do que as pressões arteriais do dia, e um a “queda” da pressão arterial no tu rn a atenuada está associada a um aum ento do risco de doença cardiovascular. Os critérios recom endados para o diagnósti­ co de hipertensão consistem na pressão arterial m édia de vigília de 135/85 m m H g ou m ais e pressão arterial do sono de 120/75 m m H g ou mais. Estes níveis aproxim am -se da pressão arterial de consultório de 140/90 m m H g. A proxim adam ente 15 a 20% dos pacientes com hipertensão do estágio 1 (com o definido no Q u ad ro 247.1), com base nas pressões arteriais no consultório, apresentam pressões am bulatoriais m édias inferiores a 135/85 m m H g, fenôm eno, cham ado de hipertensão do jaleco branco, que tam bém p o d e estar associado a um aum ento do risco de lesão do órgão-alvo (p. ex., h ip ertro fia v entricular es­ querda, aterosclerose da carótida, m orb id ad e cardiovascular geral), em bora em m en o r extensão do que os indivíduos com pressões no consultório e am bulatoriais elevadas. Indivíduos com hipertensão do jaleco bran co tam b ém apresentam m aio r risco de desenvolver hipertensão constante.

Hipertensão sistólica com pressão de pulso

1 Complacência vascular reduzida (arteriosclerose)

Classificação da pressão arterial

Sistólica (mmHg)

Diastólica (mmHg)

Normal

<120

e < 80

a. Regurgitação aórtica

Pré-hipertensão

120 a 139

ou 80 a 89

b Tireotoxicose

Hipertensão do estágio 1

140 a 159

ou 90 a 99

c Síndrome cardíaca hipercinética

Hipertensão do estágio 2

>160

ou> 100

d Febre

Hipertensão sistólica isolada

>140

e < 90

e Fístula arteriovenosa

2. Aum ento do débito cardíaco

f. Dueto arterioso permeável Fonte: Adaptado de Chobanian etal.

2047

QUADRO 2 47.3

Causas secundárias da hipertensão sistólica e da diastólica

Renais

Doenças parenquimatosas, cistos renais (incluindo a doença renal policística), tum ores renais (incluindo os tumores secretores de renina), uropatia obstrutiva

Renovasculares

Displasia fibrom uscular arteriosclerótica

Suprarrenais

Aldosteronismo primário, síndrom e de Cushing, deficiência de 17a-hidroxilase, deficiência de 11 p-hidroxilase, deficiência de 11 -hidroxiesteroide desidrogenase (alcaçuz), feocrom ocitom a

Coarctação aórtica Apneia obstrutiva do sono

Pré-eclâmpsia/eclâmpsia Neurogênicas

Doenças do Sistema Cardiovascular 2048

Psicogênica, síndrome diencefálica, disautonom ia familiar, polineurite (porfiria aguda, intoxicação por chumbo), aumento agudo da pressão intracraniana, secção aguda da medula espinal

Outras endócrinas

Hipotireoidismo, hipertireoidism o, hipercalcem ia, acromegalia

Medicam entos

Alta dose de estrogênios, esteroides suprarrenais, descongestionantes, supressores do apetite, ciclosporina, antidepressivos tricíclicos, inibidores da m onoaminoxidase, eritropoietina, agentes anti-inflam atórios não esteroides, cocaína

Formas mendelianas de hipertensão

Ver Quadro 247.4

nos afro-am ericanos, e a ARP tende a ser m ais baixa nos afro-am eri­ canos hipertensos, o que levanta a possibilidade de que aum entos su­ tis da aldosterona possam contribuir para a hipertensão em pelo m e ­ nos alguns grupos de pacientes que não apresentam aldosteronism o prim ário evidente. Além disso, a espironolactona, um antagonista da aldosterona, pode ser um agente anti-hipertensivo particularm ente eficaz para alguns pacientes com hipertensão essencial, com o alguns pacientes com hipertensão “resistente a fárm acos”.

■ OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA (Ver também o Cap. 242.) Há um a associação bem d o cum entada entre obesidade (índice de m assa corporal > 30 k g/m 2) e h ip erten ­ são. Além disso, estudos transversais indicam um a correlação linear direta entre o peso corporal (ou índice de m assa corporal) e a pressão arterial. A gordura corporal localizada centralm ente é o determ in an ­ te m ais im portante de elevação da pressão arterial do que a gordura corporal periférica. Em estudos longitudinais, existe um a correlação direta entre a m udança no peso e a m udança na pressão arterial com o tempo. Sessenta p or cento dos adultos hipertensos apresentam so­ brepeso superior a 20%. Estabeleceu-se que 60 a 70% da hipertensão em adultos pode ser diretam ente atribuível a adiposidade. A hip erten são e dislipidem ia frequentem ente oco rrem ju n tas e em associação com a resistência à captação de glicose estim ulada pela insulina. Este agrupam ento de fatores de risco frequentem ente, m as não invariavelm ente, está associado à obesidade, p a rtic u la r­ m ente a abdom inal. A resistência à insulina tam bém está associada a um desequilíbrio desfavorável na produção endotelial de m ed ia ­ dores que regulam a agregação plaquetária, coagulação, fibrinólise e tônus vascular. Q uando estes fatores de risco se agrupam , os riscos para m ortalidade por ICC, AVE, diabetes e doença cardiovascular são ainda maiores. D ependendo das populações estudadas e m etodologias para de­ finir resistência à insulina, aproxim adam ente 25 a 50% das pessoas hipertensas não obesas e não diabéticas apresentam resistência à in ­ sulina. A constelação de resistência à insulina, obesidade abdom inal, hipertensão e dislipidem ia foi designada com o sín d ro m e m e ta b ó ­ lica. Com o grupo, os parentes de prim eiro grau dos pacientes com hipertensão essencial tam bém são resistentes à insulina, p o dendo a hiperinsulinem ia (um m arcador substituto da resistência à insulina) prever o subsequente desenvolvim ento de hipertensão e doença car­ diovascular. Em bora a síndrom e m etabólica possa, em parte, ser he­ reditária com o distúrbio poligênico, a expressão da síndrom e é m o ­ dificada pelos fatores am bientais, com o o grau de atividade física e dieta. A sensibilidade à insulina aum enta, e a pressão arterial dim inui em resposta à perda de peso. O reconhecim ento de que os fatores de risco para doença cardiovascular tendem a agrupar-se entre os in d i­ víduos tem implicações im portantes para a avaliação e tratam ento da

hipertensão. A avaliação dos pacientes hipertensos e indivíduos em risco para o desenvolvim ento de hipertensão deve incluir a avaliação do risco de doença cardiovascular geral. De m aneira sem elhante, a introdução de estratégias de m odificação no estilo de vida e terapias m edicam entosas deve abordar o risco geral e não sim plesm ente con­ centrar-se na hipertensão.

■ DOENÇAS D0 PARÊNQUIMA RENAL Praticam ente todos os distúrbios renais p odem causar hipertensão (Q uadro 247.3), sendo a doença renal a causa m ais com um da hiper­ tensão secundária. A hipertensão está presente em m ais de 80% dos pacientes com insuficiência renal crônica. Em geral, a hipertensão é m ais grave nas doenças glom erulares do que nas doenças intersticiais, com o a pielonefrite crônica. Em contrapartida, a hipertensão pode causar nefrosclerose, e em alguns casos pode ser difícil deter­ m inar se foi a hipertensão ou a doença renal o distúrbio inicial. A proteinúria de m ais de 1.000 m g/dia e um sedim ento urinário ativo são indicativos de doença renal prim ária. Em um ou no outro caso, os objetivos são controlar a pressão arterial e retardar a taxa de pro­ gressão da disfunção renal.

■ HIPERTENSÃO REN0VASCULAR A hipertensão causada p o r um a lesão oclusiva de um a artéria renal, a h ipertensão renovascular, é um a form a potencialm ente curável de hipertensão. Nos estágios iniciais, o m ecanism o de hipertensão geralm ente está relacionado com a ativação do sistem a ren in a-an ­ giotensina. E ntretanto, a atividade de renina e outros com ponentes do sistem a renina-angiotensina podem ser elevados apenas tran si­ toriam ente; ao longo do tem po, a retenção de sódio e o recrutam en­ to de outros m ecanism os de pressão podem contribuir para pressão arterial elevada. Dois grupos de pacientes estão em risco para este distúrbio: pacientes arterioscleróticos m ais velhos que têm um a placa obstruindo a artéria renal, frequentem ente em sua origem , e pacien­ tes com displasia fibrom uscular. A aterosclerose é responsável pela m aior parte dos pacientes com hipertensão renovascular. Embora tal displasia possa o correr em qualquer idade, possui forte predileção pelas m ulheres brancas jovens. A prevalência em m ulheres é de 8 ve­ zes m aior que em hom ens. Há diversas variantes histológicas de dis­ plasia fibrom uscular, com o a fibroplasia m ediai, fibroplasia perim edial, hiperplasia m ediai e fibroplasia da íntim a. A fibroplasia m ediai é a variante m ais com um , sendo responsável p o r aproxim adam ente 66% dos pacientes. As lesões da displasia fibrom uscular frequente­ m ente são bilaterais e, diferente da doença renovascular ateroscleró­ tica, tendem a afetar porções m ais distais da artéria renal. Além da idade e do sexo do paciente, vários indícios, a p artir da anam nese e exam e físico do paciente, sugerem um diagnóstico de hipertensão renovascular. O diagnóstico deve ser considerado em

r

(proporção superior a 1,5 do lado acom etido/lado contralateral) tem um valor preditivo de 90% para um a lesão que responderia a reparo vascular; entretanto, a taxa falsa negativa p ara o controle da pressão arterial é de 50 a 60%. A m edição do gradiente de pressão através da lesão de um a artéria renal não prediz, de m aneira confiável, a respos­ ta ao reparo vascular. N a análise final, um a decisão com relação ao reparo vascular versus terapia m edicam entosa e o tipo de pro ced im en to de re p a ­ ro deve ser individualizada p a ra cada paciente. Os pacientes com doença fibrom uscular apresentam desfechos m ais favoráveis do que os com lesões ateroscleróticas, p resum ivelm ente devido a idade m ais jovem , duração m ais cu rta da hipertensão e doença m enos sistêm i­ ca. D evido à sua baixa razão risco-benefício e alta taxa de sucesso (m elhora ou cura da h ip erten são em 90% dos pacientes e taxa de restenose de 10%), ARTP é o tratam en to inicial de escolha para es­ tes pacientes. A revascularização cirúrgica po d e ser adotada caso a ARTP não seja bem -sucedida ou haja a presença de lesão de ramo. Nos pacientes ateroscleróticos, o reparo vascular deve ser considera­ do caso a pressão arterial não possa ser adequadam ente controlada apesar de terapia clínica otim izada ou se a função renal se deteriorar. A cirurgia pode ser a abordagem inicial preferida para os pacientes ateroscleróticos m ais jovens sem distúrbios com órbidos: entretanto, para a m aioria dos pacientes ateroscleróticos, dependendo da locali­ zação da lesão, a abordagem inicial pode ser a ARTP e/ou colocação de ste n t. A revascularização cirúrgica p o d erá ser indicada se estas abordagens não forem bem -sucedidas, se a lesão vascular não for tratável com a ARTP ou colocação de ste n t, ou se a cirurgia aórtica concom itante for necessária, p o r exem plo, p ara reparar um aneuris­ ma. U m ensaio clínico random izado, prospectivo patrocinado pelos N ational Institutes o f H ealth está em andam ento e com para o tra ta ­ m ento clínico isolado com o tratam ento clínico m ais revasculariza­ ção renal que considera os Desfechos C ardiovasculares para Lesões A teroscleróticas Renais (CORAL).

■ ALDOSTERONISMO PRIMÁRIO

Doença Vascular Hipertensiva

pacientes com outras evidências de doença vascular ateroscleróti­ ca. Em bora a resposta à terapia anti-hipertensíva não exclua o diag­ nóstico, a hipertensão grave ou refratária, perda recente do controle da hipertensão ou início recente de h ip erten são m o d erad am en te grave, e deterioração inexplicada da função renal ou deterioração da função renal associada a um in ib id o r da ECA devem aventar a possibilidade de hipertensão renovascular. A proxim adam ente 50% dos pacientes com hipertensão renovascular apresentam sopro ab­ dom inal ou no flanco, e há m aior probabilidade do sopro ser hem odinam icam ente significativo se lateralizar-se ou estender-se p o r toda a sístole até a diástole. Se a pressão arterial for adequadam ente controlada com um es­ quem a anti-hipertensivo sim ples e a função renal co ntinuar estável, p o d erá haver pouco incentivo a buscar u m a avaliação p ara a este­ nose da artéria renal, p articularm ente em um paciente m ais velho com doença aterosclerótica e distúrbios com órbidos. Os pacientes com hipertensão duradoura, insuficiência renal avançada ou diabe­ tes m elito são m enos propensos a beneficiar-se do reparo vascular renal. As terapias clínicas m ais eficazes consistem em um inibidor da ECA ou bloqueador do receptor da angiotensina II; entretanto, estes agentes reduzem a taxa de filtração glom erular em um rim estenótico devido à dilatação arteriolar renal eferente. Na presença de esteno­ se da artéria renal bilateral ou da arterial renal em um único rim , a insuficiência renal progressiva pode resultar do uso destes agentes. De m aneira im portante, a insuficiência renal geralm ente é reversível após a descontinuação do fárm aco agressor. Se houver suspeita de estenose da artéria renal, e se o distúrbio clínico justificar um a intervenção, com o angioplastia renal translum inal percutânea (ARTP), colocação de endoprótese vascular (stent) ou revascularização renal cirúrgica, a próxim a etapa na avaliação d e ­ verá ser a realização de exames de im agem . C om o exam e de triagem , o fluxo sanguíneo renal pode ser avaliado com um exam e com ra ­ dionuclídio [I131]-ortoiodohipurato (O IH ), ou a taxa de filtração glo­ m erular pode ser avaliada com [Tc" m]-ácido dietilenetriam inapentaacético (DTPA), antes e depois de um a única dose de captopril (ou outro inibidor da ECA). Os itens a seguir são com patíveis com um exame positivo: (1) redução da captação relativa pelo rim envolvido que contribui com m enos de 40% da função renal total; (2) captação tardia do lado acom etido; e (3) elim inação tard ia no lado acom eti­ do. N os pacientes com função renal no rm al ou quase norm al, um renogram a norm al com captopril exclui essencialm ente a estenose da artéria renal funcionalm ente significativa; entretanto, sua utilidade é lim itada em pacientes com insuficiência renal (depuração da creati­ nina inferior a 20 m L/m in) ou estenose da artéria renal bilateral. O u ­ tros estudos de im agem serão indicados caso o exam e seja positivo. A US com D oppler das artérias renais produz estim ativas confiáveis da velocidade do fluxo sanguíneo renal e oferece a o p ortunidade de acom panhar a lesão durante o tem po. Estudos positivos geralm ente são confirm ados n a angiografia, enquanto resultados falsos negati­ vos ocorrem com frequência, particularm ente nos pacientes obesos. A angiografia com RM com contraste de gadolíneo oferece im agens claras da artéria renal próxim a, m as po d e perd er as lesões distais. Uma vantagem é a o portunidade de fazer a im agem das artérias re­ nais com um agente não nefrotóxico. A arteriografia com contraste continua sendo o “padrão-ouro” para a avaliação e identificação das lesões da artéria renal. Os potenciais riscos incluem nefrotoxicidade, particularm ente em pacientes com diabetes m elito ou insuficiência renal preexistente. A lgum grau de obstrução da artéria renal pode ser observado em quase 50% dos pacientes com doença aterosclerótica, e há várias abordagens para avaliar a im portância funcional desta lesão para pre­ ver o efeito do reparo vascular no controle da pressão arterial e da função renal. Cada abordagem tem graus variados de sensibilidade e especificidade, e nen h u m exam e é suficientem ente confiável para determ inar um a relação causai entre a lesão da artéria renal e a hiper­ tensão. Lesões funcionalm ente significativas geralm ente ocluem mais de 70% da luz da arterial renal acom etida. Na angiografia, a presen­ ça de vasos colaterais ao rim isquêm ico sugere lesão funcionalm en­ te significativa. Uma proporção lateralizante da renina d a veia renal

O excesso de produção de aldosterona, causado p o r aldosteronism o prim ário, é um a form a potencialm ente curável de hipertensão. Em pacientes com aldosteronism o prim ário , o aum ento da produção de aldosterona é independente do sistem a renina-angiotensina, e as conseqüências são a retenção de sódio, hipertensão, hipopotassem ia e ARP baixa. A prevalência relatada deste distúrbio varia de m enos de 2% até aproxim adam ente 15% dos indivíduos hipertensos. Em parte, tal variação está relacionada com a intensidade da triagem e os critérios para o estabelecim ento do diagnóstico. A an am n ese e o exam e físico fo rn ec e m p o u c as inform ações sobre o diagnóstico. A id ad e n o m o m e n to do d iag n ó stic o g eral­ m en te fica e n tre a te rc e ira e a q u in ta décadas. A h ip erten são em geral é b ra n d a a m o d e ra d a , m as o c asio n a lm e n te p o d e ser grave; o ald o stero n ism o p rim á rio deve se r co n sid era d o em to d o s os p a ­ cientes com h ip erten são refratária. A h ip erten são nestes pacientes po d e ser associada à in to lerân cia à glicose. A m aio ria dos p acien ­ tes são a ssin to m á tic o s, e m b o ra , in fre q u e n te m e n te , p ossa haver a p re sen ç a de p o liú ria , p o lid ip sia , p a reste sia ou fraq u eza m u s­ cu la r co m o c o n se q ü ên c ia de alcalose h ip o p o ta ssêm ica . E m u m pacien te h ip e rte n s o com h ip o p o ta sse m ia n ã o p ro v o c ad a (isto é, não relacionada com diu rético s, vôm itos ou d iarréia), a p revalên­ cia do a ld o ste ro n ism o p rim á rio atin g e 40 a 50%. N os pacientes sob tra ta m e n to com d iu ré tic o s, o p o tá ssio sérico in fe rio r a 3,1 m m ol/L (m en o s de 3,1 m E q/L ) ta m b é m a u m e n ta a p o ssib ilid a ­ de de ald o stero n ism o p rim á rio ; e n tre ta n to , o potássio sérico é um exam e de triagem p o u c o sensível e n ã o específico. E n tre tan to , o p otássio sérico é n o rm a l em a p ro x im ad a m en te 25% dos p a c ie n ­ tes que, su b seq u en tem en te, ap resen tam ad en o m a com a produção de aldosterona, e p o rc en tag e n s m ais altas de pacientes com outras etiologias do ald o stero n ism o p rim á rio n ão são hipopotassêm icas. A d ic io n a lm e n te , a h ip e rte n s ã o h ip o p o ta ssê m ic a p o d e se r u m a conseqüência do a ld o ste ro n ism o secu n d ário , de o u tro s distúrbios ind u zid o s p o r m in e ralo c o rtic o id e s e g licocorticoides, bem com o feocrom ocitom a.

2049

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30 —\ m

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Doenças do Sistema Cardiovascular 2050

A razão e n tre ald o ste ro n a p lasm á tic a e ativ id ad e da re n in a plasm ática (A P/A R P) é u m exam e de triagem útil. Estas m ensurações são preferencialm ente obtidas nos pacientes am bulatoriais, n a p a rte d a m an h ã. U m a razão su p e rio r a 30:1, em con ju n ção com um a c oncentração de ald o stero n a plasm ática su p e rio r a 555 p m ol/L (m ais de 20 ng/dL ), su p o stam en te tem u m a sensibilidade de 90% e especificidade de 91% p a ra um adenom a p ro d u to r de al­ dosterona. Em u m a série da M ayo C linic, um a d en o m a p ro d u to r de a ld osterona foi su b seq u en tem en te c o n firm ad o cirurgicam ente em m ais de 90% dos pacientes h ip erten so s com u m a razão A P/ ARP de 20 ou m ais e um a co n cen tração plasm ática de ald o stero ­ na de 415 pm ol/L o u m ais (15 ng/dL o u m ais). C ontu d o , há v á ­ rias condições ao in te rp re ta r a razão. O p o n to de corte p ara u m a razão “alta” d e p en d e do lab o ra tó rio e do exam e. A lguns agentes anti-hipertensivos p o d em afetar a razão (p. ex., antagonistas da al­ d osterona, antagonistas do re ce p to r da a n g io te n sin a e inibidores da ECA p o d em a u m e n tar a renina; os antagonistas da aldosterona p odem a u m e n tar a aldosterona). As recom endações atuais são de re tirar os antagonistas da ald o stero n a p o r pelo m en o s 4 sem anas antes de obter essas m ensurações, com essa advertência. A razão foi relatada sen do útil, com o exam e de triagem nas m ensurações o b tid as com p acientes que estão to m a n d o seus m ed ic am en to s an ti-h ip erten siv o s usuais. U m a razão alta n a ausência de um n í­ vel elevado de aldosterona plasm ática é consideravelm ente m enos específica p ara o ald o stero n ism o prim ário , pois m uitos pacientes com hip erten são essencial apresentam níveis baixos de renina nes­ te caso, p a rticu la rm e n te a fro -am erican o s e pacientes idosos. Em pacientes com insuficiência renal, a razão po d e tam bém ser eleva­ da devido a u m a redução da d epuração da aldosterona. Em p acien ­ tes com razão A P/A R P elevada, o diag n ó stico de aldosteronism o p rim á rio pode ser co n firm ad o d e m o n stra n d o a falha em sup rim ir a aldosterona plasm ática p ara m enos de 277 pm ol/L (m enos de 10 ng/dL) após infusão intravenosa de 2 L de solução salina isotônica d u ran te 4 horas; os valores de a ld osterona plasm ática após solução salina entre 138 e 277 pm ol/L (5-10 ng/dL ) não são determ inantes. Os exam es alternativos co n firm ató rio s incluem falha em su p rim ir a aldosterona (com base em critérios específicos do exam e) em res­ posta a u m a carga oral de N aC l, flu d ro co rtiso n a ou captopril. Várias anorm alidades suprarrenais podem culm inar na síndrom e do aldosteronism o prim ário, e a terapia adequada depende da etiolo­ gia específica. Cerca de 60 a 70% dos pacientes apresentam um adeno­ m a suprarrenal produtor de aldosterona. O tum or quase sempre é uni­ lateral, e a m aioria frequentem ente mede m enos de 3 cm de diâmetro. A m aior parte do restante desses pacientes apresenta hiperplasia adrenocortical bilateral (hiperaldosteronism o idiopático). Raram ente, o aldosteronism o prim ário pode ser causado por um carcinom a suprar­ renal ou neoplasia m aligna ectópica, como, por exemplo, arrenoblastom a ovariano. A m aioria dos carcinom as produtores de aldosterona, diferente dos adenom as suprarrenais e hiperplasia, produz quantida­ des excessivas de outros esteroides suprarrenais além da aldosterona. As diferenças funcionais na secreção horm onal podem ajudar no diag­ nóstico diferencial. A biossíntese da aldosterona é mais responsiva ao horm ônio adrenocorticotrópico (ACTH) em pacientes com adenom a e mais responsiva à angiotensina em pacientes com hiperplasia. C on­ sequentem ente, os pacientes com adenom a tendem a ter níveis plas­ máticos mais altos de aldosterona no início da m anhã que dim inuem durante o dia, refletindo o ritm o diurno do ACTH, enquanto a aldos­ terona plasmática tende a aum entar com a postura ereta nos pacientes com hiperplasia, refletindo a resposta postural norm al do eixo renina-angiotensina-aldosterona. Entretanto, há algum a sopreposição na ca­ pacidade dessas m edidas de discrim inar entre adenom a e hiperplasia. A tom ografia com putadorizada (TC) suprarrenal deve ser reali­ zada em todos os pacientes diagnosticados com aldosteronism o p ri­ mário. A TC de alta resolução p ode identificar tum ores de apenas 0,3 cm, sendo positiva para um tu m o r suprarrenal em 90% dos casos. Se a TC não for diagnostica, um adenom a p oderá ser detectado pela cintilografia de suprarrenal com 6 p -[I131]iodom etil-19-norcolesterol após supressão com dexam etasona (0,5 m g a cada 6 h, durante 7 dias); entretanto, essa técnica d im in u iu a sensibilidade para os ade­ nom as de m enos de 1,5 cm.

Q uando realizada por um radiologista experiente, a am ostragem venosa suprarrenal bilateral p ara m ensuração da aldosterona plasm á­ tica é o m eio mais preciso de diferenciar form as unilaterais de bilate­ rais do aldosteronism o prim ário. A sensibilidade e especificidade da am ostragem venosa suprarrenal (95 e 100%, respectivam ente) para detecção de hipersecreção unilateral de aldosterona são superiores àquelas de TC suprarrenal; as taxas de sucesso são de 90-96% e as taxas de com plicações são < 2,5%. U m protocolo frequentem ente usado envolve a am ostragem para níveis de aldosterona e cortisol em resposta a estim ulação de ACTH. U m a razão de aldosterona ipsolateral/contralateral > 4, com níveis sim étricos de cortisol estim ulado por ACTH, é indicativo de produção unilateral de aldosterona. A hipertensão geralm ente é responsiva à cirurgia em pacientes com adenom a, m as não em pacientes com hiperplasia suprarrenal bilateral. A suprarrenalectom ia unilateral, frequentem ente realizada p or m eio de abordagem laparoscópica, é curativa em 40 a 70% dos pacientes com um adenom a. A cirurgia deve ser realizada após a pressão arterial sei controlada, e a hipopotassem ia corrigida. O hipoaldosteronism o transitório pode ocorrer até 3 meses após a cirur­ gia, resultando em hiperpotassem ia. O potássio deve ser m onitorado durante este tem po, e a hiperpotassem ia ser tratada com diuréticos espoliadores de potássio e fludrocortisona, se necessário. Os pacien­ tes com hiperplasia bilateral devem ser tratados clinicam ente. O es­ quem a m edicam entoso para estes pacientes assim com o para os com um adenom a candidatos inapropriados para cirurgia deve incluir um antagonista da aldosterona e, se necessário, outros diuréticos poupadores de potássio. O hiperaldosteronism o tratável com glicocorticoides é um dis­ tú rb io autossôm ico d o m in a n te m o n o g ên ico raro, caracterizado p o r h ipertensão m o d erad a a grave, que oco rrem frequentem ente em pacientes m ais jovens. Esses pacientes po d em ter um a história fam iliar de AVE hem orrágico na juventude. A hipopotassem ia em geral é branda ou ausente. N orm alm ente, a angiotensina II estimula a produção de aldosterona p or m eio da zona suprarrenal glomerulosa, enquanto o ACTH estim ula a produção de cortisol na zona fasciculada. Devido a ur.i gene quim érico no crom ossom o 8, o ACTH regula a secreção de aldosterona pela zona fasciculada nos pacientes com hiperaldosteronism o tratável com glicocorticoides. A conseqüência é a superprodução na zona fasciculada d a aldosterona e dos esteroides híbridos (18-hidrocortisol e 18-oxocortisol) devido à oxidação do cortisol. O diagnóstico pode ser estabelecido pelas taxas de excreção de urina destes esteroides híbridos, que são 20 a 30 vezes o norm al, ou p or exam e genético direto. T erapeuticam ente, a supressão do ACTH com baixa dose de glicocorticoides corrige o hiperaldostero­ nism o, a hipertensão e a hipopotassem ia. A espironolactona tam bém é um a opção terapêutica.

■ SÍNDROME DE CUSHING (Ver tam bém o Cap. 342.) A síndrom e de C ushing está relacionada com o excesso de produção de cortisol devido a excesso de secre­ ção de ACTH (decorrente de tu m o r na hipófise ou tu m o r ectópico) ou à produção suprarrenal de cortisol in d ep en d en te de ACTH. A hipertensão ocorre em 75 a 80% dos pacientes com a síndrom e de Cushing. O m ecanism o da hipertensão pode estar relacionado com a estim ulação dos receptores do m ineralocorticoide pelo cortisol e au­ m ento da secreção de outros esteroides suprarrenais. Se clinicamente suspeito com base em características fenotípicas, em pacientes que não estão tom ando glicocorticoides exógenos, o exam e laboratorial pode ser realizado com a m ensuração das taxas de excreção de 24 horas da urin a livre de cortisol ou um teste de supressão com dexa­ m etasona noturna. Evidências recentes sugerem que o cortisol salivar n oturno tam bém é um exam e de triagem sensível e conveniente. Mas é necessária um a avaliação posterior para confirm ar o diagnóstico e identificar a etiologia específica da síndrom e de Cushing. A terapia adequada depende da etiologia.

■ FEOCROMOCITOMA (Ver tam b é m o Cap. 343.) O s tu m o res que secretam catecolam i­ nas estão localizados na m ed u la sup rarren al (feocrom ocitom a) ou

QUADRO 247.4

■ OUTRAS CAUSAS DA HIPERTENSÃO A hipertensão causada p o r apneia ob stru tiva do sono está sendo re­ conhecida com crescente frequência (Cap. 2 6 5 ). Independente da obesidade, a hipertensão ocorre em m ais de 50% dos indivíduos com apneia obstrutiva do sono. A gravidade da hipertensão correlaciona-se com a da apneia do sono. A proxim adam ente 70% dos pacientes com apneia obstrutiva do sono são obesos. A hipertensão relacionada com a apneia obstrutiva do sono tam bém deve ser considerada nos pacientes com hipertensão resistente a fárm acos e nos com história de ronco. O diagnóstico pode ser confirm ado p o r polissonografia. Nos pacientes obesos, a perda de peso pode aliviar ou curar a apneia do sono e hipertensão relacionada. A pressão positiva contínua da via respiratória (CPAP, na sigla em inglês), adm inistrada durante o sono, é um a terapia eficaz para a apneia obstrutiva do sono. C om a CPAP, os pacientes com hipertensão aparentem ente resistente a fárm acos podem ser m ais responsivos aos agentes anti-hipertensivos. A coarctação da a o rta é a causa cardiovascular congênita m ais com um da hipertensão (Cap. 236). A incidência é de 1 a 8 p or 1.000 nascim entos vivos. Em geral é esporádica, m as ocorre em 35% das crianças com a síndrom e de Turner. M esm o quando a lesão anatôm i­ ca é cirurgicam ente corrigida na infância, até 30% dos pacientes d e ­ senvolvem hipertensão subsequente e apresentam risco de doença da artéria coronária e eventos cerebrovasculares. Os pacientes com le­ sões m enos graves podem não ser diagnosticados até o início da vida adulta. Os achados físicos são diagnósticos, consistindo em redução e atraso dos pulsos femorais, bem com o um gradiente de pressão sis-

Formas mendelianas raras de hipertensão

Doença

Fenótipo

Causa genética

Hiperaldosteronismo tratável com glicocorticoides

Autossôm ico dominante

Quimérico 11 [3-hidroxilase/gene da aldosterona no crom ossom o 8

Deficiência de 17a-hidroxilase

Autossôm ico recessivo

Hipopotassem ia ausente ou branda

Homens: pseudo-herm afroditism o

I

Doença Vascular Hipertensiva

no tecido paraganglionar extrassuprarrenal (paragangliom a), se n ­ do responsáveis pela hipertensão em aproxim adam ente 0,05% dos pacientes. Se não reconhecido, o feocrom ocitom a pode resultar em conseqüências cardiovasculares letais. As m anifestações clínicas, com o hipertensão, estão p rim a riam en te relacionadas com o a u ­ m ento das catecolam inas circulantes, em bora alguns destes tu m o ­ res possam secretar várias outras substâncias vasoativas. Em u m a porcentagem pequena de pacientes, a ep inefrina é a catecolam ina predom inante secretada pelo tum or, p o d en d o estes pacientes apresentar-se com hipotensão, e não hipertensão. A suspeita inicial do diagnóstico baseia-se nos sintom as e/ou associação do feocrom o­ citom a com outros distúrbios (Q u a d ro 247.4). A proxim adam ente 20% dos feocrom ocitom as são fam iliares com herança autossôm ica dom i nante. Os feocrom ocitom as hereditários p odem ser associados à neoplasia endócrina m últipla (NEM ) do tipo 2A e 2B, doença de von H ippel-L indau e N eurofibrom atose (Q uadro 247.4). C ada um a dessas síndrom es está relacionada com m utações da linha germ inativa especificas e identificáveis. A dicionalm ente, m utações de genes de sucinato desidrogenase são associadas a síndrom es de p arag an ­ gliom a, geralm ente caracterizadas p o r paragangliom as de cabeça e pescoço. O exam e laboratorial consiste em m ed ir as catecolam inas na u rin a ou no plasm a. A triagem genética está disponível para a avaliação dos pacientes e parentes suspeitos de ter feocrom ocitom a associado à síndrom e familiar. A excisão cirúrgica é o tratam en to definitivo do feocrom ocitom a e resulta na cura em aproxim adam en­ te 90% dos pacientes.

M utações aleatórias do gene C YP17m crom ossom o 10

Mulheres: amenorreia prim ária, características sexuais secundárias ausentes Deficiência de 11 (3-hidroxilase

Autossôm ico recessivo Masculinização

Deficiência de 11 p-hidroxiesteroide desidrogenase (síndrome do excesso de m ineralocorticoide aparente)

Autossôm ico recessivo

Síndrome de Liddle

Autossôm ico dominante

Hipopotassemia, baixa renina, baixa aldosterona

M utações do gene CYP11B1 no cromossomo 8q21-q22 Mutações no gene da 11 (3-hidroxiesteroide desidrogenase

Hipopotassemia, baixa renina, baixa aldosterona

Subunidades de mutação dos genes SCN N IB e SCNN1C do canal de sódio epitelial

Pseudo-hipoaldosteronismo tipo II (síndrome de Gordon)

Autossôm ico dominante

Ligação aos crom ossom os 1 q31 -q42 e 17p11 -q21

Hipertensão exacerbada na gravidez

Autossôm ico dominante

Hiperpotassem ia, taxa normal de filtração glom erular

Hipertensão grave no início da gravidez Doença renal policística

Autossôm ico dominante Rins císticos grandes, insuficiência renal, cistos hepáticos, aneurism as cerebrais, cardiopatia valvar

Feocromocitoma

Mutação missense com a substituição da serina pela leucina no códon 810 (MRL810) M utações no gene PKD1 no crom ossomo 16 e gene PKD2 no crom ossom o 4

Autossôm ico dominante (a) Neoplasia endócrina m últipla tipo 2A Carcinoma m edular de tireóideo medular, hiperparatireoidism o

(a) M utações no proto-oncogene RET

(b) Neoplasia endócrina m últipla tipo 2B Carcinoma m edular de tireóideo medular, neuromas de mucosa, nervos corneanos espessos, ganglíoneurom atoses alimentares, hábito marfanoíde

(b) M utações no proto-oncogene RET

(c) Doença de von Hippel-Lindau Angiom as retinais, hem angioblastomas do cerebelo e m edula espinal, carcinom a de célula renal

(c) M utações no gene de supressão tum oral VHL

(d) Neurofibrom atose tipo 1 Neurofibrom as m últiplos, manchas café-com -leite

(d) M utações no gene de supressão tum oral NF1

2051

tólica entre o braço direito e as pernas, além de, dependendo da loca­ lização da coarctação, entre o braço direito e o esquerdo. Um sopro sistólico pode ser auscultado nas áreas interescapulares esquerdas posteriores. O diagnóstico pode ser confirm ado pelo raios X de tórax e ecocardiografia transesofágica. As opções terapêuticas consistem no reparo cirúrgico ou angioplastia com balão, com ou sem coloca­ ção de ste n t intravascular. Subsequentem ente, m uitos pacientes não apresentam expectativa de vida norm al, m as podem ter hipertensão persistente e m esm o m orte devido a cardiopatia isquêm ica, hem o r­ ragia cerebral ou aneurism a aórtico. Vários distúrbios endócrinos adicionais, incluindo doenças tireoid ia n a s e acrom egalia, causam hipertensão. A hipertensão diastólica branda pode ser um a conseqüência do hipotireoidism o, enquanto o hipertireoidism o pode resultar em hipertensão sistólica. A hipercal­ cem ia de qualquer etiologia, sendo o hiperparatireoidism o prim ário a m ais com um , pode resultar em hipertensão, a qual tam bém pode estar relacionada com vários m edicam entos prescritos ou não.

HIPERTENSÃO MONOGÊNICA

Doenças do Sistema Cardiovascular

A lgum as form as raras de h ip erten são m onogênica foram id e n ti­ ficadas (Q uadro 247.4). Estes distúrbios p o d em ser reconhecidos p o r seus fenótipos típicos, e em m uitos casos o diagnóstico pode ser co n firm ad o p or análise genética. Vários defeitos hered itário s n a biossíntese e m etabolism o su p rarren al dos esteroides resultam em hip erten são e h ipopotassem ia in d u zid a p o r m in eralocorticoides. N os pacientes com deficiência de 17a-hidroxilase, a síntese dos horm ô n io s sexuais e cortisol é reduzida (Fig. 247.3). C onsequente­ m ente, estes indivíduos não am adurecem sexualm ente; os hom ens p odem apresentar pseudo-herm afroditism o, e as m ulheres am enorreia p rim ária bem com o ausência de características sexuais secu n ­ dárias. Pelo fato de o fe e d b a c k negativo indu zid o pelo cortisol na produção do A C T H hipofisário ser reduzido, a síntese suprarrenal de esteroide estim ulada pelo ACTH proxim al ao bloqueio enzim ático é aum entada. A hipertensão e hipopotassem ia são conseqüências do aum ento da síntese dos m ineralocorticoides proxim ais ao blo­ queio enzim ático e, portanto, particu larm en te do desoxicorticosterona. O aum ento da produção de esteroides e, consequentem ente,

M in e ralocorticoide

Figura 247.3

2052

Defeitos enzimáticos da suprarrenal.

G lico co rtico id e

da h ip erten são pode ser tratad o com baixa dose de glicocorticoi­ des. U m a deficiência de 1 l(3-hidroxilase resulta em um a síndrom e adrenogenital retentora de sal que o corre em um em cada 100.000 nascidos vivos. Este defeito enzim ático resulta em redução da sín ­ tese do cortisol, aum ento da síntese dos m ineralocorticoides (p. ex., desoxicorticosterona) e desvio da biossíntese dos esteroides p ara a via do androgênio. N a form a grave, a síndrom e po d e estar presente no início da vida, incluindo o p eríodo logo após o nascim ento, com virilização e genitália am bígua em m ulheres e aum ento p eniano nos hom ens, ou, em crianças m ais velhas, com o p u b erd ad e precoce e baixa estatura. Acne, hirsu tism o e irregularidades m enstruais p o ­ dem ser as características de apresentação q u ando o distúrbio é p ri­ m eiram ente reconhecido na adolescência ou início da idade ad u l­ ta. A h ipertensão é m enos com um nas form as de início tardio. Os pacientes com deficiência da lip -h id ro x ie s te ro id e desidrogenase apresentam u m a capacidade p rejudicada de m etabolizar o cortisol em seu m etabólito inativo, a cortisona, estan d o a h ip erten são re ­ lacionada com a ativação dos receptores dos m in eralocorticoides pelo cortisol. Este defeito pode ser herd ad o ou a dquirido devido ao ácido glicerrízico contido no alcaçuz. Esta m esm a substância e n ­ contra-se presente na pasta de várias m arcas de tabaco mastigável. O defeito na síndrom e de Liddle (C aps. 45 e 342) resulta de ativação constitutiva dos canais de sódio epiteliais sensíveis à am ilorida no túbulo renal distai, resultando em excesso de reabsorção de sódio; a síndrom e é m elhorada pela am ilorida. A h ipertensão exacerbada na gravidez (Cap. 7) é causada pela ativação do receptor do m in eralo ­ corticoide pela progesterona.

Hipertensão ANAMNESE

A avaliação inicial do paciente hip erten so deve in ­ cluir a história com pleta e exam e físico para co n firm ar o diag­ nóstico de hipertensão, triagem para outros fatores de risco car­ diovasculares, triagem para causas secundárias da hipertensão, identificação de conseqüências cardiovasculares da hipertensão

A ndrogênio

e outras com orbidades, avaliação dos estilos de vida relaciona­ dos com a pressão arterial e determ inação de potencial para in ­ tervenção. A m aio ria dos p acientes com h ip e rte n s ã o n ão apresenta sintom as específicos que se refiram à elevação da pressão a rte ­ rial. E m bora pop u larm en te considerada um sintom a da pressão arterial elevada, a cefaleia geralm ente ocorre apenas em p acien ­ tes com h ip erten são grave. C aracteristicam ente, a “cefaleia h i­ pertensa” ocorre de m an h ã e está localizada na região occipital. O s ou tro s sintom as não específicos que p o d e m estar relacio­ nados com a elevação da pressão arterial consiste em to n tu ra , palpitações, fatigabilidade fácil e im potência. Q u a n d o os sin to ­ m as ^stão presentes, geralm ente são relacionados com doença cardiovascular h ip erten siv a ou m anifestações de h ip erten são secundária. O Q u a d ro 247.5 lista as características im p o rta n ­ tes que devem ser abordadas p ara o b ter um a a nam nese de um paciente hipertenso.

QUADRO 247.5

História relevante do paciente

Duração da hipertensão

EXAME FÍSICO A constituição física, que inclui o peso e altura, deve ser observada. Ao exam e inicial, a pressão arterial deve ser m edida em am bos os braços e preferencialm ente nas posições supina, sentada e de pé, para avaliar a hipotensão postural. M es­ m o que o pulso fem oral seja n o rm al à palpação, a pressão arte­ rial deve ser m edida pelo m enos 1 vez no m em bro inferior, nos pacientes n os quais se descobre h ipertensão antes dos 30 anos. A frequência cardíaca tam bém deve ser registrada. O s indivíduos hipertensos apresentam u m au m en to da prevalência da fibrila­ ção atrial. O pescoço deve ser p alp ad o p a ra a detecção de a u ­ m ento da glândula tireoide, devendo os pacientes ser avaliados para a detecção de sinais de h ipo e hipertireoidism o. O exam e dos vasos sanguíneos p o d e fornecer indícios sobre doença vas­ cular subjacente e deve in clu ir exam e fundoscópico, ausculta para a detecção de ru íd o s sobre a caró tid a e artérias fem orais, além de palpação dos pulsos fem orais e pediosos. A retin a é o único tecido no qual as artérias e arteríolas p odem ser exam ina­ das diretam ente. C om o aum ento da gravidade da hipertensão e doença aterosclerótica, as alterações fundoscópicas progressivas incluem o aum ento do reflexo a rteriolar à luz, defeitos de c ru za ­ m ento arteriovenoso, h em o rrag ias e exsudatos, bem com o, em pacientes com h ip erten são m aligna, papiledem a. O exam e do coração po d e revelar u m a segunda bulha hiperfonética causada p o r fecham ento da valva aórtica e galope de B4, atribuído à con­ tração atrial co n tra um ventrículo esquerdo não com placente. A hipertrofia ventricular esquerda pode ser detectada p or um ictus cordis propulsivo, c o ntínuo e lateralm ente deslocado. Um sopro abdom inal, p a rticu la rm e n te um sopro que lateraliza e estende-se p o r toda a sístole até a diástole, a u m en ta a possibilidade de hipertensão renovascular. O s rins dos pacientes com doença re ­ nal policística p o d e m ser palpáveis no abdom e. O exam e físico tam bém deve incluir a avaliação p ara a detecção de sinais de ICC e exam e neurológico.

o > -a

ro -s J

Doença Vascular Hipertensiva

MENSURAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL M ensurações confiáveis da pressão arterial dependem da atenção a detalhes da técnica e condições da m ensuração. O trein am en to adequado dos o b ser­ vadores, o p osicionam ento do paciente e a seleção do tam an h o do m anguito são essenciais. D evido a regulam entações recentes que evitam o uso de m ercúrio em d ecorrência da preocupação com sua potencial toxicidade, a m aio r p a rte das m ensurações realizadas no consultório é feita com esfigm om anôm etros aneroides ou com dispositivos oscilom étricos. Esses in stru m e n to s devem ser calibrados p e rio d ica m en te , e sua acu rácia c o n fir­ m ada. A ntes da aferição da pressão arterial, o in d iv íd u o deve sentar-se quieto em um a cadeira (não na m aca de exam e) com os pés no chão p or 5 m in em um local isolado, silencioso e com tem p eratu ra am biente confortável. D evem -se fazer pelo m enos duas m ensurações. O centro do m anguito deve ficar no nível do coração, e a largura da braçadeira do m anguito equiparar-se a pelo m enos 40% da circunferência do braço; o c o m p rim en to da braçadeira do m anguito deve o suficiente para circular pelo m enos 80% da circunferência do braço. É im p o rta n te p re star atenção à colocação do m anguito, do estetoscópio e à velocidade de desinsuflação do m anguito (2 m m H g/s). A pressão arterial sistólica é o prim eiro de pelo m enos dois sons regulares do “bati­ m ento” de Korotkoff, sendo a pressão diastólica o po n to no qual o últim o som regular de K orotkoff é auscultado. N a prática atual, um diagnóstico de hipertensão geralm ente baseia-se nas m en su ­ rações no consultório, na posição sentada. Os m onitores atualm ente disponíveis no am b u lató rio são com pletam ente autom atizados, usam técnica oscilom étrica e são program ados p ara fazer as aferições a cada 15 a 30 m inutos. O m onitoram ento de 24 horas da pressão arterial no am bulatório

prevê de m aneira m ais confiável o risco de doença cardiovascu­ lar do que as m ensurações no consultório. E ntretanto, o m o n i­ to ram ento am bulatoríal não é usado ro tin eiram en te na prática clínica e geralm ente está reservado aos pacientes nos quais se suspeita de hip erten são do jaleco branco. O Sétim o Relato do Joint N ational C o m m ittee on P revention, D etection, Evaluaton and T reatm ent o f H igh Blood Pressure (JN C 7) recom enda o m onitoram ento am bulatorial p ara a detecção de resistência a tratam ento, hipotensão sintom ática, insuficiência autonôm ica e hipertensão episódica.

EXAME LABORATORIAL O Q u a d ro 247.6 lista os exames laborato­ riais recom endados na avaliação inicial dos pacientes hipertensos. As repetições das m ensurações da função renal, eletrólitos séricos, glicose de jejum e lipídios podem ser obtidas após a introdução de um novo agente anti-hipertensivo e depois anualm ente ou mais frequentem ente se clinicam ente indicado. O exam e laboratorial m ais extenso é adequado aos pacientes ten d o hipertensão com aparente resistência a fárm acos, ou quando a avaliação clínica su­ gere um a form a secundária de hipertensão.

Terapias anteriores: respostas e efeitos colaterais História fam iliar de hipertensão e doença cardiovascular Histórias dietética e psicossocial Outros fatores de risco: mudança de peso, dislipidem ia, tabagism o, diabetes, inatividade física Evidências de hipertensão secundária: história de doença renal; mudança na aparência; fraqueza muscular; crises de sudorese, palpitações, trem or: sono alterado, ronco, sonolência durante o dia; sintom as de hipo ou hipertireoidism o; uso de agentes que podem aum entar a pressão arterial

QUADRO 247.6 inicial 1 S istem a

Exames laboratoriais básicos para avaliação Exame

Renal

M icroscópico da urina, excreção de album ina, ureia e/ou creatinina sérica

Evidências de lesão a órgão-alvo: história de AIT, AVE, cegueira transitória; angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, função sexual

Endócrino

Sódio, potássio, cálcio séricos. TSH?

M etabólico

Glicemia de jejum , colesterol total, HDL e LDL-colesterol (frequentem ente calculado), triglicerídios

Outras comorbidades

Outros

Hematócrito, eletrocardiografia

N ota: MT, ataque isquêmico transitório.

N ota:lS H, hormônio estimulador da tireoide; HDL, LDL, lipoproteína de alta/baixa densidade.

2053

TRATAMENTO

Hipertensão

INTERVENÇÕES NO ESTILO DE VIDA A im plem entação de estilos

Doenças do Sistema Cardiovascular

de vida que afetam , de m aneira favorável, a pressão arterial tem im plicações tanto para a prevenção com o para o tratam en to da hipertensão. As m odificações do estilo de vida para a prom oção da saúde são recom endadas para os indivíduos com pré-h ip erten ­ são e com o adjuvantes à terapia m edicam entosa em indivíduos hipertensos. Estas intervenções devem ab o rd ar o risco global de doença cardiovascular. E m bora o im pacto das intervenções no estilo de vida sobre a pressão arterial seja m ais pronunciado em pessoas com hipertensão, nos ensaios clínicos de curto prazo dem onstrou-se que a perda de peso e redução do NaCl dietético previnem o desenvolvim ento de hipertensão. Nos indivíduos hipertensos, m esm o que estas intervenções não produ zam um a redução suficiente da pressão arterial para evitar a terapia m ed i­ cam entosa, o núm ero de m edicam entos ou as doses necessárias para o controle da pressão arterial podem ser reduzidos. As m o ­ dificações dietéticas que efetivam ente abaixam a pressão arterial são a perda de peso, redução da ingestão de NaCl, aum ento da ingestão de potássio, m oderação do consum o de álcool e padrão dietético geral saudável (Q uadro 247.7). A prevenção e tratam ento da obesidade são im portantes para reduzir a pressão arterial e o risco de doença cardiovascular. Em experim entos a curto prazo, m esm o a perda de peso m odesta pode levar à redução da pressão arterial e aum ento da sensibili­ dade à insulina. As reduções m édias da pressão arterial de 6,3/3,1 m m H g foram observadas com um a redução no peso corporal, em média, de 9,2 kg. A atividade física regular facilita a perda de peso, reduz a pressão arterial e reduz o risco geral de doença cardiovas­ cular. A pressão arterial pode ser reduzida p o r m eio de 30 m in de atividade física m oderadam ente intensa, com o cam inhada rápida, 6 a 7 dias p or sem ana, ou p or exercícios físicos m enos freqüentes, mais intensos. Há um a variabilidade individual na sensibilidade da pressão arterial ao NaCl, variabilidade que pode ter um a base genética. Com base nos resultados de m etanálises, a redução da pressão arterial lim itando a ingestão diária de NaCl para 4,4 a 7,4 g (75 a 125 mEq), resulta em reduções da pressão arterial, de 3,7 a 4,9/0,9 a 2,9 m m H g nos indivíduos hipertensos e reduções m enores nos indivíduos norm otensos. A redução dietética de N aCl tam bém m ostrou reduzir o risco de longo prazo de eventos cardiovascu­ lares em adultos com pré-hipertensão. A suplem entação de p o ­ tássio e cálcio apresenta efeitos anti-hipertensivos inconsistentes, m odestos e, independente da pressão arterial, a suplem entação do potássio pode estar associada à redução da m ortalidade p or AVE. O uso de álcool em pessoas que consom em três ou m ais doses de bebida po r dia (um a dose-padrão contém aproxim adam ente 14

QUADRO 247.7 hipertensão

Modificações no estilo de vida para tratar a

Redução do peso

A tingir e m anter IMC < 25 kg /m 2

Redução dietética do sal

< 6 g de NaCI/dia

Adaptar plano dietético do tipo DASH

Dieta rica em frutas, vegetais e laticínios com baixo teor de gordura com conteúdo reduzido de gorduras saturada e total

Moderação do consumo de álcool

Para os que bebem álcool, consom em duas ou menos doses por dia para os homens e uma ou nenhum a dose por dia para m ulheres

Atividade física

Atividade aeróbia regular, como, por exemplo, cam inhada com passos rápidos por 30 min durante todos os dias.

Nota: MC, índice de massa corporal; DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension (estudo).

2054

g de etanol) está associado a pressões arteriais m ais altas, e um a redução do consum o de álcool está associada a um a dim inuição da pressão arterial. Em pacientes com doença renal avançada, a restrição proteica dietética pode ter um efeito m odesto na m itiga­ ção da lesão renal reduzindo a transm issão intrarrenal da pressão arterial sistêmica. O experim ento DASH (D ietary Approaches to Stop H yper­ tension) dem onstrou, de m aneira convincente, que um a dieta rica em frutas, verduras e laticínios com baixo teor de gordura durante um período de 8 sem anas abaixa a pressão arterial em indivíduos com pressões arteriais norm ais altas ou hipertensão branda. A re­ dução da ingestão diária de N aCl para m enos de 6 g (100 m Eq) aum enta o efeito desta dieta na pressão arterial. Frutas e vegetais são fontes enriquecidas de potássio, m agnésio e fibras, e os laticí­ nios são um a im portante fonte de cálcio.

TERAPIA MEDICAMENTOSA Tal terapia é recom endada aos in d i­ víduos com pressão arterial de 140/90 m m H g ou mais. O grau de benefício derivado dos agentes anti-hipertensivos está relaciona­ do com a m agnitude da redução da pressão arterial. A redução da pressão arterial sistólica em 10 a 12 m m H g e da pressão diastólica em 5 a 6 m m H g confere reduções de risco relativas de 35 a 40% para o AVE e 12 a 16% para a ICC em um p eríodo de 5 anos do início do tratam ento. O risco de insuficiência cardíaca é reduzido em m ais de 50%. O controle da hipertensão é a única interven­ ção m ais eficaz para retardar a taxa de progressão da doença renal crônica relacionada com hipertensão. H á um a considerável variação nas respostas individuais a di­ ferentes classes de agentes anti-hipertensivos, e a m agnitude da resposta a qualquer agente isolado pode ser lim itada pela ativa­ ção dos m ecanism os contrarreguladores que se opõem ao efeito hip o ten so r do agente. Os agentes m ais disponíveis reduzem a pressão sistólica em 7-13 m m H g e a pressão arterial diastólica em 4-8 m m H g quando corrigido para o efeito placebo. Mais fre­ quentem ente do que o contrário, as com binações de agentes, com m ecanism os anti-hipertensivos com plem entares, são necessárias para atingir o alvo das reduções da pressão arterial. A seleção dos agentes anti-hipertensivos e as com binações de agentes devem ser individualizadas, considerando a idade, gravidade da hipertensão, outros fatores de risco para doença cardiovascular, com orbidades e considerações práticas relacionadas com o custo, efeitos colate­ rais e frequência da dosagem (Q u ad ro 247.8).

Diuréticos Os diuréticos tiazídicos, em doses baixas frequente­ m ente, são usados com o agentes de prim eira linha, isoladam en­ te ou em com binação com outros fárm acos anti-hipertensivos. Inibem a bom ba de N a V C f no túbulo contorcido distai e, co n ­ sequentem ente, aum entam a excreção de sódio. A longo prazo, p o d em tam bém agir com o vasodilatadores. O s tiazídicos são seguros, eficazes, de baixo custo e reduzem os eventos clínicos. Prom ovem efeitos aditivos de redução da pressão arterial quando com binados com betabloqueadores, inibidores da enzim a conver­ sora da angiotensina (IECA) ou bloqueadores do receptor da a n ­ giotensina (BRA). Em contrapartida, a adição de um diurético ao bloqueador dos canais de cálcio é m enos eficaz. As doses usuais dos hidroclorotiazídicos variam de 6,25 a 50 m g/dia. Devido a um aum ento da incidência dos efeitos colaterais m etabólicos (hipo­ potassem ia, resistência à insulina, aum ento do colesterol), as d o ­ ses m ais altas geralm ente não são recom endadas. Dois diuréticos poupadores de potássio, a am ilorida e o triantereno, agem inibin­ do os canais de sódio epiteliais no néfron distai, sendo agentes anti-hipertensivos fracos, m as p o dendo ser usados em com binação com um tiazídico para proteger contra a hipopotassem ia. O p rin ­ cipal alvo farm acológico dos diuréticos de alça é o co-transporte N a+-K ' - 2 C r no ram o ascendente espesso da alça de Henle. Os diuréticos de alça geralm ente são reservados aos pacientes hiper­ tensos com taxas de filtração glom erular reduzidas [refletidas na creatinina sérica > 220 p m o l/L (> 2,5 m g/dL), ICC ou retenção

QUADRO 247.8

Exemplos de fármacos de uso oral utilizados no tratamento da hipertensão

Classe do fárm aco

Exemplos

Dose d iá ria total usual3 (frequência de dosagem /dia)

Hidroclorotiazida

6,25 a 5 0 mg (1 a 2)

Clortalidona

25 a 50 mg (1)

Outras indicações

C ontraindicações/precauções

Diuréticos Tiazídicos

Diuréticos de alça

Antagonistas da aldosterona Retentores de 10

Furosemida

40 a 80 mg (2 a 3)

Ácido etacrínico

50 a 100 mg (2 a 3)

Espironolactona

25 a 100 m m g(1 a 2)

Eplerenona

50 a 100 mg <1 a 2) 5 a 10 mg (1 a 2) 50 a 100 mg (1 a 2)

Atenolol

25 a 100 mg (1)

Metoprolol

25 a 100 mg (1 a 2)

Propranolol

40 a 160 mg (2)

Propranolol LA

60 a 180 mg (2)

Labetalol

200 a 800 mg (2)

Carvediloi

12,5 a 50 mg (2)

Prazosina

2 a 20 mg (2 a 3)

Doxazosína

1 a 16 mg (1)

ICC, insuficiência renal

Diabetes, dislipidemia, hiperuricem ia, gota, hipopotassem ia

ICC, aldosteronism o prim ário

Insuficiência renal, hiperpotassem ia

Insuficiência renal, hiperpotassem ia

Betabloqueadores Cardiosseletivos

Não seletivos

Alfa/beta combinados

Angina, ICC, pós-IAM, taquicardia sinusal, taquiarritm ias ventriculares

Asma, DPOC, bloqueio cardíaco de 2o e 3o graus, síndrom e do seio doente

Pós-IAM9, ICC

Antagonistas alfa Seletivos

Não seletivos

Terazosina

1 a 10 mg (1 a 2)

Fenoxibenzamina

20 a 120 mg (2 a 3)

Clonidina

0,1 a 0,6 mg (2)

Adesivo de clonidina

0,1 a 0,3 mg (1/semana)

Metildopa

250 a 1.000 mg (2)

Reserpina

0,05 a 0,25 mg (1)

Guanfacina

0,5 a 2 mg (1)

Captopril

25 a 200 mg (2)

Lisinopril

10 a 40 mg (1)

Ramipril

2,5 a 20 mg (1 a 2)

Prostatismo

Feocromocitoma

Sim paticolíticos Centrais

Inibidores da ECA

.

Antagonistas da angiotensina II

Losartana

25 a 100 mg (1 a 2)

Valsartana

80 a 320 mg (1)

Candesartana

2 a 32 mg (1 a 2)

Inibidores de renina

Alisquireno

150 a 300 mg

Diidropiridinas

Nifedipino (longa ação)

30 a 60 mg (1)

Não diidropiridinas

Verapamil (longa ação)

120 a 360 mg (1 a 2)

Diltiazem (longa ação)

180 a 420 mg (1)

Hidralazina

25 a 100 mg (2)

M inoxidil

2,5 a 80 mg (1 a 2)

Pós-IAM, síndromes coronarianas, ICC com baixa fração de ejeção, nefropatia

Insuficiência renal, estenose de artéria renal bilateral, gravidez, hiperpotassem ia

ICC, nefropatia diabética, tosse por inibidor da ECA

Insuficiência renal, estenose de artéria renal bilateral, gravidez, hiperpotassem ia

Nefropatia diabética

Gravidez

Pós-IAM, taquicardias supraventrículares, angina

Disfunção de VE (FE < 40%), bloqueio cardíaco de 2o ou 3o graus

Doença Vascular Hipertensiva

Amilorida Triantereno

Diabetes, dislipidem ia, hiperuricem ia, gota, hipopotassem ia

Antagonistas do cálcio

Vasodilatadores diretos

Doença arterial coronariana grave

aNo início do tratamento, as doses mais baixas podem ser preferíveis para os pacientes idosos e para combinações selecionadas de agentes anti-hipertensivos. Nota: ICC, insuficiência cardíaca congestiva; DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; IAM, infarto agudo do miocárdio; ECA, enzima de conversão da angiotensina; VE ventricular esquerda; FE, fração de ejeção.

de sódio e edem a p o r algum a outra razão, com o tratam ento com vasodilatador potente, por exemplo, m inoxidil.

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina

Os IECA reduzem a produção de angiotensina II, aum entam os níveis de bradicinina e reduzem a atividade do sistem a nervoso sim pático. Os BRA prom ovem o bloqueio os receptores de A TP e o efeito da angio­ tensina II nos receptores de AT2 não bloqueados pode aum entar seu efeito hipotensor. Am bas as classes de agentes são agentes anti-hipertensivos eficazes que p odem ser usados com o m ono-

terapia ou em com binação com diuréticos, antagonistas do cálcio e agentes alfabloqueadores. D em onstrou-se que os IECA e BRA m elhoram a ação da insulina e os efeitos adversos de diuréticos no m etabolism o da glicose. E m bora o im pacto global na incidência de diabetes seja m odesto, com parado com a anlodipina (um anta­ gonista do cálcio), a valsartana (um BRA) m ostrou reduzir o risco de desenvolvim ento de diabetes em pacientes hipertensos de alto risco. As com binações IECA/BRA são m enos eficazes na red u ­ ção da pressão arterial do que é o caso quando outra classe desses agentes é usada em com binação com outras classes de agentes.

2055

Doenças do Sistema Cardiovascular

Em pacientes com doença vascular ou um alto risco de diabetes, a terapia de com binação IECA/BRA foi associada a eventos mais adversos (p. ex., m orte cardiovascular, infarto do m iocárdio, AVE e hospitalização devido a insuficiência cardíaca) sem aum entos dos benefícios. E ntretanto, nos pacientes hipertensos com proteinúria, dados prelim inares sugerem que a redução da proteinúria com tratam ento de com binação de IECA/BRA pode ser mais efi­ caz que o tratam ento com um ou o outro agente isoladam ente. Os efeitos colaterais dos IECA e BRA incluem insuficiência renal funcional devido à dilatação arteriolar renal eferente em um rim com lesão estenótica da artéria renal. Os distúrbios adicionais que predispõem à insuficiência renal induzidos p o r estes agen­ tes consistem em desidratação, ICC e uso de anti-inflam atórios não esteroides. A tosse seca ocorre em aproxim adam ente 15% dos pacientes, e o angioedem a em m enos de 1% dos pacientes que to ­ m am IECA. O angioedem a ocorre m ais com um ente em indiví­ duos de origem asiática e mais com um ente em afro-am ericanos do que em brancos. A hiperpotassem ia causada pelo hipoaldosteronism o é um efeito colateral ocasional dos IECA e BRA. Um a nova abordagem ao bloqueio do sistem a renina-angiotensina foi introduzida n a prática clínica para o tratam en to de hipertensão: inibidores diretos da renina. O bloqueio do sistem a renina-angiotensina é m ais com pleto com inibidores da renina do que com IECA e BRA. A lisquireno é o prim eiro de um a classe de inibidores com petitivos não peptídicos da atividade enzim ática da renina. A m onoterapia com alisquireno parece ser tão eficaz quanto um IECA ou BRA para redução da pressão arterial, m as não m ais eficaz. O utras reduções arteriais podem ser atingidas quando o alisquireno é usado em com binação com um diurético tiazídico, um IECA, um BRA ou antagonistas do cálcio. A tual­ m ente, o alisquireno não é considerado um agente a n ti-hiperten­ sivo de prim eira linha.

Antagonistas da aldosterona

A espironolactona é um antagonista não seletivo da aldosterona que pode ser usado isoladam ente ou em com binação com um diurético tiazídico. Pode ser um agente particularm ente eficaz em pacientes com h ipertensão essencial com renina baixa, hipertensão resistente e aldosteronism o p rim á­ rio. Em pacientes com ICC, a dose baixa de espironolactona reduz a m ortalidade e as hospitalizações devido a insuficiência cardíaca, quando adm inistrada juntam ente com terapia convencional usan­ do IECA, digoxina e diuréticos de alça. C om o a espironolactona liga-se à progesterona e aos receptores do androgênio, os efeitos colaterais podem incluir ginecom astia, im potência e anorm alida­ des m enstruais. Estes efeitos colaterais p o d em ser evitados com um agente m ais novo, a eplerenona, u m antagonista seletivo da aldosterona, e que foi aprovado recentem ente nos EUA para o tra ­ tam ento da hipertensão.

Betabloqueadores Os bloqueadores do receptor beta-adrenérgico abaixam a pressão arterial, reduzindo o débito cardíaco cau­ sado p or um a redução da frequência cardíaca e contratilidade. O utros m ecanism os propostos, pelos quais os betabloqueadores abaixam a pressão arterial, são um efeito no sistem a nervoso cen­ tral e inibição da liberação da renina. Os betabloqueadores são particularm ente eficazes nos pacientes hipertensos com taquicar­ dia, e sua potência hipotensora é aum en tad a pela coadm inistração de um diurético. Em doses m ais baixas, alguns betabloque­ adores inibem , de m aneira seletiva, os receptores (3, cardíacos e apresentam m enor influência nos receptores f$2 nas células do m úsculo liso brônquico e vascular; entretanto, parece não haver diferença nas potências anti-hipertensivas dos betabloqueadores cardiosseletivos e não seletivos. D eterm inados betabloqueadores apresentam atividade sim paticom im ética intrínseca, e não se sabe se isto constitui um a vantagem geral ou desvantagem na terapia cardíaca. Os betabloqueadores sem atividade sim paticom im ética intrínseca reduzem a taxa de m orte súbita, m o rtalidade geral e infarto do m iocárdio recorrente. Em pacientes com ICC, os b e ­

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tabloqueadores m ostraram reduzir os riscos de hospitalização e m ortalidade. O carvediloi e labetalol bloqueiam receptores beta e alfa-adrenérgicos periféricos. As vantagens potenciais do blo­ queio com binado beta e alfa-adrenérgico no tratam ento da hiper­ tensão continuam tendo de ser determ inados.

Bloqueadores a-adrenérgicos

Os antagonistas pós-sinápticos, seletivos do a-ad re n o rrec ep to r, abaixam a pressão arterial, re­ duzindo a resistência vascular periférica. São agentes anti-hiper­ tensivos eficazes, usados com o m onoterapia ou em com binação com outros agentes. Entretanto, nos ensaios clínicos dos pacientes hipertensos, o bloqueio alfa não apresentou redução das taxas de m orbidade e m ortalidade cardiovasculares ou prom oção de mais proteção contra a ICC com o outras classes de agentes anti-hiper­ tensivos. Estes agentes tam bém são eficazes no tratam en to dos sintom as do trato urin ário inferior em hom ens com hipertrofia prostática. Os antagonistas não seletivos do a -a d re n o rrec ep to r ligam-se aos receptores pós e pré-sinápticos, sendo p rim ariam en­ te usados para o tratam ento dos pacientes com feocrom ocitom a.

Agentes simpaticolíticos

Os agonistas a , sim páticos de ação cen­ tral reduzem a resistência periférica, inibindo o fluxo simpático. Podem ser particularm ente úteis nos pacientes com neuropatia autônom a que apresentam am plas variações na pressão arterial causadas por desnervação do barorreceptor. As desvantagens con­ sistem em sonolência, boca seca e hipertensão de rebote quando da suspensão do fármaco. O s sim paticolíticos periféricos reduzem a resistência periférica e a constrição venosa, depletando a n o re­ pinefrina do term inal nervoso. Em bora sejam agentes anti-hiper­ tensivos potencialm ente eficazes, sua utilidade está lim itada pela hipotensão ortostática, disfunção sexual e inúm eras interações m edicam entosas.

Bloqueadores dos canais de cálcio Os antagonistas do cálcio re­ duzem a resistência vascular p o r m eio do bloqueio do canal l , que reduz o cálcio intracelular e enfraquece a vasoconstrição. Este é um grupo heterogêneo de agentes que inclui fárm acos nas três se­ guintes classes: fenilalcilam inas (verapamil), benzotiazepinas (dil­ tiazem ) e 1,4-diidropiridinas (sem elhantes ao nifedipino). Usados isoladam ente e em com binação com outros agentes (IECA, beta­ bloqueadores, bloqueadores a,-adrenérgicos), os antagonistas do cálcio efetivam ente abaixam a pressão arterial; contudo, não está claro se a adição de um diurético a um bloqueador dos canais de cálcio resulta em redução adicional da pressão arterial. Os efeitos colaterais de rubor, cefaleia e edem a com o uso de diidropiridina estão relacionados com sua potência com o dilatadores arteriolares; o edem a é causado p o r um aum ento dos gradientes transcapilares de pressão, e não pela retenção de sal e água. Vasodilatadores diretos Os vasodilatadores diretos reduzem a re­ sistência periférica e concom itantem ente ativam os m ecanism os que defendem a pressão arterial, notadam ente o sistem a nervoso simpático, o sistema renina-angiotensina-aldosterona e a retenção de sódio. Em geral, não são considerados agentes de prim eira linha, porém são mais efetivos quando adicionados a um a combinação que inclui um diurético e um betabloqueador. A hidralazina é um potente vasodilatador que tem ações antioxidantes e de aum ento do óxido nítrico, e o m inoxidil constitui um agente particularm en­ te potente, sendo m ais frequentem ente usado em pacientes com insuficiência renal refratários a todos os outros fármacos. Pode in ­ duzir a um a síndrom e sem elhante ao lúpus, e os efeitos colaterais do m inoxidil consistem em hipertricose e derram e pericárdico.

COMPARAÇÕES DE ANTI-HIPERTENSIVOS C om base nos resulta­ dos de com binações de ensaios clínicos, m etanálises da eficácia de diferentes classes de agentes anti-hipertensivos sugerem efeitos de redução da pressão essencialm ente equivalentes das seguin­ tes classes principais de agentes anti-hipertensivos, quando usa­ dos com o m onoterapia: diuréticos tiazídicos, betabloqueadores,

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insuficiência cardíaca decorrente de disfunção sistólica e/ou dias­ tólica, o uso de diuréticos, IECA ou BRA e betabloqueadores é re­ com endada para aum entar a sobrevida. Independente da pressão arterial, tanto nos indivíduos hipertensos quanto nos norm otensos, IECA atenuam o desenvolvim ento de hipertrofia ventricular esquerda, m elhoram a sintom atologia e o risco de m orte por ICC, bem com o reduzem as taxas de m orbidade e m ortalidade nos p a ­ cientes após o infarto do m iocárdio. Benefícios sem elhantes nas taxas de m orbidade e m ortalidade cardiovasculares em pacientes com ICC tam bém foram observados com o uso de BRA. Os IECA fornecem m elhor proteção coronariana do que os bloqueadores dos canais de cálcio, e n q u an to estes últim os fornecem m aior proteção contra o AVE do que os IECA ou betabloqueadores. Os resultados de um ensaio clínico prospectivo duplo cego grande recente [Rationale and D esign o f tha Avoiding C ardiovascular Events th ro u g h C o m bination T herapy in Patients Living with Systolic H ypertension (ACCOM PLISH Trial)] indicou que o tra ­ tam ento de com binação com um IECA (benazepril) mais u m an ­ tagonista do cálcio (anlodipina) foi superior ao tratam ento com IECA m ais um diurético (hidroclorotiazida) na redução do risco de eventos cardiovasculares e m orte entre pacientes de alto risco com hipertensão. E ntretanto, a com binação de um IECA e um diurético m ostrou recentem ente p roduzir reduções im portantes na m orbidade e m ortalidade nos m uito idosos. Após um AVE, a terapia de com binação com um IECA e um diurético, m as não com um BRA, reduz a taxa de AVE recorrente. Algum as dessas diferenças aparentes podem refletir diferenças no design do ensaio e/ou nos grupos de pacientes.

METAS DE PRESSÃO ARTERIAL DA TERAPIA ANTI-HIPERTENSIVA Com base em dados de estudos clínicos, a proteção m áxim a con­ tra desfechos cardiovasculares com binados é atingida com pres­ sões inferiores a 135 a 140 m m H g para a pressão arterial sistólica e inferiores a 80 a 85 m m H g para a pressão arterial diastólica; contudo, o tratam ento não reduziu o risco de doença cardiovas­ cular ao nível dos indivíduos não hipertensos. M etas de pressão arterial m ais agressivas para o controle da pressão arterial (p. ex., pressão arterial clínica ou no consultório inferior a 130/80 m m H g) geralm ente são recom endados para pacientes com dia­ betes, cardiopatia coronariana, doença renal crônica ou fatores de risco adicionais para doença cardiovascular. Uma pressão arterial alvo ainda m ais baixa (pressão arterial sistólica -1 2 0 m m H g) pode ser desejável para pacientes com p ro tein ú ria (> 1 g/dia) pois o declínio da taxa de filtração glom erular nesses pacientes é particularm ente dependente da pressão arterial. N os pacientes diabéticos, o controle eficaz da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares e m orte, assim com o o risco de doença m icrovascular (nefropatia, retinopatia). A redução do risco é m aior em diabéticos do que em indivíduos não diabéticos. E m bo­ ra a pressão arterial ideal em pacientes com insuficiência cardíaca não tenha sido estabelecida, um a m eta razoável é a m enor pressão arterial que não é associada a evidência de hipoperfusão. Para atingir as m etas de pressão arterial recom endadas, a m aioria dos indivíduos com hipertensão requer tratam ento com mais de um fármaco. Frequentem ente, três ou m ais fárm acos são necessários em pacientes com diabetes e insuficiência renal. Para a m aioria dos agentes, a redução da pressão arterial usando a m eta­ de das doses-padrão é aproxim adam ente 20% m enos do que com as doses-padrão. As com binações adequadas de agentes com es­ tas doses m enores podem ter efeitos aditivos ou quase aditivos na pressão arterial com um a incidência m enor dos efeitos colaterais. Apesar das preocupações teóricas com a redução dos fluxos sanguíneos cerebral, coronariano e renal por m eio de terapia anti-hipertensiva excessivam ente agressiva, os estudos clínicos não encontraram evidências do fenôm eno da “curva em J”, isto é, com reduções da pressão arterial atingidas na prática clínica, parece não haver um lim iar m ais baixo para o aum ento do risco cardio-

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Doença Vascular Hipertensiva

IECA, BRA, antagonistas do cálcio e alfa2 bloqueadores. Em m é ­ dia, a dose-padrão da m aioria dos agentes anti-hipertensivos re­ duzem a pressão arterial em 8 a 10/4 a 7 m m H g; entretanto, pode haver diferenças de responsividade em subgrupos. Os pacientes m ais jovens podem ser m ais responsivos aos betabloqueadores e IECA, enquanto os pacientes com m ais de 50 anos podem ser mais responsivos a diuréticos e antagonistas do cálcio. H á um a relação lim itada entre a renina plasm ática e a resposta da pressão arterial. Os pacientes com hipertensão que têm renina alta p o ­ dem ser mais responsivos aos inibidores da ECA e BRA do que às outras classes de agentes, enquanto os pacientes com hipertensão e renina baixa são m ais responsivos aos diuréticos e antagonis­ tas do cálcio. Os afro-am ericanos hipertensos tendem a ter baixa renina, podendo exigir doses m ais altas de IECA e BRA do que os brancos para o controle da pressão arterial ideal, em bora esta diferença seja abolida quando tais agentes são com binados com um diurético. Os betabloqueadores tam bém parecem m enos efi­ cazes do que os diuréticos tiazídicos nos afro-am ericanos do que nos não afro-am ericanos. A identificação de variantes genéticos que influenciam a responsividade da pressão arterial potencial­ m ente forneceria um a base racional para a seleção de u m a classe específica de um agente anti-hipertensivo em um paciente isola­ do. Estudos farm acogenéticos iniciais, utilizando seja um a abor­ dagem a um gene candidato ou a varreduras em todo o genom a, m ostraram associações de polim orfism os gênicos à responsivida­ de da pressão arterial a fárm acos anti-hipertensivos específicos. E ntretanto, os efeitos relatados geralm ente têm sido dem asiada­ m ente pequenos para afetar as decisões clínicas e os polim orfis­ m os associados continuam tendo de ser confirm ados em estudos subsequentes. A tualm ente, em term o s práticos, a presença de com orbidades frequentem ente influencia a seleção de agentes anti-hipertensivos. Um a m etanálise recente de m ais de 30 ensaios random izados de terapia de redução da pressão arterial indica que para um a de­ term inada redução na pressão arterial, as principais classes de fár­ m acos parecem produzir efeitos finais globais sem elhantes sobre os eventos cardiovasculares totais. Tanto em pacientes h ip erten ­ sos não diabéticos com o diabéticos, a m aioria dos ensaios falha­ ram em m ostrar diferenças significativas nos desfechos cardio­ vasculares com diferentes esquem as m edicam entosos desde que reduções equivalentes na pressão arterial ten h am sido atingidos. Por exemplo, o Ensaio sobre o T ratam ento A nti-hipertensivo e H ipolipem iante para evitar Ataque C ardíaco (ALLHAT) dem ons­ trou que a ocorrência de m orte p or doença cardíaca coronariana e infarto do m iocárdio não fatal, assim com o a m ortalidade global, era praticam ente idêntica nos pacientes hipertensos tratados com IECA (lisinopril), um diurético (clortalidona) ou um antagonista do cálcio (anlodipina). Entretanto, em grupos de pacientes específicos, os IECA p o ­ dem ter vantagens especiais, além da de controle da pressão ar­ terial, na redução dos desfechos cardiovasculares e renais. IECA e os BRA reduzem a pressão intrag lo m eru lar e a p roteinúria e podem retardar a taxa de progressão da insuficiência renal, não totalm ente responsáveis p or seus efeitos hipotensivos, em d o e n ­ ças renais diabéticas e não diabéticas. D entre os afro-am ericanos com doença renal relacionada com hipertensão, os IECA parecem ser m ais eficazes do que os betabloqueadores ou bloqueadores do canal de cálcio di-hidropiridinicos na lentificação, m as não p re ­ venção, do declínio da taxa de filtração glom erular. Em m odelos experim entais de hipertensão e diabetes, a proteção renal com alisquireno (um inibidor da renina) foi com parável à dos IECA e BRA. Independentem ente de seu efeito redutor da pressão arte­ rial, o alisquireno tem efeitos protetores renais em pacientes com hipertensão, diabetes tipo 2 e nefropatia. O efeito nefroprotetor dos bloqueadores de renina-angiotensina, com parado com os o u ­ tros fárm acos anti-hipertensivos, é m enos evidente com pressões arteriais mais baixas. Na m aioria dos pacientes com hipertensão e

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Doenças do Sistema Cardiovascular

vascular. Um aum ento não progressivo pequeno da concentração sérica de creatinina com redução da pressão arterial pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal crônica. Isso geralm ente re ­ flete um a resposta hem odinâm ica, não lesão renal estrutural, in ­ dicando que a pressão intraglom erular foi reduzida. Não se deve deixar que o controle da pressão arterial deteriore p ara evitar um aum ento m odesto da creatinina. M esm o entre os pacientes m ais velhos com hipertensão sistólica isolada, um a redução adicional da pressão arterial diastólica não resulta em danos. E ntretanto, há relativam ente poucas inform ações disponíveis com relação à razão risco v e rs u s benefício da terapia anti-hipertensiva em in d i­ víduos com m ais de 80 anos e, nesta população, a redução gradual da pressão arterial para níveis-alvo m enos agressivos de controle pode ser adequada. O term o hipertensão resistente refere-se a pacientes com pres­ sões arteriais persistentem ente superiores a 140/90 m m H g, ape­ sar de tom ar três ou m ais agentes anti-hipertensivos, incluindo u m diurético, em com binação razoável e em doses com pletas. A h ipertensão resistente ou de difícil controle é m ais com um em pacientes com m ais de 60 anos de idade do que em pacien ­ tes m ais jovens. A hipertensão resistente pode estar relacionada com “pseudo-resistência” (pressões arteriais no consultório altas e pressões arteriais em casa mais baixas), não adesão ao tratam ento, causas identificáveis de hipertensão (com o obesidade e ingestão excessiva de álcool) e uso de qualquer fárm aco, entre num erosos, com ou sem prescrição (Q uadro 247.3). Raram ente, em pacientes m ais velhos, a pseudo-hipertensão pode estar relacionada com a incapacidade de m edir a pressão arterial de m aneira precisa em artérias gravem ente escleróticas. Este distúrbio será sugerido se o pulso radial continuar palpável apesar da oclusão da artéria b ra ­ quial pelo m anguito (m anobra de Osler). A verdadeira pressão arterial pode ser determ inada p or m ensuração intra-arterial d i­ reta. A avaliação dos pacientes com hipertensão resistente pode incluir o m onitoram ento da pressão arterial para determ in ar se as pressões arteriais no consultório são representativas da pressão arterial usual. Uma avaliação mais extensa para um a form a secun­ dária de hipertensão deve ser adotada caso não haja o utra explica­ ção aparente para a resistência da hipertensão.

EMERGÊNCIAS HIPERTENSIVAS Provavelm ente devido à disponi­ bilidade dissem inada da terapia anti-hipertensiva, nos EUA h o u ­ ve u m declínio do núm ero de pacientes que apresentam “níveis críticos” da pressão arterial. A m aioria dos pacientes que apre­ senta hipertensão grave é constituída de hipertensos crônicos, e, na ausência de lesão aguda de órgão final, a queda acentuada da pressão arterial pode estar associada a m orbidade significativa, devendo ser evitada. A chave p ara o tratam ento bem -sucedido da hipertensão grave é diferenciar as crises hipertensivas das urgên­ cias hipertensivas. O grau de lesão ao órgão-alvo, e não o nível de pressão arterial isoladam ente, é que determ ina a rapidez com a qual a pressão arterial deve ser reduzida. Os Q u a d ro s 247.9 e 247.10 listam várias em ergências relacionadas com a hipertensão e as terapias recom endadas. A h ip ertensão m aligna é um a síndrom e associada a um a u ­ m ento abrupto da pressão arterial em paciente com hipertensão subjacente ou relacionada com início súbito de hipertensão em indivíduo previam ente norm otenso. O nível absoluto de pressão arterial não é tão im p o rtan te com o sua taxa de elevação. Pato­ logicam ente, a síndrom e está associada à vasculite necrosante difusa, trom bos arteriolares e depósito de fibrina nas paredes arteriolares. A necrose fibrinoide foi observada em arteríolas do rim , cérebro, retina e outros órgãos. C linicam ente, a síndrom e é reconhecida por retinopatia progressiva (espasm o arteriolar, h e ­ m orragias, exsudatos e papiledem a), d eterioração da função renal

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QUADRO 247.9 Fármacos parenterais preferidos para emergências hipertensivas selecionadas Encefalopatia hipertensiva

Nitroprussiato mcardipino, labetalol

Hipertensão m aligna (quando terapia intravenosa é indicada)

Labetalol, mcardipino. nitroprussiato, enalaprilate

AVE

Nicardipino, labetalol, nitroprussiato

Infarto do m iocárdio/angina instável

Nitroglicerina, nicardipino, labetalol, esmolol

Insuficiência ventricular esquerda aguda

Nitroglicerina, enalaprilate, diuréticos de alça

Dissecção aórtica

Nitroprussiato, esmolol, labetalol

Crise adrenérgica

Fentolamina, nitroprussiato

Hipertensão pós-operatória

Nitroglicerina, nitroprussiato, labetalol, nicardipino

Pré-eclâm psia/eclâm psia da gravidez

Hidralazina. labetalol, nicardipino

Fonte: Adaptado de DG Vidt, em S Oparil, MAWeber (eds.): Hypertension, 2nd ed. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2005.

com proteinúria, anem ia hem olítica m icroangiopática e encefalo­ patia. Nestes pacientes, a anam nese deve incluir perguntas sobre o uso de inibidores da m onoam inoxidase e drogas recreacionais (p. ex., cocaína, anfetam inas). Em bora a pressão arterial deva ser rapidam ente reduzida em pacientes com encefalopatia hipertensiva, há riscos inerentes de terapia excessivamente agressiva. Nos indivíduos hipertensos, os limites superiores e inferiores da autorregulação do fluxo sanguí­ neo cerebral são m udados para níveis mais altos de pressão arterial, podendo a rápida redução da pressão arterial para abaixo do limite inferior da autorregulação precipitar isquem ia cerebral ou infar-

QUADR0 247.10 Doses intravenosas usuais de agentes anti-hipertensivos usados em emergências hipertensivas3 Agente a n ti-h ip erten sivo

Dose intravenosa

Nitroprussiato

0,3 (jjug/kg)/mm iniciais; 2 a 4 (jxg/kg)/m in usuais; m áxim o de 10 (|xg/kg)/m in por 10 min

Nicardipino

5 m g/h iniciais; titu la r em 2,5 m g/h em intervalos de 5 a 15 min; m áxim o de 15 m g/h

Labetalol

2 m g/m in até 300 mg ou 20 mg durante 2 min, depois 40 a 80 mg em intervalos de 10 min até o total de 300 mg

Enalaprilate

0,625 a 1,25 mg usuais durante 5 min a cada 6 a 8 h: m áxim o de 5 m g/dose

Esmolol

80 a 500 fxg/kg iniciais durante 1 min, depois 50 a 300 (|xg/kg)/m in

Fentolamina

Infusão de 5 a 15 mg

Nitroglicerina

5 |xg/m in iniciais, depois titu la r em 5 |xg/min em intervalos de 3 a 5 min; se não for observada resposta com 20 |xg/m in, poderão ser usados aum entos crescentes de 10 a 20 |xg/m in

Hidralazina

10 a 50 mg em intervalos de 30 min

a0 monitoramento constante da pressão arterial é necessário. Começar com a menor dose. As doses subsequentes e intervalos de administração devem ser ajustados de acordo com resposta da pressão arterial e duração da ação do agente específico.

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Doença Vascular Hipertensiva

to em conseqüência da redução do fluxo sanguíneo cerebral. Os fluxos sanguíneos renal e coronariano tam bém podem dim inuir com terapia aguda excessivamente agressiva. O objetivo inicial da terapia é reduzir a pressão arterial m édia em não mais que 25% em um período de m inutos até 2 horas ou para um a pressão arterial na faixa entre 160 e 100 a 110 m m H g, o que pode ser realizado com nitropussiato intravenoso, um vasodilatador de ação curta com rá ­ pido início de ação que possibilita o controle m inuto a m inuto da pressão arterial. O labetalol parenteral e nicardipino tam bém são agentes eficazes para o tratam ento da encefalopatia hipertensiva. Em pacientes com hipertensão m aligna sem encefalopatia ou outro evento catastrófico, é preferível reduzir a pressão arterial d u ­ rante horas ou mais, e não durante m inutos. Este objetivo pode ser efetivamente atingido inicialm ente com dosagem freqüente de agentes orais de curta ação, como o captopril, clonidina e labetalol. As elevações transitórias agudas da pressão arterial, que d u ­ ram dias até sem anas, frequentem ente ocorrem após AVE trom bótico ou hem orrágico. A autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral é prejudicada no tecido cerebral isquêm ico, p o dendo pressões arteriais m ais altas serem necessárias para m anter o flu­ xo sanguíneo cerebral. Em bora as m etas específicas p ara a pressão arterial não tenham sido definidas para os pacientes com eventos cerebrovasculares agudos, as reduções agressivas da pressão arte ­ rial devem ser evitadas. C om a m aior disponibilidade de m éto ­ dos m elhorados para a m ensuração do fluxo sanguíneo cerebral (usando a tecnologia da TC), há estudos em andam ento para ava­ liar os efeitos das diferentes classes de agentes anti-hipertensivos sobre a pressão arterial e o fluxo sanguíneo cerebral após u m AVE agudo. A tualm ente, na ausência de outras indicações à terapia aguda, para os pacientes com infarto cerebral que não são can ­ didatos à terapia trom bolítica, um a diretriz recom endada é insti­ tu ir um a terapia anti-hipertensiva apenas para os pacientes com pressão arterial sistólica superior a 220 m m H g ou pressão arterial diastólica superior a 130 m m H g. Se a terapia trom bolítica tiver de ser usada, a pressão arterial-alvo recom endada será um a pressão sistólica inferior a 185 m m H g e diastólica inferior a 110 m m H g. Em pacientes com AVE hem orrágico, as diretrizes sugeridas para iniciar a terapia anti-hipertensiva são pressão sistólica superior a 180 m m H g ou pressão diastólica superior a 130 m m H g. O tra ­ tam ento da hipertensão após hem orragia subaracnoide é contro­ verso. A cuidadosa redução da pressão arterial é indicada caso a pressão arterial m édia seja superior a 130 m m H g. Além do feocrom ocitom a, um a crise adrenérgica causada por excesso de catecolam ina pode ser relacionada com overdose de cocaína ou anfetam ina, suspensão da clonidina, lesões m edulares agudas e um a interação dos com postos que contêm tiram ina com inibidores da m onoam inoxidase. Estes pacientes p odem ser trata­ dos com fentolam ina ou nitroprussiato. O tratam e n to da h ip erten são em pacientes com dissecação a ó rtica aguda é d iscutido no Cap. 248, e o trata m e n to da h ip er­ tensão n a gravidez no Cap. 7.

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2059

CAPÍTULO

248

Doenças da Aorta M ark A. Creager Joseph Loscalzo

Doenças do Sistema Cardiovascular

A a o rta é o c o n d u to p o r m eio do qual o sangue ejetado do v e n ­ trícu lo esquerdo (VE) é levado p a ra o leito arterial sistêm ico. Em adultos, seu d iâm etro é de ap ro x im ad am en te 3 cm na origem e p arte ascendente, 2,5 cm na p a rte descendente no tó rax e 1,8 a 2 cm n o abdom e. A parede aó rtica consiste em um a ín tim a c am a ­ da delgada, com posta de endotélio, tecido conectivo subendotelial e lâm ina elástica interna; um a tú n ica m édia espessa, com posta de células de m úsculo liso e m atriz extracelular; e adventícia, com posta prin cip alm en te de tecido conectivo, c ontendo os vasa v a so ru m e a inervação vascular. Além da função c o n d u to ra da aorta, suas p ro ­ priedades viscoelásticas e de com placência auxiliam em sua função de am ortecim ento. A aorta se distende d urante a sístole p ara p e rm i­ tir que p arte do volum e ejetado e a energia elástica sejam estocadas, e se co n trai du ran te a sístole para que o sangue flua em direção à periferia. D evido à sua contínua exposição a pressões pulsáteis ele­ vadas e tensão sobre as paredes, a a o rta é p a rticu larm en te suscetível a lesões e doenças resultantes de trau m atism o s m ecânicos, sendo tam bém m ais propensa à ru p tu ra do que q ualquer outro vaso, espe­ cialm ente com o desenvolvim ento de dilatação aneurism ática, pois há o aum ento da tensão na parede, regida pela lei de Laplace (isto é, proporcional ao pro d u to da pressão pelo raio).

ANOMALIAS CONGÊNITAS DA AORTA As anom alias congênitas da ao rta geralm ente envolvem o arco a ó r­ tico e suas ram ificações. Sintom as com o disfagia, e strid o r e tosse p o d e m o c o rre r se u m a anom alia o casio n ar u m anel ao re d o r do esôfago ou tra q u e ia c o m p rim in d o -o s. As a n o m alias associadas com sintom as incluem arco a órtico duplo, origem d a a rté ria su b ­ clávia d ireita distai à artéria subclávia e arco aórtico no lado direito com u m a artéria subclávia e sq u erd a an o rm al. U m div ertícu lo de K om m erell é um resquício anatôm ico do arco a ó rtico direito. A m aioria das anom alias congênitas da a o rta não causam sintom as e são detectadas d u ran te os p ro ced im en to s com cateteres. O d iag­ nóstico de suspeita de anom alias congênitas da ao rta é c onfirm ado pela tom ografia co m p u ta d o riz ad a (TC) o u ang io g rafia de re sso ­ nância m agnética.

ANEURISMA AÓRTICO O a n eu rism a aórtico é definido com o um a dilatação patológica do segm ento de um vaso sanguíneo. U m a n eu rism a verdadeiro envol­ ve as três túnicas da parede vascular, sendo diferenciado do pse u d o -a n eu rism a , no qual as túnicas íntim a e m édia ficam perfuradas, e o segm ento dilatado da aorta é delineado som ente pela adventícia e, algum as vezes, p or coágulos perivasculares. Os aneurism as tam bém podem ser classificados de acordo com sua aparência m acroscópica. Um a n eu rism a fu sifo r m e afeta toda a circunferência de um segm ento vascular, resultando em artéria difusam ente dilatada. Já o a n eurism a sacular envolve som ente um a seção da circunferência, resultando em form ação sacular na parede vascular. Os aneurism as aórticos ta m ­ bém são classificados, segundo sua localização, em abdom inais ou torácicos. Os aneurism as da aorta torácica descendente são, em geral, contíguos aos infradiafragm áticos e denom inados a n eu rism a s a ó rti­ cos toraco abdom inais.

2060

■ ETIOLOGIA Os aneurism as aórticos resultam de distúrbios que causam a degra­ dação ou produção anorm al de com ponentes estruturais da parede aórtica: elastina e colágeno. As causas dos aneurism as aórticos p o ­ dem ser am plam ente categorizadas com o doenças degenerativas, doenças hereditárias ou do desenvolvim ento, infecções, vasculite e traum atism o (Q uadro 248.1). Inflam ação, proteólise e estresse biom ecânico de parede contribuem para os processos degenerativos que caracterizam a m aior parte dos aneurism as da aorta torácica ab d o ­ m inal e descendente, sendo m ediados p o r linfócitos das células B e células T, macrófagos, citocinas inflam atórias e m etaloproteinases da m atriz que degradam a elastina e o colágeno, alterando a força de

QUADRO 248.1 associados

Doenças da aorta: etiologia e fatores

Aneurism a aórtico Degenerativo/aterosclerose Envelhecimento Tabagismo Sexo masculino História fam iliar Necrose cística da média Síndrome de Marfan Síndrome de Loeys-Dietz Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV Etiologia fam iliar Valva aórtica bicúspide Dissecção aórtica crônica Infecciosa (ver adiante) Traumatismo Síndromes aórticas agudas (dissecção aórtica, hem atom a intram ural agudo, úlcera aterosclerótica penetrante) Aterosclerose Necrose cística da média (ver anteriorm ente) Hipertensão Vasculite (ver adiante) Gravidez Trauma Oclusão aórtica Aterosclerose Tromboembolismo Aortite Vasculite Arterite de Takayasu Arterite de células gigantes Reumático Espondiloartropatias associadas ao HLA-B27 Síndrome de Behçet Síndrome de Cogan Aortite idiopática Infecciosa Sífilis Tuberculose M icótica (Salmoneila, estafilocócica, estreptocócica, fúngica)

w podem surgir após traum as penetrantes ou não penetrantes e afetam m ais com um ente a aorta torácica descendente logo após o ponto de inserção do ligam ento arterial. As dissecções aórticas crônicas estão associadas a enfraquecim ento da parede aórtica que podem levar ao desenvolvim ento de dilatação aneurism ática.

■ ANEURISMAS DA AORTA TORÁCICA As m anifestações clínicas e a história natural dos aneurism as aórticos dependem de sua localização. A necrose cística da m édia é a pato­ logia associada m ais com um dos aneurism as da aorta ascendente, enquanto a aterosclerose é o distúrbio m ais frequentem ente associa­ do aos aneurism as do arco aórtico e ao rta torácica descendente. A taxa m édia de crescim ento dos aneurism as torácicos é de 0,1 a 0,2 cm po r ano. Os aneurism as da aorta torácica associados à síndrom e de M arfan ou dissecção aórtica podem -se expandir a um a taxa maior. O risco de ruptura está relacionado com o tam anho do aneurism a e a presença de sintom as, variando aproxim adam ente de 2 a 3% p or ano, para os aneurism as da aorta torácica com m enos de 4 cm de diâm e­ tro, até 7% ao ano, para os com m ais de 6 cm de diâm etro. A m aioria dos aneurism as torácicos é assintom ática; entretanto, a com pressão ou erosão dos tecidos adjacentes pelo aneurism a podem ocasionar sintom as, com o dor torácica, dispnéia, tosse, rouquidão e disfagia. A dilatação aneurism ática da aorta ascendente pode ocasionar insufi­ ciência cardíaca congestiva em conseqüência de insuficiência aórtica, e a com pressão da veia cava superior pode p roduzir congestão na ca­ beça, pescoço e nos m em bros superiores. Uma radiografia de tórax pode ser o p rim eiro exame que sugira o diagnóstico de aneurism a da aorta torácica (Fig. 248.1). Os achados consistem em aum ento da som bra m ediastinal e desvio ou com pres­ são da traqueia ou do brônquio principal esquerdo. A ecocardiogra­ fia, particularm ente a transesofágica, pode ser utilizada para delinear as aortas ascendente proxim al e a torácica descendente. A TC e a res­ sonância m agnética (RM) com contraste, bem com o a aortografia in ­ vasiva convencional são exam es específicos e sensíveis para a avalia­ ção dos aneurism as da aorta torácica e envolvim ento de seus ram os (Fig. 248.2). Nos pacientes assintom áticos, nos quais o aneurism a é m uito pequeno para justificar um a cirurgia, os testes não invasivos com a TC ou RM com contraste devem ser efetuados a cada 6 ou 12 meses para m onitorar a expansão.

Figura 248.1

Doenças da Aorta

tensão e a capacidade da aorta de acom odar o estiram ento pulsátil. A histopatologia associada dem onstra a destruição da elastina e do colágeno, redução do m úsculo liso vascular, crescim ento para dentro de novos vasos sanguíneos e inflam ação. Os fatores associados aos aneurism as aórticos degenerativos consistem em envelhecim ento, ta­ bagismo, hipercolesterolem ia, sexo m asculino e história fam iliar de aneurism as aórticos. O distúrbio patológico m ais com um , associado aos a n e u ris­ mas aórticos degenerativos, é a aterosclerose. M uitos pacientes com aneurism as aórticos apresentam fatores de risco coexistentes para aterosclerose (Cap. 241) assim com o aterosclerose em outros vasos sanguíneos. Necrose cística da m édia é o term o histopatológico utilizado para descrever a degeneração do colágeno e das fibras elásticas na túnica m édia da aorta, assim com o a perda de células da m édia substituídas por m últiplas fissuras no m aterial m ucoide. A necrose cística da m é­ dia afeta caracteristicam ente a aorta proxim al e resulta em enfraque­ cim ento bem com o dilatação circunferencial, levando ao desenvolvi­ m ento de aneurism as fusiform es que envolvem a aorta ascendente e os seios de Valsalva. Este distúrbio é particularm ente prevalente nos pacientes com as síndrom es de M arfan, síndrom e de Loeys-Dietz e de E hlers-D anlos tipo IV (Cap. 363), hipertensão, valvas aórticas bicúspides congênitas e síndrom es de aneurism a aórtico torácico fa­ m iliar; algum as vezes, aparece com o condição isolada nos pacientes sem outra patologia aparente. Os agrupam entos fam iliares dos casos de aneurism as aórticos ocorrem em 20% dos pacientes, sugerindo um a base hereditária da patologia. M utações dos genes que codificam a fibrilina 1 estão pre­ sentes nos pacientes com síndrom e de M arfan. A fibrilina 1 é um im portante com ponente das m icrofibrilas extracelulares que sus­ tentam a arquitetura das fibras elásticas e outro tecido conectivo. A deficiência de fibrilina 1 na m atriz extracelular leva a um a sinaliza­ ção excessiva pelo fator transform ador de crescim ento-P (TGF-(3). A síndrom e de Loeys-Dietz é causada p or m utações nos genes que codificam os receptores 1 de T G F-p (TGFBR1) e 2 (TGFBR2). A si­ nalização aum entada p or T G F-3 e m utações de TGFBR1 e TG FB R 2 pode causar aneurism as aórticos torácico. As m utações do procolágeno do tipo III estão im plicadas na síndrom e de E hlers-D anlos IV. A análise das ligações genéticas identificou o local nos crom ossom os 5ql3-14, Ilq 23,3-q24 e 3p24-25 em várias famílias, em bora não se tenham descrito os alelos específicos. As causas infecciosas dos aneurism as aórticos consistem em sí­ filis, tuberculose e outras infecções bacterianas. A sífilis (Cap. 169) é um a causa relativam ente incom um do an eu rism a aórtico. As periaortite e m esoaortite sifilíticas lesam as fibras elásticas, resultando em espessam ento e enfraquecim ento da parede aórtica. A proxim a­ dam ente 90% dos aneurism as sifilíticos estão localizados na aorta a scendente ou no arco aórtico. O s a n e u r ism a s tuberculosos (Cap. 165) afetam a aorta torácica e resultam de dissem inação d ireta da infecção a p a rtir de linfonodos hilares ou abscessos contíguos, bem com o p or sem eadura bacteriana. A p erda de elasticidade da p a re ­ de aórtica resulta em destruição gran u lo m ato sa da tú n ica m édia. O a n e u rism a m icótico é um distúrbio raro que advém de infecções estafilocócica e estreptocócica, salm onelose ou o u tras infecções bacterianas ou fúngicas da aorta, geralm ente em um a placa ateros­ clerótica. Esses aneurism as costum am ser saculares. As hem ocultu ras m uitas vezes são positivas, revelando a identidade do agente infeccioso. As vasculites associadas ao aneurism a aórtico incluem as arterites de Takayasu e de células gigantes, que podem ocasionar aneuris­ m as do arco aórtico e da aorta torácica descendente. As espondiloartropatias, com o a espondilite anquilosante, artrite reum atoide, artrite psoriática, policondrite recidivante e artrite reativa (conhecida como síndrom e de Reiter), estão associadas a dilatações da aorta ascen­ dente. Os aneurism as aórticos ocorrem em pacientes com síndrom e de Behçet (Cap. 327) e síndrom e de Cogan. Os aneurism as aórticos tam bém resultam da aortite idiopática. Os a n eu rism a s tra u m á tico s

Radiografia de tórax de um paciente com aneurisma da aorta

torácica.

2061

Doenças do Sistema Cardiovascular

Figura 248.2

Aortograma que demonstra grande aneurisma fusiforme da aorta

torácica descendente.

TRATAMENTO

Aneurismas da aorta torácica

Os bloqueadores 3-adrenérgicos atualm ente são recom endados para pacientes com aneurism as da aorta torácica, p articularm ente aqueles com a síndrom e de M arfan, que apresentam evidências de dilatação da raiz aórtica para reduzir a taxa de expansão adicio­ nal. Se necessário, deve-se instituir tratam ento clínico adicional p ara hipertensão. E studos prelim inares recentes indicam que o antagonista do receptor de angiotensina e os inibidores da enzim a conversora da angiotensina irão reduzir a taxa de dilatação aórtica em pacientes com síndrom e de M arfan bloqueando a sinalização de TGF-|3; os ensaios de resultados clínicos desta abordagem de tratam ento estão em andam ento. O reparo cirúrgico com a colo­ cação de prótese está indicado aos pacientes com aneurism as da aorta torácica sintom áticos, naqueles com o diâm etro aórtico as­ cendente m aior que 5,5 a 6 cm ou o diâm etro aórtico torácico des­ cendente é m aior do que 6,5 a 7 cm e aqueles com um aneurism a que tem aum entado em m ais de 1 cm p or ano. Em pacientes com a síndrom e de M arfan ou valva aórtica bicúspide, a cirurgia deve ser considerada para os aneurism as da aorta torácica ascendentes > 5 cm. O reparo endovascular é um tratam ento alternativo para alguns pacientes com aneurism as aórticos torácicos descendentes.

palpável, pulsátil expansível e não dolorosa à palpação, ou constitui um achado casual observado em um a radiografia ou ultrassonografia (US) realizada por outras razões. Entretanto, com o o aneurism a aór­ tico abdom inal se expande, pode tornar-se doloroso. Alguns pacien­ tes se queixam de pulsações abdom inais fortes, outros relatam dor no peito, na região lom bar ou na bolsa escrotal. A d or aneurism ática é, em geral, precursora de ruptura e representa um a em ergência m édi­ ca. Mais frequentem ente, a ruptura aguda ocorre sem qualquer aviso prévio, e esta complicação sem pre am eaça a vida. Raram ente, ocorre u m a pequena perda sanguínea do aneurism a com do r intensa e h i­ persensibilidade. A dor aguda e a hipotensão ocorrem com a ruptura do aneurism a, que requer cirurgia de emergência. A radiografia abdom inal pode m ostrar o contorno calcificado do aneurism a; entretanto, aproxim adam ente 25% dos aneurism as não são calcificados nem podem ser visualizados através de raio X. A US abdom inal pode delinear as dim ensões transversas e longitudinais de um aneurism a da aorta abdom inal e detectar trom bos m urais, sendo tam bém útil na docum entação seriada do tam anho do aneurism a, p o dendo ser utilizada na triagem dos pacientes sob risco de desen­ volvim ento de aneurism a aórtico. Em um estudo m aior, a triagem ultrassonográfica dos hom ens de 65 a 74 anos esteve associada à re­ dução de 42% do risco de m orte relacionada com aneurism a. Por esta razão, a triagem pela ultrassonografia é recom endada para hom ens de 65 a 75 anos que já fum aram . Além disso, irm ãos de proles de pessoas com aneurism as aórticos abdom inais, bem com o indivíduos com aneurism as aórticos torácicos ou arteriais periféricos, devem ser considerados para triagem para aneurism as aórticos abdom inais. A TC com contraste e RM são exam es precisos e não invasivos para determ in ar a localização e o tam an h o dos aneurism as da aorta ab­ dom inal, bem com o para planejar o reparo cirúrgico endovascular ou aberto (Fig. 248.3). A aortografia contrastada pode ser utilizada para a avaliação dos pacientes com aneurism a, m as o procedim ento encerra um pequeno risco de com plicações, com o hem orragia, rea­ ções alérgicas e ateroem bolia. C om o a presença de trom bos m urais pode reduzir o diâm etro vascular, a aortografia pode subestim ar o diâm etro de um aneurism a.

■ ANEURISMAS DA AORTA ABDOMINAL Os aneurism as da aorta abdom inal o correm m ais frequentem en­ te em hom ens que em m ulheres, e sua incidência aum enta com a idade. Os aneurism as da aorta abdom inal com m ais de 4 cm podem acom eter 1 a 2% dos hom ens com m ais de 50 anos. Pelo m enos 90% dos aneurism as abdom inais > 4 cm estão relacionados com doença aterosclerótica, e a m aioria se situa abaixo do nível da artéria renal. O prognóstico relaciona-se tanto com o tam anho do aneurism a quanto com a gravidade da doença arterial coronariana (DAC) e da cerebrovascular. O risco de ru p tu ra aum enta conform e o tam anho do aneurism a: para os aneurism as <5 cm de diâm etro, o risco em 5 anos é de 1 a 2%, enquanto para os aneurism as > 5 cm é de 20 a 40%. A form ação de trom bos m urais dentro dos aneurism as pode predispor à em bolização periférica. Um aneurism a da aorta abdom inal é com um ente assintom áti­ co, sendo geralm ente detectado nos exam es rotineiros com o m assa

2062

Figura 248.3 Angiografia por tom ografia com putadorizada (Angio-TC) que mostra aneurisma aórtico abdominal fusiform e tratado com stent bifurcado.

TRATAMENTO

Aneurismas da aorta abdominal

SÍNDROMES AÓRTICAS AGUDAS As quatro principais síndrom es aórticas agudas são a ru p tu ra a ó r­ tica (d iscu tid a a n te rio rm e n te ), dissecção aórtica, h e m a to m a intram u ral e úlcera aterosclerótica p e n etran te . A dissecção aó rtica é causada p o r ru p tu ra circunferencial, ou m en o s frequentem ente transversa, da íntim a. C o stu m a o c o rre r ao longo d a parede lateral da ao rta ascendente, onde a tensão h idráulica é elevada. O u tro lo ­ cal com um é a aorta torácica descendente logo abaixo do ligam ento arterial. O evento desencadeante po d e ser a laceração p rim á ria da ín tim a com dissecação se c u n d ária da m édia ou a h e m o rra g ia na m édia que disseca p ara d entro e rom pe a íntim a. Em seguida, o flu­ xo aórtico pulsátil disseca ao longo das lâm inas elásticas da a o rta e cria u m a luz falsa. A dissecção, em geral, se propaga distalm ente para baixo, em direção à aorta descendente e d en tro de seus ram os m aiores, m as pode se propagar proxim alm ente. A propagação distai pode ser lim itada pela placa aterosclerótica. Em alguns casos, o co r­ re a ru p tu ra secundária da ín tim a distai, resu ltan d o em re en trad a do sangue da luz falsa para a verdadeira. Existem pelo m enos duas variantes patológicas e radiológicas im portantes de dissecção aórtica: o h em atom a in tram u ral sem um retalho da íntim a e a úlcera aterosclerótica penetrante. A credita-se que o hem atom a intram ural agudo resulte de ru p tu ra dos vasa vaso ru m com hem orragia para a parede da aorta. A m aior parte destes hem atom as ocorre na aorta torácica descendente. Os hem atom as intram urais agudos podem evoluir p ara dissecção e ruptura. As úlceras ateroscleróticas penetrantes são causadas p o r erosão de um a placa na m édia aórtica, em geral são localizadas e não estão associadas a propagação extensa. São encontradas principalm ente nas partes in ­ term ediária e distai da aorta torácica descendente, estando associa-

Figura 248.4 Classificação das dissecções aórticas. Classificação de Stan ford: as dissecções tipo A (painéis superiores) envolvem a aorta ascendente inde­ pendente do local de ruptura e da extensão distai; as dissecções tipo B (painéis inferiores) envolvem as aortas transversa e/ou descendente sem o envolvimento da aorta ascendente. Classificação de DeBakey: a dissecção tipo I envolve a aorta as­ cendente à descendente (parte superior esquerda); a dissecção tipo II é limitada à aorta ascendente ou transversa, sem a aorta descendente (parte superior central + parte superior direita); a dissecção tipo III envolve a aorta descendente apenas (parte inferior esquerda). [De DC Miller, em RM Doroghazi, EE Slater (eds.): Aortic Dissection. New York, McGraw-HilI, 1983, com autorização.]

Doenças da Aorta

O tratam ento cirúrgico do aneurism a com inserção de prótese ou colocação endovascular de um enxerto de ste n t aórtico (Fig. 248.3) está indicado aos aneurism as da aorta abdom inal de qual­ quer tam anho que estejam se expandindo rapidam ente ou sejam sintom áticos. Para os aneurism as assintom áticos, o reparo do aneurism a aórtico abdom inal está indicado para aqueles com o diâm etro > 5,5 cm. Em estudos random izados de pacientes com aneurism as aórticos abdom inais < 5,5 cm, não houve diferença na taxa de m ortalidade a longo prazo (5 a 8 anos) entre aqueles acom panhados som ente com avaliação ultrassonográfica e os que foram subm etidos ao reparo cirúrgico eletivo. Por isso, a avalia­ ção seriada não invasiva de aneurism as m enores (< 5 cm) é um a alternativa ao reparo imediato. A decisão de executar um a o pera­ ção cirúrgica aberta ou reparo endovascular é baseada em parte na anatom ia vascular e das condições de com orbidade. O reparo endovascular dos aneurism as aórticos abdom inais possui um a taxa de m orbidade m ais baixa a curto prazo, porém taxa de um a m ortalidade comparável a longo prazo, com a reconstrução c irú r­ gica aberta. A verificação de longo prazo com TC ou aortografia por RM é indicada após o reparo endovacular para detectar perda sanguínea e possível expansão do aneurism a. Nos candidatos a cirurgia, são essenciais as avaliações cardiológica e clínica pré-operatórias (seguidas de tratam ento apropria­ do para as possíveis com plicações). D oença arterial coronariana preexistente, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes m elito e idade avançada aum entam o risco da cirurgia. Os bloquedores beta-adrenérgicos reduzem as m orbidade e m ortalidade cardio­ vasculares perioperatórias. C om avaliação cardíaca p ré-operató­ ria cuidadosa e assistência pós-operatória, a taxa de m ortalidade se aproxim a de 1 a 2%. Após ruptura aguda, a taxa de m ortalidade para um a cirurgia de em ergência é de 45 a 50%. O reparo e n d o ­ vascular com a colocação de ste n t é um a abordagem que está su r­ gindo mas, atualm ente, está associado a um a taxa de m ortalidade de aproxim adam ente 40%.

das a extensa patologia aterosclerótica. A úlcera pode erodir além da lâm ina elástica interna, levando a u m hem atom a da m édia, podendo evoluir para a form ação de um falso aneurism a ou ruptura. Vários esquem as de classificação foram desenvolvidos para as dissecções aórticas torácicas. DeBakey e colaboradores inicialm ente classificaram as dissecções aórticas com o tipo I, no qual a ruptura da íntim a ocorre na aorta ascendente, m as envolve tam bém a aorta des­ cendente; tipo II, no qual a dissecção está lim itada à aorta ascenden­ te; e tipo III, no qual a ru p tu ra da íntim a ocorre na aorta descendente com a propagação distai da dissecção (Fig. 248.4). O utra classifica­ ção (Stanford) divide as dissecções em: tipo A, no qual a dissecção envolve a aorta ascendente (dissecção proxim al), e tipo B, lim itado à aorta descendente (dissecção distai). Do ponto de vista do tratam en­ to, a classificação das dissecções aórticas e hem atom as intram urais em tipos A e B é mais prática e útil, já que o tratam ento dos tipos I e II de DeBakey é efetuado de m aneira similar. Os fatores que p redispõem à dissecção aórtica incluem h iperten­ são arterial sistêm ica, um fator coexistente em 70% dos pacientes, e a necrose cística da m édia. A dissecção aórtica é a m aior causa de m orbidade e m ortalidade nos pacientes com a síndrom e de M arfan (Cap. 363), podendo afetar sim ilarm ente aqueles com a síndrom e de E hlers-D anlos. A incidência tam bém aum enta nos pacientes com aortite inflam atória (isto é, arterite de Takayasu, arterite de células gigantes), anom alias congênitas da valva aórtica (p. ex., valva bicús­ pide), coarctação da aorta e história de traum a aórtico. Além disso, o risco de dissecção é m aior em m ulheres saudáveis durante o terceiro trim estre de gravidez.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O pico de incidência da dissecção aórtica é nas sexta e sétim a décadas de vida. Os hom ens são m ais acom etidos que as m ulheres em um a

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Doenças do Sistema Cardiovascular 2064

razão de 2:1. Os sintom as iniciais da dissecção aórtica e suas varian­ tes são conseqüência da ruptura da íntim a, dissecção do hem atom a, oclusão das artérias envolvidas e com pressão dos tecidos adjacentes. A dissecção aórtica aguda se apresenta com o súbito aparecim ento de dor (Cap. 12), frequentem ente descrita com o m uito intensa e dilacerante, e que está associada à sudorese. A dor pode ser localizada na parte anterior ou posterior do tórax, frequentem ente na região inte­ rescapular, e irradia com a propagação da dissecção. O utros sintom as consistem em síncope, dispnéia e lassidão. Os achados físicos podem incluir hipertensão ou hipotensão, pulsos impalpáveis, insuficiência aórtica, edem a pulm onar, achados neurológicos devido à obstrução da artéria carótida (hem iplegia, hem iparesia), ou isquem ia de m e­ dula espinal (paraplegia). Foram observadas isquem ia intestinal, hem atúria e isquem ia m iocárdica, m anifestações que refletem com ­ plicações resultantes da oclusão das grandes artérias provocada pela dissecção. Além disso, as m anifestações clínicas podem resultar da com pressão de estruturas adjacentes (p. ex., gânglios cervicais supe­ riores, veia cava superior, brônquios, esôfago) pela expansão da dis­ secção, ocasionando dilatação aneurism ática, incluindo as síndrom es de H orner e da veia cava superior, rouquidão, disfagia e com prom e­ tim ento das vias respiratórias. Um a lesão tipo A pode ser com plicada p or um tam ponam ento pericárdico ou hem opericárdio po r m eio de dissecção retrógrada. A insuficiência aórtica aguda é u m a com pli­ cação im portante e com um (> 50%) da dissecção proxim al, sendo resultado de ru p tu ra circunferencial da raiz aórtica ou dilaceração do anel através de um hem atom a dissecante que rom pe um a ou mais cúspides, ou as desvia para baixo da linha de fecham ento. Os sinais de insuficiência aórtica consistem em pulsos céleres, pressão de pulso ampla, sopro diastólico frequentem ente irradiado para a b orda ester­ nal direita e evidências de insuficiência cardíaca congestiva. As m ani­ festações clínicas dependem da gravidade da insuficiência. Nas dissecções envolvendo a aorta ascendente, a radiografia de tórax frequentem ente revela m ediastino superior alargado. Um der­ ram e pleural (em geral, do lado esquerdo) pode estar presente. Este derram e é serossanguinolento e não indica ru p tu ra, a m enos que esteja acom panhado de hipotensão e dim inuição do hem atócrito. Nas dissecções da aorta torácica descendente, pode-se observar, no radiogram a de tórax, um aum ento m ediastinal. Além disso, a aorta descendente pode-se m ostrar m aior do que a parte ascendente. Um eletrocardiogram a que não m ostre evidências de isquem ia m iocárdi­ ca é útil na distinção entre dissecção aórtica e infarto do m iocárdio. Raram ente, a dissecção envolve o orifício coronariano direito ou, m e­ nos com um ente, o esquerdo e ocasiona infarto agudo do m iocárdio. O diagnóstico de dissecção aórtica po d e ser estabelecido po r técnicas não invasivas, com o a ecocardiografia, TC, e RM. A a o rto ­ grafia é usada m enos com um ente devido à acurácia destas técnicas não invasivas. A ecocardiografia tran sto rácica pode ser efetuada rapidam ente e sem com plicações, tendo sensibilidade total de 60 a 85% para a dissecção aórtica. Para o diagnóstico das dissecções da aorta proxim al ascendente, sua sensibilidade excede 80%, sendo m e­ nos útil na detecção da dissecção do arco aórtico e da aorta torácica descendente. A ecocardiografia transesofágica requer um a habilida­ de m aior do m édico e a cooperação do paciente, m as é m uito preci­ so na identificação das dissecções da aorta torácica ascendente e da descendente m as não do arco, atingindo um a sensibilidade de 98% e especificidade aproxim ada de 90%. O ecocardiogram a tam bém for­ nece inform ações im portantes acerca da presença e intensidade da insuficiência aórtica bem com o do derram e pericárdico. As TC e RM são extrem am ente precisas na identificação do retalho da íntim a e da extensão da dissecção bem com o do envolvim ento de artérias m aio­ res; cada um a apresenta sensibilidade e especificidade superiores a 90%. São úteis no reconhecim ento das h em orragias intram urais e úlceras penetrantes. A RM tam bém pode detectar o fluxo sanguíneo, o que ajuda a caracterizar dissecção anterógrada versus retrógrada. A relativa utilidade da ecocardiografia transesofágica, TC e RM depen­ de da disponibilidade e capacitação em cada instituição, bem com o da estabilidade hem odinâm ica do paciente, sendo as TC e RM obvia­ m ente m enos indicadas aos pacientes instáveis.

TRATAMENTO

Dissecção aórtica

O tratam ento clínico deve ser iniciado tão logo se obtenha o escla­ recim ento diagnóstico. O paciente deve ser internado em unidade de terapia intensiva para a m onitoração hem odinâm ica. A m enos que exista hipotensão, o tratam en to deve ser direcionado às re­ duções da contratilidade cardíaca e da pressão arterial sistêmica, dim inuindo, assim, a tensão vascular. Nas dissecções agudas, a m enos que contraindicado, deve-se ad m in istrar um bloqueador beta-adrenérgico p or via parenteral, utilizando agentes intravenosos, com o o propranolol, m etoprolol ou esm olol de ação curta, para atingir um a frequência cardíaca de aproxim adam ente 60 bpm , o que deve ser acom panhado pela infusão de n itro p ru s­ siato de sódio a fim de reduzir a pressão arterial sistólica para < 120 m m H g. O labetalol (Cap. 247), fárm aco com propriedades bloqueadoras |3 e a-adrenérgicas, tam bém tem sido usado como agente parenteral no tratam ento agudo para dissecção. Os antagonistas dos canais de cálcio verapam il e diltiazem pod erão ser usados p o r via intravenosa se não for possível u ti­ lizar o n itroprussiato ou bloqueadores beta-adrenérgicos. T am ­ bém p o d e rá ser co n sid era d o o acréscim o de u m in ib id o r da enzim a conversora da a ngiotensina (ECA) p arenteral, com o o enalaprilato, ao blo q u ead o r beta-adrenérgico. O uso isolado de um vasodilatador direto, com o a h idralazina, é contraindicado devido à possibilidade de au m e n tare m a tensão hidráu lica e a dissecção. A correção cirúrgica de em ergência ou urgência é o tratam en­ to de escolha para as dissecções da aorta ascendente agudas e he­ m atom as intram urais (tipo A), bem com o para as dissecções tipo B complicadas, incluindo as caracterizadas po r propagação, com ­ prom etim ento dos ram os aórticos principais, ruptura im inente ou dor contínua. A cirurgia envolve a excisão do retalho da íntim a, obliteração da luz falsa e p osicionam ento de enxerto in terp o s­ to. Se a valva aórtica tiver rom pido, deverá ser usado um tubo valvado. Relatou-se que a taxa de m ortalidade hospitalar após o tratam ento cirúrgico dos pacientes com dissecção aórtica é de 15 a 25%. As m aiores causas de m ortalidade e m orbidade pós-opera­ tórias são o infarto do m iocárdio, paraplegia, insuficiência renal, tam ponam ento, hem orragia e sepse. Enxertos de stents endolum inais podem ser considerados em pacientes selecionados. O utras técnicas transcateter, com o a fenestração do retalho e colocação de stents nos vasos estenosados a fim de au m entar o fluxo para os órgãos com prom etidos, são usadas em d eterm inados pacien­ tes. Para as dissecções distais não com plicadas e estáveis, assim com o hem atom as intram urais (tipo B), o tratam ento de escolha é o clínico. A taxa de m ortalidade hospitalar dos pacientes com dis­ secção tipo B tratados clinicam ente é de 10 a 20%. O tratam ento a longo prazo para os pacientes com dissecção aórtica e hem ato­ mas intram urais (com ou sem cirurgia) consiste no controle da h ipertensão e na redução da contratilidade cardíaca com o uso de betabloqueadores m ais o utro agente anti-hipertensivo, com o os inibidores da ECA ou os antagonistas do cálcio. Os pacientes com dissecção tipo B crônica e hem atom as intram urais devem ser acom panhados no am bulatório a cada 6 ou 12 meses com TC ou RM contrastada para detectar propagação ou expansão. Os p a ­ cientes com a síndrom e de M arfan apresentam risco elevado de com plicações pós-dissecção. O prognóstico a longo prazo para os pacientes com dissecções tratadas é geralm ente bom com um acom panham ento criterioso; a taxa de sobrevida após 10 anos é de aproxim adam ente 60%.

■ DOENÇA 0CLUSIVA ATEROSCLERÓTICA CRÔNICA A aterosclerose pode afetar as aortas torácica e abdom inal. A doença aórtica oclusiva ocasionada p o r aterosclerose em geral fica confinada à aorta abdom inal distai abaixo das artérias renais. Frequentem ente, a patologia se estende às artérias ilíacas (Cap. 249). A claudicação

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envolve as nádegas, coxas e panturrilhas, podendo estar associada à im potência nos hom ens (síndrom e de Leriche). A severidade dos sin­ tom as depende da com petência das colaterais. Com um fluxo sanguí­ neo colateral suficiente, a oclusão com pleta da aorta abdom inal pode ocorrer sem o desenvolvim ento de sintom as isquêmicos. Os achados físicos incluem a ausência de pulsos fem orais e de alguns distais, bilateralm ente, e a detecção de ruído sobre o abdom e (em geral, no um bigo ou logo abaixo dele) e nas artérias fem orais com uns. C om u­ m ente, observam -se pele atrófica, queda de cabelos e resfriam ento dos m em bros inferiores. Na isquem ia avançada, podem -se observar rubor em um a posição inferior do m em bro e palidez à sua elevação. O diagnóstico costum a ser estabelecido p or m eio dos exames fí­ sico e não invasivos, com o m edições da pressão do m em bro inferior, análise da velocidade com Doppler, registros do volum e de pulso e ultrassonografia dúplex. A anatom ia pode ser definida através de RM, TC ou aortografia convencional, realizada quando se considera a revascularização. O tratam ento endovascular com o uso de cateter ou cirúrgico está indicado aos pacientes com sintom as lim itadores do estilo de vida ou debilitantes de claudicação, e pacientes com isque­ mia crítica nos m em bros.

■ OCLUSÃO AÓRTICA AGUDA A oclusão aguda na aorta abdom inal distai representa u m a em er­ gência m édica porque com prom ete a viabilidade dos m em bros in ­ feriores; em geral, resulta de êm bolo oclusivo que quase sem pre se origina no coração. Raram ente, a oclusão aguda pode ocorrer com o resultado de trom bose in situ em um segm ento da aorta intensam en­ te estreitado. O quadro clínico é o m esm o da isquem ia aguda dos m em bros inferiores. As manifestações m ais com uns são dor grave em repouso, frio, palidez dos m em bros inferiores e ausência de pulsos distais bilateralm ente. O diagnóstico deve ser efetuado rapidam ente p o r RM, TC ou aortografia. Uma trom bectom ia de em ergência ou revascula­ rização estão indicadas.

desvio cirúrgico ou intervenção endovascular de artéria gravem ente estenótica podem ser necessários.

■ ARTERITE DE CÉLULAS GIGANTES (Ver tam b é m o Cap. 326.) Esta vasculite ocorre em idosos e afeta mais as m ulheres que os hom ens. As artérias acom etidas são princi­ palm ente as grandes e as m édias. A patologia acarreta lesões granulom atosas focais envolvendo toda a parede arterial; pode estar associa­ da à polim ialgia reumática. A obstrução de artérias de calibre m édio (p. ex., artérias tem porais e oftálm icas) e grandes ram os da aorta, o desenvolvim ento de aortite e insuficiência aórtica são com plicações im portantes da doença. D oses altas de glicocorticoides, adm inistra­ das precocem ente, podem ser eficazes.

■ AORTITE REUMÁTICA A artrite reum atoide (Cap. 321), espondilite anquilosante (Cap. 325), artrite psoriática (Cap. 325), artrite reativa (conhecida com o síndrom e de Reiter) (Cap. 325), policondrite recidivante e as doenças inflam atórias intestinais p odem estar associadas à aortite envolven­ do a aorta ascendente. As lesões inflam atórias geralm ente envolvem a aorta ascendente e podem estender-se até os seios de Valsalva, as cúspides da valva m itral e o m iocárdio adjacente. As m anifestações clínicas são aneurism a, insuficiência aórtica e envolvim ento do siste­ m a de condução cardíaco.

■ AORTITE IDIOPÁTICA A aortite abdom inal idiopática é caracterizada pela inflam ação a d ­ ventícia e periaórtica com espessam ento da parede aórtica. Ela está associada com aneurism as aórticos abdom inais e fibrose retroperitoneal idiopática. Os indivíduos afetados p odem se apresentar com sin­ tom as constitucionais, febre e d o r abdom inal. A fibrose retroperitoneal pode causar obstrução ureteral e hidronefrose. Glicocorticoides e agentes im unossupressores podem reduzir a inflamação.

■ AORTITE INFECCIOSA AORTITE A aortite, um term o que se refere à doença inflam atória da aorta to ­ rácica, pode ser causada p o r vasculite de grande vaso, com o a arte­ rite de Takayasu e arterite de células gigantes, espondiloartropatias reum áticas e associadas ao HLA-B27, síndrom e de Behçet, vasculites associadas à anticorpos anticitoplasm as de neutrófdos (ANCA), sín ­ drom e de Cogan e infecções, com o sífilis, tuberculose e salm onelose, ou pode estar associada à fibrose retroperitonial. Pode resultar em d i­ latação aneurism ática e insuficiência aórtica, oclusão da aorta e seus ram os, ou síndrom es aórticas agudas.

■ ARTERITE DE TAKAYASU Esta doença inflam atória frequentem ente acom ete a aorta ascendente e o arco aórtico, causando obstrução da aorta e de suas principais artérias. Tam bém é cham ada de doença sem p u lso devido à freqüen­ te oclusão das grandes artérias que se originam da aorta, podendo, ainda, envolver as aortas torácica descendente e abdom inal, além de ocluir grandes ramos, com o as artérias renais. T am bém podem ocor­ rer aneurism as aórticos. A patologia é u m a pan-arterite, caracteri­ zada por células m ononucleares e, ocasionalm ente, células gigantes, com hiperplasia acentuada da íntim a, espessam ento das túnicas m é ­ dia e adventícia, assim como, nas form as crônicas, oclusões fibróti­ cas. A doença é mais prevalente em m ulheres jovens de descendência asiática, mas tam bém ocorre em m ulheres de outras origens geográfi­ cas e étnicas, bem com o em hom ens jovens. D urante o estágio agudo, febre, m al-estar, perda ponderai e outros sintom as sistêm icos podem ser evidentes. Elevações da velocidade de hem ossedim entação e da proteína C reativa são com uns. Os estágios crônicos da doença, in ­ term itentem ente ativa, apresentam -se com sintom as relacionados com a oclusão de grandes artérias, com o a claudicação dos m em bros superiores, isquem ia cerebral e síncope. O processo é progressivo e não existe tratam ento específico. Os glicocorticoides e im unossupressores foram eficazes em alguns pacientes durante a fase aguda. O

A aortite infecciosa pode resultar de invasão direta da parede aó rti­ ca po r patógenos bacterianos, com o Staphylococcus, Streptococcus e Salm onella, ou p o r fungos. Estas bactérias causam aortite que infecta a aorta em locais de placa aterosclerótica. As proteases bacterianas levam à degradação de colágeno, e a conseqüente destruição da p a ­ rede aórtica provoca a form ação de um aneurism a sacular, cham ado aneurism a m icótico, o qual tem predileção pela aorta abdom inal su ­ prarrenal. As características patológicas da parede aórtica consistem em inflam ações aguda e crônica, abscessos, hem orragia e necrose. Os aneurism as m icóticos acom etem os idosos e ocorrem nos hom ens três vezes m ais frequentem ente que nas m ulheres. Os pacientes p o ­ dem apresentar febre, sepse e d or torácica, lom bar ou abdom inal; pode ocorrer doença diarreica precedente. As hem oculturas são p o ­ sitivas na m aioria dos pacientes. Tanto a TC quanto a RM são úteis para diagnosticar os aneurism as m icóticos. O tratam ento inclui anti­ bioticoterapia e rem oção cirúrgica da parte acom etida da aorta, bem com o revascularização dos m em bros inferiores com enxertos coloca­ dos no tecido não infectado. A aortite sifilítica é m anifestação tardia da infecção luética (Cap. 169) que costum a afetar a aorta ascendente proxim al, particularm en­ te a raiz aórtica, resultando em dilatação aórtica e form ação de aneu­ rism a. Às vezes, acom ete o arco aórtico ou aorta descendente. Os aneurism as podem ser saculares ou fusiform es e habitualm ente são assintom áticos, m as a com pressão e erosão para dentro de estruturas adjacentes pode resultar em sintom as, podendo ocorrer ruptura. A lesão inicial é um a endarterite obliterativa dos vasa vasorum , especialm ente na adventícia, o que constitui resposta inflam atória à invasão da adventícia pelos espiroquetas. A destruição da m édia aór­ tica ocorre com a dissem inação para essa túnica, geralm ente através dos linfáticos que acom panham os vasa va so ru m . A destruição do colágeno e dos tecidos elásticos ocasiona dilatação aórtica, form ação de cicatriz e calcificação. Essas m udanças contribuem para o aspecto radiológico típico de calcificação linear da aorta ascendente.

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A doença se apresenta com o um achado casual na radiografia de tórax 15 a 30 anos após a infecção inicial. Os sintom as podem resultar de insuficiência aórtica, estreitam ento do orifício coronaria­ no devido à aortite sifilítica, com pressão de estruturas adjacentes (p. ex., esôfago) ou ruptura. O diagnóstico é estabelecido p or m eio de um teste sorológico positivo, isto é, reagina plasm ática rápida (RPR) ou anticorpos treponêm icos fluorescentes. O tratam ento consiste em penicilina, excisão cirúrgica e reparo.

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Doenças do Sistema Cardiovascular

CAPÍTULO

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Doenças Vasculares dos Membros M ark A. Creager Joseph Loscalzo DISTÚRBIOS ARTERIAIS ■ DOENÇA ARTERIAL PERIFÉRICA A doença arterial periférica (DAP) é definida com o um distúrbio clí­ nico no qual há um a estenose ou oclusão na aorta ou nas artérias dos m em bros. A aterosclerose é a principal causa da DAP em pacientes com mais de 40 anos. O utras causas são a trom bose, em bolism o, vas­ culite, displasia fibrom uscular, compressão, doença adventícia cística e traum atism o. A m aior prevalência da DAP aterosclerótica ocorre entre a sexta e a sétim a décadas de vida. Assim com o nos que apre­ sentam aterosclerose das vasculaturas cerebral e coronariana, existe um risco elevado de desenvolvim ento de DAP em fum antes e pes­ soas com diabetes melito, hipercolesterolem ia, hipertensão ou hiper-hom ocisteinem ia.

Patologia (Ver tam b ém o Cap. 241.) As lesões segm entares que causam este­ nose ou oclusão localizam -se geralm ente nos vasos de grande e m é­ dio calibres. A patologia das lesões inclui placas ateroscleróticas com depósito de cálcio, adelgaçam ento da m édia, destruição variada dos m úsculos e fibras elásticas, fragm entação da lâm ina elástica interna e trom bos com postos p o r plaquetas e fibrina. Os principais locais de envolvim ento são a aorta abdom inal, as artérias ilíacas (30% dos p a ­ cientes sintom áticos), as artérias fem orais e poplíteas (80 a 90% dos

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pacientes), bem com o os vasos m ais distais, com o as artérias tibiais e fibulares (40 a 50% dos pacientes). As lesões ateroscleróticas ocorrem preferencialm ente nos pontos de ram ificação arterial, que são locais de grande turbulência, alteração do estresse de cisalham ento e lesão da íntim a. O envolvim ento da vasculatura distai é m ais com um em idosos e pacientes com diabetes melito.

Avaliação clínica M enos de 50% dos pacientes com DAP são sintom áticos, porém m uitos exibem m archa lenta ou deficiente. O sin to m a m ais com um é a claudicação interm itente, definida com o dor, incôm odo, cãibra, dorm ência ou sensação de fadiga m uscular, e que ocorre durante o exercício, sendo aliviada com o repouso. O local da claudicação interm itente é distai à localização da lesão oclusiva. Por exemplo, o desconforto nas nádegas, quadris e coxas ocorre nos pacientes com doença aortoilíaca, enquanto a claudicação interm itente na panturrilha acom ete pacientes com doença fem oral-poplítea. Os sintom as são m uito m ais com uns nos m em bros inferiores que nos superiores devido à alta incidência de lesões obstrutivas na região inferior. Nos pacientes com doença oclusiva arterial grave, nos quais o fluxo san­ guíneo em repouso não consegue atender às necessidades nutricio­ nais basais dos tecidos, pode ocorrer isquem ia crítica dos m em bros. Os pacientes se queixam de d or em repouso, sensação de frio ou dorm ência nos pés e dedos dos pés. Frequentem ente, esses sintom as ocorrem à noite, quando as pern as estão na horizontal, e m elhoram quando na posição inferior. C om a isquem ia grave, a d o r pode per­ sistir em repouso. Os achados físicos im portantes da DAP consistem em dim inuição ou ausência de pulsos distais à obstrução, presença de ruídos sobre a artéria estreitada e atrofia m uscular. Na doença m ais grave, os si­ nais com uns são queda de pelos, unhas espessadas, pele lisa e b ri­ lhante, dim inuição da tem peratura cutânea e palidez ou cianose. Nos pacientes com isquem ia crítica de m em bro, podem ocorrer úlceras ou gangrena. A elevação das pernas e flexão repetida dos m úsculos da pan tu rrilh a produzem palidez das plantas, enquanto um rubor, secundário à hiperem ia reativa, pode o correr quando as pernas es­

tão na posição ereta. O tem po necessário ao surgim ento do ru bor ou enchim ento das veias dos pés quando o paciente m uda de um a posi­ ção elevada para outra inferior está relacionado com a gravidade da isquem ia e presença de vasos colaterais. Os pacientes com isquem ia grave podem ter edem a periférico devido à perm anência das pernas na posição inferior na m aior parte do tem po. A n europatia isquêm ica pode resultar em dorm ência e hiporreflexia.

Exames não invasivos

Prognóstico A história natural dos pacientes com DAP é influenciada principal­ m ente pela dim ensão das patologias vasculares coronariana e cerebrovasculares coexistentes. A proxim adam ente 33 a 50% daqueles com DAP sintom ática apresentam evidências de doença arterial co­ ronariana (DAC) com base na apresentação clínica e eletrocardio­ grama, e m ais de 50% apresentam DAC significativa com base na an­ giografia coronariana. Os pacientes com DAP apresentam um a taxa de m ortalidade aos 5 anos de 15 a 30% e um risco 2 a 6 vezes m aior de m orte devido à DAC. As taxas de m ortalidade são m ais altas nos com a DAP m ais grave. A m edida ITB é útil para a detecção de DAP e identificação de pessoas em risco de futuros eventos aterotrom bóticos. A probabilidade de progressão sintom ática da DAP ém enor do que a chance de sucum bir à DAC. Cerca de 75 a 80% dos pacien­ tes não diabéticos, que apresentam claudicação interm itente leve a m oderada, perm anecem sintom aticam ente estáveis. A deterioração ocorre p rincipalm ente no restante, e l a 2% do grupo finalm ente desenvolvem isquem ia de m em b ro crítica a cada ano. A proxim a­ dam ente 25 a 30% dos pacientes com isquem ia crítica de m em bro subm etem -se à am putação em um período de 1 ano. O prognóstico é pior nos fum antes ou pacientes com diabetes melito.

Doenças Vasculares dos Membros

A anam nese e o exame clínico frequentem ente são suficientes para es­ tabelecer o diagnóstico de DAP. Um a avaliação objetiva da presença e gravidade da doença é obtida p o r m eio de técnicas não invasivas. A pressão arterial pode ser avaliada de m aneira não invasiva nas pernas por m eio da colocação de m anguitos de esfigm om anôm etros nos to r­ nozelos e do uso de um instrum ento de Doppler para auscultar ou ava­ liar o fluxo sanguíneo a partir das artérias dorsal do pé e tibial poste­ rior. Norm alm ente, a pressão sistólica nas pernas e braços é similar. Na verdade, a pressão no tornozelo pode ser ligeiram ente mais alta do que a pressão no braço devido a um a amplificação da onda de pulso. Na presença de estenoses hem odinâm icas significativas, a pressão sistólica na perna fica dim inuída. Por isso, a proporção entre as pressões arte­ riais entre o tornozelo e o braço (cham ada de índice tornozelo:braquial ou ITB) é > 1,0 nos indivíduos norm ais e < 1,0 nos pacientes com DAP. Um índice < 0,5 é compatível com isquemia grave. O utros exames não invasivos incluem m ensurações da pressão segm entar, registros do volume do pulso segm entar, ultrassonografia duplex (que com bina im agens no m odo B e exame da análise de for­ m a de onda de com D opplervelocim etria de fluxo), oxim etria transcutânea e exam e de esforço (em geral usando um a esteira). A colo­ cação de m anguitos pneum áticos possibilita a avaliação da pressão sistólica ao longo das pernas. A presença de gradientes de pressão e n ­ tre os m anguitos seqüenciais fornece evidências da presença e loca­ lização de estenoses hem odinam icam ente significativas. Além disso, a am plitude do pulso, e o contorno de volum e tornam -se em botado na presença de DAP significativa. A ultrassonografia dúplex é usada

para fazer imagens bem com o detectar lesões estenóticas em artérias nativas e desvios de revascularização. O exame com esteira possibilita ao m édico avaliar as lim itações funcionais de m aneira objetiva. O declínio do ITB im ediatam ente após esforço fornece suporte adicional para o diagnóstico de DAP em pacientes com sintom as e achados equivocados ao exame. A angiografia p or ressonância m agnética (ARM), a angiografia p o r tom ografia com putadorizada (ATC) e a angiografia convencio­ nal com contraste não devem ser usadas para exam e diagnóstico de rotina, m as são realizadas antes de potencial revascularização (Fig. 249.1). Cada exam e é útil na definição da anatom ia, para ajudar a planejar os procedim entos de revascularização com o uso de cateter ou cirúrgica.

Figura 249.1 Angiografia por ressonância magnética de paciente com claudicação intermitente, mostrando estenose da aorta abdominal distai e artéria ilíaca comum direita (A) e estenose das artérias femoral superficial direita e esquerda (B). (cortesia de Dr. Edwin Gravereaux, com autorização.)

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TRATAMENTO

Doenças do Sistema Cardiovascular 2068

Doença arterial periférica

Os pacientes com DAP devem receber terapias para reduzir o risco de eventos cardiovasculares associados, com o infarto do m iocárdio e m orte, bem com o para m elhorar os sintom as nos m em bros, evitar evolução para isquem ia crítica de m em bro e pre­ servar a viabilidade do m em bro. A m odificação do fator de risco e terapia antiplaquetária devem ser iniciadas para m elh o rar os desfechos cardiovasculares. A im portância do abandono do taba­ gismo deve ser enfatizada. O m édico deve assum ir um papel nessa m udança de hábito de vida. O aconselham ento e a terapia m edi­ cam entosa adjuvante com adesivo de nicotina, bupriona ou vareniclina aum entam as taxas de abandono do tabagism o e reduzem as reeidivas. É im portante controlar a pressão nos pacientes h i­ pertensos. Os inibidores da enzim a de conversão da angiotensina podem reduzir o risco de eventos cardiovasculares nos pacientes com DAP sintomática. Os bloqueadores (3-adrenérgicos não pio­ ram a claudicação, p o dendo ser usados para tratar hipertensão, especialm ente em pacientes com DAC coexistente. O tratam ento da hipercolesterolem ia com estatinas é defendido para reduzir o risco de infarto do m iocárdio, AVE e m orte. O N ational C holes­ terol E ducation Program Adult T reatm ent Panei considera a DAP um equivalente da DAC e recom enda o tratam ento para reduzir a lipoproteína de baixa densidade (LDL) colesterol para m enos de 100 mg/dL. Os inibidores plaquetários, incluindo o ácido ace­ tilsalicílico e clopidogrel, reduzem o risco de eventos cardiovas­ culares adversos em pacientes com aterosclerose e são recom en­ dados para pacientes com DAP. A terapia antiplaquetária dupla com ácido acetilsalisílico e clopidogrel não é m ais eficaz que o ácido acetilsalicílico isolado na redução das taxas de m orbidade e m ortalidade cardiovasculares em pacientes com DAP. O anticoa­ gulante varfarina é tão efetivo quanto a terapia antiplaquetária na prevenção de eventos cardiovasculares adversos, m as causa mais sangram ento m aior; portanto ele não é indicado para m elhorar os desfechos nos pacientes com DAP crônica. As terapias para a claudicação interm itente e isquem ia crítica de m em bro incluem m edidas de apoio, m edicam entos, interven­ ções não cirúrgicas e cirurgia. As m edidas de apoio consistem em cuidado m eticuloso dos pés, que devem ser m antidos lim pos e protegidos contra ressecam ento excessivo com crem es hidratantes. A conselha-se o uso de calçados bem ajustados e protetores para reduzir traum atism os. A m eia elástica deve ser evitada, pois reduz o fluxo sanguíneo para a pele. Nos pacientes com isquem ia crítica de m em bro, a colocação de blocos para o am ortecim ento de im pacto embaixo da cabeceira da cam a, juntam ente com um a cobertura acim a dos pés, pode m elhorar a pressão de perfusão e um pouco da dor ao repouso. Os pacientes com claudicação devem ser incentivados a se exercitar regularm ente e em níveis progressivam ente mais exte­ nuantes. Os program as de treinam ento de exercício supervisio­ nado em sessões de 30 a 45 m in, 3 a 5 vezes/sem ana p or pelo m enos 12 sem anas, aum entando a distância da cam inhada. Os pacientes tam bém devem ser aconselhados a andar até que ocorra desconforto p or claudicação próxim o do m áxim o, e em seguida, descansar até que os sintom as desapareçam , para retom ar a deam bulação. O tratam ento farm acológico da DAP não tem sido tão eficiente quanto o tratam ento clínico da DAC (Cap. 243). Os vasodilatadores, em particular, têm -se m ostrado ineficazes. D u ­ rante o exercício, ocorre vasodilatação em locais distantes dos com estenose arterial significativa. C om o resultado, ocorre um a queda na pressão de perfusão, frequentem ente a níveis inferiores aos obtidos no tecido intersticial pelos m úsculos em exercício. Os bloqueadores a-adrenérgicos, antagonistas dos canais de cálcio, papaverina e outros vasodilatadores não m ostraram eficácia nos pacientes com DAP. O cilostazol, um inibidor da fosfodiesterase com propriedades vasodilatadoras e antiplaquetárias, aum enta a distância até a clau­

dicação em 40 a 60% e m elhora as m edidas da qualidade de vida. Contudo, o m ecanism o de ação responsável p o r seus efeitos bené­ ficos não é conhecido. Relatou-se que a pentoxifilina, derivado da xantina substituído, eleva o fluxo para a m icrocirculação e m elho­ ra a oxigenação tecidual. Em bora vários estudos controlados com placebo tenham concluído que a pentoxifilina aum enta a duração do exercício nos pacientes com claudicação, sua eficiência não foi confirm ada em ensaios clínicos. As estatinas pareceram prom is­ soras para o tratam ento da claudicação interm itente nos experi­ m entos clínicos iniciais, m as são necessários m ais estudos para confirm ar sua eficácia. Não há tratam ento clínico definitivo para a isquem ia crítica do m em bro, em bora vários estudos sugeriram que a adm inistração parenteral a longo prazo de prostaglandinas vasodilatadoras dim inui a d or e facilita a cicatrização das úlce­ ras. Há testes clínicos de fatores de crescim ento angiogênicos em andam ento. A transferência gênica in tram u scu lar de DNA que codifica o fator de crescim ento endotelial vascular, o fator de cres­ cim ento dos fibroblastos, o fator de crescim ento dos hepatócitos ou o fato r-1a indutor de hipoxia, bem com o a adm inistração de células progenitoras endoteliais podem prom over o crescim ento de vasos colaterais nos pacientes com isquem ia crítica de m em ­ bro. Alguns resultados de experim entos foram negativos e outros estim ulantes. O desfecho dos estudos em andam ento irá elucidar o potencial papel da angiogênese terapêutica para a DAP.

REVASCULARIZAÇÃO Os procedim entos de revascularização, in­ cluindo as intervenções com o uso de cateteres e cirúrgicas, em geral são indicados aos pacientes com sintom as incapacitantes, progressivos ou graves de claudicação interm itente apesar de te­ rapia m edicam entosa, e para os com isquem ia crítica de m em ­ bros. A ARM, ATC ou angiografia convencional com contraste devem ser feitas para avaliar a anatom ia vascular nos candidatos à revascularização. As intervenções não operatórias incluem a a n ­ giografia percutânea translum inal (APT), o im plante de stents e a aterectom ia (Cap. 246). A APT e a colocação de ste n t da artéria ilíaca estão associadas a um m aior grau de sucesso do que as das artérias fem oral e poplítea. A proxim adam ente 90 a 95% das APT são inicialm ente eficazes, e a taxa de perviedade após 3 anos é su­ perior a 75%. As taxas de perviedade poderão ser m ais elevadas se for colocado um ste n t na artéria ilíaca. As taxas de sucesso inicial para um a APT e para a colocação de ste n t fem oral-poplíteo são de aproxim adam ente 80%, com taxa de perviedade, após 3 anos, de 60%. As taxas de perviedade são influenciadas pela gravidade das estenoses pré-tratam ento; o prognóstico da lesão oclusiva é pior do que o das lesões estenóticas não oclusivas. O papel dos stents farm acológicos na DAP está sob investigação. Vários procedim entos cirúrgicos estão disponíveis para o tra ­ tam ento dos pacientes com doenças arterial aortoilíaca e femoral-poplítea. A escolha depende da localização e extensão da(s) obstrução(s), bem com o do estado geral do paciente. Os procedi­ m entos cirúrgicos p ara as doenças aortoilíacas incluem os desvios aortobifem oral, axilofem oral, fem oro-fem oral e a endarterectom ia aortoilíaca. O procedim ento utilizado m ais frequentem ente é o desvio aortobifem oral, em pregando enxertos de m alha dacron. A perviedade im ediata dos enxertos se aproxim a de 99%, e a per­ viedade dos enxertos, após 5 e 10 anos, é superior a 90 e 80%, res­ pectivam ente. As com plicações cirúrgicas consistem em infarto do m iocárdio e acidente vascular encefálico, infecção do enxerto, em bolização periférica e disfunção sexual p o r interrupção dos nervos autônom os da pelve. A taxa de m ortalidade cirúrgica varia entre 1 e 3%, principalm ente em razão de cardiopatia isquêmica. O tratam ento cirúrgico para a doença das artérias femoral-poplíteas consiste em enxertos de desvios autógenos in situ e reversos com veia safena, colocação de enxertos sintéticos de politetrafluoroetileno (PTFE) ou outros, e a trom boendarterectomia. A taxa de m ortalidade cirúrgica varia entre 1 e 3%. A taxa de perviedade a longo prazo depende do tipo de enxerto utilizado,

As m anifestações clínicas da trom boangiite obliterante frequen­ tem ente incluem um a tríade de claudicação interm itente no m em ­ bro acom etido, fenôm eno de Raynaud e trom boflebite m igratória de veias superficiais. A claudicação interm itente em geral é confinada às panturrilhas e pés, ou antebraços e m ãos, devido à tendência de a doença afetar prim eiram ente os vasos distais. N a presença de isque­ m ia digital grave, podem -se desenvolver alterações ungueais tróficas, ulcerações dolorosas e gangrenas nas pontas dos dedos. O exame fí­ sico m ostra pulsos braquiais e poplíteos norm ais, porém pulsos ulnares, radiais e/ou tibiais reduzidos ou ausentes. A arteriografia ajuda a definir o diagnóstico. Lesões segm entares lisas e afiladas nos vasos distais são características dessa patologia, assim com o vasos colate- • rais nos locais de oclusão vascular. A patologia aterosclerótica p ro ­ ximal está em geral ausente. O diagnóstico pode ser confirm ado por m eio de biópsia excisional e exame patológico de um vaso envolvido. Não existe tratam ento específico, exceto o abandono do tabagis­ mo. O prognóstico é pior nos pacientes que persistem no hábito, mas os resultados são desencorajadores m esm o nos que param de fumar. O desvio arterial dos grandes vasos pode ser utilizado em casos se­ lecionados, assim com o o d esbridam ento local, de acordo com os sintom as e a gravidade da isquem ia. Os antibióticos podem ser úteis; os anticoagulantes e glicocorticoides não ajudam . Se essas m edidas falharem , a am putação poderá ser necessária.

■ VASCULITE O utras vasculites podem afetar as artérias que suprem os m em bros superiores e inferiores. Ver um a abordagem mais com pleta sobre a arterite de Takayasu e a arterite de células gigantes (temporal) no Cap. 326.

■ DISPLASIA FIBROMUSCULAR A displasia fibrom uscular é um distúrbio hiperplásico que afeta as artérias de m édio e pequeno calibres, ocorrendo predom inantem en­ te em m ulheres, e, em geral, envolvendo as artérias renais e caróti­ das, m as pode afetar vasos de m em bros, com o as artérias ilíacas e subclávias. A classificação histológica inclui a fibroplasia da íntim a, displasia da m édia e hiperplasia da adventícia. A displasia da m é­ dia é subdividida em fibroplasia da m édia, fibroplasia da perim édia e hiperplasia da média. A fibroplasia da m édia é o tipo mais com um , caracterizando-se p or áreas alternantes da m édia adelgaçada e cristas fibrom usculares. A lâm ina elástica interna geralm ente é preservada. As artérias ilíacas são as artérias dos m em bros m ais provavelm ente afetadas pela displasia fibrom uscular. É identificada angiograficam ente com um aspecto de “rosário”, causado pelo espessam ento das cristas fibrom usculares contíguas e partes finas, m enos acom etidas, da parede arterial. Q uando os vasos dos m em bros estão acom etidos, as m anifestações clínicas são sim ilares às da aterosclerose, consistin­ do em claudicação e dor em repouso. A APT e a reconstrução c irú r­ gica são benéficas nos pacientes com sintom as debilitantes ou possí­ vel com prom etim ento dos m em bros.

■ TR0MB0ANGIITE 0BLITERANTE A trom boangiite obliterante (doença de B uerger) é um a p a to lo ­ gia vascular oclusiva inflam atória, envolvendo artérias de m édio e pequeno calibres, bem com o veias das partes distais dos m em bros superiores e inferiores. Os vasos cerebrais, viscerais e coronarianos raram ente podem ser com prom etidos. Esse distúrbio acom ete mais frequentem ente hom ens com m enos de 40 anos de idade. A preva­ lência é m aior entre os asiáticos e indivíduos descendentes de Eu­ ropeus do Leste. Apesar de sua causa ser desconhecida, existe um a relação definida entre o tabagism o e os pacientes com tal distúrbio. Nos estágios iniciais da trom boangiite obliterante, existe infiltra­ ção de leucócitos polim orfonucleares nas paredes das artérias e veias de pequeno e m édio calibres. A lâm ina elástica interna é preservada, e há o desenvolvim ento de trom bo celular, inflam atório, no lúm en vascular. Com a progressão da doença, células m ononucleares, fibroblastos e células gigantes substituem os neutrófilos. Nos estágios sub­ sequentes, a doença caracteriza-se p o r fibrose perivascular, trom bo organizado e recanalização.

■ OCLUSÃO ARTERIAL AGUDA A oclusão arterial aguda resulta da cessação abrupta do fluxo sa n ­ guíneo para os m em bros. A gravidade da isquem ia e a viabilidade do m em bro dependem da localização e extensão da oclusão, bem com o da presença e subsequente desenvolvim ento de vasos sanguíneos colaterais. Existem duas causas principais de oclusão arterial aguda: em bolia e trom bose in situ. As fontes m ais com uns de em bolia são o coração, a aorta e as., grandes artérias. Os distúrbios cardíacos que causam trom boem bo­ lia são as fibrilações atriais crônica e paroxística; infarto agudo do m iocárdio; aneurism as ventriculares; m iocardiopatia; endocardite infecciosa ou m arasm ática; trom bos associados a valvas cardíacas protéticas; e m ixom a atrial. A em bolização para os vasos distais tam ­ bém pode originar-se de locais proxim ais de aterosclerose da aor­ ta e grandes vasos. M enos frequentem ente, a oclusão arterial pode originar-se paradoxalm ente de um trom bo venoso que penetrou no sistem a arterial através de um foram e oval persistente ou outro defei­ to septal. Os êm bolos arteriais tendem a se alojar nas bifurcações dos vasos, porque o calibre vascular d im inui nesses locais; nos m em bros inferiores, os êm bolos se alojam m ais frequentem ente na artéria fe­ m oral, seguida pela artéria ilíaca, aorta bem com o artérias poplíteas e tibiofibulares. A trom bose arterial aguda in situ ocorre m ais frequentem ente em vasos ateroscleróticos, no local de placa aterosclerótica ou aneu­ rism a, e em enxertos de desvio arterial. O traum atism o em um a a rté­ ria tam bém pode resultar em form ação aguda de trom bo arterial. A oclusão arterial pode com plicar as punções arteriais e colocações de cateteres; ela tam bém pode resultar da dissecação arterial se o retalho íntim o obstruir a artéria. São causas m enos freqüentes a síndrom e de com pressão do desfiladeiro torácico, que acarreta a oclusão da artéria subclávia, e o aprisionam ento da artéria poplítea por um a posição anorm al da cabeça m ediai do m úsculo gastrocnêm io. Policitem ia e distúrbios de hipercoagulabilidade (Caps. 108 e 116) tam bém estão associados à trom bose arterial aguda.

Doenças Vasculares dos Membros

localização da anastom ose distai e perviedade dos vasos de escoa­ m ento em torno da anastom ose. A taxa de perviedade, após 1 ano, dos enxertos de veia safena fem oral-poplítea se aproxim a de 90% e, após 5 anos, 70 a 80%. As taxas de perviedade, após 5 anos, dos enxertos de veia safena infrapoplítea são de 60 a 70%. Em co n tra­ partida, a taxa de perviedade, após 5 anos, dos enxertos de PTFE infrapoplíteos é m aior que 30%. A sim patectom ia lom bar isolada ou adjunta a um a reconstrução aortofem oral não é m ais utilizada. A avaliação do risco cardíaco pré-operatório pode identificar os indivíduos que estão especialm ente predispostos a eventos car­ díacos adversos durante o período perioperatório. Os pacientes com angina, infarto do m iocárdio prévio, ectopia ventricular, in ­ suficiência cardíaca ou diabetes estão entre os de m aior risco. Os exames de estresse, com o a prova de esforço (se exeqüível), a cin­ tilografia miocárdica, ou a ecocardiografia, perm item estratificar o risco do paciente (Cap. 246). Aqueles com resultados de testes anorm ais necessitam de supervisão estreita e tratam ento adjuvante com fárm acos anti-isquêm icos. Os bloqueadores beta-adrenérgicos e estatinas reduzem o risco de com plicações cardiovasculares pós-operatórias. A angiografia coronariana e a revascularização da artéria coronária com paradas com o tratam ento clínico não m e­ lhoram os desfechos na m aior parte dos pacientes subm etidos à cirurgia vascular periférica, mas o cateterism o cardíaco deve ser considerado nos pacientes com angina instável e angina refratária a terapia m edicam entosa, assim com o nos suspeitos de DAC que afeta o tronco da coronária esquerda ou os três vasos.

Manifestações clínicas Os sintom as de um a oclusão arterial aguda dependem da localização, duração e gravidade da obstrução. Frequentem ente se desenvolvem

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dor grave, parestesia, dorm ência e resfriam ento no m em bro 1 hora após a oclusão. Pode ocorrer paralisia com isquem ia grave e persis­ tente. Os achados físicos consistem em pulsos distais à oclusão impalpáveis, cianose ou palidez, pele m osqueada, dim inuição da tem ­ peratura cutânea, rigidez m uscular, perda de sensibilidade, fraqueza e/ou ausência de reflexos tendíneos profundos. Se a oclusão arterial acontecer na presença de circulação colateral adequada, com o no caso freqüente de oclusão aguda de enxerto, os achados e sintom as poderão ser m enos expressivos. N esta situação, o paciente se quei­ xa de brusca dim inuição na distância p ercorrida antes do início da claudicação interm itente ou d or e parestesia m odestas. A palidez e o resfriam ento são evidentes, m as as funções sensoriais e m otoras geralm ente são preservadas. O diagnóstico de oclusão arterial aguda em geral é explícito na apresentação clínica. Na m aioria das ocasiões, ARM, ATC ou angiografia baseada no cateter são usadas para co n ­ firm ar o diagnóstico bem com o dem onstração do local e extensão da oclusão.

TRATAMENTO

Oclusão arterial aguda

Doenças do Sistema Cardiovascular

Uma vez estabelecido o diagnóstico, o paciente deve ser anticoagulado com h ep arin a intravenosa p ara prevenir a propagação do coágulo. Nos casos de isquem ia grave de início recente, p a r­ ticularm ente quando a viabilidade do m em bro está am eaçada, a intervenção im ediata, para assegurar a reperfusão, está indicada. U sam -se a trom boem bolectom ia endovascular ou cirúrgica, ou procedim entos de desvio arterial a fim de restaurar im ediatam en­ te o fluxo sanguíneo para o m em bro isquêmico, sobretudo q u a n ­ do um grande vaso está ocluído. O tratam e n to trom b o lítico in tra -a rte ria l com ativ ad o r do plasm inogênio do tecido recom binante, reteplase ou tenecteplase frequentem ente é eficaz q u an d o a oclusão arterial aguda é ocasionada p o r trom bo em vaso aterosclerótico ou enxerto ar­ terial de desvio. O tratam en to trom bolítico tam bém po d e estar indicado q u an d o a condição geral do paciente co n tra in d ic a a intervenção cirúrgica ou q uando pequenos vasos estão ocluídos, im possibilitando, p ortanto, o acesso cirúrgico. É necessária m e­ ticulosa observação para p revenir com plicações hem orrágicas d u ra n te o tratam e n to trom b o lítico in tra -arte ria l. O u tra a b o r­ dagem endovascular para a rem oção de tro m b o é a trom bectom ia m ecânica p ercu tân ea que usa dispositivos em pregando forças h idrodinâm icas ou cestos rotacionais p ara frag m en tar e rem over o coágulo. Estes tratam entos p o d em ser usados isolada­ m ente, m as geralm ente são usados ju n ta m en te com trom bólise farm acológica. A am putação é executada q u an d o o m em bro não estiver viável, com o caracterizado pela p erda de sensação, p a ra ­ lisia e a ausência de fluxo sanguíneo detectada p o r D oppler nas artérias e veias. Se o m em bro não está em risco, um a abordagem m ais con­ servadora, que inclui a observação e adm inistração de anticoagu­ lantes, pode ser efetuada. Os anticoagulantes previnem em bolias recorrentes e reduzem a probabilidade de propagação do trom bo. O tratam ento pode com eçar com heparina intravenosa e co n ti­ nuar com varfarina oral. As doses recom endadas são as m esm as utilizadas para a trom bose venosa profunda (Cap. 262). Êm bolos resultantes de endocardite infecciosa, da presença de valvas car­ díacas protéticas ou do axiom a atrial frequentem ente requerem intervenção cirúrgica para rem over a causa.

Figu ra 249.2 A te ro e m b o lia que causa coloração cianótica e necrose iminente dos dedos (síndrome dos dedos dos pés azuis).

procedim entos intra-arteriais. C om o os êm bolos tendem a alojar-se nos vasos pequenos dos m úsculos e da pele, p o dendo não ocluir os grandes vasos, os pulsos distais geralm ente perm anecem palpáveis. Os pacientes se queixam de d or aguda e tum efação no local da em ­ bolização. A oclusão vascular digital pode resultar em isquem ia e na síndrom e dos “dedos dos pés azuis”; podem sobrevir necrose e gan­ grena digital (Fig. 249.2). Áreas localizadas de tum efação, palidez e livedo reticular (ver adiante) ocorrem nos locais de embolia. As biópsias, m uscular ou cutânea, podem m o strar cristais de colesterol. A isquem ia resultante da ateroem bolia é notoriam ente de difícil tratam ento. Em geral, nem os procedim entos de revascularização ci­ rúrgica, nem o tratam ento trom bolítico surtem efeito devido à m ul­ tiplicidade, com posição e localização distai dos êm bolos. Algumas evidências sugerem que os inibidores plaquetários previnem a atero­ embolia. A intervenção cirúrgica pode ser necessária para rem over ou desviar a circulação do vaso aterosclerótico ou do aneurism a cau­ sador de ateroem bolia recorrente.

■ SÍNDROME DE COMPRESSÃO DO DESFILADEIRO TORÁCICO Esta síndrom e é um com plexo de sintom as que resulta da com pres­ são do feixe neurovascular (artéria, veia ou nervos) no desfiladeiro do tórax, em seu trajeto através do pescoço e dos om bros. Costelas cervicais, anom alias do m úsculo escaleno, proxim idade da clavícula com a prim eira costela, ou a inserção anorm al do m úsculo peitoral m enor podem com prim ir a artéria subclávia, a veia subclávia e o plexo braquial, já que essas estru tu ras passam do tórax para o braço. D ependendo das estruturas acom etidas, a síndrom e de com pressão do desfiladeiro torácico é dividida em arterial, venosa e neurogênica. Os pacientes com com pressão neurogênica do desfiladeiro torácico podem desenvolver d or no om bro e braço, fraqueza e parestesias. Os pacientes com com pressão arterial podem sofrer claudicação in ­ term itente, fenôm eno de R aynaud e até perda tecidual isquêm ica e gangrena. A com pressão venosa p ode causar trom bose das veias sub­ clávia e axilar, o que frequentem ente está associado ao esforço, sendo cham ado de síndrom e de Paget-Schroetter.

Síndrome de compressão do desfiladeiro torácico ■ ATEROEMBOLIA É um a predisposição à oclusão arterial aguda. Nessa condição, d e ­ pósitos de fibrina m últiplos e dim inutos, plaquetas e placas de co­ lesterol em bolizam lesões ateroscleróticas ou locais de aneurism as. Os aterom as aórticos grandes e salientes são um a fonte de êm bolos que podem provocar acidente vascular encefálico e disfunção renal, bem com o isquem ia de m em bro. A ateroem bolia p o d e ocorrer após

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O exame de u m paciente com a síndrom e de com pressão do desfi­ ladeiro torácico é frequentem ente norm al, a m enos que sejam efe­ tuadas m anobras provocadoras. O casionalm ente, os pulsos distais estão ausentes ou dim inuídos, e pode haver cianose e isquem ia digital. Pode-se observar dor à palpação da fossa supraclavicular. Em pacientes com trom bose venosa axilossubclávia, o m em bro

■ COMPRESSÃO DA ARTÉRIA POPLÍTEA A com pressão da artéria poplítea afeta hom ens e m ulheres jovens atléticos quando os m úsculos g astrocnêm io ou poplíteo c o m p ri­ m em a artéria poplítea e ocasionam claudicação interm itente. Pode ocorrer trom bose, em bolia ou aneurism a da artéria poplítea. O exa­ m e do pulso pode ser norm al a m enos que m anobras provocativas com o dorsiflexão do tornozelo e flexão plantar sejam executadas. O diagnóstico é confirm ado por ultrassonografia D oppler dupla, ATC, ARM ou angiografia convencional. O tratam ento envolve liberação cirúrgica da artéria poplítea ou reconstrução vascular.

■ ANEURISMA DA ARTÉRIA POPLÍTEA Os aneurism as da artéria poplítea são os aneurism as arteriais p e ri­ féricos mais com uns. Cerca de 50% são bilaterais. Os pacientes com aneurism as da artéria poplítea apresentam com frequência aneuris­ m as de outras artérias, em especial a aorta. A apresentação clínica m ais com um é isquem ia do m em bro secundária à trom bose ou em ­ bolia. A ruptura ocorre com m enos frequência. O utras com plicações incluem com pressão da veia poplítea adjacente ou nervo fibular. O aneurism a da artéria poplítea pode ser detectado pela palpação e c onfirm ado po r ultrassonografia dupla. O reparo é indicado para aneurism as sintom áticos ou quando o diâm etro excede 2 a 3 cm, de­ vido ao risco de trom bose, em bolia ou ruptura.

■ FÍSTULA ARTERIOVENOSA C om unicações anôm alas entre artéria e veia, transpassando o leito capilar, podem ser congênitas ou adquiridas. As fístulas arteriovenosas congênitas são um resultado de vasos em brionários persistentes, incapazes de se diferenciar em artérias e veias; p o d em estar asso­ ciadas a m arcas de nascença, localizar-se em praticam ente qualquer órgão do corpo e ocorrer frequentem ente nos m em bros. As fístulas arteriovenosas adquiridas p o d em ser criadas p o r acesso vascular, necessário para hem odiálise, ou p o r m eio de lesão penetrante, com o as feridas p or arm as de fogo ou branca, ou p o r com plicações de ca­ teterism o arterial ou dissecção cirúrgica. U m a causa incom um da

fístula arteriovenosa é a ru p tu ra de aneurism a arterial p ara dentro de um a veia. As m anifestações clínicas dependem da localização e tam anho da fístula. Frequentem ente, m assa pulsátil é palpável, bem com o um ruído e um frêm ito que persistem d urante a sístole e diástole estão presentes sobre a fístula. Nas fístulas de duração prolongada, as m a­ nifestações de insuficiência venosa crônica, com o edem a periférico, varizes largas e tortuosas, além de pigm entação de estase, tornam -se aparentes devido à elevada pressão venosa. Podem o correr evidên­ cias de isquem ia na parte distai do m em bro. A tem peratura cutânea é m ais elevada sobre a fístula arteriovenosa. G randes fístulas arteriove­ nosas podem elevar o débito cardíaco com conseqüente cardiom ega­ lia e insuficiência cardíaca de alto débito (Cap. 234). O diagnóstico é freq u e n tem e n te evidente ao exam e físico. A com pressão de u m a grande fístula arteriovenosa po d e causar b ra ­ dicardia reflexa (sinal de N icoladoni-B ranham ). A ultrassonografia dúplex pode detectar u m a fístula arteriovenosa, especialm ente um a que afete a a rté ria fem oral e a veia no local do acesso ao cateter. A angiografia p o r T C e a convencional p o d e m c o n firm ar o d iag­ nóstico, sendo úteis na dem onstração do local e tam a n h o da fístula arteriovenosa. O tratam ento das fístulas arteriovenosas pode envolver cirurgia, radioterapia ou em bolização. As fístulas arteriovenosas congênitas são de difícil tratam ento devido à possibilidade de com unicações n u ­ m erosas e extensas, bem com o a possibilidade de desenvolvim ento de novas com unicações após a ligadura das m ais evidentes. M uitas dessas lesões são m ais bem tratadas com m edidas conservadoras, u ti­ lizando meias de contenção elástica para dim in u ir as conseqüências da hipertensão venosa. Às vezes, a em bolização com m aterial autólogo, com o gordura ou m úsculo, ou com agentes hem ostáticos, com o esponjas de gelatina ou esferas de silicone, é utilizada para obliterar a fístula. As fístulas arteriovenosas adquiridas em geral são acessíveis ao tratam ento cirúrgico com divisão ou excisão da fístula. Em alguns casos, enxertos autógenos ou sintéticos são necessários para restabe­ lecer a continuidade da artéria e da veia.

■ FENÔMENO DE RAYNAUD

Doenças Vasculares dos Membros

acom etido fica inchado. As veias colaterais dilatadas podem ser aparentes ao redor do om bro e parte superior do braço. Várias m anobras que confirm am o diagnóstico de síndrom e de com pressão do desfiladeiro torácico podem ser usadas para precipitar sintom as, causar ruído de artéria subclávia e dim inuir os pulsos do braço; estas m anobras incluem o teste de abdução e rotação externa, com abdução de 90° do braço acom etido e rota­ ção externa do ombro: a m anobra do escaleno (extensão do pesco­ ço e rotação da cabeça para o lado dos sintom as), a costoclavicular (rotação posterior dos om bros) e a de hiperabdução (elevação do braço a 180°). Uma radiografia de tórax indicará a presença de costelas cervicais. A ultrassonografia dúplex, ARM e angiografia com contraste podem ser realizadas durante m anobras provoca­ tivas para dem onstrar a com pressão do desfiladeiro torácico da artéria subclávia. A ultrassonografia duplex, venografia p or res­ sonância m agnética (VRM) ou venografia com contraste podem ser usadas para diagnosticar trom bose venosa axilossubclávia. Exam es neurofisiológicos, com o a eletrom iografia, estudos de condução nervosa e dos potenciais evocados som atossensoriais, poderão ser anorm ais se o plexo braquial estiver envolvido, m as o diagnóstico de síndrom e neurogênica do desfiladeiro torácico não estará necessariam ente excluído se estes exam es forem n o r­ mais devido a baixa sensibilidade. A m aioria dos pacientes po d e ser tra ta d a de m an eira c o n ­ servadora. Eles devem ser orientados a evitarem as posições que causam sintom as. M uitos se beneficiam de exercícios de rotação do om bro. Os pro ced im en to s cirúrgicos, com o a rem o ção da p rim e ira costela e ressecção do m úsculo escaleno, são o casio­ nalm ente necessários para o alívio dos sintom as ou tratam e n to da isquem ia.

C aracteriza-se p o r isquem ia digital episódica, m anifestada clinica- < m ente pelo desenvolvim ento seqüencial de palidez, cianose e ru b o r dos dedos dos pés ou das m ãos, após exposição ao frio e reaquecim ento subsequente. O estresse em ocional tam bém pode precipitar o surgim ento do fenôm eno de Raynaud. As alterações de cores são, em geral, bem -dem arcadas e restritas aos dedos dos pés e das mãos. Em geral, um a ou m ais das pontas dos dedos se tornarão esbranquiçadas quando o paciente for exposto a um am biente frio ou ao toque de um objeto frio. O em branquecim ento, ou palidez, representa a fase isquêmica do fenôm eno e resulta do vasospasm o das artérias digitais. D urante a fase isquêm ica, os capilares e vênulas se dilatam , e a cia­ nose resulta da desoxigenação do sangue presente nesses vasos. Uma sensação de frio, dorm ência ou parestesia dos dedos frequentem ente acom panha as fases de palidez e cianose. Com o reaquecim ento, o vasospasm o digital regride, e o fluxo sanguíneo nas artérias dilatadas aum enta significativam ente. Essa “hiperem ia reativa” im prim e um a coloração averm elhada aos dedos. Além de ru b o r e calor, o paciente pode ter um a sensação latejante e dolorosa durante a fase hiperêm ica. E m bora a resposta de colora­ ção trifásica seja típica do fenôm eno de Raynaud, alguns pacientes podem apresentar som ente palidez e cianose, outros apenas cianose. O fenôm eno de R aynaud costum a ser dividido em duas cate­ gorias: a variedade idiopática, denom inada doença de R a yn a u d , e a secundária, associada a outras doenças ou causas conhecidas de va­ sospasm o (Q u ad ro 249.1).

Doença de Raynaud Esta denom inação é utilizada quando as causas secundárias do fenô­ m eno de Raynaud foram excluídas. Mais de 50% dos pacientes com fenôm eno de Raynaud apresentam a doença de Raynaud. As m ulhe­ res são acom etidas aproxim adam ente 5 vezes m ais que os hom ens, e

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QUADRO 249.1

Classificação do fenômeno de Raynaud

Fenômeno de Raynaud prim ário ou idiopático: doença de Raynaud Fenômeno de Raynaud secundário Doenças vasculares do colágeno: esclerodermia, lúpus eritem atoso sistêm ico, artrite reumatoide, derm atom iosite, polim iosite Doenças arteriais oclusivas; aterosclerose dos membros, trom boangiite obliterante, oclusão arterial aguda, síndrome do desfiladeiro torácico Hipertensão pulm onar Distúrbios neurológicos, doença do disco intervertebral, siringom ielia, tum ores da medula espinal, AVE, poliom ielite, síndrome do túnel do carpo Discrasias sanguíneas: crioaglutininas, crioglobulinem ia, crjofibrinogenem ia, distúrbios mieioproliferatívos, macroglobulm emia de Waldenstróm Traumatismo lesão por vibração, síndrome da mão em martelo, choque elétrico, lesão pelo frio, digitação, tocar piano Fármacos: derivados do ergot, metissergida, bloqueadores do receptor [3-adrenérgico, bleomicina, vim blastina, cisplatina

Doenças do Sistema Cardiovascular

a idade de apresentação dos sintom as é, em geral, entre 20 e 40 anos. Os dedos das m ãos são mais frequentem ente acom etidos que os dos pés. Os episódios iniciais podem envolver som ente as pontas de um ou dois dedos, m as as crises subsequentes podem acom eter com ple­ tam ente um dedo ou todos. Os dedos dos pés m ostram -se acom eti­ dos em 40% dos pacientes. Apesar de o vasospasm o dos pododáctilos geralm ente ocorrer em pacientes com sintom as nos dedos das m ãos, pode ocorrer isoladam ente. A com etim ento dos lóbulos da orelha, da ponta do nariz e do pênis é raro. O fenôm eno de R aynaud ocorre frequentem ente nos pacientes que apresentam enxaqueca ou angina variante. A associação sugere que pode haver um com ponente predisponente ao vasospasmo. Os resultados do exam e físico frequentem ente são norm ais; os pulsos radial, ulnar e podai m ostram -se norm ais. Os dedos das m ãos e dos pés podem estar frios entre os episódios e exibir sudorese ex­ cessiva. Espessam ento e enrijecim ento do tecido subcutâneo digital ( esclerodactilia ) acom etem 10% dos pacientes. A angiografia dos d e ­ dos para fins diagnósticos não está indicada. Em geral, os pacientes com a doença de R aynaud têm form as m ais brandas do fenôm eno de Raynaud. M enos de 1% perde um a p arte do dedo. Após o estabelecim ento diagnóstico, a doença m e ­ lhora espontaneam ente em cerca de 15% dos pacientes e avança em aproxim adam ente 30%.

Causas secundárias do fenômeno de Raynaud O fenôm eno de Raynaud ocorre em 80 a 90% dos pacientes com esclerose sistêm ica (escleroderm ia) e é o sintom a de apresentação em 30% (Cap. 323). Pode ser o único sintom a da escleroderm ia durante m uitos anos. Nessa patologia, as anorm alidades dos vasos digitais podem contribuir para o desenvolvim ento do fenôm eno de Raynaud. Úlceras isquêm icas das pontas dos dedos podem ocorrer e evoluir para gangrena e autoam putação. Cerca de 20% dos pacientes com lúpus eritem atoso sistêmico (LES) apresentam o fenôm eno de R aynaud (Cap. 319). O casionalm ente, u m a isquem ia digital persis­ tente se desenvolve e pode evoluir para úlceras ou gangrena. Nos ca­ sos m ais graves, os vasos pequenos são ocluídos por um a endarterite proliferativa. O fenôm eno de Raynaud ocorre em aproxim adam ente 30% dos pacientes com derm atom iosite ou polim iosite (Cap. 388). Frequentem ente se desenvolve nos pacientes com artrite reum atoide e pode estar relacionado com a proliferação da íntim a que ocorre nas artérias digitais. A aterosclerose dos m em bros é um a causa com um do fen ô ­ m eno de Raynaud em hom ens acim a de 50 anos. A trom boangiite obliterante é u m a causa incom um do fenôm eno de R aynaud, m as

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deve ser considerada nos h o m en s jovens, p a rticu la rm e n te nos fu ­ m antes. O desenvolvim ento da palidez in d u zid a pelo frio nessas doenças pode estar restrito a um ou dois dedos do m em bro envol­ vido. O casionalm ente, o fenôm eno de R aynaud pode acom panhar a oclusão aguda p or um trom bo ou êm bolo de um a artéria de grande ou m édio calibres. A em bolização de um fragm ento ateroem bólico pode causar isquem ia digital. Essa últim a situação envolve frequen­ tem ente um ou dois dedos, não devendo ser con fu n d id a com o fe­ nôm eno de Raynaud. N os pacientes com a síndrom e de com pressão do desfiladeiro torácico, o fenôm eno de R aynaud po d e resultar da pressão intravascular dim inuída, estim ulação das fibras sim páticas do plexo braq u ial ou da com binação de am bas. O fenôm eno de Raynaud ocorre em pacientes com hip erten são p u lm o n ar prim ária (Cap. 250), o que é m ais do que um a sim ples coincidência, podendo refletir um a anorm alidade n e u ro -h u m o ra l que afeta as circulações pu lm o n ar e digital. Um a variedade de discrasias sanguíneas pode estar associada ao fenôm eno de Raynaud. A precipitação de proteínas plasm áticas induzida pelo frio, a hiperviscosidade bem com o a agregação de hem ácias e plaquetas podem ocorrer nos pacientes com crioaglutininas, crioglobulinem ia ou criofibrinogenem ia. As síndrom es de hipervis­ cosidade que acom panham os distúrbios m ieioproliferatívos e a m acroglobulinem ia de W aldenstróm tam bém devem ser consideradas na avaliação inicial dos pacientes com o fenôm eno de Raynaud. O fenôm eno de Raynaud é freqüente nos pacientes cuja profis­ são requer o uso de ferram entas vibratórias m anuais, m otosserras ou britadeiras. A frequência do fenôm eno de Raynaud tam bém p are­ ce m aior nos pianistas e digitadores. Lesões p o r choque elétrico nas m ãos ou ulcerações p roduzidas pelo frio podem levar ao desenvolvi­ m ento tardio do fenôm eno de Raynaud. Vários fárm acos foram im plicados na etiologia do fenôm eno de Raynaud; eles incluem os preparados de ergot ; m etissergida; antago­ nistas dos receptores beta-adrenérgicos; e os quim ioterápicos bleom icina, vim blastina e cisplatina.

TRATAMENTO

Fenômeno de Raynaud

A m aioria dos pacientes com o fenôm eno de Raynaud apresenta apenas episódios leves e infrequentes. Esses indivíduos necessitam de tranqüilidade, devendo ser instruídos a vestir roupas quentes e evitar exposição desnecessária a tem peraturas frias. Além do uso de luvas, o paciente deve proteger o tronco, a cabeça e os pés com roupas quentes para prevenir a vasoconstrição reflexa induzida pelo frio. O tabagism o é contraindicado. O tratam en to farm acológico está reservado p ara casos g ra ­ ves. Os antagonistas dos canais de cálcio diidro p irid in as, com o o nifedipino, isradipino, felodipino e o anlodipino, dim inuem a frequência e gravidade do fenôm eno de Raynaud. O diltiazem pode ser considerado, p o rém é m enos eficaz. O antagonista o^adrenérgico pós-sináptico prazosina foi utilizado com respostas favoráveis; a doxazina e terazosina tam bém podem ser eficazes. A glicerila trin itra to tópico po d e ser útil em alguns pacientes. A sim patectom ia digital é útil nos que n ão respondem ao tra ta ­ m ento clínico.

■ ACR0CIAN0SE Nessa condição, verificam -se um a vasoconstrição arterial e dilatação secundária dos capilares e vênulas com cianose persistente resultan­ te nas m ãos e, m enos frequentem ente, nos pés. A cianose pode ser intensificada p o r m eio da exposição a am biente frio. A acrocianose pode ser categorizada com o prim ária ou secundária a um distúrbio subjacente. N a acrocianose p rim ária, as m ulheres são m uito mais acom etidas que os hom ens, os sintom as surgem em geral antes dos 30 anos. Com um ente, os pacientes são assintom áticos, m as procuram cuidados m édicos devido à descoloração. O prognóstico é favorável e

não ocorrem dor, úlceras e gangrena. O exame revela pulsos norm ais, cianose periférica e palm as úm idas. A lterações tróficas cutâneas e ulcerações não ocorrem . O distúrbio costum a ser distinguível do fe­ nôm eno de Raynaud porque é persistente e não episódico, a alteração da cor estende-se proxim alm ente a p artir dos dedos e não ocorre p a ­ lidez. A isquem ia secundária à doença arterial oclusiva geralm ente é excluída pela presença de pulsos norm ais. C ianose central e dim i­ nuição da saturação de oxigênio não estão presentes. Os pacientes devem ser orientados a vestir roupas quentes e evitar exposição ao frio. Intervenções farm acológicas não estão indicadas. A acrocianose secundária pode resultar de hipoxem ia, doenças do tecido conectivo, ateroem bolism o, anticorpos antifosfolipídicos, crioaglutininas ou crioglobulinas, e está associada à anorexia nervosa bem com o à síndrom e de taquicardia ortostática. O tratam ento deve ser direcionado para o distúrbio subjacente.

■ LIVEDO RETICULAR

■ ERITEMA PÉRNIO (CONGELAMENTO) O p é rn io é u m d istú rb io vascular associado à exposição ao frio; form as agudas já foram descritas. As lesões eritem ato sas elevadas se desenvolvem n a p a rte in ferio r das p e rn a s e dos pés no in v er­ no. Elas estão associadas a p ru rid o e sensação de queim ação, p o ­ d e n d o c ria r bolhas e ulcerar. O exam e patológico m o stra angiite caracterizada p o r proliferação da ín tim a e infiltração perivascular dos leucócitos m ononucleares e polim orfonucleares. As células gi­ gantes p o d em estar presentes n o tecido subcu tân eo . O s pacientes devem evitar exposição ao frio e m an te r as úlceras lim pas e p ro te ­ gidas com gazes estéreis. As substâncias sím paticolíticas e a ntago­ nistas d iid ro p irid ín ic o s do canal de cálcio são eficazes em alguns pacientes.

■ ERITROMELALGIA Este distúrbio caracteriza-se p o r d o r em queim ação e eritem a dos m em bros. Os pés estão envolvidos m ais freq u e n tem e n te que as m ãos, e os hom ens são m ais acom etidos que as m ulheres. A eritrom elalgia pode ocorrer em qualquer idade, p o rém é m ais com um na m eia-idade. Pode ser p rim ária (tam bém cham ada de eriterm algia) ou secundária. As causas m ais com uns da eritrom elalgia são os dis­ túrbios m ieioproliferatívos, com o a policitem ia vera e a trom bocitose essencial. São causas m enos com uns fárm acos, com o os bloquea­ dores dos canais de cálcio, bro m o crip tin a e pergolida; neuropatias; doenças do tecido conectivo, com o LES e síndrom es paraneoplási­ cas. Os pacientes se queixam de queim ação nos m em bros, precipi­ tada p o r exposição a am biente aquecido e agravada p o r u m a posi­ ção inferior das pernas. O s sintom as são aliviados e x pondo a área afetada ao vento ou água fria, ou p o r m eio d a elevação da perna. A eritrom elalgia pode ser distinguida da isquem ia secundária a d o e n ­

■ GELADURA Neste distúrbio, a lesão tecidual resulta de exposição grave a am bien­ tes gelados ou por contato direto com u m objeto m uito frio. A lesão tecidual ocorre devido ao congelam ento e à vasoconstrição. A ulce­ ração pelo frio, geralm ente, afeta as partes distais dos m em bros ou partes da face expostas, com o orelhas, nariz, queixo e bochecha. Um a ulceração superficial envolve a pele e os tecidos subcutâneos. Os pa­ cientes apresentam d or ou parestesia e a pele m ostra-se esbranqui­ çada e cérea. Após o reaquecim ento, h á cianose e eritem a, reação de placa urticada e eritem a, edem a e pústulas superficiais. A ulceração profunda envolve os m úsculos, nervos e vasos sanguíneos profundos. Pode resultar em edem a da m ão ou do pé, vesículas e bolhas, necrose tecidual e gangrena. O tratam e n to inicial é o reaquecim ento, efetuado em am bien­ te onde a exposição ao frio extrem o não ocorra, acom panhado de im ersão da área acom etida em u m a banheira com água na tem pe­ ra tu ra de 40 a 44°C. M assagens, aplicação de água gelada e calor extrem o são contraindicados. A área lesionada deve ser lim pa com sabão ou anti-sépticos e deve ser coberta com gazes antissépticas. Os analgésicos são frequentem ente necessários du ran te o reaquecim en­ to. O s antibióticos serão utilizados se h ouver evidências de infecção. A eficácia dos bloqueadores sim páticos a in d a não foi estabelecida. A pós a recuperação, o m em bro afetado po d e exibir m aior sensibi­ lidade ao frio.

DISTÚRBIOS DAS VEIAS E DOS VASOS LINFÁTICOS ■ DISTÚRBIOS VENOSOS As veias nos m em bros são classificadas com o superficiais ou p rofun­ das. No m em bro inferior, o sistem a venoso superficial inclui as safenas m agna e parva, bem com o suas tributárias. As veias profundas da perna acom panham as grandes artérias. As veias perfurantes conectam os sistem as superficial e p ro fundo em m últiplos locais. Valvas bicúspides estão presentes p o r to d o o sistem a venoso para direcionar o fluxo de sangue venoso centralm ente.

Doenças Vasculares dos Membros

Neste distúrbio, as áreas localizadas dos m em bros desenvolvem um a aparência m osqueada ou reticulada (aparência de rede) com um a descoloração que varia de averm elhada a azulada. A aparência m os­ queada pode ser m ais proem inente após exposição ao frio. Há for­ m as prim árias e secundárias de livedo reticular. A form a prim ária, ou idiopática, desse distúrbio pode ser benigna ou associada a ulce­ rações. A form a benigna ocorre m ais frequentem ente em m ulheres do que em hom ens, e a idade m ais com um de aparecim ento é na terceira década. Os pacientes com a form a b enigna são, em geral, assintom áticos e procuram auxílio devido a questões estéticas. Estes pacientes devem ser tranqüilizados e o rientados a evitar am bientes frios. N enhum tratam ento farm acológico está indicado. O livedo re­ ticular prim ário com ulceração tam bém é cham ado de atrofia b ra n ­ ca em placas. As úlceras são dolorosas, p o d e n d o levar m eses para cicatrizar. O livedo reticular secundário pode o co rrer com ateroem ­ bolism o (ver adiante), LES e outras vasculites, anticorpos anticardiolipina, hiperviscosidade, crioglobulinem ia e síndrom e de Sneddon (AVE isquêm ico e livedo reticular). R aram ente, desenvolvem -se u l­ cerações na pele.

ças arteriais periféricas e neuropatia periférica po rq u e os pulsos pe­ riféricos estão presentes e o exam e neurológico é norm al. N ão existe tratam en to específico; o ácido acetilsalicílico p ode p ro d u z ir alívio nos pacientes com eritrom elalgia secundária a distúrbios m ieloproliferativos. O tratam en to das doenças associadas n a eritrom elalgia secundária pode ser útil.

Trombose venosa A presença de tro m b o s d e n tro de u m a veia superficial ou de um a profunda, ju n to com u m a a resposta inflam atória n a pared e vascu­ lar que a acom panha são d e n o m in a d as tro m b o se venosa ou tro m b o fle b ite . No início, o tro m b o co m p õ e-se p rin cip alm en te de plaq u e­ tas e fibrina. As h em ácias to rn a m -se en tre m e a d as com a fibrina, e o tro m b o ten d e a p ro p a g ar-se em d ireç ão ao fluxo sanguíneo. A resp o sta in fla m ató ria n a p a red e v ascu lar p o d e ser m ín im a ou c aracterizad a p o r in filtração de g ra n u ló c íto s, p e rd a de endotélio e edem a. Os fatores que predispõem à trom bose venosa foram descritos inicialm ente p o r Virchow, em 1856, consistindo em estase, dano vascular e hipercoagulabilidade. C onsequentem ente, várias situa­ ções clínicas estão associadas a um risco elevado de trom bose ve­ nosa (Q u a d ro 249.2). A trom bose venosa pode ocorrer em m ais de 50% dos pacientes subm etidos a p rocedim entos cirúrgicos o rtopé­ dicos, particularm ente os envolvendo o q uadril ou joelho, e em 10 a 40% dos indivíduos subm etidos a cirurgias torácicas ou abdom i­ nais. A prevalência da trom bose venosa é particularm ente elevada nos pacientes com cânceres de pâncreas, pulm ão, trato geniturinário, estôm ago e m am a. Cerca de 10 a 20% dos pacientes com trom bose venosa p rofunda idiopática apresentam ou desenvolvem neoplasia ativa; não existe consenso se esses indivíduos devem ser subm etidos a investigação diagnostica intensiva para a pesquisa de câncer oculto.

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QUADRO 249.2 Distúrbios associados a aumento do risco de desenvolvimento de trombose venosa Cirurgia Procedimentos ortopédicos, torácicos e geniturinários Neoplasias Pâncreas, pulmão, ovário, testículos, trato urinário, mama, estômago Traumatismo Fraturas da coluna, pelve, fêm ur ou tíbia; lesões medulares Imobilização Infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, AVE, convalescença pós-operatória

TRATAMENTO

Trombose venosa superficial

O tratam e n to é prin cip alm en te de apoio. Inicialm ente, os p a ­ cientes p o d e m ser colocados no leito com as p e rn as elevadas e receber aplicação de com pressas quentes. A n ti-inflam atórios não esteroides p o d e m prom over analgesia, m as tam bém m as­ carar ev idências clínicas de propagação do tro m b o . Se um a trom bose da veia safena m agna surge na coxa e estende-se em direção à ju n ç ã o venosa safenofem oral, é razoável c o n sid erar um trata m e n to anticoagulante para p revenir a propagação do tro m b o d e n tro do sistem a venoso profundo e u m a possível e m ­ bolia pulm onar.

GraVidez Estrogênio para reposição ou contracepção

Trombose venosa superficial A trom bose das veias safenas m agna e parva, ou de suas trib u tá ­ rias (isto é, trom bose de veia superficial) n ão resulta em em bolia pulm onar. Está associada a cateteres intravenosos e infusões, ocorre nas veias varicosas e pode desenvolver-se em associação à trom bose venosa profunda (TV P). A trom bose venosa superficial m igratória é frequentem ente um m arcad o r de carcinom a, p o d e n d o tam bém ocorrer nos pacientes com vasculites, com o a trom boangiite oblite­ rante. O quadro clínico da trom bose venosa superficial é facilm ente distinguido daquele da TVP. Os pacientes queixam -se de d o r no local do trom bo. O exam e físico revela um cordão averm elhado, quente e dolorido que se estende ao longo do trajeto da veia super­ ficial com prom etida. A área circundante po d e se m o strar verm elha e edem atosa.

Tal insuficiência pode resultar de TVP e/ou incom petência valvar. Após a TVP, os delicados folhetos valvares se tornam espessados e contraídos, não im pedindo o fluxo retrógrado do sangue; as veias se tornam rígidas e suas paredes espessas. Apesar de a m aioria das veias se recanalizar após um episódio de trom bose, as veias m aiores proximais podem perm anecer ocluídas. A incom petência secundária de­ senvolve-se nas valvas distais porque as pressões elevadas distendem a veia e separam os folhetos. A disfunção valvar profunda prim ária tam bém pode ocorrer sem trom bose prévia. Os pacientes com insu­ ficiência venosa frequentem ente queixam -se de d o r vaga na perna que piora com a posição ereta prolongada e m elhora com a elevação

Estados de hipercoagulabilidade Resistência à proteína C ativada; protrom bina ou deficiências m utacionais do gene 2021OA da antitrom bina III, proteínas C ou S; anticorpos antifosfolipídios, doenças m ieloproliferativas; disfibrinogenemia; coagulação intravascular dissem inada

Doenças do Sistema Cardiovascular

Venulite Tromboangiite obliterante, doença de Behçet, hom ocisteinúria Trombose venosa profunda prévia

O risco de trom bose é m aior após traum atism os, com o as fratu­ ras de coluna vertebral, pelve, fêm ur e tíbia. A imobilização, indepen­ dentem ente da doença de base, é u m a im p o rtan te causa predisponente da trom bose venosa, o que pode explicar a causa da incidência relativamente elevada nos pacientes com infarto agudo do m iocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva. A incidência de trom bose veno­ sa durante a gravidez, particularm ente no terceiro trim estre e no p ri­ m eiro mês pós-parto, aum enta assim com o nas m ulheres que fazem uso de contraceptivos orais e tratam ento de reposição horm onal pós- m enopausa ou m oduladores seletivos do receptor do estrogênio. A trom bose venosa está associada a um a variedade de distúrbios herda­ dos e adquiridos que produzem hipercoagulabilidade sistêmica, in ­ cluindo resistência à proteína C ativada (fator V de Leiden); m utação do gene G20210A da protrom bina; deficiências de antitrom bina III, proteínas C e S; síndrom e dos anticorpos antifosfolipídicos; hiper-hom ocisteinem ia; LES; distúrbios m ieioproliferatívos; disfibrinoge­ nem ia; trom bocitopenia induzida p o r heparina e coagulação in tra ­ vascular dissem inada. A venulite que ocorre durante a trom boangiite obliterante, a síndrom e de Behçet e a hom ocistinúria tam bém podem gerar trom bose venosa.

Trombose venosa profunda e tromboembolia pulmonar Ver o Cap. 262

2074

Veias varicosas As varizes são veias superficiais dilatadas e tortuosas que resultam de defeitos da estrutura e função das valvas das veias safena, fragilidade intrínseca da parede venosa, pressão intralum inal elevada ou ra ra ­ m ente de fístulas arteriovenosas. As varizes podem ser classificadas com o prim árias e secundárias. As prim árias se originam do sistema superficial e ocorrem 2 a 3 vezes mais em m ulheres que em hom ens. A proxim adam ente 50% destes pacientes apresenta história fam iliar de varizes. As varizes secundárias resultam de insuficiência venosa profunda e incom petência das veias perfurantes, ou de oclusão veno­ sa profunda que ocasiona o alargam ento das veias superficiais ou das que servem de colaterais. Os pacientes com varizes m ostram -se frequentem ente preo cu ­ pados com a aparência estética das pernas. Os sintom as consistem em d or incôm oda ou sensação de pressão nas p ern as após m uito tem po em pé, isto é aliviado com a elevação das pernas, as quais parecem pesadas, p odendo haver edem a m aleolar discreto. Varizes venosas excessivas podem ocasionar ulcerações n a pele próxim o ao tornozelo. A trom bose venosa superficial pode ser um problem a re­ corrente e, raram ente, ocorrem ruptura de varizes e sangram ento. A inspeção das pernas na posição em pé geralm ente confirm a a p re ­ sença de varizes. As varizes costum am ser tratadas com m edidas conservadoras. O s sintom as geralm ente dim inuem quando as pernas são elevadas periodicam ente, evita-se a posição ereta prolongada e utilizam -se m eias elásticas. A com pressão externa com meias contrabalança a pressão hidrostática nas veias. P rocedim entos ablativos, com o escleroterapia, radiofreqüência endovenosa ou ablação a laser e ci­ rurgia, p odem ser considerados para tratar as veias varicosas em pacientes selecionados que apresentam sintom as persistentes, têm trom bose venosa superficial recorrente e/ou desenvolvem ulceração n a pele. A terapia ablativa tam bém pode ser indicada p o r m otivos estéticos. Pequenas varizes sintom áticas p o d em ser tratad a s com escleroterapia, n a qual se injeta um a solução esclerosante na veia varicosa envolvida e se aplica um a atadura com pressiva. A a d m i­ nistração percutânea, endovenosa de radiofreqüência ou laser pode ser usada para tratar veias safenas m agnas incom petentes. O tra ta ­ m ento cirúrgico geralm ente envolve a ligadura e retirada das veias safenas m agna e parva.

Moduladores seletivos da reposição de estrogênio

Insuficiência venosa crônica

■ DISTÚRBIOS LINFÁTICOS Os capilares linfáticos são tubos com fundo cego, form ados por um a única cam ada de células endoteliais. A ausência ou fenestração extre­ m a da m em brana basal dos capilares perm item o acesso de proteínas e partículas intersticiais. Os capilares linfáticos se unem para form ar vasos maiores, que contêm m úsculo liso e são capazes de vasom otricidade. Os vasos linfáticos de pequeno e m édio calibres drenam para canais maiores, os quais drenam para o dueto torácico. A circulação linfática está envolvida na absorção de líquido intersticial e na res­ posta à infecção.

Linfedema

Insuficiência venosa com úlcera venosa ativa próxima do ma

léolo mediai. (Cortesia de Dr. Steven Dean, com autorização.)

da perna. O exame físico m ostra aum ento do p e rím etro da perna, edem a e varizes superficiais. Eritem a, derm atite e hiperpigm entação se desenvolvem na parte distai da perna, podendo ocorrer ulceração cutânea próxim o aos m aléolos m ediai e lateral (Fig. 249.3). A celulite pode ser um problem a recorrente. O esquem a de classificação CEAF (clínica, etiológica, anatôm ica, fisiopatológica) incorpora a variedade de sinais e sintom as de insuficiência venosa crônica para caracterizar sua gravidade (Q u adro 249.3). Os pacientes devem ser o rien tad o s a evitar a posição ereta ou sen tad a prolongada; a elevação freqüente das p e rn a s é útil. M eias de com pressão gradual devem ser usadas d u ra n te o dia. Esses p ro ­ cedim entos devem ser intensificados com o d esenvolvim ento de úlceras cutâneas, as quais devem ser tratad a s com com pressas in i­ cialm ente úm idas e p o ste rio rm en te secas ou com pressas oclusivas de hidrocoloides. C om pressas de co m p ressão que con sistem em p o m ad a com óxido de zinco, calam ina, glicerina e gelatina d isp o ­ níveis co m ercialm en te p o d e m ser u tilizadas, d e v en d o ser tro c a ­ das se m an a lm e n te até que a úlcera cicatrize. A ulceração re c o r­ rente e o edem a in ten so p o d em ser tra ta d o s c iru rg ica m en te com a in te rru p ç ã o das veias c o m u n ic an tes in co m p e te n te s. A cirurgia endoscópica subfascial de p e rfu ra n te s (SEPS) é u m a técnica m i­ n im a m en te invasiva que in te rro m p e veias co m u n ic an tes in c o m ­ petentes. R aram ente são em pregados a valvulopatia e o desvio das oclusões venosas.

QUADRO 249.3 Classificação CEAF (clínica, etiológica, anatômica, fisiopatológica)

QUADRO 249.4

Doenças Vasculares dos Membros

Figura 249.3

O linfedem a pode ser classificado com o prim ário ou secundário (Q u a d ro 249.4). A prevalência do linfedem a prim ário é de apro­ xim adam ente em 1 para 10.000 indivíduos. O linfedem a prim ário pode ser secundário a agenesia, hipoplasia ou obstrução dos vasos linfáticos, podendo estar associado às síndrom es de Turner, de Klinefelter, de N oonan, da un h a am arela, da linfangiectasia intestinal e da linfangiom iom atose. As m ulheres são m ais acom etidas que os hom ens. Existem três subtipos clínicos: o linfedem a congênito, que aparece logo após o nascim ento; o precoce, que surge na puberdade; e o tardio, que geralm ente surge após os 35 anos. As form as fam ilia­ res do linfedem a congênito (doença de Milroy) e o linfedem a precoce (doença de Meige) podem ser herdadas de m odo autossôm ico dom i­ nante com penetrância variável; as form as recessivas autossôm icas ou ligadas ao sexo são m enos com uns. O linfedem a secundário é um distúrbio adquirido que resulta de dano ou obstrução de canais linfáticos previam ente norm ais (Q uadro 249.4). E pisódios recorrentes de linfangite bacteriana, geralm ente causados p or estreptococos, são um a causa com um do linfedem a. A causa m ais freqüente, em todo o m undo, do linfedem a secundário é a filariose (Cap. 218). Tum ores, com o o câncer de próstata e o linfo­ m a, tam bém podem o b stru ir os vasos linfáticos. Tanto o tratam ento cirúrgico quanto a radioterapia do câncer de m am a causam linfede­ m a dos m em bros superiores. As causas m enos com uns consistem em tuberculose, derm atite de contato, linfogranulom a venéreo, artrite reum atoide, gravidez e linfedem a a u toinduzido ou factício após a aplicação de torniquetes. O linfedem a geralm ente é um distúrbio indolor, m as os pacien­ tes podem apresentar d o r crônica indefinida, sensação de peso na perna, e, m ais frequentem ente, revelam preocupação com a apa­ rência da perna. O linfedem a do m em bro inferior, envolvendo in i­ cialm ente o pé, progride g radualm ente em direção à perna, até que todo o m em bro fique edem atoso. N os estágios precoces, o edem a é leve e facilm ente depressível. N os estágios crônicos, o m em bro apresenta um a textura lenhosa e os tecidos se to rn am endurecidos e fibróticos. Nesse estágio, o edem a não p o d e m ais ser depressível. O m em bro perde seu c o n to rn o norm al, e os dedos dos pés se tornam quadrados. O linfedem a deve ser diferenciado das outras patologias que causam tum efação unilateral da perna, com o a TV P e a insufi­ ciência venosa crônica. No últim o distúrbio, o edem a é m ole, e com frequência há evidências de derm atite de estase, hiperpigm entação e varizes superficiais.

Causas do linfedema

CO Sem sinais visíveis ou palpáveis de doença venosa C1 Telangiectasia, veias reticulares

Primário

Secundário

Congênito (inclui a doença de Milroy)

Linfangite recorrente

Tuberculose

C5 Úlcera venosa cicatrizada

Linfedema precoce [inclui a doença de N onne-M ilroy-M eige (ou linfedem a fa m ilia r crônico dos membros)]

C6 Úlcera venosa ativa

Linfedema tardio

Radioterapia

C2 Veias varicosas C3 Edema sem alterações na pele C4 Alterações na pele incluindo pigm entação, eczema, lipodermatosclerose e atrofia branca

Filariose

Neoplasia Cirurgia

2075

O utras causas de inchaço na p e rn a que se assem elham ao lin ­ fedem a são m ixedem a pré-tibial e lipedem a. O m ixedem a pré-tibial ocorre em pacientes com hipertireoidism o, especialm ente a doença de Graves e é causado pela deposição de ácido hialurônico rico em proteínas na derm e. O lipedem a ocorre geralm ente em m ulheres e é causado pelo acúm ulo de tecido adiposo na p e rn a da coxa até o tornozelo não atingindo os pés. A avaliação dos pacientes com lin ­ fedem a deve incluir exames diagnósticos para esclarecer a etiologia. U ltrassonografia e tom ografia com putadorizada pélvicas e abd o m i­ nais podem ser utilizadas para detectar lesões obstrutivas, com o neo­ plasias. A RM pode revelar edem a no com partim ento epifascial bem com o identificar linfonodos e canais linfáticos aum entados. A linfocintilografia e linfangiografia raram ente são indicadas, m as podem ser utilizadas para confirm ar o diagnóstico ou diferenciar entre as form as prim árias e as secundárias de linfedem a. A linfocintilografia envolve a injeção de coloide contendo tecnécio m arcado radioativam ente no tecido subcutâneo distai do m em bro acom etido. Na linfan­ giografia, o m aterial contrastado é injetado em u m vaso linfático dis­ tai isolado e canulizado. No linfedem a prim ário, os canais linfáticos estão ausentes, hipoplásicos ou ectásicos. No linfedem a secundário, os canais linfáticos m ostram -se geralm ente dilatados, e pode ser pos­ sível determ inar o nível da obstrução.

Doenças do Sistema Cardiovascular

TRATAMENTO

Linfedema

O s pacientes com linfedem a dos m em b ro s in ferio res devem ser o rien tad o s p ara to m a r cu id a d o com os pés, a fim de p re ­ v e n ir linfangite recorrente. A higiene da pele é im p o rta n te , e h id ratan te s p o d em ser utilizados p a ra p re v en ir ressecam ento. A profilaxia com antibióticos freq u en tem en te é útil, e as infec­ ções fúngicas devem ser tratadas agressivam ente. O s pacientes devem ser estim ulados a praticar atividades físicas; a elevação freqüente da p e rn a pode red u zir o volum e do edem a. A fisiote­

CAPÍTULO

250

Hipertensão Pulmonar Stuart Rich A hip erten sã o p u lm onar, um a elevação anorm al da pressão na ar­ téria pulm onar, pode resultar de insuficiência cardíaca esquerda, doença vascular ou parenquim atosa pulm onar, trom boem bolia ou um a com binação desses fatores. Independentem ente da sua origem a p artir de um a doença cardíaca, pu lm o n ar ou vascular intrínseca, a hipertensão pulm onar geralm ente é m anifestação de doença avan­ çada. C om o as causas da hipertensão p u lm o n a r são tão diversas, é essencial que sua etiologia subjacente seja determ inada com clareza antes de iniciar o tratam ento.

■ FISIQPAT0L0GIA O ventrículo direito responde a um aum ento da resistência vascular pulm onar com um a elevação da pressão sistólica ventricular direita (VD) para preservar o débito cardíaco. Em alguns pacientes, ocor­ rem alterações crônicas na circulação pulm onar, resultando em re­ m odelam ento progressivo da rede vascular, o que pode sustentar ou prom over a hipertensão pulm onar, m esm o se o fator desencadeante for removido. A capacidade do VD de adaptar-se a um aum ento da resistência vascular é influenciada p or vários fatores, incluindo a idade e a rapi­

2076

rapia, in clu in d o m assagens para facilitar a drenagem linfática, pode ser útil. A adaptação g radual dos pacientes às m eias elás­ ticas de com pressão, p a ra re d u z ir o volum e do lin fed em a que se desenvolve com a posição em pé, é aconselhável. Em alguns casos, disp o sitiv o s de c o m p ressão p n e u m á tic a in te rm ite n te po d e m ser aplicados no lar p ara facilitar a redução do edem a. Os d iu rético s são c o n tra in d ic ad o s, p o d e n d o causar depleção do volum e intrav ascu lar e an o rm a lid a d es m etabólicas. P ro c e ­ dim en to s an astom óticos venolinfáticos m icrocirúrgicos foram realizados p ara recanalizar o fluxo dos vasos linfáticos o b stru í­ dos para o sistem a venoso.

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c k so n

dez do desenvolvim ento da hipertensão pulm onar. Por exemplo, a trom boem bolia pulm onar m aciça p ode resultar em insuficiência VD e choque, enquanto a doença trom boem bólica crônica de igual gravi­ dade pode resultar apenas em leve intolerância ao exercício. A h ip o ­ xem ia coexistente pode prejudicar a capacidade de com pensação do ventrículo. Os estudos realizados sustentam o conceito de que ocorre insuficiência do VD na hipertensão pulm onar, quando o m iocárdio do VD torna-se isquêm ico em conseqüência de dem andas excessivas e de fluxo sanguíneo coronariano inadequado para o VD. O início da insuficiência do VD, que frequentem ente se m anifesta po r edem a periférico, está associado a um prognóstico reservado.

■ DIAGNÓSTICO O sintom a m ais com um atribuível à hipertensão p ulm onar é a disp­ néia aos esforços. O utros sintom as com uns são a fadiga, angina de peito, síncope, pré-síncope e edem a periférico. O exame físico clássico revela o aum ento da pressão venosa jugu­ lar, redução do pulso da carótida e im pulso do VD palpável. A m aio­ ria dos pacientes apresenta um com ponente pulm onar hiperfonético da 2 a bulha, um a 4a bulha do lado direito e regurgitação tricúspide (Cap. 227). A cianose periférica e/ou edem a tendem a ocorrer em estágios m ais tardios da doença.

Achados laboratoriais (Fig. 250.1). Em geral, a radiografia de tórax revela um aum ento das artérias pulm onares centrais. Os cam pos pulm onares podem revelar outra patologia. O eletrocardiogram a revela habitualm ente desvio do eixo para a direita e hipertrofia do VD. O ecocardiogram a costum a

dem onstrar um aum ento atrial direito e do VD, redução do tam anho da cavidade ventricular esquerda (VE) e jato regurgitante tricú sp i­ de, que pode ser usado para estim ar a pressão sistólica do VD p o r Doppler. As provas de função pulm onar são úteis para d ocum entar a presença de doença obstrutiva subjacente das vias respiratórias, enquanto a tom ografia com putadorizada (TC) de alta resolução do tórax é preferida para o diagnóstico de doença pu lm o n ar restritiva. O correm hipoxem ia e capacidade de difusão anorm al do m onóxido de carbono na hipertensão pulm onar de m uitas causas. A cintilogra­ fia pulm onar de perfusão quase sem pre está anorm al em pacientes com hipertensão pulm onar trom boem bólica (Cap. 262). Entretanto, defeitos difusos de natureza não segm entar frequentem ente podem ser observados na hipertensão pu lm o n ar de longa duração, na a u ­ sência de trom boem bolia. Os exam es laboratoriais devem incluir anticorpo antinuclear e HIV. D evido à alta frequência de a n o rm a ­ lidades da tireoide em pacientes com hipertensão pulm o n ar idiopá­ tica, recom enda-se a determ inação periódica do nível de horm ônio tireoestim ulante (TSH).

Cateterismo cardíaco O cateterism o cardíaco é o brigatório para a m edição acurada da pressão arterial pulm onar, do débito cardíaco e a pressão de enchi­ m ento do VE, bem com o para a docum entação de s h u n t cardíaco subjacente. Deve-se tom ar cuidado para registrar as pressões apenas no final da expiração. R ecom enda-se que os pacientes com hip erten ­ são arterial p ulm onar sejam subm etidos a um teste farm acológico com um vasodilatador p ulm onar de ação curta, a fim de determ inar a extensão da reatividade vasodilatadora pulm onar. A inalação de óxido nítrico, a adenosina intravenosa e o epoprostenol intraveno­ so exercem efeitos com paráveis na redução aguda da pressão arterial pulm onar. O óxido nítrico é ad m inistrado po r inalação em 10 a 20 partes p or m ilhão. A adenosina é adm inistrada em doses de 50 pg/ kg por m inuto e aum entada a cada 2 m inutos até o aparecim ento de efeitos colaterais. O epoprostenol é ad m inistrado em doses de 2 ng/ kg por m in e aum entado a cada 30 m inutos até a ocorrência de efei­ tos colaterais. Os pacientes que respondem podem ser habitualm ente tratados com bloqueadores dos canais de cálcio e apresentam um prognóstico mais favorável.

HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR Ecocardiografia

Doença cardí aca esquerda Cardiopa tia valvar Anormalidac e congênita

Provas de função pulmonar

Padrão obstrutivo

Padrão normal ou restritivo

DPOC

TC de tórax de alta resolução

Doença pulmonar intersticial

Artérias pulmonares normais ou aumentadas

Cateterismo cardíaco

Tromboembolia pulmonar

■ BI0PAT0L0GIA A vasoconstrição, a proliferação vascular, a trom bose e a inflam ação parecem estar subjacentes ao desenvolvim ento da HAP (Fig. 250.2). Foram identificadas anorm alidades em m últiplas vias m oleculares e genes que regulam as células endoteliais vasculares pulm onares e cé­ lulas m usculares lisas. Essas anorm alidades consistem em expressão dim inuída do canal de potássio regulado po r voltagem, m utações no receptor da proteína m orfogenética do osso 2, aum ento da expressão do fator tecidual, ativação excessiva do tran sp o rta d o r de serotonina, ativação do fator 1-alfa induzível p o r hipoxia pelo fator de transcri­ ção e ativação do fator nuclear das células T ativadas. Em conseqüên­ cia, parece ocorrer perda da apoptose das células m usculares lisas, possibilitando a sua proliferação e a em ergência de células endoteliais resistentes à apoptose, que p o d em obliterar o lúm en vascular. Além disso, o depósito de tro m b in a na rede vascular p u lm o n ar devido a um estado pró-coagulante que se desenvolve com o anorm alidade in ­ dependente, ou em conseqüência de disfunção endotelial, pode am ­ plificar a proliferação vascular.

Hipertensão Pulmonar

Ventrículo direito dilatado

A hipertensão arterial p u lm o n a r (HAP) refere-se a um a variedade de doenças que incluem a HAP idiopática, conform e assinalado no Q u a d ro 250.1. Os pacientes com HAP apresentam um a histopatologia com um , caracterizada p o r hipertrofia da m édia, fibrose excên­ trica e concêntrica da íntim a, trom bos recanalizados que aparecem com o redes fibrosas e lesões plexiform es.

HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR IDI0PATICA Exames laboratoriais: • HGM • FAN • HIV • TSH • PFH

Medir a capacidade de exercício

Cateterismo cardíaco • Teste com vasodilatador Figura 250.1 Algoritmo para a avaliação de um paciente com hipertensão pulmonar inexplicada. Todas as etiologias potenciais e condições associadas precisam ser investigadas em um paciente com achados clínicos compatíveis com hipertensão pulmonar. DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; HGM, hemograma completo; FAN, fator antinuclear, HIV, vírus da imunodeficiência humana; TSH, hormônio tireoestimluante; PFH, provas de função hepática.

A hipertensão arterial p u lm o n ar idiopática (HA PI), anteriorm ente designada com o h ipertensão p u lm o n ar prim ária, é incom um , com um a incidência estim ada de dois casos p o r m ilhão. Verifica-se um predom ínio do sexo fem inino, com apresentação na q uarta e quinta décadas de vida, em bora a idade varie desde a lactância até m ais de 60 anos. A HAPI fam iliar é responsável p or até 20% dos casos de HAPI e caracteriza-se por herança autossôm ica dom inante e penetrância incom pleta. As m anifestações clínicas e patológicas da HAPI fam i­ liar e esporádica são idênticas. M utações de linhagem germ inativa heterozigotas, envolvendo o gene que codifica o receptor da proteína m orfogenética do osso tipo II (BM PR II), um m em bro da superfam ília do fator tran sfo rm ad o r de crescim ento (TFG)(3, parecem ser responsáveis pela m aioria dos casos de HA PI familiar. As superfam ílias do TGF-(3 incluem proteínas m ultifuncionais que iniciam respostas celulares diversas p or m eio de sua ligação à receptores de serina/treonina quinase e sua ativação. A baixa penetrância do gene indica a necessidade de outros fatores de risco ou anorm alidades para

2077

QUADRO 250.1

Classificação clínica da hipertensão pulmonar

Categoria 1. Hipertensão arterial pulmonar (HAP) Característica essencial: elevação da pressão arterial pulm onar (PAP) com pressão de oclusão da artéria pulm onar (POAP) Inclui: Idiopática (HAPI) • Esporádica

• Familiar • Exposição a substâncias ou toxinas • Hipertensão pulm onar persistente do recém -nascido • Hemangiomatose capilar pulm onar (HCP) Associada a outras condições ativas • Doença vascular do colágeno • Shunts congênitos sistêm icos-pulm onares • Hipertensão portal • Infecção pelo HIV

Categoria 2. Hipertensão venosa pulmonar Característica essencial: elevação da PAP com elevação da POAP

Doenças do Sistema Cardiovascular

Inclui: • Cardiopatia atrial ou ventricular esquerda • Cardiopatia valvar esquerda • Obstrução venosa pulm onar • Doença venoclusiva pulm onar (DVOP)

Categoria 3. Hipertensão pulmonar associada a doença pulmonar hipoxêmica

do à redundância dessas vias e ao espectro de anormalidades que podem coexistir, é pouco provável que um único agente produza reversão da doença. BMPR-2, receptor de proteína morfogenética do osso 2; HIF, fator induzível de hipoxia; KV 1,5, canal de potássio regulado por voltagem 1.5; NFAT, fator nuclear das células T ativadas.

Característica essencial: hipoxia crônica com leve elevação da PAP Inclui: • Doença pulm onar obstrutiva crônica • Doença pulm onar intersticial • Distúrbio respiratório do sono • Distúrbios de hipoventilação alveolar • Exposição crônica a grandes altitudes • Anormalidades de desenvolvimento

Categoria 4. Hipertensão pulmonar devido a doença tromboembólica crônica Característica essencial: elevação da PAP com docum entação de obstrução arterial pulm onar durante mais de 3 meses Inclui: • Tromboembolia pulm onar crônica • Embolia pulm onar não trom bótica (tumor, m aterial estranho)

Categoria 5. Diversas Característica essencial: Elevação da PAP em associação a uma doença sistêm ica, onde a relação causai não está claram ente elucidada Inclui: • Sarcoidose • Anemias crônicas • Histiocitose X • Linfangiomatose • Esquistossomose

a m anifestação da doença clínica. M utações de linhagem germ inativa no gene da quinase sem elhante à activina e gene da endoglina, que foram associados à telangiectasia hem orrágica hereditária, coexistem em alguns pacientes com HAPI familiar.

■ HISTÓRIA NATURAL A história natural da HAPI é incerta, porém a doença é diagnosticada num a fase tardia de evolução. Antes da disponibilidade das terapias

2078

Figura 250.2 Múltiplas vias biológicas que podem levar à hipertensão ar­ terial pulmonar. Algumas das vias mais bem caracterizadas estão ilustradas. Devi­

atuais, era relatada um a sobrevida m édia de 2 a 3 anos a p a rtir do diagnóstico. A classe funcional continua sendo um forte preditor de sobrevida, e os pacientes que estão na classe funcional IV da New York H eart Association (NYHA) têm u m a sobrevida m édia de m e­ nos de 6 meses. A causa da m orte é habitualm ente insuficiência VD, que se m anifesta p o r hipoxem ia progressiva, taquicardia, hipotensão e edem a.

TRATAMENTO

Hipertensão arterial pulmonar

C om o a pressão arterial pulm o n ar na HAP aum enta com o exer­ cício, os pacientes devem ser alertados para não participar de ati­ vidades que im põem um estresse físico. A terapia com diuréticos alivia o edem a periférico e pode ser útil para reduzir a sobrecarga de volum e do VD. Deve-se m o n ito rar a oxim etria de pulso, visto que a suplem entação com O z ajuda a aliviar a dispnéia e a isque­ m ia do VD em pacientes cuja saturação arterial de 0 2 está redu­ zida. A terapia com anticoagulantes é recom endada para todos os pacientes com HAP, com base em estudos que dem onstram que a varfarina aum enta a sobrevida dos pacientes com HAP. Em geral, a dose de varfarina é titulada para atingir um a razão norm alizada internacional (INR) de 2 a 3 vezes o controle. Vários tratam entos foram aprovados para a HAP; esses trata­ m entos são revistos adiante, sem estabelecer um a distinção entre os diferentes tipos. E ntretanto, a eficácia e os efeitos colaterais desses fárm acos podem não ser iguais em todos os tipos de HAP. Além dos bloqueadores dos canais de cálcio, n enhum dos fármacos disponíveis produz um a redução significativa da pressão arterial pulmonar, e seus efeitos de longo prazo na sobrevida não foram de­ finidos. O Q uadro 250.2 fornece um a revisão dos princípios para a seleção e o uso dos tratam entos farmacológicos aprovados. BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Os pacientes que respon­ dem aos vasodilatadores de ação cu rta p o r ocasião do cateteris­ m o cardíaco (queda da pressão arterial pu lm o n ar m édia de > 10 m m H g e pressão m édia final de < 40 m m H g) devem ser tratados

m

QUADRO 250.2

Princípios de tratamento farmacológico da hipertensão arterial pulmonar • Estabelecer um diagnóstico correto: Os pacientes devem ser subm etidos a cateterism o cardíaco antes de iniciar o tratam ento • Obter avaliações da doença em condições basais: Devem-se efetuar testes para m onitorar a resposta do paciente ao tratam ento para saber se ele é efetivo • Testar a reatividade vascular Os pacientes devem ser avaliados por ocasião do diagnóstico de modo que os pacientes reativos não passem despercebidos. • Os pacientes reativos devem ser tratados com bloqueadores dos canais de cálcio: Os bloqueadores dos canais de cálcio em altas doses constituem os fárm acos de escolha. • Outras terapias devem ser oferecidas aos pacientes não reativos: Nenhum tratam ento específico foi estabelecido com o terapia de prim eira linha.

Avaliações repetidas devem ser efetuadas dentro de 8 semanas após iniciar um novo fárm aco, visto que os pacientes que não respondem inicialm ente não têm tendência a responder com uma exposição mais prolongada. As terapias podem perder a sua eficácia com o passar do tempo. • Os tratam entos ineficazes devem ser substituídos: Um tratam ento diferente deve ser usado como substituto, e não acrescentado Os pacientes que não respondem a todos os tratam entos devem ser considerados para transplante de pulmão. • Os benefícios e os riscos das terapias de com binação são, em grande parte, desconhecidos: Apenas a adição de sildenafila ao epoprostenol demonstrou ser eficaz.

com bloqueadores dos canais de cálcio. Em geral, esses pacien ­ tes necessitam de doses altas (p. ex., nifedipino, 240 m g/dia, ou anlodipino, 20 m g/dia). Os pacientes podem apresentar um a re­ dução drástica da pressão arterial p ulm onar e resistência vascular p ulm onar associada a um a m elhora dos sintom as, regressão da hipertrofia VD e m elhora da sobrevida, que atualm ente ultrapassa 20 anos. Entretanto, m enos de 20% dos pacientes respondem aos bloqueadores dos canais de cálcio a longo prazo. Esses fárm acos não são efetivos para pacientes que não apresentam reatividade vascular. Além disso, não foram aprovados para o tratam ento da HAP pelo U.S. Food and D rug A dm inistration.

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ENDOTELINA Os antagonistas do receptor de endotelina bosentana e am b risen ta n a , são tratam entos aprovados p ara a HAP. Em ensaios clínicos random izados, am bos m elhoraram a tolerância ao exercício, conform e m edido por um aum ento de 6 m in n a distância de cam inhada. O tratam ento com bosentana é iniciado com 62,5 m g duas vezes ao dia, no prim ei­ ro mês, com aum ento posterior da dose para 125 mg, duas vezes ao dia. A am brisentana é iniciada em um a dose diária única de 5 mg, podendo ser aum entada para 10 m g ao dia. D evido à alta frequência de provas de função hepática anorm ais associadas a esses fárm acos, principalm ente um a elevação das transam inases, recom enda-se que a função h epática seja m o n ito rad a m ensal­ m ente durante todo o tem po de uso desses fárm acos. A bosentana está contraindicada para pacientes em uso concom itante de ci­ closporina ou gliburida.

INIBIDORES DA F0SF0DIESTERASE-5

A sildenafila e a tadalafila, que são inibidores da fosfodiesterase-5, foram aprovadas para o

PROSTACICLINAS O iloprost, um análogo da prostaciclina, foi aprovado p or via inalatória para a HAP. Foi constatado que esse fárm aco m elhora a com binação de sintom as e tolerância ao exer­ cício em 10%. A terapia pode ser iniciada com 2,5 ou 5 |xg por inalação por m eio de um nebulizador. O s efeitos colaterais mais com uns consistem em ru b o r e tosse. D evido à m eia-vida m uito cu rta (< 30 m in), recom enda-se que o tratam ento seja adm inis­ trado frequentem ente, a cada 2 horas. O epoprostenol foi aprovado com o tratam ento IV crônico da HAP. Os ensaios clínicos realizados dem onstraram um alívio dos sintom as, m elhora da tolerância ao exercício e sobrevida, m esm o quando não ocorre n en h u m a resposta hem odinâm ica aguda ao fárm aco. A adm inistração do fárm aco requer a colocação de um cateter venoso central perm an en te e a infusão p o r m eio de um sistem a de bom ba de infusão am bulatorial. Os efeitos colaterais consistem em rubor, dor na m andíbula e diarréia, que são tolera­ dos pela m aioria dos pacientes. O treprostinil, um análogo do epo p ro sten o l, foi aprovada p ara a HA P e p ode ser a d m in istra d a p o r via in tra v en o sa ou subcutânea ou p o r via inalatória. Os ensaios clínicos realizados d e m o n stra ram alívio dos sintom as e m elhora do exercício. D e­ vido à d o r localizada no local de infusão com a adm inistração subcutânea, a m aio ria dos pacientes m u d a p ara ou tra terapia. Os efeitos colaterais assem elham -se àqueles observados com o epoprostenol. As prostaciclinas intravenosas são de m aior eficácia com o tratam ento da HAP e, com frequência, m ostram -se efetivas em pacientes que não responderam a todos os outros tratam entos. As propriedades favoráveis consistem em vasodilatação, inibição plaquetária e do crescim ento vascular do m úsculo liso e efeitos inotrópicos. Em geral, são necessários vários meses para titular a dose de epoprostenol ou de trepostinil para obter u m a eficácia clí­ nica m áxim a, que pode ser d eterm inada pelos sintom as, teste de esforço e cateterism o. As doses ideais desses fárm acos não foram determ inadas, porém as doses típicas de epoprostenol variam de 25 a 40 ng/kg por m inuto, enquanto as de trepostinil variam de 75 a 150 ng/kg p or m inuto. O principal problem a com a terapia intravenosa é a infecção relacionada ao cateter venoso de dem ora, exigindo m onitoração rigorosa e diligência p or parte do paciente. Além disso, a interrupção abrupta das prostaciclinas intravenosas pode levar a um aum ento de rebote da pressão pulm onar. R ecom enda-se que todo paciente com diagnóstico de HAP seja tratado. E m bora n e n h u m fárm aco tenha se m ostrado supe­ rior com o terapia de prim eira linha, m uitos preferem iniciar o tra­ tam ento com um a form a oral ou inalada de terapia. Os pacientes que não m elhoram adequadam ente nos prim eiros 2 meses devem passar p ara um tratam ento diferente, visto que existe a preocupa­ ção de que a dem ora na instituição de um tratam ento mais efeti­ vo possa possibilitar a evolução da doença, tornando-se m enos responsiva. O uso desses fárm acos em com binação tornou-se p o ­ pular, porém o único ensaio clínico random izado dem onstrando seus efeitos benéficos acrescentou sildenafila a pacientes tratados com epoprostenol.

Hipertensão Pulmonar

• 0 acompanhamento periódico para avaliar a eficácia dos fárm acos é essencial:

tratam ento da HAP. A fosfodiesterase-\é responsável pela h id ró ­ lise do GM P cíclico no m úsculo liso Ví&cular p u lm o n a r, o m e­ diador p or m eio do qual o óxido nítrico W xa a pressão arterial pulm o n ar e inibe o crescim ento vascular pulmonar. Os ensaios clínicos realizados m ostraram que ambos os formacos m elhoram a tolerância ao exercício em pacientes com HAP. A dose efetiva de sildenafila é de 20 a 80 mg três vezes/dia. ^ dose efetiva de ta d a ­ lafila é de 40 m g um a vez ao dia. O efeito colatera\ mais com um consiste em cefaleia. N enhum desses fármacos deve ser adm inis­ trado a pacientes em uso nitrovasodilatadores.

í

TRANSPLANTE DE PULMÃO

(Ver tam b é m o Cap. 266.) O tran s­ plante de pulm ão é considerado para os pacientes que, em bora tratados com prostaciclina intravenosa, continuam m anifestando insuficiência cardíaca direita. Foram obtidos resultados aceitáveis

2079

com transplante de coração-pulm ão, pulm ão bilateral e unilateral. A disponibilidade de órgãos de doadores frequentem ente influen­ cia a escolha do procedim ento.

DISTÚRBIOS ASSOCIADOS À HIPERTENSÃO PULMONAR

■ DOENÇA VASCULAR DO COLÁGENO

Doenças do Sistema Cardiovascular

Todas as doenças vasculares do colágeno podem estar associadas à HAP. Essa complicação ocorre com um ente na síndrom e CREST (calcinose, fenôm eno de Raynaud, com prom etim ento do esôfago, esclerodactilia e telangiectasia), bem com o na escleroderm ia (Cap. 323) e, com. m enos frequência, no lúpus eritem atoso sistêm ico (Cap. 319), na síndrom e de Sjõgren (Cap. 324), na derm atom iosite, polim iosi­ te (Cap. 326) e na artrite reum atoide (Cap. 321). C om frequência, esses pacientes apresentam fibrose pulm onar intersticial coexistente, em bora possa não ser aparente na radiografia de tórax, na TC ou nas provas de função pulm onar. Em conseqüência, tendem a apresentar hipoxem ia com o m anifestação clínica im portante, juntam ente com os outros achados clássicos de hipertensão pulm onar. O desenvolvim ento da hipertensão p ulm onar pode ser precedido de um a queda na capacidade de difusão. O tratam ento desses pacien­ tes é idêntico àquele dos pacientes com HAPI (ver anteriorm ente), porém é m enos efetivo. Entretanto, o tratam ento da hipertensão p u l­ m o n ar não afeta a história natural da doença vascular do colágeno subjacente.

■ SHUNTS SISTÊMICO-PULMONARES CONGÊNITOS E com um que os grandes sh u n ts cardíacos pós-tricúspide (p. ex., co­ m unicação interventricular, persistência do dueto arterioso) p ro d u ­ zam HAP grave (Cap. 236). E m bora m enos com um , pode ocorrer tam bém nos sh u n ts pré-tricúspide (p. ex., com unicação interatrial, drenagem venosa pulm onar anôm ala). Nos pacientes com sh u n ts não corrigidos, as m anifestações clínicas incluem aquelas associadas ao s h u n t da direita para a esquerda, com o hipoxem ia e cianose perifé­ rica, que sofrem acentuado agravam ento com o esforço (Cap. 35). A HAP tam bém pode ocorrer d entro de anos ou até m esm o déca­ das após correção cirúrgica, na ausência de sh u n t da direita para a esquerda. Esses pacientes têm um a apresentação sem elhante àqueles com HAPI, m as tendem a ter u m a m elhor sobrevida a longo prazo. Os tratam entos assem elham -se àqueles para a HAPI.

presença de vasos sanguíneos infiltrantes de parede fina através do interstício pulm onar e paredes das artérias e veias pulm onares. Os sintom as de apresentação são aqueles da HAPI, porém frequente­ m ente com hipoxem ia ou hem optise com o m anifestação clínica. O diagnóstico pode ser sugerido pelos achados na TC do tórax. A evolução clínica consiste habitualm ente em deterioração progressiva, levando à m orte. Não existe nenhum a terapia estabelecida.

HIPERTENSÃO VENOSA PULMONAR O corre hipertensão pu lm o n ar em conseqüência do aum ento da re­ sistência à drenagem venosa pulm onar. A sua ocorrência está asso­ ciada à disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE), doenças que atingem o pericárdio ou as valvas m itral ou aórtica e entidades raras, com o o cor tria tria tu m , m ixom a atrial esquerdo, com pressão extrínseca das veias pulm onares centrais p o r m ediastinite fibrosante e doença venoclusiva pulm onar. A hipertensão venosa pulm onar atinge as veias e vênulas pulm onares, ocasionando arterialização da lâm ina elástica externa, hipertrofia da m édia e fibrose excêntrica fo­ cal da íntim a. As lesões m icrocirculatórias consistem em congestão capilar, edem a alveolar focal e dilatação dos vasos linfáticos intersticiais. E m bora essas lesões sejam potencialm ente reversíveis, a re­ gressão pode dem orar anos após a elim inação da causa subjacente. A hipertensão venosa pu lm o n ar frequentem ente desencadeia vaso­ constrição reativa no leito pu lm o n ar arterial e resulta em alterações proliferativas da íntim a e m édia, que podem provocar elevações gra­ ves da pressão arterial pulm onar. O quadro clínico pode ser confuso e parecer que dois processos patológicos distintos estão ocorrendo sim ultaneam ente. Entretanto, a distinção é im portante, pois os trata ­ m entos efetivos na HAP podem agravar o estado dos pacientes com hipertensão venosa pulm onar.

■ DISFUNÇÃO DIASTÓLICA VENTRICULAR ESQUERDA A hipertensão pulm onar, com o resultado da insuficiência diastólica do VE, é com um , p orém frequentem ente não é reconhecida (Cap. 234). Pode o c o rre r com ou sem insuficiência sistólica do VE. Os fatores de risco m ais com uns consistem em cardiopatia h ip erten si­ va, doença arterial coronária (DAC) e redução da com placência do VE relacionada com a idade, diabetes, obesidade e hipoxem ia. Os sintom as da o rtopneia e dispnéia paroxística n o tu rn a são p ro e m i­ nentes. M uitos pacientes m elh o ram consideravelm ente se a pressão diastólica final do VE dim inuir, p o ré m os tratam e n to s atuais são insatisfatórios.

■ HIPERTENSÃO PORTAL A hipertensão portal está associada à HAP, porém o m ecanism o p e r­ m anece desconhecido. O s pacientes com cirrose avançada podem exibir as características com binadas de um estado cardíaco de alto débito em associação a m anifestações de hipertensão pulm onar e in ­ suficiência VD. Por conseguinte, um débito cardíaco norm al pode, na verdade, refletir um com prom etim ento acentuado da função VD. A etiologia da ascite e do edem a pode ser confusa nesses pacientes, visto que essa condição pode ter causas tanto cardíacas quanto hepá­ ticas. De m odo global, esses pacientes apresentam u m prognóstico m ais reservado do que aqueles com HAPI. Os pacientes com h ip er­ tensão pulm onar leve e resposta favorável ao epoprostenol têm sido subm etidos a transplante de fígado bem -sucedido, com m elhora da doença vascular pulm onar.

■ ANOREXÍGENOS Foi estabelecida um a relação causai entre a exposição a vários anorexígenos, incluindo am inorex e as fenfluram inas, e o desenvolvim ento de HAP. Com frequência, a hipertensão pu lm o n ar só se desenvolve dentro de vários anos após a últim a exposição. E m bora as m anifesta­ ções clínicas sejam idênticas àquelas da FIAPI, os pacientes parecem responder m enos aos tratam entos clínicos.

■ HEMANGIOMATOSE CAPILAR PULMONAR A hem angiom atose capilar p u lm o n ar constitui um a form a m uito rara de hipertensão pulm onar. Histologicam ente, caracteriza-se pela

2080

■ DOENÇA DA VALVA MITRAL A estenose e insuficiência m itrais representam causas im portantes de hipertensão pu lm o n ar (Cap. 237) devido à vasoconstrição, que resulta em elevações acentuadas das pressões arteriais pulm onares. Um ecocardiogram a geralm ente m ostra anorm alidades, com o cús­ pides espessadas de valva m itral com m obilidade reduzida ou insufi­ ciência m itral grave docum entada p o r ecocardiografia com Doppler (Cap. 229). No cateterism o cardíaco, u m gradiente de pressão entre a POAP e a pressão diastólica final do VE é diagnóstico de estenose m itral. Nos pacientes com estenose m itral, a cirurgia corretiva da val­ va m itral ou a valvoplastia m itral p or balão resultam em redução da pressão arterial p ulm onar e da resistência vascular pulm onar. C o n ­ tudo, os pacientes com insuficiência m itral podem não apresentar resposta tão drástica à cirurgia em razão de elevações persistentes na pressão diastólica final do VE.

■ DOENÇA VENOCLUSIVA PULMONAR A doença venoclusiva p u lm o n a r é um a entidade patológica rara e distinta, encontrada em m enos de 10% dos pacientes que apresentam h ip erten são p u lm o n a r inexplicada. H istologicam ente, m anifesta-se p o r proliferação e fibrose da íntim a das veias e vênulas intrapulm onares, estendendo-se, em certas ocasiões, até o leito arteriolar. A TC pode revelar espessam ento dos septos, opacidades difusas ou em vidro fosco, m últiplos nódulos pequenos ou áreas de consolidação alveolar. A obstrução venosa p u lm o n ar avançada explica a ortopneia

que pode sim ular insuficiência VE, edem a pulm o n ar observado na radiografia de tórax e aum ento da POAP no cateterism o. Não foi es­ tabelecido o tratam ento efetivo desse distúrbio.

HIPERTENSÃO PULMONAR ASSOCIADA A DOENÇA PULMONAR E HIPOXEMIA

■ DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA A doença p u lm o n ar o bstrutiva crônica (D P O C ) está associada a h ipertensão pulm onar leve nos estágios avançados (Cap. 2 6 0 ). Os fatores que levam a um aum ento da resistência vascular pu lm o n ar são num erosos, porém a hipoxia alveolar é considerada o fator p re ­ dom inante. A presença de hipertensão p ulm onar em pacientes com D POC confere um prognóstico mais som brio. A única terapia efetiva é a suplem entação de oxigênio. Os ensaios clínicos realizados d o ­ cum entaram que a oxigenoterapia contínua alivia a vasoconstrição pulm onar, reverte a isquem ia crônica em todos os leitos vasculares sistêmicos e pulm onares e m elhora a sobrevida. A oxigenoterapia de longo prazo está indicada se a Po2 arterial em repouso perm anecer abaixo de 55 m m H g. Os vasodilatadores pulm onares podem agravar a troca de gases e não devem ser usados.

■ DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL A hipertensão p ulm onar é com um na doença p u lm o n ar intersticial que resulta do rem odelam ento p aren q u im ato so e vascular (Cap. 261). C om frequência, ocorre hipoxem ia concom itante, que c o n tri­ bui para a m orbidade. A doença pulm onar intersticial frequentem en­ te está associada a doenças vasculares do colágeno. M uitos pacientes apresentam fibrose pulm onar de etiologia desconhecida. O s pacien­ tes têm com um ente m ais de 50 anos de idade e relatam início insidioso de dispnéia progressiva e tosse durante meses a anos. É incom um que a pressão m édia da artéria p u lm o n a r ultrapasse 40 m m H g. Os vasodilatadores pulm onares aprovados para a HAP não d em o n stra­ ram ser úteis.

HIPERTENSÃO PULMONAR DECORRENTE DE DOENÇA TROMBOEMBÓUCA ■ TROMBOSE VENOSA PROFUNDA E EMBOLIA PULMONAR Ver Cap. 262.

■ HIPERTENSÃO PULMONAR TR0MB0EMBÓLICA CRÔNICA Em sua m aioria, os pacientes tra ta d o s p a ra tro m b o e m b o lia p u l­ m o n a r aguda com h e p a rin a in tra v en o sa e v a rfa rin a oral crônica não desenvolvem h ip e rte n sã o p u lm o n a r crônica. E n tretan to , al­ guns pacientes a p rese n tam u m a resolução fib rin o lítica deficiente da tro m b o em b o lia, levando à organização e recanalização in co m ­ pleta, bem com o à o b stru ção c rônica do leito vascular pulm onar. C o m o a tro m b o e m b o lia p u lm o n a r inicial n ã o é d e te cta d a nem tratad a , m u ito s p acientes receb em u m d iag n ó stic o in c o rre to de HA PI. Esses pacientes p o d e m a p resen tar d istú rb io s trom bofílicos subjacentes, com o a sín d ro m e do anticoagulante lú p ico /an tico rp o anticard io lip in a, m utação do gene da p ro tro m b in a ou fator V de L eiden(C ap. 117).

Diagnóstico

Hipertensão Pulmonar

A resposta hipóxica aguda das células m usculares lisas da artéria p u lm o n a r envolve a inibição da corrente de potássio, d espolariza­ ção da m em b ran a e e n trad a de cálcio através dos canais de cálcio tipo L. A hipoxia, que atua p or m eio da proteína G pequena RhoA, estim ula a R ho quinase, que inibe a m io sin a vs. cadeia pesada n a fosfatase d a cadeia leve, aum entando, assim , a fosforilação da cadeia leve e a contração. A hipoxia crônica resulta em m uscularização das arteríolas, com efeitos m ínim os sobre a íntim a. Q u an d o esse p ro ­ cesso ocorre com o entidade isolada, as alterações pro d u zid as são potencialm ente reversíveis. E m bora a hipoxia crônica seja um a causa estabelecida de h ip er­ tensão pulm onar, ela raram ente leva a um aum ento da pressão ar­ terial p u lm o n a r sistêm ica acim a de 50 m m H g. A policitem ia em resposta à hipoxem ia é um achado característico. A hipoxia tam bém pode ocorrer juntam ente com outras causas de hipertensão p u lm o ­ nar associada a alterações vasculares m ais extensas. Do ponto de vis­ ta clínico, a hipoxia exerce um efeito adverso adicional. Os pacien ­ tes com hipoxia crônica que apresentam elevação p ronunciada da pressão pulm onar devem ser avaliados à procura de outras causas de hipertensão pulm onar.

ção com pressão positiva interm itente e a suplem entação de oxigênio têm sido usadas com sucesso. A h ip erten são p u lm o n a r se c u n d ária à hipoxem ia foi relatada em p acien tes com d o e n ç a n e u ro m u sc u la r, em c o n se q ü ên c ia da fraqueza generalizada dos m ú scu lo s resp irató rio s, bem com o em p acientes com p aralisia diafragm ática, g eralm en te em d e c o rrê n ­ cia de trau m atism o do nerv o frênico. Os p acientes com paralisia diafragm ática bilateral n ão trau m ática p o d e m n ão ser d iag n o sti­ cados até q ue apresentem insuficiência re sp irató ria o u hip erten são pulm onar.

O exam e físico é característico da hipertensão pulm onar, m as pode incluir sopros audíveis sobre áreas do pulm ão, representando o fluxo sanguíneo através de vasos com oclusão parcial. A cintilografia pul­ m onar de perfusão ou a TC helicoidal com contraste devem revelar a presença de m últiplos trom bos. A TC de alta resolução é necessária para docum entar a localização e a extensão proxim al dos trom bos, m elhorando, assim, o potencial cirúrgico.

TRATAMENTO

Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica

A tro m b o en d arterecto m ia p u lm o n a r é u m tratam en to cirú rg i­ co estabelecido para pacientes cujos trom bos são acessíveis para rem oção cirúrgica. A m ortalidade cirúrgica é de m enos de 10% nos centros especializados. O s sobreviventes no pós-operatório podem esperar um a m elhora na classe funcional e na tolerância ao exercício. A anticoagulação continuada p or toda vida com var­ farina é obrigatória. A terapia trom bolítica raram ente é útil em pacientes com hipertensão p u lm o n ar trom boem bólica crônica e pode expô-los a um risco aum entado de sangram ento, sem qual­ quer benefício potencial.

■ DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS DO SONO A incidência de hipertensão p ulm onar no contexto da apneia o b stru­ tiva do sono, um distúrbio com um (Cap. 265) é de m enos de 20% e é geralm ente leve. Alguns pacientes apresentam hipertensão pulm onar grave, juntam ente com apneia do sono, que pode não ter nenhum a relação. Recom enda-se que a apneia do sono e a HAP sejam tratadas com o problem as coexistentes.

■ HIPOVENTILAÇÃO ALVEOLAR Pode ocorrer hipertensão pulm onar em pacientes com hipoventila­ ção crônica e hipoxia secundária a deform idades toracovertebrais. Os sintom as são lentam ente progressivos e estão relacionados com a h i­ poxem ia (Cap. 264). Nos pacientes com doença avançada, a respira­

OUTROS DISTÚRBIOS QUE AFETAM A REDE VASCULAR PULMONAR ■ SARCOIDOSE A sarco id o se p o d e p ro d u z ir h ip e rte n s ã o p u lm o n a r em c o n se ­ qüência do c o m p ro m etim e n to p u lm o n a r fibrocístico (C ap. 329) ou c o m p ro m etim en to cardiovascular direto. Em conseqüência, os pacientes com sarcoidose que a p rese n tam disp n éia progressiva e hip erten são p u lm o n a r exigem u m a avaliação com pleta. Existe um su b g ru p o de p acien tes co m sarcoidose e h ip e rte n sã o p u lm o n a r grave que ap resen tam u m a resp o sta favorável à terapia com e p o ­ prostenol.

2081

r

■ DOENÇA FALCIFORME

■ INFECÇÃO PELO HIV

As anorm alidades do sistem a cardiovascular são p roem inentes no espectro clínico da anem ia falciforme, incluindo h ipertensão p u l­ m onar. A etiologia é m ultifatorial, incluindo hem ólise, hipoxem ia, trom boem bolia, alto débito cardíaco crônico e doença hepática crô­ nica. A presença de h ipertensão pulm onar em pacientes com doença falciforme está associada a um a m aior taxa de m ortalidade. A in te n ­ sificação do tratam ento específico da doença falciform e parece redu­ zir a m orbidade. Existem ensaios clínicos em andam ento para avaliar fárm acos no tratam ento da hipertensão pulm onar, porém a eficácia desses agentes não é conhecida.

O m ecanism o pelo qual a infecção pelo H IV provoca hipertensão pulm onar não é conhecido (Cap. 189). Em bora a incidência seja esti­ m ada em 1 para cada 200 casos, o acentuado aum ento na prevalência da infecção pelo H IV no m undo inteiro pode ter um im pacto signi­ ficativo sobre a frequência com que essas entidades são observadas concom itantem ente. A avaliação e o tratam ento são idênticos aos da HAPI. O tratam ento da infecção pelo H IV não parece afetar a gravi­ dade ou a história natural da hipertensão p ulm onar subjacente.

■ ESQUISTOSSOMOSE

BIBLIOGRAFIA C o n d l if f e R: Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hyperten­

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E m bora seja extrem am ente rara na A m érica N orte, a esD i l i ,e r GP, G a t z o u u s MA: Pulm onary vascular disease in adults with con­ quistossom ose constitui um a das causas m ais com um de genital heart disease. Circulation 115:1039, 2007 hipertensão pu lm o n ar no m u n d o (Cap. 219). O desenvol­ M a c c h ia A et al: Systematic review of trials using vasodilators in pulm onary v im ento de h ip erten são p u lm o n ar o corre no contexto de doençaarterial hypertension: Why a new approach is needed. Am Heart J 159:245, hepatoesplênica e hipertensão portal. Os estudos realizados suge­ 2010 rem que a inflam ação decorrente da infecção desencadeia as alte­ M c L a u g h u n VV et al: ACCF/AHA Expert consensus docum ent on pulm o­ nary hypertension. J Am Coll Cardiol 53; 1573, 2009 rações vasculares pulm onares que ocorrem . O diagnóstico é c o n ­ firm ado pelo achado de ovos dos parasitas na u rin a ou nas fezes de R a b i n o v i t c h M: Molecular pathogenesis of pulm onary arterial hyperten­ sion. J Clin Invest 118:2372, 2008 pacientes sintom áticos, o que pode ser difícil. A eficácia dos tra ta ­ R ic h S, M c L a u g h l in VV: Pulm onary hypertension, in Braunwalds Heart Di­ m entos direcionados para a hipertensão p u lm o n a r nesses pacientes sease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed, P Libby et al (eds). é desconhecida.

• Doenças do Sistema Cardiovascular 2082

Philadelphia, Elsevier Saunders, 2008

PARTE XI Distúrbios do Sistema Respiratório SEÇAO 1 251

Diagnóstico dos Distúrbios Respiratórios

Abordagem ao Paciente com Doença do Sistema Respiratório.......................................................................... 2084

252 Distúrbios da Função Respiratória..................................... 2087 253 Procedimentos Diagnósticos nas Doenças Respiratórias........................................................................ 2094

256

Doenças Pulmonares Ocupacionais e A m bientais............. 2121

257 Pneumonia....................................................... , ...................... 2130 258

Bronquiectasia e Abscesso P ulm on ar..................................2142

259

Fibrose Cística............................................................... ..

260

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.................................... 2151

2147

261

Doenças Pulmonares Intersticiais......................................... 2160

262

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia P ulm onar.................................................................................. 2170

263

Distúrbios da Pleura e do Mediastino.............................

264

Distúrbios da V entilação......................................................... 2182

254 A sm a .................................................................................... 2102

265

Apneia do Sono........................................................................ 2186

255 Pneumonite de Hipersensibilidade e Infiltrados Pulmonares com Eosinofilia................................................... 2116

266 Transplante de P ulm ão........................................................... 2189

e34 Atlas de Imagens do Tórax

SEÇÃO 2

Doenças do Sistema Respiratório

2178

SEÇÃ01

Diagnóstico dos Distúrbios Respiratórios

CAPÍTULO

251

Abordagem ao Paciente com Doença do Sistema Respiratório Patricia Kritek Augustine Choi

Distúrbios do Sistema Respiratório

m aioria das doenças do sistem a respiratório pode ser classificada n um a de três categorias principais: (1) doenças pulm onares obsutivas; (2) distúrbios restritivos e (3) anorm alidades da vasculatura. 5 doenças pulm onares obstrutivas são as m ais com uns e incluem principalm ente distúrbios das vias respiratórias com o asm a, doença pulm onar obstrutiva crônica (D POC), bronquiectasia e bronquiolite. As doenças que resultam em fisiopatologia restritiva incluem d o e n ­ ças do p arênquim a pulm onar, anorm alidades d a parede torácica e da pleura e doenças neurom usculares. Os distúrbios da vasculatura pul­ m o n ar nem sem pre são identificados e incluem em bolia pulm onar, hipertensão p ulm onar e doença veno-oclusiva pulm onar. E m bora m uitas doenças específicas se enquadrem em um a dessas categorias principais, os processos infecciosos e neoplásicos do sistem a respira­ tório podem resultar em m últiplos achados patológicos de natureza obstrutiva, restritiva e vascular p ulm onar (Q u ad ro 251.1). Em sua m aioria as doenças respiratórias se apresentam com alte­ ração na troca de gases. Os distúrbios tam bém podem ser agrupados segundo a categoria das anorm alidades observadas na troca de gases, incluindo disfunções hipoxêm icas, hipercárbicas ou com binadas. É im portante ressaltar que em m uitas doenças pulm onares não se o b ­ servam alterações nas trocas gasosas. Assim com o ocorre n a investigação da m aioria dos pacientes, a abordagem ao paciente p o rtad o r de doença do sistem a respiratório inicia-se com um a anam nese com pleta. O exam e físico o rien tad o ajuda a categorizar a fisiopatologia específica. M uitos pacientes terão que ser subm etidos a provas de função pulm onar, aquisição de im agem do tórax, exam e de sangue e de escarro, diversos tes­ tes sorológicos ou m icrobiológicos e p ro ced im en to s diagnósticos, com o broncoscopia. Essa abordagem em etapas será d iscutida em detalhes a seguir.

ANAMNESE ■ DISPNÉIA E TOSSE Os principais sintom as de doença respiratória são dispnéia e tosse (C aps. 33 e 34). A dispnéia po d e ter várias causas, algum as delas não predom inantem ente relacionadas com patologia pulm onar. As palavras usadas pelo paciente para descrever a falta de ar ou o e n ­ cu rta m e n to da respiração p odem sugerir d e te rm in a d as etiologias para a dispnéia. Os pacientes com doença p u lm o n a r obstrutiva fre­ quentem ente se queixam de “aperto no peito” ou de “incapacidade de respirar profundam ente”, e nquanto os pacientes com insuficiên­ cia cardíaca costum am relatar que o “ar é insuficiente” ou sensação de sufocação. A form a de instalação e a duração da dispnéia do paciente aju­ dam a determ inar sua etiologia. A falta de ar aguda geralm ente está associada a alterações fisiológicas súbitas, tais com o edem a de laringe, broncoespasm o, infarto do m iocárdio, em bolia pulm onar ou pneum otórax. Os pacientes com doença pu lm o n ar subjacente com u­ m ente se apresentam com falta de ar progressiva ou com dispnéia episódica. Os pacientes com D PO C e fibrose p u lm o n a r idiopática

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QUADRO 251.1

Classificação das doenças respiratórias

Categoria

Exemplos

Doença pulm onar obstrutiva

Asma DPOC Bronquiectasia Bronquiolite

Padrão restritivo - doença do parênquima

Fibrose pulm onar idiopática (FPI) Asbestose Pneumonite intersticial descam ativa (PID) Sarcoidose

Padrão restritivo - fraqueza neurom uscular

Esclerose lateral am iotrófica (ELA) Síndrome de Guillain-Barré

Padrão restritivo - doença pleural/parede torácica

Cifoescoliose

Doença vascular pulm onar

Embolia pulm onar

Espondilite anquilosante Derrame pleural crônico

Hipertensão arterial pulm onar (HAP) Câncer

Carcinoma broncogênico (pequenas células e não pequenas células) Doença m etastática

Doenças infecciosas

Pneumonia Bronquite Traqueíte

Nota: DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica,

(FPI) apresentam -se com dispnéia aos esforços de evolução progres­ siva, pontuada p or episódios agudos de agravam ento da falta de ar. Por outro lado, os asm áticos, em sua m aioria, apresentam respiração norm al a m aior parte do tem po e episódios recorrentes de dispnéia geralm ente associados a desencadeantes específicos, com o infecção do trato respiratório superior ou exposição a alergenos. As perguntas específicas devem se concentrar nos fatores desen­ cadeantes da dispnéia, assim com o sobre qualquer intervenção que ajude o paciente a resolver a falta de ar. Das doenças pulm onares obs­ trutivas a asm a é a que apresenta m aior probabilidade de ter desen­ cadeantes específicos relacionados com instalação súbita de dispnéia, em bora isto tam bém possa ocorrem em casos com D PO C . M uitos pacientes com doença pulm onar relatam dispnéia aos esforços. E in ­ teressante determ in ar o grau de atividade necessário para que haja falta de ar um a vez que tal inform ação dá ao clínico um a ideia do grau de incapacidade do paciente. M uitos pacientes adéquam suas atividades à lim itação progressiva. Por esse m otivo é im portante, par­ ticularm ente ao tratar idosos, definir a rotina das atividades e como esta rotina vem se m odificando ao longo do tem po. A dispnéia aos esforços frequentem ente é um sintom a precoce de doença pulm onar subjacente que deve ensejar investigação completa. A tosse é outro sintom a com um de apresentação que geralmente indica algum problem a no sistem a respiratório. O m édico deve in ­ q uirir sobre a duração da tosse, se está associada a escarro e sobre desencadeantes específicos. A tosse aguda com produção de escarro frequentem ente indica infecção do sistem a respiratório, incluindo os processos que afetam as vias respiratórias superiores (p. ex., sinusite, traqueíte) ou inferiores (p. ex., bronquite, bronquiectasia) e o parên ­ quim a pulm onar (p. ex., pneum onia). E im portante determ inar tanto

■ EXAME FISICO A suspeita clínica de doença respiratória frequentem ente é levantada pelos sinais vitais do paciente. A frequência respiratória pode ser in ­ dicativa, esteja ela aum entada (taquipneia) o u reduzida (hipopneia). Além disso, a oxim etria de pulso deve ser m o nitorada um a vez que m uitos pacientes com doença respiratória apresentam hipoxem ia, em repouso ou com esforço. A sim ples observação do paciente é inform ativa. O s pacientes com doença respiratória aparentam desconforto, frequentem ente tendo que utilizar os m úsculos acessórios da respiração. U m a cifoescoliose grave pode causar distúrbio com pad rão restritivo. A in ­ capacidade de com pletar as frases d urante a conversa geralm ente é um sinal de incapacidade grave e d eterm in a investigação acelerada do paciente.

■ OUTROS SINTOMAS

■ AUSCULTA

Os pacientes com doenças respiratórias podem se queixar de sibi­ los, sugestivos de problem as nas vias respiratórias, particularm ente de asm a. A hem optise, que deve ser diferenciada de epistaxe e de hem atêm ese, pode ser causada p or diversas doenças pulm onares, incluindo infecções do trato respiratório, carcinom a broncogênico e em bolia pulm onar. A d or ou desconforto torácico com frequência tem origem respiratória. C om o o parênquim a pu lm o n ar não é inervado com term inações transm issoras de estím ulos dolorosos, a dor torácica com origem em doenças respiratórias geralm ente resulta de problem as na pleura parietal (p. ex., pneum otórax) ou de doenças vasculares pulm onares (p. ex., hipertensão pulm onar). C om o m uitas doenças pulm onares podem resultar em sobrecarga sobre o coração direito, os pacientes podem se apresentar com sintom as de cor pul­ m onale, incluindo gases e distensão abdom inal e edem a de m em bros inferiores (Cap. 234).

D entre as m anifestações de doença respiratória estão as alterações encontradas no exame do tórax. A presença de sibilos sugere obstru­ ção à passagem de ar e na m aioria das vezes é um a m anifestação de asma. O edem a peribrônquico em cenário de insuficiência cardíaca congestiva, frequentem ente den o m in ad o “asm a cardíaca”, tam bém pode causar sibilos generalizados assim com o qualquer processo que cause estreitam ento da passagem de ar nas vias respiratórias. Por esse m otivo, os m édicos não devem atribuir todos os sibilos à asma. Os roncos são um a m anifestação de obstrução, frequentem ente causada por secreção, de brônquios de tam anho m édio. Em quadros de doença aguda, os roncos p odem ser um sinal de bronquite viral ou bacteriana. Roncos crônicos sugerem bronquiectasia ou DPOC. A bronquiectasia, ou dilatação p erm an en te com irregularidade de brônquios, frequentem ente causa o cham ado “tórax m usical” com ­ binando roncos, estalos e chiados. O estridor, ou sibilo inspiratório focal de baixa frequência, geralm ente auscultado na região cervical, é um a m anifestação de obstrução das vias respiratórias superiores e determ ina avaliação rápida do paciente, um a vez que pode preceder a obstrução total com insuficiência respiratória. Os estertores frequentem ente sinalizam doença alveolar. Diver­ sos processos em que os alvéolos se enco n tram repletos de líquido produzem estertores. P n eum onia ou infecção do trato respiratório inferior podem causar estertores. O edem a pulm onar, cardiogênico ou não, está associado a estertores, geralm ente mais evidentes nas ba ­ ses. É interessante observar que as doenças que resultam em fibrose intersticial (p. ex„ FIP) tam bém p roduzem estertores que frequen­ tem ente soam com o a ab ertu ra de velcro. Em bora alguns clínicos façam distinção entre estertores “úm idos” e “secos”, dem onstrou-se que tal distinção não é um a form a confiável de diferenciar entre etio­ logias de doença respiratória. Um a form a que ajuda a distinguir entre estertores associados a líquido alveolar e estertores associados a fibrose intersticial é a inves­ tigação de egofonia. A egofonia é a ausculta do som “A H ” ao invés de “EEE” quando o paciente em ite “EEE” Esta alteração na com unica­ ção do som é causada po r alteração na transm issão sonora pelo p u l­ m ão consolidado e estará presente em casos de pneum onia, mas não de FIP De form a sem elhante, as regiões com preenchim ento alveolar apresentam m aior pectorilóquia afônica e transm issão de sons o riun­ dos de vias respiratórias m aiores (isto é, ruído respiratório brônquico onde se espera m urm úrio vesicular). A ausência ou a redução do m u rm ú rio vesicular ajudam a de­ term inar a etiologia da doença respiratória. Pacientes com enfisem a frequentem ente se apresentam com tórax silencioso com redução d i­ fusa do m urm úrio vesicular. Pacientes com pneum otórax ou derram e pleural podem se apresentar com um a região com ausência de ruídos respiratórios, em bora isso não seja obrigatório.

■ HISTÓRIA COMPLEMENTAR U m a história social com pleta é parte essencial d a investigação c líni­ ca de pacientes com doença respiratória. Todos os pacientes devem ser inq u irid o s acerca de tabagism o prévio ou atual u m a vez que a exposição ao tabaco está associada a m uitas doenças do sistem a res­ piratório, particu larm en te D P O C e carcinom a broncogênico, m as tam bém diversas doenças difusas do p a rên q u im a p u lm o n a r [p. ex., pneum onite intersticial descam ativa (PID ) e histiocitose pu lm o n ar de células de L angerhans]. Para a m aio ria dos d istúrbios a d u ra ­ ção e a intensidade do tabagism o au m en tam o risco de doença. H á evidências crescentes de que o “fum o passivo” tam bém é fator de risco para patologia do trato respiratório; p o r este m otivo, os p a ­ cientes devem ser questionados sobre pais, cônjuge ou coabitantes fum antes. Tem sido m enos freqüente a exposição à fum aça de cigar­ ro em am biente de trabalho, m as p a ra pacientes m ais idosos deve-se incluir a investigação de exposição na histó ria ocupacional (p. ex., com issários de bordo que ten h am trabalhado antes da proibição de fum o em aeronaves). Deve-se investigar a possibilidade de exposição inalatória, in ­ cluindo aquelas que ocorrem em am biente de trabalho (p. ex., asbesto, fum aça de m adeira) e aquelas relacionadas com atividades de lazer (p. ex., excrem ento de pom bos, vapores de tinta) (Cap. 256) As viagens predispõem a determ inadas infecções do trato respiratório, p articularm ente ao risco de tuberculose. Deve-se investigar a possi­ bilidade de exposição a fungos encontrados em determ inadas regiões geográficas ou climas (p. ex., H istoplasm a capsulatum ). A associação de sintom as com o febre e calafrios faz aum entar a suspeita de etiologia infecciosa, tanto p u lm o n ar quanto sistêmica. Algumas doenças sistêmicas, notadam ente reum atológicas ou autoim unes, apresentam -se com m anifestações do trato respiratório. Na revisão dos sistem as deve-se dar atenção à possibilidade de haver sintom as que sugiram doenças reum atológicas não diagnosticadas. D entre esses estão d or ou edem a articular, exantem a, secura dos olhos, secura da boca, ou sintom as constitucionais. Além disso, car­ cinom as de várias origens com um ente p roduzem m etástase para o pulm ão e causam sintom as respiratórios. Finalm ente, o tratam ento de outras doenças, incluindo radioterapia e m edicam entos, pode re ­ sultar em doenças torácicas.

Abordagem ao Paciente com Doença do Sistema Respiratório

a quantidade quanto a qualidade do escarro, incluindo se há estrias de sangue ou se é francam ente sanguíneo. A hem optise determ ina a investigação descrita no Cap. 34. A tosse crônica (definida p or persistência além de 8 sem anas) com um ente está associada a doenças pulm onares de p adrão obstrutivo, p articularm ente asm a e bronquite crônica, assim com o a doenças "não respiratórias”, com o doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e gotejam ento pós-nasal. As doenças difusas do parênquim a pulm onar, incluindo fibrose pulm onar idiopática, frequentem ente se apresentam com tosse persistente e não produtiva. Assim com o na dispnéia, nem todas as causas de tosse têm origem respiratória e a investigação deve englobar um a gam a am pla de diagnósticos dife­ renciais, incluindo doenças cardíacas e gastrintestinais assim com o causas psicogênicas.

■ OUTROS SINAIS 0 0 EXAME DO TÓRAX Além da ausculta, a percussão do tórax ajuda a distinguir entre p ro ­ cessos patológicos do sistem a respiratório. As diferenças nas sonoridades obtidas à percussão sugerem doenças do espaço pleural. Uma área de macicez sugere derram e pleural, enquanto um a região hipertim pânica, particularm ente no ápice, indica a presença de ar no espa­ ço pleural (isto é, pneum otórax).

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O frêm ito toracovocal estará aum entado nas regiões consolida­ das do pulm ão, com o na pneum onia, e reduzido nos casos de d e r­ ram e pleural. A redução da excursão do diafragm a sugere fraqueza neurom uscular m anifestando-se na form a de doença respiratória ou híperinsuflação associada a DPOC. Deve-se dar m uita atenção ao exam e cardiológico, com ênfase nos sinais de insuficiência cardíaca direita um a vez que costum a estar associada a doença pulm o n ar hipoxêm ica crônica e doença vascu­ lar pulm onar. O m édico deve atentar para a presença de im pulso de ventrículo direito e buscar auscultar hiperfonese do com ponente pul­ m onar da segunda bulha assim com o quarta bulha de câm ara direita.

■ OUTROS SISTEMAS O edem a de m em bros inferiores, quando sim étrico, sugere cor p u l­ m onale e, se assim étrico, pode ser causado p o r trom bose venosa p ro ­ funda associada a em bolia pulm onar. A turgência jugular tam bém pode ser um sinal de sobrecarga de volum e associada a insuficiência cardíaca direita. O pulso paradoxal é um sinal nefasto em paciente com doença pu lm o n ar de padrão obstrutivo um a vez que está as­ sociado à necessidade de pressão intratorácica (pleural) significati­ vam ente negativa para ventilação e à falência respiratória im inente. C om o afirm am os anteriorm ente, doenças reum atológicas p o ­ dem se m anifestar principalm ente com o doença pulm onar. Em razão desta associação, deve-se dar m uita atenção ao exam e das articula­ ções e da pele. M uitas doenças pulm onares evoluem com baquetea­ m ento, incluindo fibrose cística, FPI e câncer de pulm ão, em bora o sinal tam bém esteja associado a doença inflam atória intestinal ou possa ser um achado congênito sem im portância clínica. Os pacien­ tes com D PO C geralm ente não apresentam baqueteam ento; assim, a presença do sinal determ ina a investigação de um segundo processo, na m aioria dos casos, um carcinom a broncogênico não diagnostica­ do. O bserva-se cianose nos distúrbio respiratórios hipoxêm icos em que haja mais de 5 g/dL de hem oglobina desoxigenada.

INVESTIGAÇÃO DIAGNOSTICA A seqüência de exames é d eterm inada pelo diagnóstico diferencial clínico a p artir da anam nese e do exam e físico. Os sintom as respira­ tórios agudos frequentem ente são investigados com diversos exames obtidos ao m esm o tem po a fim de diagnosticar rapidam ente doenças potencialm ente letais (p. ex., em bolia pulm onar ou pneum onia m ultilobar). Por outro lado, dispnéia e tosse crônicas podem ser investi­ gadas com mais calma em etapas.

■ PROVAS DE FUNÇÃO PULMONAR (Ver tam bém o Cap. 253.) A prova inicial de função pulm onar é a espirom etria. Este exame é usado para avaliar se há o padrão obstrutivo observado em casos de asm a, D PO C e bronquiectasia. A identifica­ ção de redução na relação volum e expiratório forçado em 1 segundo (VEFt) / capacidade vital forçada (CVF) (frequentem ente definida com o inferior a 70% do valor previsto) é diagnostica de padrão obs­ trutivo. Os dados com a anam nese e exames adicionais ajudam a dis­ tin g u ir entre as diferentes doenças de padrão obstrutivo. A D P O C é praticam ente restrita aos tabagistas. Os asm áticos frequentem ente apresentam resposta aguda ao uso de broncodilatadores (p. ex., salbutam ol). Além da m edição da VEF, e da CVF, o m édico deve exam i­ nar a curva fluxo/volume. A presença de platô nas curvas inspiratória ou expiratória sugere obstrução, respectivam ente, extratorácica e in ­ tratorácica de grandes vias respiratórias. Uma espirom etria com resultados norm ais, ou com reduções si­ m étricas em VEF( e CVF determ ina a necessidade de outros exames, incluindo m edição do volum e p u lm o n a r e capacidade de difusão pulm onar de m onóxido de carbono (D ,C O ). A identificação de ca­ pacidade pulm onar total (CPT) inferior a 80% o valor predito con­ siderando idade, raça, sexo e estatura do paciente, define patologia de padrão restritivo. A restrição pode resultar de doença do p a rên ­ quim a, fraqueza neurom uscular ou doenças pleurais ou da parede torácica. O padrão restritivo com prejuízo na troca de gases, indica­ da p o r redução na D LCO, sugere doença do p arênquim a pulm onar. Testes com plem entares, com o pressão expiratória m áxim a (PEM) e

pressão inspiratória m áxiam a (PIM ) ajudam a diagnosticar fraqueza neurom uscular. A identificação de espirom etria norm al com volu­ m es pulm onares norm ais e redução da D LCO determ ina investigação adicional p ara doença vascular pulm onar. A gasom etria com frequência é um exam e útil na investigação das doenças respiratórias. A h ipoxem ia, c o n q u an to geralm ente evidente à oxim etria de pulso, pode ser m ais bem avaliada com a m edição da P 0 2 arterial e com o cálculo do gradiente de oxigênio alveolar-arterial [(A - a )D O J . O bserve-se que algum as vezes, em sua m aioria em razão de hem oglobinas anorm ais ou de complexos form ados p o r hem oglobina ligada a outros gases além do oxigênio, a oxim etria de pulso pode ser im precisa (com o nos casos com carboxiem oglobina). Os pacientes com doenças que causem desequilíbrio na relação ventilação/perfusão ou sh u n t fisiológico apresentarão a u ­ m ento do (A - a ) D 0 2 em repouso. A gasom etria tam bém perm ite conhecer a P C 0 2 arterial. Na m aioria das vezes, as doenças p u lm o ­ nares agudas ou crônicas de p adrão obstrutivo apresentam hipercarbia; contudo, m uitas doenças do sistem a respiratório podem causar hipercarbia quando o aum ento resultante no trabalho respiratório for m aior do que aquele que perm itira ao paciente m anter um a ven­ tilação m inuto adequada.

■ AQUISIÇÃO DE IMAGEM DO TÓRAX (Ver o C apítulo e34.) A m aioria dos pacientes com doença do siste­ m a respiratório é subm etida a aquisição de im agem do tórax com o parte de sua investigação inicial. Os m édicos geralm ente devem ini­ ciar com um a radiografia sim ples do tórax, preferencialm ente nas in ­ cidências póstero-anterior (PA) e perfil. Diversos achados, incluindo opacidades no parênquim a, atenuação do ângulo costofrênico, lesões de massa e perda de volume ajudam a determ in ar a etiologia. Deve-se ressaltar que m uitas doenças do sistem a respiratório, particularm en­ te aquelas que acom etem as vias respiratórias e a vasculatura p ulm o­ nar, estão associadas a radiografias norm ais do tórax. É freqüente a solicitação subsequente de tom ografia com putado­ rizada (TC) do tórax. A T C perm ite m elhor definição de processos parenquim atosos, doenças pleurais, m assas ou nódulos e das grandes vias respiratórias. Se for adm inistrado contraste, a vasculatura pul­ m o n ar poderá ser avaliada com utilidade principalm ente na verifi­ cação da presença de êm bolos pulm onares. O contraste intravenoso tam bém perm ite a definição detalhada dos linfonodos.

OUTROS EXAMES D ependendo da suspeita clínica, diversos outros exam es podem ser necessários. A dúvida sobre lesões nas grandes vias respiratórias pode determ in ar a indicação de broncoscopia. Este procedim ento tam bém pode ser usado para obter am ostras do espaço alveolar com lavado broncoalveolar (LBA) ou para realizar biópsia não cirúrgica do pulm ão. Os exam es de sangue p o d erão incluir investigação de estado de hipercoagulabilidade em cenário de doença vascular p u l­ m onar, exames sorológicos para doenças infecciosas ou reum áticas, ou avaliação de m arcadores inflam atórios ou contagem diferencial de leucócitos (p. ex., eosinófilos). Talvez haja indicação de exame do escarro para células cancerígenas ou para m icrorganism os. Com fre­ quência solicita-se ecocardiografia p ara avaliação da função cardíaca direita e esquerda. Finalm ente, em alguns casos há necessidade de biópsia cirúrgica do pulm ão para diagnosticar algum as doenças do sistem a respiratório. Todos esses exam es adicionais devem ser dire­ cionados pelos dados obtidos com anam nese, exame físico, provas de função pulm onar e aquisição de imagem do tórax.

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Philadelphia, Lippincott, 2 0 0 6 W e in b e r g e r SE et al: Principies of Pulmonary Medicine , 5 th ed. Philadelphia, Saunders, 2008

CAPÍTULO

252

m uitas doenças possam pertu rb ar a função respiratória. Neste capí­ tulo considerarem os em m ais detalhes os determ inantes fisiológicos da relação ventilação/perfusão nos pulm ões e com o sua distribuição equilibrada e a difusão rápidas dos gases perm item a troca norm al dos gases. D iscutirem os ainda com o as doenças com uns perturbam essas funções norm ais e, consequentem ente, prejudicam a troca de gases - ou, no m ínim o, aum entam o trabalho dos m úsculos respira­ tórios ou do coração para m anter um a função respiratória adequada.

Distúrbios da Função Respiratória Edward T. Naureckas Julian Solway

VENTILACAO

INTRODUÇÃO A principal função do sistem a respiratório é oxigenar o sangue e elim inar dióxido de carbono, o que requer contato virtual com o ar fresco para facilitar a difusão dos gases da respiração entre sangue e ar ambiente. Este processo ocorre nos alvéolos pulm onares, onde o sangue fluindo pelos capilares na parede alveolar fica separado dos gases alveolares p or um a fina m em brana form ada po r células e n d o ­ teliais e epiteliais achatadas po r m eio da qual os gases se difundem até atingir o equilíbrio. O fluxo de sangue para os pulm ões é unidirecional passando por um a via vascular contínua ao longo da qual o sangue venoso absorve oxigênio e libera C 0 2 p ara o ar inspirado. Por outro lado, as vias de passagem de ar chegam a um p onto sem saída nas paredes alveolares; dessa form a, o espaço alveolar deve ser ven­ tilado correntem ente, com influxo de ar fresco e efluxo de gás alveo­ lar alternando-se periodicam ente segundo a frequência respiratória (FR). Para atingir a enorm e área de superfície alveolar (norm alm ente 70 m 2) para difusão sangue/ar dentro do discreto volum e da cavidade torácica (norm alm ente 7 L), a natureza distribuiu o fluxo de sangue e a ventilação entre m ilhões de m ínim os alvéolos p o r m eio das m úl­ tiplas ramificações de artérias pulm onares e brônquios. C om o co n ­ seqüência de variações em com prim ento e calibre ao longo dessas vias, efeitos da gravidade, de flutuações nas pressões correntes e das restrições anatôm icas da parede torácica, observam -se variações e n ­ tre alvéolos no que se refere às suas ventilação e perfusão relativas. N ão é surpreendente que, para eficiência m áxim a n a tro ca gasosa a ventilação de um dado alvéolo deve corresponder a sua perfusão. Para que o sistema respiratório seja bem -sucedido na oxigenação do sangue e na elim inação de dióxido de carbono, é necessário que haja ventilação corrente para renovar o ar alveolar; perfusão de um dado alvéolo em proporção à sua ventilação; e difusão adequada dos gases entre o ar alveolar e o sangue capilar. Além disso, o sistem a deve ser capaz de se adaptar a grandes aum entos na dem anda po r oxigênio ou na elim inação de C 0 2 im postos p o r necessidades m etabólicas ou por desequilíbrio acidobase. Consideradas a m ultiplicidade de neces­ sidades para sua operação norm al, não deve ser surpreendente que

C onsideram os útil pensar no sistem a respiratório com o form ado por três com ponentes funcionais independentes - os pulm ões, incluindo as vias respiratórias, o sistem a neu ro m u scu lar e a parede torácica; esta últim a inclui tudo aquilo que não é pulm ão ou sistem a n eu ­ rom uscular ativo. Sendo assim, a m assa de m úsculos respiratórios é parte da parede torácica, enquanto a força que geram é parte do siste­ m a neurom uscular; o abdom e (especialm ente em obesos) e o coração (especialm ente o coração aum entado), nessa concepção, fazem parte do com ponente parede torácica. C ada um desses três com ponentes apresenta propriedades m ecânicas relacionadas com seu volum e in ­ trínseco ou, no caso do sistem a neurom uscular, com o volum e do sistem a respiratório em que está operando, e com a taxa de alteração no seu volum e (ou seja, o fluxo).

■ PROPRIEDADES MECÂNICAS RELACIONADOS COM 0 VOLUME-ESTÁTICA A Figura 252.1 m ostra as propriedades de cada com ponente do siste­ m a respiratório relacionadas com o volum e. Em razão da tensão su­ perficial na interface ar-líquido entre revestim ento líquido da parede alveolar e gás alveolar, e em razão do próprio recolhim ento elástico pulm onar, há necessidade de gradiente pressórico transm ural positi­ vo entre gás alveolar e superfície pleural para que o pulm ão se m an ­ tenha inflado; essa diferença é denom inada pressão de recolhim ento elástico do pulm ão e aum enta com o volum e pulm onar. É im portante ressaltar que o pulm ão se to rn a m ais rígido quando aum enta seu vo­ lum e e, sendo assim , alterações relativam ente pequenas no volum e são acom panhadas por grandes variações na pressão transpulm onar; por outro lado, a com placência pu lm o n ar m aior com volum es m e­ nores, incluindo aqueles nos quais a ventilação corrente geralm en­ te ocorre. O bserve que com pressão de insuflação zero, m esm o os pulm ões norm ais retêm algum volum e de ar nos alvéolos. Este fato ocorre porque as pequenas vias respiratórias periféricas do pulm ão são m antidas abertas p or pressão radial centrífuga produzida por p a ­ rênquim a pulm onar insuflado fixado à adventícia; à m edida que o pulm ão desinfla durante a expiração, aquelas pequenas vias respira­ tórias são tracionadas e m antidas abertas em grau progressivam ente m enor até que finalm ente se fecham, aprisionando algum volum e de

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Figura 252.1 Curva de pressão-volume de pulmão isolado, parede torácica isolada, sistema respiratório combinado, músculos inspiratórios e músculos expiratórios. CRF, capacidade residual funcional; VR, volume residual; CPT, capacidade pulmonar total.

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Distúrbios do Sistema Respiratório 2088

gás nos alvéolos. Esse efeito pode ser aum entado com a idade e espe­ cialm ente nas doenças pulm onares obstrutivas crônicas, resultando em aprisionam ento de grandes volum es nos pulm ões. O co m p o rtam en to elástico da parede torácica passiva (ou seja, sem ativação neurom uscular) difere acentuadam ente do observado no s pulm ões. E nq u an to o pulm ão tende à deflação plena q u an d o não há pressão de distensão (tran sm u ral), a parede torácica m a n ­ tém um grande volum e quando a pressão pleural se iguala a pressão (atm osférica) na superfície do corpo. A lém disso, a parede to rác i­ ca m ostra-se m ais com placente com m aiores volum es encerrados, e x p an d in d o -se rap id am en te em re sp o sta a au m en to s n a pressão tran sm u ral. A parede torácica se m an tém com placente com p re s­ sões tran sm u rais negativas (ou seja, q u a n d o a pressão pleural cai um p o u c o abaixo da pressão atm osférica), m as à m ed id a que o volum è contido pela parede torácica se to rn a m uito p eq u en o em resp o sta a g ran d es pressões tra n sm u ra is negativas, a p ared e to ­ rácica passiva se to rn a b astan te ríg id a em razão de aproxim ação de costelas e m úsculos intercostais, extensão do diafragm a, d e s­ locam en to do c onteúdo ab d o m in al e estira m en to de ligam entos de articulações ósseas. Sob circunstâncias norm ais, o p u lm ã o e a p arede torácica passiva contêm essencialm ente o m esm o volum e, diferindo apenas nos volum es de líquido p leural e do p arên q u im a p u lm o n a r (am bos m uito pequenos). Sendo assim , e co nsiderando que p ulm ão e parede torácica fu ncionam em seqüência m ecânica, a pressão necessária p ara deslocar o sistem a resp irató rio passivo (p ulm ões + parece torácica) em qualq u er dad o volum e é sim ples­ m en te a som a da pressão de re co lh im e n to elástico dos pulm ões com a pressão transm ural pela parede torácica. Q u an d o relaciona­ da com os diferentes volum es do sistem a respiratório, a função ad ­ quire um traçado sigm oide, revelando rigidez q u ando é alto o volu­ m e p u lm o n ar (transm itida pelos pulm ões), rigidez q u an d o é baixo o volum e p u lm o n ar (transm itida pela parede torácica ou, algum as vezes, p o r fecham ento da passagem aérea) e com placência n o s vo­ lum es pulm onares m édios. H á ainda um p o n to de repouso passivo do sistem a respiratório, obtido q u an d o a pressão dos gases alveo­ lares se iguala a pressão na superfície corporal (ou seja, a pressão tran sresp ira tó ria no sistem a é zero). N este volum e [d enom inado cap a cid a d e residual fu n c io n a l (CRF)] o recolhim ento elástico (para fora) d a parede torácica é c ontrabalançado exatam ente pelo reco ­ lh im en to elástico (para d e ntro) dos pulm ões. À m edida que esses reco lh im en to s elásticos são tra n sm itid o s pelo líq u id o pleural, a p leura é tracio n ad a sim ultaneam ente para fora e p a ra d e n tro no m o m en to de CRF e, assim , sua pressão cai abaixo da pressão a t­ m osférica (norm alm ente, - 5 cm H 20 ) . O sistem a respiratório passivo n orm al se equilibraria na CRF e assim se m anteria não fosse a ação dos m úsculos respiratórios. Os m úsculos da inspiração atuam sobre a parede torácica para gerar pressão positiva equivalente sobre pulm ões e parede torácica passi­ va, enquanto os m úsculos expiratórios geram pressão transrespirató­ ria negativa equivalente. As pressões m áxim as que esse conjunto de m úsculos é capaz de gerar variam com o volum e pu lm o n ar no qual opera, em razão das relações entre c om prim ento/tensão nos sarcôm eros da m usculatura estriada e de alterações m ecânicas que o co r­ rem à m edida que os ângulos de inserção variam com o volum e pul­ m o n ar (Fig. 252.1). De qualquer form a, sob condições norm ais os m úsculos respiratórios são “superdim ensionados” para o seu papel e geram força m ais que suficiente para levar o sistem a respiratório aos seus extrem os de rigidez, d eterm inados pelos pulm ões [capacidade residual funcional (CRF)] ou p o r parede torácica ou fecham ento da passagem aérea [volume residual (VR)]; é im p o rtan te ressaltar que o volum e residual evita que o pulm ão de adultos se esvazie co m ­ pletam ente em circunstâncias norm ais. A variação entre o pulm ão total e m inim am ente insuflado é cham ada capacidade vital (CV; Fig. 252.2), e representa a diferença entre os volum es de dois extrem os não relacionados de rigidez - um determ in ad o pelo pulm ão (CPT) e o outro pela parede torácica o u vias respiratórias (VR). Assim, em ­ bora a CV seja facilm ente m en su rad a (ver adiante), ela pouco diz sobre as propriedades intrínsecas do sistem a respiratório. C om o ve­ rem os, para o m édico é m uito m ais interessante conhecer a CPT e o VR individualm ente.

Figura 252.2 Espirometria demonstrando manobra de capacidade vital lenta e diversos volumes pulmonares.

■ PROPRIEDADES MECÂNICAS RELACIONADOS COM 0 VOLUME - DINÂMICA A parede torácica passiva e o sistema neurom uscular ativo apresen­ tam com portam entos m ecânicos relacionados com a frequência de alteração dos volumes, m as tais com portam entos se tornam q uanti­ tativam ente relevantes apenas com frequências respiratórias acentu­ adam ente acima das fisiológicas (p. ex., durante ventilação m ecânica de alta frequência) e, assim, não os abordarem os aqui. Por outro lado, as propriedades dinâm icas dos pulm ões determ in am substancial­ m ente a capacidade de ventilar e contribuem decisivam ente para o trabalho respiratório, sendo frequentem ente perturbadas p or do en ­ ças. A com preensão de tais propriedades é, portanto, im portante. C om o ocorre com o fluxo de qualquer fluido (gás ou líquido) por qualquer tubo, a m anutenção do fluxo de ar pelas vias respira­ tórias requer um gradiente de pressão que cai na direção do fluxo, cujo grau é determ inado pela velocidade do fluxo e pela resistência friccional ao fluxo. D urante respiração corrente calma, os gradientes pressóricos a determ inar fluxo inspiratório ou expiratório são peque­ nos em razão da resistência friccional m uito baixa produzida pelas vias respiratórias norm ais (norm alm ente < 2 cm H zO /L p o r segun­ do). C ontudo, durante exalações aceleradas outro fenôm eno reduz o fluxo abaixo do que seria esperado caso a resistência friccional fosse o único im pedim ento ao fluxo. Este fenôm eno é denom inado lim ita­ ção dinâm ica ao fluxo de ar e ocorre porque os brônquios p or meio dos quais o ar é exalado são colapsáveis e não rígidos (Fig. 252.3). U m a característica anatôm ica im portante das vias pulm onares é sua estrutura em árvore. Com o as vias respiratórias a cada geração suces­ siva, desde a m ais proxim al (traqueia) até a m ais distai (bronquíolos respiratórios) são m enores do que as que as antecedem , seu núm ero aum enta exponencialm ente de form a que a som a de sua área de su ­ perfície aum enta m uito em direção à periferia pulm onar. C om o o fluxo (volum e/tem po) é constante ao longo da árvore respiratória, a velocidade do fluxo (fluxo/área de superfície resultante) é m uito m aior nas vias centrais do que nas periféricas. D urante a expiração,

Á rea Lum inal

Figura 252.3

O

Função comparando área luminal e pressão transmural. A

pressão transmural representa a diferença de pressão interna e externa por meio da parede das vias respiratórias.

A.

B.

C.

Figura 252.4 C urvas flu x o -v o lu m e . A. Normal. B. Obstrução de vias respiratórias. C. Obstrução fixa da via respiratória central. VR, volume residual; CPT, capacidade pulmonar total.

o gás que deixa os alvéolos precisa ganhar velocidade à m edida que avança em direção da boca. A energia necessária para essa aceleração “convectiva” é retirada do com ponente energético gasoso m anifesto na form a de pressão local, o que resulta em redução da pressão intralum inal do gás (efeito de Bernoulli), redução da pressão transm ural nas vias respiratórias, redução no tam anho das vias respiratórias (Fig. 252.3) e redução do fluxo. Q uando alguém tenta expirar com m ais força, a velocidade local aum enta assim com o é reduzido o tam anho das vias respiratórias, resultando em aum ento zero no fluxo resul­ tante. Nessas circunstâncias o fluxo terá atingido seu valor m áxim o possível, ou fluxo limite. Os pulm ões norm alm ente apresentam esse lim ite dinâm ico ao fluxo de ar. O valor m áxim o de fluxo está relacio­ nado com densidade do gás, área e distensibilidade das vias respirató­ rias, pressão de recolhim ento elástico dos pulm ões e perda de pressão friccional em razão do lim ite de fluxo local das vias respiratórias. Em condições norm ais, o fluxo expiratório m áxim o é reduzido com o vo­ lum e pulm onar (Fig. 252.4), em razão principalm ente da dependên­ cia da pressão de recolhim ento elástico do volum e p ulm onar (Fig. 252.1). Nos casos de fibrose pulm onar, a pressão de recolhim ento pulm onar aum enta com o volum e pu lm o n ar e, assim, o fluxo expi­ ratório m áxim o encontra-se relativam ente elevado quando conside­ rado em relação ao volum e pulm onar. Por outro lado, no enfisem a, a pressão de recolhim ento pulm onar está reduzida, sendo este o princi­ pal m ecanism o a responder pela queda no fluxo expiratório m áxim o. As doenças que estreitam as vias respiratórias com qualquer pressão transm ural, com o a asm a ou a bronquite crônica, ou que causam au­ m ento da colapsabilidade das vias respiratórias, com o a traqueom alácia, tam bém reduzem o fluxo expiratório m áxim o. O efeito Bernoulli tam bém atua durante a inspiração, m as qu an ­ to m ais negativa for a pressão pleural d u ran te a inspiração m enor será a pressão fora das vias respiratórias, o que leva a aum ento da pressão transm ural e prom ove a expansão da passagem de ar. A s­ sim, raram ente há lim itação do fluxo inspiratório de ar em razão de doença difusa das vias respiratórias. Por outro lado, o estreitam ento extratorácico das vias respiratórias (com o os causados p or adenom a traqueal ou por estenose p ós-traqueostom ia) p ode levar a lim itações do fluxo de ar inspirado (Fig. 252.4). O fenôm eno de lim itação do fluxo e a im p o rtân cia das d im e n ­ sões e distensibilidade das vias respiratórias e da pressão a m ontante (pressão recolhim ento elástico p u lm o n a r para expiração forçada) podem ser observados facilm ente insp iran d o pelo n ariz com esfor­ ço baixo, m édio e intenso. Se m an tiv erm o s as n arin as relaxadas, a passagem de esforço inspiratório baixo para m édio a u m en tará um pouco o fluxo de ar pelo nariz, m as a inalação forçada, provavel­ m ente não p roduzirá a um ento do fluxo inspiratório, m as sim colap­ so das narinas, um a m anifestação da lim itação dinâm ica ao fluxo de ar. C ontudo, é possível a u m e n tar o influxo de ar pelo nariz d i­ latando as narinas com a m u scu latu ra d a asa do nariz. C om isso, aum enta-se a área das n arin as (reduzindo, assim , a velocidade de u m dado fluxo de ar pelas n arin as) e a rigidez das paredes (red u ­ zindo o estreitam ento em resposta à pressão tran sm u ra l negativa). O s espaçadores nasais elásticos utilizados p o r jogadores de futebol

pro d u zem o m esm o efeito. N os pacientes com apneia o bstrutiva do sono (AOS) a faringe estreitad a e excessivam ente com placen­ te sofre colapso em resposta a pressão tran sm u ra l negativa gerada pelo efeito de Bernoulli e p o r p erda da pressão friccional inspirató­ ria no n ariz (o que explica p o rq u e a infecção das vias respiratórias superiores freq u en tem en te agrava a AOS). O aum ento da pressão a m ontante, p o r m eio da qual esses fenôm enos reduzem a pressão intrafaríngea, com pressão positiva nas vias nasais m antém positiva a pressão transm ural faríngea, evitando que haja lim itação do fluxo de ar inspiratório. A lim itação ao fluxo de ar inspirató rio no nariz ou n a faringe de pacientes com AOS é m uito sem elhante à lim itação do fluxo expiratório pelos pulm ões.

■ TRABALHO RESPIRATÓRIO No indivíduo sadio, as cargas elásticas (relacionada com a variação de volum e) e dinâm icas (relacionadas com o fluxo) que devem ser sobrepujadas para que seja possível ventilar os pulm ões são m uito pequenas, e o trabalho dos m úsculos respiratórios é m ínim o. E ntre­ tanto, o trabalho respiratório pode aum entar consideravelm ente, seja em razão de aum ento substancial na necessidade de ventilação, seja por aum ento anorm al da carga m ecânica, ou p o r am bos. C om o dis­ cutirem os adiante, a taxa de ventilação é determ inada principalm en­ te pela necessidade de elim inar dióxido de carbono e, sendo assim, a ventilação aum enta du ran te exercício (algum as vezes m ais de 20 vezes) e durante acidose m etabólica com o resposta com pensatória. Naturalm ente, a taxa de trabalho necessária para vencer a elasticida­ de do sistema respiratório aum enta tanto com a profundidade qu an ­ to com a frequência das respirações correntes, enquanto o trabalho necessário para vencer a carga dinâm ica aum enta com a ventilação total. O btém -se aum ento discreto da ventilação com m aior eficiência aum entando-se o volum e corrente e não a frequência respiratória, que é a resposta ventilatória norm al ao aum ento do nível de exercí­ cio. C om níveis altos de exercício, a respiração profunda persiste, mas a frequência respiratória tam bém aum enta. O padrão escolhido pelo controlador da respiração reduz o trabalho respiratório. O trab a lh o re sp irató rio tam b é m a u m e n ta q u a n d o algum a doença reduz a com placência do sistem a respiratório ou aum enta a resistência ao fluxo de ar. A p rim eira situação ocorre com um ente nas doenças do parênquim a p u lm o n a r (processos ou fibrose intersticiais, doenças com acom etim ento alveolar com o edem a pulm onar ou pneum onia, ou nos casos com ressecção extensa de pulm ão), e a segunda, nas doenças pulm onares de padrão obstrutivo, com o asma, bronquite crônica, enfisem a e fibrose cística. Além disso, a obstrução intensa do fluxo de ar pode reduzir funcionalm ente a com placência do sistem a respiratório produzindo hiperinsuflação dinâm ica. Nesse cenário, o fluxo expiratório retardado pela doença obstrutiva das vias respiratórias talvez seja insuficiente para exalação total na fase expi­ ratória da respiração corrente; com o resultado, a “capacidade residual funcional” a partir da qual ocorrerá a próxim a inspiração será m aior que a CRF estática. C om a seqüência de expirações incom pletas a cada respiração corrente, a CRF operante se torna dinam icam ente elevada, algum as vezes a um po n to que a aproxim a da CP f. Com

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esses altos volum es pulm onares o sistem a respiratório é m uito m e ­ nos com placente do que com volum es norm ais e, assim, o trabalho elástico de cada respiração corrente tam bém fica aum entado. A hiperinsuflação pulm onar dinâm ica que acom panha as obstruções graves ao fluxo de ar faz o paciente sentir dificuldade de respirar - m esm o quando a anorm alidade fisiopatológica causadora seja obstrução ao fluxo expiratório.

■ ADEQUAÇÃO DA VENTILAÇÃO

TROCA GASOSA

Distúrbios do Sistema Respiratório

Com o dissem os anteriorm ente, o sistem a de controle da respiração que estabelece a taxa de ventilação responde a sinais quím icos, in ­ cluindo as pressões parciais arteriais de dióxido de carbono e de oxi­ gênio e pH do sangue, e a necessidades voluntárias, com o respirar profundam ente antes de tocar um longo fraseado no trom pete. Os distúrbios da ventilação serão discutidos no Cap. 264. Aqui, darem os atenção à relação entre ventilação pulm onar e elim inação de dióxido de carbono. Ao final de cada expiração corrente, as vias de condução aérea estão repletas de gás alveolar que não chegou à boca ao final do fluxo expiratório. D urante a inalação subsequente, ar fresco entra im edia­ tam ente na árvore respiratória, m as o gás que penetra prim eiro nos alvéolos no início da inalação é o m esm o gás que se encontrava nos condutos respiratórios e que acabara de deixar os alvéolos n a respira­ ção anterior. Assim, não há entrada de gás fresco nos alvéolos até que se tenha sido inspirado um volum e igual ao das vias respiratórias. Este volum e é cham ado espaço m orto anatôm ico. A respiração calma com volum es correntes inferiores ao espaço m o rto anatôm ico não introduz ar fresco nos alvéolos; apenas a parte do volum e corrente inspirado (Vc) que é m aior que o espaço m orto (VD) introduz ar fres­ co nos alvéolos. É im portante observar que o espaço m orto pode ser aum entado funcionalm ente se parte do volum e corrente inspirado for desviado para um a região do pulm ão que não esteja recebendo fluxo sanguíneo e, consequentem ente, não possa co n trib u ir para a troca gasosa, com o só ocorrer nos segm entos pulm onares distais a um grande êm bolo pulm onar. Assim, a ventilação m inuto exalada (VE= Vc X FR) inclui um com ponente da ventilação do espaço m o r­ to (VD = V D X FR) e um com ponente de ventilação alveolar com ar fresco (VA = [Vc- V D] X FR). A elim inação de dióxido de carbono dos alvéolos é igual a VAvezes a diferença na fração de C 0 2 entre o ar inspirado (essencialm ente zero) e o gás alveolar (norm alm ente ~5,6% após correção para um idificação do ar inspirado, c o rrespon­ dendo a 40 m mHg). No estado de equilíbrio, a fração alveolar de C 0 2 é igual a produção de C 0 2 pelo m etabolism o dividida pela ventila­ ção alveolar, C onsiderando, com o discutido anteriorm ente, que as tensões alveolar e arterial de C 0 2 são iguais, e considerando que o controlador da respiração norm alm ente tenta m anter a PCQ2 arterial (Paco2) em ~40 m mHg, a PaCQ2 reflete a adequabilidade da ventilação alveolar. Se a PaC02 cair m uito abaixo de 40 m m H g estam os diante de hiperventilação, e se a PaC02 exceder 40 m m H g o quadro é de h ip o ­ ventilação. Caracteriza-se falência ventilatória quando há hipoventi­ lação alveolar extrema. C om o conseqüência da ingestão do oxigênio alveolar nos capi­ lares sanguíneos, a pressão de oxigênio alveolar cai abaixo daquela do ar inspirado. A taxa de captação de oxigênio (determ inada pelo consum o de oxigênio pelo m etabolism o corporal) está relacionada à taxa m édia de produção m etabólica de dióxido de carbono e à razão entre elas, denom inada “quociente respiratório” (R - Vcc,2 / V02), de­ pende em grande parte do com bustível sendo m etabolizado. Para a dieta norte-am ericana típica, R em geral fica em torno de 0,85, e mais oxigênio é absorvido do que C 0 2 é excretado. Juntos, esses fenôm e­ nos perm item estim ar a tensão de oxigênio alveolar, de acordo com a seguinte relação, conhecida com o equação do gás alveolar: ~ FÍ q2 X (Pb

H20' - P A C02/

r

A equação do gás alveolar tam bém ressalta as influências de fra­ ção de oxigênio inspirado (Fi02), pressão barom étrica (Pbar) e pressão de vapor de água P]l20 = 47 m m H g a 37°C) além da ventilação al­

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veolar (que determ ina a PACOj) na determ inação da PA02. Uma das im plicações da equação do gás alveolar é que raram ente ocorre h i­ poxem ia arterial grave com o conseqüência apenas de hipoventilação alveolar quando ao nível do m ar e respirando ar ambiente. A possibi­ lidade de a hipoventilação alveolar causar hipoxem ia grave em pul­ m ões de resto norm ais aum enta à m edida que a Pbar cai com aumento da altitude.

■ DIFUSÃO Para que o oxigênio chegue aos tecidos periféricos ele deve passar do ar alveolar para o sangue capilar p o r difusão através da m em ­ b ra n a alveolar. A m e m b ra n a alveolar é a lta m e n te especializada p ara esse processo, com g rande superfície e espessura m ínim a. A difusão pela m em brana alveolar é tão eficiente no pulm ão hum ano que n a m aioria das situações a h em o g lo b in a já se e n co n tra to tal­ m ente saturada q u ando a hem ácia passa p o r um terço da extensão do capilar alveolar. P ortanto, a captação de oxigênio alveolar n o r­ m alm ente é lim itada pela q u an tid ad e de sangue que transita pelos capilares alveolares e não pela rapidez n a difusão do oxigênio pela m em brana; assim , diz-se que a captação de oxigênio pelos pulm ões é “lim itada pela perfusão”. O dióxido de carbono tam bém se difun­ de rapidam ente pela m em brana alveolar. Logo, a pressão de oxigê­ nio e de C 0 2 no sangue capilar que deixa o alvéolo no rm al é essen­ c ialm ente igual à observada n o ar alveolar. R aram ente a captação de oxigênio nos pulm ões n o rm ais é lim itad a pela difusão, sendo exem plos a resp iração em a ltitu d e s m u ito elevadas e/ou atletas de alto desem penho d u ra n te esforço m áxim o. Tam bém é possível haver lim itação p or difusão em pacientes com doença intersticial p u lm o n a r caso paredes alveolares m uito espessadas perm aneçam sendo perfundidas.

■ DESEQUILÍBRIO NA RELAÇÃO VENTILAÇÃO/PERFUSÃO C om o afirm am os anteriorm ente, para que a troca gasosa seja eficien­ te, a ventilação de cada um dos m ilhões de alvéolos deve correspon­ der à perfusão de seus respectivos capilares. C onsiderando os efeitos da gravidade sobre a m ecânica pu lm o n ar e sobre o fluxo sanguíneo, distintos para as diversas áreas dos pulm ões, e considerando as di­ ferenças na arquitetura vascular e das passagens aéreas nas diversas vias respiratórias, observa-se u m discreto desequilíbrio na relação ventilação/perfusão m esm o nos pulm ões norm ais; contudo, o dese­ quilíbrio V/Q pode ser m uito acentuada em algum as doenças. Dois exemplos extrem os são (1) ventilação de parênquim a pulm onar dis­ tai a êm bolo pulm onar, na qual a ventilação do espaço m orto fisioló­ gico é “desperdiçada” na m edida em que não contribui para a troca gasosa; e (2) perfusão de pulm ão não ventilado, na situação conheci­ da com o “s h u n t”. Neste últim o exem plo o sangue venoso passa pelo pulm ão sem ser alterado; quando m isturado ao sangue plenam ente oxigenado saído de unidades bem ventiladas do pulm ão, o sangue venoso do s h u n t reduz desproporcionalm ente a Paoz resultante, em razão do conteúdo desigual de oxigênio em função da relação entre PG2 e hem oglobina (Fig. 252.5). Além disso, a hipoxem ia arterial re­ sultante é refratária a suplem entação de oxigênio no ar inspirado. A elevação da Fi02 não p roduz efeito sobre a pressão de gases alveolares nas regiões não ventiladas e, conquanto a elevação na Fi02 produza aum ento na PA02 nos alvéolos ventilados, o conteúdo de oxigênio no sangue que deixa as unidades ventiladas aum enta m uito pouco um a vez que a hem oglobina já estará quase totalm ente saturada e a solubilidade do oxigênio no plasm a é m uito baixa. Mais com um do que os dois exem plos extrem os apresentados é a ocorrência de am pliação na distribuição da relação ventilação/per­ fusão; este tipo de desequilíbrio na relação V /Qé um a conseqüência com um das doenças pulm onares. Nessa situação, a perfusão de al­ véolos relativam ente subventilados resulta em oxigenação parcial do sangue emergente. A m istura com o sangue bem oxigenado deixando regiões com m aior relação V/Q reduz a PaQ2 arterial, em bora tal re-

Shunt♦

F |0 o = 0,21

*■

F lo 2 = 1

1

mmHg (75% )

55 m m H g (87,5% ).

D eseq uilíb rio V/Q

^ '^ 2

56 m m H g (88 %)

F lo 2 = 1

4

40 m m H g

58 m m H g (89,5% )

350 m m H g (100% )

Figura 252.5 Variação da ventilação com ar vs. oxigênio na oxigenação arterial mista em casos de s h u n te desequilíbrio na relação ventilação/perfusão. A pressão parcial de oxigênio (mmHg) e a saturação de oxigênio são apresentadas para sangue venoso misto, sangue capilar final em alvéolos normais e afetados, e para sangue arterial misto.

dução seja m enor do que a produzida em caso de shunt. Além disso, diferentem ente do que ocorrem em regiões de sh u n t, a inalação de oxigênio suplem entar aum enta a PA02 m esm o em regiões subventiladas com baixa V/Qe, sendo assim, a hipoxem ia arterial induzida por desequilíbrio na V/Q caracteristicam ente responde a oxigenoterapia (Fig. 252.5). Em resum o, a hipoxem ia arterial pode ser causada p or redução substancial na tensão de oxigênio no ar inspirado, p or hipoventilação alveolar grave ou p or perfusão de regiões dos pulm ões relativam ente subventíladas (V/Qbaixa) ou totalm ente não ventiladas (shunt) e, em situações raras, p or lim itação na difusão dos gases.

Distúrbios na função respiratória Há m uitas doenças que afetam o sistem a respiratório, m as são poucas as form as de reagir a essa perturbação. Por esse motivo, a definição do padrão de alteração fisiológica existente p ode ou não ser suficiente para o diagnóstico diferencial. Os seguintes exames costum am ser usados para caracterizar a função respiratória de um paciente e frequentem ente ajudam a com preender m elhor o distúrbio subjacente.

MEDIDAS DA FUNÇÃO VENTILATÓRIA Volumes pulmonares N a Figura 252.2 apresentam os um traça­ do de espirom etria na qual os volum es de ar entran d o ou saindo dos pulm ões são plotados ao longo do tem po. N a m anobra de capacidade vital lenta, o indivíduo deve inalar a p a rtir da CRF enchendo totalm ente os pulm ões até sua CPT para então exa­ lar lentam ente até o VR; a CV é a diferença entre CPT e VR, e representa a excursão m áxim a do sistem a respiratório. A espi­ rom etria m ostra alterações relativas nos volum es d urante essas m anobras, m as não é capaz de revelar os volum es absolutos em que ocorrem . Para de te rm in a r os volum es pulm onares absolutos, duas abordagens são m ais utilizadas - diluição de gás inerte e pletism ografia corporal. N a prim eira, um volum e conhecido de gás inerte não absorvível (geralm ente hélio ou néon) é inalado em um a única grande respiração ou reinspirado a p a rtir de um circuito fechado; o gás inerte dilui-se no ar existente no pulm ão no m om ento da inalação, e a concentração final revela o volum e de ar que contribuiu para a diluição. O problem a deste m étodo é que regiões do pulm ão m al ventiladas (p. ex., em razão de obs­ trução ao fluxo de ar) talvez não recebam grande volum e do gás inerte inspirado e, sendo assim , não c ontribuem para sua dilui­

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Distúrbios do Sistema Respiratório

ção. Portanto, a diluição de gás inerte com frequência subestim a os verdadeiros volum es pulm onares. Na segunda abordagem , a CRF é determ inada m edindo-se a com pressibilidade do gás dentro do tórax, que é proporcional ao volume do gás sendo com prim ido. O paciente perm anece sentado em um pletism ógrafo de corpo inteiro, um a câm ara geralm ente feita de m aterial transparente para reduzir a sensação de claustro­ fobia, e é instruído a, ao final de um a respiração corrente norm al (ou seja, quando o volum e pulm onar é igual a CRF), soprar co n ­ tra um bocal fechado e, desta form a, com prim ir periódica e sua­ vem ente o ar dentro dos pulm ões. M edem -se as variações pressóricas na boca e as flutuações de volum e dentro do pletism ógrafo (iguais ainda que opostas àquelas observadas no tórax) e, a p artir de tãis valores, calculam -se os volum es de gás torácico utilizando-se a lei de Boyle. Uma vez obtida a CRF, calculam -se CPT e VR, respectivam ente, som ando-se a capacidade inspiratória ou su b ­ traindo-se o volum e de reserva expiratória, valores determ inados na espirom etria (Fig. 252.2). Os determ inantes m ais im portantes para os volum es pulm onares de indivíduos norm ais são estatura, idade e sexo, m as há variações consideráveis nos parâm etros de norm alidade além dos determ inados p o r esses parâm etros. Além disso, a raça influencia os volum es pulm onares; em m édia, os valores da CPT são de 12% m enores em afrodescendentes e 6% m enores em asiáticos quando com parados aos valores observados em brancos norte-am ericanos. Na prática, o valor m édio “n o r­ m al” é predito com cálculos usando funções de regressão m ultivariada considerando estatura, idade e sexo e o valor do paciente é dividido pelo valor predito (frequentem ente “corrigido para a raça”) para que se d eterm ine o “porcentual do valor predito”. Para a m aioria das m edições da função pulm onar, consideram -se norm ais os valores entre 85 a 115% do predito, m as no indivíduo sadio os diversos volum es pulm onares tendem a variar conjunta­ mente. Por exemplo, se a CPT for “norm al aum entada” calculada em 110% do valor predito, todos os dem ais volum es pulm onares e valores da espirom etria tenderão a se aproxim ar de 110% dos seus respectivos valores preditos. Esse padrão é particularm ente útil na avaliação do fluxo de ar, conform e discutirem os a seguir. Fluxo de ar C onform e observam os anteriorm ente, a espirom e­ tria tem papel principal na determ inação dos volum es p u lm o n a­ res. Mas com m aior frequência, a espirom etria é usada p ara m edir o fluxo de ar, que reflete as propriedades dinâm icas dos pulmões. D urante a m anobra de capacidade vital forçada o paciente deve inalar até a CPT para então exalar rapidam ente e de form a forçada até o VR; com isto assegura-se ter atingido o lim ite de fluxo para que o esforço exato realizado tenha pouca influência sobre o fluxo real. O volum e total de ar exalado é a capacidade vital forçada (CVF) e o volume de ar exalado no prim eiro segundo é o volume expiratório forçado em um segundo (VEF,); observe que o VEF, representa um a taxa de fluxo na m edida em que revela a alteração de volum e no tem po. Assim com o ocorre com os volum es pulm o­ nares, os fluxos expiratórios m áxim os de um individuo devem ser com parados com os valores preditos com base em estatura, idade e sexo. Em bora a relação V EFj/CVF norm alm ente esteja reduzida nos casos de obstrução das vias respiratórias, a obstrução à passa­ gem de ar tam bém pode reduzir a CVF elevando o VR. Se assim for, a relação VEF,/CVF pode estar “artificialm ente norm al” su ­ gerindo erroneam ente que não há obstrução ao fluxo de ar. Para evitar esse problem a, é útil com parar a VEF,, com o fração de seu valor predito, com a CPT, com o fração de seu valor predito. No indivíduo sadio esses valores geralm ente são sem elhantes. Por o u ­ tro lado, um valor p ara VEF, de 95% do seu valor predito na ver­ dade deve ser considerado baixo se a CPT estiver em 110% do seu valor predito. Neste caso, é possível que haja obstrução das vias respiratórias, independentem ente do valor “norm al” para VEF,. As relações entre volume, fluxo e tem po durante a espirom e­ tria são m ais bem visualizadas em dois gráficos - o espirogram a (volum e vs. tem po) e a curva fluxo/volum e (fluxo vs. volum e)

2092

(Fig. 252.4). Nas situações que envolvam obstrução das vias res­ piratórias, o local da obstrução algum as vezes pode ser correla­ cionado com a form a da curva fluxo/volum e. Nas doenças que causam obstrução das vias respiratórias inferiores, com o asma ou enfisem a, o fluxo decai m ais rapidam ente com a queda dos volum es pulm onares, levando a um a curva fluxo/volum e carac­ teristicam ente escavada. Por o utro lado, a obstrução fixa de via respiratória superior leva a platôs de fluxo inspiratório e/ou expi­ ratório (Fig. 252.4). Resistência das vias respiratórias A resistência total das vias res­ piratórias superiores e pulm onares é m edida com a m esm a pletism ografia utilizada para m edir a CRF. O paciente é novam ente instado a soprar, mas desta vez contra um obturador fechado e de­ pois aberto. O sopro contra o obturador fechado revela o volume de gás torácico com o descrito anteriorm ente. Q uando o obtura­ dor é aberto o fluxo passa a ser dirigido para a caixa do pletism ó­ grafo, de form a que as variações de volum e revelam a extensão da com pressão torácica pelo gás que, p or sua vez, revela as variações de pressão que determ inam o fluxo. O fluxo é m edido sim ultanea­ m ente, perm itindo o cálculo da resistência pulm onar (na form a de fluxo dividido pela pressão). No indivíduo sadio, a resistência das vias respiratórias é m uito baixa, < 2 cm H 20 /L por segundo, e m etade dela encontra-se nas vias superiores. Da contribuição pulm onar, a m aior parte da resistência se origina nas vias centrais. Por esse m otivo, a m edição da resistência das vias respiratórias tende a ser insensível à obstrução das vias periféricas. Força dos músculos respiratórios Para m edir a força dos m ús­ culos respiratórios o paciente é orientado a exalar ou inalar com força m áxim a contra um ob tu rad o r fechado enquanto a pressão é m onitorada na boca. C onsideram -se adequadas as pressões acima de ±60 cm H 2Ü na CRF, o que torna improvável responsabilizar os m úsculos respiratórios p o r qualquer disfunção ventilatória iden­ tificada. MEDIÇÃO DA TROCA GASOSA Capacidade de difusão Neste teste utiliza-se um volum e pequeno (e seguro) de m onóxido de carbono para m edir a troca de gases na m em brana alveolar d urante 10 segundos com respiração sus­ pensa. O m onóxido de carbono exalado é analisado para que se possa determ inar a quantidade de CO absorvida através da m em ­ brana alveolar e com binada a hem oglobina das hemácias. O valor da “capacidade de difusão em respiração única” [capacidade de difusão de m onóxido de carbono no pulm ão (DLco)] varia dire­ tam ente com a superfície disponível para difusão e com a q uan­ tidade de hem oglobina dentro dos capilares e inversam ente com a espessura da m em brana alveolar. Assim, a DLC0 é reduzida nas doenças que causam espessam ento ou destruição da m em brana alveolar (p. ex., fibrose pulm onar, enfisem a), redução da vascula­ tura pulm onar (p. ex., hipertensão pulm onar), ou redução da he­ m oglobina nos capilares alveolares (p. ex., anem ia). A capacidade de difusão em respiração única pode estar aum entada em casos de insuficiência cardíaca congestiva aguda, asm a, policitem ia e hem orragia pulm onar. Gasometria arterial A efetividade da troca gasosa pode ser ava­ liada m edindo-se as pressões parciais de oxigênio e dióxido de carbono em am ostra de sangue obtida com punção arterial. O conteúdo de oxigênio no sangue (Ca02) depende da saturação ar­ terial (% 0 2Sat), que é estabelecida em função de Pa02, pH e PaC()2 de acordo com a curva de dissociação de oxiem oglobm a; a Ca02 tam bém pode ser m edida p or oxim etria (ver adiante): Ca02 (mL/dL) = 1,34 (m L/dL/g) X [hem oglobina] (g) X % 0 2Sat + 0,003 (m L/dL /m m H g) X Pa02 (m m H g) Oximetria de pulso O m o n ito ra m e n to contínuo da gasom etria arterial requer punções arteriais repetidas ou m anutenção de ca-

r diâm etros das vias respiratórias encontram -se relativam ente aum en­ tados em razão da m aior tração radial exercida sobre os brônquios pelo parênquim a p ulm onar enrijecido. Pelo m esm o motivo, a resis­ tência das vias respiratórias tam bém é norm al. Os capilares pulm o­ nares são destruídos no processo de fibrose resultando em redução expressiva da capacidade de difusão. A oxigenação frequentem ente se encontra intensam ente reduzida em razão da persistência de p e rfu ­ são em unidades alveolares relativam ente subventiladas p or causa da fibrose de áreas pulm onares vizinhas (e m ecanicam ente vinculadas). A curva de fluxo/volum e se parece com u m a versão m in iatu ra da curva norm al, m as desviada no sentido de m enores volum es pulm o­ nares absolutos com fluxos expiratórios m áxim os aum entados para qualquer volum e dado quando se com para com o traçado norm al.

teter arterial, o que o dificulta em m uitas situações. Ao contrário, a fração de hem oglobina saturada de oxigênio pode ser m edida continuam ente por m eio da oxim etria de pulso, um a ferram enta capaz de m edir a absorbância pela hem oglobina de diversos com ­ prim entos de ondas de luz transm itidas pelo dedo da m ão ou do pé ou do lobo da orelha p or m eio de sonda não invasiva. C o n tu ­ do, com o nas saturações acim a de 90% o conteúdo de oxigênio varia relativam ente pouco com a PaQ2, é difícil conhecer a PaD2 precisa utilizando esse dispositivo. Além disso, conform a assina­ lado anteriorm ente, é necessário conhecer a PaCÜ2 para avaliar de form a com pleta o m ecanism o da hipoxem ia, e tal valor não é o b ­ tido com a oxim etria de pulso.

■ PADRÃO VENTILATÓRIO RESTRITIVO CAUSADO POR ANORMALIDADE NA PAREDE TORÁCICA - EXEMPLO: OBESIDADE MODERADA

CORRELAÇÕES CLÍNICAS: EXEMPLOS CARACTERÍSTICOS

C onsiderando o aum ento crescente no peso m édio do n o rte-am e­ ricano, esse padrão talvez se torne o m ais com um entre as a n o rm a­ lidades nas provas de função respiratória. Em obesos m oderados, o recolhim ento externo da parede torácica é reduzido em razão do peso da gordura da parede torácica e do espaço ocupado pela gordu­ ra intra-abdom inal. Dessa form a, o recolhim ento interno preservado dos pulm ões prevalece sobre a redução do recolhim ento externo da parede torácica e a CRF cai. C onsiderando que a força dos m úscu­ los respiratórios e o recolhim ento elástico p u lm o n ar perm anecem norm ais, a CPT norm alm ente não é alterada (em bora a CPT possa cair nos casos de obesidade maciça). É possível haver hipoxem ia leve, causada p o r perfusão de unidades alveolares m al ventiladas em ra ­ zão de fecham ento de vias respiratórias em áreas dependentes dos pulm ões ao respirar na proxim idade da CRF. Os fluxos se m antêm norm ais assim com o a DLC0, a não ser que haja apneia obstrutiva do sono (que frequentem ente acom panha a obesidade) e a hipoxem ia interm itente crônica associada ten h a induzido hipertensão arterial pulm onar, situação em que a DLC0 pode estar reduzida.

■ PADRÃO VENTILATÓRIO RESTRITIVO CAUSADO POR AUMENTO DO RECOLHIMENTO ELÁSTICO - EXEMPLO: FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA A fibrose p ulm onar idiopática aum enta o recolhim ento pu lm o n ar em todos os volum es pulm onares reduzindo, assim, CPT, CRF e VR assim com o a CVF. Os fluxos expiratórios m áxim os tam bém estão reduzidos em com paração aos valores norm ais, m as elevados quando considerados em função dos volum es pulm onares. Esta últim a obser­ vação ocorre porque o m aior recolhim ento pulm onar determ ina au­ m ento do fluxo m áxim o para qualquer volum e pulm on ar e porque os

(miastenia gravis)

P adrão ob stru tivo ca u sad o por co n strição das via s re spiratórias (asm a aguda)

P adrão o bstrutivo ca u sad o por redução do recolhim ento e lástico (enfisem a grave)

95%

75%

100%

130%

60%

65%

100%

104%

220%

P adrão restritivo causado por aum ento do recolhim ento elástico p u lm o n ar (fibrose pulm onar)

P adrão restritivo ca u sad o por anorm a lid a d e na parede torácica (obesidade m oderada)

CPT

60%

CRF

P adrão restritivo causado por fraqueza dos m úsculos respiratórios

VR

60%

100%

120%

120%

310%

C VF

60%

92%

60%

90%

60%

VEF-)

75%

92%

60%

Rvr

1,0

1,0

D LCO

60%

95%

35% pré-b.d.

3 5% pré-b.d.

75% pós-b.d.

38% pós-b.d.

1,0

2,5

1,5

80%

120%

40%

Distúrbios da Função Respiratória

Neste capítulo destacam os os processos fisiológicos subjacentes ao funcionam ento do sistem a respiratório e as técnicas utilizadas clini­ cam ente para avaliá-los. Na Figura 252.6 estão listadas as a n o rm a ­ lidades nas provas de função p u lm o n ar en contradas em diversos distúrbios respiratórios com uns, com destaque para a ocorrência sim ultânea de m últiplas anorm alidades fisiológicas. É im p o rtan te ressaltar que m uitos desses distúrbios respiratórios podem coexistir, o que resulta em superposição mais complexa dessas anorm alidades.

Volum e

Figura 252.6 Anormalidade da função pulmonar comumente encontradas (ver texto). Os valores da função pulmonar são expressos em porcentual de valo­ res preditos, exceto para R^ que é expressa em cmH20 /L/s (normal < 2 cmH20/L/s). Os números ao final de cada coluna representam a configuração característica das curvas de fluxo/volume para cada condição, incluindo a função fluxo/volume durante

respiração corrente, b.d., broncodilatador; DLC0, capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono; VEF,, volume expiratório forçado em um segundo; CRF, capacidade residual funcional; CVF, capacidade vital forçada; Rvr, resistência das vias respiratórias; VR, volume residual; CPT, capacidade pulmonar total.

2093

■ PADRÃO VENTILATÓRIO RESTRITIVO CAUSADO POR REDUÇÃO NA FORÇA MUSCULAR - EXEMPLO: MIASTENIA GRAVIS A CRF perm anece norm al, um a vez que os recolhim entos elásticos pu lm o n ar e passivo da parede torácica se m antêm norm ais. C o n tu ­ do, a CPT é baixa e o VR é alto, um a vez que a força da m usculatura respiratória é insuficiente para forçar o sistem a respiratório passivo aos extrem os de volum e. Presos entre a redução da C PT e o a u m e n ­ to do VR, CVF e VEFj são reduzidos a “expectadores ino cen tes”. C om o o tam an h o das vias respiratórias e da vasculatura p u lm o n a r não é alterado, tanto a resistência das vias respiratórias (Rvr) quanto a DLC0 m antêm -se norm ais. A oxigenação é no rm al a não ser que a perda de força seja tão intensa a p o n to de to rn ar o paciente incapaz de reabrir os alvéolos colapsados ao respirar profundam ente, o que resu|ta em atelectasia.

■ PADRÃO OBSTRUTIVO CAUSADO POR REDUÇÃO NO DIÂMETRO DE VIAS RESPIRATÓRIAS - EXEMPLO: ASMA AGUDA

Distúrbios do Sistema Respiratório

D u ran te um episódio agudo de asm a, o estreitam en to da luz c au ­ sado p o r constrição da m usculatura lisa e p o r inflam ação e espes­ sam ento de brô n q u io s de ta m a n h o p e q u en o a m éd io a u m e n ta n ­ do a resistência friccional e redução do fluxo de ar. A escavação da c urva de fluxo/volum e é causada p o r redução do fluxo de ar, especialm ente nos m enores volum es p ulm onares. F re q u e n te m e n ­ te, a ob stru ção do fluxo de ar p o d e ser revertida p o r inalação de agonistas P2-adrenérgicos agudam ente ou p or m eio de tratam e n to crônico com esteroides inalatórios. A capacidade p u lm o n a r to ta l (C PT ) geralm ente se m an tém n o rm al (em b o ra algum as vezes se observe elevação da C PT em pacientes com asm a de longa d u ra ­ ção), m as a CRF p ode estar d in am ica m e n te elevada. O VR fre ­ q u entem ente aum enta em razão de fecham ento exagerado das vias respiratórias nos volum es pulm onares baixos e essa elevação do VR reduz a CVF. C om o as vias respiratórias centrais estão estreitadas, a resistência geralm ente está elevada. F req u en tem en te observa-se hipoxem ia arterial leve em razão de p erfu são de alvéolos re la ti­ vam ente subventilados distais às vias o b stru íd as (que resp o n d e à oxigenoterapia su plem entar), m as a DLco é no rm al ou levem ente aum entada.

■ PADRÃO OBSTRUTIVO CAUSADO POR REDUÇÃO DO RECOLHIMENTO ELÁSTICO - EXEMPLO: ENFISEMA GRAVE A perda de recolhim ento elástico no enfisem a grave resulta em hiperinsuflação pulm onar, cuja m arca registrada é aum ento da C P T

CAPÍTULO

253

Procedimentos Diagnósticos nas Doenças Respiratórias Anne L. Fuhlbrigge Augustine M. K. Choi Entre as m odalidades diagnosticas disponíveis para avaliação de p a ­ cientes sob suspeita ou com doença confirm ada do sistem a respirató­ rio estão os exames de imagem e as técnicas utilizadas para obtenção de espécim es biológicos, algum as das quais exigem a visibilização direta de parte do sistem a respiratório. O s m étodos utilizados para caracterizar as alterações funcionais decorrentes de doenças, inclusi­ ve provas de função respiratória e m edição das trocas gasosas p u lm o ­ nares, foram analisados no Cap. 252.

2094

A CRF encontra-se m ais in tensam ente elevada em razão de redução do recolhim ento elástico p u lm o n a r e de hiperinsuflação dinâm ica (o m esm o fenôm eno da autoPEEP, que é a pressão expiratória fi­ nal positiva não intencional). O volum e residual está extrem am ente elevado em razão de fecham ento de vias respiratórias e p orque a exalação para V R po d e ser tão d e m o rad a que não é atingida antes que o paciente inale novam ente. A CVF e a VEF, estão acentuad am ente reduzidas, sendo que a p rim e ira em função de elevação intensa do VR e a ú ltim a p o rq u e a p erda de recolhim ento elástico p u lm o n a r reduz a pressão que leva a fluxo expiratório m áxim o e tam bém reduz a ab ertu ra das peq u en as vias respiratórias intrapulm onares. A curva fluxo/volum e apresenta escavação evidente, com pico inicial transitório do fluxo atribuível, em grande parte, à expul­ são de ar p o r colapso das vias centrais no início da exalação forçada. De o u tra form a, as vias centrais se m antêm relativam ente inalte­ radas, de form a que a R ^ en co n tra-se n o rm al no enfisem a “puro”. A p erda de superfície alveolar e de capilares nas paredes alveolares reduz a DLco, m as p o rq u e os ácinos enfisem atosos mal ventilados tam bém são m al perfundidos (em razão da p erda de seus capilares), geralm ente não se observa hipoxem ia arterial em repouso até que o enfisem a se to rn e m uito grave. E ntretanto, du ran te o exercício, a P a 0 2 cai rapidam ente se h ouver destruição extensa da vasculatura p u lm o n ar evitando que haja aum ento suficiente no débito cardíaco, e o conteúdo de oxigênio venoso m isto cai substancialm ente. Sob tais circunstâncias, q u alq u er m istu ra venosa a p a rtir de unidades com V/Qbaixa produz efeito p articu larm en te intenso n a redução da tensão de oxigênio arterial m isto. A g r a d e c im e n t o O s autores agradecem a contribuição dos Drs. Steven E. Weinberger e Irene M. Rosen a este capítulo em edições anteriores e as contribuições valiosas dos Drs. Mary Strek e Jeff Jacobson.

BIBLIOGRAFIA RE et al: Interpretation o f Pulmonary Function Testing, 3rd ed. Philadel­ phia, Lippincott Williams & Wilkins, 2009

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a c In t y r e

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N: Standardization of the single-breath determ ination of carbon monoxide uptake in the lung. Eur Respir J 26:720,2005 MR et al: Standardization of spirometry. Eur Respir J 26:319, 2005

J: Standardization of m easurem ents of lung volumes. Eur Respir } 26:511, 2005

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SE: Principies o f Pulmonary Medicine, 4th Saunders, 2004

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ed.

Philadelphia,

EXAMES DE IMAGEM ■ RADIOGRAFIA SIMPLES As radiografias sim ples de tórax, que geralm ente incluem as inci­ dências póstero-anterior (PA) e perfil, são com ponentes im portantes da investigação diagnostica das doenças que afetam o parênquim a pulm onar, a pleura e, em m en o r extensão, as vias respiratórias e o m ediastino (ver Caps. 251 e e34). As incidências em decúbito lateral costum am ser utilizadas para determ in ar se as anorm alidades pleu­ rais são causadas p o r líquido livre, en q u an to a incidência lordótica apical frequentem ente possibilita im agens m ais claras dos ápices do que a incidência PA convencional. O s equipam entos portáteis são com um ente utilizados nos pacientes em estado agudo que não p o s­ sam ser transportados até o setor de radiologia ou que não consigam ficar de pé para a realização das radiografias em PA e perfil. As ra ­ diografias assim obtidas são m ais difíceis de interpretar em razão de diversas lim itações: (1) im agem obtida apenas em incidência anteroposterior (AP); (2) im agens com hiperexposição e hipoexposição do filme; (3) m en o r distância focal levando a m enos definição das bordas e perda de detalham ento fino; e (4) aum ento da silhueta car­

díaca e de outras estruturas anteriores em razão do incidência AP. Os padrões radiográficos com uns e suas correlações clínicas estão descritos no Cap. e34. A evolução na tecnologia com putacional e a disponibilização de detectores reutilizáveis de radiação perm itiram o desenvolvim ento da radiografia digital ou com putadorizada. As im agens obtidas nes­ se form ato podem ser subm etidas à análise pós-processam ento para m elhorar a inform ação diagnostica. Além disso, os benefícios repre­ sentados p o r disponibilização im ediata das im agens, capacidade de arquivam ento eletrônico das im agens e facilidade de transferência dentro de um a m esm a instituição ou entre diferentes unidades de atenção à saúde levaram m uitos hospitais a converterem seus siste­ m as para tecnologia digital.

Na TC de alta resolução (TCAR) a espessura de corte de cada im agem varia de 1 a 2 m m , em vez dos 7 a 10 m m habituais da TC convencional. Os detalhes que p o d em ser vistos na TCA R p o ssi­ bilitam reco n h ecim en to m ais preciso de doenças sutis do p a rê n ­ q u im a p u lm o n a r e das vias resp irató rias, espessam ento dos septos interlobares, opacificação em v id ro fosco, peq u en o s n ódulos e espessam ento a n o rm al ou dilatação das vias respiratórias e n co n ­ trad o s n a b ronquiectasia. U tilizando T C A R é possível identificar pad rõ es c ara cte rístico s de m u ita s d o en ças p u lm o n a res in tersticiais, com o linfangite carcinom atosa, fibrose p u lm o n a r idiopática, sarcoidose e g ranulom a eosinofílico. C ontu d o , discute-se em que circunstâncias a presença de um p a d rão característico à TCA R to r­ naria desnecessária a obtenção de am ostras de tecidos pulm onares p ara firm a r o diagnóstico.

■ TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA A tom ografia com putadorizada (TC) oferece várias vantagens q u a n ­ do com parada com a radiografia sim ples do tórax (Figs. 253. IA, B e 253.2 A e B; ver tam bém Figs. 261.3, 261.4 e 268.4). Em prim ei­ ro lugar, a obtenção de im agens em cortes transversais possibilita a diferenciação entre densidades que poderiam parecer superpostas nas radiografias simples. Em segundo lugar, a TC é m uito m elhor do que as radiografias sim ples para caracterizar a densidade do tecido, detectar diferenças sutis de densidade entre estruturas adjacentes e possibilitar m edições exatas das lesões. A TC é particularm ente útil para a avaliação das doenças hilares e m ediastinais (que, em m uitos casos, não ficam bem caracterizadas nas radiografias simples), para a detecção e caracterização das lesões adjacentes à parede torácica ou coluna vertebral (inclusive doença pleural) e para a identificação de áreas com densidade de gordura ou calcificação dentro de nódulos pulm onares (Fig. 253.2). A utilidade dessa técnica na avaliação das doenças m ediastinais fez da TC um recurso im portante para o estagiam ento do câncer de pulm ão (Cap. 89), tendo em vista que a avaliação do acom etim ento de linfonodos m ediastinais pelo tu m o r é fundam ental para o estagiam ento. Com o acréscim o de contraste, a TC tam bém possibilita a distinção entre estruturas vasculares e extravasculares, o que é especialm ente im por­ tante para diferenciação de linfonodos e m assas das estruturas vas­ culares situadas no m ediastino, além de distúrbios vasculares com o em bolia pulm onar.

Figura 253.1

■ TC HELICOIDAL Avanços recentes no processam ento co m p u tad o rizad o perm itiram o desenvolvim ento da TC helicoidal. A tecnologia da TC helicoidal resulta em exam es m ais rápidos com m aior n itidez de contraste e m en o r colim ação. As im agens são obtidas com um a única m anobra de suspensão da respiração o que garante m enos artefatos de m ovi­ m ento. Além disso, a TC helicoidal p erm ite a coleta de dados c o n ­ tínuos sobre um volum e p u lm o n a r m aior do que seria possível com a T C convencional. Os dados o b tidos com a aquisição de im agem podem ser reconstruídos com o im agens e planos diferentes daque­ les possíveis com o corte transversal (axial) tradicional, incluindo os planos coronal ou sagital (Fig. 253.3 A ). F inalm ente, é possível fazer representações volum étricas sofisticadas em 3D de e stru tu ­ ras (Fig. 253.3 B ) incluindo a possibilidade de broncoscopia v ir tu a l , rep ro d u zin d o o que seria a visualização direta com broncoscópio (Fig. 253.4).

■ TC MULTIDETECTORES (TCMD) O refinam ento na tecnologia dos detectores p e rm itiu a produção de escâneres com detectores adicionais ao longo do eixo de varre­ d u ra (eixo-z). Esses escâneres, d e n o m in a d o s escâneres para TC com m ultidetectores (TCM D ), podem realizar m últiplos cortes em rotação única que são m ais finos e obtidos em m enos tem po. Com isso obtém -se m aior resolução e m aior capacidade de reconstrução

Radiografia do tórax (/l) e TC (B) de paciente com enfisema. A extensão e a distribuição do enfisema não são bem avaliados na radiografia simples,

mas ficam evidentes com a TC obtida.

2095

Distúrbios do Sistema Respiratório

Figura 253.2 Radiografia do tórax (/I) e TC (S) revelando massa em lobo superior direito. A massa não pode ser bem avaliada na radiografia simples em

à radiografia simples para detecção de densidades mediastinais anormais e para distinção entre massas e estruturas vasculares adjacentes.

razão das estruturas hilares e de adenopatia calcificada conhecida. A TC é superior

de imagens. À m edida que a tecnologia evoluiu foram sendo usados mais detectores (2, 4, 6, 8, 10, 16, 32, 40 e, atualm ente, até 64) para produzir im agens finais m ais nítidas. O desenvolvim ento da TCM D perm itiu períodos ainda m enores de suspensão da respiração, o que beneficia todos os pacientes, m as particularm ente crianças, idosos e aqueles em estado crítico. C ontudo, deve-se observar que a des­ peito das vantagens da TCM D, é preciso considerar a dose m aior de

radiação em com paração à T C com d etector único. C om o TCM D os detectores adicionais distribuídos ao longo do eixo-z resultam em m elhor uso do bolo de contraste. Além disso, o tem po m enor de sus­ pensão da respiração, em razão da m aior rapidez do escaneam ento, e a m aior resolução levaram a m aior qualidade de aquisição de imagem da vasculatura pulm onar e à possibilidade de detectar êm bolos segm entares e subsegm entares. D iferentem ente da angiografia pulm o-

HISV p P A

B

Figura 253.3 TC espiral com reconstrução de imagens em planos diferen­ tes do axial. TC espiral em paciente com pulmão transplantado com deiscência

no plano sagital (4) e utilizou-se subtração digital para visualização apenas das vias respiratórias (fi) com demonstração do local exato e extensão da anormalidade.

e subsequente aneurisma da anastomose. As imagens de TC foram reconstruídas

t

e

obtida utilizando-se técnicas de subtração digital. As imagens obtidas de um pa­ ciente após transplante pulmonar mostram a anastomose venosa e arterial à direita; nota-se um pequeno estreitamento no local da anastomose, considerado dentro dos limites normais e não indicativo de obstrução.

nar a angioTC pulm onar (ATCP) perm ite detectar sim ultaneam ente anorm alidades parenquim atosas que possam estar contribuindo para o quadro clínico do paciente. S ecundariam ente a essas vantagens e a sua crescente disponibilidade, a TC M D rapidam ente se to rn o u o exame preferencial de m uitos m édicos para a investigação de embolia pulm onar; neste particular, é considerada equivalente a angiografia pulm onar em term os de acurácia, com m enos riscos associados.

■ RESSONÂNCIA MAGNÉTICA O papel da ressonância m agnética (RM) na investigação das doenças do sistema respiratório não está tão bem definido quanto o da TC. A RM proporciona m enor resolução espacial com m enos detalhes do parênquim a p ulm onar e, p or esses m otivos, atualm ente n ão se consi­ dera que esse exame possa substituir a TC para aquisição de im agem do tórax. Contudo, o uso de gás hiperpolarizado em conjunto com a RM levou ao uso deste exame no processo de investigação diagnóstica dos pulm ões, em particular para doença pulm onar obstrutiva. É im portante ressaltar que a RM é difícil de ser realizada em diversos subgrupos de pacientes. Aqueles que não consigam perm anecer im ó­ veis ou que não possam ficar em decúbito dorsal podem ter perda de qualidade das imagens; em alguns exames h á necessidade de solicitar ao paciente que m antenha-se com a respiração suspensa p or 15 a 25 segundos para que se possam obter boas im agens p or RM. Em geral evita-se a RM em pacientes que estejam instáveis e/ou sob ventilação e naqueles vítim as de traum atism o grave em razão dos riscos rela­ cionados com o am biente da RM e das dificuldades com o m onitoram ente dessas pacientes na sala de exame. A presença de corpo es­ tranho metálico, m arca-passo ou clipes em aneurism a intracraniano im pedem o uso de RM. Um a vantagem da RM é o uso de radiação eletrom agnética não ionizante. Além disso, a RM é ap ro p riad a para d istin g u ir entre es­ tru tu ra s vasculares e não vasculares sem necessidade de contraste. Os vasos sanguíneos aparecem com o e stru tu ra s tubulares um a vez que o sangue fluindo pelo vaso não p ro d u z sinal detectável n a im a ­ gem p o r RM. P ortanto, a RM po d e ser útil p ara d e m o n stra r ê m ­ bolos pulm onares, definir lesões aórticas, com o aneurism a ou d is­ secção, ou outras ano rm alidades vasculares (Fig. 253.5), em casos

Figura 253.5 Imagem de broncoscopia virtual da traqueia. A visão proje­ tada seria a obtida a partir da traqueia no sentido inferior em direção à carina. Os troncos fontes direito e esquerdo das vias respiratórias são observados a partir da bifurcação na carina.

em que não seja possível utilizar contraste intravenoso. O gadolínio pode ser usado com o contraste intravascular para angiorressonância m agnética (ARM ); co n tu d o a sin cro n ização da aquisição de dados com o pico do bolo a rte ria l é um dos m aiores desafios da ARM ; o fluxo do m eio de co ntraste a p a rtir do local periférico da injeção até os vasos de interesse é influenciado p or diversos fatores incluindo frequência cardíaca, volum e sistólico e presença de lesões estenóticas proxim ais.

■ TÉCNICAS NUCLEARES EM MEDICINA A aquisição de im agem nuclear depende da captação seletiva de d i­ versos com ponentes p or órgãos do corpo hum ano. N os exam es do tórax, tais com postos são concentrados p o r um dentre três m ecanis­ mos: acúm ulo de sangue ou com partim entalização (p. ex., dentro do coração), incorporação fisiológica (p. ex., osso ou tireoide) e bloqueio capilar (p.ex., cintilografia pulm onar). Os isótopos radioativos p o ­ dem ser adm inistrados p or via IV, inalação ou ambas. Q uando inje­ tados por via intravenosa, os m acroagregados de album ina m arcados com [99mTc] ficam retidos nos capilares pulm onares; a distribuição do radioisótopo retido acom panha a distribuição do fluxo sanguíneo. Q uando é inalado, o gás xenônio m arcado radioativam ente pode ser utilizado para d em o n strar a distribuição da ventilação. U tilizando essas técnicas a cintilografia p u lm o n a r de ventilação/perfusão foi um exame m uito usado para investigação de em bolia pulm onar. O trom boem bolism o p u lm o n ar pro d u z um a ou m ais áreas com des­ proporção entre ventilação/perfusão [isto é, regiões em que há falha de perfusão acom panhando a distribuição de um vaso sem falha cor­ respondente na ventilação (Cap. 262)]. C ontudo, com a evolução na TC, a cintilografia foi em grande p arte substituída pela angioTC em pacientes sob suspeita de em bolia pulm onar. O utra aplicação com um da cintilografia de ventilação/perfusão é na avaliação de pacientes com disfunção pulm onar que estejam sen­ do considerados para indicação de ressecção pulm onar. C onsideran­ do que m uitos pacientes com carcinom a broncogênico apresentam doença p ulm onar obstrutiva crônica (D PO C ) concom itante im põe-se a dúvida se o paciente será capaz de resistir à ressecção pulm onar. A distribuição do(s) isótopo(s) po d e ser utilizada para avaliar a dis­ tribuição regional do fluxo sanguíneo e da ventilação, possibilitando que o m édico estim e o nível da função p ulm onar depois do procedi­ m ento cirúrgico.

Procedimentos Diagnósticos nas Doenças Respiratórias

Figura 253.4 Imagem por ARM da vasculatura de um paciente após trans­ plante de pulmão. A imagem revela visão detalhada da vasculatura que pode ser

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■ TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS

Distúrbios do Sistema Respiratório

A tom ografia p or em issão de pósitrons (PET) é utilizada com fre­ quência para detectar lesões malignas nos pulm ões, com base na cap­ tação e no m etabolism o aum entados da glicose. A técnica consiste na injeção de um análogo da glicose m arcado radioativam ente - [F1S]-fluoro-2-deoxiglicose (FDG) -, que é captado por células m alignas m etabolicam ente ativas. E ntretanto, a FDG fica retida dentro das células depois da fosforilação e o [F18] instável decai em itindo pósi­ trons, que podem ser detectados por câm ara especial para PET ou por um a câm ara gama adaptada para registrar imagens dos radionuclídios emissores de pósitrons. Essa técnica tem sido utilizada na investiga­ ção de nódulos pulm onares solitários e para estagiam ento de câncer pulm onar confirm ando ou excluindo a possibilidade de envolvimento de linfonodos m ediastinais ou de doença extratorácica. A lim itação na definição anatôm ica dos exames com radionuclídios foi m elhora­ da com o desenvolvim ento de aquisição de imagem híbrida que per­ m ite a superposição de imagens nucleares com im agens de TC, um a técnica conhecida com o m apeam ento funcional-anatôm ico. A tual­ m ente, a m aioria das exames PET é realizada usando instrum entos que com binam escâneres de PET e de TC. Os exames híbridos PET/ TC proporcionam im agens que ajudam a associar a atividade m etabólíca anorm al às estruturas anatôm icas identificadas na TC. Os exa­ m es com binados fornecem diagnósticos mais acurados do que os dois exames realizados separadam ente. A FD G-PET é capaz de distinguir entre lesões m alignas e benignas com até 1 cm. C ontudo é possível haver resultados falso-negativos em lesões com baixa atividade m eta­ bólica, com o tum ores carcinoides e carcinom a bronquioalveolar, ou em lesões com < 1 cm nas quais o lim iar de células m alignas m etaboli­ cam ente ativas não é atingido para o diagnóstico com PET. É possível haver resultado falso-positivo em razão de captação de FDG em esta­ dos inflam atórios com o pneum onia ou doença granulom atosa.

■ ANGIOGRAFIA PULMONAR O sistem a arterial p u lm o n a r p ode ser visualizado p o r angiogra­ fia pulm onar, na qual o contraste radiopaco é injetado p or cateter posicionado na artéria pulm onar. Q uando é realizada nos casos de em bolia pulm onar, a angiografia m ostra as conseqüências de um trom bo intravascular - seja falha den tro da luz vascular (“falha de enchim ento”), seja interru p ção rep en tin a (“am putação”) do vaso. O utras indicações m enos com uns p ara angiografia p u lm o n a r são dem onstração de m alform ação arteriovenosa pu lm o n ar e avaliação de invasão de artérias pulm onares p or um a neoplasia. Os riscos asso­ ciados à arteriografia m oderna são extrem am ente baixos e geralm en­ te preocupam m ais nos pacientes com hipertensão pulm onar grave. Com a evolução da TC, a angio-TC M D (ATCM D) está substituindo a angiografia convencional no diagnóstico de em bolia pulm onar.

■ ULTRASSONOGRAFIA A ultrassonografia (US) diagnostica produz imagens utilizando ecos ou reflexões do feixe de ultrassom a p a rtir das interfaces entre teci­ dos com propriedades acústicas diferentes. A US é de natureza não ionizante e segura para ser realizada em gestantes e crianças. Essa m odalidade ajuda a detectar e localizar anorm alidades pleurais e é um m eio rápido e efetivo de direcionam ento para biópsia percutânea com agulha de lesões pulm onares periféricas, em pleura ou na parede torácica. A US tam bém ajuda a identificar septações entre coleções loculadas e pode facilitar o posicionam ento de agulha para coletar am ostras de líquido pleural (isto é, toracocentese), aum entando a positividade e a segurança do procedim ento. A disponibilidade de reali­ zação a beira do leito faz deste um exam e inestim ável nas unidades de tratam ento intensivo. A aquisição de im agem em tem po real pode ser usado para avaliar o m ovim ento do diafragm a. C om o o uso do D o ­ ppler é possível visibilizar o padrão de fluxo sanguíneo em grandes e pequenos vasos. Com o a energia do ultrassom é rapidam ente dissi­ pada no ar, os exames com base nesta energia não são úteis para ava­ liação do parênquim a pulm onar e não podem ser usados se houver pulm ão aerado entre a sonda do ultrassom e o local a ser investigado.

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A US endobrônquica, exam e em que a sonda de ultrassom é introduzida p o r um broncoscópio, surgiu com o um recurso valio­ so com plem entar à broncoscopia que possibilita detectar e localizar lesões adjacentes às paredes das vias respiratórias ou dentro do m e­ diastino, e será discutida adiante.

■ BRONCOSCOPIA VIRTUAL A im agem tridim ensional (3D) do tórax obtida p o r TC M D pode ser arquivada em m eio digital, reanalisada e apresentada em recons­ truções 3D das vias respiratórias até a sexta e sétim a gerações. Utili­ zando essas reconstruções geradas em com putador, pode-se realizar um a broncoscopia “virtual” (Fig. 253.5). Propôs-se a broncoscopia virtual com o adjunto à broncoscopia convencional em diversos qua­ dros clínicos: ela p erm ite avaliação precisa de grau e extensão de estenose das vias respiratórias, incluindo as vias respiratórias distais ao estreitam ento; fornece inform ações úteis acerca da relação entre a anom alia na via respiratória e as estruturas m ediastinais adjacentes; e perm ite o planejam ento pré-procedim ento em caso de broncoscopia terapêutica a fim de assegurar que todo o equipam ento necessário es­ teja disponível para o procedim ento. A broncoscopia virtual tam bém pode ser usada para seguim ento n ão invasivo de pacientes com lesões das vias respiratórias tratadas. Foram desenvolvidos sistem as de na­ vegação usando broncoscopia virtual p ara orientar o broncoscopista a chegar a regiões periféricas d en tro do pulm ão, garantindo m aior eficiência na coleta de am ostras de lesões localizadas na periferia pul­ m onar. Finalm ente, com o advento da cirurgia endobrônquica para redução de volum e pu lm o n ar no tratam ento de pacientes com enfi­ sem a pulm onar, a broncoscopia virtual talvez possa ajudar a escolher as regiões alvo na periferia pu lm o n ar p ara a instalação de valvas por via endobrônquica. A extensão do enfisem a em cada região segm en­ tar além de outros detalhes anatôm icos pode auxiliar na escolha dos subsegm entos m ais apropriados. C ontudo, os pacotes de program as para a geração de im agens de broncoscopia virtual estão em fase re­ lativam ente inicial do seu desenvolvim ento e sua utilização e possível im pacto na atenção m édica aos pacientes ainda são desconhecidos. Além de p erm itir a broncoscopia virtual, a evolução nas capacida­ des com putacionais e na aquisição de im agem digital perm item que as imagens obtidas com exam e broncoscópico real sejam arquivadas com o im agens digitais e revisadas ao final do procedim ento.

TÉCNICAS CLÍNICAS PARA OBTENÇÃO DE AMOSTRAS BIOLÓGICAS ■ COLETA DE ESCARRO O escarro pode ser coletado p or m eio de expectoração espontânea ou após a inalação de aerossol irritativo (p. ex., solução salina hipertônica). Esse últim o m étodo é conhecido com o escarro in d u zid o e é com um ente utilizado para obtenção de escarro para exames diag­ nósticos, seja porque o paciente não expectora secreções esponta­ neam ente, seja porque há expectativa de que esta técnica aum ente a positividade para alguns achados específicos. O aspecto e a qualidade da am ostra de escarro obtida são especialm ente im portantes qu an ­ do se deseja realizar coloração pelo G ram e cultura. C om o o escarro deve ser form ado predom inantem ente p o r secreções da árvore traqueobrônquica e não de secreções das vias respiratórias superiores, a detecção de m acrófagos alveolares e de outras células inflam atórias é compatível com am ostra originária das vias respiratórias inferiores, enquanto a presença de células epiteliais escam osas em um a am ostra de “escarro” indica contam inação p or secreções das vias respiratórias superiores. Além do processam ento para patógenos bacterianos com uns por m eio de coloração pelo G ram e cultura, o escarro pode ser preparado para isolam ento de vários outros patógenos, inclusive para coloração e cultura para m icobactérias e fungos, cultura para vírus e coloração para Pneum ocystis jiroveci. Por exemplo, no caso específico do escarro obtido para investigar pneum onia p or P. jiroveci em um paciente HIV positivo, a am ostra deve ser obtida preferencialm ente por indução e não por expectoração espontânea, e deve-se aplicar corante im uno-

r fluorescente para detectar o m icrorganism o. A coloração citológica do escarro para células m alignas utilizando o m étodo de Papanicolaou tradicional possibilita a investigação não invasiva dos casos em que se suspeita de câncer de pulmão. Hoje, os corantes e as culturas tradicionais tam bém são com plem entados em alguns casos pelas téc­ nicas imunológicas e pelos m étodos de biologia molecular, incluindo amplificação da reação em cadeia da polim erase e sondas de DNA.

■ ASPIRAÇÃO PERCUTÂNEA POR AGULHA (TRANSTORÁCICA) Pode-se introduzir um a agulha através da parede torácica em um a lesão pulm onar para aspirar m aterial para análise p o r técnicas citológicas ou m icrobiológicas. A aspiração pode ser realizada p ara diag­ nóstico ou p ara descom pressão e/ou drenagem de um a coleção líqui­ da. Eni geral, esse procedim ento é realizado sob orientação de TC ou de US para ajudar a posicionar a agulha e confirm ar a localização da lesão. O pequeno risco potencial desse procedim ento (sangram en­ to intrap u lm o n ar ou p n eum otórax com colapso do pulm ão subja­ cente) quando realizado p o r profissionais experientes geralm ente é aceitável, tendo em vista as inform ações que pode fornecer. Contudo, um a das lim itações dessa técnica é o erro de am ostragem em razão da pequena quantidade de am ostra de tecidos obtida. Desse m odo, o achado de outras alterações além de diagnóstico citológico ou m icrobiológico específico têm pouca utilidade clínica.

■ TORACOCENTESE A coleta de líquido pleural p o r toracocentese costum a ser realizada com finalidades diagnosticas ou, no caso de derram e pleural volum o­ so, com o m edida paliativa para atenuar a dispnéia. A coleta de am os­ tras para fins diagnósticos, seja p o r aspiração às cegas com agulha, seja após localização p o r US, possibilita a obtenção de líquido para exames m icrobiológicos e citológicos. A análise do líquido obtido quanto à sua com posição celular e aos seus com ponentes quím icos (inclusive glicose, proteínas e desidrogenase láctica) possibilita a clas­ sificação do derram e com o exsudato ou transudato (Cap. 263).

■ BRONCOSCOPIA Broncoscopia é o processo de visualização direta da árvore traqueobrônquica. E m bora atualm ente a b roncoscopia seja realizada quase exclusivamente com instrum entos de fibra óptica flexível, a broncos­ copia rígida, geralm ente realizada no centro cirúrgico em pacientes sob anestesia geral, ainda é útil em determ inadas situações, sobre­ tudo em razão do canal m ais am plo de aspiração e da possibilidade de ventilar os pacientes pelo canal do broncoscópio. D entre essas situações específicas estão rem oção de corpo estranho e aspiração de hem orragia volumosa, casos em que o canal fino de aspiração do broncoscópio poderia ser insuficiente.

■ BRONCOSCOPIA DE FIBRA ÓPTICA FLEXÍVEL (BRONCOFIBROSCOPIA) Em geral, esse procedim ento é realizado em regim e am bulatorial com o paciente acordado, em bora sob sedação (sedação consciente). O broncoscópio é introduzido pela boca ou pelo nariz, passa pelas pregas vocais e chega à traqueia. A possibilidade de flexionar o b ro n ­ coscópio perm ite a visualização de quase todas as vias respiratórias até o nível dos brônquios subsegm entares. O broncoscopista pode identificar patologias endobrônquicas, tais com o tum ores, g ranulo­ mas, bronquite, corpos estranhos, e áreas de sangram ento. As am os­ tras recolhidas das lesões situadas nas vias respiratórias podem ser obtidas p or vários m étodos, incluindo lavagem, escovação e biópsia. A lavagem consiste na instilação de soro fisiológico estéril p o r um canal do broncoscópio até à superfície de um a lesão. Parte do líquido é recolhida por aspiração pelo broncoscópio e o m aterial recuperado pode ser analisado quanto à com posição celular (citologia) ou à p re­ sença de m icrorganism os (com corantes e culturas convencionais). A escovação ou a biópsia da superfície da lesão p o r m eio de um a escova pequena ou pinça de biópsia posicionadas na extrem idade de um cabo longo introduzido p o r u m dos canais do broncoscópio pos­

sibilita a recuperação de m aterial celular ou de tecidos para análise pelos m étodos citológicos e histopatológicos convencionais. O broncoscópio pode ser utilizado para recolher am ostras não apenas das regiões que podem ser visualizadas diretam ente (isto é, as vias respiratórias), m as tam bém do p arênquim a p ulm onar mais distai. C om o broncoscópio encravado em um a via respiratória subsegm entar, podem ser instilados pequenos volum es de soro fisiológi­ co estéril p or um dos canais, possibilitando a coleta de am ostras de células e m icrorganism os originários até m esm o dos espaços alveo­ lares. Esse procedim ento é conhecido com o lavado bronco alveolar e tem sido particularm ente útil p ara a recuperação de m icrorganism os com o P. jiroveci em pacientes HIV positivos. A escovação e a biópsia do parênquim a pulm onar distai tam bém podem ser realizadas com os m esm os instrum entos utilizados na co­ leta de am ostras endobrônquicas. Esses instrum entos p odem ser in ­ troduzidos por broncoscópio até o interior das pequenas vias respira­ tórias, onde atravessam a parede e possibilitando a coleta de m aterial de biópsia de tecidos alveolares peribrônquicos. C onhecido como biópsia transbrônquica, esse p ro c ed im e n to é realizado quando a doença é relativamente difusa ou há lesão localizada com dim ensões apropriadas. Com o auxílio da radioscopia, o broncoscopista é capaz de determ inar não apenas se e quando o instrum ento está na área da lesão, m as tam bém a proxim idade dos instrum entos com a superfície pleural. Se as pinças estiverem m uito próxim as da superfície pleural, há risco de lesão da pleura visceral com pneum otórax subsequente; a outra complicação potencial da biópsia transbrônquica é hem orragia pulm onar, m as a incidência dessas complicações é pequena.

■ ASPIRAÇÃO TRANSBRÔNQUICA POR AGULHA (TBNA) O utro procedim ento consiste na utilização de um a agulha oca in ­ troduzida p or broncoscópio para recolher am ostras de tecidos a d ­ jacentes à traqueia ou a um b rônquio calibroso. A agulha atravessa a parede da via respiratória (tran sb rô n q u ica) e o m aterial celular pode ser aspirado de lesões expansivas ou de linfonodos aum enta­ dos, geralm ente em busca de células neoplásicas m alignas. O utras técnicas novas e prom issoras que ainda não estão totalm ente dispo­ níveis incluem broncoscopia p o r fluorescência (para detectar n eo ­ plasias m alignas endobrônquicas em fase inicial) e ultrassonografia endobrônquica (para detectar e localizar com m ais precisão as lesões peribrônquicas e m ediastinais). A m ediastinoscopia tem sido consi­ derada o padrão ouro para estagiam ento do m ediastino; contudo, a TBNA perm ite obter am ostras de pulm ão e de linfonodos regionais sem necessidade de cirurgia ou de anestesia geral.

■ ULTRASSONOGRAFIA ENDOBRÔNQUICA (USEB) - ASPIRAÇÃO TRANSBRÔNQUICA POR AGULHA (TBNA)

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Novos avanços nas técnicas de aspiração p o r agulha foram obtidos com o desenvolvim ento da ultrassonografia endobrônquica (USEB). Essa tecnologia utiliza um broncoscópico ultrassônico adaptado a um a sonda que perm ite aspiração p or agulha de linfonodos m edias­ tinais e hilares guiada po r im agens US em tem po real. Esse procedi­ m ento perm ite acesso a regiões m ais difíceis de atingir e a linfonodos de m en o r tam an h o p ara estagiam ento de câncer. A USEB-TBNA potencialm ente alcança os m esm os linfonodos paratraqueais e subcarínicos atingidos com a m ediastinoscopia, m as tam bém pode se estender aos linfonodos hilares (níveis 10 e 11). A utilidade clínica da USEB além do câncer de pulm ão não foi determ inada, em bora haja trabalhos sobre sarcoidose apontando p ara efetividade da ultrassono­ grafia endobrônquica no diagnóstico dessa doença.

■ PNEUM0L0GIA INTERVENCIONISTA A pneum ologia intervencionista foi desenvolvida inicialm ente com foco em procedim entos para paliação de pacientes com câncer to ­ rácico em estágio avançado. E ntretanto, a disponibilidade de técni­ cas broncoscópicas e pleuroscópicas avançadas tem perm itido que pneum ologistas intervencionistas apresentem alternativas a cirurgias para pacientes com um a am pla variedade de distúrbios e problem as

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torácicos. Pode-se definir a PI com o “arte e ciência m édica relacio­ nada com procedim entos invasivos diagnósticos e terapêuticos que requerem treinam ento e expertise adicionais além das necessárias para o program a padrão de treinam ento em pneum ologia médica.” O papel principal para o m édico PI é obtenção de am ostras de tecido para diagnóstico de m assa dentro do tórax. Diversas técnicas já discutidas fazem parte do arsenal de procedim entos utilizados no dia a dia do m édico PI, com o a TBNA para obter am ostras citológicas, histológicas ou m icrobiológicas de lesões localizadas em parede de vias respiratórias, parênquim a pu lm o n ar e m ediastino. A TBNA frequentem ente é realizada em com binação com USEB para a u m en ­ tar a positividade dos resultados diagnósticos. A aspiração e biópsia transtorácica por agulha (ATTA/B) refere-se ao procedim ento para obtençaô de am ostra por via percutânea de lesões envolvendo parece torácica, parênquim a p ulm onar e m ediastino para exame citológico, histopatológico ou m icrobiológico.

■ BRONCOSCOPIA AUTOFLUORESCENTE

Distúrbios do Sistema Respiratório

Na broncoscopia autofluorescente (BAF) utilizam -se broncoscópios com um a fonte adicional de luz perm itindo a u m o perador experien­ te (pneum ologista intervencionista ou cirurgião) distinguir entre te­ cido norm al e anorm al. Essa técnica pode ser usada com o ferram enta de rastream ento em indivíduos classificados com o de alto risco para inspeção da árvore traqueobrõnquica a fim de identificar lesões pré-m alignas (displasia nas vias respiratórias) e carcinom a in situ.

TORACOSCOPIA CLÍNICA A toracoscopia (ou pleuroscopia) clínica concentra-se no diagnóstico de problem as pleurais. O procedim ento é realizado com pleuroscópio tradicional rígido ou sem irrígido (com desenho sem elhante ao do broncoscópio e perm itindo ao operador inspecionar a superfície pleural, colher am ostras ou d renar líquido da pleura ou, ainda, rea­ lizar biópsia em alvo localizado na pleura parietal). A toracoscopia clínica pode ser realizada em sala de endoscopia ou no centro c irú r­ gico com o paciente em sedação consciente e sob anestesia local. Por outro lado, a cirurgia toracoscópica videoassistida (VATS) requer anestesia geral e só é realizada em C entro Cirúrgico. U m a in d ica­ ção diagnostica com um para toracoscopia clínica é a investigação de derram e pleural ou biópsia de provável carcinom atose de pleura parietal. Tam bém pode ser usada para instalação de tubo torácico sob direcionam ento visual, ou para pleurodese quím ica ou por talco com o intervenção terapêutica a fim de evitar recorrência de derram e pleural (geralm ente de origem m aligna) ou de pneum otórax.

■ BRONCOSCOPIA TERAPÊUTICA A lém de pro ced im en to s diagnósticos, o b ro n c o scó p io tam b ém pode realizar tratam entos. Um dos papeis principais do m édico PI é a realização de broncoscopia terapêutica. Por exemplo, um corpo estranho aspirado pode ser rem ovido com a ajuda de instrum ento introduzido por broncoscópio (flexível ou rígido), enquanto sangram entos podem ser controlados p or cateter balão inserido da m esm a form a. As técnicas intervencionistas m ais m odernas realizadas p o r m eio de broncoscópio incluem m étodos para desobstruir e m anter a patência de vias respiratórias parcial ou totalm ente obstruídas, p rin ­ cipalm ente po r tum ores. Entre essas técnicas estão terapias a laser, crioterapia, coagulação com plasm a de argônio, eletrocauterização, broncoplastia e dilatação com cateter balão e a colocação de stent. M uitos médicos PI tam bém possuem capacitação para realizar traqueotom ia percutânea.

TÉCNICAS CIRÚRGICAS PARA OBTENÇÃO DE AMOSTRAS BIOLÓGICAS A investigação diagnostica de distúrbios torácicos frequentem ente envolve colaboração entre pneum ologista e cirurgião torácico. E n­ quanto procedim entos com o m ediastinoscopia, VATS e toracotom ia são realizados por cirurgiões torácicos, há sobreposição em m uitas

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técnicas m inim am ente invasivas que podem ser realizadas tanto por pneum ologista quanto por cirurgião torácico.

■ MEDIASTINOSCOPIA E MEDIASTINOTOMIA O estagiam ento adequado do câncer de pulm ão é extrem am ente im ­ portante para a determ inação do esquema de tratam ento. Embora TC e PET sejam úteis para determ inar tam anho e natureza de linfonodos m ediastinais como parte do processo de estagiam ento do câncer de pulmão, a biópsia tecidual com exame histopatológico frequentem en­ te são procedim entos críticos para o diagnóstico de massas m edias­ tinais ou de linfonodos m ediastinais aum entados. Os dois principais procedim entos cirúrgicos usados para obter am ostras de massas ou de linfonodos no m ediastino são a m ediastinoscopia (via abordagem supraesternal) e a m ediastinotom ia (via abordagem paraesternal). A m ­ bos os procedim entos são realizados sob anestesia geral por cirurgião qualificado. No caso de m ediastinoscopia supraesternal, insere-se um m ediastinoscópio rígido na fúrcula supraesternal que é conduzido até o m ediastino ao longo de um a via im ediatam ente anterior à traqueia. O tecido pode ser obtido po r m eio de pinça de biópsia passada por dentro do m ediastinoscópio, com am ostras colhidas de massas ou lin ­ fonodos em posição paratraqueal ou pré-traqueal (níveis 2R, 2L, 3 ,4R, 4L). Os linfonodos aortopulm onares (níveis 5, 6) não são acessíveis por esta via e, assim, frequentem ente suas am ostras são obtidas por m eio de m ediastinotom ia paraesternal (procedim ento de Cham berlain). Essa abordagem envolve incisão paraesternal e dissecção dire­ tam ente no sentido da massa ou do linfonodo que se quer examinar. C om o alternativa à cirurgia, p o d e-se utilizar o broncoscópio para realizar TBNA (discutida a n te rio rm e n te ) a fim de obter-se am ostras de tecido do m ediastino e, quando com binada com USEB, perm ite acesso aos m esm os linfonodos atingidos com a m ediastinos­ copia, porém com acesso estendido a linfonodos hilares (níveis 10, 11). Finalm ente, a aspiração p o r agulha fina (AAF) com ultrassono­ grafia endoscópica (USE) é outro procedim ento que com plem enta a AAF-USEB para estagiam ento de câncer de pulm ão. A AAF-USE é realizada com acesso por esôfago sendo ideal para coleta de am ostra de linfonodos no m ediastino posterior (níveis 7, 8, 9). C om o não é possível obter imagens US em espaços repletos de ar, a região direta­ m ente anterior à traqueia não pode ser avaliada com precisão sendo considerada um “po n to cego” p ara este exam e. C ontudo, a AAF-USEB é capaz de visualizar os linfonodos anteriores e com plem enta a AAF-USE. A com binação de AAF-USEB e AAF-USE é um a técnica que vem se to rn an d o u m a alternativa à cirurgia para estagiam ento m ediastinal em casos de câncer torácico.

■ CIRURGIA TORÁCICA ASSISTIDA POR VÍDEO Os avanços dessa tecnologia possibilitaram o desenvolvim ento da to­ racoscopia, ou VATS, para diagnóstico e tratam ento de doenças pleu­ rais e parenquim atosas pulm onares. Esse procedim ento é realizado no centro cirúrgico usando ventilação em pulm ão único com intubação endotraqueal de duplo lúm en e consiste na introdução de endoscópio rígido com lente distai po r m eio de um trocarte inserido pela pleura. A imagem de alta qualidade é exibida na tela de um m onitor e possi­ bilita que o operador m anipule instrum entos introduzidos no espa­ ço pleural p o r pequenas incisões intercostais separadas. Com esses instrum entos, o cirurgião é capaz de colher m aterial para biópsia de lesões da pleura com visibilização direta. Além disso, atualm ente esse procedim ento é realizado frequentem ente para biópsia de tecidos pul­ m onares periféricos ou rem oção de nódulos periféricos, com finalida­ des tanto diagnosticas quanto terapêuticas. Esse procedim ento, m uito m enos invasivo, praticam ente substituiu a “biópsia pulm onar aberta” realizada via toracotom ia. A decisão de utilizar a técnica de VATS ou realizar toracotom ia aberta é tom ada pelo cirurgião torácico com base na possibilidade do paciente de tolerar a ventilação em pulm ão único, necessária para a visibilização adequada do pulm ão. Com a evolução na instrum entação e o acúm ulo de experiência, a VATS pode ser usa­ da para realizar procedim entos que antes im plicavam toracotom ia, incluindo biópsia pulm onar, ressecção de nódulo pulm onar, lobec-

tomia, pneum onectom ia, janela pericárdica ou outros procedim entos tradicionalm ente do cam po da cirurgia torácica; tais procedim entos poderão ser realizados com técnica m inim am ente invasiva.

■ TORACOTOMIA E m bora tenha sido praticam ente substituída pela VATS, a to raco to ­ m ia ainda se m antém com o opção para obtenção de tecidos p u lm o ­ nares com finalidade diagnostica. Esse procedim ento perm ite colher m aior quantidade de tecido e pode ser utilizado para biópsia e/ou rem oção de lesões que estejam m uito profundas ou m uito próxim as de estruturas vitais, o que impossibilita sua ressecção p o r VATS. A es­ colha entre VATS e toracotom ia deve ter com o base as características específicas de cada paciente. } A g r a d e c im e n t o s

Nossos agradecimentos ao Dr. Scott Manaker e ao Dr. Steven Weinberger por suas contribuições a versões anteriores deste capítulo.

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SEÇÃO 2

Doenças do Sistema Respiratório

CAPÍTULO

254

Asma I

Peter J. Barnes

A asm a é um a síndrom e que se caracteriza p o r obstrução das vias respiratórias com evolução acentuadam ente variável, tanto esponta­ neam ente quanto em resposta ao tratam ento. Os pacientes asm áticos apresentam um tipo especial de inflam ação das vias respiratórias, que os tornam mais sensíveis que os indivíduos norm ais a u m a am pla variedade de estím ulos desencadeantes; isto provoca estreitam ento excessivo das vias respiratórias, redução do fluxo ventilatório e si­ nais e sintom as como sibilos e dispnéia. Em geral, o estreitam ento das vias respiratórias é reversível, m as alguns pacientes com asm a crônica podem ter um com ponente de obstrução ventilatória irreversível. A prevalência crescente de asm a em todo o m undo, o ônus expressivo que a doença im põe aos pacientes e os custos elevados da assistência à saúde m otivaram pesquisas aprofundadas sobre seus m ecanism os e seu tratam ento.

PREVALÊNCIA A asm a é um a das doenças crônicas mais com uns em todo o m undo e atualm ente acom ete cerca de 300 m ilhões de pessoas em todo o m undo. Nos últim os 30 anos, a prevalência dessa doença aum entou nos países desenvolvidos, m as agora parece ter sido estabilizada com índices de cerca de 10 a 12% dos adultos e 15% das crianças. Nos paí­ ses em desenvolvim ento, nos quais a prevalência de asm a era m uito m enor, os índices crescentes parecem estar associados à urbanização mais ampla. As prevalências de atopia e de outras doenças alérgicas tam bém aum entaram no m esm o período, o que sugere que as razões deste aum ento provavelm ente sejam sistêmicas, em vez de lim itadas aos pulm ões. Essa observação epidem iológica indica que haja um n ú ­ m ero m ínim o de indivíduos da com unidade que são m ais suscetíveis à asma, provavelmente p or predisposição genética. Nos países ricos, a m aioria dos pacientes asm áticos é atópica e m ostra sensibilização alérgica ao D erm atophagoides p teronyssinus da poeira dom éstica e a outros alergênios do ambiente. Com o a asm a é frequentem ente com plicada pelos efeitos do ta ­ bagism o nos pulm ões, é difícil ter certeza quanto à história natural da doença entre os adultos. A asm a pode com eçar em qualquer idade, m as o pico de incidência ocorre aos 3 anos. N a infância, a asm a é duas vezes m ais com um no sexo m asculino, m as a relação entre os dois sexos iguala-se na idade adulta. A crença com um ente sustentada de que as crianças “crescem e se livram da asm a” justifica-se até certo ponto. Estudos de longo prazo acom panharam crianças asm áticas até que com pletassem a idade de 40 anos e sugeriram que m uitos pacien­ tes ficaram assintom áticos na adolescência, m as que a asm a reapare­ cia em algum a fase da vida adulta, sobretudo entre as crianças com sintom as persistentes e asm a grave. Os adultos asm áticos, inclusive os que tiveram início da doença na vida adulta, raram ente se tornam assintom áticos pelo resto da vida. A gravidade da asm a não varia de m odo significativo em um determ inado paciente; os indivíduos com asm a branda raram ente progridem para as form as m ais graves da doença, enquanto os pacientes com asm a grave geralm ente têm manifestações graves desde o início. As m ortes causadas p or asm a não são com uns e têm dim inuído continuam ente em m uitos países desenvolvidos ao longo da últim a década. D urante a década de 1960, o aum ento da m ortalidade por asm a observado em vários países estava associado à am pliação da

utilização dos agonistas (32-adrenérgicos de ação cu rta (com o tra ta ­ m ento de resgate), mas hoje existem evidências convincentes de que o uso mais difundido de corticoides inalatórios (CI) pelos pacientes com asm a persistente seja responsável pela queda da m ortalidade nos últim os anos. Entre os principais fatores de risco para m ortalidade po r asm a estão doença m al controlada com utilização freqüente de broncodilatadores inalatórios; falta de tratam ento com corticoide; e internações hospitalares pregressas com asm a semiletal. Tem sido difícil chegar a um consenso quanto à definição de asma, mas existe concordância razoável quanto à descrição da síndrom e clí­ nica e da sua patologia. Até que os m ecanism os etiológicos da asma es­ tejam mais bem entendidos, será difícil chegar a um a definição estrita.

ETIOLOGIA A asm a é um a doença heterogênea com fatores genéticos e a m ­ bientais interrelacionados. Vários fatores de risco foram im plicados (Q uadro 254.1).

■ ATOPIA Atopia é o principal fator de risco para asm a e os indivíduos não atópicos têm risco m uito pequeno de desenvolver esta doença. Os pacien­ tes asm áticos frequentem ente têm outras doenças atópicas, sobretudo rinite alérgica (detectada em m ais de 80% dos asm áticos) e derm atite (eczema) atópica. A atopia pode ser evidenciada em 40 a 50% das po­ pulações dos países desenvolvidos, m as apenas um percentual peque­ no dos indivíduos atópicos desenvolve asm a. Essa observação sugere que algum outro fator (ou fatores) am biental ou genético predisponha ao desenvolvim ento da asm a pelos indivíduos atópicos. Os alergênios que causam sensibilização geralm ente são proteínas com atividade de protease e os alergênios m ais com uns são derivados dos ácaros da poeira dom éstica, dos pelos de gatos e cães, das baratas (nas cidades rurais), do pólen das gram íneas e das árvores e dos roedores (nos profissionais que trabalham em laboratórios). A atopia é causada pela produção geneticam ente determ inada de anticorpos IgE específicos e alguns pacientes têm história familiar de doenças alérgicas.

QUADRO 254.1 de asma

Fatores de risco e estímulos desencadeantes

I Fatores endógenos

Fatores am bientais

Predisposição genética

Alergênios do ambiente doméstico

Atopia

Alergênios do ambiente externo

Hiperreatividade das vias respiratórias

Sensibilizantes ocupacionais

Sexo

Tabagismo passivo

Etnia?

Infecções respiratórias

Obesidade? Infecções virais nos prim eiros anos de vida

Estímulos desencadeantes Alergênios Infecções virais das vias respiratórias superiores Exercício e hiperventilação Ar frio Dióxido de enxofre Fármacos (p-bloqueadores, ácido acetilsalicílico) Estresse Irritantes (aerossóis de uso doméstico, tintas, perfumes)

■ ASMA INTRÍNSECA

A hipótese da higiene

Um percentual pequeno (cerca de 10%) dos pacientes asm áticos tem testes cutâneos negativos aos alergênios inalatórios com uns e co n ­ centrações séricas norm ais de IgE. Esses pacientes com asm a não ató­ pica ou intrínseca geralm ente têm doença de início m ais tardio (asma de início na vida adulta), com frequência tam bém apresentam pólipos nasais e podem ser sensíveis ao ácido acetilsalicílico. Em geral, esses pacientes têm doença m ais grave e persistente. Existem poucas inform ações quanto ao m ecanism o da asm a intrínseca, m as a im unopatologia das biópsias brônquicas e do escarro parece ser idêntica à observada na asm a atópica. Recentem ente, surgiram evidências de produção local exagerada de IgE nas vias respiratórias, o que sugere a participação de m ecanism os com uns m ediados p o r esta im unoglobulina; as enterotoxinas estafilocócicas que atuam com o “superantígenos” tam bém foram implicadas.

A observação de que a sensibilização alérgica e a asm a eram m enos com uns nas crianças que tinham irm ãos m ais velhos foi o prim eiro indício de que níveis m ais baixos de infecção p oderia ser um fator im portante para o aum ento do risco de asm a nos estratos socioeconôm icos mais abastados. A “hipótese da higiene” propõe que a rari­ dade das infecções nos prim eiros anos de vida preserve a reatividade das T h2 ao nascer, enquanto a exposição aos agentes infecciosos e às endotoxinas provoque um desvio no sentido do predom ínio da res­ posta im une TH1 protetora. Crianças criadas em áreas rurais expostas a níveis altos de endotoxinas têm m enos tendência a desenvolver sen­ sibilização alérgica que crianças criadas em fazendas de gado leiteiro. Infecções p o r parasitos intestinais tam bém podem estar associadas à dim inuição do risco de desenvolver asm a. E m bora ten h a su p o r­ te epidem iológico expressivo, essa hipótese não consegue explicar o aum ento proporcional das doenças desencadeadas pelas células T H1 (inclusive diabetes) no m esm o período.

■ INFECÇÕES Em bora as infecções virais sejam fatores desencadeantes com uns das exacerbações da asma, ainda não está claro se elas desem penham al­ gum a função etiológica. Há algum a correlação entre infecção pelo vírus sincicial respiratório na lactência e desenvolvim ento de asm a, m as é difícil determ inar a patogenia específica p orque esta infecção é m uito com um nas crianças. M ais recentem ente, bactérias atípicas com o M yco p la sm a e C hlam ydophila foram im plicadas na patogenia da asm a grave, m as até agora as evidências em favor de um a associa­ ção real não são m uito convincentes.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS A associação fam iliar da asm a e um grau expressivo de concordância desta doença entre gêm eos idênticos suge­ rem um a predisposição genética; contudo, ainda não está claro se os genes que predispõem à asm a são sem elhantes ou diferentes dos que predispõem à atopia. Hoje, parece provável que genes diferentes tam bém possam c o n trib u ir especificam ente para asm a e há evidências crescentes de que a gravidade da doença tam bém seja determ in ad a geneticam ente. Triagens genéticas com análises clássicas de linkage e dos polim orfism os de nucleotídios sim ples de vários genes potenciais indicaram que a asm a seja poligênica, isto é, cada gene identificado p ro d u z um efeito pequeno que geralm ente não se rep ro d u z nas diferentes populações. Essa observação sugere que a interação de alguns genes seja im p o rtan te e isto p o d e variar em diferentes populações. Os achados m ais c o n ­ sistentes foram as associações com os p olim orfism os dos genes do crom ossom o 5q, inclusive das interleucinas (IL) 4, IL-5, IL-9 e IL-13 das células T auxiliares tipo 2 (TH2), que estão associadas à atopia. Existem evidências crescentes de um a interação com plexa entre os polim orfism os genéticos e fatores am bientais, m as serão necessários estudos com grandes populações p ara elucidar estas relações. N o ­ vos genes associados à asm a, inclusive A D A M -3 3 , D P P-10 e G P R A , tam bém foram identificados p o r clonagem posicionai, m as sua fu n ­ ção n a patogenia da doença ainda é desconhecida. E studos recentes de associação genôm ica global identificaram outros genes, m as sua contribuição funcional ainda não foi determ inada. Os p olim orfis­ m os genéticos tam bém podem ser im portantes para se determ inar a resposta ao tratam ento da asma. Por exem plo, a variante Arg-G ly-16 do receptor £ 2 está associada à resposta atenuada aos agonistas @2, enquanto as repetições de u m a seqüência de reconhecim ento Spl na região prom otora da 5-lipo-oxigenase po d em influenciar a resposta aos bloqueadores dos leucotrienos. C ontudo, esses efeitos são b ra n ­ dos e inconsistentes e ainda não foram definidas quaisquer im plica­ ções para o tratam ento da asma.

Dieta O papel dos fatores dietéticos é controverso. E studos de observa­ ção m o strara m que dietas pobres em antioxidantes (vitam inas A e C), m agnésio, selênio e g o rd u ras polin satu rad as ôm ega-3 (óleo de peixe), ou ricas em sódio e polin satu rad as ôm ega-6, estavam asso­ ciadas ao risco m ais alto de desenvolver asm a. A deficiência de vi­ tam ina D tam bém pode p re d isp o r ao desenvolvim ento da doença. E n tretanto, estudos de in terv en ção com suplem entação dietética não confirm aram que os fatores dietéticos d esem penham papel im ­ portante. A obesidade tam b ém é um fator de risco in d ep en d en te para asm a, principalm ente en tre as m ulheres, m as os m ecanism os ainda n ão foram esclarecidos.

Poluição do ar Os poluentes do ar, inclusive dióxido de enxofre, ozônio e partículas em anadas do diesel, p odem desencadear sintom as de asma, m as a participação dos diferentes poluentes do ar n a etiologia da doença não é tão inequívoca. A m aioria das evidências fala contra um papel im portante da poluição do ar, porque a asm a não é m ais prevalente nas cidades com níveis altos de poluição am biental associada ao trá ­ fego de veículos, que nas áreas rurais com níveis baixos de poluição. A asm a era m uito m enos prevalente na A lem anha O riental que na A lem anha O cidental, apesar do nível m uito m ais alto de poluição do ar; depois da reunificação, essas diferenças dim inuíram à m edida que a A lem anha O riental tornou-se m ais próspera. A poluição do ar nos am bientes internos pode ser m ais im p o rtan te em razão da exposição aos óxidos de nitrogênio em anados dos fornos e da exposição passiva à fum aça dos cigarros. Existem algum as evidências de que o tabagis­ m o m aterno seja um fator de risco para asm a, m as é difícil dissociar esta associação do risco aum entado de infecções respiratórias.

Alergênios Os alergênios inalados são desencadeantes com uns dos sintom as asm áticos e tam bém foram im plicados na sensibilização alérgica. A exposição aos ácaros da poeira dom éstica nos prim eiros anos da in ­ fância é u m fator de risco para sensibilização alérgica e asma, mas o controle rigoroso dos alergênios não m o stro u qualquer efeito de redução do risco de desenvolver asm a. A proliferação dos ácaros da poeira dom éstica em casas m al ventiladas com aquecim ento central e carpetes foi im plicada na prevalência crescente de asm a nos países desenvolvidos. A nim ais dom ésticos, principalm ente gatos, tam bém foram associados à sensibilização alérgica, m as a exposição a estes anim ais nos prim eiros anos de vida pode conferir proteção por in ­ dução de tolerância.

■ FATORES AMBIENTAIS É provável que fatores am bientais presentes nos prim eiros anos de vida determ inem quais indivíduos atópicos serão asm áticos. A p re ­ valência crescente de asm a ao longo das últim as décadas, principal­ m ente nos países em desenvolvim ento, tam bém indica a im portância da interação entre predisposição genética e fatores am bientais.

Exposição ocupacional A asm a ocupacional é relativam ente com um e pode acom eter até 10% dos adultos jovens. Existem descritos mais de 200 agentes sensibilizantes. Substâncias quím icas com o diisocianato de tolueno e a nidrido trim etílico podem causar sensibilização independente da

T

atopia. Os indivíduos tam bém podem ser expostos aos alergênios nos locais de trabalho, inclusive alergênios dos pequenos anim ais de laboratório e amilase fúngica da farinha de trigo m anuseada pelos padeiros. A asm a ocupacional pode ser considerada quando o p a ­ ciente m elhora nos finais de sem ana e nos feriados.

■ OUTROS FATORES M uitos outros fatores foram im plicados na etiologia da asma, inclusi­ ve idade m aterna baixa, duração da am am entação ao peito, prem aturidade e baixo peso ao nascer e inatividade física, m as não é provável que estes fatores contribuam para o aum ento m undial recente da pre­ valência da asma. Tam bém existe um a associação com a utilização de acetam inofeno (paracetam ol) na infância, em bora seu m ecanism o ainda seja desconhecido.

PATOGENIA A asm a está associada a um tipo específico de inflam ação crônica da m ucosa das vias respiratórias e um dos principais objetivos do trata­ m ento é reduzir essa inflamação.

■ PATOLOGIA

Distúrbios do Sistema Respiratório

A patologia da asm a foi elucidada por m eio do exame de necropsia dos pulm ões dos pacientes que m orreram em razão de asm a e de biópsias brônquicas dos pacientes com doença geralm ente branda. A m ucosa das vias respiratórias fica infiltrada p or eosinófilos e linfó­ citos T ativados e tam bém há ativação dos m astócitos da mucosa. O grau de inflamação não se correlaciona diretam ente com a gravidade da doença e estas anorm alidades podem ser detectadas nos pacientes atópicos sem sintomas da asma. A inflam ação é reduzida pelo trata­ m ento com CI. Uma anorm alidade característica é o espessam ento da m em brana basal em razão da deposição de colágeno sob o epitélio. Essa alteração tam bém é encontrada nos pacientes com bronquite eosinofílica, que têm tosse, mas não asma; por esta razão, é provável que esse espessam ento seja um m arcador da inflam ação eosinofílica das vias respiratórias, tendo em vista que os eosinófilos liberam fa­ tores fibrogênicos. O epitélio frequentem ente se m ostra descarnado ou friável com inserções reduzidas às paredes das vias respiratórias e quantidades aum entadas de células epiteliais no seu lúmen. A própria parede das vias respiratórias pode estar espessada e edemaciada, p rin ­ cipalmente nos casos fatais. O utra anorm alidade com um na asma fa­ tal é obstrução do lúm en das vias respiratórias por tam pões de muco, que são form ados por glicoproteínas m ucosas secretadas pelas células caliciformes e proteínas plasmáticas originadas dos vasos brônquicos permeáveis (Fig. 254.1). Também há vasodilatação e quantidades au­ m entadas de vasos sanguíneos (angiogênese). A observação direta por

Figura 254.2 A inflamação das vias respiratórias dos pacientes asmá­ ticos acarreta hiper-reatividade das vias respiratórias e os sinais e sintomas da doença; S02, dióxido de enxofre.

broncoscopia sugere que as vias respiratórias possam estar estreitadas, eritem atosas e edem aciadas. A patologia da asm a é acentuadam ente uniform e nos diferentes tipos da doença, inclusive nas asm as atópica, não atópica, ocupacional, sensível ao ácido acetilsalicílico e pediá­ trica. Essas alterações patológicas são encontradas em todas as vias respiratórias, m as não se estendem ao parênquim a pulm onar; a in ­ flamação das vias respiratórias periféricas é detectada principalm ente nos pacientes com asm a grave. O acom etim ento das vias respiratórias pode ser difuso e isto é compatível com a observação de estreitam ento heterogêneo das vias respiratórias à broncografia.

■ INFLAMAÇÃO A inflamação da m ucosa respiratória estende-se da traqueia aos bronquíolos term inais, mas predom ina nos brônquios (vias respiratórias cartilaginosas). Estudos significativos identificaram os principais componentes celulares da inflamação, mas ainda não está claro de que m aneira as células inflam atórias interagem e como a inflam ação causa os sintom as de asma (Fig. 254.2). Existem evidências claras de que o padrão específico de inflam ação das vias respiratórias da asma esteja associado à hiperreatividade das vias respiratórias (HRVR), que é a anorm alidade fisiopatológica relacionada com a obstrução ventilatória variável dessa doença. O padrão da inflam ação na asm a é caracte­ rístico das doenças alérgicas, com células inflam atórias sem elhantes presentes na mucosa nasal dos pacientes com rinite. Contudo, na asma intrínseca observa-se um padrão inflam atório indistinguível, em bora possa refletir a produção de IgE predom inantem ente lo­ cal em vez de sistêmica. A inda que a m aior Tam pão de m uco parte das atenções tenha sido voltada para as com células alterações inflam atórias agudas associadas à inflam atórias retidas asma, esta doença é um distúrbio crônico no M etaplasia das qual a inflam ação persiste ao longo de m ui­ células caliciform es tos anos na m aioria dos casos. Os m ecanis­ m os responsáveis pela persistência da infla­ Infiltrado de células m ação associada à asm a ainda não estão bem inflam atórias na cam ada subm ucosa esclarecidos. Sobrepostos a esse estado inflam atório crônico, há episódios de agudização M em brana basal da inflam ação, que correspondem às exacerespessada bações da asma. Muitas células inflamatórias E spessam ento estão com provadam ente associadas à asma, da m usculatura lisa das vias respiratórias mas nenhum a predom ina (Fig. 254.3). Inserções p arenquim atosas n orm ais

Figura 254.1

Histopatologia de uma via respiratória de pequeno calibre na asma fatal. 0 lúmen está

ocupado por um tampão de muco, há metaplasia das células caliciformes e a parede da via respiratória está espessada com aumentos da espessura da membrana basal e da musculatura lisa. (Cortesia do Dr. J. Hogg, University of British Columbia, com autorização)

2104

Mastócitos Os m astócitos são im portantes na iniciação das respostas broncoconstritoras agudas aos alergênios e a vários outros estím ulos in d i­ retos, com o exercícios, hiperventilação (por

’

Alergênio

C élula d endrítica

M astócito

C élula T 02

N eutrófilo

I a m pao de m uco

D escam ação do epitélio A tivação do nervo

Fibrose s u bepitelial

,

E xtrava sarnento de plasm a

S ecreção aum entada de m uco H iperp lasia

Edem a V asodilatação N eo fo rm ação vas cu la r

M iofibroblasto N ervo sensonal

R eflexo colin é rg ico Wm

-

^ ú ^ ç u lq jis o das v ia s . áèreãs

B ro nco co n striçã o H ip ertro fia/h ip erp lasia A físiopatologia da asma é complexa e há participação de várias células inflamatórias que interagem entre si, resultando nos efeitos inflamatórios agudos e crônicos das vias respiratórias.

Figura 254.3

m eio de alterações da osm olalidade ou d a tem peratura) e neblina. Os m astócitos ativados foram encontrados nas superfícies das vias res­ piratórias dos pacientes asm áticos e tam bém na m usculatura lisa das vias respiratórias, mas isto não foi dem onstrado nos indivíduos n o r­ mais ou nos pacientes com bronquite eosinofílica. Os m astócitos são ativados pelos alergênios p or um m ecanism o dependente da IgE e a ligação da IgE específica aos m astócitos faz eles ficarem m ais sensí­ veis à ativação. A im portância da IgE na físiopatologia da asm a foi re­ alçada por vários estudos clínicos com anticorpos IgE hum anizados, que inibem os efeitos m ediados p or estas im unoglobulinas, atenuam os sintom as asm áticos e reduzem as exacerbações da doença. E n tre­ tanto, h á dúvidas quanto ao papel dos m astócitos nos fenôm enos inflam atórios alérgicos m ais crônicos. Essas células liberam vários m ediadores broncoconstritores, inclusive h istam ina, prostaglandina D2 e leucotrienos cisteinílicos, m as tam bém várias citocinas, quim iocinas, fatores de crescim ento e neurotrofinas.

Macrófagos e células dendríticas Os m acrófagos derivados dos m onócitos circulantes podem trafegar nas vias respiratórias dos pacientes asm áticos e ser ativados pelos aler­ gênios por m eio de receptores de IgE de baixa afinidade (FceRII). Os macrófagos têm a capacidade de iniciar um tipo de resposta inflam a­ tória p or m eio da liberação de determ inado padrão de citocinas, m as estas células tam bém secretam m ediadores anti-inflam atórios (p. ex., IL -10) e, deste m odo, seu papel na asm a n ão está definido. As células dendríticas são células especializadas sem elhantes aos m acrófagos do epitélio respiratório e são os principais responsáveis pela apresenta­ ção de antígenos. As células dendríticas fagocitam os alergênios, pro­ cessam -nos em peptídios e m igram para os linfonodos locais, onde apresentam os peptídios alergênicos aos linfócitos T “ingênuos” ( n ai -

ve), de m odo a program ar a produção de células T específicas para esses alergênios. As células dendríticas im aturas do trato respiratório prom ovem a diferenciação das células TH2 e dependem das citocinas com o a IL -12 e o T N F -a para estim ular a resposta T,H1, que norm al­ m ente é predom inante. A citocina conhecida com o proteína linfoetina do estrom a tím ico (TSI.P) é liberada pelas células epiteliais dos pacientes asm áticos e instrui as células dendríticas a secretar quimiocínas, que atraem as células T H2 para as vias respiratórias.

Eosinófilos A infiltração p o r eosinófilos é um a m arca característica da inflam a­ ção das vias respiratórias. A inalação de alergênios provoca aum ento acentuado dos eosinófilos ativados nas vias respiratórias na fase tar­ dia da reação. O s eosinófilos estão associados ao desenvolvim ento da HRVR p o r m eio da liberação de proteínas básicas .e radicais livres derivados do oxigênio. O recrutam ento dessas -células incluí a adesão dos eosinófilos às células do endotélio vascular da circulação sanguí­ nea das vias respiratórias, em razão da interação com as m oléculas de adesão, a m igração para a subm ucosa p o r atração pelas quim iocinas, e sua ativação e sobrevivência prolongada subsequentes. O s anticor­ pos bloqueadores da IL-5 causam reduções profundas e prolongadas dos eosinófilos do sangue circulante e d o escarro, m as não estão as­ sociados à atenuação da HRVR o u dos sintom as da asma-, contudo, em alguns pacientes com eosinófilos resistentes aos corticoides nas vias respiratórias, há atenuação das exacerbações. A inflam ação eosinofílica tam bém é observada nos pacientes com tosse crônica (b ron­ quite eosinofílica) sem HRVR o u m anifestações clínicas asmáticas. E vidências crescentes sugerem que os eosinófilos possam ser m ais im portantes na liberação dos fatores de crescim ento envolvidos na rem odelação das vias respiratórias do que n a HRVR.

Neutrófilos

T N F -a

Q uantidades aum entadas de neutrófilos ativados são encontradas no escarro e nas vias respiratórias de alguns pacientes com asm a grave e durante as exacerbações da doença, em bora alguns pacientes com asm a branda ou m oderada apresentem predom ínio dessas células. Hoje, o papel dos neutrófilos na asma, que são resistentes aos efeitos anti-inflam atórios dos corticoides, ainda não está definido.

(JlMW UIj

Sb h

uuu/uvui Epitélio das vias respiratórias

Linfócitos T

Distúrbios do Sistema Respiratório

Os linfócitos T desem penham papel m uito im portante na coorde­ nação da resposta inflam atória da asm a p o r m eio da liberação de padrões específicos de citocinas, que resultam no recru tam en to e na sobrevivência dos eosinófilos e na m anutenção de d eterm inada quantidade de m astócitos nas vias respiratórias. O sistem a im unológico “inocente” ( n aive ) e o sistem a im unológico dos pacientes as­ máticos tendem a expressar o fenótipo T H2, enquanto as células T H1 predom inam nas vias respiratórias norm ais. As células T,,2, em vir­ tude da liberação de IL-5, estão associadas à inflam ação eosinofílica e, p or m eio da secreção de IL-4 e IL-13, estão relacionadas com a produção aum entada de IgE. Recentem ente, estudos de biópsia b rôn­ quica m ostraram o predom ínio dos linfócitos T CD4+ na tural killer, que expressam níveis altos de IL-4. As células T reguladoras desem ­ penham um papel im portante na determ inação da expressão das o u ­ tras células T e existem evidências de reduções de alguns subtipos de células T reguladoras (CD 4+CD 25+) na asm a, que está associada à proliferação dos linfócitos T H2.

Células estruturais

Figura 254.5 Quimiocinas na asma. 0 fator a de necrose tumoral (TNF-a) e outros fatores ativadores das células epiteliais das vias respiratórias liberam citoci­ nas tímicas e reguladas por ativação (TARV, CCL17) e quimiocina derivada dos ma­ crófagos (MDC, CCL22), que atraem as células TH2 por ativação dos seus receptores CCR4. Isso estimula diretamente a inflamação eosinofílica por meio da liberação de interleucina 5 (IL-5) e, indiretamente, por meio da secreção de IL-4 e IL-13, que induzem a produção de eutaxina (CCL11) nas células das vias respiratórias.

quadro clínico da asm a, estudos clínicos recentes com bloqueadores dos leucotrienos sugeriram que os leucotrienos cisteinílicos p ro d u ­ zam efeitos clinicam ente significativos.

Citocinas

Na asm a, as células estruturais das vias respiratórias (p. ex., células epiteliais, fibroblastos e células m usculares lisas) tam bém são fontes im portantes de m ediadores inflam atórios com o citocinas e fatores lipídicos. N a verdade, com o as células estruturais são m uito m ais n u ­ m erosas que as células inflam atórias, elas podem transform ar-se na principal fonte de m ediadores responsáveis pela inflam ação crônica das vias respiratórias dos pacientes asm áticos. Além disso, as células epiteliais podem desem penhar papel fundam ental na transdução dos sinais ambientais inalados em u m a resposta inflam atória nas vias res­ piratórias e provavelmente funcionam com o alvos da ação dos CI.

Várias citocinas regulam a inflam ação crônica da asma. As citocinas T h2 com o IL-4, IL-5 e IL-13 participam da inflam ação alérgica, en ­ quanto as citocinas pró-inflam atórias com o o T N F -a e a IL -1(3 am ­ plificam a resposta inflam atória e desem penham papel im portante nas form as m ais graves da doença. A linfopoietina do estrom a tímico é um a citocina inicial secretada pelas células epiteliais dos pacientes asm áticos e coordena a liberação das quim iocinas, que atraem seleti­ vam ente as células TH2. Algum as citocinas com o a IL-10 e a IL-12 são anti-inflam atórias e podem estar reduzidas na asma.

■ MEDIADORES INFLAMATÓRIOS

Quimiocinas

M uitos m ediadores diferentes foram im plicados na asm a e podem produzir vários efeitos nas vias respiratórias, que poderiam explicar os achados patológicos desta doença (Fig. 254.4). M ediadores com o a histam ina, a prostaglandina D 2 e os leucotrienos cisteinílicos co n ­ traem a m usculatura lisa das vias respiratórias, aum entam o extravasam ento da m icrocirculação, estim ulam a secreção de m uco nas vias respiratórias e atraem outras células inflam atórias. C om o cada m ediador produz vários efeitos, o papel de cada m ediador específico na físiopatologia da asm a ainda não foi definido. Em bora a m ulti­ plicidade de m ediadores torne improvável que o bloqueio da síntese ou da ação de um único m ediador produza im pacto significativo no

As quim iocinas são responsáveis p o r atrair as células inflam atórias provenientes da circulação brônquica para as vias respiratórias. A eu­ taxina (CCL11) atrai seletivam ente os eosinófilos por m eio do CCR3 e está expressa pelas células epiteliais dos pacientes asm áticos, en­ quanto a CCL17 (TARV) e a CCL22 (M D C ) liberadas pelas células epiteliais atraem as células T H2 p o r m eio do CCR4 (Fig. 254.5).

Estresse oxidativo Na asma, o estresse oxidativo está aum entado porque células as in ­ flam atórias ativadas com o os m acrófagos e os eosinófilos produzem espécies reativas do oxigênio. As evidências de acentuação do estresse oxidativo na asm a consistem nas concentrações m ais altas de 8-isoprostano (um produto do ácido araquidônico oxidado) nos conden­ sados expiratórios e nos níveis m ais altos de etano (um produto da peroxidação lipídica) no ar exalado pelos pacientes asm áticos. O estresse oxidativo aum entado está relacionado com a gravidade da doença, pode am plificar a resposta inflam atória e pode reduzir a reatividade aos corticoides.

Óxido nítrico

Figura 254.4

Muitas células e mediadores estão envolvidos na asma e pro­

duzem vários efeitos nas vias respiratórias.

2106

O óxido nítrico (NO ) é produzido em várias células das vias respira­ tórias pelas sintetases do NO, principalm ente nas células epiteliais e nos m acrófagos do trato respiratório. A concentração de N O no ar expirado pelos pacientes asm áticos é m aior que o norm al e está re­ lacionada com a inflam ação eosinofílica. Níveis altos de NO podem contribuir p ara a vasodilatação brônquica observada na asma. O NO exalado é utilizado cada vez m ais no diagnóstico e na m onitoração da inflam ação asmática, em bora ainda não seja usado rotineiram ente na prática clínica.

Fatores de transcrição Fatores de transcrição proinflam atórios com o o fator k B nuclear ( N F k B) e a proteína 1 ativadora (AP-1) são ativados nas vias respi­ ratórias dos pacientes asm áticos e coordenam a expressão de vários genes inflam atórios. E ntre os fatores de transcrição m ais específicos envolvidos estão o fator nuclear das células T ativadas e o GATA-3, que regula a expressão das citocinas T H2 das células T.

■ EFEITOS DA INFLAMAÇÃO A resposta inflam atória crônica produz vários efeitos nas células-alvo das vias respiratórias e causam as alterações fisiopatológicas carac­ terísticas associadas à asm a. A asm a po d e ser entendida com o um a doença na qual a inflam ação e a reparação contínuas ocorrem sim ul­ taneam ente. Avanços im portantes ainda estão sendo realizados em nosso conhecim ento sobre essas alterações; contudo, apesar dessas descobertas recentes, a relação entre os processos inflam atórios crô­ nicos e os sintom as da asm a geralm ente não é m uito clara.

Epitélio das vias respiratórias O desprendim ento do epitélio das vias respiratórias pode ser im por­ tante na patogenia da HRVR e explica com o vários m ecanism os (p. ex., exposição ao ozônio, infecções virais, substâncias quím icas sensibilizantes e exposição aos alergênios) podem resultar neste fenôm eno e tam bém com o todos esses estím ulos podem provocar a destruição do epitélio. A lesão epitelial pode contribuir para a HRVR de várias form as, incluindo-se a perda de sua função de barreira para perm itir a penetração dos alergênios; a perda de enzim as (com o a endopeptidase neutra) que decom põem os m ediadores inflam atórios; a p e r­ da de um fator relaxante (tam bém conhecido com o fator relaxante derivado do epitélio); e a exposição dos nervos sensoriais, que pode desencadear efeitos neurais reflexos nas vias respiratórias.

Fibrose Em todos os pacientes asm áticos, a m em brana basal parece espessa­ da em razão da fibrose subepitelial com deposição de colágeno dos tipos III e V abaixo da m em brana basal verdadeira; esta alteração está associada à infiltração por eosinófilos, possivelm ente devida à libera­ ção dos m ediadores pró-fibróticos com o o fator 3 transform ador do crescim ento. As m anipulações m ecânicas p odem alterar o fenótipo das células epiteliais das vias respiratórias no sentido pró-fibrótico. N os pacientes m ais graves, tam bém há fibrose dentro das paredes das vias respiratórias e isto pode contribuir para o estreitam ento irrever­ sível destas vias.

Musculatura lisa das vias respiratórias A inda existem controvérsias quanto ao papel das anorm alidades da m usculatura lisa das vias respiratórias dos pacientes asm áticos. In vitro, a m usculatura lisa das vias respiratórias desses pacientes geral­ m ente não m ostra reatividade exacerbada aos agentes constritores. A reatividade reduzida aos p-agonistas tam bém foi descrita nos exames de necropsia ou em brônquios rem ovidos cirurgicam ente de pacien­ tes asm áticos, mas o núm ero de receptores 3 não estava reduzido, o que sugere que estes receptores possam ter sido desativados. Essas anorm alidades da m usculatura lisa das vias respiratórias podem ser secundárias ao processo inflam atório crônico. Os m ediadores infla­ m atórios podem m odular os canais iônicos que ajudam a regular o potencial de m em brana em repouso das células m usculares lisas das vias respiratórias e, dessa form a, alterar o grau de excitabilidade des­ sas células. Nas vias respiratórias dos pacientes asm áticos, tam bém há hipertrofia e hiperplasia características da m usculatura lisa, que provavelm ente resultam de estim ulação das células m usculares lisas p or vários fatores de crescim ento, inclusive o fator de crescim ento derivado das plaquetas (PDGF) ou a endotelina 1, que são liberados pelas células inflam atórias ou epiteliais.

Respostas vasculares Na asm a, o fluxo sanguíneo da m ucosa das vias respiratórias está a u ­ m entado. A circulação brônquica pode d esem penhar papel im p o r­ tante n a regulação do calibre das vias respiratórias, porque o aum en­

to do volum e vascular pode c ontribuir para o estreitam ento destes canais. O fluxo sanguíneo au m en tad o das vias respiratórias pode facilitar a rem oção dos m ediadores inflam atórios acum ulados e pode ser im portante na patogenia da asm a induzida p or esforço. As vias respiratórias dos pacientes asm áticos têm quantidades aum entadas de vasos sanguíneos em conseqüência da angiogênese secundária aos fatores de crescim ento, p rincipalm ente o fator de crescim ento do endotélio vascular. O extravasam ento m icrovascular das vênulas pós-capilares em resposta aos m ediadores tam bém ocorre na asm a e causa edem a das vias respiratórias e exsudação plasm ática para d en ­ tro da luz dessas estruturas.

Hipersecreção de muco A secreção aum entada de m uco contribui para a form ação dos tam ­ pões de m uco viscoso que obstruem as vias respiratórias dos pacien­ tes asm áticos, principalm ente nos casos fatais. Tam bém há evidência de hiperplasia das glândulas subm ucosas que se lim itam às vias respi­ ratórias calibrosas e de quantidades aum entadas de células calicifor­ mes epiteliais. Nos m odelos experim entais dessa doença, a IL-4 e a IL-13 induzem hipersecreção de muco.

Efeitos neurais Várias anorm alidades do controle neural autonôm ico podem contri­ buir para a HRVR dos pacientes asm áticos, m as provavelm ente são secundárias à doença, em vez de distúrbios prim ários. As vias colinérgicas, em razão da liberação de acetilcolina que atua nos recep­ tores m uscarínicos, causam broncoconstrição e podem ser ativadas reflexam ente na asm a. Os m ediadores inflam atórios podem ativar os nervos sensoriais e provocar broncoconstrição colinérgica reflexa ou liberação de neuropeptídios inflam atórios. Os produtos da inflam a­ ção tam bém podem sensibilizar as term inações dos nervos sensoriais do epitélio das vias respiratórias, de m odo que os nervos ficam hiperalgésicos. As neurotrofinas, que podem ser liberadas p or vários ti­ pos de células das vias respiratórias (inclusive células epiteliais e m as­ tócitos) podem estim ular a proliferação e a sensibilização dos nervos sensoriais das vias respiratórias. A inervação das vias respiratórias tam bém pode secretar neurotransm issores com o a substância P, que produzem efeitos inflam atórios.

■ REMODELAÇÃO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS Várias alterações estruturais das vias respiratórias são típicas da asma e isto pode acarretar seu estreitam ento irreversível. Estudos popula­ cionais m ostraram declínio m ais acentuado da função pulm onar ao longo do tem po, em com paração com os indivíduos norm ais; contu­ do, a m aioria dos pacientes asm áticos conserva a função pulm onar norm al ou praticam ente norm al ao longo de suas vidas, desde que sejam tratados adequadam ente. Essa observação sugere que o declí­ nio acelerado da função pu lm o n ar ocorra em um percentual m enor dos pacientes asm áticos e, em geral, estes são os casos m ais graves da doença. Existem algum as evidências sugestivas de que o tratam ento precoce com CI possa reduzir o declínio da função pulm onar. As al­ terações estruturais características são reduções da m usculatura lisa, fibrose, angiogênese e hiperplasia da m ucosa das vias respiratórias.

FATORES DESENCADEANTES DA ASMA Vários estím ulos desencadeiam o estreitam ento das vias respirató­ rias, os sibilos e a dispnéia dos pacientes asm áticos. E m bora um a noção antiga sugerisse que essas anorm alidades deveriam ser evita­ das, hoje se sabe que elas indicam controle inadequado da doença e a necessidade de intensificar o tratam ento controlador (preventivo).

■ ALERGÊNIOS Os alergênios inalados ativam os m astócitos e a IgE ligada a estas cé­ lulas pode provocar diretam ente a liberação im ediata dos m ediado­ res broncoconstritores, resultando na resposta inicial reversível pelos broncodilatadores. Em geral, a exposição experim ental aos alergênios é seguida de um a resposta tardia evidenciada por edem a das vias respira­ tórias e um a resposta inflam atória aguda com aum ento dos eosinófilos e dos neutrófilos, que não regride por com pleto com broncodilatado-

res. Os alergênios que mais com um ente desencadeiam são a espécie Derm atophagoides e a exposição am biental desencadeia sintomas crô­ nicos brandos e persistentes. Outros alergênios perenes são originados dos gatos e de outros anim ais dom ésticos, assim como das baratas. Outros alergênios como o pólen de gramíneas, a erva-de-santiago (tasneiro), o pólen das árvores e os esporos dos fungos são sazonais. Em geral, o pólen causa rinite alérgica em vez de asma, mas durante as tem ­ pestades os grãos de pólen rom pem -se e as partículas liberadas podem desencadear exacerbações graves da asma (asma das tempestades).

■ INFECÇÕES VIRAIS As infecções das vias respiratórias superiores causadas p o r vírus com o rinovírus, vírus sincicial respiratório e coronavírus estão entre os fatores desencadeantes m ais com uns das exacerbações graves da asma, estes m icrorganism os podem invadir as células epiteliais das vias respiratórias superiores e inferiores. O m ecanism o pelo qual es­ ses vírus provocam exacerbações não está bem esclarecido, mas há acentuação da inflam ação das vias respiratórias com quantidades aum entadas de eosinófilos e neutrófilos. Há evidências de produção reduzida de interferons do tipo I pelas células epiteliais dos pacientes asm áticos, resultando no aum ento da suscetibilidade a essas infec­ ções virais e em um a resposta inflam atória mais acentuada.

ácido acetilsalicílico podem m elhorar se evitarem salicilatos, mas isto é difícil de manter. Alguns aditivos alim entares podem desencadear asma. O m etabissulfeto utilizado com o conservante alim entar pode provocar a doença em razão da liberação do gás dióxido de enxofre no estôm ago. No passado, acreditava-se que a tartrazina utilizada para dar coloração am arela aos alim entos desencadeasse crises de asma, m as há poucas evidências convincentes quanto a isso.

■ POLUIÇÃO DO AR Níveis am bientais elevados de dióxido de enxofre, ozônio e óxidos de nitrogênio estão associados à exacerbação dos sintom as de asma.

■ FATORES OCUPACIONAIS Várias substâncias en co n trad as no am biente de trabalho podem atuar com o agentes sensibilizantes, conform e foi m encionado ante­ riorm ente, m as tam bém podem funcionar com o desencadeantes dos sintom as asm áticos. A asm a ocupacional geralm ente está associada ao aparecim ento de sintom as no trabalho, com m elhora nos fins de sem ana e nos feriados. Q uando o paciente não é exposto por 6 meses depois da m anifestação dos prim eiros sintom as, geralmente há recu­ peração completa. Os sintom as mais persistentes podem causar alte­ rações irreversíveis das vias respiratórias e, p o r esta razão, a detecção im ediata e o afastam ento do trabalho são m edidas im portantes.

■ FÁRMACOS Vários fárm acos podem desencadear asm a. Os bloqueadores beta-adrenérgicos frequentem ente causam exacerbações agudas da asma e sua utilização pode ser fatal. Os m ecanism os não estão claros, m as são m ediados pela acentuação da broncoconstrição colinérgica. To­ dos os beta-bloqueadores devem ser evitados e até m esm o os bloque­ adores p 2 seletivos ou a aplicação tópica (p. ex., colírio de tim olol) pode ser perigosa. Em tese, os inibidores da enzim a conversora da angiotensina são deletérios porque inibem a decom posição das cininas, que atuam com o broncoconstritores; contudo, estes fárm acos raram ente agravam a asm a e a tosse característica não é m ais com um nos asm áticos que nos dem ais pacientes. O ácido acetilsalicílico pode agravar a asm a de alguns pacientes (a asm a sensível ao ácido acetilsa­ licílico está descrita adiante em “Considerações especiais”).

■ EXERCÍCIO O exercício é um fator desencadeante com um da asma, principalm en­ te nas crianças. O m ecanism o está relacionado com hiperventilação, que aum enta a osm olalidade do líquido que recobre as vias respirató­ rias e desencadeia a liberação dos m ediadores dos m astócitos, resul­ tando em broncoconstrição. Em geral, a asm a induzida por exercício (AIE) começa depois da atividade física e regride espontaneam ente dentro de cerca de 30 m inutos. A AIE é pior nos climas frios e se­ cos que nas condições clim áticas quentes e úm idas. Por essa razão, esse tipo de asma é mais com um com os esportes com o corridas em cam po aberto em dias frios, esqui terrestre e hóquei no gelo que com a natação. Essa condição pode ser evitada pela adm inistração prévia de agonistas (3, e de bloqueadores dos leucotrienos, mas é mais facil­ m ente controlada pelo tratam ento m etódico com CI, que reduzem a quantidade de m astócitos superficiais necessários a essa resposta.

■ FATORES FÍSICOS A r frio e hiperventilação podem desencadear asm a pelos m esm os m ecanism os associados à prática de exercício. Crises de riso tam bém podem desencadear a doença. Alguns pacientes referem agravam en­ to da asm a em clima quente e quando há alterações clim áticas. A l­ guns asm áticos pioram quando são expostos aos odores ou aos p e r­ fum es fortes, m as o m ecanism o desta resposta não está esclarecido.

■ ALIMENTOS Existem poucas evidências de que as reações alérgicas aos alim entos agravem os sintom as da asm a, em bora alguns pacientes acreditem que seus sintom as sejam desencadeados po r determ inados tipos de alim ento. As dietas de exclusão geralm ente são ineficazes para re­ duzir a frequência das crises de asm a. A lguns alim entos com o m a ­ riscos e nozes podem provocar reações anafiláticas que, em alguns casos, podem incluir sibilos. Os pacientes com asm a induzida por

■ FATORES HORMONAIS Algum as m ulheres têm agravam ento p ré-m en stru al da asm a que, em alguns casos, pode ser m uito grave. Os m ecanism os não estão bem esclarecidos, m as estão relacionados com a redução dos níveis de progesterona e, nos casos graves, a asm a pode m elhorar com tra ­ tam ento com doses altas deste horm ônio ou dos fatores de liberação das gonadotropinas. Tireotoxicose e hipotireoidism o podem agravar a asm a, em bora seus m ecanism os sejam desconhecidos.

■ REFLUXO GASTRESOFÁGICO O refluxo gastresofágico é com um nos pacientes asm áticos porque é acentuado pelos broncodilatadores. E m bora o refluxo de ácido pos­ sa provocar broncoconstrição reflexa, isto raram ente causa sintomas asm áticos e o tratam ento antirrefluxo não consegue atenuar os sinto­ m as da m aioria dos pacientes.

■ ESTRESSE Alguns pacientes asm áticos referem agravam ento dos sintom as pelo estresse. Não há dúvidas de que fatores psicológicos podem provocar broncoconstrição por ativação das vias reflexas colinérgicas. Parado­ xalm ente, o estresse m uito grave (p. ex., perde de um ente querido por m orte) não piora e pode até m elhorar os sintom as de asma.

FÍSIOPATOLOGIA A redução do fluxo ventilatório é causada principalm ente pela bron­ coconstrição, mas o edem a das vias respiratórias, a congestão vascular e a obstrução intralum inar pelo exsudato tam bém podem contribuir. Isso provoca reduções do volum e expiratório forçado em 1 segundo (VEF,), da relação V E F,/capacidade vital forçada (CVF) e do fluxo expiratório de pico (FEP), além de au m entar a resistência nas vias respiratórias. O fecham ento precoce das vias respiratórias periféricas causa hiperinsuflação pulm onar (“retenção de ar*”) e aum enta o vo­ lum e residual, principalm ente durante as exacerbações agudas e nos pacientes com asma mais grave. Na asm a mais grave, a ventilação re­ duzida e o fluxo sanguíneo pulm onar aum entado causam despropor­ ção entre ventilação e perfusão e hiperem ia brônquica. A insuficiência ventilatória é m uito rara, m esm o nos pacientes com asma grave, e a Pco2 arterial tende a ser baixa em razão da ventilação aumentada.

■ HIPERREATIVIDADE DAS VIAS RESPIRATÓRIAS A HRVR é a anorm alidade fisiológica característica da asm a e este term o refere-se à resposta broncoconstritora exagerada a vários estí­ mulos desencadeantes inalados, que não p roduziriam qualquer efeito

* N. de R. T.: No original, air trapping.

nas vias respiratórias norm ais. Á acentuação da HRVR está relacio­ nada com a frequência dos sintom as de asm a e, p o r esta razão, um dos principais objetivos do tratam ento é reduzir essa hiperreatividade. A reatividade broncoconstritora exacerbada é observada com broncoconstritores diretos (com o histam ina e m etacolina), que co n ­ traem a m usculatura lisa das vias respiratórias, m as geralm ente ta m ­ bém ocorre com alguns estím ulos indiretos que liberam m ediadores broncoconstritores dos m astócitos ou ativam os nervos sensoriais. A m aioria dos fatores desencadeantes dos sintom as asm áticos parece atuar indiretam ente, inclusive alergênios, exercício, hiperventilação, névoa (por ativação dos m astócitos), poeiras irritantes e dióxido de enxofre (via reflexo colinérgico).

■ DIAGNÓSTICO Em geral, o diagnóstico da asm a é evidente em razão dos sintom as de obstrução variável e interm itente das vias respiratórias, m as geralm en­ te é confirm ado pelas determ inações objetivas da função pulmonar.

Provas de função pulmonar A espirom etria simples confirm a a redução do fluxo ventilatório com dim inuições do VEF,, da relação V EF,/CV F e do FER A reversibilidade é dem onstrada p or aum ento acim a de 12% (ou 200 mL) do VEF, dentro de 15 m inutos depois da inalação de um agonista (32 de ação curta ou, em alguns casos, p o r um a prova terapêutica de 2 a 4 sem anas com corticoides orais (prednisona ou prednisolona, 30 a 40 m g/dia). As determ inações do FEP duas vezes p o r dia podem c onfirm ar as variações diurnas da obstrução ventilatória. As curvas de fluxo-volum e m ostram reduções do fluxo de pico e do fluxo expi­ ratório m áxim o. Raram ente são necessárias outras provas de função pulm onar, m as a pletism ografia de corpo inteiro m ostra aum ento da resistência nas vias respiratórias e pode evidenciar aum entos da ca­ pacidade pulm onar total e do volum e residual. Em geral, a difusão dos gases está norm al, m as em alguns pacientes po d e haver ligeiro aum ento da troca gasosa.

Reatividade das vias respiratórias A HRVR norm alm ente é avaliada pelo teste com m etacolina ou h is­ tam ina com o cálculo da concentração desencadeante que reduz o VEF, em 20% (C P20). Esse teste raram ente é útil na prática clínica, m as pode ser utilizado no diagnóstico diferencial de tosse crônica e quando há dúvida quanto ao diagnóstico na vigência de resultados norm ais das provas de função pulm onar. Em alguns casos, a prova de esforço é realizada para dem onstrar broncoconstrição pós-exercício, caso haja história predom inante de AIE. O teste de provocação com alergênios raram ente é necessário e deve ser realizado apenas p or es­ pecialistas, caso seja necessário identificar os agentes ocupacionais específicos.

Exames hematológicos Os exames hem atológicos geralm ente são inúteis. Em alguns casos, podem ser determ inados os níveis de IgE totais e da IgE específica aos alergênios inalados [teste radioalergossorvente (RAST)]

As radiografias de tórax geralm ente são norm ais, m as podem m o s­ trar hiperinsuflação p ulm onar nos casos m ais graves. D urante as exa­ cerbações, pode haver indícios de pneum otórax. A opacificação dos pulm ões geralm ente indica pneu m o n ia ou infiltrados eosinofílicos nos pacientes com aspergilose broncopulm onar. A TC de alta reso­ lução pode m ostrar áreas de bronquiectasia nos pacientes com asma grave e pode haver espessam ento das paredes brônquicas, m as estas alterações não são específicas da asma.

Testes cutâneos Os testes cutâneos com injeções dos alergênios inalatórios com uns são positivos na asm a alérgica e negativos na asm a intrínseca, mas não ajudam a estabelecer o diagnóstico. As respostas positivas aos testes cutâneos podem ajudar a convencer os pacientes a adotarem m edidas de prevenção da exposição aos alergênios.

Óxido nítrico exalado Hoje, o teste do NO exalado é usado com o exam e não invasivo para avaliar a inflam ação eosinofílica das vias respiratórias. Em geral, os níveis altos dos pacientes asm áticos são reduzidos pelos CI e, deste m odo, o teste pode ser usado para avaliar a adesão ao tratam ento. O N O exalado tam bém pode ser útil para dem onstrar que o tratam ento anti-inflam atório não é suficiente em determ inados casos.

CAPÍTULO 254

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNOSTICAS Os sinais e os sintom as típicos da asm a são sibilos, dispnéia e tosse com intensidade variável, tanto espontaneam ente quanto depois do tratam ento. Os sintom as podem piorar à noite e os pacientes frequen­ tem ente acordam nas prim eiras horas da m anhã. Os pacientes p o ­ dem referir dificuldade de encher os pulm ões de ar. A lguns pacientes têm produção exagerada de m uco, que em geral é espesso e difícil de expectorar. Pode haver hiperventilação e utilização dos m úsculos acessórios da respiração. Os sinais e os sintom as prodrôm icos podem preceder um a crise e inclui pru rid o sob o queixo, desconforto entre as escápulas ou m edo inexplicável (m orte im inente). Os sinais físicos característicos são inspiratórios e principalm en­ te expiratórios, roncos difusos em todo o tórax e hiperinsuflação em alguns casos. A lguns pacientes, principalm ente as crianças, podem ter predom ínio de tosse seca (asm a variante com tosse). Q uando a asma está controlada, o paciente pode ter exam e físico norm al.

Exames de imagem

co 3

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Em geral, não é difícil diferenciar a asm a dos outros distúrbios que causam sibilos e dispnéia. A obstrução das vias respiratórias supe­ riores p or um tu m o r ou edem a da laringe pode ser sem elhante à da asm a grave, m as os pacientes geralm ente têm estridor localizado nas vias respiratórias calibrosas. O diagnóstico é confirm ado pela curva de fluxo-volum e, que d em o n stra reduções dos fluxos inspiratório e expiratório, bem com o p or broncoscopia para localizar a área de es­ treitam ento das vias respiratórias superiores. Sibilos persistentes em um a área específica do tórax podem indicar obstrução endobrônqui­ ca p or um corpo estranho. A insuficiência ventricular esquerda pode causar sibilos sem elhantes aos da asm a, m as tam bém há estertores basais, ao contrário do que se observa na asma. As pneum onias eosinofílicas e as vasculites sistêmicas, inclusive a síndrom e de C hurg-Strauss e a poliarterite nodosa, podem estar as­ sociadas a sibilos. Em geral, é fácil diferenciar entre doença pulm onar obstrutiva crônica (D PO C ) e asm a, porque os sinais e os sintom as são m enos variáveis, nunca regridem p o r com pleto e m ostram m uito m enos reversibilidade com os broncodilatadores. Cerca de 10% dos pacientes com D PO C têm m anifestações clínicas de asm a, inclusive quantidades aum entadas de eosinófilos no escarro e resposta aos cor­ ticoides orais; estes pacientes provavelm ente têm os dois diagnósticos superpostos.

TRATAMENTO

Asma

O tratam ento da asma é simples e, hoje, a m aioria dos pacientes é tratada por clínicos gerais com fárm acos seguros e eficazes. O tra­ tam ento tem vários objetivos (Q uadro 254.2). A ênfase maior tem sido voltada para o tratam ento farmacológico, mas várias aborda­ gens não farmacológicas tam bém são utilizadas. Os principais fár­ macos utilizados na asma podem ser divididos em broncodilatado­ res que proporcionam alívio rápido dos sintomas, principalm ente em razão do relaxamento da m usculatura lisa das vias respiratórias; e controladores que inibem o processo inflam atório subjacente.

TRATAMENTOS BRONCODILATADORES Os broncodilatadores atuam principalm ente na m usculatura lisa das vias respiratórias e rever­ tem a broncoconstrição associada à asma. Isso proporciona alívio sintom ático rápido, m as produz pouco ou nenhum efeito no pro­ cesso inflam atório subjacente. Por essa razão, os broncodilatado­ res não são suficientes para controlar a asm a dos pacientes com sintom as persistentes. Hoje, existem três classes de broncodilata-

2109

QUADRO 254.2

Objetivos do tratamento da asma

• Sintomas crônicos m ínim os (de preferência nenhum), inclusive noturnos • Exacerbações mínim as (raras) • Nenhuma consulta no setor de emergência • Uso mínimo (de preferência nenhum) dos p 2-agonistas de acordo com a necessidade • Nenhuma lim itação das atividades, inclusive exercícios • Variação circadiana do FEP < 20% • Provas de função pulm onar norm ais (ou praticamente) • Efeitos adversos mínimos (ou nenhum) dos fárm acos í ------Nota: FEP, fluxo^expiratório de pico (peak floW).

dores utilizados: agonistas P2-adrenérgicos, anticolinérgicos e teofilina; dentre eles, os agonistas @2 certam ente são os mais eficazes.

Distúrbios do Sistema Respiratório

Agonistas 0 2 Os agonistas (32 ativam os receptores p 2-adrenérgicos am plam ente distribuídos nas vias respiratórias. Esses recep­ tores estão acoplados à adenililciclase por m eio de um a proteína G estim uladora e provocam aum ento do m onofosfato de aden o ­ sina (AM P) cíclico intracelular, que relaxa as células m usculares lisas e inibem algum as células inflam atórias, principalm ente os m astócitos.

Mecanismo de ação A principal ação dos agonistas (3, é relaxar as células da m usculatura lisa de todas as vias respiratórias, onde atuam com o antagonistas funcionais e revertem a contração da m usculatura lisa em resposta a todos os broncoconstritores conhe­ cidos. Essa ação generalizada provavelmente é responsável por sua eficácia acentuada com o broncodilatadores na asma. Tam bém há outros efeitos não broncodilatadores clinicam ente úteis, inclusive inibição dos m ediadores liberados pelos m astócitos, redução da exsudação de plasm a e inibição da ativação dos nervos sensoriais (Q u ad ro 254.3). As células inflam atórias expressam pequenas quantidades de receptores (32, mas estes são rapidam ente inibidos pela ativação dos (32-agonistas; por esta razão, ao contrário do que ocorre com os corticoides, não há efeitos nas células inflam atórias das vias respiratórias e tam bém não há redução da HRVR.

Indicações clínicas Em geral, os agonistas (32 são adm inistrados por inalação para reduzir os efeitos colaterais. Os p 2-agonistas de ação cu rta (BAAC) com o o albuterol e a terbutalina produzem efeitos clínicos p or 3 a 6 horas. Esses fárm acos causam broncodilatação im ediata e, po r esse m otivo, são utilizados conform e a necessidade para atenuar os sintom as. O aum ento da frequência de utilização dos BAAC indica que a asm a não esteja sob co n tro ­ le. Esses fárm acos tam bém são úteis com o profilaxia para AIE, se forem adm inistrados antes do exercício. Os BAAC são utiliza­ dos em doses altas por nebulização ou inalador dosim etrado com um espaçador. Entre os P2-agonistas de ação longa (BAAL) estão o salm eterol e o form oterol, am bos com efeitos persistentes po r mais de 12 horas e adm inistrados 2x/dia p o r inalação. Os BAAL

QUADRO 254.3 respiratórias

Efeitos dos agonistas fS-adrenérgicos nas vias

• Relaxamento da m usculatura lisa das vias respiratórias (proxim ais e distais) • Inibição da liberação dos m ediadores dos mastócitos • Inibição da exsudação plasm ática e do edema das vias respiratórias • Promoção da limpeza m ucociliar • Aumento da secreção de muco • Redução da tosse • Nenhum efeito na inflamação crônica

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substituíram o uso repetido dos BAAC, m as os prim eiros não de­ vem ser adm inistrados quando o paciente não faz tratam ento com CI porque não controlam a inflamação subjacente. Entretanto, os BAAL facilitam o controle da asma e reduzem as exacerbações quando são com binados com os CI, possibilitando o controle da doença com doses mais baixas de corticoides. Essa observação re­ sultou na utilização generalizada de inaladores em com binações fixas, que contêm um corticoide e um BAAL e são altam ente efi­ cazes no controle da asma.

Efeitos colaterais Os efeitos adversos dos agonistas (32 geralm en­ te não causam problem as quando estes fárm acos são ad m in is­ trados p or via inalatória. Os efeitos colaterais m ais com uns são trem ores m usculares e palpitações, que são m ais freqüentes nos pacientes idosos. Há redução discreta do potássio plasm ático em razão da captação aum entada pelas células da m usculatura esque­ lética, m as este efeito geralm ente não tem conseqüências clínicas. Tolerância A tolerância é um problem a potencial com qualquer agonista (32 adm inistrado p or períodos longos, m as, ainda que haja hiporregulação dos receptores (32, isto não atenua a resposta b roncodilatadora porque há grandes reservas destes receptores nas células m usculares lisas das vias respiratórias. Por outro lado, os m astócitos rapidam ente desenvolvem tolerância, m as isto pode ser evitado pela adm inistração sim ultânea dos CI. Segurança A segurança dos (32-agonistas é um aspecto im p o r­ tante. Existe um a correlação entre a m o rtalidade p or asm a e a quantidade de BAAC utilizada, mas análises cuidadosas m o s­ traram que a utilização exagerada de BAAC com o resgate refle­ te controle inadequado da asma, que é um dos fatores de risco para m ortes associadas a esta doença. A m ortalidade ligeiram ente aum entada associada à utilização de BAAL está relacionada com a ausência dos CI com binados, porque o tratam ento com BAAL não interfere na inflam ação subjacente. Isso realça a im portância de sem pre se utilizar um CI associado um BAAL - os quais, por m otivos de conveniência, são com binados no m esm o inalador. Anticolinérgicos Os antagonistas dos receptores m uscarínicos (p. ex., brom eto de ipratrópio) im pedem a broncoconstrição e a secreção de m uco induzidas pelos nervos colinérgicos. Esses fár­ m acos são m uito m enos eficazes que os agonistas (32 para o tra ­ tam ento da asm a, porque inibem apenas o com ponente reflexo colinérgico da broncoconstrição, enquanto os agonistas (32 blo­ queiam todos os m ecanism os broncoconstritores. Por essa ra ­ zão, os anticolinérgicos são utilizados apenas com o um segundo b roncodilatador para os pacientes com asm a não controlada por outros fárm acos inalatórios. Doses altas podem ser adm inistradas por nebulização para tratar crises agudas de asm a grave, m as de­ vem ser utilizados apenas depois dos P2-agonistas, porque o início da ação broncodilatadora dos anticolinérgicos é m ais lento. Os efeitos colaterais geralm ente não causam problem as, p o r­ que há pouca ou nenhum a absorção sistêmica. O efeito colateral m ais com um é ressecam ento da boca; os pacientes idosos tam bém podem ter retenção urinária e glaucoma. Teofilina Vários anos atrás, a teofilina era am plam ente prescrita com o broncodilatador oral, em especial p or causa de seu custo reduzido. Hoje, esse fárm aco deixou de ser utilizado em razão dos seus efeitos colaterais com uns e porque os (32-agonistas inalató­ rios são m uito mais eficazes com o broncodilatadores. O efeito broncodilatador da teofilina é atribuído à inibição das fosfodiesterases das células m usculares lisas das vias respiratórias, que au­ m enta o AM P cíclico; contudo, as doses necessárias para produzir broncodilatação com um ente causam efeitos colaterais m ediados principalm ente pela inibição destas enzim as. Existem evidências crescentes de que, em doses mais baixas, a teofilina produza efei­ tos anti-inflam atórios provavelm ente m ediados p o r m ecanism os m oleculares diferentes. Tam bém há evidências de que a teofilina ative a enzim a nuclear essencial conhecida com o histona-desace-

tilase-2, que é um m ecanism o fundam ental à inativação dos genes proinflam atórios ativados.

Indicações clínicas Em geral, a teofilina oral é adm inistrada em form a de um a preparação de liberação lenta, 1 ou 2x/dia, porque produz concentrações plasm áticas m ais estáveis que as obtidas com os com prim idos comuns. A teofilina pode ser utilizada com o segundo broncodilatador pelos pacientes com asm a grave, q u a n ­ do são necessárias concentrações plasm áticas entre 10 e 20 mg/L, em bora estas concentrações frequentem ente estejam associadas a efeitos colaterais. Doses baixas de teofilina - com concentrações plasmáticas entre 5 e 10 m g/L - produzem efeitos cum ulativos aos CI e são particularm ente úteis para pacientes com asm a grave. Na verdade, a interrupção do tratam ento desses pacientes com teofi­ lina pode provocar deterioração acentuada no controle da asma. Em doses baixas esse fárm aco é bem tolerado. A am inofilina in ­ travenosa (um sal solúvel da teofilina) era utilizada no tratam ento da asm a grave, m as hoje foi praticam ente substituída pelos BAAC inalatórios em doses altas, que são m ais eficazes e produzem m e­ nos efeitos colaterais. Em alguns casos, a am inofilina é utilizada (por infusão intravenosa lenta) nos pacientes com exacerbações graves refratárias às doses altas dos BAAC. Efeitos colaterais A teofilina oral é bem absorvida e inativada em sua m aior parte no fígado. Os efeitos colaterais estão relacionados com as concentrações plasmáticas e a dosagem do nível plasm áti­ co da teofilina pode ajudar a definir a dose apropriada. Os efeitos colaterais m ais com uns - náuseas, vôm itos e cefaleias - são a tri­ buídos à inibição das fosfodiesterases. Alguns pacientes tam bém podem ter diurese e palpitações e, com concentrações altas, p o ­ dem ocorrer arritm ias cardíacas, crises epilépticas e m orte secun­ dária ao antagonism o dos receptores A, da adenosina. Os efeitos colaterais da teofilina estão relacionados com seu nível plasm áti­ co e raram ente são observados com concentrações abaixo de 10 mg/L. A teofilina é m etabolizada pelo CYP450 hepático e, desse m odo, suas concentrações plasm áticas podem ser aum entadas p e ­ los fárm acos que bloqueiam esta enzim a, inclusive eritrom icina e alopurinol. O utros fárm acos tam bém podem reduzir a depuração da teofilina p or outros m ecanism os, resultando na elevação das suas concentrações plasm áticas (Q u a d ro 254.4). FÁRMACOS CONTROLADORES Corticoides inalatórios Sem dúvida algum a, os CI são os c ontro­ ladores mais eficazes da asm a e sua utilização nas fases iniciais da doença revolucionou o tratam ento da asma.

Mecanismo de ação Os CI são os agentes anti-inflam atórios m ais eficazes utilizados no tratam ento da asm a e reduzem as contagens de células inflam atórias e sua ativação nas vias respiratórias. Esses fárm acos dim inuem as quantidades de eosinófilos nas vias res­ piratórias e no escarro, assim com o as contagens de linfócitos T ativados e m astócitos na superfície da m ucosa das vias respirató­ rias. Esses efeitos podem explicar a redução da HRVR observada durante o tratam ento prolongado com CI. O m ecanism o de ação m o lecular dos corticoides consiste em vários efeitos no processo inflam atório. O principal efeito dos corticoides é bloquear a transcrição de vários genes ativa­ dos que codificam proteínas inflam atórias, inclusive citocinas, quim iocinas, m oléculas de adesão e enzim as pró-inflam atórias. Esse efeito envolve vários m ecanism os, inclusive a inibição dos fatores de transcrição N F kB e a proteína ativadora 1 (AP-1), mas um m ecanism o im p o rtan te é o recru tam en to da histona-desacetilase-2 para o com plexo de genes inflam atórios, que reverte a acetilação da histona associada a transcrição genética exagerada. Os corticoides tam bém ativam os genes anti-inflam atórios, entre eles o gene da proteinoquinase fosfatase-1 ativada p or m itógeno (MAP), e aum entam a expressão dos receptores (32. A m aioria dos efeitos colaterais m etabólicos e endócrinos dos corticoides tam ­ bém é m ediada pela ativação da transcrição. Indicações clínicas Sem dúvida algum a, os CI são os controlado­ res mais eficazes para o tratam ento da asm a e sua eficácia esten­ de-se aos casos de qualquer gravidade e a todas as faixas etárias. Em geral, os CI são a d m inistrados 2 vezes ao dia, m as algum as preparações podem ser eficazes com apenas um a dose diária para pacientes com doença leve. Os CI m elhoram rapidam ente os sin­ tom as da asm a e os resultados das provas de função p ulm onar m elhoram depois de alguns dias. Esses fárm acos são úteis para evitar os sintom as asm áticos, inclusive a AIE e as exacerbações noturnas, m as tam bém para suprim ir as exacerbações graves. Os CI reduzem a HRVR, m as a m elhora m ais intensa pode d e m o ­ rar alguns meses depois do o início do tratam ento. O tratam ento precoce com CI parece evitar as alterações funcionais irreversí­ veis das vias respiratórias, que ocorrem nos pacientes com asma crônica. A interrupção do tratam e n to com CI provoca deterio - ' ração lenta do controle da asm a e isto indica que estes fárm acos suprim am a inflam ação e os sintom as, m as não curem o distú r­ bio subjacente. Hoje, os CI são utilizados com o prim eira opção de tratam en to para pacientes com asm a persistente, m as se não controlarem os sintom as com doses baixas, o passo seguinte ge­ ralm ente é acrescentar um BAAL. Efeitos colaterais Entre os efeitos colaterais locais estão rouquidão

QUADRO 254.4 teofilina

Fatores que interferem com a depuraçao da

Aumento da depuração • Indução enzim ática (rifam picina, fenobarbital, etanol) • Tabagismo (tabaco, maconha) • Dieta rica em proteínas e pobre em carboidratos • Carne grelhada • Infância

Redução da depuração • Inibição enzimática (cim etidina, eritrom icina. ciprofloxacino, alopurinol, zileutona, zafirlucaste) • Insuficiência cardíaca congestiva • Doença hepática • Pneumonia • Infecção viral e vacinas de vírus • Dieta rica em carboidratos • Idade avançada

(disfonia) e candidíase oral, que podem ser reduzidas com a utiliza­ ção dos espaçadores volumosos. Alguns autores expressaram suas preocupações quanto aos efeitos colaterais sistêmicos da absorção pulmonar, mas alguns estudos m ostraram que os CI produzem efei­ tos sistêmicos m ínim os (Fig. 254.6). Com as doses mais altas reco­ m endadas, pode haver algum grau de supressão das concentrações plasmáticas e urinárias do cortisol, m as não há evidências convin­ centes de que o tratam ento prolongado retarde o crescimento das crianças ou cause osteoporose nos adultos. Na verdade, o controle eficaz da asma com CI reduz o núm ero de ciclos de corticoides orais necessários e, desse m odo, dim inui a exposição sistêmica aos CI. Corticoides sistêmicos Os corticoides são adm inistrados por via intravenosa (hidrocortisona ou m etilprednisolona) no tratam en­ to da asm a grave aguda, em bora vários estudos recentes tenham m o strad o que os C O são igualm ente eficazes e m ais fáceis de adm inistrar. Os ciclos de CO (em geral, prednisona na dose de 30 a 45 m g/dia p or 5 a 10 dias) são adm inistrados para tratar as exacerbações agudas da asm a e não é necessário reduzir a dose progressivam ente. C erca de 1% dos pacientes asm áticos podem necessitar do tratam ento de m anutenção com CO e, nestes casos, o m édico deve determ in ar a m en o r dose necessária para m anter

Inalador dosim etrado C erca de 10 a 20% inalados P ulm ões

Boca e faringe

A bsorção pelo trato Gl

C erca de 80 a 90% são deglutidos

i

C irculação sistêm ica

( * espaçador/lavagem da boca)

Inativação na ‘p rim eira passagem ’ pelo fígado

E feitos colaterais sistêm icos

Figura 254,6 Farmacocinética dos corticoides inalatórios.

Distúrbios do Sistema Respiratório

o controle da asma. Os efeitos colaterais sistêmicos, inclusive obe­ sidade do tronco, equim oses, osteoporose, diabetes, hipertensão, úlceras gástricas, m iopatia proxim al, depressão e cataratas, p o ­ dem causar problem as significativos; os tratam entos que reduzem a necessidade de corticoide podem ser considerados quando os efeitos colaterais causam problem as significativos. Se os pacien­ tes necessitarem de tratam ento de m anutenção com CO, é im ­ portante m onitorar a densidade óssea de m odo que o tratam ento profilático com bifosfonatos (ou estrogênio para as m ulheres na pós-m enopausa) possa ser iniciado quando a densidade óssea está reduzida. A triancinolona acetonida intram uscular é um a prepa­ ração de depósito utilizada ocasionalm ente pelos pacientes que não aderem ao tratam ento, m as a m iopatia proxim al é um proble­ m a significativo causado p or este fármaco.

Bloqueadores dos leucotrienos Os leucotrienos cisteinílicos são broncoconstritores potentes, causam extravasam ento m icrovas­ cular e aum entam a inflam ação eosinofílica p o r m eio da ativação dos receptores do cis-LTr Esses m ediadores inflam atórios são produzidos predom inantem ente pelos m astócitos e, em m enores quantidades, pelos eosinófilos dos pacientes asm áticos. Os blo­ queadores dos leucotrienos com o o m ontelucaste e o zafirlucaste bloqueiam os receptores cís-LT, e produzem m elhora clínica m odesta da asma. Esses fárm acos são m enos eficazes que os CI no controle da asm a e produzem efeitos m enos significativos na inflam ação das vias respiratórias, m as são úteis com o segunda opção para o tratam ento de alguns pacientes que não podem ser controlados com doses baixas dos CI (em bora sejam m enos efi­ cazes que os BAAL). Os bloqueadores dos leucotrienos são a d ­ m inistrados um a ou duas vezes p o r dia p or via oral e são bem tolerados. Alguns pacientes m ostram respostas m ais satisfatórias aos bloqueadores dos leucotrienos que outros, m as isto não foi relacionado convincentem ente com quaisquer diferenças genôm icas nas vias m etabólicas desses m ediadores. Cromonas O crom oglicato dissódico e a nedocrom ila sódica são fárm acos controladores da asm a que parecem in ib ir a ativação dos m astócitos e dos nervos sensoriais e, desse m odo, são eficazes para bloquear a asm a induzida p o r estím ulos (p. ex., AIE) e os sintom as desencadeados por alergênios e exposição ao dióxido de enxofre. As crom onas produzem efeitos benéficos relativam ente brandos no controle da asm a a longo prazo, tendo em vista sua ação curta (no m ínim o, são necessárias quatro inalações p o r dia). Esses fárm acos são m uito seguros e, em bora fossem utilizados co­ m um ente no tratam ento da asm a infantil, as doses baixas dos CI são preferíveis atualm ente porque são m ais eficazes e têm perfil de segurança comprovada.

2112

Tratamentos para reduzir a necessidade de corticoide

Vários tra ­ tam entos im unom oduladores têm sido utilizados p ara reduzir as necessidades de COS dos pacientes com asm a grave e efeitos colaterais im portantes associados a estes fárm acos. M etotrexato, ciclosporina, azatioprina, ouro e gam aglobulina intravenosa têm sido utilizados com esse propósito, m as n enhum desses tratam en­ tos produz qualquer benefício a longo prazo e todos estão associa­ dos a riscos relativam ente altos de efeitos colaterais.

Anti-IgE

O om alizum abe é um anticorpo bloqueador que n e u ­ traliza a IgE circulante sem se ligar à IgE fixada às células; desse m odo, inibe as reações m ediadas p o r esses anticorpos. Estudos m ostraram que o tratam ento com esse fárm aco reduziu o núm ero de exacerbações dos pacientes com asm a grave e pode facilitar o controle da doença. Entretanto, o tratam ento é m uito dispendioso e é apropriado apenas para pacientes cuidadosam ente seleciona­ dos que não estejam controlados com doses m áxim as dos fárm a­ cos inalatórios e tenham IgE circulante d entro de um a faixa espe­ cífica. Os pacientes devem fazer um a experiência de tratam ento p o r 3 a 4 meses para conseguirem efeitos benéficos. E m geral, o om alizum abe é adm inistrado po r injeções subcutâneas a cada 2 a 4 sem anas e não parece pro d u zir efeitos colaterais significativos, em bora ocorra anafilaxia em casos m uito raros.

Imunoterapia A im u n o terap ia específica com extratos injetá­ veis de polens ou ácaros da poeira dom éstica não tem sido m uito eficaz no controle da asm a e p ode causar anafilaxia. Os efeitos colaterais podem ser reduzidos pela adm inistração sublingual. Esse tratam ento não está incluído na m aioria das diretrizes para o controle da asma, tendo em vista a escassez de evidências quanto à sua eficácia clínica. Tratamentos alternativos

Os tratam e n to s não farm acológicos com o hipnose, acupuntura, quiropraxia, controle da respiração, ioga e espeleoterapia, podem ser populares para alguns pacientes. C ontudo, estudos controlados p or placebo m ostraram que todos esses tratam entos são pouco eficazes e não podem ser recom en­ dados. Entretanto, eles não produzem efeitos deletérios e podem ser utilizados, contanto que seja m antido o tratam ento farm aco­ lógico convencional.

Tratamentos futuros Tem sido m uito difícil descobrir novos tra­ tam entos farm acológicos, p rincipalm ente porque o tratam ento atual com corticoides e [32-agonistas é m uito eficaz na m aioria dos pacientes. E ntretanto, há necessidade de desenvolver novos tratam entos para pacientes com asm a refratária e sintom as cola­ terais causados pelos corticoides sistêm icos. Os antagonistas dos m ediadores específicos produzem pouco ou nenhum efeito bené-

r

CO

B AAL C l em Cl em dose baixa dose baixa

BAA L

BAAL

C l em dose alta

C l em dose alta

p2-agonista de ação curta conforme a necessidade para aliviar os sintomas A sm a A sm a A sm a A sm a A sm a interm itente persistente persistente persistente persistente b randa branda m oderada grave m uito grave

corticoides inalatórios; BAAL, p 2-agonistas de ação longa; CO, corticoides orais.

fico na asma, com exceção dos bloqueadores dos leucotrienos que produzem efeitos m uito brandos, possivelm ente em conseqüência do fato de que vários m ediadores estão envolvidos nessa doença. Os anticorpos bloqueadores da IL-5 podem reduzir as exacerba­ ções dos pacientes cuidadosam ente selecionados, que apresentam eosinófilos no escarro, apesar das doses altas dos corticoides, e n ­ quanto os anticorpos a n ti-T N F -a são ineficazes na asm a grave. Entre os novos tratam entos anti-inflam atórios em processo de desenvolvim ento clínico estão os inibidores da fosfodiesterase-4, do N F kB e da quinase M AP p38. C ontudo, esses fárm acos, que atuam nas vias de transdução dos sinais com uns a várias células, provavelm ente não causam efeitos colaterais problem áticos, em ­ bora precisem ser adm inistrados p or inalação. Tam bém existem estudos sobre estratégias mais seguras e eficazes de im unoterapia com fragm entos peptídicos dos alergênios processados pelos lin ­ fócitos T ou vacinas de DNA. Hoje, os produtos bacterianos com o os oligonucleotídios CpG que estim ulam a im unidade T H1 ou as células T reguladoras, tam bém estão em processo de avaliação. TRATAMENTO DA ASMA CRÔNICA O tratam en to crônico da asm a tem vários objetivos (Q uadro 254.2). É im p o rta n te c o nfirm ar objetivam ente o diagnóstico p o r m eio da espirom etria ou das determ inações do FEP pelo próprio paciente em casa. Os fatores desencadeantes que dificultam o controle da asm a (p. ex., alergê­ nios ou agentes ocupacionais) devem ser evitados, enquanto os estím ulos desencadeantes com o exercício e exposição à névoa, que provocam sintom as transitórios, indicam a necessidade de utilizar mais agentes controladores. Tratamento escalonado Para os pacientes com asm a branda inter­ m itente, basta utilizar um (32-agonista de ação curta (Fig. 254.7). Contudo, a utilização de um desses fárm acos m ais de três vezes p or sem ana indica a necessidade de iniciar o tratam ento regular com agentes controladores. O tratam ento preferível para todos os pacientes é um CI adm inistrado 2 vezes por dia. É com um iniciar com um a dose interm ediária [p. ex., 200 (xg 2x/dia de dipropionato de beclom etasona (DPB)] ou equivalente e dim inuir a dose se os sintomas forem controlados depois de 3 meses. Se os sintom as não estiverem controlados, deve-se acrescentar um BAAL, de preferên­ cia utilizando um inalador com os fárm acos com binados em doses fixas. A dose do agente controlador deve ser ajustada com base na dose necessária do BAAC. Doses baixas de teofilina ou de um blo­ queador dos leucotrienos tam bém podem ser consideradas como tratam ento complementar, mas estes fárm acos são m enos eficazes que os BAAL. Para os pacientes com asm a grave, a teofilina oral em doses baixas tam bém é útil e, quando há estreitam ento irre­ versível das vias respiratórias, o anticolinérgico de ação prolongada brom eto de tiotrópio pode ser experim entado. Se a asma não for controlada apesar das doses m áximas recom endadas do tratam en­ to com agentes inalatórios, é im portante avaliar a adesão e a téc­ nica de inalação. Nesses casos, pode ser necessário tratam ento de m anutenção com um CO, mas é im portante utilizar a m enor dose

Educação Os pacientes asmáticos precisam entender como utilizar seus fárm acos e com preender a diferença entre tratam ento de alí­ vio e tratam ento controlador. A educação pode aum entar a adesão, principalm ente aos CI. Todos os pacientes devem ser instruídos so­ bre como utilizar corretam ente seus inaladores. Em especial, esses pacientes devem saber com o reconhecer o agravamento da asma e como escalonar seu tratam ento. Estudos m ostraram que planos de ação por escrito reduzem as internações hospitalares e a m orbida­ de dos adultos e das crianças e estão recom endados principalm ente para os pacientes com doença instável e exacerbações freqüentes.

ASMA GRAVE AGUDA

CAPÍTULO 254

Figura 254.7 Abordagem escalonada ao tratamento da asma de acordo com a gravidade da doença e a capacidade de controlar os sintomas. Cl,

capaz de m anter a asma sob controle. Em alguns casos, pode-se experim entar o omalizum abe em pacientes asmáticos dependentes de corticoides com doença mal controlada. Q uando a asm a está controlada, é im portante reduzir lentam ente o tratam ento para en­ contrar a dose ideal para o controle sintomático.

As exacerbações da asm a são tem idas pelos pacientes e p odem ser fa­ tais. Um dos principais objetivos do tratam ento controlador é evitar exacerbações e, neste sentido, os CI e os inaladores com binados são m uito eficazes. 3

■ MANIFESTAÇÕES CLINICAS

^

Os pacientes percebem agravam ento da sensação de constrição no peito, dos sibilos e da dispnéia, que geralm ente não são satisfatoria­ m ente aliviados com a utilização do seu inalador habitual. Nas exa­ cerbações graves, os pacientes p o d em ter tan ta dificuldade de res­ pirar que não conseguem com pletar as frases e podem desenvolver cianose. Em geral, o exam e físico detecta hiperventilação, h ip erin ­ suflação e taquicardia. O paciente tam bém pode ter pulso paradoxal, m as este raram ente é um sinal clínico útil. H á reduções acentuadas dos valores espirom étricos e do FEP. A gasom etria arterial com ar am biente m ostra hipoxem ia e a P c o 2 geralm ente está reduzida em conseqüência da hiperventilação. P c o 2 no rm al ou crescente indica insuficiência respiratória im inente e requer m onitoração e tratam en- -• to im ediatos. As radiografias de tórax geralm ente não fornecem in ­ form ações úteis, m as podem m ostrar pneum onia ou pneum otórax.

TRATAMENTO

Asma grave aguda

O oxigênio deve ser adm inistrado em um a concentração alta por m áscara facial para alcançar saturações de oxigênio acim a de 90%. O com ponente fundam ental do tratam ento os BAAC inalatórios adm inistrados por nebulizador ou p or inalador dosim etrado com espaçador. Para os pacientes em estado grave com insuficiên­ cia respiratória im inente, podem ser adm inistrados P2-agonistas intravenosos. Se não houver resposta satisfatória apenas aos P2agonistas, pode-se acrescentar um anticolinérgico inalatório, ten­ do em vista que seus efeitos são aditivos. Para os pacientes refratários aos tratam entos inalatórios, a infusão lenta de am inofilina pode ser eficaz, m as é im portante m onitorar os níveis sanguíneos, principalm ente se o paciente já estiver sendo tratado com teofilina oral. Estudos tam bém m ostraram que o sulfato de magnésio adm i­ nistrado por via intravenosa ou p or nebulizador foi eficaz quando acrescentado aos p 2-agonistas inalatórios; o sulfato de magnésio é relativam ente bem tolerado, m as não é recom endado rotineira­ m ente. A intubação profilática pode ser indicada para pacientes em insuficiência respiratória im inente, quando a PC02 está norm al ou aum entada. Para os pacientes em insuficiência respiratória, é necessário intubar e iniciar respiração artificial. Esses pacientes podem ser beneficiados pela a d m inistração de um anestésico com o o halotano, caso não tenham m elhorado com os broncodila­ tadores tradicionais. Os sedativos nunca devem ser adm inistrados porque podem deprim ir a ventilação. Os antibióticos não devem ser usados rotineiram ente, a m enos que haja sinais de pneum onia.

2113

ASMA REFRATÁRIA Em bora a m aioria dos pacientes asm áticos seja facilm ente controlada com os fárm acos apropriados, um percentual pequeno (cerca de 5% dos casos) é difícil de controlar, apesar do tratam ento inalatório em doses máxim as. Alguns desses pacientes necessitam do tratam ento de m anutenção com CO. Para estabilizar esses pacientes, é im p o r­ tante investigar e corrigir quaisquer m ecanism os que possam estar agravando a asma. Existem dois padrões principais de asm a difícil de controlar: alguns pacientes têm sintom as persistentes e distúrbios da função pulm onar, apesar do tratam ento apropriado, enquanto outros podem ter função pulm onar norm al ou praticam ente norm al, m as exacerbações graves e interm itentes (fatais em alguns casos).

■ MECANISMOS

Distúrbios do Sistema Respiratório

A razão m ais com um do controle precário da asm a é a falta de ade­ são ao tratam ento farm acológico, principalm ente ao CI. A adesão insatisfatória a esse tratam ento pode ocorrer porque os pacientes não percebem qualquer benefício clínico imediato, ou podem estar preocupados com seus efeitos colaterais. É difícil m onitorar a ade­ são ao tratam ento com CI, porque não há dosagens plasmáticas úteis exeqüíveis. A adesão pode ser aum entada com a adm inistração do CI em com binação com um BAAL, que proporciona alívio sintom á­ tico. A adesão ao tratam ento com CO pode ser avaliada pelo teste de supressão do cortisol plasm ático e pela concentração esperada da prednisona/prednisolona no plasm a. Vários fatores podem dificul­ tar o controle da asma, inclusive exposição am biental acentuada aos alergênios ou aos agentes ocupacionais não identificados. A rinossinusite grave tam bém pode dificultar o controle da asm a e a doença das vias respiratórias superiores deve ser rigorosam ente tratada. O refluxo gastresofágico é com um nos pacientes asm áticos em razão do tratam ento broncodilatador, m as existem poucas evidências de que este seja um fator significativo para o agravam ento da asm a e o tratam ento do refluxo geralm ente não ajuda a atenuar os sintom as asm áticos. Alguns pacientes podem ter infecção crônica p o r M ycop la sm a p n e u m o n ia e ou C h la m y d o p h ila p n e u m o n ia e e m elhoram depois do tratam ento com um antibiótico m acrolídio. Os fárm acos com o os bloqueadores beta-adrenérgicos, o ácido acetilsalicílico e outros inibidores da ciclo-oxigenase (COX) podem agravar a asma. Algum as m ulheres apresentam agravam ento pré-m enstrual acentua­ do da asma, que não m elhora com corticoides e deve ser tratada com progesterona ou fatores de liberação das gonadotropinas. Algum as doenças sistêmicas dificultam o controle da asma, m as o h ipertireoi­ dism o e o hipotireoidism o p odem agravar os sintom as asm áticos e devem ser investigados, caso haja algum a suspeita. Existem relativam ente poucas inform ações sobre a patologia da asm a refratária, porque os estudos de biópsia são m ais difíceis nesses pacientes. Alguns pacientes apresentam o padrão típico de inflam a­ ção eosinofílica, enquanto outros têm predom ínio do p adrão neutrofílico. Pode haver aum ento das células TH1 e dos linfócitos CD8, em com paração com a asm a branda, assim com o expressão aum entada do T N F-a. Alterações estruturais das vias respiratórias, inclusive fi­ brose, angiogênese e espessam ento da m usculatura lisa das vias res­ piratórias, são com uns nesses pacientes.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Alguns pacientes que aparentem ente têm asm a de difícil controle apresentam disfunção das pregas vocais, que acarreta sibilação ou estridor. Essas queixas parecem representar um a síndrom e de conver­ são histérica para cham ar a atenção e podem levar ao escalonam ento do tratam ento para asma, razão pela qual alguns pacientes utilizam doses altas de corticoides orais. Essa síndrom e pode ser reconhecida pela discrepância característica entre os testes da expiração forçada (p. ex., VEF, e FEP) e a resistência relativam ente norm al das vias respiratórias. A inspeção direta p or laringoscopia pode confirm ar adução das pregas vocais durante o período sintom ático. Em geral, essa condição é difícil de tratar, m as é im portante que o tratam ento com CI e CO seja interrom pido progressivam ente. Em alguns casos,

2114

o tratam ento fonoaudiológico é eficaz. A lguns pacientes com D POC podem ser diagnosticados com o asm áticos e apresentam resposta in ­ satisfatória típica aos corticoides e aos broncodilatadores, m as esta situação é com plicada pelo fato de que alguns pacientes com D POC tam bém têm asma.

■ ASMA RESISTENTE AOS CORTICOIDES A lguns pacientes asm áticos têm respostas insatisfatórias ao trata ­ m ento corticoide e podem ter várias anorm alidades m oleculares que dificultam a ação anti-inflam atória destes fárm acos. A resistência to­ tal aos corticoides é extrem am ente rara e afeta m enos de 1 em 1.000 pacientes. Essa condição é definida pela inexistência de resposta a um a dose alta de prednisona/prednisolona oral (40 m g p or dia, d u ­ rante 2 sem anas), de preferência com um intervalo de duas sem anas com um placebo sem elhante. Um a situação m ais com um é a reati­ vidade reduzida aos corticoides, quando o controle da asm a requer CO (asm a dependente de corticoide). Em todos os pacientes com resposta insatisfatória aos corticoides, há redução da resposta dos m onócitos e dos linfócitos circulantes aos efeitos ant-inflam atórios dos corticoides in vitro e dim inuição do claream ento da pele em res­ posta à aplicação dos corticoides tópicos. Existem vários m ecanism os descritos, inclusive excesso do fator de transcrição AP-1, aum ento da form a spliced alternativa do receptor G R -(3 dos glicocorticoides, padrão anorm al de acetilação da h istona em resposta aos corticoides, falha na produção de IL-10 e redução da atividade da histona desacetilase (como ocorre tam bém na D POC). Essas observações sugerem que provavelmente existam diversos m ecanism os subjacentes à resis­ tência aos corticoides, mas ainda não está claro se esses m ecanism os são determ inados geneticamente.

■ ASMA INSTÁVEL Alguns pacientes apresentam variações caóticas da função pulm onar, apesar de receberem tratam ento apropriado. Alguns m ostram um padrão persistente de variabilidade e podem necessitar de corticoides orais ou, às vezes, da infusão contínua de agonistas (32 (asm a instável tipo 1), enquanto outros geralm ente têm provas de função pulm onar norm ais ou praticam ente norm ais, m as apresentam quedas rep en ­ tinas e imprevisíveis desyes parâm etros, que podem levar ao óbito (asm a instável tipo 2). Esse últim o grupo é difícil de tratar, porque não responde bem aos corticoides e o agravam ento da asm a não re­ gride por com pleto com o tratam ento broncodilatador. O tratam ento mais eficaz é epinefrina subcutânea e isto sugere que o agravam ento provavelm ente seja causado por reação anafilática localizada nas vias respiratórias com edema. Em alguns desses casos, pode haver alergia a alim entos específicos. Esses pacientes devem ser orientados q u a n ­ to à autoaplicação de epinefrina e devem p o rta r um alerta m édico orientando nesse sentido.

TRATAMENTO

Asma refratária

Por definição, a asma refratária é difícil de controlar. É im portante avaliar a adesão ao tratam ento, corrigir a técnica de utilização dos inaladores e identificar e elim inar quaisquer fatores desencadean­ tes subjacentes. Doses baixas de teofilina podem ajudar em alguns casos e alguns estudos m ostraram agravação da asm a em alguns pacientes que suspenderam esse tratam ento. A m aioria desses pa­ cientes precisa fazer tratam ento de m anutenção com corticoides orais e a dose m ínim a necessária para conseguir controle satisfató­ rio deve ser determ inada por titulação cuidadosa. Os tratam entos para reduzir a necessidade de corticoide raram ente são eficazes. O om alizum abe é eficaz em alguns casos, principalm ente quando há exacerbações freqüentes. O tratam ento anti-T N F não é efetivo na asma grave e não deve ser usado. Alguns pacientes podem m elho­ rar com infusões de (B2-agonistas. E necessário desenvolver novos tratam entos para esses pacientes que, hoje, consom em parcelas desproporcionais dos recursos de assistência à saúde.

CONSIDERAÇÕES ESPECIAIS E m b o ra a asm a g eralm en te seja fácil de tratar, existem situ aç õ es q u e exigem ex am es ad icio n ais e tra ta m e n to s d iferentes.

■ ASMA DESENCADEADA PELO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

■ ASMA DO PACIENTE IDOSO A asm a pode com eçar em qualquer idade, inclusive nos pacientes idosos. Os princípios do tratam ento são os m esm os aplicáveis aos outros pacientes asm áticos, m as os efeitos colaterais do tratam ento podem ser problem áticos, inclusive trem ores m usculares com os 3 2agonistas e mais efeitos colaterais sistêm icos com os CI. As com or­ bidades são com uns nesse grupo etário e as interações com outros fárm acos (p. ex., bloqueadores |32, inibidores da COX e fárm acos que alteram o m etabolism o da teofilina) devem ser consideradas. A D PO C é m ais provável na população idosa e pode coexistir com asm a. Um a prova terapêutica com CO pode ser m uito útil para com ­ provar a resposta da asm a aos corticoides.

■ PROCEDIMENTOS CIRÚRGICOS Q uando a asm a está bem controlada, não há contraindicação à anes­ tesia geral e à intubação. Os pacientes tratados com corticoides orais desenvolvem supressão suprarrenal e devem receber doses mais al­ tas do CO pouco depois do p rocedim ento cirúrgico. Os pacientes com VEF, inferior a 80% dos seus níveis habituais tam bém devem receber um a dose de reforço do CO antes da cirurgia. Doses altas de m anutenção desses fárm acos podem estar contraindicadas antes dos procedim entos cirúrgicos, porque aum entam o risco de infecção e dificultam a cicatrização das feridas.

CAPÍTULO 254

Um percentual pequeno (cerca de 1%) dos pacientes asm áticos piora com ácido acetilsalicílico e outros inibidores da COX, em bora isto seja observado m ais com um ente nos pacientes em estado grave e nos indivíduos com internações hospitalares freqüentes. A asm a desen­ cadeada pelo ácido acetilsalicílico é um subtipo bem definido e, em geral, é precedida de rinite perene e pólipos nasais nos pacientes não atópicos com doença de início tardio. Nos casos típicos, m esm o em doses pequenas, o ácido acetilsalicílico provoca rinorreia, irritação conjuntival, ru b o r facial e sibilos. Há um a predisposição genética à produção exagerada de leucotrienos cisteinílicos com polim orfism o funcional da cis-leucotrieno-sintetase. A asm a é desencadeada pelos inibidores da COX, m as persiste m esm o quando não há exposição a estes fármacos. Todos os inibidores não seletivos da COX devem ser evitados, m as os inibidores seletivos da COX-2 são seguros quando há necessidade de utilizar analgésicos anti-inflam atórios. A asm a de­ sencadeada pelo ácido acetilsalicílico responde ao tratam en to con­ vencional com um CI. E m bora devessem ser eficazes nesses pacien­ tes, os bloqueadores dos leucotrienos não são m ais eficazes que na asm a alérgica. Em alguns casos, é necessário fazer a dessensibilização ao ácido acetilsalicílico, m as este procedim ento deve ser realizado em centros especializados.

asm áticos fum antes têm doença m ais grave, internações h o spitala­ res m ais freqüentes, deterioração m ais rápida da função pu lm o n ar e risco m ais elevado de m o rre r em conseqüência da asm a que os pacientes que não fum am . E xistem evidências de que o tabagism o in terfira nas ações an ti-in flam ató rias dos corticoides e isto exige doses m aiores para c ontrolar a asm a. A in terru p ção do tabagism o m elhora a função p u lm o n a r e reduz a resistência aos corticoides e, p o r esta razão, devem ser im plem entadas m edidas rigorosas para cessação do tabagism o. A lguns pacientes referem agravam ento tran sitó rio da asm a q u an d o p a ram de fu m ar e isto po d e ser a tri­ buído à p e rd a do efeito b ro n co d ilatad o r do óxido nítrico presente na fum aça dos cigarros.

■ ASPERGIL0SE BR0NC0PULM0NAR A aspergilose b ro n c o p u lm o n ar (ABP) não é com um e resulta de um a reação alérgica aos esporos inalados de A spergillus fu m ig a tu s e, ocasionalm ente, de outras espécies A spergillus. O teste de sensibili­ dade cutânea ao A . fu m ig a tu s sem pre é positivo, enquanto os níveis séricos das precipitinas contra o fungo são baixos ou indetectáveis. Nos casos típicos, há infiltrados eosinofílicos evanescentes nos p u l­ m ões, p rincipalm ente nos lobos superiores. As vias respiratórias são bloqueadas pelos tam pões m ucoides ricos em eosinófilos, os pacientes p odem expectorar tam pões e ter hem optise. Q uando não é suprim ida pelos CI, a ABP po d e causar bronquiectasia, que afeta predom inantem ente as vias respiratórias centrais. A asm a é c ontro­ lada da m esm a m aneira pelos CI, m as é necessário a d m inistrar um ciclo de CO se houver algum sinal de agravam ento ou opacificação pulm onar. O tratam ento com o agente antifúngico oral itraconazol ajuda a evitar exacerbações.

■ GRAVIDEZ Cerca de 30% das pacientes asmáticas que engravidam m elhoram d u ­ rante a gestação, 30% pioram e as restantes não apresentam qualquer alteração da doença. É im portante m an ter o controle adequado da asma, porque o controle insatisfatório pode produzir efeitos adversos no desenvolvim ento fetal. A adesão pode ser difícil, p orque geral­ m ente há preocupação quanto aos efeitos dos fárm acos antiasm áticos no desenvolvim ento fetal. Os fárm acos utilizados há m uitos anos no tratam ento da asm a são considerados com provadam ente seguros hoje e não causam efeitos teratogênicos. E ntre esses fárm acos estão os (â2-agonistas de ação curta, os CI e a teofilina; h á m enos dados relativos à segurança das classes m ais novas de fárm acos, inclusive BAAL, bloqueadores dos leucotrienos e anti-IgE. Se for necessário utilizar um CO, é m elhor usar prednisona em vez de prednisolona, porque a prim eira não pode ser convertida em prednisolona ativa pelo fígado fetal e, desta form a, protege o feto contra os efeitos sis­ têm icos do corticoide. Q uando as pacientes utilizam esses fárm acos, não há contraindicação à am am entação.

■ TABAGISMO Cerca de 20% dos pacientes asm áticos fu m am e isto p o d e afetar negativam ente a do en ça subjacente p o r vários m ecanism os. Os

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2115

CAPÍTULO

255

Pneumonite de Hipersensibilidade e Infiltrados Pulmonares com Eosinofilia Alicia K. Gerke Gary W. Hunninghake PNEUMONITE POR HIPERSENSIBILIDADE

Distúrbios do Sistema Respiratório

D escrita inicialm ente em 1874, a pneum onite de hipersensibilidade (PH ), ou alveolite alérgica extrínseca, é um distúrbio inflam atório dos pulm ões que afeta as paredes alveolares e as vias respiratórias term inais e é induzido pela inalação repetida de vários com postos o r­ gânicos pelos indivíduos suscetíveis. A expressão da PH depende de fatores relacionados com a suscetibilidade do hospedeiro e o agente desencadeante. A frequência dessa doença variam com a exposição am biental e o antígeno específico envolvido, que geralm ente depende da sazonalidade, da localização geográfica ou da presença de algum as indústrias.

■ ETIOLOGIA Os agentes etiológicos da P H são diversos e incluem os que estão relacionados no Q u a d ro 2 5 5 .1 .0 nom e com um de cada d oença ge­ ralm en te reflete o risco ocupacional ou recreativo associado a este distúrbio. N os EUA, os tipos de PH e n co n trad o s m ais com um ente são pulm ão do fazendeiro, pulm ão do criador de pássaros e pulm ão do trabalhador da ind ú stria quím ica. N o distúrbio conhecido com o p u lm ã o do fa ze n d e iro , a inalação de p roteínas com o as das bactérias term ofílicas e dos esporos fúngicos presentes nas forragens e nas rações m ofadas são os principais responsáveis pelo desenvolvim en­ to de PH. Esses antígenos provavelm ente tam bém estão envolvidos n a etiologia da doença do cu ltiva d o r de cogum elos (m eio de cresci­ m ento com posto m ofado), da bagaçose (cana-de-açúcar m ofada) e d a exposição relacionada com a água (m ofos dos aparelhos de ar c o n d icio n ad o ou um idificadores). O te rm o p u lm ã o da b a n h eira q u e n te refere-se a u m a reação de h ip ersensibilidade ao com plexo M yco b a cteriu m a v iu m , que está presente nas b anheiras ou piscinas aquecidas e deve ser diferenciada da infecção p ropriam ente dita. A doença descrita com o p u lm ã o do criador de pássaros (e os distúrbios sem elhantes com o febre do pato, p ulm ão do criador de perus e p u l­ m ão do travesseiro de penas de pom bo) é u m a resposta à inalação das p roteínas presentes nas plum agens e nos excrem entos dos an i­ m ais. O p u lm ã o do tra b a lh a d o r d a in d ú stria q u ím ic a é u m exem plo de com o com postos quím ico sim ples (p. ex., isocianatos) pode cau­ sar um a doença m ediada p o r m ecanism os im unes. C uriosam ente, o tabagism o foi associado à incidência m ais baixa de PH ; contudo, o tabagism o pode to rn ar a PH m ais progressiva ou grave quando a doença está presente.

■ PATOGENIA A observação de que anticorpos precipitantes contra extratos do feno m ofado eram detectáveis na m aioria dos pacientes com doença do pulm ão do fazendeiro levou à conclusão im ediata de que a PH era u m a reação m ediada p o r im unocom plexos. E studos subsequentes sobre a PH em seres hum anos e m odelos anim ais forneceram evi­ dências quanto à im portância da hipersensibilidade celular. A reação m uito im ediata (aguda) caracteriza-se p o r aum ento dos leucócitos polim orfonucleares nos alvéolos e nas vias respiratórias de peque­ no calibre. Essa lesão inicial é seguida do afluxo de células m on o n u ­ cleares para os pulm ões e da form ação de granulom as que parecem resultar de um a reação de hipersensibilidade tardia (m ediada por linfócitos T) clássica à inalação repetida do antígeno e dos m ateriais

2116

adjuvantes ativos. E studos com m odelos anim ais sugeriram que a doença seja um a resposta im une m ediada pelas células T H1 aos antí­ genos, na qual o interferon y , a interleucina (IL) 12 e, possivelmente, a IL-18 contribuem para a expressão da doença. Q uase certam ente, várias citocinas (inclusive tam bém a IL -ip , o fator (3 transform ador do crescim ento [TGF-fl], o fator a de necrose tum oral [T N F-a] e outros) interagem no sentido de favorecer a PH; entre as fontes des­ sas citocinas estão os m acrófagos alveolares e os linfócitos T dos pul­ mões. A lgum as evidências indicam um a predisposição genética ao desenvolvim ento dessa doença e, de acordo com alguns estudos, cer­ tos polim orfism os da região prom otora do T N F -a e do complexo de histocom patibilidade principal aum entam a suscetibilidade à doença do criador de pom bos. D epois da inalação de um a p artícula antigênica, a atração e a acum ulação das células inflam atórias nos pulm ões po d em ser atri­ buídas a um ou m ais dos seguintes m ecanism os: indução das m o ­ léculas de adesão selectina L e selectina E, produção da quim iocina, CC1 (DC-CK -1/CCL18) pelas células dendríticas, ou expressão exa­ gerada do CXCR3/CXCL10 pelos linfócitos C D 4+ e CD 8+. Os níveis aum entados da proteína Fas e do FasL nos pulm ões (que poderiam suprim ir a inflam ação p o r indução da apoptose das células T) são contrabalançados pela expressão acentuada do gene antiapoptótico indutível B cl-xL, resultando em um nível global m ais baixo de apop­ tose dos linfócitos pulm onares dos pacientes com PH. O lavado broncoalveolar (LBA) dos pacientes com PH dem ons­ tra consistentem ente aum entos dos linfócitos T no líquido removido por lavagem (alteração observada tam bém nos pacientes com outros distúrbios pulm onares granulom atosos). Os pacientes com exposição recente ou contínua aos antígenos podem ter quantidades aum en­ tadas de leucócitos polim orfonucleares no líquido do lavado e isto foi associado à fibrose pulm onar. Alguns autores sugeriram a p arti­ cipação do estresse oxidativo na PH. De acordo com alguns estudos, vários m arcadores do estresse oxidativo estavam aum entados du ran ­ te as exacerbações da PH e d im inuíam depois do tratam ento com corticoides.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O quadro clínico é de p neum onite intersticial, que varia entre cada paciente e parece estar relacionado com a frequência e a intensidade das exposições ao antígeno causador e talvez com outros fatores do hospedeiro. A apresentação clínica pode ser aguda, subaguda ou crô­ nica. Na apresentação aguda, os sinais e sintom as com o tosse, febre, calafrios, m al estar e dispnéia po d em com eçar 6 a 8 horas depois da exposição ao antígeno e, em geral, desaparecem depois de alguns dias se não houver m ais exposição; em geral, este quadro clínico é m ui­ to sem elhante ao da in flu en za . A apresentação subaguda geralm ente tem evolução insidiosa ao longo de algum as sem anas e caracteriza-se p or tosse e dispnéia, que podem p rogredir para cianose e dispnéia grave com necessidade de internação hospitalar. Em alguns pacien­ tes, a form a subaguda da doença pode persistir depois da apresenta­ ção aguda, principalm ente se houver exposição contínua ao antígeno. Na m aioria dos pacientes com a form a aguda ou subaguda da PH, os sinais e os sintom as e as outras m anifestações clínicas da doença desaparecem depois de alguns dias, sem anas ou meses, contanto que o agente etiológico não seja m ais inalado. A progressão para a form a crônica da doença p ode ocorrer, m as a frequência com que isto ocor­ re n ão foi determ inada. A exposição contínua aos níveis baixos do antígeno ou os epi­ sódios repetidos tam bém p odem causar doença crônica com sinais e sintom as m ais sutis e isto explica porque o diagnóstico é tardio ou não pode ser estabelecido p o r um perío d o longo. Isso pode ocorrer com ou sem história pregressa de m anifestações clínicas agudas ou subagudas. A apresentação crônica da PH pode ser clinicam ente in ­ distinguível da fibrose pu lm o n ar em seus estágios mais tardios. Os sinais e sintom as incluem tosse, em agrecim ento, mal estar e agrava­ m ento progressivo da dispnéia. O exam e físico pode detectar ester­ tores inspiratórios e baqueteam ento dos dedos. Os exam es de im a­ gem dem onstram fibrose intersticial ou enfisem a. O agravam ento

QUADRO 255.1

Alguns exemplos de pneumonite de hipersensibilidade (PH)

Doença

Antígeno

Fonte do antígeno

Bagaçose

Actinom icetos termofílicos'*

Bagaço (cana-de-açúcar) “ m ofado”

Doença da casca do bordo

Cryptostroma corticale

Bordo

Doença do lenhador

Espécies Penlcillium

Carvalho e bordo

Doença do podador de árvores

Espécies Rhizopus e Mucor

Aparas de m adeira contam inada

Doença do telhado de sapé

Sacchoromonospora viridis

Capins e folhas secas

Doença do trabalhador da indústria de detergentes

Enzimas (subtilisinas) do Bacillus subtilis

Detergente

Doença do trabalhador da indústria do fum o

Espécies Aspergillus

Mofo do tabaco

Fármacos diversos

Amiodarona, bleom icina, efavirenz, gencitabina, hidralazina, hidroxiureia, isoniazida, m etotrexato, paclitaxel, penicilina, procarbazina, propranolol, ríluzol, sirolim o, sulfasalazina

Fármacos

Licoperdonose

Fungo Lycoperdon

Esporos do fungo

PH causada pelo Streptomyces albus

Streptomyces albus

Fertilizante contam inado

PH causada por Cephalosporium

Porões (esgotos) contam inados

Cephalosporium

PH do trabalhador de laboratório

Urina de ratos machos

Ratos de laboratório

PH fam iliar

Bacillus subtilis

Pó de m adeira contam inada nas paredes

PH tipo verão japonês

Trichosporon cutaneum, T. asahiie T. mucoides

Poeira dom éstica, excrem entos de aves

*

|j

Pulmão da água de torneira (tap waterluntf)

Espécies de Mycobacterium

Água de torneira contam inada

Pulmão do adubo composto

Aspergillus

Adubo com posto

Pulmão do cultivador de cogumelos

A ctinom icetos term ofílicos,'5 Hypsizigus marmoreus, Bunashimeji e outros cogumelos exóticos

Composto para cultivar cogum elos; cogumelos

Pulmão do fazendeiro"

Actinom icetos term ofílicos*

Feno, grãos, silagem “ m ofada"

Pulmão do lavador de queijos

Penicillium casei

Queijo mofado

"O

Pulmão do manipulador de café

Poeira dos grãos de café

Grãos de café

GO

Pulmão do m anipulador de carne de peixe

Pó de carne de peixe

Carne de peixe

Pulmão do marceneiro

Pó de madeira, Alternaria

Pós de carvalho, cedro, pinho e mogno

CT

Pulmão do moleiro

Sitophilus grananus (gorgulho do trigo)

Farinha de trigo infestada

Pulmão do observador, criador ou adestrador de aves0

Proteínas originadas de periquitos, pombos, galinhas, perus

Excrementos ou penas das aves

oi Q_

Pulmão do paciente que aspira extrato de hipófise

Proteínas animais

Extrato de hipófise heteróloga

Pulmão do peleiro

Pó da pele de anim ais

Couro de anim ais

Pulmão do peneirador de batatas

Actinom icetos term ofílicos,3 Aspergillus

Forragem “ m ofada” em torno das batatas

Pulmão da carne de peixe

Desconhecido

A lim entos de peixe

Pulmão do trabalhador da indústria de lingüiças

Penicillium nalgiovense

Mofo da lingüiça seca

Pulmão do trabalhador da indústria do malte

Aspergillus fumigatus ou A. clavatus

Cevada mofada

Pulmão do trabalhador da indústria quím ica'1

Isocianatos

Espuma de poliuretano, polidores, verniz

Pulmão do um idificador ou condicionador de ar (pneumonite da ventilação)

Aureobasidium pullulans, Candida albicans, actinom icetos term ofílicos,3 espécies Mycobacterium, outros m icrorganism os

Água contam inada dos sistem as de um idificação ou condicionador de ar pressurizado

Pulmão da banheira quente (hot tub lung)

Espécies Cladosponum, com plexo Mycobacterium avium

Mofo do forro; água contam inada

Pulmão do usuário de sauna

Espécies Aureobasidium, outros

Água de sauna contam inada

Pulmão do vitivinicultor

Botrytis cinerea

Mofo das uvas

Pulmão dos efluentes da indústria de metais

Espécies Mycobacterium e Pseudomonas

Efluentes contam inados da indústria de metais

Sequoiose

Aureobasidium, espécies Graphium

Serragem da sequoia canadense

Suberose

Penicillium glabrum e Chrysomlia sitophila

Pó de cortiça

CL CD

CD CD =3

CO

CD CD

CO

Q. O 00

~o O =3 CD C/D

O O O

co

3Entre as espécies de actinomicetos termofílicos estão Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, T. saccharrí, T. viridis e T. candidus. "Causas mais comuns de pneumonite de hipersensibilidade nos EUA.

progressivo pode resultar na dependência à suplem entação de oxi­ gênio, hipertensão pulm onar ou insuficiência respiratória. A fibrose p ulm onar é a m anifestação clínica da PH com m aior valor previsivo de m ortalidade. A fibrose parece ser mais proem inente com a p n e u ­ m onite de hipersensibilidade associada aos pássaros, enquanto o e n ­ fisema é mais com um no pulm ão do fazendeiro.

■ DIAGNÓSTICO Todas as apresentações clínicas dessa doença podem estar associadas às elevações da velocidade de hem ossedim entação, da proteína C rea­ tiva, do fator reum atoide, da desidrogenase láctica e das im unoglobulinas séricas. Depois da exposição aguda a um antígeno, os pacientes com um ente apresentam n eutrofilia e linfopenia, m as a eosinofilia

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não é típica. A pesquisa d e precipitinas séricas contra os antígenos suspeitos, inclusive os que estão relacionados no Q uadro 255.1, é um com ponente im portante da investigação diagnostica e deve ser realizada em todos os pacientes com doença p u lm o n ar intersticial, principalm ente se houver história sugestiva de exposição. A detecção das precipitinas indica que houve exposição ao agente desencadean­ te e que isto foi suficiente para gerar um a resposta im unológica e é um dos critérios diagnósticos principais; contudo, o diagnóstico de PH não é estabelecido unicam ente pela presença dessas precipitinas, porque elas tam bém são encontradas no soro de m uitos indivíduos expostos aos antígenos correspondentes, em bora sem qualquer outra evidência de PH. Resultados falsos negativos são possíveis em razão das técnicas de testagem pouco confiáveis ou da seleção inadequada dos antígenos. Em alguns casos, a extração dos antígenos da fonte suspeita pode ser útil. As radiografias de tórax não m ostram alterações específicas ou características da PH e podem ser norm ais m esm o nos pacientes sin ­ tom áticos. A fase aguda ou subaguda pode estar associada a infiltra­ dos mal definidos, em retalho ou difusos, a infiltrados nodulares bem dem arcados ou condensação dos espaços aéreos. N a fase crônica, as radiografias de tórax geralm ente m ostram infiltrados reticulonodulares difusos. Por fim, à m edida que a doença progride, o paciente pode desenvolver um aspecto radiográfico de favos de mel. A p re ­ servação dos ápices é com um e sugere que a gravidade da doença esteja relacionada com a quantidade de antígenos inalados, m as a PH geralm ente não tem distribuição ou padrão específicos. Entre as anorm alidades encontradas raram ente nessa doença estão derram es ou espessam entos pleurais e linfadenopatia hilar significativa. A TC torácica de alta resolução tornou-se a m odalidade prefe­ rida com o exame de im agem para PH. E m bora não existam an o r­ m alidades patognom ônicas, a PH aguda po d e evidenciar-se p o r infiltrados difusos em “vidro fosco”, padrão reticulonodular, ou co n ­ densações alveolares confluentes. C om a doença subaguda, p re d o ­ m inam nódulos centrolobulares e alterações em “vidro fosco” e as im agens expiratórias podem d em onstrar retenção de ar ou perfusão em mosaico (Fig. 255.1). Esse padrão é m ais com um nos indivíduos que continuam a ser expostos ao antígeno, em vez de nos pacientes que evitam a exposição subsequente. C om a PH crônica, as alterações difusas incluem enfisem a em rem endo e fibrose intersticial; opacidades lineares subpleurais e “favos de m el” tam bém são com uns. Em geral, essas anorm alidades são sem elhantes (m as não idênticas) às da fibrose p ulm onar idiopática. Em todos os tipos de PH , as provas de fu n ç ã o p u lm o n a r podem m ostrar um padrão restritivo ou obstrutivo com perdas dos volumes

pulm onares, lim itação da capacidade de difusão e redução da com ­ placência. Tam bém pode haver hipoxem ia em repouso ou induzida po r esforço. Broncospasm o e hiperreatividade brônquica são detecta­ dos em alguns casos agudos de PH. C om o afastam ento do antígeno, as anorm alidades da função pulm onar geralm ente são reversíveis nos pacientes com doenças aguda e subaguda. O L B A é utilizado em alguns centros para facilitar a investigação diagnostica. Em quase todos os casos, o LBA dem onstra alveolite linfocítica acentuada, em bora isto não seja patognom ônico da doença. Em geral, os linfócitos estão ativados e m ostram redução da relação entre as células auxiliares/supressoras, em bora esta relação possa va­ riar, dependendo da dose e da duração da exposição. A neutrofilia alveolar tam bém é m arcante na fase aguda, m as tende a dim inuir na ausência de exposições repetidas. A m astocitose broncoalveolar pode correlacionar-se com a atividade da doença. A biópsia p u lm o n a r o btida p o r broncofibroscopia, p or proce­ dim entos de pulm ão aberto ou p o r toracoscopia pode confirm ar o diagnóstico. Em bora a histopatologia seja típica, nem sem pre é patognom ônica da PH (Fig. 255.2). Q uando a biópsia é obtida durante a fase ativa da doença, os achados típicos são infiltrados alveolares intersticiais com postos de plasm ócitos, linfócitos e alguns eosinófilos e neutrófilos, geralm ente acom panhados de granulom as peribrônquicos não caseosos m al delim itados. Cerca de 50% dos pacientes têm algum grau de bronquiolite. Em casos raros, pode haver b ro n ­ quiolite obliterante com pneum onia em organização (BOOP) (Cap. 261). Com a doença subaguda, a tríade de bronquiolite m ononuclear, infiltrados intersticiais com linfócitos e plasm ócitos e granulom as não caseosos isolados e dispersos aleatoriam ente nos pulm ões, sem acom etim ento vascular, é com patível com PH. A lguns pacientes têm fibrose pulm onar, m as esta anorm alidade geralm ente é branda nos estágios m ais iniciais da doença. A PH crônica tem histopatologia variável e pode ser sem elhante à p n eu m o n ia intersticial inespecífi­ ca, à pneum onia em fase de organização ou à pneum onia intersticial com um ; os granulom as podem ou não ser encontrados. Fibrose centrolobular, inflam ação peribrônquica com fibrose, fibrose interlobar e enfisem a são anorm alidades com uns. O International H P Study G roup (G rupo Internacional de E stu­ do da PH ) desenvolveu um a regra p re d itiva para o diagnóstico clí­ nico dessa doença. Os autores identificaram retrospectivam ente seis previsores significativos de PH (exposição a um antígeno conhecido, anticorpos específicos positivos contra o antígeno, episódios sinto­ m áticos recidivantes, estertores inspiratórios, sintom as presentes 4 a 8 horas depois da exposição e em agrecim ento) que, em seguida, fo­ ram validados em um a coorte separada. Esse paradigm a diagnóstico tem valor previsor alto no diagnóstico de PH, sem necessidade de exam es invasivos. Nos casos em que apenas parte dos critérios for

Figura 255.1 TC de tórax de um paciente com pneumonite de hipersensibili­ dade subaguda, demonstrando regiões dispersas semelhantes a vidro fosco em um padrão de mosaico compatível com retenção de ar bilateralmente. Esse paciente tinha pulmão do criador de pássaros. (Cortesia de TJ Gross, com autorização.)

Figura 255.2 Biópsia pulmonar aberta de um paciente com pneumonite de hipersensibilidade, mostrando granulomas não necrosados mal delimitados e in­ terstício espessado com resposta inflamatória intersticial associada. (Cortesia de TJ Gross, com autorização.)

preenchida, o diagnóstico não é èstabelecido com tanta certeza. E n ­ tretanto, está claro que o diagnóstico de PH pode ser estabelecido por: (1) sintom as consistentes, anorm alidades físicas, provas de fu n ­ ção pulm onar e radiografias compatíveis; (2) história de exposição a um antígeno conhecido; e, em condições ideais, (3) identificação de um anticorpo contra esse antígeno. A recidiva dos sintom as com a repetição da exposição ao antígeno suspeito tam bém reforça o diag­ nóstico. Em algum as situações, pode ser necessário realizar LBA e/ou biópsia pulm onar. O elem ento m ais im portante para firm ar o diag­ nóstico da PH ainda é um índice elevado de suspeita.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

TRATAMENTO

Pneumonite de hipersensibilidade

Com o o tratam ento consiste basicam ente em evitar o antígeno, é fundam ental identificar o agente etiológico e sua fonte. Em geral, isso é possível quando o m édico obtém as histórias am biental e ocupacional detalhadas ou, se necessário, quando avalia pessoal­ m ente o am biente do paciente. A m aneira m ais sim ples de evitar o agente etiológico identificado é afastar o paciente do am biente ou retirar do am biente a fonte do agente. Essa recom endação não pode ser feita de m odo leviano quando significa alterar p or com ­ pleto o estilo de vida ou o sustento do paciente. Em m uitos casos, a fonte de exposição (pássaros, um idificadores, m ofos, etc.) pode ser facilm ente rem ovida. M áscaras para pólen, respiradores de poeira de uso pessoal, capacetes airstream e capacetes ventilados com um a fonte de ar fresco são dispositivos cada vez mais eficazes de purificação do ar inalado. Q uando os sintom as recidivam ou as anorm alidades fisiológicas progridem apesar dessas m edidas, devem ser tom adas m edidas m ais eficazes para evitar a exposi­ ção ao antígeno. Em geral, a form a crônica da PH é causada por

INFILTRADOS PULMONARES COM EOSINOFILIA Os infiltrados pu lm o n ares com eosinofilia (IPE, pneu m o n ias eo­ sinofílicas) incluem síndrom es bem definidas, que se caracterizam por infiltrados pulm onares eosinofílicos e, com um ente, eosinofilia no sangue periférico. D esde a descrição inicial p o r Loeffler de um a síndrom e benigna transitória de infiltrados pulm onares m igratórios e eosinofilia periférica de causa desconhecida, esse grupo de distúr­ bios tem sido am pliado p ara incluir várias doenças de etiologias co­ nhecidas e desconhecidas (Q u a d ro 255.2). Esses distúrbios podem ser entendidos com o doenças pu lm o n ares m ediadas im unologicam ente, m as não devem ser c o n fundidos com a PH , na qual a eosi­ nofilia não é um a das características. De form a a diferenciar as etio­ logias desse grupo heterogêneo de doenças pulm onares, é essencial obter a história detalhada e realizar um exam e com pleto de todos os sistem as do organism o. Q uando a pn eu m o n ia eosinofílica está associada à asm a b rô n ­ quica, é im p o rtan te d e te rm in a r se o paciente tem asm a atópica e reatividade cutânea de pápula e eritem a depois da adm inistração subcutânea de A spergillus ou outros antígenos fúngicos relevantes. Nos casos positivos, devem -se buscar outros critérios necessários ao

QUADRO 255.2

Pneumonite de Hipersensibilidade e Infiltrados Pulmonares com Eosinofilia

Em geral, é difícil diferenciar entre PH crônica e alguns outros dis­ túrbios pulm onares intersticiais (Cap. 261). H istória negativa de u ti­ lização de fárm acos relevantes e ausência de indícios de u m distúrbio sistêmico geralm ente excluem a existência de pneum opatia induzida por fárm acos ou doença do colágeno vascular. O LBA geralm ente de­ m onstra predom ínio dos neutrófilos na fibrose pulm onar idiopática e predom ínio dos linfócitos CD4+ na sarcoidose. Linfadenopatia hilar/paratraqueal ou evidência de acom etim ento m ultissistêm ico tam ­ bém favorecem o diagnóstico de sarcoidose. Em alguns pacientes, pode ser necessário fazer biópsia pulm onar para diferenciar entre PH crônica e outras doenças intersticiais. A doença pulm onar associada à PH aguda ou subaguda pode.ser clinicam ente sem elhante a outros distúrbios evidenciados p o r sintom as sistêm icos e infiltrados pulm o­ nares recidivantes, inclusive m icoses broncopulm onares alérgicas e outras pneum onias eosinofílicas. A pneum onia eosinofílica está frequentem ente associada à asma e caracteriza-se p or eosinofilia periférica, m as n enhum a dessas anor­ m alidades é típica da PH . A aspergilose b ro n copulm onar alérgica (ABPA) é o exemplo m ais com um de m icose broncopulm onar alér­ gica e, em alguns casos, é confundida com PH em razão da existência de anticorpos precipitantes contra A spergillus fu m ig a tu s . A ABPA está associada à asm a alérgica (atópica). A PH aguda pode ser co n ­ fundida com a sín d rom e tóxica da poeira orgânica (STPO), que é um distúrbio m ais com um que a PH. A STPO ocorre depois da expo­ sição m aciça às poeiras orgânicas e caracteriza-se p o r febre e dores m usculares transitórias, com ou sem dispnéia e tosse. As precipitinas séricas estão ausentes e as radiografias de tórax geralm ente são n or­ mais. Essa diferenciação é im portante porque a STPO é um a doença autolim itada sem seqüelas significativas a longo prazo, ao passo que a exposição contínua ao antígeno na P H pode causar incapacidade física irreversível. A exposição m aciça à silagem m ofada pode causar um a síndrom e conhecida com o m icotoxicose p u lm o n a r, que se evi­ dencia p or febre, calafrios e tosse com infiltrados pulm onares algu­ mas horas depois da exposição. Não é necessário haver sensibilização prévia e as precipitinas contra Aspergillus (agente etiológico suspeito) não são detectáveis.

exposição repetida ou de baixa intensidade ao longo de m uitos meses ou anos e a doença p ulm onar pode ser parcial ou to talm en­ te irreversível. Esses pacientes geralm ente são orientados a evitar qualquer contato possível com o agente etiológico. Os pacientes com a form a aguda recidivante da PH geralm en­ te se recuperam sem necessidade de tratam ento com corticoide. A PH subaguda pode estar associada a sintom as graves e disfunção fisiológica acentuada e continuar a progredir p o r vários dias, ape­ sar da internação hospitalar. A confirm ação urgente do diagnós­ tico e a instituição im ediata do tratam ento com corticoide estão indicadas para esses casos. A prednisona na dose de 1 m g/kg/dia ou seu equivalente deve ser m antida por sete a 14 dias e, em segui­ da, progressivam ente reduzida nas 2 a 6 sem anas seguintes a um a taxa dependente do estado clínico do paciente. Os pacientes com PH crônica podem recuperar-se gradativam ente sem tratam ento depois do controle am biental. Entretanto, em alguns casos, pode ser útil fazer um a prova terapêutica com prednisona para avaliar o m áxim o de reversibilidade da doença pulm onar. Depois do tra ­ tam ento inicial com prednisona (1 m g/kg/dia durante 2 a 4 sem a­ nas), a dose é reduzida progressivam ente até o m enor nível capaz de m anter o estado funcional do paciente. M uitos pacientes não necessitam ou não são beneficiados pelo tratam ento prolongado quando a exposição ao antígeno é interrom pida. Em boça estudos tenham dem onstrado que um ciclo breve de corticoide acelera a recuperação da doença aguda, o tratam en to com glicocorticoide não parece afetar o prognóstico de longo prazo do pulm ão do fazendeiro. A m elhora da função p u lm o n ar pode co ntinuar por alguns meses ou anos.

Infiltrados pulmonares com eosinofilia

Etiologia conhecida Micoses broncopulm onares alérgicas Infestações parasitárias Reações aos fárm acos Síndrome de eosinofilia-m ialgia

Idiopáticos Síndrome de Loeffler Pneumonia eosinofílica aguda Pneumonia eosinofílica crônica Granulomatose alérgica de Churg e Strauss Síndrome de hipereosinofilia

2119

QUADRO 255.3

Elementos diagnósticos da aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) Critérios diagnósticos principais Asma brônquica Infiltrados pulmonares Eosinofilia periférica (> 1 .0 00 /|xL) Resposta im ediata de pápula e eritem a ao Aspergillus fumigatus Precipitinas séricas contra A. fumigatus Nível sérico alto de IgE Bronquiectasia central

Outros elementos diagnósticos História de tampões marrons no escarro Isolamento do A fumigatus em cultura do escarro Níveis altos de IgE (e IgG) específica para A fumigatus

Distúrbios do Sistema Respiratório 2120

diagnóstico de ABPA (Q uadro 255.3) ou outras formas m ais raras de m icose broncopulm onar alérgica, inclusive as causadas por espécies P enicillium , C andida, C u rvu la ria ou H elm inthosporium . O A. f u m i ­ g a tu s é a causa mais com um de ABPA. Nessa doença, as radiografias de tórax m ostram infiltrados recidivantes transitórios, ou p odem su­ gerir a existência de bronquiectasia proximal. A TC torácica de alta resolução é um a técnica não invasiva e sensível para o diagnóstico de bronquiectasia proxim al. A asm a brônquica associada a ABPA p ro ­ vavelm ente envolve hipersensibilidade mediada por IgE, enquanto a bronquiectasia associada a este distúrbio parece resultar da deposi­ ção de im unocom plexos nas vias respiratórias proximais. Em geral, o tratam ento adequado requer a utilização prolongada de corticoides sistêmicos e o uso do antifúngico oral ifraconazol ajuda a evitar exarcerbações (Cap. 254). O utro processo eosinofílico associado à asm a é a síndrom e de C hurg-Strauss (ou angiite granulom atosa alérgica), que se evidencia p or vasculite eosinofílica necrosante e infiltrados eosinofílicos em vários órgãos, inclusive nos pulmões. A história de viagens ou os indícios de imigração recente devem sugerir a hipótese de doenças causadas por parasitos. A eosinofilia tropical geralm ente é causada pela filariose; contudo, as pneum onias eosinofílicas tam bém p odem ser causadas por outros parasitos, com o A sca ris spp, A n cylo sto m a spp e Toxocara spp e Strongyloides stercoralis. A eosinofilia tropical causada p or W uchereria brancrofti ou W. m a layi é m ais com um no Sudeste Asiático, na África e na A m érica do Sul e é tratada de m aneira eficaz com dietilcarbam azina. N os EUA, o Strongyloides é endêm ico no sudeste e nas regiões dos Apalaches. M esm o nos casos de viagem conhecida ao exterior, a identificação do agente etiológico nem sem pre é possível, conform e foi exem plificado pelos 18 casos (dois fatais) de pneum onia eosinofílica aguda relata­ dos entre os m ilitares am ericanos enviados ao Iraque. Nos EUA, as p n e u m o n ia s eosinofílicas induzidas p o r fá rm a c o s são as causas mais com uns de infiltrados pulm onares eosinofílicos. Esses casos são exemplificados pelas reações agudas à nitrofurantoína, que podem com eçar duas horas a 10 dias depois do início do tratam en ­ to com sinais e sintom as com o tosse seca, febre, calafrios e dispnéia; alguns pacientes tam bém podem ter derram es pleurais eosinofílicos acom panhados de infiltrados pulm onares difusos. O utros fárm acos associados às pneum onias eosinofílicas são sulfonamidas, penicilina, clorpropam ida, tiazídicos, antidepressivos tricíclicos, hidralazina, sais de ouro, isoniazida, indom etacina e outros. Um estudo m ostrou que o tratam ento com anticorpo m onoclonal a n ti-T N F -a causou pneum onite eosinofílica. O tratam ento consiste na interrupção dos fárm acos ou das toxinas incrim inadas e na utilização de corticoides, caso sejam necessários. O grupo das pneum onias eosinofílicas prim árias (idiopáticas) consiste em doenças com gravidade variável. O riginalm ente, a sín ­ d ro m e de L o effler foi descrita com o um a pneum onia eosinofílica

aguda benigna de etiologia desconhecida, que se caracterizava por infiltrados pulm onares m igratórios e m anifestações clínicas m ín i­ mas. Em alguns pacientes, essas características clínicas p odem ser causadas po r parasitos ou fárm acos. A p n e u m o n ia eosinofílica agu­ da é um a doença febril aguda idiopática com duração inferior a sete dias e hipoxem ia grave, infiltrados pulm onares e derram es pleurais, m as sem história de asma. O líquido do LBA dem onstra m ais de 25% de eosinófilos (norm alm ente, as contagens são inferiores a 2% nos indivíduos que não fum am ); contudo, a eosinofilia periférica te n ­ de a ocorrer em um a fase m ais avançada e pode não ser detectável por ocasião da apresentação clínica inicial. A p n e u m o n ia eosinofílica crônica evidencia-se p o r sinais e sintom as sistêm icos significativos, inclusive febre, calafrios, sudorese n o tu rn a, tosse, anorexia e em a­ grecim ento com duração de sem anas a meses. N os casos típicos, as radiografias de tórax m ostram infiltrados periféricos e as provas de função p u lm o n a r dem onstram obstrução. A eosinofilia periférica e do líquido de LBA é m ais acentuada que na form a aguda. Alguns pacientes tam bém têm asm a brôn q u ica do tipo intrínseco ou não alérgico. C om as doenças aguda e crônica, geralm ente há regressão notável dos sinais e sintom as e das anorm alidades radiográficas nas prim eiras 48 h oras depois de iniciar o tratam ento com corticoide. Ao contrário da pneum onia eosinofílica aguda, a form a crônica tende à recorrência e pode necessitar de tratam entos repetidos. A síndrom e de hipereosinofilia caracteriza-se pela presença de mais de 1500 eosinófilos por m icrolitro de sangue periférico por 6 meses ou mais; não há evidência de eosinofilia parasitária, alérgica ou de outras causas conhecidas; e o paciente tem sinais e sintom as de disfunção de vários órgãos. O utros achados compatíveis são eosinofilia no sangue periférico e na m edula óssea com infiltração dos tecidos p or eosinófi­ los relativamente maduros. O coração pode ser afetado por anorm ali­ dades da valva tricúspide ou fibrose endom iocárdica e m iocardiopatia biventricular restritiva (Cap. 238). Em geral, outros órgãos afetados são pulmões, fígado, baço, pele e sistema nervoso. O tratam ento dessa síndrom e consiste em corticoides e/ou hidroxiureia, acrescidos de fár­ m acos para controlar a disfunção cardíaca, que geralmente é responsá­ vel por grande parte da m orbidade e m ortalidade associadas. A eosino­ filia pulm onar tam bém foi associada ao linfom a de células T hum anas e foi descrita depois de transplantes de p u lm ã o e de m edula óssea.

QUADRO MUNDIAL DA PNEUMONITE DE HIPERSENSIBILIDADE E DOS INFILTRADOS PULMONARES COM EOSINOFILIA A PH é m enos prevalente em outros países que nos EUA e a variedade de respostas antigênicas é até certo ponto dife­ rente. Internacionalm ente, o pulm ão do criador de pássaros é a form a mais com um de PH. Em vez de estar associada à exposi­ ção não ocupacional, as atividades de criação de aves, exemplificadas pela am eaça em ergente da in flu e n za aviária, causam exposições sig­ nificativas dos profissionais envolvidos na criação e no processam en­ to de carnes de aves. Isso aum enta expressivam ente a exposição aos antígenos, em com paração com os trabalhadores norteam ericanos, além de aum entar o risco de PH. É im portante salientar que essa é a causa m ais com um de PH pediátrica e foi descrita em pacientes de apenas 4 anos na form a de tosse crônica. A prevalência do pulm ão de fazendeiro, um a das prim eiras cau­ sas descritas de PH, parece estar d im inuindo em todo o m undo. Isso provavelm ente se deve à m odificação das práticas agrícolas; o uso m ais am plo de m áscaras e barreiras im perm eáveis para o arm aze­ nam ento do feno dim inuiu a exposição e a proliferação das bactérias term ofílicas e, consequentem ente, da PH. Em outros países, as apresentações clínicas da PH são sem elhan­ tes às da doença observada nos EUA. M uitos países industrializados têm notificado núm eros crescentes de PH causada p o r m icobactérias e pseudôm onas nos efluentes contam inados da indústria de metais. A prevalência desses contam inantes am bientais depende em grande parte das norm as de higiene no local de trabalho. Algum as form as da PH ficam praticam ente lim itadas a d eterm inadas áreas geográficas; um exemplo é a pneum onite de hipersensibilidade do verão no Japão,

•

que está associada à exposição ao Trichosporon cu ta n e u m das aves. Do m esm o m odo, a p neum onite dos profissionais que trabalham com cortiça (suberose), causada pela exposição à cortiça contam i­ nada, lim ita-se quase exclusivam ente à E spanha e aos países do sul da Europa, em razão da indústria de beneficiam ento desse m aterial. C ontudo, um dos antígenos causadores da doença (C hrysonilia sitophila) tam bém foi associado às doenças pulm onares relacionadas com as atividades de abate de árvores no Canadá. Na Espanha, o esparto (um tipo de gram a) é utilizado com o fibra para tecer colchões, cestas e cordas, mas tam bém é incorporado durante a preparação do em boço tradicional nas construções. C om essas duas aplicações, esse m aterial foi associado à PH (quase certam ente devida à contam ina­ ção por A . fu m ig a tu s), tam bém delim itada geograficam ente em razão da utilização desse produto, m as não do antígeno fúngico associado. A exposição aos cogum elos exóticos é m aior na Ásia que nos EUA e, recentem ente, foi associada a alguns casos de PH. Os infiltrados pulm onares com eosinofilia tam bém são m enos com uns nos EUA que nos dem ais países. Nesse caso, a infecção p a ra ­ sitária é m uito mais prevalente que as doenças pulm onares induzidas p or fármacos, em bora as m anifestações clínicas sejam sem elhantes.

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A lle n

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A g r a d e c im e n t o s

CAPÍTULO

256

Doenças Pulmonares Ocupacionais e Ambientais John R. Balmes Frank E. Speizer As doenças pulm onares ocupacionais e am bientais são difíceis de di­ ferenciar dos distúrbios causados po r outros fatores. Q uase todas as categoriais principais de doença pu lm o n ar podem ser causadas por agentes am bientais e as doenças relacionadas com fatores am bientais geralm ente se evidenciam clinicam ente p o r um quadro indistinguí­ vel das doenças que não são causadas p o r estes fatores. Além disso, a etiologia de m uitas doenças pode ser m ultifatorial; os fatores o c u ­ pacionais e am bientais p odem interagir com outros fatores (com o ta ­ bagism o e predisposição genética). Em m uitos casos, a exposição no local de trabalho ou no am biente em geral é revelada apenas depois de obter um a história detalhada das exposições. Por que a determ inação da etiologia ocupacional ou am biental é tão im portante? O tratam ento e o prognóstico do paciente são afe­ tados expressivam ente por esse conhecim ento. Por exemplo, os p a ­ cientes com asma ou pneum onite de hipersensibilidade ocupacional geralmente não podem ser tratados adequadam ente sem interrom per a exposição ao agente desencadeante. A determ inação da causa pode ter implicações legais e financeiras significativas para o paciente, que não pode mais trabalhar em sua atividade habitual. O utras pessoas expostas podem ser identificadas com o p o rtad o ra s da doença ou prevenidas de adoecer. Além disso, é possível definir outras associa­ ções entre exposição e doença (p. ex., doença pulm onar do trabalha­ dor que m anipula flocos de náilon e bronquiolite obliterante induzi­ da pela diacetila). E m bora não se saiba a p ercentagem exata das doenças p ulm o n a­ res que são causadas por fatores ocupacionais e am bientais, grandes núm eros de indivíduos estão sob risco. Por exemplo, alguns estudos

nic forms of pigeon breeders disease hypersensitivity pneumonitis. Ann Allergy Asthma Immunol 88:175,2002

estim aram que 15 a 20% de to d o s os casos de asm a e doença p u l­ m onar obstrutiva crônica (D PO C ) dos adultos sejam causados por fatores ocupacionais.

■ HISTÓRIA E EXAME FÍSICO A história do paciente tem im portância fundam ental para a avaliação da possibilidade de qualquer exposição ocupacional ou ambiental. A investigação das práticas laborais específicas deve incluir perguntas sobre contam inantes específicos envolvidos, a existência de poeiras visíveis, odores quím icos e a dim ensões e a ventilação das áreas de trabalho, e se outros colegas de trabalho têm queixas sem elhantes. A correlação tem poral entre exposição ao trabalho e ocorrência dos sintom as pode fornecer indícios de doença ocupacional. Além disso, o paciente deve ser indagado quanto a outras fontes de exposição aos agentes potencialm ente tóxicos, inclusive hobbies, características do dom icílio, exposição passiva à fum aça dos cigarros e proxim idade de áreas industriais ou de áreas de tráfego intenso. As exposições breves ou prolongadas aos agentes tóxicos potenciais em passado rem oto tam bém precisam ser consideradas. De acordo com as regulam entações federais da OSHA (Occupational Safety and H ealth A dm inistration), os trabalhadores am e­ ricanos têm o direito de conhecer os riscos potenciais dos seus locais de trabalho. Os em pregados devem fornecer inform ações específicas quanto aos agentes potencialm ente perigosos dos produtos utiliza­ dos por m eio das Relações com Dados de Segurança dos M ateriais e tam bém treinam ento para a utilização dos equipam entos de proteção pessoal e procedim entos de controle am biental. Avisos afixados no local de trabalho podem alertar os trabalhadores quanto às substân­ cias perigosas. C ontudo, a introdução de processos e/ou com postos quím icos novos pode alterar significativam ente o padrão de exposi­ ção e, em m uitos casos, apenas os operários da linha de produção es­ tão cientes dessas alterações. Para o m édico que cuida de um paciente sob suspeita de ter doença ocupacional, um a visita ao local de trab a­ lho pode ser m uito esclarecedora. C om o alternativa, um trabalhador afetado pode solicitar um a inspeção da OSHA. O exame físico dos pacientes com doenças pulm onares am bien­ tais pode ajudar a determ inar a natureza e a gravidade do distúrbio pulm onar, m as geralm ente não contribui com inform ações que indi­ quem um a etiologia específica.

Doenças Pulmonares Ocupacionais e Ambientais

Os autores agradecem à contribuição do Dr. Joel N. Kline para este capítulo da edição anterior.

2121

■ PROVAS OE FUNÇÃO PULMONAR E EXAMES DE IMAGEM DO TÓRAX

Distúrbios do Sistema Respiratório

As exposições às poeiras inorgânicas e orgânicas p o d em causar doença pulm onar intersticial evidenciada p or um padrão restritivo e redução da capacidade de difusão (Cap. 252). Do m esm o m odo, as exposições a alguns pós ou substâncias quím icas orgânicas pode causar asm a ou D POC ocupacional, que se caracteriza p or o b stru ­ ção das vias respiratórias. A determ inação das alterações do volum e expiratório forçado (VEF,) antes e depois de um turno de trabalho pode detectar um a resposta broncoconstritora aguda. Por exemplo, a redução súbita do VEF, no prim eiro tu rn o de trabalho da sem ana é um dado característico dos operários da indústria têxtil do algodão acom etidos de bissinose (distúrbio obstrutivo das vias respiratórias com manifestações clínicas de asm a e bronquite crônica). As radiografias do tórax ajudam a detectar e m onitorar a respos­ ta pulm onar aos pós m inerais, a alguns m etais e às poeiras orgânicas capazes de causar pneum onite de hipersensibilidade. A Classificação Internacional das Radiografias das Pneum oconioses da Organização Internacional do Trabalho (OIT) classifica as radiografias de tórax de acordo com o tipo e as dimensões das opacidades detectadas e a exten­ são do acom etimento do parênquim a pulm onar. Em geral, as opacida­ des pequenas e arredondadas ocorrem na silicose ou na pneum oconiose do m inerador de carvão, enquanto opacidades pequenas e lineares são detectadas na asbestose. A profusão dessas opacidades é m edida por um a escala de 12 pontos. Em bora seja útil para os estudos epidemiológicos e para a triagem de grandes núm eros de operários, o siste­ ma da OTI pode ser problem ático quando aplicado às radiografias de tórax de determ inado paciente. Com as poeiras que causam opacidades arredondadas, o grau de acom etim ento nas radiografias de tórax pode ser extenso, ao m esmo tem po em que a função pulm onar pode estar m inim am ente com prom etida. Por outro lado, com as pneum oconioses que causam opacidades lineares irregulares, como as que se observam na asbestose, a radiografia pode levar à subestimação da gravidade do acom etim ento até que a doença esteja em um estágio relativamente avançado. Para os pacientes com história de exposição ao asbesto, a TC convencional é mais sensível para m ostrar espessam ento pleural e a TC de alta resolução (TCAR) m elhora a detecção da asbestose. O utros procedim entos p o tencialm ente úteis p ara o reco n h e ­ cim ento da im portância das exposições am bientais na etiologia da doença pulm onar incluem as determ inações das concentrações dos m etais pesados na urina (cádm io nos operários da indústria de b a ­ terias); testes cutâneos ou títulos dos anticorpos IgE específicos para detectar evidência de hipersensibilidade im ediata aos agentes capazes de provocar asma ocupacional (antígenos da farinha de trigo entre os trabalhadores da panificação); títulos dos anticorpos IgG precipitantes específicos para agentes que podem causar p neum onite de h ip er­ sensibilidade (antígenos dos pom bos entre os criadores de aves); e ensaios das respostas im unes celulares específicas (teste da prolifera­ ção de linfócitos com berílio ou teste tuberculínico nos profissionais de saúde). Em alguns casos, pode ser necessário realizar broncosco­ pia para obter biópsias transbrônquicas dos tecidos pulm onares para firm ar o diagnóstico histológico (beriliose crônica). Em casos raros, pode ser necessário realizar cirurgia toracoscópica videoassistida para recolher um a am ostra m ais significativa de tecidos pulm onares e estabelecer o diagnóstico específico da doença pulm onar am biental (pneum onite de hipersensibilidade ou pneum onite intersticial de cé­ lulas gigantes causada por exposição ao cobalto).

■ AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO Se houver dados confiáveis por am ostragem am biental, essa inform a­ ção deve ser utilizada para avaliar o grau de exposição de um pacien­ te. C om o algum as doenças crônicas resultam de exposição ao longo de m uitos anos, as dosagens am bientais atuais devem ser com binadas com as histórias ocupacionais para se chegar a um a estim ativa da ex­ posição pregressa. Nas situações em que a exposição de um indivíduo a agentes es­ pecíficos - seja no am biente de trabalho ou em razão dos poluentes do ar am biente — foi confirm ada, as características físicas e quím icas destes agentes determ inam a dose inalada e a área de deposição no trato respiratório. Gases hidrossolúveis com o a am ônia ou o dióxi­

2122

do de enxofre são absorvidos pelo líquido de revestim ento das vias respiratórias superiores proxim ais e, p or esta razão, tendem a causar respostas irritativas e broncoconstritoras. Por outro lado, o dióxido de nitrogênio e o fosgênio, que são m enos solúveis, podem penetrar até os bronquíolos e os alvéolos em quantidades suficientes para cau­ sar pneum onite quím ica aguda, que pode ser fatal. O tam anho das partículas dos contam inantes do ar tam bém deve ser levado em consideração. Em razão de suas velocidades de disper­ são no ar, as partículas de 10 a 15 |xm de diâm etro não penetram além do nariz e da garganta. Partículas com m enos de 10 ^im de diâm etro são depositadas além da laringe. Essas partículas são divididas em três grupos com base em seus diâm etros e suas fontes características. As partículas com cerca de 2,5 a 10 (xm (fração de grânulos grosseiros) contêm elem entos terrosos com o sílica, alum ínio e ferro. Essas partí­ culas depositam -se em quantidades relativam ente grandes na árvore traqueobrônquica. Embora a m assa total de um a am ostra ambiental seja constituída principalm ente dessas partículas inaláveis maiores, a quantidade de partículas e, desse m odo, a superfície na qual os agentes tóxicos potenciais podem ser depositados e transportados para as vias respiratórias inferiores, é determ inada basicam ente pelas partículas de m enos de 2,5 |xm (fração de grânulos finos). Essas partículas m inús­ culas são geradas principalm ente pela queim a dos combustíveis fósseis ou pelos processos industriais sob tem peraturas altas, resultando em produtos da condensação dos gases, das fum aças ou dos vapores. As partículas m enores (< 0,1 |xm de diâm etro) constituem a fração ultrafina, são as m ais num erosas e tendem a perm anecer sus­ pensas no ar e depositar-se nos pulm ões apenas aleatoriam ente, à m edida que entram em contato com as paredes dos alvéolos. C o n ­ tudo, quando se depositam , as partículas dessa faixa podem entrar na circulação e são levadas aos órgãos extrapulm onares. Tecnologias m odernas produzem partículas com essas dim ensões (“nanopartículas”) para diversas aplicações comerciais. Além das características de diâm etro das partículas e da solubilidade dos gases, a com posição quím ica real, as propriedades m ecânicas e a im unogenicidade ou infectividade do m aterial inalado d eterm inam em grande parte o tipo de doença encontrada nos indivíduos expostos.

EXPOSIÇÕES OCUPACIONAIS E DOENÇA PULMONAR O Q uadro 256.1 descreve os grupos gerais de exposição no ambiente de trabalho e as doenças associadas à exposição crônicas nessas indústrias.

■ DOENÇAS ASSOCIADAS AO ASBESTO A sbesto é um term o genérico utilizado para descrever vários silica-

tos m inerais diferentes, incluindo-se crisólita, am osita, antrofilita e crocidolita. Além dos trabalhadores envolvidos no processam ento de produtos com asbesto (m ineração, m oagem e m anufatura), alguns profissionais da construção m arítim a e de em presas construtoras (inclusive m ontadores de tubulações e caldeireiros) foram expostos ocupacionalm ente du ran te o século XX, porque o asbesto era am ­ plam ente utilizado em razão de suas propriedades de isolam ento tér­ m ico e elétrico. Além disso, o asbesto era utilizado na fabricação de tecidos resistente ao fogo, no cim ento e nos ladrilhos de piso e nos m ateriais de fricção (inclusive revestim entos de freios e embreagens). A exposição ao asbesto não se lim ita aos profissionais que m anu­ seiam diretamente o material. Alguns casos de doença relacionada com o asbesto foram descritos nos indivíduos que tiveram exposição indire­ ta, inclusive pintores ou eletricistas que trabalhavam na mesma área que os operários de isolamento em um estaleiro. A exposição com unitária ocorreu em razão da utilização de vigas metálicas ou tijolos contendo asbesto em aterros sanitários, pistas de rodovias e parques de diversão (p. ex., Libby, MT, local de um a m ina de vermiculita na qual o minério estava contam inado por asbesto). Por fim, a exposição pode ocorrer com a dispersão do asbesto presente na natureza (p. ex., proliferação crescente de residências nas colinas da Sierra Mountains, Califórnia). Nos países desenvolvidos, o asbesto foi praticam ente substituído por fibras m inerais sintéticas com o a fibra de vidro e as fibras de ce­ râm ica refratária, m as ainda é utilizado em quantidades crescentes nos países em desenvolvim ento. Em bora as regulam entações atuais da OSHA exijam treinam ento apropriado de todos os trabalhadores

QUADRO 256.1

Tipos de exposições ocupacionais e distúrbios respiratórios associados Tipo de resposta re spiratória

C om entário

Asbesto. mineração, processamento, construção, reparo de navios

Fibrose (asbestose), doença pleural, câncer, m esoteliom a

Praticam ente todos os casos associados às m inas e às construções recentes com asbestos realizadas nos países em desenvolvimento

Sílica: mineração, corte de pedras, jatos de areia, extração de minério a céu aberto

Fibrose (silicose), fibrose maciça progressiva (FMP). câncer, tuberculose, doença pulm onar obstrutiva crônica (DPOC)

Proteção ampliada nos EUA: risco persistente nos países em desenvolvimento

Pó de carvão mineração

Fibrose (pneumoconiose do m inerador de carvão), FMP, DPOC

Risco decrescente nos EUA: crescente nas m inas recém -abertas

Berílio: processamento de ligas para indústrias de alta tecnologia

Pneumonite aguda (rara), doença granulom atosa crônica, câncer de pulmão (altamente suspeito)

0 risco persiste nas indústrias de alta tecnologia

Outros metais: alumínio, cromo, cobalto, níquel, titânio, tungstênio, carbureto ou “ metal duro” (contém cobalto)

Diversos distúrbios, desde pneumonite aguda até câncer de pulmão e asma

Doenças novas aparecem com o desenvolvimento de novos processos industriais

Poeira do algodão: moagem, processamento

Bissinose (síndrome sem elhante à asma), bronquite crônica, DPOC

Risco crescente nos países em desenvolvimento, com redução nos EUA à m edida que essas atividades são transferidas para outros países

Pó de grãos: operadores de elevadores, operários de docas, moagem, padeiros

Asma. bronquite crônica, DPOC

Risco mais alto entre a massa operária de migrantes

Outras poeiras agrícolas: esporos de fungos, produtos vegetais, fragm entos de insetos, pêlos de animais, fezes de aves e roedores, endotoxinas, microrganismos, pólen

Pneumonite de hipersensibilidade (pulmão de fazendeiro), asma, bronquite crônica

Importante entre a massa operária migrante, mas tam bém ocorre com exposição doméstica

Substâncias químicas tóxicas: grande variedade de indústrias; ver Quadro 256.2

Asma, bronquite crônica, DPOC, pneumonite de hipersensibilidade, pneumoconiose e câncer

Risco reduzido quando as situações de risco são conhecidas; risco crescente nos países em desenvolvimento, nos quais as práticas laborais controladas são menos rigorosas

Algumas estim ativas sugeriram que contribuam para até 10% de todos os cânceres do pulmão; bronquite crônica, DPOC e fibrose

As exposições dom iciliares são im portantes; nos países em desenvolvimento, a fum aça da biomassa é um fator de risco im portante para DPOC entre as mulhres

Exposição ocupacional

Poeiras inorgânicas

Poeiras orgânicas

Outros agentes ambientais respiratórios- subprodutos do urânio e do radômo, fum aça do tabaco no ambiente, hidrocarbonetos policíclicos, fum aça da biomassa, exaustores de diesel, fumaças do caldeamento, produtos de acabamento da madeira

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> 3 çr potencialm ente expostos ao asbesto, a exposição ainda ocorre entre trabalhadores m al treinados e desprotegidos que trabalham em d e ­ molições. Os principais efeitos da exposição ao asbesto na saúde são fibroses pulm onar e pleural, cânceres do trato respiratório e m esoteliom as da pleura e do peritônio. A asbestose é um a doença fíbrosante intersticial difusa dos pul­ m ões e está diretam ente relacionada com a intensidade e a duração da exposição. Essa doença é sem elhante às outras form as de fibrose intersticial difusa (Cap. 261). Em geral, as exposições m oderadas a graves ocorrem ao longo de pelo m enos 10 anos antes que a doença seja evidenciada e pode ocorrer depois da exposição a qualquer tipo de fibra asbestiforme. Os m ecanism os pelos quais as fibras do asbesto induzem fibrose pulm onar ainda não estão totalm ente esclarecidos, m as parecem e n ­ volver danos oxidativos secundários à produção de espécies reativas do oxigênio pelos m etais de transição presentes na superfície das fi­ bras e tam bém às células envolvidas na fagocitose. As radiografias de tórax podem ser utilizadas para detectar as anorm alidades causadas pela exposição ao asbesto. A exposição pregressa é indicada especificamente po r placas pleurais, que se caracte­ rizam por espessam ento ou calcificação ao longo da pleura parietal, principalm ente nos cam pos pulm onares inferiores, no diafragm a e na borda cardíaca. Se não houver outras anorm alidades, as placas pleu­ rais indicam sim plesm ente que houve exposição, m as não refletem a disfunção pulm onar. Tam bém pode haver derram es pleurais benig­ nos. O líquido geralmente é um exsudato seroso ou sanguinolento. O derram e pode aum entar lentam ente ou regredir espontaneam ente. À m edida que a doença avança, surgem opacidades lineares irregulares (indícios de asbestose), que geralm ente são detectadas prim eiram ente

nos cam pos pulm onares inferiores, m as depois tam bém nos segm en­ tos pulm onares m édios e superiores. Em alguns casos, observa-se que as bordas cardíacas estão apagadas, ou há um aspecto de “vidro fosco” nos cam pos pulm onares. Nos casos em que as alterações radiográficas são m enos evidentes, a TCAR pode m ostrar anorm alidades bem defi­ nidas com o linhas curvilíneas subpleurais com 5 a 10 m m de com pri­ m ento, que são paralelas à superfície da pleura (Fig. 256.1). Na asbestose, as provas de função pulm onar dem onstram padrão restritivo com reduções dos volum es pulm onares e da capacidade de difusão. Tam bém pode haver indícios de obstrução branda do fluxo ventilatório (em conseqüência da fibrose peribronquiolar). Não há tratam ento específico para os pacientes com asbestose. As m edidas de suporte são as m esm as indicadas a qualquer paciente com fibrose intersticial difusa de qualquer etiologia. Em geral, os ca­ sos recém -diagnosticados resultam das exposições ocorridas m uitos anos antes. O câncer de p u lm ã o (Cap. 89) é a neoplasia m aligna associada m ais com um ente à exposição ao asbesto. A frequência aum entada do câncer de pulm ão (todos os tipos histológicos) entre os trabalhadores expostos ao asbesto está relacionada com um período m ínim o de latência de 15 a 19 anos entre o início da exposição e o desenvolvimento da doença. Os indivíduos com exposições mais significativas têm risco m aior de desenvolver esses cânceres. Além disso, há um efeito intera­ tivo significativo com tabagism o e exposição ao asbesto, que acarreta risco m aior que seria esperado com base no efeito aditivo de cada fator. Os m esoteliom as (Cap, 263) pleurais e peritoneais tam bém es­ tão associados à exposição ao asbesto. Ao contrário dos cânceres de pulmão, esses tum ores não parecem estar associados ao tabagismo. Exposições relativamente curtas ao asbesto (< 1 a 2 anos, ou m enos),

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Ftológico de líquido pleural possa sugerir o diagnóstico, a biópsia de pleura (geralm ente por cirurgia torácica videoassistida) e a coloração im uno-histoquím ica especial geralm ente são necessárias. Não há tra ­ tam ento eficaz para esses tipos de tum ores. Com o alguns estudos epidem iológicos d em onstraram que mais de 80% dos m esoteliom as podem estar associados à exposição ao as­ besto, a confirm ação do diagnóstico de m esoteliom a em um paciente com história de exposição ocupacional ou am biental ao asbesto pode ser indenizável.

■ SILIC0SE

Distúrbios do Sistema Respiratório

E m bora seja um dos riscos respiratórios ocupacionais m ais antigos conhecidos, a sílica livre (S i0 2), ou q uartzo cristalino ainda é um a causa im portante de doença. As principais exposições ocupacionais são: m ineração; corte de pedras; trabalho em indústrias que utilizam abrasivos, inclusive processam ento de rochas, argila, vidro e cim ento; trabalho em fundições; em pacotam ento do pó de sílica; e extração e lavra de rochas, principalm ente granito. N a m aioria dos casos, a fibrose pulm onar causada p or exposição à sílica (silicose) segue um padrão de dose-resposta depois de m uitos anos de exposição. Os trabalhadores expostos m aciçam ente pela aplicação de jatos de areia em espaços confinados, escavação de túneis em rochas com alto teor de quartzo (15 a 25%), ou fabricação de sabões abrasivos p o ­ dem desenvolver silicose aguda com apenas 10 meses de exposição. As m anifestações clínicas e patológicas da silicose aguda são sem e­ lhantes às da proteinose alveolar pu lm o n ar (Cap. 261). As radiogra­ fias de tórax podem m ostrar infiltração ou condensação m iliar p ro ­ fusa e na TCAR há um padrão típico conhecido com o “pavim entação em m osaico” (Fig. 256.2). A doença pode ser m uito grave e progres­ siva, apesar da interrupção da exposição. A lavagem p ulm onar total pode proporcionar alívio sintom ático e retardar a progressão. C om a exposição m enos intensa e m ais prolongada, surgem p e ­ quenas opacidades arredondadas nos lobos superiores nas radiogra­ fias de tórax depois de 15 a 20 anos de exposição (silicose sim ples). Cerca de 20% dos pacientes p odem desenvolver calcificações dos lin ­ fonodos hilares, que produzem um padrão característico em “casca de ovo”. Os nódulos da silicose podem ser visualizados m ais clara­ m ente à TCAR (Fig. 256.3). A fibrose no d u lar pode ser progressiva, m esm o que não haja exposição adicional, com coalescência e form a-

B

Figura 256.1 Asbestose: A. A radiografia de tórax em PA mostra placas pleu­ rais calcificadas bilaterais compatíveis com doença pleural associada ao asbesto. Nos lobos inferiores dos dois pulmões, podem ser observadas anormalidades lineares e reticulares mal definidas. B. A tomografia computadorizada de alta resolução do tórax no plano axial, obtida nos campos pulmonares inferiores, mostra um padrão reticular subpleural (setas pretas), que reflete a doença pulmonar fibrótica causada pela asbes­ tose. As linhas subpleurais também presentes (pontas de setas) são características, embora não específicas, de asbestose. Também podem ser observadas placas pleu­ rais calcificadas causadas por doença pleural associada ao asbesto (setas branca^. ocorridas até 40 anos atrás, foram associadas ao desenvolvimento dos m esoteliom as (fato que enfatiza a im portância de obter a história de­ talhada das exposições am bientais). E m bora o risco de desenvolver m esoteliom a seja m uito m enor que o de câncer de pulm ão entre os trabalhadores expostos ao asbesto, no início do século XXI foram n oti­ ficados mais de 2.000 casos por ano nos EUA no início do século XXI. Em bora cerca de 50% dos m esoteliom as p roduzam m etástases, em geral este tipo de tu m o r causa invasão local e as m ortes geral­ m ente são causadas p or dissem inação local. A m aioria dos pacien­ tes tem derram es que encobrem os tum ores pleurais subjacentes. Ao contrário do que se observa nos derram es de outras causas, em razão da restrição im posta à parede torácica, não há desvio das estruturas m ediastinais para o lado oposto da parede torácica. A principal d i­ ficuldade diagnostica é diferençar entre adenocarcinom a pulm onar com dissem inação periférica, ou entre adenocarcinom a m etastático da pleura e um tu m o r prim ário extratorácico. E m bora o exam e ci-

2124

Figura 256.2 Silicose aguda. Essa imagem da tomografia computadorizada de alta resolução mostra vários nódulos pequenos compatíveis com silicose, mas tam­ bém há opacidades difusas semelhantes ao vidro fosco com septos intralobulares e interlobulares espessados, que formam estruturas poligonais. Esse padrão é conhe­ cido como "pavimentação em mosaico” .

nos quais a m ineração do carvão é um a atividade industrial im por­ tante. A radiografia com um detecta a PM C em cerca de 10% de todos os m ineradores de carvão e em até 50% dos m ineradores de antracito que trabalham há m ais de 20 anos em contato com carvão. A prevalência dessa doença é m enor entre os operários das m inas de carvão betum inoso. C om a exposição prolongada ao pó de carvão (isto é, 15 a 20 anos), os trabalhadores podem desenvolver pequenas opacidades ar­ redondadas sem elhantes às da silicose. Assim com o ocorre com essa últim a doença, a presença desses nódulos {P M C sim ples) geralm ente não está associada à disfunção respiratória. A m aior parte da sinto­ matologia associada à PM C sim ples parece ser atribuível aos efeitos do pó de carvão na patogenia da bronquite crônica e da D PO C (Cap. 260). Os efeitos do pó de carvão são aditivos aos do tabagismo. A P M C com plicada evidencia-se pelo aparecim ento de nódulos nas radiografias de tórax, cujos diâm etros variam de 1 cm até massas que ocupam um lobo p or inteiro, geralm ente confinados à m etade superior dos pulm ões. Assim com o se observa na silicose, a PM CD pode progredir para FMP, que se caracteriza p or disfunção pulm onar grave e está associada à m orte prem atura. Apesar dos avanços tecno­ lógicos no sentido de proteger os m ineradores de carvão, nos EUA ainda são notificados núm eros preocupantes de casos de PMC. A síndrom e de C aplan (Cap. 321) descrita inicialm ente nos m i­ neradores de carvão, m as depois diagnosticada em pacientes com silicose, inclui artrite reum atoide soropositiva com nódulos pneum oconióticos típicos. A sílica tem propriedades im unoadjuvantes e geralm ente está presente no pó do carvão antracítico.

■ BERILI0SE CRÔNICA

Figura 256.3 S ilico se crô n ica . A. Radiografia de tórax em PA de um paciente com silicose mostrando nódulos mal definidos com dimensões variáveis (setas), que predominam nos lobos superiores. B. A imagem de TC torácica axial nos ápices pulmonares mostra vários nódulos pequenos, que são mais pronunciados no lobo superior direito, Alguns nódulos são subpleurais (setas).

ção de conglom erados não segm entares de m assas irregulares > 1 cm de diâm etro (silicose com plicada). Essas m assas podem crescer m uito e, quando isto ocorre, utiliza-se a expressão fib ro se m aciça progressiva (FMP). Essa form a de silicose pode estar associada à disfunção respi­ ratória significativa com com ponentes restritivo e obstrutivo. C om o a sílica é citotóxica para os m acrófagos alveolares, os pacientes com silicose correm risco m ais alto de ad q u irir infecções pulm onares que afetam estas células com o defesas prim árias (M yco­ b acterium tuberculosis, m icobactérias atípicas e fungos). Em razão do risco elevado de tuberculose ativa, o tratam en to recom endado para tuberculose latente nesses pacientes é m ais prolongado. O utra com ­ plicação clínica potencial da silicose são os distúrbios autoim unes do tecido conectivo, inclusive artrite reum atoide e escleroderm ia. Além disso, existem dados epidem iológicos significativos que justificaram a inclusão da sílica com o provável carcinógeno pulm onar pela In ter­ national Agency for Research on Cancer. Entre outros silicatos m enos perigosos estão: a terra de Fuller (silicato de alum ínio com m agnésio e ferro, usado no refino de óleos), o caolim, a mica, as terras diatom áceas, o gel de sílica, a pedra-sabão, os pós de carbonato e as poeiras de cim ento. O desenvolvim ento de fibrose por trabalhadores expostos a esses m ateriais parece estar re­ lacionado com o teor de sílica livre desses pós ou, no caso das subs­ tâncias que não contêm sílica livre, à carga p otencialm ente m aciça de poeira à qual eles podem ficar expostos. Outros silicatos, inclusive pós de talco, podem ser contam inados por asbesto e/ou sílica livre. A exposição crônica ao talco vendido com er­ cialmente foi associada à fibrose e/ou câncer de pleura ou de pulmão.

■ PNEUMOCONIOSE DO MINERADOR DE CARVÃO (PMC) A exposição ocupacional ao p ó de carvão pode causar PM C, que tem enorm e im portância social, econôm ica e clínica em todos os países

O berílio é um m etal leve com resistência elástica, boa condutividade elétrica e m uito valioso para controlar reações nucleares em razão de sua capacidade de suprim ir nêutrons. Em bora possa causar pn eu ­ m onite aguda, o berílio está associado m uito m ais frequentem ente a um a doença inflam atória granulom atosa crônica sem elhante à sar­ coidose (Cap. 329). A m enos que se pergunte especificam ente sobre exposição ocupacional ao berílio na fabricação de ligas m etálicas, ce­ râm icas ou eletrônica de alta tecnologia aos pacientes com sarcoido­ se, essa relação etiológica com a exposição ocupacional pode passar totalm ente despercebida. O que diferencia a beriliose crônica (BC) da sarcoidose é a evidência de um a resposta im unológica celular es­ pecífica (isto é, hipersensibilidade retardada) ao berílio. O exam e que geralm ente fornece esse indício é o teste de p ro ­ liferação dos linfócitos com berílio (BeLPT). Esse teste com para a proliferação in vitro dos linfócitos retirados do sangue ou do lavado broncoalveolar em presença de sais de berílio com as células sem este estímulo. Em geral, a proliferação é m edida pela captação de tim idina radioativa pelos linfócitos. As anorm alidades detectadas nos exames de imagem do tórax são sem elhantes às da sarcoidose (nódulos ao longo das linhas septais), exceto pelo fato de que a linfadenopatia hilar é um pouco m enos co­ m um. Assim como ocorre na sarcoidose, as provas de função pulm o­ nar podem dem onstrar déficits ventilatórios obstrutivos e/ou restriti­ vos e redução da capacidade de difusão. Nas fases iniciais da doença, os exames de imagem do tórax e as provas de função pulm onar podem ser norm ais. G eralm ente é necessária broncofibroscopia com biópsia pulm onar transbrônquica para estabelecer o diagnóstico de BC. Nos indivíduos sensibilizados ao berílio, a presença de granulom as não ca­ seosos ou de infiltrados m onocíticos no tecido pulm onar confirm a o diagnóstico. Na biópsia pulm onar, observa-se acum ulação de linfóci­ tos T CD4+ específicos para o berílio na inflam ação granulomatosa. A BC é um dos exem plos m ais bem estudados de interação en­ tre gene e ambiente. A suscetibilidade a essa doença está diretam ente relacionada com os alelos DP dos antígenos leucocitários hum anos (FILA-DP), que têm um a m olécula de ácido glutâm ico na posição 69 da cadeia p. O utros m etais como alum ínio e dióxido de titânio foram asso­ ciados raram ente a um a reação sem elhante à sarcoidose nos tecidos pulmonares. A exposição à poeira contendo carbureto de tungstênio, tam bém conhecido como “metal duro”, pode provocar pneum onite in­ tersticial de células gigantes. O cobalto é um dos constituintes do car­

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bureto de tungstênio e provavelmente é o agente etiológico da pneum o­ nite intersticial e da asma ocupacional desses pacientes. As exposições mais freqüentes ao carbureto de tungstênio ocorrem nas indústrias de fabricação de ferram entas e corantes, lâm inas de serra e brocas de furadeira. O polim ento com diam ante tam bém pode causar exposição ao pó de cobalto. O m esmo polim orfism o Glu69 da cadeia (3 do HLA-DP, que aum enta o risco de BC, tam bém parece aum entar o risco de pneu­ monite intersticial de células gigantes induzida por cobalto. Nos pacientes com doença pulm onar intersticial, o m édico sem ­ pre deve investigar exposição aos vapores de m etais e/ou outras p o ­ eiras. Principalm ente quando o diagnóstico aparente é sarcoidose, sem pre se deve considerar a possibilidade de BC.

■ OUTRAS POEIRAS INORGÂNICAS

Distúrbios do Sistema Respiratório

A m aioria das poeiras inorgânicas descritas até aqui está associada à form ação de condensações de pó ou às alterações fibróticas intersti­ ciais dos pulm ões. O utras poeiras inorgânicas e orgânicas (ver subti­ pos no Q uadro 256.1), além de alguns dos pós descritos antes, estão associadas à hipersecreção crônica de m uco (bronquite crônica) com ou sem redução das taxas de fluxo expiratório. O tabagism o é a p rin ­ cipal causa desses distúrbios e qualquer tentativa de atribuir algum com ponente da doença à exposição ocupacional e am biental deve levar esse fator em consideração. A m aioria dos estudos sugere um efeito aditivo entre exposição às poeiras e o tabagism o. O padrão do efeito da poeira irritante é sem elhante ao da fum aça dos cigarros, o que sugere que a inflam ação das vias respiratórias de p equeno calibre possa ser a prim eira etapa da resposta patológica nesses casos e que a exposição contínua possa causar bronquite crônica e DPOC.

Pós de grãos M undialm ente, m uitos agricultores e pessoas que trabalham nas ins­ talações de arm azenam ento de grãos ficam expostos às poeiras dos cereais. A apresentação clínica da doença obstrutiva das vias respi­ ratórias dos trabalhadores expostos à poeira de grãos é praticam ente idêntica à que se observa nos casos típicos de tabagism o, ou seja, tos­ se persistente, hipersecreção de m uco, sibilos e dispnéia ao esforço e reduções do VEF, e da relação VEF,/CVF (Cap. 252). As concentrações de poeira nos elevadores de grãos variam expres­ sivamente, mas podem ficar acima de 10.000 |xg/m3; cerca de um terço das partículas (por medida de peso) está na faixa inspirável. O efeito da exposição aos pós de grãos é aditivo ao tabagism o e cerca de 50% dos trabalhadores fum antes apresentam sintomas. Entre os operadores de elevadores de grãos que não fum am , cerca de 25% têm hipersecreção de muco, um núm ero cinco vezes m aior que seria esperado entre os não fumantes que não ficam expostos. Os trabalhadores fum antes ex­ postos as poeiras de grãos são mais suscetíveis a desenvolver déficits ventilatórios obstrutivos nas provas de função pulm onar. Assim como ocorre na bissinose, as endotoxinas podem desem penhar papel im por­ tante na bronquite crônica e na DPOC induzidas por essas poeiras.

■ POEIRAS ORGÂNICAS

Pulmão de fazendeiro

Algumas das doenças específicas associadas às poeiras orgânicas são analisadas detalhadamente nos capítulos sobre asma (Cap. 254) e pneu­ m onite de hipersensibilidade (Cap. 255). Muitas dessas doenças têm seus nomes derivados da situação específica em que elas ocorrem (p. ex., pulmão de fazendeiro, doença do trabalhador da indústria do malte, ou doença do cultivador de cogumelos). Em geral, a relação temporal entre os sintomas e a exposição constitui o m elhor indício para o diag­ nóstico. Três exposições ocupacionais foram escolhidas para discussão neste capítulo porque afetam proporções maiores dos trabalhadores.

Essa doença resulta de exposição ao feno m ofado que contém espo­ ros de actinom icetos term ofílicos, que produzem pneum onite de hi­ persensibilidade (Cap. 255). O paciente com doença aguda do pulm ão de fazendeiro apresen­ ta-se 4 a 8 horas depois da exposição com febre, calafrios, m al estar, tosse e dispnéia sem sibilos. Evidentem ente, a história de exposição é fundam ental para a diferenciação entre essa doença e a in flu en za ou pneum onia com sinais e sintom as sem elhantes. C om a form a crônica da doença, a história de crises repetidas depois de exposição sem e­ lhante é im portante para distinguir esta síndrom e das outras causas de fibrose difusa (p. ex., sarcoidose). Várias outras poeiras orgânicas estão associadas ao desenvol­ vim ento de pneum onite de hipersensibilidade (Cap. 255). Aos p a ­ cientes que se apresentam com esse tipo de doença, é necessário fa­ zer perguntas detalhadas e específicas sobre ocupações, hobbies ou outras exposições no am biente dom éstico para descobrir a fonte do agente etiológico.

Poeira do algodão (bissinose) Os trabalhadores expostos ocupacionalm ente à poeira do algodão (m as tam bém do linho, do cânham o ou da juta) durante a produção de fios para fabricação de têxteis e cordas podem desenvolver um a síndrom e sem elhante à asma, que é conhecida com o bissinose. A ex­ posição ocorre durante todo o processo de fabricação, m as é m ais acentuada nas áreas da fábrica envolvidas no tratam ento do algodão antes da fiação - isto é, secagem, m istura e cardagem (retificação das fibras). O risco de desenvolver bissinose está associado à poeira do algodão e aos níveis de endotoxina no am biente de trabalho. A bissinose caracteriza-se clinicam ente p o r episódios ocasionais (nas fases iniciais) e depois regulares (fase avançada) de sensação de constrição torácica ao final do prim eiro dia de trabalho da jornada sem anal (“dispnéia da segunda-feira”). Em alguns estudos epidem iológicos, dependendo do nível de exposição ao ar do setor de carda­ gem, até 80% dos trabalhadores podem ter reduções significativas do VEF, ao longo do turno da segunda-feira. Inicialm ente, os sinais e sintom as não recidivam nos dias sub­ sequentes da semana. Contudo, em 10 a 25% dos trabalhadores, a doença pode ser progressiva com recidiva ou persistência da dispnéia ao longo de toda a semana. Depois de mais de 10 anos de exposição, os trabalhadores com sintomas recidivantes são m ais suscetíveis a apre­ sentar um padrão obstrutivo nas provas de função pulm onar. Em ge­ ral, os níveis mais graves de disfunção são observados nos fumantes. A redução da exposição à poeira tem im portância fundam ental no controle da bissinose. Os níveis de poeira podem ser controlados com a utilização de coifas exaustoras, m elhoria geral da ventilação e procedim entos de umidificação, mas o equipam ento de proteção res­ piratória parece ser necessário durante determ inadas operações para

2126

evitar que os trabalhadores sejam expostos aos níveis de poeira de al­ godão acim a da faixa de exposição perm issível pela OSHA. A OSHA exige a m onitoração periódica da função pulm onar dos trabalhadores expostos à poeira do algodão por meio da espirom etria realizada antes e depois do tu rn o de trabalho. Todos os trabalhadores com sintom as persistentes ou reduções significativas das provas de função pulm onar devem ser transferidos p ara áreas com risco m enor de exposição.

■ SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS TÓXICAS A exposição às substâncias quím icas tóxicas que afetam os pulm ões geralm ente consiste em gases e vapores. Um acidente com um é aque­ le em que a vítim a fica presa em um espaço confinado no qual as substâncias quím icas acum ularam -se em níveis tóxicos. Além dos efeitos tóxicos específicos da substância quím ica, geralm ente a víti­ m a tam bém sofre anoxia significativa, que pode ser o principal fator a determ inar as chances de sobrevivência do paciente. O Q uadro 256.2 relaciona vários agentes tóxicos capazes de pro­ duzir reações pulm onares agudas e fatais em alguns casos. De acordo com alguns estudos, todos esses agentes em concentrações suficientes, ao m enos em experiências com anim ais, afetavam as vias respiratórias inferiores e causavam anorm alidades da arquitetura pulm onar, seja em decorrência da exposição aguda ou crônica. Alguns desses agentes podem ser gerados repentinam ente no am biente (ver adiante). Os bom beiros m ilitares e as vítim as de incêndio correm risco de sofrer inalação de fu m a ç a , que é u m a causa im portante de insuficiên­ cia cardiorrespiratória aguda. A inalação de fum aça m ata mais víti­ mas de incêndios que os danos do calor. A intoxicação p o r m onóxido de carbono com hipoxem ia significativa secundária pode ser fatal (Cap. e50). Q uando são queim ados, os m ateriais sintéticos (plásti-

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co, poliuretano) podem liberar vários outros agentes tóxicos (com o cianeto e ácido clorídrico) e isto deve ser levado em consideração d u ­ rante a avaliação das vítim as de inalação. As vítim as expostas podem apresentar algum grau de inflam ação das vias respiratórias inferiores e/ou edem a pulm onar. A exposição a alguns agentes altam ente reativos de baixo peso m olecular utilizados n a fabricação de p olím eros sintéticos, tintas e m assas de revestim ento ( d iisocianatos dos poliuretanos; a m in a s a ro m á tica s e a n id ridos ácidos dos epóxis) está associada a risco alto de asm a ocupacional. E m bora essa asm a ocupacional seja eviden­ ciada clinicam ente com o se tivesse o corrido sensibilização, não há necessariam ente participação de um m ecanism o m ediado p o r IgE. Reações sem elhantes às da pneum onite de hipersensibilidade ta m ­ bém foram descritas nos operários expostos aos diisocianatos e aos anidridos ácidos. Os fluoropolím eros com o o teflon que, sob tem peraturas n o r­ mais, não geram reações, podem volatilizar-se quando são aqueci­ dos. As substâncias inaladas causam um a síndrom e característica de febre, calafrios, mal estar e sibilação branda em alguns casos, levando

QUADRO 256.2

ao diagnóstico d e febre do vapor de polím eros. U m a síndrom e autolim itada sem elhante à in flu en za - feb re do vapor de m etais - é causada p or exposição aguda às fum aças ou aos vapores que contêm óxido de zinco. Essa síndrom e pode com eçar várias horas depois de o trab a ­ lhador sair do trabalho e regride dentro de 24 horas, em bora retorne com a exposição repetida. A soldagem do aço galvanizado é a exposi­ ção que mais com um ente causa febre do vapor de metais. R ecentem ente, dois outros agentes foram associados à doença p u lm o n a r intersticial p o ten cialm en te grave. Estudos m ostraram que a exposição ocupacional aos flocos de náilon induz bro n q u io ­ lite linfocítica e que trabalhadores expostos à diacetila utilizada para arom atizar a “m anteiga” acrescentada na fabricação de pipocas de m icro-ondas desenvolveram bronquiolite obliterante (Cap. 261).

Atentado ao World Trade Center U m a conseqüência do ataque ao W orld Trade Center (W TC) em 11 de setem bro de 2001 foi a exposição relativam ente intensa de grande núm ero de bom beiros e outros profissionais de resgate à poeira gera­ da pelo desabam ento dos prédios. A m onitoração am biental e a ca-

Algumas substâncias químicas tóxicas que afetam comumente os pulmões Exemplos de exposição

Efeitos agudos da exposição grave ou acidental

Efeitos crônicos da exposição relativamente branda

Acroleína e outros aldeídos

Subproduto da queim a de plásticos, m adeiras e fum aça de cigarros

Irritante das mucosas, com redução da função pulm onar

Irritação das vias respiratórias superiores

Amônia

Refrigeração; refino do petróleo; fabricação de fertilizantes, explosivos, plásticos e outros com postos quim icos

Os mesm os da exposição aos vapores ácidos, mas tam bém existem relatos de bronquiectasia

Irritação das vias respiratórias superiores, bronquite crônica

Anidridos ácidos

Fabricação de ésteres de resinas, resinas de poliéster, adesivos term oativados

Irritação nasal, tosse

Asma, bronquite crônica, pneumonite de hipersensibilidade

Dióxido de enxofre

Fabricação de ácido sulfúrico, alvejantes, revestim ento de metais não ferrosos, processam ento de alimentos, refrigeração, queim a de combustíveis fósseis, indústria da polpa de madeira

Irritação das mucosas, epistaxe, broncospasmo (principalm ente nos pacientes asmáticos)

Bronquite crônica

Dióxido de nitrogênio

Silagem, im pressão em metais, explosivos, com bustíveis de foguetes, fundição, subproduto da queima de combustíveis fósseis

Tosse, dispnéia e edema pulm onar até 4 a 12 h depois, podem ser causadas por exposição aguda; bronquiolite obliterante em 2 a 6 semanas

Enfisema nos animais; bronquite crônica (?) associada à redução da função pulm onar em crianças com exposição dom éstica prolongada

Formaldeído

Fabricação de resinas, objetos de couro, borracha, metais e madeira; profissionais de laboratório, embalsam adores; emissão de uretano da espuma de isolamento

Os mesmos da exposição aos vapores ácidos

Câncer nasofaríngeo

Fosgênio

Compostos orgânicos, m etalurgia, volatilização de compostos que contêm cloro

Início tardio de bronquiolite e edema pulm onar

Bronquite crônica

Halidas e sais ácidos (Cl, Br, F)

Clareamento de pasta de celulose, papel, indústria têxtil; fabricação de com postos químicos; borracha sintética, plásticos, desinfetantes, com bustível de foguetes, gasolina

Irritação das mucosas, edema pulm onar; pode haver redução da CVF dentro de 1 a 2 anos depois da exposição

Irritação das vias respiratórias superiores, epistaxe, traqueobronquite

Isocianatos (TDI, HDI, MDI)

Produção de espumas de poliuretano, plásticos, adesivos, revestim entos de superfícies

Irritação das mucosas, dispnéia, tosse, sibilos, edema pulm onar

Irritação das vias respiratórias superiores, tosse, asma, pneumonite de hipersensibilidade, redução da função pulm onar

Ozônio

Solda elétrica, clareamento de farinhas, desodorizantes, emissões de copiadoras, poluente fotoquím ico do ar

Irritação das mucosas, hemorragia e edema pulmonares, redução transitória da função pulm onar em crianças e adultos e aumento da incidência de hospitalizações por exposição ao nevoeiro do verão

Coeficientes mais altos de m ortalidade por causas cardiopulm onares

Sulfeto de hidrogênio

Subproduto de m uitos processos industriais, óleo, outras etapas do processam ento e arm azenamento do petróleo

Aumento da frequência respiratória seguido de parada respiratória, acidose láctica, edema pulmonar, morte

Irritação das conjuntivas, bronquite crônica, pneumonite recidivante

Vapores ácidos: h 2s o 4, h n o 3

Fabricação de fertilizantes, com postos orgânicos clorados, corantes, explosivos, produtos de borracha, estam pagem em metais, plásticos

Irritação aguda das mucosas, seguida de pneumonite quím ica dentro de 2 a 3 dias

Bronquite e indícios de redução discreta da função pulm onar em crianças com exposição residencial prolongada a níveis altos

Vapores do cádmio

Fundição, soldagem , produção de baterias

Irritação da mucosa. síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA)

Doença pulm onar obstrutiva crônica

Doenças Pulmonares Ocupacionais e Ambientais

Agente(s)

2127

racterízação quím ica da poeira do W TC revelaram am pla variedade de com ponentes potencialm ente tóxicos, em bora grande parte fosse cim ento pulverizado. Possivelm ente em razão da alta alcalinidade da poeira do W TC, tosse significativa, sibilos e secreção nasal ab u n d an ­ te ocorreram entre os bom beiros e as equipes de trabalhadores da limpeza. Tam bém ocorreram síndrom es de tosse e sibilação entre os residentes locais que, até então, eram assintom áticos. O acom panha­ m ento longitudinal inicial dos bom beiros de Nova Iorque sugere que a exposição m ais grave à poeira do W TC esteja associada à deterio­ ração acelerada da função pulm onar. A continuidade desse acom pa­ nham ento determ inará se a exposição m aciça a essa poeira irritante resultou no desenvolvim ento de doença respiratória crônica.

■ CARCINÓGENOS RESPIRATÓRIOS AMBIENTAIS

Distúrbios do Sistema Respiratório

Algumas estudos estimaram que as exposições ocupacionais contribu­ am para cerca de 10% de todos os casos de câncer do pulmão. Além das exposições ao asbesto, outros agentes suspeitos ou comprovados como carcinógenos respiratórios incluem acrilonitrila, compostos de arsênio, berílio, éter bis(clorometílico), cromo (hexavalente), form aldeído (na­ sal), óleo isopropílico (seios nasais), gás de m ostarda, carbonila de n í­ quel (fundição do níquel), hidrocarbonetos poliarom áticos (emissões dos fornos de coque e dos exaustores a diesel), exposição passiva à fu­ maça dos cigarros, sílica (m ineração e processam ento), talco (possível contam inação por asbesto na m ineração e na moagem), cloreto de vinil (sarcomas), m adeira (apenas câncer nasal) e urânio. Os trabalhadores sob risco de câncer pulm onar associado à radiação não incluem ape­ nas os que estão envolvidos com a m ineração ou o processam ento do urânio, mas tam bém os indivíduos expostos durante as operações de m ineração subterrânea de outros m inérios, nas quais o radônio pode ser emitido como produto secundário das formações rochosas.

■ AVALIAÇÃO DA INCAPACIDADE Os pacientes com doença pulm onar podem não conseguir continuar a desem penhar suas funções profissionais habituais em razão dos sin­ tom as respiratórios. L im itação da capacidade é a expressão utilizada para descrever a redução da capacidade de trabalho em virtude das conseqüências de um distúrbio clínico. Em geral, os m édicos são ca­ pazes de avaliar a disfunção fisiológica (ou lim itação físic a ), mas a graduação da lim itação da capacidade para fins de indenização por perda da renda tam bém envolve fatores não clínicos com o educação e capacidade do indivíduo de conseguir outro emprego. Esse esque­ m a de graduação da lim itação da capacidade difere de acordo com o órgão que atribui a indenização. Por exemplo, a U.S. Social Security A dm inistration requer que um indivíduo não seja capaz de realizar qualquer tipo de trabalho (isto é, lim itação total da capacidade) para que possa receber indenização da renda. A lguns sistem as estaduais de indenização dos trabalhadores perm item o pagam ento p o r lim i­ tação parcial da capacidade de trabalho. No esquem a da Seguridade Social, a causa não é levada em consideração, enquanto a relação da doença com a ocupação deve ser estabelecida nos sistem as de indeni­ zação dos trabalhadores. No caso da graduação da lim itação da capacidade respiratória, as provas de função respiratória (espirom etria e capacidade de difusão) são realizadas com o etapa inicial da avaliação, enquanto a prova de esforço cardiorrespiratória (para avaliar o consum o m áxim o de oxi­ gênio) é utilizada quando os resultados dos testes em repouso não são compatíveis com os sintom as do paciente. O teste da m etacolina (para avaliar a reatividade das vias respiratórias) tam bém pode ser útil nos pacientes com asm a e espirom etria norm al. A lguns órgãos encarregados de definir indenização (p. ex., Seguridade Social) ba­ niram os esquem as de classificação da lim itação da capacidade com base nos resultados das provas de função pulm onar. Q uando não há um esquem a específico definido, devem -se seguir as G uidelines o f the A m erica n M edicai A ssociation.

A avaliação da relação com a exposição ocupacional requer um a história ocupacional detalhada, conform e foi descrito anteriorm ente neste capítulo. Em alguns casos, exem plificados p or alguns pacientes sob suspeita de asm a ocupacional, pode ser necessário realizar testes com os supostos agentes causadores do am biente de trabalho com repetição das provas de função pulm onar.

2128

EXPOSIÇÃO AMBIENTAL EM GERAL ■ POLUIÇÃO DO AR EXTERNO Em 1971, o governo am ericano estabeleceu padrões nacionais de qualidade do ar p ara vários poluentes supostam ente responsáveis pelo aum ento da incidência de doenças c ardiorrespiratórias. Os padrões originais regulam entados pela E nvironm ental Protection A gency (EPA) destinavam -se a proteger a saúde pública com um a m argem de segurança adequada para as exposições ao dióxido de enxofre, ao m aterial particulado, ao dióxido de nitrogênio, ao ozô­ nio, ao chum bo e ao m onóxido de carbono. Os padrões para cada um desses poluentes são atualizados periodicam ente p or m eio de um processo detalhado de revisão realizada pela EPA. (Ver detalhes dos padrões atuais em h ttp ://w w w .ep a .g o v /a ir/criteria .h tm l.) Os poluentes são gerados p or fontes estáticas (usinas de força e complexos industriais) e móveis (automóveis) e nenhum dos poluen­ tes regulados ocorre isoladam ente. Além disso, os poluentes podem ser alterados por reações químicas que ocorrem depois da sua emissão. Por exemplo, o dióxido de enxofre e as emissões de m atéria particulada por uma usina de geração de energia a carvão podem reagir com o ar e produzir sulfatos e aerossóis ácidos, que podem ser tran sp o rta ­ dos por longas distâncias na atm osfera. Substâncias oxidantes como os óxidos de nitrogênio e os com postos orgânicos voláteis gerados pela exaustão dos automóveis podem reagir com a luz solar e form ar ozônio. Embora parecesse inicialm ente um problem a confinado a Los Angeles, á poluição derivada fotoquim icam ente (“sm og ”, m istura de neblina e fumaça) hoje é um problem a encontrado em todas as regiões do EUA e em m uitos outros países. Os efeitos agudos e crônicos dessas exposições foram docum entados em estudos populacionais amplos. Os sintomas e as doenças associados à poluição do ar são iguais aos dos distúrbios causados pelo tabagismo. Além disso, o aum ento da redução da função pulm onar e a asm a foram associados à exposição crônica aos níveis apenas ligeiram ente elevados de gases gerados pelo trânsito e das partículas inaláveis. Vários estudos de acom panham ento populacional das cidades dem onstraram utilização excessiva dos ser­ viços de saúde em conseqüência da asm a e de outros distúrbios cardiorrespiratórios, além de aum ento das taxas de m ortalidade. Estudos de coorte com parando as cidades que têm níveis relativamente altos de exposições aos particulados com as localidades m enos poluídas suge­ riram m orbidade e m ortalidade mais altas em virtude dos distúrbios cardiopulm onares entre os residentes dessas prim eiras cidades. A evi­ dência epidemiológica conclusiva de que as partículas finas são fato­ res de risco para m orbidade e m ortalidade cardiovasculares suscitou estudos toxicológicos para esclarecer seus mecanism os. A inalação de partículas finas da com bustão provavelmente causa estresse oxidativo seguido de lesão e inflam ação locais dos pulm ões que, por sua vez, causam respostas autonôm icas e inflam atórias sistêmicas, que podem causar disfunção e/ou lesão endotelial. Resultados de estudos recentes sobre os efeitos dos poluentes do ar na saúde levaram à adoção de pa­ drões mais rigorosos de qualidade do ar ambiente nos EUA, no que se refere ao ozônio, aos óxidos de nitrogênio e às m atérias particuladas, bem como à ênfase m aior na publicação de alertas de poluição para es­ tim ular os indivíduos com disfunção cardiorrespiratória a perm anece­ rem dentro de suas casas durante os períodos de poluição aumentada.

■ EXPOSIÇÕES EM AMBIENTES INTERNOS A fum aça do tabaco no am biente (Cap. 395), o gás radônio, a fum aça da com bustão da m adeira e outros agentes biológicos gerados nos ambientes internos tam bém devem ser levados em consideração. Vá­ rios estudos m ostraram que a carga de partículas inaláveis em algu­ mas residências era diretam ente proporcional ao núm ero de fum an­ tes que viviam nestas casas. A lguns estudos m ostraram aum entos da prevalência de doenças respiratórias (principalm ente asm a) e níveis reduzidos de função pulm onar avaliada p or espirom etria sim ples de crianças com pais fum antes. A lgum as m eta-análises recentes sobre câncer de pulm ão e doenças cardiopulm onares, depois de com bina­ rem os resultados de vários estudos epidem iológicos sobre tabagis­ mo passivo, sugeriram aum ento de cerca de 25% do risco relativo de desenvolver estes distúrbios, m esm o depois da correção para outros fatores confundidores.

r

A exposição dom éstica ao gás radônio é um fator de risco

Doenças Pulmonares Ocupacionais e Ambientais

para câncer de pulm ão. O p rin ­ cipal pro d u to do radônio (ra ­ dônio 222) é um gás resultante de um a série de decom posições do urânio 238, entre os quais o pre cu rso r im ediato é o rádio 226. A quantidade de rádio nos m ateriais terro so s d e te rm in a o nível de gás radônio em itido. Nos ambientes externos, as con­ centrações são desprezíveis. Nos ambie,ntes in tern o s, os níveis dependem das fontes, da taxa de ventilação do espaço e das dim ensões do am biente em que o gás é emitido. Os níveis asso­ ciados à incidência mais alta de Figura 256.4 Anormalidades histopatológicas da doença pulmonar intersticial provocada pela fumaça da bio­ câncer de pulm ão podem ser massa. A. Pigmento de antracito acumulado ao longo dos septos alveolares (pontas de seta) e dentro de uma massa de poeira detectados em cerca de 10% das pigmentada (seta única). B. Fotografia de microscopia sob grande aumento mostrando uma mistura de fibroblastos e macrófagos residências americanas. Q uando repletos de carbono. os fum antes m oram nessas ca­ sas, o problem a é potencialm en­ áreas rurais dos países em desenvolvim ento. C om o m uitas famílias te maior, porque o peso m olecular das partículas de radônio perm ite queim am com bustíveis da biom assa em fornos abertos (que são m ui­ que elas se liguem facilm ente às partículas da fum aça inalada. Feliz­ to ineficientes) e dentro dos lares com pouca ventilação, as m ulheres mente, existem tecnologias para avaliar e reduzir o nível de exposição. e as crianças pequenas ficam expostas diariam ente a níveis altos de O utras exposições externas preocupantes são os bioaerossóis fum aça. Nessas residências, estudos m ostraram que os níveis m édios que contêm m aterial antigênico (fungos, baratas, ácaros dom ésticos (em 24 horas) de particulados finos, que fazem parte da fum aça da e pêlos de anim ais de estim ação) associado ao aum ento dos riscos de biom assa, eram 2 a 30 vezes m aiores que os Padrões Nacionais de atopia e asma. As substâncias quím icas do am biente interno incluem Q ualidade do A r A m biente estabelecidos pela EPA am ericana. agentes de lim peza potentes (água sanitária, am ônia), form aldeído, Estudos epidem iológicos m ostraram claram ente correlações e n ­ perfum es, pesticidas e óxidos de nitrogênio em itidos pelos aparelhos tre a exposição à fum aça da biom assa e bronquite crônica e DPOC, dom ésticos a gás. As respostas inespecíficas associadas à “síndrom e com razões de probabilidade entre 3 e 10, aum entando com expo­ das construções fechadas”, talvez m ais bem definida com o “doença sições m ais prolongadas. Além da exposição ocupacional com um à associada às construções”, na qual nenhum a partícula específica foi fum aça da biomassa entre as m ulheres dos países em desenvolvim en­ im plicada, incluem várias queixas com o sintom as respiratórios ali­ to, os hom ens tam bém podem ficar expostos ocupacionalm ente. Em viados apenas quando se evita a exposição ao prédio em questão. A vista da m igração crescente dos países em desenvolvim ento para os intensidade com que os “odores” ou outros estím ulos sensoriais estão EUA, os m édicos devem estar atentos aos efeitos respiratórios crôni­ envolvidos na geração de respostas físicas ou psicológicas potencial­ cos da exposição à fum aça da biom assa, que tam bém podem incluir m ente incapacitantes ainda não foi determ inada e as conseqüências doença pulm onar intersticial (Fig. 256.4). Hoje, com eçam a acum ucrônicas dessa exposição am biental ainda são desconhecidas. lar-se indícios de que os fornos m ais eficientes com cham inés possam reduzir as doenças respiratórias induzidas pela fum aça da biom assa ■ PORTA DE ENTRADA entre as crianças e as m ulheres. Os pulm ões são a principal porta de entrada de alguns agentes tóxicos que afetam outros sistemas do corpo. Por exemplo, o pulm ão é um a BIBLIOGRAFIA via de acesso do benzeno (m edula óssea), do bissulfeto de carbono A l d r ic h TK et al: Lung function in rescue workers at the World Trade Center (sistem as cardiovascular e nervoso), do cádm io (rins) e do m erc ú ­ after 7 years. N Engl J Med 362:1263,2010 rio m etálico (rins e sistema nervoso central). Desse m odo, diante de B a i . m e s JR: W hen smoke gets in your lungs. Proc Am Thorac Soc 7:98,2010 qualquer estado patológico de etiologia desconhecida, é im portante C h e n TM et al: Outdoor air pollution: Overview and historical perspective. considerar a possibilidade de inalação de agentes am bientais. Em al­ Am J Med Sei 333:230, 2007 guns casos, essa consideração fornece os indícios necessários para a C u m m in g s KJ et al: A reconsideration of acute beryllium disease. Environ identificação de um a causa externa específica para determ inado dis­ Health Perspect 117:1250, 2009 túrbio que, de outra form a, seria rotulado com o “idiopático”.

C u r r ie GP et al: An overview of how asbestos exposure affects the lung. BMJ

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS k Algum as estim ativas sugeriram que a exposição à fu m a ç a B j J da b iom assa (m adeira, excrem entos anim ais, restos das colheitas, carvão) nos am bientes internos seja responsável p or cerca de 3% das perdas m undiais p o r incapacidade ajustada pelos anos de vida (IAAV), em razão de infecções agudas das vias respira­ tórias inferiores das crianças e da D P O C e do câncer pulm onar en ­ tre as m ulheres. Esse ônus im posto pela doença coloca as exposições internas à fum aça da biom assa em segundo lugar entre as principais causas de risco am biental à saúde, atrás apenas das condições insalu­ bres da água, de saneam ento e de higiene; este ônus é 3,5 vezes m aior que o atribuído à poluição do ar ambiente. Mais de a m etade da população m undial utiliza com bustíveis da biom assa para cozinhar, aquecer ou assar. Isso é m ais com um nas

339:b3209, 2009 Je r r e t t M et al: Long-term ozone exposure and mortality. N Engl J Med

360:1085, 2009 R e e s D , M u r r a y J: Silica, silicosis and tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis

11:474, 2007 R o m ie u I et al: Improved biomass stove intervention in rural Mexico: Impact on

the respiratory health of women. Am J Respir Crit Care Med 180:649,2009 S a m u e l G , M a ie r LA: lm m unology of chronic beryllium disease. Curr Opin

Allergy Clin Immunol 8:126, 2008 S u g a n u m a N et al: Reliability of the proposed international classification of

high-resolution computed tomography for occupational and environmental respiratory diseases. J Occup Health 51:210,2009 T o r é n K, B l a n c . PD: Asthma caused by occupational exposures is common- a systematic analysis of estimates of the populationattributable fraction. BMC Pulm Med 9:7, 2009

2129

CAPÍTULO Pneumonia Lionel A. Mandell Richard Wunderink

por patógenos M DR não im pedem que a p neum onia seja causada pelos m icrorganism os com um ente associados às PAC. Este capítulo descreve as p n e u m o n ia s dos pacientes que não estão im unossuprim idos. As p n e u m o n ia s dos pacientes com im u ­ nossupressão grave, d e n tre os quais alguns tam bém p o d e ria m ser classificados no g ru p o consid erad o neste capítulo, estão descritas separadam ente (ver Caps. 8 6,132 e 189).

FÍSIOPATOLOGIA

A p n eu m o n ia resulta da proliferação dos patógenos m icrobianos nos espaços alveolares e da resposta do hospedeiro a estes agentes P neum onia é um a infecção do parênquim a pulm onar. Em bora cause patogênicos. Os m icrorganism os chegam às vias respiratórias in ­ m orbidade e m ortalidade significativas, as pneum onias com um ente feriores p o r vários m ecanism os. O m ais com um é a aspiração das não são diagnosticadas e tratadas adequadam ente e sua ocorrência secreções orofaríngeas. A aspiração de volum es pequenos ocorre é subestim ada. No passado, as p n eum onias geralm ente eram clas­ frequentem ente d urante o sono (especialm ente nos idosos) e nos sificadas com o adquiridas na com unidade (PAC), adquiridas nos pacientes com níveis deprim idos de consciência. A lguns patógenos hospitais (PAH) ou associadas ao respirador (PAR). E ntretanto, ao são inalados na form a de gotículas contam inadas. Em casos raros, a longo das últim as duas décadas, alguns indivíduos atendidos am bupneum onia ocorre p or dissem inação hem atogênica (p. ex., endocar­ latorialm ente com pneum onias em fase inicial estavam infectados dite da valva tricúspide) ou p or extensão d ireta dos espaços pleural por patógenos resistentes a vários fárm acos ( m u ltid ru g -resista n t em ou m ediastinal infectados. inglês, ou MDR), que antes estavam associados à PAH. Entre os fato­ Os fatores m ecânicos são extrem am ente im portantes à defesa do res responsáveis p or esse fenôm eno estão o desenvolvim ento e a u ti­ hospedeiro. Os pêlos e as conchas nasais das narinas retêm as p a r­ lização generalizada dos antibióticos orais potentes; a transferência tículas inaladas m aiores antes que elas possam chegar às vias respi­ mais precoce dos pacientes dos hospitais de doenças agudas para seus ratórias inferiores. A arquitetura ram ificada da árvore traqueobrônlares ou vários serviços de m enor com plexidade; o uso am bulatorial quica retém partículas no revestim ento das vias respiratórias, onde a atividade m ucociliar e os fatores antibacterianos locais elim inam ou crescente dos antibióticos IV; o envelhecim ento geral da população; destroem os patógenos potenciais. O reflexo de engasgo e o m ecanis­ e os tratam entos im unom oduladores m ais prolongados. A infecção m o da tosse conferem proteção essencial contra aspiração. Além dis­ potencial p or esses patógenos M DR levou à definição de outro grupo so, a flora norm al aderida às células da m ucosa da orofaringe, cujos conhecido com o p n e u m o n ia associada aos serviços de sa ú d e (PASS), com ponentes são notavelm ente invariáveis, im pede que as bactérias que é diferente da PAC. O Q u ad ro 257.1 descreve os distúrbios asso­ patogênicas se liguem e, desta form a, reduz o risco de pneum onia ciados à PASS e os patógenos mais prováveis. causada por estas bactérias m ais patogênicas. E m bora esse novo sistema de classificação tenha sido útil ao pla­ Q uando essas barreiras são superadas ou quando os m icrorga­ nejam ento das estratégias de antibioticoterapia em pírica, tam bém nism os são suficientem ente p equenos p ara serem inalados até os existem algum as desvantagens. Por exemplo, nem todos os patóge­ alvéolos, os m acrófagos alveolares residentes são extrem am ente efi­ nos MDR estão associados a todos os fatores de risco (Q uadro 257.1). cientes na elim inação e destruição dos patógenos. Os m acrófagos são Além disso, a PASS é resultante de um a com binação de vários fato­ auxiliados por proteínas locais (p. ex., proteínas A e D do surfactante) res de risco e cada paciente deve ser avaliado individualm ente. Por com propriedades intrínsecas de opsonização ou atividade antibacteexemplo, o risco de infecção p or patógenos M D R entre os internos riana ou antiviral. Depois de serem fagocitados, os patógenos - m es­ das instituições asilares com dem ência, m as que conseguem vestirm o que não sejam destruídos - são elim inados pelo sistema elevató­ -se, andar e com er independentem ente, é m uito diferente do risco rio m ucociliar ou pelos vasos linfáticos e não causam m ais risco de de um paciente em estado vegetativo crônico com traqueostom ia e infecção. A pneum onia evidencia-se apenas quando a capacidade de alim entação parenteral. Além disso, os fatores de risco para infecção os m acrófagos alveolares ingerirem ou destru ­ írem os m icrorganism os é suplantada. Nessa condição, os m acrófagos alveolares ativam a QUADRO 257.1 Condições clínicas associadas à pneumonia associada aos serviços resposta inflam atória para reforçar as defesas de saúde e seus patógenos prováveis das vias respiratórias inferiores. A resposta in ­ Patógeno flam atória do hospedeiro, m ais do que a p ro ­ liferação dos m icrorganism os, desencadeia a Espécies Enterobactérias Pseudomonas síndrom e clínica da pneum onia. A liberação MRSA aeruginosa Condição Acinetobacter MDR dos m ediadores inflam atórios com o a interleu­ Internação hospitalar por > 48 h X X X X cina (IL) 1 e o fator de necrose tum oral (TNF) Internação hospitalar por > 2 X X X X provoca febre. As quim iocinas com o a IL-8 e dias nos últimos 3 meses o fator de estim ulação das colônias de granuResidência em asilos ou X X X X lócitos estim ulam a liberação dos neutrófilos e instituições de cuidados sua atração ao pulm ão e isto causa leucocitose estendidos periférica e secreções purulentas aum entadas. Tratamento com antibióticos nos X X Os m ediadores inflam atórios liberados pelos últim os 3 meses macrófagos e pelos neutrófilos recém -recrutados acarretam extravasam ento alveolocapilar Diálise crônica X sem elhante ao que é observado na síndrom e do Tratamento de infusão dom iciliar X desconforto respiratório agudo (SDRA), em ­ Cuidados dom iciliares das X bora na pneum onia este processo fique locali­ feridas zado (ao m enos inicialm ente). Até m esm o os Familiar com infecção por X X eritrócitos conseguem atravessar a m em brana patógeno MDR alveolocapilar e isto causa hem optise. O extra­ vasam ento capilar é responsável pelos infiltra­ Nota: MDR, resistente a múltiplos fármacos; MRSA, Staphyiococcus aureus resistente à meticilina.

DEFINIÇÃO

Distúrbios do Sistema Respiratório 2130

257

dos radiográficos e pelos estertores detectáveis à ausculta, enquanto a hipoxem ia é atribuída ao preenchim ento dos espaços alveolares. Além disso, alguns patógenos bacterianos parecem interferir com a vasoconstrição hipoxêm ica que norm alm ente ocorreria se os alvéo­ los fossem preenchidos p or líquidos; esta interferência pode causar hipoxem ia grave. A estim ulação exagerada do centro respiratório pela síndrom e da resposta inflam atória sistêm ica (SRIS; Cap. 271) é responsável pela alcalose respiratória. A dispnéia tem com o causas a redução da com placência pulm onar secundária ao extravasam ento capilar, a hipoxem ia, a hiperestim ulação do centro respiratório, as secreções profusas e, ocasionalm ente, o broncospasm o desencade­ ado pela infecção. Se a doença for grave, as alterações da m ecânica pulm onar secundárias às reduções do volum e e da com placência p u l­ m onares, bem com o o s h u n t intrapulm onar do sangue, podem levar o paciente à morte.

QUADRO 257.2 Causas microbianas das pneumonias adquiridas na comunidade por modalidade de serviço de saúde Pacientes am b u la to ria is

Pacientes hospitalizados Fora da UTI

Na UTI

Streptococcus pneumoniae

S pneumoniae

S. pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

M pneumoniae

Staphylococcus aureus

Haemophilus influenzae

Chlamydia pneumoniae

Espécies Legionella

C. pneumoniae

H. influenzae

Bastonetes Gram-negativos

Vírus respiratórios3

Espécies Legionella

H. influenzae

J

Vírus respiratórios3

PATOLOGIA A pneum onia clássica passa por um a série de alterações patológicas. A fase inicial é de edem a com presença de exsudato proteináceo - e geralmente de bactérias - nos alvéolos. Essa fase raram ente é eviden­ ciada nos espécimes clínicos ou à necropsia, porque rapidam ente é seguida da fase de hepatização verm elha. A presença dos eritrócitos no exsudato intra-alveolar celular é responsável pelo term o descritivo utilizado para essa segunda fase, mas o afluxo dos neutrófilos é mais im portante sob o ponto de vista da defesa do hospedeiro. O casional­ m ente, as bactérias são isoladas em culturas dos m ateriais patológicos obtidos durante essa fase. Na terceira fase, ou hepatização cinzenta, não há eritrócitos recém -chegados no m aterial extravasado e as hem ácias que já estavam presentes estão desintegradas e degradadas. Os neutrófilos são as células predom inantes, a deposição de fibrina é abundante e as bactérias já desapareceram . Essa fase corresponde à delim itação bem -sucedida da infecção e à m elhora da troca gasosa. Na fase final, ou de resolução, os macrófagos reaparecem com o células predom inantes no espaço alveolar e os restos de neutrófilos, bactérias e fibrina já foram elim inados e a resposta inflam atória regrediu. Esse padrão tem sido descrito m ais claram ente na pneum onia pneum ocócica lobar, m as pode não ser aplicável a todas as outras etiologias pneum ônicas, especialm ente às p n e u m o n ia s virais ou causadas p or P n eum ocystis. C om a PAR, a bronquiolite respiratória pode ocorrer antes do desenvolvim ento dos infiltrados detectáveis radiograficam ente. Em conseqüência das aspirações de volum es m i­ croscópicos, o padrão de b ro ncopneum onia é m ais com um com as pneum onias nosocom iais, enquanto o padrão lobar é m ais freqüente com as PAC bacterianas. Apesar do aspecto radiográfico, as pn e u m o ­ nias causadas por vírus e P n eu m o cystis são processos alveolares, em vez de intersticiais.

PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE ■ ETIOLOGIA A lista num erosa de agentes etiológicos potenciais das PAC inclui bactérias, fungos, vírus e protozoários. E ntre os patógenos id en ti­ ficados recentem ente estão os hantavírus, os m etapneum ovírus, os coronavírus responsáveis pela sín d ro m e respiratória aguda grave (SRAG) e as cepas de Staphylococcus aureus resistentes à m eticilina (MRSA). Entretanto, a m aioria dos casos de PAC é causada po r um núm ero relativam ente pequeno de patógenos (Q u ad ro 257.2). E m bora o Streptococcus p n e u m o n ia e seja m ais com um , outros m i­ crorganism os tam bém devem ser considerados em vista dos fatores de risco e da gravidade da doença do paciente. Em m uitos casos, é mais conveniente pensar nos agentes patogênicos potenciais com o patógenos bacterianos “típicos” ou m icrorganism os “atípicos”. Esse prim eiro grupo inclui S. p n e u m o n ia e, H a em o p h ilu s in flu en za e e (em determ inados casos) S. aureus e bactérias G ram -negativas com o Klebsiella p n eu m o n ia e e P seu d o m o n a s aeruginosa. E ntre os m icro r­ ganism os “atípicos” estão o M yco p la sm a p n e u m o n ia e e C h la m y d ia p n e u m o n ia e (nos p acientes a m b u la to ria is) e as espécies Legionella (nos pacientes internados), assim com o os vírus respiratórios com o in flu en za , adenovírus e vírus sinciciais respiratórios. A lguns dados

"Vírus influenza A e B, adenovírus, vírus sinciciais respiratórios, vírus parainfluenza. Nota: Os patógenos estão relacionados em ordem decrescente de frequência. UTI, unidade de tratamento intensivo.

sugerem que os vírus possam ser responsáveis p or até 18% dos casos de PAC que necessitam de internação hospitalar. Os m icrorganism os atípicos não podem ser isolados pelas técnicas de cultura em meios convencionais, nem podem ser detectados pela coloração com Gram. A frequência e a im portância dos patógenos atípicos têm implicações terapêuticas significativas. Esses m icrorganism os são intrinsecam ente resistentes a todos os antibióticos betalactâm icos e devem ser tra ­ tados com um m acrolídio, um a fluoroquinolona ou um a tetraciclina. Em cerca de 10 a 15% dos casos de PAC polim icrobiana, os agentes etiológicos com um ente consistem em um a com binação de patógenos típicos e atípicos. Os anaeróbios d e se m p e n h am u m papel significativo apenas quando houve um episódio de aspiração dias ou sem anas antes da apresentação clínica da p neum onia. Nesses casos, o fator de ris­ co principal é a com binação de vias respiratórias desprotegidas (p. ex., pacientes com intoxicações p or álcool ou drogas, ou distúrbios convulsivos) e gengivite significativa. As p n eum onias causadas por anaeróbios geralm ente são com plicadas p o r form ação de abscessos e em piem as significativos ou derram es parapneum ônicos. A pneu m o n ia causada p or S. au reu s é um a com plicação bem conhecida da infecção pelo vírus in flu e n za . C ontudo, foram isola­ das cepas de MRSA com o agentes etiológicos da PAC. Em bora essa condição ainda seja relativam ente incom um , os m édicos devem estar atentos às suas conseqüências potencialm ente graves, inclusive pn e u ­ m onia necrotizante. Dois fatos im portantes são responsáveis por esse problem a: a dissem inação dos MRSA dos hospitais para as com u­ nidades e o desenvolvim ento de cepas geneticam ente diferentes do MRSA n a com unidade. Essa p rim eira alteração tem m ais tendência a causar PASS, enquanto as novas cepas de MRSA adquiridas na com u­ nidade (MRSA-AC) infectam indivíduos saudáveis que não tiveram qualquer passagem pelos serviços de saúde. Infelizm ente, apesar da história detalhada, do exam e físico cu i­ dadoso e dos exam es radiográficos rotineiros, é difícil prever com algum grau de certeza o agente etiológico da PAC; em m ais de 50% dos casos, não é possível d e te rm in a r u m a etiologia específica. No entanto, os elem entos epidem iológicos e os fatores de risco podem sugerir o envolvim ento de determ inados patógenos (Q uadro 257.3).

■ EPIDEMIOLOGIA Nos EUA, cerca de 80% dos 4 m ilhões de casos de PAC diagnostica­ dos anualm ente são tratados am bulatorialm ente e cerca de 20% são hospitalizados para tratam ento. A nualm ente, as PAC acarretam mais de 600.000 hospitalizações, 64 m ilhões de dias de restrição das ati­ vidades e 45.000 m ortes. O custo anual global associado às PAC foi estim ado entre US$ 9 a 10 bilhões. As taxas de incidência são m aio­ res nas faixas etárias extrem as. Nos EUA, a taxa de incidência anual global é de 12 casos p or 1000 habitantes, m as esta taxa aum enta para 12 a 18 p or 1.000 entre as crianças de m enos de 4 anos e é de 20 por 1.000 na faixa etária acim a dos 60 anos.

Viagem ao sudoeste dos EUA

Hantavírus, espécies Coccidioides

O paciente freq u en tem en te tem febre e taquicardia, ou pode apresentar calafrios e /o u sudorese. A tosse p o d e ser seca ou p ro ­ dutiva com escarro m ucoide, p u ru len to ou sanguinolento. D ep en ­ dendo da gravidade, o paciente po d e ser capaz de p ro n u n ciar frases inteiras ou apresentar dispnéia grave. Se houver acom etim ento da pleura, o paciente pode referir d or torácica pleurítica. Até 20% dos pacientes po d em apresentar queixas gastrintestinais com o náuseas, vôm itos e/ou diarréia. O u tro s sintom as p o d em ser fadiga, cefaleia, m ialgias e artralgias. As anorm alidades do exam e físico p o d em variar com a gravi­ dade da condensação p u lm o n ar e a existência ou ausência de der­ ram e pleural significativo. E com um observar aum ento da frequên­ cia respiratória e utilização dos m úsculos acessórios da respiração. A palpação pode d etectar acentuação do frêm ito toracovocal e a percussão pode evidenciar subm acicez e m acicez, que refletem a condensação p u lm o n a r ou o líquido pleural subjacente, respecti­ vam ente. A ausculta pode d etectar estertores, sopros brônquicos e possivelm ente atrito pleural. A apresentação clínica pode não ser tão evidente nos pacientes idosos que, inicialm ente, apresentam co n ­ fusão m ental de início súbito ou agravada e poucos sinais clínicos adicionais. Os pacientes m ais graves podem ter choque séptico e in ­ dícios de falência de órgãos.

Viagem ao Sudeste Asiático

Burkholderia pseudomallei, vírus da influenza aviária

■ DIAGNÓSTICO

Hospedagem em hotéis ou cruzeiro marítim o nas últim as 2 semanas

Espécies Legionella

Atividade dos vírus influenza na localidade

Vírus influenza, S. pneumoniae, S aureus

Exposição a morcegos ou aves

H. capsulatum

QUADRO 257.3 Fatores epidemiológicos sugestivos das causas potenciais das pneumonias adquiridas na comunidade | Fator

Patógeno(s) possível(eis)

Alcoolismo

Streptococcus pneumoniae, anaeróbios orais, Klebsiella pneumoniae, espécies Acmetobacter, Mycobacterium tuberculosis

DPOC e/ou tabagism o

Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, espécies Legionella, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae

Doença pulm onar estrutural (p. ex., bronquiectasia)

P aeruginosa, Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus

Demência, AVE, depressão do nível de consciência

Anaeróbios orais, bactérias entéricas Gram -negativas

Abscesso pulm onar

MRSA-AC, anaeróbios orais, fungos endêmicos. M. tuberculosis, m icobactérias atípicas

Viagem aos vales dos rios Ohio ou St. Lawrence

Histoplasma capsulatum

.iaU

Distúrbios do Sistema Respiratório

Exposição aos pássaros

Chlamydia psittaci

Exposição aos coelhos

Francisella tularensis

Exposição a ovelhas, cabras e gatas parturientes

Coxiella burnetii

Nota: MRSA-AC, Staphylococcus aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade; DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; AVE, acidente vascular encefálico.

Os fatores de risco para PAC em geral e para pneum onia pneum ocócica em particular têm implicações nos esquem as terapêuticos recom endados. Entre os fatores de risco para PAC estão alcoolismo, asm a, im unossupressão, institucionalização e idade igual ou m aior que 70 anos (versus 60 a 69 anos). Os fatores de risco para p n eu m o ­ nia pneum ocócica incluem dem ência, distúrbios convulsivos, insufi­ ciência cardíaca, doença vascular encefálica, alcoolism o, tabagism o, doença pulm onar obstrutiva crônica (D PO C) e infecção pelo HIV. A pneum onia por MRSA-AC é m ais provável nos pacientes com colo­ nização ou infecção cutânea por este m icrorganism o. As Enterobactérias tendem a infectar pacientes hospitalizados recentem ente e/ou que fizeram tratam ento antibiótico ou apresentam com orbidades com o alcoolism o e insuficiência cardíaca ou renal. A P. aeruginosa é um problem a especial para pacientes com doença pu lm o n ar estrutural, inclusive bronquiectasia, fibrose cística ou D PO C grave. Os fatores de risco para infecção por Legionella são diabetes, neoplasias m alignas hematológicas, câncer, doença renal grave, infecção pelo HIV, tabagis­ mo, sexo m asculino e estada em hotéis ou cruzeiros m arítim os recen­ tes. (Hoje, alguns desses fatores de risco poderiam reclassificar como PASS alguns casos que antes eram descritos com o PAC.)

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A apresentação da PAC pode ser indolente ou fulm inante e sua gravi­ dade pode variar de branda aos casos fatais. Os vários sinais e sinto­ mas dependentes da progressão e da gravidade da infecção incluem alterações constitucionais e m anifestações clínicas lim itadas aos pulm ões e às estruturas relacionadas. Em vista da físiopatologia da doença, algum as dessas anorm alidades são esperadas.

2132

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Frente a um caso potencial de PAC, o m édico deve fazer duas per­ guntas: O paciente tem pneum onia? Em caso afirm ativo, qual é sua etiologia? Em geral, a prim eira pergunta é respondida com base nos exames clínicos e radiográficos, enquanto a últim a depende das téc­ nicas laboratoriais com plem entares.

Diagnóstico clínico O diagnóstico diferencial inclui distúrbios infecciosos e não infec­ ciosos com o b ronquite aguda, exacerbações agudas da bronquite crônica, insuficiência cardíaca, em bolia p u lm o n a r e pneum onite pós-radiação. A história detalhada tem im portância fundam ental. Por exemplo, um a doença cardíaca diagnosticada pode sugerir agra­ vam ento do edem a pulm onar, enquanto um carcinom a preexistente pode indicar lesão pu lm o n ar secundária à radioterapia. Os indícios epidem iológicos com o viagem às áreas com patógenos endêm icos conhecidos podem alertar o m édico para algum as possibilidades es­ pecíficas (Q uadro 257.3). Infelizm ente, a sensibilidade e a especificidade das alterações d e­ tectadas pelo exam e físico ficam aquém do que seria ideal, ou seja, em m édia 58 e 67%, respectivam ente. Por essa razão, as radiografias de tórax geralm ente são necessárias para ajudar a diferenciar entre PAC e outros distúrbios. O s achados radiográficos servem com o p a ­ râm etro para com parações futuras e podem incluir fatores de risco sugestivos de m aior gravidade (p. ex., cavitações ou p adrão m ultilobular). Em alguns casos, os resultados das radiografias sugerem o diagnóstico etiológico. Por exem plo, pneum atoceles indicam infec­ ção p or S. aureus, e nquanto lesões cavitárias nos lobos superiores sugerem tuberculose. A T C raram ente é necessária, m as p ode ser útil nos casos suspeitos de pneum onia obstrutiva causada p or um tum or ou corpo estranho. Para os pacientes am bulatoriais, a avaliação clíni­ ca e radiológica geralm ente é suficiente antes de iniciar o tratam ento, porque a m aioria dos resultados dos exam es laboratoriais não fica disponível a tem po, de form a a influenciar significativam ente o tra ­ tam ento inicial. Em determ inados casos, a disponibilidade dos testes diagnósticos rápidos realizados am bulatorialm ente pode ser m uito im portante (p. ex., o diagnóstico rápido da infecção pelo vírus in ­ flu e n z a pode indicar o uso dos fárm acos específicos p ara este m icror­ ganism o e a profilaxia secundária).

Diagnóstico etiológico Em geral, a etiologia da pneum onia não pode ser determ inada com base unicam ente na apresentação clínica; em vez disto, o m édico precisa contar com o laboratório para em basar suas hipóteses. Com

Coloração pelo Gram e cultura do escarro O objetivo principal da co­ loração do escarro pelo G ram é confirm ar que um a am ostra é apro­ priada para cultura. E ntretanto, a coloração pelo G ram tam bém pode ajudar a identificar alguns patógenos (p. ex., S. pn eu m o n ia e, S. aureus e bactérias Gram -negativas) p or seu aspecto característico. Para que um a am ostra de escarro seja apropriada para cultura, ela deve conter > 25 neutrófilos e < 10 células epiteliais escam osas p or cam po de p e ­ queno aum ento. A sensibilidade e a especificidade da coloração pelo Gram e da cultura do escarro são m uito variáveis. M esm o nos casos de pneum onia pneum ocócica confirm ada, a positividade das cu ltu ­ ras das am ostras de escarro é < 50%. Alguns pacientes, principalm ente os idosos, podem não conse­ guir fornecer am ostras adequadas de escarro expectorado. O utros podem já ter iniciado o tratam ento com antibióticos p or ocasião da coleta das am ostras e isto pode interferir com os resultados. A inca­ pacidade de fornecer escarro pode ser causada pela desidratação e a correção deste distúrbio pode au m entar a expectoração de escarro e acentuar o aspecto de um infiltrado na radiografia de tórax. Nos pacientes internados em UTI e intubados, o m aterial obtido p o r as­ piração profunda ou lavado broncoalveolar (obtido p o r broncosco­ pia ou por outras técnicas) tem positividade alta na cultura quando a am ostra é enviada ao laboratório de m icrobiologia no m enor tem po possível. C om o as etiologias da PAC grave são um pouco diferentes das que se observam na doença m ais b randa (Q uadro 257.2), as v an ­ tagens principais da coloração e da cultura das secreções respiratórias são alertar o m édico para patógenos insuspeitos e/o u resistentes e perm itir a m odificação apropriada do tratam ento. O utras técnicas de coloração e cultura (p. ex., colorações específicas para M . tuberculosis ou fungos) tam bém podem ser úteis. Hemoculturas A positividade das hem oculturas, m esm o quando as am ostras são obtidas antes de iniciar o tratam ento antibiótico, é desanim adoram ente baixa. Apenas cerca de 5 a 14% das hem oculturas dos pacientes hospitalizados com PAC são positivas e o patógeno iso­ lado m ais com um ente é o S. p n e u m o n ia e . C om o todos os esquem as em píricos recom endados conferem cobertura contra o pneum ococo, as hem oculturas positivas para este patógeno têm pouco ou nenhum efeito no desfecho clínico. Entretanto, os resultados dos testes de sen­ sibilidade podem p erm itir a restrição do tratam ento antibiótico aos casos apropriados. Em razão da positividade baixa e da inexistência de im pacto significativo, as hem oculturas não são m ais consideradas obrigatórias para todos os pacientes hospitalizados com PAC. Alguns pacientes de alto risco - inclusive com n eu tro p e n ia secundária à pneum onia, à asplenia ou às deficiências de com plem ento; doença hepática crônica; ou PAC grave —, devem fazer hem oculturas. Testes para antígenos Existem dois testes disponíveis no com ércio para detectar antígenos pneum ocócicos e de algum as espécies Legio­ nella na urina. O teste para L. p n e u m o p h ila detecta apenas o sorotipo 1, m as este sorotipo é responsável pela m aioria dos casos da doença dos Legionários adquirida na com unidade. A sensibilidade e a espe­ cificidade do teste para antígeno d a Legionella na urina podem chegar

a 90 e 99%, respectivam ente. O teste p ara antígeno pneum ocócico na u rina tam bém é m uito sensível e específico (80 e > 90%, respectiva­ m ente). E m bora possam ser obtidos resultados falsos positivos com am ostras fornecidas pelas crianças colonizadas p or pneum ococos, o teste geralm ente é confiável. Esses dois testes podem detectar os antí­ genos m esm o depois de iniciar o tratam ento antibiótico apropriado. O utros testes para antígeno são os testes rápidos para vírus in flu en za e os testes diretos para anticorpos fluorescentes contra os vírus in ­ flu e n z a e o vírus sincicial respiratório; estes dois últim os testes têm sensibilidade baixa. Reação em cadeia da polimerase Os testes de reação em cadeia da polim erase (PCR), que am plificam o DNA ou o RNA dos m icrorga­ nism os, estão disponíveis para alguns patógenos com o L. p n e u m o p h i­ la e m icobactérias. Além disso, a PCR m últipla p ode detectar o ácido nucleico das espécies L egionella, M . p n e u m o n ia e e C. p n eu m o n ia e. C ontudo, a utilização desses ensaios de PCR geralm ente fica lim itada aos estudos científicos. Nos pacientes com pneum onia p neum ocóci­ ca, a carga bacteriana aum entada evidenciada pela PCR está associa­ da ao risco m ais alto de choque séptico, à necessidade de respiração artificial e à m orte. Teoricam ente, esse teste poderia ajudar a definir os pacientes que devem ser internados na UTI. Sorologia A elevação de quatro vezes no título dos anticorpos IgM específicos entre as am ostras de soro das fases aguda e de convalescença geralm ente é considerada diagnostica da infecção pelo patógencr em questão. N o passado, os testes sorológicos eram realizados para ajudar a identificar patógenos atípicos e tam bém alguns m icrorganism os incom uns com o a C oxiella b u rn e tti. E ntretanto, recente­ m ente esses testes caíram em desuso em razão do tem po necessário para obter o resultado final na am ostra da fase de convalescença.

TRATAMENTO

CAPÍTULO 257

exceção dos 2% dos casos de PAC internados em unidades de terapia intensiva (UTI), não existem dados dem onstrando que o tratam ento dirigido a um patógeno específico seja estatisticam ente superior ao tratam ento empírico. Por essa razão, os benefícios da identificação da etiologia m icrobiana p odem ser questionados, p rincipalm ente quando se consideram os custos dos exames diagnósticos. E ntretan­ to, algum as razões podem ser citadas para justificar a tentativa de chegar ao diagnóstico etiológico. A identificação de um patógeno inesperado pode restringir o uso do esquem a em pírico inicial e isto reduz a pressão seletiva dos antibióticos e pode dim inu ir o risco de resistência. Os patógenos com implicações im portantes para a saúde pública, com o M ycobacterium tuberculosis e vírus in flu en za , podem ser identificados em alguns casos. Por fim, sem culturas e testes de sensibilidade, não é possível acom panhar cuidadosam ente as ten d ên ­ cias da resistência e é difícil planejar esquem as terapêuticos em píri­ cos apropriados.

zd

c= 3 2.

Pneumonia adquirida na comunidade

O custo do tratam ento hospitalar é cerca de 20 vezes m aior que o do tratam ento am bulatorial e a internação hospitalar é responsável pela m aioria dos gastos acarretados pela PAC. Desse m odo, a decisão de internar um paciente com PAC no hospital tem implicações consideráveis. Evidentem ente, alguns pa­ cientes podem ser tratados em casa, enquanto outros certam ente necessitam de hospitalização, m as esta decisão é difícil em alguns casos. Os recursos que perm item avaliar objetivam ente o risco de desfechos desfavoráveis, inclusive doença grave e m orte, podem reduzir as internações hospitalares desnecessárias. Hoje, existem dois grupos de critérios: o P neum onia Severity Index (índice de Gravidade da Pneum onia, ou IGP), um m odelo prognóstico utili­ zado para identificar os pacientes sob risco baixo de m ortalidade; e os critérios CURB-65, que avaliam a gravidade da doença. Para determ inar o IGP, o m édico atribui pontos a 20 variáveis, inclusive idade, doenças coexistentes e anorm alidades do exame físico e das análises laboratoriais. C om base no escore resultante, os pacientes são classificados em cinco grupos com as seguintes taxas de m ortalidade: grupo 1: 0,1%; grupo 2:0,6%; grupo 3: 2,8%; grupo 4: 8,2%; e grupo 5: 29,2%. Experiências clínicas dem ons­ traram que a utilização rotineira do IGP possibilita a redução dos índices de hospitalização dos pacientes dos grupos 1 e 2. Os p a ­ cientes dos grupos 4 e 5 devem ser hospitalizados, enquanto os do grupo 3 devem preferencialm ente ser internados em um a unidade de observação, até que seja possível tom ar um a decisão posterior. Os c ritérios CURB-65 incluem cinco variáveis: confusão (C); ureia > 7 m m ol/L (U); frequência respiratória > 30/m in (R); pressão arterial, sistólica < 90 m m H g e diastólica < 60 m m H g (B); e idade > 65 anos (65). Os pacientes com escore 0, entre os quais a taxa de m ortalidade em 30 dias é de 1,5%, podem ser tratados am bulatorialm ente. C om o escore 2, a taxa de m ortalidade em 30 dias é de 9,2% e os pacientes devem ser hospitalizados. E ntre os LOCAL D 0 ATENDIMENTO

2133

pacientes com escores > 3, a taxa de m ortalidade global é de 22%; estes indivíduos devem ser internados em um a UTI. É difícil dizer qual desses in stru m en to s de avaliação é m e­ lhor. O IGP é m enos prático para um setor de em ergência m o ­ vim entado, tendo em vista a necessidade de avaliar 20 variáveis. E m bora os critérios CURB-65 sejam de fácil m em orização, eles não foram estudados com tan ta am plitude. Q ualquer que seja o sistem a utilizado, esses critérios objetivos sem pre devem ser ajus­ tados pela análise cuidadosa dos fatores relevantes a cada caso, inclusive a capacidade de concluir confiavelm ente um ciclo de antibióticos orais e os recursos disponíveis ao paciente fora do hospital. Na verdade, nem o IGP nem o CURB-65 é ideal para determ inar a necessidade de cuidar do paciente em um a UTI. Os critérioâ de gravidade propostos pela Infectious Diseases Society o f A m erica (IDSA) e pela A m erican T horacic Society (ATS) em suas diretrizes para o tratam en to da PAC são m ais apropriados com esse propósito.

Distúrbios do Sistema Respiratório 2134

RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS A resistência aos antim icrobianos é um problem a significativo que am eaça reduzir nosso arsenal terapêutico. O uso inadequado dos antibióticos a u m e n ­ ta a pressão seletiva e isto pode afetar os padrões locais ou até m esm o m undiais de dissem inação clonal. No caso das PAC, as questões principais de resistência atual envolvem o S. p n e u m o n ia e e o MRSA-AC. S. pneumoniae Em geral, a resistência dos pneum ococos é a d ­ quirida (1) por incorporação e rem odelação direta do DNA re ­ sultante do contato com outras bactérias com ensais orais m uito sem elhantes; (2) pelo processo de transform ação natural; ou (3) por m utação de alguns genes. Recentem ente, o lim ite m ínim o de sensibilidade à penicilina para tratar pneum onia foi elevado da concentração inibitória m í­ nim a (CIM ) < 0,6 |xg/mL para a CIM < 2 |jig/mL. Os lim ites m í­ nim os para resistência interm ediária foram aum entos para 4 (A g/ mL (de 0,1 a 1,0 p,g/mL) e > 8 |xg/mL (de > 2 jjig/mL), respectiva­ m ente. Essas alterações dos lim iares de sensibilidade resultaram em reduções dram áticas das percentagens de cepas pneum ocócicas consideradas resistentes. No caso da m eningite, os lim iares de CIM perm anecem nos níveis anteriores. Felizmente, a resistência à penicilina pareceu estabilizar-se, m esm o antes da alteração dos lim iares da CIM. A resistência dos pneum ococos aos antibióticos betalactâm icos é atribuída unicam ente às proteínas de ligação à penicilina com baixa afinidade. Os fatores de risco para infecção por pneum ococos resistentes à penicilina incluem tratam ento a n ­ tibiótico recente, idade < 2 anos ou > 65 anos, frequência às cre­ ches, internação hospitalar recente e infecção pelo HIV. Ao contrário da resistência à penicilina, a resistência aos m acrolídios está aum entando p or vários m ecanism os. A m odificação dos sítios-alvos é causada pela m etilação ribossôm ica do rRNA 23S, que é codificado pelo gene erm B e resulta na resistência aos m acrolídios, às lincosam idas e aos antibióticos do grupo da estreptogram ina B. O fe n ó tip o M S L B está associado a um nível ele­ vado de resistência com M IC típicas > 64 (xg/mL. O m ecanism o de eflu xo codificado pelo gene m e f (fe n ó tip o M ) geralm ente está associado a um nível baixo de resistência (M IC entre 1 e 32 |jLg/ mL). Esses dois m ecanism os são responsáveis, respectivam ente, p o r cerca de 45% e 65% das cepas de pneum ococos resistentes isolados nos EUA. A resistência alta aos m acrolídios é m ais co­ m um na Europa, enquanto a resistência baixa parece predom inar nos EUA. Em bora existam casos descritos de falência terapêutica com os m acrolídios, alguns especialistas acreditam que estes fár­ m acos ainda sejam úteis ao tratam ento da p neum onia pneum ocócica nos EUA. A resistência dos pneum ococos às fluoroquinolonas (p. ex., ciprofloxacino e levofloxacino) tam bém foi descrita. As alterações podem ocorrer em um ou dois sítios-alvos (topoisom erases II e IV); as m odificações destes dois sítios geralm ente resultam das m utações dos genes g y rA e p a rC , respectivam ente. O núm ero

crescente de pneum ococos isolados que, em bora sejam sensíveis às fluoroquinolonas, já possuem m utações em um desses sítios-alvos é preocupante. Esses m icrorganism os p odem ser mais suscetíveis a um a segunda m utação, que os tornariam totalm ente resistentes às fluoroquinolonas. Além disso, a bom ba de efluxo pode desem penhar um papel im portante na resistência dos p n e u ­ m ococos a esses antibióticos. As cepas resistentes aos fárm acos de três ou m ais classes de antim icrobianos com m ecanism os de ação diferentes são consi­ deradas MDR. A tendência à associação da resistência dos pn eu ­ m ococos à penicilina com a sensibilidade reduzida aos outros antibióticos (inclusive m acrolídios, tetraciclinas e tim etroprim a-sulfam etoxazol) tam bém é preocupante. N os EUA, 58,9% dos pneum ococos resistentes à penicilina isolados do sangue tam bém são resistentes aos m acrolídios. O fator de risco m ais im portante para infecção p o r p n eu m o ­ cocos resistentes aos antibióticos é a utilização de um antim icrobiano específico nos três últim os meses. Desse m odo, a história de tratam ento antibiótico anterior é um fator crucial para evitar a utilização de um antibiótico inadequado.

MRSA-AC

A PAC atrib u íd a ao MRSA pode ser causada pela infecção pelas cepas clássicas adquiridas nos hospitais, ou pelas cepas recém -identificadas com alterações de genótipo e fenóti­ po adquiridas na com unidade. A m aioria das infecções causadas por esse prim eiro grupo é adquirida direta ou indiretam ente pelo contato com os serviços de saúde e, hoje, poderia ser classificada com o PASS. Em alguns hospitais, as cepas de MRSA-AC estão se diferenciando das características das cepas clássicas adquiridas nos hospitais - um a tendência sugestiva de que as cepas m ais n o ­ vas possam ser m ais resistentes. A resistência do S. a u re u s à m eticilina é d e te rm in a d a pelo gene m ecA , que codifica a resistência a to d o s os antibióticos b etalactâm icos. E xistem descrito s no m ín im o cinco tip o s de cassete m ec crom ossôm ico estafilocócico (S C C m ec ). Em geral, as cepas típicas adquiridas nos hospitais apresentam os tipos II ou III, e n q u an to as cepas de M RSA-AC têm o elem ento SC C m ec tipo IV. As cepas isoladas de M RSA-AC ten d em a ser m enos resistentes que as ad q u irid as nos hospitais e, em geral, são sen ­ síveis à trim etoprim a-sulfam etoxazol, à clindam icina e à tetraciclina, além da vancom icina e a linezolida. C ontudo, as cepas de MRSA-AC tam bém p o d e m ser p o rtad o ra s de genes p a ra sup erantígenos, inclusive entero to x in as B e C e a leucocidina de Panto-V alentine, um a toxina trópica da m em b ran a que pode form ar poros citolíticos nos neutrófilos polim orfonucleares, nos m onócitos e nos m acrófagos.

Bastonetes Gram-negativos

A discussão detalhada da resistên­ cia dos bastonetes G ram -negativos está além dos objetivos deste capítulo (ver Cap. 149). A resistência às fluoroquinolonas entre as cepas de Escherichia coli isoladas da com unidade parece estar aum entando. Em geral, as espécies E nterobacter são resistentes às cefalosporinas e os antibióticos preferidos para tra ta r estas bac­ térias geralm ente são flu oroquinolonas ou carbapenem os. Do m esm o m odo, quando há suspeita ou com provação de infecções causadas p or bactérias que produzem betalactam ases de espectro am pliado, deve-se utilizar um a fluoroquinolona ou um carbapenemo; estas cepas M D R estão envolvidas m ais provavelm ente na etiologia das PASS.

TRATAMENTO ANTIBIÓTICO INICIAL C om o o m édico raram ente co­ nhece a etiologia da PAC antes de iniciar o tratam ento, o esquem a antibiótico inicial geralm ente é em pírico e tem com o propósito cobrir os patógenos m ais prováveis. Em todos os casos o tra ta ­ m ento inicial deve ser o m enos dispendioso possível. Nos EUA, as diretrizes para o tratam ento das PAC (resum idas no Q u a d ro 257.4) representam decisões consensuais da IDSA e da ATS; as diretrizes canadenses foram definidas pela C anadian Infectious D isease Society e pela C an ad ian T horacic Society.

Tratamento antibiótico empírico para pneumonias adquiridas na comunidade

QUADRO 2 5 7 .4

Pacientes ambulatoriais Previamente saudáveis e sem história de tratam ento antibiótico nos últim os 3 meses • Um macrolídio [claritrom icina (500 mg VO, 2x/dia), ou azitrom icina (500 mg VO em dose única, depois 250 m g/dia)] ou • Doxiciclina (100 mg VO, 2x/dia) Comorbidades ou antibióticos nos últim os 3 meses: escolher uma alternativa de outra classe farm acológica

• Um betalactâmico [preferível: amoxicilina em doses altas (1 g, 3x/dia) ou amoxicilina/clavulanato (2 g, 2x/dia); alternativas: ceftriaxona (1 a 2 g / dia IV), cefipodoxim a (200 mg VO, 2x/dia), cefuroxim a (500 mg V 0,2x/dia) mais um macrolídio'3 Nas regiões com índices altos de resistência de “ alto nível" dos pneumococos aos m acrolídios,6 considerar as alternativas citadas antes para pacientes com comorbidades

Paciente hospitalizado, exceto UTI • Uma fluoroquinolona de ação respiratória [m oxifloxacino (400 m g/dia VO ou IV), gemifloxacino (320 m g/dia VO ou IV) ou levofloxacino (750 m g/dia VO ou IV) • Um betalactâm ico' [cefotaxim a (1 a 2 g IV a cada 8 h), ceftriaxona (1 a 2 g/dia IV), am picilina (1 a 2 g IV, a cada 4 a 6 h), ertapeném (1 g/dia IV em pacientes selecionados)] mais um m acrolídio" [claritrom icina ou azitromicina oral (conforme descrito antes para pacientes previamente saudáveis) ou azitrom icina IV (1 g em dose inicial, depois 500 m g/dia)]

Paciente hospitalizado na UTI • Um betalactâm ico* [cefotaxima (1 a 2 g IV, a cada 8 h), ceftriaxona (2 g/ dia IV), am picilina-sulbactam o (2 g IV, a cada 8 h)], mais • Azitrom icina ou uma fluoroquinolona (citadas acim a para pacientes hospitalizados, exceto UTI)

Considerações especiais Se houver possibilidade de infecção por Pseudomonas. • Um betalactâm ico antipneum ocócico e antipseudom ônico [piperacilina/ tazobactamo (4,5 g, IV a cada 6 h), cefepim a (1 a 2 g, IV a cada 12 h), imipeném (500 mg, IV a cada 6 h), meropeném (1 g IV, a cada 8 h)], mais ciprofloxacino (400 mg IV. a cada 12 h) ou levofloxacino (750 m g/dia IV) • Os betalactâm icos citados antes mais um am inoglicosídio [am icacina (15 m g/kg/dia) ou tobram icina (1,7 m g/kg/dia) e azitrom icina] • Os betalactâm icos'citados antes mais um am inoglicosídio mais uma fluoroquinolona antipneumocócica Se houver possibilidade de infecção por MRSA-AC: • Acrescentar linezolida (600 mg IV, a cada 12 h) ou vancom icina (1 g IV, a c a d a 1 2 h) aA doxiciclina (100 mg V0,2x/dia) é uma alternativa para os macrolídios. fcMIC > 16 |j,g/mL em 25% das cepas isoladas. Üma fluoroquinolona de ação respiratória deve ser utilizada pelos pacientes alérgicos à peni­ cilina. aA doxiciclina (100 mg IV, a cada 12 h) é uma alternativa para os macrolídios. 9Para os pacientes alérgicos à penicilina, utilizar uma fluoroquinolona de ação respiratória e aztreonam (2 g IV, a cada 8 h) 'Para os pacientes alérgicos à penicilina, substituir pelo aztreonam. Nota: MRSA-AC, Staphylococcus aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade; UTI, unidade de tratamento intensivo.

De acordo com essas diretrizes, a cobertura sem pre deve incluir pneum ococos e patógenos atípicos. Por outro lado, as diretrizes adotadas p or alguns países europeus nem sem pre incluem cober­ tura para patógenos atípicos, de acordo com os dados epidem ioló­ gicos locais. A abordagem am ericano-canadense é apoiada pelos

CAPÍTULO 257

• Uma fluoroquinolona de ação respiratória [m oxifloxacino (400 m g/dia VO), gernifloxacino (320 m g/dia V0) ou levofloxacino (750 m g/dia VO)], ou

dados retrospectivos de vários estudos dos bancos de dados a d ­ m inistrativos, incluindo m ilhares de pacientes. A cobertura para patógenos atípicos oferecida pelo acréscim o de um m acrolídio a um a cefalosporina, ou um a fluoroquinolona, ou pelo uso isolado de um a fluoroquinolona, foi associada claram ente à redução ex­ pressiva das taxas de m ortalidade, q u ando com paradas com os pacientes tratados apenas com betalactâm icos. O tratam ento com um m acrolídio ou um a fluoroquinolona nos últim os 3 meses está associado à probabilidade aum entada de infecção por um a cepa de S. p n e u m o n ia e resistente a um destes antibióticos. Por essa razão, deve-se utilizar um esquem a à base de fluoro q u in o lo n a nos pacientes tratad o s recentem ente com um m acrolídio e vice-versa (Q uadro 257.4). Q uando o(s) agen­ te etiológico(s) e sua(s) sensibilidade(s) são conhecidos, o trata ­ m ento pode ser alterado de form a a contem plar o(s) patógeno (s) específico(s). E ntretanto, essa decisão nem sem pre é fácil. Se as hem oculturas isolarem S. p n e u m o n ia e sensíveis à penicilina d e ­ pois de dois dias de tratam ento com um m acrolídio e um betalac­ tâm ico, ou apenas um a fluoroquinolona, o esquem a deveria ser alterado para incluir apenas penicilina? Nesse caso, a questão é que um betalactâm ico isoladam ente não seria eficaz em 15% dos casos possíveis de coinfecção p o r m icrorganism os atípicos. Não há um a abordagem padronizada. De q ualquer form a, é preciso levar em consideração as características do paciente e os diversos fatores de risco. O tratam ento da pneum onia pneum ocócica com bacterem ia tam bém é controvertido. Os dados fornecidos p or estudos não random izados sugeriram que os esquem as com binados (espe­ cialm ente, m acrolídio com betalactâm ico) estejam associados a um a taxa de m ortalidade m ais baixa que a m onoterapia, princi­ palm ente nos pacientes em estado grave. A razão exata para isso é desconhecida, m as as explicações possíveis incluem um efeito antibacteriano aditivo ou sinérgico, a tolerância aos antim icrobianos, a coinfecção p or m icrorganism os atípicos ou os efeitos im unom oduladores dos m acrolídios. Para os pacientes in tern ad o s em U T I com PAC, o risco de infecção p o r P. aeruginosa ou MRSA-AC é m aior e a cobertura para estes m icrorganism os deve ser considerada quando o p a ­ ciente tem fatores de risco ou a coloração pelo G ram sugere estas possibilidades (Q uadro 257.4). Se houver suspeita de infecção p or MRSA-AC, deve-se acrescentar linezolida ou vancom icina ao esquem a em pírico inicial. Há preocupação quanto à perda da potência da vancom icina contra o MRSA; além disto, este a n ti­ biótico não alcança concentrações significativas no líquido que recobre os epitélios, enquanto as MRSA da linezolida nestes te ­ cidos são m aiores que a CIM do MRSA durante todo o intervalo entre as doses. E m bora tradicionalm ente os pacientes hospitalizados sejam tratados inicialm ente com antibióticos intravenosos, alguns fár­ m acos - principalm ente as fluoroquinolonas —, são m uito bem absorvidos e podem ser adm in istrad o s p o r via oral desde o in í­ cio aos pacientes selecionados. Para os pacientes tratados inicial­ m ente com antibióticos IV, a substituição pelos fárm acos orais é adequada, contanto que eles possam in g erir e absorver os anti­ bióticos, estejam hem odinam icam ente estáveis e m ostrem m elho­ ra clínica. A duração do tratam e n to da PAC tem suscitado interesse significativo. No passado, os pacientes eram tratados p o r 10 a 14 dias, m as estudos com fluoroquinolonas e telitrom icina sugeri­ ram que um esquem a de 5 dias seja suficiente para os casos não com plicados de PAC. M esm o um a dose única de ceftriaxona foi associada a um índice de cura significativo. Os ciclos m ais longos são necessários aos pacientes com bacterem ia, infecção m etastática ou infecção p or um patógeno virulento, inclusive P. aeruginosa ou MRSA-AC.

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CONSIDERAÇÕES GERAIS A lém do tratam e n to antim icrobiano apropriado, algum as considerações gerais são pertinentes quando

2135

se trata de um a PAC, PASS ou PAH/PAR H idratação adequada, oxigenioterapia para hipoxem ia e suporte ventilatório quando n e ­ cessário são fundam entais ao sucesso do tratam ento. Os pacientes com PAC grave que continuam hipotensos apesar da reposição de líquidos podem ter insuficiência suprarrenal e m elhorar com a adm inistração de corticoides. O tratam ento im u nom odulador sob a form a de drotrecogina-alfa (ativada) deve ser considerado para os pacientes com PAC, choque séptico persistente e escores do APACHE II > 25, principalm ente se a infecção for causada por S. p n eu m o n ia e. A utilidade das outras m odalidades de tratam ento coadjuvante, inclusive glicocorticoides, estatinas e inibidores da enzim a conversora da angiotensina, ainda não estão com provados para os pacientes com PAC.

Distúrbios do Sistema Respiratório

Inexistência de melhora Os pacientes que dem oram a responder ao tratam ento devem ser reavaliados em torno do terceiro dia (ou antes, quando suas condições pioram em vez de sim plesm ente não m elhorar) e algum as possibilidades devem ser consideradas. A lguns distúrbios não infecciosos p odem sim ular pneum onia, inclusive edem a ou em bolia pulm onar, carcinom a do pulm ão, pneum onites pós-radiação e de hipersensibilidade e doenças do tecido conectivo com acom etim ento dos pulm ões. Se o paciente tiver PAC e o tratam ento for dirigido ao patógeno certo, a in e­ xistência de resposta pode ser explicada de algum as form as. O patógeno pode ser resistente ao antibiótico escolhido, ou um foco seqüestrado (p. ex., abscesso pulm o n ar ou em piem a) pode estar im pedindo o acesso do(s) fárm aco(s) ao patógeno. O paciente pode estar piorando porque o fárm aco, a dose ou a frequência de adm inistração estão incorretos. Tam bém pode acontecer de a PAC ser o diagnóstico certo, mas o agente etiológico é um p a tó ­ geno diferente (p. ex., MRSA-AC, M . tuberculosis ou um fungo). As superinfecções nosocom iais - pulm onares e extrapulm onares - são explicações plausíveis para a inexistência de m elhora ou o agravam ento. Em todos os casos de resposta lenta ou d eterio ra­ ção clínica, o paciente deve ser reavaliado cuidadosam ente e os exam es apropriados devem ser iniciados. Esses exam es podem incluir m odalidades m uito diferentes com o TC e broncoscopia. Complicações

Assim com o ocorre com outras infecções graves, as com plicações com uns da PAC grave incluem insuficiência res­ piratória, choque e falência de m últiplos órgãos, coagulopatia e exacerbação das com orbidades existentes. Três com plicações particularm ente dignas de nota são infecções m etastáticas, abs­ cesso pulm onar e derram e pleural com plicado. E m bora não seja com um , a infecção m etastática (p. ex., abscesso cerebral ou e n ­ docardite) requer atenção im ediata do m édico, com investigação detalhada e tratam ento apropriado. O abscesso pu lm o n ar pode estar associado à aspiração ou às infecções causadas p or um único patógeno da PAC, inclusive MRSA-AC, P. aeruginosa ou (rara ­ m ente) S. p n eu m o niae. Em geral, a pneum onia de aspiração é um a infecção polim icrobiana m ista causada p o r aeróbios e anaeróbios. Nesses dois casos, a drenagem deve ser realizada e os antibióticos que oferecem cobertura para os patógenos conhecidos ou suspei­ tos devem ser adm inistrados. Os derram es pleurais significativos devem ser puncionados com finalidades diagnosticas e terapêu­ ticas. Se o líquido pleural tiver pH < 7, glicose < 2,2 m m ol/L e concentração de desidrogenase láctica > 1.000 U/L, ou se forem detectadas ou cultivadas bactérias, então o líquido deverá ser d re ­ nado, geralmente com necessidade de utilizar um dreno torácico.

Acompanhamento Em geral, a febre e a leucocitose regridem em dois a quatro dias. Nos indivíduos com PAC, m as saudáveis sob outros aspectos, as anorm alidades do exam e físico podem p e r­ sistir po r m ais tem po. As anorm alidades das radiografias de tó ­ rax dem oram m ais a regredir e podem necessitar de quatro a 12 sem anas para desaparecer, m as a rapidez de regressão depende da idade do paciente e da doença p u lm o n ar subjacente. Os p a ­ cientes podem receber alta ho sp italar q u an d o suas condições clínicas estão estabilizadas e não há quaisquer distúrbios clínicos

2136

em atividade, que necessitem de cuidados hospitalares. O local de residência depois da alta (instituição asilar, lar com a família, ou m ora sozinho) é um a consideração im portante, principalm ente para os pacientes idosos. Para os pacientes cujas condições estão m elhorando e que (se estiverem hospitalizados) receberam alta, pode-se realizar um a reavaliação radiográfica em cerca de quatro a seis sem anas. Se for d em onstrada recaída ou recidiva, princi­ palm ente no m esm o segm ento pulm onar, deve-se considerar a possibilidade de um a neoplasia subjacente.

■ PROGNÓSTICO O prognóstico da PAC depende da idade do paciente, das suas co­ m orbidades e do local em que o tratam ento é efetuado (am bulatório ou hospital). Os pacientes jovens sem com orbidades evoluem bem e, em geral, recuperam -se p o r com pleto depois de duas semanas. Os pacientes idosos e os que apresentam com orbidades podem dem orar várias sem anas ou m ais para se recuperarem totalm ente. A taxa de m ortalidade global da população am bulatorial é inferior a 1%. Para os pacientes que necessitam de internação hospitalar, a taxa de m or­ talidade global foi estim ada em 10% e cerca de 50% dos óbitos são atribuídos diretam ente à pneum onia.

■ PROFILAXIA A m edida profilática principal é a vacinação. As recom endações do Advisory C om m ittee on Im m unization Practices (Com itê Consultivo sobre Práticas de Im unização) devem ser seguidas quanto às vacinas para in flu en za e pneum ococos. Na eventualidade de um surto de in­ flu e n z a , os pacientes desprotegidos sob risco de desenvolver compli­ cações devem ser vacinados im ediatam ente e m antidos em quimioprofilaxia com oseltam ivir ou zanam ivir po r duas sem anas - isto é, até que os níveis de anticorpo induzido pela vacina estejam suficiente­ m ente altos. Em razão do risco elevado de infecções pneumocócicas, m esm o entre os pacientes sem doença pulm onar obstrutiva crônica, os fum antes devem ser instados enfaticam ente a parar de fumar. Um a vacina conjugada antipneum ocócica heptavalente dispo­ nível produz antígenos dependentes das células T, que resultam em m em ória im unológica prolongada. A adm inistração dessa vacina nas crianças resultou em reduções globais da prevalência dos pneu m o ­ cocos resistentes aos antibióticos e da incidência da doença pneum ocócica invasiva das crianças e dos adultos. C ontudo, a vacinação pode ser seguida da substituição dos sorotipos vacinais p or outros sorotipos não vacinais (p. ex., 19A e 35B).

PNEUMONIA ASSOCIADA AOS SERVIÇOS DE SAÚDE (PASS) A PASS representa um a transição entre a CAP clássica e a PAH típica. A definição de PASS ainda não está bem estabelecida em razão da inexistência de estudos de grande porte. M uitos dos estudos disponí­ veis hoje lim itaram -se aos pacientes com pneum onia com provada por cultura. Nesses estudos, a incidência dos patógenos MDR na PASS era tão ou m ais alta que na PAH/PAR. Em particular, o MRSA era mais com um na PASS que na PAH/PAR tradicional. Por outro lado, estu­ dos prospectivos realizados em unidades de cuidados não terciários dem onstraram incidência baixa de patógenos MDR na PASS. Os pacientes sob risco mais alto de desenvolver PASS ainda não estão definidos. Os pacientes internados em instituições asilares nem sem pre têm riscos elevados de infecção p or patógenos MDR. A ava­ liação cuidadosa dos residentes dessas instituições com pneum onia sugere que seu risco de infecção p or patógenos M DR seja pequeno, contanto que não tenham usado antibióticos recentem ente e sejam independentes para a m aioria das atividades da vida diária. Por outro lado, os pacientes institucionalizados têm riscos mais altos de infecção pelo vírus in flu en za e outros patógenos atípicos que causam pneu­ m onia. Em alguns casos, a preocupação indevida com os patógenos MDR resulta na falha em cobrir os patógenos atípicos durante o trata­ m ento dos pacientes internados em instituições asilares. Além disso, os pacientes que fazem terapia de infusão dom iciliar ou diálise crôni­

■ PNEUMONIA ASSOCIADA AO RESPIRADOR A m aior parte dos estudos sobre PAR enfatizou essa doença no con­ texto hospitalar. E ntretanto, as inform ações e os princípios baseados nesses estudos tam bém podem ser aplicados à PAH (exceto UTI) e à PASS. A diferença principal entre PAR e PASS/PAH é a persistência da dependência do escarro expectorado para firm ar o diagnóstico m icrobiológico, que é ainda m ais com plicado pela colonização c o ­ m um p or patógenos entre os pacientes com PAH ou PASS.

Etiologia Entre os agentes etiológicos potenciais da PAR estão patógenos bac­ terianos com ou sem resistência a m últiplos fárm acos (MDR) (Q ua­ dro 257.5). O grupo dos patógenos não M D R é praticam ente id ên ­ tico ao dos m icrorganism os associados à PAC grave (Q uadro 257.2); não é surpreendente que estes patógenos predom inem , caso o p a ­ ciente desenvolva PAR nos prim eiros 5 a 7 dias depois da internação hospitalar. Entretanto, se os pacientes tiverem outros fatores de risco para PASS, os patógenos M DR devem ser considerados, m esm o nos prim eiros dias da internação hospitalar. A frequência relativa de cada patógeno M DR pode variar expressivam ente entre os hospitais e até m esm o entre as diferentes unidades de terapia intensiva da m esm a instituição. A m aioria dos hospitais tem problem as com P. aeruginosa e MRSA, enquanto os outros patógenos M DR frequentem ente são específicos de cada instituição. Em casos m enos com uns, os fungos ou os vírus patogênicos causam PAR, que geralm ente ocorre nos p a ­ cientes com im unodepressão grave. Em casos raros, os vírus que cir­ culam nas com unidades causam m iniepidem ias, geralm ente quando são introduzidos pelos profissionais de saúde.

QUADRO 257.6 Mecanismos patogenéticos e medidas profiláticas correspondentes para pneumonia associada ao respirador I Mecanismo patogenético

A pneum onia é um a com plicação com um entre os pacientes que necessitam de respiração artificial. As estim ativas de prevalência podem variar de 6 a 52 casos p or 100 pacientes, dependendo da p o ­ pulação estudada. Em qualquer dia de um a UTI, em m édia 10% dos pacientes têm pneum onia - PAR na grande m aioria dos casos. A fre­ quência desse diagnóstico não é invariável, m as depende da duração da respiração artificial, com taxa de risco m ais alta nos prim eiros 5 dias e estabilização (1% ao dia) nos dem ais casos depois da 2â sem a-

QUADRO 257.5 Agentes etiológicos das pneumonias associadas ao respirador Patógenos MDR

Streptococcus pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Outras espécies Streptococcus

MRSA

Haemophilus influenzae

Espécies Acinetobacter

MSSA

Enterobactérias resistentes aos antibióticos

Enterobactérias sensíveis aos antibióticos

Espécies Enterobacter

Escherichia coli

Cepas positivas para BLEA

Klebsiella pneumoniae

Espécies Klebsiella

Espécies Proteus

Legionella pneumophila

Espécies Enterobacter

Burkholderia cepacia

Serratia marcescens

Espécies Aspergillus

Estratégia profilática

i

Colonização orofaríngea por bactérias patogênicas

Epidemiologia

I Patógenos não MDR

CAPÍTULO 257

na. Entretanto, o índice cum ulativo entre os pacientes que continuam no respirador p or até 30 dias pode chegar a 70%. Em geral, esses ín ­ dices não refletem a recidiva da PAR no m esm o paciente. Q uando u m paciente em respirador é transferido p ara um a unidade de tra ­ tam ento crônico ou para casa, a incidência de pneum onia dim inui significativam ente, em especial se não houver outros fatores de risco para pneum onia. Entretanto, nas unidades para pacientes que neces­ sitam de respirador p o r períodos longos, a traqueobronquite purulenta torna-se um problem a significativo e, em geral, interfere com as tentativas de “desm am ar” os pacientes do respirador. Três fatores são fundam entais à patogenia da PAR: colonização da orofaringe p o r m icrorganism os patogênicos, aspiração destes patógenos da orofaringe para as vias respiratórias inferiores e com ­ prom etim ento dos m ecanism os de defesa norm ais do hospedeiro. A m aioria dos fatores de risco e suas m edidas profiláticas correspon­ dentes referem -se a um desses três fatores (Q u ad ro 257.6). O fator de risco m ais evidente é o tubo endotraqueal, que n eutra­ liza os fatores m ecânicos norm ais que im pedem a aspiração. Em bora a presença do tubo endotraqueal possa evitar aspirações volumosas,

ca provavelmente se encontram sob risco especial de pneum onia por MRSA- mas podem não ser mais suscetíveis à infecção por P seudom onas ou A cinetobacter que os demais indivíduos que desenvolvem PAC. Em geral, o tratam ento da PASS causada p or patógenos M DR é sem elhante ao recom endado para M DR PAH/PAR. Por essa razão, esse tópico está descrito nas seções subsequentes sobre esse últim o tipo de pneum onia. O prognóstico da PASS é interm ediário entre a PAC e a PAR e fica m ais próxim o do prognóstico da PAH.

Eliminação da flora normal

Evitar ciclos prolongados de tratamento antibiótico

Aspiração de grandes quantidades de secreções orofaríngeas durante a intubação

Ciclo breve de antibióticos profiláticos para pacientes em coma3

Refluxo gastresofágico

Alimentação enteral pós-pilóríca6; evitar resíduos gástricos volumosos; agentes procinéticos

Proliferação bacteriana excessiva no estômago

Evitar sangramento gastrintestinal causado pelos agentes profiláticos que aumentam o pH gástrico*; descontaminação seletiva do trato digestivo com antibióticos inabsorvíveis6

Infecção transmitida por outros pacientes colonizados

Lavar as mãos, principalmente com esfregação das mãos com soluções à base de álcool; programa educativo intensivo de controle das infecções3; isolamento; limpeza apropriada dos equipamentos reutilizáveis

Aspiração de volumes grandes

Intubação endotraqueal; evitar sedação; descompressão da obstrução do intestino delgado

Microaspiração ao redor do tubo endotraqueal j

Intubação endotraqueal

Ventilação não invasiva3

Respiração artificial prolongada

Superficialização diária da sedação3, protocolos de desmame3

Função de deglutição anormal

Traqueostomia percutânea precoce3

Secreções acumuladas acima do tubo endotraqueal

Elevação da cabeceira do leito3; aspiração contínua das secreções subglóticas com tubo endotraqueal especial3; evitar reintubação; reduzir ao mínimo a sedação e as transferências do paciente

Alterações das defesas das vias respiratórias inferiores

Controle rigoroso da glicemia3; redução do limiar para indicação de transfusões de sangue; fórmula de alimentação enteral especial.

Nota: BLEA, betalactamase de espectro ampliado; MDR, resistente a múltiplos fármacos; MRSA,

^Estratégias comprovadamente eficazes ao menos em um estudo randomizado controlado.

Staphylococcus aureus resistente à meticilina; MSSA, S. aureus sensível à meticilina.

^Estratégias com resultados conflitantes ou negativos nas experiências randomizadas.

2137

Distúrbios do Sistema Respiratório

a m icroaspiração na verdade é agravada pelas secreções acum uladas acim a do m anguito. O tubo endotraqueal e a necessidade concom i­ tante de aspirar podem lesar a m ucosa da traqueia e, deste m odo, facilitar a colonização traqueal. Além disso, as bactérias patogênicas podem form ar um a biopelícula de glicocálix na superfície do tubo, que as protege dos antibióticos e dos m ecanism os de defesa. As bac­ térias tam bém podem ser desalojadas durante a aspiração e reinocular a traqueia, ou fragm entos m inúsculos de glicocálix podem em bolizar para as vias respiratórias distais, levando consigo as bactérias. Em um a porcentagem alta dos pacientes em estado crítico, a flo­ ra norm al da orofaringe é substituída p or m icrorganism os patogê­ nicos. Os fatores de risco m ais im portantes são as pressões seletivas dos antibióticos, a infecção cruzada transm itida p o r outros pacientes infectados|colonizados ou p o r equipam entos contam inados e a des­ nutrição. D entre esses fatores, a exposição aos antibióticos acarreta certam ente o m aior risco. Os patógenos com o a P. aeruginosa quase nunca causam infecção nos pacientes que não foram tratados antes com antibióticos. A ênfase recente para a higiene das m ãos reduziu o índice de infecções cruzadas. A inda não está claro com o as defesas das vias respiratórias in ­ feriores são suplantadas. Q uase todos os pacientes intubados fazem m icroaspirações e são colonizados ao m enos transitoriam ente por bactérias patogênicas. Entretanto, apenas cerca de um terço dos p a ­ cientes colonizados desenvolve PAR. As contagens de colônias au­ m entam a níveis altos, algum as vezes dentro de alguns dias antes do desenvolvim ento da pneum onia clínica; estes aum entos sugerem que a etapa final do desenvolvim ento da PAR, independentem ente da as­ piração e da colonização orofaríngea, seja a violação das defesas do hospedeiro. Os pacientes em estado grave com sepse e traum atism o parecem ficar em um estado de “im unoparalisia” p o r vários dias d e ­ pois da internação na UTI - um período que corresponde ao risco m ais alto de desenvolver PAR. O m ecanism o dessa im unossupressão não está esclarecido, em bora tenham sido sugeridos vários fatores. A hiperglicem ia interfere com a função dos neutrófilos e estudos recen­ tes sugeriram que a m anutenção da glicem ia na faixa praticam ente norm al p or insulina exógena possa p roduzir efeitos benéficos, inclu­ sive com dim inuição do risco de infecção. As transfusões sanguíneas mais freqüentes tam bém afetam negativam ente a resposta imune.

Manifestações clinicas Em geral, as m anifestações clínicas da PAR são as m esm as dos o u ­ tros tipos de pneum onia: febre, leucocitose, aum ento das secreções respiratórias e condensação pulm onar no exam e físico, além de alte­ rações ou aparecim ento de novos infiltrados n a radiografia de tórax. A frequência das radiografias torácicas anorm ais antes do início da pneum onia nos pacientes intubados e as lim itações da técnica de ra ­ diografia no leito tornam a interpretação m ais difícil que nos p acien­ tes que não estão intubados. O utras manifestações clinicas podem ser taquipneia, taquicardia, deterioração da oxigenação e am pliação da ventilação p or m inuto,

Diagnóstico Não h á um conjunto de critérios únicos que possa ser utilizado confiavelmente para estabelecer o diagnóstico de pneum onia nos pacien­ tes subm etidos a ventilação m ecânica. A dificuldade de identificar esses pacientes com prom ete os esforços no sentido de evitar e tratar a PAR e até m esm o coloca em dúvida as estim ativas do im pacto desta complicação nas taxas de m ortalidade. A utilização de critérios clínicos quase sem pre resulta na superestim ação da PAR, principalm ente em razão de três situações com uns encontradas nos pacientes de alto risco: (1) colonização traqueal por bactérias patogênicas nos pacientes com tubos endotraqueais; (2) di­ versas causas possíveis para os infiltrados radiográficos dos pacientes m antidos em respiração artificial; e (3) frequência alta de outras causas de febre entre os pacientes em estado crítico. O diagnóstico diferencial da PAR inclui alguns distúrbios como edema pulm onar atípico, contu­ são pulmonar, hemorragia alveolar, pneum onite de hipersensibilidade, SDRA e embolia pulmonar. Nos pacientes subm etidos a ventilação m e­ cânica com febre e/ou leucocitose, as manifestações clínicas podem ter

2138

outras causas, inclusive diarréia associada aos antibióticos, sinusite, in­ fecção urinária, pancreatite e febre induzida por fármacos. Os distúrbios que simulam pneum onia são com provados com um ente nos pacientes em que a PAR é excluída por técnicas diagnosticas precisas. A m aioria desses diagnósticos alternativos não requer tratam ento com antibióti­ cos; requer antibióticos diferentes dos que são usados para tratar PAR; ou necessitam de alguma outra intervenção, inclusive drenagem cirúrgi­ ca ou remoção de cateteres para assegurar o tratam ento ideal. Esse dilem a diagnóstico tem gerado debates e controvérsia. A questão principal é saber se um a abordagem p o r cultura q u antitati­ va com o form a de excluir diagnósticos clínicos falsos positivos seria m elhor que a abordagem clínica reforçada pelas diretrizes origina­ das dos estudos sobre cultura quantitativa. As diretrizes recentes da IDSA/ATS para PASS sugerem que as duas abordagens sejam clini­ cam ente válidas. Abordagem baseada na cultura quantitativa O fundam ento da aborda­ gem baseada em culturas quantitativas é a diferenciação entre coloni­ zação e infecção verdadeira por m eio da avaliação da carga bacteriana. Q uanto mais distai for o segm ento do sistem a respiratório analisado, m aior a especificidade dos resultados e, por esta razão, m enor o limiar de proliferação necessária para diagnosticar pneum onia e excluir colo­ nização. Por exemplo, um aspirado endotraqueal quantitativo consiste em am ostras proximais e o lim iar diagnóstico é de 10h ufc/mL. Por ou­ tro lado, o m étodo de escovação protegida para obtenção de espécimes fornece amostras distais e seu lim iar é de IO3 ufc/mL. Pelo contrário, a sensibilidade dim inui à m edida que são obtidas secreções mais distais, especialmente quando são recolhidas às cegas (isto é, por outra técnica além da broncoscopia). O utros exames que podem aum entar a posi­ tividade diagnostica são contagens diferenciais de células, coloração pelo Gram, colorações para m icrorganism os intracelulares e detecção de níveis locais altos de proteínas em resposta à infecção. Vários estudos com pararam coortes de pacientes tratados p or diferentes m étodos de cu ltura quantitativa. E m bora esses estudos tenham dem onstrado diferentes níveis de sensibilidade e especifici­ dade relativas, os desfechos não foram significativam ente diferentes entre os vários grupos de pacientes. As diretrizes da IDSA/ATS su ­ gerem que todos esses m étodos sejam apropriados e que a escolha dependa da disponibilidade e da experiência local. O ponto fraco da abordagem quantitativa é o efeito do tratam en­ to antibiótico. C om os m icrorganism os sensíveis, um a única dose de antibiótico pode reduzir as contagens de colônias abaixo do lim iar diagnóstico. As alterações recentes do tratam ento antibiótico são as m ais significativas. D epois de três dias, as características operacio­ nais dos testes são praticam ente iguais à condição na qual nenhum antibiótico foi adm inistrado. Por o utro lado, contagens de colônias acim a do lim iar diagnóstico d urante o tratam ento antibiótico suge­ rem que os antibióticos usados atualm ente sejam ineficazes. M esmo a resposta norm al do hospedeiro pode ser suficiente para reduzir as contagens das culturas quantitativas abaixo do lim iar diagnóstico se houver retardo até a sem eadura das culturas. Em resum o, a experiên­ cia com as técnicas de cultura quantitativa é fundam ental, com o b ­ tenção dos espécimes logo que se suspeitar de pneum onia e antes de iniciar ou alterar o tratam ento com antibióticos. Em um estudo realizado para com parar as abordagens quantita­ tiva e clínica, a utilização das culturas quantitativas por broncoscopia resultou no uso significativam ente m enor de antibióticos no 14a dia depois da adm issão ao estudo e taxas m ais baixas de m ortalidade ge­ ral e m ortalidade ajustada pela gravidade em 28 dias. Além disso, fo­ ram detectados m ais focos alternativos de infecção entre os pacientes selecionados random icam ente para a abordagem de cultura quantita­ tiva. Um aspecto im portantíssim o desse estudo foi que o tratam ento antibiótico era iniciado apenas para os pacientes com am ostras respi­ ratórias positivas depois da coloração pelo G ram , ou que apresentas­ sem sinais de instabilidade hem odinâm ica. M enos de a m etade dos pacientes do grupo da broncoscopia foram tratados para pneum onia e os m icrorganism os foram cultivados em apenas um terço destes casos. O utros estudos que não d em onstraram im pacto favorável se­ m elhante das culturas quantitativas no prognóstico não relacionaram

QUADRO 257.7 Escore clínico de infecção pulmonar (Clinicai Pulmonary Infection Score, CPIS)

Febre (°C) > 38,5, mas < 38,9

1

> 39 ou < 36

2

Leucocitose < 4000 ou > 11.000/jxL

1

Bastões > 50%

1 (a mais)

Oxigenação (mmHg) P aO /Fioj < 250 e sem SDRA

2

Radiografia de tórax Infiltrado localizado

2

Infiltrado em retalhos ou difuso

1

Progressão do infiltrado (sem SDRA ou ICC)

2

Aspirado traqueal Proliferação moderada a maciça

1

Mesma morfologia da coloração pelo Gram

1 (a mais)

Escore m áxim o3

12

aA progressão do infiltrado não pode ser determinada e os resultados da cultura do aspirado traqueal geralmente não estão disponíveis por ocasião do diagnóstico inicial; deste modo, o escore inicial é de 8 a 10. Nota: SDRA, síndrome do desconforto respiratório agudo; ICC, insuficiência cardíaca congestiva.

diretam ente o tratam ento antibiótico com os resultados das culturas quantitativas e de outros exames. Abordagem clínica A falta de especificidade do diagnóstico clínico da PAR suscitou esforços no sentido de aperfeiçoar os critérios diag­ nósticos. O Escore Clínico de Infecção P ulm onar (Clinicai P ulm ona­ ry Infection Score (CPIS) foi desenvolvido com base na análise cuida­ dosa de vários critérios clínicos geralm ente utilizados no diagnóstico da PAR (Q uadro 257.7). A utilização do CPIS perm ite a seleção dos pacientes de baixo risco, que podem necessitar apenas de tratam ento antibiótico p o r curto período ou n en h u m tratam en to afinal. Além disso, alguns estudos dem onstraram que a ausência de bactérias nos aspirados endotraqueais corados pelo G ram torna improvável a exis­ tência de pneum onia com o causa de febre ou infiltrados pulm onares. C om binados com a percepção aguçada dos diagnósticos alternativos possíveis nos pacientes sob suspeita de PAR, esses resultados podem evitar o tratam ento inadequado dessa doença. A lém disso, alguns dados sugerem que a ausência de um patógeno M DR nas culturas do aspirado traqueal elim ine a necessidade de c obertura para estes m icrorganism os, com utilização de m enos antibióticos nos esque­ m as em píricos iniciais. C om o as explicações m ais prováveis para a redução da m ortalidade pelas culturas quantitativas broncoscópicas são as pressões seletivas reduzidas dos antibióticos (que dim inuem o risco de infecção subsequente p o r patógenos M DR) e a detecção de focos infecciosos alternativos, um a abordagem clínica que incorpore estes princípios poderia conseguir resultados sem elhantes.

de PAC. E ntretanto, as pressões seletivas dos antibióticos resul­ tam na participação freqüente dos patógenos M D R por seleção de cepas de patógenos com uns resistentes aos antibióticos (MRSA e Enterobactérias positivas para betalactam ase de espectro am plia­ do) ou de patógenos intrinsecam ente resistentes (P. aeruginosa e espécies A cinetobacter). A utilização freqüente dos antibióticos betalactâm icos, principalm ente das cefalosporinas, parece ser o fator de risco principal para infecção p or MRSA ou cepas positi­ vas para betalactam ase de espectro ampliado. A P. aeruginosa m o stro u ser capaz de desenvolver resistên­ cia a todos os antibióticos utilizados rotineiram ente. Infelizm en­ te, m esm o que de início sejam sensíveis, as cepas isoladas dessa bactéria tam bém m ostram propensão a desenvolver resistência durante o tratam ento. A supressão dos genes de resistência ou a seleção dos clones resistentes dentro dos inóculos bacterianos vo­ lum osos associados à m aioria das pneum onias pode ser a causa. Acinetobacter, Stenotrophom onas m altophilia e B urkholderia cepacia são intrinsecam ente resistentes a alguns dos esquem as antibió­ ticos em píricos utilizados (ver adiante). A PAR causada por esses patógenos ocorre durante o tratam ento de outras infecções e a re­ sistência sem pre é evidenciada p o r ocasião do diagnóstico inicial. TRATAMENTO EMPÍRICO As opções recom endadas para o tra ta ­ m ento em pírico estão relacionadas no Q u a d ro 257.8. O trata ­ m ento deve ser iniciado logo depois da obtenção dos espécimes diagnósticos. O fator principal na escolha dos fárm acos é a exis­ tência de fatores de risco para patógenos MDR. As escolhas entre as várias opções listadas dependem dos padrões locais de resistên­ cia e da exposição pregressa do paciente aos antibióticos. A m aioria dos pacientes sem fatores de risco para infecção por patógenos M D R pode ser tratad a com um único antibiótico. A diferença principal entre a PAC e a PAR é a incidência acentuadam ente m enor de patógenos atípicos neste últim o grupo; as espé­ cies Legionella são exceções, porque po d em ser patógenos nosocomiais, principalm ente quando há problem as de tratam ento do suprim ento de água potável do hospital. A recom endação padronizada para os pacientes com fatores de risco para infecção p or patógenos M D R consiste em três anti­ bióticos: dois direcionados p ara P. aeruginosa e um para MRSA. A

QUADRO 257.8 Tratamento antibiótico empírico para pneumonia associada aos serviços de saúde Pacientes sem fatores de risco para patógenos MDR Ceftriaxona (2 g IV, a cada 24 h), ou M oxifloxacino (400 mg IV, a cada 24 h), ciprofloxacino (400 mg IV, a cada 8 h) ou levofloxacino (750 mg IV, a cada 24 h), ou A m picilina/sulbactam o (3 g IV, a cada 6 h), ou Ertapeném (1 g IV, a cada 24 h)

Pacientes com fatores de risco para patógenos MDR 1 . Um betalactâm ico: Ceftazidima (2 g IV, a cada 8 h) ou cefepim a (2 g IV, a cada 8 a 12 h), ou

TRATAMENTO

Pneumonia associada ao respirador

Alguns estudos dem onstraram taxas de m ortalidade m ais altas com os esquem as antibióticos em píricos inadequados, em com ­ paração com os tratam entos m ais específicos. O elem ento fu n ­ dam ental do tratam ento antibiótico da PAR é a consideração dos padrões de resistência dos patógenos m ais prováveis em determ i­ nado paciente. RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS Se não fosse pelo risco de in ­ fecção por patógenos M D R (Q uadro 257.1), a PAR poderia ser tratada com os m esm os antibióticos utilizados nos casos

Piperacilina/tazobactam o (4,5 g IV. a cada 6 h), im ipeném (500 mg IV a cada 6 h, ou 1 g IV a cada 8 h), ou meropeném (1 g IV, a cada 8 h), mais 2. Um segundo antibiótico eficaz contra bactérias Gram-negativas: Gentamicina ou tobram icina (7 m g/kg IV, a cada 24 h) ou am icacina (20 m g/kg IV, a cada 24 h), ou Ciprofloxacino (400 mg IV, a cada 8 h) ou levofloxacino (750 mg IV, a cada 24 h), mais 3. Um antibiótico eficaz contra bactérias Gram-positivas: Linezolida (600 mg IV, a cada 12 h), ou Vancomicina (15 m g/kg, até 1 g IV a cada 12 h) Nota: MDR, resistente a múltiplos fármacos.

escolha de um antibiótico betalactâm ico possibilita variabilidade m ais ampla de cobertura, m as a utilização de um fárm aco de es­ pectro m ais amplo - um carbapenem o - ainda não é suficiente com o tratam ento inicial para 10 a 15% dos casos.

Distúrbios do Sistema Respiratório

TRATAMENTO ESPECÍFICO Q uando o diagnóstico etiológico é co­ nhecido, o tratam ento em pírico de espectro amplo pode ser m o ­ dificado para tratar especificamente o agente patogênico identifi­ cado. Para os pacientes com fatores de risco para patógenos MDR, os esquemas antibióticos podem ser reduzidos a um único fármaco em mais de 50% dos casos e a dois fármacos em mais de 25%. Ape­ nas um a m inoria dos pacientes precisa concluir o tratam ento com três antibióticos. A cultura negativa do aspirado traqueal, ou o cres­ cim ento abaixo do lim iar nas culturas quantitativas, especialmente se a am ostra foi obtida antes de qualquer alteração do tratam ento, é m uito sugestivo de que os antibióticos devam ser interrom pidos. A identificação de outros focos infecciosos suspeitos ou confirm ados pode exigir a m anutenção do tratam ento antibiótico, mas o espec­ tro patogênico (e as opções de antibióticos correspondentes) pode ser diferente do que se observa com a PAR. Se o CPIS dim inuir nos prim eiros três dias, os antibióticos devem ser interrom pidos ao final de oito dias. O ciclo de tratam ento p o r oito dias é tão eficaz quanto o de duas semanas e está associado ao desenvolvimento m e­ nos freqüente de cepas resistentes aos antibióticos. A controvérsia principal em torno do tratam ento específico da PAR refere-se à necessidade de m anter o tratam ento com binado para infecções por Pseudom onas. N enhum a experiência randôm ica controlada dem onstrou qualquer vantagem com o tratam ento com binado com um betalactâm ico e um am inoglicosídio, nem as análises dos subgrupos de outros estudos encontraram aum entos da sobrevivência com este esquema. Os índices inaceitavelm ente altos de falência clínica e m orte por PAR causada pela P. aerugino­ sa , apesar do tratam ento com binado (ver Inexistência de m elhora, adiante), indica a necessidade de utilizar esquem as m ais eficazes incluindo talvez antibióticos adm inistrados por aerossol. A PAR causada por MRSA está associada ao índice de falên­ cia clínica de 40%, quando os pacientes são tratados com vanco­ m icina nas doses convencionais. U m a das soluções propostas é ad m in istrar tratam ento com um único fárm aco em doses altas, em bora o risco de toxicidade renal aum ente com essa abordagem . Além disso, a CIM da vancom icina tem aum entado e um a p e r­ centagem alta das falências clínicas ocorre quando a CIM está na faixa superior de sensibilidade (isto é, 1,5 a 2 |xg/mL). A linezolida parece ser mais eficaz que a vancom icina em doses convencionais e pode ser o antibiótico preferido para pacientes com insuficiên­ cia renal e indivíduos infectados p or MRSA com CIM alta. INEXISTÊNCIA DE MELHORA As falências terapêuticas são com uns na PAR, principalm ente quando a infecção é causada por patóge­ nos MDR. Além do índice de falência de 40% nas infecções por MRSA tratadas com vancom icina, a PAR causada p o r P seu d o m o ­ nas está associada ao índice de falência terapêutica de 50%, in ­ dependentem ente do esquem a utilizado. As causas do insucesso clínico variam com o(s) patógeno(s) e o(s) antibiótico(s). Em ge­ ral, o tratam ento inadequado pode ser evitado pela utilização do esquem a tríplice recom endado (Q uadro 257.8). C ontudo, o su r­ gim ento de resistência aos betalactâm icos durante o tratam ento é um problem a im portante, principalm ente nas infecções p or P seu­ do m o n a s e espécies Enterobacter. A PAR recidivante causada pelos m esm os patógenos é possível porque a biopelícula que se form a nos tubos endotraqueais possibilita a reintrodução do m icrorganismo. Contudo, os estudos sobre PAR causada po r P seudom onas dem onstraram que cerca de a m etade dos casos recidivantes era causada por um a cepa diferente. Os níveis locais insuficientes de vancom icina provavelm ente são responsáveis pela falência tera ­ pêutica na PAR causada por MRSA. A falência terapêutica é m uito difícil de diagnosticar. A pn eu ­ m onia causada por um a superinfecção recente, a existência de focos infecciosos extrapulm onares e os efeitos tóxicos dos fár­

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m acos devem ser incluídos no diagnóstico diferencial da falência terapêutica. As determ inações repetidas do CPIS parecem refletir com precisão a resposta clínica, enquanto as culturas quantitati­ vas repetidas podem definir a resposta m icrobiológica. Escores do CPIS persistentem ente elevados ou crescentes depois de três dias de tratam ento provavelm ente indicam falência terapêutica. O com ponente mais sensível do CPIS é a m elhoria da oxigenação. COMPLICAÇÕES Além das m ortes, a com plicação principal da PAR é o prolongam ento da respiração artificial com aum entos correspondentes da perm anência na U TI e no hospital. Na m aio­ ria dos estudos, era com um haver prolongam ento da respiração artificial p or mais um a sem ana. O custo adicional dessa com plica­ ção justifica os esforços profiláticos agressivos dispendiosos. Em casos raros, alguns tipos de pneum onia necrotizante (p. ex., causada p or P. a eru g in o sa ) causam hem orragia pulm onar significativa. Mais com um ente, as infecções necrosantes causam com plicações de longo prazo com o bronquiectasia e seqüelas parenquim atosas com pneum onias recidivantes. As complicações de longo prazo das pneum onias são subestim adas. A pneum onia p ro ­ voca um estado catabólico nos pacientes que já se encontram sob risco nutricional. A perda m uscular e a debilitação geral associadas a um episódio de pneum onia frequentem ente exigem reabilitação prolongada e, nos indivíduos idosos, com um ente são responsáveis pela incapacidade de readquirir a independência funcional e pela necessidade de internação em um a instituição asilar. ACOMPANHAMENTO Q uando ocorre, a m elhora clínica geralm en­ te é evidenciada nas prim eiras 48 a 72 horas depois de iniciar o tratam ento antim icrobiano. C om o as alterações das radiografias do tórax com um ente pioram no início do tratam ento, elas não são tão úteis quanto os critérios clínicos com o indicadores da resposta clínica da pneum onia grave. Os pacientes em estado grave com pneum onia geralm ente fazem diariam ente radiografias de tórax com o acom panham ento, ao m enos até que ten h am sido desm am ados do respirador. Q uando o paciente foi extubado e encontra-se em condições estáveis, as radiografias de acom panham ento podem ser desnecessárias p or algum as sem anas.

Prognóstico A PAR está associada à m ortalidade significativa. A lguns estudos dem onstraram taxas de m o rtalidade globais entre 50 e 70%, m as a questão principal é a m o rtalidade atribuível à pneum onia. M uitos pacientes com PAR têm doenças coexistentes que p oderiam levar à m orte, m esm o que não desenvolvessem este tipo de pneum onia. A m ortalidade atribuível passou de 25% em um estudo de coortes p a­ readas. Os pacientes que desenvolvem PAR têm probabilidades no m ínim o duas vezes m aiores de m o rrer que os indivíduos sem esta com plicação. Parte da variação dos índices de m ortalidade da PAR está claram ente relacionada com o tipo de paciente e a UTI estudada. Nos pacientes com traum atism os, a PAR não está associada à m o r­ talidade atribuível, possivelm ente porque m uitos destes indivíduos estavam saudáveis antes de sofrer o acidente. E ntretanto, o agente etiológico tam bém desem penha um papel significativo. Em geral, os patógenos MDR estão associados às taxas de m ortalidade atribuível significativam ente m aiores que os dem ais m icrorganism os. A pn eu ­ m onia causada p or alguns patógenos (p. ex., S. m a ltophilia) é sim ­ plesm ente um indício de que o sistem a im une do paciente está tão deprim ido que a m orte é praticam ente inevitável.

Profilaxia (Q uadro 257.6.) Em vista da im p o rtâ n cia do tubo endotraqueal com o fator de risco para PAR, a intervenção profilática m ais im por­ tante é evitar a intubação endotraqueal, ou pelo m enos abreviar sua perm anência. A utilização bem -sucedida de ventilação não invasiva p or via nasal ou m áscara facial evita m uitos dos problem as associa­ dos aos tubos endotraqueais. As estratégias que abreviam a duração da respiração artificial p or suspensão diária da sedação e protocolos

form ais de desm am e tam bém têm sido altam ente eficazes com o p ro ­ filaxia para PAR. Infelizm ente, algum as vezes é necessário d efinir um tr a d e o ff (conflito de decisão) para os riscos. As tentativas agressivas de extubar precocem ente podem causar reintubações, que aum entam o risco de PAR. A sedação profunda contínua aum enta o risco, m as a autoextubação possibilitada pela sedação superficial tam bém é p eri­ gosa. O tra d e o ff (conflito de decisão) tam bém se aplica ao tratam ento antibiótico. A profilaxia antibiótica de c urto prazo pode reduzir o risco de PAR dos pacientes com atosos que necessitam de intubação e alguns dados sugerem que os antibióticos reduzam a incidência desta com plicação em geral. E ntretanto, o efeito benéfico m ais expressi­ vo parece ser a redução da incidência da PAR de início precoce, que geralm ente é causada por m icrorganism os não M DR m enos patogê­ nicos. Por outro lado, os ciclos prolongados de antibióticos sem pre aum entam o risco de PAR causada p o r patógenos M D R m ais letais. Apesar da sua virulência e da m ortalidade associada, a PAR causada pelas P seu d o m o n a s é rara entre os pacientes que não foram tratados recentem ente com antibióticos. A redução da quantidade de m icroaspirações ao redor do m a n ­ guito do tubo endotraqueal tam bém é um a estratégia para evitar PAR. A simples elevação da cabeceira do leito (no m ínim o a 30° aci­ m a da linha horizontal, m as de preferência a 45°) reduz a incidência da PAR. Os tubos endotraqueais especialm ente m odificados, que perm item a rem oção das secreções acum uladas acim a do m anguito, tam bém podem evitar esse tipo de pneum onia. A relação risco-benefício de transferir o paciente da UTI para realizar exam es ou proce­ dim entos diagnósticos deve ser cuidadosam ente analisada, porque a incidência da PAR é m aior entre os pacientes transportados. A ênfase no sentido de evitar os fárm acos que aum entam o pH gástrico e da descontam inação orofaríngea tem dim inuído em razão dos resultados conflitantes e questionáveis das experiências clínicas m ais recentes. O papel desem penhado pela proliferação bacteriana excessiva dos com ponentes bacterianos da flora intestinal na p ato ­ genia da PAR tam bém foi desvalorizado. A MRSA e as bactérias não ferm entadoras com o P. aeruginosa e espécies A cin eto b a cter no rm al­ m ente não fazem parte da flora intestinal, m as se localizam p rin ci­ palm ente no nariz e na pele, respectivam ente. Por essa razão, a ênfase no sentido de controlar a proliferação excessiva da flora intestinal pode ser relevante apenas em d eterm inadas populações, inclusive re­ ceptores de transplantes de fígados e pacientes subm etidos a outros procedim entos intra-abdom inais significativos, ou que apresentam obstrução intestinal. Nos surtos de PAR causados p o r patógenos específicos, a possi­ bilidade de um a falha nas m edidas de controle das infecções (p rin ­ cipalm ente contam inação dos equipam entos reutilizáveis) deve ser investigada. M esmo os índices elevados de patógenos que já são co­ m uns em determ inada UTI p odem ser atribuídos à infecção cruzada. Treinam ento e lem bretes quanto à im portância da lavagem cuidado­ sa das m ãos e outras práticas de controle das infecções podem atenu­ ar esse risco.

prim eiro tipo de pneum onia. As diferenças principais são as frequên­ cias mais altas dos patógenos não M D R e as m elhores condições de im unidade dos pacientes não intubados. A frequência m ais baixa dos patógenos M D R p erm ite utilizar m onoterapia em um a percentagem m aior dos casos de PAH, em com paração com os de PAR. Os únicos patógenos que podem ser m ais com uns na população sem PAR são os anaeróbios. O risco m ais alto de m icroaspiração p e ­ los pacientes não intubados e as pressões m ais baixas de oxigênio nas vias respiratórias inferiores destes indivíduos aum entam as chances de infecção p o r anaeróbios. E m bora sejam mais com uns nos pacien­ tes com PAH, os anaeróbios geralm ente são apenas contribuintes das pneum onias polim icrobianas, exceto nos pacientes que aspiraram volum es expressivos ou quando h á obstrução intestinal/íleo. Assim com o ocorre com o tratam ento da PAC, o tratam ento específico para anaeróbios provavelm ente não está indicado (a m enos que haja pos­ sibilidade de aspiração volum osa), porque m uitos dos antibióticos recom endados são eficazes contra estas bactérias. Nos pacientes que não estão intubados, o diagnóstico da PAH é ainda mais difícil que o da PAR. As am ostras das vias respiratórias in ­ feriores apropriadas para cultura são m uito m ais difíceis de obter dos pacientes que não estão intubados. Algum as das doenças subjacentes que predispõem o paciente à PAH tam bém estão associadas à inca­ pacidade de tossir. C om o as hem oculturas raram ente são positivas (< 15% dos casos), a m aioria dos pacientes com PAH não tem resultados de cultura nos quais se possam basear as m odificações do tratam ento antibiótico. Por essa razão, a redução do tratam ento é m enos provável nos pacientes com fatores de risco para patógenos M DR. Apesar des­ sas dificuldades, as defesas m ais eficazes dos pacientes que não estão em UTI resultam em taxas de m ortalidade m enores que as associadas à PAR. Além disso, o risco de falência do tratam en to antibiótico é m enor na PAH.

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nderko oi

258

■ ETIOLOGIA

da por distúrbios da m otilidade esofágica como os da escleroderm ia), doença fibrótica pulm onar em estágio term inal (p.ex., bronquiecta­ sia po r tração causada po r fibrose pulm onar idiopática), ou infecções recorrentes associadas a im unodeficiência (p.ex., hipogam aglobulinem ia). As bronquiectasias resultantes de infecção por m icobactéria não tuberculosa [MNT; na m aioria dos casos, complexo M ycobacte­ riu m avium -intracellulare (MAC)] frequentem ente afetam os cam pos pulm onares m édios. As causas congênitas de bronquiectasia com envolvim ento pred o m in an te dos cam pos pulm onares m édios in ­ cluem a síndrom e dos cílios discinéticos/im óveis. Finalm ente, o e n ­ volvim ento predom inante das vias respiratórias centrais é associado à aspergilose broncopulm onar alérgica (ABPA), na qual um a reação im unom ediada ao A spergillus danifica a parede brônquica. Dentre as causas congênitas de bronquiectasia de vias centrais resultantes de deficiência cartilaginosa estão traqueobroncom egalia (síndrom e de M ounier-K uhn) e síndrom e de W illiams-Campbell. Em m uitos casos, a etiologia da bronquiectasia não é esclarecida. Em séries de casos, até 25 a 50% dos pacientes encam inhados por bronquiectasia apresentam doença idiopática.

As bronquiectasias podem ter causas infecciosas ou não infecciosas (Q uadro 258-1). O padrão de envolvim ento pulm onar m uitas vezes dá indícios sobre a etiologia subjacente. As bronquiectasias fo ca is são aquelas que atingem regiões localizadas do pulm ão e são causadas p o r obstrução de via respiratória - que po d e ser extrínseca (p.ex., p or com pressão produzida por linfadenopatia ou p o r tu m o r parenquim atoso com efeito de m assa) ou intrínseca (p.ex., tu m o r de via respiratória ou corpo estranho aspirado, fibrose ou estenose de via respiratória ou atresia de brônquio em casos de subdesenvolvim ento congênito de via respiratória). A bronquiectasia difusa é caracterizada p or alterações difusas ao longo do pulm ão e frequentem ente é causa­ da p or processo de doença sistêmico ou infeccioso subjacente. O envolvim ento p redom inantem ente dos cam pos pulm onares superiores é m ais com um na fibrose cística (FC) e tam bém é observa­ do em casos de fibrose pós-radioterapia, correspondendo à região do pulm ão circundada pelo cam po de tratam ento. As bronquiectasias com envolvim ento predom inante dos cam pos pulm onares inferiores geralm ente têm origem em aspiração recorrente crônica (p.ex., causa­

A epidem iologia da bronquiectasia varia m uito com a etiologia sub­ jacente. Por exem plo, pacientes nascidos com FC frequentem ente desenvolvem bronquiectasia clinicam ente significativa no final da adolescência ou no início da vida adulta, em bora possa haver apre­ sentações atípicas de FC em adultos na faixa de 30 a 50 anos. Por ou­ tro lado, as bronquiectasias causadas p or infecção por MAC classicam ente afetam m ulheres não fum antes com mais de 50 anos de idade. Em geral, a incidência de bronquiectasia aum enta com a idade. A bronquiectasia é mais com um nas m ulheres. N as regiões on d e a tu berculose é prevalente, a b ro n ­ quiectasia ocorre m ais frequentem ente com o seqüela de infecção g ranulom atosa. E possível haver bronquiectasia focal p o r com pressão extrínseca da via respiratória p o r linfonodo aum entado e/ou obstrução intrínseca, com o resultado de erosão de lin fo n o d o calcificado através da p ared e da via respiratória (p.ex., broncolitíase). E specialm ente nos casos de tuberculose reativada,

CAPÍTULO

Bronquiectasia e Abscesso Pulmonar Rebecca M. Baron John G. Bartlett BRONQUIECTASIA O term o bronquiectasia refere-se a dilatação irreversível de via res­ piratória que envolve o pulm ão de form a focal ou difusa e que classicam ente foi classificada em cilíndrica ou tubular (a form a m ais co­ m um ), varicosa ou cística.

Distúrbios do Sistema Respiratório

QUADRO 258.1

■ EPIDEMIOLOGIA

•

Principais etiologias das bronquiectasias e rotina proposta

Padrão de envolvim ento pulm onar

E tiologia por categoria (com exem plos específicos)

Rotina

Focal

Obstrução (p.ex., aspiração de corpo estranho, efeito de massa tumoral)

Aquisição de im agem do tórax (radiografia ou TC); broncoscopia

Difuso

Infecção (p.ex., bacteriana, m icobactéria não tuberculosa)

Bacterioscopia com Gram /cultura; bacterioscopia/cultura para bacilo álcool-ácido resistente e fungos. Se nenhum patógeno for identificado, considere a possibilidade de broncoscopia com lavado broncoalveolar (LBA)

Im unodeficiência (p.ex., hipogamaglobulinemia, infecção por HIV. bronquiolite obliterante após transplante de pulmão)

Hemograma com pleto com diferencial de leucócitos; dosagem de imunoglobulinas; teste para HIV

Causas genéticas (p.ex., fibrose cística, síndrome de Kartagener deficiência de a lfa l -antitripsina)

Dosagem de cloro no suor (para fibrose cística). dosagem de a lfa l -antitripsina, escovado/biópsia nasal ou do trato respiratório (para síndrome dos cílios im óveis/discinéticos): testes genéticos

Causas autoim unes ou reum atológicas (p.ex., artrite reumatoide, síndrom e de Sjõgren, doença intestinal inflam atória; doença im unom ediada (p.ex , aspergilose broncopulm onar alérgica)

Exame clínico com atenção às articulações, exames sorológicos (p.ex., fator reumatoide). Considere a rotina para aspergilose broncopulm onar alérgica, especialm ente nos pacientes com asma refratária8

Aspiração recorrente

Teste da função de deglutição e da força neuromuscular geral

Outras (p.ex., síndrome da unha amarela; bronquiectasia por tração em razão de fibrose por radiação ou fibrose pulm onar idiopática)

Orientada pelo estado clínico

Idiopática

Exclusão das outras causas

'Teste cutâneo para reação ao Aspergillus; dosagem de precipitinas séricas para Aspergillus, níveis séricos de IgE, eosinófilos séricos etc.

2142

a destruição de p a rên q u im a pela infecção p o d e resu ltar em áreas de b ro n q u iec ta sia m ais difusa. A lém dos casos associados a t u ­ berculose, h á relatos de a u m e n to n a in cid ê n cia de b ro n q u ie c ta ­ sia não FC com m ecanism o subjacente não esclarecido com o um p roblem a significativo nos países em desenvolvim ento. Sugeriu-se que a elevada incidência de d esn u trição em algum as regiões fosse fator p re d isp o n en te a disfunção im u n e com d esenvolvim ento de bronquiectasia.

■ PATOGÊNESE E PATOLOGIA

Figura 258-1

Imagem de TC do tórax típica de bronquiectasia grave. A TC desse paciente revela diversas vias respiratórias intensamente dilatadas, vistas tanto em corte longitudinal (ponta de seta) quando em corte transversal (seta).

do tórax falte sensibilidade, a presença do sinal do “trilho do trem ” indicando dilatação de vias respiratórias é m ais consistente com o diagnóstico de bronquiectasia. A T C do tórax é m ais específica para bronquiectasia e é considerada a m odalidade de aquisição de im a­ gem preferencial para confirm ação do diagnóstico. D entre os sinais encontrados na TC estão dilatação das vias respiratórias (detectada com o linhas paralelas em “trilh o de trem ” ou com o “sinal do anel de sinete” - área de via respiratória identificada em corte transversal com diâm etro no m ínim o 1,5 vez superior ao dos vasos adjacentes), ausência de afinam ento b rônquico (incluindo a presença de e stru ­ turas tubulares na distância de 1 cm da superfície pleural), espessa­ m ento da parede brônquica das vias respiratórias dilatadas, secreções condensadas (p.ex., com pad rão de “árvore em bro tam en to ”), ou cistos com origem na parede brônquica (especialm ente evidentes na bronquiectasia cística; Fig. 258-1).

Bronquiectasia e Abscesso Pulmonar

O m ecanism o m ais citado para explicar a b ronquiectasia infeccio­ sa é a “hipótese do ciclo vicioso”, segundo a qual a suscetibilidade a infecção e deficiência na d epuração m ucociliar resultariam em colonização m icrobiana da árvore b rônquica. A lguns m ic ro rg a ­ nism os, com o a P seu d o m o n a s a eruginosa, d e m o n stra m propensão específica para colonizar vias respiratórias danificadas e p a ra es­ capar dos m ecanism os de defesa do hospedeiro. A deficiência na d epuração m ucociliar pode resultar de doenças congênitas, com o FC ou síndrom e dos cílios discinéticos, e sugeriu-se que um a única infecção intensa (p.ex., p o r B ordetella p e rtu ssis ou p o r M yco p la sm a p n e u m o n ia e ) p o d e ria resultar em lesão significativa das vias respi­ ratórias e em deficiência na depuração das secreções. A p resença de m icrorganism os in citaria a persistência de reação inflam atória crônica com dano conseqüente da parede da via respiratória, p re ­ juízo c o ntínuo da depuração de secreções e de m icrorganism os,e propagação constante do ciclo infeccioso/inflam atório. Além disso, p ropôs-se que m ediadores lib erad o s d iretam e n te pelas bactérias possam interferir com a depuração m ucociliar. Trabalhos clássicos sobre a patologia da bronquiectasia realiza­ dos nos anos 1950 dem onstraram inflam ação significativa na parede das pequenas vias respiratórias e destruição da parede de vias m aio­ res, assim com o dilatação com perda de elastina, m usculatura lisa e cartilagem . Propôs-se que células inflam atórias nas pequenas vias respiratórias liberariam proteases e outros m ediadores, com o espé­ cies reativas de oxigênio e citocinas pró-inflam atórias, que danifica­ riam as grandes vias respiratórias. Ademais, o processo inflam atório em andam ento nas pequenas vias respiratórias resulta em obstrução da passagem de ar. Acredita-se que antiproteases, com o a a lfa l-a n ti­ tripsina, tenham papel im portante na neutralização dos efeitos d a ­ nosos da elastase de neutrófilos e no aum ento da m orte de bactérias. Além dos pacientes com enfisem a, tem -se observado bronquiectasia em pacientes com deficiência de alfal-antitripsina. D entre os m ecanism os propostos para a bronquiectasia não in ­ fecciosa estão reações im unom ediadas que causariam danos à parede brônquica (p.ex., aquelas associadas a doenças autoim unes sistêmicas com o síndrom e de Sjõgren e artrite reum atoide). A expressão b ro n ­ quiectasia p o r tração refere-se à dilatação de vias respiratórias secun­ dárias a distorções do parênquim a resultantes de fibrose pu lm o n ar (p.ex., fibrose pós-radiação ou fibrose pu lm o n ar idiopática).

Bronquiectasia A investigação de paciente com bronquiectasia inclui anam nese, aquisição de imagem do tórax e rotina diagnostica para determ i­ nar a etiologia subjacente. A investigação de bronquiectasia focal quase sem pre requer broncoscopia para excluir obstrução de via respiratória por m assa subjacente ou p o r corpo estranho. A rotina para bronquiectasia difusa deve incluir a pesquisa das principais etiologias (Tabela 258-1). As provas de função pulm on ar são um com ponente im portante da avaliação funcional do paciente.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A apresentação clínica m ais com um é tosse pro d u tiv a persistente com produção ativa de escarro espesso e tenaz. Os achados físicos frequentem ente incluem estertores e sibilos à ausculta p ulm onar e alguns pacientes com bronquiectasia apresentam baqueteam ento de dedos. Nas provas de função p u lm o n ar frequentem ente detecta-se p adrão obstrutivo, sem elhante ao encontrado à apresentação de p a­ cientes com outros quadros, com o doença p ulm onar obstrutiva crô­ nica (DPOC). Os quadros agudos de exacerbação de bronquiectasia geralm ente são caracterizados p or alterações na natureza do escarro, com m aior volum e e purulência. C ontudo, é possível que não estejam presentes os sinais e sintom as característicos de infecção pulm onar, com o febre e infiltrados recentes.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico geralm ente é feito com base na apresentação clínica, com tosse crônica e produção de escarro persistente, acom panhada p or sinais radiográficos consistentes. E m bora à radiografia simples

TRATAMENTO

Bronquiectasia

O tra ta m e n to das b ro n q u iec ta sia s infecciosas deve ser d irig i­ do ao controle da infecção ativa e à m elh o ra na depuração de secreções e na higiene b rô n q u ic a de form a a re d u zir a carga m ic ro b ian a d e n tro das vias re sp irató ria s e re d u z ir o risco de infecções repetidas. ANTIBIOTICOTERAPIA D eve-se a d m in istra r an tib io tico terap ia visando ao patógeno sabida ou p resuntivam ente causador (sen­ do que H a em o p h ilu s in flu e n z a e P. aeru g in o sa são com um ente isolados) nas exacerbações agudas, geralm ente no m ínim o p o r 7 a 10 dias. A decisão sobre tratar M N T po d e ser difícil, dado que esses m icrorganism os p odem ser colonizadores ou patógenos e o tratam e n to p rolongado freq u en tem en te não é bem tolerado.

2143

As diretrizes de consenso recom endam considerar com o c rité ­ rios diagnósticos p ara infecção clínica com provada p o r M N T pacientes com sintom as e achados radiográficos de doença p u l­ m o n ar com , no m ínim o, duas am ostras de escarro com cultura positiva; no m ín im o um a am ostra ob tid a com lavado broncoalveolar (LBA) com cu ltu ra positiva; u m a am o stra de biópsia revelando características histopatológicas de infecção p o r M N T (p.ex., granulom a ou bacterioscopia positiva para bacilo álcool-ácido resistente) além de u m a cu ltura de escarro positiva; ou am ostra de líquido pleural (ou a m ostra de o utro sítio extrapulm o n ar estéril) com cultura positiva. As cepas M AC são as M N T m ais com uns, e o esquem a reco m en d ad o para pacientes HIV -negativos inclui um m acrolídio com binado com rifam picina e etam butol. As diretrizes de consenso tam bém recom endam rea­ lizar teste de sensibilidade ao m acrolídio nos isolados de M A C clinicam ente significativos.

Distúrbios do Sistema Respiratório

HIGIENE BRÔNQUICA D entre as diversas abordagens utilizadas para m elhorar a depuração das secreções em pacientes com b ro n ­ quiectasia estão hidratação, adm inistração de m ucolítico, aerossol de broncodilatadores e de agentes hiperosm olares (p.ex., solução salina hipertônica), além de fisioterapia respiratória (p.ex., d ren a­ gem postural, tapotagem , ou uso de dispositivos com o válvula de pressão expiratória positiva oscilatória, ou colete externo torácico de oscilação de alta frequência). O m ucolítico dornase (desoxirribonuclease) é recom endado rotineiram ente nas bronquiectasias relacionadas com FC, mas não para os casos sem relação com FC, em razão de preocupações acerca de sua eficácia e o possíveis efei­ tos deletérios na população de não portadores de FC. TERAPIA ANTI-INFLAMATÓRIA

S ugeriu-se que o co n tro le da resposta inflam atória p oderia ser benéfico aos pacientes com bronquiectasia, e em ensaios clínicos relativam ente restritos ob­ tiveram -se evidências de m elhora da dispnéia, redução da neces­ sidade de inalação de agonistas beta e redução na produção de escarro com o uso de glicocorticoides inalatórios. C ontudo, não se observaram diferenças significativas na função pulm ão ou nos índices de exacerbação da bronquiectasia. Os riscos de im u n o s­ supressão e de supressão suprarrenal devem ser cuidadosam ente p onderados ao se optar p o r terapia com anti-inflam atórios em pacientes com bronquiectasia infecciosa. De qualquer form a, a adm inistração de glicocorticoides p o r via o ral/sistêm ica pode ser um a m edida im portante no tratam ento das bronquiectasias po r determ inadas etiologias, com o ABPA ou bronquiectasia não infecciosa causada p o r doença subjacente, especialm ente aque­ las em que se acredita haja um a doença autoim une em atividade (p.ex., artrite reum atoide ou síndrom e de Sjõgren). Os pacientes com ABPA tam bém podem ser beneficiados com cursos longos de tratam ento antifúngico p or via oral com itraconazol.

CASOS REFRATÁRIOS Em casos específicos, pode-se considerar a possibilidade de tratam ento cirúrgico, com ressecção de área focal com supuração. Nos casos avançados, pode-se considerar a possi­ bilidade de indicação de transplante pulm onar.

■ COMPLICAÇÕES Nos casos mais graves de bronquiectasia infecciosa, infecções recor­ rentes e cursos repetidos de antibioticoterapia podem levar a resis­ tência m icrobiana aos antibióticos. Em determ in ad o s casos, pode haver necessidade de usar associações de antibióticos independentes do perfil de toxicidade para tratar m icrorganism os resistentes. Infecções recorrentes po d em resultar em lesão dos vasos super­ ficiais da m ucosa causando sangram ento e, nos casos m ais graves, hem optise potencialm ente letal. O tratam en to em casos de h e m o p ­ tise m aciça geralm ente requer intubação para estabilização do p a ­ ciente, identificação da fonte de sangram ento e proteção do tecido pulm onar não hem orrágico. O controle do sangram ento frequente­ m ente im plica em bolização de artéria b rônquica e, nos casos extre­ m os, cirurgia.

2144

■ PROGNÓSTICO As evoluções de bronquiectasias variam am plam ente com a etiolo­ gia subjacente e tam bém podem ser influenciadas p or frequência de exacerbações e (nos casos infecciosos) por patógeno específico e n ­ volvido. Em um estudo, o declínio da função pulm onar em pacientes com bronquiectasia não FC m ostrou-se sem elhante ao de pacientes com DPOC, com o volum e expiratório forçado em 1 segundo (V E FJ declinando 50 a 55 mL p or ano em com paração com 20 a 30 mL por ano nos controles saudáveis.

■ PREVENÇÃO A reversão do estado de im unodeficiência (p.ex., com adm inistração de gam aglobulina para pacientes com deficiência de im unoglobulina) e a vacinação de pacientes com doenças pulm onares (p.ex., in ­ flu e n z a e pneum ococos) reduzem o risco de infecções recorrentes. Os pacientes tabagistas devem ser aconselhados a deixar de fumar. Após a resolução de infecção aguda em pacientes com recorrên­ cias (p.ex., > 3 episódios p o r ano), propõe-se a utilização de antibió­ ticos supressivos para m inim izar a carga m icrobiana e reduzir a fre­ quência de exacerbações, em bora não haja consenso no que se refere à abordagem dos casos com bronquiectasia não associada a FC, D en­ tre os possíveis tratam entos supressivos estão (1) adm inistração de antibiótico p or via oral (p.ex., ciprofloxacino) diariam ente p or 1 a 2 sem anas por mês; (2) uso de esquem a rotativo de antibióticos por via oral (para reduzir o risco de desenvolvim ento de resistência a fárm a­ cos); (3) adm inistração de antibiótico m acrolídio diariam ente ou três vezes po r sem ana (com m ecanism os de possível benefício relaciona­ do com propriedades não antim icrobianas, com o efeito anti-inflam atório e redução de biofilm es bacilares de G ram negativos); (4) inala­ ção de antibióticos em aerossol [p.ex., solução de tobram icina para inalação] p or pacientes selecionados em esquem a rotativo (p.ex., 30 dias sim, 30 dias não) com o objetivo de reduzir a carga m icrobiana sem produzir os efeitos sistêm icos relacionados com a adm inistração do fárm aco; e (5) adm inistração interm itente de antibiótico p or via IV (p.ex., “limpeza”) para pacientes com bronquiectasia m ais grave e/ ou patógeno resistente. Além disso, a atenção perm anente com a higiene brônquica pode prom over a depuração das secreções e reduzir a carga m icrobiana nas vias respiratórias.

ABSCESSO PULMONAR A expressão abscesso p u lm o n a r refere-se à infecção m icrobiana do pulm ão que resulta em necrose do parênquim a pulm onar. A p n e u ­ m o n ia necrotizante ou gangrena p u lm o n a r refere-se a m últiplos p e ­ quenos abscessos pulm onares em áreas contíguas do pulm ão, geral­ m ente causada p o r infecção mais virulenta.

■ CLASSIFICAÇÃO Os abscessos pulm onares são classificados em função de característi­ cas clínicas e patológicas, incluindo tem po de evolução, presença ou não de lesão subjacente associada, e patógeno responsável. A d u ra ­ ção define a infecção com o aguda ou crônica sendo a linha divisória definida geralm ente entre 4 e 6 sem anas. Os abscessos que ocorrem na presença de lesões pulm onares subjacentes, incluindo tum ores ou condições sistêmicas (p.ex., infecção p o r HIV), são ditos secundários; aqueles que ocorrem sem lesões pulm onares subjacentes são conside­ rados prim ários. A expressão abscesso p u lm o n a r inespecífico refere-se aos casos em que não se identifica qualquer patógeno provável no escarro expectorado; em sua m aioria esses casos presum ivelm en­ te são causados por bactérias anaeróbias. A denom inação abscesso p u lm o n a r p ú trid o aplica-se aos abscessos pulm onares po r bactérias anaeróbias caracterizados p o r hálito, escarro ou líquido em piem ático com odor pútrido.

■ ETIOLOGIA O provável agente etiológico, os exames diagnósticos apropriados e o tratam ento adequado frequentem ente são indicados pelas caracte­ rísticas do hospedeiro e do processo de doença. Diversos patógenos

1

QUADRO 258.2 Microrganismos patógenos causando infecção pulmonar cavitária Hospedeiro com tendência à aspiração______________________________ Bactérias anaeróbias m ais estreptococos m icroaerofíiico e/ou estreptococos anaeróbios, Gemella spp Lesões embólicas (endovasculares): geralm ente Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Fusobacterium necrophorunf Fungos endêm icos Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides spp. Micobactérias- M. tuberculosis, M kansasii, M. avium

Hospedeiro imunocomprometido M tuberculosis. Nocardia asteroides, Rhodococcus equi, Legionella spp., P aeruginosa, Enterobacteriaceae /especialm ente Klebsiella pneumoniae), Aspergillus spp., Cryptococcus spp.

Hospedeiro previamente sadio Bactérias. S. aureué’, S. milleri, K pneumoniae, estreptococos do grupo A; Gemella, Legionella, e Actinomyces spp. Parasitos: Entamoeba histolytica, Paragonimus westerm ani, Strongyloides stercoralis aDoença de Lemierre. ‘ Frequentemente em paciente jovem com influenza.

m icrobianos causam abscesso pulm onar (Quadro 258-2). Presum e-se que os abscessos pulm onares inespecíficos, em sua m aioria, sejam causados p or bactérias anaeróbias. M icobactérias, especialm ente a M . tuberculosis, são causas m uito im portantes de infecção pulm onar e form ação de abscesso. Fungos e alguns parasitas tam bém causam abscesso pulm onar. Um abscesso p u lm o n ar agudo em paciente jo ­ vem previam ente saudável, especialm ente em associação a quadro de in flu en za , provavelm ente será caudado p or Staphilococcus aureus; esse patógeno geralm ente é identificado no escarro com coloração por G ram e cultura, e o tratam ento presuntivo p ara S. aureus resis­ tente à m eticilina é urgente. Em hospedeiros im unocom prom etidos os patógenos suspeitos são bacilos entéricos G ram negativos - espe­ cialm ente Klebsiella p n eu m o n ia e , m as tam bém agentes encontrados quase exclusivamente em pacientes com im unidade celular com pro­ m etida, com o Nocardia asteroides e R hodococcus equi. Abscessos p u l­ m onares adquiridos em outros países podem envolver B urkholderia pseu d o m a llei ou P aragonim us w esterm ani. Diversas lesões pulm onares não causadas p o r m icrorganism os podem ser confundidas com abscesso pulm onar. D entre essas estão as lesões de infarto pulm onar, b ronquiectasia, carcinom a necrotizante, seqüestro pulm onar, vasculites [p.ex., p e ria rte rite nodosa, granulom atose com poliangeíte (de W egener), sín d ro m e de G oodpasture] e cistos ou bolhas com coleção líquida. Em alguns casos, observam -se m últiplos abscessos pu lm o n ares p ro duzidos p o r ê m ­ bolos sépticos, na m aioria dos casos em associação a endocardite de valva tricúspide.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A apresentação clássica do paciente com abscesso pulm onar inespe­ cífico é a de um a infecção indolente que evolui ao longo de vários dias ou sem anas, geralm ente em hospedeiro com predisposição à aspiração. Um achado com um é infecção p e riodontal com piorreia ou gengivite. Estreptococos anaeróbios e aeróbios m icroaerofílicos que colonizam as vias respiratórias superiores estão im plicados nes­ sas lesões. Os sintom as m ais com uns são fadiga, tosse, produção de escarro e febre. Calafrios são raros. M uitos pacientes apresentam evi­ dências de doença crônica, com o p erd a de peso e anem ia. Alguns apresentam escarro com odor p útrido indicativo da presença de ana­ eróbios; presum e-se que o od o r pú trid o seja causado pela produção de ácidos graxos de cadeia curta, com o os ácidos butírico ou succínico. Alguns pacientes se apresentam com pleurisia em razão de envol­ vim ento pleural p or dissem inação direta ou p o r fístula broncopleu-

Figura 2 5 8 -2 TC de tórax representativa demonstrando o desenvolvimen­ to de abscessos pulmonares. Paciente imunocomprometido em razão de linfoma subjacente que evoluiu com pneumonia grave por Pseudomonas aeruginosa, repre­ sentada por infiltrado no pulmão esquerdo com regiões centrais de necrose (painel A, seta escura). Duas semanas mais tarde, observaram-se áreas de cavitação com níveis hidroaéreos na região consistentes com o desenvolvimento de abscessos (painel B, seta clara). (Imagens fornecidas pelo Dr. Ritu GUI, Departamento de Radio­ logia Torácica, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

ral. A pleurisia pode ser intensa e talvez sejam esses os sintom as que determ inam a investigação clínica. R adiografias ou TCs seqüenciais m o stram a evolução da lesão desde p n eu m o n ite até cavitação, um processo que geralm ente requer 7 a 14 dias em m odelos experim en­ tais em anim ais (Fig. 258-2).

■ DIAGNÓSTICO Os abscessos p u lm o n ares g eralm ente p o d e m ser detectados com aquisição de im agem padrão, incluindo radiografias sim ples e TC do tórax (Fig. 258-2). E sta ú ltim a é evidentem ente su p erio r em ra ­ zão de definição precisa da lesão e de sua localização e para detec­ ção de possíveis lesões subjacentes. A lin fad en o p atia não está as­ sociada a abscesso p u lm o n a r bacteriano; assim , seu achado sugere diagnóstico alternativo. O s exam es m icrobiológicos incluem bacterioscopia e cultura de escarro expectorado p ara d etectar bactérias aeróbias patogêni­ cas. E ntretanto, correlações clínicas são m uito im portantes porque as culturas de escarro (especialm ente aquelas que não satisfaçam os critérios citológicos padronizados) não são confiáveis. Em cenários apropriados é im portante considerar a possibilidade de solicitar cul­ tu ra para fungos e m icobactérias. As bactérias anaeróbias, as causas m ais com uns de abscesso p u lm o n a r p rim ário, não são detectadas em culturas de escarro expectorado e, de qualquer form a, a am ostra estaria sujeita a contam inação p o r anaeróbios em seu trajeto pelas vias respiratórias superiores. A m ostras alternativas que podem ser utilizadas incluem líquido pleural obtido p o r toracocentese em pa­ cientes com em piem a e am ostras de lavado broncoalveolar (LBA) se forem processado im ediata e apropriadam ente para anaeróbios. M ui­ tos trabalhos descrevem o uso de aspiração transtraqueal para evitar a passagem pelas vias respiratórias superiores e obter um a am ostra significativa para cultura p ara anaeróbios. Esse procedim ento, exten­ sivam ente usado nos anos 1970, foi em grande m edida abandonado em razão de preocupações quanto a efeitos adversos e em razão da queda geral no interesse em perseguir o agente etiológico das infec­ ções pulm onares. O utro m étodo invasivo para evitar a contam inação pela flora das vias respiratórias superiores é a aspiração transtorácica por agulha sob direcionam ento com TC; nos últim os anos houve au­ m ento da popularidade desse procedim ento. Na m aioria dos casos, a etiologia anaeróbia do abscesso pulm onar é evidente; o hospedeiro é um indivíduo com tendência à aspiração e apresenta o abscesso em segm ento dependente do pulm ão, sem outra causa provável. Com o afirm am os anteriorm ente, hálito, escarro ou em piem a de odor p ú tri­ do indicam infecção p o r anaeróbio.

o =3

CO

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TRATAMENTO

Distúrbios do Sistema Respiratório 2146

Abscesso pulmonar

ESCOLHA DO ANTIBIÓTICO O tratam e n to depende da etiologia presum ida ou estabelecida. As infecções causadas p o r bactérias anaeróbias geralm ente devem ser tratadas com clindam icina; a dose inicial IV de 600 m g quatro vezes ao dia pode ser alterada para adm inistração oral de 300 m g quatro vezes ao dia assim que o paciente se m antenha apirético e com m elhora clínica. A d u ­ ração do tratam ento é arbitrária, m as m uitos especialistas reco­ m endam m anter a antibioticoterapia por via oral até que as lesões tenham desaparecido no exam e radiológico ou tenham deixado u m a cicatriz pequena e estável. Um curso m ais cu rto tam bém pode ser efetivo. Um a alternativa à clindam icina é o uso de asso­ ciação de antibiótico (3-lactâmico com inibidor da fj-lactam ase; o tratam ento parenteral pode ser seguido p or adm inistração por via oral de amoxicilina/clavulanato. Os carbapenêm icos tam bém são efetivos contra anaeróbios assim com o contra estreptococos, m as os dados publicados sobre estes fárm acos no tratam ento de infecções pulm onares p or anaeróbios são escassos. A penicilina já foi considerada o fárm aco preferencial para o tratam ento dessas infecções, m as m uitos anaeróbios orais p roduzem (3-lactamase e a clindam icina se m ostrou superior à penicilina em um ensaio clínico random izado. O m etronidazol é altam ente efetivo contra virtualm ente todos os anaeróbios, m as não contra os estrepto­ cocos m icroaerofílicos aeróbios, que têm papel im p o rtan te nas infecções m istas. Em ensaios terapêuticos, o m etronidazol tem apresentado resultados insatisfatórios a não ser que esteja associa­ do a um P-lactâm ico ou a outro agente ativo contra estreptococos aeróbios e m icroaerofílicos. A persistência de febre além de 5 a 7 dias ou progressão do in ­ filtrado indicam fracasso terapêutico e necessidade de excluir fa­ tores com o obstrução, em piem a e envolvim ento de bactéria resis­ tente a antibióticos. M uitos pacientes com abscesso p ulm onar não com plicado e todos aqueles com apresentação atípica ou que não estejam respondendo bem ao tratam ento devem ser subm etidos à broncoscopia e/ou à TC para detecção de lesão anatôm ica sub­ jacente, com o tu m o r ou corpo estranho. Exam es bacteriológicos quantitativos usando cateter escova protegido ou LBA são m uito m enos confiáveis quando realizados após início de antibioticote­ rapia. A drenagem postural já foi m uito usada em pacientes com abscesso pulm onar, m as tentativas agressivas de colocar em p rá ­ tica essa estratégia podem resultar em derram am ento para outros segm entos pulm onares, levando a obstrução de vias respiratórias e deterioração clínica. O abscesso p ulm onar causado p or S. aureus geralm ente é tra ­ tado com vancom icina com posologia visando a nível sérico de 15 a 20 |xg/mL. A principal alternativa é linezolida. A daptom icina não deve ser usada nas infecções pulm onares. O s abscessos p u l­ m onares causados po r bactérias aeróbias G ram -negativas devem ser tratados de acordo com os resultados dos testes de sensibili­ dade aos antibióticos. Os mais com uns entre os patógenos envol­ vidos são K. p n e u m o n ia e (especialm ente a cepa K l de Taiwan) e P. aeruginosa em pacientes com doença pu lm o n ar crônica grave ou im unocom prom etidos. Os abscessos p ulm onares p o r p se u ­ d o m onas geralm ente requerem cursos prolongados de antib io ­ ticoterapia parenteral. Frequentem ente utilizam -se associações de carbapenêm icos ou P-lactâm icos com am inoglicosídios; as fluoroquinolonas p or via oral frequentem ente são efetivas inicial­ m ente, m as é com um que haja resistência com o uso prolongado. C olistina e am inoglicosídios em aerossol são utilizados algum as vezes para com plem entar outra terapia, m as a eficácia dessa abor­ dagem é variável. A cirurgia para tratam ento de abscesso p u lm o n ar foi desen­ volvida quando a penicilina se to rn o u disponível no final dos anos 1940. Os papeis relativos de penicilina e cirurgia foi in te n ­ sam ente debatido naquela época, m as no final dos anos 1950 a conclusão foi favorável à penicilina. O pção padrão inicial para a

m aioria dos abscessos pulm onares, a penicilina foi subsequente­ m ente suplantada pelas opções resum idas anteriorm ente. Revi­ sões de larga escala recentes indicaram que, em geral, a cirurgia fica reservada a - 1 0 a 12% dos pacientes. As principais indica­ ções para cirurgia são ausência de resposta ao tratam ento clínico, suspeita de neoplasia e hem orragia. A falta de resposta ao uso de antibióticos geralm ente é causada por brônquio obstruído e abs­ cesso extrem am ente volum oso (diâm etro > 6 cm) ou a infecção envolvendo bactérias resistentes, com o P. aeruginosa. O p rocedi­ m ento usual é a lobectomia. Um a intervenção alternativa que vem se tornando popular é drenagem percutânea direcionada por TC. Devem ser colhidas am ostras de aspirados para diagnóstico dos possíveis patógenos.

RESPOSTA A0 TRATAMENTO Os pacientes com abscesso pulm onar geralm ente apresentam m elhora clínica, com redução da febre, no prazo de 3 a 5 dias após o início da antibioticoterapia. Espera-se que haja defeverscência em 5 a 10 dias. Os pacientes que se m an ­ tenham com febre por 7 a 14 dias devem ser subm etidos a b ro n ­ coscopia ou outros exames diagnósticos para definir alterações anatôm icas e achados microbiológicos. Nessa situação não se es­ pera que culturas de escarro expectorado sejam úteis exceto para detecção de certos patógenos com o m icobactérias ou fungos. Os sinais radiológicos de resposta ao tratam ento são tardios em com ­ paração com a evolução clínica. De fato, os infiltrados progridem nos prim eiros 3 dias de tratam ento em aproxim adam ente m etade dos pacientes. O envolvim ento pleural é relativam ente com um e pode ocorrer de form a dram ática. D entre as causas m ais com uns de fracasso do tratam ento clínico estão dificuldade de d renar as coleções pleurais, escolha inadequada da antibioticoterapia, b rô n ­ quio obstruído evitando que haja drenagem , abscesso “gigante”, patógeno resistente ou lesões refratárias em razão de com prom e­ tim ento im unológico.

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259

Fibrose Cística Richard C. Boucher A fibrose cística (FC) é um distúrbio m onogênico que se m anifesta com o doença m ultissistêm ica. O s p rim eiros sinais e sintom as cos­ tum am o correr na infância, m as cerca de 5% dos pacientes no rte-am ericanos são d iagnosticados n a idade adulta. Em v irtu d e dos avanços terapêuticos, hoje > 46% dos p acientes atingem a idade adulta (18 anos ou m ais), e 16,4% passam da terceira d écada de vida. A sobrevida m ediana é > 37,4 anos para os pacientes com FC; p o r essa razão, a referida doença não é m ais um a doença p ediátrica específica, devendo os clínicos gerais estar prep arad o s para re co ­ nhecer e tratar suas m uitas com plicações. A FC caracteriza-se p o r infecções b acterianas crônicas das vias resp irató rias que levam à bronquiectasia e bronquiolectasia, disfunção p ancreática exócrina e disfunção intestinal, anorm alidades das funções das glândulas sudoríparas e disfunção urogenital.

com o um regulador de outros canais iônicos. A form a da RTFC total­ m ente processada se localiza na m em brana plasm ática dos epitélios norm ais. Estudos bioquím icos indicaram que a m utação AF508 resul­ ta em m aturação incorreta e na degradação intracelular da proteína RTFC m utante. Assim, a ausência de RTFC na m em brana plasm á­ tica é fundam ental à físiopatologia da m utação de AF50g e de outras m utações das classes I-II. E ntretanto, as m utações das classes III-IV levam à produção de proteínas RTFC totalm ente processadas, mas que não funcionam norm alm ente ou conservam atividade funcional parcial na m em brana plasm ática. As m utações da classe V incluem m utações em entrelaçam ento que p ro d u z e m p eq u en a s qu a n tid a d es de R TF C fu n cio n a l.

C lasse IV: condução deficiente Apical

PATOGENIA

C iasse III: regulaçao deficiente

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS A FC é um a doença autossôm ica recessiva causada p or m utações no gene RTF C localizado no crom ossom o 7. As m utações no gene R TF C se enquadram em cinco classes principais, com o m ostra a Figura 259.1. As m utações das classes I-III são consideradas “graves”, sinalizadas p or insuficiência pancreática e altos níveis de NaCl no suor (ver adiante). As m utações das classes IV e V podem ser “brandas”, isto é, associadas à suficiência pancreática e a valores interm ediários ou norm ais de NaCl no suor. A prevalência da FC varia de acordo com a origem étnica da população. Essa doença é diagnosticada em =1 em cada 3.000 n a s­ cidos vivos da população bran ca da A m érica do N orte e E uropa Setentrional; 1 em cada 17.000 nascidos vivos da população afro-descendente; e 1 em cada 90.000 nascidos vivos da população asi­ ática do Havaí. A m utação m ais co m u m do gene R T F C (cerca de 70% dos crom ossom os da FC) é u m a deleção de 3pb (m utação da classe II) que resulta na ausência da fenilalanina na posição 508 do am inoácido (AF508) do pro d u to proteico do gene da FC, conhecido com o regulador da condutância transm em brânica na fibrose cística (RTFC). O grande núm ero (> 1.500) de m utações relativam ente incom uns (m enos de 2% cada) identificadas nos genes R T F C to rn a os testes genéticos desafiadores.

C om plexo de Golgi C lasse II processam ento deficiente

C lasse I: síntese de proteína deficiente

C lasse V: função reduzida da proteína RTFC

B asolateral

■ PROTEÍNA RTFC

Figura 259.1 Esquema que descreve as classes de mutações genéticas no gene RTFC bem como os seus efeitos na proteína RTFC e na sua fun­ ção. Observar que a mutação de A F ^ é da classe II e que, de forma semelhante às

E um a cadeia polipeptídica simples, que contém 1.480 am inoácidos, e que funciona com o um canal de Cl" regulado pelo AM P cíclico e

mutações da classe I, não deve produzir uma proteína RTFC madura na membrana apical. RTFC, proteína reguladora da condutância transmembrânica da FC.

■ DISFUNÇÃO EPITELIAL Os epitélios afetados pela FC exibem funções diferentes em seu esta­ do natural, ou seja, alguns absorvem volum e (epitélios das vias respi­ ratórias e do intestino distai), outros absorvem sal, m as não volum e (dueto sudoríparo), enquanto outros secretam volume (intestino pro­ ximal e pâncreas). Dada a diversidade destas atividades naturais, não surpreende que a FC cause efeitos específicos do órgão no transporte dos eletrólitos e da água. Contudo, o conceito unificante é que todos os tecidos afetados expressam anorm alidades no transporte de íons.

■ FÍSIOPATOLOGIA ESPECÍFICA POR ÓRGÃO Pulmão

Distúrbios do Sistema Respiratório

A m arca biofísica diagnóstica da FC no epitélio das vias respiratórias é a elevação da diferença de potencial elétrico transepitelial (DP), a qual reflete tanto a taxa de transporte iônico ativo quanto a resistên­ cia epitelial ao fluxo de íons. Os epitélios das vias respiratórias na FC m ostram anorm alidades na secreção ativa de CF e na absorção ativa de N a+ (Fig. 259.2). O defeito na secreção reflete a ausência da qui­ nase dependente do AM P cíclico e do transporte de CF regulado pela proteinoquinase C, m ediado pela própria RTFC. Um a observação im portante é de que tam bém há um canal de CF distinto regulado pelo C a2+ (CCCa, TM EM 16A) expresso na m em brana apical. Esse canal pode substituir a RTFC, no que diz respeito à secreção de CF, e ser um alvo terapêutico em potencial. O tran sp o rte anorm al de N a+ reflete u m a segunda função da RTFC, atuando com o inibidor tônico do canal de N a' epitelial. Os m ecanism os m oleculares responsáveis pela referida ação da RTFC perm anecem desconhecidos. A elim inação de m uco é o m ecanism o de defesa inata fundam en­ tal das vias respiratórias contra infecção po r bactérias inaladas. As vias respiratórias norm ais variam as taxas de absorção ativa de N a' e secreção de CF, visando a ajustar o volum e de líquido (água), isto é, a “hidratação”, nas superfícies das vias respiratórias para a rem oção eficaz do muco. Na FC, a principal hipótese para a físiopatologia das vias respiratórias é a de que a regulação deficiente de absorção de N a+ e a incapacidade de secretar CF pela RTFC reduzem o volum e

de líquido nas superfícies das vias respiratórias, ou seja, ficam “d e ­ sidratadas”. A desidratação tanto do m uco quanto das cam adas do líquido periciliar levam à aderência do m uco à superfície das vias res­ piratórias, o que resulta na im possibilidade de elim inar o m uco acu­ m ulado nas vias respiratórias tanto p o r m ecanism os ciliares quanto dependentes da tosse. A falta de um a correspondência exata entre a classe da m utação gênica e a gravidade da doença pulm onar sugere im portantes papéis para os genes m odificadores e para as interações genético -ambientais. A infecção que caracteriza as vias respiratórias na FC envolve principalm ente a cam ada de m uco, m ais do que a invasão do epi­ télio ou da parede das vias respiratórias. A predisposição das vias respiratórias com FC à infecção crônica p o r Staphylococcus aureus e P seudom onas aeruginosa é com patível com a incapacidade de elim i­ nar muco. Recentem ente, pesquisadores dem onstraram que a tensão de 0 2 é m uito baixa no m uco da FC e que as adaptações à hipoxem ia são fatores im portantes da fisiologia das bactérias no pulm ão com FC. Na verdade, a estase e a hipoxem ia do m uco podem contribuir para (1) a propensão da P seu d o m o n a s para crescer em colônias de biopelículas no interior das vias respiratórias na FC e (2) a presença de organism os anaeróbios estritos dos pulm ões na FC.

Trato gastrintestinal Os efeitos gastrintestinais da FC são variados. No pâncreas exócrino, a ausência do canal de CF controlado pelo RTFC na m em brana apical do epitélio dos duetos pancreáticos lim ita a função de um trocador de C 1 7 H C 0 3’ da m em brana apical, que secreta bicarbonato e Na" (por u m processo passivo) dentro dos duetos. A incapacidade de secretar N a+, H C 0 3’ e água leva à retenção de enzim as no pâncreas e leva à destruição de quase todos os tecidos pancreáticos. Devido à ausência de secreção de C l’ e água, o epitélio intestinal na FC não remove as m ucinas e outras m acrom oléculas secretadas pelas criptas intestinais. A secreção reduzida de líquidos m ediada pelo RTFC pode ser agravada pela sua absorção excessiva, que reflete anorm alidades na regulação da absorção de N a+ controlada pelo RTFC (am bas m e­ diadas pelos canais de N a+ e, possivelmente, p o r outros transportado­ res de N a+, com o os trocadores de Na+/H +). Essas disfunções levam à

50 ^ m /s e g

H20

Na*

C l-

Figura 259.2 Comparação das propriedades do transporte iônico no epi­ télio das vias respiratórias normais (à esquerda) e do paciente com FC (ã direita). Os vetores descrevem as vias e intensidades do transporte de Na* e C f, acompanhado pelo fluxo de água osmoticamente induzido, 0 padrão normal basal para o transporte iônico é a absorção de Na" do lúmen através de um canal de Na+ epitelial (ENaC) sensível à amilorida, composto pelas subunidades a , 0 e 7 . Tal processo é acelerado na FC. A capacidade de iniciar a secreção de C f mediada

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0 fxm /seg

H20

N a+

C l-

pelo AMP cíclico se encontra reduzida no epitélio das vias respiratórias com FC devido à ausência/disfunção do canal de cloro na RTFC. A absorção de Na+, ace­ lerada na FC, reflete a ausência dos efeitos inibidores da RTFC nos canais de Na+. Um canal de C f ativado por Ca2+, provavelmente um produto do gene TMEM16a, é expresso nas membranas apicais normais ou nos casos de FC e pode ser ativado pelo ATP extracelular. As setas horizontais representam a velocidade da depuração uncociliar (|jLm/seg).

desidratação do conteúdo intralum inal bem com o à obstrução intes­ tinal. No sistema hepatobiliar, o defeito da secreção de sal (Cl") e água nos duetos hepáticos causa o espessam ento das secreções biliares, cirrose biliar focal e proliferação dos duetos biliares em 25 a 30% dos pacientes com FC. A incapacidade do epitélio da vesícula biliar, na FC, secretar sal e água pode causar colecistite e colelitíase crônicas.

Glândulas sudoríparas Os pacientes com FC secretam volum es praticam ente norm ais de suor nos ácinos sudoríparos, p orém não são capazes de absorver o NaCl pelo dueto sudoríparo, tendo em vista a incapacidade de a b ­ sorver CF via R TF C pelas células epiteliais duetais. Essa disfunção nas glândulas sudoríparas é avaliada pela m edição das concentrações de CF no suor, coletado após a iontoforese de agonistas colinérgicos.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A m aioria dos pacientes com FC apresenta sinais e sintom as da doença na infância. Cerca de 20% dos casos apresentam -se nas p ri­ m eiras 24 horas de vida com obstrução gastrintestinal, conhecida com o íleo m econial. O utras apresentações com uns no prim eiro ou segundo ano de vida são sintom as do trato respiratório (principal­ m ente tosse e/ou infiltrados pulm onares recidivantes) e atraso do crescimento. C ontudo, um a porcentagem significativa dos pacientes (aproxim adam ente 5%) é diagnosticada depois dos 18 anos.

■ TRATO RESPIRATÓRIO Q uase todos os pacientes com FC apresentam com prom etim ento do trato respiratório superior. A sinusite crônica é com um na infância e a incidência dos pólipos nasais, que m uitas vezes precisam de tra ta ­ m ento com esteroides locais e/ou cirurgia, se aproxim a de 25%. No trato respiratório inferior, a tosse é o prim eiro sintom a devi­ do à FC. Com o tem po, torna-se persistente, expectorando escarro viscoso e purulento, geralm ente de coloração esverdeada. O correm períodos prolongados de estabilidade clínica interrom pidos p or “exa­ cerbações pulm onares”, norm alm ente desencadeadas p o r infecções virais e definidas pelo agravam ento da tosse, perda de peso, febre bai­ xa, aum ento do volum e de escarro e reduções da função pulm onar. Ao longo dos anos, a frequência da exacerbação aum enta e a recupe­ ração da função p u lm o n ar p erdida se torna incom pleta, levando à msuficiência respiratória. Os pacientes com FC dem onstram padrões típicos na m icrobiologia do escarro. O H aem ophilus in flu en za e t o S. aureus geralm ente são os prim eiros m icrorganism os isolados das secreções p u lm o n a ­ res em pacientes com FC recém -diagnosticada. M ais tarde, a R ae­ ruginosa, com um ente em form a m ucoide e resistente a antibióticos, é isolada p or cultura das secreções das vias respiratórias inferiores. A B u rkholderia tam bém é isolada do escarro de pacientes com FC, sendo patogênica. A propagação de algum as cepas destes organism os entre os pacientes obriga à instituição de um rigoroso controle das m fecções hospitalares. O utros bastonetes G ram -negativos isolados do escarro de pacientes com FC são a Alcaligenes xylosoxidans, B. gladioli; e, às vezes, Proteus, Escherichia coli e Klebsiella. Até 50% dos p a ­ cientes com FC têm Aspergillus fu m ig a tu s no escarro, e até 10% destes apresentam a síndrom e da aspergilose b ro n co p u lm o n ar alérgica. O M ycobacterium tuberculosis é raro nos pacientes com FC. E ntretanto, 10 a 20% dos pacientes adultos apresentam culturas de escarro p ositi­ vas para as m icobactérias não tuberculosas, e, em alguns casos, estes m icrorganism os estão associados à doença. As prim eiras anorm alidades da função pulm o n ar em crianças com FC, aum ento da razão entre volum e residual e capacidade p u l­ m onar total, sugerem que a doença das vias respiratórias de p equeno calibre seja o prim eiro distúrbio funcional na FC. À m edida que a doença avança, surgem alterações reversíveis e irreversíveis na ca­ pacidade vital forçada (CVF) e no volum e expiratório forçado em 1 segundo (VEF,). O com ponente reversível reflete o acúm ulo das secreções intralum inais e/ou reatividade das vias respiratórias, que ocorrem em 40 a 60% dos pacientes com FC. O com ponente irrever­

sível é atribuído à destruição crônica das paredes das vias respirató­ rias e à bronquiolite. A prim eira anorm alidade na radiografia de tórax dos pacientes com FC é a hiperinsuflação, que reflete a obstrução das vias respira­ tórias de pequeno calibre. Mais tarde, surgem sinais de im pactação intralum inal de m uco, infiltração celular em volta dos brônquios (es­ pessam ento das paredes brônquicas) e, p o r fim, bronquiectasia (p. ex., im agens em form a de anel). Por m otivos ainda especulativos, o lobo superior direito apresenta as alterações m ais precoces e graves. A doença p ulm onar dos pacientes com FC está associada a algu­ m as com plicações interm itentes. O p n eum otórax é com um (> 10% dos pacientes). A elim inação de pequenas quantidades de sangue no escarro é freqüente nos pacientes com FC que têm doença pulm onar avançada. A hem optise profusa é um a com plicação potencialm ente fatal. Nos pacientes com doença p u lm o n ar avançada, o baquetea­ m ento dos dedos ocorre em quase todos os pacientes com FC. Insu­ ficiência respiratória e cor p u lm o n a le são com plicações tardias m ar­ cantes dessa doença.

■ TRATO GASTRINTESTINAL O íleo m econial em recém -nascidos causa distensão abdom inal, au­ sência de elim inação de m ecônio e vôm itos. A radiografia simples de abdom e pode ser diagnostica ao d em onstrar níveis hidroaéreos no intestino delgado, aspecto granuloso causado pelo m ecônio e intestino grosso pequeno. Nas crianças e nos adultos jovens, ocorre um â síndrom e conhecida com o sín d ro m e de obstrução in testinal distal (SOID), que se apresenta com d or no quadrante inferior direito, inapetência, vôm itos eventuais e, geralm ente, m assa abdom inal palpável. A SOID pode ser confundida com apendicite, cuja frequência não se encontra elevada nos pacientes com FC. A disfunção pancreática exócrina ocorre em mais de 90% dos p a ­ cientes com FC. A secreção de quantidades insuficientes das enzimas pancreáticas gera má absorção de proteínas e lipídios, bem como causa evacuações freqüentes, volum osas e fétidas. Tam bém há sinais e sin­ tom as da m á absorção de vitam inas lipossolúveis, com o E e K. As cé­ lulas 0 do pâncreas m ostram -se inicialm ente preservadas, porém sua função dim inui com a idade. Esse efeito, acrescido da resistência da insulina induzida pela inflamação, causa hiperglicem ia e necessidade de insulina em > 29% dos pacientes de mais idade com FC (> 35 anos).

o cd

Ç?.

ca

■ SISTEMA GENITURINÁRIO Início tardio da puberdade é com um em hom ens e m ulheres com FC. Mais de 95% dos hom ens com fibrose cística têm azoosperm ia devido à obstrução dos duetos deferentes, sendo causada pela secre­ ção insuficiente de líquidos. C erca de 20% das m ulheres com FC são estéreis, em virtude dos efeitos da doença pu lm o n ar crônica sobre o ciclo m enstruai e m uco cervical, espesso e viscoso que im pede a progressão dos esperm atozóides. A m aior parte das gestações com ­ pletas gera lactentes viáveis, e as m ulheres com FC são capazes de am am entar norm alm ente.

DIAGNÓSTICO O diagnóstico da FC baseia-se na com binação de critérios clínicos e no funcionam ento anorm al da RTFC conform e docum entado por análises do suor, avaliações da DP nasal e análises de m utações no RTFC. Níveis elevados de Cl" no suor são quase patognom ônicos na FC. As concentrações de Cl” (e N a+) no suor variam de acordo com a idade, porém , concentrações de C f > 70 m Eq/L em adultos dife­ renciam a FC de outras doenças pulm onares. A análise do DNA das m utações m ais com uns identifica m utações características de FC em m ais de 90% de pacientes acom etidos. A avaliação da DP transepitelial nasal poderá representar disfunção de RTFC se o teste de Cl no suor for norm al ou lim ítrofe, e se duas m utações de FC não forem identificadas. A análise do DNA é utilizada rotineiram ente nos p a ­ cientes com FC devido à identificação de relações pancreáticas entre genótipo e fenótipo, bem com o ao desenvolvim ento de tratam entos específicos para a classe das m utações.

2149

Entre 1 e 2% dos pacientes com a síndrom e clínica da FC apre­ sentam níveis norm ais de CF no suor. N a m aioria desses casos, a DP transepitelial nasal encontra-se elevada aos níveis diagnósticos da FC, e os ácinos sudoríparos não secretam em resposta a agonistas beta-adrenérgicos injetados. M utação simples no gene do RTFC (3.849 + 10 kb C—> T) está associada à m aior parte dos pacientes com FC e níveis norm ais de Cl~ no suor.

TRATAMENTO

Fibrose cística

Os principais objetivos do tratam en to da FC são prom over a elim inação das secreções e controlar as infecções pulm onares, garantir um a nutrição adequada e evitar a obstrução intestinal. Mais recentem ente, as intervenções terapêuticas que recuperam o processam ento do RTFC m utante m alform ado ou a terapia gênica podem ser as opções preferidas.

DOENÇA PULMONAR Mais de 95% dos pacientes com FC m orrem

Distúrbios do Sistema Respiratório 2150

devido às complicações das infecções pulm onares. Teoricam ente, a prom oção da depuração do m uco aderente poderia tanto tratar quanto im pedir a progressão da FC na insuficiência pulm onar, enquanto os antibióticos reduzem principalm ente a infecção bacteriana no pulm ão com FC. As técnicas consagradas para rem over as secreções pulm o n a­ res são o exercício, valvas vibratórias e tapotagem . A aplicação ro­ tineira dessas m anobras consegue conservar a função pulm onar. A inalação de solução salina hipertônica (7%) dem onstrou eficá­ cia na restauração da depuração do m uco e da função p ulm onar em estudos de curto prazo, bem com o na redução de exacerba­ ções agudas em um estudo de longo prazo (1 ano). A solução sali­ na hipertônica é segura, m as produz broncoconstrição em alguns pacientes, a qual pode ser prevenida com a adm inistração con­ junta de broncodilatadores. A solução salina hipertônica inalada está se transform ando em um padrão de tratam ento para todos os pacientes com FC. Agentes farmacológicos que prom ovem a elim inação de m uco se encontram em uso e em desenvolvimento. Um im portante coad­ juvante para a elim inação da secreção pode ser a DNAse hum ana recom binante, que degrada o DNA no escarro dos pacientes com FC, aum enta a ventilação durante os períodos curtos de adm inis­ tração e torna maior o tem po entre as exacerbações pulm onares. A m aioria dos pacientes faz um a prova terapêutica com DNAse d u ­ rante alguns meses para testar sua eficácia. Estudos clínicos com fárm acos experim entais voltados à norm alização das concentra­ ções de sal e água nas secreções encontram -se em andam ento, e n ­ tretanto esses fármacos ainda não estão disponíveis clinicamente. Os antibióticos são usados para tratar as infecções p u lm o n a ­ res e a sua seleção é orientada pelos resultados das culturas do escarro. E ntretanto, com o as culturas m icrobiológicas hospitala­ res rotineiras são realizadas sob condições que não m im etizam as condições do pulm ão com FC (p. ex., hipoxem ia), a eficiência clínica não costum a se correlacionar com a sensibilidade do teste. Tendo em vista o aum ento da depuração corporal total e o volum e de distribuição dos antibióticos nos pacientes com FC, as doses necessárias são m aiores para estes pacientes. A intervenção precoce com antibióticos em recém -nascidos com infecção pode erradicar a JR aeruginosa p o r longos períodos. Em pacientes m ais velhos com infecção estabelecida, o objetivo terapêutico é a supressão do crescim ento bacteriano. A azitrom i­ cina (250 m g/dia ou 500 mg, 3x/sem ana) costum a ser usada de form a crônica, em bora não esteja claro se as suas ações são antim icrobicidas ou anti-inflam atórias. Os am inoglicosídios inalados (p. ex., 300 m g de tobram icina, 2x/dia) tam bém são utilizados. As “exacerbações brandas”, caracterizadas pelo aum ento da to s­ se e pela produção de m uco, são tratadas com antibióticos orais adicionais. Os agentes orais usados p ara tratar o Staphylococcus incluem um a penicilina sem issintética ou um a cefalosporina. O ciprofloxacino oral pode dim in u ir as contagens bacterianas de

P seudom onas e controlar os sintom as, porém a sua utilidade clíni­

ca é lim itada pela em ergência de organism os resistentes. Por isso, costum a ser utilizada com um antibiótico inalado, trobam icina ou colistina (75 mg, 2x/dia). As exacerbações m ais graves necessitam de antibióticos intravenosos. A terapia intravenosa pode ser ad ­ m inistrada ao paciente dentro ou fora do hospital. N orm alm ente são utilizados dois m edicam entos com diferentes m ecanism os de ação (p. ex., um a cefalosporina e um am inoglicosídio) no trata­ m ento da P. aeruginosa, para m inim izar a em ergência de orga­ nism os resistentes. A dosagem da droga deve ser m onitorada de m odo que os níveis m áxim os para a gentam icina ou tobram icina sejam de =10 p.g/mL e os m ínim os < 2 (xg/mL. Os antibióticos direcionados ao Staphylococcus e/ou H. in flu en za e devem ser adi­ cionados, dependendo dos resultados da cultura. Os agonistas beta-adrenérgicos inalantes p odem ser úteis para controlar a constrição das vias respiratórias, porém não fo­ ram dem onstrados benefícios duradouros. Os glicocorticoides orais podem reduzir a inflam ação das vias respiratórias, m as seu uso prolongado tem sido lim itado pelos efeitos adversos; contu­ do, esses fárm acos podem ser úteis no tratam ento da aspergilose broncopulm onar alérgica. A lesão crônica das paredes das vias respiratórias reflete, até certo ponto, as atividades destrutivas das enzim as proteolíticas geradas, em parte, pelas células inflam atórias. As terapias antiprotease específicas não se encontram disponíveis. E ntretanto, um subgrupo de adolescentes com FC parece m elhorar m ediante o tratam ento estendido com anti-inflam atórios não esteroides (ibuprofeno) em doses altas. Com plicações pulm onares n o rm alm en te exigem in te rv en ­ ções im ediatas. A atelectasia req u er tratam e n to com solução salina hipertônica inalada, fisioterapia torácica e antibióticos. O pneum otórax que envolve < 10% do pulm ão pode ser observa­ do, porém os drenos torácicos são necessários para expandir um pulm ão enferm o e colapsado. A hem optise de pequeno volume requer o controle da infecção p u lm o n a r bem com o a avaliação da coagulação e da concentração de vitam ina K. Se houver h e ­ m optise profusa, a em bolização da artéria brônquica poderá ser realizada. As complicações m ais tem idas da FC são insuficiência respiratória e cor pulm o n a le. O tratam ento convencional m ais efi­ caz dessas com plicações é o rigoroso controle clínico da doença p ulm onar e suplem entação de 0 2. Por fim, o único tratam ento eficaz para os pacientes com FC e insuficiência respiratória é um transplante de pulm ão (Cap. 266). A taxa de sobrevida após dois anos para os pacientes subm etidos a transplantes de pulm ão fica acim a de 60%, e os óbitos destes indivíduos são causados princi­ palm ente pela bronquiolite obstrutiva.

DOENÇA GASTRINTESTINAL A m anutenção da nutrição adequada é fundam ental à saúde dos pacientes com FC. A m aioria (mais de 90%) dos pacientes com FC m elhora com a reposição das enzi­ m as pancreáticas. C om um ente, as cápsulas contêm 4.000-20.000 unidades de lipase. A dose das enzim as (em geral, no m áxim o 2.500 unidades/kg p o r refeição, para evitar o risco de colonopatia fibrosante) é ajustada de acordo com o peso, a sintom atologia abdom inal e as características das fezes. Tam bém costum a ser necessário repor as vitam inas lipossolúveis, principalm ente E e K. Na m aioria dos casos, a hiperglicem ia surge na idade adulta e costum a exigir insulinoterapia. Para o tratam ento da obstrução intestinal distai aguda, utiliza-se m egalodiatrizoato ou outros contrastes radiológicos hipertônicos, adm inistrados por enem a no íleo term inal. Visando o contro­ le dos sintom as, recom enda-se o ajuste das enzim as pancreáticas e soluções contendo agentes osm oticam ente ativos (p. ex., propilenoglicol). A persistência dos sintom as pode sugerir câncer gastrin­ testinal, cuja incidência é m aior nos pacientes com FC. A insuficiência hepática colestática ocorre em cerca de 8% dos pacientes com FC. N orm alm ente, o tratam ento com ácido urodesoxicólico é iniciado, porém não dem onstrou exercer in ­ fluência na evolução da doença hepática. O estágio term inal da

insuficiência hepática ocorre em cerca de 5% dos pacientes com FC e é tratado com o transplante. COMPLICAÇÕES EM OUTROS ÓRGÃOS A desidratação p or perda de sal induzida pelo calor ocorre mais rapidam ente nos pacientes com FC, os quais tam bém apresentam m aior incidência de osteoartropatia, cálculos renais e osteoporose, particularm ente após o transplante. FATORES PSICOSSOCIAIS A FC im põe um enorm e ônus aos p a ­ cientes, e a depressão é com um . O seguro-saúde, as opções profis­ sionais, o planejam ento fam iliar e a expectativa de vida tornam -se questões cruciais. Portanto, é fundam ental ajudar os pacientes com FC a efetuar as necessárias adaptações psicossociais.

CAPÍTULO

260

John J. Reilly, Jr. Edwin K. Silverman Steven D. Shapiro A doença pulm onar obstrutiva crônica (D PO C) é definida com o um estado patológico caracterizado p o r lim itação do fluxo aéreo não totalm ente reversível ( h ttp ://w w w .g o ld co p d .c o m / ). A D P O C inclui o en fisem a , distúrbio definido anatom icam ente, que se caracteriza p or destruição e dilatação dos alvéolos pulm onares; a bronquite crônica, afecção definida clinicam ente por tosse crônica e expectoração p urulenta; e a doença das p equenas vias respiratórias, distúrbio no qual os bronquíolos distais se encontram estreitados. A D PO C está presen­ te apenas quando h á obstrução crônica do fluxo aéreo; a bronquite crônica sem obstrução crônica do fluxo aéreo não está incluída na definição de DPOC. A D PO C é a q uarta m aior causa de m orte e afeta > 1 0 m ilhões de pessoas nos EUA. Em todo o m undo, tam bém apresenta im portância crescente com o problem a de saúde pública. As estim ativas sugerem que a D PO C passará da sexta para a terceira causa m ais com um de m orte no m undo inteiro, até o ano de 2020.

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ao tabagism o. A inda que o núm ero de m aços-ano de tabagism o seja o fator preditivo m ais significativo do VEF, (Fig. 260.1), apenas 15% da variabilidade deste p arâm etro ventilatório podem ser explicados pelo núm ero de m aços-anos. Essa observação sugere que outros fa­ tores genéticos e/ou am bientais contribuam para o im pacto do fum o na m anifestação da obstrução do fluxo aéreo. E m bora a utilização de charutos e cachim bos tam bém possa es­ tar associada à DPOC, as evidências que apoiam esta relação são m e­ nos convincentes provavelm ente devido às doses m enores dos sub­ produtos do tabaco inalantes quando os indivíduos fum am charutos ou cachim bos.

■ REATIVIDADE DAS VIAS RESPIRATÓRIAS E DPOC Um dos principais aspectos que definem a asm a é a tendência ao agravam ento da broncoconstrição em resposta a diversos estím ulos 1 D. P.

M édia

+1 D. P.

0 m aços-ano (945)

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

BIBLIOGRAFIA

FATORES DE RISCO ■ TABAGISMO Em 1964, o Com itê Consultivo dos Cirurgiões Gerais dos EUA (do inglês, A dvisory C om m ittee to the Surgeon General) concluiu que o ta ­ bagismo era o principal fator de risco para m ortalidade por bronquite crônica e enfisema. Estudos longitudinais subsequentes dem onstra­ ram o declínio acelerado do volume de ar expirado no prim eiro se­ gundo da m anobra de expiração forçada (VEF,), que estabelecia um a relação dose-resposta com a intensidade do tabagism o, expresso em m aços-anos (núm ero m édio de m aços de cigarros fum ados por dia, m ultiplicado pelo núm ero total de anos de tabagism o). Essa relação dose-resposta entre a redução da função pulm onar e a intensidade do tabagismo explica as taxas de prevalência mais altas de D POC com o aumento da idade. A prevalência historicam ente mais alta do tabagis­ m o entre os hom ens é a explicação provável para a prevalência mais alta de DPOC no sexo masculino; contudo, a prevalência desta doença entre as m ulheres tem aum entado nos últim os 50 anos, à m edida que dim inui a diferença nos índices de tabagism o entre os dois sexos. Em bora a relação causai entre tabagism o e D P O C esteja definiti­ vam ente com provada, existem variações significativas nas respostas

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Figura 260.1 Distribuições de volume expiratório forçado em valores de 1 segundo (VEF,) em uma amostra da população geral, estratificada por maços-ano de tabagismo. Médias, medianas e ± 1 desvio-padrão do percentual do VEF, previsto são mostrados para cada grupo de fumantes. Embora tenha sido encontrada uma relação de dose-resposta entre a intensidade do tabagismo e VEF„ foi observada uma marcante variabilidade na função pulmonar entre os indivíduos com histórias semelhantes de tabagismo. (De R Burrows e col.: Am Rev Respir Dis. 115:95, 1977; com autorização.)

2151

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exógenos, incluindo m etacolina e histam ina (Cap. 254). Entretanto, m uitos pacientes com D PO C tam bém m ostram essa hiperreatividade das vias respiratórias. A superposição significativa entre os pacientes asm áticos e os pacientes com D PO C , no que se refere à reativida­ de das vias respiratórias, à obstrução do fluxo aéreo e aos sintom as pulm onares, levou à form ulação da hipótese holandesa, a qual suge­ re que a asm a, a bronquite crônica e o enfisem a sejam variações da m esm a doença básica, m odulada p o r fatores genéticos e am bientais p ara gerar estes distúrbios patologicam ente diferentes. A hipótese britânica alternativa sustenta que a asm a e a D P O C sejam doenças fundam entalm ente diferentes: a asm a é entendida com o um proces­ so p redom inantem ente alérgico, e a D P O C resulta da inflam ação e lesão relacionadas ao tabagism o. A determ inação da validade da hipótese holandesa ou britânica aguarda a identificação dos fatores geneticos predisponentes da asm a e/ou D PO C, bem com o as in te ­ rações entre esses fatores genéticos hipotéticos e os fatores de risco am bientais. É im portante ressaltar que diversos genes relacionados com a hipótese proteinase-antiproteinase têm sido im plicados com o determ inantes genéticos tanto para a D PO C quanto para a asma, in­ cluindo A D A M 3 3 e a elastase do m acrófago (M M P 1 2 ), com o será descrito abaixo. Os estudos longitudinais que com pararam a reatividade das vias respiratórias no início da pesquisa com o declínio subsequente da função pulm onar dem onstraram que a hiperreatividade das vias res­ piratórias certam ente é um fator preditivo significativo da redução subsequente da função respiratória. Assim, a hiperreatividade das vias respiratórias é um fator de risco para a D POC.

■ INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS O im pacto das infecções respiratórias dos adultos sobre o declínio da função pulm onar é controvertido, m as reduções a longo prazo e significativas da função p ulm onar geralm ente não são detectadas depois de um episódio de bronquite ou pneum onia. Tem sido difí­ cil avaliar o im pacto dos efeitos das doenças respiratórias infantis no aparecim ento subsequente da DPOC, pela inexistência de dados lo n ­ gitudinais adequados. Dessa form a, em bora as infecções respiratórias sejam causas im portantes das exacerbações de D PO C , a associação entre as infecções respiratórias da infância e da idade adulta e o d e ­ senvolvim ento e avanço da D POC ainda não está com provada.

■ EXPOSIÇÕES OCUPACIONAIS O agravam ento dos sintom as respiratórios e da obstrução ventilatória tem sido indicado com o devido à exposição generalizada à poeira e à fum aça no local de trabalho. Várias exposições ocupacionais es­ pecíficas, incluindo a poeira de m inas de carvão e ouro, assim com o da indústria têxtil do algodão, foram sugeridas com o fatores de risco para a obstrução crônica das vias respiratórias. Em bora os indivíduos não fum antes que trabalhavam nesses locais apresentassem algum as reduções do VEF,, a im portância da exposição à poeira com o fator de risco para DPOC, independentem ente do tabagism o, ainda não está esclarecida para a m aioria destes casos de exposição. Entretanto, um estudo recente m ostrou que a exposição ao pó de m inas de carvão foi um significativo fator de risco para o enfisem a, tanto nos fum antes quanto nos não fum antes. Na m aioria dos casos, a m agnitude destas exposições ocupacionais no risco de D P O C parece ser significativa­ m ente m enos im portante do que o efeito do tabagism o.

■ POLUIÇÃO DO AR AMBIENTE Alguns pesquisadores descreveram o agravam ento dos sintom as res­ piratórios em indivíduos que viviam em áreas urbanas em com pa­ ração com os que residiam em áreas rurais, o que poderia estar rela­ cionado com a poluição m ais grave nas regiões urbanas. C ontudo, a relação entre poluição do ar e obstrução crônica das vias respiratórias ainda não está com provada. A exposição prolongada à fum aça p ro ­ duzida pela com bustão da biom assa - um a form a com um de se cozi­ nhar em alguns países - tam bém parece ser um fator de risco signi­ ficativo para a DPO C entre as m ulheres naqueles países. E ntretanto, na m aioria das populações, a poluição do ar am biente é um fator de risco m uito m enos im portante para a D PO C do que o tabagismo.

2152

■ EXPOSIÇÃO PASSIVA, OU DE SEGUNDA MÃO, À FUMAÇA DE CIGARRO A exposição das crianças ao tabagism o m ate rn o causa redução sig­ nificativa do crescim ento pulm onar. A exposição in tra -u te rin a à fum aça do tabaco tam bém c o n trib u i para as reduções significativas da função p u lm o n ar pós-natal. E m bora a exposição passiva à fu ­ m aça dos cigarros esteja associada a reduções da função pulm onar, a im p o rtâ n cia desse fator de risco n o desenvolvim ento das lim ita ­ ções graves da função resp irató ria dos pacientes com D PO C p e r­ m anece incerta.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS E m bora o tabagism o seja o principal fator de risco a m ­ biental na patogenia da D PO C , o desenvolvim ento de obstrução ventilatória nos fum antes é altam ente variável. A deficiência grave de a , an titripsina (a,A T ) é um fator de risco genético com provado para DPOC; existem crescentes evi­ dências de que tam bém existam outros determ inantes genéticos.

Deficiência da

-antitripsina

Descreveram -se m uitas variantes do locus do inibidor de protease (IP ou SERPINA 1) que codifica a ot,AT. O alelo M com um está associa­ do a níveis norm ais de a,AT. N a m aioria das populações brancas, o alelo S (relacionado com níveis ligeiram ente reduzidos desta enzi­ m a) e o alelo Z (associado à redução acentuada das concentrações da a,A T ) tam bém ocorrem com frequências > 1% . A lguns indivíduos raros herdam alelos nulos, que resultam na ausência de qualquer p ro ­ dução de a ,A T decorrente de um conjunto heterogêneo de mutações. Os indivíduos com dois alelos Z e um alelo Z e outro nulo são des­ critos com o Pi/', a form a m ais com um e grave da deficiência de a,AT. Em bora apenas 1 a 2% dos pacientes com D PO C apresentem de­ ficiência grave de a ,A T com o um fator contribuinte para a doença, estes indivíduos d em onstram que os fatores genéticos podem exercer profunda influência na susceptibilidade à D PO C. Em geral, os in d i­ víduos Piz apresentam D P O C de início precoce, m as a definição dos vieses das séries publicadas de pacientes Piz - que geralm ente inclu­ íram m uitos indivíduos Pi7' que foram testados para deficiência de a,A T porque apresentavam D PO C - significa que a porcentagem de indivíduos Piz que m anifestarão esta doença e a distribuição da idade de início da doença em tais pacientes ainda não estão claras. A pro­ xim adam ente 1 em cada 3.000 norte-am ericanos herda a deficiência grave de a,AT, mas apenas um a m in o ria destes indivíduos tem sido detectada. O teste laboratorial clínico usado com m aior frequência para se identificar a deficiência de a ,A T é a avaliação do seu nível im unológico no soro (ver “A chados Laboratoriais”). Um a porcentagem significativa da variabilidade da função pul­ m onar entre os indivíduos Piz é explicada pelo tabagism o; os fum an­ tes de cigarros com deficiência grave de a ,A T têm m ais tendência a desenvolver D PO C com m enos idade. C ontudo, o desenvolvim ento da D PO C nos indivíduos Piz, m esm o entre os fum antes ou ex-fu­ m antes, não é invariável. E ntre os indivíduos Piz não fum antes, tem sido observada extrem a variabilidade no que se refere à ocorrência de obstrução do fluxo aéreo. A asm a e o gênero m asculino parecem elevar o risco de D PO C em indivíduos Piz. O utros fatores genéticos e/ou am bientais provavelm ente contribuem para tal variabilidade. Existe tratam ento específico, sob a form a de terapia de reposição dos níveis da a , AT, para os pacientes com deficiência grave, por meio de infusões IV sem anais (ver “Tratam ento”, abaixo). Existem controvérsias quanto ao risco de doença pulm onar em indivíduos PiMZ heterozigotos, que têm concentrações séricas inter­ m ediárias de a,A T (m enos de 60% dos níveis dos pacientes PiMM). E m bora os estudos pregressos realizados na população geral não tenham dem onstrado índices aum entados de obstrução ventilatória nos indivíduos PiMZ em com paração com os pacientes PiMM, os es­ tudos de casos-controles que com pararam os pacientes com D PO C e controles norm ais não detectaram um excesso de genótipos PiMZ entre o grupo de pacientes com DPOC. Vários estudos populacionais am plos realizados recentem ente sugeriram que os indivíduos PiMZ têm risco ligeiram ente m aior de obstrução ventilatória, m as ainda

não está claro se todos apresentam riscos ligeiram ente aum entados de D PO C, ou se um subgrupo dos indivíduos PiMZ apresenta risco significativam ente aum entado de D PO C devido a outros fatores ge­ néticos ou ambientais.

Outros fatores de risco genético

HISTORIA NATURAL Os efeitos do tabagism o sobre a função pulm onar dependem da in ­ tensidade da exposição ao tabaco, da fase do crescim ento na qual houve a exposição e da função p ulm onar inicial do indivíduo; outros fatores am bientais podem p roduzir efeitos sem elhantes. A m aioria dos indivíduos segue um a trajetória progressiva de ampliação da fun­ ção pulm onar com o crescim ento d urante a infância e adolescência, seguida de declínio gradativo com o envelhecim ento. Os indivíduos parecem entrar em seus quartis de função pulm onar de acordo com fatores genéticos e am bientais, que os colocam em diferentes trajetó­ rias. O risco de m ortalidade final p o r D PO C está diretam ente rela­ cionado com níveis reduzidos de VEF,. A Figura 260.2 m ostra um a representação gráfica da história natural da D PO C em função das influências no traçado das curvas de VEF,. A m orte ou lim itação físi­ ca causadas pela D PO C podem advir de um a taxa norm al de declínio depois de um a fase de crescim ento reduzida (curva C); do início p re ­ coce do declínio da função pulm onar depois do crescim ento norm al (curva B); ou do declínio acelerado depois do crescim ento norm al (curva D). A taxa de declínio da função pu lm o n ar pode ser m o d ifi­ cada pela alteração das exposições am bientais (p. ex., abandono do fum o), mas a interrupção do tabagism o em um a idade m enos avan­ çada produz um m elhor benefício do que abandonar o fum o depois que já tiverem ocorrido reduções acentuadas da função pulm onar. Fatores genéticos provavelm ente contribuem para o nível de função p ulm onar alcançado durante o crescim ento e a taxa de declínio em resposta ao tabagism o e possivelm ente a outros fatores am bientais.

FÍSIOPATOLOGIA A redução persistente das taxas de fluxo expiratório forçado é a anor­ m alidade m ais típica da D PO C. A lguns pacientes tam bém têm au­ m entos dos volumes residuais e da razão volum e residual/capacidade pulm onar total, distribuição heterogênea da ventilação e desigualda­ de da ventilação-perfusão.

■ OBSTRUÇÃO 0 0 FLUXO AÉREO A lim itação do fluxo aéreo, tam bém conhecida com o obstrução do fluxo aéreo, geralm ente é determ inada pela espirom etria, que inclui m anobras de expiração forçada depois que o indivíduo tiver inalado a capacidade pulm onar total. Os p arâm etros fundam entais obtidos

Idade, anos

Figura 260.2 Curvas hipotéticas de VEF, para indivíduos ao longo de suas vidas. 0 padrão normal de crescimento e declínio com a idade é mostrado pela curva A. Um VEF, significativamente reduzido (< 65% do valor previsto aos 20 anos) pode se desenvolver a partir de uma taxa normal de declínio após uma fase de crescimento da função pulmonar reduzida (curva Q, iniciação precoce de declínio da função pulmonar após crescimento normal (curva Bj, ou declínio acelerado após crescimento normal (curva D}. (De B Rijcken: Doctorai dissertation, p. 133, Universi­ dade de Groningen, 1991; com autorização.)

pela espirom etria incluem o VEF, e o volum e total de ar exalado du ran te to d a a m an o b ra esp iro m étrica [capacidade vital forçada (CVF)]. Os pacientes com obstrução do fluxo aéreo relacionada com a D PO C têm reduções crônicas da razão VEF,/CVF. Ao contrário da asma, o VEF, reduzido na D PO C raram ente m ostra grandes respos­ tas à inalação de broncodilatadores, em bora seja com um observar m elhora de até 15%. Os pacientes com asm a tam bém podem apre­ sentar obstrução crônica do fluxo aéreo (parcialm ente reversível). O fluxo aéreo du ran te a exalação forçada resulta do equilíbrio entre a retração elástica dos pulm ões que facilita o fluxo de ar e a resistência das vias respiratórias que dificulta o fluxo. Nos pulm ões norm ais e nos afetados pela D POC, o fluxo expiratório m áxim o d i­ m inui à m edida que os pulm ões se esvaziam , porque o parênquim a pu lm o n ar gera retração elástica progressivam ente m enor e porque a área transversa das vias respiratórias dim inui, elevando a resis­ tência ao fluxo aéreo. A redução do fluxo de ar que coincide com a dim inuição do volum e p u lm o n ar é facilm ente detectável no com ­ ponente expiratório da curva de fluxo-volum e. N os estágios iniciais da D PO C, a anorm alidade da ventilação é evidenciada apenas com volum es pulm onares situados em to rn o ou abaixo da capacidade residual funcional (m ais próxim a do volum e residual), aparecendo com o um a parte inferior côncava no segm ento descendente da curva de fluxo-volum e. Nos pacientes com doença m ais avançada, a curva inteira m ostra redução do fluxo expiratório em com paração com os indivíduos norm ais.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Estudos dos parâm etros da função p ulm onar realizados com am os­ tras da população geral sugeriram que outros fatores genéticos, além do fenótipo PI, influenciem a variação da função respiratória. A agre­ gação fam iliar da obstrução ventilatória em algum as famílias com D POC tam bém foi dem onstrada. Estudos de correlação com pararam a distribuição das variantes dos genes candidatos teoricam ente envolvidos no desenvolvim ento da D P O C entre pacientes com esta doença e indivíduos-controles. Contudo, os resultados têm sido bastante inconsistentes, em geral de­ vido aos estudos subdim ensionados. E ntretanto, um recente estudo de associação com preendendo 8.300 pacientes e sete coortes separa­ das observou que um alelo m inoritário SNP de M M P 1 2 (rs2276109), associado à expressão reduzida de M M P-12, apresentou um efeito positivo sobre a função pu lm o n ar em crianças com asm a e em fu ­ m antes adultos. Recentes estudos de correlação do genom a inteiro identificaram diversos loci de D POC, incluindo um a região próxim a ao gene que codifica a proteína de interação hedgehog (H H IP ), no crom ossom o 4 e um conjunto de genes no crom ossom o 15 (incluin­ do com ponentes do receptor nicotínico da acetilcolina), que prova­ velm ente contém determ inantes de suscetibilidade à D PO C , porém os determ inantes genéticos específicos destas regiões ainda não fo­ ram definitivam ente identificados.

■ HIPERINSUFLAÇÃO Os volum es pulm onares tam bém são avaliados rotineiram ente pelas provas de função pulm onar. N a D PO C , geralm ente há “retenção de ar” (aum entos do volum e residual e da razão entre volum e residual e capacidade pulm onar total) e hiperinsuflação progressiva (ampliação da capacidade p ulm onar total) nos estágios avançados da doença. A hiperinsuflação do tórax durante o volum e corrente preserva o fluxo expiratório m áxim o, porque, à m edida que o volum e pulm onar au­ m enta, a pressão da retração elástica se eleva e as vias respiratórias dilatam -se, de m odo que a resistência dim inui nessas vias. Apesar de com pensar a obstrução das vias respiratórias, a hip e­ rinsuflação pode e m p u rra r o diafragm a para um a posição retificada, o que acarreta algum as conseqüências desfavoráveis. P rim eiram en­ te, devido à redução da zona de aposição entre o diafragm a e a p a­ rede do abdom e, a pressão abdom inal positiva durante a inspiração não é aplicada de form a tão eficiente n a parede torácica, lim ita n ­ do os m ovim entos do gradil costal e dificultando a inspiração. Em segundo lugar, com o as fibras m usculares do diafragm a retificado

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são m ais curtas do que as do diafragm a com curvatura m ais norm al possuem m en o r capacidade de gerar pressões inspiratórias do que as fibras norm ais. Em terceiro lugar, o diafragm a retificado (com o aum ento do raio de curvatura, r) precisa gerar tensão m aior (t) para desenvolver a pressão transpulm onar (p) necessária para p roduzir o volum e corrente, o que respeita a lei de Laplace, onde p = 2 t/r. Além disso, com o o gradil torácico está distendido além do seu volum e de repouso norm al, d urante o volum e corrente os m úsculos inspiratórios precisam realizar esforço p ara suplantar a resistência do gradil torácico e insuflar ainda m ais os pulm ões, em vez de co n tar com a colaboração norm al da retração da parede torácica em direção ao seu volum e de repouso.

■ TROCA GASOSA

Distúrbios do Sistema Respiratório

E m bora exista significativa variabilidade nas relações entre VEF, e as anorm alidades fisiológicas da D P O C , é possível fazer algum as generalizações. Em geral, a Pacc,2 perm anece praticam ente norm al até que o VEF, fique reduzido a < 50% do valor previsto, e níveís ainda m ais baixos de valores de VEF, podem estar associados a va­ lores norm ais de Pa02, pelo m enos em repouso. U m a elevação do nível arterial de dióxido de carbono (PaC02) não é esperada até que o VEF, seja < 25% do valor previsto e, ainda assim , este aum ento pode não ocorrer. A hipertensão p u lm o n ar grave, a ponto de causar cor p u lm o n a le e insuficiência ventricular direita decorrente da D PO C , ocorre nos indivíduos com reduções extrem as do VEF, (< 25% do previsto) e com hipoxem ia crônica (PaC02 < 55 m m H g); entretanto, evidências recentes sugerem que alguns pacientes irão desenvolver hipertensão pulm onar significativa independentem ente da severida­ de da D PO C (Cap. 250). Ventilação heterogênea e desigualdade da ventilação-perfusão são anorm alidades típicas da D PO C , refletindo a natureza h e te ro ­ gênea da doença envolvendo as vias respiratórias e o p arênquim a pulm onar. Estudos fisiológicos são com patíveis com a existência de vários com partim entos parenquim atosos apresentando taxas de ven­ tilação distintas, em virtude das variações regionais na com placência e resistência das vias respiratórias. A desigualdade da ventilação-perfusão é responsável p or quase toda a redução da Pa02 associa­ da à DPOC; o volum e de sh u n t é m ínim o. Essa observação explica a eficácia das elevações m odestas do oxigênio inspirado no tratam ento da hipoxem ia causada pela doença e, portanto, a necessidade de in ­ vestigar outros problem as além da D PO C, quando for difícil corrigir a hipoxem ia com níveis m odestos de oxigênio suplem entar em p a ­ cientes acom etidos. PATOLOGIA A exposição à fum aça dos cigarros pode afetar as vias respiratórias de grande e pequeno calibres (diâm etro < 2 m m ) e os alvéolos. As alte­ rações das vias respiratórias de grande calibre provocam tosse e ex­ pectoração, e as anorm alidades das pequenas vias respiratórias e dos alvéolos são responsáveis pelas alterações fisiológicas. O enfisem a e as anorm alidades das vias respiratórias de pequeno calibre estão pre­ sentes na m aioria dos pacientes com DPOC; entretanto, não parecem estar m ecanicam ente relacionados um ao outro e suas contribuições relativas para a obstrução variam de caso a caso.

■ VIAS RESPIRATÓRIAS 0E GRANDE CALIBRE Em geral, o tabagism o de cigarros causa dilatação das glândulas m u ­ cosas e hiperplasia das células caliciformes levando à tosse e expec­ toração de m uco que definem a bronquite crônica, m as estas an o r­ m alidades não estão relacionadas com a lim itação do fluxo aéreo. As células caliciformes aum entam n ão apenas em núm ero, m as tam bém em extensão na árvore brônquica. Os brônquios tam bém sofrem m e ­ taplasia escamosa, predispondo à carcinogênese e interrom pendo a depuração mucociliar. E m bora não seja tão m arcante quanto se o b ­ serva na asm a, os pacientes podem ter h ipertrofia da m usculatura lisa e hiperrreatividade brônquica acarretando lim itação do fluxo aé­ reo. O afluxo de neutrófilos está associado à expectoração purulenta das infecções das vias respiratórias superiores. Independentem ente

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da sua atividade proteolítica, a elastase dos neutrófilos encontra-se entre os estim uladores de secreção m ais potentes conhecidos.

■ VIAS RESPIRATÓRIAS DE PEQUENO CALIBRE Na m aioria dos pacientes com D PO C, o principal local de aum ento da resistência são as vias respiratórias com diâm etro < 2 m m . As al­ terações celulares típicas são m etaplasia das células caliciformes, com estas células secretoras de m uco substituindo as células Clara secretoras de surfactante. A infiltração de fagócitos m ononucleares tam ­ bém é significativa. Tam bém pode haver hipertrofia da m usculatura lisa. Essas anorm alidades podem causar estreitam ento do lúm en por fibrose, excesso de m uco, edem a e infiltração celular. A redução do surfactante pode aum entar a tensão superficial na interface entre o ar e tecidos, predispondo ao estreitam ento ou colapso das vias respira­ tórias. A bronquiolite respiratória com acúm ulo de células inflam a­ tórias m ononucleares nos tecidos das vias respiratórias distais pode causar destruição proteolítica das fibras elásticas dos bronquíolos respiratórios e duetos alveolares, nos quais as fibras estão concentra­ das em form a de anéis ao redor das entradas dos alvéolos. C om o a perm eabilidade das pequenas vias respiratórias é m an ­ tida pelo parênquim a p ulm onar circundante, que gera tração radial sobre os bronquíolos nos pontos de fixação aos septos alveolares, a perda das inserções bronquiolares em razão de destruição da m atriz extracelular pode causar distorção e estreitam ento das vias respirató­ rias dos pacientes com DPOC.

■ PARÊNQUIMA PULMONAR O enfisem a caracteriza-se p o r destru ição dos espaços aéreos e n ­ volvidos na troca gasosa, ou seja, bronquíolos respiratórios, duetos alveolares e alvéolos. As paredes dessas estruturas tornam -se p e rfu ­ radas e m ais tarde seu lúm en é o b stru íd o pela coalescência de p e ­ quenos espaços aéreos indep en d en tes p a ra form ar espaços aéreos anorm ais e m uito maiores. Os m acrófagos acum ulam -se nos b ro n ­ quíolos respiratórios de essencialm ente todos os fum antes jovens. O lavado broncoalveolar desses pacientes c ontém q u antidades quase cinco vezes m aiores de m acrófagos em com paração com as am os­ tras obtidas de indivíduos não fum antes. No lavado broncoalveolar de fum antes, os m acrófagos constituem > 95% das contagens totais de células, e os neutrófilos, praticam ente ausentes nos lavados dos não fum antes, representam 1 a 2% das células. O s linfócitos T, p rin ­ cipalm ente as células CD8+, tam bém estão au m entados no espaço alveolar dos fum antes. O enfisem a é classificado em tipos patológicos diferentes, dos quais os m ais im portantes são o centroacinar e pan-acinar. O e n fi­ sem a centroacinar, associado m ais com um ente ao tabagism o, carac­ teriza-se p or dilatação dos espaços aéreos envolvendo (inicialm ente) os bronquíolos respiratórios. Esse tipo de enfisem a é norm alm ente mais m arcante nos lobos superiores e segm entos superiores dos lo­ bos inferiores, sendo geralm ente focal. O term o enfisem a p a n -a cin a r refere-se à presença de espaços aéreos anorm alm ente grandes que se distribuem uniform em ente d en tro e ao longo das unidades acinares. Em geral, o enfisem a pan-acinar é observado nos pacientes com deficiência de a , AT, que m ostra predileção pelos lobos inferiores. A diferenciação entre os enfisem as centroacinar e pan-acinar é interes­ sante, podendo, por fim, ficar d em onstrado que possuem m ecanis­ m os patogênicos distintos. E ntretanto, o enfisem a trivial associado ao tabagism o geralm ente é m isto, em especial nos casos avançados; essas classificações patológicas não são úteis ao tratam ento dos p a ­ cientes com DPOC. PATOGENIA A lim itação do fluxo aéreo, a principal alteração fisiológica da DPOC, pode advir da obstrução das pequenas vias respiratórias e do enfise­ m a, conform e foi salientado anteriorm ente. As alterações patológicas que podem contribuir para a obstrução das vias respiratórias de pe­ queno calibre foram descritas anteriorm ente, m as sua im portância relativa é desconhecida. A fibrose em to rn o dessas vias respiratórias parece ser um fator co n tribuinte significativo. Os m ecanism os que

inflam atórias e proteases adicionais que contribuem para o enfisema têm sido seqüencialm ente identificadas. Fum aça de cigarro

I

Recrutam ento das células inflam atórias

E nfisem a

Reparo

Figura 260.3 Patogenia do enfisema. Em seguida à exposição demorada à fumaça do cigarro, as células inflamatórias são recrutadas para o pulmão; elas li­ beram proteases com excesso de inibidores e se o reparo for anormal, isso levará à destruição e alargamento do espaço aéreo ou enfisema. MEC, matriz extracelular; MMP, metaloproteinase da matriz.

levam ao acúm ulo de colágeno ao redor das vias respiratórias, na pre­ sença de atividade colagenase exacerbada, ainda não foram esclare­ cidos. E m bora aparentem ente sejam contraditórios, existem vários m ecanism os potenciais p or m eio dos quais um a proteinase pode predispor à fibrose, com o a ativação proteolítica do fator do cresci­ m ento transform ador p (TGF-(3). Em grande parte devido à m aior sim ilaridade entre os espaços aéreos anim ais e hum anos, do que em relação às vias respiratórias, hoje sabem os m uito m ais sobre os m e­ canism os envolvidos no enfisem a do que na obstrução das pequenas vias respiratórias. O paradigm a dom inante da patogenia do enfisem a com preende quatro eventos interrelacionados (Fig. 260.3): (1) a exposição, crônica à fum aça de cigarros pode estim ular o recrutam ento das células inflam atórias para os espaços aéreos term inais do pulm ão. (2) essas células inflam atórias liberam proteinases elastolíticas que destroem a m atriz extracelular dos pulm ões. (3) a m orte celular estrutural resul­ ta do stress oxidativo e da perda de aderência células-m atriz. (4) um reparo ineficaz da elastina e talvez de outros com ponentes da m atriz extracelular leva ao alargam ento dos espaços aéreos que define o e n ­ fisema pulm onar.

■ A HIPÓTESE ELASTASE:ANTIELASTASE A elastina, principal com ponente das fibras elásticas, é um com po­ nente altam ente estável da m atriz extracelular, fu ndam ental à inte­ gridade do pulm ão. A hipótese da elastase:antielastase, sugerida em m eados da década de 1960, propõe que o equilíbrio entre as enzim as que degradam a elastina e seus inibidores d eterm ine a suscetibilidade do pulm ão à destruição, o que induz à dilatação dos espaços aéreos. Essa hipótese foi baseada na observação clínica que pacientes com de ­ ficiência genética em a,AT, o inibidor da elastase do neutrófilo (um a serino-protease), estão sujeitos a um m aior risco de enfisem a e que a injeção de elastases, incluindo a elastase do neutrófilo, em anim ais de laboratório leva ao enfisem a. A hipótese da elastase:antielastase perm anece com o um m ecanism o prevalente para o desenvolvim en­ to do enfisema. Entretanto, um a com plexa rede de células im unes e

■ INFLAMAÇÃO E PROTEÓLISE DA MATRIZ EXTRACELULAR Em condições norm ais, os m acrófagos patrulham os espaços aéreos inferiores. Em caso de exposição aos oxidantes da fum aça de cigarro, os m acrófagos se tornam ativados, produzindo proteinases e quim io­ cinas que atraem outras células inflam atórias. Um m ecanism o de ati­ vação do m acrófago ocorre po r m eio da inativação da desacetilase-2 da histona, induzida pelos oxidantes, deslocando o equilíbrio para a crom atina acetilada ou frouxa, expondo os sítios do fator nuclear kB e levando à transcrição das m etaloproteinases da m atriz, das ci­ tocinas pró-inflam atórias, com o a interleucina 8 (IL-8) e do fator de necrose tum oral a (T N F-a); esses eventos levam ao recrutam ento de neutrófilos. As células T CD8+ tam bém são recrutadas em resposta à fum aça de cigarro e liberam a p ro teín a-10 induzida pelo interferon (IP -10, CXCL-7), que p o r sua vez leva o m acrófago a produzir a sua própria elastase [m etalo-protease-12 da m atriz (M M P-12)]. As m etaloproteases da m atriz e as serinoproteases, principalm ente a elastase do neutrófilo, trabalham em conjunto degradando um a o inibidor da outra, levando à destruição do pulm ão. Os produtos da clivagem proteolítica da elastina tam bém funcionam com o u m a quim iocina do m acrófago, alim entando esse ciclo destrutivo. Os m ecanism os autoim unes foram recentem ente identificados na D PO C e podem prom over a progressão da doença. O bserva-se umf aum ento de células B e folículos linfoides em pacientes, p a rticu ­ larm ente naqueles com a doença avançada. T am bém foram encon­ trados anticorpos c o n tra fragm entos de elastina e autoanticorpos IgG com avidez pelo epitélio p ulm onar e com potencial para m ediar citotoxicidade. A perda sim ultânea dos cílios do epitélio das vias respiratórias induzida pela fum aça de cigarros e o com prom etim ento da fagocitose dos m acrófagos predispõem à infecção bacteriana com neutrofilia. Na doença p u lm o n ar term inal, m uito tem po após o abandono do tabagism o, ainda se observa resposta inflam atória exuberante, su ­ gerindo que os m ecanism os inflam atórios induzidos pela fum aça de cigarros, responsável pela doença, sejam diferentes dos m ecanism os que m antêm a inflam ação depois da interrupção do tabagismo.

Morte celular A dilatação dos espaços aéreos com perda das unidades alveolares certam ente requer o desaparecim ento da m atriz extracelular e das cé­ lulas. A m orte celular pode ocorrer devido ao aum ento do stress oxi­ dativo, tanto de form a direta a p a rtir da fum aça de cigarros quanto a p a rtir da inflam ação. M odelos anim ais têm utilizado a m orte celular de células endoteliais e epiteliais com o form a de gerar um alargam en­ to transitório dos espaços aéreos. A ingestão de células apoptóticas pelos m acrófagos resulta na produção de fatores de crescim ento e in ­ terrom pe a inflam ação, prom ovendo o reparo do pulm ão. A fumaça do cigarro com prom ete a ingestão de células apoptóticas pelo m acró­ fago, lim itando assim o reparo.

Reparo ineficaz A capacidade de reparo dos alvéolos lesionados dos pulm ões adultos parece ser lim itada. E im provável que o processo de septação, res­ ponsável pela form ação dos alvéolos d urante o desenvolvim ento do pulm ão, possa ser reativado. A capacidade das células progenitoras em repopular o pulm ão está sob investigação. Parece difícil que um ser h u m an o adulto recupere com pletam ente a m atriz extracelular apropriada, principalm ente as fibras elásticas funcionais. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

■ ANAMNESE Os três sintom as m ais com uns na D P O C são tosse, produção de es­ carro e dispnéia aos esforços. A lguns pacientes têm esses sintom as durante vários m eses ou anos, antes de buscarem auxílio m édico. Em bora o aparecim ento de obstrução do fluxo aéreo seja um proces­

Distúrbios do Sistema Respiratório 2156

so gradativo, m uitos pacientes assinalam que o início da sua doença coincidiu com um a doença aguda ou exacerbação. E ntretanto, a h is­ tória cuidadosa geralm ente revela a existência de sintom as antes da exacerbação aguda. O início da dispnéia de esforço, frequentem ente descrita com o aum ento da força para respirar, sensação de peso, fal­ ta de ar ou respiração arquejante, pode ser insidioso. Essa queixa é evidenciada mais claram ente pela história detalhada enfatizando as atividades físicas típicas e de que form a a capacidade de realizá-las foi m odificada. As atividades que envolvem esforço significativo com os braços elevados ao nível ou acim a do om bro são particularm ente difíceis para os pacientes com D POC. Por outro lado, as atividades que perm item que o paciente estique os braços e use os m úsculos acessórios da respiração são m ais bem toleradas. São exem plos des­ se tipo- de atividade em p u rrar um carrin h o de com pras, cam inhar em um a esteira com os braços apoiados ou em p u rrar um a cadeira de rodas. À m edida que a D PO C avança, a principal m anifestação é o agravam ento da dispnéia aos esforços com crescente interferência na capacidade de realizar atividades profissionais ou de outros tipos. Nos estágios m ais avançados, os pacientes sentem dispnéia quando executam as atividades quotidianas. Sim ultaneam ente ao agravam ento da obstrução do fluxo aéreo, há um aum ento na frequência das exacerbações (descritas adiante). Os pacientes tam bém podem m anifestar hipoxem ia em repouso e necessitar de oxigênio suplementar.

■ ACHADOS FÍSICOS

m o n ar é a explicação m ais provável para o baq u eteam en to digital de início recente.

■ ACHADOS LABORATORIAIS A m anifestação clássica da D PO C é obstrução do fluxo aéreo (ana­ lisada anterio rm en te). As provas de função p u lm o n a r m ostram obstrução ventilatória com reduções do VEF, e da razão VEF,/CVF (Cap. 252). C om o agravam ento da doença, os volum es pulm onares podem aum entar, resultando na am pliação da capacidade pulm onar total, capacidade residual funcional e volum e residual. Nos pacientes com enfisem a, a capacidade de difusão pode estar reduzida, refletin­ do a destruição parenquim atosa típica da doença. O grau de ob stru ­ ção do fluxo aéreo é um fator prognóstico im portante da D PO C e constitui a base do sistem a de classificação redundante da Iniciativa Global para D oença P ulm onar (GOLD, do inglês G lobal In itia tive f o r L u n g D isease) (Q u ad ro 260.1). Mais recentem ente tem sido d e ­ m onstrado que um índice m ultifatorial, inco rp o ran d o a obstrução do fluxo aéreo, o desem penho no exercício, a dispnéia e o índice de m assa corporal, é um m elhor previsor da taxa de m ortalidade do que a função pulm onar isolada. Os valores da gasom etria arterial e a oxim etria podem dem ons­ trar hipoxem ia em repouso ou em situação de esforço. A gasom etria do sangue arterial fornece inform ações adicionais quanto à ventila­ ção alveolar e equilíbrio ácido-básico, tom ando com o base os níveis da PaCo 2 arterial e do pH . As alterações do pH com as variações da PaCo 2 são de 0,08 unidade/10 m m H g nos estados agudos e de 0,03 u n id ad e /10 m m H g na fase crônica. Por essa razão, a determ inação do pH arterial perm ite a classificação da insuficiência ventilatória, defi­ nida po r PaCOz > 45 m m H g, nas form as aguda ou crônica. A gasom e­ tria arterial é um com ponente im portante da avaliação dos pacientes que se apresentam com sintom as de exacerbação. Um hem atócrito elevado sugere a presença de hipoxem ia crônica, assim com o a exis­ tência de sinais de hipertrofia ventricular direita. Os exam es radiográficos ajudam a classificar o tipo de DPOC. Bolhas evidentes, escassez da tram a parenquim atosa ou hipertransparência sugerem enfisem a. O aum ento dos volum es pulm onares e a retificação do diafragm a indicam hiperinsuflação, m as não forne­ cem indícios quanto à cronicidade das alterações. Hoje, a tom ografia com putadorizada (TC) é o exame definitivo para confirm ar a presen­ ça ou ausência de enfisem a em indivíduos vivos (Fig. 260.4). Sob o ponto de vista prático, a TC tem pouca influência no tratam ento dos pacientes com D PO C, exceto para os indivíduos nos quais se consi­ dera um a intervenção cirúrgica para sua doença (ver adiante).

Nos estágios iniciais da D PO C, os pacientes costum am apresentar u m exame físico absolutam ente norm al. Os fum antes podem apre­ sentar sinais de tabagism o ativo, com o o d o r de fum aça ou m anchas de nicotina nas unhas dos dedos da mão. Nos pacientes com doença m ais grave, o exame físico caracteriza-se p o r um a fase expiratória longa e pode incluir sibilância à expiração. Além disso, os sinais de hiperinsuflação são tórax em b arril e am pliação dos volum es p u l­ m onares com lim itação das excursões diafragm áticas avaliadas pela percussão. Os pacientes com obstrução grave do fluxo aéreo tam bém podem m o strar que usam os m úsculos acessórios da respiração, sentando-se na posição típica de “tripé” para facilitar as ações dos m úsculos esternocleidom astóideos, escalenos e intercostais. Alguns pacientes podem ter cianose nos lábios e leitos ungueais. Em bora o ensino tradicional diga que os pacientes com enfisem a predom inante, descritos com o “sopradores rosados” (p in k p u ffers), sejam m agros, não cianóticos durante o repouso e façam uso im por­ tante dos m úsculos acessórios, e que os pacientes com bronquite crô­ nica apresentem m aior probabilidade de serem pesados e cianóticos ( blue bloaters ), evidências atuais dem onstram que a m aior parte dos pacientes apresenta elem entos tanto de bronquite quanto de enfisem a e que o exam e físi­ QUADRO 260.1 Critérios GOLD para a gravidade na DPOC co não diferencia confiavelm ente as duas entidades. Gravidade Estágio GOLD S intom as E spirom etria A doença avançada pode aco m p an h ar-se de consum pção sistêm ica com perda significativa de Em risco Tosse crônica, 0 Normal peso, depressão bitem poral e perda difusa do tecido produção de escarro adiposo subcutâneo. Tal síndrom e tem sido associa­ I Branda Com ou sem tosse VEF/CVF < 0,7 e VEF, > 80% do da à ingestão oral inadequada e níveis elevados das crônica ou produção previsto citocinas inflam atórias (T N F -a). A consum pção é de escarro um fator independente de prognóstico desfavorável Moderada IIA Com ou sem tosse VEF,/CVF < 0,7 e 50% < VEF, na DPOC. Alguns pacientes com doença avançada crônica ou produção < 80% do previsto apresentam m ovim entos paradoxais do gradil costal de escarro para dentro durante a inspiração (sinal de Hoover), Grave III Com ou sem tosse VEF,/CVF < 0,7 e 30% < VEF, um a conseqüência da alteração do vetor de co n tra­ crônica ou produção < 50% do previsto ção diafragm ática no gradil costal em virtude da h i­ de escarro perinsuflação crônica. IV Muito grave Com ou sem tosse VEF,/CVF < 0,7 e VEF, < 30% Os sinais e sintom as inequívocos de insuficiên­ crônica ou produção do previsto cia cardíaca direita, conhecida com o cor p u lm o n a le, de escarro ou são relativamente incom uns desde o advento da oxi­ VEF, < 50% do previsto com genoterapia suplementar. insuficiência respiratória ou sinais O baq u eteam en to digital não é u m sinal de de insuficiência cardíaca direita D P O C , e sua oco rrên cia deve a le rta r o m édico para a necessidade de iniciar um a investigação das Nota: GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (C0PD). causas deste sinal. Nessa população, o câncer p u l­ Fonte: De Pauwels e col.

I

de apoio tradicionais aum enta sobrem odo as chances de suces­ so para a tentativa de p arar de fum ar. Existem três abordagens farm acológicas principais a tal problem a: bupropiona, criada ori­ ginalm ente com o fárm aco antidepressivo; terapia de reposição da nicotina disponível sob a form a de gom as de m ascar, adesi­ vos transdérm icos, inaladores e spray nasal; e vareniclina, recep­ to r agonista/antagonista do ácido nicotínico. As recom endações atuais do U.S. Surgeon G eneral são de que todos os fum antes adul­ tos não grávidos que pretendem parar de fum ar recebam a opção do tratam ento farmacológico, desde que não haja contraindicação ao seu uso. Broncodilatadores Os broncodilatadores costum am ser usados para obter alívio sintom ático nos pacientes com DPOC. A via inalante é preferível para adm inistração desses fárm acos, porque a incidência de efeitos colaterais é m enor do que a observada com o uso dos broncodilatadores parenterais.

pulmão direito (lado esquerdo da figura) quando comparados ao pulmão esquerdo, representando a destruição enfisematosa do pulmão e o deslocamento do mediasti­ no para a esquerda, indicativo de hiperinsuflação.

Pesquisas recentes sugerem a realização do teste para a deficiên­ cia de a,A T em todos os indivíduos com D PO C ou asm a com obs­ trução crônica do fluxo aéreo. A m ensuração do nível sérico de a , AT é um teste inicial razoável. Para os indivíduos com baixos níveis de a , AT, o diagnóstico definitivo da deficiência de a , AT depende da d e­ term inação do tipo PI, o que geralm ente é realizado pela focalização isoelétrica do soro, a qual reflete o genótipo do locus PI para os alelos com uns e para alguns alelos PI raros. A genotipagem m olecular do DNA pode ser usada para estudar os alelos PI com uns (M, S e Z).

TRATAMENTO

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

FASE ESTÁVEL DA DPOC Apenas três intervenções - cessação do tabagismo, oxigenoterapia para os pacientes com hipoxem ia crô­ nica e cirurgia de redução do volum e pulm onar em pacientes se­ lecionados com enfisem a - m ostraram -se capazes de influenciar a história natural dos pacientes com DPOC. A tualm ente existem evidências sugestivas, porém não definitivas, de que o uso de gli­ cocorticoides inalantes pode alterar a m ortalidade (porém não a função pulm onar). Todas as outras m odalidades terapêuticas atuais são voltadas à m elhoria dos sintom as, bem com o redução da frequência e gravidade das exacerbações. A instituição de tais intervenções terapêuticas depende de um a avaliação dos sin to ­ mas, riscos potenciais, custos e benefícios do tratam ento. Em se­ guida, deve-se avaliar a resposta ao tratam ento e tom ar a decisão de continuar ou interrom per esta intervenção. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Abandono do tabagismo (Ver tam bém o Cap. 395.) E studos d e ­ m o n straram que os fum antes de m eia-idade que largaram o fum o apresentaram m elhora significativa na taxa de declínio da função pulm onar, reto rn an d o ao p atam ar de alterações anuais sem elhantes às dos indivíduos que não fum avam . D esta form a, todos os pacientes com D PO C devem ser aconselhados enfatica­ m ente a deixar de fum ar e receber orientação quanto aos benefí­ cios do abandono do tabagism o. C rescentes evidências indicam que a com binação do tratam ento farm acológico com as m edidas

Beta-agonistas Esses fárm acos p ro porcionam alívio sintom áti­ co. Os principais efeitos colaterais são trem o r e taquicardia. Os 3 -agonistas inalantes de longa ação (p. ex., salmeterol) produzem efeitos benéficos com paráveis aos do brom eto de ipratrópio. A utilização desses fárm acos é m ais conveniente do que a dos agen­ tes de c u rta ação. E studos m o straram que o acréscim o de um p-agonista ao tratam ento com anticolinérgico inalante amplia os efeitos benéficos. Um estudo recente em asm a sugere que aqueles pacientes, particularm ente os afro-am ericanos, que fazem uso de um 3 -agonista de longa ação sem o acom panham ento de corticosteroides inalantes, apresentam um risco aum entado para m o r­ tes p or causas respiratórias. A inda não está clara a aplicabilidade destes dados aos pacientes com DPOC.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Figura 260.4 TC de tórax de um paciente com DPOC que sofreu trans­ plante do pulmão esquerdo. Observar os traços parenquimatosos reduzidos no

Agentes anticolinérgicos O brom eto de ipratópio atenua os sinto­ m as e produz aum entos im ediatos do VEF,. Tem-se dem onstrado que o tiotrópio, um anticolinérgico de ação longa, m elhora os sin­ tom as e dim inui as exacerbações. E studos com am bos os agentes, ipratópio e tiotrópio, não d em onstraram influência sobre a taxa de redução em VEF,. Em um am plo ensaio clínico random izado, observou-se um a tendência para um a taxa de m ortalidade red u ­ zida nos pacientes tratad o s com tiotrópio que se aproxim aram , porém não atingiram , um a significância estatística. Os efeitos co­ laterais são brandos, e recom enda-se u m a prova terapêutica com anticolinérgicos inalantes aos pacientes sintom áticos com DPOC.

Glicocorticoides inalantes E m bora um ensaio recente tenha de­ m onstrado um aparente benefício com o uso regular dos glico­ corticoides inalantes na taxa de declínio da função pulm onar, um a série de outros ensaios random izados bem planejados não o fizeram . Entre os pacientes estudados, havia indivíduos com obstrução leve a grave do fluxo aéreo e fum antes e ex-fum antes. Os pacientes com resposta im ediata significativa aos (3-agonistas inalantes foram excluídos de m uitos desses estudos, que podem im pactar a generalização dos achados. O seu uso esteve associado a aum entos da incidência de candidíase orofaríngea e aceleração da taxa de perda da densidade óssea. D ados disponíveis sugerem que os glicocorticoides inalantes reduzem a frequência de exacer­ bação em -25% . O im pacto da inalação de corticoides sobre as taxas de m ortalidade na D PO C é controverso. Um a m etanálise e vários estudos retrospectivos sugerem um benefício sobre a m or­ talidade, porém em um recente estudo random izado publicado, as diferenças da taxa de m ortalidade se aproxim aram , porém não alcançaram , os critérios convencionais de significância estatística. Um ensaio com glicocorticoides inalantes deve ser considerado para os pacientes com exacerbações freqüentes (definidas por dois ou m ais episódios anuais) e indivíduos que dem onstraram um grau significativo de reversibilidade aguda em resposta aos broncodilatadores inalantes. Glicocorticoides orais O uso crônico dos glicocorticoides orais no tratam en to da D P O C não é recom endado p orque a razão

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risco-benefício é desfavorável, além de estar associado a efeitos colaterais significativos, com o osteoporose, ganho ponderai, ca­ taratas, intolerância à glicose e aum ento do risco de infecção. Um estudo recente dem onstrou que os pacientes que tiveram suas d o ­ ses crônicas (cerca de 10 m g/dia) de prednisona reduzidas gradativam ente até a suspensão do tratam ento não apresentaram qual­ quer efeito adverso na frequência das exacerbações, qualidade de vida relacionada com a saúde ou função pulm onar. Em m édia, os pacientes perderam aproxim adam ente 4,5 kg depois que os este­ roides foram suspensos. Teofilina A teofilina produz melhora modesta nas taxas de fluxo ex­ piratório e na capacidade vital e m elhora discreta nos níveis arteriais de oxigênio e dióxido de carbono dos pacientes com DPOC m odera­ da a grave. As náuseas são um efeito colateral comum, mas também há relatos de taquicardia e tremor. A monitoração dos níveis sanguí­ neos de teofilina é necessária para m inim izar a toxicidade.

Distúrbios do Sistema Respiratório

Oxigênio A adm inistração de 0 2 suplem entar é a única interven­ ção terapêutica farmacológica inequivocam ente eficaz para reduzir a taxa de m ortalidade dos pacientes com DPOC. Para os pacientes com hipoxem ia em repouso (saturação de 0 2 em repouso < 88% ou < 90% com sinais de hipertensão pulm onar ou insuficiência cardíaca direita), m ostrou-se que a adm inistração de 0 2 exerce um im pacto significativo na taxa de mortalidade. Os pacientes que pre­ encherem estes critérios deverão receber suprim ento contínuo de oxigênio, já que o benefício na m ortalidade é proporcional ao n ú ­ m ero de horas/dia do seu uso. Existem vários sistemas de forneci­ m ento de 0 2, incluindo sistemas portáteis que os pacientes podem transportar para ampliar a m obilidade fora do lar. H abitualm ente, o 0 2 suplem entar é prescrito para os pacien­ tes com hipoxem ia aos esforços ou d urante a noite. E m bora as razões da prescrição de 0 2 suplem entar nessas situações sejam claras sob o ponto de vista fisiológico, os benefícios de tal in te r­ venção terapêutica ainda não foram confirm ados. Outros fármacos A N-acetilcisteína tem sido usada pelos pacien­ tes com D PO C por suas propriedades m ucolíticas e antioxidantes. Um estudo prospectivo falhou em d em onstrar qualquer benefício em relação à dim inuição da função pu lm o n ar ou à prevenção de exacerbações. Para os pacientes com deficiência grave de a,AT, existem preparações específicas sob a form a de reposição IV de ctjAT. Apesar dos procedim entos de esterilização para aqueles produtos hem ocom ponentes e da inexistência de casos relatados de infecção viral associada à terapia, alguns m édicos recom enda­ ram a vacinação anti-hepatite B antes de iniciar o tratam ento de reposição. Em bora estudos tenham dem onstrado a eficácia clínica do tratam ento de reposição da a,AT, n e nhum estudo controlado random izado sobre terapia de reposição estabeleceu definitiva­ m ente a eficácia dessa m odalidade de tratam ento para reduzir o declínio da função pulm onar. O critério de elegibilidade para a utilização do tratam ento de reposição da a ,A T é um nível sérico < 1 1 |xM (aproxim adam ente 50 m g/dL). Em geral, os pacientes Piz atendem a tal requisito, em bora outros tipos raros associados à deficiência grave (p. ex., nulo-nulo) tam bém sejam elegíveis. C om o apenas um a porcentagem dos pacientes com deficiência grave de a,A T m anifesta D POC, a terapia de reposição com a , AT não é recom endada aos indivíduos com deficiência grave, função pulm onar preservada e TC de tórax norm al.

aos esforços. Tam bém se m ostrou capaz de reduzir as taxas de in ­ ternação ao longo de um período de 6 a 12 meses. Cirurgia para redução do volume pulmonar (CRVP) A cirurgia para reduzir o volum e dos pulm ões dos pacientes com enfisem a foi introduzida inicialm ente com pouco sucesso na década de 1950, porém foi retom ada nos anos 90. Os pacientes são excluídos se tiverem doença pleural significativa, um a pressão sistólica da ar­ téria pulm onar > 45 m m H g, falta de condicionam ento extrem o, insuficiência cardíaca congestiva ou outra m orbidade grave con­ com itante. Pacientes com VEF, < 20% do valor previsto ou enfi­ sem a difusam ente distribuído na TC, ou capacidade difusora do pulm ão para m onóxido de carbono ( D l co) < 20% do valor previs­ to, apresentam taxas de m ortalidade m ais altas depois do procedi­ m ento e, p or esta razão, não são considerados candidatos à CRVP. O estudo N a tio n a l E m p h ysem a T rea tm en t dem onstrou que a CRVP reduz a m ortalidade e produz m elhora sintom ática em al­ guns pacientes com enfisema. A distribuição anatôm ica do enfise­ m a e a capacidade de realizar exercícios depois da reabilitação são fatores im portantes do prognóstico. Os pacientes com enfisem a predom inantem ente localizados nos lobos superiores e com capa­ cidade de realizar esforços após a reabilitação são m ais propensos a m elhorar com a CRVP. Transplante de pulmão (Ver tam b é m o Cap. 266.) A D PO C é atualm ente a segunda indicação para o transplante de pulm ão (Fig. 260.4). As recom endações atuais são de que os candidatos ao transplante de pulm ão tenham idade < 65 anos; apresentem lim itação física grave apesar do tratam ento clínico m áxim o; e não possuam o utra m orbidade concom itante, com o doenças hepáti­ ca, renal ou cardíaca. Ao contrário da CRVP, a distribuição ana­ tôm ica do enfisem a e a existência de hipertensão pu lm o n ar não são contraindicações ao transplante de pulm ão. Entre as questões ainda não resolvidas quanto às indicações do transplante para D PO C, está a de determ inar se o p rocedim ento preferível é um transplante simples ou duplo. EXACERBAÇÕES DA DPOC As exacerbações são um aspecto m ar­ cante da história natural da D PO C. As exacerbações constituem episódios de agravam ento da dispnéia e tosse, bem com o altera­ ções da quantidade e características do escarro, o que pode ou não ser acom panhado de outros sinais de doença, com o febre, mialgias e dor de garganta. A qualidade de vida relacionada com a saúde autorreferida correlaciona-se m ais diretam ente com a frequência das exacerbações do que com a gravidade da obstrução do fluxo aéreo. Análises econôm icas m ostraram que m ais de 70% dos dispêndios com assistência m édica para os pacientes com D PO C se­ jam destinados às consultas nos setores de em ergência e assistên­ cia hospitalar, o que nos EUA significa mais de US$ 10 bilhões por ano. A frequência das exacerbações aum enta com o agravam ento da obstrução ventilatória; os pacientes com obstrução m oderada a grave [estágios III e IV da GOLD (Q uadro 260.1)] em m édia apre­ sentam um a três episódios por ano. Entretanto, alguns indivíduos com obstrução m uito severa das vias respiratórias não apresentam exacerbações freqüentes; a história de exacerbações anteriores é um forte indício para exacerbações futuras. A abordagem aos pacientes que se apresentam no curso de um a exacerbação inclui a avaliação da gravidade da doença em seus com ponentes agudo e crônico; um a tentativa de identificar o fator desencadeante da crise; e a instituição do tratam ento.

TERAPIAS NÃO FARMACOLÓGICAS Assistência médica geral Os pacientes com DPO C devem ser vaci­ nados anualm ente contra a influenza. A vacina antipneum ocócica polivalente tam bém é recom endada, em bora não exista com prova­ ção definitiva da eficácia da vacina nessa população de pacientes. Reabilitação pulmonar Esse term o se refere a um program a de tratam ento que inclui educação e condicionam ento cardiovascu­ lar. Na DPOC, m ostrou-se que a reabilitação pulm onar m elhora a qualidade de vida relacionada com a saúde, dispnéia e tolerância

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Causas desencadeantes e estratégias para reduzir a frequência das exacerbações Vários estím ulos podem levar à via final com um de inflam ação das vias respiratórias e agravam ento dos sintomas, típicos das exacerbações da DPOC. As infecções bacterianas de­ sem penham um im portante papel em m uitos episódios, m as cer­ tam ente não em todos. As infecções respiratórias virais ocorrem em 33% das exacerbações da D PO C . Em um a m in o ria significa­ tiva dos casos (20 a 35%), é im possível identificar qualquer fator desencadeante.

Apesar da freqüente im plicação das infecções bacterianas, o uso crônico de antibióticos (profiláticos) ou “rotativos” não p ro ­ duz efeito benéfico nos pacientes com DPOC. Este fato contrasta com sua eficácia nos pacientes com bronquiectasia decorrente de fibrose cística, nos quais se m ostrou que os antibióticos supressores reduzem a frequência de hospitalizações. O papel do farm acoterapia para reduzir as exacerbações cos­ tum a ser m enos estudado. O uso crônico de glicocorticoides orais não é recom endado com essa finalidade. Em estudos clínicos de grande porte, os glicocorticoides inalantes dim inuíram a frequên­ cia das exacerbações em 25 a 30% na m aioria das análises. O uso dos glicocorticoides inalantes deve ser considerado para os p a ­ cientes com exacerbações freqüentes ou indivíduos que apresen­ tam um com ponente asmático, isto é, reversibilidade significativa nas provas de função pulm onar ou m elhora sintom ática expressi­ va depois da inalação dos broncodilatadores. Reduções sem elhan­ tes são descritas com o uso de anticolinérgicos e beta agonistas de longa duração. A vacina contra in flu en za dem onstrou redução nas exarcerbações da DPOC.

EXACERBAÇÕES AGUDAS Broncodilatadores Os pacientes costum am ser tratados com um (3-agonista inalante, frequentem ente com acréscim o de um agente anticolinérgico. Esses fárm acos podem ser adm inistrados juntos ou separadam ente, e a frequência da adm inistração depende da gravidade da exacerbação. No início, os pacientes frequentem ente são tratados com nebulização, pois esta form a de adm inistração é

Antibióticos Os pacientes com D P O C frequentem ente estão colonizados p or patógenos respiratórios potenciais, e, em geral, é difícil identificar conclusivam ente u m a espécie bacteriana es­ pecífica responsável p o r exacerbação clínica. As bactérias im pli­ cadas com um ente nas exacerbações da D P O C são Streptococcus p n e u m o n ia e , H a e m o p h ilu s in flu e n z a e e M o ra xella catarrhalis. Além dessas, o M ycoplasm a p n e u m o n ia e ou a C h la m y d ia p n e u ­ m o n ia e são isolados em 5 a 10% das exacerbações. A escolha do antibiótico deve ser baseada nos padrões locais de sensibilidade dos patógenos citados anteriorm ente, assim com o no estado clí­ nico do paciente. A m aioria dos m édicos trata os pacientes com exacerbações m oderadas ou graves com antibióticos, m esm o que não existam dados indicando um patógeno específico. Glicocorticoides E ntre os pacientes in tern ad o s dem onstrou-se que o uso de glicocorticoides reduz a estada hospitalar, acelera a recuperação e dim inui as chances de exacerbação ou recidiva sub­ sequente em um período de até 6 meses. Um estudo dem onstrou que duas sem anas de tratam ento com glicocorticoide produziram o m esm o benefício conseguido com oito sem anas de tratam ento. As orientações da GOLD recom endam 30-40 m g de prednisona oral ou seu equivalente po r um período de 10-14 dias. Principal­ m ente nos pacientes com diagnóstico preexistente de diabetes, a hiperglicem ia é a com plicação aguda m ais com um ente referida no tratam ento com glicocorticoides. Oxigênio O 0 2 suplem entar deve ser adm inistrado para m anter saturações arteriais > 90%. O estím ulo respiratório hipoxêm ico „ desem penha um papel pouco significativo nos pacientes com D PO C. Estudos d e m o n stra ram que, nos pacientes com hipercapnias aguda e crônica, a adm inistração de 0 2 suplem entar não reduz a ventilação/m inuto. Em alguns pacientes, esse tratam ento causa aum entos m odestos na P o o 2 a rte rial> principalm ente por alterar as relações da ventilação-perfusão dos pulm ões, o que não deve fazer os m édicos deixarem de a d m inistrar o oxigênio neces­ sário para corrigir a hipoxem ia.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Avaliação do paciente Deve-se tentar determ inar a gravidade da exacerbação e da D PO C preexistente. Q uanto m ais grave for um desses dois com ponentes, m aior será a probabilidade de que o p a ­ ciente necessite de internação. A anam nese deve incluir um a ava­ liação do grau de dispnéia inquirindo se o paciente tem dispnéia quando realiza as atividades cotidianas e suas tarefas habituais. Tam bém é im portante saber se o paciente tem febre; se houve al­ terações nas características do escarro; se entrou em contato com algum a doença; e se surgiram sintom as associados com o n á u ­ seas, vôm itos, diarréia, m ialgias e calafrios. A determ inação da frequência e gravidade das exacerbações anteriores pode fornecer indícios im portantes. O exame físico deve incluir um a avaliação do grau de descon­ forto do paciente. É im portante dar atenção especial para a taq u i­ cardia, taquipneia, uso dos m úsculos acessórios, sinais de cianose períoral ou periférica, capacidade de proferir sentenças inteiras e estado m ental do paciente. O exam e do tórax deve investigar a presença ou ausência de sinais focais, a am plitude das incursões respiratórias, a existência de sibilos, a assim etria do exame toráci­ co (sugerindo a obstrução das vias respiratórias de grande calibre ou pneum otórax em vez de exacerbação) e a presença ou ausência de m ovim entos paradoxais da parede abdom inal. Os pacientes com D PO C grave preexistente, que se apresen­ tam em desconforto m oderado ou grave, ou têm sinais focais, de­ vem fazer radiografias de tórax. Nesses casos «25% das radiogra­ fias m ostrarão anorm alidades, entre as quais as m ais freqüentes são a p neum onia e insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes com D POC avançada, história de hipercapnia, alterações do esta­ do m ental (confusão, sonolência) ou em desconforto significativo devem ter um a avaliação da gasom etria arterial. A existência de hipercapnia, definida com o Pc o , > 45 m m H g, tem im plicações im portantes ao tratam ento (analisadas adiante). Ao contrário da sua utilidade no tratam ento das exacerbações da asm a, as provas de função pulm onar não têm dem onstrado qualquer utilidade no diagnóstico ou tratam ento das exacerbações da DPOC. Q uanto à necessidade de hospitalização dos pacientes com exacerbações da D POC, não existem diretrizes definitivas. Os pacientes com acidose respiratória e hipercapnia, hipoxem ia sig­ nificativa ou doença subjacente grave, ou os indivíduos cujas co n ­ dições de vida não favoreçam a observação atenta e a adesão ao tratam ento prescrito, devem ser internados.

mais fácil para os pacientes idosos ou indivíduos com dificuldade respiratória. E ntretanto, alguns estudos m ostraram que a conver­ são aos inaladores dosim etrados é eficaz quando acom panhada de educação e treinam ento dos pacientes bem com o da equipe de saúde. Essa abordagem traz benefícios econôm icos significativos e perm ite transição m ais fácil à assistência am bulatorial. O acrésci­ m o das m etilxantinas (com o a teofilina) ao esquem a terapêutico pode ser considerado, em bora não existam provas convincentes de sua eficácia. Se esses fárm acos forem acrescentados, os níveis séri­ cos deverão ser m onitorados na tentativa de reduzir a toxicidade.

Suporte com ventilação mecânica Estudos recentes evidenciaram que a instituição da ventilação com pressão positiva não invasiva (V PPN I) aos pacientes em insuficiência respiratória, definida por PaCo 2 > 45 m m H g, causa reduções significativas da m ortalidade, necessidade de entubação, com plicações do tratam ento e duração das internações. As contraindicações da V PPN I são instabilida­ de cardiovascular, alteração do estado m ental ou incapacidade de cooperar, secreções copiosas ou incapacidade de elim inar as secreções, anorm alidades ou traum atism o craniofacial im pedin­ do a adaptação da m áscara, obesidade extrem a ou queim aduras significativas. A ventilação m ecânica invasiva (convencional) p or um tubo endotraqueal está indicada para os pacientes com dificuldade res­ piratória grave apesar do tratam ento inicial, hipoxem ia potencial­ m ente fatal, acidose e/ou hipercarbia grave, depressão profunda do estado m ental, p arada respiratória, instabilidade hem odinâm i­ ca ou outras com plicações. O objetivo da ventilação m ecânica é corrigir os problem as citados anteriorm ente. Os fatores que d e­ vem ser levados em consideração durante a utilização do suporte ventilatório m ecânico são a necessidade de g arantir um tem po expiratório suficiente aos pacientes com obstrução ventilatória grave e presença de auto-PEFP (pressão expiratória final positi-

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va), que p ode ocorrer nos indivíduos que fazem esforço respirató­ rio significativo para iniciar um a respiração durante a ventilação por m odo de dem anda. A taxa de m ortalidade dos pacientes que necessitam de suporte ventilatório m ecânico varia de 17 a 30% em cada internação. Entre os pacientes com idade > 65 anos in ­ ternados em unidades de terapia intensiva, a taxa de m ortalidade duplica para 60% ao longo do ano seguinte, independentem ente da necessidade de ventilação mecânica.

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Distúrbios do Sistema Respiratório 2160

CAPÍTULO

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tras form as, o exame tecidual, em geral obtido p or biópsia pulm onar toracoscópica, é crucial para a confirm ação do diagnóstico.

■ PATOGENIA

Doenças Pulmonares Intersticiais Talmadge E. King, Jr. Os pacientes com doenças pulm onares intersticiais (DPIs) procuram cuidados m édicos principalm ente devido ao aparecim ento de disp ­ néia progressiva no esforço ou de tosse im produtiva persistente. A hem optise, a respiração ofegante e a dor torácica podem estar p re ­ sentes. Em géral, a identificação de opacidades intersticiais no exame de raios X de tórax focaliza a estratégia diagnostica em um a das DPIs. As DPIs representam um grande núm ero de distúrbios que aco­ m etem o parênquim a p ulm onar - os alvéolos, o epitélio alveolar, o endotélio capilar e os espaços entre aquelas estruturas - bem com o os tecidos perivasculares e linfáticos. Os distúrbios neste grupo h etero­ gêneo são classificados em conjunto devido às m anifestações clínicas, radiológicas, fisiológicas ou patológicas sem elhantes. C om frequên­ cia, estão associados à m orbidade e m ortalidade consideráveis, não havendo consenso acerca do m elhor tratam ento para a m aioria deles. Tem sido difícil classificar as DPIs porque m ais de 200 doenças se caracterizam por acom etim ento difuso do parênquim a pulm onar, seja com o o distúrbio prim ário, seja com o parte significativa de um processo m ultiorgânico, com o pode o correr nas doenças do tecido conectivo (DTC). Um m étodo útil de classificação é separar as DPIs em dois grupos, segundo a histopatologia subjacente: (1) aquelas associadas à inflam ação e fibrose predom inantes; e (2) aquelas com reação granulom atosa predom inante na área intersticial ou vascular (Q u ad ro 261.1). Cada um destes grupos po d e ser posteriorm ente subdividido de acordo com o conhecim ento ou não da causa. Para cada DPI, pode haver um a fase aguda, e em geral tam bém há um a fase crônica. Raram ente, algum as são recorrentes, com intervalos de doença subclínica. A sarcoidose (Cap. 329), a fibrose pu lm o n ar idiopática (FPI) e a fibrose pulm onar associada às DTCs (Caps. 319-326) são as DPIs m ais com uns de etiologia desconhecida. E ntre as DPIs de causa conhecida, o m aior grupo inclui as exposições ocupacionais e a m ­ bientais, especialm ente a inalação de poeiras inorgânicas, orgânicas e diversas fum aças ou gases (Caps. 255 e 256) (Q u a d ro 261.2). Um diagnóstico clínico é possível para m uitas form as de DPIs, sobretudo quando a história ocupacional e am biental é acom panhada agressi­ vam ente. A tom ografia com putadorizada de alta resolução (TCAR) m elhora a precisão diagnostica e pode acabar com a necessidade de exame tecidual na m aioria dos casos, especialm ente na FPI. Para o u ­

As DPIs são distúrbios não m alignos e não são causadas p or agentes infecciosos identificados. D esconhece(m )-se a(s) via(s) exata(s) que leva(m) a lesão à fibrose. Em bora existam m últiplos agentes desenca­ deantes de um a lesão, as respostas im unopatogênicas do tecido pul­ m onar são lim itadas, e os m ecanism os de reparo têm características com uns (Fig. 261.1). C onform e m encionado anterio rm en te, os dois principais p a ­ drões histopatológicos são o granulom atoso e outro, com padrão de inflam ação e fibrose predom inantes.

Doença pulmonar granulomatosa Este processo caracteriza-se p o r acúm ulo de linfócitos T, m acrófagos e células epitelioides organizados em estru tu ras distintas (granulo­ m as) no parênquim a pulm onar. As lesões granulom atosas podem evoluir para fibrose. M uitos pacientes com doença pu lm o n ar gra­ nulom atosa perm anecem livres de u m com prom etim ento grave da função pulm onar ou, quando sintom áticos, m elhoram após o trata­ m ento. O principal diagnóstico diferencial é entre a sarcoidose (Cap. 329) e a pneum onite por hipersensibilidade (Cap. 255).

Inflamação e fibrose A agressão inicial é um a lesão da superfície epitelial que causa in ­ flam ação nos espaços aéreos e paredes alveolares (Fig. 261.2). Se a d oença tornar-se crônica, a inflam ação estende-se p ara partes adja­ centes do interstício e da vasculatura, causando m ais tard e fibrose intersticial. Os padrões histopatológicos im p o rta n te s e n contrados nas DPIs são: p n e u m o n ia intersticial usual (PIU ), p n eu m o n ia in ­ tersticial inespecífica (PII), b ronquiolite respiratória/pneum onia in ­ tersticial descam ativa (BR/PID ), p n e u m o n ia em organização, lesão alveolar difusa (aguda ou em organização) e p n e u m o n ia intersticial linfocitária. O desenvolvim ento de cicatrizes irreversíveis (fibrose) das paredes alveolares, vias respiratórias ou vasculatura é o resulta­ do m ais tem ido em todos esses distúrbios p o r ser m uitas vezes p ro ­ gressivo e acarretar tran sto rn o s significativos da função ventilatória e da troca gasosa.

■ ANAMNESE Duração da doença A apresentação aguda (dias a sem anas), em bora incom um , ocorre nas alergias (a fárm acos, fungos, helm intos), pneum onia intersticial agu­ da (PIA), pneum onia eosinofílica e pneum onite por hipersensibilida­ de. Tais distúrbios podem ser confundidos com as pneum onias atípi­

r QUADRO 261.1

Principais categorias das doenças pulmonares inflamatórias intersticiais e alveolares

I Resposta pulmonar: alveolite, inflamação intersticial e fibrose

Causas conhecidas Asbesto

Seqüelas da síndrome do desconforto respiratório agudo

Fumaças, gases

Relacionadas ao fum o

Medicamentos (antibióticos, amiodarona, ouro) e agentes quim ioterápicos

Pneumonia intersticial descam ativa

Radiação

Doença pulm onar intersticial associada à bronquiolite respiratória

Pneumonia por aspiração

Granulomatose das células de Langerhans (granulom a eosinofílico do pulmão)

Causas desconhecidas Pneumonias intersticiais idiopáficas

Distúrbios linfocíticos infiltrantes (pneumonite intersticial linfocítica associada à doença do tecido conectivo)

Pneumonia em organização criptogênica (bronquiolite obliterante com pneumonia em organização)

Linfangioliom iom atose

Pneumonia intersticial inespecífica

Amiloidose

Doenças do tecido conectivo Lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, esclerose sistêmica, síndrome de Sjõgren, polim iosite-derm atom iosite

Síndrome de Goodpasture, hemossiderose pulm onar idiopática, capilarite pulmonar isolada

Pneumonias eosinofílicas

Doenças hereditárias Esclerose tuberosa, neurofibrom atose, doença de Niem ann-Pick, doença de Gaucher, síndrome de Herm ansky-Pudlak Doenças hepáticas ou gastrintestinais (doença de Crohn, cirrose biliar primária, hepatite crônica ativa, colite ulcerativa) Doença do enxerto versus hospedeiro (transplante de m edula óssea, transplante de órgão sólido)

Resposta pulmonar: granulomatose

(j

Causas conhecidas Pneumonite por hipersensibilidade (poeiras orgânicas)

Poeiras inorgânicas: berílio, sílica

Causas desconhecidas Sarcoidose

Granulomatose broncocêntrica

Vasculite granulomatosa

Granulomatose linfom atoide

Granulomatose com poliangiite (de Wegener), granulom atose alérgica de Churg-Strauss

cas em decorrência das opacidades alveolares difusas na radiografia de tórax. Uma apresentação subaguda (sem anas a m eses) pode ocor­ rer em todas as DPIs, m as se verifica especialm ente na sarcoidose, DPIs farmacológicas, síndrom es de hem orragia alveolar, pneum onia em organização criptogênica (PO C) e pneum onia im unológica agu­ da que complica o lúpus eritem atoso sistêm ico (LES) ou polim iosite. Na m aioria das DPIs, os sinais e sintom as constituem um quadro crô­ nico (meses a anos). São exem plos a FPI, sarcoidose, histiocitose de células de Langerhans pulm onar (HCLP) (tam bém conhecida com o granulom atose de células de Langerhans, granulom a eosinofílico ou histiocitose X), pneum oconioses e DTC. As apresentações episódicas são incom uns e consistem em pneum onia eosinofílica, pneum onite por hipersensibilidade, PO C, vasculites, hem orragia p ulm onar e sín ­ drom e de Churg-Strauss.

Idade A m aioria dos pacientes com sarcoidose, DPI associada a um a DTC, linfangioliom iom atose (LAM), HCLP e form as hereditárias de DPIs (FPI familiar, doença de Gaucher, síndrom e de H erm ansky-Pudlak) tem entre 20 e 40 anos. A m aioria dos pacientes com FPI tem mais de 60 anos.

Doenças Pulmonares Intersticiais

Síndromes hemorrágicas pulm onares

I

Proteinose alveolar pulm onar

Pneumonia intersticial aguda (com prom etim ento alveolar difuso)

Fibrose pulm onar idiopática (pneumonia intersticial usual)

mais com um em hom ens. A FPI tam bém é m ais com um em hom ens. Em v irtude das exposições ocupacionais, as pneum oconioses tam ­ bém são m ais freqüentes em hom ens.

História familiar A fibrose p ulm onar fam iliar tem sido associada à m utações em três genes: no gene da proteína C surfactante, no gene da proteína A2 sur­ factante e no gene A3 do tran sp o rtad o r do cassete de ligação do ATP. A fibrose pu lm o n ar fam iliar caracteriza-se p or diversos padrões de pneum onia intersticial, com o a p n eu m o n ia intersticial inespecífica (PII), a pneum onia intersticial descam ativa (PID ) e a pneum onia in ­ tersticial usual (PIU). A idade avançada, o sexo m asculino e um a his­ tória de tabagism o têm sido identificados com o fatores de risco para a fibrose pulm onar familiar. Associações familiares (com um padrão autossôm ico dom inante) têm sido identificadas na esclerose tuberosa e na neurofibrom atose. G rupos fam iliares foram identificados com m aior frequência de sarcoidose. Os genes responsáveis po r diversos casos raros de DPI têm sido identificados, isto é, m icrolitíase alveo­ lar, doença de Gaucher, síndrom e de H erm ansky-P udlak e doença de N iem ann-Pick, juntam ente com os genes responsáveis pela hom eos­ tase surfactante na proteinose alveolar pu lm o n ar e pelo controle do crescim ento e diferenciação celular em LAM.

Gênero A LAM e o acom etim ento pulm o n ar na esclerose tuberosa ocorrem exclusivamente em m ulheres antes da m enopausa. Além disso, a DPI na síndrom e de H erm ansky-P udlak e nos DTCs é m ais com um em m ulheres; um a exceção é a DPI associada à artrite reum atoide (AR),

História de tabagismo De dois terços a 75% dos pacientes com FPI e fibrose pulm onar fa­ m iliar possuem h is tó r ia de tabagism o. Os pacientes com HCLP, bronquiolite re s p ira tó ria /p n e u m o n ia intersticial descam ativa (DPI),

2161

QUADRO 261.2 Frequência relativa estimada das doenças pulmonares intersticiais Diagnóstico

Frequência relativa (%)

Pneumonias intersticiais idiopáticas

40

Fibrose pulm onar idiopática

55

Pneumonia intersticial inespecífica

25

Bronquiolite respiratória - DPIs e pneum onia intersticial descamativa

15

Pneumonia em organização criptogênica

3

Pneumonia intersticial aguda

<1

de fazendeiro) (Cap. 255). Os sintom as podem dim inuir ou desapa­ recer depois que o paciente deixa o local de exposição p or vários dias; da m esm a form a que podem ressurgir quando o paciente retorna ao local de exposição.

Outra história pregressa importante As infecções parasitárias podem causar eosinofilia pulm onar, deven­ do-se, p or isso, obter um a história de viagens nos pacientes com DPI conhecida ou suspeita. A história dos fatores de risco para infecção pelo HIV deve ser levantada porque vários processos podem ocorrer no m om ento da apresentação inicial ou du ran te a evolução clínica, com o, p. ex., infecção pelo HIV, pneu m o n ia em organização, PIA, pneum onite intersticial linfocitária e hem orragia alveolar difusa.

Distúrbios do Sistema Respiratório

Ocupacional e ambiental

26

Sinais e sintomas respiratórios

Sarcoidose

10

Doenças do tecido conectivo

9

A dispnéia é um a queixa com um e proem inente nos pacientes com DPI, especialm ente nas pneum onias intersticiais idiopáticas, p n e u ­ m onite p or hipersensibilidade, PO C, sarcoidose, pneum onias eosi­ nofílicas e HCLP. A lguns pacientes, sobretudo aqueles com sarcoi­ dose, silicose, HCLP, pneum onite p o r hipersensibilidade, pneum onia lipoide ou carcinom atose linfangítica, p odem ter doença pulm onar parenquim atosa na radiografia de tórax sem dispnéia significativa, em particular no início da evolução da doença. As sibilância é um a m anifestação incom um das DPIs, m as foi descrita em pacientes com p neum onia eosinofílica crônica, síndrom e de C hurg-Strauss, b ro n ­ quiolite respiratória e sarcoidose. D or torácica clinicam ente signi­ ficativa é incom um na m aioria das DPIs. C ontudo, o desconforto subesternal é com um na sarcoidose. Um a piora súbita da dispnéia, em especial quando associada à dor torácica aguda, pode indicar um pneum otórax espontâneo, que ocorre na HCLP, esclerose tuberosa, LAM e neurofibrom atose. H em optise franca e hem optoicos ra ra ­ m ente são m anifestações à apresentação de DPIs, m as podem ocorrer nas síndrom es de hem orragia alveolar difusa (FLAD), LAM, esclerose tuberosa e vasculites granulom atosas. Fadiga e p erda p onderai são com uns em todas as DPIs.

Fármacos e radiação

1

Síndromes hemorrágicas pulm onares

<1

Outras

13

Fonte: De DB Coultas, R Hubbard, em JP Lynch III (ed.): Lung Biology in Health and Disease. New York, Mareei Dekker, 2004; e S Garantziotis e col ;.JC Iin Investt 14:319,2004. síndrom e de G oodpasture, bronquiolite respiratória e proteinose al­ veolar pulm onar geralm ente são fum antes atuais ou antigos.

História ocupacional e ambiental Deve-se levantar um a lista cronológica rigorosa dos em pregos o c u ­ pados ao longo da vida do paciente, incluindo tarefas específicas e exposições conhecidas. Na pneum onite por hipersensibilidade (Fig. 255.1), os sintom as respiratórios, febre, calafrios e radiografia de tó ­ rax anorm al com frequência estão tem poralm ente relacionados a um h obby (doença do criador de pom bos) ou local de trabalho (pulm ão

■ EXAME FÍSICO PATOGENIA DA FIBROSE PULM ONAR

Os achados, em geral, são inespecíficos. M ais com um ente, o exame físico revela taquipneia e estertores crepitantes bibasilares ao fim da inspiração, com uns na m aioria das form as de DPIs associadas à inflam ação, porém m enos prováveis nas doenças pulm onares gra­ nulom atosas. Podem ser observados estertores na ausência de anor­ m alidades na radiografia de tórax. Roncos agudos esparsos no final da inspiração - os cham ados chiados inspiratórios - são audíveis em pacientes com bronquiolite. O exam e cardíaco costum a ser norm al, exceto nos estágios interm ediários ou avançados da doença, qu an ­ do surgem achados de hipertensão pulm onar e cor p u lm o n a le (Cap. 244). Cianose e baqueteam ento digital ocorrem em alguns pacientes com doença avançada.

■ EXAME LABORATORIAL

Figura 261.1 Mecanismo proposto para a patogenia da fibrose pulmo­ nar. 0 pulmão é naturalmente exposto à lesão repetitiva a partir de uma variedade de estímulos exógenos e endógenos. Diversos fatores locais e sistêmicos (p. ex., fibroblastos, fibrócitos circulantes, quimiocinas, fatores de crescimento e fatores de coagulação) contribuem para o reparo tecidual e a recuperação funcional. A falta de regulação desta intrincada rede pela predisposição genética, por condições autoimunes ou doenças sobrepostas, pode levar à cicatrização aberrante, resultando em fibrose pulmonar. Por outro lado, a lesão excessiva do pulmão pode até mesmo ultrapassar os mecanismos reparadores intactos e levar à fibrose pulmonar. (De S Garantziotis e col.: J Clin Invest 114:319,2004.)

2162

Os anticorpos antinucleares e anticorpos anti-im unoglobulina (fato­ res reum atoides) são identificados em alguns pacientes, m esm o na ausência de DTC clara. Um nível elevado de lactato desidrogenase (LDH) é um achado inespecífico com um nas DPIs. A elevação do nível sérico da enzim a conversora da angiotensina é com um n a sar­ coidose. As precipitinas séricas confirm am a exposição quando se suspeita de p neum onite p o r hipersensibilidade, em bora não sejam diagnosticas do processo. Os anticorpos anticitoplasm a neutrofílico ou antim em brana basal são úteis caso se suspeite de vasculite. O ele­ trocardiogram a geralm ente é norm al, a m enos que haja hipertensão pulm onar, quando dem onstra desvio do eixo para a direita, h ip ertro ­ fia ventricular direita, aum ento ou hipertrofia do átrio direito. O eco­ cardiogram a tam bém revela dilatação e/ou hipertrofia do ventrículo direito na presença de hipertensão pulm onar.

Fibrose e reep itelização c o m p ro m etid a

Lesão epitelial e ativação

E qu ilíbrio de M M P /TIM P

A popto se epitelial

Fatores te cid ua is PAI-1, 2

C o á gulo da lesão

A n g io g ê n e s e G ela tin a se s A ,B R o m pim ento da m em brana basal

Figura 261.2 Base celular para a patogenia da doença pulmonar intersti­ cial. Microlesões múltiplas atacam e ativam células epiteliais alveolares (em cima, à esquerdai), as quais induzem um ambiente antifibrinolítico nos espaços alveolares, aumentando a formação do coágulo da lesão. As células epiteliais alveolares secretam fatores de crescimento e induzem a migração e proliferação de fibroblastos, bem como a diferenciação em miofibroblastos (embaixo à esquerda). Os m iofibro­ blastos subepiteliais e as células epiteliais alveolares produzem gelatinases que podem aumentar o rompimento da membrana basal e permitir a migração fibrobiasto-miofibroblasto (embaixo, à direita). Fatores angiogênicos induzem a neovascularização. Ambos os miofibroblastos intersticiais e intra-alveolares secretam proteínas da matriz extracelular, principalmente os colágenos. Um equilíbrio entre as colage-

■ EXAMES RADIOLÓGICOS DO TÓRAX Radiografia de tórax Pode-se suspeitar de um a DPI, pela prim eira vez, com base em um a radiografia de tórax anorm al que revela m ais com um ente um padrão reticular bibasilar. Um padrão no d u lar ou m isto de enchim ento al­ veolar e aum ento da tram a reticular tam bém pode estar presente. Um subgrupo da DPI exibe opacidades nodulares com predileção pelas zonas pulm onares superiores (sarcoidose, HCLP, pneum onite por hipersensibilidade crônica, silicose, beriliose, AR [form a n o d u ­ lar necrobiótica], espondilite anquilosante). A radiografia de tórax correlaciona-se fracam ente com o estágio clínico ou histopatológi­ co da doença. O achado radiográfico de “favo de m el” correlaciona-se com achados patológicos de espaços císticos pequenos e fibrose progressiva; quando presente, encerra um prognóstico reservado. Na m aioria dos casos, a radiografia de tórax é inespecífica e, em geral, não perm ite um diagnóstico específico.

Tomografia computadorizada A tom ografia com putadorizada de alta resolução (TCAR) é superior à radiografia simples de tórax para a detecção precoce e confirm ação da suspeita de DPI (Fig. 261.3). A lém disso, a TCAR perm ite m e ­ lhor avaliação da extensão e da distribuição da doença, sendo espe­ cialm ente útil na investigação de pacientes com radiografia de tórax norm al. Um a doença coexistente m uitas vezes é m elhor reconhecida na TCAR, como, p or exemplo, adenopatia m ediastinal, carcinom a

Form ação de focos de m iofibroblastos

nases intersticiais e os inibidores teciduais das metaloproteinases provoca o depó­ sito progressivo de matriz extracelular (em cima, à direita). Sinais responsáveis pela apoptose do miofibroblasto parecem estar ausentes ou retardados na pneumonia intersticial usual, aumentando a sobrevivência celular. Os miofibroblastos produzem angiotensinogênio que, como a angiotensina II, provoca a morte da célula epitelial alveolar, prejudicando posteriormente a reepitelização. Abreviações: FGF-2, fator de crescimento dos fibroblastos 2; MMP, metaloproteinases; PAI-1, PAI-2, inibidores do ativador de plasminogênio 1 , 2; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; TGF-p, fator de crescimento transformador p; TIMP, inibidores teciduais de metalo­ proteinases; TNF-a, fator de necrose tumoral a ; VEGF, fator de crescimento endote­ lial vascular. (De M Selman e col.; Ann intern Med 134:136,2001, com autorização.) ?

Doenças Pulmonares Intersticiais

M igração e p roliferação do fibroblasto

ou enfisem a. No contexto clínico apropriado, a TCAR pode ser sufi­ cientem ente típica para elim inar a necessidade de biópsia pulm onar na FPI, sarcoidose, p n eu m o n ite p o r hipersensibilidade, asbestose, carcinom a linfangítico e HCLP. Q uando um a biópsia p ulm onar é n e ­ cessária, a TCAR ajuda a determ in ar a área m ais apropriada para a coleta das am ostras.

■ PROVAS DE FUNÇÃO PULMONAR Espirometria e volumes pulmonares A m edição da função pulm onar é im portante na avaliação da exten­ são do com prom etim ento pulm onar em pacientes com DPI. A m aio­ ria das form as de DPI produz um defeito restritivo com redução da capacidade pulm onar total (CPT), da capacidade residual funcional e do volume residual (Cap. 252). O volum e expiratório forçado em 1 segundo (FEVj) e a capacidade vital forçada (CVF) m ostram -se redu­ zidos, porém tais alterações estão relacionadas com a CPT reduzida. A razão FEV,/CVF geralm ente é norm al ou se encontra aumentada. Os volumes pulm onares dim inuem à m edida que a rigidez pulm onar se agrava com a progressão da doença. Alguns distúrbios produzem opacidades intersticiais na radiografia de tórax e lim itação obstrutiva do fluxo aéreo nas provas de função pulm onar (incom uns na sarcoi­ dose e pneum onite de hipersensibilidade, porém com uns na esclerose tuberosa e LAM). Os estudos de função pulm onar têm -se m ostrado de valor prognóstico em pacientes com pneum onias intersticiais idiopáti­ cas, particularm ente na FPI e pneum onia intersticial inespecífica (PII).

2163

doença e sua progressão ou resposta ao tratam ento perm anece pouco com preendido, restando estabelecer a utilidade do LBA na avaliação clínica e no tratam ento.

■ EXAMES TECIDUAL E CELULAR

Figura 261.3 Fibrose pulmonar idiopática. TC de alta resolução eviden­ cia anormalidade reticular predominante periférica bibasal com bronquiectasia de tração, e aspecto de “favo de mel” . A biópsia pulmonar mostrou as características típicas da pneumonia intersticial usual.

Distúrbios do Sistema Respiratório

Capacidade de difusão Um a dim inuição da capacidade de difusão do pulm ão para o m o n ó ­ xido de carbono (D lco) é um achado com um , porém inespecífico, na m aioria das DPIs. Essa dim inuição decorre, em parte, do apagam ento das unidades alveolocapilares, porém com m aior im portância, pela desigualdade entre ventilação e perfusão (V/Q). As regiões p ulm ona­ res com com placência reduzida decorrente de fibrose ou infiltração celular podem ser m al ventiladas, porém m uitas ainda recebem um fluxo sanguíneo adequado, e a desigualdade da ventilação-perfusão nessas regiões atua com o m istura venosa verdadeira. A intensidade da redução da DLconão se correlaciona com o estágio da doença.

Gasometria arterial Os gases sanguíneos arteriais em repouso podem ser norm ais ou re­ velar hipoxem ia (secundária à desigualdade da ventilação e perfusão) e alcalose respiratória. U m a tensão arterial de 0 2 no rm al (ou satu­ ração p or oxim etria) em repouso não exclui hipoxem ia significativa durante o exercício ou sono. A retenção de dióxido de carbono ( C 0 2) é rara e geralm ente m anifestação de doença term inal.

■ PROVA DE ESFORÇO CARDIOPULMONAR C om o nem sem pre ocorre hipoxem ia em repouso e um a hipoxem ia grave induzida pelo exercício pode passar despercebida, é útil reali­ zar um a prova de esforço com m edição da gasom etria arterial para d etectar anorm alidades da troca gasosa. A dessaturação arterial de oxigênio, incapacidade de dim inuir o espaço m o rto adequadam ente durante o exercício [isto é, razão V D/V T alta (espaço m orto/volum e corrente) (Cap. 252)], e aum ento excessivo da frequência respirató­ ria, com recrutam ento do volum e corrente m en o r do que o esperado, fornecem inform ações úteis sobre as anorm alidades fisiológicas e a extensão da doença. A avaliação seriada da troca gasosa em repouso e no exercício é um excelente m étodo para acom panhar a atividade da doença e a resposta ao tratam ento, sobretudo em pacientes com FPI. C ada vez m ais, o teste de cam inhada de 6 m inutos é utilizado para obter um a avaliação global da capacidade subm áxim a de exer­ cício em pacientes com DPI. A distância da cam inhada e o nível de dessaturação do oxigênio tendem a se correlacionar com a função pulm onar basal do paciente e a refletir o seu prognóstico clínico.

■ BRONCOSCOPIA DE FIBRA ÓTICA E LAVADO BRONCOALVEOLAR (LBA) Em certas doenças (p. ex., sarcoidose, pneum onite p o r hipersensi­ bilidade, síndrom e de HAD, câncer, proteinose alveolar pulm onar), a análise celular do líquido do LBA pode ser proveitosa na redução das possibilidades do diagnóstico diferencial entre os vários tipos de DPIs (Q u ad ro 261.3). O papel do LBA em definir o estágio da

2164

A biópsia p ulm onar é o m étodo m ais eficaz para confirm ar o diag­ nóstico e avaliar a atividade da doença. Os achados podem identificar um processo m ais tratável do que se suspeitava, em p articular nos casos de pneum onite por hipersensibilidade, PO C, DPI associada à bronquiolite obliterante ou sarcoidose. D eve-se obter um a biópsia antes da instituição do tratam ento. Um diagnóstico definitivo evita confusão e ansiedade em um a fase posterior da evolução clínica, se o paciente não responder ao tratam ento ou experim entar efeitos cola­ terais sérios em decorrência dele. A broncoscopia de fibra óptica com m últiplas biópsias pu lm o ­ nares transbrônquicas (4 a 8 am ostras de biópsia) m uitas vezes é o procedim ento de escolha inicial, especialm ente quando se suspeita de sarcoidose, carcinom atose linfangítica, pneum onia eosinofílica, síndrom e de G oodpasture ou infecção. Se um diagnóstico específi­ co não for definido pela biópsia transbrônquica, será indicada um a biópsia pulm onar cirúrgica por videotoracoscopia ou toracotom ia a céu aberto. Devem -se obter biópsias de tam anho adequado de m úl­ tiplos locais, em geral de dois lobos. As contraindicações relativas à biópsia pulm onar consistem em doença cardiovascular grave, padrão em “favo de m el” e outras evidências radiográficas de doença difusa term inal, disfunção pulm onar grave e outros grandes riscos cirúrgi­ cos, sobretudo em idosos.

TRATAMENTO

Doença pulmonar intersticial

Em bora a evolução da DPI seja variável, a progressão é com um e com frequência insidiosa. Todos os distúrbios tratáveis devem ser considerados cuidadosam ente. C om o a terapia não reverte a fibrose, os principais objetivos do tratam ento são a rem oção per­ m anente do agente ofensivo, quando conhecido, com identifica­ ção precoce e supressão vigorosa do processo inflam atório agudo e crônico, reduzindo assim a lesão p ulm onar adicional. A hipoxe­ m ia (PaC02 < 55 m m H g) em repouso e/ou no exercício deve ser tratada com oxigênio suplem entar. De acordo com a progressão da doença, o tratam ento do cor p u lm o n a le p oderá ser necessário (Caps. 234 e 250). Tem sido dem onstrado que a reabilitação pul­ m onar m elhora a qualidade de vida dos pacientes com DPI. TERAPIA FARMACOLÓGICA Os glicocorticoides são a base do tra ­ tam ento para a supressão da alveolite na DPI, m as a taxa de su­ cesso é baixa. Não há estudo controlado com placebo utilizando-se os glicocorticoides na DPI, e p o r isso não existem evidências diretas de que os esteroides m elhorem a sobrevida em m uitas das doenças para as quais são usados com um ente. A terapia com gli­ cocorticoides é recom endada aos pacientes com DPI sintom ática que apresentam pneum onia eosinofílica, PO C, DTC, sarcoidose, pneum onite por hipersensibilidade, exposições agudas a poeira inorgânica, pneum onite p or radiação aguda, HAD e DPI induzida por fárm acos. Na doença decorrente da poeira orgânica, os glico­ corticoides são recom endados para os estágios agudo e crônico. A dose ideal e a duração apropriada do tratam en to com gli­ cocorticoides, para a m aioria das DPIs, são desconhecidas. Um a dose inicial com um de p re d n iso n a é de 0,5-1 m g/kg, em um a única dose oral diária (com base no peso corporal m agro do p a ­ ciente), continuada por 4-12 sem anas, q u ando então o paciente é reavaliado. Se ele se en co n trar em situação estável ou m elhor que a anterior, a dose deverá ser reduzida p ara 0,25-0,5 m g/kg e m an tid a nesse nível p o r m ais 4-12 sem anas de acordo com a evolução. Um a redução rápida da dose ou u m ciclo breve de tra ­ tam ento com glicocorticoides poderá resultar em recorrência. Se o estado do paciente c o n tin u a r a d eclinar com o uso de glico-

r QUADRO 261.3

Valor diagnóstico do lavado broncoalveolar na doença pulmonar intersticial

Condição

Achado no lavado broncoalveolar

Sarcoidose

Linfocitose; relação CD4:CD8 > 3,5 mais específica de diagnóstico

Pneumonite por hipersensibilidade

Linfocitose marcante (> 50%)

Pneumonia em organização

Macrófagos espumosos, padrão m isto característico de células aumentadas; m enor relação CD4:CD8

Doença pulm onar eosinofílica

Eosinófilos > 25%

Hemorragia alveolar difusa

M acrófagos e eritrócitos carregados de hemossiderina

Lesão alveolar difusa, toxicidade por drogas

Pneumócitos hiperplásicos atípicos tipo II

Infecções oportunistas

Pneumocystis carinii, fungos, células transform adas por citom egalovírus

Carcinomatose linfangítica, carcinom a das células alveolares, linfom a pulm onar

Células malignas

Proteinose alveolar

Efluente leitoso, macrófagos espumosos e m aterial intra-alveolar lipoproteináceo (coloração positiva para o ácido periódico de Schiff)

Pneumonia lipoide

Glóbulos de gordura nos m acrófagos

Histiocitose pulm onar das células de Langerhans

Aum ento das células de Langerhans CD1+, m icroscopia eletrônica que dem onstra grânulos Birbeck no lavado m acrofágico (dispendiosa e difícil de ser realizada)

Doença pulm onar relacionada com o asbesto

Partículas de poeira, corpos ferruginosos

Beriliose

Teste de transform ação do linfócito positivo para o berílio Partículas de poeira pela microscopia óptica polarizada

Lipoidose

Acúmulo de lipopigm ento específico nos macrófagos alveolares

corticoides, um segundo agente (ver abaixo) norm alm ente será adicionado e será reduzida ou m antida a dose de prednisona em 0,25 m g/kg/dia. A ciclofosfamida e a azatioprina (1-2 m g/kg do peso corporal m agro/dia), com ou sem glicocorticoides, têm sido usadas com sucesso variável para a FPI, vasculites, esclerose sistêm ica p ro ­ gressiva e outras DPIs. Uma resposta objetiva geralm ente dem ora pelo m enos de 8-12 sem anas para ocorrer. Nas situações em que esses fárm acos fracassaram ou não foram tolerados, podem -se tentar outros agentes, com o m etotrexato, colchicina, penicilam ina e ciclosporina. C ontudo, seu papel no tratam ento das DPIs ainda não foi determ inado. M uitos casos de DPIs são crônicos e irreversíveis, apesar da terapia discutida, podendo o transplante pulm onar ser conside­ rado (Cap. 266).

FORMAS INDIVIDUAIS DE DPIS ■

FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA

A FPI é a form a mais com um de pneum onia intersticial idiopática. A distinção entre FPI e outras form as de fibrose pu lm o n ar é um a eta­ pa im portante na avaliação de todos os pacientes que se apresentam com DPIs. A FPI tem um a resposta nitidam ente precária ao trata ­ m ento e um m au prognóstico.

Manifestações clínicas D ispnéia aos esforços, tosse im produtiva e estertores inspiratórios, com ou sem baqueteam ento digital, p odem estar presentes ao exa­ m e físico. A TCAR m ostra opacidades reticulares subpleurais, p re ­ dom inantem ente basilares e irregulares, m uitas vezes associadas à bronquiectasia por tração e ao aspecto de “favo de m el” (Fig. 261.3). Os achados atípicos que devem sugerir um diagnóstico alternativo são extensas anorm alidades em vidro fosco, opacidades nodulares, predom ínio na zona superior ou m édia e linfadenopatia hilar ou m ediastinal proem inente. As provas de função pu lm o n ar m uitas vezes revelam um padrão restritivo, D lco reduzida e hipoxem ia arterial exacerbada ou suscitada pelo exercício.

Achados histológicos A confirm ação da presença do p a d rão de p n eu m o n ia intersticial usual (PIU ) ao exame histológico é essencial para estabelecer este

diagnóstico. As biópsias tran sb rô n q u icas não ajudam a definir o diagnóstico de PIU, e um a biópsia cirúrgica geralm ente é necessária. A m arca histológica e o principal critério de diagnóstico da PIU é um a aparência heterogênea em baixa am pliação com áreas alterna­ das de pulm ão norm al, inflam ação intersticial, focos de fibroblastos em proliferação, fibrose densa de colágeno e alterações em “favo de m el”. Tais alterações histológicas afetam o parên q u im a periférico subpleural m ais intensam ente. A inflam ação intersticial costum a ser irregular e consiste em um infiltrado linfoplasm ocitário nos septos alveolares associado à hiperplasia dos pneum ócitos tipo 2. As zonas fibróticas são com postas principalm ente de colágeno denso, porém focos esparsos de fibroblastos em proliferação são um achado cons­ tante. O grau de proliferação dos fibroblastos prediz a evolução da doença. As áreas em “favo de m el” com põem -se de espaços aéreos fibróticos císticos frequentem ente revestidos p or epitélio bronquiolar e preenchidos com m ucina. A hiperplasia do m úsculo liso é com um nas áreas de fibrose e de alteração em “favo de m el”. Um padrão fibrótico com algum as características sem elhantes à PIU pode ser en­ contrado no estágio crônico de diversos distúrbios específicos como p neum oconioses (p. ex., asbestose), lesão p o r radiação, doenças pulm onares induzidas p o r certos fárm acos (p. ex., nitrofurantoína), aspiração crônica, sarcoidose, p neum onite de hipersensibilidade crô­ nica, pneum onia eosinofílica crônica organizada e HCLP. N orm al­ m ente, outras características histopatológicas estão presentes nessas situações, perm itindo, assim, a separação destas lesões das de padrão sem elhante à HCLP. C onsequentem ente, usa-se o term o pneum onia intersticial usual para pacientes cuja lesão é idiopática e não está as­ sociada a outro distúrbio.

TRATAMENTO

Doenças Pulmonares Intersticiais

Silicose

Formas de tratamento em pacientes com FPI

Pacientes não tratados com FPI apresentam progressão contínua de sua doença e um a alta taxa de m ortalidade. Não existe terapia eficaz contra a FPL A m icroaspiração crônica secundária ao refluxo gastroesofageano pode desem penhar um papel im portante na patogenia e na h istória n atural da FPL É m ais provável que pacientes com FPI e enfisem a sim ultâneo [fibrose pulm onar com ­ binada e enfisem a (FPCE)] precisem de terapia com oxigênio a longo prazo, desenvolvam h ipertensão pu lm o n ar e apresentem um prognóstico m ais reservado do que aqueles sem enfisema.

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Distúrbios do Sistema Respiratório

Pacientes com FPI p oderão apresentar deterioração aguda secundária a infecções, em bolia p ulm onar ou pneum otórax. A insuficiência cardíaca e a doença cardíaca isquêm ica são proble­ m as com uns em pacientes com FPI, contribuindo para quase um terço das m ortes. Estes pacientes norm alm ente experim entam um a fase acelerada de rápido declínio clínico, que está associada a um m au prognóstico (são as exacerbações agudas da FPI). Essas exacerbações agudas são definidas por: agravam ento da dispnéia entre alguns dias e quatro sem anas; padrão difuso em vidro fos­ co récem -desenvolvido e/ou consolidação superim posta em um background de padrão reticular ou de “favo de m el”, consistentes com o padrão PIU; agravam ento da hipoxia e ausência de p n e u ­ m onia infecciosa, insuficiência cardíaca e sepse. A taxa de tais exacerbaçÓes agudas oscila entre 10 e 57%, dependendo aparente­ m ente da duração do acom panham ento. D urante esses episódios, o p adrão histopatológico de com prom etim ento alveolar difuso costum a ser observado na história da PIU. N en h u m a terapia é considerada eficaz no tratam e n to das exacerbações agudas da FPI. Em geral, a ventilação m ecânica é necessária, porém não costum a ser bem -sucedida, com um a taxa de m ortalidade hospitalar de até 75% dos pacientes. Naqueles que sobrevivem, é com um um a recorrência da exacerbação aguda que norm alm ente leva à m orte naqueles casos. O transplante de pulm ão deve ser considerado para pacien ­ tes que apresentem deterio ração progressiva apesar do tra ta ­ m ento m édico ideal e que se encaixem nos critérios estabeleci­ dos (Cap. 266).

■ PNEUMONIA INTERSTICIAL INESPECÍFICA Essa condição define um sub g ru p o das p n e u m o n ia s intersticiais idiopáticas distinguíveis clínica e patologicam ente da PIU, da p n e u ­ m onia intersticial descam ativa (DPI), pneum onia intersticial aguda (PIA) e pneum onia em organização criptogênica (PO C) idiopática. E im portante m encionar que m uitos casos que apresentam esse p a­ drão histopatológico ocorrem no contexto de um distúrbio básico, tal com o um a doença do tecido conectivo, DPI induzida p o r fárm acos ou pneum onite por hipersensibilidade crônica. Pacientes com pneum onia intersticial inespecífica (PII) id io p á­ tica apresentam características clínicas, sorológicas, radiográficas e patológicas altam ente sugestivas de doença autoim une e se encai­ xam n os critérios para doença do tecido conectivo indiferenciado. A PII idiopática é um processo restritivo subagudo com apresentação sem elhante ao observado na FPI, m as geralm ente em idade m enos avançada e m ais com um ente em m ulheres que nunca ten h am fu ­ m ado. Em m uitos casos, está associada a u m a d o e n ça febril. A TCAR dem onstra opacidades subpleurais bilaterais em vidro fosco, com frequência associada à perda de volum e dos lobos inferiores (Fig. 261.4). Pode haver áreas irregulares de condensação do es­ paço aéreo e anorm alidades reticulares, m as o aspecto de “favo de m el” é incom um . A principal característica histopatológica da PII é a uniform idade do envolvim ento intersticial p o r m eio da secção da biópsia, o qual pode ser pred o m in an tem en te celular ou fibroso. O bserva-se m enor heterogeneidade tem poral e espacial do que na PIU, e o aspecto de “favo de m el” é pouco observado ou ausente. A variante celular é rara. D iferentem ente dos pacientes com FPI (PIU ), a m aioria dos pacientes com PII tem um bom prognóstico (taxa de m ortalidade após 5 anos estim ada < 15%) e m o stra m elhora após tratam ento com glicocorticoides, geralm ente usado em com binação com a azatioprina.

■ PNEUMONIA INTERSTICIAL AGUDA (SÍNDROME DE HAMMAN-RICH) A pneum onia intersticial aguda (PIA) é u m a form a fulm inante rara de lesão p u lm o n a r que se caracteriza histologicam ente p o r dano alveolar difuso na biópsia pulm onar. A m aioria dos pacientes tem m ais de 40 anos. A PIA é sem elhante em apresentação à síndrom e

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Figura 261.4

Pneumonia intersticial inespecífica. TC de alta resolução no nível da porção inferior do pulmão evidencia perda de volume com extensa anorma­ lidade em aspecto de vidro fosco, anormalidade reticular e bronquiectasia de tração. A porção pulmonar imediatamente adjacente à pleura foi poupada. A histologia mos­ trou uma combinação de inflamação e fibrose branda. do descorforto respiratório agudo (SDRA) (Cap. 268) e provavel­ m ente corresp o n d e ao su b g ru p o de casos de SDRA idiopática. O início costum a ser a brupto em um in d iv íd u o p reviam ente sadio. U m a doença prodrôm ica, que em geral se inicia 7-14 dias antes da apresentação, é com um . Febre, tosse e disp n éia são m anifestações com uns à apresentação. A radiografia de tórax revela opacificação difusa e bilateral dos espaços aéreos. A T C A R m o stra áreas sim é­ tricas, bilaterais e irregulares de atenuação em “vidro fosco”. T am ­ b ém po d e haver áreas bilaterais de consolidação dos espaços aéreos. P ode-se e n c o n tra r d istrib u iç ão p re d o m in a n te m e n te subpleural. O diagnóstico de PIA requer a presença de um a síndrom e clínica de SDRA idiopática e confirm ação patológica da lesão alveolar difusa em organização. Por isso, a biópsia p u lm o n a r é essencial para con­ firm ar o diagnóstico. A m aioria dos pacientes tem hipoxem ia m o ­ derada a grave e apresenta insuficiência respiratória. C om frequên­ cia, a ventilação m ecânica é necessária. A taxa de m ortalidade é alta (> 60%), com a m aioria dos pacientes m o rre n d o no d eco rrer de 6 m eses após a apresentação. R elataram -se recorrências. E ntretanto, m uitos dos que se recuperam m o stram substancial m elhora da fu n ­ ção pulm onar. O principal tratam en to é com m edidas de apoio. Não está claro se os glicocorticoides são eficazes.

■ PNEUMONIA EM ORGANIZAÇÃO CRIPTOGÊNICA (POC) A PO C é um a síndrom e clinicopatológica de etiologia desconheci­ da. O início geralm ente ocorre nas q uinta e sexta décadas de vida. A apresentação pode ser com u m a doença sem elhante à gripe, haven­ do tosse, febre, m al-estar, fadiga e perda ponderai. O exam e físico frequentem ente revela estertores inspiratórios. A função pulm onar costum a estar com prom etida, sendo os achados m ais com uns u m de­ feito restritivo e hipoxem ia arteriais. As m anifestações radiográficas são distintivas, revelando opacidades alveolares bilaterais, irregulares ou difusas na presença de volum es pulm onares norm ais. Opacidades pulm onares recorrentes e m igratórias são com uns. A TCAR m ostra áreas de condensação dos espaços aéreos, opacidades em vidro fosco, opacidades nodulares pequenas bem com o espessam ento e dilatação das paredes brônquicas. Tais alterações o correm m ais frequentem en­ te na periferia do pulm ão e zona p u lm o n ar inferior. A biópsia pul­ m onar m ostra tecido de granulação dentro das vias respiratórias de pequeno calibre, duetos alveolares e espaços aéreos, com inflam ação crônica nos alvéolos circundantes. A terapia com glicocorticoides in ­ duz a recuperação clínica em 66% dos pacientes. A lguns pacientes seguem um a evolução rapidam ente progressiva com desfecho fatal, apesar dos glicocorticoides.

Os focos da pneum onia em organização são um a reação inespe­ cífica à lesão pulm onar encontrada ao lado de outros processos p a ­ tológicos ou com o um com ponente de outros distúrbios pulm onares prim ários [p. ex., criptococose, granulom atose com poliangiite (de W egener), linfom a, pneum onite p or hipersensibilidade e pneum onia eosinofílica]. Em conseqüência, o clínico deve reavaliar com cuidado qualquer paciente encontrado com essa lesão histopatológica para excluir tais possibilidades.

■ DPIS ASSOCIADAS AO TABAGISMO Pneumonia intersticial descamativa A DPI é um a entidade clínica e patológica rara, porém distinta, o b ­ servada quase que exclusivam ente em fum antes. A m arca histológica é o extenso acúm ulo de m acrófagos nos espaços intra-alveolares com fibrose intersticial m ínim a. A incidência m áxim a ocorre nas q uarta e quinta décadas de vida. A m aioria dos pacientes apresenta-se com dispnéia e tosse. As provas de função p u lm o n a r m o stram um padrão restritivo com D lco reduzida e hipoxem ia arterial. As radiografias de tórax e a TCAR geralm ente m o stram opacidades irregulares difusas. O reconhecim ento clínico da DPI é im p o rta n ­ te porque o processo está associado a u m m elhor prognóstico (taxa de sobrevida após 10 anos d e —70%) em resposta ao a b andono do fum o. Não existem dados claros m ostran d o que glicocorticoides sis­ têm icos sejam eficazes na FPL

DPI associada à bronquiolite respiratória Acredita-se que a DPI associada à bronquiolite respiratória (DPI-BR) seja um subgrupo da DPI e se caracteriza pelo acúm ulo de m acrófa­ gos nos alvéolos peribrônquicos. A apresentação clínica é sem elhan­ te à da DPI. Estertores costum am ser ouvidos no exam e de tórax e ocorrem durante a inspiração; algum as vezes se prolongam até a ex­ piração. O processo é m ais bem observado na TCAR de pulm ão, que m ostra espessam ento da parede brônquica, nódulos centrilobulares, opacidade em vidro fosco e enfisem a com aprisionam ento aéreo (air trapping). A DPI-BR parece desaparecer, na m aioria dos pacientes, após apenas o abandono do cigarro.

■ DPI ASSOCIADA AOS DISTÚRBIOS D0 TECIDO CONECTIVO Os achados clínicos sugestivos de um distúrbio do tecido conecti­ vo (DTC) (dor m usculoesquelética, fraqueza, fadiga, febre, dor ou edem a articular, fotossensibilidade, fenôm eno de Raynaud, pleurisia, olhos secos, boca seca) devem ser pesquisados em todo paciente com DPI. Os D TC podem ser difíceis de tra ta r porque as m anifestações pulm onares às vezes precedem as m anifestações sistêmicas mais tí­ picas em m eses ou anos. A form a de acom etim ento pulm onar mais com um é o padrão histopatológico de PII. C ontudo, a determ inação da exata natureza do acom etim ento p u lm o n ar na m aioria dos DTC é difícil devido à alta incidência de com p ro m etim en to p ulm onar causada p or com plicações associadas à doença de disfunção esofágica (predispondo à aspiração e infecções secundárias), fraqueza dos m úsculos respiratórios (atelectasia e infecções secundárias), com pli­ cações do tratam ento (infecções oportunistas) e cânceres associados.

Esclerose sistêmica progressiva (ESP) (Ver tam bém o Cap. 323.) Evidências clínicas de DPI estão presentes em «50% dos pacientes com ESP, e evidências patológicas, em 75%. As provas de função p ulm onar exibem um padrão restritivo e red u ­ ção da capacidade de difusão, m uitas vezes antes que apareçam evi­ dências clínicas ou radiográficas de pneum opatia. A doença vascular pulm onar isolada ou em associação à fibrose pulm onar, pleurisia ou pneum onite p o r aspiração recorrente é in tensam ente resistente às m odalidades atuais de tratam ento.

Artrite reumatoide (Ver ta m b é m o Cap. 321.) A D PI associada à a rtrite reum atoide (AR) é m ais com um em hom ens. As m anifestações pulm onares da AR consistem em pleurisia com ou sem derram e, DPIs em até 20% dos casos, n ó d u lo s necro b ió tico s (n ó d u lo s reu m ato id es intrapulm onares não pneum oconióticos) com ou sem cavidades, síndrom e de C aplan (p n e u m o c o n io se re u m a to id e ), h ip e rte n sã o p u lm o n a r se c u n d ária à vasculite p u lm o n a r reum atoide, p n e u m o n ia o rg a n i­ zada e o b stru ção das vias re sp irató ria s su p erio res de co rre n te da artrite cricoaritenóidea.

Histiocitose de células de Langerhans pulmonares

Lúpus eritematoso sistêmico

Esta é um a doença pu lm o n ar difusa, rara e relacionada com o fum o, que afeta principalm ente hom ens que têm entre 20 e 40 anos de id a­ de. A apresentação clínica varia desde um estado assintom ático a um distúrbio rapidam ente progressivo. As m anifestações clínicas m ais com uns à apresentação são tosse, dispnéia, d or torácica, perda p o n ­ derai e febre. O corre pneum otórax em =25% dos pacientes. H em op­ tise e diabetes insípido são m anifestações raras. As características radiográficas variam de acordo com o estágio da doença. A co m ­ binação de nódulos pouco nítidos ou estrelados (diâm etro de 2-10 m m ), opacidades reticulares ou nodulares, cistos de form a bizarra nas zonas superiores, preservação do volum e p u lm o n ar e dos ân g u ­ los costofrênicos é típica de HCLP. U m a TCAR que revele um a com ­ binação de nódulos e cistos de paredes finas é praticam ente diagnos­ tica de HCLP. A anorm alidade m ais com um da função p u lm o n a r é um a redução acentuada da D lco, em b o ra possam o correr graus variáveis de doença restritiva, lim itação do fluxo aéreo e dim inuição da capacidade de exercício. O achado histopatológico característico na HCLP é a presença de lesões esclerosadas nodulares que contêm células de L angerhans acom panhadas de infiltrados celulares m istos. As lesões nodulares são fracam ente definidas e estão distribuídas na região central do b ronquíolo com p a rên q u im a p u lm o n a r n o rm al perm eado. C onform e a doença progride, a fibrose tam bém progride para envolver o tecido p ulm onar adjacente, levando ao alargam ento do espaço aéreo pericicatrial, o que contribui para as alterações císticas concom itantes. O abandono do tabagism o é a base do tratam e n ­ to, resultando em m elhora clínica em 33% dos pacientes. A m aioria dos pacientes com HCLP experim enta doença persistente ou p ro ­ gressiva. A m orte decorrente de insuficiência respiratória ocorre em -10% dos pacientes.

(Ver ta m b é m o Cap. 319.) A doença p u lm o n a r é u m a com plica­ ção co m u m do lúpus eritem ato so sistêm ico (LES). Pleurisia com ou sem d erram e é a m anifestação p u lm o n a r m ais com um . O utras m anifestações p u lm o n a res c o n sistem em : atelectasia, disfunção diafragm ática com p erd a de volum es pulm onares, doença vascular pulm onar, hem orragia pulm onar, edem a p u lm o n a r urêm ico, p n e u ­ m onia infecciosa e p n eu m o n ia o rganizada. A pneu m o n ite aguda do lúpus caracterizada p o r capilarite pulm onar, levando à hem orragia alveolar, é rara. A D PI crônica progressiva é incom um . É im p o rta n ­ te excluir u m a infecção p ulm onar. E m bora o acom etim ento pleurop u lm o n ar possa ser clinicam ente insignificante, as provas de função pulm onar, em particu lar a D l co, revelam anorm alidades em m uitos pacientes com LES.

Polimiosite e dermatomiosite (PM/DM) (Ver tam b é m o Cap. 388.) A DPI ocorre em =10% dos pacientes com PM /D M . O pacidades reticulares ou nodulares difusas, com ou sem um com ponente alveolar, ocorrem na radiografia de tórax, com predileção pelas bases pulm onares. A D PI é m ais com um no sub­ grupo de pacientes que apresenta anticorpo anti-Jo-1, dirigido contra a histidil tRNA sintetase. Pode haver fraqueza dos m úsculos respi­ ratórios, contribuindo para pneu m o n ia po r aspiração. Um a doença rapidam ente progressiva caracterizada p o r lesão alveolar difusa pode causar insuficiência respiratória.

Síndrome de Sjõgren (Ver tam b é m o Cap. 324.) R essecam ento generalizado e ausência de secreção nas vias respiratórias causam os principais problem as de rouquidão, tosse e bronquite. A pneum onite intersticial linfoide, lin-

foma, pseudolinfom a, bronquiolite e bronquiolite obliterante estão associados a esse distúrbio. A biópsia pu lm o n ar frequentem ente é essencial para estabelecer um diagnóstico pulm onar correto. Têm-se usado glicocorticoides no tratam ento da DPI associada à síndrom e de Sjõgren com algum sucesso clínico.

pulm onares m édias e inferiores, resultam na distribuição em “asas de m orcego”. A TCAR m ostra opacificação em vidro fosco, bem com o estruturas intralobulares e septos interlobulares espessados. Um ou m ais lavados pulm onares totais através de um tubo endotraqueal de dupla luz oferecem alívio a m uitos pacientes com dispnéia ou hipoxe­ mia progressiva, podendo tam bém ser benéficos a longo prazo.

■ DPI INDUZIDA POR FÁRMACOS

Distúrbios do Sistema Respiratório 2168

M uitas classes de fárm acos têm o potencial de induzir D PI difusa, que se m anifesta mais com um ente com o dispnéia de esforço e to s­ se im produtiva. Um a história detalhada dos fárm acos usados pelo paciente é essencial para identificar a doença induzida p or eles, in ­ cluindo os adquiridos sem prescrição m édica, descongestionantes nasais oleosos ou p ro d u to s à base de petróleo (óleo m ineral). Na m aioria dos casos, a patogenia é desconhecida, em bora um a com bi­ nação dos efeitos tóxicos diretos do fárm aco (ou de seu m etabólito) e eventos inflam atórios e im unológicos indiretos seja provável. O início da doença pode ser abrupto e fulm inante ou insidioso, estendendo-se p or sem anas a meses. O fárm aco pode ter sido usado v á­ rios anos antes do aparecim ento de um a reação (p. ex., am iodarona), ou a doença p u lm o n ar p oderá o correr em sem anas a anos após a suspensão do agente (p. ex., carm ustina). A extensão e a intensidade da doença em geral estão relacionadas com a dose. O tratam en to consiste em suspender qualquer fárm aco agressivo possível e in sti­ tu ir m edidas de apoio.

■ PNEUMONIA EOSINOFÍLICA (Ver o Cap. 255.)

■ PROTEINOSE ALVEOLAR PULMONAR (PAP) Em bora não seja estritam ente considerada um a DPI, a PAP assem elha-se a esses distúrbios, sendo, p or isso, a eles associada. Foi p ro ­ posto que um defeito na função dos m acrófagos, m ais especifica­ m ente um a capacidade prejudicada de processar o surfactante, possa desem penhar um papel na patogenia da PAP. Essa doença difusa é caracterizada pelo acúm ulo de m aterial lipoproteico am orfo e p o si­ tivo para o ácido periódico de Schiff nos espaços aéreos distais. Há pouca ou nenhum a inflam ação pulm onar, e a arquitetura pulm onar subjacente m ostra-se preservada. PAP é um a doença autoim une, com a presença de um anticorpo neutralizante do isótipo im unoglobulina G contra o fator estim ulador de colônias de granulócitos e m acrófa­ gos (GM-CSF). Tais achados sugerem que a neutralização da bioatividade do GM-CSF pelos anticorpos causa disfunção dos m acrófagos alveolares, o que resulta em dim inuição da rem oção de surfactante. Existem três classes distintas de PAP: adquirida (> 90% dos casos), congênita e secundária. A P A P congênita é transm itida de m odo a u ­ tossôm ico recessivo e causada pela hom ozigose de um a m utação da m atriz de leitura (121ins2) no gene SP -B , que acarreta um RNAm de SP-B instável, níveis de proteína reduzidos e perturbações secundárias no p ro cessam ento de SP-C. A P A P secu n d á ria é ra ra entre adultos e causada p o r intolerância à proteína lisinúrica, silicose aguda e outras síndrom es por inalação, distúrbios com im unodeficiência e cânceres (quase exclusivamente de origem hem atopoiética) bem com o distúr­ bios hem atopoiéticos. A idade de apresentação típica é dos 30-50 anos, e os hom ens são m ais acom etidos que as m ulheres. A apresentação clínica geral­ m ente é insidiosa e m anifesta-se p o r dispnéia de esforço progressi­ va, fadiga, perda ponderai e febre baixa. Um a tosse im produtiva é com um , m as às vezes ocorre expectoração de m aterial gelatinoso “particulado”. Policitemia, hipergam aglobulinem ia e níveis de LDH aum entados são comum s. Uma elevação acentuada dos níveis séricos das proteínas A e D do surfactante p ulm onar foi observada na PAP. Na ausência de qualquer causa secundária conhecida de PAP, um a titulação sérica elevada de anti-GM -CSF é altam ente sensível e espe­ cífica para o diagnóstico da PAP adquirida. Os níveis de anticorpos anti-GM -CSF no LBA se correlacionam m elhor com a gravidade de PAP do que as titulações do soro. Ao exam e radiográfico, opacidades alveolares bilaterais e sim étricas, localizadas centralm ente nas zonas

■ LINFANGIOLIOMIOMATOSE PULMONAR A linfangioliom iom atose (LAM) p u lm o n a r é um d istú rb io raro que aflige m ulheres antes da m enopausa e deve ser suspeitada em m ulheres jovens com “enfisem a”, p n eum otórax recorrente ou d e r­ ram e pleural quiloso. C om frequência, é erroneam ente diagnostica­ da com o asm a ou doença p u lm o n ar obstrutiva crônica. Ao exame patológico, a LAM caracteriza-se por proliferação de m úsculo liso intersticial pulm onar atípico e form ação de cistos. As células m uscu­ lares lisas de aspecto im aturo reagem com anticorpos m onoclonais HM B45, que reconhecem um a glicoproteína de 100 kD a (gplOO) originalm ente enco n trad a em células do m elanom a hum ano. Os brancos são acom etidos com frequência bem m aior do que indiví­ duos de outros grupos raciais. A doença se agrava d urante a gravidez e dim inui após a ooforectom ia. As queixas com uns à apresentação são dispnéia, tosse e do r torácica. A hem optise pode levar ao óbito. Pneum otórax espontâneo ocorre em 50% dos pacientes; pode ser bilateral e exigir pleurodese. M eningiom a e angiom iolipom as (ham artom as) renais, achados típicos do distúrbio genético esclerose tuberosa, tam bém são com uns em pacientes com LAM. Q uilotórax, quiloperitônio (ascite quilosa), quilúria e quilopericárdio são outras com plicações encontradas. As provas de função p u lm o n ar em ge­ ral revelam um padrão obstrutivo ou obstrutivo-restritivo m isto, e a troca gasosa m uitas vezes é anorm al. A TCAR m ostra cistos de pare­ des finas circundados po r p ulm ão norm al sem predom ínio zonal. A progressão é com um , com sobrevida m ediana de 8-10 anos a p artir do diagnóstico. N enhum a terapia provou trazer benefícios para a LAM. Têm sido usados no tratam en to a progesterona (10 m g/dia), os análogos do h o rm ônio de liberação de h o rm ônio luteinizante e o sirolim us. A ooforectom ia não é m ais recom endada e os fárm a­ cos que contém estrógenos devem ser interrom pidos. O transplante p u lm o n a r oferece a única esperança de cura, porém há relatos de doença recorrente no pulm ão transplantado.

■ SÍNDROMES DE DPI COM HEMORRAGIA ALVEOLAR DIFUSA U m a lesão das arteríolas, vênulas e capilares septais alveolares (pa­ redes alveolar ou intersticial) pode resultar em hem o p tise se c u n ­ dária à ru p tu ra da m em brana basal alveolocapilar. Essas o c o rrê n ­ cias levam ao sangram ento p ara o in terio r dos espaços alveolares, o que caracteriza a h e m orragia alveolar difusa (HA D). A capilarite pulm onar, caracterizada p o r infiltrado neutrofílico nos septos al­ veolares, pode provocar a necrose dessas estruturas, p e rd a da in ­ tegridade e strutural dos capilares e extravasam ento dos eritrócitos para o espaço alveolar. Às vezes, observam -se necrose fibrinoide do interstício e eritrócitos no interior do espaço intersticial. Tam bém pode ocorrer h em orragia p u lm o n ar leve (isto é, HAD sem inflam a­ ção das estruturas alveolares). O início clínico m uitas vezes é abrupto, com tosse, febre e disp­ néia. Dificuldade respiratória intensa, que exige assistência ventilató­ ria, pode ser evidente na apresentação inicial. Em bora seja esperada, não há hem optise na época de apresentação em 33% dos casos. Para os pacientes sem hem optise, o diagnóstico é sugerido p or opacida­ des alveolares recentes, nível de hem oglobina decrescente e líquido de LBA hem orrágico. A radiografia de tórax é inespecífica e m ostra m ais com um ente novas opacidades alveolares irregulares ou difusas. Os episódios recorrentes de HAD podem acarretar fibrose pulm o­ nar, resultando em opacidades intersticiais na radiografia de tórax. Uma contagem elevada de leucócitos e hem atócrito decrescente são com uns. T am bém pode haver evidências de com prom etim ento da função renal causado p or glom erulonefrite necrosante segm entar fo­ cal, em geral com form ação de crescentes.

G raus variáveis de h ip o x em ia p o d e m o c o rre r e m uitas v e ­ zes são intensos o suficiente p a ra exigir assistência ventilatória. A D l co pode se m o strar aum entada em decorrência da hem oglobina elevada d en tro do co m p a rtim en to alveolar. A avaliação do tecido p u lm o n a r ou renal p o r técnicas de im unofluorescência indica a u ­ sência de im unocom plexos (p a u c i- im u n e ) na g ranulom atose com poliangiite (W egener), poliangiite m icroscópica, glom erulonefrite p a u c i-im u n e e capilarite p u lm o n a r isolada. U m p a d rão granuloso é encontrado nos DTC, em particular no LES, e um depósito linear típico é observado na síndrom e de G oodpasture. U m depósito g ra ­ nuloso de im unocom plexos contendo IgA está presente na p ú rp u ra de H enoch-Schõnlein. A base do tratam ento da HAD associada à vasculite sistêm ica, DTC, síndrom e de G oodpasture e capilarite p u lm o n a r isolada é a m etílprednisolona intravenosa, 0,5-2,0 g /dia em doses fracionadas por até cinco dias, seguindo-se a redução gradual da dose e depois m anutenção com um a preparação oral. O início im ediato do tra ta ­ m ento é im portante, sobretudo na presença de disfunção renal, pois a instituição precoce da terapia oferece a m elhor chance de preservar a função renal. A decisão de instituir o utra terapia im unossupressora (ciclofosfam ida ou azatioprina) depende da intensidade da doença na situação aguda.

sistem a orgânico pode ser atingido. A granulom atose com polian ­ giite (W egener), a angiite alérgica e a granulom atose (síndrom e de C hurg-Strauss) afetam principalm ente o pulm ão, m as tam bém são acom panhadas de vasculite sistêmica. As vasculites granulom atosas geralm ente lim itadas ao pulm ão consistem na granulom atose sarcoide necrosante, angiite linfocitária benigna e granulom atose. Uma infecção granulom atosa e angiite p u lm o n ar decorrente de m aterial em bólico irritante (p. ex., talco) são causas conhecidas im portantes de vasculite pulm onar.

Síndrome de Goodpasture

Granulomatose linfomatoide

H em orragia pulm onar e glom erulonefrite são m anifestações enco n ­ tradas na m aioria dos pacientes com essa doença. Existem auto-anticorpos contra a m em brana basal do glom érulo renal e a do alvéolo pulm onar. Tal síndrom e pode apresentar-se e recorrer com o HAD, sem glom erulonefrite associada. Nesses casos, m uitas vezes não se observam anticorpos circulantes contra a m em brana basal, e a única form a de estabelecer o diagnóstico é p o r dem onstração de im unoflu­ orescência linear no tecido pulm onar. A histologia fundam ental pode ser um a hem orragia leve ou HAD associada à capilarite. A plasmaférese foi recom endada com o tratam ento adjuvante.

Esse distúrbio m ultissistêm ico de etiologia desconhecida é um lin ­ fom a m aligno (de células T) an giocêntrico que se caracteriza por u m infiltrado linfoide polim orfo, angiite e granulom atose. E m bora possa acom eter p raticam ente q u alquer órgão, caracteriza-se m ais freq u en tem en te pelo acom etim en to dos pulm ões, pele e sistem a nervoso central.

O pacidades pulm onares e sintom as respiratórios típicos de um a DPI podem surgir entre familiares e em várias doenças hereditárias. Estas doenças incluem as facom atoses, esclerose tuberosa e n e u ro ­ fibrom atose (Cap. 379), bem com o as doenças de depósito lisossôm ico, de N iem ann-P ick e de G aucher (Cap. 361). A síndrom e de H erm ansky-Pudlak (Cap. 101) é um distúrbio autossôm ico recessivo em que pode ocorrer colite granulom atosa e DPI. C aracteriza-se por albinism o oculocutâneo, diátese hem orrágica secundária à disfunção plaquetária e acúm ulo de m aterial de lipofuscina crom olipídico nas células do sistem a reticuloendotelial. U m padrão fibrótico é enco n ­ trado na biópsia pulm onar, m as os m acrófagos alveolares podem conter inclusões citoplasm áticas sem elhantes à ceroides.

Esse grupo de distúrbios evidencia infiltração de linfócitos e plasm ó­ citos no parênquim a pulm onar. Os distúrbios são benignos ou comportam -se com o linfom as de baixo grau. A brangem a linfadenopatia angioim unoblástica com disproteinem ia, um distúrbio linfoproliferativo raro caracterizado p o r linfadenopatia difusa, febre, hepatoesplenom egalia e anem ia hem olítica, com DPIs em alguns casos.

Pneumonite intersticial linfocitária Tal form a rara de DPI ocorre em adultos, alguns com doença autoim une ou disproteinem ia. Foi relatada em pacientes com a síndrom e de Sjõgren e infecção pelo HIV.

■ GRANULOMATOSE BRONCOCÊNTRICA Em vez de ser considerada com o entidade clínica específica, a g ranu­ lom atose broncocêntrica (GB) é um a expressão histológica descritiva que se aplica à resposta patológica incom um e inespecífica de um a variedade de lesões das vias respiratórias. Há evidências de que a GB é causada p or um a reação de hipersensibilidade contra Aspergillus ou outros fungos em pacientes com asm a. M etade dos pacientes des­ critos teve asm a crônica com sibilância grave e eosinofilia do sangue periférico. Em pacientes com asm a, a GB provavelm ente representa um a m anifestação patológica da aspergilose broncopulm onar alér­ gica ou o u tra m icose alérgica. Em pacientes sem asm a, a GB está associada à AR e u m a variedade de infecções, com o tuberculose, equinococose, histoplasm ose, coccidioidom icose e nocardiose. A ra ­ diografia de tórax revela lesões nodulares ou em massa, de form a ir­ regular com m argens pouco nítidas, em geral unilaterais e solitárias, com predom ínio nos lobos superiores. Os glicocorticoides são o tra ­ tam ento de escolha, m uitas vezes com resultados excelentes, m as po­ dem ocorrer recorrências quando a terapia é reduzida ou suspensa.

Doenças Pulmonares Intersticiais

■ DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS ASSOCIADOS À DPI

■ DISTÚRBIOS INFILTRANTES LINF0CITÁRI0S

■ DPI COM RESPOSTA GRANULOMATOSA NO TECIDO PULMONAR OU EM ESTRUTURAS VASCULARES

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS

A inalação de poeiras orgânicas, que causa p n e u m o n ite p o r h ip er­ sensibilidade, ou de poeira inorgânica, com o a sílica, que suscita reação inflam atória g ranulom atosa levando à D PI, causa doenças de etiologia conhecida (Q uadro 261.1) discutidas nos C aps. 255 e 256. A sarcoidose (Cap. 329) é pro em in en te entre as doenças granulom atosas de causa desconhecida, nas quais a D PI é um a m a n i­ festação im portante.

Existem dados epidem iológicos lim itados que descrevem a prevalência ou incidência da DPI na população geral. C om poucas exceções - com o, por exemplo, na sarcoidose e em certos casos de exposição ocupacional e am biental - não parece haver diferenças significativas na prevalência ou incidência da DPI entre as diversas populações. No caso da sarcoidose, existem im por­ tantes diferenças genéticas, raciais e am bientais (Cap. 329).

Vasculites granulomatosas (Ver tam bém o Cap. 326.) As vasculites granulom atosas se caracte­ rizam po r angiite pulm onar (isto é, inflam ação e necrose dos vasos sanguíneos) com form ação associada de granulom as (isto é, infil­ trados de linfócitos, plasm ócitos, células epitelioides ou histiócitos, com ou sem células gigantes m ultinucleadas, às vezes com necrose tecidual). Os pulm ões são quase sem pre acom etidos, porém qualquer

•

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CAPÍTULO Distúrbios do Sistema Respiratório 2170

262

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar Samuel Z. Goldhaber ■ EPIDEMIOLOGIA O trom boem bolism o venoso (TEV), que abrange a trom bose veno­ sa profunda (TVP) e a em bolia pu lm o n ar (EP), constitui um a das três principais causas cardiovasculares de m orte, juntam ente com o infarto do m iocárdio e o acidente vascular encefálico. A TEV pode causar m orte p or EP ou, entre os que sobrevivem , p o r hipertensão pulm onar trom boem bólica crônica e síndrom e pós-flebítica. O U.S. Surgeon General declarou que a EP constitui a causa prevenível mais com um de m orte entre pacientes hospitalizados. O M edicare q u a ­ lificou a EP e TV P que ocorrem após substituição de joelho ou de quadril total com o “eventos de m odo algum inaceitáveis” e não re ­ em bolsa m ais os hospitais para as despesas adicionais associadas ao tratam ento dessa com plicação pós-operatória. Novas organizações sem fins lucrativos com eçaram a in stru ir os profissionais de saúde e público sobre as conseqüências clínicas da TEV, juntam ente com os fatores de risco e sinais de alerta. Nos EUA, ocorrem anualm ente entre 100.000 e 300.000 m ortes relacionadas à TEV. As taxas de m o rtalidade e o tem po de p e rm a ­ nência hospitalar estão dim inuindo, com a m aior responsabilidade na assistência hospitalar. C erca de três de quatro eventos sintom á­ ticos de TEV ocorrem na com unidade, enquanto os casos restantes são adquiridos nos hospitais. C erca de 14 m ilhões (M) de pacientes hospitalizados correm risco m oderado a elevado de TEV nos EUA anualm ente: 6 M de pacientes subm etidos a cirurgias de grande porte e 8 M de pacientes clínicos com com orbidades, com o insuficiência cardíaca, câncer e acidente vascular encefálico. H ouve um a m u ­ dança de paradigm a em term os de profilaxia, da adesão voluntária para a obrigatória às diretrizes recom endadas para evitar a TEV en ­ tre pacientes hospitalizados. Na Europa, com um a taxa estim ada de 370.000 m ortes p or EP anualm ente, o custo projetado direto para os cuidados associados à TEV ultrapassam 3 bilhões de euros po r ano. No Japão, à m edida que o estilo de vida se to rn a cada vez m ais oci­ dentalizado, a taxa de TEV parece estar aum entando. Os efeitos de longo prazo da TEV não fatal reduzem a q u a li­ dade de vida. A hipertensão p u lm o n a r trom boem bólica crônica é frequentem ente incapacitante e provoca falta de ar. Um efeito ta r­ dio da T V P é a síndrom e pós-flebítica, que acaba ocorrendo em mais de 50% dos pacientes com TVP. A síndrom e pós-flebítica (tam bém

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T r a v is

conhecida com o sín d ro m e p ó s-tro m b ó tíc a ou in su ficiên cia venosa crônica ) é u m a com plicação tardia da TVP, que provoca incom pe­ tência das valvas venosas da p ern a, que exsudam líquido in tersti­ cial. Os pacientes queixam -se de edem a crônico nos tornozelos ou na p a n tu rrilh a e dores nas pernas, p a rticu la rm e n te depois de ficar em pé p o r tem po prolongado. Em sua form a m ais grave, a síndrom e pós-flebítica causa ulceração cutânea, particu larm en te no m aléolo m ediai da perna. Não existe nenhum tratam en to clínico efetivo para essa condição.

Estados pró-trombóticos A trom bofilia contribui p ara o risco de trom bose venosa. As duas m utações genéticas autossôm icas dom in an tes m ais com uns são o fator V de Leiden, que causa resistência à p roteína C ativada (que inativa os fatores da coagulação V e V III), e a m utação do gene da protrom bina, que aum enta a concentração plasm ática de p ro tro m ­ bina (Caps. 58 e 117). A antitrom bina, a p roteína C e a proteína S são inibidores da coagulação de ocorrência natural. As deficiências desses inibidores estão associadas à TEV, porém são raras. A hiperhom ocisteinem ia pode au m en tar o risco de TEV, porém a redução dos níveis de hom ocisteína com folato, vitam ina B6 ou vitam ina B12 não dim inui a incidência de TEV. A síndrom e do anticorpo antifosfolipídio representa a causa a d quirida m ais com um de trom bofilia e está associada a trom bose venosa ou arterial. O utros fatores predisponentes com uns incluem câncer, hipertensão arterial sistêmica, doença pulm onar obstrutiva crônica, viagens aéreas de longa distân­ cia, poluição do ar, obesidade, tabagism o, consum o de grandes q u an ­ tidades de carne verm elha, contraceptivos orais, gravidez, reposição horm onal após a m enopausa, cirurgia e traum atism o.

■ FÍSIOPATOLOGIA Embolização Q uando trom bos venosos se desalojam de seus locais de formação, eles em bolizam para a circulação arterial p u lm o n ar ou, paradoxal­ m ente, para a circulação arterial p o r m eio de um foram e oval p e r­ sistente ou com unicação interatrial. C erca da m etade dos pacientes com trom bose da veia pélvica ou T V P na região proxim al da perna sofre EP, que frequentem ente é assintom ática. Os trom bos isolados das veias da p anturrilha representam um risco m uito m enor de EP, porém constituem a causa m ais com um de em bolia paradoxal. Esses pequenos trom bos podem atravessar um foram e oval persistente ou um a com unicação interatrial, ao contrário dos trom bos m aiores da parte proxim al da perna. C om o m aior uso de cateteres venosos cen­ trais de dem ora para hiperalim entação e quim ioterapia, bem com o da inserção m ais freqüente de m arca-passos perm anentes e desfibri­ ladores cardíacos internos, a trom bose venosa nos m em bros supe­ riores está se to rn an d o um problem a m ais com um . Esses trom bos raram ente em bolizam e causam EP.

Fisiologia

A LG O R ITM O PARA EXAM ES DE IM AG EM C O M PLEM EN TA R ES

As anorm alidades m ais com uns da troca gasosa são hipoxem ia (di­ m inuição da P c o , arterial) e aum ento do gradiente de tensão alveolar-arterial de 0 2, que representa a ineficiência da transferência de 0 2 através dos pulm ões. O espaço m o rto anatôm ico aum enta, visto que o gás respirado não entra nas unidades de troca gasosa do pulm ão. O espaço m orto fisiológico aum enta, visto que a ventilação para as unidades de troca gasosa excede o fluxo sanguíneo venoso através dos capilares pulm onares. O utras anorm alidades fisiopatológicas incluem as seguintes:

Disfunção ventricular direita (VD) A insuficiência cardíaca direita progressiva constitui a causa h ab i­ tual de m orte p or EP. À m edida que a resistência vascular pulm onar aum enta, a tensão da parede do V D aum enta e provoca dilatação adicional e disfunção do VD. A contração do VD continua, m esm o após o início de relaxam ento do ventrículo esquerdo (VE) no final da sístole. Em conseqüência, o septo interventricular projeta-se para dentro e com prim e o ventrículo esquerdo intrinsecam ente norm al. O corre com prom etim ento diastólico do VE, atribuível ao desloca­ m ento do septo, resultando em dim inuição da distensibilidade do VE e com prom etim ento do enchim ento VE du ran te a diástole. O aum ento da tensão da parede do VD tam bém com prim e a artéria coronária direita, dim inui a perfusão subendocárdica, lim ita o su ­ prim ento de oxigênio ao m iocárdio e pode precipitar isquem ia m io­ cárdica e infarto do VD. O enchim ento incom pleto do VE pode levar a um a queda do débito cardíaco ventricular esquerdo e da pressão arterial sistêmica, provocando, assim, isquem ia do m iocárdio, devido à perfusão com prom etida das artérias coronárias. Por fim , podem ocorrer colapso circulatório e m orte.

■ DIAGNÓSTICO Avaliação clínica A TEV sim ula outras doenças, e a EP é conhecida com o “a grande m ascarada”, torn an d o o diagnóstico difícil. É particularm ente difí­ cil detectar a EP oculta quando ela ocorre concom itantem ente com insuficiência cardíaca franca ou pneum onia. Nessas circunstâncias, é freqüente não haver m elhora clínica, apesar do tratam ento clínico convencional da doença concom itante. Esse quadro fornece um in d í­ cio clínico sobre a possível coexistência de EP. Para pacientes que apresentam TVP, a história mais comum consis­ te em câimbra na parte inferior da panturrilha, que persiste por vários dias e torna-se mais desconfortável à m edida que o tem po passa. Nos pacientes com EP, a história mais com um é de falta de ar inexplicável. Q uando se avaliam pacientes com possibilidade de TEV, a tare ­ fa inicial consiste em decidir quanto à probabilidade clínica do dis-

A valiar probabilidade clínica

I

~

pjjü

TVP

r~ L

Baixa

Não baixa

Alta

Não alta

m D ím ero D

D ím ero D

1 Norm al

Alta

N orm al

Alta

1 Ausência de TVP

N ecessidade de im agens diagnosticas

Ausência de EP

Necessidade de im agens diagnosticas

Figura 262.1 Como decidir se há necessidade de exames de imagem para estabelecere o diagnóstico. Ver o Quadro 262.1 para a avaliação da probabili­ dade clínica.

túrbio. Os pacientes com baixa probabilidade de T V P ou probabi­ lidade baixa a m oderada de EP po d em ser subm etidos a avaliação diagnostica inicial com a pesquisa do dím ero D apenas (ver “Exames de sangue”), sem exames de im agem obrigatórios (Fig. 262.1). Se o dím ero D estiver an o rm alm ente elevado, a etapa seguinte consiste em exames de imagem. Os m étodos de pontuação são úteis para estim ar a probabilidade clínica de TV P e de EP (Q u ad ro 262.1).

Síndromes clínicas O diagnóstico diferencial é de sum a im portância, visto que nem toda dor na perna é causada por TVP, e nem toda dispnéia é devida à F,P (Q u ad ro 262.2). Um desconforto súbito e intenso na p anturrilha su ­ gere ru p tu ra de um cisto de Baker. A febre e os calafrios assinalam habitualm ente celulite, m ais do que TVP, em bora esta últim a possa estar presente concom itantem ente. Os achados físicos, quando pre­ sentes, podem consistir apenas em leve desconforto na parte inferior da panturrilha à palpação. E m uito m ais fácil reconhecer a TVP m a­ ciça. O paciente apresenta edem a pronunciado na coxa e hipersensi­ bilidade durante a palpação da veia femoral com um . Nos casos ex­ trem os, os pacientes são incapazes de cam inhar ou podem necessitar um a bengala, m uletas ou andador. Se houver edem a difuso da perna, é improvável que haja TVP. É mais provável a ocorrência de exacerbação aguda de insuficiência ve­ nosa, devido à síndrom e pós-flebítica. A trom bose venosa dos m em ­ bros superiores pode m anifestar-se na form a de assim etria na fossa supraclavicular ou na circunferência dos braços. Um padrão venoso superficial proem inente pode ser evidente na parte torácica anterior. Os pacientes com EP m aciça apresentam -se com hipotensão arte­ rial sistêm ica e habitualm ente têm trom boem bolia anatom icam ente dissem inada. Os pacientes com EP m oderada a extensa exibem hipocinesia do VD no ecocardiogram a, porém com pressão arterial sistê­ m ica norm al. Os pacientes com EP p eq u en a a m oderada apresentam função cardíaca direita e pressão arterial sistêm ica norm ais. Esses pacientes têm excelente prognóstico com anticoagulação adequada. A presença de infarto p u lm o n a r indica habitualm ente EP peque­ na, porém dolorosa, devido à sua localização periférica, próxim o à inervação dos nervos pleurais. A d or torácica pleurítica é m ais co­ m um com pequenos êm bolos periféricos. Entretanto, podem ocorrer EP m ais centrais e m aiores concom itantem ente com infarto p u lm o ­ nar periférico.

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar

1. A u m e n to da resistência vascular p u lm o n a r causada pela o b s­ trução vascular ou secreção de agentes neuro-hum orais vaso­ constritores, com o a serotonina, pelas plaquetas. A liberação de m ediadores vasoativos pode produzir desequilíbrio da ventilação-perfusão em locais distantes do êmbolo, explicando, assim, a discordância potencial entre um a pequena EP e um grande alveolar-arterial de 0 2. 2. C o m p ro m etim ento da troca gasosa, devido ao aum ento do espa­ ço m orto alveolar causado p o r obstrução vascular, hipoxem ia devido à hipoventilação alveolar em relação à perfusão no p u l­ m ão não obstruído, derivação da d ireta para a esquerda e redu­ ção da transferência de m onóxido de carbono, devido à perda da superfície de troca gasosa. 3. H iperventilação alveolar, devido à estim ulação reflexa dos re­ ceptores irritantes. 4. A u m e n to da resistência das vias respiratórias, devido à constri­ ção das vias respiratórias distais aos brônquios. 5. D im in u içã o da com placência pulm onar, devido ao edem a pul­ m onar, h em orragia pulm onar ou perda de surfactante.

[ S uspeita de TV P ou EP [

2171

QUADRO 262.1

Regras para decisão clínica

Baixa probabilidade clínica de TVP se a pontuação for zero ou menos; probabilidade moderada se for de 1 a 2; alta probabilidade se for de 3 ou mais Pontuação

Variável clínica Câncer em atividade

1

Paralisia, paresia ou im obilização gessada recente

1

Paciente acamado há mais de 3 dias; cirurgia de grande porte há m enos de 12 semanas

1

Modalidades diagnosticas não radiológicas O s exam es não radiológicos são m ais bem realizados em com bi­ nação com u m a avaliação da p ro b a b ilid ad e clínica de T V P e EP (Fig. 262.1). Exames de sangue

Sensibilidade ao longo da distribuição das veias profundas

. 1

Edema em toda a perna

1

Edema unilateral da panturrilha > 3 cm

1

Edema com cacifo

1

Veias colaterais superficiais não varicosas

1

Diagnóstico alternativo pelo m enos tão provável quanto TVP

-2

Alta probabilidade clinica de EP se pontuação for superior a 4 Variável clínica

m icam ente grande. Podem m anifestar apenas dispnéia aos esforços m oderados. C om frequência, carecem dos sinais “clássicos”, como taquicardia, febre baixa, distensão das veias cervicais e acentuado com ponente p ulm onar da segunda b ulha cardíaca. A lgum as vezes, ocorre bradicardia paradoxal.

Pontuação

Distúrbios do Sistema Respiratório

Sinais e sintomas de TVP

3.0

Diagnóstico alternativo m enos provável que EP

3.0

Frequência cardíaca > 100/m in

1.5

Imobilização há mais de 3 dias; cirurgia em 4 semanas

1.5

EP ou TVP prévias

1.5

Hemoptise

1.0

Câncer

1,0

A EP não tro m bótica pode facilm ente passar despercebida. As possíveis etiologias incluem em bolia gordurosa após fratura pélvica ou de ossos longos, embolia tum oral, da m edula óssea ou gasosa. Po­ dem ocorrer em bolia por cim ento e em bolia p o r fragm entos ósseos após substituição total do quadril ou do joelho. Os usuários de drogas intravenosas podem injetar um a grande variedade de substâncias que podem embolizar, com o pelos, talco e algodão. O corre em bolia de líquido a m niótico quando as m em branas fetais extravasam ou sofrem ruptura na m argem placentária. O edem a pulm onar nessa síndrom e deve-se, provavelmente, ao extravasam ento capilar alveolar. A dispnéia é o sintom a m ais com um da EP, enquanto a taquipneia é o sinal m ais com um . A dispnéia, a síncope, a hipotensão ou a cianose indicam EP m aciça, enquanto a d or pleurítica, a tosse ou a hem optise frequentem ente sugerem em bolia pequena situada distalm ente, próxim o à pleura. Ao exam e físico, os indivíduos jovens e previam ente sadios podem d em o n strar ansiedade, m as parecem estar bem nos dem ais aspectos, m esm o na presença de EP anato-

O ensaio quantitativo do dím ero D no p la sm a por e n zim a im u n o e n sa io (E L ISA ) fornece um resultado elevado na pre­ sença de TV P ou de EP, em virtude da degradação da fibrina pela plasm ina. A elevação do dím ero D indica trom bólise endógena, em ­ bora frequentem ente ineficaz em term os clínicos. A sensibilidade do dím ero D é de mais de 80% para a T V P (incluindo a T V P isolada da panturrilha) e de m ais de 95% para a EP. O dím ero D é m enos sen­ sível para a T V P do que para a EP, visto que o tam anho do trom bo é m enor na TVP. O dím ero D é um teste de “exclusão” útil. Mais de 95% dos pacientes com dím ero D n orm al (< 500 ng/m L) não apre­ sentam EP. O ensaio do dím ero D não é específico. Os níveis aum entam em pacientes com infarto do m iocárdio, pneum onia, sepse e câncer, bem com o no estado pós-operatório e em m ulheres no segundo ou ter­ ceiro trim estre de gravidez. Por conseguinte, o dím ero D raram ente tem um a função útil em pacientes hospitalizados, visto que os níveis estão frequentem ente elevados, em decorrência de doença sistêmica. Ao contrário dos ensinam entos clássicos, a g a so m etria arterial carece de utilidade diagnostica na EP, em bora tanto a Po2 quanto a P C o2 frequentem ente dim inuam . E ntre os pacientes com suspeita de EP, nem a Po2 arterial no ar am biente nem o cálculo do gradiente de 0 2 alveolar-arterial são capazes de diferenciar de m odo confiável os pacientes que já apresentam um diagnóstico de EP na angiografia ou de proceder à sua triagem . Elevação dos biomarcadores cardíacos Os níveis séricos de troponi­ na e os níveis plasm áticos de p roteína de ligação de ácidos graxos do tipo cardíaco aum entam , devido à ocorrência de m icroinfarto do VD. O estiram ento do m iocárdio resulta em elevação do peptídio natriurético cerebral ou do peptídio natriurético pró-cerebral NT. A elevação dos biom arcadores cardíacos indica um futuro aum ento nas complicações principais e m ortalidade p o r EP. Eletrocardiografia A an o rm a lid a d e m ais freq u en tem en te citada, além da taquicardia sinusal, é o sinal S1Q3T3: um a onda S na deriva­ ção I, um a onda Q na derivação III e um a onda T invertida tam bém na derivação III (Cap. 228). Esse achado é relativam ente específico, porém insensível. Talvez a anorm alidade m ais com um seja a inversão da onda T nas derivações V, a V4.

Modalidades de imagem não invasivas QUADRO 262.2

Diagnóstico diferencial

TVP Ruptura de cisto de Baker Celulite Síndrome pós-flebite/insuficiência venosa EP Pneumonia, asma, doença pulm onar obstrutiva crônica Insuficiência cardíaca congestiva Pericardite Pleurisia: “ síndrome vira l” , costocondrite, desconforto m usculesquelético Fratura de costela, pneumotórax Síndrome coronariana aguda Ansiedade

2172

Ultrassonografia venosa A u ltra sso n o g rafia do sistem a venoso profundo (Q u a d ro 262.3) depende da p erda de com pressibilidade das veias com o principal critério para TVP. Q uando se obtém uma im agem de um a veia norm al em corte transversal, ela prontam ente colapsa com um a leve pressão m anual exercida no transdutor do ul­ trassom . Isso cria a ilusão de um “piscar”. N a presença de TVP aguda, a veia perde a sua com pressibilidade, devido à distensão passiva por um trom bo agudo. O diagnóstico de T V P aguda é ainda mais seguro quando o trom bo é visualizado diretam ente. Ele apresenta aspecto hom ogêneo e tem baixa ecogenicidade (Fig. 262.2). C om frequência, a própria veia parece estar ligeiram ente dilatada, e pode não haver canais colaterais. A dinâm ica do fluxo venoso pode ser exam inada com Doppler. N orm alm ente, a com pressão m anual da p anturrilha provoca um au­ m ento do padrão de fluxo Doppler. A perda da variação respiratória norm al é causada p or TV P obstrutiva ou p o r qualquer processo obs-

QUADRO 262.3

Ultrassonografia das veias profundas da perna

Critérios para estabelecer o diagnóstico de TVP aguda Ausência de com pressibilidade da veia (o critério principal) A veia não “ pisca” ao ser com prim ida com delicadeza em corte transversal Falha na aposição das paredes da veia devido à distensão passiva

Visualização direta do trombo Homogêneo Baixa ecogenicidade

Dinâmica anormal do fluxo Doppler Resposta normal: a compressão da panturrilha aumenta o sinal Doppler de fluxo e confirm a a patência da veia proximal e distai ao Doppler Resposta anormal: fluxo interrom pido, em vez de aumentado, à compressão da panturrilha

Figura 262.3

Radiografia de tórax C om frequência, obtém -se um a radiografia de tórax norm al ou quase norm al na EP. As anorm alidades bem estabe­ lecidas incluem oligoemia focal (sinal de W esterm ark), densidade p e ­ riférica em form a de cunha acim a do diafragm a (giba de H am pton) e aum ento da artéria pulm onar descendente direita (sinal de Palia). TC do tórax A tom ografia com putadorizada do tórax com contraste intravenoso é o principal exam e de im agem para o diagnóstico de

r ’ ^

O it-

Trombo Veia

A rtéria

D ireito

Figura 262.2

Pop V

TVP poplítea aguda na ultrassonografia venosa de um ho­ mem de 56 anos de idade submetido a quimioterapia para câncer de pulmão.

EP proximal bilateral grande em uma imagem de TC coronal do tórax de um homem de 54 anos de idade com câncer de pulmão e metástases ce­ rebrais. Apresentou início súbito de sensação de peso no tórax e fala de ar enquan­ to estava em casa. Há defeitos de enchimento bilaterais nas artérias pulmonares principal e segmentar (setas brancas). Apenas a artéria segmentar do lobo superior esquerdo está sem trombo.

EP (Fig. 262.3) A TC helicoidal com m últiplos detectores fornece im agens de to d o o tórax com resolução de < 1 m m du ran te um a única pausa respiratória curta. Essa geração de scanners de TC tem a capacidade de detectar pequenos êm bolos periféricos. Os ram os de sexta ordem p odem ser visualizados com resolução superior àquela obtida na angiografia p u lm o n a r c ontrastada invasiva convencional. A TC tam bém fornece im agens excelentes do VD e do VE e pode ser usada para estratificação do risco, além de seu uso com o in stru ­ m ento diagnóstico. Nos pacientes com EP, o aum ento do VD na TC de tórax indica um a m aio r p robabilidade de m o rte nos próxim os 30 dias, em com paração com pacientes com EP que apresentam um tam anho norm al do VD na T C de tórax. Q uando se continua a im a­ gem abaixo do tórax até o joelho, a T V P pélvica e da parte proxim al da p e rn a tam bém po d e ser d iagnosticada p o r TC. N os pacientes sem EP, as im agens do p a rên q u im a p u lm o n a r p o d em estabelecer diagnósticos alternativos não evidentes n a radiografia de tórax, que explicam os sinais e sintom as de apresentação, com o pneum onia, enfisem a, fibrose pulm onar, m assa p u lm o n ar e patologia aórtica. A l­ gum as vezes, o câncer de pulm ão de estágio inicial assintom ático é diagnosticado incidentalm ente.

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar

trutivo dentro da pelve. C om o a T V P e a EP estão tão estreitam ente relacionadas, e am bas são tratadas com anticoagulação (ver “T rata­ m ento da Trombose Venosa Profunda”), a confirm ação de TV P cons­ titui, habitualm ente, um substituto adequado p ara a EP. Por outro lado, um a ultrassonografia venosa norm al não exclui a possibilidade de EP. Cerca de 50% dos pacientes com EP não apresentam evidên­ cias de TV P nas imagens, provavelm ente pelo fato de que o coágulo já em bolizou para o pulm ão ou encontra-se nas veias pélvicas, onde a ultrassonografia é, em geral, inadequada. Nos pacientes sem TVP, o exame com ultrassom pode identificar outras razões para o descon­ forto da perna, com o cisto de Baker (tam bém conhecido com o cisto poplíteo ou sinovial) ou um hem atom a. N os pacientes com ultrasso­ nografia venosa tecnicam ente precária ou não diagnostica, devem -se considerar m odalidades alternativas de im agem para a TVP, com o a tom ografia com putadorizada (TC) e a ressonância m agnética.

Cintilografia pulmonar A cintilografia p u lm o n ar tornou-se um exa­ m e com plem entar de segunda linha para a EP, usada principalm ente para pacientes que não p o d em to lerar o contraste intravenoso. Pe­ quenos agregados p articu lad o s de album ina m arcada com um ra ­ dionuclídio em issor de raios gam a são injetados por via intravenosa e retidos no leito capilar pulm onar. O ciefeito de perfusão na cintilo­ grafia indica ausência ou dim inuição do fluxo sanguíneo, possivel­ m ente devido à EP As cintilografias de ventilação, obtidas com um gás inalado m arcado radioativam ente, com o o xenônio ou o criptônio, m elh o ram a especificidade da cintilografia de perfusão. As cintilografias de ventilação anorm ais indicam um pulm ão anorm al não ventilado, fornecendo, assim , explicações possíveis p ara defeitos de perfusão distintos da EP aguda, com o asm a e doença pulm onar obstrutiva crônica. U m a cintilografia com alta probabilidade de EP é definida com o aquela indicando dois ou mais defeitos de perfusão segm entares na presença de ventilação norm al. O diagnóstico de EP é m uito improvável em pacientes com cin­ tilografias norm ais e quase norm ais, porém fornece um a certeza de cerca de 90% em pacientes com cintilografias de alta probabilidade. Infelizmente, na m aioria dos pacientes, as cintilografias não são diag-

2173

nósticas, e m enos da m etade dos pacientes com EP confirm ada por angiografia apresenta um a cintilografia com alta probabilidade. Até 40% dos pacientes com alta suspeita clínica de EP e cintilografias de “baixa probabilidade” apresentam , de fato, EP na angiografia.

A LG O R ITM O PARA D IA G N O S TIC O DE TV P E EP Exam e radiológico para TVP

Ressonância magnética (RM) (contrastada) Q uando a ultrassonogra­ fia é equívoca, a venografia p o r RM com contraste de gadolínio é um a excelente m odalidade de im agem para o diagnóstico de TVP. Deve-se considerar a RM para pacientes com suspeita de TEV com insuficiência renal ou alergia ao corante de contraste. A angiorressonância m agnética p ulm onar pode detectar a presença de grande EP proxim al, porém não é confiável para a EP segm entar e subsegm entar m enor.

Distúrbios do Sistema Respiratório

Ecocardiografia A ecocardiografia não é um exam e de im agem diagnóstico confiável para a EP aguda, visto que é norm al na m aio­ ria dos pacientes com EP. E ntretanto, o ecocardiogram a constitui um recurso diagnóstico m uito útil para detectar condições que poderiam sim ular EP, com o infarto agudo do m iocárdio, tam ponam ento p eri­ cárdico e dissecção da aorta. A ecocardiografia tran sto rácica ra ra m en te fornece im agens diretas do trom bo. O sinal indireto m ais bem conhecido de EP no ecocardiogram a transtorácico é o sinal de M cConnell: hipocinesia da parede livre do VD com m ovim ento norm al do ápice do VD. Deve-se considerar a realização de ecocardiografia transesofá­ gica quando não se dispõe de TC, ou quando o paciente apresenta insuficiência renal ou alergia grave ao contraste, im pedindo a sua ad­ m inistração, apesar de pré-m edicação com esteroides em altas doses. Essa m odalidade de imagem pode identificar EP da artéria principal direita ou esquerda “em sela”.

U ltrassonografia venosa

D iagnostica

Não diagnostica

i | TC |

Interrom per

| Flebografia"

Exam e radiológico para EP

TC to rácica

D iagnostica

Não diagnostica, indisponível ou não confiável

Interrom per

C intilografia pulm onar l D iagnostica

Não diagnostica

Interrom per

Ultrassonografia venosa

Modalidades diagnosticas invasivas Angiografia pulmonar A TC do tórax contrastada (ver an teriorm en­ te) praticam ente substituiu a angiografia p u lm o n ar invasiva com o exam e complementar. O exame diagnóstico invasivo com uso de ca­ teter é reservado para pacientes com TC de tórax tecnicam ente insa­ tisfatórias e para aqueles para os quais se planeja a realização de um p rocedim ento de intervenção, com o trom bólise ou em bolectom ia direcionada com cateter. O diagnóstico definitivo de EP depende da visualização de um defeito de enchim ento intralum inal em mais de um a incidência. Os sinais secundários de EP incluem oclusão abrup­ ta (“corte”) dos vasos, oliem ia segm entar ou ausência de vasculariza­ ção, fase arterial prolongada com enchim ento lento e vasos periféri­ cos sinuosos e afunilados. Flebografia contrastada A ultrassonografia venosa p raticam ente substituiu a flebografia contrastada com o exame com plem entar para suspeita de TVP.

Positiva

N egativa

Tratam ento para E P j Ecocardiografia transesofágico ou R M ou angiografia pulm onar invasiva

Figura 262.4

Exames de imagem para diagnóstico de TVP e EP.

elevação dos níveis de tro p o n in a fornecem um a previsão de au­ m ento da taxa de m ortalidade p or EP. A terapia prim ária deve ser reservada para pacientes com alto risco de resultado clínico adverso. Q uando a função do VD per­ m anece norm al em um paciente hem odinam icam ente estável, é altam ente provável obter um bom resultado clínico com anticoa­ gulação apenas (Fig. 262.5)

Abordagem diagnostica integrada Um a abordagem diagnostica integrada (Fig. 262.1) agiliza a pesquisa para suspeita de TVP e EP (Fig. 262.4). A LG O R ITM O PARA TR ATAM ENTO DA EP

TRATAMENTO

E stratificação do risco

Trombose venosa profunda

TERAPIA PRIMÁRIA VERSUS PREVENÇÃO SECUNDÁRIA A terapia p rim á ria consiste em dissolução do coágulo com trom bólise ou rem oção da EP p or em bolectom ia. A anticoagulação com h e p a ­ rina e varfarina ou a colocação de um filtro na veia cava inferior constituem um a prevenção secundária de EP recorrente, m ais do que um a terapia prim ária. ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO A estratificação rápida e acurada do risco é essencial para definir a estratégia terapêutica ideal. A pre­ sença de instabilidade hem odinâm ica, disfunção do VD, aum ento do VD ou elevação dos níveis de tro p o n in a devido a m icroinfarto do VD pode identificar os pacientes de alto risco. A hipocinesia do VD no ecocardiogram a, o aum ento do VD na TC de tórax e a

N orm otensão m ais VD norm al

Hipotensão _

1

1

Prevenção secundária

Individualizar a terapia

Figura 262.5

(

Terapia prim ária

Tratamento agudo da tromboembolia pulmonar. VD, ventrícu­

lo direito; VCI, veia cava inferior.

2174

N orm otensão m ais hipocinesia do VD

TRATAMENTO

Embolia pulmonar maciça

ANTICOAGULAÇÃO A anticoagulação constitui a base do tratam ento bem -sucedido da TVP e da EP (Q uadro 262.4). A anticoagulação imediatam ente efetiva é iniciada com um fárm aco parenteral: h e ­ parina não fracionada (HNF), heparina de baixo peso m olecular (HBPM) ou fondaparinux. Deve-se utilizar um inibidor de tro m ­ bina direto - argatrobana, lepirudiina ou bivaluridina - em pacien­ tes com trom bocitopenia induzida po r heparina com provada ou suspeita. Os fármacos parenterais são m antidos como transição ou “ponte” para um a anticoagulação estável de longo prazo com anta­ gonista da vitam ina K (exclusivamente varfarina nos EUA). São ne­ cessários 5 a 7 dias para que a varfarina produza um efeito terapêu­ tico. Durante esse período, os agentes parenterais e orais devem ser superpostos. Depois de 5 a 7 dias de anticoagulação, o trom bo resi­ dual começa a endotelializar na veia ou artéria pulmonar. Todavia, os anticoagulantes não dissolvem diretam ente o trom bo já existente.

Heparina não fracionada A heparina não fracionada anticoagula

Heparinas de baixo peso molecular Esses fragm entos de H N F exi­ bem m enor ligação às proteínas plasm áticas e células endoteliais e, em conseqüência, apresentam m aior biodisponibilidade, re s­ posta mais previsível à dose e m eia-vida m ais longa do que a HNF. Não há necessidade de m onitoração nem de ajuste da dose, a não ser que o paciente esteja acentuadam ente obeso ou tenha doença renal crônica.

QUADRO 262.4

Anticoagulação para TEV

Anticoagulação parenteral imediata Heparina não fracionada, injeção intravenosa e infusão contínua, para obter um TTPa de 2-3 vezes o lim ite superior da norm alidade do laboratório, ou Enoxaparina, 1 m g/kg 2x/dia com função renal norm al, ou Dalteparina, 200 U/kg/dia ou 100 U/kg, 2x/dia, com função renal normal, ou Tinzaparina, 175 U/kg 1 x/dia com função renal normal, ou Fondaparinuz com base no peso corporal, 1 x/dia; ajustar na presença de com prom etim ento da função renal

Anticoagulação com Varfarina A dose inicial habitual é de 5 mg Titular para INR, com alvo de 2,0 a 3,0 Continuar a anticoagulação parenteral por um período m ínim o de 5 dias e até que dois valores seqüenciais de INR, com intervalo de pelo menos 1 dia, alcancem a faixa-alvo.

Fondaparinux O fondaparinux, u m pentassacarídio anti-X a, é adm inistrado com o injeção subcutânea um a vez ao dia em um a seringa pronta para uso para tratam ento da T V P e da EP, com o “ponte” para a varfarina. N ão há necessidade de m onitoração la­ boratorial. Os pacientes com m enos de 50 kg recebem 5 mg, os pacientes com 50 a 100 kg recebem 7,5 m g e aqueles com mais de 100 kg recebem 10 mg. O fondaparinux é sintetizado em labora­ tório e, diferentem ente da HBPM ou da HNF, não deriva de p ro ­ dutos anim ais. Não provoca trom bocitopenia induzida p or hepa­ rina. A dose precisa ser ajustada p ara baixo nos pacientes com disfunção renal, visto que o fárm aco é m etabolizado pelos rins. Varfarina

Esse antagonista da vitam ina K im pede a ativação dos fatores da coagulação II, VII, IX e X p or carboxilação. São neces­ sários pelo m enos 5 dias para que a varfarina exerça seu efeito com pleto, m esm o se o tem po de p rotrom bina, usado para m o ­ nitoração, exibir um a elevação m ais rápida. Q uando a varfarina é iniciada com o m o noterapia d u ra n te u m a doença trom bótica aguda, um a exacerbação paradoxal da hipercoagulabilidade pode aum entar a probabilidade de trom bose, em vez de preveni-la. A superposição de HNF, de HBPM ou de fondaparinux com varfari­ na durante pelo m enos 5 dias pode neutralizar o efeito procoagulante precoce da varfarina sem oposição. Dose de Varfarina No adulto de constituição m édia, a varfarina é habitualm ente iniciada em um a dose de 5 mg. Podem ser utilizadas doses de 7,5 ou 10 mg em pacientes obesos ou jovens com maior estrutura corporal, que estão sadios nos demais aspectos. Os pacien­ tes desnutridos ou que receberam ciclos prolongados de antibióticos provavelmente apresentam deficiência de vitam ina K e devem re­ ceber doses iniciais m enores de varfarina, com o 2,5 mg. O tempo de protrom bina é padronizado pelo cálculo da razão norm alizada internacional (INR), que avalia o efeito anticoagulante da varfarina (Cap. 58). O INR-alvo é habitualm ente de 2,5, com faixa de 2,0 a 3,0. A dose de varfarina é titu lad a p ara atingir o valor-alvo de INR. É difícil obter a dose apropriada, visto que centenas de in ­ terações m edicam entosas e alim entares afetam o m etabolism o da varfarina. Variáveis com o idade avançada e com orbidades, com o doença sistêmica, reduzem a dose de varfarina necessária. A farm acogenôm ica pode fornecer a dose inicial m ais precisa de varfarina, p a rticu larm en te nos pacientes que necessitam de doses m uito grandes ou pequenas. Os alelos variantes C Y P 2C 9 com prom etem a hidroxilação da S-varfarina, reduzindo, assim, a necessidade de dose. Variantes no gene que codifica o complexo de vitam ina K epóxido redutase 1 ( V K O R C 1 ) podem antecipar quais os pacientes que irão necessitar de doses baixas, m oderadas ou altas de varfarina. E ntretanto, m ais da m etade da variabilidade na dose de varfarina é causada p o r fatores clínicos, com o idade, sexo, peso, uso concom itante de fárm acos e doenças comórbidas. Foram desenvolvidos nom ogram as (w w w .w arfarindosing.org ) para ajudar os médicos a iniciar a dose de varfarina com base nas informações clínicas e, quando disponíveis, nos dados farmacogenéticos. Entretanto, a m aioria dos médicos utiliza um a dose empírica com “estimativa empírica”. As clínicas especializadas em anticoagu­ lação m elhoraram a eficácia e a segurança das doses de varfarina. Os pacientes m antêm um valor de INR terapêutico mais frequente­ m ente com autom onitoração do INR usando um aparelho dom és­ tico para punção digital, em lugar de obter o INR no laboratório. O subgrupo de pacientes com os melhores resultados ajusta ele próprio a dose de varfarina, além de efetuar exames para calcular o INR.

r

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar

ao ligar-se à antitrom bina e ao acelerar a sua atividade, im p ed in ­ do, assim, a form ação adicional de trom bos e perm itin d o que os m ecanism os fibrinolíticos endógenos possam lisar o coágulo já form ado. A dose de HN F é titulada para alcançar um valor-alvo do tem po de trom boplastina parcial ativado (TTPa), que é duas a três vezes o lim ite superior da norm alidade do laboratório. Em geral, isso eqüivale a um TTPa de 60 a 80 s. No caso da HNF, um a injeção intravenosa típica é de 5.000 a 10.000 unidades, seguida de infusão contínua de 1.000 a 1.500 U /h. Os nom ogram as basea­ dos no peso do paciente podem ajudar a ajustar a dose de h e p ari­ na. O nom ogram a m ais popular utiliza um a injeção inicial de 80 U/kg, seguida de taxa de infusão inicial de 18 U /kg/h. A principal vantagem da HN F reside na sua m eia-vida curta. Isso é particularm ente útil quando o paciente p ode ser subm etido a um procedim ento invasivo, com o em bolectom ia. A principal desvantagem da H N F é que o atingim ento do TTPa-alvo é em pírico e pode exigir repetidas am ostras de sangue e ajustes da dose de heparina a cada 4 a 6 horas. Além disso, os pacientes correm risco de desenvolver trom bocitopenia induzida pela heparina.

Nos EUA, existem duas preparações com um ente usadas de HBPM: a enoxaparina e a dalteparina. A enoxaparina está aprovada como “ponte” para a varfarina no tratam ento da TEV. A dalteparina tam bém está aprovada com o m onoterapia sem varfarina para pa­ cientes com câncer que apresentam TEV sintomática, em um a dose de 200 U/kg um a vez ao dia, durante 30 dias, seguidos de 150 U/kg um a vez ao dia durante os meses 2 a 6. Essas doses de HBPM ajus­ tadas para o peso corporal devem ser reduzidas em pacientes com doença renal crônica, visto que a HBPM é m etabolizada pelos rins.

2175

Novos anticoagulantes

Os novos anticoagulantes orais são a d ­ m inistrados em dose fixa, produzem um a anticoagulação efeti­ va dentro de poucas horas após a sua adm inistração, não exigem m onitoração laboratorial da coagulação e têm poucas das intera­ ções m edicam entosas ou alim entares que dificultam estabelecer a dose de varfarina. A rivaroxabana, um inibidor do fator Xa, e a dabigatrana, um inibidor direto da trom bina, foram aprovadas no C anadá e na Europa para prevenção da TEV após substituição to ­ tal de quadril e de joelho. Em um ensaio clínico de grande escala do tratam ento da TEV aguda, a dabigatrana foi tão efetiva quanto a varfarina e apresentou m enos sangram ento insignificante. Devi­ do ao rápido início de ação e m eia-vida relativam ente c urta desses fárm acos, em com paração com a varfarina, não há necessidade de “ponte” *com anticoagulante parenteral.

Complicações dos anticoagulantes O efeito m ais grave da antico­

Distúrbios do Sistema Respiratório

agulação é a hem orragia. Para a hem orragia potencialm ente fatal ou intracraniana devido à heparina ou à HBPM , pode-se ad m i­ nistrar sulfato de protam ina. Não existe antídoto específico para o sangram ento causado pelo fondaparinux ou p or inibidores d i­ retos da trom bina. O sangram ento significativo causado pela varfarina é m ais bem tratado com concentrado de com plexo protrom bínico. Em caso de sangram ento que não co m p o rta risco de vida em um paciente que pode tolerar um grande volum e, pode-se utilizar plasm a fresco congelado. O fator da coagulação V ila h um ano recom binante (rFVIIa), aprovado pelo FDA para o tratam ento do sangram ento em hem ofílicos, constitui um a opção não indicada na bula para tratam ento do sangram ento catastrófico causado pela varfarina. Em caso de sangram ento m enos grave ou p ara cor­ rigir um INR excessivamente alto na ausência de sangram ento, pode-se adm inistrar vitam ina K oral. A trom bocitopenia induzida pela heparina (TIH ) e a osteopenia são m uito m enos com uns com a HBPM do que com a HNF. A trom bose devida à T IH deve ser tratada com um inibidor direto da trom bina: argatrobana para pacientes com insuficiência renal e lepirudina para pacientes com insuficiência hepática. No co n ­ texto de intervenção coronariana percutânea, deve-se adm inistrar bivalirudina. D urante a gravidez, a varfarina deve ser evitada, se possível, devido à em briopatia, que é m ais com um com exposição da sexta até a décim a segunda sem ana de gestação. Entretanto, as m ulheres podem tom ar varfarina no pós-parto e am am entar com seguran­ ça. A varfarina tam bém pode ser a d m in istrad a com segurança durante o segundo trim estre.

Duração da hospitalização Os pacientes com T V P aguda que pos­ suem um bom suporte fam iliar e social, residência perm anente, telefone e ausência de com prom etim ento auditivo ou da lingua­ gem frequentem ente podem ser tratados de form a am bulatorial. Os próprios pacientes, alguém da fam ília ou um a enferm eira de­ vem adm inistrar um anticoagulante parenteral. A dose de varfari­ na pode ser titulada para o INR e ajustada em base am bulatorial. Pode-se considerar um a hospitalização cu rta para pacientes com EP aguda, que tradicionalm ente precisam ser hospitalizados por 5 a 7 dias para receber heparina intravenosa com o “ponte” para a varfarina, se tiverem um sistem a confiável de apoio em casa e um prognóstico excelente. Os critérios incluem estabilida­ de clínica, ausência de dor torácica ou dispnéia, VD de tam anho e função norm ais e níveis norm ais dos biom arcadores cardíacos. Duração da anticoagulação Os pacientes com EP após cirurgia, traum atism o ou exposição a estrogênios (contraceptivos orais, gravidez ou terapia após a m enopausa) geralm ente apresentam um a baixa taxa de recidiva após 3 a 6 m eses de anticoagulação. No caso de TVP isolada em um m em bro superior ou na p a n tu r­ rilha, que foi provocada por cirurgia, traum atism o, estrogênio ou cateter venoso central de dem ora ou m arca-passo, é suficiente um período de 3 m eses de anticoagulação. Para a T V P na parte p ro ­ xim al da perna ou EP provocadas, 3 a 6 m eses de anticoagulação

2176

são suficientes. Para pacientes com câncer e TEV, o consenso é prescrever 3 a 6 meses de HBPM com o m onoterapia sem varfa­ rina e continuar indefinidam ente a anticoagulação, a não ser que o paciente seja curado do câncer. E ntretanto, há incerteza quanto à necessidade de continuar um a anticoagulação subsequente com HBPM ou adm inistrar varfarina ao paciente. Entre os pacientes com TEV idiopática não provocada, a taxa de recidiva apresenta-se elevada após a interrupção da anticoa­ gulação. A TEV que ocorre d urante um a viagem aérea de longa distância é considerada não provocada. Parece que a TEV não provocada é, com frequência, um a doença crônica, com períodos latentes entre exacerbações de episódios recorrentes. As diretrizes do A m erican College o f Chest Physicians (ACCP) recom endam que a anticoagulação seja considerada p or tem po indefinido, com INR-alvo entre 2 e 3 para pacientes com TEV idiopática. Uma abordagem alternativa depois dos prim eiros 6 meses de antico­ agulação consiste em reduzir a intensidade da anticoagulação e baixar a faixa-alvo do INR entre 1,5 e 2. Ao c o ntrário do que se acreditava, a presença de m utações genéticas, com o a m utação heterozigota do gene do fator V de Leiden e do gene da protrom bina, não parece aum entar o risco de TEV recorrente. E ntretanto, os pacientes com níveis m oderados ou elevados de anticorpos anticardiolipina provavelmente neces­ sitam de anticoagulação de duração indefinida, m esm o quando a TEV inicial foi provocada p o r traum atism o ou cirurgia.

FILTROS NA VEIA CAVA INFERIOR (VCI)

As duas principais indica­ ções para inserção de filtro na VCI são: (1) sangram ento ativo que im pede a anticoagulação e (2) trom bose venosa recorrente, apesar da anticoagulação intensiva. A prevenção da EP recorrente em pacientes com insuficiência cardíaca direita que não são candida­ tos à fibrinólise e a profilaxia de pacientes com risco extrem am en­ te elevado constituem indicações “m ais brandas” para inserção de filtro. O próprio filtro pode falhar, p erm itindo a passagem de coá­ gulos de tam anho pequeno a m édio. Os grandes trom bos podem em bolizar para as artérias pulm onares através de veias colaterais que se desenvolvem. Uma com plicação mais com um é a trom bose da veia cava, com edem a bilateral pronunciado das pernas. Paradoxalm ente, ao proporcionar um foco para a form ação de coágulo, os filtros duplicam a taxa de TVP durante os 2 anos seguintes após a sua inserção. Na atualidade, podem ser coloca­ dos filtros recuperáveis em pacientes com distúrbio hem orrágico tem porário antecipado ou naqueles com alto risco tem porário de EP, como indivíduos subm etidos a cirurgia bariátrica com história pregressa de EP perioperatória. Os filtros podem ser recuperados até vários meses após a sua inserção, a não ser que haja form ação de um trom bo que fique aprisionado dentro do filtro. O filtro re­ cuperável torna-se perm anente se ficar no lugar ou, por razões téc­ nicas, como rápida endotelialização, se não for possível removê-lo.

MANUTENÇÃO DA CIRCULAÇÃO ADEQUADA Nos pacientes com EP m aciça e hipotensão, devem -se adm inistrar 500 mL de solução fisiológica norm al. Q ualquer líquido adicional deve ser in fu n d i­ do com extrem a cautela, visto que a adm inistração excessiva de líquidos exacerba o estresse da parede do VD, provoca isquem ia m ais profunda do VD e agrava a com placência e o enchim ento do VE, causando m aior desvio interventricular em direção ao VE. A dopam ina e a dobutam ina constituem agentes inotrópicos de p ri­ m eira linha para o tratam ento do choque relacionado à EP. Deve haver u m baixo lim iar p ara iniciar a adm inistração desses agentes pressores. C om frequência, um a abordagem de “tentativa e erro” funciona m elhor; deve-se considerar o uso de norepinefrina, va­ sopressina ou fenilefrina. FIBRINÓLISE A terapia fibrinolítica bem -sucedida reverte rapida­ m ente a insuficiência cardíaca direita e pode resultar em m enor taxa de m ortalidade e de EP recorrente ao (1) dissolver grande parte do trom bo arterial pulm onar responsável pela obstrução anatômica, (2) im pedir a liberação contínua de serotonina e outros fatores neuro-hum orais que exacerbam a hipertensão pulmonar, e (3) lisar gran-

QUADRO 262.5

Prevenção do tromboembolismo venoso

| Condição

Estratégia de profilaxia

(Cap. 250). A cirurgia requer esternotom ia m ediana, bypass car­ diopulm onar, hipoterm ia profunda e períodos de parada circula­ tória hipotérm ica. A taxa de m ortalidade em centros especializa­ dos é de aproxim adam ente 5%.

[

Cirurgia geral de alto risco

Mini-HNF

Cirurgia torácica

Mini-HNF + CPI

oí/HBPM

APOIO EMOCIONAL Os pacientes com TEV podem se sentir a rra ­

Cirurgia para câncer, incluindo cirurgia para câncer ginecológico

HBPM, considerar 1 mês de profilaxia

Substituição total de quadril, substituição total de joelho, cirurgia para fratura de quadril

HBPM, fondaparinux (um pentassacarídio) 2,5 mg SC, 1 x/dia. ou (exceto na substituição total de joelho) varfarina (INR alvo de 2,5), rivaroxibana ou dalteparina nos países onde esses fárm acos estão aprovados

sados quando tom am conhecim ento de que são suscetíveis à EP ou TV P recorrente. Ficam preocupados sobre a saúde de seus fa­ m iliares e as implicações genéticas de sua doença. Aqueles que são aconselhados a in terrom per a varfarina depois de 3 a 6 meses de terapia podem sentir-se p articularm ente vulneráveis. No Brigham and W omarís H ospital, um grupo de apoio de EP facilitado p or um m édico-enferm eiro tem sido m an tid o para pacientes, com reuniões m ensais há m ais de 15 anos.

Neurocirurgia

CPI

Neurocirurgia para tum or cerebral

M ini-HNF ou HBPM + CPI + ultrassonografia venosa antes da alta hospitalar

Cirurgia ginecológica benigna

M ini-HNF Mini-HNF ou HBPM

Anticoagulação contraindicada

CPI

Viagem aérea de longa distância

Considerar a HBPM para pacientes de risco m uito alto

Nota: Mini-HNF, minidose de heparina não fracionada, 5,000 unidades por via subcutânea, duas vezes (menos efetiva) ou três vezes ao dia (mais efetiva); HBPM, heparina de baixo peso mole­ cular, geralmente nos EUA enoxaparina, 40 mg uma vez ao dia, ou dalteparina, 2.500 ou 5.000 unidades uma vez ao dia; CPI, dispositivos de compressão pneumática intermitente,

de parte da fonte do trom bo nas veias da pelve e veias profundas das pernas, diminuindo, assim, a probabilidade de EP recorrente. O esquema fibrinolítico preferido é de ÍOO m g de ativador do plasm inogênio tecidual (tPA) recom binante, adm inistrados com o infusão intravenosa periférica contínua d urante 2 horas. Os p a ­ cientes parecem responder à fibrinólise durante até 14 dias após a ocorrência da EP As contraindicações para a fibrinólise incluem doença in tra ­ craniana, cirurgia recente e traum atism o. A taxa global de sangra­ mento significativo é de cerca de 10%, incluindo um risco de 1 a 3% de hem orragia intracraniana. A triagem cuidadosa dos pacientes quanto às contraindicações para a terapia fibrinolítica (Cap. 245) constitui a m elhor m aneira de m inim izar o risco de sangramento. A única indicação aprovada pelo FDA para fibrinólise na EP é a EP maciça. Nos pacientes com pressão sistólica preservada e EP submaciça, com disfunção m oderada ou grave do VD, as dire­ trizes do ACCP para fibrinólise recom endam um a avaliação in d i­ vidual de risco de carga trom bótica versus risco de sangram ento.

EMBOLECTOMIA PULMONAR O risco de hem orragia in tra cra n ia ­ na com a fibrinólise levou a um ressurgim ento da em bolectom ia cirúrgica. O encam inham ento m ais rápido antes do início do cho­ que cardiogênico irreversível e da falência m últipla de órgãos e os avanços na técnica cirúrgica resultaram em u m a alta taxa de so ­ brevida. Uma alternativa possível para a em bolectom ia cirúrgica aberta é a em bolectom ia com cateter. Estão sendo desenvolvidos cateteres de nova geração.

TR0MB0ENDARTERECT0MIA PULMONAR O corre hipertensão p u l­ m o n ar trom boem bólica crônica em 2 a 4% dos pacientes com EP aguda. Por conseguinte, os pacientes com EP que apresentam hipertensão pulm onar inicial (habitualm ente diagnosticada com ecocardiografia Doppler) devem ser acom panhados p o r cerca de 6 sem anas com repetição da ecocardiografia para d eterm inar se houve norm alização da pressão arterial pulm onar. Os pacientes com dispnéia devido à hipertensão p u lm o n a r trom boem bólica crônica devem ser considerados p ara a trom boendarterectom ia pulm onar que, se for bem -sucedida, pode reduzir acentuadam ente e, algum as vezes, até m esm o cu rar a hip erten são pu lm o n ar

■ PREVENÇÃO DA TEV A profilaxia (Q uadro 262.5) é de sum a im portância, visto que a TEV é difícil de ser detectada e representa um enorm e ônus m édico e eco­ nôm ico. Sistemas com putadorizados de recordação podem aum entar o uso de m edidas preventivas e, no Brigham and W om ens Hospital, reduziram a taxa de TEV sintom ática em m ais de 40%. Os pacien­ tes subm etidos a substituição total de quadril ou joelho ou a cirurgia para câncer beneficiam -se da profilaxia farm acológica prolongada p o r um p eríodo total de 4 a 5 sem anas.

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G

eerts

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar

Pacientes clinicam ente enfermos

PREVENÇÃO DA SÍNDROME PÓS-FLEBÍTICA O uso diário de m eias de com pressão vascular de 30 a 40 m m H g abaixo do joelhos reduz pela m etade a taxa de desenvolvim ento da síndrom e pós-flebítica. Essas m eias devem ser prescritas tão logo a T V P seja diagnos­ ticada e devem ser cuid ad o sam en te adaptadas para obter um benefício m áxim o. Q uando os pacientes estão acam ados, não há necessidade de usar as meias.

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Pa r k

2177

CAPÍTULO

263

ALGORITMO PARA O DIAGNÓSTICO DO DERRAME PLEURAL

Distúrbios da Pleura e do Mediastino Richard W. Light DISTÚRBIOS DA PLEURA ■ DERRAME PLEURAL O espaço pleural está localizado e n tre os p u lm õ es e a p ared e to ­ rácica e, n o rm alm en te, contém um a cam ada m uito fina de líq u i­ do que serve com o interface de acoplam ento. O d e rra m e pleural acontece q u an d o se acum ula u m a q u a n tid a d e excessiva d e líquido no espaço pleural.

Etiologia

Distúrbios do Sistema Respiratório

O líquido pleural acum ula-se quando sua produção é m aior que sua absorção. Em condições norm ais, o líquido entra no espaço pleural a p a rtir dos capilares da pleura parietal e é retirado pelos canais lin ­ fáticos da pleura parietal. O líquido tam bém pode chegar ao espaço pleural proveniente dos espaços intersticiais do pulm ão através da pleura visceral, ou da cavidade peritoneal através de pequenos orifí­ cios existentes no diafragma. Os canais linfáticos podem absorver 20 vezes m ais líquido do que é produzido norm alm ente. Por essa razão, o derram e pleural pode ocorrer quando há p rodução excessiva de líquido pleural (proveniente dos espaços intersticiais do pulm ão, da pleura parietal ou da cavidade peritoneal), ou quando há redução da rem oção por m eio dos vasos linfáticos.

Investigação diagnostica Q uando se descobre que um paciente tem derram e pleural, deve-se tentar determ inar sua causa (Fig. 263.1). O prim eiro passo é verificar se o derram e é transudato ou exsudato. O d erram e pleural tra n su d a ti­ vo form a-se quando os fa to res sistêm icos que influenciam a produção e a absorção do líquido pleural estão alterados. Nos EUA, as causas principais desses tipos de derram e são insuficiência ventricular es­ querda e cirrose. O derram e pleu ra l exsu d a tivo acum ula-se quando os fa to re s locais que regulam a form ação e a absorção do líquido pleural estão alterados. As causas principais desse tipo de derram e são pneum onias bacterianas, neoplasias m alignas, infecções virais e em bolia pulm onar. A razão principal para buscar essa diferenciação é que outros exames diagnósticos estarão indicados aos pacientes com derram es exsudativos p ara definir a etiologia da doença local. Os derram es pleurais transudativo e exsudativo podem ser dife­ renciados p or m eio das determ inações dos níveis da desidrogenase láctica (LDH) e das proteínas no líquido pleural. Os derram es exsu­ dativos preenchem ao m enos um dos seguintes critérios, enquanto os derram es pleurais transudativos não se encaixam nestes parâm etros: 1. relação entre as proteínas do líquido pleural/soro > 0,5; 2. relação entre LDH do líquido pleural/soro > 0,6; 3. LDH do líquido pleural m ais de dois terços acim a do lim ite su­ perior norm al do soro. Esses critérios definem erroneam ente cerca de 25% dos d e rra ­ mes transudativos com o exsudativos. Se um ou m ais dos critérios do derram e exsudativo estiverem presentes e o paciente m ostrar sinais clínicos de algum distúrbio que possa causar derram e transudativo, deve-se determ inar a diferença entre os níveis das proteínas no soro e no líquido pleural. Se essa diferença for > 31 g/L (3,1 g/dL), a classifi­ cação com o derram e exsudativo com base nos critérios citados antes pode ser ignorada, porque quase todos esses pacientes têm derram e pleural transudativo.

2178

Figura 263.1 Investigação diagnostica dos derrames pleurais. ICC, insufi­ ciência cardíaca congestiva; TC, tomografia computadorizada; LDH, desidrogenase láctica; EP, embolia pulmonar; TB, tuberculose; LP, líquido pleural.

Se o paciente tiver derram e pleural exsudativo, devem ser rea­ lizados os seguintes exam es no líquido pleural: descrição das carac­ terísticas físicas, concentração de glicose, contagem diferencial de células, exames m icrobiológicos e citologia.

Derrame secundário à insuficiência cardíaca Insuficiência ventricular esquerda é a causa m ais com um de derram e pleural. O derram e form a-se porque as quantidades aum entadas de líquido nos espaços intersticiais do pulm ão saem em parte pela pleu­ ra visceral; isto sobrepuja a capacidade de rem oção do líquido pelos linfáticos da pleura parietal. Nos pacientes com insuficiência car­ díaca, a toracocentese diagnostica deve ser realizada para confirm ar que o líquido é transudato quando os derram es não são bilaterais e não têm volum es comparáveis, quando o paciente tem febre ou refe­ re d or torácica pleurítica. Nos dem ais casos, a insuficiência cardíaca do paciente deve ser tratada. Se o derram e persistir apesar do trata­ m ento, a toracocentese diagnóstica deve ser realizada. Os níveis de

peptídio natriurético pro-sencefálico N -term inal no líquido pleural (NT-pro-BNP) > 1.500 pg/m L são praticam ente diagnósticos de um derram e secundário à insuficiência cardíaca congestiva.

Hidrotórax hepático Cerca de 5% dos pacientes com cirrose e ascite têm derram es p leu ­ rais. O principal m ecanism o responsável é a passagem d ireta do líquido peritoneal para o espaço pleural pelos pequenos orifícios existentes no diafragm a. Em geral, o derram e localiza-se à direita e frequentem ente é volum oso a ponto de causar dispnéia grave.

Derrame parapneumônico

1. 2. 3. 4. 5.

Líquido pleural loculado; pH do líquido pleural < 7,20; Glicose do líquido pleural < 60 m g/dL (3,3 mmol/L); Coloração de Gram ou cultura positiva do líquido pleural; Presença de pus m acroscópico no espaço pleural.

Se o líquido voltar a acum ular-se depois da toracocentese tera­ pêutica inicial e se algum dos critérios citados anteriorm ente estiver presente, a toracocentese deverá ser repetida. Se não for possível re ­ m over todo o líquido pela toracocentese terapêutica, deve-se consi­ derar a colocação de um tubo torácico e a instilação de um agente fibrinolítico (p. ex., ativador do plasm inogênio tecidual, 10 mg) ou a realização de toracoscopia p ara dissolução das aderências. A decorticação deve ser considerada quando as m edidas citadas anteriorm ente são infrutíferas.

Mesotelioma Os m esoteliom as m alignos são os tum ores prim ários que se originam das células mesoteliais que revestem as cavidades pleurais e a m aioria está associada à exposição ao asbesto. Os pacientes com m esoteliom a referem d or torácica e falta de ar. As radiografias de tórax dem ons­ tram derram e pleural, espessam ento pleural generalizado e hem itórax retraído. A toracoscopia ou a biópsia pleural aberta geralm ente é necessária para confirm ar o diagnóstico. A d or torácica deve ser tratada com opioides e a dispnéia com oxigênio e/ou opioides.

Derrame secundário à embolia pulmonar O diagnóstico que m ais com um ente passa despercebido na inves­ tigação de um paciente com d erram e pleural de etiologia in d eter­ m inada é em bolia pulm onar. D ispnéia é a queixa m ais com um . O líquido pleural quase sem pre é exsudato. O diagnóstico é confirm a­ do pela TC helicoidal ou pela arteriografia pu lm o n ar (Cap. 262). O tratam ento do paciente com d erram e pleural secundário à em bolia pulm onar é o m esm o recom endado para qualquer paciente com êm ­ bolos pulm onares. Se o derram e pleural aum entar de volum e depois da anticoagulação, o paciente provavelm ente tem em bolias repetidas ou algum a outra com plicação com o hem otórax ou infecção pleural.

Pleurite tuberculosa (Ver tam b é m o Cap. 165.) Em m uitas regiões do m undo, a tu b er­ culose (TB) é a causa m ais com um de d erram e pleural exsudativo, m as os d erram es tub ercu lo so s são relativam ente raros nos EUA. Em geral, esses derram es pleurais são associados à TB prim ária e parecem ser atribuídos prin cip alm en te a u m a reação de h ip ersen ­ sibilidade à proteína do bacilo da tuberculose no espaço pleural. Os pacientes com pleurite tuberculosa têm febre, em agrecim ento, disp­ néia e/ou do r torácica pleurítica. O líquido pleural é exsudato com p red o m ín io de linfócitos pequenos. O diagnóstico é firm ado pela dem onstração de níveis altos d os m arcadores d a TB no líquido pleu­ ral (adenosina-desam inase > 40 UI/L, ou interferon y > 140 pg/mL). C om o alternativa, o diagnóstico pode ser estabelecido pela cultura do líquido pleural, pela biópsia pleural p o r agulha, ou po r toracos­ copia. Os tratam entos recom endados para as TB pulm onar e pleural é o m esm o (Cap. 165).

Distúrbios da Pleura e do Mediastino

Os derram es parapneum ônicos estão associados às pneum onias bac­ terianas, ao abscesso pulm onar ou à bronquiectasia e provavelm ente são as causas mais com uns de derram e pleural exsudativo nos EUA. O term o em p iem a refere-se a um derram e intensam ente purulento. Os pacientes com pneum onia bacteriana aeróbia e derram e pleu­ ral apresentam doença febril aguda evidenciada p o r d o r torácica, expectoração e leucocitose. Os pacientes com infecções anaeróbias têm doença subaguda com em agrecim ento, leucocitose acentuada, anem ia branda e história de algum fator p redisponente à aspiração. A possibilidade de um derram e parapneum ônico deve ser co n ­ siderada sem pre que o paciente com pneum onia bacteriana for ava­ liado pela prim eira vez. A presença de líquido pleural livre pode ser dem onstrada por um a radiografia em decúbito lateral, pela tom ogra­ fia com putadorizada (TC) de tórax ou ultrassonografia. Se o líqui­ do livre separar o pulm ão da parede torácica em m ais de 10 m m , a toracocentese terapêutica deve ser realizada. Os fatores indicativos da necessidade provável de u m p rocedim ento m ais invasivo que a toracocentese (em ordem crescente de im portância) são:

e se este sintom a for aliviado pela toracocentese terapêutica, então um dos seguintes procedim entos deve ser considerado: (1) inserção de um cateter fino de longa perm anência; ou (2) toracostom ia com inserção de um tubo e instilação de um agente esclerosante (p. ex., doxiciclina, 500 mg).

Derrame secundário às infecções virais Derrame secundário às neoplasias malignas Os derram es pleurais m alignos associados à doença m etastática são o segundo tipo m ais com um de derram e pleural exsudativo. Os três tum ores responsáveis p o r cerca de 75% de todos os derram es p leu­ rais m alignos são carcinom as do pulm ão, câncer de m am a e linfom a. A m aioria dos pacientes refere dispnéia, que geralm ente é desp ro ­ porcional ao volum e do derram e. O líquido pleural é exsudato e a concentração de glicose pode estar reduzida se o volum e tum oral no espaço pleural for grande. Em geral, o diagnóstico é firm ado pela citologia do líquido pleu­ ral. Se o exame citológico inicial for negativo, o próxim o p ro c ed i­ m ento m ais apropriado é a toracoscopia q u an d o há forte suspeita de neoplasia m aligna. Por ocasião da toracoscopia, deve-se realizar um procedim ento com o a abrasão pleural para provocar pleurodese. Um a alternativa à toracoscopia é a biópsia p o r agulha dirigida p or TC ou ultrassonografia do espessam ento ou dos n ó d u lo s pleurais. Os pacientes com derram es pleurais m alignos são tratad o s sin to ­ m aticam ente em sua grande m aioria, po rq u e a presença do d e rra ­ m e indica doença dissem inada e a m aioria das neoplasias m alignas associadas aos derram es não é curável p o r quim ioterapia. O único sintom a que pode ser atribuído d iretam ente ao d erram e é dispnéia. Se o estilo de vida do paciente estiver co m prom etido pela dispnéia

As infecções virais provavelm ente são responsáveis p o r um a porcen­ tagem expressiva dos d erram es pleurais exsudativos sem etiologia determ inada. E m alguns estudos, o diagnóstico específico não foi estabelecido em cerca de 20% dos derram es exsudativos, que regri­ dem espontaneam ente sem seqüelas persistentes. O significado des­ ses derram es é que não se deve ser m uito intervencionista ao tentar estabelecer o diagnóstico de um d erram e pleural de etiologia inde­ term inada, principalm ente se o paciente estiver dem onstrar indícios de m elhora clínica.

Quilotórax O quilotórax ocorre quando o dueto torácico é bloqueado e o q u i­ lo acum ula-se no espaço pleural. A causa m ais com um de quilotó­ rax é traum ática (na m aioria dos casos, cirurgia torácica), em bora tam bém possa ser causado p o r tum ores do m ediastino. Os pacien ­ tes com quilotórax apresentam dispnéia e as radiografias do tórax m ostram derram e pleural volum oso. A toracocentese retira líquido leitoso e as análises bioquím icas dem onstram níveis de triglicerídios acim a de 110 m g/dL (1,2 m m ol/L). Os pacientes com quilotórax sem história de traum atism o evidente devem fazer linfangiografia e TC do m ediastino para exam inar o espaço m ediastinal quanto à p resen­ ça de linfonodos aum entados. O tratam en to preferido para a m aio-

2179

ria dos pacientes com quilotórax é a inserção de um tubo torácico com adm inistração de octreotida. Se essas m odalidades falharem , um s h u n t pleuroperitonial deve ser inserido a m enos que o paciente tenha ascite quilosa. U m tratam ento alternativo é a ligadura do d u e­ to torácico. Os pacientes com quilotórax não devem ser subm etidos à toracostom ia prolongada com drenagem p or tubo torácico porque isto provoca desnutrição e im unossupressão.

Hemotórax Q uando a toracocentese diagnostica dem onstra líquido pleural sanguinolento, o hem atócrito deve ser determ inado no líquido aspirado. Se o hem atócrito for m ais que a m etade do valor determ inado no sangue periférico, pode-se considerar que o paciente tem hem otórax. A m aioria dos hem otórax é traum ática, em bora outras causas sejam rupturas de vasos sanguíneos ou tum ores. A m aioria dos pacientes com hem otórax deve ser tratada po r toracostom ia com inserção de tubo, que perm ite a quantificação in in te rru p ta do volum e do san­ gram ento. Se o sangram ento originar-se de um a laceração da pleura, a aproxim ação das superfícies pleurais provavelm ente interrom pe a hem orragia. Se a hem orragia pleural for m aior que 200 m L/h, deve-se considerar um a toracoscopia ou toracostom ia.

tes: se o nível de amilase do líquido pleural estiver alto, o diagnóstico provável é ru p tu ra do esôfago ou doença pancreática. Se o paciente tiver febre, m ostrar predom ínio de células polim orfonucleares no lí­ quido pleural e não tiver outras anorm alidades no parênquim a p u l­ m onar, deve-se considerar um abscesso intra-abdom inal. O diagnóstico do derram e pleural associado à asbestose é firm a­ do p or exclusão. Os tum ores ovarianos benignos podem causar asci­ te e derram e pleural (síndrom e de Meigs), assim com o síndrom e da hiperestim ulação ovariana. Vários fárm acos podem causar derram es pleurais e, em geral, o líquido é eosinofílico nestes casos. Os derram es pleurais são com uns depois da cirurgia de bypass arterial coronaria­ no. Os derram es que se form am nas prim eiras sem anas geralm ente se localizam à esquerda e são sanguinolentos com grandes quantidades de eosinófilos e respondem a u m a ou duas toracocenteses terap êu ­ ticas. Os derram es que se desenvolvem depois das prim eiras sem a­ nas geralm ente se localizam à esquerda e são am arelo-claros, com predom ínio de linfócitos pequenos e tendência a recidivar. O utros procedim entos m édicos que causam derram es pleurais são cirurgias abdom inais; radioterapia; transplante de fígado, pulm ão ou coração; ou inserção intravascular de cateteres centrais.

■ PNEUMOTÓRAX Causas diversas de derrame pleural

Distúrbios do Sistema Respiratório

Existem m uitas outras causas de derram e pleural (Q uadro 263.1). Os principais m arcadores de algum as destas condições são os seguin­

QUADRO 263.1

Diagnóstico diferencial dos derrames pleurais

Derrames pleurais transudativos 1. Insuficiência cardíaca congestiva

5. Diálise peritoneal

2. Cirrose

6. Obstrução da veia cava superior

3. Embolia pulm onar

7. Mixedema

4. Síndrome nefrótica

8 Urinotórax

Derrames pleurais exsudativos 1 Doenças neoplásicas

6. Pós-operatório de cirurgia de bypass arterial coronariano

a. Doença m etastática

7 Exposição ao asbesto

b. Mesotelioma

8 Sarcoidose

2 Doenças infecciosas

9. Uremia

a. Infecções bacterianas

10. Síndrome de Meigs

b. Tuberculose

11. Síndrome das unhas amarelas

c. Infecções fúngicas

12. Doença pleural farm acogênica

d. Infecções virais

a. Nitrofurantoína

e Infecções parasitárias

b. Dantroleno

3. Embolia pulm onar

c. M etissergida

4. Doença gastrintestinal

d. Bromocriptina

a. Perfuração esofágica

e. Procarbazina

b. Doença pancreática

f. Amiodarona

c. Abscessos intra-abdom inais

g. Desatinibe

d. Hérnia diafragm ática

13. Pulmão encarcerado

e. Pós-operatório de cirurgia abdom inal

14. Radioterapia

f. Escleroterapia de varizes esofágicas

15. Síndrome pós-lesão cardíaca

g. Pós-transplante de fígado

16. Hemotórax

5. Doenças do colágeno vascular

17. Lesão iatrogênica

a. Pleurite reum atoide

18. Síndrome da hiperestim ulação ovariana

b. Lúpus eritem atoso sistêm ico

19 Doença pericárdica

c. Lúpus farm acogênico

20. Quilotórax

d. Linfadenopatia im unoblástica e. Síndrome de Sjõgren f. Granulomatose com poliangiite (Wegener) g. Síndrome de Churg-Strauss

2180

O p n eum otórax é definido pela presença de ar no espaço pleural. O p n e u m o tó r a x esp o n tâ n eo o co rre sem h istó ria de traum atism o torácico. O p n e u m o tó r a x espontâneo p rim á rio não está associado a

r qualquer doença pulm onar coexistente, enquanto o p n e u m o tó ra x se­ cu n d á rio ocorre com outros distúrbios associados. O p n e u m o tó r a x tra um ático é causado p o r lesões fechadas ou perfurantes do tórax. O p n e u m o tó r a x de tensão caracteriza-se p o r um nível de pressão posi­ tiva dentro do espaço pleural ao longo de todo o ciclo respiratório.

Pneumotórax espontâneo primário Os pneum otórax espontâneos p rim ários geralm ente são devidos à ruptura de bolhas pleurais apicais, que são pequenos espaços císticos localizados dentro ou im ediatam ente sob a pleura visceral. Os pn eu ­ m otórax espontâneos prim ários ocorrem quase exclusivam ente nos fum antes e isto sugere que estes pacientes tenham doença pulm onar subclínica. Cerca de 50% dos pacientes com seu prim eiro p n e u m o tó ­ rax espontâneo prim ário apresentam recidivas. O tratam ento inicial recom endado para o pneum otórax espontâneo prim ário é aspiração simples. Se o pulm ão não expandir com a aspiração ou se o pacien­ te tiver pneum otórax recidivante, deve-se recom endar toracoscopia com gram peam ento das paredes das bolhas e abrasão pleural. A to ra ­ coscopia ou a toracotom ia com abrasão pleural consegue evitar reci­ divas em quase 100% dos casos.

Pneumotórax secundário A m aioria dos p n eum otórax secundários está associada à doença pulm onar obstrutiva crônica, m as quase todas as doenças p ulm ona­ res podem causar pneum otórax. Os pneum otórax dos pacientes com doença pulm onar são mais perigosos que nos indivíduos norm ais, tendo em vista a dim inuição de reserva pu lm o n ar nestes pacientes. Quase todos os pacientes com p n eum otórax secundário devem ser tratados por toracostom ia e inserção de tubo. A m aioria tam bém deve ser tratada com toracoscopia ou toracotom ia e g ra m p ea m en to das paredes das bolhas e abrasão pleural. Se o paciente não tiver con­ dições favoráveis à intervenção cirúrgica ou recusar o procedim ento, então a pleurodese deve ser tentada p o r injeção intrapleural de um agente esclerosante com o a doxiciclina.

Pneumotórax traumático Os pneum otórax traum áticos podem ser causados p or traum atism o torácico fechado ou perfurante. Os pneum otórax traum áticos devem ser tratados com toracostom ia e inserção de tubo, a m enos que sejam m uito pequenos. Se houver h em opneum otórax, um tubo torácico deve ser colocado na p arte superior do hem itórax para d ren ar o ar e outro na parte inferior para rem over o sangue. O pneum otórax iatrogênico é u m tipo de pneum otórax traum ático cuja frequência tem aum entado. As causas principais são aspirações transtorácicas p or agulha, toracocentese e inserção de cateteres intravenosos centrais. A m aioria pode ser tratada com oxigênio suplem entar ou aspiração, m as se estas m edidas forem infrutíferas, deve-se realizar toracosto­ m ia com inserção de tubo.

Pneumotórax de tensão Em geral, esse tipo de pneum otórax está associado à respiração a rti­ ficial ou às tentativas de reanim ação. A pressão pleural positiva colo­ ca a vida do paciente em risco, p orque a ventilação fica gravem ente com prom etida e a pressão positiva é transm itida ao m ediastino, re­ sultando na redução do retorno venoso ao coração e na dim inuição do débito cardíaco. A dificuldade de ventilar o paciente durante a reanim ação ou as pressões inspiratórias de pico elevadas durante a respiração artificial são m uito sugestivas desse diagnóstico. O diagnóstico é co n firm a­ do pelo exame físico, que d em o n stra am pliação do hem itórax sem m urm úrio vesicular, hipertim panism o à percussão e desvio do m e­ diastino para o lado oposto. O p n eum otórax de tensão deve ser trata­ do com o em ergência médica. Se a pressão no espaço pleural não for reduzida, o paciente provavelm ente m orrerá em razão da redução do débito cardíaco ou da hipoxem ia grave. Um a agulha calibrosa deve ser introduzida dentro do espaço pleural no segundo espaço in ter­ costal anterior. Se grandes quantidades de ar saírem pela agulha d e ­

pois da inserção, o diagnóstico fica confirm ado. A agulha deve ser m antida até que seja possível colocar um tubo de toracostom ia.

DISTÚRBIOS DO MEDIASTINO O m ediastino corresponde à região entre os sacos pleurais e é su b ­ dividido em três com partim entos. O m ed ia stin o a n terio r estende-se do esterno a n teriorm ente até o pericárdio e os vasos braquiocefálicos posteriorm ente. Esse c o m p a rtim en to contém o tim o, os linfo­ nod o s m ediastinais anteriores e as artérias e veias m am árias in ter­ nas. O m e d ia stin o m é d io está localizado entre os com p artim en to s m ediastinais an terio r e p o ste rio r e inclui o coração, os segm entos ascendente e transverso da aorta, as veias cavas, as artérias e veias braquiocefálicas, os nervos frênicos, a traqueia, os brônquios p rin ­ cipais e seus linfonodos adjacentes e as artérias e veias pulm onares. O m ed ia stin o p o ste rio r é lim itado pelo pericárdio e pela traqueia a n ­ teriorm ente e pela coluna vertebral posteriorm ente. Esse com parti­ m ento contém o segm ento descendente da aorta torácica, o esôfago, o dueto torácico, as veias ázigo e hem iázigo e a cadeia posterio r de linfonodos m ediastinais.

■ MASSAS MEDIASTINAIS A prim eira etapa da avaliação de u m a m assa m ediastinal é d eterm i­ n a r sua localização em um dos três com partim entos do m ediastino, porque cada qual tem lesões características diferentes. As lesões mais com uns do m ediastino a nterior são tim om as, linfom as, neoplasias teratom atosas e m assas tireóideas. As m assas m ais com uns do m e­ diastino m édio são lesões vasculares, linfonodos aum entados p or m etástases ou doença granulom atosa e cistos pleuropericárdicos e broncogênicos. No m ediastino posterior, geralm ente são encontra­ dos tum ores neurogênicos, m eningoceles, m eningom ieloceles, cistos gastrentéricos e divertículos esofágicos. A T C é a técnica de im agem m ais esclarecedora n a avaliação das m assas m ediastinais e é a única m odalidade que precisa ser utiliza­ da n a m aioria dos casos. Os exam es do trato gastrintestinal contras­ tado com b ário estão ind icad o s a alguns pacientes com lesões do m ediastino posterior, porque as hérnias, os divertículos e a acalasia são diagnosticados facilm ente p o r esta técnica. A cintilografia com I 131 pode c o nfirm ar seguram ente o diagnóstico de um bócio intratorácico. O diagnóstico definitivo pode ser firm ado pela m ediastinosco­ pia ou m ediastinotom ia a n te rio r em alguns pacientes com m assas nos com partim entos an terio r ou m édio do m ediastino. Na m aioria dos casos, o diagnóstico pode ser estabelecido sem toracotom ia por biópsia de aspiração percutânea com agulha fina ou biópsia dirigida p o r ultra-sonografia transesofágica ou end o b rô n q u ica das m assas m ediastinais. O utras técnicas capazes de estabelecer o diagnóstico incluem toracoscopia videoassistida, m ediastinoscopia ou m edias­ tinotom ia. Em m uitos casos, o diagnóstico pode ser confirm ado e a m assa m ediastinal po d e ser retirada p o r m eio da toracoscopia v i­ deoassistida.

■ MEDIASTINITE AGUDA A m aioria dos casos de m ediastinite aguda é devida à perfuração do esôfago ou ocorre depois da esternotom ia m ediana para cirurgia car­ díaca. Os pacientes com ru p tu ra do esôfago apresentam doença agu­ da com dor torácica e dispnéia causadas pela infecção do mediastino. A ru p tu ra do esôfago pode ser espontânea ou ocorrer com o com ­ plicação da esofagoscopia ou inserção de um tubo de Blakemore. O tratam ento recom endado consiste na exploração do m ediastino com reparação prim ária da laceração esofágica e drenagem do espaço pleural e do m ediastino. A incidência de m ediastinite depois da esternotom ia m ediana varia de 0,4 a 5,0%. Na m aioria dos casos, os pacientes apresentam drenagem pela ferida cirúrgica. O utra apresentação clínica é sepse ou alargam ento do m ediastino. Em geral, o diagnóstico é firm ado pela aspiração do m ediastino com agulha. O tratam ento inclui drenagem

2181

im ediata, desbridam ento e antibióticos parenterais, m as a taxa de m ortalidade ainda fica acim a de 20%.

■ MEDIASTINITE CRÔNICA As causas de m ediastinite crônica incluem inflam ação granulom ato­ sa dos linfonodos do m ediastino e m ediastinite fibrosante. A m aioria dos casos é secundária à TB ou à histoplasm ose, m as a sarcoidose, a silicose e outras doenças fúngicas ocorrem em alguns casos. Os pacientes com m ediastinite granulom atosa geralm ente são assin­ tom áticos. Em geral, os pacientes com m ediastinite fibrosante têm sinais de com pressão de algum a estru tu ra do m ediastino, inclusive veia cava superior ou vias respiratórias calibrosas, paralisia do nervo frênico ou laríngeo recorrente, ou obstrução da artéria pulm onar ou das veias pulm onares proxim ais. Além do tratam ento específico para m ediastinite tuberculosa, nenhum outro tratam ento clínico ou c irú r­ gico m ostrou eficácia na fibrose m ediastinal.

Distúrbios do Sistema Respiratório

Nesses casos, h á gás nos interstícios do m ediastino. As três causas principais são: (1) ru p tu ra alveolar com dissecção do ar para d e n ­ tro do m ediastino; (2) perfuração ou ruptura do esôfago, da traqueia ou dos brônquios principais; e (3) dissecção do ar proveniente do pescoço ou do abdom e para dentro do m ediastino. Em geral, há dor

264

Distúrbios da Ventilação John F. McConville Julian Solway DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA No indivíduo sadio o nível arterial de dióxido de carbono (PaC02) é m antido entre 37 e 43 m m Hg ao nível do mar. Todos os distúrbios de ventilação resultam em alteração nas m edições da PaCo 2- Nesse capí­ tulo revisarem os os distúrbios ventilatórios crônicos que se refletem em PaC02 anormal. A produção contínua de C 0 2 pelo m etabolism o celular im plica elim inação eficiente pelo sistem a respiratório. A relação entre p ro d u ­ ção de C 0 2 e Pacc>2 é descrita pela função PaC02 = (k)VCo2/VA, onde Vco2 representa a produção de dióxido de carbono, k é u m a constante eVA é a ventilação alveolar com ar fresco (Cap. 252). VA pode ser calculado com o ventilação m inuto x ( l - Vd/Vc), onde a fração de es­ paço m orto V d/V c representa a p arte da respiração corrente que se m antém dentro das vias respiratórias ao final da inspiração e, p o r­ tanto, não contribui para a ventilação alveolar. Sendo assim, todos os distúrbios na PaCOz devem refletir alterações em produção de C 0 2, ventilação m inuto ou fração de espaço m orto. As doenças que alteram Vco2 frequentem ente são agudas (sepse, q ueim adura ou pirexia, p o r exem plo), e sua contribuição p ara as anorm alidades ventilatórias e/ou insuficiência respiratória será revi­ sada em outro capítulo desta obra. Os distúrbios ventilatórios crôni­ cos envolvem caracteristicam ente níveis insuficientes de ventilação m inuto ou aum ento na fração de espaço m orto. A caracterização des­ ses distúrbios requer a revisão do ciclo respiratório norm al. O ciclo e sp o n tân eo a lte rn a n d o in sp iraç ão e e xpiração é a u ­ to m a tic am e n te gerado no tro n co encefálico. H á dois g ru p o s de n eu rô n io s particu larm en te im p o rta n te s localizados no in terio r do bulbo: o g rupo respiratório dorsal (G RD ) e a c oluna respiratória

2182

BIBLIOGRAFIA G

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■ PNEUMOMEDIASTINO

CAPÍTULO

torácica subesternal grave, com ou sem irradiação para o pescoço e os braços. O exame físico geralm ente detecta enfisem a subcutâneo na fúrcula supraesternal e sinal de H a m m a n , que é um ruído crepitante ou estalido sincrônico aos batim entos cardíacos, mais audível na posição de decúbito lateral esquerdo. O diagnóstico é confirm ado pela radiografia do tórax. G eralm ente não é necessário qualquer tra ­ tam ento, m as o ar do m ediastino é absorvido m ais rapidam ente se o paciente inspirar oxigênio em concentrações altas. Se houver com ­ pressão das estruturas m ediastinais, o efeito com pressivo pode ser aliviado pela aspiração po r agulha.

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Warren

ventral (CRV). Esses n e u rô n io s apresentam projeções am plas, in ­ clu in d o aquelas d escendentes pela m ed u la espinal contralateral, o n d e realizam várias funções. Elas in ic iam a atividade no nervo frên ic o /d ia frag m a, p ro jetam -se aos g ru p o s m usculares nas vias re sp ira tó ria s su p e rio res e n e u rô n io s m ed u la re s resp irató rio s e inervam os m úsculos intercostais e abdom inais que participam da respiração norm al. O GRD atua com o p o n to inicial de integração para m uitos nervos aferentes traz en d o inform ações sobre pressão parcial de oxigênio arterial (Pa0 l ), PaC02, pH e pressão arterial de quim iorreceptores e b aro rrecep to res localizados nas artérias caró­ tid as e a o rta p a ra o sistem a n erv o so c en tra l (SNC). Além disso, o nervo vago leva inform ações de receptores de estiram ento e re­ ceptores justacapilares p u lm o n ares no parên q u im a p u lm o n ar e na parede torácica para o GRD. O ritm o resp irató rio é gerado dentro do CRV, assim com o no g ru p o resp irató rio parafacial (GRpF) loca­ lizado em posição m ais a frente, p a rticu la rm e n te im p o rtan te para a geração da expiração ativa. U m a área especialm ente im portante d en tro do CRV é o assim ch am ad o com plexo pré-B õtzinger. Essa área é responsável pela geração de várias form as de atividade in s­ piratória, e a lesão do com plexo pré-B õtzinger leva à total cessação da respiração. A em issão (o u tp u t) neu ral dessas redes bulbares da respiração pode ser v oluntariam ente su p rim id a ou aum entada por im pulso (input) de centros cerebrais m ais altos e pelo sistem a n e r­ voso autônom o. D u ra n te o so n o n o rm a l observa-se atenuação da resposta à hipercapnia e à hipoxem ia resu ltan d o em leve hipoven­ tilação n o tu rn a que se corrige com o despertar. Um a vez que o input neural ten h a sido transm itido às bom bas m usculares da respiração, a troca norm al de gases requer força m us­ cular suficiente dos m úsculos resp irató rio s para vencer as cargas elástica e de resistência do sistem a respiratório (Fig. 264-1A, Cap. 252). Nos indivíduos sadios, a força dos m úsculos respiratórios ven­ ce facilm ente, e a respiração norm al se m antém indefinidam ente. A redução do im pulso respiratório ou da com petência neurom uscular ou, ainda, o aum ento substancial da carga respiratória podem reduzir a ventilação m inuto, resultando em hipercapnia (Fig. 264-IB). A lter­ nativam ente, se a força dos m úsculos respiratórios for norm al e hou­ ver aum ento do im pulso respiratório, haverá hiperventilação alveolar levando à hipocapnia (Fig. 2 6 4 -IC).

Força em excesso dos músculos respiratórios no indivíduo sadio

HIPOVENTILAÇÃO

C argas elásticas da parede torácica

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

C arga resistiva pulm onar

C arga

Força dos m úsculos respiratórios

Força

C arga elástica pulm onar

Im pulso respiratório

C arga > Força

Transmissão neuromuscular prejudicada Doença da parede torácica

Esclerose lateral amiotrófica

Cifoescoliose Obesidade Distensão excessiva (ascite)

Lesão do nervo frênico Lesão medular

Miastenia gravis

Fraqueza muscular

Distúrbio respiratório do sono C arga

Obstrução das vias superiores Hipoxemia intermitente

Força

Miopatia Desnutrição Fadiga

Doença pulmonar

Impulso reduzido

Doença intersticial pulmonar Obstrução das vias respiratórias Atelectasia Embolia pulmonar

Distúrbios respiratórios do sono Uso de narcótico/sedativo AVE de tronco encefálico Hipotireoidismo Hipoventilação alveolar

Distúrbios da Ventilação

As doenças que reduzem a ventilação m inuto ou au m en ­ tam o espaço m orto podem ser classificadas em quatro categorias principais: doenças do p arênquim a pulm onar e da parede torácica, distúrbios respiratórios do sono, do en ­ ças neurom usculares e distúrbios do im pulso respiratório (Fig. 264-1B). As m anifestações clínicas das síndrom es de hipoventilação são inespecíficas (Tabela 264-1) e variam em função de gravidade da hipoventilação, velocidade com que se desenvolve a hipercapnia, e distúrbio subja­ cente. Pacientes com doença de parênquim a p ulm onar ou de parede torácica se apresentam caracteristicam ente com encurtam ento da respiração e m enor tolerância aos exer­ cícios. Episódios de aum ento de dispnéia com aum ento na produção de escarro indicam doenças pulm onares de p a ­ drão obstrutivo, com o a doença pulm onar obstrutiva crô­ nica (D PO C), enquanto dispnéia progressiva e tosse são com uns nas doenças intersticiais pulm onares. Sonolência excessiva durante o dia, sono de m á qualidade e roncos durante o sono são com uns entre os pacientes com d is­ túrbios respiratórios do sono. D istúrbios do sono e o rto p ­ neia tam bém são descritos nas doenças neurom usculares. À m edida que aum enta a fraqueza neurom uscular, os m úsculos respiratórios, incluindo o diafragm a, ficam em desvantagem m ecânica quando o paciente se encontra em posição supina considerando o deslocam ento para cim a do conteúdo abdom inal. A orto p n eia recente freq u e n ­ tem ente é sinal de redução na força dos m úsculos respi­ ratórios. C ontudo, nas doenças neurom usculares, com o esclerose lateral am iotrófica (ELA) ou distrofia m uscular, é m ais com um que a perda de força nos m em bros e os sintom as bulbares surjam antes dos distúrbios do sono. Os pacientes com distúrbios do im pulso respiratório não apresentam sintom as distintivos de outras causas de h ip o ­ ventilação crônica. A evolução clínica dos pacientes com hipoventilação crônica causada p o r doença neurom uscular ou da parede torácica tem um a seqüência característica: há um está­ gio assintom ático no qual a Pa02 e a PaC02 diurnas são norm ais e seguidas p or hipoventilação no tu rn a, inicial­ m ente durante a fase de sono REM e p o steriorm ente no sono não REM. Finalm ente, se a capacidade vital cai a in ­ da mais, ocorre hipercapnia diurna. Os sintom as podem surgir em qualquer ponto dessa progressão e frequente­ m ente dependem da velocidade de declínio da função dos m úsculos respiratórios. Independentem ente da causa, a m arca de todas as síndrom es de hipoventilação é aum ento na PCq 2 alveolar (PaC02) e, portanto, da Pacc>2. A acidose respiratória resultante leva a aum ento com pensatório na concentração plasm ática de bicarbonato. O aum ento na PaCo 2 resulta em redução obrigatória da PA0z, freq u en ­ tem ente levando a hipoxem ia. Se for intensa, a hipoxem ia m anifesta-se clinicam ente na form a de cianose p odendo estim ular eritropoiese e, desta form a, induzir eritrocitose secundária. A com binação de hipoxem ia crônica e hiper­ capnia tam bém pode in duzir vasoconstrição p u lm o n ar levando finalm ente a hipertensão pulm onar, h ipertrofia ventricular direita e insuficiência cardíaca direita.

T ra n sm issã o neural ad e qu a d a às unidades m otoras

A um ento do im pulso com fo rç a s a tisfató ria Não há do e nça da parede torácica

T ransm issão neural norm al

Aumento do impulso Diversos fatores desencadeantes e mantenedores (ver texto)

1C arga

Não há doença pu lm o n ar

Figura 264-1

Força

Força norm al dos m úsculos respiratórios

Exemplos de equilíbrio entre força e carga no sistema respiratório. A

Força muscular em excesso no indivíduo sadio. B, Carga maior que a força. C. Aumento do im­ pulso com força satisfatória.

■ DIAGNÓSTICO Na ausência de depleção de volum e a elevação do b icar­ bonato plasm ático sugere hipoventilação. A gasom etria arterial re­ velando aum ento da PaC02 com pH norm al confirm a o diagnóstico de hipoventilação alveolar crônica. A investigação subsequente para identificar a etiologia deve inicialm ente se concentrar em determ inar

se o paciente é portad o r de doença p ulm onar ou de algum a an o rm a­ lidade de parede torácica. Exam e físico, estudos de im agens (radio­ grafia e/ou TC do tórax) e provas de função pulm onar são suficientes para identificar a m aioria dos distúrbios de pulm ão/tórax que levam à hipercapnia. Se esses exames não forem conclusivos, o m édico deve

2183

QUADRO 264.1

Sinais e sintomas de hipoventilação

Dispnéia durante atividades cotidianas Ortopneia nas doenças que afetam a função do diafragm a Má qualidade do sono Hipersonolência diurna Cefaleia cedo pela manhã Ansiedade Tosse prejudicada nas doenças neuromusculares

Distúrbios do Sistema Respiratório

proceder ao rastream ento para apneia obstrutiva do sono (AOS), o distúrbio do sono que m ais frequentem ente leva à hipoventilação crônica. Diversos instrum entos de rastream ento foram desenvolvi­ dos para identificar os pacientes em risco para AOS. O Q uestionário de Berlin foi validado em am biente de atenção prim ária e identifica pacientes com probabilidade alta de AOS. O E pw orth Sleepiness Scale (ESS) e o questionário STOP-Bang não foram validados em ce­ nário am bulatorial de atenção prim ária, m as são rápidos e fáceis de usar. No ESS m ede-se a sonolência diurna, sendo que pontuações > 10 identificam os indivíduos com indicação de investigação com ple­ mentar. O questionário STOP-Bang foi usado em período pré-operatório para identificar pacientes em risco para AOS. Nessa população, sua sensibilidade foi de 93% com valor preditivo negativo de 90%. Se o aparato ventilatório (pulm ões, vias respiratórias, parede to ­ rácica) não for responsável pela hipercapnia crônica, o foco deve ser deslocado p ara o im pulso respiratório e os distúrbios n eurom uscu­ lares. Nos distúrbios do im pulso respiratórios observa-se aum ento atenuado da ventilação m inuto em resposta à elevação do C O , ou à redução no 0 2. Essas doenças são difíceis de diagnosticar e devem ser suspeitas quando pacientes com hipercapnia dem onstrem força norm al da m usculatura respiratória, função pu lm o n ar norm al e d i­ ferença norm al entre P o 2 alveolar/arterial. A hipoventilação é m aior d urante o sono nos pacientes com falha no im pulso respiratório e a polissonografia frequentem ente revela apneia, hipopneia ou h ip o ­ ventilação de origem central. A aquisição de im agem do encéfalo (TC ou RM) algum as vezes identifica anorm alidades estruturais na ponte ou no bulbo que resultam em hipoventilação. Uso crônico de n a r­ cóticos ou hipotireoidism o significativo tam bém podem deprim ir o im pulso respiratório central levando à hipercapnia. A fraqueza dos m úsculos respiratórios deve ser p ro fu n d a para que haja com prom etim ento dos volum es pulm onares com evolu­ ção para hipercapnia. N orm alm ente, o exam e físico revela redução de força nos principais grupos m usculares antes que haja hipercap­ nia. As pressões inspiratória e expiratória m áxim as ou a capacidade vital forçada são m edidas que podem ser usadas para m o n ito rar o envolvim ento dos m úsculos respiratórios nas doenças com fraque­ za m uscular progressiva. Esses pacientes tam bém apresentam risco aum entado de distúrbios respiratórios do sono, incluindo hipopneia, apneias central e obstrutiva, e hipoxem ia. A oxim etria n o tu rn a e a polissonografia são úteis para m ais bem caracterizar os distúrbios do sono nessa população de pacientes.

TRATAMENTO

Hipoventilação

A ventilação com pressão positiva não invasiva (V PN I) n o tu rn a tem sido usada com sucesso no tratam en to de hipoventilação e das apneias, tanto central quanto obstrutiva, em pacientes com distúrbios neurom usculares e da parede torácica. D em onstrou-se que a VPNI noturna é capaz de m elhorar a hipercapnia diurna, prolongar a sobrevida e m elhorar a qualidade de vida relaciona­ da com a saúde, nos casos em que há com provação de h ipercap­ nia diurna. As diretrizes da ALS recom endam V PN I n o tu rn a se houver sintom as de hipoventilação E um dos seguintes critérios

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estiver presente: PaC02 S 45 m m Hg; oxim etria no tu rn a dem ons­ trando saturação de oxigênio < 88% p o r 5 m inutos consecutivos; pressão inspiratória m áxim a < 60 cm H 20 ; e CVF < 50% do valor predito. C ontudo, no m om ento as evidências não são conclusi­ vas para corroborar a indicação de V PN I n o tu rn a preventiva em todos os pacientes com distúrbio neurom uscular e da parede to ­ rácica que apresentem hipercapnia n oturna, m as não diurna. De qualquer form a, em algum m om ento haverá indicação para insti­ tuir suporte ventilatório em tem po integral, regulado p or pressão ou volume, nos pacientes com distúrbios neurom usculares p ro ­ gressivos. Há m enos evidências para direcionar a m elhor op o rtu ­ nidade dessa decisão, m as insuficiência ventilatória com necessi­ dade de ventilação m ecânica e infecções pulm onares relacionadas com tosse ineficaz são indicadores freqüentes para a necessidade de instituição de suporte ventilatório contínuo. O tratam en to da hipoventilação crônica p o r doenças p u l­ m onares ou neurom usculares deve ser direcionado ao distúrbio subjacente. Agentes farm acológicos que estim ulam a respiração, com o m edroxiprogesterona e acetazolam ida, foram pouco estu­ dados na hipoventilação crônica e não devem substituir o trata ­ m ento do processo de doença subjacente. Independentem ente da causa, a alcalose m etabólica excessiva deve ser corrigida, um a vez que níveis plasm áticos de bicarbonato elevados desproporcional­ m ente ao grau de acidose respiratória crônica podem resultar em hipoventilação adicional. Q uando indicada, a adm inistração de oxigênio suplem entar é efetiva para atenuar hipoxia, policitem ia e hipertensão pulm onar. A estim ulação do nervo frênico ou do diafragm a é um a tera­ pêutica potencial para pacientes com hipoventilação causada por lesões m edulares cervicais altas ou p o r distúrbios do im pulso res­ piratório. Antes do im plante cirúrgico, os pacientes devem reali­ zar estudos da condução nervosa para assegurar o funcionam ento bilateral do nervo frênico. E studos de casos em pequenas séries sugerem que a estim ulação efetiva do diafragm a é capaz de m e ­ lhorar a qualidade de vida desses pacientes.

SÍNDROMES DE HIPOVENTILAÇÃO ■ SÍNDROME DE OBESIDADE-HIPOVENTILAÇÃO O diagnóstico de síndrom e de obesidade-hipoventilação (SOH) re­ quer: índice de m assa corporal (IM C) > 30 k g /m 2, distúrbios respi­ ratório do sono e hipoventilação alveolar d iu rn a crônica, definido com o PaC02 > 45 m m Hg e Pac o , < 70 m m Hg não havendo o u ­ tras causas conhecidas para a hipercapnia. Em quase 90% dos casos o distúrbio respiratório do sono ocorre n a form a de AOS. Diversos estudos internacionais em diferentes populações confirm aram que a prevalência geral de síndrom e da apneia obstrutiva do sono, definida po r índice de apneia hipopneia > 5 E sonolência diurna, é aproxi­ m adam ente 3 a 4% em h om ens de m eia idade e 2% nas m ulheres de m eia idade. Assim, a população em risco de desenvolver SOH continua a aum entar à m edida que persiste a epidem ia m undial de obesidade. E m bora não se ten h a realizado n e n h u m estudo de base populacional sobre prevalência da SOH, algum as estim ativas suge­ rem que haja 500.000 indivíduos com SOH nos EUA. Diversos estudos sugerem que a obesidade grave (IM C > 40 kg/ m 2) e a AOS grave [índice ap neia-hipopneia (IHA) > 30 episódios p or hora] sejam fatores de risco para desenvolvim ento de SOH. A patogênese da hipoventilação nesses pacientes é m ultifatorial e não está totalm ente esclarecida. D em onstraram -se falhas no im pulso res­ piratório central em pacientes com SOH, m as que frequentem ente m elhoram com o tratam ento. Este fato sugere que as falhas centrais talvez não sejam o distúrbio prim ário que leva à hipercapnia crônica. O tratam ento da SOH é sem elhante ao da AOS: redução do peso e terapia com pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP) durante o sono. A CPAP reduz a hipercapnia e a hipoxem ia diurnas na m aioria dos pacientes com SOH. N ão há evidências conclusivas

a sugerir que a pressão positiva nas vias respiratórias em dois níveis (BiPAP) seja superior ao CPAP. A ventilação com pressão positiva em dois níveis deve ser reservada aos paciente que não tolerem níveis elevados de CPAP ou àqueles que se m antenham hipoxêm icos apesar de resolução dos episódios de obstrução respiratória.

■ SÍNDROME DE HIPOVENTILAÇÃO CENTRAL Esta síndrom e pode se apresentar m ais tarde na vida ou no período neonatal, quando costum a ser denom inada “m aldição de O ndina” ou síndrom e de hipoventilação central congênita (SHCC). Alterações no gene que codifica o PHOX2b, um fator de transcrição com papel no desenvolvim ento neuronal, foram im plicadas na patogênese da sín ­ drom e de hipoventilação central congênita. Independentem ente da idade de início, esses pacientes não apresentam resposta respiratória à hipoxia ou à hipercapnia, e apresentam elevação da PaCÜ2 leve d u ­ rante o período de vigília e intensa durante a fase não REM do sono. É interessante observar que esses pacientes são capazes de aum entar sua ventilação e “norm alizar” a Pac o , durante exercício. N orm alm ente os pacientes necessitam de VPNI ou ventilação m ecânica e deve-se con­ siderar a indicação de estim ulação de nervo frênico ou diafragm a em centros com experiência na realização desses procedim entos.

diabética. Há necessidade de excluir as causas agudas de hiperventi­ lação antes de firm ar o diagnóstico de hiperventilação crônica. Para confirm ação de hiperventilação crônica a gasom etria arterial deve revelar alcalose respiratória com pensada com pH próxim o do n o r­ mal, PaC02 baixa e redução do bicarbonato calculado. Será necessário diagnosticar e tratar outras causas de alcalose respiratória, com o asm a leve, antes de se considerar o diagnóstico de hiperventilação crônica. Deve-se m anter alto índice de suspeita um a vez que pode ser difícil perceber aum ento da ventilação m inuto no exame físico. Uma vez instalada a hiperventilação crônica, a m anutenção de elevação de 10% na ventilação alveolar será suficiente para p erp etu ar a hipocap­ nia. Esse aum ento na ventilação pode ser obtido com alterações sutis no padrão respiratório, com o suspiros ocasionais ou bocejos duas a três vezes p or m inuto.

TRATAMENTO

Há poucos estudos bem controlados sobre tratam ento de hiper­ ventilação crônica considerando suas características diversas e falta de processo diagnóstico universalm ente aceito. Os m édicos com frequência gastam m uito tem po identificando os fatores d e ­ sencadeantes, excluindo diagnósticos alternativos e conversando com os pacientes sobre suas preocupações e tem ores. Em alguns casos, um discurso tranquilizador e um a discussão franca sobre hiperventilação p o d em ser libertadores. A identificação e eli­ m inação de hábitos que perpetuem a hipocapnia, com o bocejos freqüentes ou suspiros profundos, p odem ajudar. Há algum as evi­ dências a sugerir que exercícios respiratórios e condicionam en­ to do diafragm a po d em ser benéficos para alguns pacientes. As evidências corroborando tratam ento farm acológico de pacientes com hiperventilação são escassas. O s betabloqueadores podem ser úteis àqueles com sintom as de m ediação sim pática, com o pal­ pitações e trem ores.

HIPERVENTILAÇÃO ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Define-se hiperventilação com o ventilação além das necessidades m etabólicas (produção de C 0 2) levando à redução na PaCOz. A fi­ siologia dos pacientes com hiperventilação crônica não está bem com preendida, e não há um a apresentação clínica característica. Os sintom as incluem dispnéia, parestesias, tetania, cefaleia, tontura, dis­ túrbios visuais e dor torácica atípica. E xatam ente pela diversidade dos sintom as, os pacientes portadores de hiperventilação crônica se apresentam a diversos profissionais de saúde, incluindo clínicos ge­ rais, neurologistas, psicólogos, psiquiatras e pneum ologistas. É útil pensar na hiperventilação com o tendo fatores desencade­ antes e m antenedores. Alguns pesquisadores acreditam que um even­ to inicial leve ao aum ento da ventilação alveolar com queda na Pacc>2 a ~ 20 m m Hg, o que desencadearia a instalação alarm ante de dor to ­ rácica, falta de ar e parestesia ou alteração no nível de consciência. O aum ento resultante na ventilação m inuto para aliviar esses sintom as agudos serve apenas para agravar os sintom as que, com frequência, são erroneam ente atribuídos pelo paciente e pelo profissional de saú­ de a algum distúrbio cardiopulm onar. A investigação inconclusiva da causa desses sintom as m uitas vezes resulta em pacientes ansiosos e tem erosos de outras crises. E im portante ressaltar que os transtornos

CO o O

A g r a d e c im e n t o

Nossos agradecimentos a Eliot A. Phillipson pelas versões prévias deste capítulo e a Jan-Marino Ramirezpor suas críticas cuidadosas e sugestões úteis.

BIBLIOGRAFIA F et al: STOP Questionnaire: A tool to screen patients for obstructive sleep apnea. Anesthesiology 108:812, 2008

C

hung

D

o u g las

de ansiedade e crises de pânico N Ã O são sin ô n im o s de hiperventilação.

A ansiedade pode ser tanto fator desencadeante quanto m antenedor na patogênese da hiperventilação crônica, m as não é obrigatória para o desenvolvim ento de hipocapnia crônica.

Hiperventilação

IS et al: Acute-on-chronic respiratory failure, in Principies o f Criticai Care, 3rd ed, JB Hall et al (eds). McGraw-Hill, 2005

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L it t l e t o

■ DIAGNÓSTICO A associação de sintom as respiratórios e hiperventilação aguda pode ser a m anifestação inicial de doenças sistêm icas com o cetoacidose

2185

CAPÍTULO

265

Apneia do Sono Neil J. Douglas APNEIA OBSTRUTIVA 00 SONO A síndrom e da hipopneia/apneia obstrutiva do sono (SHAOS) é um dos distúrbios clínicos m ais im portantes descobertos nos últim os 50 anos. Esse distúrbio é um a causa significativa de m orbidade e m o rta­ lidade e a causa m édica m ais com um de sonolência diurna. A apneia central do sono é um distúrbio clínico m enos freqüente. O C apítulo 27 descreve outros d istúrbios do sono.

■ DEFINIÇÃO

respiratórias e o paciente tem apneia. Os episódios de hipopneia e apneia term inam quando o indivíduo acorda, isto é, desperta bre­ vemente do sono. Em alguns casos, esse d espertar é m uito sutil para ser detectado na eletroencefalografia, m as pode ser evidenciado pela aceleração da frequência cardíaca, pela elevação da pressão arterial ou pelo aum ento do tono sim pático. O d esp ertar norm aliza o tono dos m úsculos dilatadores das vias respiratórias e, deste m odo, sua patência é recuperada. Os fatores que predispõem à SHAOS p o r estreitam ento da farin­ ge incluem obesidade - nas populações ocidentais, cerca de 50% dos pacientes com SHAOS têm índice de m assa corporal (IM C) > 30 kg/ m 2 - e encurtam ento da m andíbula e/ou do maxilar. Essa alteração da configuração da m andíbula pode ser sutil e de etiologia familiar. Hipotireoidism o e acrom egalia predispõem à SHAOS porque estrei­ tam as vias respiratórias superiores em razão da infiltração dos teci­ dos. O utros fatores predisponentes a essa síndrom e são sexo m ascu­ lino e faixa etária interm ediária (40 a 65 anos), distrofia m iotônica, síndrom e de Ehlers-Danlos e possivelm ente tabagism o.

Distúrbios do Sistema Respiratório

A SHAOS pode ser definida pela coexistência de sonolência diurna excessiva inexplicável com no m ínim o cinco episódios de obstrução respiratória (apneia ou hipopneia) por hora de sono (Q u ad ro 265.1). Nos indivíduos idosos, pode ser necessário aum entar esse lim iar de episódios. Nos adultos, as apneias são definidas p or interrupções da respiração com duração > 10 segundos, enquanto a hipopneia carac­ teriza-se p o r episódios com duração > 1 0 segundos apesar da conti­ nuidade da respiração, m as a ventilação é reduzida em no m ínim o 50% em com paração com os níveis basais durante o sono. C om o sín­ drom e, a SHAOS consiste em um quadro clínico com anorm alidades específicas nos exames com plem entares; os indivíduos assintom áti­ cos com respiração anorm al durante o sono não devem ser classifica­ dos com o portadores desta síndrom e.

A SHAOS ocorre em cerca de 1 a 4% dos hom ens de m eia idade e é cerca de 50% mais com um que nas m ulheres. Essa síndrom e tam bém ocorre na infância - geralm ente associada à hipertrofia das am ídalas ou das adenoides - e na população idosa, em bora a frequência seja ligeiram ente m enor neste últim o grupo. Respirações irregulares durante o sono sem sonolência diu rn a são m uito m ais com uns e p o s­ sivelmente ocorrem em 25% da população m asculina de m eia idade. C om o esses indivíduos são assintom áticos, eles não têm SHAOS, mas há evidências epidem iológicas crescentes da associação entre respi­ ração irregular durante o sono e aum ento do risco cardiovascular, m esm o nos indivíduos n ão sonolentos.

■ MECANISMO DA OBSTRUÇÃO

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os episódios de apneia e hipopneia são causados pelo bloqueio ins­ piratório das vias respiratórias durante o sono. Isso ocorre à m edida que os m úsculos responsáveis pela dilatação das vias respiratórias superiores - assim com o todos os outros m úsculos esqueléticos relaxam durante o sono. Nos pacientes com SHAOS, os m úsculos dilatadores não conseguem superar de m aneira eficaz a pressão n e ­ gativa existente dentro das vias respiratórias durante a inspiração. A anorm alidade prim ária não está nos m úsculos das vias respiratórias superiores, que funcionam norm alm ente nos pacientes com SHAOS quando estão acordados. Esses pacientes têm vias respiratórias estrei­ tas m esm o enquanto estão acordados, m as quando estão acordados os m úsculos dilatadores das suas vias respiratórias têm atividade aci­ m a do norm al para assegurar sua patência. C ontudo, quando ador­ m ecem , o tono m uscular dim inui e as vias respiratórias ficam ainda m ais estreitas; os roncos podem com eçar antes da obstrução das vias

Experiências terapêuticas random izadas e controladas d em o n stra­ ram que a SHAOS causa sonolência diurna; reduções da atenção, do desem penho cognitivo e da capacidade de dirigir; depressão; distúr­ bios do sono; e hipertensão. A sonolência diu rn a pode ser branda ou irresistível e pode ser indistinguível da narcolepsia (Cap. 27). A so ­ nolência pode causar incapacidade de trabalhar de m aneira eficiente, interferir com os relacionam entos interpessoais e dificultar a socia­ lização. A sonolência é perigosa e o risco de acidentes nas estradas é 3 a 6 vezes maior. Experiências realizadas com indivíduos norm ais despertados repetidam ente do sono indicaram que a sonolência seja causada, ao m enos em parte, pelas interrupções repetitivas do sono associadas à anorm alidade respiratória. O utros sinais e sintom as incluem dificuldade de concentração, sono noturno não reparador, asfixia noturna, n o ctúria e perda da libido. Os cônjuges dos pacientes referem roncos n o tu rn o s ruidosos

QUADRO 265.1

■ EPIDEMIOLOGIA

Indicadores clínicos do paciente sonolento SH0AS

Narcolepsia

HSI

Idade de início (anos)

35 a 60

10 a 30

10 a 30

Cataplexia

Não

Sim

Não

Prolongada

Sono noturno Duração

Normal

Normal

Despertares noturnos

Ocasionais

Freqüentes

Raros

Roncos

Sim, altos

Ocasionais

Ocasionais

Entorpecimento ao amanhecer

Ocasional

Ocasional

Comum

Poucos

Cochilos durante o dia Frequência

Em geral, poucos

Muitos

Hora do dia

À tarde/ao anoitecer

À tarde/ao anoitecer

Pela manhã

Duração

<1 h

<1 h

>1 h

Nota: Manifestações clfnicas sugestivas da síndrome de apneia/hipopneia obstrutiva do sono (SH0AS), narcolepsia ou hiper-sonolência idiopática (HSI).

2186

em todas as posições, que podem ser intercalados pelos períodos de silêncio da apneia.

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares A SHAOS aum enta a pressão arterial média aferida em 24 horas. Esse aumento é mais acentuado nos indivíduos com hipoxem ia noturna recidivante (no mínim o, 4 a 5 m mHg) e pode chegar a 10 m m H g nos pacientes com episódios de insaturação arterial de oxigênio > 20% por hora de sono. Essa elevação provavelmente é causada por um a combina­ ção de picos de pressão arterial que acom panham cada despertar em apneia/hipopneia e a hiperatividade simpática associada ao longo do dia. D ados epidem iológicos relativos às populações norm ais sugerem que essa elevação da pressão arterial possa au m entar o risco de in ­ farto do m iocárdio em cerca de 20% e o risco de acidente vascular encefálico (AVE) em cerca de 40%. Em bora não existam experiências random izadas e controladas de longo prazo indicando que isso real­ m ente ocorra nos pacientes com SHAOS - estes estudos não seriam éticos —, estudos de observação sugeriram aum entos dos riscos de eventos cardiovasculares e AVE nos pacientes não tratados com esta síndrom e. Além disso, estudos epidem iológicos sugerem aum ento do risco vascular nos indivíduos norm ais com episódios mais freqüentes de apneia e hipopneia durante o sono. Os pacientes com AVE recente têm frequência alta de apneia e hipopneia durante o sono. Em g ra n ­ de parte, isso parece ser um a conseqüência e não a causa do AVE e aparentem ente dim inui nas sem anas subsequentes ao evento vascu­ lar. Não há evidência de que o tratam ento dos episódios de apneia e hipopneia m elhore o prognóstico dos pacientes com AVE.

Diabetes melito A associação entre SHAOS e diabetes m elito não se deve u nicam ente ao fato de que a obesidade é com um nestas duas condições clínicas. As frequências m ais altas de apneia e hipopneia d urante o sono estão associadas à resistência à insulina, independentem ente da obesidade. Além disso, estudos não controlados sugeriram que a SHAOS possa agravar o diabetes e que o tratam ento desta síndrom e nos pacientes diabéticos reduza suas necessidades de insulina.

Doença hepática A disfunção hepática tam bém foi associada às respirações irregulares durante o sono. Estudos m ostraram que os indivíduos que não inge­ rem álcool e têm apneia e hipopneia du ran te o sono apresentavam níveis altos de enzim as hepáticas e tinham m ais esteatose e fibrose nas biópsias hepáticas, independentem ente do peso corporal.

Risco anestésico

• H iperssonolência idiopática: esta é um a condição m al definida, que se caracteriza p o r sono com duração am pliada e sonolência. • Síndrom es de alteração fásica: as síndrom es de retardo das fases e de progressão das fases (esta últim a m enos freqüente) caracteri­ zam -se p or sonolência em horário específico.

A quem encaminhar o paciente para confirmar o diagnóstico? Todos os pacientes com distúrbios do sono que não possa ser facil­ m ente explicado e confirm ado depois da consideração do diagnóstico diferencial citado antes devem ser encam inhados a um especialista em sono. As diretrizes adotadas pelo autor deste capítulo para os pa­ cientes com distúrbios do sono incluem um Escore de Sonolência de Epw orth > 1 1 (Q uadro 265.2) e tam bém indivíduos nos quais a so­ nolência durante o trabalho ou enquanto dirigem causa problem as. O Escore de Epworth não é um a m edida perfeita para detectar so­ nolência, porque m uitos indivíduos cujas vidas são prejudicadas pelo esforço freqüente de resistir ao sono, m as que nunca dorm em adequa­ dam ente, têm valores baixos do Escore de Epworth. O paciente e seu cônjuge frequentem ente relatam escores divergentes quanto à sono­ lência e, nestes casos, deve-se utilizar o m aior valor dentre estes dois.

Diagnóstico A SHOAS é um distúrbio que requer tratam ento p or toda a vida e o diagnóstico precisa ser firm ado ou excluído com certeza. Isso inclui a obtenção da história detalhada do p adrão de sono pelo paciente e por seu cônjuge, com preenchim ento dos questionários de avaliação do sono, inclusive o Escore de Sonolência de E pw orth (Q uadro 265.2). O exame físico deve incluir um a avaliação para obesidade, estrutura da m andíbula, vias respiratórias superiores, pressão arterial e possí­ veis causas predisponentes, inclusive hipotireoidism o e acrom egalia (ver anteriorm ente). Nos indivíduos com m anifestações clínicas apropriadas, o teste diagnóstico deve d em o n strar pausas respiratórias recidivantes d u ­ rante o sono. Esse teste p ode ser um a polissonografia com registro de vários sinais respiratórios e neurofisiológicos d urante o sono (Cap. 27). Com frequência cada vez m aior e principalm ente fora dos EUA, a m aioria dos testes diagnósticos realizados consiste em “estudos li­ m itados” - registros dos padrões de respiração e oxigenação durante a noite, sem registros neurofisiológicos. Para os especialistas, esses exames possibilitam desfechos favoráveis para os pacientes e têm re­ lação de custo-benefício apropriada. É razoável utilizar esses estudos

QUADRO 265.2

Escore de sonolência de Epworth

Os pacientes com SHAOS têm riscos perioperatórios mais altos p o r­ que suas vias respiratórias superiores podem o bstruir durante o p e ­ ríodo de recuperação da anestesia, ou em conseqüência da sedação. Os pacientes cujos anestesiologistas têm dificuldade de intubar são m uito m ais suscetíveis a apresentar respirações irregulares enquanto dorm em . Por essa razão, os anestesiologistas devem obter a história do padrão de sono p ré-operatório e tom ar as precauções apropriadas frente aos indivíduos que possam ter SHAOS.

Com que frequência você cochila ou adormece nas seguintes situações, em vez de sentir-se apenas cansado? Isso se refere à form a como você tem vivido ultim am ente. Mesmo que isso não tenha acontecido recentemente, tente lem brar como isso lhe afetava. Utilize a escala seguinte para selecionar o número mais apropriado a cada situação.

Diagnóstico diferencial

3 = chance alta de cochilar

(Ver tam bém o Cap. 27.) Entre as causas de sonolência que precisam ser diferenciadas (Q uadro 265.1) estão as seguintes:

Assistir TV

• Sono insuficiente: em geral, pode ser diagnosticado pela história clínica. • Trabalho em tu rn o s: um a causa im portante de sonolência, princi­ palm ente entre os indivíduos de m ais de 40 anos • C ausas psicológicas/psiquiátricas: depressão é um a causa im por­ tante de sonolência. • Fármacos: fárm acos sedativos e estim ulantes p odem causar so­ nolência. • Narcolepsia: cerca de 50 vezes m enos com um que a SHAOS, a narcolepsia geralm ente é detectada na infância ou na adolescên­ cia e está associada à cataplexia.

0 = nunca cochilo 1 = pouca chance de cochilar 2 = chance moderada de cochilar

Sentar e ler

Sentar e fica r parado em um local público (p. ex.. cinem a ou uma reunião)

.................. ........... ...............

Viajar em um carro por uma hora sem paradas bruscas

................

Deitar-se para descansar depois do almoço, quando as condições perm item

...............

Sentar e conversar com alguém

................

Sentar-se tranquilam ente depois do alm oço, sem ingerir álcool

...............

No carro, parado no trânsito por alguns m inutos TOTAL Fonte: De MW Johns: Sleep 14:540,1991

..................

lim itados do sono com o prim eiro exam e diagnóstico e, em seguida, recom endar tratam ento para os pacientes com diagnóstico positivo, hoje, um a abordagem razoável para os pacientes com distúrbios do sono, em bora com resultados negativos nos estudos lim itados, é re­ correr então à polissonografia para excluir ou confirm ar a SHAOS.

TRATAMENTO

Apneia obstrutiva do sono

QUEM DEVE SER TRATADO Existem evidências fornecidas p o r

Distúrbios do Sistema Respiratório

estudos random izados controlados (ERC) de que o tra ta m e n ­ to m elhore os sintom as, a sonolência, a capacidade de dirigir, a cognição, o hum or, a qualidade de vida e a pressão arterial dos paci’e ntes com escores de E pw orth > 1 1 , sonolência incôm oda ao dirigir ou trabalhar e mais de 15 episódios de apneia + hipopneia po r hora de sono. Para os pacientes com graus sem elhantes de sonolência e 5 a 15 episódios por hora de sono, ERC indicaram m elhoria dos sintom as, inclusive da sonolência subjetiva, em bora com m enos evidências sugestivas de m elhoria da cognição e da qualidade de vida. Nesse grupo, não há evidências de m elhoria da pressão arterial. Tam bém não há evidências claras de que o tra ­ tam ento dos indivíduos sem sonolência m elhore seus sintom as, sua função ou sua pressão arterial e, p o r esta razão, o tratam ento não pode ser recom endado para esse grupo num eroso, em bora esta recom endação possa ser alterada por ERC adicionais ou pelo tratam ento m enos agressivo.

COMO TRATAR Todos os pacientes com o diagnóstico de SHAOS e seus cônjuges devem receber explicações sobre seu problem a e seu significado. Isso deve ser realizado fornecendo-se explicações po r escrito e/ou referenciadas à In tern et e um a discussão sobre as implicações das leis locais quanto a dirigir. As predisposições corrigíveis devem ser explicadas e isto geralm ente inclui perda de peso e dim inuição do consum o de álcool, porque estas duas m e­ didas dim inuem o peso e porque o álcool causa redução aguda o tono da m usculatura dilatada das vias respiratórias superiores e, deste m odo, predispõe à obstrução respiratória. Os sedativos, que tam bém dim inuem o tono das vias respiratórias, devem ser cuidadosam ente suspensos.

Pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP)

O tra ta ­ m ento com CPAP funciona m antendo as vias respiratórias abertas durante o sono, geralm ente com pressões de 5 a 20 m m H g. Expe­ riências random izadas e controladas p o r placebo dem onstraram que a CPAP m elhora a respiração durante o sono, a qualidade do sono, a sonolência, a pressão arterial, o nível de atenção, a cogni­ ção e a capacidade de dirigir, assim com o o h u m o r e a qualidade de vida dos pacientes com SHOAS. E ntretanto, esse tratam ento é incôm odo e deve-se ter o cuidado de explicar sua necessidade aos pacientes e seus cônjuges, bem com o dar apoio intensivo a todos os pacientes em CPAP por telefone ou pela Internet e acom ­ panham ento periódico. Q uando se inicia o tratam ento, deve-se encontrar a m áscara m ais confortável dentre as diversas opções fornecidas p or vários fabricantes e experim entar o sistem a por no m ínim o 30 m inutos durante o dia para prepará-lo para a expe­ riência noturna. A utilização m onitorada experim ental da CPAP ao longo de um a noite é realizada para determ in ar a pressão ne­ cessária para m anter abertas as vias respiratórias do paciente. O desenvolvim ento dos equipam entos de CPAP com pressões va­ riáveis pode to rn ar desnecessária um a experiência n o tu rn a no laboratório, mas o tratam ento deve ser iniciado em um am biente controlado. A p a rtir de então, os pacientes p odem ser tratados com aparelhos de CPAP de pressão fixa ajustada em determ inado nível, ou por um aparelho de CPAP inteligente auto-regulável. O efeito colateral principal da CPAP é o ressecam ento das vias res­ piratórias, que pode ser contornado pela utilização de um um idificador aquecido incorporado ao aparelho. A utilização da CPAP não é isenta de problem as, m as cerca de 94% dos pacientes com

2188

SHOAS grave ainda continuam a fazer este tratam ento depois de cinco anos em m onitoração objetiva.

Splint de reposicionamento mandibular (SRM)

T am bém conhe­ cidos com o dispositivos orais, os SRM funcionam m antendo a m andíbula inferior e a língua esticadas para a frente e, desta for­ m a, am pliam a via respiratória da laringe. ERC m ostraram que o SRM m elhora a respiração durante o sono, a sonolência n oturna e a pressão arterial dos pacientes com SHOAS. C om o existem m ui­ tos dispositivos com desenhos diferentes e eficácia relativa des­ conhecida, esses resultados não podem ser generalizados a todos os SRM. Os autorrelatos de utilização desses dispositivos a longo prazo sugerem que os índices de abandono sejam altos.

Intervenção cirúrgica

Q u a tro p ro c e d im e n to s cirú rg ico s são úteis aos pacientes com SHOAS, em b o ra sem pre se deva lem brar que estes pacientes têm risco operatório m ais alto. A cirurgia bariátrica pode levar à cu ra da sín d ro m e dos pacientes com o b e­ sidade m órbida. A to n silectom ia p o d e ser altam ente eficaz nas crianças, m as isto raram ente acontece nos adultos. A traqueostom ia tam bém leva à cura, m as raram en te é realizada em razão da sua taxa de m orbidade associada; n o entanto, esta opção não deve ser d escartada nos casos graves. A cirurgia de avanço da m andíbula - principalm ente a osteotom ia m axilom andibular - é eficaz nos pacientes com retrognatism o (deslocam ento p osterior da m andíbula) e deve ser cuidadosam ente considerada para p a ­ cientes jovens e m agros. N ão existem evidências sólidas de que a cirurgia da faringe, inclusive a uvulopalatofaringoplastia (seja p o r bisturi, a laser ou p o r técnicas térm icas), m elhore os pacien­ tes com SHOAS.

Fármacos Infelizm ente, n enhum fárm aco é clinicam ente útil à profilaxia ou à redução dos episódios de apneia e hipopneia. O m odafinila pode p ro d u z ir m elhora discreta da sonolência dos pacientes que continuam sonolentos apesar da CPAP, m as a utili­ dade clínica deste fárm aco é controvertida e seu custo financeiro é elevado. ESCOLHA DO TRATAMENTO A CPAP e o SRM são as duas abor­ dagens terapêuticas utilizadas m ais am plam ente e com m elhor sustentação baseada em evidências. As com parações diretas dos SRM indicaram resultados m elhores com a CPAP no que se refe­ ria aos episódios de apneia e hipopneia, à oxigenação noturna, aos sintom as, à qualidade de vida, ao h u m o r e ao nível de atenção. A adesão ao tratam ento com CPAP geralm ente é m aior que ao SRM e existem evidências de que esta prim eira m odalidade m elhore a capacidade de dirigir, enquanto não existem indícios de que isto ocorra com os SRM. Por essa razão, a CPAP é o tratam ento prefe­ rível atualm ente. C ontudo, os SRM constituem a segunda opção de tratam ento baseado em evidências para pacientes que não m e­ lhoram com CPAP. Para os pacientes m ais jovens e m ais magros, a operação de avanço m axilom andibular deve ser considerada.

GASTOS COM SAÚDE Os pacientes com SHAOS não tratada são usuários contum azes dos recursos de saúde e m otoristas perigo­ sos, além de trabalharem abaixo do seu potencial. O tratam ento da SHAOS com CPAP tem relação custo-benefício favorável em term os de redução dos gastos com a assistência à saúde para as doenças e os acidentes associados.

APNEIA CENTRAL DO SONO A apneia central do sono (ACS) caracteriza-se p o r pausas respira­ tórias causadas pela supressão do esforço p ara respirar. Isso ocorre ocasionalm ente em indivíduos norm ais, principalm ente no início do sono e na fase de m ovim entos oculares rápidos (REM), m as os episódios tam bém aum entam transitoriam ente depois da subida às altitudes elevadas. A ACS recidivante é encontrada m ais com um ente nos pacientes com insuficiência cardíaca ou doença neurológica, es­

pecialm ente AVE. A síndrom e da apneia central espontânea é rara e pode ser classificada de acordo com o nível da Pcc>2 arterial. A ACS hipercapneica está associada à depressão do estím ulo ventilatório associada ao m al de O n d in e (hipoventilação alveolar central). Os pacientes com ACS espontânea norm ocapneica têm PC02 arterial norm al ou baixa quando estão acordados, com respostas ventilatórias rápidas à hipercapnia. Essa com binação provoca insta­ bilidade do controle respiratório e os pacientes respiram próxim o ou abaixo do seu lim iar apneico de PC02 durante o sono; esta tendência à apneia é agravada pelos ciclos de hiperventilação induzida pelo des­ pertar, acentuando ainda m ais a hipocapnia.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os pacientes podem apresentar insônia de m anutenção do sono, que é relativamente incom um na SHAOS. Tam bém pode haver sonolên­ cia diurna.

■ AVALIAÇÃO DIAGNOSTICA M uitos episódios de apneia antes ro tulada com o central em razão da ausência de m ovim entos toracoabdom inais na verdade são obstrutivos, tendo em vista que a detecção dos m ovim entos é p a rticu ­ larm ente difícil nos pacientes com obesidade extrem a. A ACS pode ser detectada com certeza apenas se a pressão esofágica ou a eletrom iografia dos m úsculos respiratórios for registrada e d em onstrar a ausência de m ovim entos d urante os episódios de apneia.

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M

TRATAMENTO

Apneia central do sono Pa

CAPÍTULO

266

Transplante de Pulmão Elbert P. Trulock O transplante de pulm ão é um a opção terapêutica p ara pacientes com m uitas doenças pulm onares term inais não m alignas e p rolon­ ga a sobrevida e m elhora a qualidade de vida dos receptores. D esde 1985, foram realizados em todo o m u n d o m ais de 25.000 transplan­ tes desse tipo e, nos últim os anos, cerca de 2200 têm sido realizados anualm ente.

■ INDICAÇÕES As indicações abarcam grande variedade de doenças pulm onares. Nos últim os anos, as indicações m ais com uns têm sido doença p u l­ m onar obstrutiva crônica (D PO C ), -30% ; fibrose p ulm onar idiopá­ tica (FPI), -30% ; fibrose cística (FC), -15% ; enfisem a por deficiência de otr antitripsina, -3% ; e hipertensão arterial p u lm o n ar idiopática (HAPI), -2% . As dem ais doenças são responsáveis pelas indicações prim árias restantes, enquanto os transplantes secundários represen­ tam -4% dos procedim entos realizados.

■ SELEÇÃO D0 RECEPTOR O transplante deve ser considerado q u ando as outras opções tera ­ pêuticas estão esgotadas e quando se espera que o prognóstico do paciente m elhore com esta intervenção. Os índices de sobrevivência depois do transplante podem ser com parados com os índices previsores da doença subjacente, m as a evolução clínica de cada paciente

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Yo u n g

Transplante de Pulmão

Os pacientes com insuficiência cardíaca coexistente devem ser tratados adequadam ente. A CPAP pode m elhorar o prognóstico, mas é difícil iniciá-la e nenhum estudo dem onstrou que ela p ro ­ longa a sobrevida. Os pacientes com ACS norm ocapneica espon­ tânea podem ser tratados com acetazolamida. A CPAP é eficaz em um a porcentagem pequena dos pacientes, talvez porque em alguns indivíduos com SHOAS o colapso da faringe desencadeie a inibi­ ção reflexa da respiração; estes episódios podem ser evitados pela CPAP. Outras medidas que tam bém podem ser experim entadas são oxigenioterapia e ventilação com pressão positiva nasal noturna.

HM et al: Randomized crossover trial of two treatm ents for sle­ ep apnea/hypopnea syndrome: Continuous positive airway pressure and mandibular repositioning splint. Am J Respir Crit Care Med 165:855,2002 a r i n JM et al: Long-term cardiovascular outcomes in m en with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatm ent with continuous posi­ tive airway pressure: An observational study. Lancet 365:1046, 2005

tam bém deve ser incorporada à avaliação. A lém disso, a qualidade de vida é a razão principal para a realização do transplante em m uitos casos e a perspectiva de sobrevivência com m elhor qualidade de vida ' geralm ente é atraente, m esm o que o prolongam ento da sobrevida possa ser pequeno. O Q u a d ro 266.1 resum e as diretrizes para referenciam ento ao transplante dos pacientes com diversas doenças e estas diretrizçs estão relacionadas com as m anifestações clínicas, fisiológicas, ra ­ diográficas e patológicas que influenciam o p rognóstico das res­ pectivas doenças. Os candidatos ao transplante de pulm ão tam bém são cuidadosam ente avaliados quanto à existência de com orbidades que possam afetar desfavoravelm ente seu prognóstico. Os distúrbios com o hipertensão sistêm ica, diabetes m elito, refluxo gastresofágico e osteoporose são com uns, m as se não houver complicações e forem tratados adequadam ente, eles não desqualificam os pacientes para transplante. Na m aioria dos centros, o lim ite superior de idade é de cerca de 70 anos. As razões padronizadas de exclusão são infecção pelo HIV, infec­ ção ativa crônica pelo vírus da hepatite B ou C, infecções pulm onares ou extrapulm onares incontroláveis ou intratáveis, neoplasia m aligna persistente, tabagism o em atividade, dependência ou abuso de álcool, descondicionam ento físico irreversível, problem as crônicos de ade­ são ao tratam ento m édico, doença significativa de qualquer outro órgão vital (p. ex., coração, fígado ou rins) e problem as psiquiátricos ou psicossociais que possam interferir com o tratam ento pós-trans­ plante. O utros problem as que podem com prom eter os resultados são contraindicações relativas. A lguns exem plos típicos incluem insufi­ ciência respiratória dependente do respirador, operações torácicas no passado, obesidade e doença arterial coronariana. A infecção crônica p o r espécies P seu d o m o n a s resistentes aos antibióticos, algum as es­ pécies de B urkholderia e A spergillus ou m icobactérias atípicas é um a preocupação específica em alguns pacientes com FC. O im pacto po-

2189

QUADRO 266.1 Recomendações para referenciamento e transplante por doenças específicas Doença pulmonar obstrutiva crônica Referenciamento índice BODE > 5 Transplante índice BODE de 7 a 10 ou qualquer um dos seguintes critérios: Internação hospitalar por exacerbação com Paco2 > 50 mmHg Hipertensão pulm onar ou cor pulm onar apesar da oxigenioterapia FEV, < 20% com D lco < 20% ou enfisem a difuso

Fibrose cística/bronquiectasia Referenciamento FEV, < 30% ou FEV1 em declínio rápido Internação em UTI por exacerbação da doença Frequência crescente de exacerbações da doença

Distúrbios do Sistema Respiratório

Pneumotórax refratário ou recidivante Hemoptise recidivante não controlada por embolização das artérias brônquicas Transplante Insuficiência respiratória dependente de oxigênio Hipercapnia Hipertensão pulm onar

Fibrose pulmonar idiopática Referenciamento Evidência patológica ou radiológica de PIU, independente da capacidade vital Transplante

■ LISTA DE ESPERA E ALOCAÇÃO DOS ÓRGÃOS As diretrizes para alocação dos órgãos são influenciadas p o r fatores m édicos, éticos, geográficos e políticos e os sistem as são diferentes em cada país. Independentem ente do sistem a vigente, os receptores potenciais são colocados em um a lista de espera e devem ter com pa­ tibilidade de grupo sanguíneo e, até certo ponto, de dim ensões pul­ m onares com um doador aceitável. A m aioria dos transplantes é obti­ da de doadores falecidos em m orte cerebral, m as apenas 16 a 17% dos doadores de órgãos em m orte cerebral fornecem um ou dois pulm ões apropriados ao transplante. Os pulm ões retirados dos doadores de­ pois da m orte cardíaca têm sido utilizados em proporções m enores. Um algoritm o de prioridades para alocação dos pulm ões doa­ dos foi adotado nos EUA em 2005. O escore para alocação dos tran s­ plantes baseado no risco de m orte do paciente na lista de espera e na probabilidade de sobrevivência depois do transplante determ ina a prioridade. Esse escore pode variar de zero a 100 e a precedência para o transplante é classificada dos escores m ais altos para os m ais baixos. A doença pulm onar e sua gravidade afetam o escore do paciente; os parâm etros do escore devem ser atualizados a cada dois anos, m as podem ser subm etidos para cálculo de um escore atualizado sem pre que as condições do paciente são alteradas. O escore m édio de todos os candidatos da lista de espera geralm ente varia de 34 a 35, m as a distribuição dos escores tende a ser m aior entre os pacientes com FPI e FC que entre os indivíduos com D P O C e HAPI. Com esse sistem a de prioridades, o tem po m édio de espera p o r transplante dim inui a m enos de 6 m eses e o n úm ero anual de m ortes na lista de espera foi reduzido em cerca de 50%. A indicação principal do transplante tam bém deixou de ser D PO C e passou a ser FPL Os índices de sobre­ vivência globais nos prim eiros dois anos depois do transplante não se alteraram expressivam ente com esse sistema; contudo, os receptores com escores de alocação p ulm onar > 60 tiveram índices m enores de sobrevivência nos prim eiros dois anos, em com paração com os re­ ceptores que tinham escores m enores.

Evidência patológica ou radiográfica de PIU e

■ TÉCNICA DO TRANSPLANTE

qualquer um dos seguintes critérios:

O transplante bilateral é obrigatório p ara os pacientes com FC e outras form as de bronquiectasia, porque o risco de dissem inação da infecção pelo pulm ão rem anescente im pediria um transplante unilateral. O transplante de coração e pulm ões é obrigatório para os pacientes com síndrom e de E isenm enger e anom alias complexas que não possam ser reparadas facilm ente du ran te o transplante de pulm ão, assim com o para os indivíduos com doenças pulm onares e cardíacas term inais. E ntretanto, a substituição do coração não é n e ­ cessária nos casos de cor p u lm o n a r , porque a função do ventrículo direito é recuperada quando a pós-carga vascular pulm onar é n o rm a­ lizada depois do transplante de pulm ão. O transplante pulm onar unilateral ou bilateral é um a alternativa para outras doenças, a m enos que haja algum a consideração especí­ fica, m as o transplante bilateral tem sido realizado com frequência crescente na m aioria das indicações. Recentem ente, cerca de 65% dos transplantes realizados nos EUA têm sido bilaterais e, com base no registro internacional, cerca de 55% dos transplantes para DPOC, -50% para FPI e ~ 90% para HAPI tam bém têm sido bilaterais. O transplante lobar de do ad o r vivo tem pouca utilidade com o transplante de pulm ão nos adultos. Esse procedim ento tem sido rea­ lizado principalm ente em adolescentes ou adultos jovens com FC e, em geral, é reservado para os pacientes com poucas chances de sobre­ viver se continuarem aguardando p o r um pulm ão de doador m orto.

Dlco < 39% Redução da CVF > 10% durante 6 meses de seguimento Redução da S p02 a menos de 88% durante um teste de cam inhada de 6 minutos Padrão em favos de mel na TCAR (gradação de fibrose >2)

Hipertensão arterial pulmonar idiopática Referenciamento Classe funcional da NYHA de III ou IV, independentem ente do tratam ento Doença rapidamente progressiva Transplante Ineficácia do tratam ento com epoprostenol intravenoso (ou um fárm aco equivalente) Persistência da classe funcional da NYHA de III ou IV, apesar do tratam ento clínico máximo Teste de caminhada de 6 m inutos com distância curta (< 350 m) ou declinante índice cardíaco < 2 L/m in/m 2 Pressão atrial direita > 15 mmHg Nota: BODE, índice de massa corporal (B), obstrução das vias respiratórias (0), dispnéia (D) e tolerância aos esforços (E); CVF, capacidade vital forçada; FEV,, volume expiratório forçado em 1 segundo; Dlco. capacidade de difusão do monóxido de carbono; Sp02, saturação arterial de oxigênio por oximetria de pulso; UTI, unidade de tratamento intensivo; PIU, pneumonia intersticial usual; TCAR, tomografia computadorizada de alta resolução; NYHA, New York Heart Association. Fonte: Resumida de Orens et al. Quanto ao índice BODE, ver BR Celli et a i: N Eng J Med 350:1005,2004.

2190

tencial dessas infecções e de alguns outros fatores deve ser avaliado no contexto clínico para determ in ar a conveniência do transplante para cada paciente específico.

■ TRATAMENTO PÓS-TRANSPLANTE O tratam ento de indução com um a globulina antilinfócitos ou um antagonista do receptor da interleucina 2 é ad m in istrad o em cerca de 50% dos centros e tam bém é com um a utilização de um esquem a

Função pulmonar Independentem ente da doença, o transplante bem -sucedido recupe­ ra expressivam ente a função cardiopulm onar. Depois do transplan­ te bilateral, as provas de função p u lm o n ar tradicionais geralm ente estão norm ais; depois do transplante unilateral, ainda se evidencia um a anorm alidade branda típica do pulm ão afetado rem anescente. Em geral, a prova de esforço convencional dem onstra algum a lim i­ tação da taxa de esforço m áxim o e da captação m áxim a de oxigênio, m as poucos receptores referem qualquer lim itação das atividades da vida diária.

Qualidade de vida A qualidade de vida em geral e a qualidade de vida relacionada com a saúde m elhoram . C om a utilização de perfis m ultidim ensionais, as m elhoras estendem -se a m uitos dom ínios e são m antidas ao longo do tem po, a m enos que haja rejeição crônica ou algum a outra com plica­ ção. O utros problem as que reduzem a qualidade de vida são efeitos colaterais dos fárm acos e disfunção renal.

Custo

■ RESULTADOS Sobrevivência Os sistemas principais de registro publicam anualm ente dados relati­ vos à sobrevivência (Q uadro 266.2) e outros desfechos (h ttp ://w w w : ishlt.org; h ttp ://w w w .ustransplant.org). Com base no registro interna­ cional, a m eia-vida de sobrevivência com as principais indicações do transplante varia entre quatro e seis anos; contudo, a idade e a técnica do transplante influenciam expressivam ente o prognóstico. Para os receptores de 18 a 59 anos, a m eia-vida de sobrevivência é de cinco a seis anos, mas dim inui para quatro anos na faixa etária de 60 a 65 anos e para três anos no grupo com mais de 65 anos. O índice de sobrevi­ vência por mais de 10 anos aum entou e é significativam ente m aior depois dos transplantes bilaterais que dos unilaterais para pacientes com DPOC, enfisema po r deficiência de a,-antitripsina, FPI e HAPI. As causas principais de m ortalidade perioperatória são com pli­ cações técnicas da operação, disfunção p rim ária do enxerto e infec­

QUADRO 266.2

ções. As rejeições agudas e a infecção pelo CM V são problem as co­ m uns no prim eiro ano, m as am bas geralm ente não são fatais. Depois do prim eiro ano, rejeição crônica e infecções p o r outros patógenos diferentes do CM V causam a m aioria dos óbitos.

O custo do transplante depende do sistem a de saúde, das outras polí­ ticas de assistência à saúde e de fatores econôm icos que variam entre os diferentes países. Nos EUA em 2008, o custo m édio por transplan­ te no período de 30 dias antes da operação e até 180 dias depois da internação hospitalar para realizar o transplante foi de US$ 450.400 para os transplantes unilaterais e US$ 657.800 para os bilaterais. No caso dos transplantes bilaterais, o custo total incluiu as seguintes des­ pesas: todos os cuidados necessários ao longo dos 30 dias que prece­ deram o transplante (US$ 20.700), procura p or um doador de órgãos (US$ 96.500), internação hospitalar para a realização da operação (US$ 344.700), honorários m édicos du ran te a internação hospitalar (US$ 59.000); todos os cuidados hospitalares e am bulatoriais durante os prim eiros 180 dias depois do transplante (US$ 113.800) e todos os fárm acos utilizados am bulatorialm ente, inclusive im unossupres­ sores, desde a alta hospitalar até 180 dias depois da internação para o transplante (US$ 22.800).

Transplante de Pulmão

im unossupressor de m anutenção com três fárm acos, que inclui um inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolim o), um antagonista da síntese de purinas (azatioprina ou um precursor do ácido micofenólico) e prednisona. Em seguida, outros fárm acos com o o sirolim o podem ser utilizados com o substitutos do esquem a de m anutenção p or várias razões. A profilaxia para pneum onia p or P neum ocystis j i ­ roveci é invariável e a profilaxia contra infecções p or citom egalovírus (CMV) e fungos é incluída em alguns protocolos. As doses da ciclos­ porina, do tacrolim o e do sirolim o são ajustadas pela m onitoração dos níveis sanguíneos. Todos esses fárm acos são m etabolizados pelo sistema do citocrom o P450 hepático e as interações com os fárm acos que afetam esta via podem alterar significativam ente a depuração e os níveis sanguíneos desses im unossupressores. O tratam ento de rotina enfatiza a m onitoração do aloenxerto, a regulação do tratam ento im unossupressor e a detecção im ediata dos problem as ou das complicações. O contato regular com um enfer­ m eiro coordenador, o acom panham ento m édico, as radiografias do tórax, os exames de sangue e a espirom etria são requisitos habituais e as broncoscopias periódicas de vigilância são efetuadas em alguns program as. Q uando a recuperação ocorre sem com plicações, a fu n ­ ção pulm onar m elhora rapidam ente e, em seguida, estabiliza-se cerca de 3 a 6 meses depois do transplante. A p a rtir de então, a variação dos parâm etros espirom étricos é pequena e declínios persistentes de 10 a 15% ou mais indicam problem as potencialm ente significativos.

índices de sobrevivência por diagnóstico pré-transplante (1990-2006) índice de sobrevivência, %

D iagnóstico

n

3 meses

1 ano

3 anos

5 anos

10 anos

Doença pulm onar obstrutiva crônica Bilateral

2.444

93

85

69

57

31

Unilateral

5.316

90

81

63

47

19

Bilateral

956

88

79

67

58

36

Unilateral

969

87

77

61

51

28

3.275

90

82

66

56

39

Bilateral

1.290

81

72

59

48

28

Unilateral

2.641

85

73

56

43

19

Bilateral

710

75

69

59

51

33

Unilateral

260

71

61

51

41

24

506

83

70

56

51

31

Enfisema por deficiência de a ,-a n titrip sin a

Fibrose cística Fibrose pulm onar idiopática

Hipertensão arterial pulm onar idiopática

Sarcoidose Fonte: Dados de 'mw.ishlt.org/registries/slides.asp?slides=heartlungRegistry.

2191

QUADRO 266.3

Principais complicações possíveis do transplante de pulmão e da imunossupressão

1 Categoria

Complicação

Relativas ao aloenxerto

Disfunção prim ária do enxerto; deiscência ou estenose das anastomoses; lesão isquêm ica das vias respiratórias com broncostenose ou broncom alácia, infecção; recidiva da doença prim ária (sarcoidose, linfangioleiom iom atose, pneumonite intersticial de células gigantes, pan-bronquiolite difusa, proteinose alveolar pulmonar; histiocitose de células de Langerhans)

Torácicas

Lesão do nervo frênico - disfunção diafragm ática, lesão do nervo laríngeo recorrente - disfunção das pregas vocais; lesão dos gânglios cervicais - síndrome de Horner; pneum otórax; derrame pleural; quilotórax; empiema

Cardiovasculares

Embolia gasosa intraoperatória ou perioperatória; pericardite pós-operatória; lesão/infarto do miocárdio perioperatório; trom boem bolism o venoso; arritm ias supraventrículares; hipertensão sistêm ica

Gastrintestinais

Esofagite (especialm ente por espécies cândida, herpes ou citomegalovírus [CMV]), gastroparesia; refluxo gastresofágico; diarréia (C. difficile; fárm acos, principalm ente m icofenolato m ofetila e sirolim o); colite (C. difficile-, CMV)

Hepatobiliares

Hepatite (especialmente por CMV ou induzida por fármacos), colecistite acalculosa

Renais

Nefropatia associada aos inibidores de calcíneurina; síndrome hem olítico-urêm ica (m icroangiopatia trom bótica)

Neurológicas

Tremores, convulsões, leucoencefalopatia posterior reversível; cefaleias

Musculoesqueléticas

M iopatia causada por corticoides, rabdomiólise (tratam ento com ciclosporina + inibidor da HMG-CoA-redutase); osteoporose; necrose avascular

M etabólicas

Obesidade; diabetes m elito; hiperlipidem ia, hiperam onem ia idiopática

Hematológicas

Anemia; leucopenia; trom bocitopenia; m icroangiopatia trom bótica

Oncológicas

Doença linfoproliferativa e linfom a; cânceres de pele, outras neoplasias malignas

Distúrbios do Sistema Respiratório

Complicações O transplante de pulm ão pode ser com plicado por vários problem as (Q u a d ro 266.3). Além da pré-m edicação específica para o tra n s­ plante, os efeitos colaterais e tóxicos dos agentes im unossupressores podem causar novos problem as clínicos ou agravar os distúrbios pre­ existentes.

incidência dessas com plicações tem variado na faixa de 7 a 18%, mas o índice de m ortalidade associado é baixo. Em geral, esses proble­ m as podem ser contornados por um a abordagem broncoscópica com técnicas com o desbridam ento endoscópico simples, fotorressecçâo a laser, dilatação por balão e colocação de stents brônquicos.

Rejeição Disfunção do enxerto A disfunção prim ária do enxerto (DPE) é um a lesão p ulm onar aguda que reflete os diversos danos potenciais do órgão doado e são ineren­ tes ao procedim ento do transplante. As m anifestações clínicas princi­ pais são infiltrados pulm onares difusos e hipoxem ia nas prim eiras 72 horas depois do transplante; contudo, esta apresentação clínica pode ser sim ulada p or obstrução venosa pulm onar, rejeição hiperaguda, edem a p ulm onar e pneum onia. A gravidade é variável e não existe um sistem a de graduação p a­ dronizado. Até 50% dos receptores podem apresentar algum grau de DPE e cerca de 10 a 20% têm reação grave. O tratam ento consiste em m edidas convencionais - o paradigm a de suporte à lesão pulm onar aguda - m as a inalação de óxido nítrico e a oxigenação p or m em bra­ na extracorporal têm sido utilizados com sucesso nos casos graves; alguns pacientes tam bém têm sido subm etidos a novos transplantes, m as a repetição do procedim ento nos prim eiros 30 dias tem índice de sobrevivência desfavorável (cerca de 30% em um ano). A m aioria dos pacientes com DPE recupera-se, m as a taxa de m ortalidade da DPE grave tem variado entre 40 e 60%. A DPE tam bém está associada à necessidade m ais prolongada de suporte do respirador, p e rm a n ên ­ cias m ais longas na unidade de tratam ento intensivo e no hospital, custos m ais elevados e taxas de m ortalidade m ais altas; a DPE grave provavelmente é um dos fatores de risco para o desenvolvim ento sub­ sequente de rejeição crônica.

Complicações referidas às vias respiratórias A irrigação sanguínea brônquica do pulm ão do doador é interrom pi­ da durante a rem oção do órgão. A revascularização brônquica d u ra n ­ te o transplante é tecnicam ente exeqüível em alguns casos, m as não é realizada rotineiram ente. Por essa razão, depois da im plantação do órgão doado, os brônquios dependem da irrigação sanguínea b rô n ­ quica retrógrada proveniente da circulação p u lm o n ar e é suscetível à isquemia. O espectro das com plicações referidas às vias respiratórias inclui necrose e deiscência das anastom oses, obstrução po r tecidos de granulação, estenose da anastom ose ou do brônquio e broncom alácia. A

2192

.j

A rejeição é a lim itação principal da sobrevivência m ais favorável a m édio e longo prazos. Esse problem a consiste em um a resposta imunológica ao reconhecim ento dos aloantígenos e m ecanism os celula­ res e hum orais (m ediados p o r anticorpos) podem ser im portantes. A rejeição celular é efetuada pelas interações dos linfócitos T com os aloantígenos do doador, principalm ente o complexo de histocom patibilidade principal (M H C), enquanto a rejeição hum oral é desenca­ deada pelos anticorpos dirigidos contra os aloantígenos do MHC ou, possivelm ente, contra outros antígenos presentes nas células epite­ liais ou endoteliais. A rejeição geralm ente é classificada com o aguda ou crônica, sem referência ao seu m ecanism o. A rejeição aguda é m ediada por cé­ lulas e sua incidência é m ais alta nos prim eiros 6 a 12 meses depois do transplante. Por outro lado, a rejeição crônica geralm ente ocorre m ais tarde e as reações fibroproliferativas aloim unes e não aloimunes podem contribuir para sua patogenia.

Rejeição celular aguda C om os esquem as im unossupressores m odernos, 25 a 40% dos re­ ceptores têm rejeição aguda no p rim e iro ano. A rejeição celular aguda (RCA) pode ser assintom ática, ou evidenciar-se p o r sinais e sintom as inespecíficos com o tosse, febre baixa, dispnéia, hipoxemia, estertores inspiratórios, infiltrados intersticiais e declínio da função pulm onar; contudo, a im pressão clínica não é confiável. O diagnós­ tico é confirm ado pelas biópsias transbrônquicas, que dem onstram infiltrados linfocíticos característicos ao redor das arteríolas ou dos bronquíolos; as biópsias são avaliadas p o r um sistem a padronizado de avaliação anatom opatológica. Em geral, a RCA m ínim a detectada p or um a biópsia de vigilância em um receptor clinicam ente estável não precisa ser tratada, mas os graus m ais acentuados geralm ente são tratados independentem ente das condições clínicas. Em geral, o tratam ento inclui um ciclo breve de corticoide em doses altas e ajustes das doses de m anutenção dos agentes im unossupressores. A m aioria dos episódios de RCA respon­ de a essa abordagem , m as os episódios persistentes ou recidivantes podem exigir m edidas terapêuticas m ais intensivas.

Rejeição crônica Essa com plicação é o im pedim ento principal à obtenção de índices mais altos de sobrevivência a m édio prazo, em razão do seu im pacto na função p ulm onar e na qualidade de vida. Na prática clínica, a rejeição crônica caracteriza-se fisiologicam ente p o r lim itação do fluxo ventilatório e patologicam ente p o r bronquiolite obliterante; este processo é conhecido com o síndrom e da bronquiolite obliterante (SBO). As biópsias transbrônquicas são relativam ente insensíveis para detectar bronquiolite obliterante e a confirm ação patológica não é necessária ao diagnóstico. Por essa r a ­ zão, depois da exclusão das outras causas de disfunção do enxerto, o diagnóstico da SBO baseia-se principalm ente no decréscim o persis­ tente (> 20%) do volum e expiratório forçado em 1 segundo (FE V J, em bora declínios m enos expressivos (> 10%) ou a redução do fluxo expiratório forçado (FEF2575%) possa pren u n ciar essa com plicação. Os critérios espirom étricos para o diagnóstico e o estagiam ento da SBO estão padronizados. A prevalência da SBO é de cerca de 50% nos prim eiros 5 anos depois do transplante. A ocorrência pregressa de RCA é o fator de risco principal, m as a DPE, a p neum onite p o r CMV, o utras infec­ ções virais respiratórias adquiridas na com unidade e refluxo g astrin­ testinal tam bém foram im plicados. A SBO pode ter apresentação aguda sem elhante à bronquite infecciosa, ou pode evidenciar-se por declínio insidioso da função pulm onar. Em geral, as radiografias do tórax não se alteram ; a tom ografia com putadorizada pode d em o n s­ trar perfusão em m osaico, retenção de ar, opacidades em vidro fosco ou bronquiectasia. A broncoscopia está indicada para excluir outros processos, mas as biópsias transbrônquicas dem onstram bronquiolite obliterante na m inoria dos casos. Em geral, a SBO é tratada com intensificação da im unossupres­ são, mas não existe consenso quanto ao tratam ento. As abordagens usadas incluem alterações do esquem a de m anutenção, inclusive o acréscimo de azitrom icina, globulina antilinfócitos, fotoférese e irra ­ diação linfoide total. Em bora o tratam ento possa estabilizar a função pulmonar, os resultados globais do tratam ento têm sido desanim adores; a sobrevida m édia depois do início da rejeição crônica varia entre 3 a 4 anos. A repetição do transplante pode ser considerada quando as condições clínicas e outras com orbidades não a im pedem , m as a sobrevida é m enor que a conseguida com o transplante prim ário.

prim ida pelos agentes im unossupressores, as outras defesas norm)ais ais tam bém estão prejudicadas; o reflexo da tosse está deprim ido e a lim ­ peza m ucociliar é dificultada no pulm ão transplantado. O espectro de infecções inclui patógenos oportunistas e não oportunistas. A b ronquite ou a p neum onia bacteriana pode ocorrer a qualquer tem po, m as é m uito m ais com um no perío d o perioperatório. Mais tarde, a bronquite ocorre frequentem ente nos receptores com SBO e, em geral, o agente etiológico é P seudom onas aeruginosa ou Staphylo­ coccus aureus resistente à m eticilina. O CM V é o patógeno viral m ais com um . Em bora possa haver gastrenterite, colite e hepatite, a viremia e a pneum onia associadas ao CM V são as apresentações clínicas principais. A m aioria dos episódios ocorre nos prim eiros seis meses e o tratam ento com ganciclovir é efi­ caz, a m enos que haja resistência. O utros vírus adquiridos na com uni­ dade, inclusive in flu en za , p a ra in flu en za e vírus sincicial respiratório, tam bém contribuem para as com plicações respiratórias. As infecções fúngicas mais problem áticas são causadas pelas espécies Aspergillus. O espectro inclui colonização pulm onar simples, traqueobronquite, as­ pergilose pulm onar invasiva e aspergilose dissem inada e as condições clínicas do paciente determ inam o tratam ento recom endado.

Outras complicações O Q uadro 266.3 relaciona outras com plicações potenciais, dentre as quais algum as estão relacionadas com os efeitos colaterais ou tóxicos dos agentes im unossupressores. O tratam ento desses problem as clí­ nicos com uns é determ inado pelas práticas correntes, m as as condi­ ções complexas do paciente transplantado exigem colaboração direta e com unicação am pla entre os profissionais de saúde. CL

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B

Rejeição humoral O papel da rejeição m ediada p o r anticorpos ainda não está defini­ do em definitivo. A rejeição hiperaguda é causada pelos anticorpos leucocitários hum anos (HLA) pré-form ados pelo receptor, m as é até certo ponto evitada pela triagem de anticorpos pré-transplante e pela com patibilização virtual ou direta com qualquer doador em p o ten ­ cial. Os anticorpos contra os HLA específicos do doador form am -se depois do transplante em até 50% dos receptores e sua detecção foi associada ao aum ento dos riscos de RCA e SBO, assim com o a um índice de sobrevivência global m enor. C ontudo, os m ecanism os pelos quais esses anticorpos poderiam c o n trib u ir para a RCA ou a SBO ou, de outra forma, causar efeitos deletérios ainda não foram defini­ dos. Os critérios form ais para rejeição m ediada po r anticorpos foram definidos para o transplante renal, m as poucos casos associados aos transplantes pulm onares preenchem todos eles. N o entanto, em al­ guns casos, os episódios de disfunção aguda do aloenxerto pulm onar foram atribuídos diretam ente a um a lesão causada p o r anticorpos. Q uando há necessidade de tratam ento, as m edidas que podem redu­ zir os títulos desses anticorpos incluem plasmaférese, im unoglobulina intravenosa e rituxim abe.

"O

c

T et al: Acute rejection and humoral sensitization in lung transplant recipients. Proc Am Thorac Soc 6:54,2009 r e n s J B , G a r r i t y ER J r : General overview of lung transplantation and re­ view of organ allocation. Proc Am Thorac Soc 6:13,2009 a r t in u

-------- et al: International guidelines for the selection of lung transplant can­ didates: 2006 update - a consensus report from the pulm onary scientific council o f the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 25:745, 2006 R e m u n d KF et al: Infections relevant to lung transplantation. Proc Am Thorac Soc 6:94, 2009 JF, M e h t a AC: Airway complications and management after lung transplantation: Ischemia, dehiscence, and stenosis. Proc Am Thorac Soc 6:79, 2009 S w e e t SC: Pediatric lung transplantation. Proc Am Thorac Soc 6:122,2009

Santacruz

D et al: Lung donor selection and management. Proc Am Thorac Soc 6:28,2009 Y u s e n RD: Technology and outcomes assessment in lung transplantation. Proc Am Thorac Soc 6:128,2009

V an R aem d o n ck

2193

PARTE XII Medicina Intensiva

SEÇAO 1

Assistência Respiratória Intensiva

SEÇAO 3

Terapia Intensiva Neurológica

267

Abordagem ao Paciente com Doença Crítica......................2196

274

C om a........................................................................................ 2247

268

Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo.................... 2205

275

269

Suporte Ventilatório Mecânico...............................................2210

Terapia Intensiva Neurológica,Incluindo Encefalopatia Hipóxico-lsquêmica e Hemorragia Subaracnóidea............. 2254

SEÇÃO 2 270

Choque e Parada Cardíaca

Abordagem ao Paciente com Choque................................. 2215

271

Sepse Grave e Choque Séptico............................................. 2223

272

Choque Cardiogênico e Edema Agudo de Pulm ão............. 2232

273

Colapso Cardiovascular, Parada Cardíaca e Morte Súbita Cardíaca......................................................... 2238

SEÇÃO 4 276

Emergências Oncológicas

Emergências Oncológicas...................................................... 2266

SEÇÃ01

Assistência Respiratória Intensiva

CAPÍTULO

267

Abordagem ao Paciente com Doença Crítica _i John P. Kress Jesse B. Hall O tratam ento de pacientes criticam ente enferm os, que requer conhe­ cim ento abrangente de físiopatologia, é centrado inicialm ente na re a ­ nim ação daqueles com graus extrem os de deterioração fisiológica. A reanim ação é frequentem ente acelerada e ocorre nos estágios iniciais, sem um conhecim ento detalhado dos problem as clínicos crônicos do paciente. E nquanto ocorre a estabilização fisiológica, os m édicos intensivistas tentam obter inform ações clínicas pregressas im portantes a fim de com plem entar a avaliação em tem po real do estado fisioló­ gico atual do paciente. Existem inúm eros recursos para auxiliar os m édicos intensivistas na avaliação precisa da físiopatologia e m ane­ jo im inente da insuficiência de órgãos, oferecendo assim diversas opções para o diagnóstico e o tratam ento de doença(s) subjacente(s) no paciente estabilizado. Na realidade, o uso de procedim entos inva­ sivos, com o a ventilação m ecânica e a terapia de substituição renal são com uns na unidade de terapia intensiva. Um a apreciação dos ris­ cos e benefícios de tais intervenções agressivas e geralm ente invasivas é vital para assegurar o m elhor resultado para o paciente. Além disso, os intensivistas precisam reconhecer quando as chances de recupe­ ração do paciente são rem otas ou im possíveis e então aconselhar e confortar pacientes m oribundos e seus entes queridos. Os m édicos de cuidados críticos em geral precisam redirecionar as m etas da as­ sistência da reanim ação e da cura para o conforto quando não é p o s­ sível curar um a doença subjacente.

■ AVALIAÇÃO DA GRAVIDADE DA DOENÇA

Medicina Intensiva 2196

A classificação da gravidade da doença em níveis é freqüente na u n i­ dade de tratam ento intensivo (UTI). Nas duas últim as décadas foram criados e validados vários sistem as de pontuação da gravidade das doenças. Em bora esses sistem as tenham sido validados para avaliar os pacientes criticam ente enferm os, sua utilidade p ara predizer resul­ tados individuais ainda não está determ inada. Os sistem as de pontuação da gravidade da doença são im p o r­ tantes na seleção dos pacientes criticam ente enferm os. Isso perm ite com parar de m odo eficaz grupos de pacientes participantes de estu­ dos clínicos. Para se ter certeza de que o suposto benefício de um a terapia é real, os pesquisadores precisam ter certeza de que os dife­ rentes grupos envolvidos no estudo clínico são portadores de doença de gravidade sem elhante. Essas pontuações tam bém são úteis para orientar as políticas adm inistrativas hospitalares. A alocação de re­ cursos, com o os cuidados de enferm agem e terapias adjuvantes, pode ser orientada p or esses sistemas. Eles tam bém ajudam na avaliação da qualidade do tratam ento na UTI ao longo do tempo. Os sistem as de pontuação baseiam -se na prem issa de que com a idade, a presença de doenças crônicas e os desajustes fisiológicos cada vez m aiores estão associados a m aiores taxas de m ortalidade. Atualm ente, todos os sis­ tem as de pontuação de gravidade da doença existentes são derivados de pacientes que já estiveram em um a UTI. Não se dispõe de sistemas

de pontuação que ajudem diretam ente a tom ada de decisão p or parte do clínico a respeito dos critérios para adm issão em um a UTI. Atualm ente, os sistem as m ais utilizados são o APACHE (sigla em inglês de escala de avaliação da fisiologia aguda e da saúde crônica) e o SAPS (pontuação sim plificada da fisiologia aguda). Esses siste­ m as foram idealizados para antever os resultados na doença de alta gravidade e usar variáveis com uns, que incluem idade, sinais vitais, avaliações das funções respiratória, renal e neurológica e das p ato ­ logias crônicas.

■ SISTEMA DE PONTUAÇÃO APACHE II É o m ais com um ente utilizado na A m érica do Norte. A idade, o tipo de internação na UTI (após cirurgia eletiva versus internação não cirúrgica ou após cirurgia de em ergência), a escala dos problem as crônicos de saúde e 12 variáveis fisiológicas (a m ais gravem ente anorm al nas prim eiras 24 h de internação n a UTI) são usados para a elaboração da pontuação. A m ortalidade hospitalar prevista é de­ rivada de um a fórm ula que leva em consideração o APACHE II, a necessidade de cirurgia de em ergência e a categoria diagnostica p o n ­ derada específica para a doença (Q u a d ro 267.1). A relação entre a pontuação APACHE II e a m ortalidade está ilustrada na Fig. 267.1. Foram publicadas versões m ais atualizadas do sistem a de pontuação APACHE (APACHE III e APACHE IV). APACHE III é derivado de um a base de dados m aior que o APACHE II e utiliza um protocolo de atualização clínica diária para fornecer m odificação diária da m o rta ­ lidade prevista. APACHE IV usa um m odelo estatístico m odificado de regressão logística; é a versão m ais recentem ente liberada desse sistem a de pontuação.

■ SISTEMAS DE PONTUAÇÃO SAPS O SAPS II, usado m ais frequentem ente na Europa, foi elaborado de m aneira sem elhante à dos APACHE. Não é específico para a doença, m as incorpora 3 variáveis de doenças subjacentes (Aids, câncer metastático e neoplasia hem atológica). Os sistem as de pontuação da gravidade da doença não podem ser usados para predizer a sobrevida em cada paciente. Por isso a utilização desses sistem as para o rientar o tratam ento e a tom ada de decisão clínica não pode ser recom endada atualm ente. Em vez disso, eles devem ser usados com o dados im portantes para com plem entar a tom ada de decisão clínica à beira do leito.

CHOQUE (Ver tam bém o Cap. 270.)

■ AVALIAÇÃO INICIAL C hoque é um a afecção com um que exige internação na UTI ou pode ocorrer d urante a terapia intensiva. É definido pela presença de hipoperfusão de órgãos-alvo de m últiplos sistem as orgânicos. Os indica­ dores clínicos incluem dim inuição da pressão arterial m édia (PAM), taquicardia, taquipneia, pele e m em bros superiores e inferiores frios, alteração aguda do estado m ental e oligúria. A hipotensão geralm en­ te, m as nem sem pre, está presente. O resultado final da hipoperfusão de m últiplos órgãos é a hipoxia tecidual, m anifestada clínica e frequentem ente p or acidose láctica. C om o a PAM é o p roduto do débito cardíaco e resistência vascular sistêm ica (RVS), as reduções na pressão arterial podem ser causadas pelas dim inuições do débito cardíaco e/ou da RVS. Desse m odo, a avaliação inicial do paciente hipotenso deve incluir u m a avaliação da adequação do débito car-

T QUADRO 267.1

Cálculo da escala de avaliação da fisiologia aguda e do estado crônico de saúde (APACHE ll)a

Pontuação da fisiologia aguda 4

3

Temperatura retal, °C

*4 1

39,0 a 40,9

Pressão arterial média, mmHg

* 160

130 a 159

110 a 129

Frequência cardíaca

>180

140 a 179

110 a 139

Frequência respiratória

£ 50

35 a 49

25 a 34

12 a 24

pH arterial

> 7 ,7 0

7,60 a 7,69

7,50 a 7,59

7,33 a 7,49

£ 500

350 a 499

200 a 349

Sódio sérico, mEq/L

>180

160 a 179

155 a 159

Potássio sérico. mEq/L

> 7 ,0

6,0 a 6,9

Creatinina sérica, m g/dL

* 3,5

2,0 a 3,4

2

1

0

1

2

3

38,5 a 38,9

36,0 a 38,4

34,0 a 35,9

32,0 a 33,9

30,0 a 31,9

70 a 109

55 a 69 10 a 11

40 a 54

6a9 7,25 a 7,32

< 2 9 ,9 <49

50 a 69

70 a 109

4

<39 <5

7,15 a 7,24

< 7 ,1 5

55 a 60

<55

111 a 119

<110

Oxigenação Se Fi02 > 0,5, usar (A - a) D02

<200 >70

Se Fi02 < 0,5, usar Pa02 150 a 154

130 a 149

5,5 a 5,9

3,5 a 5,4

1,5 a 1,9

61 a 70 120 a 129 3,0 a 3,4

2,5 a 2,9

0,6 a 1,4

< 0 ,6

< 2 ,5

Hematócrito

>60

50 a 59,9

46 a 49,9

30 a 45,9

20 a 29,9

<20

Leucometria, 107m L

>40

20 a 39,9

15 a 19,9

3 a 14,9

1 a 2,9

<1

Escala de coma de Glasgow6c Verbalização (não intubado)

Verbalização (intubado)

Atividade motora

4 - espontâneo

5 - orientado e conversa

5 - parece capaz de conversar

6 - com ando verbal

3 - estímulos verbais

4 - desorientado e conversa

3 - capacidade questionável de conversar

5 - localiza a dor

2 - estímulos dolorosos

3 - palavras im próprias

1 - geralm ente irresponsivo

4 - evita a dor

1 - sem resposta

2 - sons incompreensíveis

3 - descorticada

1 - sem resposta

2 - descerebrada

Abertura dos olhos

1 - sem resposta

Pontos atribuídos à idade e doença crônica como parte da pontuação APACHE II Idade, anos

Pontuação

<45 45 a 54 55 a 64 65 a 74 >75

I Saúde crônica (história de condições crônicas)"

Pontuação

Nenhuma

0

Se o paciente for para a UTI após cirurgia eletiva

2

Se o paciente for para a UTI após cirurgia de emergência ou por outra razão que não cirurgia eletiva

5

j

aA pontuação APACHE II é a soma da pontuação de fisiologia aguda (sinais vitais, oxigenação, valores laboratoriais), dapontuação naescala de coma de Glasgow, idade e dos pontos de saúde crônica. Devem ser usados os piores valores nas primeiras 24 h de UTI. "Pontuação na escala de coma de Glasgow (ECG) = pontuação com os olhos abertos + pontuação de verbalização (intubado ou não intubado) + pontuação motora cPara o componente ECG da pontuação de fisiologia aguda, subtrair a ECG de 15 para obter os pontos atribuídos. "Condições de saúde crônica: fígado, cirrose com hipertensão portal ou encefalopatia; cardiovascular, angina da classe IV (em repouso ou com atividades mínimas de autocuidados); pulmonar, hipo­ xemia crônica ou hipercapnia, policitemia, dependência do respirador; rins, peritonial crônica ou hemodiálise; imune, hospedeiro imunocomprometido. Nota: (A - a) D02, diferença de oxigênio alveolar-arterial.

CD o

TI

CD

O

cd'

o o

o o

CD =3

CD

O o

CD

2197

5-9

15-19

25-29

35+

Pontuação APAC HE II

Figura 267.1

Curva de sobrevivência APACHE II. Azul, não cirúrgico; verde,

pós-operatório.

díaco; isso deve ser parte da prim eira avaliação clínica do paciente à beira do leito, um a vez contem plada a possibilidade de choque (Fig. 267.2). Os sinais clínicos de d im in u iç ã o do débito cardíaco incluem pressão de pulso estreita - um m arcador que se correlaciona bem com o volum e sistólico - e m em bros frios com retardo do enchim en-

Medicina Intensiva

■ SUPORTE VENTILATÓRIO MECÂNICO

Figura 267.2

Abordagem ao paciente em choque. TPDO, terapia precoce

direcionada para o objetivo; PVJ, pressão venosa jugular.

2198

to capilar. Os sinais de au m en to do débito cardíaco incluem pressão de pulso alargada (particularm ente com redução da pressão diastóli­ ca), m em bros quentes com pulsos cheios e enchim ento capilar rápi­ do. Se o paciente hipotenso apresentar sinais clínicos de aum ento do débito cardíaco, pode-se inferir que a redução da pressão arterial é o resultado da dim inuição da RVS. Em pacientes hipotensos com sinais de dim inuição do débito cardíaco, a avaliação do volume intravascular e cardíaco é apropria­ da. O paciente hipotenso com dim inuição dos volum es intravascular pode apresentar história sugestiva de hem orragia ou outras perdas de volum e (p. ex., vôm itos, diarréia ou poliúria). A pressão venosa jugular (PVJ) pode ser dim inuída nesse paciente, em bora a variação da pressão atrial direita como um a função da respiração espontânea é um m elhor previsor de responsividade hídrica (Fig. 267.3). Os pa­ cientes com choque responsivo a líquidos (ou seja, hipovolêm icos) tam bém podem m anifestar grandes alterações na pressão de pulso com o função da respiração durante ventilação m ecânica de pressão positiva (Fig. 267.4). O paciente hipotenso com aum ento do volume intravascular e disfunção cardíaca pode apresentar sons de galope B3 e/ou B4 ao exame cardíaco, aum ento da PVJ, edem a dos m em bros e estertores à ausculta pulm onar. A radiografia de tórax pode m ostrar cardiom egalia, alargam ento do pedículo vascular, linhas B de Kerley e edem a pulm onar. Podem ser encontradas d or torácica e alterações eletrocardiográficas compatíveis com isquem ia (Cap. 272). Em pacientes hipotensos com sinais clínicos de aum ento do dé­ bito cardíaco, é apropriado pesquisar as causas de redução da RVS. Sepse é a causa m ais com um de hipotensão com débito cardíaco alto (Cap. 271). O utras causas incluem insuficiência hepática, pancreati­ te grave, queim aduras e outros traum atism os que causam síndrom e de resposta inflam atória sistêmica (SRIS), anafilaxia, tireotoxicose e sh u n ts arteriovenosos periféricos. Em resum o, as categorias mais com uns de choque são cardiogê­ nico, hipovolêm ico e débito cardíaco alto com dim inuição da RVS (hipotensão de alto débito). Sem dúvida essas categorias podem se sobrepor e ocorrer sim ultaneam ente (p. ex., choque hipovolêm ico e séptico). A avaliação inicial do paciente em choque descrita anteriorm ente deve dem orar apenas alguns m inutos. É im portante que a reanim a­ ção precoce e agressiva seja instituída com base na avaliação inicial, em p articular porque a reanim ação precoce nos choques séptico e cardiogênico pode aum entar a sobrevida do paciente (ver adiante). Se a avaliação inicial à beira do leito fornecer dados duvidosos ou confusos, avaliações m ais objetivas com o a ecocardiografia e/ou a m onitoração vascular invasiva podem ser úteis. O objetivo da reani­ m ação precoce é o restabelecim ento da perfusão tecidual adequada para prevenir ou m inim izar a lesão dos órgãos-alvo.

(Ver tam bém o Cap. 269.) D urante a reanim ação inicial de pacientes em choque, os princípios do suporte cardíaco avançado devem ser seguidos. C om o os pacientes em choque podem ter estupor e ser in­ capazes de protegerem as vias respiratórias, a avaliação precoce das vias respiratórias é obrigatória durante a reanim ação do choque. A intubação precoce e a instituição de ventilação m ecânica são frequen­ tem ente necessárias. As razões para intubação endotraqueal e venti­ lação m ecânica incluem insuficiência respiratória hipoxêm ica aguda e insuficiência ventilatória, que frequentem ente acom panham o cho­ que. Pode ocorrer insuficiência respiratória hipoxêm ica aguda em pacientes com choque cardiogênico e edem a pu lm o n ar (Cap. 272), bem com o naqueles em choque séptico com pneum onia ou síndrom e do desconforto respiratório agudo (Caps. 268 e 271). A insuficiência ventilatória m uitas vezes advém do aum ento da carga sobre o sistema respiratório, podendo apresentar-se com o acidose m etabólica agu­ da (frequentem ente acidose láctica) ou dim inuição da com placência p ulm onar (pulm ões “rígidos”) em virtude do edem a pulm onar. A perfusão inadequada dos m úsculos respiratórios no contexto do cho­ que pode ser outra razão para intubação precoce e instituição de ven-

r

Inspiração espontânea

Figura 267.3 Alteração da pressão atrial direita durante respiração es­ pontânea em um paciente com choque que irá aumentar o débito cardíaco em resposta a administração intravenosa de líquidos. A pressão atrial direita tilação mecânica. N orm alm ente, os m úsculos respiratórios recebem um a quantidade pequena do débito cardíaco. E ntretanto, nos pacien­ tes em choque com dificuldade respiratória pelos m otivos já citados, a porcentagem de débito cardíaco alocada aos m úsculos respiratórios pode aum entar 10 vezes ou mais. A produção de ácido láctico causa­ da pela atividade ineficaz dos m úsculos respiratórios constitui um a carga ventilatória adicional. A ventilação m ecânica pode aliviar o paciente do trabalho respi­ ratório e p erm itir a redistribuição de débito cardíaco lim itado para outros órgãos vitais, frequentem ente com m elhora da acidose láctica. Os pacientes dem onstram sinais de fadiga dos m úsculos respirató­ rios com vários sinais clínicos, incluindo incapacidade de falar fra­ ses completas, uso de m úsculos acessórios da respiração, atividade paradoxal de m úsculos abdom inais, taquipneia extrem a (m ais de 40 incursões/m in) e dim inuição da frequência respiratória, apesar do aum ento do im pulso para respirar. Q uando os pacientes em c h o ­ que são tratados com ventilação m ecânica, um objetivo im portante dos parâm etros do respirador é assum ir todo ou a m aior parte do trabalho respiratório, propiciando trabalho m ínim o dos m úsculos respiratórios. Com a instituição da ventilação m ecânica no choque, com frequência observam -se declínios da PAM. As razões incluem retardo do retorno venoso sob ventilação com pressão positiva, d i­ m inuição da secreção de catecolam inas endógenas após redução do estresse associado à insuficiência respiratória e as ações dos fárm a­ cos usados para facilitar a intubação traqueal (p. ex., barbitúricos, benzodiazepínicos, opiáceos), os quais p odem resultar em h ip o te n ­ são. Assim, espera-se que ocorra hipotensão após intubação e n d o ­ traqueal e ventilação com pressão positiva. M uitos desses pacientes apresentam um com ponente de hipovolem ia, que pode responder à adm inistração intravenosa de volum e. Na Fig. 267.2 há um resum o do diagnóstico e do tratam ento dos diferentes tipos de choque. Ver u m a abordagem m ais com pleta das fo rm as in dividuais de choque nos Caps. 270,271 e 272.

Insuficiência respiratória aguda hipoxêmica ou do tipo I O corre quando há inundação alveolar e subsequente fisiologia de s h u n t intrapulm onar. A inundação alveolar pode ser conseqüência de edem a pulm onar, pneu m o n ia ou hem orragia alveolar. O edem a pulm onar pode ainda ser caracterizado com o decorrente do aum ento das pressões m icrovasculares pulm onares observadas na insuficiên­ cia cardíaca e sobrecarga de volum e intravascular ou SDRA (“edem a pulm onar de baixa pressão”, Cap. 268) e descreve o grau extrem o de lesão pulm onar. Essa síndrom e é definida p o r edem a dos espaços aé­ reos bilaterais observado na radiografia de tórax, ausência de h iper­ tensão atrial esquerda e fisiologia de s h u n t pro fu n d o (Fig. 267.5) no contexto clínico sabidam ente associado à síndrom e, incluindo sepse, aspiração de conteúdo gástrico, pneum onia, quase afogamento, transfusões sanguíneas m últiplas e pancreatite. A taxa de m o rta ­ lidade de pacientes com SDRA era tradicionalm ente m uito elevada (50 a 70%), em bora m udanças recentes nas estratégias de assistência ventilatória tenham relatado taxas de m ortalidade próxim as de 30% (ver adiante). D urante m uitos anos, os m édicos suspeitaram que a ventilação m ecânica de pacientes com lesão p u lm o n ar aguda e SDRA pudesse propagar a lesão pulm onar. O colapso cíclico e a reabertura dos al­ véolos podem ser parcialm ente responsáveis p o r isso. C om o m ostra a Fig. 267.6, a relação entre pressão e volum e do pulm ão em paciente com SARA não é linear. Os alvéolos p odem colapsar com volum es pulm onares baixos. Estudos com anim ais sugerem que o estiram ento e a distensão excessiva dos alvéolos lesionados d urante a ventilação m ecânica p odem agravar a lesão pulm onar. As preocupações sobre a distensão alveolar excessiva, cham ada de “v o lu tra u m a ” in d u zid o pelo respirador, levaram à realização de um estudo prospectivo, ra n ­ dom izado e m ulticêntrico para co m parar as estratégias tradicionais de ventilação na lesão pu lm o n ar aguda e na SDRA (grande volum e corrente - 12 m L/kg de peso corporal ideal) com um volum e cor­ rente baixo (6 m L/kg de peso corporal ideal). Esse estudo m ostrou um a redução acentuada na m ortalidade no grupo com baixo volume corrente (grande volum e corrente - taxa de m ortalidade de 39,8%, versus baixo volum e corrente - taxa de m ortalidade de 31%) e con­ firm ou que a assistência ventilatória pode afetar os resultados desses pacientes. Além disso, u m a estratégia de tratam en to “hídrico con­ servador” [m antendo relativam ente baixa a pressão venosa central (PVA) ou a pressão capilar pu lm o n ar em cunha (PCPC)] está asso­ ciada à necessidade de m enos dias de ventilação mecânica, em com ­ paração com um a estratégia de terapia “híd rica liberal” (m antendo

30

Abordagem ao Paciente com Doença Crítica

INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA É um a das causas m ais com uns de internação de pacientes na UTI. Em determ inadas UTI, 75% ou m ais dos pacientes requerem venti­ lação m ecânica durante a internação na UTI. A insuficiência respi­ ratória pode ser classificada com base nas alterações fisiopatológicas da função respiratória. Assim, podem ser descritos quatro tipos diferentes de insuficiência respiratória, com base nessas alterações fisiopatológicas.

diminui de 7 mmHg para 4 mmHg. A barra horizontal marca o tempo de inspiração espontânea.

0 Figura 267.4 Alteração da pressão de pulso durante ventilação mecânicaarterial sistólica menos diastólica) muda durante ventilação mecânica em um paem um paciente com choque que irá aumentar o débito cardíaco em resciente com choque séptico, posta a administração intravenosa de líquidos. A pressão de pulso (pressão

2199

durante o sono e hipotireoidism o. A redução da força po d e advir de dim inuição da transm issão neurom uscular (p. ex., m iasten ia gravis, síndrom e de G uillain-Barré, esclerose lateral am iotrófica, lesão do nervo frênico) ou da fraqueza dos m úsculos respiratórios (p. ex., m iopatia, distúrbios eletrolíticos, fadiga). A carga total do sistem a respiratório pode ser subclassificada em cargas resistivas aum entadas (p. ex., broncospasm o), cargas oca­ sionadas pela dim inuição da com placência pu lm o n ar [p. ex., edem a alveolar, atelectasia, pressão expiratória final positiva intrínseca (auto-PEEP), ver adiante], cargas produzidas pela dim inuição da com ­ placência da parede torácica (p. ex., pneum otórax, derram e pleural, distensão abdom inal) e cargas provocadas pelo aum ento das necessi­ dades de ventilação/m in (p. ex., em bolia pulm onar com aum ento da fração do espaço m orto, sepse). A base fundam ental do tratam ento da insuficiência respiratória do tipo II são as m edidas dirigidas para a reversão das causas subja­ centes de insuficiência ventilatória. A ventilação com pressão posi­ tiva não invasiva, usando respirador m ecânico com m áscara facial ou nasal firm em ente adaptada que evita a intubação endotraqueal, às vezes, pode ser usada p ara estabilizar esses pacientes. Essa abor­ dagem m ostrou-se benéfica no tratam ento de pacientes com doença p ulm onar obstrutiva crônica exacerbada. A ventilação não invasiva foi testada m enos extensam ente em outros tipos de insuficiência res­ p iratória do tipo II, m as pode ser tentada, entretanto, n a ausência de contraindicações (instabilidade hem odinâm ica, incapacidade de proteger as vias respiratórias, parada respiratória).

Insuficiência respiratória do tipo III Figura 267.5

Radiografia de tórax de um paciente com SDRA. SDRA, sín­

drome do desconforto respiratório agudo.

um a PVA ou PCPC relativam ente alta) na lesão pu lm o n ar aguda e na SDRA.

Insuficiência respiratória do tipo II D ecorre de hipoventilação alveolar, resultando na incapacidade de elim inar de m aneira eficaz o dióxido de carbono. Os m ecanism os pe ­ los quais isso ocorre são classificados com o dim inuição do im pulso do sistem a nervoso central (SNC) para a respiração, dim inuição da força com insuficiência da função neurom uscular no sistem a respi­ ratório e aum ento da(s) carga(s) no sistem a respiratório. As razões para a dim inuição do im pulso respiratório no SNC incluem overdose de fárm acos, lesão do tronco encefálico, respiração com prom etida

Medicina Intensiva

Alvéolos

O

Insuficiência respiratória do tipo IV O rigina-se de hipoperfusão dos m úsculos respiratórios nos pacientes em choque. N orm alm ente, os m úsculos respiratórios consom em m e­ nos de 5% do total do débito cardíaco e da oferta de 0 2. Os pacientes em choque frequentem ente sofrem de dificuldade respiratória em razão de edem a p ulm onar (p. ex., aqueles em choque cardiogêni­ co), acidose láctica e anemia. Nesse caso, até 40% do débito cardíaco podem ser distribuídos aos m úsculos respiratórios. A intubação e a ventilação m ecânica perm item a redistribuição do débito cardíaco para áreas fora dos m úsculos respiratórios e de volta aos órgãos vitais enquanto o choque é tratado.

ASSISTÊNCIA AO PACIENTE SOB VENTILAÇÃO MECÂNICA

Pressão, cm H 20

Figura 267.6 Relação entre pressão e volume dos pulmões de um pacien­ te com SARA. No ponto de inflexão inferior, os alvéolos colapsados começam a abrir e a complacência pulmonar se altera. No ponto de deflexão superior, os alvéolos ficam hiperdistendidos. A forma e o tamanho dos alvéolos estão ilustrados no alto. SDRA, síndrome do desconforto respiratório agudo.

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O corre com o resultado de atelectasia pulm onar. Por ser tão com um no período perioperatório, essa atelectasia tam bém é cham ada de in­ suficiência respiratória perioperatória. Após anestesia geral, as redu­ ções na capacidade residual funcional levam ao colapso das unidades pulm onares inferiores. Essa atelectasia p ode ser tratada com m u d an ­ ça freqüente de posição, fisioterapia torácica, posição vertical e con­ trole sistem ático da dor incisional e/ou abdom inal. A ventilação com pressão positiva não invasiva tam bém pode ser u sada para reverter a atelectasia regional.

(Ver tam bém o Cap. 269.) Em bora o conhecim ento abrangente da fisiopatologia da insuficiência respiratória seja essencial para otim izar o tratam ento, o reconhecim ento do m om ento em que o paciente está pronto para ser liberado da ventilação m ecânica é igualm ente im por­ tante. Vários estudos dem ostraram que tentativas diárias de restabe­ lecer a respiração espontânea podem identificar os pacientes aptos a serem extubados. Dessa m aneira, todos os pacientes intubados e sob ventilação m ecânica devem ser subm etidos a triagem diária da função respiratória. Se a oxigenação estiver estável (isto é, Pa02/F i02 > 200 e PEEP < 5 cm H 20 ) , os reflexos de tosse e das vias respiratórias estiverem intactos e se não estiverem sendo a d m inistrados agentes vasopressores ou sedativos, o paciente é aprovado no teste de triagem e deve ser tentada a respiração espontânea. Essa tentativa consiste em um período de respiração p o r m eio de tubo endotraqueal sem suporte ventilatório [pode ser usada pressão positiva contínua das vias respiratórias (CPAP) de 5 cm H 20 e sistem a aberto de respiração com valva em T] du ran te 30 a 120 m in. A tentativa de respiração

espontânea é considerada fracassada, e deve ser interrom pida, caso ocorra algum dos seguintes fatores: (1) frequência respiratória > 35/ m in p or > 5 m in; (2) saturação de oxigênio < 90%; (3) frequência cardíaca > 140/m in ou aum ento ou dim inuição de 20% com relação ao valor inicial; (4) pressão arterial sistólica < 90 m m H g ou > 180 m m H g; (5) ou aum ento da ansiedade ou sudorese abundante. Se, ao final da tentativa de restabelecer a respiração espontânea, a razão e n ­ tre frequência respiratória e volum e corrente em litros (f/V c) for < 105, o paciente pode ser extubado. Essas abordagens regidas por p ro ­ tocolos de tratam ento dos pacientes podem ter im pacto im portante na duração da ventilação m ecânica e no tem po de perm anência na UTI. Apesar de tal abordagem cuidadosa para o desm am e da venti­ lação m ecânica, até 10% dos pacientes terá dificuldade respiratória após a extubação e pode necessitar de novo da ventilação mecânica. M uitos desses pacientes precisam ser intubados novam ente. O uso de ventilação não invasiva em pacientes cuja extubação falhou pode estar associado a um prognóstico desfavorável, em com paração com a reintubação imediata. Os pacientes sob ventilação m ecânica frequentem ente re q u e ­ rem sedativos e analgésicos. A m aioria apresenta dor, que pode ser deflagrada pela presença do tubo e ndotraqueal e da aspiração e n ­ dotraqueal. Dessa m aneira, a atenção precoce ao controle da d or é extrem am ente im portante. Os opiáceos são a base da analgesia em pacientes sob ventilação m ecânica. A pós g arantir o controle a d e ­ quado da dor, as indicações adicionais de sedação nesses pacientes incluem redução da ansiedade, tratam ento da dispnéia subjetiva e da psicose, facilitação do trabalho da enferm agem , redução da hip e­ ratividade autonôm ica, que pode precipitar isquem ia m iocárdica, e redução do consum o global de oxigênio (VQ ). Os bloqueadores neurom usculares algum as vezes são necessários para facilitar a ventilação m ecânica em pacientes em dissincronia acentuada com o respirador apesar da sedação ideal. O uso desses fárm acos pode resultar em fraqueza prolongada, m iopatia conheci­ da com o sín d ro m e pós-paralítica. C om o resultado, esses agentes são norm alm ente usados com o últim o recurso, quando a sedação agres­ siva não obtém sincronia entre o paciente e o respirador. C om o os bloqueadores neurom usculares resultam em paralisia farm acológica sem alterar o estado m ental, é necessária am nésia induzida pela seda­ ção quando esses fárm acos são adm inistrados. A amnésia pode ser obtida de m aneira segura com o uso de benzodiazepínicos, com o o lorazepam e m idazolam , ou com o agente anestésico intravenoso propofol. Fora da situação de paralisia far­ macológica, há poucos dados que apoiam a ideia de que a am nésia é obrigatória em todos os pacientes que necessitam de intubação e ven­ tilação mecânica. Os sedativos e opiáceos podem se acum ular em p a ­ cientes criticam ente enferm os quando adm inistrados p o r longos p e ­ ríodos, um a vez que m uitos deles apresentam deficiência das funções renal e hepática. A abordagem regida p or protocolo da sedação de pa­ cientes em ventilação mecânica com interrupção diária de infusões de sedativos juntam ente com tentativas de respiração diária espontânea dem onstraram prevenir o acúm ulo excessivo de fárm acos e dim inuir a duração da ventilação m ecânica e o tem po de internação na UTI.

FALÊNCIA MÚLTIPLA DE ÓRGÃOS A síndrom e de falência m últipla de órgãos é um problem a com um associado a doença de alta gravidade. É definida pela presença si­ m ultânea de disfunção fisiológica e/ou insuficiência de dois ou mais órgãos. Em geral, ocorre na presença de sepse grave, choque de qualquer tipo, distúrbios inflam atórios graves, tais com o pancreatite e traum atism o. O fato de que a falência m últipla de órgãos ocorre com um ente na UTI é um a prova de nossa capacidade atual de esta­ bilizar e tratar a insuficiência de um único órgão. A capacidade de controlar de m odo sistem ático a disfunção de um único órgão (p. ex., ventilação m ecânica para insuficiência respiratória, terapia de substituição renal para insuficiência renal aguda) afetou as taxas de m ortalidade precoce nos casos de doenças críticas. Desse m odo, é raro que os pacientes gravem ente enferm os m orram n os estágios in i­ ciais da reanimação. Ao contrário, m uitos m orrem da doença crítica

no estágio subsequente à internação na U T I, após estabilização do problem a inicial. A pesar da controvérsia acerca de definições específicas sobre a insuficiência de órgãos, vários princípios gerais são aplicáveis à sín­ drom e de falência m últipla de órgãos. Prim eiro, a insuficiência de órgãos, seja qual for sua definição, deve persistir p o r m ais de 24 h. Segundo, o risco de m o rtalidade aum enta na proporção direta da ocorrência de insuficiência em outros órgãos. Terceiro, o prognóstico se agrava quanto m aior for o tem po de duração da disfunção orgâni­ ca. Essas observações perm anecem verdadeiras em vários locais de tratam ento de pacientes m uito graves (p. ex., clínicos ou cirúrgicos). A SRIS é a base com um da insuficiência m últipla de órgãos. E m bo­ ra a infecção seja causa com um de SRIS, os fatores desencadeantes “estéreis”, tais com o pancreatite, trau m atism o e queim aduras, são frequentem ente responsáveis pela insuficiência m últipla de órgãos.

MONITORAÇÃO NA UTI C om o as insuficiências respiratória e circulatória ocorrem com u­ m ente em pacientes graves, a m onitoração dos sistemas respiratório e cardiovascular é freqüente na UTI. A avaliação da troca de gases res­ piratórios é m edida de rotina em pacientes em estado crítico. O “p a ­ drão ouro” continua sendo a gasom etria de sangue arterial, onde o pH , as pressões parciais de 0 2 e C 0 2 e a saturação de 0 2 são m edidas diretam ente. C om a gasom etria do sangue arterial, as duas principais funções dos pulm ões - oxigenação do sangue arterial e elim inação de C 0 2 - , podem ser avaliadas diretam ente. O pH sanguíneo, que p o s­ sui efeito im portante sobre o im pulso respiratório, pode ser avaliado apenas p or m eio da obtenção de am ostra de sangue arterial. Em bora seja geralm ente segura, a coleta de sangue arterial pode ser dolorosa e não fornecer inform ações contínuas para a rotina clínica. Em razão dessas lim itações, a m onitoração não invasiva da função respiratória é frequentem ente em pregada no tratam en to de pacientes em estado crítico.

■ OXIMETRIA DE PULSO É o m odelo de avaliação não invasivo da função respiratória m ais co­ m um ente utilizado. A técnica aproveita as diferenças das proprieda­ des de absorção das hem oglobinas oxigenada e não oxigenada. Com com prim entos de onda de 660 nm , a oxiem oglobina reflete a luz com m aior eficácia que a desoxiem oglobina, enquanto o inverso é verda­ deiro no espectro infraverm elho (940 nm ). U m oxím etro de pulso deixa passar am bos os co m prim entos de onda de luz p o r m eio de um dedo perfundido e registra a intensidade relativa da transm issão lum inosa nesses dois com prim entos de onda. Isso perm ite a deriva­ ção da porcentagem relativa de oxiem oglobina. C om o as pulsações arteriais produzem alterações fásicas na intensidade da luz transm i­ tida, o oxím etro de pulso é desenhado para detectar apenas a luz de intensidade alternante. Isso p erm ite a distinção entre as saturações sanguíneas arterial e venosa de 0 2.

Mecânica do sistema respiratório Pode ser m edida durante a ventilação m ecânica (Cap. 269). Q uando são usados os m odos de ventilação m ecânica controlados por volume, as pressões que acom panham as vias respiratórias são facilmente m e­ didas, assum indo-se que o paciente é passivo. A pressão m áxim a nas vias respiratórias é determ inada p o r duas variáveis: a resistência das vias respiratórias e a com placência do sistem a respiratório. Ao final da inspiração, o fluxo inspiratório pode ser interrom pido de m aneira tem porária. Essa pausa ao final da inspiração (pressão p la tô ) é um a m edida estática, influenciada apenas pela com placência do sistem a respiratório e não pela resistência das vias respiratórias. Portanto, d u ­ rante a ventilação controlada pelo volume, a diferença entre a pressão m áxim a (resistência das vias respiratórias + com placência do sistema respiratório) e a pressão platô das vias respiratórias (apenas a com pla­ cência do sistema respiratório) fornece um a avaliação quantitativa da resistência dessas vias. Dessa m aneira, d urante a ventilação contro­ lada p or volume, os pacientes com aum ento na resistência das vias respiratórias apresentam aum ento das pressões m áxim as nas vias res­

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piratórias, assim com o um gradiente anorm alm ente elevado entre as pressões m áxim a e platô nas vias respiratórias (> 15 cm H 20 ) . A com ­ placência do sistema respiratório é definida pela alteração na pressão do sistema respiratório por unidade de troca em volume. O sistem a respiratório pode ser dividido ainda em dois com po­ nentes: os pulm ões e a parede torácica. N orm alm ente, a com placên­ cia do sistem a respiratório é de cerca de 100 m L /cm H 20 . Os proces­ sos fisiopatológicos, tais com o os derram es pleurais, p n eum otórax e aum ento do diâm etro abdom inal causado p o r ascite, reduzem a com placência da parede torácica. A com placência p u lm o n ar pode ser reduzida p o r pneum onia, edem a pulm onar de qualquer natureza ou autoPEEP. Assim, os pacientes com anorm alidades na com pla­ cência do sistem a respiratório (pulm ões e/o u parede torácica) têm pressõe§ m áxim a e platô elevadas nas vias respiratórias, m as um gradiente norm al entre ambas. A autoPEEP ocorre quando não há tem po suficiente para o esvaziam ento dos alvéolos antes do próxim o ciclo inspiratório. C om o os alvéolos ainda não se descom prim iram com pletam ente, a pressão alveolar perm anece positiva ao final da expiração (capacidade residual funcional). Esse fenôm eno é causa­ do m ais com um ente pelo estreitam ento crítico das vias respiratórias distais em processos patológicos, com o a asm a e a doença pulm onar obstrutiva crônica. A autoPEEP com hiperdistensão alveolar resul­ tante pode acarretar redução da com placência pulm onar, refletida p o r pressões platôs elevadas nas vias respiratórias. Os respiradores m ecânicos m odernos perm item a visualização da pressão e do fluxo de cada incursão, perm itindo a detecção de problem as com o assincronia entre o paciente e o respirador, obstrução do fluxo de ar e a u ­ toPEEP (Fig. 267.7).

■ ESTADO CIRCULATÓRIO A liberação de oxigênio (Q q2) é função do débito cardíaco e do con­ teúdo de 0 2 no sangue arterial (CaÜ2). O Ca02 é d eterm inado pela concentração de hemoglobina, pela saturação arterial de hem oglobina e pelo 0 2 dissolvido não ligado à hem oglobina. Para adultos norm ais: Q Ü2 = 50 dL /m in X [1,39 X 15 g/dL (concentração de hem oglobina) X 1,0 (% de saturação de hem oglobina) + 0,0031 X 100 (Pa02)] = 50 dL/m in (débito cardíaco) X 21,16 mL de 0 2 p o r dL de sangue (Ca02) - 1.058 mL de 0 2 por m in Parece que a m aior parte do 0 2 tran sp o rta d o p ara os tecidos é ligada à hem oglobina, e o 0 2 dissolvido (Pa02) contribui m uito p o u ­

co para o conteúdo de 0 2 no sangue arterial ou o tran sp o rte de 0 2. N orm alm ente, o conteúdo de 0 2 no sangue venoso m isto (C v 02) é de 15,76 mL de 0 2 p or dL de sangue, pois a saturação do sangue venoso m isto é de 75%. Portanto, a taxa de extração norm al de 0 2 do tecido é Ca02 - C v02/C a02 ([21,16 - 15,76]/21,16) ou aproxim adam ente 25%. Um cateter na artéria pulm onar perm ite m edidas do transporte e da taxa de extração de 0 2. A saturação venosa m ista de 0 2 p erm ite avaliar a perfusão te ­ cidual total. Um a saturação venosa m ista reduzida de 0 2 po d e ser causada p or débito cardíaco inadequado, dim inuição da concentra­ ção de hem oglobina e/ou dim inuição da saturação arterial de 0 2. Um consum o anorm alm ente elevado de 0 2 (V02) tam bém pode dim inuir a saturação venosa m ista de 0 2 se o tran sp o rte de 0 2 não au m en ­ tar concom itantem ente. Um V 02 an o rm alm en te aum entado pelos tecidos periféricos tam bém pode ser causado p or vários problem as, com o febre, agitação, trem ores ou tireotoxicose. O cateter da artéria p ulm onar originalm ente foi projetado como ferram enta para orientar a terapia no infarto agudo do m iocárdio m as atualm ente é usado na UTI para avaliação e tratam ento de um a variedade de outras condições, com o SDRA, choque séptico, insufi­ ciência cardíaca congestiva e insuficiência renal aguda. Esse dispo­ sitivo nunca foi validado com o ferram enta associada a redução das taxas de m orbidade e m ortalidade. Na verdade, apesar dos inúm eros estudos prospectivos, não houve relato de benefício na taxa de m or­ talidade ou m orbidade associada ao uso do cateter da artéria pul­ m onar em qualquer situação. Assim, parece que o uso rotineiro de cateterism o da artéria pu lm o n ar não é indicado com o m o n ito r para caracterizar o estado circulatório na m aioria dos pacientes critica­ m ente doentes. D ados recentes sugerem que m edidas estáticas dos parâm etros circulatórios (p. ex., PVC, PCPC) não fornecem inform ações confi­ áveis sobre o estado circulatório dos pacientes criticam ente doentes. Em contrapartida, as avaliações dinâm icas que m edem o im pacto da respiração na circulação são preditores m ais confiáveis da respon­ sividade da adm inistração de líquido IV. D em onstrou-se que um a redução na PVC de m ais de 1 m m H g du ran te a inspiração em um paciente que respira espontaneam ente prevê um aum ento no débito cardíaco após adm inistração de líquidos IV. D e m aneira sem elhan­ te, dem onstrou-se que um a pressão de pulso em m udança durante a ventilação m ecânica prevê um aum ento no débito cardíaco após adm inistração de líquidos IV em pacientes com choque séptico.

PREVENÇÃO DAS COMPLICAÇÕES DA DOENÇA CRÍTICA Sepse na unidade de tratamento intensivo

Medicina Intensiva

P ressão-tem po

4

Figura 267.7 Aumento da resistência da via respiratória com auto-PEEP. A onda no alto (pressão na via respiratória versus o tempo) mostra uma grande diferença entre a pressão máxima na via respiratória (80 cmH20) e a pressão platô nessa via (20 cmH20). A onda de baixo (fluxo versus o tempo) demonstra fluxo de ar durante toda a expiração (refletida pelo traçado do fluxo na parte negativa da abscissa), que persiste até o próximo esforço inspiratório.

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(Ver tam bém o Cap. 271.) A sepse é um problem a relevante no tra ­ tam ento de pacientes gravem ente enferm os. É a principal causa de m orte na UTI não coronariana nos EUA, com expectativa de aum en­ to das taxas de casos com o envelhecim ento da população com um a porcentagem m aior de pessoas vulneráveis a infecções. Várias intervenções terapêuticas na U TI são invasivas e predis­ põem os pacientes a com plicações infecciosas. Tais intervenções incluem intubação endotraqueal, cateteres vasculares perm anentes, sondas nasais para nutrição enteral, sondas vesicais transuretrais e outros cateteres colocados em cavidades corporais estéreis (p. ex., toracostom ia, cateteres p ercu tân eo s p a ra drenagem abdom inal). Q uanto mais tem po esses dispositivos perm anecerem no local, m aior a suscetibilidade dos pacientes às infecções. Por exemplo, a pneum o­ nia associada ao respirador (PAR) tem relação direta com a duração da intubação e da ventilação m ecânica. Portanto, um aspecto im por­ tante da assistência preventiva é a rem oção dos dispositivos invasi­ vos tão logo se tornem desnecessários. M icrorganism os resistentes a m últiplos fárm acos são com uns na UTI. O controle da infecção na U TI é um aspecto im portante da tera­ pia intensiva. M edidas sim ples com o a lavagem freqüente das mãos são estratégias eficazes, m as pouco utilizadas. O isolam ento de p a­ cientes com colonização ou infecção p or m icrorganism os resistentes aos fárm acos é o utra estratégia frequentem ente utilizada em situa­ ções de tratam ento crítico. Um estudo recente utilizando sondas en-

dotraqueais revestidas de prata relatou um a redução significativa da incidência de PAR. Estudos que avaliam estratégias m ultifacetadas, baseadas em evidências para dim inuir as infecções da corrente san­ guínea relacionadas com cateter m ostraram m elhora nos desfechos decorrente do uso de m edidas com o lavagem das m ãos, precauções de barreira com pleta durante inserção, preparação da pele com clorexidina, evitar local fem oral e rem oção o portuna do cateter.

Tromboses venosas profundas (TVP) Todos os pacientes de U TI correm alto risco desse tipo de com plica­ ção, devido a sua predileção por perm anecer imóveis. Assim, todos devem receber algum a form a de profilaxia contra a TVP. As form as de profilaxia em pregadas m ais com um ente são injeções subcutâneas de heparina em dose baixa e o uso de dispositivos de com pressão se­ qüencial nos m em bros inferiores. Estudos observacionais relataram um a incidência alarm ante de T V P apesar do uso desses esquem as profiláticos tidos com o o padrão. A profilaxia com heparina pode re­ sultar em trom bocitopenia induzida p or esse fárm aco (TIH) - outra complicação hospitalar relativam ente com um em pacientes graves. As heparinas de baixo peso m olecular com o a enoxaparina são m ais eficazes que a não fracionada na profilaxia da T V P em pacien­ tes de alto risco, com o aqueles subm etidos a cirurgias ortopédicas, e podem resultar em m enor incidência de T IH . O fondaparinux, um inibidor seletivo do fator Xa, é ainda m ais eficaz que a enoxaparina em pacientes ortopédicos de alto risco.

Úlceras de estresse A profilaxia das úlceras de estresse é frequentem ente adm inistrada na m aioria das UTI; em geral, adm inistram -se os antagonistas do re­ ceptor 2 da histam ina. D ados atuais disponíveis sugerem que os p a ­ cientes de alto risco, com o aqueles com coagulopatia, em choque ou insuficiência respiratória com necessidade de ventilação m ecânica, podem beneficiar-se do tratam ento profilático.

Nutrição e controle glicêmico

Fraqueza adquirida na UTI É freqüente em pacientes que sobrevivem a doenças críticas, sendo particularm ente com um naqueles com SRIS e/ou sepse. Foram des­ critas neuropatias e m iopatias m ais com um ente após cerca de 1 sem a­ na de perm anência na UTI. Os m ecanism os por trás das síndrom es de fraqueza adquirida na UTI são pouco entendidos. A terapia intensiva com insulina pode reduzir a polineuropatia da doença crítica. Um estudo recente de fisioterapia e terapia ocupacional m uito precoce em pacientes criticam ente doentes m ecanicam ente ventilados relatou m elhora significativa na independência funcional na alta do hospital, assim como duração reduzida da ventilação m ecânica e delirium .

Insuficiência renal aguda (Ver tam bém o Cap. 279.) O corre em um a porcentagem significati­ va de pacientes criticam ente enferm os. A etiologia subjacente mais com um é necrose tubular aguda, geralm ente precipitada p or hipoperfusão e/ou agentes nefrotóxicos. Atualm ente, não existem agentes farm acológicos disponíveis para a prevenção da lesão renal em p a ­ cientes criticam ente enferm os. Um estudo recente m ostrou de m a ­ neira convincente que a adm inistração de baixa dose de dopam ina não é eficaz na proteção renal contra a lesão aguda.

DISFUNÇÃO NEUROLÓGICA EM PACIENTES GRAVEMENTE ENFERMOS

Delirium (Ver tam bém os Caps. 25 e 274.) Estado definido por: ( 1) início agu­ do de alterações ou oscilações na evolução do estado m ental, (2) de­ satenção, (3) desorganização do pensam ento e (4) alteração do nível de consciência (isto é, diferente da vigília). A ocorrência de delirium foi relatada em m ais de 80% de pacientes internados na UTI m eca­ nicam ente ventilados e pode ser detectada pelo M étodo de Avaliação da C onfusão (M A C)-U TI. Essa avaliação solicita que os pacientes respondam perguntas e realizem tarefas sim ples, podendo ser feita pelo enferm eiro à beira do leito em cerca de 2 m in. O diagnóstico diferencial de delirium nos pacientes internados n a UTI é amplo e in ­ clui etiologias infecciosas (com o sepse), m edicações (especialm ente sedativos e analgésicos), abstinência de fárm aco, distúrbios m etabóli­ cos/eletrolíticos, patologia intracraniana (p. ex., acidente vascular en ­ cefálico, hem orragia intracraniana), convulsões, hipoxia, crise hiper­ tensiva, choque e deficiência de vitam inas (especialm ente tiam ina). Os pacientes com d eliriu m na U T I apresentam aum entos do tem po de perm anência no hospital, tem po na ventilação m ecânica, prejuízo cognitivo na alta hospitalar e taxa de m ortalidade de 6 meses. Re­ centem ente, descreveram -se intervenções para reduzir o d elirium na UTI. O uso do novo sedativo dexm edetom idina foi associado a re­ dução do d elirium na UTI em com paração com o m idazolam . Além disso, com o m encionado an teriorm ente na seção “Fraqueza A dqui­ rida na U TI”, a fisioterapia e a terapia ocupacional nos pacientes m e­ canicam ente ventilados tam bém dem onstraram reduzir o delirium .

Lesão cerebral anóxica (Ver tam bém o Cap. 275.) É com um após parada cardíaca e frequente­ m ente resulta em lesão cerebral grave e perm anente após reanimação cardiorrespiratória. D em onstrou-se que a hipoterm ia ativa do paciente após a parada cardíaca m elhora os resultados neurológicos. Portanto, todos os pacientes na UTI após parada cardíaca causada por fibrilação ou taquicardia ventriculares sem pulso devem ser subm etidos ativa­ m ente à hipoterm ia, com cobertores frios e bolsas de gelo, se neces­ sário, para alcançarem a tem peratura corporal central de 32 a 34°C.

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Abordagem ao Paciente com Doença Crítica

São questões im portantes nos pacientes graves, que p odem estar associadas a insuficiência respiratória, m á cicatrização de feridas e resposta im une disfuncional. A alim entação enteral precoce é razoá­ vel, em bora não se disponha de dados indicativos de que m elhore o prognóstico do paciente p or si só. Sem dúvida, a alim entação enteral, se possível, é preferível à nutrição parenteral, associada a inúm eras complicações, inclusive hiperglicem ia, lipidose hepática, colestase e sepse. Além disso, a alim entação enteral pode evitar a translocação bacteriana através da m ucosa intestinal. O controle rigoroso dos n í­ veis de glicose é outra área de controvérsia em atendim ento in te n ­ sivo. Em bora um estudo tenha m ostrado um benefício de m o rta li­ dade significativo quando os níveis de glicose foram agressivam ente norm alizados em um grupo grande de pacientes cirúrgicos na UTI, dados m ais recentes sugerem que o controle rigoroso da glicose em um a população grande de pacientes clínicos e cirúrgicos na UTI re­ sultou em aum ento das taxas de m ortalidade.

na UTI. Estudos dem onstraram que os níveis de eritropoietina estão im propriam ente reduzidos na m aioria dos pacientes na UTI e a ad­ m inistração exógena de eritropoietina pode dim in u ir a necessidade de transfusão nesses pacientes. Há m uito tem po o nível de hem oglo­ bina que justifica a transfusão em pacientes criticam ente enferm os é um aspecto controverso. Um grande estudo m ulticêntrico envolven­ do pacientes em m uitas situações diferentes de terapia intensiva co n ­ testou o conceito tradicional de que um nível de hem oglobina de 100 g/L (10 g/dL) seja necessário em pacientes criticam ente enferm os. A transfusão de eritrócitos está associada a debilitação da função im une e aum ento do risco de infecções, bem com o lesão pulm onar aguda e sobrecarga de volum e - fatores que podem explicar os achados des­ se estudo. Assim, a estratégia de transfusão conservadora deve ser a regra no tratam ento de pacientes criticam ente enferm os que não apresentam hem orragia ativa.

Anemia É um problem a com um em pacientes criticam ente enferm os. Estudos m ostraram que a grande m aioria dos pacientes em UTI é anêm ica. Além disso, a m aioria sofre de anem ia p or inflam ação crônica. A fle­ botom ia contribui de m odo significativo p ara a anem ia em pacientes

Acidente vascular encefálico (Ver tam bém o Cap. 370.) É causa com um de doença neurológica crí­ tica. É necessário tratar a hipertensão com cuidado, um a vez que redu­ ções abruptas na pressão arterial podem estar associadas a isquemia e

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lesão cerebrais adicionais. O AVE isquêmico agudo tratado com o ativa­ dor do plasminogênio tecidual (tPA) apresenta m elhora dos resultados neurológicos quando o tratam ento é adm inistrado nas prim eiras 3 h após o início dos sintomas. Não ocorre m elhora da taxa de m ortalidade quando o tPA é comparado com placebo, apesar da m elhora dos resul­ tados neurológicos. A hem orragia cerebral é significativamente m aior em pacientes que recebem tPA. Não ocorre benefício do tratam ento quando o tPA é adm inistrado mais de 3 h após o início dos sintomas. Não se dem onstrou de m aneira convincente que a heparina apresente melhores resultados em pacientes com AVE isquêmico agudo.

Hemorragia subaracnóidea (Ver tam b ém o Cap. 370.) Pode o co rrer secundária à ru p tu ra de aneurism a e frequentem ente é com plicada po r espasm o vascular cerebral e hidrocefalia. O vasospasm o pode ser detectado pela ava­ liação tran scran ian a com D oppler ou angiografia cerebral, sendo tratado com o bloqueador de canal de cálcio nim odipino, hidratação intravenosa agressiva e terapia para elevar a pressão arterial, em geral com fárm acos vasoativos, com o a fenilefrina. Os líquidos ad m in is­ trados por via intravenosa e os fárm acos vasoativos (terapia hipervolêmica hipertensiva) são usados para superar o vasospasm o cerebral. A clipagem precoce de aneurism as é recom endada pela m aioria dos especialistas para prevenir as com plicações relacionadas com novos episódios hem orrágicos. A hidrocefalia, n o rm alm ente m anifestada de início pela dim inuição do nível de consciência, pode exigir ventriculostom ia para drenagem.

Estado de mal epiléptico (Ver tam b ém o Cap. 369.) A atividade convulsiva recorrente ou incessante constitui em ergência clínica. A interrupção da atividade convulsiva é essencial para prevenir a lesão neurológica irreversível. O lorazepam é o benzodiazepínico m ais eficaz no tratam ento do es­ tado de mal epiléptico, sendo o tratam en to de escolha para o c o n ­ trole das convulsões agudas. A fenitoína ou fosfenitoína devem ser adm inistradas concom itantem ente, pois o lorazepam tem m eia-vida curta. O utros fárm acos com o a gabapentina, a carbam azepina e o fenobarbital, devem ser reservados aos pacientes com contraindicação à fenitoína (p. ex., alergia ou gravidez) ou que apresentam convulsões contínuas apesar do tratam ento com fenitoína.

alcançáveis de acordo com as considerações do m édico. C om o todos os tratam entos m édicos se justificam pelos benefícios esperados, a perda dessa expectativa justifica om iti-los ou suspendê-los. Assim, a suspensão da assistência m édica é fundam entalm ente sem elhante à ação de om iti-la. Uma determ inação subjacente derivada desse rela­ tório é a de que um paciente inform ado deve ter seus desejos respei­ tados no que diz respeito à terapia de suporte à vida. Está implícita nessa determ inação a necessidade de garantir que os pacientes sejam inform ados de m aneira com pleta e precisa a respeito da plausibilidade e dos resultados esperados das diversas intervenções. A ação de inform ar os pacientes e/ou seus responsáveis pela to ­ m ada de decisões é responsabilidade do m édico e dos outros p ro ­ vedores da assistência m édica. N os casos em que o paciente ou seu responsável desejam um tratam ento considerado inútil pelo médico, este não está eticam ente obrigado a instituí-lo. Nesses casos, po d em -se tom ar providências para transferir a assistência do paciente aos cuidados de outro médico. N ão se sabe se a decisão de suspender o suporte de vida deve ser iniciada pelo m édico ou deixada para os res­ ponsáveis pelas tom adas de decisão. Um e estudo recente relatou que um pouco m ais da m etade dos responsáveis pela tom ada de decisão preferia receber essa recom endação, enquanto o restante não. Os m é­ dicos intensivistas devem reunir-se regularm ente com os pacientes e/ ou seus responsáveis p ara discutirem o prognóstico quando se consi­ dera a om issão ou suspensão da assistência. Após, firm ado o consen­ so entre os prestadores de terapia intensiva a respeito da om issão ou suspensão do tratam ento, essas inform ações devem ser com unicadas ao paciente e/ou responsável pela tom ada de decisões. Caso tenha sido tom ada a decisão de o m itir ou suspender as m edidas de suporte à vida, ainda assim é necessária atenção rigorosa quanto à analgesia e tratam ento da ansiedade. Opiáceos e benzodiazepínicos costum am ser usados para obter esses objetivos.

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Morte encefálica

Medicina Intensiva

(Ver tam bém o Cap. 275.) E m bora os pacientes criticam ente enfer­ m os geralm ente m orram em razão da cessação irreversível das fu n ­ ções circulatória e respiratória, o diagnóstico de m orte tam bém pode ser determ inado pela cessação irreversível de todas as funções encefálicas, incluindo o tronco encefálico, m esm o se as funções circu­ latória e respiratória perm anecerem intactas em virtude do suporte artificial à vida. Os pacientes devem d e m onstrar ausência de função encefálica (irresponsivo a todos os estím ulos externos) e das funções do tronco encefálico [p. ex., pupilas não reativas, ausência de m ovi­ m ento ocular com m ovim ento da cabeça ou irrigação dos canais auriculares com água fria, teste de apneia positivo (ausência de im pulso respiratório)]. A ausência de função encefálica deve ter um a causa determ inada e ser perm anente, sem a possibilidade de recuperação (p. ex., deve-se confirm ar a ausência de efeito sedativo, hipoterm ia, hipoxem ia, paralisia neurom uscular ou hipotensão grave). Se houver dúvida sobre a causa do com a, devem -se realizar exam es do fluxo sanguíneo cerebral e eletroencefalografia.

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OMISSÃO E SUSPENSÃO 00 TRATAMENTO (Ver tam bém o Cap. 9) O correm com frequência na UTI. A Task Force on Ethics of the Society o f C riticai Care M edicine relatou que é eticam ente correto om itir ou suspender o tratam ento se o paciente, ou o seu responsável, solicitar, ou se os objetivos da terapia não forem

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sensus report on lhe ethics of forgoing lifesustaining treatments in the cri­ tically ill. Crit Care Med 18:1424,1990

CAPÍTULO

268

QUADRO 268.2

Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo

Critérios diagnósticos para LPA e SDRA

O xigenação

Instalação

LPA: Pa0 /Fi0 < 3 0 0 m m llg 2

Aguda

SDRA. Pa0 /Fig2 < 200 mmHg

Bruce D. Levy Augustine M. K. Choi

R adiografia de tórax

Ausência de hipertensão atrial esquerda

Infiltrados alveolares ou intersticiais bilaterais

PCPC < 18 mmHg ou sem evidências clínicas de aumento da pressão atrial esquerda

Nota: LPA, lesão pulmonar aguda; SDRA, síndrome do desconforto respiratóro agudo; Pa„2l pressão parcial de 0 2 arterial; Fi0a, fração de 0 ? inspirado; PCPC, pressão capilar pulmonar em cunha.

A síndrom e do deconforto respiratório agudo (SDRA) é um a sín ­ drom e clínica de dispnéia intensa de instalação rápida, hipoxem ia e infiltrados pulm onares difusos que levam à insuficiência respiratória. A SDRA representa lesão pulm onar difusa causada p or diversos dis­ túrbios clínicos e cirúrgicos subjacentes. A lesão pulm onar pode ser direta, com o ocorre na inalação tóxica, ou indireta, com o na sepse (Q uadro 268.1). As m anifestações clínicas da SDRA estão listadas na Q uadro 268.2. A lesão pulm onar aguda (LPA) é um distúrbio m enos grave, mas com potencial para evolução com SDRA (Q uadro 268.2). A PÜ2 arterial (a) (em m m H g) / Fi Q2 (fração de 0 2 inspirado) < 200 m m H g é típica da SDRA, e a Pa02/F i02 entre 200 e 300 identifica p a ­ cientes com LPA com probabilidade de serem beneficiados com te ­ rapia agressiva. Estim a-se que as incidências anuais de LPA e SDRA cheguem a 80/100.000 e 60/100.000, respectivam ente. A proxim adam ente 10% das adm issões em unidades de terapia intensiva (UTI) são de pacien­ tes em insuficiência respiratória aguda, aproxim adam ente 20% destes pacientes satisfazem os critérios diagnósticos para LPA ou SDRA.

SDRA passa de 25% em pacientes com traum atism o grave para 56% em pacientes com traum atism o e sepse. Inúm eras outras variáveis clínicas estão associadas ao desenvol­ vim ento de SDRA, com o idade avançada, abuso crônico de álcool, acidose m etabólica e gravidade de doença crítica. Os pacientes com traum atism o com escore > 16 na avaliação da fisiologia aguda e da saúde crônica (APACHE) II (Cap. 267) apresentam aum ento de duas vezes e m eia no risco de SDRA, e aqueles com escore > 20 apresen­ tam incidência de SDRA três vezes m aior que aqueles com escores APACHE II < 9.

■ EVOLUÇÃO CLÍNICA E FÍSIOPATOLOGIA A história natural de SDRA caracteriza-se p or três fases - exsudativa, proliferativa e fibrótica —, cada um a com m anifestações clínicas e patológicas peculiares (Fig. 268.1).

Fase exsudativa

E m bora m uitas doenças clínicas e cirúrgicas estejam associadas ao desenvolvim ento de LPA e SDRA, a m aioria dos casos (> 80%) é cau­ sada por um núm ero relativam ente pequeno de distúrbios clínicos, a saber, síndrom e de sepse grave e/ou pneum onia bacteriana (40 a 50%), traum atism o, m últiplas transfusões, aspiração de conteúdo gástrico e overdose de drogas. Entre os pacientes com traum atism o, contusão pulm onar, fraturas ósseas m últiplas e traum atism o de p a re ­ de torácica/tórax instável são os distúrbios cirúrgicos mais frequen­ tem ente relatados na SDRA, e traum atism o craniano, quase-afogam ento, inalação tóxica e queim aduras são causas raras. Os riscos de SDRA são mais altos em pacientes que apresentem m ais de um a afecção clínica ou cirúrgica predisponente; p o r exemplo, o risco de

(Fig. 268.2.) Nesta fase, as células endoteliais dos capilares alveolares e os pneum ócitos tipo I (células epiteliais alveolares) encontram -se lesionados, levando à perda da b arreira alveolar n o rm alm ente im ­ perm eável a líquidos e m acrom oléculas. O bserva-se acúm ulo de líquido de edem a rico em proteínas nos espaços intersticiais e alve-^ olares. C oncentrações significativas de citocinas (p. ex., interleucina 1, interleucina 8 e fator de necrose tum oral a ) e m ediadores lipídicos (p. ex., leucotrieno B4) estão presentes no pulm ão nesta fase aguda. Em resposta aos m ediadores pró-inflam atórios, os leucócitos (espe­ cialm ente neutrófilos) seguem para o interstício p ulm onar e alvéolos. Além disso, as proteínas plasm áticas condensadas agregam -se nos espaços aéreos com restos celulares e surfactante pulm onar disfuncional para form ar vórtices de m em brana hialina. A lesão vascular p ulm onar tam bém ocorre cedo na SDRA, com obliteração vascular p or m icrotrom bos e proliferação fibrocelular (Fig. 268.3).

QUADRO 268.1 SDRA

Distúrbios clínicos comumente associados à

I Lesão pulm onar direta

Exsudativa Lesão pu lm o n ar in d ire ta

Pneumonia

Sepse

Aspiração de conteúdo gástrico

Traum atism o grave

P roliferativa

Fibrótica

in fla m a ção intersticial

Fibrose

i M em branas hialinas E dem a

Contusão pulmonar

Fraturas de m últiplos ossos

Quase-afogamento

Tórax instável

Dia;

Lesão por inalação tóxica

Traum atism o craniano

Figura 268.1 Diagrama ilustrando o curso de tempo para desenvolvimen­ to e resolução de SDRA. A fase exsudativa é notável pelo edema alveolar precoce

Queimaduras Transfusões m últiplas Overdose de droga Pancreatite Circulação extracorpórea

0

2

14

21

e infiltração leucocitária rica em neutrófilos dos pulmões com subsequente formação de membranas hialinas em razão de lesão alveolar difusa. No prazo de 7 dias, segue-se a fase proliferativa com inflamação intersticial proeminente e alterações fibróti­ cas precoces. Aproximadamente 3 semanas após a lesão pulmonar inicial, a maioria dos pacientes recupera-se. Entretanto, alguns pacientes entram na fase fibrótica, com fibrose substancial e formação de bolhas.

Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo

■ ETIOLOGIA

2205

O edem a alveolar envolve p re d o m in an te m e n te as partes d e­ cú b ito d e p e n d e n te s do pulm ão, levando à redução d a aeração e

Figura 268.2 Radiografia de tórax em incidência anteroposterior (AP) re­ presentativa da fase exsudativa da SDRA revelando infiltrados intersticiais e alveolares difusos, difícil de distinguir da insuficiência ventricular esquerda.

atelectasia. O colapso de grandes seções do pu lm ão decúbito d e ­ pen d en te dim in u i acentuadam ente a com placência pulm onar. Em conseqüência, surgem sh u n t in tra p u lm o n a r e hipoxem ia, e o trab a ­ lho da respiração aum enta, resu ltan d o em dispnéia. As alterações fisiopatológicas nos espaços alveolares são exacerbadas p o r oclu­ são m icrovascular, que leva a redução no fluxo sanguíneo arterial p u lm o n a r para áreas ventiladas do pulm ão, a u m e n tan d o o espaço m o rto e a h ipertensão pulm onar. Por isso, além da hipoxem ia g ra ­ ve, a hipercapnia secundária a aum ento do espaço m o rto p ulm onar tam bém é p roem inente na fase inicial da SDRA. A fase exsudativa engloba os prim eiros 7 dias de doença após exposição a fator de risco desencadeante de SDRA, com o paciente apresentando-se com os sintom as respiratórios iniciais. Em bora ge­ ralm ente presentes nas prim eiras 12 a 36 horas após a lesão inicial, os sintom as podem ser retardados p or 5 a 7 dias. O paciente apre­ senta dispnéia com sensação de respiração rápida e superficial e de incapacidade de conseguir ar suficiente. A taquipneia e o aum ento do trabalho respiratório frequentem ente resultam em fadiga respi­ ratória e, po r fim, insuficiência respiratória. Os valores laboratoriais geralm ente são inespecíficos e indicativos p rincipalm ente dos distúr-

A lvéo lo lesionado d urante a fa s e aguda

A lvéo lo norm al

Líquido de edem a rico em proteínas Espaço aéreo a lveolar

E sfacelam ento de e p itélio b rônquico C élula tipo I n e crosada ou apoptótica

C élula tipo I

S urfactante inativado M em brana basal epitelial

N eutrófilos ativados

E ritrócito

Leucotrienos C élula tipo II

C é lu la tipo II íntegra

O xidantes

M acrófago a lveolar

Interstício

Fragmentos, C elulares , 1

M em brana basal d e snuda M em brana h ialina N eutrófilo m igratório

M acrofago F ib rin a -7 ' alveolar

P roteases Interstício edem a to so am p lifica d o

C am ada de surfactante

C elula endotelial

Pró-colágeno.

Fibroblasto

P laquetas N eutrófilo

C a pilar M em brana basal endotelial

E ritrocito Fibroblasto

Form açao de espaço

Figura 268.3 Alvéolo normal (lado esquerdo) e alvéolo lesionado na fase aguda da lesão pulmonar aguda e na síndrome do desconforto respiratório agudo (lado direito). Na fase aguda da síndrome (lado direito) há esfacelamento de células epiteliais brônquicas e alveolares, com formação de membrana hialina rica em proteínas na membrana basal desnuda. Os neutrófilos são apresentados aderindo ao endotélio capilar lesionado e marginando através do interstício para o espaço aéreo, que é preenchido com líquido de edema rico em proteínas. No espaço aéreo, um macrófago alveolar está secretando citocinas, interleucina 1 ,6 , 8 e 10 (IL-1,6 , 8 e 10) e fator de necrose tumoral a (FNT-a), que agem localmente para estimular quimiotaxia e ativar neutrófilos. Os macrófagos também secretam outras

N eutrófilo

C élulas endoteliais lesionadas, edem aciadas

citocinas, incluindo IL 1 ,6 e 10. A IL 1 pode também estimular a produção de matriz extracelular por meio de fibroblastos. Os neutrófilos podem liberar oxidantes, pro­ teases, leucotrienos e outras moléculas pró-inflamatórias, como fator de ativação plaquetária (FAP). Inúmeros mediadores anti-inflamatórios também estão presentes no ambiente alveolar, incluindo antagonista do receptor da IL 1, receptor do fator de necrose tumoral solúvel, autoanticorpos contra IL 8 e citocinas como as IL 10 e 11 (não mostradas). 0 influxo de líquido de edema rico em proteínas nos alvéolos leva à inativação de surfactante. MIF, fator inibidor de macrófagos. (De Ware andMatthay, com autorização.)

incluem aum ento do risco de pneum otórax, redução na com pla­ cência pulm onar e aum ento do espaço m orto pulm onar. Nesta fase tardia, os pacientes sofrem um ônus substancial de m orbidade ad i­ cional. Evidências de fibrose na biópsia pulm onar em qualquer fase de SDRA estão associadas a aum ento da m ortalidade.

TRATAMENTO

Figura 268.4 Tomografia computadorizada de tórax representativa da fase exsudativa da SDRA na qual predominam edema alveolar decúbito depen­ dente e atelectasia.

bios clínicos subjacentes. A radiografia de tórax geralm ente revela opacidades alveolares e intersticiais envolvendo pelo m enos 75% dos cam pos pulm onares (Fig. 268.2). Em bora característicos de SDRA ou LPA, estes achados radiográficos não são específicos, p o dendo ser indistinguíveis do edem a p ulm onar cardiogênico (Cap. 272). Porém, ao contrário do que ocorre neste últim o, a radiografia de tórax na SDRA raram ente revela cardiom egalia, derram es pleurais ou redistribuição vascular pulm onar. A tom ografia com putadorizada (TC) de tórax na SDRA revela heterogeneidade extensa no envolvim ento do pulm ão (Fig. 268.4). C om o as m anifestações iniciais de SDRA e LPA são inespecíficas, devem -se considerar diagnósticos alternativos. No diagnóstico dife­ rencial de SDRA, os distúrbios m ais com uns são edem a p ulm onar cardiogênico, pneum onia difusa e hem orragia alveolar. Os d iagnósti­ cos m enos freqüentes a serem considerados incluem doenças pu lm o ­ nares intersticiais agudas [p. ex., pneum onite intersticial aguda (Cap. 261)], lesão im unológica aguda [p. ex., pneum onite de hipersensibi­ lidade (Cap. 255)] lesão p o r toxina (p. ex., pneum onite por radiação) e edem a p ulm onar neurogênico.

Fase proliferativa Esta fase de SDRA geralm ente dura de 7 a 21 dias. A m aioria dos pacientes recupera-se rapidam ente e é liberada da ventilação m ecâ­ nica durante esta fase. Apesar da m elhora, m uitos ainda apresentam dispnéia, taquipneia e hipoxem ia. Alguns pacientes sofrem lesão p u l­ m onar progressiva e alterações iniciais de fibrose pulm onar durante a fase proliferativa. Histologicamente, os p rim eiros sinais de resolução frequentem ente são evidentes nesta fase com início de reparo do p u l­ mão, organização de exsudatos alveolares e m udança no pred o m í­ nio do infiltrado p ulm onar de neutrofílico para linfocitário. Com o parte do processo reparador, há proliferação de pneum ócitos tipo II ao longo das m em branas basais alveolares. Estas células epiteliais es­ pecializadas sintetizam surfactante pu lm o n ar novo e diferenciam -se em pneum ócitos tipo I. A presença de peptídio procolágeno tipo III alveolar, um m arcador de fibrose pulm onar, está associada a curso clínico arrastado e aum ento da m ortalidade p o r SDRA.

Fase fibrótica M uitos pacientes com SDRA recuperam a função p u lm o n ar 3 a 4 sem anas após a lesão pu lm o n ar inicial, m as alguns entram na fase fibrótica que pode exigir suporte a longo prazo com respirador a rti­ ficial e/ou oxigênio suplem entar. H istologicam ente, o edem a alveolar e os exsudatos inflam atórios das fases m ais precoces são agora co n ­ vertidos em áreas extensas de fibrose ductal alveolar e intersticial. A arquitetura acinar é m uito alterada, levando a alterações sem elhantes àquelas do enfisem a com grandes bolhas. A proliferação fibrótica da cam ada íntim a na m icrocirculação p ulm onar leva à oclusão vascular progressiva e hipertensão pulm onar. As conseqüências fisiológicas

Síndrome do desconforto respiratório agudo

PRINCÍPIOS GERAIS As recentes reduções na m o rtalidade p o r SDRA/LPA são em grande parte, resultado dos avanços gerais na assistência dos pacientes em estado crítico (Cap. 267). Assim, a assistência a estes pacientes requer: (1) reconhecim ento e tra ­ tam ento dos distúrbios clínicos e cirúrgicos subjacentes (p. ex., sepse, broncoaspiração, traum atism o); (2) m inim ização de p ro ­ cedim entos e suas complicações; (3) profilaxia de trom boem bo­ lism o venoso, hem orragia digestiva, broncoaspiração, sedação ex­ cessiva e infecções de cateter venoso central; (4) reconhecim ento im ediato de infecções hospitalares; e (5) nutrição adequada. CONTROLE DA VENTILAÇÃO MECÂNICA (Ver tam bém o Cap. 269.) Os pacientes que atendem aos critérios clínicos para SDRA fre­ quentem ente se apresentam com fadiga, em razão de aum ento do esforço, respiratório e hipoxem ia progressiva, necessitando de su­ porte com ventilação m ecânica. Lesão pulmonar induzida por respirador Apesar do seu potencial salvador de vida, a ventilação m ecânica pode agravar a lesão pul­ m onar. M odelos experim entais dem onstraram que, para que haja lesão pulm onar induzida p o r respirador, parecem ser necessários dois processos: distensão alveolar excessiva repetida e colapso alveolar recorrente. C laram ente evidente na TC de tórax (Fig. 268.4), a SDRA é um distúrbio heterogêneo, que envolve princi­ palm ente as regiões decúbito dependentes do pulm ão, poupando relativam ente as dem ais regiões. Em razão das diferenças na com ­ placência, as tentativas de insuflar totalm ente o pulm ão consoli­ dado podem levar à distensão excessiva com lesão das áreas mais “norm ais” do pulm ão. A lesão induzida p o r respirador pode ser dem onstrada em m odelos experim entais de LPA, com ventilação usando volum e corrente (Vc) alto resultando em lesão alveolar sinérgica adicional. Estes achados levaram à hipótese de que ven­ tilar pacientes que sofrem de LPA ou SDRA com Vcs m ais baixos poderia protegê-los contra lesão p u lm o n ar induzida po r respira­ dor e m elhoraria o desfecho clínico. Em um estudo de grande porte, random izado e controlado, patrocinado pelos N ational Institutes o f H ealth e conduzido pela ARDS Network, com parou ventilação com Vc baixo (6 mL/kg do peso corporal previsto) com ventilação com Vc convencional (12 m L/kg do peso corporal previsto). A m ortalidade foi significativa­ m ente m ais baixa nos pacientes com Vc baixo (31%) com parada com aqueles tratados com Vc convencional (40%). Este aum ento da sobrevida representa o benefício m ais substancial na m ortali­ dade por SDRA dem onstrado para q u a lq u er intervenção terapêu­ tica para SDRA até o presente. Prevenção do colapso alveolar N a SDRA, a presença de líquido em alvéolos e interstício, assim com o a perda de surfactante p o ­ dem levar a um a redução acentuada da com placência do pulmão. Sem aum ento na pressão expiratória final, é possível haver co­ lapso alveolar significativo ao final da expiração, prejudicando a oxigenação. Na m aioria dos centros clínicos, a pressão expiratória final positiva (PEEP) é em piricam ente estabelecida para d im i­ nuir a F i 02 e m axim izar a Pa02. Nos respiradores m ecânicos mais m odernos, é possível construir um a curva de pressão-volum e es­ tática para o sistem a respiratório. O ponto de inflexão mais bai­ xo na curva representa a abertura (ou “recrutam ento”) alveolar. A pressão neste ponto, geralm ente 12 a 15 m m H g na SDRA, é teoricam ente a “PEEP ideal” para recrutam ento alveolar. A titu ­ lação da PEEP até o ponto de inflexão m ais baixo na curva de pressão-volum e estática foi estabelecida no cam po hipotético para

k

m anter o pulm ão aberto, m elhorando a oxigenação e protegendo contra lesão pulm onar. Três grandes ensaios clínicos estudaram a utilidade de estratégias para m anutenção do pulm ão aberto, concebidas com base no uso de PEEP. Nos três ensaios clínicos observou-se m elhora evidente na função pulm onar, m as não se identificou diferenças significativas na m ortalidade global. Até que haja mais dados disponíveis sobre a utilidade clínica de PEEP alta, é aconselhável estabelecer um a PEEP para reduzir a F i Ü2 e otim izar a Pa02 (Cap. 269). A oxigenação tam bém pode ser m elhorada aum entando-se a pressão m édia nas vias respiratórias com “ventilação com inver­ são da relação I:E”. Nesta técnica, o tem po inspiratório (I) é p ro ­ longado de m odo que seja m ais longo que o expiratório (E) (I:E > l : p . Com tem po dim inuído para a expiração, a hiperinsuflação dinâm ica leva a aum ento da pressão expiratória final, sem elhante à PEEP program ada para o respirador. Este m odo de ventilação tem a vantagem de m elhorar a oxigenação com pressões m áxim as m ais baixas que a ventilação convencional. E m bora a ventilação com inversão da relação I:E possa m elhorar a oxigenação e ajudar a reduzir a FiG2para < 0,60 a fim de evitar possível toxicidade do oxigênio, não se dem onstrou qualquer benefício na m ortalidade da SDRA. M anobras de recrutam ento que aum entam tran sito ­ riam ente a PEEP para “re cru tar” tecido p u lm o n ar atelectasiado tam bém podem m elhorar a oxigenação, m as não se identificou benefício quanto à m ortalidade. Em diversos ensaios random izados, com provou-se m elh o ­ ra da oxigenação arterial com ventilação m ecânica em decúbito ventral, m as seu efeito sobre desfechos com o sobrevida, e outros desfechos clínicos im portantes, continua incerto. Além disso, a m enos que a terapia intensiva seja prestada em decúbito ventral, as m udanças de posição dos pacientes criticam ente enferm os p o ­ dem ser perigosas, levando a extubação endotraqueal acidental, perda de cateter venoso central e lesão ortopédica. Até a validação de sua eficácia, a ventilação em decúbito ventral deve ser reserva­ da apenas aos pacientes com SDRA em estado m ais crítico.

vas agressivas de reduzir a pressão de enchim ento atrial esquerdo por m eio de restrição hídrica e adm inistração de diuréticos são parte im portante do tratam ento da SDRA, lim itadas apenas por hipotensão com hipoperfusão de órgãos críticos, com o os rins.

GLICOCORTICOIDES M ediadores inflam atórios e leucócitos são abundantes nos pulm ões de pacientes com SDRA. M uitas ten ta ­ tivas foram feitas para tratar a SDRA precoce e a tardia com gli­ cocorticoides para reduzir esta inflam ação pu lm o n ar potencial­ m ente prejudicial. Poucos estudos m ostraram qualquer benefício. As evidências atuais não sustentam o uso de glicocorticoides em doses elevadas na assistência de pacientes com SDRA.

OUTRAS TERAPIAS

Os ensaios clínicos avaliando terapia com reposição de surfactante e outros tratam en to s clínicos tiveram resultados decepcionantes. A inalação de óxido nítrico (NO) p ro ­ duz m elhora transitória na oxigenação, m as não aum enta a so ­ brevida nem reduz o período em ventilação m ecânica. Portanto, atualm ente o uso de N O não é recom endado para pacientes com SDRA.

RECOMENDAÇÕES Vários ensaios clínicos foram realizados na tentativa de m elhorar o prognóstico de pacientes com SDRA; a m aioria não obteve sucesso em m odificar a história natural. O grande núm ero e a eficácia clínica incerta das terapias para SDRA p o d em to rn a r difícil para os m édicos selecionar um plano de tratam ento racional, e o estado críticos dos seus pacientes pode levá-los a tentar terapias não com provadas e potencialm ente pre­ judiciais. Em bora os resultados de ensaios clínicos de grande p o r­ te devam ser adm inistrados de form a criteriosa para os pacientes in d ivid u a lm en te, as recom endações baseadas em evidências estão resum idas na Q u ad ro 268.3 e um algoritm o com os objetivos te­ rapêuticos iniciais e os lim ites no tratam ento da SDRA é apresen­ tado na Fig. 268.5.

■ PROGNÓSTICO

Outras estratégias na ventilação mecânica

Medicina Intensiva

Várias estratégias de ventilação m ecânica adicionais que utilizam equipam ento espe­ cializado foram testadas em pacientes com SDRA, a m aioria com resultados am bíguos ou decepcionantes nos adultos, com o ven­ tilação de alta frequência (VAF) [isto é, ventilando a frequências respiratórias altíssim as (5 a 20 ciclos/s) e Vcs baixos (1 a 2 m L/ kg)]. A ventilação líquida parcial (VLP) com perfluorocarbono, um líquido inerte de alta densidade que solubiliza facilm ente o oxigênio e o dióxido de carbono, apresentou dados prelim inares prom issores sobre a função pulm o n ar em pacientes com SDRA, m as tam bém sem benefício à sobrevida. A terap ia de re p o si­ ção p u lm o n ar com oxigenação p o r m em b ran a e xtracorpórea (ECM O), que proporciona benefício evidente p ara a sobrevida em casos de síndrom e do desconforto respiratório do neonato, talvez possa ser útil em alguns pacientes adultos com SDRA. Os dados para corroborar a eficácia de terapias ventilatórias “adjuvantes” (p. ex., PEEP alta, ventilação com inversão da rela­ ção I:E, m anobras de recrutam ento, posição em decúbito ventral, VAF, ECM O e VLP) continuam insuficientes, razão pela qual tais m odalidades não são rotineiram ente usadas.

CONTROLE V0LUMÉTRIC0

(Ver tam b ém o Cap. 267.) O aum ento da perm eabilidade vascular pulm onar, que leva a edem a in ters­ ticial e alveolar rico em proteínas, é um fator fu n d am en tal na gênese da SDRA. Além disso, a integridade vascular p rejudica­ da agrava o aum ento norm al de líquido no espaço extravascular pulm onar que ocorre com o aum ento da pressão atrial esquerda. M anter a pressão de enchim ento atrial esquerda em nível norm al ou baixo reduz o edem a pulm onar e evita que haja redução ad i­ cional da oxigenação arterial e da com placência pulm onar, m e­ lhora a mecânica pulm onar, encurta a perm anência em UTI e em ventilação mecânica, e foi associado à redução na taxa de m ortali­ dade em pacientes clínicos e cirúrgicos em UTI. Assim, as ten tati­

2208

Mortalidade As estim ativas de m ortalidade recentes para SDRA variam entre 26 e 44%. Há variabilidade substancial, m as a tendência em direção a m elhores resultados parece evidente. De interesse, a m ortalidade

QUADRO 268.3 Recomendações baseadas em evidências para tratamento da SDRA 1 Tratam ento

Recom endações5

Ventilação mecânica: Volume corrente baixo

A

M inim izar pressões de enchim ento atrial esquerdo

B

PEEP alta ou "pulm ão aberto”

C

Posição em decúbito ventral

C

Manobras de recrutam ento

C

ECMO

C

Ventilação de alta frequência

D

Glicocorticoides

D

Reposição de surfactante, óxido nítrico inalado e outra terapia anti-inflam atória (p. ex., cetoconazol, PGE,, AINEs)

D

áA, tratamento recomendado com base em evidências clínicas fortes obtidas em ensaios clínicos randomizados; B, tratamento recomendado com base em dados clínicos que corroboram, mas com força de evidência limitada; C, evidências indeterminadas, recomendado apenas como tra­ tamento alternativa; D, não recomendada, com base em evidências clínicas contrárias à eficácia da terapia. Nota: SDRA, síndrome do desconforto respiratório agudo; PEEP, pressão expiratória final po­ sitiva; ECMO, oxigenação por membrana extracorpórea; PGE,, prostaglandina E,; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides.

TRA TA M ENTO IN IC IA L DA SDR A

sentam m ortalidade aproxim adam ente duas vezes m aior com parada a daqueles com causas indiretas de lesão pulm onar, e os pacientes cirúrgicos e vítim as de traum atism o que evoluem com SDRA, espe­ cialm ente aqueles sem lesão pulm o n ar direta, apresentam taxa de so­ brevida m aior que outros pacientes com SDRA. De m odo surpreendente, há pouco valor na predição da m o r­ talidade p o r SDRA com base na relação P a 0 2/ F i 0 2 e em qualquer um a das seguintes m edidas de gravidade da lesão pulm onar: nível de PEEP usado na ventilação m ecânica, com placência respiratória, extensão dos infiltrados alveolares na radiografia de tórax e escore da lesão pulm onar (a com posição de todas as variáveis). Entretanto, da­ dos recentes indicam que o aum ento precoce (nas prim eiras 24 horas a p artir da apresentação) no espaço m o rto e no índice de oxigenação pode ser preditivo de aum ento na m ortalidade p or SDRA.

Recuperação funcional nos sobreviventes de SDRA

Figura 268.5 Algoritmo para tratamento inicial da SDRA. Ensaios clínicos forneceram objetivos terapêuticos com base em evidências para uma abordagem inicial em etapas com ventilação mecânica, oxigenação, correção da acidose e diu­ rese de pacientes com SDRA em estado crítico.

na SDRA é am plam ente atribuída a causas não pulm onares, sendo a sepse e a insuficiência de outros órgãos que não o pulm ão respon­ sáveis p or m ais de 80% das m ortes. Assim, o aum ento da sobrevida provavelmente é secundário aos avanços no tratam ento dos pacientes sépticos/infectados e daqueles com insuficiência de m últiplos órgãos (Cap. 267). Identificaram -se vários fatores de risco para m ortalidade que ajudam a estim ar o prognóstico. À sem elhança dos fatores de risco para o desenvolvim ento da SDRA, os principais fatores de risco para m ortalidade da SDRA tam bém são não pulm onares. A idade avan­ çada é um fator de risco im portante. Os pacientes com m ais de 75 anos de idade apresentam m ortalidade substancialm ente aum entada (cerca de 60%) com parada com aqueles com m enos de 45 anos (cerca de 20%). Além disso, os pacientes com m ais de 60 anos com SDRA e sepse apresentam m ortalidade três vezes m ais alta se com parados com aqueles com m enos de 60 anos. Um a disfunção de órgão pre­ existente que decorra de doença clínica crônica é um fator de risco adicional im portante para aum ento da m ortalidade. Em particular, doença hepática crônica, cirrose, abuso crônico de álcool, im unossu­ pressão crônica, sepse, doença renal crônica, qualquer insuficiência de órgão não pulm onar e escores APACHE III au m entados (Cap. 267) tam bém foram associados a m aio r m o rtalid ad e p or SDRA. Vários fatores relacionados com os distúrbios clínicos apresentados tam bém aum entam o risco de m ortalidade p o r SDRA. Os pacientes com a síndrom e originada de lesão p u lm o n a r d ireta (com o p n e u ­ m onia, contusão pulm onar e broncoaspiração; Q uadro 268.1) apre­

Em bora seja com um que os pacientes com SDRA apresentem insufi­ ciência respiratória prolongada e perm aneçam d ependentes de venti­ lação m ecânica para sobreviverem, é u m a propriedade da capacidade de resolução do pulm ão que a m aioria dos pacientes recupere função pulm onar quase norm al. Os pacientes geralm ente recuperam função pulm onar m áxim a em 6 meses. U m ano após a extubação e n d o tra­ queal, m ais de 33% dos sobreviventes da SDRA apresentam valores de espirom etria e capacidade de difusão norm ais. A m aioria dos p a­ cientes rem anescentes apresenta apenas anorm alidades leves da fu n ­ ção pulm onar. Ao contrário do risco de m ortalidade, a recuperação da função pulm onar está fortem ente associada à extensão da lesão pulm onar na SDRA inicial. Baixa com placência respiratória estática, necessidade de níveis altos de PEEP, duração prolongada da ventila­ ção m ecânica e escores altos de lesão p u lm o n a r estão associados a pior recuperação da função pulm onar. Ao prestar assistência aos so­ breviventes de SDRA, é im portante estar consciente da possibilidade de um a carga substancial de sintom as em ocionais e respiratórios. Há taxas significativas de depressão e distúrbio de estresse pós-traum ático nos sobreviventes de SDRA. A g r a d e c im e n t o s

Os autores agradecem a contribuição a este capitulo dada pelo Dr. Steven Shapiro.

BIBLIOGRAFIA Fa n

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h eeler

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CAPÍTULO

269

Suporte Ventilatório Mecânico Bartolome R. Celli SUPORTE VENTILATORIO MECÂNICO A ventilação m ecânica é um m étodo terapêutico utilizado para auxi­ liar ou substituir a respiração espontânea. A principal indicação para instalação de ventilação m ecânica é a insuficiência respiratória, com dois tipos básicos: insuficiência respiratória h ip o xêm ica , presente quando há saturação de 0 2 (Sa02) < 90% m esm o quando se aum enta a fração de 0 2 no ar inspirado, e insuficiência respiratória hipercárbica, caracterizada po r valores da P C 0 2 > 50 m m Hg. Q uando crônica, n enhum dos dois tipos é obrigatoriam ente tratad o com ventilação m ecânica, m as, q u ando aguda, a ventilação m ecânica pode salvar vidas.

■ INDICAÇÕES

Medicina Intensiva

As razões m ais freqüentes para in stitu ir ventilação m ecânica são insuficiência respiratória aguda com hipoxem ia (síndrom e do des­ conforto respiratório agudo, insuficiência cardíaca com edem a p u l­ m onar, pneum onia, sepse, com plicações de cirurgia e traum atism o), responsável p or -65% dos casos, e insuficiência respiratória aguda hipercárbica causada p or com a (15%), agravação de doença pulm o­ na r obstrutiva crônica (13%) e doenças neurom usculares (5%). Os objetivos principais da ventilação m ecânica são reduzir o esforço respiratório, evitando, assim , a fadiga dos m úsculos respiratórios, e reverter a hipoxem ia e a acidose respiratória progressiva potencial­ m ente letais. Em alguns casos, a ventilação m ecânica é utilizada com o adjunto a outras form as terapêuticas, com o para redução do fluxo sanguíneo cerebral em pacientes com hipertensão intracraniana. A ventilação m ecânica tam bém é usada frequentem ente, em conjunto com in tu ­ bação endotraqueal, para evitar aspiração de conteúdo gástrico em pacientes instáveis durante lavagem gástrica p o r suspeita de overdose de fárm acos ou d urante endoscopia digestiva alta. N o paciente em estado crítico, há indicação de intubação e ventilação m ecânica antes de exames diagnósticos ou intervenções terapêuticas essenciais caso se avalie que é possível ocorrer insuficiência respiratória durante es­ tas m anobras.

■ TIPOS DE VENTILAÇÃO MECÂNICA Lato senso, há dois m étodos distintos para ventilação de pacientes: ventilação não invasiva (VNI) e ventilação invasiva ou ventilação m e­ cânica (VM) convencional.

dos pacientes, um a vez que a m áscara bem ajustada necessária para a V N I po d e causar desconforto físico e em ocional. Além disso, a V N I tem tido sucesso lim itado em pacientes com insuficiência res­ piratória aguda hipoxêm ica, para os quais a intubação endotraqueal e a VM convencional continuam sendo os m étodos preferenciais de ventilação. O grupo que mais se beneficia com ensaio terapêutico com VNI é o de pacientes com agudizações de doença p u lm o n ar obstrutiva crônica (D PO C) levando à acidose respiratória (pH < 7,35). Com a experiência acum ulada em diversos ensaios clínicos random izados bem conduzidos dem onstrou-se que em pacientes com insuficiência ventilatória caracterizada p or nível de pH entre 7,25 e 7,35, a VNI está associada a taxas baixas de fracasso (15 a 20%) e a bons resulta­ dos (taxa de intubação, p eríodo de p erm anência em unidade de tera­ pia intensiva e, em algum as séries, taxa de m ortalidade). Nos pacien­ tes em estado mais grave com pH < 7,25, a taxa de fracasso da VNI é inversam ente proporcional à gravidade da acidose respiratória, sendo m aior a taxa de fracasso quanto m enor for o pH . Nos pacientes com acidose leve (pH > 7,35), a V N I não se m ostrou m elhor que a terapia convencional que inclua fornecim ento controlado de oxigênio e far­ m acoterapia para as agudizações de D PO C (corticosteroide sistêm i­ co, broncodilatadores e, se necessário, antibioticoterapia). A despeito dos resultados benignos, a V N I não é útil na m aioria dos casos de insuficiência respiratória e está contraindicada nos p a­ cientes com as condições listadas no Q u a d ro 269.1. A experiência acum ulada dem onstrou que, nesses casos, a VNI pode retardar o uso de suporte ventilatório preservador da vida e, na realidade, resulta em aspiração ou hipoventilação. Um a vez iniciada a VNI, os pacien­ tes devem ser m onitorados; reduções na frequência respiratória e no uso dos m úsculos acessórios da respiração (escaleno, esternocleidom astóideo e intercostais) são bons indicadores clínicos de benefício terapêutico adequado. Deve-se realizar gasom etria arterial no pra­ zo de horas após o início da terapia para assegurar que a VNI está produzindo o efeito desejado e que é seguro m an te r sua aplicação. A ausência de benefícios no prazo estipulado alerta para a possível necessidade de VM convencional.

Ventilação mecânica convencional A ventilação m ecânica convencional é im plem entada quando se inse­ re um tubo com balonete na traqueia para adm inistração de ar con­ dicionado (aquecido, oxigenado e um idificado) às vias respiratórias e pulm ões em pressões acim a da atm osférica. Deve-se ter todo o cui­ dado durante a intubação para evitar lesão cerebral po r hipoxia. Em alguns pacientes, a intubação pode ser feita sem sedação. Na m aioria dos casos a adm inistração de sedação leve facilita o procedim ento. Os opiáceos e benzodiazepínicos são boas opções, m as podem ter efeito deletério na hem odinâm ica em pacientes com disfunção car­ díaca ou redução na resistência vascular sistêmica. A m orfina pode prom over a liberação de histam ina por m astócitos e agravar o broncospasm o em pacientes com asma; fentanila, sufentanila e alfentanila são alternativas aceitáveis à m orfina. A quetam ina pode aum entar a

Ventilação não invasiva A ventilação não invasiva vem ganhando aceitação p o r ser efetiva em determ inadas situações, com o insuficiência respiratória aguda ou crônica, e estar associada a m enos complicações, especificam en­ te, pneum onia e traum atism o de traqueia e laringe. A ventilação não invasiva geralm ente é realizada com m áscara facial ou nasal bem ajustada, sem elhantes àquelas usadas no tratam e n to da apneia do sono. A ventilação não invasiva m ostrou-se altam ente efetiva em pacientes com insuficiência respiratória causada p o r agudização de doença pulm onar obstrutiva crônica e, na m aioria dos casos, é im ­ plem entada usando ventilação com dois níveis de pressão positiva nas vias respiratórias ou pressão de suporte ventilatório. Em am bos os m odos, aplica-se pressão positiva d urante a inspiração e pressão m enor durante a expiração via m áscara. Os dois m odos são bem tole­ rados p o r paciente consciente e otim izam a sincronia entre paciente e ventilador. A principal lim itação ao seu uso tem sido intolerância

2210

QUADRO 269.1

Contraindicações para ventilação não invasiva

Parada cardíaca ou respiratória Encefalopatia grave Sangramento gastrintestinal grave Instabilidade hemodinâm ica Angina instável e infarto do miocárdio Cirurgia ou traum atism o de face Obstrução das vias respiratórias superiores Alto risco de aspiração e/ou im possibilidade de proteger as vias respiratórias Incapacidade de elim inar as secreções

pressão arterial sistêmica, e foi associada a reação alucinatória; deve ser usada com cautela em pacientes com crise hipertensiva, ou histó­ ria de transtornos psiquiátricos. Agentes m ais recentes, com o o etom idato e o propofol, têm sido usados para indução e m anutenção de anestesia em pacientes sob assistência ventilatória. Sua ação é m ais curta e o etom idato está associado a m enos efeitos adversos h e m o ­ dinâm icos, porém seu custo é significativam ente m aior que o dos agentes m ais antigos. Deve-se ter m uito cuidado para evitar p arali­ sia neurom uscular durante a intubação; em particular, deve-se evitar o uso de agentes cujo m ecanism o de ação inclua despolarização da junção neurom uscular, com o cloreto de succinilcolina, em pacientes com insuficiência renal, síndrom e da lise tum oral, lesões de esm agam ento, quadros clínicos associados a aum ento do potássio sérico e síndrom es de distrofia muscular.

■ PRINCÍPIOS DA VENTILAÇÃO MECÂNICA Um a vez que o paciente tenha sido intubado, os princípios básicos para aplicação de VM são o tim iza r a oxigenação e evita r sobre-estiram en to e lesão p u lm o n a r (por co lapso/recrutam ento) in d u zid a pelo ven tila d o r (LP IV ). Este conceito, ilustrado na Fig. 269.1, ganhou

aceitação em razão do acúm ulo de evidências em píricas e experi­ m entais ligando o uso de pressões e volum es pulm onares elevados e sobre-estiram ento pulm onar com colapso/recrutam ento a desfechos desfavoráveis. Em bora seja desejável obter norm alização do pH por m eio de elim inação de C 0 2, o risco de lesão p ulm onar associada ao uso dos volumes e pressões elevados necessários para se chegar a esta m eta levou à aceitação do conceito de hipercapnia perm issiva. D e­ m onstrou-se que essa abordagem é bem tolerada quando são to m a­ dos os cuidados necessários com tam ponam ento de pH para evitar acidose excessiva.

■ MODOS DE VENTILAÇÃO M odo refere-se à m aneira pela qual as incursões do respirador são de­ sencadeadas, cicladas e lim itadas. O g a tilh o , um esforço inspiratório

ou um sinal disparado em função do tem po, define a sensibilidade do respirador para iniciar um a incursão assistida. Ciclo refere-se aos fatores que determ inam o fim da inspiração. Por exem plo, na v en ­ tilação ciclada por volum e, a inspiração term in a quando um dado

volum e corrente é adm inistrado. O utros tipos incluem ciclagem por pressão e po r tempo. Os fa to res lim ita n tes são valores especificados pelo operador, com o pressão nas vias respiratórias, que são m o n i­ torados p or transdutores internos ao circuito do respirador durante o ciclo respiratório; se os valores especificados forem superados, o fluxo inspiratório é suspenso e o circuito do respirador abre-se até a pressão atm osférica ou a pressão especificada para o final da ex­ piração [pressão expiratória final positiva (PEEP)]. Na m aioria dos pacientes utiliza-se ventilação em m odo assistido controlado, venti­ lação m andatória interm itente ou ventilação com suporte de pressão, sendo que as duas últim as com frequência são usadas sim ultanea­ m ente (Q uadro 269.2).

Ventilação em modo assistido controlado (VMAC)

Trata-se do modo de ventilação mecânica mais utilizado. N este m odo, um ciclo inspiratório é iniciado a p a rtir de esforço inspira­ tório do paciente ou, se não for detectado esforço após o período de tem po especificado, a p artir de um sinal disparado pelo cronôm etro do respirador. Toda incursão adm inistrada, seja desencadeada pelo paciente ou pelo cronôm etro, contém o volum e corrente especificado pelo operador. A frequência ventilatória será a m ais alta entre a de­ term in ad a pelo paciente e aquela básica especificada pelo operador. Em geral utiliza-se a VM AC para iniciar a ventilação m ecânica por assegurar um a ventilação/m in básica na ausência de im pulso respi­ ratório intacto e por possibilitar a sincronização do ciclo ventilatório com o esforço inspiratório do paciente. É possível haver problem as quando a VM AC é usada em pacien­ tes com taquipneia decorrente de fatores não respiratórios ou não m etabólicos, com o ansiedade, d or e irritação das vias respiratórias. Nesses casos é possível haver alcalem ia respiratória, desencadeando m ioclonias ou convulsões. A hiperinsuflação dinâm ica levando a au­ m ento da pressão intratorácica (a cham ada auto-PEEP) poderá ocor­ rer se a m ecânica respiratória do paciente determ in ar que o tem po disponível seja insuficiente para com pletar a expiração entre os ciclos inspiratórios. A auto-PEEP pode lim itar o retorno venoso, reduzir o débito cardíaco e aum entar as pressões nas vias respiratórias, predis­ p ondo a barotraum a. Ventilação mandatória intermitente (VMI)

Neste modo o operador estabelece o número de incursões respirató­ rias de volumefixo a ser administrado pelo respirador;entre essas incursões opaciente ventila espontaneamente. No modo de ventila­ ção sincronizada mais utilizado (VMIS) as incursões m andatórias

Figura 269.1 Curva hipotética pressão/volume em pulmão de paciente em VM. Os alvéolos tendem ao fechamento se a pressão de distensão cai abaixo do ponto mais baixo de inflexão (A), e tendem à sobredistensão se a pressão no seu interior for maior que a do ponto superior de inflexão (B). Colapso e abertura de alvéolos ventilados estão associados a desfechos desfavoráveis em pacientes com insuficiência respiratória aguda. A ventilação protetora (trecho hachurado da curva), utilizando baixo volume corrente (6 mL/kg de peso corporal ideal) com pressão ex­ piratória final positiva para evitar sobre-estiramento e colapso/abertura de alvéolos, resulta em maior sobrevida dos pacientes em VM.

Suporte Ventilatório Mecânico

P ressão (cm H 20 )

são adm inistradas em sincronia com os esforços inspiratórios do p a ­ ciente com frequência determ inada pelo operador. Se o paciente não iniciar um a incursão, o respirador irá ad m in istrar volum e corrente fixo e reajustar o cronôm etro interno para o próxim o ciclo inspirató­ rio. A VMIS difere da VM AC no fato de que apenas o núm ero pré-estabelecido de incursões é auxiliado pelo respirador. A VM IS p erm ite que os indivíduos com im pulso respiratório íntegro exercitem os m úsculos inspiratórios entre as incursões assis­ tidas, to rnando-a útil tanto para suporte quanto para desm am e dos pacientes intubados. A VM IS pode ser difícil de usar em pacientes com taquipneia porque eles podem tentar expirar durante o ciclo ins­ piratório program ado no respirador. Q uando isto ocorre, a pressão nas vias respiratórias pode exceder o lim ite da pressão inspiratória, caso em que a incursão assistida pelo respirador será abortada, e o volum e/m in talvez caia abaixo daquele program ado pelo operador. Nesta situação, se a taquipneia estiver ocorrendo em resposta à aci­ dose respiratória ou m etabólica, a m udança para VM AC aum entará a ventilação/m in e ajudará a norm alizar o pH enquanto o processo subjacente estiver sendo m ais bem avaliado e tratado.

Ventilação com suporte de pressão (VSP) Esta form a de ventilação é desencadeada pelo paciente, ciclada por fluxo e lim itada p or pressão; Proporciona assistência graduada e d i­ fere dos outros dois m odos na m edida em que o operador determ ina o nível de pressão (e não de volum e) para amplificar qualquer esforço respiratório espontâneo. O nível de pressão é ajustado observando-

2211

QUADRO 269.2

M odo do respirador VMAC (ventilação assistida controlada)

Características dos modos de ventilação mecânica mais usados Variáveis estabelecidas pelo usuário (independentes)

Variáveis m onitoradas pelo usuário (dependentes)

Volume corrente

Pico, média e platô de pressão nas vias respiratórias

Frequência do respirador Fio, Nível de PEEP Lim ite de pressão

Lim ite para gatilho de ciclagem

Vantagens

Desvantagens

Cronômetro

Controle pelo paciente

Potencial de hiperventilação

Lim ite de pressão

Ventilação garantida

Barotrauma e traum a por volume

Esforço do Paciente

VE GA

Cada esforço efetivo gera um volume do respirador

Razão l/E VMIS (ventilação mandatória interm itente)

Volume corrente Frequência M andatória pelo Respirador Fio2 Nível de PEEP

Pico, média e platô de pressão nas vias respiratórias

Esforço do Paciente Cronômetro

Controle pelo paciente

GA

Conforto de respirações espontâneas

Razão l/E

Ventilação garantida

Lim ite de pressão

VE

Potencial dissincronia Pode causar hipoventilação

Lim ite de pressão Entre as incursões o paciente ventila livrem ente VCP (ventilação com suporte pressórico)

Nível de pressão inspiratória

Volume corrente

Lim ite de pressão

Frequência respiratória

Fluxo inspiratório

Fio2

VE

Conforto

Nível de PEEP

GA

Assegura sincronia

Possibilidade de hipoventilação

Controle pelo paciente

A interface com a m áscara pode causar desconforto e hematoma facial

Controle pelo paciente

Lim ite de pressão VNI (ventilação não invasiva

Nível de pressão inspiratória e expiratória

Volume corrente

Limite de pressão

Frequência respiratória

Fluxo inspiratório

Fio2

VE GA

Não há função cronôm etro caso necessário

É com um haver vazamento Hipoventilação

Abreviações: GA, gases arteriais; Fioz, fração de 02 inspirado; PEEP, pressão expiratória final positiva; l/E, razão entre os períodos de inspiração e expiração; VE ventilação minuto.

Medicina Intensiva

-se a frequência respiratória do paciente. D urante VSP, a inspiração term ina quando o fluxo de ar inspiratório cai abaixo de um d eterm i­ nado nível; na m aioria dos respiradores, esta taxa de fluxo não pode ser ajustada pelo operador. Q uando se usa VSP, os pacientes recebem assistência do respirador apenas quando este detecta esforço inspira­ tório. A VSP frequentem ente é usada em com binação com a VMIS para assegurar um suporte básico ciclado p o r volum e a pacientes cujo impulso respiratório esteja deprim ido. A VSP com frequência é bem tolerada pela m aioria dos pacientes que estão sendo desm am ados; os parâm etros da VSP podem ser esta­ belecidos para prom over suporte ventilatório pleno ou quase pleno, p odendo ser retirada de form a a forçar gradualm ente os m úsculos respiratórios. Há outros m odos de ventilação e cada um possui sigla própria, dificultando bastante a com preensão para aqueles que não estejam fam iliarizados com a term inologia. Todos esses m odos representam m odificações na form a e na duração com a qual aplica-se pressão às vias respiratórias e aos pulm ões e na interação entre a assistência m e­ cânica fornecida pelo respirador e o esforço respiratório do paciente. E m bora seu uso seja lim itado nos casos de insuficiência respiratória aguda, os seguintes m odos foram usados com níveis variáveis de en­ tusiasm o e adesão.

Ventilação com controle de pressão (VCP)

Esta form a de ventilação é desencadeada e ciclada pelo tem po, e lim itada p o r pressão. D urante a fase inspiratória, um a pressão específica é im posta na abertura das vias respiratórias e m antida ao longo da inspiração. C om o a pressão inspiratória nas vias respiratórias é especificada pelo operador, o vo­ lum e corrente e a taxa de fluxo inspiratório são variáveis dependentes

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em vez de independentes e não são especificados pelo operador. A VCP é o m odo preferido de ventilação em pacientes para os quais se queira regular as pressões de pico das vias respiratórias, com o aque­ les com barotraum a pré-existente, ou em pós-operatório de cirurgia torácica, quando é aconselhável lim itar as forças de cisalham ento na linha de sutura recente. Q uando se utiliza VCP, a ventilação m in u ­ to e o volum e corrente devem ser m onitorados; a ventilação m in u ­ to é m odificada variando-se a frequência ou o valor de controle da pressão, o que altera o volum e corrente.

Ventilação com relação inversa (VRI)

Este m o d o de ventilação é uma variação da VCP que incorpora prolongam ento do período inspira­ tório e encurtam ento do expiratório. Tem sido usado em pacientes com insuficiência respiratória hipoxêm ica grave. Com essa aborda­ gem aum entam -se as pressões m édias de distensão sem aum entar as pressões de pico nas vias respiratórias. A credita-se que trabalhe em conjunto com PEEP abrindo alvéolos colapsados e m elhorando a oxigenação, em bora não haja dados conclusivos de ensaios clínicos a dem onstrar que a VRI m elhore os resultados.

Pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP) Não se trata de fato de um m odo de ventilação de suporte, considerando que toda a ventilação ocorre p or esforço espontâneo do paciente. O respira­ dor fornece gás fresco para o circuito de respiração a cada inspiração e carrega o circuito com um a pressão constante especificada pelo operador. A CPAP é usada para avaliar o potencial de extubação em pacientes que passaram p or desm am e eficaz e necessitam de pouco suporte ventilatório, bem com o em pacientes com função intacta do sistema respiratório que requerem tubo endotraqueal para proteção das vias respiratórias.

■ ESTRATÉGIAS VENTILATÓRIAS NÃO CONVENCIONAIS

■ CONDUÇÃO DO PACIENTE

Várias estratégias ventilatórias não convencionais foram avaliadas quanto a sua capacidade de m elhorar a oxigenação e reduzir a taxa de m ortalidade em pacientes com insuficiência respiratória h ip o ­ xêm ica avançada. Estas estratégias incluem ventilação oscilatória de alta frequência (VOAF), ventilação p o r liberação de pressão nas vias respiratórias (APRV) oxigenação extracorpórea p or m em brana (ECM O) e ventilação líquida parcial (PLV) usando perfluorocarbonos. E m bora relatos de casos e estudos de coortes não controlados de pequeno p orte tenham apresentado benefícios, os experim entos random izados controlados não com provaram m elhora consistente nos desfechos com qualquer destas estratégias. A tualm ente, estas abordagens devem ser consideradas com o técnicas de “salvam ento” e contem pladas para pacientes com hipoxem ia refratária a terapia convencional. Tem -se explorado o p o sic io n a m en to de pacientes com hipoxem ia refratária em posição p ronada (decúbito ventral) considerando que, teoricam ente, esta posição tenderia a m elhorar a relação ventilação/perfusão. E m bora essa m an o b ra seja conceitualm ente atraente e fácil de realizar, em diversos ensaios clínicos ra n d o ­ m izados realizados em pacientes com lesão p u lm o n ar aguda não se dem onstrou vantagem na sobrevida com a posição p ronada apesar de se ter com provado benefício fisiológico transitório. O tratam ento com óxido nítrico (N O ), que possui efeitos broncodilatador e vaso­ dilatador pulm onar quando ad m inistrado pelas vias respiratórias e que se m ostrou capaz de m elhorar a oxigenação arterial em m uitos pacientes com insuficiência respiratória hipoxêm ica avançada, tam ­ bém não logrou m elh o rar os resultados em pacientes com insufi­ ciência respiratória hipoxêm ica avançada. Estratégias recentes e prom issoras voltam -se à m elhora da sin ­ cronia entre paciente e respirador, um dos p rincipais problem as práticos durante VM. A tualm ente, os novos respiradores com a tec­ nologia m ais avançada p erm item ao paciente dispará-los com seu próprio esforço respiratório ao m esm o tem po em que incorporam algoritm os de fluxo que perm item a suspensão dos ciclos um a vez que se tenham atingido critérios pré-determ inados; essa abordagem aum entou m uito a sincronia p a cien te -resp ira d o r e p ro p o rcio n o u m aior conforto ao paciente. R ecentem ente, foram desenvolvidos novos m odos de ventilação com sincronização não apenas no te m ­ po, m as tam bém nos níveis de assistência para se ajustar ao esforço respiratório do paciente. A ventilação assistida proporcional (PAV) e a assistência ventilatória com ajuste neural (NAVA) são dois m odos desenvolvidos para fornecer assistência ventilatória p o r m eio de al­ goritm os que incorporai não apenas pressão, volum e e tem po, m as tam bém resistência e com placência respiratórias globais, no caso da PAV, e ativação neural do diafragm a, no caso da NAVA. E m bora es­ ses m odos resultem em m aior sincronia entre paciente e respirador, sua utilidade prática na condução do paciente em VM no dia a dia ainda necessita de m aiores pesquisas.

Um a vez que o paciente tenha sido estabilizado com respeito à tro ­ ca de gases, inicia-se o tratam ento definitivo do processo subjacente responsável pela insuficiência respiratória. As m odificações su b ­ sequentes na assistência ventilatória devem ser im plem entadas em paralelo com as alterações no estado clínico do paciente. A m edida que se observe m elhora da função respiratória, a prim eira p riorida­ de é reduzir o nível de suporte ventilatório m ecânico. Os pacientes anteriorm ente sob suporte ventilatório pleno devem ser m onitora­ dos continuam ente com o objetivo de alterar a ventilação para um m odo que perm ita o desm am e, assim que for possível. Os protocolos e diretrizes existentes, que podem ser aplicados po r equipes de pa­ ram édicos quando não houver m édicos disponíveis, se m ostraram úteis para reduzir o período de ventilação assistida e de perm anência em unidade de tratam ento intensivo (UTI) com resultados excelen­ tes. Os pacientes cujo estado clínico continue a se deteriorar após a instituição do suporte ventilatório p odem requerer aum ento de 0 2, PEEP ou um dos m odos alternativos de ventilação.

■ ESTRATÉGIA VENTILATÓRIA PROTETORA Independentem ente do m odo de VM utilizado, as evidências o b ti­ das em diversos ensaios clínicos controlados indicam que nos casos com insuficiência respiratória aguda o uso de u m a abordagem ven ­ tilatória protetora guiada pelos princípios descritos a seguir e resu ­ m idos na Fig. 269-1 é seguro e oferece a m aior chance de resultados satisfatórios: 1. Estabeleça um volum e corrente próxim o de 6 m L/kg do peso corporal ideal. 2. Evite platô de pressão (pressão estática nas vias respiratórias ao final da inspiração) acim a de 30 cm H 20 . 3. Use fração de oxigênio no ar inspirado (F i0 2) tão baixa quanto possível para m anter a S a 0 2 > 90%. 4. Ajuste a PEEP de form a a m an te r a patência alveolar ao m es­ m o tem po em que se evita sobredistensão e fecham ento/reabertura. Com a aplicação dessas técnicas a taxa de m ortalidade entre p a ­ cientes com insuficiência respiratória aguda hipoxêm ica foi reduzida de 50% há um a década para 30% atualm ente.

SUPORTE GERAL DURANTE A VENTILAÇÃO Os pacientes que iniciam a ventilação m ecânica geralm ente reque­ rem algum a form a de sedação e analgesia para m anter um nível acei­ tável de conforto. Frequentem ente, esse esquem a consiste em um a com binação de benzodiazepínico e opioide por via intravenosa. Os fárm acos m ais utilizados são lorazepam , m idazolam , diazepam , m orfina e fentanila. Deve-se evitar sedação excessiva em am biente de UTI. De fato, estudos recentes que avaliaram o efeito da interrupção diária da sedação em pacientes com m elhora no estado ventilatório dem onstraram que esta conduta resulta em m enor período em venti­ lação m ecânica e m enor perm anência em UTI. Os pacientes im obilizados em UTI que estejam sob assistência ventilatória m ecânica correm m aior risco de trom bose venosa p ro­ funda e úlceras de decúbito. Para evitar trom bose venosa profunda, frequentem ente prescreve-se profilaxia na form a de heparina su b ­ cutânea e/ou botas de com pressão pneum ática. A heparina de baixo peso m olecular fracionada parece ser igualm ente eficaz para este p ro ­ pósito. Para ajudar a evitar as úlceras de decúbito, adotam -se m u d an ­ ças freqüentes da posição do corpo e uso de colchões com cobertura m acia e colchões de ar. Indica-se profilaxia contra lesão difusa da m ucosa gastrintesti­ nal é indicada para os pacientes em VM. Os antagonistas do receptor de histam ina (antagonistas dos receptores H 2), antiácidos e agentes citoprotetores, com o o sucralfato, são usados com este propósito e parecem eficazes. Sempre que possível, deve-se instalar e m anter suporte nutricio­ nal com alim entação enteral p or sondas nasogástrica ou orogástrica em todos os pacientes intubados. O retardo no esvaziam ento gástrico é com um em pacientes criticam ente enferm os tratados com m edica­ m entos sedativos, m as frequentem ente com resposta positiva ao uso de agentes procinéticos, com o a m etoclopram ida. A nutrição paren ­ teral é um a alternativa à nutrição enteral em pacientes com patologia gastrintestinal grave que necessitem de V M prolongada.

■ COMPLICAÇÕES DA VENTILAÇÃO MECÂNICA A intubação endotraqueal e ventilação m ecânica produzem efeitos diretos e indiretos em pulm ão e vias respiratórias superiores, sistema cardiovascular e sistem a gastrintestinal. As com plicações p u lm o n a ­ res incluem barotraum a, p n eu m o n ia hospitalar, toxicidade do oxi­ gênio, estenose traqueal e descondicionam ento dos m úsculos res­ piratórios. O ba ro tra u m a e o volutraum a distendem excessivamente e rom pem o tecido p u lm o n ar; é possível que se m anifeste clinica­ m ente p o r enfisem a intersticial, pneum om ediastino, enfisem a subcutâneo ou p neum otórax; e podem resultar na liberação de citocinas pelos tecidos sobredistendidos, agravando a lesão tecidual. O p n e u ­ m otórax clinicam ente significativo requer toracostom ia com insta­ lação de tubo. Os pacientes intubados correm alto risco de p n eu m o ­ nia associada ao resp irad o r (PAR) em razão de aspiração a p a rtir das vias respiratórias superiores p o r m eio de pequenos vazam entos ao redor do m anguito do tu b o endotraqueal; os m icrorganism os

m ais com uns, responsáveis p o r esta com plicação são P seu d o m o n a s aeruginosa, bastonetes entéricos G ram -negativos e Staphylococcus aureus. C om o este distúrbio está associado a altas taxas de m o rta ­ lidade, recom enda-se a iniciação precoce de antibióticos em píricos direcionados contra os patógenos prováveis. A hipotensão resultante da elevação da pressão intratorácica com redução do retorno venoso quase sem pre responde à reposição de volum e intravascular. Nos p a ­ cientes avaliados com o portadores de insuficiência respiratória com base na presença de edem a alveolar, m as nos quais a origem p u l­ m o n ar ou cardíaca do edem a não esteja esclarecida, a m onitoração hem odinâm ica com cateter arterial p ulm onar pode ser útil ajudando a esclarecer a causa do edema. Os efeitos gastrintestinais da ventilação com pressão positiva consistem em úlcera p o r estresse e colestase leve a m oderada. i

■ RETIRADA DA VENTILAÇÃO MECÂNICA É im p o rtan te considerar a suspensão da ventilação m ecânica um a vez que a doença respiratória subjacente com ece a regredir. E m bo­ ra tenha-se explorado a capacidade preditiva de m últiplas variáveis clínicas e fisiológicas, o consenso obtido p o r um a força tarefa sobre retirada da ventilação m ecânica inclui as seguintes recom endações: (1) a lesão p u lm o n a r deve estar estabilizada/em processo de reso ­ lução, (2) a troca gasosa deve ser adequada com baixa P E E P /F i0 2 (<8 cm H ,0 ) e F i 0 2 < 0,5), (3) as variáveis h em odinâm icas devem estar estáveis (paciente sem vasopressores), e (4) o paciente deve ser capaz de iniciar respirações espontâneas. Essa “triagem ” deve ser feita ao m enos um a vez ao dia. Se o paciente for considerado capaz de iniciar o processo de d esm a m e, a recom endação da força tarefa é p roceder a um a prova de ventilação esp o n tân ea (PV E) u m a vez que vários ensaios random izados c o rro b o ra m o valor dessa ab o r­ dagem (Fig. 269.2). A PVE envolve avaliação integrada do paciente d urante ventilação espontânea com pouco ou n e n h u m suporte ven ­ tilatório. A PVE geralm ente é realizada com tubo em T utilizando 1

se tiver certeza de que o paciente é capaz de p roteger suas vias res­ piratórias, de tossir e elim inar as secreções e está suficientem ente alerta para aten d er às solicitações. A lém desses, ou tro s fatores d e ­ vem ser considerados, tais com o, possível dificuldade de reinstalar o tubo. A lguns internistas defendem que, se houver suspeita de via respiratória difícil, proceda-se a u m a avaliação usando “m anguito vazio” (avalia-se a ocorrência de m ovim ento de ar ao redor do tubo e ndotraqueal com o m anguito desinflado). Indep en d en tem en te da aplicação de todos esses m étodos, -1 0 a 15% dos pacientes extubados requerem reintubação. Diversos trabalhos sugerem que a V N I pode ser usada para evitar a necessidade de nova intubação; essa prática m o stro u -se p a rticu larm en te útil em pacientes com in su fi­ ciência respiratória secundária a agudização de D PO C . Nesse g ru ­ po, a extubação precoce com uso profilático de V N I m o stro u bons resultados. O uso de V N I p ara facilitar o desm am e do resp irad o r em pacientes com insuficiência respiratória p o r o utras causas atual­ m ente não está indicado.

Ventilação mecânica prolongada e traqueostomia

Medicina Intensiva

Entre 5% e 13% dos pacientes em VM necessitam de VM prolongada (> 21 dias). Nesses casos, a equipe de cuidados intensivos deve deci­ dir quanto à indicação de traqueostom ia. Essa decisão deve ser tom a­ da a cada caso com base nos riscos e benefícios do procedim ento e da intubação prolongada e considerando as preferências do pacien­ te e os resultados clínicos esperados. Diz-se que a traqueostom ia é m ais confortável, requer m enos sedação, garante m aior segurança às vias respiratórias, e parece reduzir o tem po de desm am e. Contudo, a traqueostom ia traz consigo riscos de com plicações, que ocorrem em 5 a 40% dos procedim entos e incluem sangram ento, parada cardio­ pulm onar, hipoxia em razão de perda de acesso às vias respiratórias, lesão estrutural, pneum otórax pós-operatório, pneum om ediastino e infecção da ferida operatória. Nos pacientes com traqueostom ia por longo prazo, estenose, granulação e erosão traqueais são com plica­ ções complexas. Em geral há concordância de que se o paciente ne­ cessita de VM por m ais de 10 a 14 dias, há indicação para traqueos­ tom ia que deve ser planejada para ser realizada em condições ideais. Se o procedim ento será feito a beira do leito ou n o centro cirúrgico depende de experiência e recursos locais. Em torno de 5 a 10% dos pacientes são considerados incapazes de desm am e na U TI. Esses pacientes se beneficiam com transferência a unidades especiais nas quais um a abordagem m ultidisciplinar, incluindo otim ização n u tri­ cional, fisioterapia com reabilitação e m étodos de desm am e progres­ sivo, incluindo VMIS com VSP, resulta em até 30% de desm am es bem sucedidos. Infelizmente, perto de 2% dos pacientes subm etidos a ven­ tilação m ecânica finalm ente são considerados incapazes de ventilar e se tornam dependentes de suporte ventilatório para se m anterem vivos. Em sua m aioria esses pacientes são m antidos em instituições, em bora alguns com suporte social, econôm ico e fam iliar conseguem um a vida plena com ventilação m ecânica domiciliar. A g r a d e c im e n t o s

Partes deste capítulo foram preservadas do trabalho do último autor, Edward Ingenito, MD.

BIBLIOGRAFIA Th

e

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M

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M

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Figura 269.2 Organograma para direcionar a abordagem diária na con­ dução de pacientes que estejam sendo considerados para desmame. Se o paciente não é bem-sucedido nas tentativas de extubação, deve-se considerar a indicação de traqueostomia.

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SEÇÃO 2

Choque e Parada Cardíaca

CAPÍTULO

270

Abordagem ao Paciente com Choque

QUADRO 270.1

Classificação do choque

Hipovolêmico

Séptico Hiperdinâm ico (precoce)

Traumático

Hipodinâm ico (tardio)

Cardiogênico Intrínseco

Neurogênico

Compressivo

Hipoadrenal

Ronald V. M aier O choque é a síndrom e clínica que resulta de perfusão tecidual in a­ dequada. Seja qual for a causa, o desequilíbrio induzido pela hipoperfusão entre a oferta e o consum o de oxigênio e substrato leva a disfunção celular. A lesão celular gerada pela oferta inadequada de oxigênio e substratos tam bém induz a produção e a liberação de p a­ drões m oleculares associados à lesão (DAM P ou “sinais de perigo”) e m ediadores inflam atórios que com prom etem ainda m ais a perfusão p or m eio de alterações funcionais e estruturais dentro da m icrovasculatura. Isso gera um ciclo vicioso na qual a perfusão inadequada é responsável p or dano celular que causa m á distribuição do fluxo sanguíneo, com prom etendo ainda m ais a perfusão celular, e final­ m ente levando a falência de m últiplos órgãos (FM O) e a m orte, se o processo não for interrom pido. As m anifestações clínicas do choque tam bém são resultado, em parte, das respostas neuroendócrinas a u ­ tonôm icas à hipoperfusão, assim com o da desorganização da função orgânica induzida pela disfunção celular grave (Fig. 270.1). Q uando m uito grave e/ou persistente, a oferta inadequada de oxigênio causa lesão celular irreversível; apenas a rápida restauração da oferta de oxigênio pode reverter a progressão do estado de c h o ­ que. Por isso, a abordagem terapêutica fundam ental é reconhecer o choque franco e im inente de m aneira precoce e intervir de m aneira em ergencial para restaurar a perfusão, o que frequentem ente requer a expansão ou reexpansão do volum e sanguíneo intravascular. O controle de qualquer processo patológico desencadeante - como, por exemplo, hem orragia continuada, disfunção cardíaca ou infecção deve ocorrer de m aneira sim ultânea.

PATOGENIA E RESPOSTA 0RGANICA ■ MICR0CIRCULAÇÃ0 N orm alm ente, quando o débito cardíaco cai, a resistência vascular sistêm ica aum enta para m an te r um nível de pressão sistêm ica ade­ quado à perfusão do coração e do cérebro em d etrim ento de outros tecidos, com o os m úsculos, a pele e especialm ente o trato gastrintes­ tinal (GI). A resistência vascular sistêm ica é determ inada p rim aria­ m ente pelo diâm etro lum inal das arteríolas. As taxas m etabólicas do coração e do cérebro são altas, e suas reservas de substrato de energia r baixas. Esses órgãos são altam ente dependentes de um a oferta contí­ nua de oxigênio e nutrientes, e não toleram isquem ia grave por mais que breves períodos (m inutos). A autorregulação, (isto é, a m an u ­ tenção do fluxo sanguíneo em u m a am pla variedade de pressões de perfusão), é crucial para preservar as perfusões cerebral e coronariana apesar de h i­ potensão significativa. C ontudo, quando a PAM cai para 60 m m H g ou m enos, o fluxo sanguíneo para esses órgãos dim inui, e sua função deteriora. O m úsculo liso vascular arteriolar tem recep to res alfa e b e ta-adrenérgicos. Os receptores ctj m edeiam a vasoconstrição, e nquanto os receptores (32 m edeiam a va­ sodilatação. As fibras sim páticas eferentes liberam n o repinefrina, que age p rim aria­ m ente nos receptores a ,, ocorrendo um a das respostas com pensatórias mais fu n d a­ m entais: a redução da pressão de perfusão. O utras substâncias constritivas cujos níveis aum entam na m aioria das form as de c h o ­ que são a angiotensina II, vasopressina, endotelina 1 e trom boxano A2. A norepine­ frina e a epinefrina são liberadas pela m e­ dula suprarrenal, e as concentrações des­ sas catecolam inas na co rrente sanguínea aum entam . Os vasodilatadores circulantes no choque incluem a prostaciclina [prostaglandina (P G )I2], o óxido nítrico (NO)

Abordagem ao Paciente com Choque

Figura 270.1

O choque clínico em geral é a com panhado de hipotensão, ou seja, pressão arterial m édia (PAM) < 60 m m H g em pessoas a n te ­ riorm ente norm otensas. Esquem as de classificação m últiplos foram desenvolvidos na tentativa de sintetizar os processos aparentem ente distintos que levam ao choque. A rigorosa adesão a um esquem a de classificação pode ser difícil do ponto de vista clínico devido à fre­ qüente com binação de duas ou m ais causas de choque em determ ina­ do paciente, m as a classificação m ostrada no Q u a d ro 270.1 fornece um ponto de referência útil a p a rtir do qual é possível discutir e deli­ near os processos subjacentes.

Ciclo vicioso induzido por choque.

2215

e, de m aneira im portante, produtos do m etabolism o local com o a adenosina, que adapta o fluxo às necessidades m etabólicas teciduais. O equilíbrio entre as substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras influencia a m icrocirculação e determ ina a perfusão local. O transporte para as células depende do fluxo m icrocirculatório, da perm eabilidade capilar, da difusão de oxigênio, dióxido de car­ bono, nutrientes e produtos do m etabolism o através do interstício, bem com o da troca desses produtos através das m em branas celulares. O dano à microcirculação, fundam ental às respostas fisiopatológicas nos últim os estágios de todas as form as de choque, resulta na desor­ ganização do m etabolism o celular, que é em últim a análise responsá­ vel pela insuficiência orgânica. A resposta endógena à hipovolem ia leve ou m oderada é um a tentativa de restaurar o volum e intravascular m ediante alterações na pressão’hidrostática e na osm olaridade. A constrição arteriolar leva à redução da pressão hidrostática capilar e do núm ero de leitos capilares perfundidos, lim itando, assim, a área de superfície capilar p or m eio da qual ocorre a filtração. Q uando a filtração é reduzida enquanto a pressão oncótica intravascular continua constante ou aum enta, ocor­ re um a reabsorção de líquido no leito vascular, de acordo com a lei de Starling de troca de líquido entre capilares e capilares intersticiais. As alterações m etabólicas (incluindo a hiperglicem ia e elevações nos produtos de glicólise, lipólise e proteólise) aum entam a osm olaridade extracelular, levando a um gradiente osm ótico que aum enta os volu­ mes intersticial e intravascular à custa do volum e intracelular.

■ RESPOSTAS CELULARES O transporte intersticial de nutrientes é prejudicado n o choque, le­ vando ao declínio das reservas intracelulares de fosfato de alta ener­ gia. A disfunção m itocondrial e o desacoplam ento da fosforilação oxidativa são as causas mais prováveis da dim inuição das quantidades de adenosina trifosfato (ATP). Em conseqüência, há acúm ulo de íons hidrogênio, lactato e outros produtos do m etabolism o anaeróbio. À m edida que o choque avança, esses m etabólitos vasodilatadores su­ prim em o tônus vasom otor, agravando a hipotensão e hipoperfusão. A credita-se que a disfunção das m em branas celulares representa o estágio final de uma via fisiopatológica com um entre as várias form as de choque. O potencial transm em brana celular norm al cai, e há um aum ento da água e sódio intracelular, ocasionando edem a celular, que interfere ainda m ais na perfusão m icrovascular. Em um evento pré-term inal, há perda da hom eostase do cálcio através dos canais de cálcio, ocorrendo inundação de cálcio intracelular e hipocalcem ia extracelular concom itante. Tam bém há evidências de perda celular apoptótica (m orte celular program ada) dissem inada, m as seletiva, que contribui para a insuficiência de órgãos e falência imunológica.

■ RESPOSTA NEUROENDÓCRINA A hipovolem ia, a hipotensão e a hipoxia são percebidas p or b arorre­ ceptores e quim iorreceptores, que contribuem para um a resposta au­ tonôm ica que tenta restaurar o volum e sanguíneo, m anter a perfusão central e m obilizar os substratos m etabólicos. A hipotensão desinibe o centro vasom otor, resultando em aum ento do débito adrenérgico e redução da atividade vagai. A liberação de norepinefrina dos n eu ­ rônios adrenérgicos induz vasoconstrição periférica e esplâncnica significativa, um elem ento essencial para a m anutenção da perfusão dos órgãos principais, enquanto a atividade vagai reduzida aum enta a frequência e o débito cardíacos. Tam bém se sabe que a perda de ativi­ dade vagai suprarregula a resposta inflam atória inata da im unidade. Os efeitos da epinefrina circulante liberada pela m edula su p rarre­ nal no choque são am plam ente m etabólicos, causando aum ento da glicogenólise e da gliconeogênese, bem com o redução da liberação pancreática de insulina. Entretanto, a epinefrina tam bém inibe a p ro ­ dução e liberação de m ediadores inflam atórios pela estim ulação de receptores beta-adrenérgicos nas células im unes inatas. Dor intensa ou outras situações de estresse causam a liberação hipotalâm ica do horm ônio adrenocorticotrópico (ACTH), que estimula a secreção de cortisol, a qual contribui para a m enor captação perifé­ rica de glicose e am inoácidos, bem com o aum enta a lipólise e glico­ neogênese. O aum ento da secreção pancreática de glucagon durante

o estresse acelera a gliconeogênese hepática, elevando a concentração de glicose no sangue. Estas ações horm onais agem sinergicam ente au­ m entando a glicemia para m etabolism o tecidual seletivo e a m anuten­ ção do volum e sanguíneo. D em onstrou-se, recentem ente, que muitos pacientes criticam ente enferm os exibem baixos níveis plasmáticos de cortisol e resposta deficiente à estim ulação do ACTH o que está li­ gado a um a m enor sobrevida. A im portância da resposta do cortisol ao estresse é ilustrada pelo grave colapso circulatório que ocorre nos pacientes com insuficiência adrenocortical (Cap. 342). A liberação de renina é aum entada em resposta à descarga adre­ nérgica e à perfusão reduzida do aparelho justaglom erular no rim . A renina induz a form ação de angiotensina I, que é então convertida em angiotensina II, vasoconstritor extrem am ente potente e estim ulador da liberação de aldosterona pelo córtex suprarrenal e vasopres­ sina pela neuro-hipófise. A aldosterona contribui p ara a m anutenção do volum e intravascular pelo aum ento da reabsorção tubular renal de sódio, resultando em um volum e de u rin a pequeno, concentrado e sem sódio. A vasopressina tem um a ação direta no m úsculo liso vascular, contribuindo para a vasoconstrição, e atua tam bém nos tú ­ bulos renais distais aum entando a reabsorção de água.

■ RESPOSTA CARDIOVASCULAR Três variáveis - enchim ento ven tricu lar (pré-carga), resistência à ejeção ven tricu lar (pós-carga) e contratilid ad e m iocárdica - , são fundam entais no controle do volum e sistólico (Cap. 224). O débito cardíaco, o m aior determ inante de perfusão tecidual, é p roduto do volum e sistólico e da frequência cardíaca. A hipovolem ia dim inui a pré-carga ventricular, a qual reduz o volum e sistólico. Um a u m en ­ to na frequência cardíaca é um m ecanism o com pensatório útil, mas lim itado para m anter o débito cardíaco. O choque frequentem ente provoca redução na com placência m iocárdica, que reduz o volum e diastólico final ventricular e, assim , o volum e sistólico in d ep en d en ­ tem ente da pressão de enchim ento. A restauração do volum e intra­ vascular pode norm alizar o volum e sistólico, m as apenas em pres­ sões de enchim ento elevadas. O aum ento das pressões de enchim ento tam bém estim ula a liberação de peptídio n atriurético cerebral (BNP) que provoca a secreção de sódio e volum e para aliviar a pressão no coração. Os níveis elevados de BNP correlacionam -se com pior des­ fecho após estresse intenso. Além disso, sepse, isquem ia, infarto do m iocárdio (IAM), traum atism o tecidual grave, hipoterm ia, anestesia geral, hipotensão prolongada e acidose tam bém podem prejudicar a contratilidade m iocárdica assim com o reduzir o volum e sistólico sob qualquer volum e diastólico final ventricular. A resistência à ejeção ventricular é significativam ente influenciada pela resistência vascular sistêm ica, elevada na m aioria das form as de choque. E ntretanto, a resistência fica deprim ida no estágio hiperdinâm ico inicial do cho­ que séptico (Cap. 271) ou choque neurogênico, possibilitando, assim, inicialm ente a m anutenção ou elevação do débito cardíaco. O sistem a venoso contém cerca de 66% do volum e sanguíneo total circulante, a m aior p arte nas veias pequenas, e serve com o re ­ servatório dinâm ico para a autoinfusão de sangue. A venoconstrição ativa desencadeada pela atividade a -ad re n érg ica é um m ecanism o com pensatório im portante p ara a m anutenção do retorno venoso e, portanto, do enchim ento ventricular durante o choque. Já a dilatação venosa, com o ocorre no choque neurogênico, reduz o enchim ento ventricular e, consequentem ente, o volum e sistólico e potencialm en­ te o débito cardíaco.

■ RESPOSTA PULMONAR A resposta do leito vascular pu lm o n ar ao choque é sem elhante à do leito vascular sistêmico, e o aum ento relativo na resistência vascular pulm onar, em particular no choque séptico, pode exceder o da resis­ tência vascular sistêmica, levando a insuficiência cardíaca direita. A taquipneia induzida pelo choque reduz o volum e corrente bem como aum enta o espaço m orto e a ventilação/m inuto. A hipoxia relativa e a taquipneia subsequente induzem alcalose respiratória. A posição em decúbito e a restrição involuntária de ventilação secundária à dor reduzem a capacidade residual funcional, podendo resultar em ate­ lectasia. O choque e, em particular, a geração de radical oxidativo

induzido p or ressuscitação é reconhecido com o um a causa princi­ pal de lesão pulm onar aguda e síndrom e do desconforto respiratório agudo subsequente (SDRA; Cap. 268), distúrbios que se caracterizam por edem a pulm onar não cardiogênico secundário a lesão epitelial alveolar e lesão endotelial difusa dos capilares pulm onares, hipoxe­ m ia e infiltrados pulm onares difusos bilaterais. A hipoxem ia resulta da perfusão de alvéolos subventilados ou não ventilados. A perda de surfactante e volum e pulm onar, em com binação com o aum ento dos edem as alveolar e intersticial, reduz a com placência pulm onar. O trabalho de respiração e as necessidades de oxigênio dos m úsculos respiratórios aum entam .

■ RESPOSTA RENAL A insuficiência renal aguda (Cap. 279), um a séria com plicação do choque e da hipoperfusão, ocorre m enos frequentem ente que no pas­ sado, devido à reposição volêm ica agressiva precoce. A tualm ente, a necrose tubular aguda é mais com um ente observada com o resultante das interações do choque, da sepse, da adm inistração de agentes ne~ frotóxicos (como am inoglicosídios e m eio de contraste angiográfico) e da rabdom iólise, p o dendo a últim a ser particularm ente grave no traum atism o musculoesquelético. A resposta fisiológica do rim à hi­ poperfusão é conservar o sal e a água. Além da dim inuição do fluxo sanguíneo renal, o aum ento da resistência das arteríolas aferentes é responsável pela dim inuição da taxa de filtração glom erular (TFG), o que, juntam ente com o aum ento da aldosterona e vasopressina, res­ ponde pela redução da form ação de urina. Um a lesão tóxica causa necrose do epitélio tubular e obstrução tubular p o r restos celulares com fluxo retrógrado de filtrado. A depleção das reservas renais de ATP que ocorre com a hipoperfusão renal prolongada contribui para a deficiência subsequente da função renal.

■ ALTERAÇÕES METABÓLICAS D urante o choque, há ruptura dos ciclos norm ais de m etabolism o de carboidratos, lipídios e proteínas. Por m eio do ciclo do ácido cítrico, a alanina juntam ente com o lactato, que é convertido a p artir do p iru ­ vato na periferia devido à privação de oxigênio, aum enta a produção hepática de glicose. C om a redução da oferta de oxigênio, a degra­ dação da glicose em piruvato e p o ste rio rm en te lactato representa

um ciclo ineficiente do substrato com produção de saldo energético m ínim o. Um a relação aum entada do piruvato/lactato plasm ático ele­ vada é preferível ao lactato isoladam ente com o um a m edida do m e ­ tabolism o anaeróbio e reflete perfusão tecidual inadequada. A dim i­ nuição da depuração dos triglicerídios exógenos, juntam ente com o aum ento da lipogênese hepática, causa um aum ento significativo nas concentrações séricas de triglicerídios. Há aum ento do catabolism o das proteínas com o substrato de energia, um balanço nitrogenado negativo e, se o processo for prolongado, grave perda muscular.

■ RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS A ativação de um a rede extensa de sistem as de m ediadores proinflam atórios pelo sistem a im une inato exerce um papel significativo na progressão do choque bem com o contribui de m aneira im portante para o desenvolvim ento de lesão, disfunção (DM O) e falência (FMO) de m últiplos órgãos (Fig. 270.2). Nos que sobrevivem à crise aguda, há um a resposta contrarreguladora prolongada ao “desligam ento” ou equilíbrio de resposta proinflam atória excessiva. Se o equilíbrio for restaurado, o paciente ficará bem. Sendo a resposta excessiva, im uni­ dade adaptativa é suprim ida e o paciente ficará altam ente suscetível a infecções hospitalares secundárias, que poderão, então, conduzir à resposta inflam atória e levar à FM O tardia. Diversos m ediadores hum orais são ativados durante o choque e a lesão tecidual. A cascata do com plem ento, ativada po r m eio das vias clássica e alternativa, gera as anafilatoxinas C3a e C5a (Cap. 314). A fixação do com plem ento direto nos tecidos lesionados pode p ro ­ gredir para o com plexo de ataque de C5-C9, causando lesão celu­ lar adicional. A ativação da cascata da coagulação (Cap. 116) causa trom bose microvascular, com fibrinólise subsequente que resulta em episódios repetidos de isquem ia e reperfusão. Os com ponentes do sistem a de coagulação (p. ex., trom bina), são m ediadores proinflam atórios potentes que causam expressão das m oléculas de adesão nas células endoteliais e ativação dos neutrófilos, gerando lesão m icro­ vascular. A coagulação tam bém ativa a cascata de calicreína-cininogênio, contribuindo para a hipotensão. Os eicosanoides são p rodutos vasoativos e im unom oduladores do m etabolism o do ácido araquidônico que incluem prostaglandinas (PG) derivadas da ciclo-oxigenase e do trom boxano A2, assim como

C hoque)

H ipoperfusão/hipoxia

E sta se/coagulopatia/ativação da cascata do com plem ento

R eoxigenação/lesão ce lu la r

Figura 270.2

Esquema de resposta imunoinflamatória do hospedeiro ao choque.

2217

leucotrienos e lipoxinas derivados da lipoxigenase. O trom boxano A2 é um vasoconstritor potente que contribui para a hipertensão p u l­ m onar e necrose tubular aguda do choque. A PG I2 e a PGE2 são va­ sodilatadores potentes que aum entam a perm eabilidade capilar e a form ação de edema. Os leucotrienos de cisteinil LTC4 e LTD4 são m e­ diadores essenciais das seqüelas vasculares de anafilaxia assim com o de estados de choque que resultam de sepse ou dano tecidual. O LTB4 é um potente estim ulador para a quim iotaxia dos neutrófilos e esti­ m ula a form ação de espécies reativas de oxigênio. O fator de ativação plaquetária (um m ediador fosfolipídico contendo araquinidonil li­ gado a um éter) causa vasoconstrição pulm onar, broncoconstrição, vasodilatação sistêm ica, aum ento n a perm eabilidade capilar, bem com o estimula os macrófagos e neutrófilos a produzir níveis elevados de m ediadores inflam atórios. O fator de necrose tum oral a (FN T -a), produzido pelos m acró­ fagos ativados, reproduz m uitos aspectos do estado de choque, com o hipotensão, acidose láctica e insuficiência respiratória. A interleuci­ na 1(3 (IL -ip ), originalm ente definido com o “pirogênio endógeno” e produzida pelos m acrófagos teciduais, tam bém é crucial para a resposta inflam atória, e estas citocinas tornam -se significativam en­ te elevadas im ediatam ente após um traum atism o e choque. A IL-6, tam bém produzida predom inantem ente pelo m acrófago, tem um pico de resposta ligeiram ente tardio, m as é o m elhor preditor único de recuperação prolongada e desenvolvim ento de FM O após o ch o ­ que. Citocinas, com o a IL-8, são potentes quim iotáxicos e ativadores dos neutrófilos, regulando as m oléculas de adesão no neutrófilo para aum entar a agregação, aderência e dano ao endotélio vascular. Em bora o endotélio norm alm ente p roduza níveis baixos de NO, a resposta inflam atória estim ula a isoform a induzível da N O sintase (iNOS), que é excessivamente expressa e produz radicais livres tóxi­ cos derivados do oxigênio e nitrosil que contribuem para a resposta cardiovascular hiperdinâm ica e lesão tecidual que ocorre na sepse. Num erosas células inflam atórias, com o os neutrófilos, m acrófa­ gos e plaquetas, contribuem significativam ente para a lesão induzida pela inflamação. A m arginação de neutrófilos ativados na m icrocir­ culação é um achado patológico com um no choque, causando lesão secundária decorrente da liberação de radicais tóxicos de oxigênio, lipases, prim ariam ente PLA2, e proteases. A liberação de níveis al­ tos de interm ediários/espécies de oxigênio reativo (ROI/ROS) co n ­ sum e rapidam ente antioxidantes essenciais endógenos e gera lesão difusa de radical de oxigênio. Esforços m ais recentes para controlar lesão por isquem ia/reperfusão incluem tratam en to com m onóxido de carbono, sulfeto de hidrogênio ou outros agentes para reduzir es­ tresse oxidativo. Os m acrófagos fixados nos tecidos produzem p ra ­ ticam ente todos os m ediadores principais da resposta inflam atória e orquestram sua progressão e duração. A principal via de ativação do m onócito/m acrófago é p or m eio dos receptores da m em brana Toll-like (TLR), que reconhecem DAMP com o HM GB-1 e padrões m oleculares associados ao patógeno (PAMP) com o as endotoxinas liberados após lesão tecidual e p o r m icrorganism os patogênicos. Os receptores T oll-like tam bém parecem im portantes para a inflam ação crônica observada na doença de C rohn, colite ulcerativa e rejeição de transplante. A variabilidade nas respostas individuais é um a p re ­ disposição genética que, em parte, é causada por um único polim orfism o de nucleotídios (PNU) em seqüências genéticas que afetam a função e produção de vários m ediadores inflam atórios.

TRATAMENTO MONITORAMENTO

Choque

Os pacientes em choque requerem assistência em um a UTI. A cuidadosa e contínua avaliação do estado fisioló­ gico é essencial. A pressão arterial, por m eio de u m cateter p erm a­ nente, e as frequências cardíaca e respiratória devem ser m onitora­ das de forma contínua; um a sonda de Foley deve ser inserida para acom panhar o débito urinário; e o estado m ental deve ser avaliado frequentemente. Deve-se perm itir que os pacientes sedados façam

um a pausa diária na sedação p ara que se avalie seu estado neuroló­ gico e a duração do suporte ventilatório seja encurtada. Há contínuos debates sobre as indicações do cateter em arté­ ria pulm onar direcionado p or fluxo (CAP, cateter de Swan-Ganz). A m aioria dos pacientes na u n id ad e de terapia intensiva pode ser tratada de m aneira segura sem o uso de CAP. Entretanto, no choque com perda sanguínea contínua significativa, desidratação intensa e disfunção cardíaca subjacente, um CAP pode ser útil. O CAP é colocado p or via percutânea através das veias subclávia ou jugular, através da circulação venosa central e o coração direito até a artéria pulm onar. O cateter apresenta um a via proxim al que se localiza no átrio direito e um a via distai n a artéria pulm onar para fornecer infusões e aferições do débito cardíaco. As pressões atrial direita e arterial pulm o n ar (PAP) são m edidas, e a pressão de oclusão da artéria p ulm onar (POAP) serve com o estim ativa da pressão atrial esquerda. Os parâm etros hem odinâm icos norm ais são m ostrados nos Q u a d ro s 230.2 e 270.2. O débito cardíaco é determ inado pela técnica de term odilui­ ção, e sensores de alta resolução tam bém podem ser usados para d eterm inar o volum e diastólico final do ventrículo direito a fim de m o n ito rar m elhor a resposta do coração direito à reposição do volume. Um CAP com acesso de oxím etro oferece a vantagem adicional de m o nitoração o n lin e da saturação venosa m ista de oxigênio, um indicador im p o rtan te de perfusão tecidual global. As resistências vasculares sistêm ica e p u lm o n a r são calculadas com o a razão entre a queda de pressão através desses leitos vas­ culares e o débito cardíaco (Cap. 230). As determ inações do con­ teúdo de oxigênio no sangue venoso e arterial, juntam ente com o débito cardíaco e a concentração de hem oglobina, possibilitam o cálculo da oferta de oxigênio, do consum o de oxigênio e da taxa de extração de oxigênio (Q u ad ro 270.3). Os padrões h em odinâ­ m icos associados às várias form as de choque são m ostrados no Q u a d ro 270.4. Na ressucitação do paciente em choque, é essencial restaurar a perfusão tecidual e otim izar a oferta de oxigênio, a h em o d in â­ m ica e a função cardíaca rapidam ente. U m objetivo adequado da terapia é norm alizar a saturação venosa m ista de oxigênio e a taxa de extração arteriovenosa de oxigênio. Para elevar a oferta de oxi­ gênio, a quantidade de glóbulos verm elhos, a saturação arterial de oxigênio e o débito cardíaco p odem ser aum entados separa­ da ou sim ultaneam ente. Um aum ento na oferta de oxigênio não acom panhado de aum ento no consum o de oxigênio im plica que a disponibilidade do oxigênio está adequada e o consum o de oxi­ gênio não é fluxo-dependente. Em contrapartida, a elevação do

QUADRO 270.2

Parâmetros hemodinâmicos normais

Parâm etro

C álculo

Valores norm ais

Débito cardíaco (DC)

V S x FC

4 a 8 L/min

índice cardíaco (IC)

DC x ASC

2,6 a 4,2 (L/m in)/ m2

Volume sistólico (VS)

DC/FC

50 a 100 m L/ batim ento

Resistência vascular sistêm ica (RVS)

[(PAM - PAD)/DC] x 80

700 a 1.600 d in a s-s/cm 5

Resistência vascular pulm onar (RVP)

[(PAPra - P0AP)/DC] X 80

20 a 130 dinas s/ cm 5

Trabalho sistólico ventricular esquerdo (TSVE)

VS (PAM - POAP) x 0,0136

60 a 80 g -m / batim ento

Trabalho sistólico ventricular direito (RSVD)

SV(PAPm - PAD)

10 a 15 g -m / batim ento

Nota: ASC, área de superfície corporal; FC, frequência cardíaca; PAM, pressão arterial média; PAPm, pressão arterial pulmonar - média; POAP, pressão de oclusão da artéria pulmonar; PAD, pressão atrial direita;

consum o de oxigênio com oferta aum entada im plica o suprim en­ to inadequado de oxigênio. E ntretanto, a interpretação cuidadosa é necessária devido à ligação entre aum ento de oferta do oxigênio, trabalho cardíaco e consum o de oxigênio. Um a redução da resis­ tência vascular sistêmica acom panhando um aum ento do débito cardíaco indica que a vasoconstrição com pensatória está rever­ tendo devido à m elhora na perfusão tecidual. A determ inação da expansão progressiva do volum e sanguíneo sobre o desem penho cardíaco possibilita a identificação da pré-carga ideal (lei de Starling). A Fig. 270.3 apresenta um algoritm o para a ressucitação do paciente em choque.

QUADRO 270.4

Tipo de choque Hipovolêmico Cardiogênico

Hiperdinâmico

Traumático Neurogênico Hipoadrenal

■ CHOQUE HIPOVOLÊMICO É a form a de choque m ais com um , resultante de p erd a sanguínea devido a hem orragia ou de perda de volum e plasm ático isolado d e ­ corrente do seqüestro de líquido extravascular ou de perdas GI, u ri­ nárias e insensíveis. Os sinais e sintom as de choque hipovolêm ico não hem orrágico são os m esm os do choque hem orrágico, em bora possam ter início m ais insidioso. A resposta fisiológica norm al à h i­ povolem ia é m anter a perfusão do cérebro e do coração enquanto tenta restabelecer um volum e sanguíneo circulante efetivo. H á a u ­ m ento da atividade sim pática, hiperventilação, colapso dos vasos de capacitância venosos, liberação dos cham ados horm ônios do estresse e tentativa de repor a perda de volum e intravascular graças ao recru ­ tam ento de líquidos intersticial e intracelular, bem com o pela re d u ­ ção do débito urinário. A hipovolem ia leve (< 20% do volum e sanguíneo) gera taquicar­ dia leve, porém relativam ente poucos sinais externos, sobretudo no paciente jovem em posição supina (Q u ad ro 270.5). C om hipovole­ mia m oderada (cerca de 20 a 40% de volum e sanguíneo), o paciente

QUADRO 270.3

Cálculos de transporte de oxigênio

Parâm etro

Cálculo

Valores norm ais

Capacidade de carregar oxigênio da hemoglobina

1,39 mlVg

Concentração plasmática de 0 2

P0z x 0,0031 1,39 Sa02 + 0,0031 Pa02

20 vol%

Concentração venosa de

1,39 Sv„2 + 0,0031 Pv02

15,5 vol%

^2 (CVo2) Diferença arteriovenosa de 0 2 (Ca0;- C v 02)

1.39 (Sa0 - Sv0 ) + 0,0031 (Pa02- P v 02)

3,5 vol%

Ca0 x DC (L/min) x 10 ( d ll)

800 a 1.600 m L/ min

Oferta de oxigênio (D02)

1,39 Sa02 x DC x 10 Consumo de oxigênio

(Ca02- C v 02) x DC x 10

(V

150 a 400 m L/ min

1,39 (Sa02 - SVq2) x DC x 10 índice de oferta de oxigênio (D02l)

d 02/ a s c

520 a 720 (m L/ m in)/m 2

índice de consumo de oxigênio (V021)

VASC

115 a 165 (mL/ m in)/m 2

Razão de extração de oxigênio (0,ER)

[ i - ( V Do5) ] x i o o

22 a 32%

Nota: ASC, área de superfície corporal; DC, débito cardíaco; P02> pressão parcial de oxigênio; Pao2’ pressão parcial de 02 no sangue arterial; Pv02, pressão parcial de 0 2 no sangue venoso; Sao2, saturação de hemoglobina com 02 no sangue arterial; Sv0 , saturação de hemoglobina com 0 2 no sangue venoso.

Débito cardíaco

Resistência vascular sistê m ica

Saturação venosa de 0 ;

1 T

1 i

T T

1 1

IT IT 1 1 IT

T 1 IT 1 1

1 T TI 1 =1

T TI 1 1 1

Nota: PVC, pressão venosa central; POAP, pressão oclusão da artéria pulmonar.

torna-se progressivam ente ansioso e taquicárdico; em bora a pressão arterial norm al possa ser m antida na posição supina, pode haver h i­ potensão postural significativa e taquicardia. Se a hipovolem ia for grave (> 40% do volum e sanguíneo), surgirão os sinais clássicos de choque; a pressão arterial declinará e se to rn ará instável m esm o na posição supina, e o paciente desenvolverá acentuada taquicardia, oligúria bem com o agitação ou confusão. A perfusão do sistem a n e r­ voso central será bem m antida até que o choque se torne m ais grave. De fato, o em botam ento cerebral é um sinal clínico am eaçador. A transição de choque hipovolêm ico leve a grave pode ser insidiosa ou extrem am ente rápida. Se o choque grave não for revertido rap id a­ m ente, em especial nos pacientes idosos e nos com com orbidades, a m orte será im inente. Um intervalo de tem po m uito estreito separa os distúrbios encontrados no choque grave que p odem ser revertidos com a ressucitação agressiva daqueles com descom pensação progres­ siva e lesão celular irreversível.

Diagnóstico O choque hipovolêm ico p o d e ser im ed iatam en te diagnosticado quando há sinais de instabilidade hem odinâm ica, e a causa de perda de volum e é óbvia. O diagnóstico se m o stra m ais difícil quando a causa da perda sanguínea está oculta, com o no trato gastrintestinal, ou quando apenas o volum e plasm ático é depletado. M esm o após h e ­ m orragia aguda, os valores da hem oglobina e do hem atócrito não se alteram até que ocorram os desvios com pensatórios de líquido ou sejam adm inistrados líquidos exógenos. Por isso, um hem atócrito inicialm ente norm al não exclui a presença de p erd a sanguínea sig­ nificativa. As perdas plasm áticas causam hem oconcentração, a perda de água livre causa hipernatrem ia, achados que devem sugerir a pre­ sença de hipovolem ia. É essencial distinguir entre choque hipovolêm ico e cardiogênico (Cap. 272), um a vez que, em bora am bos possam responder ao volu­ m e inicialm ente, o tratam ento definitivo é significativam ente dife­ rente. Am bas as form as estão associadas a redução do débito cardíaco e resposta com pensatória m ediada pelo sistem a sim pático caracte­ rizados p o r taquicardia e elevação da resistência vascular sistêmica. E ntretanto, os achados de turgência venosa jugular, estertores e galo­ pe de B3 no choque cardiogênico distinguem -no do choque hipovo­ lêm ico e significam que a expansão volêm ica contínua é in desejada e podem causar ainda m ais disfunção orgânica.

TRATAMENTO

Abordagem ao Paciente com Choque

Concentração arterial de 0 , (Ca02)

PVCe POAP

Séptico

Hipodinâmico

FORMAS ESPECÍFICAS DE CHOQUE

Características fisiológicas das várias formas

de choque

Choque hipovolêmico

O tratam ento inicial requer a rápida expansão do volum e sanguí­ neo intravascular circulante jun tam en te com intervenções para controlar as perdas contínuas. Segundo a lei de Starling (Cap.

2219

M onitorar a d e terio ra ção do IC

M anter PO AP ideal* • C ristaloide • Sangue (H ct > 30)

Medicina Intensiva

Figura 270.3 Algoritmo para recuperação de paciente em choque. ‘ Moni­ torar a Sv0?, IRVS e IVDFVD como marcadores adicionais de correção para perfusão e hipovolemia. Considerar o IC ajustado à idade. SvÜ2, saturação de hemoglobina com 0 2 no sangue venoso; IRVS, índice de resistência vascular sistêmica; IVDFVD, índice

de volume diastólico final do ventrículo direito. IC, índice cardíaco em U m in/m 2; PVC, pressão venosa central; ECO, ecocardiograma; Hct, hematócrito; FC, frequência car­ díaca; CAP, cateter arterial pulmonar; POAP, pressão de oclusão da artéria pulmonar em mmHg; PAS, pressão arterial sistólica; Inv, investigação.

224), o volum e sistólico e o débito cardíaco aum entam com a ele­ vação da pré-carga. Após a reposição, a com placência dos ventrí­ culos pode continuar reduzida em virtude do aum ento do líquido intersticial no m iocárdio. Por isso, pressões de enchim ento eleva­ das são frequentem ente necessárias para m anter um desem penho ventricular adequado. A reposição volêm ica é iniciada com a infusão rápida de so­ lução salina isotônica (em bora se deva tom ar cuidado para evitar acidose hiperclorêm ica devido à p erda da capacidade de tam p o ­ nam ento do bicarbonato e reposição com excesso de cloreto) ou um a solução salina balanceada, com o o R inger lactato (sendo

conhecedor da presença de potássio e potencial disfunção renal) através de linhas intravenosas de grosso calibre. Dados, p a rticu ­ larm ente sobre lesão cerebral traum ática (LCT) grave, relativos aos benefícios de pequenos volum es de solução salina h ipertônica que restauram m ais rapidam ente a pressão arterial são variáveis, m as tendem a m o strar m elhora da sobrevida que é considerada ligada a im unom odulação. Não se d em onstrou benefício distinto no uso de soluções coloides, o que, em pacientes traum atizados, foi associado a m ortalidade m ais alta, particularm ente em pacien­ tes com lesão cerebral traum ática. A infusão de 2 a 3 L de solução salina durante 20 a 30 m in deve restaurar os parâm etros hem o d i­ nâm icos norm ais. A m anutenção da instabilidade h em o d in âm i­ ca implica que não houve reversão do choque e/ou que existem perdas contínuas significativas de outros volum es ou sangue. A perda de sangue ativa aguda, com concentrações de hem oglobina declinando para 100 g/L (10 g/dL) ou m enos, deve indicar tran s­ fusão sanguínea, de preferência com sangue estocado a m enos de 14 dias, totalm ente com patível. Os pacientes ressuscitados fre­ quentem ente são coagulopáticos devido a deficiência de fatores de coagulação em cristaloides e concentrado de hem ácias estoca­ das no banco de sangue (CHB). A adm inistração precoce de tera­ pia com posta durante transfusão m aciça [plasma fresco congela­ do (PFC) e plaquetas] que chegam a um a razão de 1:1 de CHB/ PFC parece m elhorar a sobrevida. Em em ergências extrem as, pode-se tran sfu n d ir concentrado de hem ácias tipo específico ou O negativo. Após hipovolem ia grave e/ou prolongada, o suporte

QUADRO 270.5 Leve

M oderado

Grave

(< 20% do volum e

(20 a 40% do volum e

sanguíneo)

sanguíneo)

(> 40% do volum e sanguíneo)

Extremidades frias

0 mesmo mais:

0 mesmo mais:

Aumento do tempo de enchimento capilar

Taquicardia

Sudorese Veias colapsadas Ansiedade

2220

Choque hipovolêmico

Taquipneia

Instabilidade hemodinâm ica

Oligúria

Taquicardia acentuada

Alterações posturais

Hipotensão Deterioração do estado mental (coma)

inotrópico com norepinefrina, vasopressina ou dopam ina pode ser necessário para m anter o desem penho ventricular adequado m a s apenas após a reposição do volum e sanguíneo. Os a u m e n ­ tos da vasoconstrição periférica com ressuscitação inapropriada leva a perda tecidual e falência de órgãos. Q uando a hem orragia é controlada e o paciente estabilizado, as transfusões sanguíneas não devem ser continuadas, exceto quando a hem oglobina estiver inferior a 7 g/dL. Estudos dem onstraram um aum ento da sobre­ vida em pacientes tratados com protocolos restritos de transfusão sanguínea. O sucesso da ressucitação tam bém requer suporte da função respiratória. O oxigênio suplem entar deve ser sem pre fornecido, e a intubação endotraqueal pode ser necessária para m anter um a adequada oxigenação arterial. Após a ressucitação do choque h e ­ m orrágico isolado, a lesão dos órgãos-alvo costum a ser m enor do que após o choque séptico ou traum ático devido à ausência de ativação m aciça da resposta im une inata inflam atória e à conse­ qüente lesão e insuficiência orgânica.

■ CHOQUE TRAUMÁTICO O choque que sucede um trau m atism o é, em grande parte, deco r­ rente de hem orragia. Entretanto, m esm o com a hem orragia co n tro ­ lada, os pacientes podem co ntinuar a sofrer perda de volum e plas­ m ático no interstício dos tecidos lesados. Essas perdas de volum e são provocadas p or respostas inflam atórias induzidas pelo tra u m a ­ tism o, que contribuem para lesão m icrocirculatória secundária. Os m ediadores pró-inflam atórios são induzidos pelas DAiMP liberadas do tecido lesado e são reconhecidos pelos receptores da m em brana intacta da família dos linfócitos T TLR (ver “R espostas inflam ató­ rias”, anteriorm ente). Estes receptores nas células do sistem a im u ­ ne, particularm ente o m onócito circulante, m acrófago fixado no tecido e célula dendrítica, são potentes ativadores de um fenótipo proinflam atório excessivo em resposta à lesão celular, o que causa lesão tecidual secundária e m á distribuição do fluxo sanguíneo, in ­ tensificando a isquem ia tecidual e acarretando falência de m últiplos órgãos. Além disso, a lesão e stru tu ra l d ireta no coração, tórax ou cabeça tam bém pode contribuir para o choque. Por exem plo, o ta m ­ ponam ento pericárdico ou o p n eum otórax hipertensivo prejudicam o enchim ento ventricular, enquanto a contusão m iocárdica deprim e sua contratilidade.

Choque traumático

A incapacidade do paciente de m anter um a pressão arterial sistó­ lica > 90 m m H g após hipovolem ia induzida p or traum atism o está associada a um a taxa de m ortalidade de cerca de 50%. Para evitar essa descom pensação dos m ecanism os hom eostáticos, a terapia deve ser instituída im ediatam ente. O tratam ento inicial do paciente gravem ente traum atizado re­ quer a aplicação do ABC de reanim ação: estabelecim ento de um a via respiratória (a irw a y , A), ventilação adequada ( breathing , B) e estabelecim ento de um volum e sanguíneo adequado para m anter a circulação (C). O controle da hem orragia contínua requer aten­ ção imediata. A estabilização inicial de fraturas, o desbridam ento dos tecidos desvitalizados ou contam inados e a drenagem de h e ­ m atom as reduzem a resposta inflam atória subsequente ao dano inicial e m inim izam a liberação pelo tecido lesionado de DAMP e a lesão orgânica difusa subsequente. A suplem entação de antioxidantes endógenos depletados tam bém reduz a falência de órgãos subsequente e a m ortalidade.

■ CHOQUE CARDIOGÊNICO Ver o Cap. 272.

■ CHOQUE SÉPTICO Ver o Cap. 271.

■ CHOQUE NEUROGÊNICO A interrupção dos estímulos vasom otores simpáticos após traum atism o raquim edular cervical alto, m igração cefálica inadvertida de raquidianestesia ou grave traum atism o craniano pode resultar em choque neu­ rogênico. Além da dilatação arteriolar, a venodilatação causa acúmulo de sangue no sistema venoso, reduzindo o retorno venoso e o débito cardíaco. As extremidades muitas vezes estão aquecidas, ao contrário da freqüente redução de tem peratura induzida pela vasoconstrição simpá­ tica nos choques hipovolêmico ou cardiogênico. O tratam ento envolve uma abordagem sim ultânea para a hipovolem ia relativa e a perda de tônus vasomotor. Os volumes excessivos de líquido podem ser neces­ sários para a recomposição da hem odinâm ica norm al se administrados isoladamente. Descartada a hemorragia, a norepinefrina ou um agente a-adrenérgico puro (fenilefrina) podem ser necessários para aumentar a resistência vascular e m anter um a pressão arterial média adequada.

■ CHOQUE HIPOADRENAL (Ver tam bém o Cap. 342.) A resposta norm al do ser hum ano ao estresse de doença ou traum atism o requer que as glândulas suprar­ renais aum entem sua secreção de cortisol. O choque hipoadrenal ocorre quando um a insuficiência adrenal não reconhecida complica a resposta do hospedeiro induzida p or doença aguda ou cirurgia de grande porte. Pode o correr insuficiência adrenocortical com o uma conseqüência da adm inistração crônica de altas doses de glicocorti­ coides exógenos. Além disso, estudos recentes m ostraram que um a doença grave, com o traum atism o e sepse, tam bém pode induzir um estado hipoadrenal relativo. O utras causas m enos com uns consistem em insuficiência suprarrenal secundária a atrofia idiopática, uso de etom idato para intubação, tuberculose, doença m etastática, hem orra­

Abordagem ao Paciente com Choque

TRATAMENTO

■ CHOQUE CARDIOGÊNICO COMPRESSIVO Sob com pressão extrínseca, o coração e as estruturas circundantes ficam m enos com placentes e, portanto, as pressões de enchim ento norm ais geram enchim ento diastólico e volume sistólico inadequado. Sangue ou líquido dentro do saco pericárdico pouco distensível p o ­ dem causar tam ponam ento (Cap. 239). Q ualquer causa de aum ento da pressão intratorácica, como pneum otórax hipertensivo, herniação de víscera abdom inal através de hérnia diafragm ática ou ventilação com pressão positiva excessiva para sustentar a função pulmonar, tam ­ bém pode provocar choque cardiogênico compressivo quando impede o retorno venoso e pré-carga. Em bora inicialm ente haja resposta do organismo pelo aum ento das pressões de enchim ento produzidas pela expansão volêmica, à m edida que a com pressão aum enta, o choque cardiogênico se reinstala. A janela de oportunidade obtida com o au­ m ento do volum e pode ser m uito breve até que ocorra choque irre­ versível. O diagnóstico e a intervenção têm de ocorrer urgentemente. O diagnóstico de choque cardiogênico com pressivo baseia-se m ais frequentem ente nos achados clínicos, na radiografia de tórax e no ecocardiogram a, podendo ser m ais difícil estabelecê-lo na presen­ ça de traum atism o quando a hipovolem ia e compressão cardíaca estão sim ultaneam ente presentes. Os achados clássicos de tam ponam ento pericárdico consistem na tríade de hipotensão, distensão das veias jugulares e bulhas cardíacas abafadas (Cap. 239). O pulso paradoxal (isto é, a redução na PA sistólica > 10 m m H g durante a inspiração), tam bém pode ser observado. O diagnóstico é confirm ado por eco­ cardiografia, e o tratam ento consiste em pericardiocentese im ediata ou abertura de janela pericárdica subxifoide. Um pneum otórax hiper­ tensivo resulta em redução da ausculta respiratória ipsolateral, des­ vio contralateral da traqueia e distensão venosa jugular. Os achados radiográficos incluem aum ento do volum e intratorácico, depressão do diafragm a do hem itórax atingido e desvio contralateral do m e­ diastino. A descom pressão torácica deve ser realizada im ediatam ente e, idealm ente, deve ocorrer com base nos achados clínicos e não na espera de um a radiografia de tórax. A liberação do ar e a restauração da dinâm ica cardiovascular norm al são diagnosticas e terapêuticas.

2221

gia bilateral e amiloidose. O choque causado por insuficiência suprar­ renal caracteriza-se por perda da hom eostasia com reduções na resis­ tência vascular sistêmica, hipovolem ia e redução do débito cardíaco. O diagnóstico de insuficiência suprarrenal pode ser estabelecido p or m eio de um teste de estim ulação com ACTH m as é inconsistente.

TRATAMENTO

Choque hipoadrenal

No paciente persistentem ente instável do ponto de vista h e m o ­ dinâm ico, devem -se ad m in istrar 4 m g de fosfato sódico de dexam etasona p or via intravenosa. Esse agente deve ser preferido quando a terapia em pírica é necessária porque, ao contrário da hidrõcortisona, não interfere no teste de estim ulação com ACTH. Se o diagnóstico de insuficiência suprarrenal absoluta ou relativa for estabelecido pela ausência de resposta à estim ulação com corticotropina (cortisol < 9 pg/dL após a estim ulação), haverá um a redução do risco de m orte se o paciente for tratado com doses de 100 m g de hidrocortisona a cada 6 a 8 h, com retirada gradual à m edida que se atinge a estabilidade hem odinâm ica. A reposição volêm ica sim ultânea e o suporte pressórico são requeridos. A n e ­ cessidade de m ineralocorticoide sim ultâneo ainda é controversa.

TERAPIAS ADJUVANTES As am inas sim paticom im éticas dobutam ina, dopam ina e norepine­ frina são am plam ente usadas no tratam ento de todas as form as de choque. A dobutam ina é inotrópica com redução sim ultânea da pós-carga, m inim izando, assim, os aum entos de consum o de oxigênio quando o débito cardíaco se torna maior. A dopam ina é um agente inotrópico e cronotrópico que tam bém m antém a resistência vascu­ lar nos pacientes cuja pressão arterial não irá tolerar vasodilatação. A norepinefrina m antém prim ariam ente a pressão arterial através de va­ soconstrição e aum enta o consum o m iocárdico de oxigênio. Ao m es­ m o tem po aum enta m arginalm ente o risco de isquem ia e necrose dos tecidos periféricos tais com o as extrem idades e os órgãos esplâncnicos, m as tam bém é um fárm aco inotrópico sem ação cronotrópica. A arginina-vasopressina (horm ônio antidiurético) está sendo cada vez mais utilizada para aum entar a pós-carga, podendo proteger m elhor o fluxo sanguíneo de órgãos vitais e prevenir a vasodilatação patológica.

Medicina Intensiva 2222

■ REAQUECIMENTO A hipoterm ia é um a conseqüência adversa freqüente da reanim ação volêm ica m aciça (Cap. 19). A infusão de grandes volum es de hem ocom ponentes refrigerados e soluções cristaloides em tem peratura am biente poderá abaixar rapidam ente a tem peratura central se o lí­ quido não for adm inistrado p or m eio de dispositivos de aquecim en­ to. A hipoterm ia pode dep rim ir a contratilidade cardíaca e, assim, prejudicar o débito cardíaco e a oferta/consum o de oxigênio. A h i­ poterm ia, em particular tem peraturas < 35°C, prejudica diretam ente a via de coagulação, algum as vezes causando coagulopatia significa­ tiva. O rápido reaquecim ento para m ais de 35°C d im inui significa­ tivam ente a necessidade de hem ocom ponentes e m elhora a função cardíaca. O m étodo m ais eficaz para o reaquecim ento consiste no uso dos aquecedores contracorrente endovasculares através de canulação da veia femoral, processo que não requer bom ba e pode aum entar a tem peratura de 30° para 35°C em 30 a 60 m inutos.

BIBLIOGRAFIA ARDS C l i n i c a l T r i a l s N e t w o r k : Pulm onary-artery versus central venous catheter to guide treatm ent of acute lung injury. N Engl J Med 354:2213, 2006 Egi M et al: Selecting a vasopressor drug for vasoplegic shock after adult car­ diac surgery: A systematic literature review. Ann T hor Surg 83:715,2007 E n g le h a r t MS et al: Measurement of acid-base resuscitation endpoints: Lactate, base déficit, bicarbonate or what? Curr Opin Crit Care 12:569,2006 G o n z a le s EA et al: Fresh frozen plasma should be given earlier to patients receiving massive transfusion. ] Trauma 62:112,2007 H e b e rt PC et al: Clinical consequence of anemia and red cell transfusion in the critically ill. Crit Care Clin 20:225, 2004 Jones AE et al: Goal-directed hemodynam ic optimization in the post-cardiac arrest syndrome: A systematic review. Resuscitation 77:26,2008 M a ts u d a N et al: Systemic inflamm atory response syndrome (SIRS): Mole­ cular pathophysiology and gene therapy. J Pharmacol Sei 101:189,2006 R iv ers EP et al: The influence of early hem odynam ic optimization on biom arker patterns of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 35:2016, 2007 et al: Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 358:111,2008

Sprung C L

Th

S a f e S t u d y I n v e s t i g a t o r s : Saline or albumin for fluid resuscitation in patients with traumatic brain injury. N Engl J Med 537:874,2007

e

CAPÍTULO

271

Sepse Grave e Choque Séptico Robert S. Munford ■ DEFINIÇÕES (Ver Q u ad ro 271.1.) Os anim ais elaboram respostas locais e sistêm i­ cas contra os m icróbios que cruzam suas barreiras epiteliais e entram em seus tecidos subjacentes. Febre ou hipoterm ia, leucocitose ou leucopenia, taquipneia e taquicardia são os sinais cardinais da resposta sistêmica, que frequentem ente é denom inada sín d ro m e da resposta infla m a tó ria sistêm ica (SIRS), a qual pode ter etiologia infecciosa ou não infecciosa. H avendo infecção suspeita ou com provada, diz-se que o paciente tem sepse, não SIRS . Q uando a sepse se associa à dis­ função de órgãos distantes do local da infecção, o paciente apresenta sepse grave , a qual pode acom panhar-se de hipotensão ou evidências de hipoperfusão. Q uando a hipotensão não é corrigida pela infusão de líquidos, o diagnóstico é de choque séptico. Tais definições foram desenvolvidas p or com itês de conferências de consenso em 1992 e 2001, sendo am plam ente em pregadas; há evidências de que esses d i­ ferentes estágios podem form ar um espectro contínuo.

■ ETIOLOGIA A sepse pode ocorrer em resposta a qualquer classe de m icrorganismo. A invasão m icrobiana da corrente sanguínea não é essencial, já

QUADRO 271.1

que a inflam ação local tam bém po d e desencadear a disfunção de órgãos distantes e hipotensão. De fato, as hem oculturas dão cresci­ m ento a bactérias ou fungos em apenas 20 a 40% dos casos de sepse grave e em 40 a 70% dos casos de choque séptico. As bactérias G ram -negativas ou G ram -positivas respondem individualm ente por cerca de 70% dessas culturas; o restante é constituído p o r fungos ou m is­ turas de m icrorganism os (Q u ad ro 271.2). Em pacientes com h em o ­ culturas negativas, o agente etiológico é frequentem ente identificado po r culturas ou exam es m icroscópicos do m aterial infectado obtido de um local de infecção localizada; a identificação específica de DNA ou RNA m icrobiano no sangue ou nas am ostras tam bém é usado. Em algum as séries de casos, a m aioria dos pacientes com quadro clínico de sepse grave ou choque séptico obteve resultados m icrobiológicos negativos.

■ EPIDEMIOLOGIA A cada ano, a sepse grave é u m fator c o n trib u in te p a ra m ais de 200.000 m o rtes nos EUA. A incidência de sepse grave e de choque séptico au m e n to u d u ra n te os ú ltim o s 30 anos e, hoje, o nú m ero anual de casos é su p erio r a 700.000 (cerca de 3 em cada 1.000 h a ­ bitantes). C erca de 66% dos casos oc o rre m em pacientes h ospitali­ zados com im portantes doenças subjacentes. A tribui-se a crescente incidência e m o rtalidade de sepse grave nos EUA ao envelhecim en­ to da população, à m aio r longevidade dos pacientes com doenças crônicas e à frequência relativam ente alta com que os pacientes com A ids apresentam sepse. O uso d ifu n d id o de fárm acos im u n o ssu ­ pressores, cateteres perm an en tes, dispositivos m ecânicos tam bém contribui p ara esse crescim ento.

Definições usadas para descrever o estado dos pacientes sépticos

Bacteremia

Presença de bactérias no sangue, evidenciada por hem oculturas positivas

Septicemia

Presença de m icróbios ou de suas toxinas no sangue

Síndrome da resposta inflamatória sistêm ica (SIRS)

Duas ou m ais das seguintes condições: (1) febre (tem peratura > 38°C) ou hipoterm ia (< 36°C); (2) taquipneia (> 24 respirações/m in); (3) taquicardia (frequência cardíaca > 90 bpm), (4) leucocitose (> 12.000/ixL), leucopenia (< 4.000/jxL) ou > 10% de bastões: pode ter etiologia não infecciosa

Sepse

SIRS com etiologia m icrobiana com provada ou suspeita

Sepse grave (sim ilar à “ síndrome séptica” )

Sepse com um ou mais sinais de disfunção orgânica - p. ex.: 1. Cardiovasculares: pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou pressão arterial m édia < 70 mmHg que responde à adm inistração de líquidos intravenosos

3. Respiratórios. Pa02/ Fi02 < 250 ou, se o pulmão é o único órgão em disfunção, < 200 4. Hematológicos; contagem de plaquetas < 80 000/jxL ou redução em 50% da contagem de plaquetas em relação ao m ais alto valor registrado nos 3 dias anteriores 5. Acidose metabólica inexplicada: pH < 7,30 ou déficit de base > 5,0 mEq/L e um nível plasm ático de lactato > 1,5 vez m aior que o lim ite superior normal para o laboratório 6. Reposição hídrica adequada: pressão de oclusão da artéria pulm onar > 12 mmHg ou pressão venosa central > 8 mmHg Choque séptico

Sepse com hipotensão (pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou 40 mmHg m enor que a pressão arterial norm al do paciente) durante pelo m enos 1 h a despeito da reposição hídrica adequada ou Necessidade de vasopressores para m anter a pressão arterial sistólica > 90 mmHg ou a pressão arterial média > 70 mmHg

Choque séptico refratário

Choque séptico que dura > 1 h e não responde à adm inistração de líquidos ou pressores

Síndrome da disfunção de m últiplos órgãos (SDM0)

Disfunção de m ais de um órgão, tornando necessária uma intervenção para m anter a homeostase

Predisposição-infecção-resposta-disfunção orgânica (PIRO)

Um sistem a de graduação que estratifica os pacientes de acordo com quatro aspectos principais da doença; tentativas de definir subgrupos de pacientes, reduzindo heterogeneidade em ensaios clínicos

Insuficiência de corticosteroide relacionada com doença crítica (CIRCS)

Atividade inadequada de corticosteroides para gravidade da doença do paciente; deve ser suspeita quando hipotensão não é aliviada por adm inistração de líquido

Sepse Grave e Choque Séptico

2. Renais: débito urinário < 0,5 m L/kg/h durante 1 h a despeito da reposição adequada de líquidos

Fonte: Adaptado do American College of Chest Physicians/Society do Criticai Care Medicine Consensus Conference Committee.

2223

QUADRO 271.2 Microrganismos envolvidos em episódios de sepse grave em oito centros médicos acadêmicos

Episódios com infecção da corrente sanguínea (%) (n = 436)

Episódios com infecção com provada, m as sem infecção da corrente sanguínea (%) (n = 430)

Total de episódios (%) (n = 866)

Bactérias Gram -negativasa

35

44

40

Bactérjas Gram -positivas0

40

24

31

Fungos

7

5

6

Polimicrobianos

11

21

16

Patógenos clássicos"

<5

<5

<5

M icrorganism os

ínterobacteriaceae, pseudomonas, Haemophilus spp. e outras bactérias Gram-negativas. bStaphylococcus aureus, estafilococos coagulase-negativos, enterococos, Streptococcus pneu­ moniae, outros estreptococos e outras bactérias Gram-positivas. cTais como Neisseria meningitiüis, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes. Fonte:Adaptado de Sands etal, 1997.

As infecções bacterianas invasivas são im portante causa de m orte em todo o m undo, particularm ente em crianças. Na Á frica Subsaariana, por exem plo, a triagem cuidadosa de hem oculturas positivas m o stro u que as bacterem ias adquiridas na com unidade respondiam por pelo m enos 25% das m ortes de crianças com m ais de 1 ano de idade. Espécies não tifoides de Salm onella, Streptococcus p n eu m o n ia e, H aem ophilus in flu en za e e Escherichia coli foram as bactérias mais com um ente isoladas. As crianças bacterêm icas estavam frequentem ente infectadas pelo H IV ou tinham d esnu­ trição grave.

■ FÍSIOPATOLOGIA

Medicina Intensiva

A m aioria dos casos de sepse grave é desencadeada p o r bactérias ou fungos que não costum am causar doença sistêm ica em pacien­ tes im unocom petentes (Q uadro 271.2). Para sobreviver no interior do corpo hum ano, esses m icróbios frequentem ente exploram defi­ ciências das defesas do hospedeiro, nos cateteres de d em ora ou em outro m aterial estranho, ou nos condutos de drenagem de líquido obstruídos. Já os m icróbios patogênicos são capazes de levar v a n ta ­ gem sobre essas defesas inatas po rq u e ( 1 ) não possuem m oléculas que possam ser reconhecidas pelos receptores do hospedeiro (ver adiante) ou (2 ) elaboram toxinas ou o u tro s fatores de virulência. Em am bos os casos, o corpo pode elaborar u m a reação inflam atória vigorosa que resulta em sepse grave em b o ra não consiga m atar os invasores. A resposta séptica tam bém p ode ser induzida p o r exotoxinas m icrobianas que atuam com o superantígenos (p. ex., a toxina 1 da síndrom e do choque tóxico; Cap. 135) assim com o p or m uitos vírus patogênicos.

Mecanismos empregados pelo hospedeiro para detectar a presença de micróbios Os anim ais têm m ecanism os extraordinariam ente sensíveis para re ­ conhecer e responder à presença de determ inadas m oléculas m icro­ bianas altam ente conservadas. O reconhecim ento da fração lipídio A do lipopolissacarídio (LPS, tam bém cham ado de endotoxina; Cap. 120) é o exemplo m ais bem -estudado. Um a proteína do hospedeiro (proteína de ligação ao LPS) liga-se ao lipídio A e transfere o LPS para o CD 14 presente na superfície dos m onócitos, m acrófagos e neu tró ­ filos. Em seguida, o LPS é transferido para o M D -2, que está ligada ao receptor do tipo Toll (TLR) 4 para form ar um com plexo m olecu­ lar que transm ite o sinal do reconhecim ento do LPS para o interior da célula. Este sinal desencadeia rapidam ente a produção e liberação

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de m ediadores, com o o fator de necrose tum oral (TNF; ver adiante), que am plificam o sinal do LPS e o transm item a outras células e te­ cidos. A peptidoglicana bacteriana e os lipopeptídios desencadeiam em anim ais respostas geralm ente sem elhantes às induzidas pelo LPS; em bora tam bém possam ser transferidas p or CD 14, essas moléculas interagem com TLR diferentes. Ter num erosos complexos receptores baseados nos TLR (até o presente, identificaram -se 1 1 TLR diferentes em seres hum anos) perm ite aos anim ais reconhecer m uitas m olécu­ las m icrobianas conservadas; outros incluem lipopeptídios (TLR2/1, TLR2/6), flagelina (TLR5), seqüências de DNA subm etiladas (TLR9) e RNA de dupla hélice (TLR3, TLR7). A capacidade de alguns TLR de servir com o receptores para ligandos do hospedeiro (p. ex., hialurom as, sulfato de heparan, ácidos graxos saturados) levanta a pos­ sibilidade de que elas tam bém possam d esem penhar um papel na produção de estados não infecciosos sem elhantes à sepse. Entre ou­ tras proteínas do hospedeiro im portantes p ara detectar a invasão m i­ crobiana p or m eio do reconhecim ento de padrões, estão as proteínas intracelulares NOD1 e N O D2, que reconhecem fragm entos isolados da peptidoglicana das bactérias; com ponentes precoces do com ple­ m ento (principalm ente na via alternativa) e a lectina ligada a m anose e a proteína C reativa, que ativam a via clássica do com plem ento. A capacidade de um h o sp e d e iro de reco n h e ce r d e te rm in a ­ das m oléculas m icrobianas po d e influenciar tanto o p o d e r de suas próprias defesas quanto a patogenia da sepse grave. Por exemplo, o M D -2-T L R 4 reconhece m elhor o LPS d otado de um a fração lipídio A hexaacil (ou seja, contendo seis cadeias aciladas de ácido graxo). A m aior parte das bactérias G ram -negativas com ensais aeróbias e anaeróbias facultativas, capazes de desencadear sepse grave e choque (com o a E. coli, Klebsiella e E nterobacter), tem estrutura com lipídio A. Q u ando invadem o h o sp ed eiro hum ano, frequentem ente pela quebra de um a barreira epitelial, ficam tipicam ente restritos ao te ­ cido subepitelial, p o r m eio de um a resposta inflam atória localizada. A bacterem ia, quando ocorre, é interm itente e de baixo grau, já que tais bactérias são eficientem ente rem ovidas da corrente circulatória por células de Kupffer que expressam TLR4 e m acrófagos esplênicos. Estes com ensais da m ucosa m uitas vezes parecem in d u zir à sepse grave p or desencadear grave inflam ação tecidual local, e não p o r cir­ cular pela corrente sanguínea. Um a exceção é o N eisseria m enin g itidis. Seu LPS hexaacil parece estar protegido do reconhecim ento pelo hospedeiro po r sua cápsula de polissacarídeos. Essa proteção possi­ bilita que os m enigococos transitem sem ser detectados, da m ucosa nasofaríngea para a corrente sanguínea, onde podem infectar células endoteliais vasculares e liberam grandes quantidades de endotoxina. O reconhecim ento pelo hospedeiro do lipídio A pode influenciar a patogenia, pois os m enigococos que p roduzem LPS pentaacil foram isolados do sangue dos pacientes com coagulopatia m enos grave do que a e ncontrada em pacientes cujos isolados p ro duziram lipí­ dio A hexaacil. Em contrapartida, as bactérias gram -negativas que produzem lipídio A com m enos de seis cadeias acil ( Yersinia pestis, Francisella tularensis, V ibrio v u ln ificu s, P seu d o m o n a s aeru g in o sa e B urkholderia p seu d o m a llei, entre outras) são m al reconhecidas pelo M D -2-TL R 4. Q uando estas bactérias p e n etram no corpo, elas p o ­ dem inicialm ente induzir relativam ente pouca inflam ação. Q uando desencadeiam sepse grave, isto com frequência se dá após terem se m ultiplicado em alta densidade nos tecidos e no sangue. A im p o r­ tância do reconhecim ento de LPS na patogenia da doença foi m os­ trada p or m odificação artificial de um a cepa virulenta da Y. pestis, p ro d u to ra de LPS tetraacil em 37° em um LPS hexaacil; diferente­ m ente de seu p rogenitor virulento, a cepa m utante estim ula infla­ m ação local e é rapidam ente elim inada dos tecidos. Para pelo m enos um a classe grande de m icróbios - bactérias aeróbias G ram -negativas - a patogenia da sepse depende, pelo m enos em parte, da detecção pelo hospedeiro da m aior m olécula sinalizadora da bactéria, o LPS.

Respostas locais e sistêmicas do hospedeiro aos micróbios invasores O reconhecim ento das m oléculas m icrobianas pelos fagócitos te ­ ciduais desencadeia a p rodução e/ou liberação de inúm eras m olé­ culas do h ospedeiro (citocinas, quim iocinas, prostanoides, leuco-

trienos e outras) que intensificam o fluxo sanguíneo para o tecido infectado, aum entam a perm eabilidade dos vasos sanguíneos locais, recru tam neutrófilos para o local da infecção e p roduzem dor. Tais reações são os elem entos fam iliares da inflam ação local, o p rim e i­ ro m ecanism o da im unidade inata do corpo a ser m obilizado para a elim inação dos invasores m icrobianos. As respostas sistêm icas são ativadas po r m eio de com unicação n e u ral e/o u h u m o ral com o h ipotálam o e tro n co encefálico, p o d e n d o intensificar as defesas locais pelo aum ento do fluxo sanguíneo para a área infectada, pelo aum ento do n úm ero de neutrófilos circulantes e pela elevação dos níveis sanguíneos de inúm eras m oléculas com funções an ti-in fec­ ciosas (com o as proteínas de reconhecim ento m icrobiano d iscu ti­ das anteriorm ente). Citocinas e outros mediadores As citocinas podem exercer efeitos endócrinos, parácrinos e autócrinos (Cap. 314). O T N F -a estim ula os leucócitos e as células do endotélio vascular a liberar outras citoci­ nas (e m ais T N F -a), a expressar m oléculas de superfície celular que intensificam a aderência dos neutrófilos ao endotélio nos locais de infecção, e a aum entar a produção de prostaglandinas e leucotrienos. Em bora os níveis sanguíneos do T N F -a não se elevem em indivíduos com infecções localizadas, aum entam na m aioria dos pacientes com sepse grave ou choque séptico. Além disso, a infusão intravenosa do T N F -a pode reproduzir as anorm alidades típicas da SIRS. Em an i­ mais, doses m aiores de T N F -a induzem ao choque e m orte. Em bora seja um m ediador central, o T N F -a é apenas um a das m uitas m oléculas pró-inflam atórias que c ontribuem para a defesa inata do hospedeiro. As quim iocinas, principalm ente a interleucina (IL) 8 e IL-17, atraem os neutrófilos circulantes p ara o local da infec­ ção. A IL -1P exibe m uitas das atividades do T N F -a. Este, a IL -ip , interferon (IFN) 7 , IL-12, IL-17 e outras citocinas pró-inflam atórias provavelmente interagem de form a sinérgica entre si e com m ediado­ res adicionais. A não linearidade e m ultiplicidade dessas interações dificultaram a interpretação dos papéis desem penhados pelos m edia­ dores individuais tanto nos tecidos com o no sangue.

Fatores de coagulação A trom bose intravascular, um atributo da resposta inflam atória local, pode ajudar a restringir a propagação dos m icróbios invasores, bem com o prevenir a dissem inação da in ­ fecção e da inflam ação para outros tecidos. A IL-6 e outros m edia­ dores prom ovem inicialm ente a coagulação intravascular, induzindo os m onócitos sanguíneos e as células endoteliais a expressarem fator tecidual (Cap. 58), o qual, quando expresso sobre as superfícies ce­ lulares, liga-se ao fator V ila, form ando um complexo ativo que pode converter os fatores X e IX em suas form as enzim aticam ente ativas. O resultado é a ativação de am bas as vias da coagulação, extrínseca e intrínseca, culm inando na geração de fibrina. A coagulação tam ­ bém é favorecida pelo com prom etim ento da função da via inibitória da proteína C -proteína S e pela depleção de antitrom bina e proteínas C e S, ao m esmo tem po em que a fibrinólise é im pedida pelo aum ento dos níveis plasm áticos do inibidor 1 do ativador do plasm inogênio. Assim, pode haver notável propensão para depósito intravascular de fibrina, trom bose e sangram ento, a qual é evidente em pacientes com infecções endoteliais intravasculares, com o a m eningococem ia (Cap. 143). As evidências apontam para m icropartículas que expressam fa­ tor tecidual derivado dos leucócitos com o um potencial gatilho para a coagulação intravascular. A ativação do sistem a de contato ocorre d u ­ rante a sepse, porém contribui mais para o desenvolvim ento de h ip o ­ tensão do que para a coagulação intravascular dissem inada (CIVD).

Mecanismos de controle M ecanism os sofisticados de controle o p e­ ram nos focos de inflam ação local e no com partim ento sistêmico. O reconhecim ento por parte do h o s­ pedeiro de m icróbios invasores no interior dos tecidos subepiteliais classicamente deflagra respostas que rapidam ente destroem o invasor e depois cedem, para perm itir a recuperação do tecido. As forças anti-ínflam atórias que apagam o incêndio e lim pam o cam po de batalha incluem moléculas que neutralizam ou inativam os sinais m icrobia­ nos. Entre estas m oléculas estão fatores intracelulares (p. ex., supressor da citocina de sinalização 3 e quinase 3 associada ao receptor da M ecanism os locais de controle

IL-1) que dim inuem a produção de m ediadores proinflam atórios por neutrófilos e macrófagos; citocinas anti-inflam atórias (IL-10, IL-4); e m oléculas derivadas de ácidos graxos poli-insaturados essenciais (lipoxinas, resolvinas e protectinas) que prom ovem a restauração dos tecidos. A inativação enzim ática das m oléculas de sinalização antimícrobiana (p. ex. LPS) pode ser necessária para restaurar a homeostase; a enzim a leucocitária hidrolase aciloxacil pode prevenir um a resposta inflam atória prolongada pela inativação do LPS em cam undongos. M ecanism os de controle sistêm ico O aparelho de sinalização que vin­ cula o reconhecim ento m icrobiano às respostas celulares nos tecidos é menos ativo no sangue. Embora a proteína de ligação ao LPS tenha, por exemplo, um papel no reconhecim ento da presença de LPS, sua presen­ ça no plasma tam bém previne a sinalização por parte do LPS, ao trans­ ferir as moléculas de LPS para o interior das partículas de lipoproteínas plasmáticas, que seqüestram a fração m isturada lipídio A, de m odo que o LPS não possa mais interagir com as células. Nas altas concentrações encontradas no sangue, a proteína de ligação ao LPS tam bém inibe as respostas dos m onócitos ao LPS, e a forma solúvel (circulante) do CD 14 extrai o LPS que se ligou às superfícies dos monócitos. As respostas sistêmicas à infecção tam bém dim inuem as respostas celulares às moléculas microbianas. Os níveis circulantes de citocinas anti-inflamatórias (p. ex., IL-10) aum entam m esmo em pacientes com infecções leves. Os glicocorticoides inibem in vitro a síntese das citoci­ nas pelos monócitos; 0 aum ento dos níveis sanguíneos de cortisol no início da resposta sistêmica tem, presum ivelmente, um efeito inibidor similar. A epinefrina inibe a resposta do T N F -a à infusão de endoto­ xina em seres hum anos, ao m esm o tem po em que aum enta e acelera a liberação de IL-10; a prostaglandina E2 tem um efeito similar de “re­ program ação” sobre as respostas dos m onócitos circulantes frente ao LPS e outros agonistas bacterianos. O cortisol, a epinefrina, a IL-10 e a proteína C reativa reduzem a capacidade dos neutrófilos de aderir ao endotélio vascular, favorecendo a sua desmarginalização, contribuin­ do, assim, para a leucocitose, e ao m esmo tem po prevenindo a aderên­ cia dos neutrófilos ao endotélio nos órgãos não inflamados. Assim, as evidências disponíveis sugerem que as respostas sistêmicas do corpo à lesão e infecção norm alm ente im pedem a inflamação no interior de ór­ gãos distantes do local da infecção. Também há evidências de que essas respostas podem ser im unossupressoras. : A resposta da fase aguda aum enta as concentrações sanguíneas de inúm eras m oléculas com ação anti-inflam atória. Os níveis san­ guíneos do antagonista do receptor de IL-1, p o r exemplo, frequen­ tem ente excedem m uito os de IL-1(3 circulante, excesso que pode inibir a ligação da IL -113 aos seus receptores. Altos níveis de recep­ tores solúveis de TN F neutralizam o T N F -a que entra na circulação. O utras proteínas da fase aguda atuam com o inibidores das proteases ou antioxidantes; isso pode neutralizar potencialm ente as m olécu­ las prejudiciais liberadas pelos neutrófilos e por outras células inflam atórias. O aum ento da produção hepática de hepcidina prom ove 0 seqüestro de ferro nos hepatócitos, células epiteliais intestinais e eritrócitos; esse efeito reduz a aquisição de ferro po r m icróbios inva­ sores ao m esm o tem po em que contribui para a anem ia norm ocítica, norm ocrôm ica associada à inflam ação. Pode-se então concluir que tanto as respostas locais como as sis­ têm icas aos agentes infecciosos beneficiam o hospedeiro p or m eio de vias im portantes. A m aioria dessas respostas e as m oléculas res­ ponsáveis p or elas foram altam ente conservadas durante a evolução anim al e p ortanto p odem ser adaptativas. Elucidar com o contribuem para a letalidade - ou seja, tornam -se m al adaptativas - continua sen­ do um grande desafio para a pesquisa e sepse.

Disfunção orgânica e choque À m edida que as respostas corporais à infecção se intensificam , a m istura de citocinas e outras m oléculas circulantes torna-se m uito complexa: enco n traram -se níveis sanguíneos elevados de m ais de 50 m oléculas em pacientes com choque séptico. E m bora se obser­ vem igualm ente altas concentrações de m oléculas pró-inflam atórias e anti-inflam atórias, o equilíbrio final dos m ediadores plasm áticos nesses pacientes extrem am ente enferm os parece ser um estado anti-inflam atório. Por exem plo, os leucócitos sanguíneos dos pacientes

com sepse grave frequentem ente não respondem a agonistas com o o LPS. Em pacientes com sepse grave, a persistência da hiporreatividade dos leucócitos já foi associada a m aior risco de vida. A m orte por apoptose das células B, células dendríticas foliculares e linfócitos T CD4+ pode, tam bém , contribuir de form a im portante para o estado de imunossupressão.

Medicina Intensiva 2226

Lesão endotelial M uitos pesquisadores acredita que a lesão difusa do endotélio vascular é o principal m ecanism o para a disfunção de m últiplos órgãos. Reforçando essa ideia, um estudo observou grande núm ero de células do endotélio vascular no sangue periférico dos p a ­ cientes sépticos. Os m ediadores derivados dos leucócitos e trom bos de plaquetas-leucócitos-fibrina podem c ontribuir para a lesão vas­ cular, m as o endotélio vascular tam bém parece ter um papel ativo. Estímulos, como o T N F -a induzem as células endoteliais vasculares a produzir e liberar citocinas, m oléculas procoagulantes, fator ativador de plaquetas, óxido nítrico (ON ) e outros m ediadores. Além disso, a regulação das m oléculas de aderência celular prom ove a aderência dos neutrófilos às células endoteliais. E m bora essas respostas possam atrair fagócitos aos locais infectados e ativar seus arsenais antim icrobianos, a ativação da célula endotelial pode, tam bém , prom over o au­ m ento da perm eabilidade vascular, trom bose m icrovascular, CIVD e hipotensão. A oxigenação tecidual pode dim inuir à m edida que o núm ero de capilares funcionais é reduzido pela obstrução lum inal decorrente da tum efação das células endoteliais, pela redução da deform abilidade dos eritrócitos circulantes, pelos trom bos de plaquetas-leucócitos-fibrina ou pela com pressão p or líquido de edema. Por outro lado, es­ tudos usando im agens espectrais po r polarização ortogonal, obtidas da microcirculação da língua, m ostraram que os desarranjos do fluxo capilar associados à sepse poderiam ser revertidos pela aplicação de acetilcolina à superfície da língua ou adm inistração de nitroprussiato intravenoso; essas observações sugerem um a base neuro en d ó crin a para o déficit de enchim ento capilar. A utilização de oxigênio pelos tecidos tam bém pode ficar com prom etida por um estado de “h iber­ nação”, no qual a produção de ATP cai à m edida que a fosforilação oxidativa se reduz; o óxido nítrico pode ser o responsável pela in d u ­ ção desta resposta. É interessante destacar que os órgãos “sépticos” em m au funcio­ nam ento têm aspecto habitualm ente norm al à necropsia. H á tipica­ m ente m uito pouca necrose ou trom bose, e a apoptose fica, em gran­ de parte, restrita aos órgãos linfoides e trato gastrintestinal. Além do m ais, a função do órgão habitualm ente reto rn a ao norm al se o p a ­ ciente se recupera. Estes aspectos sugerem que a disfunção orgânica durante a sepse grave tem principalm ente um a base bioquím ica, e não estrutural. Choque séptico Um a característica do choque séptico é a redução da resistência vascular periférica que ocorre a despeito dos níveis elevados de catecolam inas vasopressoras. Antes dessa fase de vaso­ dilatação, m uitos pacientes passam p or u m período em que o forne­ cim ento de oxigênio para os tecidos fica com prom etido p o r depres­ são m iocárdica, hipovolem ia e outros fatores. D urante este período “hipodinâm ico”, a concentração sanguínea de lactato se eleva, e a saturação venosa central de oxigênio se m o stra baixa. A ad m in is­ tração de líquidos é geralm ente seguida pela fase hiperdinâm ica de vasodilatação, durante a qual o débito cardíaco se m antém norm al (ou m esm o elevado), e o consum o de oxigênio dim inui apesar de seu fornecim ento adequado. O nível sanguíneo de lactato pode se m os­ trar norm al ou elevado, e a norm alização da saturação venosa central de oxigênio pode, igualm ente, refletir a m elhora do fornecim ento de oxigênio ou um desvio da esquerda para a direita. As m oléculas h ip o te n so ra s im p o rta n te s consistem no ON, (3-endorfina, bradicinina, fator ativador de plaquetas e prostaciclina. Os agentes que inibem a síntese ou ação de cada um desses m edia­ dores podem evitar ou reverter o choque endotóxico em anim ais. E ntretanto, em ensaios clínicos, nem um antagonista do receptor do fator ativador de plaquetas nem um antagonista da bradicinina m e­ lhorou as taxas de sobrevida entre os pacientes com choque séptico, e um inibidor da sintetase do ON, o cloridrato de L-NG-m etilarginina,

na verdade aum entou a taxa de m ortalidade. Notavelm ente, achados recentes indicam que o nitrito exógeno pode proteger os cam undongos do desafio com TN F ou LPS. O nitrito fornece um estoque a par­ tir do qual o óxido nítrico pode ser gerado em condições hipóxicas e/ ou ácidas. Esses achados devem renovar o interesse n a possibilidade de exploração do m etabolism o do óxido nítrico para m elhorar as ta ­ xas de sobrevida entre pacientes sépticos.

Sepse grave: uma única patogenia? Em alguns casos, as bactérias circulantes e seus produtos induzem à disfunção de m últiplos órgãos e hipotensão quase certam ente p o r es­ tim ular diretam ente as respostas inflam atórias no interior dos vasos. Em pacientes com m eningococem ia fulm inante, p or exemplo, as ta ­ xas de m ortalidade estão diretam ente correlacionadas com os níveis sanguíneos de endotoxina e DNA bacteriano e com a ocorrência de CIVD (Cap. 143). Em contrapartida, n a m aior parte dos pacientes in ­ fectados com outras bactérias G ram -negativas, as bactérias ou m olé­ culas bacterianas circulantes p odem refletir infecção não controlada em tecido localizado e ter pouco ou n en h u m im pacto direto sobre os órgãos distantes; nesses pacientes, os m ediadores inflam atórios e sinais neurais que surgem no tecido localizado parecem ser os desencadeantes-chave da sepse grave e do choque séptico. Em um a grande série de pacientes com hem oculturas positivas, o risco de sepse gra­ ve correlacionou-se fortem ente com o local da infecção prim ária: a probabilidade de associação com sepse grave foi 8 vezes m aior nas bacterem ias que tinham origem pu lm o n ar ou abdom inal do que nas infecções bacterêm icas do trato urinário, m esm o após os investiga­ dores terem ajustado os dados para a idade, o tipo de bactéria isolado no sangue e outros fatores. U m a terceira form a de patogenia pode estar representada pela sepse grave decorrente do Staphylococcus a u ­ reus ou Streptococcus p yogenes p rodutores de superantígenos; a ati­ vação das células T induzida p o r essas toxinas produz um perfil de citocinas que difere substancialm ente do resultante da infecção por bactérias G ram -negativas. O utras evidências para vias patogenéticas diferentes vieram de observações de que o p adrão de expressão do RNAm nos leucócitos de sangue periférico de crianças com sepse é diferente para patógenos G ram -positivos, G ram -negativos e virais. A patogenia da sepse grave po d e p o rtan to diferir conform e o m icróbio infectante, capacidade dos m ecanism os de defesa inata do hospedeiro de reconhecê-lo, local da infecção prim ária, presença ou ausência de defeitos im unes, e estado fisiológico prévio do hospe­ deiro. Os fatores genéticos provavelm ente tam bém são im portantes, em bora, apesar de m uito estudo, apenas alguns polim orfism os alélicos (p.ex., no gene IL -lp ) foram associados à gravidade da sepse em m ais de um a ou duas análises. Há necessidade de estudos adicionais nessa área.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As m anifestações da resposta séptica sobrepõem -se aos sinais e sin­ tom as da doença subjacente e da infecção p rim ária do paciente. A velocidade com que a sepse grave desenvolve-se pode diferir de um paciente p ara o outro, e há notáveis variações individuais na apresen­ tação. Por exemplo, alguns pacientes com sepse são norm otérm icos ou hipotérm icos; a ausência de febre é m ais com um em recém -nas­ cidos, pacientes idosos, bem com o em pessoas com urem ia e alcoo­ lismo. A hiperventilação é frequentem ente um sinal precoce da respos­ ta séptica. Desorientação, confusão e outras m anifestações de ence­ falopatia tam bém podem surgir bem cedo, particularm ente no idoso e indivíduos com com prom etim ento neurológico prévio. Sinais n eu ­ rológicos focais são incom uns, em bora os déficits focais preexistentes possam acentuar-se. A hipotensão e CIVD predispõem à acrocianose e necrose isquê­ m ica dos tecidos periféricos, m ais com um ente dos dedos. Celulite, pústulas, bolhas e lesões hem orrágicas podem surgir quando bacté­ rias ou fungos acom etem , p or via hem atogênica, a pele ou os tecidos moles subjacentes. As toxinas bacterianas tam bém podem distribuir-se por via hem atogênica e desencadear reações cutâneas difusas. Às vezes, as lesões cutâneas sugerem patógenos específicos. Q uando a

sepse se acom panha de petéquias ou p úrpuras cutâneas, deve-se sus­ peitar de infecção p o r N . m en in g itid is (ou, m enos com um ente, po r H. in flu e n za e ; Fig. e7.42); em área endêm ica, lesões petequiais em paciente picado por carrapato tam bém sugerem a febre m aculosa das M ontanhas Rochosas (Fig. 174.1). Lesão cutânea observada quase exclusivam ente em pacientes neutropênicos é o ectim a gangrenoso, habitualm ente causado por P. aeruginosa, e que consiste em lesão bolhosa, circundada po r edem a, que evolui com hem orragia e necrose centrais (ver Fig. 152.1). O exam e histopatológico m ostra bactérias no interior e em volta da parede de um pequeno vaso, com pouca ou nenhum a resposta neutrofílica. As lesões hem orrágicas ou bolhosas em pacientes sépticos que recentem ente ingeriram ostras cruas sugerem bacterem ia p or V. vu ln ificu s, e tais lesões em um paciente que sofreu recentem ente m ordedura de cão p odem indicar infecção da corrente sanguínea po r C apnocytophaga canim orsus ou C. cynodegm i. E ritroderm ia generalizada em um paciente séptico sugere a síndrom e do choque tóxico po r S. aureus ou S. pyogenes. As m anifestações gastrintestinais, com o náuseas, vôm itos, d iar­ réia e íleo paralítico, sugerem gastrenterite aguda. As úlceras de es­ tresse podem levar à hem orragia digestiva alta. A icterícia colestática, com elevação dos níveis séricos de bilirrubina (na sua m aior parte, conjugada) e fosfatase alcalina, pode preceder os outros sinais de sepse. Disfunção hepatocelular ou canalicular parece estar subjacen­ te à m aioria dos casos, e os resultados das provas de função hepática norm alizam -se com a resolução da infecção. A hipotensão prolonga­ da ou grave pode determ inar lesão hepática aguda ou necrose isquê­ m ica do intestino. M uitos tecidos p o d em ser incapazes de extrair n o rm alm en te o oxigênio do sangue, de tal m o d o que há u m m etabolism o anaeróbio a despeito de saturação venosa m ista de oxigênio quase norm al. Os níveis sanguíneos de lactato sobem precocem ente, p o r causa do aum ento da glicólise e pela redução d a depuração do lactato bem com o do piruvato resultantes do fígado e rins. A glicem ia aum enta frequentem ente, p a rticu la rm e n te em pacientes com diabetes, e m ­ bora o com prom etim ento da gliconeogênese e excessiva liberação de insulina, às vezes, p ro d u z am hipoglicem ia. A resp o sta de fase aguda, provocada pelas citocinas, inibe a síntese da tran stiretin a ao m esm o tem po em que au m en ta a p rodução de p ro teín a C reativa, fibrinogênio e com ponentes do com plem ento. C om frequência, o catabolism o das proteínas fica intensam ente acelerado. Os níveis de album ina sérica declinam com o resultado da redução da síntese h e ­ pática e do deslocam ento da alb u m in a p ara o in te rio r dos espaços intersticiais.

■ PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES Complicações cardiopulmonares O desajuste ventilação-perfusão acarreta a queda precoce da P02 a r­ terial. O aum ento de lesão epitelial e da perm eabilidade dos capila­ res alveolares resulta em elevação do teor de água do pulm ão, o que dim inui a com placência p u lm o n a r e interfere na troca de oxigênio. N a ausência de p n e u m o n ia ou in suficiência cardíaca, in filtrad o s pulm onares difusos e progressivos, bem com o hipoxem ia arterial (Pa02 /F i02 < 300) indicam o desenvolvim ento de lesão p u lm o n a r aguda; hipoxem ia m ais grave (Pa02 /F i02 < 200) d en o ta síndrom e do desconforto respiratório agudo (SDRA). A lesão p u lm o n ar agu­ da ou SDRA surge em a proxim adam ente 50% dos pacientes com sepse grave ou choque séptico. A fadiga dos m úsculos respiratórios pode exacerbar a hipoxem ia e h ipercapnia. A elevação da pressão oclusão da artéria p u lm o n ar (> 18 m m H g) sugere sobrecarga de v o ­ lum e hídrico ou insuficiência cardíaca, e não SDRA. A pneu m o n ia causada p o r vírus ou P n eu m o cystis p o d e ser clinicam ente in d istin ­ guível da SDRA. Em geral, a hipotensão induzida pela sepse (ver C hoque sépti­ co anteriorm ente) resulta inicialm ente da m á distribuição generali­ zada do fluxo e volum e sanguíneos, bem com o da hipovolem ia que decorre, pelo m enos em parte, do extravasam ento capilar difuso do líquido intravascular. O utros fatores que podem dim inuir o volum e intravascular efetivo são a desidratação pela doença antecedente ou

p or perdas insensíveis, vôm itos, diarréia ou poliúria. D urante a fase precoce do choque séptico, a resistência vascular periférica m ostra-se habitualm ente elevada e o débito cardíaco pode ser baixo. Após a reposição de volume, o débito cardíaco classicam ente se eleva, e a re­ sistência vascular periférica cai. De fato, u m débito cardíaco norm al ou elevado, com redução da resistência vascular periférica, distingue o choque séptico dos choques cardiogênico, obstrutivo extracardíaco e hipovolêm ico; outros processos que p o d em p roduzir essa com bina­ ção, são a anafilaxia, beribéri, cirrose e doses excessivas de n itroprus­ siato ou narcóticos. A depressão da função m iocárdica, evidenciada pelo aum ento dos volum es ventriculares diastólico e sistólico finais, bem com o pela redução da fração de ejeção, surge em até 24 h na m aioria dos pacientes com sepse grave. O débito cardíaco é m an tid o a despeito da redução da fração de ejeção, pois a dilatação ventricular m antém um volum e sistólico norm al. Nos sobreviventes, a função m iocárdica retorna ao norm al no d ecorrer de vários dias. E m bora a disfunção m iocárdica possa contribuir para a hipotensão, a hipotensão refratá­ ria habitualm ente se deve à queda da resistência vascular sistêmica, sendo a m orte resultante do choque refratário ou da falência de m úl­ tiplos órgãos, e não da disfunção cardíaca em si.

Insuficiência suprarrenal O diagnóstico de insuficiência su p ra rren a l po d e ser m uito difícil em pacientes criticam ente doentes. E m bora um nível plasm ático de cortisol < 1 5 p g /m L (10 (xg/mL se a concentração sérica de albu­ m ina for < 2,5 m g/dL) ind iq u e insuficiência suprarrenal (produção inadequada de cortisol), m uitos especialistas atualm ente acham que o teste de estim ulação de A C T H (CoSyntropin*) não é útil para de­ tectar graus m enos profundos de deficiência de corticosteroides em pacientes que estão criticam ente doentes. O conceito de insuficiên­ cia de corticosteroide relacionada com doença crítica (CIRCI; Q u a­ dro 271.1) foi p roposto p ara abranger os diferentes m ecanism os que podem p roduzir atividade corticosteroide que seja inadequada para a gravidade da doença de um paciente. E m bora a CIRCI possa re­ sultar de lesão estrutural à glândula suprarrenal, é m ais com um ente causada p o r disfunção reversível do eixo hipotalâm ico-hipofisário ou à resistência tecidual ao corticosteroide que resulta de an o rm a ­ lidades do receptor de glicocorticoide ou de aum ento da conversão do cortisol em cortisona. A principal m anifestação clínica de CIRCI é hipotensão que é refratária a reposição hídrica e requer terapia pressora. A lgum as características clássicas da insuficiência su p rar­ renal, com o hiponatrem ia e hiperpotassem ia, em geral são ausentes; outras, com o eosinofilia e hipoglicem ia m odesta, p o d em algum as vezes ser encontradas. Etiologias específicas incluem bacterem ia p o r N . m enigitidis, tuberculose dissem inada, Aids (com citom egalovírus, M ycobacterium avium -intracellulare ou doença p o r H istoplasm a cap­ s u la tu m ) ou o uso an te rio r de fárm acos que dim in u em a produção de glicocorticoides, com o glicocorticoides, m egestrol, etom idato ou cetoconazol.

Complicações renais O bservam -se frequentem ente oligúria, azotem ia, p roteinúria e ci­ lindros urinários inespecíficos. M uitos pacientes têm poliúria in a ­ propriada; a hiperglicem ia po d e exacerbar essa tendência. A m aio ­ ria dos casos de insuficiência renal se deve à necrose tubular aguda induzida pela hipotensão ou lesão capilar, em bora alguns pacientes tenham tam bém glom erulonefrite, necrose cortical renal ou nefrite intersticial. A lesão renal induzida p o r fárm acos pode com plicar o tratam ento, particularm ente quando se prescrevem antibióticos am i­ noglicosídios a pacientes hipotensos.

Coagulopatia Em bora ocorra trom bocitopenia em 10 a 30% dos pacientes, os seus m ecanism os subjacentes não são com preendidos. A contagem de plaquetas é habitualm ente m uito baixa (< 50.000/pL) em pacientes com CIVD, podendo refletir lesão endotelial difusa ou trom bose m i­ crovascular, em bora os trom bos ten h am apenas infrequentem ente sido encontrados na biópsia de órgãos sépticos.

Complicações neurológicas Q uando o choque séptico persiste p or sem anas ou meses, a polineuropatia da “doença crítica” pode im pedir o desm am e do suporte ven­ tilatório e produzir fraqueza m otora distai. Os estudos eletrofisiológicos são diagnósticos. D evem -se excluir a síndrom e de Guillain-Barré, os distúrbios m etabólicos e a atividade de um a toxina.

■ IMUNOSSUPRESSÃO Os pacientes com sepse grave frequentem ente são profundam ente im unossuprim idos. As m anifestações incluem perda de reações de h i­ persensibilidade do tipo tardio a antígenos com uns, falha em contro­ lar a infecção prim aria e aum ento do risco de infecções secundárias (p.ex., por oportunistas com o S tenotrophom onas m altophilia, A cineto b a cte\ ca lcoaceticus-baum annii e C andida albicans). A proxim ada­ m ente 33% dos pacientes sofrem reativação das infecções por herpes vírus simples, vírus varicela zóster ou citom egalovírus; acredita-se que esse últim o contribui para desfechos adversos em alguns casos.

■ ACHADOS LABORATORIAIS As anorm alidades que ocorrem precocem ente na resposta sé p ti­ ca são a leucocitose com desvio para a esquerda, trom bocitopenia, hiperbilirrubinem ia e proteinúria. Pode haver leucopenia. Os n e u ­ trófilos podem conter granulações tóxicas, corpúsculos de Dõhle ou vacúolos citoplasmáticos. À m edida que a resposta séptica se agrava, a trom bocitopenia aum enta (frequentem ente com o prolongam ento do tem po de trom bina, dim inuição do fibrinogênio e presença dos dím eros d , sugerindo CIVD), a azotem ia e hiperbilirrubinem ia acentuam -se ainda mais, e os níveis de transam inases sobem . A presença de hem ólise ativa sugere bacterem ia por C lostridium , m alária, reação a fárm acos ou CIVD; no caso da CIVD, podem -se observar altera­ ções m icroangiopáticas no esfregaço sanguíneo. No início da sepse, a hiperventilação induz à alcalose respira­ tória. Com a fadiga dos m úsculos respiratórios e o acúm ulo de lac­ tato, sobrevêm acidose m etabólica (com o aum ento do anion gap). A gasom etria arterial revela hipoxem ia, inicialm ente corrigível pela adm inistração de oxigênio suplem entar, m as a refratariedade à in a­ lação de oxigênio a 100% indica sh u n t direito-esquerdo. A radiogra­ fia de tórax pode ser norm al ou m o strar evidências de pneum onia subjacente, sobrecarga de volum e ou infiltrados difusos da SDRA. O eletrocardiogram a pode revelar apenas taquicardia sinusal ou a n o r­ m alidades inespecíficas de ST e T. A m aior parte dos pacientes com sepse desenvolve hiperglicem ia. A infecção grave pode precipitar cetoacidose diabética, a qual pode exacerbar a hipotensão (Cap. 344). R aram ente ocorre hipoglicem ia. O nível sérico de album ina declina à m edida que a sepse continua. A hipocalcem ia é rara.

■ DIAGNÓSTICO Não há testes diagnósticos específicos para a resposta séptica. Os achados com sensibilidade diagnostica em paciente com infecção suspeita ou com provada consistem em febre ou hipoterm ia, taq u ip ­ neia, taquicardia e leucocitose ou leucopenia (Q uadro 271.1); alte­ rações agudas do estado m ental, trom bocitopenia, elevação do nível sanguíneo de lactato ou hipotensão tam bém sugerem o diagnóstico. E ntretanto, a resposta séptica pode ser bem variável. Em um estu­ do, 36% dos pacientes com sepse grave tinham tem peratura norm al; 40%, frequência respiratória norm al; 10%, frequência cardíaca n o r­ mal; e 33%, contagem de leucócitos norm al. Além disso, as respostas sistêmicas dos pacientes acom etidos p or outros distúrbios não infec­ ciosos podem ser sim ilares às respostas características da sepse. As etiologias não infecciosas de SIRS (Q uadro 271.1) são a pancreatite, queim aduras, traum atism os, disfunção supra-renal, em bolia pulm o­ nar, aneurism as dissecantes ou rotos da aorta, infarto do m iocárdio, hem orragia oculta, tam ponam ento cardíaco, síndrom e de pós-circulação extracorpórea, anafilaxia, acidose láctica associada ao tu m o r e overdose de fármacos. O diagnóstico etiológico definitivo requer o isolam ento do microrganism o do sangue ou do local de infecção. Pelo m enos duas am ostras de sangue devem ser obtidas (de dois locais diferentes de

venopunção) para cultura; em um paciente com cateter de demora, um a am ostra deve ser coletada de cada luz do cateter e outra de ve­ nopunção. Em m uitos casos, as hem oculturas são negativas, resultado que pode refletir a adm inistração prévia de antibióticos, presença de m icrorganism os de crescimento lento ou de difícil cultivo, ou ausência de invasão da corrente sanguínea. Nesses casos, a coloração de Gram e cultura do material obtido do local prim ário de infecção ou de lesões cutâneas infectadas podem ajudar a estabelecer a etiologia m icrobia­ na. A identificação de DNA m icrobiano nas am ostras de sangue pe­ riférico ou tecido por reação em cadeia de polim erase tam bém pode ser definitivas. A pele e as mucosas devem ser exam inadas cuidadosa e repetidam ente em busca de lesões que possam trazer inform ações diagnosticas. Nas bacterem ias avassaladoras (p. ex., sepse pneum ocócica em indivíduos esplenectom izados, m eningococem ia fulm inante ou infecção por V. vulnificus, B. pseudom allei ou Y. pestis ), os m icror­ ganismos são, às vezes, visíveis nos esfregaços do sangue periférico.

TRATAMENTO

Sepse grave e choque séptico

Os pacientes sob suspeita de sepse devem ser assistidos com toda a presteza, tarefa m elhor realizada p o r profissionais com expe­ riência na assistência aos pacientes criticam ente enferm os. Uma c o nduta b em -sucedida requer m edidas urgentes para tratar a infecção, fornecer suportes hem o d in âm ico e respiratório, bem com o elim inar os m icrorganism os agressores. Estas m edidas sevem ser iniciadas em até 1 h após a apresentação do paciente com sepse grave ou choque séptico. Por isso, são essenciais a avaliação e o diagnóstico rápidos. ANTIMICROBIANOS A q uim ioterapia antim icrobiana deve iniciar-se tão logo as am ostras de sangue ou outros locais relevantes te ­ nham sido obtidas para cultura. Um grande estudo retrospectivo de pacientes que desenvolveram choque séptico m o stro u que o intervalo entre o início da hipotensão e a adm inistração de antim icrobianos apropriados foi o principal d eterm inante do desfe­ cho; retardos tão pequenos quanto de 1 h já se associam a taxas de sobrevivência mais baixas. O uso inadequado de antibióticos, definido com base nas suscetibilidades m icrobianas do local e as diretrizes publicadas para terapia em pírica (ver adiante), foi associada a taxas de sobrevida cinco vezes mais baixa, m esm o entre pacientes com culturas n e ­ gativas. E p o rtan to m uito im p o rtan te in stitu ir um tratam ento antim icrobiano em pírico eficaz contra as bactérias G ram -positivas e G ram -negativas (Q u a d ro 271.3). Os an tim icrobianos devem ser adm inistrados p o r via intravenosa nas suas doses m áxim as recom endadas, com ajuste para função renal, quando necessário. Devem ser levadas em conta as inform ações disponíveis sobre os padrões de sensibilidade aos antim icrobianos das am ostras bacte­ rianas isoladas na com unidade, no hospital e no próprio pacien­ te. O esquem a poderá ser sim plificado quando os resultados das culturas estiverem disponíveis, já que um único antim icrobiano costum a ser adequado para o tratam ento de patógeno conhecido. Algum as m etanálises concluíram que, em um a única exceção, o tratam ento antim icrobiano em com binação não é superior à m o­ noterapia no tratam ento das bacterem ias p or G ram -negativos; a exceção é a m onoterapia com am inoglicosídios para a P. aerugi­ nosa, m enos eficaz que a com binação de um am inoglicosídio com um agente betalactâm ico antipseudom onas. Terapia antifúngica em pírica deve ser fortem ente considerada em pacientes que já estão recebendo antibióticos de am plo espectro ou nutrição p a ­ renteral, estejam neutropênicos há m ais de 5 dias, tenham cateter venoso central ou estejam hospitalizados p o r perío d o s pro lo n ­ gados em unidades de terapia intensiva. A escolha do regim e de antibióticos deve ser reavaliado diariam ente a fim de se conseguir m áxim a eficácia com m en o r resistência, toxicidade e custo. A m aior p arte dos pacientes requer tratam en to an tim icro ­ biano p or pelo m enos 1 sem ana. A duração do tratam en to é in-

QUADRO 271.3

Tratamento antimicrobiano inicial para sepse grave sem origem óbvia em adultos com função renal normal

Situação clínica

Esquemas an tim icro b ia n o s (tratam ento intravenoso)

Adulto im unocom petente

Os muitos esquemas aceitáveis consistem em (1) piperacilina-tazobactam (3,375 g a cada 4 a 6 h); (2) im ipenem -cilastatina (0,5 g a cada 6 h) oíym eropenem (1 g a cada 8 h) (3) cefepim a (2 g a cada 12 h). Se o paciente for alérgico aos antibióticos betalactâm icos, usar ciprofloxacino (400 mg a cada 12 h) ou levofloxacino (500 a 750 mg a cada 12 h) m ais clindam icina (600 mg a cada 8 h). Vancomicina (15 m g/kg a cada 12 h) deve ser adicionada a cada um dos esquemas anteriores.

Neutropema3 (< 500 neutrófilos/|xL)

Os esquemas consistem em (1) im ipenem -cilastatina (0,5 g a cada 6 h) ou meropenem (1 g a cada 8 h) ou cefepim a (2 g a cada 8 h); (2) piperacilina-tazobactam (3,375 g a cada 4 h) m ais tobram icina (5 a 7 m g/kg a cada 24 h). Vancomicina (15 m g/kg a cada 12 h) deve ser adicionada se o paciente tiver um cateter vascular de demora, tiver recebido profilaxia com quinolona ou tiver recebido quim ioterapia intensiva que tenha produzido lesão da mucosa; se houver suspeita de estafilococos; se a instituição apresentar alta incidência de infecções por MRSA ou se houver prevalência de isolados de MRSA na comunidade. Terapia antifúngica em pírica com uma equinocandina (para caspofungina: dose de ataque de 70 mg, depois 50 mg diários) ou uma form ulação lipídica de anfotericina B deve ser adicionada se o paciente for hipotenso ou tiver recebido fárm acos antibacterianos de amplo espectro

Esplenectomia

Empregar cefotaxima (2 g a cada 6 a 8 h) ou ceftriaxona (2 g a cada 12 h). Se a prevalência local de pneumococos resistentes a cefalosporina for alta, adicionar vancomicina. Sendo o paciente alérgico aos antibióticos betalactâmicos, usar vancomicina (15 mg/kg a cada 12 h) m ais m oxifloxacino (400 mg a cada 24 h) ou levofloxacina (750 mg a cada 24 h) ou aztreonam (2 g a cada 8 h) deve ser usado.

Usuário de drogas venosas

Vancomicina (15 m g/kg a cada 12 h).

Aids

Cefepima (2 g a cada 8 h), ou piperacilina-tazobactam (3,375 g a cada 4 h) m ais tobram icina (5 a 7 m g/kg a cada 24 h). Se o paciente fo r alérgico aos antibióticos betalactâm icos, usar ciprofloxacino (400 mg a cada 12 h) ou levofloxacino (750 mg a cada 12 h) m ais vancom icina (15 m g/kg a cada 12 h) m ais tobram icina.

Abreviações: MRSA, Staphylococcus aureus resistente à meticilina. ^Adaptado, em parte, de WT Hughes etal:. Clin infect Dis 25:551,1997; e DN Gilbert et a/: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 2009.

fluenciada po r fatores com o o local da infecção tecidual, a ade­ quação da drenagem cirúrgica, a doença subjacente do paciente e a sensibilidade dos m icróbio(s) isolado(s) aos antim icrobianos. A ausência de um patógeno m icrobiano identificado não é neces­ sariam ente um a indicação para descontinuar a terapia antim icrobiana, pois esquem as antim icrobianos “adequados” parecem ser benéficos tanto nos casos de cultura negativa com o positiva.

SUPORTES HEMODINÂMICO, RESPIRATÓRIO E METABÓLICO Os o b ­ jetivos prim ários são restaurar tão rapidam ente quanto possível a

Sepse Grave e Choque Séptico

REMOÇÃO DA FONTE DE INFECÇÃO É essencial a rem oção, ou drenagem , do foco de onde se origina a infecção. Em um a série de casos, um foco de infecção c ontínua foi e ncontrado em 80% dos pacientes cirúrgicos sob cuidados intensivos que m orreram em decorrência de sepse grave ou choque séptico. O s locais com infecção oculta devem ser cuidadosam ente pesquisados, p a rti­ cularm ente nos pulm ões, abdom e e trato urinário. Os cateteres intravenosos ou arteriais de d em o ra devem ser rem ovidos, ter a sua ponta culturada sobre placa de ágar-sangue para cultura quantitativa, e um novo cateter deve ser inserido em outro local, após o início do tratam en to antibiótico. Os cateteres de Foley e de drenagem devem ser substituídos. A possibilidade de sinusite paranasal (frequentem ente causada p or bactérias G ram -negati­ vas) deve ser considerada se o paciente foi subm etido a intubação nasal. M esm o em pacientes sem anorm alidades nas radiografias de tórax, TC de tórax pode identificar doença parenquim atosa, m ediastinal ou pleural insuspeita. N o paciente neutropênico, devem -se pesquisar locais cutâneos de do r à palpação e eritem a, p articularm ente na região perianal. Em pacientes com úlceras de decúbito sacrais ou isquiáticas, devem -se excluir as coleções de pus pélvicas ou em outros tecidos m oles p o r TC ou RM. Em pacientes com sepse grave o riginária do trato u rinário, a ultras­ sonografia (US) ou TC devem ser em pregadas para excluir obs­ trução ureteral, abscessos perinéfrico ou renal. A im agem sonográfica ou de TC do abdom e superior pode revelar evidências de colecistite, dilatação do dueto biliar e acúm ulo de pus no fígado, espaço subfrênico ou baço.

oferta de oxigênio e substratos aos tecidos, bem com o m elhorar a utilização tecidual de oxigênio e o m etabolism o celular. Por isso, a adequada perfusão dos órgãos é essencial. A adequação circu­ latória é avaliada pela m ensuração da pressão arterial e m o n ito ­ ram ento de p arâm etros com o atividade m ental, débito urinário e perfusão cutânea. Os índices indiretos da oferta e consum o de oxigênio, com o saturação de oxigênio venoso central, tam bém ' pode ser útil. O tratam e n to inicial frente à hipotensão deve in ­ cluir a adm inistração de líquidos intravenosos, com eçando com 1 a 2 L de solução salina a 0,9% du ran te 1 a 2 h. Para prevenir o edem a pulm onar, a pressão venosa central deve ser m antida em 8 a 12 cm H 20 . O débito u rinário deve ser m antido > 0,5 m L/kg/h m ediante a ad m in istração c o n tín u a de líquidos; se necessário, pode-se em pregar um diurético, com o a furosem ida. Em 33% dos pacientes, a hipotensão e h ip operfusão dos órgãos resp o n ­ dem à reanim ação p o r infusão hídrica; um objetivo razoável é m anter um a pressão arterial m édia > 65 m m H g (pressão sistólica > 90 m m H g). Se esses requisitos não puderem ser satisfeitos pela sim ples infusão de volum e, será indicado o tratam ento vasopressor (Cap. 272). As doses tituladas de n orepinefrina ou d opam i­ na devem ser adm inistradas através de um cateter central. Se a disfunção m iocárdica pro d u zir pressões de enchim ento cardíaco elevadas e baixo débito cardíaco, a terapia inotrópica com d o b u ­ tam ina é recom endada. Em pacientes com choque séptico, os níveis plasm áticos de vasopressina aum entam transitoriam ente, m as depois caem dras­ ticam ente. Estudos recentes verificaram que um a infusão de vaso­ pressina reverte o choque séptico em alguns pacientes, reduzindo ou elim inando a necessidade de vasopressores à base das cateco­ lam inas. Mais recentem ente, um ensaio clínico random izado que com parou vasopressina m ais norep in efrin a com norepinefrina isoladam ente em 776 pacientes com choque séptico dependente de pressor não encontrou nenhum a diferença entre os grupos de tratam ento no desfecho prim ário do estudo que foi m ortalidade em 28 dias. Em bora a vasopressina possa ter beneficiado pacien­ tes que requeriam m enos norepinefrina, seu papel no tratam ento de choque séptico parece ser m enor em term os globais.

2228

A CIRCI deve ser fortem ente considerada em pacientes que desenvolvem hipotensão e não respondem à terapia de reposição de líquidos. Deve-se adm inistrar hidrocortisona (50 mg IV a cada 6 h); se a m elhora clínica ocorrer em 24-48 h, a m aioria dos espe­ cialistas continuaria com a terapia com hidrocortisona, p o r 5-7 dias antes de reduzir lentam ente e descontinuá-la. M etanálises de ensaios clínicos recentes concluíram que a terapia com hid ro co r­ tisona acelera a recuperação do choque séptico sem aum entar a sobrevida de longo prazo. A ventilação m ecânica é indicada na hipoxem ia progressiva, hi­ percapnia, deterioração neurológica ou insuficiência dos m úsculos respiratórios. Taquipneia persistente (frequência respiratória com mais de 30 respirações/min) é, m uitas vezes, o prenúncio de colapso respirátório iminente; a ventilação m ecânica costum a ser iniciada para garantir a oxigenação adequada, desviar o sangue dos m úscu­ los respiratórios, prevenir a aspiração do conteúdo da orofaringe e reduzir a pós-carga cardíaca. Os resultados de alguns estudos re­ centes favorecem o uso de pequenos volumes correntes (6 m L/kg do peso corporal ideal, ou ainda menores, de 4 mL/kg, se a pressão de platô excede 30 cm H 20 ). Os pacientes subm etidos a ventilação mecânica requerem cuidadosa sedação, com interrupções diárias; a elevação da cabeceira da cama ajuda a prevenir a pneum onia nosocomial. A profilaxia das úlceras de estresse com antagonistas do receptor H 2 da histam ina pode reduzir o risco de hem orragia gas­ trintestinal em pacientes subm etidos a ventilação mecânica. A transfusão de eritrócitos geralm ente é recom endada qu an ­ do o nível de hem oglobina no sangue < 7 g/dL, com um nível alvo de 9 g/dL em adultos. A eritropoietina não é usada p ara tratar anem ia relacionada com sepse. O bicarbonato às vezes é ad m i­ n istrado para com bate à acidose m etabólica grave (pH arterial < 7,2), m as há pouca evidência de que isso m elhore a h em o d in â ­ m ica ou resposta aos horm ônios vasopressores. A CIVD, quando com plicada p or sangram ento im portante, deve ser tratad a com transfusão de plasm a fresco congelado e plaquetas. O tratam e n ­ to bem -sucedido da infecção subjacente é essencial para reverter tanto a acidose quanto a CIVD. Os pacientes hipercatabólicos e que têm insuficiência renal aguda podem beneficiar-se m uito da hem odiálise interm itente ou hem ofiltração venovenosa contínua.

Medicina intensiva 2230

inibidores da ciclooxigenase ou da sintase do ON , os anticoagu­ lantes, as im unoglobulinas policlonais, os glicocorticoides, um a em ulsão de fosfolipídeo bem com o os antagonistas do T N F -a, da IL-1, do fator ativador das plaquetas e da bradicinina. Infeliz­ m ente, n e nhum destes agentes m elhorou as taxas de sobrevivên­ cia entre os pacientes com sepse grave/choque séptico em apenas um ensaio clínico em grande escala, ran d o m izad o e controlado com placebo. M uitos fatores contribuem para tal ausência de reprodutibilidade, entre os quais ( 1 ) a heterogeneidade das popula­ ções estudadas, sítio prim ário de infecção, doenças pré-existentes e dos m icróbios causadores, bem com o (2 ) a natureza do tra ta ­ m ento “convencional” tam bém utilizado. Um dram ático exemplo deste tipo de problem a é o que se observou em um ensaio sobre o inibidor da via do fator tecidual (Fig. 271.1). E m bora parecesse m elhorar as taxas de sobrevivência após o estudo de 722 pacien­ tes (p = 0,006), o fárm aco não o fez nos próxim os 1.032 pacientes, e o resultado global do estudo foi negativo. Esta inconsistência argum enta que os resultados de um ensaio clínico po d e não se aplicar a pacientes isolados, m esm o em populações de pacientes cuidadosam ente selecionadas. Esta incongruência sugere que um ensaio clínico não pode ser aplicado ao paciente individual m es­ m o com um a população de pacientes cuidadosam ente seleciona­ dos. Ela tam bém sugere que, no m ínim o, antes de ser aceita com o p rática clínica rotineira, u m a interv en ção sobre a sepse deve m o strar benefícios significativos em relação à sobrevivência em m ais de um ensaio clínico random izado controlado com placebo. Em um a tentativa proem inente de reduzir a heterogeneidade do paciente em ensaios clínicos, os especialistas exigem alterações que restringiriam esses ensaios aos pacientes que têm doenças subjacentes sem elhantes (p.ex., trau m atism o m aior) e infecções irritativas (p.ex., pneum onia). O objetivo do sistem a de graduação da disfunção predisposição-infecção-resposta-órgão (PIRO) para classificação de pacien­ tes sépticos (Q uadro 271.1) é sem elhante. O utros pesquisadores usaram biom arcadores específicos, com o níveis de IL-6 no sangue ou expressão de HLA-DR nos m onócitos periféricos, para iden­ tificar os pacientes m ais propensos a beneficiarem -se de deter-

SUPORTE GERAL Em pacientes com sepse grave prolongada (i. e., de duração > 2 ou 3 dias), a suplem entação n utricional pode redu­ zir o im pacto do hipercatabolism o proteico; as evidências dispo­ níveis, não m uito fortes, favorecem o aporte p o r via enteral. A heparinização profilática para prevenir a trom bose venosa profunda é indicada aos pacientes que não apresentam sangram ento ativo ou coagulopatia; quando a heparina é contraindicada, m eias de com pressão ou um dispositivo de com pressão interm itente deve ser usado. Prevenir a ru p tu ra das barreiras cutâneas, infecções hospitalares e úlceras de estresse facilita a recuperação. O papel do controle rigoroso da concentração de glicose no sangue na recuperação de um a doença crítica foi abordado em inúm eros ensaios controlados. M etanálises desses experim entos concluíram que o uso de insulina para baixar os níveis de glico­ se no sangue para 100-120 m g/dL é potencialm ente prejudicial e não m elhora as taxas de sobrevida. A m aioria dos especialistas atualm ente recom enda o uso de insulina apenas se for necessário m anter a concentração de glicose no sangue abaixo de aproxim a­ dam ente 150 mg/dL. Os pacientes que recebem insulina intravenosa devem ser m onitorados com frequência (a cada 1 -2 h) para hipoglicem ia.

Figura 271.1 Taxas de mortalidade entre os pacientes que receberam ini­ bidor da via do fator tecidual (TFPI) ou placebo, exibidas como a variação da

OUTRAS MEDIDAS A despeito do tratam e n to agressivo, m uitos pacientes com sepse grave ou choque séptico m orrem . In ú m e ­ ras intervenções já foram avaliadas quanto à sua capacidade de m elh o rar as taxas de sobrevivência entre pacientes com sepse grave. A lista inclui as proteínas neutralizantes da endotoxina, os

média durante a evolução do ensaio clínico. 0 fármaco parecia altamente eficaz na análise preliminar de dezembro de 2000, porém esta tendência se inverteu mais tarde, com a continuidade do ensaio. Tem sido extremamente difícil demonstrar que os agentes terapêuticos empregados na sepse apresentam eficácia consistente e reprodutível, mesmo em populações bem-definidas de pacientes. (fíeimpressa, com autorização, de Abraham et al.)

2000

2001

m inadas intervenções. A estratificação de risco m ultivariada b a­ seada em variáveis clínicas facilm ente m ensuráveis deve ser usada cm cada u m a dessas abordagens. A proteína C ativada recom binante (aPC) foi o prim eiro fár­ m aco a ser aprovado pelo Food and D rug A dm inistration dos EUA para o tratam ento dos pacientes com sepse grave ou choque séptico. A aprovação foi baseada nos resultados de um único e n ­ saio controlado e random izado, no qual o fárm aco era ad m in is­ trado em até 24 h após o início da prim eira disfunção orgânica relacionada com a sepse; a taxa de sobrevida aos 28 dias foi signi­ ficativamente mais alta entre os pacientes que receberam aPC que estavam m uito doentes (escore APACHE > 25) antes da infusão da proteína do que entre controles tratados com placebo. Os e n ­ saios subsequentes não m ostraram beneficio do tratam ento com aPC em pacientes que estavam m enos doentes (escore APACHE II <25) ou em crianças. Um segundo ensaio de aPC em pacientes de alto risco está atualm ente em andam ento na Europa. D ada a toxicidade conhecida do fárm aco (aum ento do risco de sangra­ m ento grave) e desem penho incerto na prática clínica, m uitos especialistas estão aguardando os resultados do ensaio europeu antes de recom endar o uso do aPC. O utros agentes em ensaios clínicos em andam ento ou planejados incluem im unoglogulina intravenosa, um antagonista da endotoxina de pequenas m olécu­ las (eritoran) e fator estim ulador de colônia de granulócito-m acrófago em pacientes com im unossupressão associada a sepse, m ostrando restauração da im unocom petência. Cuidadosa análise retrospectiva m ostrou que a aparente efi­ cácia de todos os tratam entos para sepse estudados até o m o m en ­ to foi m aior entre os pacientes com m aior risco de m o rrer antes do tratam ento; ao contrário, o uso de m uitos destes fárm acos associou-se a m aior letalidade entre os pacientes m enos doentes. Os autores sugeriram que neutralizar um dos m uitos diferentes m ediadores pode ajudar os pacientes bastante doentes, ao p a s­ so que rom per o equilíbrio entre os m ediadores pode ser d a n o ­ so para pacientes cujos m ecanism os adaptativos de defesa estão funcionando bem. Esta análise sugere que a ressucitação precoce mais agressiva m elhora as taxas de sobrevivência entre os p acien­ tes m ais doentes, torn an d o m ais difícil obter benefício adicional de outros tratam entos; isto é, se um a intervenção m elhora o esta­ do de risco dos pacientes, transferindo-os para um a categoria “de doença m enos grave”, ficará m ais difícil m o strar que o acréscim o de outro fárm aco ao esquem a terapêutico é benéfico. CAMPANHA DE SOBREVIVÊNCIA A SEPSE U m consórcio in te rn a ­ cional defende várias m anobras terapêuticas com “enfeixam ento” em um a abordagem algorítm ica unificada que se to rn ará o p a ­ drão de cuidado p ara sepse grave. Em teoria, u m a estratégia com o essa poderia m elhorar o cuidado exigindo m edidas que parecem trazer beneficio m áxim o, com o a adm inistração rápida de terapia antim icrobiana adequada; por outro lado, essa abordagem desenfatizaria a experiência e julgam ento dos m édicos e m inim iza a consideração de diferenças potencialm ente im portantes entre os pacientes. As várias terapias de enfeixam ento em um único paco­ te tam bém obscurece a eficácia e toxicidade das m edidas indivi­ duais. Deve-se tom ar cuidado pelo fato de que dois dos principais elem entos do algoritm o inicial foram atualm ente retirados devido a falta de evidências, em bora um terceiro ainda não tenha sido com provado e seja controverso.

■ PROGNÓSTICO Cerca de 20 a 35% dos pacientes com sepse grave e 40 a 60% dos pacientes com choque séptico m o rrem em 30 dias. O utros m orrem nos 6 m eses seguintes. As m ortes tardias frequentem ente resultam de infecção m al controlada, im unossupressão, complicações inerentes à

Idade, anos Figura 271.2 Influência da idade e estado de saúde anterior no desfecho de sepse grave. Com terapia moderna, menos de 10% dos indivíduos jovens pre­ viamente saudáveis (abaixo de 35 anos de idade) morrem com sepse grave; a taxa de letalidade então aumenta lentamente ao longo da meia idade e idade avançada. Os agentes etiológicos mais comumente identificados em pacientes que morrem são Staphylococcus aureus, Strepetococcus pyogenes, S. pneumoniae e Neisseria meningitidis. Indivíduos com comormidades pré-existentes estão sob maior risco de morte por sepse grave em qualquer idade. Os agentes etiológicos nesses casos provavelmente são S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, vários Enterobacteriaceae, enterococos ou fungos. (Adaptada de Angus etal., 2001.)

terapia intensiva, insuficiência de m últiplos órgãos ou doença subja­ cente do paciente. As taxas de letalidade são sem elhantes para sepse grave com cul­ tu ra positiva e negativa. Os sistem as de estratificação do prognósti­ co, com o o APACHE II, indicam que a idade do paciente, o estado clínico subjacente e as diversas variáveis fisiológicas fornecem um a estim ativa do risco de m orte na sepse grave. A idade e estado de saú­ de anterior são provavelm ente os fatores de risco m ais im portantes (Fig. 271.2). Em pacientes sem m orbidade pré-existente conhecida, a taxa de letalidade continua abaixo de 10 % até a q uarta década de vida, após a qual ela aum enta gradualm ente excedendo 35% nos m u i­ to idosos. A m orte é significativam ente m ais provável em pacientes sépticos graves com doença pré-existente, especialm ente durante a terceira a quinta décadas. O choque séptico tam bém é um forte fator preditivo de m ortalidade a curto e longo prazos.

■ PREVENÇÃO A prevenção é a m elhor m aneira de reduzir a m orbidade e m ortalida­ de decorrente de sepse grave. Em países desenvolvidos, a m aioria dos episódios de sepse grave e choque séptico é constituída por com plica­ ções de infecções hospitalares. Esses casos p oderiam ser prevenidos pela redução do núm ero de p rocedim entos invasivos realizados, li­ m itação do uso (e da duração do uso) de cateteres vesicais e intravasculares, redução da incidência e duração de neutropenia profunda (< 500 neutrófilos/(xL), bem com o pelo tratam ento m ais agressivo das infecções hospitalares localizadas. Deve-se evitar o uso indiscrim ina­ do de antim icrobianos e glicocorticoides e deve-se instituir m edidas ideais de controle de infecção (Cap. 131). A lguns estudos indicam que 50 a 70% dos pacientes com sepse grave ou choque séptico h o s­ pitalares já vinham experim entando um estágio m enos grave da res­ posta séptica (p. ex., SRIS, sepse) há pelo m enos 1 dia, no decorrer da internação. São necessárias pesquisas para identificar pacientes com risco aum entado e para desenvolver agentes adjuvantes que possam m odular a resposta séptica antes que ocorram disfunção orgânica e hipotensão.

K u m a r A et al: Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a

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272

In farto do m iocárd io

Choque Cardiogênico e " C Edema Agudo de Pulmão Judith S. Hochman David H. Ingbar C hoque cardiogênico (CC) e edem a agudo de pulm ão (EAP) são dis­ túrbios potencialm ente fatais que devem ser tratados com o em ergên­ cias m édicas. Nos dois casos, a etiologia m ais com um é a disfunção grave do ventrículo esquerdo (VE), que causa congestão pulm onar e/ ou hipoperfusão sistêmica (Fig. 272.1). Ver descrições m ais detalhadas d a físiopatologia do edem a p u lm o n a r e do choque n os Caps. 33 e 270, respectivam ente.

CHOQUE CARDIOGÊNICO

Medicina Intensiva

O choque cardiogênico (CC) caracteriza-se p or hipoperfusão sistê­ m ica causada pela redução grave do índice cardíaco [< 2,2 (L /m in)/ m 2] e pela hipotensão arterial sistólica persistente (< 90 m m H g), ape­ sar da pressão de enchim ento elevada [pressão de oclusão da artéria pulm onar (POAP) > 1 8 m m H g], A taxa de m ortalidade intra-hospitalar associada é > 50%. O Q u ad ro 272.1 relaciona as principais cau­ sas de CC. A falência circulatória devida à disfunção cardíaca pode ser causada por insuficiência m iocárdica prim ária, na m aioria dos casos em conseqüência de infarto agudo do m iocárdio (IAM) (Cap. 245) e, com m enos frequência, por m iocardiopatia ou m iocardite (Cap. 238), tam ponam ento cardíaco (Cap. 239) ou doença grave das valvas cardíacas (Cap. 237).

Incidência O CC é a principal causa de m orte dos pacientes hospitalizados com IAM. A reperfusão im ediata dos pacientes com LA.M reduz a incidência do CC. A incidência dessa com plicação do IAM era de 20% na década de 1960, perm aneceu em to rn o de 8% p o r m ais de 20 anos, m as dim inuiu p ara 5 a 7% na p rim eira década deste m ilê­ nio. Em geral, o choque está associado ao LAM com elevação de ST (IAMCSST) e é m enos com um nos pacientes com IAM sem elevação de ST (Cap. 245). A insuficiência ventricular esquerda (VE) é responsável p or cer­ ca de 80% dos casos de CC que com plicam o IAM. Os dem ais casos são causados por regurgitação m itral (RM) aguda grave, ru p tu ra do septo ventricular (RSV), insuficiência ven tricu lar p re d o m in a n te ­ m ente direita (IVD), ru p tu ra da parede livre ou tam ponam ento.

2232

Figura 272.1

Físiopatologia do choque cardiogênico. A disfunção miocárdi­ ca sistólica e diastólica resulta na diminuição do débito cardíaco e frequentemente causa congestão pulmonar. Há hipoperfusão sistêmica e coronariana, resultando em isquemia progressiva. Embora alguns mecanismos compensatórios sejam ativados na tentativa de sustentar a circulação, estes mecanismos podem tornar-se inade­ quados e causar deterioração do estado hemodinâmico. *A liberação de citocinas inflamatórias depois do infarto do miocárdio pode resultar na expressão de óxido nítrico (0N) indutível, excesso de 0N e vasodilatação inadequada. Isso reduz ainda mais as perfusões sistêmica e coronariana. Desse modo, tem início um círculo vicio­ so de disfunção miocárdica progressiva que, por fim, leva o paciente à morte se não for interrompido. PDFVE, pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. (Segundo SM Hollenberg et al.: Ann Intern Med 1 3 1 :4 7 ,1 9 9 9 )

Físiopatologia O CC caracteriza-se p or um círculo vicioso no qual a depressão da contratilidade m iocárdica, geralm ente devida à isquem ia, causa re­ duções do débito cardíaco e da pressão arterial (PA) que levam à hi­ poperfusão do m iocárdio e agravam progressivam ente a isquem ia e a redução do débito cardíaco (Fig. 272.1). A disfunção m iocárdica sistólica reduz o volum e sistólico e, associada à disfunção diastólica, aum enta a pressão diastólica final do VE e a POAP, causando conges­ tão pulm onar. A redução da perfusão coronariana agrava a isquemia

T Etiologias do choque cardiogênico (CC)3e do edema pulmonar cardiogênico

QUADRO 272.1

Etiologias do choque cardiogênico ou do edema pulmonar Isquemia/infarto agudo do miocárdio

Insuficiência VE RSV Ruptura de cordoalha/m úsculo papilar - RM grave Ruptura de parede ventricular livre com tam ponam ento subagudo Outras distúrbios que com plicam os IAM extensos Hemorragia Infecção Doses excessivas dos fárm acos inotrópicos negativos ou vasodilatadores Cardiopatia valvar preexistente Hiperglicem ia/cetoacidose Pós-parada cardíaca Pós-cardiotomia Taquiarritm ias sustentadas refratárias M iocardite fulm inante aguda M iocardiopatia em fase term inal

atriais ou ventriculares sustentadas e refratárias po d em causar ou agravar o CC.

Perfil dos pacientes Nos pacientes com IAM, os fatores associados à elevação do risco de desenvolver CC são idade avançada, sexo fem inino, história pregressa de LAM, diabetes e infartos da parede anterior. C hoque associado a IAM inferior prévio deve suscitar a investigação im ediata de um a causa m ecânica. A recidiva do infarto logo depois do prim eiro episó­ dio aum enta o risco de CC. Cerca de dois terços dos pacientes com CC apresentam estenoses que reduzem a irrigação sanguínea das três artérias coronárias p rin ­ cipais e 20% têm estenose da principal artéria coronária esquerda. Em casos raros, o CC ocorre na ausência de estenose significativa, com o se observa quando há abaulam ento do ápice do VE (ou m io ­ cardiopatia de Takotsubo).

Tempo O choque está presente p o r ocasião da internação em apenas 25% dos pacientes que desenvolvem CC com o com plicação do IAM; um quarto dos pacientes tem esta com plicação nas prim eiras seis horas depois do início do infarto. O utros 25% entram em choque depois do prim eiro dia. O início m ais tardio do CC pode ser atribuído à reci­ diva do infarto, à expansão significativa do infarto prévio ou a um a complicação mecânica.

Abaulamento do ápice ventricular esquerdo M iocardiopatia de Takotsubo

Diagnóstico

M iocardiopatia hipertrófica com obstrução grave da via de saída

Tendo em vista a situação instável desses pacientes, o tratam ento de suporte deve ser instituído sim ultaneam ente com a investigação diagnóstica (Fig. 272.2). O m édico deve realizar anam nese e exame físico dirigidos, enviar am ostras de sangue ao laboratório e obter um eletrocardiogram a (ECG) e radiografias do tórax. A ecocardiografia é um recurso diagnóstico de valor inestimável nos pacientes sob suspeita de CC.

Dissecção aórtica com insuficiência aórtica ou tam ponam ento Embolia pulmonar Cardiopatia valvar grave Estenose aórtica ou m itral crítica Regurgitação m itral ou aórtica aguda grave Tóxico-metabólicas Overdose de betabloqueador ou antagonista do canal de cálcio

Outras etiologias do choque cardiogênico" Insuficiência VD causada por: Infarto agudo do miocárdio Cor pulmonale agudo Bradiarritm ias sustentadas refratárias Tamponamento pericárdico

Acidose ou hipoxem ia grave a A tabela descreve as etiologias do CC. A maioria pode causar edema pulmonar em vez de choque, ou edema pulmonar com CC. 0 Estas causam CC sem edema pulmonar. N o ta :\lí, ventricular esquerda; RSV, ruptura do septo ventricular; RM, regurgitação mitral; IAM, infarto agudo do miocárdio; VD, ventricular direita.

e causa disfunção m iocárdica progressiva, bem com o rápida piora em espiral, que se não for interrom pida, pode ser fatal. Os infartos extensos e o choque são acom panhados pela síndrom e de resposta inflam atória sistêmica. As citocinas inflam atórias, a sintase do óxido nítrico induzível (ON) e os níveis excessivos de O N e peroxinitrito podem contribuir para a patogenia do CC, com o tam bém ocorre com os outros tipos de choque (Cap. 270). A acidose láctica resul­ tante da perfusão tecidual inadequada e a hipoxem ia decorrente do edem a pulm onar podem resultar da falência de bom ba, contribuindo com o círculo vicioso, agravando a isquem ia m iocárdica e a h ip o ­ tensão. A acidose grave (pH < 7,25) reduz a eficácia das catecolam i­ nas endógenas ou adm inistradas po r via exógena. As taquiarritm ias

Achados laboratoriais Em geral, h á elevação da leucom etria com desvio à esquerda. Q uando o paciente não tinha insuficiência renal preexistente, a função renal é inicialm ente norm al, m as os níveis de ureia e creatinina au m en tam progressivam ente. As transam inases hepáticas podem estar acentuadam ente elevadas devido à hipoperfu­ são hepática. A perfusão tecidual precária pode resultar em acidose m etabólica com a n ion gap e elevação do ácido láctico. Antes da a d ­ m inistração de 0 2 suplem entar para suporte, a gasom etria arterial geralm ente m ostra hipoxem ia e acidose m etabólica, que podem es­ tar com pensadas p or alcalose respiratória. Os m arcadores cardíacos - creatinofosfoquinase e sua fração MB e troponinas I e T - estão acentuadam ente elevados. Eletrocardiograma No CC causado p o r LAM com insuficiência ven­ tricular esquerda, geralm ente há ondas Q e/ou elevação do segm en-

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Choque Cardiogênico e Edema Agudo de Pulmão

Tóxico-metabólicas

Manifestações clínicas A m aioria dos pacientes tem d or torácica persistente e dispnéia, apresentando-se com palidez, ansiedade e su­ dorese. O estado m ental pode estar alterado p o r sonolência, confusão e agitação. Em geral, o pulso é rápido e fraco, com um ente na faixa de 90 a 110 bpm , ou pode haver bradicardia grave devida ao bloqueio atrioventricular grave. A pressão arterial sistólica está reduzida (< 90 m m H g) com redução da pressão do pulso (< 30 m m H g), m as em alguns casos a PA pode ser m antida pela resistência vascular sistêm i­ ca m uito alta. Os pacientes podem apresentar taquipneia, respiração de Cheyne-Stokes e turgência das veias jugulares. O precórdio ge­ ralm ente se m ostra não alterado com batim entos apicais fracos. Em geral, a BI é suave e pode haver galope p or B3. A RM aguda grave e RSV geralm ente se associam a sopros sistólicos típicos (Cap. 245). Na m aioria dos pacientes em choque p o r com plicação da IVE, há estertores pulm onares audíveis. E com um o correr oligúria (débito urinário < 30 m L/h).

2233

Sinais clínicos: choque, hipoperfusão, insuficiência cardíaca congestiva, edem a agudo de pulm ão D istúrbio subjacente principal mais provável?

Hipovolem ia

Edem a agudo de pulm ão

A dm inistrar • Furosem ida IV: 0,5 a 1 m g/kg • M orfina IV: 2 a 4 mg • O xigênio intubação quando necessária • N itroglicerina SL; depois, 10 a 20 pg/m in IV se a PAS for m aior que 100 m mHg •

*Norepinefrina (0,5 a 3 0 pg/m in IV) ou dopam ina (5 a 15 pg/m in IV) se PAS < 100 m m Hg e houver sinais/sintom as de choque

Baixo débito cardíaco choque cardiogênico

A rritm ia

B radicardia Administrar: • Líquidos •Transfusões sanguíneas • Intervenções para as causas específicas Considerar vasopressores

Verificar a pressão arterial

Taquicardia

Ver S eção 7.7 das diretrizes da ACC /A H A quanto aos pacientes com IAM e elevação de ST

• Dobutam ina IV, 2 a 20 pg/m in se PAS estiver entre 70 e 100 m m H g e não houver sinais/sintom as de choque Verificar pressão arterial

PA sistólica M aior que 100 m m H g e não m ais que 30 m mHg abaixo do valor basal

PA sistólica A cim a de 100 m m H g

PA sistólica Entre 70 e 100 m m Hg N enhum sinai/sintom a de choque

PA sistólica menor que 100 mmHg Sinais/sintomas de choque

N itroglicerina, 10 a 20 pg/m in IV

D obutam ina, 2 a 20 pg/min IV

'N ore p in e frin a IV (0,5 a 30 pg/m in) ou Dopam ina IV (5 a 15 pg/m in)

Inibidores de ECA Fárm acos de ação cu rta (p. ex., captopril, 1 a 6,25 mg) C onsiderações diagnóstico-terapêuticas adicionais (devem ser consideradas quando há choque não hipovolêm ico) Diagnosticas • C ateter arterial pulm onar • Ecocardiografia • A ngiografia para IM /isquem ia • O utros exam es diagnósticos

Terapêuticas • C ontrapulsação com balão intra-aórtico • R eperfusão/revascularização

Figura 272.2 A figura ilustra o tratamento de emergência para o pacien­ te com choque cardiogênico, edema agudo pulmonar ou ambos. ‘ Furosemida: menos de 0,5 mg/kg para edema pulmonar agudo de início recente sem hipervolemia; 1 mg/kg para sobrecarga de volume aguda ou crônica, insuficiência renal. Ver tratamentos da bradicardia e da taquicardia nos Capítulos 232 e 233. In d ic a modificações das diretrizes publicadas. ECA, enzima conversora da angiotensina; PA,

Medicina Intensiva

to ST > 2 m m em várias derivações, ou bloqueio de ram o esquerdo (BRE). Mais de 50% dos infartos associados ao choque envolvem a parede anterior. Em geral, a isquem ia generalizada devido à estenose grave da principal artéria coronária esquerda acom panha-se de de­ pressões profundas do segm ento ST (p. ex., > 3 m m ) em várias de­ rivações. Radiografias do tórax N os casos típicos, as radiografias do tórax m ostram congestão vascular pulm onar e m uitas vezes há edem a pul­ m onar, m as estas anorm alidades podem estar ausentes em até um terço dos pacientes. O coração geralm ente tem dim ensões norm ais q u ando o CC deve-se a um p rim eiro IAM, m as está aum entado quando o paciente já teve um infarto prévio. Ecocardiograma O ecocardiogram a bidim ensional com D oppler co­ lorido (Cap. 229) deve ser realizado im ediatam ente nos pacientes sob suspeita de CC para ajudar a definir a etiologia. O m apeam ento pelo D oppler m ostra um sh u n t da esquerda para a direita nos pacientes com RSV e a gravidade da RM quando esta últim a com plicação o cor­ re. Essa m odalidade de exam e pode d e m onstrar dissecção da aorta proxim al com regurgitação aórtica ou tam ponam ento, ou indícios de em bolia pulm onar (Cap. 262). Cateterização da artéria pulmonar. Existem controvérsias quanto à utilização dos cateteres arteriais pulm onares (Sw an-G anz) nos p a ­ cientes em CC confirm ado ou suspeito (Caps. 230 e 267). E ntretanto, a utilização desses cateteres geralm ente é recom endada para a aferi-

2234

pressão arterial; IAM, infarto agudo do miocárdio. [Modificada de Guidelines 2 000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care, Part 7: The era of reperfusion; Section 1: Acute Coronary Syndromes [acute myocardial infarction], The American Heart Association in collaboration with The International Liaison Com­ mittee on Resuscitation, Circulation 102:1172,2000.)

ção das pressões de enchim ento e do débito cardíaco com a finalida­ de de confirm ar o diagnóstico e otim izar a adm inistração de líquidos intravenosos, agentes inotrópicos e vasopressores no choque persis­ tente (Q uadro 272.2). A m ostras de sangue para determ inar a satura­ ção de 0 2 devem ser obtidas do átrio direito e do ventrículo direito, bem com o da artéria pulm onar para excluir a existência de um sh u n t esquerda-direita. As saturações de 0 2 do sangue venoso m isto estão baixas, enquanto os gradientes arteriovenosos de 0 2 estão elevados, refletindo a redução do índice cardíaco e a fração elevada de extração de 0 2. E ntretanto, quando o CC está associado a um a síndrom e de resposta inflam atória sistêm ica, as diferenças AV de 0 2 podem não estar aum entadas (Cap. 270). A POAP está aum entada, m as a a d ­ m inistração das am inas sim paticom im éticas pode norm alizar este parâm etro e a PA sistêmica. A resistência vascular sistêm ica pode ser baixa, norm al ou elevada nos pacientes em CC. A equalização das pressões de enchim ento das câm aras cardíacas direitas e esquerdas (pressão atrial direita e POAP) sugere que a causa do CC seja tam p o ­ nam ento cardíaco (Cap. 239). Cateterização do coração esquerdo e angiografia coronariana A de­ term inação da pressão VE e a definição da anatom ia das coronárias fornecem inform ações úteis e estão indicadas para a m aioria dos pa­ cientes em CC que com plica u m IAM. A cateterização cardíaca deve ser realizada quando há um plano e os recursos necessários à inter­ venção coronariana im ediata (ver adiante), ou quando o diagnóstico definitivo não foi estabelecido pelos outros exames.

QUADRO 272.2

Padrões hemodinâmicos8 AD, mmHg

VDS, m mHg

VDD, m mHg

APS, m mHg

APD, mmHg

POAP, m mHg

IC (litro /m in )/m 2

RVS (dyn.s)/ cm 5

Valores normais

<6

<25

0-12

<25

0-12

< 6 -1 2

> 2 ,5

(800-1600)

IAM sem edema6

-

-

-

-

-

-1 3 (5 -1 8 )

- 2 ,7 (2,2-4,3)

-

T

T

T

t

t

Edema pulm onar

t

Choque cardiogênico Insuficiência VE

<->T

Insuficiência VDC

T

Tamponamento cardíaco

t

T

<->T

T

u + r

T

*->T T

T

Regurgitação mitral aguda t

Ruptura do septo ventricular

< ->í

t

1 1

o T T

t

T 4— T fsp

<-»T

T

T

1FSS Choque hipovolêmico

1

Choque séptico

1

>\L

1

1

4

1

T 1

t

1

*Há variação significativa entre os pacientes. A pressão pode normalizar-se e o débito cardíaco é baixo. "Forrester et al. classificaram os pacientes com IAM que não foram submetidos à reperfusão em quatro subgrupos hemodinâmicos. (Segundo Forrester JS et al.: N Engl J Med295;1356,1976.) Esta tabela ilustra a POAP e o IC dos pacientes clinicamente estáveis do subgrupo 1 . Os valores entre parênteses representam a variação. "Insuficiência VD "isolada” ou predominante. "Os valores da POAP e PA podem aumentar na insuficiência VD depois da sobrecarga de volume, devido à dilatação do VD e ao desvio do septo interventricular da direta para a esquerda, levando ao comprometimento do enchimento do VE. Quando há falência biventricular, os padrões são semelhantes aos citados para insuficiência VE. Nota: IC, índice cardíaco; IAM, infarto agudo do miocárdio; FSP/FSS, fluxo sanguíneo pulmonar/sistêmico; APS/APD artéria pulmonar sistólica/diastólica; POAP, pressão oclusão da artériapulmonar; AD, átrio direito; VDS/VDD, ventricular direita sistólica/diastólica; RVS, resistência vascular sistêmica.

Fonte:Tabela elaborada com a ajuda de Krishnan Ramanathan, MD,

VASOPRESSORES Vários fárm acos podem ser adm inistrados p or

C0NTRAPULSAÇÃ0 AÓRTICA No CC, o suporte m ecânico obtido

via IV para elevar a PA e o débito cardíaco dos pacientes em CC. Todos têm desvantagens im portantes, e nen h u m se m ostrou ca­ paz de alterar o prognóstico dos pacientes com choque estabe­ lecido. A norepinefrina é um potente vasoconstritor e inotrópico positivo e pode ser usado nos pacientes em CC. C om o prim eira linha de tratam ento, a norepinefrina foi associada a m enos efei­ tos adversos, inclusive arritm ias, quando com parada com a d o ­ pam ina em um estudo random izado com pacientes em choque circulatório de várias etiologias. E m bora não ten h a aum entado significativam ente a sobrevida, quando com parada com a do p a­ m ina, a segurança relativa da n orepinefrina sugere que este seja um fárm aco razoável para o tratam e n to vasopressor inicial. A norepinefrina deve ser iniciada com a dose de 2 a 4 p g /m in , que

por meio de um sistema de bom beam ento por balão intra-aórtico (BIA) capaz de aum entar a pressão arterial diastólica e o débito car­ díaco é útil e ajuda a estabilizar rapidam ente os pacientes. Um ba­ lão em form a de salsicha é introduzido na aorta por via percutânea a partir da artéria femoral, este balão é inflado autom aticam ente no início da diástole aum entando o fluxo sanguíneo coronário. O balão esvazia no início da sístole e dim inui a pós-carga contra a qual o VE precisa ejetar. O BIA m elhora tem porariam ente o estado hem odinâm ico da m aioria dos pacientes. Ao contrário dos agentes vasopressores e inotrópicos, o consum o m iocárdico de 0 2 é reduzi­ do e isto atenua a isquemia. O BIA é útil com o m edida estabilizadora para os pacientes em CC, antes e durante o cateterismo cardíaco e as intervenções coronarianas percutâneas (ICP), ou antes das

Infarto agudo do miocárdio

Choque Cardiogênico e Edema Agudo de Pulmão

MEDIDAS GERAIS (Fig. 272.2.) Além do tratam ento convencional do IAM (Cap. 245), as prim eiras m edidas terapêuticas têm com o objetivo m anter as perfusões coronariana e sistêm ica adequadas, elevando a PA sistêm ica com vasopressores e ajustando o volu­ m e circulante a um nível que assegure a pressão ideal de enchi­ m ento VE. Os valores variam de paciente para paciente, m as os que geralm ente se associam à perfusão adequada são: PA sistólica em torno de 90 m m H g ou PA m édia > 60 m m H g e POAP > 20 m m H g. A hipoxem ia e a acidose devem ser corrigidas; a m aior parte dos pacientes requer suporte ventilatório com intubação e n ­ dotraqueal ou ventilação não invasiva para corrigir estas a n o rm a ­ lidades e reduzir o trabalho respiratório (ver “E dem a p ulm onar”, adiante). A adm inistração dos agentes inotrópicos negativos deve ser interrom pida e as doses dos fárm acos elim inados p o r via re ­ nal devem ser ajustadas. A hiperglicem ia deve ser controlada com insulina. As bradiarritm ias p odem exigir o uso de m arca-passo transvenoso. A taquicardia ventricular recorrente ou a fibrilação atrial com frequência rápida p odem exigir tratam en to im ediato (Cap. 233).

pode ser aum entada conform e a necessidade. Q uando a perfusão sistêm ica ou a pressão sistólica não pode ser m antida acim a de 90 m m H g com a dose de 15 |xg/m in, não é provável que as doses m ais altas sejam eficazes. A d opam ina produz efeitos hem odinâm icos variáveis, depen­ dendo da dose; em doses baixas (< 2 |xg/kg/m in), ela dilata os va­ sos sanguíneos renais, em bora nenhum estudo tenha dem onstrado conclusivam ente seus efeitos favoráveis quanto ao prognóstico; em doses m oderadas (2 a 10 p g/kg/m in), a dopam ina produz efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos em virtude da estim ulação dos receptores beta-adrenérgicos. Em doses mais altas, há um efei­ to vasoconstritor decorrente da estim ulação dos receptores alfa-adrenérgicos. A infusão da dopam ina com eça com a dose de 2 a 5 (xg/kg/min e pode ser aum entada a cada 2 a 5 m inutos até o m áxim o de 20 a 50 p-g/kg/min. A d o b u ta m in a é um a am ina sim ­ paticom im ética sintética com ação inotrópica positiva e atividade cronotrópica positiva m ínim a em doses baixas (2,5 (xg/kg/min), em bora tenha atividade cronotrópica m oderada em doses mais al­ tas. A dose habitual é de até 10 |xg/kg/m in, m as sua atividade vaso­ dilatadora im pede a utilização deste fárm aco quando é necessário produzir efeito vasoconstritor.

TRATAMENTO

2235

operações realizadas em caráter de urgência. Esse tratam ento está contraindicado quando há regurgitação aórtica ou suspeita de dis­ secção aórtica. O uso de dispositivos de suporte ventricular pode ser considerado para os pacientes jovens elegíveis em choque refra­ tário, até que se possa realizar um transplante cardíaco (Cap. 235). REPERFUSÃO-REVASCULARIZAÇÃO O restabelecim ento rápido da irrigação sanguínea da artéria relacionada com o infarto é funda­ m ental ao tratam ento do CC e, nestes casos, é a principal inter­ venção terapêutica. O estudo random izado SHOCK dem onstrou que, em com paração com o tratam en to clínico inicial com BIA e agentes fibrinolíticos seguidos da revascularização tardia, 132 vidas foram salvas para cada 1.000 pacientes tratados p or revas­ cularização im ediata do m iocárdio p o r ICP ou cirurgia de revas­ cularização m iocárdica (CRM). O efeito benéfico foi observado em todas as faixas de risco e m anteve-se p o r até 11 anos depois do IAM. A revascularização im ediata p or ICP ou CRM é um a re­ com endação da classe I para pacientes com m enos de 75 anos de idade e IAM com elevação ST ou bloqueio de ram o esquerdo, que desenvolvam CC nas prim eiras 36 horas do IAM e possam ser revascularizados nas prim eiras 18 horas do CC. Q uando a revas­ cularização m ecânica não é possível, as m edidas recom endadas devem ser BIA e agentes fibrinolíticos. A revascularização im e­ diata tam bém deve ser oferecida aos pacientes idosos capazes de suportar um tratam ento agressivo.

Prognóstico Nesse grupo de alto risco, h á grandes variações dos coeficientes de m ortalidade, dependendo da idade, da gravidade das anorm alidades hem odinâm icas, da gravidade das m anifestações clínicas da hipoper­ fusão e da realização da revascularização im ediata.

■ CHOQUE SECUNDÁRIO AO INFARTO VENTRICULAR DIREITO E m bora a hipotensão tran sitó ria seja co m u m nos pacientes com infartos do VD e de parede inferior (Cap. 245), o CC persistente secundário à insuficiência ventricular direita é responsável p or ape­ nas 3% dos casos de IAM com plicados po r choque cardiogênico. As principais características do choque p or infarto VD são ausência de congestão pulm onar, pressão atrial direita elevada (que pode ser de­ tectada apenas depois de reposição de volum e), dilatação e disfunção do VD, depressão leve ou m oderada da função VE e predom ínio da obstrução apenas da artéria coronária direita proximal. O tratam ento inclui a adm inistração de líquidos IV para au m entar a pressão atrial direita (10 a 15 m m H g); evitar líquidos em excesso, que causam des­ vio do septo interventricular em direção ao VE; am inas sim paticom im éticas; BIA; e restabelecim ento im ediato da irrigação da artéria relacionada com o infarto.

■ REGURGITAÇÃO MITRAL (RM) (Ver tam bém Cap. 245.) A RM grave aguda causada pela disfunção e/ou ruptura do m úsculo papilar pode com plicar o IAM e resultar em CC e/ou edem a de pulm ão. N a m aioria dos casos, essa complicação ocorre no prim eiro dia, m as tam bém há um segundo pico de in ci­ dência nos dias subsequentes. O diagnóstico pode ser confirm ado pelo ecodoppler. A estabilização rápida p o r BIA é recom endável e, quando necessário, a adm inistração de dobu tam in a para aum entar o débito cardíaco. A redução da carga contra a qual o VE bom beia (pós-carga) dim inui o volum e do fluxo regurgitante para o átrio es­ querdo. A substituição da valva m itral é o tratam en to definitivo e deve ser realizada nos estágios iniciais da evolução, desde que o p a ­ ciente seja um candidato adequado.

■ RUPTURA DO SEPTO VENTRICULAR (Ver ta m b é m Cap. 245.) O e co d o p p ler d e m o n s tra o desvio do sangue do v e ntrículo esquerdo p ara o direito e po d e visualizar a com unicação in terventricular. A evolução clínica e o tratam e n to são sem elhantes aos da RM e inclui su p o rte p o r BIA e correção cirúrgica.

■ RUPTURA DA PAREDE LIVRE A ruptura do m iocárdio é um a com plicação dram ática do IAMCSST e ocorre m ais com um ente durante a prim eira sem ana depois do iní­ cio dos sintomas; a frequência desta com plicação aum enta com a ida­ de do paciente. Em geral, a apresentação clínica inclui perda súbita da frequência do pulso, da pressão arterial e do nível de consciên­ cia, m as com ritm o sinusal ao ECG (atividade elétrica sem pulso) em conseqüência do tam ponam ento cardíaco (Cap. 239). A ruptura da parede livre pode tam bém resultar em tam ponam ento subagudo quando o pericárdio veda tem porariam ente o local da ruptura. E n e­ cessário tratam ento cirúrgico definitivo.

■ MIOCARDITE FULMINANTE AGUDA (Ver tam bém o Cap. 238.) A m iocardite pode sim ular um IAM com elevação de ST ou bloqueio de ram o no ECG, além de elevação signifi­ cativa dos marcadores cardíacos. A miocardite aguda causa CC em uma pequena proporção dos casos. Em geral, esses pacientes são mais jovens que os indivíduos em CC por LA.M e não referem dor torácica isquêmi­ ca típica. A ecocardiografia geralmente m ostra disfunção VE global. O tratam ento inicial é o m esmo recom endado para o CC por complicação do LA.M (Fig. 272.2), mas inclui revascularização coronariana.

EDEMA PULMONAR As etiologias e a físiopatologia do edem a p u lm o n a r estão descritas no Cap. 33.

Diagnóstico Em geral, o edem a agudo do pulm ão (EAP) caracteriza-se pelo início rápido de dispnéia em repouso, taquipneia, taquicardia e hipoxemia grave. A ausculta pode detectar estertores e sibilos devidos à compres­ são das vias respiratórias pela formação de compressões peribrônquicas. A liberação endógena de catecolaminas geralmente causa hipertensão. Em geral, é difícil diferenciar entre as causas cardiogênicas e não cardiogênicas do EAP. A ecocardiografia p o d e detectar disfunção ventricular sistólica e diastólica, bem com o lesões valvares. O edem a p ulm onar associado à elevação do segm ento ST e às ondas Q p ro ­ gressivas no ECG geralm ente confirm a o diagnóstico de IAM e deve levar à instituição im ediata dos protocolos para infarto e reperfusão arterial coronariana (Cap. 245). Q uando estão expressivam ente ele­ vados, os níveis do peptídio natriurético cerebral (PN C) reforçam a possibilidade de que a etiologia da dispnéia aguda com edem a pul­ m onar seja insuficiência cardíaca (Cap. 245). O cateter de S w a n -G a n z p erm ite d e te rm in a r a POAP e ajuda a diferenciar entre as causas do edem a p u lm o n ar com pressão alta (cardiogênico) e pressão norm al (não cardiogênico). A cateterização da artéria pulm onar está indicada quando a etiologia do edem a pul­ m onar não está definida, quando o edem a é refratário ao tratam ento ou quando há hipotensão associada. As inform ações fornecidas pelo cateter frequentem ente alteram o plano terapêutico, m as n enhum es­ tudo dem onstrou qualquer efeito na taxa de m ortalidade.

TRATAMENTO

Edem a pulm onar

O tratam ento do edem a pulm onar depende da etiologia específi­ ca. Tendo em vista a natureza aguda e potencialm ente fatal desse distúrbio, algum as m edidas devem ser im plem entadas im edia­ tam ente para m anter a circulação, a tro ca gasosa e a m ecânica pulm onar. Além disso, é necessário corrigir os distúrbios que fre­ quentem ente com plicam o edem a pulm onar, inclusive infecção, acidem ia, anem ia e insuficiência renal. SUPORTE DA OXIGENAÇÃO E DA VENTILAÇÃO Os pacientes com EAP cardiogênico geralm ente têm um a causa detectável para a insuficiência VE aguda, com o arritm ias, isquem ia/infarto ou des­ com pensação m iocárdica (Cap. 234), que pode ser tratada rapi­ dam ente e m elhorar a troca gasosa. Por outro lado, o edem a não cardiogênico geralm ente não regride tão prontam ente e a m aioria dos pacientes necessita de ventilação mecânica.

Oxigenoterapia O suporte à oxigenação é fundam ental p ara asse­ gurar o transporte adequado de 0 2 aos tecidos periféricos, inclu­ sive o coração.

Métodos físicos A redução do retorno venoso dim inui a pré-carga. Os pacientes sem hipotensão devem ser m antidos na posição sentada com as pernas pendentes para fora do leito.

Ventilação com pressão positiva O edem a pulm onar aum enta o trabalho respiratório e as dem andas de 0 2 associadas, produzindo estresse fisiológico significativo ao coração. Q uando a oxigenação ou a ventilação não é adequada apesar da adm inistração de 0 2 suplementar, a ventilação sob pressão positiva p or m áscara facial ou nasal ou por intubação endotraqueal deve ser iniciada. A v en­ tilação não invasiva (Cap. 269) pode dim inuir o esforço dos m ús­ culos respiratórios, m elhorar a oxigenação e a função cardíaca e reduzir a necessidade de intubação. N os casos refratários, a res­ piração artificial pode reduzir de m aneira m ais eficaz o esforço respiratório que a ventilação não invasiva. A ventilação m ecânica com pressão expiratória final positiva pode ter vários efeitos be­ néficos nos pacientes com edem a pulm onar: ( 1 ) reduz a pré-carga e a pós-carga e, deste m odo, m elhora a função cardíaca; (2 ) redis­ tribui a água pu lm onar do espaço intra-alveolar para o com parti­ m ento extra-alveolar, onde interferem m enos com a troca gasosa; e (3) aum enta o volum e pulm onar e evita atelectasia.

Inotrópicos e inodilatadores As am inas sim paticom im éticas d o ­ pam ina e dobutam ina (ver seções anteriores) são agentes in o tró ­ picos potentes. Os inibidores de fosfodiesterase-3 biperidínicos (inodilatadores) com o a m ilrin o n a (50 |xg/kg seguidos de 0,25 a 0,75 |_ig/kg/min) estim ulam a contratilidade m iocárdica e, ao m esm o tem po, causam vasodilatação periférica e pulm onar. Esses fárm acos estão indicados aos pacientes com EAP cardiogênico e disfunção grave de VE .

REDUÇÃO DA PRÉ-CARGA Na m aioria dos tipos de edem a p u l­ m onar, a quantidade de líquido nos espaços extravasculares dos pulm ões é determ inada pela POAP e pelo volum e intravascular. Diuréticos Os “diuréticos de alça” com o a furosem ida, a bum etanida e a torsem ida são eficazes na m aioria dos casos de edem a pulm onar, m esm o quando há hipoalbum inem ia, hiponatrem ia ou hipoclorem ia. A furosem ida tam bém causa dilatação venosa, que pode reduzir rapidam ente a pré-carga (antes m esm o da diurese) e é o fárm aco preferido deste grupo. A dose inicial de furosem ida deve ser < 0,5 m g/kg, em bora doses m ais altas (1 m g/kg) possam ser necessárias para os pacientes com insuficiência renal, em uso crônico de diuréticos ou com hipervolem ia, ou que não respon­ dam às doses mais baixas. Nitratos A nitroglicerina e o dinitrato de isossorbida atuam pre­ dom inantem ente como dilatadores venosos, mas tam bém têm pro­ priedades vasodilatadoras. O início da ação é rápido e esses fármacos são eficazes quando adm inistrados por várias vias. A nitroglicerina sublingual (0,4 m g em 3 doses a cada 5 m in) é a prim eira opção para o tratam ento do edem a agudo pulm onar cardiogênico. Q uando o edema pulm onar persiste e não há hipotensão, a adm inistração su­ blingual pode ser seguida da infusão intravenosa de nitroglicerina, iniciando com a dose de 5 a 10 pg/kg/m in. O nitroprussiato IV (0,1 a 5 |xg/kg/min) é um vasodilatador venoso e arterial potente e pode ser usado nos pacientes com edem a pulm onar e hipertensão, mas não é recomendado quando há redução da perfusão das artérias co­ ronárias. Esse fármaco requer m onitoração e titulação cuidadosa da dose usando um cateter arterial para determ inação contínua da PA. Morfina Q uando é adm inistrada em bolus de 2 a 4 mg, a m orfina é um agente venodilatador transitório, que reduz a pré-carga e, ao m esm o tempo, alivia a dispnéia e a ansiedade. Esses efeitos podem atenuar o estresse, reduzir os níveis das catecolam inas e a taquicar­ dia e dim inuir a pós-carga ventricular dos pacientes com edem a pulm onar e hipertensão sistêmica. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Os inibi­ dores da ECA reduzem a pós-carga e a pré-carga e estão reco ­ m endados aos pacientes hipertensos. O tratam ento pode ser in i­ ciado com doses baixas de um agente de ação curta, seguidas do aum ento progressivo das doses orais. No IAM com insuficiência cardíaca, os inibidores da ECA reduzem as taxas de m ortalidade a curto e longo prazos. Outros redutores da pré-carga O p eptídio natriurético cerebral recom binante (nesiritida) IV, um potente vasodilatador com p ro­ priedades diuréticas, é eficaz no tratam en to do edem a pulm onar cardiogênico. Esse fárm aco deve ser reservado aos pacientes re­ fratários e não é recom endado quando há isquem ia ou IAM.

Glicosídios digitálicos E m bora tenham sido a base do tratam ento por suas propriedades inotrópicas positivas (Cap. 234), os glico­ sídios digitálicos raram ente são usados hoje. Entretanto, eles p o ­ dem ser úteis para controlar a frequência ventricular dos pacien­ tes com fibrilação ou flu t te r atrial rápido e disfunção VE, tendo em vista que não produzem os efeitos inotrópicos negativos dos outros fárm acos que inibem a condução do nodo atrioventricular. Contrapulsação intra-aórtica O BIA pode ajudar a aliviar o edem a pulm onar cardiogênico e está indicado com o m edida estabilizadora quando a regurgitação m itral aguda grave ou a ru p tu ra do septo ventricular causa edem a p u lm o n a r refratário, p rin cip al­ m ente enquanto o paciente está sendo preparado para o reparo cirúrgico. O BIA ou os dispositivos de suporte VE (Cap. 235) são úteis ao tratam ento tem porário até o transplante cardíaco dos p a ­ cientes com edem a pu lm o n ar refratário secundário à m iocardite ou à m iocardiopatia. Tratamento das taquiarritm ias e resssincronização atrioventricu­ lar (Ver tam b ém Cap. 233.) A taquicardia sinusal ou fibrilação atrial pode ser causada pela elevação da pressão do átrio esquer­ do e pela estim ulação sim pática. A pró p ria taquicardia tam bém pode reduzir o tem po de enchim ento VE e aum entar ainda mais a pressão atrial esquerda. E m bora a redução da congestão p u l­ m onar dim inua a frequência sinusal ou a resposta ventricular na fibrilação atrial, a cardioversão pode ser necessária para erradicar um a taquiarritm ia prim ária. Nos pacientes com disfunção de VE sem contração atrial ou sem sincronia da contração átrio ventri­ cular, deve-se considerar a instalação de um m arca-passo a trio ­ ventricular seqüencial (Cap. 232). Estimulação da elim inação do líquido alveolar Estudos recentes sobre a m ecânica do tran sp o rte de íons no epitélio alveolar d e ­ finiram diversas m aneiras de prom over a elim inação de solutos e água do espaço alveolar. Nos pacientes com lesão pulm onar aguda (edem a p ulm onar não cardiogênico), o tratam en to intravenoso com agonistas (3-adrenérgicos dim in u i a quantidade de líquido pulm onar extravascular m as o benefício é incerto. CONSIDERAÇÕES ESPECIAIS Risco de choque cardiogênico iatrogênico No tratam ento do ede­ m a pulm onar, os vasodilatadores reduzem a PA e seu uso pode, especialm ente q u an d o são utilizados sim ultaneam ente, causar hipotensão, hip o p erfu são arterial c o ro n arian a e choque (Fig. 272.1). Em geral, os pacientes com resposta hipertensiva ao edem a pulm onar toleram estes fárm acos e se beneficiam com a sua utili­ zação. Nos pacientes norm otensos, devem ser usadas doses baixas de um único fárm aco adm inistrados seqüencialm ente, de acordo com a necessidade. Síndromes coronarianas agudas (Ver tam bém o Cap. 245.) O IA MCSST agudo com plicado p o r edem a pulm onar está associado a taxas de m ortalidade hospitalar entre 20 e 40%. Depois da esta­ bilização im ediata, o fluxo arterial coronariano deve ser rapida­ m ente restabelecido. Q uando disponível, a abordagem preferida é um a ICP; com o alternativa, deve-se adm inistrar um agente fibri­ nolítico. A angiocoronariografia e revascularização coronariana im ediata p or ICP ou CRM tam bém estão indicadas aos pacientes

com síndrom e coronariana aguda sem elevação de ST. O uso do BIA pode ser necessário para estabilizar os pacientes d urante a angiocoronariografia, caso tenham hipotensão, em pacientes com disfunção de VE e edem a p ulm onar refratário que são candidatos a revascularização.

Tipos incomuns de edema pulmonar A lgum as etiologias específi­ cas do edem a pulm onar podem exigir tratam entos especiais. O edem a pulm onar por reexpansão pode ocorrer depois da rem o­ ção de ar ou líquido acum ulado durante algum tem po no espaço pleural. Esses pacientes podem apresentar hipotensão ou oligúria resultantes dos desvios rápidos de líquido para d en tro dos pulm ões. Ao contrário do edem a cardiogênico, os diuréticos e a reduçãq da pré-carga estão contraindicados e a reposição do vo­ lum e intravascular m uitas vezes é necessária para dar suporte à troca gasosa e à oxigenação. O edem a p ulm onar das altitudes elevadas geralm ente pode ser evitado pelo uso de dexam etasona, bloqueadores dos canais de cálcio ou agonistas (32-adrenérgicos inalatórios de ação p rolon­ gada. O tratam ento inclui a descida a um a altitude m ais baixa, re­ pouso no leito, oxigênio e (se possível) inalação de óxido nítrico; a nifedipina tam bém pode ser eficaz. Nos casos de edem a pulm o n ar resultante da obstrução das vias respiratórias superiores, a identificação da causa da o b stru ­ ção é fundam ental, porque o tratam ento consiste em aliviar ou fazer um bypass da obstrução.

CAPÍTULO

273

Colapso Cardiovascular, Parada Cardíaca e Morte Súbita Cardíaca Robert J. Myerburg Agustin Castellanos VISÃO GERAL

Medicina Intensiva 2238

A m orte súbita cardíaca (MSC) é definida com o m o rte n a tu ra l p o r causas cardíacas de um indivíduo que pode ou não ter doença car­ díaca diagnosticada, m as o m om ento e a form a com o m o rreu são inesperados. Em relação ao tem po, para a m aioria das aplicações clí­ nicas e epidemiológicas, o term o “súbita” é definido por u m a hora ou m en o s entre a alteração da condição clínica que precedeu ao início do evento clínico term inal e a parada cardíaca propriam ente dita. As m ortes não presenciadas são exceções, porque os patologistas podem am pliar a definição de tem po para até 24 horas depois da últim a vez que a vítim a foi encontrada viva e estável. A grande m aioria das m ortes naturais é causada p o r distúrbios cardíacos. E ntretanto, é com um que as doenças cardíacas coexistentes - frequentem ente, m uito avançadas - passem despercebidas até o evento fatal. Por essa razão, até dois terços de todas as MSC ocorrem com o prim eira expressão clínica de um a doença até então não diagnosticada ou, nos pacientes com cardiopatia já diagnostica­ da, quando sua gravidade sugeria risco baixo. A m agnitude da m orte súbita cardíaca com o problem a de saúde pública é realçada pela es­ tim ativa de que cerca de 50% das m ortes cardíacas sejam súbitas e inesperadas; de acordo com algum as estim ativas, a incidência anual total de MSC varia de m enos de 200.000 a m ais de 450.000. A MSC é um a conseqüência direta da parada cardíaca, que pode ser rever­ sível quando é tratada im ediatam ente. C om a disponibilidade dos

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H

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O

kuda

sistem as de resgate de em ergência e as técnicas de ressuscitação que atendem a vítim as de parada cardíaca extra-hospitalar, as quais eram sem pre fatais no passado, enten d er o problem a da MSC tornou-se im portante na prática clínica. Devido às intervenções efetuadas nas com unidades, as vítim as p o d em c o n tin u a r biologicam ente vivas p o r vários dias ou m esm o sem anas depois de um a p arad a cardíaca que causou lesão irrever­ sível do sistem a nervoso central. A confusão dos term o s pode ser evitada seguindo estritam ente as definições de colapso cardiovas­ cular, parada cardíaca e m o rte (Q u a d ro 273.1). E nquanto a parada cardíaca é potencialm ente reversível q u a n d o são realizadas inter­ venções apropriadas e o p o rtu n as, a m o rte é biológica, legal e lite­ ralm ente um evento absoluto e irreversível. A m orte po d e ser pos­ tergada em um in divíduo que sobreviveu a u m a p arad a cardíaca, m as não há lógica em dizer que alguém “sobreviveu à m orte súbita”. Q uando a m orte biológica de um a vítim a de parada cardíaca é pos­ tergada pelas intervenções, o evento fisiopatológico relevante ainda é a parad a cardíaca súbita e inesperada que, p o r fim, levará o indi­ víduo à m orte, ainda que esta ten h a sido adiada pelas intervenções efetuadas. Os term os usados devem refletir o fato de que o evento desencadeante foi um a parada cardíaca e que a m o rte adveio de suas conseqüências tardias. Por esta razão, p ara fins estatísticos, as m or­ tes que ocorrem du ran te a hospitalização ou em até 30 dias depois da reanim ação de u m a p a rad a cardíaca devem ser contabilizadas com o m ortes súbitas.

■ DEFINIÇÃO CLÍNICA DOS TIPOS DE COLAPSO CARDIOVASCULAR Colapso cardiovascular é um term o geral usado para descrever a per­

da do fluxo sanguíneo cerebral suficiente p ara m an ter a consciên­ cia, em conseqüência da disfunção aguda do coração e/ou dos vasos sanguíneos periféricos. Essa condição pode ser causada p or síncope vasodepressora (síncope vasovagal, hipotensão postural com sínco­ pe, síncope neurocardiogênica; Cap. 20), bradicardia grave transitó­ ria ou parada cardíaca. A parada cardíaca é diferenciada das formas transitórias de colapso cardiovascular p o r geralm ente exigir alguma intervenção para restaurar o fluxo sanguíneo espontâneo. Por outro

QUADRO 273.1

Diferenças entre colapso cardiovascular, parada cardíaca e morte Definição

Qualificadores

Mecanismos

Colapso cardiovascular

Interrupção súbita da circulação sanguínea eficaz em conseqüência de fatores cardíacos e/ou periféricos, que podem regredir espontaneamente (p. ex., síncope neurocardiogêmca, síncope vasovagal) ou exigir intervenções (p. ex., parada cardíaca)

Termo inespecífico: inclui parada cardíaca e suas conseqüências e eventos transitórios que, na maioria dos casos, regridem espontaneamente

Os mesmos da “ parada cardíaca” , acrescidos de síncope vasodepressora ou outras causas de perda transitória da circulação sanguínea

Parada cardíaca

Cessação súbita da função mecânica do coração, que pode ser revertida por uma intervenção imediata, mas causa a morte quando não é tratada

As reversões espontâneas são raras; a probabilidade de sucesso das intervenções depende do mecanismo da parada cardíaca, da condição clínica e da recuperação imediata da circulação

Taquicardia ou fibrilação ventricular, assistolia, bradicardia, atividade elétrica sem pulsos palpáveis, fatores mecânicos

Morte súbita cardíaca

Cessação súbita e irreversível de todas as funções biológicas

Nenhum

^envü)

Fonte: Modificado segundo Myerburg e Castellanos, 2008; com autorização da editora.

lado, a síncope vasodepressora e os outros episódios de síncope po r bradiarritm ia prim ária são transitórios e não am eaçam a vida, com recuperação espontânea da consciência. O m ecanism o elétrico m ais com um da parada cardíaca é fibrila­ ção ventricular (FV), que responde p o r 50 a 80% das paradas cardía­ cas. As bradiarritm ias graves e persistentes, a assistolia e a atividade elétrica sem pulso [AESP: atividade elétrica organizada, raram ente em frequência baixa, sem resposta m ecânica, antes conhecida com o dissociação eletrom ecânica (DEM )] causam outros 20 a 30% dos casos. A taquicardia ventricular (TV) sustentada sem pulso (um a taquiarritm ia diferente da AESP) é um m ecanism o m enos com um . Os estados agudos de baixo débito cardíaco, que se desenvolvem ra ­ pidam ente, tam bém podem evidenciar-se clinicam ente p o r parada cardíaca. Essas causas hem odinâm icas incluem em bolia pu lm o n ar aguda m aciça, sangram ento in tern o p o r ru p tu ra de aneurism a da aorta, anafilaxia grave e ruptura cardíaca com tam ponam ento depois de um infarto do m iocárdio (IM). As m ortes súbitas secundárias a es­ tas causas não estão incluídas na categoria de m orte súbita cardíaca.

ETIOLOGIA, EVENTOS DESENCADEANTES E EPIDEMIOLOGIA CLÍNICA

Colapso Cardiovascular, Parada Cardíaca e Morte...

Estudos clínicos, epidem iológicos e anatom opatológicos forneceram informações sobre as anorm alidades estruturais presentes nas vítim as de MSC e identificaram os subgrupos de alto risco de MSC. Além disso, estudos de fisiologia clínica com eçaram a identificar os f a t o ­ res fu n c io n a is transitórios que podem converter um a anorm alidade estrutural crônica subjacente estável em instável, resultando na ocor­ rência da parada cardíaca (Q uadro 273.2). Os distúrbios cardíacos são as causas m ais com uns da m orte n a ­ tu ral súbita. Depois de um pico de incidência da m o rte súbita entre o nascim ento e o sexto m ês de vida [síndrom e de m orte súbita do lactente (SMSL)], a incidência destes eventos dim in u i abruptam ente e m antém -se em patam ares baixos d urante a infância e adolescência. E ntre os adolescentes e os adultos jovens, a incidência de MSC é de cerca de 1 po r 100.000 habitantes ao ano. A incidência com eça a a u ­ m entar nos adultos com mais de 30 anos, com um segundo pico na faixa etária de 45 a 75 anos, quando se aproxim a de 1 a 2 p o r 1.000 ao ano na população adulta geral. N essa faixa, o aum ento da id a ­ de está associado à elevação do risco de m o rte súbita cardíaca (Fig. 273.IA). Na faixa etária de 1 a 13 anos de idade, apenas um a dentre cinco vítim as de m orte n a tural súbita falece p o r causas cardíacas. Na faixa de 14 a 21 anos, essa porcentagem aum enta para 30% e depois chega a 88% entre os adultos de m eia idade e idosos. O s h om ens e as m ulheres jovens e de m eia-id ad e têm suscetibilidades diferentes à MSC, m as as diferenças en tre os sexos d i­ m in u e m com o au m en to da idade. A diferença do risco de M SC

c o rre sp o n d e às variações e tárias das o u tras m anifestações da car­ d iopatia co ro n arian a (CC) entre am bos os sexos. À m edida que as diferenças sexuais das m anifestações da CC d im in u e m entre a sex­ ta e a oitava décadas de vida, o risco m aio r de M SC n o sexo m a s­ c ulino d im in u i progressivam ente. A pesar da in cidência m ais b a i­ xa entre as m ulheres m ais jovens, os fatores de risco co ro n arian o com o tabagism o, diabetes, hiperlipidem ia e h ip erten são são m uito im p o rtan tes e a M SC a inda é u m pro b lem a clínico e epidem iológico im p o rtan te. A incidência de M SC n a pop u lação afroam ericana parece ser m aio r que a da pop u lação branca, m as as razões disto ainda são desconhecidas. Os fa to res genéticos contribuem para o risco de desenvolver CC e sua expressão na form a de síndrom es coronarianas agudas (inclu­ sive MSC). E ntretanto, além disso, existem dados sugerindo predis­ posição fam iliar à MSC com o form a específica de expressão da CC. A história parental de MSC com o p rim eira m anifestação da doença coronariana aum enta a probabilidade de apresentação sem elhante nos descendentes. Em algum as síndrom es m enos com uns com o a ' m iocardiopatia hipertrófica, as síndrom es congênitas de intervalo QT longo, a displasia ventricular direita e a síndrom e do bloqueio de ram o direito (BRD) com elevações não isquêm icas do segm ento ST (síndrom e de Brugada), há um risco hereditário específico de a rrit­ m ias e MSC (Cap. 233). O Q uadro 273.2 cita as causas estruturais e os fatores funcionais que contribuem para a síndrom e de MSC. Em todo o m undo, m as especificamente nas culturas ocidentais, a cardiopatia aterosclerótica coronariana é a anorm alidade estrutural associada m ais com um ente à MSC dos adultos de m eia idade e idosos. Nos EUA, até 80% das MSC são decorrentes das conseqüências da aterosclerose coronaria­ na. As m iocardiopatias não isquêm icas (dilatada e hipertrófica so­ m adas; Cap. 231) são responsáveis p o r outros 10 a 15% das MSC, enquanto as dem ais etiologias causam apenas 5 a 10% dos casos. As síndrom es arrítm icas hereditárias (ver parágrafos anteriores e Q u a­ dro 273.2) são causas relativam ente com uns nos adolescentes e nos adultos jovens. Com algum as dessas síndrom es, com o a m iocardio­ patia hipertrófica (Cap. 238), o risco de MSC aum enta significativa­ m ente depois do início da puberdade. Isquem ia tran sitó ria do coração previam ente fibrótico ou h i­ pertrófico, distúrbios h em o d in âm ico s e hidreletrolíticos, flutuações da atividade do sistem a nervoso au tô n o m o e alterações eletrofisio­ lógicas tran sitó rias causadas p o r fárm acos ou o u tras substâncias quím icas (p. ex., substâncias pro arrítm icas) tam bém foram im pli­ cados com o m ecanism os responsáveis pela tran sição de estabili­ dade para instabilidade eletrofisiológica. A lém disso, a reperfusão do m iocárdio isquêm ico po d e causar instabilidade eletrofisiológica transitória e arritm ias.

2239

QUARO 273.2

Parada cardíaca e morte súbita cardíaca

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r --------10 a 25% ao ano

! D oença ca rd ía ca i I ava n ça d a (1 em 4-10) j

Causas estruturais e fatores funcionais associados I. Doença arterial coronariana

A. Anormalidades das artérias coronárias

0,1% ao ano

1. Lesões ateroscleróticas crônicas 2. Lesões agudas (ativas) (ruptura de placas, agregação plaquetária, trombose aguda) 3. Anomalia anatômica da artéria coronária B. Infarto do miocárdio 1. Curado j

_____ _______ ___ r * * " ! A do le sce n te s/ | adultos jo v e n s ; / :(1 em 100.000): / 0,001% ao ano * ......................: ......y / 20 30

2. Agudo

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40

j P opulação geral i i > 35 anos de idade i i (1 em 500-1.000) ! =.. •...<<<»...

50

60

Idade (anos)

II. Hipertrofia miocárdica A. Secundária B. Miocardiopatia hipertrófica

G rupos de pacientes

MSC: [Incidência anual]

MSC: [N úm ero anual]

1. Obstrutiva 2. Não obstrutiva III. Miocardiopatia dilatada - doença muscular primária

B. Doenças inflamatórias não infecciosas C. Doenças infiltrativas V. Doença cardíaca valvar VI. Anormalidades eletrofisiológicas estruturais A. Vias anômalas na síndrome de Wolff-Parkinson-White B. Doença do sistema de condução VII. Distúrbios hereditários associados às anormalidades eletrofisiológicas (síndromes do QT longo congênitas, displasia ventricular direita, síndrome de Brugada, taquicardia ventricular polimórfica induzida por catecolaminas, etc.) Fatores funcionais contribuintes

I. Alterações do fluxo sanguíneo coronariano A. Isquemia transitória B. Reperfusão depois da isquemia II. Estados de baixo débito cardíaco A. Insuficiência cardíaca 1. Crônica

Medicina Intensiva

2. Descompensação aguda B. Choque III. Anormalidades metabólicas sistêmicas A. Distúrbios eletrolíticos (p. ex„ hipopotassemia) B Hipoxemia, acidose IV. Distúrbios neurológicos A. Variações da atividade autônoma: centrais, neurais e humorais B. Função dos receptores V. Respostas tóxicas A. Efeitos de fármacos proarrítmicos B Toxinas cardíacas (p. ex., cocaína, intoxicação digitálica) C. Interações farmacológicas

2240

Perfil de alto risco coronariano Evento coronariano pregresso FE < 35% ; ICC S obrevivente de parada cardíaca PósFE baixa, TV ■*—

i--------------------------------------------1-1---------------------------1---------------------------11—

10 15

20 25

P ercentagem

30

0

„

1-------------

-

A. Miocardite

-

IV. Distúrbios inflamatórios e infiltrativos

^On °0

30n °0

°°0

P acientes (n)

Figura 273.1 0 painel A ilustra o risco de MSC por idade. Na população geral de 35 anos ou mais, o risco de MSC é de 0,1 a 0,2% ao ano (1 para 500 a 1.000 indivíduos). Na população geral de adolescentes e adultos com menos de 30 anos de idade, o risco global de MSC é de 1 por 100.000 indivíduos, ou 0,001 % ao ano. 0 risco de MSC aumenta drasticamente a partir dos 35 anos de idade. A maior taxa de aumento ocorre entre os 40 e 65 anos (o eixo vertical é descontínuo). Entre os pacientes com mais de 30 anos de idade com doença cardíaca estrutural avançada e marcadores de alto risco de parada cardíaca, a taxa de eventos pode ser maior que 25% ao ano e a relação entre o risco e a idade diminui. (Modificado segundo Myerburg e Castellanos, 2008, com autorização da editora.) O painel B demonstra a incidência de MSC nos subgrupos populacionais e a relação entre o número total de eventos por ano e as taxas de incidência. As taxas de incidência são valores aproximados para cada subgrupo e o correspondente contingente populacional do qual foram derivados. Cerca de 50% de todas as mortes cardíacas são súbitas e inesperadas. 0 triângulo de incidência à esquerda (“ porcentagem/ano”) indica as percentagens aproximadas de mortes súbitas e não súbitas em cada subgrupo popu­ lacional indicado, variando desde o percentual mais baixo na população de adultos não selecionados (0,1 a 0,2% por ano) até o percentual mais alto em pacientes que tiveram TV ou FV durante a convalescença do IM (aproximadamente 50% ao ano). 0 triângulo à direita indica o número total de eventos por ano em cada um desses grupos e reflete a incidência baseada nos quantitativos de cada subgrupo populacional. As categorias de risco mais alto apresentam o menor número de eventos totais por ano, enquanto a categoria de risco mais baixo responde pelo maior número de eventos por ano. FE, fração de ejeção; TV, taquicardia ventricular; FV, fibrilação ventricular; IM, infarto do miocárdio. [Segundo RJ Myerburg etal., Circulation 85:2, 1992.]

■ PATOLOGIA D ados fornecidos p or estudos de necropsia das vítim as de MSC cor­ roboram as observações clínicas acerca da prevalência de CC com o fator etiológico estrutural predom inante. M ais de 80% das vítim as de MSC têm anorm alidades patológicas sugestivas de CC. Em geral, a descrição patológica inclui um a com binação de aterosclerose ge­ neralizada de longa duração envolvendo as artérias coronárias epi­ cárdicas e lesões instáveis nas artérias coronárias, que incluem várias com binações de placas erodidas, fissuradas ou fraturadas; agregados plaquetários; hem orragia; e/ou trom bose. Cerca de 70 a 75% dos h o ­ m ens que m orrem repentinam ente têm infartos do m iocárdio p re ­ existentes cicatrizados, enquanto apenas 20 a 30% têm IM recente, apesar da prevalência de placas instáveis e trom bos. Essas últim as anorm alidades sugerem que o m ecanism o desencadeante seja isque­ mia transitória. A hipertrofia v entricular esquerda (VE) regional ou global frequentem ente coexiste com evidências de IM pregressos.

PREVISÃO E PROFILAXIA DA PARADA CARDÍACA E DA MORTE SÚBITA CARDÍACA A MSC é responsável p o r cerca de 50% do núm ero total de m ortes por causas cardiovasculares. C om o se pode observar na Fig. 273.1JB, os subgrupos de risco m uito alto constituem as populações m ais propícias (“porcentagem /ano”) à previsão da parada cardíaca ou da MSC; contudo, a representatividade destes subgrupos no ônus p o p u ­ lacional global da MSC (indicada pelo núm ero absoluto de eventos, ou “eventos/ano”) é relativam ente pequena. Os requisitos para alcan­ çar im pacto populacional significativo incluem a profilaxia eficaz das doenças subjacentes e/ou novos instrum entos de pesquisa epidem io­ lógica que possibilitem m aior resolução nos subgrupos específicos de alto risco incluídos em grupos populacionais num erosos. As estratégias usadas para prever e evitar MSC são classificadas em prim árias e secundárias. D e acordo com a definição usada em v á ­ rios estudos com desfibrilador im plantável, o term o p ro fila xia p rim á ria

refere-se à tentativa de identificar os indivíduos sob risco específico de MSC e realizar intervenções profiláticas. O term o p ro fd a x ia secun­ dária aplica-se às m edidas adotadas para evitar a recidiva de parada cardíaca ou a m orte dos indivíduos que sobreviveram a um a parada cardíaca. O terceiro grupo consiste em intervenções realizadas para im pedir paradas cardíacas súbitas e, deste m odo, evitar sua progres­ são à m orte. Isso consiste basicam ente em estratégias de intervenção extra-hospitalares. As estratégias de profilaxia p rim ária aplicadas d ependem da m agnitude do risco detectado nos diversos subgrupos populacionais. Com o a incidência anual de MSC na população adulta em geral se li­ m ita a 1 a 2 por 1.000 habitantes ao ano (Fig. 273.1) e m ais de 30% de todas as MSC devidas à doença arterial coronariana ocorrem com o prim eira m anifestação da doença (Fig. 273.2A), as únicas estratégias práticas disponíveis hoje são a classificação do risco de DAC e o co n ­ trole dos fatores de risco (Fig. 273.2 B ). Os fatores de risco de longo prazo m ais im portantes são idade, tabagism o, hipercolesterolem ia, diabetes melito, hipertensão arterial, hipertrofia do VE e anorm alida­ des eletrocardiográficas inespecíficas. O s m arcadores inflam atórios (p. ex., níveis de proteína C reativa), que podem prever a desestabilização das placas, foram acrescentados às classificações de risco. A existência de vários fatores de risco aum enta progressivam ente a inci­ dência, mas não suficiente ou especificam ente a ponto de justificar a instituição de tratam entos voltados às arritm ias potencialm ente fatais (Fig. 273.IA). E ntretanto, estudos recentes oferecem a esperança de que os m arcadores genéticos de risco específico tornem -se aplicáveis. Esses estudos sugeriram que a história fam iliar de MSC associada às síndrom es coronarianas agudas aum ente a probabilidade de parada cardíaca com o prim eira m anifestação da doença arterial coronariana nos parentes de prim eiro grau. Depois de diagnosticar a doença arterial coro n arian a em um paciente, existem outras estratégias p ara a classificação do risco (Fig. 273.2B), m as a m aioria das MSC ocorre nos grandes grupos não selecionados, em vez de nos subgrupos de alto risco específico, o que se to rn a evidente entre as populações com doença estabele­

cida (com parar eventos por ano com percentagem p or ano na Fig. 273.15). Depois de um evento cardiovascular significativo (inclusive síndrom es coronarianas agudas, insuficiência cardíaca de início re­ cente e sobrevivência depois de u m a parada cardíaca fora do hos­ pital), o risco m ais alto de MSC ocorre nos prim eiros 6 a 18 meses depois do evento e, em seguida, estabiliza e retorna aos níveis basais associados à gravidade da doença coexistente. E ntretanto, m uitas das m ortes precoces não são súbitas, diluindo o potencial benefício das estratégias voltadas especificam ente à MSC. Desse m odo, m esm o que o tratam ento betabloqueador pós-IM tenha benefícios dem onstráveis tanto nas MSC precoces quanto no risco de m ortalidade não repentina, o efeito benéfico final na m ortalidade atribuído ao uso do desfibrilador-cardioversor im plantável (D CI) logo depois do IM não foi comprovado. Entre os pacientes que se encontram nas fases aguda, de conva­ lescência e crônica do IM (Cap. 245), é possível reconhecer os su b ­ grupos de alto risco absoluto para MSC. D urante a fase aguda, o risco potencial de ocorrer parada cardíaca no período com preendido entre o início dos sintom as e as p rim eiras 48 horas po d e chegar a 15%, enfatizando para o paciente a im portância da intervenção im ediata logo depois dos prim eiros sintom as. E ntretanto, os indivíduos que sobrevivem à FV da fase aguda não continuam sob risco de parada cardíaca recorrente relacionada com o evento desencadeante. D uran­ te a fase de convalescença do IM (3 dias até cerca de 6 sem anas), a ocorrência de um episódio de taquicardia ventricular (TV) susten­ tada ou de fibrilação ventricular (FV), que geralm ente está associada aos infartos extensos, prevê um risco de m ortalidade m aior que 25% em 12 meses, com base na história natural da doença. As técnicas de intervenção agressivas podem reduzir essa incidência. D epois da transição à fase crônica do IM , o risco a longo prazo de m o rta lid a d e p o r to d as as causas e p o r M SC é p rev isto por al­ guns fatores (Fig. 273.2 B ). O fator de risco m ais im p o rta n te para MSC e m o rte não súbita é a extensão da lesão m iocárdica causada pelo IM. A gravidade é avaliada pelo grau de redução da fração de ejeção (FE) e/ou pela oco rrê n c ia de in suficiência cardíaca. Vários estudos d e m o n stra ra m que as a rritm ia s v e n tricu la res id en tifica­ das pela m o n ito ração a m bulatorial c o n trib u em significativam ente para esse risco, especialm ente n o s pacien tes com FE m en o r que 40%. Além disso, a possibilidade de in d u z ir T V ou FV du ran te os estu d o s eletrofisiológicos dos p acien te s p o rta d o re s de a rritm ia s ventriculares p reexistentes [extrassístoles ventriculares (ESV) e TV in term iten te] e FE m e n o r que 35 ou 40% é um in d ic a d o r seguro do risco de MSC. O s p acientes desse su b g ru p o são considerados candidatos ao uso de card io v erso res-d esfib rilad o res im plantáveis (CD I) (ver adiante). O risco d im in u i expressivam ente q u an d o a FE é m aio r que 40% depois do IM e n ã o h á a rritm ia s preexistentes, m as é alto q u a n d o a FE é m e n o r que 30%, m esm o que não haja m arcadores de a rritm ia preexistente. As m iocardiopatias (dilatada e hipertrófica, Cap. 238) cons­ tituem o segundo grupo m ais com um , depois da DAC, de doenças associadas ao risco de MSC (Q uadro 273.2). Também foram identifi­ cados alguns fatores de risco adicionais, relacionados principalm ente com a extensão da doença, a ocorrência de arritm ias ventriculares docum entadas e os sintom as de arritm ias (p. ex., síncope). Causas m enos com uns de MSC são cardiopatias valvares (principalm ente aórtica) e distúrbios inflam atórios e infiltrativos do m iocárdio. Esse últim o grupo inclui as m iocardites, a sarcoidose e a amiloidose. E ntre os adolescentes e os adultos jovens, os distúrbios hereditá­ rios raros com o a m iocardiopatia hipertrófica, as síndrom es do inter­ valo QT longo, a displasia arritm ogênica do VD e a síndrom e de Bru­ gada, têm suscitado interesse com o causas im portantes de MSC em decorrência dos avanços da genética e da capacidade de identificar alguns dos indivíduos sob risco antes do evento fatal. O subgrupo dos atletas com petitivos jovens tem recebido atenções especiais. A in ci­ dência de MSC entre os atletas parece ser m ais alta na população ge­ ral de adolescentes e adultos jovens e talvez chegue a 1 em 75.000. Em com paração com a Itália, a m iocardiopatia hipertrófica (Cap. 238) é a causa m ais com um nos EUA, onde os program as de triagem mais abrangentes excluem da população de atletas as vitim as potenciais.

co C/3 o a

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2241

100

50 > 30% P rim eiro evento clínico

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20

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10

-

7 a 15% M arcadores de risco h em odinâm icos

5 a 10% M arcadores de risco de arritm ia

Alvo

C erca de 33% D oença conhecida; m arcadores de pouca im p o rtâ n cia ou in e spe cíficos

< 20 % IM agudo, angina instável

Exem p los

Objetivos

S ensibilid ade

• Fatores de risco para DCA

• E score de risco de Fram ingham

>Prever a evolução da doença

• M uito baixa

• Triagem anatôm ica

• T o m og rafia com p u tad o riza d a (TC)

>Detectar DAC

• M od e ra d a para a natom ia

• M arcadores clínicos

• FE; a n g io g ra fia

>D efinir a gravidade da doença

• A lta para extensão da doença; variável q uanto à espe cificid a d e do risco

•A M ; E EF

* Detectar m arcadores de arritm ia

• B aixa a in term ediária para triagem

• H istória de in suficiência cardíaca

* Definir subgrupos de alto risco

• A lta para grupos e specíficos

• EP e va ria çõ e s hem odinâm icas

>M arcadores clínicos de instabilidade

• V a lo r preditivo prim á rio d e sconhecido

• P revisores de risco tem porário

• Flutuações da atividade autonôm ica • P revisores de isquem ia

Previsores de risco pessoal

• Perfil g e n ético /fa m ilia r

• D esconhecido; a lg u m a s m edidas úteis (?)

>Q uantificar os fatores desencadeantes autonôm icos

• D esconhecido; poten cia lm e n te alta

>Prever instabilidade das placas

• P otencialm ente alta para d efinição de perfil no futuro

>Prever o risco específico de MSC antes da expressão da doença

Figura 273.2 Subgrupos populacionais, previsores de risco e distribuição das mortes súbitas cardíacas (MSC) conforme as circunstâncias clíni­ cas. A. 0 subgrupo populacional com marcadores de aito risco de arritmia e fra­ ções de ejeção baixas encontra-se sob alto risco de MSC, mas representa menos de 10% do total de MSC atribuíveis à doença arterial coronariana. Por outro lado, cerca de dois terços de todas as vítimas de MSC têm esta apresentação como primeira e única manifestação da doença subjacente, ou têm doença diagnosticada, mas são classificados no grupo de risco relativamente baixo porque não têm marcadores de alto risco. B. É difícil traçar um perfil de risco para prever e evitar MSC. Os números

As estratégias de p ro fila xia se cu n d á ria devem ser aplicadas às vítim as que sobreviveram a um a parada cardíaca que não estava as­ sociada a um IM agudo ou um fator de risco transitório para MSC (p. ex., exposição a fárm acos, distúrbios eletrolíticos corrigíveis). A existência de doença em várias artérias coronárias e m iocardiopatia dilatada, principalm ente q u ando há redução acentuada da FE do ventrículo esquerdo, prevê risco de recidiva em 1 a 2 anos da MSC ou da parada cardíaca de até 30%, caso não sejam realizadas interven­ ções específicas (ver adiante). A ocorrência de arritm ias potencial­ m ente fatais nos pacientes com síndrom es do Q T longo ou displasia ventricular direita tam bém está associada aos riscos m ais altos.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA PARADA CARDÍACA ■ PRÓDOMO, INÍCIO, PARADA, MORTE A MSC pode ser prenunciada p or dias, sem anas ou m eses com a n ­ gina progressiva, dispnéia, palpitações, cansaço ao m ínim o esforço e outras queixas inespecíficas. Entretanto, esses sin to m a s prodrôm icos geralm ente preveem a ocorrência de q u a lq u er evento cardíaco signi­ ficativo, ou seja, não são específicos para prever MSC. O início da transição clínica que resulta em parada cardíaca é definido com o alteração súbita da função cardiovascular preceden­ do a parada cardíaca em até 1 hora. Q uando o início é m uito rápido ou súbito, a probabilidade de que a parada ten h a etiologia cardíaca é > 95%. Os registros eletrocardiográficos (ECG) contínuos obtidos

absolutos mais altos de eventos ocorrem na população geral, que pode ter apenas fatores de risco para doença cardíaca coronariana ou manifestações de doença que não preveem risco alto. Isso é responsável pela sensibilidade baixa para prever e evitar a MSC. Abordagens novas como a previsão epidemiológica dos fatores de ris­ co temporários e os métodos desenvolvidos para prever os riscos de cada paciente trazem a possibilidade de aumentar a sensibilidade no futuro. AP, angina de peito; DCAE, doença cardíaca arteriosclerótica; DAC, doença arterial coronariana; EEF, es­ tudo eletrofisiológico; VRC, variabilidade do ritmo cardíaco. (Segundo Myerburg RJ: J Cardiovasc Electrophysiol 2 001;12:369; reproduzida com autorização da editora.)

casualm ente no início de u m a parada cardíaca geralm ente dem ons­ tram alterações da atividade elétrica do coração durante os m inutos ou as horas que precederam o evento. Existe um a tendência para o aum ento da frequência cardíaca e a ocorrência de contrações ventri­ culares prem aturas em graus avançados. A m aioria das paradas car­ díacas causadas p or FV com eça com um episódio de T V sustentada ou não sustentada que, em seguida, degenera em FV. A p robabilidade de conseguir a reanim ação bem -sucedida de um a vítim a de p a rad a cardíaca c o rrelacio n a-se com o intervalo deco rrid o entre o início da p e rd a da circulação e a instituição das m anobras de reanim ação; n o am biente em que o evento ocorreu; com o m ecanism o da p a rad a cardíaca (TV, FV, AESP, assistolia); e com o estado clínico do paciente antes da p arad a cardíaca. O re­ to rn o da circulação e os índices de sobrevivência associada à desfibrilação dim in u em quase lin earm en te entre o prim eiro e o déci­ m o m inutos. D epois de 5 m inutos, os índices de sobrevivência não passam de 25 a 30% das p arad as cardíacas o corridas no am biente extra-hospitalar. Os locais em que é possível iniciar a reanim ação c ard io p u lm o n a r (RCP) im ed iata seguida da desfibrilação rápida são as que oferecem as m aiores chances de sucesso. C ontudo, os resultados conseguidos nas unid ad es de terapia intensiva e em ou­ tros contextos intra-hospitalares são afetados acentuadam ente pelo estado clínico prévio do paciente. O p rognóstico im ediato é bom q u ando a p arad a cardíaca o co rre na u n id ad e de terap ia intensiva e o paciente tem um evento cardíaco agudo ou um distúrbio m eta-

TRATAMENTO

Parada cardíaca

O indivíduo que sofre colapso súbito é tratado em cinco estágios; ( 1 ) avaliação inicial e, se a parada cardíaca for confirm ada, supor­ te básico à vida; (2 ) acesso público a desfibrilação (quando dispo­ nível); (3) suporte avançado à vida; (4) cuidados pós-reanim ação; e (5) tratam ento de longo prazo. A resposta inicial, inclusive a confirm ação da perda da circulação espontânea, o suporte bási­ co de vida e a desfibrilação em local público pode ser conduzida p or m édicos, enferm eiros, pessoal param édico ou pessoas leigas treinadas. Há necessidade do au m en to das especializações no

atendim ento para os profissionais do suporte avançado de vida, cuidados pós-ressuscitação e m anejo a longo prazo.

AVALIAÇÃO INICIAL E SUPORTE BÁSICO À VIDA A confirm ação de que o colapso repentino realm ente se deveu à parada cardíaca re­ quer a observação im ediata do estado de consciência, dos m ovi­ m entos respiratórios, da cor da pele e da presença ou da ausência de pulsos nas artérias carótidas ou fem orais. Não se recom enda m ais a palpação dos pulsos quando a confirm ação de parada car­ díaca for realizada p or pessoas leigas. Q uando há suspeita ou con­ firm ação de um a parada cardíaca, ou m esm o se ela for im inente, a p rioridade im ediata é acionar um sistem a de resgate de em er­ gência (p. ex., ligar para 193). C om o advento dos desfibriladores externos autom áticos (DEA) facilm ente aplicáveis p o r socorristas não convencionais, tornou-se possível um novo nível de resposta (ver adiante). Os m ovim entos respiratórios agônicos p odem persistir p or um cu rto p eríodo depois do início da p a rad a cardíaca, m as é im p o rta n te verificar a o corrência de e strid o r grave com pulso persistente, que são indícios de aspiração de corpo estranho ou alim entos. Se houver suspeita de que isso ocorreu, a m anobra de H eim lich (ver adiante) pode desalojar o objeto que causou a obs­ trução. Em alguns casos, a aplicação firm e de um golpe ou “soco” precordial com o p u n h o fechado na jun ção dos terços m édio e inferior do esterno pode reverter a TV ou FV, m as existe a possi­ bilidade de converter um a T V em FV. Por essa razão, recom enda-se a aplicação do soco precordial apenas com o técnica de suporte avançado à vida, quando a m onitoração e a desfibrilação já estão disponíveis. A aplicação desta técnica perm anece controversa. A terceira m edida adotada du ran te a resposta inicial é deso­ bstruir as vias respiratórias. A cabeça deve ser inclinada para trás e o queixo levantado, de m odo que a orofaringe possa ser explo­ rada para desobstruir as vias respiratórias. D entaduras ou c o r­ pos estranhos devem ser rem ovidos, e a m anobra de H eim lich é realizada quando há razão para suspeitar que um corpo estranho esteja alojado na orofaringe. Se houver suspeita de que a parada cardíaca foi provocada p o r um a parada respiratória, um segundo soco precordial deverá ser aplicado depois da desobstrução das vias respiratórias. O suporte básico à vida, co n h ecid o m ais com um ente com o RCP, tem com o objetivo m a n te r a p erfu são dos órgãos até que as in terv en çõ es definitivas p o ssam ser instituídas. O s c o m p o ­ nentes da RCP são a m an u te n çã o da ventilação p u lm o n a r e as com pressões torácicas. A respiração b o c a a b oca p ode ser reali­ zada q u an d o n ão há eq u ip a m en to específico disponível (p. ex., vias respiratórias orofaríngeas de plástico, obtu rad o res esofágicos, A m bú com m áscara). As técnicas de ventilação convencio­ nal d u ra n te a RCP realizad a p o r u m ú n ico so c o rrista exigem que os pulm ões sejam insuflados duas vezes seguidas a cada 30 com pressões torácicas. D ados recentes sugerem que a in te rru p ­ ção das com pressões torácicas p a ra realizar a respiração boca a boca possa ser m enos eficaz que a técnica de com pressão to rá ­ cica in in te rru p ta . A com pressão torácica b aseia-se na suposição de que a com pressão cardíaca p erm ite que o coração m antenha a função contrátil p o r enchim ento e esvaziam ento seqüenciais das suas câm aras, desde que as valvas com petentes m antenham a direção anterógrada do fluxo sanguíneo. A palm a da m ão deve ser apli­ cada sobre o terço inferior do esterno, com a base da outra m ão apoiada sobre o dorso da m ão que está embaixo. O esterno deve ser deprim ido com os braços retificados a um a frequência apro­ xim ada de 100/m in. A força deve ser suficiente para deprim ir o esterno em 4 a 5 cm e o relaxam ento deve ser abrupto.

DESFIBRILADOR EXTERNO AUTOMÁTICO (DEA) Hoje, existem DEA que podem ser utilizados facilm ente p o r socorridas não conven­ cionais (inclusive bom beiros, policiais e m otoristas de ambulância treinados, guardas de segurança com trein am en to e indivíduos leigos com pouco ou nenhum treinam ento). Esse recurso instituiu

Colapso Cardiovascular, Parada Cardíaca e Morte...

bólico transitório, m as a sobrevivência dos pacientes com doença cardíaca crônica m uito avançada ou doenças não cardíacas graves (p. ex., insuficiência renal, p n eu m o n ia, sepse, diabetes ou câncer) é baixa e u m pouco m en o r no contexto in tra -h o sp ita la r que no extra-hospitalar. O índice de sobrevivência depois de um a p arad a cardíaca inesperada em áreas não m o n ito ra d as do hospital n ão é m elh o r que o índice das paradas cardíacas assistidas fora dos h o s­ pitais. D esde a im plantação dos sistem as de resposta com unitária, o índice de sobrevivência da parad a cardíaca ex tra -h o sp ita lar a u ­ m entou, em bora ainda seja p equeno n a m aioria das circunstâncias. As probabilidades de sobrevivência nos locais públicos são m aiores que as conseguidas n o am biente dom éstico. Os índices de sucesso da reanim ação inicial e a sobrevivência até a alta hospitalar depois de um a parada cardíaca ocorrida fora do hospital dependem diretam ente do m ecanism o do evento. Q u an d o o m ecanism o é um a T V sem pulso, o p rognóstico é m elhor; a FV é o segundo m ecanism o m ais favorável, e n q u an to a assistolia e a AESP são responsáveis p or estatísticas de p rognóstico som brio. A idade avançada tam bém afeta negativam ente as chances de sucesso da reanim ação. A progressão à m o rte biológica depende do m ecanism o da p a ra ­ da cardíaca e do intervalo decorrido até o início das intervenções. A FV ou a assistolia sem RCP nos prim eiros 4 a 6 m inutos têm p ro g ­ nóstico desfavorável, m esm o que a desfibrilação seja bem -sucedida, em razão da lesão cerebral associada; poucos pacientes sobrevivem quando não são realizadas m edidas de suporte básico de vida nos prim eiros 8 m inutos depois do início do evento. As estatísticas q u a n ­ to ao prognóstico m elhoram q u ando as intervenções são efetuadas pelos circunstantes (suporte básico à vida - ver adiante) antes do tra ­ tam ento definitivo (suporte avançado à vida), principalm ente q u a n ­ do são seguidas de desfibrilação im ediata bem -sucedida. Q uanto a essa últim a intervenção, os estudos sobre a disponibilidade de des­ fibriladores externos autom áticos (DEA) nas co m unidades (p. ex., viaturas policiais, grandes prédios, aeroportos e estágios) com eçam a dem onstrar dados prom issores. É necessário aum entar a d isp o n i­ bilidade desse recurso. As m ortes que ocorrem durante a internação hospitalar e depois da reversão bem -sucedida da parada cardíaca estão diretam ente re ­ lacionadas com a gravidade da lesão do sistem a nervoso central. A encefalopatia anóxica e as infecções subsequentes à dependência p ro ­ longada do respirador são responsáveis p o r 60% dos óbitos. O utros 30% devem -se à ocorrência de estados de baixo débito cardíaco que não respondem às intervenções. As arritm ias recidivantes são a cau­ sa m enos com um dos óbitos, representando apenas 10% das m ortes intra-hospitalares. N o contexto do IAM (C ap. 245), é im p o rta n te diferenciar e n ­ tre as p a rad a s cardíacas p rim á ria s e as se c u n d árias. As p a rad a s cardíacas p rim árias são as que o c o rre m sem in stab ilid ad e h e m o ­ dinâm ica, e n q u an to as p arad as cardíacas secu n d árias são as que ocorrem nos pacientes nos quais as anorm alidades hem odinâm icas p redom inam no qu ad ro clínico antes da p a rad a cardíaca. O índice de sucesso da rean im ação im e d iata da p a rad a card íaca p rim á ria d u ra n te o IM agudo em con d içõ es m o n ito ra d a s deve se r m aio r que 90%. Por o utro lado, cerca de 70% dos pacientes com p aradas cardíacas secundárias m o rrem im ed iatam en te ou d u ra n te a m esm a internação hospitalar.

2243

outro nível de resposta no paradigm a da parada cardíaca. Alguns estudos d em onstraram que o uso do DEA p o r socorristas não convencionais na estratégia do sistem a de resposta e p o r leigos nos locais públicos pode aum entar os índices de sobrevivência de­ pois de um a parada cardíaca. Essa estratégia baseia-se na redução do intervalo decorrido até a prim eira tentativa de desfibrilação, enquanto se aguarda a chegada da equipe de suporte avançado de 360J com aparelho m onofásico e 200J com bifásico.

Medicina Intensiva 2244

SUPORTE AVANÇADO DE VIDA (ACLS) O ACLS tem com o objetivos assegurar a ventilação adequada, c ontrolar as arritm ias cardía­ cas, estabilizar a pressão arterial e o débito cardíaco e recuperar a perfusão dos órgãos. As atividades realizadas para alcançar es­ ses objetivos são (1 ) desfibrilação/cardioversão e/ou instalação de m arcá-passo; (2) intubação endotraqueal; e (3) inserção de cate­ ter intravenoso. A rapidez com que a desfibrilação/cardioversão é realizada é um elem ento im portante para o sucesso da rean i­ m ação, tanto para a recuperação da circulação espontânea q u a n ­ to para a proteção do sistem a nervoso central. A desfibrilação im ediata deve ser realizada antes da intubação e da inserção do cateter intravenoso; a RCP deve ser realizada enquanto o desfibri­ lador está sendo carregado. Logo que o diagnóstico de TV ou FV seja confirm ado, deve-se aplicar um choque de pelo m enos 300 J quando se utiliza um aparelho m onofásico, ou 120 a 150 J quando o aparelho é bifásico. Q uando o prim eiro choque não consegue reverter a TV ou a FV, podem ser aplicados choques adicionais de até 360 J com aparelho m onofásico e 200 J com bifásico. C o n tu ­ do, hoje, recom enda-se a realização de cinco ciclos de RCP antes de repetir os choques quando o prim eiro não consegue recuperar u m ritm o organizado, ou 60 a 90 segundos de RCP antes de apli­ car o prim eiro choque quando decorreram cinco m inutos entre o início da parada cardíaca e a possibilidade de aplicar um choque (ver diretrizes atualizadas de 2005 para reanim ação cardiopulm o­ n ar e suporte cardíaco de em ergência em http ://circ.a h a jo u rn a ls. org /co n ten t;vo ll 1 2 /24_suppl/). Se houver falha na desfibrilação, adm inistra-se epinefrina (1 m g IV) e tenta-se novas desfibrilações após. A dose de epinefrina pode ser repetida a intervalos de 3 a 5 m inutos (Fig. 273.3A). Alguns estudos sugeriram o uso de va­ sopressina (em dose única de 40 unidades adm inistradas p o r via intravenosa) com o um a alternativa ao uso de epinefrina. Q uando o paciente não está com pletam ente consciente de­ pois da reversão, ou quando duas ou três tentativas são in fru tí­ feras, as próxim as m edidas são intubação im ediata, ventilação e análise da gasom etria arterial. A ventilação com 0 2 (ar am biente se não houver 0 2 disponível de im ediato) pode reverter rapida­ m ente a hipoxem ia e a acidose. O paciente que continua em aci­ dose depois da desfibrilação e da intubação bem -sucedidas deve receber um a dose inicial de 1 m E q/kg de N a H C 0 3 e m ais 50% desta dose a cada 10 a 15 m in. C ontudo, o bicarbonato não deve ser adm inistrado rotineiram ente. D epois das tentativas iniciais infrutíferas de desfibrilação ou frente à persistência/recidiva da instabilidade elétrica, deve-se iniciar o tratam ento antiarrítm ico. A am iodarona intravenosa tem sido usada com o tratam ento inicial preferível (150 m g em 10 m inutos, seguidos de 1 m g/m inuto po r até 6 horas e 0,5 m g/m in a p a rtir daí) (Fig. 273.3A). Nas paradas cardíacas decorrentes de FV na fase inicial de um a síndrom e coronária aguda, um a dose rápida de 1 m g/kg de lidocaína intravenosa (IV) é um a alternativa que pode ser repetida em 2 m inutos. Esse fárm aco tam bém pode ser tentado nos pacientes que não responderem à am iodarona. A procainam ida intravenosa (dose de ataque com 100 m g/5 m in u ­ tos até a dose total de 500 a 800 mg, seguida da infusão contínua de 2 a 5 m g/m inuto) raram ente é utilizada nesses casos, m as pode ser tentada quando há arritm ias persistentes em pacientes hem odinam icam ente estáveis. O gluconato de cálcio intravenoso não é m ais considerado seguro ou necessário para uso rotineiro e é adm inistrado apenas quando está confirm ado que a hiperpotasse­ m ia aguda é o evento desencadeante da FV persistente, quando há

FIB R ILA Ç A O V E N T R IC U L A R OU TA Q U IC A R D IA V E N T R IC U L A R SEM P U L S O

B ra d ia rritm ia /a s s is to lia

A tiv id a d e e lé tric a sem pulso

Figura 273.3 A. 0 algoritmo para fibrilação ventricular ou taquicardia ven­ tricular sem pulso começa com tentativas de desfibrilação. Quando essas tentativas são infrutíferas, as próximas medidas são epinefrina e depois antiarrítmicos. Ver detalhes no texto. B. Os algoritmos para bradiarritmia/assistolia (à esquerda) ou atividade elétrica sem pulso (á direita) consistem, em primeiro lugar, em suporte contínuo à vida e em uma busca por causas reversíveis. 0 tratamento subsequente é inespecífico e tem índices baixos de sucesso. Ver detalhes no texto. RCP, reanimação cardiopulmonar; IM, infarto do miocárdio.

hipocalcem ia com provada, ou aos pacientes que receberam doses tóxicas de antagonistas do canal de cálcio. A parada cardíaca causada p o r b rad iarritm ias ou assistolia (parada cardíaca B/A) é tratada diferentem ente (Fig. 273.3 B ). O paciente deve ser intubado im ediatam ente, a RCP deve ser m an ti­ da e deve-se fazer um a tentativa de controlar a hipoxem ia e a aci­ dose. A epinefrina e/ou a atropina pode ser adm inistrada p or vias intravenosa ou intracardíaca. Os m arca-passo externos são usa­ dos para tentar estabelecer um ritm o regular. O índice de sucesso pode ser satisfatório quando a parada B/A deve-se a um infarto agudo do m iocárdio da parede inferior, a um a obstrução rever­ sível das vias respiratórias, à depressão respiratória induzida por fárm aco/droga, ou quando a reanim ação com eça im ediatam ente. Nos casos de obstrução aguda das vias respiratórias, a rem oção im ediata dos corpos estranhos pela m anobra de H eim lich ou, nos pacientes hospitalizados, p or intubação e aspiração das secreções que obstruem as vias respiratórias geralm ente é bem -sucedida. Em geral, o prognóstico é m uito desfavorável com as outras cau­ sas desse tipo de parada cardíaca, inclusive doenças cardíacas ou não cardíacas term inais. O tratam ento da AESP é sem elhante ao das bradiarritm ias, m as seu prognóstico tam bém é desfavorável.

MANEJO A LONGO PRAZO DE SOBREVIVENTES DE PARADA CARDÍACA EXTRA-HOSPITALAR Os pacientes que sobrevivem à parada car­ díaca sem lesão irreversível do sistem a nervoso central e conse­ guem a estabilidade hem odinâm ica devem ser subm etidos a um a investigação diagnóstica para definir as intervenções terapêuticas apropriadas ao seu tratam ento a longo prazo. Essa abordagem agressiva é recom endada pelo fato de que a sobrevivência depois

PROFILAXIA DA MSC DOS PACIENTES DE ALTO RISCO SEM HISTÓRIA PREGRESSA DE PARADA CARDÍACA Os pacientes que tiveram IAM e têm FE < 35% e outros m arcadores de risco, inclusive arritm ias ventriculares sustentadas, taquiarritm ias ventriculares induzíveis no laboratório de eletrofisiologia e história de insuficiência cardíaca, são considerados candidatos ao uso de CDI dentro de 30 dias ou m ais depois do infarto. U m a série de estudos clínicos dem onstrou redução da m o rtalidade total na faixa de 20 a 35% ao longo de dois a cinco anos. Um estudo sugeriu que FE < 30% era um m arcador de risco suficiente para indicar o efeito benéfico do CDI; outro estudo m o stro u efeitos benéficos nos pacientes com insuficiência cardíaca da classe funcional 2 ou 3 e frações de ejeção < 35%, independentem ente da etiologia (isquêm ica ou não isquêmica) ou da existência de arritm ias persistentes ou induzíveis (ver Caps. 233 e 234). A parentem ente, existe um gradiente de efeitos benéficos crescentes com o CDI quando as FE são m enores que o lim iar in ­ dicado. C ontudo, os pacientes com FE m uito baixas (p. ex., < 20%) podem ser m enos beneficiados. O processo de decisão quanto ao uso da profilaxia prim ária para outros distúrbios além da DAC e da m iocardiopatia dilatada é ge­ ralm ente orientado p or dados observacionais e julgam ento baseado nas observações clínicas. Para esses subgrupos populacionais m enos num erosos, não existem estudos clínicos controlados que forneçam indicadores baseados em evidências quanto à utilização dos CDI. Em geral, para os distúrbios raros citados anteriorm ente, os indicadores do risco de arritm ias (p. ex., síncope, taquiarritm ias ventriculares do­ cum entadas, parada cardíaca revertida ou, talvez, história familiar de MSC prem atura) e alguns outros m arcadores clínicos ou ECG podem ser usados com o indicações ao uso do CDI.

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Colapso Cardiovascular, Parada Cardíaca e Morte...

CUIDADOS PÓS-REANIMAÇÃO Essa fase do tratam ento é determ i­ nada pelo contexto clínico no qual a parada cardíaca ocorreu. A F V p rim á ria com IAM (não associados aos estados de baixo débi­ to) (Cap. 245) geralmente é m uito sensível às técnicas de suporte de vida e pode ser controlada facilm ente depois do episódio ini­ ciai. No am biente intra-hospitalar, o suporte com respirador geral­ m ente não é necessário ou é usado apenas p or um período curto; e ocorre estabilização hem odinâm ica im ediatam ente depois da desfibrilação ou da cardioversão. C om a F V secundá ria ao IAM (eventos nos quais as anorm alidades hem odinâm icas predispõem à arritm ia potencialm ente fatal), os esforços de reanim ação são m enos bem -sucedidos e, nos pacientes ressuscitados com suces­ so, a taxa de recorrência é alta. O quadro clínico e o prognóstico são determ inados basicam ente pela instabilidade h em o d in âm i­ ca e pela possibilidade de controlar a disfunção hem odinâm ica. Bradiarritm ias, assistolia e AESP com um ente são eventos secun­ dários nos pacientes hem odinam icam ente instáveis. A fase intra-hospitalar do atendim ento aos sobreviventes que tiveram paradas cardíacas fora do hospital é ditada pelas condições clínicas especí­ ficas. A mais difícil é a presença de encefalopatia anóxica, um forte fator preditivo de m orte intra-hospitalar. Um acréscim o recente ao tratam ento dessa condição foi a hipoterm ia induzida, que é usada para reduzir as dem andas metabólicas e o edem a cerebral. O prognóstico depois da parada cardíaca intra-hospitalar as­ sociada às doenças não cardíacas é desfavorável e, em alguns p a ­ cientes reanim ados de m aneira eficaz, a evolução pós-reanim ação é determ inada principalm ente pela natureza da doença subjacen­ te. Nos pacientes com câncer em estágio term inal, insuficiência renal, doença aguda do sistem a nervoso central e infecções não controladas, os índices de sobrevivência são m enores que 10% depois da parada cardíaca in tra-hospitalar. A lgum as exceções im portantes são os pacientes com obstrução transitória das vias respiratórias, distúrbios eletrolíticos, efeitos p ro a rrítm ic o s de fárm acos e distúrbios m etabólicos graves que, em sua m aioria, podem ter excelentes chances de sobrevivência, desde que sejam im ediatam ente reanim ados e estabilizados enquanto as anorm ali­ dades transitórias são corrigidas.

de um a parada cardíaca fora do hospital é seguida p o r um a taxa de m ortalidade de 25 a 30% d urante os prim eiros 2 anos subse­ quentes ao evento prim ário; além disto, h á dados sugestivos de que a sobrevivência possa ser aum entada significativam ente com a prescrição de um cardioversor-desfibrilador implantável (CDI). Para os pacientes nos quais o m ecanism o específico que re­ sultou na parada cardíaca extra-hospitalar foi LAM com elevação de ST ou isquem ia m iocárdica reversível, o tratam ento é determ i­ nado em parte pela natureza transitória do risco de arritm ia p o ­ tencialm ente fatal d urante a síndrom e coronariana aguda (SCA) e, em parte, pela extensão dos danos m iocárdios irreversíveis re ­ sultantes. A parada cardíaca que ocorre durante a fase isquêm ica aguda não é u m a indicação para colocar um CDI, m as os sobrevi­ ventes das paradas cardíacas que não estão associadas a um a SCA podem ser beneficiados p o r esta m edida. Além disso, os pacientes que sobrevivem ao IM com fração de ejeção m enor que 30 a 35% tam bém se beneficiam com os CDI. Para os pacientes que tiverem paradas cardíacas decorrentes de m ecanism o isquêm ico transitório tratável, principalm ente os que têm FE m ais altas, o tratam ento anti-isquêm ico com agentes farm acológicos, ou intervenção p or cateter ou cirurgia geralm en­ te é aceito com o m edida m ais apropriada de longo prazo. Os sobreviventes das paradas cardíacas causadas po r outras doenças com o m iocardiopatia hip ertró fica ou dilatada e vários outros distúrbios hereditários raros (p. ex., displasia ventricular direita, síndrom e do Q T longo, síndrom e de Brugada, TV poli­ m órfica induzida p or catecolam inas e a cham ada FV idiopática) tam bém são considerados candidatos ao uso de CDI.

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SEÇÃO 3

Terapia Intensiva Neurológica

CAPÍTULO

274

Coma Allan H. Ropper

CAPITULO 274

O com a está entre os problem as m ais com uns e instigantes da m e ­ dicina geral. R epresenta um a parcela substancial das internações em enferm arias de em ergência e ocorre em todos os serviços h o s­ pitalares. O com a exige atenção im ediata e requer um a abordagem organizada. Há um espectro contínuo de estados de redução da vigília, se n ­ do a form a m ais grave o co m a , definido com o um estado profundo sem elhante ao sono do qual o paciente não pode ser acordado. E s­ tu p o r refere-se a um grau m ais alto de d espertabilidade no qual o paciente é tem porariam ente acordado apenas p o r estím ulos vigoro­ sos, acom panhado de com portam ento m o to r que procura evitar es­ tím ulos desconfortáveis ou irritantes. A sonolência, fam iliar a todas as pessoas, sim ula o sono leve e caracteriza-se p o r d esp ertar fácil e persistência da vigília p o r breves períodos. A sonolência e o e stu ­ p or geralm ente são acom panhados de algum grau de confusão (Cap. 25). U m a descrição narrativa precisa do nível de vigília e do tipo de respostas suscitadas p o r diferentes estím ulos, com o foram observa­ dos à beira do leito, é preferível a term o s am bíguos com o letargia, sem icom a, ou em botam ento. Vários outros distúrbios que deixam os pacientes irresponsivos e, portanto, sim ulam com a, são considerados em separado devido à sua im portância especial. O estado vegetativo significa um estado acordado, porém irresponsivo em u m paciente que saiu do coma. No estado vegetativo as pálpebras podem p erm anecer abertas, dando a impressão de vigília. As funções respiratória e autônom a m o stram -se preservadas. Bocejos, tosse, deglutição e m ovim entos dos m em ­ bros e da cabeça estão presentes, e o paciente pode acom panhar vi­ sualm ente objetos apresentados, m as observa-se pouca ou nenhum a resposta significativa ao am biente externo e in tern o - em essência, “coma vígil”. O term o “vegetativo” é infeliz, pois está sujeito a equívo­ cos de interpretação. Há sem pre sinais associados que indicam lesão extensa dos hem isférios cerebrais, com o, p o r exem plo, p ostura de descerebração ou decorticação dos m em bros e ausência de respostas a estím ulos visuais (ver adiante). No estado m in im a m e n te conscien­ te , estreitam ente relacionado, p orém m enos grave, o paciente tem com portam entos vocais ou m otores rudim entares, frequentem ente espontâneos, m as alguns em resposta ao toque, estím ulo visual ou com ando. A parada cardíaca com hipoperfusão cerebral e tra u m a ­ tism o craniano são as causas m ais com uns dos estados vegetativo e m inim am ente consciente (Caps. 273 e 275). O prognóstico para recuperação das faculdades m entais após a persistência do estado vegetativo por vários meses é m uito reservado e, após 1 ano, quase nulo, daí a expressão estado vegetativo persistente. A m aioria dos rela­ tos de recuperação dram ática, quando investigados cuidadosam ente, revela que as regras gerais do prognóstico prevaleceram , m as houve raros casos de recuperação até um estado gravem ente incapacitado e, em casos pediátricos raros, um estado ainda m elhor. A possibilidade de atribuir incorretam ente com portam ento significativo a pacientes nos estados vegetativo e m inim am ente consciente criou problem as im oderados e angústia para os familiares. Por outro lado, a questão sobre se os pacientes não possuem qualquer capacidade de cognição foi reaberta p or estudos de im agem funcionais dem onstrando, em

um a pequena proporção de casos pós-traum áticos, ativação cerebral em resposta a estím ulos externos. De m odo distinto dos distúrbios anteriores, várias síndrom es que afetam a vigília são propensas a serem erroneam ente interpretadas com o estupor ou coma. M u tism o acinético refere-se a u m estado par-, ciai ou totalm ente vígil no qual o paciente é capaz de form ar im pres­ sões e pensar, com o dem onstrado ao recontar os eventos mais tarde, m as perm anece praticam ente imóvel e m udo. O distúrbio resulta de lesão nas regiões dos núcleos talâm icos m ediais ou lobos frontais (sobretudo lesões situadas profundam ente ou nas superfícies orbitofrontais), ou de hidrocefalia extrem a. O term o abulia descreve um a form a m ais leve de m utism o acinético, caracterizado p o r lentidão m ental e física bem com o capacidade reduzida de iniciar atividades. Em geral, tam bém advém de lesão dos lobos frontais e suas conexões (Cap. 26). C atatonia é um a síndrom e curiosa de hipom obilidade e m utism o que ocorre com o p arte de um a psicose grave, geralm ente esquizofrenia ou depressão m aior. Os pacientes catatônicos fazem poucos m ovim entos voluntários ou responsivos, m as piscam , deglu­ tem e podem não parecer desconfortáveis. N ão obstante, há sinais de que o paciente é responsivo, em bora possa exigir criatividade do exam inador para dem onstrá-los. Por exemplo, a elevação das pálpe­ bras é resistida ativamente, o piscar ocorre em resposta a um a ameaça visual e os olhos se m ovem concom itantem ente com a rotação da ca­ beça, todos os quais são incom patíveis com a presença de um a lesão cerebral que causa falta de responsividade. É típico, m as não invariá­ vel na catatonia que os m em bros conservem as posturas nas quais fo­ ram colocados pelo exam inador (“flexibilidade cérea”, ou catalepsia). Com a recuperação, os pacientes frequentem ente têm algum a lem ­ brança dos eventos que ocorreram durante seu estupor catatônico. A catatonia é superficialm ente sem elhante ao m utism o acinético, m as evidências clínicas de lesão cerebral, tais com o sinais de Babinski e hipertonia dos m em bros, estão ausentes. O problem a específico do com a na m orte encefálica será discutido adiante. O estado de encarceram ento (lo cked -in ) descreve outro tipo de pseudocom a no qual o paciente acordado não tem m eios de produzir a fala ou m ovim entos voluntários, m as m antém os m ovim entos ocu­ lares verticais voluntários e a elevação palpebral, o que lhe perm ite em itir sinais de que está consciente. As pupilas reagem norm alm ente. Tais indivíduos escreveram tratados inteiros através do código M or­ se. A causa habitual é um infarto ou hem orragia da ponte ventral, que interrom pe todas as vias m otoras (corticoespinais e corticobulbares) descendentes. Um estado vígil sem elhante, m as deseferenciado, a d ­ vém de paralisia total da m usculatura nos casos graves de sín d ro ­ me de G uillain-Barré (Cap. 385), neuropatia de um a doença crítica (Cap. 275) e bloqueio neurom uscular farm acológico.

■ ANATOMIA E FISIOLOGIA DO COMA Q uase todos os casos de redução da vigília podem ser correlaciona­ dos com anorm alidades difusas dos hem isférios cerebrais ou com atividade reduzida de um sistem a de despertar talam ocortical espe­ cial denom inado sistem a reticular a tiva d o r (SRA). O funcionam ento apropriado desse sistem a, suas projeções ascendentes para o córtex e o próprio córtex são essenciais para m an ter a vigília e coerência do pensam ento. Portanto, as principais causas de com a são (1) lesões que danificam o SRA na parte superior do m esencéfalo ou suas p ro ­ jeções; (2 ) destruição de grandes áreas dos hem isférios cerebrais; e (3 ) supressão da função reticulocerebral p or fárm acos, toxinas, ou anorm alidades m etabólicas com o hipoglicem ia, anoxia, urem ia e in­ suficiência hepática. A proxim idade do SRA com estruturas do m esencéfalo que con­ trolam a função pupilar e os m ovim entos oculares possibilita a locali­

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zação clínica da causa do com a em m uitos casos. M idríase com perda da reação pupilar à luz e perda dos m ovim entos verticais e da adução dos olhos sugere que a lesão é no m esencéfalo rostral. Por outro lado, a preservação da reatividade pupilar à luz e dos m ovim entos ocula­ res absolve o tronco encefálico rostral e indica que lesões estruturais difusas ou supressão m etabólica dos hem isférios cerebrais são res­ ponsáveis pelo coma.

Coma devido a lesões expansivas cerebrais e herniações A cavidade craniana é separada em com partim entos p or dobras da dura-m áter. Os dois hem isférios cerebrais são separados pela foice, e as fossas anterior e posterior, pelo tentório do cerebelo. H erniação refere-se ao deslocam ento do tecido cerebral para dentro de u m com ­ partim ento que ele n orm alm ente não ocupa. Coma e m uitos dos seus sinais associados podem ser atribuídos a esses deslocam entos tecidu­ ais, e certas características clínicas são típicas de herniações específi­ cas (Fig. 274.1). São em essência sinais de “localização falsa” porque decorrem de compressão de estruturas cerebrais distantes da massa. As herniações m ais com uns são aquelas nas quais u m a p arte do cérebro é deslocada do com partim ento supratentorial para o infratentorial através da abertura do tentório; isso é cham ado de h e r­ niação tra n stentorial. A herniação tra nstentorial uncal refere-se ao deslocam ento do giro tem poral m ediai anterior (úncus) para dentro da abertura tentorial logo anterior e adjacente ao m esencéfalo (Fig. 274.1, A). O úncus com prim e o terceiro nervo no seu percurso no es­ paço subaracnoide, causando dilatação da pupila ipsolateral (supos­ tam ente porque as fibras que servem à função pupilar parassim pática localizam -se perifericam ente no nervo). O com a resultante advém de com pressão do m esencéfalo contra a borda tentorial oposta pelo giro paraipocam pal deslocado (Fig. 274.2). O deslocam ento lateral do m esencéfalo pode com prim ir o pedúnculo cerebral oposto, p ro ­ duzindo sinal de Babinski e hem iparesia contralateral à hem iparesia original (sinal de K ernohan-W oltm an). A herniação tam bém pode com prim ir as artérias cerebrais anterior e posterior quando elas pas­ sam sobre as reflexões tentoriais, com infarto cerebral resultante. As distorções tam bém podem com prom eter partes do sistem a ventricu­ lar, resultando em hidrocefalia. H erniação tra n stentorial central denota um m ovim ento descen­ dente sim étrico das estruturas talâm icas mediais através da abertura tentorial com compressão do tronco encefálico rostral (Fig. 274.IB).

B

Figura 274.2 Imagens coronal (A) e axial (B) de ressonância magnética de paciente estuporoso com paralisia do terceiro nervo esquerdo decor­ rente de um grande hematoma subdural no lado esquerdo (visto como uma margem branco-acinzentada). 0 mesencéfalo rostral e as regiões talâmicas inferiores estão comprimidos e deslocados horizontalmente para longe da massa, e há herniação transtentorial das estruturas do lobo temporal mediai, incluindo o úncus anterior­ mente. 0 ventrículo lateral oposto ao hematoma aumentou em virtude de compres­ são do terceiro ventrículo.

Medicina intensiva

Pupilas m ióticas e sonolência são os sinais iniciais. As herniações transtentoriais tem porais e centrais são consideradas causas de com ­ pressão progressiva do tronco encefálico, com lesão inicial ao m e­ sencéfalo, depois a ponte e finalm ente o bulbo. O resultado é um a seqüência de sinais neurológicos que correspondem a cada nível afe­ tado. O utras form as de herniação são a herniação transfalcial (des­ locam ento do giro do cíngulo p or baixo da foice e através da linha m édia, Fig. 274. IC ) e a herniação fo r a m in a l (descida das amígdalas cerebelares para dentro do foram e m agno, Fig. 274.1D ), que causa com pressão do bulbo e parada respiratória e m orte. N em sem pre se en co n tra um a relação d ireta entre as diversas configurações de herniação transtentorial e com a. Sonolência e es­ tu p o r p odem o c o rre r com deslocam entos horizontais m oderados do diencéfalo (tálam o), antes que as h erniações tran sten to riais se­ jam evidentes. Esse deslocam ento lateral po d e ser quantificado nas im agens axiais de TC e RM (Fig. 274.2). N os casos de m a ssa s de a p a re cim en to a g u d o , u m deslocam ento h o rizo n tal da calcificação pineal de 3 a 5 m m geralm ente está associado a sonolência, de 6 a 8 m m a estu p o r e > 9 m m a com a. A in tru são do lobo tem poral m ediai para d entro da ab ertu ra tentorial tam bém é evidente na RM e na TC com o obliteração das cisternas que c ircundam o tronco e n ­ cefálico superior.

Coma causado por distúrbios metabólicos

Figura 274.1 falcial;

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A

Tipos de herniação cerebral. (A) uncal; (B) central; (C) trans-

(D) foraminal.

M uitas ano rm alid ad es m etabólicas sistêm icas causam com a por interrupção do tran sp o rte de substratos energéticos (p.ex., hipoxia, isquem ia, hipoglicem ia) ou alteração da excitabilidade neuronial (in­ toxicação p o r fárm acos e álcool, anestesia e epilepsia). As m esm as anorm alidades m etabólicas que produzem com a podem , em form as mais brandas, induzir um estado confusional agudo. Assim, nas encefalopatias m etabólicas, a turvação da consciência e o com a p e rte n ­ cem a um espectro contínuo. Os neurônios cerebrais d ependem com pletam ente do fluxo san­ guíneo cerebral (FSC) e do tran sp o rte de oxigênio e glicose. O FSC é de aproxim adam ente 75 mL p o r 100 g/m in na substância cinzenta e 30 mL p o r 100 g /m in na substância bran ca (m édia = 55 m L p or 100 g/m in); o consum o de oxigênio é 3,5 mL p o r 100 g/m in, e a utilização de glicose é de 5 g p o r 100 g/m in. As reservas cerebrais de glicose g arantem a energia p o r cerca de 2 m in u to s após a in ­ terrupção do fluxo sanguíneo, e as reservas de oxigênio d u ram 8 a 10 segundos após a cessação do fluxo sanguíneo. H ipoxia e isque­ m ia sim ultâneas exaurem a glicose m ais rapidam ente. O ritm o do

eletroencefalogram a (EEG) nessas circunstâncias to rn a-se d ifu sa­ m ente lento, típico das encefalopatias m etabólicas e, à m edida que o tran sp o rte de substratos se deteriora, subsequentem ente a atividade elétrica cerebral cessa. D iferentem ente da hipoxia-isquem ia, que causa destruição neuronal, a m aior p arte dos distúrbios m etabólicos, com o hipoglice­ mia, hiponatrem ia, hiperosm olaridade, hipercapnia, hipercalcem ia e insuficiências hepática e renal causa alterações neuropatológicas apenas leves. As causas dos efeitos reversíveis desses distúrbios no cérebro não são com preendidos, m as p o d em advir de reservas de energia reduzidas, alterações no fluxo de íons através das m e m ­ branas neuroniais e ano rm alid ad es dos neu ro tran sm isso res. Por exemplo, a alta concentração cerebral de am ônia do com a hepático interfere no m etabolism o cerebral de energia e na bom ba de N a ', K+-ATPase, aum enta o núm ero e o tam anho dos astrócitos e eleva as concentrações de produtos potencialm ente tóxicos do m etabolism o da am ônia; tam bém pode afetar os n eurotransm issores, incluindo a produção de supostos “falsos” neurotransm issores que são ativos nos locais dos receptores. Afora a hip eram o n em ia, não está claro qual desses m ecanism os tem im p o rtâ n cia crucial. O m ecanism o da encefalopatia na insuficiência renal tam bém é desconhecido. Ao contrário da am ônia, a ureia não pro d u z toxicidade no sistem a nervoso central (SNC) e propôs-se um a etiologia m ultifatorial para a encefalopatia, incluindo aum ento da perm eabilidade da barreira hem atencefálica a substâncias tóxicas, tais com o ácidos orgânicos, e aum ento do conteúdo de cálcio no cérebro e de fosfato no líquido cerebrospinal (LCS). C om a e crises convulsivas são m anifestações com uns de d e s­ vios significativos no equilíbrio de sódio e água no cérebro. Essas alterações da osm olaridade advêm de distúrbios clínicos sistêm icos, com o cetoacidose diabética, estado h ip ero sm o la r não cetótico e h ip onatrem ia de q ualquer causa (p. ex., intoxicação hídrica, secre­ ção excessiva de h o rm ô n io antidiurético ou peptídios natriuréticos atriais). Níveis de sódio < 125 m m ol/L induzem confusão, e < 115 m m ol/m L estão associados a com a e crises epilépticas. N o com a h i­ perosm olar, a osm olaridade sérica geralm ente é > 350 m osm ol/L . A hipercapnia deprim e o nível de consciência de m an eira p ro p o rcio ­ nal à elevação da tensão de dióxido de c arb o n o ( C 0 2) no sangue. E m todas essas encefalopatias m etabólicas, o g ra u de alteração n e u ro ­ lógica d ep en d e em g ra n d e p a rte da ra p id e z com que as alterações séricas ocorrem . A físiopatologia de outras encefalopatias m etabólicas,

com o hipercalcem ia, hipotireoidism o, deficiência de vitam ina B12 e hipoterm ia, é com preendida incom pletam ente, m as tam bém pode refletir perturbações da bioquím ica, da função das m em branas no SNC e neurotransm issores.

Coma epiléptico Descargas elétricas generalizadas do córtex ( crises co nvulsivas ) es­ tão associadas ao com a m esm o na ausência de atividade epiléptica m otora ( crises m otoras). O com a autolim itado que sucede um a crise convulsiva, o estado pós-ictal, pode advir de exaustão das reservas de energia ou dos efeitos de m oléculas localm ente tóxicas que são su b ­ produto das crises. O estado pós-ictal produz um padrão de lentidão contínua e generalizada da atividade de base do EEG, à sem elhança de outras encefalopatias m etabólicas.

Coma tóxico (que inclui o induzido por fármacos) Essa classe com um de encefalopatia é reversível na m aioria dos casos e não deixa lesão residual, desde que não sobrevenha insuficiência respiratória. Muitos m edicam entos e toxinas são capazes de deprim ir a função do sistem a nervoso. A lguns produzem com a pela ação em núcleos do tronco encefálico, incluindo o SRA, e no córtex cerebral. A com binação de sinais do córtex e do tronco encefálico, que ocor­ re em certas overdoses m edicam entosas, po d e levar ao diagnóstico incorreto de doença estrutural do tronco encefálico. A overdose de m edicam entos que têm ações atropínicas produz sinais com o m idríase, taquicardia e pele seca; a overdose de opiáceos produz contração pupilar de < 1 m m de diâm etro.

Coma causado por lesão difusa dos hemisférios cerebrais Essa categoria, que abrange um a série de distúrbios não relaciona­ dos, resulta de lesão cerebral estrutural difusa, sim ulando assim um a afecção m etabólica do córtex. H ipoxia-isquem ia prolongada talvez seja o exemplo m ais bem conhecido, no qual é impossível distinguir inicialm ente entre os efeitos agudos reversíveis da hipoperfusão e a privação de oxigênio do cérebro dos efeitos subsequentes da lesão neuronal. Lesão bi-hem isférica sem elhante é produzida por distú r­ bios que ocluem os pequenos vasos sanguíneos em todo o cérebro; os exem plos incluem m alária cerebral, p ú rp u ra trom bocitopênica trom bótica e hiperviscosidade. A lesão difusa de substância branca decorrente de traum atism o craniano ou doenças inflam atórias desm ielinizantes causa um a síndrom e sem elhante ao coma.

Coma Os problem as respiratórios e cardiovasculares agudos devem ser abordados antes da avaliação neurológica. N a m aioria dos casos, a avaliação m édica com pleta, exceto pelos sinais vitais, fundoscopia e pesquisa de rigidez de nuca, pode ser adiada até que o exame neurológico estabeleça a gravidade e natureza do coma. A aborda­ gem ao paciente com com a decorrente de traum atism o craniano é descrita no Cap. 378.

ANAMNESE Em m uitos pacientes, a causa do com a é im ediata­ m ente evidente (p. ex., traum atism o, parada cardíaca, ou ingestão relatada de fárm aco). Nos dem ais, certos pontos são especialm en­ te úteis: ( 1 ) as circunstâncias e a rapidez com que os sintom as neurológicos surgiram ; (2 ) os sintom as precedentes (confusão, fraqueza, cefaleia, febre, crises epilépticas, tontura, diplopia, ou vôm itos); (3) o uso de m edicam entos, drogas ilícitas, ou álcool; e (4) doenças hepática, renal, pulm onar, cardíaca ou outra crôni­ ca. A inquirição direta de familiares, observadores e técnicos da am bulância na cena, pessoalm ente ou p o r telefone, é um a parte im portante da avaliação. EXAME FÍSICO GERAL Febre sugere um a infecção sistêm ica, m eningite bacteriana, encefalite; insolação, sín d ro m e m aligna n eu ro lép tica, h ip e rte rm ia m aligna d e co rre n te de anestésicos ou intoxicação p o r fárm aco anticolinérgico; apenas raram en te é atribuível a um a lesão cerebral que acom eteu os centros hipotalâm icos reguladores da tem p eratu ra (“fe b r e central"). Elevação discreta da tem p e ra tu ra pode suceder a crises epilépticas vigo­ rosas. A hipoterm ia é observada com exposição, na intoxicação p o r álcool, barb itú rico s, sedativos, ou fenotiazinas; h ipoglice­ mia; insuficiência c irc u la tó ria periférica; ou h ip o tire o id ism o extrem o. A hip o term ia p e r se causa com a apenas q u ando a tem ­ p eratura é < 31°C. Taquipneia po d e indicar acidose sistêm ica ou p n e u m o n ia ou ra ra m en te infiltração do cérebro com linfom a. Os padrões respiratórios aberrantes que refletem distúrbios do tro n co encefálico serão descritos adiante. H ip erten são arterial acentuada indica encefalopatia h ip erten siv a ou é resultado de elevação ab ru p ta da pressão in tra cra n ian a (PIC) (a resposta de C ushing), m ais freq u e n tem e n te após h e m o rra g ia cerebral ou p n e u m o n ia craniana. A h ip o te n sã o é típica do com a p o r in to ­ xicação p or álcool ou barb itú rico s, hem o rrag ia interna, infarto agudo do m iocárdio, sepse, hip o tireo id ism o profundo, ou crise de Addison. O exam e fundoscópico po d e d e te cta r h em orragia subaracnoide (hem orragias sub-hialoides), encefalopatia hipertensiva (exsudatos, hem orragias, alterações nos cruzam entos de vasos, papiledem a) e PIC elevada (papiledem a). Petéquias cutâneas sugerem p ú rp u ra tro m b o c ito p ê n ic a tro m b ó tica, m eningococcem ia ou um a diátese h em o rrág ica associada a hem o rrag ia intracerebral. Cianose, coloração verm elhada ou pele anêm ica são outras indicações de u m a doença sistêm ica subjacente respon­ sável pelo coma.

EXAME NEUROLÓGICO Prim eiro, o exam inador deve observar o paciente sem intervenções. Gestos de revolver-se no leito, aproxi­ m ar um a m ão da face, cruzar as pernas, bocejar, deglutir, tossir ou gem er refletem um estado sonolento que está próxim o da vigília norm al. A ausência de m ovim entos inquietos em um lado ou um m em bro inferior em rotação lateral sugere hemiplegia. M ovim en­ tos breves e interm itentes de um pé, dedo ou m úsculo facial p o ­ dem ser o único sinal de crises epilépticas. M ioclonias m ultifocais quase sem pre indicam um distúrbio m etabólico, particularm ente urem ia, anoxia, intoxicação m edicam entosa (especialm ente com lítio ou haloperidol) ou um a doença priônica (Cap. 383). Em p a ­ ciente sonolento e confuso, asterixe bilateral é um sinal certo de encefalopatia m etabólica ou intoxicação m edicam entosa. R ig id ez de decorticação e rigidez de descerebração, ou “p o stu ­ ra fixa”, descrevem m ovim entos estereotipados dos braços e das pernas que ocorrem espontaneam ente ou são suscitados p or esti­ m ulação sensorial. Flexão dos cotovelos e pulsos e supinação dos braços (decorticação) sugerem lesão bilateral rostral ao m esencé­ falo, enquanto a extensão dos cotovelos e os pulsos com pronação (descerebração) indicam lesão dos tratos m otores no mesencéfalo ou diencéfalo caudal. A com binação m enos freqüente de exten­ são dos braços com flexão ou flacidez das pernas está associada a lesões na ponte. Esses conceitos foram adaptados de estudos que envolveram anim ais e não são aplicáveis com a precisão ao com a em seres hum anos. Na verdade, distúrbios agudos e difusos de qualquer tipo, seja qual for a sua localização, frequentem ente cau­ sam extensão dos m em bros, e quase todas as posturas extensoras tornam -se predom inantem ente flexoras com o passar do tempo.

Medicina intensiva

NÍVEL DE DESPERTAR Usa-se um a seqüência de estím ulos cada vez m ais intensos para determ in ar o lim iar do despertar e a res­ posta m otora em cada lado do corpo. Os resultados do exame fí­ sico podem variar m inuto a m inuto, e exames sucessivos são mais proveitosos. Tocar de leve nas narinas com um filete de algodão é um estím ulo m oderado para o despertar - todos os pacientes, exceto aqueles em estupor profundo ou com a, afastam a cabeça e despertam em algum grau. Um grau ainda m aior de responsi­ vidade está presente se o paciente usa a m ão para rem over um estím ulo agressor. A com pressão dos nós dos dedos ou de proem inências ósseas e a estim ulação com alfinete de segurança são form as compassivas de estím ulos dolorosos; um beliscão na pele causa equim oses e geralm ente é desnecessário, m as pode ser útil para suscitar m ovim entos de retirada em abdução dos m em bros. A postura em resposta a um estím ulo nocivo indica lesão grave ao sistem a corticospinhal, enquanto o m ovim ento de abdução-fuga de um m em bro em geral é proposital e denota um sistema corticospinhal íntegro. A postura tam bém pode ser unilateral e coexiste com m ovim entos propositais do m em bro, refletindo le­ são incom pleta ao sistema motor. REFLEXOS DO TRONCO ENCEFÁLICO A avaliação da função do tronco encefálico é essencial para localização da lesão no coma (Fig. 274.3). Os reflexos do tronco encefálico que são facilm ente exam inados incluem tam anho pupilar e reação à luz, m ovim entos oculares espontâneos e provocados, respostas corneopalpebrais e o padrão respiratório. C om o regra, o com a é causada por doença hem isférica bilateral quando essas atividades do tronco encefálico estão preservadas, sobretudo as reações pupilares e os m ovim en­ tos oculares. C ontudo, a presença de sinais anorm ais do tronco encefálico nem sem pre indica que a lesão prim ária está no tronco encefálico pois massas hem isféricas podem causar patologia se­ cundária do tronco encefálico por herniação transtentorial. Sinais pupilares As reações pupilares são exam inadas com um a fonte de luz forte e difusa (não com oftalm oscópio). Pupilas reati­ vas e redondas de tam anho m édio (2,5 a 5 m m ) excluem lesão do mesencéfalo, prim ária ou secundária à compressão. Um a resposta

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Reflexo pupilar à luz

Reflexo corneopalpebral

M ovim entos oculares conjugados reflexos

Neurônios respiratórios

Figura 274.3 Exame dos reflexos do tronco encefálico no coma. A função do mesencéfalo e do terceiro nervo são testadas através da reação pupilar à luz, a função pontina pelos movimentos oculares espontâneos e reflexos e pelas respostas corneopalpebrais, e a função bulbar pelas respostas respiratórias e faríngeas. Os movimentos oculares horizontais conjugados reflexos dependem da conexão pelo fascículo longitudinal mediai (FLM) entre o núcleo do sexto nervo e o núcleo do terceiro nervo contralateral. A rotação da cabeça (reflexo oculocefálico) ou a estimu­ lação calórica dos labirintos (reflexo oculovestibular) suscita movimentos oculares contraversivos (ver detalhes no texto).

à luz pode ser difícil de avaliar em pupilas com diâm etro < 2 m m , e ilum inação forte do am biente anula a reatividade pupilar. Uma pupila aum entada e lentam ente reativa significa com pressão ou alongam ento do terceiro nervo pelos efeitos de um a m assa cere­ bral proxim al. A dilatação da pupila contralateral a um a m assa hem isférica pode ocorrer, m as é infrequente. U m a pupila oval e ligeiram ente excêntrica é um sinal transitório que acom panha a com pressão incipiente do m esencéfalo-terceiro nervo. O sinal p u ­ pilar m ais extremo, pupilas dilatadas e não reativas bilateralm ente, indica lesão grave do m esencéfalo, em geral com pressão por um a m assa supratentorial. A ingestão de fárm acos com atividade anticolinérgica, o uso de gotas oftálm icas m idriáticas e trau m a ­ tism o ocular direto estão entre as causas de m idríase enganosa. A m iose unilateral no com a foi atribuída a disfunção de eferentes sim páticos que se originam no hipotálam o posterior e des­ cem no tegm ento do tronco encefálico até a m edula espinal. Ê, portanto, de valor lim itado de localização m as é um achado even­ tual em pacientes com hem orragia cerebral volum osa afetando o tálamo. Pupilas reativas e bilateralm ente pequenas (1 a 2,5 m m ), mas não puntiform es, são observadas nas encefalopatias m etabó­ licas ou nas lesões hem isféricas bilaterais profundas, com o h idro­ cefalia ou hem orragia talâm ica. Pupilas ainda m enores (< 1 m m ), porém reativas, caracterizam overdose de narcóticos ou barbitú-

ricos, m as tam bém ocorrem na hem orragia p o n tin a extensa. A resposta à naloxona e a presença de m ovim entos oculares reflexos (ver adiante) ajudam a distinguir entre esses casos.

Padrões respiratórios Seu valor de localização é m enor em com ­ paração com os dem ais sinais do tronco encefálico. Respiração su ­ perficial e lenta m as regular sugere depressão m etabólica ou m e ­ dicam entosa. A respiração de Cheyne-Stokes na sua form a cíclica clássica, term inando com um breve período apnéico, significa le­ são bi-hem isférica ou supressão m etabólica e com um ente acom ­ panha o com a leve. A respiração rápida e profunda (de Kussmaul) geralm ente indica acidose m etabólica m as tam bém pode ocorrer nas lesões pontom esencefálicas. O corre taquipneia com linfom a do SNC. A rquejos agônicos resultam de lesão do tronco encefáli­ co caudal (bulbo) e são reconhecidos com o o padrão respiratório term inal de lesão cerebral grave. Diversas outras variações respi­ ratórias cíclicas foram descritas, m as têm m enor im portância.

■ EXAMES LABORATORIAIS E RADIOLÓGICOS Os exam es que são m ais úteis para o diagnóstico de com a são: aná­ lise toxicológica bioquím ica do sangue e da urina, TC ou RM do encéfalo, EEG e análise do LCS. A gasom etria arterial é opo rtu n a em pacientes com doença p ulm onar e distúrbios ácido-básicos. As aber­ rações m etabólicas com um ente en contradas na prática clínica exi­ gem m edição dos eletrólitos, glicose, cálcio, osm olaridade e funções renal (ureia) e hepática (N H 3). A análise toxicológica é essencial em todo caso de com a quando o diagnóstico não está claro de imediato. r C ontudo, a presença de drogas ou toxinas exógenas, especialm ente álcool, não exclui a possibilidade de que outros fatores, em particular traum atism o craniano, tam bém estejam c o ntribuindo para o estado clínico. Um nível de etanol de 43 m m ol/L (0,2 g/dL) em pacientes não habituados em geral com prom ete a atividade m ental; um nível > 65 m m ol/L (0,3 g/dL) está associado a estupor. O desenvolvim ento de tolerância p erm ite que o alcoolista crônico perm aneça acordado a níveis > 87 m m ol/L (0,4 g/dL). A disponibilidade de TC e RM dirige a atenção para as causas de com a que são detectáveis p o r im agem (p. ex., hem orragia, tu m o r ou hidrocefalia). A adoção predom inante dessa abordagem , em bora às vezes o portuna, é im prudente porque a m aioria dos casos de com a (e confusão) é de origem m etabólica ou tóxica. Além disso, a ideia de que um a TC norm al exclui lesão anatôm ica com o a causa do coma é errônea. Infarto hem isférico bilateral, infarto agudo do tronco e n ­ cefálico, encefalite, m eningite, lesão p o r cisalham ento m ecânico de axônios secundária a trau m atism o craniano fechado, trom bose do seio sagital e hem atom a subdural isodenso com o cérebro adjacente são alguns dos distúrbios que podem não ser detectados. No entanto, se a etiologia do com a perm anecer desconhecida, deve-se obter um exame de imagem. O EEG (Cap. e45) é opo rtu n o nos estados m etabólicos ou in d u ­ zidos p o r fárm acos, m as raram ente é diagnóstico, exceto quando o com a advém de crise convulsiva clinicam ente oculta, de encefalite herpética ou de doença priônica (de C reutzfeldt-Jakob). O grau de lentidão do ritm o de base do EEG reflete a gravidade de um a encefa­ lopatia difusa. Lentidão de alta voltagem predom inante (ondas delta ou trifásicas) nas regiões frontais é típica de com a m etabólico, bem

CAPÍTULO 274

Movimentos oculares Os olhos são observados prim eiro p or ele­ vação das pálpebras e registro da posição em repouso e dos m o ­ vim entos espontâneos dos globos. O tônus palpebral, verificado por elevação das pálpebras e avaliação da sua resistência à aber­ tura e da velocidade de fecham ento, é reduzido progressivam ente à m edida que a ausência de responsividade evolui. A divergência horizontal dos olhos em repouso é norm al d urante a sonolência. Q uando o com a se aprofunda, os eixos oculares podem tornar-se paralelos de novo. Os m ovim entos oculares espontâneos no com a frequentem en­ te assum em a form a de m ovim entos errantes horizontais conjuga­ dos. Em si, esse achado isenta a lesão no m esencéfalo e a ponte e tem o m esm o significado de m ovim entos oculares reflexos n o r­ m ais (ver adiante). Desvio ocular horizontal conjugado para um lado indica lesão da ponte no lado oposto ou, com o alternativa, do lobo frontal ipsolateral. Esse fenôm eno é resum ido pela seguinte máxima: os olhos olham em direção a u m a lesão hem isférica e para longe de u m a lesão no tronco encefálico. Crises convulsivas tam bém im pelem os olhos para um lado, m as em geral com m ovim ento clônicos sobrepostos dos globos. Os olhos podem ocasionalm ente virarem -se paradoxalm ente para longe do lado de um a lesão h e ­ misférica profunda (“olhos na direção errada”). Os olhos voltam -se para baixo e para dentro com lesões no tálam o e no m esencéfa­ lo rostral, tipicam ente hem orragia talâmica. “Oscilações oculares” (ocular bobbing) descrevem m ovim entos oculares rápidos para baixo e lentos para cim a associados a perda dos m ovim entos h o ri­ zontais, e são diagnósticas de lesão pontina bilateral, em geral por trom bose da artéria basilar. “M ergulho ocular” (ocular dipping ) é um m ovim ento arrítm ico e mais lento para baixo seguido de m o­ vim ento mais rápido para cima em pacientes com olhar horizontal reflexo norm al; indica lesão anóxica cortical difusa. Os reflexos oculocefálicos, desencadeados pelo m ovim ento da cabeça de um lado para o o utro ou verticalm ente e os m ovi­ m entos de observação dos olhos na direção oposta ao m ovim ento da cabeça dependem da integridade dos núcleos m otores oculares e seus tratos de interconexão, que se estendem do m esencéfalo à ponte e ao bulbo (Fig. 274.3). Os m ovim entos, cham ados algo im propriam ente de “olhos de boneca” (expressão que se refere mais precisam ente à elevação reflexa das pálpebras com flexão do pescoço), norm alm ente estão suprim idos no paciente acordado. Por conseguinte, a capacidade de suscitá-los indica dim inuição da influência cortical no tronco encefálico e vias do tro n co e n ­ cefálico íntegras, indicando que o com a é causado p o r um a lesão ou disfunção nos hem isférios cerebrais. O oposto, ausência dos m ovim entos oculares reflexos, geralm ente indica lesão dentro do tronco encefálico, m as pode advir infrequentem ente de overdose de certos fármacos. O tam anho e a fotorreação pupilares norm ais distinguem a m aioria dos com as induzidos p or fárm acos de lesão estrutural do tronco encefálico. A estim ulação térm ica, ou “calórica”, do aparelho vestibular (resposta oculovestibular) constitui um estím ulo m ais intenso para o reflexo oculocefálico, m as fornece basicam ente as m esm as informações. Realiza-se o teste irrigando o canal auditivo externo com água fria a fim de induzir correntes de convecção nos labi­ rintos. Após breve latência, o resultado é desvio tônico dos dois olhos para o lado da irrigação com água fria e nistagm o em dire­ ção oposta. (O acrônim o “COW S” tem sido usado para lem brar gerações de estudantes de m edicina sobre a direção do nistagm o ' agua fria [cold ] em direção oposta, água quente [w arm ] na m es­ m a [same] direção” ) A perda dos m ovim entos oculares conjuga­ dos induzidos indica lesão do tro n co encefálico. A presença de nistagm o corretivo indica que os lobos frontais estão funcionando

e são conectados ao tronco encefálico; assim, o com a funcional ou histérico é provável. Q uando a córnea é tocada com um filete de algodão, n o r­ m alm ente observa-se um a resposta que consiste em fecham ento breve e bilateral das pálpebras. O reflexo corneano depende da integridade das vias pontinas entre o q uinto (aferente) e os dois sétim os (eferentes) nervos cranianos; em correlação com os m o ­ vim entos oculares reflexos, é um teste útil da função pontina. Os fárm acos depressores do SNC dim inuem ou elim inam as respos­ tas corneopalpebrais logo depois da paralisia dos m ovim entos oculares reflexos, m as antes que a fotorreação das pupilas seja abolida. A resposta corneopalpebral (e faríngea) pode ser perdida durante um período no m esm o lado da hem iplegia aguda.

3

2251

como de insuficiência hepática, e atividade rápida beta difusa implica os fárm acos sedativos (p. ex., benzodiazepínicos, barbitúricos). Um padrão especial de “coma alfa” definido p o r atividade difusa e variá­ vel de 8 a 12 Hz, assem elha-se superficialm ente ao ritm o alfa norm al da vigília, mas diferentem ente da atividade alfa, não é alterado pelos estím ulos am bientais. O com a alfa resulta de lesão p ontina ou c o rti­ cal difusa e está associado a um prognóstico reservado. A atividade alfa norm al no EEG, que é suprim ida p or estim ulação do paciente, tam bém alerta o clínico para a síndrom e de encarceram ento ou h is­ teria ou catatonia. O uso mais im portante dos registros de EEG no com a é revelar descargas epilépticas clinicam ente ocultas. A punção lom bar é realizada com m enor frequência do que no passado para o diagnóstico de coma, porque os exam es de neuroim agem excluem eficazm ente um a hem orragia intracerebral e subaracnoide éxtensa. Contudo, o exame do LCE continua indispensável no diagnóstico de m eningite e encefalite. Para pacientes com um nível alterado de consciência, geralm ente recom enda-se que um exam e de im agem seja realizado antes da punção lom bar para excluir um a lesão expansiva intracraniana grande. A hem ocultura e a adm inistra­ ção de antibióticos em geral precede o exam e de im agem se houver suspeita de m eningite (Cap. e46).

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE COMA (Q uadro 274.1) As causas de com a dividem -se em três categorias ge­ rais: as causas sem sinais neurológicos focais (p. ex., encefalopatias m etabólicas e tóxicas); síndrom es de m eningite, caracterizadas por febre ou rigidez de nuca e excesso de células no líquido cerebrospinal (p. ex., m eningite bacteriana, hem orragia subaracnóidea); e os distúr­ bios associados a sinais focais proem inentes (p. ex., acidente vascular encefálico, hem orragia cerebral). Na m aioria dos casos, o com a faz parte de um problem a clínico óbvio, com o ingestão m edicam entosa, hipoxia, acidente vascular encefálico, traum atism o, ou insuficiências hepática ou renal. Os distúrbios que causam com a súbito incluem ingestão de m edicam entos, traum atism o, parada cardíaca, epilepsia ou embolia da artéria basilar. O com a de início subagudo geralm ente está relacionado com um problem a clínico ou neurológico pré-exis­ tente, ou, m enos frequentem ente, edem a cerebral secundário a um a expansiva, com o tu m o r ou infarto cerebral. Q uando doença cerebrovascular é a causa de coma, o diagnóstico pode ser difícil (Cap. 370). As doenças m ais com uns são: (1) h em o r­ ragia nos núcleos da base e no tálam o (início agudo, m as não in s­ tantâneo, vôm itos, cefaleia, hem iplegia e sinais oculares típicos); (2 ) hem orragia pontina (início súbito, pupilas puntiform es, perda dos m ovim entos oculares reflexos e respostas corneopalpebrais, oscila­ ções oculares, postura fixa, hiperventilação e sudorese excessiva); (3) hem orragia cerebelar (cefaleia occipital, vôm itos, paresia do olhar e incapacidade de perm anecer em pé); (4) trom bose da artéria basilar (pródrom o neurológico ou episódios de alerta, diplopia, disartria, vômitos, anorm alidades dos m ovim entos oculares e da resposta corneopalpebral e paresia assim étrica dos m em bros); e (5) hem orragia subaracnoide (coma súbito após cefaleia e vôm itos). O acidente vas­ cular encefálico mais com um , infarto n o território da artéria cerebral m édia, não costum a causar com a, m as o edem a em volta de grande infarto pode expandir-se d urante os prim eiros dias e funcionar com o um a massa. A síndrom e de hidrocefalia aguda acom panha m uitas doenças intracranianas, particularm ente a hem orragia subaracnoide. C arac­ teriza-se p o r cefaleia e às vezes vôm itos que podem evoluir rapida­ m ente para coma, com p o stu ra extensora dos m em bros, sinais de Babinski bilaterais, pupilas m ióticas não reativas e déficit dos m ovi­ m entos oculocefálicos na direção vertical. Se a anam nese e o exam e físico não indicarem a causa do coma, as informações obtidas p or um a TC ou RM são necessárias. A m aio­ ria das causas clínicas de coma pode ser estabelecida sem exam e de neuroim agem . Algum as vezes os resultados de im agem po d em ser confusos, com o quando hem atom as subdurais pequenos ou peque­ nos AVEs são encontrados, m as o com a do paciente é causado p or intoxicação.

QUADRO 274.1

Diagnóstico diferencial de coma

1. Doenças que não causam sinais neurológicos focais ou de lateralização, em geral com função norm al do tronco encefálico; a TC e a contagem celular do LCS são normais a. Intoxicações: álcool, fárm acos sedativos, opiáceos etc. b. Perturbações m etabólicas: anoxia, hiponatrem ia, hipernatrem ia. hipercalcem ia, acidose diabética, hiperglicem ia hiperosm olar não cetótica, hipoglicem ia, uremia, coma hepático, hipercapnia, crise de Addison, estados de hipo e hipertireoidism o. deficiência nutricional profunda c Infecções sistêm icas graves: pneum onia, septicem ia, febre tifoide, malária, síndrome de W aterhouse-Friderichsen d. Choque por qualquer causa e Estados pós-ictais. estado de mal epiléptico, epilepsia subclínica f Encefalopatia hipertensiva. eclâmpsia g. Hipertermia. hipoterm ia graves h. Concussão i Hidrocefalia aguda 2. Doenças que causam irritação meníngea com ou sem febre, e com excesso de leucócitos ou eritrócitos no LCS, geralm ente sem sinais focais ou de lateralização no cérebro ou do tronco encefálico, a TC ou a RM não m ostram lesão expansiva a. Hemorragia subaracnoide por ruptura de aneurisma. m alform ação arteriovenosa, traum atism o b. Meningite bacteriana aguda c. Encefalite viral d. Outras: embolia gordurosa, embolia de colesterol, meningite carcinom atosa e linfom atosa etc. 3 Doenças que causam sinais focais do tronco encefálico ou de lateralização cerebral, com ou sem alterações no LCS, a TC e a RM são anormais a. Hemorragia hem isférica (nos núcleos da base, no tálamo) ou infarto (território extenso da artéria cerebral média) com compressão secundária do tronco encefálico b Infarto do tronco encefálico causado por trom bose ou embolia da artéria basilar c. Abscesso cerebral, em piem a subdural d Hemorragias extradural e subdural, contusão cerebral e. Tumor cerebral com edema circundante f Hemorragia e infarto cerebelares e pontinos g. Lesão cerebral traum ática difusa h Coma m etabólico (ver anteriorm ente) com lesão focal preexistente i. Outras: trom bose de veias corticais, encefalite herpética, inúmeros êmbolos cerebrais provocados por endocardite bacteriana, leucoencefalite hem orrágica aguda, encefalom ielite dissem inada aguda (pós-infecciosa), púrpura trom bocitopênica trom bótica, vasculite cerebral, gliom atose cerebral, apoplexia hipofisária, linfom a intravascular etc. Nota: LCS, líquido cerebrospinal.

■ MORTE ENCEFÁLICA É um estado de in terrupção da função cerebral com preservação da atividade cardíaca e m anutenção da função som ática p o r m eios artificiais. E o único tipo de lesão cerebral que é reconhecido com o equivalente à m orte. Diversos conjuntos de critérios foram propostos para o diagnóstico de m orte encefálica, e é essencial seguir as d ire­ trizes endossadas pela com unidade m édica local. Os critérios ideais são simples, podem ser estabelecidos à beira do leito e não oferecem chance para um erro diagnóstico. C ontêm três elem entos essenciais: ( 1 ) destruição cortical difusa, refletida p o r com a p ro fundo e irresponsividade a todas as form as de estim ulação; (2 ) lesão global do tronco encefálico, dem onstrada p o r ausência de fotorreação pupilar e perda dos reflexos oculovestibular e corneopalpebral; e (3) destrui­ ção do bulbo, m anifestada p o r apneia total. A frequência cardíaca é invariável e não responde à atropina. O diabetes insípido com fre­ quência está presente, m as pode surgir apenas horas ou dias depois dos dem ais sinais clínicos de m orte encefálica. As pupilas em geral têm tam anho m édio m as podem ser aum entadas; contudo, não d e ­

TRATAMENTO

Coma

O objetivo im ediato em pacientes com atosos é a prevenção de lesão adicional do sistem a nervoso. H ipotensão, hipoglicem ia, hipercalcem ia, hipoxia, hipercapnia e h iperterm ia devem ser cor­ rigidas rapidam ente. Um a via respiratória orofaríngea é adequada para se m anter a faringe aberta em um paciente sonolento que es­ teja respirando norm alm ente. A intubação traqueal é indicada se houver apneia, obstrução das vias respiratórias superiores, h ip o ­ ventilação ou vôm itos, ou se o paciente for propenso a aspirar em decorrência do coma. A ventilação m ecânica é essencial se houver hipoventilação ou a necessidade de in duzir hipocapnia a fim de reduzir a PIC. O btém -se acesso IV, e adm inistram -se naloxona e glicose se houver possibilidade de overdose de narcótico ou h ip o ­ glicemia; fornece-se tiam ina juntam ente com a glicose para pre­ venir doença de W ernicke em pacientes desnutridos. Nos casos suspeitos de trom bose basilar com isquem ia do tronco encefálico, com frequência adm inistra-se h eparina IV ou um agente tro m b o ­ lítico, depois que um exame de neuroim agem excluiu hem orragia cerebral. A fisostigm ina pode acordar pacientes com overdose de fármacos do tipo anticolinérgico, m as só deve ser usada com m o­ nitoração rigorosa; m uitos m édicos acreditam que a fisostigm ina deve ser usada apenas no tratam ento de arritm ias cardíacas asso­ ciadas a overdose de anticolinérgicos. O uso de antagonista dos benzodiazepínicos oferece algum a perspectiva de m elhora após

overdoses de fárm acos sedativos e traz benefício transitório na e n ­ cefalopatia hepática. A adm inistração de soluções hipotônicas deve ser m onitora­ da cuidadosam ente em toda doença cerebral aguda grave, devido ao potencial de exacerbar o edem a cerebral. Os traum atism os da coluna cervical não devem ser m enosprezados, sobretudo antes de um a tentativa de intubação ou da pesquisa dos reflexos oculocefálicos. Febre e m eningism o indicam a necessidade urgente de analisar o LCE para se diagnosticar m eningite. Se a punção lom ­ bar em casos suspeitos de m eningite for adiada, deve-se adm inis­ trar um antibiótico, com o um a cefalosporina de terceira geração, de preferência após a obtenção de hem oculturas. O tratam ento da hipertensão intracraniana é descrito no Cap. 275.

■ PROGNÓSTICO Espera-se evitar o desfecho angustiante de um paciente que p e rm a ­ nece com incapacidade grave ou em estado vegetativo. O prognós­ tico uniform em ente som brio do estado vegetativo persistente já foi m encionado. C rianças e adultos jovens podem ter achados clínicos iniciais funestos, tais com o reflexos do tronco encefálico anorm ais, e ainda assim m ostrar recuperação; deve-se ter cautela antes de se ofe­ recer um prognóstico nesse grupo de pacientes. Os com as m etabóli­ cos encerram prognóstico bem m elhor que os traum áticos. Todos os sistemas para se estim ar o prognóstico em adultos devem ser vistos com o aproxim ações, e as avaliações clínicas devem se ponderadas p or fatores com o idade, doença sistêm ica subjacente e estado clínico geral. N a tentativa de com pilar inform ações sobre o prognóstico de grandes núm eros de pacientes com traum atism o craniano, criou-se a Escala de C om a de Glasgow; em piricam ente, essa escala tem valor preditivo nos casos de traum atism o encefálico (Q uadro 378.2). Para o com a anóxico e o m etabólico, m ostrou-se que sinais clínicos como as respostas pupilares e m otoras após 1 dia, 3 dias e 1 sem ana têm valor preditivo (Fig. 275.4). outros estudos sugerem que a ausência de respostas corneanas pode ter o valor mais discrim inatório. A au­ sência das ondas corticais dos potenciais evocados som atossensoriais tam bém se m ostrou um forte indicador de prognóstico reservado no coma de qualquer etiologia. H ouve avanços recentes com uso de im agem funcional que d e ­ m o n stra algum as habilidades cognitivas preservadas de pacientes vegetativos e m in im am e n te conscientes. E m u m a série, cerca de 10 % desses pacientes p o d e ria m ser trein ad o s p ara ativar os lobos frontal ou tem poral em reposta a p erg u n tas feitas p o r um exam i­ n a d o r para im aginar d ete rm in a d as tarefas visuoespaciais. Em um caso, u m a form a ru d im e n ta r de com unicação de u m a via poderia ser estabelecida. Existem tam bém relatos em um n ú m ero lim itado de pacientes de m elhora da função cognitiva com a im plantação de eletrodos de estim ulação talâm ica. E p ru d e n te evitar generalizações desses experim entos.

CAPÍTULO 274

vem ser pequenas. A perda de reflexos tendíneos p rofundos não é im prescindível, porque a m edula espinal continua funcionante. Os sinais de Babinski geralm ente são ausentes e a resposta cutâneo-plantar frequentem ente é flexora. A dem onstração de que a apneia decorre de lesão bulbar irrever­ sível exige que a Pco esteja alta o bastante para estim ular a respiração durante um teste de respiração espontânea. O teste de apneia pode ser realizado de m aneira segura por m eio de oxigenação po r difusão antes de se retirar o respirador. Isso é realizado p o r pré-oxigenação com oxigênio a 100%, que depois é m antida durante o teste m edian­ te adm inistração de oxigênio p or cânula traqueal. A tensão de C 0 2 aum enta cerca de 0,3 a 0,4 kPa/m in (2 a 3 m m H g/m in) durante a ap­ neia. Ao fim do período de observação, geralm ente de vários m in u ­ tos, a Pc0 deve ser no m ínim o > 6,6 a 8,0 kPa (50 a 60 m m H g) para que o teste seja válido. A apneia é confirm ada se n en h u m esforço respiratório for observado na presença de Pcc,2 suficientem ente eleva­ da. O utras técnicas, incluindo a adm inistração de C 0 2 para acelerar o teste, são usados em circunstâncias especiais. O teste em geral é interrom pido se houver instabilidade cardiovascular grave. Pode-se utilizar um EEG isoelétrico com o exam e de confirm a­ ção de lesão cerebral total. A cintilografia cerebral com radionuclídio, angiografia cerebral ou D oppler transcraniano tam bém podem ser incluídos para dem onstrar a ausência de FSC, m as não foram exten­ sam ente correlacionados com as alterações patológicas. A possibilidade de depressão profunda induzida p or fárm acos ou depressão hipotérm ica do sistem a nervoso deve ser excluída e um período de observação, em geral de 6-24 horas, é desejável, durante o qual os sinais clínicos de m orte cerebral são sustentados. É aco n ­ selhável atrasar o teste clínico p or pelo m enos 24 horas caso a p a ra ­ da cardíaca seja causada p or m orte cerebral ou se não se souber de doença causadora. Em bora se aceite am plam ente na sociedade ocidental que seja desligado o respirador de um paciente em m orte encefálica, com frequência surgem problem as decorrentes de com unicação precária e preparação inadequada da fam ília pelo m édico. A prática m édica razoável, idealm ente com a concordância da fam ília, possibilita a rem oção de suporte ou transferência para fora da unidade de tera ­ pia intensiva de pacientes que não estejam em m orte encefálica, m as cujos problem as neurológicos são, contudo, irrem ediáveis.

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BIBLIOGRAFIA CM e t a l: I s t h i s p a t i e n t d e a d , v e g e t a t i v e , o r s e v e r e l y i m p a i r e d ? JAMA 291:870, 2004 M o n t i M M et al: Willful m odulation of brain activity in disorders of consciousness. N Engl J Med 362:579, 2010 P o s n e r JB et al: Plum and Posners Diagnosis ofStupor and Coma, 4th ed. New York, Oxford University Press, 2007 R o p p e r AH et a l : Neurological and Neurosurgical Intensive Care, 4th ed. New York, Lippincott Williams & Wilkins, 2004 W i j d i c k s EF et al: Neuropathology of brain death in the m odern transplant era. Neurology 70:1234, 2008 Y o u n g GB: Clinical Practice. Neurologic prognosis after cardiac arrest. N Engl J Med 361:605, 2009 ----------W i j d i c k s E F : D i s o r d e r s o f C o n s c i o u s n e s s , i n Handbook o f Clinical Neurology, v 90, 3rd series, MJ Am inoff et al (eds). Edinburg, Elsevier, 2008 B

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2253

CAPÍTULO

275

Terapia Intensiva Neurológica, Incluindo Encefalopatia Hipóxico-lsquêmica e Hemorragia Subaracnóidea

QUADRO 275.1 Localização ao longo do neuroeixo

Distúrbios neurológicos em terapia intensiva

Síndrome

Sistema nervoso central Encéfalo: Hemisférios cerebrais

Encefalopatia global Delirium Sepse Insuficiência orgânica - hepática, renal Relacionada a fárm acos - sedativos/ hipnóticos,analgésicos, bloqueadores H2, anti-hipertensivos

J. Clabde Hemphill, III Wade S. Smith Daryl R. Gress

Overdose de m edicam ento Distúrbios eletrolíticos - hiponatrem ia Hipoglicem ia

As doenças neurológicas am eaçadoras à vida podem ser causadas po r um distúrbio prim ário que acom eta qualquer região do neuroeixo, ou decorrer de afecção sistêm ica com o insuficiência hepática, falência de m últiplos sistem as orgânicos, ou parada cardíaca (Q u a ­ d ro 275.1). A terapia intensiva neurológica enfatiza a preservação dos tecidos neurológicos e a prevenção de lesão cerebral secundária causada por isquem ia, edem a e hipertensão intracraniana (HIC). O m anejo de outros sistemas orgânicos prossegue concom itantem ente, com possibilidade de ter que ser m odificado a fim de m anter o foco geral nas questões neurológicas.

Hipotensão/hipoperfusão Hipoxia Meningite Hemorragia subaracnóidea Doença de W ernicke Convulsão - estado pós-ictal ou estado de mal epiléptico não convulsivo Encefalopatia hipertensiva Hipotireoidism o - m ixedem a

■ FÍSIOPATOLOGIA

Déficits focais

Edema cerebral

Medicina Intensiva 2254

Tumefação ou edem a do tecido cerebral acom panha m uitos tipos de lesão cerebral. Os dois tipos principais de edem a são vasogênico e citotóxico. E d em a vasogênico refere-se ao influxo de líquido e solutos para o encéfalo atravessando u m a b arreira hem atencefálica (BHE) incom petente. Na vasculatura cerebral norm al, as junções endoteliais estreitas associadas aos astrócitos criam um a barreira im perm eável (a BHE), p o r m eio da qual o acesso ao interstício cerebral depende de m ecanism os de transporte específicos. A BHE pode estar com pro­ m etida em casos de isquemia, traum atism o, infecção e distúrbios m e­ tabólicas. Em geral, o edem a vasogênico desenvolve-se rapidam ente após um insulto. A expressão edem a citotóxico refere-se à tum efação celular que ocorre em diversas situações, incluindo isquem ia e tra u ­ m atism o encefálico. A tum efação precoce dos astrócitos é um a carac­ terística da isquemia. O edem a cerebral clinicam ente significativo em geral é form ado po r um a com binação dos com ponentes vasogênico e celular. O edem a pode acarretar HIC, bem com o desvios teciduais e deslocam ento cerebral a p a rtir de processos focais (Cap. 274). Tais desvios teciduais podem in duzir lesão p or distensão e com pressão m ecânicas, além da isquem ia p or hipoperfusão secundária à HIC.

Acidente vascular encefálico isquêm ico Tumor Abscesso, em piem a subdural Hematoma subdural/extradural Tronco encefálico

Efeito de massa e com pressão Acidente vascular encefálico isquêm ico, hemorragia intraparenquim atosa Hipoxia

Medula espinal

Efeito de massa e com pressão Hérnia de disco Hematoma epidural Isquemia - hipotensão/em bolia Abscesso epidural Traum atism o, síndrom e da m edula espinal central

Sistema nervoso periférico Nervos periféricos Axonal

Polineuropatia do paciente em estado crítico

Cascata isquêmica e lesão celular

Possível com plicação de bloqueador neurom uscular

Q uando o transporte de substratos, principalm ente oxigênio e glico­ se, é inadequado para m anter a função celular, u m a série de reações bioquím icas interrelacionadas, conhecidas com o cascata isquêm ica, é desencadeada (ver Fig. 370.2). A liberação de am inoácidos excitatórios, especialm ente glutam ato, leva ao influxo de íons cálcio e sódio, que abalam a hom eostase celular. A elevação na concentração intracelular de cálcio pode ativar proteases e lipases que, então, in ­ duzem peroxidação lipídica e lesão da m em b ran a celular m ediada por radicais livres. O corre edem a citotóxico e, p o r fim, m orte celular necrótica e infarto tecidual. Essa via até a m o rte celular irreversível é com um no acidente vascular encefálico isquêm ico, n a isquem ia cerebral global e na lesão cerebral traum ática. A p e n u m b r a refere-se a regiões de tecido cerebral isquêm ico que ainda não sofreram infarto irreversível e, p ortanto, são potencialm ente recuperáveis se a isquem ia for revertida. Os fatores que podem agravar a lesão cere­ bral isquêm ica incluem hipotensão sistêm ica e hipoxia, que reduzem

Perturbações metabólicas, urem ia, hiperglicem ia Efeitos de m edicam entos - quim ioterápicos, antirretrovirais Desmielinizante

Síndrome de Guillain-Barré Polineuropatia desm ielinizante inflam atória crônica

Junção

Efeito prolongado de bloqueio neurom uscular

neurom uscular

Efeitos de fárm acos - am inoglicosídios

Músculos

M iopatia do paciente em estado crítico

Miastenia gravis, síndrom e de Lambert-Eaton

M iopatia séptica Miopatia caquética - com ou sem atrofia por desuso Distúrbios eletrolíticos - hipopotassem ia/ hiperpotassem ia; hipofosfatem ia M iopatia tetraplégica aguda

ainda m ais o transporte de substratos para o tecido cerebral vulne­ rável, febre, crises epilépticas e hiperglicem ia, que podem aum entar o m etabolism o celular sobrepujando os processos com pensatórios. Clinicam ente, esses eventos são cham ados de insultos cerebrais secun­ dários porque exacerbam a lesão cerebral prim ária. A prevenção, a identificação e o tratam ento dos insultos cerebrais secundários são objetivos fundam entais da assistência. Uma via alternativa para lesão celular é a apoptose. Esse proces­ so implica m orte celular program ada, que pode ocorrer no contexto de acidente vascular encefálico isquêm ico, isquem ia cerebral global, lesão cerebral traum ática e possivelm ente hem orragia intracerebral. A m orte celular apoptótica é distinguível histologicam ente da m orte celular necrótica da isquem ia e é m ediada p o r um conjunto diferente de vias bioquím icas. Atualm ente, as intervenções para a prevenção e tratam ento da m orte celular apoptótica estão m enos bem definidas do que aquelas para a isquem ia. A excitotoxicidade e os m ecanism os de m orte celular são descritos em m ais detalhes no Cap. 366.

Perfusão e autorregulação cerebrais O tecido cerebral requer perfusão constante a fim de garantir tra n s­ porte adequado de substratos. A resposta h em o d in âm ica cerebral tem capacidade de preservar a perfusão em um a am pla faixa de va­ riação da pressão arterial sistêmica. A pressão de perfusão cerebral (PPG), definida com o a pressão arterial sistêm ica m édia (PAM) m e­ nos a pressão intracraniana (PIC), constitui a força p ropulsora para a circulação pelos leitos capilares cerebrais. O term o autorregulação re­ fere-se à resposta fisiológica po r m eio da qual o fluxo sanguíneo cere­ bral (FSC) é regulado via alterações na resistência vascular encefálica a fim de m anter a perfusão independentem ente de am plas variações fisiológicas com o ativação neuronal ou alterações hem odinâm icas. Se a pressão arterial sistêm ica cair, a perfusão cerebral é preserva­ da com vasodilatação de arteríolas cerebrais; de m o d o sem elhan­ te, ocorre vasoconstrição arteriolar q u ando há elevação da pressão sistêm ica a fim de prevenir hiperperfusão, resultando em perfusão razoavelm ente constante ao longo de variações am plas na pressão arteriai (Fig. 275.1). Nos lim ites extrem os da PAM ou PPC (altos ou baixos), o fluxo passa ser diretam ente proporcional à pressão de p e r­ fusão. Tais alterações da autorregulação ocorrem na m icrocirculação e são m ediadas p or vasos além da resolução daqueles visualizados na angiografia. O FSC tam bém é fortem ente influenciado pelo pH e pela PaC02. O FSC aum enta com a hipercapnia e a acidose, e dim inui com a hipocapnia e a alcalose. Isso constitui a base do uso da h ip er­ ventilação para redução da PIC, e esse efeito sobre a PIC é m ediado por redução do volum e sanguíneo intracraniano. A autorregulação cerebral é um processo complexo essencial para o funcionam ento da

125

hom eostasia norm al do cérebro, e esse processo pode ser com pro­ m etido de m aneira focal e imprevisível em estados patológicos como lesão cerebral traum ática e isquem ia cerebral focal grave.

Líquido cerebrospinal e pressão intracraniana O conteúdo in tra cra n ian o inclui encéfalo, líquido cerebrospinal (LCS) e sangue. O LCS é produzido principalm ente pelo plexo coroide nos ventrículos laterais, deixa o cérebro saindo pelos foram es de Luschka e Magendi e flui sobre o córtex até ser absorvido pelo siste­ m a venoso ao longo do seio sagital superior. Cerca de 150 mL de LCS estão dentro dos ventrículos e c ircu n d an d o o encéfalo e a m edula espinal; o volum e sanguíneo cerebral tam bém é de aproxim adam ente 150 mL. O crânio ósseo confere excelente proteção ao cérebro, m as pouca tolerância para aum ento do volum e. A um entos significativos no volum e term inam p or resultar em aum ento da PIC. O bstrução do fluxo de LCS, edem a de tecido cerebral ou aum entos de volum e por tu m o r ou hem atom a podem elevar a PIC. A H IC dim in ui a p e rfu ­ são cerebral e pode gerar isquem ia tecidual. A isquem ia, p or sua vez, pode causar vasodilatação por m eio de m ecanism os autorreguladores destinados a restaurar a perfusão cerebral. C ontudo, a vasodilata­ ção tam bém aum enta o volum e sanguíneo cerebral, que po r sua vez eleva a PIC, reduz a PPC e provoca isquem ia adicional (Fig. 275.2). Este círculo vicioso é visto com um ente na lesão cerebral traum ática, na hem orragia intracerebral m aciça e nos grandes infartos hem isféri­ cos com desvio tecidual significativo.

Disfunção grave do SNC Os pacientes em estado crítico com disfunção do sistem a nervo­ so central necessitam de avaliação e intervenção rápidas com o objetivo de lim itar a lesão cerebral p rim ária e secundária. A ava­ liação neurológica inicial deve ser realizada concom itantem ente à estabilização dos parâm etros respiratórios, cardíacos e h em odi­ nâm icos básicos. Podem existir barreiras significativas à avaliação neurológica na unidade de terapia intensiva, incluindo intubação endotraqueal e uso de sedativos ou agentes paralisantes para faci­ litar procedim entos. A redução do nível de consciência é com um nos pacientes criticam ente enferm os. A prim eira tarefa essencial na avaliação é determ inar se a causa da disfunção está relacionada com um p ro ­ cesso difuso, em geral m etabólico, ou se um processo focal, geral­ m ente orgânico, está implicado. Os exem plos de processos difusos incluem encefalopatias m etabólicas relacionadas com insuficiên­ cia orgânica, overdose de fárm aco, ou hipoxia-isquem ia. Os p ro ­ cessos focais incluem acidentes vasculares encefálicos isquêmicos e hem orrágicos e lesão cerebral traum ática, especialm ente com

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Autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (linha contínua).

A perfusão cerebral é constante ao longo de uma ampla faixa de variação da pressão arterial sistêmica. A perfusão eleva-se no contexto de hipoxia ou hipercapnia. PA, pressão arterial; FSC, fluxo sanguíneo cerebral. (Reproduzida, com autorização, a partir de Anesthesiology 43:447, 1975. Copyright 1975, Lippincott Company.)

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Figura 275.2 Isquemia e vasodilatação. A redução da pressão de perfusão cerebral (PPC) acarreta maior isquemia, vasodilatação, elevação da pressão intracra­ niana (PIC) e reduções adicionais da PPC, um ciclo que amplia a iesão neurológica. VSC, volume sanguíneo cerebral; TMC, taxa metabólica cerebral; LCS, líquido cere­ brospinal; PAS, pressão arterial sistólica. (Adaptada de MJ Rosneret al.: J Neurosurg 83:949, 1995, com autorização.)

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2255

Medicina Intensiva

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2256

hem atom a intracraniano. Com o essas duas categorias de d istúr­ bios têm causas, tratam entos e prognósticos fundam entalm ente diferentes, a prioridade inicial é fazer essa distinção de m aneira rápida e precisa. A abordagem ao paciente com atoso é descrita no Cap. 274; as etiologias estão listadas no Q u ad ro 274.1. Déficits focais leves podem ser detactados no exam e n e u ro ­ lógico de pacientes com encefalopatias m etabólicas. C ontudo, o achado de sinais focais proem inentes com o assim etria pupilar, hem iparesia, paralisia do olhar ou paraplegia indica a possibili­ dade de lesão orgânica. Todos os pacientes com redução do nível de consciência associada a achados focais devem realizar exam e de neuroim agem com urgência, assim com o todos aqueles em com a.de etiologia desconhecida. A TC em geral é o exam e inicial m ais ‘a propriado, po rq u e pode ser realizada de m an e ira rápida em pacientes criticam ente enferm os e d em o n stra bem h e m o r­ ragia, hidrocefalia e desvios de tecidos in tracran ian o s. A RM pode fornecer inform ações m ais específicas em de te rm in a d as situações, com o acidente vascular encefálico isquêm ico agudo (im agem ponderada em difusão, IPD ) e trom bose de seio venoso cerebral (angiorressonância m agnética venosa, ARM V). Q u a l­ quer sugestão de traum atism o na anam nese ou no exam e físico deve alertar o m édico para a possibilidade de trau m atism o da coluna cervical e suscitar avaliação radiológica com radiografias sim ples, TC, ou RM. Os dem ais exames diagnósticos são m ais bem utilizados em circunstâncias específicas, em geral quando os exames neurorradiológicos não revelam lesão orgânica e a etiologia da alteração do estado m ental perm anece obscura. O eletroencefalogram a (EEG) pode ser im portante na avaliação de pacientes criticam en­ te enferm os com disfunção cerebral grave. O EEG de pacientes com encefalopatia m etabólica revela lentidão generalizada. Uma das aplicações mais im portantes do EEG é ajudar a excluir crises convulsivas ocultas, especialm ente o estado de m al epiléptico não convulsivo. Crises epilépticas contínuas ou frequentem ente re­ correntes não tratadas podem causar lesão neuronal, o que torna fundam ental o diagnóstico e o tratam ento das crises nesse grupo de pacientes. A punção lom bar (PL) pode ser necessária para ex­ cluir processos infecciosos, e o aum ento da pressão de abertura pode ser indício im portante de trom bose de seio venoso cerebral. Nos pacientes em com a ou com encefalopatia profunda, é prefe­ rível realizar um exame de neuroim agem antes da PL. Se houver suspeita de m eningite bacteriana, pode-se realizar a PL prim eiro ou adm inistrar antibióticos em piricam ente antes da conclusão dos exam es de diagnóstico. A avaliação laboratorial pad rão de pacientes criticam ente enferm os deve incluir dosagem dos eletrólitos séricos (em particular sódio e cálcio), glicemia, funções renal e hepática, hem ogram a com pleto e coagulação. Deve-se solicitar triagem toxicológica sérica ou u rin ária nos pacientes com ence­ falopatia de causa desconhecida. O EEG, a PL e outros exames laboratoriais específicos são m ais úteis quando o m ecanism o de alteração do nível de consciência é obscuro; não são realizados ro ­ tineiram ente nos casos evidentes de acidente vascular encefálico ou lesão cerebral traum ática. A m onitoração da PIC é um recurso im portante em determ i­ nados pacientes. Em geral, os pacientes que devem ser conside­ rados para m onitoração da PIC são aqueles com distúrbios n e u ­ rológicos prim ários, com o acidente vascular encefálico ou lesão cerebral traum ática, que estejam sob risco significativo de lesão cerebral secundária decorrente de H IC e PPC reduzida. Incluem-se os pacientes com: lesão cerebral traum ática grave (escore da Escala de Com a de Glasgow [ESCG] < 8 [Q uadro 378.2]); g ran ­ des desvios teciduais p or acidente vascular encefálico isquêm ico ou hem orrágico supratentorial; ou hidrocefalia p or hem orragia subaracnóidea (HSA), hem orragia intraventricular, ou acidente vascular na fossa posterior. Um distúrbio adicional no qual a m o­ nitoração da PIC pode acrescentar inform ações im portantes é a insuficiência hepática fulm inante, em que a H IC pode ser tratada com barbitúricos ou, finalm ente, com transplante de fígado. Em

geral, a ventriculostom ia é preferível aos dispositivos de m o n ito ­ ração da PIC colocados no parênquim a cerebral, porque perm ite a drenagem de LCS com o m étodo de tratam en to da HIC. C o n ­ tudo, a m onitoração parenquim atosa da PIC é m ais apropriada para pacientes com edem a difuso e ventrículos pequenos (o que dificulta a instalação da ventriculostom ia) ou qualquer grau de coagulopatia (na qual a ventriculostom ia im plica risco mais alto de com plicações hem orrágicas) (Fig 275.3).

Tratamento da HIC A H IC pode a co m p an h a r u m a grande varie­ dade de distúrbios, incluindo trau m atism o craniano, h e m o rra ­ gia intracerebral, HSA com hidrocefalia e na insuficiência h e p á ­ tica fulm inante. C om o o LCS e o volum e sanguíneo podem ser inicialm ente redistribuídos, no m o m en to em que a H IC ocorre, a com placência in tra c ra n ia n a está seriam en te com prom etida. N este ponto, q u alq u er p e q u en o a u m e n to d o volum e de LCS, sangue intravascular, edem a ou lesão expansiva po d e resultar em elevações significativas da PIC e redução da perfu são cere­ bral. Esse é u m m ecanism o fundam ental de lesão cerebral isquê­ m ica secundária e constitui u m a em ergência que req u er atenção im ediata. Em geral, a PIC deve ser m an tid a < 20 m m H g, e a PPC > 60 m m H g. As intervenções para reduzir a PIC idealm ente devem basear -se no m ecanism o responsável pela H IC (Q u a d ro 275.2). Por exemplo, na hidrocefalia p or HSA, a principal causa de H IC é redução da drenagem de LCS. Nesse contexto, a drenagem ventri­ cular de LCS provavelmente será suficiente e m ais apropriada. No traum atism o craniano e no acidente vascular encefálico, o edem a citotóxico pode ser a principal anorm alidade, e o uso de agentes osm óticos, com o m anitol ou solução salina hipertônica, é um a m edida inicial apropriada. C onform e descrito, a H IC pode causar isquem ia tecidual e, se a autorregulação cerebral estiver íntegra, a resultante vasodilatação pode gerar um ciclo de isquem ia progres­ siva. Paradoxalm ente, a adm inistração de agentes vasopressóricos para elevar a pressão arterial m édia pode, na verdade, reduzir a PIC ao aum entar a perfusão p erm itindo, assim , vasoconstrição autorreguladora à m edida que a isquem ia seja aliviada, e final­ m ente reduzindo o volum e sanguíneo intracraniano. Os sinais precoces de H IC incluem sonolência e redução do nível de consciência. Os exam es de neuroim agem podem revelar evidências de edem a e efeito de m assa. D evem -se evitar soluções IV hipotônicas, e recom enda-se elevação da cabeceira do leito. O s pacientes devem ser observados cuidadosam ente q uanto ao risco de aspiração e com p ro m etim en to das vias respiratórias à

Ventrículo lateral V entriculostom ia

Sonda de oxigênio tecidual cerebral

M onitor de PIC intraparenquim atoso de fibra óptica

Figura 275.3 Monitoração da pressão intracraniana e do oxigênio tecidual cerebral. A ventriculostomia permite drenagem de líquido cerebrospinal para tratar a elevação da pressão intracraniana (PIC). Os monitores de fibra óptica da PIC e do oxigênio tecidual cerebral geralmente são fixados por meio de um parafuso craniano. Sondas de fluxo sanguíneo cerebral e de microdiálise (não mostradas) podem ser instaladas de maneira similar à sonda de oxigênio tecidual cerebral.

QUADRO 275.2 Abordagem em etapas para tratamento de hipertensão intracraniana (HIC)3 Introduzir m onitor da PIC - ventriculostom ia versus dispositivo parenquimatoso Objetivos gerais: m anter a PIC < 20 mmHg e a PPC > 60 mmHg Se a PIC > 20 a 25 mmHg por > 5 min: 1. Drenar LCS através da ventriculostom ia (se presente) 2 Elevar cabeceira do leito; posição da cabeça na linha média 3. Osmoterapia - m anitol, 25 a 100 g 4 /4 h, quando necessário (manter osmolalidade sérica < 320 mosmol) ou solução salina hipertônica (infusão rápida de 30 mL de NaCl a 23,4% ) 4 Glicocorticoides - dexametasona, 4 mg IV 6/6 h para edema vasogênico por tumor, abscesso (evitar glicocorticoides no traum atism o craniano, acidente vascular encefálico isquêm ico e hemorrágico) 5. Sedação (p. ex., morfina, propofol ou mídazolam); acrescentar paralisia neuromuscular, se necessária (o paciente precisará de intubação endotraqueal e ventilação m ecânica neste ponto, se ainda não precisou) 6. Hiperventilação - até PaC02 de 30 a 35 mmHg 7. Terapia com agentes pressóricos - fenilefrina, dopamina, ou norepinefrina para m anter PAM adequada e garantir PPC > 60 mmHg (manter euvolemia para m inorar efeitos sistêm icos nocivos dos agentes pressóricos) 8. Considerar terapias de segunda linha para a HIC refratária a. Terapia com barbitúricos em altas doses (“ com a por pentobarbital") b Hiperventilação agressiva até PaC02 < 30 mmHg c Hipotermia d. Hemicraniectomia aAo longo do algoritmo de tratamento da HIC, considerar nova TC de crânio para identificar lesões expansivas tratáveis por evacuação cirúrgica.

Ti

cerebral prim ária. Os episódios de insultos cerebrais secundários geralm ente não estão associados a um a deterioração neurológica evidente. Antes, induzem lesão cum ulativa que lim ita a possibi­ lidade de recuperação e se m anifesta na form a de aum ento da m ortalidade ou piora do prognóstico funcional a longo prazo. As­ sim, a m onitoração próxim a dos sinais vitais é im portante, assim com o intervenção precoce para prevenir isquem ia secundária. A prevenção de hipotensão e hipoxia é crucial, pois m ostrou-se que eventos hipotensivos significativos (pressão arterial sistólica < 90 m m H g) com duração de apenas 10 m in influenciam adversam en­ te o prognóstico após lesão cerebral traum ática. Até m esm o em pacientes com acidente vascular encefálico ou traum atism o cra­ niano que não necessitem de m onitoração da PIC, atenção m inu­ ciosa à perfusão cerebral adequada é o portuna. A hipoxia (satura­ ção da oxim etria de pulso < 90%), sobretudo em com binação com hipotensão, tam bém p roduz lesão cerebral secundária. De m odo sem elhante, febre e hiperglicem ia agravaram experim entalm en­ te a isquem ia e estão associadas a pior prognóstico clínico após acidente vascular encefálico e traum atism o craniano. O controle agressivo da febre com m eta de n o rm o te rm ia é o p o rtu n o e em geral alcançado com fárm acos antipiréticos e cobertores hipotérmicos. O valor dos dispositivos de superfície ou intravasculares para controle da tem peratura no tratam ento da febre refratária está sendo investigado. O uso da infusão IV de insulina é incenti­ vado p ara controle da hiperglicem ia, um a vez que perm ite m elhor regulação dos níveis de glicemia do que a insulina SC. Um a m eta sensata é m anter a glicem ia < 7,8 m m ol/L (< 140 m g/dL ), em ­ bora episódios de hipoglicem ia aparentem ente sejam igualm ente prejudiciais e as m etas ideais para glicem ia não tenham sido de­ finidas. Novos recursos de m onitoração cerebral que perm item avaliação contínua da tensão de oxigênio, do FSC e do m etabo­ lismo (via m icrodiálise) do tecido cerebral poderão aperfeiçoar o tratam ento da lesão cerebral secundária.

Nota: PPC, pressão de perfusão cerebral; LCS, líquido cerebrospinal; PAM, pressão arterial mé­ dia; PaC02, pressão parcial arterial de dióxido de carbono.

DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL EM TERAPIA INTENSIVA m edida que o nível de consciência declina. O com a e alterações pupilares unilaterais são sinais avançados e exigem intervenção im ediata. O tratam ento de em ergência da H IC é realizado m ais rapidam ente p or intubação e hiperventilação, que induz vaso­ constrição e reduz o volum e sanguíneo cerebral. C onsiderando a possibilidade de provocar ou agravar a isquem ia cerebral, é m elhor utilizar hiperventilação p o r cu rto s p erío d o s até que se possa instituir tratam ento definitivo. Além disso, os efeitos da h i­ perventilação sobre a PIC são transitórios, m uitas vezes durando apenas algum as horas em razão da capacidade de tam ponam ento do interstício cerebral, sendo que elevações de rebote da PIC p o ­ dem suceder à suspensão abrupta da hiperventilação. À m edida que o nível de consciência declina até o com a, a capacidade de acom panhar o estado neurológico do paciente pelo exam e físico dim inui e a m edição da PIC assum e m aior im portância. Se um dispositivo de ventriculostom ia estiver instalado, a drenagem d i­ reta de LCS para reduzir a PIC é possível. Por fim, às vezes usam -se barbitúricos em altas doses, hem icraniectom ia descom pressiva, ou hipoterm ia para a H IC refratária, em bora tais m edidas tenham efeitos colaterais significativos e não se ten h a d em o n s­ trado que tragam benefícios ao prognóstico.

Insultos cerebrais secundários Os pacientes com lesões cerebrais prim árias, seja traum atism o ou acidente vascular encefálico, es­ tão sob risco de lesão cerebral isquêm ica secundária. C om o esta pode ser um determ inante im portante de prognóstico som brio, as estratégias para m inorar os insultos cerebrais secundários são parte essencial da terapia intensiva de todos os pacientes. E m ­ bora a HIC possa acarretar isquem ia secundária, a m aioria dos casos de lesão cerebral secundária é m ediada p o r outros eventos clínicos que agravam a cascata isquêm ica já iniciada pela lesão

■ ENCEFALOPATIA HIPÓXICO-ISQUÊMICA Esse quadro decorre de carência de tran sp o rte de oxigênio para o cé­ rebro em conseqüência de hipotensão ou insuficiência respiratória. As causas são infarto do m iocárdio, parada cardíaca, choque, asfixia, paralisia da respiração e intoxicação p o r m onóxido de carbono ou cianeto. Em algum as circunstâncias, a hipoxia predom ina. As in to ­ xicações p o r m onóxido de carbono e p o r cianeto são denom inadas hip o xia h isto tó xica , u m a vez que com prom etem diretam ente a ca­ deia respiratória.

Manifestações clínicas G raus leves de hipoxia pura, com o a que ocorre em altitudes eleva­ das, causam redução do discernim ento, desatenção, incoordenação m o to ra e, às vezes, euforia. E ntretanto, nos casos de hipoxia-isque­ m ia, com o ocorre n a p a ra d a circulatória, a consciência é perd id a em segundos. Se a circulação for re stau ra d a em 3 a 5 m in, é possí­ vel haver recuperação com pleta, m as se a hipoxia-isquem ia d u rar m ais de 3 a 5 m in, é provável que haja algum grau de lesão cerebral p erm anente. Exceto em casos extrem os, é difícil avaliar a extensão exata da hipoxia-isquem ia, e alguns pacientes alcançam recu p era­ ção relativam ente com pleta m esm o após 8 a 10 m in de isquem ia cerebral global. A distinção entre h ipoxia p u ra e hipoxia-isquem ia é im p o rta n te , u m a vez que u m a P a 0 2 de apenas 20 m m H g (2,7 kPa) p o d e ser bem to le rad a caso se desenvolva de form a gradual e a pressão arterial se m a n te n h a no rm al, m as durações breves de circulação cerebral m u ito baixa ou ausente p o d em resultar em le ­ são p erm anente. O exame clínico em diferentes m om entos da evolução após um insulto hipóxico-isquêm ico (especialm ente parada cardíaca) é útil na avaliação do prognóstico neurológico a longo prazo. O prognóstico

2257

é m elhor nos pacientes com função íntegra do tronco encefálico, in ­ dicada por respostas pupilares norm ais à luz e reflexos oculocefálico ( “ o l h o s de boneca”), oculovestibular (calórico) e corneopalpebral i n t a c t o s (Fig. 275.4). A ausência desses reflexos com m idríase p e r­ sistente e pupilas não reativas à luz são sinais de prognóstico reser­ vado. No coma hipóxico-isquêm ico, um prognóstico uniform em ente som brio é indicado por ausência do reflexo fotom otor pupilar ou p or resposta m otora à dor em extensão ou ausente no terceiro dia após a lesão. Do ponto de vista eletrofisiológico, a ausência bilateral do com ­ ponente N20 dos potenciais evocados som atossensoriais (PESS) nos prim eiros dias tam bém sugere prognóstico som brio. Níveis séricos m uito elevados (> 33 |xg/L) do m arcador bioquím ico enolase neurônio-específica (ENE) são indicativos de lesão cerebral após reani­ mação de parada cardíaca e predizem prognóstico reservado. A tual­ m ente, contudo, é difícil obter os PESS e os níveis de ENE em tem po oportuno; além disso, a interpretação dos PESS requer expertise es­ pecífica e as m edições da ENE ainda não estão padronizadas. Não se sabe se o uso de hipoterm ia leve após parada cardíaca (ver “Tra­ tam ento”) m odificará a utilidade desses fatores preditivos clínicos e eletrofisiológicos. As conseqüências a longo prazo da encefalopatia hipóxico-isquêm ica incluem com a ou estado vegetativo persistente (Cap. 274), dem ência, agnosia visual (Cap. 26), parkinsonism o, coreoatetose, ataxia cerebelar, m ioclonias, crises epilépticas e um estado am nésico que pode ser conseqüência de lesão seletiva do hipocam po.

Figura 275.5 Necrose cortical laminar na encefalopatia hipóxico-isquêmica. Ressonância magnética ponderada em T1 pós-contraste revelando captação

Patologia

cortical de contraste com distribuição nas zonas de fronteira da irrigação, compatível com necrose laminar.

Os principais achados histológicos são necrose m ultifocal extensa ou cortical lam inar difusa (Fig. 275.5), com acom etim ento quase inva-

A LG O R ITM O PARA PRED IÇ ÃO DE PRO G N Ó S TIC O Coma

Excluir principais fatores de confusão Ausência de reflexos do tronco encefálico em qualquer m om en­ to (pupilar, corneopalpebral, oculocefálico, da tosse)

1odia

Sim

A valiar m orte encefálica

Sim

P rognóstico reservado

Mioclonias, estado de mal epiléptico ou

Medicina intensiva

1° ao 3° dias PESS respostas N20 ausentes*

Sim

P rognóstico reservado

Sim

P rognóstico reservado

Sim

P rognóstico reservado

ou

1° ao 3° dias ENE sérica > 33 ^g /L *

Diagnóstico O diagnóstico baseia-se na h istória de um evento hipóxico-isquêmico, com o parada cardíaca. G eralm ente é necessária haver pressão arterial sistólica < 70 m m H g ou P a 0 2 < 40 m m H g, porém os níveis absolutos e a duração da exposição são d eterm inantes im portantes para a lesão celular. A intoxicação po r m onóxido de carbono pode ser confirm ada por m edição da carboxiem oglobina e é sugerida por coloração verm elho-cereja da pele, porém este últim o achado clínico é inconstante.

3odia R eflexos pupilar ou co rneo­ palpebral ausentes; resposta m otora extensora ou ausente I Prognóstico indeterm inado

Figura 275.4

Predição de prognóstico em sobreviventes comatosos após reanimação cardiopulmonar. Os números entre parênteses representam o intervalo de confiança de 95%. Os fatores de confundimento podem incluir uso de sedati­ vos ou agentes bloqueadores neuromusculares, terapia de hipotermia, insuficiência orgânica ou choque. Os exames marcados com um asterisco (*) podem não estar disponíveis de imediato e de modo padronizado. PESS, potenciais evocados som a­ tossensoriais; ENE, enolase específica do neurônio; TFP, taxa de falso-positivos (Cap. 3). (De Wijdicks et al., com autorização.)

2258

riável do hipocam po. Os neurônios C A I hipocam pais são vu ln erá­ veis até m esm o a episódios breves de hipoxia-isquem ia, o que talvez explique p or que podem ocorrer déficits de m em ória persistentes se­ letivos após parada cardíaca breve. Pequenas áreas esparsas de infarto ou perda neuronal podem estar presentes nos núcleos da base, hipotálam o ou tronco encefálico. Em alguns casos, cicatrizes talâm icas bilaterais extensas podem afetar as vias que m edeiam a vigília, e essa patologia pode ser responsável pelo estado vegetativo persistente. Uma form a específica de encefalopatia hipóxico-isquêm ica, os cha­ m ados infartos nas zonas de fronteira, ocorre nos territórios distais entre as principais artérias cerebrais e pode causar déficits cognitivos, incluindo agnosia visual, e m aior perda de força nos grupos m uscula­ res proxim ais do que nos distais.

TRATAMENTO

Encefalopatia hipóxico-isquêmica

O tratam ento deve ser voltado à restauração da função cardior­ resp irató ria norm al. Isso inclui in stalar um a via resp irató ria desobstruída, garantir oxigenação e ventilação adequadas e re­ cuperar a perfusão cerebral, seja p o r reanim ação card io p u lm o ­ nar, infusão de líquidos, agentes pressóricos, ou m arca-passo cardíaco. A hipoterm ia pode intervir na cascata de lesão celular neuronal tendo apresentado propriedades neuroprotetoras subs­ tanciais em m odelos experim entais de lesão cerebral. Em dois e n ­ saios clínicos, a hipoterm ia leve (33°C) m elhorou o prognóstico funcional em pacientes que perm aneceram com atosos após rea­ nim ação de parada cardíaca. O tratam en to foi instituído m inutos

após a reanim ação cardíaca e m an tid o p o r 12 h em u m estudo e 24 h no outro. As possíveis com plicações do tratam en to com hipoterm ia incluem coagulopatia e aum ento do risco de infecção. C om base nesses estudos, o International Liaison C om m ittee on Resuscitation publicou a seguinte declaração consultiva em 2003: "Os pacientes adultos inconscientes com circulação espontânea após parada cardíaca ex tra-hospitalar devem ser resfriados até 32° a 34°C d urante 12 a 24 h q u ando o ritm o inicial tiver sido fibrilação ventricular.” A intoxicação grave po r m onóxido de carbono pode ser tra ­ tada com oxigênio hiperbárico. Os anticonvulsivantes podem ser necessários para controlar crises convulsivas, m as em geral não são adm inistrados profilaticam ente. As m ioclonias pós-hipóxicas talvez respondam à adm inistração oral de clonazepam em doses de 1,5 a 10 m g/dia, ou de valproato em dose fracionada de 300 a 1.200 m g/dia. O estado de mal epiléptico m ioclônico nas p ri­ m eiras 24 h após parada circulatória prim ária em geral encerra prognóstico m uito som brio, m esm o quando as crises epilépticas são controladas. A intoxicação po r m onóxido de carbono e cianeto tam bém pode causar encefalopatia tardia. Q uando o paciente recupera a consciência evidencia-se com prom etim ento clínico m ínim o, m as é possível a evolução com síndrom e parkinsoniana caracterizada p o r acinesia e rigidez sem trem or. Os sintom as podem agravar-se durante meses, acom panhados p or evidências crescentes de lesão nos núcleos da base observadas à TC e à RM.

■ ENCEFALOPATIAS METABÓLICAS

■ ENCEFALOPATIA ASSOCIADA À SEPSE Patogenia Nos pacientes com sepse, a resposta sistêm ica a agentes infecciosos leva à liberação na circulação de m ediadores inflam atórios que pare­ cem contribuir para a encefalopatia. A associação entre estado crítico e síndrom e de resposta inflam atória sistêm ica (SRIS) pode causar fa­ lência de m últiplos sistem as orgânicos. Essa síndrom e pode ocorrer no contexto de sepse franca, queim aduras graves ou traum atism o, m esm o sem identificação clara de agente infeccioso. M uitos pacien­ tes com doença crítica, sepse ou SRIS m anifestam encefalopatia sem explicação óbvia. Esse distúrbio é genericam ente cham ado de ence­ fa lo p a tia associada a sepse. E m bora os m ediadores específicos que acarretam a disfunção neurológica perm aneçam indeterm inados, é evidente que a encefalopatia não é um sim ples efeito das alterações m etabólicas da falência de m últiplos órgãos. A credita-se que as cito­ cinas fator de necrose tum oral, interleucina (IL) 1 , IL-2 e IL-6 exer­ çam um papel na síndrom e.

Diagnóstico A encefalopatia associada a sepse apresenta-se clinicam ente com o disfunção difusa do cérebro, sem achados focais proem inentes. C o n ­ fusão, desorientação, agitação e flutuações do nível de consciência são características. Nos casos m ais profundos, sobretudo com com ­ pro m etim en to hem odinâm ico, a redução do nível de consciência pode ser maior, às vezes levando ao coma. Podem -se observar hiperreflexia e sinais de liberação frontal, com o o reflexo de preensão ou de projeção tônica dos lábios (s n o u t reflex) (Cap. 26). Podem ocor­ rer m ovim entos anorm ais com o m ioclonias, trem ores ou asterixe. A encefalopatia associada a sepse é bastante com um , ocorrendo na m aioria dos pacientes com sepse e falência de m últiplos órgãos. O diagnóstico m uitas vezes é difícil em razão de haver m uitas possíveis causas de disfunção neurológica nos pacientes em estado crítico, e devem ser excluídas causas orgânicas, m etabólicas, tóxicas e infec­ ciosas (p. ex., m eningite ou encefalite). A taxa de m ortalidade dos t pacientes com encefalopatia associada a sepse suficientem ente grave para produzir com a aproxim a-se de 50%, m as isso reflete a gravidade do estado crítico subjacente e não é resultado direto da encefalopatia. Os pacientes que chegam a óbito em razão de sepse grave ou choque séptico podem apresentar níveis elevados do biom arcador sérico de lesão cerebral S-100(3 e achados neuropatológicos de apoptose n e u ­ ronal e lesão isquêm ica cerebral. C ontudo, o tratam ento bem -suce­ dido do estado crítico subjacente quase sem pre perm ite resolução com pleta da encefalopatia, sendo rara a evolução com deficiência cognitiva profunda a longo prazo.

■ MIELINÓLISE PONTINA CENTRAL A doença apresenta-se com o um quadro devastador de tetraplegia e paralisia pseudobulbar. Os fatores predisponentes incluem doença clínica subjacente grave ou deficiência nutricional; a m aioria dos ca­ sos está associada à correção rápida da hip o n atrem ia ou a estados hiperosm olares. A patologia consiste em desm ielinização sem infla­ m ação na base da ponte, com preservação relativa de axônios e neu­ rônios. A RM ajuda a definir o diagnóstico (Fig. 275.6) e tam bém pode identificar form as parciais, que se apresentam com o confusão, disartria e/ou distúrbios do olhar conjugado sem tetraplegia. Casos eventuais apresentam -se com lesões fora do tronco encefálico. As d i­ retrizes para o tratam ento da h iponatrem ia grave devem visar corre­ ção gradual, isto é, < 10 m m ol/L (10 m Eq/L) nas prim eiras 24 h e 20 m m ol/L (20 m Eq/L) em 48 h.

■ DOENÇA DE WERNICKE A doença de W ernicke é u m d istú rb io c o m u m e passível de p re ­ venção causado p o r deficiência de tia m in a (C ap. 74). N os EUA,

Terapia Intensiva Neurológica, Incluindo Encefalopatia...

Alterações do estado m ental, descritas variavelm ente com o confusão, d eliriu m , desorientação e encefalopatia, estão presentes em m uitos pacientes com doença grave internados em unidade de terapia in ten ­ siva (UTI). Os pacientes idosos são particularm ente vulneráveis ao delirium , estado confusional que se caracteriza por percepção alte­ rada, alucinações freqüentes, delirium e perturbação do sono, m uitas vezes atribuído a efeitos de m edicação, privação de sono, dor e ansie­ dade. O term o psicose da U T I é usado para descrever um estado m en ­ tal com agitação profunda que ocorre nesse contexto. A ocorrência de delirium está associada a piores desfechos nos pacientes em estado crítico, m esm o entre aqueles sem patologia identificável no sistem a nervoso central, com o AVE ou traum atism o encefálico. Nesses p a ­ cientes o delirium frequentem ente é m ultifatorial, sendo causado por disfunção orgânica, sepse e, especialm ente, p or m edicam entos utili­ zados no tratam ento de dor, agitação ou ansiedade. Os pacientes em estado crítico com frequência são tratados com diversos sedativos e analgésicos, incluindo opioides, benzodiazepínicos, neurolépticos e anestésicos-sedativos, com o o propofol. Em trabalhos recentes co n ­ cluiu-se que, nos pacientes em estado crítico que requeiram sedação, o uso do agonista a 2 de ação central dexm edetom idina reduz o d e ­ liriu m e abrevia a ventilação m ecânica em com paração com o uso de benzodiazepínicos com o lorazepam ou m idazolam . A presença de familiares na UTI ajuda a acalm ar e orientar pacientes agitados e, nos casos graves, doses baixas de neurolépticos (p. ex., 0,5 a 1 m g de h aloperidol) podem ser úteis. As estratégias atuais visam a lim itar o uso de sedativos quando isto puder ser feito com segurança. No am biente da UTI, predom inam as diversas causas m etabóli­ cas de alteração do nível de consciência. A encefalopatia hipercápnica pode apresentar-se com cefaleia, confusão, estupor, ou coma. A sín ­ drom e de hipoventilação ocorre m ais frequentem ente em pacientes com história de retenção crônica de C 0 2 que estejam recebendo oxi­ genoterapia para enfisem a ou doença pu lm o n ar crônica (Cap. 264). A P a C 0 2 elevada causando narcose de C 0 2 pode ter efeito anestésico direto, e a vasodilatação cerebral secundária à P a C 0 2 elevada pode induzir HIC. A encefalopatia hepática é sugerida p or asterixe e pode ocorrer na insuficiência hepática crônica ou na form a aguda fu lm i­ nante. H iperglicem ia e hipoglicem ia são causas de encefalopatia, bem com o hipernatrem ia e hiponatrem ia. Confusão, deficiência dos

m ovim entos oculares e ataxia da m archa são indicativos da doença de W ernicke aguda (ver adiante).

2259

Figura 275.7 Figura 275.6 Mielinólise pontina central. Ressonância magnética axial pon­ derada em T2 da ponte revelando área simétrica de sinal hiperintenso anormal na base pontina (setas).

Medicina Intensiva

os alcoolistas re p re se n tam a m a io ria dos casos, m as p acien tes com d esn u trição d e co rre n te de hiperem ese, inanição, diálise re ­ nal, câncer, A ids ou, raram en te, cirurgia gástrica tam b é m co rrem risco. A tríad e clínica típica é form ad a p o r oftalm oplegia, ataxia e confusão global. C ontudo, apenas 33% dos pacientes com doença de W ernicke aguda ap resen tam a tría d e clínica clássica. Em sua m aioria os pacientes m anifestam deso rien tação p ro fu n d a, in d ife­ rença e desatenção, em bora raram ente apresentem -se com d eliriu m tre m e n s relacionado com ab stin ên cia de etanol. Se a do en ça não for tratada, é possível haver evolução p ara estupor, com a e m orte. As anorm alidades m o to ras oculares incluem nistagm o horizo n tal ao olhar lateral, paralisia do m úsculo reto lateral (em geral bilate­ ral), paralisias do olhar conjugado e, raram en te, ptose. A ataxia da m archa provavelm ente resulta de com binação en tre p o lin e u ro p a ­ tia, acom etim ento cerebelar e paresia vestibular. As pupilas c o stu ­ m am estar preservadas, m as p o d em to rn a r-se m ióticas na doença avançada. A doença de W ernicke geralm ente está associada a outras m a ­ nifestações de doença nutricional, com o polineuropatia. Raram ente, ocorre am bliopia ou m ielopatia. Taquicardia e hipotensão postural podem estar relacionadas com disfunção do sistem a nervoso autôno­ m o ou com beribéri cardiovascular concom itante. Os pacientes que se recuperam apresentam m elhora das paralisias oculares horas após a adm inistração de tiam ina, m as o nistagm o horizontal pode persis­ tir. A m elhora da ataxia é m ais lenta que das anorm alidades m otoras oculares. M etade dos pacientes tem recuperação parcial e perm anece com m archa lenta, festinante e de base larga com incapacidade de de­ am bular com m archa calcanhar-hálux ( ta n d en w alk). Apatia, sono­ lência e confusão m elhoram de m aneira m ais gradual. À m edida que tais sintom as cedem, um estado am nésico com deficiência da m em ó­ ria recente e do aprendizado pode tornar-se m ais evidente (psicose de Korsakoff). A psicose de Korsakoff com frequência é persistente; o estado m ental residual caracteriza-se p o r lacunas da m em ória, confabulação e distúrbios do sequenciam ento tem poral.

Patologia Observam -se lesões periventriculares circundando o terceiro ventrí­ culo, o aqueduto e o quarto ventrículo, com hem orragias petequiais em casos agudos eventuais e atrofia dos corpos m am ilares na m aioria dos casos crônicos. Frequentem ente há proliferação endotelial, desm ielinização e algum a perda neuronal. Estas alterações podem ser

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Doença de Wernicke. Ressonância magnética coronal ponderada em T1 pós-contraste revela captação anormal de contraste pelos corpos mamilares (setas), típica da encefalopatia de Wernicke aguda.

detectadas por RM (Fig. 275.7). O defeito am nésico está relacionado com lesões nos núcleos dorsais m ediais do tálamo.

Patogenia A tiam ina é um cofator de várias enzim as, com o a transcetolase, piruvato-desidrogenase e a-cetoglutarato-desidrogenase. A deficiência de tiam ina produz redução difusa da utilização cerebral de glicose e resulta em lesão m itocondrial. O glutam ato acum ula-se em razão de redução da atividade da a-cetoglutarato-desidrogenase e, em com ­ binação com a deficiência de energia, pode a carretar lesão celular excito tóxica.

TRATAMENTO

Doença de Wernicke

A doença de W ernicke é um a em ergência m édica e requer a dm i­ nistração im ediata de tiam ina, na dose de Í00 m g p o r via IV ou IM. A dose deve ser adm in istrad a diariam ente até que o pacien­ te receba um a dieta n orm al e deve ser instituída antes do tra ta ­ m ento com soluções glicosadas IV. As infusões de glicose podem precipitar a doença de W ernicke em paciente previam ente sem m anifestações do quadro ou causar agravam ento rápido de casos com form a incipiente da doença. Por essa razão, deve-se ad m i­ n istrar tiam ina a todos os pacientes alcoolistas que necessitem de glicose parenteral.

TRANSTORNOS DO SISTEMA NERVOSO PERIFERICO EM TERAPIA INTENSIVA Os tran sto rn o s do sistem a nervoso periférico (SNP) ocorridos em pacientes em estado crítico surgem em dois contextos: ( 1 ) doenças neurológicas prim árias que necessitam de intervenções em terapia intensiva, com o intubação e ventilação m ecânica e (2 ) m anifestações no SNP secundárias a doença crítica sistêm ica, m uitas vezes envol­ vendo falência de m últiplos órgãos. As prim eiras incluem polineuropatias agudas com o a síndrom e de Guillain-Barré (Cap. 385), dis­ túrbios da junção neurom uscular com o a m iastenia gravis (Cap. 386) e o botulism o (Cap. 141) e afecções m usculares prim árias com o a polim iosite (Cap. 388), As últim as resultam da própria doença sistê­ m ica ou em conseqüência das intervenções. Os princípios gerais da avaliação respiratória em pacientes com envolvim ento do SNP, seja qual for a causa, incluem análise da m e­

cânica pulm onar, com o força inspiratória m áxim a (FIM ) e capacida­ de vital (CV), e avaliação da força dos m úsculos bulbares. Seja qual for a causa da fraqueza, deve-se considerar intubação endotraqueal quando a FIM cair para < -2 5 cm H 2ü ou a CV estiver < 1 L. Além disso, os pacientes com fraqueza palatina grave podem necessitar de intubação endotraqueal a fim de prevenir obstrução aguda das vias respiratórias superiores ou aspiração recorrente. Usam -se gasom etria arterial e saturação de oxigênio por oxim etria de pulso para m o n i­ torar os pacientes com com prom etim ento respiratório em potencial secundário à disfunção do SNP. C ontudo, a intubação e a ventilação mecânica devem ser instituídas com base na avaliação clínica, e não se deve aguardar até que a saturação de oxigênio caia ou surja re ­ tenção de C 0 2 p or hipoventilação. N o início, pode-se considerar a ventilação m ecânica não invasiva em vez de intubação endotraqueal, m as em geral ela é insuficiente nos pacientes com fraqueza bulbar grave ou insuficiência ventilatória com hipercapnia. O s princípios da ventilação m ecânica são descritos n o Cap. 269.

■ NEUROPATIAS Em bora a encefalopatia possa ser a disfunção neurológica m ais evidente em pacientes criticam ente enferm os, a disfunção do SNP tam bém é bastante com um . A presenta-se em pacientes com doenças críticas prolongadas p o r várias sem anas que envolvam sepse; deve haver suspeita clínica quando observa-se dificuldade no desm am e da ventilação m ecânica apesar de m elhora da sepse e do estado crítico. A denom inação polineuropatia no p a cien te em estado crítico refere-se à complicação m ais com um do SNP relacionada com os estados c rí­ ticos; é observada no contexto de prolongam ento de quadro crítico com sepse e falência de m últiplos órgãos. Os achados neurológicos incluem perda de força m uscular difusa, hiporreflexia e perda sensi­ tiva distai. Os testes eletrofisiológicos dem onstram neuropatia sensoriom otora axonal distai sim étrica e estudos patológicos confirm a­ ram a degeneração axonal. O m ecanism o preciso da polineuropatia em pacientes em estado crítico perm anece obscuro, m as acredita-se que fatores circulantes, com o as citocinas, associados a sepse e SRIS, sejam im portantes. Relatou-se que até 70% dos pacientes com sín ­ drom e séptica têm algum grau de neuropatia, em bora um a parcela bem m enor tenha síndrom e clínica suficientem ente profunda para causar fraqueza intensa dos m úsculos respiratórios exigindo ventila­ ção m ecânica prolongada ou resultando em im possibilidade de des­ m am e do respirador. O controle agressivo da glicem ia com infusões de insulina parece reduz o risco de polineuropatia do paciente críti­ co. O tratam ento é de resto de suporte, com intervenção específica dirigida à doença subjacente. Em geral há recuperação espontânea, mas a evolução pode estender-se p or sem anas ou m eses e exigir as­ sistência ventilatória prolongada e cuidados m esm o após a resolução da doença crítica.

■ DISTÚRBIOS DA TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR Uma falha na transm issão neurom uscular p ode ser a origem da fra ­ queza em pacientes criticam ente enferm os. A m ia sten ia gravis é um a possibilidade; contudo, fraqueza persistente secundária à deficiên­ cia de transm issão na junção n e urom uscular quase sem pre advém da adm inistração de fárm acos. Diversos m edicam entos prejudicam a transm issão neurom uscular, incluindo antibióticos, especialm en­ te aminoglicosídios, e agentes betabloqueadores. Na UTI, os agentes bloqueadores neurom usculares não despolarizantes (A B N M -nd), tam bém conhecidos com o m iorrelaxantes, são os principais respon­ sáveis. Esse grupo de fárm acos abrange agentes com o pancurônio, vecurônio, rocurônio e atracúrio. Eles são frequentem ente usados para facilitar a ventilação m ecânica ou outros procedim entos de tera­ pia intensiva, mas com o uso prolongado o bloqueio neurom uscular persistente pode resultar em fraqueza, m esm o horas ou dias após a suspensão desses fárm acos. Os fatores de risco para essa ação p ro ­ longada dos bloqueadores neurom usculares incluem sexo fem inino, acidose m etabólica e insuficiência renal. O bloqueio neurom uscular prolongado não parece acarretar le­ são perm anente do SNP. Com a suspensão dos fárm acos ofensivos, restaura-se a força m uscular plena, em bora talvez com alguns dias

de atraso. Em geral, deve-se usar a dose m ais baixa de bloqueador neurom uscular suficiente para obter o resultado desejado e, quando esses agentes são m inistrados na U TI, convém recorrer a um estim ulador de nervos periféricos para m o n ito rar a função da junção neurom uscular.

■ MIOPATIAS Os pacientes criticam ente enferm os, sobretudo aqueles com sepse, frequentem ente sofrem perda de m assa m uscular, em m uitos casos apesar de suporte nutricional aparentem ente adequado. Supõe-se que a causa seja um a m iopatia catabólica decorrente de m últiplos fatores, com o m aior liberação de cortisol e catecolam inas e outros fatores circulantes induzidos pela SRIS. Nessa síndrom e, conhecida com o m iopatia caquética, os níveis séricos de creatinoquinase e a eletrom iografia (EMG) são norm ais. A biópsia m uscular m ostra atrofia das fibras tipo II. Tam bém pode haver necrose panfascicular de fibras m usculares no contexto de sepse profunda. Esta cham ada m iopatia séptica caracteriza-se clinicam ente p o r fraqueza que evolui para um grau profundo em questão de alguns dias. Nestes casos é possível h a ­ ver elevações associadas da creatinoquinase sérica e da m ioglobina urinária. A EMG e a biópsia m uscular podem ser norm ais no iní­ cio, porém finalm ente dem onstram atividade espontânea anorm al e necrose panfascicular com reação inflam atória associada. Essas duas síndrom es m iopáticas podem ser consideradas sob o título abrangen­ te de m io p a tia do p aciente em estado crítico. A m iopatia quadriplégica aguda descreve um a síndrom e clínica com p erda grave da força m uscular observada em pacientes em uso de glicocorticoide e bloqueador neurom uscular não despolarizante. O quadro clínico em que a síndrom e é m ais e ncontrada é o de um paciente asm ático que requer doses elevadas de glicorticoide e blo­ queador neurom uscular não despolarizante para facilitar a ventilação mecânica. Esse distúrbio m uscular não é causado po r ação prolonga­ da do bloqueador n eurom uscular não despolarizante ao nível da ju n ­ ção neurom uscular, m as é, de fato, um a m iopatia com lesão m uscular propriam ente dita; ocasionalm ente o quadro foi descrito associado ao uso isolado de glicocorticoide em dose elevada. Clinicam ente, essa síndrom e geralm ente é identificada quando o paciente não consegue ser desm am ado da ventilação m ecânica a despeito da resolução do processo pulm onar prim ário. Do ponto de vista patológico, é possí­ vel encontrar alterações vacuolares em fibras m usculares dos tipos I e II com evidência de regeneração. A m iopatia quadriplégica aguda tem bom prognóstico. Nos pacientes que sobrevivem à doença crítica subjacente, a m iopatia invariavelm ente m elhora e a m aioria dos ca­ sos retorna ao norm al. Entretanto, com o a síndrom e resulta de lesão m uscular verdadeira, e não apenas de bloqueio prolongado da junção neurom uscular, esse processo de recuperação pode levar sem anas a m eses to rn an d o necessária traqueostom ia com suporte ventilatório prolongado. A lguns pacientes apresentam perda de força m uscular residual a longo prazo, com atrofia e fadiga que com prom etem a deam bulação. Até o m om ento não foi esclarecido com o é possível prevenir essa com plicação m iopática, exceto evitando-se o uso de bloqueador neurom uscular não despolarizante, um a estratégia nem sem pre possível. O m onitoram ento com estim ulador de nervo peri­ férico talvez ajude a evitar o uso excessivo desses agentes. Contudo, essa conduta provavelm ente serve m ais para evitar a com plicação do uso prolongado de bloqueador n eurom uscular não despolarizante do que para profilaxia dessa m iopatia.

HEMORRAGIA SUBARACNÓIDEA A hem orragia su baracnóidea (HSA) leva o cérebro a um estado crítico p o r lesões encefálicas prim árias e secundárias. Excluindo o traum atism o intracraniano, a causa m ais com um de HSA é ruptura de aneurism a sacular. O utras causas incluem sangram ento de m al­ form ação vascular (m alform ação arteriovenosa ou fístula arterial-venosa durai) e extensão para o espaço subaracnoideo de hem orragia intracerebral prim ária. Algum as HSA idiopáticas são localizadas nas cisternas perim esencefálicas e são benignas; provavelm ente têm ori­ gem venosa ou capilar e a angiografia nada revela.

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Aneurism a sacular de necropsia e angiografia concluíram que cerca de 2% dos a d u l t o s abrigam aneurism as intracranianos, levando a um a prevalên­ cia de 4 m ilhões de indivíduos nos EUA; há 25.000 a 30.000 casos por ano de rom pim ento de aneurism a produzindo HSA. Para os p a ­ cientes que chegam vivos ao hospital, a taxa de m ortalidade é de 45% durante o prim eiro mês. Daqueles que sobrevivem , m ais de m etade perm anece com déficits neurológicos significativos em decorrência de hem orragia inicial, vasoespasm o cerebral com infarto, ou h id ro ­ cefalia. Se o paciente sobreviver, m as o aneurism a não for obliterado, a taxa de ressangram ento é de cerca de 20% nas prim eiras 2 sem a­ nas, 30% no prim eiro m ês e depois 3% p o r ano. C om estes núm eros alarm antes, a p rioridade terapêutica é a prevenção das complicações precoces previsíveis da HSA. 1 Os aneurism as íntegros assintom áticos são bem m enos perigosos que o aneurism a recentem ente rom pido. O risco anual de ru p tu ra para aneurism as com < 10 m m é de cerca de 0,1 %, e para os aneuris­ m as > 10 m m é de cerca de 0,5 a 1%; a taxa de m orbidade cirúrgica excede em m uito essas porcentagens. Em razão do m aior tem po de exposição ao risco de ruptura, os pacientes m ais jovens com aneuris­ mas de tam anho > 1 0 m m podem beneficiar-se do tratam ento profi­ lático. A exemplo do tratam ento da estenose carotídea assintom ática, a relação risco/benefício depende m uito da taxa de complicações do tratam ento. Os aneurism as gigantes, aqueles com diâm etro > 2,5 cm, ocor­ rem nos m esm os locais (ver adiante) dos pequenos e respondem por 5% dos casos. As três localizações m ais com uns são artéria carótida interna term inal, bifurcação da artéria cerebral m édia (ACM) e o ápi­ ce da artéria basilar. O risco de ru p tu ra é de aproxim adam ente 6% no prim eiro ano após a identificação, e se m antém alto indefinidam ente. Em m uitos casos produzem sintom as por com pressão do cérebro ou nervos cranianos adjacentes. Os aneurism as m icóticos costum am localizar-se distalm ente à prim eira bifurcação das principais artérias do polígono de Willis. A m aioria resulta de êm bolos infectados provenientes de endocardite bacteriana, causando degeneração séptica das artérias e dilatação e ruptura subsequentes. H á controvérsia quanto a m elhor conduta: re­ parar as lesões ou p erm itir que se resolvam espontaneam ente. E stu d o s

Físiopatologia

Os aneurism as saculares ocorrem nas bifurcações das artérias intracranianas de tam anho grande a m édio; ocorre ruptura para dentro do espaço subaracnoideo nas cisternas basilares e, com frequência, para dentro do parênquim a cerebral adjacente. Cerca de 85% dos aneurism as ocorrem na circulação anterior, a m aioria no polígono de Willis. Cerca de 20% dos pacientes apresentam m últiplos aneurism as, m uitos em locais espelhados bilateralm ente. À m edida que se desenvolve, o aneurism a form a um colo com um a cúpula. A extensão do colo e o tam anho da cúpula variam sobrem odo e são fa­ tores im portantes no planejam ento da obliteração neurocirúrgica ou da em bolização endovascular. A lâm ina elástica interna arterial desa­ parece na base do colo. A túnica m édia afina-se, e o tecido conectivo substitui as células m usculares lisas. N o local de ru p tu ra (m ais fre­ quentem ente a cúpula), a parede afina-se, e a laceração que origina o sangram ento m uitas vezes tem com prim ento < 0,5 m m . O tam anho e o local do aneurism a são im portantes na predição do risco de ru p tu ­ ra. Aqueles com diâm etro > 7 m m e os localizados no ápice da artéria basilar e na origem da artéria com unicante posterior estão sob risco mais alto de ruptura.

para causar perda da consciência du ran te vários dias. Em cerca de 45% dos casos, a cefaleia intensa a um esforço é a queixa principal. Com frequência, o paciente refere-se à cefaleia com o “a pior d or de cabeça da m inha vida”; contudo, a característica m ais im portante é o início súbito. Às vezes, essas rupturas se apresentam com o cefaleia de intensidade apenas m oderada ou alteração no padrão habitual de cefaleias do paciente. A cefaleia costum a ser generalizada, m uitas vezes com rigidez da nuca, e os vôm itos são com uns. E m bora cefaleia súbita com ausência de sintom as neurológicos focais seja a m arca da ru p tu ra de um aneurism a, déficits n euroló­ gicos focais podem ocorrer. Os aneurism as na artéria com unicante anterior ou bifurcação da ACM p odem rom per-se para dentro do cérebro adjacente ou para o espaço subdural e form ar um hem atom a grande o suficiente para produzir efeito de massa. D entre os possíveis déficits resultantes estão hem iparesia, afasia e abulia. Em alguns casos, sintom as prodrôm icos sugerem a localização de aneurism a íntegro progressivam ente maior. A paralisia do terceiro nervo craniano, particularm ente quando associada à m idríase, perda do reflexo fotom otor ipsolateral (com preservação do reflexo con­ tralateral) e d or focal acim a ou atrás do olho, pode ocorrer em p a ­ cientes com aneurism a expansivo na junção na artéria com unicante posterior ou carótida interna. A paralisia do sexto nervo pode indicar aneurism a no seio cavernoso, e defeitos dos cam pos visuais podem acom panhar aneurism a expansivo nas artérias carótidas supraclinoide ou cerebral anterior. D or occipital e d or cervical posterior podem indicar aneurism a nas artérias cerebelar inferior p osterior ou cerebelar inferior anterior (Cap. 370). D or intra ou retro-ocular e dor na têm pora inferior podem ocorrer com aneurism a expansivo da ACM. A cefaleia “em raio” é um a variante da enxaqueca que sim ula HSA. Antes de concluir que um paciente com cefaleia intensa e súbita tem enxaqueca “em raio”, é preciso realizar investigação definitiva para aneurism a ou outra patologia intracraniana. Os aneurism as p odem sofrer pequenas ru p tu ras com extravasam ento de sangue para o espaço subaracnoideo, os cham ados sangram entos sentinelas. Cefaleia súbita inexplicável em qualquer loca­ lização deve levantar suspeita de HSA e ser investigada, em razão da possibilidade de hem orragia im inente. As m anifestações clínicas iniciais da HSA podem ser graduadas usando-se os esquem as de classificação de H unt-H ess ou da W orld Federation ofN eurosurgical Societies (Q u a d ro 275.3). Para aneuris­ m as rotos, o prognóstico de evolução favorável cai à m edida que o grau aum enta. Por exemplo, é incom um que um paciente no grau 1 de H unt-H ess venha a óbito se o aneurism a for tratado, m as a taxa de m ortalidade dos pacientes nos graus 4 e 5 pode chegar a 80%.

QUADRO 275.3 subaracnóidea

Escala da World Federation of N eurosurgical S ocieties (WFNS)

Grau

Escala de Hunt-Hess

1

Cefaleia leve, estado m ental normal, ausência de achados m otores ou de nervos cranianos

Escore da ECG* 15, sem déficit m otor

2

Cefaleia intensa, estado m ental norm al, possível déficit de nervos cranianos

Escore da ECG 13 a 14, sem déficit motor

3

Sonolento, confuso, possível déficit m otor leve ou de nervos cranianos

Escore da ECG 13 a 14, com déficit motor

4

Estupor, déficit m otor m oderado a grave, possibilidade de postura reflexa interm itente

Escore da ECG 7 a 12, com ou sem déficit m otor

5

Coma, postura reflexa ou flácido

Escore da ECG 3 a 6, com ou sem déficit m otor

Manifestações clínicas A m aioria dos aneurism as intracranianos ín ­ tegros é totalm ente assintom ática. Os sintom as em geral decorrem da ruptura e resultante HSA, porém alguns pacientes com aneurism a íntegro se apresentam com efeito de m assa sobre nervos cranianos ou parênquim a cerebral. No m om ento da ruptura do aneurism a com HSA franca, a PIC sobe abruptam ente. Isto explica a perda transitó­ ria súbita da consciência que ocorre em quase m etade dos pacien­ tes. A perda súbita da consciência pode ser precedida po r um breve m om ento de cefaleia excruciante, p orém a m aioria dos pacientes queixa-se pela prim eira vez de cefaleia ao recu p erar a consciência. Em 10% dos casos, a hem orragia pelo aneurism a é grave o suficiente

Escalas de graduação para hemorragia

3EscaIa de Coma de Glasgow: ver Quadro. 378-2.

Déficit neurológico tardio

H á q u a tro causas prin cip ais de déficit

n e u ro ló g ic o tardio: re rru p tu ra , hidrocefalia, vasoespasm o e h ip o ­

natrem ia. 1. R erruptura. A incidência de re rru p tu ra de aneurism a não tra ­ tado no prim eiro m ês após a HSA é de aproxim adam ente 30%, com pico nos prim eiros 7 dias. A re rru p tu ra está associada à taxa m ortalidade de 60% e prognóstico reservado. O tratam en ­ to precoce elim ina este risco. 2. Hidrocefalia. A hidrocefalia aguda pode causar estupor e com a e é atenuada com a instalação de dreno v entricular externo. Com m aior frequência, a hidrocefalia aguda desenvolve-se ao longo de alguns dias ou sem anas e causa sonolência progressiva ou raciocínio lento (abulia) com incontinência. A h idrocefa­ lia é diferenciada de vasoespasm o cerebral com TC, angio-TC, ultrassom com D oppler transcraniano (DTC), ou angiografia convencional por raios X. A hidrocefalia pode rem itir espon­ taneam ente ou exigir drenagem ventricular tem porária. A h i­ drocefalia crônica pode desenvolver-se sem anas a meses após a HSA e m anifestar-se com o dificuldade da m archa, inco n ti­ nência, ou raciocínio deficiente. D entre os possíveis sinais sutis estão ausência de iniciativa na conversação ou incapacidade de recuperar a independência. 3. Vasoespasmo. O estreitam ento das artérias na base do cérebro após HSA causa isquem ia e infarto sintom áticos em cerca de 30% dos pacientes, e é a principal causa de m orbidade e m orte tardias. Os sinais de isquem ia aparecem 4 a 14 dias após a h e ­ m orragia, m ais frequentem ente após 7 dias. A intensidade e a distribuição do vasoespasm o determ inam se haverá infarto. Acredita-se que o vasoespasm o tardio resulte de efeitos d i­ F igu ra 2 7 5 .8 H e m o rra g ia s u b a ra c n ó id e a . A. Angiografia por TC revelando retos do sangue coagulado e seus produtos de degradação sobre aneurisma da artéria cerebelar superior esquerda. B. TC sem contraste ao nível as artérias dentro do espaço subaracnoideo. Em geral, quanto do terceiro ventrículo revelando sangue no espaço subaracnoideo (hiperdenso) na m aior a quantidade de sangue circundando as artérias, m aior fissura de Sylvius esquerda e dentro do ventrículo lateral esquerdo. C. Angiografia a chance de vasoespasm o sintom ático. O espasm o de grandes anteroposterior convencional de raios X das artérias vertebral direita e basilar re­ artérias produz sintom as atribuíveis ao território vascular p e r­ velando um grande aneurisma. D. Angiografia convencional após embolização do tinente (Cap. 370). Todos estes sintom as focais podem surgir aneurisma com coils (mola). Neste procedimento, o corpo do aneurisma é preen­ abruptam ente, ter caráter flutuante, ou instalar-se ao longo de chido com coils de platina através de m icrocateter introduzido pela artéria femoral alguns dias. Na m aioria dos casos, o espasm o focal é precedido até o colo do aneurisma. de declínio do estado m ental. O vasoespasm o é detectável de m an eira confiável p o r a n ­ giografia convencional p o r raios X, m as este p ro c ed im e n to contraste de alta qualidade obtida em 72 h. Se a TC não definir o invasivo tem alto custo e im plica risco de a cidente vascular diagnóstico de HSA e não for e n co n trad a n e n h u m a lesão de m as­ encefálico e o u tras com plicações. A u ltra sso n o g rafia com sa ou hidrocefalia obstrutiva, deve-se realizar punção lom bar para D T C baseia-se n o p rin cíp io de que a velo cid ad e do fluxo confirm ar a presença de sangue subaracnoideo. A lise de eritrócitos sanguíneo d e n tro de u m a a rté ria a u m e n ta à m ed id a que o e subsequente conversão de hem oglobina em bilirrubina tinge o lí­ diâm etro de sua luz dim inui. Por m eio da v a rre d u ra dos tra ­ quido cerebrospinal de am arelo em 6 a 12 h. Este LCS xantocrôm ico jetos de ACM e segm ento proxim al da artéria cerebral a n te ­ atinge intensidade m áxim a após 48 h e dura 1 a 4 sem anas, de acordo rior (ACA), carótida term inal, vertebral e basilar, em exam es com a quantidade de sangue no espaço subaracnoideo. diários ou em dias alternados, p o d e-se d etectar v asoespasm o A extensão e a localização do sangue subaracnoideo na TC sem de m an eira fidedigna e in stitu ir o trata m e n to para prev en ir contraste ajudam a localizar o an eu rism a subjacente, identificar a isquem ia cerebral (ver adiante). A angio-T C é o u tro m étodo causa de qualquer déficit neurológico e predizer vasoespasm o tardio. capaz de detectar vasoespasm o. O bservou-se alta incidência de vasoespasm o sintom ático na ACM e O edem a cerebral grave em pacientes com infarto po r va­ ACA quando a TC inicial m ostra coágulos subaracnoideos > 5 X 3 soespasm o pode elevar suficientem ente a PIC para reduzir a m m nas cisternas basilares, ou cam adas de sangue com espessura > pressão de perfusão cerebral. O tratam e n to inclui m anitol, 1 m m nas fissuras cerebrais. A T C prediz vasoespasm o com m enor hiperventilação e hem icraniectom ia; a hip o term ia m oderada fidedignidade nas artérias vertebral, basilar, ou cerebral posterior. tam bém pode ser indicada. Indica-se p u n ção lo m b a r antes de exam e n e u ro rra d io ló g ic o 4. H iponatrem ia. A hip o n atrem ia pode ser intensa e desenvol­ som ente q u an d o não ho u v er d isponibilidade de T C no m om ento ver-se rapidam ente nas prim eiras 2 sem anas após a HSA. Há da suspeita de HSA. U m a vez que haja suspeita diagnostica de h e ­ natriurese e depleção de volum e com a HSA, de m odo que os m orragia p o r ru p tu ra de a n eu rism a sacular, geralm ente realiza-se pacientes evoluem com hiponatrem ia e hipovolem ia. Os p eptí­ angiografia convencional p or raios X dos q uatro vasos (artérias ca­ dios natriuréticos atrial e cerebral participam da gênese dessa rótidas e vertebrais) p ara localizar e d efinir os detalhes anatôm icos “síndrom e cerebral de perda de sal”. Em geral, o problem a se do aneurism a e d e te rm in a r se existem outros aneurism as íntegros resolve ao longo de 1 a 2 sem anas e, no contexto de HSA, não (Fig. 275.8C). Em alguns centros, o an eu rism a roto é tratad o por deve ser tratada com restrição de água livre, em razão do m aior m eio de técnicas endovasculares no m o m e n to da angiografia in i­ risco de acidente vascular encefálico (ver adiante). cial com o u m a form a de acelerar o tratam e n to e red u zir o núm ero de p rocedim entos invasivos. A angio-T C é um m éto d o alternativo Avaliação laboratorial e neurorradiológica (Fig. 275.8.) A m arca da para localizar o aneurism a e pode ser suficiente para planejar o tra ­ ru p tu ra de aneurism a é a presença de sangue no LCS. Em m ais de 95% dos casos há sangue suficiente para ser visualizado com TC sem tam ento definitivo.

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Q. O m Z3 o CD^ o ■o Cú 05'

2263

A m onitoração estreita (1 ou 2x/dia) dos eletrólitos é im portante, porque a hipon atrem ia pode ocorrer abruptam ente durante as p ri­ meiras 2 sem anas após a HSA (ver anteriorm ente). O eletrocardiogram a (ECG) frequentem ente m ostra alterações do segm ento ST e da onda T sem elhantes àquelas associadas a is­ quem ia cardíaca. Com plexo QRS alargado, intervalo QT aum entado e ondas T sim étricas “apiculadas” proem inentes ou profundam ente invertidas geralm ente são secundários à hem orragia intracraniana. Há evidências de que lesões m iocárdicas estruturais produzidas p or catecolam inas circulantes e descarga excessiva de neurônios sim pá­ ticos possam ocorrer após HSA, causando essas alterações no ECG e m iocardiopatia reversível porém suficiente para induzir choque ou insuficiência cardíaca congestiva. O ecocardiogram a revela um padrão de anorm alidade dos m ovim entos regionais das paredes que acbm panha a distribuição dos nervos sim páticos e não as principais artérias coronárias, com preservação relativa do ápice da parede ven ­ tricular. Os próprios nervos sim páticos parecem ser lesionados por toxicidade direta em função da liberação excessiva de catecolam inas. É freqüente haver elevação assintom ática da troponina. A rritm ias ventriculares graves são incom uns.

TRATAMENTO

Medicina Intensiva 2264

Hemorragia subaracnóidea

O reparo precoce do aneurism a previne re rru p tu ra e p erm ite a aplicação segura de técnicas para aum entar o fluxo sanguíneo (p. ex., hipertensão induzida e hipervolem ia) caso o paciente evolua com vasoespasm o sintom ático. O aneurism a pode ser “gram pea­ do” p or neurocirurgião ou receber um coil (“m ola”) introduzido por cirurgião endovascular. O reparo cirúrgico envolve a coloca­ ção de gram po de metal através do colo do aneurism a, elim inan­ do im ediatam ente o risco de ressangram ento. Esta conduta requer craniotom ia e retração do cérebro, associada a m orbidade n e u ­ rológica. As técnicas endovasculares consistem na instalação de coils de platina, ou outro m aterial embólico, dentro do aneurism a po r interm édio de um cateter introduzido a p a rtir da artéria fe­ moral. O aneurism a é preenchido apertadam ente para aum entar a trom bose e com o tem po é excluído da circulação (Fig. 275.8 D ). O único ensaio prospectivo random izado com parando cirurgia com tratam ento endovascular p ara aneurism a roto, International Subarachnoid A neurysm Trial (ISAT), foi interrom pido precocem ente quando se constatou que 24% dos pacientes tratados p or técnica endovascular estavam m ortos ou dependentes após 1 ano em com paração com 31% daqueles tratados cirurgicam ente, ou seja, redução relativa significativa de 23%. Após 5 anos de segui­ m ento, o risco de m orte m ostrou-se m enor no grupo tratado com em bolização com m olas, em bora a proporção de sobreviventes com vida independente fosse a m esm a em am bos os grupos. O risco de ressangram ento foi baixo, m as os episódios foram mais freqüentes no grupo tratado com em bolização com molas. C o n ­ siderando que alguns aneurism as possuem m orfologia que não perm ite tratam ento endovascular, a cirurgia continua a ser um a opção terapêutica im portante. Os hospitais que com binam recur­ sos endovasculares e neurocirúrgicos provavelm ente oferecem os m elhores resultados aos pacientes, e há dados sólidos m ostrando que os centros especializados no tratam en to de aneurism as p o s­ suem m enores taxas de m ortalidade. O tratam ento clínico da HSA enfatiza proteção das vias res­ piratórias, controle da pressão arterial antes e após o tratam ento do aneurism a, prevenção de ressangram ento antes do tratam ento, tratam ento do vasoespasm o, tratam en to da hidrocefalia e da h i­ ponatrem ia bem com o prevenção de em bolia pulm onar. A hipertensão intracraniana após ru p tu ra de aneurism a d e ­ corre de sangue no espaço subaracnoideo, hem atom a parenquim atoso, hidrocefalia aguda ou perda da autorregulação vascular. Os pacientes que estejam em estupor devem ser subm etidos a ventriculostom ia de em ergência para m edir a PIC e tratar a HIC a fim de prevenir isquem ia cerebral. As m edidas clínicas destinadas

a com bater a H IC (p. ex., hiperventilação leve, m anitol e sedação) tam bém podem ser usadas, se necessário. A H IC refratária ao tra ­ tam ento é sinal de prognóstico reservado. Antes do tratam ento definitivo do aneurism a roto, é neces­ sário ter cautela p ara m an te r perfusão cerebral adequada e, ao m esm o tem po, evitar elevação excessiva da pressão arterial. Se o paciente estiver alerta, é razoável reduzir a pressão arterial a n í­ veis norm ais por m eio de nicardipino, labetalol, ou esmolol. Se o paciente estiver com depressão do nível de consciência, deve-se m edir a PIC a fim de m anter pressão de perfusão cerebral entre 60 e 70 m m H g. Se houver cefaleia ou d o r no pescoço intensa, pres­ crevem -se sedação leve e analgesia. Evita-se sedação extrem a para não obscurecer alterações do estado neurológico. H á necessidade de hidratação adequada para evitar hipovolem ia, que predisporia à isquem ia cerebral. As crises convulsivas são incom uns no quadro inicial de ru p ­ tura de aneurism a. Os trem ores, abalos e p ostura extensora que m uitas vezes acom panham a perda da consciência provavelmente estão relacionados com elevação abrupta da PIC ou, talvez, a va­ soespasm o agudo generalizado, e não representam crise convul­ siva. C ontudo, algum as vezes adm inistram -se anticonvulsivantes com o tratam ento profilático, um a vez que um a crise convulsiva poderia teoricam ente prom over ressangram ento. Os glicocorticoides ajudam a reduzir a cefaleia e a dor cervical causadas pelo efeito irritativo do sangue no espaço subarac­ noideo. Não há evidências de que reduzam o edem a cerebral, se­ jam neuroprotetores, ou reduzam a lesão vascular e, portanto, seu uso rotineiro não é recom endado. Os antifibrinolíticos não são prescritos rotineiram ente, mas p o d em ser considerados em pacientes cujo aneurism a não possa ser tratad o im ediatam ente. Seu uso foi associado à redução na in cidência de re rru p tu ra de an eu rism a, m as tam b é m à m aior incidência de infarto cerebral tardio e trom bose venosa p ro fu n ­ da (TV P). O vasoespasm o continua a ser a principal causa de m orbida­ de e m ortalidade após HSA p or aneurism a. O tratam ento com o antagonista do canal de cálcio nim o d ip in o (60 m g VO 4/4 h) m elhora o prognóstico, talvez por prevenir lesão isquêm ica e não p or reduzir o risco de vasoespasm o. A nim odipino causa hipoten­ são significativa em alguns pacientes, o que pode agravar a isque­ m ia cerebral naqueles com vasoespasm o. O vasoespasm o cerebral sintom ático tam bém pode ser tratado com aum ento da pressão de perfusão cerebral produzido p o r elevação da pressão arterial m édia e p or expansão do volum e plasm ático assim com o com o uso criterioso de agentes vasopressóricos, em geral a fenilefrina ou a norepinefrina. A elevação da pressão de perfusão foi associa­ da a m elhora clínica em m uitos pacientes, porém a hipertensão arterial pode prom over ressangram ento de aneurism as desprote­ gidos. O tratam ento com hipertensão e hipervolem ia induzidas geralm ente exige m onitoração das pressões arterial e venosa cen­ tral; a infusão de agentes pressóricos é m elhor realizada através de cateter venoso central. A expansão do volum e ajuda a prevenir hipotensão, aum enta o débito cardíaco e dim inui a viscosidade sanguínea ao reduzir o hem atócrito. Este m étodo denom ina-se te­ rapia do “tríplice H ” (hipertensão, hem odiluição e hipervolem ia). Se o vasoespasm o sintom ático persistir a despeito do trata­ m ento clínico ideal, devem ser considerados os vasodilatadores intra-arteriais e a angioplastia translum inal percutânea. A vasodi­ latação p or angioplastia direta parece ser perm anente, perm itindo que a terapia do tríplice H seja reduzida m ais cedo. Os efeitos dos vasodilatadores farm acológicos (verapam il e nicardipino) não d uram m ais dp que cerca de 24 h, p o rtan to é possível que haja necessidade de várias doses até que o sangue subaracnoideo seja reabsorvido. Em bora a papaverina intra-arterial seja um vasodila­ tador eficaz, há evidências de que possa ser neurotóxica; por este m otivo seu uso em geral deve ser evitado. A hidrocefalia aguda pode causar estupor ou coma. É possível haver remissão espontânea ou necessidade de drenagem ventricu-

lar tem porária. Nos casos que evoluem com hidrocefalia crônica, a derivação ventricular é o tratam ento de escolha. A restrição de água livre está contraindicada nos pacientes com HSA e risco de vasoespasm o um a vez que haveria possibi­ lidade de hipovolem ia e hipotensão de precipitar isquem ia cere­ bral. M uitos pacientes m antêm redução do sódio sérico apesar da adm inistração parenteral de soro fisiológico a 0,9%. Frequente­ m ente, a suplem entação de sal p o r via oral com adm inistração de solução salina a 0,9% m inoram a hiponatrem ia, porém m ui­ tos pacientes tam bém necessitam de solução salina hipertônica. Deve-se ter a cautela de não corrigir o sódio sérico com rapidez excessiva nos pacientes com h ip onatrem ia intensa presente há vários dias, o que poderia precipitar m ielinólise p ontina central. Todos os pacientes devem usar meias de com pressão p n e u ­ m ática para prevenir em bolia pulm onar. A heparina não fracio­ nada, adm inistrada po r via subcutânea para profilaxia de TVP, pode ser iniciada im ediatam ente após o tratam ento endovascular e alguns dias após craniotonia com ligadura cirúrgica, e é um a m edida adjuvante útil ao uso de meias compressivas pneum áticas. O tratam ento da em bolia pu lm o n ar depende de o aneurism a já ter sido tratado ou não e se o paciente foi subm etido à craniotom ia. A anticoagulação sistêm ica com heparina está c o n tra in ­ dicada nos pacientes com aneurism as rotos e não tratados. Há contraindicação relativa po r vários dias após craniotom ia, e seu uso pode retardar a trom bose de um aneurism a tratado com e m ­ bolização com m ola. Após a craniotom ia, dá-se preferência ao uso

de filtros na veia cava inferior para prevenir êm bolos pulm onares adicionais, enquanto a anticoagulação sistêm ica com heparina é preferível após tratam ento endovascular bem -sucedido.

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W ijd ic k s

SEÇÃO 4

Emergências Oncológicas

CAPÍTULO

276

Emergências Oncológicas F^asim Gucalp Janice Dutcher As emergências em pacientes com câncer podem ser classificadas em três grupos: com pressão ou obstrução causada p or lesão expansiva; distúrbios m etabólicos ou horm o n ais (síndrom es paraneoplásicas, Cap. 100); e com plicações associadas ao tratam ento.

EMERGÊNCIAS ONCOLÓGICAS ESTRUTURAL-OBSTRUTIVAS ■ SÍNDROME DA VEIA CAVA SUPERIOR A síndrom e da veia cava superior (SVCS) é a m anifestação clínica da obstrução da veia cava superior (VCS) com a redução im portante do retorno venoso da cabeça, do pescoço e dos m em bros superiores. A m aioria dos casos dessa síndrom e é causada por tum ores m alignos com o câncer de pulm ão, linfom a e tum ores m etastáticos. C om a u ti­ lização crescente dos dispositivos intravasculares (p. ex., cateteres de acesso venoso central perm anente, eletrodos de m arca-passo/desfibrilador), a prevalência das causas benignas da SVCS tem aum entado e, hoje, estes dispositivos são responsáveis p or no m ínim o 40% dos casos. Os cânceres de pulm ão, principalm ente os tipos histológicos de células pequenas e células escam osas, são responsáveis por cerca de 85% de todos os casos de etiologia m aligna. N os adultos jovens, o linfom a m aligno é a principal causa da SVCS. O linfom a de H odgkin invade m ais com um ente o m ediastino que os outros tipos de linfom a, m as raram ente causa esta síndrom e. Q uando a SVCS é diagnosticada em u m hom em jovem com m assa m ediastinal, o diagnóstico diferen­ cial inclui linfom a e tu m o r m ediastinal prim ário de células germ inativas. Os cânceres m etastáticos do m ediastino, com o os carcinom as de testículos e m am as, são responsáveis p or um a pequena p o rcen ta­ gem dos casos. O utras causas incluem tum ores benignos, aneurism a da aorta, tireom egalia, trom bose e m ediastinite fibrosante secundária à irradiação prévia, histoplasm ose ou síndrom e de Behçet. A SVCS com o prim eira m anifestação clínica dessa últim a síndrom e pode ser causada pela inflam ação da VCS em conseqüência de trombose. Em geral, os pacientes com SVCS apresentam edem a da face e do pescoço (principalm ente ao redor dos olhos), dispnéia e tosse. O utros sinais e sintom as são rouquidão, edem a da língua, cefaleia, congestão nasal, epistaxe, hem optise, disfagia, dor, tontura, síncope e letargia. A inclinação do corpo para frente ou a posição deitada podem agravar os sintomas. As anorm alidades características detec­ tadas pelo exame físico são veias cervicais dilatadas, aum ento do n ú ­ m ero de veias colaterais na parede torácica anterior, cianose e edem a da face, dos braços e do tórax. Os casos m ais graves incluem proptose, edem a da língua e laringe, bem com o obnubilação. O quadro clínico é mais brando quando a obstrução localiza-se acim a da veia ázigos. Em geral, os sinais e os sintom as são progressivos, m as em al­ guns casos podem m elhorar à m edida que os pacientes desenvolvem circulação colateral. E m bora sejam raros, os sinais e os sintom as de edem as cerebral e/ou laríngeo estão associados a um prognóstico m ais desfavorável e exigem avaliação urgente. As convulsões estão relacionadas m ais com um ente com m etástases cerebrais que com edem a cerebral se­ cundário à obstrução venosa. Os pacientes com carcinom a pulm onar de pequenas células e SVCS têm incidência m ais alta de m etástases cerebrais que os pacientes sem esta síndrom e.

Sintom as cardiorrespiratórios em repouso, principalm ente com alterações posturais, sugerem obstrução significativa das vias respira­ tórias e da circulação sanguínea, bem com o reserva fisiológica lim ita­ da. O paciente pode ter parada cardíaca ou insuficiência respiratória, principalm ente quando é tratad o com sedativos ou quando recebe anestesia geral. Em casos raros, podem desenvolver-se varizes esofágicas. Essas varizes são “descendentes”, ou seja, a direção do fluxo sanguíneo é da cabeça para os m em bros (ao contrário das varizes “ascendentes” da hipertensão portal, que se dirigem das extrem idades para a cabe­ ça). Q uando a obstrução da VCS é proxim al à veia ázigo, as varizes form am -se no terço superior do esôfago. Q uando a obstrução afeta a veia ázigos ou tem localização distai a este vaso, as varizes afetam toda a extensão do esôfago. H em orragia variceal pode ser um a com ­ plicação tardia da SVCS crônica. O diagnóstico da SVCS é em inentem ente clínico. O achado mais significativo nas radiografias de tórax é o de alargam ento do m edias­ tino superior, m ais com um ente do lado direito. O derram e pleural ocorre em apenas 25% dos casos e geralm ente está localizado à direi­ ta. A m aioria desses derram es é exsudativa e, em alguns casos, pode ser quiloso. Entretanto, as radiografias de tórax norm ais tam bém são compatíveis com o diagnóstico, quando o paciente tem outras anor­ m alidades características. A TC fornece im agens m ais confiáveis da anatom ia m ediastinal. O diagnóstico da SVCS requer em redução ou ausência da opacificação das estruturas venosas centrais com circu­ lação venosa colateral proem inente. A RM não tem vantagem sobre a TC. Os procedim entos invasivos com o broncoscopia, biópsia por agulha percutânea, m ediastinoscopia e m esm o toracotom ia podem ser realizados po r m édicos experientes, sem risco expressivo de san­ gram ento. Para os pacientes com câncer diagnosticado, a investiga­ ção detalhada geralm ente não é necessária e o tratam ento apropriado pode ser iniciado depois da T C de tórax. N os pacientes sem história de neoplasia m aligna, a investigação detalhada é essencial para ex­ cluir causas benignas, estabelecer o diagnóstico específico e orientar o tratam ento apropriado.

TRATAMENTO

Síndrome da veia cava superior

A única com plicação potencialm ente fatal de u m a m assa localiza­ da no m ediastino superior é a obstrução da traqueia. A obstrução das vias respiratórias superiores requer tratam ento de em ergên­ cia. D iuréticos com dieta hipossódica, elevação da cabeça e oxi­ gênio podem oferecer alívio tem porário dos sintom as. Os glico­ corticoides podem ser eficazes para reduzir o volum e das massas nos casos de linfom a, m as geralm ente não têm qualquer efeito nos pacientes com câncer de pulm ão. A radioterapia é o principal tratam ento para a SVCS causada por cânceres pulm onares de células não pequenas e outros tum o­ res sólidos m etastáticos. A quim ioterapia é eficaz quando o câncer associado consiste em um carcinom a pu lm o n ar de pequenas cé­ lulas, linfom a ou tu m o r de células germ inativas. A SVCS recidiva em 10 a 30% dos casos e pode ser aliviada pela colocação de stents intravasculares autoexpansíveis (Fig. 276.1). A colocação imediata de stents pode ser necessária nos pacientes com sintom as graves; contudo, o aum ento súbito do retorno venoso depois da colocação do stent pode desencadear insuficiência cardíaca e edem a pulm o­ nar. A intervenção cirúrgica pode proporcionar alívio im ediato aos pacientes nos quais a etiologia é um processo benigno. A m aioria dos pacientes m elhora clinicam ente, em bora esta m elhora possa ser atribuída ao desenvolvim ento de circulação colateral adequada. A m o rtalid ad e associada à SVCS não está

Figura 276.1

Síndrome da veia cava superior. A. Radiografia do tórax de um homem de 59 anos com SVCS recidivante causada por carcinoma pulmonar de não pequenas células, demonstrando massa paratraqueal à direita e derrame pleural também à direita. B A TC do mesmo paciente evidenciou obstrução da VCS com

trombose [seta) pelo câncer pulmonar (quadrado) e vasos colaterais (ponta de seta). C. Angioplastia por balão (ponta de seta) com colocação de um Walstent (seta) no mesmo paciente.

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relacionada com a obstrução da veia cava, m as com a etiologia subjacente. SVCS E CATETERES VENOSOS CENTRAIS NOS ADULTOS A utiliza­ ção dos cateteres venosos centrais de longa perm anência tornou-se prática corrente entre os pacientes com câncer, em bora possa ocorrer tromboses de vasos im portantes. Nesses casos, a rem oção do cateter deve ser com binada com tratam en to anticoagulante para evitar embolia. Se for diagnosticada im ediatam ente, a SVCS que se desenvolve nessas condições poderá ser tratada com agen­ tes fibrinolíticos sem sacrificar o cateter. A utilização rotineira de varfarina em doses baixas ou heparina de baixo peso m olecular para evitar trom bose associada aos cateteres de acesso venoso cen­ tral perm anente nos pacientes com câncer não é recomendável.

■ DERRAME/TAMPONAMENTO PERICÁRDICO A doença pericárdica m aligna é detectada à necropsia em 5 a 10% dos pacientes com câncer, principalm ente carcinom as de pulm ão e mam a, leucemias e linfomas. O tam ponam ento cardíaco com o apresentação inicial de um a neoplasia m aligna extratorácica é raro. A etiologia é benigna em cerca de 50% dos pacientes com câncer que apresentam

doença pericárdica sintom ática, m as pode estar relacionada com a ra ­ dioterapia, a pericardite induzida p or fárm acos, o hipotireoidism o, a pericardite idiopática, a infecção ou as doenças autoim unes. Existem dois tipos de pericardite associada à radioterapia: pericardite inflam a­ tória aguda com derram e, que se desenvolve alguns meses depois da irradiação e geralmente regride espontaneam ente; e pericardite crôni­ ca com derram e, que pode ocorrer até 20 anos depois da radioterapia e evidencia-se p or espessam ento do pericárdio. A m aioria dos pacientes com m etástases pericárdicas é assinto­ mática. E ntretanto, os sinais e sintom as com uns são dispnéia, tosse, dor torácica, ortopneia e fraqueza. As anorm alidades detectadas mais com um ente ao exame físico são derram es pleurais, taquicardia sinu­ sal, distensão das veias jugulares, hepatom egalia, edem a periférico e cianose. As anorm alidades diagnosticas relativam ente específicas com o pulso paradoxal, bulhas cardíacas abafadas, pulso alternante (as ondas do pulso se alternam com grandes e pequenas am plitudes a cada batim ento cardíaco) e atrito pericárdico são m enos com uns que na doença pericárdica benigna. As radiografias de tórax e o ECG revelam anorm alidades em 90% dos casos, m as a m etade delas é ines­ pecífica. A ecocardiografia é o exame diagnóstico mais útil. O líquido pericárdico pode ser seroso, serossanguinolento ou hem orrágico e o exame citológico do líquido estabelece o diagnóstico na m aioria dos

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2267

casos. Os pacientes com câncer e derram e pericárdico com células m alignas ao exame citológico têm sobrevida m uito pequena (cerca de 7 semanas).

TRATAMENTO

Derrame/tamponamento pericárdico

As opções terapêuticas eficazes incluem pericardiocentese com ou sem instilação de agentes esclerosantes, criação de um a janela peri­ cárdica, ressecção completa do pericárdico, irradiação do coração ou quim ioterapia sistêmica. O tam ponam ento pericárdico agudo com instabilidade hem odinâm ica potencialm ente fatal exige dre­ nagem im ediata do líquido pericárdico e isto pode ser conseguido rapidam ente pela pericardiocentese. O índice de recidiva depois da drenagem por cateter percutâneo é de cerca de 20%. A escleroterapia (instilação pericárdica de bleom icina, m itom icina C ou tetraciclina) pode reduzir as taxas de recidiva. C om o alternativa, pode-se realizar pericardiotom ia subxifoidea em 45 m inutos com anestesia local. A fenestração pericárdica toracoscópica pode ser realizada nos casos de etiologia benigna; contudo, 60% dos derra­ mes pericárdicos m alignos recidivam depois deste procedim ento.

TRATAMENTO

Obstrução intestinal

O tratam ento da obstrução intestinal nos pacientes com neopla­ sias m alignas avançadas depende da extensão do câncer subjacen­ te e do estado funcional dos principais órgãos. A abordagem ini­ cial deve incluir um a avaliação cirúrgica. A intervenção cirúrgica nem sem pre é bem -sucedida e pode acarretar outras complicações com taxas de m ortalidade significativas (10 a 20%). A laparoscopia pode diagnosticar e tratar as obstruções intestinais malignas em alguns casos. Os sten ts m etálicos autoexpansíveis colocados n a saída do estômago, duodeno, jejuno proxim al, intestino gros­ so ou reto podem aliviar os sintom as obstrutivos causados pelas obstruções situadas nestes segm entos, sem necessidade de um a intervenção cirúrgica significava. Os pacientes com neoplasias m alignas in tra-abdom inais avançadas devem receber cuidados paliativos de longo prazo conservadores, inclusive descom pressão nasogástrica. A colocação de um tubo p or gastrostom ia ou po r abordagem endoscópica percutânea ou cirúrgica é um a o p ­ ção paliativa para náusea e vôm itos (a cham ada “gastrostom ia de ventilação”). O tratam ento com antiem éticos, antiespasm ódicos e analgésicos pode perm itir que esses pacientes sejam m antidos fora do hospital. A octreotida pode aliviar os sintom as obstrutivos em razão do seu efeito inibitório na secreção gastrintestinal.

■ OBSTRUÇÃO INTESTINAL A obstrução intestinal e suas recidivas são problem as com uns nos pacientes com câncer avançado, principalm ente carcinom as colorretais ou ovarianos. C ontudo, outros cânceres com o o carcinom a de pulm ão ou de m am a e o m elanom a podem p ro d u z ir m etástases intra-abdom inais com obstrução intestinal secundária. Nos pacien ­ tes com carcinom atose peritoneal, a obstrução geralm ente ocorre em vários segmentos. O m elanom a tende a acom eter o intestino delgado; com o as m etástases p odem ser isoladas, a ressecção pode p erm itir sobrevida prolongada. A pseudo-obstrução intestinal é causada pela infiltração do m esentério ou da m usculatura intestinal pelo tum or, pelo acom etim ento do plexo celíaco ou p o r n europatia paraneoplásica nos pacientes com carcinom a pulm onar de pequenas células. A neuropatia paraneoplásica está associada aos anticorpos IgG reati­ vos aos neurônios dos plexos m iontérico e subm ucoso do jejuno e estôm ago. O câncer de ovário pode causar obstrução intralum inal verdadeira ou pseudo-obstrução, que ocorre quando a invasão circunferencial de um segm ento do intestino bloqueia a progressão das contrações peristálticas. O início da obstrução geralm ente é insidioso. A queixa mais co­ m um é dor, que geralm ente é espasm ódica. A d or tam bém pode ser causada p or distensão abdom inal, m assas tum orais ou hepatom ega­ lia. Os vôm itos podem ser interm itentes ou contínuos. Os pacientes com obstrução com pleta com um ente têm constipação. O exame físi­ co pode detectar distensão abdom inal com hipertim panism o, ascite, peristalse visível, ruídos peristálticos agudos e m assas tum orais. As radiografias simples do abdom e com o paciente em posição ereta p o ­ dem dem onstrar vários níveis hidroaéreos e dilatação dos intestinos delgado e grosso. A dilatação cecal aguda > 12 a 14 cm é conside­ rada um a em ergência cirúrgica, porque o risco de o correr ru p tu ra é grande. A TC ajuda a diferenciar as causas benignas e m alignas das obstruções nos pacientes que se subm eteram a um a intervenção cirúrgica em razão do câncer. A obstrução m aligna é sugerida p or um a m assa localizada na área da obstrução ou de u m a intervenção cirúrgica pregressa, linfadenopatia ou um a zona de transição abrupta e espessam ento irregular das paredes intestinais da área obstruída. A obstrução benigna é m ais provável quando a T C dem onstra alte­ rações dos vasos m esentéricos, ascite m uito volum osa ou um a zona de transição suave e espessam ento hom ogêneo das paredes intesti­ nais da região obstruída. O prognóstico de pacientes com câncer e obstrução intestinal é desfavorável e a sobrevida m ediana é de 3 a 4 meses. Cerca de 25 a 30% dos pacientes têm obstruções intestinais secundárias a outras causas além do câncer. As aderências causadas por intervenções cirúrgicas prévias são causas benignas com uns. O íleo induzido pelos alcalóides da vinca, narcóticos ou outros fárm a­ cos tam bém é u m a causa reversível.

■ OBSTRUÇÃO URINÁRIA A obstrução urinária pode ocorrer nos pacientes com neoplasias m a­ lignas prostáticas ou ginecológicas, principalm ente carcinom a de colo do útero; doença m etastática originada de outros tum ores como os carcinom as de m am a, estômago, pulm ão, intestino grosso e pâncreas; ou linfomas. A irradiação terapêutica dos tum ores pélvicos pode cau­ sar fibrose e obstrução ureteral subsequente. Em geral, a obstrução da drenagem vesical é causada p or cânceres de próstata ou colo do útero e pode causar hidronefrose bilateral e insuficiência renal. D or no flanco é o sintom a m ais com um . N os pacientes com cân­ cer, infecção urinária persistente, p roteinúria crônica ou hem atúria devem sugerir obstrução ureteral. Em alguns casos, pode haver anúria persistente e/ou anúria alternando com poliúria. A elevação lenta e progressiva do nível sérico da creatinina deve ser avaliada im ediata­ m ente. A ultrassonografia renal é o m étodo mais seguro e m enos dis­ pendioso para diagnosticar hidronefrose. A função do rim obstruído pode ser avaliada p o r cintilografia. A T C pode m ostrar o segm ento obstruído e identificar m assa ou linfadenopatia retroperitoneal.

TRATAMENTO

Obstrução urinária

O bstrução com do r no flanco, sepse ou form ação de fístulas é in­ dicação para derivação urinária paliativa im ediata. Os stents ureterais internos podem ser inseridos com anestesia local. A nefrostom ia percutânea é um a abordagem alternativa para assegurar a drenagem . Nos casos de obstrução da drenagem vesical associada a um a neoplasia m aligna, p ode ser realizada cistostom ia suprapúbica para restabelecer a drenagem urinária.

■ OBSTRUÇÃO BILIAR MALIGNA Esse problem a clínico co m u m po d e ser causado p o r carcinom as prim ários de pâncreas, am pola de Vater, dueto biliar ou fígado, ou tam bém p o r doença m etastática dos linfonodos periduetais ou do parênquim a hepático. Os tum ores m etastáticos que mais com um en­ te causam obstrução biliar originam -se do estôm ago, do intestino grosso, da m am a e dos pulm ões. Os sinais e os sintom as com uns são icterícia, acolia fecal, colúria, p ru rid o e em agrecim ento secundário à m á absorção. D or e infecção secundária não são com uns com a obstrução biliar m aligna. A ultrassonografia, a TC ou colangiografia retrógrada endoscópica ou trans-hepática percutânea dem onstra a localização e o tipo de obstrução biliar.

TRATAMENTO

Obstrução biliar maligna

A intervenção paliativa está indicada apenas aos pacientes com prurido intolerável resistente ao tratam ento clínico, m á absorção grave ou infecção. A colocação de stents sob controle radiográfico, o bypass cirúrgico ou a radioterapia com ou sem quim ioterapia podem aliviar a obstrução. A escolha do tratam ento deve basear-se na localização da obstrução (proxim al ou distai), no tipo de tum or (sensível à radioterapia, à quim ioterapia ou a nenhum a das duas m odalidades) e nas condições gerais do paciente. Q uando não há prurido, a obstrução biliar pode ser um a causa de m orte praticam ente assintom ática.

■ COMPRESSÃO DA MEDULA ESPINAL

Emergências Oncológicas

A compressão m edular m aligna (CM M ) é definida com o a com pres­ são da m edula espinal e/ou da cauda equina p o r um tu m o r extradural. A evidência radiológica m ínim a dessa com pressão é a endentação da teca no nível correspondente às m anifestações clínicas. A com pressão m edular ocorre em 5 a 10% dos pacientes com câncer. Em cerca de 10% dos casos, o tu m o r epidural é a prim eira m anifesta­ ção da neoplasia m aligna. Em geral, o câncer associado é identificado durante a avaliação inicial e o carcinom a de pulm ão constitui a causa mais com um da CMM. Os tum ores m etastáticos invadem a coluna vertebral com mais frequência que qualquer outra estrutura do esqueleto ósseo. Os cânce­ res de pulmão, m am a e próstata são as causas mais comuns. O mieloma m últiplo tam bém está associado à incidência alta de envolvimento medular. Linfomas, m elanom a, carcinom as de células renais e carci­ nomas geniturinários tam bém causam compressão medular. A coluna torácica é o segmento mais com um ente afetado (70%), seguida das co­ lunas lombossacra (20%) e cervical ( 10%). O acom etim ento de vários segmentos é mais com um nos pacientes com carcinom as de m am a e próstata. A lesão m edular ocorre quando as m etástases dos corpos ou pedículos vertebrais crescem e com prim em a dura-m áter subjacente. O utra causa da compressão m edular é a extensão direta de lesão paravertebral pelo foram e intervertebral. Em geral, esses casos são se­ cundários ao linfoma, ao m ieloma ou às neoplasias m alignas pediátri­ cas. As m etástases do parênquim a da m edula espinal originadas por disseminação hem atogênica são raras. As m etástases intram edulares podem estar presentes no câncer de pulm ão, no carcinom a de células renais, no mieloma m últiplo e no câncer de m am a e com um ente estão relacionados com m etástases cerebrais e doença das leptomeninges. Os tum ores extradurais expansivos causam lesão por vários m e ­ canismos. A obstrução do plexo venoso epidural provoca edem a. A produção local de citocinas inflam atórias aum enta o fluxo sanguíneo e tam bém leva à form ação de edem a. A com pressão bloqueia o fluxo sanguíneo, levando à isquemia. A produção do fator de crescim ento do endotélio vascular está associada à hipóxia da m edula espinal e foi implicada com o causa potencial dos danos secundários à compressão medular. Os sinais e sintom as iniciais m ais com uns nos pacientes com compressão da m edula espinal são d or e hipersensibilidade locali­ zadas nas costas secundárias ao acom etim ento das vértebras pelo tumor. Em geral, a d or está presente p o r vários dias ou m eses antes do aparecim ento das outras anorm alidades neurológicas. E agrava­ da pelo m ovim ento e pela tosse ou espirros. Este sintom a pode ser diferenciado da dor associada à doença discai pelo fato de que piora quando o paciente está deitado. A d or radicular é m enos freqüente que a dor localizada na coluna e, em geral, aparece em um a fase m ais adiantada. A do r radicular nas regiões cervicais ou lom bossacras pode ser unilateral ou bilateral. A d o r radicular associada às raízes torácicas geralm ente é bilateral e é descrita pelos pacientes com o sensação de aperto ou constrição em faixa ao redor do tórax ou ab­ dom e. A dor radicular cervical típica irradia-se ao longo do braço e, na região lombar, a irradiação ocorre para os m em bros inferiores. O sinal de L h erm itte (form igam ento ou sensação de choque elétrico que desce pelo dorso bem com o pelos m em bros superiores e inferiores

durante a flexão ou a extensão do pescoço) pode ser um sinal in i­ cial de com pressão m edular. A perda do controle vesical ou intestinal pode ser o sintom a de apresentação, m as geralm ente ocorre em fases mais adiantadas. Alguns pacientes apresentam ataxia da m archa sem déficits sensoriais e m otores, que é atribuível ao com prom etim ento do trato espinocerebelar. Ao exam e físico, a d or induzida pela elevação da perna estica­ da, pela flexão do pescoço ou pela percussão das vértebras pode ajudar a determ in ar o nível da com pressão m edular. Os pacientes têm dorm ência e parestesias nos m em bros ou no tronco. A perda da sensibilidade às picadas de alfinete é tão com um quanto a perda da sensibilidade vibratória ou da propriocepção. O lim ite superior da zona de perda sensorial geralm ente se localiza u m a ou duas vértebras abaixo do local da compressão. As anorm alidades m otoras consistem em fraqueza, espasticidade e alongam ento m uscular anorm al. O re­ flexo p lantar extensor indica com pressão significativa e os reflexos tendíneos profundos podem estar exacerbados. Em geral, os déficits m otores e sensoriais precedem as anorm alidades dos esfincteres. Os pacientes com disfunção autonôm ica p o d e m apresentar tônus anal e sensibilidade perineal reduzidos, bem com o distensão vesical. A ausência do reflexo de contração anal ou do reflexo bulbocavernoso confirm a o envolvim ento m edular. N os casos duvidosos, a deter­ m inação do volum e u rin ário residual pós-m iccional pode ser útil. Volumes residuais > 150 mL sugerem disfunção vesical. A disfunção autonôm ica sugere prognóstico desfavorável. Os pacientes com anor­ m alidades neurológicas progressivas devem ser subm etidos a exames neurológicos freqüentes e intervenção terapêutica im ediata. O utras doenças que podem sim ular com pressão m edular são os colapsos vertebrais por osteoporose, doença discai, abscesso piogênico ou tu ­ berculose vertebral, m ielopatia pós-irradiação, leptom eningite neoplásica, tum ores benignos, hem atom a epidural e lipom atose espinal. A sín d ro m e da ca u d a eq u in a caracteriza-se p o r d or nas cos­ tas; redução da sensibilidade nas nádegas, nas superfícies póstero-superiores das coxas e da região perineal com distribuição em sela; disfunções retal e vesical; im potência sexual; supressão dos reflexos bulbocavernoso, patelar e do calcâneo; e graus variáveis de fraqueza dos m em bros inferiores. Essa síndrom e indica com pressão das raí­ zes nervosas no segm ento em que form am a cauda equina depois der em ergirem da m edula espinal. Os pacientes com câncer e dor nas costas devem ser avaliados quanto à possibilidade de com pressão m edular o m ais rapidam ente possível (Fig. 276.2). Em geral, o tratam ento é m ais bem -sucedido nos pacientes que conseguem andar e ainda conservam o controle dos esfincteres quando o tratam ento é iniciado. Os pacientes devem fa­ zer exame neurológico e radiografias sim ples de coluna vertebral. Os pacientes com exame físico sugestivo de com pressão m edular devem ser tratados im ediatam ente com dexam etasona (6 mg, IV, a cada 6 h). A erosão dos pedículos (sinal do “piscar de coruja”) é a anorm ali­ dade radiológica mais precoce causada p o r um tu m o r vertebral. O u ­ tras anorm alidades radiológicas são alargam ento da distância entre os pedículos, destruição vertebral, lesões líticas ou escleróticas, cor­ pos vertebrais convexos e colapso dos corpos vertebrais. O colapso vertebral não é um indicador confiável da existência de tum or; cerca de 20% dos casos de colapso vertebral, principalm ente nos pacien­ tes idosos e em m ulheres na pós-m enopausa, não são causados pelo câncer, m as pela osteoporose. Além disso, as radiografias norm ais da coluna vertebral não excluem o diagnóstico de câncer. O papel da cintilografia óssea no diagnóstico da com pressão m edular ainda não foi estabelecido; esta técnica é sensível, m as m enos específica que a radiografia vertebral. O exame de escolha é a RM, que fornece a imagem de toda a ex­ tensão da m edula espinal. M etástases epidurais m últiplas são encon­ tradas em 25% dos pacientes com com pressão m edular e sua detec­ ção influencia o plano de tratam ento. Nas imagens em T l, observa-se contraste adequado entre a medula, o líquido cerebrospinal e as lesões extradurais. Em vista da sua sensibilidade para evidenciar a substi­ tuição da m edula óssea pelo tum or, a RM pode indicar quais partes das vértebras estão acom etidas. Além disso, a RM dem onstra massas extradurais intram edulares com prim indo a m edula. As imagens em

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Figura 276.2

Investigação dos pacientes com câncer e dor nas costas.

Medicina Intensiva

T2 são as mais adequadas para dem onstrar a patologia intram edular. A RM contrastada por gadolínio pode ajudar a dem onstrar a doença intram edular. A RM é tão boa ou m elhor que a m ielografia mais TC pós-m ielogram a para detectar doença epidural m etastática com com ­ pressão medular. A mielografia deve ser reservada aos pacientes com imagens inconclusivas na RM ou que não possam ser subm etidos im e­ diatam ente a este últim o exame. A TC com binada com m ielografia facilita a detecção de áreas pequenas de destruição medular. Nos pacientes com com pressão m edular e tum ores prim ários desconhecidos, a investigação sim ples com radiografias de tórax, m am ografia, dosagem do antígeno prostático específico e TC de ab­ dom e geralm ente identifica o câncer subjacente.

TRATAMENTO

Compressão da medula espinal

O tratam ento dos pacientes com a com pressão da m edula espinal tem com o objetivos aliviar a d or e restau rar/p reserv ar a função neurológica (Fig. 276.2). Radioterapia e glicocorticoides geralm ente são os tratam e n ­ tos de escolha para a m aioria dos pacientes com a com pressão da m edula espinal. Até 75% dos pacientes tratados quando ainda conseguem andar conservam esta função, m as apenas 10% dos indivíduos paraplégicos recuperam a capacidade de andar. E n ­ tre as indicações para intervenção cirúrgica estão etiologia des­ conhecida, insucesso da radioterapia, tu m o r radiorresistente (p. ex., m elanom a ou câncer de células renais), luxação p o r fratura patológica e sintom as neurológicos rapidam ente progressivos. A lam inectom ia é realizada p ara estabelecer o diagnóstico histológico e rem over os depósitos epidurais localizados posteriorm ente, desde que não haja doença dos corpos vertebrais. C om o a m aioria

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dos casos de com pressão epidural da m edula espinal é decorrente de doença extradural anterior ou anterolateral, a ressecção do cor­ po vertebral anterior junto com o tum or, seguida de estabilização das vértebras, consegue bons resultados. Um estudo random izado dem onstrou que os pacientes subm etidos à intervenção cirúrgica seguida de radioterapia (em 14 dias) conservaram a capacidade de andar p o r períodos significativam ente m aiores que os in d i­ víduos tratados apenas com radioterapia. Os pacientes tratados cirurgicam ente tam bém conservaram a continência e a função neurológica p o r intervalos significativam ente m ais longos que os indivíduos do grupo subm etidos apenas à radioterapia. A duração da sobrevida não foi significativam ente diferente nos dois grupos, em bora houvesse tendência à sobrevida m ais longa no grupo ci­ rúrgico. Esse estudo recebeu algum as críticas em razão dos re­ sultados piores que os esperados nos pacientes que não foram operados. Entretanto, os pacientes devem ser avaliados quanto à indicação de procedim ento cirúrgico se a sobrevida esperada for m aior que três meses. A radioterapia convencional está indicada depois do procedim ento cirúrgico. A quim ioterapia pode ser efi­ caz nos pacientes com tum ores quim iossensíveis que foram pre­ viam ente subm etidos à radioterapia da m esm a região e não são candidatos à intervenção cirúrgica. A m aioria dos pacientes com câncer de p róstata que desenvolvem com pressão m edular já fez tratam ento horm onal; contudo, nos casos em que este tratam ento não foi adm inistrado, a supressão androgênica é com binada com cirurgia e radioterapia. Os pacientes com tu m o res vertebrais m etastáticos podem m elh o rar com a vertebroplastia ou cifoplastia percutânea, que consiste em injeções de cim ento acrílico d entro do corpo verte­ bral colapsado para estabilizar a fratura. É com um conseguir a

paliação da dor e foram descritos efeitos antitum orais locais. O extravasam ento do cim ento pode causar sintom as em cerca de 10% dos pacientes. Os bifosfonatos podem ajudar a evitar SCM nos pacientes com acom etim ento ósseo. A histologia do tu m o r é um determ inante im portante da re­ cuperação e da sobrevivência. O início e a progressão rápidos dos sinais e dos sintom as são indicadores de prognóstico desfavorável.

feixes pequenos e bem colim ados de radiação ionizante destroem as lesões dem onstradas pela RM. A lguns pacientes com hip erten ­ são craniana e associada à hidrocefalia podem m elhorar com a colocação de shunts. Se a deterioração neurológica não for rever­ tida pelo tratam ento clínico, poderá ser necessário realizar ventriculotom ia para rem over líquido cerebrospinal (LCS) ou cranioto­ m ia para retirar tum ores ou hem atom as.

■ MENINGITE NEOPLASICA

Cerca de 25% dos pacientes com câncer m orrem com m etástases in ­ tracranianas. Os cânceres que m ais com um ente produzem m etásta­ ses cerebrais são os carcinom as de pulm ão e m am a e o m elanom a. As m etástases cerebrais geralm ente ocorrem nos pacientes com doença sistêmica e frequentem ente causam sintom as significativos, incapaci­ dade e m orte precoce. A apresentação inicial das m etástases cerebrais de um câncer prim ário até então desconhecido é com um . O câncer de pulm ão é a neoplasia prim ária m ais freqüente. A TC de tórax e RM de cérebro são os exames iniciais indicados e podem identificar a região a ser biopsiada na m aioria dos casos. Os sinais e os sintom as de um tu m o r cerebral m etastático são sem elhantes aos das outras lesões expansivas intracranianas: cefa­ leia, náuseas, vôm itos, alterações com p o rtam en tais, convulsões e alterações neurológicas e progressivas. E m alguns casos, o início é súbito e sem elhante a u m acidente vascular encefálico, com apare­ cim ento repentino de cefaleia, náuseas, vôm itos e déficits n e u ro ló ­ gicos. Em geral, esse quadro é secundário à h e m orragia d en tro da m etástase. M elanom a, tum ores de células germ inativas e cânceres de células renais estão associados à incidência particu larm en te alta de hem orragia intracraniana. A m assa tu m oral e o edem a c irc u n ­ dante podem obstruir a circulação do líquido cerebrospinal e causar hidrocefalia. Os pacientes com h ip erten são in tra cra n ian a p odem ter papilodem a, anorm alidades visuais e rigidez de nuca. À m edida que o tu m o r cresce, os tecidos cerebrais po d em ser deslocados para dentro de orifícios cranianos fixos, resultando em diversos tipos de síndrom e de herniação. A TC e a RM são igualm ente eficazes no diagnóstico das m e­ tástases cerebrais. A TC contrastada deve ser realizada com o exame de triagem e dem onstra m etástases cerebrais com o m últiplas lesões intensificadas com dim ensões variáveis e áreas circundantes de ede­ m a de baixa densidade. Se a TC contrastada d em onstrar lesão única ou nenhum a m etástase, a RM do cérebro deverá ser realizada. A RM contrastada com gadolínio é m ais sensível que a TC no diagnóstico do acom etim ento m eníngeo e das lesões pequenas localizadas prin ci­ palm ente no tronco encefálico ou no cerebelo. Existem casos descritos de hipertensão intracraniana secundária ao tratam ento com isotretinoína.

A invasão neoplásica das leptom eninges é um a com plicação dos tum ores prim ários e dos tum ores m etastáticos do sistem a nervoso central (SNC). A incidência estim ada é de 3 a 8% dos pacientes com câncer. M elanom a, carcinom as de m am a e pulm ão, linfom as (inclusi­ ve os associados à Aids) e leucem ia aguda são as causas m ais comuns. Cerca de 11 a 31% dos pacientes com m eningite neoplásica tam bém apresentam m etástases cerebrais intraparenquim atosas. Em geral, os pacientes apresentam sinais e sintom as neurológi­ cos m ultifocais com o cefaleia, anorm alidade da m archa, alterações m entais, náuseas e vôm itos, convulsões, d o r lom bar ou radicular e fraqueza dos m em bros. O s sinais evidenciados no exam e físico são paralisias dos nervos cranianos, fraqueza dos m em bros, parestesia e redução dos reflexos tendinosos profundos. O diagnóstico é firm ado pela dem onstração de células malignas no LCS; contudo, até 40% dos pacientes po d em ter citologia nega­ tiva no LCS. Q uase sem pre, h á níveis elevados de proteínas no LCS (exceto na leucem ia de células T do adulto associada ao HTLV-I). Os pacientes com sinais e sintom as neurológicos com patíveis com m eningite neoplásica e citologia negativa no LCS, em bora com níveis altos de proteínas no LCS, devem ser subm etidos a no m ínim o três punções lom bares para exame citológico, antes que se possa descartar esse diagnóstico. Na RM, as anorm alidades sugestivas de m eningite neoplásica são acentuações dos sinais nas leptom eninges, nas estru ­ turas subependim ais, na dura-m áter ou nos nervos cranianos; lesões cerebrais superficiais; e hidrocefalia com unicante. O exame de im a­ gem da m edula espinal pela RM é um com ponente necessário à ava­ liação das m eningites neoplásicas não leucêm icas, porque cerca de 20% dos pacientes têm anorm alidades m edulares, inclusive nódulos • com realce intradural típicos do acom etim ento das leptom eninges. As lesões da cauda equina são com uns, m as lesões tam bém podem ser encontradas em qualquer nível do canal m edular. Os exames do fluxo de LCS m arcado radioativam ente são anorm ais em até 70% dos pacientes com m eningite neoplásica; a obstrução da drenagem ven­ tricular, o fluxo an orm al no canal m ed u lar ou a redução do fluxo nas convexidades cerebrais pode alterar a distribuição dos agentes quim ioterápicos intratecais, reduzindo sua eficácia ou acentuando seus efeitos tóxicos. A radioterapia pode corrigir as anorm alidades do fluxo de LCS antes da adm inistração da quim ioterapia intratecal. A m eningite neoplásica tam bém pode provocar hipertensão intracra­ niana e hidrocefalia. A colocação de um sh u n t ventriculoperitoneal pode ser um a m edida paliativa para os sintom as desses pacientes. O desenvolvim ento de m eningite neoplásica geralm ente o co r­ re no contexto de câncer não controlado fora do SNC; portan to o prognóstico é desfavorável (sobrevida m ediana de 10 a 12 semanas). Entretanto, o tratam ento da m eningite neoplásica pode aliviar os sin ­ tom as e controlar a dissem inação neoplásica no SNC.

TRATAMENTO

Hipertensão intracraniana

D exam etasona é o m elhor tratam en to inicial para todos os p a ­ cientes sintom áticos com m etástases cerebrais. Q uando h á sinais e sintom as de herniação cerebral (principalm ente cefaleia, so n o ­ lência e papiledem a), o paciente deve ser intu b ad o e hiperventilado para m anter a P c o 2 entre 25 e 30 m m H g e deve receber infusões de m anitol (1 a 1,5 g/kg) a cada 6 horas. O utras m edidas incluem elevação da cabeça, lim itação da ingestão de líquidos e infusão de solução salina hipertônica com diuréticos. Os pacien­ tes com lesões m últiplas devem ser subm etidos à radioterapia cra­ niana total. Os indivíduos com um a única m etástase cerebral e doença extracraniana controlada podem ser tratados p o r excisão cirúrgica seguida de radioterapia craniana total, principalm ente se tiverem m enos de 60 anos. Os tum ores radiorresistentes devem ser ressecados quando isto é possível. A radiocirurgia estereostática é um a opção terapêutica eficaz para lesões inacessíveis ou recidivantes. Com um bisturi gam a ou acelerador linear, vários

TRATAMENTO

Emergências Oncológicas

■ HIPERTENSÃO INTRACRANIANA

Meningite neoplásica

A quim io terap ia in tratecal (g eralm ente com m etotrexato, citarabina ou tiotepa) deve ser ad m in istrad a p o r punção lom bar ou p o r um reservatório in traventricular (O m m aya) 3 vezes por sem ana, até que não haja m ais células m alignas no LCS. As inje­ ções devem ser aplicadas duas vezes p o r sem ana d urante 1 mês e, em seguida, um a vez p o r sem ana p o r m ais 30 dias. C itarabina de liberação lenta tem m eia-vida m ais longa e é m ais eficaz

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que as outras form ulações. Entre os tum ores sólidos, o câncer de m am a responde m ais satisfatoriam ente ao tratam en to . Os pa­ cientes com m eningite neoplásica associada à leucem ia aguda ou ao linfom a podem ser curados das lesões do SNC, caso a doença sistêmica possa ser erradicada.

■ CONVULSÕES As convulsões que ocorrem n o s pacientes com câncer podem ser causadas pelo próprio tum or, p o r distúrbios m etabólicos, pelos d a ­ nos causados pela radioterapia, pelos infartos cerebrais, pelas ence­ falopatias relacionadas à quim ioterapia ou p or infecções do SNC. A doença m etastática para o SNC é a causa m ais com um das convul­ sões nos pacientes com câncer. E ntretanto, as convulsões são m ais com uns com os tum ores cerebrais p rim ário s que com lesões cere­ brais m etastáticas. Em 6 a 29% dos casos, a convulsão é a prim eira m anifestação das m etástases do SNC. Cerca de 10% dos pacientes com m etástases do SNC eventualm ente têm convulsões. Os tum ores que afetam os lobos frontais, tem porais e parietais estão associados m ais com um ente às convulsões que as lesões occipitais. A existência de lesões frontais correlaciona-se com a ocorrência precoce de con­ vulsões e os sintom as hem isféricos aum entam o risco de convulsões tardias. As convulsões precoces e tardias não são com u ns nos p a ­ cientes com lesões da fossa p osterior e da sela túrcica. As convulsões são com uns nos pacientes com m etástases para o SNC do m elanom a e dos tum ores cerebrais p rim ário s de grau baixo. Em casos m uito raros, os agentes citotóxicos com o o etoposídeo, o bussulfano e o cloram bucil causam convulsões. O utra causa de convulsões relacio­ nadas com o tratam en to antineoplásico é a síndrom e da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Essa síndrom e foi associada ao tratam ento com cisplatina, 5-fluorouracila, bleom icina, vinblastina, vincristina, etoposídeo, paclitaxel, ifosfam ida, ciclofosfam ida, doxorrubicina, citarabina, m etotrexato, oxaliplatina, ciclosporina, tacrolim o e bevacizum abe. A SLPR caracteriza-se p o r cefaleia, al­ teração da consciência, convulsões generalizadas, distúrbios visuais, hipertensão e edem a vasogênico da substância branca cerebral pos­ terior na TC/RM . As convulsões p odem ser inicialm ente focais, m as geralm ente se tornam generalizadas.

TRATAMENTO

Convulsões

Os pacientes nos quais as convulsões são causadas p o r m etásta­ ses do SNC devem ser tratados com o agente anticonvulsivante fenitoína. A profilaxia anticonvulsivante não é recom endada, a m enos que o paciente esteja sob alto risco de desenvolver convul­ sões tardias (m elanom a prim ário, m etástases hem orrágicas, tra ­ tam ento p o r radiocirurgia). Os níveis séricos da fenitoína devem ser m onitorados cuidadosam ente e as doses ajustadas de acordo com estes resultados. A fenitoína acelera o m etabolism o hepático da dexam etasona e dim inui sua m eia-vida, enquanto a dexam etasona pode reduzir os níveis deste fárm aco. A m aioria dos agentes anticonvulsivantes induz o CYP450, que altera o m etabolism o dos fárm acos antineoplásicos com o irinotecana, taxanos e etoposídeo, assim com o dos agentes dirigidos contra alvos m oleculares com o im atinibe, gefitinibe, erlotinibe e tipifarnibe. O levetiracetam e o topiram ato são anticonvulsivantes não m etabolizados pelo siste­ m a do citocrom o P450 hepático e não alteram o m etabolism o dos agentes antineoplásicos.

■ LEUCOSTASE PULMONAR E INTRACEREBRAL A hiperleucocitose associada a síndrom e de leucostase é complicação potencialm ente fatal da leucem ia aguda (principalm ente da leucem ia m ieloide), que pode ocorrer quando a contagem de blastos perifé­ ricos é > 100.000/mL. A incidência da hiperleucocitose varia de 5 a 13% na leucem ia m ieloide aguda (LMA) e de 10 a 30% na leucem ia linfoide aguda (LLA); contudo, a leucostase é rara na leucem ia linfoi-

de. C om essas contagens elevadas de blastos, a viscosidade sanguínea aum enta, o fluxo sanguíneo é reduzido pelos agregados de células tum orais e as células leucêm icas m ieloides prim itivas conseguem in ­ vadir o endotélio e provocar hem orragia. O cérebro e os pulm ões são os órgãos m ais com um ente afetados. Os pacientes com leucostase ce­ rebral podem apresentar estupor, cefaleia, tontura, tinido, distúrbios visuais, ataxia, confusão, com a ou m orte súbita. A adm inistração de 600 cGy de radiação craniana total pode evitar essa com plicação e deve ser seguida da instituição rápida do tratam ento antileucêm ico. A hidroxiureia (3 a 5 gram as) pode reduzir rapidam ente as c onta­ gens altas de células blásticas, enquanto a investigação diagnostica detalhada é concluída. A leucostase p u lm o n a r pode evidenciar-se por angústia respiratória e hipoxem ia e p rogredir para insuficiência respiratória. As radiografias de tórax podem ser norm ais, mas geral­ m ente m ostram infiltrados intersticiais ou alveolares. Os resultados da gasom etria arterial devem ser interpretados com cautela. O con­ sum o rápido do oxigênio plasm ático pelas quantidades extrem as de leucócitos pode produzir níveis artificialm ente baixos de oxigênio ar­ terial. A oxim etria de pulso é um m étodo m ais confiável para avaliar a oxigenação dos pacientes com hiperleucocitose. A leucoférese pode aju d ara reduzir as contagens dos blastos circulantes. O tratam ento da leucem ia pode provocar hem orragia p u lm o n ar em razão da destrui­ ção de blastos nos pulm ões, condição conhecida com o p n eu m o p a tia associada à citólise leucêm ica. A depleção do volum e intravascular e as transfusões sanguíneas desnecessárias podem au m entar a visco­ sidade sanguínea e agravar a síndrom e de leucostase. A leucostase é m uito rara quando as contagens altas de leucócitos estão associadas à leucem ia linfoide ou m ieloide crônica. Q uando a leucem ia prom ielocítica aguda é tratada com agentes que estim ulam a diferenciação celular, com o a tretinoína e o trióxido de arsênio, a leucostase cerebral ou p ulm onar pode ocorrer à m edida que as células tum orais se diferenciam em neutrófilos m aduros. Essa complicação pode ser evitada pela utilização de quim ioterapia citotóxica com binada aos agentes estim uladores da diferenciação.

■ HEMOPTISE A hem optise pode ser causada p or distúrbios benignos, m as o cân­ cer de pulm ão é responsável p o r um a porcentagem expressiva dos casos. Até 20% dos pacientes com câncer de pulm ão têm hem optises em algum a fase de sua evolução. As m etástases endobrônquicas dos tum ores carcinoides, dos cânceres de m am a e intestino grosso, do carcinom a renal e do m elanom a tam bém podem causar hem optise. Em geral, é difícil avaliar o volum e do sangram ento. As hem optises m assivas são definidas p o r perdas entre 200 e 600 mL de sangue em 24 horas. C ontudo, qualquer hem optise deve ser considerada, caso coloquem em risco a vida do paciente. Q uando há dificuldade respi­ ratória, a hem optise deve ser tratada com o emergência. As priorida­ des m áxim as são m anter a via respiratória, m elhorar a oxigenação e estabilizar o estado hem odinâm ico. E m geral, os pacientes conseguem dize r de onde p ro v ém o sangram ento e devem ser colocados deitados sobre o lado que está sangrando e receber oxigênio suplem entar. Se o sangram ento profuso c o ntinuar ou se ho u v er com prom etim ento das vias respiratórias, o paciente deverá ser intubado e subm etido à broncoscopia de em ergência. Se a origem do sangram ento for defi­ nida, o paciente deverá ser subm etido a um procedim ento cirúrgico definitivo, ou a lesão deverá ser tratada com laser de neodím io:ítrio-alu m ín io -g ran ad a (Nd:YAG). A opção cirú rg ica é preferível. A em bolização da artéria brônquica pode c ontrolar os sangram entos profusos em 75 a 90% dos pacientes, possibilitando a realização de procedim ento cirúrgico em condições m ais seguras. A embolização sem intervenção cirúrgica definitiva está associada à recidiva do san­ gram ento em 20 a 50% dos casos. Em geral, a hem optise recidivante responde a um a segunda embolização. Alguns pacientes podem de­ senvolver um a síndrom e pós-em bolização, que se caracteriza por dor pleurítica, febre, disfagia e leucocitose; estes sinais e sintom as persis­ tem po r 5 a 7 dias e regridem com tratam en to sintom ático. Necrose da parede brônquica ou esofágica, infarto do m iocárdio e infarto da m edula espinal são com plicações raras. N as neoplasias hem atológicas, a h e m o rra g ia p u lm o n a r com ou sem hem optise geralm ente está associada às infecções fúngicas,

principalm ente p o r espécies do A spergillus. D epois da reversão da granulocitopenia, os infiltrados pulm onares da aspergilose podem form ar cavidades e causar hem optise profusa. A trom bocitopenia e os distúrbios da coagulação devem ser corrigidos, quando isto é p o s­ sível. A avaliação cirúrgica é recom endável aos pacientes com lesões cavitárias associadas à aspergilose. O bevacizum abe (um anticorpo dirigido contra o fator de cres­ cim ento do endotélio vascular [VEGF]), que inibe a angiogênese, foi associado à hem optise potencialm ente fatal nos pacientes com cân­ cer pulm onar de células não pequenas, principalm ente com histologia de células escam osas. Os pacientes com esse tipo de câncer e lesões cavitárias estão m ais sujeitos às hem orragias pulm onares.

■ OBSTRUÇÃO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS O term o obstrução das vias respiratórias refere-se a bloqueio no nível dos brônquio principal ou acima dele. Essa condição pode ser causada pelo crescimento intralum inar do tum or ou pela compressão extrínse­ ca das vias respiratórias. A causa mais com um da obstrução maligna das vias respiratórias superiores é a invasão por um tu m o r prim ário adjacente, mais com um ente pelo câncer de pulmão, seguido por neo­ plasias malignas do esôfago, da tireoide e do m ediastino. Os tum ores primários extratorácicos, como os cânceres de rim , intestino grosso ou mama, podem causar obstrução respiratória secundária à invasão m e­ tastática endobrônquica ou de linfonodos m ediastinais. Os pacientes podem apresentar dispnéia, hemoptise, estridor, sibilação, tosse in tra­ tável, pneum onia pós-obstrutiva ou rouquidão. Em geral, as radiogra­ fias de tórax m ostram lesões obstrutivas. A TC dem onstra a extensão do tumor. Oxigênio um idificado frio, glicocorticoides e ventilação com uma m istura de hélio e oxigênio (Heliox) podem proporcionar alívio transitório. Q uando a obstrução é proximal à laringe, a traqueostom ia pode salvar a vida do paciente. Nos casos de obstrução mais distai, principalm ente por lesões intrínsecas que obstruam parcialm ente as vias respiratórias, a broncoscopia com tratam ento a laser , terapia fotodinâmica ou colocação de stents pode proporcionar alívio imediato na m aioria dos casos (Fig. 276.3). Entretanto, a radioterapia (irradiação externa ou braquiterapia) aplicada junto com glicocorticoides tam bém pode abrir as vias respiratórias. A compressão extrínseca sintomática pode ser paliada pela colocação de stents. Os pacientes com tum ores primários das vias respiratórias, como carcinom a de células escamosas, tum or carcinoide, carcinom a adenocístico ou câncer de pulm ão não pequenas células, devem ser tratados cirurgicamente.

EMERGENCIAS METABÓLICAS ■ HIPERCALCEMIA

■ SÍNDROME DA SECREÇÃO INADEQUADA DE HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (SSIADH) A hiponatrem ia é um distúrbio eletrolítico com um nos pacientes com câncer e a SSIADH a causa m ais com um entre estes pacientes. A SSIADH está descrita d e talh ad am en te nos Caps. 100 e 339.

Obstrução das vias respiratórias. A. TC de um homem de 62 anos com obstrução traqueal causada por um carcinoma renal evidenciado por mas­ sa paratraqueal (4 ) e invasão/obstrução da traqueia {seta). B. Radiografia de tórax do mesmo paciente depois da colocação de stent [setas).

bolism o e o aum ento da produção de lactato pelo tu m o r contribuem para sua acum ulação. A expressão exagerada de algum as enzim as glicolíticas e a disfunção m itocondrial das células tum orais podem contribuir para a produção aum entada de lactato. Os pacientes HIV-positivos têm risco m ais alto de desenvolver linfom a agressivo; a aci­ dose láctica que ocorre nestes indivíduos pode estar relacionada com o crescim ento rápido do tu m o r ou com os efeitos tóxicos dos in i­ bidores nucleosídicos da transcriptase reversa. Os sinais e sintom as da acidose láctica são taquipneia, taquicardia, alterações do estado m ental e hepatom egalia. O nível sérico do ácido láctico pode variar de 90 a 180 m g/dL. O tratam ento deve ser voltado para a doença sub­ jacente. O risco causado p ela acidose láctica deve-se à acidose e não ao acú m u lo de lactato. O bicarbonato de sódio deve ser acrescentado quando a acidose é m uito grave ou a produção de íons hidrogênio é m uito rápida e descontrolada. O prognóstico é desfavorável.

■ ACIDOSE LÁCTICA A acidose láctica é um a com plicação m etabólica rara e potencial­ m ente fatal do câncer. O corpo p roduz cerca de 1500 m m ols de áci­ do láctico po r dia e a m aior p arte é m etabolizada pelo fígado. Em condições norm ais, esse lactato é produzido pela pele (25%), pelos m úsculos (25%), pelas hem ácias (20%), pelo cérebro (20%) e pelos intestinos (10%). A acidose láctica po d e o co rrer em conseqüência do aum ento da produção ou da redução do m etabolism o hepático. Os níveis venosos norm ais do lactato variam de 4,5 a 19,8 m g/dL. A acidose láctica associada à sepse e à falência circulatória é um even­ to pré-term inal com um em m uitas neoplasias. A acidose láctica sem hipoxem ia pode ocorrer nos pacientes com leucem ia, linfom a ou tu ­ m ores sólidos. O acom etim ento extensivo do fígado pelo tu m o r fre­ quentem ente está presente. Na m aioria dos casos, a redução do m eta-

Emergências Oncológicas

A hipercalcem ia é a síndrom e paraneoplásica m ais com um . A p a to ­ genia e o tratam e n to dessa síndrom e estão descritos d e ta lh ad a m e n ­ te nos Caps. 100 e 353.

Figura 276.3

■ HIPOGLICEMIA A hipoglicem ia persistente está associada ocasionalm ente a outros tu ­ m ores sólidos além do câncer de células das ilhotas pancreáticas. Em geral, esses tum ores são volum osos; os cânceres de origem m esenquim al, os hepatom as ou os tum ores adrenocorticais podem causar hipoglicem ia. Os tum ores m esenquim ais geralm ente se localizam no retroperitônio ou tórax. O bnubilação, confusão m ental e alterações com portam entais ocorrem no p eríodo pós-absortivo e podem apa­ recer antes do diagnóstico do tum or. Esses tum ores frequentem ente secretam o fator II de crescim ento sem elhante à insulina (IGF-II) parcialm ente processado, um h orm ô n io capaz de ativar os receptores de insulina e causar hipoglicem ia. Os tum ores que secretam IGF-II de alto peso m olecular parcialm ente processado caracterizam -se pelo

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aum ento da razão entre o IGF-II e o IGF-I, níveis suprim idos de in ­ sulina e peptídio C, bem com o concentrações inadequadam ente bai­ xas do h o rm ônio do crescim ento e do (3-hidroxibutirato. Em casos raros, a hipoglicem ia é secundária à secreção de insulina p or um car­ cinom a originado de outras células além das células das ilhotas p a n ­ creáticas. A disfunção hepática causada pelas m etástases do fígado e o consum o acelerado de glicose pelo tu m o r podem contribuir para a hipoglicem ia. Se não for possível rem over o tum or, os sintom as cau­ sados pela hipoglicem ia poderão ser atenuados pela adm inistração de glicose, glicocorticoides ou glucagon. A hipoglicem ia pode ser um resultado artificial; a hiperleucoci­ tose causada pela leucem ia, pelas doenças m ieloproliferativas, pelas reações leucem oides ou pelo tratam ento com o fator estim ulador de colônias pode aum entar o consum o de glicose no tubo de ensaio de­ pois da coleta do sangue e causar pseudo-hipoglicem ia.

■ INSURCIÊNCIA SUPRARRENAL Nos pacientes com câncer, a insuficiência suprarrenal pode passar despercebida porque os sinais e sintom as com o náuseas, vôm itos, anorexia e hipotensão postural são inespecíficos e podem ser atribuí­ dos erroneam ente à progressão do câncer ou ao seu tratam ento. A insuficiência suprarrenal prim ária pode ser causada pela substitui­ ção das duas glândulas p or lesões m etastáticas (cânceres de pulm ão, m am a, intestino grosso ou rim ; linfom a), pela ressecção cirúrgica bilateral das suprarrenais ou pela necrose hem orrágica associada à sepse ou à anticoagulação. A redução da síntese dos esteroides suprar­ renais pode ocorrer nos pacientes com câncer em tratam ento com m itotano, cetoconazol ou am inoglutetim ida, ou nos quais o tratam ento com glicocorticoides é suspenso repentinam ente. Em casos raros, a invasão m etastática causa insuficiência suprarrenal prim ária com o prim eira m anifestação de neoplasia m aligna oculta. As m etástases hipofisárias ou hipotalâm icas foram detectadas à necropsia de até 5% dos pacientes com câncer, mas a insuficiência suprarrenal secun­ dária é rara. O acetato de m egestrol, utilizado para tratar a caquexia associada ao câncer e ao HIV, p ode suprim ir os níveis plasm áticos do cortisol e do horm ônio adrenocorticotrópico (ACTH). Os pacientes tratados com esse fárm aco podem desenvolver insuficiência suprarre­ nal e m esm o os indivíduos com disfunção suprarrenal assintom ática podem ter reservas suprarrenais insuficientes, caso desenvolvam um a doença aguda. Paradoxalmente, alguns pacientes podem desenvolver síndrom e de Cushing e/ou hiperglicem ia em conseqüência da ativida­ de glicocorticoide do acetato de megestrol. A irradiação craniana dos tum ores cerebrais infantis pode afetar o eixo hipotalâm ico-hipofisário-suprarrenal e causar insuficiência suprarrenal secundária. A insuficiência suprarrenal aguda é potencialm ente fatal. O tra ­ tam ento dos casos suspeitos de crise sup rarren al deve ser iniciado após a obtenção de am ostras de sangue para dosagens dos níveis séri­ cos do cortisol e do ACTH (Cap. 342).

EMERGÊNCIAS ASSOCIADAS AO TRATAMENTO DO CÂNCER

■ SÍNDROME DA USE TUMORAL A síndrom e da lise tum oral (SLT) caracteriza-se p o r hiperuricem ia, hiperpotassem ia, hiperfosfatem ia e hipocalcem ia e é causada pela destruição de grandes quantidades de células neoplásicas em rápida proliferação. Alguns pacientes tam bém p odem ter acidose e a insufi­ ciência renal aguda é com um . A SLT está associada m ais com um ente ao tratam ento do linfom a de Burkitt, da leucem ia linfoblástica aguda e de outros linfom as de proliferação rápida, m as tam bém pode ocorrer nas leucem ias crôni­ cas e, raram ente, nos tum ores sólidos. Esta síndrom e foi descrita nos pacientes com leucemia linfocítica crônica depois do tratam ento com nucleosídeos com o a fludarabina. A SLT tam bém foi associada ao tratam ento com glicocorticoides, agentes horm onais com o letrozol e tam oxifeno, além de anticorpos m onoclonais com o rituxim abe e gentuzum abe. Em geral, essa síndrom e ocorre d urante a ou logo após (1 a 5 dias) a quim ioterapia. Em casos raros, a necrose espontânea de tum ores m alignos desencadeia a SLT. A hiperuricem ia pode ocorrer durante a quim ioterapia. O trata­ m ento eficaz destrói as células m alignas e aum enta os níveis séricos

do ácido úrico em conseqüência do tu rn o v er dos ácidos nucleicos. Em razão das condições ácidas locais, o ácido úrico pode precipitar-se nos túbulos, m edula e duetos coletores dos rins e causar in su ­ ficiência renal. A acidose láctica e a desidratação po d em contribuir para a precipitação do ácido úrico nos túbulos renais. A presença de cristais de ácido úrico na urin a é um a evidência de nefropatia asso­ ciada à deposição de ácido úrico. A relação entre ácido úrico e cre­ atinina na urin a é > 1 nos pacientes com nefropatia hiperuricêm ica aguda e < 1 nos pacientes com insuficiência renal secundária a o u ­ tras causas. A hiperfosfatem ia, que pode ser causada pela liberação das reser­ vas intracelulares de fosfato em conseqüência da lise tum oral, p ro­ voca redução proporcional do cálcio sérico, que causa irritabilidade neurom uscular grave e tetania. A deposição do fosfato de cálcio nos rins e a hiperfosfatem ia podem causar insuficiência renal. O potássio é o principal cátion intracelular e a destruição m aciça das células m a­ lignas pode causar hiperpotassem ia. Nos pacientes com insuficiência renal, a hiperpotassem ia pode rapidam ente levar ao óbito por causar arritm ias ventriculares e m orte súbita. A probabilidade de ocorrer SLT nos pacientes com linfom a de B urkitt está relacionada com o volum e tum oral e a função renal. A hiperuricem ia e os níveis séricos elevados de desidrogenase láctica (DHL > 1.500 U/L), am bos relacionados com o volum e total do tu­ mor, tam bém se correlacionam com o risco de desenvolver a SLT Nos pacientes sob risco de desenvolver essa síndrom e, os exam es reco­ m endados antes do tratam ento incluem hem ogram a completo, dosa­ gens bioquím icas séricas e exame simples da urina. As contagens altas de leucócitos e plaquetas podem aum entar artificialm ente os níveis de potássio (“pseudo-hiperpotassem ia”) em razão da lise destas células depois da coleta do sangue. Nesses casos, deve-se dosar o potássio plasm ático em vez do seu nível sérico. Na pseudo-hiperpotassem ia, não há anorm alidades eletrocardiográficas. Nos pacientes com função renal basal alterados, os rins e a região retroperitoneal devem ser ava­ liados po r US e/ou TC para excluir a existência de uropatia obstrutiva. O débito urinário deve ser cuidadosam ente m onitorado.

TRATAMENTO

Síndrome da lise tumoral

A identificação dos pacientes de risco e a profilaxia são as m e­ didas m ais im portantes no controle desta síndrom e (Fig. 276.4). As m edidas profiláticas padronizadas consistem em alopurinol, alcalinização da u rina e hidratação agressiva. O alopurinol in tra­ venoso pode ser adm inistrado aos pacientes que não toleram o tratam ento oral. Em alguns casos, não é possível reduzir adequa­ dam ente os níveis de ácido úrico p o r m eio das m edidas profilá­ ticas convencionais. A rasburicase (urato-oxidase recom binante) pode ser eficaz nesses casos. A urato-oxidase não existe nos prim atas e catalisa a conversão do ácido úrico pouco solúvel em alantoína, que é facilm ente solúvel. A rasburicase atua rapidam en­ te reduzindo os níveis de ácido úrico em algum as horas; contudo, este fárm aco po d e causar reações de hipersensibilidade com o broncospasm o, hipoxem ia e hipotensão. A rasburicase tam bém deve ser adm inistrada com o profilaxia da SLT em pacientes de alto risco, m as está contraindicada aos pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase, porque eles não conseguem m etabolizar o peróxido de hidrogênio, o pro d u to final da reação da urato-oxidase. Apesar da profilaxia intensiva, a SLT e/ou a in ­ suficiência renal oligúrica ou anúrica pode ocorrer. É im portante evitar o agravam ento da hipocalcem ia sintom ática decorrente da alcalose induzida pela infusão do bicarbonato. A adm inistração do bicarbonato de sódio tam bém pode provocar a precipitação urinária do fosfato de cálcio, que é m enos solúvel em pH alcalino. A diálise é com um ente necessária e deve ser considerada nas fases iniciais da evolução dessa síndrom e. A hem odiálise é preferível. A hem ofiltração é um a técnica que perm ite a rem oção contínua e gradativa dos subprodutos celulares e de líquidos. O prognóstico é excelente e a função renal é recuperada depois da redução do nível de ácido úrico a < 10 m g/dL.

ram ente o co rrer depois do tratam en to com agentes antineoplásicos, inclusive m itom icina, cisplatina, bleom icina e gencitabina. Isso ocorre m ais com um ente nos pacientes com carcinom as gástricos, pulm onares, colorretais, pancreáticos e m am ários. Em um estudo, 35% dos pacientes não tin h am evidências de câncer por ocasião do início da síndrom e. A S H U /P T T se c u n d ária tam bém foi descrita com o com plicação rara e potencialm ente fatal do transplante de m edula óssea. Em geral, a SH U se instala 4 a 8 sem a­ nas depois do últim o ciclo de quim ioterapia, m as não é raro detectar sua ocorrência vários m eses depois do tratam en to . Essa síndrom e caracteriza-se p or anem ia hem olítica m icroangiopática, tro m b o c ito p e n ia e insuficiência renal. O u tro s sinais e sintom as com uns são dispnéia, fraqueza, fadiga, oligúria e p ú rp u ­ ra. É com um o co rrer hipertensão sistêm ica e edem a pulm onar. H ipertensão grave, edem a p u lm o n a r e agravam ento rápido da h em óli­ se com d eterioração da função renal podem o correr depois da transfusão de sangue ou hem ocom ponente. E ntre as anorm alidades car­ díacas estão a rritm ia s atriais, atrito pericár­ dico e d e rra m e pericárdico. O fenôm eno de Raynaud faz parte da síndrom e nos pacientes tratados com bleom icina. As ano rm alid ad es laboratoriais incluem anem ia m o d erad a a grave associada à frag­ m entação das hem ácias e às contagens altas de esquitócitos no sangue periférico. Reticulocitose, níveis baixos de haptoglobina plasmática e um nível de DHL com provam a hemólise. O nível sérico de bilirru b in a geralm ente é n o r­ m al ou ligeiram ente aum entado. O teste de Figura 276.4 Abordagem ao paciente sob risco elevado de desenvolver síndrome da lise tumoral C oom bs é negativo. Em geral, a contagem de leucócitos é norm al e quase sem pre há tro m ­ b ocito p en ia (< 100.000/|xL). A m aioria dos ■ REAÇÕES À INFUSÃO DE ANTICORPOS HUMANOS pacientes tem perfil de coagulação norm al, em bora alguns possam A infusão inicial de anticorpos h u m an o s ou hum anizados (p. ex., apresentar elevações discretas do tem po de trom bina e do nível dos rituxim abe, gentuzum abe e trastuzum abe) pode provocar febre, ca­ produtos de degradação da fibrina. A concentração sérica de creati­ lafrios, náuseas, astenia e cefaleia em até 50% dos pacientes tratados. nina está elevada desde o início e m ostra um padrão de agravamento Broncospasm o e hipotensão ocorrem em 1% dos casos. As m anifes­ subagudo depois de algum as sem anas do início da azotem ia. O exa­ tações graves com o infiltrados pulm onares, síndrom e do d escon­ m e sim ples da u rina dem onstra hem atúria, pro tein ú ria e cilindros forto respiratório agudo e choque cardiogênico ocorrem raram ente. granulosos ou hialinos, podendo haver im unocom plexos detectáveis As anorm alidades laboratoriais incluem níveis séricos elevados das na circulação. am inotransferases hepáticas, trom bocitopenia e prolongam ento do A lesão patológica fundam enta] parece ser a deposição de fi­ tem po de protrom bina. A patogenia parece ser a ativação dos proces­ brina nas paredes dos capilares e das arteríolas e estes depósitos são sos efetores im unes (células e com plem ento) e liberação das citocinas sem elhantes aos que se form am na SHU de outras etiologias. Essas inflam atórias com o o fator de necrose tu m o ral a e a interleucina 6 anorm alidades da m icrocirculação afetam principalm ente os rins e (síndrom e de liberação de citocinas). As reações graves ao ritu x i­ raram ente ocorrem em outros órgãos. A patogenia da SHU associada m abe ocorreram com contagens altas (m ais de 50 X 10s linfócitos) à quim ioterapia é desconhecida. As outras form as de SH U /PTT estão de células circulantes p ortadoras do antígeno alvo (CD20) e foram associadas à redução do processam ento do fator de von W illebrand associadas à redução rápida das células tum orais circulantes, aos in ­ por um a protease conhecida com o ADAMTS13. dícios laboratoriais discretos de SLT e, em casos m uito raros, à m orte. A taxa de m ortalidade é alta e a m aioria dos pacientes m orre em Além disso, os níveis das enzim as hepáticas, do dímero-D e da DHL alguns meses. Não há consenso quanto ao tratam ento ideal da SHU podem aum entar e o tem po de protrom bina pode estar prolongado. induzida pela quimioterapia. As opções de tratam ento para SH U /PIT, A difenidram ina, a hidrocortisona e o acetam inofeno frequentem en­ inclusive remoção dos im unocom plexos (plasmaférese, imunoadsorção te conseguem evitar ou suprim ir os sintom as associados às infusões. ou exsanguíneo-transfusão), agentes antiplaquetários/anticoagulantes, Q uando esses sintom as ocorrem , a infusão deve ser interrom pida imunossupressores e troca do plasma conseguem graus variáveis de su­ e reiniciada com a m etade da taxa inicial de infusão depois da re­ cesso. O rituximabe é eficaz nos pacientes com SHU induzida pela qui­ gressão dos sintomas. Os casos graves da “síndrom e de liberação das mioterapia e tam bém na PTT com deficiência de ADAM J S I3. citocinas” podem necessitar de suporte intensivo à síndrom e do des­ P R O FILA X IA E T R A T A M E N T O DA S ÍN D R O M E DA LISE T U M O R A L

Emergências Oncológicas

conforto respiratório agudo e à hipotensão refratária.

■ NEUTROPENIA E INFECÇÃO ■ SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA A síndrom e hem olítico-urêm ica (SH U) e, m en o s com um ente, a p úrpura trom bocitopênica trom bótica (PTT) (Cap. 286) podem ra ­

Essas ainda são as com plicações graves m ais com uns do tratam en­ to antineoplásico. No Cap. 86, h á u m a descrição d eta lh ad a dessas com plicações.

2275

■ INFILTRADOS PULMONARES

Medicina Intensiva 2276

Os pacientes com câncer podem apresentar dispnéia associada a infiltrados intersticiais difusos nas radiografias de tórax. Esses infil­ trados p odem ser causados pela progressão do câncer preexistente, pelos efeitos tóxicos associados ao tratam ento e/ou po r outras d o e n ­ ças não relacionadas. A etiologia pode ser m ultifatorial, m as a m aio­ ria dos casos é atribuída ao tratam ento. A infiltração pulm onar pela neoplasia m aligna foi descrita em pacientes com leucem ia, linfom a, carcinom a de m am a e outros tum ores sólidos. Os vasos linfáticos pulm onares podem ser envolvidos difusam ente pela neoplasia (carcinom atose linfangítica pulm onar), que resulta na acentuação difusa das tram as intersticiais evidenciadas na radiografia de tórax. Em ge­ ral, o paciente tem dispnéia branda nas fases iniciais, m as pode entrar em insuficiência respiratória depois de algum as sem anas. Em alguns casos, a dispnéia precede as anorm alidades detectáveis nas radiogra­ fias de tórax e acom panha-se de tosse seca. Essa síndrom e é típica dos tum ores sólidos. Nos pacientes com leucem ia, é com um observar infiltrados neoplásicos peribrônquicos e peribronquiolares m icros­ cópicos difusos, em bora possam ser assintom áticos. E ntretanto, al­ guns pacientes apresentam infiltrados intersticiais difusos, síndrom e de bloqueio alveolocapilar e angústia respiratória. Nesses casos, os glicocorticoides podem proporcionar alívio sintom ático, m as a q u i­ m ioterapia específica sem pre deve ser iniciada im ediatam ente. V ários agentes cito tóxicos co m o b leo m icin a, m eto trex a to , bussulfano e nitrossoureias, gencitabina, m itom icina, vinorelbina, docetaxel e ifosfam ida p o d em causar lesões pulm onares. As ap re­ sentações clínicas m ais c o m u n s são de p n e u m o n ite in tersticial, alveolite e fibrose pulm onar. A lguns agentes citotóxicos com o o m etotrexato e a pro carb azin a p o d e m c ausar reações de h ip ersen ­ sibilidade aguda. A c ito sin a -ara b in o síd e o foi associada a edem a p u lm o n a r não cardiogênico. A a d m in istra ç ã o de vário s agentes citotóxicos, assim com o a ra d io terap ia e as doenças p u lm o n a res preexistentes, p o d em potencializar os efeitos tóxicos pulm onares. A a d m in istração de oxigênio su p le m e n tar p o d e p o ten c ializ a r os efeitos dos fárm acos e os d an o s provocados pela radiação. O s p a ­ cientes sem pre devem ser tratad o s com a m en o r FiG2 suficiente para m anter a saturação da hem oglobina. O início dos sintom as pode ser insidioso e as m anifestações clí­ nicas podem incluir dispnéia, tosse seca e taquicardia. Os pacientes po dem ter estertores crepitantes basais bilaterais, estertores ao final da inspiração, febre e cianose. Em geral, as radiografias de tórax m o s­ tram um padrão intersticial ou ocasionalm ente intra-alveolar, que é m ais evidente nas bases dos pulm ões e pode ser sim étrico. Alguns pa ­ cientes apresentam derram es pleurais pequenos. Sem pre há hipoxe­ m ia com redução da capacidade de difusão do m onóxido de carbono. Os glicocorticoides podem ser eficazes nos pacientes com toxicidade pulm onar associada à radioterapia ou à quim ioterapia. À excessão dessas m edidas, o tratam ento consiste em m edidas de suporte. Os fárm acos com alvos m oleculares com o im atinibe, erlotinibe e gefitinibe são inibidores p otentes das tiro sin o q u in ases. Esses fárm acos po d em causar doença p u lm o n a r intersticial. N o caso do gefitinibe, os fatores de risco in d ep e n d en te s são fibrose p reexisten­ te, nível funcional precário e irrad iação torácica no passado; a taxa de m o rtalidade desta com plicação é alta. N o Japão, a incidência de p n e u m o p a tia intersticial associada ao gefitinibe oscilou em to rn o de 4,5% em com paração com 0,5% nos EUA. O ten siro lim o (um d e rivado da rap am icin a) é u m fárm aco que b lo q u eia os efeitos da m TO R, enzim a que d e se m p e n h a u m papel im p o rta n te n a re ­ gulação da síntese das p ro teín as que co n tro lam a divisão celular. Esse fárm aco po d e causar opacidades p u lm o n ares em vidro-fosco, com ou sem doença intersticial difusa e c o ndensação do p a rê n q u i­ m a pulm onar. A pneum onite e/ou fibrose induzida pela radiação é um efeito colateral relativam ente com um da radioterapia torácica e pode ser aguda ou crônica. A toxicidade p ulm onar induzida pela radiação de­ pende do volum e pulm onar irradiado, da dose p o r fração e da dose total de radiação. Q uanto m aior a área p u lm o n a r irradiada, m aior o risco de pneum onite associada à radiação. A radioquim ioterapia sim ultânea aum enta a toxicidade pulm onar. Em geral, essa com pli­

cação ocorre de 2 a 6 m eses depois da conclusão da radioterapia. O quadro clínico tem gravidade variável e consiste em dispnéia, tosse com expectoração escassa, febre baixa e infiltrado nebuloso inicial nas radiografias de tórax. O infiltrado e as lesões dos tecidos geral­ m ente se restringem ao cam po irradiado. Em seguida, os pacientes podem desenvolver infiltrados alveolares irregulares e broncogram as aéreos, que podem evoluir para insuficiência respiratória aguda fa­ tal em alguns casos. A biópsia de pulm ão pode ser necessária para confirm ar o diagnóstico. Os infiltrados assintom áticos detectados incidentalm ente depois da radioterapia não precisam ser tratados. C ontudo, a prednisona deve ser adm inistrada aos pacientes com fe­ bre ou outros sintom as. A dose deve ser reduzida lentam ente depois da resolução da pneum onite associada à radiação, tendo em vista que a interrupção repentina do corticoide pode causar um a exacerbação da pneum onia. A fibrose tardia pó s-irrad iação po d e ocorrer anos depois da radioterapia e caracteriza-se p or dispnéia aos esforços. A fibrose geralm ente é branda, m as pode p rogredir para insuficiência respiratória crônica. O tratam ento consiste em m edidas de suporte. A pneum onite pós-irradiação clássica que causa fibrose p ulm o­ n a r é atribuída à produção local de citocinas induzida pela radia­ ção, com o o fator de crescim ento transform ante (3 (PD G Fp), fator de necrose tum oral (FNT), interleucinas e fator (3 transform ador do crescim ento (TGF(3) na área irradiada. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem pneum onite esporádica m ediada im unologicam ente; a alveolite bilateral m ediada pelos linfócitos T form a infiltrados fora do cam po irradiado. Em geral, esse tipo de pneum onite pós-irradiação regride sem deixar seqüelas. A p n e u m o n ia é um problem a com um nos pacientes em trata ­ m ento para câncer. Em geral, as pneu m o n ias bacterianas form am infiltrados localizados nas radiografias de tórax. O tratam ento deve ser dirigido ao agente etiológico. Q uando surgem infiltrados intersti­ ciais difusos nos pacientes febris, o diagnóstico diferencial é extenso e inclui pneum onia por P neum ocystis carinii ; infecções virais por citom egalovírus, adenovírus, herpesvírus sim ples, herpes-zóster, vírus sincicial respiratório ou por patógenos intracelulares com o M ycoplas­ m a e Legionella; efeitos dos fárm acos ou da radiação; progressão do tum or; p neum onite inespecífica; e doença fúngica. A detecção dos patógenos oportunistas associados às infecções pulm onares ainda é difícil. Os recursos diagnósticos incluem radiografias de tórax, TC, broncoscopia com lavagem broncoalveolar, citologia de escovação, biópsia transbrônquica, aspiração p or agulha fina e biópsia pulm onar aberta. Além da cultura, as análises do lavado broncoalveolar para detectar P. carinii por reação em cadeia da polim erase (PCR) e o teste do galactom anano sérico aum entam o p o d e r diagnóstico. Os pacien­ tes com câncer, neutropenia, febre e infiltrados localizados nas radio­ grafias de tórax devem ser tratados inicialm ente com antibióticos de am plo espectro, Um infiltrado focal recente ou persistente que não responde aos antibióticos de am plo espectro sugere a necessidade de iniciar o tratam ento antifúngico em pírico. Q uando se desenvolvem infiltrados bilaterais difusos nos pacientes com neutropenia e febre, devem ser iniciados antibióticos de am plo espectro e sulfametoxazol-trim etoprim a com ou sem eritrom icina. O acréscim o de um agen­ te antiviral é necessário em algum as situações, com o em pacientes subm etidos ao transplante de células-tronco hem atopoiéticas alogênicas. Se o paciente não m elhorar em 4 dias, a biópsia pulm onar aberta deverá ser o procedim ento de escolha. A broncoscopia com lavagem broncoalveolar p ode ser realizada nos pacientes que não são candidatos à cirurgia. Nos pacientes com in filtrad o s p u lm o n a res sem febre, o diag­ n óstico diferencial inclui insuficiência cardíaca e em bolia p u lm o ­ n a r difusa.

■ ENTEROCOLITE NEUTROPÊNICA A enterocolite n eu tro p ên ica (tiflite ) caracteriza-se p o r inflam ação e necrose do ceco e dos tecidos circunjacentes e p o d e com plicar o tratam ento da leucem ia aguda. No entanto, a enterocolite pode afe­ tar qualquer segm ento do trato gastrintestinal, inclusive intestino delgado, apêndice e intestino grosso. Essa com plicação tam bém foi descrita nos pacientes com outros tipos de câncer tratados com taxa-

ta com a quim ioterapia. Q uando não é possível excluir o diagnóstico de colite pseudom em branosa, tam bém se faz necessário incluir co­ bertura para o C. difficile.

■ CISTITE HEMORRÁGICA

B Figura 276.5 TC de abdome de uma muiher de 72 anos com enterocolite neutropênica secundária à quimioterapia. A Ar na veia mesentérica inferior (seta) e parede intestinal com pneumatose intestinal. B. TC do abdome superior de­ monstrando ar na veia porta (sefas).

nos e agentes quim ioterápicos em doses altas (Fig. 276.5). O paciente apresenta dor no quadrante inferior direito do abdom e, geralm ente com hipersensibilidade de rebote e abdom e tenso e d istendido em vigência de febre e neutropenia. D iarréia líquida (geralm ente com m ucosa desprendida) e bacterem ia são com uns e alguns pacientes podem ter sangram entos. As radiografias sim ples de abdom e geral­ m ente têm pouco valor diagnóstico; a TC pode m ostrar espessam en­ to acentuado das paredes intestinais (principalm ente do ceco), faixas m esentéricas e ascite. Os pacientes com espessura da parede intesti­ nal > 10 m m à ultrassonografia têm taxas elevadas de m ortalidade. Entretanto, o espessam ento da parede intestinal é m uito m ais m ar­ cante nos pacientes com colite po r C lo strid iu m difficile. A p n e u m a ­ tose intestinal é um achado m ais específico encontrado apenas nos pacientes com enterocolite neutropênica e isquem ia. O acom etim en­ to sim ultâneo dos intestinos delgado e grosso sugere o diagnóstico de enterocolite neutropênica. O início im ediato do tratam ento com antibióticos de amplo espectro e aspiração nasogástrica pode rever­ ter o processo. A intervenção cirúrgica é reservada aos casos graves de enterocolite neutropênica com indícios de perfuração, peritonite, gangrena intestinal ou hem orragia gastrintestinal apesar da correção de qualquer coagulopatia. A incidência da colite p or C. difficile vem aum entando progres­ sivamente. As cepas m ais novas do C. difficile produzem cerca de 20 vezes mais toxinas A e B, quando com paradas com as cepas isoladas anteriorm ente. O risco de infecção po r essa bactéria tam bém aum en­

A cistite hem orrágica pode ocorrer nos pacientes tratados com ciclofosfam ida ou ifosfamida. Esses dois fárm acos são m etabolizados em acroleína, um potente irritante quím ico excretado na urina. O conta­ to prolongado ou as concentrações altas podem causar irritação e h e ­ m orragia vesicais. Os sinais e sintom as incluem hem atúria m acroscó­ pica, polaciúria, disúria, ardência, urgência, incontinência e noctúria. A m elhor conduta terapêutica é a prevenção dessa complicação. A m anutenção do débito u rinário abundante reduz a exposição. Além disso, o 2 -m ercaptoetanossulfonato (m esna) inativa esses m etabólitos e pode ser adm inistrado sim ultaneam ente à ciclofosfam ida ou ifosfamida. Em geral, o m esna deve ser adm inistrado três vezes ao dia durante a adm inistração da ifosfamida, cada dose correspondendo a 20% da dose total deste últim o fárm aco. Se o paciente desenvolver cistite hem orrágica, a m anutenção do débito urinário alto poderá ser suficiente com o m edida de suporte. Se o tratam ento conservador não for eficaz, a irrigação da bexiga com solução de form alina a 0,37 a 0,74% p or 10 m inutos suprim e o sangram ento na m aioria dos casos. A N-acetilcisteína tam bém pode ser eficaz quando utilizada na irri­ gação. A prostaglandina (carboprosta) pode inibir o processo. Nos casos extrem os, pode ser necessário realizar a ligadura cirúrgica das artérias hipogástricas, derivação urinária ou cistectom ia. A cistite hem orrágica tam bém ocorre nos pacientes subm etidos ao transplante de m edula óssea (TM O ). Nesses casos, a cistite h e ­ m orrágica de início precoce está relacionada com os fárm acos adm i­ nistrados (p. ex., ciclofosfam ida), enquanto a cistite hem orrágica de início tardio geralm ente se deve à infecção pelo poliom avírus BKV ou adenovírus tipo 11. A carga viral do BKV na urina, isoladam ente ou em com binação com a doença enxerto versus hospedeiro aguda, correlaciona-se com a ocorrência da cistite hem orrágica. Em geral, os agentes virais são detectados p o r exam es diagnósticos baseados na PCR. O tratam ento da cistite hem orrágica viral consiste basica­ m ente em m edidas de suporte, com redução das doses dos agentes im unossupressores se isto for possível. N ão existem agentes antivirais ' aprovados, m as alguns estudos de p equeno porte relataram que o cidofovir foi eficaz.

■ REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE AOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS M uitos fárm acos an tineoplásicos p o d e m causar reação de h ip er­ sensibilidade (RHS) im previsível e potencialm ente fatal. A m aioria ocorre durante ou algum as horas depois da adm inistração do fárm a­ co p or via parenteral. Os agentes associados m ais com um ente à RHS aguda são os taxanos; os com postos à base de platina; a asparaginase; o etoposídeo; e os agentes biológicos com o rituxim abe, bevacizum abe, trastuzum abe, gentuzum abe, cetuxim abe e alentuzum abe. As reações de hipersensibilidade aguda a alguns fárm acos (p. ex., taxa­ nos) ocorrem d urante a p rim e ira ou segunda dose adm inistrada. A RHS aos com postos de p latina ocorre depois da exposição p ro lo n ­ gada. Os testes cutâneos p o d e m identificar os pacientes sob m aior risco de desenvolver RHS depois da exposição à carboplatina. A pré-m edicação com antagonistas dos receptores histam ínicos H, e H 2 e glicocorticoides reduz a incidência das reações de hipersensibilidade aos taxanos, principalm ente ao paclitaxel. A pesar da pré-m edicação, as RHS ainda podem ocorrer. Nesses casos, a reintrodução do fár­ m aco pode ser tentada com cautela, m as pode ser necessário utilizar agentes alternativos.

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L

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a n o tti

PARTE XIII Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias /

|

277

Biologia Celular e Molecular do Rim................................... 2280

285 Doenças Tubulointersticiais do R im .............................I .. 2367

278

Adaptação do Rim à Lesão Renal....................................... 2289

286 Lesão Vascular do R im ................................/ .......... ..

279

Lesão Renal Aguda............................................................ 2293

287 Nefrolitíase................................................./ ............. ; . . . 2382 288 Infecções do Trato Urinário, Pielonefrite e Prostatite.......... 2387

280

Doença Renal Crônica........................................................ 2308

281

Diálise no Tratamento da Insuficiência Renal.................... 2322

282

Transplante no Tratamento da Insuficiência Renal........... 2327

283

Doenças Glomerulares...................................................... 2334

284

Doença Renal Policística e Outros Distúrbios Tubulares Hereditários......................................................... 2355

2375

e35 Cistite Intersticial/Síndrome da Bexiga Dolorosa 289 Obstrução do Trato Urinário................................................. 2396

CAPÍTULO

277

Biologia Celular e Molecular do Rim

W

C

Alfred L. George Jr. Eric G. Neilson O rim é u m dos órgãos m ais bem diferenciados do corpo. Ao final do período de desenvolvim ento em brionário, cerca de 30 tipos diferen­ tes de células form am um a profusão de capilares filtrantes e nefros segm entados circundados p or um interstício dinâm ico. Essa diversi­ dade celular m odula diversos processos fisiológicos complexos. F un­ ções endócrinas, regulação da pressão arterial e da h em o dinâm ica intraglom erular, transporte de solutos e água, equilíbrio ácido-básico e elim inação dos m etabólitos dos fárm acos são processos realizados por m ecanism os complexos da função renal. Essa am plitude fisioló­ gica depende da sim plicidade engenhosa da arquitetura dos nefros, que evoluíram à m edida que os organism os com plexos em ergiram das águas para viver n a terra.

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO Os rins desenvolvem -se a p a rtir do m esoderm a interm ediário, sob o controle ordenado ou seqüencial de um núm ero crescentes de ge­ nes descritos na Figura 277.1. A transcrição desses genes é dirigida por estím ulos m orfogênicos que estim ulam dois brotos ureterais a penetrarem bilateralm ente no blastem a m etanéfrico, onde induzem as células m esenquim ais prim árias a form ar os prim órdios dos n e ­ fros. Essa indução depende de algum as vias de sinalização complexas m ediadas por fatores com o Pax2, Six2, W T-1, W nt9b, c-M et, fator de crescim ento fibroblástico, fator transform ador de crescim ento (3, fa­ tor neurotrófico derivado das células gliais, fator de crescim ento dos hepatócitos e fator de crescim ento epitelial. Os dois brotos ureterais originam -se dos duetos néfricos posteriores e transform am -se em dois sistemas independentes duetos coletores que, por fim, form am a pelve renal e o ureter. O m esênquim a induzido passa p or transições m esenquim atosas e epiteliais para form ar os corpúsculos em form a de vírgula situados na extrem idade proxim al de cada broto ureterais, resultando na form ação dos nefros com form a de “S”, que se sepa­ ram e se ligam às células endoteliais penetrantes derivadas dos an-

gioblastos germ inativos. Sob a influência do fator A de crescim ento do endotélio vascular (VEGF-A), essas células penetrantes form am os capilares com células m esangiais circundantes, que se diferenciam em um filtro glom erular para os solutos e a água do plasm a. Os b ro ­ tos ureterais ram ificam -se e cada ram o pro d u z um novo grupo de nefros. O núm ero de ram ificações determ ina, p or fim, a quantidade total de nefros de cada rim . Existem cerca de 900.000 glom érulos em cada rim dos indivíduos que nasceram com pesos norm ais e tão p o u ­ co quanto 225.000 em adultos que nasceram com baixo peso; esta últim a condição é responsável por vários riscos de com orbidade. Os glom érulos evoluem com o filtros capilares com plexos com endotélio fenestrado sob a influência diretiva do VEGF-A e da angiopoietina-1 secretada pelos podócitos que se desenvolvem ao lado. Os podócitos epiteliais situados à frente do espaço u rinário circundam a m em brana basal exterior que sustenta essas capilares endoteliais em desenvolvim ento. Os podócitos são parcialm ente polarizados e periodicam ente se desprendem do espaço urinário p or transição epiteliom esenquim atosa e, em m enor grau, p or apoptose; contudo, logo depois são substituídos pelas células epiteliais parietais que m igram da cápsula de Bowm an. A falha de reposição causa proteinúria m aci­ ça. Os podócitos fixam -se à m em brana basal p o r processos pseudopodais especiais e com partilham o m esm o poro da m em brana com a célula adjacente. A m em brana de fenda ou p oro form a um filtro para a água e os solutos do plasm a pela interação sintética da nefrina, anexina-4, CD2AP, FAT, ZO-1, P-caderina, podocina, TRPC6, PLCE1 e proteínas neph 1 a 3. M utações de m uitas dessas proteínas tam bém causam proteinúria maciça. Os capilares glom erulares estão incrustados num a m atriz m esangial coberta pelos epitélios tubula­ res parietal e proxim al que form am a cápsula de Bowman. As células m esangiais provêm de um a linhagem em brionária sem elhante à das células arteriolares ou justaglom erulares e possuem fibras contráteis de actina-m iosina. Essas células m esangiais estabelecem contato com as alças capilares dos glom érulos e sua m atriz local as m antém em um a conform ação condensada. O interstício renal fica situado entre os nefros. Essa região for­ m a um espaço funcional que circunda os glom érulos e seus túbulos situados adiante, onde se localizam células residentes e circulantes com o fibroblastos, células dendríticas, alguns linfócitos e m acrófagos repletos de lipídios. Os capilares corticais e m edulares, que retiram solutos e água depois da recuperação tubular do filtrado glomeridar, tam bém fazem parte da tram a intersticial, assim com o um a teia de tecido conectivo que sustenta a arquitetura típica dos rins com seus túbulos dobrados. As relações precisas entre essas estruturas deter­ m inam a fisiologia singular do rim.

-VEG F-A/Flk-1 -Pax2 -G D N F/cR et -Lim1 -Eya1 -Six1 -Integrina «801 -FG FR 2 -H o xa l 1/H oxd11 -F o x cl -S lit2/R obo2 -WT-1

-W nt4 -E m x2 -F G F -8

Formato de vírgula

Agregação pré-tubular

Indução e condensação dos brotos

Figura 277.1 Genes responsáveis pelo controle da nefrogênese re­ nal. Pesquisadores têm identificado números crescentes de genes em vários está­ gios do desenvolvimento glomerulotubular do rim dos mamíferos. Os genes listados aqui foram testados em vários camundongos geneticamente modificados e sua loca­ lização corresponde aos estágios clássicos do desenvolvimento renal postulados por Saxen em 1987. GDNF, fator neutrofílico derivado da linhagem das células gigantes;

Formato de S

-BF-2 -Pod1/Tcf21 -Foxc2 -L m x lb -In te g rin a a3|31

Alça capilar

-P D G FB /PD G Ffâl -C X C R 4-S D F1 -N otch2 -N PHS1 N C K1/2 -FAT -C D 2A P -N e p h l -N P H S 2 -LA M B 2

Glomérulo plenamente desenvolvido

FGFR2, receptor 2 do fator de crescimento fibroblástico; W T-1, gene 1 associado ao tumor de Wílms; FGF-8 , fator 8 de crescimento fibroblástico; VEGF-A/Flk-1, fator A de crescimento do endotélio vascular/quinase 1 hepática fetal; PDGFB, fator 3 de crescimento derivado das plaquetas; PDGF(3R, receptor do PDGF0; SDF-1, fator 1 derivado do estroma; NPHS1, nefrina; NCK1/2, proteína adaptadora NCK; CD2AP, proteína associada ao CD2; NPHS2, podocina; LAMB2, laminina 0 -2 .

DETERMINANTES DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR E SUA REGULAÇÃO N orm alm ente, o fluxo sanguíneo renal corresponde a cerca de 20% do débito cardíaco ou 1.000 m L /m inuto. O sangue chega a cada n e ­ fro p or m eio da arteríola aferente que leva a u m capilar g lo m e ru ­ lar, onde grandes quantidades de líquido e soluto são filtradas para form ar o líquido tubular. As extrem idades distais dos capilares glom erulares coalescem para form ar a arterío la eferente, que leva ao prim eiro segm ento de um a segunda rede capilar (capilares p e ritu ­ bulares corticais ou vasa rectam edulares) ao red o r dos túbulos (Fig. 277.2A). Desse m odo, os nefros po ssu em dois sistem as capilares dispostos em série e separados pela arteríola eferente, que regula a pressão hidrostática destes dois leitos capilares. Os capilares distais drenam para pequenos ram os venosos, que se reú n em p ara form ar veias mais calibrosas e, finalm ente, a veia renal. O gradiente da pressão hidrostática junto a parede do capilar glo­ m erular é a principal força m otriz da filtração glom erular. A pressão oncótica no lúm en capilar, que é determ inada pela concentração das proteínas plasm áticas não filtradas, supera parcialm ente o gradiente de pressão hidrostática e se opõe a filtração. À m edida que a pressão oncótica aum enta ao longo do capilar glom erular, a força m otriz da filtração cai a zero quando chega à arteríola eferente. Cerca de 20% do fluxo plasm ático renal são filtrados para dentro do espaço de Bo­ w m an e a razão entre a taxa de filtração glom erular (TFG) e o fluxo plasm ático renal determ ina a fração de filtração. Vários fatores pre­ dom inantem ente hem odinâm icos contribuem para a regulação da filtração em condições fisiológicas. Em bora a filtração glom erular seja afetada pela pressão da ar­ téria renal, esta relação não é linear ao longo da faixa das pressões arteriais fisiológicas, em conseqüência da autorregulação da TFG. A autorregulação da filtração glom erular resulta de três principais fato­ res que m odulam o tono da arteríola aferente e eferente; esses fatores incluem reflexo vasorreativo (m iogênico) autonôm ico, o fe e d b a c k tubuloglom erular; e a vasoconstrição da arteríola eferente m ediada pela angiotensina II. O reflexo m iogênico é a prim eira linha de defesa contra as oscilações do fluxo sanguíneo renal. As alterações súbitas da pressão de perfusão renal provocam constrição ou dilatação re ­ flexa da arteríola aferente em resposta ao aum ento ou à redução da pressão, respectivam ente. Essa reação ajuda a proteger o capilar glo­ m erular das alterações repentinas da pressão sistólica. O fe ed b a ck tubuloglom erular altera a taxa de filtração e o flu­ xo tubular por vasoconstrição ou vasodilatação reflexa da arteríola aferente. O feed b a ck tubuloglom erular é m ediado p or células espe­ cializadas existentes no ram o ascendente espesso da alça de Henle,

Túbulo co ntorcido A rte río la eferente

C apilares peritubulares Túbulo contorcido distai

C ápsula de Bow m an G lom érulo

A rte río la aferente

Ram o ascendente espesso

Túbulo proxim al

j

Dueto co le tor

Vênulas peritubulares

Biologia Celular e Molecular do Rim

D urante o desenvolvim ento em brionário, cada nefro subdivide-se em um túbulo proximal, ram os descendente e ascendente da alça de Henle, túbulo distai e dueto coletor. Esses segm entos tubulares clássicos são constituídos de sub-regiões revestidas p o r epitélios al­ tam ente diferenciados que atendem às funções fisiológicas regionais. Todos os nefros possuem os m esm os com ponentes estruturais, m as existem dois tipos cujas estruturas dependem da sua localização no rim. A m aioria dos nefros é cortical e tem seus glom érulos locali­ zados nas regiões interm ediária ou externa do córtex. Um núm ero m enor de nefros é justam edular e tem seus glom érulos situados no limite entre o córtex e a cam ada externa da medula. Os nefros corticais possuem alças de Henle curtas, enquanto os nefros justam edulares têm alças de Henle longas. Existem diferenças cruciais tam bém na irrigação sanguínea desses nefros. Os capilares peritubulares que circundam os nefros corticais são com partilhados com os nefros adjacentes. Por outro lado, os nefros justam edulares dependem de capilares individuais conhecidos com o vasa recta. Os nefros corticais são responsáveis pela m aior parte da filtração glom erular, p or serem mais num erosos e porque suas arteríolas aferentes são m ais calibrosas que as eferentes. Os nefros justam edulares com alças de Henle mais longas geram o gradiente hiperosm olar necessário à concentra­ ção da urina. A inda não está claro com o as instruções m orfogênicas especificam a diferenciação de todos esses epitélios singulares entre os vários segm entos tubulares.

A rte río la eferente M ácula densa

A rte río la eferente C é lu las granulosas se cre to ra s de renina R am o Túbulo ascendente proxim al espesso

Renina A ng iotensinogênio A sp -A rg -V a l-T y r-lle -H is -P ro -P h e -H is-L e u I V a l-lle -H is -

ECA

A ng iotensina I

A sp-A rg-V al-Tyr-lle-H is-P ro-P he [H is-L e u A ng iotensina II

1 1

i

ECA2 T

A sp -A rg -V a l-T yr-lle -H is-P ro |p h e A ng iotensina (l-VII)

l

A sp-A rg-V al-Tyr-lle-H is-P roí

I

Figura 277.2

A microcirculação renal e o sistema renina-angiotensina. A

Diagrama ilustrativo das relações entre o nefro e os capilares glomerulares e peri­ tubulares. B Visão ampliada do glomérulo com seu aparelho justaglomerular, que inclui a mácula densa e a arteríola aferente adjacente. C Etapas do processamento proteolítico que resulta na formação das angiotensinas.

conhecidas com o m ácula densa e que atuam com o sensores da con­ centração de solutos e da taxa de fluxo tubular. C om taxas elevadas do fluxo tubular, que indica um a taxa de filtração inadequadam ente alta, a quantidade de solutos que chega à m ácula densa é m aior (Fig. 277.2B) e isto provoca vasoconstrição da arteríola aferente, resul­ tando na norm alização da TFG. Um dos com ponentes solúveis que

2281

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

sinalizam à m ácula densa é o trifosfato de adenosina (ATP) liberado pelas células durante a absorção das quantidades m aiores de NaCl. O ATP é m etabolizado no espaço extracelular para form ar adenosi­ na, que atua com o potente vasoconstritor da arteríola aferente. Nas condições associadas à redução da taxa de filtração, a quantidade reduzida de solutos que chegam à m ácula densa atenua a resposta tubuloglom erular, possibilitando a dilatação da arteríola aferente e restaurando a filtração glom erular. A angiotensina II e as espécies reativas do oxigênio ativam o feed b a ck tubuloglom erular, enquanto o óxido nítrico atenua esta resposta. O terceiro com ponente da autorregulação intrínseca da taxa de filtração é a angiotensina II. Em condições de redução do fluxo sanguíneo renal, a renina é secretada pelas células granulosas d e n ­ tro da parede da arteríola aferente, nas proxim idades da m ácula denáa, num a região conhecida com o aparelho justaglom erular (Fig. 277.2B). Por ser um a enzim a proteolítica, a renina catalisa a conver­ são do angiotensinogênio em angiotensina I, que depois é convertido em angiotensina II pela enzim a conversora da angiotensina (ECA) (Fig. 277.2C). A angiotensina II causa vasoconstrição da arteríola eferente e o aum ento resultante da pressão hidrostática glom erular eleva a filtração aos níveis norm ais.

MECANISMOS DO TRANSPORTE TUBULAR RENAL O s túbulos renais são form ados por epitélios altam ente diferencia­ dos, cujas m orfologias e funções variam acentuadam ente ao longo do nefro (Fig. 277.3), As células que revestem os diferentes segm en­ tos tubulares form am m onocam adas conectadas entre si p or um a

Túbulo proxim al

Basolateral

Tiazídicos

região especializada das m em branas laterais adjacentes, conhecida com o ju n ç ã o estreita. As junções estreitas form am um a b arreira oclusiva que separa a luz do túbulo dos espaços intersticiais que o circundam e tam bém dividem a m em brana celular em regiões bem definidas: a m em brana apical fica voltada p ara o lúm en tubular, e n ­ quanto a m em brana basolateral fica em contato com o interstício. Essa regionalização p erm ite que as células d isp o n h am proteínas e lipídios da m em brana em posições assim étricas. Em razão dessa configuração, diz-se que as células epiteliais renais são polariza d a s. A disposição assim étrica das proteínas da m em brana, especialm en­ te das proteínas que efetuam os processos de tran sp o rte, assegura o m aquinário necessário ao m ovim ento direcionado dos líquidos e solutos ao longo do nefro.

■ TRANSPORTE EPITELIAL DE SOLUTOS Existem dois tipos de transporte epitelial. A transferência seqüencial de líquidos e solutos através das m em branas celulares apical e basola­ teral (ou vice-versa) é m ediada p o r transportadores, canais ou bom ­ bas e é conhecida com o transporte celular. Por outro lado, a transfe­ rência de líquido e soluto através das junções estreitas entre as células adjacentes é conhecida com o tra n sp o rte paracelular. O transporte paracelular ocorre pelas junções estreitas, o que indica não serem to­ talm ente “coesas”. Na verdade, algum as cam adas de células epiteliais perm item transporte paracelular profuso (epitélios fro u x o s), e nquan­ to outros epitélios possuem junções estreitas m ais eficazes ( epitélios coesos). Além disso, com o a capacidade de os íons fluírem através das junções paracelulares determ ina a resistência elétrica através da m o-

Amilorida

Túbulo contorcido distai

D ueto coletor c ortical

Célula principal

► H 20 N aFosfato N aG lic o s e NaA m inoácidos -

3Na-

■Aldosterona V asopressina

G licose A m in oá cid o s

H20, solutos Lúm en

Ácido fórmico HCO, + H 2

Form iato Túbulo proxim al

Anidrase carbônica

Anidrase carbônica

Lúm en

Diuréticos de alça

S angue Interstício

| C órtex | Interstício

Célula do ramo ascendente espesso

Amdrase carbônica

Túbulo contorcido distai

C á p su la de B ow m an

M ácula densa

Lúm en

Célula intercalada tipo A Interstício D ueto coletor m e d u la r interno

Dueto coletor cortical A lça de H enle | M edulai R am o ascendente espesso R am o d e scendente delgado

Ca, Mg— Lúm en

R am o a sce n d e n te delgado Interstício

Figura 277.3 Atividades de transporte dos principais segmentos do ne­ fro. As células representativas dos cinco principais segmentos tubulares estão ilus­ tradas com a face luminar (membrana apical) voltada para a esquerda e a superfície intersticial (membrana basolateral) voltada para a direita. A Células dos túbulos proximais. B Célula típica do ramo ascendente espesso da alça de Henle. C Célula do túbulo contorcido distai. D Ilustração esquemática do nefro inteiro. E Células do dueto coletor cortical. F Célula típica do dueto coletor medular interno. Os principais transportadores, canais e bombas da membrana estão assinalados por setas que

2282

V asopressina Dueto co le tor m edular interno Lúm en

Interstício

indicam a direção do transporte de solutos ou água. Em algumas reações, a estequiometria do transporte está indicada por números colocados antes do soluto. Os alvos de ação dos principais diuréticos estão assinalados. As ações dos hormônios estão ilustradas por setas com sinais de mais para os efeitos estimuladores e por linhas com terminações perpendiculares para os efeitos inibitórios. As linhas ponti­ lhadas indicam a difusão livre através das membranas celulares; a linha tracejada, a impermeabilidade da água nas membranas celulares do ramo ascendente espesso e do túbulo contorcido distai.

nocam ada epitelial, os epitélios frouxo e coeso tam bém são conheci­ dos com o epitélios de baixa ou alta resistência, respectivam ente. O túbulo proximal possui epitélios frouxos, enquanto os segm entos do nefro distai (p. ex., dueto coletor) têm epitélios coesos. Os epitélios frouxos estão mais bem adaptados à reabsorção volum osa de líqui­ dos, enquanto os epitélios coesos perm item o controle m ais refinado e a regulação do transporte.

■ TRANSPORTE DE MEMBRANA

FUNÇÕES DOS SEGMENTOS DOS NEFROS C ada segm ento anatôm ico do nefro tem características singulares e desem penha funções especializadas que p e rm item o tra n sp o rte seletivo de solutos e água (Fig. 277.3). Por m eio de reações se­ qüenciais de reabsorção e secreção ao longo do nefro, o líquido tu b u la r é progressivam ente tra n s fo rm a d o em u rin a . O c o n h ec i­ m en to dos p rin cip ais m ec an ism o s tu b u la re s resp o n sáv eis pelo tran sp o rte de solutos e água é fu n d a m e n ta l ao e n te n d im e n to da regulação ho rm o n al da função renal e à m an ip u laç ão farm aco ló ­ gica da excreção renal.

■ TÚBULO PROXIMAL O túbulo proxim al é responsável pela reabsorção de cerca de 60% do NaCl e da água filtrados, assim com o cerca de 90% do bicarbo­ nato filtrado e da m aioria dos n utrientes essenciais, com o a glicose e aminoácidos. O túbulo proxim al utiliza m ecanism os de transporte

Biologia Celular e Molecular do Rim

As m em branas celulares são form adas de lipídios hidrofóbicos que repelem a água e os solutos hidrossolúveis. O tran sp o rte de solutos e água através das m em branas celulares é possibilitado por grupos bem definidos de proteínas da m em brana, com o os canais, as b o m ­ bas e os transportadores. Esses diferentes m ecanism os m edeiam os tipos específicos de transporte: transporte ativo (bom bas), transpor­ te pa ssivo (canais), d ifusão fa c ilita d a (transportadores) e transporte a tivo secundário, (cotransportadores). O tran sp o rte ativo depende da energia m etabólica gerada pela hidrólise do ATP. O tran sp o rte ativo (‘"bombas”) é realizado pelas ATPases translocadoras de íons, inclusive as proteínas onipresentes com o a N A +/K +-ATPase, as H T -ATPases e as Ca2+-ATPases. O tran sp o rte ativo gera concentrações iônicas assim étricas ao longo da m em brana celular e p ode transferir íons contra um gradiente quím ico. A energia potencial arm azenada n um gradiente de concentração de íons (p. ex., N a 1) pode ser u ti­ lizada para tran sp o rta r solutos p o r outros m ecanism os (tran sp o rte ativo secundário). Em geral, as bom bas são eletrogênicas , ou seja, p o ­ dem gerar distribuição assim étrica de cargas eletrostáticas através da m em brana e estabelecer um a voltagem ou potencial de m em brana. A transferência de solutos p or um a pro teín a da m em b ran a através da difusão sim ples é conhecida com o tran sp o rte passivo. Essa ativi­ dade é m ediada pelos canais form ados p o r proteínas seletivam ente perm eáveis da m em brana e perm ite que solutos e água atravessem a m em brana atraídos p o r gra d ien tes de concentração ou p o te n c ia l eletroquím ico favorável. Nos rins, alguns exem plos desse tipo de transportador são os canais de água (aquaporinas), os canais de K~, os canais de N a+ epiteliais e os canais de CI". A difusão facilitada é um tipo especial de transporte passivo m ediado p o r transportadores simples, conhecidos com o carreadores ou uniporters. Por exem plo, os transportadores de hexoses com o o GLUT2 m edeia o transporte da glicose pelas células tubulares. Esses tran sp o rta d o res são ativa­ dos pelo gradiente de concentração da glicose, que é m ais alto nos líquidos extracelulares e m ais baixo no citoplasm a em razão do seu m etabolism o acelerado. M uitos outros transportadores atuam tran s­ ferindo dois ou m ais íons/solutos na m esm a direção (sim p o rters ou cotransportadores ) ou em direções contrárias ( a ntiporters ou p e rm u tadores ) através da m em brana. A transferência de dois ou m ais íons/ solutos pode não provocar qualquer alteração no equilíbrio das car­ gas eletrostáticas através da m em brana (e letro n eu tra ), ou alterar o equilíbrio destas cargas (eletrogênica). Vários distúrbios hereditários do transporte tubular de solutos e água são causados p o r m utações dos genes que codificam diversos canais, proteínas tran sp o rtad o ras e seus reguladores (Q uadro 277.1).

celulares e paracelulares. A m em brana apical das células tubulares proxim ais possui área de superfície expandida disponível à ativida­ de de reabsorção em virtude de um a rede densa de m icrovilosidades (conhecidas com o borda em escova ) e junções estreitas com parativa­ m ente frouxas que aum entam a capacidade de reabsorver líquidos. O s solutos e a água passam p o r essas ju n çõ es estreitas e che­ gam ao espaço in te rce lu la r lateral, on d e o co rre a absorção pelos capilares peritu b u lares. A m aio r p a rte dos líq u id o s reab so rv id o s pelo tú b u lo pro x im al é a tra íd a pela pressão on có tica alta e pela pressão h id ro stática baixa d e n tro dos capilares p eritubulares. Os ajustes fisiológicos da TFG, efetuados pelas alterações do tono das a rteríolas eferentes, p rovocam alterações c o rresp o n d en tes na re a ­ bsorção, fenôm eno con h ecid o com o eq u ilíb rio g lo m e r u lo tu b u la r . Por exem plo, a vasoconstrição da arterío la eferente pela an g io ten ­ sina II au m en ta a pressão h id ro stática dos capilares glom erulares, m as d im in u i a pressão nos capilares p eritubulares. Ao m esm o tem ­ po, os aum entos da TFG e da fração de filtração elevam a pressão oncótica adjacente ao final do capilar glom erular. Essas alterações (redução da pressão h id ro stática e a u m e n to d a pressão oncótica) aum entam a força m o triz para a absorção de líquidos pelos capila­ res peritubulares. O tran sp o rte celular da m aioria dos solutos pelo túbulo proxi­ m al está relacionado com o gradiente de concentração do N a f gera­ do pela atividade de um a N a 7 K +-ATPase basolateral (Fig. 277.3A). Esse m ecanism o de tran sp o rte ativo m antém um gradiente elevado de N a \ conservando as concentrações intracelulares baixas deste íon. A reabsorção dos solutos está relacionada com o gradiente de N a+ ge­ rado pelos transportadores dependentes de N a + (cotransportadores de N aT-glicose e N a+-fosfato). Além da via paracelular, a reabsorção da água ocorre pela via celular oferecida pelos canais de água constitutivam ente ativos (aquaporina-1) existentes nas m em branas apical e basolateral. Os pequenos gradientes osm óticos locais próxim os às m em branas plasm áticas são gerados pela reabsorção celular de Na* e provavelm ente são responsáveis pela transferência direcionada da água p o r m eio das células dos túbulos proxim ais, m as a reabsorção ao longo do túbulo proxim al não acarreta alteração global da osm olalidade do líquido tubular. As células tubulares proxim ais reabsorvem bicarbonato p or um m ecanism o dependente das anidrases carbônicas. Prim eiram ente, o bicarbonato filtrado é com binado com os prótons liberados na luz do túbulo p or p e rm u ta de N a+/H +. O ácido carbônico (FI2C 0 3) re­ sultante é m etabolizado pela anidrase carbônica da bo rd a em escova e libera água e dióxido de carbono. Em seguida, o dióxido de car­ bono dissolvido difunde-se para d entro da célula, onde é hidratado enzim aticam ente pela anidrase carbônica citoplasm ática para form ar novam ente ácido carbônico. Por fim , o ácido carbônico intracelular dissocia-se em prótons livres e ânions bicarbonato e este últim o sai da célula p or ação de um c o transportador de N a 7 H C 0 3‘ basolateral. Esse processo é saturável e provoca excreção urinária de bicarbona­ to quando os níveis plasm áticos estão acim a da variação fisiológica norm al (24 a 26 mF,q/L). Os inibidores da anidrase carbônica, como a acetazolam ida, form am um a classe de diuréticos fracos que blo­ queiam a reabsorção tu b u la r proxim al de bicarbonato e são úteis à alcalinização da urina. O cloreto não é bem reabsorvido ao longo do prim eiro segm en­ to do túbulo proxim al e a elevação da sua concentração com pensa a rem oção do ânion bicarbonato do líquido tubular. Nos segm entos distais do túbulo proxim al, a reabsorção celular de Cl" começa com a perm u ta apical do form iato celular para aum entar as concentra­ ções lum inares do Cl . Q uando estão presentes no lúm en tubular, os ânions form iato ligam -se ao H ' (fornecido pela perm uta de N a+/H +) e form am ácido fórm ico neutro, que pode difundir-se passivamente através da m em brana apical e voltar para dentro da célula, onde se dissocia em um próton e é reciclado. A saída basolateral do Cl é m e ­ diada por um c otransportador de K+/C l . A reabsorção da glicose é p raticam ente concluída no final do túbulo proxim al. O transporte celular da glicose é m ediado pelo co­ transportador de N a+-glicose e pela difusão basolateral facilitada p or um transportador de glicose. Esse processo tam bém é saturável e há

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QUADRO 277.1

Distúrbios hereditários do transporte de solutos e íons nos túbulos renais

I Doença ou síndrome

Gene

■ ilM jfl

Distúrbios do túbulo proximal Acidose tubular renal proximal

Cotransportador de bicarbonato de sódio [SLC4A4, 4q21)

604278

Síndrome de Faconi-Bickel

Transportador de glicose GLUT2 (SLC2A2,3q26.2)

227810

Glicosúria renal isolada

Cotransportador de sódio e glicose (SLC5A2,16 p 1 1.2)

233100

Tipo I

Transportador de cistina e aminoácidos dibásicos e neutros (SLC3A1,2p16.3)

220100

Não tipo I

Transportador de aminoácidos, subunidade leve (SLC7A9,19q13.1 )

600918

Intolerânèia proteica lisinúrica

Transportador de am inoácidos (SLC7A7,4q 1 1 .2)

222700

Doença de Hartnup

Transportador de am inoácidos neutros (SLC6A19,5p15.33)

34500

Raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalcem ia

Cotransportador de sódio e fosfato (SLC34A3,9q34)

241530

Tipo I

Permutador de urato e ânion (SLC22A1 2 , 11 q13)

220150

Tipo II

Transportador de urato, GLUT 9 (SLC2A9, 4p16.1)

612076

Doença de Dent

Canal de cloreto, CIC-5 (CLCN5, Xp11.22)

300009

Nefrolitíase recessiva ligada ao X com insuficiência renal

Canal de cloreto, CIC-5 (CLCN5, Xp11.22)

310468

Raquitismo hipofosfatêmico recessivo ligado ao X

Canal de cloreto, CIC-5 (CLCN5, Xp11.22)

307800

Tipo 1

Cotransportador de sódio, potássio e cloreto (SLC12A1,1 5q21.1)

241200

Tipo 2

Canal de potássio, ROMK (KCNJ1,11 q24)

601678

Tipo 3

Canal de cloreto. CIC-Kb (CLCNKB, 1p36)

602023

com surdez neurossensorial

Subunidade acessória do canal de cloreto, barttina (BSND, 1p31)

602522

Hipocalcemia autossôm ica dominante sem elhante à síndrome de Bartter

Receptor sensível ao cálcio ( CASR, 3q13.33)

601199

Hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar

Receptor sensível ao cálcio (CASR, 3q13.33)

145980

Hipom agnesem ia primária

Claudina-16 ou paracé||na-1(C/.£W 76ou PCLN1,3q27)

248250

Perda renal isolada de magnésio

ATPase sódio-potássio, subunidade 7 , (ATP1G1,11q23)

154020

Síndrome de Gitelman

Cotransportador de sódio e cloreto (SLC12A3,16q13)

263800

Hipomagnesemia prim ária com hipocalcem ia secundária Pseudoaldosteronismo (síndrome de Liddle)

Canal 6 de cátion potencial receptor transitório relacionado com a m elastatina (TRPM 6,9q22) Subunidades (3 e 7 do canal de sódio epitelial (SCNN1B SCNN1G, 16p12.1 )

602014 177200

Pseudo-hipoaldosteronismo recessivo tipo 1

Subunidades a , 0 e 7 do canal de sódio epitelial (SCNN1A, 12p13; SCNN1B SCNN1G, 16pp12.1)

264350

Pseudo-hipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de hiperpotassem ia-hipertensão de Gordon)

Quinases W NK-1, WNK-4 (W NK1,12p13; WNK4,17q21.31)

145260

Diabetes insípido nefrogênico ligado ao X

Receptor V2 da vasopressina (AVPR2, Xq28)

304800

Diabetes insípido nefrogênico (autossômico)

Canal de água. aquaporina 2 (AQP2,12q13)

125800

autossômica dominante

Permutador 1 de ânions {SLC4A1,17q21 -3 1 )

179800

autossôm ica recessiva

Permutador 1 de ânions [SLC4A1,17q21 -31 )

602722

com surdez neural

ATPase de prótons, subunidade (31 (ATP6V1B1,2p13.3)

192132

com audição normal

ATPase de prótons, subunidade de 116-kD (.APT6V0A4, 7q34)

602722

Cistinúria

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Hipouricem ia renal

Distúrbios da alça de Henle Síndrome de Bartter

Distúrbios do túbulo distai e do dueto coletor

Acidose tubular renal distai

5Banco de dados online da Mendelian Inheritance in Man http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim)

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glicosúria quando os níveis plasm áticos ficam acim a de 180 a 200 m g/dL, com o se observa no diabetes m elito não tratado. O túbulo proxim al possui transportadores específicos capazes de secretar vários ácidos (ânions de carboxilato) e bases (principalm ente cátions de am inas prim árias) orgânicos. Os ânions orgânicos tra n s­ portados por esses sistem as consistem em urato, ânions cetoácidos e vários fárm acos ligados às proteínas e que não foram filtrados no glom érulo (penicilinas, cefalosporinas e salicilatos). A probenecida inibe a secreção dos ânions orgânicos renais e pode ser utilizada clinicam ente para aum entar as concentrações plasm áticas de alguns fárm acos com o a penicilina e o oseltamivir. Entre os cátions orgâni­ cos secretados pelo túbulo proxim al estão várias am inas biogênicas neurotransm issoras (dopam ina, acetilcolina, epinefrina, n orepinefri­ na e histam ina) e creatinina. O tran sp o rta d o r glicoproteína-P ATP-dependente está expressa em grandes quantidades nas m em branas da borda em escova e secreta várias fárm acos im portantes à prática médica, inclusive ciclosporina, digoxina, tacrolim o e diversos agentes quimioterápicos. Alguns fárm acos com o a cim etidina e a trim etoprim a com petem com os com postos endógenos pelo transporte pelas vias dos cátions orgânicos. E m bora esses fárm acos aum entem os n í­ veis da creatinina sérica, não h á alteração da TFG efetiva. Por m eio de diferentes tipos de sistem as tran sp o rtad o res N a+ -dependentes e N a+-independentes, o túbulo proxim al reabsorve os am inoácidos de m aneira eficiente. Esses transportadores são es­ pecíficos para os diferentes grupos de am inoácidos. Por exemplo, a cistina, lisina, arginina e ornitina são tran sp o rtad as p or um sistem a form ado p or duas proteínas codificadas pelos genes SLC 3A 1 e SLC 7A9. As m utações de um desses genes im pedem a reabsorção desses am inoácidos e causam a doença conhecida com o cistinúria. Os h o r­ m ônios peptídicos com o a insulina e o h o rm ô n io do crescim ento, a a 2-m icroglobulina e outras proteínas pequenas são captados pelo túbulo proxim al p or um processo de endocitose absortiva e, em se­ guida, são decom postos nos lisossom os endocitóticos acidificados. A acidificaçáo dessas vesículas depende de um a H +-ATPase vacuolar e de um canal de Cl . O bloqueio da acidificação das vesículas endocitóticas causado pelas m utações de um gene do canal de CF ( C L C N 5 ) é responsável pela proteinúria de baixo peso m olecular associada à doença de Dent. A am oniagênese renal a p a rtir da glutam ina no tú ­ bulo proxim al gera o principal tam ponador do líquido tubular e asse­ gura a excreção do íon H + secretado sob a form a de N H / pelo dueto coletor. Os níveis celulares de K+ m odulam inversam ente a am onia­ gênese e, em presença de níveis séricos altos associados ao hipoaldosteronism o, a am oniagênese dim inuída facilita o desenvolvim ento da acidose tubular renal tipo IV.

■ ALÇA DE HENLE A alça de Henle consiste em três segm entos principais: ram o descen­ dente delgado, ram o ascendente delgado e ram o ascendente espesso. Essas subdivisões baseiam -se na m orfologia celular e na localização anatôm ica, m as tam bém se correlacionam bem com a especialização funcional. Cerca de 15 a 25% do N aC l filtrado são reabsorvidos na alça de Henle, principalm ente no ram o ascendente espesso. A alça de Henle desem penha um papel im portante na concentração u rin á ­ ria ao contribuir para a geração do interstício m edular hipertônico p o r um processo conhecido com o m u ltip lica çã o de contracorrente. Essa estrutura é o local de ação da classe m ais potente de diuréticos (diuréticos de alça) e tam bém contribui para a reabsorção dos íons cálcio e magnésio. O ram o descendente delgado é altam ente perm eável à água em razão da expressão profusa dos canais de água constitutivam ente ati­ vos (aquaporina-1). Por outro lado, a perm eabilidade à água é prati­ cam ente nula no ram o ascendente. No ram o ascendente espesso, há níveis altos de transporte ativo secundário de sal possibilitado pelo cotransportador de N a+/K +/2C F existente na m em brana apical, em com binação com os canais de CF e da N a+/K +-ATPase da m em b ra­ na basolateral (Fig. 277.3 B). O c o tra n sp o rtad o r de N a +/K +/2 C F é o principal alvo dos diuréticos de alça. O K+ do líquido tubular é o substrato lim itante desse c o tra n sp o rtad o r (a concentração tubular do K é sem elhante à plasm ática, ou seja, cerca de 4 m Eq/L), m as a atividade do transportador é m antida pela reciclagem deste íon por

um canal de potássio da m em brana apical. Um distúrbio hereditário do ram o ascendente espesso (síndrom e de Bartter) tam bém provoca doença renal com perda salina associada à hipopotassem ia e alcalose metabólica; as m utações com perda funcional de um dos cinco genes que codificam os com ponentes do co tran sp o rtad o r de N a+/K +/2C L' (N K C C 2 ), do canal de K+ apical (K C N J1 ), do canal de CF basolateral ( C L C N K B , B S N D ) ou do receptor sensível ao cálcio (C A S R ) podem causar a síndrom e de Bartter. A reciclagem do potássio tam bém contribui para a carga eletrostática positiva fo lúm en tu b u lar em relação com o interstício, que prom ove a reabsorção dos cátions divalentes (M gi+ e Ca2+) p or um a via paracelular. U m receptor acoplado à proteína G e sensível ao Ca2+ (CaSR) existente nas m em branas basolaterais regula a reabsorção do NaCl no ram o ascendente espesso p o r m eio de m ecanism os de sinalização dependentes do AM P cíclico ou dos eicosanoides. Esse receptor possibilita um a relação direta entre os níveis plasm áticos e a excreção renal do C a21. M utações com a perda funcional do CaSR causam hipocalciúria hipercalcêm ica fam iliar em conseqüência da supressão da resposta do ram o ascendente espesso ao Ca" extracelu­ lar. As m utações do gene C L D N 1 6 que codifica a paracelina-1, um a proteína transm em brana localizada no com plexo da junção estreita, causam hipom agnesem ia fam iliar com hipercalciúria e nefrocalcinose, sugerindo que a condutância iônica da via paracelular do ram o ascendente espesso seja regulada. A alça de H enle contribui para a capacidade de concentração urinária porque gera o interstício m ed u la r hipertônico que facilita a reabsorção da água pelo dueto coletor m edular in tern o da m edula situado m ais adiante. A m ultiplicação de contracorrente gera o inters­ tício m edular hipertônico utilizando dois sistem as de contracorrente: a alça de Henle (ram os descendente e ascendente em sentidos contrá­ rios) e vasa recta (capilares peritubulares m edulares que circundam a alça de Henle). O fluxo de contracorrente desses dois sistemas ajuda a m anter o am biente h ipertônico da cam ada interna da m edula, m as a reabsorção do NaCl no ram o ascendente espesso é o principal evento desencadeante. A reabsorção do NaCl sem água dilui o líquido tubu­ lar e acrescenta m ais osm ólitos ao líquido intersticial medular. Com o o ram o descendente delgado é m uito perm eável à água, o equilíbrio osm ótico ocorre entre o líquido tu b u lar do ram o descendente e o espaço intersticial, resultando na retenção progressiva de solutos na m edula interna. A osm olalidade m áxim a do interstício m edular tam ­ bém depende da reciclagem parcial da ureia no dueto coletor.

■ TÚBULO CONTORCIDO DISTAL O túbulo contorcido distai reabsorve cerca de 5% do NaCl filtrado. Esse segm ento é form ado p or um epitélio com pacto com pouca p e r­ m eabilidade à água. A via principal de transporte do NaCl utiliza um cotransportador de N a 7 C F eletroneutro sensível aos tiazídicos, que está presente na m em brana apical em paralelo com os canais de Cl e a N a+/K"-ATPase da m em brana basolateral (Fig. 277.3C). Os canais seletivos ao Ca2'1" da m em brana apical (TRPV5) e a perm u ta de N a+/ K+ na m em brana basolateral são responsáveis pela reabsorção do cálcio no túbulo contorcido distai. A reabsorção do C a2' está inver­ sam ente relacionada com a reabsorção do N a+ e é estim ulada pelo paratorm ônio. O bloqueio apical de N a+/CF reduz o Na* intracelular e favorece o aum ento da perm u ta de N a+/C a 2+ na m em brana baso­ lateral, bem com o a entrada passiva do C a2+ pela m em brana apical. As m utações com a perda funcional do gene SL C 12A 3 que codifica o cotransportador de N a+/C F da m em brana apical causam a síndro­ me de G itelm an, u m distúrbio com perda salina associada à alcalose hipopotassêm ica e à hipocalciúria. As m utações dos genes que codi­ ficam as quinases W N K , designadas com o W NK-1 e W NK-4, p ro ­ vocam pseudo-hipoaldosteronism o tipo II ou síndrom e de G ordon, que se caracteriza p o r hipertensão fam iliar com hiperpotassem ia. As quinases W N K influenciam a atividade de vários transportadores iô­ nicos tubulares. As m utações associadas a esse distúrbio causam a hiperatividade do c o tra n sp o rtad o r de N a+/C F d a m em brana apical do túbulo contorcido distai, que é o principal estím ulo para o au­ m ento da reabsorção de sal, a expansão do volum e extracelular e a hipertensão. A h iperpotassem ia pode ser causada pela redução da atividade dos canais de K+ da m em brana apical do dueto coletor, que

é o m ecanism o principal de secreção deste íon. M utações do gene T R P M 6 que codifica os canais iônicos perm eáveis ao M g“+tam bém c a u s a m hipom agnesem ia fam iliar com hipocalcem ia. Um complexo m olecular form ado pelas proteínas TRPM 6 e TRPM 7 é essencial à reabsorção do Mg2r no túbulo contorcido distai.

■ DUCTO COLETOR

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias 2286

O dueto coletor m odula a com posição final da urina. Os dois seg­ m entos principais - dueto coletor cortical e dueto coletor m edular interno - contribuem para a reabsorção de cerca de 4 a 5% do N a+ filtrado e são im portantes para a regulação horm onal do equilíbrio hidrossalino. O dueto coletor cortical tem epitélio de alta resistência com dois tipos de célula. As células principais são os elem entos p rin ­ cipais responsáveis pela reabsorção de água e N a+ e pela secreção de K+Ie o local de ação da aldosterona, dos diuréticos poupadores de potássio e dos antagonistas dos receptores dos m ineralocorticoides (p. ex., espironolactona). Os outros elem entos celulares são as células intercaladas tipos A e B. As células intercaladas tipo A são responsá­ veis pela secreção de ácido e reabsorção do bicarbonato, tam bém sob influência da aldosterona. As células intercaladas tipo B m edeiam a secreção de bicarbonato e reabsorção de ácidos. Quase todo o transporte é m ediado pelas vias celulares das célu­ las principais e intercaladas. Nas células principais, a entrada passiva de N a+ pela m em brana apical ocorre p o r um canal de N a4 epitelial sensível à am ilorida (ENaC), com saída pela m em brana basolateral por m eio da N a+/K +-ATPase (Fig. 277.3 E). Este processo de re ab ­ sorção do Na* é rigorosam ente controlado pela aldosterona e, em condições fisiológicas, é ativado por várias enzim as proteolíticas que clivam os dom ínios extracelulares do ENaC; p o r exemplo, a plasm ina do líquido tubular dos pacientes com síndrom e nefrótica ativa o ENaC e causa retenção de sódio. A aldosterona entra na célula pela m em brana basolateral, liga-se a um receptor de m ineralocorticoide citoplasm ático e, em seguida, transfere-se para den tro do núcleo onde m odula a transcrição genética resultando em aum entos da rea­ bsorção de N ar e da secreção de K r. As m utações ativadoras do ENaC aum entam a reabsorção do N a+ e causam hipopotassem ia, h ip erten ­ são e alcalose m etabólica (síndrom e de Liddle). Os diuréticos que conservam potássio (p. ex., am ilorida e triantereno) bloqueiam o ENaC e dim inuem a reabsorção do N a \ As células principais secretam K+ po r um canal de potássio da m em brana apical. Várias forças controlam a secreção desse cátion. A m ais im portante é a concentração intracelular alta de KT, gerada pela Na+/K +-ATPase, que produz um gradiente de concentração fa­ vorável à secreção do K *no líquido tubular. C om a reabsorção de N a+ sem um ânion correspondente, o lúm en tubular torna-se negativo em com paração com o interior da célula, gerando um gradiente elétrico favorável à secreção do potássio. Q uando a reabsorção do N a4 é blo­ queada, o com ponente elétrico da força m otriz para a reabsorção do K* fica arrefecido e isto explica porque não há perdas urinárias exces­ sivas durante o tratam ento com diuréticos poupadores de potássio. A secreção de K+ tam bém é prom ovida pelas ações da aldosterona, que aum enta o transporte regional de N a+, aum enta a eletronegatividade e amplia a quantidade e a atividade dos canais de potássio. Por fim, as taxas aceleradas de fluxo do líquido tubular, que ocorrem nas condi­ ções de expansão do volum e ou com o uso de diuréticos que atuam “acima” do dueto coletor cortical tam bém aum entam a secreção do K \ assim com o a presença de ânions relativam ente inabsorvíveis (com o o bicarbonato e penicilinas sem issintéticas), que contribuem para o potencial negativo do lúm en tubular. Os efeitos colaterais de alguns antibióticos (p. ex., trim etoprim a e pentam idina) bloqueiam os ENaCs e predispõem à hiperpotassem ia, principalm ente quando a capacidade renal de regular o K’ está alterada p o r outras razões. Conform e foi m encionado antes, as células principais tam bém p a rti­ cipam da reabsorção de água pelo aum ento da perm eabilidade à água em resposta à vasopressina. As células intercaladas não participam da reabsorção de N a ', mas estão envolvidas na secreção ácido-básica. Estas células realizam dois tipos de transporte: transporte ativo de ET m ediado pela H '-A TPase (bom ba de prótons) e perm uta de C 1 7 H C 0 3 . As células intercaladas conciliam os dois m ecanism os de tran sp o rte nas m em branas opostas

para possibilitar a secreção de ácidos ou bases. As células in terca­ ladas tipo A possuem um a bom ba de prótons apical que m edeia a secreção de ácidos e um perm u tad o r de ânions C 17H C 03~basolateral envolvido na reabsorção do bicarbonato (Fig. 277.3 E); a aldosterona aum enta a quantidade de bom bas de H 7A T P ase e, em alguns casos, contribui para a ocorrência de alcalose m etabólica. Por outro lado, as células intercaladas tipo B possuem um perm u tad o r de ânions na m em brana apical para m ediar a secreção de bicarbonato, enquanto a bom ba de prótons localiza-se na m em brana basolateral e possibilita a reabsorção de ácidos. Em condições de acidem ia, o rim utiliza p re ­ ferencialm ente as células intercaladas tipo A para secretar o excessode H + e gerar mais H C 0 3~. O contrário ocorre nos estados em que há excesso de bicarbonato com alcalemia, quando as células intercaladas tipo B predom inam . Um a proteína extracelular conhecida com o hensina regula essa adaptação. As células do dueto coletor m edular interno têm algum as sem e­ lhanças com as células principais do dueto coletor cortical. As p ri­ m eiras possuem canais de N a+ e KT apicais responsáveis pela reab­ sorção de N a+ e secreção de K+, respectivam ente (Fig. 2 7 7 .3F). As células do dueto coletor m edular interno tam bém possuem canais de água regulados pela vasopressina (aquaporina-2 na m em brana api­ cal, aquaporinas-3 e 4 na m em brana basolateral). O h o rm ônio antidiurético vasopressina liga-se ao receptor V2 presente na m em bra­ na basolateral e desencadeia um a via de sinalização intracelular p or m eio da ativação da adenililciclase m ediada p o r um a proteína G, re­ sultando no aum ento dos níveis celulares do AMP cíclico. Essa via de sinalização estim ula a inserção de canais de água na m em brana apical das células dos duetos coletores m edulares internos para aum entar a perm eabilidade à água. Esse aum ento da perm eabilidade possibilita a reabsorção de água e produção de u rina concentrada. Na ausência da vasopressina, as células dos duetos coletores m edulares internos são im perm eáveis à água e a urina continua diluída. A reabsorção de sódio pelas células do dueto coletor m edular in tern o tam bém é in ib id a pelos p e p tíd io s natriu rético s conheci­ dos com o p ep tíd io n a triu rético a tria l e p e p tíd io n a triu rético renal (urodilatina); o m esm o gene codifica os dois peptídios, m as utiliza m ecanism os diferentes de processam ento pós-translacional de um pré-h o rm ô n io com um para gerar proteínas distintas. Os peptídios natriuréticos atriais são secretados pelos m iócitos atriais em respos­ ta à expansão do volum e, enquanto a uro d ilatin a é secretada pelos epitélios dos túbulos renais. Os peptídios n a triuréticos interagem com receptores da m em brana apical (urodilatina) ou da basolateral (peptídios natriuréticos atriais) das células do dueto coletor m edular interno, estim ulam a guanililciclase e aum entam os níveis do GMPc citoplasmático. Por sua vez, esse efeito reduz a atividade do canal de Na" apical dessas células e atenua a reabsorção final do referido cá­ tion, resultando em natriurese. O dueto coletor m edular interno transporta ureia para fora do lú­ men tubular e permite seu retorno ao interstício, onde ela contribui para a hipertonicidade do interstício medular. A ureia é reciclada por difusão do interstício para os ramos descendente e ascendente da alça de Henle.

REGULAÇÃO HORMONAL DO EQUILÍBRIO HIDROSSALINO O equilíbrio dos solutos e da água do corpo é determ in ad o pelas quantidades ingeridas, distribuídas aos diversos com partim entos de líquidos e excretadas pela pele, intestinos e rins. A tonicidade, o esta­ do osm olar que determ ina as alterações de volum e das células num a solução, é regulada pelo balanço híd rico (Fig. 277.4A), enquanto o volum e sanguíneo extracelular é controlado pelo balanço de N a+ (Fig. 271 A B ). O rim é fu ndam ental à m odulação desses dois processos fisiológicos.

■ BALANÇO HÍDRICO A tonicidade depende das concentrações variáveis dos osm ólitos efe­ tivos dentro e fora da célula, que fazem com que a água seja tran s­ ferida em am bas as direções através da sua m em brana. Os osm óli­ tos efetivos clássicos, (com o N a+ e KHe seus ânions) são os solutos retidos em um dos lados da m em brana celular, onde se distribuem coletivam ente e obrigam a água a m over-se e e n tra r em equilíbrio

Ingestão de água

Volume celular

M em brana celular

pNa' = tonicidade =

osmólitos efetivos _ TB Na1+ TB K* TB H..O TB H ,0

Determinantes

i

Sede O sm o rre ce p çã o H ábito/costum e

Balanço híd rico global

Efeito clínico

H iponatrem ia H ipotonicidade Intoxicação hídrica H ipernatrem ia H ipertonicidade D esidratação

R egulação renal

D epuração da água livre

Volum e e pressão do sangue extracelular

(TB Na* + TB H20 + tônus vascular + frequência cardíaca + volume ejetado)

Ingestão de Na*

D eterm in a nte s

E feito clínico I--------------------- 1

1

I-------------------------- 1 G ustação B arorrecepção H á bito/costum e ^

+ T B Na*

■

- T B N a*

'

E dem a

Balanço final de Na* D epleção de volum e

Biologia Celular e Molecular do Rim

I

N íveis do ADH R ece p to r V 2/fluxo de água pela A P 2 G rad ie nte m ed u la r

R egulação renal R eabsorção Na"

I

Feedback tu b ulo g lo m eru la r M ácula densa P eptídio n a triu ré tico atrial

E xcreção fraccional de Na*

Figura 277.4

Determinantes do equilíbrio hidrossalino. A A concentração plasmática de Na+ é um marcador substituto da tonicidade plasmática ou das altera­ ções do volume das células de uma solução. A tonicidade é determinada pela quan­ tidade de osmólitos efetivos no corpo dividida pela quantidade total de H20 corporal (TBH20), que se traduz simplesmente pelo Na corporal total (TB Na+) e pelos ânions localizados fora da célula, separados do K corporal total (TB K+) dentro da célula pela membrana celular. 0 equilíbrio final da água é determinado pelas funções integradas da sede, da osmorrecepção, da reabsorção de Na+, da secreção de vasopressina e da força do gradiente medular renal, que mantêm a tonicidade em uma estreita faixa de osmolalidade em torno de 280 mosmol. Quando o metabolismo da água está alterado e a quantidade corporal total de água aumenta, o paciente tem hipo­

natremia, hipotonicidade e intoxicação hídrica; quando a água corporal total diminui, o indivíduo apresenta hipernatremia, hipertonicidade e desidratação. B 0 volume e a pressão do sangue extracelular são funções dependentes do Na+ corporal total (TB Na1), da H20 corporal total (TB H20), do tono vascular, da frequência cardíaca e do volume ejetado, que controlam o volume e a pressão no sistema vascular do corpo. Esse volume sanguíneo extracelular é determinado pelo balanço final de Na+,: que está sob o controle da gustação, dos barorreceptores e do hábito alimentar, da reabsorção de Na+, feedback mácula densa tubuloglomerular e dos peptídios natriu­ réticos. Quando o metabolismo do Na+ está alterado e o Na+ corporal total aumenta, ocorre o edema; quando o Na^ corporal total está reduzido, há depleção de volume. ADH, hormônio antidiurético; AP2, aquaporina-2.

com os solutos retidos; a N a+/K f-ATPase conserva a m aior parte do K* dentro das células e a m aior parte do N a+ do lado de fora. A to n i­ cidade norm al (cerca de 280 m osm ol/L) é rigorosam ente controlada por mecanism os osm orreguladores, que controlam o balanço hídrico para proteger os tecidos de um a desidratação inesperada (retração celular) ou intoxicação hídrica (edem a celular), am bas deletérias à função celular (Fig. 277.4A). Os m ecanism os que controlam a osm orregulação são diferentes dos que regulam o volum e extracelular, conquanto existam alguns m ecanism os fisiológicos com uns a estes dois processos. E m bora as concentrações celulares de K" desem penhem papel fundam ental na determ inação de qualquer nível de tonicidade, o m arcador substituto utilizado rotineiram ente para avaliar a tonicidade clínica é a concen­ tração sérica do N a 1. Q ualquer redução da água corporal total, que eleva a concentração do N a+, desencadeia um a sensação intensa de sede e leva à conservação da água p o r redução da sua excreção re­ nal m ediada pela secreção de vasopressina pela neuro-hipófise. Por outro lado, a redução da concentração plasm ática do N a+ aum enta a excreção renal de água p o r supressão da secreção de vasopressi­ na. Em bora todas as células que expressam canais TRPV1, 2 ou 4 m ecanossensíveis, entre outros sensores potenciais, respondam às alterações da tonicidade alterando seu volum e e a concentração do C a , apenas os neurônios TRPV4 ligados ao organum vasculosum da lâm ina term inal são osm orreceptores. Em razão de sua conectivida­ de neural e da localização adjacente a um a barreira hem atencefálica

m ínim a, apenas essas células m o d u lam a secreção subsequente de vasopressina pelo lobo p osterior da hipófise. A secreção é estim ulada principalm ente pelas variações da tonicidade e secundariam ente por outros sinais não osm óticos com o as alterações do volum e sanguíneo, estresse, d or náusea e alguns fárm acos. A secreção de vasopressina pela neuro-hipófise aum enta linearm ente à m edida que a tonicidade plasm ática aum enta acim a do norm al, em bora isto varie conform e a percepção do volum e extracelular (um tipo de transm issão cruzada entre os m ecanism os que controlam o volum e sanguíneo e a osm or­ regulação). A alteração da ingestão ou excreção de água possibilita o ajuste da tonicidade plasm ática e deste m odo, a osm orregulação controla o balanço hídrico. Os rins desem penham um papel crucial na m anutenção do b a ­ lanço hídrico po r regulação da excreção renal de água. A capacidade de concentrar a urina com osm olalidade acim a da plasm ática p erm i­ te a conservação da água, enquanto a capacidade de produzir urina mais diluída que o plasm a facilita a excreção do excesso de água. Para que a água possa entrar e sair da célula, a m em brana celular precisa expressar canais de água conhecidos com o aquaporinas. Nos rins, a aquaporina 1 está expressa constitutivam ente em todos os segm entos permeáveis à água dos túbulos proxim ais e distais, enquanto as aqua­ porinas 2, 3 e 4 reguladas pela vasopressina no dueto coletor m edular interno prom ovem rápida perm eabilidade à água. A reabsorção final de água é d eterm inada pelo gradiente osm ótico existente entre o lí­ quido tubular diluído e o interstício m edular hipertônico.

2287

■ BALANÇO DE SODIO

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias 2288

A p e r c e p ç ã o do volum e sanguíneo extracelular é d eterm inada em pa r­ te pela integração dos seguintes fatores: tono arterial, volum e sistó­ lico, frequência cardíaca e quantidades de solutos e água do líquido extracelular. O N a+ e seus ânions são os osm ólitos efetivos extracelulares m ais abundantes e, em conjunto, sustentam um volum e san­ guíneo com o qual a pressão é gerada. Em condições norm ais, esse volum e é regulado pelo balanço de sódio (Fig. 2 7 1 A B ) e o equilíbrio entre a ingestão e excreção diárias de N a+ encontra-se sob a influên­ cia dos barorreceptores existentes em alguns vasos sanguíneos regio­ nais e dos sensores horm onal-vasculares m odulados pelos peptídios natriuréticos atriais, pelo sistem a renina-angiotensina-aldosterona, pelas vias de sinalização do C a2+, adenosina, vasopressina e eixo neuradrenérgico. Se a ingestão de N a+ for m aior que sua excreção (balan­ ço positivo de Na+), o aum ento do volum e sanguíneo provocará um a am pliação proporcional da excreção urinária de N a \ Por outro lado, quando a ingestão de N aT é m en o r que sua excreção u rin ária (ba­ lanço negativo de N a 1), o volum e sanguíneo dim inui e provoca um aum ento da reabsorção renal de N a+, resultando na excreção urinária reduzida deste cátion. O sistem a renina-angiotensina-aldosterona é o m ecanism o h o r­ m onal mais bem esclarecido envolvido na m odulação da excreção re­ nal de N a+. A renina é sintetizada e secretada pelas células granulosas das paredes da arteríola aferente. A secreção de renina é controlada por vários fatores, com o a estim ulação (3,-adrenérgica da arteríola aferente, os estím ulos gerados pela m ácula densa e as prostaglandinas. Por fim, as atividades da renina e da ECA produzem angiotensina II, que prom ove direta ou indiretam ente a reabsorção de Na+ e água. A estim ulação da perm uta de N a7 K + nos túbulos proximais pela angio­ tensina II aum enta diretam ente a reabsorção do N a \ A angiotensina II tam bém estim ula a reabsorção do N a+ ao longo do dueto coletor por estim ular a secreção de aldosterona pelo córtex suprarrenal. A contração da arteríola glom erular eferente pela angiotensina II au­ m enta indiretam ente a fração de filtração e eleva a pressão oncótica dos capilares peritubulares, facilitando a reabsorção tubular do Na+. Por fim, a angiotensina II inibe a secreção de renina p o r u m m ecanis­ m o de feed b a ck negativo. O m etabolism o alternativo da angiotensina pela ACE2 gera o peptídio vasodilatador angiotensina 1-7, que atuar por m eio dos receptores Mas para contrabalançar as diversas ações da angiotensina II na pressão arterial e na função renal (Fig. 227.2C). A aldosterona é sintetizada e secretada pelas células granulosas do córtex suprarrenal. Esse h o rm ônio liga-se aos receptores de m i­ neralocorticoides citoplasm áticos das células p rincipais do dueto coletor, que aum entam a atividade do ENaC, do canal de K+da m em ­ brana apical e da N a+/K +-ATPase basolateral. Esses efeitos são m edia­ dos em parte pela transcrição m ediada pela aldosterona do gene que

codifica a quinase 1 induzida pelo soro/glicocorticoide (SGK1). A atividade do ENaC é aum entada pela fosforilação da N edd4-2 (um a p roteína que estim ula a reciclagem do canal de N a’ da m em brana plasm ática) m ediada pela SGK1. A N edd4-2 fosforilada interage m e­ nos com o ENaC, resultando no aum ento da quantidade de canais na m em brana plasm ática e na am pliação da capacidade de reabsorver N a 1 nos duetos coletores. A expressão crônica de aldosterona reduz a excreção urinária de Na" por apenas alguns dias, depois do que a excreção de Na" retorna aos níveis anteriores. Esse fenôm eno, conhecido com o escape da al­ dosterona, é explicado pela redução da reabsorção de N a+ nos túbulos proxim ais depois da expansão do volum e sanguíneo. O excesso de N a+ que não foi reabsorvido pelo túbulo proxim al suplanta a capaci­ dade de reabsorção dos segm entos m ais distais do nefro. Esse escape pode ser facilitado pelos peptídios natriuréticos atriais, que perdem sua eficácia nas condições clínicas com o insuficiência cardíaca, sín ­ drom e nefrótica e cirrose, resultando em retenção grave de N a+ e so­ brecarga de volume.

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CAPÍTULO

278

Adaptação do Rim à Lesão Renal

A dim ensão do rim e o núm ero total de néfrons form ados ao final do desenvolvim ento em brionário dependem do grau de ramificação dos brotos ureterais durante a m orfogênese. Os seres hum anos têm entre 225.000 e 900.000 néfrons em cada rim e, m atem aticam ente, estes núm eros dependem se a ram ificação dos brotos ureterais che­ ga ao fim ou é interrom pida prem aturam ente depois de um ou dois ciclos. Em bora os m ecanism os de sinalização que regulam o núm ero de ciclos não estejam totalm ente esclarecidos, as etapas finais da ra ­ mificação provavelmente determ inam a capacidade de adaptação do rim às dem andas fisiológicas im postas pela pressão arterial e pelas dim ensões corporais, aos diversos tipos de estresse am biental ou à inflam ação indesejável que leva à insuficiência renal crônica. Uma das regras gerais m ais intrigantes relativas à insuficiência renal crônica é que os néfrons rem anescentes hiperfuncionam para com pensar a perda dos néfrons em razão da doença prim ária. Essa com pensação depende das alterações adaptativas conseguidas pela hipertrofia renal, bem com o pelos ajustes do fe ed b a ck tu b u lo g lo m eru ­ lar e do balanço g lo m eru lo tu b u la r , conform e sugerido na hipótese do néfron intacto proposta p or Neal Bricker em 1969. Algum as adapta­ ções fisiológicas à perda dos néfrons tam bém acarretam conseqüên­ cias clínicas inesperadas, explicadas pela hipótese do custo biológico da adaptação apresentada por Bricker em 1972; p or fim, certas adap­ tações aceleram a deterioração dos néfrons rem anescentes, conform e descrito por B arry Brenner em sua hipótese da hiperfiltração apresen­ tada em 1982. Esses três conceitos im portantes relativos à insuficiên­ cia renal crônica constituem os fundam entos conceituais necessários ao entendim ento da físiopatologia com um que leva à urem ia.

MECANISMOS COMUNS DA DOENÇA RENAL PROGRESSIVA

Adaptação do Rim à Lesão Renal

Raymond C. Harris Eric G. Neilson

outro lado, os anim ais de laboratório subm etidos à ressecção de 80% da sua m assa renal, ou os seres hum anos com lesões persistentes que destroem quantidades comparáveis de tecidos renais, progridem para doença renal term inal (Fig. 278.1). Evidentem ente, há um nível crí­ tico de perda prim ária dos néfrons capaz de produzir a deterioração inadaptativa dos néfrons rem anescentes. Essa resposta inadaptativa é conhecida clinicam ente com o progressão renal e o corresponden­ te patológico desta resposta é a atrofia tubular com fibrose tecidual inexorável. O m ecanism o dessa resposta inadaptativa é foco de in ­ tensa investigação. Um a teoria unificadora proposta para entender a progressão renal com eça a surgir e, o que é m ais im portante, tal pro ­ gressão segue um a via final com um independente de se a lesão renal com eça nos glom érulos ou no interstício tubular. T eoricam ente, existem seis m ecanism os que unificam essa via final com um . Q uando a lesão com eça nos glom érulos, as seguintes etapas ocorrem seqüencialm ente: (1) a lesão glom erular persistente causa hipertensão local nos tufos capilares, aum enta a taxa de filtra­ ção glom erular de cada néfron e provoca o extravasam ento de p ro ­ teínas para o líquido tubular; (2) a p roteinúria glom erular significa­ tiva, acom panhada de aum entos da produção local de angiotensina II, facilita a liberação subsequente de várias citocinas que induzem a acum ulação das células m ononucleares no interstício; (3) o acúm ulo inicial de neutrófilos intersticiais é rapidam ente seguido do apare­ cim ento dos m acrófagos e dos linfócitos T, que desencadeiam um a resposta im une nefritogênica responsável pela nefrite intersticial; (4) alguns epitélios tubulares respondem a essa inflam ação desprendendo-se de suas m em branas basais e das células adjacentes, sofrendo nas transições epiteliom esenquim atosas responsáveis pela form ação de novos fibroblastos intersticiais; (5) p or fim, os fibroblastos rem anes­ centes depositam m atriz colagenosa que desorganiza os capilares e néfrons tubulares adjacentes, resultando finalm ente em um a cicatri­ zação acelular. Os detalhes destes processos complexos estão descri­ tos adiante (Fig. 278.2). A ablação significativa da m assa renal causa hiperfiltração, que se caracteriza pelo aum ento da ta xa de filtra çã o g lo m eru la r de cada néfron. Os néfrons rem anescentes perdem sua capacidade de autor­ regulação e a hipertensão sistêm ica é transm itida ao glom érulo. A hiperfiltração e a h ipertensão in traglom erular estim ulam o desenvol­ vim ento final da glom erulosclerose. A angiotensina II atua com o m e­ diador fundam ental da elevação da pressão capilar intra g lo m eru la r por aum entar seletivam ente a vasoconstrição das arteríolas eferentes em com paração com o tono das arteríolas aferentes. A angiotensina II reduz a seletividade glom erular de tam anho, provoca ultrafiltração proteica e aum enta o C a2" intracelular dos podócitos, que altera

Q uando a população inicial de néfrons é reduzida por um evento p ri­ m ário (p. ex., nefrectom ia unilateral), o rim restante adapta-se hiper­ trofiando e aum entando sua taxa de filtração glom erular. Se os rins estiverem norm ais antes desse evento, a taxa de filtração geralm ente retorna a 80% do norm al com os dois rins. O rim rem anescente cresce p or hipertrofia renal com pensatória com p o u ­ E stágio 1 quíssim a proliferação celular. Esse evento sin­ Início do gular acom panha-se do crescim ento de cada diabetes célula ao longo do néfron, a com odado pela elasticidade ou pela am pliação dos espaços intersticiais sob a cápsula renal. O m ecanism o dessa hipertrofia renal com pensatória está ape­ nas parcialm ente esclarecido; alguns estudos S Si sugeriram a participação da transativação do CL fator de crescim ento epitelial ligado à heparina >03 . 2 o £
2289

1. Hipertensão glomerular e proteinúria

A lbum ina Transferrina Ang II ERO s oxidantes C om plexo C 5 .9

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

2. A cum ulação de células m ononucleares intersticiais rejacionada com a proteinúria

Fisiopatologia seqüencial da progressão renal

5. Transição epiteliom esenquim atosa (TEM )

N F- k B IL-8

R ANTES MCP-1 ET-1 MIF

O

O

4. A tivação dos linfócitos T nefritogêm cos

Fibroblasto

TEM TG F-EG F-FG F2-FSP1 HG F-BM P7

6 . Fibrose

• C olágenos (I e III) • Fibronectina . Apoptose

R eceptores Toll-//7ce C oreconhecim ento Restrição ao MHC Antígeno-específicos 3. C itocinas e quim iocinas

TG Fp Proteases TN Fa IL-1 MCP-1 RANTES IFN 7

CArG -Box Transcriptossom o

■FS P1/p53 ■PAI-1 • Vim entina •a S M A >Trom bospondina 1 >M M P-2/9 ■PDG F

\ //•

V*11

Figura 278.2

Mecanismos da progressão renal. Os mecanismos gerais da progressão renal avançam seqüencialmente em seis estágios, inclusive hiperfiltração, proteinúria, inundação com citocinas, infiltração por células mononucleares, transição epiteliomesenquimatosa e fibrose. (Modificada de Harrís e Neilson, 2 0 0 6 )

a função destas células. Diversos m ecanism os vasoconstritores com o o bloqueio da sintetase do óxido nítrico e a ativação dos receptores da angiotensina II e do trom boxano tam bém p odem pro d u zir es­ tresse oxidativo nos tecidos renais adjacentes. Por fim , os efeitos da aldosterona nas elevações da resistência vascular renal e da pressão capilar glom erular, ou na estim ulação do inibidor 1 do ativador do plasm inogênio, facilitam a fibrogênese e com plem entam a atividade deletéria da angiotensina II. Em algum as situações, a inflam ação que com eça no interstício renal im pede a recuperação tubular das proteínas filtradas e acar­ reta proteinúria não seletiva branda. Em geral, a inflam ação renal que inicialm ente danifica os capilares glom erulares espalha-se para o interstício tubular em com binação com a p roteinúria m ais grave. A lgum as observações clínicas sugerem u m a correlação entre agra­ vam ento da p ro te in ú ria g lo m eru la r e progressão renal. A explicação mais simples para essa expansão das células m ononucleares é que a proteinúria progressivam ente m ais grave desencadeia u m a série de eventos inflam atórios subsequentes nas células epiteliais tubulares, causando nefrite intersticial, fibrose e atrofia tubular. C om o a albu­ m ina é um poliânion abundante no plasm a e pode ligar-se a várias citocinas, quim iocinas e m ediadores lipídicos, é provável que estas pequenas m oléculas tran sp o rtad as pela album ina desencadeiem a inflam ação tubular iniciada pela proteinúria. Além disso, a lesão glo­ m erular acrescenta m ediadores ativados ao filtrado proteinúrico ou altera o equilíbrio entre inibidores e ativadores da citocinas, de form a que alcançado um nível crítico de citocinas ativadas p or fim destrói 0 néfron tubular situado adiante. Os epitélios tubulares inundados p o r essas m isturas complexas de citocinas proteinúricas respondem aum entando sua secreção de quim iocinas e transferindo o N F kB para o núcleo de form a a in d u ­ zir a liberação dos m ediadores proinflam atórios com o o TGF-|3, fa­ tor B de crescim ento derivado das plaquetas (PDGF-BB) e fator 2

2290

de crescim ento fibroblástico 2 (FGF-2). As células inflam atórias são atraídas ao interstício renal p o r esse m eio rico em citocinas. Essa dissem inação intersticial reduz as chances de sobrevivência do rim. Os m ecanism os im unológicos dessa dissem inação consistem na per­ da de tolerância aos antígenos p róprios do parênquim a; depósitos im unes que com partilham epítopos com reatividade cruzada entre com partim entos; ou lesão glom erular com a expressão de um novo epítopo intersticial. Fárm acos, infecções e d istúrbios m etabólicos tam bém podem desencadear a autoim unidade p o r m eio dos recep­ tores Toll-like (TRLs), que se acoplam aos ligantes com um padrão m olecular im unologicam ente diferente. Ligantes bacterianos e virais tam bém ativam os TLRs, mas, curiosam ente, o m esm o acontece com a proteína de Tam m -Horsfall, as repetições CpG bacterianas e o RNA liberado inespecificam ente pelas células tubulares lesadas. As células dendríticas e os m acrófagos são ativados em seguida e os linfócitos T circulantes são recrutados à resposta im une celular formal. As células T intersticiais nefritogênicas form am um a m istura de linfócitos helper CD4", efetores C D 17+ e citotóxicos C D 8+. Evidên­ cias presuntivas das células T atraídas p o r antígenos, encontrados por m eio do exam e da seqüência do DNA dos receptores destas células, sugerem um a expansão policlonal que responda a vários epítopos. A lgum as lesões intersticiais experim entais são histologicam ente se­ m elhantes a um a reação cutânea de hipersensibilidade retardada e, em alguns casos, reações m ais intensas induzem à form ação de gra­ nulom as. A atividade citotóxica das células T reativas aos antígenos provavelm ente explica a destruição e a atrofia das células tubulares. Os linfócitos T citotóxicos sintetizam proteínas com atividade de serin a-esterase, assim com o proteínas form adoras de poros, que p o ­ dem provocar lesão da m em brana m uito sem elhante ao complexo de ataque à m em brana associado à cascata do com plem ento. Essa ativi­ dade enzim ática oferece um a explicação estrutural para a destruição das células-alvo.

te de solutos ao longo do túbulo proxim al. Alguns estudos sugeriram que essas alterações do diâm etro e da função dos túbulos possam ser inadaptativas e, em razão da adaptação, p redisponham à ampliação dos danos causados aos túbulos.

FUNÇÃO TUBULAR NA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA ■ SODIO Os íons N a+ são recuperados ao longo de m uitos segm entos do n é ­ fron p or vários m ecanism os de tran sp o rte (ver Cap. 277). Essa fu n ­ ção de transporte e sua contribuição para a m anutenção do volum e sanguíneo extracelular geralm ente são m antidas em níveis p ra ti­ cam ente norm ais até que as lim itações geradas pela doença renal avançada excretem inadequadam ente o N a+ ingerido com a dieta. Antes desse ponto e ao longo de toda a progressão renal, o aum ento da excreção fracionada de N a' na u rina final com as taxas progres­ sivam ente reduzidas de filtração glom erular fornece um m ecanism o de adaptação imediata. A excreção de N a+ aum enta basicam ente por redução da absorção deste íon na alça de H enle e no néfron distai. O aum ento da osm ose obrigatória dos néfrons residuais aum enta a água tubular e reduz a concentração do N a+ no líquido tubular, d i­ ficultando a recuperação eficiente do N a+; a excreção aum entada de ânions inorgânicos e orgânicos tam bém am plia obrigatoriam ente a excreção de N a+. Além disso, as influências horm onais - princi­ palm ente a expressão exagerada dos peptídios natriuréticos atriais, que aum entam a excreção distai de N a+ - desem penham funções im ­ portantes na m anutenção da excreção final de N a+. E m bora alguns detalhes desses ajustes estejam definidos apenas conceitualm ente, este é um exemplo de custo biológico da adaptação p or m eio da qual os ajustes iniciais que se seguem à p e rd a dos néfrons funcionantes geram as respostas com pensatórias que m antêm a hom eostasia. Por fim, com a perda progressiva dos néfrons, os peptídios natriuréticos atriais perdem sua eficácia e a retenção de N a+ acarreta expansão do volum e intravascular, edem a e hipertensão arterial progressiva.

Adaptação do Rim à Lesão Renal

A longo prazo, um a das conseqüências da exposição dos epitélios tubulares e dos endotélios adjacentes às citocinas é a ativação profibrótica da transição epiteliom esenquim atosa (TEM). A atividade p e r­ sistente das citocinas durante a inflam ação renal e a destruição das m em branas basais subjacentes pelas proteases locais iniciam o proces­ so de transição. Em vez de ocorrer colapso da luz tubular e destruição dos túbulos, algum as células epiteliais transform am -se em fibroblas­ tos enquanto se transferem de volta ao espaço intersticial localizado por trás dos túbulos em processo de deterioração, atravessando os orifícios existentes na m em brana basal danificada; a contribuição das células endoteliais dos vasos intersticiais pode ser igualm ente im por­ tante. As proteínas Wnt, as quinases ligadas às integrinas, os fatores de crescimento sem elhantes à insulina, o EGF, o FGF-2 e o TGF-(3 estão entre os m oduladores clássicos da TEM. Os fibroblastos que deposi­ tam colágeno durante a fibrogênese tam bém se replicam localm ente nas áreas de inflam ação persistente. Algum as estim ativas sugeriram que mais da m etade do total de fibroblastos encontrados nos tecidos renais fibróticos seja originada da proliferação dos fibroblastos recém -transform ados ou preexistentes. Os fibroblastos são estim ulados a m ultiplicar-se pela ativação dos receptores cogratos de superfície celular correspondentes para o PDGF e o TGF-J3. As cicatrizes tubulointersticiais são form adas basicam ente de fibronectina, colágenos tipos I e III e tenascina, m as outras glicoproteínas com o a trom bospondina, a SPARC, a o steopontina e os proteoglicanos tam bém podem ser im portantes. Em bora os epitélios tubulares possam sintetizar os colágenos tipos I e III e sejam m odula­ dos p or vários fatores de crescim ento, estes epitélios desaparecem ao longo da transição e da atrofia tubular, restando os fibroblastos com o contribuintes principais para a produção da m atriz. Depois que os fibroblastos adquirem o fenótipo sintético, expandem sua população e m igram localm ente ao redor das áreas de inflam ação, com eçam a depositar fibronectina, que fornece um arcabouço para os colágenos intersticiais. Q uando os fibroblastos ficam afastados dos fatores n e­ cessários à sua sobrevivência, m o rrem p or apoptose, resultando na form ação de cicatriz acelular.

■ DILUIÇÃO E CONCENTRAÇÃO DA URINA RESPOSTA À REDUÇÃO QUANTITATIVA DOS NÉFRONS FUNCIONANTES C om o já m encionado, a resposta à p e rd a de m uitos néfrons funcionantes aum enta o fluxo sanguíneo renal e acarreta hiperfiltração glom erular, que é resultante da vasoconstrição exagerada das a rte ­ ríolas eferentes pós-glom erulares em com paração com as arteríolas aferentes pré-glom erulares, elevando a pressão capilar in tra g lo m e­ rular e a fração de filtração. A h ipertensão intraglom erular persis­ tente está associada à destruição progressiva do néfron. E m bora os fatores horm onais e m etabólicos responsáveis pela hiperfiltração não estejam totalm ente com preendidos, algum as substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras foram im plicadas, entre as quais a p rin ci­ pal é a angiotensina II, que provoca vasoconstrição progressiva da arteríola eferente; estudos realizados com anim ais e seres hum anos dem onstraram que o bloqueio do sistem a renina-angiotensina com inibidores da conversão da angiotensina ou bloqueadores do receptor da angiotensina II dim inui a pressão capilar intraglom erular , reduz a proteinúria e retarda a taxa de destruição dos néfrons. A endotelina (um agente vasoconstritor) tam bém foi im plicada na patogenia da hiperfiltração e os aum entos da vasodilatação aferente foram atribuí­ dos, ao m enos em parte, às prostaglandinas locais e à liberação do óxido nítrico derivado do endotélio. Por fim, a hiperfiltração pode ser m ediada em parte pelo reajuste do m ecanism o de autorregulação intrínseca renal da filtração glom erular por um sistem a de ‘fe ed b a ck” tubuloglom erular. Esse sistem a origina-se da m ácula densa e m odula o fluxo sanguíneo renal e a filtração glom erular (ver Cap. 277). M esm o com a perda dos néfrons funcionantes, há preservação de parte do balanço g lo m eru lo tu b u la r, p or m eio do qual os túbulos rem anescentes adaptam -se aos aum entos da taxa de filtração glom e­ rular de cada néfron com alterações apropriadas da reabsorção ou da excreção da água e dos solutos filtrados a fim de m anter a hom eostasia. O balanço g lo m eru lo tu b u la r é obtido pela hipertrofia tubular e pelos ajustes reguladores da pressão oncótica tubular ou do tran sp o r­

Os pacientes com lesão renal progressiva p erd em gradativam ente a capacidade de diluir ou co ncentrar a u rin a e a osm olalidade u ri­ nária torna-se relativam ente invariável n a faixa de 350 m O sm ol/L (densidade aproxim ada de 1010). E m bora a capacidade absoluta de um único néfron excretar água livre de solutos possa ser m antida, a quantidade reduzida de néfrons funcionantes exigem aum ento da excreção fracionada de solutos pelos néfrons rem anescentes e esta obrigatoriedade acentuada reduz a capacidade de diluir ao m áxim o o líquido tubular. Do m esm o m odo, a capacidade de concentração urinária dim inui à m edida que m ais água seja necessária para h id ra ­ tar a quantidade crescente de solutos. Os danos tubulointersticiais tam bém causam insensibilidade aos efeitos antidiuréticos da vaso­ pressina ao longo do dueto coletor ou neutralizam o gradiente m e­ dular que, p o r fim, dificulta o controle da variação da osm olalidade urinária. Os pacientes com graus m oderados de insuficiência renal crônica geralm ente se queixam de noetúria em razão dessa osm olali­ dade urinária invariável e são m ais suscetíveis à depleção do volume extracelular, caso não reponham a perda persistente de N a+, ou à hi­ potonicidade se ingerirem m uita água.

■ POTÁSSIO A excreção renal é o principal m ecanism o para a redução do excesso de K' total do organism o. Em condições norm ais, o rim excreta 90% do K+ dietético, enquanto 10% são excretados nas fezes e quantida­ des desprezíveis são perdidas pelo suor. E m bora o intestino grosso possua algum a capacidade de aum entar a excreção de K+ - até 30% do K+ ingerido podem ser excretados nas fezes dos pacientes com insuficiência renal progressiva - , a m aior parte do K continua a ser excretada pelos rins em razão da elevação dos níveis séricos deste íon, que aum entam a carga filtrada. A aldosterona tam bém regula a reabsorção de Na* e excreção de K f no dueto coletor. A aldoste­ rona é secretada pelo córtex da supra-renal não apenas em resposta à ativação do sistem a renina-angiotensina, m as tam bém com o efei-

2291

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Figura 278.3

“Hipótese do custo biológico da adaptação” da homeostasia do Ca27 P 0 42' com o declínio progressivo da função renal. A Como a adaptação para manter a homeostasia do Ca27 P 0 42~ aumenta os níveis do paratormônio (descrição ''clássica" publicada por Slatopolsky etal.: Kidney Int 4:1 41 ,1 9 7 3 ). B. Entendimento atual dos mecanismos responsáveis por esse reajuste do Ca27 P 0 „2“ .

to direto dos níveis altos de K+ sérico; p o r algum tem po, o aum ento com pensatório da capacidade de secretar K+ pelos duetos coletores consegue resistir à progressão renal. À m edida que os níveis séricos do K+ aum entam com a insuficiência renal, os níveis circulantes da aldosterona tam bém ficam acim a do que seria necessário para m an ­ ter os níveis norm ais de volum e sanguíneo.

Em bora os níveis séricos altos do paratorm ônio m antenham ini­ cialm ente a concentração sérica de P 0 42” praticam ente norm al, com a destruição progressiva dos néfrons a capacidade de excreção renal deste íon é suplantada, a concentração sérica do P 0 42" aum enta e os ossos são progressivam ente desm ineralizados em virtude do hiperparatireoidism o secundário. Essas adaptações desencadeiam outro clássico custo biológico da adaptação (Fig. 278.3).

■ REGULAÇÃO DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BÁSICO C om um a dieta norm al, os rins excretam 1 m E q/kg/dia de íon H + não carbônico. Para conseguir isso, todo o H C 0 32~ filtrado precisa ser reabsorvido nos segm entos proxim ais, de form a que as bom bas de H Tdas células intercaladas do dueto coletor possam secretar estes íons que, em seguida, ficam retidos pelos tam ponadores urinários, principalm ente fosfatos e am ônia (ver Cap. 277). E m bora os néfrons rem anescentes aum entem sua carga de solutos com a perda de m assa renal, a capacidade de m an ter a excreção de H + corpo ral total ge­ ralm ente é reduzida pela p e rd a progressiva das bom bas de H + ou pelas reduções da am oniagênese com o desenvolvim ento de acidose não delta. E m bora a h ipertrofia dos túbulos proxim ais am plie in i­ cialm ente sua capacidade de reabsorver o H C 0 32" filtrado e aum ente a am oniagênese, com a perda progressiva dos néfrons esta com pen­ sação é finalm ente suplantada. Além disso, com a progressão da in ­ suficiência renal, a am oniagênese é ainda m ais inibida pela elevação dos níveis séricos de K ', que acarreta acidose tubular renal tipo IV. Q uando a taxa de filtração glom erular dim inui a m enos de 25 m L/ m in, os ácidos orgânicos não carbônicos acum ulam -se e causam acidose m etabólica delta. A hiperpotassem ia tam bém pode inibir a reabsorção tubular de H C 0 32”, assim com o a expansão do volum e extracelular e os níveis altos do p aratorm ônio. Por fim, à m edida que os rins entram em falência, o nível sérico do H C 0 32’ d im inui profundam ente, refletindo o esgotam ento de todos os sistem as ta m ­ ponadores, inclusive o ósseo.

■ CÁLCIO E FOSFATO Os rins e os intestinos desem penham u m a função im p o rtan te na regulação dos níveis séricos do C a2' e P 0 42". C om o decréscim o da função renal e o desenvolvim ento da nefrite tubulointersticial, a ex­ pressão da la-hidroxilase pelo túbulo proxim al dim inui e isto reduz os níveis do calcitriol e a absorção de Ca2f pelo intestino. A perda dos néfrons com a progressão da insuficiência renal tam bém reduz gradativam ente a excreção de P 0 42 e Ca2+, enquanto as elevações do ní­ vel sérico do P 0 42' dim inuem ainda mais as concentrações séricas do Ca2+ e provocam a secreção persistente do paratorm ônio. Os aum en­ tos não regulados dos níveis desse h o rm ônio provocam a estim ulam a mobilização do Ca2" dos ossos, a precipitação do C a27 P 0 42‘ nos te­ cidos vasculares, a rem odelação óssea anorm al, redução da reabsor­ ção tubular de bicarbonato e os aum entos da excreção renal de P 0 42”.

2292

MODIFICADORES QUE INFLUENCIAM A PROGRESSÃO DA DOENÇA RENAL Entre os fatores de risco bem descritos p ara a perda progressiva da função renal estão hipertensão sistêmica, diabetes e ativação do sis­ tem a renina-angiotensina-aldosterona (Q u a d ro 278.1). O controle inadequado da glicem ia acelera a progressão renal das nefropatias diabética e não diabética. A angiotensina II gera hipertensão in tra ­ glom erular e estim ula a fibrogênese. A aldosterona tam bém atua com o m ediador fibrogênico independente da perda progressiva dos néfrons, além do seu papel na m odulação da hom eostasia do N a+ e K+. O s fatores genéticos tam bém são im portantes. R ecentem en­ te, surgiram evidências em polgantes de que os alelos de risco para o gene A P O L 1 sejam responsáveis pela m aior suscetibilidade dos afroam ericanos a desenvolver doença renal progressiva. Os fatores relacionados com o estilo de vida tam bém afetam a progressão da doença renal. O tabagism o predispõe ou acelera a progressão da perda de néfrons. A inda não está claro se o efeito do tabagism o está relacionado com as alterações hem odinâm icas sistê­ micas ou com os danos específicos da m icrocirculação renal e/ou dos túbulos. Os aum entos da fetuína-A , as reduções da adiponectina e a am pliação da oxidação lipídica associados à obesidade tam bém pode acelerar a doença cardiovascular e a lesão renal progressiva. Estudos

QUADRO 278.1 doença renal

Modificadores potenciais da progressão da

Hipertensão

H iperlipidem ia

Ativação do sistem a renina-angiotensina

Homeostasia anormal do cálcio/ fósforo

Angiotensina II

Tabagismo

Aldosterona

Escassez intrínseca dos néfrons

Diabetes Obesidade Ingestão dietética excessiva de proteínas

Prematuridade/baixo peso ao nascer Predisposição genética Fatores genéticos

epidem iológicos recentes tam bém confirm aram a associação entre dietas hiperproteicas e progressão da doença renal. N os anim ais de laboratório e possivelmente tam bém nos seres hum anos, a perda p ro ­ gressiva dos néfrons é retardada pela adesão adoção de um a dieta hipoproteica. Em bora um grande ensaio m ulticêntrico envolvendo vários centros de pesquisa (M odification o f D iet in Renal Disease) não tenha obtido evidências conclusivas de que a restrição das p ro ­ teínas dietéticas p oderia retardar a progressão para a insuficiência renal, as análises secundárias e algum as m eta-análises sugeriram um efeito renoprotetor das dietas hipoproteicas supervisionadas na faixa de 0,6 a 0,75 g/kg/dia. A correção dos níveis séricos do bicarbonato cronicam ente reduzidos durante a progressão renal prolonga a so ­ brevida dos rins. Na doença renal crônica, o m etabolism o anorm al do Ca+ e P 0 4z~ tam bém colabora para a progressão renal e a adm inis­ tração de calcitriol ou seus análogos pode atenuar a progressão em vários m odelos de doença renal crônica. A escassez intrínseca de néfrons funcionantes predispõe ao de­ senvolvim ento da doença renal. A quantidade reduzida de néfrons causa hipertensão perm anente, seja por danos renais diretos ou hiper­ filtração com glomerulosclerose, seja pela indução prim ária de hiper­ tensão sistêmica que agrava ainda mais o barotraum a dos glomérulos. Os indivíduos hipertensos mais jovens que m orreram repentinam ente por causas traum áticas tinham m enos 47% dos glom érulos p or rim , em comparação com os controles pareados por idade. Uma das conseqüências do baixo peso ao nascer é o déficit re ­ lativo da quantidade total de néfrons; além disso, na idade adulta, os indivíduos com baixo peso ao nascer estão m ais sujeitos a desen­ volver hipertensão e insuficiência renal, entre outras anorm alidades. Nesse sentido, além ou em vez da predisposição genética a desen­ volver um a doença ou um distúrbio específico com o o baixo peso ao nascer, fenôm enos epigenéticos diferentes p odem gerar vários fenótipos clínicos a p a rtir de um único genótipo, d e pendendo da exposição m aterna aos diferentes estím ulos am bientais d urante os períodos fundam entais do desenvolvim ento intrauterino, fenôm eno conhecido com o plasticidade do desenvolvim ento. Um fenótipo clíni­ co específico tam bém pode ser selecionado em resposta à exposição am biental deletéria durante os períodos críticos do desenvolvim en­ to intrauterino, condição igualm ente conhecida com o program ação feta l. Nos EUA, a incidência de baixo peso ao nascer é pelo m enos duas vezes m aior nos afroam ericanos, quando com parados com os

CAPÍTULO

279

Lesão Renal Aguda Sushrut S. Waikar Joseph V. Bonventre A lesão renal aguda (LRA), antes conhecida com o insuficiência renal aguda (IRA), caracteriza-se pela redução repentina da função renal com retenção de escórias nitrogenadas e outros produtos residuais elim inados norm alm ente pelos rins. A LRA não é um a única doença, m as é o term o usado para descrever um grupo heterogêneo de dis­ túrbios que têm em com um alguns elem entos diagnósticos, p rin ci­ palm ente aum ento da concentração de nitrogênio urêico sanguíneo (NAS) e/ou elevação da concentração plasm ática ou sérica de creati­ nina (SCr), geralm ente associada à dim inuição do volum e urinário. A gravidade da LRA pode variar das alterações transitórias e assin­ tom áticas dos parâm etros laboratoriais da taxa de filtração glom e­ rular ( 1 FG), até os casos de desequilíbrios agressivos e rapidam ente fatais da regulação do volum e circulante e da com posição eletrolítica e ácido-básica do plasma. A alteração do term o usado para descrever um a síndrom e tão bem conhecida com o a “insuficiência renal aguda” não ocorre co­

caucasianos; grande parte desse aum ento pode ser atribuída à idade, saúde ou nível socioeconôm ico m aternos. Assim com o acontece com outros distúrbios que causam perda dos néfrons, os glom érulos dos indivíduos com baixo peso ao nas­ cer crescem e estão associados à hiperfiltração precoce para m anter os níveis norm ais de função renal. C om o tem po, a hipertensão in ­ traglom erular resultante causa declínio progressivo dos néfrons hiperfuncionantes rem anescentes e, p o r fim, acelera a progressão para insuficiência renal. Na população afroam ericana, assim com o em outras populações sob m aior risco de insuficiência renal (inclusive os índios Pim a e aborígines australianos), os glom érulos grandes são detectados em estágios precoces da doença renal. A associação entre baixo peso ao nascer e desenvolvim ento de album inúria e nefropatia foi descrita nas nefropatias diabética e não diabética.

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a n d i-N e ja d

m um ente. Em seguida, resum irem os algum as das razões que resul­ taram na substituição desse term o po r “lesão renal aguda”. O term o insuficiência reflete apenas parcialm ente o espectro das lesões renais que ocorrem na prática clínica. Na m aioria dos casos de lesão renal aguda, a redução da função renal é m odesta. No entanto, estudos dem onstraram que essa alteração m odesta estava associada aos efei­ tos negativos no prognóstico, em bora não sejam tão desfavoráveis quanto os observados com as reduções profundas da função renal em conseqüência da insuficiência renal franca, que geralm ente requer intervenção im ediata com diálise. Além disso, na língua inglesa, o term o renal não é bem com preendido pela população em geral e isto dificulta a com unicação com os pacientes e seus familiares; por esta razão, em inglês, o term o “renal” foi substituído p or kidney.

EPIDEMIOLOGIA A LRA com plica 5 a 7% das internações hospitalares p or doenças agudas e até 30% das adm issões nas unidades de terapia intensiva. A LRA tam bém é um a com plicação clínica significativa nos países em desenvolvim ento, p rin cip alm en te q u an d o coexiste com doenças diarreicas, doenças infecciosas com o a m alária e a leptospirose e de­ sastres naturais com o terrem otos. Nos EUA, a incidência da LRA au­ m entou em mais de 4 vezes desde 1988 e algum as estim ativas calcu­ laram a incidência anual de 500 p o r 100.000 habitantes, ou seja, m aior que a incidência anual dos acidentes vasculares encefálicos (AVEs). A LRA está associada ao aum ento acentuado do risco de

2293

r m orte entre os pacientes hospitalizados, principalm ente nos que são internados nas unidades de terapia intensiva, onde as taxas de m o rta ­ lidade intra-hospitalar podem passar de 50%.

A LRA nos países em desenvolvimento

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

A epidem iologia da LRA é p ro fundam ente diferente nos países desenvolvidos e nas nações em desenvolvim ento, tendo em vista as diferenças entre os fatores dem ográficos, econô­ m icos e geográficos e as com orbidades coexistentes. E m bora alguns aspectos da LRA sejam com uns a am bos - principalm ente porque os centros urbanos de alguns países em desenvolvim ento assem elham -se cada vez m ais aos seus correspondentes dos países desenvolvidos - m uitas etiologias da LRA são específicas de cada região, inclusive envenenam entos p or serpentes, aranhas, lagartas e abelhas; causas infecciosas com o m alária e leptospirose; e lesões po r esm agam ento e rabdom iólise causadas p o r terrem otos.

ETIOLOGIA E FÍSIOPATOLOGIA Tradicionalm ente, as etiologias da LRA são subdividas em três g ru ­ pos gerais; azotem ia pré-renal, doença renal parenquim atosa in trín ­ seca e obstrução pós-renal (Fig. 279.1).

■ AZOTEMIA PRÉ-RENAL A azotem ia pré-renal (term o form ado p o r “azo”, que significa n itro ­ gênio; e “emia”, sanguínea) é o tipo m ais com um de LRA. Esse term o é usado para descrever a elevação da concentração da U ou da SCr em conseqüência do fluxo plasm ático renal inadequado e da pressão hidrostática intraglom erular insuficiente para m anter a filtração glo­ m erular norm al. Os distúrbios clínicos associados m ais com um ente à azotem ia pré-renal são hipovolem ia, redução do débito cardíaco e fárm acos que interferem com as respostas auto-reguladoras renais, inclusive anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) e inibidores da angiotensina II (Fig. 279.2). A azotem ia pré-renal p ode coexistir com outros tipos de LRA intrínseca. Os períodos prolongados de azote­ m ia pré-renal podem causar lesão isquêm ica, condição geralm ente conhecida com o necrose tubular aguda (ou NTA). Por definição, a azotem ia pré-renal não inclui lesão do parênquim a renal e pode ser revertida rapidam ente quando a h em o d in âm ica in traglom erular é norm alizada. A TFG norm al é m antida em parte pelas resistências relativas das arteríolas aferentes e eferentes, que determ inam o fluxo plasm ático glom erular e o gradiente de pressão hidráulica transcapilar responsá­

veis pela ultrafiltração glomerular. Os graus brandos de hipovolem ia e as reduções do débito cardíaco desencadeiam alterações fisiológi­ cas renais com pensatórias. C om o o fluxo sanguíneo renal representa 20% do débito cardíaco, a vasoconstrição renal e a reabsorção de sal e água ocorrem com o resposta hom eostática à dim inuição do volume circulante efetivo ou do débito cardíaco, de forma a m anter a pressão arterial e aum entar o volum e intravascular para preservar a perfusão dos vasos sanguíneos cerebrais e coronarianos. Os m ediadores dessa resposta são angiotensina II, norepinefrina e vasopressina (tam bém conhecida com o h o rm ô n io antidiurético). Apesar da redução do fluxo sanguíneo renal, a filtração glom erular pode ser m antida pela vasoconstrição eferente renal m ediada pela angiotensina II, que m an ­ tém a pressão hidrostática dos capilares glom erulares mais próxim a do norm al e, deste m odo, im pede as reduções profundas da TFG, contanto que a redução do fluxo sanguíneo renal não seja excessiva. Além disso, um reflexo m iogênico intrínseco à arteríola aferente causa dilatação quando há dim inuição da pressão de perfusão e, deste m odo, m antém a perfusão glom erular. A biossíntese intrarrenal das prostaglandinas vasodilatadoras (prostaciclina, prostaglandina E2), da calicreína e das cininas e, possivelm ente, do óxido nítrico (NO) tam bém aum enta em resposta à redução da pressão de perfusão re­ nal. A autorregulação tam bém é realizada pelo feed b a ck tubuloglo­ m erular, no qual as reduções das quantidades de solutos apresenta­ dos à m ácula densa (células especializadas localizadas nos túbulos proxim ais) provocam dilatação da arteríola aferente justaposta de form a a m an ter a perfusão glom erular; este m ecanism o é m ed ia­ do em parte pelo NO. E ntretanto, existe um lim ite à capacidade de m anter a TFG p o r esses m ecanism os contrarreguladores quando a hipotensão sistêmica persiste. M esm o nos adultos saudáveis, a autor­ regulação renal geralm ente falha quando a pressão arterial sistólica dim inui a m enos de 80 m m H g. Alguns fatores d eterm inam a intensidade da resposta autorreguladora e, deste m odo, o risco de desenvolver azotem ia pré-renal. Aterosclerose, hipertensão crônica e idade avançada podem causar hialinose e hiperplasia da m ioíntim a, resultando no estreitam ento estrutural das arteríolas intrarrenais e dim inuição da capacidade de vasodilatar as arteríolas aferentes renais. Com a doença renal crônica, a vasodilatação aferente renal pode estar operando em sua capacida­ de m áxim a para aum entar a TFG em resposta à dim inuição da m assa renal funcionante. Os fárm acos podem afetar as respostas com pensa­ tórias desencadeadas para m anter a TFG. Os AINEs inibem a síntese das prostaglandinas renais e dificul­ tam a vasodilatação aferente renal. Os inibidores de ECA (I-ECA) e

Figura 279.1 Classificação das causas principais de lesão renal aguda. I-ECA, inibidor da enzima conversora da angiotensina 1; BRA, bloqueador do receptor de angiotensina; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; PTT-SHU, púrpura trombocitopênica idiopática/síndrome hemolítico-urêmica.

2294

B

A Pressão de perfusão normal

Redução da pressão de perfusão

R esistências arte riola re s

Arteríola aferente A rte río la eferente

A um ento das prostaglandinas vasodilatadoras

A um ento da angiotensina II

G lom érulo

Túbulo

TFG norm al

P reservação da TF G norm al

C R edução da pressão de perfusão por um A IN E

Dim inuição das prostaglandinas vasodilatadoras

D R edução da pressão de perfusão p or um inibidor d e l-E C A ou BRA

A um ento da a ngio te n sin a I

A um ento discreto das p ro staglandinas vasodilatadoras

TFG reduzida

Figura 279.2 Mecanismos intrarrenais da autorregulação da taxa de fil­ tração glomerular (TFG) em condições de redução da pressão de perfu­ são e da TFG por fármacos. 0 painel A ilustra as condições normais com TFG preservada. 0 painel B demonstra reduções da pressão de perfusão na faixa de autorregulação. A pressão capilar glomerular normal é mantida pela vasodilatação aferente e pela vasoconstrição eferente. 0 painel C ilustra a redução da pressão de perfusão causada por um anti-inflam atório não esteroide (AINE). A supressão das

os bloqueadores do receptor da angiotensina (BRAs) lim itara a va­ soconstrição eferente renal; este efeito é especialm ente pronunciado nos pacientes com estenose bilateral das artérias renais, ou estenose unilateral da artéria renal (quando há apenas um rim funcionante), porque a vasoconstrição eferente renal é necessária à m anutenção da TFG em conseqüência da perfusão renal reduzida. O uso sim ultâ­ neo dos anti-inflam atórios não esteroides e dos inibidores de ECA ou BRA s acarreta riscos particularm ente altos de desenvolver azotem ia pré-renal. M uitos pacientes com cirrose avançada desenvolvem um perfil hem odinâm ico singular sem elhante ao da azotem ia p ré-renal, ape­ sar da sobrecarga de volum e c o rp o ra l total. A resistência vascular sistêm ica dim in u i acen tu ad am en te em conseq ü ên cia da vaso d ila­ tação arterial prim ária dos vasos esplâncnicos e, p o r fim , resulta na

R edução da a ngiotensina II

TFG red uzida prostaglandinas vasodilatadoras aumenta a resistência aferente; isto reduz a pressão capilar glomerular abaixo dos valores normais e diminui a TFG. 0 painel D mostra a redução da pressão de perfusão por um inibidor da enzima conversora da angio­ tensina (l-ECA) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA). 0 bloqueio da ação da angiotensina II reduz a resistência eferente; isto reduz a pressão capilar glomerular abaixo dos valores normais e diminui a TFG. (Reproduzida do N Engl J Med 2007;357:797-805, com autorização.)

ativação das respostas v a so c o n strito ras sem elhantes às que o co r­ rem com a hipovolem ia. A LRA é u m a com plicação com um n e s­ ses casos e p o d e ser d esencadeada pela depleção de volum e e pela p e rito n ite b a cteria n a espo n tân ea. O p ro g n ó stico é especialm ente desfavorável nos casos da sín d ro m e h e p ato rren a l tip o 1, na qual a LRA sem o u tra causa (p. ex., infecção, choque, fárm acos nefrotóxicos) persiste apesar da a d m in istraç ão de líquidos e da in te rru p ­ ção do uso dos diuréticos. A sín d ro m e h e p ato rren a l tip o 2 é um a form a m en o s grave, que se caracteriza p rin cip alm en te p o r ascite refratária.

■ LRA INTRÍNSECA As causas m ais com uns de LRA intrínseca são sepse, isquem ia e nefrotoxinas endógenas e exógenas (Fig. 279.3). Em m uitos casos, a

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azotem ia pré-renal progride para lesão tubular. E m bora seja descrita classicam ente com o “necrose tubular aguda”, a confirm ação da n e ­ crose tubular por biópsia dos seres h um anos geralm ente não é possí­ vel nos casos de sepse e isquemia; na verdade, os processos com o in ­ flamação, apoptose e alteração da perfusão regional podem ser m ais im portantes sob o ponto de vista fisiopatológico. As outras causas de LRA intrínseca são m enos com uns e podem ser classificadas anato­ m icam ente com base n a localização p redom inante da lesão do p a ­ rênquim a renal: glom érulos, túbulos e interstício e vasos sanguíneos.

■ LRA ASSOCIADA À SEPSE

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Nos EUA, anualm ente ocorrem m ais de 700.000 casos de sepse. A LRA complica mais de 50% dos casos de sepse grave e aum enta ex­ pressivam ente o risco de m orte. A sepse tam bém é um a causa m uito im portante de LRA nos países em desenvolvim ento. As reduções da TFG associadas à sepse podem o correr m esm o quando não há h i­ potensão detectável, em bora a m aioria dos casos de LRA grave ge­ ralm ente ocorra em presença de colapso hem odinâm ico que requer suporte vasopressor. Em bora haja lesão tubular nítida nos casos de LRA associada à sepse, conform e se evidencia pela presença de debris e cilindros tubulares na urina, a patologia dos rins na necropsia

dos pacientes com sepse grave sugerem que outros fatores (possivel­ m ente relacionados com a inflam ação e o edem a intersticial) devam ser considerados na físiopatologia da LRA induzida pela sepse. Os efeitos hem odinâm icos da sepse - atribuídos à vasodilatação arterial generalizada, em parte m ediada pelas citocinas que hiperestim ulam a expressão da sintetase indutível do N O nos vasos sanguí­ neos - p odem reduzir a TFG. Os m ecanism os envolvidos podem ser a vasodilatação arteriolar eferente excessiva, principalm ente nos estágios iniciais da sepse, ou a vasoconstrição renal causada pela ati­ vação do sistem a nervoso sim pático, do sistem a renina-angiotensina-aldosterona, da vasopressina e da endotelina. A sepse pode causar lesão endotelial, que acarreta trom bose da m icrocirculação, ativação das espécies reativas do oxigênio e adesão e m igração dos leucócitos; todas estas alterações podem lesar as células dos túbulos renais.

■ LRA ASSOCIADA À ISQUEMIA Os rins norm ais recebem 20% do débito cardíaco e são responsáveis p or 10% do consum o de oxigênio em repouso, em bora representem apenas 0,5% da m assa corporal dos seres hum anos. Os rins tam bém possuem um a das regiões m ais sujeitas à hipoxia do organism o, ou seja, a m edula renal. A m edula externa é p a rticu larm en te vulnerá-

Insuficiência renal intrínseca Pequenos vasos • G lom erulonefrite • Vasculite • PTT/SHU •C ID

Glom érulo justam edular Tubulo contorcido proximal

• A teroem bolia • NPH grave • Inibidores de calcineurina • Sepse

G lom érulo cortical

Túbulo contorcido distai

Tubulo contorcido proximal

Túbulos • NTA tóxica • Endógena (rabdomiólise, hemólise) • Exógena (contraste, cisplatina, gentamicina) • NTA isquêmica • Sepse

In tra tu b u la re s

•Endógena •Proteínas do mieloma •Ácido úrico (síndrome da lise tumoral) _•Restos celulares •Exógena •Aciclovir, metotrexato

Túbulo contorcido distai Ram o ascendente espesso Parte reta

Ramo ascendente espesso

A lça de Henle

Iça de Henle Dueto coletor

G randes vasos • Embolia, dissecção ou vasculite da artéria renal • Trombose da veia renal • Síndrome compartimental abdominal

Interstício • A lérgica (PCN, rifam picina, etc.) • Infecção (pielonefrite grave, espécies Legionella, sepse) • Infiltração (linfom a, leucem ia) • Inflam atória (síndrom e de S jõgren, uveite com nefrite tubulointersticial, sepse)

Ram o descendente delgado

Figura 279.3 Causas principais de lesão renal aguda (LRA) intrínseca. NTA, necrose tubular aguda; CID, coagulação intravascular disseminada; NPH, nefropatia hipertensiva; MTX, metotrexato; PCN, penicilina; PTT/SHU, púrpura trombocitopênica idiopática/síndrome hemolítico-urêmica; UNTI, uveite com nefrite tubulointersticial.

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LRA pós-operatória A LRA associada à isquem ia é um a com plicação grave no período pós-operatório, principalm ente depois de procedim entos cirúrgicos de grande porte com perdas sanguíneas e hipotensão intraoperatória significativas. Os procedim entos cirúrgicos associados m ais co m u ­ m ente à LRA são operações cardíacas com bypass cardiopulm onar (principalm ente em operações de substituição valvar e bypass sim ul­ tâneos), intervenções vasculares com clam peam ento transversal da aorta e operações intraperitoneais. A LRA grave com necessidade de diálise ocorre em cerca de 1% dos procedim entos cirúrgicos cardio­ vasculares. O risco de desenvolver LRA grave não foi tão bem estudado de­ pois dos procedim entos intraperitoneais, m as parece ser sem elhante. Os fatores de risco com uns para LRA pós-operatória incluem doença renal crônica coexistente, idade avançada, diabetes m elito, insufi­

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ciência cardíaca congestiva e intervenções cirúrgicas de emergência. A físiopatologia da LRA que ocorre depois dos proced im entos de cirurgia cardíaca é m ultifatorial. Os principais fatores de risco para LRA são com uns na população subm etida à cirurgia cardíaca. O uso dos agentes nefrotóxicos (inclusive contrastes iodados) nos exames de im agem do coração antes da operação pode aum entar o risco de desenvolver LRA. O bypass cardiopulm onar é um estado h em odinâ­ m ico singular, que se caracteriza p or fluxo não pulsátil e exposição do sangue circulante aos circuitos extracorporais. O bypass cardio­ pulm onar prolongado é um fator de risco para LRA. Além da lesão isquêm ica causada pela hipoperfusão persistente, o bypass cardiopul­ m onar pode causar LRA p or alguns m ecanism os, inclusive ativação dos leucócitos e dos processos inflam atórios pelo circuito extracorporal, hem ólise com nefropatia secundária aos pigm entos liberados (ver adiante) e lesão aórtica com ateroem bolia subsequente. A LRA associada à doença ateroem bólica, que tam bém pode ocorrer depois da cateterização p ercu tân ea da a o rta ou espontaneam ente, é a tri­ buída à embolização dos cristais de colesterol que causam obstrução parcial ou total de várias artérias intrarrenais pequenas. Com o tem ­ po, a reação de corpo estranho pode causar proliferação da íntim a, form ação de células gigantes e estreitam ento adicional da luz vascu­ lar; isto explica o declínio geralm ente subagudo (ao longo de algumas sem anas, em vez de dias) da função renal.

Queimaduras e pancreatite aguda As perdas volum osas de líquidos para os com partim entos extravasculares do corpo frequentem ente ocorrem com queim aduras graves e pancreatite aguda. A LRA é u m a com plicação perigosa das quei­ m aduras e acom ete 25% dos pacientes com queim aduras de m ais de 10% da superfície corporal. Além da hipovolem ia grave que dim inui o débito cardíaco e am plia a ativação neu ro -h o rm o n al, as queim a­ duras e a pancreatite aguda podem causar inflam ação descontrola­ da e aum entar o risco de sepse e lesão p u lm o n ar aguda, que podem predispor ao desenvolvim ento e à progressão da LRA. Os pacientes subm etidos à reposição profusa de líquidos para tratar traum atism o, queim aduras e pancreatite aguda tam bém podem desenvolver a sín­ drom e com partim ental abdom inal, na qual as pressões in tra -ab d o ­ m inais acentuadam ente altas (em geral, acim a de 20 m m H g) causam com pressão das veias renais e dim inuição da TFG.

Doenças da microcirculação com isquemia secundária

As causas m icrovasculares da LRA incluem as m icroangiopatias trom bóticas [síndrom e do an ticorpo antifosfolipídico, nefrite pós-irradiação, nefrosclerose m aligna e p ú rp u ra tro m b o c ito p ê n ic a tro m b ó tic a /s ín d ro m e h e m o ­ lític o - u r ê m ic a (P T T /S H U )], a e sc le ro d e rm ia e as d o en ça Fisiopatolog ia da insufic iê n c ia renal aguda isquêm ica ateroem bólica. As doenças dos grandes vasos com LRA incluem M ICR O VA S CU LA R TÚ B U LO S dissecção da artéria renal, trom ­ .*■ 1 ° > v G lom erular M edular b o e m b o lia, tro m b o se e co m ­ pressão ou trom bose das veias Vasoconstrição em resposta à endotelina, D esestruturação renais. adenosina, angio te n sin a II, tro m bo xa no A2, leucotrienos, atividade sim pática autonôm ica

do citoesqueleto

^ Vasodilatação em resposta à: P G E2, óxido nítrico, acetilcolina, bradicinina ^

Lesão Renal Aguda

vel à lesão isquêm ica em razão da arq u itetu ra dos vasos sanguíneos que fornecem oxigênio e n u trie n tes aos túbulos. A intensificação das interações entre os leucócitos e as células endoteliais dos peque­ nos vasos sanguíneos causa inflam ação e d im in u i o fluxo san g u í­ neo ao segm ento S3 do túbulo proxim al (m etabolicam ente m uito ativo), cuja sobrevivência depende do m etabolism o oxidativo. N os rins norm ais, a isquem ia isolada geralm ente não é suficiente para causar LRA grave, conform e se evidencia pelo risco relativam ente baixo de desenvolver esta sín d ro m e depois da in te rru p ç ã o c o m ­ p leta do fluxo sanguíneo renal d u ra n te o clam peam ento da ao rta suprarrenal ou de um a parada cardíaca. C linicam ente, a LRA ocor­ re m ais com um ente q u a n d o a isquem ia coincide com as reservas renais lim itadas (p. ex., doença renal crônica ou idade avançada) ou com insultos coexistentes com o sepse, exposição aos fárm acos vasoativos ou nefrotóxicos, ra bdom iólise e estados inflam atórios sistêm icos associados às qu eim ad u ras e à pancreatite. A azotem ia pré-renal e a LRA associada à isquem ia representam u m c o n tin u u m de m anifestações clínicas da hip o p erfu são renal. A vasoconstrição pré-glom erular persistente pode ser u m a causa com um da redução da TFG associada à LRA; os fatores im plicados na vasoconstrição incluem ativação do fe e d b a c k tu b u lo g lo m eru lar em conseqüência do aum ento do fornecim ento de solutos à m ácula densa depois da lesão dos túbulos proxim ais; aum ento do to n o vascular basal e da reatividade aos agentes vasoconstritores; e dim in u ição da re sp o n ­ sividade aos vasodilatadores. O u tro s fatores que co n trib u em p ara a dim inuição da TFG incluem o refluxo do filtrado pelos epitélios tubulares isquêm icos e desnudados e a obstrução m ecânica dos tú ­ bulos pelos debris necróticos (Fig. 279.4).

D anos e struturais às cé lulas m usculares lisas dos vasos sa nguíneos e ao e ndotélio

^ A desão dos leucócitos ao endotélio, obstrução vascular, ativação dos leucócitos e inflam ação

M ediadores inflam atórios e vasoativos

Perda da polaridade

■ LRA ASSOCIADA ÀS NEFOTOXINAS

A poptose e necrose

O s rin s são m uito suscetíveis à nefrotoxicidade em razão da p e rfu são sa n g u ín ea e x tre m a ­ m en te alta e da concentração das sub stân cias que circulam nos néfrons (onde a água é rea­ bsorvida) e no interstício m edu­ lar; isto acarreta exposição das células tubulares, intersticiais e endoteliais às concentrações al­ tas das toxinas. A lesão nefrotóxica po d e ser causada por alguns

D escam ação das cé lulas viáveis e necróticas

O bstrução tu bular

R efluxo

Figura 279.4 Interações dos fenômenos microvasculares e tubulares que contribuem para a físiopatologia da lesão renal aguda isquêmica. PGE2, prostaglandina E,. (Publicada no JAm Soc Nephrol 14:2199,2003.)

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agentes farm acológicos com estruturas diversas, substâncias endógenas e toxinas am bientais. Todas as estruturas renais são sensíveis à le­ são tóxica, inclusive os túbulos, o interstício, os vasos sanguíneos e o sistem a coletor. Assim com o ocorre com outros tipos de LRA, os fa­ tores de risco para nefrotoxicidade incluem idade avançada, doença renal crônica (DRC) e azotem ia pré-renal. A hipoalbum inem ia pode aum entar o risco de desenvolver alguns tipos de LRA associada às nefrotoxinas, que são atribuídos às concentrações altas das toxinas livres circulantes.

Contrastes

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Os contrastes iodados utilizados nos exames de im agem cardiovascu­ lares e na TC estão entre as principais causas de LRA. O risco de d e ­ senvolver LRA, ou “nefropatia p or contraste” é insignificante quando a função renal está norm al, m as aum enta acentuadam ente quando há doença renal crônica, principalm ente nefropatia diabética. A evo­ lução clínica mais com um da nefropatia p or contraste caracteriza-se por elevação da SCr nas prim eiras 24 a 48 horas depois da exposição, que atinge níveis m áxim os dentro de 3 a 5 dias e regride dentro de um a sem ana. A LRA m ais grave com necessidade de diálise não é com um , exceto quando há doença renal crônica preexistente signi­ ficativa, geralm ente associada à insuficiência cardíaca congestiva ou outras causas de LRA isquêmica. Os pacientes com m ielom a m ú lti­ plo e doença renal são particularm ente suscetíveis. O nível baixo de excreção fracionada de sódio e o sedim ento urin ário relativam ente inespecífico sem indícios de necrose tubular (ver adiante) tam bém são com uns. A nefropatia p or contraste parece ser atribuída a um a com binação de fatores, inclusive: (1) hipoxia da m edula renal ex­ terna em conseqüência das alterações da m icrocirculação renal e da obstrução dos pequenos vasos; (2) lesão citotóxica dos túbulos por m ecanism o direto ou em conseqüência da form ação dos radicais li­ vres de oxigênio, principalm ente porque a concentração da toxina no túbulo é acentuadam ente m aior; e (3) obstrução tubular transitória pelo contraste precipitado. O utros agentes diagnósticos im plicados na etiologia da LRA incluem o gadolínio em doses altas usadas na ressonância m agnética (RM) e soluções orais de fosfato de sódio a d ­ m inistradas com o purgantes intestinais.

Antibióticos Vários agentes antim icrobianos causam com um ente LRA. Os am inoglicosídios e a a nfotericina B causam necrose tubular. A LRA não oligúrica (ou seja, sem redução significativa do volum e urinário) ocorre em 10 a 30% dos pacientes tratados com antibióticos aminoglicosídios, m esm o quando os níveis plasm áticos estão na fai­ xa terapêutica. Os am inoglicosídios são filtrados livrem ente nos glo­ m érulos e, em seguida, acum ulam -se no córtex renal, no qual as con­ centrações podem ser m uito m aiores que as plasmáticas. Em geral, a LRA começa depois de 5 a 7 dias de tratam ento e pode evidenciar-se m esm o depois da interrupção do tratam ento. H ipom agnesem ia é um a anorm alidade encontrada frequentem ente. A anfotericina B causa vasoconstrição renal em conseqüência do aum ento do feed b a ck tubuloglom erular e tam bém toxicidade tubular direta m ediada pelas espécies reativas do oxigênio. A nefrotoxicidade da anfotericina B é dependente da dose e da duração do tratam ento. Esse fárm aco liga-se ao colesterol da m em brana tubular e introduz poros em sua estrutura. As m anifestações clínicas da nefrotoxicidade associada à anfotericina B incluem poliúria, hipom agnesem ia, h ip o ­ calcemia e acidose m etabólica anion gap norm al. A vanco m icin a pode causar LRA, principalm ente quando os n í­ veis séricos m ínim os estiverem elevados, m as a relação causai entre este antibiótico e a LRA não foi com provada em definitivo. O aciclovir pode precipitar-se nos túbulos e causar LRA p o r obstrução tu b u ­ lar, principalm ente quando é adm inistrado em infusões intravenosas interm itentes em doses altas (500 m g /m 2) ou quando há hipovole­ mia. Foscarnet, p e n ta m id in a e cidofovir (antim icrobianos prescritos m enos com um ente) são estão associados frequentem ente à LRA se­ cundária à toxicidade tubular. A LRA secundária à nefrite intersticial aguda pode ser causada p o r alguns antibióticos, inclusive penicilinas, cefalosporinas, quinolonas, su lfonam idas e rifam picina.

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Agentes quimioterápicos A cisplatina e a carboplatina acum ulam -se nas células dos túbulos proxim ais e causam necrose e apoptose. Os esquem as de hidratação profusa reduziram a incidência da nefrotoxicidade associada à cispla­ tina, mas este efeito tóxico ainda lim ita a dose utilizável. A ifosfam i­ da pode causar cistite hem orrágica e toxicidade tubular evidenciada por acidose tubular renal do tipo II (síndrom e de Fanconi), poliúria, hipopotassem ia e declínio m odesto da TFG. Os agentes antiangiogênicos com o o bevacizum abe podem causar p roteinúria e hipertensão em conseqüência da lesão da m icrocirculação glom erular (m icroan­ giopatia trom bótica). O utros agentes antineoplásicos com o a m itom icina C e a gencitabina podem causar m icroangiopatia trom bótica com LRA secundária.

Substâncias tóxicas ingeridas O etilenoglicol presente nos anticongelantes para autom óveis é m etabolizado em ácido oxálico, glicoaldeído e glioxilato, que podem cau­ sar LRA po r lesão tubular direta. O dietilenoglicol é um com posto industrial que tem causado episódios de LRA grave em m uitos paí­ ses, em conseqüência da adulteração das preparações farm acêuticas. O m etabólito ácido 2-hidroxietoxiacético (HEAA) parece ser respon­ sável pela lesão tubular. A contam inação alim entar po r m elam ina causa nefrolítase e LRA p o r obstrução intratubular ou, possivelm en­ te, p or efeitos tóxicos diretos nos túbulos renais. O ácido aristolóquico foi identificado com o causa da “nefropatia das ervas chinesas” e da “nefropatia das Bálcãs” em conseqüência da contam inação das ervas m edicinais ou das lavouras. A lista de toxinas am bientais p ro ­ vavelm ente aum entará e contribuirá para o entendim ento mais cla­ ro da doença intersticial tubular crônica até então classificada como “idiopática”, um diagnóstico com um nos países desenvolvidos e em desenvolvimento.

Toxinas endógenas A LRA pode ser causada p o r alguns com postos endógenos, inclusive m ioglobina, hem oglobina e cadeias leves do m ielom a. A m ioglobi­ na pode ser liberada pelas células m usculares lesadas, enquanto a hem oglobina pode ser liberada du ran te a hem ólise m aciça com n e ­ fropatia pigm entar secundária. A rabdom iólise pode ser causada por lesões traum áticas com esm agam ento, isquem ia m uscular durante operações vasculares ou ortopédicas, com pressão d u ra n te o com a ou imobilização, atividade convulsiva prolongada, exercícios exces­ sivos, interm ação ou hiperterm ia m aligna, infecções, distúrbios m e­ tabólicos (p. ex., hipofosfatem ia, hipotireoidism o grave) e m iopatias (induzidas p or fárm acos, m etabólicas ou inflam atórias). Os fatores patogenéticos da LRA incluem vasoconstrição intrarren al, toxici­ dade direta dos túbulos proxim ais e obstrução m ecânica do lum en do néfron distai quando a m ioglobina ou a hem oglobina precipita-se com a proteína de T am m -H orsfall (urom odulina, proteína mais com um na urin a e p ro d u z id a no ram o ascendente espesso da alça de Henle); este processo de precipitação é favorecido pela acidez da urina. A síndrom e da lise tu m o ral pode o co rrer depois de iniciar o tratam ento citotóxico dos pacientes com linfom as de graus elevados e leucem ia linfoblástica aguda; a liberação de grandes quantidades de ácido úrico (com níveis séricos acim a de 15 m g/dL ) resulta em sua precipitação nos túbulos renais e causa LRA (Cap. 276). O utras anorm alidades associadas à síndrom e da lise tum oral são h ip erp o ­ tassem ia e hiperfosfatem ia. O casionalm ente, essa síndrom e tam bém pode ocorrer espontaneam ente ou d urante o tratam ento de tum ores sólidos ou m ielom a m últiplo. As cadeias leves do m ielom a tam bém podem causar LRA por toxicidade tubular direta e p o r ligação à p ro ­ teína de Tam m -Horsfall, form ando cilindros intratubulares obstru ti­ vos. A hipercalcem ia, que tam bém pode estar associada ao m ielom a m últiplo, pode causar LRA secundária à vasoconstrição renal inten­ sa e à depleção de volume.

Doença tubulointersticial alérgica aguda e outras causas de LRA intrínseca Em bora algum as das etiologias tóxicas e isquêm icas da LRA descritas acim a causem doença tubulointersticial, m uitos fárm acos tam bém

estão associados à ocorrência de respostas alérgicas evidenciadas por infiltrados inflam atórios e, em geral, eosinofilia no sangue periférico e na urina. A LRA pode ser causada p or várias infecções e doenças infiltrativas. As doenças dos glom érulos ou dos vasos sanguíneos podem causar LRA quando co m prom etem o fluxo sanguíneo na circulação renal. A glom erulonefrite ou a vasculite é u m a causa rela­ tivam ente incom um , m as potencialm ente graves de LRA, que pode exigir tratam ento im ediato com agentes im unossupressores ou plasmaférese terapêutica.

■ LESÃO PÓS-RENAL AGUDA DOS RINS (Ver tam bém o Cap. 289.) A LRA pós-renal ocorre quando o fluxo unidirecional norm al da u rina é bloqueado repentinam ente (parcial ou totalm ente), resultando no aum ento retrógrado da pressão h i­ drostática e interferindo com a filtração glom erular. A obstrução do fluxo urinário pode ser causada p o r distúrbios funcionais ou e stru ­ turais de qualquer estrutura desde a pelve renal até a extrem idade da uretra (Fig. 279.5). Um fluxo urinário norm al não exclui a existência de obstrução parcial, porque a TFG norm alm ente é cerca de duas ve­ zes m aior do que fluxo urinário. Para que ocorra LRA nos indivíduos norm ais, a obstrução deve envolver os dois rins, a m enos que apenas um deles seja funcional, porque nestes casos a obstrução unilateral pode causar LRA. A obstrução unilateral pode causar LRA quando há DRC coexistente significativa ou, raram ente, em conseqüência do vasospasm o reflexo do rim contralateral. A obstrução do colo vesical é um a causa com um de LRA pós-renal e pode ser causada por d o e n ­ ças da próstata (p. ex., hipertrofia benigna ou câncer da próstata), bexiga neurogênica ou tratam ento com agentes anticolinérgicos. Os cateteres de Foley obstruídos podem causar LRA pós-renal q u a n ­ do o problem a não é detectado e a obstrução não é aliviada. O utras causas de obstrução das vias u rinárias inferiores são trom bos, cál­ culos e estenoses uretrais. A obstrução u retérica pode ser causada por obstrução intralum inar (p. ex., cálculos, trom bos, papilas renais desprendidas), infiltração da parede dos ureteres (p. ex., neoplasia) ou compressão extrínseca (p. ex., fibrose retroperitoneal, neoplasia, abscesso ou lesão cirúrgica acidental). A físiopatologia da LRA pós-renal inclui alterações hem odinâm icas desencadeadas pelo aum ento súbito das pressões intratubulares. O perío d o inicial de hiperem ia causada pela dilatação das arteríolas aferentes é seguido de vasocons­

trição intrarrenal secundária às sínteses de angiotensina II, trom boxano A2 e vasopressina e à redução dos níveis de NO. A redução da TFG é atribuída à hipoperfusão dos glom érulos e, possivelm ente, às alterações do coeficiente de ultrafiltração glom erular.

INVESTIGAÇÃO DIAGNOSTICA (TABELA 279.1) Em geral, a existência da LRA é in ferid a com base na elevação da co n cen tração da SCr. Hoje, a LRA é d efin id a p o r um a eleva­ ção de no m ín im o 0,3 m g/dL ou 50% m aio r que os valores basais n u m p e río d o de 24 a 48 horas, ou p o r redução do débito urin ário em 0,5 m L /k g /h o ra p o r m ais de 6 horas. É im p o rta n te re co n h e ­ cer que, com base nessa definição, alguns pacientes com LRA não terão lesão g lo m eru lar ou tu b u la r (p. ex., azotem ia p ré-ren al). A diferenciação entre LRA e doença renal crônica é im p o rta n te para um diagnóstico e tratam ento. Essa diferenciação é fácil q u ando se dispõe de um a dosagem recente da concentração basal da SCr, mas geralm ente é m ais difícil q u a n d o os níveis basais são desconheci­ dos. Nesses casos, os indícios sugestivos de doença renal crônica são e ncontrados nos estudos de im agem (p. ex., rins p equenos e re ­ traídos com adelgaçam ento cortical à ultrassonografia, ou indícios de osteodistrofia renal) ou laboratoriais (p. ex., anem ia norm ocítica ou h ip erp a ratireo id ism o se c u n d ário com hiperfosfatem ia e h ip o ­ calcem ia) com patíveis com DRC. E ntretanto, n e n h u m conjunto de exam es consegue excluir a possibilidade de haver LRA superposta à DRC, porque esta p rim eira condição frequentem ente com plica a evolução clínica dos pacientes com DRC, d ificultando ainda m ais o diagnóstico diferencial. D osagens sanguíneas seqüenciais d em ons­ tran d o elevação significativa e p ersistente da SCr constituem in d í­ cios claros de LRA. D epois de estabelecer o diagnóstico de LRA, é necessário definir sua etiologia.

■ HISTÓRIA E EXAME FÍSICO O contexto clínico, a histó ria detalh ad a e o exam e físico com pleto geralm ente reduzem as p ossibilidades do d iagnóstico diferencial da etiologia da LRA. A azotem ia p ré -re n a l deve ser considerada quando o paciente tem vôm itos, diarréia e glicosúria com poliúria secundária ou utiliza vários fárm acos, inclusive diuréticos, AINEs, inibidores de ECA e BRAs. Os sinais físicos com o hipotensão ortos-

P ós-renal

C álculos, trom bos, co m p re ssã o extrínseca, tum or, fibrose retroperitoneal

U reter

C re scim e n to da próstata, trom bos, câ n cer Bexig;

Esfínc

E stenoses O b stru çã o do c a te te r de Foley

UretrE

Figura 279.5 Estruturas anatômicas e distúrbios obstrutivos que causam lesão renal aguda.

2299 I _

QUADRO 279.1

Causas principais, manifestações clínicas e exames diagnósticos para lesão renal aguda

Etiologia

M anifestações clínicas

Exames laboratoriais

Comentários

Azotemia pré-renal

História de ingestão hidrica insuficiente ou perda de líquidos (hemorragia, diarréia, vômitos, seqüestro para o espaço extravascular); AINEs/ ECA-I/BRA; insuficiência cardíaca; sinais de depleção do volume circulante (taquicardia, hipotensão absoluta ou postural, redução da pressão venosa jugular, mucosas desidratadas), redução do volume circulante efetivo (cirrose, insuficiência cardíaca)

Razão nitrogênio urêico sanguíneo (NAS)/creatinina > 20, FeNa < 1%, cilindros hialinos no sedimento urinário, densidade urinária > 1.018. osm olalidade urinária > 500 mOsm/kg

FeNa baixa e densidade e osmolalidade altas podem não ocorrer no cenário de DRC ou uso de diuréticos; tratam ento com diuréticos; em outros casos, a elevação desproporcional de nitrogênio urêico sanguíneo (NAS) em comparação com a creatinina pode indicar sangramento Gl alto ou estado hipercatabólico. A resposta à normalização da hemodinâmica é praticamente diagnostica

LRA associada à sepse

Sepse, síndrome séptica ou choque séptico. A hipotensão nem sem pre é detectável nos casos brandos a m oderados de LRA

Cultura positiva de um líquido corporal norm alm ente asséptico; o sedimento urinário geralm ente contém cilindros granulosos e cilindros de células epiteliais tubulares renais

A FeNa pode estar reduzida (< 1%), principalm ente nas fases iniciais, mas geralm ente é > 1 % e a osmolalidade é < 500 m Osm /kg

LRA associada à isquemia

Hipotensão sistêm ica, geralm ente superposta à sepse e/ou outras causas de lim itação das reservas renais, inclusive idade avançada e DRC

0 sedimento urinário geralm ente contém cilindros granulosos e cilindros de células epiteliais dos túbulos renais. A FeNa geralm ente é > 1 %

LRA associada às nefrotoxinas: endógenas Rabdomiólise

Lesões traum áticas com esm agam ento, convulsões, imobilização

Níveis altos de mioglobina e creatinoquinase; exame de urina positivo para heme com poucas hemácias

A FeNa pode estar baixa (< 1 %)

Hemólise

Transfusão sanguínea recente com reação pós-transfusional

Anemia, LDH alta e haptoglobina baixa

A FeNa pode estar baixa (< 1%); investigar reação transfusional

Lise tumoral

Quimioterapia recente

Hiperfosfatem ia, hipocalcem ia e hiperuricem ia

Mieloma múltiplo

Idade > 60 anos, sintom as constitucionais, dor óssea

Pico monoclonal na eletroforese do soro ou da urina: anion gap reduzido

A biópsia da m edula óssea ou do rim pode confirm ar o diagnóstico

Nefropatia por contraste

Exposição aos contrastes iodados

A evolução típica é de elevação da SCr dentro de 1 a 2 dias, com nível máximo em 3 a 5 dias e recuperação em 7 dias

A FeNa pode estar baixa (< 1%)

LRA associada às nefrotoxinas: exógenas Lesão tubular

Aminoglicosídios, cisplatina, tenofovir e zoledronato

0 sedim ento urinário geralm ente contém cilindros granulosos e cilindros de células epiteliais dos túbulos renais. A FeNA geralm ente é > 1 %

Nefrite intersticial

Exposição recente aos fárm acos; pode causar febre, erupção e artralgias

Eosinofilia, piúria estéril; geralm ente sem oligúria

Os eosinófilos urinários têm pouco significado diagnóstico; a biópsia renal pode ser esclarecedora

Outras causas de LRA intrínseca Glomerulonefrite/ vasculite

As m anifestações são variáveis (Cap. 283) e incluem erupção cutânea, artralgias, sinusite (doença AGBM), hem orragia pulm onar (AGBM, ANCA, lúpus), infecção cutânea ou faringite recente (pós-estreptocócica)

Anticorpos AAN, ANCA e AGBM, sorologia para hepatite, crioglobulinas, hemocultura, níveis baixos de com plem ento, título de ASO (as anormalidades destes exames dependem da etiologia)

Pode ser necessário realizar biópsia renal

Nefrite intersticial

As causas não farm acológicas incluem a síndrome de uveite-nefrite tubulointersticial (NUTI) e infecção por Legionella

Eosinofilia, piúria estéril; geralm ente não há oligúria

Os eosinófilos urinários têm pouco significado diagnóstico; a biópsia renal pode ser esclarecedora

PTT/SHU

Infecção Gl recente ou uso de inibidores da calcineurina

Esquizócitos no esfregaço do sangue periférico, LDH alta, anemia, trom bocitopenia

A biópsia renal pode ser necessária

Doença ateroembólica

Manipulação recente da aorta ou de outras artérias calibrosas; pode ser espontânea ou ocorrer depois do tratam ento anticoagulante; placas na retina, púrpura palpável, livedo reticular, sangram ento Gl

Hipocom plem entenem ia, eosinofilúria (variável), graus variáveis de proteinúria

A biópsia da pele ou do rim pode confirm ar o diagnóstico

LRA pós-renal

História de cálculos renais, doença da próstata, obstrução do cateter vesical, neoplasia retroperitoneal ou pélvica

Nenhuma alteração específica além da LRA; pode haver piúria ou hem atúria

Exames de im agem como tom ografia ou ultrassonografia

Nota: l-ECA, inibidor da enzima conversora da angiotensina; AGBM, anti-membrana basal glomerular; LRA, lesão renal aguda; AAN, anticorpo antinuclear; ANCA, anticorpo anti-citoplasma do neutrófilo; BRA, bloqueador do receptor de angiotensina; ASO, antiestreptolisina 0; NAS, nitrogênio urêico sanguíneo; DRC, doença renal crônica; FeNa, excreção fracionada de sódio; Gl, gastrintestinal; LDH, desidrogenase láctica; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; PTT/SHU, púrpura trombocitopênica idiopática/síndrome hemolítico-urêmica.

■ ANORMALIDADES URINÁRIAS A anúria absoluta nos estágios iniciais da LRA não é com um , exceto nas seguintes situações: obstrução total das vias urinárias, obstrução das artérias renais, choque séptico incontrolável, isquem ia grave (ge­ ralm ente com necrose cortical) ou glom erulonefrite proliferativa ou vasculite grave. A redução do débito urinário (a oligúria é definida por volum e urin ário < 400 m L/24 horas) geralm ente indica LRA mais significativa (ou seja, TFG m enor) que nos casos em que o débi­ to urinário está preservado. A oligúria está associada a prognósticos clínicos m ais desfavoráveis. A preservação do débito urinário pode ocorrer com o diabetes insípido nefrogênico típico das obstruções

Figura 279.6

crônicas das vias urinárias, da doença tubulointersticial ou na nefro­ toxicidade causada pela cisplatina ou pelos am inoglicosídios, entre outras causas. U rina averm elhada ou m arrom pode ocorrer com ou sem hem atúria m acroscópica; quando a cor m arrom -castanho per­ siste no sobrenadante depois da centrifugação, deve-se suspeitar de nefropatia p o r pigm ento secundário à rabdom iólise ou à hemólise. O exame simples da u rina (EAS) e o exam e do sedim ento u rin á ­ rio são recursos de valor inestim ável, m as seus resultados devem ser correlacionados com o quadro clínico em razão de sua sensibilidade e especificidade baixas (Fig. 279.6) (Cap. e l4 ). Q uando não há p ro ­ teinúria preexistente secundária à DRC, a LRA isquêm ica ou nefrotóxica causa p roteinúria branda (< 1 g/dia). P roteinúria m ais acentu­ ada nos pacientes com LRA sugere lesão da barreira de ultrafiltração glom erular ou excreção das cadeias leves do m ielom a; estas últim as proteínas não são detectadas pelos testes com fitas urinárias conven­ cionais (que detectam album ina) e o teste com ácido sulfossalicílico ou a im unoeletroforese deve ser realizado. A ateroem bolia pode causar graus variáveis de proteinúria. O casionalm ente, a proteinúria m aciça (“variação nefrótica”: > 3,5 g/dia) pode ocorrer com glom e­ rulonefrite, vasculite ou nefrite intersticial (principalm ente causada p or AINEs). A LRA tam bém pode com plicar a evolução da doença de lesão m ínim a, que é um a das causas da síndrom e nefrótica (Cap. 277). Q uando o teste da fita u rin ária é positivo para hem oglobina, m as há poucas hem ácias evidentes no sedim ento urinário, deve-se suspeitar de rabdom iólise ou hemólise. A azotem ia pré-renal pode evidenciar-se p o r cilindros hialinos ou sedim ento urinário inexpressivo. A LRA pós-renal tam bém pode produzir sedim ento urinário inespecífico, m as pode haver hem atú­ ria e piúria, dependendo da causa da obstrução. A LRA secundária à NTA causada p or lesão isquêm ica, sepse ou algum as nefrotoxinas produz anorm alidades características no sedim ento urinário: cilin­ dros granulosos pigm entados “m arro m turvo” e cilindros de células do epitélio tubular. Entretanto, essas anorm alidades podem estar au­ sentes em m ais de 20% dos casos. A glom erulonefrite pode form ar hem ácias dism órficas ou cilindros hem áticos. A nefrite intersticial pode causar a form ação de cilindros leucocitários. As anorm alidades do sedim ento u rinário são até certo po n to idênticas n a glom erulo­ nefrite e na nefrite intersticial e o diagnóstico nem sem pre é possível com base apenas na análise do sedim ento. Os eosinófilos urinários têm pouco significado no diagnóstico diferencial, porque podem ocorrer com nefrite intersticial, pielonefrite, cistite, doença atero ­ em bólica ou glom erulonefrite. A cristalúria pode ser im portante à

Lesão Renal Aguda

tática, taquicardia, dim inuição da pressão venosa jugular, redução do íu rg o r cutâneo e m ucosas desidratadas são d etectados c o m u ­ m ente quando há azotem ia pré-renal. A histó ria de doença prostática, nefrolitíase ou neoplasias m alignas pélvicas ou para-aórticas deve sugerir a possibilidade de LRA pós-renal. A presença ou a a u ­ sência de sinais e sintom as nos estágios iniciais da ob stru ção das vias urinárias depende da localização do processo obstrutivo. D or espasm ódica no flanco com irradiação para a virilha sugere o b stru ­ ção uretérica aguda. N o ctú ria e aum ento da frequência ou h esita­ ção u rinária p odem o correr com as doenças prostáticas. D istensão abdom inal e do r suprapúbica p o d e m estar associadas à distensão vesical grave. O diagnóstico definitivo da o b stru ção depende da realização de exam es radiológicos. A revisão cuidadosa de todos os fárm acos utilizados é fu n d a ­ m ental à investigação dos pacientes com LRA. Além de causarem LRA com um ente, as doses dos fárm acos adm inistrados devem ser ajustadas com base na TFG estim ada. As reações idiossincrásicas a um a gam a variada de fárm acos p o d em causar nefrite intersticial alérgica, que pode acom panhar-se de febre, artralgias e erupção eritem atosa pruriginosa. E ntretanto, a inexistência de m anifestações sistêmicas de hipersensibilidade não exclui o diagnóstico da nefrite intersticial. A LRA acom panhada de p ú rp u ra palpável, hem orragia p u lm o ­ n a r ou sinusite sugere a possibilidade de vasculite sistêm ica com glom erulonefrite. A doença ateroem bólica p o d e estar associada a livedo reticular e outros sinais de em bolia nos m em bros inferiores. A bdom e tenso deve sugerir um a síndrom e co m p artim en tal aguda do abdom e, que requer a aferição da pressão intravesical. Os sinais de isquem ia dos m em bros inferiores p o d e m in d icar o diagnóstico de rabdom iólise.

Interpretação das anormalidades do sedimento urinário dos pacientes com lesão renal aguda. GN, glomerulonefrite; ETR, epitélio tubular renal.

2301

confirm ação do diagnóstico. A detecção dos cristais de oxalato na urina dos pacientes com LRA deve levar à investigação im ediata de intoxicação p o r etilenoglicol. Cristais abundantes de ácido úrico p o ­ dem aparecer na síndrom e da lise tum oral.

■ ANORMALIDADES DOS EXAMES SANGUÍNEOS

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Alguns tipos de LRA estão associados a padrões característicos de elevação e redução da SCr. Em geral, a azotem ia pré-renal causa ele­ vações m odestas da SCr, que retornam aos níveis basais com a n o r­ malização do estado hem odinâm ico. A nefropatia por contraste cau­ sa elevação da SCr nas prim eiras 24 a 48 horas, com níveis m áxim os alcançados dentro de 3 a 5 dias e regressão em 5 a 7 dias. Por outro lado, a doença ateroem bólica geralm ente se evidencia p or elevações mais subagudas da SCr, em bora a LRA grave com aum entos acentu­ ados áa SCr possa ocorrer nestes pacientes. C om m uitas toxinas que atuam nas células epiteliais, inclusive am inoglicosídios e cisplatina, a elevação da SCr geralm ente começa depois de 4 a 5 dias a duas sem a­ nas depois da prim eira dose. O hem ogram a com pleto pode fornecer indícios diagnósticos úteis. A anem ia é com um com a LRA e geralm ente é m ultifatorial. A anem ia não está relacionada unicam ente com os efeitos da LRA na eritropoiese, porque estas alterações dem oram m uito m ais tem po para ocorrer. Anem ia grave sem sangram ento pode indicar hem óli­ se, m ielom a m últiplo ou m icroangiopatia trom bótica (p. ex., SHU ou PTT). O utras anorm alidades laboratoriais sugestivas de m icroangio­ patia incluem trom bocitopenia, esquizócitos no esfregaço do sangue periférico, nível alto de desidrogenase láctica e concentração baixa de haptoglobina. A eosinofilia periférica pode estar associada à nefrite intersticial, à doença ateroem bólica, à poliarterite nodosa e à vascu­ lite de Churg-Strauss. Em geral, a LRA causa hiperpotassem ia, hiperfosfatem ia e h ip o ­ calcemia. E ntretanto, hiperfosfatem ia acentuada com hipocalcem ia sugerem rabdom iólise ou síndrom e da lise tum oral. Os níveis da creatinofosfoquinase e o ácido úrico sérico aum entam com a ra b ­ dom iólise, enquanto a síndrom e da lise tu m oral caracteriza-se p o r níveis norm ais ou ligeiram ente elevados de creatinoquinase e co n ­ centrações séricas m uito altas de ácido úrico. O anion gap pode a u ­ m entar com qualquer tipo de urem ia, em conseqüência da retenção dos ânions com o fosfato, hipurato, sulfato e urato. A coexistência de anio n gap e osm olal gap am pliados po d e sugerir intoxicação p or eti­ lenoglicol, que tam bém pode causar cristalúria de oxalato. A n io n gap reduzido pode ser um indício do diagnóstico de m ielom a m últiplo em conseqüência da presença de proteínas catiônicas, que não são quantificadas. As anorm alidades laboratoriais sanguíneas úteis ao diagnóstico da glom erulonefrite e da vasculite incluem níveis baixos de com plem ento e títulos altos dos anticorpos antinucleares (AANs), anti-citoplasm a dos neutrófilos (ANCAs) e an ti-m em b ran a basal glom erular (AGBM) e crioglobulinas.

■ INVESTIGAÇÃO RADIOLÓGICA A etiologia pós-renal sem pre deve ser incluída no diagnóstico d i­ ferencial da LRA, porque o tratam ento geralm ente é eficaz quando é instituído precocem ente. A cateterização sim ples da bexiga pode excluir a existência de obstrução uretral. Os exam es de im agem do trato urinário (ultrassonografia ou TC renal) devem ser obtidos para avaliar a existência de obstrução nos pacientes com LRA, a m enos que outro diagnóstico esteja evidente. As anorm alidades sugestivas de obstrução incluem dilatação do sistem a coletor e hidroureteronefrose. A obstrução pode ocorrer sem anorm alidades radiológicas quando há depleção do volum e circulante, fibrose retroperitoneal, encarceram ento p or tu m o r e tam bém nos estágios iniciais do p ro ­ cesso obstrutivo. Q uando a suspeita de obstrução ainda é grande, apesar dos exames de imagem norm ais, a pielografia anterógrada ou retrógrada deve ser realizada. Os exames de im agem tam bém podem fornecer inform ações adicionais úteis quanto às dim ensões e à ecogenicidade dos rins, de form a a facilitar a diferenciação entre LRA versus DRC. Nesses estudos, a observação de rins grandes sugere a possibilidade de nefropatia diabética, nefropatia associada ao HIV,

2302

doenças infiltrativas ou, ocasionalm ente, nefrite intersticial aguda. Os exames de imagem vasculares podem ser úteis quando há suspeita de obstrução arterial ou venosa, m as os riscos associados à adm inis­ tração do contraste devem ser considerados. Q uando possível, a RM com contrastes à base de gadolínio deve ser evitada nos pacientes com LRA grave, em razão da possibilidade de causar fibrose sistêm i­ ca nefrogênica, que é um a com plicação rara e grave encontrada m ais com um ente nos pacientes com doença renal term inal.

■ ÍNDICES DE INSUFICIÊNCIA RENAL Vários índices têm sido utilizados para ajudar a diferenciar entre azotemia pré-renal e LRA intrínseca quando há distúrbios da função tubular. A taxa de fluxo tubular reduzida e o índice alto de reciclagem de NAS que ocorrem com a azotem ia p ré-renal podem causar eleva­ ções desproporcionais de NAS, quando com parada com a creatinina. Entretanto, outras causas de elevação desproporcional de NAS devem ser m antidas em m ente, inclusive sangram ento gastrintestinal alto, hiperalim entação, hipercatabolism o tecidual e tratam ento com gli­ cocorticoides. A excreção fracionada de sódio (FeNa) é a fração do sódio filtra­ do que é reabsorvida pelos túbulos e reflete a capacidade de reabsor­ ção renal do sódio e tam bém fatores endógenos e exógenos que afe­ tam a reabsorção tubular. Desse m odo, a FeNa depende da ingestão de sódio, do volum e intravascular efetivo, da TFG e da integridade dos m ecanism os de reabsorção tubular. Com a azotem ia pré-renal, a FeNa pode ser m enor que 1%, sugerindo reabsorção ávida do sódio nos túbulos renais. Nos pacientes com DRC, a FeNa ainda pode ser significativam ente m aior que 1%, apesar de um estado pré-renal. A FeNa tam bém pode estar acim a de 1%, apesar da hipovolem ia cau­ sada pelo tratam ento com diuréticos. Em geral, os níveis baixos de FeNa ocorrem com glom erulonefrite (e outras doenças) e, por esta razão, não devem ser considerados com o evidências definitivas de azotem ia pré-renal. Desse m odo, um nível baixo de FeNa sugere, mas não confirm a a existência de depleção do volum e intravascular efe­ tivo e não deve ser usado com o único fator para orientar a reposição de volume. N a azotem ia pré-renal, a resposta do débito urinário à infusão de cristaloides ou coloides pode ser diagnostica e terapêutica. Nos pacientes com LRA isquêm ica, a FeNa geralm ente é m aior que 1% em razão da lesão tubular e da incapacidade resultante de reabsorver sódio. E ntretanto, várias causas de LRA isquêm ica e nefrotóxica podem causar FeNa m enor que 1%, inclusive sepse (em geral, nos estágios iniciais), rabdom iólise e nefropatia por contraste. A capacidade renal de fo rm ar u rin a con cen trad a depende de m uitos fatores, inclusive a função tu b u lar norm al nas diversas re ­ giões do rim. Nos pacientes que não utilizam diuréticos e têm fu n ­ ção renal basal adequada, a osm olalidade urinária pode ficar acima de 500 m O sm /kg quando há azotem ia pré-renal e isto é compatível com a preservação do gradiente m edular e os níveis séricos altos de vasopressina, que causam reabsorção da água e tornam a u rina mais concentrada. C ontudo, nos indivíduos idosos e nos pacientes com DRC, pode haver a norm alidades preexistentes da capacidade de concentração e isto to rn a a osm olalidade u rin ária pouco confiável em m uitos casos. A perda da capacidade de concentração é com um na LRA séptica ou isquêm ica, resultando em osm olalidade urinária m enor que 350 m O sm /kg, m as esta anorm alidade não é específica.

■ BIÓPSIA RENAL Q uando a etiologia da LRA não é definida com base na história clí­ nica, no exame físico e nos exames laboratoriais, a biópsia renal deve ser considerada. Os resultados da biópsia podem fornecer inform a­ ções diagnosticas e prognósticas definitivas quanto às doenças renais agudas e crônicas. Na m aioria dos casos, esse exame é realizado nos pacientes com LRA quando as possibilidades de azotem ia pré-renal, LRA pós-renal e LRA isquêm ica ou nefrotóxica foram consideradas improváveis e outros diagnósticos possíveis ainda são considerados, inclusive glom erulonefrite, vasculite, nefrite intersticial, nefropatia do m ielom a, SHU e PT T e disfunção de um aloenxerto. A biópsia renal está associada ao risco de sangram ento, que pode ser grave e

colocar em risco o rim ou a vida dos pacientes com trom bocitopenia ou coagulopatia.

■ BIOMARCADORES NOVOS

COMPLICAÇÕES Os rins desem penham um papel fundam ental no controle hom eostático do volum e, pressão sanguínea da com posição eletrolítica do plasm a e do equilíbrio ácido-básico, assim com o da excreção das escórias nitrogenadas e dos outros produtos m etabólicos. Por essa razão, as complicações associadas à LRA são diversas e dependem da gravidade da lesão e dos outros distúrbios associados. A LRA branda a m oderada pode ser absolutam ente assintom ática, principalm ente nas fases iniciais de sua evolução.

■ UREMIA A acumulação das escórias nitrogenadas, evidenciada pela concentra­ ção elevada de NAS sanguínea, é um a m arca característica da LRA. A ureia propriam ente dita causa poucos efeitos tóxicos diretos quando seus níveis estão abaixo de 100 mg/dL. Com as concentrações mais altas, podem ocorrer alterações do estado m ental e com plicações hemorrágicas. As outras toxinas norm alm ente depuradas pelos rins podem ser responsáveis pelo complexo sintom ático conhecido como uremia. Algumas das diversas toxinas urêm icas potenciais foram iden­ tificadas com certeza. A correlação entre as concentrações de NAS e SCr e os sintomas urêm icos é extrem am ente variável, em parte devido às diferenças individuais das taxas de síntese destes compostos.

■ HIPERVOLEMIA E HIPOVOLEMIA A expansão do volum e dos líquidos extracelulares é um a das p rin ­ cipais complicações da LRA oligúrica ou anúrica e é atribuída às re ­ duções da excreção de sal e água. O resultado pode ser aum ento do peso, edem a pendente, elevação da pressão venosa jugular e edem a pulm onar; esta últim a com plicação pode ser fatal. O edem a pu lm o ­ nar tam bém pode ser causado pela sobrecarga de volum e e pela h e ­ m orragia associada às síndrom es pulm ão-rim . A LRA tam bém pode causar ou agravar a lesão pulm onar aguda evidenciada p or aum ento

■ HIPONATREMIA A adm inistração excessiva de soluções cristaloides hipotônicas ou glicosadas isotônicas pode causar hiposm olalidade e hiponatrem ia que, nos casos graves, p o d em causar anorm alidades neurológicas, inclusive convulsões.

■ HIPERPOTASSEMIA As anorm alidades da com posição eletrolítica do plasm a podem ser brandas ou potencialm ente fatais. E m m uitos casos, a com plicação m ais p re o cu p a n te da LRA é hip erp o tassem ia. A hip erp o tassem ia grave é p a rtic u la rm e n te c o m u m nos casos de rabdom iólise, h e ­ m ólise e sín d ro m e da lise tu m o ral em conseq ü ên cia da liberação do potássio intracelular das células destruídas. O potássio afeta o potencial das m em branas celulares dos tecidos cardíacos e n e u ro ­ m usculares. Fraqueza m u scu lar p o d e ser u m sin to m a da h ip e rp o ­ tassem ia. A com plicação m ais grave da h iperpotassem ia é atribuída aos efeitos na condução cardíaca, que acarretam arritm ias p o te n ­ cialm ente fatais.

Lesão Renal Aguda

O nitrogênio urêico sanguíneo (NAS) e a creatinina são biom arca­ dores funcionais da filtração glom erular, m as não são biom arcadores da lesão tecidual e, p or esta razão, podem ser insatisfatórias ao diag­ nóstico da causa real da lesão do parênquim a renal. As elevações de NAS e da creatinina tam bém são relativam ente lentas depois da lesão renal. Vários biom arcadores novos de lesão renal foram investigados e m ostram -se m uito prom issores ao diagnóstico precoce e preciso da LRA. A m olécula 1 de lesão renal ( K idney in ju ry m olecule-1 , K IM -1 ) é um a proteína transm em brana do tipo 1, que está expressa a b u n ­ dantem ente pelas células dos túbulos proxim ais lesados p o r isque­ m ia ou nefrotoxinas, inclusive cisplatina. A K IM -1 não é expressa em quantidades consideráveis quando não há lesão tubular ou nos tecidos extra-renais. A função da K1M-1 pode ser a de conferir p ro­ priedades fagocíticas às células tubulares, de form a que elas possam elim inar os debris depositados na luz tubular depois da lesão renal. A KIM-1 pode ser detectada na u rina logo depois da lesão isquêm i­ ca ou nefrotóxica e, p or esta razão, p ode ser um biom arcador facil­ m ente aplicável à prática clínica. A lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (N eutrophil gelatinase associate lipocalin, N G A L , tam bém conhecida com o lipocalina-2 ou siderocalina) é outro biom arcador novo e im portante para LRA. A NGAL foi descoberta inicialm ente como um a das proteínas dos grânulos dos neutrófilos hum anos. Essa proteína pode ligar-se ao complexo sideróforo-ferro e pode produzir efeitos citoprotetores no túbulo proxim al. A expressão da NGAL fica acentuadam ente aum entada depois da inflam ação e da lesão renal e a proteína pode ser detectada no plasm a e na u rin a dentro de duas horas depois da LRA associada ao bypass cardiopulm onar. O Q u ad ro 279.2 relaciona outros biom arcadores de lesão estudados na tentativa de facilitar o diagnóstico precoce da doença e prever o prognóstico da LRA.

da perm eabilidade vascular e infiltrados de células inflam atórias no parênquim a pulm onar. Em alguns casos, a recuperação da LRA pode seguir-se de poliúria que, se não for tratada, pode causar depleção significativa do volum e circulante. A fase poliúrica da recuperação pode ser atribuída à diurese osm ótica p roduzida pela ureia e pelos outras escórias retidas, assim com o à recuperação m ais dem orada das funções reabsortivas dos túbulos.

■ ACIDOSE A acidose m etabólica - geralm ente com anion gap elevado - é com um com a LRA e pode com plicar ainda m ais o equilíbrio ácido-básico e a hom eostasia do potássio dos pacientes com outras causas de acidose, inclusive sepse, cetoacidose diabética ou acidose respiratória.

■ HIPERFOSFATEMIA E HIPOCALCEMIA A LRA p o d e causar hiperfosfatem ia, p rin cip alm en te nos p acien ­ tes em estados h ipercatabólicos ou n o s casos de LRA secundária rabdom iólise, hem ólise e sín d ro m e d a lise tum oral. A deposição m etastática do fosfato de cálcio po d e causar hipocalcem ia. A h ip o ­ calcem ia associada à LRA tam bém po d e ser atribuída aos distúrbios do m etabolism o da vitam in a D e das paratireoides. Em geral, a h i­ pocalcem ia é assintom ática, m as po d e causar parestesias periorais, cãibras m usculares, convulsões, espasm os c arpopodais e prolonga­ m ento do intervalo Q T do eletrocardiogram a. O s níveis do cálcio devem ser corrigidos de acordo com a gravidade da h ipoalbum in em ia (quando presente), ou as concentrações do cálcio ionizado devem ser m onitorados. A hipocalcem ia assintom ática branda não precisa ser tratada.

■ SANGRAMENTO As com plicações hem atológicas da LRA incluem anem ia e sangra­ m ento, am bos agravados pelas doenças coexistentes com o sepse, doença hepática e coagulação intravascular dissem inada. Os efeitos hem atológicos diretos da LRA são depressão da eritropoiese e dis­ função plaquetária.

■ INFECÇÕES As infecções são fatores desencadeantes com uns da LRA e tam bém um a de suas complicações temíveis. A im unodepressão foi associada à doença renal term inal e tam bém pode ocorrer com a LRA grave.

■ COMPLICAÇÕES CARDÍACAS As complicações cardíacas principais da LRA são arritm ias, pericar­ dite e derram e pericárdico.

■ DESNUTRIÇÃO Em geral, a LRA caracteriza-se por um estado de hipercatabolism o grave e, por esta razão, a desnutrição é um a complicação freqüente.

2303

QUADRO 279.2

Biomarcadores da lesão renal aguda

1 B iom arcador Alanina-am inopeptidase (AAP)

Com entários

D etecção

Espécies

Colorimetria

Ratos, cães, seres humanos

Colorimetria

Ratos, seres humanos

ELISA

Camundongos, ratos, seres humanos

Colorimetria

Ratos, seres humanos

Colorimetria

Camundongos, ratos, seres humanos

1. Cadeia leve da molécula MHC I expressa na superfície celular de todas as células nucleadas

ELISA

2. A form a monom érica é filtrada pelo glom érulo e reabsorvida pelas células dos túbulos proximais

Nefelometria

Camundongos, ratos, seres humanos

1. Enzima da borda em escova do túbulo proximal 2. Sua instabilidade pode lim iar a utilidade clínica

Fosfatase alcalina (FA)

1. Enzima da borda em escova do túbulo proximal. A fosfatase alcalina intestinal humana é específica do segmento S3 do túbulo proximal; a fosfatase alcalina inespecífica dos tecidos humanos é específica para os segmentos S1 e S2 2. Os níveis podem não se correlacionar com a gravidade do distúrbio funcional 3. Sua instabilidade pode lim ita r a utilidade clínica

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Alfa-glutationa-S-transferase (a-GST) 1

1. Enzima do citosol dos túbulos proxim ais’ 2 Requer estabilização com tam pão para armazenamento e processamento do espécime 3. Expressão aumentada na LRA e no carcinom a de células renais

G am a-glutamiltranspeptidase (7 GT)

/V-acetil-p-(D)-glicosaminidase (NAG)

1. Enzima da borda em escova do túbulo proximal 2. A instabilidade exige que as amostras sejam analisadas im ediatam ente depois da coleta e isto lim ita sua utilidade clínica 1. Enzima do lisossomo do túbulo proximal 2. Mais estável que as outras enzimas 3. Dados pré-clínicos e clínicos amplos em vários distúrbios (exposição às nefrotoxinas, bypass cardiopulmonar. função tardia do aloenxerto renal, etc.) 4. A ureia endógena pode inibir a atividade da enzima

3 2-m ícroglobulina

3. Marcador precoce da disfunção tubular em várias doenças 4. A instabilidade na urina ácida lim ita sua utilidade clínica a ,-m icroglobulina

1. Sintetizada pelo fígado

ELISA

2. Filtrada pelo glom érulo e reabsorvida pelas células dos túbulos proximais

Nefelometria

3. Marcador precoce da disfunção tubular; os níveis altos podem indicar prognóstico desfavorável

Camundongos, ratos, seres humanos

4. Estável no pH fisiológico da urina Proteína de ligação do retinol

1. Sintetizada pelo fígado, envolvida no transporte da vitam ina A

ELISA

2. Filtrada pelo glom érulo e reabsorvida pelas células dos túbulos proximais

Nefelometria

3. Marcador precoce da disfunção tubular

Camundongos, ratos, seres humanos

4. Mais estável na urina ácida, quando com parada com a p 2-m icroglobuIina Cistatina C

1. Inibidor extracelular im portante das cisteinoproteases

ELISA

2. Filtrada pelo glom érulo e reabsorvida pelas células dos túbulos proximais

Nefelometria

3. Os níveis urinários altos indicam disfunção tubular; concentrações altas podem predizer prognóstico mais desfavorável M icroalbumina

1. Marcador mais utilizado para monitorar a progressão da doença renal crônica

ELISA

2. Os níveis urinários altos podem indicar lesão dos túbulos proxim ais

Im unoturbidim etria

3. A fa lta de especificidade para LRA pode lim itar sua utilidade Molécula 1 da lesão renal (KIM-1)

1. Glicoproteína da m em brana celular tipo 1, expressão aumentada nas células desdiferenciadas do epitélio do túbulo proximal

Camundongos, ratos, seres humanos

Camundongo, ratos, cães, prim atas e seres humanos

ELISA, ensaio baseado no Luminex®

Peixe-zebra, cam undongos, ratos, cães, prim atas e seres humanos

ELISA

Camundongos, ratos, cães, primatas, seres humanos

2 . 0 ectodomínio é desprendido e pode ser dosado quantitativam ente na urina depois da LRA nos estudos pré-clínicos e clínicos 3. Os níveis urinários altos são altam ente sensíveis e específicos para LRA 4. Expressão aumentada em vários modelos de LRA pré-clínicos e clínicos, na fibrose, no carcinom a de células renais e na doença renal policística Clusterina

1. Expressa pelas células desdiferenciadas do epitélio do túbulo proximal 2. Níveis renais e urinários elevados são m uito sensíveis para LRA em modelos pré-clínicos 3. Elevado em vários modelos (roedores) de LRA. fibrose, neoplasia renal e doença policística renal 4. Nenhum estudo clínico demonstrou seu uso

(Continua)

2304

QUADRO 279.2

Biomarcadores da lesão renal aguda (Continuação) C om entários

M 3iom arcador Lipocalina associada à gelatinase neutrofíiica (NGAL)

Detecção

Espécies

ELISA, ensaio baseado no Luminex®

Camundongos, ratos, seres humanos

1. Citocina com am plas propriedades imunomoduladoras, principalm ente em presença de lesão isquêm ica

ELISA

2 . Expressa constitucionalm ente nos túbulos distais; im unorreatividade intensa nos túbulos proximais com rejeição do transplante

Ensaio baseado no Luminex®

Camundongos, ratos, seres humanos

1 Inicialmente, identificada ligada à gelatinase dos grânulos específicos dos neutrófilos, mas tam bém pode ser induzida nas células epiteliais em presença de inflamação e neoplasias malignas 2 . Expressão aum entada nas células dos túbulos proximais dos rins e na urina depois da lesão renal induzida por isquem ia ou cisplatina 3. Identificada como m arcador precoce da LRA depois do bypass cardiopulm onar

lntérleucina-18 (IL-18)

3. Os níveis urinários altos são m arcadores precoces de LRA e preditores independentes de m ortalidade dos pacientes em estado critico Proteína rica em cisteína (Cystine-rich protein, CYR-61)

1. Induzida nos túbulos retos proxim ais dos rins e secretada na urina dentro de 3 a 6 horas depois da lesão renal isquêm ica

Western blot

Camundongos, ratos, seres humanos

ELISA

Camundongos, ratos, primatas, seres humanos

ELISA

Camundongos, ratos, seres humanos

Immunoblotting

Camundongos, ratos, seres humanos

Immunoblotting

Ratos, seres humanos

2 . Os níveis urinários dim inuem rapidam ente, apesar da progressão da lesão, sugerindo estabilidade nos tecidos

Lesão Renal Aguda

4. A especificidade para LRA associada à sepse e à piúria precisa ser definida com m ais clareza

3. Nenhum estudo clínico dem onstrou sua utilidade 4. Não existem m étodos quantitativos estabelecidos 1. Expressão aumentada em vários modelos de LRA dos roedores

Osteopontina

2 . A indução correlaciona-se com inflam ação e fibrose tubulointersticial 3. Nenhum estudo clínico demonstrou sua utilidade Proteína ligadora de ácidos graxos-fração hepática (Liver fatty acid-binding protein, -FABP)

Isoforma do perm utador de sódio/hidrogênio (NHE3)

1. Expressa pelas células epiteliais dos túbulos proximais 2 . As evidências atuais sugerem sua utilidade clínica como biom arcador da DRC e da nefropatia diabética 3. São necessários estudos adicionais para determ inar sua utilidade na LRA pré-clínica e clínica 1. Transportador de sódio mais abundante no túbulo renal 2 . Os níveis urinários diferenciaram entre azotem ia pré-renal e LRA dos pacientes em UTI 3. As amostras exigem processam ento significativo e isto lim ita a utilidade geral do ensaio

Fetuína-A exossômica

1. Proteína da fase aguda sintetizada no fígado e liberada na circulação 2 . Os níveis no citoplasm a das células dos túbulos proximais correspondem à gravidade da lesão 3. Os níveis urinários são m uito m ais altos nos pacientes de UTI com LRA, quando com parados com os pacientes de UTI sem LRA e voluntários saudáveis 4. As am ostras exigem processam ento considerável e isto lim ita a utilidade geral do ensaio 5. Estudos adicionais são necessários para determ inar sua utilidade na LRA pré-clínica e clínica

Nota: LRA, lesão renal aguda; ELISA, enzimaimunoensaio; UTI, unidade de tratamento intensivo; CCR, carcinoma de células renais.

TRATAMENTO

Lesão renal aguda

PROFILAXIA E TRATAMENTO. A abordagem aos pacientes que se encontram sob risco de desenvolver ou já desenvolveram LRA depende da etiologia subjacente (Q u a d ro 279.3). No entanto, existem vários princípios aplicáveis a todos os casos. A m elhoria da função hem odinâm ica, a correção dos desequilíbrios hidreletrolíticos, a interrupção do uso de fárm acos nefrotóxicos e os ajustes das doses dos fárm acos adm inistrados são m edidas essen­ ciais. As causas com uns de LRA, inclusive sepse e NTA isquêmica, ainda não têm tratam entos específicos depois que a lesão já ocor­ reu, m as a m onitoração clínica cuidadosa é necessária até que a LRA regrida (se isto ocorrer). Os rins têm enorm e capacidade de auto-reparação, m esm o depois da LRA grave com necessidade de

diálise. E ntretanto, alguns pacientes com LRA não se recuperam totalm ente e podem continuar dependentes de diálise.

Azotemia pré-renal. A profilaxia e o tratam ento da azotem ia pré-renal dependem da m elhoria da perfusão renal. A com posição dos líquidos infundidos está de acordo com os líquidos p e rd i­ dos. Os sangram entos agudos profusos devem ser tratados com concentrados de hem ácias. As soluções cristaloides e/ou coloides isotônicas devem ser utilizadas nos casos de hem orragia aguda m enos grave ou perda plasm ática associada às queim aduras e à pancreatite. As soluções cristaloides são m enos dispendiosas e, provavelm ente, têm a m esm a eficácia das soluções coloides. Es­ tudos dem onstraram que as soluções cristaloides são preferíveis à album ina nos casos de traum atism o craniano. As soluções crista­ loides (p. ex., solução salina a 0,9%) ou coloides isotônicas devem

2305

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

ser utilizadas para repor volum e dos pacientes com hipovolem ia grave, enquanto os cristaloides hipotônicos (p. ex., solução sali­ n a a 0,45%) são suficientes para tratar hipovolem ia m enos grave. A adm inistração excessiva de cloreto contido na solução salina a 0,9% pode causar acidose m etabólica hiperclorêm ica. As soluções contendo bicarbonato (p. ex., soro glicosado a 5% com 150 mEq de bicarbonato de sódio) devem ser usadas quando acidose m eta­ bólica for um a preocupação. A m elhoria da função cardíaca dos pacientes com a síndrom e cardiorrenal (ou seja, hipoperfusão renal p or redução do débito cardíaco) pode exigir a adm inistração de agentes inotrópicos, redutores da pré-carga e da pós-carga, antiarrítm icos e recursos m ecânicos (p. ex., bom ba com balão intra-aórtico). A m o n ito ra ­ ção hem odinâm ica invasiva pode ser necessária para orientar o tratam ento.

Cirrose e síndrome hepatorrenal. A reposição de líquidos aos p a ­ cientes com cirrose, ascite e LRA é difícil porque geralm ente há dificuldade em determ inar precisam ente as condições de volum e intravascular. A adm inistração de líquidos intravenosos sob a for­ m a de desafios pode ser necessária com finalidades diagnostica e terapêutica. C ontudo, a adm inistração de volum es excessivos pode agravar a ascite e com prom eter a função p ulm onar dos p a ­ cientes com síndrom e hepatorrenal ou LRA causada po r peritonite bacteriana espontânea. A possibilidade de peritonite deve ser excluída po r cultura do líquido ascítico. A album ina pode evitar o desenvolvim ento de LRA nos pacientes tratados com antibióticos para peritonite bacteriana espontânea. O tratam en to definitivo da síndrom e hepatorrenal é o transplante hepático ortotópico. Algum as m edidas terapêuticas contem porizadoras m ostraram -se eficazes, inclusive terlipressina (um análogo da vasopressina); ad ­ m inistração sim ultânea de octreotida (um análogo da som atostatina) e m idodrina (um agonista -adrenérgico); e norepinefrina, sem pre em com binação com album ina intravenosa (25-50 m g/ dia, dose m áxim a de 100 g/dia). LRA intrínseca. Vários fárm acos foram testados e não consegui­ ram produzir efeitos benéficos com provados nos pacientes com lesão tubular isquêm ica aguda. Isso inclui p eptídio natriurético atrial, dopam ina em doses baixas, antagonistas da endotelina, diuréticos de alça, bloqueadores do canal de cálcio, b loqueado­ res dos receptores a-adrenérgicos, análogos das prostaglandinas, antioxidantes, anticorpos contra m oléculas de adesão leucocitárias, fator de crescim ento sem elhante à insulina e m uitos outros. A m aioria dos estudos inclui pacientes com LRA grave e avança­ da e o tratam ento pode ter sido iniciado tardiam ente. O s novos biom arcadores de lesão renal podem oferecer a o portunidade de testar o uso desses fárm acos num a fase m ais precoce da LRA. A LRA associada à glom erulonefrite ou à vasculite pode res­ p onder com im unossupressores e/ou plasm aférese (Cap. 277). A nefrite intersticial alérgica causada p o r fárm acos requer a in terrupção do agente desencadeante. Os glicocorticoides têm sido adm inistrados, m as não foram testados em ensaios ra n d o ­ m izados, nos casos em que a LRA persiste ou piora apesar da suspensão do fárm aco desencadeante. A LRA associada à escle­ roderm ia (crise renal da escleroderm ia) deve ser tratada com in i­ bidores de ECA. A reposição de volum e im ediata e vigorosa é essencial aos pa­ cientes com rabdom iólise, que podem necessitar de 10 L de líqui­ dos por dia. Os líquidos alcalinos (p. ex., 75 m m ol de bicarbonato de sódio acrescentados à solução salina a 0,45%) podem ajudar a evitar lesão tubular e form ação dos cilindros, m as acarretam o risco de agravar a hipocalcem ia. Os diuréticos podem ser ad m i­ nistrados quando a reposição de líquidos é adequada, m as não consegue produzir taxas de fluxo urin ário entre 200 e 300 m L/ hora. Além da diálise para os casos graves ou as m edidas gerais de suporte para m anter o equilíbrio hidreletrolítico e a perfusão tecidual, não há tratam ento específico para a LRA secundária à rabdom iólise. Os níveis de cálcio e fosfato devem ser cuidadosa-

2306

QUADRO 279.3 nefrotoxinas

Tratamento da LRA associada à isquemia ou às

Medidas gerais 1. Melhoria da hemodinâm ica sistêm ica e renal por reposição de volume e uso criterioso de vasopressores 2. Interrupção dos agentes nefrotóxicos (p. ex., inibidores de ECA, BRAs, AINEs, aminoglicosídios), quando possível 3. Instituição da terapia renal substitutiva quando há indicação

Medidas específicas 1. Nefrotoxinas específicas a. Rabdomiólise: considerar diurese alcalina forçada b Síndrome da lise tum oral: alopurinol ou rasburicase 2. Sobrecarga de volume a. Restrição hidrossalina b Diuréticos c. Ultrafiltração 3. Hiponatremia a. Restrição da ingestão enteral de água livre, redução das soluções intravenosas hipotônicas, inclusive as que contém glicose 4 Hiperpotassemia a. Restrição da ingestão dietética de potássio b. Interrupção do uso de diuréticos poupadores de potássio, inibidores de ECA, BRAs e AINEs c. Diuréticos de alça para aum entar a perda urinária de potássio d. Resina de ligação ao potássio ou perm uta lônica (sulfonato de poliestireno sódico) e. Insulina (10 unidades de insulina regular) e glicose (50 m L de glicose a 50%) para estim ular a entrada do potássio nas células f. Tratamento com beta-agonista inalatório para estim ular a entrada do potássio nas células g. Gliconato de cálcio ou cloreto de cálcio (1 g) para estabilizar o miocárdio. 5. Acidose metabólica a. Bicarbonato de sódio (se o pH fo r < 7,2, de form a a m anter o bicarbonato sérico > 15 m mol/L) b. Adm inistração de outras bases (p. ex., THAM) c. Terapia renal substitutiva 6 . Hiperfosfatem ia a. Restrição da ingestão dietética de fosfato b Agentes quelantes de fosfato (p. ex., acetato de cálcio, cloridrato de sevelâmer, hidróxido de alum ínio - ingeridos às refeições) 7. Hipocalcemia a. Carbonato de cálcio ou gluconato de cálcio se fo r sintom ática 8 . Hipermagnesemia a. Interrupção do uso de antiácidos contendo M g2+ 9. Hiperuricemia a. Na fase aguda, geralm ente não é necessário tratam ento, a menos que haja síndrome da lise tum oral (ver item 8) 10. Desnutrição a. Ingestão proteicocalórica suficiente para evitar balanço nitrogenado negativo 11. Ajustes das doses dos fárm acos a. Controle rigoroso das doses e da frequência de adm inistração dos fárm acos; ajustes com base na gravidade da insuficiência renal Nota: ECA, enzima conversora da angiotensina; BRAs, bloqueadores dos receptores de angio­ tensina; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; THAM, tris(hidroximetil)-aminometano

m ente controlados porque podem precipitar nos tecidos lesados e são liberados quando os tecidos cicatrizam .

LRA pós-renal. O diagnóstico im ediato e a correção precoce da

MEDIDAS DE SUPORTE Estabilização do volume. A hipervolem ia associada à LRA oligúrica ou anúrica pode ser fatal em conseqüência do edem a pulm o­ nar agudo, principalm ente porque m uitos pacientes tam bém têm doenças pulm onares associadas e a LRA provavelm ente aum enta a perm eabilidade vascular pulm onar. O aporte de líquidos e sódio deve ser reduzido e os diuréticos podem ser usados para aum en­ tar o fluxo urinário. N enhum a evidência indica que o aum ento do débito urinário m elhore intrinsecam ente a história natural da LRA, m as os diuréticos podem ajudar a evitar a necessidade de diálise em alguns casos. Nos casos graves de sobrecarga de volu­ me, a furosem ida pode ser adm inistrada em bolus (200 mg) se­ guida de infusão intravenosa contínua (10 a 40 m g/h ora), com ou sem um diurético tiazídico. O tratam ento com diuréticos deve ser interrom pido se não houver resposta. A dopam ina em doses baixas pode aum entar transitoriam ente a excreção de sal e água pelos rins dos pacientes com azotem ia pré-renal, m as ensaios clí­ nicos não conseguiram dem onstrar qualquer efeito benéfico nos pacientes com LRA intrínseca. Em vista do risco de arritm ias e isquem ia intestinal, alguns especialistas sugeriram que os riscos associados à dopam ina possam superar seus efeitos benéficos na profilaxia ou no tratam ento da LRA.

Anormalidades eletrolíticas e ácido-básicas.

O s tra ta m e n to s dos d istú rb io s da hom eostasia d o sódio e d a h ip erp o tasse m ia estão descritos no C apítulo 45. A acidose m etabólica não é tra ­ tada, a m enos que seja grave (pH < 7,20 e bicarbonato sérico < 15 m m ol/L). A acidose pode ser corrigida com bicarbonato de sódio oral ou intravenoso (Cap. 47), m as a correção exagerada deve ser evitada porque pode causar alcalose m etabólica, h ipocal­ cemia, hipopotassem ia e sobrecarga de volume. A hiperfosfatem ia é com um com a LRA e, em geral, pode ser tratada p or lim itação da absorção intestinal do fosfato utilizando quelantes específicos (carbonato de cálcio, acetato de cálcio, sevelâm er ou hidróxido de alum ínio). Em geral, a hipocalcem ia não precisa ser tratada, a m enos que seja sintomática.

Desnutrição. A d esnutrição proteicocalórica é com um com a LRA, principalm ente quando há falência sistêm ica de m últiplos órgãos. A desnutrição pode causar cetoacidose secundária à in a­ nição e catabolism o proteico. A nutrição excessiva pode aum entar a produção de escórias nitrogenadas e agravar a azotem ia. A n u ­ trição parenteral total requer a adm inistração de grandes volumes de líquidos e pode com plicar os esforços para controlar o volume.

Anemia. A anem ia associada à LRA geralm ente é m ultifatorial e não m elhora com os agentes estim uladores da eritropoiese, te n ­ do em vista seu início de ação tardio e a existência de resistência da m edula óssea nos pacientes em estado crítico. O sangram en­ to urêm ico pode m elhorar com desm opressina ou estrogênios, m as requer diálise nos casos de urem ia grave ou prolongada. A profilaxia gastrintestinal com inibidores da bom ba de prótons ou bloqueadores do receptor de h istam ina (H 2) deve ser ad m in is­

Indicações e modalidades de diálise (Ver tam b ém Cap. 281.) A diálise está indicada quando o tratam ento clínico não consegue controlar a sobrecarga de volume, a hiperpotassem ia e a acidose, depois de algum as exposições tóxicas e quando ocorrem com pli­ cações graves da urem ia (asterixe, atrito ou derram e pericárdico, encefalopatia, sangram ento urêm ico). A inda existem controvér­ sias quanto à ocasião ideal para iniciar a diálise. A instituição tar­ dia da diálise acarreta o risco de com plicações evitáveis da LRA no volume, nos eletrólitos e no m etabolism o. Por outro lado, a ini­ ciação m uito precoce pode expor desnecessariam ente os pacien­ tes aos acessos intravenosos e aos procedim entos invasivos, com seus riscos associados de infecção, sangram ento, com plicações dos procedim entos e hipotensão. A iniciação da diálise não deve esperar pela ocorrência de um a com plicação potencialm ente fatal da insuficiência renal. M uitos nefrologistas iniciam a diálise empiricam ente para tratar LRA quando NAS está acim a de 100 m g/dL nos pacientes sem sinais clínicos de recuperação da função renal. As m odalidades disponíveis de terapia renal substitutiva para LRA requerem acesso à cavidade peritoneal (diálise peritoneal) ou aos vasos sanguíneos calibrosos (hem odiálise, hem ofiltração e outras m odalidades híbridas). Os solutos pequenos são rem ovi­ dos p or um a m em brana sem iperm eável seguindo seus gradientes de concentração (depuração p or “difusão”) e/ou acom panhando a água plasm ática (depuração p or “convecção”). Em geral, a escolha da m odalidade é determ inada pela tecnologia disponível de im e­ diato e a experiência da equipe m édica. A diálise p eritoneal é rea­ lizada por um cateter intraperitoneal tem porário. N os EUA, essa técnica raram ente é utilizada para tratar LRA dos adultos, mas é am plam ente usada em outros países, principalm ente quando não se dispõe da tecnologia de hem odiálise. A solução do dialisato é instilada e rem ovida da cavidade peritoneal a intervalos regulares de form a a assegurar as depurações p or difusão e convecção dos solutos através da m em brana peritoneal; a ultrafiltração da água é conseguida pela existência de um gradiente osm ótico entre os dois lados da m em brana peritoneal, geralm ente gerado pelas con­ centrações altas de glicose no dialisato. Por ser um procedim ento contínuo, a diálise peritoneal geralm ente é m ais bem tolerada pe­ los pacientes hipotensos que as m odalidades interm itentes como hem odiálise. A diálise peritoneal pode não ser suficiente para os pacientes em estado hipercatabólico, tendo em vista as lim itações intrínsecas da eficiência dialítica. A hem odiálise pode ser in term itente ou contínua e a depu­ ração pode ser realizada p or difusão, p o r convecção ou por um a com binação de ambas. O acesso vascular é conseguido nas veias fem orais, jugulares internas ou subclávias. A hem odiálise é um procedim ento interm itente capaz d e p u rar solutos p o r difusão e convecção. A hem odiálise é realizada três a quatro vezes por se­ m ana (sessões de 3 a 4 horas) e é a m odalidade de terapia renal substitutiva utilizada m ais com um ente nos casos de LRA. Um a das principais complicações da hem odiálise é hipotensão, princi­ palm ente nos pacientes em estado crítico. Os procedim entos intravasculares contínuos foram desenvol­ vidos no início da década de 1980 p ara tratar pacientes hem odinam icam ente instáveis sem provocar alterações rápidas do volume, da osm olaridade e dos eletrólitos, que são típicas da hem odiálise interm itente. A terapia renal substitutiva contínua (TRSC) pode ser realizada com depuração p o r convecção [hem ofiltração venovenosa c ontínua (H V V C )], com a qual grandes volum es de água plasm ática (e os solutos que a acom panham ) são forçados a atravessar a m em brana sem iperm eável po r m eio da pressão h i­ drostática; em seguida, a água plasm ática é reposta po r solução cristaloide fisiológica. A TRSC tam bém pode ser conseguida com depuração p or difusão [hem odiálise venovenosa contínua (HD VVC)], um a tecnologia sem elhante à hem odiálise, em bora com

Lesão Renal Aguda

obstrução do trato u rin ário podem evitar o desenvolvim ento de lesões estruturais irreversíveis induzidas pela estase urinária. O local da obstrução define a abordagem terapêutica. A catete­ rização transuretral ou suprapúbica da bexiga pode ser a única m edida necessária inicialm ente para tratar estenoses uretrais ou disfunção vesical. A obstrução uretérica pode ser revertida pela colocação de um tubo de nefrostom ia percutânea ou ste n t u rete­ ral. O alívio da obstrução geralm ente é seguido de diurese apro­ priada ao longo de alguns dias. Em casos raros, a poliúria grave persiste em conseqüência da disfunção tubular e pode exigir a adm inistração contínua de líquidos e eletrólitos intravenosos por períodos longos.

trada. A profilaxia para trom boem bolism o venoso é im portante e deve ser adaptada às condições clínicas; as heparinas de baixo peso m olecular e os inibidores do fator Xa têm farm acocinéticas imprevisíveis na LRA grave e devem ser evitados.

*

2307

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

taxas m enores de fluxo do sangue e do dialisato. Um a m odalidade híbrida com bina as depurações p o r difusão e convecção [hem odiafiltração venovenosa contínua (HDFVVC)]. De form a a apro­ veitar algum as das vantagens da TRSC sem necessidade de contar com um a equipe para supervisionar o tratam ento ao longo das 24 horas, foi introduzida um a m odalidade m ais nova de tratam ento conhecido com o diálise lenta de baixa eficiência (DLBE) ou d iá­ lise diária estendida (DDE). C om esse tratam ento, os fluxos do sangue e do dialisato são m ais altos que com a H D W C , m as a duração das sessões é reduzida para 12 horas. A dose dialítica ideal para os pacientes com LRA ainda não está definida. A hem odiálise interm itente diária e a TRSC em do­ ses altas não conferem vantagem dem onstrável no índice de so­ brevivência ou recuperação renal, m as é im portante ter o cuidado de evitar tratam ento insuficiente. A lguns estudos não consegui­ ram dem onstrar que as m odalidades contínuas são m ais eficazes que as interm itentes. Q uando está disponível, a TRSC geralm ente é preferível para pacientes com instabilidade hem odinâm ica gra­ ve, edem a cerebral ou sobrecarga de volum e significativa.

EVOLUCAO E PROGNOSTICO O desenvolvim ento da LRA está associado aos riscos significativa­ m en te m aiores de m o rtalidade h ospitalar e m o rtalid ad e de longo prazo, internações m ais longas e custos m ais elevados. A azotem ia pré-renal (com exceção das síndrom es cardiorrenal e hepatorrenal) e

CAPÍTULO

280

Doença Renal Crônica Joanne M. Bargman Karl Skorecki O term o doença renal crônica (DRC) engloba um espectro de p ro ­ cessos fisiopatológicos diferentes associados à função renal anorm al e ao declínio progressivo da taxa de filtração glom erular (TFG). O Q u ad ro 280.1 descreve a classificação am plam ente aceita, que se b a ­ seia nas recentes diretrizes da N ational K idney Foundation [Kidney Dialysis O utcom es Q uality Initiative (K D O Q I)], na qual os estágios da DRC são definidos com base na TFG estim ada.

QUADRO 280.1

Classificação da doença renal crônica (DRC)

I Estágio 0

TFG (m L /m in /1,7 3 m 2) >90d

1

>90"

2

60 a 89

3

30 a 59

4

15 a 29

5

<15

3Com fatores de risco para DRC (ver texto). "Com lesão renal demonstrada (p. ex., proteinúria persistente, anormalidades no sedimento uri­ nário, bioquímicas urinária e sanguínea anormais, exames de imagens anormais). Nata: TFG, taxa de filtração glomerular. Fonte: Modificado com base na National Kidney Foundation. K/D0QI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 39:suppl. 1 , 2002 .

2308

a azotem ia pós-renal têm prognósticos m ais favoráveis que a m aioria dos casos de LRA intrínseca. Os rins podem recuperar-se m esm o de­ pois da LRA grave com necessidade de diálise. E ntretanto, os pacien­ tes que sobrevivem a um episódio de LRA com necessidade de diálise tem porária têm riscos extrem am ente altos de evoluir para DRC e até 10% podem desenvolver doença renal term inal. D epois da alta h o s­ pitalar, é recom endável que os pacientes fiquem sob os cuidados de um nefrologista que possa instituir m edidas rigorosas de prevenção da progressão da doença renal. Os pacientes com LRA estão mais sujeitos a m o rrer prem aturam ente depois de deixarem os hospitais, m esm o quando recuperam a função renal.

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Wald

O term o insuficiência renal crônica refere-se ao processo de re­ dução irreversível, significativa e contínua da quantidade de néfrons e, em geral, corresponde aos estágios 3 a 5 da DRC. Os processos fisiopatológicos e as adaptações associadas à insuficiência renal crô­ nica são os focos deste capítulo. O term o desalentador doença renal term in a l refere-se a um estágio da DRC no qual a acum ulação de to ­ xinas, líquidos e eletrólitos norm alm ente excretados pelos rins leva à síndrom e urêm ica, a qual provoca a m orte, a m enos que as toxinas sejam elim inadas pelo tratam en to renal substitutivo p o r diálise ou transplante de rim . Essas últim as intervenções estão descritas nos C apítulos 281 e 282. Neste capítulo, o term o doença renal term in a l foi substituído p or D R C estágio 5.

■ FÍSIOPATOLOGIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA A físiopatologia da DRC caracteriza-se p o r dois am plos grupos gerais de m ecanism os lesivos: (1) m ecanism os desencadeantes específicos da etiologia subjacente (p. ex., anorm alidades do desenvolvim ento ou da integridade renal determ inadas geneticam ente, deposição de im u­ nocom plexos e inflam ação com alguns tipos de glom erulonefrite ou exposição às toxinas com algum as doenças dos túbulos e do inters­ tício renais); e (2) um conjunto de m ecanism os progressivos que en­ volvem hiperfiltração e hipertrofia dos néfrons viáveis rem anescen­ tes, que são conseqüências com uns da redução prolongada da massa renal, independente da etiologia prim ária (Cap. 278). As respostas à redução da quantidade de néfrons são m ediadas po r horm ônios va­ soativos, citocinas e fatores de crescim ento. Por fim, essas adaptações de curto prazo (hiperfiltração e hipertrofia) tornam -se deletérias na m edida em que as elevações da pressão e do fluxo sanguíneos predis­ põem à distorção da a rquitetura dos glom érulos, que está associada à esclerose e destruição dos néfrons rem anescentes (Fig. 280.1). A hiperatividade intrarrenal do sistem a ren in a-an g io ten sin a parece contribuir para a hiperfiltração adaptativa inicial, bem com o para a hipertrofia e a esclerose desajustadas subsequentes, esta últim a atri­ buída em parte à estim ulação do fator de crescim ento transform ador (3 (TGF-P). Esse processo explica porque a redução da m assa renal secundária a um a lesão isolada pode causar declínio progressivo da função renal ao longo de alguns anos.

Glomérulo normal

A rte río la aferente

Glomérulo hiperfiltrante

Túbulo distai

A rte río la eferente Endotélio norm al

M em brana basal

Endotélio lesado

E sclerose

P odócitos A rte río la d ilatada

Figura 280.1 À esquerda: ilustração da arquitetura normal do glomérulo. À direita: alterações glomerulares secundárias associadas à redução numérica dos néfrons, inclusive dilatação dos vasos capilares e formação de aderências focais, que parecem ocorrer em conseqüência da hiperfiltração e da hipertrofia compensatórias dos néfrons remanescentes. (Modificada segundo JR Ingelfinger: N Engl J Med 348:99,2003.) ■ DETECÇÃO DOS FATORES DE RISCO E ESTADIAMENTO DA DRC É im portante reconhecer os fatores que aum entam o risco de desen­ volver DRC, m esm o nos indivíduos com TFG norm al. Os fatores de risco incluem hipertensão, diabetes m elito, doença autoim une, idade avançada, descendência africana, história fam iliar de doença renal, episódio pregresso de lesão renal aguda e existência de proteinúria, sedim ento urinário anorm al ou anorm alidades estruturais do trato urinário. Estudos recentes sobre predisposição genética às doenças com ­ plexas com uns (Cap. 61) identificaram seqüências variantes do DNA de alguns loci genéticos, que estão associados às form as com uns de DRC. Um exemplo m arcante é a detecção das versões alélicas do gene A P O L 1 nos ancestrais das populações da Á frica ocidental, que con­ tribuem para o aum ento de várias vezes na frequência de algum as etiologias com uns da DRC (p. ex., glom erulosclerose segm entar fo­ cal) entre os afroam ericanos e hispanoam ericanos. A prevalência nas populações da África ocidental parece ter um a base evolutiva, porque essas m esm as variantes conferem proteção contra os patógenos tro ­ picais. Com o propósito de determ inar o estágio da DRC, é necessário estim ar a TFG. As duas equações utilizadas com um ente para estim ar a TFG estão descritas no Q u a d ro 280.2 e incorporam a concentração plasmática d eterm inada da creatinina, a idade, o sexo e a etnia. Hoje, m uitos laboratórios fornecem um a TFG estim ada (ou “TFG-e”) com base nessas equações. O declínio m édio anual norm al da TFG com a idade, a p artir do valor m áxim o (cerca de 120 m L/m in/1,73 m 2) alcançado na terceira década de vida, é de cerca de 1 m L /m in/1,73 m 2 ao ano, atingindo um valor m édio de 70 m L/m in/1,73 m 2 aos 70 anos de idade. A TFG m édia é m en o r nas m ulheres que nos hom ens. Por exemplo, um a m ulher na faixa de 80 anos com creatinina sérica norm al pode ter TFG de apenas 50 m L/m in/1,73 m 2. Desse m odo, m esm o um a eleva­ ção discreta da concentração sérica da creatinina [p. ex„ 1,5 m g/dL (130 (xmol/L) frequentem ente significa redução expressiva da TFG na m aioria dos indivíduos. A quantificação da album inúria tam bém ajuda a m onitorar a le­ são dos néfrons e a resposta ao tratam ento de alguns tipos de DRC, principalm ente das doenças glom erulares crônicas. Em bora a o bten­ ção cuidadosa da u rina de 24 horas seja o “padrão de referência” para a quantificação da album inúria, o índice pro ten ú ria-creatin ú ria na

QUADRO 280.2 Equações recomendadas para estimar a taxa de filtração glomerular (TFG) com base na concentração sérica da creatinina (Pcr), idade, sexo, raça e peso corporal 1. Equação estabelecida pelo estudo M odification of Diet in Renal Diseasea TFG estimada (m L /m in /1 ,73 m 2) = 1,86 x (PCr)~1154 x (idade)-0203 M ultiplicar por 0,742 se for m ulher M ultiplicar por 1,21 se for afroam ericano 2 Equação de Cockcroft-Gault Depuração de creatinina estimada (m L/min) (140 - idade x peso co rp o ra l em kg) 72 x PCr (m g/dL) M ultiplicar por 0,85 se for m ulher ís ta equação está disponível para calculadoras portáteis e em forma tabular.

Fonte:Adaptado de AS Levey etal.: Am J Kidney Dis 39:S1,2002; com autorização.

prim eira am ostra de urina fornecida pela m an h ã geralm ente é mais fácil e correlaciona-se bem com as am ostras de 24 horas, em bora não seja tão exata quanto estas últim as. A elim inação urinária persistente de m ais de 17 m g de album ina por gram a de creatinina nos hom ens adultos e de 25 m g de album ina por gram a de creatinina nas m ulheres adultas geralm ente significa lesão renal crônica. O term o m icro a lb u m in ú ria refere-se à excreção de album ina em quantidades m uito pequenas para serem detectadas pelas fitas de teste urinário ou pelas determ inações convencionais da proteína urinária. Esse é um teste confiável para a detecção precoce da doença renal e pode ser um m arcad o r da existência de doença m icrovascular em geral. Q uando o paciente excreta grandes q uan­ tidades de album ina, não há razão para realizar um a pesquisa para m icroalbum inúria. Em geral, os estágios 1 e 2 da DRC não estão associados a quais­ quer sintom as atribuíveis à redução da TFG. E ntretanto, o paciente pode ter sintom as causados pela p ró p ria doença renal subjacente, com o edem a na síndrom e nefrótica ou sinais de hipertensão secun­ dária às doenças do p arên q u im a renal nos pacientes com doença renal policística, alguns tipos de glom erulonefrite e m uitos outros, com o doenças p arenquim atosas e vasculares renais, m esm o que a

2309

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

TFG esteja preservada. Se o declínio da TFG p rogredir aos estágios 3 e 4, as com plicações clínicas e laboratoriais da DRC serão m ais proem inentes. Q uase todos os sistem as do organism o são afetados, m as as com plicações m ais evidentes são anem ia e fadiga associa­ da; p e rd a do apetite com d esnutrição progressiva; anorm alidades do cálcio, fósforo e h o rm ô n io s que regulam os m inerais, com o a l,2 5 (O H )2D 3 (calcitriol), o p a rato rm ô n io (P T H ) e o fator 23 de crescim ento dos fibroblastos (FGF-23); e anorm alidades da hem ostasia do sódio, do potássio, da água e do equilíbrio ácido-básico. M uitos pacientes, p rincipalm ente os idosos, apresentam valores de T G F-e com patíveis com DRC 2 ou 3. C o n tu d o , a m aio ria desses pacientes não apresenta deterioração adicional da função renal. O m édico de atenção básica deve reavaliar a função renal e, se estiver estabilizada e não h ouver p ro tein ú ria associada, o paciente geral­ m en te {iode ser tratad o neste nível de com plexidade. E ntretanto, se houver indícios de declínio da TFG e h ipertensão descontrolada ou proteinúria, será recom endável en cam in h ar o paciente a um nefrologista. Q uando a DRC avança para o estágio 5, as toxinas acu ­ m ulam -se e o paciente geralm ente d em o n stra alterações m arcantes em suas atividades da vida diária, em seu bem -estar, em seu estado nutricional e na hom eostasia hidreletrolítica e, p o r fim , evolui para a sín d ro m e urêm ica. C onform e já foi m encionado, essa síndrom e leva à m orte, a m enos que seja iniciado tratam en to renal substituti­ vo (diálise ou transplante).

■ ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA C om base nos dados dos estudos populacionais, alguns autores esti­ m aram que, nos EUA, no m ínim o 6% da população adulta tenham DRC nos estágios 1 e 2. U m a porcentagem indeterm inada desse g ru ­ po progride para os estágios m ais avançados da DRC. As m esm as estim ativas sugeriram que outros 4,5% da população am ericana te­ nham DRC nos estágios 3 e 4. O Q u a d ro 280.3 descreve as cinco categorias mais freqüentes das etiologias da DRC que, em conjunto, representam m ais de 90% de todos os casos m undiais da doença. A contribuição relativa de cada categoria varia nas diferentes regiões geográficas. Nos EUA e na Europa, a causa m ais com um de DRC é nefropatia diabética, na m aioria dos casos secundária ao diabetes m elito tipo 2. Os pacientes com DRC recém -diagnostica tam bém ge­ ralm ente se apresentam com hipertensão. Q uando não há outros in ­ dícios evidentes de doença renal glom erular ou tubulointersticial pri­ m ária, a DRC geralm ente é atribuída à hipertensão. Entretanto, hoje se sabe que esses pacientes podem ser classificados em dois grupos. O prim eiro inclui os indivíduos portadores de glom erulopatia p ri­ m ária assintom ática (inclusive glom erulosclerose segm entar focal) sem m anifestações nefróticas ou nefríticas evidentes da doença glo­ m erular (Cap. 283). O segundo grupo inclui os pacientes nos quais a nefrosclerose e a hipertensão progressivas representam o correspon­ dente renal de um a doença vascular sistêmica, que geralm ente inclui anorm alidades dos pequenos e grandes vasos sanguíneos das circu­ lações cardíaca e encefálica. Essa últim a com binação é especialm ente com um nos idosos, nos quais a isquem ia renal crônica com o causa de DRC pode não ser diagnosticada adequadam ente. A incidência crescente de DRC na população idosa é atribuída em parte à queda das taxas de m ortalidade p o r com plicações cardíacas e cerebrais da doença vascular aterosclerótica, p erm itin d o que um a porcentagem

QUADRO 280.3

• Glomerulonefrite • Nefropatia hipertensiva o Glomerulopatia prim aria com hipertensão Doença renal vascular e isquêmica

• Doença renai policística autossôm ica dominante • Outras nefropatias císticas e tubulointersticiais Contribuição relativa de cada categoria varia com a região geográfica.

2310

■ FÍSIOPATOLOGIA E BIOQUÍMICA DA UREMIA E m bora as con cen traçõ es séricas da u reia e da c rea tin in a sejam utilizadas p ara avaliar a capacidade excretora dos rins, o acúm ulo destas duas m oléculas não explica m uitos dos sinais e dos sintom as que caracterizam a sín d ro m e urêm ica da insuficiência renal avan­ çada. C entenas de toxinas que se acu m u lam n a insuficiência renal foram im plicadas na sín d ro m e urêm ica, inclusive com po stos hidrossolúveis, hidrofóbicos, ligados às proteínas, polares e apolares. O u tro s tipos de escórias nitro g en ad as excretadas incluem os co m ­ postos g uanidínicos, os uratos e os h ip u rato s p ro d u to s do m eta ­ bolism o dos ácidos nucleicos, as poliam inas, o m ioinositol e os fenóis, os benzoatos e indóis. Os com postos com pesos m oleculares entre 500 e 1.500 Da (conhecidos com o m oléculas interm ediárias) tam bém são retidos e co n trib u em para a m o rb id a d e e m ortalidade. Desse m odo, fica evidente que as con cen traçõ es séricas da ureia e da creatinina, em bora possam ser d ete rm in a d as facilm ente, devem ser e n ten d id as com o m arcad o res su b stitu to s e im precisos desses com postos; a m o n ito ração dos níveis da u reia e d a c rea tin in a do paciente com d isfunção renal é um a sim plificação exagerada do estado urêm ico. A síndrom e urêm ica e o estado patológico associado à disfun­ ção renal avançada envolvem m ais que um a falência excretora dos rins. N um erosas funções m etabólicas e endócrinas desem penhadas norm alm ente pelos rins tam bém são com prom etidas ou suprim idas e isto causa anem ia, desnutrição e anorm alidades do m etabolism o dos carboidratos, das gorduras e das proteínas. Além disso, os níveis plasm áticos de m uitos h o rm ô n io s (com o PT H , FGF-23, insulina, glucagon, horm ônios esteroides, com o a vitam ina D e os horm ônios sexuais, e prolactina) alteram -se na insuficiência renal em razão da retenção urinária, da sua decom posição reduzida ou da regulação horm onal anorm al. Por fim, a insuficiência renal progressiva está as­ sociada à ampliação da inflam ação sistêmica. Os níveis altos de p ro­ teína C reativa são detectados sim ultaneam ente aos outros reagentes da fase aguda, enquanto as concentrações dos cham ados reagentes negativos da fase aguda (p. ex., album ina e fetuína) dim inuem com a perda progressiva da função renal, m esm o que o indivíduo tenha doença renal sem proteinúria. Desse m odo, a inflam ação associada à disfunção renal é im portante para a síndrom e de desnutrição-inflam ação-aterosclerose/calcificação, que contribui para a aceleração da doença vascular e a incidência de com orbidade associada à doença renal avançada. Em resum o, a físiopatologia da síndrom e urêm ica pode ser sub­ dividida em m anifestações disfuncionais em três esferas: (1) dis­ túrbios secundários à acum ulação das toxinas norm alm ente excre­ tadas pelos rins, com o os pro d u to s do m etabolism o das proteínas; (2) anorm alidades conseqüentes à perda das outras funções renais, com o a hom eostasia hidreletrolítica e a regulação horm onal; e (3) inflam ação sistêm ica progressiva e suas conseqüências vasculares e nutricionais.

Principais categorias de etiologia da DRC

• Doença glom erular diabética

o

m aior da população apresente o com ponente renal da doença vas­ cular generalizada. No entanto, é im portante entender que a grande m aioria dos pacientes com DRC nos estágios iniciais m orre em razão das conseqüências cardiovasculares e cerebrovasculares da doença vascular, antes que possa progredir para os estágios m ais avançados da DRC. Na verdade, hoje se sabe que m esm o um a redução m ínim a da TFG ou a detecção de album inúria é um fator de risco im portante para doença cardiovascular.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS DA DOENÇA RENAL CRÔNICA E DA UREMIA A urem ia causa distúrbios funcionais em quase todos os sistem as do organismo. A diálise crônica pode reduzir a incidência e a gravidade de alguns desses distúrbios, de form a que as m anifestações eviden­ tes e m arcantes da urem ia praticam ente desapareceram do cenário de saúde m oderno. E ntretanto, com o se po d e observar no Q u ad ro 280.4, m esm o o tratam ento dialítico ideal não é to talm ente eficaz com o terapia renal substitutiva, porque alguns distúrbios resultantes da disfunção renal não m elhoram com diálise.

T

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

inibir a excreção renal do potássio. Os fárm acos m ais im portantes nesse sentido são os inibidores da enzim a conversora da angiotensi­ na (ECA), os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA), a espironolactona e outros diuréticos poupadores de potássio, inclusive am ilorida, eplerenona e triantereno. Algum as causas de DRC podem estar associadas à alteração mais precoce e profunda dos m ecanism os secretores de potássio no néfron distai, que se torna desproporcional ao declínio da TFG. Isso inclui os distúrbios associados ao hipoaldosteronism o hiporreninêm ico (p. ex., diabetes) e as doenças renais que afetam preferencialm ente o n é ­ fron distai (p. ex., uropatia obstrutiva e nefropatia falciforme). A hipopotassem ia não é com um na DRC e geralm ente reflete as reduções extrem as da ingestão dietética de potássio, prin cip alm en ­ te quando associadas ao tratam en to diurético excessivo ou às p e r­ das G l ‘concom itantes. A hipopotassem ia tam bém pode ser devida à perda renal prim ária de potássio associada às outras anorm alidades do transporte de solutos, com o a síndrom e de Fanconi, a acidose tu ­ bular renal ou outros tipos de doença tubulointersticial hereditária ou adquirida. Entretanto, m esm o com essas doenças, a tendência à hipopotassem ia dim inui e o paciente pode desenvolver hiperpotasse­ m ia à m edida que a TFG dim inui. Por essa razão, a adm inistração de suplem entos de potássio e diuréticos poupadores de potássio deve ser reavaliada constantem ente à m edida que a TFG declina.

Acidose metabólica A cidose m etabólica é um distúrbio com um na DRC avançada. A m aioria dos pacientes ainda consegue acidificar a urina, m as produz m enos am ônia e, p o r esta razão, não é capaz de excretar a quantidade norm al de prótons em com binação com esse sistem a de tam p o n a ­ m ento urinário. Q uando presente, a hiperpotassem ia suprim e ainda m ais a produção de amônia. A com binação de hiperpotassem ia com acidose m etabólica hiperclorêm ica é observada com um ente, m esm o nos estágios iniciais (estágios 1 a 3), nos pacientes com nefropatia diabética ou nos indivíduos com doença predom inantem ente tu b u ­ lointersticial ou uropatia obstrutiva; esta condição é conhecida com o acidose m etabólica sem anion gap. A correção da hiperpotassem ia pode aum entar a produção renal de am ônia, am pliar a síntese renal de bicarbonato e m elhorar a acidose m etabólica. C om a deterioração da função renal, a excreção u rin ária total diária de ácidos geralm ente fica lim itada a 30 a 40 m m ol e os ânions dos ácidos orgânicos retidos podem então causar acidose m etabólica com anion gap. Desse m odo, a acidose m etabólica sem anion gap, que pode ser observada nos estágios iniciais da DRC, pode ser com pli­ cada pela acidose m etabólica com anion gap à m edida que a doença avança. N a m aioria dos pacientes, a acidose m etabólica é branda, o pH raram ente é < 7,35 e, em geral, esta acidose pode ser corrigida por suplem entos orais de bicarbonato de sódio. E studos realizados em anim ais e seres hum anos sugeriram que m esm o os graus m odestos de acidose m etabólica possam estar associados ao catabolism o proteico. A suplem entação alcalina pode atenuar o estado catabólico e, possi­ velmente, retardar a progressão da DRC; p o r esta razão, esta m edida é recom endada quando a concentração do bicarbonato sérico dim i­ nui a 20 a 23 m mol/L. A sobrecarga concom itante de sódio requer controle cuidadoso do volum e e, possivelm ente, a adm inistração de diuréticos.

TRATAMENTO

■ DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DO CÁLCIO E DO FOSFATO As principais complicações dos distúrbios do m etabolism o do cálcio e fosfato associados à DRC ocorrem nos ossos e vasos sanguíneos, com envolvim ento ocasionalm ente grave dos tecidos m oles extra-ósseos. E provável que os distúrbios do tu rn o v er ósseo e as calcificações dos vasos sanguíneos e dos tecidos m oles estejam interrelacionados (Fig. 280.2).

Manifestações ósseas da DRC As principais m anifestações da doença óssea podem ser classificadas em dois tipos; alterações associadas ao tu rn o v er ósseo acelerado com

Distúrbios hidreletrolíticos e ácido-básicos

Os ajustes da ingestão dietética de sal e a utilização dos diuréticos de alça, algum as vezes em com binação com m etolazona, podem ser necessários para m anter a euvolemia. Por outro lado, a restri­ ção exagerada de sal ou o tratam ento com diuréticos em doses excessivas pode causar depleção do VLEC e provocar declínio adicional da TFG. Os raros casos de nefropatia com perda salina podem necessitar de dieta rica em sódio ou de suplem entos de sal. A restrição de água está indicada apenas quando há hiponatrem ia. N os dem ais casos, os pacientes com DRC e m ecanism o da sede intacto podem ser orientados a ingerir líquidos em quantidades

2312

suficientes para evitar que sintam sede. A expansão intratável do VLEC, apesar da restrição dietética de sal e do tratam ento diuréti­ co, pode ser um a indicação para iniciar o tratam ento renal substi­ tutivo. Em geral, a hiperpotassem ia responde à restrição dietética de potássio, à abstenção dos suplem entos de potássio (inclusive fontes ocultas, com o os substitutos do sal dietético) e dos fárm a­ cos que retêm potássio (principalm ente os inibidores da ECA ou BRA), ou à utilização dos diuréticos caliuréticos. Os diuréticos desse tipo estim ulam a excreção u rin ária do potássio, en q u an ­ to as resinas de captação do potássio (p. ex., resônio cálcico ou poliestireno de sódio) podem aum entar a perda de potássio pelo trato G l e reduzir a incidência de hiperpotassem ia nos pacientes com DRC. H iperpotassem ia intratável é u m a indicação (em bora rara) para considerar a instituição da diálise dos pacientes com DRC. A acidose tubular renal e a subsequente acidose m etabólica com an ion gap da DRC progressiva respondem à suplem entação alcalina, geralm ente com bicarbonato de sódio. E studos recen­ tes sugeriram que essa reposição deva ser considerada quando a concentração sérica do bicarbonato d im inui a m enos de 20 a 23 m m ol/L para evitar o estado de catabolism o proteico observado m esm o com os graus brandos de acidose m etabólica e retardar a progressão da DRC.

Figura 280.2 À esquerda, fotografia de microscopia eletrônica de peque­ no aumento do rim normal demonstrando glomérulos normais e estruturas tubu­ lointersticiais saudáveis sem fibrose. À direita, fotografia de microscopia eletrônica de pequeno aumento da nefropatia crônica com esclerose de muitos glomérulos e fibrose tubulointersticial grave. (Coloração com tricromo de Masson, ampliação de 40x. Lâminas cedidas por cortesia do Dr. Andrew Herzenberg.)

parecem ser m uito m ais graves que as observadas nos indivíduos sem doença renal. A gravidade da calcificação é proporcional à ida­ de e à hiperfosfatem ia e tam bém está associada a níveis baixos de PTH e ao tu rn o ver ósseo reduzido. Nos pacientes com doença renal avançada, é possível que o cálcio ingerido não possa ser depositado nos ossos em vigência do tu rn o v er ósseo reduzido e, po r esta razão, seja depositado nos tecidos extraósseos com o os vasos sanguíneos e os tecidos m oles. Nesse sentido, é interessante observar que tam bém existe um a associação entre osteoporose e calcificações vasculares na população em geral. Por fim, evidências recentes indicam que a hiperfosfatem ia pode provocar u m a alteração na expressão dos ge­ nes das células vasculares e estim ular a aquisição de u m perfil sem e­ lhante ao dos osteoblastos, resultando em calcificações vasculares e até ossificação.

Outras complicações do metabolismo mineral anormal A calcifilaxia (arteriolopatia urêm ica calcificada) é um distúrbio d e ­ vastador observado quase exclusivam ente nos pacientes com DRC avançada. Essa condição é p renunciada p or livedo reticular com p ro ­ gressão p ara placas de necrose isquêmica, principalm ente nas pernas, nas coxas, no abdom e e nas m am as (Fig. 280.3). Ao exame patológi­ co, há indícios de obstrução vascular associada a extensa calcifica­ ção vascular e de tecidos moles. A parentem ente, a incidência desse distúrbio está aum entando. Inicialm ente, a calcifilaxia foi atribuída às anorm alidades graves da hom eostasia do cálcio e do fósforo dos pacientes dialisados, geralm ente em com binação com o h ip erp a ra ­ tireoidism o avançado. Entretanto, m ais recentem ente, esse distúrbio tem sido observado com frequência crescente na ausência de hiper­ paratireoidism o grave. O utras etiologias foram sugeridas, com o o uso m ais freqüente de cálcio oral com o quelante de fosfato. A var­ farina é com um ente utilizada pelos pacientes em hem odiálise e um dos efeitos deste fárm aco é reduzir a regeneração da proteína GLA m atricial dependente da vitam ina K. Essa últim a proteína é im por­ tante para a prevenção da calcificação vascular. Assim, tratam ento com varfarina é considerado fator de risco para calcifilaxia e, se um paciente desenvolve esta síndrom e, a v arfarina deve ser interrom pida e substituída por outros anticoagulantes.

TRATAMENTO

Doença Renal Crônica

níveis altos de PT H (com o a osteite fibrose cística, um a lesão clássi­ ca do hiperparatireoidism o secundário); e anorm alidades atribuídas ao tu rn o ver ósseo reduzido com níveis n orm ais ou baixos de PT H (doença óssea adinâm ica e osteomalácia). A físiopatologia do hiperparatireoidism o secundário e da doença óssea conseqüente ao tu rn o ver acelerado está relacionada com o m e ­ tabolism o m ineral anorm al em razão dos seguintes fatores: (1) a TFG declinante dim inui a excreção de fosfato e, deste m odo, causa reten­ ção deste elemento; (2) o fosfato retido estim ula o aum ento da síntese de PTH e o crescim ento das paratireoides; e (3) os níveis baixos de cálcio ionizado, resultantes da síntese reduzida de calcitriol pelos rins insuficientes, assim com o a retenção de fósforo, tam bém estim ulam a produção de PTH. Os níveis baixos de calcitriol contribuem para o hiperparatireoidism o porque causam hipocalcem ia e tam bém p or um efeito direto na transcrição dos genes do PTH. Essas alterações começam quando a TFG dim inui a m enos de 60 m L/m in. O fator de crescim ento fibroblástico 23 (FGF-23) faz p arte de um a família de fosfatoninas que prom ovem a excreção renal do fos­ fato. Estudos recentes dem onstraram que os níveis desse horm ônio, que é secretado pelos osteócitos, aum entam nos estágios iniciais da evolução da DRC. O FGF-23 pode m anter os níveis séricos norm ais do fosfato por no m ínim o três m ecanism os: (1) aum ento da excreção renal de fosfato; (2) estim ulação do PT H , que tam bém aum enta a excreção renal de fosfato; e (3) supressão da síntese de l,2 5 (O H )2D 3, que dim inui a absorção do fósforo no trato gastrintestinal. C uriosa­ m ente, os níveis altos do FGF-23 tam bém é um dos fatores de risco independentes para hipertrofia do ventrículo esquerdo e m ortalidade dos pacientes em diálise. Além disso, os níveis altos desse h o rm ô ­ nio podem indicar a necessidade de intervenção terapêutica (p. ex., restrição da ingestão de fosfato), m esm o quando seus níveis séricos estão na faixa norm al. O hiperparatireoidism o estim ula o tu rn o v er ósseo e causa osteite fibrose cística. A histologia óssea m ostra osteoide anorm al, fibro­ se dos ossos e da m edula óssea e, nos estágios avançados, form ação de cistos ósseos, algum as vezes com elem entos hem orrágicos, razão pela qual adquirem um a coloração castanha, daí o term o tu m o r m a rro m . As m anifestações clínicas do hip erp aratireo id ism o grave consistem em dor e fragilidade ósseas, tum ores m arrons, síndrom es com pressivas e resistência à eritro p o ietin a, em p arte relacionada com a fibrose da m edula óssea. A lém disso, o PT H é considerado um a toxina urêm ica intrínseca e os níveis altos estão associados à fraqueza m uscular, fibrose do m úsculo cardíaco e sintom as consti­ tucionais inespecíficos. A doença óssea com tu rn o ver reduzido pode ser classificada em dois subtipos - doença óssea adinâm ica e osteom alácia. Nessa ú lti­ ma condição, ocorre acum ulação de m atriz óssea desm ineralizada possivelm ente causada p o r alguns processos, inclusive deficiência de vitam ina D, acidose m etabólica e, no passado, deposição de alu­ m ínio. A prevalência da doença óssea adinâm ica está aum entando, principalm ente entre os diabéticos e os pacientes idosos. Essa doença caracreriza-se por volum e e m ineralização ósseos reduzidos e pode ser causada pela supressão excessiva da síntese do PTH , pela infla­ mação crônica, ou ambas. A supressão do PT H pode ser causada pela utilização de preparações de vitam ina D ou exposição excessiva ao cálcio na form a de fixadores de fosfato (que contêm cálcio) ou so­ luções dialíticas ricas em cálcio. As com plicações da doença óssea adinâm ica incluem incidência alta de fraturas e d or óssea e estão as­ sociadas à incidência mais alta de calcificações vasculares e cardíacas.

Distúrbios do metabolismo do cálcio e do fosfato

O tratam en to preferível p ara o h iperparatireoidism o secundário e a osteite fibrosa é a prevenção. Q u a n d o as glândulas parati-

Cálcio, fósforo e sistema cardiovascular Evidências epidem iológicas recentes d em onstraram um a correlação direta entre hiperfosfatem ia e aum ento da taxa de m o rtalidade car­ diovascular entre os pacientes com DRC no estágio 5 e m esm o nos indivíduos com as form as mais iniciais desta doença. A hiperfosfatem ia e a hipercalcem ia estão associadas ao aum ento das calcificações vasculares, m as não está claro se a m o rtalidade excessiva é m ediada p or este m ecanism o. E studos com T C convencional e TC p or feixe de elétrons m ostraram que os pacientes com DRC têm calcificações da m édia das artérias coronárias e m esm o das valvas cardíacas, que

Figura 280.3 Calcifilaxia. Essa paciente em diálise peritoneal estava em tra ­ tamento crônico com varfarina usada como anticoagulante profilático para valva cardíaca mecânica. A paciente dormiu com o cateter de diálise pressionado entre suas pernas. Uma abrasão pequena foi seguida de necrose cutânea progressiva ao longo do trajeto do cateter na superfície interna da coxa. Apesar do tratamento com oxigênio hiperbárico e tiossulfato intravenoso e da interrupção do uso de varfarina, a paciente morreu em conseqüência das complicações sistêmicas do processo necrótico.

2313

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

reoides estão m uito aum entadas, é difícil c ontrolar a doença. A concentração plasm ática de fosfato dos pacientes com DRC deve ser cuidadosam ente controlada e eles devem ser orientados a in ­ gerir um a dieta pobre em fosfato e utilizar fárm acos quelantes de fosfato. Esses fárm acos devem ser ingeridos ju n to com as refei­ ções e form am com plexos com o fosfato para lim itar sua absor­ ção GL O acetato de cálcio e o carbonato de cálcio são exem plos de fárm acos quelantes de fosfato. U m efeito colateral im p o rtan te dos quelantes de fosfato à base de cálcio é o acúm ulo de cálcio corporal total com hipercalcem ia, p rincipalm ente nos pacientes com doença óssea associada ao tu rn o v er reduzido. O sevelâm er e o lantano são polím eros que não contêm cálcio e tam bém atuam com o quelantes de fosfato; estes fárm acos não pred isp õ em os pacientes com DRC à hipercalcem ia e p o d em reduzir a deposi­ ção de cálcio no leito vascular. O calcitriol produz efeito supressor direto na secreção do PTH e tam bém suprim e indiretam ente este h o rm ônio ao elevar a concentração do cálcio ionizado. C ontudo, o tratam en to com calcitriol pode causar hipercalcem ia e/ou hiperfosfatem ia secun­ dárias ao aum ento da absorção G l desses m inerais. Existem al­ guns análogos do calcitriol (p. ex., paricalcitol) que suprim em a secreção do PTH com m enos hipercalcem ia secundária. O reconhecim ento da im portância dos receptores sensíveis ao cálcio extracelular levou ao desenvolvim ento dos agentes calcimim éticos que am pliam a sensibilidade das células paratireoides ao efeito supressor do cálcio. Esse grupo de fárm acos, que inclui o cinacalcete, causa reduções dosedependentes do PT H e dim inui as concentrações plasm áticas do cálcio em alguns pacientes. As diretrizes recentes da K D O Q I recom endam que os níveis séricos do PTH fiquem entre 150 e 300 pg/m L, reconhecendo que as concentrações m uito baixas deste h o rm ônio estão associadas à doença óssea adinâm ica e às possíveis conseqüências com o fratu­ ras e calcificação ectópica.

■ ANORMALIDADES CARDIOVASCULARES A doença cardiovascular é a principal causa de m orbidade e m o r­ talidade entre os pacientes com DRC em qualquer estágio. O risco aum entado de doença cardiovascular entre os indivíduos com DRC, quando com parados com a população geral pareada p o r idade e sexo, varia na ordem de 10 a 200 vezes, dependendo do estágio da doença renal. Cerca de 30 a 45% dos pacientes que chegam ao estágio 5 da DRC já têm com plicações cardiovasculares avançadas. Por essa ra ­ zão, a m aioria desses pacientes sucum be à doença cardiovascular (Fig. 280.4) antes de chegar ao estágio 5 da DRC. Desse m odo, o foco dos cuidados aos pacientes com DRC em estágios m ais iniciais deve ser a profilaxia das com plicações cardiovasculares.

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Figu ra 28 0 .4 U. S. Renal D ata S yste m mostrando aumento da probabilidade de morrer quer no início da diálise ou alcançando a fase % da doença renal crônica (IRC). 1 Morte; I2j ESRD/D; 3 DM; diabetes melito. (Adaptada do RN Foley et al.: J Am Soc Nephrol 16:489-95,2005.)

m icrovascular. A reserva coronariana, definida com o aum ento do fluxo sanguíneo coronariano em resposta às dem andas aum entadas, tam bém fica reduzida. H á quantidades reduzidas de óxido nítrico disponível em razão da concentração elevada de d im etil-l-arg in in a assim étrica e da rem oção m ais rápida pelas espécies reativas do oxi­ gênio. Além disso, a hem odiálise com seus episódios associados de hipotensão e hipovolem ia p ode agravar ainda m ais a isquem ia c o ­ ronariana. E ntretanto, curiosam ente, o aum ento mais expressivo da taxa de m o rtalidade cardiovascular dos pacientes em diálise nem sem pre está relacionada diretam ente com infartos agudos do m iocár­ dio confirm ados, m as sim com a insuficiência cardíaca congestiva e todas as suas conseqüências, inclusive m orte súbita. Os níveis da tro p o n in a cardíaca frequentem ente estão au m e n ­ tados nos pacientes com DRC, em b o ra sem q u a lq u e r indício de isquem ia aguda. Isso dificulta o d iagnóstico do in farto agudo do m iocárdio nessa população. Pode ser necessário realizar várias dosagens e, q u an d o as co ncentrações não se alteram , é possível que o paciente não ten h a isquem ia m iocárdica aguda. Por o u tro lado, as elevações em dosagens repetidas sugerem lesão m iocárdica. Por essa razão, a tendência dos níveis de tro p o n in a ao longo de algum as horas depois da apresentação clínica po d e ser m ais inform ativa que um a dosagem isolada indicando concentração alta. C uriosam ente, os níveis consistentem ente altos são um dos fatores prognósticos independentes p ara a o corrência de com plicações cardiovasculares nessa população.

Insuficiência cardíaca Doença vascular isquêmica A existência de DRC em qualquer estágio é um fator de risco im por­ tante para doença cardiovascular isquêm ica com o doenças corona­ riana, cerebrovascular e vascular periférica obstrutivas. A prevalência m ais alta das doenças vasculares entre os pacientes com DRC deve-se aos fatores de risco tradicionais (“clássicos”) e não tradicionais (associados à DRC). E ntre os fatores de risco tradicionais, estão a hipertensão, a hipervolem ia, a dislipidem ia, a hiperatividade sim pá­ tica e a hiper-hom ocisteinem ia. Os fatores de risco associados à DRC incluem anem ia, hiperfosfatem ia, hiperparatireoidism o, apneia do sono e inflam ação generalizada. O estado inflam atório associado à perda da função renal é refletido pelos elevados níveis circulantes dos reagentes de fase aguda, com o as citocinas inflam atórias e a proteína C reativa, com reduções correspondentes dos “reagentes negativos da fase aguda” com o album ina e fetuína séricas. O estado inflam a­ tório parece acelerar a doença vascular obstrutiva e os níveis baixos de fetuína podem predispor às calcificações vasculares m ais rápidas, principalm ente na vigência de hiperfosfatem ia. O utras an orm alida­ des detectadas nos pacientes com DRC p odem agravar a isquem ia m iocárdica, com o a h ipertrofia ven tricu lar esquerda e doença da

2314

A função cardíaca an o rm al resultante da isquem ia m iocárdica, da hipertrofia ventricular esquerda e da m iocardiopatia avançada, so­ m ad a à retenção de sal e água que p o d e o c o rre r com a DRC, fre­ quentem ente causa insuficiência cardíaca ou até m esm o episódios de edem a pulm onar. A in suficiência cardíaca p o d e ser devida à disfunção sistólica, diastólica o u am bas. Um tipo de edem a p u lm o ­ n a r de “baixa pressão” tam b ém p o d e o c o rre r n a DRC avançada e evidencia-se p o r dispnéia e d istribuição do edem a alveolar em p a ­ drão de “asa de m orcego” na radiografia de tórax. Essa an o rm alid a­ de pode o correr m esm o na ausência de sobrecarga de VLEC e está associada às pressões capilares pulm onares norm ais ou ligeiram ente elevadas. Esse processo foi atribuído ao aum ento da perm eabilidade das m em branas alveolocapilares em razão do estado urêm ico e m e­ lhora com a diálise. O utros fatores de risco associados à DRC, com o anem ia e apneia do sono, p o d em c o n trib u ir para o risco de desen­ volver insuficiência cardíaca.

Hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda H ip erten são é u m a das com plicações m ais com uns da DRC. Em geral, a h ipertensão com eça nos estágios iniciais da DRC e está as­

TRATAMENTO

Anormalidades cardiovasculares

CONTROLE DA HIPERTENSÃO O tratam ento da hipertensão desses pacientes tem dois objetivos gerais: retardar a progressão da p ró ­ pria doença renal e evitar as com plicações extra-renais da pressão arterial elevada, com o doença cardiovascular e acidente vascular encefálico (AVE). Em todos os pacientes com DRC, a pressão ar­ terial deve ser m antida nos níveis recom endados pelas diretrizes recom endadas pelos painéis nacionais. N os pacientes com DRC e diabetes ou proteinúria > 1 g/24 h, a pressão arterial deve ser reduzida a 125/75, se isto for possível sem causar efeitos colaterais im peditivos. A restrição de sal deve ser a p rim eira m edida tera ­ pêutica. Q uando apenas a estabilização do volum e não é suficien­ te, a escolha de um agente anti-hipertensivo deve ser sem elhan­ te à recom endada para a população em geral. Os inibidores da ECA e os BRAs retardam a taxa de declínio da função renal, mas ocasionalm ente podem desencadear um episódio de lesão renal aguda, principalm ente quando são usados pelos pacientes com doença renovascular isquêm ica. O uso dos inibidores de ECA e dos BRAs tam bém pode ser com plicado pelo desenvolvim ento de hiperpotassem ia. Em geral, a adm inistração concom itante de um diurético caliurético (p. ex., m etolazona) pode aum entar a excre­ ção de potássio, além de facilitar o controle da pressão arterial. Os diuréticos poupadores de potássio devem ser utilizados com

cautela ou evitados em definitivo na m aioria dos pacientes. Na verdade, o uso m ais am plo da espironolactona para tratar insu­ ficiência cardíaca aum entou a incidência dos episódios graves de hiperpotassem ia nos pacientes com disfunção renal.

TRATAMENTO DA DOENÇA CARDIOVASCULAR Existe m uitas estra­ tégias exeqüíveis para controlar os fatores de risco tradicionais e não tradicionais encontrados nos pacientes com DRC. E m bo­ ra essas abordagens tenham sido com provadam ente eficazes na população geral, há poucas evidências de seus efeitos benéficos nos pacientes com DRC avançada, especialm ente nos que estão em diálise. Sem dúvida, a hipertensão arterial, os níveis séricos elevados de hom ocisteína e a dislipidem ia predispõem à doença aterosclerótica e são com plicações tratáveis da DRC. A doença re­ nal com plicada pela síndrom e nefrótica está associada a um perfil lipídico m uito aterogênico e à hipercoagulabilidade, que aum en­ tam o risco de doença vascular obstrutiva. Com o diabetes m elito e hipertensão são as duas causas m ais com uns de DRC avançada, não é surpreendente que as doenças cardiovasculares sejam a cau­ sa m ais freqüente das m ortes dos pacientes dialisados. O papel da “inflam ação” pode ser quantitativam ente m ais im portante nos pacientes com doença renal e o controle dos fatores de risco mais tradicionais pode ter sucesso apenas m odesto. Entretanto, a m o ­ dulação dos fatores de risco tradicionais pode ser a única inter­ venção terapêutica disponível a esses pacientes, até que os m eca­ nism os da inflam ação associada à DRC e seu tratam ento estejam mais bem esclarecidos. As m odificações do estilo de vida, com o a prática regular de exercícios, devem ser recom endadas, m as geralm ente não são im plem entadas. A hiperlipidem ia dos pacientes com DRC deve ser controlada de acordo com as diretrizes nacionais. Q uando as m edidas dietéticas não são suficientes, devem ser utilizados agen­ tes hipolipem iantes com o as estatinas. E ntretanto, tam bém nesse caso, o tratam ento com esses fárm acos não traz benefícios co m ­ provados aos pacientes com D RC avançada.

Doença Renal Crônica

sociada a desfechos adversos, inclusive ao desenvolvim ento de h i­ pertrofia ventricular e à deterioração m ais rápida da função renal. M uitos estudos d e m o n stra ram correlação entre o nível da pressão arterial e a taxa de progressão das doenças renais diabética e não diabética. A h ip ertro fia do v e ntrículo esquerdo e a m io c a rd io p a ­ tia dilatada estão entre os fatores de risco m ais im p o rtan tes p ara m orbidade e m o rtalidade cardiovasculares entre os pacientes com DRC e, aparentem ente, estão relacionadas principalm ente (em bora não apenas) com a hipertensão prolongada e sobrecarga de VLEC. A lém disso, a anem ia e a criação de u m a fístula arteriovenosa para hem odiálise po d em a u m e n tar o débito cardíaco e desencadear in ­ suficiência cardíaca. A ausência de hipertensão pode significar a existência de doença renal com perda salina, o efeito do tratam ento anti-hipertensivo ou da depleção de volum e, ou pode in d icar disfunção do ventrículo esquerdo. Na verdade, nos estudos epidem iológicos com pacientes em diálise, a pressão arterial baixa im plicava prognóstico m ais des­ favorável que a pressão arterial elevada. Esse m ecanism o explica em parte a “causalidade inversa” observada nos pacientes dialisados, nos quais a presença dos fatores de risco tradicionais (p. ex., h ip e rte n ­ são, hiperlipidem ia e obesidade) parece conferir prognósticos m ais favoráveis. É im portante salientar que essas observações originaram -se de estudos transversais com pacientes nos estágios term inais da DRC e não devem ser in terpretadas com o desestím ulo ao controle apropriado desses fatores de risco dessa população, principalm ente quando a DRC encontra-se em seus estágios iniciais. Ao contrário do que se observa na população geral, é possível que nos estágios tardios da DRC a pressão arterial baixa, índice de m assa corporal reduzido e a hipolipidem ia in d iq u em a existência de um estado avançado de desnutrição-inflam ação, que está associado a um pro g ­ nóstico desfavorável. A utilização dos fárm acos que estim ulam a eritropoiese pode aum entar a pressão arterial e provocar a necessidade de agentes anti-hipertensivos. A sobrecarga crônica de VLEC tam bém contribui para a hipertensão e a redução da pressão arterial geralm ente pode ser observada depois da restrição da ingestão oral de sódio, do uso de diuréticos e da rem oção de líquidos pela diálise. No entanto, em razão da ativação do sistem a renina-angiotensina-aldosterona e de outros distúrbios da hom eostasia dos vasoconstritores e vasodilata­ dores, alguns pacientes continuam hipertensos apesar do controle rigoroso do VLEC.

Doença pericárdica A d o r torácica agravada pela respiração e a co m p an h ad a de atrito p ericárd ico é típica de p e ric ard ite. As a n o rm a lid a d es eletrocardiográficas clássicas incluem depressão do intervalo RP e elevação difusa do segm ento ST. A pericardite p o d e estar a com panhada de d erram e pericárdico, que pode ser detectado à ecocardiografia e ra ­ ram ente evolui para tam ponam ento. C ontudo, o d erram e pericárdi­ co pode ser assintom ático e a pericardite po d e o correr sem derram e significativo. A pericardite está associada à urem ia avançada e, com o advento da diálise iniciada no m om ento adequado, esta com plicação não é tão com um quanto antes. Hoje, a pericardite é detectada m ais co ­ m um ente nos pacientes m al dialisados que não seguem o tratam ento prescrito, que nos indivíduos que iniciaram a diálise.

TRATAMENTO

Doença pericárdica

A pericardite urêm ica é u m a indicação absoluta para a iniciação urgente da diálise ou a intensificação da prescrição dialítica dos pacientes que já se encontram em tratam ento. Em vista da p ro ­ pensão à hem orragia no líquido pericárdico, a hem odiálise deve ser realizada sem hep arin a. A drenagem pericárdica deve ser considerada para os pacientes com d erram es pericárdicos reci­ divantes, principalm ente quando há sinais ecocardiográficos de tam ponam ento im inente. As causas não urêm icas de pericardite e derram e incluem infecções virais, neoplasias malignas, tubercu­ lose e doenças autoim unes. Isso tam bém pode ocorrer depois do infarto do m iocárdio e com o com plicação do tratam ento com o fárm aco anti-hipertensivo m inoxidil.

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QUADRO 280.5

Causas de anemia na DRC

Deficiência relativa de eritropoietina Sobrevida reduzida das hemácias Diátese hemorrágica Deficiência de ferro Hiperparatireoidism o/fibrose da medula óssea “ Inflamação crônica” Deficiência de folato ou vitam ina B,, Hemoglobinopatia Comorbidades: hipotireoidism o/hipertireoidism o, gravidez, doença associada ao HIV, doença autoim une, agentes im unossupressores

■ ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS Anemia A anem ia norm ocitica e norm ocrôm ica com eça a p a rtir do estágio 3 da DRC e está presente em quase todos os pacientes do estágio 4. A causa prim ária nos pacientes com DRC é a produção insuficiente de eritropoietina (EPO) pelos rins afetados. O utros fatores incluem deficiência de ferro, inflam ação aguda ou crônica com aum ento da dem anda de ferro (“anem ia da doença crônica”), hiperparatireoidis­ m o grave com fibrose subsequente da m edula óssea e abreviação da sobrevida das hem ácias em condições urêm icas. Além disso, com or­ bidades com o as hem oglobinopatias podem agravar a anem ia (Q u a­ d ro 280.5). A anem ia da DRC está associada a algum as conseqüências fisiopatológicas adversas, inclusive fornecim ento e utilização reduzidos de oxigênio aos tecidos, aum ento do débito cardíaco e dilatação e hipertrofia ventriculares. As m anifestações clínicas incluem fadiga e dim inuição da tolerância aos esforços, angina, insuficiência cardíaca, distúrbios da cognição e acuidade m ental, bem com o depressão das defesas contra infecção. Além disso, a anem ia pode desem penhar um im portante papel no atraso do crescim ento das crianças com DRC. E m bora alguns m uitos com pacientes p ortadores de DRC tenham m ostrado que a anem ia e a resistência à EPO exógena estão associa­ das a um prognóstico m ais desfavorável, ainda não é possível defi­ n ir as contribuições relativas do hem atócrito baixo e da inflam ação com o causa de anemia.

TRATAMENTO

Anemia

A disponibilidade da EPO hum ana recom binante e dos produtos de EPO m odificados (p. ex., darbopoietina-alfa) representou um dos avanços mais significativos na assistência aos pacientes renais, desde a introdução da diálise e do transplante renal. O uso ro ti­ neiro desses produtos evita a necessidade de realizar transfusões sanguíneas periódicas nos pacientes com DRC e anem ia grave; deste m odo, isso reduz significativam ente as incidências das in ­ fecções associadas às transfusões e da sobrecarga de ferro. Nos p a ­ cientes em diálise, as transfusões sanguíneas freqüentes tam bém resultavam no desenvolvim ento de aloanticorpos, que poderiam sensibilizá-los aos antígenos dos rins doados e to rn ar o transplan­ te renal mais difícil. Reservas adequadas de ferro na m edula óssea devem estar disponíveis antes de iniciar o tratam ento com EPO. Em geral, a suplem entação de ferro é essencial para assegurar um a resposta adequada à EPO nos pacientes com DRC, tendo em vista que a de­ m anda de ferro pela m edula geralmente é m aior que a quantidade im ediatam ente disponível para a eritropoiese (avaliada pela satu­ ração percentual de transferrina), assim com o as reservas de ferro (avaliadas pela ferritina sérica). Para os pacientes com DRC que ainda não se encontram em diálise ou para aqueles tratados com diálise peritoneal, deve-se tentar a suplem entação com ferro oral. Se houver intolerância gastrintestinal, o paciente poderá receber ferro por infusão IV. Para os pacientes em hemodiálise, o ferro IV pode ser adm inistrado durante a diálise. Além do ferro, deve-se as­

segurar o fornecim ento adequado de outros substratos e cofatores essenciais à form ação das hemácias, com o vitam ina B12 e folato. A anem ia refratária às doses recom endadas de EPO, apesar das reser­ vas adequadas de ferro, pode ser causada por algum a combinação dos seguintes fatores: inflamação aguda ou crônica, diálise inade­ quada, hiperparatireoidism o grave, perda sanguínea ou hemólise crônica, infecção crônica ou neoplasia m aligna. Os pacientes com hem oglobinopatias como a doença falciforme ou a talassemia ge­ ralm ente não respondem norm alm ente à EPO exógena; contudo, em alguns destes pacientes ainda é possível detectar aum entos da concentração da hemoglobina. As transfusões sanguíneas aum en­ tam os riscos de hepatite, sobrecarga de ferro e sensibilização ao transplante; estas transfusões devem ser evitadas a m enos que a anem ia não melhore com a EPO e o paciente esteja sintomático. No m ínim o três estudos controlados random izados com fár­ m acos estim uladores da eritropoiese na DRC não conseguiram detectar m elhora do prognóstico cardiovascular com este trata ­ m ento. Na verdade, surgiram indícios de que a utilização da EPO na DRC possa estar associada ao aum ento do risco de AVE nos pacientes com diabetes tipo 2, ao aum ento da incidência de episó­ dios trom boem bólicos e, possivelmente, à progressão m ais rápida para a necessidade de fazer diálise. Por essa razão, qualquer efeito benéfico em term os de m elhoria dos sintom as da anem ia deve ser contraposto ao risco cardiovascular potencial do tratam ento com EPO na DRC. Em bora sejam necessários estudos adicionais, não restam dúvidas que a norm alização com pleta da concentração de hem oglobina não traz qualquer benefício adicional aos pacientes com DRC. A prática corrente é ten tar m an ter a concentração da hem oglobina na faixa de 10,0 a 11,5 g/dL.

Hemostasia anormal Os pacientes nos estágios m ais avançados da DRC podem ter p ro ­ longam entos do tem po de sangram ento, atividade reduzida do fator III plaquetário, agregação e adesividade plaquetárias anorm ais, bem com o consum o de pro tro m b in a alterado. As m anifestações clíni­ cas incluem tendência aum entada aos sangram entos e às equim oses, sangram ento prolongado das incisões cirúrgicas, m enorragia e sangram ento G l espontâneo. C uriosam ente, os pacientes com DRC tam bém são m ais suscetíveis à trom boem bolia, principalm ente se ti­ verem doença renal com proteinúria na faixa nefrótica. Essa últim a condição causa hipoalbum inem ia e perda renal dos fatores anticoa­ gulantes, que pode gerar um estado de trom bofilia.

TRATAMENTO

Hemostasia anormal

O tem po de sangram ento anorm al e a coagulopatia dos pacien­ tes em insuficiência renal podem ser corrigidos tem porariam ente com desm opressina (DDAVP), crioprecipitado, estrogênios con­ jugados intravenosos, transfusões sanguíneas e tratam ento com EPO. Em geral, a diálise adequada corrige o tem po de sangram en­ to prolongado. Em vista da coexistência de distúrbios hem orrágicos e da p ro ­ pensão à trom bose nos pacientes com DRC, as decisões quanto à anticoagulação, que tem perfil de risco-benefício favorável na população geral, podem não ser aplicáveis a este prim eiro grupo de pacientes. Um exemplo é a anticoagulação com varfarina para fibrilação atrial: a decisão de usar anticoagulante deve ser indivi­ dualizada para cada paciente com DRC, p orque o risco de ocorre­ rem complicações hem orrágicas parece ser maior. Alguns anticoagulantes com o a heparina de baixo peso m ole­ cular (fracionada) podem ser evitados ou suas doses sendo ajus­ tadas nesses pacientes, com m o nitoração da atividade do fator Xa quando exeqüível. Em geral, nos pacientes hospitalizados que necessitem de um a alternativa à varfarina com o anticoagulante, é mais seguro utilizar a heparina de alto peso m olecular (tradicio­ nal) titulada com base no tem po de trom boplastina parcial.

■ ANORMALIDADES NEUROMUSCULARES Entre as com plicações bem conhecidas da DRC, estão as doenças do sistema nervoso central (SNC), neuropatias periférica e autonôm ica, assim com o as anorm alidades da e strutura e função dos m úsculos. A retenção dos m etabólitos nitrogenados e das m oléculas in term e­ diárias (com o o PTH ) contribui para a físiopatologia dos distúrbios neurom usculares. As m anifestações clínicas sutis da doença n e u ­ rom uscular urêm ica geralm ente se to rn am evidentes no estágio 3 da DRC. As prim eiras m anifestações das complicações relativas ao SNC incluem distúrbios discretos da m em ória e da concentração e an o r­ m alidades do sono. A irritabilidade neurom uscular evidenciada p or soluços, cãibras e fasciculações ou abalos m usculares torna-se m ais evidente nos estágios m ais avançados. Na insuficiência renal avan­ çada sem tratam ento, os pacientes p odem ter asterixe, m ioclonia, convulsões e coma. Em geral, a neuropatia periférica torna-se clinicam ente detectável depois que o paciente chega ao estágio 4 da DRC, em bora as anor­ m alidades eletrofisiológicas e histológicas apareçam nas fases m ais precoces. Inicialm ente, os nervos sensoriais são m ais acom etidos que os m otores, os m em bros inferiores m ais que os superiores e os segm entos distais dos m em bros m ais que os proximais. A “síndrom e das pernas inquietas” caracteriza-se po r sensações mal definidas de desconforto ocasionalm ente incapacitante nas pernas e nos pés, que é aliviado pelos m ovim entos freqüentes. Se a diálise não for insti­ tuída logo depois do aparecim ento das anorm alidades sensoriais, os distúrbios m otores com eçam em seguida, inclusive fraqueza m uscu­ lar. Indícios de neuropatia periférica sem o utra causa (p. ex., diabetes m elito) são indicações inequívocas para iniciar o tratam en to renal substitutivo. A lgum as das com plicações descritas antes regridem com a diálise, em bora as anorm alidades inespecíficas sutis possam persistir. O transplante renal bem -sucedido pode reverter as altera­ ções neurológicas residuais.

■ ANORMALIDADES GASTRINTESTINAIS E NUTRICIONAIS O hálito urêm ico (odor de urin a no ar exalado) é causado pela d e ­ com posição da ureia em am ônia n a saliva e geralm ente está associa­ do a um paladar m etálico desagradável (disgeusia). G astrite, doença péptica e ulceração em mucosas em qualquer nível do trato G l ocor­ rem nos pacientes urêm icos e podem causar dor abdom inal, náuseas e vômitos e sangram ento GL Esses pacientes tam bém são suscetíveis à constipação, que pode ser agravada pela adm inistração dos suple­ m entos de cálcio e ferro. A retenção das toxinas urêm icas tam bém causa anorexia, náuseas e vôm itos. A restrição proteica pode ajudar a a tenuar as náuseas e os vô­ mitos, m as tam bém pode colocar o paciente sob risco de d esn u tri­ ção e, se for possível, deve ser im plem entada em colaboração com u m dieticista habilitado e especializado em pacientes com DRC. A desnutrição proteicocalórica se c u n d ária à baixa ingestão de p ro ­ teínas e calorias é com um na DRC avançada e geralm ente indica a necessidade de iniciar a terapia renal substitutiva. Além da ingestão reduzida, esses pacientes são resistentes às ações anabólicas da in ­ sulina e de outros h o rm ô n io s e fatores de crescim ento. A acidose m etabólica e a ativação das citocinas inflam atórias podem predispor ao catabolism o proteico. A avaliação da desnutrição proteicocalóri­ ca deve com eçar no estágio 3 da DRC. A lguns indicadores facilitam essa avaliação, com o a história da dieta e a avaliação global subjetiva; o peso corporal sem edem a; e determ inação do nitrogênio proteico urinário. Hoje, a absortiom etria de raios X de energia dupla é am pla­ m ente utilizada para estim ar a m assa corporal m agra em co n trap o ­ sição ao VLEC. O utros parâm etros úteis são os sinais clínicos, com o a espessura da dobra cutânea, a circunferência m uscular do terço m édio do braço e outros exam es laboratoriais com o as dosagens da pré-album ina e do colesterol séricos. As recom endações nutricionais para pacientes com DRC estão resum idas na seção subsequente so­ bre “T ratam ento”,

■ DISTÚRBIOS ENDÓCRINO-METABÓLICOS O m etabolism o da glicose está alterado na DRC, conform e se eviden­ cia pela redução da taxa com que os níveis da glicemia declinam de­

pois da adm inistração de um a carga de glicose. E ntretanto, a glicose plasm ática em jejum geralm ente está norm al ou ligeiram ente elevada e a intolerância branda à glicose não req u er tratam en to específico. Com o os rins contribuem para a rem oção da insulina da circulação, os níveis plasm áticos deste h o rm ô n io ficam ligeira ou m o d erad a­ m ente elevados na m aioria dos pacientes urêm icos, tanto em jejum quanto no estado pós-prandial. Em vista dessa redução da degrada­ ção renal da insulina, os pacientes tratados com este h o rm ônio p o ­ dem necessitar de reduções progressivas da dose, à m edida que sua função renal deteriora. As doses de alguns agentes hipoglicem iantes devem ser reduzidas na insuficiência renal, enquanto outros (p. ex., m etform ina) estão contraindicados q u ando a TFG está abaixo de 50% do norm al. Nas m ulheres com DRC, os níveis do estrogênio são baixos e é com um observar anorm alidades m enstruais e incapacidade de levar as gestações ao term o. Q uando a TFG cai a cerca de 40 m L /m in, a gestação está associada aos índices elevados de abortam ento espon­ tâneo e apenas cerca de 20% das gestantes dão à luz a bebês vivos; além disso, a gravidez pode acelerar a progressão da própria doença renal. As m ulheres com DRC que p retendem engravidar devem p r i­ m eiram ente consultar um nefrologista e um obstetra especializado em gestação de alto risco. Os hom ens com DRC têm concentrações plasm áticas baixas de testosterona e p o d em ter disfunção sexual e oligosperm ia. A m aturação sexual pode ser retardada ou prejudicada nos adolescentes com DRC, m esm o que estejam sendo tratados com diálise. Algum as dessas anorm alidades m elhoram ou desaparecem com diálise intensiva ou transplante renal bem -sucedido.

■ ANORMALIDADES DERMATOLÓGICAS As anorm alidades cutâneas são prevalentes com a DRC progressiva. Prurido é m uito com um e um a das queixas m ais incôm odas associa­ das à urem ia. Com a DRC avançada, m esm o em diálise, os pacientes podem ficar m ais pigm entados e isto parece refletir a deposição dos m etabólitos pigm entados (ou urocrom os). E m bora algum as dessas anorm alidades cutâneas m elhorem com diálise, o pru rid o geralm en­ te é persistente. As prim eiras intervenções terapêuticas são excluir outros distúrbios cutâneos não relacionados, com o escabiose, e tra ­ tar a hiperfosfatem ia, que pode causar prurido. Inicialm ente, alguns relatos indicaram que o tratam ento com EPO m elhorava o prurido cutâneo, m as isto nem sem pre ocorre. Os agentes um ectantes tópi­ cos, os glicocorticoides tópicos suaves, os anti-histam ínicos orais e a radiação ultravioleta m ostram -se benéficos nesses casos. Nos pacientes com DRC, um distúrbio cutâneo singular é a derm opatia fib ro sa n te nefrogênica, que consiste em enduração subcutâ­ nea progressiva, principalm ente nos braços e nas pernas. Essa con­ dição é sem elhante ao esclerom ixedem a e ocorre nos pacientes com DRC expostos ao gadolínio, contraste usado na ressonância m agné­ tica. As recom endações atuais são de que os pacientes com DRC do estágio 2 (TFG entre 30 e 59 m L /m in) devam reduzir a exposição ao gadolínio, enquanto os pacientes dos estágios 3 a 5 (TFG < 30 m L/ m in) devam evitar o uso do gadolínio, a m enos que haja algum a in ­ dicação clínica im portante. A coexistência de doença hepática parece aum entar o risco. C ontudo, n e n h u m paciente deve deixar de fazer um exam e de im agem considerado fu ndam ental ao tratam ento clí­ nico e, nestes casos, a rem oção rápida do gadolínio p or hem odiálise (m esm o nos pacientes que ainda não fazem tratam ento renal substi­ tutivo) logo depois do exam e pode atenuar essa com plicação devas­ tadora em alguns casos.

AVALIAÇÃO E TRATAMENTO DOS PACIENTES COM DRC ■ AVALIAÇÃO INICIAL História e exame físico Os sinais e os sintom as francos de doença renal geralm ente são sutis ou estão ausentes, até que o paciente entre em insuficiência renal. Por essa razão, o diagnóstico da doença renal frequentem ente surpreende os pacientes e pode gerar ceticism o e negação. Os elem entos espe­ cíficos da história clínica que sugerem doença renal incluem relatos de hipertensão (que pode causar DRC ou, m ais com um ente, é um a

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Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

conseqüência da doença), diabetes m elito, anorm alidades do EAS e distúrbios gestacionais como pré-eclam psia ou abortam ento precoce. Tam bém é im portante obter a história detalhada dos fárm acos utili­ zados: por exemplo, os pacientes podem não referir espontaneam ente o uso de analgésicos. O utros fárm acos a serem considerados incluem agentes anti-inflam atórios não esteroides, ouro, penicilam ina, anti­ m icrobianos, quim ioterápicos, antirretrovirais, inibidores da bom ba de prótons, catárticos intestinais contendo fosfato e lítio, assim como exposição prévia a radiocontraste. D urante a avaliação da síndrom e urêm ica, as perguntas sobre apetite, emagrecimento, náuseas, soluços, edem a periférico, cãibras musculares, prurido e pernas inquietas são particularm ente úteis. A história familiar detalhada de doença renal e a avaliação das m anifestações referidas aos outros sistemas do orga­ nism o, inclusive auditivo, visual, tegum entar e outros, podem levar ao diagnóstico de um a form a hereditária de DRC (p. ex., síndrom e de A lport ou Fabry, cistinúria, dentre outras) ou exposição ambiental coletiva aos agentes nefrotóxicos (p. ex., m etais pesados, ácido aristocólico). É im portante salientar que algum as famílias dem onstram incidência mais alta de DRC, algum as vezes com etiologias diferentes. O exam e físico deve enfatizar a pressão arterial e as lesões dos órgãos-alvo secundárias à hipertensão. Desse m odo, devem ser rea­ lizados exames do fundo de olho e do precórdio (batim ento v entri­ cular esquerdo, q uarta bulha). O exam e do fu ndo de olho é im p o r­ tan te no paciente diabético para d etectar evidências de retinopatia diabética, que está associada à nefropatia. O utras anorm alidades do exam e físico dos pacientes com DRC são edem a e p olineuropatia sensorial. A detecção de asterixe ou atrito pericárdico que não possa ser atribuído a outras causas geralm ente indica a existência de sín ­ drom e urêmica.

Investigação laboratorial Os exames laboratoriais devem enfatizar a busca por indícios de um processo patológico desencadeante ou agravante subjacente, bem com o a avaliação do grau de disfunção renal e suas conseqüências. A eletroforese das proteínas séricas e urinárias à procura do m ielo­ ma múltiplo deve ser realizada em todos os pacientes com mais de 35 anos e DRC inexplicável, principalm ente se houver anem ia associada e níveis altos ou inadequadam ente norm ais de cálcio em presença de insuficiência renal. Nos pacientes com glom erulonefrite, as doenças autoim unes (p. ex., lúpus) e as etiologias infecciosas (p. ex., hepatites B e C e infecção por HIV) subjacentes devem ser investigadas. As deter­ m inações repetidas da função renal devem ser realizadas para avaliar a velocidade de deterioração renal e confirm ar que a doença realm ente é crônica em vez de aguda ou subaguda e, portanto, potencialm ente reversível. As concentrações séricas do cálcio, do fósforo, da vitam ina D e do PTH devem ser determ inadas para avaliar doença óssea m eta­ bólica. A concentração de hem oglobina e os níveis de ferro, B]2 e folato tam bém devem ser dosados. A coleta da urina por 24 horas pode ser útil, tendo em vista que a excreção proteica > 300 mg pode ser uma indicação para tratam ento com inibidores da ECA ou BRA.

Exames de imagem A ultrassonografia dos rins é o exame de im agem m ais útil porque perm ite verificar a presença dos dois rins, determ inar se são sim étri­ cos, obter um a estim ativa das dim ensões renais e excluir a existência de massas renais e indícios de obstrução. C om o é necessário algum tem po para que os rins dim inuam de tam anho em razão da doença crônica, a detecção de rins pequenos bilateralm ente reforça o diag­ nóstico de DRC de longa duração com um com ponente irreversível de retração fibrótica. Se as dim ensões dos rins forem norm ais, é pos­ sível que a doença renal seja aguda ou subaguda. As exceções a essa regra são a nefropatia diabética (na qual as dim ensões renais estão aum entadas no início, antes que haja D RC com redução da TFG), am iloidose e nefropatia associada ao H IV (na qual as dim ensões dos rins podem ser norm ais apesar da DRC). A doença renal policísti­ ca com algum grau de insuficiência renal quase sem pre se evidencia por rins aum entados com vários cistos (Cap. 284). A discrepância de + 1 cm no com prim ento dos rins sugere um a anom alia do desenvol­ vim ento unilateral ou um processo patológico ou doença renovascu­

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lar com insuficiência arterial envolvendo um rim m ais que o outro. O diagnóstico da doença renovascular pode ser estabelecido por dife­ rentes técnicas, inclusive ecodoppler, exames de m edicina nuclear ou TC e RM. Se houver suspeita de nefropatia por refluxo (infecções u ri­ nárias recidivantes na infância, rins com dim ensões assim étricas e ci­ catrizes nos polos renais), pode-se indicar um a cistografia miccional. E ntretanto, na m aioria dos casos de DRC, o refluxo já terá regredido e, ainda que esteja presente, sua correção não m elhoraria a função renal. Os exames radiográficos contrastados não são particularm ente úteis à investigação da DRC. Sem pre que possível, a adm inistração intravenosa ou intra-arterial de contrastes deve ser evitada nos p a ­ cientes com DRC, especialm ente com nefropatia diabética, tendo em vista o risco de provocar insuficiência renal induzida pelos contras­ tes radiográficos. Q uando esses exam es são inevitáveis, as m edidas profiláticas apropriadas devem incluir evitar hipovolem ia durante a exposição ao contraste, m inim izar o volum e de contraste injetado e escolher contrastes radiográficos com m enor potencial nefrotóxico. O utras m edidas parecem atenuar o agravam ento da disfunção renal induzido pelo contraste, inclusive adm inistração cuidadosa de solu­ ções contendo bicarbonato e N-acetilcisteína.

Biópsia renal Nos pacientes com rins pequenos bilateralm ente, a biópsia renal não é recom endável porquê: (1) é tecnicam ente difícil e tem m aior ten ­ dência a provocar sangram ento e outras conseqüências desfavoráveis; (2) geralm ente há tanta fibrose que a doença prim ária não pode ser definida; e (3) as chances de iniciar um tratam ento para a doença específica já são nulas. O utras contraindicações à biópsia renal são hipertensão descontrolada, infecção u rin ária em atividade, diátese hem orrágica (inclusive tratam ento anticoagulante) e obesidade grave. A biópsia percutânea orientada pela ultrassonografia é a abordagem preferível, m as a técnica cirúrgica ou laparoscópica pode ser consi­ derada, especialm ente para os pacientes com rins únicos, nos quais a visualização direta e o controle do sangram ento são cruciais. Nos pa­ cientes com DRC nos quais a biópsia renal é indicada (p. ex., suspeita de processo concom itante ou superposto em atividade, com o nefrite intersticial, ou nos casos de perda acelerada da TFG), o tem po de san­ gram ento precisa ser determ inado e, se estiver aum entado, deve-se adm inistrar desm opressina pouco antes do procedim ento. Um ciclo breve de hem odiálise (sem heparina) tam bém pode ser considerado antes da biópsia renal para norm alizar o tem po de san­ gramento.

■ CONFIRMAÇÃO DO DIAGNÓSTICO E DA ETIOLOGIA DA DRC A etapa mais im portante da avaliação diagnostica inicial de um p a ­ ciente que se apresenta com níveis altos de creatinina sérica é dife­ renciar entre DRC recém -diagnosticada e insuficiência renal aguda ou subaguda, tendo em vista que estas duas últim as condições p o ­ dem responder ao tratam ento específico da doença subjacente. Nesse sentido, as dosagens prévias da concentração plasm ática de creati­ nina são particularm ente úteis. Valores norm ais nos últim os meses ou até anos sugerem que a evolução atual da disfunção renal possa ser mais aguda e, consequentem ente, m ais reversível que se poderia pensar. Por outro lado, elevações da creatinina plasm ática no passado indicam que a doença renal represente a progressão de um processo crônico. M esm o que haja evidências de cronicidade, existe a possibi­ lidade de um processo agudo superposto (p. ex., depleção do VLEC, infecção ou obstrução u rinária, ou exposição a um a nefrotoxina) agravando a condição crônica do paciente. Se a história sugerir várias m anifestações sistêmicas de início recente (p. ex., febre, poliartrite e erupção cutânea), deve-se supor que a insuficiência renal faça parte do processo agudo. Alguns dos exames laboratoriais e dos exam es de im agens cita­ dos anteriorm ente podem ser úteis. Indícios de doença óssea m eta­ bólica com hiperfosfatem ia, hipocalcem ia e níveis altos de PTH e fosfatase alcalina óssea sugerem cronicidade. A nem ia norm ocrôm ica e norm ocítica indica que o processo possa estar evoluindo há algum tempo. A detecção de rins bilateralm ente pequenos (< 8,5 cm em qualquer adulto, exceto nos indivíduos pequenos) sugere DRC.

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Em bora a biópsia renal geralm ente possa ser realizada nos está­ gios iniciais (1 a 3) da DRC, este procedim ento nem sem pre é indica­ do. Por exemplo, nos pacientes com história de diabetes tipo 1 há 15 a 20 anos e retinopatia, proteinúria na faixa nefrótica e ausência de hem atúria, o diagnóstico de nefropatia diabética é m uito provável e a biópsia não é necessária. E ntretanto, se houvesse algum a outra anor­ malidade que não fosse típica da nefropatia diabética (p. ex., h em atú­ ria, cilindros leucocitários ou ausência de retinopatia diabética), ou se o paciente não tivesse retinopatia diabética, poderia haver algum a o u ­ tra doença e a biópsia seria indicada. Em geral, a nefropatia isquêmica progressiva é diagnosticada clinicam ente pela presença de h ip erten ­ são crônica, indícios de doença isquêm ica em outros órgãos (p. ex., doença cardíaca ou vascular periférica) e proteinúria não nefrótica sem hem atúria ou cilindros hem áticos. É im portante considerar a possibilidade de nefropatia isquêm ica progressiva, porque um a p e ­ quena parcela desses pacientes pode responder aos procedim entos de revascularização, em bora ainda existam controvérsias a esse respeito. Sem o diagnóstico clínico, a biópsia renal pode ser o único recur­ so para determ inar a etiologia da DRC em estágio inicial. C ontudo, como já foi salientado, quando a DRC está avançada e os rins são p e ­ quenos e retraídos, há pouca utilidade e risco significativo em tentar chegar a um diagnóstico específico.

TRATAMENTO

Doença renal crônica

Os tratam entos dirigidos às causas específicas da DRC estão des­ critos em outros capítulos. Isso inclui, entre outros, o controle rigoroso da glicemia dos pacientes diabéticos, o uso de agentes im unom oduladores na glom erulonefrite e a utilização das novas m odalidades de tratam ento específico para retardar a citogênese na doença renal policística. Em geral, a ocasião ideal para iniciar o tratam ento é m uito antes que haja declínio detectável da TRG e certam ente antes que a DRC esteja bem estabelecida (Q u ad ro 280.6). Em todos os pacientes, é útil d eterm in ar repetidam ente a TFG e colocar os resultados em um gráfico que expresse a taxa de declínio. Q ualquer aceleração da taxa de declínio deve levar à investigação im ediata de processos agudos ou subagudos super­ postos e potencialm ente reversíveis, inclusive depleção do VLEC, hipertensão descontrolada, infecção do trato urinário, uropatia obstrutiva de início recente, exposição aos fárm acos nefrotóxicos [como anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) ou contraste ra-

QUADRO 280.6

Plano de ação clínica TFG (m L /m in /1,7 3 m 2)

Estágio

Descrição

1

Lesão renal com TFG normal ou T

>90

Diagnosticar e tratar, controlar as comorbidades, retardar a progressão, reduzir o risco de desenvolver DCV

2

Lesão renal com redução discreta da TFG 4-

60 a 89

Estimar da taxa de progressão

3

Redução moderada da TFG 1

30 a 59

Avaliar e tratar com plicações

4

Redução grave da TFG 1

15 a 29

Preparar para terapia renal substitutiva

5

Insuficiência renal

< 15 (ou diálise)

Terapia renal substitutiva (se houver uremia)

A ção3

alnclui ações dos estágios precedentes. Nota: DCV, doença cardiovascular; TFG, taxa de filtração glomerular. Fonte: National Kidney Foundation: Am J Kidney Dis 39:S1,2002.

diográfico] e reativação ou agravam ento da doença original (p. ex., lúpus ou vasculite). COMO RETARDAR A PROGRESSÃO DA DRC A taxa de declínio da TFG varia nos diferentes pacientes com DRC. E ntretanto, as in ­ tervenções descritas a seguir devem ser consideradas na tentativa de estabilizar ou retardar o declínio da função renal. Redução da hipertensão intraglomerular e da proteinúria As pres­ sões de filtração intrag lo m eru lar elevadas e a h ip ertro fia dos glom érulos ocorrem com o respostas à p erda q u antitativa dos néfrons em virtude das diferentes doenças renais. Essas respostas são desajustadas porque estim ulam o declínio persistente da função renal, m esm o que o processo desencadeante tenha sido tratado ou tenha regredido espontaneam ente. O controle da hipertensão sistêm ica e intraglom erular é im portante para retardar a progressão da DRC. Por essa razão, além de reduzir o risco de doença cardiovascular, o tratam en to a n ti-hipertensivo dos pacientes com DRC tam bém tem com o objetivo retardar a progressão da lesão dos néfrons p or m eio da dim inuição da hipertensão intraglom erular. A pressão arterial elevada agrava a proteinúria porque aum enta o fluxo através dos capilares glom erulares. Por outro lado, o efeito nefroprotetor dos agentes anti-hipertensivos é aferido pela redução subsequente da proteinúria. Desse m odo, quanto m ais eficaz for determ inado tratam ento na redução da ex­ creção proteica, m aior o im pacto subsequente na proteção contra o declínio da TFG. Essa observação constitui a base das diretrizes terapêuticas que estabelecem o nível de 125/75 m m H g com o meta de pressão arterial para pacientes com DRC e proteinúria. Os inibidores de ECA e os BRA inibem a vasoconstrição das arteríolas eferentes da m icrocirculação glomerular, que é induzida pela angiotensina. Essa inibição possibilita a redução da pressão de filtração intraglom erular e da proteinúria. Vários estudos con­ trolados d em onstraram que esses fárm acos foram efetivos para retardar a progressão da insuficiência renal dos pacientes com estágios avançados da DRC diabética ou de outras etiologias. Esse retardo da progressão da DRC está diretam ente associado ao efeito redutor da proteinúria. Q uando não há resposta antiproteinúrica com a utilização isolada de um desses fárm acos, pode-se tentar o tratam ento com binado com inibidores de ECA e BRA. Essa com binação está associada à redução m ais expressiva da proteinúria, quando com parada com o uso isolado de um des­ ses fárm acos. Em bora a redução da p roteinúria seja um indicador substituto de m elhoria do prognóstico renal, a com binação po d e­ ria ser vantajosa. Entretanto, um estudo random izado controlado recente dem onstrou um a incidência m aior de insuficiência renal aguda e complicações cardíacas com esse tratam ento com binado. Por essa razão, ainda não está claro se a com binação de inibidores de ECA com BRA pode ser recom endada rotineiram ente. Entre os efeitos adversos desses fárm acos estão tosse e angioedem a com os inibidores de ECA e anafilaxia e hiperpotassem ia com as duas classes. O aum ento progressivo da concentração sérica de cre­ atinina com o uso desses fárm acos pode sugerir a existência de doença renovascular das artérias de pequeno ou grande calibre. A ocorrência desses efeitos colaterais pode exigir a utilização dos agentes anti-hipertensivos de segunda linha em vez dos inibidores de ECA ou dos BRAs. Entre os bloqueadores dos canais de cálcio, o diltiazem e o verapam il podem reduzir a p roteinúria e causar efeitos nefroprotetores m ais eficazes, quando com parados com as diidropiridinas. No m ínim o dois tipos de resposta podem ser observados: um no qual a progressão está diretam ente associada à hipertensão sistêm ica e intraglom erular, bem com o à proteinúria (p. ex., nefropatia diabética, doenças glom erulares) e no qual os inibidores de ECA e os BRA provavelm ente são a prim eira opção; e outro no qual a p roteinúria é branda ou indetectável nos está­ gios iniciais (p. ex., doença renal policística dos adultos) e no qual a contribuição da hipertensão intraglom erular é m enos proem i­ nente; neste últim o grupo, os outros agentes anti-hipertensivos podem ser úteis para controlar a hipertensão sistêmica.

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2319

COMO RETARDAR A PROGRESSÃO DA NEFROPATIA DIABÉTICA (Ver ta m b é m o Cap. 344.) Hoje, a nefropatia diabética é a principal cau sa de DRC com necessidade de terapia renal substitutiva em m uitas regiões do m undo e sua prevalência está aum entando des­ proporcionalm ente nos países em desenvolvim ento. Além disso, o prognóstico dos pacientes diabéticos em diálise é desfavorável, com sobrevida comparável às de alguns tipos de câncer. Por essa razão, é fundam ental desenvolver estratégias voltadas para a pre­ venção ou o retardo da progressão da nefropatia diabética desses pacientes.

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Controle da glicemia O controle glicêm ico rigoroso reduz o risco de doença renal e sua progressão no diabetes m elito tipos 1 e 2. A recom endação é que os níveis plasm áticos da glicose pré-prandial sejam M antidos entre 90 e 130 m g/dL e a hem oglobina A 1C abaixo de 7%. À m edida que a TFG dim inui com a progressão da nefro­ patia, a utilização e a dose dos hipoglicem iantes orais devem ser reavaliadas. Por exemplo, a clorpropam ida pode estar associada à hipoglicem ia persistente nos pacientes com função renal reduzi­ da; a m etform ina pode causar acidose láctica nos pacientes com disfunção renal e deve ser interrom pida quando a TFG está red u ­ zida; e as tiazolidinedionas (p. ex., rosiglitazona, pioglitazona e outras) podem aum entar a absorção renal de sal e água, agravar os estados de sobrecarga de volum e e c o n trib u ir para o desenvolvi­ m ento de complicações cardiovasculares. Por fim, à m edida que a função renal declina, a degradação renal da insulina adm inistrada tam bém dim inui, de m odo que doses m enores podem ser neces­ sárias ao controle da glicemia. Controle da pressão arterial e da proteinúria A hipertensão é de­ tectada na m aioria dos pacientes com diabetes tipo 2 p or ocasião do diagnóstico. Essa anorm alidade correlaciona-se com a presen­ ça de album inúria e é um forte preditor de eventos cardiovascu­ lares e nefropatia. A m icroalbum inúria (album ina u rin ária indetectável pelo teste da fita na urina) precede ao declínio da TFG e prenuncia complicações renais e cardiovasculares. A pesquisa de m icroalbum inúria é recom endável p ara todos os pacientes d ia ­ béticos, ao m enos anualm ente. Se o paciente já tiver proteinúria detectável, a pesquisa para m icroalbum inúria será desnecessária. O tratam ento anti-hipertensivo reduz a album inúria e retarda sua progressão, m esm o nos pacientes diabéticos norm otensos. Além do tratam ento da hipertensão em geral, a utilização dos in ibido­ res de ECA e dos BRA em especial está associada à nefroproteção adicional. Esses efeitos benéficos são m ediados pela redução da pressão intraglom erular e pela inibição dos efeitos esclerosantes m ediados pela angiotensina, em parte devido à inibição das vias m ediadas pelo TGF-(3. E studos recentes ressaltaram os efeitos benéficos do bloqueio do sistem a re n in a -an g io ten sin a no d e ­ senvolvim ento da retinopatia dos pacientes diabéticos, m as não dem onstraram necessariam ente um efeito renal benéfico inequí­ voco da intervenção nos estágios m ais precoces, ou seja, antes do início da proteinúria detectável. De qualquer form a, com o já foi m encionado, a com binação dos inibidores de ECA com BRAs não é recom endada. Restrição proteica E m bora a restrição proteica tenha sido re ­ com endada para atenuar os sinais e os sintom as da urem ia, esta m edida tam bém pode retardar a taxa de declínio da função renal nos estágios iniciais da nefropatia. Esse conceito está baseado em evidências clínicas e experim entais sugestivas de que a hiperfil­ tração m ediada pelas proteínas co n trib u a para o declínio p ro ­ gressivo da função renal em m uitos tipos de doença renal. Alguns estudos dem onstraram que a restrição proteica possa ser efetiva para retardar a progressão da DRC, principalm ente nos casos de nefropatia diabética com proteinúria. E ntretanto, o estudo M odification of Diet in Renal Disease não conseguiu d em onstrar um efeito benéfico inequívoco de retardar a progressão aos estágios avançados da DRC com a restrição dietética da ingestão proteica. No entanto, a restrição da ingestão dietética de proteínas tem sido recom endada para os pacientes com DRC. As diretrizes da prática

2320

clínica da K D O Q I incluem ingestão proteica diária entre 0,60 e 0,75 g/kg/dia, dependendo da adesão do paciente, das com orbi­ dades, da existência de proteinúria e do estado nutricional. Essas diretrizes tam bém recom endam que no m ínim o 50% da ingestão sejam de proteínas de alto valor biológico. À m edida que os p a ­ cientes aproxim am -se do estágio 5 da DRC, a ingestão proteica espontânea tende a dim inuir e eles podem desenvolver d esn u tri­ ção proteicocalórica. Nesses casos, a ingestão proteica na faixa de 0,90 g/kg/dia poderia ser recom endada, tam bém com preferência pelas proteínas de alto valor biológico. A ingestão calórica suficiente é im portante para evitar desnu­ trição proteicocalórica e a cota recom endada é de 35 kcal/kg/dia. A m onitoração dos parâm etros do estado nutricional deve acom ­ panhar a intervenção dietética, utilizando os parâm etros descritos na seção precedente sobre anorm alidades GIs e nutricionais. CONTROLE DAS OUTRAS COMPLICAÇÕES DA DOENÇA RENAL CRÔNICA Ajuste das doses dos fármacos Em bora a dose de ataque da m aio­ ria dos fárm acos não seja afetada pela DRC porque a elim inação renal não entra nos seus cálculos, as doses de m anutenção de m ui­ tos fárm acos precisam ser ajustadas. C om os fárm acos cujas doses são excretadas p or vias não renais (p. ex., elim inação hepática) em m ais de 70%, os ajustes de dose p o d em ser desnecessários. Alguns fárm acos que devem ser evitados incluem m etform ina, m eperidina e hipoglicem iantes orais elim inados p o r via renal. Os AINEs devem ser evitados em vista do risco de agravar ainda mais a deterioração renal. Alguns antibióticos, anti-hipertensivos e antiarrítm icos podem exigir reduções da dose ou alteração dos intervalos entre as doses. Existem vários bancos de dados online disponíveis para ajustar as doses dos fárm acos de acordo com o estágio da DRC ou a TFG estim ada (p. ex., h ttp :w w w .glob a lrp h . c o m /re n a ld o sin g 2 .h tm ). C om o m encionado antes, os contrastes radioativos e o gadolínio utilizados nos exam es de im agem devem ser evitados ou utilizados de acordo com diretrizes estritas co n ­ form e a necessidade m édica. Preparação para a terapia renal substitutiva (Ver tam b é m Cap. 282.) Em alguns casos, o alívio transitório dos sinais e dos sinto­ m as da urem ia im inente, com o anorexia, náuseas, vôm itos, lassidão e prurido, pode ser conseguido com a restrição da ingestão proteica. E ntretanto, essa intervenção acarreta risco significativo de desnutrição proteicocalórica e, deste m odo, devem ser planeja­ das m edidas terapêuticas de longo prazo. A diálise de m anutenção e o transplante renal prolongaram a vida de centenas de m ilhares de pacientes com DRC em todo o m undo. As indicações inequívocas para a iniciação da terapia re ­ nal substitutiva para pacientes com DRC são pericardite urêmica, encefalopatia, cãibras m usculares intratáveis, anorexia e náuseas não atribuíveis às causas reversíveis (p. ex., doença ulcerosa péptica), indícios de desnutrição e distúrbios hidreletrolíticos (p rin ­ cipalm ente hiperpotassem ia ou sobrecarga de volum e de LEC) refratários às outras m edidas. As recom endações quanto à ocasião ideal para iniciar a te ­ rapia renal substitutiva foram elaboradas pela N ational Kidney Foundation em suas D iretrizes da K D O Q I e estão baseadas em evidências recentes, que dem onstram que a postergação da tera­ pia renal substitutiva até que os pacientes estejam desnutridos ou tenham com plicações urêm icas graves oferece prognóstico mais desfavorável com a diálise ou o transplante. Em vista da variabili­ dade individual da gravidade dos sintom as urêm icos e da função renal, não é recom endável atribuir u m valor arbitrário de ureia ou creatinina para iniciar a diálise. Além disso, os pacientes podem ficar acostum ados à urem ia crônica e negar seus sintom as, em bo­ ra logo descubram que se sentem m elhor com a diálise e perce­ bam retrospectivam ente com o se sentiam m al antes de iniciar o tratam ento. Estudos pregressos sugeriram que a iniciação da diálise antes do aparecim ento de sinais e sintom as graves de urem ia estivesse associada ao prolongam ento da sobrevida. Isso originou o con-

■ IMPLICAÇÕES A SAÚDE MUNDIAL ceito d e “in ício sau d áv el” e é co m p atív el c o m a filo so fia de q u e é m e lh o r m a n te r o p acien te se m p re se se n tin d o b e m , e m vez de d eix ar qu e ad o eça em razão d a u re m ia , an tes de te n ta r re c u p e ra r su as m e lh o re s c o n d içõ es de sa ú d e co m a d iálise o u tra n sp la n te . E m b o ra estu d o s recen tes n ão te n h a m c o n firm a d o u m a co rre la ção d ire ta en tre d iálise preco ce e a u m e n to d a so b rev id a d o s p acien tes, ain d a existe m é rito co m essa ab o rd ag em . N a p rática, a p re p a ra ç ã o an tecip ad a p o d e a ju d a r a evitar p ro b le m a s co m o p ró p rio p ro c e s­ so de diálise (p. ex., u m a fístu la q u e n ã o fu n c io n a a d e q u a d a m e n te p ara a h e m o d iá lise o u u m ca te te r de d iálise p e rito n e a l co m p r o ­ blem as) e, deste m o d o , im p e d ir a m o rb id a d e a sso ciad a à necessi­ d ad e de c riar u m acesso te m p o rá rio p a ra a h e m o d iá lise co m seus risco s in eren tes de sepse, sa n g ra m e n to e tro m b o se .

Orientação aos pacientes A preparação social, psicológica e fí­ sica para a transição a terapia renal substitutiva e a escolha da m odalidade inicial ideal são m ais eficazes quando se adota um a abordagem gradativa im plem entada p o r um a equipe m ultiprofissional. Além das m edidas conservadoras descritas nas seções precedentes, é im portante preparar os pacientes com um p rogra­ m a educativo intensivo que explique a probabilidade e a ocasião de iniciação da terapia renal substitutiva, bem com o as diversas m odalidades disponíveis. Q uanto mais consciente os pacientes es­ tiverem sobre a hem odiálise (tanto hospitalar quanto dom iciliar), a diálise peritoneal e o transplante renal, m ais fáceis e acertadas serão suas decisões. Os pacientes incluídos em program as educa­ tivos têm mais chances de escolher o tratam ento dialítico dom ici­ liar. Essa abordagem traz benefícios sociais porque o tratam ento dom iciliar é m enos dispendioso e está associado à m elhoria da qualidade de vida. Os program as educativos devem ser iniciados antes do estágio 4 da DRC, de m odo que o paciente tenha tem po e função cognitiva suficientes para aprender conceitos im portantes, fazer escolhas conscientes e adotar as m edidas preparatórias para a terapia renal substitutiva. A avaliação do suporte dos serviços sociais tam bém é im p o r­ tante. Para os pacientes capazes de realizar diálise dom iciliar ou aptos a um possível transplante renal, a instrução precoce dos familiares para escolher e p rep arar u m cuid ad o r p ara a diálise dom iciliar ou um doador biológica ou em ocionalm ente apto ao transplante renal deve ocorrer antes do início dos sinais e sinto­ mas da insuficiência renal. O transplante renal (Cap. 282) oferece as m elhores chances de reabilitação com pleta, porque a diálise substitui apenas um a pequena parte da função de filtração renal e não repõe qualquer outra função renal, inclusive os efeitos endócrinos e anti-inflam a­ tórios. Em geral, o transplante de rim ocorre depois de um p e ­ ríodo em diálise, em bora o transplante preem ptivo (geralm ente de um doador vivo) possa ser realizado quando não restam dúvi­ das de que a insuficiência renal seja irreversível.

Ao contrário do declínio natural e da erradicação eficaz de m uitas doenças infecciosas devastadoras, a prevalência das doenças m etabólicas e vasculares cresce rapidam ente nos países em desenvolvim ento. O diabetes m elito torna-se cada vez mais prevalente nesses países, talvez parcialm ente em razão da alteração dos hábitos dietéticos, da redução da atividade física e da acum ulação de peso. Por essa razão, espera-se que haja um aum ento proporcional das doenças vasculares e renais. As agências de saúde desses países devem desenvolver m étodos de triagem m ais eficazes para assegurar execução dos program as de diagnóstico, profilaxia e tratam ento pre­ coces e tam bém com eçar a considerar opções para am pliar a oferta das m odalidades de terapia renal substitutiva.

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2321

CAPÍTULO

281

Diálise no Tratamento da Insuficiência Renal Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Kathleen D. Liu Glenn M. Chertow

A diálise pode ser necessária para o tratam en to de doença renal aguda ou crônica. O uso de terapias de substituição renal contínuas (TSRC) e diálise lenta de baixa eficiência (SLED) é específico para o tratam ento de insuficiência renal aguda e é discutido no Cap. 279. Essas m odalidades são realizadas de m aneira contínua (TSRC) ou durante 6 a 12 horas p or sessão (SLED), ao contrário das 3 a 4 h de um a sessão interm itente de hem odiálise. As vantagens e desv an ta­ gens de TSRC e SLED são discutidas no C apítulo 279. HEMODIÁLISE A diálise peritoneal raram ente é usada nos países em desenvolvi­ A hem odiálise baseia-se nos princípios de difusão de soluto através m ento para o tratam ento de insuficiência renal aguda devido ao au­ da m em brana sem iperm eável. O m ovim ento de produtos residuais m ento do risco de infecção e (com o será discutido em m ais detalhes m etabólicos ocorre ao longo de um gradiente de concentração a adiante) depuração m enos eficiente p or unidade de tem po. O enfo­ p a rtir da circulação até o dialisado. A taxa de transporte p or difu­ que da m aior parte deste capítulo será no uso da diálise peritoneal e são aum enta em resposta a vários fatores, incluindo a m agnitude hem odiálise para doença renal term inal (DRT). do gradiente de concentração, a área de superfície da m em brana e C om a dissem inação da disponibilidade da diálise, as vidas de o coeficiente de transferência de m assa da m em brana. Este últim o centenas de m ilhares de pacientes com DRT foram prolongadas. é um a função da porosidade e espessura da m em brana, do tam anho Apenas nos EUA, há hoje aproxim adam ente 530.000 pacientes com da m olécula de soluto e das condições do fluxo nos dois lados da DRT sendo que a m aioria requer diálise. A taxa de incidência de DRT m em brana. De acordo com as leis de difusão, quanto m aior a m olé­ é de 350 casos por m ilhão da população p or ano. A incidência de cula, m ais lenta é a velocidade de transferência através da m em brana. DRT é desproporcionalm ente m aior em afro-am ericanos (aproxim a­ Uma m olécula pequena, com o a ureia (60 Da), passa por depuração dam ente 1.000 por m ilhão da população p or ano) se com parada com substancial, enquanto um a m olécula maior, com o a creatinina (113 am ericanos brancos (275 p o r m ilhão da população p o r ano). Nos Da), é depurada de m aneira m enos eficiente. Além da depuração p or EUA, a principal causa de DRT é o diabetes melito, que atualm ente é difusão, o m ovim ento dos produtos residuais a p artir da circulação responsável p or aproxim adam ente 55% dos casos recentem ente diag­ para o dialisado pode ocorrer com o resultado de ultrafiltração. A de­ nosticados de DRT. Aproxim adam ente um terço (33 %) dos pacientes puração convectiva ocorre devido ao arraste do solvente, sendo os têm DRT atribuída à hipertensão, em bora não esteja claro se nestes solutos varridos juntam ente com a água através da m em brana sem i­ casos a hipertensão é a causa ou a conseqüência de doença vascular perm eável da diálise. ou de outras causas desconhecidas de insuficiência renal. O utras cau­ sas prevalentes de DRT incluem glom erulonefrite, doença renal poli­ ■ 0 DIALISAD0R cística e uropatia obstrutiva. Há três com ponentes essenciais para a hem odiálise: o dialisador, a G lobalm ente, as taxas de m o rta lid a d e de pacientes com posição e distribuição do dialisado e o sistem a de distribuição com DRT são m ais baixas n a E uropa e no Japão, m as m u i­ do sangue (Fig. 281.1). O dialisador consiste em um a câm ara plás­ to altas no m u n d o em desenvolvim ento devido à d isp o ­ tica com capacidade de perfusão de com partim entos do sangue e do nibilidade lim itada de diálise. N os EUA, a taxa de m o rtalid ad e de dialisado sim ultaneam ente em taxas de fluxo m uito altas. A área de pacientes em diálise é de ap roxim adam ente 18 a 20% p o r ano, com superfície das m em branas de diálise m odernas nos pacientes adultos u m a taxa de sobrevida de 5 anos de ap roxim adam ente 30 a 35%. As geralm ente fica na faixa de 1,5 a 2,0 m 2. O dialisador de fibra oca é o m o rtes são causadas principalm ente p o r doenças cardiovasculares m ais com um em uso nos EUA. Esses dialisadores são com postos de e infecções (aproxim adam ente 50 e 15% de m ortes, respectivam en­ feixes de tubos capilares através dos quais o sangue circula enquanto te). Idade avançada, sexo m asculino, raça não negra, diabetes m eli­ o dialisado passa pela parte externa do feixe de fibras. to, d esnutrição e cardiopatia subjacente são previsores im portantes Avanços recentes levaram ao desenvolvim ento de m uitos tipos de m orte. diferentes de m aterial de m em brana. Em sentido amplo, há quatro categorias de m em branas de diálise: celulose, celulose substituída, OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA PACIENTES COM DRT celulossintética e sintética. N as últim as três décadas, houve um a Os critérios com um ente aceitos para iniciar a diálise de m anutenção m udança gradual das m em branas derivadas de celulose para as sin­ nos pacientes são a presença de sintom as urêm icos e de h iperpotas­ téticas, porque estas últim as são mais “biocom patíves”. A bioincom sem ia refratária a m edidas conservadoras, expansão persistente de patibilidade geralm ente é definida com o a capacidade da m em brana volum e extracelular apesar da terapia diurética, acidose refratária a de ativar a cascata do com plem ento. As m em branas celulósicas são terapia clínica, diátese hem orrágica e um a depuração de creatinina bioincom patíveis devido à presença de grupos hidroxila livres na ou taxa de filtração glom erular estim ada (TGF) abaixo de 10 mL/ superfície da m em brana. Em contrapartida, com as m em branas de m in p or 1,73 m 2 (ver o Cap. 280 p ara equações de estim ativas). O celulose substituídas (p. ex., acetato de celulose) ou as m em branas ceencam inham ento o p o rtu n o a um nefrologista para planejam ento lulossintéticas, os grupos hidroxila são quim icam ente ligados ao ace­ avançado e criação de acesso para a diálise, a orientação sobre opções tato ou aos grupos am inoterciários, resultando em ativação lim itada de tratam ento de DRT e o tratam en to de com plicações de doença do com plem ento. As m em branas sintéticas, com o as de polissulfona, renal crônica avançada (DRC), com o hipertensão, anem ia, acidose e polim etilm etacrilato e poliacrilonitrila, são ainda m ais biocom patíhiperparatireoidism o secundário, são aconselháveis. D ados recentes veis devido à ausência destes grupos hidroxila. A m aioria dos diali-

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sugeriram que ocorre um a fração considerável de casos de CRT após episódios de insuficiência renal aguda, particularm ente entre pessoas com DRC subjacente. Na DRT, as opções de tratam ento são hem odiálise (em um cen­ tro ou dom iciliar); diálise peritoneal, seja com o diálise peritoneal a m bulatorial co n tín u a (DPAC) ou diálise p eritoneal cíclica c o n ­ tín u a (D PCC); ou transplante (Cap. 282). E m bora haja variações geográficas significativas e diferenças nos padrões da prática, a h e ­ m odiálise c o n tin u a sendo a m odalidade terapêutica m ais com um para DRT (m ais de 90% dos pacientes) nos EUA. Ao con trário da hem odiálise, a diálise peritoneal é contínua, m as m uito m enos efi­ ciente, em term o s de depuração de soluto. E m bora ensaios clínicos em larga escala com parando os desfechos entre pacientes ra n d o m i­ zados com os de hem odiálise ou diálise peritoneal não tenham sido concluídos, os desfechos associados a am bas as terapias são sem e­ lhantes na m aioria dos relatos e a decisão de qual m odalidade sele­ cionar frequentem ente baseia-se nas preferências e considerações da qualidade de vida.

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Venoso A rterial

E

D ialisado

Tratam ento da água (desionização e o sm ose reversa)

C o n centrado de ácido Na* C lK* Acetato~ C a2t M g2*

Bicarbonato de Na NaCl

Figura 281.1

Esquema da hemodiálise.

sadores atualm ente fabricados nos Estados U nidos são derivados de polissulfona ou derivados m ais recentes (poliariletersulfona). O reprocessam ento e a reutilização de hem o d ialisad o res são frequentem ente em pregados para p acientes sob he m o d iá lise de m anutenção nos EUA. E ntretanto, com o os custos de fabricação de dialisadores descartáveis caíram , cada vez m ais clínicas de diálise estão deixando de reprocessar os dialisadores. Na m aioria dos cen ­ tros que em pregam a reutilização, apenas a u n id ad e do dialisador é reprocessada e reutilizada, e n q u an to no m u n d o em desenvolvi­ m ento as linhas tam bém são frequentem ente reutilizados. O p ro ­ cedim ento de reprocessam ento p ode ser m anual ou autom atizado. Ele consiste na lavagem seqüencial dos co m p artim en to s de sangue e dialisado com água, um a etapa de lim peza quím ica com ultrafiltração reversa do dialisado para o c o m p a rtim en to sanguíneo, a verificação da aparência do dialisador e, finalm ente, a desinfecção do dialisador. O form aldeído, o ácido peracético-peróxido de h id ro ­ gênio, glutaraldeído e água sanitária têm sido usados com o agentes de reprocessam ento.

■ DIALISADO A concentração de potássio do dialisado pode variar de 0 a 4 m m ol/L dependendo da concentração sérica de potássio antes da diálise. A concentração usual de cálcio no dialisado nos centros de hem odiálise nos EUA é de 1,25 m m ol/L (2,5 m Eq/L), em bora possa ser neces­ sária m odificação em situações selecionadas (p. ex., concentrações mais altas de cálcio no dialisado podem ser usadas em pacientes com hipocalcem ia associada a hiperparatireoidism o secundário ou após paratireoidectom ia). A concentração usual de sódio do dialisado é de 140 m m ol/L. C oncentrações m ais baixas de dialisado em sódio estão associadas a um a frequência m ais alta de hipotensão, cólicas, náuseas, vômitos, fadiga e tontura em alguns pacientes, em bora possa atenuar a sede. Em pacientes que frequentem ente desenvolvem h ip o ­ tensão em suas sessões de diálise, em geral em prega-se a “regulação do sódio” para contrabalançar gradientes osm olares relacionados com a ureia. Com regulação do sódio, a concentração de sódio do dialisado é gradualm ente reduzida da faixa de 145 a 155 m m ol/L até concentrações isotônicas (140 m m ol/L) próxim o do térm ino do tra ­ tam ento de diálise, declinando seja em etapas ou de m odo linear ou

Diálise no Tratamento da Insuficiência Renal

S iste m a de “ad m in istra çã o ”

exponencial. C oncentrações m aiores de sódio do dialisado e regula­ ção do sódio podem predispor os pacientes a equilíbrio positivo de sódio; assim essas estratégias para m elhorar a hipotensão intradialítica podem ser indesejáveis nos pacientes hipertensos ou em pacientes com ganhos de peso interdialíticos grandes. Pelo fato de os pacientes estarem expostos a aproxim adam ente 120 L de água d urante cada tratam ento de diálise, a água usada para o dialisado é subm etida a fil­ tração, abrandam ento, desionização e, p or fim, osm ose reversa. D u ­ rante o processo de osm ose reversa, a água é forçada através de um a m em brana sem iperm eável a um a pressão m uito alta para rem over contam inantes m icrobiológicos e mais de 90% de íons dissolvidos.

■ SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO DO SANGUE O sistem a de adm inistração do sangue é com posto do circuito extracorpóreo na m áquina de diálise e no acesso à diálise. A m áquina de diálise consiste em um a b om ba de sangue, um sistem a de distribui­ ção de solução de diálise e vários m onitores de segurança. A bom ba de sangue move o sangue do local de acesso, através do dialisador e de volta ao paciente. A velocidade do fluxo sanguíneo pode variar de 250 a 500 m L /m in, depen d en d o grandem ente do tipo e da inte­ gridade do acesso vascular. A pressão h idrostática negativa no lado do dialisado pode ser m an ip u lad a para atingir a rem oção desejada de líquido ou ultrafiltração. As m em branas de diálise apresentam co­ eficientes de ultrafiltração diferentes (isto é, mL rem ovido/m in por m m H g) de form a que ju n tam en te com as m udanças hidrostáticas, a rem oção de líquido pode ser variada. O sistem a de distribuição da solução de diálise dilui o dialisado concentrado com água e m onitora a tem peratura, condutividade e fluxo do dialisado.

■ ACESSO À DIÁLISE A fístula, enxerto ou cateter através do qual o sangue é obtido para hem odiálise frequentem ente é cham ado de acesso à diálise. Um a fís­ tula nativa criada p o r anastom ose de um a artéria com um a veia (p. ex., fístula de Brescia-Cim ino, na qual a veia cefálica é anastom osada, pela técnica term ino-lateral, à artéria radial) resulta em arterialização da veia. Isto facilita seu uso subsequente na colocação de agulhas de grosso calibre (calibre 15) para ter acesso à circulação. Em bora as fís­ tulas tenham a m aior taxa de perviedade de longo prazo, de todas as

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Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

opções de acesso à diálise, as fístulas são criadas na m inoria pacientes nos EUA. M uitos pacientes subm etem -se à colocação de u m enxerto arteriovenoso (isto é, a interposição de m aterial protético, em geral politetrafluoroetileno, entre um a artéria e um a veia) ou um cateter de diálise tunelizado. Recentem ente, os nefrologistas, cirurgiões vascu­ lares e elaboradores de políticas de assistência m édica nos EUA têm estim ulado a criação de fístulas arteriovenosas em um a parcela m aior de pacientes (a iniciativa fis tu la fir s t). Infelizm ente, m esm o quando criadas as fístulas arteriovenosas podem não am adurecer o suficiente para prom over acesso confiável à circulação ou podem sofrer tro m ­ bose precoce no seu desenvolvim ento. Novas abordagens cirúrgicas (p. ex., criação de fístula braquiobasílica com transposição da fístula da veia basílica para a superfície do braço) aum entaram as opções de acesso vascular “nativo”. Enxertos e cateteres tendem a ser usados entre pessoas com veias de m enor calibre ou pessoas cujas veias foram lesionadas p o r venopunção repetida, ou após hospitalização prolongada. A com plicação mais im portante dos enxertos arteriovenosos é a trom bose e a insufi­ ciência do enxerto, devido principalm ente a hiperplasia da íntim a na anastom ose entre o enxerto e a veia do receptor. Q uando os enxertos (ou fístulas) falham, a angioplastia guiada p o r cateter pode ser usa­ da para dilatar a estenose; o m onitoram ento das pressões venosas na diálise e do fluxo de acesso, em bora não realizado rotineiram ente, pode ajudar no reconhecim ento precoce da falha im inente do acesso vascular. Além de um aum ento da taxa de falha de acesso, enxertos e (em particular) cateteres estão associados a taxas m uito m ais altas de infecção se com parados com as fístulas. Os cateteres intravenosos de grosso calibre frequentem ente são usados nos pacientes com doença renal aguda e crônica. Para pessoas sob hem odiálise de m anutenção, os cateteres tunelizados (sejam dois cateteres separados, seja um único cateter de duplo-lúm en) em geral são utilizados quando fístulas e enxertos arteriovenosos falham ou não são viáveis devido a considerações anatôm icas. Estes cateteres são tunelizados sob a pele; o túnel reduz a translocação bacteriana a p a rtir da pele, resultando em um a taxa m ais baixa de infecção do que com cateteres tem porários. A m aioria dos cateteres é colocada nas veias jugulares internas; as veias jugular externa, fem oral e subclávia tam bém podem ser usadas. Os nefrologistas, radiologistas interv en cio n istas e cirurgiões vasculares geralm ente preferem evitar a colocação de cateteres nas veias subclávias; em bora as taxas de fluxo em geral sejam excelen­ tes, a estenose subclávia é um a com plicação freqüente e, se presente, provavelm ente im pedirá o acesso vascular perm anente (isto é, fístula ou enxerto) na extrem idade ipsolateral. As taxas de infecção podem ser mais altas com cateteres femorais. Para pacientes com m últiplas com plicações do acesso vascular e nenhum a o u tra opção para aces­ so vascular perm anente, os cateteres tunelizados podem ser a últim a “linha da vida” para hem odiálise. As abordagens translom bares ou transhepáticas para a veia cava inferior p odem ser necessárias caso a veia cava superior ou outras veias centrais que drenam as extrem ida­ des superiores apresentem estenose ou trom bose.

■ OBJETIVOS DA DIÁLISE O procedim ento de hem odiálise tem com o objetivo rem over solu­ tos com pesos m oleculares altos e baixos. O procedim ento consiste em bom bear sangue heparinizado através do dialisador a um a taxa de fluxo de 300 a 500 m L /m in, enquanto o dialisado flui em um a direção oposta em contracorrente a 500 a 800 m L /m in. A eficiência da diálise é determ inada pelo fluxo sanguíneo e fluxo de dialisado através do dialisador assim com o pelas características do dialisador (isto é, sua eficiência em rem over soluto). A dose de diálise, que é atualm ente definida com o um a derivação da depuração fracional de ureia durante um único tratam ento de diálise, é ainda orientada pelo tam anho do paciente, função renal residual, ingestão dietética de proteína, o grau de anabolism o ou de catabolism o e a presença de condições com órbidas. Desde os estudos de referência de Sargent e G otch que relaciona­ ram a m ensuração da dose de diálise usando concentrações de ureia

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com a m orbidade no N ational C ooperative Dialysis Study, a dose a d m in istra d a de diálise tem sido m edida e considerada com o um a ferram enta de garantia de qualidade e m elhora. E m bora a rem oção fracionada da ureia nitrogenada e suas derivações seja considerada o m éto d o -p ad rão pelo qual se m ede a “adequação da diálise”, um grande ensaio clínico m ulticêntrico random izado (o estudo HEMO) falhou em m ostrar um a diferença na m ortalidade associada a um a grande diferença na depuração de ureia. A inda assim, m últiplos estu­ dos observacionais e a opinião dissem inada de especialistas sugerem que se justifica um a dose m ais alta de diálise; m etas atuais incluem taxa de redução da ureia (a redução fracionada de nitrogênio u rê ­ ico sanguíneo por sessão de hem odiálise) de m ais de 65 a 70% e o produto da depuração corporal indexada pela água X tem po (KT/V) acim a de 1,3 ou 1,05, dependendo se as concentrações de ureia estão “equilibradas”. Para a m aioria dos pacientes com DRT, são necessárias entre 9 e 12 horas de diálise a cada sem ana, em geral divididas em três sessões iguais. Vários estudos sugeriram que sessões de hem odiá­ lise mais longas podem ser benéficas (independentem ente da depu­ ração de ureia), em bora esses estudos sejam confusos devido a um a variedade de características do paciente, com o tam anho do corpo e estado nutricional. A “dose” de hem odiálise deve ser individualizada e outros fatores além da ureia nitrogenada devem ser considerados, incluindo a adequação de ultrafiltração ou rem oção de líquidos e controle da hiperpotassem ia, hiperfosfatem ia e acidose metabólica. Vários autores enfatizaram m elhores desfechos interm ediários asso­ ciados à hem odiálise m ais freqüente (isto é, mais de 3x/sem ana), em ­ bora esses estudos tam bém sejam confundidos p o r m últiplos fatores. Um ensaio clínico random izado está atualm ente em andam ento para testar se a diálise m ais freqüente resulta em diferenças em um a varie­ dade de m arcadores fisiológicos e funcionais.

■ COMPLICAÇÕES DURANTE A HEMODIÁLISE A hipotensão é a com plicação aguda m ais com um da hem odiálise, particularm ente entre paciente com diabetes melito. Inúm eros fa­ tores parecem au m entar o risco de hipotensão, com o ultrafiltração excessiva com enchim ento vascular com pensatório inadequado, res­ postas vasoativas ou autonôm icas deficientes, trocas osm olares, uso exagerado de agentes anti-hipertensivos e da reserva cardíaca re d u ­ zida. Os pacientes com fístulas arteriovenosas e enxertos podem d e ­ senvolver insuficiência cardíaca de alto débito devido a sh u n t do san­ gue através do acesso da diálise; raram ente, isto pode exigir ligação da fístula ou enxerto. D evido aos efeitos vasodilatadores e cardiodepressivos do acetato, seu uso com o o tam pão no dialisado já foi um a causa com um de hipotensão. D esde a introdução de dialisado que contém bicarbonato, a hipotensão associada à diálise tornou-se m e­ nos com um . O tratam ento da hipotensão durante a diálise consiste em descontinuar a ultrafiltração, adm inistração de 100 a 250 mL de solução salina isotônica ou 10 mL de solução salina hipertônica satu­ rada a 23% ou adm inistração de album ina com baixa concentração de sal. A hipotensão durante a diálise pode ser frequentem ente evita­ da por avaliação cuidadosa do peso seco e por ajuste da ultrafiltração, de form a que m ais líquido seja rem ovido no com eço e não no final do procedim ento de diálise. As m anobras adicionais incluem a rea­ lização de ultrafiltração seqüencial seguida de diálise; resfriam ento do dialisado durante tratam ento de diálise; e evitar refeições pesadas durante a diálise. A m idodrina, um agente pressor a,-adrenérgico, foi defendido por alguns profissionais, em bora não haja evidências su ­ ficientes de sua segurança e eficácia p ara sustentar seu uso rotineiro. As cãibras m usculares durante a diálise tam bém são um a com pli­ cação com um do procedim ento. A etiologia das cãibras associadas à diálise continua obscura. A lterações na perfusão m uscular devido à rem oção excessivamente agressiva de volume, particularm ente abai­ xo do peso seco estim ado e o uso de dialisado contendo baixo teor de sódio, foram propostas com o precipitadores das cãibras associadas à diálise. Estratégias que podem ser usadas para evitar cãibras incluem reduzir a rem oção do volum e d urante a diálise, perfil de ultrafiltra­ ção e o uso de concentrações m ais altas de sódio no dialisado ou re­ gulação do sódio (ver anteriorm ente).

DIÁLISE PERITONIAL Na diálise peritoneal, 1,5 a 3 L de um a solução contendo dextrose é infundida na cavidade peritoneal com perm anência do líquido neste local por um período determ inado de tem po, em geral 2 a 4 h. Assim como na hem odiálise, os m ateriais tóxicos são rem ovidos p or m eio de um a combinação de depuração convectiva gerada através de ultra­ filtração e depuração p or difusão em direção ao gradiente de concen­ tração. A depuração de solutos e água durante a troca na diálise p e ri­ toneal depende de equilíbrio entre o m ovim ento de soluto e a água na cavidade peritoneal versus absorção a p a rtir da cavidade peritoneal. A taxa de difusão dim inui com o tem po e subsequentem ente para quando o equilíbrio entre plasm a e dialisado é atingido. A absorção de solutos e água a p a rtir da cavidade peritoneal ocorre através da m em brana peritoneal até a circulação capilar peritoneal e p o r m eio dos vasos linfáticos peritoneais até a circulação linfática. A taxa de transporte de soluto peritoneal varia de paciente para paciente e pode ser alterada pela presença de infecção (peritonite), fárm acos e fatores físicos como posição e exercício.

■ FORMAS DE DIÁLISE PERITONIAL A diálise peritoneal pode ser realizada com o DPAC, D PCC ou um a com binação de ambas. Na DPAC, a solução da diálise é infundida m anualm ente na cavidade peritoneal d urante o dia e trocada 3 a 5x/ dia. Um dialisado n o tu rn o frequentem ente é instilado na h o ra de d o rm ir e fica na cavidade peritoneal du ran te a noite. A drenagem do dialisado gasto é realizada m anualm ente com ajuda da gravidade

para m over o líquido para fora do abdom e. Na DPCC, as trocas são realizadas de m odo autom atizado, em geral à noite; o paciente é co­ nectado a um ciclador autom atizado que realiza um a série de ciclos de troca enquanto o paciente dorm e. O nú m ero de ciclos de troca necessários para otim izar a depuração de soluto peritoneal varia de acordo com as características da m em brana peritoneal; assim com o com a hem odiálise, especialistas sugerem acom panham ento cuida­ doso das depurações do soluto para assegurar “adequação” da diálise. As soluções de diálise peritoneal estão disponíveis em volum es que variam de 1,5 a 3 L. O lactato é o tam pão preferido nas soluções de diálise peritoneal. Os aditivos m ais com uns das soluções de diálise peritoneal são a heparina para evitar obstrução do lúm en do cateter da diálise com fibrina e antibióticos durante um episódio de peritoni­ te aguda. A insulina tam bém pode ser adicionada em pacientes com diabetes melito.

■ ACESSO À CAVIDADE PERITONIAL O acesso à cavidade peritoneal é obtido através de um cateter p e ri­ toneal. Os cateteres usados p ara diálise perito n eal de m anutenção são flexíveis, sendo feitos de b o rrac h a de silicone com num erosos orifícios laterais na extrem idade distai. Estes cateteres em geral têm dois cuffs de D acron para prom over a proliferação, granulação e in ­ vasão do fibroblasto do cuff. A cicatrização que ocorre ao redor dos cuffs fixa o cateter e isola-o de bactérias que se deslocam da superfí­ cie da pele para a cavidade peritoneal; ele tam bém evita vazam ento externo do líquido proveniente da cavidade peritoneal. Os cuffs são colocados no plano p ré -p e rito n e a l e a a proxim adam ente 2 cm da superfície da pele. O teste de equilíbrio p eritoneal é um a avaliação form al das carac­ terísticas da m em brana peritoneal que m ede as taxas de transferência da creatinina e glicose através da m em brana peritoneal. Os pacientes são classificados com o “transportadores” baixos, m édios-baixos, médios-altos e altos. Os pacientes com equilíbrio rápido (isto é, tran s­ portadores altos) tendem a absorver m ais glicose e perder a eficiência de ultrafiltração com p erm anência de líquido longa durante o dia. Os transportadores altos tam bém tendem a perder quantidades m aiores de album ina e outras proteínas através da m em brana peritoneal. Em geral, os pacientes com características de tran sp o rte rápido reque­ rem trocas do líquido m ais freqüentes e de curta perm anência, quase sem pre obrigando ao uso de um ciclador para que isto seja viável. Os transportadores mais lentos (baixo e baixo-m édio) tendem a ficar bem com m enos trocas. A eficiência da depuração de soluto tam ­ bém depende do volum e de dialisado infundido. Volum es m aiores possibilitam m aior depuração de soluto, particularm ente com DPAC em pacientes com características de transporte baixo e baixo-m édio. C uriosam ente, a depuração de soluto tam bém aum enta com a ati­ vidade física, presum ivelm ente relacionada com dinâm ica de fluxo mais eficiente dentro da cavidade peritoneal. Assim com o com a hem odiálise, a dose ideal de diálise peritoneal é desconhecida. Vários estudos observacionais sugeriram que taxas m ais altas de depuração de ureia e creatinina (esta últim a m edida em L /sem ana) estão associadas a taxas m ais baixas de m ortalidade e m enos com plicações urêm icas. E ntretanto, um ensaio clínico ra n ­ dom izado (A dequacy o f Peritoneal Dialysis in Mexico, ADEMEX) falhou em m o strar u m a redução significativa da m ortalidade ou complicações com um aum ento relativam ente grande de depuração de ureia. Em geral, os pacientes sob diálise peritoneal são beneficia­ dos quando m antêm função renal residual. As taxas de falha técnica aum entam com os anos na diálise e foram correlacionadas com per­ da da função residual em m aior extensão do que a perda de capaci­ dade da m em brana peritoneal. R ecentem ente, um carboidrato não absorvível (icodextrina) foi in troduzido com o um agente osm ótico alternativo. Estudos d em onstraram ultrafiltração m ais eficiente com icodextrina do que com soluções que contêm dextrose. A icodextrina é usada com o a “últim a tentativa” para pacientes sob DPCC ou no ba­ nho de m ais longa perm anência em pacientes com DPACC. Para al­ guns pacientes nos quais D PCC não fornece depuração suficiente de soluto, um a abordagem híbrida pode ser adotada onde um a ou mais

Diálise no Tratamento da Insuficiência Renal

As reações anafilactoidec ao dialisador, particularm ente em seu prim eiro uso, foram relatadas m ais frequentem ente com m em branas bioincom patíveis celulósicas. Com a desativação gradual das m e m ­ branas de cuprofano nos EUA, as reações do dialisador tornaram -se incom uns. As reações do dialisador podem ser divididas em dois tipos, A e B. As reações tipo A são atribuídas a um a reação de h i­ persensibilidade interm ediária m ediada p o r IgE ao óxido de etileno usado na esterilização dos novos dialisadores. Esta reação ocorre logo após o início de um tratam ento (nos prim eiros m inutos) e pode p ro ­ gredir para anafilaxia com pleta caso a terapia não seja im ediatam ente descontinuada. O tratam ento com esteroides ou epinefrina pode ser necessário caso os sintom as sejam graves. A reação tipo B consiste em um complexo de sintom as não específicos de dor nas costas e no tórax, que parece resultar de ativação do com plem ento e liberação de citocina. Estes sintom as ocorrem vários m inutos após o início da sessão de diálise e desaparecem com o tem po com a diálise contínua. A doença cardiovascular constitui a p rincipal causa de m o r­ te em pacientes com DRT. A m ortalidade cardiovascular e as taxas do evento são m aiores nos pacientes em diálise do que em pacientes pós-transplante, em bora as taxas sejam extraordinariam ente altas em ambas as populações. A causa subjacente de doença cardiovascular é desconhecida, mas pode estar relacionada com fatores de risco com ­ partilhados (p. ex., diabetes m elito, doença vascular aterosclerótica e arteriosclerótica), inflam ação crônica, alterações m aciças no volu­ me extracelular (especialm ente com ganhos de peso interdialíticos altos), tratam ento inadequado da hipertensão, dislipidem ia, anem ia, calcificação vascular distrófica, hiper-hom ocisteinem ia e, talvez, al­ terações da dinâm ica cardiovascular durante o tratam ento de diálise. Alguns estudos tiveram com o m eta a redução do risco cardiovascular nos pacientes com DRT; nenhum dem onstrou benefício consistente. Dois ensaios clínicos de agentes estatina na DRT dem onstraram re­ duções significativas nas concentrações de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) m as sem reduções significativas na m orte ou eventos cardiovasculares [Die D euthsche Diabetes Dialyse Studie (4D) e estudos AURORA]. Entretanto, a m aioria dos especialistas re­ com enda estratégias cardioprotetoras convencionais (p. ex., agentes hipolipem iantes, ácido acetilsalicílico, antagonistas beta-adrenérgicos) nos pacientes de diálise com base no perfil de risco cardiovascu­ lar, que parece ser aum entado em m ais de um a ordem de m agnitude relativamente às pessoas não atingidas pela doença renal.

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trocas durante o dia são adicionadas ao esquem a de DPCC. Em bora esta abordagem possa aum entar a depuração de soluto e prolongar a capacidade do paciente de continuar n a diálise peritoneal, a carga da abordagem híbrida pode ser devastadora para alguns.

■ COMPLICAÇÕES DURANTE A DIÁLISE PERITONIAL

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias 2326

As principais complicações da diálise peritoneal são peritonite, infec­ ções associadas ao cateter (sem peritonite), ganho de peso e outros distúrbios m etabólicos bem com o urem ia residual (especialm ente entre pacientes sem função renal residual). A peritonite desenvolve-se quando há u m a falha n a técnica esté­ ril durante um ou mais dos procedim entos de troca. A p eritonite em geral é definida por um a elevada contagem de leucócitos no líqui­ do peritoneal (100/m m 3, dos quais pelo m enos 50% são neutrófilos polim orfonucleares); esses pontos de corte são m enores do que na peritonite bacteriana espontânea devido à presença de dextrose nas soluções de diálise peritoneal e proliferação bacteriana rápida nes­ se am biente sem antibioticoterapia. A apresentação clínica n o rm al­ m ente consiste em d or e dialisado turvo, frequentem ente com febre e outros sintom as constitucionais. Os m icrorganism os causadores m ais com uns são os cocos G ram -positivos, com o o Staphylococcus , refletindo a origem a p a rtir da pele. As infecções de bacilos G ram - negativos são m enos com uns; infecções fúngicas e m icobacterianas podem ser observadas em pacientes selecionados, particularm ente após terapia antibacteriana. A m aioria dos casos de peritonite pode ser tratad a com antibióticos intraperitoniais ou orais, dependendo do m icrorganism o; m uitos pacientes com peritonite não requerem hospitalização. Nos casos onde a peritonite é causada po r bastonetes G ram -negativos hidrofílicos (p. ex., P seudom onas sp.) ou leveduras, a terapia antim icrobiana em geral não é suficiente e a rem oção do ca­ teter é necessária para assegurar a erradicação com pleta da infecção. As infecções não peritonite associadas ao cateter (frequentem ente cham adas de infecções tunelizadas) variam am plam ente de gravidade. Alguns casos podem ser tratados com adm inistração local de anti­ bióticos ou nitrato de prata, enquanto outros são graves o suficiente para requerer antibioticoterapia parenteral e rem oção do cateter. A diálise peritoneal está associada a um a variedade de complica­ ções metabólicas. Com o observado anteriorm ente, a album ina e outras proteínas podem ser perdidas através da m em brana peritoneal ju n ta­ m ente com a perda dos resíduos m etabólicos. A hipoproteinem ia in­ duzida por diálise peritoneal obriga a um a ingestão dietética mais alta de proteínas a fim de m anter o balanço nitrogenado. A hiperglicemia e o ganho de peso tam bém são complicações com uns da diálise perito­ neal. Várias centenas de calorias na form a de dextrose são absorvidas a cada dia, dependendo da concentração empregada. Os pacientes em diálise peritoneal, particularm ente aqueles com diabetes melito tipo II, são então propensos a outras complicações de resistência à insulina,

com o hipertrigliceridem ia. No lado positivo, a natureza contínua da diálise peritoneal em geral possibilita um a dieta mais liberal, devido à remoção contínua do potássio e fósforo - dois com ponentes dietéticos principais cujo acúm ulo pode ser prejudicial na DRT.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS A incidência de DRT está aum entando em todo o m undo com expectativas de vida m ais longas e m elhora do cuidado das doenças infecciosas e cardiovasculares. O tratam ento de DRT varia am plam ente dependendo do país e, dentro do país, de região para região, e é influenciado p o r outros fatores econôm icos e outros fatores maiores. Em geral, a diálise peritoneal é m ais com u­ m ente realizada em países mais pobres devido a seu gasto m ais baixo e o alto custo de se estabelecerem unidades de hem odiálise nos cen­ tros hospitalares.

•

A g r a d e c im e n t o s

Agradecemos ao Dr. Ajay Singh e ao Dr. Barry Brenner, autores deste capítulo na 76" edição do Harrison, pelas contribuições para esta edição.

BIBLIOGRAFIA B u r k a r t JM et al: Peritoneal dialysis, in Brenner and Rectors The Kidney, 7th ed, BM Brenner (ed). Philadelphia, Saunders, 2004 E knoyan G et al: Effect of dialysis dose and m em brane flux in maintenance hemodialysis. N Engl J Med 346:2010, 2002 F e lls tr o m BC et al: Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 360:1395, 2009 F o rn i LG, H ilto n PJ: Current concepts: Continuous hem ofiltration in the treatment of acute renal failure. N Engl J Med 336:1303,1997 H im m elfarb 1, K lig e r AS: End-stage renal disease measures of quality. Annu Rev Med 58:387, 2007 N a tio n a l K idney F o u n d a tio n : Kidney Disease Quality Initiative Clinical Practice Guidelines: Hemodialysis and peritoneal dialysis adequacy, 2001. Available online: http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines.cfm P aniagua R et al: Effects of increased peritoneal clearances on mortality rates in peritoneal dialysis: ADEMEX, a prospective, random ized, controlled trial. j Am Soc Nephrol 13:1307, 2002 R a y n er HC et al: Vascular access results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): Performance against Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Clinical Practice Guidelines. Am J Kidney Dis 44:S22,2004 U.S. R e n a l D a ta System: USRDS 2009 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, 2009 C et al: Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 353: 238, 2005

W ann er

CAPÍTULO

282

Transplante no Tratamento da Insuficiência Renal Anil Chandraker Edgar L. Milford Mohamed H. Sayegh

QUADR0 282.1 Definição de doador com critérios ampliados (DCA) e doador em assistologia (doador após morte cardíaca-DMC) Doador com critérios ampliados (DCA) Doador cadavérico > 60 anos Doador cadavérico > 50 anos e hipertensão e creatinina > 1,5 m g/dL Doador cadavérico > 50 anos e hipertensão e m orte causada por acidente vascular encefálico (AVE) Doador cadavérico > 50 anos e m orte causada por AVE e creatinina > 1,5 mg/dL

O transplante de rim hum ano é o tratam ento de escolha para os p a ­ cientes com insuficiência renal crônica avançada. Em todo o m undo, são realizados dezenas de m ilhares desses procedim entos. Q uando a azatioprina e a prednisona foram utilizadas pela prim eira vez com o agentes im unossupressores na década de 1960, os resultados obtidos com rins de familiares doadores devidam ente com patíveis foram su ­ periores aos conseguidos com órgãos de doadores cadavéricos: 75 a 90%, em com paração com taxas de sobrevida do enxerto de 50 a 60% após 1 ano. D urante as décadas de 1970 e 1980, a taxa de sucesso dos transplantes de rins de cadáveres após 1 ano aum entou progres­ sivamente. Na atualidade, os enxertos de doadores cadavéricos apre­ sentam um a sobrevida de 1 ano de 89%, e nquanto os enxertos de doadores vivos têm um a sobrevida de 1 ano de 95%. E m bora tenha havido um a m elhora na sobrevida de longo prazo, ela não tem sido tão m arcante quanto a sobrevida de curto prazo, e, na atualidade, a expectativa de vida “m édia” (t1/2) de um enxerto de doador vivo situa-se em torno de 20 anos, enquanto a de um enxerto de d oador cadavérico é de quase 14 anos. As taxas de m ortalidade pós-transplante são m ais altas no p ri­ m eiro ano e estão relacionadas com a idade: 2% entre 18-34 anos de idade, 3% na faixa de 35-49 anos e 6,8% acim a de 50-60 anos. Essas taxas com param -se favoravelmente com as da população m antida em diálise crônica, m esm o depois dos ajustes do risco para a idade, dia­ betes e função cardiovascular. Em alguns casos, pode haver rejeição aguda irreversível depois de alguns meses com função renal adequa­ da, principalm ente se o paciente deixar de usar os fárm acos im unos­ supressores prescritos. Entretanto, a m aioria dos enxertos sucum be em taxas variáveis a um processo crônico, que consiste em fibrose intersticial, atrofia tubular, vasculopatia e glom erulopatia, cuja pato­ genia ainda não está totalm ente esclarecida. Em geral, o transplante perm ite que a m aioria dos pacientes volte a ter um estilo de vida mais satisfatório e aum ente a expectativa de vida, em com paração com os pacientes m antidos em diálise. Há pelo m enos 100.000 pacientes com transplantes de rim em funcionam ento nos EUA e, quando se adiciona aos núm eros de transplantes de rins nos centros em todo o m undo, a atividade total é dobrada.

ATIVIDADE RECENTE E RESULTADOS Em 2008, havia mais de 10.500 transplantes de rins de doadores ca­ davéricos e 6.000 transplantes de doadores vivos nos EUA, com um a na razão estável entre doadores cadavéricos e vivos nesses últim os anos. O acúm ulo de pacientes com doença renal term inal (DRT) tem aum entado a cada ano e sem pre ultrapassa o núm ero de doadores disponíveis. À m edida que au m en ta o nú m ero de pacientes com doença renal term inal, a dem anda de transplantes de rins continua crescendo. Em 2008, 33.051 novas inscrições vieram se som ar à lista de espera, e m enos de 17.000 pacientes receberam transplante. Esse desequilíbrio está fadado a se agravar ainda m ais nos próxim os anos com o esperado aum ento nas taxas de obesidade e diabetes no m u n ­ do inteiro. Em um a tentativa de aum entar a utilização dos rins de d o ­ adores cadavéricos e reduzir a taxa de desperdício de órgãos, foram desenvolvidos critérios para o uso dos denom inados rins de doadores com critérios am pliados (DCA) e rins de doadores após m orte car-

cn

ZD

Doação após morte cardíaca3 (DMC) I Trazido m orto II Reanimação sem sucesso III Aguardando uma parada cardíaca IV Parada cardíaca após m orte do tronco encefálico V Parada cardíaca em paciente hospitalizado a0s rins podem ser utilizados para transplante nas categorias ll-V, porém são comumente utiliza­ dos apenas nas categorias III e IV. Não foi constatado ser a sobrevida desses rins inferior àquela de rins de doadores cadavéricos. Nota: Os rins podem ser de DCA e de DMC. Foi constatado que os rins de DCA apresentam uma sobrevida mais precária, e existe uma lista de espera mais curta separada para rins de DCA. Em geral, são utilizados para pacientes nos quais os benefícios de um transplante mais precoce superam os riscos associados ao uso de um rim de DCA.

CO

-o_ cn =3 CD =3

O

Si ST 3 CD =3 CL

CD

C/3

Õ' CD>

rs o

CD-

díaca (DM C) (Q u ad ro 282.1). Os rins de DCA são habitualm ente utilizados em pacientes idosos, nos quais se espera um a resposta bem m enos satisfatória com a diálise. Os resultados gerais do transplante são apresentados no Q uadro 282.2 com o a sobrevida dos enxertos e dos pacientes. C om 1 ano, a sobrevida do enxerto é m aior para receptores de doadores vivos, mais provavelm ente porque aqueles enxertos não estão sujeitos a tanta le­ são isquêm ica. Os fárm acos m ais potentes atualm ente em uso para im unossupressão quase igualaram o risco de rejeição do enxerto em todos os pacientes para o prim eiro ano. Aos 5 e 10 anos, contudo, houve um declínio grande na sobrevida daqueles com rins de do a­ dores m ortos.

XI

CD =3

G3

SELEÇÃO DOS RECEPTORES Existem poucas contraindicações absolutas ao transplante renal. O procedim ento de transplante é relativam ente não invasivo, pois o ó r­ gão é colocado na fossa inguinal sem en trar na cavidade peritonial. Os receptores que não apresentam complicações perioperatórias fre­ quentem ente podem receber alta hospitalar em condições excelentes 5 dias após a cirurgia. Praticam ente todos os pacientes com DRT que receberam trans­ plante renal têm expectativa de vida m ais longa que os indivíduos de risco equivalente m antidos em diálise. E m bora os pacientes dia­ béticos e candidatos idosos tenham taxas de m ortalidade mais altas que os outros subgrupos transplantados, a sobrevida aum enta com o transplante, em com paração com a diálise crônica. Esse benefício global do transplante com o m odalidade terapêutica levanta questões éticas im portantes para os legisladores, pois o núm ero de rins cada­ véricos disponíveis é pequeno dem ais para atender às necessidades atuais dos pacientes candidatos aos transplantes. O padrão de assis­ tência atual é que o candidato deva ter expectativa de vida superior a 5 anos para ser incluído na lista de espera p or órgão cadavérico. M esm o para as doações entre vivos, o candidato deve ter expecta­ tiva de vida m aior que 5 anos. Este padrão foi estabelecido porque os benefícios do transplante renal em com paração com a diálise fi­ cam evidentes apenas depois de um período p erioperatório no qual a m ortalidade é mais alta no grupo transplantado que entre os pacien­ tes dialisados com perfil de risco sem elhante.

2327

QUADRO 282.2

Taxas médias de sobrevida ou enxertos e pacientes para rins transplantados nos EUA de 1992 a

2002a A com panham ento de 1 ano Enxertos, %

Pacientes, %

A com panham ento de 5 anos Enxertos, %

A com panham ento de 10 anos

Pacientes, %

Enxertos, %

Pacientes, % 61 76

Doador cadavérico

89

95

67

81

41

Doador vivo

95

98

80

90

56

sTodos os pacientes transplantados estão incluídos e os dados de sobrevida não ajustados do acompanhamento de períodos de 1 ,5 e 10 anos são apresentados para mostrar os coeficientes de desgaste com o tempo entre os dois tipos de doadores de órgãos. Fonte: Dados do Summary Tables, 2004 e 2005Annual Reports, Scientific Registry of Transplant Recipients.

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Todos os candidatos devem passar p or um a avaliação rigorosa dos riscos versus benefícios antes de serem aprovados para receber um transplante. Em especial, um a abordagem agressiva para diag­ nosticar coronariopatia corrigível, presença de infecções latentes ou crônicas (HIV, hepatites B ou C, tuberculose) e câncer devem fazer parte da avaliação rotineira dos candidatos. A m aioria dos centros de transplantes considera a Aids e a hepatite ativa com o co n train d i­ cações absolutas para o procedim ento, tendo em vista o alto risco de infecções oportunistas. Hoje, alguns centros estão realizando tra n s­ plantes em indivíduos com hepatite e até m esm o em pacientes HIV-positivos, seguindo protocolos rígidos para d eterm inar se os riscos e benefícios favorecem o transplante em vez da diálise. Entre as poucas contraindicações “im unológicas” absolutas ao transplante está a existência de anticorpos p otencialm ente deleté­ rios contra o rim do doador p or ocasião do transplante program ado. Os anticorpos deletérios que podem levar à p erda m uito precoce do enxerto são anticorpos naturais contra os antígenos de grupos sa n ­ guíneo ABO e anticorpos contra os antígenos do leucócito h u m a ­ no (HLA) classe I (A, B e C) ou classe II (DR). Esses anticorpos são excluídos rotineiram ente pela triagem cuidadosa da com patibilidade ABO dos candidatos, pelo estudo dos antígenos HLA do doador e do receptor e pela prova cruzada direta do soro do candidato e dos linfócitos do doador.

SELEÇÃO DOS DOADORES Os doadores podem ser cadáveres ou voluntários vivos. Em geral, estes últim os são familiares selecionados por terem com patibilidade pelo m enos parcial para os antígenos HLA. Os doadores voluntários vivos devem ter exame físico norm al e apresentar o m esm o grupo sanguíneo ABO, tendo em vista que a incom patibilidade desse grupo sanguíneo principal prejudica a sobrevida do aloenxerto. E ntretan­ to, é possível realizar o transplante renal de um doador tipo O em um receptor tipo A, B ou AB. A arteriografia renal seletiva deve ser realizada nos doadores para excluir a existência de artérias renais anorm ais ou múltiplas, porque o procedim ento cirúrgico é difícil e o intervalo da isquem ia do rim transplantado é longo quando há anor­ m alidades vasculares. Hoje os cirurgiões que fazem transplantes estão usando um a abordagem laparoscópica para isolar e retirar o rim do doador vivo. Esta operação tem a vantagem de resultar em cicatrizes cirúrgicas menos evidentes e, com o há m enos traum atism o dos teci­ dos, os procedim entos laparoscópicos possibilitam internações signi­ ficativamente mais curtas e há m enos desconforto que o causado pela cirurgia tradicional. Os doadores cadavéricos não devem ter câncer, hepatite e infecção pelo HIV, tendo em vista a possibilidade de tran s­ m issão para os receptores. O risco de insuficiência do enxerto é m aior quando o doador for idoso ou tiver insuficiência renal e quando o rim foi subm etido a um longo período de isquem ia e arm azenam ento. Nos EUA, há um sistem a nacional coordenado que regulam enta, aloca recursos e realiza análises dos resultados dos transplantes re ­ nais, que é conhecido com o Organ P rocurem ent T ransplant N etw ork. Hoje é possível retirar rins de cadáveres e m antê-los p or até 48 h em sistem as de perfusão pulsátil fria, ou irrigação e resfriam ento sim ­ ples. Esta abordagem oferece tem po suficiente para a realização das tipagens e provas cruzadas, para o tran sp o rte e p ara a solução dos problem as de seleção.

2328

TIPAGEM TECIDUAL EIMUNOGENÉTICA CLÍNICA A com patibilidade p a ra antígenos do com plexo gênico principal de histocom patibilidade HLA (C ap. 315) é u m critério im portante para a seleção dos doadores de aloenxertos renais. Todas as espécies de m am íferos têm u m a ú n ica região crom ossôm ica, que codifica os antígenos principais (ou m aiores) do transplante, no crom osso­ m o 6 hum ano, e esta região é conhecida com o H L A . C lassicam ente, os antígenos HLA eram definidos p o r técnicas sorológicas, m as os m étodos p ara definir as seqüências dos nucleotídios específicos do D N A genôm ico estão sendo usados com frequência crescente. O utros antígenos “m enores” p odem d esem p en h ar funções cruciais, além dos grupos sanguíneos A B H (O ) e dos antígenos endoteliais, que não são co m p a rtilh ad o s pelos linfócitos. O sistem a Rh não está expresso nos tecidos do órgão a ser transplantado. As taxas de sucesso dos transplantes de rim e m edula óssea retirad o s de d o a ­ dores vivos com patíveis, cujos resultados são m elhores nas duplas de irm ãos H L A -idênticos, constituem evidência de que o HLA é a região genética que codifica os principais antígenos do transplante. No entanto, 5% dos aloenxertos renais H L A -idênticos são rejeita­ dos, geralm ente nas prim eiras sem anas depois do transplante. Essas rejeições são decorrentes dos estados de pré-sensibilização a outros antígenos diferentes do sistem a HLA. O s antígenos “m enores” que não fazem p arte do HLA são relativam ente fracos nos testes de de­ tecção inicial e, p o rtan to , p o d e m ser su p rim id o s pelo tratam en to im unossupressor convencional. E ntretanto, depois que tiver ocor­ rido sensibilização, as respostas secundárias são m uito m ais refra­ tárias ao tratam ento.

■ DOADORES VIVOS Q uando os doadores são parentes de prim eiro grau, as taxas de so­ brevida do enxerto após 1 ano são 5 a 7% m aiores do que de doado­ res falecidos. As taxas de sobrevida após 5 anos ainda favorecem um d oador da fam ília parcialm ente com patível (incom patibilidade do HLA 3/6), em com paração com um do ad o r cadavérico selecionado aleatoriam ente (Q u ad ro 282.3). Além disso, os doadores vivos têm a vantagem de estar p rontam ente disponíveis. Para os doadores vivos e m ortos, o prognóstico após 5 anos é desfavorável se houver incom pa­ tibilidade do HLA total (6/6). A taxa de sobrevida dos aloenxertos renais obtidos de doadores vivos não aparentados é tão alta quanto à conseguida com os tran s­ plantes de rins cadavéricos com com patibilidade do HLA total e é comparável à dos rins retirados de parentes vivos. Isso provavelmente se deve ao intervalo curto de isquem ia fria e aos cuidados adicionais tom ados p ara d o cum entar que o estado e a função renal do doador sejam as m elhores possíveis antes de realizar o procedim ento de doa­ ção de indivíduos vivos não aparentados. Nos EUA, é ilegal com prar órgãos para transplante. A lgum a preocupação tem sido expressa p reocupação quanto ao risco potencial de um d o a d o r volu n tário de rim apresentar insufi­ ciência renal p re m a tu ra depois de vários anos, d u ra n te os quais o rim rem anescente fica subm etido à am pliação do fluxo sanguíneo e da hiperfiltração p or néfron. E xistem alguns relatos descrevendo o desenvolvim ento de hipertensão, p ro tein ú ria e até m esm o lesões de esclerose segm entar focal nos doadores acom panhados p or in terv a­ los longos. E ntretanto, as dificuldades em doadores acom panhados

QUADRO 282.3 Efeito da incompatibilidade do HLA-A, B, DR na sobrevida do enxerto renal S obrevida de 5 anos, %

Doador cadavérico (todos)

89,2

61,3

Incompatibilidade do HLA de 0/6

91,3

68,2

Incompatibilidade do HLA de 3/6

90,1

60,8

incompatibilidade do HLA de 6/6

85,2

55,3

Doador vivo aparentado (todos)

94,7

76,0

Incompatibilidade do HLA de 0/6

96,7

87,0

Incompatibilidade do HLA de 3/6

94,3

73,2

Incompatibilidade do HLA de 6/6

92,7

57,7

Nota: Os transplantes de doadores aparentados com incompatibilidade 0 são praticamente to­ dos de irmãos HLA-idênticos, enquanto os transplantes com incompatibilidade de 3/6 podem ser um haplótipo incompatível (antígenos 1 -A, 1 -B e 1 -DR) com progenitor, filho ou irmão; os rins de doadores aparentados vivos com incompatibilidade do HLA de 6/6 são derivados de irmãos ou parentes fora do núcleo familiar.

por 20 anos ou m ais são raras, e é possível que a presença de um único rim se torne im p o rtan te apenas q u ando tam bém h ouver o u ­ tro distúrbio, com o hipertensão. T am bém é recom endável conside­ rar o risco de diabetes m elito tipo 1 em um fam iliar que se apresenta com o doador potencial p ara um p aciente com insuficiência renal associada ao diabetes. D evem -se m ed ir os anticorpos an ti-insulina e anticorpos anticélulas das ilhotas pancreáticas e realizar testes de tolerância à glicose nesses do ad o res p ara excluir um estado pré-diabético.

■ PRÉ-SENSIBIUZAÇÃO Uma prova cruzada citotóxica positiva entre o soro do receptor e os linfócitos T do doador, que representa a existência de anticorpos anti-HLA classe I, geralm ente prediz um evento de vasculite aguda conhecido com o rejeição hiperaguda. O s pacientes com anticorpos anti-HLA podem ser transplantados com segurança, se for realizada um a prova cruzada cuidadosa entre os linfócitos sanguíneos do d o a ­ dor e o soro do receptor. As fontes conhecidas desta sensibilização consistem em transfusão sanguínea, transplante anterior e gravidez. Os pacientes m antidos em diálise geralm ente m o stram flutuações nos títulos de anticorpos flutuantes nos padrões de especificidade. Por ocasião da designação de u m rim cadavérico, as provas cruzadas são realizadas pelo m enos com um a am ostra de soro recente. As especificidades dos anticorpos analisados previam ente e outras provas cruzadas são realizadas com base nesse resultado. O objetivo m ínim o da prova cruzada é evitar a rejeição hiperaguda m ediada pelos a n ­ ticorpos do receptor dirigidos contra antígenos HLA da classe I do doador. Os testes m ais sensíveis, com o o uso da citom etria de fluxo, podem ser úteis para evitar rejeição precoce acelerada e geralm ente intratável do enxerto transplantado para pacientes que estiverem fa­ zendo o segundo ou terceiro transplantes. Os linfócitos T do doador, que expressam apenas antígenos da classe I, são usados com o alvos para a detecção dos anticorpos anticlasse I (HLA-A e B). A nticorpos pré-form ados co n tra antígenos da classe II (HLA-DR) do doador tam bém acarretam riscos m ais altos de rejeição do enxerto, principalm ente nos receptores que já tiveram perda precoce de um rim transplantado no passado. Os linfócitos B, que expressam antígenos das classes I e II, são utilizados nesses ensaios. Pesquisado­ res descreveram antígenos não HLA com expressão restrita ao endo­ télio e algumas vezes aos m onócitos, m as o significado clínico desses antígenos não está esclarecido. Vários antígenos de histocom patibilidade m enores não estim ulam a produção de anticorpos, e a sensibi­ lização a esses antígenos é detectável apenas pelos linfócitos T citotó­ xicos, por m eio de um ensaio trabalhoso dem ais para ser aplicado na prática rotineira. A dessensibilização antes do transplante po r m eio da redução do nível de anticorpos antidoador através de plasmaférese do sangue e adm inistração de im unoglobulina m isturada ou am bos tem sido útil na redução do risco de rejeição hiperaguda.

O s m ecanism os efetores celulares e h u m o rais (m ediados p o r a n ti­ corpos) p o d em d e se m p e n h ar funções im p o rta n te s na rejeição do transplante renal. A nticorpos tam bém p o d em provocar u m tipo de citotoxicidade depen d en te de anticorpos, m as m ediada pelas célu­ las do receptor que carregam receptores p a ra a fração Fc da im u ­ noglobulina. A rejeição celular é m ediada pelos linfócitos, que respondem aos antígenos HLA expressos pelo órgão. O linfócito C D 4+ responde à incom patibilidade do sistem a HLA da classe II (HLA-DR) proli­ ferando e liberando citocinas p ró -inflam atórias, as quais am pliam a resposta proliferativa das células C D 4+ e C D 8+. O s precursores dos linfócitos citotóxicos C D 8+ respondem prim ariam ente aos a n ­ tígenos da classe I (HLA-A e B) e tran sfo rm am -se em células efetoras citotóxicas. As células T efetoras citotóxicas, ( killers ) causam lesão do órgão p o r contato direto e lise das células-alvo do doador. A função natural das m oléculas dos antígenos HLA é apresentar os fragm entos peptídicos dos antígenos processados aos linfócitos T, fragm entos que estão localizados em um a “fenda” existente na m olé­ cula HLA distai à superfície celular. As células T p odem ser estim u­ ladas diretam ente pelas m oléculas intactas do HLA desconhecido, expressas nas células parenquim atosas do do ad o r e pelos leucócitos residuais do doador, presentes no interstício renal. Além disso, as m oléculas HLA do d o ad o r podem ser processadas p o r várias células do receptor ou doador que têm a capacidade de apresentar antígenos de peptídios e em seguida são apresentadas as células T da m esm a form a que a m aioria dos outros antígenos. O prim eiro m ecanism o de estim ulação às vezes é cham ado de apresentação direta, e o últim o de apresentação indireta (Fig. 282.1). E xistem evidências de que os antígenos n ão HLA tam bém possam d esem penhar um papel im por­ tante nos episódios de rejeição do tran sp la n te renal. O s pacientes que recebem rins de irm ãos H L A -com patíveis p odem ter episódios de rejeição e precisam m an te r o tratam e n to im unossupressor, e n ­ quanto os transplantes entre gêm eos idênticos prescindem de im u ­ nossupressão. Existem antígenos de ou tro s sistem as que não o não HLA, com o o sistem a de antígenos específicos do endotélio, que m ostram polim orfism o lim itado e um antígeno tubular, que podem funcionar com o alvos das respostas de rejeição hum o ral ou celular, respectivam ente.

Transplante no Tratamento da Insuficiência Renal

Grau de in co m patibilidade com o doador

Sobrevida de 1 ano, %

IMUNQLOGIA DA REJEIÇÃO

;

TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSOR O tratam e n to im u n o ssu p re sso r atu a lm e n te disponível suprim e, em geral, todas as respostas im unes, incluindo aquelas às bactérias, aos fungos e até m esm o aos tum ores m alignos. N a década de 1950, quando o transplante renal clinico com eçou, utilizava-se a irradiação subletal total do corpo. Hoje chegam os ao p onto em que dispom os de m étodos sofisticados de im unossupressão farm acológica, m as ainda assim existe o risco de causar infecções e neoplasias malignas. Em ge­ ral, todos os fárm acos úteis na prática clínica são m ais seletivos p ara as respostas im unes prim árias que para as respostas de m em ória. Os fárm acos que suprim em a resposta im une serão analisados nos pará­ grafos seguintes, e o Q u a d ro 282.4 enum era os agentes atuais utiliza­ dos na prática clínica.

■ FÁRMACOS Ao longo de duas décadas, a a za tio p r in a - análogo da m ercaptop u rin a - foi a prim eira opção p ara o tratam e n to im unossupressor em seres hum anos, m as tem sido substitu íd a p o r agentes m ais efi­ cazes. Esse fárm aco p o d e in ib ir a síntese de D N A, RNA ou a m ­ bos. O tratam e n to com a za tio p rin a em doses de 1,5-2 m g/kg/dia geralm ente é a crescentado à ciclo sp o rin a com o fo rm a de reduzir as doses necessárias do últim o fárm aco. A dose deve ser reduzida quando há leucopenia e às vezes trom bocitopenia. D oses excessivas da azatioprina tam b ém p o d e m causar icterícia, anem ia e alopecia. Se for essencial a d m in istrar alopurinol sim ultaneam ente, a dose de azatioprina deve ser reduzida. C om o a inibição da xantina-oxidase prolonga a decom posição do agente im unossupressor, é m ais seguro evitar essa com binação.

2329

Via indireta

tC A A alogêníca.

CAA própria

CAA alogênica)

- M olécula do M HC

JT

(y CD 4— I I

Peptídio alogênicoC D 4-

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

M acrófago

C é lu la T citotóxica ativada A loanticorpos

R ejeição celular

Rejeição m ediada por anticorpo

A rteriosclerose do transplante

Figura 282.1 Vias de reconhecimento para antígenos do complexo prin­ cipal de histocompatibilidade (MHC). A rejeição do enxerto é iniciada pelos linfócitos T helper CD4 ( y , que possuem receptores do antígeno que se ligam a complexos específicos de peptídios e às moléculas do MHC classe II nas células apresentadoras de antígenos (CAA). No transplante, ao contrário de outras respostas imunológicas, há dois grupos de clones de células T envolvidos na rejeição. Na via direta, o MHC classe II das CAA alogênicas do doador é reconhecido pelas células CD4TH, que se ligam à molécula íntegra de MHC, e as células alogênicas do MHC classe I são reconhecidas pelas células T CD8 . Estas últimas geralmente proliferam em células citotóxicas (Tc). Na via indireta, as moléculas MHC incompatíveis são processadas em peptídios, que são apresentados pelas CAA próprias do receptor. A via indireta, mas não a direta, é o processo fisiológico normal no reconhecimento dos antígenos estranhos pela c é lu la ! Quando as células THsão ativadas, elas proliferam e, por meio da secreção de citocinas e contato direto, exercem fortes efeitos auxiliares sobre os macrófagos, as células Tc e as células B. (De MHSayegh, LH Turka, N Engl J Med, 338:1813,1998. Copyright 1998, Massachusetts Medicai Society. Todos os direitos reservados.)

QUADRO 282.4

O m icofenolato de m o fetila ou m ico fen o la to sódico, am bos os quais são m etabolizados a ácido m icofenólico, são usados atualm ente em lugar da azatioprina na m aior parte dos centros. Tem m ecanism o de ação sem elhante e causa toxicidade gastrintestinal branda, m as induz supressão m ínim a da m edula óssea. A vantagem desse agente é sua m aior potência para evitar ou reverter a rejeição. Os pacien­ tes com hiperuricem ia podem usar alopurinol sem necessidade de ajustar a dose do ácido micofenólico. A dose é de 2-3 g/dia em doses fracionadas. Os glicocorticoides são agentes coadjuvantes im p o rta n te s ao tratam e n to im unossupressor. E ntre to d o s os fárm acos usados, a prednisona tem efeitos m ais fáceis de avaliar e, em doses altas, ge­ ralm ente é eficaz para reverter a rejeição. Em geral, pouco antes do transplante ou durante o procedim ento, o paciente recebe 200-300 m g de prednisona, e a dose é reduzida para 30 m g em 1 sem ana. Os efeitos colaterais dos glicocorticoides, principalm ente a dem ora da cicatrização das feridas e a predisposição às infecções, tornam reco­ m endável reduzir as doses o m ais rapidam ente possível no período pós-operatório imediato. M uitos centros apresentam protocolos para a descontinuação precoce ou evitar os esteroides devido aos efeitos adversos a longo prazo no osso, pele e m etabolism o da glicose. Para tratam ento de rejeição aguda, a m etilprednisolona na dose de 0,5-1 g IV é adm inistrada tão logo seja definido o diagnóstico de rejeição in­ cipiente e a dose é repetida diariam ente durante 3 dias. Q uando esse fárm aco é eficaz, os resultados geralm ente se evidenciam nas prim ei­ ras 96 h. Esse tratam ento em “pulsos” não é eficaz na rejeição crônica. A m aioria dos pacientes cuja função renal esteja estável depois de 6 m eses ou 1 ano não precisa u sar doses altas de prednisona e em geral é tratada com doses de m anutenção de 10-15 m g/dia. Muitos pacientes toleram um esquem a de esteroides em dias alternados sem riscos m aiores de rejeição. U m dos efeitos principais dos esteroides ocorre no sistem a dos m onócitos-m acrófagos, im pedindo a liberação das interleucinas 6 (IL-6) e 1 (IL-1). A ciclosporina é um peptídio fúngico com atividade im unossupressora potente. Atua na via da calcineurina e bloqueia a transcrição do mRNA da IL-2 e de outras citocinas pró-inflam atórias, inibindo assim a proliferação dos linfócitos T. E m bora atue m esm o quando usada isoladam ente, a ciclosporina é m ais eficaz quando com bina­ da com glicocorticoides e m icofenolato de m ofetila. Os resultados clínicos obtidos em dezenas de m ilhares de transplantes renais têm sido im pressionantes. Entre seus efeitos tóxicos (nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, hirsutism o, trem or, hiperplasia gengival e diabetes), apenas a nefrotoxicidade gera problem as terapêuticos graves e será analisada com m ais detalhes adiante.

Fármacos imunossupressores de manutenção

Agente

Farm acologia

M ecanism os

Efeitos co laterais

Glicocorticoides

Aumento da biodispombilidade com hipoalbum inem ia e doença hepática; prednisona/prednisolona geralmente usada

Ligam -se aos receptores citosólicos e proteínas do choque térm ico Bloqueiam a transcrição de IL -1 , -2. -3, - 6 , FNT-a e IFN-7

Hipertensão, intolerância à glicose, dislipidem ia, osteoporose

Ciclosporina (CsA)

Polipeptídio lipossolúvel, absorção variável, m icroem ulsão mais previsível

Complexo trim olecular com ciclofilina e calcineurina - » bloqueio na produção de citocinas (p. ex.. IL-2); entretanto, estimula produção de TGF-0

Nefrotoxicidade, hipertensão, dislipidem ia, intolerância à glicose, hirsutism o/hiperplasia gengival

Tacrolimo (FK506)

Macrolídio, bem absorvido

Complexo trim olecular com FKBP-12 e calcineurina -> bloqueio na produção de citocinas (p ex., IL-2); pode estim ular a produção deTGF-3

Semelhante à CsA, porém com hirsutism o/hiperplasia gengival incom uns e diabetes mais provável

Azatioprina

Análogo da m ercaptopurina

M etabólitos hepáticos inibem síntese de purina

Mielosupressão (leucócitos > eritrócitos > plaquetas)

Micofenolato de m ofetila (MMF)

Metabolizado a ácido m icofenólico

Inibe a síntese de purina por meio de inosina m onofosfato desidrogenase

D iarréia/cólicas; a supressão medular e hepática relacionada com a dose é incomum

Sirolimo

Macrolídio. biodisponibilidade oral precária

Forma com plexos com FKBP-12 e depois bloqueia p70 S6 quinase na via do receptor de IL-2 para proliferação

Hiperlipidem ia, trom bocitopenia

Nota: FKBP-12, proteína de ligação a FK506 12; IFN, interferon; IL, interleucina; TGF, fator de crescimento transformador; FNT, fator de necrose tumoral.

2330

O tacrolim o (anteriorm ente cham ado de FK-506) é um m acro ­ lídio fúngico com o m esm o m ecanism o de ação da ciclosporina e tam bém possui um perfil sem elhante de efeitos colaterais; entretanto, não causa hirsutism o ou hiperplasia gengival. O diabetes m elito em pacientes que não tinham a doença é m ais com um com o tacrolim o. O fárm aco foi usado pela prim eira vez nos transplantes de fígado e pode substituir totalm ente a ciclosporina ou ser experim entado com o alternativa para pacientes renais com rejeições que não estive­ rem sendo bem controladas com ciclosporina. O sirolim o (antes conhecido com o rapam icina) é outro m acrolí­ dio fúngico, m as seu m ecanism o de ação é diferente porque ele inibe as vias de sinalização dos fatores de crescim ento dos linfócitos T, im ­ pedindo a resposta a IL-2 e às outras citocinas. Pode ser usado junto com a ciclosporina ou o tacrolim o, ou com ácido micofenólico, para evitar inibidores da calcineurina. O uso de sirolim o com tacrolim o parece ser um esquem a prom issor para reduzir as doses dos esteroi­ des, principalm ente nos pacientes que p o d eriam ser beneficiados pelo transplante celular de ilhotas pancreáticas, porque os esteroides exercem efeitos adversos na sobrevida do enxerto.

■ ANTICORPOS CONTRA LINFÓCITOS Q uando o soro de anim ais im unizados contra os linfócitos do h o s­ pedeiro é injetado no receptor, há supressão profunda da im unidade celular aos enxertos de tecidos. A ação na im unidade celular é m aior que aquela observada no com ponente hum oral. A fração globulina do soro [globulina antilinfocitária (GAL)] é a preparação usada co­ m um ente. Para uso hum ano, os linfócitos h um anos periféricos, os tim ócitos ou os linfócitos rem ovidos do baço ou das fístulas do dueto torácico têm sido injetados em cavalos, coelhos ou bodes para p ro d u ­ zir soro antilinfocitário, a partir do qual a fração globulina é separada em seguida. A globulina antitim ócito do coelho (tim oglobulina) é o agente mais com um atualm ente em uso. Os anticorpos m onoclonais contra subpopulações linfocitárias definidas constituem um a ab o r­ dagem terapêutica m ais precisa e padronizada. O OKT3 é direcio­ nado às m oléculas de CD3 que form am um a porção do complexo de receptor de antígeno da célula T e p o r essa razão é expresso em todos as células T m aduras. O utra abordagem terapêutica m ais seletiva é usar com o alvo a cadeia a de 55 kD a do receptor de IL-2, que está expresso apenas nas células T recém -ativadas. Dois desses anticorpos contra o receptor de IL-2, nos quais um a proteína quim érica foi inserida entre a fra ­ ção Fab de cam undongos e a fração Fc h um ana (basilixim abe), ou o anticorpo foi “h um anizado” pela junção dos locais com binantes do cam undongo em um a m olécula que é IgG 90% h um ana (daclizum abe), estão em uso p ara a profilaxia da rejeição aguda no período pós-transplante imediato. Esses fárm acos são eficazes para reduzir a taxa de rejeição aguda e exercem poucos efeitos colaterais adversos. Mais recentem ente, duas novas estratégias envolveram a a d m i­ nistração de agentes biológicos criados p o r engenharia: um anticor­ po que depleta células T (alentuzum abe) com o terapia de indução para m inim izar a im unossupressão de m anutenção e um a proteína de fusão (belatacepte) para bloquear os sinais coestim uladores de células T B7. Esta p roteína parece prom issora nos ensaios de fase 2 e atualm ente está sendo testada em ensaios clínicos de fase 3 no transplante de rim . Esses dois novos agentes biológicos, bem com o a globulina antilinfócito, estão sendo cada vez m ais utilizados com o terapia de “indução” p o r ocasião do transplante, a fim de m inim izar ou elim inar o uso de esteroides ou de inibidores da calcineurina, em virtude de suas toxicidades observadas. A próxim a etapa na evolução dessa estratégia terapêutica, que já foi alcançada a curto prazo em pequenos núm eros de pacientes im unologicam ente compatíveis, é a elim inação de toda terapia im unossupressora de m anutenção.

EVOLUÇÃO CLÍNICA E TRATAMENTO DO RECEPTOR A hem odiálise apropriada deve ser realizada 48 h antes da cirurgia, devendo-se tom ar m edidas para que o nível sérico de potássio não fique m uito elevado e as arritm ias cardíacas intraoperatórias possam ser evitadas. A diurese que ocorre com um ente no período pós-ope­ ratório deve ser m onitorada com rigor; em alguns casos, ela pode ser

profusa e refletir a incapacidade de os túbulos isquêm icos regularem a excreção de sódio e água. Nos pacientes com diurese profusa, tam ­ bém pode haver perdas m aciças de potássio. A m aioria dos pacien­ tes com urem ia crônica tem algum excesso de líquido extracelular, sendo recom endável m an ter o volum e líquido acim a do norm al no p eríodo pós-operatório im ediato. A necrose tu b u lar aguda (NTA) pode causar oligúria no p eríodo im ediato, ou ocorrer depois de um período curto inicial de função do enxerto. A NTA é m ais provável quando os doadores cadavéricos apresentaram falta de perfusão ou se o intervalo entre a cessação do fluxo sanguíneo e a rem oção do órgão (tem po de isquem ia quente) d u ra r m ais que alguns m inutos. Em geral, a recuperação ocorre em 3 sem anas, em bora tenham sido descritos períodos longos de até 6 sem anas. E com um haver superpo­ sição de NTA e rejeição, podendo ser difícil o diagnóstico diferencial sem a realização de biópsia do enxerto. O tratam ento com ciclospo­ rina prolonga a NTA e alguns pacientes não urin am até que a dose seja drasticam ente reduzida. M uitos centros de transplante evitam com eçar a ciclosporina nos prim eiros dias, substituindo-a por GAL ou um anticorpo m onoclonal com binado com ácido m icofenólico e prednisona, até que a função renal esteja estabelecida. A Figura 282.2 ilustra um algoritm o aplicado em m uitos centros de transplante para o m anejo pós-operatório precoce dos receptores com riscos baixos ou altos de disfunção renal im ediata.

■ 0 EPISÓDIO DA REJEIÇÃO O diagnóstico precoce de rejeição possibilita a instituição im ediata do tratam ento visando preservar a função renal e evitar a lesão irre­ versível. A evidência clínica de rejeição raram ente se caracteriza p or febre, edem a e hipersensibilidade na região do aloenxerto. A rejeição pode apresentar-se apenas com elevação da creatinina sérica, com ou sem redução do volum e urinário. A ênfase deve ser voltada para a exclusão das outras causas de deterioração funcional. A ultrassonografia com D oppler ou a angiografia com resso­ nância m agnética p odem ser úteis p ara d etectar alterações na vas­ cularização renal e no fluxo sanguíneo do rim , m esm o que não haja m udanças n o fluxo urinário. A trom bose da veia renal é u m a com pli­ cação rara e pode ser revertida, se for causada p or problem as técnicos e se a intervenção for im ediata. U ltrassonografia diagnostica é o pro- • cedim ento preferido para excluir obstrução u rin ária ou confirm ar a existência de coleções perirrenais de urina, sangue ou linfa. Q uando a função renal foi boa no início, a elevação do nível sérico de creatini­ na é o indicador m ais sensível e confiável de rejeição potencial e pode ser o único sinal. Os inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolim o) podem causar deterioração da função renal, que se assem elha a um episó­ dio de rejeição. N a verdade, os processos de rejeição tendem a ser m ais insidiosos com esses inibidores, e a única form a de firm ar o diagnóstico pode ser u m a biópsia renal. O s inibidores da calcineu­ rina exercem efeito vasoconstritor nas arteríolas aferentes do rim e podem causar lesões vasculares e intersticiais irreversíveis depois do tratam ento prolongado com doses altas. O acréscim o de um inibidor da enzim a conversora da angiotensina (ECA) ou de anti-inflam ató­ rios não esteroides tende a elevar os níveis séricos de creatinina. Em geral, os fárm acos desse prim eiro grupo podem ser usados sem risco depois dos prim eiros meses, enquanto os anti-inflam atórios não es­ teroides devem ser evitados p o r todos os pacientes que receberam um transplante renal. N ão existe consenso geral quanto à lesão (ou lesões) que confirm e o diagnóstico de toxicidade associada ao inibi­ dor da calcineurina, em bora alguns pesquisadores tenham detectado fibrose intersticial, vacuolização tubular isom étrica e espessam ento das paredes arteriolares. Basicam ente, se a biópsia não dem onstrar sinais m oderados de rejeição celular ativa, a creatinina sérica p ro ­ vavelm ente d im inuirá com a redução da dose. Os níveis sanguíneos do fárm aco podem ser úteis se estiverem m uito altos ou baixos, m as não se correlacionam com precisão com a função renal, em bora as alterações progressivas possam ser sugestivas em alguns pacientes. Se houver atividade de rejeição à biópsia, indica-se o tratam ento apro­ priado. O p rim eiro episódio de rejeição geralm ente é tratado com m etilprednisolona IV na dose de 500-1.000 m g/dia durante 3 dias. Se

2331 Mi

e sintom as de infecção podem ser m ascarados ou distorcidos. Febre sem causa evidente é co­ % de PAR do receptor alta (nível de sensibilização) PAR do receptor < 10%, e m um e um a origem fúngica ou viral pode ser Transplante prévio do receptor dem onstrada apenas depois de alguns dias ou (perdido em < 3 meses) Prim eiro transplante do receptor e sem anas. As infecções bacterian as são m ais Tempo de isquem ia fria do doador > 24 h, ou freqüentes no prim eiro m ês depois do tran s­ Tempo de isquem ia fria do doador < 12 h, e Idade do doador > 60 anos, ou D oador em estado fisiológico ideal, e plante. N unca é dem ais enfatizar a im portância Idade do doador > 50 anos com hipertensão, ou D oador de 15-35 anos de idade das hem oculturas desses pacientes, tendo em Biópsia do rim do doador > 20% glom erulosclerose vista que é freqüente ocorrerem infecções sis­ têm icas sem focos evidentes, em bora as causas "Alto risco” “B aixo risco” m ais com uns sejam infecções da ferida com ou sem fístulas urinárias. U m a com plicação p a rti­ cularm ente funesta é o aparecim ento de lesões E steroides Terapia de “in dução” com pulm onares com progressão rápida, que podem In ib ido r da ca lcineurina globulina antilinfocitária Á cid o m icofenólico de m ofetila levar o paciente ao óbito 5 dias depois das p ri­ E vitar in ib id o r de ca lcineurina até que função m eiras m anifestações clínicas. Q uando essas renal seja estabelecida lesões são detectadas, os agentes im unossupres­ sores devem ser suspensos, exceto as doses de D isfunção renal persistente ou m anutenção da prednisona. Esteroides D isfunção* recente do enxerto com níveis P ro c e d im en to s d iag n ó stic o s agressivos In ib ido r da calcineurina ad e quados de in ib id o r da calcineurina Á cido m icofenólico de m ofetila com o biópsias pulm onares transbrônquicas e abertas estão frequentem ente indicados. No caso da infecção p or P n eu m o cystis carinii (Cap. “P ulsoterapia” IV e m p írica com D isfunção do enxerto* 207), o tratam ento preferido é com sulfam etoe steroides (m etilprednisolona, 0,2-1 g/dia p or 3 dias) xazol-trim etoprim a (SM X-TM P); a anfoterici­ na B tem sido eficaz no tratam en to das infec­ N ível baixo do inibidor Nível adequ a d o do ções fúngicas sistêmicas. A profilaxia contra P. da calcineurina Sem resposta in ib id o r de ca lcin eu rin a carinii com a adm inistração de doses baixas de SM X-TM P diariam ente ou em dias alternados é m uito eficaz. A infecção da orofaringe por P ulsoterapia IV e m p írica com C andida (Cap. 203) pode ser tratada com nistaeste ro ide s (m etilprednisolona, B iópsia renal tina tópica. As infecções fúngicas com invasão 0,2-1,0 g/dia p o r 3 dias) dos tecidos devem ser tratadas com agentes sis­ têm icos com o o fluconazol. Doses baixas (total de 300 m g) de anfotericina a d m in istrad a ao R ejeição aguda longo de um período de 2 sem anas podem ser eficazes no tratam ento das infecções fúngicas refratárias ao fluconazol. Os antibióticos m a­ A nticorpo m onoclonal a n ti-C D 3 (O K T3 5 g/dia por 7-10 dias) crolídios (principalm ente cetoconazol e e ritro­ m icina) e alguns bloqueadores do canal de cál­ Figura 282.2 Algoritmo típico para cuidados iniciais pós-transplante d e um receptor de rim. Se cio (diltiazem e verapam il) com petem com os existir qualquer um dos fatores de “alto risco” para receptor ou doador, deve-se aplicar um tratamento mais inibidores da calcineurina pelo catabolism o no agressivo. Os pacientes de baixo risco podem ser tratados com um esquema imunossupressor padrão. Os P450 e aum entam os níveis séricos desses agen­ pacientes com risco maior de rejeição ou disfunção isquêmica e nefrotóxica precoce do transplante frequente­ tes im unossupressores. Os analépticos, com o mente são induzidos com uma globulina antilinfocitária para fornecer imunossupressão precoce mais potente fenitoína e carbam azepina, aceleram o catabo­ ou evitar a nefrotoxicidade da calcineurina. *Quando há disfunção precoce do enxerto, causas pré-renais, lism o e dim inuem os níveis séricos. Tam bém obstrutivas e vasculares devem ser excluídas por exame de ultrassonografia. 0 painel de anticorpos reativos podem ocorrer infecções po r A spergillus (Cap. (PAR) é uma avaliação de quantidade de anticorpos presentes em um candidato comparado a um painel de 204), N ocardia (Cap. 162) e citom egalovírus células que representam a distribuição dos antígenos no doador. APC, célula apresentadora de antígeno; MHC, (CMV, Cap. 182). complexo principal de histocompatibilidade. O CM V é um vírus DNA com um e p eri­ goso nos receptores de transplante. Em geral, a não houver resposta, o paciente deve ser tratado com anticorpos, em infecção não aparece até o final do prim eiro m ês depois da cirurgia. geral, OKT3 ou globulina antitim ócito. Em alguns casos, a infecção ativa por CMV está associada ou é con­ Pode haver necessidade de biópsia para confirm ar a presença de fundida ocasionalm ente com episódios de rejeição. Os pacientes sob rejeição; quando há evidências de lesão m ediada pelo anticorpo com m aior risco de doença grave p o r CM V são os que não apresentam lesão endotelial e depósito de com ponente do com plem ento C4d for anticorpos contra o vírus e recebem enxerto de um doador com a n ­ detectado por marcação com fluorescência, pode-se detectar o anti­ ticorpos positivos anti-C M V (m ortalidade de 15%). O valganciclovir corpo no sangue do receptor. O prognóstico é som brio e indica-se o é um a preparação oral biodisponível do ganciclovir que tem razão uso agressivo de plasmaférese, infusões de im unoglobulina ou anticor­ custo/benefício favorável e eficácia com provada tanto na profilaxia po m onoclonal anti-CD20 (rituxim abe) cujo alvo são os linfócitos B. quanto no tratam ento da doença causada pelo CMV. Nos pacientes febris com suspeita clínica de doença por CMV, o diagnóstico pre­ ■ PROBLEMAS DO TRATAMENTO coce pode ser firm ado pela determ inação da carga viral de CM V no No período pós-transplante, as m anifestações clínicas com uns de in ­ sangue. A elevação dos anticorpos IgM anti-C M V tam bém confirm a fecção são obscurecidas pelo tratam ento im unossupressor. O efeito o diagnóstico. A cultura do vírus a partir de am ostras de sangue pode tóxico principal da azatioprina é a supressão da m edula óssea, m enos ser m enos sensível. A invasão dos tecidos pelo CM V é com um no provável com o uso de ácido m icofenólico, enquanto os inibidores da trato gastrintestinal e nos pulm ões. A retinopatia associada ao CMV calcineurina não exercem efeitos m ielossupressores. E ntretanto, to ­ é um a com plicação tardia da infecção que não foi tratada. O trata­ dos esses fárm acos predispõem às infecções oportunistas incom uns. m ento da doença em atividade com valganciclovir sem pre deve ser O Q u a d ro 282.5 descreve os intervalos típicos após o transplante, recom endado. Em m uitos pacientes im unes ao CMV, a ativação viral nos quais ocorrem as infecções oportunistas m ais com uns. Os sinais pode ocorrer com esquem as im unossupressores maiores. ALGORITMO PARA ASSISTÊNCIA AO RECEPTOR DO RIM

~T~

QUADRO 282.5 Infecções oportunistas mais comuns em receptores de transplante renal peritransplante (< 1 mês) Infecções de feridas

Período tardio (> 6 meses) Aspergilus

Herpesvírus

Nocardia

Candidíase oral

Vírus BK (polyoma)

Infecção do trato urinário

Herpes-zóster

Período inicial (1 -6 meses)

Hepatite B

Pneumocystis carinii

Hepatite C

Cytomegalovirus Legionella Listeria Hepatite B Hepatite C

O grupo poliom a (BK, JC, SV40) é o utra classe de vírus de DNA que pode tornar-se latente nos rins e p ode ser ativado po r im unossu­ pressão. Q uando ocorre reativação com BK, há um a chance de 50% de fibrose progressiva e perda do enxerto em um período de 1 ano pelo vírus ativado. O risco de infecção está associado ao grau global de im unossupressão, m ais do que aos agentes im unossupressores es­ pecíficos usados. A biópsia renal é necessária para o diagnóstico. Há resultados prom issores com a leflunom ida, o cidofovir e quinolona (que são efetivos contra a helicase do poliom a), porém é m ais im por­ tante reduzir a carga im unossupressora. As complicações da terapia com glicocorticoides são bem conhe­ cidas e consistem em hem orragia digestiva, dem ora na cicatrização de feridas, osteoporose, diabetes melito, form ação de catarata e pancrea­ tite hemorrágica. O tratam ento da icterícia inexplicada dos pacientes subm etidos a transplante deve incluir a interrupção ou redução das doses dos im unossupressores se houver suspeita de hepatite ou efei­ tos tóxicos dos fármacos. A terapia nesses casos geralm ente não causa rejeição do enxerto, ao m enos nas prim eiras sem anas. O aciclovir é eficaz para o tratam ento das infecções pelo herpesvírus simples.

■ LESÕES CRÔNICAS 0 0 RIM TRANSPLANTADO E m bora a sobrevida do enxerto após 1 ano seja excelente, a m aio­ ria dos pacientes subm etidos a transplante sofre declínio progressivo da função renal com o tran sco rrer do tem po. A disfunção crônica do transplante renal pode ser causada p or recidiva da doença subja­ cente, hipertensão, nefrotoxicidade da ciclosporina ou do tacrolim o, rejeição im unológica crônica, glom erulosclerose focal secundária ou um a com binação desses m ecanism os fisiopatológicos. É com um encontrar alterações vasculares crônicas com proliferação da íntim a e hipertrofia da m édia. O controle da hipertensão sistêm ica e intra-renal com inibidores da ECA parece ter um efeito benéfico na taxa de progressão da disfunção ciônica do enxerto renal. A biópsia renal pode diferenciar entre rejeição celular subaguda da doença significante ou da esclerose focal.

dism o preexistente, que foi agravado pelo tratam ento com glicocor­ ticoides. C om o controle m ais rigoroso do m etabolism o de cálcio e fósforo pela diálise crônica, a incidência das com plicações relaciona­ das com as paratireoides dim inuiu drasticam ente. O hiperparatireoi­ dism o persistente pode exigir paratireoidectom ia subtotal. A hipertensão pode ser causada por: (1) distúrbios dos rins inati­ vos do próprio paciente; (2) atividade de rejeição do transplante; (3) estenose da artéria renal, se tiver sido construída um a anastom ose térm ino-term inal com um ram o da artéria ilíaca; e (4) efeitos nefro­ tóxicos dos inibidores da calcineurina. A últim a condição pode m e­ lhorar com a redução da dose. E m bora os inibidores da ECA possam ser úteis, os bloqueadores do canal de cálcio são usados m ais com u­ m ente nos estágios iniciais. A redução da pressão arterial para níveis de 120-130 por 70-80 m m H g deve ser a m eta para todos os pacientes. Em bora a m aioria dos pacientes subm etidos a transplante tenha produção de quantidades elevadas de eritro p o ietin a e norm alize o nível da hem oglobina, a a n em ia é com um no período pós-operatório. Em geral, essa anem ia é atribuída aos im unossupressores que depri­ m em a m edula óssea, principalm ente azatioprina, ácido m icofenóli­ co e sirolim o. A hem orragia digestiva é um efeito colateral com um do tratam en to prolongado com esteroides em doses altas. Alguns pacientes subm etidos a transplantes têm depurações de creatinina de 30-50 m L /m in e, no que se refere ao tratam en to da anem ia, podem ser abordados da m esm a form a que os dem ais indivíduos com dis­ função renal crônica, incluindo o uso de eritropoietina suplementar. A hepatite crônica, principalm ente q uando decorre do vírus da hepatite B, pode ser um a doença progressiva e fatal depois de um a década ou m ais. De acordo com alguns estudos, os pacientes que apresentam repetidam ente resultados positivos no teste para antíge­ no de superfície da hepatite B correm m aior risco, m as a infecção pelo vírus da hepatite C tam bém é preocupante quando se inicia um ciclo de im unossupressão em pacientes subm etidos a transplante. Os pacientes em diálise crônica e os indivíduos subm etidos a transplante renal apresentam m aior incidência de m orte p o r infarto do m iocárdio e acidentes vasculares encefálicos do que a população geral, m as isto é particularm ente válido para os pacientes diabéticos. Os fatores contribuintes são tratam ento com glicocorticoides e siro­ limo, assim com o a hipertensão. Os receptores de transplantes renais têm prevalência alta de doenças vasculares coronariana e periférica. A porcentagem das m ortes p o r essas causas tem aum entado lenta­ m ente, à m edida que aum enta o núm ero de pacientes diabéticos sub­ m etidos a transplante e a idade m édia de todos os receptores. Mais de 50% da m ortalidade de indivíduos subm etidos a transplantes re­ nais são atribuíveis às doenças cardiovasculares. Além do controle rigoroso da pressão arterial e dos lipídios sanguíneos, a m onitoração cuidadosa dos pacientes visando detectar indicações para outras in ­ tervenções clínicas ou cirúrgicas é um com ponente im portante do tratam ento.

CÂNCER

■ OUTRAS COMPLICAÇÕES A hipercalcem ia após o transplante pode indicar ausência da regres­ são da hiperplasia de glândulas paratireoides. A necrose asséptica da cabeça do fêm ur provavelm ente é conseqüência do hip erparatireoi­

3 CD =3 O O. CD

o

CD> =3 O Cd '

Jü

CD =3

CD

BIBLIOGRAFIA C

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h a n d ra ker

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D

A incidência de tum ores em pacientes tratados com agentes im unos­ supressores é de 5 a 6% ou cerca de 100 vezes m aior do que a detec­ tada na população geral da m esm a faixa etária. As neoplasias mais com uns são carcinom as da pele e dos lábios e carcinom a in situ do colo uterino, além dos linfom as (p. ex., linfom a não H odgkin). Os riscos aum entam proporcionalm ente à carga total de im unossupres­ sores adm inistrados e ao intervalo decorrido desde o transplante. Os pacientes devem ser m onitorados para a ocorrência de cânceres da pele e do colo uterino.

CD Cd"

ento n

2333

CAPÍTULO

283

Doenças Glomerulares Julia B. Lewis Eric G. Neilson

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Os dois rins hum anos contêm cerca de 1,8 m ilhão de tufos de capi­ lares glom erulares. C ada tufo glom erular está localizado dentro do espaço d e Bowman. A cápsula que circunscreve esse espaço é reves­ tida p or células epiteliais parietais, que realizam a transição para os epitélios tubulares form ando o néfron proxim al ou que m igram até o tufo para a reposição dos podócitos. O tufo de capilares glom erulares deriva de um a arteríola aferente que form a u m leito capilar ram ifi­ cado em butido na m atriz m esangial (Fig. 283.1). Essa rede capilar se afunila e se transform a em um a arteríola eferente, que transfere o sangue filtrado para d entro dos capilares peritubulares corticais ou de vasa recta m edulares responsáveis pela irrigação e pela troca com um a arquitetura tubular pregueada. Esta é a razão pela qual o tufo de capilares glom erulares, alim entado e drenado p o r arteríolas, representa um sistema portal arteriolar. Células endoteliais fenestradas apoiadas sobre a m em brana basal glom erular (MBG) revestem os capilares glom erulares. Pedicelos delicados que se estendem a p artir de podócitos epiteliais envolvem a superfície externa desses capilares,

C ápsula d e B ow m an

Podócito

E spaço de B ow m an

Epitélios parietais

Figura 283.1 Arquitetura glomerular. A. Os capilares glomerulares são for­ mados a partir de uma rede ramificada das artérias renais, arteríolas, resultando em uma arteríola aferente, um leito capilar glomerular (tufo) e uma arteríola eferente de drenagem (modificada de Hypertension 5:8-16,1983). B. Micrografía eletrônica dos

2334

com os podócitos se entrelaçando m utuam ente p or m em branas de fendas e poros form ando u m a barreira de filtração seletiva. Os capilares glomerulares filtram 120-180 L/dia de água plasmáti­ ca contendo vários solutos que deverão ser recuperados ou expelidos pelos túbulos a jusante. A m aioria das grandes proteínas e todas as células são excluídas da filtração por um a barreira físico-quím ica go­ vernada pelo tam anho dos poros e pela carga eletrostática negativa. A mecânica da filtração e da recuperação é bastante com plicada para m uitos solutos (Cap. 271). Por exemplo, no caso da album ina sérica, o glomérulo é um a barreira imperfeita. Apesar de a album ina ter uma carga negativa, que tenderia a repelir a MBG carregada negativamente, ela possui apenas um raio físico de 3,6 nm , enquanto os poros da MBG e das m em branas com fendas e poros têm um raio de 4 nm . C onse­ quentem ente, quantidades variáveis de album ina atravessam inevita­ velm ente a barreira de filtração para serem recuperadas pelos recep­ tores da m egalina e da cubilina ao longo do túbulo proximal. Ainda mais impressionante, os seres hum anos com néfrons norm ais não ex­ cretam mais de 8-10 mg de album ina na urina elim inada por dia, o que corresponde aproxim adam ente a 20-60% da proteína total excretada.. Essa quantidade de album ina, e de outras proteínas, pode aum entar até quantidades enunciadas em gramas após um a lesão glomerular. A gam a de doenças que afetam o glom érulo é extensa, pois os capilares glom erulares p o d em ser lesionados de várias m aneiras, produzindo m uitas lesões diferentes e várias alterações singulares no exam e de urina. Pode ser colocada algum a ordem nesse tópico tão extenso agrupando todas essas doenças em u m m en o r núm ero de síndrom es clínicas.

Pedículo c apilar

E ndotélios dos ca p ila re s g lo m eru lares

M esângio

M em brana basal glom e ru la r

podócitos que revestem a superfície externa dos capilares glomerulares (a seta mos­ tra um pedicelo). C. Micrografía eletrônica dos endotélios fenestrados que revestem o capilar glomerular. D. As várias regiões normais do glomérulo pela microscopia óptica. (A a C, cortesia do Dr. Vincent Gattone, Indiana University, com autorização.)

pa to g enia da do e n ç a g l o m e r u l a r

E x istem m u itas fo rm as d e d o e n ç a s g lo m e ru la re s co m u m a p ato g e n ia q u e se re la c io n a d e m a n e ira variável co m a p re se n ç a de m u ta ç õ e s g en éticas, in fecção, ex p o sição a to x in a s, a u to im u n id a d e , a te ro sc le ­ rose, h ip e rte n sã o , em b o lia, tro m b o s e ou d iab etes m elito. A té m e s m o ap ó s u m estu d o m in u cio so , p o ré m , c o m b a s ta n te fre q u ê n c ia a causa c o n tin u a se n d o d e s c o n h e c id a e a lesão re ceb e a d esig n a ç ã o d e id io ­ pática. C a racterística s específicas o u ím p a re s d a p a to g e n ia são m e n ­ c io n a d a s co m a d e s c riç ã o de c a d a u m a d as d o e n ç a s g lo m e ru la re s a d ian te n este capítulo.

Algumas doenças glom erulares resultam de m utações genéticas que produzem doença familiar ou um efeito estabelecedor: a sín d ro ­ m e nefrótica congênita, em conseqüência de m utações em N P H S l (nefrina) e N P H S 2 (podocina) que afetam a m em brana com poros em fendas por ocasião do nascim ento, e m utações nos canais catiônticos T R P C 6 , que p roduzem g lom erulosclerose se g m e n ta r fo c a l (GESF) no adulto; os polim orfism os no gene que codifica a apolipoproteínba L l, A P O L 1 , representam um im portante risco para quase 70% dos afro-am ericanos portadores de doença renal term inal (DRT) não diabética, particularm ente a GESF; as m utações n o fator H do com plem ento estão associadas à glom erulonefrite m em branoproliferativa (GNM P) ou síndrom e hem olítico-urêm ica atípica (SHUa), lipodistrofia parcial tipo II devido a m utações nos genes que codi­ ficam a lam ina A/C ou PPARy e causam um a síndrom e m etabólica associada à GNMP, que algum as vezes é acom panhada de depósitos densos e fator nefrítico C3; a síndrom e de A lport, devido a m utações nos genes que codificam as cadeias a 3 , a 4 ou a 5 do colágeno tipo IV, produz m em b ra n a s basais fe n d id a s com glom erulosclerose; e as doenças de depósito (arm azenam ento) lisossôm ico, com o a deficiên­ cia de a-galactosidase A responsável doença de Fabry e a deficiência de ácido N -acetilneuram ínico hidrolase que provoca nefrossialidose, produzem GESF. A hipertensão sistêm ica e a aterosclerose podem p roduzir um estresse tensional, isquem ia ou oxidantes lipídicos que dão origem a um a glom erulosclerose crônica. A hipertensão m aligna pode rapida­ m ente complicar a glom erulosclerose com necrose fibrinoide das ar­ teríolas e dos glomérulos, m icroangiopatia trom bótica e insuficiência renal aguda. A nefropatia diabética é um a lesão esclerótica adquirida associada ao espessam ento da M BG secundário aos efeitos d u rad o u ­ ros da hiperglicemia, aos produtos finais da glicosilação avançada e a espécies de oxigênio reativas. A inflam ação dos capilares glom erulares é denom inada g lo m eru ­ lonefrite. A m aioria dos antígenos glom erulares ou m esangiais envol­ vidos na glom erulonefrite im u n o m ed ia d a é desconhecida (Fig. 283.2). As células epiteliais e m esangiais glom erulares p odem descarnar ou expressar epitopos que sim ulam outras proteínas im unogênicas p ro ­ duzidas em outros locais no corpo. Bactérias, fungos e vírus podem infectar diretam ente os rins, pro d u zin d o seus próprios antígenos. Doenças autoim unes com o a glo m eru lo n efrite m em b ra n o sa (GN M ) idiopática ou a GN M P estão confinadas ao rim , enquanto doenças inflam atórias sistêmicas, com o a nefrite lúpica ou a g ra n u lo m a to se com poliangiite (de Wegener) se propagam para o rim , causando um a lesão glom erular secundária. A doença a n tim em b ra n a basal g lo m eru ­ lar que produz a síndrom e de G oodpasture lesiona principalm ente 0 pulm ão e o rim p or causa da estreita distribuição do dom ínio a 3 N C l do colágeno tipo IV que é o antígeno-alvo. A ativação local de receptores Toll-like nas células glom erulares, a deposição de im unocom plexos, ou a lesão infringida pelo co m ­ plem ento às estruturas glom erulares induz a infiltração de células m ononucleares, que subsequentem ente p roduz um a resposta im une adaptativa atraída ao rim pela liberação local de quim iocinas. N eu ­ trófilos, m acrófagos e células T são atraídos pelas quim iocinas para o interior do tufo glomerular, onde reagem com antígenos e epitopos sobre ou próxim o às células som áticas ou suas estruturas, produzindo m ais citocinas e proteases que lesionam 0 mesângio, os capilares e/ou a MBG. E nquanto a resposta im une adaptativa assem elha-se àquela de outros tecidos, a ativação precoce das células T desem penha um

papel im portante no m ecanism o da glom erulonefrite. Os antígenos apresentados pelas m oléculas do com plexo de histocom patibilidade principal (M H C) classe II nos m acrófagos e nas células dendríticas em com binação com m oléculas de reconhecim ento associativas par­ ticipam do repertório das células T CD4/8. As células m ononucleares, p or si sós, podem lesionar o rim , p o ­ rém os eventos autoim unes que lesionam os glom érulos produzem classicam ente um a resposta im une hum oral. G lo m eru lo n efrite p ó s-estreptocócica, nefrite lúpica e nefrite m em b ra n o sa idiopática estão associadas aos depósitos im unes ao longo da MBG, enquanto anti­ corpos anti-M BG produzem a ligação linear da doença anti-M BG. Os im unocom plexos circulantes pré-form ados po d em sofrer preci­ pitação ao longo do lado subendotelial da MBG, e nquanto outros depósitos im unes são form ados in situ sobre o lado subepitelial. Esses últim os depósitos se acum ulam quando os autoanticorpos circulan­ tes encontram seu antígeno encarcerado ao longo da borda subepite­ lial da MBG. Os depósitos im unes no m esângio glom erular podem resultar da deposição de com plexos circulantes pré-form ados ou de interações antígeno-anticorpo in situ. Os depósitos im unes podem estim ular a liberação de proteases locais e ativar a cascata do com ple­ m ento, produzindo os com plexos de ataque C5_9. Além disso, os oxi­ dantes locais p odem lesionar as estruturas glom erulares, produzindo proteinúria e apagam ento dos podócitos. Etiologias ou m ecanism os fisiopatológicos superpostos p odem p roduzir lesões glom erulares se­ m elhantes, sugerindo que diferentes respostas m oleculares e celulares distais frequentem ente convergem para padrões com uns de lesão.

PROGRESSÃO DA DOENÇA GLOMERULAR A glom erulonefrite persistente que com prom ete a função renal é acom panhada sistem aticam ente p o r nefrite intersticial, fibrose renal e atrofia tubular (Fig. el4.27). O que não é tão óbvio, porém , é que a insuficiência renal da glom erulonefrite dem onstre um a m elhor cor­ relação histológica com a aparência da nefrite tubulointersticial do que com o tipo de lesão glom erular desencadeante. A perda de função renal devida ao dano intersticial é explicada hipoteticam ente p or vários m ecanism os. A explicação m ais simples é que o fluxo de urin a é dificultado pela obstrução tubular com o re­ sultado da inflam ação intersticial e da fibrose. Assim sendo, a obstru­ ção dos túbulos com d etritos ou p o r com pressão extrínseca resulta em néfrons aglom erulares. Um segundo m ecanism o sugere que as alterações intersticiais, incluindo o edem a intersticial ou a, fibrose, al­ teram a arquitetura vascular e tubular e, dessa form a, com prom etem o tran sp o rte tubular n orm al de solutos e de água do lúm en tubular para o espaço vascular. Essa falha faz a u m entar o conteúdo de solutos e de água do líquido tubular, resultando em isostenúria e poliúria. Os m ecanism os adaptativos relacionados com a retroalim entação tubuloglom erular tam bém falham , resultando em um a redução na produção de ren in a pelo aparelho ju stag lo m eru lar d om inado pela inflam ação intersticial. C onsequentem ente, a influência vasoconstritiva local da angiotensina II sobre as arteríolas glom erulares dim i­ nuem , e a filtração cai em virtu d e de um a dim inuição generalizada do tônus arteriolar. Um terceiro m ecanism o envolve m udanças na resistência vascular devidas a lesão dos capilares peritubulares. O volum e em corte transversal desses capilares torna-se reduzido pela inflam ação intersticial, edem a ou fibrose. Essas alterações estruturais na resistência vascular afetam a função renal p or m eio de dois m eca­ nism os. Em prim eiro lugar, as células tubulares são m etabolicam ente m uito ativas, e, com o resultado, u m a redução na perfusão leva à lesão isquêmica. Em segundo, o com prom etim ento do escoam ento (efluxo) arteriolar glom erular resulta em agravam ento da h ip erten ­ são intraglom erular nos glom érulos m enos afetados; essa h ip erten ­ são intraglom erular seletiva agrava e am plia a esclerose m esangial e a glom erulosclerose para os glom érulos m enos afetados. Independente­ m ente do m ecanism o exato, a nefrite tubulointersticial aguda precoce (Fig. e l4 .2 7 ) sugere um a função renal potencialm ente recuperável, enquanto o surgim ento de um a fib ro se intersticial crônica prognostica um a perda perm anente (Fig. e!4.30).

M em brana basal

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

C oloração linear da IgG q

C oloração com p ro tuberâncias e ondulada da IgG

jgíT i

T J /2

^

C itocinas

D epósitos im unes

♦

^ // Q u im iocinas

/

Q uim iocinas

7 C itocinas /

/

extracapilar

O xidantes

P roteases

C /C ^ M A C

2336

Figura 283.2 0 glomérulo é lesionado por vários mecanismos. A. Depósi­ tos imunes pré-formados podem sofrer precipitação a partir da circulação e reunir-se ao longo da membrana basal glomerular (MBG), no espaço subendotelial, ou podem formar-se in situ, ao longo do espaço subepitelial. B. Coloração imunofluorescente dos glomérulos com anti-lgG marcada, demonstrando uma coloração linear de um paciente com doença anti-MBG ou depósitos imunes de um paciente com glome­ rulonefrite membranosa. C Os mecanismos de lesão glomerular possuem uma pa­

togenia complicada. Os depósitos imunes e a deposição do complemento classicamente atraem os macrófagos e os neutrófilos para dentro do glomérulo. Os linfócitos T podem acompanhar esse processo, participando também do padrão da lesão. D Mediadores de amplificação, na forma de oxidantes e proteases derivados localmen­ te expandem essa inflamação, e, dependendo da localização do antígeno-alvo e dos polimorfismos genéticos do hospedeiro, as membranas basais são lesionadas com proliferação endocapilar ou extracapilar.

A lesão persistente dos capilares glom erulares propaga-se para o tubulointerstício em associação com proteinúria. Existe um a h ipóte­ se ainda não testada de que as arteríolas eferentes provenientes dos glom érulos inflam ados conduzem m ediadores inflam atórios, o que induz um a nefrite intersticial a jusante, resultando em fibrose. O fil­ trado glom erular proveniente dos capilares glom erulares lesionados aderidos à cápsula de Bowm an tam bém pode ser dirigido erro n ea­ m ente para o interstício periglom erular. A m aioria dos nefrologistas acredita, porém , que o filtrado glom erular proteinúrico que form a o líquido tubular representa a via p rim ária para um a lesão tu b u lo in ­ tersticial a jusante, apesar de n enhum a dessas hipóteses ser m u tu a ­ m ente exclusiva. A explicação m ais sim ples para o efeito da pro tein ú ria sobre o desenvolvim ento da nefrite intersticial é que um a pro tein ú ria cada vez m ais acentuada, carreando citocinas e lipoproteínas ativadas que

produzem espécies reativas de oxigênio, desencadeia u m a cascata in­ flam atória distai dentro e ao redor das células epiteliais que revestem o néfron tubular. Esses efeitos induzem infiltrados de linfócitos T e m acrófagos nos espaços intersticiais, juntam ente com fibrose e atro­ fia tubular. Os túbulos desagregam -se após a lesão direta de suas m em branas basais, resultando em transições epiteliais-m esenquim ais para for­ m ar mais fibroblastos intersticiais no local da lesão. O fator transfor­ m ador de crescim ento [3 (TGF-(3), o fator de crescim ento dos fibro­ blastos 2 (FGF-2), o fator induzível p o r hipoxia l a (H IF -la ) e o fator de crescim ento derivado das plaquetas (PD GF) são particularm ente ativos nessa transição. Com um a nefrite persistente, os fibroblastos se m ultiplicam e depositam tenascina assim com o um arcabouço de fibronectina para a polim erização de novo colágeno intersticial dos tipos I/III. Esses eventos form am tecido cicatricial p or um processo

denom inado fibrogênese. Em estudos experim entais, a proteína m o r­ fogenética óssea 7 e o fator de crescim ento dos hepatócitos conse­ guem reverter a fibrogênese inicial e preservar a arquitetura tubular. Q uando os fibroblastos se distanciam de seus fatores de sobrevivên­ cia, ocorre apoptose, e a cicatriz renal perm anente torna-se acelular, resultando em insuficiência renal irreversível.

Album ina de 24 I f (m g/24 h)

Razão a lb u m in a 7 crea tin in a (m g/g)

P roteinúria pela fita reagente

Normal

8-10

<30

_

bases p u ram ente clínicas (Q u a d ro 283.2). E ntretanto, essas sín ­ drom es nem sem pre são m utuam ente exclusivas. Existe um a sín ­ d ro m e nefrítica aguda que produz 1-2 g/24 h de proteinúria, h e ­ m atúria com cilindros hem áticos, piúria, hipertensão, retenção de líquidos e um a elevação da creatinina sérica associada a um a redução da filtração glom erular. Q uando a inflam ação glom eru­ lar se instala lentam ente, a creatinina sérica subirá gradualm ente ao longo de m uitas sem anas, po rém se a creatinina sérica sobe rapidam ente, p articularm ente du ran te u n s poucos dias, às vezes a nefrite aguda é, algum as vezes, d en o m in a d a g lo m eru lo n efrite ra p id a m en te progressiva (GNRP); o term o histopatológico g lo m e ­ rulonefrite crescêntica é o equivalente patológico da m anifestação clínica da GNRP. Q u an d o os pacientes com GN RP se apresen­ tam com hem orragia p u lm o n ar secundária à síndrom e de G oo­ dpasture, vasculite dos peq u en o s vasos associada a anticorpos an ticitoplasm a de neu tró filo s (A N C A ), lúpus eritem atoso ou crioglobulinem ia, eles são diagnosticados com frequência com o ten d o um a sín d ro m e p u lm ã o -rim . A sín d ro m e nefrótica descreve o início de u m a p ro tein ú ria m aciça (> 3,0 g/24 h), hipertensão, hipercolesterolem ia, h ip o alb u m in e m ia , ed em a/an asarca e h e ­ m atú ria m icroscópica; se estiverem p resentes apenas grandes quantidades de p roteinúria sem m anifestações clínicas, às vezes essa condição é d enom inada p ro te in ú r ia na fa ix a nefrótica. In i­ cialm ente, a taxa de filtração glom erular (TFG) nesses pacientes pode ser n orm al ou, raram ente, m ais alta que o norm al, porém com um a hiperfiltração persistente e perda contínua de néfrons, ela declina ao longo de m eses a anos. O s pacientes com um a sín ­ d rom e da m em b ra n a basal têm m em branas basais geneticam ente anorm ais (síndrom e de A lport) ou elaboram um a resposta autoim une ao colágeno IV da m em brana basal (síndrom e de G oo­ dpasture) associada a h em atú ria m icroscópica, pro tein ú ria leve a m aciça e hipertensão com elevações variáveis da creatinina sé­ rica. A sín d ro m e g lo m eru la r-va scu la r descreve os pacientes com lesão vascular que p ro d u z h em atúria e p roteinúria m oderada. Os indivíduos afetados podem evidenciar vasculite, m icroangiopatia trom bótica, síndrom e antifosfolipídio ou, m ais com um ente, um a doença sistêm ica do tip o aterosclerose, em bolia de colesterol, hipertensão, anem ia falciform e e autoim unidade. De um a p e rs­ pectiva internacional, a sín d ro m e associada à doença infecciosa é extrem am ente im portante. C om exceção da endocardite bacte­ riana subaguda do H em isfério O cidental, a m alária e a esquistossom ose p odem ser as causas m ais com uns de glom erulonefrite em todo o m undo, seguidas de p e rto pelo H IV e pelas hepatites B e C crônicas. Essas doenças infecciosas produzem um a am pla variedade de reações inflam atórias n o s capilares glom erulares, oscilando de síndrom e n efrótica a lesão nefrítica aguda, com exa­ m es de urina que dem o n stram um a com binação de hem atúria e proteinúria. Essas seis categorias gerais de síndrom es são habitualm ente d eterm in ad as à b eira do leito com a ajuda de u m a anam nese e exam e físico, b io q u ím ica sang u ín ea, u ltra sso n o g rafia renal e exam e de urina. Esses exam es iniciais ajudam a elaborar a p e s­ quisa diagnostica subsequente que envolve alguns testes séricos p ara a possível presença de várias pro teín as (antígenos do H IV e das hepatites B e C), a n tic o rp o s [(anti-M B G , antifosfolipídio, antiestreptolisina O (ASO), anti-D N A ase, anti-h ialu ro n id ase, A N CA , anti-D N A , crioglobulinas, an ti-H IV e an tico rp o s anti-hepatites B e C] ou a depleção de c om ponentes do com ple­ m en to (C3 e C 4). A anam nese o btida à beira do P roteína" na leito e o exam e físico tam b ém p o d e m ajudar a urina de 24 h d e te rm in a r se a glom eru lo n efrite se lim ita ao (m g/24 h) rim (g lo m eru lo n efrite p r im á r ia ) ou se faz parte de u m a doença sistêm ica (g lo m eru lo n efrite se­ <150

M icroalbuminúria

30-300

3 0-300

—/traços/1 +

-

Proteinúria

>300

>300

Traços - 3 +

>150

Doença glomerular HEMATÚRIA, PROTEINÚRIA E PIÚRIA Os pacientes com doença glo­ m erular apresentam habitualm ente algum a hem atúria com graus variáveis de proteinúria e com a h em atúria sendo assintom ática. Deve-se suspeitar da presença de apenas três a cinco hem ácias no sedim ento centrifugado da p rim eira urina elim inada pela m anhã. O diagnóstico de lesão glom erular pode ser retardado porque os pacientes não reconhecem que estão tendo h em a tú ria m icroscópi­ ca, e apenas raram ente, com exceção da nefropatia p or IgA e da doença falciforme, existe hem a tú ria macroscópica. Ao avaliar um a hem atúria m icroscópica, talvez acom panhada p or p roteinúria m í­ nim a (< 500 m g/24 h), é im portante excluir a presença de lesões anatômicas, com o m alignidade do trato urinário, particularm ente em hom ens mais velhos. A hem atúria m icroscópica pode apare­ cer tam bém com o início da hipertrofia prostática benigna, nefrite intersticial, necrose papilar, hipercalciúria, cálculos renais, d o e n ­ ças renais císticas ou lesão vascular renal. Entretanto, quando são encontrados no sedim ento cilindros hem áticos (Fig. e l4 .3 4 ) ou hemácias dism órficas, a glom erulonefrite torna-se provável. Um a p ro te in ú ria p ersiste n te de > 1-2 g/24 h tam bém está com um ente associada a doença glom erular. C om frequência, os pacientes não saberão que estão com proteinúria, a não ser qu an ­ do se tornam edem aciados ou observam um a u rin a espum osa ao urinar. A proteinúria persistente deve ser diferenciada das m en o ­ res quantidades da denom inada pro tein ú ria benigna na população norm al (Q uadro 283.1). Esta últim a classe de proteinúria não é persistente, em geral é < 1 g/24 h e, ocasionalm ente, é d en o m i­ nada p ro tein ú ria fu n c io n a l ou transitória. Febre, exercício, obesi­ dade, apneia do sono, estresse em ocional e insuficiência cardíaca congestiva podem explicar a proteinúria transitória. A proteinúria observada som ente com a p ostura ereta é denom inada p r o te in ú ­ ria ortostática e tem prognóstico benigno. A p roteinúria isolada que persiste por um período que corresponde a várias consultas é observada na nefropatia diabética, na lesão m ín im a , na g lom erulonefrite m esangioproliferativa e na GESF. Na m aioria dos adultos a proteinúria com doença glom erular não é seletiva, contendo al­ bum ina e um a m istura de outras proteínas séricas, enquanto em crianças com doença de lesão m ín im a , a proteinúria é seletiva e é constituída, em grande parte, de album ina. Alguns pacientes com doença glom erular inflam atória, com o glom erulonefrite pós-estreptocócica aguda ou GNMP, apresen­ tam p iú ria caracterizada pela presença de núm eros consideráveis de ieucócitos. Esse últim o achado deve ser diferenciado da urina infectada p or bactérias. SÍNDROMES CLÍNICAS As diversas form as de lesão glom erular podem ser d esm em bradas em várias sín d ro m es distin tas em

QUADRO 283.1

Ensaios para albuminúria/proteinúria na urina

JAlbumina identificada por radioimunoensaio.

CD

cn

cu n d á ria ).

Ao d e p ara r-se com um exam e de u rin a an o rm al e um a creatinina sérica elevada, com ou sem edem a ou insuficiência cardíaca con-

6A albumina representa 30 a 70% da proteína total excretada na urina.

2337 il

Q U A D R O 2 8 3 .2

P a d rõ e s d e g lo m e ru lo n e frite c lín ic a

f Síndromes glomerulares

Proteinúria

Hematúria

Lesão vascular

Glomerulonefrite pós-estreptocócicaa

+ /+ +

+ + /+ + +

-

Endocardite bacteriana subaguda3

+ /+ +

++

-

Nefrite lúpica3

+ /+ +

+ + /+ + +

-

Doença da anti-m em brana basal glom erular3

++

+ + /+ + +

-

Nefropatia por IgA3

+ /+ +

+ + / + + + i;

-

Granulomatose com poliangiite (de Wegener)

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Poliangiite m icroscópica

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Síndrome de Churg-Strauss

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Púrpura de Henoch-Schónlein3

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Crioglobulinem ia3

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Glomerulonefrite m em branoproliferativa3

++

+ + /+ + +

-

Glomerulonefrite m esangioproliferativa

+

+ /+ +

-

++

+ + /+ + +

-

Granulomatose com poliangiite (de Wegener)

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Poliangiite m icroscópica

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Síndrome de Churg-Strauss

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Púrpura de Henoch-Schónlein3

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Crioglobulinem ia3

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Doença de lesões mínimas

++++

-

-

Glomerulosclerose segm entar focal

+ + + /+ + + +

+

-

Glomerulonefrite membranosa

++++

+

-

Nefropatia diabética

+ + /+ + + +

-/+

-

Amiloidose AL e AA

+ + + /+ + + +

+

+ /+ +

Doença por deposição de cadeias leves

+++

+

-

Doença fibrilar-im unotactoide

+ + + /+ + + +

+

+

Doença de Fabry

+

+

-

Síndromes nefríticas agudas

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Vasculite dos pequenos vasos induzida por ANCA3

Síndromes pulmonares-renais Síndrome de Goodpasture3 Vasculite dos pequenos vasos induzida por ANCA3

Síndromes nefróticas

Síndromes da membrana basal Doença anti-M BG3

++

+ + /+ + +

-

Síndrome de A lport

++

++

-

Doença da m em brana basal fina

+

++

-

Síndrome da unha-patela

+ + /+ + +

++

-

Nefropatia aterosclerótica

+

+

+++

Nefropatia hipertensiva"

+ /+ +

+ /+ +

++

Embolia de colesterol

+ /+ +

++

+++

Doença falciform e

+ /+ +

++c

+++

M icroangiopatias trom bóticas

++

++

+++

Síndrome do anticorpo antifosfolipídio

++

++

+++

Granulomatose com poliangiite (de Wegener)

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Poliangiite m icroscópica

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Síndrome de Churg-Strauss

+++

+ + /+ + +

++++

Síndromes vasculares glomerulares

Vasculite dos pequenos vasos induzida por ANCA3

(Continua)

2338

QUADRO 283.2

Padrões de glomerulonefrite clínica (Continuação) Proteinúria

Hematúria

Lesão vascular

Púrpura de Henoch-Schonlein3

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Crioglobulinem ia3

+ /+ +

+ + /+ + +

++++

Amiloidose A L e A A

+ + + /+ + + +

+

+/++

Glomerulonefrite pós-estreptocócica3

+/++

++/+++

-

Endocardite bacteriana subaguda3

+ /+ +

++

-

HIV

+++

+I++

-

1 Síndromes glomerulares

Síndromes associadas a doenças infecciosas

+++

+ /+ +

-

+++

+

-

Hanseníase

+++

+

-

Malária

+++

+ /+ +

-

Esquistossomose

+++

+/++

-

“Pode manifestar-se como glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP); às vezes denominada glomerulonefrite crescêntica. ^od e manifestar-se como uma crise hipertensiva maligna que produz necrose fibrinoide agressiva nas arteríolas e pequenas artérias com anemia hemolítica microangiopática.

Doenças Glomerulares

Hepatites B e C Sífilis

cPode manifestar-se com hematúria macroscópica. Wofa:AA, amiloide A; AL, amiloide L; ANCA, anticorpos anticitoplasma de neutrófilos; MBG, membrana basal glomerular.

gestiva, deverá ser esclarecido se a glom erulonefrite é aguda ou crônica. Essa determ inação é feita especialm ente p o r um a anam ­ nese m inuciosa (últim o exame de u rin a conhecido ou creatinina sérica durante a gestação ou quando se é subm etido a um exame físico p o r questões de seguro, evidência de infecção ou o uso de medicação ou substâncias recreacionais); o tam anho dos rins ao exame ultrassônico renal; e com o o paciente se sente por ocasião da apresentação. C om frequência, a doença glom erular crônica se m anifesta com redução do tam a n h o dos rins. Os pacientes que desenvolvem rapidam ente um a insuficiência renal ficam fa­ tigados e fracos; se sentem indispostos; revelam com frequência sintom as urêm icos associados a náuseas, vôm itos, retenção de líquidos e sonolência. A glom erulonefrite p rim ária que se apre­ senta com insuficiência renal que progrediu lentam ente, porém , pode ser singularm ente assintom ática, assim com o os pacientes com glom erulonefrite aguda sem m uita perda da função renal. Após ter sido coletada essa inform ação inicial, os pacientes sele­ cionados que estão clinicam ente estáveis, com parâm etros da coa­ gulação sanguínea adequados e que desejam receber tratam ento são encorajados a fazer um a biópsia renal. As biópsias podem ser feitas de um a m aneira bastante segura com um a pistola para bióp­ sia orientada p or ultrassonografia.

■ PATOLOGIA RENAL U m a biópsia renal na vigência de glom erulonefrite identifica rapi­ dam ente o tipo de lesão glom erular e, com frequência, sugere um a seqüência de tratam ento. A biópsia é processada para a m icrosco­ pia óptica utilizando colorações para h em a to x ilin a e eosina (H&E) a fim de determ inar a celularidade e a arquitetura, o ácido periódico de S c h iff (PAS) para corar os com ponentes glicídicos (de carboidratos) nas m em branas do tufo glom erular e dos túbulos, corante de m etenam in a -p ra ta para realçar a estrutura das m em branas basais, verm elho congo para os depósitos de am iloide e coloração tricrôm ica de M asson para identificar a deposição de colágeno e determ in ar o grau de glom erulosclerose e de fibrose intersticial. As biópsias tam bém são processadas para im unofluorescência d ireta utilizand o anticorpos

conjugados contra IgG, IgM e IgA a fim de d etectar a presença de depósitos im unes “protuberâncias” ou de anticorpos IgG ou IgA “li­ neares” ligados à MBG, anticorpos contra proteínas do com plem en­ to retidas (C3 e C4) ou anticorpos específicos contra algum antígeno relevante. A m icroscopia eletrônica de alta resolução consegue es­ clarecer a localização principal dos depósitos im unes, assim com o o estado da m em brana basal. C ada região de u m a biópsia re n al é avaliada separadam ente. Pela m icroscopia óptica, os glom érulos (pelo m enos 10 e preferen­ cialm ente 20) são inspecionados individualm ente quanto à possível presença de lesões circunscritas; o acom etim ento < 50% é conside­ ra d o /o c a / e > 50% é d ifu so . A lesão em cada tufo glom erular po d e { ser segm entar, envolvendo um a p orção do tufo, ou g loba l envolven­ do a m aior p arte do glom érulo. O s glom érulos que exibem caracte­ rísticas proliferativas m o stram celularidade aum entada. Q u an d o as células do tufo capilar proliferam , esse evento é d en o m in ad o en d o capilar, e, q u an d o a proliferação celular se estende p ara o in terio r do espaço de Bow m an, ela é d e n o m in a d a extracapilar. As sinéquias são form adas q u ando pod ó cito s epiteliais se p re n d em à cápsula de B ow m an na vigência de u m a lesão glom erular; os crescentes, que em alguns casos p o d e m ser pro lo n g am en to s de sinéquias, surgem quando os acúm ulos fibrocelulares/de fibrina enchem todo ou parte do espaço de Bow m an; e os glom érulos escleróticos m o stram acú ­ m ulos am orfos acelulares de u m m aterial p ro tein áceo em to d o o tufo, com p e rd a de capilares funcionais e do m esângio norm al. Já que a glom erulosclerose relacionada com a id a d e é com um em adul­ tos, é possível estim ar o percen tu al básico de esclerose dividindo a idade do paciente p o r dois e su b tra in d o 10. A m icroscopia im unofluorescente e eletrônica consegue identificar a presença e a locali­ zação de depósitos im unes su b ep itelia is, su b e n d o telia is ou m e s a n ­ giais, ou a reduplicação ou clivagem da m em brana basal. Nas outras regiões da biópsia, a v a sculatura que c irc u n d a os glom érulos e os túbulos p o d e m o stra r a n g io p a tia , va scu lite, a presença de fib rila s, ou trom bos. O s túbulos p o d e m ser avaliados pela proxim idade uns dos outros; túbulos separados p o d e m resultar de edem a, desarranjo tubular ou deposição de colágeno que resulta da fibrose intersticial. Esta últim a é um sinal om ioso de irreversibilidade e de progressão para insuficiência renal.

2339

SÍNDROMES NEFRÍTICAS AGUDAS As síndromes nefríticas agudas se m anifestam classicam ente com hipertensão, hem atúria, cilindros hem áticos, piúria e proteinúria leve a m oderada. O dano inflam atório extenso dos glom érulos causa um a queda da TFG e, por fim, produz sintom as urêm icos com retenção de sal e de água, resultando em edem a e hipertensão.

■ GLOMERULONEFRITE PÓS-ESTREPTOCÓCICA

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

A glom erulonefrite pós-estreptocócica é um pro tó tip o para a glo­ m erulonefrite proliferativa endocapilar aguda. A incidência de glo­ m erulonefrite pós-estreptocócica dim inuiu notavelm ente nos países desenvolvidos e, nesses locais, é esporádica. As epidem ias ainda são m enos com uns. A glom erulonefrite pós-estreptocócica aguda nos países subdesenvolvidos afeta habitualm ente crianças entre 2 e 14 anos de idade, ao passo que, nos países desenvolvidos, a sua ocorrên­ cia é mais típica no idoso, particularm ente em associação a condições debilitantes. É m ais com um em hom ens e a incidência em familiares ou co-habitantes pode chegar a 40%. As infecções da pele e da gar­ ganta por determ inados tipos M de estreptococos (cepas nefritogênicas) precedem a doença glom erular; os tipos M 47, 49, 55, 2, 60 e 57 são observados após o im petigo e os tipos M 1, 2, 4, 3, 25, 49 e 12 com a faringite. A glom erulonefrite pós-estreptocócica devida a um im petigo se m anifesta 2 a 6 sem anas após um a infecção cutânea e l a 3 sem anas após um a faringite estreptocócica. A biópsia renal na g lo m e ru lo n efrite p ó s-e strep to c ó cic a d e ­ m o n stra hipercelularidade das células m esangiais e endoteliais, in ­ filtrados glom erulares de leucócitos polim orfonucleares, depósitos im unes subendoteliais granulosos de IgG, IgM, C3, C 4 e C5.g, e d e ­ pósitos subepiteliais (que aparecem com o hum ps) (Fig. e l4 .6 ). (Ver E sq u em a g lo m e ru la r 1.) A glom erulonefrite pós-estreptocócica é um a doença im unom ediada que envolve antígenos estreptocócicos h ipotéticos, im unocom plexos circulantes e ativação do com ple­ m en to em associação com um a lesão de m ediação celular. Foram propostos m uitos antígenos candidatos ao longo dos anos; os c an ­ d idatos de estreptococos nefritogênicos de interesse no m om ento são: um a cisteína proteinase catiônica, conhecida com o exotoxina B estreptocócica pirogênica (SPEB), que é gerada p o r proteólise de u m p recu rso r zim ogênio (zSPEB), e o N A PIr, o re ce p to r de plasm in a associado à nefrite. Esses dois antígenos possuem afinidade b ioquím ica pela plasm ina, ligam -se com o com plexos facilitados p o r essa relação, e am bos ativam a via alternativa do com plem ento. O antígeno nefritogênico, a SPEB, foi d e m o n stra d o no interior das hum ps subepiteliais em biópsia. A m anifestação clássica é um quadro nefrítico agudo com hem a­ túria, piúria, cilindros hem áticos, edem a, hipertensão e insuficiência

E squem a glom e ru la r 1 C orcovas

G lo m e ru lo ne frite pó s-stre p tocó cica

2340

renal oligúrica, que pode ser insuficientem ente grave a p onto de se assem elhar com a GNRP. Sintom as sistêm icos de cefaleia, mal-estar, anorexia e d or no flanco (devida ao abaulam ento da cápsula renal) são relatados em até 50% dos casos. Cinco p o r cento das crianças e 20% dos adultos exibem proteinúria na faixa nefrótica. Na prim eira sem ana dos sintom as, 90% dos pacientes terão um C H 50 deprim ido e redução dos níveis de C3 com níveis norm ais de C4. São relatados tam bém um fator reum atoide positivo (30 a 40%), crioglobulinas e im unocom plexos circulantes (60 a 70%) e AN CA contra a m ieloperoxidase (10%). As culturas positivas para infecção estreptocócica estão presentes de form a inconsistente (10 a 70%), p orém os títulos aum entados de ASO (30%), de anti-D N A ase (70%) ou de anticorpos anti-hialuronidase (40%) p o d em ajudar a c o nfirm ar o diagnóstico. C onsequentem ente, o diagnóstico de glom erulonefrite pós-estrep­ tocócica só raram ente requer u m a biópsia renal. U m a doença subclínica é relatada em algum as séries sendo quatro a cinco vezes mais com um que a nefrite clínica, e esses últim os casos se caracterizam por hem atúria m icroscópica assintom ática com baixos níveis séricos de C3 do com plem ento. O tratam e n to consiste em m ed id as de su p o rte , com controle da hipertensão, do edem a e realização de diálise, q u a n d o n ecessá­ ria. O tratam e n to a ntibiótico p a ra a infecção estrep to có cica deve ser feito em to d o s os pacientes, assim com o em seus co-habitantes. N ão há lugar para terapia im unossupressora, até m esm o n a v igên­ cia de crescentes. A g lom erulonefrite p ós-estreptocócica re co rre n ­ te é rara, não obstante infecções estreptocócicas repetidas. A m o r­ te precoce é ra ra em crianças, m as ocorre nos idosos. Em síntese, o p rognóstico é bom , com a insuficiência renal p e rm a n en te sendo ex trem am en te in co m u m , de m en o s de 1% em crianças. A reso lu ­ ção com pleta da h e m a tú ria e da p ro tein ú ria n a m aio ria das c ria n ­ ças ocorre d e n tro de 3-6 sem anas após o início da nefrite, porém 3 a 10% das crianças p o d e m a p rese n tar h e m a tú ria m icroscópica persistente, p ro tein ú ria n ão nefrótica ou hipertensão. Nos p acien ­ tes idosos, o p rognóstico é m ais grave, com elevada incidência de azotem ia (até 60%), p ro te in ú ria n a faixa nefró tica e d o e n ça renal term inal.

■ ENDOCARDITE BACTERIANA SUBAGUDA A glom erulonefrite associada à endocardite constitui um a com pli­ cação da endocardite bacterian a subaguda, p a rticu la rm e n te nos pacientes que não são tratad o s p o r um p e río d o prolongado, que possuem hem oculturas negativas ou que sofrem de endocardite do lado direito. A glom erulonefrite é incom um na endocardite bacte­ riana aguda, pois leva 10-14 dias para elaborar um a lesão m ediada por im unocom plexos, época na qual o paciente já terá sido tratado, o mais das vezes com um a cirurgia em ergencial. M acroscopicam ente, na endocardite bacteriana subaguda os rins evidenciam hem orragias subcapsulares com um aspecto de “picado p o r pulgas”, e a m icros­ copia da biópsia renal revela proliferação focal ao redor de focos de necrose associados a abundantes depósitos im unes m esangiais, subendoteliais e subepiteliais de IgG, IgM e C3. Os pacientes que se apresentam com um quadro clínico de GNRP têm crescentes. Tam ­ bém podem estar presentes infartos em bólicos ou abscessos sépticos. A patogenia tem com o alicerce a deposição renal de im unocom ple­ xos circulantes no rim com ativação do com plem ento. Os pacientes se apresentam com hem atúria m acroscópica ou m icroscópica, piúria e ligeira proteinúria ou, m enos com um ente, GNRP com perda rápida da função renal. Estão presentes com frequência um a anem ia norm ocítica, velocidade de hem ossedim entação elevada, hipocom plem entem ia, altos títulos do fator reum atoide, crioglobulinas tipo III e im unocom plexos circulantes. Os níveis séricos de creatinina ta m ­ bém podem estar elevados p o r ocasião do diagnóstico, porém com a terapia m oderna haverá pouca progressão para insuficiência renal crônica. O tratam ento p rim ário consiste na erradicação da infecção com 4-6 sem anas de antibióticos e, se isso for realizado com rapi­ dez, o prognóstico para a recuperação renal é bom . A lgum as vezes, a vasculite associada ao ANCA acom panha a endocardite bacteriana subaguda (EBS) ou é confundida com ela, de m odo que é necessário excluí-la, visto que o tratam ento é diferente.

Com o variantes da infecção bacteriana persistente no sangue, a glom erulonefrite pode ocorrer em pacientes com derivações (shunts ) v entriculoatriais e v e n tricu lo p erito n eais, infecções p ulm onares, intra-abdom inais, pélvicas ou cutâneas, bem com o com próteses vasculares infectadas. A m anifestação clínica dessas condições é va­ riável e inclui proteinúria, h em atúria m icroscópica e insuficiência renal aguda. As culturas de sangue em geral são positivas e os níveis séricos do com plem ento são baixos e podem existir níveis elevados de proteínas C-reativas, fator reum atoide, anticorpos antinucleares e crioglobulinas. As lesões renais incluem a glom erulonefrite m em branoproliferativa (GN M P), a glom erulonefrite proliferativa difusa (G N PD ) ou a glom erulonefrite m esangioproliferativa, resultando ocasionalm ente em GNRP. O tratam ento concentra-se em erradicar a infecção, com a m aioria dos pacientes sendo tratada com o se tives­ sem endocardite.

■ NEFRITE LÚPICA A nefrite lúpica é um a complicação com um e séria do lúpus eritem a­ toso sistêmico (LES) e ainda mais grave em m ulheres adolescentes afro-am ericanas. De 30 a 50% dos pacientes terão m anifestações clí­ nicas de doença renal por ocasião do diagnóstico e 60% dos adultos e 80% das crianças desenvolvem anorm alidades renais em algum m om ento durante a evolução de sua doença. A nefrite lúpica resul­ ta do depósito de im unocom plexos circulantes, que ativam a cascata do com plem ento e resultam em lesão m ediada pelo com plem ento, infiltração de leucócitos, ativação dos fatores pró-coagulantes e li­ beração de várias citocinas. A form ação de im unocom plexos in situ após a ligação glom erular dos antígenos nucleares, particularm ente nucleossom os necróticos, tam bém desem penha algum papel na le­ são renal. A presença de anticorpos antifosfolipídios tam bém pode desencadear um a m icroangiopatia trom bótica em um a pequena m i­ noria dos pacientes. As m anifestações clínicas, a evolução da doença e o tratam ento da nefrite lúpica estão intim am en te relacionados com a patologia renal. O sinal clínico m ais com um de doença renal é a proteinúria, porém pode se observar a presença de h em atúria, hipertensão, graus variáveis de insuficiência renal e sedim ento urin ário ativo com cilin­ dros hemáticos. U m a patologia renal significativa po de ser observa­ da na biópsia até m esm o na ausência de anorm alidades significativas no exam e de urina, porém a m aioria dos nefrologistas não solicita um a biópsia até que o exam e de u rin a seja com provadam ente a n o r­ mal. As m anifestações extra-renais do lúpus são im portantes para se estabelecer um diagnóstico objetivo de lúpus sistêm ico porque, apesar de as anorm alidades sorológicas serem com uns na nefrite lú­ pica, elas não são diagnosticas. Os anticorpos anti-dsD N A que fixam o com plem ento se correlacionam m elhor com a presença de doença renal. A hipocom plem entem ia é co m u m nos pacientes com nefrite lúpica aguda (70 a 90%) e um declínio nos níveis de com plem ento pode prenunciar um a exacerbação. E m bora os biom arcadores u ri­ nários, da nefrite lúpica, estejam sendo identificados para ajudar a prever as exacerbações renais, a realização de biópsia renal constitui o único m étodo confiável para identificar as variantes m orfológicas da nefrite lúpica. O sem inário da O rganização M undial da Saúde (OMS) realizado, em 1974, esboçou pela prim eira vez vários padrões distintos de le­ são glom erular relacionada com o lúpus. Eles foram m odificados em 1982. Em 2004, a Sociedade Internacional de Nefrologia, juntam ente com a Sociedade de Patologia Renal, revisou novam ente essa classifi­ cação. Esta últim a versão das lesões observadas na biópsia (Q u ad ro 283.3) define m elhor as correlações clinicopatológicas, proporciona inform ação prognostica valiosa e constitui a base para as m odernas recom endações terapêuticas. A nefrite de classe I descreve um a histologia glom erular norm al p o r qualquer técnica ou um a m icroscopia óptica norm al com depósitos m esangiais m ínim os evidenciados pela m icroscopia im unofluorescente ou eletrônica. A classe II designa os im unocom plexos m esangiais com proliferação mesangial. As lesões tanto da classe I quanto da classe II estão associadas a m anifestações renais m ínim as e função renal norm al; a síndrom e nefrótica é rara. Os pacientes com lesões lim itadas ao m esângio renal têm um exce-

QUADRO 283.3

C la s s ific a ç ã o p a ra a n e frite lú p ic a

Classe 1

Mesangial mínima

Histología norm al com depósitos mesangiais

Classe II

Proliferação mesangial

Hipercelularidade mesangial com expansão da matriz mesangial

Classe III

Nefrite focal

Proliferação focal endocapilar ± extracapilar com depósitos im unes subendoteliais focais e ligeira expansão mesangial

Classe IV

Nefrite difusa

Proliferação difusa endocapilar ± extracapilar com depósitos imunes subendoteliais difusos e alterações mesangiais

Classe V

Nefrite m embranosa

Espessamento das m em branas basais com depósitos imunes subepiteliais; podem ocorrer com as lesões das classes III ou IV e, algum as vezes, é denom inada nefrite m em branosa e proliferativa m ista

Classe VI

Nefrite esclerótica

Esclerose global de quase todos os capilares glom erulares

Nota: Revisada em 2004 pelo International Society ot Nephrology-Renal Pathology Society Study Group..

lente prognóstico e, em geral, não necessitam de terapia para sua n e­ frite lúpica. O tem a da nefrite lúpica é apresentado no tópico das sín d ro ­ m es nefríticas agudas p o r causa das lesões proliferativas agressivas e im portantes observadas na doença renal classes III-V. A classe III descreve lesões focais com proliferação ou fibrose, envolvendo fre­ quentem ente apenas um segm ento do glom érulo (Fig. el4 .1 2 ). As lesões classe III exibem a evolução m ais variada. H ipertensão, um sedim ento urinário ativo e proteinúria são com uns com um a protei­ núria na faixa nefrótica em 25 a 33% dos pacientes. Uma creatinina sérica elevada está presente em 25% dos pacientes. Os pacientes com proliferação leve que acom etem um pequeno percentual dos glo­ m érulos respondem m uito bem à terapia apenas com esteroides, e m enos de 5% progridem para insuficiência renal no transcorrer de 5 anos. Os pacientes com proliferação m ais acentuada envolvendo um m aior percentual dos glom érulos c om portam um prognóstico m uito m ais reservado e apresentam taxas de rem issão mais baixas. O tratam ento desses pacientes é o m esm o adotado para as lesões classe IV. Os nefrologistas acreditam , em sua m aioria, que as lesões classe III representam sim plesm ente um a m anifestação precoce da doença classe IV. O utros são da opinião de que a doença grave de classe III consiste em um a lesão distinta, que tam bém exige terapia agressiva. A classe IV descreve lesões proliferativas globais e difusas envolvendo vasta m aioria dos glom érulos. Os pacientes com lesões classe IV exi­ bem com um ente altos títulos de anticorpos anti-DN A, baixos níveis de com plem ento sérico, hem atúria, cilindros hem áticos, proteinúria, hipertensão e um a função renal reduzida; 50% dos pacientes apresen­ tam um a proteinúria na faixa nefrótica. Os pacientes com crescentes na biópsia frequentem ente exibem um declínio rapidam ente progres­ sivo da função renal (Fig. el4 .1 2 ). Sem tratam ento, essa lesão agres­ siva com porta o pior prognóstico renal. Entretanto, se um a remissão - definida com o o retorno a um a função renal próxim a ao norm al e um a proteinúria < 330 m ^/dL /dia - for conseguida com tratam ento, as perspectivas em term os de função renal são excelentes. A evidên­ cia atual sugere que a indução de um a rem issão com adm inistração de esteroides em altas doses e de ciclofosfam ida ou m icofenolato de m ofetila por 2-6 meses, seguida po r terapia de m anutenção, com m e­

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

nores doses de esteroides e de m icofenolato de m ofetila, estabelece um m elhor equilíbrio entre a probabilidade de um a rem issão bem - sucedida e os efeitos colaterais da terapia. Não existe um consenso acerca do uso de m etilprednisolona intravenosa em altas doses versus prednisona oral, de ciclofosfam ida intravenosa m ensal versus ciclo­ fosfam ida oral diária, ou de outros im unossupressores, tais com o ciclosporina, tacrolim o, rituxim abe ou azatioprina. Os nefrologistas tendem a evitar o uso prolongado de ciclofosfam ida em pacientes em idade fértil sem a coleta prévia e o depósito em bancos apropriados de óvulos ou esperm atozóides. A lesão classe V descreve depósitos im unes subepiteliais que produzem um p a d rã o m em branoso; um a subcategoria de lesões classe V está associada a lesões proliferativas e, ocasionalm ente, é d e n o ­ m inada doença m em branosa e p roliferativa m ista (Fig. e l4 .1 1); essa categoria de lesão é tratada com o a glom erulonefrite classe IV. Cerca de 60% dos pacientes se apresentam com um a síndrom e nefrótica ou com m enores quantidades de proteinúria. Os pacientes com nefrite lúpica classe V, com o aqueles com nefropatia m em branosa idiopática, estão predispostos à trom bose da veia renal e a outras complicações trom bóticas. Um a m inoria dos pacientes com a categoria classe V se apresentará com hipertensão e disfunção renal. Existem dados co n ­ flitantes acerca do curso clínico, prognóstico e da terapia apropriada para os pacientes com doença classe V, o que pode refletir a hete­ rogeneidade desse grupo de pacientes. Os pacientes com síndrom e nefrótica grave, creatinina sérica elevada e um a evolução clínica p ro ­ gressiva poderão ser provavelm ente beneficiados pela terapia com esteroides em com binação com outros agentes im unossupressivos. A terapia com inibidores do sistem a renina-angiotensina tam bém pode atenuar a proteinúria. Os anticorpos antifosfolipídios presentes no lúpus podem resultar em m icrotrom boses glom eruloses e com plicar a evolução em até 20% dos pacientes com nefrite lúpica. O prognósti­ co renal é mais reservado, m esm o com terapia anticoagulante. Os pacientes com qualquer um a das lesões acim a tam bém p o ­ dem transform ar-se em outras lesões; assim , com bastante frequên­ cia eles devem ser reavaliados, incluindo-se um a repetição da biópsia renal. Os pacientes lúpicos com lesões classe VI têm m ais de 90% de g lo m éru lo s escleróticos e doença renal em estágio term inal com fibrose intersticial. C om o grupo, cerca de 20% dos pacientes com nefrite lúpica evoluirão p a ra a doença em estágio term inal, neces­ sitando de diálise ou de um transplante. O lúpus sistêm ico tende a tornar-se quiescente após a instalação da insuficiência renal, talvez em virtude dos efeitos im unossupressores da urem ia. O transplante renal na insuficiência renal devida ao lúpus, realizado habitualm ente após cerca de 6 m eses de doença inativa, resulta em taxas de sobrevi­ da do aloenxerto com paráveis àquelas dos pacientes transplantados p o r outras razões.

■ DOENÇA ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAR Os pacientes que desenvolvem anticorpos dirigidos contra os a n tí­ genos da m em brana basal desenvolvem com frequência u m a glo­ m erulonefrite denom inada doença a n tim e m b r a n a basal g lo m eru la r (a n ti-M B G ). Q uando se apresentam com hem o rrag ia p u lm o n a r e glom erulonefrite, eles apresentam um a síndrom e p ulm ão-rim deno­ m inada síndrom e de Goodpasture. Os epitopos alvo para essa doença autoim une residem na estrutura quaternária do dom ínio a 3 NC1 do colágeno IV. As células T M H C -restriais iniciam a resposta aos auto-anticorpos, pois os seres hum anos não são tolerantes aos epitopos criados por essa estrutura quaternária. Os epitopos são seqüestrados norm alm ente do hexâm ero do colágeno IV e podem ser expostos p or infecção, tabagism o, oxidantes ou solventes. A síndrom e de G o o ­ dpasture se m anifesta em dois grupos etários: em hom ens jovens no final de sua terceira década e em hom ens e m ulheres em suas séti­ m a e oitava décadas. A doença no grupo etário m ais jovem costum a ser explosiva, com hem optise, um a queda brusca da hem oglobina, febre, dispnéia e hem atúria. A hem optise está confinada em g ra n ­ de parte aos fum antes e aqueles que se apresentam com hem orragia pu lm o n ar com o um grupo dem onstram um a m elhor evolução que as populações mais idosas que sofrem u m a lesão renal assintom ática prolongada; a apresentação com oligúria está frequentem ente asso­

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ciada a um prognóstico particularm ente desfavorável. A realização de um a biópsia renal urgente é im portante nos casos com suspeita de síndrom e de G oodpasture para confirm ar o diagnóstico e determ i­ nar o prognóstico. As biópsias renais m ostram um a necrose fo ca l ou segm entar que, a seguir, com a destruição agressiva dos capilares pela proliferação celular, evolui para a form ação de crescentes no espaço de Bowman (Fig. el4.14). C om a progressão dessas lesões, haverá um a nefrite intersticial concom itante com fibrose e atrofia tubular. A presença de anticorpos anti-M BG e do com plem ento é reconhecida na biópsia pela colora­ ção im unofluorescente linear para IgG (raram ente IgA). Ao testar o soro p ara os anticorpos anti-M BG, é particularm ente im portante que som ente o dom ínio a 3 N C I do colágeno IV seja usado com o alvo. Isto porque anticorpos não nefríticos contra o dom ínio a l N C I são observados em síndrom es paraneoplásicas e não podem ser discrim i­ nados p or ensaios que utilizam fragm entos com pletos de m em brana basal com o o alvo de ligação. Entre 10 e 15% dos soros de pacientes com a síndrom e de G oodpasture tam bém contêm anticorpos ANCA contra a m ieloperoxidase. Esse subgrupo de pacientes possui um a variante associada à vasculite, que com porta um prognóstico surpre­ endentem ente bom com o tratam ento. O prognóstico por ocasião da apresentação é pior se houver > 50% de crescentes na biópsia renal com fibrose em fase avançada, se a creatinina sérica for > 5-6 mg/dL, se houver oligúria ou se houver necessidade de recorrer à diálise agu­ da. Apesar de ser tentada com frequência, a m aioria desses últim os pacientes não responderá à plasm aférese e aos esteroides. Os pacien­ tes com insuficiência renal em fase avançada que se apresentam com hem optise ainda devem ser tratados para sua hem orragia pulm onar, pois ela responde à plasm aférese e essa intervenção pode lhes sal­ var a vida. Os pacientes tratados com doença m enos grave, em geral, respondem a 8 -10 tratam entos de plasm aférese acom panhados por prednisona oral e de ciclofosfam ida nas duas prim eiras sem anas. O transplante de rim é possível, porém e p or causa do risco de recidiva, a experiência sugere que os pacientes devam esperar 6 meses e até que não sejam m ais identificáveis anticorpos séricos.

■ NEFROPATIA POR IgA Berger descreveu pela prim eira vez a glom erulonefrite atualm ente denom inada nefropatia p o r IgA. Ela se caracteriza classicamente por hem atúria episódica associada à deposição de IgA no m esângio. A nefropatia p or IgA é um a das form as m ais com uns de glom erulone­ frite em todo o m undo. Existe um a predom inância m asculina, um a incidência m áxim a na segunda e na terceira décadas de vida e em raros agrupam entos fam iliares. Existem diferenças geográficas na prevalência de nefropatia p o r IgA, com um a prevalência de 30% ao longo da costa asiática e do Pacífico e 20% no sul da Europa, em com ­ paração com um a prevalência m uito m ais baixa na Europa setentrio­ nal e na Am érica do N orte. Inicialm ente, foi aventada a hipótese de que um a variação na identificação explicava, em parte, diferenças regionais. C om a assistência clínica em nefrologia tendo se tornado m ais uniform e, essa variação na prevalência reflete, m ais provavel­ m ente, diferenças verdadeiras entre grupos raciais e étnicos. A nefropatia p or IgA é predom inantem ente um a doença esporá­ dica, porém foi constatado, em raras ocasiões, que a suscetibilidade a essa doença tem um com ponente genético, dependendo da geografia e da existência de “efeitos estabelecedores”. As form as familiares de nefropatia por IgA são m ais com uns no n orte da Itália e no leste de Kentucky. N ão foi identificado n en h u m gene causai único. As evi­ dências clínicas e laboratoriais sugerem grandes sem elhanças entre a p ú rp u ra de H enoch-Schõnlein e a nefropatia p or IgA. A p úrpura de H enoch-Schõnlein é clinicam ente diferenciada da nefropatia por IgA pelos sintom as sistêmicos proem inentes, um a idade mais jovem (< 20 anos), infecção precedente e queixas abdom inais. Depósitos de IgA tam bém são encontrados no m esângio glom erular em um a variedade de doenças sistêmicas, incluindo a doença hepática crônica, a doença de C rohn, o adenocarcinom a gastrintestinal, a bronquiectasia crôni­ ca, a pneum onia intersticial idiopática, a derm atite herpetiform e, a micose fungoide, a hanseníase, a espondilite anquilosante, a policondrite recidivante e a síndrom e de Sjõgren. A deposição de IgA nessas

Esquema glomerular 3

por m enos de 50% da variação no desfecho observado, porém incluem a presença de hipertensão ou proteinúria, a ausência de episódios de hem atúria m acroscópica, sexo m asculino, idade m ais avançada por ocasião do início e glom erulosclerose extensa ou fibrose intersticial na biópsia renal. Várias análises em grandes populações de pacientes verificaram que a proteinúria persistente durante 6 m eses ou mais tem o m aior valor preditivo para prognósticos renais adversos. Não existe concordância quanto ao tratam ento ideal. Tanto estu­ dos de grande porte, que incluem pacientes com m últiplas doenças glom erulares, quanto pequenos estudos de pacientes com nefropa­ tia p or IgA apoiam o uso dos inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA) nos pacientes com p roteinúria ou com declínio da função renal. A m igdalectom ia, terapia esteroide e óleo de peixe foram todos sugeridos em pequenos estudos com o benéficos em p a ­ cientes selecionados com nefropatia p or IgA. Q uand o se m anifesta com o GNRP, os pacientes recebem esteroides, agentes citotóxicos e plasmaférese.

■ VASCULITE DE PEQUENOS VASOS INDUZIDA POR ANCA

entidades não costum a estar associada a u m a inflam ação glom erular clinicamente significativa nem a um a disfunção renal e, assim sendo, não recebe a designação de nefropatia p or IgA. A nefropatia por IgA é um a glom erulonefrite m ediada p or im u­ nocom plexos definida pela presença de depósitos m esangiais difusos de IgA frequentem ente associados a hipercelularidade m esangial. (Ver Esquem a glo m eru lar 2.) A IgM, a IgG, o C3 ou cadeias leves das im unoglobulinas podem se codistribuir com IgA. A IgA depositada no m esângio é polim érica e da subclasse IgA l, cujo significado pato­ gênico ainda não foi esclarecido. Foram descritas anorm alidades na produção de IgA pelos plasm ócitos, particularm ente a IgA secretória; na depuração de IgA, p redom inantem ente pelo fígado; na depuração mesangial de IgA e nos receptores para IgA; e nos eventos m ediados por fatores de crescim ento e por citocinas. Na atualidade, entretanto, a ocorrência de anorm alidades na O -glicosilação da região flexível da JgA parece explicar m elhor a patogenia da nefropatia p or IgA es­ porádica. Não obstante a presença de níveis séricos elevados de IgA em 20 a 50% dos pacientes, da deposição de IgA nas biópsias da pele de 15 a 55% dos pacientes, ou dos níveis elevados de IgA secretória e dos complexos IgA-fibronectina, um a biópsia renal é necessária para confirm ar o diagnóstico. E m bora o padrão im unofluorescente de IgA na biópsia renal defina a nefropatia po r IgA no contexto clínico apropriado, um a variedade de lesões histológicas pode ser observada à m icroscopia óptica (Fig. e l4 .8 ), incluindo GN PD; esclerose segm en­ tar; e, raram ente, necrose segm entar com fo rm a ç ã o de crescentes celu­ lares , que se m anifesta com o GNRP. As duas apresentações mais com uns de nefropatia p or IgA são os episódios recorrentes de hem atúria m acroscópica durante ou im edia­ tam ente após um a infecção do trato respiratório superior, frequente­ m ente acom panhados de proteinúria ou hem atúria m icroscópica as­ sintom ática persistente. Entretanto, a síndrom e nefrótica é incom um . A proteinúria tam bém pode aparecer pela prim eira vez em um a fase tardia da evolução da doença. Raram ente, os pacientes apresentam insuficiência renal aguda e um quadro clínico rapidam ente progres­ sivo. A nefropatia por IgA é um a doença benigna para a m aioria dos pacientes, e 5 a 30% dos pacientes p odem sofrer remissão completa, enquanto outros apresentram hem atúria, p orém com função renal bem preservada. Na m inoria de pacientes que desenvolvem doença progressiva, a evolução é lenta, e observa-se o desenvolvim ento de insuficiência renal em apenas 25 a 30% dos pacientes com nefropatia por IgA durante um período de 20-25 anos. Esse risco varia de m odo considerável entre as populações. Os fatores de risco cum ulativos para a perda de função renal identificados até o m om ento atual respondem

Um grupo de pacientes com vasculite dos pequenos vasos (arterío­ las, capilares e vênulas; raram ente pequenas artérias) e glom erulo­ nefrite possui anticorpos séricos co n tra o citoplasm a de neutrófilos (ANCA); os anticorpos são de dois tipos, antiproteinase 3 (PR3) ou antim ieloperoxidase (M PO ) (Cap. 326). Foram tam bém relatados anticorpos Lam p-2 em condições experim entais com o p otencial­ m ente patogênicos. Os AN CA são produzidos com ajuda das célu­ las T e ativam os leucócitos e os m onócitos, que, juntos, lesionam as paredes dos pequenos vasos. A lesão endotelial tam bém atrai mais leucócitos e exacerba a inflam ação. A granulom atose com poliangii­ te (de W egener), a poliangiite m icroscópica e a síndrom e de Churg-Strauss pertencem a esse grupo, pois são ANCA-positivas e exibem um a glom erulonefrite p a u c iim u n e com poucos im unocom plexos nos pequenos vasos e nos capilares glom erulares. Os pacientes com qual­ quer um a dessas três doenças po d em ter qualquer com binação dos anticorpos séricos acim a, po rém os a nticorpos anti-PR3 são m ais com uns na granulom atose com poliangiite (de W egener), e os a n ­ ticorpos anti-M P O são m ais com uns na poliangiite m icroscópica ou na síndrom e de C hurg-Strauss. C ada um a dessas doenças possui algum as características clínicas próprias, m as a m aioria das caracte­ rísticas não perm ite prever a recidiva nem a progressão e, com o um grupo, em geral elas são tratadas da m esm a m aneira. C om o a taxa de m ortalidade apresenta-se alta sem tratam ento, praticam ente todos os pacientes recebem tratam ento de urgência. A terapia de indução inclui h abitualm ente algum a com binação de plasm aférese, m etilp red n iso n a e ciclofosfam ida. O benefício da plasm aférese nessas circunstâncias é duvidoso. A ciclofosfam ida IV em “pulsos” m ensais para induzir rem issão da vasculite associada a AN CA é tão efetiva quanto a ciclofosfamida oral diária e resulta em dim inuição dos even­ tos adversos cum ulativos, porém pode estar associada a um aum ento das recidivas. Os esteroides são reduzidos gradualm ente logo após a regressão da inflam ação aguda, e os pacientes são m antidos com ciclofosfam ida ou azatioprina p o r até 1 ano, a fim de m inim izar o risco de recidiva.

Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Os pacientes com essa doença apresentam classicam ente febre, rinorreia purulenta, úlceras nasais, d or sinusal, poliartralgias/artrite, tosse, hem optise, dispnéia, h em atúria m icroscópica e 0,5-1 g/24 h de p ro ­ teinúria; ocasionalm ente po d e haver p ú rp u ra cutânea e m ononeurite m últipla. A apresentação sem acom etim ento renal é denom inada g ra n u lo m a to se lim ita d a com poliangiite (de W egener), apesar de que alguns desses pacientes m ostrarão sinais de lesão renal tardiam ente. A radiografia de tórax costum a revelar nódulos e infiltrados persis­ tentes, às vezes com cavidades. A biópsia do tecido acom etido m os­ trará um a vasculite de pequenos vasos e granulom as não caseosos adjacentes sem caseação. As biópsias renais feitas durante a doença ativa dem onstram g lo m eru lo n efrite necrosante segm en ta r sem depó­ sitos im unes (Fig. el4.13). A causa da granulom atose com poliangiite (de W egener) é desconhecida. Nos estudos com casos controle, existe

um m aior risco associado à exposição ao pó de sílica. A doença ta m ­ bém é m ais com um nos pacientes com deficiência de a,-an titrip sin a, que é um inibidor de PR3. A recidiva após a obtenção de um a rem is­ são é m ais com um em pacientes portadores de granulom atose com poliangiite (de W egener) do que a outra vasculite associada a ANCA, exigindo assistência de acom panham ento diligente.

Esquema glomerular 3

Poliangiite microscópica

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Clinicam ente, esses pacientes têm algum a sem elhança com os indiví­ duos com granulom atose com poliangiite (de W egener), exceto pelo fato de apenas raram ente terem doença pulm onar significativa ou sinusite destrutiva. A distinção é feita pela biópsia, na qual a vasculite da poliangiite m icroscópica é isenta de granulom as. Alguns pacientes terão tam bém um a lesão lim itada aos capilares e às vênulas. i

Síndrome de Churg-Strauss Q uando a vasculite de pequenos vasos está associada a eosinofilia periférica, p ú rp u ra cutânea, m ono n eu rite, asm a e rin ite alérgica, deve ser aventado o diagnóstico de síndrom e de C hurg-Strauss. Hipergam aglobulinem ia, níveis séricos elevados de IgE ou a presença do fator reum atoide acom panham ocasionalm ente o estado alérgico. A inflam ação pulm onar, incluindo tosse passageira e infiltrados pul­ m onares, costum a preceder as m anifestações sistêm icas da doença em alguns anos; a ausência de m anifestações pulm onares é rara. C er­ ca de 33% dos pacientes p odem ter derram es pleurais exsudativos associados a eosinófilos. A vasculite de pequenos vasos e a g lo m e ru ­ lonefrite necrosante segm entar fo ca l podem ser observadas na biópsia renal, habitualm ente com ausência de eosinófilos ou de granulom as. A causa da síndrom e de Churg-Strauss é autoim une, porém os fato­ res desencadeantes são desconhecidos. Curiosam ente, alguns pacien­ tes asm áticos tratados com antagonistas dos receptores do leucotrieno acabarão desenvolvendo essa vasculite.

■ GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA A G N M P às vezes é denom inada glom erulonefrite m esangiocapilar ou glom eru lo n efrite lobular. Trata-se de um a glom erulonefrite de m edia­ ção im une caracterizada pelo espessam ento da MBG com alterações m esangioproliferativas; 70% dos pacientes exibem hipocom plem entem ia. A GN M P é rara em afro-am ericanos e a doença idiopática se m anifesta habitualm ente na infância ou no início da vida adulta. A G N M P é subdividida patologicam ente em doença tipo I, tipo II e tipo III. A G N M P tipo 1 está com um ente associada a infecções per­ sistentes pela hepatite C, a doenças autoim unes com o lúpus ou crio­ globulinemia, ou a doenças neoplásicas (Q u ad ro 283.4). Os tipos II e I II da G N M P em geral são idiopáticos, exceto em pacientes com defi-

QUADRO 283.4

Glomerulonefrite membranoproliferativa

Doença tipo I (mais comum) Idiopática Endocardite bacteriana subaguda Lúpus eritem atoso sistêm ico Hepatite C ± crioglobulinemia Crioglobulinem ia mista Hepatite B Câncer: pulmão, mama e ovário (germinativo)

Doença tipo II (doença com depósitos densos) Idiopática Associada ao fator nefrítico C3 Lipodistrofia parcial

Doença tipo III Idiopática Deficiência do receptor do com plem ento

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ciência do fator H do com plem ento, na presença do fator nefrítico C3 e/ou na lipodistrofia parcial que p roduz doença tipo II, ou deficiência dos receptores do com plem ento na doença tipo III. A G N M P tipo I, que é o m ais proliferativo dos três tipos, m os­ tra proliferação m esangial com segm entação lobular na biópsia renal e interposição m esangial entre a m em brana basal dos capilares e as células endoteliais, produzindo um duplo contorno às vezes denom i­ nado em trilhos de bonde (Fig. e l4 .9 ). (Ver E squem a glom erular.) Os depósitos subendoteliais com baixos níveis séricos de C3 são típi­ cos, apesar de 50% dos pacientes apresentarem níveis norm ais de C3 e ocasionais depósitos intram esangiais. Os baixos níveis séricos de C3 e um denso espessam ento da MBG contendo fitas de depósitos d en ­ sos e C 3 caracterizam a G N M P tipo II, às vezes denom inada doença com depósitos densos (Fig. el4.10). Classicam ente, o tufo glom erular possui um aspecto lobular; os depósitos intram esangiais estão pre­ sentes apenas raram ente e os depósitos subendoteliais em geral estão ausentes. A proliferação na G N M P tipo III é m enos com um que nos outros dois tipos e, com frequência, é de natureza focal; a interposi­ ção m esangial é rara e os depósitos subepiteliais podem ocorrer ao longo de segm entos alargados da M BG que parecem ter um aspecto lam inado e fendido. A GN M P tipo I é secundária à deposição glom erular de im u n o ­ com plexos circulantes ou à sua form ação in situ. Os tipos II e III de G N M P podem estar relacionados com “fatores nefríticos”, que são autoanticorpos que estabilizam a convertase de C3 e lhe perm item ativar C 3 sérico. Os pacientes com G N M P se apresentam com p ro ­ teinúria, hem atúria e piúria (30%), sintom as sistêm icos de fadiga e m al-estar que são m ais com uns em crianças com a doença tipo I, ou com um quadro nefrítico agudo com GN RP e um a deterioração acelerada da função renal em até 25% dos pacientes. Os baixos níveis séricos de C3 são com uns. C erca de 50% dos pacientes com GN M P desenvolvem doença em estágio term inal 10 anos após fazer o diag­ nóstico, e 90% sofrem de insuficiência renal após 20 anos. Síndrom e nefrótica, hip erten são e insuficiência renal p e rm item todas p re d i­ zer um resultado som brio. Na presença de p roteinúria, é p rudente o tratam ento com inibidores do sistem a de renina-angiotensina. As evidências para o tratam ento com dipiridam ol, C oum adin (varfari­ na) ou ciclofosfam ida não estão fortem ente estabelecidas. Existem algum as evidências que apoiam a eficácia do tratam e n to da G N M P p rim á r ia com esteroides, p a rticu larm en te em crianças, bem com o relatos de eficácia com plasm aférese e ou tro s agentes im u n o ssu ­ pressores. Na G N M P se cu n d á ria , o tratam en to da infecção, doença autoim une ou de neoplasias associadas c o m p o rta u m benefício já dem onstrado. Em particular, o interferon peguilado e a ribavirina m ostram -se úteis para reduzir a carga viral. E m bora todas as d o e n ­ ças renais prim árias possam sofrer recidiva nos aloenxertos renais transplantados com o passar do tem po, os pacientes com G N M P correm um risco sabidam ente alto não apenas de recidiva histológica, com o tam bém de recidiva clinicam ente significativa, com perda da função do enxerto.

■ GLOMERULONEFRITE MESANGIOPROLIFERATIVA

Esquema glomerular 4

A glom erulonefrite m esangioproliferativa caracteriza-se pela ex­ p ansão do m esângio, às vezes associada a um a hipercelu larid ad e m esangial; paredes capilares finas, únicas e con to rn ad as; e d e p ó ­ sitos im unes m esangiais. C linicam ente, po d e m an ifestar-se com graus variáveis de p ro tein ú ria e, com um ente, hem atúria. A doença m esangioproliferativa po d e ser observ ad a n a n efro p a tia p o r IgA, n a m alária p o r P lasm o d iu m fa lc ip a r u m , na glom eru lo n efrite pós-infecciosa em fase de resolução e n a nefrite classe II devida ao lú ­ pus, todas as quais p o d em ter u m aspecto histológico sem elhante. C om essas entidades secu n d árias excluídas, o d iagnó stico de g lo ­ m e ru lo n e frite m esa n g io p ro lifera tiva p r im á r ia é feito em m enos de 15% das biópsias renais. C om o um a lesão renal de m ediação im une co m depósitos de IgM, C lq e C 3, a evolução clínica é variável. Os pacientes com h e m a tú ria isolada p o d e m te r u m a evolução m uito b en ig n a e aqueles com p ro te in ú ria m aciça p ro g rid em o casio n al­ m ente para insuficiência renal. E xiste p o u ca con co rd ân cia q uanto ao tratam en to , porém alguns relatos clínicos sugerem algum be­ nefício p ro p o rcio n a d o pelo uso de inibidores do sistem a ren in a-angiotensina, na terapia com esteroides e até m esm o nos agentes citotóxicos.

SÍNDROME NEFRÓTICA A síndrom e nefró tica se m anifesta classicam ente com p ro tein ú ria m aciça, h e m a tú ria m ín im a, h ip o alb u m in e m ia , h ip e rc o le ste ro le ­ m ia, edem a e hipertensão. Se n ão for feito o diagnóstico e realizado o tratam en to apropriado, algum as dessas sín d ro m es acabarão lesionando progressivam ente um n ú m ero suficiente de glom érulos a p onto de acarretar um a queda na T FG , p ro d u z in d o insuficiência renal. As terapias para várias causas de sín d ro m e nefrótica são assi­ naladas adiante com os títulos de cada doença. Em geral, todos os pacientes com hipercolesterolem ia secu n d ária à sín d ro m e n e fró ti­ ca devem ser tratados com agentes redutores dos lipídios, visto que correm m aior risco de doença cardiovascular. O edem a secundário à retenção de sal e de água pode ser controlado com o uso criterio­ so de diuréticos, evitando-se a depleção do volum e intravascular. As com plicações venosas secu n d árias ao estado hipercoagulável associado à síndrom e nefrótica p odem ser tratad as com anticoagu­ lantes. As perdas de várias proteínas séricas de ligação, com o a glo­ bulina tran sp o rta d o ra (fixadora) de tiroxina, são responsáveis p o r alterações nos testes funcionais. Por últim o, foi aventada a hipótese de que a própria p ro tein ú ria é nefrotóxica e que o seu tratam en to com inibidores do sistem a re n in a -an g io ten sin a po d e reduzir a ex­ creção urinária de p roteína.

■ DOENÇA DE LESÕES MÍNIMAS A doença de lesões m ínim as (DLM), algum as vezes conhecida com o nil lesion, causa 70 a 90% dos casos de síndrom e nefrótica na infân­ cia, porém apenas 10 a 15% em adultos. A doença de lesões m ínim as m anifesta-se habitualm ente com o um a doença renal prim ária, m as pode estar associada a várias outras condições, incluindo a doença de Hodgkin, alergias ou o uso de agentes anti-inflam atórios não esteroi­ des; um a nefrite intersticial significativa acom panha com freq u ên ­ cia os casos associados ao uso de não esteroides. Na biópsia renal, a doença de lesões m ínim as não m o stra lesão glom erular óbvia pela m icroscopia óptica e é negativa para depósitos pela m icroscopia im unofluorescente ou, ocasionalm ente, m ostra pequenas quantidades de IgM no m esângio (Fig. el4 .1 ). (Ver E squem a glom erular.) E n­ tretanto, a m icroscopia eletrônica d em onstra consistentem ente um apagam ento dos pedicelos que sustentam os podócitos epiteliais com enfraquecim ento das m em branas com fendas e poros. A fisiopatologia dessa lesão é obscura. A m aioria concorda em que existe um a ci­ tocina circulante, talvez relacionada com um a resposta à célula T que altera a carga dos capilares e a integridade dos podócitos. A evidência de um a lesão im une relacionada com as citocinas é circunstancial e é sugerida pela presença de alergias prévias, im unidade de mediação celular alterada durante as infecções virais e um a alta frequência de rem issões com os esteroides.

CD CD

CO A doença de lesões m ínim as m anifesta-se clinicam ente com o início súbito de edem a e síndrom e nefrótica acom panhada p o r um sedim ento u rinário acelular. A excreção u rin ária m édia de proteína relatada em 24 horas é de 10 gram as na hipoalbum inem ia grave. As características clínicas m en o s com uns incluem h ipertensão (30% em crianças, 50% em adultos), h e m a tú ria m icroscópica (20% em crianças, 33% em adultos), atopia ou sintom as alérgicos (40% em crianças, 30% em adultos) e função renal reduzida (< 5% em crian ­ ças, 30% em adultos). O aparecim ento de insuficiência renal aguda em adultos é, com frequência, observado m ais com um ente em p a ­ cientes com baixos níveis séricos de album ina e edem a intrarrenal (nefrosarca), que responde à a lbum ina intravenosa e a diuréticos. Essa m anifestação deve ser diferenciada da insuficiência renal agu­ da secundária à hipovolem ia. Foi tam bém relatada a ocorrência de necrose tu b u lar aguda e inflam ação intersticial. Em crianças, a urina anorm al contém principalm ente album ina com quantidades m ín i­ m as de p roteínas de peso m o lecular m ais alto e, às vezes, recebe a designação de p ro te in ú ria seletiva. Até 30% das crianças conseguem um a rem issão espontânea, porém atualm ente todas as crianças são tratadas com esteroides; nessa situação, apenas as crianças que não respondem são biopsiadas. R espondedores p rim ário s são pacientes que têm u m a rem issão com pleta (< 0,2 m g/24 h de proteinúria) após um único curso de prednisona; os pacientes esteroides-dependentes sofrem u m a recidiva quando a dose de esteroides é reduzida. Os que sofrem recidivas m ais freqüentes apresentam duas ou m ais recaídas nos 6 meses subsequentes a u m a redução progressiva na posologia, e os pacientes resistentes aos esteroides não respondem a essa terapia. Os adultos não são considerados esteroides-resistentes até depois de 4 m eses de tratam ento. De 90 a 95% das crianças desenvolverão um a rem issão com pleta após 8 sem anas de terapia esteroides e 80 a 85% dos adultos conseguirão u m a rem issão com pleta, p orém som ente após um a seqüência m ais longa de 20-24 sem anas. Os pacientes com resistência aos esteroides podem apresentar GESF na biópsia repeti­ da. Alguns pesquisadores aventaram a hipótese de que, se a prim eira biópsia renal não possui um a am ostra de glom érulos corticom edulares m ais profundos, o diagnóstico precoce correto de GESF poderá deixar de ser feito. Recidivas ocorrem em 70 a 75% das crianças após a prim eira re­ missão e a recidiva precoce perm ite predizer m uitas recidivas subse­ quentes. A frequência das recidivas dim inui após a puberdade, porém existe um m aior risco de recidiva após a redução rápida dos esteroides em todos os grupos. As recidivas são m enos com uns em adultos, p o ­ rém são mais resistentes à terapia subsequente. A prednisona constitui a terapia de prim eira linha, adm inistrada diariam ente ou em dias al­ ternados. O utros agentes im unossupressores, com o a ciclofosfamida, a cloram bucila e o m icofenolato de m ofetila, são reservados para os que sofrem recidivas m ais freqüentes, os esteroides-dependentes ou

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esteroides-resistentes. A ciclosporina pode induzir um a remissão, p o ­ rém a recidiva tam bém é com um quando a ciclosporina é suspensa. O prognóstico a longo prazo em adultos é m enos favorável quando ocorre insuficiência renal aguda ou resistência aos esteroides.

QUADRO 283.5

Glomerulosclerose segmentar focal

Glomerulosclerose segm entar focal prim ária Glomerulosclerose segm entar focal secundária Vírus: HlV/hepatite B/parvovírus

■ GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR FOCAL

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

A glom erulosclerose segm entar focal (GESF) refere-se a u m p a ­ d rão de lesão renal caracterizado p o r cicatrizes glom erulares segm entares que acom etem alguns, po rém n em todos os glom érulos. O s achados clínicos da GESF se m anifestam p re d o m in an te m e n te com o proteinúria. Q u an d o as causas secundárias de GESF são eli­ m inadas (Q u a d ro 283.5), os pacientes restantes são considerados com o tendo GESF prim ária. A incidência dessa doença está a u m en ­ tan d o e representa agora até 33% dos casos de sín d ro m e nefrótica em adültos e 50% dos casos dessa sín d ro m e em afro-am ericanos, nos quais ela é observada m ais com um ente. A patogenia da GESF provavelm ente é m ultifatorial. Os possíveis m ecanism os incluem u m fator de perm eab ilid ad e circulante m ed ia d o pela célula T, a proliferação celular e a síntese da m atriz m ediadas p o r TGF-(3 e as a n orm alidades dos podócitos associadas a m utações genéticas. Os p olim orfism os de risco no locus A P O L 1 que codifica a expressão da apolipoproteína LI nos podócitos explicam substancialm ente a presença aum en tad a da GESF entre afro -am erican o s com ou sem do ença associada ao HIV. As alterações patológicas da GESF são m ais p roem inentes nos glom érulos localizados na junção corticom edular (Fig. e l4.2); assim sendo, se a am ostra de biópsia renal contém apenas tecido superfi­ cial, as lesões podem passar despercebidas, o que resulta ocasional­ m ente em um diagnóstico errôneo de DLM. Além da fibrose focal e segm entar, foram descritas outras variantes, incluindo lesões celula­ res com hipercelularidade endocapilar e proteinúria maciça; g lo m eru ­ lopatia colapsante (Fig. e l4 .3 ) com colapso glom erular segm entar ou

Nefropatia hipertensiva Nefropatia por refluxo Embolia por colesterol Drogas: heroína/analgésicos/pam idronato Oligomeganefronia Disgenesia renal Síndrome de Alport Doença falciform e Linfoma Nefrite actínica Podocitopatias fam iliares Mutação NPHS1/nefrina Mutação NPHS2/podocina Mutação TRPC6/canal catiônico Mutação ACTN4/actinina Deficiência de galactosidase A/doença de Fabry Deficiência de ácido A/-acetilneuramínico hidrolase/nefrossialidose

global e rápido declínio na função renal; lesão do pedículo hilar (Fig. e l4 .4 ) ou a tip lesion (lesão glom erular no polo tubular, próxim a a cápsula de Bawman) (Fig. e l4 .5 ), que pode ter um m elhor prognós­ tico. (Ver E squem a g lo m eru lar 5.)

Esquema glomerular 5

D esconexão da célula da M BG

^ C a p ilar "• co la psa d o e S ^ c ic a triz

Proliferação de células subepiteliais

Glomeuloneírite esclerosante focal A rte río la

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A rteríola eferente

A GESF pode m anifestar-se com hem atúria, hipertensão, qu al­ quer nível de p ro tein ú ria ou insuficiência renal. A p ro tein ú ria na fa íx a n e fró tic a , a raça afro-am ericana e a insuficiência renal estão associadas a um m au prognóstico, com 50% dos p acientes evo­ luindo para insuficiência renal em 6-8 anos. A GESF só raram en te sofre um a rem issão espontânea, p o ré m a rem issão da p ro tein ú ria induzida pelo tratam en to aprim ora acentuadam ente o prognóstico. O tratam en to dos pacientes com G ESF p rim á r ia deveria incluir os inibidores do sistem a renin a-an g io ten sin a. C om base em estudos retrospectivos, os pacientes com u m a pro tein ú ria na faixa nefrótica podem ser tratad o s com esteroides, m as resp o n d em m uito m enos frequentem ente e depois de um ciclo m ais longo de terapia do que os pacientes com DLM. A pro tein ú ria regride apenas em 20 a 45% nos pacientes que recebem um ciclo de esteroides d u ra n te 6-9 m e ­ ses. Existe u m a quan tid ad e lim itad a de evidências sugerindo que o uso de ciclosporina nos pacientes que resp o n d em aos esteroides ajuda a garantir as rem issões. As recidivas ocorrem frequentem ente após interrupção da terapia com ciclosporina, e a própria ciclospo­ rina pode levar a u m a deterioração da função renal, devido a seus efeitos nefrotóxicos. O papel de outros agentes que suprim em o sis­ tem a im une não foi estabelecido. A GESF p rim á ria sofre recidiva em 25 a 40% dos pacientes que recebem aloenxertos p a ra doença em estágio term inal, resultando em p erda do enxerto em 50% des­ ses casos. O tratam e n to da G ESF se c u n d á ria envolve a terapia da causa subjacente e o controle da pro tein ú ria. N ão existe n e n h u m a função p ara os esteroides nem p a ra os ou tro s agentes im u n o ssu ­ pressores na GESF secundária.

■ GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA A glom erulonefrite m em branosa (G N M ) ou nefropatia m e m b ra n o ­ sa, como é denom inada ocasionalm ente, é responsável p o r cerca de 30% dos casos de síndrom e nefrótica em adultos, com um pico de in ­ cidência m áxim a entre os 30 e 50 anos de idade e um a relação de hom ens para m ulheres de 2 :1 . É rara na infância e constitui a causa mais com um de síndrom e nefrótica nos idosos. Em 25-30% dos ca­ sos, a GNM está associada a um a neoplasia m aligna (tum ores sólidos da m am a, do pulm ão, do colo), a um a infecção (hepatite B, m alária, esquistossom ose), ou a distúrbios reum áticos com o o lúpus ou, rara­ mente, a artrite reum atoide (Q u ad ro 283.6). O espessam ento uniform e da m em brana basal ao longo das alças capilares periféricas é observado pela m icroscopia óptica do m aterial da biópsia renal (Fig. e l4.7); esse espessam ento deve ser diferencia­ do daquele observado no diabetes e na am iloidose. (Ver E squem a glo m eru lar 6.) A im unofluorescência dem onstra depósitos granulosos difusos de IgG e C3 e a m icroscopia eletrônica revela depósitos subepiteliais de elétrons densos. Apesar de terem sido descritos estágios diferentes (I a V) de lesões m em branosas progressivas, algum as análises publi­ cadas indicam que o grau de atrofia tubular ou a fibrose intersticial é m ais preditivo de progressão que o estágio da doença glom erular. A

QUADRO 283.6

Glomerulonefrite membranosa

Glomerulonefrite m em branosa prim ária/idíopática Glomerulonefrite membranosa secundária Infecção: hepatites B e C, sífilis, m alária, esquistossom ose, hanseníase, filaríase Câncer: mama, colo, pulmão, estôm ago, rim, esôfago, neuroblastom a Medicamentos: ouro, m ercúrio, penicilam ina, agentes anti-inflam atórios não esteroides, probenecida Doenças autoimunes: lúpus eritem atoso sistêm ico, artrite reum atoide, cirrose biliar primária, derm atite herpetiform e, penfigoide bolhoso, miastenia gravis, síndrome de Sjõgren, tireoidite de Hashimoto Outras doenças sistêm icas: síndrome de Fancom, anemia falciform e, diabetes, doença de Crohn, sarcoidose, síndrom e de Guillain-Barré, doença de Weber-Christian, hiperplasia angiofolicular dos linfonodos

Esquema glomerular 6

P rocesso de fusão pedicelos

D epósitos S ubepiteliais

Glomerulonefrite membranosa

CD CD

cn

presença de depósitos subendoteliais ou de inclusões tubulorreticulares aponta enfaticam ente para um diagnóstico de nefrite lúpica m em branosa que pode preceder as m anifestações extra-renais do lú­ pus. O trabalho realizado na nefrite de Heym an, um m odelo anim al de GN M , sugere que as lesões glom erulares resultam da form ação in situ de im unocom plexos com a proteína associada ao receptor da megalina com o o antígeno hipotético. Esse antígeno não é encontrado nos podócitos hum anos, m as foram descritos anticorpos hum anos contra a endopeptidase neu tra expressa pelos podócitos, os antíge­ nos B/C da hepatite, antígenos de H elycobacter p ylo ri e antígenos tu ­ morais. Em um estudo m ais recente, autoanticorpos dirigidos contra o receptor de fosfolipase A2 tipo M (PLA2R) circulam e ligam -se a um epítopo conform acional presente no receptor em podócitos h u ­ m anos, pro d u zin d o depósitos in situ característicos da nefropatia m em branosa idiopática. O utras doenças renais e a nefropatia m em ­ branosa secundária não parecem envolver esses autoanticorpos. Dos pacientes com GN M , 80% se apresentam com síndrom e nefrótica e proteinúria não seletiva. A hem atú ria m icroscópica é observada em até 50% dos pacientes, p orém ocorre m enos com um ente do que na nefropatia p o r IgA ou na GESF. O correm rem issões espontâneas em 20 a 33% dos pacientes, as quais frequentem ente são observadas em um a fase avançada da evolução após vários anos de síndrom e n e ­ frótica, tonando difícil a tom ada de decisões quanto ao tratam ento. Cerca de 33% dos pacientes continuam tendo a síndrom e nefrótica recorrente, m as preservam um a função renal norm al, e aproxim ada­ m ente outros 33% dos pacientes desenvolvem insuficiência renal ou m orrem das com plicações da síndrom e nefrótica. Sexo m asculino, idade avançada, hipertensão e a persistência da proteinúria estão as­ sociados a um prognóstico m ais som brio. As complicações trom bóti­ cas representam um a característica de todas as síndrom es nefróticas, porém a GNM exibe as m ais altas incidências relatadas de trom bose da veia renal, em bolia pu lm o n ar e trom bose venosa profunda. A a n ­ ticoagulação profilática é controversa, m as foi recom endada para os pacientes com proteinúria acentuada ou prolongada na ausência de fatores de risco para sangram ento. Além do tratam ento do edem a, da dislipidem ia e da hipertensão, recom enda-se a inibição do sistem a renina-angiotensina. A terapia com agentes im unossupressores tam bém é recom endada para os p a ­ cientes com GN M prim ária e proteinúria persistente (> 3,0 g/24 h). A escolha dos agentes im unossupressivos para a terapia é controversa, porém as recom endações atuais baseadas em pequenos estudos clí­ nicos m andam tratar com esteroides e ciclofosfamida, clorambucila, m icofenolato de m ofetila ou ciclosporina. Em pacientes que sofrem recidiva ou que não resp o n d em a essa terapia, existem relatos de casos de efeitos benéficos com o uso do rituxim abe, um anticorpo anti-C D 20 dirigido contra as células B, ou com ho rm ô n io adrenocorticotrópico sintético.

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■ NEFROPATIA DIABÉTICA

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias 2348

A nefropatia diabética é a causa isolada m ais com um de insuficiên­ cia renal crônica nos EUA, sendo responsável po r 45% dos pacientes que recebem terapia de substituição renal, além de ser um proble­ m a que está crescendo rapidam ente em todo o m undo. O aum ento dram ático do núm ero de pacientes com nefropatia diabética reflete 0 aum ento epidêm ico na obesidade, na síndrom e m etabólica e no diabetes melito tipo 2. Cerca de 40% dos pacientes com diabetes tipos 1 ou 2 desenvolvem nefropatia, mas em virtude da prevalência mais alta do diabetes tipo 2 (90%) em com paração com o tipo 1 (10%), a m aioria dos pacientes com nefropatia diabética sofre de doença tipo 2 . As lesões renais são m ais com uns nas populações afro-am ericanas, am ericanas nativas, polinésias e m aori. Os fatores de risco para o su r­ gim ento de nefropatia diabética incluem hiperglicem ia, hipertensão, dislipidemia, tabagismo, um a história fam iliar de nefropatia diabéti­ ca e os polim orfism os gênícos que afetam a atividade do eixo renina-angiotensina-aldosterona. Dentro de 1-2 anos após o início do diabetes clínico, alterações m orfológicas aparecem no rim. O espessam ento da MBG é um in ­ dicador sensível da presença de diabetes, m as se correlaciona preca­ riam ente com a presença ou ausência de um a nefropatia clinicam en­ te significativa. A com posição da MBG é particu larm en te alterada com a perda dos com ponentes do sulfato de heparana que form am a barreira de filtração carregada negativam ente. Essa m udança re ­ sulta em m aior filtração das proteínas séricas que irão p en etrar na urina, representadas predom inantem ente pela album ina com carga negativa. A expansão do m esângio decorrente do acúm ulo de m atriz extracelular se correlaciona com as m anifestações clínicas da nefro­ patia diabética (ver estágios n a Fig. el4.20). Essa expansão na m atriz mesangial está associada ao desenvolvim ento de esclerose m esa n g ia l Alguns pacientes tam bém desenvolvem nódulos eosinofílicos PAS' que recebem a designação de glom erulosclerose n o d u la r ou nódulos de K im m elstiel-W ilson. A m icroscopia p o r im unofluorescência revela com frequência a deposição inespecífica de IgG (às vezes seguindo um padrão linear) ou a coloração do com plem ento sem depósitos im unes pela m icroscopia eletrônica. Alterações vasculares p ro em i­ nentes são observadas frequentem ente com aterosclerose hialina e hipertensiva. Esta está associada a graus variáveis de glom eruloscle­ rose crônica e alterações tubulointersticiais. As biópsias renais de p a ­ cientes com diabetes tipos 1 e 2 são essencialm ente indiferenciáveis. Essas alterações patológicas são o resultado de inúm eros fatores postulados. Muitas linhas de evidências apoiam u m papel im portante do aum ento da pressão nos capilares glom erulares (hipertensão in ­ traglom erular) nas alterações da função e estrutura renais. Os efeitos diretos da hiperglicem ia sobre o citoesqueleto de actina das células m usculares lisas mesangiais e vasculares do rim , assim com o as m u­ danças associadas ao diabetes nos fatores circulantes, tais com o o fa­ tor natriurético atrial, a angiotensina II e o fator de crescim ento sim i­ lar à insulina (IGF) podem ser responsáveis p o r isso. A hipertensão glom erular persistente induz um a m aior produção da m atriz, altera­ ções na MBG com ru p tu ra da barreira de filtração (e, consequente­ m ente, proteinúria) e glom erulosclerose. Foram tam bém identifica­ dos diversos fatores que alteram a produção da m atriz, incluindo o acúm ulo de produtos finais da glicosilação avançada, fatores circu­ lantes que incluem o horm ônio do crescim ento, IGF-I, angiotensina II, fator de crescim ento do tecido conectivo, T G F-3 e dislipidemia. A história natural de nefropatia diabética em pacientes com dia­ betes tipos 1 e 2 é sem elhante. No entanto, sabendo-se que o início do diabetes tipo 1 é prontam ente identificável e o início do diabetes tipo 2 não o é, um paciente recém -diagnosticado com diabetes tipo 2 pode ter tido doença renal po r m uitos anos antes de a nefropatia ser descoberta e apresentar-se com o um a nefropatia diabética avançada. No início do diabetes, observa-se h ipertrofia renal e hiperfiltração glomerular. O grau de hiperfiltração glom erular correlaciona-se com o risco subsequente de nefropatia clinicam ente significativa. Nos cer­ ca de 40% dos pacientes com diabetes que desenvolvem nefropatia diabética, a m anifestação m ais precoce é \im aum ento da alb u m i­ núria detectado por radioim unoensaio sensível (Q uadro 283-1). A album inúria na faixa de 30-300 m g/24 h é denom inada m icro a lb u m i­ núria. Nos pacientes com diabetes tipos 1 ou 2, a m icroalbum inúria

aparece 5 a 10 anos após o início do diabetes. Recom enda-se atual­ m ente testar os pacientes com doença tipo 1 para m icroalbum inú­ ria 5 anos após fazer o diagnóstico de diabetes e anualm ente daí em diante e, pelo fato de a época do início do diabetes tipo 2 com bastan­ te frequência ser desconhecida, testar os pacientes tipo 2 por ocasião do diagnóstico de diabetes e anualm ente daí em diante. Os pacientes com pequenas elevações na album inúria aum entam seus níveis de excreção urinária de album ina, alcançando níveis po si­ tivos de proteinúria na fita reagente (> 300 m g de album inúria) 5-10 anos após o início da album inúria inicial. A m icroalbum inúria é um poderoso fator de risco para eventos cardiovasculares e m orte nos pacientes com diabetes tipo 2 . M uitos pacientes com diabetes tipo 2 e m icroalbum inúria sucum bem a eventos cardiovasculares antes de progredirem para proteinúria ou insuficiência renal. A proteinúria na nefropatia diabética franca pode ser variável, oscilando de 500 mg a 25 g/24 h e estar associada com frequência a um a síndrom e ne­ frótica. Mais de 90% dos pacientes com diabetes tipo 1 e nefropatia sofrem de retinopatia diabética, razão pela qual a ausência de retino­ patia nos pacientes tipo 1 com proteinúria deve induzir-nos a consi­ derar um diagnóstico diferente de nefropatia diabética; apenas 60% dos pacientes com diabetes tipo 2 e com nefropatia sofrem de retino­ patia diabética. Existe um a correlação altam ente significativa entre a presença de retinopatia e a presença dos nódulos de Kimmelstiel-W ilson (Fig. el4.20). Além disso, e caracteristicam ente, os pacientes com nefropatia diabética avançada têm rins norm ais ou aum entados, ao contrário de outras doenças glom erulares em que o tam anho dos rin s costum a ser reduzido. U tilizando os dados epidem iológicos e clínicos apresentados acim a, e na ausência de outros dados clínicos ou sorológicos sugestivos de o utra doença, a nefropatia diabética é habitualm ente diagnosticada sem um a biópsia renal. Após o início da proteinúria, a função renal declina inexoravelm ente, com 50% dos pacientes evoluindo para a insuficiência renal no decorrer de outros 5-10 anos; assim sendo, desde os estágios m ais precoces de m icro­ album inúria, em geral terão que transcorrer de 10 -20 anos para al­ cançar a doença renal em estágio term inal. A hipertensão perm ite predizer quais são os pacientes que irão desenvolver um a nefropatia diabética, pois a presença de hipertensão acelera o ritm o de declínio da função renal. Após o aparecim ento da insuficiência renal, porém , a sobrevida com diálise é m uito m ais curta para os pacientes com diabetes em com paração com outros pacientes dialisados. A sobre­ vida é m elhor para pacientes com diabetes tipo 1 que recebem um transplante de um doador vivo aparentado. Existem boas evidências apoiando os benefícios do controle da glicemia e da pressão arterial, assim com o a inibição do sistema renina-angiotensina no sentido de retardar a progressão da nefropatia diabética. Nos pacientes com diabetes tipo 1, o controle intensivo da glicemia previne claram ente o desenvolvim ento ou a progressão da nefropatia diabética. As evidências q uanto ao benefício do co n tro ­ le intensivo da glicemia em pacientes com doença tipo 2 são m enos seguras, e os estudos atuais relatam resultados divergentes. Alguns estudos clínicos, porém nem todos, relataram um aum ento da taxa de m ortalidade associada ao controle intensivo da glicemia, e a segu­ rança das m etas da H bA ,C, que é m enor que 7% nos pacientes com diabetes tipo 2 não está, atualm ente, bem definida. O controle da pressão arterial sistêm ica reduz os eventos adver­ sos renais e cardiovasculares nessa população de alto risco. A esm a­ gadora m aioria de pacientes com nefropatia diabética necessita de três ou m ais agentes anti-hipertensivos para alcançar esse objetivo. Os fárm acos que inibem o sistem a renina-angiotensina, independen­ tem ente de seus efeitos sobre a pressão arterial sistêmica, dem ons­ traram , em num erosos estudos clínicos de grande porte, retardar a velocidade de progressão da nefropatia diabética nos estágios inicial (m icroalbum inúria) e tardio (p roteinúria com filtração glom erular reduzida), independentem ente de qualquer efeito que possam exer­ cer sobre a pressão arterial sistêmica. Sabendo-se que a angiotensi­ na II eleva a resistência arteriolar eferente e, consequentem ente, a pressão nos capilares glom erulares, o m ecanism o-chave para a eficá­ cia dos inibidores de ECA ou dos bloqueadores do receptor de angio­ tensina (BRA) consiste em reduzir a hipertensão glomerular. Os p a ­ cientes com diabetes tipo 1 por 5 anos que desenvolvem album inúria

1 ou um declínio da função renal devem ser tratados com inibidores da ECA. Os pacientes com diabetes tipo 2 e m icroalbum inúria ou proteinúria podem ser tratados com inibidores da ECA ou BRA. Evi­ dências m enos convincentes defedem a terapia com um a com binação de dois fárm acos (inibidores da ECA, BRA, inibidores da renina ou antagonistas da aldosterona) que suprim em vários com ponentes do sistema renina-angiotensina.

■ DOENÇAS POR DEPOSIÇÃO GLOMERULAR As discrasias de plasm ócitos que produzem um excesso de im unoglobulina de cadeias leves às vezes resultam na form ação de depósitos glomerulares e tubulares que causam um a proteinúria m aciça e insu­ ficiência renal; o m esm o é válido para o acúm ulo de fragm entos proteicos séricos de am iloide A observado em várias doenças inflam a­ tórias. Esse grande grupo de pacientes proleinúricos sofre de doença p o r deposição glom erular.

Doença por deposição de cadeias leves As características bioquím icas das cadeias leves nefrotóxicas p ro d u ­ zidas em pacientes com neoplasias m alignas p o r cadeias leves fre­ quentem ente conferem um pad rão específico de lesão renal; aque­ le da nefropatia de cilindros (Fig. e l4 .1 7 ), que causa insuficiência renal, porém sem p roteinúria m aciça, ou aquele da am iloidose, ou doença p o r deposição de cadeias leves (Fig. el4 .1 6 ), que produz sín ­ drom e nefrótica com insuficiência renal. Esses ú ltim os pacientes produzem cadeias leves ka p p a que não possuem as características bioquím icas necessárias para a form ação de fibrilas am iloides. Pelo contrário, eles realizam a autoagregação e form am depósitos granu­ losos ao longo do capilar glom erular e do m esângio, da m em b ra ­ na basal tubular e da cápsula de Bowm an. Q u ando é predom inante nos glom érulos, instala-se a síndrom e nefrótica e cerca de 70% dos pacientes progridem para diálise. Os depósitos de cadeias leves não são fibrilares e não são corados pelo verm elho-congo, porém são fa­ cilm ente identificados com o anticorpo anticadeias leves utilizando im unoíluorescência, ou com o depósitos granulosos pela m icrosco­ pia eletrônica. Um a com binação de rearranjo das cadeias leves, das propriedades de autoagregação em um pH neutro e do m etabolism o anorm al contribui provavelm ente p ara a deposição. O tratam ento da doença p o r deposição de cadeias leves reside no tratam en to da doença prim ária. Pelo fato de m uitos pacientes com doença p o r deposição de cadeias leves progredirem para insuficiência renal, o prognóstico global é reservado.

Amiloidose renal A m aioria dos casos de am iloidose renal representa o resultado de depósitos fibrilares prim ários de cadeias leves de im unoglobulina co­ nhecidas com o am iloide L (AL), ou são secundários aos depósitos fibrilares dos fragm entos proteicos séricos de am iloide A (AA) (Cap. 112). Apesar de am bas as form as ocorrerem p o r m otivos diferentes, sua físiopatologia clínica é bastante sem elhante e será abordada em conjunto. O am iloide infiltra o fígado, o coração, os nervos perifé­ ricos, o túnel do carpo, o terço superior da faringe e o rim , p ro d u ­ zindo um a m iocardiopatia restritiva, hepatom egalia, m acroglossia e proteinúria maciça às vezes associada a trom bose da veia renal. Na amiloidose AL sistêmica, tam bém denom inada am iloidose p rim á r ia , as cadeias leves produzidas em excesso pelas discrasias de plasm óci­ tos clonais são transform adas em fragm entos pelos macrófagos, para que possam autoagregar-se em um pH ácido. Um núm ero despro­ porcional dessas cadeias leves (75%) pertence à classe lam bda. Cerca de 10% desses pacientes sofrem de m ielom a evidente com lesões ós­ seas líticas e infiltração da m edula óssea com > 30% de plasmócitos; a síndrom e nefrótica é com um e cerca de 20% dos pacientes acabarão necessitando de diálise. Algum as vezes, a am iloidose AA é den o m i­ nada am iloidose secundária e tam bém se m anifesta na form a de sín ­ drom e nefrótica. Ela é devida à deposição de lâm inas (3-pregueadas da proteína sérica do am iloide A, um reagente da fase aguda cujas funções fisiológicas consistem em tran sp o rte de colesterol, atração de células im unes e ativação de m etaloproteases. Dos pacientes com am iloide AA, 40% sofrem de artrite reum atoide e outros 10% sofrem de espondilite anquilosante ou de artrite psoriática; o restante deri­

va de outras causas m enores. M enos com um nos países ocidentais, porém m ais com uns nas regiões m editerrâneas, particularm ente em judeus sefarditas e iraquianos, é a febre m editerrânea fam iliar (FMF). A FMF é causada p or uma m utação do gene que codifica a pirina, e n ­ quanto a síndrom e de Muckle-Wells, que é um distúrbio aparentado, resulta de um a m utação na criopirina; am bas as proteínas são im ­ portantes na apoptose dos leucócitos no início da inflam ação; essas proteínas com dom ínio de pirina fazem parte de um a nova via, deno­ m inada inflam assom a. As m utações dos receptores na síndrom e pe­ riódica associada ao receptor do fator de necrose tum oral 1 (T N FR 1 ) tam bém produzem inflam ação crônica e am iloidose secundária. Os fragm entos da proteína sérica do am iloide A aum entam e se auto-agregam , conectando-se aos receptores para os produtos finais da glicação avançada no am biente extracelular; a síndrom e nefrótica é com um e cerca de 40 a 60% dos pacientes acabarão necessitando de diálise. As fibrilas am iloides AA e AL podem ser identificadas com verm elho congo ou com m ais detalhes pela m icroscopia eletrônica (Fig. e i 4.15). Os ensaios de nefelom etria atualm ente desenvolvidos para cadeias leves livres no soro m ostram -se úteis no diagnóstico ini­ cial e no acom panham ento da progressão da doença. A biópsia do fígado ou rim afetados é diagnostica em 90% das vezes quando a p ro ­ babilidade pré-teste é alta; os aspirados do coxim adiposo abdom i­ nal são positivos em cerca de 70% das vezes, p orém e aparentem ente com m enor frequência q uando está sendo procurado o am iloide AA. Os depósitos amiloides se distribuem ao longo dos vasos sanguíneos e nas regiões m esangiais dos rins. O tratam en to da am iloidose p ri­ m ária não é particularm ente efetivo; o m elfalano e o transplante de células-tronco hem atopoiéticas autólogas p odem retardar a evolução da doença em cerca de 30% dos pacientes. A am iloidose secundá­ ria tam bém é inexorável, a m enos que a doença p rim ária possa ser controlada. Estão sendo desenvolvidos alguns fárm acos novos que interrom pem a form ação de fibrilas e que p oderão tornar-se dispo­ níveis no futuro.

CD CD

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Glomerulopatia fibrilar-imunotactoide A glom erulopatia fibrilar im unotactoide é um a doença m orfologicam ente definida de ocorrência rara ( < 1 % das biópsias renais), ca­ racterizada pelo acúm ulo glom erular de fibrilas não ram ificadas de disposição aleatória. Alguns classificam as doenças renais associadas a fibrilas am iloides e não am iloides com o glom erulopatias fibrilares, sendo a glom erulopatia im unotactoide reservada para a doença fi­ b rilar não am iloide não associada a um a doença sistêmica. O utros definem a glom erulonefrite fibrilar com o um a doença fibrilar não am iloide com fibrilas de 12-24 n m e a glom erulonefrite im unotactoi­ de com fibrilas > 30 nm . Em am bos os casos, os depósitos fibrilares/ m icrotubulares das im unoglobulinas oligoclonais ou oligotípicas e do com plem ento aparecem no m esângio e ao longo da parede dos capilares glom erulares. As colorações verm elho congo são negativas. A causa dessa glom erulopatia “não am iloide” é essencialm ente idio­ pática; os relatos de glom erulonefrite im unotactoide descrevem um a associação ocasional com a leucem ia linfocítica crônica ou o linfom a de células B. A m bos os distúrbios aparecem em adultos na quarta década com proteinúria m oderada ou m aciça, hem atúria e um a am ­ pla variedade de lesões histológicas, incluindo GNPD, GNMP, GNM ou glom erulonefrite m esangioproliferativa. Q uase 50% dos pacientes desenvolvem insuficiência renal no transcorrer de poucos anos. Não existe consenso quanto ao tratam ento desse distúrbio incom um . Foi relatada a ocorrência de recidiva da doença após transplante renal em um a m inoria de casos.

■ DOENÇA DE FABRY A doença de Fabry é um erro inato ligado ao X do m etabolism o da globotriaossilceram ida secu n d ário a um a atividade deficiente de cx-galactosidase A lisossom al, resultando em arm azenam ento in ­ tracelular excessivo de globotriaossilceram ida. Os órgãos afetados incluem o endotélio vascular, o coração, o cérebro e os rins. Classicam ente, a doença de Fabry m anifesta-se na infância em m eninos com acroparestesias, angioceratom a e hipoidrose. C om o decorrer do tem po, os pacientes de sexo m asculino desenvolvem m iocardiopa­ tia, doença cerebrovascular e lesão renal, ocorrendo a m orte em um a

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Esquema glomerular 7

Glomerulonefrite rapidamente progressiva

idade m édia de 50 anos. Os hem izigotos com m utações hipom órficas às vezes se apresentam entre a quarta e a sexta décadas com aco­ m etim ento de um único órgão. R aram ente, m utações dom inantes-negativas de a-galactosidase A ou os heterozigotos fem ininos com inativação X desfavorável se apresentam com um leve acom etim ento de um único órgão. As raras pacientes de sexo fem inino desenvol­ vem m anifestações graves, incluindo insuficiência renal, porém isso ocorre num a fase mais avançada da vida do que nos hom ens. A bióp­ sia renal revela células epiteliais viscerais-glom erulares aum entadas de volum e e apinhadas com pequenos vacúolos claros que contêm globotriaossilceram idas; os vacúolos tam bém p odem ser en co n tra­ dos nos epitélios parietal e tubular (Fig. e l4 .1 8 ). Esses vacúolos de m ateriais elétrons densos em fileiras paralelas (corpos em zebra) são facilm ente visualizados pela m icroscopia eletrônica. Finalm ente, a biópsia renal revela GESF. A nefropatia da doença de Fabry se m a ­ nifesta na terceira década com o um a pro tein ú ria de leve a m o d era­ da, às vezes com hem atúria m icroscópica ou síndrom e nefrótica. O exam e de u rina pode revelar corpúsculos adiposos ovais e glóbulos de glicolipídios birrefringentes sob luz polarizada (cruz-de-m alta). A biópsia renal é indispensável para fazer o diagnóstico definitivo. A progressão para insuficiência renal ocorre p o r volta da qu arta ou quinta décadas. Recom enda-se o tratam en to com inibidores do sistem a renina-angiotensina. O tratam en to com a-galactosidase A recom binante elim ina os depósitos endoteliais m icrovasculares de globotriaossilceram ida existentes nos rins, no coração e na pele. O grau de com prom etim ento orgânico no m om ento em que a reposi­ ção enzim ática é iniciada é de sum a im portância. Nos pacientes com com prom etim ento orgânico avançado, ocorre progressão da doença apesar da terapia de reposição enzim ática. As respostas variáveis à terapia enzim ática podem ser devidas à o corrência de anticorpos neutralizantes ou a diferenças na captação da enzim a. A sobrevida do enxerto e do paciente após transplante renal em pacientes com doença de Fabry asssem elha-se àquela de outras causas de doença renal term inal.

SÍNDROMES PULMONARES/RENAIS Várias doenças podem m anifestar-se com hem optise catastrófica e glom erulonefrite associada a graus variáveis de insuficiência renal. As causas habituais incluem a síndrom e de G oodpasture, a gran u ­ lom atose com poliangiite (de W egener), a poliangiite m icroscópica, a vasculite de C hurg-Strauss e, raram ente, a p ú rp u ra de H enoch-Schõnlein ou crioglobulinem ia. C ada um a dessas doenças pode m anifestar-se tam bém sem h em optise e são abordadas com detalhes em Síndrom es nefríticas agudas, anteriorm ente. (Ver E squem a glo­ m eru la r 7.) Nessas circunstâncias, o sangram ento p u lm o n ar pode am eaçar a vida e, com frequência, resulta em intubação das vias res­ piratórias, e a insuficiência renal aguda torna necessária a realização de diálise. Inicialm ente, o diagnóstico é difícil porque as biópsias e os testes sorológicos levam tem po. O tratam ento com plasmaférese e m etilprednisolona costum a ser em pírico e contem porizador até esta­ rem disponíveis os resultados dos testes.

SÍNDROME DA MEMBRANA BASAL Todos os epitélios renais, incluindo os podócitos, estão apoiados so­ bre m em branas basais reunidas em um a superfície plana p o r m eio do entrelaçam ento do colágeno IV com lam ininas, nidogênio e proteoglicanas sulfatadas. As anorm alidades estruturais nas MBG asso­ ciadas a hem atúria são características de vários distúrbios familiares relacionados com a expressão dos genes para o colágeno IV. A enor­ m e família do colágeno IV contém seis cadeias, que se expressam em diferentes tecidos em diferentes estágios do desenvolvim ento em ­ brionário. Todas as m em branas basais epiteliais no início do desen­ volvim ento h um ano são form adas p o r protôm eros interligados por hélices tríplices ricos em colágeno a l . a l . a2(IV ). Alguns tecidos es­ pecializados sofrem um desvio no desenvolvim ento que irá substituir os protôm eros a 1. a l . a2 (IV ) p o r u m a rede de colágeno a 3 . a5. a5. a 6(IV) aparece na pele, m úsculo liso e esôfago; esse desvio ocorre no rim (m em brana basal glom erular), pulm ão, testículo, cóclea e olho,

enquanto um a rede tubular a 6(IV) aparece na pele, no m úsculo liso e no esôfago, assim com o ao longo da cápsula de Bowm an no rim. Esse desvio ocorre provavelm ente porque a rede a 3 . a 4 . a5 (IV ) é m ais resistente às proteases e garante a longevidade estrutural dos tecidos críticos. Q uando as m em branas basais constituem o alvo da doença glom erular, elas produzem um a proteinúria m oderada, algum a h e ­ m atúria e insuficiência renal progressiva.

■ DOENÇA ANTI-MBG A doença autoim une na qual anticorpos são dirigidos contra o d o ­ m ínio a 3 N C I do colágeno IV produz um a doença a n ti-M B G asso­ ciada frequentem ente a GNRP e/ou um a síndrom e pulm onar-renal denom inada síndrom e de G oodpasture. A discussão dessa doença foi abordada em Síndrom es nefríticas agudas, anteriorm ente.

■ SÍNDROME DE ALPORT Classicamente, os pacientes com a síndrom e de A lport desenvolvem hem atúria, adelgaçam ento e clivagem das MBG, proteinúria leve (< 1 -2 g/24 h), que aparece tardiam ente na evolução, seguida de glom e­ rulosclerose crônica, resultando em insuficiência renal em associação com surdez sensorineural. Alguns pacientes desenvolvem lenticone da cápsula anterior da lente (cristalino), retinopatia em “pontilhado e m anchas” e, raram ente, deficiência m ental ou leiom iom atose. Cerca de 85% dos pacientes com a síndrom e de A lport têm um a herança ligada ao X de m utações na cadeia do colágeno a 5(IV ) no crom os­ som o Xq22-24. As m ulheres portad o ras possuem um a penetrância variável que depende do tipo de m utação ou do grau de m osaicism o criado pela inativação X. Cerca de 15% dos pacientes sofrem de doença autossôm ica recessiva das cadeias a3 (IV ) ou a4 (IV ) no crom ossom o 2q35-37. Raram ente, algum as fam ílias possuem um a herança autossôm ica dom inante de m utações dom inantes negativas nas cadeias a3(IV ) ou a4(IV ). As linhagens com a síndrom e ligada ao X são bastante variáveis em seu ritm o e frequência de dano tecidual que evolui para falência orgânica. Cerca de 70% dos pacientes apresentam a forma juvenil com mutações nonsense e missense, m udanças na fase de leitura ou grandes deleções e, em geral, desenvolvem insuficiência renal e surdez senso­ rineural por volta dos 30 anos de idade. Os pacientes com variantes de junção, saltos de éxons ou mutações m issense das glicinas a-helicoidais em geral sofrem deterioração depois dos 30 anos de idade (forma adul­ ta), com surdez leve ou tardia. A surdez grave precoce, o lenticone ou a proteinúria sugerem um prognóstico mais reservado. Em geral, os in ­ divíduos do sexo fem inino de linhagens Ügadas ao X apresentam ape­ nas m icro-hem atúria, porém foi relatado que até 25% dos portadores do sexo fem inino têm m anifestações renais m ais graves. As linhagens com a forma autossôm ica recessiva da doença exibem doença precoce grave em indivíduos de ambos os sexos com pais assintomáticos. A avaliação clínica deve incluir um cuidadoso exame oftalm ológico e testes audiom étricos. Entretanto, a ausência de sintom as extra-renais não afasta o diagnóstico. D evido à expressão do colágeno a5(IV ) na pele, alguns pacientes com síndrom e de A lport ligada ao X podem ser diagnosticados p or m eio de biópsia de pele, a qual revela a ausência da cadeia de colágeno a5 (IV ) na análise com im unofluorescência. O utros pacientes com suspeita da doença exigem um a biópsia renal. No início de sua doença, os pacientes com a síndrom e de A lport possuem m em branas basais finas na biópsia renal (Fig. el4.19), que se tornam m ais espessas com o passar do tem po e se transform am em m ultilam elações que circundam áreas tran sp aren ­ tes que, com frequência, contêm grânulos de densidade variável - a denom inada m em brana basal fendida. Em qualquer rim de A lport existem áreas de adelgaçam ento m isturadas com clivagem da MBG. Os túbulos desaparecem , os glom érulos sofrem um processo de fi­ brose e o rim acaba sucum bindo à fibrose intersticial. O tratam ento prim ário consiste no controle da hipertensão sistêm ica e no uso de inibidores da ECA para to rn ar mais lenta a progressão do dano renal. Os pacientes que recebem aloenxertos renais desenvolvem habitual­ m ente anticorpos anti-M BG dirigidos para os epitopos de colágeno ausentes em seu rim nativo, porém a síndrom e de G oodpasture fran ­ ca é rara e a sobrevida do enxerto é boa.

■ DOENÇA DA MEMBRANA BASAL FINA A doença da m em brana basal fina (DM BF), caracterizada p or hem atrúria persistente ou recorrente, não está associada a proteinúria, hipertensão ou perda da função renal ou doença extrarrenal. Em bora nem todos os casos sejam fam iliares (talvez u m efeito estabelecedor, ela se m anifesta habitualm ente n a infância em vários m em bros da família e é tam bém conhecida com o h em a tú ria fa m ilia r benigna. Os casos de DMBF apresentam defeitos genéticos no colágeno tipo IV; todavia, diferentem ente da síndrom e de A lport, com portam -se como u m distúrbio autossôm ico dom inante que, em cerca de40% das fam í­ lias, segrega com os loci C O L (IV ) a 3 /C O L (IV ) a 4 . A ocorrência de m utações nesses loci pode resultar em u m espectro de doença, que inclui desde a DMBF até a síndrom e de A lport dom inante ou reces­ siva. A MBG exige adelgaçam ento difuso em com paração com os va­ lores norm ais para a idade do paciente em biópsias norm ais sob os dem ais aspectos (Fig. el4.19). A grande m aioria dos pacientes segue um a evolução benigna.

■ SÍNDROME DA UNHA-PATELA Os pacientes com a síndrom e da unha-patela desenvolvem form ações córneas ilíacas sobre a pelve e displasia das superfícies dorsais dos m em bros envolvendo a patela, os cotovelos e as unhas, associadas variavelm ente a um a deficiência auditiva sensorineural, glaucom a e anorm alidades da MBG e dos podócitos, que evoluem para hem atú­ ria, proteinúria e GESF. A síndrom e é autossôm ica dom inante, com haploinsuficiência para o fator LMX1B de transcrição do hom eodom ínio LIM; as linhagens são extrem am ente variáveis na penetração para todas as características da doença. LMX1B regula a expressão de genes que codificam as cadeias a 3 e ot4 do colágeno IV, o colá­ geno intersticial tipo III, a podocina e CD2AP, que ajudam a form ar as m em branas com fendas e poros que conectam os podócitos. As m utações na região do d om ínio LIM de LMX1B estão associadas a um a glom erulopatia, e a insuficiência renal aparece em até 30% dos pacientes. A p roteinúria ou hem atúria isolada é descoberta em qualquer fase da vida, p o rém m ais com um ente na terceira década, sendo inexplicavelm ente m ais com um em m ulheres. Pela biópsia re­ nal, observa-se um dano transparente na lâm ina densa da MBG, um aum ento nas fibrilas de colágeno III ao longo dos capilares glom eru­ lares e no m esângio e algum dano da m em brana com fendas e poros, produzindo u m a proteinúria m aciça que não difere daquela observa­ da na síndrom e nefrótica congênita. Os pacientes com insuficiência renal evoluem m uito bem com um transplante.

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SÍNDROMES GLOMERULARES-VASCULARES Um a am pla variedade de doenças resulta em lesão vascular clássica dos capilares glom erulares. A m aioria desses processos tam bém lesiona vasos sanguíneos em outros locais do corpo. O grupo de d oen­ ças abordadas aqui resulta em vasculite, lesão do endotélio renal, trom bose, isquem ia e/ou oclusões com lipídios.

■ NEFROPATIA ATEROSCLERÓTICA O envelhecim ento no m u n d o desenvolvido está com um ente asso­ ciado à oclusão dos vasos sanguíneos coronarianos e sistêmicos. As razões p ara isto incluem obesidade, resistência à insulina, tabagismo, hipertensão e dietas ricas em lipídios que se depositam n a circulação arterial e arteriolar, produzindo inflam ação local e fibrose de peque­ nos vasos sanguíneos. Q uando é acom etida a circulação da artéria renal, a m icrocirculação glom erular é lesada, resultando em nefrosclerose crônica. Os pacientes com TFG < 60 m L /m in sofrem m ais eventos cardiovasculares e são hospitalizados com m aior frequência do que aqueles com taxa de filtração m ais alta. Vários distúrbios li­ pídicos agressivos podem acelerar esse processo, porém na m aioria das vezes a progressão aterosclerótica p ara nefrosclerose crônica está associada a um a h ipertensão p recariam ente controlada. Cerca de 10% dos glom érulos são n o rm alm ente escleróticos p o r volta dos 40 anos de idade, com esse percentual subindo para 20% aos 60 anos e para 30% aos 80 anos. Os perfis dos lipídios séricos são p ro fu n ­ dam ente afetados pelos polim orfism os da apolipoproteína E\ o ale­ lo E4 é acom panhado p o r aum entos do colesterol sérico e está mais

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intim am ente associado aos perfis aterogênicos nos pacientes com insuficiência renal. As m utações nos alelos E2, particularm ente em pacientes japoneses, produzem um a anorm alidade renal específica denom inada glom erulopatia lipoproteica associada a trom bos glom e­ rulares de lipoproteínas e a um a dilatação capilar.

■ NEFROSCLEROSE HIPERTENSIVA

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

A hip erten são sistêm ica não c ontrolada causa dano p e rm a n e n ­ te ao rim de 6% dos pacientes hipertensos. Até 27% dos pacientes com doença renal em estágio term inal têm a hipertensão com o um a causa prim ária. Apesar de não existir um a correlação clara entre a extensão ou a duração da hipertensão e o risco de dano orgânico ter­ m inal, a nefrosclerose hipertensiva é cinco vezes m ais freqüente em afro-am ericanos que em brancos. Os alelos de risco associados ao A P O L 1 , um gene funcional para a apolipoproteína LI expressa nos podócitos, explicam substancialm ente a frequência aum entada da doença renal term inal entre os afro-am ericanos. Os fatores de ris­ co associados de progressão para doença renal em estágio term inal incluem idade, sexo, raça, tabagism o, hipercolesterolem ia, duração da hipertensão, peso baixo ao nascer e lesão renal preexistente. As biópsias renais dos pacientes com hipertensão, hem atúria m icroscó­ pica e proteinúria m oderada dem onstram aterosclerose, nefroscle­ rose crônica e fibrose intersticial na ausência de depósitos im unes (Fig. el4.21). Atualm ente, com base em um a anam nese m inuciosa, no exame físico, no exame de u rin a e em alguns testes sorológicos, o diagnóstico de nefrosclerose crônica é inferido habitualm ente sem precisar realizar um a biópsia. O tratam ento da hipertensão constitui a m elhor m aneira de evitar a insuficiência renal progressiva; a m aio­ ria das diretrizes recom enda baixar a pressão arterial para < 130/80 m m H g se houver diabetes ou doença renal preexistente. Na presença de doença renal, a terapia é iniciada na m aioria dos pacientes com dois fárm acos, classicam ente um diurético tiazídico e um inibidor de ECA; a m aioria necessita de três fárm acos. Existe evidência co n ­ creta em afro-am ericanos com nefrosclerose hipertensiva de que a terapia iniciada com um inibidor de ECA pode to rn ar mais lento o ritm o de declínio da função renal independentem ente dos efeitos sobre a pressão arterial sistêmica. A aceleração m aligna da h ip erten ­ são complica a evolução da nefrosclerose crônica, particularm ente na vigência de escleroderm ia ou com o uso de cocaína (Fig. el4.24). O estresse hem odinâm ico da hipertensão m aligna acarreta necrose fibrinoide dos pequenos vasos sanguíneos, m icroangiopatia tro m ­ bótica, um exame de u rina nefrítico e insuficiência renal aguda. Na vigência de insuficiência renal, dor torácica ou papiledem a, a condi­ ção deve ser tratada com o um a em ergência hipertensiva. Uma ligeira redução da pressão arterial costum a produzir um a queda im ediata na TFG, que m elhora quando a lesão vascular é atenuada e a a utorregu­ lação do tônus dos vasos sanguíneos é restaurada.

■ ÊMBOLOS DE COLESTEROL Os pacientes mais idosos com com plicações clínicas da aterosclerose às vezes lançam na circulação cristais de colesterol - tanto esponta­ neam ente quanto, m ais com um ente, após um procedim ento e n d o ­ vascular com m anipulação da aorta - ou com o uso de anticoagula­ ção sistêmica. Os êmbolos espontâneos p odem ser lançados de form a aguda ou subaguda e de um a m aneira um pouco mais silenciosa. Os êm bolos irregulares presos na m icrocirculação produzem um dano isquêm ico que induz um a reação inflam atória. D ependendo da lo ­ calização das placas ateroscleróticas que liberam esses fragm entos de colesterol, poderão ser testem unhados ataques isquêm icos cerebrais transitórios; Livedo reticular nas extrem idades inferiores; placas de H ollenhorst na retina com defeitos nos cam pos visuais; necrose dos artelhos; lesão aguda dos capilares glom erulares que resulta em glo­ merulosclerose segm entar fo ca l algum as vezes associada a hem atúria, proteinúria leve e perda da função renal, que progride no transcorrer de poucos anos. Alguns pacientes apresentam febre, eosinofilia ou eosinofilúria. A biópsia da pele de um a área afetada pode ser diag­ nostica. Sabendo-se que a fixação dos tecidos dissolve o colesterol, é possível visualizar apenas fendas biconvexas residuais nos vasos aco­ m etidos (Fig. el4.22). Não existe terapia capaz de reverter as oclu­ sões em bólicas, e os esteroides não ajudam . O controle da pressão

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arterial e dos lipídios e o abandono do tabagism o são recom endados habitualm ente para a prevenção.

■ DOENÇA FALCIFORME Os indivíduos com hem oglobina SA em geral são assintom áticos, p orém a m aioria deles desenvolverá grad u alm en te h ipostenúria devida a infartos subclínicos da m edula renal, que os predispõem a um a depleção volêmica; é interessante assinalar que existe um a prevalência inesperadam ente alta de traço falciform e entre pacien­ tes afro-am ericanos subm etidos a diálise. Os pacientes com doença falciforme SS hom ozigota desenvolvem doença vasoclusiva crônica • em m uitos órgãos. Os polím eros da hem oglobina SS desoxigenada distorcem o form ato das hem ácias. Essas células aderem aos endo­ télios e obstruem os pequenos vasos sanguíneos, produzindo ao lon­ go do tem po crises falciformes freqüentes, aleatórias e dolorosas. As oclusões vasculares no rim produzem hipertensão glom erular, GESF, nefrite intersticial e infarto renal associado a hipostenúria, hem atúria m icroscópica e até m esm o hem atúria m acroscópica; alguns pacientes tam bém se apresentam com GNMP. Por volta da segunda ou da ter­ ceira décadas da vida, a doença vasoclusiva persistente no rim acar­ reta graus variáveis de insuficiência renal e alguns pacientes acabam necessitando de diálise. O tratam ento tem p o r finalidade reduzir a frequência das crises dolorosas e realizar a adm inistração de inibido­ res de ECA na esperança de retardar um declínio progressivo da fun­ ção renal. Em pacientes falciform es subm etidos a transplante renal, a sobrevida do enxerto renal é comparável àquela evidenciada pelos afro-am ericanos na população geral de transplantados.

■ MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS A p ú rp u ra trom bocitopênica trom bótica (PTT) e a sín d ro m e hem olítico-urêm ica (SHU) representam um espectro de m icroangiopatias trom bóticas. A púrpura trom bocitopênica trom bótica e a síndrom e hem olítico-urêm ica com partilham as características gerais de p ú rp u ­ ra trom bocitopênica idiopática, anem ia hem olítica, insuficiência re­ nal e distúrbios neurológicos. Q uando os pacientes, particularm ente crianças, têm m aior evidência de lesão renal, sua condição tende a ser denom inada SHU. Nos adultos com doença neurológica, ela passa a ser considerada com o PTT. Nos adultos, existe com frequência uma m istura de ambas, razão pela qual é utilizada m ais frequentem ente a designação de PTT/SHU. Ao exame do tecido renal existem evidên­ cias de endoteliose capilar g lo m eru la r associada a trom bos plaquetários, dano da parede capilar e form ação de m aterial de fibrina dentro e ao redor dos glom érulos (Fig. el4.23). Esses achados teciduais são sem elhantes aos observados na pré-eclâm psia/H ELLP (síndrom e de hemólise, enzim as hepáticas elevadas e baixas contagens de plaque­ tas), na hipertensão maligna e na síndrom e antifosfolipídio. A p ú rp u ­ ra trom bocitopênica trom bótica/ síndrom e hem olítico-urêm ica tam ­ bém é observada na gravidez; com o uso de contraceptivos orais ou de quinina; nos pacientes com transplante renal que recebem OKT3 para com bater a rejeição; nos pacientes que estão tom ando inibidores da calcineurina ciclosporina e tacrolim o ou nos pacientes que estão tom ando os agentes antiplaquetários ticlopidina e clopidogrel; ou após um a infecção pelo HIV. Não se sabe até que ponto eles com partilham um a fisiopatologia com um final, porém já foram reconhecidos dois grupos gerais de pacientes: SHU na infância associada a diarréia êntero-hem orrágica e PT T /SH U em adultos. SHU na infância é causada p o r um a toxina liberada p or Escherichia coli 0 1 57:H 7 e, ocasionalm ente, p or Shigella dysenteriae. Essa toxina shiga (verotoxina) lesiona diretam ente os endotélios, os enterócitos e as células renais, causando apoptose, aglom erados de plaquetas e hem ólise intravascular pela ligação aos receptores dos glicolipídios (Gb3). Esses receptores são m ais abun­ dantes ao longo dos endotélios de crianças, em com paração com adultos. A toxina Shiga tam bém inibe a p rodução endotelial de ADAMTS13. Nos casos fam iliares de PT T /S H U em adultos, existe um a deficiência genética da m etaloprotease ADAM TS13, que cliva os grandes m ultím eros do fator de von W illebrand. Na ausência de ADAMTS13, esses grandes m ultím eros causam aglom eração das pla­ quetas e hem ólise intravascular. Um anticorpo para ADAMTS13 é encontrado em m uitos casos esporádicos de PT T /SH U em adultos,

porém não em todos. M uitos pacientes tam bém possuem anticorpos para o receptor da trom bospondina em células endoteliais selecio­ nadas nos pequenos vasos ou m aiores níveis do inibidor 1 do ativa­ dor do plasm inogênio (PAI-1). Algum as crianças com deficiências de proteínas do com plem ento expressam SHU atípica (SHUa), que pode ser tratada com transplente de fígado. O tratam ento de adul­ tos com PTT/SH U consiste em plasm aférese diária, que pode salvar a vida. A plasm aférese é realizada até observar-se um a elevação na contagem de plaquetas, porém nos pacientes que sofrem recidivas ela norm alm ente é m antida m esm o após a m elhora das contagens pla­ quetárias, e, nos pacientes resistentes, poderá ser útil realizar a troca 2 x/dia. A m aioria dos pacientes respondem d entro de 2 sem anas com plasmaférese diária. Levando-se em conta que PTT/SH U possui com frequência um a base autoim une, em pacientes que recidivem , existe um papel hipotético com a utilização da esplenectom ia, de esteroides, de agentes im unossupressores ou do rituxim abe, um anticorpo anti-CD20. Os pacientes com SHU infantil devida a um a diarréia infec­ ciosa não devem receber antibióticos, que são considerados capazes de acelerar a liberação das toxinas, além de a diarréia em geral ser autolim itada. N enhum a intervenção parece ser superior à terapia de suporte em crianças com SHU pós-diarreica.

■ SÍNDROME DO ANTICORPO ANTIFOSFOLIPÍDIO (VER CAP. 320) SÍNDROMES ASSOCIADAS A DOENÇAS INFECCIOSAS Inúm eras doenças infecciosas lesionam os capilares glom erulares com o parte de um a reação sistêm ica que produz um a resposta im une ou em virtude da infecção direta do tecido renal. A evidência dessa resposta im une é inferida pelos glom érulos na form a de depósitos im unes que lesionam o rim , produzindo proteinúria e hem atúria m o ­ deradas. Algumas dessas doenças infecciosas representam as causas mais com uns de glom erulonefrite em m uitas partes do m undo.

■ GLOMERULONEFRITE PÓS-ESTREPTOCÓCICA Esta form a de glom erulonefrite é um a das com plicações clássicas da infecção estreptocócica. A discussão dessa doença pode ser encontra­ da na seção sobre síndrom es nefríticas agudas.

■ ENDOCARDITE BACTERIANA SUBAGUDA A lesão renal devida a um a bacterem ia persistente, excluindo-se a presença contínua de um corpo estranho e independentem ente da causa, é tratada presuntivam ente com o se o paciente tivesse endocar­ dite. A discussão dessa doença pode ser e ncontrada na seção sobre síndrom es nefríticas agudas.

■ VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA A doença renal constitui um a com plicação im p o rtan te da doença pelo HIV. O risco de desenvolvim ento de doença renal term inal é m uito m aior em afro-am ericanos infectados pelo H IV do que em brancos tam bém com infecção pelo HIV. C erca de 50% dos pacien­ tes infectados pelo H IV portadores de doença renal apresentam ne­ fropatia associada ao H IV (HIVAN) na biópsia. A lesão observada na HIVAN é de GESF, caracteristicam ente revelando um a glom e­ rulopatia colapsante (Fig. e l4 .3 ), com tum efação das células epite­ liais viscerais, dilatação m icrocística dos túbulos renais e inclusão tubulorreticular. As células epiteliais renais expressam o vírus H IV em replicação, porém as respostas im unes do hospedeiro tam bém desem penham algum papel na patogenia. G N M P e G N PD tam bém foram relatadas, porém mais m ais com um ente em indivíduos b ra n ­ cos infectados pelo H IV e em pacientes co-infectados pelas hepatites B ou C. A PTT associada ao HIV tam bém foi relatada. O utras lesões renais incluem GNPD, nefropatia p o r IgA e DLM. A biópsia renal pode estar indicada para distinguir essas lesões. Os pacientes com H IV e GESF se apresentam com um a protei­ núria na faixa nefrótica e hipoalbum inem ia, m as diferentem ente dos pacientes com outras etiologias para a síndrom e nefrótica, neles não são com uns a hipertensão, o edem a ou a hiperlipidem ia. A u ltras­ sonografia renal tam bém revela grandes rins ecogênicos, apesar do achado de declínio rápido da função renal em alguns pacientes. O

tratam ento com inibidores do sistem a renina-angiotensina reduz a proteinúria. A terapia antirretroviral efetiva beneficia tanto o p acien­ te quanto os rins e m elhora a sobrevida do paciente infectado por HIV p o rtad o r de doença renal crônica (DRC) ou de doença renal ter­ m inal. Nos pacientes infectados pelo HIV que ainda não estão sendo tratados, a presença de HIVAN constitui um a indicação para iniciar a terapia. Após a introdução da terapia antirretroviral, a sobrevida do paciente infectado p o r H IV subm etido a diálise m elhrou notavel­ m ente e é equivalente àquela de pacientes tratados com hem odiálise ou diálise peritonelal. Os transplantes renais em pacientes infectados pelo H IV sem carga viral detectável ou sem história e infecções opor­ tunistas proporcionam m aior benefício de sobrevida em com paração com a diálise. Após o transplante, a sobrevida do paciente e a do en ­ xerto assem elham -se àquela da população geral de transplantados, apesar das rejeições freqüentes.

■ HEPATITES B E C Os pacientes infectados apresentam hem atúria m icroscópica, protei­ núria na faixa não nefrótica ou nefrótica, e hipertensão. Existe uma estreita associação entre a infecção da hepatite B e a poliarterite nodosa, com aparecim ento de vasculite geralm ente nos prim eiros 6 meses após a infecção. As manifestações renais consistem em aneurism as da artéria renal, infarto renal e cicatrizes isquêmicas. Com o alternativa, o estado de portador de hepatite B pode produzir um a GNM, que é mais com um em crianças do que em adultos, ou um a G NM P que é mais co­ m um em adultos do que em crianças. A histologia renal é indiferenciável da GNM idiopática ou da GNM P tipo I. São encontrados antígenos virais nos depósitos renais. Não existem boas diretrizes terapêuticas, porém o interferon a - 2b e a lam ivudina proporcionaram algum efeito em pequenos estudos. As crianças têm um bom prognóstico, com 6065% alcançando um a remissão espontânea dentro de 4 anos. Em con­ trapartida, 30% dos adultos sofrem de insuficiência renal e 10% terão insuficiência renal 5 anos após fazer o diagnóstico. Até 30% dos pacientes com infecção crônica pela hepatite C exi­ bem algum as m anifestações renais. C om frequência, os pacientes se apresentam com crioglobulinem ia m ista tipo II, síndrom e nefrótica, hem atúria m icroscópica, provas de função hepática anorm ais, níveis reduzidos de C3, anticorpos anti-vírus da hepatite C (HCV) e RNA viral no sangue. As lesões renais observadas m ais com um ente, em ordem decrescente de frequência, são a g lo m eru lo n efrite crioglobulinêm ica, a G N M e a G N M P tipo I. O tratam ento com interferon peguilada e ribavirina é típico para reduzir a carga viral.

■ OUTROS VÍRUS O utras infecções virais estão ocasionalm ente associadas a lesões glo­ m erulares, porém ainda não foi estabelecida um a relação de causa e efeito. Essas infecções virais e suas respectivas lesões glom erulares incluem : citom egalovírus que p ro d u z G N M P; in flu e n za e doença anti-M BG ; glom erulonefrite proliferativa endocapilar associada ao saram po, com o antígeno do saram po nas alças capilares e no m e­ sângio; parvovírus que causa um a glom erulonefrite proliferativa ou m esangioproliferativa leve ou GESF; caxum ba e glom erulonefrite m esangioproliferativa; vírus E pstein-B arr que p roduz GNMP, nefri­ te proliferativa difusa ou nefropatia p o r IgA; febre hem orrágica da dengue que causa glom erulonefrite proliferativa endocapilar; e vírus coxsackie que produz glo m eru lo n efrite fo c a l ou GNPD.

■ SÍFILIS A sífilis secundária, com erupção cutânea e sintom as constitucionais, se instala sem anas a meses depois que o cancro aparece pela prim ei­ ra vez e, ocasionalm ente, se m anifesta com a síndrom e nefrótica da GNM causada p or depósitos im unes subepiteliais que contêm antíge­ nos treponêm icos. O utras lesões tam bém foram raram ente descritas, incluindo nefrite sifilítica intersticial. O diagnóstico é confirm ado com testes não treponêm icos e treponêm icos para Treponem a pallid u m . A lesão renal responde ao tratam ento com penicilina ou com um fárm aco alternativo, se o paciente for alérgico. Os testes adicio­ nais para outras doenças sexualm ente transm itidas representam um a parte im portante do controle da doença.

■ HANSENÍASE

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

N ão obstante os agressivos program as de erradicação, cerca de 400.000 novos casos de hanseníase aparecem a cada ano em todo o m undo. O diagnóstico é feito preferencialm ente em pacientes com m últiplas lesões cutâneas acom panhadas p o r perda sensorial nas áreas afetadas, utilizando esfregaços de pele que irão m ostrar infec­ ção paucibacilar ou m ultibacilar (critérios da OMS). A hanseníase é causada pela infecção p or M yco b a cteriu m leprae e pode ser classifi­ cada pelos critérios de Ridley-Jopling em vários tipos: tuberculoide, lim ítrofe-tuberculoide, m édio-lim ítrofe e leprom atosa-lim ítrofe, e leprom atosa. O com prom etim ento renal na hanseníase está relacio­ nado à quantidade de bacilos no corpo, e os rins constituem um dos órgãos-alvo durante a localização esplâncnica. Em algum as séries, todos os casos com os tipos leprom atosa-lim ítrofe e leprom atosa da hanseníase apresentam várias form as de com prom etim ento renal, in ­ cluindo GESF, glom erulonefrite m esangioproliferativa ou amiloidose renal; m uito m enos com uns são as lesões renais da G N PD e GNMP. O tratam ento com dapsona, rifam picina e clofazim ina consegue er­ radicar a infecção em quase todos os pacientes.

■ MALÁRIA O correm 300-500 m ilhões de prováveis casos de m alária a cada ano em âm bito m undial, e o rim é com um ente acom etido. A glom erulo­ nefrite é devida a im unocom plexos que contêm antígenos m aláricos que são im plantados no glomérulo. Na m alária do P. falciparurn, uma leve proteinúria está associada a depósitos subendoteliais, depósitos m esangiais e glom erulonefrite m ensagioproliferativa que costum a regredir com o tratam ento. Na m alária q uartã devida a um a infecção pelo P. m alariae, as crianças são m ais com um ente afetadas e o acom e­ tim ento renal é mais grave. A proteinúria e a hem atúria m icroscópica transitórias podem regredir com o tratam ento da infecção. E ntretan­ to, a síndrom e nefrótica resistente com progressão para insuficiência renal durante um período de 3-5 anos pode ocorrer, pois < 50% dos pacientes respondem a terapia esteroide. Os pacientes afetados pela síndrom e nefrótica exibem espessam ento das paredes dos capilares glom erulares, com depósitos subendoteliais de IgG, IgM e C3 asso­ ciados a um a lesão m em branoproliferativa esparsa. A rara glom e­ rulonefrite m esangioproliferativa relatada com P. v iv a x ou P. ovale com porta um a evolução benigna.

doença renal clínica e as lesões glom erulares podem ser classificadas da seguinte form a: a classe I é um a glom erulonefrite m esangioprolife­ rativa; a classe II é um a g lo m eru lo n efrite proliferativa extracapilar; a classe III é um a glom erulonefrite m em branoproliferativa; a classe IV é um a glom erulonefrite segm entar focal; e as lesões classe V apresentam am iloidose. C om bastante frequência, as classes I e II regridem com o tratam ento da infecção, porém as lesões das classes III e IV estão associadas a depósitos im unes IgA e progridem apesar da terapia antiparasitária e/ou im unossupressora.

■ OUTROS PARASITOS O acom etim en to renal p o r infecções p o r toxoplasm ose é raro. Q uando ocorre, os pacientes se apresentam com síndrom e nefróti­ ca e revelam um quadro histológico de GNMP. Dos pacientes com leishm aniose, 50% terão p ro tein ú ria leve e m o d era d a e h e m a tú ­ ria m icroscópica, porém a insuficiência renal é rara. G N PD aguda, G N M e glom erulonefrite m esangioproliferativa foram observadas na biópsia. A filaríase e a triquinose são causadas p o r nem atódeos e estão algum as vezes associadas a um a lesão glom erular que se m an i­ festa com proteinúria, hem atúria e um a grande variedade de lesões histológicas, que regridem com a erradicação da infecção.

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■ ESQUISTOSSOMOSE A esquistossom ose afeta m ais de 300 m ilhões de pessoas em todo o m undo e acom ete principalm ente os tratos urinário e gastrintestinal. O acom etim ento glom erular varia com a cepa específica de esquis­ tossom ose. Schistosom a m a n so n i está associado m ais com um ente a

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T ry g g v aso n

CAPÍTULO

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Doença Renal Policística e Outros Distúrbios Tubulares Hereditários

INTRODUÇÃO As doenças renais policísticas estão entre os distúrbios hereditários potencialm ente fatais m ais com uns em todo o m u n d o e frequente­ m ente causam insuficiência renal. A doença renal policística autossô­ m ica dom inante (DRPAD) é diagnosticada predom inantem ente nos adultos (Fig. 284.1), enquanto a doença renal policística autossôm ica recessiva (DRPAR) é um distúrbio m ais com um na infância. Os cis­ tos renais tam bém são encontrados em várias outras doenças renais hereditárias (Q uadro 284.1), das quais algum as podem estar associa­ das à m esm a anorm alidade das vias de sinalização com uns encontra­ das na DRPAD e na DRPAR. O utras doenças tubulares hereditárias m anifestam -se principalm ente po r alterações do equilíbrio hidreletrolítico e ácido-básico e do m etabolism o m ineral (Q uadro 284.2).

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS A DRPAD ocorre em 1:400 a 1:1.000 indivíduos em todo o m undo e é responsável p o r cerca de 4% dos casos de doença renal term inal (DRT) diagnosticados nos EUA. A DRPAD tem prevalências com paráveis em todos os g ru ­ pos étnicos e raciais. Mais de 90% dos casos são tra n s­ m itidos com o traço autossôm ico dom inante e os pacientes restantes provavelm ente têm m utações espontâneas. As m utações do gene PKD -1 localizado no crom ossom o 16 (DRPAD-1) são responsáveis p o r 85% dos casos, enquanto as m utações do gene P K D -2 presente no crom ossom o 4 (DRPAD-2) causam os casos restantes. Poucas fa­ mílias parecem ter anorm alidades em sítios diferentes, que não estão localizados nesses loci. A análise direta das m utações dos cistos iso­ lados sugere que haja perda da heterozigose, enquanto um a m utação som ática do alelo norm al de um pequeno núm ero de células do epi­ télio tubular resulta na proliferação clonal desregulada destas células que, por fim, leva à form ação do revestim ento dos cistos.

Manifestações clínicas ■ DOENÇA RENAL POLICÍSTICA AUTOSSÔMICA DOMINANTE Etiologia e patogenia A DRPAD é um distúrbio sistêmico resultante das m utações do gene PKD -1 ou P K D -2. A p roteína codificada p o r esse prim eiro gene

(policistina-1 ) é um a m olécula grande sem elhante a um receptor, enquanto o p roduto do gene P K D -2 (policistina-2) tem aspectos sem elhantes aos de um a proteína dos canais de cálcio. Am bas são proteínas transm em brana presentes ao longo de todos os segm entos do nefro e estão localizadas na superfície lum inar das células tu b u ­ lares nos cílios prim ários, onde parecem funcionar com o sensores de fluxo; na superfície basal dos com plexos de aderência focal; e na superfície lateral das junções aderentes. Essas proteínas parecem atuar independentem ente ou em form a de um com plexo que regu­ la a transcrição genética, a apoptose, a diferenciação e as interações entre as células epiteliais adultas e a m atriz celular. A ru p tu ra desse processo leva ao bloqueio da diferenciação epitelial, proliferação e à apoptose desreguladas, alteração da polaridade celular, desorganiza­ ção da m atriz extracelular circundante, secreção excessiva de líquidos e expressão anorm al de vários genes, inclusive alguns que codificam fatores do crescimento. A elevação dos níveis do AM P cíclico (AMP-c) m ediada pela vasopressina nos epitélios dos cistos desem penha um a função significativa na form ação cística, devido à estim ulação da proliferação celular e da secreção de líquidos p ara d entro da luz

A heterogeneidade fenotípica é um a das m arcas características da DRPAD, conform e se evidencia nos fam iliares que com partilham da m esm a m utação, m as têm evoluções clínicas diferentes. Em geral, os pacientes acom etidos são assintom áticos até a quarta ou quinta déca­ da de vida. Os sinais e sintom as iniciais são desconforto abdom inal, hem atúria, infecções do trato urinário, detecção casual de h ip erten ­ são, m assa abdom inal, nível sérico alto de creatinina ou cistos renais nos exames de im agem (Fig. 284.1A e B). Em m uitos casos, o diag­ nóstico é firm ado antes do início dos sintom as, quando os m em bros assintom áticos das famílias acom etidas solicitam exames de triagem . N a m aioria dos pacientes, a função renal declina progressivam ente ao longo de 10 a 20 anos contados a p artir do diagnóstico, m as não é em todos os indivíduos que a DRPAD evolui para DRT; até a sétim a década de vida, essa progressão ocorre em cerca de 60% dos pacien­ tes. Os indivíduos com DRPAD-2 ten d em a ter apresentação m ais tardia e progressão m ais lenta. E com um encontrar hipertensão, que geralm ente precede a disfunção renal e parece ser m ediada pela h i­ peratividade do sistem a renina-angiotensina. A proteinúria é apenas branda e a redução da capacidade de concentração urinária evidencia-se precocem ente p o r poliúria e noctúria. Entre os fatores de risco para doença renal progressiva estão idade m ais baixa por ocasião do diagnóstico, raça negra, sexo m asculino, existência de um a m utação da policistina-1 e hipertensão. Há um a correlação direta entre a velo-

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Doença Renal Policística e Outros Distúrbios Tubulares Hereditários

David J. Salant Craig E. Gordon

cística p or m eio dos canais apicais de cloreto e aquaporina. A form a­ ção dos cistos começa durante a vida intrauterina em qualquer parte do nefro, em bora < 5% do total de néfrons pareçam estar afetados. À m edida que acum ulam líquido, os cistos crescem , separam -se to tal­ m ente do nefro, com prim em o p arênquim a renal adjacente e com ­ prom etem progressivam ente a função renal.

% :

%j «m Figura 284.1 Ultrassonografia e TC contrastada do abdome de uma mu­ lher de 56 anos com doença renal policística autossômica dominante. A Ultrassonografia do rim direito mostrando cistos numerosos com diâmetros variados

(setas). B. TC abdominal evidenciando crescimento bilateral dos rins com cistos vo­ lumosos (setas). C. Na imagem obtida da região abdominal alta, aparecem vários cistos hepáticos (pontas de setas) e renais (seta).

2355

QUADRO 284.1

Doenças renais císticas hereditárias Padrão de transmissão

Lócus

Gene

Proteína

Anormalidades renais

Anormalidades extra-renais

Doença renal policística autossôm ica dominante (601313,173910)

AD

16p13

PKD1

Policlstina-1

Cistos corticais e medulares

Aneurismas cerebrais; cistos hepáticos; outras3

AD

4q21

PKD2

Policistina-2

Cistos corticais e medulares

Aneurism as cerebrais; cistos hepáticos; outras*

Doença renal policística autossôm ica recessiva (263200)

AR

6 p21

PKDH1

Fibrocistina (políductina)

Cistos nos túbulos distais e nos duetos coletores

Fibrose hepática; doença de Caroli

Nefronoftise I (juvenil/ adolescente, 256100)

AR

2q13

NPHP1

Nefrocistina

Rins fibróticos e pequenos; cistos medulares

Retinite pigmentosa

Nefronoftise II (infantil, 602088)

AR

9q31

NPHP2 (INVS)

Inversina

Rins volumosos; cistos generalizados

Situs inversus

Nefronoftise III üuvenil/ adolescente, 604387)

AR

3q22

NPHP3

Nefrocistina-3

Rins fibróticos e pequenos; cistos medulares

Retinite pigmentosa; fibrose hepática

Doença cística m edular do rim (174000,603860)

AD

1q21

MCKD1

Desconhecida

Rins fibróticos e pequenos; cistos medulares

Nenhuma

AD

16p12

MCKD2 (UMOD)

Uromodulina (proteína de Tamm-Horsfall)

Rins fibróticos e pequenos; cistos medulares

Hiperuricem ia e gota

AD

9q34

TSC1

Hamartina

Cistos renais; angiom iolipomas; carcinom a de células renais

Angiofibrom as faciais; hamartom as do SNC

AD

16p13

TSC2

Tuberina

Cistos renais; angiom iolipomas; carcinom a de células renais

Angiofibrom as faciais; hamartom as do SNC

AD

3p26-p25

VHL

pVHL

Cistos renais; carcinom a de células renais

Angiomas da retina; hem angioblastomas do SNC; feocrom ocitom as

Doença (OMIM)

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Esclerose tuberosa (191100)

Doença de Von Hippel-Lindau (608537)

3Ver detalhes no texto.

6As três variantes de nefronoftise são as mais prevalentes dentre as 11 formas da doença descritas na literatura. Todas as variantes têm anorrmalidades renais semelhantes, mas fenótipos extra-renais variados. Nota:NO, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo;

, hereditariedade mendeliana humana

cidade de expansão renal avaliada pela ressonância m agnética (RM) e a taxa de declínio da função renal. D or difusa e persistente no flan­ co e no abdom e e saciedade precoce são queixas com uns atribuídas ao efeito com pressivo dos rins ou fígado aum entados. A ru p tu ra ou a hem orragia intracística p ode causar dor aguda no flanco ou sinais e sintom as de peritonite localizada. A hem atúria m acroscópica pode ser causada pela ruptura do cisto para d entro do sistem a coletor, ou pela form ação de cálculos renais de ácido úrico ou de oxalato de cál­ cio. Cerca de 20% dos pacientes com essa doença têm nefrolitíase. As infecções do trato urinário, inclusive pielonefrite aguda, são m ais co­ m uns nos pacientes com DRPAD. As infecções dos cistos renais são com plicações particularm ente graves. Na m aioria dos casos, essas in ­ fecções são causadas p or bactérias G ram -negativas e evidenciam -se p o r dor no flanco, febre e calafrios. As hem oculturas geralm ente são positivas, m as a urocultura pode ser negativa porque os cistos renais infectados não se com unicam diretam ente com o sistem a coletor. A diferenciação entre infecção e hem orragia intracística geralm ente é difícil e o diagnóstico baseia-se principalm ente nas m anifestações clínicas e bacteriológicas. Em geral, os exames radiográficos e as téc­ nicas de im ageam ento nuclear não são úteis. Várias m anifestações extrarrenais da DRPAD realçam a n a tu re ­ za sistêm ica da doença. Em com paração com a população geral, os pacientes com DRPAD têm risco quatro vezes m aior de desenvolver hem orragias subaracnóideas ou cerebrais associadas à ru p tu ra de um aneurism a intracraniano. Com a triagem p o r angiorressonância m agnética (ARM), os aneurism as saculares da circulação cere­ bral anterior podem ser detectados em até 10 % dos pacientes assin­ tom áticos, m as a m aioria das lesões é pequena, tem risco baixo de ru p tu ra espontânea e não justifica o risco de um a intervenção. Em

2356

online.

geral, as hem orragias tendem a ocorrer antes da idade de 50 anos nos pacientes com história fam iliar de hem orragia intracraniana e nos indivíduos que sobreviveram a um episódio pregresso de h e m o rra ­ gia, nos pacientes que apresentam aneurism as com m ais de 10 m m e são portadores de hipertensão descontrolada. O utras anorm alida­ des vasculares incluem dilatações da raiz e do anel aórticos. Cerca de 25% dos pacientes têm anorm alidades das valvas cardíacas, p rin ­ cipalm ente prolapso da valva m itral e regurgitação aórtica. E m bo­ ra a m aioria das lesões valvares seja assintom ática, algum as podem progredir com o tem po e justificar a substituição da valva afetada. A incidência dos cistos hepáticos dem onstrados pela RM é de 83% nos pacientes com idades entre 15 e 46 anos. A m aioria dos pacientes é assintom ática e tem provas de função hepática norm ais, m as os cistos hepáticos podem sangrar, desenvolver infecção, rom per e provocar dor. Em bora as frequências dos cistos hepáticos sejam iguais nos dois sexos, as m ulheres são m ais suscetíveis a apresentar cistos volum osos (Fig. 284.IC). Os divertículos do intestino grosso são com uns e a in ­ cidência de perfurações é m aior entre os pacientes que têm DRPAD. As hérnias inguinais e da parede abdom inal tam bém ocorrem com frequências mais altas que na população geral.

Diagnóstico e triagem Na m aioria dos casos, o diagnóstico da DRPAD é firm ado com base na história fam iliar positiva e nos exam es de imagens, que m ostram rins volum osos com vários cistos bilaterais e, possivelm ente, cistos hepáticos (Fig. 284.1). Os critérios para o diagnóstico da DRPAD por ultrassonografia em indivíduos assintom áticos levam em considera­ ção o início mais tardio da DRPAD-2 e pressupõem que os genótipos do indivíduo e da fam ília a serem exam inados seja desconhecidos.

QUADRO 284.2

Distúrbios tubulares hereditários Padrão de transmissão

Lócus

Gene

Proteína

Anormalidades renais

Tipo 1 (601678)

AR

15q15

SLC12A1

NKCC2

Perda de sal; hipopotassem ia

Tipo 2 (241200)

AR

11 q24

KCNJ1

ROMK

Perda de sal; hipopotassem ia

Tipo 3 (607364)

AR

1p36

CICNKb

CLC-Kb

Perda de sal; hipopotassem ia

Tipo 4 (602023)

AR

1p31

BSND

Bartina

Perda de sal; hipopotassem ia

Tipo 5 (601199)

AD

3q13

CASR

CASR

Perda de sal; hipopotassem ia

Síndrome de Gitelman (263800)

AR

16q13

SLC12A3

NCCT

Perda de sal; hipopotassem ia; hipom agnesem ia

Pseudo-hipoaldosteronismo Tipo I (264350,177735)

AR

16p13 16p13 12p13

SCNN1B SCNN1G SCNN1A

Subunidades a , (3 e 7 do ENaC

Hiperpotassemia; perda de sal

AD

4q31

NR3C2

Receptor dos m ineralocorticoides (tipo I)

Hiperpotassemia; perda de sal

Hipomagnesemia fam iliar com hipercalciúria e nefrocalcinose (FHHNC, 2 48250,248190)

AR

3q27 1p34

CLDN16 CLDN16

Claudina 16 Claudina 19

Hipomagnesemia; nefrocalcinose

Hipomagnesemia com hipocalcemia secundária (602014)

AR

9q22

TRPM6

TRPM6

Hipomagnesemia; hipocalcem ia

Hipomagnesemia autossômica dominante (154020)

AD

11 q23

FXYD2

Subunidade y da Na/K-ATPase basolateral do TCD

Hipomagnesemia; hipocalciúria

Hipoparatireoidismo autossômico dominante (601199)

AD

3q13

CASR

CASR

Hipocalcemia; hipercalciúria; hipom agnesem ia

Hipomagnesemia autossômica recessiva isolada (611718)

AR

4p25

EGF

EGF

Hipom agnesem ia

Síndrome de Little (177200)

AD

16p13

SCNN1B SCNN1G

Subunidades 3 e y do ENaC

Hipertensão; hipopotassem ia; alcalose

12p13

WNK1

WNK1

Hipertensão; hiperpotassem ia

17q21

WNK4

WNK4

Doença (OMIM)

Anormalidades extrarrenais

Síndrome de Bartter

AD

Dl Nefrogênico tipo 1 (304800)

XL

Xq28

AVPR2

AVPR2

Distúrbio da concentração renal

Dl nefrogênico tipo II (125800)

AR, AD

12q13

AQP2

AQP2

Distúrbio da concentração renal

Síndrome nefrogênica da antidiurese inadequada (300539)

XL

Xq28

AVPR2

AVPR2

Hiponatremia

Acidose tubular renal distai (267300,602722,259730, 179800)

AR

AR

Aum ento das secreções e de infecções pulm onares

Anorm alidades oculares (apenas com defeitos da claudina 19)

í

2cenq13

ATP6V1B1

H+-ATPase (B1)

7q33

ATP6V0A4

H+-ATPase (a4)

Acidose m etabólica hiperclorêm ica; nefrocalcinose

Surdez neurossensorial (anormalidade apenas de B1); retardo do crescimento

8q22

CA2

CA2

ATR proximal e distai

Osteopetrose, baixa estatura, deficiência m ental

AD

17q21

SLC4A1

AE1

ATR distai

Acidose tubular renal proximal (604284)

AR

4q21

SLC4A4

NBC-1

Acidose m etabólica hiperclorêm ica moderada

Cistinúria (220100)

AR

2p16

SLC3A1

rBATb°+AT1

19q13

SLC7A9

Cálculos de cistina; am inoacidúria dibásica

Doença Renal Policística e Outros Distúrbios Tubulares Hereditários

Pseudo-hipoaldosteronismo tipo II (síndrome de Gordon, 145260)

Surdez neurossensorial

Glaucoma; ceratopatia em faixas

Doença de Hartnup (234500)

AR

5p15

SLC6A19

B°AT1

A m inoacidúria neutra

Dermatite, ataxia; demência

Doença de Dent (300009)

XL

Xp11

CLCN5

CLC-5

Disfunção dos túbulos proximais; nefrocalcinose

Osteomalácia; raquitism o

(Continua)

2357

QUADRO 284.2

Distúrbios tubulares hereditários (Continuação)

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Doença (OMIM)

Padrão de transmissão

Lócus

Gene

Proteína

Anormalidades renais

Cistinose (219800)

AR

17p13

CTNS

Cistinosina

Síndrome de Fanconi; insuficiência renal progressiva

Glicosúria renal (233100)

AR

16p11

SLC5A2

SGLT2

Glicosúria

Raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalciúria (HHRH, 241530)

AR

9q34

SLC34A3

Cotransportador de sódio-fosfato

Hipofosfatemia, hipercalciúria

Raquitismo

Raquitismo dependente de vitamina D tipo I (RDVDI, 264700)

AR

12q14

CYP27B1

25-vitam ina D3-1 -oí-hidroxilase

Hipocalcemia

Raquitismo

Anorm alidades oculares, musculares, hepáticas, gonadais e tireóideas

Nota: AD, autossômico dominante; AE-1, permutador de ânion 1; AR, autossômico recessivo; AT1, transportador de aminoácidos; AVPR2, receptor 2 da arginina-vasopressina; CA2, anidrase carbô­ nica II; CASR, receptor sensível ao cálcio; CLC5, canal de cloreto 5; CLC-Kb, canal de cloreto Kb; Dl, diabetes insípido; ENaC, canal de sódio epitelial sensível à amilorida; NBC, cotransportador de sódio-bicarbonato; NCCT, cotransportador de Na-CI sensível às tiazidas; NKCC2, cotransportador de Na-K-2CI; OMIN, hereditariedade mendeliana humana online-, rBAT, glicoproteína transportadora de aminoácidos básicos renais; ROMK, canal de potássio da medula externa renal; SGLT-2, cotransportador de sódio-glicose; TRPM6, canal de cátions do potencial receptor transitório, subfamília M, membro 6; WNK, sem lisina (K); XL, ligado ao X. A existência de três ou m ais cistos em um ou nos dois rins é neces­ sária para diagnosticar DRPAD nos pacientes com idades de 15 a 39 anos com sensibilidade e valor previsor positivo de 100%; a sensibi­ lidade varia de 82 a 96% nas faixas etárias de 15 a 29 e 30 e 39 anos, respectivam ente. Nos pacientes de 40 a 59 anos, a existência de dois ou mais cistos em cada rim está associada à sensibilidade e à especi­ ficidade de 90 e 100%, respectivam ente. N a faixa etária acim a de 60 anos, a existência de quatro ou m ais cistos em cada rim é necessária para diagnosticar DRPAD, tendo em vista a frequência m ais alta de cistos simples benignos; contudo, na faixa etária > 40 anos, m enos de dois cistos renais nos indivíduos de alto risco são suficientes para excluir a doença. A tom ografia com putadorizada (TC) e a RM em T2 são m ais sensíveis para detectar doença pré-sintom ática nos pacien­ tes jovens. A análise do linkage genético e a triagem para m utações do AD PK D -1 e A D P K D -2 estão disponíveis para os casos duvidosos, principalm ente quando um adulto jovem de um a fam ília acom etida está sendo avaliado com o potencial doador de rim . O aconselham en­ to genético é essencial para indivíduos subm etidos à triagem . A tria ­ gem para aneurism as intracranianos assintom áticos deve lim itar-se aos pacientes com história pessoal ou fam iliar de hem orragia in tra ­ craniana e aos indivíduos que trabalham em profissões de alto risco. A intervenção está justificada apenas para os aneurism as com mais de 10 m m de diâmetro.

TRATAMENTO

DoenÇa renal policística autossômica dominante

N enhum tratam ento foi com provadam ente eficaz para evitar o crescim ento dos cistos ou o declínio da função renal. De acordo com as recom endações do Joint N a tio n a l C o m m ittee (JNC) VII, a hipertensão deve ser controlada com a m eta de pressão arterial de 130/80 m m H g ou m enos. Em geral, é necessário utilizar vários fárm acos para inibir o sistem a renina-angiotensina. A lguns estu­ dos estão avaliando a utilidade dos inibidores da enzim a conver­ sora da angiotensina (ECA) e dos bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs) para retardar o aum ento do volum e renal e a redução da taxa de filtração glom erular (TFG). Os a n tim icro ­ bianos lipossolúveis com o o sulfam etoxazol-trim etoprim a e as fluoroquinolonas que conseguem p en etrar adequadam ente nos cistos são as opções terapêuticas preferidas para infecções dos cis­ tos renais e hepáticos. Em alguns casos, o controle da d or requer drenagem do cisto por aspiração percutânea, escleroterapia com álcool ou, raram ente, drenagem cirúrgica. Os pacientes com DR­ PAD parecem ter sobrevida mais longa em diálise peritoneal ou hem odiálise, quando com parados com pacientes p ortadores de DRT de outras causas. C om o transplante renal, pode ser neces­

2358

Anormalidades extrarrenais

sário realizar nefrectom ia bilateral se os rins estiverem acentuada­ m ente aum entados ou apresentarem cistos infectados. Os índices de sobrevida pós-transplante são sem elhantes aos dos pacientes com outras causas de insuficiência renal, m as a população de in­ divíduos com DRPAD ainda tem o risco de desenvolver com pli­ cações extrarrenais. Os estudos realizados em m odelos anim ais de doenças císticas hereditárias descobriram estratégias terap êu ­ ticas prom issoras, inclusive os antagonistas do receptor V2 da vasopressina (que suprim em o crescim ento dos cistos p o r re d u ­ zirem o cAM P intracelular), os inibidores da desdiferenciação e da proliferação celulares (que atuam na tirosinoquinase receptora do fator de crescim ento epidérm ico) para controlar a proliferação celular e o alvo da rapam icina dos m am íferos (mTOR). As expe­ riências clínicas com esses fárm acos ainda não foram concluídas.

■ DOENÇA RENAL POLICÍSTICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS A DRPAR é um d istú rb io e n co n trad o p re d o m in a n te ­ m ente nos lactentes e nas crianças, com incidência de 1 :20.000 n ascim entos. O s rins m o stram -se a u m e n ta ­ dos e apresentam cistos p eq u en o s (< 5 m m ) lim itados aos túbulos coletores. O gene responsável pela DRPAR (.P K H D 1 ) está localizado no cro m o sso m o 6p21 e codifica vários transcritos, que podem ser reu n id o s de várias m aneiras (Q uadro 284.1). O m aior de todos os transcritos pro d u z um a p roteína tra n s­ m em b ran a de vários d o m ínios conhecida com o fib ro c is tin a (p o lid u c tin a ), que é e n co n trad a nos duetos coletores corticais e m ed u ­ lares e no segm ento ascendente espesso da alça de H enle dos rins, bem com o nos epitélios dos duetos biliares e pancreáticos. Assim com o ocorre com as policistinas, a fibrocistina tem características sem elhantes às de um receptor e pode estar envolvida nas interações intercelulares e entre as células e a m atriz. A fibrocistina, as policis­ tinas e várias proteínas envolvidas nos m odelos anim ais de doença renal policística estão associadas aos cílios p rim ário s da superfície apical das células epiteliais tubulares, o que sugere que elas possam contribuir para um m ecanism o m ecanossensorial. Várias m utações diferentes foram identificadas nas diversas regiões do P K H D 1 e elas são específicas para cada fam ília acom etida. A m aioria dos pacien ­ tes é de heterozigotos com postos. O s pacientes que apresentam duas m utações tru n ca n te s g eralm ente m o rre m p o u co depois do n a s­ cim ento, en q u an to os bebês que sobrevivem ao p e río d o neonatal geralm ente têm no m ín im o um a m utação m issense trocado (m is­ sense). M utações do P K H D 1 tam b ém foram detectadas em cerca de 30% das crianças com fibrose hepática congênita (síndrom e de Caroli) sem com prom etim ento renal evidente.

Manifestações clínicas

Diagnóstico A ultrassonografia m ostra rins ecogênicos e volum osos. Nos casos graves, o diagnóstico pode ser firm ado intrautero depois da 24a se­ m ana de gestação, m as os cistos geralm ente só se tornam visíveis de­ pois do nascim ento. A ausência de cistos renais em am bos os pais na ultrassonografia auxilia a distinção de DRPAD e DRPAR nas crianças m aiores. O grande núm ero de m utações diferentes e as grandes d i­ m ensões desse gene com plicam o diagnóstico m olecular, em bora o diagnóstico pré-natal seja possível p o r análise das ligações gênicas do lócus do PKH D 1 nas famílias que têm um filho nascido com provadam ente com DRPAR.

TRATAMENTO

Doença renal policística autossômica recessiva

A DRPAR não tem tratam en to específico. Os avanços da tera ­ pia intensiva neonatal, o controle da pressão arterial, a diálise e o transplante renal possibilitaram a sobrevivência em condições satisfatórias até a vida adulta. As com plicações da fibrose hep áti­ ca podem necessitar de transplante hepático. No futuro, algum as abordagens terapêuticas novas poderão atuar nos m ecanism os de sinalização celular anorm ais, assim com o ocorre com a DRPAD.

■ NEFRONOFTISE Genética e patogenia A nefronoftise (NPHP) é a etiologia genética mais com um da DRT da infância e da adolescência. Até agora, existem descritas onze m utações genéticas diferentes com transm issão hereditária autossôm ica recessi­ va, que produzem as diferentes m anifestações renais e extrarrenais da NPHP (Quadro 284.1). Em bora suas funções exatas sejam desconhe­ cidas, os produtos proteicos anorm ais (conhecidos com o nefrocistinas e inversina) estão localizados no cílio prim ário e estão associados ao corpo basal das células epiteliais renais, assim como ocorre com as policistinas e a fibrocistina. Com base na idade de início da DRT, a N PH P é classificada em form as infantil, juvenil e da adolescência. Na N PH P juvenil, que é a form a mais com um , os rins parecem retraídos e a histologia m ostra atrofia tubular, espessam ento das m em branas basais dos túbulos, fibrose intersticial difusa e cistos m edulares m i­ croscópicos. Na form a infantil, os rins são volum osos e a histologia é semelhante à da forma juvenil, exceto quanto ao fato de que os cistos medulares são mais proem inentes e desenvolvem-se mais cedo.

cia. Até 15% dos pacientes com N P H P juvenil apresentam m anifes­ tações extrarrenais (Q uadro 284.1), entre as quais a m ais com um é a retinite pigm entosa (síndrom e de Senior-Loken). O utras anorm alidades encontradas são cegueira p or am aurose, apraxia oculom otora, ataxia cerebelar (síndrom e de Joubert), polidactia, deficiência m ental, fibrose hepática e anom alias do septo ven­ tricular. A lguns pacientes com N P H P infantil têm situs inversus, que é compatível com a m utação do I N V S , um gene fundam ental para a lateralização esquerda-direita do embrião.

Diagnóstico O diagnóstico de N P H P deve ser considerado nos pacientes com história fam iliar de doença renal, insuficiência renal progressiva de início precoce e sedim ento urinário pouco alterado com proteinúria m ínim a. A ultrassonografia m ostra rins hiperecoicos e pequenos na form a juvenil e rins volum osos com cistos na form a infantil.

TRATAMENTO

Nefronoftise

N enhum tratam ento específico im pede a perda da função renal dos pacientes com NPHP. As reposições de sal e água são neces­ sárias aos pacientes com perdas salinas e poliúria. O tratam ento deve incluir bicarbonato ou citrato de sódio para corrigir a acido­ se, controle da doença renal crônica e instituição o portuna da diá­ lise e transplante. A N PH P não recidiva nos rins transplantados.

■ DOENÇAS CÍSTICAS MEDULARES DO RIM CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS As doenças císticas m edulares do rim (DCM Rs) geral­ m ente se evidenciam nos adultos jovens. Existem dois loci genéticos definidos, am bos com transm issão autossôm ica dom inante (Q uadro 284.1). O locus da DCM R1 foi locali­ zado no crom ossom o lq21. As m utações do gene da urom odulina (U M O D ) que codifica a m ucoproteína de Tam m -Horsfall e está localizado no crom ossom o 16p21 foram associadas à DCMR2.

Manifestações clínicas

Doença Renal Policística e Outros Distúrbios Tubulares Hereditários

A apresentação clínica da DRPAR é extrem am ente variável. Até 50% dos recém -nascidos acom etidos m orrem em razão da hipoplasia pulm onar resultante do oligoidrâm nio secundário a doença renal intrauterina grave. Cerca de 80% dos bebês que sobrevivem ao período neonatal conseguem viver por mais de 10 anos; contudo, 33% desses casos desenvolvem DRT. Os rins aum entados podem ser detectados logo depois do nascim ento por palpação de massas abdom inais bila­ terais. A redução da capacidade de concentração urinária e a acidose m etabólica desenvolvem-se com a deterioração da função tubular. Em geral, a hipertensão desenvolve-se nos prim eiros anos de vida. A fun­ ção renal deteriora-se progressivamente entre a infância e os prim eiros anos da vida adulta. Os sobreviventes de longo prazo geralmente têm complicações da hipertensão portal secundária à fibrose periportal.

C om o tam bém ocorre com a NPHP, os pacientes com D C M R têm rins atróficos com fibrose intersticial difusa, cistos lim itados à m e­ dula renal, depleção salina e poliúria. A doença com eça num a faixa etária m ais avançada que a NPHP. Por essa razão, não há retardo do crescim ento, a depleção salina é m ais branda e a DRT desenvolve-se m ais tarde, geralm ente entre as idades de 20 e 70 anos. A DCMR1 não tem m anifestações extrarrenais, m as a m aioria dos pacientes com DCM R2 tem hiperuricem ia grave e gota de início precoce.

Diagnóstico O diagnóstico das DCM Rs deve ser considerado nos adultos jovens com história fam iliar sugestiva de d oença renal com padrão de trans­ missão autossôm ica, insuficiência renal progressiva, sedim ento u ri­ nário com poucas alterações com pouca ou n enhum a proteinúria e rins pequenos e densos com cistos m edulares detectados nos exames de imagem. A existência de hiperuricem ia e gota são indícios adicio­ nais em favor do diagnóstico de DCM R2, que pode ser confirm ada pela análise das m utações do gene U M O D .

Manifestações clínicas Na N P H P juvenil, os sintom as geralm ente com eçam depois do p ri­ m eiro ano de vida. O distúrbio da função tubular causa perda de sal e anorm alidades da concentração e da acidificação urinárias. Os p a ­ cientes podem ter poliúria, polidipsia, depleção de volum e ou aci­ dose sistêmica. G eralm ente não há hipertensão em conseqüência da perda de sal. A insuficiência renal progressiva e a depleção de volume causam retardo do crescim ento. Em m édia, a DRT ocorre em torno da idade de 3 anos nos pacientes com a form a infantil, de 13 anos nos indivíduos com a form a juvenil e de 19 anos na form a da adolescên­

TRATAMENTO

Doenças císticas medulares renais

As DCM Rs não têm tratam ento específico. O alopurinol está in ­ dicado para os pacientes com gota e sua utilização parece ser ra ­ zoável quando há hiperuricem ia assintom ática, em bora não haja evidências de que ele possa evitar a insuficiência renal progressiva dos pacientes com DCM R2. Os resultados conseguidos com diá­ lise e transplante parecem ser favoráveis. A doença não recidiva nos rins transplantados.

235S

■ ESCLEROSE TUBEROSA A esclerose tuberosa (ET) é um distúrbio autossôm ico d o m in a n ­ te com prevalência de 1:6.000 habitantes. Essa doença é causada p o r m utações do gene TSC1 que codifica a h am artina, ou do gene TS C 2 responsável pela codificação da tu b erin a (Q uadro 284.1). A h a m a rtin a e a tu bulina form am um com plexo que parece regular negativam ente o crescim ento e a proliferação celulares p o r inibição do mTOR. A presença de um a dessas m utações causa proliferação descontrolada em vários tecidos, inclusive os rins, a pele, o sistem a nervoso central (SNC) e o coração. Os rins são acom etidos em 80% dos casos. A ET renal apresenta-se de três formas: angiom iolipom as renais, cistos renais e carcinom as de células renais. Os angiom ioli­ pom as são a$ anorm alidades renais m ais com uns e ocorrem bilate­ ralm ente e, em geral, são m últiplos e assintom áticos; contudo, estas lesões podem causar sangram entos espontâneos, dor no flanco, h e ­ m atúria e hem orragia retroperitoneal potencialm ente fatal. As lesões volum osas (> 4 cm) m ostram m ais tendência a causar sintom as e podem necessitar de em bolização arterial p or cateter ou ressecção cirúrgica. Em geral, os cistos são assintom áticos e passam despercebi­ dos aos exames de imagens até a vida adulta. Em casos raros, os cistos podem ser volum osos e num erosos e, em alguns casos, causam DRT e um quadro clínico que pode ser confundido com DRPAD, p rin ci­ palm ente se houver poucas outras manifestações sistêmicas de ET. Os carcinom as de células renais m ulticêntricos são m ais freqüentes nos pacientes com essa doença. Esses pacientes devem realizar triagem para acom etim ento renal com ultrassonografia ou TC por ocasião do diagnóstico. Os pacientes com cistos ou angiom iolipom as devem realizar exames de imagens a intervalos regulares para detectar o de­ senvolvim ento de um carcinom a de células renais.

■ DOENÇA DE VON HIPPEL-LINDAU A doença de v o n H ippel-L indau (VH L) é um a doença a u to ssô ­ m ica dom inante raro que se caracteriza p or angiogênese anorm al com tum ores benignos e m alignos em vários tecidos. A doença é transm itida geneticam ente com o m utação de um alelo do gene su ­ pressor tum oral V H L . A m utação som ática do alelo n o rm al causa angiom as da retina, hem angioblastom as do sistem a nervoso central (SNC), feocrom ocitom as e cistos m ulticêntricos de células claras, hem angiom as e adenom as renais. Os rins são afetados em 75% dos pacientes e m etade desenvolve carcinom as de células claras nos cis­ tos renais. É im portante salientar que as m utações do V H L tam bém são responsáveis p or 60% dos nefrocarcinom as de células claras de desenvolvim ento espontâneo. A m édia de idade p o r ocasião do diag­ nóstico do carcinom a de células renais associado à doença de VHL é de 44 anos e 70% dos pacientes que sobrevivem até a sexta década de vida desenvolvem carcinom as renais. O risco elevado de desenvolver carcinom as renais im põe a necessidade de m o nitoração periódica (geralm ente anual nos pacientes adultos) p or TC ou RM. A triagem de rotina e o entendim ento da história natural dessas lesões têm pos­ sibilitado abordagens terapêuticas voltadas para a preservação dos rins. Tum ores com diâm etro < 3 cm devem ser cuidadosam ente m o­ nitorados para detectar crescim ento, enquanto a n efrectom ia parcial está indicada para tum ores com > 3 cm de diâm etro, contanto que não haja m etástases. As abordagens não cirúrgicas de preservação renal, inclusive ablação percutânea p or radiofreqüência e em boliza­ ção arterial seletiva, m ostraram resultados prom issores nos estudos de curta duração.

■ RIM ESPONJA MEDULAR Patologia e manifestações clínicas O rim esponja m edular (REM) é um distúrbio benigno com um de etiologia desconhecida, que se caracteriza p o r dilatações dos duetos coletores papilares de um ou dos dois rins. A estase urinária nos due­ tos dilatados, a hipocitratúria e, ocasionalm ente, a acidose tubular renal distai (ATRd) parcial contribuem para a form ação de cálculos pequenos contendo cálcio. A m aioria dos pacientes é assintom ática ou diagnosticada durante a investigação de hem atúria. Em geral, os pacientes sintom áticos são adultos jovens com cólicas renais e nefro-

litíase ou infecções recidivantes do trato urinário; contudo, o REM tam bém pode afetar crianças. A m aioria dos casos é esporádica, em ­ bora o REM tenha sido detectado raram ente nos pacientes com o u ­ tras anom alias congênitas das vias urinárias e dilatação congênita dos duetos hepáticos (doença de Caroli).

Diagnóstico Nos casos típicos, o REM é evidenciado na ultrassonografia renal ou nas radiografias de abdom e p or papilas hiperdensas com g ru ­ m os de cálculos pequenos (Fig. 284.2). O aspecto clássico do REM sem elhante a um “pincel”, que é atribuído às dilatações dos duetos coletores, é evidenciado m ais claram ente pela urografia intravenosa. C ontudo, esse exame foi substituído pela TC helicoidal contrastada de alta resolução com reconstrução digital (Fig. 284.2).

TRATAMENTO

Rim esponjoso medular

Além da m anutenção da ingestão liberal de líquidos para reduzir o risco de nefrolitíase, não é necessário qualquer tratam ento adi­ cional para os pacientes assintom áticos. A form ação de cálculos recidivantes deve justificar um a avaliação m etabólica e o tra ta ­ m ento apropriado, assim com o ocorre com qualquer paciente que desenvolva cálculos renais (Cap. 287). N os pacientes com h ip o ­ citratúria e ATRd parcial, o tratam ento com citrato de potássio ajuda a evitar a form ação de novos cálculos. As infecções do trato urinário devem ser tratadas im ediatam ente.

DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DA HOMEOSTASIA D0 SÓDIO, D0 POTÁSSIO E D0 MAGNÉSIO SEM HIPERTENSÃO As form as hereditárias da alcalose m etabólica hipoclorêm ica e da h i­ popotassem ia sem hipertensão são causadas p o r m utações genéticas dos vários transportadores e canais iônicos existentes no segm ento ascendente espesso (SAE) da alça de Henle e no túbulo contorcido distai (TCD) (Q uadro 284.2 e Fig. 284.3). Em 1962, B artter descre­ veu dois pacientes com um a síndrom e caracterizada p or alcalose m e­ tabólica, hipovolem ia e retardo do crescim ento, que estava associada à hiperplasia do aparelho justaglom erular, h iperaldosteronism o e pressão arterial norm al. Mais tarde, G itelm an detectou um a sín d ro ­ m e sem elhante (em bora m ais branda) acom panhada de hipom agne­ sem ia secundária à perda urinária de m agnésio, que se evidenciava no final da infância e na adolescência. Hoje, está dem onstrado que esses dois distúrbios ocorrem esporadicam ente ou resultam de m uta­ ções autossôm icas recessivas geneticam ente heterogêneas com perda funcional, que causam tubulopatia com depleção salina.

■ SÍNDROME DE BARTTER E SÍNDROME DE GITELMAN Genética e patogenia A síndrom e de B a rtter pode ser causada por m utações que envolvem qualquer um a das cinco proteínas transportadoras de íons existentes no SAE. Entre as proteínas afetadas está o co transportador apical de sódio-potássio-cloreto sensível aos diuréticos de alça NKCC2 (tipo 1); o canal de potássio apical ROM K (tipo 2) e o canal de cloreto basolateral CIC-Kb (tipo 3). O tipo 4 de B artter resulta das m utações da bartina, um a subunidade essencial do CIC-Ka e do CIC-Kb que possibilita o transporte dos canais de cloreto até a superfície celu­ lar. A bartina tam bém está expressa na orelha interna e isto explica a surdez invariavelm ente associada à síndrom e de B artter tipo 4. Um fenótipo sem elhante ao da síndrom e de B artter (tipo 5) com hipocal­ cemia associada foi descrito nos pacientes com m utações autossôm i­ cas dom inantes com ganho funcional do receptor sensível ao cálcio extracelular (CaSr). A ativação descontrolada desse receptor acopla­ do às proteínas G inibe a reabsorção do sódio no SAE. Os tran sp o r­ tadores do SAE funcionam de m aneira integrada com o objetivo de m anter a diferença de potencial elétrico e o gradiente de sódio entre a luz e a célula (Fig. 284.3). A perda do potencial de transporte elé-

Figura 284.2 Exames radiológicos de um rim esponja medular. A. Radio­ grafias simples de um paciente com história de nefrolitíase recidivante, mostrando grupos de cálculos nas papilas [setas). B a £ TC de um paciente de 18 anos inves­ tigado por hematúria microscópica persistente. B e C. TC sem contraste mostrando

alguns cálculos pequenos nas papiias (setas). D e E. TC contrastada da mesma região mostrada em B. Além do cálculo (seta), observa-se acentuação do contraste preenchendo os duetos coletores dilatados (pontas de setas).

o co co CD

co trico positivo na luz, que norm alm ente é responsável pela reabsorção paracelular de sódio, cálcio e m agnésio, provoca perda de NaCl, h i­ percalciúria e hipom agnesem ia branda. C om o seria de se esperar, a síndrom e clínica é sem elhante aos efeitos do tratam ento crônico com um diurético de alça. A síndrom e de G itelm an é causada p o r m utações do cotranspor­ tador de Na-Cl sensível aos tiazídicos (N CCT), que está presente no SAE. Nessa síndrom e, as anorm alidades do N C C T dificultam a rea­ bsorção do sódio e do cloreto no SAE (Fig. 284.3) e, desse m odo, são sem elhantes aos efeitos dos diuréticos tiazídicos. A inda não está claro de que form a essa anorm alidade provoca perdas graves de m agnésio. Com as síndrom es de B artter e G itelm an, a hipovolem ia causada pela redução da reabsorção de sódio e cloreto no SAE ou no TCD ati­ va o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). O hiperaldos­ teronism o secundário, som ado ao aum ento do fluxo distai e à p e r­ da de sódio, estim ula a reabsorção aum entada deste últim o íon nos túbulos coletores po r m eio do canal de sódio epitelial (ENaC). Isso aum enta a secreção dos íons potássio e hidrogênio e causa h ip o p o ­ tassem ia e alcalose m etabólica. Além disso, na síndrom e de Bartter, a ativação do SRAA aum enta os níveis da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) e leva à produção exagerada de prostaglandinas renais (PGE2), que agravam a poliúria e os desequilíbrios eletrolíticos.

apresentam depleção grave de volum e e retard o do crescim ento, além de febre, vôm itos e diarréia associados à produção excessiva de PGEr N o período pré-natal, a poliúria fetal pode causar p olidrâm nio m aterno e parto prem aturo. Os pacientes com m utações do gene da b a rtin a (tipo 4) tam bém têm surdez neurossensorial. Os pacientes com síndrom e de B artter grave que sobrevivem aos prim eiros anos de vida podem desenvolver doença renal crônica secundária à ne­ frocalcinose ou à atrofia tubular e à fibrose intersticial causada pela hipopotassem ia persistente e grave. Os pacientes com síndrom e de Bartter tipo 3 têm um fenótipo interm ediário entre as síndrom es de B artter e Gitelm an e isto é compatível com a m utação do canal de clo­ reto CIC-Kb presente no SAE e no TCD, com preservação do canal de cloreto CIC-Ka do SAE. Essa doença ocorre pred o m in an tem en ­ te nas populações afroam ericanas e é m uito sem elhante à síndrom e clássica descrita p o r Bartter. Em geral, a doença é evidenciada mais tarde na infância, os pacientes não têm nefrocalcinose ou apresentam apenas um a form a branda e a excreção das prostaglandinas é norm al.

CD

Q_ O

CO

Síndrome de Gitelman. A síndrom e de G itelm an é m ais com um que a síndrom e de B artter e, em geral, tem evolução clínica m ais benigna com apresentação em idades m ais avançadas. A síndrom e caracteriza-se p or sinais e sintom as neurom usculares proem inentes, inclusive fadiga, fraqueza, espasm o carpopodálico, cãibras e tetania.

Manifestações clínicas Síndrome de Bartter. A síndrom e de B artter é um a doença rara que, na m aioria dos casos, apresenta-se no p eríodo neonatal ou nos p ri­ m eiros anos da infância com poliúria, polidipsia, desejo intenso de ingerir sal e retardo do crescim ento. A pressão arterial é norm al ou baixa. Entre as anorm alidades m etabólicas estão hipopotassem ia, alcalose m etabólica hipoclorêm ica, reduções da capacidade de co n ­ centrar e diluir a urina, hipercalciúria com nefrocalcinose, hipom ag­ nesem ia branda e excreção u rinária aum entada de prostaglandinas. A síndrom e da hiperprostaglandinem ia E é um a apresentação p a rti­ cularm ente grave da síndrom e de Bartter, na qual os recém -nascidos

Diagnóstico Na m aioria dos casos, a hipopotassem ia com alcalose m etabólica h i­ poclorêm ica, sem hipertensão, é decorrente de vôm itos sub-reptícios ou do uso abusivo de diuréticos, m ais do que da síndrom e de Bartter ou G itelm an. Ao contrário dessas duas síndrom es, os níveis urinários de cloreto são m uito baixos nos pacientes com vôm itos sub-reptícios. O abuso de diuréticos pode ser diagnosticado pela triagem da u rina para detectar os fárm acos responsáveis. A síndrom e de G itelm an é diferenciada da m aioria das form as da síndrom e de B artter pela exis­ tência de hipom agnesem ia e hipocalciúria graves.

2361

ATR distai e proxim al

ATR proxim al Doenca de Dent

H ipom agnesem ia com hipocalcem ia secundária

ATR distai

ATR distai

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

C istina AA* rBAT

B°AT1 Lúmen

Lúmen Doença C istinúria de Hartnup

S índrom e de G itelm an

FHHNC

ATR proxim al e distai P seudo-hipoaldosteronism o tipo I (AD)

S índrom e de Liddle

Célula principal

Mg2+,Ca2+

Na+ ^ P ro te ín a s í k ATPase I

I

\

m RNA ENaC

^ A ld o s te ro n a V2R

/ '— — Lúmen B artter tipo I

Lúmen B artter tipo III

Figura 284.3 Ilustração esquemática dos canais, dos transportadores e das enzimas associados aos distúrbios hereditários dos túbulos renais. AD, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo; Dl, diabetes insípido; NKCC2, cotransportador Na-K-2CI; ROMK, canal de potássio da medula externa renal; AQP2, aquaporina 2; CLC-Kb, canal de cloreto Kb; CaR, receptor sensível ao cálcio; NCCT, cotransportador de Na-CI sensível aos tiazídicos; ENaC, canal de sódio epitelial sen-

TRATAMENTO

Síndromes de Bartter e Gitelman

Essas duas síndrom es exigem tratam e n to p o r to d a a vida com suplem entos de potássio e m agnésio e ingestão liberal de sal. As doses altas de espironolactona ou am ilorida corrigem a h ip o p o ­ tassem ia, a alcalose e a p erd a de m agnésio. Os a n ti-in fla m a tó ­ rios não esteroides (AINEs) atenuam a poliúria e a depleção de sais da síndrom e de Bartter, m as são ineficazes na sín d ro m e de G itelm an. Esses fárm acos p o d em salvar a vida do paciente que apresenta síndrom e da h ip erp ro sta g la n d in em ia E e p o d e m ser adm inistrados n a form a de um inibidor de COX-2 para evitar os efeitos colaterais g astrintestinais do uso prolo n g ad o de A IN Es em doses altas. N a síndrom e de G itelm an, a reposição de m ag ­ nésio é essencial para co rrig ir a h ip o p o ta ssem ia e c o n tro lar a fraqueza m uscular, a tetania e a alcalose m etabólica; contudo, isto po d e ser difícil nos pacientes que p e rd em g randes q u a n ti­ dades de m agnésio.

2362

Pseudo-hipoaldosteronism o Dl tipo I (AR) nefrogênico

Sangue Dl nefrogênico

sível à amilorida; TRPM6 , canal de cátions do potencial receptor transitório, subfamília M, membro 6 , WNK, sem lisina (K); V2R, receptor 2 da arginina-vasopressina; MR, receptor dos mineralocorticoides; ATR, acidose tubular renal; CA2, anidrase carbôni­ ca II; AE1, permutador 1 de ânions; NBC1, cotransportador 1 de sódio-bicarbonato; rBAT, glicoproteína de transporte dos aminoácidos básicos renais; AT1, transportador 1 dos aminoácidos; CLC5, canal 5 de cloreto; AA, aminoácidos; AA, aminoácidos.

■ PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO TIPO 1 Os pacientes com pseudo-hipoaldosteronism o tipo 1 apresentam de­ pleção salina grave e hiperpotassem ia. E m bora essas anorm alidades sejam sem elhantes à deficiência de m ineralocorticoides, a atividade da renina plasm ática e os níveis da aldosterona estão elevados. A h o ­ m eostasia anorm al do sal resulta de m utações autossôm icas recessi­ vas com perda de função da subunidade a , (B ou 7 do ENaC, ou de m utações autossôm icas dom inantes de um dos alelos do receptor dos m ineralocorticoides (Q uadro 284.2 e Fig. 284.3). A form a autossô­ m ica recessiva é um distúrbio m ultissistêm ico com fenótipo grave, geralm ente evidenciado no período neonatal com p erda renal de sal, vôm itos, hiponatrem ia, hiperpotassem ia, acidose e atraso do cresci­ m ento. A atividade anorm al dos canais da pele e dos pulm ões pode acarretar perdas excessivas de sódio e cloreto no suor, líquidos em excesso nas vias respiratórias e propensão às infecções das vias res­ piratórias inferiores, que se assem elham à fibrose cística. Por outro lado, a form a autossôm ica dom inante tem evolução m ais benigna, que se lim ita basicam ente à perda renal de sal e à hiperpotassem ia.

A reposição rigorosa de sal e o controle da hiperpotassem ia podem assegurar a sobrevivência até a vida adulta e os sinais e sintom as p o ­ dem ser atenuados com o transcorrer do tem po, principalm ente na form a dom inante. Nesse últim o grupo, a adm inistração de doses al­ tas de fludrocortisona ou carbenoxolona tam bém é benéfica porque aum enta a atividade dos m ineralocorticoides e recupera em parte a anorm alidade funcional do receptor m utante.

■ DISTÚRBIOS ASSOCIADOS À PERDA DE MAGNÉSIO

Hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose (FHHNC) A FH H N C é o prim eiro exem plo de um distúrbio atribuível a um a proteína defeituosa envolvida em tran sp o rte iônico paracelular. O gene C L D C N 1 6 codifica a claudina 16 (antes conhecida com o paracelina-1 ), que faz parte da fam ília claudina de proteínas envolvidas na form ação das junções estreitas. A claudina 16 está expressa no SAE da alça de Henle e no TCD. Essa proteína parece ser um com ­ ponente essencial da via paracelular de transporte do M g e do Ca e, em m enor grau, da reabsorção destes íons no SAE. As m anifestações clínicas com eçam no período da infância e incluem hipom agnese­ m ia refratária à suplem entação oral, hipercalciúria e nefrocalcinose. Tam bém foram observadas infecções recorrentes e nefrolitiase. Os pacientes com m utações da claudina 19 têm um fenótipo sem elhante, mas tam bém apresentam anom alias oculares, inclusive calcificações da córnea e coriorretinite.

Hipomagnesemia com hipocalcemia secundária (HSH) A hipom agnesem ia da HSH é causada p or um a anorm alidade do ca­ nal TRPM 6, que faz parte da família de proteínas do potencial recep­ tor transitório (TRP) dos canais de transporte de cátions. O TRPM 6 está expresso no epitélio intestinal e no TCD e parece m ediar o tran s­ porte transepitelial de magnésio. Os sinais e os sintom as são atribuí­ veis à hipom agnesem ia com disfunção secundária das paratireoides e hipocalcemia. As convulsões e os espasm os m usculares ocorrem na infância e a norm alização dos níveis do m agnésio e do cálcio exige suplem entação com doses orais altas de magnésio.

Outros distúrbios hereditários com hipomagnesemia As m utações da subunidade y da sódio-potássio-A T Pase pode cau­ sar hipom agnesem ia autossôm ica dom inante. C om o hipoparatireoidism o autossôm ico dom inante, as m utações ativadoras do CaSR evidenciam -se principalm ente por hipocalcem ia, m as a hipom agne­ semia foi descrita em 50% destes pacientes. As m utações do fator de crescim ento epidérm ico (EGF) causam hipom agnesem ia autossôm i­ ca recessiva isolada, que foi atribuída à ativação reduzida do receptor deste fator e à im possibilidade subsequente de ativar o T R PM 6.

DISTÚRBIOS TUBULARES HEREDITÁRIOS COM HIPERTENSÃO ATRIBUÍVEL À RETENÇÃO DE SAL ■ SÍNDROME DE UDDLE A síndrom e de Liddle assem elha-se a um estado de hiperaldostero­ nism o pela presença de hipertensão grave de início precoce, geral­ m ente acom panhada de hipopotassem ia e alcalose m etabólica, m as com níveis de aldosterona e renina plasm áticas baixas. Essa síndrom e é causada por reabsorção desregulada de sódio p o r um ENaC hipe-

■ PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO TIPO II (HIPERTENSÃO HIPERPOTASSÊMICA FAMILIAR/SÍNDROME DE G0RD0N) O p seudo-hipoaldosteronism o tipo II é um distúrbio autossôm ico dom inante raro que se evidencia na adolescência ou nos prim eiros anos da vida adulta com h ipertensão h ip orreninêm ica sensível aos tiazídicos, hiperpotassem ia e acidose m etabólica com função renal norm al. Alguns estudos detectaram m utações das quinases W N K 1 e 4, que resultam em hiperatividade do canal de sódio-cloreto sensível aos tiazídicos (NCCT). Isso causa hipertensão secundária à reabsor­ ção exagerada de sódio no TCD e à redução da secreção dos íons p o ­ tássio e hidrogênio; todas estas anorm alidades podem ser corrigidas pelos diuréticos tiazídicos.

DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DA HOMEOSTASIA DA AGUA ■ DIABETES INSÍPIDO NEFROGÊNICO HEREDITÁRIO O diabetes insípido nefrogênico (D IN ) hereditário é um distúrbio m onogênico raro, que geralm ente se evidencia na lactência com p o ­ liúria resistente à vasopressina, desidratação, atraso do crescim ento e urina diluída apesar da hipernatrem ia.

Genética e patogenia A reabsorção de água estim ulada pela vasopressina [horm ônio antidiurético (ADH)] no dueto coletor é m ediada pelo receptor tipo 2 da vasopressina (V2R) presente na superfície basal das células p rin ­ cipais. A ativação da via da adenililciclase-cA M P fosforila os canais de água da aquaporina 2 associada às vesículas (AQP2) e estim ula sua inserção na m em brana plasm ática apical. A água entra nas cé­ lulas a p a rtir do lúm en tubular p or m eio da AQP2 e chega à m edula hipertônica e aos capilares peritubulares (vasa rectae) acom panhan­ do u m gradiente osm ótico p o r m eio dos canais de A Q P3/4 (Figu­ ra 284.3). As m utações ligadas ao X do A V P R 2 (gene que codifica o V2R) são responsáveis p or cerca de 90% dos casos de D IN hereditá­ rio, de m odo que a expressão do receptor na superfície celular fica prejudicada. Os casos restantes são atribuídos às diversas m utações autossôm icas dom inantes ou recessivas da AQP2, que fazem com que os canais de água fiquem retidos d entro do citosol (Q uadro 284.2). O efeito dessas m utações é a incapacidade de co ncentrar a u rina e conservar a água, apesar dos níveis plasm áticos altos de vasopressína. A penetrância é variável nas m ulheres heterozigotas portadoras de DIN ligado ao X e algum as têm um a anorm alidade m oderada da concentração urinária, que pode ser agravado durante a gestação em conseqüência da ação da vasopressinase placentária.

Doença Renal Policística e Outros Distúrbios Tubulares Hereditários

Além da síndrom e de G itelm an, existem vários distúrbios hered itá­ rios que causam perda urinária de m agnésio (Q uadro 284.2 e Fig. 284.3). Esses distúrbios incluem a hipom agnesem ia fam iliar autos­ sôm ica recessiva com hipercalciúria e nefrocalcinose (FH H N C ), hipom agnesem ia autossôm ica recessiva com hipocalcem ia secu n ­ dária (HSH), hipom agnesem ia autossôm ica dom inante, hipoparatireoidism o autossôm ico dom inante e hipom agnesem ia autossôm ica recessiva isolada (Cap. 353). As m anifestações clínicas com uns são espasm os de início precoce, tetania e convulsões, além dos distúrbios associados ou secundários da hom eostasia do cálcio.

rativo no dueto coletor cortical (Fig. 284.3). As m utações delecionais do dom ínio intracelular da subunidade (3 ou y do ENaC (Q uadro 284.2) im pedem a ligação da ubiquitina-ligase N edd4-2, que norm al­ m ente atua neste canal de form a a iniciar sua decom posição proteossômica. Isso resulta na incapacidade de hiporregular o núm ero de ca­ nais, apesar da concentração intracelular alta do sódio. Os aum entos da secreção dos íons potássio e hidrogênio acom panham o potencial elétrico intralu m in ar negativo, que resulta da reabsorção de sódio independente do cloreto. A am ilorida ou o triantereno bloqueia o ENaC e, quando um deles é com binado com a restrição de sal, conse­ gue tratar de m aneira eficaz a h ipertensão e a hipopotassem ia.

Manifestações clínicas Enquanto o DIN dos adultos é adquirido e causado mais com um ente tratam ento com lítio, hipercalcem ia e obstrução urinária crônica p ar­ cial, o DIN hereditário geralm ente se evidencia na lactência. Ao con­ trário das outras síndrom es poliúricas, com o as síndrom es de Bartter e Gitelm an, a conservação dos eletrólitos é norm al e a hipernatrem ia é causada unicam ente pela perda de água. Os episódios recorrentes de desidratação e a hipernatrem ia podem causar convulsões e deficiên­ cia mental. Em bora a função renal seja norm al sob outros aspectos, o débito urinário persistentem ente alto causa dilatação dos ureteres e da bexiga e pode acarretar disfunção vesical e uropatia obstrutiva.

2363

Diagnóstico

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Nos lactentes e nas crianças com DIN hereditário, o diagnóstico ge­ ralm ente fica evidente com base na história fam iliar e na apresenta­ ção clínica. Esse diagnóstico pode ser confirm ado pela presença de níveis plasm áticos altos de vasopressina com poliúria e urina hipotônica. Isso pode ser particularm ente útil nos adultos com DIN parcial para diferenciar entre o estado poliúrico e o diabetes insípido cen­ tral ou a polidipsia psicogênica (Cap. 340). A triagem genética para as m utações dos genes A V P R 2 e A Q P 2 está disponível nos centros de pesquisa e pode ser realizada para detectar os bebês afetados das fam ílias sob risco de D IN , de form a a iniciar o tratam ento e evitar desidratação e suas conseqüências.

TRATAMENTO

Diabetes insípido nefrogênico hereditário

O diagnóstico e o tratam ento precoces com ingestão abundante de água têm possibilitado que m uitos pacientes sobrevivam até a vida adulta com desenvolvim ento físico e m ental norm al. A ad m i­ nistração de vasopressina exógena é ineficaz e, um a vez que esses pacientes podem elim inar até 20 L de u rina p o r dia, a m anutenção da ingestão adequada de líquidos é um a tarefa difícil. Os diu réti­ cos tiazídicos e a restrição de sal podem reduzir o débito urinário induzindo um estado de discreta contração do volum e e, dessa form a, estim ulando o aum ento da reabsorção proxim al de líquido isotônico e inibindo a liberação de água livre ao dueto coletor. A com binação de um tiazídico com am ilorida na m esm a form ula­ ção evita a hipopotassem ia induzida p o r tiazídicos, enquanto a indom etacina pode reduzir ainda m ais o débito urinário p or ini­ bição da síntese das prostaglandinas.

■ SÍNDROME NEFROGÊNICA DA ANTIDIURESE INADEQUADA As m utações ativadoras do V2R causam hiponatrem ia, osm olalidade urinária inadequadam ente alta e níveis indetectáveis de arginina-vasopressina (AVP) nos pacientes do sexo m asculino. Essa síndrom e resulta das m utações de sentido inverso ( m issense ) do gene A V P R 2 do crom ossom o X, que causam ativação constitutiva do V2R e reab­ sorção inadequada de água. As m ulheres p ortadoras heterozigóticas podem desenvolver hiponatrem ia quando recebem grandes volum es de líquidos hipotônicos.

ACIDOSE TUBULAR RENAL HEREDITARIA A acidose m etabólica com anion gap n orm al (hiperclorêm ica) causa­ da p o r perda de bicarbonato nos túbulos proxim ais ou p o r redução da excreção final de ácidos nos túbulos distais pode ser um distúrbio tubular prim ário (esporádico ou hereditário), ou secundário a várias condições adquiridas (Cap. 47). Existem três tipos de acidose tu b u ­ lar renal (ATR). Os tipos 1 e 2 podem ser adquiridos ou prim ários, enquanto a form a mais com um (ATR tipo 4) geralm ente é adquirida, está associada à disfunção renal m o d erad a e caracteriza-se p o r h i­ perpotassem ia.

■ ATR T IP 0 1 (DISTAL) Manifestações clínicas e diagnóstico Com a ATR distai prim ária (ATRd), os rins não conseguem acidificar a urina ao pH < 5,5 em presença de acidose m etabólica sistêm ica ou depois da sobrecarga de ácidos, em razão da dim inuição da secreção dos íons hidrogênio ou da reabsorção de bicarbonato no nefro distai. As outras manifestações incluem hipopotassem ia, hipocitratúria, h i­ percalciúria, nefrocalcinose e/ou nefrolitíase. A acidose crônica não tratada pode causar raquitism o ou osteom alácia. O s casos hered itá­ rios da ATRd prim ária incluem form as autossôm icas dom inantes e recessivas com am plo espectro de apresentação clínica. Na m aioria dos casos, a ATRd autossôm ica recessiva evidencia-se na infância com acidose grave, atrasos do crescim ento e do desenvolvim ento e disfunção renal com nefrocalcinose. M uitos pacientes com ATRd autossôm ica dom inante e alguns casos da doença recessiva são assin­

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tom áticos e a ATR é descoberta acidentalm ente na adolescência ou na vida adulta durante a investigação da etiologia dos cálculos renais. Q uando não há acidose sistêm ica, o diagnóstico da ATRd parcial é sugerido pela presença de hipocitratúria e hipercalciúria e pode ser confirm ado pela incapacidade de acidificar a urin a ao pH < 5,5 de­ pois da sobrecarga de ácidos.

Genética e físiopatologia A ATRd prim ária pode ser h ereditária ou esporádica com padrões autossôm icos dom inante e recessivo. No Sudeste Asiático e em várias regiões nas quais o índice de consangüinidade paterna é alto, foram identificados vários fam iliares com ATRd hereditária. A base celu­ lar dessa doença é a disfunção no nível da célula intercalada tipo a presente no dueto coletor cortical (Fig. 284.3). As m utações que afe­ tam as subunidades da bom ba de prótons H f-A TPase existente na superfície da luz reduzem a secreção dos íons hidrogênio, explicam a m aioria dos casos de ATRd autossôm ica recessiva e geralm ente es­ tão associadas a surdez neurossensorial de início precoce (Q uadro 284.2). A ATRd autossôm ica dom inante é causada po r m utações do p erm utador de cloreto-bicarbonato AE1, que se localiza na m em bra­ na basolateral. A p erm uta de ânions pelo AE1 m utante é norm al, mas a distribuição anôm ala do AE1 da m em brana plasm ática basal para a face apical parece causar perda, em vez de reabsorção de bicarbonato para a urina. As m utações dos dois alelos do AE1 podem deprim ir a atividade transportadora e explicar alguns casos da doença recessiva, que ocasionalm ente está associada à surdez de início tardio (Q uadro 284.2). Um a síndrom e evidenciada por osteopetrose, estatura baixa e deficiência m ental, tam bém conhecida com o “doença do cérebro de m árm ore” com ATRd, é causada p or m utações da anidrase carbôni­ ca II. Perda u rinária de potássio e concentração urinária prejudicada são típicas da ATRd. O cálcio é liberado dos ossos durante o processo de tam ponam ento dos ácidos e isto causa hipercalciúria. O aum ento da absorção proxim al de citrato explica a hipocitratúria e, com bina­ do com a hipercalciúria, predispõe à nefrocalcinose e à form ação de cálculos de fosfato de cálcio.

TRATAMENTO

ATR tipo 1 (distai)

Em geral, o início precoce da reposição de álcalis em doses equi­ valentes a 1 a 3 m m ol/kg/dia de bicarbonato em doses fracionadas corrige a acidose, a hipopotassem ia e a h ipocitratúria, m antém o crescim ento e evita os distúrbios ósseos associados à ATRd de início precoce. O citrato geralm ente é m ais bem tolerado que o bicarbonato de sódio e pode ser adm inistrado em form a de sal de potássio ou sódio, dependendo da gravidade da hipopotassem ia. N os pacientes que se apresentam em fases m ais avançadas com cálculos renais, a ingestão abundante de líquidos e de álcalis em quantidades suficientes para recuperar o equilíbrio ácido-básico norm al corrige a hipo citratú ria e reduz a hipercalciúria e, deste m odo, im pede a form ação de novos cálculos.

■ ATR TIPO 2 (PROXIMAL) A ATR proxim al (ATRp) é resultante da redução da reabsorção do bicarbonato nos túbulos proxim ais, onde a m aior parte do bicarbo­ nato filtrado é recuperada (Fig. 284.3). Na m aioria dos casos, esse distúrbio é secundário a várias tubulopatias autoim unes, infiltrati­ vas, induzidas p o r fárm acos ou de outras etiologias (Cap. 47), ou re­ sulta de lesão tubular causada p or doenças hereditárias nas quais os m etabólitos endógenos acum ulam -se e produzem lesão dos túbulos renais. Entre esses distúrbios hereditários estão a doença de Wilson, a cistinose e a tirosinem ia, a galactosem ia e a intolerância hereditá­ ria à frutose, a doença do arm azenam ento do glicogênio tipo I e a síndrom e de Lowe. Nesses casos, a ATRp é apenas um a das várias anorm alidades que constituem a síndrom e de Fanconi. O utras m a­ nifestações clínicas e laboratoriais são hiperfosfatúria, hiperuricosúria, hipercalciúria, am inoacidúria não seletiva e glicosúria. Além da

r acidose hiperclorêm ica, as conseqüências principais da síndrom e de Fanconi são raquitism o ou osteomalácia. U m a form a infantil rara de ATRp p rim á ria com p e rd a isola­ da de bicarbonato pelos tú bulos pro x im ais é causada p o r m u ta ­ ções hom ozigóticas do c o tra n sp o rta d o r de só d io -b icarb o n ato b a ­ solateral dos túbulos proxim ais c o n h ecid o com o NBC1 (Q u ad ro 284.2). Esse c o tra n sp o rta d o r é o p rin cip al m ecan ism o pelo qual o b icarbonato é transferido das células dos túb u lo s proxim ais de volta ao sangue. O utras m anifestações clínicas são estatura baixa e deficiência m ental. O fenótipo o cular caracterizado p o r glaucom a, cataratas e ceratopatia em faixas bilaterais reflete a im p o rtân cia do NBC1 na m anutenção do equilíbrio n o rm al dos líquidos do olho e da transparência do cristalino.

TRATAMENTO

ATR tipo 2 (proximal)

Nos pacientes com ATRp, é difícil recuperar o equilíbrio ácido-básico, apesar da adm inistração de grandes volum es de álcalis. Isso ocorre porque eles continuam a perder bicarbonato (excreção fracionada > 15%) até que o nível sérico fique abaixo de um lim iar (em geral, 15 a 17 m m ol/L), quando o bicarbonato é totalm ente reabsorvido nos segm entos distais e a urina é acidificada ao m á ­ xim o com pH < 5,5. Q uando o bicarbonato sérico aum enta acima desse lim iar pela reposição alcalina, a perda de bicarbonato reco­ meça e causa hipopotassem ia à m edida que o potássio é secretado para m anter a eletroneutralidade da luz tubular. Desse m odo, o tratam ento da ATRp requer 5 a 15 m m ol/kg/dia de bicarbonato e suplem entos de potássio.

OUTROS DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS DA FUNÇÃO DOS TÚBULOS PROXIMAIS (FIG. 284.3) ■ CISTINURIA C istinúria é um distúrbio autossôm ico recessivo do tran sp o rte da cistina e dos am inoácidos dibásicos (o rn itin a , arg in in a e lisina) no túbulo proxim al e nas células epiteliais do intestino. C om p re ­ valência de cerca de 1 em 10.000 habitantes, esse distúrbio é u m a das doenças hereditárias m ais com uns. A absorção tubular reduzida acarreta concentrações altas de cistina, que é insolúvel no m eio áci­ do dos túbulos renais. A gravidade clínica varia dos casos assinto­ m áticos de cristalúria de cistina nos p ortadores heterozigotos, até a elim inação repetida de areia e cálculos de cistina, obstrução ureteral, infecções urinárias recidivantes, form ação de cálculos coraliform es e insuficiência renal progressiva nos indivíduos hom ozigotos. A m édia de idade p o r ocasião do início da nefrolitíase é de 12 anos. A doença é causada p o r m utações de um dos dois genes: SL C 3A 1 e S L C 7 A 9 (Tabela 284-2). Esse prim eiro gene codifica o rBAT, um tran sp o rtad o r de am inoácidos dibásicos de alta afinidade in d ep e n ­ dente do sódio. O produto proteico do gene S L C 7 A 9 (b0,+AT) é um a subunidade catalítica que se com bina com o rBAT para form ar o transportador ativo. O diagnóstico da cistinúria é firm ado pela h is­ tó ria fam iliar positiva, detecção de cristais hexagonais de cistina no sedim ento urin ário e excreção u rin ária de cistina acim a de 400 m g/24 h (norm al: m enos de 30 m g/dia).

TRATAMENTO

Cistinúria

A intervenção terapêutica principal é hidratação para m anter o débito urinário de 2,5 L/dia ou m ais e reduzir a concentração u ri­ nária de cistina a < 300 mg/L, além da alcalinização da u rina ao pH de 7,0 a 7,5 com citrato de potássio e da restrição de sal. A cistina é um dím ero oxidado form ado pela ligação de duas m o ­ léculas de cisteína p o r um a ponte dissulfídrica entre os grupos SH. Desse m odo, nos casos refratários ao tratam ento, podem ser acrescentados derivados do tiol com o a penicilam ina, o captopril

e a tiopronina com o agentes quelantes para dissociar a m olécula de cistina em seus com postos dissulfídricos mais solúveis. Em ge­ ral, é necessário realizar vários procedim entos para rem over cál­ culos e drenar a urin a acum ulada.

■ DOENÇA DE HARTNUP A doença de H a rtn u p é um d istú rb io autossôm ico recessivo cau ­ sado p o r u m a an o rm a lid a d e do tra n s p o rte in te stin al e renal dos a m in o á cid o s n e u tro s. As p rin c ip a is m an ifestaç õ es clínicas são erupção cu tân ea sem elhante à pelagra e ataxia cerebelar. Além de a m inoacidúria, os rins não m o stram ou tras anorm alidades. O gene anorm al S L C 6 A 1 9 codifica um tra n s p o rta d o r de am inoácidos n e u ­ tros d e pendente do sódio e in d ep en d en te do cloreto (B°’AT1), que está expresso p red o m in an te m e n te no in testin o e nos túbulos p ro ­ xim ais dos rins (Q u ad ro 284.2). A m inoácidos com o o triptofano, que ficam retidos na luz intestinal, são convertidos em com postos indólicos tóxicos para o SNC. O m etabolism o anorm al do triptofa­ no tam bém causa deficiência de niacina, que explica as m anifesta­ ções cutâneas. Os sintom as são agravados p o r dieta hipoproteica e são atenuados pela ingestão m ais alta de proteínas e suplem entos de nicotinam ida.

■ DOENÇA DE DENT A doença de D ent e a nefrolitíase recessiva ligada ao X são form as raras da síndrom e de Fanconi, causadas p o r m utações ligadas ao X do gene que codifica o CLC-5, um canal de cloreto controlado po r voltagem (Q uadro 284.2). Esses d istúrbios caracterizam -se p or início na infância com proteinúria de baixo peso molecular, hipercalciúria, nefrocalcinose e nefrolitíase. Cerca de 25% dos pacientes têm raqui­ tism o ou osteom alácia e os adultos frequentem ente desenvolvem in ­ suficiência renal progressiva causada p o r fibrose intersticial, atrofia tubular e glom erulosclerose. O CLC-5 ajuda a m an ter o gradiente elétrico e o m eio ácido estabelecido nos endossom os das células dos túbulos proxim ais pela próton-A TPase, que é necessária à decom po­ sição das proteínas de baixo peso m olecular filtradas norm alm ente pelos glom érulos. As anorm alidades do CLC-5 parecem alterar esse processo e causam disfunção das células tubulares.

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TRATAMENTO

Doença de Dent

O tratam en to tem com o objetivo c ontrolar a hipercalciúria com restrição dietética de sal e d iuréticos tiazídicos, que prom ovem a reabsorção do cálcio. A restrição dietética de cálcio não é re ­ com endada.

■ CISTIN0SE Cistinose é um a doença autossôm ica recessiva m ultissistêm ica rara causada por m utações da cistinosina, um tran sp o rta d o r ativado por íons hidrogênio responsável pela saída da cistina dos lisossomos. A acum ulação da cistina insolúvel provoca a form ação de cristas nas células dos túbulos proxim ais e de outros órgãos. A cistinose tem três form as descritas: infantil (nefropática), do adolescente e do adulto. A form a nefropática é a m ais com um e seus sinais e sintom as clínicos com eçam entre as idades de 3 e 6 meses, inclusive síndrom e de Fan­ coni, perdas de sal e água, atraso do crescim ento, raquitism o, vôm i­ tos, constipação e febre inexplicável. A doença renal term inal ocorre com a idade de 10 anos nos pacientes com a form a infantil da doença, m as depois da idade de 15 anos com a form a interm ediária. As m a­ nifestações extrarrenais são atribuídas à acum ulação da cistina nos órgãos e incluem fotofobia e cegueira, fraqueza m uscular secundária à deficiência de carnitina, hepatom egalia, hipotireoidism o, atraso do desenvolvim ento puberal e doença neurológica de início tardio. A cistinose do adulto é praticam ente assintom ática, exceto pela fotofo­ bia. O diagnóstico é firm ado pela detecção dos níveis altos de cistina nos leucócitos do sangue periférico.

2365

n TRATAMENTO

Cistinose

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

O tratam ento consiste na reposição das perdas hidreletrolíticas causadas pela síndrom e de Fanconi e pela poliúria. A suplem en­ tação com L -carnitina é recom endada para norm alizar os níveis plasm áticos da carnitina. A cisteam ina possibilita o tratam ento direto da doença, porque converte a cistina em cisteína, que con­ segue sair do lisossomo. A cisteam ina deve ser iniciada logo de­ pois do diagnóstico da cistinose porque preserva a função renal, evita hipotireoidism o e prom ove o crescim ento. O transplante renal é o tratam ento preferido para os pacientes com DRT, porque a cistinose não recidiva nos rins transplantados, em bora as m ani­ festações extrarrenais persistam e possam progredir.

■ GLICOSÚRIA RENAL A glicosúria isolada em presença de concentração norm al de glicose sanguínea é causada por m utações do gene SL C 5A 2, que codifica o cotransportador de sódio-glicose de alta capacidade (SGLT2) presen­ te no túbulo renal proxim al (Q uadro 284.2). Os pacientes com esse distúrbio geralm ente são assintom áticos e não têm outros indícios de disfunção dos túbulos proximais. D ependendo da gravidade do dis­ túrbio, a reabsorção tubular m áxim a de glicose pode ficar exatam ente nos níveis norm ais de glicose sanguínea e resultar na elim inação de > 50 g/dia de glicose na urina. Esses pacientes podem ter poliúria secundária à diurese osm ótica.

■ PERDA RENAL DE FOSFATO A perda renal de fosfato com hipofosfatem ia e raquitism o ou osteom alacia secundária pode fazer parte de um distúrbio generalizado da função tubular proximal (p. ex., síndrom e de Fanconi), ou ocorrer com o fenôm eno isolado. Na m aioria dos casos, a fosfatúria isolada é atribuída à inibição da reabsorção de fosfato nos túbulos renais por um dos horm ônios fosfatúricos, dentre os quais o FGF-23 desem pe­ nha um papel im portante (Cap. 352). Um a exceção é o raquitism o hipofosfatêm ico hereditário com hipercalciúria (H H R H ), que é um distúrbio autossôm ico recessivo causado p o r m utações do gene SLC 34A 3 que codifica o cotransportador de sódio-fosfato dos túbulos proximais (Q uadro 284.2). A reabsorção anorm al de fosfato é respon­ sável pela perda renal deste com posto e pelo atraso do crescim ento as­ sociado ao raquitism o. Os níveis séricos baixos de fósforo estim ulam a 1-hidroxilação da vitam ina D, que aum enta a absorção intestinal de cálcio, suprim e a secreção do paratorm ônio (PTH) e causa hipercalci­ úria. Os níveis altos da 1,25-diidroxivitam ina D ajudam a diferenciar entre H H RH e as causas horm onais de hiperfosfatúria (Cap. 353). O tratam ento tem como objetivo repor o fosfato perdido.

2366

■ RAQUITISMO DEPENDENTE DE VITAMINA D Existem duas form as de raquitism o dependente de vitam ina D, que se evidenciam por hipocalcem ia, hipofosfatem ia, níveis altos de PTH e anorm alidades ósseas típicas do raquitism o e da osteomalácia. Nos casos graves, p ode haver tetania. O raquitism o dependente de vitam i­ na D tipo I é um distúrbio autossôm ico recessivo resultante das m u ­ tações do gene C Y P 27B 1, que codifica a 25(O H )D 3-la-h id ro x ilase, um a enzim a existente no túbulo proxim al que catalisa a hidroxila­ ção e a ativação da 25(O H )D 3 em l,2 5 (O H )2D 3 (Q uadro 284.2). Esse distúrbio pode ser tratado p or reposição com doses fisiológicas de l,2 5 (O H )2D3. Por outro lado, o raquitism o dependente de vitam ina D tipo II (autossôm ico recessivo) é causado pela resistência dos teci­ dos periféricos à l,25(O H )2D 3, com o conseqüência das m utações do receptor da vitam ina D (Cap. 353).

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CAPÍTULO

285 .

QUADRO 285.1 Classificação das causas de doenças tubulointersticiais do rim Distúrbios tubulointersticiais agudos

Doenças Tubulointersticiais ^ do Rim i

Nefrite intersticial aguda Agentes terapêuticos

Laurence H. Beck David J. Salant

• Anti-inflam atórios não esteroides, inibidores da COX-2

A inflam ação ou fibrose do interstício renal e a atrofia do com par­ tim ento tubular constituem conseqüências com uns de doenças que acom etem os glom érulos ou a rede vascular. E ntretanto, diferente­ m ente desses fenôm enos secundários, existe um grupo de distúrbios que afetam principalm ente os túbulos e o interstício, com preserva­ ção relativa dos glom érulos e dos vasos renais. Esses distúrbios são convenientem ente divididos em nefrite tubulointersticial (NTI) agu­ da e crônica (Q uadro 285.1). A N TI aguda m anifesta-se frequentem ente na form a de in su ­ ficiência renal aguda (Cap. 279). A natureza aguda desse grupo de distúrbios pode ser causada por infiltrados inflam atórios agressivos, que levam ao edem a tecidual, lesão das células tubulares e com pro­ m etim ento do fluxo tubular, ou po r obstrução franca dos túbulos com cilindros, restos celulares ou cristais. A lgum as vezes, ocorre dor no flanco, devido á distensão da cápsula renal. O sedim ento urinário é frequentem ente ativo, com leucócitos e cilindros celulares, porém depende da natureza exata do distúrbio em questão. As m anifestações clínicas da N T I crônica são m ais indolentes e podem m anifestar-se com distúrbios da função tubular, incluindo poliúria em virtude da capacidade reduzida de concentração (dia­ betes insípido nefrogênico), reabsorção tubular proxim al deficiente, resultando em m anifestações da síndrom e de Fanconi [glicosúria, fosfatúria, am inoacidúria, hipopotassem ia e acidose tubular renal (ATR) tipo II devido à bicarbonatúria] ou acidose m etabólica com anion gap norm al e hiperpotassem ia (ATR tipo IV), devido ao com ­ prom etim ento da am oniogênese, bem com o azotem ia progressiva (elevação dos níveis de creatinina e ureia sanguínea). C om frequên­ cia, ocorre proteinúria m odesta (raram ente > 2 g/dia), atribuível à dim inuição da reabsorção tu b u lar das p roteínas filtradas; todavia, em algum as condições, pode o co rrer alb u m in ú ria na faixa nefróti­ ca, devido ao desenvolvim ento de glom erulosclerose segm entar focal (GESF). A ultrassonografia renal pode revelar alterações de “doença renal clínica”, com o aum ento da ecogenicidade do parênquim a renal, com perda da diferenciação corticom edular, proem inência das p irâ ­ m ides renais e cicatriz cortical em algum as condições. A patologia predom inante na N TI crônica consiste em fibrose intersticial com in ­ filtração focal de células m ononucleares e atrofia tubular difusa, dila­ tação lum inal e espessam ento da m em brana basal tubular. Tendo em vista a natureza inespecífica da histopatologia, as am ostras de biópsia raram ente proporcionam um diagnóstico específico. Por conseguin­ te, o diagnóstico baseia-se na análise cuidadosa da anam nese, exposi­ ção a fárm acos ou toxinas, sintom as associados e exam es de imagem.

NEFRITE INTERSTICIAL AGUDA Em 1897, C ouncilm an relatou oito casos de nefrite intersticial agu­ da (NIA) no M edicai and Surgical R eports do B oston City H ospi­ tal, três com o com plicação pós-infecciosa da escarlatina e dois em conseqüência de difteria. Posteriorm ente, ele descreveu a lesão com o “um a inflam ação aguda do rim , caracterizada p o r exsudação celular e de líquido no tecido intersticial, acom panhada de degeneração do epitélio, porém não dependente dela; a exsudação não é de natureza purulenta, e as lesões podem ser difusas ou focais.” hoje, a NIA é en­ contrada com m uito m ais frequência com o reação alérgica a um fár­ maco (Q uadro 285.1). A NIA im unologicam ente m ediada tam bém pode ocorrer com o parte de um a síndrom e autoim une conhecida; todavia, em alguns casos, não existe n e n h u m a causa identificável,

• Antibióticos (fJ-lactâm icos, sulfonam idas, quinolonas, vancom icina, eritrom icina, m inociclina, rifam picina, etam butol, aciclovir) • Diuréticos (raramente tiazídicos, diuréticos de alça, triantereno) • Anticonvulsivantes (fenitoína, valproato, carbam azepina, fenobarbital) • Diversos (inibidores da bomba de prótons, bloqueadores H2, captopril, mesalazina, indinavir, alopurinol) Infecção • Bactérias (Streptococcus, Staphylococcus, Legionella, Salmonella, Brucella, Yerslnia, Corynebacterium diphtheriae) • Vírus (EBV, CMV, hantavírus, poliomavírus, HIV) • Diversos (Leptospira, Rickettsia, Mycoplasma) Autoimunes • Nefrite tubulointersticial com uveite (NTIU) • Síndrome de Sjògren • Lúpus eritem atoso sistêm ico • Nefrite intersticial granulom atosa • Doença sistêm ica relacionada à lgG4 • Nefrite intersticial autoim une idiopática Distúrbios obstrutivos agudos • Nefropatia por cilindros de cadeias leves (“ rim do m ielom a") • Nefropatia aguda por fosfato • Nefropatia aguda por urato D is tú rb io s tu b u lo in te rs tic ia is c rô n ic o s • Refluxo vesicoureteral/nefropatia por refluxo • Doença falciform e • Exposição crônica a toxinas ou agentes terapêuticos • Analgésicos, particularm ente os que contêm fenacetina • Lítio • Metais pesados (chumbo, cádmio) • Ácido aristolóquico (nefropatias das ervas m edicinais chinesas e endêm ica dos Bálcãs) • Inibidores da calcineurina (ciclosporina, tacrolim o) D is tú rb io s m e ta b ó lico s • Hipercalcem ia e/ou nefrocalcinose • Hiperuricem ia • Hipopotassemia prolongada • Hiperoxalúria • Cistinose (ver Cap. 284) D is tú rb io s c ís tic o s e h e re d itá rio s (ver Cap. 284) • Doença renal policística • Nefronoftise • Doença cística m edular do adulto • Rim esponja m edular D iversas

_____________________

• Envelhecimento • Glomerulonefrite crônica • Obstrução crônica do trato urinário • Isquemia e doença vascular • Nefrite por irradiação (rara)

_______________________________

/Vofa/CMV, citomegaiovírus; COX, ciclo-oxigenase; EBV, vírus Epstein-Barr.

r apesar das m anifestações sugesti­ vas de um a etiologia im unológica (Q uadro 285.1).

■ NEFRITE INTERSTICIAL ALÉRGICA

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

E m bora a NIA com provada p o r biópsia responda po r não m ais do que cerca de 15% dos casos de in ­ suficiência renal aguda inexplicada, isso provavelm ente representa um a subestim ação significativa de sua verdadeira incidência. Isso se deve ao fato de que os m edicam en­ tos potencialm ente agressores são identificados com mais frequência e em piricam ente suspensos em um paciente no qual se observa um a elevação do nível sérico de creatini­ na, sem o benefício de um a biópsia renal para estabelecer o diagnóstico de NIA.

Manifestações clínicas A apresentação clínica da NIA, isto é, febre, exantema, eosinofilia p eri­ férica e insuficiência renal oligúrica, que ocorre dentro de 7-10 dias Figura 285.1 Algoritmo para o tratamento da nefrite intersticial aguda alérgica ou outra nefrite intersticial após tratam e n to com m eticilina aguda imunologicamente mediada. IRA, insuficiência renal aguda. Ver o texto para os agentes imunossupressores utili­ ou outro antibiótico (3-lactâmico, zados para a NIA refratária ou recidivante. (Modificada de S. Reddy, DJ Salant: Ren Fail 20:829, 1998.) constitui mais a exceção do que a regra. Com mais frequência, os p a ­ cientes apresentam níveis séricos crescentes de creatinina detectados ■ SÍNDROME DE SJÔGREN de m odo incidental ou sintom as atribuíveis à insuficiência renal agu­ A síndrom e de Sjõgren é um distúrbio autoim une sistêmico, que aco­ da (Cap. 279). Podem ocorrer reações atípicas, m ais notavelm ente, m ete principalm ente as glândulas exócrinas, em p articular as glân­ NIA induzida por anti-inflam atórios não esteroides (AINEs), em que dulas lacrim ais e salivares, e, p ortanto, resulta em sintom as, com o a febre, o exantem a e a eosinofilia são raros, enquanto a insuficiência ressecam ento dos olhos e da boca, que constituem a “síndrom e sicca” renal aguda com proteinúria m aciça é com um . Pode ocorrer NIA de (Cap. 324). A nefrite tubulointersticial com infiltrado linfocítico pre­ início rápido e particularm ente grave com a reintrodução da rifampidom inante constitui a m anifestação renal m ais com um da síndrom e cina depois de um período sem o fármaco. As reações m ais insidiosas de Sjõgren e pode estar associada a ATR distai, diabetes insípido ne­ aos agentes listados no Q uadro 285.1 podem levar à lesão tubuloin­ frogênico e insuficiência renal m oderada. O diagnóstico é fortem ente tersticial progressiva. Entre os exemplos, destacam -se os inibidores da sustentado po r um teste sorológico positivo para anticorpos anti-Ro bom ba de prótons e, raram ente, derivados da sulfonam ida e 5-ami(SS-A) e anti-L a (SS-B). U m a grande proporção de pacientes com nossalicilato (mesalazina e sulfassalazina) e agentes antirretrovirais. síndrom e de Sjõgren tam bém apresenta hipergam aglobulinem ia po-

Diagnóstico O achado de insuficiência renal inexplicada, com ou sem oligúria e exposição a um agente potencialm ente agressor indica habitual­ m ente o diagnóstico. A eosinofilia periférica contribui para c o rro ­ borar as evidências, porém está presente em apenas um a m inoria de pacientes. O exame de urina revela piúria com cilindros leucocitários e hem atúria. Os eosinófilos na urina não são sensíveis nem especí­ ficos da NIA; por conseguinte, a sua pesquisa não é recom endada. Em geral, a biópsia renal não é necessária para o diagnóstico, porém revela extensa infiltração leucocitaria intersticial e tu b u lar extensa, incluindo eosinófilos.

QUADRO 285.2 Indicações para corticosteroides e agentes imunossupressores na nefrite intersticial Indicações absolutas • Síndrome de Sjõgren • Sarcoidose • Nefrite intersticial do LES • Adultos com NTIU • Nefrite intersticial idiopática e outra nefrite intersticial granulom atosa

TRATAMENTO

Nefrite intersticial alérgica

A interrupção do agente agressor frequentem ente leva à reversão da lesão renal. Entretanto, dependendo da duração da exposição e do grau de atrofia tubular e fibrose intersticial, a lesão renal pode não ser totalm ente reversível. A terapia com glicocorticoides pode acelerar a recuperação renal, m as não parece ter im pacto sobre a sobrevida renal de longo prazo. É m ais bem reservada para os casos de insuficiência renal grave, em que a necessidade de diálise é im inente, ou se a função renal continuar deteriorando, apesar da interrupção do fárm aco agressor (Fig. 285.1 e Q u a d ro 285.2).

2368

Indicações relativas NIA induzida por fárm acos ou idiopática com: Rápida progressão da insuficiência renal Infiltrados difusos na biópsia Necessidade im inente de diálise Recuperação retardada Crianças com NTIU NIA pós-infecciosa com recuperação retartada (?)

Nota: NIA, nefrite intersticial aguda; LES, lúpus eritematoso sistêmico; NTIU, nefrite tubuloin­ tersticial com uveite. Fonte: Modificado de S. Reddy, DJ Salant: Ren Fail 20:829,1998.

liclonal. O tratam ento consiste inicialm ente em glicocorticoides, em ­ bora os pacientes podem necessitar de terapia de m anutenção com azatioprina ou m icofenolato m ofetil para evitar as recidivas (Fig. 285.1 e Q uadro 285.2).

certas ocasiões, a inflam ação tubulo in tersticial p re d o m in a e pode m anifestar-se na form a de azotem ia e ATR tipo IV, do qu ad ro de glom erulonefrite.

■ NEFRITE INTERSTICIAL GRANULOMATOSA ■ NEFRITE TUBULOINTERSTICIAL COM UVEÍTE (NTIU)

■ LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO N a m aioria dos casos de nefrite lúpica das classes III ou IV, a le ­ são g lo m eru lar é freq u e n tem e n te a c o m p a n h a d a de u m a reação in flam ató ria intersticial de células m o n o n u cle are s (C ap. 283), e p odem ser identificados depósitos de im unocom plexos nas m e m ­ b ranas basais tubulares em cerca de 50% dos casos. Todavia, em

A lguns pacientes podem apresentar características de NIA, porém seguem um a evolução prolongada e recidivante. Nesses pacientes, a biópsia renal revela um infiltrado inflam atório m ais crônico, com granulom as e células gigantes m ultinucleadas. C om m ais frequência, nenhum a doença associada ou causa é encontrada; todavia, alguns desses casos podem apresentar ou desenvolver subsequentem ente as m anifestações pulm onares, cutâneas ou outras m anifestações sistê­ m icas da sarcoidose, com o hipercalcem ia. Os pacientes apresentam , em sua m aioria, algum a m elhora da função renal quando tratados precocem ente com glicocorticoides, antes do desenvolvim ento de fibrose intersticial e atrofia tu b u la r significativas (Q u ad ro 285.2). Podem ser necessários outros agentes im unossupressores para aque­ les que sofrem recidivas freqüentes com a interrupção dos esteroides (Fig. 285.1). A tuberculose deve ser excluída antes de iniciar o tra ­ tam ento, visto que ela tam bém constitui um a causa rara de nefrite intersticial granulom atosa.

■ DOENÇA SISTÊMICA RELACIONADA COM lgG4 Pode o co rrer um a form a de NIA, caracterizada p o r infiltrado in ­ flam atório denso contendo plasm ócitos que expressam IgG4, com o p arte de um a sín d ro m e recentem ente descrita, conhecida com o d oença sistêm ica relacionada com IgG4. A lém disso, pode-se ob­ servar a presença variável de pancreatite autoim une, colangite esclerosante, fibrose retroperitoneal e a sialadenite esclerosante crônica (sim ulando a síndrom e de Sjõgren). Em pouco tem po, os infiltrados inflam atórios iniciais são substituídos p o r lesões fibróticas que for­ m am pseudotum ores nos órgãos afetados, levando frequentem ente à sua biópsia ou excisão com m edo de ser um a verdadeira neopla­ sia m aligna. E m bora a participação da IgG4 na patogenia não esteja elucidada, os glicocorticoides foram utilizados com sucesso com o tratam ento de prim eira linha para esse grupo de distúrbios, um a vez corretam ente diagnosticados.

Doenças Tubulointersticiais do Rim

A N T IU é um a doença autoim une sistêm ica de etiologia desconhe­ cida. É responsável p o r m enos de 5% de todos os casos de NLA, afeta as m ulheres três vezes m ais freq u en tem en te do que os h o m en s e tem um a idade m ediana de início de 15 anos. A lém da nefrite in ­ tersticial com predom ínio linfocítico (Fig. 285.2), sua característica fu ndam ental consiste em uveite a n te rio r dolorosa, que é freq u e n ­ tem ente bilateral e a co m p an h a d a de visão em baçada e fotofobia. C om frequência, o diagnóstico é c o n fu n d id o pelo fato de que os sintom as oculares precedem ou aco m p an h a m a doença renal em apenas cerca de 33% dos casos. O utras m anifestações extrarrenais incluem febre, anorexia, perda de peso, d or abdom inal e artralgia. A presença desses sintom as, bem com o níveis elevados de creatinina, piúria estéril, p roteinúria leve, m anifestações da síndrom e de Fan­ coni e aum ento da velocidade de hem ossedim entação, deve levantar a suspeita desse distúrbio. As sorologias que sugerem as doenças autoim unes m ais com uns são h abitualm ente negativas, e, com fre­ quência, a N T IU é u m diagnóstico de exclusão após ter considerado a possibilidade de outras causas de uveite e doença renal, com o sín ­ drom e de Sjõgren, doença de Behçet, sarcoidose e lúpus eritem ato ­ so sistêmico. Os sintom as clínicos são autolim itados nas crianças, porém têm m ais tendência a seguir um a evolução recidivante nos adultos. Em geral, as m anifestações renais e oculares respondem de m odo satisfatório aos glicocorticoides orais, em b o ra a terapia de m anutenção com agentes com o o m etotrexato, a azatioprina ou o m icofenolato possa ser necessária para evitar as recidivas (Fig. 285.1 e Q uadro 285.2).

■ NIA IDIOPÁTICA Alguns pacientes apresentam as características clínicas e histológicas típicas de NIA, porém não têm evidências de exposição a fárm acos ou m anifestações clínicas ou sorológicas de doença autoim une. A presença, em alguns casos, de a u toanticorpos dirigidos contra um antígeno tubular, sem elhante àquele identificado em ratos com um a form a induzida de nefrite intersticial, sugere que um a resposta au­ toim une pode estar envolvida. À sem elhança da N T IU e da nefrite intersticial granulom atosa, a NLA idiopática responde à terapia com glicocorticoides, porém pode seguir um a evolução recidivante, exi­ gindo o tratam ento de m anutenção com outro agente im unossupres­ sor (Fig. 285.1 e Q uadro 285.2).

■ NIA ASSOCIADA A INFECÇÃO

Figura 285.2 Nefrite intersticial aguda (NIA) em um paciente que apresen­ tou irite aguda, febre baixa, velocidade de hemossedimentação de 103, piú­ ria e cilindros celulares no exame de urina e elevação recente da creatinina sérica de 2,4 mg/dL. Tanto a irite quanto a NIA melhoraram após a administração de metilprednisolona por via intravenosa. Essa biópsia renal corada por PAS mostra um infiltrado intersticial de células mononucleares (asterisco) e edema, separando os túbulos (T) e um glomérulo normal (G). Alguns dos túbulos contêm restos celulares e infiltração de células inflamatórias. Os achados nesta biópsia são indistinguíveis daqueles que seriam observados em um caso de NIA induzida por fármacos. PAS, ácido periódico-Schiff.

A NIA tam b é m p o d e o c o rre r co m o reação in fla m ató ria local a um a infecção m icro b ian a (Q u a d ro 285.1) e deve ser diferenciada da pielonefrite bacteriana aguda (Cap. 288). Em geral, a pielonefrite b acterian a aguda não causa insuficiência renal aguda, a não ser que acom eta am bos os rin s ou p ro d u z a choque séptico. Na atuali­ dade, a N IA associada a infecção é observada com m ais frequência em pacientes im u n o c o m p ro m e tid o s, p a rticu la rm e n te em recepto­ res de transplante renal com reativação do p oliom avírus BK (Caps. 132 e 282).

■ DISTÚRBIOS POR DEPÓSITO DE CRISTAIS E TUBULOPATIAS OBSTRUTIVAS Pode ocorrer insuficiência renal aguda quando cristais de vários tipos depositam -se nas células tubulares e no interstício ou quando causam obstrução dos túbulos. Pode-se verificar a ocorrência de insuficiência renal aguda oligúrica, frequentem ente acom panhada de d or no flan­ co em conseqüência de obstrução tubular, em pacientes tratados com

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Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

sulfadiazina para a toxoplasm ose, indinavir para o H IV e aciclovir intravenoso para infecções graves por herpesvírus. O exame de urina revela cristais de sulfonam ida em “feixes de trigo”, grupam entos in ­ dividuais ou paralelos de cristais de indinavir em form a de agulhas ou cristais de aciclovir birrefringentes verm elho-verdes em form a de agulha. Esse efeito adverso é geralm ente precipitado p or hipovolem ia e é reversível com repleção do volum e com soro fisiológico e sus­ pensão do fármaco. Foi tam bém relatada um a NLA. franca devido ao depósito de cristais de indinavir, distinta da doença obstrutiva. A obstrução tubular aguda tam bém constitui a causa de insufi­ ciência renal oligúrica em pacientes com nefropatia aguda p o r urato. Resulta da hiperuricem ia intensa em conseqüência da síndrom e de lise tum oral em pacientes com distúrbios linfo ou m ieloproliferativos tratados com agentes citotóxicos, porém tam bém pode ocorrer de m odo espontâneo antes do início do tratam en to (Cap. 276). A cristalização do ácido úrico nos túbulos e no sistem a coletor leva à obstrução parcial ou com pleta dos duetos coletores, da pelve renal ou do ureter. Pode-se detectar um precipitado denso de cristais de ácido úrico birrefringentes na urina, habitualm ente em associação a hem a­ tú ria m icroscópica ou m acroscópica. O alopurinol profilático d im i­ nui o risco de nefropatia p o r ácido úrico, p orém não tem nenhum benefício quando a lise tum oral já ocorreu. Um a vez estabelecida a oligúria, as tentativas de aum entar o fluxo tubular e a solubilidade do ácido úrico com diurese alcalina podem ter algum benefício; en tre­ tanto, os tratam entos em ergentes com hem odiálise ou rasburicase, um urato oxidase recom binante, é habitualm ente necessário para re­ duzir rapidam ente os níveis de ácido úrico e restaurar a função renal. O depósito de cristais de oxalato de cálcio nas células tubulares e no interstício pode resultar em disfunção renal perm anente em p a ­ cientes que sobrevivem à intoxicação p or etileno glicol, em pacientes com hiperoxalúria entérica devido à ressecção ileal ou a cirurgia de derivação do intestino delgado, e naqueles com hiperoxalúria heredi­ tária (Cap. 287). A nefropatia aguda p o r fo sfa to é um a com plicação incom um , porém grave do uso de Phospho-soda oral com o laxativo ou para preparação do intestino para colonoscopia. Resulta do d e ­ pósito de cristais de fosfato de cálcio nos túbulos e no interstício e ocorre particularm ente em indivíduos com com prom etim ento renal subjacente e hipovolem ia. Por esse motivo, o Phospho-soda deve ser evitado em pacientes com doença renal crônica.

Figura 285.3 Aspecto histológico da nefropatia com cilindros do mie­ loma. Uma biópsia renal corada por hematoxilina-eosina mostra muitos túbulos atróficos cheios com cilindros eosinofílicos (que consistem em proteína de Bence-Jones), circundados por reações de células gigantes. (Cortesia do Dr. Michael N. Koss, University of Southern Califórnia Keck School of Medicine; com autorização.)

e hipergam aglobulinem ia. As tiras reagentes para urina detectam a presença de album ina, m as não se cadeias leves de im unoglobuli­ nas; entretanto, a detecção laboratorial de quantidades aum entadas de proteína em um a am ostra de urina e a obtenção de um resultado negativo em tiras reagentes são altam ente sugestivas da presença de proteína de Bence-Jones na urina. A m ostras de soro e de urina de­ vem ser enviadas para eletroforese das proteínas e im unofixação para a detecção e identificação de um a banda m onoclonal potencial. Na atualidade, dispõe-se de um m étodo sensível para detectar cadeias leves livres na urina e no soro.

TRATAMENTO

Nefropatia por cilindros de cadeias leves

■ NEFROPATIA POR CILINDROS DE CADEIAS LEVES Os pacientes com m ielom a m últiplo podem desenvolver insuficiên­ cia renal aguda na presença de hipovolem ia, infecção ou hipercal­ cem ia ou após exposição a AIN Es ou a m eios de contraste ra d io ­ gráficos. O diagnóstico de nefropatia p or cilindros de cadeias leves (NCCL) - com um ente conhecida com o rim do m ielo m a - deve ser considerado em pacientes que não conseguem se recuperar quando o fator precipitante é corrigido, ou em qualquer paciente idoso com insuficiência renal aguda sem outra explicação. Neste distúrbio, as cadeias leves de im unoglobulinas m onoclonais (proteínas de Bence-Jones) filtradas form am agregados intratubulares com a proteína de Tam m -Horsfall secretada no túbulo distai. Os cilindros, além de obstruir o fluxo tubular nos néfrons acom etidos, desencadeiam um a reação de células gigantes ou de corpo estranho e podem levar à ruptura tubular, resultando em fibrose intersticial (Fig. 285.3). Em bora a NCCL ocorra geralm ente em pacientes com m ie­ lom a m últiplo diagnosticado e na presença de um grande volum e de plasmócitos, o distúrbio tam bém deve ser considerado com o possível diagnóstico em pacientes com gam opatia m onoclonal diagnosticada, m esm o na ausência de m ielom a franco. As cadeias leves m onoclonais filtradas tam bém podem causar manifestações renais m enos pro n u n ­ ciadas n a ausência de obstrução, devido à sua toxicidade direta para as células tubulares proximais e à form ação de cristais intracelulares. Isso pode resultar em distúrbios tubulares isolados, com o ATR ou a síndrom e de Fanconi com pletam ente desenvolvida.

Diagnóstico Os indícios clínicos para o diagnóstico consistem em anem ia, d or ós­ sea, hipercalcem ia e anion gap norm al, devido à hipoalbum inem ia

2370

O tratam ento tem p or objetivo corrigir os fatores precipitantes, com o hipovolem ia e hipercalcem ia, in terrom per os agentes n e ­ frotóxicos potenciais e tratar a discrasia de plasm ócitos subjacente (Cap. 111); a plasmaférese para rem over as cadeias leves tem va­ lor questionável na NCCL.

■ INFILTRAÇÃO LINFOMATOSA DO RIM A infiltração intersticial po r linfócitos B m alignos constitui um acha­ do com um na necropsia de pacientes que m orreram de leucem ia linfocítica crônica e linfom a não H odgkin; entretanto, trata-se habitual­ m ente de um achado incidental. Raram ente, esses infiltrados podem causar aum ento maciço dos rins e insuficiência renal aguda oligúrica. Em bora os glicocorticoides em altas doses e a quim ioterapia subse­ quente resultem frequentem ente na recuperação da função renal, o prognóstico nesses casos é, em geral, reservado.

DOENÇAS TUBULOINTERSTICIAIS CRÔNICAS Os progressos nas m edidas de saúde ocupacional e pública, ju n ­ tam ente com a proibição dos analgésicos c ontendo fenacetina de venda livre, levaram a um notável declínio da incidência de nefrite intersticial crônica (N IC ) p o r exposição a m etais pesados - p a r­ ticularm ente chu m b o e cádm io - e da nefropatia p o r analgésicos na A m érica do N orte. Hoje, a N IC constitui m ais frequentem ente o resultado de isquem ia renal ou o co rre secu n d ariam en te a um a doença glom erular p rim ária (Cap. 283). O utras form as im portantes de N IC resultam de anom alias do desenvolvim ento ou de doenças

herdadas, com o a nefropatia de refluxo ou a nefropatia falciform e, e podem não ser reconhecidas até a adolescência ou a idade a d u l­ ta. E m bora seja im possível reverter a lesão que já ocorreu, p ode-se evitar um a m aior deterioração ou pode-se, pelo m enos, d im in u ir a sua progressão nesses casos p o r m eio do tratam e n to da h ip e rte n ­ são glom erular, um d en o m in a d o r com um n o desenvolvim ento da GESF secundária e perda progressiva dos néfrons funcionais. Por conseguinte, o reconhecim ento e a detecção precoce dos pacientes de alto risco p o d e m im p e d ir o desenvolvim ento de do en ça renal term inal (DRT).

Figura 285.4 Radiografias de refluxo vesicoureteral (RVU) e nefropatia por refluxo. A. Cistouretrograma miccional em um lactente de 7 meses de idade com RVU bilateral de alto grau, evidenciado por cálices claviformes (setas) e ureteres (U) sinuosos dilatados entrando na bexiga (B). B. TC do abdome (reconstrução de plano coronal) em uma criança, mostrando a presença de cicatriz pronunciada da

Doenças Tubulointersticiais do Rim

■ REFLUXO VESICOURETERAL E NEFROPATIA POR REFLUXO A nefropatia por refluxo é a conseqüência do refluxo vesicoureteral (RVU) ou de outras anom alias urológicas no início da infância. Era antigam ente denom inada p ielo n efrite crônica, pois se acreditava que

fosse o resultado de infecções do trato u rin ário (IT U ) recorrentes n a infância. O RVU orig in a-se de u m fluxo u rin ário retró g rad o anorm al da bexiga para um ou am bos os ureteres e os rins, devido a válvulas ureterovesicais de localização in co rreta e incom petentes (Fig. 285.4). E m bora o refluxo estéril de alta pressão possa com pro­ m eter o crescim ento n o rm al dos rins, q u a n d o ele ocorre em asso­ ciação a IT U recorrentes no início da infância, o resultado consiste em cicatrizes intersticiais focais e atrofia tubular. A p erda de n é ­ frons funcionantes leva à hipertrofia dos glom érulos rem anescentes e, p o sterio rm en te, GESF secundária. C om frequência, a n e fro p a ­ tia p o r refluxo só é percebida n o início d a vida adulta, q u ando se detecta a presença de do en ça renal crônica d u ra n te u m a avaliaçãode ro tin a ou du ran te a gravidez. Os adultos afetados são frequente­ m ente assintom áticos, m as podem fornecer um a história de enurese prolongada o u IT U recorrentes d u ra n te a infância, e apresentam in-

porção inferior do rim direito (seta). C. Ultrassonografia do rim direito, mostrando a perda de parênquima no polo inferior, devido a cicatriz (seta) e hipertrofia da região mediana (cabeça de seta). (Cortesia do Dr. George Gross, University of Maryland Medicai Center; com autorização.)

2371

suficiência renal variável, hipertensão, p ro tein ú ria leve a m oderada e sedim ento urin ário inespecífico. Q u a n d o am bos os rin s são afe­ tados, a doença freq uentem ente evolui de m o d o inexorável p ara a d oença renal term inal no decorrer de vários anos, apesar da ausên­ cia de infecções urin árias ou refluxo. A presença de um único rim acom etido pode não ser detectada, exceto pela ocorrência de h ip er­ tensão. A ultrassonografia renal em adultos revela rins pequenos e assim étricos com contornos irregulares, córtex delgado e regiões de h ipertrofia com pensatória (Fig. 285.4).

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

TRATAMENTO

Refluxo vesicoureteral e nefropatia por refluxo

Foi co nstatado que a m an u ten ção de um a u rin a estéril na in ­ fância lim ita a ocorrência de cicatriz dos rins. A reim plantação cirúrgica dos ureteres n a bexiga p a ra re stau ra r a com petência está indicada para crianças pequenas com refluxo de alto grau persistente, porém não é eficaz e não está indicada p ara adoles­ centes ou adultos após a ocorrência de cicatriz. O controle agres­ sivo da pressão arterial com in ib id o r da enzim a conversora de angiotensina (IECA) ou com blo q u ead o r do receptor de angio­ ten sin a (BRA) e outros agentes m o stra-se efetivo p ara red u zir a pro tein ú ria e pode im pedir significativam ente a d eterioração adicional da função renal.

■ NEFROPATIA FALCIFORME A patogenia e as m anifestações clínicas da nefropatia falciform e são descritas no C apítulo 286. Pode haver evidências de lesão tubular na infância e no início da adolescência na form a de poliúria, devido à capacidade de concentração reduzida ou à acidose tubular renal tipo IV, antes da ocorrência de p erda significativa dos néfrons e protei­ núria devido à GESF secundária. O reconhecim ento precoce dessas anorm alidades renais sutis ou o desenvolvim ento de m icroalbum i­ núria em um a criança com anem ia falciform e p odem justificar um a consulta com um nefrologista e/ou a instituição de um tratam ento com IECA em baixas doses. A necrose papilar pode resultar de is­ quem ia, devido à falcização dos eritrócitos na rede vascular m edular relativam ente hipoxêm ica e hipertônica e m anifesta-se na form a de hem atúria macroscópica e obstrução ureteral p or papilas isquêm icas descarnadas (Q uadro 285.3).

■ ANORMALIDADES TUBULOINTERSTICIAIS ASSOCIADAS À GLOMERULONEFRITE As glom erulopatias prim árias estão frequentem ente associadas à le­ são dos túbulos e do interstício. Isso pode ser ocasionalm ente devido ao m esm o processo patológico que afeta o glom érulo e o tubulointerstício, com o no caso do depósito de im unocom plexos na nefrite lúpica. Entretanto, com mais frequência, as alterações tubu lo in ters­ ticiais crônicas ocorrem com o conseqüência secundária de disfun­ ção glom erular prolongada. Os m ecanism os potenciais pelos quais a doença glom erular pode causar lesão tubulointersticial incluem lesão das células epiteliais m ediada por proteinúria, ativação das células tu ­ bulares por citocinas e pelo com plem ento, ou redução do fluxo san­ guíneo peritubular, resultando em isquem ia tubulointersticial distai, particularm ente no caso de glom érulos que estão globalm ente obso-

QUADRO 285.3

lescentes, devido à glom erulonefrite grave. C om frequência, é difícil identificar a causa inicial da lesão por biópsia renal em um paciente que apresenta doença renal avançada nesse contexto.

■ NEFROPATIA ANALGÉSICA A nefropatia analgésica resulta do uso prolongado de com postos analgésicos que contenham fenacetina (proibida nos Estados Unidos desde 1983), ácido acetilsalicílico e cafeína. Em sua form a clássica, a nefropatia analgésica caracteriza-se p or insuficiência renal, necrose papilar (Q uadro 285.3) atribuível à suposta concentração do fármaco em níveis tóxicos n a m edula interna e constelação radiográfica de pequenos rins fibróticos com calcificações papilares, que são mais bem identificadas p or tom ografia c om putadorizada (Fig. 285.5). Os pacientes tam bém podem apresentar poliúria, devido à redução da capacidade de concentração e acidose m etabólica com anion gap norm al, devido à lesão tubular. A elim inação de um a papila necrótica descarnada pode causar hem atúria m acroscópica e cólica ureteral, devido à obstrução ureteral. Os indivíduos com doença renal term i­ nal em conseqüência da nefropatia analgésica correm risco aum en­ tado de neoplasia m aligna urotelial, em com paração com pacientes com outras causas de insuficiência renal. O s estudos de coorte re­ centes em indivíduos com função renal basal norm al sugerem que o uso crônico m oderado de preparações de analgésicos atualm ente disponíveis nos Estados U nidos, incluindo acetam inofeno e AINEs, não parecem causar a constelação de achados conhecida com o ne­ fropatia analgésica, em bora os indivíduos com depleção de volume e aqueles com doença renal crônica tenham m aior risco de toxicidade renal relacionada ao uso de AINEs. Todavia, recom enda-se que os usuários de acetam inofeno e A INEs sejam subm etidos a triagem para evidências de doença renal.

■ NEFROPATIA POR ERVAS MEDICINAIS CHINESAS E NEFROPATIA DOS BÁLCÃS Os m edicam entos não tradicionais (alternativos ou fitoterápicos) tam bém podem levar à doença tubulointersticial progressiva. Na ne­ fropatia por ervas m edicinais chinesas, descrita pela prim eira vez em m ulheres jovens utilizando preparações de ervas m edicinais chinesas com o parte de um regime de em agrecim ento, um dos agentes agres­ sores foi identificado com o ácido aristolóquico, produto vegetal da planta A ristolochia e carcinógeno conhecido em roedores. Essa subs­ tância quím ica após exposição prolongada, p roduz fibrose intersti­ cial renal, com escassez relativa de infiltrados celulares. O sedim ento urinário é discreto, com raros leucócitos e proteinúria apenas leve. A anem ia pode ser desproporcionalm ente grave em relação ao nível de disfunção renal. À sem elhança da nefropatia p o r analgésicos, a ne-

Principais causas de necrose papilar

Nefropatia analgésica Nefropatia falciform e Diabetes com infecção do trato urinário Uso prolongado de AINEs (raro)

Nota: AINEs, anti-inflamatórios não esteroides.

2372

Figura 285.5 Aspecto radiológico da nefropatia analgésica. Um exame TC sem contraste mostra um rim esquerdo atrófico com calcificações papilares em um padrão de grinalda. (Reimpressa, com autorização, de Macmillan Publishers Ltd, MM Elseviers et al., Kidney International 48:1316, 1995.)

fropatia por ervas m edicinais chinesas tem sido associada a um risco aum entado de longo prazo de neoplasias m alignas da bexiga e u rete­ rais. Ká evidências recentes de que a nefropatia endêm ica dos Bálcãs, um a nefrite tubulointersticial crônica en co n trad a principalm ente em cidades localizadas ao longo dos afluentes do Rio Danúbio, ta m ­ bém pode estar associada ao ácido aristolóquico, em conseqüência da contam inação das preparações de cereais locais. E m bora outros fatores am bientais para a nefropatia endêm ica dos Bálcãs, com o a m icotoxina ocratoxina A, ou hidrocarbonetos hidrossolúveis libera­ dos dos depósitos de carvão na região, tenham sido sugeridos com o agentes etiológicos, as evidências atuais parecem ser m ais forte para o ácido aristolóquico. Foi proposto que a nefropatia p or ervas m edici­ nais chinesas e a nefropatia endêm ica dos Bálcãs sejam coletivamente designadas com o nefropatia p or ácido aristolóquico.

■ NEFROPATIA ASSOCIADA AO LÍTIO O uso de sais de lítio no tratam en to da doença m aníaco-depressiva pode ter várias seqüelas renais, das quais a m ais com um é o diab e­ tes insípido nefrogênico, que se m anifesta n a fo rm a de p o liúria e polidipsia. O lítio acum ula-se nas células p rincipais do d ueto c o ­ letor ao en trar pelos canais de sódio epiteliais (ENaC), o nde inibe a glicogênio sintase quinase 3 a e infrarregula os canais de água de a quaporina regulados pela vasopressina. C om m en o s frequência, ocorre desenvolvim ento de nefrite tub u lo in tersticial crônica após uso prolongado de lítio (m ais de 10 -20 anos), que tem m ais p ro b a ­ bilidade de acom eter pacientes que já sofreram episódios repetidos de níveis tóxicos de lítio. Os achados na biópsia renal incluem fibro­ se intersticial e atrofia tubular, que são desproporcionais ao grau de glom erulosclerose ou de doença vascular, infiltrado linfócito espar­ so e pequenos cistos ou dilatação do túbulo distai e dueto coletor, que são altam ente característicos desse distúrbio. O grau de fibrose intersticial correlaciona-se com a duração e com a dose cum ulativa de lítio. Os indivíduos com nefropatia associada ao lítio são assin­ tom áticos, com pro tein ú ria m ínim a, poucos leucócitos u rin ário s e pressão arterial norm al. A lguns pacientes desenvolvem p roteinúria mais grave, devido à GESF secundária, o que p ode c o n trib u ir para a perda adicional da função renal.

TRATAMENTO

Nefropatia associada ao lítio

A função renal deve ser acom panhada regularm ente nos pacientes que tom am lítio, e deve-se ter cautela em pacientes com doença renal subjacente. O uso de am ilorida para inibir a entrada do lítio através do ENaC tem sido efetivo para evitar e tratar o diabetes insípido nefrogênico induzido pelo lítio, porém ainda não foi es­ clarecido se esse fárm aco irá im pedir a N IC induzida pelo lítio. Uma vez detectada a nefropatia associada ao lítio, a suspensão do lítio na tentativa de evitar qualquer deterioração renal adicional pode ser problem ática, visto que o lítio é um efetivo estabiliza­ dor do hum or que, com frequência, não é totalm ente substituído p or outros agentes. Além disso, apesar da in terrupção do lítio, a doença renal crônica nesses pacientes é, com frequência, irrever­ sível e pode evoluir lentam ente para a doença renal term inal. A abordagem mais prudente consiste em m onitorar frequentem ente os níveis de lítio e em ajustar a sua dose para evitar níveis tóxi­ cos (de preferência < 1 m eq/L). Essa conduta é particularm ente im portante, visto que a depuração do lítio é m enos efetiva com o declínio da função renal. Nos casos em que ocorre proteinúria significativa, deve-se iniciar o tratam ento com IECA ou BRA.

■ NEFROPATIA POR INIBIDORES DA CALCINEURINA Os agentes im unossupressores inibidores da calcineurina (ICN ), a ciclosporina e o tacrolim o, podem causar lesão renal tanto aguda quanto crônica. As form as agudas p odem resultar de causas vascu­ lares, com o vasoconstrição ou desenvolvim ento de m icroangiopatia

trom bótica, ou podem ser devidas a um a tubulopatia tóxica. A le­ são renal crônica induzida p o r ICN é observada em receptores de transplante de órgãos sólidos (incluindo coração-pulm ão e fígado) e m anifesta-se com um a redução lenta, porém irreversível, da taxa de filtração glom erular, com proteinúria leve e hipertensão arterial. A hiperpotassem ia constitui um a com plicação relativam ente com um e é causada, em parte, pela resistência tubular à aldosterona. As alte­ rações histológicas no tecido renal incluem fibrose intersticial focal e atrofia tubular, frequentem ente em um p adrão “listrado”. Além dis­ so, a vasculatura intrarrenal d em o n stra frequentem ente a presença de hialinose, e pode haver tam bém glom erulosclerose focal. Podem ocorrer alterações sem elhantes em pacientes que recebem ICN para doenças autoim unes, em bora as doses sejam , em geral, m ais baixas do que aquelas usadas p ara transplante de órgãos. A redução da dose ou evitar o uso de ICN parece m itigar as alterações tubulointersticiais crônicas, m as p ode aum entar o risco de rejeição e p erd a do enxerto.

■ NEFROPATIA POR METAIS PESADOS (POR CHUMBO) Os m etais pesados, com o o chum bo ou o cádm io, podem levar a um processo tubulointersticial crônico após exposição prolongada. A doença com o entidade não é m ais diagnosticada com frequência, visto que essa exposição m aciça a m etais pesados foi acentuadam ente reduzida, devido ao reconhecim ento dos riscos do chum bo para a saúde e a sua conseqüente rem oção da m aioria dos produtos com er­ ciais e combustíveis. Todavia, a exposição ocupacional é possível em pessoas que trabalham na fabricação ou destruição de baterias, rem o­ ção de tintas a base de chum bo ou fabricação de ligas e equipam en­ to elétrico (cádm io) em países onde a regulação industrial é m enos rigorosa. Além disso, a ingestão de uísque destilado ilegalm ente em recipientes contam inados com chum bo tem sido um a das fontes mais freqüentes de exposição ao chum bo. Os sinais iniciais da intoxicação crônica pelo chum bo são a tri­ buíveis à disfunção tubular proxim al, particularm ente hiperuricem ia em conseqüência da secreção d im inuída de urato. A tríade de “gota saturnina”, hipertensão e insuficiência renal deve levar o m édico a indagar especificam ente a possibilidade de exposição ao chum bo. Lam entavelm ente, a avaliação do excesso de chum bo não é tão direta quanto solicitar um exam e de sangue; os m étodos preferidos consis­ tem em determ inar o chum bo urinário após a infusão de um agente quelante ou por m eio de fluoroscopia radiográfica do osso. Vários estudos recentes m ostraram a existência de um a associação entre a exposição crônica a baixos níveis de chum bo e a dim inuição da fun­ ção renal, em bora qualquer um desses dois fatores possa ter sido o evento prim ário. Nos pacientes que apresentam N IC de origem in ­ certa e carga de chum bo corporal total elevada, foi constatado que os tratam entos repetidos com quelação do chum bo reduzem o declínio da função renal.

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DISTÚRBIOS METAB0LIC0S Os distúrbios que levam a níveis excessivam ente altos ou baixos de certos eletrólitos e produtos do m etabolism o tam bém podem resultar em doença renal crônica, se não forem tratados.

■ NEFROPATIA CRÔNICA POR ÁCIDO ÚRICO A constelação de achados patológicos observados na nefropatia gotosa é m uito rara hoje e tem m ais interesse histórico do que im p o rtân ­ cia clínica, visto que a gota é bem controlada com alopurinol e outros agentes. Entretanto, há evidências em ergentes de que a hiperuricem ia constitui um fator de risco independente para o desenvolvim ento da doença renal crônica, talvez p o r m eio de lesão endotelial. As intera­ ções com plexas da hiperuricem ia, hipertensão e insuficiência renal ainda não estão totalm ente elucidadas. Na atualidade, a n efro p atia gotosa tem m ais tendência a ser observada em pacientes com gota tofácea grave e hiperu ricem ia prolongada devido a um distúrbio hereditário do m etabolism o das pu rin as (Cap. 359). Ao exam e histológico, o aspecto distintivo da nefropatia gotosa consiste na presença de depósitos cristalinos de

2373

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

ácido úrico e sais de urato m onossódico no parênquim a renal. Esses depósitos não apenas causam obstrução in trarrenal, com o tam bém desencadeiam um a resposta inflam atória, resultando em infiltração linfocítica, reação de células gigantes do tipo corpo estranho e, por fim, fibrose, particularm ente nas regiões m edulares e papilares do rim . Tendo em vista que os pacientes com gota frequentem ente apre­ sentam hipertensão e hiperlipidem ia, as alterações degenerativas das arteríolas renais p o d em co n stitu ir u m a característica notável da anorm alidade histológica, desproporcional aos outros defeitos m orfológicos. C linicam ente, a nefropatia gotosa é um a causa insidiosa de doença renal crônica. No início de sua evolução, a taxa de filtra­ ção glom erular pode ser quase norm al, frequentem ente apesar das alterações m orfológicas no interstício m edular e cortical, proteinúria e dim inuição da capacidade de concentração urinária. O tratam ento com alopurinol e a alcalinização da u rin a é frequentem ente efetivo p ara prevenir a nefrolitíase p o r ácido úrico e as conseqüências dos cálculos renais recorrentes; entretanto, a nefropatia gotosa pode ser refratária a essas m edidas. Além disso, não foi dem onstrado consistentem ente que o uso do alopurinol na hiperuricem ia assintom ática m elhora a função renal.

■ NEFROPATIA HIPERCALCÊMICA (Ver tam b ém C apítulo 353.) A hipercalcem ia crônica, com o a que ocorre no hiperparatireoidism o prim ário, na sarcoidose, no m ielo­ ma m últiplo, na intoxicação por vitam ina D ou na doença óssea m e­ tastática, pode causar doença tubulointersticial e insuficiência renal progressiva. A lesão m ais precoce consiste em um a alteração degene­ rativa focal nos epitélios renais, principalm ente nos duetos coletores, nos túbulos distais e nas alças de Henle. A necrose das células tu b u ­ lares resulta em obstrução dos néfrons e estase da urin a intrarrenal, favorecendo a precipitação local de sais de cálcio e a ocorrência de infecção. Por fim, ocorrem dilatação e atrofia dos túbulos, bem como fibrose intersticial, infiltração de leucócitos m ononucleares e depósi­ to intersticial de cálcio (nefrocalcinose). A deposição de cálcio tam ­ bém pode ocorrer nos glom érulos e nas paredes das arteríolas renais. Clinicam ente, o defeito m ais notável consiste na incapacidade de concentração m áxim a da urina, devido à redução da responsividade dos duetos coletores à AVP e transporte deficiente de sódio e clore­ to na alça de Henle. O correm tam bém reduções na TFG e do fluxo sanguíneo renal, na hipercalcem ia tanto aguda quanto prolongada. Por fim, a hipercalcem ia não controlada resulta em lesão tubu lo in ­ tersticial grave e insuficiência renal franca. As radiografias do a bdo­ m e podem dem onstrar nefrocalcinose b e m com o nefrolitíase, sendo esta últim a devido à hipercalciúria que frequentem ente acom panha a hipercalcem ia. O tratam ento consiste em reduzir a concentração sérica de cál­ cio para valores norm ais e em corrigir a anorm alidade prim ária do m etabolism o do cálcio (Cap. 353). A disfunção renal da hipercalce­ m ia aguda pode ser totalm ente reversível. E ntretanto, a insuficiência renal progressiva gradual, relacionada com a hipercalcem ia crônica, pode não melhorar, m esm o com a correção do distúrbio do cálcio.

■ NEFROPATIA HIPOPOTASSÊMICA Os pacientes com hipopotassem ia prolongada e grave em conseqüên­ cia do abuso crônico de laxativos ou diuréticos, vôm ito subreptício ou aldosteronism o p rim ário podem desenvolver um a lesão tubular reversível, caracterizada pela degeneração vacuolar das células tu ­

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bulares proxim ais e distais. Por fim, podem ocorrer atrofia tubular e dilatação cística acom panhadas de fibrose intersticial, levando à doença renal crônica irreversível. A correção da hipopotassem ia no m om ento o portuno irá im pedir a progressão, porém a hipopotasse­ m ia persistente pode causar DRT.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS As causas da nefrite intersticial aguda e crônica variam am ­ plam ente no m undo. A nefropatia analgésica continua sen­ do observada em países onde há um a fácil disponibilidade de preparações com binadas de analgésicos contendo fenacetina. Os adulterantes em ervas m edicinais e m edicam entos tradicionais não regulam entados representam um a am eaça em term os de nefrite in ­ tersticial tóxica, conform e exem plificado pela contam inação de p re ­ parados de ervas m edicinais para em agrecim ento com ácido aristo­ lóquico. A contam inação de fontes alim entares com toxinas, com o o recente surto de nefrolitíase e insuficiência renal aguda devido à con­ tam inação de fórm ulas lácteas p ara lactentes com m elanina, repre­ senta um risco contínuo. De form a sem elhante, a nefropatia endêm i­ ca dos Bálcãs provavelm ente resulta da contam inação de preparações de cereais com ácido aristolóquico. E nquanto a exposição industrial ao chum bo e ao cádm io desapareceu, em grande parte, com o cau­ sa de nefrite intersticial crônica nos países desenvolvidos, continua sendo um risco de nefrotoxicidade em países onde essa exposição não está tão bem controlada. Por outro lado, o uso dissem inado de inibidores da bom ba de prótons p ara a doença p o r refluxo gastroesofágico (DRGE) e de P hospho-soda antes de colonoscopia para tria ­ gem introduziu u m novo espectro de doenças renais induzidas por fárm acos nos países mais prósperos. A G R A D E C IM E N T O S Somos gratos aos Drs. Alan Yu e Barry Brenner, autores do capítulo “Doenças Tubulointersticiais do Rim” na 17a edição do Harrison, pelas contribuições para este capítulo.

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CAPÍTULO

286

Lesão Vascular do Rim Stephen C. Textor Nelson Leung A vasculatura renal é notavelm ente com plexa, com um rico fluxo arteriolar para o córtex, acim a das necessidades m etabólicas, p o ­ rém compatível com a sua principal função com o órgão de filtração. Após tran sp o rtar o sangue até os glom érulos corticais, a circulação pós-glom erular supre os segm entos m edulares m ais profundos que m antêm o transporte de solutos dependente de energia em m últiplos níveis do túbulo renal. Esses vasos pós-glom erulares tran sp o rta m m enos sangue, e o elevado consum o de oxigênio deixa as regiões m e­ dulares mais profundas na m argem da hipoxem ia. Os distúrbios vas­ culares que com um ente am eaçam o suprim ento sanguíneo para os rins consistem em aterosclerose dos vasos de grande calibre, doenças fibrom usculares e distúrbios embólicos, inflam atórios e hem atológi­ cos prim ários que provocam lesão microvascular.

ATEROSCLEROSE E CIRCULAÇÃO RENAL ■ DOENÇA MICROVASCULAR O endotélio capilar glom erular com partilha com outros territórios vasculares um a suscetibilidade ao estresse oxidativo, lesão causada p or pressão e inflam ação. As taxas de excreção de album ina u rin á ­ ria (EAU) são preditivas de eventos de doença aterosclerótica sistê­ mica. Pode surgir aum ento da EAU vários anos antes da ocorrência de eventos cardiovasculares. A EAU e o risco de eventos cardiovas­ culares são reduzidos m ediante tratam en to farm acológico, com o o uso de estatinas. Os estudos experim entais d em onstram alterações funcionais e rarefação dos m icrovasos renais em condições de ateros­ clerose acelerada e/ou com prom etim ento das pressões de perfusão proxim ais por doença de vasos de grande calibre (Fig. 286.1).

■ DOENÇA MACROVASCULAR A doença oclusiva da artéria renal pode resultar de com pressão extrínseca do vaso, displasias fib ro m u scu lares ou, m ais com um ente, de doença ateroscle­ rótica. Q ualquer distúrbio capaz de re­ duzir a pressão de perfusão para o rim pode ativar m ecanism os que tendem a restaurar as pressões renais à custa de desenvolvim ento de hipertensão sistê­ mica. Com o a restauração das pressões de perfusão pode reverter essas vias, a estenose da artéria renal é considerada um a causa “secundária” especificam en­ te tratável de hipertensão. A estenose da artéria renal é c o ­ m um e, com frequência, possui ape­ nas efeitos hem odinâm icos m ínim os. A presença de displasia fibrom uscular (DFM ) é relatada em 3 a 5% dos in ­ divíduos norm ais que se apresentam com o doadores de rim em potencial sem hipertensão. Pode ocorrer clinica­ m ente com hipertensão em indivíduos m ais jovens (entre 15 e 50 anos de id a­ de), mais frequentem ente em m ulheres. A DFM não am eaça a função renal com frequência, porém algum as vezes p ro ­ duz oclusão total e pode estar associada

N orm al

a aneurism as da artéria renal. A estenose da artéria renal ateroscle­ rótica (EARA) é com um na população geral (6,8% de am ostra da com unidade acim a dos 65 anos de idade), um a prevalência que au­ m enta com a idade e em pacientes com outras condições vasculares, com o doença arterial coronária (18 a 23%) e/ou doença aórtica p e ri­ férica ou dos m em bros inferiores (m ais de 30%). Se não for tratada, a EARA evolui em quase 50% dos casos no decorrer de um período de 5 anos, causando, algum as vezes, oclusão total. O tratam ento intensi­ vo da pressão arterial e a terapia com estatinas parecem retardar essas taxas e m elhorar os resultados clínicos. A estenose que atinge níveis críticos pro d u z u m a redução da pressão de perfusão que ativa o sistem a de renina-angiotensina, d i­ m inui a excreção de sódio e ativa as vias sim páticas adrenérgicas. Esses eventos levam à hipertensão sistêmica, caracterizada p or um a dependência da angiotensina nos estágios iniciais, pressões am pla­ m ente variáveis, p erda dos ritm os circadianos da pressão arterial (PA) e lesão acelerada dos órgãos-alvo, incluindo hipertrofia ventri­ cular esquerda e fibrose renal. A hipertensão renovascular pode ser tratada com agentes que bloqueiam o sistem a de renina-angiotensina e com outros fárm acos que m odificam essas vias pressoras. Pode ser tam bém tratada com restauração do fluxo sanguíneo renal p or meio de revascularização endovascular ou cirúrgica. N a m aioria dos casos, os pacientes necessitam de terapia continuada com agentes an ti-h i­ pertensivos, visto que a revascularização apenas raram ente d im inui a PA para valores norm ais. A EARA e a hipertensão sistêm ica tendem a afetar a porção renal pós-estenóticas e os rins contralaterais, reduzindo a taxa de filtração glom erular (TFG) global na EARA. Q uando a função renal é am ea­ çada principalm ente p or doença de grandes vasos, é designada como nefropatia isquêm ica. Ao contrário da DFM , a EARA desenvolve-se em pacientes com outros fatores de risco para a aterosclerose e super­ põe-se com um ente a um a doença preexistente dos pequenos vasos no rim em decorrência de hipertensão, envelhecim ento e diabetes. Q uase 85% dos pacientes considerados para a realização de revascu­ larização renal têm doença renal crônica (DRC) de estágio 3-5, com TFG abaixo de 60 m L /m in p or 1,73 m 2. A presença de EARA cons­ titui um forte preditor de m orbidade e m ortalidade relacionadas a eventos cardiovasculares, independentem ente da realização ou não de revascularização renal.

P roliferação M V (aterosclerose na fase inicial)

CL

o □O

R arefação M V (isquem ia renal crônica)

Figura 286.1 Exemplos de imagens por micro-TC de vasos definidos por cilindros radiopacos injetados na vasculatura renal. Essas imagens ilustram a complexa rede capilar cortical densa que supre o córtex renal, que pode proliferar ou sofrer rarefação sob a influência da aterosclerose e/ou doença oclusiva. A ocorrência de alterações no suprimento sanguíneo é seguida de fibrose tubulointersticial e perda da função renal. MV, microvascular. (De L0 Lerman, AR Chade: Curr Opin Nephrol Hyper 18:160,2009, com autorização.)

2375

QUADRO 286.1

Resumo das modalidades de imagem para avaliação da vasculatura renal

Estudos de perfusão para avaliação do fluxo sanguíneo renal diferencial

Renografia com tecnécio T c " m m ertiatide (T c "m MAG3) estimulada por captopril

A queda da pressão de filtração mediada pelo captopril am plifica as diferenças na perfusão renal

0 estudo norm al exclui a hipertensão renovascular

M últiplas lim itações em pacientes com aterosclerose avançada ou creatinina > 2 ,0 m g/dL (177 jim o l/L )

Imagem nuclear com tecnécio m ertiatide ou ácido pentético marcado com tecnécio (DTPA) para estim ar o fluxo fracionado para cada rim

Estima o fluxo fracionado para cada rim

Permite calcular a taxa de filtração glom erular de um único rim

Os resultados podem ser influenciados por outras condições, por exemplo, uropatia obstrutiva

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Estudos vasculares para avaliação das artérias renais

Ultrassonografia duplex

M ostra as artérias renais e mede a velocidade do fluxo como form a de avaliar a gravidade da estenose

De baixo custo, am plam ente disponível

Depende enorm em ente da experiência do operador; menos útil do que a angiografia invasiva para o diagnóstico de displasia fibrom uscular e anorm alidades nas artérias renais acessórias

Angiografia por ressonância magnética

Mostra as artérias renais e a aorta perirrenal

Não nefrotóxica; entretanto, a preocupação quanto à toxicidade do gadolínio exclui o seu uso na presença de TFG < 30 m L/m in/1 ,73 m 2; fornece im agens excelentes

De alto custo; gadolínio excluído na insuficiência renal, incapaz de visualizar os vasos com stent

Angiografia por tom ografia com putadorizada

M ostra as artérias renais e a aorta perirrenal

Fornece im agens excelentes; os stents não produzem artefatos

De alto custo, necessidade de volume moderado de meio de contraste; potencialm ente nefrotóxica

Angiografia intra-arterial

Mostra a localização e a gravidade da lesão vascular

Considerada o “ padrão ouro” para o diagnóstico de doença dos grandes vasos, habitualm ente realizada de modo sim ultâneo com intervenção planejada

De alto custo, risco associado de ateroem bolism os, toxicidade do meio de contraste, complicações relacionadas ao procedimento, por exemplo, dissecção

Nota: DTPA, ácido dietilenotriaminopentacético (ácido pentético); TFG, taxa de filtração glomerular. As abordagens diagnosticas para a estenose da artéria renal d e ­ pendem , em parte, das questões específicas a serem consideradas. A caracterização não invasiva da vasculatura renal po d e ser efetuada com várias técnicas resum idas no Q u a d ro 286.1. E m bora a ativação do sistem a de renina-angiotensina constitua um a etapa essencial no desenvolvim ento da hipertensão renovascular, ela é transitória. Por conseguinte, os níveis de atividade da ren in a estão sujeitos ao m o ­ m ento, aos efeitos de fárm acos e do aporte de sódio e não indicam de m odo confiável a resposta à terapia vascular. U m a velocidade na artéria renal p o r ultrassonografia com D oppler acim a de 200 cm /s geralm ente indica lesões hem odinam icam ente im portantes (oclusão do lúm en do vaso acim a de 60%), em bora as tentativas de tratam e n ­ to exijam um a velocidade acim a de 300 cm /s para evitar resultados falso-positivos. O índice de resistência renal tem valor preditivo no que concerne à viabilidade do rim . E ntretanto, continua sendo ope­ rador e instituição-dependente. A renografia estim ulada p o r capto­ pril tem forte valor preditivo negativo q uando to talm en te norm al. Na atualidade, a ressonância m agnética (RM) é usada com m enos frequência, visto que o m eio de contraste gadolínio tem sido associa­ do a fibrose sistêmica nefrogênica. A TC contrastada com reconstru­ ção vascular fornece im agens vasculares excelente e um a avaliação funcional, porém está associada a um p equeno risco de toxicidade do m eio de contraste.

TRATAMENTO

Estenose da artéria renal

Em bora a restauração do fluxo sanguíneo renal e da perfusão pare­ ça ser intuitivam ente benéfica para as lesões oclusivas de alto grau, os procedim entos de revascularização tam bém têm os seus riscos e custos. Os pacientes com DFM geralm ente são m ulheres mais jovens com vasos norm ais sob os dem ais aspectos e expectativa de vida longa. Com frequência, esses pacientes respondem de m odo satisfatório à angioplastia percutânea da artéria renal. Q uando a pressão arterial pode ser controlada para níveis-alvo, e a função

2376

renal perm anece estável em pacientes com EARA, pode-se argu­ m entar que a terapia clínica com acom panham ento da progressão da doença é igualm ente efetiva. Os estudos clínicos prospectivos conduzidos até o m om ento não conseguiram identificar benefícios convincentes dos procedim entos de intervenção para resultados de curto prazo na pressão arterial e na função renal; todavia, os estudos de longo prazo sobre os desfechos cardiovasculares, como acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca congestiva, in ­ farto do m iocárdio e insuficiência renal term inal, ainda não estão concluídos. O tratam ento clínico deve consistir em bloqueio do sistema de renina-angiotensina, atingir a m eta da pressão arterial, abandono do tabagism o e uso de estatinas e ácido acetilsalicílico. As técnicas de revascularização renal estão sendo aprim ora­ das. Com técnicos experientes, surgem complicações im portantes em cerca de 9% dos casos, incluindo dissecção da artéria renal, perfuração da cápsula, hem orragia e doença ateroem bólica oca­ sional. Em bora não seja com um , a doença ateroem bólica pode ser catastrófica e acelerar tanto a hipertensão quanto a insuficiência renal, ou seja, exatam ente os eventos que a vascularização pre­ tende im pedir. E m bora o fluxo sanguíneo renal geralm ente p o s­ sa ser restaurado p or m eio da colocação de ste n t endovascular, a recuperação da função renal lim ita-se a cerca de 25% dos casos, sem nenhum a alteração em 50%, enquanto se verifica algum a d e­ terioração em outros casos. Q uando a hipertensão é refratária ao tratam ento efetivo, a revascularização oferece benefícios reais. O Q u ad ro 286.2 fornece um resum o das diretrizes atualm ente acei­ tas para considerar a realização de revascularização renal.

DOENÇA RENAL ATEROEMBÓLICA Os êm bolos para os rins surgem , com m ais frequência, com o resul­ tado de cristais de colesterol que se soltam da placa vascular ateros­ clerótica e se alojam distalm ente em m icrovasos. Os eventos ateroem bólicos clínicos ocorrem , em sua m aioria, após procedim entos

QUADRO 286.2 Fatores clínicos que favorecem a terapia clínica e a revascularização ou a vigilância na estenose da artéria renal

Fatores que favorecem a terapia clínica e a revascularização para estenose da artéria renal • Declínio progressivo da TFG durante o tratam ento da hipertensão sistêm ica • Incapacidade de obter um controle adequado da pressão arterial com terapia clínica ideal (fracasso clínico) • Declínio rápido ou recorrente da TFG em associação a uma redução da pressão sistêm ica

de pacientes subm etidos a revascularização cirúrgica do rim indicam a presença freqüente de êm bolos de colesterol silenciosos antes da realização de qualquer m anipulação adicional. N ão se dispõe de nenhum a terapia efetiva para doença ateroem ­ bólica um a vez instalada. R ecom enda-se a retirada da anticoagula­ ção. Algum as vezes, ocorre recuperação tardia da função renal após m edidas de suporte, e o tratam ento com estatinas pode m elhorar os resultados. O papel de dispositivos de proteção para êm bolos na cir­ culação renal não está bem definido, e alguns estudos clínicos prospectivos não conseguiram d em onstrar quaisquer benefícios signifi­ cativos. Esses dispositivos lim itam -se a um a proteção distai durante o procedim ento endovascular e não oferecem n e n h u m a proteção contra os restos em bólicos após rem oção.

• Declínio da TFG durante a terapia com inibidores da ECA ou BRA • Insuficiência cardíaca congestiva recorrente em um paciente cuja adequação da função ventricular esquerda não explica

Fatores que favorecem a terapia clínica e a vigilância da doença da artéria renal • Pressão arterial controlada com função renal estável (p ex., insuficiência renal estável) • Estenose da artéria renal estável, sem progressão nos exames de vigilância (p ex., ultrassonografia duplex seriada) • Idade m uito avançada e/ou expectativa de vida lim itada • Comorbidade extensa que torna a revascularização m uito perigosa • Alto risco ou experiência prévia com doença ateroem bólica • Outras doenças concom itantes do parênquim a renal que causam disfunção renal progressiva (p. ex., nefrite intersticial, nefropatia diabética)

Nota: ECA, enzima conversora de angiotensina; BRA, bloqueadores dos receptores de angioten­ sina; TFG, taxa de filtração glomerular. angiográficos, frequentem ente dos vasos coronários. A firm a-se que quase todos os procedim entos de intervenção vascular levam à fra­ tura da placa e liberação de m icroêm bolos, porém surgem m anifes­ tações clínicas em apenas um a fração desses casos. A incidência de ateroem bolia clínica tem aum entado com o m aior núm ero de p ro ­ cedim entos vasculares realizados e expectativa de vida m ais longa dos pacientes. Há suspeita de doença renal ateroem bólica em m ais de 3% dos casos de doença renal term inal (DRT) em indivíduos ido­ sos, e ela provavelm ente subdiagnosticada. É m ais frequentem ente em hom ens com história de diabetes, hipertensão e doença cardíaca isquêmica. Os ateroêm bolos nos rins estão fortem ente associados a doença aneurism ática aórtica e estenose da artéria renal. A m aioria dos casos clínicos pode estar associada a eventos precipitantes, com o angiografia, cirurgia vascular, anticoagulação com heparina, terapia trom bolítica, ou traum atism o. As m anifestações clínicas dessa sín ­ drom e surgem com um ente entre 1 e 14 dias após um evento desen­ cadeante e podem continuar se desenvolvendo durante sem anas. Em m enos da m etade dos pacientes, verifica-se a presença de m anifes­ tações sistêmicas de doença em bólica, com o febre, d or abdom inal e perda de peso, em bora as m anifestações cutâneas, incluindo livedo reticular e gangrena localizada dos dedos dos pés, possam ser m ais com uns. O agravam ento da hipertensão e a deterioração da função renal são com uns, atingindo, algum as vezes, um a fase m aligna. Pode ocorrer insuficiência renal progressiva, exigindo suporte dialítico. Esses casos desenvolvem -se frequentem ente depois de um início titubeante durante m uitas sem anas e têm prognóstico som brio. A taxa de m ortalidade depois de 1 ano atinge 38%, e, em bora alguns casos possam finalm ente se recuperar o suficiente para não precisar m ais de diálise, m uitos não o fazem. Além das m anifestações clínicas já citadas, os achados laborato­ riais incluem elevação do nível de creatinina, eosinofilia (60-80%), elevação da velocidade de hem ossedim entação e hipocom plem entem ia (15%). Pode ser difícil estabelecer o diagnóstico, que é frequen­ tem ente por exclusão. O diagnóstico definitivo depende da realização de biópsia renal, dem onstrando a oclusão de m icrovasos com cristais de colesterol que deixam um a “fenda” no vaso. As biópsias obtidas

DOENÇA RENAL TROMBOEMBÓLICA A oclusão trom bótica dos vasos renais ou de ram os das artérias pode resultar em declínio da função renal e hipertensão. E difícil estabe­ lecer o seu diagnóstico, visto que ela frequentem ente passa desper­ cebida, sobretudo em pacientes idosos. Pode o correr trom bose em conseqüência de anorm alidades vasculares locais, com o dissecção local, traum atism o ou vasculite inflam atória. E m bora as condições de hipercoagulabilidade se m anifestem algum as vezes com o trom bo­ se da artéria renal, essa situação é rara. Além disso, pode originar-se de eventos em bólicos distantes, com o, po r exemplo, o átrio esquerdo em pacientes com fibrilação atrial, ou de êm bolos de gordura que provém de tecido traum atizado, m ais com um ente de grandes fraturas ósseas. As fontes cardíacas incluem vegetações da endocardite bacte­ riana subaguda. Os êm bolos sistêm icos para os rins tam bém podem originar-se da circulação venosa se houver derivação da direita para a esquerda, p or exemplo, p or m eio da persistência do foram e oval. As m anifestações clínicas variam , dependendo da velocidade de início e da extensão da oclusão. A trom bose arterial aguda pode p ro ­ duzir do r no flanco, febre, leucocitose, náusea e vôm itos. Se houver infarto renal, as enzim as, com o a desidrogenase láctica (LDH), au­ m entam até níveis extrem os. Se am bos os rins estiverem acom etidos, haverá declínio acelerado da função renal, com queda do débito u ri­ nário. Se apenas um rim estiver acom etido, as alterações da função renal podem ser m enores. Pode o correr rápido desenvolvim ento de, hipertensão relacionada à liberação súbita de renina do tecido isquê­ mico, na m edida em que perm anece algum tecido viável na zona da borda de “peri-infarto”. Se a zona do infarto estiver dem arcada com precisão, pode ocorrer resolução da elevação da pressão arterial e da atividade da renina. O diagnóstico de infarto renal p ode ser estabele­ cido p o r im agem vascular com RM, angiografia com T C ou a rterio­ grafia (Figs. 286.2A e B ).

m TRATAMENTO DA TROMBOSE ARTERIAL DO RIM As opções para intervenção na oclusão arterial recentem ente detec­ tada consistem em reconstrução cirúrgica, anticoagulação, terapia trom bolítica, procedim entos endovasculares e cuidados de suporte, particularm ente tratam en to com agentes anti-hipertensivos. A apli­ cação desses m étodos depende do estado geral do paciente, dos fato­ res precipitantes (p. ex., traum atism o local ou doença sistêmica), da m agnitude do risco p ara o tecido e a função renais e da probabilidade de eventos recorrentes no futuro. Para a doença unilateral, como, por exemplo, dissecção arterial com trom bose, os cuidados de suporte com anticoagulação podem ser suficientes. A oclusão bilateral aguda é potencialm ente catastrófica, p ro d u z in d o insuficiência renal com anúria. D ependendo do evento precipitante, o tratam ento cirúrgico ou a terapia trom bolítica podem algum as vezes restaurar a viabilida­ de do rim.

LESÃO MICROVASCULAR E HIPERTENSÃO ■ NEFROSCLEROSE ARTERIOLAR Hipertensão “maligna” Em bora ocorra elevação da PA com a idade, foi constatado, há m uito tem po, que alguns indivíduos desenvolvem elevações rapidam ente progressivas da PA com lesão dos órgãos-alvo, incluindo hem orra-

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

A

B

Figura 286.2 A. Angiografia por TC ilustrando a perda de circulação para o polo superior do rim direito em um paciente com doença fibromuscular e aneurisma da artéria renal. A ativação do sistema renina-angiotensina produziu

artéria renal de alto grau acometendo o rim esquerdo. Com frequência, essa lesão faz parte da aterosclerose disseminada e, algumas vezes, constitui uma extensão de placa aórtica. Essa lesão surge em indivíduos de idade mais avançada com fatores de risco aterosclerócitos preexistente.

o rápido desenvolvimento de hipertensão. B. Angiografia ilustrando uma estenose da

gias retinianas, encefalopatia e declínio da função renal. Os braços achados bioquím icos podem incluir evidências de hem ólise (anemia, placebo nos estudos clínicos controlados de tratam ento da h ip er­ esquizócitos e reticulocitose) e alterações associadas á insuficiência tensão identificaram um a evolução para níveis graves em 20% dos renal. Os hom ens afro-am ericanos têm m ais tendência a desenvolver indivíduos no decorrer de 5 anos. Q uando não tratados, os pacientes hipertensão rapidam ente progressiva e insuficiência renal do que os brancos nos Estados U nidos. Os polim orfism os genéticos (MYH9), com lesão de órgãos-alvo, incluindo papiledem a e declínio da função que são com uns na população afro-am ericana e que predispõem à renal, tiveram taxas de m ortalidade superiores a 50% no decorrer de doença glom erular esclerosante focal sutil, podem ser os fatores res­ um período de 6 -12 meses, daí a designação de “m aligna”. Estudos ponsáveis, com desenvolvim ento de hipertensão secundária à doença p o st-m o r te m desses pacientes identificaram lesões vasculares, d e n o ­ renal nesses casos. m inadas “necrose fibrinoide”, com ru p tu ra da parede do vaso, dep ó ­ sito de m aterial eosinofílico, incluindo fibrina, e infiltrado celular “Nefrosclerose hipertensiva” perivascular. Um a lesão distinta foi identificada nas artérias interloCom base na experiência com a hipertensão m aligna e nas evidên­ bulares m aiores em m uitos pacientes com proliferação hiperplásica cias epidem iológicas que associam a PA a riscos de longo prazo de dos elem entos celulares da parede vascular, depósito de colágeno e insuficiência renal, foi sugerido, h á m uito tem po, que os graus m e­ separação das cam adas, designada com o lesão em “casca de cebola”. nores de hipertensão induzem alterações m enos graves, porém prePara m uitos desses pacientes, a necrose fibrinoide levou à obliteração valentes, nos vasos renais e perda da função renal. Em conseqüên­ dos glom érulos e perda das estruturas tubulares. C om o resultado, cia, um a grande parcela de pacientes que evoluem para a DRT sem houve desenvolvim ento de insuficiência renal progressiva que, sem diagnóstico etiológico específico é categorizada com a designação de suporte com diálise, levou à m ortalidade precoce em pacientes não “nefrosclerose hipertensiva”. Em geral, o exam e patológico identifica tratados com hipertensão na fase m aligna. Essas alterações vasculares um espessam ento das arteríolas aferentes, com depósito de m aterial possivelm ente surgiram em conseqüência de lesão relacionada com a eosinofílico hom ogêneo (arteriolosclerose h ia lin a ) associado ao es­ pressão, p or m eio de um a variedade de vias hipertensivas, incluindo treitam ento do lúm en vascular. As m anifestações clínicas consistem (mas não lim itando) a ativação do sistem a de renina-angiotensina, em alterações dos vasos retinianos associadas à hipertensão (estrei­ e vasoespasm o intenso associado à liberação de catecolam inas. Em tam ento arteriolar, cruzam entos patológicos), h ipertrofia ven tricu ­ certas ocasiões, a lesão endotelial é suficiente para in duzir hem ólise lar esquerda e elevação da pressão arterial. O papel dessas alterações m icroangiopática, conform e discutido adiante. vasculares na função renal ain d a não está esclarecido. A m ostras O tratam ento com agentes anti-hipertensivos constitui a base da p ó st-m o r te m e de biópsia de doadores de rim norm otensos dem ons­ terapia para a hipertensão m aligna. Com a redução efetiva da PA, as tram alterações vasculares sem elhantes associadas ao envelhecim en­ m anifestações da lesão vascular, incluindo hem ólise m icroangiopáti­ to, à dislipidem ia e à intolerância à glicose. E m bora a redução da PA ca e disfunção renal, podem m elhorar com o passar do tem po. E m ­ dim inua efetivam ente a velocidade de progressão da doença renal bora as séries relatadas antes da era da terapia farm acológica tenham proteinúrica e seja necessária para reduzir os riscos cardiovasculares sugerido que as taxas de m ortalidade em 1 ano ultrapassaram 90%, a excessivos associados à DRC, a terapia anti-hipertensiva não altera a taxa de sobrevida atual em 5 anos ultrapassa 50%. evolução da disfunção renal identificada especificam ente com o n e ­ A hipertensão m aligna é m enos com um nos países frosclerose hipertensiva. ocidentais, em bora persista em partes do m undo onde há m enos disponibilidade de assistência m édica e tratam ento MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA com fárm acos anti-hipertensivos. C om m ais frequência, desenvolve-se em pacientes com hipertensão tratada, que deixam de tom ar os A m icroangiopatia trom bótica (MAT) refere-se à lesão das células m edicam entos, ou que podem fazer uso de drogas vasoespásticas, endoteliais, que estão espessadas, intum escidas ou se desprendem com o a cocaína. As anorm alidades renais incluem elevação do n í­ principalm ente das arteríolas e capilares. T rom bos plaquetários e vel sérico de creatinina, ocasionalm ente hem atúria e proteinúria. Os hialinos, que causam oclusão parcial ou com pleta, fazem parte da

•

2378

histopatologia. A MAT é o resultado histológico da anem ia hem olítica m icroangiopática (AHM A), que consom e plaquetas e eritrócitos e que se caracteriza por trom bocitopenia e presença de esquizócitos. No rim , a MAT caracteriza-se p or edem a das células endocapilares (endoteliose), trom bos de fibrina, tam pões plaquetários, fibrose da íntim a arterial e alterações m em branoproliferativas. Nos casos gra­ ves, os trom bos de fibrina podem estender-se para o polo vascular arteriolar, produzindo colapso glom erular e, algum as vezes, necrose cortical. Pode-se observar a presença de glom erulosclerose segm en­ tar focal secundária em indivíduos que se recuperam da MAT aguda. As doenças que apresentam essa lesão incluem a trom bocitopenia trom bótica (PTT), a síndrom e hem olítica-urêm ica (SHU), a h ip er­ tensão m aligna, a crise renal esclerodérm ica, a síndrom e do anticor­ po antifosfolipídio, a síndrom e de pré-eclam psia/H ELLP (hemólise, elevação das enzim as hepáticas e baixa contagem de plaquetas), a infecção pelo H IV e a nefropatia por radiação.

■ SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA (SHU)/PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT) A SHU e a PT T são os p rotótipos da AH M A. C ontinua havendo controvérsia quanto ao fato de representarem um espectro da m esm a doença ou duas entidades distintas. Ao exam e histológico, as doenças são inseparáveis, porém diferem na sua epidem iologia e fisiopatologia. A SHU atípica afeta h abitualm ente crianças (a m aioria com m e­ nos de 5 anos de idade) e é precedida de diarréia hem orrágica. A PTT típica acom ete indivíduos em to rn o dos 30 e 40 anos. Os sintom as neurológicos são m ais com uns na PT T e apresentam taxas signifi­ cativas de m orbidade e de m ortalidade se não forem tratados com plasmaférese, enquanto este tipo de tratam ento é ineficaz na m aioria dos casos de SHU. O argum ento é fortalecido pela descoberta de um a desintegrina e m etaloproteinase com um m otivo de trom bospondina tipo 1, m em bro 13 (ADAMTS13), um a protease de clivagem do fator de von W illebrand (vW F), que está ausente ou inativa na PTT, m as não na SHU. Entretanto, podem o correr sintom as neurológicos na SHU, e foi identificado um a baixa atividade da ADAMTS13 em casos de SHU. Além disso, a infusão de plasm a/plasm aférese m ostra-se efe­ tiva em alguns casos de SHU. Em conseqüência, a distinção entre as duas perm anece confusa, e, com frequência, são sim plesm ente id en ­ tificadas como SH U /PT T

■ SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA Existem pelo m enos quatro variantes de SHU. A m ais com um é a D+SHU, que se refere à sua associação com gastrenterite bacteriana. Essa variante afeta crianças pequenas (< 5 anos de idade), porém os adultos tam bém são suscetíveis. Mais de 80% dos casos são precedi­ dos, dentro de 1 sem ana, de diarréia, que é frequentem ente sanguinolenta. Os sintom as gastrintestinais consistem em d or abdom inal, cólica e vôm itos. Não há febre. Os sintom as neurológicos, que são co­ m uns, podem incluir letargia, encefalopatia, convulsões e até m esm o infarto cerebral. O agente patogênico associado à D+SH U é a toxina shiga, tam bém designada com o verotoxina. Essa toxina é produzida por determ inadas cepas de Escherichia coli e Shigella dysenteriae. Nos Estados Unidos e na Europa, a cepa de E. coli toxigênica produtora de shiga (STEC) mais com um é a 0157:H7. O utras cepas, com o 0157/H ’, 0111 :H , 026:H 11/H ' e 0145:H28 tam bém podem pro d u zir a toxina shiga. Q uando essa toxina entra na circulação ela se liga aos neutrófi­ los e localiza-se preferencialm ente no rim , onde provoca lesão das cé­ lulas endoteliais. Isso resulta em agregação plaquetária, desencadean­ do o processo m icroangiopático. O utra bactéria associada à SHU é o Streptococcus p n eu m o n ia e. Essa bactéria produz um a neuram inidase, que cliva os com ponentes de ácido N -acetil neuram ínico que reco­ brem o antígeno T hom sem -Friedenreich nas plaquetas e nas células endoteliais. A exposição desse antígeno norm alm ente críptico à IgM pré-form ada resulta em AH M A grave. O utra variante produz SHU atípica (SHUa), que é causada por desregulação congênita do com plem ento, e não p or um a toxina. Es­ ses pacientes apresentam baixos níveis de C3, um a característica da ativação da via alternativa. A causa m ais com um consiste em defi­ ciência de fator H, que tem sido ligada a famílias com SHUa. O fator H com pete com o fator B para im pedir a form ação de C3b,BB e atua

com o cofator do fator I, que degrada de m odo proteolítico o C3b. Fo­ ram identificadas m ais de 70 m utações do gene do fator H. A m aio­ ria consiste em m utações missense, que produzem níveis norm ais de fator H, com anorm alidades principalm ente na região C -term inal, que afetam a sua ligação ao C3b. O utras m utações resultam em bai­ xo nível ou ausência com pleta da proteína. Foram tam bém descritas deficiências em outras proteínas reguladoras do com plem ento, com o fator I, fator B, proteína cofator da m em brana ou M CP (CD46), C3, proteína relacionada ao fator H do com plem ento 1 (C FH R 1 ), CFHR3 e CFHR5. Por fim, foi descoberto um a variante autoim une da SHU. A SHU deficiente para proteína CH FR e com autoanticorpo contra o fator H positivo (DEAP) ocorre quando há form ação de um autoan­ ticorpo contra o fator H. A DEAP-SHU está frequentem ente associa­ da a um a deleçâo do fragm ento 84-kb do crom ossom o que codifica CFHR1 e CFHR3. O autoanticorpo bloqueia a ligação do fator H ao C3b e a C3 convertase ligada à superfície.

■ PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA T radicionalm ente, a PT T caracteriza-se p o r anem ia hem olítica, trom bocitopenia, sintom as neurológicos, febre e insuficiência renal. A PTT clássica diferencia-se da SHU pelo com prom etim ento neuro­ lógico. Todavia, na prática, a diferenciação entre PT T e SHU não é confiável, devido à sobreposição das m anifestações clínicas. A PTT tem sido associada a ausência ou acentuada dim inuição da ativida­ de da m etaloprotease ADAM TS13 específica para o vWF, em bora essa característica nem sem pre esteja presente. Até m esm o a ausên­ cia com pleta de ADAMTS13 p o r si só não p roduz PTT. C om mais frequência, a PT T clínica surge em conseqüência de um fator defla­ grador adicional (com o infecção, cirurgia, pancreatite ou gravidez). D ados do O klahom a T T P /H U S Registry revelam um a taxa de incidência de 11,3 p or 106 pacientes. A idade m ediana dos pacientes foi de 40 anos. Foi observada um a m aior frequência entre indivíduos negros, com incidência de m ais de nove vezes em relação a indiví­ duos não negros. As m ulheres têm um a incidência quase três vezes maior, sem elhante aos dados dem ográficos para o lúpus eritem atoso sistêmico. Sem tratam ento, a PT T apresenta um a taxa de m o rtali­ dade que ultrapassa 90%. M esm o com o tratam ento m oderno, 20% dos pacientes m orrem dentro do prim eiro m ês em conseqüência de complicações da trom bose microvascular. Foram descritos vários subtipos de PTT. A form a clássica é a PT T adquirida ou idiopática, que ocorre habitualm ente após um a infecção, neoplasia m aligna ou reação inflam atória intensa, com o a pancreatite. Essa variante ocorre com deficiência de ADAMTS13 ou de sua atividade e resulta de um autoanticorpo. O autoanticorpo (IgG ou IgM) pode aum entar a depuração da ADAM TS13 ou inibir a sua atividade. Foi observada um a form a hereditária com deficiência congênita de ADAMTS13 em pacientes com síndrom e de Upshaw-Schulm an, caracterizada p o r AH M A e trom bocitopenia. Nesses pa­ cientes, a PT T pode m anifestar-se nas p rim eiras sem anas de vida; todavia, em outros, pode só ocorrer com vários anos de idade. Acredita-se que os fatores am bientais e genéticos influenciam o desenvol­ vim ento da PTT. A transfusão de plasm a é efetiva com o prevenção e tratam ento durante os episódios de P T T A PT T /M A T induzida p o r fárm acos é um a com plicação reco­ nhecida dos agentes quim ioterápicos, agentes im unossupressores, fárm acos antiplaquetários e quinina. Dois m ecanism os são respon­ sáveis pela MAT induzida p o r fárm acos. C om os agentes quim iote­ rápicos (m itom icina C, gencitabina etc) e os agentes im unossupres­ sores (ciclosporina, tacrolim o e sirolim o), a lesão endotelial constitui a principal causa da AH M A . Esse processo é habitualm ente dose-dependente. A lternativam ente, os fárm acos podem induzir auto­ anticorpos que produzem MAT. A supressão da atividade da ADAMTS13 e a form ação de um anticorpo foram detectadas em pacientes expostos à ticlopidina. A quinina parece induzir autoanticorpos con­ tra granulócitos, linfócitos, células endoteliais e os complexos de gli­ coproteína IbB/IX ou Ilb/IIIa das plaquetas, mas não ADAMTS13. A PTT associada ao uso de quinina é m ais com um em m ulheres. Pode ocorrer PTT associada a autoanticorpos após um a dose única em p a ­ cientes com exposição prévia ao fárm aco. A m aioria dos pacientes que desenvolvem PT T em conseqüência do uso do clopidogrel não

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

apresenta autoanticorpos nem dim inuição da atividade da ADAMTS13. Os fárm acos que inibem o fator de crescim ento endotelial vascular (VEGF) algum as vezes produzem MAT. O m ecanism o en ­ volvido não está totalm ente elucidado. O tratam ento da SH U /PTT deve basear-se nas vias fisiopatológicas identificadas. A PTT m ediada p or autoanticorpo e a DEAP-SHU devem ser tratadas com troca de plasm a ou plasm aférese. Além de rem over os autoanticorpos, a troca de plasm a repõe a ADAMTS13. N os casos refratários, foi constatado que o uso de plasm aférese duas vezes ao dia, vincristina e rituxim abe é, em certas ocasiões, efetivo. A infusão de plasm a é habitualm ente suficiente para a PTT congênita, com o a síndrom e de U pshaw -Schulm an. A troca de plasm a deve ser considerada se houver necessidade de m aiores volum es de plasm a. A PT T secundária a autoanticorpos induzidos p o r fárm acos responde de m odo satisfatório à troca de plasm a, enquanto os fárm acos que provocam lesão endotelial podem não ter essa resposta. A D+SHU deve ser tratada com m edidas de suporte. A troca de plasm a não m ostrou ser efetiva. Os agentes antim otilidade e os antibióticos a u ­ m entam a incidência de SHU e devem ser evitados. Por outro lado, a infusão/troca de plasm a pode ser benéfica na SHUa p or m eio da repleção das proteínas reguladoras do com plem ento. D evem -se a d ­ m in istrar antibióticos e hem ácias lavadas na SHU associada a neuram inidase. O plasm a e o sangue total devem ser evitados, visto que eles contêm IgM, que pode exacerbar a AHM A. A coexistência de d e­ ficiência de fator H e ADAMTS13 pode exacerbar a PTT, tornando-a m enos responsiva à infusão de plasma, o que ilustra a com plexidade do tratam ento desses distúrbios.

■ MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA ASSOCIADA A TRANSPLANTE (MAT-AT) Pode ocorrer desenvolvim ento de MAT-AT após transplante de cé­ lulas-tronco hem atopoieticas (TCTH ), com incidência de 8,2 %. Os fatores etiológicos incluem regim es de condicionam ento, im unos­ supressão, infecções e doença de enxerto-versus-hospedeiro. O utros fatores de risco incluem sexo fem inino, idade e enxertos de doadores não compatíveis para o antígeno leucocitário h um ano (HLA). Em ge­ ral, a MAT-AT ocorre dentro dos prim eiros 100 dias após TC TH . O Q u ad ro 286.3 lista as definições de MAT-AT atualm ente usadas para estudos clínicos. Pode ser difícil estabelecer um diagnóstico consis­ tente, visto que a trom bocitopenia, a anem ia e a insuficiência renal são com uns no período pós-transplante. A MAT-AT está associada a um a elevação taxa de m ortalidade (75% dentro de 3 meses). A troca de plasm a m ostra-se benéfica em m enos de 50% dos pa­ cientes, cuja m aior parte apresenta m ais de 5% de atividade da ADAMTS13. Os inibidores da calciúria devem ser suspensos, e recom en-

QUADRO 286.3 Critérios para o estabelecimento de lesão renal microangiopática associada ao transplante de células-tronco hematopoiéticas

International W orking Group

Blood and M arro w Transplant C linical Trials N e tw o rk Toxicity C om m ittee

> 4% de esquizócitos no sangue

Fragmentação dos eritrócitos e pelo menos 2 esquizócitos por cam po de grande aumento

Trombocitopenia de novo, prolongada ou progressiva

Aum ento concom itante da LDH acim a do valor basal

Aumento súbito e persistente da LDH

Teste de Coombs direto e indireto negativo

Diminuição da hemoglobina ou aumento das necessidades de transfusão de hemácias

Disfunção renal e/ou neurológica concom itante sem outras explicações

Diminuição da concentração de haptoglobina

Nota: Essas características ressaltam a necessidade de identificar os mecanismos de hemólise e de trombocitopenia que acompanham a deterioração da função renal; LDH, desidrogenase láctica.

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da-se a substituição com daclizum abe [anticorpo dirigido contra o receptor da interleucina 2 (IL-2)]. O tratam ento com rituxim abe e defibrotida tam bém pode ser útil.

■ MAT RELACIONADA AO HIV A MAT é prin cip alm en te u m a com plicação e n co n trad a antes do uso d issem inado da terap ia a n tirretro v iral altam ente ativa p a ra o HIV. É observada em pacientes com A ids avançada e baixas c onta­ gens de células CD4, em bora, em certas ocasiões, possa constituir a prim eira m anifestação da infecção pelo HIV. A presença de AH M A, tro m b o cito p en ia e insuficiência renal é sugestiva, p orém a biópsia renal é necessária para estabelecer o diagnóstico, visto que o H IV está associado a várias ou tras doenças renais. A contagem m ed ia­ na de plaquetas é de 77.000/pL , com faixa de 10.000-160.000/|xL, o que pode im p ed ir a realização de biópsia renal em alguns pacientes. A coinfecção pelo citom egalovírus (CM V ) tam bém p o d e constituir um fator de risco. O m ecanism o da lesão não está bem esclarecido, porém o H IV pode in d u zir apoptose nas células endoteliais. A tro ­ ca de plasm a m ostra-se efetiva e é recom endada juntam ente com a terapia antiviral.

■ NEFROPATIA POR IRRADIAÇÃO A irradiação pode produzir lesão m icroangiopática após irradiação local ou corporal total. O rim é u m dos órgãos mais radiossensíveis, e pode ocorrer lesão com um a exposição de apenas 4-5 Gy. C aracte­ riza-se p o r insuficiência renal, pro tein ú ria e hipertensão, que habi­ tualm ente surgem 6 meses ou m ais após a exposição à irradiação. A biópsia renal revela MAT clássica no rim , com lesão das células glo­ m erulares, tubulares e vasculares. A evidência sistêmica de AH M A é rara. Em virtude de sua alta incidência após TCTH alogênico, é fre­ quentem ente designada com o nefropatia do transplante de m edula óssea (TM O). Não se dispõe de n enhum a terapia específica, em bora algum as evidências sustentam o tratam ento com bloqueio do sistema de renina-angiotensina.

■ ESCLERODERMIA (ESCLEROSE SISTÊMICA PROGRESSIVA) A escleroderm ia acom ete com um ente os rins, e 52% dos indivíduos com escleroderm ia dissem inada apresentam com prom etim ento renal em algum m om ento durante o período de acom panham ento. Desses casos, 19% são devidos à crise renal da escleroderm ia (CRE). O utras m anifestações renais na escleroderm ia incluem form as transitórias (pré-renais) ou relacionadas a m edicam entos de lesão renal aguda [p. ex., d-penicilam ina, anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) ou ciclosporina]. A CRE ocorre em pacientes com esclerose sistêm ica difusa (12 vs. 2% na esclerose sistêm ica lim itada). A CRE constitui a m anifestação m ais grave, caracterizada p or hipertensão acelerada, rápido declínio da função renal, proteinúria nefrótica e hem atúria. A hipertensão pode ser acom panhada de retinopatia e encefalopatia. A retenção de sal e de água com lesão m icrovascular pode levar ao ede­ m a pulm onar. O utras m anifestações incluem m iocardite, pericardite e arritm ias, que denotam um prognóstico particularm ente reservado. Apesar da presença de AH M A em m ais de m etade dos pacientes, a coagulopatía é rara. A lesão renal na CRE caracteriza-se pela proliferação da m édia e íntim a da artéria arqueada com estreitam ento do lúm en. Essa lesão, que é descrita com o em "casca de cebola”, pode ser acom panhada de colapso glom erular, devido à redução do fluxo sanguíneo. H is­ tologicam ente, é indistinguível da hipertensão maligna. E com um a ocorrência de necrose fibrinoide e trom bose. Antes da disponibili­ dade dos inibidores da enzim a conversora de angiotensina (ECA), a taxa de m ortalidade da CRE d entro de 1 m ês era superior a 90%. A introdução do bloqueio do sistem a renina-angiotensina dim inuiu a taxa de m ortalidade para 30% em 3 anos. Q uase 66% dos pacientes com CRE necessitam de suporte com diálise. M etade daqueles que necessitam de diálise devido à CRE recupera a função renal (tem ­ po m ediano = 1 ano). Foi descrita a ocorrência de glom erulonefri­ te e vasculite associada a a n tic o rp o s anticitoplasm a de neutrófilo (ANCA) e lúpus eritem atoso sistêm ico em pacientes com esclero­ derm ia. Foi encontrada u m a associação com anticorpos antinuclea-

res (AAN) de p adrão salpicado e anticorpos anti-RN A p olim erase (I e IÍI). O anti-U 3R N P pode identificar pacientes jovens com risco de CRE. E ntretanto, o anticorpo anticentrôm ero (ACA) é um preditor negativo de CRE. D evido à superposição entre a CRE e outros d is­ túrbios autoim unes, recom enda-se um a biópsia renal para pacientes com com prom etim ento renal atípico, particu larm en te na ausência de hipertensão. O tratam en to com inibição da ECA constitui a terapia de p ri­ m eira linha, a não ser que haja algum a contraindicação. A m eta do tratam en to é red u zir a pressão sistólica em 20 m m H g e a pressão diastólica em 10 m m H g a cada 24 horas, até obter u m a n o rm a li­ zação da pressão arterial. A terapia a nti-hipertensiva pode ser a d i­ cionada após m axim izar a inibição da ECA. T anto os inibidores da ECA quanto os antagonistas do receptor de angiotensina II são efetivos, em bora os dados publicados m o strem a sup erio rid ad e do tratam ento com inibidores da ECA. A inibição da ECA isoladam en­ te não evita a CRE, em bora d im in u a o papel da hipertensão. A ilop rosta intravenosa tem sido utilizada na E uropa p ara controle da pressão arterial e m elhora da perfusão renal. Não se recom enda o transplante renal p or 2 anos após o início da diálise, visto que pode o correr recuperação tardia.

■ SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDIO (SAF) A síndrom e antifosfolipídio (Cap. 320) pode ser prim ária ou secun­ dária ao lúpus eritem atoso sistêm ico. C aracteriza-se p o r trom bose sistêm ica (arterial e venosa) e m orbidade fetal m ediada p or a n ti­ corpos antifosfolipídio (aPL). Os aPL consistem principalm ente em anticorpos anticardiolipina (aCL), que po d em ser IgG, IgM ou IgA, anticoagulante lúpico (AL) e anticorpos (3-2 glicoproteína I (anti (3-2 GPI). Os pacientes com aCL e anti (B-2 GPI, sim ultaneam ente p are­ cem ter m aior risco de trom bose. O com partim ento vascular dentro do rim constitui o principal local de com prom etim ento renal. É co­ m um a ocorrência de arteriosclerose nas artérias arqueadas e intralobulares. Nas artérias intralobulares, a hiperplasia íntim a fibrosa da ín ­ tim a, caracterizada p or espessam ento da íntim a em conseqüência de intensa proliferação celular m iofibroblástica da íntim a com depósito de m atriz extracelular, é frequentem ente observada, juntam ente com lesão em casca de cebola. Verifica-se a presença de oclusões fibrosas e fibrocelulares das artérias e arteríolas em m ais de 66% das biópsias. A necrose cortical e a atrofia cortical focal podem resultar da oclusão vascular. É com um a presença de MAT nas biópsias renais, em bora os sinais de AHM A e consum o de plaquetas estejam habitualm ente au­ sentes. A MAT é particularm ente com um na variante catastrófica da SAF. Em pacientes com síndrom e antifosfolipídio (SAF) secundária, pode haver outras glom erulopatias, incluindo nefropatia m em b ran o ­ sa, doença por lesões m ínim as, glom erulosclerose segm entar focal e glom erulonefrite crescêntica pauci-im une. Os grandes vasos podem estar acom etidos na SAF e podem for­ m ar o foco proxim al perto do óstio para trom bose da artéria renal. Pode ocorrer trom bose da veia renal e deve-se suspeitar de sua p re ­ sença em pacientes com anticoagulante lúpico (AL) que desenvolvem proteinúria na faixa nefrótica. Pode ocorrer progressão para doença renal term inal, e pode haver form ação de trom bose no acesso vascu­ lar e nos aloenxertos renais. A hipertensão é com um . O tratam ento consiste em anticoagulação d urante to d a a vida. Os glicocorticoides podem ser benéficos na hipertensão acelerada. A im unossupressão e a plasmaférese podem ser úteis p ara os episódios catastróficos de SAF, porém não reduzem a trom bose recorrente.

■ SÍNDROME HELLP A síndrom e HELLP (/iemólise, elevação das enzim as hepáticas [/iver] e baixas contagens de plaquetas [lo w platelets]) constitui um a com ­ plicação perigosa da gravidez. Essa síndrom e ocorre em 0,5 a 0,9% de todas as gestações e em 10 a 20% dos casos com pré-eclam psia grave, com taxa de m ortalidade que varia de 7,4 a 34%. É observa­ da mais com um ente no terceiro trim estre, e 10% dos casos ocorrem antes da sem ana 27 e 30% após o parto. E m bora a síndrom e HELLP seja considerada pela m aioria das au to rid ad es um a form a grave de pré-eclam psia, quase 20% dos casos não são precedidos de pré-

-eclampsia. As pacientes com síndrom e HELLP apresentam aum ento dos m arcadores inflam atórios [proteína C-reativa, IL -lR a e IL-6], em com paração com a pré-eclam psia isoladam ente. O corre insuficiência renal em m etade das pacientes com síndro­ m e HELLP, em bora a etiologia não esteja bem esclarecida. D ados lim itados sugerem que a insuficiência renal resulta de um a com bi­ nação de pré-eclam psia e necrose tu b u lar aguda devido à síndrom e HELLP. Os achados histológicos renais são os da MAT, com edem a das células endoteliais e oclusão dos lúm ens capilares, porém os tro m b o s lum in ais estão ausentes. Todavia, os tro m b o s to rn am -se m ais com uns na eclam psia e síndrom e HELLP graves. Em bora a insuficiência renal seja com um , o órgão que define essa síndrom e é o fígado. H em atom as hepáticos subcapsulares produzem algum as vezes ru p tu ra espontânea do fígado e podem constituir um a com ­ plicação que com porta risco de vida. As com plicações neurológicas, com o acidente vascular encefálico, infarto cerebral e hem orragia ce­ rebral e do tronco encefálico, e o edem a cerebral constituem outras com plicações im portantes e potencialm ente fatais. As complicações não fatais consistem em descolam ento prem aturo da placenta, perda perm anente da visão devido a retinopatia de tipo Purtscher (vasculopatia hem orrágica e vasoclusiva), edem a pulm onar, sangram ento e m orte fetal. A sín d ro m e HELLP c o m p a rtilh a m u itas características com outras form as de AH M A . A distinção dos distúrbios específicos é com plicada pelo fato de que a gravidez p ode desencadear exacerba­ ções tanto da SHUa quanto da PTT. As pacientes com síndrom e a n ­ tifosfolipídio correm m aior risco de desenvolver síndrom e HELLP. A obtenção de um a histó ria de episódios de A H M A antes da gra­ videz é útil. Os níveis séricos de atividade da ADAMTS13 estão re ­ duzidos (30 a 60%) na síndrom e HELLP, porém não na m agnitude observada na PT T (< 5%). A lguns autores sugerem o uso da razão entre LDH e AST para o diagnóstico. As pacientes com síndrom e HELLP e pré-eclam psia apresentam u m a razão entre LH D e AST de 13 para 1 versus 29 para 1 em pacientes sem pré-eclam psia. O u ­ tros m arcadores, com o a an titro m b in a III (que está dim inuída na síndrom e HELLP, m as não na PTT) e o d -dím ero (elevado na sín ­ drom e HELLP, m as não na PT T ), p o d e m ajudar no diagnóstico. A síndrom e HELLP sofre resolução espontânea n a m aioria dos casos após o parto, em bora um a parcela de casos de HELLP seja observa­ da após o parto. Os glicocorticoides podem dim in u ir os m arcadores inflam atórios, em bora dois estudos clínicos controlados e ran d o m i­ zados não tenham confirm ado quaisquer efeitos benéficos. Deve-se considerar a tro ca de plasm a se a hem ólise for refratária aos glico­ corticoides e /o u ao parto, particu larm en te quando não foi excluída a possibilidade de PTT.

■ NEFROPATIA FALCIFORME As com plicações renais na doença falciform e (DF) resultam da oclu­ são da vasa recta na m edula renal. A baixa pressão parcial de oxigênio e a osm olaridade elevada predispõe à polim erização da hem oglobi­ na S e à falcização dos eritrócitos. As seqüelas observadas consistem em hipostenúria, h em atúria e necrose papilar. O rim responde com aum ento do fluxo sanguíneo e da TFG m ediado pelas prostaglandi­ nas. Essa dependência das prostaglandinas pode explicar por que os pacientes com DF exibem m aior redução da TFG com AINEs do que outros indivíduos. Os glom érulos são tipicam ente aum entados. Acre­ dita-se que a fragm entação intracapilar e a fagocitose dos eritrócitos falciform es são responsáveis pela lesão sem elhante à glom erulone­ frite m em branoproliferativa, e, algum as vezes, observa-se a presença de glom erulosclerose segm entar focal. O corre proteinúria em 20 a 30% dos pacientes, e a p roteinúria na faixa nefrótica está associada a insuficiência renal. Os inibidores da ECA reduzem a proteinúria, em bora não se tenha dados sobre a prevenção da insuficiência renal. Os pacientes com DF tam bém tem m ais propensão à insuficiência renal aguda. A credita-se que a causa reflete a oclusão m icrovascular associada à rabdom iólise não traum ática, febre elevada, infecção e falcização generalizada. Verifica-se a presença de doença renal crôni­ ca em 12 a 20% dos pacientes. Apesar da frequência da doença renal, a hipertensão é incom um em pacientes com DF.

TROMBOSE DA VEIA RENAL

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

A trom bose da veia renal (TVR) pode ocorrer com d or no flanco, hipersensibilidade, hem atúria, rápido declínio da função renal e p ro ­ teinúria, ou pode ser silenciosa. Em certas ocasiões, a TV R é identi­ ficada durante um a avaliação para em bolia pulm onar. A veia renal esquerda é mais frequentem ente acom etida, e cerca de 66% dos casos são bilaterais. A etiologia pode ser dividida em três grandes cate­ gorias: lesão endotelial, estase venosa e estados hipercoaguláveis. A hom ocistinúria, a intervenção endovascular e a cirurgia podem p ro ­ duzir lesão endotelial vascular. A desidratação, que é m ais com um nos hom ens, constitui um a causa com um de estase na população pediátrica. A estase tam bém pode resultar de com pressão e torção das veias renais p or processos retroperitoneais, com o fibrose re tro ­ peritoneal e neoplasias abdom inais. Pode ocorrer trom bose em toda a circulação renal na síndrom e do anticorpo antifosfolipídio. A TVR tam bém pode ser secundária à síndrom e nefrótica, particularm ente a nefropatia m em branosa. O utros estados hipercoaguláveis associados à TVR incluem deficiência de antitrom bina, proteínas C e S fator V de Leiden, neoplasia m aligna dissem inada e contraceptivos orais. A triagem para diagnóstico pode ser realizada com ultrassono­ grafia Doppler, que é mais sensível do que a ultrassonografia com um . O exame mais sensívei é a angiografia p or TC, cuja sensibilidade é de quase 100%. A angiografia p or ressonância m agnética é outra opção,

CAPÍTULO

287

Nefrolitíase John R. Asplin Fredric L. Coe Murray J. Favus Os cálculos renais são um dos problem as urológicos m ais com uns. N os EUA, cerca de 13% dos hom ens e 7% das m ulheres desenvolve­ rão um cálculo renal no transcorrer de suas vidas, e a prevalência está aum entando em todo o m undo industrializado.

■ TIPOS DE CÁLCULOS Os sais de cálcio, o ácido úrico, a cistina e a estruvita são os com po­ nentes da m aioria dos cálculos renais no hem isfério ocidental (Cap. e l4 ). Os cálculos de oxalato de cálcio e de fosfato de cálcio perfazem 75 a 85% do total (Q uadro 287-1), e esses constituintes podem es­ tar m esclados no m esm o cálculo. O fosfato de cálcio nos cálculos é representado habitualm ente pela hidroxiapatita [Ca5(PO„)3OH] ou, m enos com um ente, brushita (C a H P 0 4H 20 ) , em bora a incidência de cálculos de brushita esteja aum entando. Os cálculos de cálcio são mais com uns em hom ens; a m édia etária por ocasião do início fica entre a terceira e a q uarta décadas. Cerca de 50% das pessoas que form am um único cálculo de cálcio irão for­ m ar um outro no transcorrer dos próxim os 10 anos, e alguns form am m últiplos cálculos recorrentes. O tem po m édio para a form ação de novos cálculos nos form adores recorrentes é de aproxim adam ente um cálculo a cada 3 anos. Os cálculos de ácido úrico são responsáveis p o r 5 a 10% dos cálculos renais e são tam bém m ais com uns em h o ­ m ens. 5% dos cálculos consistem em estruvita, enquanto os cálculos de cistina são incom uns, respondendo p o r cerca de 1 % dos casos na m aioria das séries de nefrolitíase.

■ MANIFESTAÇÕES DOS CÁLCULOS Q uando os cálculos crescem sobre a superfície das papilas renais ou no sistema coletor, eles não produzem necessariam ente sintom as. Os

2382

porém é de custo m ais elevado e exige sedação em pacientes pediá­ tricos. O tratam ento da TVR consiste em anticoagulação e terapia para causa subjacente. A trom bólise endovascular pode ser conside­ rada nos casos graves. Em certas ocasiões, a nefrectom ia pode ser realizada para as com plicações que com portam risco de vida. Com frequência, são utilizados filtros na veia cava para im pedir a m igra­ ção dos trom bos.

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S l o v u t DP, O lin

cálculos assintom áticos podem ser descobertos durante a realização de exames radiográficos realizados po r m otivos não relacionados. Os cálculos constituem um a causa com um de hem atúria isolada. Os cál­ culos se tornam sintom áticos quando penetram no ureter ou ocluem a junção uteropélvica, causando d or e obstrução.

Deslocamento do cálculo Um cálculo pode atravessar o ureter sem sintom as, porém em geral a passagem produz dor e sangram ento. A dor começa gradualm ente, em geral no flanco, mas aum enta de intensidade no transcorrer dos próxim os 20 a 60 m inutos para tornar-se tão intensa que poderá ser necessário o uso de narcóticos para seu controle. A dor pode p erm a­ necer no flanco ou irradiar-se para baixo e anteriorm ente na direção do quadril ipsolateral, do testículo ou da vulva. Um cálculo na porção do ureter dentro da parede vesical causa frequência, urgência e disúria que podem ser confundidas com um a infecção do trato urinário. A esm agadora m aioria dos cálculos ureterais com < 0,5 cm de diâm e­ tro será elim inada espontaneam ente. A tom ografia com putadorizada helicoidal (TC) sem radiocontraste constitui atualm ente o procedim ento radiológico padrão para o diagnóstico de nefrolitíase. As vantagens da TC incluem a iden­ tificação dos cálculos de ácido úrico além dos cálculos radiopacos tradicionais, a ausência de exposição ao risco dos radiocontrastes e o possível diagnóstico de outras causas de do r abdom inal em um p a ­ ciente com a suspeita de estar tendo u m a cólica renal induzida po r cálculos. A ultra-sonografia não é tão sensível quanto o exame TC na identificação dos cálculos renais ou ureterais. As radiografias abdo­ m inais padronizadas podem ser usadas para m onitorar os pacientes para a possível form ação e o crescim ento de cálculos renais, pois elas são m enos caras e com portam um a m enor exposição actínica que os exames TC. Os cálculos de cálcio, cistina e estruvita são radiopacos nas radiografias padronizadas, enquanto os cálculos de ácido úrico são radiotransparentes.

Outras síndromes Cálculos coralíformes Os cálculos de estruvita, de cistina e de ácido úrico crescem com frequência até alcançarem dim ensões tão avantajadas que im pedem sua penetração no ureter. Eles preenchem gra­ dualm ente a pelve renal e podem estender-se através dos infundíbulos até os próprios cálices. Os cálculos coralíform es m uito volumosos

QUADRO 287.1

Principais causas de cálculos renais

Cálculos de cálcio

75 a 85

Ocorrência percentual de causas específicas3

Relação de homens para mulheres

Etiologia

Diagnóstico

Tratamento

2:1 a 3:1 50 a 55

2:1

Hereditária?

Normocalcemia, hipercalciúria inexplicável6

Dieta pobre em sódio e em proteínas; diuréticos tiazídicos

Hiperuricosúria

20

4:1

Dieta

Ácido úrico urinário > 750 mg por 24 h (mulheres), > 800 mg por 24 h (homens)

Alopurinol ou dieta com baixo teor de purina

Hiperparatireoidismo

3a5

3:10

Neoplasia

Hipercalcem ia com paratormônio não suprim ido

Cirurgia

Acidose tubular renal distai

Rara

1:1

Hereditária ou adquirida

Acidose hiperclorêm ica, pH mínimo da urina > 5,5

Reposição de álcali

Hiperoxalúria dietética

10 a 30

1:1

Dieta rica em oxalato ou dieta pobre em cálcio

Oxalato urinário > 40 mg por 24 h

Dieta pobre em oxalato com teor normal de cálcio

Hiperoxalúria entérica

Cerca de 1 a 2

1:1

Cirurgia intestinal

Oxalato urinário > 75 mg por 24 h

Dieta pobre em oxalato e com prim idos de cálcio orais

Hiperoxalúria primária

Rara

1:1

Hereditária

Oxalato e ácido glicólico ou l-glicérico na urina aumentados

Líquidos, piridoxina, citrato e fosfato neutro

Hipocitratúria

20 a 40

1:1 a 2:1

Hereditária?, dieta

Citrato urinário < 320 mg por 24 h

Suplementos de álcalis

Doença calculosa idiopática

20

2:1

Desconhecida

Nenhum dos acim a está presente

Fosfato oral, líquidos

Síndrome metabólica

Cerca de 30

1:1

Dieta

Intolerância à glidose, obesidade, hiperlipidem ia

Álcali e alopurinol se o ácido úrico diário na urina fo r > 1.000 mg

Gota

Cerca de 30

3:1 a 4:1

Hereditária

Diagnóstico clínico

Álcalis e alopurinol

Idiopáticos

Cerca de 30

1:1

Hereditária?

Cálculos de ácido úrico, ausência de gota

Álcalis e alopurinol se o ácido úrico diário na urina fo r > 1.000 mg

Desidratação

?

1:1

Intestinal, hábito

Anamnese, perda de líquidos intestinais

Álcalis, líquidos, reversão da causa

Síndrome de Lesch-Nyhan

Rara

Apenas homens

Hereditária

Nível reduzido de hipoxantina-guanina-fosforribosil transferase

Alopurinol

Hipercalciúria idiopática

primário

Cálculos de ácido úrico

CAPÍTULO 287

Tipo de cálculo e causas

Percentual de todos os cálculos3

5 a 10

Cálculos de cistina

1

1:1

Hereditária

Tipo de cálculo; excreção elevada de cistina

Quantidades maciças de líquidos, álcalis, D-penicilamina, se

Cálculos de estruvita

5

1:3

Infecção

Tipo de cálculo

Agentes antim icrobianos e cirurgia criteriosa

necessário

2Os valores representam o percentual de pacientes que formam um determinado tipo de cálculo e que evidenciam cada causa específica de cálculos. "Cálcio urinário > 300 mg/24 h (homens), 250 mg/24 h (mulheres), ou 4 mg/kg por 24 h em ambos os sexos. Hipertireoidismo, síndrome de Cushing, sarcoidose, tumores malignos, imobilização, intoxicação pela vitamina D, doença óssea rapidamente progressiva e doença de Paget causam hipercalciúria e devem ser excluídos no diagnóstico de hipercalciúria idiopática.

podem , surpreendentem ente, p roduzir poucos sintom as e acarretar por fim a perda da função renal.

m edular (Cap. 284) a calcificação pode ocorrer nos duetos coletores distais dilatados.

Nefrocalcinose Os cálculos de cálcio crescem nas papilas. A m aio­ ria sofre ruptura, seus fragm entos se soltam e causam cólicas, m as podem perm anecer no local, fazendo com que sejam encontradas m últiplas calcificações papilares ao exam e radiográfico, condição d enom inada nefrocalcinose. A nefrocalcinose papilar é com um na acidose tubular renal (ATR) distai h ereditária assim com o em o u ­ tros tipos de hipercalciúria significativa. Na doença do rim esponja

Infecção A infecção do trato u rinário não constitui um a conseqüência direta da doença calculosa, m as pode o correr após instrum entação e ci­ rurgia do trato urinário, que são frequentem ente utilizadas no tra ­ tam ento dessa doença. D oença calculosa e infecção do trato urinário podem acentuar sua respectiva gravidade e interferir no tratam ento. A obstrução de um rim infectado p o r um cálculo pode resultar em

2383

sepse e acarretar um extenso dano do tecido renal, pois transform a o trato urinário proximal a obstrução em um espaço fechado, que pode se to rn ar um abscesso. Os cálculos podem conter bactérias em sua m atriz, dando origem a um a infecção recorrente do trato urinário, e a infecção produzida po r bactérias que possuem a enzim a urease pode causar cálculos que contêm estruvita.

Atividade da doença calculosa

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

N a doença ativa novos cálculos estão sendo form ados ou cálculos pré-form ados estão crescendo. São necessárias radiografias seqüen­ ciais para docum entar o crescim ento ou o aparecim ento de novos cálculos e para se ter certeza que os cálculos elim inados são de fato recém -form ados e não preexistentes.

■ PATOGENIA DOS CÁLCULOS A form ação de cálculos urinários resulta habitualm ente do colapso de um delicado equilíbrio entre solubilidade e precipitação dos sais. Os rins devem conservar água, m as têm que excretar m ateriais que possuem baixa solubilidade. Essas duas exigências antagônicas d e ­ vem ser balanceadas durante a adaptação à dieta, ao clim a e às ati­ vidades. O problem a é m itigado, em parte, pelo fato de que a urina contém substâncias, com o pirofosfato, citrato e glicoproteínas, que inibem a cristalização. Esses m ecanism os protetores não chegam a ser perfeitos. Q uando a urina se torna supersaturada com m ateriais insolúveis, porque as taxas de excreção são excessivas e/ou porque a conservação da água é extrem a, form am -se cristais que poderão crescer e agregar-se para form ar um cálculo.

Supersaturação Um a solução em equilíbrio com um a fase sólida é considerada sa­ tu ra d a com relação a esta substância. Se a concentração de um a substância em um a solução está acim a do p onto de saturação, ela é considerada supersaturada e pode perm itir o crescim ento de cristais, e se a supersaturação for excessiva, novos cristais irão com eçar a se desenvolver de m odo espontâneo. A supersaturação excessiva é c o ­ m um na form ação dos cálculos. Cálcio, oxalato e fosfato form am m uitos com plexos solúveis e n ­ tre si e com outras substâncias presentes na urin a, com o o citrato. C om o resultado, as atividades de seus íons livres estão abaixo de suas concentrações químicas. A redução nos ligantes, com o o citrato, pode fazer aum entar a atividade iônica e, portanto, a supersaturação. A supersaturação da u rina pode ser aum entada p or desidratação ou pela excreção excessiva de cálcio, oxalato, fosfato, cistina ou ácido úrico. O pH da urina tam bém é im portante; fosfato e ácido úrico são ácidos que se dissociam prontam ente p o r m eio da variação fisioló­ gica do pH urinário. A u rina alcalina contém m ais fosfato dibásico, favorecendo os depósitos de b ru sh ita e apatita. Abaixo de um pH urinário de 5,5, os cristais de ácido úrico predom inam , enquanto os cristais de fosfato são raros. A solubilidade do oxalato de cálcio não é influenciada pelas m udanças no pH da urina. As m ensurações da supersaturação em um a am ostra de u rina de 24 h subestim am prova­ velm ente o risco de precipitação. U m a desidratação transitória, um a variação no pH da u rina e as explosões pós-prandiais de excreção excessiva podem causar picos na supersaturação.

Cristalização Q uando a supersaturação da urin a é excessiva, com eça a ocorrer nucleação dos cristais. U m a vez form ados, os núcleos dos cristais au­ m entarão de tam anho se a urina for supersaturada com relação a essa fase dos cristais. A seguir m últiplos cristais podem agregar-se para form ar um cálculo renal. Para que haja a form ação de um cálculo renal, os cristais devem ser retidos na pelve renal p or um p eríodo suficientem ente longo para poderem crescer e agregar-se até alçarem um tam an h o clinicam en­ te significativo. E studos recentes m ostraram que os cálculos renais com uns de oxalato de cálcio são form ados com o crescim entos exu­ berantes sobre as placas de apatita nas papilas renais. Essas placas, denom inadas placas de Randall, proporcionam u m a excelente super­ fície para a nucleação heterogênea dos sais de oxalato de cálcio. As

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placas de R andall com eçam na m edula in tern a na m em brana basal do ram o delgado da alça de Henle e, a seguir, se espalham através do interstício até a m em brana basal do urotélio papilar. Se o urotélio so­ fre algum a lesão, a placa fica exposta à urina, e form am -se cristais de oxalato de cálcio sobre a placa, acum ulando um a m assa clinicam ente significativa para a form ação de um cálculo. Os indivíduos que for­ m am cálculos de fosfato de cálcio, particularm ente os form adores de brushita, não seguem esse padrão. Os duetos coletores da m edula in­ terna ficam obstruídos com cristais de apatita, e form am -se cálculos com o extensão desses tam pões. D iferentem ente dos indivíduos que form am cálculos de oxalato de cálcio, as papilas renais estão frequen­ tem ente fibróticas e deform adas.

■ AVALIAÇÃO E TRATAMENTO DOS PACIENTES COM NEFROLITÍASE A m aioria dos pacientes com nefrolitíase sofre de distúrbios m eta­ bólicos corrigíveis que causam cálculos e podem ser identificados pelas análises quím icas do soro e da urina. Os adultos com cálculos urinários recorrentes e as crianças até m esm o com um único cálculo renal devem ser avaliados. U m a avaliação am bulatorial prática con­ siste em duas coletas de u rina de 24 h, com um a am ostra de sangue correspondente; devem ser feitas m ensurações do cálcio sérico e u ri­ nário, ácido úrico, eletrólitos e creatinina, juntam ente com pH , volu­ me, oxalato e citrato urinários. Sabendo-se que os riscos relacionados com os cálculos variam com a dieta, a atividade e o m eio ambiente, pelo m enos um a coleta de u rin a deve ser feita em um fim de sem a­ na quando o paciente está em casa e o u tra em um dia de trabalho. Q uando possível, a com posição dos cálculos renais deve ser determ i­ nada, pois o tratam ento depende do tipo de cálculo (Q uadro 287-1). Independentem ente dos distúrbios identificados, cada paciente deve ser aconselhado a evitar a desidratação e a beber grandes quantidades de água. A eficácia da alta ingestão de líquido foi confirm ada em um estudo prospectivo dos indivíduos que haviam form ado cálculos pela prim eira vez. O aum ento do volum e urinário para 2,5 L/dia resultou em um a redução de 50% na recidiva dos cálculos, em com paração com o grupo de controle.

TRATAMENTO

Nefrolitíase

A conduta para os cálculos já presentes no rim ou no trato u ri­ nário requer um a abordagem clínica e cirúrgica com binada. O tratam ento específico depende da localização do cálculo, da ex­ tensão da obstrução, da natureza do cálculo, da função dos rins afetados e não afetados, da presença ou ausência de infecção do trato urinário, da progressão da passagem do cálculo e dos riscos cirúrgicos ou da anestesia tendo em vista o estado clínico do p a ­ ciente. A terapia clínica pode acelerar a progressão dos cálculos ureterais. Os bloqueadores ctj-adrenérgicos orais relaxam o m ús­ culo ureteral e foi d em onstrado que reduzem o período de tem po necessário até a elim inação do cálculo assim com o a necessidade de rem oção cirúrgica para os cálculos pequenos. A obstrução gra­ ve, a infecção, a dor refratária e o sangram ento significativo são indicações para a rem oção de um cálculo. Os avanços na tecnologia urológica tornaram a cirurgia con­ vencional para os cálculos em um evento raro. Existem agora três alternativas para a rem oção do cálculo. A litotripsia extracorpórea causa a fragm entação in situ dos cálculos no rim , na pelve renal ou no ureter em virtude de sua exposição às ondas de choque. Após m últiplas ondas de choque, a m aioria dos cálculos terá sido reduzida a um pó que se desloca através do u reter e penetra na bexiga. A nefrolitotom ia percu tâ n ea to rn a necessária a introdução de um nefroscópio dentro da pelve renal através de um a pequena incisão feita no flanco. A seguir os cálculos são rom pidos p o r um pequeno tran sd u to r ultra-sônico ou laser de hólm io. O terceiro m étodo é a ureteroscopia com ru p tu ra do cálculo utilizando um laser de hólmio. Em geral, a ureteroscopia é usada para os cálculos localizados no ureter, porém alguns cirurgiões estão usando essa m odalidade tam bém para os cálculos localizados na pelve renal.

Cálculos de cálcio Hipercalciúria idiopática Esta condição é a anorm alidade m etabóli­ ca mais com um encontrada nos pacientes com nefrolitíase (Q uadro 287-1). É um traço familial e provavelm ente poligênico, apesar de existirem algum as causas m onogênicas raras de hipercalciúria e cál­ culos renais, com o a doença de Dent, que é um distúrbio ligado ao X caracterizado por hipercalciúria, nefrocalcinose e insuficiência renal progressiva. A hipercalciúria idiopática é diagnosticada pela presença de hipercalciúria sem hipercalcem ia e pela ausência de outros distú r­ bios sistêmicos que afetam sabidam ente o m etabolism o m ineral. A hiperatividade da vitam ina D, em virtude dos altos níveis de calcitriol ou da quantidade excessiva do receptor da vitam ina D, é um a expli­ cação provável para a hipercalciúria em m uitos pacientes. Estudos re­ centes m ostraram que a existência de um polim orfísm o (Arg990Gly) do receptor sensível ao cálcio, que leva à ativação do receptor, é mais com um em indivíduos com hipercalciúria e provavelm ente contribui para a excreção mais elevada de cálcio urinário. A hipercalciúria con­ tribui para a form ação dos cálculos p or elevar a saturação da urina com relação ao oxalato de cálcio e ao fosfato de cálcio.

TRATAMENTO

Hipercalciúria

D urante m uitos anos, a terapia padronizada para a hipercalciúria foi a restrição de cálcio dietético. No entanto, os estudos m o stra ­ ram que as dietas pobres em cálcio elevam o risco da provável form ação de cálculos, talvez ao reduzir a quantidade de cálcio no intestino para ligação ao oxalato, aum entando, dessa form a, os níveis de oxalato na urina. Um ensaio prospectivo de 5 anos com parou a eficácia de um a dieta pobre em cálcio com um a dieta pobre em proteínas e sódio e com quantidades norm ais de cálcio na prevenção da recidiva dos cálculos em hom ens form adores de cálculos de cálcio. O grupo que recebeu a dieta pobre em cálcio teve um a taxa significativam ente m aior de recidiva dos cálculos. Além disso, os form adores de cálculos com hipercalciúria apre­ sentam um a densidade m ineral óssea reduzida e correm m aior risco de fraturas, em com paração com a população que não form a cálculos. Um a baixa ingestão de cálcio contribui provavelm ente para a baixa densidade m ineral do osso. Em resum o, as dietas pobres em cálcio são de eficácia desconhecida na prevenção da form ação de cálculos e c om portam um risco a longo prazo de doença óssea, torn an d o as dietas pobres em sódio e com baixo teor de proteínas um a opção de tratam ento superior. Se a terapia dietética não for suficiente para prevenir os cálculos, poderão ser usados diuréticos tiazídicos, que reduzem o cálcio na u rina e são efetivos na prevenção da form ação dos cálculos. Três ensaios ra n ­ dom izados com duração de 3 anos m ostraram u m a redução de 50% na form ação dos cálculos nos grupos tratados com tiazídicos em com paração aos controles tratad o s com placebo. O efeito do m edicam ento requer um a ligeira contração do volum e líquido ex­ tracelular e um a alta ingestão dietética de NaCl reduz seu efeito terapêutico. A hipopotassem ia induzida pelas tiazidas deve ser tratada agressivam ente, pois essa condição reduzirá o citrato na urina, que é um im portante inibidor da cristalização do cálcio.

Hiperuricosúria Cerca de 20% dos form adores de cálculos de oxala­ to de cálcio são hiperuricosúricos, principalm ente p o r causa de um a ingestão excessiva de p u rin a proveniente da carne e dos peixes. O m ecanism o de form ação dos cálculos envolve provavelm ente a preci­ pitação do oxalato de cálcio pelo urato. U m a dieta pobre em purinas é desejável, porém m uitos pacientes têm dificuldade em adotá-la. A alternativa é o alopurinol, que se revelou efetivo em um ensaio ra n ­ dom izado e controlado. Hiperparatireoidismo primário

(Ver ta m b é m o C a p ítu lo 353) O diagnóstico desta condição é estabelecido ao do cu m en tar que um a hipercalcem ia que não pode ser explicada de outra m aneira é acom ­ panhada p or concentrações séricas inapropriadam ente elevadas de paratorm ônio. A hipercalciúria, que h abitualm ente está presente,

eleva a supersaturação da urin a com fosfato de cálcio e/ou oxalato de cálcio (Q uadro 287-1). Form am -se cálculos de oxalato de cálcio sobre a placa de apatita intersticial, enquanto os cálculos de fosfato de cálcio form am -se em cristais de apatita, causando obstrução dos duetos coletores. Em pacientes portadores de hiperparatireoidism o, o polim orfísm o Arg990Gly do receptor sensível ao cálcio leva a um a excreção urinária m ais elevada de cálcio e a um risco aum entado de nefrolitíase. O diagnóstico im ediato de hiperparatireoidism o é im ­ portante, um a vez que a paratireoidectom ia deve ser realizada antes que ocorrram cálculos recorrentes ou lesão renal.

Acidose tubular renal distai

(Ver tam b é m tam b é m o C apítulo 284) O defeito nesta condição parece residir no néfron distai, que não con­ segue estabelecer um gradiente norm al do pH entre a u rina e o san­ gue, resultando em acidose hiperclorêm ica. O diagnóstico é sugerido po r um pH m ínim o da u rina > 5,5 na presença de acidose sistêmica. A hipercalciúria, um a urina alcalina e um nível urinário baixo de ci­ trato aum entam a saturação da u rin a com relação ao fosfato de cálcio. H averá a form ação de cálculos de fosfato de cálcio, a nefrocalcinose torna-se com um e pode o correr osteom alacia ou raquitism o. For­ m am -se depósitos de apatita nos duetos coletores da m edula interna, causando extensa nefropatia intersticial tubular m edular, que pode levar a um a redução da função renal. A acidose tubular renal pode ser genética, secundária a um a doença sistêm ica, ou pode ser causa­ da por algum m edicam ento. O topiram ato, um fárm aco com um ente utilizado para o tratam ento das convulsões e da enxaqueca, inibe a enzim a anidrase carbônica e pode causar nefrolitíase de cálcio. O tratam ento com álcalis suplem entares reduz a hipercalciúria e lim ita a produção de novos cálculos. A form a preferida de álcali é o citrato de potássio, que é adm inistrado em um a dose de 0,5 a 2,0 m eq/kg de peso corporal em duas a três doses fracionadas ao dia. Na acidose tubular renal dista] incom pleta, a acidose sistêm ica está au­ sente, porém o pH da urina n ão pode ser reduzido para m enos de 5,5 após um a carga ácida exógena. A ATR incom pleta pode m anifestar-se em alguns pacientes que form am cálculos de oxalato de cálcio em virtude da hipercalciúria idiopática; a im p o rtân cia da ATR na produção dos cálculos nessa situação é duvidosa e o tratam ento com tiazidas constitui u m a alternativa razoável. Os álcalis podem ser usa­ dos tam bém na ATR incom pleta. D urante o tratam ento de pacientes com álcalis, é pru d en te m o n ito ra r as m udanças no citrato e no pH urinários. Se o pH da urin a aum enta sem u m aum ento no citrato, a supersaturação com fosfato de cálcio aum entará e a doença calculosa pode agravar-se.

Hiperoxalúria O oxalato é u m p roduto final m etabólico dos seres h u ­ m anos. O oxalato urinário provém da dieta e da produção metabólica endógena, com cerca de 40 a 50% tendo origem em fontes dietéticas. O lim ite superior do no rm al para a excreção de oxalato em geral é considerado de 40 a 50 m g/dia. U m a hiperoxalúria leve (50 a 80 m g/ dia) é causada habitualm ente pela ingestão excessiva de alim entos ricos em oxalato, com o espinafre, nozes e chocolate. Além disso, as dietas pobres em cálcio po d em prom over a hiperoxalúria, pois h a ­ verá m enos cálcio disponível para ligar-se ao oxalato no intestino. A hiperoxalúria entérica é um a conseqüência da doença do intestino delgado que resulta em m á absorção das gorduras. Com frequência, a excreção de oxalato é > 100 m g/dia. A hiperoxalúria entérica pode ser causada p or um a derivação jejunoileal para o tratam ento de obesida­ de, insuficiência pancreática ou extenso acom etim ento do intestino delgado pela doença de C rohn. C om a m á absorção de gorduras, o cálcio no lúm en intestinal é ligado pelos ácidos graxos e não pelo oxalato, que fica livre para ser reabsorvido no colo. A chegada no colo de ácidos graxos e sais biliares não absorvidos provoca lesão da m ucosa colônica e exacerba a absorção de oxalato. E studos recentes m ostraram que a m o d ern a cirurgia bariátrica para a obesidade, que envolve o desvio de segm entos intestinais, com o o bypass gástrico em Y de Roux e derivações biliopancreáticas, pode levar à hiperoxalú­ ria, que p ode causar insuficiência renal, bem com o cálculos renais. O m ecanism o da hiperoxalúria ainda não foi bem estudado. A hiperoxalúria p rim á ria é u m a doença autossôm ica recessiva rara que causa um a h ip ero x alú ria grave. O s pacientes se apresen­ tam hab itu alm en te com cálculos reco rren tes de oxalato de cálcio

d u ra n te a infância. A h iperoxalúria p rim á ria tipo 1 é deco rren te de um a deficiência na en zim a p eroxissom al a la n ina-glioxilato-am inotransferase. O tipo 2 é d ecorrente de um a deficiência de D-glicerato-desidrogenase. A hiperoxalúria grave de qualquer causa pode levar à form ação de cálculos e p ro d u z ir nefropatia tu b u lo in ­ tersticial (Cap. 285).

TRATAMENTO

Hiperoxalúria

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Os pacientes com hiperoxalúria de leve a m oderada devem ser tratados com um a dieta pobre em oxalato e com um a ingestão norm al de cálcio e de m agnésio para que seja reduzida a absorção de oxalato. A hiperoxalúria entérica pode ser tratada com um a dieta pobre em gorduras e em oxalato, além de suplem entos de cálcio, fornecidos com as refeições, para fixar o oxalato no lúm en intestinal. A resina fixadora de oxalato colestiram ina proporciona um a form a adicional de terapia. O tratam ento para a hiperoxalú­ ria prim ária inclui um a alta ingestão de líquidos, fosfato neutro, citrato de potássio e piridoxina (25 a 200 m g/dia). Até m esm o com a terapia agressiva, pode ocorrer um a insuficiência renal ir­ reversível. O transplante de fígado, para corrigir o defeito enzi­ m ático, com binado com um transplante renal, foi utilizado com sucesso em pacientes com hiperoxalúria prim ária.

Hipocitratúria O citrato na urina previne a form ação de cálculos de cálcio pela criação de um complexo solúvel com o cálcio, reduzindo efetivamente o cálcio livre na urina. A hipocitratúria é encontrada em 20 a 40% dos form adores de cálculos, tanto na form a de um único distúrbio quanto em combinação com outras anorm alidades m etabóli­ cas. Ela pode ser secundária a distúrbios sistêmicos, como ATR, enfer­ m idade diarréica crônica e hipopotassem ia, ou pode ser u m distúrbio prim ário, caso em que recebe a designação de hipocitratúria idiopática.

TRATAMENTO

Hipocitratúria

O tratam ento é feito com álcalis, que aum entam a excreção de ci­ trato na urina; em geral, são usados os sais de bicarbonato ou de citrato. Os sais de potássio são preferidos, pois um a sobrecarga de sódio induz um aum ento na excreção urinária de cálcio, reduzin­ do a eficácia do tratam ento. Dois ensaios random izados controla­ dos p or placebo dem onstraram a eficácia dos suplem entos de ci­ trato nos form adores de cálculos de oxalato de cálcio. A lim onada e outros sucos ricos em citrato têm sido utilizados no tratam ento da hipocitratúria, em bora o aum ento do citrato urinário não seja tão grande quanto aquele observado com doses farm acológicas de sais de citrato.

Litíase idiopática decorrente de cálcio Alguns pacientes não possuem um a causa m etabólica para os cálculos, apesar de um a avaliação m e­ tabólica abrangente (Q uadro 287-1). O m elhor tratam ento parece ser um a alta ingestão de líquidos, para que a gravidade específica (den­ sidade) da urina se m antenha em < 1,005 durante o dia e a noite. Os diuréticos tiazídicos e a terapia com citratos p odem ajudar a reduzir a cristalização dos sais de cálcio, porém não foram conduzidos ensaios prospectivos nessa população de pacientes. O fosfato oral, em um a dose de 2 g de fósforo diariam ente, pode reduzir o cálcio e aum entar o pirofosfato urinário, reduzindo, dessa form a, a taxa de recorrência. O ortofosfato causa náuseas e diarréia leves, porém a tolerância pode ser m elhorada com a ingestão contínua.

Cálculos de ácido úrico A u rina persistentem ente ácida constitui o principal fator de risco para a form ação de cálculos de ácido úrico. Q uando o pH da u rina é baixo, a form a protonada de ácido úrico p redom ina e é solúvel na urina em concentrações de 100 mg/L. As concentrações acim a des­

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se nível representam um a supersaturação que causa a form ação de cristais e de cálculos. As causas com uns de urina ácida e de cálculos de ácido úrico incluem a síndrom e m etabólica, estados diarreicos crônicos, a gota e a litíase de ácido úrico idiopática. A m edida que a prevalência da obesidade vai aum entando, a síndrom e m etabólica está se to rn an d o um a causa cada vez m ais im p o rtan te de form ação de cálculos de ácido úrico, visto que a resistência à insulina leva a um a dim inuição da am oniogênese, exigindo que a carga de ácido m etabólico seja excretada com o ácido titulável. A hiperuricosúria, quando presente, aum enta a supersaturação, p orém um a urina com um pH baixo pode ser supersaturada com ácido úrico, m esm o com a taxa de excreção diária norm al. As síndrom es m ieloproliferativas, a quim ioterapia p ara tum ores m alignos e a síndrom e de Lesch-N yhan causam produção tão m aciça de ácido úrico e, consequentem ente, um a hiperuricosúria que os cálculos e lam a de ácido úrico serão for­ m ados até m esm o com um pH n orm al da urina. A obstrução dos túbulos coletores renais p o r cristais de ácido úrico pode causar in su ­ ficiência renal aguda.

TRATAMENTO

Litíase de ácido úrico

As duas m etas do tratam ento consistem em elevar o pH da urina e em baixar a excreção u rin ária excessiva de ácido úrico para < 1 g/dia. Os álcalis suplem entares, 1 a 3 m eq/kg de peso corporal ao dia, devem ser fornecidos em 3 ou 4 doses fracionadas, um a das quais deve ser adm inistrada na hora de deitar. O tratam ento tem com o objetivo um pH da urin a entre 6 e 6,5 em um a coleta de urina de 24 h. Um aum ento do pH urinário acim a de 6,5 não proporcionará qualquer benefício adicional na prevenção da cris­ talização do ácido úrico, porém aum enta o risco da form ação de cálculos de fosfato de cálcio. O tipo do álcali pode ser im portante. O citrato de potássio pode reduzir o risco de cristalização dos sais de cálcio quando o pH da urin a é aum entado, enquanto os sais sódicos de álcalis podem elevar o risco. U m a dieta pobre em purinas deve ser instituída nos indivíduos que form am cálculos de ácido úrico e com hiperuricosúria. Os pacientes que continuam form ando cálculos de ácido úrico apesar do tratam en to com lí­ quidos, álcalis e um a dieta pobre em purinas deverão ter o alopu­ rinol acrescentado ao seu esquem a de tratam ento.

Cistinúria e cálculos de cistina (Ver tam b ém o C apítulo 364) Nesse distúrbio hereditário, o tra n s­ porte tubular proxim al e o transporte jejunal dos am inoácidos dibá­ sicos, cistina, lisina, arginina e ornitina são defeituosos, e ocorre p e r­ da de quantidades excessivas dessas substâncias na urina. A doença clínica é causada exclusivam ente pela insolubilidade da cistina. Os cristais de cistina causam obstrução dos duetos coletores term inais, e pode haver crescim ento de cálculos com o extensão desses tam pões. A lesão das papilas e da m edula pela obstrução dos cristais é o m otivo provável pelo qual a função renal apresenta-se reduzida na cistinúria em com paração com a doença calculose com um .

Patogenia A cistinúria ocorre p or causa do transporte defeituoso dos am inoácidos dibásicos pelas bordas em escova do túbulo renal e das células epiteliais intestinais. Foram identificadas m utações res­ ponsáveis pela doença tanto na cadeia pesada quanto na leve de um transportador heterom érico dos am inoácidos encontrado no túbulo proxim al do rim . A cistinúria é classificada em dois tipos principais, com base na excreção u rin ária de cistina nos heterozigotos obriga­ tórios. Na cistinúria tipo I, os heterozigotos realizam um a excreção urinária norm al de cistina; assim sendo, o tipo I possui um padrão autossôm ico recessivo de herança. Um gene no crom ossom o 2, que foi designado SL C 3A 1, codifica a cadeia pesada do tran sp o rta d o r e constatou-se que é anorm al no tipo I. Na cistinúria não tipo I, os heterozigotos exibem um a excreção urinária m oderadam ente eleva­ da de cistina, enquanto os hom ozigotos apresentam um a excreção m uito m ais alta. O tipo não I é herdado com o um traço dom inante com penetrância incom pleta. O tipo não I é causado por m utações no

gene SL C 7A 9 no crom ossom o 19, que codifica a cadeia leve do tran s­ po rtad o r heterom érico. Em casos raros, m utações do gene SL C 7A 9 podem dar origem a um fenótipo tipo I. Diagnóstico Os cálculos de cistina são form ados som ente p o r pa­ cientes com cistinúria, porém 10 % dos cálculos nesses pacientes não contêm cistina; portanto, cada form ador de cálculos deve ser subm etido a um a triagem para a possível presença dessa doença. O sedim ento de um a prim eira am ostra m atutina de u rina em m uitos pacientes com cistinúria hom ozigota revela cristais hexagonais típi­ cos de cistina sem elhantes a placas. A cistinúria pode ser identifica­ da tam bém se utilizando o teste do nitroprussiato de sódio na urina. Com o o teste é sensível, será positivo para cistinúria em m uitos h e ­ terozigotos assintom áticos. Um teste do nitroprussiato positivo ou o achado de cristais de cistina no sedim ento urinário deve ser avaliado pela m ensuração da excreção diária de cistina. Os cálculos de cistina só raram ente são form ados em adultos, a m enos que a excreção u ri­ nária seja de pelo m enos 300 m g/dia.

TRATAMENTO

Cistinúria e cálculos de cistina

Um a alta ingestão de líquidos, até m esm o durante a noite, cons­ titui o esteio da terapia. O volum e diário de urina deve ser supe­ rior a 3 L. A elevação do pH urinário com álcalis é útil, desde que o pH da u rina seja superior a 7,5. Um a dieta pobre em sal (100 m m ol/dia) pode reduzir a excreção de cistina em até 40%. C om o os efeitos colaterais são com uns, fárm acos com o penicilam ina e tiopronina, que form am complexos solúveis m istos de dissulfeto de cisteína-m edicam ento, devem ser usados som ente quando a sobrecarga de líquidos, a redução de sal e a terapia com álcalis se revelam inefetivos. As dietas pobres em m etionina não se revela­ ram práticas para uso clínico, porém os pacientes deveriam evitar as quantidades excessivas de proteínas.

TRATAMENTO

A infecção do trato u rinário (ITU) é um a doença h u m an a com um e dolorosa que, felizm ente, responde rapidam ente à m o d ern a a n ­ tibioticoterapia. Na era pré-antibiótica, a IT U causava m orbidade significativa. H ipócrates, escrevendo sobre um a doença que apa­ rentem ente era cistite aguda, declarou que a doença podia ter um a duração de um ano antes de sofrer resolução ou piorar, acom etendo os rins. Q uando foram introduzidos agentes quim ioterápicos usados no tratam ento da ITU no início do século vinte, eles eram relativa­

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Esses cálculos representam o resultado de um a infecção urinária com bactérias, habitualm ente das P roteus species, que possuem urease, um a enzim a que degrada a uréia para N H 3 e C 0 2. O N H , sofre h i­ drólise para N H 4+ e eleva o pH da u rina para 8 ou 9. O N H 4+ precipita P 0 43‘e Mg2" para form ar M gN H 4P 0 4 (estruvita). A estruvita não é form ada n a u rin a na ausência de infecção, pois a concentração de N H 4+ é baixa em um a urina que se to rn o u alcalina em resposta a es­ tím ulos fisiológicos. Um a infecção crônica por P roteus pode ocorrer

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Infecções do Trato Urinário, Pielonefrite e Prostatite

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Cálculos de estruvita

A rem oção com pleta do cálculo com subsequente esterilização do trato u rinário constitui o tratam en to de escolha para os pacien­ tes que conseguem to lerar os procedim entos. A nefrolitotom ia percutânea é a abordagem cirúrgica preferida para a m aioria dos pacientes. Às vezes, a litotripsia extracorpórea pode ser usada em com binação com um a abordagem percutânea. A cirurgia conven­ cional é necessária apenas raram ente. A irrigação da pelve renal e dos cálices com hem iacidrina, um a solução que dissolve a estruvi­ ta, pode reduzir a recorrência após a cirurgia. Taxas com ausência de cálculos de 50 a 90% foram relatadas após a intervenção cirú r­ gica. O tratam ento antim icrobiano deve ficar reservado preferen­ cialm ente para lidar com um a infecção aguda e para a m anuten­ ção de u m a urina estéril após a cirurgia. As culturas de urina e dos fragm entos do cálculo rem ovidos p or ocasião da cirurgia deverão orientar a escolha do antibiótico. Para os pacientes que não são candidatos à rem oção cirúrgica do cálculo, pode ser usado o áci­ do aceto-hidroxâm ico, que é um inibidor da urease. Lam entavel­ m ente, esse ácido exerce m uitos efeitos colaterais, com o cefaléia, trem ores e trom boflebite, que lim itam sua utilização.

Cálculos de estruvita

CAPÍTULO

L

em virtude da drenagem u rin ária com prom etida, de um a in stru m en ­ tação ou cirurgia urológica e especialm ente com o tratam ento anti­ biótico crônico, que pode favorecer a dom inância de P roteus no trato urinário. A presença de cristais de estruvita na urina, com prism as retangulares que se assem elham a tam pas de ataúdes, indica infecção p or m icrorganism os produtores de urease.

MA, S a k h a e e 34:335, 2007

K:

Uric acid nephrolithiasis. Urol

C lin

North

Am

NL et al: A formal test of the hypothesis that idiopathic calcium oxalate stones grow on Randalls plaque. BJU Int 103:966,2009

M ili.e r

BN et al: Prevalence of hyperoxaluria after bariatric surgery. J Urol 181:161,2009

P a te l

V e z z o li

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p o ly m o r p h is m o f c a lc iu m - s e n s in g re c e p to r d o e s p ro -

d u c e a g a in - o f- f u n c t io n a n d p r e d i s p o s e to p r i m a r y h y p e r c a lc iu r ia . K id n e y In t

71:1155, 2007

m ente ineficazes, e era com um a persistência da infecção depois de 3 sem anas de tratam ento. A nitrofurantoína, que se to rn o u disponível na década de 1950, foi o p rim eiro agente tolerável e efetivo para o tratam ento da ITU. C om o a m anifestação m ais com um de ITU é a cistite aguda, e tendo em vista que a cistite aguda é m uito m ais prevalente nas m u ­ lheres do que nos hom ens, a m aior p arte das pesquisas clínicas de ITU envolveu m ulheres. M uitos estudos recru taram m ulheres de universidades ou de grandes organizações de m anutenção da saúde nos Estados U nidos. Por esse m otivo, ao revisar a literatura e as re­ com endações sobre a ITU, o m édico precisa analisar se os achados podem ser aplicados à população de seus pacientes.

■ DEFINIÇÕES A UTI pode ser assintom ática (infecção subclínica) ou sintom áti­ ca (doença). Por conseguinte, o term o I T U abrange um a variedade de entidades clínicas, in cluindo bacteriúria assintom ática (BUA), cistite, prostatite e pielonefrite. A distinção entre ITU sintom ática e BUA tem im plicações clínicas im portantes. Tanto a ITU quanto a BUA indicam a presença de bactérias no trato urinário, habitual­

2387

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Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias 2388

m ente acom panhadas de leucócitos e citocinas inflam atórias na u ri­ na. E ntretanto, a BUA ocorre na ausência de sintom as atribuíveis à presença de bactérias no trato urinário e, em geral, não necessita de tratam ento, enquanto a ITU im plica em doença sintom ática, justifi­ cando a terapia antim icrobiana. G rande parte da literatura sobre a ITU, particularm ente a infecção associada a cateteres, não diferencia a ITU da BUA. Neste capítulo, o term o I T U denota a presença de doença sintomática; a cistite refere-se a um a infecção sintom ática da bexiga; e a pielonefrite, à infecção sintom ática dos rins. A I T U não com plicada refere-se à cistite ou pielonefrite agudas em m ulheres não grávidas em nível am bulatorial sem anorm alidades anatôm icas, nem instrum entação do trato urinário; a IT U com plicada é um term o ge­ ral que abrange todos os outros tipos de ITU. A I T U recorrente não é necessariam ente complicada; episódios individuais podem não ser com plicados e tratados desse m odo. A bacteriúria associada ao uso de cateteres pode ser sintom ática (ITUAC) ou assintom ática.

■ EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO Exceto em lactentes e idosos, a ITU ocorre m uito m ais frequente­ m ente nas m ulheres do que nos hom ens. D urante o perío d o neo­ natal, a incidência de ITU é ligeiram ente m aior entre indivíduos do sexo m asculino, em com paração com o sexo fem inino, visto que os lactentes do sexo m asculino apresentam m ais com um ente anom alias congênitas do trato urinário. Depois dos 50 anos de idade, a o b stru ­ ção p or hipertrofia prostática torna-se com um nos hom ens, e a inci­ dência de ITU torna-se quase tão alta nos hom ens do que nas m ulhe­ res. Entre 1 e cerca de 50 anos de idade, a ITU e a ITU recorrente são predom inantem ente doenças de m ulheres. A prevalência da BUA é de cerca de 5% entre m ulheres de 20-40 anos de idade e pode atingir 40 a 50% entre m ulheres e hom ens idosos. Até 50 a 80% das m ulheres na população geral apresentam pelo m enos um a ITU durante a sua vida - na m aioria dos casos, cistite não complicada. O uso recente de um diafragm a com esperm icida, as relações sexuais freqüentes e um a história de ITU constituem fatores de risco independentes para a cistite aguda. A cistite está tem p o ralm ente relacionada a relações sexuais recentes, com um aum ento de sessenta vezes na probabilidade relativa de cistite aguda dentro de 48 h após um a relação sexual. Em m ulheres sadias após a m enopausa, a atividade sexual, o diabetes m elito e a incontinência são fatores de risco para a ITU. M uitos fatores que predispõem as m ulheres à cistite tam bém a u ­ m entam o risco de pielonefrite. Em m ulheres sadias jovens, os fatores independentem ente associados à pielonefrite incluem relações se­ xuais freqüentes, novo parceiro sexual, ITU nos 12 meses preceden­ tes, história m aterna de ITU, diabetes e incontinência. Os fatores em com um para a cistite e a pielonefrite não são surpreendentes, visto que a pielonefrite surge em conseqüência da ascensão de bactérias da bexiga até o trato urinário superior. Todavia, a pielonefrite pode ocorrer sem cistite antecedente definida. C erca de 20 a 30% das m ulheres que já tiveram um episódio de IT U terão episódios recorrentes. A recorrência precoce (dentro de 2 sem anas) é habitualm ente co nsiderada com o recidiva, e não com o reinfecção, e pode indicar a necessidade de avaliar a paciente q uanto a um foco seqüestrado. Focos intracelulares de m icrorganis­ m os infectantes dentro do epitélio vesical foram d em o n strad o s em m odelos anim ais de ITU, porém a im portância desse fenôm eno nos seres hum anos ainda n ão está bem esclarecida. A taxa de re co rrê n ­ cia varia de 0,3-7,6 infecções p o r paciente p o r ano, com m édia de 2,6 infecções por ano. Não é raro que a infecção inicial seja seguida de m últiplas recidivas, resultando em a g rupam ento de episódios. O a g rupam ento de episódios pode estar relacionado tem p o ralm en te à presença de um novo fator de risco ou à descam ação da c am a­ da epitelial externa p rotetora da bexiga em resposta à fixação das bactérias du ran te a cistite aguda. A p ro b ab ilid ad e de re co rrên cia dim in u i com o passar do tem po desde a ú ltim a infecção. U m es­ tudo de caso controle p redom inantem ente de m ulheres brancas na pré-m enopausa com ITU recorrente identificou as relações sexuais freqüentes, o uso de esperm icida, um novo p arceiro sexual, um a prim eira ITU antes dos 15 anos de idade e um a história m atern a de

ITU com o fatores de risco independentes para a IT U recorrente. Os únicos fatores de risco c o m p o rtam e n ta is con sisten tem en te d o c u ­ m entados para a IT U recorrente incluem relações sexuais freq ü e n ­ tes e uso de esperm icida. Em m ulheres após a m enopausa, os fatores anatôm icos que afetam o esvaziam ento da bexiga, com o cistocele, incontinência u rin ária e urin a residual, estão m ais fortem ente asso­ ciados à ITU recorrente. Em m ulheres grávidas, a BUA p o ssu i conseqüências clínicas, e tan to a triagem quan to o tratam e n to dessa condição estão in d i­ cados. Especificam ente, a BUA d u ra n te a gravidez está associada a nascim ento p rem atu ro e m o rtalidade p erin atal p ara o feto e a pie­ lonefrite para a m ãe. U m a m etanálise de C och ran e constatou que o tratam e n to da BUA em m ulheres grávidas d im in u iu o risco de pielonefrite em 75%. Os hom ens com ITU apresentam , em sua m aioria, um a an o rm a­ lidade anatôm ica ou funcional do trato urinário, m ais com um ente obstrução u rin ária secundária à h ipertrofia prostática. E ntretanto, nem todos os hom ens com ITU possuem anorm alidades urinárias detectáveis; esse aspecto é particularm ente relevante em hom ens de < 45 anos de idade. A falta de circuncisão tam bém está associada a um risco aum entado de ITU, visto que a E scherichia coli tem mais tendência a colonizar a glande e o prepúcio e a m igrar subsequente­ m ente para o trato urinário. As m ulheres - m as não os h o m e n s - com d iabetes a p rese n ­ tam um a taxa duas a três vezes m aio r de BUA e de IT U do que as m ulheres sem diabetes. A duração pro lo n g ad a do diabetes e o uso de insulina, em lugar de agentes orais, tam b é m estão associados a um m aio r risco de IT U en tre m u lh eres com diabetes. A função vesical deficiente, a o bstrução do fluxo u rin ário e a m icção in co m ­ pleta constituem fatores adicionais co m u m en te observados em p a ­ cientes com diabetes, que a u m e n tam o risco de ITU. A redução da secreção de citocinas p o d e c o n trib u ir p a ra a BUA em m ulheres diabéticas.

■ ETIOLOGIA Os uropatógenos que causam ITU variam quanto à síndrom e clínica, porém consistem habitualm ente em bacilos G ram -negativos entéricos, que m igraram para o trato urinário. Os padrões de suscetibi­ lidade a esses m icrorganism os variam de acordo com a síndrom e clínica e a geografia. Na cistite aguda não com plicada, nos Estados U nidos, os agentes etiológicos são altam ente previsíveis: E. coli re­ presenta 75 a 90% dos m icrorganism os isolados; Staphylococcus sap ro p h yticu s responde po r 5 a 15% (com isolam ento particularm ente freqüente em m ulheres m ais jovens); e espécies de Klebsiella, Proteus, Enterococcus, C itrobacter e outros m icrorganism os, p o r 5 a 10%. São encontrados agentes etiológicos sem elhantes na Europa e no Brasil. O espectro de agentes que causam pielonefrite não com plicada é si­ milar, com predom ínio da E. coli. Na ITU com plicada (p. ex., ITUAC), a E. coli continua sendo o m icrorganism o predom inante, porém outros bacilos G ram -negativos aeróbios, com o espécies de Klebsiella, Proteus, Citrobacter, A cinetobacter, M organella e P seudom onas a eru ­ ginosa, tam bém são frequentem ente isolados. As bactérias G ram -positivas (p. ex., enterococos e Staphylococcus aureus) e as levedu­ ras tam bém constituem patógenos im portantes na ITU complicada. Em geral, os dados sobre a etiologia e a resistência são obtidos de pesquisas laboratoriais e devem ser com preendidos no contexto de que a identificação dos m icrorganism os só é realizada nos casos em que um a am ostra de u rina é enviada para cultura - isto é, quando há suspeita de ITU com plicada ou de pielonefrite. Os dados disponíveis dem onstram um aum ento m undial na resistência de E. coli aos anti­ bióticos com um ente utilizados no tratam ento da ITU. Pesquisas da A m érica do N orte e da E uropa de isolados de E. coli de m ulheres com cistite aguda docum entaram taxas de resistência ao sulfametoxazol-trim etoprim a (SM X-TM P) superiores a 20% e taxas de resistência ao ciprofloxacino entre 5 e 10% em algum as regiões. C om o as ca­ racterísticas taxas de resistência variam de acordo com a região geo­ gráfica, as características de cada paciente e com o passar do tem po, é im portante utilizar dados locais e atuais quando se escolhe um es­ quem a de tratam ento.

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■ PATOGENIA

Fatores ambientais Ecologia vaginal Nas m ulheres, a ecologia vaginal constitui um im ­ portante fator am biental que afeta o risco de ITU. A colonização do introito vaginal e da área periuretral p o r m icrorganism os da flora intestinal (habitualm ente E. coli ) constitui a etapa inicial crítica na patogenia da ITU. A relação sexual está associada a um risco aum en­ tado de colonização vaginal p or E. coli e, portanto, aum enta o risco de ITU. O nonoxinol-9 no esperm icida é tóxico p a ra a m icroflora vaginal norm al e, portanto, tam bém está associado a um risco au ­ m entado de colonização vaginal p o r E. coli e bacteriúria. Em m u ­ lheres após a m enopausa, os lactobacilos vaginais previam ente p re ­ dom inantes são substituídos p o r colonização p o r m icrorganism os G ram -negativos. O uso de estrogênios tópicos para prevenir a ITU

Microrganismo

Hospedeiro

T ipo de m icrorganism o Presença de fatores de virulência Expressão dos fatores de virulência

C onstitu içã o genética Fatores co m p o rta m e n ta is D oença subjacente R eceptores teciduais específicos

A m biente A m b ie n te E cologia vaginal A na to m ia /re te n çã o urinária D ispositivos clínicos

Figura 288.1 Patogenia da infecção do trato urinário. A relação entre o hospedeiro, o patógeno e os fatores ambientais específicos determina o desfecho clínico.

em m ulheres após a m enopausa é controverso; tendo em vista os efei­ tos colaterais da reposição ho rm o n al sistêm ica, os estrogênios orais não devem ser utilizados para prevenção da ITU. Anormalidades anatômicas e funcionais. Q ualquer condição capaz de p erm itir a estase ou obstrução u rin ária predispõe o indivíduo à ITU. Os corpos estranhos, com o cálculos ou cateteres urinários, p ro ­ porcionam um a superfície inerte para a colonização das bactérias e a form ação de um biofilm e persistente. Por conseguinte, o refluxo vesicoureteral, a obstrução ureteral secundária à hipertrofia prostáti­ ca, a bexiga neurogênica e a cirurgia de derivação urinária criam um am biente favorável para a ITU. E m indivíduos com essas condições, as cepas de E. coli que carecem de fatores de virulência urinária típi­ cos frequentem ente constituem a causa da infecção. A inibição da peristalse ureteral e a dim inuição do tônus ureteral, levando ao refluxo vesicoureteral, são im portantes na patogenia da pielonefrite em m u ­ lheres grávidas. Os fatores anatôm icos - especificam ente, a distância entre a uretra e o ânus - , são considerados com o o principal m otivo pelo qual a ITU é predom inantem ente um a doença de m ulheres jo ­ vens, e não de hom ens jovens.

Fatores do hospedeiro A base genética individual do hospedeiro influencia a sus­ cetibilidade do indivíduo à ITU recorrente, pelo m enos entre m ulheres. A predisposição fam iliar à ITU e a pie­ lonefrite está bem docum entada. As m ulheres com ITU recorrente têm m ais tendência a ter tido a prim eira ITU antes dos 15 anos de idade e a ter um a história m aterna de ITU. Um com ponente da patogenia subjacente dessa predisposição fam iliar à ITU recorrente pode consistir na colonização vaginal persistente por E. coli, m esm o durante os períodos assintom áticos. As células da m u­ cosa vaginal e periuretral de m ulheres com ITU recorrente ligam-se três vezes m ais a bactérias uropatogênicas do que as células da m ucosa de m ulheres sem infecção recorrente. As células epiteliais de m ulheres suscetíveis podem apresentar tipos específicos ou núm eros maiores de receptores aos quais se liga a E. coli, facilitando, assim, a coloniza­ ção e invasão. As m utações em genes de resposta do hospedeiro (p. ex., aqueles que codificam receptores Toll-/íA:e e o receptor de interleucina-8) tam bém tem sido associadas à ITU recorrente e à pielonefrite. Os polim orfism os no gene do receptor específico da interleucina-8 CXCR1 estão associados a um aum ento da suscetibilidade à pielone­ frite. A expressão do CXCR1 em níveis m ais baixos na superfície dos neutrófilos com prom ete a defesa do hospedeiro dependente de neu­ trófilos contra a invasão bacteriana do parênquim a renal.

Infecções do Trato Urinário, Pielonefrite e Prostatite

O trato urinário pode ser considerado com o um a unidade anatôm ica ligada por um a coluna contínua de u rina que se estende desde a ure­ tra até os rins. Na m aioria dos casos de ITU, as bactérias estabelecem uma infecção por meio de sua ascensão até a bexiga através da uretra. A ascensão contínua do ureter até o rim constitui o cam inho para a m aioria das infecções do parênquim a renal. Entretanto, a introdução de bactérias na bexiga não leva necessariam ente a um a infecção dura­ doura e sintomática. A interação entre fatores do hospedeiro, do p a ­ tógeno e am bientais determ ina se haverá invasão tecidual e infecção sintomática (Fig. 288.1). Por exemplo, as bactérias frequentem ente en­ tram na bexiga após um a relação sexual, porém a m icção norm al e os m ecanism os de defesa inatos do hospedeiro na bexiga elim inam esses m icrorganism os. Q ualquer corpo estranho existente no trato u rin á ­ rio, como um cateter urinário ou cálculo, proporciona um a superfície inerte para a colonização de bactérias. A m icção anorm al e/ou um vo­ lume de urina residual significativo prom ove um a infecção verdadeira. Para simplificar, qualquer coisa capaz de aum entar a probabilidade das bactérias de entrar na bexiga e lá perm anecer aum enta o risco de ITU. As bactérias tam bém podem ter acesso ao trato urinário através da corrente sanguínea. E ntretanto, a dissem inação hem atogênica res­ ponde p or < 2% das ITU docum entadas e, em geral, resulta de bac­ terem ia causada po r m icrorganism os relativam ente virulentos, como Salm onella e S. aureus. C om efeito, o isolam ento de um desses p a tó ­ genos de um paciente sem cateter ou outra instrum entação justifica a pesquisa de um a fonte hem atogênica. As infecções hem atogênicas podem produzir abscessos focais ou áreas de pielonefrite dentro de um rim e resultam em culturas de u rin a positivas. A patogenia da candidúria é distinta, visto que a via hem atogênica é, neste caso, co­ m um . A presença de C andida na urin a de um paciente im unocom petente sem instrum entação implica um a contam inação genital ou um a dissem inação potencial dissem inação visceral.

Fatores microbianos U m trato u rinário anatom icam ente n orm al proporciona um a poderosa barreira contra infecção do que um trato urin ário com prom etido. Assim, as cepas de E. coli que causam infecção sintom ática invasiva do trato urinário em h ospedeiros n o rm ais sob os dem ais aspectos fre­ quentem ente possuem e expressam fatores genéticos de virulência, incluindo adesinas de superfície, que m edeiam a ligação a receptores específicos sobre a superfície das células uroepiteliais. As adesinas m ais bem estudadas são as fím brias P, que consistem em estruturas proteicas sem elhantes a pelos, que interagem com um receptor es­ pecífico nas células epiteliais renais. (A letra P denota a capacidade de ligação dessas fím brias ao antígeno de g rupo sanguíneo P, que contém um resíduo de d-galactose-d-galactose.) As fím brias P são im portantes na patogenia da pielonefrite e subsequente invasão da corrente sanguínea através do rim. O utra adesina é o pilus (fím bria) tipo 1, encontrada em todas as cepas de E. coli, em bora não seja expressa em todas elas. Acredita-se que os pili tipo 1 desem penham um papel chave na iniciação da infecção vesical p or E. coli, um a vez que m edeiam a ligação a uroplaquinas sobre a superfície lum inal das células uroepiteliais da bexiga. A ligação das fím brias tipo 1 de E. coli a receptores sobre as células uroepiteliais desencadeia um a complexa série de eventos de sinaliza­ ção, que levam à apoptose e esfoliação das células uroepiteliais, com elim inação das E. coli presentes na urina.

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Manifestações clínicas A questão mais im portante a considerar quando há suspeita de ITU é a caracterização da síndrom e clínica com o BUA, cistite não com plicada, pielonefrite, prostatite ou IT U com plicada. Essa in ­ form ação irá definir a abordagem diagnostica e terapêutica.

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

Bacteriúria assintomática O diagnóstico de BUA só p o d e ser considerado quando o paciente não apresenta sintom as locais ou sistêm icos relacionados com o trato urinário. A apresentação clí­ nica é habitualm ente de um paciente que realiza um a cultura de u rin a de triagem p o r algum m otivo não relacionado com o trato genitourinário, e no qual se detecta in cidentalm ente a b a cteri­ úria. A presença de sinais ou sintom as sistêm icos, com o febre, alteração do estado m ental e leucocitose, em associação a um a cultura de u rin a positiva, não define um diagnóstico de ITU sin ­ tom ática, a não ser que tenham sido consideradas outras etiolo­ gias potenciais. Cistite Os sintom as típicos de cistite consistem em disúria, polaciúria e urgência. Com frequência, observa-se tam bém a ocorrên­ cia de noctúria, hesitação, desconforto suprapúbico e hem atúria macroscópica. A dor lom bar ou no flanco unilateral é geralm ente um a indicação de com prom etim ento do trato u rinário superior. A febre tam bém é um a indicação de infecção invasiva do rim ou da próstata. Pielonefrite A pielonefrite leve pode se m anifestar na form a de febre baixa, com ou sem dor lom bar inferior ou no ângulo costovertebral, enquanto a pielonefrite grave pode m anifestar-se na form a de febre alta, trem ores, náusea, vôm itos e d or no flanco e/ ou lombar. Em geral, os sintom as são de início agudo, e pode não haver sintom as de cistite. A febre constitui a principal caracterís­ tica que distingue a cistite da pielonefrite. A febre da pielonefrite exibe um padrão em “estaca de cerca” de pico alto, porém sofre re­ solução dentro de 72 h de terapia. Verifica-se o desenvolvim ento de bacterem ia em 20 a 30% dos casos de pielonefrite. Os pacientes com diabetes podem apresentar uropatia obstrutiva associada à necrose papilar aguda quando as papilas descarnadas causam obs­ trução do ureter. A necrose papilar tam bém pode ser evidente em alguns casos de pielonefrite com plicada p o r obstrução, anem ia falciform e, nefropatia analgésica ou com binações dessas c ondi­ ções. Nos raros casos de necrose papilar bilateral, um a rápida ele­ vação dos níveis séricos de creatinina pode constituir a prim eira

Figura 288.2

Pielonefrite enfisematosa. A infecção do rim direito de um ho­ mem diabético por Escherichia coli, um uropatógeno anaeróbio facultativo formador de gás, levou à destruição do parênquima renai (seta) e localização do gás pelo espaço retroperitoneal (cabeça de seta).

indicação da condição. A pielonefrite enfisem atosa é um a form a particularm ente grave da doença, que está associada à produção de gás nos tecidos renais e perinefréticos e que ocorre quase ex­ clusivam ente em pacientes diabéticos (Fig. 288.2). A pielonefrite xanto g ra n u lo m a to sa ocorre quando a obstrução urinária crônica (frequentem ente po r cálculos coralíform es), ju ntam ente com in ­ fecção crônica, leva à destruição supurativa do tecido renal (Fig. 288.3). Ao exam e patológico, o tecido renal residual frequente­ m ente tem um a coloração am arela, com infiltração p or m acró­ fagos repletos de lipídios. A pielonefrite tam bém pode ser com ­ plicada pela form ação de abscesso intraparenquim atoso; deve-se suspeitar dessa situação quando o paciente apresenta febre conti­ nuada e/ou bacterem ia, apesar da terapia antibacteriana.

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Figura 288.3

Pielonefrite xantogranulomatosa. A. Essa fotografia mostra a destruição extensa do parênquima renal, devido a uma inflamação supurativa de longa duração. 0 fator precipitante foi a ocorrência de obstrução por um cálculo coraliforme, que foi removido, deixando uma depressão (seta). 0 efeito expansivo da pielonefrite xantogranulomatosa pode simular uma neoplasia maligna renal. B. Um

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grande cálculo coraliforme (seta) está obstruindo a pelve renal e o sistema calicial. 0 polo inferior do rim apresenta áreas de hemorragia e necrose, com colapso das áreas corticais. (Ambas as imagens: Cortesia de Dharam M. Ramnani, MD, Virginia Urology Pathology Laboratory, fíichmond, VA.)

Prostatite A prostatite inclui anorm alidades tan to infecciosas quanto não infecciosas da próstata. As infecções podem ser agu­ das ou crônicas, quase sem pre são de natureza bacteriana e são m uito m enos com uns do que a entidade não infecciosa de sín ­ drom e de dor pélvica crônica (an terio rm en te conhecida com o prostatite crônica). A prostatite bacteriana aguda m anifesta-se na form a de disúria, polaciúria e dor na área prostática, pélvica ou perineal. Em geral, há febre e calafrios, e os sintom as de o b stru ­ ção do orifício vesical são com uns. A prostatite bacteriana crônica m anifesta-se de form a mais insidiosa, com o episódios recorrentes de cistite, algumas vezes com dor pélvica e perineal associada. Os hom ens que apresentam cistite recorrente devem ser avaliados à procura de um foco prostático. ITU complicada A IT U com plicada m am festa-se na form a de episódio sintom ático de cistite ou pielonefrite em um hom em ou m ulher com predisposição anatôm ica à infecção, presença de cor­ po estranho no trato urinário ou fatores que predispõem a um a resposta tardia ao tratam ento.

■ INSTRUMENTOS DIAGNÓSTICOS História O diagnóstico de qualquer u m a das síndrom es de ITU ou BUA co ­ m eça com um a história detalhada (Fig. 288.4). A história forneci­ da pelo paciente tem alto valor preditivo n a cistite não com plicada. Um a m etanálise avaliando a probabilidade de IT U aguda com base na h istória e nos achados físicos concluiu que, nas m ulheres que apresentam pelo m enos um sintom a de ITU (disúria, polaciúria, h e ­ m atúria ou d or lom bar), sem fatores com plicantes, a probabilidade de cistite aguda ou de pielonefrite é de 50%. As taxas ainda m ais altas de acurácia de autodiagnóstico entre m ulheres com IT U recorrente provavelm ente são responsáveis pelo sucesso do tratam ento da cisti­ te recorrente iniciado pela paciente. N a ausência de secreção vaginal e fatores com plicantes, porém na presença de fatores de risco para ITU, a probabilidade de IT U é de quase de 90%, e não há necessida­ de de n en h u m a avaliação laboratorial. De m o d o sem elhante, um a com binação de disúria e frequência u rin ária na ausência de secre­ ção vaginal aum enta a probabilidade de IT U para 96%. N ão há n e ­ cessidade de avaliação laboratorial adicional com tiras reagentes ou cultura de u rina nessas pacientes antes da instituição do tratam ento definitivo. Q uando a história do paciente é usada com o instrum ento diag­ nóstico, é im portante lem brar que os estudos incluídos na m etan á­ lise citada anterio rm en te não envolveram crianças, adolescentes, m ulheres grávidas, hom ens ou pacientes com IT U com plicada. Uma preocupação im portante é o fato de que a doença sexualm ente tran s­ m itida - aquela causada p o r C h la m y d ia tra c h o m a tis em particu lar - pode ser inapropriadam ente tratada com ITU. Essa preocupação é particularm ente relevante para m ulheres com m enos de 25 anos de idade. O diagnóstico diferencial a ser considerado quando a m ulher apresenta disúria inclui cervicite (C. trachom atis, N eisseria gonorrhoeae), vaginite ( C andida albicans, T richom onas vaginalis), uretrite herpética, cistite intersticial e irritação vaginal ou vulvar não infecciosa. As m ulheres com m ais de um parceiro sexual e uso inconsistente de preservativos correm alto risco de ITU e de doença sexualm ente transm itida, e os sintom as p or si só nem sem pre distinguem um a condição da outra.

Fita reagente para urina, exame de urina e cultura de urina Os instrum entos diagnósticos úteis incluem a fita reagente e o exame de urina, am bos os quais fornecem inform ações ju n to ao paciente, e a cultura de urina, que pode confirm ar de m odo retrospectivo um diagnóstico anterior. É im portante co m preender os p arâm etros do teste com fita reagente para in terp retar seus resultados. Apenas os m em bros da família Enterobacteriaceae convertem o nitrato em ni­ trito, e deve haver u m acúm ulo de nitrito na urina suficiente para al­ cançar o lim iar de detecção. Se um a m ulher com cistite aguda estiver ingerindo líquidos em excesso e u rinando frequentem ente, o teste da

fita reagente para nitrito tem m enos probabilidade de ser positivo, m esm o na presença de E. coli. O teste da esterase leucocitária detecta essa enzim a nos leucócitos polim orfonucleares da u rin a do hospe­ deiro, independentem ente das células estarem intactas ou lisadas. M uitas revisões procuraram descrever a acurácia diagnostica do teste com fita reagente. A conclusão para os m édicos é que o teste com fita reagente para u rina pode confirm ar o diagnóstico de cistite não com plicada em paciente com probabilidade razoavelm ente alta dessa doença antes da realização do teste. Nem o nitrito nem a positividade da esterase leucocitária p odem ser interpretados com o resultado p o ­ sitivo. A detecção de sangue na u rina tam bém pode sugerir um diag­ nóstico de ITU. Um teste com fita reagente negativo para o nitrito e a esterase leucocitária nesses pacientes deve levar a considerar outras explicações para os sintom as observados e a coleta de am ostra de u ri­ na para cultura. U m teste com fita reagente negativo não é sensível o suficiente para excluir a possibilidade de bacteriúria em m ulheres grávidas, nas quais é im portante detectar todos os episódios de bac­ teriúria. As características de desem penho do teste com fita reagente diferem nos hom ens (altam ente específico) e em residentes de clínica de repouso não cateterizado (altam ente sensível). A m icroscopia da u rin a revela p iú ria em quase todos os casos de cistite e hem atúria em cerca de 30% dos casos. Na prática atual, a m aioria dos laboratórios de hospitais utiliza um sistem a autom a­ tizado, em lugar do exame m anual para m icroscopia da urina. Um a m áquina aspira um a am ostra da u rin a e, em seguida, classifica as partículas presentes na u rin a com base no seu tam anho, form ato, contraste, dispersão da luz, volum e e outras propriedades. Esses sis­ tem as autom atizados p o d em ser afetados p o r núm eros elevados de eritrócitos dism órficos, leucócitos ou cristais; em geral, as contagens de bactérias são m enos acuradas do que as contagens de hem ácias e leucócitos. N ossa recom endação clínica é a de que os sintom as e a apresentação do paciente sejam considerados acim a de u m resultado incongruente no exame de u rina autom atizado. A detecção de bactérias em um a cultura de u rin a é o “padrão ouro” diagnóstico p ara a ITU ; todavia, lam entavelm ente, os re ­ sultados de cultura não se to rn am disponíveis antes de 24 h após a apresentação do paciente. A identificação do(s) m icrorganism o(s) específico(s) pode exigir um período adicional de 24 h. Estudos rea­ lizados em m ulheres com sintom as de cistite constataram que um lim iar para contagem de colônias de > 102 bactérias/m L é m ais sensí­ vel (95%) e específico (85%) do que um lim iar de 107m L para o diag­ nóstico de cistite aguda em m ulheres. Nos hom ens, o nível m ínim o indicando infecção parece ser de 103/mL. C om frequência, as am os­ tras de urina ficam contam inadas com a flora m icrobiana norm al da uretra distai, vagina ou pele. Esses contam inantes podem crescer e alcançar núm eros elevados quando se deixa a am ostra de urina cole­ tada perm anecer em repouso em tem peratura am biente. Na m aioria dos casos, um a cultura p roduzindo espécies m istas de bactérias está contam inada, exceto nos casos de cateterism o de longo prazo, reten­ ção urinária crônica ou presença de fístula entre o trato urinário e o trato gastrintestinal ou genital.

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■ DIAGNÓSTICO A abordagem ao diagnóstico é influenciada p or qual das síndrom es clínicas de ITU é suspeitada (Fig. 288.4).

Cistite não complicada em mulheres A cistite não com plicada em m ulheres pode ser tratada com base apenas na história clínica. E ntretanto, se os sintom as não forem es­ pecíficos, ou se não for possível obter um a história confiável, deve-se realizar um teste com fita reagente na urina. A obtenção de um resul­ tado positivo de nitrito ou esterase leucocitária em um a m ulher com um sintom a de ITU aum enta a probabilidade de ITU de 50 para cerca de 80%, e pode-se considerar o tratam ento em pírico sem a neces­ sidade de exames adicionais. Nessa situação, um resultado negativo com a fita reagente não exclui a ITU, e recom enda-se a realização de cultura de urina, acom panham ento clínico rigoroso e, possivelmente, exame pélvico. Essas recom endações são feitas com a advertência de que não haja fatores associados à I f U com plicada, com o gravidez.

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Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias Figura 288.4

Abordagem diagnostica para infecção do trato urinário. DST, doença sexualmente transmitida; ITUAC, ITU associada a cateter; BUA, bacteriúria

assintomática; BUA-AC, BUA associada a cateter.

Cistite nos homens Os sinais e os sintom as de cistite nos hom ens assem elham -se aos de m ulheres, porém a doença difere em vários aspectos im portantes na população m asculina. R ecom enda-se fortem ente a coleta de urina para cultura quando um hom em apresenta sintom as de ITU, visto que a docum entação de bacteriúria pode diferenciar as síndrom es

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m enos com uns de prostatite bacteriana aguda e crônica da entidade m uito com um de síndrom e de dor pélvica crônica, que não está asso­ ciada a bacteriúria e, portanto, que não costum a responder à terapia antibacteriana. Se não houver certeza quanto ao diagnóstico, as cul­ turas de localização que utilizam o teste de M eares-Stam ey de dois ou quatro copos (coleta de u rina após m assagem prostática) deve ser

efetuada para diferenciar a síndrom es prostáticas bacterianas de não bacterianas, devendo o paciente ser encam inhado a um urologista. Os hom ens com ITU febril frequentem ente apresentam u m nível sé­ rico elevado do antígeno prostático específico, bem com o aum ento da próstata e das vesículas sem inais na ultrassonografia - achados indicando com prom etim ento da próstata. Em 85 hom ens com ITU febril, os sintom as de retenção urinária, recidiva precoce da ITU, h e ­ m atúria no acom panham ento e dificuldades de m icção foram preditivos de distúrbios passíveis de correção cirúrgica. Os hom ens que não apresentaram esses sintom as tinham tratos urinários superior e inferior norm ais na avaliação urológica.

O diagnóstico de BUA envolve critérios tanto m icrobiológicos q u a n ­ to clínicos. O critério m icrobiológico é habitualm ente de > 105 bacté­ rias cfu/mL, exceto na doença associada a cateter, em que o ponto de corte é > 102 cfu/mL. O critério clínico é que o indivíduo não tenha sinais nem sintom as atribuíveis à ITU.

TRATAMENTO

Infecções do trato urinário

A terapia antim icrobiana é necessária para qualquer ITU sin to ­ m ática. A escolha do agente antim icrobiano e a dose e duração do tratam ento dependem do local da infecção e da presença ou ausência de condições complicantes. C ada categoria de ITU exige um a abordagem diferente, baseada na síndrom e clínica específica.

CISTITE NÃO COMPLICADA EM MULHERES C om o as espécies e a sensibilidade a antim icrobianos das bactérias que causam cistite aguda não com plicada são altam ente previsíveis, é possível tra ­ tar m uitos episódios de cistite não com plicada p or telefone (Fig. 288.4). A m aioria das pacientes com outras síndrom es de ITU exige avaliação diagnóstica adicional. E m bora o risco de co m ­ plicações graves com o tratam ento p o r telefone pareça ser baixo, estudos de algoritm os de tratam ento p or telefone geralm ente e n ­ volveram m ulheres brancas sadias sob os dem ais aspectos, com baixo risco de complicações da ITU. Em, 1999, o SM X-TMP foi recom endado com o agente de p ri­ m eira linha para o tratam ento da ITU não com plicada nas diretri­ zes publicadas pela Infectious Diseases Society o f Am erica. Desde então, a resistência aos antibióticos entre os uropatógenos que causam cistite não com plicada aum entou, houve um m aior reco­ nhecim ento da im portância da lesão colateral (definida adiante), e novos agentes foram estudados. L am entavelm ente, não existe m ais nenhum agente m ais apropriado para o tratam ento da cistite aguda não complicada. A lesão colateral refere-se aos efeitos ecológicos adversos da terapia antim icrobiana, incluindo d estruição da flora norm al e seleção de m icrorganism os resistentes a fárm acos. Surtos de in ­ fecção p or C lo stridium difficile oferecem um exem plo de lesão colateral no am biente hospitalar. A im plicação da lesão colateral nesse contexto é a de que um fárm aco altam ente eficaz para o tratam ento da ITU não é necessariam ente o agente de prim eira linha ideal se ele tam bém tiver efeitos secundários pronunciados sobre a flora norm al ou se tiver tendência a m odificar os padrões de resistência. Os fárm acos utilizados n o tratam ento da ITU que tam bém apresentam um efeito m ínim o sobre a flora fecal incluem pivm ecilinam , fosfom icina e n itrofurantoína. Por outro lado, a trim etoprim a, o SMX-TMP, as quinolonas e a am picilina afetam mais significativam ente a flora fecal; esses fárm acos são p a rticu ­ larm ente os agentes para os quais foram docu m en tad o s níveis crescentes de resistência. D ispõe-se de vários esquem as terapêuticos efetivos para a cistite aguda não com plicada em m ulheres (Q u a d ro 288.1). Os agentes de prim eira linha bem estudados incluem o SM X-TMP e a nitrofurantoína. Os agentes de segunda linha incluem a fluoro­ quinolona e os com postos |3-lactâm icos. O tratam en to com fos­ fom icina em dose única para a cistite aguda é am plam ente usado na Europa, porém tem produzido resultados m istos em estudos

Estratégias de tratamento para a cistite aguda Eficácia clínica estim ada (%)

E ficácia bacteriana estim ada (%)

Efeitos colaterais com uns

Nitrofurantoína, 100 mg, 2x/dia por 5 -7 dias

84 a 95

86 a 92

Náusea, cefaleia

SMX-TMP, 1 com prim ento de DC, 2x/dia por 3 dias

90 a 100

91 a 100

Exantema, urticária, náusea, vômitos, anormalidades hem atológicas

Fosfomicina, envelope de 3 g para dose única

70 a 91

78 a 83

Diarréia, náusea, cefaleia

Pivm ecilinam, 400 mg, 2x/dia por 3 -7 dias

55 a 82

74 a 84

Náusea, vômitos, diarréia

Fluoroquinolonas, a dose varia de acordo com o agente; esquema de 3 dias

85 a 95

81 a 98

Náusea, vômitos, diarréia, cefaleia, sonolência, insônia

0 -lactâm icos, a dose varia de acordo com o agente; esquema de 5 -7 dias

79 a 98

74 a 98

Diarréia, náusea, vômrtos, exantema, urticária

Fárm aco e dose

Nota: As taxas de eficácia são valores médios ou faixas calculados a partir dos dados e estudos incluídos no Infectious Diseases Society of America/European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Guideline for Treatment of Uncomplicated UTI, 2010. SMX-TMP, sulfametoxazol-trimetopri ma; DC, dupla concentração.

Infecções do Trato Urinário, Pielonefrite e Prostatite

Bacteriúria assintomática

QUADRO 288.1 não complicada

clínicos random izados. O pivm ecilinam não está atualm ente dis­ ponível nos E stados U nidos ou no C anadá, porém é um agente p opular em alguns países da Europa. O s prós e contras de outras terapias são discutidos de m odo sucinto, adiante. Tradicionalm ente, o SM X-TM P tem sido recom endado como tratam ento de prim eira linha para a cistite aguda, e continua sen­ do apropriado considerar o uso desse fárm aco em regiões onde as taxas de resistência não ultrapassam 20%. A resistência ao SMX-TM P possui im p o rtân cia clínica: em pacientes tratad o s com SM X-TM P com m icrorganism os isolados resistentes, o tem po necessário para a resolução dos sintom as é m ais longo e as taxas de falência terapêutica clínica e m icrobiológica são m ais altas. Os fatores individuais do hospedeiro associados a um elevado risco de IT U causada p o r um a cepa de E. coli resistente ao SMX-TMP incluem uso recente de SM X-TM P ou o utro agente antim icro­ biano e viagem recente p ara u m a área com elevada taxa de re­ sistência ao SMX-TMP. A condição ideal para o uso em pírico do SM X-TM P é a ITU não com plicada em um a m ulher que tem um a relação m édico-paciente estabelecida e que, portanto, pode pro ­ curar assistência caso os sintom as n ão respondam im ediatam ente. A resistência à n itro fu ra n to ín a p erm an ece baixa, apesar dos > 60 anos de uso. C om o esse fárm aco afeta o m etabolism o bacteriano em m últiplas vias, são necessárias diversas etapas de m utação para o desenvolvim ento de resistência. A n itro fu ra n ­ toína continua sendo altam ente ativa co n tra E. coli e a m aioria dos m icrorganism os isolados não E. coli. Proteus, P seudom onas, Serratia, E nterobacter, e as leveduras são, todos eles, intrinseca­ m ente resistentes a esse fárm aco. E m bora a nitrofurantoína tem sido tradicionalm ente prescrita em um esquem a de 7 dias, foram observadas eficácias m icrobiológicas e clínicas sem elhantes com um ciclo de n itro fu ran to ín a de 5 dias ou um ciclo de 3 dias de SM X-TM P p ara o tratam ento de m ulheres com cistite aguda; não se recom enda o uso de ciclos de 3 dias de nitrofurantoína para a

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Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

cistite aguda. A nitrofurantoína não alcança níveis significativos nos tecidos e não pode ser usada no tratam ento da pielonefrite. A m aioria das fluoroquinolonas é altam ente efetiva para um ciclo curto de terapia para a cistite; a exceção é o moxifloxacino, que não alcança níveis urinários adequados. As fluoroquinolonas com um ente usadas para tratam ento da ITU incluem ofloxacino, ciprofloxacino e levofloxacino. A principal preocupação acerca do uso das fluoroquinolonas no tratam ento da cistite aguda é a propagação da resistência às fluoroquinolonas, não apenas entre uropatógenos, m as tam bém entre outros m icrorganism os que provocam infecções m ais graves e de tratam ento difícil em outros sítios. O uso de fluoroquinolonas tam bém é um fator que estim u­ la a em ergência de surtos de C. difficile no contexto hospitalar. Na atualidade, a m aioria dos especialistas recom enda lim itar o uso das fluoroquinolonas a casos específicos de cistite não com plica­ da, em que outros agentes antim icrobianos não são apropriados. O uso de quinolona no indivíduo idoso foi associado a um risco aum entado de ruptura do tendão do calcâneo. Com a exceção do pivmecilinam , os agentes (B-lactâmicos não tem funcionado, de m odo geral, tão bem quanto o SMX-TMP ou as fluoroquinolonas na cistite aguda. As taxas de erradicação dos patógenos são mais baixas, e as taxas de recidiva são m ais elevadas com os fárm acos P-lactâm icos. A explicação geralm ente aceita é a de que os p-lactâm icos são incapazes de erradicar os uropatógenos do reservatório vaginal. O suposto papel atribuído às com unida­ des de biofilmes intracelulares é intrigante. Muitas cepas de E. coli, que são resistentes ao SMX-TMP, tam bém dem onstram resistência à amoxicilina e cefalexina; por conseguinte, esses fárm acos só de­ vem ser utilizados para pacientes infectados p or cepas sensíveis. Os analgésicos u rin ário s m o stram -se a propriados em d e ­ term inadas situações p ara acelerar a resolução do desconforto vesical. A fenazopiridina, um analgésico para o trato urinário, é am plam ente utilizada, porém pode causar náusea significativa. D ispõe-se tam bém de analgésicos com binados contendo antissépticos u rinários (m etenam ina, azul de m etileno), um agente acidificante da urina (fosfato de sódio) e um agente antiespasm ódico (hiosciam ina).

PIELONEFRITE Com o os pacientes com pielonefrite apresentam doença invasiva tecidual, o esquem a de tratam e n to escolhido deve ter um a probabilidade m uito alta de erradicar o m icrorga­ nism o etiológico e deve alcançar rapidam ente níveis sanguíneos terapêuticos. As elevadas taxas de E. coli resistente ao SMX-TMP observadas em pacientes com pielonefrite fizeram com que as fluoroquinolonas se tornassem o tratam ento de prim eira linha para a pielonefrite aguda não com plicada. A adm inistração das fluoroquinolonas p or via oral ou p or via parenteral irá depender da tolerância do paciente para a ingestão oral. Um estudo clínico random izado dem onstrou um a alta efetividade de um ciclo de tra ­ tam ento de 7 dias com ciprofloxacino oral (500 mg, 2x/dia, com ou sem dose inicial de 400 mg, IV) para o tratam ento inicial da pielonefrite em condições am bulatoriais. O SM X-TM P oral (um com prim ido de dupla concentração, 2x/dia, durante 14 dias) tam ­ bém m ostra-se efetivo para o tratam ento da pielonefrite não com ­ plicada se for dem onstrada a sensibilidade do uropatógeno. Se a sensibilidade do patógeno não for conhecida, e o SM X-TMP for utilizado, recom enda-se um a dose inicial de 1 g de ceftriaxona, IV. Os agentes-lactâmicos orais são m enos efetivos do que as fluoro­ quinolonas e devem ser utilizados com cautela e acom panham ento rigoroso. As opções para o tratam ento parenteral da pielonefrite não com plicada incluem fluoroquinolonas, um am inoglicosídio com ou sem am picilina, um a cefalosporina de espectro am plia­ do, com ou sem am inoglicosídio, ou um carbapenem ico. Podem ser utilizadas com binações de 3 -lactâm ico e de um inibidor da |3-lactam ase (p. ex., am picilina-sulbactam , ticarcilina-clavulanato e piperacilina-tazobactam ) ou im ipenem -cilastatina em pacientes com história clínica mais complicada, episódios anteriores de pie­ lonefrite ou m anipulações recentes do trato urinário; em geral, o tratam ento desses pacientes deve ser orientado pelos resultados da

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cultura de urina. Q uando o paciente responde clinicamente, a te ­ rapia parenteral pode ser substituída pela terapia oral.

ITU DURANTE A GESTAÇÃO A nitrofurantoína, a ampicilina e as cefalosporinas são consideradas relativamente seguras no início da gra­ videz. Um estudo retrospectivo de casos controle que sugeriu um a associação entre a nitrofurantoína e defeitos congênitos aguarda confirmação. As sulfonamidas devem ser definitivamente evitadas tanto no prim eiro trim estre (em virtude de seus possíveis efeitos teratogênicos) quanto no final da gestação (devido a um possível papel no desenvolvimento de kernicterus). Deve-se evitar o uso de fluoroquinolonas, em virtude dos possíveis efeitos adversos sobre o desenvolvimento da cartilagem no feto. A ampicilina e as cefalosporinas têm sido m uito usadas durante a gravidez e constituem os fármacos de escolha para o tratam ento da ITU assintomática ou sintomática nesse grupo de pacientes. Para mulheres grávidas com pielonefrite franca, o tratam ento com (â-lactâmicos por via paren­ teral, com ou sem aminoglicosídios, constitui o tratam ento padrão. ITU EM HOMENS Com o a próstata é afetada na m aioria dos casos de ITU febril em hom ens, a m eta, nesses pacientes, consiste em erradicar a infecção prostática, bem como a infecção vesical. Em hom ens com ITU aparentem ente não complicada, recom enda-se um ciclo de 7-14 dias de um a fluoroquinolona ou SMX-TMP. Se houver suspeita de prostatite bacteriana aguda, a terapia antim icro­ biana deve ser iniciada após a obtenção de amostras de urina e de sangue para culturas. O tratam ento pode ser individualizado para os resultados da cultura de urina e deve ser continuado por 2-4 semanas. Para os casos de prostatite bacteriana crônica docum en­ tada, é frequentem ente necessário um ciclo de 4-6 semanas de an­ tibióticos. As recidivas, que não são raras na prostatite crônica, fre­ quentem ente necessitam de um ciclo de 12 semanas de tratam ento.

ITU COMPLICADA A ITU com plicada (diferente daquela discuti­ da anteriorm ente) ocorre em um grupo heterogêneo de pacientes portadores de um a am pla variedade de anorm alidades estruturais e funcionais do trato u rinário e dos rins. A gama de espécies e n ­ volvidas e a sua sensibilidade a agentes antim icrobianos tam bém são heterogêneas. Em conseqüência, a terapia para a ITU com pli­ cada precisa ser individualizada e orientada pelos resultados da cultura de urina. C om frequência, um paciente com IT U com ­ plicado fornece dados de cultura de u rin a anterior que podem ser utilizados para orientar o tratam en to empírico, enquanto se aguardam os resultados da cultura atual. A pielonefrite xantogra­ nulom atosa é tratada com nefrectom ia. A drenagem percutânea pode ser usada com o tratam ento inicial na pielonefrite enfisem atosa e pode ser seguida de nefrectom ia eletiva, se necessário. A necrose papilar com obstrução exige intervenção para aliviar a obstrução e p reservar a função renal.

BACTERIÚRIA ASSINTOMÁTICA O tratam ento da BUA não diminui a frequência de infecções sintom áticas ou complicações, exceto em m ulheres grávidas, indivíduos subm etidos à cirurgia urológica e, talvez, pacientes com neutropenia e receptores de transplante renal. O tratam ento da BUA em m ulheres grávidas e pacientes subm eti­ dos a procedim entos urológicos deve ser orientado pelos resulta­ dos da cultura de urina. Em todas as outras populações de pacien­ tes, não se recom enda a triagem da BUA, nem o seu tratam ento. Os casos de bacteriúria associada a cateteres são, em sua m aioria, assintomáticos e não justificam um tratam ento antimicrobiano.

ITU ASSOCIADA A CATETERES M uitas instituições publicaram d i­ retrizes para o tratam ento da ITUAC, que é definida pela ocor­ rência de bacteriúria e sintom as em um paciente cateterizado. Os sinais e os sintom as estão localizados no trato urinário, ou podem incluir m anifestações sistêm icas de o utro m odo inexplicáveis, com o febre. O lim iar aceito para a bacteriúria varia de > 103 cfu/ mL a > 103 cfu/mL. A form ação de um biofilm e - um a cam ada viva de uropató­ genos - sobre o cateter urinário é essencial na patogenia da ITUAC e afeta as estratégias tanto terapêuticas quanto preventivas. Os

m icrorganism os em um biofilm e são relativam ente resistentes à sua destruição pelos antibióticos, e a erradicação de um biofilm e associado a cateter é difícil sem a rem oção do próprio dispositivo. Além disso, com o os cateteres fornecem um conduto para a en tra­ da das bactérias na bexiga, a ocorrência de bacteriúria é inevitável com o uso prolongado de u m cateter. Os sinais e sintom as típicos de ITU, incluindo dor, urgência, disúria, febre, leucocitose periférica e piúria, têm m enor valor p re­ ditivo para o diagnóstico de infecção em pacientes cateterizados. Além disso, a presença de bacteriúria na urina de um paciente febril e cateterizado não necessariam ente indica ITUAC, e devem -se considerar outras explicações para a febre. A etiologia da ITUAC é diversa, e os resultados das culturas de u rin a são essenciais para o rien tar o tratam ento. Evidências bastante válidas sustentam a prática da troca do cateter d urante o tratam ento da ITUAC. O objetivo é rem over os m icrorganis­ m os associados ao biofilm e que poderiam servir de foco p ara u m a reinfecção. Os estudos patológicos revelam que m uitos pacientes com cateteres de longo prazo apresentam pielonefrite oculta. Um estudo clínico random izado em indivíduos com lesão da m edula espinal que estavam sendo cateterizados de m odo interm itente verificou que a ocorrência de recidiva era m ais com um depois de 3 dias de tratam ento do que depois de 14 dias. Em geral, recom en­ da-se um ciclo de 7-14 dias de antibióticos, porém são necessários estudos adicionais sobre a duração ideal do tratam ento. No que concerne ao uso prolongado de cateter, os antibióti­ cos sistêmicos, os agentes acidificantes da bexiga, irrigação vesi­ cal com antim icrobianos, os desinfetantes tópicos e as soluções antim icrobianas na bolsa de drenagem foram todos ineficazes n a prevenção do início da bacteriú ria e foram associados à em er­ gência de m icrorganism os resistentes. A m elhor estratégia para a prevenção ad ITUAC consiste em evitar a inserção desnecessária de cateter e rem over o cateter q u ando este não for m ais neces­ sário. As evidências são insuficientes para recom endar cateteres suprapúbicos e cateteres com preservativos com o alternativas dos cateteres urinários de dem ora com o m eio de prevenção das ITUAC. E ntretanto, a cateterização interm itente pode ser preferível à cateterização uretral de dem ora de longo prazo em determ inadas populações (p.ex., indivíduos com lesão da m edula espinal) para evitar complicações tanto infecciosas quanto anatôm icas. Não foi constatado que os cateteres p o r im pregnados antim icrobianos com prata ou nitrofurazona proporcionam benefício clínico sig­ nificativo em term os de redução das taxas de ITU sintom ática. O aparecim ento de C a n d id a na urin a representa um a complicação cada vez mais com um da cateterização de dem o­ ra, em particular para pacientes de unidade de terapia intensiva, aqueles em uso de agentes antim icrobianos de am plo espectro e indivíduos com diabetes m elito subjacente. O m icrorganism o mais com um isolado continua sendo C. albicans, em bora C. glabrata e outras espécies não albicans tam bém sejam isoladas com frequên­ cia. A apresentação em clínica inclui desde um achado laboratorial assintom ático até pielonefrite e sepse. Nos pacientes assintom áti­ cos, a rem oção do cateter uretral leva à resolução da candidúria em mais de cerca de 33% dos casos. R ecom enda-se o tratam ento para pacientes que apresentam cistite sintom ática ou pielonefrite e para aqueles que correm alto risco de doença dissem inada. Os pa­ cientes de alto risco incluem aqueles com neutropenia, pacientes subm etidos a m anipulação urológica e lactentes com baixo peso ao nascer. O fluconazol (200-400 m g/dia, durante 14 dias) alcança níveis elevados na u rina e constitui o esquem a de prim eira linha para as infecções do trato urinário po r C andida. Os azólicos mais recentes e as equinocandinas caracterizam -se p or baixos níveis de excreção urinária e, portanto, não são recom endados, em bora te ­ nham sido relatados casos de erradicação bem -sucedida da candi­ dúria com alguns desses agentes. Para os isolados de C andida com altos níveis de resistência ao fluconazol, a flucitosina oral e/ou a anfotericina B por via parenteral constituem opções. Em geral, não se recom enda a irrigação da bexiga com anfotericina B. CANDIDÚRIA

■ PREVENÇÃO DA ITU RECORRENTE EM MULHERES A recorrência da cistite não complicada em m ulheres de idade fértil é com um , e indica-se um a estratégia preventiva se as ITU recorrentes estiverem interferindo no estilo de vida da paciente. O limiar de dois ou mais episódios sintomáticos por ano não é absoluto; as decisões quanto às intervenções devem considerar as preferências de cada paciente. Dispõe-se de três estratégias profiláticas: terapia contínua, pós-coito ou iniciada pela paciente. A profilaxia contínua e a profilaxia pós-coito utilizam habitualm ente baixas doses de SMX-TMP, um a fluoroquinolona ou a nitrofurantoína. Todos esses esquemas são alta­ m ente efetivos durante o período de adm inistração ativa do antibiótico. Um esquema profilático é prescrito durante 6 meses e, em seguida, in-* terrom pido, quando a taxa de ITU recorrente frequentem ente retorna a seu nível basal. Se houver recidiva de infecções im portunas, o progra­ m a profilático pode ser reinstituído por um período m ais prolongado. A terapia iniciada pela paciente envolve fornecer à paciente m a ­ terial para cultura de u rin a e autom edicação com um ciclo de a n ­ tibióticos aos prim eiros sintom as de infecção. A cu ltura de urin a é refrigerada e entregue ao consultório do m édico para confirm ação do diagnóstico. Q uando existe um a relação m édico-paciente estabe­ lecida e confiável, a cultura de u rin a pode ser om itida enquanto os episódios sintom áticos tiverem um a resposta com pleta a um ciclo de tratam ento de curta duração e não forem seguidos de recidiva.

■ PROGNÓSTICO A cistite constitui um fator de risco para a cistite recorrente e a pie­ lonefrite. A BUA é com um entre pacientes idosos e cateterizados, p o ­ rém po r si só não aum enta o risco de m orte. As relações entre ITU re­ corrente, pielonefrite crônica e insuficiência renal foram am plam ente estudadas. Na ausência de anorm alidades anatôm icas, a infecção re­ corrente em crianças e adultos não leva à pielonefrite crônica nem à insuficiência renal. Além disso, a infecção não desem penha um papel prim ário na nefrite intersticial crônica; os principais fatores etioló­ gicos nessa condição consistem em abuso de analgésicos, obstrução, refluxo e exposição a toxinas. N a presença de anorm alidades renais subjacentes (particularm ente cálculos que causam obstrução), a infec­ ção com o fator secundário pode acelerar a lesão do parênquim a renal. Em pacientes com lesão da m edula espinal, o uso de cateter vesical de dem ora de longo prazo representa um fator de risco bem docum enta­ do p ara o câncer de bexiga. A bacteriúria crônica resultando em infla­ mação crônica fornece um a explicação possível para essa observação.

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H o o to n

CAPÍTULO

289

Obstrução do Trato Uri Julian L. Seifter

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias 2396

A obstrução ao fluxo de urina, com estase concom itante e elevação da pressão no trato urinário, com prom ete as funções renal e dos ca­ nais urinários e constitui um a causa com um de doença renal aguda e crônica (nefropatia osbtrutiva). C om o alívio precoce da o b stru ­ ção, os defeitos na função costum am desaparecer com pletam ente. Entretanto, a obstrução crônica pode produzir perda perm anente de m assa renal (atrofia renal) e da capacidade excretória, assim com o m aior suscetibilidade às infecções locais e à form ação de cálculos. O diagnóstico precoce e a terapia im ediata são, portanto, essenciais para m inim izar os efeitos em geral devastadores da obstrução sobre a estrutura e a função dos rins.

ETIOLOGIA

unilateral, pode perm anecer sem ser detectada. A uropatia obstrutiva tam bém pode resultar de distúrbios neoplásicos extrínsecos (carci­ nom a do colo uterino ou do colo) ou inflam atórios. Os linfom as e as neoplasias pélvicas ou colônicas com com prom etim ento retroperito­ neal constituem causas de obstrução ureteral. O com prom etim ento funcional do flu x o de u rin a resulta habi­ tualm ente de distúrbios que acom etem tanto o ureter quanto a b e ­ xiga. As causas incluem bexiga neurogênica, frequentem ente com u reter adinâm ico, e refluxo vesicoureteral. O refluxo em crianças pode resultar em hidroureter e hidronefrose unilaterais ou bilaterais. A retenção u rin ária pode ser a conseqüência da adm inistração de agentes alfa-adrenérgicos e anticolinérgicos, bem com o opiáceos. A hidronefrose durante a gravidez é devida aos efeitos de relaxam ento da progesterona sobre o m úsculo liso da pelve renal, bem com o à com pressão ureteral pelo útero aum entado.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E FÍSIOPATOLOGIA A físiopatologia e as m anifestações clínicas da O TU estão resum idas no Q u ad ro 289.2. A dor , o sintom a que leva m ais com um ente a p ro­ curar assistência m édica, é devida à distensão do sistem a coletor ou da cápsula renal. A intensidade da dor é influenciada m ais pela velo­ cidade de desenvolvim ento da distensão do que pelo grau da própria distensão. A obstrução supravesical aguda, com o aquela produzida p o r um cálculo alojado em um ureter (ver Cap. 287), está associada a um a d or lancinante, conhecida com o cólica renal. Essa do r irradia-se frequentem ente para o abdom e inferior, os testículos ou os gran­ des lábios. Em contrapartida, as causas mais insidiosas de obstrução, com o a estenose crônica da junção ureteropélvica, podem produzir pouca ou nenhum a dor e, assim m esm o, resultar em destruição total

A obstrução ao fluxo de u rin a pode resultar de um bloqueio m ecâ ­ nico intrínseco ou extrínseco, assim com o de defeitos fu n c io n a is que não estão associados a um a oclusão fixa do sistem a de drenagem urinária. A obstrução m ecânica pode o correr em q ualquer nível do trato urinário, desde os cálices renais até o m eato uretral externo. Os pontos norm ais de estreitam ento, com o as junções ureteropélvica e ureterovesical, o colo vesical e o m eato uretral, são locais com uns de obstrução. Q u a n d o a ob stru ção fica acim a do nível da bexiga, haverá dilatação unilateral do ureter ( h id ro u reter) e do sistem a pielocalicial renal QUADRO 289.1 Causas mecânicas comuns de obstrução do trato urinário (h id ro n efro se ); as lesões no nível da bexiga ou abaixo causam com prom e­ U reter Saída vesical Uretra tim ento bilateral. Congênitas As form as com uns de obstrução estão listadas no Q u a d ro 289.1. As Estenose ou obstrução da junção Obstrução do colo vesical Valvas uretrais posteriores causas na criança incluem m a lfo r­ ureteropélvica Ureterocele Valvas uretrais anteriores m a çõ es c o n g ê n ita s , com o estenose Estenose ou obstrução da junção Estenose da junção ureteropélvica e inserção ureterovesical e refluxo an o rm al do u re te r na bexiga, que Estenose m eatal Ureterocele constitui a causa m ais com um . O Fimose Ureter retrocava refluxo v esicoureteral na ausência de infecção do trato urin ário ou de Defeitos intrínsecos adquiridos obstrução do colo vesical frequente­ Cálculos Hiperplasia prostática benigna Estenose m ente sofre resolução com a idade. A reinserção do ureter na bexiga está Inflamação Câncer de próstata Tumor indicada se o refluxo for intenso e se Infecção Câncer de bexiga Cálculos não houver probabilidade de m elhora Cálculos Traum atism o Traum atism os espontânea, se houver deterioração da Neuropatia diabética Papilas desprendidas Fimose função renal ou infecções recorrentes Tumor do trato u rinário, apesar da terapia Doença da medula espinal antim icrobiana crônica. O refluxo ve­ Coágulos sanguíneos Agentes anticolinérgicos e sicoureteral pode causar hidronefrose antagonistas a-adrenérgicos pré-natal e, se for significativo, resul­ Defeitos extrínsecos adquiridos tar em infecções urinárias recorrentes e fibrose renal infância. As valvas ureÚtero gravídico Carcinoma de colo uterino, colo Traum atism o trais posteriores constituem a causa Traumatismo Fibrose retroperitonial m ais com um de hidronefrose bilateral Aneurism a aórtico em m eninos. Nos adultos, a obstrução Leiom iom as uterinos do trato urinário (OTU) é decorrente Carcinoma de útero, próstata, bexiga, colo, principalm ente de defeitos adquiridos. reto Os tum ores pélvicos, os cálculos e a estenose uretral predom inam . A liga­ Linfom a dura do ureter ou a sua lesão durante Doença inflam atória pélvica, endometriose um a cirurgia pélvica ou colônica p o ­ Ligadura cirúrgica acidental dem levar à hidronefrose que, se for

buem para a dim inuição da reabsor­ ção de sal ao longo do néfron. Características clínicas A desregulação dos canais de Efeitos sobre os túbulos 1 Efeitos hemodinâmicos água de a q u ap o rin a -2 n o dueto co­ Agudos letor contribui para a poliúria. O de­ feito habitualm ente não m elhora com Dor (distensão da cápsula) T Pressões ureterais e tubulares T Fluxo sanguíneo renal a a d m in istraç ão de vasopressina e, Azotemia T Reabsorção de Na*, ureia, água IT F G portanto, constitui um a form a de d ia­ Oligúria ou anúria 1 Fluxo sanguíneo medular betes insípido nefrogênico adquirido. T Prostaglandinas A o corrência de flutuações a m ­ vasodilatadoras. óxido nítrico plas do débito u rin ário em um p a ­ ciente com azotem ia deve ap o n tar Crônicos sem pre para a possibilidade de OTU Azotemia i Osmolaridade m edular i Fluxo sanguíneo renal interm itente ou parcial. Se a ingestão Hipertensão 1 Capacidade de concentração de líquidos for inadequada, pode h a ­ l i TFG ver desenvolvim ento de desidratação Poliúria insensível àAVP Dano estrutural, atrofia t Prostaglandinas grave e h ip ern a tre m ia . E ntretanto, parenquimal vasoconstritoras Natriurese assim com o outras causas de deterio­ 1 Funções de transporte para T Produção de Acidose hiperpotassêmica, ração da função renal, os excessos de Na+, K \ IT renina-angiotensina hiperclorêm ica aporte de sal e de água podem resultar Alivio da obstrução em edem a e hiponatrem ia. A O T U bilateral parcial resulta Diurese pós-obstrutiva i Pressão tubular T Lenta na TFG (variável) freq u e n tem e n te em acidose tu b u la r Potencial para depleção volêmica T Carga de soluto para cada renal d ista i a d q u ir id a , h ip erp o ta sse­ e desequilíbrio eletrolítico em néfron (ureia, NaCl) m ia e p erd a renal de sal. A H +-ATPavirtude das perdas de Na+, K+, Fatores natriuréticos presentes se, situada n a m em b ran a apical das P042-. M g2+ e água células intercaladas do dueto coletor, é fundam ental para a secreção de H + Nota: AVP, arginina vasopressina; TFG, taxa de filtração glomerular. distai. A transferência das bom bas de H + intracelulares do citoplasm a para a m em brana celular é interrom pida na do rim acometido. A d or no flanco que ocorre apenas com a m icção OTU. A função dim inuída do ENaC na m em brana apical das células é patognom ônica do refluxo vesicoureteral. A hesitação e o esforço principais dos duetos coletores adjacentes contribui para a dim inui­ para iniciar o jato urinário, o gotejam ento pós-m iccional, a frequên­ ção da reabsorção de N a+ (perda de sal), a dim inuição da eletronecia urinária e a incontinência são com uns com a ocorrência de obs­ gatividade do lúm en tu b u lar e, p ortanto, a redução da secreção de trução no nível da bexiga ou abaixo. K+ através dos canais de K+ (hiperpotassem ia) e da secreção de H + A obstrução ao fluxo de urina resulta em elevação das pressões através das H +-ATPases [acidose tubular renal (ATR) distai], A amohidrostáticas proxim ais ao local de obstrução. É esse acúm ulo de niogênese tubular proxim al, que é im portante para a elim inação do pressão que leva à dor associada, distensão do sistem a coletor do rim H + na form a de N H 4+, está com prom etida. Esses defeitos na função e pressões intratubulares elevadas que provocam o desenvolvim en­ tubular são frequentem ente acom panhados de lesão tub u lo in ters­ to de disfunção tubular. C om o o aum ento da pressão hidrostática é ticial renal. A azotem ia com hiperpotassem ia e acidose m etabólica exercido no espaço urinário dos glom érulos, a filtração adicional di­ deve levar à consideração de OTU. m inui ou cessa p or completo. O interstício renal torna-se edem atoso e infiltrado com células A a zo te m ia se instala quando a função excretória global é p re ­ inflam atórias m ononucleares nos estágios iniciais da OTU. Posterior­ judicada, na m aioria das vezes na presença de obstrução da saída m ente, ocorre fibrose intersticial e atrofia das papilas e da m edula, vesical, obstrução bilateral da pelve renal ou do ureter, ou doença que precedem esses processos no córtex. O aum ento da angioten­ unilateral em um paciente com um rim solitário funcionante. A obs­ sina-II observado na O T U contribui para a resposta inflam atória e trução bilateral com pleta deve ser suspeitada quando a insuficiência o acúm ulo de fibroblastos p o r m eio de m ecanism os que envolvem renal aguda é acom panhada por anúria. Q ualquer paciente com um a citocinas pró-fibróticas. C om o passar do tem po, esse processo leva insuficiência renal de causa inexplicável, ou com um a história de n e ­ à lesão renal crônica. frolitíase, hem atúria, diabetes melito, hipertrofia prostática, cirurgia A O T U deve ser sem pre considerada em pacientes com infecções pélvica, traum atism o ou tu m o r deve ser avaliado para OTU. do trato urin ário ou urolitíase. A estase u rin ária favorece o cresci­ Na situação aguda, a o bstrução bilateral parcial pode sim ular m ento de m icrorganism os. As bactérias desdobradoras a ureia estão um a azotem ia pré-renal, com urina concentrada e retenção de sódio. associadas a cálculos de fosfato de m agnésio e am ônio (estruvita). A Entretanto, na presença de obstrução m ais prolongada, a O TU p a r­ hipertensão é freqüente na obstrução unilateral aguda e subaguda e, cial é com um ente acom panhada de sintom as de p o liú ria e noctúria, em geral, é um a conseqüência da liberação aum entada de renina pelo que resultam da dim inuição da capacidade de concentração renal. O rim acom etido. A doença renal crônica em conseqüência de OTU com prom etim ento da reabsorção transcelular de sal no túbulo p ro ­ bilateral, frequentem ente associada a um a expansão do volum e ex­ ximal, no ram o ascendente espesso m edular da alça de Henle e nas tracelular, pode resultar em hipertensão significativa. A eritrocitose, células dos duetos coletores é devido à infrarregulação das proteínas um a com plicação rara da uropatia obstrutiva, é secundária à p ro d u ­ de transporte, incluindo a N a+, K* adenosina trifosfatase (ATPase), o ção aum entada de eritropoietina. cotransportador de N aíCCl (NKCC) no ram o ascendente espesso e o canal de Na+ epitelial (ENaC) nas células dos duetos coletores. DIAGNOSTICO As conseqüências incluem incapacidade de produzir um a urina Uma história de dificuldade na micção, dor, infecção ou alteração do sem sal (natriurese) e perda da hipertonicidade m edular, produzindo volum e urinário é com um . C om frequência, pode-se obter um a evi­ um defeito na concentração da urina. Além dos efeitos diretos sobre dência de distensão do rim ou da bexiga p or palpação e percussão do os m ecanism os de transporte renais, os aum entos da PGE2 (devido abdom e. Um exam e retal e genital cuidadoso pode revelar aum ento à indução da COX-2), da angiotensina II (com a sua infrarregulação de tam anho n odularidade da próstata, tônus anorm al do esfincter re­ dos transportadores de Na") e do peptídio n atriurético atrial (PNA) tal ou presença de m assa retal ou pélvica. (devido à expansão do volum e no paciente com azotem ia) c o n tri­

QUADRO 289.2

Físiopatologia da obstrução ureteral bilateral

Obstrução do Trato Urinário 2397

Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

O exame de u rina pode revelar hem atúria, piúria e bacteriúria. O sedim ento está frequentem ente norm al, m esm o quando a o b stru ­ ção leva ao desenvolvim ento de azotem ia pron u n ciad a e extensão lesão estrutural. U m a radiografia sim ples do abdom e pode detectar a existência de nefrocalcinose ou cálculo radiopaco. C onform e in ­ dicado na Figura 289.1, se houver suspeita de OTU, deve-se inserir um cateter vesical. Deve-se efetuar um a ultrassonografia abdom inal para avaliar o tam anho dos rins e da bexiga, bem com o o contorno pielocalicial. A ultrassonografia tem um a especificidade e sensibili­ dade de aproxim adam ente 90% para a detecção de hidronefrose. Os resultados falso-positivos estão associados à diurese, cistos renais ou presença de pelve extrarrenal, que é um a variante congênita norm al. A obstrução da junção ureteropélvica (JUP) congênita pode ser c o n ­ fundida com doença cística renal. A hidronefrose pode estar ausente na ultrassonografia quando a obstrução tem m enos de 48 horas de duração ou está associada a contração do volum e, cálculos coraliformes, fibrose retroperitonial ou doença renal infiltrativa. A ultrasso­ nografia com D oppler duplex pode detectar um índice de resistência aum entado na obstrução urinária. Os progressos recentes na tecnologia levaram a alternativas para o urografia venosa outrora padrão na avaliação com plem entar mais m i­ nuciosa da O T U A TC m ultidetector de alta resolução, em particular, tem vantagens para a visualização do retroperitônio, bem com o para a identificação dos locais de obstrução intrínsecos ou extrínsecos. A TC sem contraste m elhora a visualização do trato urinário no paciente com com prom etim ento renal e m ostra-se m ais segura para aqueles que correm risco de nefropatia induzida p or contraste. A urografia por ressonância m agnética é um a técnica prom issora; entretanto, no m om ento atual, não é superior à TC e está associada ao risco de certos agentes contendo gadolínio em pacientes com insuficiência renal, por exemplo, fibrose sistêmica nefrogênica. A urografia venosa pode defi­ nir o local de obstrução e dem onstrar a dilatação dos cálices, da pelve renal e do ureter acima da obstrução. O ureter pode ser tortuoso na obstrução crônica. As cintilografias com radionuclídios são capazes de inform ar a função renal diferencial, porém fornecem m enos deta­ lhes anatôm icos do que a TC ou a urografia venosa (UIV). Para facilitar a visualização de u m a lesão suspeita em u m ureter ou pelve renal, deve-se ten tar a urografia retrógrada ou anterógrada.

Esses procedim entos não estão associados ao risco de insuficiência renal aguda induzida p o r contraste em pacientes com insuficiência renal. A abordagem retro g ra d a envolve a cateterização do ureter acom etido sob controle cistocópico, enquanto a técnica anterógrada requer a colocação percutânea de um cateter n a pelve renal. E m bora a abordagem anterógrada possa pro p o rcio n ar a descom pressão im e­ diata de um a lesão obstrutiva unilateral, m uitos urologistas tentam inicialm ente a abordagem retrógrada, a não ser que a cateterização não seja bem -sucedida. A cistouretrografia m iccional é valiosa no diagnóstico do refluxo vesicoureteral e nas obstruções do colo vesical e da uretra. Im agem pós-m iccional revela u rina residual A visualização endoscópica pelo urologista frequentem ente perm ite a identificação precisa das lesões que acom etem a uretra, a próstata, a bexiga e os orifícios ureterais.

TRATAMENTO

Obstrução do trato urinário

A O T U com plicada p o r infecção exige alívio da ob stru ção , a fim de im p e d ir o desenvolvim ento de sepse generalizada e de lesão renal progressiva. A sepse re q u er in terv en ção urológica im ediata. A d renagem p ode ser obtid a p o r nefrostom ia, ureterostom ia ou cateterização ureteral, uretral o u suprapúbica. Pode haver necessidade de trata m e n to pro lo n g ad o com antibióticos. As infecções crônicas ou recorrentes em um rim o b stru íd o com função p recária p o d e m exigir nefrectom ia. N a ausência de in ­ fecção, a cirurgia é freq u en tem en te adiada até a restauração do equilíbrio ácido-básico e do estado hidreletrolítico. E ntretanto, o local de o bstrução deve ser estabelecido o m ais rápido possí­ vel. O alívio eletivo da o bstrução é h abitualm ente recom endado em pacientes com reten ção u rin ária, infecções reco rren tes do trato u rin ário , d o r persistente ou p e rd a progressiva da função renal. A h ip ertro fia p ro stá tic a b e n ig n a pode ser tra ta d a clin i­ c am ente com b lo q u ea d o res alfa-ad ren érg ico s e inib id o res de 5 a-red u tase. A o bstrução funcional secundária à bexiga n e u ro ­ gênica p o d e ser reduzida com a com binação de m icção freq ü en ­ te e agentes colinérgicos.

A L G O R ITM O PARA A ABO R DAG EM D IA G N O S TICA DA O B S TR U Ç Ã O DO TR A TO URINÁRIO NA INSUFICIÊNCIA R EN A L INEXPLICÁVEL

Figura 289.1

2398

Abordagem diagnostica para a obstrução do trato urinário na insuficiência renal inexplicável. TC, tomografia computadorizada.

PROGNÓSTICO

DIURESE PÓS-OBSTRUTIVA O alívio de um a obstrução com pleta bilateral, p orém não daquela unilateral, resulta com um ente em poliúria, que pode ser maciça. Em geral, a urina é hipotônica e p ode conter grandes quantidades de clo­ reto de sódio, potássio, fosfato e magnésio. A natriurese é devida, em parte, à excreção da ureia retida (diurese osm ótica), fatores natriu ré­ ticos acum ulados durante a urem ia e a dim inuição da reabsorção de sais e de água quando o fluxo de urin a é restabelecido. Na m aioria dos pacientes, essa diurese resulta em u m a excreção a propriada do excesso de sal e de água retidos. Q uando o volum e e a com posição do líquido extracelular se norm alizam , a diurese regride habitualm ente

BIBLIOGRAFIA SC, W a l s h PC: Pathophysiology of urinary tract obstruction, in Campbell-Walsh Urology, vol 2, 9th ed, J Wein (ed). Philadelphia, Saun­ ders, 2007, pp 1195-1226 F r o k i a e r J, Z e i d e l ML: U rinary tract obstruction, in Brenner and Rectors The Kidney, 8th ed, BM Brenner (ed). Philadelphia, Saunders, 2007, pp 1239-1259 K l a h r S: Urinary tract obstruction, in Diseases o f the Kidney, 7th ed, RW Schrier, CW Gottschalk (eds). Boston, Little, Brown, 2001, pp 751-787

C a m p b e ll

Obstrução do Trato Urinário

Com o alívio da obstrução, o prognóstico acerca do retorno da fu n ­ ção renal depende de ter ou não o corrido algum dano renal irre ­ versível. Q uando a obstrução não é aliviada, a evolução dependerá principalm ente de a obstrução ser com pleta ou incom pleta e bilateral ou unilateral, assim com o da presença ou ausência de infecção do trato urinário. A obstrução com pleta com infecção pode resultar em destruição total do rim em poucos dias. O re torno parcial da taxa de filtração glom erular pode acom panhar o alívio de um a obstrução com pleta com duração de 1 e 2 sem anas, porém após 8 sem anas de obstrução, a recuperação torna-se improvável. N a ausência de evi­ dência definitiva de irreversibilidade, devem ser envidados todos os esforços destinados a descom prim ir a obstrução na esperança de restaurar a função renal pelo m enos parcialm ente. Um a cintilografia renal com radionuclídios, realizada após um período prolongado de descompressão, pode ser utilizada para predizer a reversibilidade da disfunção renal.

de m odo espontâneo. Em certas ocasiões, a expansão iatrogênica do volum e extracelular é responsável pela ocorrência ou m anutenção da diurese observada no período pós-obstrutivo. A reposição com líqui­ dos intravenosos em quantidades m enores do que as perdas urinárias evita habitualm ente essa complicação. É necessária um a adm inistra­ ção m ais agressiva de líquido no contexto de hipovolem ia, h ipoten­ são ou distúrbios nas concentrações dos eletrólitos séricos. A perda de água livre de eletrólitos com ureia pode resultar em hipernatrem ia. Os níveis séricos e urinários de sódio e as concentra­ ções osm olares devem o rientar a utilização de um a reposição in tra ­ venosa apropriada. Com frequência, é necessário um a reposição com solução salina a 0,45%. O alívio da obstrução pode ser seguido de perdas urinárias de sal e de água intensas o suficiente para provocar desidratação profunda e colapso vascular. Nesses pacientes, a dim i­ nuição da capacidade reabsortiva tubular é provavelm ente responsá­ vel pela diurese pronunciada. Nesses pacientes, a terapia apropriada consiste na adm inistração intravenosa de soluções salinas para repor os déficits de sódio e de volume.

B et al: Pathophysiology and treatm ent of ureteropelvic junction obstruction. Curr Urol Rep 8:111,2007

W illia m s

2399

PARTE XIV Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

SEÇÃ01 290

SEÇÃO 2

Abordagem ao Paciente com Doença Gastrintestinal........ 2402

301

Abordagem ao Paciente com Doença H epática................. 2520

Endoscopia G astrintestinal................................................... 2409

302

Avaliação da Função Hepática.............................................. 2527

e36 Endoscopia Gastrintestinal

303

Hiperbilirrubinem ias............................................................... 2531

292

Doenças do Esôfago............................................................... 2427

304

Hepatite Viral A g u d a ............................................................... 2537

293

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados........ 2438

305

Hepatite Tóxica e Induzida por Medicam entos................... 2558

291

Distúrbios de Absorção.......................................................... 2460

306

Hepatite C rônica...................................................................... 2567

e37 Teste de Schilling

307

Hepatopatia A lcoó lica ............................................................. 2589

295

Doença Inflamatória Intestinal............................................... 2477

308

296

Síndrome do Intestino Irritável............................................... 2496

©

297

Doença Diverticular e Distúrbios Anorretais C om uns........ 2502

309

298

Insuficiência Vascular M esentérica......................................2510

299

Obstrução Intestinal A gu d a ...................................................2513

310

Transplante de Fígado............................................................ 2606

Apendicite Aguda e Peritonite...............................................2516

311

Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos B iliares...............2615

294

300

Cirrose e suas Complicações................................................. 2592 e38 Atlas de Biópsias Hepáticas Doenças Genéticas, Metabólicas e Infiltrativas que Afetam o Fígado................................................................ 2603

SEÇÃO 3 312 Abordagem ao Paciente com Doença Pancreática.............. 2629 313 Pancreatites Aguda e C rônica................................................ 2634

SEÇÃ01

Distúrbios do Trato Alimentar

CAPÍTULO

290

Abordagem ao Paciente com Doença Gastrintestinal W illiam L. Hasler Chung Owyang CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS O trato gastrintestinal (Gl) estende-se da boca ao ânus e é form ado de vários órgãos com funções distintas. Esses órgãos são separados po r esfincteres especializados espessados e controlados independen­ tem ente, que contribuem para a separação do intestino em com par­ tim entos. A parede intestinal é form ada p or cam adas bem definidas que contribuem p ara as atividades funcionais em cada região. A m u ­ cosa é um a barreira para o conteúdo lum inal ou funciona com o local para a transferência de líquidos ou nutrientes. O m úsculo liso intes­ tinal é responsável pela propulsão de um a região para a outra. M ui­ tos órgãos G l possuem cam ada serosa que fornece um a estrutura de apoio, m as tam bém que perm ite a transm issão de estím ulos externos. As interações com outros sistemas do organism o atendem às ne­ cessidades tanto do intestino quanto do corpo. C anais pancreatobiliares conduzem a bile e as enzim as para o interior do duodeno. A ati­ vidade do trato G l m odula sua irrigação profusa. Os canais linfáticos ajudam nas atividades im unes do intestino. Os nervos intrínsecos da parede intestinal proporcionam os controles básicos para a propulsão e a regulação dos líquidos. Os estím ulos neurais extrínsecos assegu­ ram o controle voluntário ou involuntário em níveis específicos de cada região intestinal.

FUNÇÕES DO TRATO GASTRINTESTINAL O trato G l desem penha duas funções principais - assim ilação de nutrientes e elim inação das escórias m etabólicas. A anatom ia intes­ tinal é organizada de form a a desem penhar essas funções. Na boca, o alim ento é processado, m isturado com a am ilase salivar e liberado no lúm en do trato Gl. O esôfago im pulsiona o bolo alim entar até o estôm ago e o esfincter esofágico inferior im pede o refluxo oral do conteúdo gástrico. A m ucosa esofágica possui um tecido escam oso protetor, que não perm ite difusão ou absorção significativa. As a ti­ vidades propulsoras do esôfago são exclusivam ente aborais e são co­ ordenadas com o relaxam ento dos esfincteres esofágicos superior e inferior durante a deglutição. O estôm ago tam bém contribui para a preparação do alim ento p o r trituração e m istura do bolo alim entar com pepsina e ácido. O ácido gástrico esteriliza tam bém o intestino proxim al. O estôm ago proxim al desem penha a função de a rm a ze n a m e n to e relaxa para acom odar o bolo alim entar. O estôm ago distai tem contrações fásicas que im pulsionam os resíduos alim entares sólidos na direção do piloro, onde são im pelidos repetidam ente na direção proxim al para com pletar a m istura antes de serem lançados n o duodeno. Final­ m ente, o estôm ago secreta o fator intrínseco que p erm ite a absorção da vitam ina Bl2. O intestino delgado desem penha a m aior parte da função de ab­ sorção dos nutrientes do intestino. A m ucosa intestinal tem arquite­ tu ra vilosa que lhe proporciona superfície m áxim a para a absorção, além de ser dotada de enzim as e transportadores especializados. O alim ento triturado no estôm ago m istura-se com o suco pancreático e a bile no duodeno proximal para facilitar a digestão. O suco pancreá­

tico contém as principais enzim as p ara a digestão dos carboidratos, das proteínas e das gorduras, assim com o bicarbonato para otim izar o pH para a ativação destas enzim as. A bile secretada pelo fígado e arm azenada na vesícula biliar é essencial à digestão intestinal dos li­ pídios. O intestino proxim al é especializado para a absorção rápida dos produtos de desintegração dos nutrientes e da m aioria dos m ine­ rais, enquanto o íleo é mais apropriado à absorção da vitam ina Bl2 e dos ácidos biliares. O intestino delgado ajuda tam bém na elim inação das escórias m etabólicas. A bile contém subprodutos da degradação dos eritrócitos, toxinas, fárm acos m etabolizados e inalterados, além de colesterol. A função m otora do intestino delgado conduz os re­ síduos alim entares indigeríveis e os enterócitos descarnados até o intestino grosso para serem subm etidos a processam ento adicional. O intestino delgado term ina na junção ileocecal, um a e strutura esfinctérica que im pede o refluxo coloileal e m antém a esterilidade do intestino delgado. O intestino grosso prep ara os d etritos m etabólicos p ara a eva­ cuação controlada. A m ucosa colônica desidrata as fezes, reduzindo o volum e fecal diário de 1.000 a 1.500 mL provenientes do íleo para 100 a 200 mL expelidos pelo reto. O lú m e n colônico possui d e n ­ sa colonização bacteriana que ferm enta os carboidratos e os ácidos graxos de cadeia curta, que ainda não foram digeridos. E m bora os tem pos de trânsito no esôfago sejam de alguns segundos e os do es­ tôm ago e intestino delgado de m in u to s a algum as horas, a p ro p a ­ gação pelo intestino grosso d em o ra m ais de um dia na m aioria dos indivíduos. A atividade m otora do intestino grosso tem um padrão de propulsão e retrocesso, que facilita a desidratação fecal lenta. O colo proxim al serve para m istu ra r e absorver os líquidos, e n q u a n ­ to o colo distai tem contrações peristálticas e ações em m assa cuja finalidade consiste em expelir as fezes. O intestino grosso term ina no ânus, um a estrutura com controles voluntário e involuntário, que perm item a retenção do bolo fecal até que possa ser elim inado em condições socialm ente convenientes.

MODULAÇÃO EXTRÍNSECA DA FUNÇÃO INTESTINAL A função Gl é m odificada por estím ulos originados fora do intestino. Ao contrário de outros sistem as do organism o, o intestino está em continuidade física com o am biente externo. Desse m odo, os m eca­ nism os protetores m antêm -se em alerta contra os efeitos deletérios dos alim entos, dos fárm acos, das toxinas e dos agentes infecciosos. Os m ecanism os im unes da m ucosa incluem populações de linfóci­ tos e plasm ócitos residentes na cam ada epitelial e na lâm ina própria, auxiliada p o r cadeias de linfonodos destinadas a im pedir que agen­ tes nocivos penetrem na circulação. Todas as substâncias absorvidas para a corrente sanguínea são filtradas pelo fígado através da circula­ ção venosa porta. No fígado, m uitos fárm acos e toxinas são detoxificados por vários m ecanism os. E m bora os nervos intrínsecos contro­ lem a m aioria das atividades intestinais básicas, os estím ulos neurais extrínsecos m odulam algum as funções. As duas atividades sob co n ­ trole voluntário são a deglutição e defecação. M uitos reflexos Gl n o r­ m ais envolvem as vias vagais extrínsecas e os nervos esplâncnicos. O eixo cerebrointestinal tam bém altera a função nas regiões que não estão sob regulação voluntária. Por exemplo, o estresse produz efeitos potentes nas funções m otora, secretora e sensorial do intestino.

VISÃO GERAL DAS DOENÇAS GASTRINTESTINAIS As doenças G l desenvolvem -se com o resultado de anorm alidades dentro ou fora do intestino e sua gravidade varia dos distúrbios que causam sintom as brandos e n en h u m a m orbidade de longa duração, até os transtornos com sintom as incontroláveis ou prognósticos des­ favoráveis. As doenças podem estar localizadas em um único órgão ou acom eter difusam ente várias estruturas.

■ CLASSIFICAÇÃO DAS DOENÇAS GASTRINTESTINAIS As doenças G l são expressões das alterações da assim ilação dos n u ­ trientes ou da elim inação dos restos alim entares, ou das atividades que sustentam estas funções básicas.

Distúrbios da digestão e da absorção

Secreção alterada Algum as doenças Gl resultam da desregulação da secreção intestinal. A hipersecreção de ácido gástrico ocorre com a síndrom e de Z ollin­ ger-Ellison, a hiperplasia das células G, a síndrom e do antro retido e em alguns pacientes com úlceras duodenais. Por o utro lado, os p a ­ cientes com gastrite atrófica ou anem ia perniciosa secretam pouco ou nenhum ácido gástrico. As doenças inflam atórias e infecciosas do intestino delgado e do colo acarretam perda de líquidos em virtude da absorção prejudicada ou da secreção aum entada. Os distúrbios de hipersecreção intestinal e colônica causam diarréia e incluem infec­ ções bacterianas ou virais agudas, infecções crônicas p or Giardia ou C ryp to sp o rid iu m } proliferação bacteriana excessiva no intestino del­ gado, diarréia devida aos sais biliares, colite m icroscópica, diarréia diabética e uso abusivo de certos laxantes. As causas m enos com uns incluem os adenom as vilosos volum osos do colo e as neoplasias e n ­ dócrinas com produção excessiva de transm issores secretagogos pelo tum or, com o o polipeptídio intestinal vasoativo.

Trânsito intestinal alterado A redução do trânsito intestinal pode ser secundária à obstrução m e­ cânica. A obstrução do esôfago frequentem ente é causada po r estenose ou neoplasia. A obstrução da via de saída do estôm ago é causada por doença ulcerosa péptica ou câncer gástrico. A obstrução do intesti­ no delgado resulta mais com um ente de aderências, mas pode ocorrer tam bém na doença de Crohn, nas estenoses induzidas p or irradiação ou fármacos e, m enos provavelmente, câncer. A causa mais com um da obstrução do intestino grosso é câncer, m as as estenoses inflam atórias ocorrem nos pacientes com doença intestinal inflam atória, depois de certas infecções (p. ex., diverticulite) ou com alguns fármacos. O retardo da propulsão tam bém o corre quando a função m otora está anorm al. A acalasia caracteriza-se p o r redução da peristalse do corpo do esôfago e relaxam ento incom pleto do esfincter esofágico inferior. G astroparesia é o prolongam ento sintom ático do esvazia­ m ento gástrico das refeições em conseqüência da m otilidade gástrica prejudicada. A p seudo-obstrução intestinal prolonga acentuadam en­ te o trânsito do intestino delgado em virtude de lesão do nervo entérico ou do m úsculo liso intestinal. A constipação com trânsito lento é causada po r um a alteração difusa da propulsão do intestino grosso. A constipação tam bém é causada p o r anorm alidades dos segm entos distais do intestino, inclusive prolapso retal, intussuscepção ou dissinergia, ou seja, incapacidade de relaxar o m úsculo puborretal qu an ­ do o indivíduo tenta evacuar. Os distúrbios caracterizados p o r propulsão rápida são m enos com uns que os secundários ao trânsito dem orado. O esvaziam ento

Alterações imunes M uitos distúrbios G l inflam atórios são causados pelas a norm alida­ des da função im une do intestino. A inflam ação da m ucosa associada à doença celíaca resulta da ingestão dietética de grãos que contêm glúten. A lguns pacientes com alergia alim entar tam bém têm altera­ ções dos subtipos de células im unes. A esofagite e a gastrenterite eosi­ nofílicas são distúrbios inflam atórios com proem inência de eosinófi­ los na m ucosa. A colite ulcerativa e a doença de C rohn são distúrbios de etiologia desconhecida, que p roduzem lesão da m ucosa, p rin ci­ palm ente do intestino distai. As colites m icroscópicas, representadas pelas colites linfocítica e colagenosa, causam infiltrados subepiteliais colônicos sem dano visível da m ucosa. Bactérias, vírus e protozoários podem causar ileíte ou colite em algum as populações de pacientes.

Fluxo sanguíneo intestinal anormal As diferentes regiões do trato Gl têm riscos variáveis de lesão isquê­ m ica em conseqüência da redução da circulação sanguínea. Casos raros de gastroparesia resultam da obstrução das artérias celíaca e m esentérica superior. As apresentações m ais com uns são de isque­ m ia dos intestinos delgado e grosso, que são causadas p or em bolia ou trom bose arterial, trom bose venosa ou hipoperfusão secundária à desidratação, à sepse, à hem orragia ou à dim inuição do débito car­ díaco. Essas condições podem causar lesão da m ucosa, hem orragia ou m esm o perfuração. A lguns casos de enterocolite actínica causam redução do fluxo sanguíneo da m ucosa.

Degeneração neoplásica Todas as regiões do trato G l são suscetíveis, em graus variáveis, à de­ generação m aligna. Nos EUA, o câncer colorretal é m ais com um e geralm ente se evidencia depois da q uinta década de vida. M undial­ m ente, o câncer de estôm ago é com um , principalm ente em determ i­ nadas regiões da Ásia. O câncer de esôfago está associado ao refluxo crônico das secreções ácidas ou ocorre nos indivíduos com história de uso excessivo de álcool ou fum o. As neoplasias do intestino del­ gado são raras e estão associadas à doença intestinal inflam atória coexistente. O s cânceres anais desenvolvem -se depois de infecções ou inflamação. Os carcinom as do pâncreas e das vias biliares causam dor intensa, em agrecim ento e icterícia e seu prognóstico é desfavorável. Em geral, o carcinom a hepatocelular está associado à hepatite viral crônica ou à cirrose secundária a outras causas. A m aioria dos cân­ ceres Gl tem histologia de carcinom a; contudo, os linfom as e outros tipos celulares tam bém são encontrados.

Abordagem ao Paciente com Doença Gastrintestinal

As doenças do estômago, do intestino, da árvore biliar e do pâncreas podem afetar a digestão e absorção. A síndrom e de m á digestão intes­ tinal m ais com um - deficiência de lactase - causa flatulência e diar­ réia depois da ingestão de laticínios, m as não tem quaisquer efeitos adversos. O utras deficiências de enzim as intestinais causam sintom as sem elhantes depois da ingestão de outros açúcares simples. Por outro lado, a doença celíaca, a proliferação bacteriana excessiva, a enterite infecciosa, a doença de C rohn e enterite causada p or irradiação, que afetam a digestão e/ou absorção de m aneira m ais difusa, causam anem ia, desidratação, distúrbios eletrolíticos ou desnutrição. Os dis­ túrbios caracterizados pelo aum ento da secreção gástrica, inclusive lesão da m ucosa intestinal associada à síndrom e de Zollinger-Ellison, afetam a ativação das enzim as pancreáticas e aceleram o trânsito em conseqüência da acidez gástrica excessiva. A obstrução das vias bilia­ res p or estenose ou neoplasia interfere com a digestão das gorduras. Com a pancreatite crônica ou o câncer de pâncreas, a redução da se­ creção das enzim as pancreáticas d im inui a digestão in tralu m in ar e pode causar desnutrição.

gástrico rápido ocorre com a síndrom e do d u m p in g pós-vago tom ia, a hipersecreção gástrica e em alguns casos de dispepsia funcional e da síndrom e de vôm itos cíclicos. Os padrões m otores intestinais ou colônicos exagerados podem ser responsáveis pela diarréia da síndrom e do colo irritável. O trânsito acelerado com aum ento das evacuações é observado no hipertireoidism o.

Distúrbios sem anormalidades orgânicas evidentes Os distúrbios G l m ais com uns não causam anorm alidades nos exa­ mes bioquím icos ou estruturais e incluem a síndrom e do colo irritá ­ vel, a dispepsia funcional, a d or torácica funcional e a pirose funcio­ nal. Esses distúrbios evidenciam -se p or alterações da função m otora intestinal; contudo, a relevância patogênica destas anorm alidades não está definida. C om esses distúrbios, a resposta sensorial visceral exagerada aos estím ulos nocivos pode causar desconforto. Em outros casos, os sintom as são causados pelo processam ento anorm al dos es­ tím ulos dolorosos viscerais 110 sistem a nervoso central. Os pacientes com distúrbios intestinais funcionais e sintom as graves podem ter transtornos em ocionais significativos evidenciados nos testes psicom étricos. A norm alidades im unes sutis tam bém podem contribuir para os sintom as funcionais.

Influências genéticas Em bora m uitas doenças G l resultem de fatores am bientais, outras têm com ponentes h ereditários. Os fam iliares dos pacientes com doença intestinal inflam atória estão m ais predispostos geneticam en­

2403

te a desenvolver esta doença. As neoplasias m alignas do esôfago e do intestino grosso estão associadas a alguns distúrbios hereditários. Tam bém foram descritas síndrom es raras evidenciadas p o r d istú r­ bios da m otilidade. A concentração do distúrbio em determ inadas famílias tam bém foi evidenciado com os distúrbios intestinais fu n ­ cionais, em bora isto possa ser atribuído ao com portam ento fam iliar aprendido, mais que a algum fator realm ente hereditário.

■ SINAIS E SINTOMAS DE DOENÇA GASTRINTESTINAL Os sinais e sintom as G l m ais com uns são d o r abdom inal, pirose, náuseas e vôm itos, hábitos intestinais alterados, sangram ento G l e icterícia (Quadro 290.1). O utros sintom as são disfagia, anorexia, em agrecim ento, fadiga e queixas extra-intestinais.

quentes, esforço para evacuar, elim inação de fezes duras, ou sensação de evacuação incom pleta. As causas de constipação incluem obs­ trução, distúrbios m otores do intestino grosso, fárm acos e doenças endócrinas com o hipotireoidism o e hiperparatireoidism o. A diarréia é relatada com o evacuação freqüente, elim inação de fezes m oles ou aquosas, urgência fecal ou sensação sem elhante de evacuação incom ­ pleta. O diagnóstico diferencial de diarréia é m uito am plo e inclui infecções, causas inflam atórias, m á absorção e fárm acos. A síndrom e do colo irritável causa constipação, diarréia ou um padrão intestinal alternante. M uco fecal é com um nos pacientes com essa síndrom e, enquanto pus caracteriza doença inflam atória. A esteatorreia é obser­ vada quando há m á absorção.

Sangramento Gl Dor abdominal

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A d or abdom inal é causada por doenças G l e distúrbios extra-intestinais que afetam o trato geniturinário, a parede abdom inal, o tórax ou a coluna vertebral. Em geral, a d or visceral localiza-se na linha m édia e é difusa, enquanto a dor parietal é bem delim itada e descrita com precisão. As doenças inflam atórias que com um ente causam dor incluem úlcera péptica, apendicite, diverticulite, doença inflam atória intestinal e enterocolite infecciosa. O utras causas intra-abdom inais de dor são doença da vesícula biliar e pancreatite. As causas viscerais não inflam atórias incluem isquem ia m esentérica e câncer. As causas m ais com uns de d or abdom inal são a síndrom e do colo irritável e a dispepsia funcional.

Pirose A pirose, um a sensação de ardência subesternal, é um a queixa in ­ term itente de no m ínim o 40% dos indivíduos. Nos casos clássicos, a pirose parece ser causada pelo refluxo gastresofágico excessivo de ácido. No entanto, alguns casos têm exposição esofágica norm al ao ácido e podem resultar do refluxo de m aterial não ácido ou da sensi­ bilidade exacerbada dos nervos da m ucosa esofágica.

Náuseas e vômitos A náusea e os vôm itos são causados po r doença G l, fárm acos, toxi­ nas, infecções agudas e crônicas, distúrbios endócrinos, distúrbios do labirinto e doenças do sistema nervoso central. As etiologias Gl mais bem caracterizadas estão relacionadas com a obstrução m ecânica do intestino proximal; no entanto, os distúrbios da propulsão, que in­ cluem gastroparesia e pseudo-obstrução intestinal, tam bém causam sintom as proem inentes. Náuseas e vôm itos tam bém são relatados co­ m um ente pelos pacientes com síndrom e do colo irritável e distúrbios funcionais do intestino proxim al (inclusive náusea idiopática crônica e vôm itos funcionais)

Hábitos intestinais alterados As alterações dos hábitos intestinais são queixas com uns dos pacien­ tes com doença GI. A constipação é descrita com o evacuações infre­

QUADRO 290.1

Icterícia A icterícia é causada p or doença pré-hepática, intra-hepática ou extra-hepática. As causas extra-hepáticas da icterícia incluem doenças biliares com o coledocolitíase, colangite aguda, colangite esclerosante prim ária, outras estenoses e neoplasias e distúrbios pancreáticos com o pancreatites aguda e crônica, estenose e câncer.

Outros sintomas O utros sintom as podem ser indícios de doença GI. Disfagia, odinofagia e d or torácica inexplicável sugerem doença do esôfago. A sensa­ ção de um bolo na garganta é referida pelos pacientes com distúrbios faringoesofágicos, m as tam bém ocorre nos distúrbios GI funcionais. Emagrecimento, anorexia e fadiga são sinais e sintom as inespecíficos dos distúrbios neoplásicos, inflam atórios, pancreáticos, da m otilida­ de intestinal, da m ucosa do intestino delgado e de tran sto rn o s psi­ quiátricos. Os pacientes com doença inflam atória têm febre, m as as neoplasias m alignas tam bém podem desencadear reações febris. Os distúrbios GI tam bém causam sintom as extraintestinais. A doença intestinal inflam atória está associada à disfunção hepatobiliar, às le­

Causas comuns dos sinais e sintomas Gl mais freqüentes

1 Dor abdom inal

Náuseas e vôm itos

D iarréia

Sangram ento Gl

Icterícia obstrutiva

Apendicite

Fármacos

Infecção

Doença ulcerosa

Cálculos do dueto biliar

Doença da vesícula biliar

Obstrução Gl

Açúcares mal absorvidos

Esofagite

C olangiocarcinoma

Pancreatite

Distúrbios motores

Doença inflam atória intestinal

Varizes

Colangite

Diverticulite

Distúrbio intestinal funcional

Colite m icroscópica

Lesões vasculares

Colangite esclerosante

Doença ulcerosa

Infecção entérica

Distúrbio intestinal funcional

Neoplasia

Estenose da ampola

Esofagite

Gestação

Doença celíaca

Divertículos

Carcinoma da ampola

Obstrução Gl

Doença endócrina

Insuficiência pancreática

Hemorroidas

Pancreatite

Doença intestinal inflamatória

Cinetose

Hipertireoidismo

Fissuras

Tumor pancreático

Distúrbio intestinal funcional

Doença do sistem a nervoso central

Isquemia

Doença inflam atória intestinal

Tumor endócrino

Colite infecciosa

Doença vascular Causas ginecológicas Litíase renal

2404

A hem orragia pode ter origem em q ualquer órgão intestinal. Na m aioria dos casos, o sangram ento GI alto evidencia-se p or m elena ou hem atêm ese, enquanto o sangram ento GI baixo acarreta elim i­ nação de fezes verm elho-brilhantes ou de coloração m arrom . No entanto, os locais de sangram ento ativo no trato GI superior causar hem orragias retais volum osas com sangue verm elho-vivo, enquanto as áreas de sangram ento lento no colo ascendente podem produzir melena. O sangram ento GI crônico e lento pode m anifestar-se com anem ia ferropriva. As causas GI altas m ais com uns de sangram ento são doença ulcerosa, gastroduodenite e esofagite. O utras etiologias incluem hipertensão portal, lesões m alignas, lacerações da junção gastresofágica e lesões vasculares. As fontes GI baixas m ais prevalentes de hem orragia são hem orroidas, fissuras anais, divertículos, colite isquêm ica e m alform ações arteriovenosas. O u tras causas incluem neoplasias, doença inflam atória intestinal, colite infecciosa, colite m edicam entosa e outras lesões vasculares.

sões cutâneas e oculares e à artrite. A doença celíaca pode evidenciar-se p or derm atite herpetiform e. A icterícia pode causar prurido. Por outro lado, doenças sistêmicas podem ter conseqüências GI. O lúpus sistêmico pode causar isquem ia intestinal, que se evidencia p o r dor ou sangram ento. Estresse incontrolável ou queim aduras graves p o ­ dem resultar na form ação de úlceras gástricas. AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM DOENÇA GASTRINTESTINAL A avaliação do paciente com doença GI com eça com a anam nese e o exame físico detalhados. A investigação subsequente com várias m o ­ dalidades destinadas a avaliar a e stru tu ra ou a função do intestino está indicada para casos selecionados. Alguns pacientes têm resulta­ dos norm ais nos testes diagnósticos. Nesses caos, são utilizados p e r­ fis sintom áticos validados para chegar a um diagnóstico confiável de distúrbio intestinal funcional.

■ HISTÓRIA CLÍNICA

■

e x a m e f ís ic o

O exame físico com plem enta ad inform ações obtidas pela história clínica. Os sinais vitais anorm ais fornecem indícios diagnósticos e determ inam a necessidade de realizar um a intervenção imediata. Fe­ bre sugere inflam ação ou neoplasia. A hipotensão ortostática ocorre

■ INSTRUMENTOS PARA A AVALIAÇÃO DO PACIENTE Os exames laboratoriais, radiográficos e funcionais podem ajudar a estabelecer o diagnóstico quando há suspeita de doença GI. O trato GI tam bém pode ser avaliado in ternam ente p o r endoscopia alta ou baixa e exam e do conteúdo intralum inar. O exam e histopatológico dos tecidos GI com plem enta esses exames.

Exames laboratoriais Alguns exames laboratoriais selecionados facilitam o diagnóstico da doença GI. A anem ia ferropriva sugere perda de sangue pela m ucosa, enquanto a deficiência de vitam ina B12 resulta de doença do intestino delgado, estômago ou pâncreas. Am bas podem ser causadas pela in ­ gestão oral inadequada. Leucocitose, velocidade de hem ossedim en­ tação elevada e proteína C reativa aum entada são observadas com os distúrbios inflam atórios, enquanto leucopenia ocorre com doenças virêm icas. Vôm itos ou diarréia grave causa distúrbios eletrolíticos, distúrbios ácido-básicos e elevação da ureia sanguínea Valores elevados de enzim as pancreáticas ou hepáticas sugerem doença p an creatobiliar ou hepática. O s exam es bioquím icos rela­ cionados com a tireoide, assim com o os níveis de cortisol e cálcio, devem ser solicitados para excluir as causas en d ó crin as dos sin to ­ m as GI. O teste de gravidez deve ser considerado para m ulheres com náuseas inexplicáveis. E xistem testes sorológicos para triagem da doença celíaca, da doença intestinal inflam atória, das doenças re u ­ m áticas (p. ex., lúpus e escleroderm ia) e das síndrom es de dism otilidade paraneoplásicas. Os níveos ho rm o n ais devem ser dosados quando há suspeita de neoplasia endócrina. As neoplasias m alignas intra-abdom inais produzem outros m arcadores tum orais, inclusive antígeno carcinoem brionário, CA 19-9 e alfa-fetoproteína. As dosagens sanguíneas tam bém m o n ito ram o tratam ento farm acológico de algum as doenças, p o r exem plo, níveis dos m etabólitos das tiop u rin as usadas para tra ta r do en ça intestinal inflam atória. O utros líquidos corporais são analisados em algum as situações específicas. O líquido ascítico é analisado q u ando há suspeita de infecção, cân­ cer ou anorm alidades causadas pela h ipertensão portal. O liquido cerebrospinal é exam inado quando se suspeita que os vôm itos sejam causados por um distúrbio do sistem a nervoso central. As am ostras de u rina são úteis à triagem para tu m o r carcinoide, porfiria e intoxi­ cação p or m etais pesados.

Abordagem ao Paciente com Doença Gastrintestinal

A história clínica do paciente sob suspeita de doença GI tem vários com ponentes. A evolução tem poral dos sintom as sugere determ ina­ das etiologias. Sintom as de curta duração geralm ente são causados por infecções agudas, exposição a toxinas ou inflam ação ou isquem ia súbita. Sintomas de longa duração indicam distúrbios inflam atórios crônicos ou neoplásicos, ou tran sto rn o s intestinais funcionais. Os sinais e os sintom as causados p or obstrução m ecânica, isquem ia, doença intestinal inflam atória e distúrbios intestinais inflam atórios são agravados pela ingestão alim entar. Por outro lado, os sintom as das úlceras podem ser atenuados pela ingestão de alim entos ou antiácidos. Os padrões e a duração dos sintom as podem sugerir a etiolo­ gia subjacente. A dor da úlcera ocorre a intervalos interm itentes de sem anas ou meses, enquanto a cólica biliar tem início súbito e p e r­ siste por várias horas. A dor da inflam ação aguda (p. ex., pancreatite aguda) é grave e persiste p or dias ou sem anas. A ingestão alim entar provoca diarréia em alguns pacientes com doença intestinal inflam a­ tória e síndrom e do colo irritável. A evacuação atenua o desconforto dos pacientes com essas duas condições citadas antes. Os distúrbios intestinais funcionais são agravados pelo estresse. O despertar rep en ­ tino de um sono tranqüilo sugere doença orgânica em vez de fu n ­ cional. Em geral, a diarréia causada pela m á absorção m elhora com o jejum , enquanto a diarréia secretória persiste m esm o quando não há ingestão oral. A relação dos sintom as com outros fatores reduz a lista de possi­ bilidades diagnosticas. Sintom as obstrutivos depois de um a operação abdom inal sugerem aderências, enquanto fezes pastosas depois da gastrectom ia ou da rem oção da vesícula biliar sugerem síndrom e do d u mp i n g ou diarréia pós-colecistectom ia. O início dos sintom as d e ­ pois de um a viagem deve levar a um a investigação detalhada para in ­ fecções entéricas. Alguns fárm acos podem causar dor, alterações dos hábitos intestinais ou sangram ento GI. O sangram ento GI baixo p ro ­ vavelm ente é causado p or neoplasias, divertículos ou lesões vascula­ res nos pacientes idosos e p or anorm alidades anorretais ou doença intestinal inflam atória nas faixas etárias m ais jovens. A doença celía­ ca é prevalente entre os descendentes do n orte da Europa, enquanto a doença intestinal inflam atória é m ais com um em algum as popula­ ções judias. A história sexual pode sugerir a possibilidade de doenças sexualm ente transmissíveis ou im unodeficiência. Ao longo de mais de duas décadas, foram convocados grupos de trabalho para elaborar critérios sintom atológicos capazes de facilitar o diagnóstico m ais confiável dos distúrbios intestinais funcionais e m inim izar o núm ero de testes diagnósticos desnecessários realiza­ dos. Os critérios sintom áticos m ais am plam ente aceitos são os cri­ térios de Roma. Q uando foram com parados com os resultados dos exames estruturais, esses critérios tiveram especificidade diagnostica acim a de 90% para alguns dos distúrbios intestinais funcionais.

quando há perda significativa de sangue, desidratação, sepse ou neu­ ropatia autônom a. A norm alidades cutâneas, oculares ou articulares podem apontar para diagnósticos específicos. O exam e do pescoço com avaliação da deglutição perm ite avaliar disfagia. A doença car­ d iopulm onar pode m anifestar-se com d or abdom inal ou náuseas; deste m odo, os exam es dos pulm ões e do coração são im portantes. O exame pélvico avalia se a do r abdom inal tem etiologia ginecológica. O toque retal pode detectar sangue e sugerir lesão da m ucosa ou neoplasia intestinal, ou d em onstrar um a m assa inflam atória palpável na apendicite. Os distúrbios m etabólicos e da função m otora do in ­ testino têm neuropatia periférica associada. A inspeção do abdom e pode d e te cta r distensão secundária à obstrução, tu m o r ou ascite, ou a presença de anorm alidades vascu­ lares quando há doença hepática. A pancreatite grave causa equim oses. A ausculta pode d etectar sopros ou atritos da doença vascular ou dos tum ores hepáticos. O desaparecim ento dos ruídos peristálticos indica íleo paralítico, enquanto os sons hiperativos agudos ca­ racterizam obstrução intestinal. A percussão p erm ite d eterm in ar o tam an h o do fígado e pode detectar m acicez m óvel p ro duzida p or ascite. A palpação avalia hepatosplenom egalia assim com o m assas neoplásicas ou inflam atórias. O exam e abdom inal é útil p ara avaliar do r inexplicável. A isquem ia intestinal causa d or intensa, m as p o u ­ ca hipersensibilidade. Os pacientes com d o r visceral podem referir desconforto generalizado, e nquanto os indivíduos com d or parietal ou peritonite relatam d o r bem delim itada, a m aioria das vezes com defesa m uscular involuntária, rigidez ou rebote. Os pacientes com d o r m usculoesquelética na parede abdom inal po d em referir h ip er­ sensibilidade exacerbada pelas m anobras de Valsalva ou de elevação da p erna estendida.

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Conteúdo intraluminar O conteúdo in tralum inar pode ser exam inado a fim de obter in d í­ cios diagnósticos. As am ostras de fezes são sem eadas em cultura para patógenos bacterianos, exam inadas quanto à presença de leucócitos e parasitos, ou testadas para o antígeno da Gi ardi a. Os aspirados duodenais podem ser analisados quantitativam ente para avaliar m á absorção. Os eletrólitos fecais podem ser dosados nos pacientes com distúrbios diarreicos. A triagem para laxantes é realizada quando há suspeita de uso abusivo destes fárm acos. O ácido gástrico pode ser quantificado para excluir a síndrom e de Z ollinger-Ellison. A dosa­ gem do pH esofágico é realizado quando há sintom as refratários de refluxo ácido, enquanto as técnicas de im pedância avaliam a p o s­ sibilidade de haver refluxo não ácido. O suco pancreático pode ser analisado quanto às concentrações de enzim as ou bicarbonato para excluir insuficiência pancreática exócrina.

Endoscopia

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

O intestino é acessível à endoscopia, que pode estabelecer o diag­ nóstico das causas de sangram ento, dor, náuseas e vôm itos, perda de peso, função intestinal alterada e febre. O Q u a d ro 290.2 enum era as indicações mais com uns dos principais procedim entos endoscópicos. A endoscopia alta avalia o esôfago, o estôm ago e o duodeno, enquan­ to a colonoscopia avalia o colo e o íleo distai. A endoscopia alta é re ­ com endada com o exame inicial realizado nos pacientes sob suspeita de doença ulcerosa, esofagite, neoplasia, m á absorção e m etaplasia da doença de Barrett, tendo em vista que este exame perm ite o exame vi­ sual direto e tam bém a biópsia das lesões detectadas. A colonoscopia é o procedim ento preferível para a triagem e a vigilância do câncer de intestino grosso, assim com o para o diagnóstico de colite secundária a infecção, isquem ia, irradiação e doença intestinal inflam atória. A sigm oidoscopia exam ina o intestino grosso até o ângulo esplênico e, hoje, é realizada para excluir inflam ação ou obstrução colônica dis­

QUADRO 290.2

Radiografia/medicina nuclear Os exames radiográficos avaliam as doenças do intestino e das e stru ­ turas extralum inais. Os contrastes orais ou retais com o o bário tor­ nam possível obter um a definição da m ucosa do esôfago até o reto. A radiografia contrastada avalia tam bém o trânsito intestinal e a dis­ função do soalho pélvico. A esofagogastroduodenografia contrastada é o procedim ento inicial para avaliar disfagia e excluir a existência de anéis ou estenoses sutis, bem com o avaliar um a possível acalasia, enquanto as radiografias contrastadas do intestino delgado perm item diagnosticar confiavelm ente os tum ores e a ileíte de Crohn. Os enemas contrastados são realizados quando a colonoscopia não é bem -sucedida ou está contraindicada. A ultrassonografia e a tom ografia com putadorizada (TC) avaliam as regiões inacessíveis à endoscopia ou aos exames contrastados, com o fígado, pâncreas, vesícula biliar, rins e retroperitônio. Esses exames são úteis ao diagnóstico de lesões expansivas (tipo massa), coleções líquidas, aum ento de volum e dos órgãos e no caso de cálculos biliares visualizados pela u ltrassono­ grafia. A colonografia p o r TC e ressonância m agnética (RM) estão sendo avaliadas com o alternativas à colonoscopia com o triagem do

Indicações comuns dos procedimentos endoscópicos

Endoscopia alta

C olonoscopia

C olangiopancreatografia retrógrada endoscópica

U ltrassonografia endoscópica

Endoscopia ca psular

E ndoscopia por balão duplo

Dispepsia apesar do tratam ento

Triagem do câncer

Icterícia

Sangramento Gl baixo

Estagiamento das neoplasias malignas

Sangram ento Gl sem causa definida

Dispepsia com sinais de doença orgânica

Anemia

Queixas depois de operações biliares

Diarréia

Colangite

Definir e biopsiar massas da submucosa

Polipectomia

Pancreatite biliar

S uspeita de doença de Crohn do in te stin o delgado

Ablação de lesões hem orrágicas do intestino delgado

Obstrução

Tumor do pâncreas/vias biliares/am pola

Vômitos persistentes Disfagia Sangramento Gl alto

Má absorção

Biópsia de anormalidades detectadas à radiografia

Biópsia de uma anormalidade detectada por radiografias

Vigilância do câncer: história fa m ilia r de pólipo/câncer ou colite

Polipectomia

Tratamento paliativo do câncer

Biópsia de uma anorm alidade detectada por ra diografias

Remoção de corpos estranhos

Drenagem pa n cre a tico b ilia r

Colocação de stents em estenoses

C olheita de am ostra de bile

Anemia Emagrecimento

Realização de gastrostom ia Vigilância da doença de Barrett Obtenção de amostras de tecidos/líquidos do duodeno Remoção de corpos estranhos Ressecção endoscópica da mucosa ou ablação da mucosa diplásica de Barrett Colocação de stents em estenoses

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tai em pacientes jovens, que não têm risco significativo de câncer do colo. Para o sangram ento GI interm itente devido às m alform ações arteriovenosas ou às úlceras superficiais, o exam e do intestino delga­ do deve ser feito com enteroscopia de propulsão, endoscopia capsular ou enteroscopia com duplo balão. O exam e da cápsula endoscópica tam bém pode detectar doença de C rohn do intestino delgado dos p a ­ cientes com radiografias contrastadas negativas. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) estabelece os diagnósticos das doenças pancreáticas e biliares. A ultrassonografia endoscópica é útil à avaliação da gravidade das neoplasias m alignas GI e tam bém para excluir coledocolitíase, avaliar pancreatite, d renar pseudocistos pancreáticos e exam inar a continuidade anal.

Cálculos dos duetos biliares Pancreatite crônica

Pancreatite de causa indefinida

Drenagem de pseudocistos

Pancreatite com dor persistente

Pregas gástricas volum osas

Fístulas

Avaliação da continuidade anal

M anom etria do esfincter de Oddi

B iópsia de m assas/ úlceras suspeitas do inte stin o delgado

câncer colônico. A RM avalia os duetos pancreáticos biliares para excluir neoplasia, cálculos e colangite esclerosante e o fígado para caracterizar os tum ores benignos e m alignos. A enterografia especia­ lizada p o r TC ou RM pode avaliar a gravidade da doença intestinal inflam atória. A angiografia exclui isquem ia m esentérica e detecta dissem inação de um a neoplasia m aligna. As técnicas angiográficas perm item acessar tam bém a árvore biliar dos pacientes com icterícia obstrutiva. A TC e a RM podem ser usadas com o triagem para obs­ trução m esentérica e, deste m odo, evitam a exposição aos contrastes angiográficos. A tom ografia por em issão de pósitrons pode facilitar a diferenciação entre doenças benignas e m alignas em vários sistem as do corpo. A cintilografia avalia anorm alidades e struturais e quantifica o trânsito lum inar. A cintilografia sanguínea localiza as áreas de sa n ­ gram ento dos pacientes com hem orragias profusas e, deste m odo, perm ite orientar o tratam ento po r endoscopia, angiografia ou inter­ venção cirúrgica. A cintilografia com leucócitos m arcados pode d e ­ tectar abscessos intra-abdom inais que passaram despercebidos à TC. A cintilografia biliar com plem enta a ultrassonografia na avaliação da colecistite. A cintilografia realizada para quantificar o esvaziam ento gastresofágico está bem estabelecida, m as as técnicas para avaliar o trânsito dos intestinos delgado e grosso são m enos utilizadas.

As biópsias da m ucosa in testinal realizadas d u ra n te a endoscopia avaliam as d oenças inflam ató rias, infecciosas e neoplásicas. As biópsias retais p ro fu n d as ajudam a estabelecer o diag n ó stico de doença de H irschsprung ou de am iloidose. A biópsia hepática está indicada aos pacientes com ano rm alid ad es das enzim as hepáticas, icterícia inexplicável, depois do transplante de fígado para excluir a ocorrência de rejeição e para caracterizar o grau de inflam ação dos pacientes com hepatite viral crônica antes de iniciar o tratam en to antiviral. As biópsias obtidas p o r T C ou ultrassonografia perm item avaliar outras anorm alidades intra-ab d o m in ais que n ão p odem ser acessadas pela endoscopia.

Testes funcionais Os testes da função intestinal fornecem dados im portantes quando os exames estruturais não são diagnósticos. Além dos testes para função pancreática e secreção de ácido gástrico, os testes funcionais da ati­ vidade m otora podem ser realizados com técnicas m anom étricas. A m anom etria esofágica é útil quando há suspeita de acalasia, enquanto a m anom etria do intestino delgado avalia a possibilidade de pseudo-obstrução. Hoje, existe um a cápsula sem fio que perm ite avaliar o trânsito e a atividade contrátil do estômago, do intestino delgado e do colo em um único procedim ento. A m anom etria anorretal com teste de expulsão do balão é utilizada para avaliar incontinência inexpli­ cável ou constipação secundária à disfunção dos segm entos distais. A m anom etria e a eletrom iografia anorretais tam bém avaliam a fu n ­ ção anal dos pacientes com incontinência fecal. A m anom etria biliar avalia a existência de disfunção do esfincter de O ddi nos casos de dor biliar inexplicável. As dosagens do hidrogênio expirado durante o jejum e depois da ingestão de m onossacarídeo ou oligossacarídeo podem detectar intolerância aos carboidratos e proliferação b acteria­ na excessiva no intestino delgado.

TRATAMENTO

Doença gastrintestinal

As opções terapêuticas para o paciente com doença GI dependem da causa dos sintom as. Os tratam entos disponíveis incluem m o ­ dificações da ingestão dietética, fárm acos, técnicas de endoscopia ou radiologia intervencionista, cirurgia e tratam en to s voltados para os fatores externos. MANIPULAÇÃO NUTRICIONAL As m odificações dietéticas para doença GI incluem tratam entos que apenas atenuam os sintom as, intervenções terapêuticas que corrigem os distúrbios patológicos e m edidas que norm alizam a ingestão alim entar com preparações

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Existem vários fárm acos para tra­ tar doenças GI. Os fárm acos vendidos sem prescrição consom em parcelas significativas dos gastos com a saúde. A lgum as classes de fárm acos estão disponíveis para tratam ento de c urto prazo ou prolongado das doenças GI. Inúm eros tratam entos alternativos conquistaram p o pularidade nos d istúrbios GI para os quais os tratam entos tradicionais oferecem alívio parcial. Fármacos vendidos sem prescrição Os fárm acos com ercializados sem prescrição devem ser usados apenas para tratar sintom as GI brandos. Os antiácidos e os antagonistas H 2 da h istam ina re d u ­ zem os sintom as do refluxo gastresofágico e da dispepsia, e n ­ quanto os antiflatulentos e os adsorventes reduzem os sintom as do excesso de gases, hoje, os inibidores m ais potentes da secre­ ção ácida, com o os inibidores da bom ba de prótons, podem ser obtidos sem prescrição m édica para o tratam ento da doença por refluxo gastresofágico (DRGE) crônico. Os suplem entos de fibras, os em olientes fecais, os enem as e os laxantes são usados para tra ­ tar constipação. Os laxantes são classificados com o estim ulantes, agentes osm óticos (inclusive preparações isotônicas que contêm polietilenoglicol) e açúcares m al absorvidos. Os agentes antidiarreicos que podem ser obtidos sem prescrição m édica incluem o subsalicilato de bism uto, as com binações de caolim -pectina e a loperam ida. Os suplem entos enzim áticos incluem as pílulas de lactase para intolerância à lactose e de a-galactosidase bacteriana para o tratam ento do excesso de gases. Em geral, o uso de um a preparação que pode ser obtida sem prescrição m édica p o r um período curto para atenuar sintom as crônicos persistentes deve ser supervisionado p or um profissional de saúde.

Abordagem ao Paciente com Doença Gastrintestinal

Histopatologia

enterais ou parenterais. As alterações que atenuam os sintom as, m as não elim inam a anorm alidade orgânica, incluem restrição de lactose nos casos de deficiência de lactase, refeições líquidas p ara gastroparesia, restrições de carboidratos quando há síndrom e do d u mp i n g e dietas ricas em fibras para a síndrom e do colo irritável. A dieta sem glúten para doença celíaca é um exem plo de m odifi­ cação dietética usada com o tratam en to prim ário para reduzir a inflam ação da m ucosa. A adm inistração enteral dos triglicerídeos de cadeia m édia repõe as gorduras norm ais nos casos da sín d ro ­ me do intestino curto ou de doença ileal grave. A adm inistração de refeições líquidas p o r um a gastrostom ia é usada quando os pacientes não conseguem deglutir adequadam ente. A alim enta­ ção enteral p or jejunostom ia po d e ser usada nas síndrom es de dism otilidade gástrica que im peçam a alim entação oral. A hiperalim entação intravenosa é usada nos pacientes com disfunção intestinal generalizada, que não possam tolerar ou ser m antidos com nutrição enteral.

Fármacos vendidos com prescrição Os fárm acos com ercializados sob prescrição para tratar doenças GI constituem um dos prin ci­ pais focos de atenção das em presas farm acêuticas. Os supressores potentes da secreção ácida, que incluem os fárm acos que inibem a bom ba de prótons, são recom endados para tratar refluxo ácido quando as preparações com ercializadas sem prescrição são inefi­ cazes. Os fárm acos citoprotetores raram ente são usados para tra ­ tar úlceras do intestino proxim al. Os agentes procinéticos estim u­ lam a propulsão nos casos de gastroparesia e pseudo-obstrução. Os agentes pró-secretores são prescritos para tratar constipação refratária aos outros fárm acos. Os antidiarreicos vendidos sob prescrição incluem opiáceos, anticolinérgicos, antiespasm ódicos, tricíclicos, captadores de sais biliares e antagonistas da serotoni­ na. Os antiespasm ódicos e os antidepressivos tam bém são usa­ dos para tratar dor abdom inal funcional, enquanto os narcóticos são recom endados para controlar a dor dos distúrbios orgânicos com o câncer e pancreatite crônica. Várias classes de antiem éticos reduzem a náusea e os vôm itos. As enzim as pancreáticas potentes atenuam a m á absorção e a dor associadas à doença pancreática. Os agentes antissecretórios com o o análogo da som atostatina co­ nhecido com o octreotida tratam os distúrbios caracterizados por hipersecreção. Os antibióticos tratam a doença ulcerosa secundá-

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ria ao Helicobacter pyl ori , diarréia infecciosa, diverticulite, proli­ feração bacteriana intestinal excessiva e doença de C rohn. Alguns casos da síndrom e do colo irritável (principalm ente quando há diarréia) m elhoram com o tratam ento com antibióticos inabsorvíveis. Os anti-inflam atórios e os im unossupressores são usados para tratar colite ulcerativa, doença de C rohn, colite m icroscópi­ ca, doença celíaca refratária e vasculite intestinal. A quim ioterapia com ou sem radioterapia é usada para tratar neoplasias m alignas do trato GI. A m aioria dos carcinom as GI não responde satisfa­ toriam ente a esse tratam ento, enquanto os linfom as podem ser curados dessa forma.

à intervenção endoscópica. A dilatação ou a colocação de st ent sob visão radioscópica alivia as estenoses lum inais. Os enem as co n trastad o s conseguem red u zir o vólvulo e rem over o ar na pseudo-obstrução colônica aguda. A T C e a ultrassonografia aju­ dam a drenar as coleções líquidas abdom inais e, em m uitos casos, evitam a necessidade de cirurgia. A colangiografia transepática percu tân ea alivia a o bstrução biliar q u an d o a CPRE está contraindicada. A litotripsia consegue fragm entar os cálculos bilia­ res dos pacientes que não são candidatos a cirurgia. Em algum as circunstâncias, as abordagens radiológicas são m ais vantajosas que a endoscopia para fazer um a gastrenterostom ia. Finalm ente, os cateteres venosos centrais para nutrição parenteral podem ser colocados utilizando técnicas radiográficas.

Tratamentos alternativos Os tratam e n to s a lternativos são c o ­ m ercializados para tra ta r determ in ad o s sintom as GI. G engibre, acupressão e acuestim ulação foram reco m en d ad o s p ara tratar náuseas, en q u an to a piridoxina foi investigada p ara as náuseas do prim eiro trim estre de gestação. Os probióticos que contêm culturas bacterianas ativas são usados com o coadjuvantes em al­ guns casos de diarréia infecciosa e sín d ro m e do colo irritável. Os probióticos que nutrem seletivam ente as bactérias intralum inais benignas podem , p o r fim , p ro d u z ir efeitos benéficos tam bém nos distúrbios funcionais. As preparações de enzim as p an creá­ ticas de baixa potência são com ercializadas com o coadjuvantes digestivos gerais, m as existem poucas evidências que c o m p ro ­ vem sua eficácia. TERAPIAS ENTÉRICAS/ENDOSCOPIA E RADIOLOGIA INTERVENCIONISTAS Intervenções lum inais sim ples são realizadas com um ente para tratar doenças GI. A aspiração p or com sonda nasogástrica (NG) descom prim e o trato GI superior nos casos de íleo paralítico ou obstrução mecânica. No paciente com hem orragia GI alta, a lava­ gem NG com solução salina ou água determ ina a velocidade do sangram ento e ajuda a rem over o sangue antes da endoscopia. A alim entação enteral pode ser iniciada p o r m eio de um a sonda NG ou nasoentérica. Os enem as aliviam a im pacção fecal ou facilitam a evacuação dos gases na pseudo-obstrução colônica aguda. Uma sonda retal pode ser deixada no local para ventilar o colo distai na pseudo-obstrução colônica e outros distúrbios com distensão do intestino grosso. Além de sua utilidade diagnostica, a endoscopia oferece re­ cursos terapêuticos em alguns distúrbios. As técnicas de cauterização conseguem interrom per a hem orragia proveniente de úlce­ ras, m alform ações vasculares e tum ores. A injeção de substâncias v asoconstritoras ou esclerosantes é u sad a p ara tra ta r úlceras sangrantes, m alform ações vasculares, varizes e hem orroidas. A cerclagem endoscópica das varizes e das hem orroidas com faixas constritoras interrom pe a hem orragia proveniente destas estrutu­ ras, enquanto os clipes colocados endoscopicam ente podem obs­ tru ir os locais de sangram ento arterial. A endoscopia consegue rem over pólipos ou rem over tum ores m alignos que obstruem a luz do trato GI. A ressecção endoscópica da m ucosa e as técnicas de radiofreqüência podem rem over ou elim inar alguns casos de esôfago de Barrett com displasia. A esfincterotom ia da am pola de Vater atenua os sintom as da coledocolitíase. As obstruções da luz intestinal e da árvore pancreaticobiliar são tratadas p o r dilatação endoscópica ou colocação de st ent s plásticos ou m etálicos expansíveis. Nos casos de pseudo-obstrução, a colonoscopia é realizada para elim inar os gases lum inais. Por fim, a endoscopia é realizada com um ente p ara colocar tubos de alim entação. As intervenções radiológicas tam b ém são úteis ao tra ta ­ m ento das doenças GI. A em bolização ou vasoconstrição angio­ gráfica reduz o sangram ento proveniente de locais inacessíveis

TRATAMENTO CIRÚRGICO O tra ta m e n to c irúrgico é realizado para cu rar doenças GI, controlar os sintom as dos pacientes in ­ curáveis, p re serv a r a n u triç ão ou p ro p o rc io n a r paliação nas neoplasias inoperáveis. Os casos de colite ulcerativa refratária ao tratam ento farm acológico, diverticulite, colecistite, apendicite e abscesso in tra -ab d o m in al p o d em ser c u rad o s cirurgicam ente, enquanto apenas o controle sintom ático sem cura é possível na doença de C rohn. A intervenção cirúrgica é obrigatória para as com plicações da úlcera com o sangram ento, obstrução ou p e rfu ­ ração e as obstruções intestinais que p ersistem apesar do tra ta ­ m ento conservador. A fundoplicatura da junção gastresofágica é realizada nos casos de esofagite ulcerativa grave e refluxo ácido sintom ático refratário ao tratam e n to farm acológico. A acalasia responde às operações destinadas a aliviar a pressão do esfincter esofágico inferior. R ecentem ente, foram desenvolvidas operações para tratar distúrbios da m otilidade, inclusive estim uladores elé­ tricos im plantáveis para gastroparesia e dispositivos elétricos e esfincteres artificiais para incontinência fecal. A intervenção ci­ rúrgica pode ser necessária para fazer jejunostom ia para alim en­ tação enteral prolongada. O lim iar para a realização de interven­ ções cirúrgicas depende do contexto clínico. Em todos os casos, os benefícios do tratam e n to c irúrgico devem ser com parados com as com plicações pós-operatórias potenciais. TRATAMENTO DIRIGIDO AOS FATORES EXTERNOS Em algum as con­ dições, os sintom as GI m elhoram com os tratam entos dirigidos às estruturas extraintestinais. As terapias psicológicas com o a psicoterapia, a m odificação com portam ental, a hipnose e o bi of eedback têm eficácia com provada nos distúrbios intestinais funcionais. Os pacientes com disfunção psicológica significativa e os que apre­ sentam resposta inadequada aos tratam entos que têm com o alvo o trato GI podem ser beneficiados p or esse tipo de terapia.

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C A P ÍT U L O

291

Endoscopia Gastrintestinal Louis Michel Wong Kee Song Mark Topazian A endoscopia gastrintestinal foi tentada p o r m ais de 200 anos, m as a introdução dos gastroscópios sem irrígidos na m etade do século XX m arcou o alvorecer da era m o d ern a da endoscopia. Desde então, os avanços rápidos da tecnologia endoscópica resultaram em m udanças significativas no diagnóstico e no tratam ento de m uitas doenças d i­ gestivas. Os dispositivos endoscópicos inovadores e as novas m o d a ­ lidades de tratam ento endoscópico continuam a am pliar a utilização da endoscopia no tratam ento dos pacientes. Os endoscópios flexíveis p roporcionam im agem óptica (tran s­ m itida p or feixes de fibras ópticas) ou eletrônica em vídeo (gerada por um dispositivo elétrico acoplado na ponta do endoscópio). Os controles do operador perm item a deflexão da p onta do endoscópio; os feixes de fibras ópticas levam a luz até a ponta do endoscópio; e os canais funcionais perm item a lavagem, a aspiração e a passagem dos instrum entos. As alterações progressivas do diâm etro e da rigidez dos endoscópios aum entaram o conforto e a tolerância da endosco­ pia por parte dos pacientes.

PROCEDIMENTOS END0SC0PIC0S ■ ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA A endoscopia digestiva alta (EDA), tam bém conhecida com o esofagogastroduodenoscopia (EGD), consiste em introduzir um endoscó­ pio flexível pela boca até o esôfago, o estôm ago, o bulbo e a segunda porção do duodeno. Esse procedim ento é o m elh o r m étodo para exam inar a m ucosa do trato gastrintestinal superior. E m bora a seriografia gastrintestinal alta tenha precisão sem elhante no diagnóstico da úlcera duodenal (Fig. 291.1), a EGD é m ais sensível para detectar úlceras gástricas (Fig. 291.2) e lesões m ucosas planas com o o esôfago de Barrett (Fig. 291.3), além de p e rm itir a realização de biópsia d i­ rigida e tratam entos endoscópicos. N os EUA, a sedação consciente intravenosa é adm inistrada à m aioria dos pacientes para reduzir a ansiedade e o desconforto do procedim ento, m as em m uitos países a EGD é realizada rotineiram ente apenas com anestesia tópica da fa­ ringe. A tolerância do paciente à EGD sem sedação aum enta com a utilização de um endoscópio ultrafino de 5 m m de diâm etro, que pode ser introduzido por via transoral ou transnasal.

■ COLONOSCOPIA A colonoscopia é realizada intro d u zin d o um colonoscópio flexível pelo canal anal até chegar ao reto e colo. O ceco é alcançado em mais de 95% dos casos e, em m uitos casos, o íleo term inal pode ser exa-

Figura 291.2

Úlceras gástricas. A. Úlcera gástrica benigna. B. Úlcera gástrica maligna envolvendo a curvatura maior do estômago.

m inado. A colonoscopia é o padrão de referência do diagnóstico das doenças da m ucosa do intestino grosso. A colonoscopia tem sensibi­ lidade m aior que o clister opaco para diagnosticar colite (Fig. 291.4), pólipos (Fig. 291.5) e câncer (Fig. 291.6). A colonografia p o r TC é um a tecnologia m oderna, cuja precisão no diagnóstico dos pólipos e do câncer é sem elhante à da colonoscopia. Em geral, nos EUA utiliza-se sedação consciente antes da colonoscopia, em bora um paciente m otivado e um exam inador habilidoso consigam com pletar o proce­ dim ento sem sedação em m uitos casos.

■ SIGM0ID0SC0PIA FLEXÍVEL A sigm oidoscopia flexível é sem elhante à colonoscopia, m as p erm ite exam inar apenas o reto e um a porção variável do colo esquerdo, ge­ ralm ente até 60 cm da borda anal. Esse procedim ento causa cólicas abdom inais suaves, m as é rápido e geralm ente é realizado sem seda­ ção. A sigm oidoscopia flexível é usada principalm ente para avaliar diarréia e sangram ento retal.

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■ ENDOSCOPIA DO INTESTINO DELGADO Hoje, existem três técnicas utilizadas para avaliar o intestino delgado, na m aioria das vezes em pacientes que se apresentam com sangra­ m ento presum ivelm ente originado deste segm ento do intestino. Com o exame da cápsula endoscópica, o paciente deglute u m a cápsula des­ cartável que contém um a câm era m etálica com plem entar com um chip de óxido de silício. As im agens estáticas coloridas (Fig. 291.7) são transm itidas sem fio para um receptor externo em vários quadros por segundo, até que a bateria da cápsula fique esgotada ou ela tenha sido elim inada no vaso sanitário. A endoscopia de cápsula perm ite a visualização das m ucosas jejunal e ileal que se encontram fora do al­ cance do endoscópio convencional, m as até hoje é um procedim ento unicam ente diagnóstico. A enteroscopia de p ro p u lsã o é realizada com um endoscópio longo de configuração sem elhante a um endoscópio para o trato gastrintestinal superior. O enteroscópio é avançado ao longo do in ­ testino delgado, às vezes com a ajuda de um cilindro de reforço que se estende desde a boca até o intestino delgado. Em geral, é possível alcançar o segm ento proxim al ou interm ediário do jejuno e o canal de instrum entos do endoscópio perm ite a realização de biópsias ou tratam entos endoscópicos. A inserção m ais p rofunda no intestino delgado pode ser conse­ guida por enteroscopia de balão duplo ou enteroscopia helicoidal (Fig. 291.8). Esses instrum entos perm item dobrar o intestino delgado so­ bre um tubo de suporte (Vídeo e36.1). C om a enteroscopia auxiliada p or balão, é possível exam inar todo o intestino delgado de alguns p a ­ cientes, quando as vias oral e nasal são usados para a inserção. As bi­ ópsias e os tratam entos endoscópicos podem ser realizados em toda a extensão do intestino delgado visualizado (Fig. 291.9).

■ COLANGIOPANCREATOGRAFIA RETRÓGRADA ENDOSCÓPICA (CPRE) Figura 291.1 Úlceras duodenais. A. Úlcera com base limpa. B. Úlcera com vaso visível [seta) em um paciente com hemorragia recente.

D urante a CPRE, um endoscópio com visor lateral é introduzido pela boca até o duodeno, a am pola de Vater é identificada e cateterizada

2409

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

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Figura 291.3

Esôfago de Barrett. A. Línguas rosadas de mucosa de Barrett estendem-se em direção proximal a partir da junção gastresofágica. B. Esôfago de Barrett com um nódulo suspeito (seta) identificado durante a endoscopia de controle.

C. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma intramucoso no nódulo removido por endoscopia. O tum or estendia-se até a submucosa esofágica (seta). D. Esôfago de Barrett com adenocarcinoma localmente avançado.

Figura 291.5 Pólipos do intestino grosso. A. Pólipo colônico pedunculado com um pedículo espesso revestido por mucosa normal (seta). B. Pólipo retal séssil.

Figura 291.4

Causas de colite. A. Colite ulcerativa crônica com exsudato e ulcerações difusas. B. Colite de Crohn grave com úlceras profundas. C. Colite pseudomembranosa com pseudomembranas amareladas aderentes, amarelas. D. Colite isquêmica com edema mucoso desigual, hemorragia subepitelial e cianose.

2410

Figura 291.6

Adenocarcinoma do intestino grosso com invasão do lúmen.

por com um cateter plástico fino e o contraste radiográfico é injetado no dueto biliar e no dueto pancreático sob visão radioscópica (Fig. 291.10). Q uando há indicação, o esfincter de O ddi pode ser aberto utilizando a técnica da esfincterotom ia endoscópica (Fig. 291.11). Os cálculos podem ser retirados dos duetos, as biópsias podem ser realizadas, as estenoses podem ser dilatadas ou revertidas p or st ent s (Fig. 291.12) e as lacerações duetais p o d em ser tratadas com st ent s (Fig. 291.13) A CPRE é realizada m ais frequentem ente com finalida­ de terapêutica, m as ainda é um recurso diagnóstico im portante, p rin ­ cipalm ente nos casos de estenoses duetais e cálculos do dueto biliar.

■ ULTRASSONOGRAFIA ENDOSCÓPICA (USE)

Imagem da endoscopia de cápsula demonstrando dilatação

dos vasos sangüíneos do jejuno.

■ CIRURGIA ENDOSCÓPICA TRANSLUMINAR POR ORIFÍCIOS NATURAIS (NOTES) A NOTES consiste em u m conjunto de técnicas endoscópicas em aperfeiçoam ento, que p erm item a passagem de um endoscópio ou seus acessórios pela parede do trato gastrintestinal (p. ex., estômago) para realizar intervenções diagnosticas ou terapêuticas. Alguns p ro ­ cedim entos de NOTES, com o a gastrostom ia endoscópica percutâ­ nea (GEP) ou a necrosectom ia endoscópica da necrose do pâncreas, são técnicas consagradas pela prática clínica (Vídeo e36.2); outros com o a apendicectom ia, a colecistectom ia e a ligadura tubária endos­ cópicas estão em processo de desenvolvim ento e, hoje, sua aplicabili­ dade clínica final ainda não está clara. A tualm ente, a NOTES é um a área de inovação e pesquisas endoscópicas intensas.

Endoscopia Gastrintestinal

Figura 291.7

A USE utiliza transdutores ultrassônicos de alta frequência incorpo­ rados à p onta de um endoscópio flexível. As im agens ultrassônicas são obtidas da parede intestinal e dos órgãos adjacentes, dos vasos sanguíneos e dos linfonodos. Ao sacrificar a profundidade da pene­ tração do ultrassom e trazer o tran sd u to r ultrassônico para perto da área de m aior interesse po r m eio da endoscopia, são obtidas imagens de altíssim a resolução. A USE perm ite o estagiam ento local pré-operatório mais preciso das neoplasias m alignas do esôfago, do pâncreas e do reto (Fig. 291.4), m as não detecta as m etástases m ais distantes. A USE tam bém é útil ao diagnóstico dos cálculos do dueto biliar, da doença da vesícula biliar, das lesões gastrintestinais subm ucosas e da pancreatite crônica. A aspiração p o r agulha fina e as biópsias com agulha oca das m assas e dos linfonodos no m ediastino posterior, do abdom e, do pâncreas, do retroperitônio e da pelve podem ser realiza­ das sob a orientação da USE (Fig. 291.15).

RISCOS DA ENDOSCOPIA

Figura 291.8 delgado.

Radiografia de um enteroscópio de balão duplo no intestino

♦ A

Figura 291.9

Os fárm acos usados na sedação consciente podem causar depressão respiratória ou reações alérgicas. Todos os procedim entos endoscó­ picos acarretam algum risco de sangram ento e perfuração gastrin ­ testinal. Esses riscos são m uito peq u en o s com a endoscopia alta diagnostica e a colonoscopia (< 1:1000 procedim entos), m as é grande (até 2 :100) quando são realizados procedim entos terapêuticos com o polipectom ia, controle de h em o rrag ias ou dilatação de estenoses. Sangram ento e perfuração são raros com a sigm oidoscopia flexível. Os riscos da USE diagnostica (sem aspiração p o r agulha) são sem e­ lhantes aos da endoscopia alta diagnostica.

% B

C

Estenose do íleo proximal induzida por anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), diagnosticada por endoscopia de balão duplo. A, A estenose

ileal causava sintomas obstrutivos. B, Dilatação da estenose ileal pelo balão. C, Aspecto da estenose depois da dilatação.

2411

Figura 291.10 Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) para remover cálculos dos duetos biliares com colangite. A. Os cálculos facetados do dueto biliar são demonstrados no dueto biliar comum. B. Depois da esfincterotomia endoscópica, os cálculos foram extraídos com uma cesta de Dormia. Um pequeno abscesso comunica-se com o dueto hepático esquerdo.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

As com plicações infecciosas não são com uns com a m aioria dos procedim entos endoscópicos. Alguns procedim entos estão associa­ dos à incidência m ais alta de bacterem ia subsequente e os antibióti­ cos profiláticos podem ser indicados (Q uadro 291.1). A CPRE acarreta riscos adicionais. A pancreatite ocorre em 5% dos pacientes subm etidos à CPRE e em até 25% dos indivíduos com disfunção do esfincter de Oddi. Pacientes jovens anictéricos com duetos norm ais correm risco maior. Em geral, a pancreatite pós-CPRE é branda e autolimitada, mas pode raram ente causar in tern a­ ção hospitalar prolongada, intervenção cirúrgica, diabetes ou m orte. O sangram ento ocorre em 1 % das esfincterotom ias endoscópicas. Colangite ascendente, infecção de pseudocisto, perfuração retroperi­ toneal e abscesso podem ocorrer como conseqüência da CPRE.

Figura 291.11 Esfincterotomia endoscópica. A. Ampola de Vater com as­ pecto normal. B. A esfincterotomia é realizada com o eletrocautério. C. Os cálculos do dueto biliar são extraídos com um cateter com balão. D. Aspecto final da esfincteromia.

2412

Figura 291.12 Diagnóstico endoscópico, estagiamento e paliação do colangiocarcinoma hilar. A. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) de um paciente com icterícia obstrutiva demonstra estenose com aspecto maligno na confluência biliar, que se estendia aos duetos intra-hepáticos esquerdo e direito. B. A ultrassonografia intraductal da estenose biliar demonstra espessamento acentuado da parede dos duetos devido ao tum or (T) com envolvimento parcial da artéria hepática [seta). C. A biópsia intraductal realizada durante a CPRE demonstra células malignas que infiltram a submucosa da parede do dueto biliar [seta). D. A co­ locação endoscópica bilateral de stents metálicos autoexpansíveis alivia a obstrução biliar. VB, vesícula biliar. [Cortesia do Dr. Thomas Smyrk; com autorização.)

Figura 291.13 Vazamento de bile (seta) proveniente de um dueto de Luschka depois da colecistectomia laparoscópica. 0 contraste vaza a partir de um pequeno dueto intra-hepático direito e penetra na fossa vesicular, fluindo a seguir para dentro da abertura de um cateter de drenagem percutânea.

Figura 291.14 Estagiamento local dos cânceres gastrintestinais com ul­ trassonografia endoscópica. Em cada exemplo, a ponta de seta branca marca o tumor primário e a seta preta indica a muscular própria (mp) da parede intestinal.

ENDOSCOPIA DE URGÊNCIA ■ HEMORRAGIA GASTRINTESTINAL AGUDA A endoscopia é um a técnica diagnostica e terapêutica im p o rtan te para os pacientes com hem orragia gastrintestinal aguda. E m bora a m aioria dos casos de sangram ento gastrintestinal pare espontanea­ m ente, alguns pacientes têm hem orragia persistente ou recidivan­ te com risco potencial à vida. Os previsores clínicos de recidiva do sangram ento ajudam a definir os pacientes que têm m ais chances de serem beneficiados pela endoscopia de urgência e pela hem ostasia endoscópica, angiográfica ou cirúrgica.

Avaliação inicial A avaliação inicial do paciente com sangram ento ativo concentra-se na m agnitude da hem orragia conform e refletida pelos sinais vi­ tais posturais, pela frequência de hem atêm ese ou da m elena e (em alguns casos) pelas alterações evidenciadas no lavado nasogástrico. As reduções do hem atócrito e da hem oglobina são observadas mais tardiam ente durante a evolução clínica e não são indicadores co n ­ fiáveis da m agnitude do sangram ento agudo. Essa avaliação inicial, com pletada bem antes de ter sido identificada com segurança a ori-

Figura 291.15 Aspiração por agulha fina (AAF) orientada por ultrasso­ nografia endoscópica (USE). A. Imagem ultrassônica de uma agulha calibre 22 introduzida através da parede duodenal e posicionada em uma massa hipoecóica da cabeça do pâncreas. B. Microfotografia das células malignas aspiradas. (Imagem B cedida por Dr. Michael R. Henry; com autorização.)

invade a mp. C. Câncer esofágico T3. O tumor estende-se através da mp e penetra no tecido circundante, entrando em contato focal com a aorta. AO, aorta.

gem da hem orragia, d eterm ina as m edidas de suporte im ediatas ao paciente e ajuda a escolher o m om ento m ais apropriado à realização da endoscopia. A gravidade da hem orragia inicial é a indicação mais im portante para a endoscopia de urgência, porque um sangram ento inicial profuso aum enta as chances de ocorrer hem orragia persistente ou recidivante. Os pacientes com hipotensão em repouso, hem atê­ mese repetida, aspirado nasogástrico sanguinolento que não clareia depois da lavagem com grandes volumes, ou alteração ortostática dos sinais vitais, ou os que necessitam de transfusões sanguíneas, devem ser considerados candidatos à endoscopia de urgência. Além disso, os pacientes com cirrose, coagulopatia ou insuficiência respiratória ou renal e os indivíduos com m ais de 70 anos estão m ais sujeitos a ter hem orragias recidivantes significativas. A avaliação realizada à beira do leito tam bém sugere um a fon­ te gastrintestinal alta ou baixa para os sangram entos da m aioria dos pacientes. Mais de 90% dos pacientes com m elena sangram acim a do ligam ento de Treitz e cerca de 90% dos pacientes com hem atoquesia têm sangram ento originado do intestino grosso. A m elena pode re­ sultar do sangram ento do intestino delgado ou do colo direito, espe­ cialm ente nos pacientes idosos com trânsito colônico lento. Por o u ­ tro lado, alguns pacientes com hem atoquesia m aciça podem ter um a fonte GI alta para o sangram ento, inclusive lesão gástrica de Dieulafoy ou úlcera duodenal com trânsito intestinal rápido. A endoscopia alta precoce deve ser aventada nesses pacientes. A endoscopia deve ser realizada depois que o paciente tiver sido reanim ado com líquidos intravenosos e transfusões conform e neces­ sário. Em geral, a coagulopatia ou a trom bocitopenia significativa é tratada antes da endoscopia, p orque a correção destas anorm alidades pode resultar n a resolução do sangram ento e porque são lim itadas as técnicas para a hem ostasia endoscópica nesses pacientes. Os d istúr­ bios m etabólicos tam bém devem ser corrigidos. A intubação traqueal para proteger as vias respiratórias deve ser considerada antes da en­ doscopia alta dos pacientes com hem atêm ese recente repetida e sob suspeita de h em orragia p or varizes. A m aioria dos pacientes com hem atoquesia m aciça pode ser sub­ m etida à colonoscopia depois da lim peza rápida do colo com solução de polietilenoglicol; o líquido p ara a preparação pode ser adm inis­ trado p or um a sonda nasogástrica. A colonoscopia tem positividade diagnostica m ais alta que a cintilografia radionuclídica ou a angio­ grafia nos casos de sangram ento gastrintestinal baixo e o tratam ento endoscópico pode ser realizado em alguns casos. Em um a pequena m inoria dos pacientes, a avaliação endoscópica é dificultada pela vi­ sualização precária decorrente do sangram ento vigoroso persistente com instabilidade h em odinâm ica recorrente e, nestes casos, outras técnicas (com o a cintilografia com eritrócitos m arcados, a angiogra­ fia ou a colectom ia subtotal de em ergência) devem ser usadas. Nesses pacientes, o sangram ento m aciço originado de um a fonte gastrintes­ tinal alta tam bém deve ser considerado e excluído pela endoscopia alta. As m ucosas anal e retal devem ser visualizadas endoscopica-

Endoscopia Gastrintestinal

A colocação percutânea do tubo de gastrostom ia durante a EGD está associada a um a incidência de 10 a 15% de com plicações, na m aioria das vezes infecções da ferida. Fasciite, pneum onia, sangra­ m ento, bur i ed b u mp e r s y n dr ome e lesão do colo podem resultar da colocação da sonda de gastrostom ia.

A. Câncer gástrico T 1. 0 tum or não invade a mp. B. Câncer esofágico T 2 .0 tumor

2413

T QUADRO 291.1

Profilaxia antibiótica para procedimentos endoscópicos

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Condição do paciente

Procedimento planejado

Objetivo da profilaxia

Profilaxia antibiótica durante o procedimento

Todas as doenças cardíacas

Qualquer procedim ento endoscópico

Evitar endocardite infecciosa

Não está indicada

Obstrução do dueto biliar sem colangite

CPRE com drenagem com pleta

Profilaxia da colangite

Não é recom endada

Obstrução do dueto biliar sem colangite

CPRE com drenagem incompleta esperada (p. ex., CEP, estenoses biliares)

Profilaxia da colangite

Recomendada; m anter os antibióticos depois do procedimento

Coleção líquida pancreática estéril (p. ex., pseudocisto, necrose) em com unicação com o dueto pancreático

CPRE

Profilaxia da infecção do cisto

Recomendada

Coleção líquida pancreática estéril

Drenagem transm ural

Profilaxia da infecção do cisto

Recomendada

Lesão sólida no trato Gl alto

USE-AAF

Profilaxia da infecção localizada

Não é recom endada3

Lesão sólida no trato Gl baixo

USE-AAF

Profilaxia da infecção localizada

Não existem dados suficientes para fazer uma recom endação segura6

Lesão cística do trato Gl (inclusive mediastino)

USE-AAF

Profilaxia da infecção do cisto

Recomendada

Todos os pacientes

Colocação endoscópica percutânea de tubo para alimentação

Profilaxia da infecção periostomal

Recomendada

Cirrose com sangramento Gl agudo

Necessário a todos os pacientes, independentem ente dos procedimentos endoscópicos

Profilaxia das complicações infecciosas e redução da m ortalidade

Por ocasião da internação hospitalarc

Enxerto vascular sintético e outros dispositivos cardiovasculares não valvares

Qualquer procedim ento endoscópico

Profilaxia da infecção do enxerto ou do dispositivo

Não é recomendada'*

Próteses articulares

Qualquer procedim ento endoscópico

Profilaxia da artrite séptica

Não é recom endada6

índices baixos de bacteremia e infecção localizada. "O endoscopista pode optar caso a caso. cO risco de infecção bacteriana associada à cirrose com sangramento Gl está bem demonstrado. "Não existem casos publicados de infecção associada à endoscopia. sRisco muito pequeno de infecção. Nota: CPRE, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; USE-AAF, ultrassonografia endoscópica com aspiração por agulha fina; CEP, colangite esclerosante primária. Fonte;Adaptado de S. Banerjee etal:. Gastrointest Endosc 67:719,2008; com autorização da Elsevier.

m ente no início da evolução do sangram ento retal m aciço, porque podem ser identificadas lesões sangrantes dentro ou próxim o do ca­ nal anal, que são passíveis de tratam ento p o r técnicas hem ostáticas transanais endoscópicas ou cirúrgicas.

Úlcera péptica O aspecto endoscópico das úlceras pépticas proporciona inform ação prognostica útil e d eterm ina a necessidade de realizar tratam en to endoscópico dos pacientes com h e m orragia aguda (Fig. 291.16). Um a úlcera com base lim pa está associada a um risco de apenas 3 a 5% de voltar a sangrar; os pacientes com m elena e úlcera com base lim pa geralm ente recebem alta do setor de em ergência ou da sala de endoscopia e voltam para casa quando são jovens, confiáveis e sau­ dáveis sob outros aspectos. M anchas pigm entadas planas e coágulos aderentes recobrindo a base da úlcera acarretam risco de recidiva do sangram ento em 10 a 20% dos casos, respectivam ente. O tratam ento endoscópico geralm ente é considerado p ara as úlceras com coágu­ lo aderente. Q uando se observa um tam pão plaquetário saindo pela parede de um vaso da base da úlcera (o cham ado trom bo sentinela ou vaso visível), o risco de recidiva do sangram ento da úlcera é de 40%. Em geral, a detecção desse sinal indica a necessidade de realizar tratam ento endoscópico para reduzir o índice de recidiva da hem or­ ragia. Em alguns casos, são detectados jatos ativos de sangram ento na úlcera e o risco de persistência da hem orragia é > 90% quando o paciente não é tratado. O tratam ento endoscópico das úlceras com sinais de alto risco geralm ente reduz o índice de recidiva do sangram ento para 5 a 10%. Existem várias técnicas hem ostáticas, inclusive injeção de epinefrina

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ou um agente esclerosante d entro e ao redor do vaso; “coagulação por coaptação” do vaso da base da úlcera utilizando um a sonda té rm i­ ca pressionada contra o ponto de sangram ento; aplicação de hem oclipes; ou um a com binação destas m odalidades (Vídeo e36.3). Em com binação com o tratam ento endoscópico, a adm inistração de um inibidor da bom ba de prótons reduz o risco de recidiva do sangra­ m ento e m elhora o prognóstico dos pacientes.

Varizes D uas estratégias com plem entares orientam o tratam en to das varizes sangrantes: tratam e n to local das varizes e controle da hipertensão p o rtal subjacente. O s tratam en to s locais com o a escleroterapia e n ­ doscópica das varizes, a ligadura elástica endoscópica das varizes e o tam p o n am en to com balão de Sengstaken-B lakem ore controlam de m aneira eficaz as hem orragias agudas da m aioria dos pacientes, enquanto os tratam entos que reduzem a pressão p o rta (fárm acos, s hunt s cirúrgicos ou s hunt s portossistêm icos in tra-hepáticos in tro ­ duzidos p o r abordagens radiológicas) tam bém d esem penham fu n ­ ções im portantes. A ligadura endoscópica das varizes (LEV) está indicada com o profilaxia do prim eiro episódio de sangram ento das varizes esofágicas volum osas (Fig. 291.17), principalm ente nos pacientes que te ­ nham intolerância ou contraindicações ao uso dos betabloqueadores (profilaxia prim ária). A LEV tam bém é o tratam en to endoscópico preferido para controlar sangram entos ativos das varizes esofágicas e para a erradicação subsequente destas varizes (profilaxia secundá­ ria). D urante a LEV, a variz é aspirada para d en tro de um a cúpula acoplada à ponta do endoscópio e um a faixa de borracha é liberada

Figura 291.16

Sinais de hemorragia das úlceras pépticas. A. Úlcera do antro gástrico com base limpa. B. Úlcera duodenal com manchas pigmentadas planas. C. Úlcera duodenal com coágulo denso aderente. D. Úlcera gástrica com um vaso pigmentado proeminente/visível. E. Úlcera duodenal com esguichos de sangue (seta).

pela cúpula de form a a p roduzir ligadura do vaso (Vídeo e36.4). A LEV controla as hem orragias agudas de até 90% dos pacientes. As complicações desse procedim ento, inclusive sangram ento depois da aplicação da faixa elástica e estenose do esôfago, não são com uns. A escleroterapia endoscópica das varizes (EEV) consiste na injeção de um a solução esclerosante e trom bogênica dentro ou nas proxim ida­ des das varizes esofágicas. A EEV tam bém controla as hem orragias agudas da m aioria dos pacientes, m as seu índice de com plicações é m ais alto que o da LEV. Essas técnicas são usadas quando as varizes têm sangram ento ativo durante a endoscopia ou (m ais com um ente) quando as varizes são as únicas causas detectáveis do sangram ento agudo. O sangram ento originado das varizes do fundo gástrico (Fig. 291.18) é tratado m ais facilm ente pela injeção endoscópica de cianoacrilato (“cola”) (Vídeo e36.5), porque a LEV ou a EEV destas varizes está associada a um índice elevado de recidiva do sangram ento. As complicações da injeção de cianoacrilato incluem infecção e em bolia da cola para outros órgãos, inclusive pulm ões, cérebro e baço. D epois do tratam en to da he m o rra g ia aguda, p ode-se realizar um ciclo eletivo de tratam en to endoscópico com o objetivo de er­ radicar as varizes esofágicas e evitar recidiva do sangram ento d e­

pois de m eses ou anos. C ontudo, esse tratam en to crônico não é tão eficaz e, a longo prazo, evita recidivas do sangram ento em cerca de 50% dos pacientes. Os tratam en to s farm acológicos que reduzem a pressão p o rta têm eficácia sem elhante e estas duas m odalidades p o ­ dem ser com binadas.

Figura 291.17.

Figura 291.18

Varizes esofágicas.

CD co co

Lesão de Dieulafoy Essa lesão, tam bém denom inada art éri a de cal i bre persi st ent e, é um a arteríola de grande calibre localizada im ediatam ente abaixo da m u ­ cosa gastrintestinal e que sangra p o r um a erosão m ucosa puntiform e (Fig. 291.19). A lesão de Dieulafoy é observada m ais com um ente na curvatura m en o r do estôm ago proxim al, causa hem orragia arterial maciça e pode ser difícil de diagnosticar; em m uitos casos, esta lesão é detectada apenas depois da endoscopia repetida para investigar h e ­ m orragia recidivante. O tratam en to endoscópico (p. ex., term ocoagulação) geralm ente é eficaz para controlar o sangram ento e produzir ablação do vaso subjacente quando a lesão é detectada (Vídeo e36.6). Os tratam entos de resgate com o a em bolização endoscópica ou a su-

Varizes do fundo gástrico.

2415

r i

Dilatações vasculares

A

B

Figura 291.19

Lesão de Dieulafoy. A. Lesão de Dieulafoy jejunal com jato de sangramento ativo. Não existe lesão da mucosa subjacente. B. Histologia de lesão gástrica de Dieulafoy. A artéria de calibre persistente (setas) está presente na submucosa gástrica, imediatamente abaixo da mucosa.

tura cirúrgica são considerados para os casos nos quais o tratam ento endoscópico falha.

Laceração de Mallory-Weiss

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A laceração de M allory-W eiss é um a ru p tu ra linear da m ucosa nas proxim idades ou na própria junção gastresofágica, geralm ente as­ sociada aos esforços vigorosos para vom itar ou aos vôm itos rep e­ tidos (Fig. 291.20). Q uando a laceração rom pe u m a arteríola da subm ucosa, o resultado pode ser hem orragia ativa. A endoscopia é o m elhor m étodo diagnóstico e um a laceração que sangra pode ser tratada p or endoscopia com injeção de epinefrina, coagulação com coaptação,ligadura elástica ou hem oclipes (Vídeo e36.7). Ao co n trá ­ rio da úlcera péptica, a laceração de M allory-W eiss com um coágulo sentinela que não sangra em sua base raram ente volta a sangrar, e por esta razão, não requer tratam ento endoscópico.

As dilatações (ectasias) vasculares são anom alias planas da m uco­ sa diagnosticadas m ais facilm ente p o r endoscopia. Em geral, essas lesões causam sangram ento gastrintestinal lento e ocorrem espora­ dicam ente ou com um padrão de distribuição bem definida [p. ex., ectasias vasculares do antro gástrico (EVAG) ou “estôm ago de m elan­ cia”] (Fig. 291.21). As ectasias vasculares cecais, as EVAG e as ecta­ sias retais induzidas pela radiação frequentem ente m elhoram com o tratam ento endoscópico de ablação, inclusive coagulação com plas­ m a de argônio (Vídeo e36.8). Os pacientes com ectasias vasculares difusas do intestino delgado (associadas à insuficiência renal crônica e à telangiectasia hem orrágica hereditária) podem ter sangram ento persistente, apesar do tratam en to endoscópico das lesões facilmente acessíveis à endoscopia convencional. Esses pacientes podem m elho­ rar com a enteroscopia profunda seguida de tratam ento endoscópico, tratam ento farm acológico com octreotida ou estrogênio/progesterona, ou enteroscopia intraoperatória.

Divertículos do colo Os divertículos form am -se nos pontos em que as artérias nutrientes penetram na parede m uscular do colo em seu trajeto para a mucosa colônica (Fig. 291.22). A artéria encontrada na base de um divertículo pode sangrar, e causar hem atoquesia profusa indolor. A colonos­ copia está indicada nos pacientes com hem atoquesia e suspeita de hem orragia diverticular, porque será necessário excluir outras cau­ sas de sangram ento (inclusive ectasias vasculares, colite e câncer do colo). Além disso, um divertículo com sangram ento ativo pode ser visualizado e tratado durante a colonoscopia (Vídeo e36.9).

■ OBSTRUÇÃO E PSEUDO-OBSTRUÇÃO GASTRINTESTINAIS A endoscopia é útil à avaliação e ao tratam e n to de algum as causas de obstrução gastrintestinal. U m a exceção im p o rtan te é a o b stru ­ ção do intestino delgado d ecorrente de aderências cirúrgicas, que geralm ente não são diagnosticadas ou tratad as p o r endoscopia. As obstruções ou pseudo-obstruções esofágicas, gastroduodenais e colônicas podem ser diagnosticadas e, com frequência, tratadas endoscopicam ente.

Obstrução esofágica aguda

Figura 291.20

Laceração de Mallory-Weiss na junção gastresofágica.

A

B

A obstrução esofágica p o r alim ento im pactado (Fig. 291.23) ou um corpo estranho ingerido é um evento potencialm ente fatal e repre­ senta um a em ergência endoscópica. Se não receber tratam ento, o p a­ ciente poderá desenvolver ulceração, isquem ia e perfuração do esôfa­ go. Os pacientes com obstrução esofágica persistente geralm ente têm hipersalivação não conseguem deglutir a água; em geral, a endosco­ pia é o m elhor exame inicial nestes pacientes, porque a rem oção en­ doscópica do m aterial que causa a obstrução geralm ente é possível e a existência de um a patologia esofágica subjacente pode ser detectada em m uitos casos. As radiografias do tórax e do pescoço devem ser aventadas antes da realização da endoscopia nos pacientes com fe­ bre, obstrução com duração > 24 horas, ou ingestão de um objeto

C

Figura 291.21 Dilatações vasculares gastrintestinais. A. Dilatações vasculares do antro gástrico ("estômago em melancia") caracterizadas por estrias angioectásicas achatadas e proeminentes ou vermelhas e elevadas, B. Dilatações vasculares cecais. C. Dilatações vasculares induzidas por irradiação do reto de um paciente tratado no passado para câncer de próstata.

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Figura 291.22

Divertículos do intestino grosso.

Obstrução da saída gástrica A obstrução da saída gástrica é causada com um ente p o r um tu m o r m aligno do estômago, do duodeno ou do pâncreas, ou p or um a ú l­ cera péptica crônica com estenose pilórica. Os pacientes vom itam alim ento parcialm ente digerido m uitas horas depois da sua ingestão. A descom pressão gástrica com um a sonda nasogástrica e a lavagem subsequente para rem over o m aterial retido constituem a prim eira etapa do tratam ento. A seguir, se for necessário, o diagnóstico pode ser confirm ado p or um teste de sobrecarga com solução salina. A endoscopia é útil ao diagnóstico e ao tratam ento. Os pacientes com estenose pilórica benigna podem ser tratados p or dilatação endoscó­ pica do piloro com um balão e um a seqüência de dilatações endoscó­ picas resulta em alívio prolongado dos sintom as em cerca de 50% dos

Figura 291.23

Impacção de alimento (carne) no esôfago.

Figura 291.24 Stents metálicos autoexpansíveis (SMAE) no duodeno e nas vias biliares para obstrução causada por câncer do pâncreas. A, A co­ langiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) demonstra estenose do dueto biliar distai (seta). B, SMAE biliar colocado. C, A injeção de contraste demonstra estenose do duodeno (seta). D, SMAE biliar e duodenal colocados.

pacientes. A obstrução m aligna da saída gástrica pode ser aliviada po r st ent s expansíveis introduzidos po r via endoscópica (Fig. 291.24) nos pacientes com câncer inoperável.

Endoscopia Gastrintestinal

perfurante (p. ex., um a espinha de peixe). Os exam es radiográficos contrastados interferem na endoscopia subsequente e não são acon­ selháveis à m aioria dos pacientes com quadro clínico de obstrução esofágica. O casionalm ente, a nifedipina ou os n itratos sublinguais, ou o glucagon intravenoso, pode elim inar um a im pacção esofágica de alim ento, m as na m aioria dos pacientes há um a m em brana, um anel ou um a estenose subjacente e a rem oção endoscópica do bolo alim entar obstrutivo é necessária.

Obstrução e pseudo-obstrução do colo Essas duas condições evidenciam -se p o r distensão e desconforto ab­ dom inais; hipertim panism o; e colo dilatado e repleto de ar nas radio­ grafias sim ples do abdom e. O aspecto radiográfico pode ser típico de u m a causa específica com o o vólvulo do sigm oide (Fig. 291.25). A obstrução estru tu ral e a p seu d o -o b stru ção podem evoluir para perfuração colônica quando não são tratadas. A pseudo-obstrução colônica aguda é um a form a de íleo do intestino grosso e, em geral, pode ser atribuída aos distúrbios eletrolíticos, à adm inistração de narcóticos e anticolinérgicos, à im obilidade (p. ex., pós-operatório) e à hem orragia ou às m assas retroperitoneais. A colonoscopia, o enem a com contraste hidrossolúvel ou a TC pode ser realizada para inves­ tigar um a lesão obstrutiva e diferenciar entre obstrução e pseudo-obstrução. Um desses exam es diagnósticos deve ser cuidadosam ente considerado quando o paciente não tem fatores de risco inequívo­ cos para p seudo-obstrução, se as radiografias não dem onstrarem ar no reto, ou se o paciente não m elhorar depois da elim inação das causas coexistentes de pseudo-obstrução. O risco de perfuração do ceco nos casos de p se u d o -o b stru çã o aum enta q uando o diâm etro cecal passa de 12 cm e a descom pressão do colo pode ser realizada com neostigm ina intravenosa ou p o r descom pressão colonoscópica (Fig. 291.26). A m aioria dos pacientes deve fazer um a tentativa de tratam ento conservador (com correção dos distúrbios eletrolíticos, interrupção dos fárm acos desencadeantes e am pliação da m obilida­ de) antes de realizar um procedim ento descom pressivo invasivo para tratar a pseudo-obstrução do colo. A obstrução do colo é u m a indicação de intervenção urgente. A colostom ia derivativa de em ergência pode ser realizada e, em se­ guida, um a segunda operação depois da preparação intestinal para tratar a causa responsável pela obstrução. A colocação de um st ent expansível p or colonoscopia é um a alternativa capaz de aliviar a obs­ trução m aligna sem intervenção cirúrgica de em ergência e perm ite a preparação do intestino para um a operação eletiva em um a única etapa (Fig. 291.27).

2417

Colangite ascendente A tríade de C harcot - icterícia, dor abdom inal e febre - está presen­ te em cerca de 70% dos pacientes com colangite ascendente e sepse biliar. Esses pacientes são tratad o s inicialm ente com reposição de líquidos e antibióticos intravenosos. A ultrassonografia abdom inal é realizada com um ente para avaliar se há cálculos na vesícula e di­ latação do dueto biliar. C ontudo, o dueto biliar pode não estar di­ latado nos estágios iniciais da obstrução biliar aguda. Em geral, o tratam ento clínico m elhora as condições do paciente e oferece um intervalo de cerca de 24 horas, durante o qual a drenagem biliar deve ser estabelecida, geralm ente p or CPRE. O retardo desnecessário pode resultar no agravam ento da sepse e aum entar as taxas de m orbidade e m ortalidade. Além da tríade de C harcot, a coexistência de choque e confusão m ental (síndrom e de Reynold) está associada a um a taxa de m ortalidade alta e deve levar a um a intervenção de urgência para restabelecer a drenagem biliar.

Pancreatite biliar

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Figura 291.25 Volvo do sigmoide com o aspecto radiológico característico de um “tubo dobrado para dentro”.

■ OBSTRUÇÃO BILIAR AGUDA A d o r intensa e constante que ocorre quando u m cálculo biliar obs­ tru i subitam ente o colédoco geralm ente leva os pacientes ao h ospi­ tal. O diagnóstico de um cálculo ductal deve ser considerado q u a n ­ do o paciente tem icterícia ou quando as dosagens dos m arcadores hepáticos séricos ou das enzim as pancreáticas estão elevadas; esta hipótese é confirm ada pela colangiografia d ireta (realizada p or via endoscópica, percutânea ou durante a intervenção cirúrgica). Hoje, a CPRE é o principal m étodo usado para diagnosticar e tratar cál­ culos do dueto biliar com um na m aioria dos hospitais am ericanos (Figs. 291.10 e 291.11).

Exame de imagem dos duetos biliares E nquanto a ultrassonografia tran sab d o m in al d iagnostica apenas um a m inoria de cálculos do dueto biliar, a colangiopancreatografia po r ressonância m agnética (CPRM ) e USE têm precisão > 90% e desem penham um papel im portante no diagnóstico. A Fig. 291.28 ilustra exemplos dessas m odalidades diagnosticas. Q uando a suspeita de um cálculo do dueto biliar é alta e o trata ­ m ento de urgência é necessário (p. ex., paciente com icterícia ob stru ­ tiva e sepse biliar), a CPRE é o procedim ento preferido porque ainda é o padrão de referência para o diagnóstico e possibilita o tratam en ­ to im ediato do paciente (Vídeo e36.10). Q uando não é provável a existência de um cálculo persistente no dueto biliar (p. ex., paciente com pancreatite biliar), a CPRE pode ser suplantada pelas técnicas de im agem m enos invasivas com o a USE ou a CPRM.

Os cálculos biliares p odem causar pancreatite aguda quando passam pela am pola de Vater. A ocorrência de pancreatite biliar geralm ente significa a elim inação de um cálculo p ara o d u o d en o e apenas cer­ ca de 20% dos pacientes têm cálculos persistentes na am pola ou no dueto biliar com um . Os cálculos retidos são m ais com uns nos p a ­ cientes com icterícia, níveis crescentes das provas de função h ep á­ tica depois da internação hospitalar, pancreatite grave ou colangite ascendente coexistente. A CPRE de urgência reduz a taxa de m orbidade da pancreatite biliar em um subgrupo de pacientes com cálculos retidos no dueto biliar. A inda não está claro se o efeito benéfico da CPRE é atribuível principalm ente ao tratam ento e à profilaxia da colangite ascendente, ou ao alívio da obstrução do dueto pancreático. A CPRE está indica­ da em um a fase precoce da evolução da pancreatite biliar quando há suspeita de colangite ascendente, principalm ente quando o paciente tem icterícia. A CPRE de urgência tam bém parece ser benéfica aos pacientes, considerados po rtad o res de pancreatite grave com base na utilização de um indicador clínico de gravidade (p. ex., escala de Glasgow ou Ranson). C om o o efeito benéfico da CPRE lim ita-se aos pacientes com cálculos retidos no dueto biliar, a estratégia de realizar inicialm ente a CPRM ou a USE para diagnosticar este problem a re­ duz a utilização da CPRE na pancreatite biliar e m elhora o prognós­ tico clínico porque lim ita a ocorrência das com plicações associadas a este últim o procedim ento.

ENDOSCOPIA ELETIVA ■ DISPEPSIA A dispepsia caracteriza-se p o r desconforto ou d o r em ardência crô­ nica ou recidivante no abdom e superior, que po d e ser causada por diversos processos com o refluxo gastresofágico, d o en ça ulcerosa péptica e “dispepsia não ulcerosa”, um a categoria heterogênea que inclui d istú rb io s da m o tilidade, sensibilidade e som atização. As neoplasias m alignas gástricas e esofágicas são causas m enos com uns de dispepsia. A a n am ­ nese m inuciosa possibilita fazer o diagnóstico d iferencial preciso d a dispepsia apenas em cerca de m etade dos pacientes. N os dem ais casos, a endoscopia p o d e ser um in stru m e n ­ to de diagnóstico útil, especialm ente aos p a ­ cientes cujos sintom as não regrediram depois de u m a experiência em pírica de tratam en to sintom ático. A endoscopia deve ser realizada desde o início nos pacientes com dispepsia e sinais de alarm e, inclusive em agrecim ento ou anem ia ferropriva.

■ DOENÇA DO REFLUXO GASTRESOFÁGICO (DRGE) Figura 291.26 Pseudo-obstrução aguda do intestino grosso. A, Dilatação aguda do intestino grosso de um paciente, pouco depois de uma operação do joelho. B, Colocação de um tubo de descompressão por colonoscopia com melhora acentuada da dilatação do colo.

2418

Q uando há sintom as clássicos de refluxo gas­ tresofágico, com o azia e pirose subesternal, o

Figura 291.27 Carcinoma obstrutivo do colo. A. Adenocarcinoma do intestino grosso causando estreitamento luminar acentuado do colo descendente. B. Colo­ cação endoscópica de um stent metálico autoexpansível. C. Radiografia do stent

expandido dentro do tumor obstrutivo com uma parte central mais estreita residual (seta). (Imagem A cedida por cortesia do Dr. Glenn Atexander, com autorização.)

diagnóstico presuntivo e o tratam ento em pírico geralm ente são sufi­ cientes. A endoscopia é um exame sensível ao diagnóstico de esofagi­ te (Fig. 291.29), mas pode deixar de identificar casos de doença com refluxo não erosivo (DRNE), p orque alguns pacientes têm refluxo sintom ático sem esofagite. O exam e m ais sensível ao diagnóstico da DRGE é a m onitoração am bulatorial do pH d urante um período de 24 h. A endoscopia está indicada para os pacientes com sintom as de refluxo refratários ao tratam ento de bloqueio da secreção ácida; para os indivíduos com sinais e sintom as de alarm e, inclusive disfagia, em agrecim ento ou sangram ento gastrintestinal; e para os pacientes com dispepsia recidivante depois do tratam ento, que não possa ser claram ente atribuída ao refluxo unicam ente em bases clínicas. A en­ doscopia pode ser considerada para os pacientes com DRGE de longa duração ( > 1 0 anos) e sintom as freqüentes, porque o risco de desen­ volver esôfago de Barrett é 6 vezes m aior em com paração com os in ­ divíduos com sintom as de refluxo há m enos de 1 ano. Os pacientes com esôfago de Barrett (Fig. 291.3) geralm ente são incluídos em um

program a de vigilância com endoscopias periódicas e biópsias para detectar displasia ou carcinom a em fase inicial.

a

b

CD 00

Esôfago de Barrett O esôfago de B arrett consiste em m etaplasia colunar especializada, que substitui a m ucosa escam osa norm al do esôfago distai de alguns pacientes com DRGE. O epitélio de B arrett é um fator de risco im ­ p ortante para adenocarcinom a do esôfago e é facilm ente detectado pelo exam e endoscópico, ten d o em vista o deslocam ento proxim al da junção escam ocolunar (Fig. 29.3). A endoscopia de triagem para esôfago de Barrett pode ser considerada para os pacientes com h is­ tória prolongada (> 1 0 anos) de sinais e sintom as da DRGE. A bióp­ sia endoscópica é o padrão de referência para confirm ar a existência do esôfago de Barrett e displasia ou câncer originado da m ucosa de Barrett. Os tratam entos endoscópicos com o a ressecção endoscópica da m ucosa (REM) (Vídeo e36.11), a dissecção endoscópica da subm ucosa (DES), a terapia fotodinâm ica (TFD) e a ablação por radio-

CO

c

Figura 291.28 Métodos de imagem dos duetos biliares. As setas assinalam cálculos nos duetos biliares. As pontas de seta indicam o dueto biliar comum, enquanto o asterisco assinala a veia porta. A. Ultrassonografia endoscópica (USE). B. Colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM). C. Tomografia computadorizada (TC) helicoidal.

2419

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

sólidos e, a seguir, aos líquidos; os distúrbios da m otilidade com um ente causam disfagia interm itente ta n ­ to aos sólidos quanto aos líquidos. Alguns distúrbios subjacentes têm elem entos característicos na história clínica: o anel de Schatzki (Fig. 291.31) causa disfagia transitória aos sólidos, no início de um a refeição; os distúrbios da m otilidade orofaríngea geralm ente se evidenciam p or dificuldade de iniciar a deglutição (disfagia de transferência ) e refluxo nasal ou tosse ao engolir; e a acalasia pode causar regurgitação noturna do alim ento não digerido. Q u an d o se suspeita de o bstrução m ecânica, a endoscopia é um exam e diagnóstico inicial útil p o r­ que perm ite a biópsia e/o u a dilatação im ediata de estenoses, m assas ou aneis. A presença de depressões lineares e vários aneis corrugados em toda a exten­ são do esôfago estreitado (esôfago felin o ) deve sugerir a possibilidade de esofagite eosinofílica, que é um a causa de disfagia e im pacção alim entar recidivantes reconhecida com frequência crescente (Fig. 291.32). A in tro d u ç ão forçada ou às cegas do endoscópio pode causar p erfuração do paciente com estenose do esôfago cervical ou divertículo de Zenker, m as a introdução suave do endoscópio sob visão direta é re­ lativam ente segura. A endoscopia pode não detectar um a estenose ou um anel sutil em alguns casos. Q uando há indícios de disfagia de transferência Figura 291.29 Causas de esofagite. A. Esofagite de refluxo grave com ulceração e friabilidade ou suspeita de um distúrbio da m otilidade, a radio­ da mucosa. B. Esofagite por citomegalovírus. C. Esofagite por herpesvírus simples com numerosas grafia do esôfago e/ou o estudo da deglutição p or úlceras superficiais semelhantes a alvos. D. Esofagite por Candida com placas brancas aderidas à vídeo são os exam es diagnósticos iniciais m ais apro­ mucosa esofágica. priados. O m ecanism o de deglutição orofaríngea, a peristalse esofágica e o esfincter esofágico inferior podem ser avaliados. Em alguns distúrbios, a m a ­ frequência (ARF) são técnicas terapêuticas eficazes para displasia de nom etria esofágica subsequente tam bém pode ser im portante para grau avançado e câncer na m ucosa do esôfago de Barrett. estabelecer o diagnóstico.

■ ÚLCERA PÉPTICA Nos casos clássicos, a úlcera péptica causa sensação de corrosão ou ardência epigástrica, que ocorre m ais frequentem ente à noite e é ali­ viada prontam ente pela ingestão de alim entos ou antiácidos. E m bo­ ra a endoscopia seja o exam e diagnóstico m ais sensível para úlcera péptica, ela não representa um a estratégia com boa relação custo-benefício para pacientes jovens com sintom as dispépticos sugestivos de úlcera, a m enos que a endoscopia esteja disponível a um custo reduzido. Os pacientes sob suspeita de úlcera péptica devem ser ava­ liados quanto à existência de infecção p or H elicobacter pylori. A sorologia (infecção pregressa ou atual), o teste da ureia no ar expirado (infecção atual) e os testes fecais não são invasivos e são m enos dis­ pendiosos que a endoscopia com biópsia. Os pacientes com sinais e sintom as de alarm e e os indivíduos com sintom as persistentes apesar do tratam ento devem fazer endoscopia para excluir neoplasia m alig­ na e outras etiologias.

■ ANEMIA E SANGUE OCULTO NAS FEZES A anem ia ferropriva pode ser atribuída à absorção precária de ferro (com o ocorre no espru celíaco) ou, m ais com um ente, à perda san­ guínea crônica. O sangram ento intestinal deve ser considerado en­ faticam ente nos hom ens e nas m ulheres pós-m enopausa com ane­ m ia ferropriva e a colonoscopia está indicada para estes pacientes,

■ DISPEPSIA NÃO ULCEROSA A dispepsia não ulcerosa pode estar associada à distensão abdom inal e, ao contrário da úlcera péptica, não tende a regredir e recidivar. A m aioria dos pacientes refere pouco alívio com o tratam ento com agentes redutores da acidez, procinéticos ou antibióticos contra H e­ licobacter, este grupo de pacientes é encam inhado para endoscopia para excluir a existência de úlcera refratária e investigar outras cau­ sas. Em bora a endoscopia ajude a excluir outras causas, seu im pacto no tratam ento dos pacientes com dispepsia não ulcerosa é pequeno.

■ DISFAGIA C erca de 50% dos pacientes que se apresentam com dificuldade de deglutir têm obstrução mecânica; os dem ais têm distúrbios da m otilidade, com o acalasia ou espasm o esofágico difuso. A anam nese m inuciosa geralm ente sugere o diagnóstico e orien ta a utilização apropriada dos exames diagnósticos. Nos casos típicos, as estenoses esofágicas (Fig. 291.30) causam disfagia progressiva, prim eiro aos

2420

Figura 291.30 Estenose esofágica péptica associada à ulceração e à fi­ brose do esôfago distai.

Figura 291.31

Anel de Schatzki na junção gastresofágica.

Dobras duodenais entalhadas em um paciente com espru

Os testes para sangue oculto nas fezes detectam hem oglobina ou a m olécula hem e e são m uito sensíveis para sangram ento colônico, em bora tam bém detectem quantidades m aiores de sangue prove­ niente do trato gastrintestinal alto. Os pacientes com m ais de 50 anos que tiverem sangue oculto nas fezes aparentem ente norm ais devem fazer colonoscopia para diagnosticar ou excluir neoplasia colorretal. A positividade diagnostica é m enor que quando há anem ia ferropri­ va. A indicação adicional da endoscopia digestiva alta depende dos sinais e sintom as do paciente. O intestino delgado pode ser a fonte do sangram ento intestinal crônico, especialm ente quando a colonoscopia e endoscopia alta não são diagnosticas. A utilidade da avaliação do intestino delgado varia de acordo com a situação clínica e é m ais im portante nos pacientes nos quais o sangram ento causa anem ia crônica ou recidivante. Ao contrário da positividade diagnostica baixa das radiografias do intes­ tino delgado, a endoscopia de cápsula detecta resultados positivos em 50 a 70% dos pacientes com suspeita de sangram ento originado do intestino delgado. A anorm alidade detectada m ais com um ente são as dilatações (ectasias) dos vasos sanguíneos da m ucosa. A enteroscopia profunda pode ser realizada depois da endoscopia de cápsula para biopsiar as lesões ou realizar tratam ento específico, inclusive coagu­ lação com plasm a de argônio das dilatações vasculares (Fig. 291.35, Vídeo e36.8).

Endoscopia Gastrintestinal

m esm o na ausência de sangue oculto detectável nas fezes. Cerca de 30% dos pacientes têm pólipos colônicos volum osos, 10 % têm câncer colorretal e outros poucos pacientes têm lesões vasculares do intesti­ no grosso. Q uando não se encontra no colo um a razão convincente para a perda sanguínea, deve ser aventada a realização de endoscopia digestiva alta; se nenhum a lesão for identificada, deverão ser obtidas biópsias duodenais para excluir a presença de espru (Fig. 291.33). A avaliação do intestino delgado pela endoscopia de cápsula ou ente­ roscopia profunda pode ser apropriada quando a EDA e a colonosco­ pia nada revelarem de im portante (Fig. 291.34). Os exames para a pesquisa de sangue oculto nas fezes id en ti­ ficam a hem oglobina ou o com ponente hem e e são extrem am ente sensíveis para a perda sanguínea colônica, porém tam bém detectam quantidades m aiores de sangram ento gastrintestinal alto. Os pacien­ tes com m ais de 50 anos de idade que têm sangue oculto nas fezes com aspecto norm al devem ser subm etidos a colonoscopia a fim de diagnosticar ou excluir neoplasia colorretal. A positividade ao diag­ nóstico é m enor que na anem ia ferropriva. A indicação concom itante da endoscopia depende dos sintom as do paciente.

Figura 291.33 celíaco.

■ TRIAGEM D0 CÂNCER COLORRETAL A m aioria dos cânceres de colo origina-se dos adenom as colônicos preexistentes e o câncer colorretal p ode ser evitado, em grande parte, pela detecção e a rem oção dos pólipos adenom atosos (Vídeo e36.12). A escolha da estratégia de triagem para um indivíduo assintom ático

Figura 291.32 Esofagite eosinofílica com vários anéis circulares do esô­ fago, que produzem um aspecto corrugado e um aglomerado impactado na junção esofagogástrica estreitada. Para fazer o diagnóstico, é necessária uma biópsia com demonstração histológica de > 20 eosinófilos/campo de grande aumento.

Figura 291.34 Imagens obtidas pela endoscopia de cápsula de uma dobra jejunal ligeiramente entalhada (à esquerda) e um tumor ileal (à direita) em um paciente com espru celíaco. (Imagens cedidas por cortesia da Dra. Elizabeth Rajan, com autorização.)

2421

Figura 291.35

A, Dilatação vascular no terço médio do jejuno, diagnosticada por endoscopia com balão duplo. B, Ablação da dilatação vascular por coagulação com plasma

de argônio.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

depende de sua história pessoal e familiar. Os indivíduos com doença intestinal inflam atória, história de pólipos colorretais, m em bros da fam ília com pólipos adenom atosos ou câncer, ou certas síndrom es neoplásicas familiares (Fig. 291.36) estão m ais sujeitos a desenvolver câncer colorretal. O indivíduo sem esses fatores geralm ente é consi­ derado com o de risco médio. As estratégias de triagem estão resum idas no Q u ad ro 291.2. E m ­ bora alguns estudos tenham dem onstrado que os testes para pesquisa de sangue oculto nas fezes reduziram a taxa de m ortalidade p or cân­ cer colorretal, estes testes não detectam alguns cânceres e m uitos p ó ­ lipos e o exame visual direto do colo é um a estratégia de triagem mais eficaz. A sigm oidoscopia ou a colonoscopia po d e ser usada com o triagem do câncer nos indivíduos assintom áticos de risco in term e­ diário. A utilização da sigm oidoscopia baseava-se na com provação histórica de que a m aioria dos cânceres colorretais ocorria no reto e no colo esquerdo e que os pacientes com cânceres do lado direito do colo tin h a m pólipos no lado esquerdo. Ao longo das últim as déca­ das, contudo, a distribuição dos cânceres colorretais m odificou-se e o núm ero de cânceres do colo esquerdo e do reto é proporcionalm ente m enor que no passado. Estudos de grande p orte sobre colonoscopia com o m étodo de triagem para indivíduos de risco interm ediário de­ m o nstraram que os cânceres tinham distribuição praticam ente h o ­ m ogênea entre os colos direito e esquerdo e que m etade dos pacientes com lesões do colo direito não tinha pólipos no lado esquerdo. Desse m odo, o exame visual de todo o intestino grosso parece ser a estraté­ gia ideal para a triagem e a profilaxia do câncer colorretal. A colonoscopia virtu a l (CV) é um a técnica radiológica que forne­ ce im agens do colo com TC depois da insuflação retal do lúm en colônico. A construção com putadorizada das im agens da T C gera um a exibição eletrônica de “percurso” virtual ao longo do lúm en colônico, sim ulando a colonoscopia (Fig. 291.37). A m aioria dos estudos que

com pararam a CV com a colonoscopia tradicional dem onstrou re­ sultados conflitantes, m as os avanços técnicos m elhoraram os p arâ­ m etros de desem penho da CV. O uso da CV com o triagem do câncer colorretal poderá ser m ais difundido no futuro, principalm ente nas instituições com habilidade com provada com essa técnica. Em geral, as alterações detectadas pela colonoscopia virtual precisam ser con­ firm adas e tratadas pela colonoscopia convencional.

■ DIARRÉIA A m aioria dos casos de diarréia é aguda, autolim itada e decorrente de infecções ou fárm acos. A diarréia crônica (com duração superior a 6 sem anas) é causada m ais frequentem ente p o r distúrbios infla­ m atórios prim ários, m á absorção ou distúrbios da m otilidade; sua regressão espontânea é m enos provável; e, em geral, to rn a necessá­ ria um a avaliação diagnostica. O s pacientes com diarréia crônica ou diarréia aguda grave e inexplicável são subm etidos com frequência à endoscopia q u ando os exam es de fezes realizados para detectar patógenos nada revelam. A indicação de endoscopia depende da si­ tuação clínica. Os pacientes com sintom as colônicos e sinais com o diarréia sanguinolenta, tenesm o, febre ou leucócitos nas fezes geralm ente são subm etidos à sigm oidoscopia ou colonoscopia para investigar coli­ te (Fig. 291.4). A sigm oidoscopia é um exam e inicial apropriado à m aioria dos casos. Por outro lado, os pacientes com sintom as e sinais sugestivos de doença do intestino delgado, inclusive fezes líquidas e volum osas, em agrecim ento considerável e m á absorção de ferro, cál­ cio ou gorduras podem fazer endoscopia alta com aspiração duode­ nal para investigar a possibilidade de proliferação bacteriana exces­ siva e biópsias para avaliar doenças da m ucosa (p. ex., esprú celíaco). M uitos pacientes com diarréia crônica não se enquadram nes­ ses padrões. Q uando há história de longa duração de alternância de constipação e diarréia que rem onta ao início da vida adulta, sem pre­ sença de sangue nas fezes ou anem ia, o diagnóstico da síndrom e do colo irritável pode ser estabelecido sem necessidade de visualização direta do intestino. A esteatorreia e a dor abdom inal alta podem jus­ tificar a investigação im ediata do pâncreas em vez do intestino. Os pacientes cuja diarréia crônica não pode ser facilm ente classificada geralm ente fazem colonoscopia inicial para exam inar todo o intes­ tino grosso e o íleo term inal em busca de doença inflam atória ou neoplásica (Fig. 291.38).

■ HEMATOQUESIA BRANDA

Figura 291.36 Pólipos colônicos incontáveis de vários tamanhos em um paciente com síndrome da polipose adenomatosa familiar.

2422

A elim inação de sangue verm elho-rutilante junto ou sobre fezes m ar­ rons bem form adas geralm ente tem origem retal, anal ou sigm óidea distai (Fig. 291.39). Os pacientes com qualquer volum e de hem ato­ quesia devem ser avaliados p o r sigm oidoscopia flexível e anoscopia para excluir pólipos ou cânceres do colo distai. Os pacientes que referem elim inação de sangue rutilan te apenas no papel higiênico, sem sangue no vaso sanitário ou nas fezes, geralm ente têm lesões sangrantes no canal anal. A inspeção externa cuidadosa, o toque re­ tal e a proctoscopia com anoscopia são suficientes para estabelecer o diagnóstico na m aioria dos casos.

QUADRO 291.2

Estratégias de triagem do câncer colorretal Opções/recomendações

Comentários

Pacientes de risco intermediário Indivíduos assintom áticos > 50 anos (> 45 anos para os afroamericanos)

Colonoscopia a cada 10 anos*

Estratégia preferida com o profilaxia do câncer

Teste im unoquím ico fecal (TIF) anual para sangram ento oculto; teste para DNA fecal a cada 3 anos

Estratégia para detectar câncer; não consegue detectar m uitos pólipos e alguns cânceres

Colonografia por TC a cada 5 anos

Tecnologia em aperfeiçoam ento (ver texto)

Sigm oidoscopia flexível a cada 5 anos

Não consegue detectar pólipos e cânceres do colo proximal

Clister opaco (duplo contraste) a cada 5 anos

Menos sensível que a colonoscopia convencional ou a colonoscopia por TC: não detecta alguns pólipos e cânceres do retossigm oide

1 ou 2 adenomas pequenos (< 1 cm) com displasia de grau baixo

Repetir colonoscopia em 5 anos

Supondo que o pólipo tenha sido retirado por inteiro

3 a 9 adenomas ou qualquer adenoma > 1 cm, ou contendo displasia de grau alto ou aspecto viloso

Repetir a colonoscopia em 3 anos; colonoscopia subsequente de acordo com os resultados anteriores

Supondo que os pólipos tenham sido retirados por inteiro

â 10 adenomas

Colonoscopia em menos de 3 anos, de acordo com o critério clínico

Considerar investigação para PAF ou HNPCC; ver recom endações adiante

Remoção de um pólipo séssil aos pedaços

Examinar em 2 a 6 meses para confirm ar a remoção com pleta

Pólipos hiperplásicos pequenos (< 1 cm) do sigmoide e do reto

Colonoscopia em 10 anos

Mais de 2 pólipos serreados ou qualquer pólipo serreado ou hiperplásico > 1 cm

Repetir a colonoscopia em 3 anos

Pólipo serreado removido parcialm ente e à 1 cm

Exame em 2 a 6 meses para confirm ar a ressecção com pleta

Câncer do colo

Examinar todo o intestino grosso por ocasião da ressecção e, em seguida, repetir a colonoscopia em 3 anos

História pessoal de pólipos ou câncer colorretal

Endoscopia Gastrintestinal

Doença intestinal inflamatória Colite ulcerativa ou doença de Crohn de longa duração (> 8 anos), ou colite ulcerativa do lado esquerdo com duração > 15 anos

Colonoscopia com biópsias a cada 1 a 3 anos

História familiar de pólipos ou câncer colorretal Parentes de prim eiro grau com adenomas tubulares pequenos

Igual ao grupo de risco interm ediário

Um unico parente de prim eiro grau com CCR ou adenoma avançado depois da idade de 60 anos

Igual ao grupo de risco interm ediário

Um único parente de prim eiro grau com CCR ou adenoma avançado depois da idade de 60 anos OU dois parentes de prim eiro grau com CCR ou adenoma avançado em qualquer idade

Colonoscopia a cada 5 anos a partir da idade de 40 anos, ou 10 anos antes da idade do diagnóstico do parente m ais jovem afetado

PAF

Sigm oidoscopia ou colonoscopia anual a partir da idade de 10 a 12 anos

Considerar aconselham ento e testes genéticos

HNPCC

Colonoscopia a cada 2 anos a partir da idade de 20 a 25 anos, até a idade de 40 anos; em seguida, colonoscopia anual

Considerar exame histológico para instabilidade de m icrossatélite nos espécim es do tum or dos pacientes que preenchem os critérios de Bethesda, considerar aconselham ento e testes genéticos

'Pressupõe a preparação adequada do intestino grosso e o exame completo até o ceco. Nota: CCR, câncer colorretal; PAF, polipose adenomatosa familiar; HNPCC, câncer colorretal hereditário não polipoide. Fonte:Adaptado segundo Winawer SJ etal.: Gastroenterology 130:1872,2006; e Levin B etal.: CA Cancer J Clin 58:130,2008.

2423

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Figura 291.37 Imagem de colonoscopia virtual de um pólipo do intesti- Fig. 291.39 no grosso (seta). (Imagem cedida por cortesia do Dr. JeffFidler; reproduzida com

Hemorroidas internas com sangramento {seta) detectado em uma imagem retrofletida do reto.

autorização.)

■ PANCREATITE Cerca de 20% dos pacientes com pancreatite não têm qualquer causa detectável depois da investigação clínica rotineira (inclusive revisão dos fárm acos usados e da ingestão de álcool, dosagens dos níveis séri­ cos dos triglicerídeos e do cálcio, ultrassonografia e TC do abdom e). A avaliação endoscópica estabelece o diagnóstico específico na m aio­ ria desses casos e, em geral, altera seu tratam ento clínico. A avaliação endoscópica é particularm ente apropriada quando o paciente apre­ sentou mais de um episódio de pancreatite. A m icrolitíase, ou presença de cristais m icroscópicos na bile, é um a causa im portante de pancreatite aguda previam ente inexplicável e, em alguns casos, é detectada à ultrassonografia abdom inal com o depósitos de lam a ou pontilhados de m aterial ecogênico flutuando na vesícula biliar. A bile da vesícula pode ser recolhida para análise m icroscópica depois da adm inistração de um análogo da colecistoquinina durante a endoscopia, porque este fárm aco causa contração da vesícula biliar. A bile é aspirada do duodeno à m edida que drena pela papila e a fração mais escura é exam inada quanto à presença de

cristais de colesterol ou grânulos de bilirrubinato. A com binação da USE da vesícula biliar com a m icroscopia da bile provavelm ente é a abordagem mais sensível ao diagnóstico da m icrolitíase. A CPRE ou a USE pode diagnosticar pancreatite crônica, câncer de pâncreas ou pancreas d iv isu m até então não detectado. A disfun­ ção ou a estenose do esfincter de O ddi é um a causa potencial de pan­ creatite e pode ser diagnosticada pelos estudos m anom étricos reali­ zados durante a CPRE. O diagnóstico da pancreatite autoim une pode depender da realização de um a biópsia do pâncreas dirigida por USE para confirm ar o diagnóstico histológico. Em geral, a pancreatite grave é causada p or coleções líquidas do pâncreas. Os pseudocistos e as áreas de necrose pancreática orga­ nizada podem ser drenados para o estôm ago ou o duodeno po r via endoscópica utilizando as técnicas endoscópicas transpapilar e trans­ m ural. A necrose do pâncreas pode ser tratad a p or necrosectom ia endoscópica direta (Vídeo e36.2).

■ ESTAGIAMENTO DO CÂNCER O estagiam ento local dos cânceres de esôfago, estôm ago, pâncreas, dueto biliar e reto pode ser realizado p o r USE (Fig. 291.14). Hoje, a USE com aspiração p or agulha fina (Fig. 291.15) possibilita a avalia­ ção pré-operatória m ais precisa do tu m o r local e o estagiam ento dos linfonodos, m as não detecta a m aioria das m etástases distantes. Os detalhes do estágio do tu m o r podem orientar as decisões terapêuti­ cas, inclusive operabilidade e necessidade de tratam ento coadjuvan­ te. A USE com biópsia p or agulha transesofágica tam bém pode ser usada para investigar a existência de câncer pulm onar de células não pequenas nos linfonodos m ediastinais.

ENDOSCOPIA DE LIVRE ACESSO

Figura 291.38

2424

Tumor carcinoide ulcerado do íleo.

O agendam ento direto dos procedim entos endoscópicos pelos m édi­ cos da atenção básica, sem necessidade de um a consulta prévia com o gastrenterologista, ou endoscopia de livre acesso, é com um . Q uan­ do as indicações para a realização da endoscopia são inequívocas e apropriadas, os riscos associados ao p rocedim ento são pequenos e o paciente sabe o que esperar, a endoscopia de livre acesso facilita a assistência prestada ao paciente e reduz custos. Os pacientes encam inhados para endoscopia de livre acesso de­ vem ter história, exam e físico e revisão dos fárm acos realizados re-

ferropriva; aos pacientes com m ais de 50 anos e sangue oculto nas fe­ zes; aos indivíduos com história pregressa de pólipos adenom atosos ou câncer colorretal; e com o triagem do câncer colorretal. A sigm oi­ doscopia flexível é realizada m ais com um ente com o procedim ento de livre acesso. Q uando os pacientes são encam inhados para fazer colonoscopia de livre acesso, o m édico da atenção básica po d e precisar optar p or um a preparação do intestino grosso. As preparações orais usadas co­ m um ente incluem solução para lavagem de polietilenoglicol com ou sem ácido cítrico. O esquem a de “dose fracionada” m elhora a quali­ dade da preparação do colo. Os purgantes com fosfato de sódio po-

Figura 291.40 Controle dos agentes antitrombóticos para procedimentos endoscópicos eletivos. Procedimentos com riscos mais altos de sangramento: po­

com cardiopatia valvar, próteses valvares, insuficiência cardíaca congestiva descom­ pensada, fração de ejeção ventricular esquerda < 35%, história de episódio trom ­ boembólico, hipertensão, diabetes ou idade > 75 anos; valva mecânica na posição mitral; valva mecânica em qualquer posição e episódio recente de tromboembolia; stent coronariano colocado recentemente (< 1 ano); síndrome coronariana aguda; intervenção coronariana percutânea sem stent depois do infarto do miocárdio. Condi­ ções com pouco risco de tromboembolia: fibrilação atrial não valvar paroxística ou não complicada; prótese valvar biológica; valva mecânica na posição aórtica; trombose venosa profunda. AAS, ácido acetilsalicílico (Adaptada segundo MA Anderson et al.: Gastrointest Endosc 70:1060,2009; com autorização da Elsevier.)

Endoscopia Gastrintestinal

centem ente. U m a cópia dessa avaliação deve estar disponível quando o paciente chega ao setor de endoscopia. Os pacientes com distúrbios cardiovasculares ou respiratórios instáveis não devem ser encam i­ n hados diretam ente para endoscopia de livre acesso. Os pacientes com d eterm inadas doenças e subm etidos a certos p rocedim entos devem receber antibióticos profiláticos antes da endoscopia (Q uadro 291.1). Além disso, os pacientes que usam anticoagulantes e/ou a n ­ tiplaquetários podem precisar ajustar as doses destes fárm acos antes da endoscopia, dependendo do risco de sangram ento do pro ced i­ m ento e do risco de acidente trom boem bólico associado à doença (Figs. 29 1.40 e 291.41). As indicações com uns da endoscopia de livre

lipectomia, esfincterotomia biliar ou pancreática, enteroscopia terapêutica auxiliada por balão, colocação de PEG, dilatação pneumática ou por vela, tratamento de varizes, hemostasia endoscópica, ablação de tumor por qualquer técnica, cistogastrostomia, USE com punção por agulha fina (PAF). Procedimentos com risco baixo de sangra­ mento: diagnósticos (EGD, colonoscopia, sigmoidoscopia flexível), inclusive biópsia, CPRE sem esfincterotomia, USE sem PAF, enteroscopia e enteroscopia diagnostica auxiliada por balão, endoscopia de cápsula, colocação de stents enterais (sem dilata­ ção). Distúrbios com riscos mais altos de acidentes tromboembólicos: fibrilação atrial

2425

T CONTROLE DOS AGENTES ANTITROMBÓTICOS PARA PROCEDIMENTOS ENDOSCÓPICOS ELETIVOS

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Figura 291.41 Controle dos agentes antitrombóticos para procedimentos endoscópicos de urgência. Procedimentos com riscos mais altos de sangramen­ to: polipectomia, esfincterotomia biliar ou pancreática, enteroscopia terapêutica auxi­ liada por balão, colocação de PE6 , dilatação pneumática ou por vela, tratamento de varizes, hemostasia endoscópica, ablação de tumor por qualquer técnica, cistogastrostomia, USE com punção por agulha fina (PAF). Procedimentos com risco baixo de sangramento: diagnósticos (EGD, colonoscopia, sigmoidoscopia flexível), inclusive biópsia, CPRE sem esfincterotomia, USE sem PAF, enteroscopia e enteroscopia diag­ nostica auxiliada por balão, endoscopia de cápsula, colocação de stentsenteraís (sem dilatação). Distúrbios com riscos mais altos de acidentes tromboembólicos: fibrilação

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atrial com cardiopatia valvar, próteses valvares, insuficiência cardíaca congestiva descompensada, fração de ejeção ventricular esquerda < 35%, história de episódio tromboembólico, hipertensão, diabetes ou idade > 75 anos; valva mecânica na posi­ ção mitral; valva mecânica em qualquer posição e episódio recente de tromboembo­ lia; stent coronariano colocado recentemente (< 1 ano); síndrome coronariana aguda; intervenção coronariana percutânea sem stent depois do infarto do miocárdio. Condi­ ções com pouco risco de tromboembolia: fibrilação atrial não valvar paroxística ou não complicada; prótese valvar biológica; valva mecânica na posição aórtica; trombose venosa profunda. AAS, ácido acetilsalicílico. (Adaptada segundo MA Anderson etal.: Gastrointest Endosc 70:1060,2009; com permissão da Elsevier.)

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I

2426

-

CAPÍTULO

292

Doenças do Esôfago Peter J. Kahrilas Ikuo Hirano ESTRUTURA E FUNÇÃO DO ESOFAGO O esôfago é um tubo m uscular oco que atravessa o m ediastino poste­ rior e interliga a hipofaringe ao estôm ago com um esfincter em cada extrem idade. A função do esôfago é tran sp o rta r alim entos e líquidos entre essas duas extrem idades e o órgão perm anece vazio nas dem ais situações. A fisiologia da deglutição, da m otilidade esofágica e da disfagia orofaríngea está descrita no Cap. 38. As doenças esofágicas podem ser evidenciadas por disfunção ou dor. Os distúrbios funcio­ nais principais são transtornos da deglutição e refluxo gastresofágico excessivo. A dor, algum as vezes indistinguível da dor torácica de o ri­ gem cardíaca, pode ser causada por inflam ação, infecção, distúrbios da m otilidade ou neoplasia.

SINAIS E SINTOMAS DAS DOENÇAS ESOFÁGICAS A história clínica ainda é essencial à investigação dos sintom as esofágicos. A anam nese clínica com pleta geralm ente acelera o tratam ento. Detalhes im portantes são: aum ento ou redução do peso, sangram en­ to gastrintestinal, hábitos dietéticos (inclusive horários das refeições), tabagism o e ingestão de álcool. Os principais sintom as esofágicos são pirose, regurgitação, d or torácica, disfagia, odinofagia e sensação de bolo retrosternal. A pirose (azia) - sintom a esofágico m ais com um caracteriza -se po r sensação de desconforto ou ardência p o r trás do esterno, que com eça no epigástrio e pode irrad iar n a direção do pescoço. A pirose é um sintom a in term iten te percebido m ais com um ente d e ­ pois de ingerir alim entos, du ran te a realização de exercícios físicos e enquanto deitado. O desconforto é aliviado pela ingestão de água ou antiácido, m as p o d e o c o rre r freq u en tem en te e in terferir com as atividades habituais, inclusive sono. A associação entre pirose e doença do refluxo gastresofágico (DRGE) é tão evidente que o tra ta ­ m ento em pírico desta últim a condição to rnou-se a abordagem m ais aceita. C ontudo, o term o “pirose” frequentem ente é usado de form a inadequada e/ou referenciado a outros term os com o “indigestão” ou “regurgitação”, razão pela qual é im p o rtan te esclarecer o significado que se pretende atribuir. Regurgitação é o retorno involuntário dos alim entos ou dos lí­ quidos para a faringe sem náusea ou ânsia de vôm ito. Os pacientes referem a presença de líquido am argo ou ardente na garganta ou na boca, que tam bém pode conter partículas alim entares não digeridas. A regurgitação pode ser provocada p or atividades com o se abaixar, expelir gases pela boca (eructação) ou outras m anobras que aum en­ tem a pressão intra-abdom inal. O m édico deve ser capaz de diferen­ ciar entre regurgitação, vôm itos e rum inação. O vô m ito é precedido de náusea e acom panhado de ânsia de vom itar. A ru m in a ç ã o é um com portam ento no qual o alim ento recém -deglutido é regurgitado e, em seguida, novam ente deglutido repetidam ente p o r até um a hora. Em bora exista algum a correlação entre rum inação e transtorno m en ­ tal, esse com portam ento tam bém ocorre nos indivíduos m entalm en­ te norm ais que, em alguns casos, consideram -no agradável. A d or torácica é um sintom a esofágico com um e tem característi­ cas sem elhantes às da dor de origem cardíaca, to rn an d o sua diferen­ ciação difícil em alguns casos. Em geral, a do r esofágica é percebida com o um tipo de sensação de pressão na região interm ediária do tórax com irradiação para a região dorsal, os braços ou as m andíbulas. A sem elhança com a d or de origem cardíaca é provável porque o coração e o esôfago com partilham do m esm o plexo nervoso e as term inações nervosas da parede esofágica têm pouca capacidade de

L

discrim inar estím ulos. A distensão do esôfago ou m esm o a estim u­ lação quím ica (p. ex., com ácido) frequentem ente é percebida como d or torácica. O refluxo gastresofágico é a causa m ais com um da dor torácica de origem esofágica. A disfagia esofágica (ver tam bém Cap. 38) geralm ente é descrita com o sensação de que o alim ento “agarra” ou até m esm o fica retido no tórax. É im portante diferenciar entre a disfagia unicam ente para alim entos sólidos e a disfagia para sólidos e líquidos; disfagia transi­ tória versus constante; e disfagia progressiva versus estável. Q uando a disfagia ocorre com líquidos e alim entos sólidos, este sintom a su­ gere um distúrbio da m otilidade com o a acalasia. Por outro lado, a disfagia unicam ente para alim entos sólidos sugere estenose, anel ou tum or. É im portante salientar que a localização da retenção do ali­ m ento no esôfago pelo paciente é notoriam ente im precisa. Cerca de 30% das obstruções esofágicas distais são percebidas com o disfagia cervical. Nesses casos, a inexistência de outros sintom as geralm ente associados à disfagia orofaríngea, inclusive aspiração, regurgitação nasofaríngea, tosse, baba ou disfunção neurom uscular evidente, deve sugerir um a etiologia esofágica. O dinofagia é a dor causada ou agravada pela deglutição. A od in o ­ fagia é m ais com um com a esofagite farm acogênica ou infecciosa que com a esofagite de refluxo e deve suscitar um a investigação im ediata para confirm ar estes distúrbios. Q uando o paciente com DRGE tem odinofagia, este sintom a provavelm ente está relacionado com um a úlcera ou erosão profunda do esôfago. A sensação de bolo, tam bém conhecida com o “globo histérico”, é a percepção de u m a m assa ou de plenitude na garganta, que é sentida independentem ente da deglutição. E m bora esses pacientes co m u ­ m ente sejam encam inhados para investigar disfagia, a sensação de bolo geralm ente é aliviada pela deglutição. C om o seu próprio nom e alternativo sugere (globo histérico), a sensação de bolo ocorre fre­ q uentem ente nos indivíduos com ansiedade ou tran sto rn o s obsessivo-com pulsivos. A experiência clínica ensina que esse sintom a é com um ente atribuível à DRGE. W ater brash é a salivação excessiva resultante de um reflexo vagai ativado pela acidificação da m ucosa esofágica. Esse sintom a não é co­ m um . Os indivíduos afetados referem a sensação desagradável de que a boca enche rapidam ente com líquido fino e salgado, geralm ente em presença de pirose associada.

EXAMES DIAGN0STIC0S

■ ENDOSCOPIA A endoscopia, tam bém conhecida com o esofagogastroduodenoscopia (EG D ), é o m elh o r exam e p a ra investigar o trato gastrintesti­ nal proxim al. Os in stru m e n to s m o d ern o s geram im agens coloridas de excelente qualidade do in te rio r do esôfago, do estôm ago e do duodeno. O s endoscópios tam b é m têm canais de instru m en tação p o r m eio dos quais p o d e m ser utilizados cateteres de escleroterapia, pinças, dilatadores de balão ou dispositivos de cauterização. As vantagens principais da endoscopia em com paração com as ra d io ­ grafias contrastadas com bário são: ( 1 ) sensibilidade m aior para de­ tectar lesões da m ucosa; (2 ) sensibilidade extrem am ente m aior para detectar an o rm alid ad es detectáveis p rin cip alm en te p o r coloração anorm al, inclusive m etaplasia de B arrett; (3) possibilidade de o b ­ ter espécim es de biópsia para exam e histológico das anorm alidades suspeitas; e (4) possibilidade de dilatar estenoses d urante o exame. A desvantagem principal da endoscopia é que, em geral, o p rocedi­ m ento requer sedação consciente com fárm acos com o m idazolam , m ep erid in a ou fentanil.

■ RADIOGRAFIA As radiografias contrastadas do esôfago, do estôm ago e do d uode­ no podem d em onstrar refluxo de bário, hérnia de hiato, granulações da m ucosa, erosões, úlceras e estenoses. Em com paração com a e n ­ doscopia, a sensibilidade da radiografia para detectar esofagite varia entre 22 a 95% de acordo com alguns estudos, em bora os graus mais avançados de esofagite (isto é, ulceração ou estenose) tenham índices

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m ais altos de detecção. Por outro lado, a sensibilidade das radiogra­ fias contrastadas para detectar estenoses esofágicas é m aior que a da endoscopia, principalm ente quando o exam e é realizado em com bi­ nação com a ingestão de pão em bebido em bário ou um com prim ido de bário de 13 m m . Os exam es contrastados tam bém possibilitam avaliar a função e a m orfologia esofágicas, que p odem passar des­ percebidas à endoscopia. As doenças da hipofaringe e os distúrbios do m úsculo cricofaríngeo são m ais bem avaliados pelas radiografias, principalm ente quando se utiliza registro videorradioscópico. O in ­ conveniente principal da radiografia contrastada com bário é que ela raram ente evita a necessidade de realizar endoscopia. Em geral, os exames positivos ou negativos são seguidos da avaliação endoscópica para esclarecer os resultados (quando as radiografias são positivas) ou aum entar o grau de certeza dos resultados (quando as radiografias são negativas).

■ ULTRASSONOGRAFIA ENDOSCÓPICA Os instrum entos de ultrassonografia endoscópica (USE) com binam u m endoscópio com um transdutor ultrassônico para gerar imagens transparietais dos tecidos localizados ao redor da ponta do endoscó­ pio. A vantagem principal da USE quando com parada com as técni­ cas radiológicas alternativas é a resolução m uito m aior atribuível à proxim idade do transdutor ultrassônico da área a ser exam inada. Os aparelhos disponíveis hoje podem gerar im agens radiais (360 graus, corte transversal) ou um a im agem linear curva que pode orientar a aspiração p o r agulha fina das estruturas representadas (p. ex., linfo­ nodos ou tum ores). As aplicações esofágicas principais da USE são o estagiam ento do câncer de esôfago, a avaliação da displasia do esôfa­ go de Barrett e a investigação de tum ores subm ucosos.

■ MANOMETRIA ESOFÁGICA A m anom etria (ou estudo da m otilidade) esofágica consiste em p o ­ sicionar um cateter com sensor de pressão dentro do esôfago e, em seguida, observar a contratilidade depois da deglutição. Os esfinc­ teres esofágicos superior e inferior aparecem com o zonas de alta pressão, que relaxam durante a deglutição, enquanto o esôfago interesfinctérico apresenta contrações peristálticas. A m anom etria é usada para diagnosticar distúrbios da m otilidade (acalasia, espasm o esofágico difuso) e avaliar a integridade peristáltica antes de um a operação para doença do refluxo. Avanços tecnológicos renom earam a m anom etria esofágica com o topografia da pressão esofágica de alta resolução (Fig. 292.1). A m anom etria tam bém pode ser com binada com a m onitoração da im pedância intralum inar. Os registros da im ­ pedância utilizam um cateter com um a série de eletrodos pareados. O conteúdo da luz esofágica em contato com os eletrodos dim inui (líquido) ou aum enta (ar) a im pedância do sinal, perm itindo o estu­ do do trânsito anterógrado ou retrógrado do bolo esofágico.

■ TESTES PARA REFLUXO A DRGE frequentem ente é diagnosticada nos pacientes sem esofa­ gite detectável endoscopicam ente que, nos dem ais casos, seria u ti­ lizada para definir a doença. Isso ocorre nos pacientes com doença parcialm ente tratada, m ucosa esofágica anorm alm ente sensível, ou sem qualquer explicação evidente. Nesses casos, os testes para refluxo podem dem onstrar a exposição excessiva do esôfago ao suco gástrico refluído, que é a anorm alidade fisiológica da DRGE. Isso pode ser conseguido com o registro am bulatorial do pH esofágico p or 24 a 48 horas utilizando um transm issor sem fio sensível ao pH , que é fixado à m ucosa esofágica, ou com um eletrodo com fio posicionado p or via transnasal, cuja ponta é estacionada no esôfago distai. De qual­ quer form a, o resultado é expresso com o p ercentagem do dia na qual o pH esteve abaixo de 4 (indicando refluxo ácido recente) - valores acim a de 5% indicam DRGE. O teste em repouso ajuda a investigar sintom as atípicos ou um a resposta inexplicavelm ente insatisfatória ao tratam ento. A m onitoração da im pedância in tralum inar pode ser acrescentada à m onitoração do p H para detectar episódios de reflu­ xo, independentem ente se o m aterial refluído é ácido ou não, aum en­ tando potencialm ente a sensibilidade do exame.

DISTÚRBIOS ESTRUTURAIS

■ HÉRNIA DE HIATO H érnia de hiato é um a herniação das vísceras (estôm ago, na m aio­ ria dos casos) para dentro do m ediastino através do hiato esofágico do diafragm a. Existem quatro tipos de hérn ia de hiato, m as o tipo I (hérnia de hiato por deslizam ento) representa no m ínim o 95% de todos os casos. A hérnia de hiato p or deslizam ento é aquela na qual a junção gastresofágica e a cárdia do estôm ago deslizam para cima em conseqüência do enfraquecim ento do ligam ento frenoesofágico que fixa a junção gastresofágica ao hiato diafragm ático. Com o o próprio nom e indica, as hérnias po r deslizam ento aum entam com a elevação da pressão intra-abdom inal, a deglutição e a respiração. A incidência das hérnias de hiato aum enta com a idade e, teoricam ente, elas resul­ tam do desgaste e da laceração: elevação da pressão intra-abdom inal secundária à obesidade abdom inal, gestação, etc.; ou de fatores here­ ditários que predispõem a essa condição. O significado principal das hérnias de hiato por deslizam ento é que elas predispõem os indiví­ duos afetados à DRGE. As hérnias de hiato dos tipos II, III e IV representam subtipos da hérnia paraesofágica, na qual a herniação para dentro do m ediastino inclui outra estrutura visceral diferente da cárdia gástrica. C om as hérnias paraesofágicas dos tipos II e III, o fundo gástrico tam bém sofre herniação, com a diferença de que, n o tipo II, a junção gastreso­ fágica perm anece fixada ao hiato, enquanto no tipo III há um a hérnia m ista (paraesofágica e p o r deslizam ento). C om as h érnias do tipo

Gráfico de topografia da pressão

Traçados de linhas convencionais Pressão (mmHg) _ 150 120

1 90 60

10

Tempo (seg)

1 cm

150 mmHg

3 cm 15 cm 19 cm 23 cm

30

25 a 31 cm (eSleeve)

1 0

34 cm (gástrico) 10

Tempo (seg)

Figura 292.1 Topografia da pressão esofágica de alta resolução (à direita) e manometria convencional (à esquerda) de um indivíduo com deglutição normal. EEI, esfincter esofágico inferior; E, corpo do esôfago; EES, esfincter esofágico superior.

patível com um a etiologia adquirida, em vez de congênita. O anel de Schatzki é um a das causas m ais com uns de im pacção alim entar inter­ m itente, tam bém conhecida com o “síndrom e do açougue” porque a carne é um alim ento desencadeante freqüente. O s aneis sintom áticos são tratados facilm ente p or dilatação. As contrições m em branosas situadas nos segm entos m ais p ro ­ xim ais do esôfago podem ser congênitas ou inflam atórias. As m em ­ branas esofágicas cervicais assintom áticas são detectadas em cerca de 10% dos indivíduos e, nos casos típicos, originam -se da superfície anterior do esôfago. Q uando são circunferenciais, essas constrições podem causar disfagia interm itente aos alim entos sólidos, sem elhan­ te ao que ocorre com os aneis de Schatzki; o tratam ento tam bém é p o r dilatação. A com binação de m em branas esofágicas proxim ais sintom áticas com anem ia ferropriva nas m ulheres de m eia idade constitui a síndrom e de Plum m er-V inson.

Esôfago tubular

Ampola frênica

Anel A

Anel B Junção escamocolunar

■ DIVERTÍCULOS Dobras esofágicas atravessando o hiato

Impressão diafragmática

Figura 292.2

Anatomia radiográfica da junção gastresofágica.

IV, outras vísceras além do estôm ago sofrem herniação para dentro do m ediastino, m ais com um ente o intestino grosso. C om as hérnias paraesofágicas dos tipos II e III, o estôm ago inverte à m edida que sofre herniação e as hérnias paraesofágicas volum osas podem causar inversão com pleta do estômago, vólvulo gástrico e até m esm o estrangulação do estômago. Em razão desse risco, o reparo cirúrgico ge­ ralm ente é recom endado para as hérnias paraesofágicas volumosas.

■ ANEIS E MEMBRANAS O anel m ucoso esofágico inferior, tam bém conhecido com o anel B, é um estreitam ento m em branoso fino localizado na junção escam o­ colunar da m ucosa (Fig. 292.2). Sua origem é desconhecida, m as os aneis B são detectáveis em cerca de 15% dos indivíduos e geralm ente são assintomáticos. Q uando o diâm etro da luz esofágica é m enor que 13 m m , os aneis distais geralm ente estão associados aos episódios de disfagia para alim entos sólidos e são conhecidos com o aneis de Schatzki. Os pacientes geralm ente têm m ais de 40 anos e isto é com ­

A Figura 292.3

B Exemplos de divertículos de Zenker pequeno (à

Os divertículos esofágicos são classificados com base em sua localiza­ ção e os mais com uns são epifrênicos, hipofaríngeos (divertículo de Zenker) e m esoesofágicos. Os divertículos epifrênico e de Zenker são pseudodivertículos e consistem na herniação da m ucosa e da subm ucosa p o r m eio da cam ada m uscular do esôfago. Essas lesões resultam da elevação da pressão in tralum inar associada à obstrução distai. No caso do divertículo de Zenker, a obstrução é o m úsculo cricofaríngeo (esfincter esofágico superior) estenótico e a herniação hipofaríngea ocorre m ais com um ente em u m a área de fraqueza n atural com o o triângulo de K illian (Fig. 292.3). Os divertículos de Z enker pequenos geralm ente são assintom áticos, m as q uando crescem a ponto de reter alim entos e saliva, podem causar disfagia, halitose e aspiração. O tra ­ tam ento consiste em diverticulectom ia cirúrgica e m iotom ia cricofaríngea, ou um a operação de m arsupialização na qual um dispositivo de gram peam ento endoscópico é usado para cortar este músculo. Os divertículos epifrênicos geralm ente estão associados à acala­ sia ou a um a estenose esofágica distai. Os divertículos m esoesofági­ cos podem ser causados pela tração produzida po r um a inflam ação adjacente (tuberculose nos casos clássicos) e, nestes casos, são diver­ tículos verdadeiros porque incluem todas as cam adas da parede eso­ fágica; outro m ecanism o é a pulsão associada aos distúrbios m otores do esôfago. Os divertículos m esoesofágicos e epifrênicos geralmente são assintom áticos, até que crescem a p onto de reter alim entos e cau­ sar disfagia e regurgitação. Os sinais e sintom as atribuíveis aos di­ vertículos tendem a correlacionar-se m ais com o distúrbio esofágico coexistente, que com as dim ensões dos divertículos. Os divertículos volum osos podem ser rem ovidos cirurgicam ente, em geral com m io­ tom ia sim ultânea quando a causa subjacente é acalasia. A diverticu-

C

esquerda) e grande (ao centro e à direita) originados do triângulo de Killian na hipofaringe

distai. Os divertículos menores ficam aparentes apenas durante a deglutição, enquanto os grandes retêm alimentos e líquidos.

2429

go possibilita sobrevida cu rta porque existem linfáticos esofágicos abundantes que possibilitam m etástases para linfonodos regionais. Os tum ores esofágicos benignos não são com uns e, em geral, são detectados acidentalm ente. Em ordem decrescente de frequência, os tipos celulares são leiom iom as, pólipos fibrovasculares, papilom as escam osos, células granulosas, lipom as, neurofibrom as e pólipos fibroides inflam atórios. Em geral, esses tum ores causam sintom as ape­ nas quando estão associados à disfagia e devem ser retirados apenas nessas m esm as circunstâncias.

ANOMALIAS CONGÊNITAS

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Figura 292.4 Pseudodiverticulose esofágica intramural associada à obs­ trução crônica. As invaginagões do contraste na parede esofágica delineiam as

glândulas esofágicas profundas.

A tresia esofágica é a anom alia congênita m ais com um deste órgão e ocorre em cerca de 1 em 5.000 nascidos vivos. A atresia pode ocorrer em diversas variações, m as o den o m in ad o r com um é um a falha de desenvolvim ento durante a fusão entre os esôfagos proxim al e distai associada a um a fístula traquesofágicas, m as com um ente com seg­ m ento distai excluído. Em outros casos, pode haver um a configura­ ção do tipo “H ”, na qual a fusão esofágica ocorreu, m as há um a fístula traquesofágica. Em geral, a atresia esofágica é diagnosticada e cor­ rigida cirurgicam ente nos prim eiros dias de vida. As complicações mais tardias incluem disfagia causada pelas estenoses anastom óticas ou ausência de peristalse com refluxo, que p odem ser graves. As an o ­ m alias do desenvolvim ento m enos com uns incluem estenose esofá­ gica congênita, m em branas e duplicações. A disfagia tam bém pode ser causada p or anorm alidades congê­ nitas que causam com pressão extrínseca do esôfago. C om a disfagia ilusória, o esôfago é com prim ido po r um a artéria subclávia direita anôm ala, que se origina do segm ento descendente da ao rta e passa por trás do esôfago. Em outros casos, aneis vasculares p odem circun­ dar e com prim ir o esôfago. A m ucosa gástrica heterotópica, tam bém conhecida com o pla­ ca da entrada esofágica, é um foco de epitélio gástrico situado no esôfago cervical proxim al com prevalência estim ada de 4,5%. Essa placa parece resultar da substituição incom pleta do epitélio colunar em brionário pelo epitélio escam oso. A m aioria das placas é assinto­ m ática, m as a secreção de ácido pode ocorrer porque a m aioria delas contém epitélio típico do fundo gástrico com células parietais.

DISTÚRBIOS DA MOTILIDADE ESOFÁGICA lose esofágica intraparietal difusa é um distúrbio raro resultante da dilatação dos duetos excretores das glândulas esofágicas subm ucosas (Fig. 292.4). C andidíase esofágica e estenoses esofágicas proxim ais estão associadas com um ente a esse distúrbio.

■ TUMORES Nos EUA, o câncer de esôfago ocorre em cerca de 4,5:100.000 h a ­ bitantes e seu coeficiente de m o rta lid a d e é ligeiram ente m en o r (4,4:100.000). Esse tipo de câncer é cerca de 10 vezes m enos fre­ qüente que o câncer colorretal, m as leva à m orte cerca de 25% mais pacientes. Essas estatísticas enfatizam a rarid ad e e a letalidade do câncer esofágico. U m a tendência notável é a alteração do tipo p re ­ dom inante de câncer esofágico (células escam osas para adenocarci­ nom a), que está diretam ente relacionada com a DRGE e a m etaplasia de Barrett. O utras diferenças entre os tipos celulares são a predileção de o adenocarcinom a acom eter hom ens brancos e o terço distai do esôfago e o carcinom a de células escam osas de afetar hom ens negros e o terço m ais proxim al do esôfago; outros fatores de risco são tab a­ gismo, ingestão de álcool, lesão cáustica e infecção p or papilom avírus hum ano (Cap. 91). A apresentação típica do câncer de esôfago é de disfagia progres­ siva aos alim entos sólidos e em agrecim ento. Os sinais e sintom as as­ sociados podem incluir odinofagia, deficiência de ferro e rouquidão causada pela lesão do nervo laríngeo recorrente (tum ores do terço m édio do esôfago). Em geral, essas m anifestações clínicas são in d í­ cios de doença localm ente invasiva ou até m etastática evidenciada por fístulas traquesofágicas e paralisia das pregas vocais. M esm o quando é detectada um a lesão tum oral pequena, o câncer de esôfa­

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Os distúrbios da m otilidade esofágica são doenças atribuíveis à dis­ função neurom uscular do esôfago e, em geral, causam disfagia, dor torácica ou pirose. As três doenças principais são acalasia, espasm o esofágico difuso (EED) e DRGE. Os distúrbios da m otilidade tam ­ bém p odem ser secundários às doenças m ais difusas com o a pseudocalasia, a doença de Chagas e a escleroderm ia. Nessa descrição, não estão incluídas as doenças que afetam a faringe e o esôfago proximal, cuja disfunção quase sem pre faz parte de um processo patológico neurom uscular mais generalizado.

■ ACALASIA Acalasia é um a doença rara causada pela perda das células ganglionares existentes no plexo m ioentérico do esôfago, com incidência populacional de cerca de 1 :100.000 e geralm ente evidenciada entre as idades de 25 e 60 anos. Nos pacientes com doença crônica, a aganglionose é praticam ente total. Os neurônios ganglionares excitatórios (colinérgicos) sem pre são afetados. Sob o ponto de vista funcional, os neurônios inibitórios são responsáveis pelo relaxam ento do esfinc­ ter esofágico inferior (EEI) durante a deglutição e pela propagação seqüencial da peristalse. A ausência desses neurônios é responsável pela falha de relaxam ento do EEI durante a deglutição e pela ausência de peristalse. Evidências crescentes sugerem que a causa básica da degeneração das células ganglionares dos pacientes com acalasia seja um processo autoim une atribuível a um a infecção latente pelo h e r­ pesvírus hum ano tipo 1 nos indivíduos geneticam ente predispostos. A acalasia crônica caracteriza-se p o r dilatação progressiva e de­ form idade sigm óidea do esôfago com hipertrofia do EEI. As m an i­ festações clínicas podem incluir disfagia, regurgitação, dor torácica e em agrecim ento. A m aioria dos pacientes refere disfagia aos alimentos

I A . Acalasia clássica

4

5

6

7

9

10

Segundos B. Acalasia com compressão

10

15

20

Segundos mmHg

100

C. Acalasia espástica

20

Doenças do Esôfago

sólidos e aos líquidos. A regurgitação ocorre quando os alim entos, os líquidos e as secreções ficam retidos no esôfago dilatado. Os pacien­ tes com acalasia avançada podem desenvolver bronquite, pneum onia ou abscesso pulm onar secundário à regurgitação e à aspiração crôni­ cas. D or torácica é com um nos estágios iniciais da acalasia e parece se causada pelo espasm o do esôfago. Os pacientes queixam -se de dor retroesternal opressiva e em aperto, algum as vezes com irradiação ao pescoço, aos braços, à m andíbula e ao dorso. Paradoxalm ente, alguns pacientes queixam -se de pirose, que pode ser um equivalente da dor torácica. O tratam ento da acalasia é m enos eficaz no alívio da d or torácica que na m elhoria da disfagia ou da regurgitação. O diagnóstico diferencial da acalasia inclui EED, doença de C ha­ gas e pseudo-acalasia. A doença de Chagas é endêm ica nas regiões centrais do Brasil, na Venezuela e no norte da A rgentina e é tran sm i­ tida pela picada do reduvídeo (barbeiro) que transm ite o protozoário T rypanosom a cruzi. A fase crônica da doença de Chagas com eça vários anos depois da infecção e resulta da d estruição das células ganglionares autonôm icas de todo o corpo, inclusive coração, intes­ tino, trato urinário e vias respiratórias. A infiltração tum oral, m ais com um ente p or carcinom a do fundo gástrico ou do esôfago distai, pode sim ular a acalasia idiopática. A “pseudo-acalasia” resultante é responsável por 5% dos casos suspeitos e é m ais provável nos indiví­ duos idosos; os sintom as com eçam repentinam ente (m enos de 1 ano) e há em agrecim ento. Por essa razão, a endoscopia deve fazer parte da investigação da acalasia. Q uando a suspeita de pseudo-acalasia é grande e a endoscopia não confirm a o diagnóstico, a TC ou a ultras­ sonografia endoscópica pode ser útil. Em casos raros, a pseudo-aca­ lasia pode ser causada p or um a síndrom e paraneoplásica evidenciada por anticorpos antineuroniais circulantes. A acalasia é diagnosticada pelas radiografias da deglutição de b á ­ rio e/ou pela m anom etria esofágica; a endoscopia desem penha um papel relativamente secundário, exceto porque pode excluir a existên­ cia de pseudo-acalasia. Nas radiografias contrastadas da deglutição, o aspecto é de dilatação do esôfago com esvaziam ento incom pleto, nível hidroaéreo e afilam ento na região do EEI, resultando no aspecto sem elhante ao de um bico de pássaro (Fig. 292.5). Em alguns casos, observa-se um divertículo epifrênico. Nos casos crônicos de acalasia, o esôfago pode adquirir um a configuração sigmóidea. Com a m ano­ m etria esofágica, os critérios diagnósticos de acalasia incluem relaxa­ m ento reduzido do EEI e ausência de peristalse. A m anom etria de alta resolução facilitou de certa form a este diagnóstico; três subtipos de acalasia podem ser diferenciados com base no padrão de pressurização do esôfago aperistáltico (Fig. 292.6). C om o a m anom etria detecta a doença em um a fase precoce, antes que haja dilatação do esôfago e retenção de alimentos, este é o exame diagnóstico m ais sensível. A acalasia não pode ser evitada ou revertida p o r qualquer in ­ tervenção terapêutica. O tratam en to tem com o objetivo reduzir a pressão do EEI, de form a que a gravidade e a pressurização esofá-

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Segundos Figura 292.6 Três subtipos de acalasia: clássica (Painel A), com compres­ são esofágica (Painel B) e espástica (Painel C) com imagens da topografia de pressão. Todos os três caracterizam-se por redução do relaxamento do es­ fincter esofágico inferior (EEI) e peristalse ausente. Entretanto, a acalasia clássica evidencia-se por pressurização mínima do corpo esofágico, mas há pressurização líquida significativa na acalasia com compressão esofágica, enquanto a acalasia es­ pástica caracteriza-se por contrações espásticas do esôfago.

Figura 292.5 Acalasia com dilatação do esôfago com afilamento na jun­ ção gastresofágica e um nível hidroaéreo intraesofágico. A imagem à es­ querda demonstra uma deformidade sigmóidea com doença muito avançada.

gica prom ovam o esvaziam ento do esôfago. A peristalse raram ente ou nunca volta ao norm al. A pressão do EEI pode ser reduzida por tratam ento farm acológico, dilatação vigorosa ou m iotom ia cirúrgica. N enhum estudo controlado de grande p orte avaliou as alternativas terapêuticas e existem controvérsias quanto à abordagem mais efi­ caz. Os tratam entos farm acológicos são relativam ente ineficazes, mas geralm ente são usados com o m edida tem porizadora. Os nitratos ou os bloqueadores do canal de cálcio são adm inistrados antes das refei­ ções, m as recom enda-se cautela em razão dos seus efeitos na pressão arterial. A toxina botulínica injetada no EEI d urante a endoscopia inibe a liberação de acetilcolina pelas term inações nervosas e m elho­ ra a disfagia em cerca de 66% dos casos por intervalo m ínim o de 6 meses. A sildenafila ou outros inibidores da fosfodiesterase reduzem , de m odo eficaz, a pressão do EEI, m as questões práticas lim itam sua eficácia clínica na acalasia.

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Os únicos tratam entos duradoummHg ros p ara a acalasia são a dilatação 150 pneum ática e a m iotom ia de Heller. “Quebra nozes” espástico Espasmo esofágico difuso A dilatação pneum ática, cuja eficácia relatada varia de 32 a 98%, é um a téc­ nica endoscópica que utiliza um balão 100 dilatador cilíndrico não com placente, que é posicionado ao longo do EEI e inflado até um diâm etro entre 3 a 4 cm. A com plicação principal é p e rfu ­ ração com incidência relatada de 1 a 50 5%. O procedim ento cirúrgico reali­ zado m ais com um ente nos pacientes com acalasia é a m iotom ia laparoscó10 pica de Heller, geralm ente com binada Tempo (seg) Contração não propagada com um a operação antirrefluxo (funContração propagada doplicatura parcial); resultados bons a excelentes foram relatados em 62 a Figura 292.8 Topografia das pressões esofágicas das duas variantes principais de espasmo esofágico: 100% dos casos. O casionalm ente, os “quebra-nozes” espástico (à esquerda) e espasmo esofágico difuso (à direita). 0 “ quebra-nozes” espástico é pacientes com doença avançada não definido por contrações repetitivas e extraordinariamente vigorosas com início normal da peristalse. 0 espasmo esofágico difuso é semelhante, mas é definido basicamente pela propagação rápida no início da contração. respondem à dilatação pneum ática ou à m iotom ia de Heller. Nesses casos refratários, a ressecção do esôfago com dade descoordenada (“espástica”) do esôfago distai; contrações es­ tração do estôm ago ou interposição de u m segm ento do colo tra n s­ pontâneas e repetitivas; ou contrações prolongadas de am plitude alta. verso pode ser a única opção antes da alim entação p o r gastrostom ia. Existe consenso mais am plo quanto ao conceito de que as contrações Nos pacientes que não são tratados ou fazem tratam ento inade­ sim ultâneas definam EED. Todas essas definições explicam porque quado, a dilatação do esôfago predispõe à esofagite de estase. A esofa­ os pacientes com EED têm diagnósticos de vários distúrbios. Na gite de estase prolongada é a explicação provável da associação entre verdade, a m an om etria de alta resolução sugere que o EED, quando acalasia e carcinom a de células escam osas do esôfago. Os tum ores definido p or critérios rígidos (Fig. 292.8), na verdade seja m uito m e­ desenvolvem-se vários anos depois da acalasia, geralm ente no esôfa­ nos com um que a acalasia e que, frequentem ente, os casos suspeitos go acentuadam ente dilatado; o risco global de desenvolver carcinom a sejam diagnosticados erroneam ente com o acalasia. de células escam osas é 17 vezes m aior, quando com parado com os A dor torácica de origem esofágica é m uito sem elhante à angina controles. do peito. Os indícios sugestivos de dor esofágica incluem dor sem relação com esforço, prolongada, que interrom pe o sono, tem rela­ ■ ESPASMO ESOFÁGICO DIFUSO (EED) ção com as refeições, é aliviada p o r antiácidos e acom panha-se de O EED evidencia-se p or episódios de disfagia e d or torácica atrib u ­ pirose, disfagia ou regurgitação. C ontudo, todas essas características ível às contrações esofágicas anorm ais com relaxam ento norm al do podem tam bém se sobrepor à d or torácica, que sem pre deve ser a EEI durante a deglutição. Exceto por essa definição, há pouco co n ­ prim eira hipótese diagnostica. Além disso, m esm o dentro do espec­ senso quanto às dem ais características. A físiopatologia e a história tro das doenças esofágicas, a d or torácica e a disfagia tam bém são natural do EED não estão bem definidas. Radiograficam ente, o EED típicas da esofagite péptica ou infecciosa. O diagnóstico do EED deve caracteriza-se por contrações terciárias ou “esôfago em saca-rolhas” ser firm ado apenas depois da exclusão desses distúrbios clínicos mais (Fig. 292.7), m as em m uitos casos estas anorm alidades na verdade com uns por investigação diagnostica e/ou tratam ento. representam acalasia. Sob o ponto de vista da m anom etria, alguns Em bora hoje existam controvérsias quanto aos critérios defini­ autores sugeriram várias características definidoras, inclusive ativi­ dores, o EED é diagnosticado p or m anom etria. A endoscopia ajuda a detectar outras lesões estruturais e inflam atórias que podem cau­ sar dor torácica. Ao exame radiográfico, os indícios de EED incluem “esôfago em saca-rolhas”, “esôfago em conta de rosário”, pseudodivertículos ou ondulações do esôfago, m as todas estas configurações tam ­ bém podem ser encontradas na acalasia. Em vista dessas imprecisões na definição do EED e a heterogeneidade resultante dos pacientes selecionados para inclusão em experiências terapêuticas, não é sur­ preendente que os resultados das pesquisas sejam desapontadores. Existem apenas estudos não controlados de pequeno porte, que de­ m onstraram m elhora com nitratos, bloqueadores do canal de cálcio, hidralazina, toxina botulínica e ansiolíticos. As únicas experiências controladas que dem onstraram eficácia utilizaram um ansiolítico. O tratam ento cirúrgico (m iotom ia longitudinal ou até m esm o esofagectom ia) deve ser considerado apenas quando h á em agrecim ento ex­ trem o ou dor insuportável. Essas indicações são extrem am ente raras.

■ ANORMALIDADES MANOMÉTRICASINESPECÍFICAS

Figura 292.7 Espasmo esofágico difuso. 0 esôfago típico em “saca-rolha” é resultado da contração espástica da musculatura circular da parede esofágica; na verdade, esta musculatura é formada por músculos em disposição helicoidal. Essas anormalidades também são encontradas com a acalasia espástica.

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Os exames m anom étricos realizados para investigar d or torácica e/ ou disfagia com um ente detectam anorm alidades brandas (peristalse hipertensiva ou hipotensiva, EEI hipertensivo, etc.), que não são sufi­ cientes p ara diagnosticar acalasia ou EED. O significado dessas anor­ m alidades não está esclarecido. Refluxo e diagnósticos psiquiátricos (principalm ente ansiedade e depressão) são com uns entre esses p a ­ cientes. Um lim iar m ais baixo para d or visceral e sintom as da síndro­ m e do colo irritável são detectados em m ais de 5 0 % desses pacientes.

Por essa razão, o tratam ento desses pacientes deve ser voltado para o distúrbio esofágico mais com um - DRGE - ou para doenças m ais sis­ têm icas com o depressão ou neurose de som atização, que porventura sejam encontradas.

DOENÇA DO REFLUXO GASTRESOFÁGICO (DRGE) A definição atual de DRGE engloba um conjunto de distúrbios que têm em com um o fato de que são causados po r refluxo gastresofá­ gico, que causa sintom as incôm odos ou diversas m anifestações eso­ fágicas e extraesofágicas potenciais. A lgum as estim ativas sugeriram que 15% dos am ericanos adultos sejam afetados pela DRGE, em bora estas estimativas tenham sido baseadas unicam ente n o critério de p i­ rose crônica autorreferida. C om relação ao esôfago, o espectro das lesões inclui esofagite, estenose, esôfago de Barrett e adenocarcinom a (Fig. 292.9). Um fator p articularm ente preocupante é a incidência crescente do adenocarcinom a de esôfago, represen tando um a te n ­ dência epidem iológica com patível com a in cidência crescente d a DRGE. Nos EUA, em 2010 houve cerca de 8.000 casos novos de ade­ nocarcinom a de esôfago (a m etade de todos os cânceres do esôfago); alguns estudos sugeriram que o ônus gerado p o r esta doença ten h a aum entado em 2 a 6 vezes nos últim os 20 anos. ■ FÍSIOPATOLOGIA O subgrupo m ais bem definido de pacientes com DRGE, e m b o ­ ra represente a m inoria dos casos totais, tem esofagite. A esofagite ocorre quando o ácido gástrico e a pepsina refluídos causam necrose da m ucosa esofágica, que acarreta erosões e úlceras. E im portante salientar que é norm al encontrar algum grau de refluxo gastresofági­ co, que fisiologicam ente está associado ao m ecanism o d a eructação (relaxam ento transitório do EEI), m as a esofagite resulta do reflu ­ xo excessivo, geralm ente acom panhado de elim inação reduzida do suco gástrico refluído. A lim itação do refluxo a um nível fisiologica­ m ente desejável depende da integridade anatôm ica e fisiológica da

A

Esofagite erosiva

B

junção esofagogástrica, um esfincter com plexo form ado pelo EEI e o diafragm a crural circundante. Existem descritos três m ecanism os principais responsáveis pela incom petência da junção esofagogástrica: (1) relaxam entos transitórios do EEI (reflexo vasovagal no qual o relaxam ento d o EEI é estim ulado pela distensão do estôm ago); (2 ) hipotensão do EEI; ou (3) distorção anatôm ica da junção esofagogástrica, inclusive por hérnia de hiato. E im portante ressaltar que o terceiro fator - distorção anatôm ica da junção esofagogástrica - é in ­ trinsecam ente significativo e tam bém porque interage com os dois prim eiros m ecanism os. Os relaxam entos transitórios do EEI são res­ ponsáveis por no m ín im o 90% do refluxo dos indivíduos norm ais ou dos pacientes c o m DRGE sem hérn ia de hiato, m as os pacientes com, hérnias de hiato tê m um perfil de m ecanism os m ais heterogêneo. E ntre os fatores que tendem a agravar o refluxo, independentem ente d o seu m ecanism o, estão obesidade abdom inal, gravidez, estados de hipersecreção gástrica, retardo do esvaziam ento gástrico, supressão d a peristalse esofágica e glutonaria. Depois do refluxo ácido, a peristalse devolve o líquido refluído ao estôm ago e sua elim inação é concluída com a neutralização do ácido residual pelo bicarbonato existente na saliva deglutida. Desse m odo, duas causas d e elim inação ácida m ais lenta são peristalse anorm al e salivação reduzida. O esvaziam ento peristáltico reduzido pode ser atribuído à peristalse anorm al ou ao refluxo coexistente associado a um a hérnia de hiato. Q uando há refluxo coexistente, o líquido retido dentro de u m a h érnia de hiato po r deslizam ento refluxo ao esôfago d u ra n te o relaxam ento do EEI induzido pela deglutição, um fenôm e­ no que não ocorre norm alm ente. Um elem ento intrínseco ao m odelo fisiopatológico da DRGE é que o suco gástrico é deletério ao epitélio do esôfago. Contudo, a h i­ persecreção de ácido gástrico geralm ente não é o fator predom inan­ te da patogenia d a esofagite. Um a exceção evidente é a síndrom e de Zollinger-Ellison, que está associada à esofagite grave em cerca de 50% dos pacientes. Outra exceção é a gastrite crônica causada por H. pylori, que pode conferir um efeito protetor ao induzir gastrite atrófica com hipoacidez associada. A pepsina, a bile e as enzim as pancreáticas das secreções gástricas tam bém podem lesar o epitélio esofágico, mas suas p ropriedades deletérias são atenuadas no m eio ácido ou dependem da acidez para serem ativadas. A bile requer atenção porque persiste no m aterial refluído, apesar do uso dos agentes supressores da acidez gástrica. A bile pode atravessar a m em brana celular e causar lesão celular grave em um meio pouco ácido e tam bém foi implicada como cofator da patogenia da m etaplasia de Barrett e do ade­ nocarcinom a. Por essa razão, a causticidade do m aterial gástrico refluído é atribuída a o u­ tros fatores além do ácido clorídrico.

Estenose do esôfago com esofagite erosiva crônica

C

Esôfago de Barrett

D

Adenocarcinoma esofágico do esôfago de Barrett

Figura 292.9 Aspectos endoscópicos da esofagite péptica (A), da estenose péptica (B), da metapla­ sia de Barrett (C) e adenocarcinoma desenvolvido em uma área do esôfago de Barrett (D).

■

SINTOMAS

Pirose e regurgitação são os sintom as típicos da DRGE. Disfagia e dor torácica são m an i­ festações clínicas um pouco m enos comuns. Em cada caso, vários m ecanism os potenciais atuam de form a a produzir os sintom as e es­ tendem -se m uito além dos conceitos básicos de erosão d a m ucosa e ativação dos nervos sensoriais aferentes. Em term os mais especí­ ficos, a hipersensibilidade e a d or funcional são fatores agravantes reconhecidos com fre­ quência crescente. No entanto, a abordagem clínica predom inante é o tratam ento em píri­ co com inibidores da acidez, reservando-se os exam es com plem entares aos casos que não respondem . Exceções im portantes a essa regra são os pacientes com dor torácica ou disfagia persistente, que pode indicar a exis­ tência de distúrbios m ais graves. Q uando há

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Displasia de grau avançado dor torácica, é im portante considerar cuidaMetaplasia de Barrett dosam ente a existência de doença cardíaca. No caso da disfagia persistente, o refluxo crônico pode resultar no desenvolvim ento de estenose péptica ou adenocarcinom a, que m elhoram quando são diagnosticadas precocem ente e/ou tratadas especificamente. As síndrom es extraesofágicas com provad am en te associadas à DRGE incluem tosse crônica, laringite, asm a e erosões d e n ­ tárias. Vários outros distúrbios, inclusive fa­ ringite, bronquite crônica, fibrose pulm onar, sinusite crônica, arritm ias cardíacas, apneia do sono e pneum onia de aspiração repetida, Coloração com azul alsaciano Coloração com H&E tam b é m foram su p o sta m en te associados Fig. 292.10 Histopatologia da metaplasia de Barrett e esôfago de Barrett com displasia de grau à DRGE. E ntretanto, nos dois casos é im ­ avançado. H&E, hematoxilina e eosina. p ortante enfatizar o term o “associação” em vez de “causalidade”. Em m uitos casos, os distúrbios provavelm ente coexistem porque cipalm ente quaisquer áreas incluídas com irregularidade da m ucosa os m ecanism os patogênicos são sem elhantes, em bora não haja um a devem ser cuidadosam ente biopsiadas. O índice de m alignização foi relação causam estrita. Os m ecanism os potenciais das m anifestações estim ado em 0,5% ao ano, m as as variações da definição e da exten­ extraesofágicas da DRGE são regurgitação com contato direto entre são da m etaplasia de Barrett necessárias para firm ar este diagnóstico o m aterial refluído e as estruturas supraesofágicas, ou um reflexo va­ têm contribuído para a variabilidade e a inconsistência desta estim a­ sovagal po r m eio do qual a ativação dos nervos aferentes esofágicos tiva do risco. O grupo sob risco m ais alto é form ado pelos hom ens pelo refluxo desencadeia reflexos vagais eferentes, inclusive broncosbrancos obesos em sua sexta década de vida. C ontudo, em bora seja pasm o, tosse e arritm ias. realizada com um ente, a utilidade da triagem endoscópica e dos p ro­

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL E m bora geralm ente sejam m uito característicos, os sinais e os sin­ tom as causados pela DRGE devem ser diferenciados dos sintom as associados às esofagites (infecciosa, farm acogênica ou eosinofílica), à doença ulcerosa péptica, à dispepsia, à cólica biliar, à doença arterial coronariana e aos distúrbios da m otilidade esofágica. É especialm ente im portante que a prim eira consideração seja excluir doença arterial coronariana, em vista de suas im plicações potencialm ente fatais. As outras possibilidades do diagnóstico diferencial p odem ser investiga­ das p o r endoscopia, radiografias contrastadas do trato gastrintestinal alto ou ultrassonografia das vias biliares, conform e a necessidade. Em geral, a diferenciação das causas de esofagite é conseguida facilm ente p o r endoscopia com biópsias da m ucosa, que são necessárias para detectar inflam ação eosinofílica. Q uanto ao seu aspecto endoscópico, a esofagite infecciosa é difusa e tende a afetar m uito m ais com um ente o esôfago proxim al que a esofagite de refluxo. As úlceras associadas à esofagite péptica geralm ente são isoladas e distais, enquanto as ulcerações infecciosas são puntiform es e difusas. N os casos típicos, a esofagite eosinofílica apresenta vários aneis esofágicos, depressões lineares ou exsudato branco com distribuição puntiform e. As úlceras esofágicas causadas po r fárm acos geralm ente são isoladas e p ro fu n ­ das nos pontos de estreitam ento da luz esofágica, principalm ente nas proxim idades da carina, com preservação do esôfago distai.

■ COMPLICAÇÕES As complicações da DRGE estão relacionadas com a esofagite crôni­ ca (sangram ento e estenose) e com a relação entre DRGE e a d en o ­ carcinom a do esôfago. C ontudo, a esofagite e as estenoses pépticas tornaram -se progressivam ente m ais raras depois da introdução dos fárm acos potentes que bloqueiam a secreção ácida. Por outro lado, a conseqüência histológica m ais grave da DRGE é a m etaplasia de Barrett, que está associada ao risco de adenocarcinom a esofágico; a incidência destas lesões tem aum entado, em vez de dim inuir, apesar da supressão ácida potente. A m etaplasia de Barrett, reconhecida endoscopicam ente por “línguas” de m ucosa averm elhada estendendo-se dos segm entos proxim ais da junção gastresofágica (Fig. 292.9) ou, ao exame histopatológico, pela dem onstração de m etaplasia colu­ na r especializada, está associada ao aum ento de no m ínim o 20 vezes do risco de desenvolver adenocarcinom a do esôfago. A m etaplasia de B arrett pode evoluir p ara adenocarcinom a p e ­ los estágios interm ediários de displasia de graus baixo e alto (Fig. 292.10). Em vista desse risco, as áreas de m etaplasia de Barrett e prin-

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gram as de vigilância im plantados para controlar o risco de desen­ volver adenocarcinom a não está com provada. Tam bém é im portante salientar que n en h u m a evidência de alto nível confirm a que o tra ­ tam ento agressivo de supressão da secreção ácida ou as operações anti-refluxo resulte na regressão do esôfago de Barrett ou im peça o desenvolvim ento do adenocarcinom a. E m bora ainda existam controvérsias quanto ao tratam ento dos pacientes com esôfago de B arrett, a dem onstração de displasia (p rin ­ cipalm ente quando é de grau avançado) requer algum a intervenção adicional. Além do índice elevado de progressão p a ra adenocarci­ nom a, tam bém há prevalência alta de câncer coexistente não diag­ nosticado com displasia avançada. No entanto, o tratam ento ainda é controvertido. Esofagectom ia, vigilância endoscópica intensiva e ablação da m ucosa são as opções recom endadas, hoje, a m aioria dos especialistas recom enda a esofagectom ia com o tratam ento para displasia de grau avançado em indivíduos saudáveis sob outros as­ pectos com risco cirúrgico m ínim o. C ontudo, a taxa de m ortalidade da esofagectom ia tem oscilado entre 3 e 10%, além de causar m orbi­ dade expressiva. Esse fato, com binado com as evidências crescentes de eficácia do tratam ento endoscópico com dispositivos de ablação por radiofreqüência especialm ente desenvolvidos, tem levado m uitos especialistas a optar p or este tratam ento com o alternativa preferível.

TRATAMENTO

Doença do refluxo gastresofágico (DRGE)

As m odificações do estilo de vida são recom endadas rotin eira­ m ente com o tratam ento para a DRGE. Em term os gerais, essas m edidas classificadas em três categorias: ( 1 ) evitar alim entos que dim inuem a pressão do esfincter esofágico inferior, razão pela qual são “refluxogênicos (em geral, isto inclui alim entos g ordu­ rosos, álcool, hortelã, pim enta, alim entos derivados do tom ate e, possivelmente, café e chá); (2 ) evitar alim entos ácidos que, in trin ­ secam ente, causam irritação; e (3) adotar c om portam entos que atenuem o refluxo e/ou a pirose. Em geral, existem evidências m í­ nim as de eficácia dessas m edidas. C ontudo, a experiência clínica dem onstra que alguns subgrupos de pacientes são beneficiados p or recom endações específicas, d ependendo da sua história sin ­ gular e do seu perfil sintom atológico. Um paciente com distúrbio do sono causado p o r pirose n o tu rn a provavelm ente seria bene­ ficiado com a elevação da cabeceira do leito e evitando ingerir alim entos antes de deitar-se, m as estas recom endações seriam supérfluas para outro paciente sem sintom as noturnos. A reco-

rriendação aplicável m ais am plam ente é reduzir o peso. A inda que não seja possível confirm ar seu efeito benéfico no refluxo, há um a associação epidem iológica clara entre obesidade e DRGE; além disto, os benefícios secundários à saúde advindos da redução do peso são inquestionáveis. A abordagem farm acológica principal para o tratam ento da DRGE é a utilização dos inibidores da secreção ácida gástrica e existem dados abundantes dem onstrando sua eficácia. A redução farm acológica da acidez do suco gástrico não im pede o refluxo, m as atenua os sintom as causados pelo refluxo e possibilita a ci­ catrização da esofagite. A hierarquia de eficácia entre os diversos fárm acos corresponde à sua potência com o anti-secretores. Os inibidores da bom ba de prótons (IBP) são m ais eficazes que os antagonistas do receptor 2 de histam ina (AR2H) e am bos são su ­ periores a um placebo. Não existem diferenças entre os IBP e o aum ento das doses p roduz apenas benefícios m odestos. Paradoxalm ente, a frequência e a gravidade percebidas da pirose não se correlacionam d iretam ente com a presença ou a gravidade da esofagite. Q uando os tratam entos para DRGE são avaliados em term os de controle da pirose, a eficácia e as diferen­ ças entre os fárm acos são m enos nítidas que quando se pretende cicatrizar a esofagite. Em bora a m esm a hierarquia geral de eficá­ cia seja aplicável, os índices de eficácia observados são m enores e variam am plam ente e isto provavelm ente reflete a heterogeneida­ de dos pacientes tratados. Os sintom as do refluxo tendem a ser crônicos, independente­ m ente da esofagite. Desse m odo, um a abordagem terapêutica co­ m um é recom endar tratam ento p or tem po indefinido com IBP ou AR2H, conform e a necessidade de form a a controlar os sintom as. Os efeitos colaterais do tratam ento com IBP geralm ente são m ín i­ m os. A absorção de vitam ina B12, cálcio e ferro pode ser com pro­ m etida e a suscetibilidade às infecções entéricas (principalm ente colite po r C lo stridium difficile) aum enta com o tratam ento. Por essa razão, assim com o ocorre com todos os fárm acos, a dose deve ser reduzida à m ínim a necessária. A fundoplicatura laparoscópica de Nissen, na qual o estôm a­ go proxim al é envolvido em torno do esôfago distai de form a a form ar um a barreira antirrefluxo, é um a alternativa cirúrgica para o tratam ento da DRGE crônica. Assim com o ocorre com o trata ­ m ento à base de IBP, as evidências quanto à utilidade da fundopli­ catura são mais evidentes para o tratam en to da esofagite e expe­ riências controladas sugeriram que sua eficácia seja sem elhante à do tratam ento com IBP. E ntretanto, os efeitos benéficos da fu n d o ­ plicatura devem ser contrapostos aos efeitos deletérios potenciais, inclusive m orbim ortalidade operatória, disfagia pós-operatória, insucesso ou recidiva com necessidade de um a segunda interven­ ção, incapacidade de eructar e acentuação da distensão, da flatulência e das queixas intestinais depois da operação.

Figura 292.11 Aspectos endoscópicos da esofagite eosinofílica (A) (EEo), da esofagite por Candida (fl), de uma úlcera gigante associada ao HIV (Q e de um anel de Schatzki (D). tem m uito m enos evidências neste sentido. A história natural dessa doença não está definida e tam bém não estão claras as conseqüências de não tratar os pacientes assintom áticos ou com sintom as m ínim os. A possibilidade de EE deve ser cuidadosam ente considerada nas crianças e nos adultos com disfagia e episódios de im pacção alim en­ tar, independentem ente da existência de pirose. O utros sinais e sinto­ m as podem ser dor torácica atípica e pirose, principalm ente quando esta últim a queixa é refratária ao tratam ento com IBP. A m aioria dos pacientes tem história de atopia, inclusive alergia alim entar, asma, eczem a ou rinite alérgica. As citocinas com o a IL-5, a eotaxina e qui- ; m iocina relacionada com o tim o e a ativação (TARV) p odem estar

CD ^ g) ^ o m q , o

ESOFAGITE EOSINOFÍLICA Em todo o m undo, a esofagite eosinofílica (EE) tem sido diagnosti­ cada com frequência crescente nos adultos e nas crianças. E studos populacionais sugeriram que sua prevalência fique acim a de 1:1000 com predileção po r hom ens brancos. A prevalência crescente da EE é atribuível a um a com binação de incidência e percepção crescentes deste problem a. Em bora não esteja totalm ente esclarecida, tam bém há superposição entre EE e DRGE e isto dificulta o diagnóstico da doença em m uitos casos. A EE é diagnosticada com base na com binação de sintom as esofá­ gicos típicos e biópsias da mucosa esofágica d em onstrando infiltração do epitélio escamoso do esôfago por eosinófilos. E im portante excluir as etiologias secundárias da eosinofilia esofágica, inclusive DRGE, h i­ persensibilidade aos fármacos, doenças do tecido conectivo, síndrom e hipereosinofílica e infecção. As evidências disponíveis hoje indicam que a EE seja um distúrbio alérgico induzido pela sensibilização antigênica dos indivíduos suscetíveis. Alguns estudos dem onstraram um papel im portante dos alergênios dietéticos na patogenia e no tra ta ­ m ento da EE. Os aeroalergênios tam bém podem contribuir, mas exis-

Figura 292.12 Histopatologia da esofagite eosinofílica (EEo) demonstran­ do infiltração densa do epitélio escamoso do esôfago por eosinófilos. A inflamação eosinofílica também pode ser encontrada na doença do refluxo gastre­ sofágico (DRGE); o limiar discriminativo ideal para a EEo é de mais de 15 eosinófilos por campo de grande aumento.

2435

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

elevadas no soro. As alterações endoscópicas características incluem vários aneis esofágicos, depressões lineares e exsudatos puntiformes (Fig. 292.11). A confirm ação histológica é conseguida com a dem onstração de quantidades aum entadas de eosinófilos na m u co ­ sa esofágica (em geral, m ais de 15 eosinófilos p or cam po de grande aum ento) (Fig. 292.12). Fibrose, estreitam ento do calibre esofágico e estenoses podem ocorrer com a EE, m as as variáveis previsíveis destas complicações não estão definidas. As complicações da doença incluem im pacção alim entar e perfuração do esôfago. O tratam ento da EE consiste em restrições dietéticas, IBP, gli­ cocorticoides tópicos ou sistêm icos, m ontelucaste, im unom oduladores e dilatação endoscópica das estenoses. E im portante ressaltar que os testes de alergia [teste radioalergossorvente (RAST), testes de alergia com picada da pele] dem onstraram pouca especificidade no diagnóstico dos alim entos desencadeantes. Q uando a eosinofilia esofágica é dem onstrada, os pacientes nos quais a DRGE pode cau­ sar confusão devem fazer um a experiência de tratam ento com IBP para determ inar se há m elhora clínica ou histológica. Se os sintom as e a eosinofilia persistirem apesar do tratam ento com IBP, outras in ­ tervenções terapêuticas devem ser consideradas. Os glicocorticoides tópicos (propionato de fluticasona ou budesonida) são utilizados m ais com um ente no tratam ento dos adultos, mas a restrição dietéti­ ca teve eficácia com provada principalm ente nos estudos pediátricos. Os glicocorticoides sistêm icos são reservados aos pacientes graves com sintom as refratários às m edidas terapêuticas m enos agressivas. A dilatação esofágica deve ser realizada com cuidado nos pacientes portadores de estenoses, tendo em vista o risco m ais alto de ruptura e perfuração das paredes esofágicas.

ESOFAGITE INFECCIOSA Com a utilização crescente da im unossupressão para transplantes de órgãos, como tratam ento de doenças inflam atórias crônicas e como quim ioterapia, além da epidem ia de Aids, as infecções p or espécies Candida, herpesvírus e citomegalovírus (CMV) tornaram -se relativa­ m ente comuns. Embora seja rara, a esofagite infecciosa tam bém ocorre nos pacientes im unocom petentes e, dentre estes, os patógenos mais com uns são herpesvírus simples e C andida albicans. Entre os pacien­ tes com Aids, a esofagite infecciosa torna-se mais com um à m edida que a contagem de células CD4 declina; esta condição é rara quando a contagem de CD4 é > 200, mas é com um quando a contagem é < 100. O próprio HIV tam bém pode estar associado a um a síndrom e autolim itada de ulceração esofágica aguda com úlceras orais e erupção cutâ­ nea m aculopapulosa por ocasião da soroconversão. Além disso, alguns pacientes com doença avançada têm úlceras esofágicas profundas e persistentes durante o tratam ento com glicocorticoides orais ou talidomida. Entretanto, com a utilização generalizada dos inibidores de pro­ tease, tem ocorrido redução dessas complicações da infecção pelo HIV. Independentem ente do agente infeccioso, odinofagia é um sin ­ tom a típico da esofagite infecciosa, em b o ra tam bém seja com um en co n trar disfagia, dor torácica e hem orragia. A odinofagia não é com um com a esofagite de refluxo e, p o r esta razão, sua ocorrência sem pre deve sugerir a possibilidade de outra etiologia.

■ ESOFAGITE POR CANDIDA A C an d id a é encontrada norm alm ente na garganta, m as pode tornar-se patogênica e causar esofagite nos indivíduos im unossuprim idos; a espécie m ais com um é C. albicans. A esofagite p o r C a n d id a tam ­ bém ocorre quando há estase esofágica secundária aos distúrbios da m otilidade esofágica e aos divertículos. Os pacientes queixam -se de odinofagia e disfagia. Q uando há candidíase oral, o tratam ento em ­ pírico é suficiente, m as é com um ocorrer coinfecção e a persistência dos sintom as deve indicar a necessidade de endoscopia im ediata com biópsia, que é o exame diagnóstico mais útil. A esofagite p or C andida tem aspecto característico de placas brancas friáveis. Em casos ra ­ ros, esse tipo de esofagite é com plicado p or sangram ento, perfuração, estenose ou dissem inação sistêmica. O fluconazol oral (200 m g no prim eiro dia e, em seguida, 100 m g/dia) p o r 7 a 14 dias é o tra ta ­ m ento preferido. Os pacientes resistentes ao fluconazol respondem ao itraconazol. C om o alternativa, os pacientes que não respondem

2436

satisfatoriam ente ou que não conseguem deglutir fárm acos orais p o ­ dem ser tratados com caspofungina intravenosa (50 m g/dia, durante 7 a 21 dias). A anfotericina B (10 a 15 m g por infusão IV a cada 6 h o ­ ras, com dose total de 300 a 500 mg) é adm inistrada nos casos graves.

■ ESOFAGITE HERPÉTICA O herpesvírus simples tipo 1 ou 2 pode causar esofagite. Vesículas no nariz e nos lábios podem coexistir e isto sugere a etiologia herpética. O vírus varicela-zóster tam bém pode causar esofagite nas crianças infec­ tadas por varicela ou nos adultos com herpes-zóster. As anormalidades endoscópicas características incluem vesículas e pequenas úlceras em saca-bocado. Com o as infecções causadas pelos herpesvírus simples lim itam -se ao epitélio escamoso, as biópsias retiradas das bordas das úlceras quase certam ente dem onstram os típicos núcleos em vidro fos­ co, corpúsculos de inclusão eosinofílica do tipo A de Cow dry e células gigantes. A cultura ou a reação em cadeia de polim erase (PCR) ajudam a detectar cepas resistentes ao aciclovir. Em geral, a infecção é autolim itada e estende-se por um a a duas sem anas. O aciclovir (400 mg por via oral, 5 vezes ao dia, durante 14 a 21 dias) ou o valaciclovir (1 g por via oral, 3 vezes ao dia, durante 7 dias) reduz essa morbidade. Nos pacientes com odinofagia grave, pode-se utilizar aciclovir intravenoso (5 m g/kg a cada 8 horas, por 7 a 14 dias), foscarnet (90 m g/kg por via intravenosa, 2x/dia, durante 2 a 4 sem anas) ou fanciclovir oral.

■ CITOMEGALOVÍRUS (CMV) A esofagite po r CM V ocorre apenas nos pacientes im unossuprim i­ dos, principalm ente nos receptores de transplantes. Em geral, esse vírus é ativado do seu estado de latência ou pode ser adquirido p or transfusões. Ao exame endoscópico, as lesões desse tipo de esofagite evidenciam -se p o r úlceras serpiginosas sobre m ucosa oral norm al sob outros aspectos, principalm ente no esôfago distai. As biópsias das bases das úlceras têm positividade diagnóstica m ais alta porque dem onstram os corpúsculos de inclusão nucleares ou citoplasmáticos volum osos, que são patognom ônicos da doença. A im uno-histologia com anticorpos m onoclonais contra o CM V e os testes de hibridização in situ são úteis à confirm ação im ediata do diagnóstico. O ganciclovir intravenoso na dose de 5 m g/kg a cada 12 horas é o tratam ento preferido. O valganciclovir (900 m g duas vezes po r dia), um a prepa­ ração oral do ganciclovir, ou o foscarnet (90 m g/kg a cada 12 horas por via intravenosa) tam bém pode ser usado. O tratam ento deve ser m antido até que haja cicatrização, o que pode d em orar 3 a 6 semanas.

TRAUMATISMO MECÂNICO E LESÃO IATR0GÊNICA ■ PERFURAÇÃO D0 ESÔFAGO A m aioria dos casos de perfuração do esôfago é causada p o r in stru ­ m entação ou traum atism o. Em outros casos, vôm itos violentos ou ânsia de vom itar pode causar ru p tu ra espontânea na junção gastreso­ fágica (síndrom e de Boerhaave). Em casos m ais raros, a perfuração é causada por esofagite corrosiva ou neoplasias malignas. A perfuração p or instrum entação du ran te a endoscopia ou a colocação de tubos nasogástricos geralm ente ocorre n a hipofaringe ou na junção gastre­ sofágica. A perfuração tam bém pode o correr em um a área de este­ nose durante a dissolução endoscópica de im pacção alim entar ou a dilatação do esôfago. A perfuração do esôfago causa do r retrosternal pleurítica, que pode estar associada ao p neum om ediastino e ao enfisema subcutâneo. M ediastinite é um a com plicação significativa da perfuração do esôfago e seu reconhecim ento im ediato é essencial à otim ização do prognóstico. A TC do tórax é m ais sensível para detec­ tar ar no m ediastino. A perfuração do esôfago é confirm ada p or um exame contrastado da deglutição; em geral, o contraste G astrografin é adm inistrado antes da solução de bário. O tratam ento consiste em aspiração nasogástrica e antibióticos parenterais de espectro amplo com drenagem e reparo cirúrgico im ediatos quando os vazam entos não estão contidos. O tratam ento conservador com dieta zero e a n ­ tibióticos (sem intervenção cirúrgica) pode ser suficiente nos casos de perfuração in stru m en tal peq u en a d etectada im ediatam ente. A aplicação endoscópica de gram pos ou a colocação de um sten t pode ser indicada aos pacientes inoperáveis (p. ex., tum ores perfurados).

■ LACERAÇÃO DE MALLORY-WEISS Vômitos, ânsia de vom itar ou tosse vigorosa podem causar um a lace­ ração parcial da junção gastresofágica, causa com um de sangram ento gastrintestinal alto. A m aioria dos pacientes apresenta hem atêm ese. A história de vôm itos é esperada, m as nem sem pre está evidente. Em geral, o sangram ento regride espontaneam ente, m as os casos persis­ tentes podem m elhorar com aplicação tópica de epinefrina ou cauterização, aplicação endoscópica de gram pos ou em bolização angio­ gráfica. R aram ente é necessária intervenção cirúrgica.

■ ESOFAGITE PÓS-IRRADIAÇÃO

■ ESOFAGITE CORROSIVA A lesão cáustica do esôfago depois da ingestão de álcali ou, m enos co­ m um ente, de ácidos pode ser acidental ou intencional com o tentativa de suicídio. A inexistência de lesões orais não exclui a possibilida­ de de acom etim ento do esôfago. Desse m odo, o exam e endoscópico im ediato é recom endável para avaliar e g raduar a lesão da m ucosa esofágica. A lesão corrosiva grave pode causar perfuração do esôfago, sangram ento, estenose e m orte. N enhum estudo dem onstrou que os glicocorticoides m elhoram o prognóstico clínico da esofagite c o rro ­ siva aguda e estes fárm acos não são recom endados. A cicatrização das lesões cáusticas mais graves geralm ente está associada à form ação de estenoses graves e, em geral, requer dilatações repetidas.

■ ESOFAGITE POR COMPRIMIDOS A esofagite p o r com prim idos ocorre quando um com prim ido deglu­ tido não consegue atravessar todo o esôfago e aloja-se em seu in te ­ rior. Em geral, essa condição é atribuída aos hábitos inadequados de ingestão de com prim idos: ingerir p ouco líquido com o com prim ido, ou se deitar logo depois de ingerir u m com prim ido. A localização mais com um de retenção do com prim ido é o terço m édio do esôfago nas proxim idades do cruzam ento da aorta ou da carina. A com pres­ são extrínseca causada p or essas estruturas im pede a passagem do com prim ido ou da cápsula. Descrita inicialm ente na década de 1970, existem relatados m ais de 1000 casos de esofagite dos com prim idos, sugerindo que esta ocorrência seja com um . Vários fárm acos foram implicados, mas os m ais com uns são doxiciclina, tetraciclina, quini­ dina, fenitoína, cloreto de potássio, sulfato ferroso, a n ti-inflam ató­ rios não esteroides (AINEs) e bifosfonatos. E ntretanto, praticam ente qualquer fárm aco pode causar esse tipo de esofagite se for ingerido inadequadam ente. Os sintom as típicos da esofagite dos com prim idos são dor toráci­ ca e odinofagia de início súbito. Nos casos típicos, a dor começa algu­ mas horas depois da ingestão ou desperta o indivíduo que dorm e. A história clássica de ingestão de com prim idos dos fárm acos reconhe­ cidam ente causadores desse problem a evita a necessidade de realizar exames diagnósticos na m aioria dos casos. Q u ando a endoscopia é realizada, evidencia-se ulceração ou inflam ação localizada. Ao exame histológico, o quadro típico é de inflam ação aguda. Em alguns casos, a TC do tórax dem onstra espessam ento do esôfago com patível com inflam ação transm ural. Em bora esse tipo de esofagite geralm ente re­ grida depois de alguns dias ou sem anas, os sintom as podem persistir p o r meses e podem form ar-se estenoses nos casos graves. N enhum tratam ento específico acelera com provadam ente o processo de cica­ trização, m as os fárm acos que bloqueiam a secreção ácida do estôm a­ go são prescritos com um ente para aliviar o refluxo coexistente, que

■ CORPOS ESTRANHOS E IMPACÇÃO ALIMENTAR A lim entos ou corpos estranhos podem alojar-se no esôfago e causar obstrução total, que resulta em incapacidade de elim inar as secreções (espum a na boca) e dor torácica grave. A im pacção alim entar pode ser causada p or estenose, carcinom a, anel de Schatzki, esofagite eo­ sinofílica ou sim plesm ente pela ingestão alim entar desatenta. Q u an ­ do a im pacção não regride espontaneam ente, o alim ento im pactado deve ser rem ovido p o r endoscopia. A adm inistração de enzim as am aciantes de carne para facilitar a elim inação do bolo alim entar não é recom endável porque pode causar lesão do esôfago. Em alguns ca­ sos, o glucagon (1 m g p or via IV) pode ser ad m in istrad o antes de realizar a desobstrução endoscópica. Depois do tratam ento de em er­ gência, os pacientes devem ser avaliados quanto às possíveis causas de im pacção e devem ser tratados conform e a indicação.

MANIFESTAÇÕES ESOFÁGICAS DAS DOENÇAS SISTÊMICAS ■ ESCLERODERMIA E DOENÇAS D0 COLÁGENO VASCULAR A esofagite esclerodérm ica (hipotensão do EEI e peristalse esofágica ausente) foi descrita inicialm ente com o m anifestação clínica da es­ cleroderm ia ou outras doenças do colágeno vascular e parecia ser es­ pecífica destes distúrbios. E ntretanto, m ais tarde, ficou evidente que esse term o não era apropriado e ele foi descartado porque cerca de 50 p or cento dos pacientes não tin h a m doença sistêm ica detectável e, em geral, a doença do refluxo gastresofágico era a única associa­ ção dem onstrável. Q uando a esofagite esclerodérm ica ocorre com o m anifestação de um a doença do colágeno vascular, as anorm alidades histopatológicas consistem em infiltração e destruição da m uscular própria do esôfago com deposição de colágeno e fibrose. A patogenia da peristalse suprim ida e da hipotensão do EEI quando não há um a doença do colágeno vascular não está definida. Independentem ente da causa subjacente, as anorm alidades m anom étricas predispõem os pacientes à DRGE grave em conseqüência da disfunção da barreira form ada pelo EEI e da elim inação dificultada do ácido refluído para o esôfago. Tam bém pode haver disfagia, m as ela geralm ente é branda e atenuada pela ingestão de alim entos na posição ereta e de líquidos para facilitar a passagem dos alim entos.

Doenças do Esôfago

A esofagite pós-irradiação pode complicar o tratam ento dos cânceres torácicos, principalm ente de m am a e pulm ão, m as o risco é p ropor­ cional à dose de radiação. Os fármacos radiossensibilizantes com o a doxorrubicina, a bleom icina, a ciclofosfamida e a cisplatina tam bém aum entam o risco. A disfagia e a odinofagia podem persistir por sem a­ nas ou meses depois do tratam ento. A m ucosa esofágica torna-se eritematosa, edemaciada e friável. Fibrose subm ucosa e alterações teciduais degenerativas com formação de estenoses podem ocorrer anos depois da exposição à radiação. A exposição às doses de radiação acim a de 5.000 cGy foi associada ao risco mais elevado de estenose esofágica. O tratam ento da esofagite aguda pós-irradiação consiste em m edidas de suporte. As estenoses crônicas são tratadas por dilatação do esôfago.

é um fator agravante. Q uando a cicatrização resulta na form ação de estenose, a dilatação do esôfago está indicada.

■ DOENÇAS DERMATOLÓGICAS Vários distúrbios derm atológicos (pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, síndrom e de Behçet, epiderm ólise bolhosa) podem afetar a orofaringe e o esôfago, principalm ente o terço proxi­ m al com form ação de vesículas, bolhas, m em branas e estenoses. Em geral, o tratam ento com glicocorticoide é eficaz. Líquen plano erosi­ vo, síndrom e de Stevens-Johnson e doença enxerto versus hospedei­ ro tam bém podem afetar o esôfago. A dilatação do esôfago pode ser necessária para tratar as estenoses.

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Furuta

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2437

C A P ÍT U L O

293

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados

D epressão gástrica (fovéola)

Células mucosas superficiais

John Del Valle DOENÇA ULCEROSA PÉPTICA 3> 30

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A dor epigástrica em queim ação exacerbada p or jejum e que m elho­ ra com as refeições é um complexo de sintom as associado à doença ulcerosa péptica (DUP). Uma úlcera é definida com o a ru p tu ra da integridade m ucosa do estôm ago e/ou do d uodeno que resulta em um defeito local ou um a escavação em virtude de inflam ação ativa. As úlceras ocorrem dentro do estômago e/ou do duodeno e, na m aio­ ria das vezes, são de natureza crônica. Os distúrbios ácido-pépticos são m uito com uns nos EUA, e 4 m ilhões de indivíduos (entre casos novos e recidivas) são acom etidos todo ano. A prevalência durante a vida de DU P nos EUA é cerca de 12% nos hom ens e 10% nas m ulhe­ res. Além disso, ocorrem cerca de 15.000 m ortes p o r ano em conse­ qüência de DUP com plicada. O im pacto financeiro desses distúrbios com uns tem sido substancial, com o um ônus sobre os custos diretos e indiretos da assistência de saúde estim ado em cerca de 10 bilhões de dólares p or ano nos EUA.

Istm o

Células mucosas do colo

Células parietais

Célula endócrina B ase (fundo)

Células principais

■ FISIOLOGIA GÁSTRICA Não obstante o ataque constante da m ucosa gastroduodenal por in ú ­ m eros agentes nocivos (ácido, pepsina, ácidos biliares, enzim as p a n ­ creáticas, m edicam entos e bactérias), a integridade é m antida por um complexo sistem a que torna possíveis a defesa e o reparo da m ucosa.

Anatomia gástrica O revestim ento epitelial do estôm ago consiste em pregas que c o n ­ têm depressões (fovéolas) gástricas m icroscópicas, cada um a das quais ram ifica-se em q uatro ou cinco glândulas gástricas c o n stitu í­ das p o r células epiteliais altam ente especializadas. A com posição das glândulas gástricas v aria seg u n d o sua localização anatôm ica. As glândulas d entro do cárdia gástrico englobam m enos de 5% da área glan d u lar gástrica e co n têm células m ucosas e e n d ó crin as. C erca de 75% das glândulas gástricas são e n co n trad a s d e n tro da m ucosa oxíntica e contêm células m ucosas do colo, parietais, p rin ­ cipais, endócrinas, e n terocrom afins e tip o en tero cro m afim (ECL) (Fig. 293.1). As glândulas pilóricas c ontêm células m ucosas e e n ­ d ócrinas (incluindo as células p ro d u to ras de gastrina) e são e n c o n ­ tradas no antro. A célula parietal, tam bém conhecida com o célula oxíntica, ge­ ralm ente é encontrada no colo ou no istm o ou na glândula oxíntica. A célula parietal em repouso, ou não estim ulada, possui tubulovesículas citoplasm áticas proem inentes e canalículos intracelulares que contêm m icrovilosidades curtas ao longo de sua superfície apical (Fig. 293.2). A H \ KH-adenosina trifosfatase (ATPase) se expressa na m em brana tubulovesicular; com a estim ulação da célula, essa m em brana, juntam ente com as m em branas apicais, transform a-se em um a densa rede de canalículos intracelulares apicais que contêm m icrovilosidades longas. A secreção ácida, um processo que requer alta quantidade de energia, ocorre na superfície canalicular apical. Num erosas m itocôndrias (30 a 40% do volum e celular total) geram a energia necessária para a secreção.

Figura 293.1 Representação diagramática da glândula gástrica oxínti­ ca. (Adaptada de S Ito, RJ Winchester: Cell Biol 16:541,1963.)

funcionam ento para proporcionar defesa contra um a possível lesão m ucosa e para reparar qualquer lesão que possa ter ocorrido. O sistem a de defesa da m ucosa pode ser visto com o um a barreira de três níveis, constituída p or elem entos pré-epiteliais, epiteliais e su­ bepiteliais (Fig. 293.3). A prim eira linha de defesa é um a cam ada de m ucobicarbonato, que funciona com o um a barreira físico-quím ica para inúm eras m oléculas, incluindo os íons hidrogênio. O m uco é secretado de um a m aneira regulada pelas células epiteliais da superfície gastroduodenal e consiste principalm ente em água (95%) e um a m is­ tura de fosfolipídios e glicoproteínas (m ucina). O gel m ucoso funcio­ na com o um a cam ada hídrica imóvel que dificulta a difusão de íons e m oléculas, tais com o a pepsina. O bicarbonato, secretado de m aneira regular pelas células da superfície epitelial da m ucosa gastroduodenal e lançado no gel m ucoso, form a um gradiente de p H que varia de 1 a 2 na superfície gástrica lum inal e alcança 6 a 7 ao longo da superfície das células epiteliais.

E stim ulado

H*,K’ -ATPase Tubulovesículas Bombas ativas

Defesa da mucosa gastroduodenal O epitélio gástrico é constantem ente agredido p o r um a série de fa­ tores nocivos endógenos, inclusive ácido clorídrico (HC1), pepsinogênio/pepsina e sais biliares. Além disso, um fluxo constante de substâncias exógenas, com o m edicações, álcool e bactérias, alcança a m ucosa gástrica. Um sistema biológico altam ente complexo entra em

2438

Gastrina

ACh

Histamina

Figura 293.2 Célula parietal gástrica sendo transformada após a estimulação mediada por secretagogos. (Adaptada de SJ Hersey, G Sachs: Physiol Rev 75:155, 1995.)

I

SNC

R eg ulação ho rm o n al

Estimulação vagai \ CRF, TRF, melatonina

Gastrina, CCK Grelina, fatores de crescimento e citocinas Corticosteroides suprarrenais

P epsina 1f M uco

©

©

C am ada in erte de m uco e bic a rb o n a to A s c é lu la s epite lia is s uperficiais

secretam muco, bicarbonato, geram prostaglandinas, proteínas do choque térmico, peptídios em trevo e catelicidinas antimicrobianas ©

A ren ovação c e lu la r a partir de células

progenitoras da mucosa é estimulada por fatores de crescimento (p. ex., TGFa e IGF-1), utilizando o receptor de EGF © M astócitos

D

M uscular da m ucosa

A rtéria subm ucosa

Nervos sensitivos

Veia subm ucosa

©

©

A s p rostaglandinas (P G E 2 e P G I2) mantêm

e intensificam todos os mecanismos de defesa da mucosa, atuando de modo sinérgico com o óxido nítrico

“ M aré ” alcalina A m icro circu lação por meio dos capilares é mantida pela geração contínua de prostaglandinas, óxido nítrico e sulfeto de hidrogênio, que protegem as células endoteliais de lesões e impedem a agregação das plaquetas e dos leucócitos N ervos sensitivos. A mucosa gástrica e os vasos submucosos são inervados por neurônios sensitivos aferentes primários e nervos que formam um plexo denso na base da mucosa. As fibras nervosas a partir desse plexo entram na lâmina própria (que acompanha os vasos capilares) e terminam abaixo das células epiteliais superficiais

Figura 293.3

Componentes envolvidos no processo de defesa e reparo da mucosa gastroduodenal. CCK, colecistocinina; CRF, fator de liberação da corticotropina; EGF, fator de crescimento epidérmico; HCI, ácido clorídrico; IGF, fator de crescimento semelhante à insulina; TGF, fator transformador do crescimento a ; TRF, fator de liberação da tireotropina. (Modificada e atualizada de TamawskiA. Cellular and molecular mechanisms of mucosal defense and repair. In: YoshikawaT,Arakawa T. Bioregulation andits Disorders in the Gastrointestinal Tract. Tokyo, Japan: Blackwell Science, 1998:3-17.)

As células epiteliais superficiais p roporcionam a lin h a de defe­ sa seguinte graças a vários fatores, incluindo a p rodução de m uco, os transportadores iônicos das células epiteliais que m antêm o pH intracelular e a produção de bicarbonato bem com o as junções im ­ perm eáveis intracelulares. As células epiteliais superficiais p ro d u ­ zem proteínas de choque térm ico que im pedem a desnaturação das proteínas e protegem as células de certos fatores, com o aum ento da tem peratura, agentes citotóxicos e estresse oxidativo. As células epi­ teliais tam bém produzem peptídios da fam ília dos fatores em trevo e catelicidinas, que tam bém desem penham um papel na proteção e na regeneração das células de superfície. Se a b arreira pré-epitelial vier a ser rom pida, as células epiteliais gástricas que lim itam um lo­

cal de lesão po d erão m ig rar a fim de restaurar a região danificada ( regeneração ). Esse processo ocorre independentem ente da divisão celular e requer um fluxo sanguíneo inin terru p to e um pH alcalino no am biente circundante. Vários fatores de crescim ento, incluindo o fator de crescim ento epidérm ico, (EGF, ep iá erm a l g ro w th fa c to r ), o fator transform ador do crescim ento (TGF, tra n sfo rm in g g row th fa c­ tor) a e o fator básico de crescim ento dos fibroblastos (FGF, fibroblast grow th fa cto r), m odulam o processo de regeneração. Os defeitos mais extensos que não são reparados efetivam ente pelo processo de restituição tornam necessária a proliferação celular. A regeneração das células epiteliais é regulada por prostaglandinas e fatores do cres­ cim ento, tais com o EGF e T G F -a. Juntam ente com a renovação de

2439

penham um papel na regulação da defesa da m ucosa p o r interm édio de m últiplas vias (Fig. 293.3).

Fosfolipíd io s da m em brana

Fosfolipase A2

Fisiologia da secreção gástrica

Ácido araquidônico Macrófagos Leucócitos Fibroblastos Endotélio

TXA2, p g i 2, p g e 2 Integridade da mucosa gastrintestinal Agregação plaquetária Função renal

PGI2, p g e 2 Inflamação Mitogênese Formação óssea Outras funções?

Figura 293.4 Representação esquemática das etapas que a síntese da prostaglandinas E2 (PGE2) e da prostaciclina (PGI2) implica. São mostradas também as características e a distribuição das enzimas ciclo-oxigenase (COX) 1 e 2. TXA2, tromboxano A2.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2440

células epiteliais, ocorre a form ação de novos vasos (angiogênese ) no leito m icrovascular danificado. Tanto EGF quanto o fator de cresci­ m ento do endotélio vascular (VEGF) são im portantes na regulação da angiogênese na m ucosa gástrica. Um sistem a m icrovascular altam ente elaborado dentro da cam a­ da subm ucosa gástrica constitui o com ponente-chave do sistem a de defesa/reparo subepitelial, proporcionando H C 0 3~, que neutraliza o ácido secretado pela célula parietal. Além disso, esse leito m icrocirculatório proporciona um suprim ento adequado de m icronutrientes e de oxigênio ao m esm o tem po em que remove os coprodulos m eta­ bólitos tóxicos. As prostaglandinas desem penham papel central na defesa/re­ paro do epitélio gástrico (Fig. 293.4). A m ucosa gástrica contém altos níveis de prostaglandinas que regulam a liberação de m uco e bicarbonato pela m ucosa, inibem a secreção das células parietais e são im portantes na m anutenção do fluxo sanguíneo m ucoso e na restituição (recom posição) das células epiteliais. As prostaglandinas derivam do ácido araquidônico esterificado, que é form ado a p a r­ tir de fosfolipídios (m em brana celular) pela ação de fosfolipase Ar Um a enzim a-chave que controla a etapa responsável pela lim itação do ritm o na síntese das prostaglandinas é a ciclo-oxigenase (COX), que está presente em duas isoform as (COX-1, CO X -2), cada qual possuindo características distintas no que concerne a estrutura, dis­ tribuição tecidual e expressão. A COX-1 se expressa em inúm eros te ­ cidos, incluindo estômago, plaquetas, rins e células endoteliais. Essa isoform a se expressa de um a m aneira constitutiva e desem penha u m im p o rtan te papel na m anutenção da in tegridade da função renal, na agregação plaquetária e na integridade da m ucosa gastrintestinal (GI). Em contrapartida, a expressão de COX-2 é induzida p o r estí­ m ulos inflam atórios e se expressa em m acrófagos, leucócitos, fibro­ blastos e células sinoviais. Os efeitos benéficos dos anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) sobre a inflam ação tecidual são decorrentes da inibição de COX-2 e a toxicidade desses m edicam entos (p. ex., ulceração da m ucosa GI e disfunção renal) está relacionada com a inibição da isoform a C O X -1 . Os AINEs altam ente COX-2 seletivos têm o potencial de proporcionar os efeitos benéficos de reduzir a in ­ flam ação tecidual enquanto m inim izam a toxicidade no trato GI. Os inibidores COX-2 seletivos exerceram efeitos adversos sobre o siste­ m a cardiovascular, acarretando m aior risco de infarto do m iocárdio. Por isso, o FDA retirou dois desses agentes (valdecoxibe e rofecoxibe) do m ercado (ver adiante). O óxido nítrico (NO) é im portante na m anutenção da integri­ dade da m ucosa gástrica. A enzim a-chave N O sintetase se expressa constitutivam ente na m ucosa e contribui para a citoproteção p or es­ tim ular a produção de m uco gástrico, aum entando o fluxo sanguíneo m ucoso e m antendo a função de b arreira das células epiteliais. O sis­ tem a nervoso central (SNC) e os fatores horm onais tam bém desem ­

O ácido clorídrico e o pepsinogênio são os dois principais produtos secretórios gástricos capazes de in duzir um a lesão m ucosa. O áci­ do gástrico e o pepsinogênio desem penham um papel fisiológico na digestão das proteínas, na absorção do ferro e da vitam ina B12 e na destruição das bactérias ingeridas. Deve-se ver a secreção ácida com o ocorrendo em condições basais e estim uladas. A produção áci­ da basal ocorre segundo um padrão circadiano, com níveis m ais altos durante a noite e m ais baixos d urante as horas m atutinas. O estím ulo colinérgico através do nervo vago e o estím ulo histam inérgico p ro ­ veniente de fontes gástricas locais são os principais elem entos que contribuem para a secreção ácida basal. A secreção ácida gástrica estim ulada ocorre principalm ente em três fases com base no local em que o sinal tem origem (cefálica, gástrica e intestinal). A visão, o cheiro e o gosto do alim ento são os com ponentes da fase cefáli­ ca, que estim ulam a secreção gástrica através do nervo vago. A fase gástrica é ativada depois que o alim ento penetra no estômago. Esse com ponente d a secreção é acionado pelos nutrientes (am inoácidos e am inas) que estim ulam diretam ente as células G para liberar gastri­ na, que p or sua vez ativa a célula parietal por m ecanism os diretos e indiretos. A distensão do estôm ago tam bém resulta em liberação de gastrina e produção de ácido. A últim a fase da secreção ácida gástrica se inicia quando o alim ento penetra no intestino e é m ediada pela distensão lum inal e assim ilação dos nutrientes. Um a série de m eca­ nism os que inibem a produção de ácido gástrico tam bém entra em ação durante essas fases. O h o rm ônio GI som atostatina é liberado pelas células endócrinas existentes na m ucosa gástrica (células G) em resposta ao HC1. A som atostatina pode inibir a produção ácida por m ecanism os tanto diretos (célula parietal) quando indiretos (m enor liberação de histam ina pelas células ECL e liberação de gastrina pelas células G). O utros fatores neurais (centrais e periféricos) e hum orais [amilina, peptídio atrial natriurético (ANP), colecistocinina, grelina, obestatina, secretina e serotonina] desem penham papel proem inente por contrabalançarem a secreção ácida. Em circunstâncias fisiológi­ cas, essas fases ocorrem sim ultaneam ente. A grelina, o h orm ônio que regula o apetite expresso no estômago, pode estim ular a secreção de ácido gástrico por interm édio de um m ecanism o m ediado pelo vago, porém esse processo ainda não foi confirm ado. A célula parietal secretora de ácido está localizada na glându­ la oxíntica, adjacente a outros elem entos celulares (ECS, célula D) im portantes no processo secretório gástrico (Fig. 293.5). Esta célula ím par secreta tam bém o fator intrínseco (FI). A célula parietal ex­ pressa receptores para vários estim ulantes da secreção ácida, incluin­ do histam ina (H 2), gastrina (colecistocinina B /receptor da gastrina) e acetilcolina (m uscarínica, M 3). A ligação da histam ina ao receptor H 2 resulta em ativação de adenil ciclase, assim com o em aum ento do m onofosfato de adenosina (AM P) cíclico. A ativação da gastrina e dos receptores m uscarínicos resulta em ativação da via de sinalização proteinoquinase C/fosfoinositídeo. Por sua vez, cada um a dessas vias sinalizadoras regula um a série de cascatas a jusante de quinases, que controlam a bom ba responsável pela secreção ácida, representada por H +, IO-ATPase. A descoberta de que diferentes ligantes e seus receptores correspondentes resultam em ativação de diferentes vias sinalizadoras explica a potencialização da secreção ácida que ocorre quando a histam ina e a gastrina ou a acetilcolina se com binam . A in­ da m ais im portante, essa observação explica p o r que o bloqueio de um receptor tipo (H 2) reduz a secreção ácida estim ulada p or agentes que ativam um a via diferente (gastrina, acetilcolina). As células p a ­ rietais tam bém exprim em receptores para os ligantes que inibem a produção ácida (prostaglandinas, som atostatinas e FCF). A histam i­ na tam bém estim ula a secreção de ácido gástrico indiretam ente por m eio da ativação do receptor H 3 de h istam ina nas células D, inibindo a liberação de som atostatina. A enzim a H +, K '-A TPase é responsável pela geração das altas concentrações de H +. T rata-se de um a pro teín a ligada à m em brana que consiste em duas subunidades, a e p. O local catalítico ativo fica

na sexta década. Mais de m etade das UG ocorre em hom ens e é m enos com um que as UD, talvez em virtude da m aior proba­ bilidade de as UG serem silenciosas e se m anifestarem som ente apos a ocorrência de com plicações. Os estudos de necropsia sugerem um a incidência sem elhante de UD e UG.

VAGO

C élula EC (A N P)

Célula D (SST)

C élula G (G A S TR IN A )

Célula PARIETAL

HP\ (A ntro crô nico) A cido HP (agudo)

Célula D (SST)

Célula ECL (Histamina)

ANTRO

FUNDO

Figura 293.5 Regulação da secreção de ácido gástrico em nível celular. ACh, acetilcolina; ANP, peptídio atrial natriurético; CGRP, peptídio relacionado ao gene da calcitonina; EC, enterocromafim; ECL, tipo enterocromafim; GRP, peptídio de liberação da gastrina; PACAP, peptídio hipofisário ativador da adenil ciclase; SST, somatostatina; VIP, peptídio intestinal vasoativo.

■ BASE FISIOPATOLÓGICA DA DOENÇA ULCEROSA PÉPTICA A DUP inclui úlceras tanto gástricas quanto duodenais. As úlceras são definidas com o rupturas na superfície m ucosa com um tam anho > 5 m m , com um a profundidade que vai até a subm ucosa. As úlceras duodenais (UD) e as úlceras gástricas (UG) têm m uitas característi­ cas em com um em term os de patogenia, diagnóstico e tratam ento, porém vários fatores as diferenciam um as das outras.

Epidemiologia Úlceras duodenais Estim a-se que as UD ocorrem em 6 a 15% da p o ­ pulação do Ocidente. A incidência de U D dim inuiu uniform em ente de 1960 a 1980 e m anteve-se estável desde então. As taxas de m orte, a necessidade de se realizar um a cirurgia e as consultas aos m é d i­ cos dim inuíram em m ais de 50% ao longo dos últim os 30 anos. A explicação para a redução na frequência de UD está provavelm ente relacionada com a m enor frequência de H elicobacter pylori. Antes da descoberta de H. pylori, a história natural das U D era exem plificada pelas recidivas freqüentes após a terapia inicial. A erradicação de H. p ylo ri reduziu acentuadam ente essas taxas de recidiva. Úlceras gástricas As UG tendem a o correr em idades m ais avança­ das do que as lesões duodenais, com um a incidência m áxim a relatada

Úlceras duodenais As U D ocorrem mais freq u en tem en te na p rim e ira porção do d u o d e n o (m ais de 95%) com cerca de 90% localizadas a um a distância de até 3 cm do piloro. Em geral têm < 1 cm de diâ­ m etro, m as podem alcançar 3 a 6 cm (úl­ cera gigante). As úlceras são nitidam ente dem arcadas, às vezes com um a pro fu n d i­ dade que alcança a m uscular própria. Na m aioria das vezes a base da úlcera consiste em um a zona de necrose eosinofílica com fibrose circundante. As U D m alignas são extrem am ente raras.

Úlceras gástricas Ao c o ntrário das UD, as UG podem representar um a neoplasia m aligna e devem ser sub­ m etidas a biópsia p or ocasião de sua descoberta. As UG benignas são encontradas m ais frequentem ente além da junção entre o antro e a m ucosa que secreta ácido. As UG benignas são bastante raras no fu n ­ do gástrico e são histologicam ente sem elhantes às UD. As UG benig­ nas associadas ao H. p y lo ri estão associadas tam bém a um a gastrite antral. Em contrapartida, as UG relacionadas com os AINEs não são acom panhadas de gastrite ativa crônica, m as, pelo contrário, podem m ostrar evidência de um a gastropatia quím ica, exem plificada por h i­ perplasia foveolar, edem a da lâm ina p ró p ria e regeneração epitelial na ausência de H . pylori. Pode o correr tam bém prolongam ento das fibras m usculares lisas para dentro das porções superiores da m uco­ sa, onde não costum am ser encontradas.

Físiopatologia Úlceras duodenais H . p y lo r i e a lesão in d u zid a p o r AIN Es são res­ ponsáveis pela m aioria das UD. M uitas an o rm alid ad es da secreção ácida foram descritas em p acien tes com UD. D essas, a secreção ácido-gástrica basal m éd ia e n o tu rn a parece ser m ais in ten sa nos pacientes com UD, em com paração com os controles, m as, o nível de superposição en tre os pacientes com U D e os controles é subs­ tancial. O m otivo desse p ro cesso se c re tó rio a lterad o é obscuro, po rém a infecção pelo H . p y lo r i p o d e contribuir. O esvaziam ento gástrico acelerado de líq u id o s foi assinalado em alguns pacientes com UD, p o ré m seu papel n a fo rm ação de úlceras d uodenais, se é que existe algum , c o n tin u a sendo obscuro. A secreção de bicar­ b o n a to é b a stan te re d u zid a n o b u lb o d u o d e n a l de pacientes com um a UD ativa, em com paração com os controles. A infecção p o r H . p y lo r i tam bém po d e d e se m p e n h ar algum papel nesse processo (ver adiante).

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados

dentro da subunidade a ; a função da subunidade p é obscura. Essa enzim a utiliza a energia clínica do trifosfato de adenosina (ATP) para transferir os íons H +do citoplasm a da célula parietal para os canalí­ culos secretórios em um a troca pelo íon K+. A H \ K ’-ATPase está localizada dentro do canalículo secretório e nas tubulovesículas citoplasmáticas não secretórias. As tubulovesículas são im perm eáveis ao K+, o que dá origem a um a bom ba inativa nessa localização. A distri­ buição das bom bas entre as vesículas não secretórias e o canalículo secretor varia em conform idade com a atividade da célula parietal (Fig. 293.2). As bom bas de prótons são recicladas de volta para o es­ tado inativo nas vesículas citoplasm áticas depois que cessa a ativação das células parietais. A célula parietal é encontrada principalm ente no fundo gástri­ co, sintetiza e secreta pepsinogênio, o p recu rso r inativo da enzim a proteolítica pepsina. O am biente ácido dentro do estôm ago induz a clivagem do precursor inativo para pepsina e proporciona o pH baixo (< 2) necessário para a atividade da pepsina. A atividade da pepsina sofre um a redução significativa em um pH de 4 e será inativada irreversivelm ente e desnaturada em um pH > 7. M uitos dos secretagogos que estim ulam a secreção ácida estim ulam tam bém a liberação de pepsinogênio. A inda não foi determ inado o papel preciso da pepsina na patogenia da DUP.

Patologia

Úlceras gástricas Assim com o acontece nas UD, a m aioria das UG pode ser atribuída seja à H. pylori, seja a dano m ucoso induzido por AINEs. As UG que ocorrem na área pré-pilórica ou aquelas localiza­ das no corpo do estôm ago e associadas a um a UD ou a um a cicatriz duodenal d em onstram u m a patogenia sem elhante àquela das UD. A produção ácido-gástrica (basal e estim ulada) tende a ser norm al ou reduzida nos pacientes com UG. Q uando as UG se instalam na presença de níveis m ínim os de ácido, pode haver um a deficiência nos fatores de defesa da m ucosa. As úlceras gástricas têm sido clas­ sificadas com base na sua localização: as do tipo I ocorrem no corpo gástrico e tendem a estar associadas a um a baixa produção de ácido gástrico; as do tipo II localizam -se no antro, e a produção de ácido gástrico pode variar de baixa a norm al; as do tipo III ocorrem a um a distância de 3 cm do piloro e são com um ente acom panhadas de úlce-

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ras duodenais e produção norm al ou elevada de ácido gástrico; e, por fim, o tipo IV é encontrado na cárdia e está associado a um a baixa produção de ácido gástrico. A norm alidades na pressão do esfincter pilórico em repouso e após estím ulo associadas a aum ento do refluxo duodenogástrico fo­ ram tam bém encontradas em alguns pacientes com UG. Os ácidos biliares, a lisolecitina e as enzim as pancreáticas p odem danificar a m ucosa gástrica, porém ainda não foi estabelecido um papel defini­ tivo para esses elem entos na patogenia da UG. O esvaziam ento gás­ trico retardado de sólidos foi descrito em pacientes com UG, porém não foi descrito de form a consistente. H. p y lo r ie distúrbios ácido-pépticos

A infecção gástrica pela bactéria

H. p ylo ri é responsável pela m aioria dos casos de D U P (Cap. 151).

Esse m icrorganism o desem penha tam bém um papel no surgim ento do linfom a de tecido linfoide associado à m ucosa (MALT, de m ucosal-associated lym p h o id tissue ) gástrica e do adenocarcinom a gástri­ co. Todo o genom a do H. pylori já foi sequenciado, m as ainda n ão foi esclarecido com o esse organism o, que se fixa no estôm ago, acarreta ulceração no duodeno, nem se a sua erradicação resultará em d im i­ nuição no câncer gástrico. A b a c té ria A bactéria, d en o m in ad a in icialm ente C a m p y lo b a cter p ylo ri, é um bastonete m icroaerofílico G ram -negativo encontrado m ais com um ente nas porções m ais profundas do gel m ucoso que reveste a m ucosa gástrica ou entre a cam ada m ucosa e o epitélio gástrico. Pode fixar-se no epitélio gástrico, porém em circunstâncias norm ais não parece invadir as células. Sua organização estratégia lhe perm ite viver d entro do am biente agressivo do estôm ago. Tem um form ato de S (cerca de 0,5 X 3 |xm de tam anho) e contém m últiplos flagelos m unidos de bainha. Inicialm ente, o H. p ylo ri se fixa no antro, porém com o passar do tem po m igra para os segm entos m ais proxi­ m ais do estômago. O organism o é capaz de transform ar-se em um a form a cocoide, que representa um estado adorm ecido que p ode faci­ litar a sobrevida em condições adversas. O genom a do H. p ylo ri (1,65 m ilhão de pares de base) codifica cerca de 1.500 proteínas. Entre essa enorm e quantidade de proteínas existem fatores que são determ inan­ tes essenciais da patogenia e da colonização m ediadas p o r H. pylori, tais com o a proteína da m em brana externa (proteínas H op), urease e a citotoxina responsável pela form ação de vacúolos (Vac A). Além disso, a m aioria das cepas de H. p ylo ri contém um fragm ento genôm ico que codifica a ilha da patogenicidade cag (cag-PAI). Vários dos genes que com põem o cag-PAI codificam os com ponentes de um a ilha de secreção tipo IV que translocam o Cag A para as células h o s­ pedeiras. Após penetrar na célula, o Cag A ativa um a série de eventos celulares im portantes no crescim ento celular e na produção de cito­ cinas. O H. p ylo ri tam bém exibe um a extensa diversidade genética que, p o r sua vez, aum enta a sua capacidade de prom over doença. A prim eira etapa da infecção pelo H. p y lo ri depende da m otilidade das bactérias e da sua capacidade de p roduzir urease, a qual produz am ônia a p artir da ureia, o que constitui um a etapa essencial na alcalinização do pH circundante. O utros fatores bacterianos incluem catalase, lipase, adesinas, fator ativador das plaquetas e pic B (induz as citocinas). Existem m uitas cepas de H. p ylo ri que se caracterizam pela capacidade de expressar vários desses fatores (Cag A, Vac A, etc.). E possível que as diferentes doenças relacionadas com a infecção pelo H. p ylo ri possam ser atribuídas a diferentes cepas do organism o com características patogênicas distintas. E pide m io log ia A prevalência de H. p y lo ri varia em todo o m u n d o e depende em grande p arte do padrão global de vida em cada região. Nas áreas do m u n d o em desenvolvim ento, 80% dos indivíduos p o ­ dem estar infectados aos 20 anos de idade, en q u an to a prevalência é de 20 a 50% nos países industrializados. Em contrapartida, nos EUA esse organism o é raro na infância. A prevalência global de H . p y lo ri nos EUA é de cerca de 30%, evidenciando u m a taxa m ais alta de infecção nos indivíduos nascidos antes de 1950 do que aqueles n a s­ cidos em épocas subsequentes. Cerca de 10% dos norte-am erican o s abaixo de 30 anos de idade são colonizados pela bactéria. A taxa de infecção pelo H. p ylo ri nos países in dustrializados d im in u iu su b s­ tancialm ente nas últim as décadas. O aum ento co n tín u o na p rev a­

lência de H. p ylo ri observado à m edida que a idade aum enta deve-se principalm ente a um efeito tipo coorte, refletindo u m a transm issão m ais alta d u ran te um p e río d o n o qual os gru p o s (coortes) prece­ dentes eram crianças. Foi calculado p o r m eio de m odelos m a te ­ m áticos que o saneam ento a p rim o rad o d u ra n te a seg u n d a m etade do século XIX reduziu drasticam en te a tran sm issão de H . pylo ri. A lém disso, com o atual ritm o de intervenção, o organism o acabará sendo elim inado nos EUA. D ois fatores que pred isp õ em a taxas de colonização m ais altas incluem condição socioeconôm ica precária e baixo nível de instrução. Esses fatores, e não a raça, são responsáveis pelo fato de a taxa de infecção p o r H. p y lo ri em negros e h ispano-am ericanos ser o d obro daquela observada em brancos de idade com parável. O u tro s fatores de risco de infecção p o r H . p y lo r i são ( 1 ) nascim ento ou residência em um país em desenvolvim ento, (2 ) aglom eração dom éstica excessiva, (3) condições de vida insalubres, (4) alim entos ou água in ad eq u ad o s e (5) exposição ao co n teú d o gástrico de um indivíduo infectado. A transm issão de H. pylori ocorre de um a pessoa para outra, via oral-oral ou orofecal. O risco de infecção p or H. p ylo ri está d im in u in ­ do nos países em desenvolvim ento e a taxa de infecção nos EUA caiu em cerca de 50% em com paração com 30 anos atrás. Físiopatologia A infecção p or H. p ylo ri está quase sem pre associada a um a gastrite crônica ativa, m as som ente 10 a 15% dos indivíduos infectados desenvolvem um a ulceração péptica óbvia. A base p ara essa diferença é desconhecida, porém é provavelm ente devida a um a com binação de fatores do hospedeiro e bacterianos, alguns dos quais estão delineados a seguir. Os estudos iniciais sugeriram que m ais de 90% de todas as U D estavam associadas a H . pylori, porém essa bac­ téria está presente apenas em 30 a 60% dos indivíduos com UG e em 50 a 70% dos pacientes com UD. A físiopatologia das úlceras não associadas a H. p ylo ri ou à ingestão de AINE (ou a rara síndrom e de Zollinger-Ellison [SZE]) está se to rn an d o m ais relevante à m edida que a incidência de H. pylori está caindo, particularm ente no m undo ocidental (ver adiante). O resultado final específico da infecção p o r H. p y lo r i (gastrite, DUP, linfom a gástrico MALT, câncer gástrico) é determ in ad o por u m a com plexa interação entre fatores b acterian o s e relacionados com o hospedeiro (Fig. 293.6). 1. Fatores bacterianos: o H. p ylo ri é capaz de facilitar a fixação no estômago, de induzir um a lesão m ucosa e de evitar a defesa do hospedeiro. Diferentes cepas de H . p ylo ri produzem diferentes fatores de virulência. U m a região específica do genom a bacteriano, a ilha da patogenicidade (cag-PAI), codifica os fatores de virulência Cag A e pic B. Vac A tam bém contribui para a patogenicidade, apesar de não ser codificado dentro da ilha de patogenicidade. Esses fatores de virulência, ju n ta m en te com outros com ponentes bacterianos, podem causar lesão da m u-

Fatores bacterianos

Estrutura Adesinas Purinas Enzimas (urease, vac A, cag A, etc.)

Fatores relacionados com o hospedeiro

Duração Localização Resposta inflamatória Genética??

Gastrite crônica Doença ulcerosa péptica Linfoma MALT gástrico Câncer gástrico Figura 293.6 Esboço dos fatores bacterianos do hospedeiro relacionados com as doenças gastrintestinais induzidas por H. pylori. MALT, tecido linfoide asso­ ciado à mucosa.

Ainda não foi esclarecida a razão da ulceração duodenal m ediada po r H. pylori. Os estudos realizados sugerem que o H. p ylo ri associa­ do à ulceração duodenal pode ser m ais virulento. Além disso, certos fatores bacterianos específicos, com o 0 gene A pro m o to r de úlcera duodenal ( d u p A ), podem estar associados ao desenvolvim ento de ú l­ ceras duodenais. O utro fator de contribuição potencial é o fato de que a m etaplasia gástrica observada no d u odeno de pacientes com UD, que pode ser devida à alta exposição ao ácido (ver adiante), possibi­ lita ao H. p ylo ri fixar-se nele e pro d u zir um a lesão local secundária à resposta do hospedeiro. O utra hipótese é que a infecção antral por H. p ylo ri poderia acarretar m aior produção de ácido, aum entando a quantidade de ácido no duodeno e produzindo um a lesão m ucosa. A liberação de gastrina basal e estim ulada (refeição, peptídio liberador de gastrina [GRP, g a strin -relea sin g p ep tid e ]) aum enta nos indivíduos infectados por H. pylori, e pode haver u m a dim inuição no núm ero de células D secretoras de som atostatina. A infecção p o r H . pylori pode induzir um a m aior secreção ácida p o r m eio de ações tanto diretas quanto indiretas de H. p ylori e das citocinas pró-inflam atórias (IL-8, FN T e IL -1 ) sobre as células G, D e parietais (Fig. 293.7). Por outro lado, as úlceras gástricas estão associadas a pangastrite induzida por H. p ylo ri e a um a secreção norm al ou baixa de ácido gástrico. A in ­ fecção p or H. p ylo ri tam bém esteve associada a m en o r produção de

Célula parietal

FU N D O

Canalículos Acetilcolina Histamina H, K ATPase ^ ^Tubulovesículas

Célula ECL.

Histamina Somatostatina

Célula ECI

Somatostatina

—S

Gélula I Gastrina A N TR O

Vaso sanguíneo Gastrina Célula G Somatostatina

Figura 293.7 Resumo dos possíveis mecanismos pelos quais 0 H. pylori pode resultar em anormalidades secretórias gástricas. D, célula de soma­ tostatina; ECL, célula tipo enterocromafim; G, célula G. (Adaptada de J Calam et al;: Gastroenterology 113:543, 1997.)

bicarbonato pela m ucosa duodenal. Já foram m ostrad os dados que corroboram e que contradizem cada um a dessas teorias interessantes. Assim sendo, falta com provar o m ecanism o pelo qual a infecção por H. p ylo ri do estôm ago resulta em ulceração duodenal. Em sum a, o efeito final de H. p y lo ri sobre o trato GI é variável e será d eterm inado p o r fatores m icrobianos e relacionados com o hospedeiro. O tipo e a distribuição da gastrite se correlacionam com a patologia gástrica e duodenal definitiva observada. Mais especifi­ cam ente, a presença de um a gastrite predom inantem ente antral está associada à form ação de úlcera duodenal (UD); a gastrite que envolve principalm ente 0 corpo predispõe ao surgim ento de úlceras gástricas (UG), atrofia gástrica e, finalm ente, carcinom a gástrico (Fig. 293.8). Doença induzida por AINEs Epidemiologia Os A IN Es representam um g rupo das m edicações usadas m ais com um ente nos EUA. Mais de 30 bilhões de com prim i-

Alto nível de produção ácida

O Infecção Mucosa gástrica crônica — normal pe|0 h . p y lo ri

V Infecção/

vs

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados

cosa, em parte por m eio de sua capacidade de atuar sobre as células im unes do hospedeiro. Por exemplo, o Vac A tem com o alvo as células T CD4, inibindo a sua proliferação; além disso, pode afetar a função norm al das células B, das células T C D 8, dos m acrófagos e dos m astócitos. Diversos estudos dem onstra­ ram que as cepas de H. p ylo ri que são positivas para cag-PAI estão associadas a um risco m ais alto de doença ulcerosa p é p ­ tica, lesões gástricas pré-m alignas e câncer gástrico do que as cepas que carecem de cag-PAI. A urease, que torna possível a fixação das bactérias no estôm ago ácido, gera N H 3, que pode danificar as células epiteliais. As bactérias produzem fatores su ­ perficiais que são quim iotáxicos para neutrófilos e m onócitos, que, por sua vez, contribuem para a lesão das células epiteliais (ver adiante). O H. p ylo ri p roduz proteases e fosfolipases que desintegram o com plexo glicoproteína-lipídio do gel m ucoso, reduzindo, assim, a eficácia dessa prim eira linha de defesa m u ­ cosa. O H. p ylori expressa adesinas (OM P com o BaBA), que fa­ cilitam a fixação das bactérias nas células epiteliais gástricas. O lipopolissacarídio (LPS) das bactérias G ram -negativas costum a desem penhar papel proem inente na infecção, porém o LPS de H . p ylo ri exerce baixa atividade im unológica em com paração com aquela de outros organism os, podendo prom over um a in ­ flamação crônica latente. 2. Fatores do hospedeiro: E studos realizados em gêmeos sugerem que pode existir um a predisposição genética para ad q u irir o H. pylori. A resposta inflam atória ao H. p y lo ri inclui o recru ­ tam ento de neutrófilos, linfócitos (TIB), m acrófagos e plas­ m ócitos. O patógeno produz um a lesão local po r m eio de sua ligação a m oléculas do complexo principal de histocom patibilidade (M HC) de classe II que se expressam nas células epiteliais gástricas, induzindo a m orte celular (apoptose). Além disso, as cepas bacterianas que codificam o cag-PAI po d em introduzir o Cag A dentro das células hospedeiras, resultando em lesão celular adicional e ativação das vias celulares envolvidas na p ro­ dução de citocinas. C oncentrações elevadas de várias citocinas são encontradas no epitélio gástrico dos indivíduos infectados por H. p ylori, incluindo interleucina (IL) la/(3, IL-2, IL-6, IL-8, fator de necrose tu m oral (TNF) a e interferon (IFN -7 ). A in ­ fecção pelo H. p ylori induz tam bém um a resposta hum oral ta n ­ to m ucosa quanto sistêmica, que não acarreta a erradicação das bactérias, mas complica ainda m ais a lesão das células epiteliais. O utros m ecanism os pelos quais H. pylori pode causar lesão das células epiteliais incluem ( 1 ) p rodução ativada m ediada pelos neutrófilos de espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio e renovação ( tu rn o ver ) acelerada das células epiteliais e (2) apop­ tose relacionada com a interação com células T (células T auxiliares 1 ou TH1) e IFN -7 .

Ulcera duodenal

Pangastrite não atrófica" Gastrite atrófica predominante no corpo

aguda pelo H. p ylo ri

Infecção assintomática por H. p ylo ri ■ Úlcera

gástrica

Metaplasia intestinal

Displasia X

Baixo nível de produção ácida —

Infância

Câncer gástrico »

Idade avançada

Figura 293.8 História natural da infecção por H. pylori. (Reproduzida, com autorização, de Suerbaum e Michetti: N Engl J Med 347.1175,2002.)

2443

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

dos obtidos sem receita m édica e mais de 100 m ilhões de prescrições são vendidos todo ano apenas nos EUA. De fato, após a introdução dos inibidores de COX-2 no ano 2000, o núm ero de prescrições de AINE foi superior a 111 m ilhões, a um custo de 4,8 bilhões de dóla­ res. Os efeitos colaterais e as complicações causados pelos AINEs são considerados as toxicidades m edicam entosas mais com uns nos EUA. O espectro de m orbidades induzidas pelos AINEs variam de náuseas e dispepsia (com um a prevalência relatada de até 50 a 60%) a um a com plicação GI grave com o um a ulceração péptica do cu m en tad a po r endoscopia (15 a 30% dos indivíduos que tom am AINEs regu­ larm ente) com plicada por sangram ento ou perfuração em até 1,5% dos usuários por ano. Segundo estimativas, o sangram ento GI in d u ­ zido por AINEs é responsável por 60.000 a 120.000 internações por ano, e as m ortes relacionadas com a toxicidade induzida p o r esses fárm acos podem alcançar 16.000 por ano nos EUA. Cerca de 4 a 5% dos pacientes desenvolvem úlceras sintom áticas dentro de 1 ano. La­ m entavelm ente, os sintom as dispépticos não se correlacionam com a patologia induzida por AINEs. Mais de 80% dos pacientes com com ­ plicações sérias relacionadas com os AINEs não relatavam dispepsia precedente. D iante dessa ausência de sinais de alerta, é im portante identificar os pacientes que correm m aior risco de m orbidade e m o r­ talidade relacionadas com o uso de AINEs. Até m esm o 75 m g/dia de ácido acetilsalicílico podem dar origem a ulceração GI séria; assim sendo, nenhum a dose de AINEs é com pletam ente segura. Os fato­ res de risco estabelecidos incluem idade avançada, história de úlcera, uso concom itante de glicocorticoides, altas doses de AINEs, vários AINEs, uso concom itante de anticoagulantes, clopidogrel e doença grave ou de vários sistemas. Os possíveis fatores de risco incluem in ­ fecção concom itante com H. pylori, tabagism o e consum o de álcool.

Físiopatologia As prostaglandinas desem penham im portante papel na m anutenção da integridade e no reparo da m ucosa gastroduode­ nal. Portanto, depreende-se que a interrupção da síntese das pro sta­ glandinas pode prejudicar a defesa e o reparo da m ucosa, facilitando, assim, a lesão m ucosa através de um m ecanism o sistêmico. Estudos realizados em anim ais d em onstraram que a aderência dos n e u tró ­ filos à m icrocirculação gástrica desem penha u m papel essencial no processo de iniciar a lesão da m ucosa induzida p o r AINEs. Um re­ sum o das vias patogênicas pelas quais os A IN Es adm inistrados sistem icam ente podem dar origem a um a lesão m ucosa é apresentado na F igura 293.9. Lesão da m ucosa ocorre tam bém em decorrência de contato tópi­ co com os AINEs. O ácido acetilsalicílico e m uitos AINEs são ácidos fracos que perm anecem em um a form a lipofílica não ionizada qu an ­ do se encontram no am biente ácido do estômago. Nessas condições, os AINEs m igram através da m em brana lipídica das células epiteliais, dando origem a u m a lesão celular quando encarcerados d entro da cé-

Efeitos endoteliais • Estase — ►Isquemia «Toxicidade direta com “encarceramento de íons”

Efeitos epiteliais (decorrentes da deposição de prostaglandinas) • ÍSecreção de HCI » ÍSecreção de mucina • -ISecreção de HC03' • ÍSecreção superficial ativa de fosfolipídios • iProliferação de células epiteliais

lida em um a form a ionizada. Os AINEs tópicos podem alterar tam ­ bém a cam ada m ucosa superficial, perm itindo a difusão retrógrada de H + e da pepsina, acarretando um dano adicional das células epiteliais. Além disso, as form ulações de desintegração entérica ou tam ponadas estão associadas tam bém ao risco de ulceração péptica. A interação entre H. pylori e a patogenia da D U P é complexa. As m etanálises confirm am a conclusão de que cada um desses fatores agressivos são fatores de risco independentes e sinérgicos para DU P e suas complicações, tal com o sangram ento GI. Por exemplo, a erra ­ dicação do H. p ylo ri reduz a probabilidade de com plicações GI em indivíduos de alto risco para níveis observados em indivíduos com risco m édio de complicações induzidas p o r AINEs. Fatores patogênicos não relacionados com H. pylori e AINEs na doença ácido-péptica O fum o de cigarros foi im plicado na patogenia da DUP. Constatou-se que os fum antes sofrem de úlceras mais frequen­ tem ente do que os não fum antes e, além disso, parece que o fum o reduz as taxas de cicatrização, prejudica a resposta à terapia e aum en­ ta as complicações relacionadas com úlcera, tal com o perfuração. O m ecanism o responsável pela m aior diátese ulcerosa em fum antes é desconhecido. As teorias incluíram esvaziam ento gástrico alterado, m enor produção de bicarbonato pelo duodeno proxim al, m aior risco de infecção pelo H. pylori e geração induzida p o r cigarro de radicais livres nocivos à m ucosa. A predisposição genética pode desem penhar algum papel no de­ senvolvim ento da úlcera. Parentes de prim eiro grau de pacientes com UD têm probabilidade três vezes m aior de vir a desenvolver úlcera; no entanto, o possível papel da infecção p o r H . p ylo ri nos contatos constitui um a consideração significativa. A m aior frequência do g ru ­ po sanguíneo O e do estado não secretor tam bém foram im plicados com o fatores de risco genéticos para a diátese péptica. C ontudo, o H. p ylo ri fixa-se preferencialm ente aos antígenos do grupo O. Adm itia-se que o estresse psicológico contribuía para a DUP, p o ­ rém os estudos que exam inaram o papel dos fatores psicológicos em sua patogenia geraram resultados conflitantes. A DU P está associada a certos traços da personalidade (neuroticism o), m as esses m esm os traços estão presentes tam bém em indivíduos com dispepsia sem úl­ cera (DSU) e a outros distúrbios funcionais e orgânicos. Tam bém se considerou que a dieta tem um papel nas doenças pépticas. C ertos alim entos e bebidas p odem causar dispepsia, porém nen h u m estudo convincente indica u m a associação entre a form a­ ção de úlcera e um a dieta específica. Foi d em o n stra d o que distú r­ bios crônicos específicos apresentam um a forte associação à DUP; (1) m astocitose sistêm ica, (2) doença p u lm o n a r crônica, (3) in su ­ ficiência renal crônica, (4) cirrose, (5) nefrolitíase, e (6) deficiência de antitripsina a ,. Aqueles que têm um a possível associação são (1) hiperparatireoidism o, (2) coronariopatia, (3) policitem ia vera e (4) pancreatite crônica. Vários fatores desem penham algum papel na patogenia da DUP. As duas causas predom inantes são infecção pelo H . p ylo ri e inges­ tão de AINEs. A DUP sem qualquer relação com H. p y lo ri ou com os AINEs está aum entando. O utras causas m enos com uns de DUP são m ostradas no Q u ad ro 293.1. Esses agentes etiológicos devem ser aventados porque a incidência de H. p y lo ri está dim inuindo. Inde­ pendentem ente do agente desencadeante ou lesivo, as úlceras p é p ­ ticas ocorrem em virtu d e de u m desequilíbrio entre os fatores de proteção/reparo de m ucosa e os fatores agressivos. O ácido gástrico desem penha um papel essencial n a lesão m ucosa.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Anamnese

C IC A TRIZA Ç Ã O

(espontânea ou terapêutica)

Figura 293.9 Mecanismos pelos quais os AINEs podem induzir lesão da mucosa. (Adaptado de J Scheiman et al,: J Clin Outcomes Management 3.23, 1996)

2444

A dor abdom inal é com um em m uitos distúrbios GI, incluindo UD e UG, mas tem um valor preditivo baixo, seja para a presença de UD ou de UG. Até 10% dos pacientes com doença da m ucosa induzida por AINEs podem se apresentar com um a com plicação (sangram en­ to, perfuração e obstrução) sem sintom as antecedentes. Apesar dessa baixa correlação, um a anam nese m inuciosa e um bom exam e físico são com ponentes essenciais da abordagem de um paciente com sus­ peita de ter úlcera péptica.

QUADRO 293.1 Causas de úlceras não causadas por Helicobacter pylori e AINEs Patogenia da doença ulcerosa não Hp e não AINEs Infecção Citomegalovírus Herpesvírus sim ples H.

heilmannii

Medicamento/toxina Bifosfonatos Quimioterapia Clopidogrel Crack/cocam Glicocorticoides (quando com binados com AINEs) M icofenolato de m ofetila Cloreto de potássio

Diversas Basofilia na doença m ieloproliferativa Obstrução duodenal (p ex., pâncreas anular)

Isquemia Radioterapia Sarcoidose Doença de Crohn Estado hipersecretório idiopático Nota: Hp, H. pylori; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides,

A d or epigástrica descrita com o um desconforto em q u e im a ­ ção ou corrosivo pode estar presente tanto na U D quanto na UG. O desconforto é descrito tam bém com o um a sensação mal definida de dolorim ento ou com o d or de fome. O pad rão típico de d or na UD ocorre 90 m inutos a 3 horas após um a refeição e é aliviado com frequência pelos a n tiá d d o s ou alim entos. A d or que desperta o p a ­ ciente enquanto dorm e (entre m eia-noite e 3 h da m adrugada) é o sintom a m ais distintivo, presente em até 66% dos pacientes com UD. L am entavelm ente, esse sintom a está presente tam bém em 33% dos pacientes com DSU. O padrão da dor nos pacientes com UG pode ser diferente daquele observado nos pacientes com UD, em que o des­ conforto pode, na verdade, ser desencadeado pelo alim ento. Náuseas e perda de peso ocorrem mais com um ente nos pacientes com UG. A endoscopia detecta úlceras em m enos de 30% dos pacientes que sofrem de dispepsia. O m ecanism o pelo qual surge dor abdom inal nos pacientes com úlcera é desconhecido. As várias explicações possíveis incluem ativa­ ção induzida pelo ácido dos receptores quím icos no duodeno, sen­ sibilidade duodenal exacerbada aos ácidos biliares e à pepsina, ou m otilidade gastroduodenal alterada. A variação na intensidade ou na distribuição da d or abdom inal, assim com o o início dos sintom as associados tipo náuseas e/ou vôm i­ tos, pode ser indicativa de um a com plicação da úlcera. A dispepsia que se torna constante, que não é m ais aliviada p o r alim entos nem p or antiácidos, ou que se irradia para as costas p ode indicar um a úl­ cera penetrante (para o pâncreas). O início brusco de dor abdom inal generalizada intensa pode indicar perfuração. D or que piora com as refeições, náuseas e vôm itos de alim ento não digerido sugerem obs­ trução da saída gástrica. Fezes escurecidas ou vôm itos em b orra de café indicam sangram ento.

Exame físico A hipersensibilidade epigástrica é o achado m ais freqüente nos p a ­ cientes com UG ou UD. A dor pode ser observada à direita da linha m édia em 20% dos pacientes. Lam entavelm ente, o valor preditivo

Complicações relacionadas com a DUP Sangramento gastrintestinal O san g ram en to GI é a com plicação m ais com um observada na DUP, e ocorre em cerca de 15% dos pa-’ cientes e ainda m ais frequentem ente nos indivíduos acim a de 60 anos de idade. A taxa de m ortalidade apresenta-se elevada e atinge 5 a 10%. A incidência m ais alta em idosos provavelm ente se deve ao uso m ais freqüente de AINE nesse grupo. Até 20% dos pacientes com hem orragia relacionada com úlcera sangram sem quaisquer sinais ou sintom as de alerta precedentes. Perfuração A segunda com plicação m ais com um da úlcera é a per­ furação, relatada em até 6 a 7% dos pacientes com DUP. C om o no caso do sangram ento, a incidência de perfuração parece ser mais alta em idosos em virtude do uso m ais freqüente de AINE. A penetração é a form a de perfuração na qual o leito da úlcera form a um túnel e penetra em um órgão adjacente. As U D tendem a penetrar p osterior­ m ente no pâncreas, dando origem a um a pancreatite, enquanto as UG tendem a penetrar no lobo hepático esquerdo. Já foram descritas tam bém fístulas gastrocólicas associadas a úlceras gástricas. Obstrução pilórica A obstrução pilórica é a com plicação m enos co­ m um da úlcera, e ocorre em 1 a 2% dos pacientes. Um paciente pode ter um a obstrução relativa secundária à inflam ação e a edem a rela­ cionados com a úlcera na região peripilórica. Esse processo costum a regredir com a cicatrização da úlcera. Um a obstrução m ecânica fixa secundária à cicatrização nas áreas peripilóricas tam bém é possível. Esta últim a com plicação to rn a necessária um a intervenção endoscó­ pica (dilatação p or balão) ou cirúrgica. Sinais e sintom as relativos a um a obstrução m ecânica p odem instalar-se insidiosam ente. O início recente de saciedade precoce, náuseas, vôm itos, aum ento da d or ab­ dom inal pós-prandial e perda de peso fazem com que a obstrução da saída gástrica seja um diagnóstico possível.

Diagnóstico diferencial A lista de distúrbios g astrintestinais e não gastrintestinais que p o ­ dem sim ular u m a ulceração do estôm ago ou do du o d en o é bastante extensa. O diagnóstico estabelecido m ais co m u m en te entre os p a ­ cientes atendidos em v irtu d e de u m desco n fo rto ab d o m in al alto é dispepsia sem úlcera (DSU). A DSU, tam b ém con hecida com o dispepsia fu n c io n a l ou dispepsia essencial, refere-se a um grupo de d istú rb io s h e tero g ên eo s exem plificados p o r d o r a b d o m in al alta sem a p resença de úlcera. A o c o rrê n c ia de dispepsia foi relatada em até 30% da população n o rte-am erican a. Até 60% dos pacientes que p ro cu ram assistência m édica para dispepsia acabam tendo um a avaliação diagnostica negativa. A etiologia da DSU ain da não foi es­ tabelecida e o papel potencial do H. p y lo ri nessa entidade continua sendo controverso. Vários ou tro s p rocessos patológicos que p o d e m m anifestar-se com sintom as “sem elhantes aos da úlcera” incluem tum ores GI proxim ais, refluxo gastresofágico, doença vascular, doença pancreatobiliar (cólica biliar, p ancreatite crônica) e doença de C rohn gas­ troduodenal.

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados

Doença infiltrativa

desse achado é bastante baixo. O exam e físico é extrem am ente im ­ portante para se descobrir a evidência de um a complicação da úlcera. Taquicardia e ortostasia sugerem desidratação secundária aos vôm i­ tos ou a u m a perda sanguínea GI ativa. A bdom e acentuadam ente sensível, sem elhante a um a tábua, sugere perfuração. A presença de um ruído à sucussão indica líquido retido no estôm ago, sugerindo obstrução da saída gástrica.

Avaliação diagnostica Por causa do baixo valor preditivo da dor abdom inal para a possível presença de úlcera gastroduodenal e dos inúm eros processos patoló­ gicos que podem sim ular essa doença, o clínico depara-se frequen­ tem ente com a necessidade de ter que estabelecer a presença de uma úlcera. A d o cum entação de um a úlcera requer um procedim ento radiográfico (estudo b aritado) ou um p rocedim ento endoscópico. E ntretanto, um alto percentual de pacientes com sintom as sugestivos de úlcera sofrem de DSU; a terapia em pírica é apropriada para os

2445

A Figura 293.10

Exame baritado mostrando: A Uma úlcera duodenal benigna. B. Uma úlcera gástrica benigna.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

indivíduos que, quanto ao resto, são sadios e com m enos de 45 anos de idade, antes de se aventar um a avaliação diagnostica (Cap. 39). Exames baritados do trato GI proxim al ainda costum am ser rea­ lizados com o o prim eiro teste para se docum entar um a úlcera. A sen­ sibilidade na identificação da úlcera duodenal (UD) dos exames ba ri­ tados antigos com um único contraste chega a 80%, e com um estudo de duplo contraste as taxas de identificação chegam a 90%. A sen ­ sibilidade para a identificação dim inui nas úlceras pequenas (< 0,5 cm), na presença de fibrose prévia ou nos pacientes pós-operatórios. A UD aparece com o um a cratera bem dem arcada, na m aioria das vezes visualizada no bulbo (Fig. 2 93.10A). A UG pode representar um a doença benigna ou m aligna.Em geral, a UG benigna tam bém parece um a discreta cratera com pregas m ucosas irradiadas a partir da m argem da úlcera (Fig. 293.10B). As úlceras de tam anho superior a 3 cm ou aquelas associadas a um a m assa são m ais frequentem ente malignas. Lam entavelm ente, até 8% das UG que parecem ser benig­ nas pelo aspecto radiológico são m alignas pela endoscopia ou p or cirurgia. Os exames radiográficos que m ostram um a UG devem ser acom panhados p or endoscopia e biópsia. A endoscopia é a abordagem mais sensível e específica no exame do trato GI superior (Fig. 293.11). Além de possibilitar a visualização direta da m ucosa, a endoscopia facilita a docum entação fotográfica de um defeito m ucoso assim com o a obtenção de um a biópsia teci­

A Figura 293.11

2446

B

dual que possibilite excluir a presença de m alignidade (UG) ou de H. pylori. O exame endoscópico é particularm ente útil para a identifica­ ção de lesões p or dem ais pequenas para serem detectadas ao exame radiográfico, para a avaliação de anorm alidades radiográficas atípicas ou para se determ inar se um a úlcera é a fonte de sangram ento. Os m étodos p ara se diagnosticar H . p y lo r i são esboçados no C apítulo 144, m as aqui será incluído um p equeno resum o (Q u a ­ d ro 293.2). Foram desenvolvidos vários testes de urease com b ióp­ sia (PyloriTek, Clotest, Hpfast, P ronto D ry), que têm sensibilidade e especificidade de m ais de 90 a 95%. Foram desenvolvidos tam bém vários m étodos não invasivos para se detectar esse organism o. Três tipos de exames realizados sistem aticam ente incluem os testes sorológicos, o teste respiratório com ureia m arcada com C 15 ou C 14 e o teste do antígeno de H . p ylo ri (H p) fecal. Um teste do antígeno Hp urinário, assim com o um teste aprim orado do antígeno fecal dos a n ­ ticorpos m onoclonais, parecem prom issores. O casionalm ente, testes especializados com o a gastrina sérica e a análise do ácido gástrico ou u m a refeição sim ulada p o d erão ser necessários em indivíduos com D U P com plicada ou refratária [ver “S índrom e de Z ollinger-E llison (SZE)”, adiante], O rastream en to de ácido acetilsalicílico ou AIN Es (no sangue ou na urina) tam bém pode ser necessário nos pacientes refratários que têm D U P não cau­ sada p o r H. pylori.

B

Endoscopia mostrando: A. Uma úlcera duodenal benigna. B. Uma úlcera gástrica benigna.

QUADRO 293.2

Testes para a identificação de H. pylori

Teste

S en sibilidade/ especificidade, %

Com entários

Invasivos (é necessária endoscopia/biópsia) Urease rápida

Histologia

80 a 95/95 a 100

80 a 9 0 /> 95

Simples, falso negativo com o uso recente de IBP, antibióticos ou com postos de bism uto Requer processam ento de patologia e coloração; fornece inform ação histológica M uito demorada, dispendiosa, depende da experiência; possibilita fazer a determinação da suscetibilidade a antibióticos

Cultura

QUADRO 293.3 Medicamentos usados no tratamento da doença ulcerosa péptica Tipo de m ed ica m e nto / m ecanism o

Exemplos

Dosagem

Antiácidos

Mylanta, Maalox, Tums, Gaviscon

100 a 140 mEq/L 1 e 3 h após as refeições e ao deitar

Antagonistas do receptor H2

Cim etidina

400 mg 2x/dia

Ranitidina

300 mg ao deitar

Famotidina

40 mg ao deitar

Nizatidina

300 mg ao deitar

Agentes supressores do ácido

Inibidores da bomba de prótons

Não in va sivo s > 8 0 /> 90

Barata, conveniente; não é útil para o acom panham ento inicial

Teste respiratório com ureia

> 9 0 /> 90

Simples, rápido; útil para o acom panham ento inicial; falsos negativos com terapia recente (ver teste rápido com urease); exposição a pequenas doses de radiação no teste com C '4

Antígeno fecal

> 9 0 /> 90

Barato, conveniente; não estabelecido na erradicação, m as é prom issor

20 m g/dia

Lansoprazol

30 m g/dia

Rabeprazol

20 m g/dia

Pantoprazol

40 m g/dia

Esomeprazol

20 m g/dia

Agentes protetores da mucosa Sucralfato

Sucralfato

1 g 4x/dia

Análogo da prostaglandina

Misoprostol

200 |xg 4x/dia

Compostos que contêm bismuto

Subsalicilato de bism uto (BSS)

Ver esquemas anti-W. pylori (Quadro 293.4)

Afote.-IBP, inibidores da bomba de prótons.

Antagonistas do receptor H2 Estão disponíveis atualm ente qu a­

TRATAMENTO

Doença ulcerosa péptica

Antes da descoberta de H. p ylori a terapia da DU P concentrava-se no velho ditado de Schwartz “sem ácido não há úlcera”. Apesar de a secreção ácida ainda ser im portante na patogenia da DUP, a erradicação de H. pylori e a terapia/prevenção da doença in d u ­ zida por AINEs constituem o esteio do tratam ento. U m resum o dos agentes com um ente utilizados no tratam ento dos distúrbios ácido-pépticos é m ostrado no Q u a d ro 293.3.

MEDICAMENTOS NEUTRALIZADORES/INIBIDORES DO ÁCIDO Antiácidos A ntes de com preenderm os o im p o rtan te papel da histam ina no sentido de estim ular a atividade das células p arie­ tais, a neutralização do ácido secretado com antiácidos constituía a principal form a de terapia para úlceras pépticas. Hoje esses agentes são usados raram ente, ou nunca, com o elem ento tera ­ pêutico prim ário, mas, ao contrário, são usados com frequência pelos pacientes para obterem alívio sintom ático da dispepsia. Os agentes usados m ais com um ente são m isturas de hidróxido de alum ínio e hidróxido de m agnésio. O hidróxido de alum ínio pode produzir constipação e depleção de fosfato; o hidróxido de m agnésio pode produzir fezes moles. M uitos dos antiácidos co­ m um ente utilizados contêm um a com binação do hidróxido tanto de alum ínio quanto de m agnésio com a finalidade de evitar esses efeitos colaterais. O preparado que contém m agnésio não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal crônica, po r causa da possível hiperm agnesem ia, e o alum ínio pode causar neurotoxicidade crônica nesses pacientes. O carbonato de cálcio e o bicarbonato de sódio são antiácidos possantes com níveis variáveis de problem as potenciais. O uso prolongado de carbonato de cálcio (que é transform ado em clore­ to de cálcio no estôm ago) pode resultar em síndrom e leite-álcali (hipercalcem ia, hiperfosfatem ia com possível calcinose renal e progressão para insuficiência renal). O bicarbonato de sódio pode induzir um a alcalose sistêmica.

tro desses agentes (cim etidina, ranitidina, fam otidina e nizatidina) e suas estruturas com partilham hom ologia com a histam ina. A pesar de cada um ter um a potência diferente, todos inibem a secreção ácida basal e estim ulada em níveis com paráveis quando usados em doses terapêuticas. Além disso, taxas sem elhantes de cicatrização das úlceras são conseguidas com cada fárm aco q uan­ do usado na posologia correta. Atualm ente, esta classe de m edica­ m entos é usada com frequência no tratam ento de úlceras ativas (4 a 6 sem anas) em com binação com antibióticos destinados a erradicar H. p ylo ri (ver adiante). A cim etidina foi o prim eiro antagonista do receptor H 2 usado para o tratam ento de distúrbios ácido-pépticos. O perfil posológico inicial recom endado p ara a cim etina era 300 mg, 4 vezes/ dia. Estudos subsequentes d o c u m e n tara m a eficácia do uso de 800 m g ao deitar para o tratam e n to da úlcera ativa, com taxas de cicatrização próxim as de 80% após 4 sem anas. A cim etidina pode exercer efeitos colaterais antiandrogênicos fracos que resul­ tam em ginecom astia e im potência reversíveis, principalm ente nos pacientes que recebem altas doses p o r períodos prolongados (m eses a anos, com o acontece na SZE). Por causa da capacidade da cim etidina de inibir o citocrom o P450, o m onitoram ento m i­ nucioso de m edicam entos com o varfarina, fenitoína e teofilina está indicado para uso prolongado. O utros efeitos adversos raros e reversíveis relatados com a cim etidina incluem confusão e n í­ veis elevados de am inotransferases séricas, de creatinina e prolactina. Ranitidina, fam otidina e nizatidina são antagonistas mais possantes do receptor H 2 do que a cim etidina. C ada um a delas pode ser usada um a única vez ao dia ao deitar para a prevenção de úlcera, o que era feito com um ente antes da descoberta de H. p ylori e da elaboração dos inibidores da bom ba de prótons (IBP). Os pacientes p odem desenvolver tolerância aos bloqueadores H 2, um evento raro com os IBP (ver adiante). Esquem as posológicos noturnos com paráveis são: ranitidina 300 mg, fam otidina 40 mg e nizatidina 300 mg. O utras toxicidades sistêm icas raras e reversíveis relatadas com os antagonistas dos receptores H 2 incluem pancitopenia, neutropenia, anem ia e trom bocitopenia, com um a taxa de p re ­

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados

Sorologia

Omeprazol

2447

valência que varia de 0,01 a 0,2%. A cim etidina e a ranitidina (em m enor grau) podem acoplar-se ao citocrom o P450 hepático, o que não ocorre com a fam otidina e a nizatidina.

Inibidores da bomba de prótons (H+, K+-ATPase)

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2448

O m eprazol, esom eprazol, lansoprazol, rabeprazol e pantoprazol são derivados benzim idazóis substituídos que se unem covalentem ente e inibem de m odo irreversível H +, K'-A TPase. O esom eprazol, o m em bro m ais novo dessa classe de m edicam entos, é o S-enantiôm ero do om eprazol, que é um a m istura racêm ica dos isôm eros ópticos tanto S quanto R. Esses são os agentes disponíveis m ais p o ssan ­ tes capazes de inibir os ácidos. O m eprazol e lansoprazol são os IBP que foram usados p or mais tem po. A m bos são ácido-lábeis e são adm inistrados com o grânulos com revestim ento entérico em um a cápsula de liberação contínua que se dissolve no intestino delgado com um pH de 6. O lansoprazol está disponível com o um com prim ido de desintegração oral que pode ser tom ado com ou sem água, o que representa um a vantagem para os indivíduos que sofrem de disfagia significativa. A cinética de absorção é se­ m elhante àquela da cápsula. Além disso, um preparado com um a com binação de lansoprazol-naproxeno que se to rn o u disponível destina-se a reduzir lesão GI relacionada com o uso de AINEs (ver adiante). O om eprazol está disponível em form a de grân u ­ los sem revestim ento entérico m isturados com bicarbonato de sódio em form a de pó, que pode ser adm inistrado p o r via oral ou através de sonda gástrica. O bicarbonato de sódio tem duas finalidades: proteger o om eprazol da degradação ácida e p ro m o ­ ver alcalinização gástrica rápida e subsequente ativação da b o m ­ ba de prótons, o que facilita a ação rápida do IBP. Pantoprazol e rabeprazol estão disponíveis com o com prim idos com revesti­ m ento entérico. O pantoprazol está disponível tam bém com o um a form ulação parenteral para adm inistração intravenosa. Es­ ses agentes são com postos lipofílicos; após penetrarem na célula parietal, eles são “protonados” e encarcerados no am biente ácido dos sistem as tubulovesicular e canalicular. Esses agentes inibem poderosam ente todas as fases da secreção ácida gástrica. O início da ação é rápido, com um efeito inibitório ácido m áxim o entre 2 e 6 horas após a adm inistração e com um a duração da inibição de até 72 a 96 horas. C om doses diárias repetidas, são observados efeitos inibitórios progressivos do ácido, com a produção ácida basal e estim ulada por secretagogo sendo inibida em m ais de 95% após terapia de 1 sem ana. A m eia-vida dos IBP é de cerca de 18 horas; assim sendo, poderá levar 2 a 5 dias para que a secreção ácida gástrica retorne aos níveis norm ais após a interrupção do uso desses m edicam entos. Levando-se em conta que as bom bas deverão ser ativadas para que esses agentes sejam efetivos, sua eficácia é m axim izada quando eles são ad m in istrad o s antes de um a refeição (exceto para a form ulação de liberação im ediata do om eprazol) (p. ex., pela m anhã antes do desjejum ). Foi observada um a hipergastrinem ia leve a m oderada em pacientes que tom am esses m edicam entos. Alguns anim ais que receberam esses fárm a­ cos em ensaios pré-clínicos desenvolveram tum ores carcinoides; no entanto, um a extensa experiência não conseguiu d em onstrar o surgim ento de tum ores carcinoides gástricos em seres hum anos. Os níveis séricos de gastrina retornam aos níveis norm ais 1 a 2 sem anas após a interrupção do uso do m edicam ento. Foi descrita um a hipersecreção de rebote de ácido gástrico em indivíduos H. p y lo ri -negativos após a suspensão dos IBP. Ela ocorre até m esm o após o seu uso relativamente de curto prazo (2 meses) e pode d u ­ rar até 2 meses após a interrupção do IBP. O m ecanism o envolve a ocorrência de hiperplasia e hipertrofia induzidas p or gastrina das células ECL secretoras de histam ina. A im portância clínica dessa observação reside no fato de que os indivíduos podem apresentar agravam ento dos sintom as da doença p o r refluxo gastroesofágico (DRGE) ou dispepsia com a interrupção do IBP. A redução gradual do IBP e a sua substituição p o r um antagonista dos re­ ceptores H 2 podem im pedir esse evento. A inflam ação induzida pelo H. p ylo ri e a redução concom itante da produção de ácido podem explicar p or que isso não ocorre em pacientes positivos

para H. pylori. A produção do FI tam bém é inibida, porém a ane­ m ia p or deficiência de vitam ina B12 é incom um , provavelm ente po r causa das grandes reservas dessa vitam ina. C om o acontece com qualquer agente que produz um a hipocloridria significativa, os IBP podem interferir na absorção de m edicam entos tipo cetoconazol, am picilina, ferro e digoxina. O citocrom o P450 hepático pode ser inibido pelos IBP m ais antigos (om eprazol, lansoprazol). Rabeprazol, pantoprazol e esom eprazol não parecem interagir de m aneira significativa com os m edicam entos m etabolizados pelo sistem a do citocrom o P450. O significado clínico geral dessa o b ­ servação ainda não foi estabelecido de m odo definitivo. Convém ter cautela ao utilizar teofilina, varfarina, diazepam , atazanavir e fenitoína concom itantem ente com IBP. A supressão ácida a lo n ­ go prazo, especialm ente quando conseguida com os IBP, esteve associada a um a incidência mais alta de pneum onia contraída na com unidade, bem com o de doença associada a C lostridium d iffi­ cile adquirida na com unidade e hospitalar. Essas observações p re­ cisam ser confirm adas, m as devem alertar o profissional quanto à necessidade de ter cautela quando recom enda o uso prolongado desses fárm acos, particularm ente em pacientes idosos que correm risco de desenvolver pneum onia ou infecção p or C. difficile. Um estudo populacional revelou que o uso de longo prazo dos IBP esteve associado à ocorrência de fraturas de quadril em m ulheres idosas. O risco absoluto de fratura perm aneceu baixo, apesar de um aum ento observado em associação à dose e duração da su ­ pressão ácida. O m ecanism o envolvido não está bem esclarecido, e esse achado precisa ser confirm ado antes de fazer recom enda­ ções gerais relativas à interrupção desses fárm acos em pacientes que se beneficiam de seu uso. Os IBP podem exercer um efeito negativo sobre o efeito antiplaquetário do clopidogrel. E m bora as evidências sejam m istas e inconclusivas, foi observado um peque­ no aum ento na taxa de m ortalidade e readm issão para eventos coronarianos em pacientes em uso de IBP enquanto estavam re­ cebendo clopidogrel. O m ecanism o envolve a com petição do IBP e do clopidogrel pelo m esm o citocrom o p450 (CYP2C19). Não foi estabelecido se isso representa um efeito de classe dos IBP; parece haver pelo m enos um a vantagem teórica do pantoprazol em rela­ ção aos outros IBP, porém isso não foi confirm ado. Essa interação m edicam entosa é p articularm ente relevante tendo-se em vista o uso com um do ácido acetilsalicílico e do clopidogrel na prevenção de eventos coronarianos e a eficácia dos IBP na prevenção do san­ gram ento GI nesses pacientes. O FDA fez várias recom endações enquanto aguarda outras evidências p ara esclarecer o im pacto do tratam ento com IBP sobre o uso do clopidogrel. Os profissionais de.saúde devem continuar prescrevendo o clopidogrel a pacien­ tes que necessitam dele e devem reavaliar a necessidade de iniciar ou de prosseguir o tratam en to com um IBP. Do p onto de vista prático, outras recom endações a considerar incluem : Os pacientes em uso de clopidogrel com ácido acetilsalicílico, particularm ente com outros fatores de risco de sangram ento GI, devem receber u m a terapia protetora para o trato GI. E m bora os bloqueadores H2 em alta dose tenham sido considerados com o opção, eles não parecem ser tão efetivos quanto os IBP. Se houver necessidade de adm inistrar IBP, deve-se estabelecer u m intervalo de 12 horas en­ tre a adm inistração do IBP e o clopidogrel para m inim izar a com ­ petição dos dois fárm acos com o citocrom o p450 envolvido. Uma opção consiste em ad m in istrar o IBP 30 m inutos antes do desje­ jum , e o clopidogrel, ao deitar. D ispõe-se de dados insuficientes para recom endar definitivam ente um IBP específico. Estão sendo desenvolvidas duas novas form ulações de agen­ tes inibitórios dos ácidos. T enatoprazol é um IBP que contém um anel im idazopiridina em vez de um anel benzim idazol, que prom ove a inibição irreversível da bom ba de prótons. Esse agen­ te tem um a m eia-vida m ais longa que os outros IBP e pode ser benéfico na inibição da secreção ácida n o tu rn a, o que com porta um a relevância significativa na DRGE. Uma segunda nova classe desses agentes é representada pelos antagonistas da bom ba ácida que com petem com o potássio (P-CAB). Esses com postos inibem

a secreção ácida gástrica através da ligação da H +,K+-ATPase que com pete com o potássio. AGENTES CITOPROTETORES Sucralfato O sucralfato é um sal de sacarose complexo no qual os grupos hidroxila foram substituídos p or hidróxido de sulfato de alumínio. Esse com posto é insolúvel em água e transform a-se em um a pasta viscosa dentro do estômago e do duodeno, fixando-se principalm ente nos locais de ulceração ativa. O sucralfato pode atu­ ar por vários mecanismos: funcionando como um a barreira físico-química, prom ovendo um a ação trófica por se unir aos fatores de crescimento, tal como FCE, acelerando a síntese das prostaglandi­ nas, estim ulando a secreção de m uco e de bicarbonato bem como aprim orando a defesa e o reparo da m ucosa. A toxicidade desse m edicam ento é rara, sendo a constipação a mais com um (2 a 3%). Deve ser evitado nos pacientes com insuficiência renal crônica a fim de prevenir a neurotoxicidade induzida pelo alum ínio. H ipo­ fosfatemia e a formação de bezoares gástricos foram relatadas rara­ mente. A posologia padronizada do sucralfato é de 1 g 4 vezes/dia. Preparados que contêm bismuto Sir W illiam O sler considerava os com postos que contêm bism uto os m edicam entos de escolha para o tratam ento da DUP. O ressurgim ento da utilização desses agentes deve-se aos seus efeitos contra H. pylori. O subcitrato de bism uto coloidal e o salicilato de bism uto são os preparados m ais extensam ente usados. C ontinua obscuro o m ecanism o pelo qual esses agentes induzem a cicatrização da úlcera. Os efeitos adversos com a adm inistração a curto prazo incluem fezes escuras, consti­ pação e escurecim ento da língua. O prolongado em altas doses, especialmente com o SBC absorvido avidam ente, pode resultar em neurotoxicidade. Esses com postos são usados com um ente com o um dos agentes em um esquem a anti-H. pylori (ver adiante). Análogos das prostaglandinas Por causa de seu papel fundam en­ tal na m anutenção da integridade da m ucosa e de seu reparo, fo­ ram desenvolvidos análogos estáveis das prostaglandinas para o tratam ento da DUP. O m ecanism o pelo qual esse m edicam ento absorvido rapidam ente proporciona seu efeito terapêutico é por meio do aprim oram ento da defesa e do reparo da mucosa. A toxi­ cidade mais com um observada com o uso desse m edicam ento é a diarréia (incidência de 10 a 30%). O utras toxicidades significativas incluem sangram ento e contrações uterinas; o m isoprostol está contraindicado para m ulheres grávidas, e as em idade fértil deve­ rão estar claram ente cientes dessa toxicidade m edicam entosa p o ­ tencial. A dose terapêutica padronizada é de 200 |xg, 4 vezes/dia. Outros medicamentos Diversos fárm acos, incluindo agentes a n ­ ticolinérgicos e antidepressivos tricíclicos, foram usados no tra ­ tam ento de distúrbios ácido-pépticos; entretanto, tendo em vista a sua toxicidade e o desenvolvim ento de agentes antissecretores potentes, eles raram ente ou nunca são usados hoje. TERAPIA DE H. PYLORI Foram envidados grandes esforços destina­ dos a determ inar quem, entre os m uitos indivíduos com infecção pelo H. pylori, deve ser tratado. A conclusão com um foi alcançada por várias conferências de consenso em todo o m undo e estabelece que o H. pylori deve ser erradicado nos pacientes com DUP docu­ m entada. Isso é válido independentem ente do m om ento da apre­ sentação (prim eiro episódio ou não), da gravidade dos sintomas, da presença de fatores intercorrentes com o a ingestão de AINE, ou se a úlcera está ou não em remissão. Alguns aconselharam o trata­ m ento dos pacientes com história de DUP docum entada nos quais a sorologia ou os testes respiratórios revelam que são H. pylori po­ sitivos. Mais de m etade dos pacientes com linfom a MALT gástrico experim entam remissão completa do tu m o r em resposta à erradi­ cação de H. pylori. Continua controverso o tratam ento de pacientes com DSU (dispepsia sem úlcera), para prevenir câncer gástrico, ou dos pacientes com DREG que necessitam de supressão ácida a lon­ go prazo. As diretrizes do Am erican College of G astroenterology sugerem a erradicação do H. pylori em pacientes que foram subm e­

QUADRO 293.4 Esquemas recomendados para a erradicação da infecção por H. p y lo ri

I

Medicamento

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados

tidos a ressecção de câncer gástrico de estágio inicial. O papel da erradicação do H. pylori com o m eio de prevenir o câncer gástrico continua controverso, em bora os dados disponíveis sugiram um benefício da erradicação precoce do H. pylori para a prevenção do câncer gástrico em pacientes com doença ulcerosa péptica. Foram avaliados vários fárm acos na terapia de H. pylori. N e­ n hum agente isolado se revelou eficaz na erradicação desse orga­ nism o. A terapia com binada d urante 14 dias proporciona a m aior eficácia. A adm inistração de u m a seqüência m ais cu rta (7 a 10 dias), em bora atraente, não se revelou tão bem -sucedida quanto os esquem as de 14 dias. Os agentes usados m ais frequentem ente incluem amoxicilina, m etronidazol, tetraciclina, claritrom icina e os com postos de bism uto. No tratam ento da DUP, o m édico tem como m eta aliviar os sin­ tomas (dor ou dispepsia), prom over a cicatrização da úlcera e, final­ mente, prevenir sua recidiva e complicações. O m aior impacto na compreensão do papel de H. pylori na doença péptica foi a capacida­ de de prevenir a recidiva. A erradicação docum entada de H. pylori nos pacientes com DUP está associada a um a redução drástica na recidiva da úlcera para m enos de 10 a 20%, em com paração com 59% nos pacientes com UG e 67% nos pacientes com UD quando o organism o não é eliminado. A erradicação do organism o pode resultar em dim inuição do sangram ento p or úlcera recidivante. O impacto de sua erradicação sobre a perfuração da úlcera não é claro. Os esquem as terapêuticos sugeridos para H. p ylo ri são esbo­ çados no Q u a d ro 293.4. A escolha de um determ in ad o esque­ m a será influenciada p o r vários fatores, in cluindo a eficácia, a tolerância do paciente, a resistência do paciente aos antibióticos existentes e o custo dos m edicam entos. A m eta para as taxas ini­ ciais de erradicação é de 85 a 90%. A terapia dupla (IBP) m ais am oxicilina, IBP m ais claritrom icina, citrato de bism uto e ra n i­ tidina (Trirec) m ais claritrom icina não é recom endada p o r causa dos estudos que m ostram taxas de erradicação de m enos de 80 a 85%. A com binação de bism uto, m etronidazol e tetraciclina foi o prim eiro esquem a tríplice que se revelou eficaz contra H. pylori. A com binação de dois antibióticos m ais um IBP, bloqueador H 2 ou com posto de bism uto tem taxas de sucesso com paráveis. O acréscim o da supressão ácida ajuda a proporcionar o alívio m ais precoce dos sintom as e pode acelerar a erradicação da bactéria.

Dosagem

Terapia tríplice 1. Subsalicilato de bism uto mais

2 com prim idos 4x/dia

Metronidazol mais

250 mg 4x/dia

Tetraciclina3

500 mg 4x/dia

2. Ranitidina e citrato de bism uto mais

400 mg 2x/dia

Tetraciclina mais

500 mg 2x/dia

Claritrom icina ou m etronidazol

500 mg 2x/dia

3. Omeprazol (lansoprazol) mais

20 mg 2x/dia (30 mg 2x/dia)

C laritrom icina mais

250 ou 500 mg 2x/dia

Metronidazol" ou

500 mg 2x/dia

Am oxicilina*

1 g 2x/dia

Terapia quádrupla Omeprazol (lansoprazol)

20 mg (30 mg) diariamente

Subsalicilato de bismuto

2 com prim idos 4x/dia

Metronidazol

250 mg 4x/dia

Tetraciclina

500 mg 4x/dia

^Alternativa: utilizar Helidac previamente acondicionado (ver o texto). "Alternativa: utilizar Prevpac previamente acondicionado (ver o texto). cUtilizar metronidazol ou amoxicilina, porém não ambos.

2449

A terapia tríplice, apesar de ser eficaz, implica vários inconve­ nientes, incluindo a possibilidade de um a baixa adesão p or parte do paciente e os efeitos colaterais induzidos pelos m edicam entos. A adesão está sendo abordada pela sim plificação dos esquem as, para que os pacientes possam to m ar as m edicações 2 vezes/dia. Os esquem as m ais simples (terapia dupla) e m ais curtos (7 e 10 dias) não são tão efetivos quanto a terapia tríplice p o r 14 dias. Dois esquem as anti-H. p ylo ri estão disponíveis em um a form ula­ ção previam ente acondicionada: Prev-pac (lansoprazol, claritro­ m icina e am oxicilina) e Helidac (BSS, tetraciclina e m etro n id a ­ zol). O conteúdo de Prev-pac deve ser tom ado 2 vezes/dia durante 14 dias, enquanto os com ponentes de Helidac são tom ados 4 ve­ zes/dia com um agente antissecretório (IBP ou bloqueador H 2), tam bém p o r pelo m enos 14 dias. Efeitos colaterais foram relatados em até 20 a 30% dos pacien­ tes que recebem a terapia tríplice. O bism uto pode conferir às fezes um a coloração escura, produzir constipação ou escurecim ento da língua. A complicação m ais tem ida com o uso de am oxicilina é colite pseudom em branosa, que ocorre apenas em m enos de 1 a 2% dos pacientes. A amoxicilina pode produzir tam bém diarréia asso­ ciada aos antibióticos, náuseas, vôm itos, erupção cutânea e reação alérgica. Foi relatado que a tetraciclina causa erupções cutâneas e, m uito raram ente, hepatotoxicidade e anafilaxia. Um a preocupação im portante quando se tratam pacientes que poderiam não necessitar dessa terapia é o potencial de desen­ volvim ento de cepas resistentes aos antibióticos. A incidência e o tipo de cepas de H. p ylori resistentes aos antibióticos variam em todo o m undo. Cepas resistentes a m etronidazol, claritrom icina, amoxicilina e tetraciclina já foram descritas, e as duas últim as são incom uns. As cepas resistentes aos antibióticos são a causa mais com um de insucesso do tratam ento nos pacientes obedientes. La­ m entavelm ente, a resistência in vitro não perm ite prever o resul­ tado nos pacientes. Os testes de cultura e de sensibilidade de H. pylo ri não são realizados com o rotina. Apesar vale: de a resistência ao m etronidazol ter sido observada em até 30% dos isolados na Am érica do Norte e 80% nos países em desenvolvim ento, a terapia tríplice é eficaz na erradicação do organism o em mais de 50% dos pacientes infectados com um a cepa resistente. A resistência à cla­ ritrom icina é observada em 13% dos indivíduos nos EUA, sendo a resistência à am oxicilina inferior a 1 % e a resistência tanto ao m etronidazol quanto à claritrom icina ficando em torno de 5%. A incapacidade de erradicar H. p y lo r i com a terapia tríp li­ ce em um paciente obediente geralm ente se deve a infecção por um organism o resistente. A terapia q u á d ru p la (Q uadro 293.4), na qual a claritrom icina é substituída p o r m etronidazol (ou vi­ ce-versa), devem ser a próxim a etapa. A com binação de p a n to ­ prazol, am oxicilina e rifabutina p or 10 dias tam bém foi utilizada com sucesso (taxa de cura de 86%) em pacientes infectados com cepas resistentes. O utros esquem as aventados para um a terapia de segunda linha incluem a terapia tríplice baseada em levoflo­ xacino (levofloxacino, am oxicilina, IBP) p o r 10 dias e a terapia tríplice baseada em furazolidona (furazolidona, am oxicilina e IBP) p or 14 dias. L am entavelm ente, não existe um esquem a de tratam ento aceito universalm ente que possa ser recom endado aos pacientes que não responderam a duas seqüências de antibióticos. Se a erradicação ainda não tiver sido conseguida em um pacien­ te obediente, deve-se pensar na realização de culturas e testes de sensibilidade para o organism o. O utros fatores que p odem re d u ­ zir as taxas de erradicação incluem o país de origem do paciente (ocorrência m ais alta no n orte da Ásia do que em outras partes desse continente ou na E uropa) e tabagism o (cigarros). Além disso, um a m etanálise sugere que até m esm o os esquem as m ais efetivos (terapia quádrupla incluindo IBP, bism uto, tetraciclina e m etronidazol, e terapia tríplice, incluindo IBP, claritrom icina e am oxicilina) podem ter taxas subótim as de erradicação (m enos de 80%), dem onstrando, assim, a necessidade de desenvolver tra ­ tam entos mais eficazes. Diante da observação de que 15 a 20% dos pacientes tratados com terapia de prim eira linha ainda poderão continuar infectados

com esse organism o, foram exploradas novas abordagens ao tra ­ tam ento. Um a abordagem prom issora é a terapia seqüencial, que consiste em 5 dias de amoxicilina e u m IBP, seguida de m ais 5 dias de IBP m ais tinidazol e claritrom icina. Os estudos iniciais m o s­ traram taxas de erradicação superiores a 90% com boa tolerância p o r parte dos pacientes. A inda falta obter a confirm ação desses achados assim com o da aplicabilidade dessa abordagem nos EUA. A reinfecção após p o r ano). Se um a infecção recorrente ocor­ re ao longo dos prim eiros 6 m eses após ter sido com pletada a terapia, a explicação m ais provável é recrudescência, em vez de reinfecção.

TERAPIA DA LESÃO GÁSTRICA 0U DUODENAL RELACIONADA COM 0 USO DE AINEs A intervenção m édica para lesão m ucosa relacio­ nada com o uso de A IN E inclui o tratam ento de um a úlcera ativa e a prevenção prim ária de um a lesão futura. As recom endações para o tratam ento e a prevenção prim ária da lesão m ucosa rela­ cionada com AIN E são listadas no Q u a d ro 293.5. Em condições ideais, o uso do agente que causa a lesão deve ser suspenso com o a prim eira etapa na terapia de um a úlcera ativa induzida p or AINE. Se isso for possível, estará indicado então o tratam ento com um dos agentes inibidores do ácido (bloqueadores H 2, IBP). A sus­ pensão do uso dos AINEs nem sem pre é possível, p o r causa da doença grave subjacente do paciente. Som ente os IBP conseguem cicatrizar as úlceras gástricas ou duodenais, independentem ente de o uso dos AINEs ser suspenso ou não. A abordagem da prevenção prim ária incluiu a elim inação do agente, a utilização de AINEs que sejam teoricam ente m enos lesi­ vos e/ou o uso de terapia clínica concom itante destinada a preve­ n ir a lesão induzida p or AINEs. Vários AINEs não seletivos, que estão associados a um a m en o r probabilidade de toxicidade GI, incluem diclofenaco, aceclofenaco e ibuprofeno, em bora o efeito benéfico possa ser elim inado se forem adm inistradas doses mais altas desses fárm acos. A prevenção prim ária da ulceração p ro ­ duzida p or AINE pode ser conseguida com m isoprostol (200 |xg 4 vezes/dia) ou po r um IBP Os bloqueadores H 2 em altas doses (fam otidina, 40 m g 2 vezes/dia) dem onstraram algum a prom essa na prevenção de úlceras docu m en tad as p o r endoscopia, apesar de os IBP serem superiores. Os inibidores de COX-2 celecoxibe e rofecoxibe, altam ente seletivos, são 100 vezes m ais inibidores seletivos de COX-2 do que os AIN Es padronizados, e o risco de in duzir um a lesão m ucosa gástrica ou du o d en al é com parável àquele de um a lesão e produzida p o r um placebo; sua utilização deu origem a um aum ento de eventos cardiovasculares e acaba­ ram sendo retirados do m ercado. Foi gerado um alerta adicional quando o estudo CLASS m o stro u que a vantagem do celecoxibe na prevenção de com plicações GI era elim inada quando se utili­ zava sim ultaneam ente um a pequena dose de ácido acetilsalicílico. Portanto, é necessária um a terapia de proteção gástrica nos in d i­ víduos que tom am inibidores de COX-2 e realizam profilaxia com ácido acetilsalicílico. Finalm ente, grande p arte do trabalho para

QUADRO 293.5 Recomendações para o tratamento da lesão da mucosa relacionada com o uso de AINEs Situação

clínica

R ecom endação

Úlcera ativa AINE interrom pido

Antagonista do receptor H2 ou IBP

AINE continuado

IBP

Terapia profilática

M isoprostol IBP Inibidor seletivo da COX-2

Infecção por H. pylori

Erradicação se estiver presente uma úlcera ativa ou se houver história anterior de doença ulcerosa péptica

Nota: COX-2, isoenzima de ciclo-oxigenase; IBP, inibidor da bomba de prótons.

T

dem onstrar o benefício dos inibidores de COX-2 e dos IBP sobre a lesão GI foi realizado em indivíduos com um risco apenas m é­ dio; não ficou claro se o m esm o nível de benefício será consegui­ do em pacientes de alto risco. Por exem plo, o uso concom itante de varfarina e de um inibidor de COX-2 esteve associado a taxas de sangram ento GI sem elhantes àquelas observadas nos pacien­ tes que tom am AIN Es não seletivos. Uma com binação de fato­ res, incluindo a retirada do m ercado da m aioria dos inibidores de COX-2, a observação de que o ácido acetilsalicílico em pequenas doses parece reduzir o efeito benéfico dos inibidores seletivos de COX-2 e a utilização cada vez m aior de ácido acetilsalicílico com o profilaxia dos eventos cardiovasculares, alterou bastante a abordagem da terapia protetora gástrica d urante a utilização de AINEs. Um conjunto de diretrizes para a abordagem ao uso de AINEs, publicadas pelo A m erican College o f Gastroenterology, é m ostrado no Q u ad ro 293.6. Os indivíduos que não correm risco de eventos cardiovasculares, que não utilizam ácido acetilsalicíli­ co e não têm qualquer risco de com plicações GI p odem receber os AINEs não seletivos sem proteção gástrica. Nos indivíduos sem fatores de risco cardiovasculares p orém com alto risco potencial (sangram ento GI prévio ou m últiplos fatores de risco GI) de to ­ xicidade GI induzida p or AINEs, recom enda-se o uso cauteloso de um inibidor seletivo da COX-2 e coterapia com m isoprostol ou IBP em alta dose. Os indivíduos com risco GI m oderado sem fatores de risco cardíacos p odem ser tratados com um inibidor da COX-2 apenas ou com um A IN E não seletivo jun tam en te com m isoprostol ou um IBP. Os indivíduos com fatores de risco car­ diovasculares que necessitam de ácido acetilsalicílico em peque­ nas doses e que têm baixo potencial de toxicidade induzida po r AINEs devem ser aventados para o uso de um agente não AINEs ou para a utilização de um A IN E tradicional em com binação com proteção gástrica, quando essa conduta se justifica. Finalm ente, os indivíduos com riscos cardiovasculares e GI que necessitam de ácido acetilsalicílico não devem ser considerados para a terapia com AINEs; mas, se essa não for um a opção apropriada, deve-se pensar então em proteção gástrica com qualquer tipo de AINEs. Q ualquer paciente, independentem ente do tipo de risco, que está sendo considerado para tratam en to tradicional de longo prazo com AINEs, tam bém deve ser considerado para a realização de um teste para H. pylori e tratam ento se o resultado for positivo.

sugestivos de um a com plicação da úlcera ou de um a m alignidade, com um ente se recom endava um ensaio terapêutico em pírico com supressão ácida. Apesar de esta abordagem ser adotada ainda hoje por alguns profissionais, um a abordagem que está obtendo apro­ vação para o tratam ento dos pacientes com dispepsia é esboçada na F igura 293.12. O encam inham ento para um gastrenterologista justifica-se para a possível necessidade de ter que realizar um a en ­ doscopia e um a avaliação subsequente bem com o tratam ento se a endoscopia for negativa. Depois que um a úlcera (UG ou U D ) é docum entada, o p rin ­ cipal assunto em jogo é se o responsável é H. p ylori ou um AINE. C om H. p ylo ri presente, independentem ente de estar sendo ou não utilizado um AINE, a terapia tríplice é recom endada por 14 dias, seguida de adm inistração c ontínua de agentes supressores do ácido (antagonista do receptor H 2 ou IBP) p o r um total de 4 a 6 sem anas. A seleção dos pacientes para docum entação da erra ­ dicação de H. p ylo ri (os organism os desaparecem pelo m enos 4 sem anas após com pletar os antibióticos) é um a área que com por­ ta algum debate. O teste de escolha para se d o cum entar a erradi­ cação é o teste respiratório com ureia (UBT, de urea breath test). A pesquisa do antígeno fecal, já usada no diagnóstico prim ário, poderá tam bém ser prom issora para essa finalidade, porém ain­ da não ficou estabelecido o nível de corte ideal, especialm ente se forem levados em conta os pacientes que vivem em áreas de baixa prevalência de H . pylori. E studos adicionais são esperados, porém se o teste respiratório com ureia não estiver disponível, deverá ser aventada a pesquisa do antígeno fecal para se do cu m en tar a erradicação. O paciente não deverá estar tom ando agentes antissecretórios antes de realizar o teste respiratório com ureia ou o antígeno fecal para se avaliar a erradicação do H. pylori. Os testes sorológicos não são úteis para do cu m en tar a erradicação, pois os títulos dos anticorpos caem lentam ente e, com dem asiada fre­ quência, não alcançam níveis im possíveis de identificar. Existem duas abordagens para se d o cu m en tar a erradicação: ( 1 ) testar a erradicação som ente nos indivíduos com evolução com plicada ou nos que são excessivam ente frágeis ou com doença m ultissistêm ica que teriam m uitos problem as com um a recidiva de úlcera e (2 )testar todos os pacientes para se verificar se a erradicação foi bem -sucedida. Há quem recom ende que os pacientes com doença

Nenhum risco CV (nenhum ácido acetilsalicílico)

Risco Gl do AINE Coxibe ou AINE tradicional + IBP ou m isoprostol Considerar uma terapia não AINE

Risco CV (pensar em ácido acetilsalicílico)

AINE tradicional + IBP ou m isoprostol quando justificado pelo risco Gl Pensar em terapia sem AINE

Deve-se acrescentar um agente gastroprotetor se for prescrito um AINE tradicional Pensar em terapia sem AINE

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D ispepsia de início recente

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> 40 anos Sintomas de alarme Excluir pela história a possibilidade de DRGE, dor biliar, Sll, aerofagia, relacionada a medicamentos

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Guia para a terapia com AINEs

AINE tradicional

O

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acerca da m elhor abordagem ao paciente que se apresenta com dispepsia (Cap. 39). A descoberta de H. p ylo ri e de seu papel na patogenia das úlceras acrescentou um a nova variável a essa equa­ ção. Previam ente, se um paciente com m enos de 50 anos de idade se apresentava com dispepsia e sem sinais e sintom as de alarm e

Risco Gl nulo/baixo do AINE

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ABORDAGEM E TERAPIA: RESUMO C ontinua havendo controvérsia

QUADRO 293.6

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Teste para Hp não invasivo

© Terapia anti-Hp

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O Tentativa empírica Boqueador H2

ou

Encaminhar ao gastrenterologista

4 semanas Após o tratamento Confirmar a erradicação UBT Os sintomas permanecem ou sofrem recidiva

Nota: CV, cardiovascular; Gl, gastrintestinal; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; IBP, inibidor da bomba de prótons.

Figura 293.12 Visão global da dispepsia de início recente. Hp, Helicobacter

Fonte: Adaptado de AM Fendrick: AM J Manag Care 10:740,2004. Reproduzido, com autoriza­ ção, de INTELLISPHERE, LLC via Copyright Clearance Center.

pylori'; UBT, teste respiratório com ureia; Sll, síndrome do intestino irritável. (Adaptada de BSAnand e DY Graham: Endoscopy 31:215, 1999)

2451

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

ulcerosa com plicada ou m uito frágeis devam ser tratados com su­ pressão ácida a longo prazo, o que transform a em um ponto dis­ cutível a docum entação da erradicação do H. pylori. D iante dessa discrepância na prática, seria preferível discutir com o paciente as diferentes opções disponíveis. Vários tópicos diferenciam a abordagem de um a úlcera gástri­ ca da abordagem de um a úlcera duodenal. As UG, especialm ente do corpo e do fundo, com portam o potencial de serem malignas. Inicialm ente, devem -se obter várias biópsias de um a UG; até m es­ m o quando estas são negativas para neoplasias, deve-se repetir a endoscopia para docum entar a cicatrização com 8 a 12 sem anas, com um a nova biópsia se a úlcera ainda estiver presente. Cerca de 70% das UG que eventualm ente se revelam m alignas evidenciam um a cicatrização significativa (em geral incom pleta). A m aioria (mais de 90%) das UG e das UD cicatrizam com a terapia convencional esboçada anteriorm ente. Um a U G que não cicatriza após 12 sem anas e um a UD que não cicatriza após 8 se­ m anas de terapia devem ser consideradas refratárias. Após terem sido excluídas adesão precária e persistência da infecção pelo H. p ylori, deverá ser excluído o uso de AINE, tanto inadvertido qu an ­ to clandestino. Além disso, o fum o de cigarros deve ser elim inado. Para um a UG, a m alignidade deve ser excluída m eticulosam ente. Em seguida, deve-se pensar em um estado com hipersecreção de ácido gástrico, com o um a SZE (ver S índrom e de Zollinger-Ellison, adiante) ou a form a idiopática, que p ode ser excluída com a análise do ácido gástrico. U m subgrupo de pacientes sofre de hipersecreção ácida gástrica de etiologia obscura com o um fator que contribui para úlceras mais refratárias, porém a SZE deve ser excluída com um teste de estim ulação da gastrina ou secretina em jejum (ver adiante). Mais de 90% das úlceras refratárias (tanto UD quanto UG) cicatrizam após 8 sem anas de tratam ento com doses m ais altas de um IBP (om eprazol, 40 m g/dia; lansoprazol, 30 a 60 m g/dia). Essa dose mais alta é efetiva tam bém na m anutenção da remissão. A intervenção cirúrgica po d e ser aventada nesse p o n ­ to; no entanto, outras causas raras de úlceras refratárias deverão ser excluídas antes de se recom endar a cirurgia. As causas raras de úlceras refratárias que podem ser diagnosticadas p o r biópsias gástricas ou duodenais incluem isquem ia, doença de C rohn, am i­ loidose, sarcoidose, linfom a, gastrenterite eosinofílica ou infecção (citom egalovírus [CMV], tuberculose ou sífilis).

TERAPIA CIRÚRGICA A intervenção cirúrgica na D U P pode ser vista com o eletiva, no tratam ento da doença clinicam ente refratá­ ria, ou com o urgente/em ergencial, no tratam ento de um a com pli­ cação relacionada com úlcera. O desenvolvim ento de abordagens farm acológicas e endoscópicas no tratam ento da doença péptica e de suas complicações gerou um a redução substancial no núm ero de operações necessárias para esse distúrbio. As úlceras refratárias são um a ocorrência extrem am ente rara e a cirurgia será neces­ sária m ais frequentem ente no tratam en to de um a com plicação relacionada com a úlcera. A hem orragia é a com plicação m ais com um de um a úlcera, e ocorre em cerca de 15 a 25% dos pacientes. O sangram ento pode ocorrer em qualquer grupo etário, m as é observado m ais frequentem ente em pacientes m ais idosos (sexta década ou além). A m aioria dos pacientes para de sangrar espontaneam ente, porém em alguns deles será necessário recorrer a terapia endoscópica (Cap. 291). Os IBP parenterais e orais tam bém reduzem o risco de um novo sangram ento da úlcera nos pacientes que foram sub­ m etidos a terapia endoscópica. Os pacientes que não respondem ou que são refratários a um a intervenção endoscópica necessi­ tarão de cirurgia (cerca de 5% dos pacientes que necessitam de transfusão). Perfuração peritonial livre ocorre em cerca de 2 a 3% dos pacientes com UD. Assim com o no sangram ento, até 10% desses pacientes não terão sintom as antecedentes de úlcera. O sangra­ m ento concom itante pode ocorrer em até 10% dos pacientes com perfuração, o que com porta um aum ento substancial na m ortali­ dade. A úlcera péptica pode p enetrar tam bém em órgãos adjacen­

2452

tes, especialm ente com um a U D posterior, que pode p en etrar no pâncreas, no colo, no fígado ou na árvore biliar. As úlceras do canal pilórico ou U D p odem ser responsáveis p o r um a obstrução gástrica em cerca de 2 a 3% dos pacientes, e isso resulta de fibrose crônica ou de m otilidade alterada em vir­ tude de inflam ação e/ou edem a com pilorospasm o. Os pacientes podem apresentar-se com saciedade precoce, náuseas, vôm itos de alim ento não digerido e redução ponderai. A conduta conserva­ dora com aspiração nasogástrica, hidratação/nutrição intraveno­ sa e agentes antissecretórios está indicada po r um período de 7 a 10 dias com a esperança de que um a obstrução funcional possa regredir. Se a obstrução m ecânica persiste, a intervenção endos­ cópica com dilatação p or balão pode ser eficaz. Q uando todas as dem ais m edidas falham, deve-se aventar a cirurgia.

OPERAÇÕES ESPECÍFICAS PARA ÚLCERAS DUODENAIS

O tra ta ­ m ento cirúrgico destina-se a reduzir a secreção ácida gástrica. As operações realizadas m ais com um ente incluem ( 1 ) vagotom ia e drenagem (por piloroplastia, gastroduodenostom ia ou gastrojejunostom ia), (2 ) vagotom ia altam ente seletiva (que não requer um procedim ento de drenagem , e (3) vagotom ia com antrectom ia. O procedim ento específico a ser realizado é decretado pelas circuns­ tâncias vigentes: situação eletiva versus em ergencial, o grau e a ex­ tensão da ulceração duodenal e a perícia do cirurgião. Além disso, a tendência inclina-se para operações m in im am ente invasivas e com preservação da anatom ia. A vagotom ia é um com ponente de cada um desses procedi­ m entos e destina-se a reduzir a secreção ácida p or meio da ablação do estím ulo colinérgico dirigido ao estômago. Lam entavelm ente, a vagotom ia tanto troncular quanto seletiva (preserva os ram os celíacos e hepáticos) resulta em atonia gástrica não obstante a redução bem -sucedida tanto do débito ácido basal (DAB-BAO, de basal acid ou tp u t, reduzido em 85%), quanto do débito ácido m áxim o (DAM-MAO, reduzido em 50%). A drenagem através de piloroplastia ou de gastroduodenostom ia é necessária na tentativa de com pensar o distúrbio da m otilidade gástrica induzido por va­ gotomia. Este procedim ento tem um a taxa de com plicação inter­ m ediária e um a taxa de recidiva da úlcera de 10%. Para m inim izar a dism otilidade gástrica, foi desenvolvida a vagotom ia altam ente seletiva (tam bém conhecida com o vagotom ia das células parie­ tais, superseletiva ou proxim al), na qual são seccionadas apenas as fibras vagais que inervam a porção do estôm ago que contém as células parietais, deixando, assim , intactas fibras im portantes para a regulação da m otilidade gástrica. Esse procedim ento induz um a redução im ediata tanto no DAB-BAO quanto no débito ácido estim ulado, porém a secreção ácida recupera-se com o passar do tempo. No final do prim eiro ano pós-operatório, os débitos ácidos basal e estim ulado são de cerca de 30 e 50%, respectivam ente, dos níveis pré-operatórios. As taxas de recidiva da úlcera são m ais altas com a vagotom ia altam ente seletiva (> 10%), porém as taxas glo­ bais de complicações são as mais baixas dos três procedim entos. O procedim ento que proporciona as taxas mais baixas de reci­ diva da úlcera (1 %) m as que com porta as taxas m ais altas de com ­ plicações é a vagotom ia (troncular ou seletiva) juntam ente com antrectom ia. A antrectom ia destina-se a elim inar um estim ulante adicional da secreção ácida gástrica, a gastrina. Dois tipos p rin ­ cipais de reanastom oses são usados após u m a antrectom ia: gas­ troduodenostom ia (Billroth I) ou gastrojejunostom ia (Billroth II) (Fig. 293.13). Apesar de Billroth I ser com frequência preferido ao Billroth II, inflam ação ou fibrose duodenal acentuadas podem im pedir sua execução. E studos random izados prospectivos con­ firm aram que a gastrectom ia parcial seguida de reconstrução em Y de Roux leva a um resultado clínico, endoscópico e histológico significativam ente superior à reconstrução de Billroth II. Desses procedim entos, a vagotom ia altam ente seletiva pode ser aquela escolhida no am biente eletivo, exceto nas situações em que as taxas de recidiva da úlcera são altas (úlceras pré-pilóricas e aquelas refratárias à terapia clínica). A escolha da vagotom ia com antrectom ia pode ser m ais apropriada nessas circunstâncias.

Antro Fundo

B illroth I

B illroth II

Figura 293.13 Representação esquemática dos procedimentos Billroth e II.

Esses procedim entos vinham sendo realizados trad icio n al­ m ente p o r m eio da um a laparotom ia padronizada. O advento da cirurgia laparoscópica levou várias equipes cirúrgicas a reali­ zarem com sucesso a vagotom ia altam ente seletiva, a vagotom ia tro n cu lar/p ilo ro p la stia e a vagotom ia tro n c u la r/a n tre c to m ia através desta últim a abordagem , ten d o o co rrid o um aum ento no núm ero de procedim entos laparoscópicos para o tratam ento da DUP. O reparo laparoscópico de úlceras pépticas perfuradas é seguro, exeqüível para o cirurgião experiente e está associado a um a redução da dor pós-operatória, em bora leve m ais tem po do que u m a cirurgia aberta. Além disso, não foi constatada nenhum a diferença entre as duas abordagens no que concerne às com plica­ ções pós-operatórias ou tem po de internação hospitalar.

Operações específicas para úlcera gástrica A localização e a p re ­ sença de um a UD concom itante d e te rm in a m o procedim ento operatório a ser realizado para um a UG. A antrectom ia (com in ­ clusão da úlcera) com um a anastom ose Billroth I é o tratam ento de escolha para um a úlcera antral. A vagotom ia é realizada so ­ m ente quando existe um a UD. Já foi p ro p o sta a excisão da ú l­ cera com vagotom ia e um procedim ento de drenagem , porém a incidência mais alta de recidiva da úlcera faz essa abordagem ser m enos desejável. As úlceras localizadas p erto da junção esofagogástrica podem necessitar de um a abordagem m ais radical, um a gastrectom ia subtotal com um a esofagogastrojejunostom ia em Y de Roux (procedim ento de Csende). U m a abordagem m enos agressiva, que inclua antrectom ia, biópsia intra-operatória da ú l­ cera e vagotom ia (procedim ento de K elling-M adlener), pode es­ tar indicada nos pacientes frágeis com um a UG alta. A recidiva da úlcera aproxim a-se de 30% com esse procedim ento. Complicações relacionadas com a cirurgia As complicações observa­ das após um a cirurgia para DUP estão relacionadas principalm ente com a extensão da modificação anatômica realizada. Uma alteração

m ínim a (vagotomia altamente seletiva) está associada a taxas mais altas de recidiva da úlcera e a m enos distúrbios GI. Os procedim en­ tos cirúrgicos mais agressivos com portam um a taxa de recidiva da úlcera mais baixa, porém um a maior incidência de disfunção GI. Em síntese, a m orbidade e a m ortalidade relacionadas com esses proce­ dimentos são bastante baixas. A m orbidade associada à vagotomia e antrectom ia ou piloroplastia é < 5%, com um a m ortalidade de cerca de 1%. A vagotomia altamente seletiva com porta as mais baixas ta­ xas de m orbidade e de m ortalidade, de 1 e 0,3%, respectivamente. Além das possíveis conseqüências iniciais de qualquer p ro ­ cedim ento intra-abdom inal (sangram ento, infecção, tro m b o em ­ bolia), pode haver gastroparesia, deiscência do coto duodenal e obstrução da alça eferente.

Ulceração recorrente O risco de recidiva da úlcera está relaciona­ do diretam ente com o procedim ento realizado. As úlceras que recidivam após ressecção gástrica parcial costum am localizar-se na altura da anastom ose (úlcera estom al ou m arginal). A dor abdo­ m inal epigástrica é a queixa inicial m ais freqüente (m ais de 90%). A intensidade e a duração da d or costum am ser m ais intensas do que aquelas observadas com u m a UD antes da cirurgia. As úlceras podem recidivar por várias razões, incluindo vago­ tom ia incom pleta, drenagem inadequada, antro retido e, m enos provavelm ente, infecção persistente ou recorrente pelo H. p y lo ­ ri. A SZE deve ter sido excluída no pré-operatório. O uso sub-reptício de AINEs é u m a razão im p o rtan te para as úlceras que recidivam após a cirurgia, especialm ente quando o procedim ento inicial havia sido realizado para u m a úlcera induzida p o r AINE. Um a vez excluídos o H. p ylo ri e os AINEs com o possíveis fatores etiológicos, deverá ser explorada a questão de um a vagotom ia in ­ completa ou de um antro gástrico retido. Para este últim o, deverão ser determ inados os níveis plasm áticos de gastrina em jejum e, se estiverem elevados, devem -se aventar um antro retido ou um a SZE (ver adiante). A vagotom ia incom pleta pode ser excluída pela análise do ácido gástrico juntam ente com um a refeição simulada. Nesse teste, a produção de ácido gástrico é m edida enquanto o p a­ ciente olha, cheira e m astiga u m a refeição (sem degluti-la). Com esse estudo, está sendo avaliada a fase cefálica da secreção gástri­ ca, que é m ediada pelo vago. Um aum ento na produção de ácido gástrico em resposta a um a refeição sim ulada constitui evidência de que o nervo vago está intacto. Um a elevação no polipeptídio pancreático sérico superior a 50% 30 m inutos após um a refeição sim ulada tam bém é sugestiva de nervo vago intacto. A terapia clínica com bloqueadores H 2 conseguirá cicatrizar a ulceração pós-operatória em 70 a 90% dos pacientes. A eficácia dos IBP não foi avaliada plenam ente nesse grupo, m as é possível prever taxas de cicatrização da úlcera m ais altas em com paração com aquelas obtidas com os bloqueadores H 2. A repetição da operação (vagotom ia com pleta, gastrectom ia parcial) poderá ser necessária em um pequeno subgrupo de pacientes que não res­ ponderam ao tratam ento clínico agressivo.

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Síndromes da alça aferente P odem o correr dois tipos de síndro­ m es da alça aferente nos pacientes que foram subm etidos a um a ressecção gástrica parcial com anastom ose B illroth II. O m ais com um dos dois é o pobre crescim ento bacteriano na alça afe­ rente em virtude de estase. Os pacientes p odem experim entar dor abdom inal pós-prandial, distensão abdom inal e diarréia com m á absorção concom itante de gorduras e vitam ina B12. Os casos refratários aos antibióticos podem to rn a r necessária a revisão ci­ rúrgica da alça. A síndrom e de alça aferente m enos com um pode m anifestar-se com dor abdom inal intensa e distensão abdom inal que ocorrem 20 a 60 m inutos após as refeições. A dor é frequen­ tem ente acom panhada de náuseas e vôm itos de um m aterial que contém bile. A d or e a distensão p odem m elhorar com os vôm i­ tos. Teoricam ente, adm ite-se que a causa desse quadro clínico é drenagem incom pleta da bile e das secreções pancreáticas a partir de um a alça aferente que se apresente parcialm ente obstruída. Os casos refratários às m edidas dietéticas poderão to rn ar necessária um a revisão cirúrgica.

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Síndrome de esvaziamento rápido A síndrom e de esvaziam ento rápido (d u m p in g ) consiste em um a série de sinais e sintom as vasom otores e GI que ocorrem em pacientes que foram subm etidos a um a vagotomia e drenagem (especialmente os procedim entos de Billroth). Podem ocorrer duas fases de esvaziam ento rápido, pre­ coce e tardio. O esvaziamento rápido precoce m anifesta-se 15 a 30 m inutos após um a refeição e consiste em desconforto abdom inal em cólica, náuseas, diarréia, eructações, taquicardia, palpitações, transpiração, tontura e, raram ente, síncope. Esses sinais e sintomas são decorrentes de esvaziamento rápido do conteúdo gástrico hiperosm olar e sua penetração no intestino delgado, resultando em um desvio de líquidos dentro do lúm en do trato gastrintestinal com contração do volume plasmático e distensão intestinal aguda. Tam ­ bém se adm ite teoricam ente que a liberação de horm ônios GI va­ soativos (polipeptídio intestinal vasoativo, neurotensina, m otilina) desem penha papel proem inente no esvaziamento rápido precoce. A fase tardia do esvaziam ento rápido ocorre 90 m inutos a 3 horas após um a refeição. Os sintom as vasom otores (tontura, transpiração, palpitações, taquicardia e síncope) predom inam d u ­ rante essa fase. Adm ite-se que esse com ponente do esvaziam ento rápido é secundário à hipoglicem ia decorrente da liberação exces­ siva de insulina. A síndrom e de esvaziam ento rápido é m ais perceptível após refeições ricas em carboidratos sim ples (especialm ente sacarose) e com um a alta osm olaridade. A ingestão de grandes quantidades de líquidos tam bém pode contribuir. Até 50% dos pacientes pós-vagotom ia e drenagem experim entarão certo grau de síndrom e de esvaziam ento rápido. Os sinais e sintom as costum am m elhorar com o passar do tem po, m as um quadro grave e prolongado pode ocorrer em até 1 % dos pacientes. A m odificação dietética constitui o esteio da terapia nos pa­ cientes com a síndrom e de esvaziam ento rápido. É im portante a adoção de pequenas e várias (seis) refeições de carboidratos simples juntam ente com a eliminação de líquidos às refeições. Os agentes antidiarreicos e anticolinérgicos funcionam com o elem entos com ­ plementares para a dieta. Alguns legumes e a pectina, que aum en­ tam a viscosidade do conteúdo intralum inal, podem ser benéficos na m aioria dos indivíduos sintomáticos. A acarbose, um inibidor de a-glicosidase que retarda a digestão dos carboidratos ingeridos, tam bém se revelou benéfica no tratam ento das fases tardias do esva­ ziam ento rápido. O análogo da som atostatina octreotídio foi bem-sucedido nos casos refratários à dieta. Este fármaco é adm inistrado por via SC (50 |xg 3x/dia), sendo titulado em conform idade com a resposta clínica. Uma formulação de depósito de ação prolongada do octreotídio pode ser adm inistrada um a vez a cada 28 dias e pro­ porciona alívio sintomático comparável ao do agente de ação rápida. Além disso, o ganho de peso e de qualidade de vida pelo paciente parece ser superior com a fórmula de ação prolongada. Diarréia pós-vagotomia Até 10% dos pacientes podem procurar as­ sistência médica para o tratam ento da diarréia pós-vagotomia, com ­ plicação observada mais com um ente após vagotom ia troncular. Os pacientes podem queixar-se de diarréia interm itente que geralmente ocorre 1 a 2 horas após as refeições. Ocasionalm ente os sintom as podem ser graves e implacáveis, o que se deve a um distúrbio da m otilidade secundário à interrupção das fibras vagais que inervam o trato gastrintestinal luminal. O utros fatores que contribuem po­ dem ser m enor absorção de nutrientes (ver adiante), maior excreção de ácidos biliares e liberação de fatores lum inais que prom ovem a secreção. Difenoxilato ou loperam ida costum am ser úteis no con­ trole sintomático. A colestiramina, agente que se fixa aos sais bilia­ res, pode ser útil nos casos graves. A reversão cirúrgica de um seg­ m ento de 10 cm de jejuno pode produzir um a m elhora substancial na frequência das evacuações em um subgrupo de pacientes. Gastropatia por refluxo biliar Um sub g ru p o de pacientes pós-gastrectom ia parcial que se apresentam com dor abdom inal, saciedade precoce, náuseas e vôm itos terá o eritem a da m ucosa do estômago rem anescente com o o único achado. O exam e histológi­ co da m ucosa gástrica revela inflam ação m ínim a, m as a presença

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de lesão das células epiteliais. Esse quadro clínico é classificado com o gastropatia/gastrite p o r refluxo de bile ou alcalina. Apesar de o refluxo de bile ser im plicado com o causa desse distúrbio, o m ecanism o é desconhecido. Os agentes pró-cinéticos, a colestira­ m ina e o sucralfato representam tratam entos bastante efetivos. Os sintom as intensos e refratários podem to rn ar necessária a utiliza­ ção seja de um a cintilografia nuclear com Tc-99m -HIDA para d o ­ cum entar o refluxo, seja de um teste com sobrecarga alcalino, no qual se infunde N aO H a 0,1 N dentro do estôm ago na tentativa de reproduzir os sintom as do paciente. O desvio cirúrgico das secre­ ções pancreatobiliares para longe do estôm ago residual com um a gastrojejunostom ia em Y de Roux representada p o r um a longa alça de Roux (50 a 60 cm ) foi utilizado em casos graves, o que acarreta m elhora dos vôm itos apesar de a saciedade precoce e a distensão abdom inal poderem p ersistir em até 50% dos pacientes.

Má digestão e má absorção Perda de peso pode ser observada em até 60% dos pacientes após um a ressecção gástrica parcial. Um com ponente significativo dessa redução p o n d erai é decorrente da m enor ingestão oral. E ntretanto, pode m anifestar-se tam bém um a ligeira esteatorreia. Os m otivos da m á digestão/m á absorção incluem m enor produção de ácido gástrico, esvaziam ento gástrico rápido, m enor dispersão dos alim entos no estôm ago, concentra­ ção lum inal reduzida de bile, resposta secretória pancreática d i­ m inuída aos alim entos e trânsito intestinal rápido. Níveis séricos reduzidos de v itam ina B12 podem ser obser­ vados após um a gastrectom ia parcial, o que geralm ente se deve a um a deficiência do fator intrínseco (FI), pois é rem ovida um a quantidade m ínim a de células parietais (fontes do FI) durante a antrectom ia. A vitam ina B12 reduzida pode ser causada p or com ­ petição p or essa vitam ina p o r proliferação bacteriana excessiva ou p or incapacidade de separar a vitam ina de sua fonte ligada à proteína em virtude de hipocloridria. A anem ia ferropriva pode ser um a conseqüência da m enor absorção do ferro da dieta nos pacientes com um a gastrojejunos­ tom ia Billroth II. A absorção dos sais de ferro é norm al nesses indivíduos; assim sendo, pode-se prever u m a resposta favorável à suplem entação oral de ferro. A deficiência de folato com ane­ m ia concom itante tam bém pode m anifestar-se nesses pacientes e essa deficiência pode ser secundária a um a absorção reduzida ou a um a ingestão oral dim inuída. A m á absorção de vitam ina D e cálcio que resulta em osteo­ porose e osteomalacia é com um após gastrectom ia parcial e gas­ trojejunostom ia (Billroth II). Pode ocorrer osteomalacia como uma complicação tardia em até 25% dos pacientes pós-gastrectom ia par­ cial. As fraturas ósseas ocorrem duas vezes mais com um ente em hom ens após cirurgia gástrica do que em um a população controle. Poderão ser necessários vários anos até que os os achados radiográ­ ficos dem onstrem um a densidade óssea reduzida. Fosfatase alcalina elevada, cálcio sérico reduzido, dor óssea e fraturas patológicas po­ dem ser observados nos pacientes com osteomalacia. A alta inci­ dência dessas anormalidades em um subgrupo de pacientes justifica seu tratam ento pelo resto da vida com vitam ina D e suplementação de cálcio. A terapia é particularm ente im portante nas mulheres. Adenocarcinoma gástrico

A incidência de adenocarcinom a no coto gástrico aum enta 15 anos após a ressecção. A lguns autores relataram um aum ento de quatro a cinco vezes no câncer gástrico 20 a 25 anos após a ressecção. A patogenia é obscura, m as pode envolver refluxo alcalino, proliferação bacteriana ou hip o clo ri­ dria. O papel do rastream ento endoscópico não é claro e a m aioria das diretrizes não apoia sua utilização.

CONDIÇÕES CORRELATAS ■ SÍNDROME DE Z0LLINGER-ELLIS0N A diátese ulcerosa péptica grave secundária à hipersecreção ácida gástrica decorrente da liberação desregulada de gastrina p o r parte de um tu m o r endócrino de células não (3 (gastrinom a) define os com ­

ponentes da SZE. Inicialm ente, a SZE era exem plificada por um a ul­ ceração agressiva e refratária na qual a gastrectom ia total proporcio­ nava a única possibilidade de aprim orar a sobrevida. Hoje, pode-se curá-la p o r ressecção cirúrgica em até 30% dos pacientes.

Epidemiologia A incidência de SZE varia de 0,1 a 1% dos indivíduos que se apre­ sentam com DUP. Os hom ens são afetados m ais com um ente do que as m ulheres e a m aioria dos pacientes é diagnosticada entre 30 e 50 anos de idade. Os gastrinom as são classificados com o tum ores espo­ rádicos (m ais com uns) e tum ores associados a neoplasia endócrina m últipla (NEM) tipo I (ver adiante). A disponibilidade e o uso disse­ m inado dos IBP levaram a um a redução do encam inham ento de p a­ cientes para avaliação para gastrinom a, retardo no estabelecim ento do diagnóstico e aum ento dos diagnósticos falsos positivos de SZE.

Físiopatologia A hipergastrinem ia com origem em um a neoplasia autônom a é a força propulsora responsável pelas manifestações clínicas na SZE. A gastrina estim ula a secreção ácida por meio de seus receptores existentes nas células parietais e induzindo a liberação de histam ina p or parte das células ECS (símiles aos enterocrom afins). A gastrina exerce tam bém um a ação trófica sobre as células epiteliais. A hipergastrm em ia de lo n ­ ga duração resulta em um a secreção extrem am ente aum entada de áci­ do gástrico tanto por meio da estimulação das células parietais quanto de um a m aior massa dessas células. O m aior débito de ácido gástrico resulta em diátese ulcerosa péptica, esofagite erosiva e diarréia.

Distribuição dos tumores Os prim eiros estudos sugeriam que a esm agadora m aioria dos gas­ trinom as ocorria dentro do pâncreas, m as um núm ero significativo dessas lesões é extrapancreática. Mais de 80% desses tum ores são e n ­ contrados dentro do hipotético triângulo dos gastrinom as (confluên­ cia do canal cístico e colédoco superiorm ente, junção da segunda e terceira porções do duodeno inferiorm ente e junção do colo e corpo do pâncreas m edialm ente). Os tum ores duodenais constituem a le ­ são não pancreática m ais com um ; entre 50 e 75% dos gastrinom as são encontrados nessa localização. Os tum ores duodenais são m en o ­ res, de crescim ento mais lento e têm m enor probabilidade de lançar m etástases do que as lesões pancreáticas. As áreas extrapancreáticas m enos com uns incluem estôm ago, ossos, ovários, coração, fígado e linfonodos. Mais de 60% dos tum ores são considerados m alignos, e até 30 a 50% dos pacientes têm inúm eras lesões ou doença m etas­ tática p o r ocasião da apresentação. Ao exam e histológico, as células produtoras de gastrina parecem ser bem diferenciadas, expressando m arcadores geralm ente encontrados nas neoplasias endócrinas (crom ogranina, enolase específica de neurônio).

Manifestações clínicas A hipersecreção de ácido gástrico é responsável pelos sinais e sinto­ mas observados nos pacientes com SZE. A úlcera péptica é a m an i­ festação clínica m ais com um , e ocorre em m ais de 90% dos pacien­ tes com gastrinom a. A apresentação inicial e a localização da úlcera (bulbo duodenal) podem ser indiferenciáveis daquelas da DU P mais com um . As situações clínicas que p o d em gerar suspeita acerca de um possível gastrinom a são úlceras em localizações incom uns (se­ gunda parte do duodeno e além), úlceras refratárias a terapia clínica padronizada, recidiva da úlcera após um a cirurgia redutora de ácido, úlceras que se m anifestam com com plicações óbvias (sangram ento, obstrução e perfuração), ou úlceras na ausência de H, p ylo ri ou de ingestão de AINEs. Sintomas de origem esofágica estão presentes em até 66% dos pacientes com SZE, com um espectro que oscila de eso­ fagite leve a ulceração franca com estreitam ento e m ucosa de Barrett. Diarréia, a segunda m anifestação clínica m ais com um , é obser­ vada em até 50% dos pacientes. Apesar de ocorrer, com frequência, concom itantem ente com a doença ácido-péptica, a diarréia pode ocorrer tam bém independentem ente da úlcera. A etiologia da diar­ réia é m ultifatorial, resultando de um a acentuada sobrecarga volêm i­ ca im posta ao intestino delgado, da inativação das enzim as pancreáti­ cas pelo ácido e do danõ da superfície do epitélio intestinal induzido

pelo ácido. O dano epitelial pode resultar em um ligeiro grau de m á digestão e m á absorção dos nutrientes. A diarréia pode ter tam bém u m com ponente secretório devido ao efeito estim ulante direto da gastrina sobre os enterócitos ou a secreção concom itante de outros horm ônios pelo tum or, com o o peptídio intestinal vasoativo. Os gastrinom as podem desenvolver-se na presença da síndrom e NEM I (Caps. 350, 351) em cerca de 25% dos pacientes. Esse distúrbio autossômico dom inante envolve principalm ente três órgãos: as parati­ reoides (80 a 90%), o pâncreas (40 a 80%) e a hipófise (30 a 60%). O de­ feito genético na NEM I fica no braço longo do cromossom o 11 (1 l q l 1 a q l3). Em vista do efeito estimulante do cálcio sobre a secreção gástri­ ca, o hiperparatireoidism o e a hipercalcem ia observados nos pacientes com NEM I podem exercer um efeito direto sobre a doença ulcerosa. O tratam ento da hipercalcem ia p or paratireoidectom ia reduz a produção de gastrina e de ácido gástrico nos pacientes com gastrinom as. O utra característica diferencial entre os pacientes com SZE associada a NEM I é a m aior incidência de tum ores carcinoides gástricos (em com para­ ção com os pacientes com gastrinom as esporádicos). Os gastrinom as tendem a ser m enores, vários e localizados na parede duodenal mais frequentemente do que aqueles observados nos pacientes com SZE es­ porádica. O estabelecimento do diagnóstico de NEM I é essencial não apenas para se proporcionar aconselham ento genético ao paciente e seus familiares, mas tam bém na abordagem cirúrgica recomendada.

Diagnóstico A prim eira etapa na avaliação de um paciente com suspeita de SZE consiste em obter o nível de gastrina em jejum . Uma lista de situações clínicas que devem gerar suspeita desse diagnóstico é m ostrada no Q u a d ro 293.7. Em geral os níveis de gastrina em jejum são < 1 5 0 pg/m L e praticam ente todos os pacientes com gastrinom as terão um nível de gastrina > 150 a 200 pg/mL. Deve-se repetir a m ensuração da gastrina em jejum para se confirm ar a suspeita clínica. Vários processos podem d ar origem a um nível elevado de gastri­ na em jejum : hipocloridria ou acloridria gástrica (o m ais freqüente), com ou sem anem ia perniciosa; antro gástrico retido; hiperplasia de células G; obstrução gástrica; insuficiência renal; obstrução m aciça do intestino delgado; e condições com o artrite reum atoide, vitiligo, diabetes m elito e feocrom ocitom a. O ácido gástrico induz inibição por fe e d b a c k da liberação de gastrina. U m a redução na produção de ácido acarretará subsequentem ente u m a falha da via inibitória por feed b a ck, resultando em hipergastrinem ia global. Assim sendo, os níveis de gastrina serão altos nos pacientes que utilizam agentes antissecretórios para o tratam ento de distúrbios ácido-pépticos e de dispepsia. A infecção p o r H. p ylo ri tam bém pode causar hipergas­ trinem ia. U m a gastrina em jejum m ais de 10 vezes o nível norm al é altam ente sugestiva de SZE, porém 66% dos pacientes terão níveis de gastrina em jejum que se sobrepõem aos níveis observados nos distúrbios m ais com uns esboçados anteriorm ente. A etapa seguinte para se estabelecer um diagnóstico bioquím ico de gastrinom a consiste em avaliar a secreção ácida. Se for observa-

QUADRO 293.7

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Quando obter um nível de gastrina sérica em

jejum Inúmeras úlceras Úlceras em localizações incomuns; associadas a esofagite grave, resistentes à terapia com recidivas freqüentes, na ausência de ingestão de AINE ou de infecção por H pylori Pacientes com úlcera à espera de cirurgia Extensa história fam ilial de doença ulcerosa péptica Recidiva pós-operatória da úlcera Hipercloridria basal Diarréia ou esteatorreia inexplicáveis Hipercalcemia História fam ilial de tum or das ilhotas pancreáticas, da hipófise ou das paratireoides Pregas gástricas ou duodenais proem inentes

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

da um a produção reduzida de ácido, não será necessário fazer m ais nada. Em contrapartida, um a produção norm al ou elevada de áci­ do gástrico sugere a necessidade de realizar outros testes. Até 12% dos pacientes com D U P com um p odem ter níveis com paráveis de secreção ácida. Uma relação BAO-MAO > 0,6 é altam ente sugesti­ va de SZE, porém um a relação < 0,6 não exclui esse diagnóstico. A p entagastrina não está m ais disponível nos EUA, o que to rn a p ra ­ ticam ente impossível a m ensuração de MAO. Foi desenvolvido um m étodo endoscópico p ara se m edir a produção de ácido gástrico, mas ainda depende de um a validação adicional. Q uando não se dispõe da tecnologia para m edir a secreção de ácido gástrico, um pH gástrico basal > 3 praticam ente exclui a presença de um gastrinom a. Foram desenvolvidos testes de estím ulo de gastrina na tentativa de se estabelecer a diferença entre as causas de hipergastrinem ia, que são particularm ente úteis nos pacientes com estudos indeterm inados da secreção ácida. Esses são o teste de estim ulação com secretina e o estudo com infusão de cálcio. O teste de estím ulo de gastrina mais sen­ sível e específico no diagnóstico de gastrinom a é o estudo da secretina. U m aum ento na gastrina de > 200 pg 15 m inutos após a injeção de secretina tem sensibilidade e especificidade de mais de 90% para SZE. A hipocloridria ou a acloridria induzidas por IBP podem levar a um resultado falso-positivo do teste de secretina; p or conseguinte, esse agente deve ser interrom pido 1 semana antes da realização do teste. O estudo com infusão de cálcio é m enos sensível e específico do que o teste da secretina; além disso, por ser um exame m ais incôm o­ do e com m aior potencial de efeitos adversos, a sua rara utilização fica restrita a casos em que as características clínicas do paciente são altam ente sugestivas de SZE, porém a estim ulação com secretina é inconclusiva.

Localização do tumor Uma vez confirm ado o diagnóstico bioquím ico de gastrinom a, o tu ­ m or deve ser localizado. Vários exames de imagens foram utilizados na tentativa de aprim orar a localização do tum or (Q uadro 293.8). A am ­ pla variedade de sensibilidades é decorrente das taxas de sucesso variá­ veis alcançadas pelos diferentes grupos de pesquisa. A ultrassonografia endoscópica (USE) perm ite a imagem do pâncreas com um alto grau de resolução (< 5 mm). Essa m odalidade é particularm ente útil para se excluírem pequenas neoplasias dentro do pâncreas, assim com o para se avaliar a presença de linfonodos circundantes e de acom etim ento vascular, mas não é m uito sensível para a identificação de lesões duo­ denais. Vários tipos de tum ores endócrinos expressam os receptores da superfície celular para som atostatina, o que torna possível a localiza­ ção dos gastrinom as por meio da m ensuração da captação do análogo estável da som atostatina pentreotídio m arcado com I 1" (OctreoScan) com taxas de sensibilidade e de especificidade de mais de 85%. Até 50% dos pacientes têm doença m etastática quando se es­ tabelece o diagnóstico. O sucesso no controle da hipersecreção de ácido gástrico desviou-se da ênfase na terapia de proporcionar um a

QUADRO 293.8 Sensibilidade dos exames de imagem na síndrome de Zollinger-Ellison Sensibilidade, % Exame

Gastrinoma primário

Gastrinoma metastático

Ultrassonografia

21 a 28

14

Exame de TC

55 a 70

>85

Angiografia seletiva

35 a 68

33 a 86

Amostragem de sangue venoso portal

70 a 90

N/A

SASI

55 a 78

41

RM

55 a 70

>85

OctreoScan

67 a 86

80 a 100

USE

80 a 100

N/A

Nota: TC, tomografia computadorizada; USE, ultrassonografia endoscópica; RM, ressonância magnética; OctreoScan, imagem com pentreotídio marcado com 1111; SASI, injeção arterial se­ letiva de secretina.

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cura cirúrgica. A identificação do tu m o r prim ário e a exclusão da doença m etastática são de prim ordial im portância em vista desse desvio de paradigm a. Uma vez confirm ado o diagnóstico b ioquím i­ co, o paciente deve ser subm etido a um exam e de T C abdom inal, a um a ressonância m agnética (RM) ou a um octreoscan (dependendo da disponibilidade) para se excluir a presença de doença m etastática. Um a vez excluída a doença m etastática, um cirurgião endocrinológico experiente pode optar pela laparotom ia exploradora com u ltras­ sonografia ou transilum inação intraoperatória. Em outros centros, o exam e m inucioso da área peripancreática com USE, acom panhado de exploração endoscópica do d uodeno para possíveis tum ores p ri­ m ários, é realizado antes da cirurgia. A injeção arterial seletiva de secretina pode ser um adjuvante útil na localização dos tum ores em um subgrupo de pacientes.

TRATAMENTO

Síndrome de Zollinger-Ellison

O tratam ento dos tum ores endócrinos funcionais tem p or finali­ dade dim inuir os sinais e sintom as relacionados com o aum ento de produção horm onal, a ressecção curativa da neoplasia e con­ trolar o crescim ento tum oral na doença m etastática. Os IBP constituem o tratam ento de escolha e reduziram a n e ­ cessidade de se ter que realizar um a gastrectom ia total. As doses iniciais dos IBP costum am ser m ais altas do que aquelas utiliza­ das para o tratam en to da DRGE ou da DUP. A dose inicial de om eprazol, lansoprazol, rabeprazol ou esom eprazol deve ficar na ordem de 60 m g em doses fracionadas du ran te o p eríodo de 24 horas. O esquem a posológico pode ser ajustado de m odo a se con­ seguir um BAO < 10 m Eq/h (com a q uantidade m ínim a do m edi­ cam ento) nos pacientes virgens de cirurgia e para < 5 m E q/h nos indivíduos que já foram subm etidos a um a operação redutora de ácido. Apesar de o análogo d a som atostatina ter efeitos inibitórios sobre a liberação de gastrina pelos tum ores que têm receptores e de inibir até certo p onto a secreção de ácido gástrico, os IBP têm a vantagem de reduzir em m aior grau a atividade das células p arie­ tais. Apesar disso, o octreotídio pode ser considerado um a terapia adjuvante para o IBP nos pacientes com tum ores que expressam os receptores de som atostatina e que se queixam de sintom as pépticos que são difíceis de controlar com um IBP em altas doses. O objetivo m áxim o da cirurgia é proporcionar a cura defini­ tiva. A m elhor com preensão da distribuição dos tum ores levou a taxas elevadas de cura de até 60%, com um intervalo livre de doença de 10 anos de até 34% em pacientes com gastrinom a es­ porádico subm etidos a cirurgia. U m resultado positivo depende essencialm ente da experiência da equipe cirúrgica responsável pelo tratam ento desses tum ores raros. A terapia cirúrgica dos p a­ cientes com gastrinom a e com NEM I continua sendo controver­ sa, p or causa da dificuldade de se livrar esses pacientes da doença apenas com a cirurgia. Ao c o ntrário dos anim adores resultados pós-operatórios observados nos pacientes com doença esporádi­ ca, apenas 6% dos pacientes com NEM I estão livres da doença 5 anos após a cirurgia. A lguns gru p o s sugerem a realização da cirurgia som ente quando um a lesão não m etastática claram ente identificável é d o c u m e n tad a pelos estudos estruturais. O utros defendem um a abordagem m ais agressiva, pela qual todos os pacientes livres de m etástase hepática são explorados e todos os tum ores identificados no duodeno são ressectados; realiza-se em seguida a enucleação das lesões na cabeça do pâncreas, que p o d e ­ rá ser acom panhada de um a pancreatectom ia distai. O resultado das duas abordagens não foi definido claram ente. As intervenções cirúrgicas laparoscópicas podem proporcionar no futuro aborda­ gens atraentes. A terapia dos tum ores endócrinos m etastáticos em geral ain­ da não alcançou um padrão ideal, com os gastrinom as não são um a exceção. Tendo com o base a observação de que, em m uitos casos, o crescim ento do tu m o r é indolente, e que m uitos indiví­ duos com doença m etastática perm anecem relativam ente estáveis p or períodos significativos de tem po, m uitas autoridades reco-

■ LESÃO DA MUCOSA RELACIONADA COM 0 ESTRESSE Os pacientes vítimas de choque, sepse, queim aduras extensas, traum a­ tism o grave ou lesão cranioencefálica podem desenvolver alterações mucosas de gastrite erosiva aguda ou ulceração franca com sangra­ mento. Classificada como gastrite ou úlcera induzida por estresse, a le­ são é mais com um ente observada nas porções do estômago produtoras de ácido (fundo e corpo). A manifestação mais com um é sangram ento GI, que em geral é m ínim o, mas ocasionalm ente pode p ô r em risco a vida. A insuficiência respiratória que torna necessária a ventilação m ecânica e um a coagulopatia subjacente são fatores de risco para san­ gramento, que tende a ocorrer 48 a 72 horas após a lesão aguda. Ao exame histológico, a lesão p or estresse não evidencia infla­ m ação nem H. pylori; assim sendo, “gastrite” é um a designação in ­ correta. A secreção elevada de ácido gástrico pode ser observada em pacientes com ulceração de estresse após traum atism o cranioencefálico (úlcera de Cushing) e queim aduras extensas (úlcera de Curling), porém a isquem ia m ucosa e a desintegração das barreiras protetoras norm ais do estômago tam bém desem penham papel proem inente na patogenia. O ácido deve contribuir para lesão em vista da queda sig­ nificativa no sangram ento observada quando são usados inibidores do ácido com o profilaxia para a gastrite de estresse. O aprim oram epfo no atendim ento geral dos pacientes nas unida­ des de tratam entq' intensivo resultou em queda significativa na inci­ dência de sangram ento GI devido a ulceração de estresse. A redução estim ada no sangram ento é de 20 a 30% para m enos de 5%, m elhora que gerou algum debate acerca da necessidade de se recorrer à terapia profilática. O benefício lim itado da terapia clínica (endoscópica, an ­ giográfica) e cirúrgica em um paciente com sangram ento responsável por um com prom etim ento hem odinâm ico e associado a úlcera/gastrite de estresse apoia o uso de m edidas preventivas nos pacientes de alto risco (ventilados m ecanicamente; coagulopatia, falência de vários órgãos ou queim aduras extensas). A m anutenção de um pH gástrico > 3,5 com a infusão contínua de bloqueadores H 2 ou de antiácidos lí­

quidos adm inistrados a cada 2 a 3 horas constitui um a opção viável. É provável o surgim ento de tolerância ao bloqueador H 2; assim sendo, o m onitoram ento m inucioso do pH gástrico e os ajustes posológicos são im portantes quando são usados bloqueadores H 2. A suspensão sem ifluida de sucralfato (1 g a cada 4 a 6 h) tam bém se revelou bem-sucedida, mas requer um a sonda gástrica e pode causar constipação e toxicidade pelo alumínio. O uso de sucralfato nos pacientes com in­ tubação endotraqueal esteve associado a pneum onia por aspiração. Os IBP constituem o tratam ento de escolha para a profilaxia do estresse. O IBP oral representa a m elhor opção quando o paciente consegue tolerar a adm inistração enteral. O pantoprazol está disponível em um a formulação intravenosa para os indivíduos nos quais a adm inistração enteral não é possível. Caso ocorra sangram ento apesar dessas m edi­ das, as opções passam a ser a endoscopia, a vasopressina intra-arterial ou a embolização. Se todas as m edidas falharem, deverá ser aventada a cirurgia, podendo ser utilizadas a vagotom ia e a antrectom ia, porém a m elhor abordagem seria um a gastrectom ia total, que tem um a taxa de m ortalidade extrem am ente alta nessas circunstâncias.

■ GASTRITE O term o gastrite deve ficar reservado à inflam ação da mucosa gástrica docum entada histologicam ente. G astrite não é o eritem a da mucosa observado durante a endoscopia e não é sinônim o de “dispepsia”. Os fatores etiológicos que resultam em gastrite são amplos e heterogêneos. A gastrite tem sido classificada com base na evolução tem poral (aguda versus crônica), nas características histológicas e na distribuição anatô­ m ica ou no m ecanism o patogênico proposto (Quadro 293.9). A correlação entre os achados histológicos de gastrite, o quadro clínico de dor abdom inal ou dispepsia e os achados endoscópicos as­ sinalados pela inspeção m acroscópica da m ucosa gástrica é precária. Portanto, não existe um a m anifestação clínica típica de gastrite.

Gastrite aguda As causas m ais com uns de gastrite aguda são infecciosas. A infecção aguda por H. p ylori induz gastrite. E ntretanto, a gastrite aguda do H. p ylo ri não foi estudada extensam ente. É relatada com o m anifestação de início súbito de d or epigástrica, náuseas e vôm itos, e alguns estu­ dos histológicos da m ucosa, em bora lim itados, m ostraram um acen­ tuado infiltrado de neutrófilos com edem a e hiperem ia. Se não for tratado, esse quadro evoluirá para o quadro de gastrite crônica. Uma hipocloridria com duração de até 1 ano pode acom panhar a infecção aguda por H. pylori. A infecção bacteriana do estôm ago ou gastrite flegm onosa é um distúrbio raro e potencialm ente am eaçador caracterizado p or infil­ trados inflam atórios agudos m arcantes e difusos de toda a parede gástrica, às vezes acom panhados de necrose. Os indivíduos idosos, os alcoolistas e os pacientes aidéticos po d em ser afetados. As cau­ sas iatrogênicas potenciais incluem polipectom ia e injeção m ucosa com tinta nanquim . Os m icrorganism os associados a essa entidade

QUADRO 293.9

Classificação da gastrite

1. Gastrite aguda

II. Gastrite atrófica crônica

A. Infecção aguda pelo H. pylori

A. Tipo A: autoimune, predominante no corpo

B Outras gastrites infecciosas agudas

B. Tipo B: relacionada com H. pylori, predominante no antro

1. Bacteriana (diferente de H. pylori) 2. H. helmanni 3. Flegmonosa

C. Indeterm inada III. Formas incom uns de gastrite A. Linfocítica

4. M icobacteriana

B. Eosinofílica

5. Sifilítica

C. Doença de Crohn

6 . Viral

D. Sarcoidose

7. Parasitária

E. Gastrite granulom atosa isolada

8 . Fúngica

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados

m endam não instituir um tratam ento sistêm ico contra o tu m o r até haver evidências de progressão do tu m o r ou observação de sintom as refratários que não são controlados com IBP. As ab o r­ dagens clínicas, incluindo terapia biológica (IF N -a, análogos da som atostatina de ação longa, radionuclídios receptores de pep tí­ dios), quim ioterapia sistêmica (estreptozotocina, 5-fluoruracil e doxorrubicina) e em bolização da artéria hepática, podem p ro d u ­ zir um a toxicidade significativa sem um a m elhora substancial na sobrevida global. O pentetreotídio m arcado com 1111 foi usado na terapia de tum ores neuroendócrinos m etastáticos, m as ainda falta realizar mais estudos. Estão sendo exploradas várias terapias mais recentes, incluindo radiofreqüência, ou crioablação das lesões h e ­ páticas e o uso de agentes que bloqueiam a via dos receptores do crescim ento endotelial vascular (bevacizum abe, sunitinibe) ou o alvo m am ífero da rapam icina (Cap. 350). As abordagens cirúrgicas, incluindo a cirurgia de desbastam ento e o transplante de fígado para m etástase hepática, tam bém trouxeram um benefício lim itado. As taxas de sobrevida global após 5 e 10 anos para os pacientes com gastrinom a são de 62 a 75% e 47 a 53%, respectivam ente. Os indivíduos cujo tu m o r foi totalm ente ressectado ou aqueles com laparotom ia negativa têm taxas de sobrevida de 5 e 10 anos m ais de 90%. Os pacientes com tum ores ressectados incom pletam ente têm taxas de sobrevida após 5 e 10 anos de 43 e 25%, respectiva­ m ente. Os pacientes com m etástase hepática têm sobrevida m e­ nos de 20% aos 5 anos. Os indicadores prognósticos favoráveis incluem tum ores prim ários da parede duodenal, tu m o r isolado nos linfonodos e tu m o r que não foi identificado pela exploração cirúrgica. O resultado é som brio nos pacientes com duração m ais curta da doença; níveis m ais altos de gastrina (> 10.000 pg/m L); grandes tum ores pancreáticos prim ários (> 3 cm); doença m etas­ tática para linfonodos, fígado e osso; e síndrom e de Cushing. O crescim ento rápido das m etástases hepáticas tam bém é preditivo de um resultado sombrio.

2457

incluem estreptococos, estafilococos, E scherichia coli, P roteus e es­ pécies cie H aem ophilus. O insucesso das m edidas de apoio e dos anti­ bióticos pode resultar em gastrectom ia. O utros tipos de gastrite infecciosa podem o correr nos indivíduos im u n ocom prom etidos, com o ocorre nos pacientes aidéticos. Os exem plos incluem a gastrite herpética (herpes sim ples) ou induzida pelo CMV. N esta últim a, deve-se observar o achado histológico de inclusões intranucleares.

Gastrite crônica

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A gastrite crônica é identificada histologicam ente p o r um infiltrado de células inflam atórias que consiste principalm ente em linfócitos e plasm ócitos, com participação m uito escassa de neutrófilos. A dis­ tribuição da inflam ação po d e ser desigual e irregular, acom etendo inicialm ente as porções superficiais e glandulares da m ucosa gástri­ ca. Esse quadro pode progredir para um a destruição glandular m ais acentuada, com atrofia e m etaplasia. A gastrite crônica tem sido clas­ sificada de acordo com as características histológicas, que incluem alterações atróficas superficiais e atrofia gástrica. A fase inicial da gastrite crônica é representada po r um a gastrite superficial. As alterações inflam atórias se lim itam à lâm ina própria da m ucosa superficial, com edem a e infiltrados celulares que separam glândulas gástricas intactas. O estágio seguinte é a gastrite atrófica. O infiltrado inflam atório se estende mais profundam ente para dentro da mucosa, com distorção progressiva e destruição das glândulas. O estágio final da gastrite crônica é a atrofia gástrica. As estruturas glan­ dulares são perdidas e existe escassez de infiltrados inflam atórios. Ao exame endoscópico, a mucosa pode m ostrar-se substancialm ente fina, possibilitando a visualização clara dos vasos sanguíneos subjacentes. As glândulas gástricas podem sofrer transform ação m orfológica na gastrite crônica. A m etaplasia intestinal denota a transform ação das glândulas gástricas para um fenótipo próprio do intestino delga­ do com glândulas m ucosas intestinais contendo células caliciformes. As alterações m etaplásicas podem variar de distribuição de um aco­ m etim ento gástrico desigual e irregular a razoavelm ente extenso. A m etaplasia intestinal é um im portante fator predisponente para cân­ cer gástrico (Cap. 91). A gastrite crônica tam bém é classificada de acordo com o local predom inante de acom etim ento. O tipo A refere-se à form a que p re ­ dom ina no corpo do estômago (autoim une) e o tipo B é a form a com predom ínio antral (relacionada com H. p ylo ri). Essa classificação é artificial em vista da dificuldade de se distinguirem entre essas duas entidades. A denom inação gastrite A B tem sido usadà para definir um quadro misto, antro e corpo.

Gastrite tipo a A m enos com um das duas form as acom ete principal­ m ente o fundo e o corpo, com preservação antral. Tradicionalm ente, essa forma de gastrite está associada a anem ia perniciosa (Cap. 105) na presença de anticorpos circulantes contra as células parietais e FI; por causa disso, é também denom inada gastrite autoim une. A infecção por H. pylori pode dar origem a uma distribuição semelhante da gastrite. As características de um quadro autoim une nem sempre estão presentes. Os anticorpos para as células parietais foram identificados em m ais de 90% dos pacientes com anem ia pern icio sa e em até 50% daqueles com gastrite tipo A. O anticorpo para a célula parietal é di­ rigido contra H +,KT-ATPase. As células T tam bém são im plicadas no padrão de lesão dessa form a de gastrite. U m subgrupo de pacientes infectados pelo H. p ylori desenvolve anticorpos dirigidos contra a H \ K"-ATPase, resultando potencialm ente no padrão de gastrite atrófica observado em alguns pacientes infectados po r esse m icrorganism o. Acredita-se que o m ecanism o envolva um m im etism o m olecular en­ tre o LPS do H. pylo ri e a H +, K+-ATPase. A nticorpos para as células parietais e gastrite atrófica são obser­ vados em m em bros familiares de pacientes com anem ia perniciosa. Esses anticorpos são observados em até 20% dos indivíduos de mais de 60 anos de idade e em cerca de 20% dos pacientes com vitiligo e doença de Addison. C erca de m etade dos pacientes com anem ia perniciosa possuem anticorpos para os antígenos tireoideos e cerca de 30% dos que têm doença da tireoide possuem anticorpos circu­ lantes anticélula parietal. Os anticorpos antiFI são m ais específicos

2458

que os anticorpos para as células parietais para a gastrite tipo A, es­ tando presentes em cerca de 40% dos pacientes com anem ia p e rn i­ ciosa. O utro parâm etro condizente com essa form a de gastrite com o de origem autoim une é a incidência m ais alta de haplótipos familiais específicos da histocom patibilidade, tais com o HLA-B8 e HLA-DR3. A glândula gástrica que contém células parietais representa o alvo preferencial nessa forma de gastrite, resultando em acloridria. As célu­ las parietais são a fonte de FI, cuja falta resulta em deficiência de vitam i­ na B12 e suas seqüelas (anemia megaloblástica, disfunção neurológica). O ácido gástrico desem penha um im portante papel na inibição po r feed b a ck da liberação de gastrina pelas células G. A acloridria, juntam ente com a preservação relativa da m ucosa antral (local das células G), resulta em hipergastrinem ia. Os níveis de gastrina podem estar acentuadam ente elevados (> 500 pg/mL) nos pacientes com ane­ m ia perniciosa. A hiperplasia das células ECS com o desenvolvim ento franco de tum ores carcinoides gástricos pode resultar dos efeitos tróficos da gastrina. H ipergastrinem ia e acloridria tam bém podem ser observadas na gastrite tipo A não associada à anem ia perniciosa.

Gastrite tipo b A gastrite tipo B ou com predom ínio antral é a form a m ais com um de gastrite crônica. A infecção p o r H. p ylo ri é a causa dessa entidade. A pesar de ser descrita com o “antral-predom inante”, é provável que essa seja um a designação incorreta em vista dos es­ tudos que d ocum entam a progressão do processo inflam atório na direção do corpo e do fundo dos indivíduos infectados. A conversão para um a pangastrite depende do tem po - estim ada em 15 a 20 anos. Essa form a de gastrite aum enta com a idade, e está presente em até 100% das pessoas de m ais de 70 anos. A histologia m elhora após a erradicação do H. pylori. O núm ero de organism os H. p ylo ri d im i­ nui drasticam ente com a progressão para atrofia gástrica e o grau de inflam ação correlaciona-se com o núm ero de organism os. No início, com achados predom inantem ente antrais, a quantidade de H. p ylo ri é m ais alta e observa-se um denso infiltrado inflam atório crônico da lâm ina própria, acom panhado de infiltração de células epiteliais com leucócitos polim orfonucleares (Fig. 293.14). A gastrite atrófica m ultifocal, ou atrofia gástrica com subse­ quente metaplasia, foi observada na gastrite crônica induzida p or H. p ylo ri, que pode evoluir finalm ente para o surgim ento de u m ade­ nocarcinom a gástrico (Fig. 293.8; Cap. 91). A infecção po r H. pylo ri é hoje considerada um fator de risco in d ependente p ara câncer gás­ trico. E studos epidem iológicos em âm bito m undial docum entaram um a incidência mais alta de infecção p o r H. p ylo ri nos pacientes com adenocarcinom a do estômago, em com paração com os indivíduos de controle. A soropositividade para H. p ylori está associada a um risco três a quatro vezes m aior de câncer gástrico. Esse risco pode ser até nove vezes m aior após realizarem -se os ajustes para a inexatidão dos testes sorológicos nos idosos. O m ecanism o pelo qual a infecção po r H. pylori resulta em câncer é desconhecido, m as parece estar relacio­ nado com a inflam ação crônica induzida pelo organism o. A erradi-

Figura 293.14 Gastrite crônica e microrganismos H. pylori. Coloração por prata de Steiner da mucosa gástrica superficial, mostrando abundantes microrga­ nismos de coloração escura formando camadas sobre a porção apical do epitélio superficial. Observe-se que não há invasão tecidual.

cação de H. p ylo ri com o um a m edida preventiva geral para câncer gástrico está sendo avaliada, porém ainda não é recom endada. A infecção p or H. p ylo ri está associada tam bém ao desenvolvi­ m ento de um linfom a de células B de baixo grau, linfom a gástrico MALT (Cap. 11 0 ). A estim ulação crônica das células T causada pela infecção induz a produção de citocinas que prom ovem o tu m o r de células B. O estágio do tum or deve ser determ inado inicialm ente com um exame de TC do abdom e e USE. O crescim ento do tum or conti­ nua dependendo da presença de H. pylori e sua erradicação está com frequência associada à regressão com pleta do tum or. O tu m o r pode levar mais de 1 ano para regredir após o tratam ento da infecção. Esses pacientes devem ser acom panhados por USE a cada 2 a 3 meses. Se o tum or se m ostrar estável ou estiver dim inuindo de tam anho, n e n h u ­ m a outra terapia será necessária. Se o tu m o r tiver crescido, poderá ter-se transform ado em um linfom a de células B de alto grau. Q uando o tum or se transform a histologicam ente em um linfom a agressivo de alto grau, perde sua responsividade à erradicação de H. pylori.

TRATAMENTO

Gastrite crônica

Outras formas de gastrite A gastrite linfocítica caracteriza-se histologicam ente p o r intensa in ­ filtração do epitélio superficial com linfócitos. O processo infiltrativo localiza-se principalm ente n o corpo do estôm ago e consiste em célu­ las T m aduras e plasm ócitos. A etiologia dessa form a de gastrite crô­ nica é desconhecida, tendo sido descrita em pacientes com espru ce­ líaco, m as não se sabe se existe algum fator com um associando essas duas entidades. Não existem sintom as específicos sugestivos de gas­ trite linfocítica. Um subgrupo de pacientes possui pregas espessadas observadas p or endoscopia, as quais são recobertas com frequência po r pequenos nódulos que contêm um a depressão central ou erosão; essa form a da doença é denom inada g a strite varioliform e. Provavel­ m ente, o H. p ylo ri não desem penha qualquer papel significativo na gastrite linfocítica. A terapia com glicocorticoides ou crom oglicato sódico obteve resultados duvidosos. Um a acentuada infiltração eosinofílica envolvendo qualquer ca­ m ada do estômago (m ucosa, m uscular p rópria e serosa) é caracterís­ tico de gastrite eosinofílica. Com frequência, os indivíduos afetados terão eosinofilia circulante com m anifestações clínicas de alergia sis­ têmica. O acom etim ento pode variar de doença gástrica isolada a gastrenterite eosinofílica difusa. O acom etim ento antral predom ina e a endoscopia evidencia pregas proem inentes edem aciadas. Essas pregas antrais proem inentes podem resultar em obstrução gástrica. Os p a ­ cientes podem apresentar-se com desconforto epigástrico, náuseas e vômitos. O tratam ento com glicocorticoides tem sido bem -sucedido. Vários distúrbios sistêm icos podem estar associados à gastrite granulom atosa. O acom etim ento gástrico foi observado na doença de C rohn. O acom etim ento pode variar de infiltrados granulom atosos observados som ente nas biópsias gástricas a u m a ulceração franca e form ação de estreitam ento. A doença de C rohn gástrica ge­ ralm ente ocorre na presença de doença no intestino delgado. Vários processos infecciosos raros podem d a r origem a um a gastrite granu­ lom atosa, incluindo histoplasm ose, candidíase, sífilis e tuberculose. O utras causas incom uns dessa form a de gastrite incluem sarcoidose, gastrite granulom atosa idiopática e g ranulom as eosinofílicos que acom etem o estômago. A determ inação do agente etiológico específi­ co dessa form a de gastrite pode ser difícil, e às vezes to rn a necessário repetir a endoscopia com biópsia e citologia. O casionalm ente, p o ­ derá ser necessária a biópsia do estôm ago de espessura plena obtida cirurgicam ente para se excluir a presença de m alignidade.

A doença de M énétrier é um a entidade rara, caracterizada p or gran­ des pregas m ucosas gástricas tortuosas. O diagnóstico diferencial das grandes pregas gástricas inclui SZE, câncer, etiologias infec­ ciosas (CMV, histoplasm ose, sífilis) e distúrbios infiltrativos, com o sarcoidose. As pregas m ucosas n a doença de M énétrier costum am ser mais proem inentes no corpo e no fundo. Ao exam e histológico, observa-se um a hiperplasia foveolar m aciça (hiperplasia das células m ucosas superficiais e glandulares), que substitui a m aior parte das células principais e parietais. Essa hiperplasia p roduz as pregas proe­ m inentes observadas. As depressões (fóveas) das glândulas gástricas . se alongam e podem tornar-se extrem am ente tortuosas. Apesar de a lâm ina própria po d er conter um ligeiro infiltrado inflam atório crôni­ co, a doença de M énétrier não é considerada um a form a de gastrite, e a etiologia desse quadro clínico incom um é desconhecida. A expres­ são excessiva de fatores do crescim ento, tais com o T G F-a, pode estar envolvida nesse processo. A dor epigástrica, às vezes acom panhada de náuseas, vôm itos, anorexia e perda de peso, são os sinais e sintom as dos pacientes com doença de M énétrier. Pode ocorrer sangram ento GI oculto, porém o sangram ento franco é incom um e, quando presente, é decorrente de erosões m ucosas superficiais. Cerca de 20 a 100% dos pacientes (de­ pendendo do m om ento da apresentação) desenvolvem um a gastropatia com perda de proteínas acom panhada de hipoalbum inem ia e edem a. G eralm ente existe redução ou ausência de secreção do ácido gástrico, p or causa da substituição das células parietais. As grandes pregas gástricas podem ser p rontam ente identificadas po r m étodos tanto radiográficos (refeição baritada) quanto endoscópicos. A e n ­ doscopia com biópsia m ucosa p ro fu n d a (e citologia) é necessária para se estabelecer o diagnóstico e excluir outras entidades que p o ­ dem ter um a m anifestação sem elhante. U m a biópsia que não possi­ bilita estabelecer o diagnóstico pode to rn ar necessária a obtenção de um a biópsia cirúrgica de espessura total destinada a excluir a possível presença de câncer.

TRATAMENTO

Doença de Ménétrier

A terapia clínica com agentes anticolinérgicos, prostaglandinas, IBP, prednisona e antagonistas do receptor H 2 proporcionam re ­ sultados variáveis. Os anticolinérgicos reduzem a perda de p ro ­ teínas. U m a dieta rica em proteínas deve ser recom endada para repor as proteínas perdidas nos pacientes com hipoalbum inem ia. As úlceras devem ser tratadas com um a abordagem padronizada. A doença grave com perda persistente e substancial de proteínas pode to rn ar necessária um a gastrectom ia total, a qual é realizada po r alguns, m as pode estar associada a m orbidade e m ortalidade m ais altas po r causa da dificuldade de se obter um a anastom ose patente e duradoura entre os tecidos norm ais e hiperplásicos.

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados

O tratam ento na gastrite crônica é dirigido às seqüelas e não à inflam ação subjacente. Os pacientes com anem ia perniciosa n e ­ cessitarão de suplem entação parenteral de vitam ina Bl2 a longo prazo. A erradicação de H. p ylo ri não é recom endada com o ro ti­ na, a não ser quando existe um a D U P ou um linfom a MALT de baixo grau.

■ DOENÇA DE MÉNÉTRIER

A g r a d e c im e n t o s

O autor agradece a contribuição do Dr. Lawrence Friedman e do Dr. Walter Peterson com material para este capítulo extraído do capítulo sobre esse assunto, de autoria de ambos, publicado na 14a edição do Harrison.

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L an za

CAPÍTULO

294

Distúrbios de Absorção Henry J. Binder

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2460

O s distúrbios da absorção constituem um am plo espectro de c o n ­ dições com m últiplas etiologias e m anifestações clínicas variadas. Q uase todos esses problem as clínicos estão associados a um a absor­ ção intestinal re d u zid a de um ou m ais n u trie n tes d a dieta e, com frequência, recebem a designação de sín d ro m e de m á absorção. Esta expressão não é ideal, pois está relacionada com a físiopatologia, não indica a etiologia do problem a subjacente e não se pode considerar que defina um diagnóstico final adequado. As únicas situações clí­ nicas nas quais a absorção está a u m e n ta d a são a hem ocrom atose e a doença de W ilson, nas quais a absorção de ferro e cobre, respectiva­ m ente, está aum entada. A m aioria das síndrom es de m á absorção, po rém nem todas, está associada a esteatorreia, um aum ento na excreção de gordura fecal su p erio r a 6% da ingestão dietética de gordura. A lguns dis­ túrbios de m á absorção não estão associados a esteatorreia: a defi­ ciência p rim ária de lactase, que representa a ausência congênita da enzim a dissacaridase lactase da borda em escova do intestino delga­ do, está associada a “m á absorção” de lactose, e a anem ia perniciosa está associada a u m a acentuada redução na absorção in testinal de cobalam ina (vitam ina B12) em v irtude da ausência do fator in trín ­ seco das células parietais gástricas que é necessário para a absorção da cobalam ina. Os distúrbios da absorção devem ser incluídos no diagnóstico diferencial de diarréia (Cap. 40). Prim eiro, com frequência a diarréia está associada à e/ou representa um a conseqüência da m en o r absor­ ção de um ou m ais nutrientes da dieta. A diarréia po d e ser secun­ dária ao processo intestinal que é responsável pela esteatorreia, ou à própria esteatorreia. Assim sendo, a doença celíaca (ver adiante) está associada a extensas alterações m orfológicas na m ucosa do intestino delgado e a um a m enor absorção de vários nutrientes; em contrapar­ tida, a diarréia da esteatorreia representa o resultado do efeito dos ácidos graxos da dieta que não foram absorvidos sobre o transporte iônico intestinal, em geral colônico. Por exemplo, o ácido oleico e o ácido ricinoleico (um ácido graxo produzido pela hidroxilação bacte­ riana que é tam bém o ingrediente ativo no óleo de rícino, um laxante extensam ente usado) induzem a secreção colônica ativa do íon Cl, mais provavelm ente com o um fenôm eno secundário ao aum ento de Ca intracelular. Além disso, p or si só a diarréia pode resultar em li­ geira esteatorreia (< 11 g de excreção de gordura quando é adotada um a dieta com 100 g de gordura). Segundo, a m aioria dos pacientes relatará que sofre de diarréia, e não que é vítim a de m á absorção de gorduras. Terceiro, m uitos distúrbios intestinais que se caracterizam p o r diarréia com o um sintom a proem inente (p. ex., colite ulcerati­ va, diarréia dos viajantes secundária a um a enterotoxina produzida p or Escherichia coli ) não exibem necessariam ente m enor absorção de qualquer nutriente.

A diarréia com o sintom a (isto é, quando o term o é utilizado pe­ los pacientes para descrever seu padrão de defecação) pode consistir em dim inuição na consistência das fezes, aum ento do volum e fecal, aum ento do núm ero de evacuações ou qualquer com binação dessas três alterações. Em contrapartida, a diarréia com o sinal constitui um aum ento quantitativo da água ou do peso das fezes (> 200 a 225 mL, ou gram as por 24 h), quando está sendo consum ida um a dieta do tipo ocidental. Os indivíduos que consom em um a d ieta com um teor m ais alto de fibras podem p ro d u z ir norm alm ente um a quantidade de fezes de até 400 g/24 horas. Assim sendo, o clínico deverá elucidar qual é o significado de diarréia para um determ inado paciente. C er­ ca de 10% dos pacientes encam inhados aos gastrenterologistas para serem subm etidos a um a avaliação adicional de u m a diarréia inexpli­ cável não apresentam aum ento de água nas fezes quando a determ i­ nação é quantitativa. Tais pacientes poderão ter evacuações pequenas e freqüentes, com fezes levem ente m oles, com urgência fecal que é sugestiva de proctite, m as sem apresentar qualquer aum ento do peso ou do volum e das fezes. É tam bém im p o rta n te estabelecer se a d iarréia de um d e te r­ m in ad o paciente é secundária a m en o r absorção de um ou m ais nutrientes, ao co n trário da diarréia que é d ecorrente da secreção de líquidos e eletrólitos pelo intestino delgado e/o u pelo intestino grosso. A p rim eira tem sido d en o m in ad a com frequência diarréia osm ótica, enquanto a últim a tem sido deno m in ad a diarréia secretó­ ria. Lam entavelm ente, poderão existir sim ultaneam ente elem entos tanto secretórios quanto osm óticos no m esm o distúrbio; assim sen­ do, essa separação nem sem pre é precisa. Não obstante, dois estudos - determ inação dos eletrólitos fecais, e observação do resultado de um período de jejum sobre a quantidade de fezes - p odem ajudar a fazer essa distinção. O efeito de um jejum prolongado (> 24 h) sobre o volum e de fezes sugere que um n u trie n te dietético é responsável pela diarréia do indivíduo. A diarréia secretória associada à diarréia dos viajantes induzida por um a enterotoxina pode não ser afetada p o r um jejum prolongado, pois a estim ulação induzida pela enterotoxina da secre­ ção intestinal de líquidos e eletrólitos não é alterada pela alimentação. Em contrapartida, a diarréia secundária a m á absorção de lactose na deficiência prim ária de lactase pode ser certam ente elim inada d u ­ rante um jejum prolongado. Assim sendo, um a redução substancial no volum e fecal ao jejuar durante um a coleta quantitativa de fezes de pelo m enos 24 horas constitiü evidência presuntiva de que a diarréia está relacionada com m á absorção de um nutriente. A persistência do volum e fecal d urante um jejum indica que a diarréia é provavelmente secretória e que sua causa não é um n u trie n te da dieta. Um secretagogo lum inal (p. ex., enterotoxina de E. coli) ou circulante (p. ex., peptídio intestinal vasoativo) p o d em ser responsáveis pela diarréia do paciente que continua inalterada após um jejum prolongado. Os efeitos observados do jejum podem ser com parados e correlaciona­ dos com as determ inações dos eletrólitos e da osm olalidade fecais. N a m ensuração dos eletrólitos e da osm olalidade fecais torna-se necessária a com paração entre as concentrações fecais de N a' e K+ determ inadas nas fezes líquidas e a osm olidade fecal, a fim de se determ inar a presença ou ausência da cham ada diferença (hiato) osm olar nas fezes. É utilizada a seguinte fórm ula:

2

X

([N a1] fecal + [K+] fecal) < osm olalidade fecal

DIGESTÃO E ABSORÇÃO DE NUTRIENTES Os com prim entos do intestino delgado e do colo são cerca de 300 cm e 80 cm, respectivam ente. No entanto, a área superficial funcional efetiva é aproxim adam ente 600 vezes m aior que aquela de um tubo oco, devido à presença de pregas, vilosidades (no intestino delgado) e microvilosidades. A área superficial funcional do intestino delgado é ligeiram ente m aior que a área de um a quadra de tênis para duplas. Além da digestão e da absorção de nutrientes, os epitélios intestinais desem penham várias outras funções: 1. Barreira e defesa im une. O intestino é exposto a um grande núm ero de antígenos potenciais e m icrorganism os entéricos e invasivos, sendo extrem am ente eficaz na prevenção da entrada de quase todos esses agentes. A m ucosa intestinal sintetiza e secreta tam bém a IgA secretória. 2. Absorção e secreção de líquidos e eletrólitos. O intestino absorve cerca de 7 a 8 L de líquidos diariam ente, incluindo a ingestão de líquidos (1 a 2 L/dia) e os líquidos salivar, gástrico, pancreático, biliar e intestinal (6 a 7 L/dia). Vários estím ulos, especialm ente bactérias e enterotoxinas bacterianas, induzem a secreção h i­ dreletrolítica que pode resultar em diarréia (Cap. 128). 3. Síntese e secreção de várias proteínas. A m ucosa intestinal é um im portante local para a p rodução de proteínas, incluindo as apolipoproteínas. 4. Produção de várias a m in a s bioativas e p eptídios. O intestino é um dos m aiores órgãos e ndócrinos no corpo e produz várias am inas (p. ex., 5-hidroxitriptofano) e peptídios que funcionam com o m ediadores p arácrinos e horm onais da função intestinal. Os intestinos delgado e grosso são anatôm ica (as vilosidades estão presentes no intestino delgado, m as ausentes no colo) e fu n ­ cionalm ente (a digestão e absorção dos nutrientes se processam no intestino delgado, porém não no colo) distintos. N enhum a caracte­ rística anatôm ica precisa separa o duodeno, o jejuno e o íleo, apesar de certos nutrientes serem absorvidos exclusivam ente em áreas espe­ cíficas do intestino delgado. Entretanto, as células vilosas no intestino delgado (e as células epiteliais superficiais no colo) e as células das

Distúrbios de Absorção

As concentrações de cátions são m ultiplicadas por dois para se estim arem as concentrações fecais de ânions. A presença de um hiato osm olar significativo sugere a presença na água fecal de um a subs­ tância (ou substâncias) diferente dos ânions do N a/K que se presum e ser responsável pela diarréia do paciente. O riginalm ente, a osm ola­ lidade fecal era m edida, porém ela é quase invariavelm ente m aior que o valor exigido de 290 a 300 m osm ol/kg H 20 , o que reflete um a degradação bacteriana do carboidrato não absorvido, seja im ediata­ m ente antes da defecação, seja no pote das fezes enquanto se espera pela análise quím ica, até m esm o quando as fezes são refrigeradas. Com o resultado, deve-se pressupor que a osm olalidade fecal seja de 300 m osm ol/kg H 20 . Um a osm olalidade fecal baixa (< 290 m osm ol/ kg H 20 ) reflete a presença de u rina diluída ou de água, indicando tanto coleta sim ultânea de u rina e fezes quanto a cham ada diarréia artificial, que representa um a form a da síndrom e de M ünchausen. Q uando a diferença calculada é > 50, existe um a diferença osmolar, o que sugere que a diarréia é causada p or um n utriente da dieta que não foi absorvido, como, p o r exemplo, um ácido graxo e/ou um carboi­ drato. Q uando essa diferença é < 25 adm ite-se que n en h u m nutriente é responsável pela diarréia. Levando-se em conta que pode ocorrer associação entre elem entos de um a diarréia tanto osm ótica (isto é, m á absorção de um nutriente dietético) quanto secretória, às vezes essa separação é m enos clara na cabeceira do paciente do que quando é utilizada com o exemplo com finalidades de ensino. Em condições ideais, a presença de um a diferença osm olar estará associada a um a acentuada redução no volum e fecal d urante um jejum prolongado, enquanto a ausência de um a diferença osm olar estará provavelm ente presente em um indivíduo cujo volum e fecal não sofreu um a redução substancial durante o período de jejum .

criptas têm características anatôm icas e funcionais distintas. As cé­ lulas do epitélio intestinal são continuam ente renovadas p o r novas células epiteliais que proliferam na base da cripta e m igram durante um período de 48 a 72 horas até a ponta da vilosidade (ou a superfície do colo), onde se transform arão em células epiteliais bem desenvol­ vidas com função digestiva e absortiva. Essa alta taxa de renovação (turnover) celular explica a resolução relativam ente rápida da diarréia assim com o de outros efeitos colaterais do trato digestivo durante a quim ioterapia à m edida que são produzidas novas células que não são expostas a esses agentes tóxicos. Igualm ente im portante é o p a ­ radigm a da separação de fração entre a célula vilosa/superficial e as células da cripta: as enzim as hidrolíticas digestivas estão presentes principalm ente na borda em escova das células epiteliais vilosas. As funções absortivas e secretórias tam bém são diferentes, sendo as cé­ lulas vilosas/superficiais em princípio, m as não exclusivamente, o lo­ cal para a função absortiva, enquanto a função secretória está p resen­ te nas criptas tanto do intestino delgado quanto do intestino grosso. N utrientes, m in erais e vitam in as são absorvidos p o r um ou mais m ecanism os de tran sp o rte ativo, os quais dependem da en er­ gia e são m ediados p or proteínas de tran sp o rte da m em brana. Esses processos resultarão no m ovim ento bruto de um a substância contra um gradiente de concentração eletroquím ica, ou na ausência desse gradiente. A absorção intestinal de am inoácidos e m onossacarídios, com o, p or exem plo, glicose, tam bém é um a form a especializada de transporte ativo - transporte ativo secundário. O m ovim ento desses n u trientes tran sp o rta d o s ativam ente c o n tra um gradiente de co n ­ centração é dependente de N a+ e deve-se a um gradiente de N a ' atra­ vés da m em brana apical. O gradiente de N a ’ é m an tid o pela N a+, K+-adenosina trifosfatase (ATPase), a cham ada bom ba de N a' loca­ lizada sobre a m em brana basolateral, que expele N a+ e m antém um [Na] intracelular baixo assim com o o gradiente de N a+ através da m em brana apical. Em conseqüência, a absorção ativa da glicose e a absorção de N a+ estim ulada pela glicose exigem am bas a proteína de transporte da m em brana apical, SGLT,, e a N a+,K+-ATPase basolate­ ral. Além de a absorção da glicose ser dependente de N a+, a glicose estim ula tam bém a absorção de N a' e de líquidos, o que constitui a base fisiológica da terapia de reidratação oral para o tratam en to de diarréia (Cap. 40). O s m ecanism os de absorção e de secreção in testin ais de líq u i­ dos e eletrólitos são ab o rd ad o s n o C apítulo 40. Apesar de as células do epitélio intestinal serem m ediadores es­ senciais da absorção e do fluxo de íons e de água, os vários tipos de células na lâm ina própria (p. ex., m astócitos, macrófagos, m iofibro­ blastos) e o sistema nervoso entérico interagem com o epitélio para regular a função das células m ucosas. A função do intestino repre­ senta o resultado das respostas integradas e das interações entre as células epiteliais intestinais e o m úsculo intestinal.

■ CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA DE ÁCIDOS BILIARES Os ácidos biliares não estão presentes na dieta, m as são sintetizados no fígado p or um a série de etapas enzim áticas que incluem tam bém o catabolism o do colesterol. Na verdade, a interrupção da circulação êntero-hepática dos ácidos biliares pode reduzir os níveis séricos de colesterol em 10% antes de ser estabelecido um novo estado (equilí­ brio dinâm ico). Os ácidos biliares são prim ários ou secundários: os ácidos biliares prim ários são sintetizados no fígado a p a rtir do c o ­ lesterol e os ácidos biliares secundários são sintetizados a p a rtir de ácidos biliares prim ários no intestino p o r enzim as bacterianas colônicas. Os dois ácidos biliares prim ários nos seres hum anos são o áci­ do cólico e o ácido quenodesoxicólico; os dois ácidos biliares secun­ dários m ais abundantes são o ácido desoxicólico e o ácido litocólico. Cerca de 500 m g de ácidos biliares são sintetizados diariam ente no fígado, são conjugados com a taurina ou a glicina a fim de form arem ácidos biliares tauroconjugados ou glicoconjugados, respectivam en­ te, e são secretados e lançados no d u odeno juntam ente com a bile. As funções prim árias dos ácidos biliares consistem em (1) prom over o fluxo de bile, (2) solubilizar o colesterol e os fosfolipídios na vesí­ cula biliar pela form ação de m icelas fixas e (3) acelerar a digestão e

246i

NORMAL

QUADRO 294.1 biliares

Defeitos na circulação êntero-hepática de sais Defeito fisiopatológico

Exemplo de doença |

Síntese

Função hepática reduzida

Cirrose

Secreção biliar

Função canalicular alterada

Cirrose biliar prim ária

Manutenção dos ácidos biliares conjugados

Sobrecrescim ento bacteriano

Diverticulose jejunal

Reabsorção

Função ileal anormal

Doença de Crohn

I Processo

atorreia não constitui um com ponente im p o rtan te da enferm idade desses pacientes. excretados por dia

Figura 294.1 Representação esquemática da circulação êntero-hepática de ácidos biliares. A síntese de ácidos biliares inclui o catabolismo do colesterol e se processa no fígado. Os ácidos biliares são secretados na bile e são armazenados na vesícula biliar entre as refeições e durante a noite, 0 alimento no duodeno induz a liberação de colecistocinina, que é um poderoso estímulo para a contração da vesícula biliar, resultando na penetração de ácidos biliares no duodeno. Os ácidos biliares são absorvidos principalmente por meio de um processo de transporte de­ pendente de Na localizado apenas no íleo. Uma quantidade relativamente pequena de ácidos biliares (cerca de 500 mg) não é absorvida em um período de 24 horas e será eliminada nas fezes. As perdas fecais de ácidos biliares são igualadas pela síntese de ácidos biliares. 0 reservatório de ácidos biliares (a quantidade total de ácidos biliares no corpo) é de cerca de 4 g e será recirculada duas vezes durante cada refeição ou seis a oito vezes em um período de 24 horas.

Secreção A pesar de a secreção de ácidos biliares po d er ser reduzida ou estar ausente na obstrução biliar, a esteatorreia só raram ente constitui um problem a clínico significativo nesses pacientes. Em contrapartida, a cirrose biliar p rim ária representa um defeito na excreção canalicular de ânions orgânicos, incluindo ácidos biliares, e está frequentem ente associada a esteatorreia e às suas conseqüências, com o, p or exemplo, doença óssea crônica. Assim sendo, a osteopenia/osteom alacia e o u ­ tras anorm alidades crônicas do osso m anifestam -se com frequência em pacientes com cirrose biliar prim ária e outras síndrom es colestáticas são secundárias a esteatorreia que, em seguida, leva à m á absor­ ção de cálcio e vitam ina D, bem com o aos efeitos da colestase (p. ex., ácidos biliares e citocinas inflam atórias).

Manutenção dos ácidos biliares conjugados a absorção dos lipídios da dieta pela form ação de m icelas fixas no intestino delgado proximal. Os ácidos biliares são absorvidos p rincipalm ente p o r um proces­ so ativo dependente de Na" localizado exclusivam ente no íleo, em bo­ ra possam ser absorvidos tam bém , em m enor grau, po r processos de transporte que não são m ediados p or carreadores no jejuno, no íleo e no colo. Os ácidos biliares conjugados que entram no colo são desconjugados pelas enzim as bacterianas colônicas para ácidos biliares não conjugados e são absorvidos rapidam ente p or difusão não aniônica. As enzim as bacterianas colônicas realizam tam bém a desidroxilação dos ácidos biliares para ácidos biliares secundários. Os ácidos biliares absorvidos a p a rtir do intestino voltam ao fí­ gado pela veia porta, onde serão secretados novam ente (Fig. 294.1). A síntese dos ácidos biliares é autorregulada essencialm ente po r 7ct-hidroxilase, a enzim a inicial na degradação do colesterol. D im i­ nuição na quantidade de ácidos biliares que reto rn am ao fígado a partir do intestino está associada a aum ento na síntese de ácidos biliares/catabolísm o do colesterol, o que ajuda a m anter relativam ente constante o tam anho do reservatório de ácidos biliares. No entanto, a capacidade de aum entar a síntese de ácidos biliares é lim itada a cerca de 2 a 2,5 vezes (ver adiante). O tam anho do reservatório de ácidos biliares é de aproxim adam ente 4 g e será recirculado pela circulação êntero-hepática cerca de duas vezes durante cada refeição, ou seis a oito vezes durante um período de 24 horas. U m a quantidade relati­ vam ente pequena de ácidos biliares não é absorvida e será excretada diariam ente nas fezes; essa p erda fecal é igualada à síntese hepática de ácidos biliares. Defeitos em qualquer um a das etapas da circulação ê n tero-he­ pática dos ácidos biliares podem resultar em dim inuição na concen­ tração duodenal de ácidos biliares conjugados e, com o resultado, em esteatorreia. Assim sendo, a esteatorreia pode ser causada po r anor­ m alidades na síntese e na excreção de ácidos biliares, em seu estado físico no lúm en intestinal e em sua reabsorção (Q u ad ro 294.1).

Síntese M enor síntese de ácidos biliares e esteatorreia foram dem onstradas na doença hepática crônica, porém com bastante frequência a este­

Nas síndrom es de crescim ento bacteriano excessivo associadas a diarréia, esteatorreia e anem ia m acrolítica, um tipo colônico de flora bacteriana aum enta no intestino delgado. A esteatorreia resulta p rin ­ cipalm ente de redução dos ácidos biliares conjugados secundária à sua desconjugação por bactérias tipo colônicas. D uas explicações com plem entares são responsáveis pela d eterioração resultante na form ação de micelas: ( 1 ) os ácidos biliares não conjugados são ab­ sorvidos rapidam ente no jejuno p o r difusão não iônica, resultando em um a concentração reduzida de ácidos biliares duodenais; e (2 ) a concentração m icelar crítica (CM C) dos ácidos biliares não conjuga­ dos é mais alta que aquela dos ácidos biliares conjugados e, portanto, os ácidos biliares não conjugados são m enos efetivos que os ácidos biliares conjugados na form ação de micelas.

Reabsorção A disfunção ileal causada pela doença de C rohn ou p or um a ressec­ ção cirúrgica resulta em redução da reabsorção de ácidos biliares no íleo assim com o em a u m en to do fornecim ento de ácidos biliares ao intestino grosso. As conseqüências clínicas resultantes - diarréia com ou sem esteatorreia - são determ inadas pelo g ra u de disfunção ileal e pela resposta da circulação êntero-hepática às perdas de ácidos bilia­ res (Q uadro 294.2). Os pacientes com doença ou ressecção ileal lim i­ tada terão diarréia com frequência, m as não esteatorreia. A diarréia, que representa o resultado da estim ulação da secreção ativa de Cl pelos ácidos biliares existentes no colo, recebeu a designação de diar­ réia in d u zid a p o r ácidos biliares, ou enteropatia colerética, e resp o n ­ de prontam ente à colestiram ina, um a resina fixadora de ânions. Tais pacientes não desenvolvem esteatorreia porque a síntese hepática de ácidos biliares aum enta para com pensar o ritm o de perdas fecais de ácidos biliares, resultando em m anutenção tanto do tam anho do re­ servatório de ácidos biliares quanto das concentrações intraduodenais de ácidos biliares. Em contrapartida, os pacientes com m aiores graus de doença e/ou ressecção ileal terão com frequência diarréia e esteatorreia que não respondem à colestiram ina. Nessa situação, a doença ileal está associada tam bém a m aiores quantidades de áci­ dos biliares p enetrando no colo; entretanto, a síntese hepática não consegue mais aum entar em um nível suficiente que possibilite m an-

QUADRO 294.2 Comparação entre a diarréia induzida por ácidos biliares e por ácidos graxos

Extensão da doença ileal

Diarréia induzida por ácidos biliares

Diarréia induzida por ácidos graxos

Lim itada

Extensa

Absorção ileal de ácidos biliares

Reduzida

Reduzida

Excreção fecal de ácidos biliares

Aum entada

Aumentada

Perda fecal de ácidos biliares compensadas pela síntese hepática

Sim

Não

Tamanho do reservatório dos ácidos biliares

Normal

Reduzido

Intraduodenal [ácido biliar]

Normal

Reduzido

Esteatorreia

Ausente ou leve

> 20 g

Resposta à colestiram ina

Sim

Não

Resposta a uma dieta pobre em gordura

Não

Sim

ter o tam anho do reservatório de ácidos biliares. Em conseqüência, a concentração intraduodenal de ácidos biliares tam bém é reduzida para m enos que a CMC, resultando em m enor form ação de micelas e esteatorreia. Esta segunda situação é com frequência denom inada diarréia in d u zid a p o r ácidos graxos. A colestiram ina pode não ser efi­ caz (e pode até m esm o exacerbar a diarréia p o r depletar ainda m ais a concentração intrad u o d en al de ácidos biliares); entretanto, um a dieta pobre em gorduras destinada a reduzir a quantidade de ácidos graxos que penetram no colo poderá ser efetiva. Duas características clínicas, o com prim ento de íleo rem ovido e o grau de esteatorreia, podem prever se um determ inado paciente irá respon der a colesti­ ram ina. Lam entavelm ente, esses prognosticadores são im perfeitos e um ensaio terapêutico com colestiram ina torna-se com frequência necessário para se estabelecer se um d eterm inado paciente será b e­ neficiado pela colestiram ina. O Q uadro 294.2 m ostra as diferenças entre as características da diarréia induzida p o r ácidos biliares (pe­ quena disfunção ileal) e a diarréia induzida p o r ácidos graxos (gran­ de disfunção ileal).

■ LIPÍDIOS A esteatorreia é causada p or um ou m ais defeitos na digestão e na absorção da gordura da dieta. A ingestão m édia de gordura nos EUA é de aproxim adam ente 120 a 150 g /dia e a absorção de gordura é linear em relação à ingestão de gordura da dieta. A carga total de gordura apresentada ao intestino delgado é consideravelm ente maior, pois quantidades substanciais de lipídios são secretadas na bile dia­ riam ente. (Ver anteriorm ente a discussão sobre circulação êntero-hepática dos ácidos biliares.) Três tipos de ácidos graxos com põem as gorduras: ácidos graxos de cadeia longa (AGCL), ácidos graxos de cadeia m édia (AGCM) e ácidos graxos de cadeia cu rta (AGCC) (Q uadro 294.3). A gordura da dieta é constituída exclusivam ente por triglicerídios de cadeia longa (TCL), isto é, o glicerol que se fixa por éster-ligações aos três AGCL. E nquanto a m aioria dos AGCC da die­ ta tem com prim entos das cadeias de carbono de 16 a 18, os ácidos graxos com um com prim ento da cadeia de carbono abaixo de 12 são m etabolizados da m esm a m aneira; os ácidos graxos saturados e não saturados são m anipulados de m odo idêntico. A assim ilação dos lipídios da dieta req u er três processos inte­ grados: ( 1 ) um a fase intralum inal ou digestiva; (2 ) um a fase m ucosa ou absortiva; e (3) um a fase de aporte ou pós-absortiva. Um a an o r­ m alidade em qualquer local desse processo pode causar esteatorreia (Q uadro 294.4). Portanto, é essencial que qualquer paciente com es­ teatorreia seja avaliado para se po d er identificar o defeito fisiológico específico na digestão-absorção global dos lipídios, pois a terapia será determ inada pela causa específica da esteatorreia.

QUADRO 294.3 graxos

Comparação dos diferentes tipos de ácidos De cadeia longa

De cadeia média

De cadeia curta

Comprim ento da cadeia de carbono

>12

8 a 12

<8

Presentes na dieta

Em grandes quantidades

Em pequenas quantidades

Ausentes

Origem

Na dieta como triglicerídios

Apenas em pequenas quantidades na dieta como triglicerídios

Degradação bacteriana no colo dos carboidratos não absorvidos em ácidos graxos

Local prim ário da absorção

Intestino delgado

Intestino delgado

Colo

Depende da lipólise pancreática

Sim

Não

Não

Depende da formação de micelas

Sim

Não

Não

Presença nas fezes

M ínim a

Não

Substancial

A fase digestiva tem dois com ponentes, lipólise e fo rm a ç ã o m icelar. E m bora os lipídios da dieta estejam em form a de TCL, a m u ­ cosa intestinal não absorve os triglicerídios, sendo necessário, em prim eiro lugar, hidrolisá-los (Fig. 294.2). A etapa inicial na digestão dos lipídios é a form ação de em ulsões de lipídios delicadam ente d is­ persos, o que é conseguido pela m astigação e pelas contrações gás­ tricas. A lipólise, que representa a hidrólise dos triglicerídios pela lipase em ácidos graxos livres, m onoglicerídios e glicerol, é iniciada no estôm ago pelas lipases lingual e gástrica que têm um pH ótim o de 4,5 a 6,0. Cerca de 20 a 30% da lipólise total ocorrem no estôm a­ go e o restante será com pletado no d u o d en o e no jejuno pela lipase pancreática, que é inativada p o r um pH inferior a 7,0. A lipólise p a n ­ creática é significativam ente acelerada pela presença de um a segun­ da enzim a pancreática, a colipase, que facilita o m ovim ento da lipase para o triglicerídio. U m a lipólise prejudicada po d e resultar em esteatorreia e pode ocorrer na presença de insuficiência pancreática devida a pancreatite crônica em adultos ou a fibrose cística em crianças e adolescentes. A lipólise norm al pode ser m antida com aproxim adam ente 5% da secreção m áxim a de lipase pancreática; assim sendo, a esteatorreia

QUADRO 294.4 esteatorreia

Defeitos na digestão e absorção de lipídios na

1 Fase:processo

Defeito fisiopatológico

Exemplo de doença

Formação da lipólise

Dim inuição da secreção de lipase

Pancreatite crônica

Formação de micelas

Ácidos biliares intraduodenais reduzidos

Ver Quadro 294.1

Disfunção da mucosa

Doença celíaca

Formação de quilomícrons

Betalipoproteínas ausentes

Abetalipoproteinemia

Aporte a partir do intestino

Linfáticos anormais

Linfangiectasia intestinal

Digestivo

Absortivo Captação pela mucosa e reesterificação

Pós-absortivo

Pâncreas

Fígado

Lipólise ,■-^

2

/

O lW W

^

Vasos linfáticos

Micelar Solubilização com ácidos biliares

Acidos graxos owww»

Mucosa jejunal

Aporte (fornecimento) (1) E sterificação

Ácidos graxos

O W W W »------ <

p-monoglicerídio p-monoglicerídio

E

Colesterol da gordura Fosfolipidio |5-llpoproteína

I Aos tecidos -► para a utilização

(2) F o rm ação dc q uilom lcrons

Figura 294.2 Representação esquemática da digestão e da absorção dos lipídios. 0 lipídio da dieta existe em forma de triglicerídios de cadeias longas (TCL). 0 processo global pode ser dividido em (1) uma fase digestiva que inclui tanto a lipólise quanto a formação micelar e que depende da lipase pancreática e dos ácidos

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2464

constitui um a m anifestação tardia desses distúrbios. U m a redução no p H intraduodenal tam bém po d e resultar em lipólise alterada, pois a lipase pancreática é inativada a um pH inferior a 7. Assim sendo, cerca de 15% dos pacientes com gastrinom a (Cap. 293) com aum en­ tos substanciais na secreção ácida gástrica em virtude da produção ectópica de gastrina (habitualm ente a p a rtir de um adenom a de cé­ lulas insulares) exibem diarréia e alguns terão esteatorreia conside­ rada secundária à inativação ácida da lipase pancreática. De m odo sem elhante, os pacientes com pancreatite crônica (que exibem m enor secreção de lipase) exibem com frequência um a redução na secreção pancreática de bicarbonato, que tam bém resultará em queda no pH intraduodenal e inativação da lipase pancreática endógena ou da li­ pase adm inistrada terapeuticam ente. A m em brana m icrovilosa do intestino delgado é recoberta pela cham ada cam ada de água estática, um a fase aquosa relativam ente estagnada que deve ser atravessada pelos p ro d u to s da lipólise, que são essencialm ente insolúveis em água. As m icelas m istas hidrossolúveis proporcionam um m ecanism o para que os p ro d u to s da li­ pólise insolúveis em água possam alcançar a m em brana plasm ática lum inal das células epiteliais vilosas, que representam o local p ara absorção dos lipídios. As m icelas m istas são agregados m oleculares form ados p o r ácidos graxos, m onoglicerídios, fosfolipídios, coleste­ rol e ácidos biliares conjugados. São form adas quando a co n cen tra­ ção de ácidos biliares conjugados é m aio r que sua CM C, que difere entre os vários ácidos biliares presentes n o lúm en do intestino del­ gado. Os ácidos biliares conjugados, sintetizados no fígado e excre­ tados e lançados no duodeno jun tam en te com a bile, são regulados pela circulação êntero-hepática (ver a nteriorm ente). A esteatorreia pode resultar de m ovim ento alterado dos ácidos graxos através da cam ada aquosa estática em duas situações: ( 1 ) u m aum ento n a es­ pessura relativa da cam ada aquosa estática que ocorre n a síndrom e de sobrecrescim ento bacteriano (ver adiante) se c u n d ária à estase funcional (p. ex., escleroderm ia); e (2 ) u m a redução na c o n ce n ­ tração d u o d e n a l de ácidos biliares conjugados abaixo de sua CM C, resultando em m enor form ação de micelas. Assim sendo, a esteator­ reia pode ser causada p o r u m ou m ais defeitos n a circulação êntero-hepática de ácidos biliares. C aptação e reesterificação constituem a fa s e absortiva da digestão-absorção dos lipídios. Apesar de a difusão passiva ter sido con­ siderada responsável, um processo m ediado p o r carreador pode ser responsável pela captação de ácidos graxos e m onoglicerídios. Seja qual for o processo de captação, os ácidos graxos e os m onoglice­ rídios são reesterificados p or um a série de etapas enzim áticas no retículo endoplásm ico para a form ação de triglicerídios, que consti­ tuem a form a pela qual os lipídios saem da célula epitelial intestinal. M enor absorção de lipídios em virtu d e de inflam ação m ucosa (p. ex., doença celíaca) e/ou ressecção intestinal tam bém pode resultar em esteatorreia.

biliares conjugados, respectivamente, no duodeno; (2) uma fase absortiva para a captação mucosa e a reesterificação; e (3) uma fase pós-absortiva que inclui a for­ mação de quilomícrons e a saída da célula epitelial intestinal através dos linfáticos. [Cortesia de John M. Dietschy, MD, com autorização.)

Os triglicerídios reesterificados exibem a form ação de qu ilo m í­ crons que irão p erm itir sua saída da célula epitelial do intestino delga­ do e sua chegada ao fígado através dos linfáticos. Os quilom ícrons são constituídos p or (3-lipoproteína e contêm triglicerídios, colesterol, ésteres do colesterol e fosfolipídios, e penetram nos linfáticos, e não na veia porta. Os defeitos na fa se pós-absortiva da digestão-absorção dos lipídios tam bém podem resultar em esteatorreia, m as esses dis­ túrbios são incom uns. A abetalipoproteinem ia, ou acantocitose, é um distúrbio raro de m enor síntese de 3 -proteína associado a eritrócitos anorm ais (acantócitos), problem as neurológicos e esteatorreia. Lipó­ lise, form ação de m icelas e captação de lipídios são norm ais nos p a ­ cientes com abetalipoproteinem ia, porém o triglicerídio reesterificado não consegue sair da célula epitelial p or causa da incapacidade de produzir quilom ícrons. As biópsias do intestino delgado desses raros pacientes no estado pós-prandial revelam células epiteliais intestinais repletas de lipídios que adquirem um aspecto perfeitam ente norm al após um jejum de 72 a 96 horas. De m odo sem elhante, as an o rm a­ lidades dos linfáticos intestinais (p. ex., linfangiectasia intestinal) tam bém podem estar associadas a esteatorreia, bem com o à perda de proteínas (ver adiante). A esteatorreia pode resultar de defeitos em qualquer um a das várias etapas na digestão-absorção dos lipídios. O m ecanism o de digestão-absorção dos lipídios esboçado an te­ riorm ente é lim itado ao lipídio da dieta que existe quase exclusiva­ m ente em form a de TCL (Q uadro 294.3). Os triglicerídios de cadeias m édias (TCM ), constituídos de ácidos graxos com com prim entos das cadeias de carbono de 8 a 1 2 , estão presentes em grandes quantidades no óleo de coco e são usados com o suplem ento nutricional. Os TCM podem ser digeridos e absorvidos po r um a via diferente daquela dos TCL e em um determ in ad o p e río d o chegaram a ser considerados prom issores com o um im portante tratam ento da esteatorreia de qua­ se todas as etiologias. L am entavelm ente, po r m otivos que ainda não foram devidam ente com preendidos, os efeitos terapêuticos foram inferiores aos esperados, pois com bastante frequência sua utilização não está associada a aum ento do peso corporal. Os TCM , ao contrário dos TCL, não necessitam da lipólise p an ­ creática, com o acontece com os triglicerídios, para serem absorvi­ dos intactos pela célula epitelial intestinal. Além disso, a form ação de m icelas não é necessária para a absorção dos TCM ou dos ácidos graxos de cadeias m édias, se tiverem sido hidrolisados pela lipase pancreática. Os TCM são absorvidos m ais de m aneira eficiente do que os TCL pelos seguintes m otivos: (1) o ritm o de absorção dos TCM é m aior que aquele dos ácidos graxos de cadeia longa; (2) após a absorção, os ácidos graxos de cadeia m édia não são reesterificados; (3) após a absorção, os TCM são hidrolisados p ara ácidos graxos de cadeia m édia; (4) os TCM não necessitam da form ação de quilom í­ crons para poderem sair das células epiteliais intestinais; e (5) sua via de saída é através da veia p o rta e não através dos linfáticos. Assim sendo, a absorção dos T CM é m aior que aquela dos TCL na in su ­

ficiência pancreática, nas condições com concentrações intrad u o denais reduzidas de ácidos biliares, na doença m ucosa do intestino delgado, na abetalipoproteinem ia e na linfangectasia intestinal. Os AGCC (ácidos graxos de cadeia curta) não são lipídios da die­ ta, m as são sintetizados pelas enzim as bacterianas colônicas a p a rtir dos carboidratos não absorvidos e constituem os ânions de m aior concentração nas fezes (entre 80 e 130 m M ). Os AGCC presentes nas fezes existem principalm ente em form a de acetato, propionato e butirato, cujos com prim entos das cadeias de carbono são de 2, 3 e 4, respectivam ente. O butirato é o nutriente prim ário para as células epiteliais colônicas e sua deficiência pode estar associada a um a ou m ais colites. Os AGCC conservam calorias e carboidratos, pois os carboidratos que não são plenam ente absorvidos no intestino delga­ do não serão absorvidos no intestino grosso, p o r causa da ausência tanto de dissacaridases quanto de SGLT1 , a p roteína de transporte que m edeia a absorção dos m onossacarídios. Em contrapartida, os AGCC são absorvidos rapidam ente e estim ulam a absorção colônica de Na-Cl e de líquidos. A m aioria dos casos de diarréia associada ao uso de antibióticos causada po r m icrorganism os diferentes do Clos­ trid iu m difficile deve-se à esterilização da m icrobiota colônica pelos antibióticos, com um a resultante redução na p rodução de AGCC. Sabendo-se que C. difficile é responsável p o r cerca de 15 a 20% de todos os casos de diarréia associada aos antibióticos, é provável que um a redução relativa na produção colônica de AGCC seja a causa da m aioria dos casos de diarréia associada aos antibióticos. As m anifestações clínicas de esteatorreia representam um a co n ­ seqüência tanto do distúrbio subjacente responsável pelo surgim ento de esteatorreia quanto da própria esteatorreia. D ependendo do grau de esteatorreia e do nível de ingestão dietética, um a m á absorção sig­ nificativa de gorduras pode resultar em perda de peso. Por si só, a esteatorreia pode ser responsável pela diarréia; se a causa prim ária da esteatorreia não tiver sido identificada, com bastante frequência um a dieta pobre em gordura reduz a diarréia graças a um a m enor excre­ ção de gordura fecal. C om frequência, a esteatorreia está associada a deficiência de vitam inas lipossolúveis, o que to rn ará necessária a reposição de preparados hidrossolúveis dessas vitam inas. Os distúrbios da absorção podem estar associados tam bém a m á absorção de outros nutrientes dietéticos, m ais frequentem ente car­ boidratos, com ou sem um a redução na digestão e na absorção dos li­ pídios da dieta. Portanto, o conhecim ento do m ecanism o de digestão e absorção de carboidratos, proteínas e outros m inerais e vitam inas é útil na avaliação dos pacientes que apresentam absorção intestinal alterada dos nutrientes.

■ CARBOIDRATOS Os c arb o id rato s n a dieta estão p re sen te s em fo rm a de am ido, d issacarídios (sacarose e lactose) e glicose. O s c a rb o id rato s são absorvidos apenas no in te stin o delgado e so m e n te em fo rm a de m onossacarídios. P ortanto, antes de sua absorção, o am ido e os d is­ sacarídios devem ser digeridos p rim e iro pela am ilase p ancreática e pelas dissacaridases da bo rd a em escova in testin al p a ra m o n o ssa ­ carídios. A absorção dos m onossacarídios ocorre p o r um processo d e p en d e n te de Na m ed iad o pela p ro teín a de tra n s p o rte da b o rd a em escova SGLT1. A m á absorção de lactose é o único distúrbio clinicam ente im ­ portante da absorção dos carboidratos. A lactose, que é o dissacarídio presente no leite, requer a digestão pela lactase da borda em escova em dois m onossacarídios que a com põem , a glicose e a galactose. A lactase está presente em quase todas as espécies no p eríodo pós-natal, m as em seguida desaparece em todo o reino anim al, com exceção dos seres hum anos. A atividade da lactase persiste em m uitos in d i­ víduos ao longo da vida. Existem dois tipos diferentes de deficiência de lactase - prim ária e secundária. Na deficiência de lactase p r im á ­ ria, observa-se um a redução d eterm inada geneticam ente ou ausên­ cia de lactase, enquanto todos os outros aspectos tanto da absorção intestinal quanto das enzim as da borda em escova são norm ais. Em inúm eros grupos de indivíiduos não brancos, a deficiência de lactase prim ária é com um na vida adulta. O Q u a d ro 294.5 apresenta a inci­ dência de deficiência de lactase p rim ária em vários grupos étnicos.

Deficiência de lactase primária em diferentes grupos étnicos adultos

Q U A D R O 2 9 4 .5

Grupo étnico

P revalência da de ficiê n cia de lactase, %

Do norte da Europa

5a15

Mediterrâneo

60 a 85

Negro africano

85 a 100

Negro americano

45 a 80

Am ericano branco

10 a 25

Am ericano nativo

50 a 95

Mexicano americano

40 a 75

Asiático

90 a 100

Fonte: De FJ Simons: Am J Dig Dis 23:963,1978.

Os indivíduos brancos do N orte da E uropa e da A m érica do N orte são os únicos grupos que m antêm a atividade da lactase no intestino delgado d urante toda a vida adulta. A persistência de lactase é um a anorm alidade decorrente de um defeito na regulação de sua m atu ra­ ção. Em contrapartida, a deficiência de lactase secu n d á ria ocorre em associação com doença da m ucosa do intestino delgado com anor­ m alidades tanto na estrutura quanto na função de outras enzim as da borda em escova e nos processos de transporte. A deficiência de lac­ tase secundária é observada com frequência na doença celíaca. U m a vez que a digestão de lactose é responsável pela lim itação do ritm o em com paração com a absorção de glicose/galactose, a de­ ficiência de lactase está associada a um a m á absorção significativa de lactose. Alguns indivíduos com m á absorção de lactose desenvolvem sintom as com o diarréia, d or abdom inal, cólicas e/ou flatulência. A m aioria dos indivíduos com deficiência de lactase prim ária não exi­ bem sintom as. Já que a intolerância à lactose pode estar associada a sintom as sugestivos de síndrom e do intestino irritável, a persistên­ cia desses sintom as em um indivíduo com intolerância à lactose e n ­ quanto estiver recebendo u m a dieta com ausência absoluta de lactose pode sugerir que os sintom as estavam relacionados com síndrom e do intestino irritável. O surgim ento de sintom as de intolerância à lactose está relacio­ nado com vários fatores: 1 . Q u a n tid a d e de lactose na dieta. 2. Velocidade de esva zia m en to gástrico. Os sintom as são mais p ro ­ váveis quando o esvaziam ento gástrico é rápido do que quando esse esvaziam ento é m ais lento. Portanto, é m ais provável que o leite desnatado esteja associado a m ais sintom as de intolerância à lactose do que o leite integral, pois a velocidade de esvazia­ m ento gástrico após a ingestão de leite desnatado é m ais rápida. De m odo sem elhante, a diarréia observada após gastrectom ia subtotal representa com frequência o resultado de intolerância a lactose, pois o esvaziam ento gástrico é acelerado nos pacien­ tes com gastrojejunostom ia. 3. T em po de trânsito no in testin o delgado. Apesar de os intestinos delgado e grosso contribuírem para o surgim ento de sintomas, m uitos dos sintom as de deficiência de lactase estão relaciona­ dos com a interação das bactérias colônicas e da lactose não absorvida. O trânsito m ais rápido no intestino delgado torna os sintom as mais prováveis. 4. C om pensação colônica p ela p ro d u çã o de A G C C a p a rtir da lac­ tose não absorvida. O s níveis m ais baixos de flora colônica, que p odem ocorrer após a adm inistração de antibióticos, tam bém estarão associados a um m aior n úm ero de sintom as após a in ­ gestão de lactose, especialm ente no indivíduo com deficiência de lactase. A m á absorção de glicose-galactose ou de m onossacarídios tam ­ bém pode estar associada a diarréia e é devida à ausência congênita de SGLT1. A diarréia ocorre quando os indivíduos que apresentam esse distúrbio ingerem carboidratos que contêm m onossacarídios

tran sp o rtad o s ativam ente (p. ex., glicose, galactose), m as isso não ocorre com os m onossacarídios que não são transportados ativam en­ te (p. ex., frutose). A frutose é absorvida pela p roteína de transporte da borda em escova GLUT 5, um processo de difusão facilitada que não depende de Na além de ser distinto de SGLT1. Em contrapartida, alguns indivíduos desenvolvem diarréia quando consom em grandes quantidades de sorbitol, um açúcar utilizado em diabéticos; o sorbitol é absorvido apenas m inim am ente, p o r causa da ausência de um m ecanism o de transporte absortivo intestinal para o sorbitol.

■ PROTEÍNAS As proteínas estão presentes nos alim entos quase exclusivam ente com o polipeptídios e exigem um a extensa hidrólise para dipeptídios e tripeptídios e am inoácidos antes de sua absorção. A proteólise ocor­ re tanto no estôm ago quanto no intestino delgado; é m ediada pela pepsina secretada com o pepsinogênio pelas células gástricas p rin ci­ pais e com o tripsinogênio e outras peptidases pelas células acinares pancreáticas. Essas proenzim as, pepsinogênio e tripsinogênio, devem ser ativadas para pepsina (pela pepsina na presença de um pH < 5) e tripsina (pela enzim a da borda em escova intestinal enteroquinase e, subsequentem ente, pela tripsina), respectivam ente. As proteínas são absorvidas po r sistemas de transporte separados para os dipeptídios e os tripeptídios e para diferentes tipos de am inoácidos, com o, por exemplo, neutros e dibásicos. Alterações na digestão e na absorção de proteínas ou am inoácidos raram ente são observadas na clínica, até m esm o na presença de extensa inflam ação da m ucosa do intes­ tino delgado. Entretanto, três distúrbios genéticos raros envolvem a digestão-absorção de proteínas: (1 ) A deficiência de enteroquinase é causada pela ausência da enzim a da borda em escova que transform a a p roenzim a tripsinogênio em tripsina e está associada a diarréia, re­ tardo no crescim ento e hipoproteinem ia. (2) A sín d ro m e de H artnup, um defeito no transporte dos am inoácidos neutros, caracteriza-se por um a erupção cutânea sem elhante a pelagra e sintom as neuropsiquiátricos. (3) A cistinúria, um defeito no tran sp o rte dos am inoáci­ dos dibásicos, está associada a cálculos renais e pancreatite crônica.

Ü S i

Má absorção

Os indícios proporcionados pela anam nese, pelos sintom as e por observações preliminares iniciais servirão para lim itar os exames de laboratório ou de imagem, que são extensos, precariam ente enfoca­ dos e caros. Por exemplo, o clínico que está avaliando um paciente que apresenta sintomas sugestivos de m á absorção e que foi recen­ tem ente subm etido a um a extensa ressecção do intestino delgado para isquemia m esentérica deve orientar a avaliação inicial quase exclusivamente de m odo a definir se um a síndrom e do intestino curto pode explicar todo o quadro clínico. De m odo semelhante, o surgim ento de um padrão de evacuações sugestivo de esteator­ reia em um paciente com abuso prolongado de álcool e pancreatite crônica deve resultar na avaliação da função exócrina pancreática. O quadro clássico de m á absorção é observado apenas rara­ m ente na atualidade na m aioria das regiões dos EUA. C onsequen­ tem ente, deve-se suspeitar de doenças com m á absorção em indi­ víduos com sintom as e sinais m enos graves e com evidências sutis de absorção alterada apenas de um único nutriente, em vez de procurar por evidência óbvia de m á absorção de vários nutrientes. A diarréia pode ser causada por alterações no m ovim ento de líquidos e eletrólitos tanto no intestino delgado quanto no intesti­ no grosso, porém os nutrientes da dieta são absorvidos quase ex­ clusivam ente no intestino delgado. Portanto, a dem onstração de um a absorção reduzida de um nutrien te p roporciona evidência inequívoca de doença do intestino delgado, apesar de po d er tam ­ bém estar associada a um a disfunção colônica (p. ex., a doença de C rohn pode acom eter tanto o intestino delgado quanto o in ­ testino grosso). A absorção de nutrientes pode ser segm entar ou difusa ao longo do intestino delgado e ser específica p ara d eterm i­ nados locais. Assim sendo, por exemplo, o cálcio, o ferro e o ácido fólico são absorvidos exclusivamente p or processos de transporte

ativo no intestino delgado proxim al, em especial no duodeno; em contrapartida, os m ecanism os de transporte ativo tanto para a co ­ balam ina quanto para os ácidos biliares estão presentes apenas no íleo. Portanto, em um indivíduo que vários anos atrás foi subm e­ tido a um a ressecção intestinal, cujos detalhes não estão d isp o ­ níveis atualm ente, um a m á absorção de cálcio, ácido fólico e/ou ferro sem deficiência de cobalam ina to rn a provável que o d u o d e ­ no e o jejuno proximal, m as não o íleo, tenham sido ressectados. Alguns nutrientes como, por exemplo, glicose, am inoácidos e lipídios, são absorvidos através de todo o intestino delgado, apesar de a sua velocidade de absorção ser m aior nos segmentos proximais do que nos segm entos distais. Entretanto, após um a ressecção seg­ m entar do intestino delgado, os segm entos restantes sofrem um a “adaptação” tanto morfológica quanto funcional destinada a acele­ rar a absorção. Essa adaptação é secundária à presença de n utrien­ tes luminais e de estímulos horm onais e pode não ser completa nos seres hum anos durante vários meses após uma ressecção. A adapta­ ção é crítica para a sobrevida em indivíduos que foram subm etidos a um a ressecção maciça do intestino delgado e/ou do colo. C ostum a ser bastante difícil estabelecer a presença de esteator­ reia e identificar sua causa específica. O padrão-ouro ainda conti­ nua sendo um exame quantitativo da gordura fecal. Em bases p rá ­ ticas, as coletas de fezes são invariavelmente difíceis e, na m aioria das vezes, incom pletas, pois ninguém deseja m anusear fezes. Um teste qualitativo - a coloração por Sudan III - está disponível há bastante tem po para estabelecer a presença de um aum ento da gor­ dura fecal. Esse teste é rápido e barato; no entanto, p or se tratar de um teste qualitativo, não estabelece o grau de má absorção das gorduras e deve ser utilizado preferencialm ente com o um estudo prelim inar de triagem. Muitos dos exames de sangue, respiratórios e isotópicos que foram desenvolvidos ( 1 ) não m edem diretam ente a absorção de gorduras; (2 ) apresentam boa sensibilidade quando a esteatorreia é óbvia e grave, porém um a baixa sensibilidade quando a esteatorreia é leve (p. ex., quim iotripsina fecal, elastase, que pos­ sibilita distinguir potencialm ente as etiologias pancreáticas das não pancreáticas de esteatorreia); ou (3) não conseguiram sobreviver à transição do laboratório de pesquisa para a aplicação comercial. Apesar dessa situação, o uso dos exam es de laboratório de rotina (isto é, hem ogram a com pleto, tem po de protrom bina, de­ term inação das proteínas séricas, fosfatase alcalina) pode sugerir a presença de depleção dos nutrientes, especialm ente ferro, folato, cobalam ina e vitam inas D e K. O utros exames incluem a m ensu­ ração dos níveis séricos de caroteno, colesterol, album ina, ferro, folato e cobalam ina. O nível sérico de caroteno tam bém pode ser reduzido se o paciente ad o tar u m a dieta com baixa ingestão de vegetais com folhas verdes. Q uando se suspeita de esteatorreia e/ou absorção alterada de outros nutrientes, a anam nese, as observações clínicas e os testes de laboratório podem ajudar a detectar a deficiência de um n u ­ triente, especialm ente das vitam inas lipossolúveis A, D, E ou K. Assim sendo, a evidência de doença óssea m etabólica com fosfa­ tase alcalina elevada e/ou níveis séricos de cálcio reduzidos pode sugerir má absorção de vitam ina D. U m a deficiência de vitam ina K pode ser sugerida por um tem po de protrom bina elevado em um indivíduo sem doença hepática que não estava tom ando anti­ coagulantes. A anem ia m acrocítica deve induzir-nos a d eterm inar se há m á absorção de cobalam ina o u de ácido fólico. A co n fir­ mação da presença de anem ia ferropriva na ausência de sangue oculto através do trato gastrintestinal em um hom em ou em um a m ulher que não está m en stru an d o requer um a avaliação de m á absorção de ferro e a exclusão de doença celíaca, pois o ferro é absorvido exclusivamente no intestino delgado proximal. Às vezes, porém , deve ser realizada um a coleta de fezes q uan­ titativa p or um período determ in ad o (72 h), de preferência com um a dieta definida, para se d e te rm in a r o conteúdo de gordura fecal e estabelecer a presença de esteatorreia. A presença de es­ teatorreia torna necessária um a avaliação adicional destinada a estabelecer o(s) processo(s) fisiopatológico(s) responsável(eis)

pelo defeito na digestão-absorção de lipídios dietéticos (Quadro 294.4). Alguns dos outros estudos incluem testede Schilling, teste para D-xilose,biópsia da mucosa duodenal, exame radiológico do intestino delgado e testesde função exócrina pancreática.

sua utilização. Quando se suspeita de doença da mucosa do intes­ tino delgado, deve-se realizar uma biópsia dessa mucosa. O exame radiológico do intestino delgado com a utilização de contraste baritado (seriografia ou trânsito in­ testinal) pode proporcionar importante informação na avaliação do paciente com má absorção conjeturada ou suspeitada. Esses es­ tudos são realizadoscom maior frequência em combinação com os exames do esôfago, estômago ebulbo duodenal, administrando-se ao paciente uma quantidade insuficiente de bário para um exame adequado da mucosa do intestino delgado, especialmente do íleo. Com isso, muitos radiologistas gastrintestinais alteram o procedi­ mento de um exame contrastado com bário do intestino delgado realizando seja uma seriografia do intestino delgado na qual é ad­ ministrada oralmente uma grande quantidade de bário sem exame concomitante do esôfago e do estômago, seja realizando uma enteróclise na qual se introduz uma grande quantidade de bário no duodeno através de um tubo colocado com orientação fluoroscó­ pica. Além disso, muitas das características diagnosticas descritas inicialmente pelos radiologistas a fim de indicarem a presença de doença do intestino delgado (p. ex., floculação, segmentação) são observadas apenas raramente com as atuais suspensões de bário. Não obstante, em mãos habilidosas, o exame com contrastebarita­ do do intestino delgado pode proporcionar informação muito im­ portante. Por exemplo, com uma extensa doença mucosa, pode-se visualizar uma dilatação do intestino,em forma de diluição do bá­ rioem virtude da maior secreção intestinalde líquido (Fig. 294.3). Um exame baritado normal não exclui a possibilidade de doença do intestinodelgado. Contudo, uma seriografia do intestinodelgaEXAME RADIOLÓGICO

Este teste é realizado para se determinar a causa da má absorção de cobalamina. Infelizmente, o teste de Schilling não está mais disponível comercialmente nos EUA há alguns anos. Como os conhecimentos sobre a fisiologia e a fisiopatologia da absorção de cobalamina são muito valiosas para aprofundar nossa compreensão dos aspectos das funções gástrica, pancreática e ileal, a discussão do teste de Schilling pode ser en­ contrada no Cap. e37.

TESTE DE SCHILLING

TESTE DA d-XILOSE URINÁRIA

O t e s te d a D -x ilo s e u r i n á r i a p a r a a

a b s o rç ã o d o s c a r b o id r a to s t o r n a p o s s ív e l u m a a v a lia ç ã o d a f u n ­ ç ã o m u c o s a d o in te s tin o d e lg a d o p r o x im a l.

A D -x ilo s e ,

que é um a

p e n to s e , é a b s o rv id a q u a s e e x c lu s iv a m e n te n o in te s tin o d e lg a d o p r o x im a l. O te s te d e D -x ilo s e c o s tu m a s e r r e a liz a d o a d m i n i s t r a n ­ d o -se h o ras.

25 g Um

d e D -x ilo s e e c o le t a n d o - s e u r i n a p o r u m p e r í o d o d e te s te a n o r m a l ( e x c re ç ã o

< 4,5 g )

5

re fle te p r in c ip a lm e n te

a p re s e n ç a d e d o e n ç a d a m u c o s a d u o d e n a l/je ju n a l. O te s te d a D-x ilo s e p o d e s e r a n o r m a l ta m b é m

n o s p a c ie n te s c o m

s ín d r o m e

tin a l a n o r m a l) e, c o m o u m

e s tu d o fa ls o p o s itiv o , n o s p a c ie n te s

c o m g r a n d e s a c ú m u lo s d e líq u id o n o te r c e ir o e s p a ç o (is to é, a s ­ c ite , l íq u i d o p le u r a l) .

A

fa c ilid a d e d e o b te r u m a b ió p s ia m u c o s a

d o in te s tin o d e lg a d o p o r e n d o s c o p ia e a ta x a d e r e s u lta d o s fa ls o s n e g a tiv o s d o te s te d a D -x ilo s e d e r a m o r ig e m a g r a n d e r e d u ç ã o e m

Figura 294.3

A

B

C

D

Distúrbios de Absorção

d a a lç a c e g a ( e m v i r t u d e p r in c i p a l m e n t e d e u m a m u c o s a i n te s ­

Exames radiológicos do intestino delgado com contraste baritado. A. Indivíduo normal. B. Espru celíaco. C. Diverticulose jejunal. D. Doença de Crohn.

(Cortesia de Morton Burrell, MD, Yale University, com autorização.)

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do continua sendo um exame útilna identificação de anormalida­ des anatômicas, tais como estreitamentos e fístulas (como ocorre na doença de Crohn) ou da síndrome da alça cega (p. ex., múlti­ plos divertículos jejunais), assim como para definir a extensão de uma ressecção cirúrgica prévia. Outros exames de imagem para avaliar a integridade da morfologia do intestino delgado são a enteróclise por TC e a enteróclise por ressonância magnética (RM), enquanto a endoscopia com cápsula e a enteroscopia com balão duplo são outros elementos úteis na avaliação diagnostica de uma patologia do intestino delgado. BIÓPSIA DA MUCOSA DO INTESTINO DELGADO Uma biópsia da mu­ cosa do intestino delgado é essencial na avaliação de um paciente com esteatorreia ou diarréia crônica documentadas (com dura­ ção > 3 semanas) (Cap. 40). A grande disponibilidade de equi­ pamento endoscópico para exame do estômago e do duodeno deu origem ao seu uso quase uniforme como o método preferido para se obter material histológico da mucosa do intestino delgado proximal. As indicações primárias para uma biópsia do intestino delgado são (1 )avaliação de um paciente com esteatorreia docu­ mentada ou suspeitada ou com diarréia crônica e (2 ) anormali­ dades difusas ou focais do intestino delgado definidas em uma seriografia intestinal. As lesões identificadas em uma biópsia do intestino delgado podem serclassificadas em três categorias dife­ rentes (Quadro 294.6):

1. Lesões difusas e específicas. Relativamente poucas doenças associadas a uma absorção alterada dos nutrientes exibem anormalidades histopatológicas específicas na biópsia da mucosa do intestino delgado, além de serem incomuns. A doença de Whipple caracteriza-se pela presença de macrófagos com coloração positiva para o ácido periódico de Schiff (PAS) na lâmina própria, enquanto a identifica­ ção dos bacilos que também estão presentes poderá tornar necessária a realização de um exame com microscopia ele­ trônica (Fig. 294.4). A abetalipoproteinemia caracteriza-se por um aspecto normal da mucosa, exceto pela presença de células absortivas mucosas que contém lipídios no período pós-prandial eque desaparecem após um período prolonga­ do de ingestão isenta de gordura ou de jejum. A deficiência de imunoglobulina estáassociada a uma ampla variedade de achados histopatológicos na biópsia de mucosa do intesti­ no delgado. O elemento mais característico é ausência ou redução substancial no número de plasmócitos na lâmina própria; a arquitetura da mucosa pode ser perfeitamente normal ou plana (isto é, atrofia vilosa). Sabendo-se que os pacientes com deficiência de imunoglobulina estão com fre­ quência infectados por Giardia lamblia, é possívelvisualizar também trofozoítas de Giardia na biópsia. 2. Lesões específicas irregulares. Várias doenças mostram uma mucosa anormal do intestino delgado com uma distri­ buição desigual e irregular. Em conseqüência, as biópsias obtidas aleatoriamente ou na ausência de anormalidades visualizadas por endoscopia poderão não revelar as ca­ racterísticas diagnósticas. Pode-se, às vezes, diagnosticar o linfoma intestinal por meio de biópsia da mucosa pela identificação de células de linfoma maligno na lâmina pró­ pria e na submucosa (Cap. 1 1 0 ).A presença de linfáticos dilatados na submucosa e, ocasionalmente, na lâmina pró­ pria indica a presença de linfangiectasia associada a hipoproteinemia secundária a perda de proteínas pelo intestino. A gastrenterite eosinofílica engloba um grupo heterogêneo de distúrbios com um espectro de apresentações e sintomas com um infiltrado eosinofílico da lâmina própria, com ou sem eosinofilia periférica. A natureza esparsa e irregular do infiltrado, assim como sua presença na submucosa, resulta, com frequência, em ausência de achados histopatológicos na biópsia da mucosa. Levando-se em conta que o acometi­ mento do duodeno na doença de Crohn é também submucoso e não costuma ser necessariamente contínuo, as biópsias

QUADRO 294.6 Doenças que podem ser diagnosticadas por biópsias das mucosas do intestino delgado Doenças

Achados patológicos

Difusas, específicas Doença de Whipple

Lâmina própria contém m acrófagos contendo m aterial PAS+

Agam aglobulinem ia

Ausência de células plasmáticas; vilosidades norm ais ou ausentes (“ mucosa plana”)

Abetalipoproteinemia

Vilosidades norm ais; células epiteliais vacuoladas com gordura no período pós-prandial

Irregulares, específicas Linfom a intestinal

Células m alignas na lâm ina própria e na subm ucosa

Linfangiectasia intestinal

Linfáticos dilatados; vilosidades clariform es

Gastrenterite eosinofílica

Infiltração eosinofílica da lâm ina própria e da mucosa

Amiloidose

Depósito de am iloide

Doença de Crohn

Granulomas sem caseação

Infecção por um ou mais m icrorganism os (ver texto)

Organismos específicos

Mastocitose

Infiltração da lâm ina própria por m astócitos

Difusas, inespecíficas Doença celíaca

Vilosidades curtas ou ausentes; infiltrado mononuclear; dano das células epiteliais; hipertrofia das criptas

Espru tropical

Semelhante à doença celíaca

Sobrecrescim ento bacteriano

Dano irregular das vilosidades, infiltração de linfócitos

Deficiência de folato

Vilosidades curtas; mitose aumentada nas criptas, m egalocitose

Deficiência de vitam ina B12

Sem elhantes à deficiência de folato

Enterite actínica

Sem elhantes aos da deficiência de folato

Síndrome de Zollinger-Ellison

Ulceração mucosa e erosão induzida por ácido

Desnutrição proteico-calórica

A trofia vilosa; sobrecrescim ento bacteriano secundário

Enterite induzida por m edicam entos

Histologia variável

Nota: PAS+, ácido periódico de Schiff positivo.

da mucosa não constituem a abordagem mais direta para o diagnóstico de doença de Crohn duodenal (Cap. 295). A deposição de amiloide pode ser identificada por coloração vermelho congo em alguns pacientes com amiloidose que acomete o duodeno (Cap. 1 1 1 ). 3. Vários microrganismos podem ser identificados nas biópsias do intestino delgado, estabelecendo-se assim um diagnósti­ co correto. Algumas vezes, a biópsia do intestino delgado é realizada para estabelecer o diagnóstico de infecção, como, por exemplo, doença de Whipple ou giardíase. Na maioria das outras circunstâncias, a infecção é descoberta de modo incidental durante a pesquisa de diarréia ou outros sintomas abdominais. Muitas dessas infecções ocorrem em pacientes imunocomprometidos com diarréia e incluem Cryptosporidium, Isospora belli, Microsporidia, Cyclospora, Toxoplasma, citomegalovírus, adenovírus, Mycobacterium avium-intracellulare e G. lamblia. Nos pacientes imunocomprometidos,

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Figura 294.4

Biópsias de mucosas do intestino delgado. A. Indivíduo normal. B. Espru celíaco não tratado. C. Espru celíaco tratado. D. Linfangiectasia intestinal. E. Doença de Whipple. F. Linfoma. G. Giardíase. (Cortesia de Marie Robert, MD, Yale University, com autorização.)

quando são observados microrganismos do gênero Candida, Aspergillus, Cryptococcus ou Histoplasma na biópsia duode­ nal, a sua presença geralmente reflete uma infecção sistêmi­ ca. Além da doença de Whipple e das infecções no hospe­ deiro imunocomprometido, a biópsia do intestino delgado raramente é usada como forma primária de diagnosticar uma infecção. Mesmo a giardíase é mais facilmente diagnos­ ticada por meio de aspirados duodenais e/ou determinação de antígenos nas fezes do que por meio de biópsia duodenal. 4. Lesões inespecíficas difusas. A doença celíaca manifesta-se com um aspecto mucoso característico na biópsia da mu ­ cosa duodenojejunal proximal que não é diagnóstico des­ sa doença. O diagnóstico de doença celíaca é estabelecido pela resposta clínica, histológica e imunológica a uma dieta isenta de glúten. O espru tropical está associado a achados histológicos semelhantes àqueles da doença celíaca após ex­ posição a regiões tropicais ou subtropicais, mas não respon­ de a restrição do glúten, e na maioria das vezes os sintomas melhoram com a administração de antibióticos e de folato. Os pacientes com esteatorreia necessitam de uma avaliação da função exócrina pancreática, que é com bastante frequência

anormal na pancreatite crônica. O teste da secretina que coleta as secreções pancreáticas por intubação duodenal após a adminis­ tração intravenosa de secretina constitui o único teste capaz de medir diretamente a função exócrina pancreática, porém só está disponível em poucos centros especializados. As abordagens en­ doscópicas proporcionam uma excelente avaliação da anatomia dos duetos pancreáticos, porém não avaliam a função exócrina (Cap. 312). O Quadro 294.7 resume os resultados do teste para D-xilose, do teste de Schilling e da biópsia mucosa do intestino delgado em pacientes com cinco causas diferentes de esteatorreia.

ENTIDADES PATOLÓGICAS ESPECÍFICAS ■ DOENÇA CELÍACA

A doença celíaca constitui uma causa comum de má absorção de um ou mais nutrientes. Embora originalmente considerada, em grande parte, como doença em indivíduos brancos, particularmente aque­ les de descendência europeia, observações recentes estabeleceram que a doença celíaca é uma doença comum com uma diversidade de manifestações, distribuição mundial e incidência estimada nos EUA 2469

QUADRO 294.7

R e s u lta d o s d o s e s tu d o s d ia g n ó s tic o s n a s d ife re n te s c a u s a s d e e s te a to rre ia Teste para D-xilose

Teste de S chilling

B iópsia da m ucosa duodenal

Pancreatite crônica

Normal

50% anormal; se for anormal, norm aliza-se com as enzimas pancreáticas

Normal

Síndrome de sobrecrescim ento bacteriano

Normal ou apenas m oderadamente anormal

Frequentemente anormal, se fo r anormal, norm aliza-se após a adm inistração de antibióticos

Habitualm ente normal

Doença ileal

Normal

Anormal

Normal

Doença celíaca

Reduzido

Normal

Anorm al; provavelm ente “ plana"

Linfangiectasia intestinal

Normal

Normal

Anorm al "lin fático s dilatados”

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

de até 1:113 pessoas. Sua incidência aumentou no decorrer dos úl­ timos 50 anos. A doença celíaca recebeu várias outras designações, incluindo espru não tropical, espru celíaco, doença celíaca do adulto e enteropatia sensível ao glúten. A etiologia da doença celíaca não é conhecida, porém os fatores ambientais, imunológicos e genéticos são importantes. A doença celíacaé considerada uma doença de “ ice­ berg” ,em que um pequeno número de indivíduos apresenta sintomas clássicos e manifestações relacionadas à má absorção de nutrientes e história natural variada, ocorrendo o início dos sintomas em ida­ des que variam desde o primeiro ano de vida até a oitava década. U m número muito maior de indivíduos tem manifestações que não estão obviamente relacionadas com a má absorção intestinal, como, por exemplo, anemia, osteopenia, infertilidade, sintomas neuroló­ gicos (“ doença celíaca atípica” ),enquanto um grupo ainda maior é essencialmente assintomático, embora com histopatologia do intes­ tino delgado e sorologia anormais (ver adiante), sendo a condição designada como doença celíaca“ silenciosa” . A marca registrada da doença celíacaé a presença de uma biópsia anormal do intestino delgado (Fig. 294.4) e a resposta dessa entidade - sintomas e as alterações histológicas na biópsia intestinal - após a eliminação do glúten da dieta. As alterações histológicas exibem uma variação da gravidade da região proximal-paradistal do intestino, que refleteprovavelmente a exposição da mucosa intestinala quantidades variáveis de glúten da dieta; os sintomas não se correlacionam neces­ sariamente com as alterações histológicas, particularmente tendo em vistaque muitos pacientes com diagnóstico recente de doença celíaca podem ser assintomáticos. Os sintomas do doença celíaca podem ter início com a intro­ dução de cereais na dieta de um lactente, apesar de as remissões es­ pontâneas ocorrerem com frequência durante a segunda década da vida e poderem ser permanentes ou reaparecerem após vários anos. Como alternativa, os sintomas da doença celíaca podem tornar-se evidentes pela primeira vez quase em qualquer idade durante todo o transcorrerda vida adulta. Em muitos pacientes ocorrem remissões e exacerbações espontâneas freqüentes. Os sintomas variam desde má absorção significativade vários nutrientes, com diarréia, esteatorreia, perda de peso e asconseqüências da depleção nutricional (isto é,ane­ mia e doença óssea metabólica), até ausência de quaisquer sintomas gastrintestinais, mas com evidência de depleção de um único nu­ triente (p. ex., deficiência de ferro ou de folato, osteomalacia, edema devido à perda de proteínas). Foram identificados parentes assinto­ máticos de pacientes com doença celíaca que têm essa doença seja por biópsia do intestino delgado, sejapor estudos sorológicos [p.ex., anticorpos antiendomisiais, transglutamina tecidual (tTG)]. A dis­ ponibilidade dessas “ sorologias celíacas”deu origem a um aumento substancial no diagnóstico de doença celíaca, o qual está sendo feito agora principalmente em pacientes sem sintomas “ clássicos,”porém com manifestações atípicas e subclínicas. Etiologia

A etiologia da doença celíacaé desconhecida, porém fatores ambien­ tais,imunológicos egenéticos parecem ser importantes e contribuem para essa doença. U m fator ambiental é a associação clara da doença com a gliadina, um componente do glúten que estápresente no trigo, na cevada e no centeio. Além do papel da restrição de glúten na dieta, 2470

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a instilação de glúten tanto no reto de aspecto normal quanto no üeo distai de pacientes com doença celíaca resulta em alterações morfológicas em poucas horas. U m componente imunológico na patogenia da doença celíaca é crítico e envolve respostas imunes tanto inatas quanto adaptativas. Anticorpos séricos - anticorpos IgA antigliadina, IgA antiendomi­ siais e IgA anti-tTG - estão presentes, porém não sabemos se esses anticorpos são primários ou secundários ao dano tecidual. O anticor­ po antiendomisial tem uma sensibilidade de 90 a 95% e uma especifi­ cidade de 90 a 95%; o antígeno reconhecido pelo anticorpo antiendo­ misial étTG, que desamina agliadina, que é apresentada a HLA-DQ2 ou HLA-DQ 8 (ver adiante). Os estudos dos anticorpos são usados com frequência para identificar pacientes com doença celíaca; os pa­ cientes com esses anticorpos devem ser submetidos a uma biópsia duodenal. Esse autoanticorpo não foi relacionado com um mecanis­ mo (ou mecanismos) patogenético responsável pela doença celíaca. Não obstante, esse anticorpo é útil para se estabelecer a prevalência verdadeira da doença celíaca na população geral. U m tratamento de 4 semanas com prednisolona em um paciente com doença celíaca que continua ingerindo glúten induzirá uma remissão e transformará a biópsia duodenal anormal “ plana”em uma estrutura com um as­ pecto mais normal. Além disso, os peptídios da gliadina interagem com células T específicas da gliadina que medeiam a lesão tecidual e induzem a liberação de uma ou mais citocinas (p. ex., IFN-*y) que causam lesão tecidual. Fatoresgenéticos também estão envolvidos na doença celíaca. A incidência de doença celíaca sintomática varia amplamente em dife­ rentes grupos populacionais (alta em indivíduos brancos, baixa em negros e asiáticos), sendo de 1 0 % em parentes de primeiro grau de pacientes com doença celíaca; entretanto, estudos sorológicos forne­ cem evidências claras de que a doença celíacaé de distribuição mun­ dial. Além disso, todos os pacientes com doença celíacaexpressam o alelo HLA-DQ2 ou HLA-DQ 8 ,apesar de apenas uma pequena mino­ ria das pessoas que expressam DQ2/DQ8 sofrerem de doença celía­ ca. A ausência de DQ2/DQ8 exclui o diagnóstico dessa enfermidade. Diagnóstico

É necessária uma biópsia do intestino delgado para se estabelecer o diagnóstico de doença celíaca (Fig. 294.4). A biópsia deve ser feita em pacientes com sintomas e achados laboratoriais sugestivos de má absorção e/ou deficiência de nutrientes e com teste de anticor­ po endomisial positivo. Sabendo-se que a manifestação da doença celíaca é frequentemente sutil, sem evidência óbvia de má absorção ou de deficiência de nutrientes, é importante haver um limiar relati­ vamente baixo para a realização de biópsia. É mais prudente realizar uma biópsia do que solicitar outro teste de absorção intestinal, o qual poderá não ser capaz de excluir completamente ou de estabe­ lecer esse diagnóstico. O diagnóstico de doença celíaca requer a presença de alterações histológicas características na biópsia do intestino delgado junta­ mente com uma resposta clínica e histológica imediata após a ins­ tituição de uma dieta isenta de glúten. Com o aumento no número de pacientes com diagnóstico de doença celíaca que foram identi­ ficados, em grande parte, por sorologia, o espectro de alterações histológicas observadas na biópsia duodenal também aumentou e

inclui achados que não são tão graves quanto as alterações clássi­ cas mostradas na Figura 294.4. As alterações clássicas visualizadas na biópsia duodenojejunal restringem-se à mucosa e incluem: (1 ) aumento no número de linfócitos intraepiteliais; (2 )ausência ou al­ tura reduzida das vilosidades, resultando em um aspecto plano com maior proliferação de células das criptas, resultando em hiperplasia das criptas e desaparecimento da estrutura vilosa, com subsequente atrofiavilosa, porém não mucosa; (3) aspecto cuboide e núcleos que não são mais orientados na direção basal nas células epiteliaissuper­ ficiais; e (4) aumento de linfócitos e plasmócitos na lâmina própria (Fig. 294.4B). Apesar de serem característicos da doença celíaca, esses aspectos não são diagnósticos, pois um aspecto semelhante pode ser visualizado no espru tropical, na enterite eosinofílica e na intolerância às proteínas do leite em crianças e,ocasionalmente, no linfoma, no sobrecrescimento bacteriano, na doença de Crohn e no gastrinoma com hipersecreção ácida. Entretanto, a presença de um aspecto histológico característico que se normaliza após o início de uma dieta isenta de glúten confirma o diagnóstico de doença celíaca (Fig. 294.4C). A readministração de glúten com ou sem uma biópsia adicional do intestino delgado é desnecessária. Ausência de resposta a restrição ao glúten

portância clínica da associação com o diabetes é que, apesar de uma diarréia aquosa grave sem evidência de má absorção ser mais fre­ quentemente diagnosticada como “ diarréia diabética”(Cap. 344), a pesquisa de anticorpos antiendomisiais e/ou uma biópsia do intesti­ no delgado deverão ser consideradas para se excluira doença celíaca. Complicações

A causa mais comum de persistência de sintomas em um paciente que satisfaz todos os critérios para o diagnóstico de doença celíaca é a ingestão continuada de glúten. Esta substância é onipresente, e será necessário realizar enormes esforços para conseguir excluir todo o glúten da dieta. O uso de arroz no lugar da farinha de trigo é extre­ mamente útile vários grupos de apoio proporcionam uma ajuda im­ portante aos pacientes com doença celíacae às suas famílias. Mais de 90% dos pacientes que exibem os achados característicos de doença celíaca responderão a restrição completa do glúten da dieta. Os de­ mais constituem um grupo heterogêneo (cuja condição costuma ser denominada doença celíaca refratária ou espru refratário)que inclui alguns pacientes que (1 ) respondem à restrição de outras proteínas da dieta como, por exemplo, soja; (2 ) respondem aos glicocorticoi­ des; (3) são “ temporários”(istoé,os achados clínicos e morfológicos desaparecem após vários meses ou anos); ou (4) deixam de responder a todas as medidas e terão um resultado fatal, com ou sem compli­ cações documentadas de doença celíaca, como o surgimento de um linfoma intestinal de célulasT.

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Mecanismo da diarréia

crônica do trato gastrintestinal e a diarréia nos pacientes com ou sem Aids são abordadas nos Caps. 128 e 189.

A diarréia da doença celíaca tem vários mecanismos patogenéticos. A diarréia pode ser secundária a (1) esteatorreia, que representa es­ sencialmente o resultado das modificações na função da mucosa jejunal; (2 ) deficiência de lactase secundária, uma conseqüência das mudanças na função enzimática da borda em escova jejunal; (3) má absorção de ácidos biliares,resultando em secreção de líquidos indu­ zida por ácidos biliares no colo, nos casos com doença mais extensa que acomete o íleo; e (4) secreção de líquidos endógenos que resulta de hiperplasia das criptas. Os pacientes com acometimento mais gra­ ve pela doença celíaca podem obter uma melhora temporária com uma restrição de lactose e de gorduras da dieta enquanto se espera pelos efeitos plenos da restrição total de glúten, que constitui a tera­ pia primária.

■ ESPRU TROPICAL

Distúrbios de Absorção

A complicação mais importante da doença celíaca é o surgimento de câncer. Uma maior incidência de neoplasias tanto gastrintesti­ nais quanto não gastrintestinais, assim como de linfoma intestinal, é observada nos pacientes com doença celíaca. Por motivos inexplicados, a ocorrência de linfoma nos pacientes com doença celíaca é mais altana Irlanda e no Reino Unido do que nos EUA. A possibili­ dade da existência de um linfoma deve ser aventada sempre que um paciente com doença celíaca que até então vinha evoluindo muito bem com uma dieta isenta de glúten não consegue mais respon­ der à restrição de glúten ou quando um paciente que se apresenta com características clínicas e histológicas compatíveis com doença celíaca deixa de responder a uma dieta isenta de glúten. Outras complicações da doença celíaca incluem o surgimento de ulceração intestinal independente de linfoma e o chamado espru refratário (ver anteriormente) e espru colagenoso. No espru colagenoso existe uma camada de um material semelhante ao colágeno por debaixo da membrana basal. Os pacientes com espru colagenoso em geral não respondem a uma dieta isenta de glúten e,com frequência, têm um prognóstico sombrio.

O espru tropical é uma síndrome pouco compreendida que afeta tanto expatriados quanto nativos em certas áreas tropicais, mas não em todas, e que se manifesta por diar­ réia crônica, esteatorreia, perda de peso e deficiências nutricionais, incluindo deficiências tanto de folato quanto de cobalamina. Essa doença acomete 5 a 10% da população em algumas áreas tropicais. A diarréia crônica em um ambiente tropical é causada mais fre­ quentemente por agentes infecciosos que incluem G. lamblia, Yersinia enterocolitica, C. difficile, Cryptosporidium parvum e Cyclospora cayetanensis, entre outros organismos. O espru tropical não deve ser cogitado como um possível diagnóstico até que a presença de cistos e trofozoítas tenha sido excluída em três amostras fecais.A infecção A mucosa do intestino delgado em indivíduos que vivem em áreas tropicais não é idêntica àquela dos indivíduos que residem em climas temperados. As biópsias revelam uma ligeira alteração da ar­ quitetura vilosa com um aumento moderado no número de células mononucleares na lâmina própria, que às vezes pode ser tão acen­ tuado quanto aquele observado na doença celíaca. Essas alterações são observadas tanto em residentes nativos quanto em expatriados que vivem em regiões tropicais e são geralmente associadas a ligeiras reduções na função absortiva, mas revertem ao “ normal”quando o indivíduo se desloca ou retorna para uma área temperada. Alguns pesquisadores sugeriram que as alterações observadas na enteropatia tropical e no espru tropical representam extremos diferentes do espectro de uma única entidade, apesar de estar faltando qualquer evidência convincente que sustente esse conceito.

Doenças associadas

A doença celíaca está associada a dermatite herpetiforme (DH), ape­ sarde essa associação ainda não tersido explicada. Os pacientes com D H apresentam lesões papulovesiculosas características que respon­ dem à dapsona. Quase todos os pacientes com D H exibem alterações histológicas no intestino delgado compatíveis com doença celíaca, mas em geral com uma distribuição muito mais leve e menos difu­ sa. A maioria dos pacientes com D H relata sintomas gastrintestinais leves ou ausentes. Em contrapartida, relativamente poucos pacientes com doença celíaca sofrem de DH. A doença celíaca está associada também a diabetes melito tipo 1; deficiência de IgA; síndrome de Down; e síndrome de Turner. A im­

Etiologia

Sabendo-se que o espru tropical responde a antibióticos, o consenso estabelece que esta doença pode ser causada por um ou mais agentes infecciosos. Não obstante, a etiologia e a patogenia do espru tropical são obscuras. Primeiro, sua ocorrência não se distribui uniforme­ mente em todas as áreas tropicais; pelo contrário, o espru tropical é encontrado em localizações específicas, incluindo o sul da índia, as Filipinas e várias ilhasdo Caribe (p. ex.,Porto Rico, Haiti),mas é ob­ servado raramente na África, na Jamaica ou no Sudeste Asiático. Se­ gundo, alguns indivíduos só terão sintomas de espru tropical muito tempo após terem deixado uma área endêmica. Este é o motivo pelo 2471

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1

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

qual a designação original para doença celíaca (frequentemente des­ critacomo espru celíaco) era de espru não tropical,para diferenciá-lo do espru tropical. Terceiro, vários microrganismos foram identifica­ dos no aspiradojejunal com uma consistência relativamentepequena entre os estudos. Klebsiellapneumoniae, Enterobacter cloacae ou E. coliforam implicados em alguns estudos de espru tropical, enquan­ to outros estudos apontaram para um possível papel de uma toxina produzida por uma ou mais dessas bactérias. Quarto, a incidência de espru tropical parece ter diminuído substancialmente durante as últimas duas ou três décadas, talvez como conseqüência de melhores condições de saneamento em muitos países tropicais naquela época. Uma especulação para a ocorrência reduzida é a utilização mais ex­ tensa de antibióticos na diarréia aguda, especialmente nos pacientes que viajam para áreas tropicais provenientes de países temperados. Quinto, o papel da deficiência de ácido fólico na patogenia do espru tropical deve ser esclarecido. O ácido fólico é absorvido exclusiva­ mente no duodeno e no jejuno proximal e a maioria dos pacientes com espru tropical tem evidência de má absorção e depleção de fo­ lato. Apesar de a deficiência de folato poder causar modificações na mucosa do intestino delgado que são corrigidas por reposição de fo­ lato, vários estudos anteriores que afirmavam que o espru tropical poderia ser curado por ácido fólico não proporcionaram qualquer explicação para o “ insulto”que havia sido responsável inicialmente pela má absorção de folato. O padrão clínico do espru tropical varia em diferentes áreas do mundo (p.ex.,índia versus Porto Rico). Com certa frequência, os in­ divíduos no sul da índia relatarão inicialmente a ocorrência de uma enterite aguda antes do surgimento de esteatorreia e de má absorção. Em contrapartida, em Porto Rico constata-se um início mais insidioso dos sintomas e uma resposta mais dramática aos antibióticos, em comparação com algumas outras áreas. O espru tropical em diferen­ tes áreas do mundo pode não ser a mesma doença, com entidades clínicas semelhantes podendo ter etiologias diferentes. Diagnóstico

O diagnóstico de espru tropical deve ser feito preferencialmente pela presença de uma biópsia da mucosa do intestino delgado anormal em um indivíduo com diarréia crônica e evidência de má absorção que está residindo ou que viveu recentemente em um país tropical. A biópsia do intesitno delgado no espru tropical não apresenta ca­ racterísticas patognomônicas, porém é semelhante e,com demasiada frequência, pode ser indiferenciável da biópsia observada na doença celíaca (Fig. 294.4). A biópsia no espru tropical terá uma menor al­ teração da arquitetura vilosa e maior infiltrado de células mononu­ cleares na lâmina própria. Ao contrário da doença celíaca, as carac­ terísticas histológicas do espru tropical estão presentes em um grau semelhante de gravidade ao longo de todo o intestino delgado, euma dieta isenta de glúten não resulta em melhora clínica ou histológica no espru tropical.

TRATAMENTO

Espru tropical

Os antibióticos de largo espectro e o ácido fólico são curativos com muita frequência, especialmente quando o paciente deixa a área tropical e jamais retorna. As tetraciclinas deve ser usadas por até 6 meses e podem estar associadas a uma melhora em 1 a 2 semanas. O ácido fólico, por si só, induzirá uma remissão hematológica assim como uma melhora no apetite, aumento de peso e algumas alterações morfológicas na biópsia do intestino delgado. Por causa da presença de acentuada deficiência de fola­ to, o ácido fólico é administrado mais frequentemente em asso­ ciação com antibióticos.

■ SÍNDROME DO INTESTINO CURTO

Esta é uma expressão que descreve os inúmeros problemas clínicos que ocorrem após ressecção de comprimentos variáveis do intestino delgado ou que, em raras ocasiões, podem sercongênitos, como, por 2472

exemplo, doença de inclusão microvilosa. Os fatores que determi­ nam tanto o tipo quanto o grau de sintomas incluem (1 )o segmen­ to específico (jejuno versus íleo) ressectado, (2 ) o comprimento do segmento ressectado, (3) a integridade da valva ileocecal, (4) se foi realizada também alguma remoção do intestino grosso, (5) doença residual no intestino delgado e/ou no intestino grosso restante (p. ex., doença de Crohn, doença da artéria mesentérica) e (6 ) o grau de adaptação no intestino restante. A síndrome do intestino curto pode ocorrer em qualquer idade desde recém-nascidos até idosos. A insuficiência intestinalrefere-se à incapacidade de manter a nutrição sem suporte parenteral. Três situações diferentes em adultos exigem ressecções intesti­ nais: (1 )doença vascular mesentérica, incluindo aterosclerose, fenô­ menos trombóticos e vasculites; (2 )doença da mucosa e da submu­ cosa primária como, por exemplo, doença de Crohn; e (3) operações sem doença preexistente do intestino delgado, como traumatismo. Após a ressecção do intestino delgado, o segmento residual sofre adaptação tanto da estrutura quanto da função graças a um processo que pode durar até 6 a 12 meses. A ingestão continuada de nutrientes e calorias é necessária para estimular a adaptação graças ao contato direto com a mucosa intestinal, à liberação de um ou mais hormô­ nios intestinais e às secreções pancreáticas e biliares. Assim sendo, a nutrição enteral com administração de calorias devem ser continua­ das, especialmente no período pós-operatório imediato, até mesmo quando foi realizada uma extensa ressecção intestinal que torna ne­ cessária a nutrição parenteral (NP). A capacidade subsequente desses pacientes de absorver nutrientes não será conhecida por vários me­ ses,até tersido completada a adaptação. Vários fatores, além da ausência de mucosa intestinal (necessá­ ria para a absorção de lipídios, líquidos e eletrólitos), contribuem para a diarréia e a esteatorreia nesses pacientes. A remoção do íleo e especialmente da valva ileocecal (papila ileal) está frequentemente associada a uma diarréia mais acentuada que a ressecção jejunal. Na ausência de parte ou de todo o íleo, a diarréia pode ser causada por um aumento de ácidos biliares que penetram no colo, os quais irão estimular a secreção colônica de líquidos e eletrólitos. A ausência da valva ileocecal (papila ileal)também está associada a uma redução no tempo de trânsito intestinal e sobrecrescimento bacteriano no colo. A presença do colo (ou de uma importante porção dele) está associa­ da à ocorrência substancialmente menor de diarréia e a uma menor tendência à insuficiência intestinal como resultado da fermentação de carboidratos não absorvidos a AGCC. Estes últimos são absorvi­ dos no colo e estimulam a absorção de Na e de água, melhorando o equilíbrio hídrico global. A intolerância à lactose como resultado da remoção da mucosa que contém lactase, assim como de hipersecre­ ção gástrica,também pode contribuir para a diarréia. Além da diarréia e/ou da esteatorreia, também se observa uma ampla variedade de sintomas não intestinais em alguns pacientes. U m aumento significativo nos cálculos renais de oxalato de cálcio é observado nos pacientes que sofreram ressecção do intestino delga­ do, mas mantêm o colo intacto, sendo causado por um aumento na absorção de oxalato pelo intestino grosso, com subsequente hipero­ xalúria (denominada hiperoxalúria entérica). Foram sugeridos dois possíveis mecanismos para o aumento na absorção de oxalato no colo: (1 )ácidos biliares e ácidos graxos que aumentam a permeabili­ dade da mucosa colônica, resultando em maior absorção de oxalato; e (2 )maior quantidade de ácidos graxos que fixam o cálcio, resultan­ do em maior quantidade de oxalato solúvel que, em seguida, é absor­ vido. Sabendo-se que relativamente poucos alimentos têm alta con­ centração de oxalato (p. ex., espinafre, ruibarbo, chá), as restrições dietéticas isoladamente não constituem um tratamento adequado. A colestiramina, uma resina de troca aniônica, e o cálcio se revelarão úteis no sentido de reduzir a hiperoxalúria. De modo semelhante, um aumento nos cálculos biliares de colesterol está relacionado com diminuição no tamanho do reservatório de ácidos biliares, o que re­ sulta na geração de supersaturação de colesterol na bile da vesícula biliar. A hipersecreção gástrica de ácido ocorre em muitos pacientes após grandes ressecções do intestino delgado. A etiologia é obscura, mas pode estar relacionada com uma inibição hormonal reduzida

da secreção ácida ou a maiores níveis de gastrina decorrentes do ca­ tabolismo reduzido da gastrina circulante pelo intestino delgado. A secreção ácida gástrica resultante pode ser um fator importante que contribui para a diarréia e a esteatorreia. U m pH reduzido no duo­ deno pode inativar a lipase pancreática e/ou acarretar a precipitação dos ácidos biliares duodenais, aumentando assim a esteatorreia, en­ quanto um aumento na secreção gástricapode induzir uma sobrecar­ ga volêmica em relação à capacidade absortiva reduzida do intestino delgado. A inibição da secreção ácida gástrica com os inibidores da bomba de prótons pode ajudar a reduzir a diarréia e a esteatorreia, porém apenas durante os primeiros seismeses.

TRATAMENTO

e da presença de ácidos biliares não conjugados. Certas bactérias, como, por exemplo, Bacteroides, desconjugam os ácidos biliares conjugados e os transformam em ácidos biliares não conjugados, os quais serão absorvidos mais rapidamente que os ácidos biliares con­ jugados e, como resultado, a concentração intraduodenal de ácidos biliaresserá reduzida. Além disso, a C M C (concentração micelar crí­ tica) dos ácidos biliares não conjugados é mais alta que aquela dos ácidos biliares conjugados, resultando em uma redução na formação das micelas. A diarréia é, pelo menos em parte, causada pela estea­ torreia,quando estaocorre. No entanto, alguns pacientes manifestam diarréia sem esteatorreia, e admite-se que as bactérias do tipo colô­ nicas nesses pacientes produzem uma ou mais enterotoxinas bacte­ rianas que são responsáveis pela secreção de líquidos e pela diarréia.

Síndrome do intestino curto Etiologia

■ SÍNOROME DE SOBRECRESCIMENTO BACTERIANO

A síndrome de sobrecrescimento bacteriano engloba um grupo de distúrbios com diarréia, esteatorreia e anemia macrocítica cuja ca­ racterísticacomum é a proliferação de bactérias do tipo colônicas no intestino delgado. Essa proliferação bacteriana é decorrente da estase causada por uma peristalsealterada (estasefuncional), a alterações na anatomia intestinal (estase anatômica) ou a uma comunicação direta entre os intestinos delgado e grosso. Essas condições foram denomi­ nadas também síndrome do intestino (da alça) estagnante ou síndrome da alça cega.

A etiologia desses diferentes distúrbios é a proliferação bacteriana no lúmen do intestino delgado secundária a estases anatômica ou fun­ cional ou a uma comunicação entre o intestino delgado relativamente estéril e o colo com seus altos níveis de bactérias aeróbias e anae­ róbias. Já foram identificados vários exemplos de estase anatômica: (1) um ou mais divertículos (tanto duodenais quanto jejunais) (Fig. 294.3C); (2 )fístulas e estreitamentos relacionados com a doença de Crohn (Fig. 294.3D); (3) uma alça aferente duodenal proximal após uma gastrectomia subtotal e gastrojejunostomia; (4) um bypass do intestino,como, por exemplo, um bypassjejunoileal para o tratamen­ to de obesidade; e (5) dilatação no local de uma anastomose intesti­ nal prévia. Esses distúrbios anatômicos estão associados a frequência à presença de um segmento (ou segmentos) de intestino fora de con­ tinuidade com aperistalse propagada, resultando em estase e prolife­ ração bacteriana. A síndrome de sobrecrescimento bacteriano pode ocorrer também na ausência de uma alça cega anatômica quando existe estasefuncional. A peristalse prejudicada e o sobrecrescimento bacteriano na ausência de uma alça cega ocorrem na esclerodermia, onde existem anormalidades da motilidade tanto no esôfago quanto no intestino delgado (Cap. 323). A estase funcional e o sobrecresci­ mento bacteriano podem ocorrer também em associação com diabe­ tes melito e no intestino delgado quando existe uma conexão direta entre os intestinos delgado e grosso, incluindo uma ressecção ileocólica ou, ocasionalmente, após uma anastomose enterocólica que permite a entrada das bactérias no intestino delgado como resultado da exclusão (bypass) da valva ileocecal (papila ileal).

Distúrbios de Absorção

O tratamento da síndrome do intestino curto depende da inten­ sidade dos sintomas e se o indivíduo é capaz de manter um equi­ líbrio calórico e eletrolítico apenas com a ingestão oral. O trata­ mento inicial inclui a utilização criteriosa de opiáceos (incluindo codeína) para reduzir o volume fecal e estabelecer uma dieta efe­ tiva. A dieta inicial deve ser pobre em gorduras e rica em carboi­ dratos, se o colo estiver in situ, a fim de minimizar a diarréia da estimulação, provocada por ácidos graxos, da secreção colônica de líquidos. Também se deve tentar os T C M (ver anteriormente), uma dieta pobre em lactose evárias dietasque contêm fibrassolú­ veis.Na ausência de valva ileocecal (papilaileal),deve-se aventar a possibilidade de sobrecrescimento bacteriano, que deverá ser tra­ tado. Se a hipersecreção ácida gástricaestivercontribuindo para a diarréia e a esteatorreia, poderá ser útil um inibidor da bomba de prótons. Em geral nenhuma dessas abordagens terapêuticas será capaz de proporcionar uma solução instantânea, porém podem reduzir a diarréia incapacitante. O estado do paciente em termos de vitaminas e minerais tam­ bém deve ser monitorado; deve-se iniciar terapia de reposição, quando indicada. Vitaminas lipossolúveis, folato, cobalamina, cálcio, ferro, magnésio e zinco são os fatores mais importantes a serem monitorados em bases regulares. Se essas abordagens não forem bem-sucedidas, a NP no lar constitui uma terapia bem-estabelecida que pode ser mantida por muitos anos. O transplante de intestino delgado está sendo estabelecido como uma possível abordagem para os indivíduos com extensa ressecção intestinal que não podem ser mantidos sem NP, isto é, com “ insuficência intestinal.”Muita atenção tem sido dada à potencial eficácia dos hormônios tróficos como, por exemplo, o peptídio 2 glucagon-símile (GLP-2) para melhorar a função absortiva.

Diagnóstico

Pode-se suspeitar do diagnóstico em virtude de uma combinação de baixo nívelsérico de cobalamina e nível sérico elevado de folato,pois as bactérias entéricas produzem com frequência compostos do folato que serão absorvidos no duodeno. Em condições ideais, o diagnósti­ co de síndrome de sobrecrescimento bacteriano consiste na demons­ tração de maiores níveis de bactérias do tipo colônicas aeróbias e/ou anaeróbias em um aspirado jejunal obtido por intubação. Esse teste especializado raramente está disponível. O teste respiratório de hi­ drogênio com administração de lactulose (um dissacarídio indigerível) também tem sido utilizado para detectar sobrecrescimento bac­ teriano. O teste de Schilling também pode estabelecer o diagnóstico de sobrecrescimento bacteriano (ver material suplementar), porem não está disponível rotineiramente. Com frequência, existe suspeita clínica do diagnóstico, que é confirmado pela resposta do paciente ao tratamento.

Patogenia

As manifestações da síndrome de sobrecrescimento bacteriano re­ presentam uma conseqüência direta da presença de maiores quan­ tidades de bactérias da flora do tipo colônica, como aquela repre­ sentada por E. coli ou Bacteroides, no intestino delgado. A anemia macrocítica é causada pela deficiênciade cobalamina, e não de folato. A maioria das bactérias necessita de cobalamina para poder crescer, e as concentrações cada vez maiores de bactérias esgotam as quanti­ dades relativamente pequenas de cobalamina da dieta. A esteatorreia é causada pela formação prejudicada de micelas em virtude de uma concentração intraduodenal reduzida de ácidos biliares conjugados

TRATAMENTO

Síndrome de sobrecrescimento bacteriano

O tratamento primário deve ter como meta, sempre que possí­ vel,a correção cirúrgica de uma alça cega anatômica. Na presença de estase funcional, é importante definir as relações anatômicas responsáveis pela estase e pelo sobrecrescimento bacteriano. Por exemplo, o sobrecrescimento bacteriano secundário a estreita­ mentos, a um ou mais divertículos ou a uma alça aferente pro­ ximal pode ser potencialmente curado pela correção cirúrgica 2473

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

do estado anatômico. Em contrapartida, a estase funcional da es­ clerodermia ou certos estados de estase anatômica (p. ex., vários divertículos jejunais), não podem ser corrigidos cirurgicamente e essas condições devem ser tratadas com antibióticos de largo espectro. A tetraciclina costumava ser o tratamento inicial de es­ colha; por causa da resistência cada vez maior, porém, passaram a serutilizados outros antibióticos, taiscomo metronidazol, amo­ xicilina/ácido clavulínico e cefalosporinas. O antibiótico deve ser administrado por cerca de 3 semanas ou até o desaparecimento dos sintomas. Apesar de a história natural dessas condições ser crônica, os antibióticos não devem ser administrados continua­ mente. Os sintomas geralmente desaparecem 2 a 3 semanas após a antibioticoterapia inicial. A terapia não precisará ser repetida até observar-se a recidiva dos sintomas. Na presença de recidivas freqüentes, existem váriasestratégias terapêuticas, porém a admi­ nistração de antibióticos durante 1 semana a cada mês, com ou sem a presença de sintomas, costuma ser mais efetiva. Lamentavelmente, a terapia para a síndrome de sobrecres­ cimento bacteriano é essencialmente empírica, com ausência de ensaios clínicos nos quais se possa basear a tomada de deci­ sões racionais acerca da escolha do antibiótico, da duração do tratamento e/ou da melhor abordagem para o tratamento das recidivas. O sobrecrescimento bacteriano pode ocorrer também como um componente de outras doenças crônicas, como, por exemplo, a doença de Crohn, a enterite actínica ou a síndrome do intestino curto. O tratamento do sobrecrescimento bacteria­ no nessas circunstâncias não vai curar o problema subjacente, mas poderá ser muito importante no combate de um subgrupo de problemas clínicos que estão relacionados com o sobrecres­ cimento bacteriano.

TRATAMENTO

Doença de Whipple

O tratamento da doença de Whipple consiste na utilização pro­ longada de antibióticos. O atual agente de escolha é a associação sulfametoxazol-trimetoprima em concentração dupla por cerca de 1 ano. Os macrófagos PAS-positivos podem persistir após o tratamento bem-sucedido, e a presença de bacilos fora dos ma­ crófagos é indicativa de infecção persistente ou constitui um si­ nal precoce de recidiva. A recidiva da atividade da doença, espe­ cialmente com demência, é um sinal prognóstico extremamente sombrio e torna necessária a administração de um antibiótico capaz de atravessar a barreira hematencefálica. Se a associação sulfametoxazol-trimetoprima não for bem tolerada, o cloranfenicol constitui uma segunda escolha apropriada.

■ ENTEROPATIA COM PERDA DE PROTEÍNAS ■ DOENÇA DE WHIPPLE

A doença de Whipple é uma enfermidade crônica de vários sistemas associada a diarréia, esteatorreia, perda de peso, artralgias e proble­ mas relacionados com o sistema nervoso central (SNC) e coração, e é causada pela bactéria Tropheryma whipplei. Até a identificação de T. whippleipelareação em cadeia da polimerase, o elemento mais carac­ terístico da doença de Whipple havia sido a presença de macrófagos PAS-positivos no intestino delgado (Fig. 294.4E) e em outros órgãos com evidência da doença. Etiologia

A doença de Whipple é causada por um pequeno bacilo Gram-positivo, T. whipplei. O bacilo, uma Actinobactéria, tem baixa virulência, mas alta infectívidade, e são observados sintomas relativamente mí­ nimos em comparação com a extensão dos bacilos em vários tecidos. Manifestação clínica

O início da doença de Whipple é insidioso e caracteriza-se por diarréia, esteatorreia, dor abdominal, perda de peso, artropatia mi­ gratória das grandes articulações e febre, assim como sintomas oftalmológicos e neurológicos. O surgimento de demência constitui um sintoma relativamente tardio e representa um sinal prognóstico extremamente sombrio, especialmente nos pacientes que sofrem uma recidiva após a indução de uma remissão obtida com antibióti­ cos. Por motivos inexplicados, a doença ocorre principalmente em homens brancos de meia-idade. Nesses pacientes, em geral a estea­ torreia é considerada secundária tanto a uma lesão da mucosa do intestino delgado quanto a uma obstrução linfática decorrente de maior número de macrófagos PAS-positivos na lâmina própria do intestino delgado. Diagnóstico

O diagnóstico de doença de Whipple é sugerido por uma doença multissistêmica em um paciente que apresente diarréia e esteatorreia. A obtenção de biópsias teciduais do intestino delgado e/ou de outros

>474

órgãos que podem ser acometidos (p. ex., fígado, linfonodos, cora­ ção, olhos, SNC ou membranas sinoviais), com base nos sintomas do paciente, constitui a abordagem primária para se estabelecer o diagnóstico de doença de Whipple. A presença de macrófagos PAS-positivos contendo os pequenos bacilos característicos (0,25 X 1 a 2 mm) é sugestiva desse diagnóstico. Contudo, a doença de Whipple pode ser confundida com os macrófagos PAS-positivos que contêm o complexo M. avium, que pode ser uma causa de diarréiana Aids. A presença do bacilo T. whipplei fora dos macrófagos constitui um in­ dicador mais importante de doença ativa do que sua presença dentro dos macrófagos. Jáfoi conseguido o crescimento bem-sucedido de T. whipplei em cultura.

A enteropatia com perda de proteínas não é uma doença específica, mas, ao contrário, constitui um grupo de distúrbios gastrintestinaise não gastrintestinais com hipoproteinemia e edema na ausência tan­ to de proteinúria quanto de defeitos na síntese proteica como, por exemplo, hepatopatia crônica. Essas doenças caracterizam-se por perda excessiva de proteínas no trato gastrintestinal. Normalmente, cerca de 1 0 % do catabolismo proteico total se processam através do trato gastrintestinal. A evidência de perda proteica aumentada pelo trato gastrintestinal é observada em mais de 65 doenças diferentes, que podem serclassificadasem trêsgrupos: (1 )ulceração mucosa, de modo que a perda de proteína representa principalmente uma exsu­ dação através da mucosa lesionada como, por exemplo, na colite ul­ cerativa, nos carcinomas gastrintestinais e na úlcera péptica; (2 )mu­ cosa não ulcerada, porém com evidência de dano mucoso, de modo que a perda de proteínas representa a perda através dos epitélios com uma permeabilidade alterada como, por exemplo, doença celíaca no intestino delgado e doença de Ménétrier no estômago; e (3) disfun­ ção linfática,que pode representar uma doença linfática primária ou secundária a uma obstrução linfáticaparcial que pode ocorrer como resultado de linfonodos hipertrofiados ou de doença cardíaca. Diagnóstico

O diagnóstico de enteropatia com perda de proteínas é sugerido pela presença de edema periférico e baixos níveis séricos de albumina e globulina na ausência de doenças renal e hepática. Uum indivíduo com enteropatia com perda de proteínas só raramente apresenta perda seletiva apenas de albumina ou apenas de globulina. Portanto, uma redução acentuada da albumina sérica com globulinas séricas normais não deve nos induzir a pesquisar enteropatia com perda de proteínas, mas sim sugerir a presença de doenças renal e/ou hepá­ tica. Da mesma maneira, globulinas séricas reduzidas com níveis séricos normais de albumina resultam mais provavelmente de uma síntese reduzida de globulinas do que de maior perda de globulinas para dentro do intestino. A documentação de um aumento na perda de proteínas no trato gastrintestinal é realizada pela administração de uma das várias proteínas radiomarcadas e por sua quantificação

Outras causas

Os pacientes que parecem ter uma enteropatia idiopática com perda de proteínas sem qualquer evidência de doença gastrintestinaldevem ser examinados para a possível presença de doença cardíaca - espe­ cialmente doença valvar do lado direito e pericardite crônica (Caps. 237 e239). Ocasionalmente, ahipoproteinemia pode ser a única ma­ nifestação para esses dois tipos de cardiopatia. A doença de Méné­ trier (também denominada gastropatia hipertrófica)é uma entidade raraque acomete o corpo e o fundo do estômago e caracteriza-se por grandes pregas gástricas, secreção ácida gástrica reduzida e,às vezes, perda proteica aumentada pelo estômago.

TRATAMENTO

Enteropatia com perda de proteínas

Levando-se em conta que a perda excessiva de proteínas pelo tra­ to gastrintestinal é mais comumente secundária a uma doença específica, o tratamento deve ser dirigido principalmente para o processo patológico subjacente e não para a hipoproteinemia. Por exemplo, se uma hipoproteinemia significativa com subsequente edema periférico for secundária à doença celíaca ou à colite ulce­ rativa,uma dietaisenta de glúten ou mesalazina, respectivamente, devem constituir a terapia inicial. Quando a maior perda proteica é secundária a uma obstrução linfática, é fundamental estabe­ lecer a natureza dessa obstrução. A identificação de linfonodos mesentéricos ou de um linfoma pode ser possível por meio dos exames de imagem. De maneira semelhante, é importante excluir uma doença cardíaca como causa da enteropatia com perda de proteínas por ecocardiografia ou, ocasionalmente, por uma cate­ terização do coração direito. A perda proteica aumentada que ocorre na linfangiectasia intestinalrepresenta o resultado de linfáticos distendidos associa­ dos à má absorção lipídica. O tratamento da hipoproteinemia é conseguido com uma dieta pobre em gorduras e pela administra­ ção de T C M (Quadro 294.3), que não saem das células epiteliais intestinaisatravésdos linfáticosmas são fornecidas ao corpo atra­ vés da veia porta.

RESUMO

Uma classificação fisiopatológica das muitas condições que podem produzir má absorção é fornecida no Quadro 294.8. U m resumo da físiopatologia das várias manifestações clínicas da má absorção é apresentado no Quadro 294.9.

QUADRO 294.8

Classificação das síndromes de má absorção

Digestão inadequada Pós-gastrectom ia3 Deficiência ou inativação da lipase pancreática Insuficiência pancreática exócrina Pancreatite crônica Carcinoma pancreático Fibrose cística Insuficiência pancreática - congênita ou adquirida Gastrinoma - inativação da lipase3 por excesso de ácido M edicam entos - orlistat Concentração intraduodenal reduzida de ácidos biliares/form ação de m icelas prejudicada Doença hepática Doença hepática parenquim al Doença hepática colestática Sobrecrescim ento bacteriano no intestino delgado; Estase anatôm ica Estase funcional Estase na alça aferente/ Diabetes3 Alça cega/estreitam entos/ Esclerodermia8 Fístulas Pseudo-obstrução intestinal Circulação êntero-hepática interrom pida de ácidos biliares Ressecção ileal Doença de Crohn8 M edicam entos (fixação ou precipitação dos sais biliares) - neomicina, colestiram ina, carbonato de cálcio Absorção mucosa prejudicada/perda ou Ressecção ou bypass intestinal8 Inflamação, infiltração ou infecção: Doença de Crohn8 Amiloidose Esclerodermia8 Linfom a8 Enterite eosinofílica M astocitose Espru tropical Distúrbios genéticos D eficiência de dissacaridase Agam aglobulinem ia Abetalipoproteinem ia Doença de Hartnup Cistinúria

Distúrbios de Absorção

nas fezes durante um período de 24 a 48 h. Lamentavelmente, ne­ nhuma das proteínas radíomarcadas está disponível para uso clínico de rotina. A arantitripsina, uma proteína que perfaz cerca de 4% das proteínas séricas totais e é resistente à proteólise, pode ser usada para se documentarem os ritmos acelerados de perda das proteínas séricas pelo trato intestinal, mas não pode ser usada para se avaliar a perda proteica gástrica em razão de sua degradação em um meio ácido. A depuração de a,-antitripsina é medida determinando-se o volume fecal assim como as concentrações de otj-antitripsina tan­ to nas fezes quanto no plasma. Além da perda de proteínas através de linfáticos anormais e distendidos, os linfócitos periféricos tam­ bém podem ser perdidos através dos linfáticos, resultando em uma linfopenia relativa. Assim sendo, a presença de linfopenia em um paciente com hipoproteinemia confirma a presença de maior perda proteica pelo trato gastrintestinal. Os pacientes com maior perda proteica pelo trato gastrintestinal em virtude de obstrução linfática exibem com frequência esteator­ reia e diarréia. A esteatorreia resulta de um fluxo linfático alterado, pois os quilomícrons que contêm lipídios saem das células epite­ liaisintestinais através dos linfáticos intestinais (Quadro 294.4; Fig. 294.4). Na ausência de obstrução linfática mecânica ou anatômica, a disfunção linfática intestinal intrínseca, com ou sem disfunção lin­ fática nas extremidades periféricas, recebe a designação linfangiec­ tasia intestinal. De modo semelhante, cerca de 50% dos indivíduos com doença linfática periférica intrínseca (doença de Milroy) terão também linfangiectasiaintestinal e hipoproteinemia. Além da estea­ torreia eda maior perda de proteínas pelo tratogastrintestinal,todos os outros aspectos da função absortiva intestinal são normais na lin­ fangiectasia intestinal.

defeito da mucosa

Doença celíaca Espru colagenoso Doença de W hipple8 Enterite actínica8 Deficiência de folato e de vitam ina B12 Infecções - giardíase Doença de enxerto versus hospedeiro

Fornecimento (aporte) de nutrientes prejudicado para e/ou a partir do intestino: Obstrução linfática Distúrbios circulatórios Linfom a3 Insuficiência cardíaca congestiva Linfangiectasia Pericardite constritiva Aterosclerose da artéria mesentérica Vasculite Distúrbios endócrinos e m etabólicos Diabetes8 Hipoparatireoidism o Insuficiência suprarrenal Hipertireoidismo Síndrome carcinoide sMá absorção causada por mais de um mecanismo.

2475

QUADRO 294.9

Físiopatologia das manifestações clínicas dos distúrbios de má absorção

S intom a ou sinal

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2476

M ecanism o

Perda de peso/m á nutrição

Anorexia, má absorção de nutrientes

Diarréia

Absorção ou secreção prejudicada de água e eletrólitos; secreção colônica de líquidos secundária a ácidos biliares e ácidos graxos diidroxi não absorvidos

Flatulência

Fermentação bacteriana dos carboidratos não absorvidos

Glossite, queilose, estom atite

Deficiência de ferro, vitam ina B12, folato e vitam ina A

Dor abdominal

Distensão ou inflam ação intestinal, pancreatite

Dor óssea

Má absorção de cálcio e de vitam ina D, deficiência de proteínas, osteoporose

Tetania, parestesia

Má absorção de cálcio e de magnésio

Fraqueza

Anemia, depleção eletrolítica (particularm ente K+)

Azotemia, hipotensão

Depleção hidreletrolítica

Amenorreia, redução da libido

Depleção proteica, calorias reduzidas, hipopituitarism o secundário

Anemia

Absorção prejudicada de ferro, folato, vitam ina B12

Sangramento

Má absorção de vitam ina K, hipoprotrom binem ia

Cegueira noturna/xeroftalm ia

Má absorção de vitam ina A

Neuropatia periférica

Deficiência de vitam ina B12 e de tiam ina

Dermatite

Deficiência de vitam ina A, zinco e ácidos graxos essenciais

BIBLIOGRAFIA A m e r i c a n G a s t r o e n t e r o l o g i c a l A s s o c i a t i o n : A G A te c h n ic a l rev iew o n th e e v a lu a tio n a n d m a n a g e m e n t o f c h ro n ic d ia rrh e a . G a stro e n te ro lo g y 116:1464, 1999 B i n d e r HJ: Role o f co lo n ic s h o rt-c h a in fatty acid tr a n s p o r t in d ia r ­ rh ea. A n n u Rev P hysiol 72:297, 2010 B u c h m a n AL: E tio lo g y a n d in itial m a n a g e m e n t o f sh o rt b o w el sy n ­ d ro m e. G astro e n te ro lo g y 130:S5,2006

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295

CAPÍTULO

Doença Inflamatória Intestinal Sonia Friedman Richard S. Blumberg

A doença intestinalinflamatória (DII) é uma condição intestinalcrô­ nica de mediação imune. A retocolite ulcerativa (RCU) e doença de Crohn (DC) são os dois tipos principais de DII. EPIDEMIOLOGIA

QUADR0 295.1

Epidemiologia da DII Colite u lcerativa

D oença de Crohn

Incidência (América do Norte) por pessoas-ano

2,2 a 14,3/100.000

3,1 a 14,6/100.000

Idade por ocasião do início

15 a 30 e 60 a 80

15 a 30 e 60 a 80

Etnia

Judeu > branco não judeu > afro-am ericano > hispânico > asiático

Relação homens:m ulheres

1:1

1,1 a 1,8:1

Fumo

Pode prevenir a doença

Pode causar a doença

Contraceptivos orais

Nenhum aumento do risco

Relação de probabilidade de 1,4

Apendicectom ia

Protetora

Não é protetor

Gêmeos monozigotos

6 % de concordância

58% de concordância

Gêmeos dizigotos

0% de concordância

4% de concordância

Doença Inflamatória Intestinal

A incidência de DII variaem diferentes áreas geográficas. A DC e a RCU ocorrem com incidência mais alta na Europa, no Reino Unido e na América do Norte. A incidência na América do Norte varia entre 2,2e 14,3 casos por 100.000 habitantes-ano para a RCU e de 3,1 a 14,6 casos por 100.000 habitantes-ano para a DC (Quadro 295.1). A prevalência varia de 37 a 246 casos por 100.000 habitantes-ano para a RCU e de 26 a 199 casos por habitan­ tes-ano para a DC. Na Europa, a incidência oscila entre 1,5 e 20,3 casos por 100.000 habitantes-ano para a RCU bem como 0,7 a 9,8 casos para a DC; a prevalência varia de 21,4 a 243 casos por 100.000 habitantes-ano para a RCU e de 8,3 a 214 casos por 100.000 pessoas-ano para DC. A DII é rara em outras áreas, com exceção de Israel, Austráliae África do Sul.A incidência de DII, especialmente de RCU, está aumentando no Japão, Coréia do Sul, Cingapura, norte da índia eAmérica Latina, áreas antes consideradas de baixa incidência. A in­ cidência de RCU aumentou seis vezes nessas últimas duas décadas em Hong Kong. Relatos dos EUA, da Polônia, Dinamarca e Coréia do Sul indicam que a incidência de DII pediátrica também está aumen­ tando rapidamente. A mortalidade é mais alta durante os primeiros anos da doença e nos com a doença de longa duração, por causa do risco de câncer colônico. Em um estudo populacional dinamarquês, as relações (razões) de mortalidade padronizada para a DC e RCU foram de 1,31 e 1,1,respectivamente. A faixa etária para o início da RCU e DC fica entre os 15 e 30 anos. U m segundo pico ocorre entre os 60 e 80 anos. A relação entre homens e mulheres para a RCU é de 1:1 e para a DC de 1,1 a 1,8:1.A RCU e DC surgem em uma frequência duas a quatro vezes maior nas populações judaicas nos EUA, Europa e África do Sul. Além disso, a frequência da doença difere entre as populações judaicas. A pre-

valência da DII em judeus asquenazes é cerca de duas vezes maior que a dos judeus nascidos em Israel,sefarditas ou asiáticos, ediminui progressivamente em caucasianos não judeus, africanos-americanos, hispânicos e populações asiáticas. As áreas urbanas apresentam maior prevalência de DII que as áreas rurais,e as classes socioeconômicas mais elevadas apresentam prevalência mais alta que as classes socioeconômicas mais baixas. Os efeitos do fumo de cigarros são diferentes na RCU e na DC. O risco de RCU em fumantes corresponde a 40% daquele dos não fumantes. Além disso, os antigos ex-fumantes têm um risco 1,7 vez maior de RCU que as pessoas que nunca fumaram. Em contrapar­ tida, o fumo está associado a um risco duas vezes maior de DC. Os contraceptivos orais também estão relacionados com a DC; a relação (razão) de probabilidade de DC para as usuárias de contraceptivos é de aproximadamente 1,4. A apendicectomia é protetora contra a RCU, porém está associada a um risco aumentado de DC. Esse risco elevado na DC éobservado logo após a realização de apendicectomia e,posteriormente, diminui, indicando que eleprovavelmente reflete problemas de diagnóstico em pacientes com D C incipiente. A DII é uma doença familiar em 5 a 10% dos pacientes. Em al­ guns desses pacientes, pode haver início precoce da doença durante a primeira década de vida, e,na DC, observa-se uma concordância nos locais anatômicos e tipos clínicos dentro das famílias. Nos demais pacientes, a DII é observada na ausência de história familiar (isto é, doença esporádica). Se um paciente apresenta DII, o riscovitalíciode um parente de primeiro grau ser afetado é de cerca de 10%. Se ambos os pais apresentam DII, cada filho terá uma probabilidade de 36% de ser afetado. Em estudos de gêmeos, 58% dos gêmeos monozigóticos são concordantes para a DC, e 6 % para a RCU, enquanto 4% dos gê­ meos dizigóticos são concordantes para a DC e não exibem nenhuma concordância para a RCU. Em um recente estudo de gêmeos condu­ zido na Alemanha, o risco relativo de desenvolvimento de doença de Crohn em um gêmeo monozigótico quando o outro gêmeo estava afetado foide 738. Os riscos de desenvolver DII são mais altosem pa­ rentes de primeiro grau de pacientes judeus versus não judeus: 7,8% versus 5,2% para a DC e 4,5% versus 1,6% para a RCU. Evidências adicionais de uma predisposição genética à DII pro­ vêm de sua associação a certas síndromes genéticas. Tanto a RCU quanto a D C estão associadas à síndrome de Turner, enquanto a síndrome de Hermansky-Pudlak associada à colite granulomatosa. A doença de armazenamento de glicogênio tipo lb pode mani­ festar-se com lesões semelhantes à doença de Crohn no intestino grosso e intestino delgado. Os distúrbios de imunodeficiência grave, como síndrome de Wiskott-Aldrich e doença granulomatosa crô­ nica, estão associados à DII. A síndrome de desregulação imune, a poliendocrinopatia, e enteropatia ligada ao X (IPEX) está asso­ ciada à grave enteropatia e autoimunidade (Quadro 295.2). Outros distúrbios de imunodeficiência, como hipogamaglobulinemia, de­ ficiência seletiva de IgA e angioedema hereditário, também exibem uma maior associação à DII. ETIOLOGIA E PATOGENIA

Uma hipótese consensual estabelece que, nos indivíduos com pre­ disposição genética, tanto os fatores exógenos (p. ex.,composição da microbiota intestinal normal) quanto os fatores endógenos do hos­ pedeiro (p. ex., função de barreira das células epiteliais intestinais, função imune inata e adaptativa) interagem, causando um estado crônico de função imune desregulada da mucosa, que é ainda mais modificada por fatoresambientais específicos (p.e.x,tabagismo, enteropatógenos). Embora a ativação crônica do sistema imune da muco­ sa possa representar uma resposta apropriada a um agente infeccioso não identificado, uma pesquisa desse agente não foi, até o momento, gratificante na DII. Assim, a DII é atualmente considerada uma res­ posta imune inapropriada à microbiota comensal endógena no intes­ tino, com ou sem algum componente de autoimunidade. Ainda mais importante, o intestino normal contém um grande número de células

2477

ex., NOD2, ATG16L1, 1RGM, JAK2, STAT3), que atuam nas células imu­ nes inatas (tanto parenquimatosas Fenótipo Associação genética 1 Nome quanto hematopoiéticas) para res­ Associada à RCU e DC colônicas Perda de todo o cromossomo Síndrome deTurner ponder a bactérias, micobactérias X ou de parte dele e vírus e eliminá-los; aqueles asso­ Colite granulom atosa, albm ismo oculocutâneo, Cromossomo 10q23 Hemansky-Pudlak ciados ao retículo endoplasmático disfunção plaquetária, fibrose pulm onar autossôm ico recessivo (RE) e ao estresse metabólico (p. ex., Distúrbio recessivo ligado Colite, im unodeficiência, plaquetas com grave Síndrome de XBP1, ORMDL3, OCTN), que atuam ao X, perda da função da disfunção e trom bocitopenia W iskott-Aldrich (SWA) para regular a atividade secretora proteína SWA das células envolvidas em respos­ Colite granulom atose, m anifestada no lactente Deficiência da proteína Doença de armazenamento ta à microbiota comensal, como as com hipoglicem ia. parada de crescimento, de transporte de glicose do glicogênio células de Paneth e células calicifor­ hepatom egalia e neutropenia 6 -fosfato tipo B1 mes e a maneira pela qual as células Enteropatia autoim une semelhante à RCU, com intestinais respondem aos produtos Perda do fator de transcrição Poliendocrinopatia com FoxP3 e da função celular endocrinopatia (diabetes neonatal tipo 1 ou desregulação imune, metabólicos das bactérias; aqueles reguladora T tireoidite), derm atites enteropatia ligada ao X associados à regulação da imunida­ (IPEX) de adaptativa (p. ex., 1L23R, 1L12B, IL10, PTPN2), que regulam o equilí­ DII refratária grave no início da vida Deficiência da função do DII de início precoce receptor de IL-10 brio entre as citocinas inflamatórias e reguladoras; e, por fim, aqueles Abreviações: DC, doença de Crohn; II, doença intestinal inflamatória; IL, interleucina; RCU, colite ulcerativa; SWA, síndrome de Wiskott-AIenvolvidos no desenvolvimento e re­ drich. solução da inflamação (p. ex.,MST1, CCR6, TNFAIP3, PTGER4) e, final­ mente, recrutamento dos leucócitos imunes em um estado crônico de denominada inflamação fisiológi­ e produção de mediadores da inflamação. Alguns desses loci estão ca,em que o intestino é impedido de elaborar respostas imunológicas associados a subtipos específicos de doença, como a associação entre completas à microbiota comensal e antígenos da dieta por meio de polimorfismos NOD2 e a DC fibroestenosante, particularmente no vias reguladoras muito potentes, que atuam dentro do sistema imune íleo.Todavia, a utilidade clínica desses fatores de risco genéticos para (p. ex.,células reguladoras T FoxP3T).Durante a evolução das infec­ o diagnóstico ou a determinação do prognóstico e das respostas tera­ ções no hospedeiro normal, a ativação integral dos tecidos linfoides pêuticas ainda não foidefinida. associados ao intestino ocorre, porém é rapidamente sobrepujada pela atenuação da resposta imune e reparo tecidual. Na DII, essepro­ ■ REGULAÇÃO IMUNE DEFEITUOSA NA DII cesso pode não estar normalmente regulado. O sistema imune da mucosa normalmente não é reativo ao conteúdo luminal, devido à tolerância oral (mucosa). Quando se administram CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS antígenos solúveis por via oral, e não por viacutânea ou intramuscuA DII é um distúrbio poligênico, que dá origem a múl­ lar, isso induz uma ausência de responsividade antígeno-específica. tiplos subgrupos clínicos na RCU e DC. Diversas abor­ Múltiplos mecanismos estão envolvidos na indução da tolerância dagens genéticas, incluindo estudos de genes candidatos, oral e incluem deleção ou anergia das células T reativas a antígenos análise de ligação e estudos de associação ampla de geno­ ou indução de célulasT CD4+,que suprimem a inflamação intestinal (p. ex., células T reguladoras que expressam o fator de transcrição ma, cujo foco é a identificação de polimorfismos de um nucleotídio (SNP) associados a doença dentro do genoma humano, FoxP3), que secretam citocinas anti-inflamatórias, tais como a inter­ identificaram cerca de 1 0 0 loci associados à doença em muitos cro­ leucina (IL)10 e o fator transformador do crescimento 3 (TGF-(3). mossomos diferentes (Quadro 295.3). Cerca de 33% desses fatores de A tolerância oral pode ser responsável pela falta de responsividade risco genéticos são compartilhados pela D C e RCU, explicando a su­ imune a antígenos dietéticos e à microbiota comensal no lúmen in­ perposição da imunopatogenia e,consequentemente, as observações testinal. Na DII, essa supressão da inflamação é alterada, resultando epidemiológicas de ambas as doenças nas mesmas famílias e respos­ em inflamação descontrolada. Os mecanismos dessa imunossupres­ tas semelhantes às terapias. Como as variantes causais específicas de são regulada não estão totalmente elucidados. Os modelos de DII em camundongos com knockout gênico (7 ) cada gene ou lócus são, em sua maior parte, desconhecidas, ainda não foi esclarecido se as semelhanças dos fatores de risco genéticos asso­ ou transgênicos (Tg) revelaram que a deleção de citocinas específicas ciados à DC e RCU observadas são compartilhadas em nível estru­ (p. ex., IL-2 ,IL-10, TGF-(3) ou de seus receptores, a deleção de mo­ tural ou funcional. De forma semelhante, muitos dos fatores de risco léculas associadas ao reconhecimento de antígenos das células T (p. ex., receptores de antígenos das células T) ou a interferência na fun­ genéticos identificados também são observados em associação a um risco de outras doenças imunologicamente mediadas, sugerindo que ção de barreira das células epiteliais intestinais e a regulação das res­ vias imunogenéticas relacionadas estão envolvidas na patogenia de postas abactérias comensais (p. ex.,XBP1, N-caderina, glicoproteína múltiplos distúrbios diferentes, explicando a responsividade comum do muco ou NF-kB) levam à coliteou enteriteespontâneas. Na maio­ a tipos semelhantes de terapias biológicas (p. ex., terapia com fator ria das circunstâncias, a inflamação intestinal nesses animais exige a de necrose antitumoral) e, possivelmente, ocorrência simultânea presença da microbiota comensal. Por conseguinte, uma variedade desses distúrbios. As doenças e os fatores de risco genéticos que são de alterações específicaspode resultarem ativação imune pela micro­ compartilhados com a DII incluem artrite reumatoide (TNFAIP3), biota comensal e inflamação dirigida ao intestino nos camundongos. psoríase (IL23R,IL12B), espondilite anquilosante (IL23R),diabetes Ainda não foidefinido como esses processos estão relacionados com melito tipo 1 (IL10,PTPN2), asma (ORMDL3) e lúpus eritematoso a DII humana, porém são compatíveis com respostas inapropriadas do hospedeiro geneticamente suscetível às bactérias comensais. sistêmico (TNFA1P3,1L10). Tanto na RCU quanto na DC, uma via inflamatória tende por­ Os fatores genéticos definidos até o momento que comprovadamente medeiam o risco de DII ressaltaram a importância de vários tanto a emergir da predisposição genética que está associada ao re­ mecanismos comuns de doença (Quadro 295.3). Incluem os seguin­ conhecimento e reatividade inapropriados do sistema imune inato a tes: Os genes que estão associados à imunidade inata e autofagia (p. bactérias comensais, juntamente com vias reguladoras inadequadas QUADRO 295.2

nistiírhins rln Sistema Gastrintestinal 2478

Distúrbios genéticos primários associados à DII

1

Q U A D R O 2 9 5 .3

Loci genéticos associados à DC e/ou RCU

Crom ossom o

Gene suposto

Nome do gene

Função da proteína

DC

+ + + + + +

RCU

Imunidade inata e autofagia

16q12

ITLN1 ATG16L1 IRGM JAK2 LRRK2 N0D2

17q21

STAT3

1q23 2q37 5q33 9p24 12 q 12

intelectina 1

Ligação bacteriana

ATG16 sem elhante a 16 relacionado com autofagia 1

Autofagia

Família da GTPase relacionada com imunidade, M

Autofagia

+

Janus quinase 2

Sinalização de IL-6 R, IL-23R

Quinase repetida 2 rica em leucina

Autofagia?

Domínio de oligomerização de ligação de nucleotídio contendo 2

Sensor bacteriano

Transdutor de sinal e ativador da transcrição 3

Sinalização de IL-6 R, IL-23R e IL-1 OR

+

Família 22 de transportador de solutos, m em bro 5

Transportador de carnitina (3

+

Gradiente anterior 2

Estresse do RE

3 sem elhante ao m em bro relacionado com orosom ucoide 1

Estresse do RE

+ +

+ +

Proteína de ligação de boxe X 1

Estresse do RE

+

+

Receptor de interleucina 23

Estimulação da célula Th17

+

Interleucina 10

Citocina associada à Treg

+ +

Interleucina 12B

Cadeia p40 de IL-12 da IL-12/ IL-23

+

+

Proteína tirosinofosfatase, não receptor tipo 2

Regulação das células T

+

Estim ulador de m acrófago 1

Ativação dos m acrófagos

+

Receptor de prostaglandina E 4

Receptor de PGF2

+

Proteína induzida por fator de necrose tum oral a 3 (A20)

Regulador do receptor Toll-///ce

+

Receptor de quim iocina (motivo C-C) 6

Migração das células dendríticas

+

+

Estresse do RE e metabolismo

17q21

SLC22A5 AGR2 0RMDL3

22q 12

XBP1

5q31 7p21

Imunidade adaptativa

5q33

IL23R IL10 IL12B

18p11

PTPN2

1p31 1q32

Inflamação

6q23

MST1 PTGER4 TNFA1P3

6q27

CCR6

3p21 5p13

+ +

CD

CO

Abreviações: DC, doença de Crohn; RE, retículo endoplasmático: GTPase, guanosina trifosfatase; IL, interleucina; RCU, colite ulcerativa. Fonte: Adaptado de Kaser et al, Ann Rev Immnunol 2010

que levam à ativação das células T CD4fna lâmina própria, as quais secretam quantidades excessivas de citocinas inflamatórias em rela­ ção às citocinas anti-inflamatórias. Algumas citocinas ativam outras células inflamatórias (macrófagos e células B), e outras atuam indi­ retamente, recrutando outros linfócitos, leucócitos inflamatórios e células mononucleares da corrente sanguínea para o intestino, por meio de interações entre receptores de guiamento (homing)nos leu­ cócitos (p. ex., integrina ot4p7)e adressinas no endotélio vascular (p. ex., MadCAMl). As células T auxiliares (TH)CD4+que promovem a inflamação são de três tipos, e todos os três tipos podem estar asso­ ciados à colite em modelos animais e, talvez, nos seres humanos: as célulasTH1 [que secretam interferon (IFN), as célulasTH2 (que secre­ tam IL-4, IL-5, IL-13) e as células TH17 (que secretam IL-17, IL-21). As células T H 1 e células T natural killer relacionadas que secretam IL-13 induzem inflamação da mucosa superficial que lembra a RCU, enquanto as células TH17 podem ser responsáveis pelo recrutamen­ to dos neutrófilos. Cada um desses subgrupos de células T exercem uma regulação cruzada entre elas. A via da citocina TH1 é iniciada pela IL-12, uma citocina essencial na patogenia de modelos experi­ mentais de inflamação mucosa. A IL-4 e a IL-23, juntamente com a IL- 6 e o TGF-P, induzem as células TH2 e TH17, respectivamente. Os macrófagos ativados secretam o fator de necrose tumoral (TNF e IL-6 ).Por conseguinte, o uso de anticorpos para bloquear as citoci­

nas proinfiamatórias (p. ex., anti-TNF, anti-IL-12, anti-IL-23, anti-IL-6 ,anti-IFN-7 ) ou de moléculas associadas ao recrutamento de leucócitos (p. ex., anti-a4 (37)ou a utilização de citocinas que inibem a inflamação e promovem as células T reguladoras (p. ex., IL-10) ou promovem a função de barreira intestinal podem ser benéficos para os seres humanos com inflamação intestinal. ■ A CASCATA INFLAMATÓRIA NA DII

Uma vez iniciada na DII pelo reconhecimento imune inato anormal de bactérias por células parenquimatosas (p. ex., células epiteliais intestinais) e células hematopoiéticas (p. ex., células dendríticas), a resposta inflamatória imune é perpetuada pela ativação das célu­ las T. Uma cascata seqüencial de mediadores inflamatórios amplia a resposta; cada etapa constitui um alvo potencial para terapia. As citocinas inflamatórias, como a IL-1, a IL- 6 e o TNF, exercem efeitos diversificados sobre os tecidos. Promovem a fibrogênese, aprodução de colágeno, a ativação das metaloproteinases teciduais e a produ­ ção de outros mediadores inflamatórios; ativam também a cascata da coagulação nos vasos sanguíneos locais (p. ex.,produção aumentada do fator de von Willebrand). Essas citocinas são normalmente pro­ duzidas em resposta à infecção, porém são habitualmente eliminadas ou inibidas no momento apropriado para limitar a lesão tecidual. Na DII, a sua atividade não é regxalada, resultando em um desequilíbrio

2479

entre os mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios. Certos tratamentos, como compostos de ácido aminossalicílico (5-ASA) são potentes inibidores desses mediadores inflamatórios, por meio da inibição de fatores de transcrição, como o NF-k B, que regulam a sua expressão. ■ FATORES EXÓGENOS

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A DII pode ter uma etiologia infecciosa ainda não definida. Estudos observacionais sugerem que múltiplos patógenos (p. ex., espécies de Samonella, Shigella, Campylobacter e Clostridium difficile) podem desencadear a DII ao induzir uma resposta inflamatória que o siste­ ma imune da mucosa pode ser incapaz de controlar. Entretanto, no paciente com DII, a microbiota normal tende a serpercebida inapropriadamente, como se fosse um patógeno. São observadas alterações na composição da microbiota comensal tanto na DC quanto na RCU. Entretanto, não se sabe se essas alterações são primárias ou secundá­ riasà inflamação. Microrganismos anaeróbios, particularmente espé­ ciesde Bacteroidese Clostridia, bem como algumas espécies aeróbias, como Escherichia podem ser responsáveis pela indução da inflama­ ção. Essa noção é apoiada pela resposta imune observada em pacien­ tes com DC a diversos antígenos bacterianos. Além disso, os agentes que alteram a flora intestinal, como o metronidazol, o ciprofloxacino e dietaselementares, podem melhorar a DC. A DC também responde ao desvio fecal, demonstrando a capacidade do conteúdo luminal de exacerbar a doença. Em contrapartida, outros microrganismos, de­ nominados probióticos (p. ex.,Faecalibacterium prausnitzii, espécies de Lactobacillus, Bifidobacterium, Taenia suis e Saccharomyces boulardii), podem inibir a inflamação em modelos animais e nos seres humanos. Fatores psicossociais podem contribuir para o agravamento dos sintomas. Eventos importantes da vida, como doença ou morte na família, divórcio ou separação, conflito interpessoal ou outra perda significativa, estão associados a um aumento nos sintomas de DII, como dor, disfunção intestinal e sangramento. O estresse diário agu­ do pode agravar os sintomas intestinais, mesmo após o controle dos eventos importantes da vida. Quando avaliados com escalas psicoló­ gicas validadas, os pacientes com DII ativa apresentam menor bem-estar psicológico e domínio, bem como maior angústia do que os controles sem DII. PATOLOGIA

■ COLITE ULCERATIVA: CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS

RCU é uma doença da mucosa, que acomete habitualmente o reto e estende-se proximalmente até atingir parte do colo ou a sua totali­ dade. Cerca de 40 a 50% dos pacientes apresentam doença limitada ao reto e retossigmoide, em 30 a 40%, a doença estende-se além do sigmoide, porém sem comprometer todo o colo, e, em 2 0 %, ocorre colite total. A disseminação proximal ocorre em continuidade, sem qualquer área de mucosa preservada. Quando todo o colo é acome­ tido, a inflamação estende-se por 2 a 3 cm no íleo terminal em 10 a 20% dos pacientes. As alterações endoscópicas da ileítepor contra­ corrente são superficiais e discretas e tem pouco significado clínico. Embora asvariações na atividade macroscópica possam sugerir áreas preservadas, as biópsias da mucosa de aspecto normal estão habi­ tualmente anormais. Por conseguinte, é importante obter múltiplas biópsias da mucosa aparentemente não acometida, tanto proximal quanto distai, durante a endoscopia. Uma ressalva é o fato de que o tratamento clínico efetivo pode modificar o aspecto da mucosa, de modo que áreas preservadas ou até mesmo o colo em sua totalidade podem teraspecto microscópico normal. Com inflamação leve, a mucosa fica eritematosa e possui su­ perfície delicadamente granulosa que se assemelha a uma lixa. Na doença mais grave, a mucosa apresenta-se hemorrágica, edemaciada e ulcerada (Fig. 295.1). Na doença de longa duração, podem existir pólipos inflamatórios (pseudopólipos) como resultado da regenera­ ção epitelial. Durante remissão, a mucosa pode evidenciar um as­ pecto normal - porém, nos pacientes com muitos anos de doença,

2480

Figura 295.1 Colite ulcerativa. Doença da mucosa difusa (não segmentada), com amplas áreas de ulceração. Não há espessamento da parede intestinal, nem aparência em “calçada de paralelepípedos” . (Cortesia do Dr. R. Odze. Division of Gastrointestinal Pathology, Department of Pathology, Brigham and Women 's Hospital, Boston, Massachusetts; com autorização.)

tem um aspecto atrófico e indistinto, e o colo inteiro ficaestreitado e encurtado. Os pacientes com doença fulminante podem desenvolver uma colite tóxica ou megacolo em que a parede intestinal se torna mais fina, e a mucosa apresenta-se extremamente ulcerada, o que pode resultar em perfuração. ■ COLITE ULCERATIVA: CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS

Os achados histológicos se correlacionam muito bem com o aspecto endoscópico e a evolução clínica da RCU. O processo fica limitado à mucosa e à submucosa superficial, sem acometimento das cama­ das mais profundas, exceto na doença fulminante. Na RCU, duas características histológicas principais sugerem cronicidade e ajudam a diferenciá-la da colite infecciosa ou autolimitada aguda. Primeiro, a arquitetura das criptas no colo é distorcida; as criptas podem ser bífidas e seu número reduzido, na maioria das vezes com uma la­ cuna entre as bases das criptas e a muscular da mucosa. Segundo, alguns pacientes possuem plasmócitos basais e múltiplos agregados linfoides basais. Pode haver congestão vascular mucosa, com edema e hemorragia focal, assim como infiltrado de células inflamatórias de neutrófilos, linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Os neutrófi­ los invadem o epitélio, habitualmente nas criptas, dando origem a uma criptitee,finalmente, evoluindo para abscessos das criptas (Fig. 295.2). As alterações ileaisem pacientes com ileítepor contracorren­ te incluem atrofia vilosa e regeneração das criptas com inflamação aumentada, aumento da inflamação por neutrófilos emononucleares na lâmina própria e criptitefocal e abscessos das criptas. ■ DOENÇA DE CROHN: CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS

A DC pode afetar qualquer parte do trato gastrintestinal (GI) desde a boca até o ânus. Cerca de 30 a 40% dos pacientes exibem ape­ nas doença do intestino delgado, 40 a 55% sofrem de doença com acometimento dos intestinos delgado e grosso, e 15 a 25% sofrem apenas de colite. Nos 75% dos pacientes com doença do intestino delgado, o íleo terminal é acometido em 90% dos casos. Diferente­ mente da RCU, que acomete quase sempre o reto, este segmento é poupado com frequência na DC. A doença de Crohn é segmentar com áreas poupadas no meio do intestino doente (Fig. 295.3). Fís­ tulas,fissuras e abscessos perirretais assim como estenose anal estão presentes em 33% dos pacientes com DC, particularmente os com acometimento colônico. Embora raramente, a D C pode acometer também o fígado e pâncreas. Diferentemente da RCU, a D C é um processo transmural. Ao exame endoscópico, ulcerações aftosas ou pequenas e superficiaisca­ racterizam a doença leve;na doença mais ativa, ulcerações estreladas

Figura 295.2

Vista com ampliação média da mucosa colônica na retocolite ulcerativa, mostrando inflamação mista difusa, linfoplasmocitose basal, atrofia das criptas e irregularidade com erosão superficial. Essas características são típicas da colite ulcerativa ativa crônica. (Cortesia do Dr. R Odze, Division of Gastrointestinal Pathology, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, EUA, com autorização.)

Figura 295.4 Vista com ampliação média da colite de Crohn que mostra inflamação mista aguda e crônica, atrofia das criptas e múltiplos pequenos granu­ lomas epitelioides na mucosa. (Cortesia do Dr. R Odze, Division of Gastrointestinal Pathology, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massa­ chusetts, EUA, com autorização.)

se fundem longitudinal e transversalmente a fim de demarcar ilhas de mucosa, com bastante frequência histologicamente normais. Esse aspecto de “ calçamento”é característico da D C tanto ao exame en­ doscópico quanto na radiografia baritada. Como acontece na RCU, podem formar-se pseudopólipos na DC. A DC ativa caracteriza-se por inflamação focal e formação de trajetosfistulosos que desaparecem graças à fibrose e ao estreitamen­ to do intestino. A parede intestinal sofre espessamento e torna-se estreitada e fibrótica, resultando em obstruções intestinais crônicas e recorrentes. As projeções do mesentério espessado circundam o intestino (“ gordura rastejante” ),e a inflamação serosa e mesentérica facilitao surgimento de aderências e a formação de fístulas.

nas biópsias da mucosa. A ressecção cirúrgica revela granulomas em cerca de metade dos casos. Outras características histológicas da DC incluem agregados linfoides submucosos ou subserosos, particular­ mente longe das áreas de ulceração, áreas poupadas macroscópicas e microscópicas, bem como inflamação transmural acompanhada por fissuras que penetram profundamente na parede intestinal e, às ve­ zes, formam trajetos fistulosos ou abscessos locais.

■ DOENÇA DE CROHN: CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS

As lesões mais precoces são ulcerações aftoides e abscessos das crip­ tas focais com agregados indefinidos de macrófagos que formam granulomas sem caseação em todas as camadas da parede intestinal (Fig. 295.4). Os granulomas podem ser visualizados nos linfonodos, mesentério, fígado e pâncreas. Apesar de os granulomas serem um elemento patognomônico da DC, são encontrados apenas raramente

Figura 295.3 Doença de Crohn do colo, mostrando o espessamento da parede, com estenose, úlceras serpiginosas lineares e aspecto de "calçamento” da mucosa. (Cortesia do Dr. R Odze, Division of Gastrointestinal Pathology, Department of Patho­ logy, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, EUA, com autorização.)

MANIFESTAÇÃO CLÍNICA

Co 3 £+

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CD cn

■ RETOCOLITE ULCERATIVA Sinais e sintomas

Os principais sintomas de RCU são a diarréia, sangramento retal, tenesmo, eliminação de muco e dor abdominal em cólica. A intensi­ dade dos sintomas se correlaciona com a extensão da doença. A RCU pode manifestar-se agudamente, porém geralmente os sintomas já estiveram presentes por semanas a meses. Ocasionalmente, a diarréia e o sangramento são tão intermitentes eleves que o paciente não pro­ cura assistência médica. Os pacientes com proctite eliminam habitualmente sangue vivo ou secreção mucossanguinolenta, tanto misturada com fezes quanto formando estrias sobre a superfície de fezes normais ou duras. Rela­ tam também tenesmo ou urgência com sensação de evacuação in­ completa, porém só raramente referem dor abdominal. Com a proc­ titeou proctossigmoidite, o trânsito proximal torna-se mais lento, o que pode ser responsável pela constipação observada comumente nos pacientes com doença distai. Quando a doença se estende além do reto, o sangue costuma estar misturado com as fezes, ou pode ser observada diarréia macroscopicamente sanguinolenta. A motilidade colônica é alterada pela inflamação com trânsito rápido através do intestino inflamado. Quando a doença é grave, os pacientes eliminam fezes líquidas que contêm sangue, pus e material fecal. Com frequência, a diarréia é no­ turna e/ou pós-prandial. Apesar de a dor intensa não serum sintoma proeminente, alguns pacientes com doença ativapodem experimen­ tar desconforto vago no baixo ventre ou ligeira cólica abdominal central. Cólica e dor abdominal intensas podem ocorrer nas crises mais graves da doença. Outros sintomas na doença moderada a grave incluem anorexia, náuseas, vômitos, febre e redução ponderai. Os sinais físicos de proctite incluem um canal anal hipersensível e a presença de sangue ao exame retal. Na doença mais extensa, os pacientes exibem hipersensibilidade à palpação direta do colo. Os

2481

QUADRO 295.4

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2482

Colite ulcerativa: manifestação da doença Leve

Moderada

Evacuações

< 4 por dia

4 a 6 por dia

Sangue nas fezes

Pouco

Quantidade moderada

Febre

Nenhuma

Média < 37 ,5°C

Taquicardia

Nenhuma

Pulso médio < 90

Anemia

Leve

> 75%

Velocidade de hemossedimentação

< 30 mm

Aspecto endoscópico

Eritema, padrão vascular reduzido, granularidade delicada

Eritema acentuado. granularidade grosseira, m arcações vasculares ausentes, sangram ento ao contato, ausência de ulcerações

pacientes com colite tóxica relatam dor intensa e sangramento, e os com megacolo evidenciam timpanismo hepático. Ambos podem ter sinais de peritonite caso tenha ocorrido perfuração. A classificação da atividade da doença é mostrada no Quadro 295.4. Características laboratoriais, endoscópicas e radiográficas

A doença ativa pode ser associada a elevação nos reagentes da fase aguda [proteínaC reativa],na contagem das plaquetas, na velocidade de hemossedimentação (VHS) assim como na redução da hemoglo­ bina. A lactoferrina fecal é um marcador altamente sensível e espe­ cífico para a detecação de inflamação intestinal. Os níveis fecais de calprotectina se correlacionam muito bem com a inflamação histo­ lógica, permitem prever as recaídas e a identificação de bolsite. Nos pacientes gravemente enfermos, o nível sérico de albumina sofreuma queda bastante rápida. Pode haver leucocitose, porém este não é um indicador específico de atividade da doença. Proctite ou proctossigmoidite só raramente causam a elevação da proteína C-reativa. O diagnóstico baseia-se na história (anamnese) do paciente; nos sin­ tomas clínicos, no exame de fezes negativo para bactérias, toxina de C. difficilebem como ovos e parasitos; aspecto sigmoidoscópico (ver Fig.285.4A); ehistologia dos espécimes de biópsias retalou colônica. A sigmoidoscopia é utilizada para determinar a atividade da doença, sendo habitualmente realizada antes do tratamento. Se o paciente não está tendo uma exacerbação aguda, a colonoscopia é usada para determinar a extensão e atividade da doença (Fig. 295.5). A doença leve ao exame endoscópico caracteriza-se por eritema, di­ minuição do padrão vascular e friabilidade discreta. A doença mo ­ derada caracteriza-se por eritema acentuado, ausência de padrão vascular, friabilidade e erosões, e a doença grave, por sangramento espontâneo e ulcerações. As característicashistológicas se modificam mais lentamente que as clínicas, porém também podem ser usadas para classificara atividade da doença. A alteração radiográfica mais precoce da RCU, visualizada no enema baritado, é uma delicada granularidade mucosa. Com o au­ mento progressivo da gravidade, a mucosa torna-se espessada, e aca­ bam sendo visualizadas úlceras superficiais. As ulcerações profun­ das podem aparecer como úlceras tipo “ botão de camisa” ,as quais indicam que a ulceração penetrou na mucosa. As pregas haustrais podem ser normais na doença leve - porém, à medida que a ativi­ dade progride, tornam-se edemaciadas e espessadas. Pode ocorrer o desaparecimento das haustrações, especialmente nos pacientes com a doença de longa duração. Além disso, o colo fica encurtado e estrei­ tado. Os pólipos no colo podem ser pólipos ou pseudopólipos pós-inflamatórios, pólipos adenomatosos ou carcinoma. A TC não é tão útilquanto a endoscopia e o enema baritado para fazer o diagnóstico de RCU, porém os achados típicos incluem ligei­ ro espessamento mural (< 1,5 cm), ausência de homogeneidade na densidade da parede, ausência de espessamento do intestino delgado, maior quantidade de gorduras perirretal e pré-sacral, aspecto carac­ terístico do reto e adenopatia.

Complicações

Apenas 15% dos pacientes com RCU se Grave 1 apresentam inicialmente com enfermi­ dade catastrófica. A hemorragia maciça > 6 por dia ocorre nas crises mais graves da doença Grande quantidade em 1 % dos pacientes, e o tratamento da Média > 37,5°C doença geralmente interrompe o san­ gramento. No entanto, se determinado Pulso médio > 90 paciente necessita de 6 a 8 unidades de < 75% sangue em um período de 24 a 48 horas, > 30 mm a colectomia está indicada. O megacolo tóxico é definido como um colo transver­ Sangramento so ou direito com diâmetro > 6 cm, com espontâneo, ulcerações desaparecimento das haustrações nos pacientes com ataques graves de RCU. Ocorre em cerca de 5% das crises e pode ser induzido por anormalidades eletrolíticas e narcóticos. Cerca de 50% das dilatações agudas desaparecem apenas com a terapia clínica,porém a colectomia urgente é necessária nos casos que não melhoram. A perfuração é a mais perigosa das complicações locais,e os sinais físicosde peritonite podem não ser óbvios, especialmente se o paciente estiver recebendo corticosteroides. Apesar de a perfuração ser rara, a taxa de mortali­ dade para as perfurações que complicam um megacolo tóxico é de aproximadamente 15%. Além disso, os pacientes podem desenvolver colite tóxica e ulcerações tão extensas que o intestino pode perfurar sem que tenha ocorrido primeiro qualquer dilatação. Os estreitamentos ocorrem em 5 a 1 0 % dos pacientes e repre­ sentam sempre uma preocupação na RCU por causa da possibili­ dade de neoplasia subjacente. Os estreitamentos benignos podem formar-se a partir da inflamação e fibrose da RCU, porém os estrei­ tamentos que não podem ser ultrapassados pelo endoscópio devem ser considerados malignos até prova em contrário. U m estreitamen­ to que impede a introdução do colonoscópio constitui indicação para a cirurgia. Ocasionalmente, os pacientes com RCU desenvol­ vem fissuras anais, abscessos perianais ou hemorroidas, porém a ocorrência de lesões perianais extensas deve sugerir a existência da doença de Crohn (DC). ■ DOENÇA DE CROHN Sinais e sintomas

Apesar de a DC se manifestar habitualmente como inflamação intes­ tinal aguda ou crônica, o processo inflamatório evolui para um dos

Figura 295.5

Colonoscopia na colite ulcerativa aguda: Inflamação intensa do colo, com eritema, friabilidade e exsudatos. (Cortesia do Dr. M. Hamilton, Gastro­ enterology Division, Department of Medicine. Brigham and Women's Hospital, Bos­ ton, Massachusetts; com autorização.)

dois padrões da doença: um padrão fibroestenótico-obstrutivo ou um padrão penetrante-fistuloso, cada qual com tratamentos e prognósti­ cos diferentes. O local da doença influenciaas manifestações clínicas.

Jejunoileíte A doença inflamatória extensa está associada à per­ da da superfície digestiva e absortiva, resultando em má absorção e esteatorreia. As deficiências nutricionais também podem resultar de ingestão precária assim como de perdas entéricas de proteínas e de outros nutrientes. A má absorção intestinal pode causar anemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, coagulopatia e hiperoxalúria com nefrolitíase nos pacientes com um colo intacto. Muitos pacientes necessitam de ferro oral e,com frequência, intrave­ noso. As fraturasvertebrais são causadas por uma combinação de de­ ficiência de vitamina D, hipocalcemia e uso prolongado de glicocor­ ticoides. A pelagra secundária à deficiência de niacina pode ocorrer na doença extensa do intestino delgado, e a má absorção de vitamina B12 pode resultarem anemia megaloblástica e sintomas neurológicos. Outros nutrientes importantes para avaliar e proceder à sua repo­ sição, se estiverem embaixos níveis, incluem o folato e as vitaminas A, E e K. Com frequência, os níveis de minerais, como zinco, selênio, cobre e magnésio, estão baixos em pacientes com inflamação ou ressecção extensas do intestino delgado, de modo que eles também necessitam de reposição. A maioria dos pacientes deve tomar suple­ mentos multivitamínicos, de cálcio e vitamina D diariamente. A diarréia é característica da doença ativa; suas causas incluem (1 )crescimento bacteriano excessivo na estase por obstrução ou fistulização, (2 )má absorção dos ácidos biliares em virtude da doença no íleo terminal ou após sua ressecção, e (3) inflamação intestinal com menor absorção de água e maior secreção de eletrólitos.

Doença gastroduodenal Os sinais e sintomas de doença do trato GI

superior consistem em náuseas, vômitos e dor epigástrica. Os pacien­ tes têm habitualmente gastrite Helicobacterpylori negativa. A segun­ da porção do duodeno é acometida mais comumente que o bulbo. As fístulas que acometem o estômago ou duodeno têm origem no intestino delgado ou no grosso e não significam necessariamente a presença de acometimentos do trato GI superior. Os pacientes com D C gastroduodenal avançada podem desenvolver uma obstrução crônica da saída gástrica.

Doença Inflamatória Intestinal

Ileocolite Levando em conta que o local mais comum de inflamação é o íleo terminal, a manifestação habitual da ileocolite é uma história crônica de episódios recorrentes de dor no quadrante inferiordireitoe diarréia.Às vezes,a manifestação inicialsimula apendicite aguda com acentuada dor no quadrante inferior direito, massa palpável, febre e leucocitose. Em geral, a dor manifesta-se como cólica; precede-a e é aliviada pela defecação. Existe habitualmente uma febrícula. Os altos picos de febre sugerem a formação de um abscesso intra-abdominal. A perda de peso é comum - 10 a 20% do peso corporal - e manifesta-se como uma conseqüência de diarréia, anorexia e medo de comer. Massa inflamatória pode serpalpada no quadrante inferiordirei­ to do abdome, sendo constituída pelo intestino inflamado, mesenté­ rio aderido e endurecido, bem como linfonodos abdominais aumen­ tados de volume. A extensão da massa pode causar a obstrução do ureter direito ou inflamação vesical, que se manifestam por disúria e febre. Edema, espessamento da parede intestinal e fibrose dessapare­ de dentro da massa são responsáveis pelo “ sinal do barbante”radiográfico de um lúmen intestinal estreitado. A obstrução intestinal pode assumir várias formas. Nos está­ gios mais precoces da doença, o edema e espasmo da parede intes­ tinal produzem manifestações obstrutivas intermitentes bem como agravamento dos sintomas de dor pós-prandial. Ao longo de vários anos, a inflamação persistente progride gradualmente para estreita­ mento fibroestenótico e estenose circunscrita. A diarréia diminui e é substituída por obstrução intestinal crônica. Os episódios agudos de obstrução também ocorrem, sendo desencadeados por inflamação e espasmo intestinaisou, ocasionalmente, pela impactação de alimento não digerido ou da medicação. Esses episódios regridem habitual­ mente com os líquidos intravenosos e a descompressão gástrica. A inflamação mais acentuada da região ileocecal pode evoluir para espessamento parietal localizado, com microperfuração e for­ mação de fístula para o intestino adjacente, pele ou bexiga, ou para a cavidade de abscesso no mesentério. As fístulas enterovesicais se manifestam como disúria ou infecções vesicais recorrentes, ou, me­ nos comumente, como pneumatúria ou fecalúria. As fístulas enterocutâneas seguem os planos teciduais de menor resistência, drenando habitualmente por meio de cicatrizescirúrgicas abdominais. As fístu­ las enterovaginais são raras e se manifestam como dispareunia ou na forma de descarga vaginalfeculenta ou de odor pútrido, normalmen­ te dolorosa. Seu surgimento é improvável sem histerectomia prévia.

Colite e doença perianal Os pacientes com colitese apresentam com febrícula,mal-estar, diarréia, dor abdominal em cólicae,àsvezes,hematoquezia. O sangramento macroscópico não é tão comum quanto na RCU e aparece em cerca de metade dos pacientes com doença exclusivamente colônica. Apenas 1 a 2% sangram maciçamente. A dor é causada pela passagem do material fecalpor meio de segmentos estreitadose inflamados do intestino grosso. A complacência retaldi­ minuída é outra causa da diarréia nos pacientes com colitede Crohn. O megacolo tóxico é raro, mas pode ser observado nos com inflama­ ção acentuada e nos com doença de curta duração. O estreitamento pode ocorrer no colo em 4 a 16% dos pacientes e produz sintomas de obstrução intestinal. Se o endoscopista for in­ capaz de atravessar um estreitamento na colitede Crohn, a ressecção cirúrgica deverá ser aventada, especialmente se o paciente apresen­ tar sintomas de obstrução crônica. A doença colônica pode fistulizar para dentro do estômago ou duodeno, acarretandos vômitos fecalóides, ou para o intestino delgado proximal ou médio, causando má absorção em virtude da presença de “ curtos-circuitos”e de sobrecres­ cimento bacteriano. Entre as mulheres com colitede Crohn, 10% têm fístula retovaginal. A doença perianal afeta cerca de 33% dos pacientes com colite de Crohn, manifestando-se por incontinência, grandes dilatações hemorroidárias, estreitamentos anais, fístulas anorretais e abscessos perirretais. Nem todos os pacientes com uma fístula perianal têm evidência endoscópica de inflamação colônica.

Características laboratoriais, endoscópicas e radiográficas

As anormalidades laboratoriais incluem VHS e proteína C-reativa elevadas. Na doença mais grave, os achados consistem em hipoalbu­ minemia, anemia eleucocitose. As características endoscópicas da DC incluem preservação retal, ulcerações aftosasefístulasentre áreasnormais. A colonoscopia possi­ bilitao exame e abiópsia de lesões expansivas ou estenoses e a biópsia do íleo terminal. A endoscopia alta mostra-se útil para o diagnóstico de comprometimento gastroduodenal em pacientes com sintomas do tratosuperior. Os estreitamentos íleaisou colônicos podem ser dilata­ dos com balões introduzidos através do colonoscópio. As estenoses de 4 cm e aquelas situadas em locais de anastomose respondem melhor à dilatação endoscópica. A taxa de perfuração é de até 10%. A maio­ ria dos endoscopistas dilata apenas as estenoses fibróticas, mas não aquelas associadas a inflamação ativa. A endoscopia com cápsula sem fio (WCE, de wireless capsule endoscopy)torna possível avisualização direta de toda a mucosa do intestino delgado (Fig. 295.6). A acurácia diagnostica na identificação das lesões sugestivas de DC ativa é mais alta com a W C E que com a enterografiaTC ou seriografiado intestino delgado. A W C E não pode ser usada na vigência de estreitamento do intestino delgado. A retenção da cápsula ocorre em menos de 1 % dos pacientes com suspeita de DC, porém taxas de retenção de 4 a 6 % são observadas em pacientes com DC já estabelecida. Na DC, os achados radiográficos mais precoces no intestino delgado incluem pregas espessadas e ulcerações aftosas. A imagem de calçamento, induzida por ulcerações longitudinais e transversais, envolve mais frequentemente o intestino delgado. Na doença mais avançada, podem ser detectados estreitamentos, fístulas, massas in­ flamatórias e abscessos. Os achados macroscópicos mais precoces da DC colônica são as úlceras aftosas. Essas pequenas úlceras são, com bastante frequência, múltiplas e separadas por mucosa interposta normal. Com a progressão da doença, as úlceras aftosas tornam-se mais extensas, mais profundas e, ocasionalmente, se conectam mu2483

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Figura 295.6

Imagem obtida através de cápsula endoscópica sem fio de paciente com doença de Crohn do íleo, mostrando ulcerações e estreitamento do lúmen intestinal. (Cortesia do Dr.S Reddy. Gastroenterology Division, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts; com autorização.)

tuamente, formando úlceras estreladas longitudinais, serpiginosas e lineares (ver Fig. 285.4JJ). A inflamação transmural da DC dá origem a um diâmetro lu­ minal reduzido e a uma distensibilidade limitada. À medida que as úlceras se tornam mais profundas, podem resultar na formação de fístulas. O “ sinal do barbante”radiográfico representa longas áreas de inflamação e fibrose circunferenciais, resultando em longos seg­ mentos de estreitamento luminal. A natureza segmentar da DC re­ sulta em extensas lacunas de intestino normal ou dilatado entre os segmentos afetados. A enterografia TC combina a resolução espacial e temporal apri­ morada da TC realizada com múltiplas fileiras de detectores com os grandes volumes de material de contraste entérico neutro ingerido a fim de permitir a visualização de todo o intestino delgado e de seu lúmen. Diferentemente da TC de rotina, realizada para detectar as complicações extraentéricas da DC, tais como fístulas e abscessos, a enterografia TC reproduz claramente a inflamação do intestino delgado associada a DC por evidenciar um realce mural exacerbado, estratificação e espessamento; vasos retos ingurgitados; e alterações inflamatórias perientéricas (Figs. 295.7 e 295.8). A enterografia TC está se tornando o teste de primeira linha na avaliação de suspeita de DC e de suas complicações. Como teste inicial em crianças ou em adultos com múltiplas exposições à radiação, a enterografia por R M é comparável àTC em sua acurácia diagnostica. A R M pélvica mostra-se superior à TC para demonstrar lesões pélvicas, como abscessos isquiorretais e fístulasperianais (Fig. 295.9).

Figura 295.7 Imagem de tomografia computadorizada com multidetecto­ res (TCMD) coronal realçada por contraste, obtida após a administração oral de 1.350 mL de material de contraste oral neutro, mostra a dilatação das alças do intestino delgado, maior realce mucoso segmentar e trajetos fistulosos entre as alças [seta branca) e cordões de gordura mesentérica. (Cortesia do Dr. KMortele, Gastroin­ testinal Radiology, Department of Radiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, EUA, com autorização.)

Complicações

Sabendo que a DC é um processo transmural, formam-se aderências serosas que proporcionam vias diretas para a formação de fístulas e reduzem a incidência de perfuração livre. A perfuração ocorre em 1 a 2 % dos pacientes, habitualmente no íleo,porém ocasionalmente no jejuno ou então como uma complicação do megacolo tóxico. A peri­ tonite da perfuração livre, especialmente colônica, pode ser fatal. Os abscessos intra-abdominais e pélvicos ocorrem em 10 a 30% dos pa­ cientes com a doença de Crohn em alguma época durante a evolução de sua enfermidade. A drenagem percutânea do abscesso orientada por TC é o esteio da terapia. Mesmo com a drenagem adequada, a maioria dos pacientes necessita de ressecção do segmento intestinal

2484

Figura 295.8 Imagem coronal de tomografia computadorizada com mul­ tidetectores (TCMD) real, obtida após a administração oral de 1.350 mL de ma­ terial de contraste oral neutro, mostrando o acentuado realce da mucosa do íleo ter­ minal, com estreitamento e ligeira dilatação pré-estenótica. (Cortesia do Dr. Mortele, Gastrointestinal Radiology, Department of Radiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts; com autorização.)

enfermo. A drenagem percutânea apresenta taxa de insucesso espe­ cialmente altanos abscessos da parede abdominal. A terapia com gli­ cocorticoides sistêmicos eleva o risco de abscessos intra-abdominais e pélvicos nos pacientes com DC que nunca foram submetidos a ci­ rurgia. Outras complicações incluem obstrução intestinal em 40%, hemorragia maciça, má absorção e doença perianal grave. Marcadores sorológicos

Os pacientes com doença de Crohn exibem ampla variação quanto ao modo de apresentação e evolução com o passar do tempo. Alguns pa­ cientesapresentam doença de atividade leve epermanecem bem com medicações geralmente seguras e leves; entretanto, muitos outros exibem doença mais grave epodem desenvolver sérias complicações, exigindo a realização de cirurgia. As terapias biológicas atuais e em fase de desenvolvimento podem ajudar a interromper a progressão da doença e proporcionam uma melhor qualidade de vida aos pa­ cientes com doença de Crohn moderada a grave. As terapias bioló­ gicas têm riscos potenciais, como infecção e neoplasia maligna, e o ideal seriadeterminar, por ocasião do diagnóstico, quais os pacientes que irão necessitar de tratamento clínico mais agressivo. Esse mesmo argumento aplica-se também a pacientes com RCU. Foram descritos subgrupos de pacientes com diferentes respostas imunes a antígenos microbianos. Incluem anticorpos dirigidos con­ tra a proteína C porina da membrana externa (OmpC) de Escherichia coli (E. coli), que é encontrada em 55% dos pacientes com DC, um anticorpo anti-I2,um homólogo das famílias de fatores de transcrição bacterianos de uma seqüência associada ao Pseudomonasfluorescens, encontrado em 50 a 54% dos pacientes com DC, bem como anticor­ pos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) e autoantígenos [anticorpo antineutrófilo perinuclear (pANCA)]. Foi identificada uma nova res­ posta imune, o anticorpo antiflagelina (anti-CBirl) em aproximada­ mente 50% dos pacientes portadores de doença de Crohn, e foi suge­ rido que elarepresenta um subgrupo singular de pacientes com DC. Infelizmente, esses marcadores sorológicos são apenas marginal­ mente úteis para ajudar a estabelecer o diagnóstico de RCU ou DC e na previsão da evolução da doença. Para o sucesso no diagnóstico da DII e na diferenciação entre D C e RCU, a eficácia desses testes soro­ lógicos depende da prevalência da DII em uma população específica. Verifica-se uma positividade para pANCA em cerca de 60 a 70% dos pacientes com RCU e 5 a 10% dos pacientes com DC; 5 a 15% dos parentes de primeiro grau de pacientes com RCU são pANCA-positivos, enquanto 2 a 3% da população geral são pANCA-positivos.

Doença Inflamatória Intestinal

Figura 2 95.9 Im agem a xia l de RM p o n de ra d a em 12 obtida de um homem de 37 anos de idade com doença de Crohn, mostrando uma fístula perianal linear preenchida de líquido (seta) na fossa isquioanal direita. (Cortesia do Dr. Mortele, Gastrointestinal Radiology, Department of Radiology, Brigham and Women ’s Hospital, Boston, Massachusetts; com autorização.)

Sessenta a 70% dos pacientes com DC, 10 a 15% dos pacientes RCU e até 5% dos controles sem DII são ASCA-positivos. Em uma população de pacientes com prevalência combinada de RCU e DC de 62%, a sorologia de pANCA/ASCA mostrou uma sensibilidade de 64% e especificidade de 94%. Os valores preditivos positivos e negativos (VPP e VPN) para pANCA/ASCA também variam, com base na prevalência da DII em determinada população. Para a popu­ lação de pacientes com prevalência de DII de 62%, o VPP é de 94%, e o VPN, de 63%. A combinação desses ensaios diagnósticos pode melhorar a ca­ pacidade de diagnosticar a DC. Em uma população de referência de pacientes com DC, 85% apresentaram um anticorpo dirigido contra pelo menos um antígeno (pANCA, ASCA, OmpC e I2),apenas 4% responderam aos quatro. Algumas evidências sugerem que a posi­ tividade dos anticorpos pode ajudar a prever o fenótipo da doença. A positividade para ASCA está associada uma taxa aumentada de complicações precoces da DC; os pacientes OmpC-positivos tem mais tendência a apresentar doença com perfuração interna; e os pacientes positivos para I2 exibem maior tendência a ter doença fibroestenosante. Os pacientes positivos para I2,OmpC e ASCA são os que mais provavelmente precisam ser submetidos a cirurgia do intestino delgado. A expressão do anti-Cbirl está associada à doença do intestino delgado, uma doença fibroestenosante com penetração interna. As crianças com D C positiva para todas as quatro respostas imunes (ASCA+, OmpC+, I2+ e anti-Cbirl+) podem ter uma doença mais agressiva e um período mais curto de evolução para a doença com perfuração interna e/ou estenose. Entretanto, estudos prospectivos de maior porte tanto em crianças quanto em adultos ainda não foram conduzidos e comparados com a PCR e outros marcadores. Os fatores clínicos descritos por ocasião do diagnóstico são mais úteis do que a sorologia para prever a história natural da doença de Crohn. A necessidade inicial de administração de glicocorticoi­ des, uma idade de menos de 40 anos por ocasião do diágnóstico e a presença de doença perianal no diagnóstico demonstraram estar associadas independentemente a uma DC incapacitante subsequen­ te depois de 5 anos. Exceto em circunstâncias especiais [como, por exemplo, antes de considerar uma anastomose da bolsa ileoanal (IPAA) em um paciente com colite indeterminada], os marcadores sorológicos tem utilidade clínicaapenas mínima. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA RCU E DA DC

A RCU e a DC possuem características semelhantes a muitas outras doenças. Na ausência de um exame complementar chave, utiliza-se uma combinação de características (Quadro 295.5). Uma vez esta­ belecido o diagnóstico de DII, a diferenciação entre RCU e DC é ini­ cialmente impossível em até 15% dos casos, que são denominados colite indeterminada. Felizmente, na maioria dos casos, a verdadeira natureza da colite subjacente torna-se posteriormente evidente na evolução da doença do paciente. Em cerca de 5% (faixa de 1 a 20%) das amostras de ressecção de colo, é difícil classificar a RCU ou DC, visto que ambas exibem características histológicas superpostas. ■ DOENÇA INFECCIOSA

As infecções do intestino delgado e colo podem simular a DC ou RCU, podendo serde origem bacteriana, fúngica, oral ou protozoária (Quadro 295.6). A coliteinduzida por Campylobacter pode reprodu­ ziro aspecto endoscópico de uma RCU grave e acarretar uma recaída da RCU já existente. A Salmonella pode causar diarréia aquosa ou sanguinolenta, náuseas e vômitos. A Shigellose causa diarréia aquosa, dor abdominal e febre seguidas por tenesmo retal bem como elimi­ nação de sangue e muco pelo reto. Em geral, as três são autolimitadas, porém 1% dos pacientes infectados com Salmonella torna-se portador assintomático. A infecção por Yersinia enterocolitica ocorre principalmente no íleoterminal e acarreta ulceração mucosa, invasão de neutrófilos e espessamento da parede ileal. Outras infecções bac­ terianas que podem simular a DII incluem a infecção por C. difficile, que se manifesta com diarréia aquosa, tenesmo, náuseas e vômitos; e por E. coli, três categorias da qual podem causar colite, tais como 2485

QUADRO 295.5 Diferentes características clínicas, endoscópicas e radiográficas Retocolite ulcerativa

Doença de Crohn

Clínicas

QUADRO 295.6

Doenças que simulam a DII

Etiologias infecciosas Bacterianas

Micobacterianas

Virais

Salmonella

Tuberculose

Citomegalovírus

Shlgella

Mycobacterium a vium

Herpes sim ples

Sangue m acroscópico nas fezes

Sim

Ocasionalmente

Muco

Sim

Ocasionalmente

Toxigênica

Sintomas sistêm icos

Ocasionalmente

Com frequência

Escherichia coli

Amebíase

Dor

Ocasionalmente

Com frequência

Campylobacter

Isospora

Candida

Massa abdominal

Raramente

Sim

Yersmia

Trichuris trichura

Aspergillus

Parasitárias

Doença perineal significativa

Não

Com frequência

Clostridium difficile

Ancilostom ídeo

Fístulas

Não

Sim

Gonorreia

Strongyloides

Obstrução do intestino delgado

Não

Com frequência

Obstrução colônica

Raramente

Com frequência

Chlamydia trachomatis

Resposta aos antibióticos

Não

Sim

Recidiva após a cirurgia

Não

Sim

ANCA-positivo

Com frequência

Raramente

ASCA-positivo

Raramente

Com frequência

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Endoscópicas Raramente

Com frequência

Doença contínua

Sim

Ocasionalmente

“ Calçam ento”

Não

Sim

Granuloma na biópsia

Não

Ocasionalmente

Radiográficas Intestino delgado extrem amente anormal

Não

íleo term inal anormal

Não

Sim

Colite segm entar

Não

Sim

Colite assim étrica

Não

Sim

Estreitamento

Ocasionalmente

Com frequência

Sim

Nota: ANCA, anticorpo citoplasmático antineutrofílico; ASCA, anticorpo anti-Saccharomyces

Histoplasmose

Etiologias não infecciosas Inflamatórias

Neoplásicas

Apendicite

Linfom a

Diverticulite

Carcinoma m etastático

Colite por desvio

0 reto é poupado

HIV

Fúngicas

Medicamentos e substâncias químicas AINEs

Colite colagenosa/ linfocítica

Carcinoma do íleo

Fosfossoda

Carcinoide

Colo catártico

Colite isquêm ica

Polipose fam iliar

Ouro

Colite actínica/ enterite

Contraceptivos orais

Síndrome da úlcera retal solitária

Cocaína Quimioterapia

Gastrenterite eosinofílica Colite neutropênica Síndrome de Behçet Doença do enxerto versus hospedeiro

cerevisiae. N ota:AINEs, anti-inflamatórios não esteroides.

a E. coli êntero-hemorrágica, êntero-invasiva e êntero-aderente, po­ dendo todas elas causar diarréia sanguinolenta e hipersensibilidade abdominal. O diagnóstico de colitebacteriana é feitoenviando amos­ tras de fezes para cultura bacteriana e análise da toxina do C. difficile. Gonorreia, Chlamydia e sífilistambém podem causar proctite. O acometimento GI por infecção micobacteriana ocorre prin­ cipalmente no paciente imunossuprimido, mas pode ocorrer em pacientes com imunidade normal. O acometimento do íleo distai e ceco predomina, e os pacientes apresentam sintomas de obstrução do intestino delgado e massa abdominal hipersensível. O diagnós­ tico é feito por colonoscopia com biópsia e cultura. A infecção pelo complexo Mycobacterium avium-intracellulare ocorre nos estágios mais avançados da infecção pelo HIV assim como em outros estados imunocomprometidos; manifesta-se habitualmente como infecção sistêmica com diarréia, dor abdominal, perda de peso, febre e má absorção. O diagnóstico é estabelecido pelo esfregaço álcool-ácido-resistente e cultura das biópsias de mucosas. A maioria dos pacientes com coliteviral é imunocomprometida, porém a colite por citomegalovírus (CMV) e herpes simples pode ocorrer em indivíduos imunocompetentes. O C M V ocorre mais comumente no esôfago, colo e reto, mas pode acometer também o intestino delgado. Os sintomas incluem dor abdominal, diarréia sanguinolenta, febre e perda de peso. Com a doença grave, podem ocorrer necrose e perfuração. O diagnóstico é feitopela identificação

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de inclusões intranucleares características nas células mucosas pela biópsia. A infecção por herpes simples do trato GI se limita à orofa­ ringe bem como às áreas anorretais e perianais. Os sintomas incluem dor anorretal, tenesmo, constipação, adenopatia inguinal, dificuldade miccional e parestesias sacrais. O diagnóstico é feito pela biópsia re­ tal, com identificação de inclusões celulares características e cultura viral. O próprio HIV pode causar diarréia, náuseas, vômitos e ano­ rexia. As biópsias do intestino delgado mostram atrofia parcial das vilosidades; o crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado e a má absorção de gorduras também podem ser observados. Os parasitos protozoários incluem Isospora belli,que pode causar infecção autolimitada em hospedeiros sadios, mas acarreta diarréia aquosa crônica e profusa, assim como perda de peso nos pacientes aidéticos. Entamoeba histolytica ou espécies correlatadas infectam cerca de 1 0 % da população mundial; os sintomas incluem dor ab­ dominal, tenesmo, evacuações moles e freqüentes com fezes que contêm sangue e muco, bem como hipersensibilidade abdominal. A colonoscopia revela úlceras pontilhadas focais com mucosa de per­ meio normal; o diagnóstico é feito pela biópsia ou pelos anticorpos amébicos séricos. A colite amebiana fulminante é rara, porém com­ porta uma taxa de mortalidade superior a 50%. Outras infecções parasitárias que podem simular a DII in­ cluem os ancilostomídeos (Necator americanus); os nematódeos

(T. trichiura);e Strongyloides stercoralis. Nos pacientes profunda­ mente imunocomprometidos, Candida ou Aspergillus podem ser identificados na submucosa. A histoplasmose disseminada pode acometer a área ileocecal. ■ DOENÇA NÃO INFECCIOSA

■ COUTES ATÍPICAS

Duas colitesatípicas - colitecolagenosa e colitelinfocítica- possuem aspectos endoscópicos completamente normais. A colite colagenosa

MANIFESTAÇÕES EXTRAINTESTINAIS

Até 33% dos pacientes com DII apresentam pelo menos uma mani­ festação extraintestinal da doença.

Doença Inflamatória Intestinal

A diverticulite pode ser confundida com DC clínica e radiograficamente. Ambas as doenças causam febre, dor abdominal, massa ab­ dominal hipersensível, leucocitose, VHS elevado, obstrução parcial e fístulas.Tanto a doença perianal quanto a ileíteem uma seriografia do intestino delgado falam a favor do diagnóstico de DC. Anorma­ lidades endoscópicas significativas da mucosa são mais prováveis na DC que na diverticulite. A recidiva endoscópica ou clínica após res­ secção segmentar fala a favor de DC. A colite diverticular-associada ésemelhante à DC, porém asanormalidades mucosas estãolimitadas ao sigmoide e colo descendente. A colite isquêmica é confundida comumente com a DII. O pro­ cesso isquêmico pode ser crônico e difuso, como acontece na RCU, ou segmentar, como na DC. A inflamação colônica decorrente da isquemia pode regredir rapidamente ou persistir e resultar em fi­ brose transmural bem como formação de estreitamento. A doença intestinalisquêmica deve seraventada no idoso após reparo de aneu­ risma aórtico abdominal ou quando o paciente apresenta um estado hipercoagulável ou distúrbio cardíaco ou vascular periférico grave. Os pacientes se apresentam habitualmente com dor de início súbito no quadrante inferior esquerdo, urgência para defecar e eliminação de sangue vermelho-vivo pelo reto.O exame endoscópico demonstra com frequência um reto de aspecto normal e transição nítida para área de inflamação no colo descendente e flexura esquerda (ângulo esplênico) do colo. Pode ser difícil distinguir da DII os efeitos da radioterapia so­ bre o trato GI. Os sintomas agudos podem ocorrer 1 a 2 semanas após o início da radioterapia. Quando o reto e sigmoide são irradia­ dos, os pacientes desenvolvem uma diarréia mucossanguinolenta e tenesmo, como acontece na RCU distai. Com o acometimento do intestino delgado, a diarréia é comum. Os sintomas tardios consis­ tem em má absorção e perda de peso. Pode ocorrer a formação de estreitamento com obstrução e sobrecrescimento bacteriano. As fístulas podem penetrar na bexiga, vagina ou parede abdominal. A sigmoidoscopia flexível revela granularidade mucosa, friabilidade, numerosas telangiectasias e,ocasionalmente, ulcerações distintas. A biópsia pode ser diagnostica. A síndrome de úlcera retal solitária é incomum, podendo ser confundida com a DII. Ocorre em pessoas de todas as idades e pode ser causada por evacuação difícil bem como incapacidade de rela­ xamento do músculo puborretal. As ulcerações únicas ou múltiplas podem resultarda hiperatividade do esfincteranal,de pressões intra-retais mais altas durante a defecação e da retirada digital das fezes. Os pacientes queixam-se de constipação com esforço exagerado para defecar assim como eliminam sangue e muco pelo reto. Outros sintomas incluem dor abdominal, diarréia, tenesmo e dor perineal. Ulceração com até 5 cm de diâmetro é observada habitualmente na superfície anterior ou anterolateral, a uma distância de 3 a 15 cm da margem anal. As biópsias podem ser diagnosticas. Vários tipos de colite estão associados aos agentes anti-infla­ matórios não esteroides (AINEs), como a colite de novo, reativação da DII e proctite causada pelo uso de supositórios. A maioria dos pacientes com colite relacionada com os AINEs se apresenta com diarréia e dor abdominal, e as complicações incluem estreitamento, sangramento, obstrução, perfuração e fistulização. A suspensão des­ ses agentes é crucial, e, nos casos de DII reativada, estão indicadas as terapias padronizadas.

tem dois componentes histológicos principais: maior deposição de colágeno subepitelial e colite com aumento no número de linfócitos intra-epiteliais. A relação mulheres: homens é de 9:1, apresentando-se a maioria dos pacientes na sexta ou sétima décadas da vida. O principal sintoma é uma diarréia aquosa crônica. Os tratamentos va­ riam de sulfassalazina ou mesalazina e Lomotil a bismuto a budesonida a prednisona na doença refratária. A colitelinfocítica possui características semelhantes às da colite colagenosa, como a idade por ocasião do início e manifestação clíni­ ca, porém com uma incidência quase igual em homens e mulheres, e sem deposição subepitelial de colágeno do corte patológico. Entre­ tanto, o número de linfócitos intra-epiteliais mostra-se aumentado. A frequência de doença celíaca aumenta na colite linfocítica e oscila de 9 a 27%. A doença celíaca deve ser excluída em todos os pacientes com colitelinfocítica,particularmente quando a diarréia não respon­ de à terapia convencional. O tratamento é semelhante ao da colite colagenosa, com exceção de uma dieta isenta de glúten para os que sofrem de doença celíaca. A coliteinduzida por um desvio do trânsito é um processo infla­ matório que se instala nos segmentos do intestino grosso excluídos da corrente fecal. Ocorre habitualmente nos pacientes com ileostomia ou colostomia por ocasião da reabilitação da fístula mucosa ou bolsa de Hartmann. Clinicamente, os pacientes exibem descarga mu­ cosa ou sanguinolenta através do reto. Eritema, granularidade, friabi­ lidade e, nos casos mais graves, ulceração podem ser observados na endoscopia. A histopatologia mostra áreas de inflamação ativa com focos de criptite e abscesso das criptas. A arquitetura das criptas é normal, o que serve para diferenciá-la da RCU. Pode ser impossível diferenciá-la da DC. Os enemas com ácidos graxos de cadeia curta podem ajudar na colitepor desvio, porém a terapiadefinitivaconsiste em reanastomose cirúrgica.

■ DERMATOLÓGICAS

O eritema nodoso (EN) ocorre em até 15% dos pacientes com DC e 10% dos pacientes com RCU. As crises se correlacionam habitual­ mente com a atividade intestinal; as lesões cutâneas surgem após o início dos sintomas intestinais, e os pacientes sofrem com frequência de artriteperiféricaativa concomitante. As lesões do EN são nódulos quentes, vermelhos e hipersensíveis que medem 1 a 5 cm de diâme­ tro, sendo encontrados na superfície anterior das pernas, nos torno­ zelos, nas panturrilhas, nas coxas e nos braços. A terapia é dirigida à doença intestinal subjacente. O pioderma gangrenoso (PG) é observado em 1 a 12% dos pa­ cientes com RCU e menos comumente na colite de Crohn. Manifes­ ta-se habitualmente após ter sido feito o diagnóstico de DII, porém o PG pode ocorrer anos antes do início dos sintomas intestinais, ter uma evolução independente da doença intestinal, responder preca­ riamente a colectomia e manifestar-se mesmo anos após a proctolectomia. Está associado habitualmente a doença grave. As lesões são encontradas comumente na superfície dorsal dos pés e das pernas, porém pode ocorrer sobre os braços, o tórax, um estoma e mesmo a face. O PG começa normalmente como uma pústula e, a seguir, se espalha concentricamente para corroer com rapidez a pele sadia. A seguir, as lesões ulceram, com bordas violáceas circundadas por margem de eritema. Na parte central, elas contêm tecido necrótico com sangue e exsudato. As lesões podem ser únicas ou múltiplas e crescem até alcançar um diâmetro de 30 cm. Às vezes, são difíceisde tratar e, com bastante frequência, exigem antibióticos intravenosos (IV), glicocorticoides intravenosos, dapsona, azatioprina, talidomida, ciclosporina IV ou infliximabe. Outras manifestações dermatológicas consistem em piodermite vegetante, que ocorre nas áreas intertriginosas; piostomatite vege-

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tante, que acomete as membranas mucosas; síndrome de Sweet, uma dermatose neutrofílica; e DC metastática, distúrbio raro definido pela formação de granulomas cutâneos. A psoríase afeta 5 a 10% dos pacientes com DII e não está relacionada com a atividade intestinal, em concordância com a base imunogenética compartilhada poten­ cial dessas doenças. As proeminências cutâneas perianais são encon­ tradas em 75 a 80% dos pacientes com DC, especialmente os com acometimento colônico. As lesões mucosas orais, observadas com frequência na DC e apenas raramente na RCU, incluem estomatite aftosa e lesões que se assemelham a calçamento da mucosa bucal. ■ REUMATOLÓGICAS

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A artrite periférica se instala em 15 a 20% dos pacientes com DII, é mais comum na DC e piora com as exacerbações da atividade intesti­ nal.É assimétrica,poliarticularemigratória, bem como, com demasia­ da frequência, afeta asgrandes articulações das extremidades superio­ res e inferiores. O tratamento tem por finalidade reduzir a inflamação intestinal, e,na RCU grave, a colectomia costuma curar a artrite. A espondilite anquilosante (EA) ocorre em cerca de 10% dos pa­ cientes com DII, sendo mais comum na DC que na RCU. Cerca de 33% dos pacientes com DII que sofrem também de EA expressam o antígeno HLA-B27. A atividade da EA não está relacionada com a atividade intestinal e não cede com os glicocorticoides ou a colecto­ mia. Afeta mais comumente a coluna vertebral e pelve, produzindo sintomas de lombalgia difusa, dor nas nádegas e rigidez matinal. A evolução é contínua e progressiva, evoluindo para dano esquelético permanente e deformidade. O infliximabe reduz a inflamação ver­ tebral bem como aprimora o estado funcional e a qualidade de vida. A sacroiliite é simétrica, ocorre igualmente na RCU e na DC, é assintomática com bastante frequência, não se correlaciona com a atividade intestinal e nem sempre progride para a EA. Outras ma­ nifestações reumáticas incluem a osteoartropatia hipertrófica, osteomielite pélvica/femoral e policondrite recorrente.

pANCA. A maioria dos pacientes não apresenta sintomas por oca­ sião do diagnóstico; quando presentes consistem em fadiga, icterícia, dor abdominal, febre, anorexia e mal-estar. O exame complementar padronizado tradicional é a colangiopancreatografia retrógrada en­ doscópica (CPRE), porém a colangiopancreatografia com ressonân­ cia magnética (CPRM) também é sensível e específica. A CPRM é razoável como exame complementar inicial em crianças e pode visualizar irregularidades, estenoses multifocais e dilatações em to­ dos os níveis da árvore biliar. Nos pacientes com CEP, tanto a CPRE quanto a CPRM demonstram múltiplas estenoses dos duetos biliares alternando-se com segmentos relativamente normais. O ácido biliarconhecido como ácido ursodesoxicólico (ursodiol) pode reduzir a fosfatase alcalina e os níveis séricos de aminotransferase, porém a melhora histológica tem sido marginal. A adminis­ tração de altas doses (25 a 30 mg/kg/dia) pode diminuir o risco de displasia e câncer colorretais em pacientes com RCU e CEP. O uso de stentendoscópico pode ser paliativo para a colestase secundária à obstrução dos duetos biliares. Os pacientes com doença sintomática desenvolvem cirrose e insuficiência hepática no decorrer de 5 a 10 anos e, por fim, necessitam de transplante de fígado. Os pacientes com CEP apresentam um risco vitalício de 10 a 15% de desenvolver colangiocarcinoma e, então, não podem ser transplantados. Os pa­ cientes com DII e CEP correm risco aumentado de câncer colônico e devem ser avaliados anualmente por colonoscopia e biópsia. Além disso, a colangiografia apresenta-se normal em uma pe­ quena porcentagem de pacientes que exibem uma variante de CEP, conhecida como colangite esclerosanteprimária de pequenos duetos. Essa variante (algumas vezes designada como “ pericolangite” )consti­ tui,provavelmente, uma forma de CEP que acomete os duetos biliares de pequeno calibre. Possui características bioquímicas e histológicas semelhantes às da CEP clássica. Parece ter um prognóstico significa­ tivamente melhor do que a CEP clássica, embora possa evoluir para estaúltima. A hepatite granulomatosa e a amiloidose hepática consti­ tuem manifestações extraintestinais muito mais raras de DII.

■ OCULARES

A incidência de complicações oculares nos pacientes com DII é de 1 a 10%. As mais comuns são a conjuntivite, uveite anterior/irite e episclerite. A uveite está associada tanto à RCU quanto à colite de Crohn, pode ser encontrada durante os períodos de remissão e manifestar-se nos pacientes após ressecção intestinal.Os sintomas consistem em dor ocular,fotofobia,visão embotada e cefaleia.A intervenção imediata, às vezes com glicocorticoidessistêmicos, é necessáriapara prevenir afor­ mação de tecido cicatricial e a deterioração visual. A episclerite é um distúrbio benigno que semanifesta com sintomas de ligeiraqueimação ocular. Ocorre em 3 a 4% dos pacientes com DII, mais comumente na colite de Crohn, e é tratada com glicocorticoides tópicos.

■ UR0LÓGICAS

As complicações geniturinárias mais freqüentes são os cálculos, a obstrução ureteral e as fístulas vesicais ileais. A frequência mais alta de nefrolitíase ( 1 0 a 20%) ocorre nos pacientes com D C após a res­ secção do intestino delgado. Os cálculos de oxalato de cálcio são se­ cundários à hiperoxalúria, que resulta do aumento da absorção de oxalato dietético. Normalmente, o cálcio dietético combina-se com o oxalato luminal para formar oxalato de cálcio insolúvel, eliminado nas fezes. Porém, nos pacientes com disfunção ileal,os ácidos graxos não absorvidos fixam o cálcio e deixam livre o oxalato. O oxalato livre é levado, a seguir, até o colo, a partir do qual será absorvido prontamente, especialmente na presença de inflamação.

■ HEPATOBILIARES

Nos pacientes com a DC e RCU, a esteatose hepática pode ser iden­ tificada em cerca de metade das biópsias hepáticas anormais; os pa­ cientes costumam se apresentar habitualmente com hepatomegalia. O fígado gorduroso resulta habitualmente de uma combinação de enfermidade debilitante crônica, má nutrição e uso de glicocorticoi­ des.A colelitíaseocorre em 1 0 a 35% dos pacientes com DC, com ile­ íteou ressecção ileal. A formação de cálculos biliares é causada pela má absorção de ácidos biliares,resultando em depleção do reservató­ rio de sais biliares e na secreção de bilelitogênica. A colangite esclerosante primária (CEP) é um distúrbio caracte­ rizado por inflamação dos duetos tanto intra-hepáticos quanto extra-hepáticos e fibrose, levando frequentemente ao desenvolvimento de cirrose biliar e insuficiência hepática; cerca de 5% dos pacientes com DCU apresentam CEP, porém 50 a 75% dos pacientes com CEP sofrem de DII. A CEP ocorre com menos frequência em pacientes com DC. Embora possa ser reconhecida após o diagnóstico de DII, a CEP pode ser detectada mais precocemente ou até mesmo anos após a proctocolectomia. De acordo com esses achados, a base imu­ nogenética da CEP parece sobrepor-se à da DCU, apesar de distinta, baseando-se em estudos de associação ampla de genoma (GWAS), embora tanto a DII quanto a CEP sejam comumente positivas para 2488

■ DISTÚRBIOS ÓSSEOS METABÓLICOS

Uma massa óssea baixa é observada em 3 a 30% dos pacientes com DII, sendo o risco aumentado por glicocorticoides, ciclosporina, me­ totrexato e nutrição parenteral total (NPT). Má absorção einflamação mediadas por IL-1, IL-6 ,TNF eoutros mediadores inflamatórios tam­ bém contribuem para a densidade óssea mais baixa. Foi observada maior incidência de fraturas do quadril, coluna vertebral, punho e costelas: 36% na DC e 45% na RCU. O risco absoluto de fratura osteoporótica é de aproximadamente 1% por pessoa por ano. As taxas de fratura, particularmente na coluna vertebral e quadril, eram mais altas entre os idosos (idade acima de 60 anos). U m estudo observou uma relação de probabilidade para fratura vertebral de 1,72 e, para a fratura do quadril, de 1,59. A gravidade da doença permitia prever o risco de sofrer uma fratura. Apenas 13% dos pacientes com DII que sofriam uma fratura estavam sendo submetidos a algum tipo de trata­ mento antifratura. Até 20% da massa óssea podem serperdidos acada ano com o uso crônico de glicocorticoides. O efeito depende da dose. A budesonida também pode suprimir o eixo hipofisário-suprarrenal e,por causa disso,representa alto risco de causar osteoporose. A osteonecrose caracteriza-se por morte dos osteócitos, adipó citos, bem como colapso ósseo eventual. A dor é agravada pela mo­

vimentação da tumefação das articulações. Afeta os quadris mais frequentemente que os joelhos e ombros e, em uma série, 4,3% dos pacientes desenvolveram osteonecrose 6 meses após o início dos gli­ cocorticoides. O diagnóstico é feito pela cintilografia óssea ou RM, e o tratamento consiste em controle da dor, descompressão da medula espinal, osteotomia e substituição articular. ■ DISTÚRBIOS TROMBOEMBÓLICOS

Os pacientes com DII correm maior risco de trombose tanto venosa quanto arterial mesmo quando a doença não é ativa. Os fatores res­ ponsáveis pelo estado hipercoagulável consistem em anormalidades da interação plaquetário-endotelial, hiper-homocisteinemia, altera­ ções na cascatada coagulação, fibrinóliseprejudicada, acometimento das microvesículas responsáveis pela produção do fatortecidual,rup­ tura do sistema normal da coagulação pelos autoanticorpos, assim como predisposição genética. Foi também observado amplo espectro de vasculites envolvendo vasos de pequeno, médio e grande calibre. ■ OUTROS DISTÚRBIOS

TRATAMENTO

Tratamento da doença intestinal inflamatória

A base da terapia para a RCU leve a moderada é a sulfassalazinae outros agentes 5-ASA. Esses agentes mostram-se efetivospara induzir remissão emantê-la na RCU. Podem desem­ penhar um papel limitado na indução da remissão da DC, porém sem nenhum papel bem definido na sua manutenção. A evidência mais convincente para o uso da sulfassalazina é o tratamento da doença de Crohn ativa que acomete o colo. A sulfassalazina foi desenvolvida originalmente para levar tanto a terapia antibacteriana (sulfapiridina) quanto anti-inflamatória (5-ASA) até os tecidos conjuntivos das articulações e da muco­ sa colônica. A estrutura molecular proporciona um sistema de fornecimento conveniente ao colo por permitir que a molécula intacta passe por meio do intestino delgado após sua absorção apenas parcial, e que seja desintegrada no colo pelas redutases azo bacterianas que clivam a ligação azo que une os componentes sulfa e 5-ASA. A sulfassalazina é um tratamento efetivo para a RCU de leve a moderada, porém sua altataxa de efeitoscolaterais limita-lhe a utilização. Apesar de a sulfassalazina ser mais afetiva em doses mais altas, de 6 ou 8 g/dia, até 30% dos pacientes expe­ rimentam reações alérgicas ou efeitos colaterais intoleráveis, tais como cefaleia, anorexia, náuseas e vômitos, que podem ser atri­ buídos ao componente sulfapiridina. As reações de hipersensibi­ lidade, que independem dos níveis de sulfapiridina, consistem em erupção cutânea, febre, hepatite, agranulocitose, pneumonite de hipersensibilidade, pancreatite, agravamento da colite e anorma­ lidades reversíveis do esperma. A sulfassalazina pode prejudicar também a absorção de folato, razão pela qual os pacientes devem receber suplementos de ácido fólico. Preparados mais recentes de aminossalicilato sem sulfa for­ necem maiores quantidades do ingrediente farmacologicamente ativo de sulfassalazina (5-ASA, mesalazina) ao local de doença intestinal ativa ao mesmo tempo que limitam a toxicidade sis­ têmica. O receptor y ativado do proliferador de peroxissomo (PPAR-7 )pode mediar a ação terapêutica de 5-ASA ao diminuir AGENTES 5-ASA

Doença Inflamatória Intestinal

As manifestações cardiopulmonares mais comuns incluem endocar­ dite, miocardite, pleuropericardite e doença pulmonar intersticial. A amiloidose secundária ou reativapode ocorrer nos pacientes com DII de longa duração, especialmente nos com DC. O material amiloide é depositado sistemicamente, podendo causar diarréia, constipação e insuficiência renal. O tratamento da doença renal com colchicina pode serbem-sucedido. A pancreatite é manifestação extraintestinal rara da DII e resulta de fístulas duodenais; DC ampular; cálculos bi­ liares; CEP; medicamentos, como a 6 -mercaptopurina, azatioprina ou, muito raramente, agentes 5-ASA; pancreatite autoimune; e DC primária do pâncreas.

a localização nuclear do NF-k B. A s formulações de aminossalici­ lato isentas de sulfa incluem carreadores alternativos dos fixado­ res azo, dímeros de 5-ASA, comprimidos pH-dependentes e pre­ parados de liberação prolongada e controlada. Cada uma delas possui a mesma eficácia da sulfassalazina quando são utilizadas concentrações equimolares. A olsalazina é constituída por dois radicais 5-ASA unidos por uma ligação azo, clivada no colo por redução bacteriana com a liberação de duas moléculas de 5-ASA. Em termos de eficácia, a olsalazina é semelhante à sulfassalazina no tratamento da RCU, porém em até 17% dos pacientes observa-se diarréia sem sangue causada pela maior secreção de líqui­ do no intestino delgado. A balsalazida contém uma ligação azo que une a mesalazina à molécula carreadora 4-aminobenzoil-(3alanina; ela é eficaz no colo. O Asacol também é uma forma de liberação entérica da me­ salazina, sendo o 5-ASA liberado em um pH > 7,0. A desinte­ gração de Asacol é variável, ocorrendo a dissolução completa do comprimido em muitas áreas diferentes do trato gastrintestinal, desde o intestino delgado até a flexura esquerda (ângulo esplênico); evidencia um maior período de permanência no estômago quando ingerido com uma refeição. Pentasa é outra formulação da mesalazina que utiliza um re­ vestimento de etilcelulosepara tornar possível a absorção da água para dentro de pequenas gotas que contêm a mesalazina. A água dissolve a 5-ASA, que a seguir se difunde para forada gota epene­ trano lúmen. A desintegração da cápsula ocorre no estômago, e,a seguir, as microesferas se dispersam então por todo o trato, desde 0 intestino delgado até o colo distai, tanto em jejum quanto no estado alimentado. Outras formulações de mesalazina continuam sendo desenvolvidas. Uma formulação de mesalazina administra­ da uma vez ao dia [Multi-Matrix System (MMX), comercializada nos EUA como Lialda] foi planejada para liberar o fármaco no colo. A tecnologia M M X incorpora a mesalazina em uma matriz lipofílica dentro de uma matriz hidrofílica encapsulada em um polímero resistente à degradação em pH baixo (<7) para retardar a sua liberação no colo. O perfil de segurança parece ser compa­ rável ao de outras formulações de 5-ASA. Uma formulação con­ tendo grânulos de mesalazina encapsulados (Apriso) foiaprovada para uso nos EUA. O Apriso libera a mesalazina no íleo terminal e no colo por um mecanismo de liberação prolongada do fabricante (Intellicor). O revestimento externo (Eudragit L) dissolve-se em pH >6 .Além disso, existe um núcleo de matriz de polímero que ajuda a liberação prolongada em todo o colo. Como a Lialda e o Apriso são administrados uma vez ao dia, um benefício antecipa­ do é a melhora da adesão do paciente ao tratamento, em compa­ ração com a necessidade de usa a quatro doses ao dia com as ou­ tras preparações de mesalazina. As versões não encapsuladas de mesalazina (Salofalk® Granu-Stix) foram usadas na Europa para indução e manutenção da remissão durante vários anos. As doses apropriadas de Asacol e outros compostos de 5-ASA são fornecidas no Quadro 295.7. Cerca de 50 a 75% dos pacientes com RCU levea moderada melhoram quando tratados com doses de 5-ASA equivalentes a 2 g/dia de mesalazina; a resposta à dose continua até pelo menos 4,8 g/dia. Como regra geral, os agentes de 5-ASA atuam dentro de 2 a 4 semanas. Doses de 5-ASA equi­ valentes a 1,5 a 4 g/dia de mesalazina mantêm uma remissão em 50 a 75% dos pacientes com RCU. Os enemas tópicos de mesalazina são efetivos na RCU distai leve a moderada. A resposta clínica é observada em até 80% dos pacientes com RCU e com colitedistaia flexura esquerda (ângulo esplênico). A terapia combinada com mesalazina na forma tanto oral quanto de enema, é mais efetivaque qualquer tratamento iso­ ladamente para a RCU tanto distai quanto extensa. Os supositórios de mesalazina são efetivos no tratamento da proctite. A maioria dos pacientes com RCU moderada a grave é beneficiada pelos glicocorticoides orais ou parenterais. Em geral, a prednisona é iniciada com posologias de 40 a 60 mg/ dia na RCU ativa que não responde à terapia com 5-ASA. Os gliGLICOCORTICOIDES

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QUADRO 295.7 Preparações orais com 5 ASA Form ulação

Local de ação

Posologia d iá ria

Sulfassalazina (500 mg) (Azulfidine)

Sulfapiridina-5-ASA

Colo

3 a 6 g (dose aguda)

Olsalazina (250 mg) (Dipentum)

5-ASA-5-ASA

Colo

1a3g

Balsalazida (750 mg) (Colazal)

A m inobenzoil-alanina-5-ASA

Colo

6,75 a 9 g

Mesalamina (4 0 0 ,8 0 0 mg) (Asacol)

Eudragit S (pH 7)

íleo distal-colo

2,4 a 4,8 g (dose aguda)

M esalamina (1, 2g) (Lialda)

M esalam ina MMX (SPD476)

lleo-colo

2,4 a 4,8 g

Microgrânulos de etilcelulose

Estômago-colo

2 a 4 g (dose aguda)

[ Preparação

Ligação Azo

2 a 4 g (dose de manutenção)

De liberação retardada

1,6 a 4,8 g (dose de manutenção)

De liberação controlada Mesalamina (2 5 0 ,5 0 0 ,1 000 mg) (Pantasa)

1,5 a 4 g (dose de manutenção)

De liberação retardada e prolongada Mesalamina (375 g) (Apriso)

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

M ecanismo de liberação prolongada intyerlicor

cocorticoides parenterais podem ser administrados como hidro­ cortisona, 300 mg/dia, ou metilprednisolona, 40 a 60 mg/dia. A aplicação tópica de glicocorticoidestambém serevelou eficaz para acolitedistaiepode funcionar como um coadjuvante nos indi­ víduos com acometimento retalalém de doença mais proximal. Os enemas ou a espuma de hidrocortisona podem controlar a doença ativa,apesar de não setercomprovado qualquer papel como terapia de manutenção. Esses glicocorticoides sofrem significativa absor­ ção a partirdo retoepodem resultarem supressão supra-renal com a administração prolongada. A terapia tópica com 5-ASA é mais efetivaque a com esteroides no tratamento da RCU distai. Os glicocorticoides são efetivos também no tratamento da DC moderada a grave e induz a uma taxa de remissão de 60 a 70%, em comparação com 30% de resposta a um placebo. Os efeitossis­ têmicos das formulações padronizadas de glicocorticoides deram origem ao desenvolvimento de formulações mais possantes que sofrem menor absorção e exibem maior metabolismo por ocasião da primeira passagem. A budesonida com liberação ilealcontrola­ da se revelou quase igual à prednisona para a DC ileocólica, tendo menos efeitos colaterais que os glicocorticoides. É usada por 2 a 3 meses em uma dose de 9 mg/dia, que a seguir deverá ser reduzida progressivamente. Na posologia de 6 mg/dia, consegue reduzir as taxasde recidivasentreos 3 a 6 meses, porém não aos 12 meses, nos pacientes que sofrem de DC com remissão induzida clinicamente. Os glicocorticoides não desempenham qualquer papel na te­ rapia de manutenção da RCU ou DC. Após remissão clínica, sua posologia deve ser reduzida progressivamente em conformidade com a atividade clínica,normalmente com um ritmo nunca supe­ rior a 5 mg/semana. Essa posologia pode ser reduzida habitual­ mente para 20 mg/dia em 4 a 5 semanas, porém costuma ser ne­ cessário um período de vários meses para sua retirada completa. Os efeitos colaterais são numerosos, incluindo retenção hídrica, estrias abdominais, redistribuição da gordura, hiperglicemia, ca­ tarata subcapsular, osteonecrose, osteoporose, miopatia, distúr­ bios emocionais e sintomas de privação. A maioria desses efeitos colaterais, com exceção da osteonecrose, está relacionada com a dose e duração da terapia. Não desempenham qualquer papel no tratamen­ to da RCU ativa ou quiescente. No entanto, a bolsite, que ocorre em cerca de 33% dos pacientes com CU após colectomia e ABLA (anastomose íleo-anal em bolsa), costuma responder ao trata­ mento com metronidazol ou ciprofloxacino.

ANTIBIÓTICOS

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íleo-colo

1,5 g (dose de manutenção)

O metronidazol é eficaz na DC inflamatória ativa, fistulosa e perianal, podendo prevenir a recidiva após ressecção ileal.A dose mais efetiva é de 15 a 20 mg/kg/dia em três doses fracionadas; é mantida habitualmente por vários meses. Os efeitos colaterais comuns incluem náuseas, gosto metálico e reação semelhante ao dissulfiram. Uma neuropatia periférica pode ocorrer com a ad­ ministração prolongada (vários meses) e, em ocasiões raras, é permanente apesar da interrupção do medicamento. O ciproflo­ xacino (500 mg 2x/dia) também é benéfico para a DC inflamató­ ria, perianal e fistulosa; entretanto, foi recentemente associado à ocorrência de tendinite e ruptura do tendão do calcâneo. Tanto o ciprofloxacino quanto o metronidazol podem ser usados como fármacos de primeira linha por curtos períodos de tempo na DC inflamatória ativa, fistulosa e perianal. A azatioprina e a 6 -mercaptopurina (6 -MP) são análogos das purinas, que são comumente utilizadas no tratamento da DII dependente de glicocorticoides. A azatioprina sofre rápida absorção e é convertida em 6 -MP, que é então metabolizada ao produto final ativo, o ácido tioinosínico, um inibidor da síntese de ribonucleotídios de purinas e da proli­ feração celular. Esses agentes também inibem a resposta imune. A eficácia já pode ser observada dentro de apenas 3 a 4 sema­ nas, mas pode levar até 4 a 6 meses. A adesão ao tratamento pode ser monitorado pela determinação dos níveis de 6 -tioguanina e 6 -metil-mercaptopurina, os produtos finais do metabolismo da 6 -MP. A azatioprina (2 a 3 mg/kg/dia) ou a 6 -MP (1 a 1,5 mg/kg/ dia) foram utilizadas com sucesso como agentes que permitem poupar os glicocorticoides em até 6 6 % dos pacientes com RCU e D C que atéentão se mostravam dependentes dos glicocorticoides. O papel desses imunomoduladores como terapia de manutenção na RCU e DC, bem como para o tratamento da doença perianal ativa e das fístulas na DC parece serpromissor. Além disso, 6 -MP ou azatioprina são eficazes na profilaxia pós-operatória da DC. A azatioprina e a 6 -MP geralmente são bem toleradas, po­ rém a pancreatite ocorre em 3 a 4% dos pacientes, manifesta-se ao longo das primeiras semanas de terapia, sendo completamente reversível quando o fármaco é suspenso. Outros efeitos colaterais incluem náuseas, febre, erupção cutânea e hepatite. A supressão da medula óssea (particularmente leucopenia) está relacionada com a dose e, com frequência, constitui um fenômeno mais tar­ dio, tornando necessário o monitoramento regular do hemograma completo. Além disso, 1 em 300 indivíduos carece da metil-

AZATIOPRINA E 6-MERCAPTOPURINA

1

transferase da tiopurina, a enzima responsável pelo metabolismo dos medicamentos; outros 1 1 % da população são heterozigotos com atividade enzimática intermediária. São ambas responsá­ veis por um maior risco de toxicidade por causa do maior acú­ mulo dos metabólitos da tioguanina. Os níveis de 6 -tioguanina e 6 -mercaptopurina podem ser acompanhados com a finalidade de determinar a posologia correta dos medicamentos e reduzir a toxicidade, porém a posologia baseada no peso constitui alterna­ tiva igualmente aceitável. Os hemogramas completos e as provas da função hepática devem ser monitorados com frequência, seja qual for a estratégia posológica. Os pacientes com DII tratados com azatioprina/6 -MP correm um risco quatro vezes maior de virem a desenvolver um linfoma. Esse risco aumentado pode ser decorrente das medicações, da doença subjacente ou de ambas. METOTREXATO O metotrexato (MTX) inibe a diidrofolato redutase, resultando em menor síntese do DNA. As outras propriedades anti-inflamatórias podem estar relacionadas com menor produção de IL-1. O M T X intramuscular (IM) ou o subcutâneo (SC) (25 mg/ semana) conseguem induzir a uma remissão e permitem reduzir a dose de glicocorticoide; 15 mg/semana são efetivosna manutenção da redução na DC ativa.Astoxicidades potenciais incluem leucope­ niaefibrosehepática,tornando necessária uma avaliaçãoperiódica dos hemogramas completos e das enzimas hepáticas. O papel da biópsia hepática nos pacientes medicados com M T X por períodos prolongados é duvidoso, porém limita-se, provavelmente, àqueles com aumento das enzimas hepáticas A pneumonite de hipersensi­ bilidade constituicomplicação rara,porém séria,da terapia.

A ciclosporina (CSA) é um peptídio lipofílico com efeitos inibitórios sobre os sistemas imunes tanto celu­ lar quanto humoral. A CSA bloqueia a produção de IL-2 pelos linfócitos T auxiliares. Une-se à ciclofilina, complexo que inibe a calcineurina, enzima fosfatase citoplasmática que participa na ativação das células T. Inibe também indiretamente a função das células B por bloquear ascélulas T auxiliares. O início de sua ação é mais rápido que para a 6 -MP e azatioprina. A CSA é mais efetiva quando administrada na posologia de 2 a 4 mg/kg/dia IV na RCU grave refratária aos glicocorticoides IV, respondendo 82% dos pacientes a esse fármaco. Pode ser uma al­ ternativa à colectomia. Jáo sucesso a longo prazo da CSA oral não é tão fantástico, porém, se os pacientes começarem a tomar 6 -MP ou azatioprina por ocasião da alta hospitalar, a remissão poderá ser mantida. Para a posologia de 2 mg/kg, os níveis medidos pelo radioimunoensaio monoclonal ou ensaio da cromatografia líquida de alto desempenho devem ser mantidos entre 150 e 350 ng/mL. A CSA pode acarretar significativatoxicidade. A função renal deve ser monitorada com frequência. Hipertensão, hiperplasia gengival, hipertricose, parestesias, tremores, cefaleias e anorma­ lidades eletrolíticas são efeitos colaterais comuns. Uma elevação da creatinina torna necessárias a redução da dose ou suspensão da medicação. As crises convulsivas também podem complicar a terapia, especialmente seo paciente sofrer de hipomagnesemia ou se os níveis séricos de colesterol forem <3,1 mmol/L (< 120 mg/ dL). As infecções oportunistas, mais particularmente a pneumo­ nia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com o tratamento imunossupressivo combinado, razão pela qual deve ser realizada a profilaxia. Em um estudo de grande porte, ocorreram reações adversas importantes em 15% dos pacientes, incluindo nefroto­ xicidade, que não respondeu ao ajuste da dose, infecções graves, convulsões, anafilaxia e morte de dois pacientes. Essa alta inci­ dência sugere que pode ser necessária uma monitoração rigorosa por médicos experientes em unidades de cuidados terciários. CICLOSPORINA

O tacrolimo é um antibiótico macrolídio com pro­ priedades imunomoduladoras semelhantes às da CSA. E 100 ve­ zes mais potente do que a CSA e não depende da bile nem da integridade da mucosa para sua absorção. Devido a essas proprie­ dades farmacológicas, o tacrolimo apresenta boa absorção oral,

TACROLIMO

apesar do comprometimento do intestino delgado proximal pela doença de Crohn. Demonstrou ser eficaz em crianças com DII refratária e em adultos com extenso comprometimento do intes­ tino delgado. O tacrolimo também é efetivo em adultos com RCU e DC dependentes de esteroides ou refratárias, bem como na DC com fistulização refratária. A terapiabiológicaé,com frequência, reser­ vada para pacientes moderada a gravemente enfermos com doença de Crohn, que não responderam a outros tratamentos. Os pacientes que respondem àsterapiasbiológicas apresentam uma melhora dos sintomas clínicos, melhor qualidade de vida, menos incapacidade, fadiga e depressão e menor número de cirurgias ehospitalizações. TERAPIAS BIOLÓGICAS

A primeira terapia biológica aprovada para doença de Crohn foio infliximabe, um anticorpo IgGl quimérico dirigido contra o TNF alfa, que atualmente está aprovado para o tratamento da colite ulcerativa moderada a gravemente ativa. Dentre os pacientes com D C ativa refratária aos glicocorticoides, a 6 -MP ou 5-ASA, 65% irão responder ao infliximabe IV (5 mg/ kg), um terço terá remissão completa. O estudo ACCENT (Um Ensaio Clínico da Doença de Crohn para Avaliação do Infliximabe com Novo Esquema de Tratamento de Longo Prazo) mostrou que, dos pacientes que apresentam uma resposta inicial,40% irão manter uma remissão durante pelo menos 1 ano com infusões re­ petidas de infliximabe a cada 8 semanas. O infliximabe também é efetivo em pacientes com DC que apresentam fístulas perianais e enterocutâneas refratárias, e o ensaio clínico ACCENT mostrou uma taxa de resposta de 6 8 % (redução de 50% na drenagem da fístula) e taxa de remissão com­ pleta de 50%. A reinfusão, a cada 8 semanas, é necessária para manter os benefícios terapêuticos em muitos pacientes. O desenvolvimento de anticorpos contra o infliximabe (ATI) está associado a um risco aumentado de reações à infusão e res­ posta diminuída ao tratamento. A prática atual não inclui a admi­ nistração de infusões episódicas ou quando necessárias, em lugar de infusões periódicas (a cada 8 semanas), visto que os pacientes têm mais tendência a desenvolver ATI. Em geral,verifica-sea pre­ sença de ATI quando a qualidade da resposta ou a duração da resposta à infusão de infliximabe diminuem. A diminuição do in­ tervalo entre as doses ou o aumento da dose para 1 0 mg/kg pode restaurar a eficácia do fármaco. O ensaio clínicoSONIC (Study ofBiologic e Immunomodulator-Naive Patients with Crohrís Disease) comparou o infliximabe mais azatioprina, o infliximabe isoladamente e a azatioprina tam­ bém isoladamente em pacientes portadores de doença de Crohn moderada a grave, virgens de tratamento com imunomoduladores e agentes biológicos. Com um ano, o grupo de 508 pacientes randomizados tratados com infliximabe mais azatioprina exibiu uma taxa de remissão livre de esteroides de 46% em comparação com 35% (infliximabe isoladamente) e 24% (azatioprina isolada­ mente). Houve também um aumento da cicatrização completa da mucosa na semana 26 com a abordagem combinada, em compa­ ração com o infliximabe ou a azatioprina isoladamente (44% vs. 30% vs. 17%). As reações adversas foram iguais entre os grupos. O risco anual de linfoma (p. ex., linfoma de Hodgkin e não Hodgkin) com o infliximabe foi estimado entre 5:10.000 e 2 0 :1 0 . 0 0 0 . O risco anual de linfoma na população geral é de 2:10.000. Foram identificados 48 casos de neoplasia maligna pelo FDA em crianças e adolescentes com o uso de bloqueadores do TNF. O etanercepte e o infliximabe foram os únicos bloqueadores do TNF incluídos na análise. Dos 48 casos, cerca de 50% consis­ tiram em linfomas. Foram relatadas outras neoplasias malignas, como leucemia, melanoma e tumores de órgãos sólidos; foram também observadas neoplasias malignas que raramente acome­ tem crianças (p. ex., leiomiossarcoma, neoplasias malignas hepá­ ticas e carcinoma de células renais). E interessante assinalar que a maioria desses casos (8 8 %) estava recebendo outros medicamen­ tos imunossupressores (p. ex.,azatioprina e metotrexato).

Terapia com Anti-TNF

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O linfoma de células T hepatoesplênico é um linfoma quase universalmente fatal em pacientes portadores de doença de Cro­ hn. Pelo menos 1 2 casos envolveram imunomoduladores como única medicação, enquanto 19 casos receberam terapia de com­ binação. Houve trêsrelatos em pacientes em uso de adalimumabe apenas, sem imunomodulador. Os pacientes tendem a serjovens e quase todos são do sexo masculino. O FDA também fez uma revisão de 147 relatos de leucemia após comercialização dos fármacos (incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia mieloide crônica) e 69 casos de psoríase de início recente (incluindo pustulosa, palmoplantar) acometendo pacientes em uso de bloqueadores do TNF. O FDA concluiu que tanto a leucemia quanto a psoríase de início re­ cente têm uma possívelassociação ao uso de bloqueadores do TNF. Outras morbidades do infliximabe incluem reações agudas à infusão e doença do soro grave. Todos os fármacos anti-TNF estão associados a um riscoaumentado de infecções,particularmente re­ ativação da tuberculose latente e infecções fúngicas oportunistas, incluindo histoplasmose disseminada e coccidioidomicose. Rara­ mente, o infliximabe e outros fármacos anti-TNF foram associa­ dos a neurite óptica, convulsões, início recente ou exacerbação de sintomas clínicos e evidências radiográficas de distúrbios desmielinizantes do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla. Podem exacerbar os sintomas em pacientes com insuficiência car­ díaca da classe funcional III/IV da New York Heart Association. O infliximabe também demonstrou ser eficaz na RCU. Em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e de grande porte, 37 a 49% dos pacientes responderam ao inflixima­ be, e 2 2 e 2 0 % dos pacientes conseguiram manter a remissão de­ pois de 30 e 54 semanas, respectivamente. Os pacientes receberam infliximabe nas semanas 0 ,2 e 6 e,em seguida, a cada 8 semanas até o finaldo estudo. Alguns pacientes que deixam de responder ao infliximabe ou que não o toleram podem passar para o adalimumabe ou certolizumabe pegol. O ensaio clínico GAIN (Gauging Infliximab Efficacy in Infliximab Non-Responders) avaliou pacientes pre­ viamente tratados com infliximabe, que ficaram intolerantes ao fármaco ou que inicialmente responderam e,em seguida, deixa­ ram de fazê-lo. Foram randomizados 325 pacientes para o adali­ mumabe ou placebo. Com 4 semanas, houve remissão em 21% do grupo tratado com adalimumabe e em 7% do grupo placebo. Na prática clínica,essataxa de remissão no grupo de tratamento com adalimumabe aumenta com o passar do tempo, com um aumento da dose para 40 mg semanalmente, em lugar de sua administração em semanas alternadas. O adalimumabe é um anticorpo IgGl monoclonal humano recombinante, contendo apenas seqüências peptídicas humanas, injetado por via subcutânea. O adalimumabe liga-se ao TNF e neutraliza a sua função, bloqueando a interação entre o TNF e seu receptor de superfície celular. Por conseguinte, parece ter um mecanismo de ação semelhante ao do infliximabe, porém com menos imunogenicidade. O adalimumabe foi aprovado para o tratamento da DC moderada a grave. O ensaio clínico C H A R M (Crohns Trial of the Fully Human Adalimumab for Remission Maintenance) é um estudo de manutenção com adalimumabe, conduzido em pacientes que responderam à terapia de indução com adalimumabe. Nesse ensaio clínico,cerca de 50% dos pacien­ tes tinham sido previamente tratados com infliximabe. As taxas de remissão variaram de 42 a 48% dos pacientes sem tratamen­ to prévio com infliximabe dentro de 1 ano, em comparação com taxas de remissão de 31 a 34% nos pacientes que anteriormente receberam o fármaco. O certolizumabe pegol é uma forma PEGuilada de um anticorpo anti-TNF administrado por via SC, uma vez ao mês. O certolizumabe pegol por via SC foi efetivo para a indução de uma resposta clínicaem pacientes com DC inflamató­ riaativa.No ensaio clínico PRECISE II(The PEGylated Antibody Fragment Evaluation in Crohns Disease) de terapia de manuten­ ção com certolizumabe em pacientes que responderam à indu­

ção com esse fármaco, os resultados foram semelhantes ao ensaio clínico CHARM. Na semana 26, o subgrupo de pacientes virgens para o infliximabe tiveram uma resposta de 69%, em comparação com 44% em pacientes que previamente receberam infliximabe. Pelo menos um terço dos pacientes não respondeu ao inflixi­ mabe, porém nenhum ensaio clínico controlado publicado exa­ minou os que não respondem ao infliximabe para uma resposta a outros agentes anti-TNF. Se um paciente não tiver uma resposta inicial a qualquer terapia com anti-TNF, considera-se atualmente inútil tentar outro anti-TNF. Antes da aprovação do natalizumabe, a única opção para esse grupo de pacientes era a cirurgia. As integrinas são expressas na superfície dos leu­ cócitos e atuam como mediadores de adesão dos leucócitos ao endotélio vascular. A integrina alfa4 (a4), juntamente com a sua subunidade betai (pl) ou beta7 ((B7),interage com ligantes endo­ teliais,denominados moléculas de adesão ou adressinas vascula­ res. A interação entre a4(37 e a molécula de adesão celular adressina da mucosa (MAdCAM-1) é importante na migração dos linfócitosaté a mucosa intestinal. O natalizumabe é um anticorpo imunoglobulina G4 humanizado recombinante, dirigido contra a integrina a4, que é efetivo na indução e na manutenção de re­ missão em pacientes com DC. Foi aprovado em fevereiro de 2008 para o tratamento de pacientes portadores de DC refratários ou intolerantes à terapia com anti-TNF. No estudo clínico ENACT-2 (Evaluation of Natalizumab in Active Crohns Disease Therapy), 354 pacientes que tiveram uma resposta ao natalizumabe no estu­ do ENACT-1 foram recrutados para terapia de manutenção com infusão de natalizumabe ou placebo a cada 4 semanas, até a se­ mana 56. Os pacientes tratados com natalizumabe tiveram mais tendência a apresentar uma resposta (61% vs. 28% do grupo pla­ cebo) e remissão de 44% versus 26% para o placebo. Entretanto, até o momento, foram notificados 3 casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao poliomavírus }C nos ensaios clínicos e 1 0 2 casos no contexto pós-comercialização do fármaco. U m caso ocorreu em um paciente com doença de Crohn e 104 casos em pacientes com esclerose múltipla. O risco anual de LMP associado ao natalizumabe é de aproximadamente 1:1000. Hoje, os pacientes e cuidadores precisam aderir ao Programa de Tratamento TOUCH, que fornece em detalhes os critérios estri­ tos, incluindo contraindicação para uso concomitante de 6 -MP, azatioprina ou MTX, não usar glicocorticoides por mais de 6 me­ ses, assinar o formulário de consentimento e exame mensal por enfermeiros à procura de sintomas de LMP. Natalizumabe

Outras terapias que atualmente estão em fasede desenvolvimento incluem anticorpos monoclonais contra a IL-12 e a IL-23. A IL-12, derivado de células apresentado­ ras de antígenos intestinais, inicia a inflamação mediada por TH1. A IL-23 éuma citocinacomposta de uma subunidade p19 singular, juntamente com a subunidade p40 da IL-12, que também está suprarregulada na mucosa da DC e que promove as célulasTH1e ini­ be as células T reguladoras. Por conseguinte, a atividade biológica tanto da IL-12 quanto da IL-23 pode ser inibida pela neutralização da p40 da IL-12 com anticorpos específicos. A descoberta do IL-23R como gene de suscetibilidade à DII reforça o uso da imuno­ terapia dirigida para a IL-23 na DII. Existem ensaios clínicos em andamento. Outras terapias promissoras incluem aquelas dirigidas para a IL- 6 ea classede inibidores seletivosde moléculas de adesão (p.ex.,anticorpos antia4b7 e anti-MadCAMl).

TERAPIAS EM DESENVOLVIMENTO

Os antígenos dietéticos podem estimu­ lar a resposta imune da mucosa. Os pacientes com DC ativa res­ pondem ao repouso intestinal,juntamente com NPT. O repouso intestinal e a NPT. O repouso intestinal e a NPT são tão efetivos quanto os glicocorticoides para induzir a remissão da DC ativa, porém não são tão eficazes como terapia de manutenção. A nu­ trição enteral, na forma de preparados elementares ou a base de peptídios, também é tão efetiva quanto os glicocorticoides ou a

TERAPIAS NUTRICIONAIS

RCU distai

RCU extensa

DC inflam atória

D C com fis tu lizaç ã o

Doença Inflamatória Intestinal

Inflixim abe/adalim um abe/ certolizum abe pegol 6 -M e rca p to p urin a ou a zatioprina/m etotrexato

G lico co rtico id e IV P rednisona B udesonida (ileal e cólon direito) A ntibióticos tipo su lfassalazina

Figura 295.10

Tratamento clínico da DII. 5-ASA, ácido 5-aminossalicílico; DC, doença de Crohn; RCU, retocolite ulcerativa.

NPT, porém essas dietas não são saborosas. As dietas enteraispo­ dem fornecer ao intestino delgado nutrientes vitais para o cresci­ mento das células e não apresentam as complicações da NPT. Ao contrário do que ocorre na DC, a intervenção dietética não reduz a inflamação na RCU. O manejo clínico padrão da RCU e da DC é mostrado na Fig. 295.10. TERAPIA CIRÚRGICA

Quase metade dos pacientes com RCU crônica extensa é submetida a uma cirurgia no transcorrer dos 1 0 primei­ ros anos de sua enfermidade. As indicações para a cirurgia são enumeradas no Quadro 295.8. A morbidade é de aproximada­ mente 20% nas proctocolectomias eletivas, de 30% nas urgentes e de 40% nas emergenciais. Os riscos consistem em hemorragia primária, contaminação e sepse, bem como lesão neural. A ope­ ração de escolha é uma ABIA (anastomose ileal-anal em bolsa). Sabendo que a RCU é uma doença da mucosa, a mucosa retal pode ser dissecada e removida até a linha denteada do ânus ou cerca de 2 cm acima desse limite. O íleo é confeccionado em uma bolsa que funciona como um neo-reto. A seguir, essabolsa ilealé suturada circunferencialmente ao ânus pela técnica terminoterminal. Se for realizada com os devidos cuidados, esta operação preservará o esfincter anal e manterá a continência. A morbida­ de operatória global é de 1 0 %, sendo a principal complicação a obstrução intestinal. A falência da bolsa, que torna necessária a conversão em uma ileostomia, ocorre em 5 a 10% dos pacientes. Parte da mucosa retal inflamada costuma ser deixada no local, e, assim, a vigilância endoscópica torna-se indispensável. A displa­ siaprimária da mucosa ilealda bolsa ocorre apenas raramente. Colite ulcerativa

QUADRO 295.8

Indicações para cirurgia

R etocolite ulcerativa

Doença de Crohn

Doença refratária

Intestino delgado

Doença fulm inante Megacolo tóxico

Estreitam ento e obstrução que não respondem a terapia clínica

Perfuração colônica

Hemorragia m aciça

Hemorragia colônica maciça

Fístula refratária

Doença extracolônica

Abscesso

Obstrução colônica

Colo e reto

Profilaxia do câncer de colo

Doença refratária

Displasia ou câncer de colo

Doença fulm inante Doença perianal que não responde à terapia clínica Fístula refratária Obstrução colônica Profilaxia do câncer Displasia ou câncer de colo

l|

2493

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Os pacientes com ABIA realizam habitualmente 6 a 10 evacu­ ações diárias. Pelos índicesvalidados de qualidade de vida, relatam melhor desempenho nos esportes e nas atividades sexuais que os pacientes com um ileostomia. A complicação mais freqüente da ABIA éa bolsiteem cerca de 30 a 50% dos pacientes com RCU. Esta síndrome consiste em maior frequência defecatória, fezes aquosas, cólicas, urgência, perda noturna de fezes, artralgia, mal-estar e fe­ bre. As biópsias da bolsa podem distinguir uma bolsite verdadeira da DC subjacente. Em geral, a bolsite responde aos antibióticos, porém 3 a 5% dos pacientes continuam sendo refratários e podem necessitar de esteroides, imunomoduladores, terapia anti-TNF ou atémesmo remoção da bolsa. Uma preparação probiótica altamen­ teconcentrada, com quatro cepas de Lactobacillus, trêscepas de Bifidobacterium euma cepa de Streptococcussalivarius,pode prevenir a recidiva da bolsite quando tomada diariamente.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Doença de Crohn A maioria dos pacientes com DC precisa de pelo menos uma operação no transcorrer de sua vida. A neces­ sidade de realizar uma cirurgia está relacionada com a duração da doença e o local de acometimento. Os pacientes com doença no intestino delgado apresentam uma probabilidade de 80% de virem a precisar de uma cirurgia, necessidade que será de 50% naqueles apenas com colite. A cirurgia constitui uma opção so­ mente quando o tratamento clínico falhou ou se as complicações determinam sua necessidade. As indicações para a cirurgia são mostradas no Quadro 295.8. Doença do intestino delgado Sabendo que a DC é uma enfermida­ de crônica e recorrente, sem cura cirúrgica óbvia, deve ser resseca­ da a menor quantidade possível de intestino. As atuaisalternativas cirúrgicaspara o tratamento da DC obstrutiva incluem a ressecção do segmento enfermo e intervenção plástica com a ampliação do estreitamento. A ressecção cirúrgica do segmento doente é a ope­ ração realizada mais frequentemente, podendo, na maioria dos ca­ sos, serfeitaa anastomose primária para restaurar a continuidade. Se jáfoi ressecada uma grande parte do intestino delgado, e os es­ treitamentos são curtos, com áreas interpostas de mucosa normal, as plásticas com ampliação dos estreitamentos devem ser realiza­ das a fim de evitar um comprimento de intestino funcionalmente insuficiente. A área estreitada do intestino é submetida a incisão longitudinal e suturada transversalmente, ampliando, assim, a área estreitada. As complicações da plásticacom a ampliação do estrei­ tamento incluem íleo paralítico prolongado, hemorragia, fístulas, abscesso, vazamento e recidiva do estreitamento. Há evidências de que a mesalazina, os antibióticos nitroimidazólicos, a 6 -MP/azatioprina e o infliximabe são todos supe­ riores ao placebo na prevenção da recidiva da doença de Crohn no pós-operatório. A mesalazina é a menos efetiva, e os efeitos colaterais dos antibióticos nitroimidazólicos limitam o seu uso. Os fatores de risco para a recidiva precoce da doença incluem ta­ bagismo, doença penetrante (fístulas internas, abscessos e outras evidências de penetração através da parede intestinal), recidiva precoce desde uma cirurgia prévia, múltiplas cirurgias ou idade jovem por ocasião da primeira cirurgia. Deve-se considerar o tra­ tamento pós-operatório agressivo com 6 -MP/azatioprina ou infli­ ximabe para esse grupo de pacientes. Recomenda-se também ava­ liar a possibilidade de recidiva endoscópica da doença de Crohn por colonoscopia, se possível, dentro de 6 meses após a cirurgia. Doença colorretal U m maior percentual de pacientes com colite de Crohn necessita de cirurgia por refratariedade, doença fulmi­ nante e doença anorretal. Estão disponíveis várias alternativas que vão desde uma ileostomia em alça temporária até a ressecção dos segmentos colônicos doentes ou mesmo de todo o colo e reto. Para os pacientes com acometimento segmentar, pode-se realizar uma ressecção segmentar do colo com anastomose primária. Em 20 a 25% dos pacientes com coliteextensa, o reto pode ser poupa­ do o suficiente para pensar em preservação retal. A maioria dos cirurgiões acredita que uma ABIA (anastomose com bolsa ileal-

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-anal) é contraindicada à D C por causa da alta incidência de fa­ lência da bolsa. Colostomia com desvio do trânsito pode ajudar na cicatrização da doença perianal grave ou das fístulas retovaginais, porém a doença recidiva quase sempre após a reanastomose. Com bastante frequência, esses pacientes necessitam de uma proctocolectomia totale ileostomia.

DOENÇA INTESTINAL INFLAMATÓRIA E GRAVIDEZ

As pacientes com RCU e D C quiescentes comportam taxas de ferti­ lidade normais; as tubas uterinas podem ficar fibrosadas em virtude do processo inflamatório da DC, especialmente no lado direito, por causa da proximidade com o íleo terminal. Além disso, os abscessos e as fístulas perirretais, perineais e retovaginais podem resultar em dispaurenia. A infertilidade em homens pode ser causada pela sul­ fassalazina, porém reverte quando o tratamento é interrompido. Em mulheres que tiveram cirurgia da bolsa,a maioria dos estudos mostra que houve redução da taxa de fertilidade em cerca de um terço do normal. Isso se deve à cicatrização ou oclusão das tubas uterinas se­ cundariamente à inflamação pélvica. Na RCU e DC leves ou quiescentes, o resultado é quase normal para o feto. Os abortos espontâneos, natimortos e defeitos de desen­ volvimento aumentam com a exacerbação da atividade da doença, porém não com as medicações. As evoluções de DC e RCU durante a gestação se correlacionam principalmente com a atividade da doença no momento da concepção. As pacientes deveriam ficarem remissão durante 6 meses antes de conceberem. A maioria das pacientes com D C pode terum parto vaginal, porém a cesariana é o método preferi­ do de parto para as pacientes com abscessos bem como fístulas anorretaiseperirretais a fim de reduzir a probabilidade do surgimento ou prolongamento das fístulaspara dentro da cicatrizda episiotomia. A sulfassalazina, a mesalazina e a balsalazida podem ser admi­ nistradas com segurança durante a gestação e amamentação, porém deve ser fornecida suplementação adicional de folato com a sulfassa­ lazina. Os agentes 5-ASA tópicos também são seguros durante a ges­ tação e amamentação. Em geral, a administração de glicocorticoides é segura durante a gestação, sendo indicada às pacientes com ativida­ de moderada a grave da doença. A quantidade de glicocorticoides re­ cebida pelo bebê que está sendo amamentado é mínima. Os antibió­ ticosmais seguros a serem utilizados para a DC na gravidezpor curto período de tempo (semanas, porém não meses) são a ampicilina e cefalosporina. O metronidazol pode ser administrado nos segundo ou terceiro trimestres. O ciprofloxacino causa lesões cartilaginosas em animais imaturos, devendo ser evitado por causa da ausência de dados acerca de seus efeitos sobre o crescimento e desenvolvimento em seres humanos. O risco infligido pela 6 -MP e azatioprina durante a gestação é mínimo ou nulo, porém a experiência com tais fármacos é limitada. Se a paciente não puder ser “ desmamada”desse fármaco ou se sofrer uma exacerbação que requeira 6 -MP/azatioprina durante a gestação, deverá continuar recebendo o medicamento após um consentimento informado. O leitematerno continha níveis insignificantes de 6 -MP/ azatioprina quando medido em um número limitado de pacientes. Existem poucos dados acerca da CSA na gestação. Em um pe­ queno número de pacientes com DII grave tratadas com CSA IV du­ rante a gestação, 80% das gestações foram completadas com sucesso sem o surgimento de toxicidade renal, de malformações congênitas ou de defeitos de desenvolvimento. Entretanto, por causa da ausência de dados, a CSA talvez devesse ser evitada, a menos que a paciente necessite de cirurgia por outros motivos. O metotrexato está con­ traindicado na gestação e amamentação. Nenhum aumento do risco de natimortos, interrupções da gravidez ou abortos espontâneos foi observado com o infliximabe, o adalimumabe ou o certolizumabe, todos eles fármacos da classe B. Os agentes anti-TNF também são relativamente seguros durante a amamentação, visto que eles não passam para o leitematerno. O natalizumabe é um fármaco da classe C, e só existem dados limitados acerca da gravidez.

triagem negativa é de 25% no décimo exame de vigilância. O risco cumulativo de detectar um achado inicial de displasia de alto grau (DAG) plana ou de câncer após colonoscopia de triagem negativa é de 7% por ocasião do nono exame de vigilância. Assim, a mesma estratégiade vigilânciaendoscópica utilizada para a RCU é recomen­ dada aos pacientes com a colite de Crohn crônica. U m colonoscópio pediátrico pode ser usado para ultrapassar os estreitamentos mais significativosnos pacientes com DC, porém a cirurgia deve seraven­ tada nos pacientes sintomáticos com estreitamentos intransponíveis. ■ TRATAMENTO DA DISPLASIA E D0 CÂNCER

Figura 295.11 Displasia de baixo grau com ampliação média em um pa­ ciente com colite ulcerativa crônica. As criptas displásicas de baixo grau estão espa­ lhadas entre criptas em processo de regeneração. (Cortesia do Dr. Mortele, Gastroin­ testinal Radiology, Department of Radiology, Brigham and Women ’s Hospital, Boston, Massachusetts; com autorização.)

CÂNCER NA DOENÇA INTESTINAL INFLAMATÓRIA ■ COLITE ULCERATIVA

Os pacientes com RCU de longa duração correm maior risco de vir a desenvolver displasia e carcinoma epiteliais colônicos (Fig. 295.11). O risco de neoplasia na RCU crônica aumenta com a duração e extensão da doença. O riscode câncer, quando medido em centros de referência terciários, aumenta em 0,5 a 1% por ano após 8 a 10 anos de doença nos pacientes com pancolite. O único estudo de vigilância protetora relatou uma taxa de câncer mais baixa; 2,5% aos 20 anos de doença, 7,6% aos 30 anos de doença e 10,8% aos 40 anos. As taxas de câncer do colo são mais altas que na população geral, e a vigilância colonoscópica constitui o padrão de assistência. A colonoscopia anual ou bianual com múltiplas biópsias é reco­ mendada aos pacientes com mais de 8 a 1 0 anos de pancolite ou 1 2 a 15 anos de colite do lado esquerdo, e tem sido utilizada amplamente como triagem e avaliação para a displasia e carcinoma subsequentes. Os fatores de risco para câncer na RCU incluem doença de longa du­ ração, doença extensa, história familiar de câncer colônico, CEP, es­ treitamento do colo e a presença de pseudopólipos pós-inflamatórios na colonoscopia.

BIBLIOGRAFIA

Doença Inflamatória Intestinal

A cirurgia na RCU deve ser realizada somente nas indicações emergenciais, como hemorragia significativa, perfuração e mega­ colo refratário à terapia clínica. A colectomia total com ileostomia apresenta um risco de 50 a 60% de aborto espontâneo pós-opera­ tório. A mortalidade fetal também é alta na D C que requer cirur­ gia. Pacientes com uma ABIA (anastomose ileal-anal em bolsa) demonstram maior frequência noturna de evacuações durante a gestação que regride após o parto. A obstrução transitória do in­ testino delgado, ou o íleo paralítico, foi observada em até 8 % das pacientes com ileostomia.

A displasiapode serplana ou polipoide. Se for encontrada uma DAG alto grau plana pela vigilância colonoscópica, o tratamento habitual para a RCU será a colectomia e,para a DC, colectomia ou ressecção segmentar. Sendo encontrada uma displasia de baixo grau (DBG) plana (Fig. 295.11), a maioria dos pesquisadores recomenda a colec­ tomia imediata. Os adenomas podem ocorrer simultaneamente nos pacientes com RCU e DC com colitecrônica, podendo serremovidos endoscopicamente, desde que as biópsias da mucosa circundante es­ tejam livres de displasia. Novas técnicas, como colonoscopias de alta definição e magnificação e sprays de corantes, aumentaram a taxa de detecção de displasias. No futuro, os endoscopistas poderão ser ca­ pazes de efetuar biópsias direcionadas, em lugar de segmentares, em pacientes com doença de Crohn ou retocolite ulcerativa. Os pacientes com DII também apresentam maior risco de terou­ tras malignidades. Os pacientes com DC têm maior risco de linfoma não Hodgkin, leucemia e síndromes mielodisplásicas. A doença pe­ rianal grave, crônica e complicada nos pacientes com DC pode ser associada a risco maior de câncer no segmento inferior do reto e no canal anal (cânceres das células escamosas). Apesar de o risco abso­ luto de adenocarcinoma do intestino delgado na D C ser baixo (2,2% aos 25 anos em um estudo), deve-se considerar a triagem de pacien­ tescom doença de longa duração e extensa do intestino delgado.

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■ DOENÇA DE CROHN

Os fatores de risco para o surgimento do câncer na colite de Cro­ hn são a doença extensa e de longa duração, os bypass e os estrei­ tamentos colônicos, a CEP e história familiar de câncer do colo. Os riscos de câncer na DC e RCU provavelmente são equivalentes para a extensão e duração semelhantes da doença. Nos pacientes com a colite de Crohn extensa, o risco cumulativo de identificarum achado inicialde qualquer displasia definida ou câncer após colonoscopia de

w el d ise a se (im a g in g a n d la b o ra to ry ). C u r r G a s tro e n te ro l R ep 11:488,2009 R u t g e e r t s P e t al: B io lo g ical th e r a p ie s f o r in f la m m a to r y b o w el d isea se s. G a s ­ tr o e n te r o lo g y 136:1182, 2009 R u t t e r M D e t al: T h ir ty - y e a r an a ly sis o f a c o lo n o s c o p ic su rv e illa n c e p ro g ra m f o r n e o p la s ia in u lc e ra tiv e co litis. G a s tro e n te r o lo g y 130:1030,2006 T a r g a n SR et al: I n te r n a tio n a l E ffic a c y o f N a ta liz u m a b in C r o h n s D ise a se R e s p o n s e a n d R e m is sio n (E N C O R E ) T ria l G ro u p . N a ta l iz u m a b fo r th e tr e a tm e n t o f ac tiv e C r o h n s d isea se : R esu lts o f t h e E N C O R E T rial. G a s tr o ­ e n te ro lo g y 132:1672, 2007

2495

CAPÍTULO

296

Síndrome do Intestino Irritável Chung Owyang

A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio intestinal fun­ cional caracterizado por dor ou desconforto abdominal e hábitos intestinais alterados na ausência de anormalidades estruturais iden­ tificáveis. Não existe um marcador diagnóstico específico para a SII, razão pela qual o diagnóstico do distúrbio baseia-se na manifestação clínica. Em 2006, os critérios Roma II para o diagnóstico da SII fo­ ram revistos (Quadro 296.1). Em todo o mundo, cerca de 10 a 20% dos adultos e adolescentes relatam sintomas condizentes com SII, com uma predominância feminina demonstrada na maioria dos es­ tudos. Os sintomas da SII tendem a aparecer e desaparecer ao longo do tempo e,com frequência, se sobrepõem aos de outros distúrbios funcionais, tais como fibromialgia, cefaleia, lombalgia e sintomas geniturinários. A intensidade dos sintomas varia e pode afetar acen­ tuadamente a qualidade de vida, resultando em altos custos para a assistênciade saúde. Os avanços nas pesquisas básicas sobre os meca­ nismos e clínicas ampliaram nossa compreensão desse distúrbio e de seus determinantes fisiológicosepsicossociais. Motilidade gastrintes­ tinal (GI) alterada, hiperalgesia visceral, distúrbio da interação encefalointestinal, processamento central anormal, eventos autônomos e hormonais, fatores genéticos e ambientais e transtornos psicossociais estão envolvidos de maneira variável, dependendo de cada indivíduo. Esse progresso pode resultarem melhores métodos de tratamento.

indispensável da SII. A dor abdominal na SII é altamente variável em termos de intensidade e de localização. A dor é frequentemente episódica e do tipo cólica, mas podendo sobrepor-se a um quadro precedente de dolorimento constante. A dor pode ser suficientemen­ te leve a ponto de ser ignorada, ou pode até mesmo interferir nas atividades da vida diária. Não obstante, a desnutrição devida a uma ingesta calórica inadequada é extremamente rara na SII. A privação de sono também é incomum, pois quase sempre a dor abdominal só está presente durante as horas de vigília. No entanto, os pacientes com SIIgrave costumam ser acordados repetidamente durante a noi­ te;assim sendo, a dor noturna é um fator discriminante inadequado entre a doença intestinal orgânica e funcional. O mais das vezes, a dor é exacerbada quando o paciente come ou por estresse emocional e melhora com a eliminação de gases ou de fezes. Ademais, as mulhe­ res com SII comumente relatam agravamento dos sintomas durante as fases pré-menstrual e menstruai. Alteração dos hábitos intestinais

A SII é um distúrbio que acomete todas as idades, apesar de a maioria dos pacientes terseus primeiros sintomas antes dos 45 anos de idade. Os indivíduos mais velhos relatam sintomas com menor frequência. As mulheres são diagnosticadas com SII duas a três vezes mais fre­ quentemente do que os homens e representam 80% da população com SII grave. Como indica o Quadro 296.1, dor e desconforto ab­ dominal são sintomas-chave para se fazer o diagnóstico de SII. Esses sintomas devem melhorar com a defecação e/ou ter seu início asso­ ciado a uma mudança na frequência das evacuações ou no formato das fezes. Diarréia ou constipação indolor não satisfazem os crité­ rios diagnósticos para serem classificadas como SII. Os sintomas de comprovação que não fazem parte dos critériosdiagnósticos incluem esforço excessivo para defecar, urgência ou sensação de evacuação incompleta, eliminação de muco e distensão abdominal.

A alteração nos hábitos intestinais é a característica clínica mais con­ sistente na SII. O padrão mais comum é uma alternância entre cons­ tipação e diarréia, geralmente com a predominância de um desses sintomas. Inicialmente, a constipação pode ser episódica, mas aca­ bará por tornar-se contínua e cada vez mais refratária ao tratamento com laxativos. Em geral as fezes são duras e de calibre estreitado, re­ fletindo possivelmente a desidratação excessiva causada pela reten­ ção colônica prolongada e pelo espasmo. A maioria dos pacientes experimenta também uma sensação de evacuação incompleta, o que acaba impücando tentativas repetidas de defecar em um curto espaço de tempo. Os pacientes cujo sintoma predominante é a constipação poderão ter semanas ou meses de constipação interrompidos por curtos períodos de diarréia. Em outros pacientes, a diarréia pode ser o sintoma predominante. A diarréia que resulta da SII geralmente consiste em pequenos volumes de fezes moles. Na maioria dos pa­ cientes os volumes fecaissão < 200 mL. A diarréia noturna não ocor­ re na SII. A diarréia pode ser agravada por estresse emocional ou ao comer. As fezes podem ser acompanhadas da eliminação de grandes quantidades de muco. O sangramento não representa uma caracterís­ tica da SII, a não ser quando existem hemorroidas, e não haverá má absorção nem perda de peso. Os subtipos dos padrões intestinais são altamente instáveis. Em uma população de pacientes com taxas de prevalência de cerca de 33% e com predominância de SlI-diarreia (SII-D); com predomi­ nância de SlI-constipação (SII-PV) e com formas SlI-mistas (SII-M), 75% dos pacientes mudam de subtipos e 29% oscilam entre SII-PV e SII-D ao longo de 1 ano. A heterogeneidade e a história natural variável dos hábitos intestinais na SII tornam ainda mais difícila rea­ lização de estudos fisiopatológicos e de ensaios clínicos.

Dor abdominal

Gases e flatulência

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Em conformidade com os atuais critérios diagnósticos para SII,a dor ou o desconforto abdominal constituem uma característica clínica

QUADRO 296.1 Critérios diagnósticos para a síndrome do intestino irritável3 Dor ou desconforto abdominal recorrente15pelo menos 3 dias por mês nos últim os 3 meses associado a dois ou m ais dos seguintes: 1 Melhora com a defecação 2. Início associado a uma mudança na frequência das evacuações 3 Início associado a uma mudança no form ato (aspecto) das fezes “Critérios satisfeitos para os últimos 3 meses com o início dos sintomas pelo menos 6 meses antes do diagnóstico. “Desconforto significa uma sensação desagradável que não pode ser descrita como dor Na pes­ quisa fisiopatológica e nos ensaios clínicos, é necessária para a elegibilidade do indivíduo uma frequência de dor/desconforto de pelo menos 2 dias/semana durante a avaliação de triagem. Fonte: Adaptado de Longstreth etal.

Os pacientes com SII queixam-se com frequência de distensão ab­ dominal e maior eructação ou flatulência, que contribuem todas para uma maior quantidade de gases. Na verdade, alguns pacientes com esses sintomas podem ter maior quantidade de gases, porém as mensurações quantitativas revelam que a maioria dos pacientes que se queixam de aumento dos gases não gera mais que a quantidade normal de gases intestinais.A maioria dos pacientes com SII apresen­ ta alteração do trânsito e de tolerância às cargas de gases intestinais. Ademais, os pacientes com SII tendem a ter refluxo dos gases do in­ testino distaipara os segmentos mais proximais, o que pode explicar as eructações. Alguns pacientes com inchaço na barriga também podem apre­ sentar distensão visível, com aumento da cintura abdominal. Ambos os sintomas são mais comuns em mulheres e naquelas com maior pontuação global do Somatic Sympton Checklist. Foi constatado que pacientes com SII que só apresentam inchaço da barriga têm limiares mais baixos para a dor e sentem vontade de defecar, em comparação com os que apresentam distensão concomitante, independentemen­ te dos hábitos intestinais. Quando os pacientes foram agrupados de

acordo com o limiar sensitivo, os indivíduos hiposensíveis tiveram uma distensão significativamente maior do que aqueles com hiper­ sensibilidade, e esse dado foi observado mais no subgrupo de indi­ víduos com constipação. Isso sugere que a patogenia do inchaço na barriga e da distensão pode não ser a mesma. Sintomas gastrintestinais altos

Entre 25 e 50% dos pacientes com SII queixam-se de dispepsia, pi­ rose (azia), náuseas e vômitos. Isto sugere que outras áreas do trato gastrintestinal além do colo podem ser afetadas. Os registros ambu­ latoriais prolongados da motilidade do intestino delgado nos pacien­ tes com SII mostram alta incidência de anormalidades no intestino delgado durante o período diurno (acordado); os padrões motores noturnos não são diferentes daqueles dos controles sadios. A sobre­ posição entre dispepsia e SII é muito grande e a prevalência dessa síndrome é mais alta entre os pacientes com dispepsia (31,7%) do que entre aqueles que não relatam sintomas de dispepsia (7,9%). In­ versamente, entre os pacientes com SII, 55,6% relatam sintomas de dispepsia. Além disso, os sintomas abdominais funcionais podem modificar-se com o passar do tempo. Aqueles que têm dispepsia ou SII predominante podem oscilar entre as duas. Embora a prevalên­ cia de distúrbios gastrintestinais funcionais permaneça estável com o passar do tempo, a mudança no estado dos sintomas é elevada. Muitos episódios de desaparecimento dos sintomas decorrem mais da mudança de sintomas dos indivíduos do que de uma resolução totaldesses sintomas. Assim sendo, pode-se conceber que a dispepsia funcional e a SII são duas manifestações de um único distúrbio mais extenso do tubo digestivo. Além disso, os sintomas de SII são prevalentes nos pacientes com dor torácica não cardíaca, o que sugere uma sobreposição com outros distúrbios intestinaisde natureza funcional. ■ FÍSIOPATOLOGIA

A patogenia da SII épouco compreendida, porém jáforam propostos alguns papéis para uma atividade motora e sensorial anormal do tra­ togastrintestinal, uma disfunção neural central,distúrbios psicológi­ cos, inflamação da mucosa, estresse e fatores luminais. Anormalidades motoras gastrintestinais

Os estudos da atividade colônica mioelétrica e motora sem estímulo não evidenciaram anormalidades consistentes na SII. Em contrapar­ tida,asanormalidades motoras colônicas são mais proeminentes du­ rante estímulo na SII. Os pacientes com essa síndrome podem exibir maior atividade motora do retossigmoide por um período de até 3 h após a ingestão de alimentos. De maneira semelhante, a insuflação de balões retaisnos pacientes tanto com SII-D quanto SII-PV resultaem atividade contrátil acentuada e prolongada evocada pela distensão. Registros dos colos transverso, descendente e sigmoide mostraram que o índice de motilidade e a amplitude máxima das contrações de propagação com alta amplitude (CPAA-HAPC, de high-amplitude propagating contractions) em pacientes com SII e propensão para a diarréia eram maiores quando comparados àqueles obtidos em indi­ víduos sadios e estavam associados a um trânsito colônico rápido e a dor abdominal. Hipersensibilidade visceral

Tal como nos estudos da atividade motora, os pacientes com SII exi­ bem com frequência respostas sensoriais exageradas à estimulação visceral. A dor pós-prandial mostrou uma relação temporal com a entrada do bolo alimentar no ceco em 74% dos pacientes. A insufla­ ção de balões retais produz sensações com e sem dor nos pacientes com SIIcom volumes menores do que nos controles sadios sem alte­ rar atensão retal,o que é sugestivo de uma disfunção aferente visce­ ralna SII. Estudos semelhantes mostram hipersensibilidade gástrica e esofágica nos pacientes com dispepsia sem úlcera e dor torácica não cardíaca, suscitando a possibilidade de que essas condições po­ dem ter uma base fisiopatológica semelhante. Os lipídios baixam os limiares para a primeira sensação de gás, desconforto e dor nos pacientes com SII. Consequentemente, os sintomas pós-prandiais dos pacientes com Sll podem ser explicados em parte por um com-

QUADRO 296.2 visceral

Mecanismos propostos para hipersensibilidade

Sensibilidade orgânica term inal

Hiperalgesia a longo prazo

Nociceptores “ silenciosos”

Regulação cortical tônica

Modulação do SNC

Neuroplasticidade

Córtex Tronco encefálico Nota: SNC, sistema nervoso central.

ponente sensorial exagerado da resposta gastrocólica que depende dos nutrientes. Ao contrário da sensibilidade intestinal exacerbada, os pacientes com SII não exibem uma sensibilidade aumentada em outros locais do corpo. Assim sendo, os distúrbios da via aferente na SII parecem ser seletivos para a inervação visceral, com preservação das vias somáticas. Os mecanismos responsáveis pela hipersensibi­ lidade visceral ainda estão sendo investigados, tendo sido proposto que essas respostas exageradas podem ser devidas a: (1 )sensibilida­ de aumentada dos órgãos-alvos com recrutamento de nociceptores “ silenciosos” ;(2 )hiperexcitabilidade espinal com ativação do óxido nítrico e, possivelmente, de outros neurotransmissores; (3) modu­ lação endógena (cortical e do centro cerebral) da transmissão nociceptiva caudal; e (4) com o passar do tempo, a possível instalação de hiperalgesia a longo prazo, devida ao desenvolvimento de neuroplasticidade, resultando em alterações permanentes ou semipermanentesnas respostas neurais à estimulação visceralcrônica ou recorrente (Quadro 296.2). Desregulação neural central

O papel de fatoresrelacionados com o sistema nervoso central (SNC) na patogenia da SII é sugerido enfaticamente pela associação clínica de transtornos emocionais e estresse com exacerbação sintomática e pela resposta terapêutica às terapias que atuam sobre áreas do córtex cerebral. Os estudos funcionais de imagem cerebral, tais como a res­ sonância magnética (RM), mostraram que, em resposta à estimula­ ção colônica distai, o córtex cingulado médio, uma região encefálica relacionada com os processos de atenção e seleção de respostas, mos­ tra maior ativação nos pacientes com SII. A modulação dessa região está associada a mudanças na sensação subjetiva não prazerosa da dor. Além disso,os pacientes com SII mostram também uma ativação preferencial do lobo pré-frontal, que contém uma rede de vigilância dentro do encéfalo que induz um aumento no estado de alerta.Esses eventos podem representar uma forma de disfunção cerebral que dá origem a uma maior percepção da dor visceral. Características psicológicas anormais

Elementos psiquiátricos anormais são registrados em até 80% dos pa­ cientes com SII,especialmente nos centros de encaminhamento; en­ tretanto, não existepredominância de um único diagnóstico psiquiá­ trico. A maioria desses pacientes mostrava sintomas exagerados de respostaà distensão viscerale essa anormalidade persistiaatémesmo após a exclusão dos fatores psicológicos. Os fatores psicológicos influenciam os limiares da dor nos pa­ cientes com SII, pois o estresse altera os limiares sensoriais. Foi re­ latada uma associação entre abuso sexual ou físico prévio e o surgi­ mento de SII. O abuso está associado ao maior relato de transtorno psicológico e a conseqüências negativas para a saúde. Estudos de RM funcional do cérebro mostram uma maior ativação da parteposterior e dorsal média do córtex cingulado, que está implicado no processa­ mento do afeto em pacientes portadores de SII com história pregressa de abuso sexual. Assim, os pacientes com SII demonstram com frequência uma reatividade motora aumentada do colo e do intestino delgado a uma grande variedade de estímulos, assim como uma sensação visceral alterada associada a limiares de sensibilidade mais baixos. Isso pode resultar de uma alteração da regulação entre o sistema nervoso cen­ trale o sistema nervoso entérico (Fig. 296.1).

G ravidade

M eio am biente

Grave

Psicológico Cognitivo

Eixo encefalointestina

—' SNC

!sssr;

Moderada

Leve

m

Mucosa luminal do intestino

I Antidepressivos, psicoterapia, terapia comportamental, hipnoterapia, controle dos transtornos de somatização Antiespasmódicos, antidiarreicos, modificação dietética, suplementos de fibras, novos moduladores da serotonina intestinal

realizado para sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado em pacientes com SII ainda não estábem esclarecido. Diversos estudos constataram a existências significativas entre o perfilmolecular da microbiota fecalde pacientes com SII em compa­ ração com aquela de indivíduos saudáveis. Vários gêneros de bacté­ rias,com seqüência de Lactobacillus parecem estar ausentes na SII, e foi constatada uma acentuada redução nas seqüências de Collinsella nesse grupo de pacientes. No momento atual, ainda não foi esclare­ cido se essas alterações são causais, se elas representam uma conse­ qüência ou se meramente constituem o resultado de constipação e diarréia. Além disso, é preciso determinar a estabilidade das altera­ ções na microbiota.

" SNE Figura 296.1

Alvos terapêuticos para a síndrome do intestino irritável. Os pacientes com sintomas leves a moderados geralmente exibem sintomas interm i­ tentes que se correlacionam com a fisiologia intestinal alterada. Os tratamentos incluem agentes farmacológicos que atuam no intestino, tais como antiespasmó­ dicos, antidiarreicos, suplementos de fibras e moduladores da serotonina intestinal. Os pacientes com sintomas graves costumam relatar dor constante e dificuldades psicossociais. Esse grupo de pacientes deve ser tratado preferencialmente com antidepressivos e outros tratamentos psicossociais. SNC, sistema nervoso central; SNE, sistema nervoso entérico.

Sll pós-infecciosa

A SII pode ser induzida por infecção GI. Em uma investigação com 544 pacientes com gastrenterite bacteriana confirmada, 25% de­ senvolveram SII nos períodos subsequentes. Inversamente, cerca de 33% dos pacientes com SII experimentaram uma enfermidade aguda “ semelhante à gastrenterite”no início de sua sintomatologia crônica de SII. Esse grupo de SII “ pós-infecciosa”ocorre mais comu­ mente em mulheres e acomete muito mais os pacientes mais jovens do que os mais idosos Os fatores de risco para o desenvolvimento da SII pós-infecciosa incluem, por ordem de importância, duração prolongada da doença inicial,toxicidade da cepa bacteriana infectante,tabagismo, marcadores da mucosa de inflamação, sexo feminino, depressão, hipocondrismo e eventos adversos da vida nos 3 meses precedentes. A idade acima de 60 anos pode proteger contra a SII pós-infecciosa, enquanto o tratamento com antibióticos tem sido as­ sociado a um risco aumentado. Os micróbios envolvidos na infecção inicial são Campylobacter, Salmonella e Shigella. Os pacientes com infecção por Campylobacter que são positivos para toxina têm maior probabilidade de virem a desenvolver a SII pós-infecciosa. Células enteroendócrinas aumentadas da mucosa retal, linfócitos T e maior permeabilidade intestinal são alterações agudas após a enterite por Campylobacter que poderiam persistir por mais de 1 ano e acabar contribuindo para uma SII pós-infecciosa. Ativação imune e inflamação da mucosa

Alguns pacientes com SIIexibem sinaispersistentesde inflamação de baixo grau da mucosa, com linfócitos ativados, mastócitos e expres­ são exacerbada de citosinas pró-inflamatórias. Essas anormalidades podem contribuir para a secreção epitelial anormal e a hipersensibi­ lidade visceral. É interessante assinalar que os estudos clínicos reali­ zados demonstraram um aumento da permeabilidade intestinal em pacientes com SII-D. O estresse psicológico e a ansiedade podem au­ mentar a liberação de citosinas pró-inflamatórias, o que, por sua vez, pode alterar a permeabilidade intestinal. Isso fornece uma ligação funcional entre o estresse psicológico, a ativação imune e a produção de sintomas em pacientes com SII. Alteração da flora intestinal

Foi observada uma alta prevalência de sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado de pacientes com SII com base no testepositivo do hidrogênio no ar expirado com lactulose. Entretanto, esse achado foicontestado por vários outros estudos que não verificaram nenhu­ ma incidência aumentada de sobrecrescimento bacteriano com base na cultura de aspirado jejunal. O teste do H 2 no ar expirado pode ser anormal devido a um rápido trânsito do intestino delgado, podendo levara uma interpretação incorreta. Por esse motivo, o papel do teste

Vias anormais da serotonina

As células enterocromafins que contêm serotonina (5HT) no colo estão aumentadas em um subgrupo de pacientes com SII-D, em com­ paração com os indivíduos sadios ou com os pacientes que têm colite ulcerativa. Ademais, os níveis plasmáticos pós-prandiais de 5HT es­ tão acentuadamente mais altosnesse grupo de pacientes, em compa­ ração com controles sadios. Sabendo-se que a serotonina desempe­ nha importante papel na regulação da motilidade GI e da percepção visceral, sua liberação aumentada pode contribuir para os sintomas pós-prandiais desses pacientes e proporcionar uma base lógica para o uso dos antagonistas da serotonina no tratamento desse distúrbio. Síndrome do intestino irritável

Levando-se em conta que a SII é um distúrbio para o qual ain­ da não foram identificadas anormalidades patognomônicas, seu diagnóstico baseia-se no reconhecimento de características clí­ nicas positivas e na exclusão de outras doenças orgânicas. Uma anamnese minuciosa e um exame físico bem-feito costumam ajudar a estabelecer o diagnóstico. As características clínicas su­ gestivas de SIIincluem as seguintes: recidiva da dor no baixo ven­ trecom alteração do hábito intestinal ao longo de um tempo sem deterioração progressiva, início dos sintomas durante os perío­ dos de estresse ou de perturbação emocional, ausência de outros sintomas sistêmicos, taiscomo febre e perda de peso, e pequenos volumes fecais sem sangue. Por outro lado, o aparecimento do distúrbio pela primeira vez em uma idade avançada, uma evolução progressiva desde a época da primeira manifestação, diarréia persistente após um jejum de 48 h e a presença de diarréia noturna ou de fezes esteatorreicas depõem contra o diagnóstico de SII. Levando-se em conta que os principais sintomas de SII - dor abdominal, distensão abdominal e alteração do hábito intestinal - são queixas comuns a muitos distúrbios orgânicos GI, a listade diagnósticos diferenciais émuito longa. A qualidade, a localização e a época de aparecimento da dor podem ajudar a sugerir distúr­ bios específicos. A dor devida à SII que ocorre na área epigástrica ou periumbilical deve ser diferenciada da doença do trato biliar, dos distúrbios relacionados com úlcera péptica, da isquemia in­ testinal e do carcinoma do estômago e do pâncreas. Se a dor se localizaprincipalmente no baixo ventre, deve ser aventada a pos­ sibilidade de doença diverticular do colo, de doença inflamatória intestinal (incluindo coliteulcerativa e doença de Crohn) e de car­ cinoma do colo. A dor pós-prandial acompanhada de distensão, náuseas e vômitos sugere gastroparesia ou obstrução intestinal parcial. A infestação intestinal por Giardia lamblia ou por outros parasitos pode causar sintomas semelhantes. Quando a diarréia representa a queixa principal, deverá ser excluída a possibilidade de deficiência de lactase, uso abusivo de laxativos, má absorção, espru celíaco, hipertireoidismo, doença inflamatória intestinal e diarréia infecciosa. Por outro lado, a constipação pode ser um efeito colateral de muitos fármacos diferentes, taiscomo medica­ ções anticolinérgicas, anti-hipertensivas e antidepressivas. Endocrinopatias como hipotireoidismo e hipoparatireoidismo devem ser levadas em conta no diagnóstico diferencial de constipação,

TRATAMENTO

Síndrome do intestino irritável

A tranquilização e uma explicação minuciosa acerca da natureza funcional do distúrbio e de como evitar os desencadeantes ali­ mentares óbvios constituem as primeiras etapas mais importan­ tesno aconselhamento do paciente e nas modificações dietéticas. Ocasionalmente, uma história dietética meticulosa pode revelar substâncias (como café, dissacarídios, legumes e repolho) que agravam os sintomas. A frutose excessiva e os adoçantes artifi­ ciais, tais como sorbitol ou manitol, podem causar diarréia, dis­ tensão abdominal, cólicas ou flatulência. Na condição de ensaio terapêutico, os pacientes devem ser incentivados a eliminar to­ dos os gêneros alimentícios que pareçam produzir os sintomas. No entanto, os pacientes devem evitar também dietas capazes ACONSELHAMENTO D0 PACIENTE E ALTERAÇÕES DIETÉTICAS

de produzir diminuição das necessidades nutricionais. Pacientes com SII-D relatam perceber uma melhora dos sintomas após ini­ ciar uma dieta pobre em carboidratos. U m estudo prospectivo mostrou uma acentuada melhora sintomática na frequência das evacuações, consistência das fezes, escores para dor e qualidade de vida depois de 4 semanas de uma dieta muito pobre em car­ boidratos (CHO) (20 g de CHO/dia). Pode-se tentar essa dieta em pacientes com SII que relatam uma intolerância a determina­ dos carboidratos. Dietas ricas em fi­ bras e agentes que podem aumentar a massa fecal, como farelo e coloide hidrofílico, são usados com frequência no tratamento da SII.A ação das fibras que consiste em reter água pode contribuir para volume fecalaumentado, por causa da capacidade das fibras de aumentar o débito fecal das bactérias. As fibras aceleram tam­ bém o trânsito colônico na maioria das pessoas. Nos pacientes propensos a diarréia,o trânsito colônico totalé mais rápido que a média; entretanto, as fibras dietéticas podem retardar o trânsito. Ademais, por causa de suas propriedades hidrofílicas, os agentes capazes de aumentar a massa fecal retêm a água e, dessa forma, impedem tanto a hidratação excessiva quanto a desidratação das fezes.A última observação pode explicar a experiência clínicase­ gundo a qual uma dieta rica em fibras aliviaa diarréia em alguns pacientes com SII. Foi constatado que a suplementação de fibras com psyllium reduz a percepção de distensão retal, indicando que as fibras podem exercer um efeito positivo sobre a função aferente visceral. Os efeitos benéficos das fibras dietéticas sobre a fisiologiaco­ lônica sugerem que as fibras dietéticas devem ser um tratamento eficazpara os pacientes com SII, porém ensaios controlados com fibras dietéticasproduziram resultados variáveis. Isso não surpre­ ende, pois a SII é um distúrbio heterogêneo, sendo que alguns pa­ cientes apresentam constipação e em outros predomina a diarréia. A maioria das investigações relata aumento no peso das fezes, re­ dução no tempo de trânsito colônico e melhora na constipação. Outros assinalaram benefícios nos pacientes com alternância de diarréia e constipação, dor e distensão abdominal. Entretanto, a maioria dos estudos não observou respostas nos pacientes cuja SII evidencia predominância de diarréia ou de dor. E possível que diferentes preparados de fibras possam exercer diferentes efeitos sobre determinados sintomas da SII. Uma comparação cruzada de diferentes preparados de fibras constatou que o psyllium pro­ duzia melhora mais acentuada no padrão fecal e na dor abdomi­ nal do que o farelo. Ademais, os preparados de psyllium tendem a produzir menos flatulência e distensão. Não obstante os dados duvidosos acerca da eficácia, a maioria dos gastrenterologistas é de opinião que os agentes que podem aumentar a massa fecal de­ vem ser tentados nos pacientes com SII-PV. Agentes que podem aum entar a massa fecal

Síndrome do Intestino Irritável

particularmente na presença de outros sinais ou sintomas sistêmi­ cos dessas endocrinopatias. Ademais, a porfiria intermitente agu­ da e a intoxicação por chumbo podem manifestar-se de maneira semelhante àquela da SII,com constipação dolorosa como queixa principal. Essas possibilidades são aventadas com base nas mani­ festações clínicas e são confirmadas por testes séricos e urinários apropriados. São necessários poucos testes para os pacientes que relatam sintomas típicos de SII e nenhuma característica de alarme. As investigações desnecessárias poderão ser dispendiosas e até mes­ mo prejudiciais. A American Gastroenterological Association de­ lineou os fatores que devem ser levados em conta quando se pre­ tende determinar a agressividade da avaliação diagnostica. Esses fatores incluem a duração dos sintomas, mudança nos sintomas ao longo do tempo, a idade e o sexo do paciente, o estado de en­ caminhamento do paciente, os exames diagnósticos prévios, his­ tória familiar de câncer colorretal e o grau de disfunção psicossocial. Assim sendo, um indivíduo mais jovem com sintomas leves requer uma avaliação diagnostica mínima, enquanto uma pessoa mais velha ou um indivíduo com sintomas rapidamente progres­ sivos devem ser submetidos a uma exclusão mais abrangente das doenças orgânicas. A maioria dos pacientes deve fazer um hemograma completo e um exame sigmoidoscópico; além disso, amos­ tras de fezes devem ser examinadas para a possível presença de ovos e parasitos naqueles que sofrem de diarréia. Em pacientes com diarréia persistente que não respondem a agentes antidiar­ reicos simples, deve-se efetuar uma biópsia do colo sigmoide para excluir a possibilidade de colite microscópica. Em pacientes acima de 40 anos, deve-se realizar também um enema baritado contrastado com ar ou uma colonoscopia. Se os principais sinto­ mas forem diarréia e maior quantidade de gases, a possibilidade de deficiência de lactase deve serexcluída com um testerespirató­ rio com hidrogênio ou com uma avaliação após uma dieta isenta de lactose por 3 semanas. Alguns pacientes com SII-D podem ter espru celíaco não diagnosticado. Sabendo-se que os sintomas de espru celíaco respondem a uma dieta isenta de glúten, os testes para espru celíaco na SII podem evitar anos de morbidade assim como os custos inerentes. Os estudos das análises decisórias mos­ tram que os testes sorológicos para espru celíaco em pacientes com SII-D comportam um custo aceitável quando a prevalência de espru celíaco é de mais de 1 % e constituem a estratégia domi­ nante quando a prevalência é de mais de 8 %. Nos pacientes com sintomas concomitantes de dispepsia, poderão ser aconselháveis as radiografias GI altas ou a esofagogastroduodenoscopia. Nos pacientes com dor pós-prandial no quadrante superior direito, deve-se solicitaruma ultrassonografia da vesícula biliar. Os acha­ dos laboratoriais que depõem contra a SII incluem evidência de anemia, velocidade de hemossedimentação elevada, presença de leucócitos ou de sangue nas fezes e volume fecal > 200 a 300 mL/ dia. Esses achados indicam a necessidade de se levantarem outras hipóteses diagnosticas.

Os clínicosobservaram que os agentes antico­ linérgicos podem proporcionar alívio temporário dos sintomas, como as cólicas relacionadas com espasmo intestinal. Os ensaios clínicos controlados produziram resultados mistos, porém em ge­ rala evidência confirma os efeitosbenéficos dos agentes anticoli­ nérgicos para alívio da dor. Uma metanálise de 26 ensaios clínicos duplo-cegos de agentes antiespasmódicos na SII relatou melhora geral mais acentuada (62%) e redução da dor abdominal (64%) em comparação com o placebo (35 e 45%, respectivamente), o que sugere sua eficácia em alguns pacientes. Os medicamentos são mais efetivos quando prescritos como prevenção da dor pre­ visível. Estudos fisiológicos mostram que os agentes anticolinér­ gicos inibem o reflexo gastrocólico; em conseqüência, a dor pós-prandial é controlada mais facilmente quando se administram os antiespasmódicos 30 min antes das refeições,para que possam ser alcançados níveis sanguíneos efetivos imediatamente antes do iní­ cio previsto da dor. A maioria dos anticolinérgicos contém alca­ lóides naturais da beladona, que podem causar xerostomia, hesi­ tação e retenção urinária,visão embotada e sonolência, razão pela Antiespasmódicos

2499

qual devem ser usados com cautela em idosos. Alguns médicos preferem utilizar anticolinérgicos sintéticos, taiscomo diciclomina, que exercem menos efeitos sobre a secreção das membranas mucosas e produzem menos efeitos colaterais indesejáveis. Os agentes opiáceos com atuação pe­ riférica constituem a terapia inicial de escolha para a SII-D. Os estudos fisiológicos mostram aumento das contrações colônicas de segmentação, retardo no débito fecal, aumento nas pressões anais e redução na percepção retal com esses fármacos. Quando a diarréia é grave, especialmente na variante de diarréia indolor da SII, podem ser prescritas pequenas doses de loperamida, 2 a 4 mg a cada 4 a 6 h até um máximo de 12 g/dia. Esses agentes produzem menos dependência do que o paregórico, a codeína ou tintura de ópio. Em geral, o intestino não se torna tolerante ao efeito antidiarreico dos opiáceos, razão pela qual não será neces­ sário aumentar as doses para preservar a potência antidiarreica. Esses agentes são mais úteis quando ingeridos antes dos eventos estressantesprevistos que sabidamente causam diarréia. Entretan­ to,mas não raramente, a administração de uma altadose de lope­ ramida pode causar cólicas,devido a um aumento nas contrações colônicas de segmentação. Outro agente antidiarreico que pode ser utilizado nos pacientes com SII é a resina de colestiramina, fixadora dos ácidos biliares. Agentes antidiarreicos

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Agentes antidepressivos Além de seus efeitos que consistem em

aprimorar o estado de humor, asmedicações antidepressivas exer­ cem vários efeitos fisiológicos sugestivos de que podem serbené­ ficos na SII. Nos pacientes com SII-D, o antidepressivo tricíclico imipramina torna mais lentaa propagação jejunal do trânsito mi­ gratório dos complexos motores e retarda o trânsito orocecal e intestinal total, o que é indicativo de um efeito inibitório motor. Alguns estudos sugerem também que os agentes tricíclicos po­ dem alterara função neural aferente visceral. Alguns estudos indicam que os antidepressivos tricíclicospo­ dem serefetivos em alguns pacientes com SII.Em um estudo de 2 meses com desipramina, a dor abdominal melhorou em 8 6 % dos pacientes, em comparação com 59% dos que receberam placebo. Outro estudo com desipramina em 26 pacientes com SII mostrou melhora na frequência das evacuações, na diarréia, na dor e na depressão. Quando estratificada em conformidade com os sinto­ mas predominantes, a melhora foi observada nos pacientes com SII-D, porém sem qualquer melhora nos pacientes com SII-PV. Os efeitos benéficos dos compostos tricíclicos no tratamento da SII parecem ser independentes de seus efeitos sobre a depressão. Os benefícios terapêuticos para os sintomas intestinais ocorrem mais rapidamente e com uma posologia mais baixa. A eficáciados agentes antidepressivos pertencentes a outras classes químicas no tratamento da SII foi menos bem avaliada. Ao contrário dos agentes tricíclicos,o inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) paroxetina acelera o trânsito orocecal, elevando a possi­ bilidade de que essa classe de medicamentos possa ser útil nos pacientes com SII-PV. O ISRS citalopram reduz a percepção de distensão retal assim como a magnitude da resposta gastrocólica nos voluntários sadios. U m pequeno estudo controlado por place­ bo realizado com citalopram em pacientes com SII relatou redu­ ções na dor. Entretanto, não foipossível confirmar esses achados em outro estudo clínico controlado randomizado, que mostrou a superioridade do citalopram, em uma dose de 2 0 mg/dia, durante 4 semanas, ao placebo no tratamento de pacientes com SII não deprimidos. Por conseguinte, a eficácia dos ISRS no tratamento da SII necessita de confirmação. O controle dos gases excessivos só rara­ mente é satisfatório, exceto quando existe aerofagia óbvia ou de­ ficiência de dissacaridase. Os pacientes devem ser aconselhados a comer lentamente e a não mastigar gomas nem beber bebidas carbonatadas. A distensão pode ser reduzida se for conseguida alguma melhora de uma síndrome intestinal associada, como a

Terapia antiflatulência

2500

SII ou a constipação. Se a distensão abdominal for acompanhada de diarréia e piora após a ingestão de leitee seus derivados, frutas frescas,vegetais ou sucos, poderá estarindicada uma investigação adicional ou um ensaio com exclusões dietéticas. A exclusão de alimentos flatogênicos, o exercício, a redução do peso corporal excessivo e a ingestão de carvão vegetal ativado são remédios se­ guros mas que ainda não foram comprovados. Os dados acerca da utilização de surfactantes, como a cimeticona, são conflitantes. Os antibióticos podem ser úteis em um subgrupo de pacientes com SII que apresentam distensão como sintoma predominante. Beano, uma solução oral de (3-glicosidase obtida sem prescrição médica, pode reduzir a eliminação retalde gases sem diminuir a distensão abdominal e a dor. As enzimas pancreáticas reduzem a distensão abdominal, a quantidade de gases ea sensação de pleni­ tude durante e após a ingestão de uma refeição ricaem gorduras e com altovalor calórico. Modulação da flora intestinal O tratamento com antibióticos be­ neficia um subgrupo de pacientes com SII. Em um estudo duplo cego, controlado por placebo e randomizado, a neomicina, em uma dose de 500 mg, duas vezes ao dia, durante 10 dias, foi mais efetiva do que o placebo na melhora dos escoras dos sintomas entre pacientes com SII. O antibiótico oral não absorvido, a rifaximina, é o antibiótico mais extensamente estudado para o trata­ mento da SII. Pacientes tratados com rifaximina, em uma dose de 440 mg, três vezes ao dia, tiveram uma melhora substancial dos sintomas globais de SII em comparação com o placebo. A rifa­ ximina é o único antibiótico com benefício duradouro demons­ trado após interrupção do tratamento em pacientes com SII. O fármaco exibe um perfil de segurança e tolerabilidade favorável em comparação com os antibióticos sistêmicos. Entretanto, no momento atual, ainda existem dados insuficientes para recomen­ dar o uso rotineiro desse antibiótico no tratamento da SII. Como a alteração da flora colônica pode contribuir para a patogenia da SII, isso despertou um grande interesse pelo uso de probióticos para alterar naturalmente a flora. O Bifidobacterium infantis35624 produziu uma melhora significativano escore composto para dor abdominal, inchaço na barriga/distensão e/ou evacuação, em comparação com placebo, em dois estudos clínicos controlados por placebo. No momento atual,os dados disponíveis não são adequados para comentar a eficáciade outros probióticos.

Os antago­ nistasdos receptores da serotonina foram avaliados como terapias para SII-D. A serotonina, atuando sobre os receptores 5-HT3, exacerba a sensibilidade dos neurônios aferentes que se projetam a partir do trato gastrintestinal. Nos seres humanos, um antago­ nista do receptor 5-HT3 como a alosetrona reduz a percepção da estimulação visceraldolorosa na SII. Reduz também o relaxamen­ to retal,aumenta a complacência retale retarda o trânsito colôni­ co.Uma metanálise de 14 estudos clínicoscontrolados e randomi­ zados da alosetrona ou cilansetrona mostrou que esses agonistas são mais efetivos do que o placebo na obtenção de uma melhora global dos sintomas da SII e alívio da dor e desconforto abdomi­ nais. Esses fármacos têm mais tendência a causar constipação em pacientes com SII,com diarréia alternando com constipação. Em 0,2% dos pacientes em uso de antagonista 5HT3,foi constatado o desenvolvimento de colite isquêmica, em comparação com a sua ausência no grupo de controle. No entanto, em um processo de vigilância após aliberação do medicamento, foram observados 84 casos de colite isquêmica, incluindo 44 casos que necessitaram de cirurgia e 4 mortes. Em conseqüência, a medicação foi retirada voluntariamente pelo fabricante em 2000. A alosetrona foi reintroduzida em conformidade com um novo programa de controle dos riscos em que os pacientes deverão assinar um acordo entre paciente e médico, o que limitou acentuadamente a sua utilização. Novos agonistas do receptor 5-HT4, como o tegaserode, exibem atividade pró-cinética por estimularem a peristalse. Nos pacientes com SII e constipação o tegaserode acelera o trânsito

Agonistas e antagonistas dos receptores da serotonina

QUADRO 296.3

porte, duplos cegos controlados por placebo e randomizados, de fase II e fase III. As respostas obtidas foram significativamente maiores em pacientes tratados com lubiprostona, em uma dose de 8 (Ag, duas vezes ao dia, durante 3 meses, do que naqueles que re­ ceberam placebo. Em geral, o fármaco foi muito bem tolerado.Os principais efeitoscolaterais são náuseas e diarréia. Lubiprostona é uma nova classe de compostos para o tratamento de constipação crônica com ou sem SII.

Espectro de gravidade na Sll Leve

M oderada

Grave

Prevalência

70%

25%

5%

Correlações com a fisiologia intestinal

+++

++

+

Sintomas constantes

0

+

+++

Dificuldades psicossociais

0

+

+++

Problemas com a assistência de saúde

+

++

+++

Tipo de clínica

Primária

Especializada

De encam inhamento

i

Características clínicas

A estratégia terapêutica para SII depende da gravida­ de do distúrbio (Quadro 296.3). A maioria dos pacientes com SII exibe sintomas leves. Em geral são atendidos em clínicas de assistência primária, exibem poucas ou nenhuma dificuldade psicossocial e não procuram assistência médica com demasiada frequência. O tratamento geralmente envolve educação, tran­ quilização e alterações dietéticas/no estilo de vida. Uma menor proporção relatasintomas moderados que costumam serintermi­ tentes e se correlacionam com a fisiologia intestinalalterada - por exemplo, são agravados ao comer ou por estresse e aliviados pela defecação. Os tratamentos incluem agentes farmacológicos que atuam sobre o trato gastrintestinal, tais como antiespasmódicos, antidiarreicos, suplementos de fibras e os moduladores intesti­ nais da serotonina, mais recentes (Quadro 296.4). Uma pequena proporção de pacientes com SII sofre de sintomas graves e refra­ tários, geralmente é atendida em centros de encaminhamento e, com frequência, relata dor constante e dificuldades psicossociais (Fig. 296.1). Esse grupo de pacientes deve ser tratado preferen­ cialmente com antidepressivos e outros tratamentos psicológicos (Quadro 296.4). RESUMO

Ativadores dos canais de cloreto A lubiprostona é um ácido graxo bicíclico que estimula os canais do cloro na membrana apical das células do epitélio intestinal. A secreção de cloro induz a movi­ mentação passiva do sódio e da água para dentro do lúmen in­ testinal e aprimora a função do intestino delgado. A lubiprostona oral foiefetiva no tratamento de pacientes com SII com predomí­ nio de constipação em estudos clínicos multicêntricos de grande

QUADRO 296.4 Possíveis medicamentos para um sintoma dominante na Sll 1 S intom a Diarréia

Constipação

Dor abdominal

M edicam ento

Dosagem

Loperamida

2 a 4 mg quando necessário/ m áxim o de 12 g/dia

Resina de colestiram ina

4 g com as refeições

Alosetrona

0,5 a 1 mg 2x/dia (para Sll grave, em mulheres)

Casca de psyllium

3 a 4 g 2x/dia com as refeições, em seguida ajustar

Metilcelulose

2 g 2x/dia com as refeições, em seguida ajustar

Policarbófilo de cálcio

1 g 1 x /d ia a 4 x /d ia

Xarope de lactulose

10 a 20 g 2x/dia

Sorbitol a 70%

15 m L 2x/dia

Polietilenoglicol 3350

17 g em 250 mL de água uma única vez ao dia

Lubiprostona (Amitiza)

24 mg 2x/dia

Hidróxido de magnésio

30 a 60 mL um a única vez ao dia

Relaxante do m úsculo liso

Uma única vez ao dia a 4x/dia antes das refeições

Antidepressivos tricíclicos

Começar com 25 a 50 mg ao deitar, em seguida ajustar

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina

Começar com dose pequena, aum entar conform e a necessidade

BIBLIOGRAFIA AC e t al: Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritablc bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis. G u t 58:367, 2009

Ford

Síndrome do Intestino Irritável

intestinal e colônico ascendente. Ensaios clínicos envolvendo > 4.000 pacientes com SII-PV relataram reduções no desconforto e melhora na constipação e na distensão abdominal, em compara­ ção com o placebo. A diarréia constituio principal efeito colateral. Contudo, o tegaserode foi retirado do mercado; uma metanálise revelou um aumento de eventos cardiovasculares sérios.

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P r e id

'Disponível apenas nos EUA. Fonte: Adaptado de Longstreth GF etal.

2501

CAPÍTULO

297

Doença Diverticular e Distúrbios Anorretais Comuns Susan L. Gearhart DOENÇA DIVERTICULAR Incidência e epidemiologia

'J

Entre as populações ocidentais, a diverticulose do colo acoM mete cerca de metade dos indivíduos com mais de 60 anos de idade. Felizmente, apenas 20% dos pacientes com diver­ ticulose desenvolvem doença sintomática. No entanto, nos EUA a doença diverticularresultaem mais de 2 0 0 . 0 0 0 hospitalizações a cada ano, fazendo com que sejao quinto distúrbio gastrintestinalmais dis­ pendioso. A incidência da doença está aumentando, principalmente entre pacientes jovens. A faixa etária por ocasião da apresentação da doença é de 59 anos. A prevalência entre mulheres e homens é se­ melhante, porém os homens costumam apresentar-se em uma idade mais jovem. A diverticulose é rara nos países subdesenvolvidos, onde as dietas incluem mais fibras e alimentos ricos em substâncias indigeríveis. Contudo, logo após a migração para os EUA, os imigrantes acabam desenvolvendo a doença diverticular com a mesma taxa dos nativos norte-americanos.

grando com sucesso com uma espiral em 80% dos casos. A seguir, o paciente pode ser acompanhado, se necessário, com colonoscopias de repetição, na busca de encontrar uma possível isquemia colônica. Como alternativa, uma ressecção segmentar do colo pode ser reali­ zada para eliminar o risco de qualquer sangramento adicional. Isso pode ser vantajoso nos pacientes que estão recebendo medicações crônicas para reduzir a viscosidade sanguínea. Contudo, com as téc­ nicas mais recentes de embolização com espirais altamente seletivas, a taxa de isquemia colônica é inferior a 1 0 % e o risco de um novo sangramento agudo é menor que 25%. Os resultados de longo prazo (40 meses) indicam que mais de 50% dos pacientes com sangramen­ to diverticular agudo receberam tratamento definitivo com angio­ grafia altamente seletiva. Como alternativa adicional, pode ser realizada uma infusão se­ letiva de vasopressina destinada a parar a hemorragia, apesar desta conduta estar associada a complicações significativas, incluindo in­ farto do miocárdio e isquemia intestinal. Além disso, o sangramento recidiva em 50% dos pacientes depois que a infusão é interrompida. Os estudos indicam que o sangramento resultante de uma diverticu­ lose colônica é observado mais frequentemente no colo direito. Por esse motivo, os pacientes com hipotético sangramento proveniente de doença diverticular e que necessitam de uma cirurgia emergen-

Anatomia e físiopatologia

Ocorrem dois tipos de divertículos no intestino: verdadeiros e falsos (ou pseudodivertículos). U m divertículo verdadeiro é uma hernia­ ção sacular de toda a parede intestinal, enquanto um pseudodivertículo consiste apenas em uma protrusão da mucosa através da mus­ cular própria do colo (Fig. 297.1). O tipo de divertículo que afeta o colo é o pseudodivertículo. A protrusão ocorre no ponto em que as artérias nutrientes, ou vasos retos, penetram através da muscular própria, dando origem a uma ruptura na integridade da parede colô­ nica. Os divertículos afetam comumente o colo sigmoide; apenas 5% das pessoas exibem divertículos pancolônicos. Essa restrição anatô­ mica pode resultar da zona de pressão relativamente alta dentro da camada muscular do colo sigmoide. Assim sendo, as contrações de maior amplitude, combinadas com as fezes endurecidas e ricas em gorduras dentro do lúmen sigmoide, resulta na criação desses di­ vertículos. A diverticulite refere-se à inflamação de um divertículo. A causa não está bem elucidada e provavelmente é multifatorial. A teoria predominante consiste na retenção de partículas dentro do saco diverticular e a formação de um fecalito. Consequentemente, os vasos retos são comprimidos ou sofrem erosão, resultando em perfuração ou sangramento. Manifestação, avaliação e tratamento do sangramento diverticular

A hemorragia proveniente de um divertículo colônico é a causa mais comum de hematoquezia nos pacientes com mais de 60 anos de ida­ de, porém somente 2 0 % dos pacientes com diverticulose terão san­ gramento gastrintestinal. Os pacientes que correm um maior risco de sangramento costumam ser hipertensos, ter aterosclerose e utilizar regularmente agentes anti-inflamatórios não esteroides. A maioria dos sangramentos é autolimitada e pára espontaneamente com o re­ pouso intestinal. O risco de um novo sangramento no decorrer da vida é de 25%. A localização do sangramento diverticular deve incluir colonos­ copia, que pode sertanto diagnostica quanto terapêutica no controle de um sangramento diverticularleve a moderado. Quando o pacien­ te apresenta-se estável, o sangramento maciço deve ser controlado preferencialmente por angiografia. A angiografia mesentérica con­ segue identificaro localdo sangramento e ocluir o vaso que está san­

Figura 297.1 Vista macroscópica e microscópica da doença diverticular do sigmoide. As setas demarcam um divertículo inflamado com a parede diverti­ cular constituída apenas por mucosa.

r ciai sem localização prévia devem ser submetidos a uma colectomia abdominal total. Quando o paciente apresenta-se instável ou teve um sangramento equivalente a 6 unidades de sangue no período de 24 h, recomenda-se atualmente a realização de uma cirurgia. Nos pacien­ tessem comorbidades graves, a ressecção cirúrgica pode serrealizada com anastomose primária. Uma taxa mais alta de fístula anastomótica foi relatada nos pacientes que receberam mais de 1 0 unidades de sangue. Manifestação, avaliação e estagiamento da diverticulite

A diverticulite aguda sem complicações manifesta-se caracteristica­ mente com febre, anorexia, dor no quadrante inferior esquerdo do abdome e obstipação (Quadro 297.1). Em menos de 25% dos casos, os pacientes podem apresentarperitonite generalizada que é indicati­ va da presença de perfuração diverticular. Caso tenha havido forma­ ção de abscesso pericolônico, o paciente pode apresentar distensão abdominal e sinais de peritonite localizada. As investigações labora­ toriais demonstram leucocitose e,raramente, o paciente pode apre­ sentar nível hidroaéreo no quadrante inferior esquerdo à radiografia simples do abdome. Neste caso trata-se de um divertículo gigante do colo sigmoide e deve ser tratado com ressecção a fim de evitar uma perfuração iminente. O diagnóstico de diverticulite deve ser feito preferencialmente por TC com os seguintes achados: divertículos no sigmoide, parede colônica espessada > 4 m m e inflamação na gordura pericólica, com maior ou menor quantidade de acúmulo de material de contraste ou de líquido. Em 16% dos pacientes, pode estar presente um absces­ so abdominal. Os sintomas da síndrome do intestino irritável (SII) podem simular aqueles da diverticulite. Portanto, uma suspeita de diverticulite que não satisfaz os critérios tomográficos ou que não está associada a leucocitose ou febre não corresponde realmente a doença diverticular. Outras condições que podem simular a doença diverticular incluem cisto ovariano, endometriose, apendicite aguda e doença inflamatória pélvica. O enema baritado ou a colonoscopia não devem ser realizados na situação aguda, por causa do risco mais alto de perfuração colônica associada àinsuflação ou introdução de um material de contraste bari­ tado sob altapressão. U m câncer de sigmoide pode clinicamente lem­ brar uma doença diverticular. Por conseguinte, deve-se efetuar uma colonoscopia cerca de 6 semanas após a crise de doença diverticular. A doença diverticular complicada é definida como doença diver­ ticular associada a um abscesso ou a uma perfuração e, menos co­ mumente, a uma fístula (Quadro 297.1). O estagiamento da doença diverticular perfurada é feito utilizando-se o sistema de classificação de Hinchey (Fig. 297.2), o qual foi elaborado com a finalidade de prever os resultados após o tratamento cirúrgico da doença diverti­ cular complicada. Na doença diverticular complicada com formação de fístula, as localizações comuns são as fístulas cutâneas, vaginais ou vesicais. Essas condições se manifestam seja com a eliminação de fezes através da pele ou da vagina, seja com a presença de ar no jato urinário (pneumatúria). As fístulascolovaginais são mais comuns em mulheres que já foram submetidas a histerectomia.

QUADRO 297.1

Manifestação da doença diverticular

Doença diverticular não complicada - 75% Dor abdominal Febre Leucocitose Anorexia/obstipação

Doença diverticular complicada - 25% Abscesso 16% Perfuração 10% Estreitamento 5% Fístula 2%

Figura 297.2 Classificação de Hinchey para a diverticulite. Estágio I: diver ticulite perfurada com abscesso paracólico confinado. Estágio II: diverticulite perfura­ da que fechou espontaneamente com a formação de um abscesso distante. Estágio III: diverticulite perfurada não comunicante com peritonite fecal (o colo do divertículo está fechado e, portanto, o contraste não será expelido livremente nas imagens ra­ diográficas). Estágio IV: perfuração e comunicação livre com o peritônio, resultando em peritonite fecal.

TRATAMENTO

Doença diverticular

CONTROLE CLÍNICO A doença diverticular assintomática desco­ berta nos exames radiográficos ou por ocasião de uma colonosco­ pia deve ser controlada preferencialmente por alterações dietéti­ cas. Os pacientes devem ser orientados para adotarem uma dieta enriquecida com fibras que inclua 30 g diariamente. Os produtos suplementares ricos em fibras, tais como Metamucil, Fibercon ou Citrucel, são úteis. A incidência de doença diverticular parece estar aumentada em pacientes que fumam. Por conseguinte, os pacientes devem ser incentivados a abandonar o tabagismo. A re­ comendação histórica de evitar a ingestão de castanhas baseia-se apenas em dados sem prova científica. A doença diverticular sintomática não complicada, com con­ firmação radiográfica e hematológica de inflamação e infecção dentro do colo, deve ser tratada inicialmente com antibióticos e repouso intestinal. Cerca de 75% dos pacientes hospitalizados para diverticulite aguda respondem ao tratamento conservador (não cirúrgico) com esquema antimicrobiano apropriado. A atual cobertura antimicrobiana recomendada consta de sulfa­ metoxazol-trimetoprima ou ciprofloxacino e metronidazol que tem como alvo os bastonetes Gram-negativos aeróbios e as bac­ térias anaeróbias. Lamentavelmente, esses agentes não fornecem cobertura para os enterococos e, assim sendo, recomenda-se o acréscimo de ampicilina a esse esquema para os indivíduos que não respondem. Como alternativa, a terapia de um único agente como uma penicilina de terceira geração, a piperacilina IV ou o composto penicilina/ácido clavulânico oral, pode ser efetiva. A seqüência habitual de antibióticos deve teruma duração de 7 a 10 dias. Os pacientes devem continuar adotando uma dieta limitada atéa resolução da dor. Para controle clínico de longo prazo da doença diverticular não complicada, a rifaximina (um antibiótico de amplo espec­ tro pouco absorvido), quando comparada com o uso exclusivo de fibra, está associada a uma frequência 30% menor de sinto­

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2503

mas recorrentes de doença diverticular não complicada. Além disso, foi constatado que o uso de probióticos diminui a inci­ dência de ataques recorrentes. Dados de cultura de pacientes em uso de probióticos mostram uma redução da presença de espécies de Clostridium e um aumento nas cepas de Lactobacilluse Bifidobacterium.

QUADRO 297.2 Sistema de classificação do estado físico da American Society of Anesthesiologists

P3

Paciente com doença sistêm ica grave

Os fatores de risco pré-operatórios que in­ fluenciam as taxas de mortalidade pós-operatórias incluem classe de estado físico mais alta da American Society of Anesthesiologists (ASA) (Quadro 297.2) e falência orgânica preexistente. Nos pacientes de baixo risco (PI e P2 da ASA), o tratamento cirúr­ gico pode estar indicado para aqueles que não tiveram melhora rápida com a terapia clínica. No caso da doença diverticular não complicada, os estudos indicam que o tratamento clínico pode ser continuado por mais de duas crises,sem aumento no risco de per­ furação exigindo colostomia. Entretanto, os pacientes submetidos a terapia imunossupressora, com insuficiência renal crônica ou com doença vascular do colágeno correm um risco cinco vezes maior de perfuração durante crises recorrentes. O tratamento ci­ rúrgico está indicado em todos os pacientes que apresentam um risco cirúrgico baixo com doença diverticular complicada. As metas do tratamento cirúrgico da doença diverticular in­ cluem o controle da sepse, a eliminação de complicações como fístula ou obstrução, a remoção do segmento colônico enfermo e a restauração da continuidade intestinal. Essas metas devem ser alcançadas ao mesmo tempo em que se minimiza a taxa de mor­ bidade, a duração da hospitalização e o custo, além de se maximi­ zar a sobrevida e aprimorar a qualidade de vida. O Quadro 297.3 enumera as operações mais comumente indicadas com base na classificação de Hinchey assim como nas taxas de morbidade e de mortalidade previstas. Os objetivos cirúrgicos incluem a remoção do sigmoide doente até a junção retossigmóidea. Se isso não for feito a doença poderá recidivar. As opções atuais para a doença diverticular sem complicações incluem a ressecção sigmóidea aberta (convencional) ou a ressecção sigmóidea laparoscópica. Os benefícios da ressecção laparoscópica em relação às técnicas ci­ rúrgicas abertas são: altamais precoce (em pelo menos 1 dia),me­ nor utilizaçãode narcóticos, menos complicações pós-operatórias e retorno mais rápido ao trabalho. As opções para o tratamento cirúrgico da doença diverticular complicada (Fig. 297.3) incluem asseguintes: (1) desvio proximal do trânsito fecalcom uma ileostomia ou colostomia e anastomose omental suturada com drenagem, (2 )ressecção com colostomia e fístula mucosa ou fechamento do intestino distai com formação de uma bolsa de Hartmann, (3) ressecção com anastomose (coloproctostomia) ou (4) ressecção com anastomose e desvio (coloproctostomia com ileostomia em alça ou colostomia). No entanto, quando as técnicas laparoscópicas são utilizadas na doença diver­ ticular complicada, altas taxas de conversão para cirurgia aberta (convencional) são relatadas. Os pacientes com a doença nos estágios Ie IIde Hinchey de­ vem sertratados com drenagem percutânea seguida por ressecção e anastomose cerca de 6 semanas depois. A drenagem percutâ­ nea é recomendada para os abscessos > 5 cm com uma parede bem definida que seja acessível. Os abscessos paracólicos < 5 cm de tamanho podem regredir com a utilização apenas de antibió­ ticos. As contraindicações para a drenagem percutânea consiste na inexistência de uma via de acesso percutânea, na presença de um pneumoperitônio ou de uma peritonite fecal. A intervenção operatória urgente é realizada quando os pacientes desenvolvem peritonite generalizada e a maioria deles deverá ser tratada com cirurgia de Hartmann. Em casos selecionados, pode ser aventa­ da a terapia conservadora (não operatória). Em um estudo não randomizado, o tratamento conservador de abscessos paracólicos isolados (estágio Ide Hinchey) teve uma taxa de recidiva de ape­ nas 20% após 2 anos. Mais de 80% dos pacientes com abscessos distantes (estágio IIde Hinchey) necessitaram de ressecção cirúr­ gica para sintomas recorrentes.

P4

Paciente com doença sistêm ica grave com ameaça constante de vida

P5

Paciente m oribundo sem expectativa de sobrevida sem cirurgia

P6

Paciente com m orte cerebral declarada, cujos órgãos estão sendo removidos para doação

CONDUTA CIRÚRGICA

P1

Paciente saudável normal

P2

Paciente com doença sistêm ica leve

A doença no estágio III de Hinchey deve ser tratada com a cirurgia de Hartmann ou com uma anastomose primária e desvio proximal. Se o paciente sofre de comorbidades significativas, que tornam a intervenção operatória mais arriscada, pode ser reali­ zado um procedimento limitado que inclua a lavagem peritonial intra-operatória (irrigação), a aplicação de um enxerto com o omento na perfuração chuleada, e o desvio proximal do trânsito fecal com ileostomia ou colostomia com o transverso. Nenhuma anastomose, seja de que tipo for, deve ser tentada na doença no estágio IV de Hinchey. Uma abordagem limitada a esses pacientes está associada a uma taxa de mortalidade reduzida. Sintomas recorrentes

Os sintomas abdominais recorrentes após ressecção cirúrgica para doença diverticular ocorrem em 10% dos pacientes. A doença di­ verticular recorrente se instala nos pacientes após uma ressecção cirúrgica inadequada. U m segmento restante de colo retossigmóide doente está associado a uma incidência de recidiva duas vezes maior. A SII também pode acarretar a recidiva dos sintomas iniciais. Os pa­ cientes submetidos a ressecção cirúrgica para uma possível diverticu­ litecom sintomas de cólicas abdominais e evacuações irregulares de fezesamolecidas compatíveis com SII têm resultados funcionalmente mais precários. DOENÇAS ANORRETAIS COMUNS ■ PROLAPSO RETAL (PROCIDÊNCIA) Incidência e epidemiologia

O prolapso retal é seis vezes mais comum em mulheres que em homens. A incidência de prolapso retal é maior em mulheres com

QUADRO 297.3 Resultados após tratamento cirúrgico para doença diverticular complicada Taxa de vazam ento anastom ótico, %

Taxa de m orbidade global, %

Ressecção com anastomose primária sem estorna de desvio

3,8

22

II

Ressecção com anastomose prim ária + / - desvio

3,8

30

III

Cirurgia de Hartmann versus colostom ia de desvio e enxerto pediculado omental

Mortalidade de 0 versus 6

IV

Cirurgia de Hartmann versus colostomia para desvio e enxerto pediculado omental

Mortalidade de 6 versus 2

Estágio de Hinchey

P rocedim ento operatório

I

Procedimento de Hartmann. (3) Ressecção sigmóidea com coloproctostomia. (4) Ressecção sigmóidea com coloproctostomia e desvio proximal.

mais de 60 anos. As mulheres com prolapso retal apresentam uma incidência mais alta de distúrbios associados do soalho pélvico, incluindo incontinência urinária, retocele, cistocele e enterocele. Cerca de 20% das crianças com prolapso retal terão fibrose cís­ tica. Por isso, todas as crianças que se apresentam com prolapso devem ser submetidas a um teste de cloro no suor. As associações menos comuns incluem a síndrome de Ehlers-Danlos, a síndrome da úlcera retal solitária, o hipotireoidismo congênito e a doença de Hirschsprung. Anatomia e físiopatologia

O prolapso retal (procidência) é uma protrusão circunferencial de espessura total da parede retal através do orifício anal. Está asso­ ciado frequentemente a um colo sigmoide redundante, frouxidão pélvica e um septo retovaginal profundo (saco de Douglas). Inicial­ mente, admitia-se que o prolapso retal resultava de uma intussuscepção retalinterna precoce, que ocorre do segmento retalsuperior para o segmento médio. Essa era considerada como sendo a pri­ meira etapa em uma progressão inevitável para prolapso externo de espessura total. No entanto, apenas 1 de 38 pacientes com prolap­ so interno acompanhados por um período > 5 anos desenvolviam um prolapso de espessura total. Outros sugeriram que o prolapso de espessura total representa o resultado de um possível dano da inervação para os músculos do soalho pélvico ou dos nervos pudendos em virtude do estiramento repetido com o esforço excessi­ vo para defecar. O dano dos nervos pudendos poderia enfraquecer os músculos do soalho pélvico, incluindo os músculos do esfincter anal externo. A lesãobilateraldos nervos pudendos demonstra uma associação mais significativa com o prolapso e a incontinência que a lesão unilateral. Manifestações e avaliação

No prolapso externo, a maioria dos pacientes se queixa de massa anal, sangramento através do reto e higiene perianal precária. O pro­ lapso do reto ocorre habitualmente após a defecação e sofrerá redu­

B

Figura 297.4

D

Grau do prolapso retal. Apenas prolapso mucoso (A, B, vista

sagital). Prolapso de espessura total associada a um retossigmóide redundante e bolsa de Douglas profunda (C, D, vista sagital).

ção espontânea ou exigiráque o paciente realizea redução manual do prolapso. A constipação ocorre em cerca de 30 a 67% dos pacientes com prolapso retal. Diferentes graus de incontinência fecal ocorrem em 50 a 70% dos pacientes. Os pacientes com prolapso retal interno apresentam tanto sintomas de constipação quanto de incontinência. Outros achados associados incluem a defecação obstruída (anismus) em 30%, inércia colônica em 10% e a síndrome da úlcera retal soli­ táriaem 1 2 %. A avaliação no consultório deve ser feita preferencialmente depois que o paciente recebeu um enema, que torna possível a pro­ trusão do prolapso. Deve ser feita uma importante distinção entre o prolapso retal de espessura total e o prolapso isolado da mucosa associado a doença hemorroidária (Fig. 297.4). O prolapso muco­ so é reconhecido muito mais pelos sulcos radiais que pelas pregas circunferenciais ao redor do ânus e é devido à maior frouxidão do tecido conectivo entre a submucosa e o músculo subjacente do canal anal. A avaliação do prolapso inclui também a cistoproctografia e a colonoscopia. Esses exames têm por finalidade avaliar os distúrbios associados do soalho pélvico e excluir a presença de um câncer ou de um pólipo como ponto-guia para o prolapso. Se o prolapso retal estiver associado a constipação crônica, o paciente deve ser submetido a um proctograma defecatório e a um estudo das marcas de assento, que irá avaliar a possível presença de anis­ mus ou de inércia colônica. O anismus resulta das tentativas de de­ fecar contra um soalho pélvico fechado, sendo conhecido também como ausência de relaxamento do puborretal,o que pode ser visto quando não ocorre a retificação do reto na fluoroscopia enquanto o paciente está tentando defecar. Na inércia colônica, um estudo das marcas de assento demonstrará a retenção de mais de 2 0 % dos marcadores na radiografia abdominal após 5 dias da deglutição. Para os pacientes com incontinência fecal, a ultrassonografia endoanal e a avaliação manométrica, incluindo os testes dos nervos pudendos dos seus músculos esfincterianos anais, podem ser rea­ lizadas antes da cirurgia para prolapso (ver Incontinência fecal, adiante).

Doença Diverticular e Distúrbios Anorretais Comuns

Figura 297.3 Métodos de tratamento cirúrgico da doença diverticular complicada. (1) Drenagem, enxerto omental pediculado e desvio proximal. (2)

2505

TRATAMENTO

Prolapso retal

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A abordagem clínica ao controle do prolapso retal é limitada e inclui os agentes destinados a aumentar a massa fecalou os suple­ mentos de fibras capazes de facilitar o processo da evacuação. A correção cirúrgica do prolapso retal constitui o esteio da terapia. Duas abordagens são aventadas comumente, a transabdominal e a transperineal. As abordagens transabdominais estão associadas a baixas taxas de recidiva, porém alguns pacientes com comor­ bidades significativas conseguem melhores resultados com uma abordagem transperineal. As abordagens transperineais comuns incluem a proctectomia transanal (procedimento de Altmeier), proctectomia mucosa (procedimento de Delorme) ou a colocação de um fiometálico de Tirsch circundando o ânus. A abordagem transperineal tem como meta remover o colo retossigmoide redundante. As abordagens transabdominais comuns incluem a sutura pré-sacra ou a rectopexia mesh (Ripstein) com (Frykman-Goldberg) ou sem ressec­ ção do sigmoide redundante. Os procedimentos transabdominais podem ser realizados efetivamente com técnicas laparoscópicas sem qualquer aumento na incidência de recidiva. A abordagem transabdominal tem como objetivo restaurar a anatomia normal pela remoção do intestino redundante e reinserindo o tecido de apoio do reto na fáscia pré-sacral. A alternativa final é a proctec­ tomia abdominal com colostomia sigmóidea terminal. Em geral, a ressecção colônica fica reservada para os pacientes com consti­ pação e obstrução de saída. Se houver inércia colônica total,con­ forme definida por uma história de constipação e um estudo das marcas em uma banheira para banho de assento positivo, uma colectomia subtotal com uma anastomose ileossigmoidea ou retal poderá sernecessária por ocasião da rectopexia. Anteriormente, a presença de prolapso retal interno identi­ ficado em exames de imagem era considerada um distúrbio não cirúrgico, e recomendava-se a técnica de biofeedback. Entretanto, apenas um terço dos pacientes apresenta resolução bem suce­ dida dos sintomas com biofeedback. Dois procedimentos cirúr­ gicos demonstraram ser mais efetivos do que o biofeedback. A técnica STARR (ressecção transanal do reto por grampeamento) (Fig. 297.5) é realizada através do ânus em pacientes com pro­ lapso interno. U m dispositivo de grampeamento circular é intro­ duzido pelo ânus; o prolapso interno é identificado e ligado ao dispositivo de grampeamento. A retopexia ventral laparoscópica

Figura 297.6

Retopexia Ventral Laparoscópica (LVR). Para reduzir o prolap­ so interno e fechar qualquer defeito septal retovaginal, a bolsa de Douglas é aberta e a malha é fixada à parte anterolateral do reto, fórnice da vagina e sacro. [De D ’Hoore etal.: Br JSurg 91:1500,2004.)

(LVR) (Fig. 297.6) é realizada com a criança de uma abertura no peritônio, no lado esquerdo do retossigmoide, com transferência dessa abertura anteriormente ao reto, na bolsa de Douglas. Não se efetua nenhuma mobilização do reto, evitando, assim, qualquer lesão nervosa autônoma. A malha é fixada à porção anterior e la­ teral do reto, fórnice da vagina e promontório da base do sacro, possibilitando o fechamento do septo retovaginal e a correção do prolapso interno. Em ambas as técnicas, a recidiva dentro de 1 ano foi baixa (<1 0 %), e houve melhora dos sintomas em mais de 75% dos pacientes. ■ INCONTINÊNCIA FECAL Incidência e epidemiologia

A incontinência fecal refere-se à passagem involuntária de mate­ rial fecal de >10 mL durante pelo menos 1 mês. A prevalência de incontinência fecal nos EUA é de 0,5 a 11%, sendo a maioria dos pacientes constituída por mulheres. Maior incidência de incontinên­ cia é observada entre as mulheres multíparas. Metade das pacientes com incontinência fecal sofrem também de incontinência urinária. A maioria dos casos de incontinência resulta de uma lesão obstétrica do soalho pélvico, seja durante a gestação por causa da presença do feto, seja durante o trabalho de parto. Pode ocorrer um defeito anatômico do esfincter em até 32% das mulheres após o parto, inde­ pendentemente da lesão visível do períneo. Os fatores de risco por ocasião do parto incluem o uso de fórceps e a necessidade de realizar uma episiotomia. As condições clínicas que contribuem comprovadamente para o desenvolvimento de incontinência fecal estão lista­ das no Quadro 297.4. Anatomia e físiopatologia Figura 297.5

Ressecção transanal do reto por grampeamento. Esquema

da colocação do dispositivo de grampeamento circular.

2506

O esfincter anal é constituído pelos esfincteres anais interno e externo. O esfincter interno é constituído por músculo liso e re-

QUADRO 297.4 Condições clínicas que contribuem para os sintomas de incontinência fecal Distúrbios neurológicos • Demência • Tumor cerebral • Acidente vascular encefálico • Esclerose m últipla

Raramente existe um distúrbio isolado do soalho pélvico. A maioria dos pacientes com incontinência fecal terá um certo grau de incontinência urinária. Outrossim, a incontinência fecal faz par­ te do espectro do prolapso dos órgãos pélvicos. Por esse motivo, os pacientes podem apresentar-se com sintomas de defecação obstruída assim como de incontinência fecal. Deve ser realizada uma avaliação minuciosa que inclua a cinedefecografia para tentar evidenciar ou­ tros defeitos associados. O reparo cirúrgico da incontinência sem a devida atenção aos outros defeitos pode reduzir o sucesso do reparo.

• Tabes dorsalis • Lesões da cauda equina

Distúrbios da musculatura esquelética • Miastenia gravis • Miopatias, distrofia m uscular

Outras • Hipotireoidismo • Síndrome do intestino irritável • Sedação • Diarréia intensa

Manifestação e avaliação

Os pacientes podem sofrer com graus variáveis de incontinência fe­ cal, com os menores graus incluindo incontinência aos gases e va­ zamento ocasional de fezes líquidas. A incontinência maior é repre­ sentada pela incapacidade freqüente de controlar as excretas sólidas. Como resultado da incontinência fecal, os pacientes sofrem de uma higiene perianal precária. Além dos problemas imediatos associados à incontinência fecal,com bastante frequência esses pacientes são in­ trovertidos e sofrem de depressão. Por esse motivo, a avaliação da qualidade de vida passou a ser importante no estudo dos pacientes com incontinência fecal. A avaliação da incontinência fecal deve incluir uma anamnese abrangente e um bom exame físico, manometria anal, latência mo­ tora terminal do nervo pudendo (LMTNP) e ultrassonografia endo­ anal. Lamentavelmente, todas essas investigações dependem muito do usuário. Os centros que cuidam de pacientes com incontinência fecal terão um laboratório de fisiologia anorretal que utiliza méto­ dos padronizados para avaliar a fisiologia anorretal. A manometria anal mede as pressões em repouso e de esmagamento dentro do ca­ nal anal utilizando um cateter intraluminal perfundido com água. Os estudos dos nervos pudendos avaliam a função dos nervos que inervam o canal anal utilizando um eletrodo digital colocado nes­ se canal. As lesões por estiramento dos nervos resultarão em uma resposta retardada do músculo esfincteriano a um determinado es­ tímulo, indicando a existência de uma latência prolongada. Final­ mente, a ultrassonografia avaliará a extensão da lesão dos músculos esfincterianos antes do reparo cirúrgico. Foi mostrado que somente a LMTNP permite prever sistematicamente o resultado obtido após uma intervenção cirúrgica.

Incontinência fecal

O “ padrão-ouro”para o tratamento da incontinência fecal com um defeito esfincteriano isolado é a esfincteroplastia com super­ posição. O músculo do esfincter anal externo e o tecido cicatrical assim como qualquer músculo identificável do esfincter interno são dissecados eseparados do tecido adiposo e conjuntivo circun­ dante e, a seguir, realiza-se o reparo com superposição na ten­ tativa de reconstituir o anel muscular e de restaurar sua função. Outras abordagens mais recentes incluem a terapia com radiofre­ qüência aplicada ao canal anal para ajudar no desenvolvimento de fibras colágenas e proporcionar força (resistência) tensiva aos músculos esfincterianos. A estimulação dos nervos sacros e o es­ fincterintestinalartificialsão ambos adaptações dos procedimen­ tos desenvolvidos para o tratamento da incontinência urinária. A estimulação dos nervos sacros é perfeitamente apropriada para os pacientes com um esfincter anal intacto porém fraco. U m estimulador temporário do nervo é colocado sobre o terceiro nervo sacro. Se houver uma melhora de pelo menos 50% nos sintomas, um estimulador permanente do nervo será colocado debaixo da pele. O esfincter intestinal artificial é um manguito e um dispo­ sitivo tipo reservatório que torna possível a insuflação manual de um manguito colocado ao redor do ânus, aumentando o tônus anal. Isso permite ao paciente fechar e isolarmanualmente o canal anal até que a defecação sejanecessária. Os resultados a longo prazo após esfincteroplastia com su­ perposição (imbricação) demonstram uma taxa de insucesso de aproximadamente 50% durante 5 anos. Resultados ainda mais precários foram observados em pacientes com LMTNP prolonga­ da. Os resultados a longo prazo para a estimulação sacraltêm sido promissores; entretanto, as indicações para esse procedimento ainda estão, neste momento, limitadas nos EUA. Infelizmente, o esfincter intestinal artificialesteve associado a uma taxa de infec­ ção de 30%.

Doença Diverticular e Distúrbios Anorretais Comuns

presenta uma continuação cias fibras circulares da parede retal. É inervado pelo plexo mioentérico intestinale,portanto, não está sob controle voluntário. O esfincter anal externo é formado em conti­ nuação com os músculos levantadores do ânus e está sob controle voluntário. O nervo pudendo é responsável pela inervação motora do esfincter anal externo. Uma lesão obstétrica pode resultar em laceração das fibras musculares anteriores durante o parto. Isso re­ sulta em defeito anterior visto por ultrassonografia endoanal. A le­ são pode resultar também do estiramento dos nervos pudendos. A maioria das pacientes que sofrem de incontinência fecal após uma lesão obstétrica começa a queixar-se vários anos após o nascimento de seu último filho.

TRATAMENTO

■ DOENÇA HEM0RR0IDÁRIA Incidência e epidemiologia

As hemorroidas sintomáticas afetam > 1 milhão de indivíduos a cada ano no mundo ocidental. A prevalência de doença hemorroidária não é seletiva para idade ou sexo. Contudo, sabe-se que a idade exer­ ce um efeito deletério sobre o canal anal. A prevalência de doença hemorroidária é menor nos países subdesenvolvidos. A dieta ociden­ tal típica pobre em fibras e rica em gorduras está associada à cons­ tipação, ao esforço excessivo para defecar e ao desenvolvimento de hemorroidas sintomáticas. Anatomia e físiopatologia

Os coxins hemorroidários são uma parte normal do canal anal. As estruturas vasculares contidas nesse tecido ajudam na continência prevenindo o dano do músculo esfincteriano. Três complexos he­ morroidários principais atravessam o canal anal - o lateral esquerdo, o anterior direito e o posterior direito. O ingurgitamento e o esforço excessivo para defecarlevam ao prolapso desse tecido para dentro do canal anal. Com o passar do tempo, o sistema de apoio anatômico do complexo hemorroidário se enfraquece, expondo esse tecido ao 2507

QUADRO 297.5 Estágio

Estagiamento e tratamento das hemorroidas

Descrição e classificação

Tratam ento

1

Aum ento de volume com sangramento

Suplementação com fibras Supositório de cortisona Escleroterapia

II

Protrusão com redução espontânea

Suplementação com fibras Supositório de cortisona

III

Protrusão que torna necessária a redução manual

Suplementação com fibras Supositório de cortisona Tiras elásticas Hem orroidectom ia operatória (grampeada ou tradicional)

IV

Protrusão irredutível

Suplementação com fibra Supositório de cortisona Hemorroidectomia operatória

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

segmento externo do canal anal onde é suscetível a uma possível le­ são. As hemorroidas são classificadas comumente como internas ou externas. Apesar de existirem pequenos coxins externos, a classifica­ ção padronizada da doença hemorroidária baseia-se na progressão da doença, de sua localização interna normal para a posição externa com prolapso (Quadro 297.5). Manifestação e avaliação

Os pacientes se apresentam comumente ao médico por dois motivos: sangramento eprotrusão. A dor émenos comum quando comparada às fissuras e,se estiver presente, é descrita como uma dor vaga e im­ precisa devida ao ingurgitamento do tecido hemorroidário. A dor in­ tensapode indicaruma trombose hemorroidária. O sangramento he­ morroidário é descrito como sangue vermelho-brilhante na privada ou no papel higiênico. Alguns pacientes podem ter um sangramento significativo, que pode ser causa da anemia; contudo, a presença de uma neoplasia colônica deve ser excluída. Os pacientes que se apre­ sentam com uma massa proeminente queixam-se da incapacidade de manter a higiene perianal e,com frequência, estão preocupadas com a presença de um câncer. O diagnóstico de doença hemorroidária é feitopelo exame físico. Realiza-se a inspeção da região perianal para a possível evidência de trombose ou de escoriação, seguida por um exame digital minucio­ so. A anuscopia é feita com a devida atenção à posição conhecida da doença hemorroidária. Pede-se ao paciente que realize um esfor­ ço significativo. Se isso for difícil para o paciente, a manobra pode ser executada com o paciente sentado no vaso sanitário e o médi­ co observa o prolapso tecidual. E importante diferenciar o aspecto circunferencial de um prolapso retal de espessura total da natureza radial das hemorroidas que sofreram prolapso (ver Prolapso retal, anteriormente). São definidos o estágio e a localização dos comple­ xos hemorroidários. TRATAMENTO

Doença hemorroidária

O tratamento para as hemorroidas sangrantes baseia-se no está­ gio da doença (Quadro 297.5). Em todos os pacientes com san­ gramento, deve ser aventada a possibilidade de outras causas. Nos pacientes jovens sem história familial de câncer colorretal, a doença hemorroidária pode ser tratada primeiro e realiza-se um exame colonoscópico caso o sangramento continue. Os pacientes mais velhos que ainda não foram submetidos a uma triagem para câncer colorretal devem fazer uma colonoscopia ou uma sigmoi­ doscopia flexível. Com raras exceções, as tromboses hemorroidárias agudas podem serretiradasno transcorrer das primeiras 72 h realizando-se uma excisão elíptica. São prescritos os banhos de assento, os suplementos de fibras e os emolientes fecais. A terapia adicional para hemorroidas sangrantes inclui ligadura elástica, esclerotera2508

pia, hemorroidectomia excisional e hemorroidectomia grampea­ da. A sensibilidade começa ao nível da linha denteada; portanto, a ligadura elástica ou a escleroterapia podem ser realizadas sem qualquer desconforto no consultório. As tiras elásticas são co­ locadas ao redor do tecido ingurgitado, acarretando isquemia e fibrose. Isso ajuda a fixar o tecido proximalmente no canal anal. Os pacientes podem queixar-se de uma dor vaga e imprecisa du­ rante 24 h após a aplicação das tiras elásticas. Durante a escle­ roterapia, 1 a 2 mL de um esclerosante (habitualmente tetradecil sulfato de sódio) são injetados utilizando uma agulha calibre 25 dentro da submucosa do complexo hemorroidário. Deve-se to­ mar cuidado para não injetar o canal anal circunferencialmente, pois isso poderia resultar em estenose. As hemorroidectomias suturada e grampeada são igualmente efetivas no tratamento das hemorroidas sintomáticas de terceiro e quarto graus. No entanto, levando-se em conta que a hemorroidectomia suturada envolve a remoção do tecido redundante até a margem anal, devem ser removidos também os pólipos cutâneos anais de aspecto desagra­ dável. A hemorroidectomia grampeada está associada a menos desconforto; entretanto, esse procedimento não remove os póli­ pos cutâneos anais. Nenhum procedimento nas hemorroidas deve ser realizado em pacientes imunocomprometidos ou que sofrem de proctite ativa. Ademais, a hemorroidectomia emergencial para hemorroidas sangrantes está associada a uma taxa de complica­ ções mais altas. As complicações agudas associadas ao tratamento das hemor­ roidas incluem dor, infecção, recidiva do sangramento e retenção urinária. Deve-se tomar cuidado em colocar as tiras elásticas na posição correta assim como em evitar a hiperidratação nos pa­ cientesque vão sersubmetidos a uma hemorroidectomia operató­ ria.As complicações tardias incluem incontinência fecalcomo re­ sultado da lesão do esfincter durante a dissecção. A estenose anal pode ser devida a uma excisão por demais minuciosa, com perda das pontes cutaneomucosas para a reepitelização. Finalmente, pode haver a formação de um ectrópio (prolapso da mucosa retal a partirdo canal anal). Os pacientes com um ectrópio queixam-se de um ânus “ úmido”como resultado da incapacidade de prevenir a perda de pequena quantidade de fezes (soiling)depois que a mu­ cosa retalficaexposta abaixo da linha denteada. ■ ABSCESSO ANORRETAL Incidência e epidemiologia

O surgimento de um abscesso perianal é mais comum em homens que em mulheres, em uma relação de 3:1. A incidência máxima é observada entre a terceira e a quinta décadas da vida. A dor peria­ nal associada à presença de um abscesso é responsávfel por 15% das consultas no consultório de um cirurgião proctologista. A doença é mais prevalente em pacientes imunocomprometidos, tais como aqueles com diabetes, distúrbios hematológicos ou doença intes­ tinal inflamatória (DII) e as pessoas que são HlV-positivas. Esses distúrbios devem ser levados em conta nos pacientes com infecções perianais recorrentes. Anatomia e físiopatologia

O abscesso anorretal é uma cavidade anormal que contém líquido na região anorretal. Esse abscesso resulta de uma infecção que aco­ mete as glândulas que circundam o canal anal. Normalmente, essas glândulas liberam muco para dentro do canal anal, que irá ajudar na defecação. Quando as fezes penetram acidentalmente nas glândulas anais, essas glândulas acabam sendo infectadas e forma-se um abs­ cesso. Os abscessos anorretais são perianais em 40 a 50% dos pacien­ tes,isquiorretais em 20 a 25%, interesfincterianos em 2 a 5% e supralevantadores em 2,5% (Fig. 297.7). Manifestação e avaliação

Dor perianal e febre são os elementos mais característicosde um abs­ cesso. Os pacientes podem ter dificuldade em evacuar e evidenciam

anal. Os pacientes que experimentam uma drenagem contínua após o tratamento de um abscesso perianal sofrem provavelmente de uma fístula anal. Essas fístulas são classificadas por sua relação com os músculos esfincterianos anais, com 70% sendo interesfincteriana, 23% transesfincteriana, 5% supra-esfincteriana e 2% extra-esfincte­ riana (Fig. 297.7).

A b s ce s so s Supralevantador

Manifestação e avaliação

Interesfinctérico Isquiorretal Perianal

Transesfincteriana

(g ) s 0

Extra-esfincteriana

Supra-esfincteriana

Figura 297.7 Localizações comuns do abscesso anorretal (esquerda) e da fístula anal (direita).

TRATAMENTO

Abscesso anorretal

A drenagem no consultório de um abscesso anorretal não com­ plicado pode ser suficiente. É feita uma pequena incisão próximo da margem anal e um dreno de Mallenkot é colocado dentro da cavidade do abscesso. Para os pacientes que possuem um absces­ so complicado ou que são diabéticos ou imunocomprometidos, a drenagem deve ser realizada na sala de operação com anestesia. Esses pacientes correm maior risco de desenvolverem fasciite necrosante. A seqüência de antibióticos é controversa, porém deve­ riaser de pelo menos 2 semanas nos pacientes imunocomprome­ tidos ou com valvas cardíacas sintéticas, articulações artificiais, diabetes ou DII.

■ FÍSTULA ANAL

TRATAMENTO

Fístula anal

Uma fístula com drenagem recém-diagnosticada deve ser trata­ da preferencialmente com a colocação de um sedenho, uma alça vascular ou uma laçada de seda colocada através do trajeto da fístula, que irá manter o trajeto aberto além de acalmar a infla­ mação circundante que ocorre em virtude do bloqueio repetido do trajetofistuloso. Quando a inflamação setorna menos acentu­ ada, poderá ser determinada a relação exata do trajeto da fístula com os esfincteres anais. Uma simples fistulotomia pode ser rea­ lizada para as fístulasinteresfinctéricas e transesfinctéricasbaixas (menos de 33% do músculo) sem comprometer a continência. Para uma fístula transesfinctérica mais alta, pode ser utilizado um retalho de avanço anorretal em combinação com um cateter de drenagem ou cola de fibrina. Os trajetos muito longos (> 2 cm) e estreitos respondem melhor à cola de fibrina que os tra­ jetos mais curtos. A ligadura simples do trajeto fistuloso interno (procedimento LIFT) também tem sido usada com sucesso no tratamento da fístulasimples. Os pacientes devem ser mantidos com agentes capazes de au­ mentar a massa fecal, medicação analgésica não narcótica e ba­ nhos de assento após cirurgia para fístula. As complicações pre­ coces devidas a esses procedimentos incluem retenção urinária e sangramento. As complicações tardias são raras (menos de 10%) e incluem incontinências temporária e permanente. A recidiva após fistulotomia é de 0 a 18% e, após retalho de avanço anorretal e procedimento LIFT, é de 20 a 30%.

Doença Diverticular e Distúrbios Anorretais Comuns

sangue nas fezes. U m abscesso prostático pode manifestar-se com queixas semelhantes, incluindo disúria. Com frequência, os pacien­ tes com abscesso prostático relatam uma história de doenças sexual­ mente transmissíveis recorrentes. Ao exame físico, costuma ser vista uma grande área flutuante. Exames laboratoriais de rotina mostram leucocitose. Os procedimentos diagnósticos são necessários apenas raramente, a não ser quando está sendo avaliado um abscesso recor­ rente. TC ou R M têm uma acurácia de 80% em determinar a drena­ gem incompleta. Se houver preocupação acerca da presença de DII, a sigmoidoscopia rígida ou flexívelpode ser realizada por ocasião da drenagem a fim de avaliar a possível presença de inflamação dentro da região retossigmóidea. Uma avaliação mais completa para afastar doença de Crohn inclui uma colonoscopia plena e uma seriografia do intestino delgado.

O paciente com fístula anal se queixa de drenagem constante prove­ niente da região perianal. A drenagem pode aumentar com a defe­ cação. Será difícil manter a higiene perianal. O exame sob anestesia constitui a melhor maneira de avaliar a fístula. Durante o exame, a anuscopia é realizada para tentar identificar uma abertura interna. O peróxido de hidrogênio diluído ajudará na identificação dessa aber­ tura. Em vez da anestesia, o exame R M com uma espiral endoanal também identificará os trajetos em 80% dos casos. Após a drenagem de um abscesso com a introdução de um cateter de Mallenkot, uma fistulografiaatravés do cateter pode ser realizada na busca de um tra­ jeto oculto da fístula.A regra de Goodsale estabelece que uma fístula externa posterior penetrará no canal anal na linha média posterior, enquanto uma fístula anterior penetrará ao nível da cripta mais pró­ xima. Uma fístula que sai a uma distância > 3 cm da margem anal pode possuir um prolongamento ascendente complicado e pode não obedecer a regra de Goodsale.

■ FISSURA ANAL

Incidência e epidemiologia

Incidência e epidemiologia

A incidência de prevalência de doença perianal com fistulização é proporcional à incidência do abscesso anorretal. Cerca de 30 a 40% dos abscessos darão origem a uma fístula anal. Enquanto a maioria das fístulasé de origem criptoglandular, 10% estão associadas a DII, tuberculose, câncer e radioterapia.

As fissuras anais ocorrem em todas as idades, porém são mais co­ muns entre a terceira e a quinta décadas. Uma fissura é a causa mais comum de sangramento retal na primeira infância. A prevalência é igual em homens e mulheres. Está associada a constipação, diarréia, etiologias infecciosas, traumatismo perianal e doença de Crohn.

Anatomia e físiopatologia

Anatomia e físiopatologia

Uma fístula anal é definida como uma comunicação da cavidade de um abscesso com uma abertura interna identificável dentro do canal anal. Essa abertura identificável está localizada mais comumente ao nível da linha denteada, onde as glândulas anais penetram no canal

O traumatismo do canal anal ocorre após a defecação. Essa lesão ocorre no canal anal anterior ou, mais comumente, posterior. A ir­ ritação causada pelo traumatismo do canal anal resulta em pressão de repouso aumentada do esfincter interno. O suprimento sanguíneo 2509

para o esfincter e a mucosa anal penetra lateralmente. Portanto, um tônus aumentado do esfincter anal resulta em isquemia relativa na região da fissura e será responsável por uma cicatrização precária da lesão anal. Uma fissura cuja posição não é posterior nem anterior deve levantar a suspeita de outras causas, incluindo tuberculose, sífi­ lis,doença de Crohn e câncer. Manifestação e avaliação

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Uma fissura pode ser diagnosticada facilmente apenas pela anam­ nese. A queixa clássica é a dor, que está fortemente associada à defecação e é implacável. O sangramento vermelho rutilante que pode estar associado a uma fissura é menos abundante que aquele associado às hemorroidas. Ao exame, a maioria das fissuras estão localizadas na posição posterior ou anterior. Uma fissura lateral é preocupante, pois pode teruma natureza menos benigna, razão pela qual os distúrbios sistêmicos deverão serexcluídos. Uma fissuracrô­ nica é indicada pela presença de uma papila anal hipertrofiada na extremidade proximal da fissura e um espessamento circunscrito da mucosa ou um apêndice cutâneo na extremidade distai. Com fre­ quência, as fibras circulares do esfincter interno hipertrofiado são visíveis na base da fissura. Se for realizada a manometria anal, a ele­ vação na pressão anal de repouso e uma deformidade tipo dente de serra com contrações paradoxais dos músculos esfincterianos são patognomônicas. TRATAMENTO

Fissura anal

O tratamento da fissuraaguda é conservador. Os emolientes fecais para aqueles com constipação, o aumento na quantidade de fibras dietéticas, os anestésicos tópicos, os glicocorticoides e os banhos de assento são prescritos econseguirão cicatrizar60 a 90% das fis­ suras. As fissuras crônicas são aquelas presentes por > 6 semanas. Estas podem sertratadas com modalidades destinadas a reduzir a pressão em repouso do canal anal e incluem nifedipina ou poma­ da de nitroglicerina aplicada 3 vezes/dia, e toxina botulínica tipo A, até 20 unidades, injetada no esfincter interno de cada lado da

CAPÍTULO

298

Insuficiência Vascular Mesentérica Susan L. Gearhart ISQUEMIA INTESTINAL ■ INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA

A isquemia intestinal é uma doença vascular incomum com morta­ lidade alta e é classificada com base em sua etiologia: (1 ) isquemia mesentérica arterial obstrutiva (IMAO); (2 ) isquemia mesentérica não obstrutiva (IMNO); e (3) trombose venosa mesentérica (TVM). A isquemia intestinal aguda é mais comum que a isquemia arterial crônica. Os fatores de risco para isquemia arterial aguda incluem fibrilação atrial, infarto do miocárdio recente, cardiopatia valvar e cateterização cardíaca ou vascular recente. O aumento da incidên­ cia de isquemia intestinal observada nos países ocidentais mantém paralelismo com a incidência de aterosclerose e o envelhecimento da população. Com exceção da obstrução por estrangulamento do intestinodelgado, a coliteisquêmica é a forma mais comum de isque­ 2510

fissura. O tratamento cirúrgico inclui dilatação e esfincterotomia interna lateral. Em geral, 33% do músculo esfincteriano interno é seccionado; ele é identificado facilmente por estar hipertrofiado. As taxas de recidiva após terapia clínica são mais altas,porém isso é compensado pelo riscode incontinência após a esfincterotomia. A esfincterotomia interna lateral pode levar à incontinência mais comumente em mulheres. A g r a d e c im e n t o s

Gostaríamos de agradecer a Cory Sandore por algumas ilustrações para este ca­ pítulo. Dr. Gregory Bulkley contribuiu para este capítulo na 16a edição.

BIBLIOGRAFIA C o l u n s o n R et al: Laparoscopic ventral rectopexy for internai prolapse:

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mia aguda e é a complicação gastrintestinal mais prevalente depois de cirurgia cardiovascular. A incidência de colite isquêmica depois do reparo aórtico eletivo é de 5 a 9% e triplica nos pacientes ope­ rados em situação de emergência. Outras formas menos comuns de isquemia intestinal incluem angina mesentérica crônica associada à doença aterosclerótica e TVM. Essa última condição está associada à existência de um estado de hipercoagulabilidade, inclusive deficiên­ cia de proteína C ou S, deficiência de antitrombina III, policitemia vera e carcinoma. ■ ANATOMIA E FÍSIOPATOLOGIA

A isquemia intestinal ocorre quando a perfusão insuficiente para os tecidos intestinais causa lesão isquêmica dos tecidos. A irrigação sanguínea dos intestinos está ilustrada na Fig. 298.1.Como forma de evitar lesão isquêmica, desenvolve-se uma extensa colateralização entre os principais troncos mesentéricos e os ramos das arcadas mesentéricas (Quadro 298.1). Os vasos colaterais dentro do intes­ tino delgado são numerosos e encontram-se no duodeno e no leito do pâncreas. Os vasos colaterais do intestino grosso estão no ângulo esplênico e no colo descendente/sigmoide. Essas áreas, que se encon­ tram sob risco intrinsecamente alto de redução do fluxo sanguíneo, são conhecidas como pontos de Griffithse de Sudeck, respectivamen­ te,e são aslocalizações mais comuns da isquemia do intestino grosso (Fig. 298.1, áreas sombreadas). A circulação esplâncnica pode rece­ ber até 30% do débito cardíaco. As respostas protetoras destinadas

A. frênica esquerda

A orta

A. frênica direita

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, AVALIAÇÃO E TRATAMENTO A. esplênica Ponto de G riffiths

Tronco A. pancreaticoduodenal

A rco de Riolan

A. m arginal

Ponto de Sudeck

A rté ria s h e m o rro id á ria s S u p e rio r M é d ia In fe rio r

Figura 298.1

A irrigação sanguínea dos intestinos inclui a artéria celíaca, a

artéria mesentérica superior (AMS), a artéria mesentérica inferior (AMI) e os ramos da artéria ilíaca interna (Ali). Os pontos de Sudeck e de Griffiths, indicados pelas áreas sombreadas, são as regiões limítrofes da irrigação sanguínea do intestino grosso e são as localizações comuns da isquemia.

a evitar isquemia intestinal incluem a colateralização abundante, a autorregulação do fluxo sanguíneo e a capacidade de aumentar a ex­ tração de oxigênio do sangue. A isquemia obstrutiva resulta da interrupção do fluxo sanguíneo por um êmbolo ou trombose progressiva de uma artéria calibrosa que irriga o intestino. Os êmbolos têm origem no coração em mais de 75% dos casos alojam-se preferencialmente logo abaixo da ori­ gem da artéria cólica média quando passam pela artéria mesentéri­ ca superior. A trombose progressiva de pelo menos dois dos vasos calibrosos que irrigam o intestino é necessária para a ocorrência de angina intestinal crônica. A isquemia não obstrutiva caracteriza-se por vasoconstrição mesentérica desproporcional (vasospasmo arte­ riolar) em resposta a um estresse fisiológico intenso, como desidra­ tação ou choque. Se não for tratada, a úlcera de estresse inicial da mucosa evolui para uma lesão com envolvimento de todas as cama­ das da parede intestinal.

QUADRO 298.1

Colaterais arteriais da irrigação sanguínea do

intestino Circulação envolvida

Artéria mesentérica

Artéria comunicante

Sistêmica

Celíaca

Aorta descendente

Frênica

Sistêmica

AMI

Hipogástrica

Hemorroidária média

Mesentérica

Celíaca

AMS

Pancreaticoduodenal superior/inferior

Mesentérica

AMS

AMI

Arco de Riolan

Mesentérica

AMS

Celíaca/AMI

Intram esentérica

Mesentérica

AMS

AMI

M arginal

Artéria colateral

N ota: AMI, artéria mesentérica inferior; AMS, artéria mesentérica superior,

A isquemia intestinal ainda é um dos diagnósticos mais desafiadores. A taxa de mortalidade é > 50%. O indicador mais significativo de sobrevida é a realização oportuna do diagnóstico e do tratamento. O Quadro 298.2 revisa o diagnóstico e o tratamento de todos os tipos de isquemia intestinal. A isquemia mesentérica aguda resultante da embolia ou trombo­ se arterial manifesta-se como dor abdominal aguda intensa e cons­ tante, que é claramente desproporcional às anormalidades do exame físico. Os sinais e os sintomas associados podem incluir náuseas e vômitos, diarréia transitória e fezes sanguinolentas. Com exceção da distensão abdominal mínima e dos ruídos peristálticos hipoativos, o exame abdominal inicial nada revela de importante. Em seguida, o exame físicodetecta peritonite ecolapso cardiovascular. Na avaliação da isquemia intestinal aguda, devem ser solicitados exames labora­ toriais de rotina, inclusive hemograma completo, bioquímica sérica, perfil da coagulação, gasometria, amilase, lipase, ácido láctico, tipo sanguíneo e prova cruzada e enzimas cardíacas. Independentemente da necessidade de realizar uma operação urgente, a internação ime­ diata ea colocação do paciente em um leitomonitorado ou na unida­ de de tratamento intensivo é recomendada para que se possa realizar a reanimação e uma avaliação mais detalhada. Quando se considera o diagnóstico de isquemia intestinal, é necessário solicitar o parecer da equipe de cirurgia. Outras modalidades diagnosticas que podem ser úteis ao esta­ belecimento do diagnóstico, mas que não devem postergar a inter­ venção cirúrgica, incluem eletrocardiograma (ECG), radiografias abdominais, TC e angiografia mesentérica. Mais recentemente, o ecodoppler mesentérico e a espectroscopia de luz visível durante a colonoscopia mostraram-se benéficas. O ECG pode demonstrar arritmia, indicando a possível fonte dos êmbolos. As radiografias simples de abdome podem mostrar evidência de ar intraperitoneal livre, indicando perfuração visceral e necessidade de realizar uma exploração emergencial. U m dos indícios mais precoces de isquemia intestinal nas radiografias do abdome é o edema da parede intesti­ nal (“ impressões de polegares” ).Quando a isquemia progride, pode aparecer ar dentro da parede intestinal (pneumatose intestinal)e no sistema venoso porta. Outros indícios são calcificações da aorta e dos seus tributários, sugerindo doença aterosclerótica. Com a admi­ nistração de contrastes orais e IV, A TC dinâmica com reconstrução tridimensional é um exame extremamente sensível para isquemia in­ testinal. Nos casos de doença embólica aguda, a angiografia mesen­ téricaé realizada de maneira eficaz durante a intervenção operatória. O ecodoppler mesentérico demonstrando aumento da velocidade de pico do fluxo sanguíneo da artéria mesentérica superior (AMS) está associado ao valor previsor positivo de cerca de 80% para isquemia mesentérica. U m fato mais significativo é que o ecodoppler negativo praticamente exclui o diagnostico de isquemia mesentérica. o ecodo­ ppler pode ser usado como método de triagem, mas a avaliação pode ser complementada pela angiografia quando necessária. As técnicas endoscópicas que utilizam espectroscopia de luz visível podem ser usadas para diagnosticar isquemia crônica. O padrão de referência para o diagnóstico e o tratamento da doença arterial obstrutiva aguda é a laparotomia. A exploração ci­ rúrgica não deve ser protelada quando a suspeita de isquemia me­ sentérica obstrutiva aguda é grande, ou quando há evidência de de­ terioração clínica ou de peritonite franca. A exploração operatória tem como metas remover o intestino comprometido e restaurar a circulação sanguínea. A arteriografia intraoperatória ou pré-opera­ tóriae a heparinização sistêmica podem ajudar o cirurgiãovascular a restaurar a irrigação sanguínea do intestino comprometido. Deve ser avaliado todo o comprimento dos intestinos delgado e grosso, come­ çando no ligamento de Treitz. O padrão da isquemia intestinalpode indicar o nível da obstrução arterial. No caso de obstrução da AMS, quando o êmbolo geralmente se localiza um pouco acima da origem da artéria cólica média, o jejuno proximal comumente está preser­ vado, enquanto o restante do intestino delgado até o colo transverso estão isquêmicos. O tratamento cirúrgico da isquemia mesentérica aguda do intestino delgado consiste em uma tentativa de embolec-

ZD cn o CD> OZD 03" £ cn o ci OD CD cn CD

o

03

2511

QUADRO 298.2

Resumo do tratam ento da isquem ia intestinal aguda

Condição

Elemento e ssen cial ao diagnóstico precoce

Tratamento da causa subjacente

Tratamento da lesão específica

Embolia arterial

Laparotomia precoce

Anticoagulação

Laparotom ia

Garantir a hidratação

Cardioversão

Embolectomia

Adm inistrar antibióticos

Trom bectomia proximal

Bypass vascular

Reverter a acidose

Aneurism ectom ia

Avaliar a viabilidade e remover o intestino inviável

Otim izar o fornecim ento de oxigênio

Tratamento das conseqüências sistêmicas

Preservar o débito cardíaco Tratar outros focos de embolia Evitar vasoconstritores

Trombose arterial

Ecodoppler

Anticoagulação

Stefrf endovascular

A dm inistrar antibióticos

Angiografia

Hidratação

Endarterectom ia/trom bectom ia ou bypass vascular

Reverter a acidose

Avaliar a viabilidade e remover o intestino inviável

Otim izar o fornecim ento de oxigênio

Anticoagulação

Anticoagulação ± laparotom ia/ trom bectom ia/shunt portossistêm ico

Adm inistrar antibióticos

Hidratação profusa

Avaliar a viabilidade e remover o intestino inviável

Preservar o débito cardíaco Evitar vasoconstritores

Trombose venosa

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2512

TC helicoidal

Reverter a acidose Otim izar o fornecim ento de oxigênio Preservar o débito cardíaco Evitar vasoconstritores

Isquemia m esentérica não obstrutiva

Vasospasmo: Angiografia Hipoperfusão: TC helicoidal ou colonoscopia

Garantir a hidratação Preservar o débito cardíaco Evitar vasoconstritores S uprim ir o eixo renina-angiotensina

Vasospasmo: Vasodilatadores intra-arteriais Hipoperfusão: Laparotomia retardada Avaliar a viabilidade e remover o intestino inviável

Garantir a hidratação Adm inistrar antibióticos Reverter a acidose Otimizar o fornecim ento de oxigênio Preservar o débito cardíaco Evitar vasoconstritores

Fonte: Modificado de GB Bulkley, em JL Cameron (ed.): CurrentSurgical Therapy, 2nd ed.,Toronto, BC Decker, 1986.

tomia por angiografia ou arteriotomia intraoperatória. Apesar de ser aplicada mais comumente na doença crônica, atrombose aguda pode sertratadapor angioplastia com ou sem colocação de um stentendo­ vascular (endoprótese). Quando essa conduta não é bem-sucedida, realiza-se um bypass entre a aorta e a artéria mesentérica superior. A isquemia mesentérica não obstrutiva ou vasospástica eviden­ cia-se por dor abdominal generalizada, anorexia, fezes sanguinolentas e distensão abdominal. Com frequência, esses pacientes estão obnubilados e os resultados do exame físico podem não ajudar a estabelecer o diagnóstico. A presença de leucocitose, acidose meta­ bólica, níveis elevados de amilase ou de creatinofosfoquinase e/ou acidose láctica são úteis para conformar o diagnóstico de isquemia intestinal avançada; contudo, estes marcadores podem não ser indi­ cativos de isquemia reversível ou necrose avançada. Os marcadores experimentais para isquemia intestinal incluem dímero D, glutationa-S-transferase, fator ativador plaquetário (FAP) e monitoramento do pH da mucosa. Independentemente da necessidade de realizar uma intervenção cirúrgica urgente, recomenda-se que o paciente seja internado e mantido em um leito monitorado ou na unidade de tratamento intensivo para reanimação e avaliação mais detalha­ da. A primeira manifestação da isquemia intestinal é o seqüestro de líquidos dentro da parede intestinal, resultando na perda de volume do compartimento intersticial. Nesses casos, pode ser necessário repor líquidos em quantidades abundantes. De forma a melhorar a oxigenação, pode-se administrar 0 2 nasal e transfusões sanguíneas. Os antibióticos de espectro amplo devem ser administrados para assegurar cobertura suficiente contra patógenos entéricos, inclusi­ ve bactérias Gram-negativas e anaeróbias. A monitoração freqüen­ te dos sinais vitais, do débito urinário, da gasometria arterial e dos níveis do lactato do paciente é fundamental, assim como os exames

abdominais freqüentes. Todos os agentes vasoconstritores devem ser evitados; areposição de líquidos é a intervenção preferida para man­ tera hemodinâmica. Quando há suspeita de colite isquêmica, a colonoscopia deve ser realizada para determinar a integridade da mucosa do intestino gros­ so. A visualização da região retossigmóidea pode demonstrar perda da integridade da mucosa associada mais comumente à isquemia mesentérica não obstrutiva ou, ocasionalmente, à doença obstrutiva resultante da perda aguda da irrigação da artéria mesentérica infe­ rior depois de uma cirurgia aórtica. A isquemia da mucosa do colo é classificada como leve quando há eritema mínimo da mucosa, ou moderada quando há úlceras da mucosa e indícios de aprofunda­ mento da isquemia até à camada muscular da parede intestinal. A colite isquêmica grave evidencia-se por úlceras graves, que conferem à mucosa uma coloração enegrecida ou esverdeada e são compatí­ veis com necrose de todas as camadas da parede intestinal. O grau de reversibilidade pode ser previsto com base nas anormalidades da mucosa: eritema suave indica reversão em quase 1 0 0 % dos casos; eri­ tema moderado, 50%; necrose avançada indica simplesmente tecidos intestinais inviáveis. A colonoscopia de seguimento pode ser reali­ zada para excluir progressão da colite isquêmica. A laparotomia para isquemia mesentérica não obstrutiva está justificada quando há sinais de peritonite ou agravamento dos acha­ dos endoscópicos e quando a condição do paciente não melhora com a reanimação agressiva. O tratamento ideal para colite isquêmica consiste na ressecção do intestino isquêmico e realização de um es­ torna proximal. A anastomose primária não deve ser realizada nos pacientes com isquemia intestinal aguda. Os pacientes com T V M podem ter evolução clínica gradativa ou aguda. Os sintomas incluem dor abdominal vaga, náuseas evômitos.

CAPÍTULO

299

Obstrução Intestinal Aguda W illiam Silen ETIOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO

Em 75% dos pacientes, a obstrução intestinal aguda resulta de faixas de aderência ou hérnias internas secundárias a uma operação abdo­ minal realizada no passado, ou de hérnias externas. A incidência da obstrução intestinal aguda que torna necessária a hospitalização ao longo das primeiras semanas pós-operatórias é de 5 a 25%, com 10 a 50% desses pacientes necessitando de uma intervenção cirúrgica. A incidência de obstrução intestinal pós-operatória pode ser menor depois das operações laparoscópicas que dos procedimentos abertos. No entanto, o procedimento laparoscópico de bypass gástrico estáas­

Nos pacientes que necessitam de exploração cirúrgica, a abordagem operatória é determinada pelos resultados da angiografia mesentéri­ ca. É importante avaliartodos os segmentos dos intestinos delgado e grosso, a começar pelo ligamento de Treitz. A recuperação da irriga­ ção sanguínea por ocasião da laparotomia é conseguida por bypass mesentérico. A determinação da viabilidade do intestino durante a interven­ ção cirúrgica realizada nos pacientes sob suspeita de isquemia intes­ tinal pode ser difícil. Depois da revascularização, a parede intestinal deve ser examinada para verificar se houve retorno da coloração rósea e da peristalse. A palpação das artérias principais pode ser rea­ lizada, assim como um exame Doppler do fluxo na borda antimesentérica da parede intestinal, mas nenhuma destas técnicas indica definitivamente a viabilidade intestinal. Nos casos duvidosos, deve-se administrar 1 g de fluoresceína sódica por via IV e o padrão de reperfusão intestinal deve ser observado sob iluminação ultravioleta com uma lâmpada de Wood padronizada (3.600 A). As áreas sem fluorescência > 5 m m de diâmetro sugerem inviabilidade. Se a dúvida persistir, a reexploração realizada dentro de 24 a 48 horas depois da primeira operação permite demarcar as áreas inviáveis do intestino. A anastomose intestinal primária dos pacientes com isquemia intes­ tinal sempre é preocupante e a reanastomose deve ser postergada até a laparotomia de reavaliação. A g r a d e c im e n t o s

Agradecemos a Cory Sandore por ter fornecido algumas ilustrações para este capítulo. Dr. Gregory Bulkley contribuiu para este capítulo na 16" edição.

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M

a tsu m o to

M

it c h e l l

Obstrução Intestinal Aguda

Os sinais ao exame clínico incluem distensão abdominal com hiper­ sensibilidade leve a moderada e desidratação. O diagnóstico de trom­ bose mesentérica frequentemente é estabelecido pela TC helicoidal do abdome com contrastes oral e IV. Nesse exame, as anormalida­ des detectadas incluem espessamento da parede intestinal e ascite. O contraste intravenoso demonstra retardo da fase arterial e trombos dentro da veia mesentérica superior. Os objetivos do tratamento são estabilizar a hemodinâmica e corrigir os distúrbios eletrolíticos com reposição profusa de líquidos. Os antibióticos e os anticoagulantes intravenosos devem ser iniciados. Quando a laparotomia é realizada e há suspeita de TVM, a anticoagulação com heparina deve ser ini­ ciada imediatamente e os segmentos intestinais afetados devem ser removidos. Dentre todos os distúrbios intestinais agudos, a insufi­ ciência venosa mesentérica está associada ao melhor prognóstico. A isquemia intestinal crônica evidencia-se por angina intestinal ou dor abdominal associada à necessidade de aumentar a irrigação sanguínea do intestino. Os pacientes relatam cólicas e dores abdomi­ nais depois da ingestão de uma refeição. Também pode haver ema­ grecimento e diarréiacrônica. Dor abdominal sem perda de peso não sugere angina mesentérica crônica. Em muitos casos, o exame físico detecta um sopro abdominal e outros indícios de aterosclerose. O ecodoppler dos vasos mesentéricos tem conquistado popularidade. Quando o paciente não é obeso e não há um padrão de aumento dos gases intestinais, o radiologista pode detectar distúrbios circulatórios na circulação mesentérica ou ausência de vasodilatação em resposta à ingestão alimentar. Essa técnica é usada comumente como teste de triagem para os pacientes com sinais e sintomas sugestivos de isque­ mia mesentérica crônica. O padrão de referência para confirmar a existência de obstrução arterial mesentérica é a angiografia mesen­ térica. Esse exame permite identificar e, possivelmente, intervir terapeuticamente de forma a remover trombos intravasculares, além de permitir a avaliação da patência dos vasos mesentéricos restantes. A utilidade da angiografia mesentérica pode ser limitada quando há insuficiência renal ou alergia aos contrastes. A angiorressonância magnética é uma alternativa quando há contraindicação ao uso de contrastes. O tratamento da isquemia intestinal crônica inclui controle clí­ nico da doença aterosclerótica com hipolipemiantes orais, exercícios e interrupção do tabagismo. Antes da intervenção, deve ser realizada uma avaliação cardiológica completa. Os procedimentos endovascu­ lares mais modernos podem evitar uma intervenção operatória em determinados grupos de pacientes. A angioplastia com colocação de stents endovasculares para o tratamento da isquemia mesentérica crônica está associada a um índice de sucesso de longo prazo de 80%.

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yers

sociado a um índice inesperadamente alto de obstrução intestinal, com uma taxa ainda mais alta de reoperações. Outras causas de obs­ trução intestinal sem qualquer relação com uma intervenção cirúrgi­ ca abdominal prévia incluem lesões intrínsecasda parede do intestino (p. ex., diverticulite, carcinoma, enterite regional) e obstrução da luz intestinal (p.ex.,obstrução biliar, intussuscepção). Outras duas condições que devem ser diferenciadas da obstru­ ção intestinal aguda são íleo adinâmico e pseudo-obstrução intestinal primária. O íleo adinâmico é mediado pelo componente hormonal do sistema simpático suprarrenal e pode ocorrer depois de qualquer tipo de lesão do peritônio; sua gravidade e duração dependem em parte do tipo de lesão peritoneal. O ácido clorídrico, o conteúdo do intestino grosso e as enzimas pancreáticas estão entre as substâncias mais irritantes, enquanto o sangue e a urina são menos agressivos ao peritônio. Algum grau de íleo adinâmico ocorre depois de qualquer operação abdominal. O hematoma retroperitoneal, particularmente quando está associado a uma fratura vertebral, pode acarretar íleo adinâmico grave e este último pode ocorrer com outros distúrbios retroperitoneais, inclusive cálculo ureteral ou pielonefrite grave. As

2513

T doenças torácicas como pneumonia do lobo inferior, fraturas das costelas e infarto do miocárdio produzem comumente íleo adinâmi­ co, o mesmo ocorrendo com os distúrbios eletrolíticos, particular­ mente a depleção de potássio. Finalmente, a isquemia intestinal, seja eladecorrente de oclusão vascular ou de distensão intestinalpropria­ mente dita, pode perpetuar o íleo adinâmico. A pseudo-obstrução intestinal é um distúrbio crônico da motilidade, que geralmente si­ mula obstrução mecânica. Em geral, essa condição é agravada pelo uso de narcóticos. ■ FÍSIOPATOLOGIA

Distfirhinfi rln Sistema R açtrinteqtinal

A distensão intestinal é causada pelo acúmulo de gases e líquidos dentro e nos segmentos proximais ao segmento obstruído. Cerca de 70 a 80% do gás intestinal consiste em ar deglutido e como este é constituído principalmente por nitrogênio, que não ébem absorvido da luz intestinal, a remoção do ar por aspiração gástrica contínua é uma medida coadjuvante útilao tratamento da distensão intestinal. O acúmulo de líquidoproximal ao mecanismo obstrutivo não resulta apenas do líquido ingerido, da saliva deglutida, do suco gástrico e das secreções biliares e pancreáticas, mas também da interferência com o transporte normal de sódio ede água. Durante asprimeiras 12 a 24 horas de obstrução, ocorre redução significativa do transporte de sódio é água no intestino proximal distendido. Depois de 24 h, o sódio e a água entram no lúmen, contribuindo ainda mais para a distensão e as perdas de líquido. A pressão intraluminar aumenta da faixa normal de 2 a 4 para 8 a 10 cm H 20. As perdas de líquidos e ele­ trólitos podem serextremas e,a menos que a reposição seja imediata, as conseqüências podem ser hipovolemia, insuficiência renal e cho­ que. Vômitos, acumulação de líquidos na luz intestinale seqüestro de líquidos na parede intestinaledemaciada e na cavidade peritoneal em conseqüência da redução do retorno venoso do intestino contribuem também para asperdas graves de líquidos e eletrólitos. Uma “ alça fechada”é a complicação mais temível da obstrução intestinal aguda. A obstrução por alça fechada ocorre quando o lú­ men é obstruído em dois pontos por um único mecanismo (p. ex., uma hérnia fascial ou uma aderência em faixa), produzindo assim uma alça fechada cujo suprimento sanguíneo geralmente é obstruído pela hérnia ou pela faixa de aderência. Durante a peristalse, quando existe uma “ alçafechada” ,aspressões alcançam 30 a 60 cm H 20. O es­ trangulamento da alça fechada é comum quando também há disten­ são acentuada dos segmentos proximais à alça acometida. U m tipo de obstrução por alça fechada ocorre quando há obstrução completa do intestinogrosso na presença da válvula ileocecalcompetente (85% dos indivíduos normais). Embora a irrigação sanguínea do intesti­ no grosso não seja afetada pelo mecanismo obstrutivo, a distensão do ceco é extrema porque seu diâmetro é maior (leide Laplace) e a redução da irrigação sanguínea intramural é considerável, com gan­ grena subsequente da parede do ceco. Quando há redução da irriga­ ção sanguínea do trato gastrintestinal, as conseqüências são invasão bacteriana e peritonite. Os efeitos sistêmicos da distensão extrema incluem elevação do diafragma com comprometimento da ventilação e atelectasia subsequente. O retorno venoso pela veia cava inferior também pode diminuir. ■ SINTOMAS

A obstrução intestinal mecânica caracteriza-se por dor em cólica na região média do abdome, que tende a ser mais grave quanto mais alta é a obstrução. A dor é paroxística e o paciente sente-se relativa­ mente confortável nos intervalos entre as crises de dor. Borborigmos audíveis são percebidos com frequência pelo paciente durante os pa­ roxismos de dor. A dor pode tornar-se menos intensa à medida que a distensão progride, provavelmente porque a motilidade é reduzida no intestino edemaciado. Quando existe estrangulamento, a dor ge­ ralmente é mais localizada e pode ser constante e intensa, sem um componente de cólica;estefato geralmente é responsável pela demo­ ra em diagnosticar obstrução. Os vômitos ocorrem quase sempre e, quanto mais precoces e mais profusos, mais alta é a obstrução. Ini­

>514

cialmente, o vômito contém bile e muco e continua com estas carac­ terísticas quando a obstrução intestinalé proximal. Com a obstrução ileal baixa, o material vomitado torna-se fecaloide, isto é, com uma coloração laranja-acastanhada e cheiro fétido, que resulta da proli­ feração bacteriana excessiva nos segmentos proximais à obstrução. Os soluços são comuns. Constipação e incapacidade de eliminar ga­ ses pelo reto sempre ocorrem quando a obstrução é total, embora o paciente possa eliminar algumas fezes e gases espontaneamente ou depois de um enema realizado pouco depois da obstrução completa. Em alguns casos de obstrução parcial, há diarréia. Sangue nas fezes é uma anormalidade rara, mas ocorre quando há intussuscepção. Com o íleo adinâmico e apseudo-obstrução do intestinogrosso, a dor espasmódica não ocorre e o paciente refere apenas desconforto causado pela distensão. Os vômitos podem ser freqüentes, mas rara­ mente são volumosos. Esses pacientes podem terou não constipação total. Os soluços também são freqüentes. ■ SINAIS FÍSICOS

A distensão abdominal é o elemento mais característico de todas as formas de obstrução intestinal. A distensão é menos acentuada nos casos de obstrução alta no intestino delgado e mais grave quando há obstrução do colo. No início da obstrução dos intestinos delgado e grosso, a hipersensibilidade e a rigidez geralmente são mínimas; a temperatura raramente é > 37,8°C. O desenvolvimento de choque, hipersensibilidade, rigidez e febre indica que ocorreu contaminação do peritônio pelo conteúdo intestinal infectado. Os orifícios herniáriosdevem sersempre examinados com extremo cuidado para a pos­ sível presença de uma massa. A ausculta pode detectar borborigmos fortes e agudos coincidindo com a dor espasmódica, mas esta anor­ malidade geralmente desaparece nos estágios tardios da obstrução com ou sem estrangulamento. Abdome silencioso não exclui a possi­ bilidade de obstrução, mas também não confirma obrigatoriamente o diagnóstico de íleo adinâmico. .A existência de uma massa abdo­ minal palpável geralmente significa obstrução do intestino delgado com estrangulamento de uma alça fechada; a alça tensa e repleta de líquidos é a lesão palpável. ■ ANORMALIDADES LABORATORIAIS E RADIOGRÁFICAS

Os exames laboratoriais e radiográficos são utilizados para ajudar a diferenciar as duas manifestações clínicas importantes desse distúr­ bio: estrangulamento versus não estrangulamento e obstrução par­ cial versus completa. Leucocitose com desvio à esquerda geralmente ocorre quando existe estrangulamento, mas leucometria normal não exclui a presença de estrangulamento. A elevação do nível sérico de amilase éobservada ocasionalmente em todas asformas de obstrução intestinal. As imagens radiográficas demonstrando distensão de alças do intestino delgado cheias de líquido e de gás, geralmente dispostas em um padrão de “ moedas empilhadas” com níveis hidroaéreos e au­ sência ou escassez de gás colônico, são patognomônicas da obstrução do intestino delgado. A obstrução completa é sugerida quando não há eliminação de gases ou fezes pelo reto e, ao exame radiográfico, não existem gases no intestino distai. U m enevoado geral devido ao líquido peritoneal e,às vezes, uma massa com formato de “ grãos de café”são observados na obstrução em alça fechada com estrangula­ mento. A esofagogastroduodenografia com bário fino pode ajudar a diferenciar entre obstrução parcial ou total. Entretanto, o bário es­ pesso administrado por via oral deve ser evitado quando há suspeita de obstrução grave ou total, porque o sulfato de bário retido pode impactar e produzir obstrução parcial ou total, ou pode ser aspira­ do para a árvore traqueobrônquica. A TC é o exame realizado mais comumente para avaliar pacientes com possível obstrução intestinal, mas pode ser difícildiferenciar entre íleo adinâmico, obstrução par­ cial e obstrução total (Fig. 299.1). A sensibilidade e a especificidade da TC são pequenas (50 e 80%, respectivamente) no diagnóstico de obstrução com estrangulamento. As causas comuns de obstrução do colo podem ser visualizadas nas radiografias contrastadas seriadas do abdome. Essas radiografias

TRATAMENTO

# $

Obstrução intestinal aguda

Obstrução Intestinal Aguda

OBSTRUÇÃO 0 0 INTESTINO DELGADO A taxa de mortalidade glo­ bal da obstrução do intestino delgado é de aproximadamente 10%. Enquanto a taxa de mortalidade da obstrução sem estran­ gulamento é de 5 a 8 %, este valor varia de 20 a 75% quando há obstrução por estrangulamento. Como a obstrução do intestino delgado com estrangulamento é sempre completa, as intervenções cirúrgicas devem sersempre realizadas nesses pacientes depois da preparação apropriada. Antes de operar, o equilíbrio hidreletrolítico deve ser normalizado e a descompressão realizada por meio de uma sonda nasogástrica. A reposição do potássio é particular­ mente importante, pois a ingestão é zero e as perdas por vômi­ tos são volumosas. Não há indicação para utilização de um tubo intestinal longo. A intervenção cirúrgica pode ser realizada com sucesso pelas técnicas laparoscópicas, que diminuem a incidência de complicações associadas à ferida cirúrgica. Entretanto, a disso­ lução laparoscópica das aderências está associada a tempos operatórios mais longos e índices mais altos de conversão para uma operação aberta, quando comparada com outros procedimentos laparoscópicos. Como alternativa, a dissolução das aderências pode ser conseguida por uma incisão abdominal aberta. Em geral, mais de 50% das aderências estão localizadas nas áreas de incisões prévias. O tratamento unicamente conservador é seguro apenas quando há obstrução parcial e é mais recomendado para os pacientes que não apresentam dor abdominal ou leucocitose crescente. O índice global de recidiva das obstruções do intesti­ no delgado é de 16%. Estudos populacionais demonstraram que, embora o tratamento cirúrgico da obstrução do intestino delgado esteja associado às internações hospitalares mais longas, o índice de reinternação por obstrução é menor. Contudo, qualquer que seja o tratamento, com base no índice de internação, apenas 2 0 % dos pacientes precisaram ser reinternados ao longo do período de seguimento por 5 anos.

A taxa de mortalidade da obstrução do colo é de aproximadamente 20%. Como também acontece com a obstrução do intestino delgado, o tratamento conservador está contraindicado, a menos que a obstrução seja parcial. A obstrução parcial pode ser tratada por descompressão colonoscópica e colocação de um stentmetálico quando há lesões malignas. O índice de sucesso fica em torno de 90%, dependendo da localização da obstrução - as lesões do colo esquerdo são tra­ tadas mais facilmente por stentsque as localizadas no lado direito. Em geral, o stentcolônico é considerado como solução temporá­ ria ou “ medida paliativa”até a intervenção cirúrgica, porque per­ mite a preparação do intestino grosso antes da operação. Quando a obstrução é total,a operação imediata éessencial,principalmen­ te quando a valva ileocecal é competente, porque existe a possi­ bilidade de ocorrer perfuração do ceco. A perfuração do ceco é mais provável quando o diâmetro cecal é > 1 0 cm nas radiografias simples do abdome. As decisões relativas ao tratamento cirúrgico da obstrução do intestino grosso baseiam-se na etiologia da obstrução e nas condições gerais do paciente. Nos casos de obstrução do colo esquerdo, as abordagens cirúrgicas incluem descompressão por cecostomia ou colostomia transversa, ou ressecção e realização de colostomia distai (operação de Hartman). A ressecção primária das lesões obstrutivas do colo esquerdo com limpeza do intestino grosso na mesa cirúrgica também foirealizada com sucesso. Com as lesões do colo transverso ou direito, a ressecção primária com anastomose pode ser realizadasem riscos,porque geralmente não há distensão ilealcom discrepância conseqüente de diâmetro, que coloquem as suturas sob risco. Além disso, as contagens bacteria­ nas e o conteúdo fecal são menores no lado direito do colo e isto reduz as chances de infecção. OBSTRUÇÃO D0 INTESTINO GROSSO

C

Figura 299.1 TC com contrastes oral e intravenoso demonstrando (>l) evi­ dência de dilatação do intestino delgado com níveis hidroaéreos compatíveis com obstrução do intestino delgado; (B) obstrução parcial do intestino delgado decorrente de hérnia abdominal encarcerada (seta); e (C) intestino descomprimido visualizado distalmente à hérnia (seta).

podem demonstrar o sinal de “ bico de pássaro”quando houve vólvulo do sigmoide, ou um ceco aumentado de volume quando existe torção ou báscula cecal. A obstrução colônica por uma válvula ileo­ cecal competente é reconhecida facilmente, pois a distensão por gás limita-se principalmente ao colo. O enema com gastrografin pode ajudar a demonstrar obstrução total do intestino grosso. Além disso, nunca se deve administrar báriopor via oral a um paciente com possí­ velobstrução do colo, até que essa possibilidade tenha sido excluída.

2515

Em geral, esse tipo de íleo responde à descom­ pressão não cirúrgica e ao tratamento da doença primária. O prognóstico geralmente é bom. Deve ser realizada correção das anormalidades eletrolíticas (isto é, potássio, magnésio). A des­ compressão bem-sucedida do íleo colônico tem sido realizada por colonoscopias repetitivas. A neostigmina também é eficaz nos casos de íleo colônico que não respondem ao tratamento conservador. Raramente, a distensão colônica dinâmica pode ser tão grande que a cecostomia é necessária quando existe o risco de gangrena do ceco. ÍLEO ADINÂMICO

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u b o is

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

CAPÍTULO

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u c u k m e t in

Physiopathology, etiology and treatment.

300

Apendicite Aguda e Peritonite W illiam Silen APENDICITE AGUDA ■ INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA

Com mais de 250.000 apendicectomias realizadas a cada ano, a apendicite é a emergência cirúrgica abdominal mais comum nos EUA. A maior incidência de apendicite aguda é observada na segunda e terceira décadas da vida e esta condição é relativamente rara nas faixas etárias extremas. Contudo, a perfuração é mais comum na infância e nos idosos, períodos durante os quais as taxas de mortalidade são mais altas. Homens e mídheres são afe­ tados igualmente, exceto entre a puberdade e os 25 anos, quando os homens predominam com razão de 3:2. A incidência de apendicite não se alterou nos EUA durante os últimos 30 anos, enquanto sua incidência é muito mais baixa nos países subdesenvolvidos, especial­ mente em certas regiões da África, assim como nos grupos socioeconômicos mais baixos. A taxa de mortalidade nos EUA diminuiu oito vezes entre 1941 e 1970, mas se manteve inalterada em menos de 1 por 1 0 0 . 0 0 0 desde então. ■ PATOGENIA

A apendicite parece ocorrer como resultado da obstrução do lúmen apendicular. A obstrução é causada mais comumente por um fecalito, que resulta da acumulação e do espessamento da matéria fe­ cal ao redor de fibras vegetais. Os folículos linfoides hipertrofiados associados às infecções virais (p. ex., sarampo), ao bário espessado, aos parasitos (p. ex., Strongyloides, Ascaris e Taenia) e aos tumores (p. ex.,carcinoide ou carcinoma) também podem obstruir o lúmen. Outros achados patológicos comuns incluem a ulceração apen­ dicular, cuja causa é desconhecida, apesar de já ter sido postulada uma etiologia viral. A infecção por Yersínia pode causar a doença, porque foram encontrados títulos altos do anticorpo de fixação do complemento em até 30% dos casos de apendicite comprovada. As bactérias presentes na luz intestinal multiplicam-se e invadem a pa­ rede apendicular quando o ingurgitamento venoso e o subsequente comprometimento arterial resultam das pressões intraluminais al­ tas.Finalmente, ocorrem gangrena eperfuração. Quando o processo evolui lentamente, os órgãos adjacentes como íleo terminal, ceco e omento podem bloquear a área apendicular, formando um abscesso 2516

s k e l in e n

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E

localizado, enquanto a progressão rápida da deterioração vascular pode causar perfuração com acesso livre à cavidade peritoneal. A ruptura subsequente do abscesso apendicular primário pode formar fístulas entre o apêndice e a bexiga, o intestino delgado, o sigmoide ou o ceco. Ocasionalmente, a apendicite aguda pode ser a primeira manifestação da doença de Crohn. Embora a infecção crônica do apêndice por tuberculose, amebíase e actinomicose possa ocorrer, um aforismo clínico útilestabe­ lece que a inflamação crônica do apêndice geralmente não é a causa da dor abdominal prolongada com duração de semanas ou meses. Em contrapartida, a apendicite aguda recorrente pode ocorrer, a maioria das vezes com resolução completa da inflamação e dos sin­ tomas entre as crises. A apendicite aguda recorrente pode ocorrer também quando é deixado um coto apendicular longo depois da apendicectomia inicial. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A seqüência de desconforto abdominal e anorexia associada à apen­ dicite aguda é patognomônica. O paciente refere que a dor localiza-se inicialmente na região periumbilical e, a seguir, migra para o quadrante inferior direito. Essa seqüência clássica de sintomas ocor­ re apenas em 6 6 % dos pacientes. Os diagnósticos diferenciais das dores periumbilical e do quadrante inferior direito estão listados no Quadro 300.1. A dor abdominal periumbilical é do tipo visceral, re­ sultando da distensão do lúmen apendicular. A dor é conduzida pe­ lasfibras C de condução lenta e,em geral, tem localização imprecisa na região periumbilical ou epigástrica. Em geral, essa dor visceral é branda, comumente espasmódica e com uma duração habitual de 4 a 6 horas, mas pode não ser referida pelos indivíduos estoicos. A medida que a inflamação propaga-se para as superfícies do peritônio parietal, a dor torna-se somática, constante e mais intensa e é agra­ vada pelo movimento ou pela tosse. Os nervos aferentes parietaissão fibras delta A, que são de condução rápida e unilateral. Essas fibras localizam a dor no quadrante inferiordireito. A anorexia é muito co­ mum; um paciente com fome intensa quase sempre não tem apendi­ cite aguda. Náuseas e vômitos ocorrem em 50 a 60% dos casos, mas os vômitos geralmente são autolimitados. As mudanças do hábito intestinal têm pouco valor diagnóstico, pois é possível observar-se qualquer tipo de alteração ou nenhuma mudança, embora a ocor­ rência de diarréia causada por um apêndice inflamado em justapo­ sição ao sigmoide possa trazer dificuldades diagnosticas. Aumento da frequência urinária e disúria ocorrem quando o apêndice está localizado próximo da bexiga. As anormalidades do exame físicovariam com o período trans­ corrido desde o início da enfermidade e de acordo com a localiza­ ção do apêndice, que pode estar situado profundamente no fundo-de-saco pélvico; no quadrante inferior direito em qualquer relação com o peritônio, ceco e intestino delgado; no quadrante superior

QUADRO 300.1 Origem anatômica da dor periumbilical e do quadrante inferior direito no diagnóstico diferencial da apendicite Periumbilical A pendicite O bstrução do intestino delgado G astrenterite Isquem ia m esentérica

Quadrante inferior direito Causas gastrintestinais

Causas ginecológicas

A pe n d icite

Tum or/torção do ovário

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D oença intestinal inflam atória

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D ive rticu lite do lado direito

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Causas renais

G astrenterite

Pielonefrite

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Abscesso perirrenal Nefrolitíase

Figura 300.1 TC com contrastes oral e intravenoso na apendicite agu­ da. Há espessamento da parede do apêndice e acúmulo de líquido periapendicular

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Apendicite Aguda e Peritonite

(seta).

direito (especialmente durante a gestação); ou até mesmo no qua­ drante inferior esquerdo. O diagnóstico não pode ser estabelecido a ,fHenos que sejapossível detectar hipersensibilidade. Embora a hiper­ de volume com paredes espessadas. A ultrassonografia é extrema­ sensibilidade esteja ausente ocasionalmente no estágio visceral ini- mente útil para excluir cistos ovarianos, gestação ectópica ou abs­ da doença, este sinalpor fim ocorre e é encontrado em qualquer cesso tubo-ovariano. Vários estudos demonstraram recentemente o BjÇalização que corresponda à posição do apêndice. Em geral, a hi- valor da tomografia computadorizada (TC) com ou sem contraste, írsensibilidade à palpação é observada com frequência no ponto em comparação com a ultrassonografia e as radiografias simples no c McBurney, localizado anatomicamente sobre uma linha a 1/3 diagnóstico da apendicite aguda. As anormalidades encontradas na trajeto entre a espinha ilíaca anterior e o umbigo. A hipersen- TC incluem apêndice espessado com acúmulo de líquido periapen­ pdade abdominal pode estar completamente ausente quando o dicular e, com frequência, a presença de um fecalito (Figs. 300.1 e ■ftdiceé retrocecal ou pélvico, caso em que o único achado físico 300.2). O valor preditivo positivo calculado para a TC é de 95 a 97% *t'r hipersensibilidade no flanco ou induzida pelo exame re- e a precisão global é de 90 a 98%. Além disso, a impossibilidade de t«i ,J pélvico. Descompressão brusca irradiada está presente com visualizar o apêndice pela TC está associada à normalidade do apên­ ;Ue!l,:ia e tem mais chances de não ocorrer no início da enfermi- dice em 98% dos casos. Ar livre no peritônio não é comum, até mes­ *A flexão do quadril direito e a movimentação protegida por mo com a apendicite perfurada. Embora a seqüência clínica e os achados físicos típicos estejam do paciente são devidas ao acometimento do peritônio parie^iperestesia da pele do quadrante inferior direito e o sinal do presentes em 50 a 60% dos casos, vários padrões atípicos da doença _ uu do obturador positivo frequentemente são achados tardios podem ser observados, especialmente nos extremos etários e duran­ te a gravidez. Os lactentes com menos de 2 anos de idade têm uma 2 j^cnte têm valor diagnóstico. ^ geral, a temperatura é normal ou ligeiramente elevada (37,2 incidência de 70 a 80% de perfuração e de peritonite generalizada. Isso parece ser atribuído a demora do diagnóstico. Qualquer lactente rnas temperaturas > 38,3°C devem sugerir perfuração. A K** jja é proporcional à elevação da temperatura. Rigidez e hi- ou criança com diarréia, vômitos e dor abdominal é altamente sus­ *ndade tornam-se mais acentuadas à medida que a doença peito. A febre é muito mais comum nessa faixa etária e a distensão • Para perfuração e peritonite localizada ou difusa. A dis-abdominal geralmente é o único achado físico. Nos idosos, a dor e a T b L fra> a n^°Ser ciu a n ( ^ 0 se instalou, uma peritonite difusa rj* e surgir uma massa se já ocorreu perfuração localizada, ^-lente não é detectável antes de 3 dias depois do início da T arecimento mais precoce de uma massa sugere câncer krj0 ü°ença de Crohn. A perfuração é rara antes de 24 horas ______ ____ __ / 1- _ ____ J _ _ . 1_ J _ lt.,vSfalCÍrv ,aicio dos sintomas, mas o índice pode ser de até 80% de nr\n/

1>w i s-

^ucocitose moderada de 10.000 a 18.000 células/|xL •:i, llte (com desvio concomitante para a esquerda), a ausên|ff Clt°senão exclui apendicite aguda. Leucocitose > 20.000 fr » Ü8 ere provável perfuração. Anemia e sangue nas fezes ■Lj diagnóstico primário de câncer de ceco, especialmente S ^ osos-^ Ufina pode conter poucos leucócitos sem o apêndice estálocalizado próximo do ureter direiO exame simples da urina é extremamente útilpara K w . , geniturinárias que podem simular apendicite aguda, jj^atias raramente são valiosas, exceto quando se ob.lto opaco (5% dos pacientes) no quadrante inferior jw nte em crianças). Consequentemente, as radionao s^o realizadas rotineiramente, a menos que Urç^esentes outras condições como obstrução intestinal '1*!^ era^- O diagnóstico pode ser estabelecido também aÇào ultrassonográfica de um apêndice aumentado Figura 300.2

F ecalito a p e n d ic u la r (seta).

2517

hipersensibilidade geralmente são atenuadas e,por estarazão, o diag­ nóstico frequentemente é atrasado e resulta na incidência de 30% de perfurações entre os pacientes com mais de 70 anos. Com bastante frequência, os pacientes idosos apresentam-se inicialmente com uma massa ligeiramente dolorida (um abscesso apendicular primário) ou com obstrução intestinal produzida por aderências 5 ou 6 dias de­ pois de uma perfuração apendicular que não havia sido detectada previamente. A apendicite ocorre cerca de uma vez em cada 500 a 2.000 ges­ tações e é o distúrbio extrauterino mais comum que torna necessária uma operação abdominal. O diagnóstico pode passar despercebido ou ser retardado por causa da ocorrência freqüente de desconforto abdominal leve, náuseas e vômitos durante a gestação, assim como em virtude do desvio gradativo do apêndice do quadrante inferiordi­ reito para o quadrante superior direito durante o segundo e terceiro trimestres da gestação. A apendicite tende a sermais comum durante o segundo trimestre. O diagnóstico deve ser feito preferencialmente com ultrassonografia, que tem precisão de 80%; no entanto, quan­ do já houve perfuração, a precisão da ultrassonografia diminui para 30%. A intervenção precoce éjustificadaporque a incidência de óbito fetal com apêndice normal é de 1,5% e, com perfuração, este índice aumenta para 20 a 35%.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2518

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

A apendicite aguda foirotulada como simuladora e,em geral,é mais difícil estabelecer este diagnóstico nas mulheres jovens. A obtenção de uma boa anamnese, incluindo atividade sexual e presença de se­ creção vaginal, ajuda a diferenciar a apendicite aguda da doença in­ flamatória pélvica (DIP). A presença de secreção vaginal fétida e os diplococos intracelulares Gram-negativos são patognomônicos para DIP. A dor com a movimentação do colo uterino também é mais específica para DIP, mas pode ocorrer com a apendicite quando já houve perfuração ou o apêndice está localizado adjacente ao útero ou aos anexos. A ruptura de um folículo de Graaf (mittelschmerz) ocorre na metade do ciclo e causa dor e hipersensibilidade mais di­ fusa e, em geral, de um grau menos intenso que na apendicite. A ruptura de um cisto do corpo lúteo é clinicamente idêntica à ruptura de um folículo de Graaf, mas se evidencia em torno da época da menstruação. A presença de uma massa anexial, a evidência de per­ da sanguínea e um teste de gravidez positivo ajudam a diferenciar entre apendicite e gravidez tubária rota. Ocasionalmente, é difícil diferenciar entre torção de um cisto ovariano ou a endometriose e apendicite. Em todas essas condições femininas, a ultrassonografia e a laparoscopia podem ser muito valiosas. A linfadenite mesentérica aguda e a gastrenterite aguda são os diagnósticos geralmente firmados quando linfonodos hipertrofia­ dos e ligeiramente eritematosos na raizdo mesentério e um apêndice normal são encontrados por ocasião da operação de um paciente, que comumente refere hipersensibilidade no quadrante inferior direito. Retrospectivamente, esses pacientes podem ter tido uma tempera­ tura mais elevada, diarréia, dor e hipersensibilidade abdominal mais difusas e linfocitose. Entre as cólicas, o abdome fica completamente relaxado. As crianças parecem ser afetadas mais frequentemente que os adultos. Alguns desses pacientes têm infecção por Y.pseudotuberculosis ou Y. enterocolitica e,nestes casos, o diagnóstico pode ser es­ tabelecido pela cultura dos linfonodos mesentéricos ou pelos títulos séricos (Cap. 159). Na gastrenteritepor Salmonella, as anormalidades do examefísico do abdome são semelhantes, mas a dor pode ser mais intensa e mais localizada e a febre e os calafrios são comuns. A ocor­ rência de sintomas semelhantes entre os membros da família pode ser útil. A enterite regional (doença de Crohn) está associada habi­ tualmente a uma história mais prolongada, a maioria das vezes com exacerbações prévias consideradas como episódios de gastrenterite, a menos que o diagnóstico tenha sido estabelecido previamente. Com frequência, há uma massa inflamatória palpável. Além disso, a colecistite aguda, a úlcera perfurada, a pancreatite aguda, a diverticulite aguda, a obstrução intestinal com estrangulamento, o cálculo urete­ rale a pielonefrite podem gerar dificuldades diagnosticas.

TRATAMENTO

Apendicite aguda

Quando existe dúvida quanto ao diagnóstico, 4 a 6 horas de ob­ servação com exames abdominais seriados são sempre mais bené­ ficos que prejudiciais. Os antibióticos não devem ser administra­ dos quando o diagnóstico é duvidoso, porque servem apenas para mascarar a perfuração. O tratamento de um paciente suposta­ mente com apêndice aguda é operação precoce e apendicectomia logo que o paciente puder ser preparado. Com frequência, a apen­ dicectomia é realizada por laparoscopia, que está associada à uti­ lização de menos narcóticos no pós-operatório e a uma alta mais precoce. É aceitável ter uma incidência de 15 a 20% de apêndices normais por ocasião da apendicectomia para que se possa evitara perfuração. A realização de uma laparoscopia precoce em vez da observação clínica atenta não mostrou qualquer benefício clínico no tratamento dos pacientes com dor abdominal inespecífica. Uma abordagem diferente está indicada quando se encontra uma massa palpável 3 a 5 dias depois do início dos sintomas. Fm geral, esse achado indica a existência de um tlegmão ou abscesso e as complicações devidas às tentativas de excisão cirúrgica são freqüentes. Esses pacientes são tratados com antibióticos de es­ pectro amplo, drenagem do abscesso com mais de 3 cm, líquidos parenterais e repouso intestinal e, em geral, demonstram resolu­ ção dos sintomas em uma setnana. A apendicectomia subsequente pode ser realizada com segurança depois de um intervalo de 6 a 12 semanas. U m ensaio clínico randomizado demonstrou que apenas os antibióticosconseguem tratarefetivamente a apendicite aguda sem perfuração em 8 6 % dos pacientes do sexo masculino. Entretanto, o uso apenas de antibióticos esteve associado a uma taxa de recidiva mais altaque quando foi seguida de intervenção cirúrgica. Quando a massa aumenta de volume ou a toxemia do paciente agrava, o abscesso deve ser drenado. A perfuração livre está associada à peritonite generalizada e suas complicações, in­ cluindo abscessos subfrênicos, pélvicosou em outras localizações, e pode ser evitada pelo diagnóstico precoce. A taxa de mortalida­ de da apendicite sem perfuração é de 0 ,1 %, pouco mais altaque o risco da anestesia geral; com a apendicite perfurada, a mortalida­ de é de 3% (epode chegar a 15% na população idosa).

PERITONITE AGUDA

A peritonite é uma inflamação do peritônio; pode ser localizada ou difusa, aguda ou crônica em sua história natural e infecciosa ou as­ séptica em sua patogenia. A peritonite aguda é mais frequentemente infecciosa e está relacionada habitualmente com perfuração de uma víscera (denominada peritonitesecundária). Quando não se consegue identificar uma fonte intra-abdominal, a peritonite infecciosa é des­ critacomo primária ou espontânea. A peritonite aguda estáassociada à redução da atividade motora intestinal,resultando em distensão do lúmen intestinal com gases e líquidos (íleo adinâmico). A acumula­ ção de líquidos no intestino e ainterrupção da ingestão oral resultam em rápida depleção do volume intravascular com efeitossobre os sis­ temas cardíaco, renal e outros. ■ ETIOLOGIA

Os agentes infecciosos conseguem penetrar na cavidade peritoneal através de uma víscera perfurada, uma ferida penetrante da parede abdominal ou pela introdução externa de um objeto estranho que está ou se torna infectado (p. ex., um cateter para diálise peritoneal crônica). Na ausência de imunossupressão, as defesas do hospedeiro são capazes de erradicar as pequenas contaminações. As condições que resultam mais comumente na introdução de bactérias na cavida­ de peritoneal são ruptura do apêndice, ruptura de um divertículo, úl­ cera péptica perfurada, hérnia encarcerada, vesículabiliargangrenosa, vólvulo, infarto intestinal, câncer, doença intestinal inflamatória ou obstrução intestinal. Contudo, uma ampla gama de mecanismos

QUADRO 300.2 secundária

Condições que causam peritonite bacteriana

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Quimioterapia intraperitoneal

Obstruções

Abscesso perirrenal

Aderências

latrogênica - pós-operatória, corpo estranho

■ TRATAMENTO E PROGNÓSTICO

Perfurações do intestino Traumatismo, contuso ou penetrante

Perfurações ou deiscência de outros órgãos Pâncreas - pancreatite

Inflamação

Vesícula biliar - colecistite

Apendicite

Bexiga - traum atism o, ruptura

Diverticulite Doença ulcerosa péptica

Fígado - vazamento de bile após biópsia

Doença intestinal inflam atória

Tubas uterinas - salpingite

latrogênica

Sangram ento para dentro da cavidade peritoneal

Perfuração endoscópica Deiscências de anastomoses Perfuração por cateter Vascular Êmbolo

Hérnias estranguladas

Ruptura da integridade da cavidade peritoneal Traum atism o Diálise peritoneal am bulatorial contínua (cateter de demora)

Vólvulo Infussuscepção Neoplasias Corpo estranho ingerido, palito de dente, espinha de peixe

pode desempenhar algum papel (Quadro 300.2). A peritonite bacte­ riana pode ocorrer também na ausência de uma fonte intraperitoneal aparente de bactérias (peritonitebacteriana primária ou espontânea). Essa condição ocorre na presença de ascite e de cirrose hepática em 90% dos casos, habitualmente em pacientes com ascite e com con­ centração baixa de proteínas (< 1g/L) (Cap. 308). A peritonite bacte­ riana está descrita com mais detalhes no Cap. 127. A peritonite asséptica pode ser devida à irritação peritoneal pela presença anormal de líquidos fisiológicos (p. ex., suco gástrico, bile, enzimas pancreáticas, sangue ou urina) ou de corpos estranhos es­ téreis (p. ex., compressas ou instrumentos cirúrgicos, talco das luvas cirúrgicas) na cavidade peritoneal, ou então como complicação rara de doenças sistêmicas como lúpus eritematoso, porfiria ou febre fa­ miliar do Mediterrâneo (Cap. 330). A irritação química do peritônio é maior com o suco gástrico ácido e as enzimas pancreáticas. A infec­ ção bacteriana secundária é comum na peritonite química.

O tratamento consiste em reidratação, correção das anormalidades eletrolíticas, antibióticos e correção cirúrgica da doença coexistente. As taxas de mortalidade são inferiores a 10% para a peritonite não complicada associada a uma úlcera perfurada, a ruptura do apêndi­ ce ou um divertículo em um indivíduo normal sob outros aspectos. Taxas de mortalidade de 40% ou mais foram relatadas para pacientes idosos, portadores de doenças subjacentes equando a peritoniteeste­ ve presente por mais de 48 horas. BIBLIOGRAFIA A

RE: The natural history and traditional m anagement of appendicitis revisited: Spontaneous resolution and predom inance of prehospital perforations imply that a correct diagnosis is more im portant than an early diagnosis. World J Surg 31:86,2007

n d er so n

DR et al: Has misdiagnosis of appendicitis decreased over time? pulation-based analysis. J A M A 286:1748,2001

Flu m

M

e r l in

M ed M

Apendicite Aguda e Peritonite

Isquemia

As principais manifestações da peritonite são dor e hipersensibili­ dade abdominais agudas, habitualmente com febre. A localização da dor depende da causa subjacente e do fato de a inflamação ser loca­ lizada ou generalizada. A peritonite localizada é extremamente co­ m u m com a apendicite e diverticulite sem complicações e os achados físicosestãolimitados àárea de inflamação. A peritonite generalizada estáassociada à inflamação generalizada e ahipersensibilidade abdo­ minal difusa com rebote. A rigidez da parede abdominal é comum com a peritonite localizada ou generalizada. Os ruídos peristálticos geralmente são imperceptíveis, embora isto nem sempre ocorra. Ta­ quicardia, hipotensão e sinais de desidratação são comuns. Leuco­ citose e acidose grave são anormalidades laboratoriais comuns. As radiografias simples do abdome podem mostrar dilatação dos intes­ tinos grosso e delgado com edema da parede intestinal. O ar livre abaixo do diafragma está associado à perfuração visceral. A TC e/ou a ultrassonografia conseguem identificar a presença de líquido livre ou de um abscesso. Quando há ascite, a paracentese diagnostica com contagem de células (> 250 neutrófilos/p-L é comum com a peritoni­ te) e dosagens dos níveis de proteínas e desidrogenase láctica e cul­ tura é essencial. Nos idosos e pacientes imunossuprimidos, pode ser mais difícilidentificaros sinais de irritação peritoneal.

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J et al: Appendectomy vs. antibiotic treatm ent in acute appendectomy: A prospective multicenter randomized controlled trial. World J Surg 30:1033, 2006

Styrud

2519

SEÇÃO 2

Doenças do Fígado e do Trato Biliar

CAPÍTULO

301

Abordagem ao Paciente com Doença Hepática Marc Ghany Jay H. Hoofnagle

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2520

U m diagnóstico de doença hepática pode ser habitualmente estabe­ lecido de maneira acurada por meio de uma cuidadosa anamnese, exame físico minucioso e aplicação de alguns exames de laboratório. Em algumas circunstâncias, os exames radiológicos são úteis ou, em verdade, diagnósticos. A biópsia hepática é considerada o critério pa­ drão na avaliação da doença hepática, sendo, porém, agora menos necessária para fazer o diagnóstico que para a classificação e o esta­ giamento da doença. Este capítulo proporciona uma introdução ao diagnóstico etratamento da doença hepática, revendo resumidamen­ tea estrutura e função do fígado; as principais manifestações clínicas da hepatopatia; e a utilização da história clínica, do exame físico, dos testes de laboratório, dos estudos de imagens e da biópsia hepática. ■ ESTRUTURA E FUNÇÃO DO FÍGADO

O fígado éo maior órgão do corpo, pesando 1-1,5 kg e representando 1,5 a 2,5% da massa corporal magra. O tamanho e formato do fígado variam e,em geral,se ajustam ao formato geral do corpo - comprido e magro ou gordo e atarracado. O fígado ficalocalizado no quadrante superior direito do abdome, debaixo da parte mais inferior da cai­ xa torácica direita, encostado ao diafragma e projetando-se por uma extensão variável para dentro do quadrante superior esquerdo. É mantido no local por fixações ligamentares ao diafragma, peritônio, grandes vasos e órgãos gastrintestinais superiores. Recebe suprimen­ to sanguíneo duplo; cerca de 2 0 % do fluxo sanguíneo são representa­ dos pelo sangue rico em oxigênio proveniente da artéria hepática, e 80% correspondem ao sangue rico em nutrientes proveniente da veia porta a partirdo estômago, intestinos, pâncreas e baço. A maioria das células no fígado é constituída por hepatócitos, que representam dois terços da massa do fígado. Os demais tipos são as células de Kupffer (membros do sistema reticuloendotelial), célu­ las estelares (de Ito ou para o armazenamento das gorduras), células endoteliais evasos sanguíneos, células dos duetos biliarese estruturas de apoio. Ao ser visualizado à microscopia óptica, o fígado parece estar organizado em lóbulos, com áreas portais na periferia e veias centrais no centro de cada lóbulo. Entretanto, do ponto de vista fun­ cional,o fígado é organizado em ácinos, com o sangue hepático tanto arterial quanto portal penetrando no ácino a partir das áreas portais (zona 1 ) e, a seguir, fluindo através dos sinusoides até as veias he­ páticas terminais (zona 3). Os hepatócitos intercalados constituem a zona 2.A vantagem de encarar o ácino como a unidade fisiológicado fígado é que isso ajuda a explicar os padrões morfológicos e a zonalidade de muitas doenças vasculares e biliares que não poderiam ser explicadas pela organização lobular. As áreas portais do fígado consistem em pequenas veias, artérias, duetos biliares e linfáticos organizados em um estroma frouxo de matriz de apoio e pequenas quantidades de colágeno. O sangue que flui para dentro das áreas portais se distribui através dos sinusoides, passando da zona 1 para a zona 3 do ácino e drenando para as veias hepáticas terminais (“ veias centrais” ).A bile secretada fluina direção

oposta, em um padrão de contracorrente da zona 3 para a zona 1 .Os sinusoides são revestidos por células endoteliais específicas que pos­ suem janelas proeminentes de tamanho variável, o que torna possível o fluxo livre do plasma, porém não dos elementos celulares. Assim, o plasma entra em contato direto com os hepatócitos no espaço subendotelial de Disse. Os hepatócitos possuem uma polaridade inconfundível. O lado basolateral do hepatócito reveste o espaço de Disse, sendo guarneci­ do ricamente por microvilosidades; demonstra uma atividade de en­ docitose e de pinocitose, com captação passiva e ativa de nutrientes, proteínas e outras moléculas. O polo apical do hepatócito forma as membranas canaliculares através das quais são secretados os com­ ponentes da bile. Os canalículos dos hepatócitos formam uma rede delicada, que se funde com os elementos dos dúctulos biliarespróxi­ mo das áreas portais. Em geral, as célulasde Kupffer estão localizadas dentro do espaço vascular sinusoidal e representam o maior grupo de macrófagos fixos no organismo. As células estelares estão localizadas no espaço de Disse, porém em geral não são proeminentes, a me­ nos que tenham sido ativadas, quando passam a produzir colágeno e matriz. As hemácias permanecem no espaço sinusoidal enquanto o sangue flui através do lóbulo, porém os leucócitos podem migrar por meio ou ao redor das células endoteliais, penetrando o espaço de Disse e, a partir daí, as áreas portais, de onde poderão retornar à circulação por meio dos linfáticos. Os hepatócitos desempenham numerosas funções vitais à ma­ nutenção da homeostasia e saúde, como a síntese da maioria das proteínas séricas essenciais (albumina, proteínas carreadoras [trans­ portadoras], fatores da coagulação, muitos fatores hormonais e do crescimento), produção da bile e seus carreadores (ácidos biliares, colesterol, lectina, fosfolipídios), regulação dos nutrientes (glicose, glicogênio, lipídios,colesterol,aminoácidos) bem como metabolismo e conjugação dos compostos lipofílicos (bilirrubina, ânions, cátions, medicamentos) para a excreção na bile ou urina. A mensuração de tais atividades para avaliar a função hepática é complicada pela mul­ tiplicidade evariabilidade dessas funções. As provas de função hepá­ tica usadas mais comumente são as mensurações da bilirrubina séri­ ca, albumina e tempo de protrombina. O nível sérico de bilirrubina constitui mensuração da conjugação e excreção hepáticas, e o nível sérico de albumina e o tempo de protrombina são mensurações da síntese proteica. As anormalidades da bilirrubina, albumina e tem­ po de protrombina são típicas da disfunção hepática. A insuficiência hepática franca é incompatível com a vida, e as funções do fígado são por demais complexas e diversificadas para que possam ser desem­ penhadas com eficiência por uma bomba mecânica; membrana de diálise; ou combinação de hormônios, proteínas e fatores de cresci­ mento infundidos. DOENÇAS HEPÁTICAS

Apesar de existirem muitas causas para as doenças do fígado (Qua­ dro 301.1), em geral elas se manifestam clinicamente em conformi­ dade com uns poucos padrões distintos,sendo classificadashabitual­ mente como hepatocelulares, colestáticas (obstrutivas) ou mistas. Nas doenças hepatocelulares (tais como a hepatite viral ou hepatopa­ tiaalcoólica), as características da lesão hepática, a inflamação e a ne­ crose predominam. Nas doenças colestáticas (como obstrução biliar ou maligna, cirrose biliarprimária, algumas doenças do fígado indu­ zidas por medicamentos), predominam as características de inibição do fluxo biliar. Em um padrão misto, estão presentes as característi­ cas das lesões tanto hepatocelular quanto colestática (como ocorre nas formas colestáticas da hepatite viral e em muitas hepatopatias induzidas por medicamentos). O padrão da manifestação inicial e a

r QUADRO 301.1

D o e n ç a s h e p á tic a s

Hiperbilirrubinemia hereditária

Acometimento hepático na doença sistêmica

Síndrome de Gilbert

Sarcoidose

Síndrome de Crigler-Najjar tipos 1e II

Amiloidose

Síndrome de Dubin-Johnson

Doenças de armazenamento do glicogênio

Síndrome de Rotor

Hepatite viral Hepatite A Hepatite B

Doença celíaca Tuberculose Mycobacterium avium intracellulare

Síndromes colestáticas

Hepatite C

Colestase pós-operatória benigna

Hepatite D

Icterícia da sepse

Hepatite E

Icterícia induzida por nutrição parenteral total (NPT)

Outras (hepatite da mononucleose, herpética e por adenovírus)

Colestase da gravidez

Hepatite criptogênica

Colangite e colecistite

Doenças hepáticas imunes e autoimunes Cirrose biliar prim ária

Obstrução biliar extra-hepática (cálculo, estenose, câncer) Atresia biliar

Hepatite autoimune

Doença de Caroli

Colangite esclerosante

Criptosporidíase

Doença de enxerto versus hospedeiro Rejeição do aloenxerto

Doenças hepáticas genéticas Deficiência de a ,-a n titrip sina Hemocromatose

Doença hepática induzida por medicamentos Padrões hepatocelulares (isoniazida, acetam inofeno) Padrões colestáticos (m etiltestosterona) Padrões m istos (sulfonamidas, fenitoína) Esteatose m icrovesicular e m acrovesicular (m etotrexato, fialuridina)

Lesão vascular

Doença de Wilson

Doença venoclusiva

Colestase intra-hepática recorrente benigna (CIRB)

Síndrome de Budd-Chiari

Colestase intra-hepática fam iliar progressiva (CIFP), tipos 1a III

Hepatite isquêm ica

Outras (galactosemia, tirosinem ia, fibrose cística, doença de Newman-Pick, doença de Gaucher)

Congestão passiva

Doença hepática alcoólica Esteatose hepática aguda Hepatite aguda alcoólica Cirrose de Laénnec

Esteatose hepática não alcoólica

Trombose da veia porta Hiperplasia regenerativa nodular

Lesões expansivas Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma Adenoma

Esteatose

Hiperplasia nodular focal

Esteatoepatite

Tumores m etastáticos

Esteatose hepática aguda da gravidez

Abordagem ao Paciente com Doença Hepática

Síndromes de superposição

Abscesso Cistos Hemangioma

proeminência dos sintomas podem sugerirrapidamente um diagnós­ tico, particularmente quando são levados em conta os principais fa­ tores de risco, taiscomo a idade e o sexo do paciente, além de história de exposição ou comportamentos perigosos. Os sintomas típicos da manifestação da doença hepática incluem icterícia, fadiga, prurido, dor no quadrante superior direito, náusea, faltade apetite,distensão abdominal e sangramento intestinal. Entre­ tanto, agora são diagnosticados com doença hepática pacientes sem quaisquer sintomas e cujas anormalidades foram reveladas por testes de funções bioquímicas do fígado feitos como parte de exame de ro­ tina ou como triagem para a doação de sangue ou para as finalida­ des de seguro ou emprego. A enorme disponibilidade de baterias de provas hepáticas permite que seja relativamente simples demonstrar a presença de lesão hepática assim como excluí-la em alguém com suspeita de hepatopatia. A avaliação dos pacientes com doença do fígado deve ser diri­ gida para (1 )estabelecer o diagnóstico etiológico, (2 )estimar a gra­

vidade (grau) da doença e (3) estabelecer o estágio da doença (es­ tagiamento). O diagnóstico deve enfocar a classificação da doença (lesões hepatocelular, colestática ou mista) assim como o diagnós­ tico etiológico específico. O grau (classificação) refere-se à deter­ minação da gravidade ou atividade da doença - ativa ou inativa, e leve, moderada ou grave. O estadiamento refere-se a uma estimativa do lugar na evolução da história natural da doença, podendo elaser aguda ou crônica, precoce ou tardia; pré-cirrótica, cirrótica ou em estágio terminal. Este capítulo tem como meta apresentar os conceitos gerais mais proeminentes na avaliação dos pacientes com hepatopatia que ajudam a elaborar os diagnósticos abordados nos capítulos subse­ quentes. ■ HISTÓRIA CLÍNICA

A história clínica deve concentrar-se nos sintomas da doença hepá­ tica - sua natureza, padrões de início e progressão - e nos possíveis

2521

fatores de risco para hepatopatia. Os sintomas de doença hepática incluem sintomas gerais como fadiga, fraqueza, náuseas, apetite precário e mal-estar, assim como os sintomas hepáticos mais espe­ cíficos icterícia, urina escura, fezes claras, prurido, dor abdominal e distensão abdominal. Os sintomas podem sugerir também cirrose, doença hepática em estágio terminal ou complicações da cirrose, como hipertensão portal. Comumente, émuito mais a constelação de sintomas e seus padrões de manifestação inicial, do que um sintoma específico, que apontam para determinada etiologia. A fadiga é o sintoma mais comum e mais característico de doença hepática, sendo descrita, de forma variada, como letargia, fraqueza, desatenção, mal-estar, maior necessidade de dormir, falta de resistência e energia. A fadiga da hepatopatia manifesta-se após uma atividade ou exercício e só raramente está presente ou é inten­ sa pela manhã após um repouso adequado (fadiga vespertina versus matutina). A fadiga na hepatopatia costuma ser intermitente e de in­ tensidade variável de uma hora para outra e de um dia para outro. Em alguns pacientes, pode não ser claro se a fadiga é provocada por doença hepática ou por outros problemas, tais como estresse, ansie­ dade, distúrbios do sono ou enfermidade concomitante. As náuseas ocorrem com a hepatopatia mais grave e podem acompanhar a fadiga ou serem provocadas pelos odores dos alimen­ tosou ingestão de alimentos gordurosos. Os Afômitos podem ocorrer, porém só raramente são persistentes ou intensos. O apetite precário com perda de peso é observado comumente nas doenças hepáticas agudas, sendo, porém, raro na doença crônica, exceto na presença de cirrose em fase avançada. A diarréia é incomum na hepatopatia, exceto com icterícia acentuada, quando a ausência de ácidos biliares no intestino resulta em esteatorreia. O desconforto ou dor no quadrante superior direito (“ dor no fígado” )ocorrem em muitas doenças hepáticas e, em geral, caracte­ rizam-se por hipersensibilidade sobre a área hepática. A dor resulta do estiramento ou irritação da cápsula de Glisson, que circunda o fígado e é rica em terminações nervosas. A dor intensa é mais típica de doença da vesícula biliar, abscesso hepático e doença venoclusiva grave, porém pode acompanhar ocasionalmente a hepatite aguda. O prurido ocorre na doença hepática aguda, aparecendo precocemente na icterícia obstrutiva (devido à obstrução biliar ou coles­ tase induzida por medicamentos) e em uma fase ligeiramente mais tardia na doença hepatocelular (hepatiteaguda). Ocorre também nas doenças hepáticas crônicas, as formas colestáticas tipo cirrose biliar primária e colangite esclerosante, quando constituicom frequência o sintoma inicial,verificando-se antes do inícioda icterícia.Entretanto, a icterícia pode ocorrer em qualquer hepatopatia, particularmente após a instalação da cirrose. A icterícia é o sintoma mais característico da doença hepática e talvez o marcador mais confiável de sua gravidade. Os pacientes re­ latam habitualmente o escurecimento da urina antes de perceberem a icterícia das escleras. Só raramente, a icterícia pode ser detectada com um nível de bilirrubina < 43 pmol/L (2,5 mg/dL). Com uma colestase acentuada, haverá também clareamento da cor das fezes e esteatorreia. A icterícia sem urina escura indica habitualmente hi­ perbilirrubinemia indireta (não conjugada), sendo típica da anemia hemolítica e dos distúrbios genéticos da conjugação da bilirrubina, sendo a forma mais comum e benigna a síndrome de Gilbert, e a for­ ma rara e grave a síndrome de Crigler-Najjar. A síndrome de Gilbert acomete até 5% da população, e a icterícia é mais perceptível após o jejum e com algum tipo de estresse. Os principais fatores de risco para hepatopatia que devem ser procurados na história clínica incluem os detalhes acerca do uso de álcool, de medicações (incluindo os fitoterápicos, as pílulas anticon­ cepcionais e as medicações obtidas sem receita médica), dos hábitos pessoais, da atividade sexual, de viagens, do contato com pessoas ictéricas ou com outros fatores de riscos, do uso de drogas ilícitas injetá­ veis, de cirurgia recente, de transfusão remota ou recente com sangue e hemocomponentes, de ocupação, de exposição acidental ao sangue ou àspicadas de agulha, e de históriafamiliar de doença hepática. Para determinar o risco de hepatite viral, uma história minucio­ sa da atividade sexual é de particular importância, devendo incluir

o número de parceiros sexuais da vida inteira e, para os homens, declaração de terem feito sexo com outros homens. A exposição se­ xual é uma modalidade comum de propagação da hepatite B, sendo, porém, rara para a hepatite C. História familiar de hepatite, doença hepática e câncer de fígado também é importante, A transmissão da mãe para o lactente ocorre tanto com a hepatite B quanto com a C. A propagação vertical da hepatite B pode ser prevenida agora pela imunização passiva e ativa do lactente por ocasião do nascimento. A propagação vertical da hepatite C é incomum, porém não existem meios confiáveis de prevenção. A transmissão é mais comum nas mães co-infectadas pelo HIV, sendo relacionada também a trabalho de parto prolongado e difícil,ruptura precoce das membranas e mo­ nitoramento fetalinterno. História de uso de drogas ilícitasinjetáveis, mesmo no passado remoto, é de primordial importância ao avaliar o risco para as hepatites B e C. O uso de drogas ilícitasinjetáveis cons­ titui atualmente o fator de risco isolado mais comum para a hepatite C. A transmissão pelo sangue ou hemocomponentes não é mais um fator de risco importante para a hepatite viral aguda. No entanto, as transfusões de sangue, recebidas antes da introdução dos imunoensaios enzimáticos sensíveis para o anticorpo do vírus da hepatite C (anti-HCV) em 1992, são um importante fatorde risco para a hepati­ te C crônica. A transfusão de sangue antes de 1986, quando foiintro­ duzida a triagem para o anticorpo do core da hepatite B (anti-HBC), também é um fator de risco para a hepatite B. A viagem para uma área do mundo subdesenvolvida, o contato com pessoas ictéricas e com crianças pequenas nas creches são fatores de risco para a hepa­ titeA. A hepatite E constitui uma das causas mais comuns da icterí­ cia na Ásia e na África, porém é incomum nos países desenvolvidos, embora casos leves tenham sido asociados ao consumo de carne de porco ou carnes de caça (cervo e javali) cruas ou inadequadamente cozidas. A tatuagem e o piercing corporal (para as hepatites B e C), bem como a ingestão de moluscos (para a hepatite A) são menciona­ dos com frequência, sendo, porém, em verdade, tipos bastante raros de exposição para que se venha a contrair a hepatite. História de ingestão de álcool é importante ao avaliar a causa de doença hepática e planejar o tratamento bem como as recomenda­ ções. Nos EUA, por exemplo, pelo menos 70% dos adultos bebem alguma quantidade de álcool, porém a ingestão significativa desta substância émenos comum; nos levantamentos com base populacio­ nal, apenas 5% bebem mais de duas doses por dia, com uma ingestão média de 11-15 g de álcool. O consumo de álcool associado à maior taxa de hepatopatia alcoólica corresponde provavelmente a mais de duas doses (22-30 g) por dia em mulheres e três doses (33-45 g) em homens. A maioria dos pacientes com cirrose alcoólica relata inges­ tão diáriamuito mais altae que beberam excessivamente por 1 0 anos ou mais antes do início da doença hepática. Ao avaliar o consumo de álcool, a história deverá esclarecer também se existe uso abusivo ou dependência de álcool. O alcoolismo é definido habitualmente pe­ los padrões comportamentais e pelas conseqüências da ingestão de álcool, e não com base na quantidade de álcool ingerido. O abuso é definido por um padrão repetitivo de ingerir álcool que produz efei­ tos adversos sobre o estado social, familiar, ocupacional e da saúde. A dependência é definida pelo comportamento de procurar o álcool não obstante seus efeitosadversos. Muitos etilistasdemonstram tan­ to dependência quanto abuso, sendo a primeira considerada a forma mais séria e avançada de alcoolismo. Uma abordagem clinicamente útilao diagnóstico da dependência e abuso de álcool consiste em uti­ lizar o questionário CAGE (Quadro 301.2), recomendado em todos os métodos para a realização da história médica. A história familiar pode ser útil ao avaliar a doença hepática. As causas familiares de doença hepática incluem doença de Wilson; hemocromatose e deficiência de a,-antitripsina (a,AT); doenças he­ páticaspediátricas hereditárias mais comuns da colestase intra-hepática familiar, colestase intra-hepática recorrente benigna e síndrome de Alagille. O início da hepatopatia grave na segunda infância ou adolescência, com história familiar de doença hepática ou de distúr­ bios neuropsiquiátricos, nos induz a realizar uma investigação para a possível presença da doença de Wilson. História familiar de cirrose, diabetes ou falência endócrina, e o aparecimento de doença hepáti-

QUADRO 301.2

Questões CAGE*

A crônim o

Questão

C

Você já achou que deveria reduzir (Cuti sua bebida9

A

As pessoas já o aborreceram (Annoyecf) por criticarem seu hábito de beber?

G

Você já se considerou culpado [Guitty) ou malvado com relação ao seu hábito de beber?

E

Você já tom ou uma bebida como a prim eira coisa a fazer pela manhã para acalm ar seus nervos ou livrar-se de uma ressaca (trago de bebida alcoólica - Eyeopenefp

*Uma única resposta "sim" deve despertar a suspeita de um problema relacionado com o uso de álcool, e mais de uma constitui poderosa indicação de que existe abuso ou dependência.

■ EXAME FÍSICO

O exame físico só raramente demonstra evidência de disfunção he­ páticaem um paciente sem sintomas ou achados laboratoriais e,além disso, a maioria dos sinais de hepatopatia não é específica para um único diagnóstico. Assim, o exame físico serve muito mais para com­ plementar que para substituir a necessidade de realizar outras abor­ dagens diagnosticas. Em muitos pacientes, o exame físico é normal, a menos que a doença seja aguda ou grave e em uma fase avançada. Não obstante, o exame físico é importante porque pode proporcio­ nar a primeira evidência sobre a presença de insuficiência hepática, hipertensão portal e descompensação hepática. Além disso, o exame físicopode revelar sinais que apontam para um diagnóstico específi­ co, seja em relação aos fatores de risco, seja nas doenças ou achados associados. Os achados típicos do exame físico na doença hepática são ic­ terícia, hepatomegalia, hipersensibilidade hepática, esplenomegalia, aranhas vasculares (spiders),eritema palmar e escoriações. Os sinais de doença em fase avançada incluem desgaste muscular, ascite, ede­ ma, veias abdominais dilatadas, hálito hepático, asterixe, confusão mental, estupor e coma. Nos homens com cirrose, particularmente quando relacionada com o álcool, podem ser observados sinais de niperestrogenemia, taiscomo ginecomastia, atrofia testiculare perda do padrão masculino de distribuição dos pêlos. A icterícia é reconhecida mais facilmente ao inspecionar as escleras com luz natural. Nos indivíduos de pele clara, pode ser óbvia uma coloração amarelada da pele; nos de pele escura, as membranas mucosas abaixo da língua podem demonstrar a icterícia,só raramen­ te identificávelse o nível sérico de bilirrubina for < 43 pmmol/L (2,5 mg/dL), porém poderá continuar sendo identificável abaixo desse nível, durante a recuperação da icterícia (por causa da fixação da bi­ lirrubina conjugada nas proteínas e tecidos). As aranhas vasculares (spiders) e o eritema palmar ocorrem na doença hepática tanto aguda quanto crônica e podem ser particular­ mente proeminentes nas pessoas com cirrose, mas podem ocorrer também em indivíduos normais e estão presentes com frequência durante a gestação. As aranhas vasculares são arteríolas superficiais tortuosas e,diferentemente das telangiectasias simples, se enchem do centro para a periferia. As aranhas vasculares ocorrem somente nos braços, face e parte superior do tronco; podem ser pulsáteis, e sua identificação ser difícilnos indivíduos de pele escura. A hepatomegalia não é um sinal muito confiável de doença he­ pática por causa da variabilidade do tamanho e formato do fígado, bem como das dificuldades físicas de determinar o tamanho do fí­

Abordagem ao Paciente com Doença Hepática

ca na vida adulta sugerem hemocromatose e nos induzem a realizar uma investigação acerca do estado do ferro. Os pacientes adultos com exames do ferro anormais justificam uma genotipagem do gene H F E para as mutações C282Y e H63D típicasda hemocromatose genética. Em crianças e adolescentes com sobrecarga de ferro, devem-se pes­ quisar outras causas não H F E de hemocromatose. Uma história fami­ liarde enfisema deve levar a uma investigação dos níveis de a5AT e, se forem baixos, para o genótipo Pi.

gado por percussão e palpação. Hepatomegalia acentuada é típica de cirrose, doença venoclusiva, distúrbios infiltrativos, como ami­ loidose, cânceres metastáticos ou primários do fígado e hepatite alcoólica. A cuidadosa avaliação da borda do fígado também pode demonstrar uma firmeza incomum, irregularidade da superfície ou nódulos óbvios. Talvez o achado físico mais confiável no exame do fígado sejaa hipersensibilidade hepática. O desconforto com o toque ou a pressão aplicada ao fígado devem ser pesquisados com extremo cuidado, comparando a percussão dos quadrantes superiores direito e esquerdo. A esplenomegalia ocorre em muitas condições médicas, porém pode ser um achado físico sutil, embora significativo, da doença hepática. A disponibilidade da avaliação ultrassonográfica (US) do baço torna possível a confirmação do achado físico. Os sinais de hepatopatia em fase avançada consistem em desgas­ te muscular e perda de peso assim como hepatomegalia, surgimento fácil de equimoses, ascite e edema. A ascite é reconhecida mais fa­ cilmente pelas tentativas de identificar a macicez móvel de decúbito pela percussão minuciosa. A US pode confirmar o achado de ascite nos casos duvidosos. O edema periférico pode ocorrer com ou sem ascite. Nos pacientes com hepatopatia em fase avançada, outros fa­ tores contribuem com frequência para a formação do edema, como hipoalbuminemia, insuficiência venosa, insuficiência cardíaca e me­ dicações. A insuficiência hepática é definida como a ocorrência de sinais ou sintomas de encefalopatia hepática em uma pessoa com doença hepáticagrave aguda ou crônica. Os primeiros sinaisde encefalopatia hepática podem ser sutis e inespecíficos - mudança nos padrões de sono, mudança na personalidade, irritabilidadee embotamento men­ tal.Por isso,constatam-se, a seguir, confusão, desorientação, estupor e,eventualmente, coma. Na insuficiência hepática aguda, pode haver excitabilidade e mania. Os achados físicos incluem asterixeflapping do corpo e da língua. O hálito hepático refere-se ao odor amoniacal ligeiramente adocicado que pode ser observado nos pacientes com insuficiência hepática, particularmente se houver shunt entre a veia porta e as veias ao redor do fígado. As outras causas de coma e de desorientação devem ser excluídas, principalmente os desequilíbrios eletrolíticos, o uso de sedativos e as insuficiências renal ou respira- . tória. O aparecimento de encefalopatia hepática durante a hepatite aguda é o principal critério para fazer o diagnóstico de hepatite ful­ minante e indica um prognóstico sombrio. Na hepatopatia crônica, a encefalopatia é desencadeada habitualmente por uma complicação clínica,como sangramento gastrintestinal, diurese excessiva, uremia, desidratação, desequilíbrio eletrolítico, infecção, constipação ou uso de analgésicos narcóticos. Uma mensuração útil da encefalopatia hepática é um exame minucioso do estado mental e a utilização do teste para completar um traçado, o qual consiste em conectar uma série de 25 círculos numerados o mais rapidamente possível, utilizando um lápis. O li­ mite normal para o teste de conectar os pontos é de 15-30 segundos, sendo consideravelmente maior (mais retardado) nos pacientes com encefalopatia hepática em fase inicial. Outros testes incluem dese­ nhar objetos abstratos ou fazer uma comparação de uma assinatura com exemplos anteriores. Os testes mais sofisticados, como os com eletroencefalografia epotenciais evocados visuais,permitem detectar as formas mais leves de encefalopatia, porém só raramente têm algu­ ma utilidade clínica. Outros sinais de doença hepática em fase avançada incluem a hérnia umbilical secundária à ascite, o hidrotórax, as veias proemi­ nentes sobre o abdome e a cabeça de medusa (caput medusa), que consistem em veias colaterais irradiando-se a partirdo umbigo e que resultam da recanalização da veia umbilical. Marcas da pressão do dedo e os sinais de circulação hiperdinâmica podem ocorrer nos pa­ cientes com cirrose como resultado da retenção de líquidos e sódio, maior débito cardíaco e resistência periférica reduzida. Os pacientes com cirrose e hipertensão portal de longa duração mostram-se pro­ pensos ao surgimento da síndrome hepatopulmonar, definida pela tríade de doença hepática, hipoxemia e shunt pulmonar arteriovenoso. A síndrome hepatopulmonar caracteriza-se por platipneia e

2523

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

ortodexia, representando falta de ar e dessaturação de oxigênio que ocorrem paradoxalmente ao assumir a posição ereta. A determinação da saturação de oxigênio por oximetria de pulso constitui um exame de triagem confiável para a presença da síndrome hepatopulmonar. Vários distúrbios e alterações da pele ocorrem comumente na doença hepática. A hiperpigmentação é típica das doenças colestá­ ticas crônicas avançadas, tais como cirrose biliar primária e colan­ gite esclerosante. Nessas mesmas condições, xantelasma e xantomas tendinosos ocorrem como resultado da retenção e dos altos níveis séricos de lipídios e colesterol. Uma coloração acinzentada da pele ocorre também com a hemocromatose quando os níveis de ferro são altospor um período prolongado. A vasculitemucocutânea com púr­ pura palpável, especialmente nas extremidades inferiores, é típica da crioglobulinemia da hepatite C crônica, mas pode ocorrer também na hepatite B crônica. Alguns sinais físicos apontam para doenças hepáticas específicas. Os anéis de Kayser-Fleischer ocorrem na doença de Wilson e consis­ tem em um pigmento de cobre com coloração amarelo-acastanhada depositado na membrana de Descemet na periferia da córnea; esses anéis são visualizados mais facilmente pelo exame com lâmpada de fenda. A contratura de Dupuytren e o aumento de volume da parótida são sugestivos de alcoolismo crônico e de hepatopatia alcoó­ lica. Na doença hepática metastática ou no carcinoma hepatocelular primário, os sinais de caquexia e de desnutrição podem ser proemi­ nentes, assim como hepatomegalia de consistência endurecida e um sopro hepático. ■ EXAMES LABORATORIAIS

O diagnóstico na doença hepática é grandemente facilitado pela disponibilidade de testes confiáveis e sensíveis de lesão e função do fígado. Uma bateria típica de exames de sangue, usados para a ava­ liação inicial da doença hepática, inclui a mensuração dos níveis das aminotransferases séricas alanina e aspartato (ALT e AST), fosfatase alcalina (Fale),bilirrubina sérica direta e total, além de albumina, as­ sim como a avaliação do tempo de protrombina. O padrão das anor­ malidades em geral aponta para doença hepática hepatocelular versus colestática, ajudando a decidir se a doença é aguda ou crônica e se existe cirrose ou insuficiência hepática. Com base nesses resultados, poderão sernecessários outros testescom o passar do tempo. Outros exames de laboratório podem ser úteis, tais como o de 7 -glutamil transpeptidase (GGT), para definir se as elevações da fosfatase al­ calina são decorrentes de doença hepática; a sorologia da hepatite para definir o tipo de hepatiteviral;e os marcadores autoimunes para diagnosticar a cirrose biliar primária (anticorpo antimitocondrial; AAM), colangite esclerosante (anticorpo anticitoplasma de neutró­ filo periférico; P-ANCA) e hepatite autoimune (anticorpo microssômico antinuclear, do músculo liso e de fígado-rim). Uma delineação simples das anormalidades laboratoriais e das doenças hepáticas co­ muns é fornecida no Quadro 301.3. A utilização e interpretação das provas de função hepática es­ tão resumidas no Capítulo 302. ■ IMAGENS DIAGNOSTICAS

Foram feitos grandes avanços nos exames de imagem hepática, po­ rém nenhum método é devidamente preciso na demonstração de cirrose subjacente. Estão disponíveis muitas modalidades para o es­ tudo de imagens do fígado. A US, TC e R M são as utilizadas mais comumente, sendo mutuamente complementares. Em geral, a US e TC apresentam alta sensibilidade na identificação da dilatação dos duetos biliares e representam as opções de primeira linha para pes­ quisar o paciente com suspeita de icterícia obstrutiva. Todas as três modalidades são capazes de identificar uma esteatose hepática (fí­ gado gorduroso), que aparece como estrutura brilhante nos exames de imagem. Podem ser utilizadas modificações da TC e da R M para quantificar a gordura hepática, o que pode ser,em última análise, va­ lioso para monitorar a terapia em pacientes com/esteatose hepática. A colangiopancreatografia com ressonância magnética (CPRM) e colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) são os pro­ cedimentos de escolha para a visualização da árvore biliar. A CPRM 2524

QUADRO 301.3 Testes diagnósticos importantes nas doenças hepáticas comuns

1 Doença Hepatite A

Teste diagnóstico

j'

IgM anti-HAV

Hepatite B Aguda

HBsAg e IgM anti-HBc

Crônica

HBsAg e HBeAg e/ou DNA

Hepatite C

Anti-HCV e RNA

Hepatite D (delta)

HBsAg e anti-HDV

Hepatite E

Anti-HEV

Hepatite autoim une

AAN ou AML, níveis IgG elevados e histologia compatível

Cirrose biliar primária

Anticorpo antim itocondrial, níveis elevados de IgM e histologia compatível

Colangite esclerosante prim ária

P-ANCA, colangiografia

Doença hepática induzida por m edicam entos

História de ingestão de m edicam entos

Doença hepática alcoólica

História de ingestão excessiva de álcool e histologia com patível

Esteatoepatite não alcoólica

Evidência ultrassonográfica ou TC de esteatose hepática e histologia compatível

Doença por deficiência de a ^ a n titrip s in a

Níveis reduzidos de -antitripsina, fenótipos PIZZ ou PiSZ

Doença de Wilson

Ceruloplasmina sérica reduzida e cobre urinário aumentado, nível hepático elevado de cobre

Hemocromatose

Saturação de ferro e ferritina sérica elevadas; teste genético para as mutações do gene HFE

Câncer hepatocelular

Nível elevado de a -fetoproteína im agem US ou TC de massa

> 500;

Nota: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV: vírus das hepatites A, B, C, D ou E; HBsAg, antígeno de superfície da hepatite B; anti-HBC, anticorpo contra 0 cerne da hepatite B (antígeno); HBeAg, antígeno e da hepatite, AAN, anticorpos antinucleares; AML, anticorpo antimúsculo liso; P-ANCA, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo periférico.

apresenta várias vantagens em relação à CPRE; não há necessidade de meios de contraste nem radiação ionizante, as imagens podem ser conseguidas com maior rapidez, o exame depende muito menos do operador e não comporta qualquer risco de pancreatite. A CPRM é superior à US e TC para detectar a coledocolitíase, sendo porém, menos específica. Mostra-se para fazer o diagnóstico de obstrução dos duetos biliares e das anormalidades biliares congênitas, porém a CPRE é mais valiosa para avaliar as lesões ampulares e a colangite esclerosante primária. A CPRE torna possíveis a realização de uma biópsia, a visualização direta da ampola e do colédoco, assim como a US intraductal. Proporciona também várias opções terapêuticas nos pacientes com icterícia obstrutiva, como esfincterotomia, extração dos cálculos bem como a colocação de cateteres nasobiliares e de endopróteses (stents)biliares. A US com Doppler e R M são usadas para avaliar a árvore vascular e hemodinâmica hepáticas, bem como para monitorar os shunts vasculares introduzidos por métodos cirúr­ gicos ou radiográficos, taiscomo os portossistêmicos intra-hepáticos transjugulares. A TC e R M estão indicadas para a identificação e avaliação de massas hepáticas, estagiamento dos tumores do fígado e avaliação pré-operatória. No que concerne às lesões expansivas (tipo massa), a sensibilidade das imagens hepáticas continua aumentan­ do; lamentavelmente, a especificidade continua sendo um problema, sendo, com frequência, necessário fazer dois e, ocasionalmente, três exames para chegar a um diagnóstico. Recentemente, foram desen­ volvidos métodos que utilizam a elastografia para medir a rigidez hepática como um meio de avaliar a fibrose hepática. A elastografia

por US ea elastografiapor R M estão sendo avaliadaa atualmente pela sua capacidade de identificar diferentes graus de fibrose hepática e eliminar a necessidade de biópsia hepática na avaliação do estágio da doença. Se for considerada confiável, a elastografia hepática po­ derá serum meio apropriado de monitorar a progressão da fibrose e doença. Finalmente, as técnicas radiológicas intervencionais permi­ tem a realização de biópsia de lesões solitárias, a execução de ablação por radiofreqüência e quimioembolização de lesões cancerosas, a introdução de drenos em abscessos hepáticos, a medição da pressão portal e a criação de shunts vasculares em pacientes com hiperten­ são portal. A modalidade a ser utilizada depende de vários fatores, como disponibilidade, custo e experiência do radiologista com cada técnica. BIÓPSIA HEPÁTICA

■ CLASSIFICAÇÃO E ESTAGIAMENTO DA DOENÇA HEPÁTICA

A classificação visa avaliar a gravidade ou atividade da doença hepá­ tica,se é aguda ou crônica; ativa ou inativa; leve, moderada ou grave. A biópsia do fígado é o meio mais preciso para determinar a gravi­ dade, particularmente na doença hepática crônica. Os níveis séricos das aminotransferases são utilizados como meio conveniente e não invasivo de acompanhar a atividade da doença, porém esses níveis nem sempre refletem apropriadamente a gravidade da doença. As­ sim, níveis séricos normais de aminotransferases em pacientes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo no soro po­ dem indicar o estado de portador inativo de HBsAg ou refletirhepa­ tite B crônica leve ou hepatite B com atividade flutuante da doença. Testes séricos para o antígeno e da hepatite B (HBeAg), bem como o DNA do vírus da hepatite B podem ajudar a diferenciar esses pa­ drões, porém tais marcadores também podem flutuar e sofrer modi­ ficações com o passar do tempo. De maneira semelhante, na hepatite

Abordagem ao Paciente com Doença Hepática

A biópsia do fígado continua sendo o critério padrão na avaliação dos pacientes com hepatopatia, particularmente nos com doença hepática crônica. Em situações A valiação das provas h ep áticas a norm ais selecionadas, a biópsia do fígado é necessária para fazer o diagnóstico, porém útil, em fre­ S uspeita de doença hepática quência maior, para determinar o grau e estágio do dano hepático na previsão do prognóstico e monitoramento da resposta ao tratamento. O ta­ Provas hepáticas a norm ais manho da biópsia hepática é um determinante importante de sua confiabilidade; é necessário um comprimento de 1,5-2 cm para fazer uma avaliação precisa da fibrose. No futuro, meios A guda C rônica < 6 m eses > 6 m eses incruentos (não invasivos) de determinar a ati­ vidade da doença (bateriasde exames de sangue) e a fibrose (elastografia e marcadores de fibrose) poderão substituir a biópsia hepática na avalia­ ção do estágio e grau de doença. H epatítica: ííífA LT Hepatítica: 1ÍÍÍALT M ista: T a l t , M ista: Talt, Tpa Tpa ■ DIAGNÓSTICO DE DOENÇA HEPÁTICA As principais causas de doença hepática e as características diagnosticas mais proeminentes A valiação A valiação Avaliação Avaliação estão delineadas no Quadro 301.3, e um algo­ d iagnostica diag n o stica d iagnostica diagnostica 1. IgM anti-HAV 1. AAM 1 . H bsA g 1. H istória de ritmo para a avaliação do paciente com suspeita 2 . HbsAg 2. A nti-H C V m edicam entos 2. H istória de de doença hepática é apresentado na Fig. 301.1. 3. IgM anti HBc m edicam entos 3. S aturação de 2. A AM Os elementos específicos do diagnóstico são 4. Anti-H C V Fe, fe rritin a 3. U ltrassonografia/R M 3. P-AN C A abordados nos capítulos subsequentes. As cau­ 5. AAN, AML 4. C P R M /C P R E 4. C e ru lo p la sm in a 4. U ltrassonografia 6 . Monospot, sas mais comuns da doença hepática aguda são 5. a,AT 5. C P R M /C P R E heterófilo 6 . A AN , A M L a hepatite viral (particularmente as hepatites A, 7. Ceruloplasm ina 7. U ltrassonografia B e C), lesão hepática induzida por medicamen­ 8. H istória de álcool 8 . H istória de álcool 9. História de tos, colangite e hepatopatia alcoólica. A biópsia m edicam entos do fígado não costuma ser necessária no diag­ T nóstico e tratamento da doença hepática aguda, Biópsia de fígado na doença hepática crônica: Biópsia de fígado na doença hepática aguda: consistindo as exceções nas situações em que o Frequentem ente valiosa para o diagnóstico, Reservada para pacientes nos quais diagnóstico continua sendo obscuro não obs­ o diagnóstico perm anece incerto, apesar bem com o para estadiam ento e graduação tante investigação clínica e laboratorial abran­ da doença hepática da avaliação clínica gente. A biópsia do fígado pode ajudar a fazer o diagnóstico da doença hepática induzida por Figura 301.1 Algoritmo para a avaliação das provas hepáticas anormais. Para os pacientes com medicamentos assim como para estabelecer o suspeita de doença hepática, uma abordagem apropriada à avaliação consiste nos testes iniciais para as diagnóstico de hepatite alcoólica aguda. provas hepáticas de rotina, tais como bilirrubina, albumina, alanina aminotransferase (ALT), aspartato amiAs causas mais comuns da hepatopatia crô­ notransferase (AST) e fosfatase alcalina (AlkP). Tais resultados (às vezes, complementados pelo teste da nica, na ordem geral de frequência, são a hepa­ 7 -glutam il transpeptidase; gGT) estabelecerão se o padrão das anormalidades é hepático, colestático ou misto. Além disso, a duração dos sintomas ou das anormalidades mostrará se a doença é aguda ou crônica. tite C crônica, hepatopatia alcoólica, esteatoeSe a doença é aguda e se a história, os exames de laboratório e os de imagens não revelam um diagnóstico, patite não alcoólica, hepatite B crônica, hepatite a biópsia do fígado é apropriada para ajudar a estabelecer o diagnóstico. Sendo a doença crônica, a biópsia autoimune, colangite esclerosante, cirrose biliar do fígado poderá ser útil não apenas para fazer o diagnóstico, mas também para determinar o grau de primária, hemocromatose e doença de Wilson. Ainda não foram desenvolvidos critérios diag­ atividade e estágio de progressão da doença. Tal abordagem é aplicável essencialmente nos pacientes sem deficiência imune. Nos pacientes com infecção pelo HIV ou após transplante de medula óssea ou de órgão nósticos mais rígidos para a maioria das doenças sólido, a avaliação diagnostica deve incluir também um levantamento das infecções oportunistas (adenoví­ hepáticas, porém a biópsia do fígado desempe­ rus, citomegalovírus, coccidioidomicose, etc.) assim como das condições vasculares e imunológicas (doença nha um papel importante no diagnóstico da venoclusiva, doença de enxerto versus hospedeiro). HAV, HCV: vírus das hepatites A ou C; HBsAg, antígeno hepatite autoimune, cirrose biliarprimária, estede superfície da hepatite B; anti-HBc, anticorpo contra o cerne da hepatite B (antígeno); AAN, anticorpos atoepatites não alcoólica e alcoólica, bem como antinucleares; AML, anticorpo antimúsculo liso; CPRM, colangiopancreatografia por ressonância magnética; da doença de Wilson (com um nível hepático CPRE, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; a,AT, a,-antitripsina; AAM, anticorpo antimitocon­ drial; P-ANCA, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo periférico. quantitativo de cobre).

2525

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

C crônica os níveis séricos de aminotransferases podem ser normais não obstante atividade moderada da doença. Finalmente, na esteatoepatite alcoólica e na não alcoólica, os níveis de aminotransferases não são suficientemente confiáveis como um reflexo da gravidade da doença. Nessas condições, a biópsia do fígado é útil por orientar o tratamento e a terapia mais recomendada, particularmente se essa terapia for difícil,prolongada e dispendiosa, como acontece com fre­ quência na hepatite viral crônica. Existem várias escalas numéricas bem-documentadas para classificar a atividade na doença hepática crônica, sendo os mais comuns o índice de atividade histológica e a escalahistológica de Ishak. A biópsia do fígado também é o meio mais preciso de determi­ nar o estágio da doença como precoce ou avançado, pré-cirrótico ou cirrótico. O estagiamento da doença diz respeito essencialmente às doenças hepáticas crônicas nas quais pode ocorrer progressão para cirrose e hepatopatia em estágio terminal, porém cuja instalação pode levar anos a décadas. As características clínicas, os testes bio­ químicos e os exames de imagem do fígado são úteispara determinar o estado, porém geralmente só se tornam anormais nos estágios mé­ dios a tardios da cirrose. Os testes não invasivos que sugerem fibro­ se em fase avançada consistem em ligeiras elevações da bilirrubina, prolongamento do tempo de protrombina, ligeirasreduções na albu­ mina sérica e leve trombocitopenia (que constitui, com frequência, a primeira indicação de agravamento da fibrose). As combinações dos resultados dos exames de sangue foram utilizadas para criarmodelos que permitem prever a doença hepática em faseavançada, porém não são suficientemente confiáveis para serem usadas em bases regulares, servindo apenas para distinguir a doença em fase avançada da for­ ma precoce. Recentemente, a elastografia e os testes respiratórios não invasivos utilizando compostos marcados com C 13 foram propostos como meios de identificar os estágios iniciais da fibrose, porém a sua confiabilidade e reprodutibilidade ainda não foram comprovadas. Assim, atualmente, os estágios leves a moderados de fibrose hepática são identificáveis apenas pela biópsia do fígado. Na determinação do estágio, habitualmente o grau de fibrose é usado em uma mensura­ ção quantitativa. A quantidade de fibrose em geral é graduado em uma escala de 0-4 + (escala de Metavir) ou de 0-6 + (escala de Ishak). A importância do estagiamento se relaciona principalmente com o prognóstico e a orientação do tratamento das complicações. Os pa­ cientes com cirrose são candidatos à triagem e vigilância das vari­ zes esofágicas do carcinoma hepatocelular. Os pacientes sem fibrose avançada não devem ser submetidos a essatriagem. O estágio da cirrose pode ser determinado também clinicamen­ te.U m estagiamento confiável é a classificação modificada de Child-Pugh com um sistema de escores de 5-15, sendo os escores de 5 e 6 de Child-Pugh classe A (compatíveis com “ cirrose compensada” ),os QUADRO 301.4

Classificação da cirrose de Child-Pugh

Fator

Unidades

1

2

Bilirrubina sérica

fxm ol/L

<34

34-51

>51

!

mg/dL

< 2,0

2,0-3.0

> 3 ,0

Albumina sérica

g/L

>35

30-35

<30

g/dL

> 3 ,5

3,0-3,5

< 3 ,0

Tempo de protrom bina

Segundos prolongados

0a4

4 -6

>6

RNI

< 1 ,7

1,7-2,3

> 2 ,3

Ascite

Nenhuma

Controlada facilm ente

Precariamente controlada

Encefalopatia hepática

Nenhuma

Mínima

Avançada

Nota: 0 escore de Child-Pugh é calculado somando os escores dos cinco fatores e pode variar de 5-15. A classe de Child-Pugh pode ser A (um escore de 5-6), B (7-9) ou C (10 ou acima). Descompensação indica cirrose com um escore de Child-Pugh de > 7 (classe B). Este nível tem sido o critério aceito para a inclusão na lista de transplante de fígado.

2526

escores de 7-9 indicando a classe B, e os de 10-15, a classe C (Quadro 301.4). Este sistema de escore foi elaborado inicialmente para estratificaros pacientes em grupos de risco antes de serem submetidos a uma cirurgia de, descompressão portal. O escore de Child-Pugh éum determinante razoável de prognóstico, avalia a sobrevida em muitas doenças hepáticas e permite prever a probabilidade de complicações significativas da cirrose, tais como sangramento através das varizes e peritonite bacteriana espontânea. Foi utilizado para determinar o prognóstico na cirrose e fornecer os critériospadronizados para alis­ ta de transplante de fígado (classe B de Child-Pugh). Recentemente, para determinar a necessidade de um transplante de fígado, o sistema de Child-Pugh foi substituído por um modelo de escore de doença hepática em estágio terminal (MELD, modelfor end-stage liverdisea­ se).O escore MELD é um sistema de escores obtido prospectivamente,destinado a prever o prognóstico dos pacientes com hepatopatia e hipertensão portal. É calculado utilizando trêsvariáveis não invasivas - o tempo de protrombina enunciado como relação normalizada in­ ternacional (RNI), bilirrubina sérica e creatinina sérica (http://www.: unos.org/resources/meldPeldCalculator.asp). O MELD proporciona um meio mais objetivo de determinar a gravidade da doença e apresenta variação menor entre os diferen­ tes centros que o escore de Child-Pugh e possui uma variação mais extensa de valores. É usado atualmente para estabelecer a lista de prioridades para o transplante de fígado nos EUA. U m sistema seme­ lhante, que utilizaa bilirrubina, o INR, a albumina sérica, a idade e o estado nutricional, é usado para crianças com menos de 1 2 anos de idade [doença hepática terminal pediátrica (PELD)]. Assim, a biópsia do fígado é útil não apenas para fazer o diag­ nóstico mas também para determinar o tratamento da hepatopatia crônica eo prognóstico. Como a biópsia do fígado é um procedimen­ to invasivo não isento de complicações, deve ser realizada somente quando puder contribuir materialmente para o tratamento e as deci­ sões terapêuticas. PROBLEMAS INESPECÍFICOS N0 TRATAMENTO DOS PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA___________

Os elementos específicos acerca do tratamento das diferentes formas de doença hepática aguda ou crônica são fornecidos nos capítulos subsequentes, porém certos problemas são aplicáveis a qualquer pa­ ciente com hepatopatia, como o aconselhamento acerca do uso de álcool, as medicações, a vacinação e a vigilância para possíveis com­ plicações de doença hepática. O álcool deve ser utilizado com parci­ mônia, ou de forma alguma, pelos pacientes com doença hepática. A abstinência em relação ao álcool deve ser estimuladajunto a todos os pacientes com doença hepática relacionada com o álcool assim como nos pacientes com cirrose e nos que estão recebendo terapia baseada na interferona para as hepatites B ou C. No que concerne às vacina­ ções, todos os pacientes com doença hepática devem receber vacina para a hepatite A, e os com fatores de risco devem receber também a vacinação para a hepatite B. A vacinação antigripal e para as in­ fecções pneumocócicas também deve ser estimulada. Os pacientes com hepatopatia devem usar com extremo cuidado quaisquer me­ dicações, a não ser as extremamente necessárias. A hepatotoxicidade induzida por medicamentos pode simular muitas formas de doença hepática e pode acarretar exacerbações de hepatite e cirrose crôni­ cas; deve-se suspeitar dos medicamentos em qualquer situação em que a causa da exacerbação seja desconhecida. Finalmente, deve ser levada em conta a vigilância para possíveis complicações da doença hepática crônica, tais como hemorragia por varizes e carcinoma he­ patocelular. Nos pacientes com cirrose,justifica-se realizar endosco­ pia alta, destinada a determinar a presença de varizes, e, caso sejam identificadas varizes calibrosas, os pacientes devem receber terapia crônica com betabloqueadores ou ser submetidos a obliteração. Nos pacientes com cirrose, justificam-se também triagem e vigilância a longo prazo para o possível surgimento de carcinoma hepatocelular. Apesar de ainda não ter sido estabelecido o esquema ideal para esse tipo de vigilância, uma abordagem apropriada é o US do fígado com intervalos de 6 - 1 2 meses.

BIBLIOGRAFIA B

TD et al (eds): Zakim and Boyer s Hepatology: A Textbook ofLiver Dise­ ase, 6th ed. Philadelphia, Saunders, 2011

oyer

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a st er a

CAPÍTULO

302

Avaliação da Função Hepática Daniel S. Pratt Marshall M. Kaplan

■ TESTES BASEADOS NAS FUNÇÕES DE DEST0XIFICAÇÃ0 E EXCRETORA Bilirrubina sérica

(Ver também o Capítulo 42.) A bilirrubina, um produto da decom­ posição química do anel de porfirina das proteínas que contém heme, é encontrada no sangue em duas frações - conjugada e não conjuga­ da. A fração não conjugada, também denominada fração indireta, é insolúvel na água e está acoplada à albumina no sangue. A fração da bilirrubinaconjugada (direta) éhidrossolúvel, podendo, portanto, ser excretada pelos rins. Quando medidos por modificações do mé­ todo original de van den Bergh, os valores normais relatados da bi­ lirrubina sérica totalsituam-se entre 1 e 1,5 mg/dL, estando entre 0,2 e 0,9 mg/dL em 90% de uma população normal. Se a fração de ação direta for inferiora 15% do total,toda a bilirrubinapode serconside­

am er

K

a p l o w it z

N, D e L e v e L D (eds): Drug-Induced Liver Disease. New York, In ­ forma Healthcare, 2007

R o ckey

DC et al: Liver biopsy. Hepatology 49:1017,2009

rada indireta. O limite superior da normalidade mais frequentemente relatado para a bilirrubina conjugada é de 0,3 mg/dL. A elevação da fração da bilirrubina não conjugada raramente se deve a doença hepática. A elevação isolada da bilirrubina não conju­ gada é observada principalmente nos distúrbios hemolíticos assim como em várias condições genéticas, tais como as síndromes de Crigler-Najjar e de Gilbert (Cap. 42). A hiperbilirrubinemia não conju­ gada isolada (com bilirrubina direta elevada, porém menos de 15%) deve induzir-nos a realizar uma pesquisa para a possível presença de hemólise (Fig. 302.1). Na ausência de hemólise, uma hiperbilirrubi­ nemia não conjugada isolada em um paciente sadio quanto ao res­ tante pode ser atribuída à síndrome de Gilbert, e nenhuma avaliação adicional será necessária. Em contrapartida, a hiperbilirrubinemia conjugada implica qua­ se sempre doença do fígado ou do trato biliar. A etapa que limita o ritmo no metabolismo da bilirrubina não é sua conjugação, mas sim o transporte da bilirrubina conjugada para dentro dos canalículosbi­ liares. Assim, a elevação da fração conjugada pode ser observada em qualquer tipo de hepatopatia. Na maioria das doenças hepáticas, as frações tanto conjugada quanto não conjugada da bilirrubina costu­ mam estar elevadas. Exceto na presença de hiperbilirrubinemia pu­ ramente não conjugada, o fracionamento da bilirrubina é raramente útilpara determinar a causa da icterícia. Embora o grau de elevação da bilirrubina sérica não tenha sido criticamente avaliado como marcador prognóstico, ele é importante em várias condições. Na hepatite viral, quanto mais elevado o nível sérico de bilirrubina, maior a lesão hepatocelular. A bilirrubina sé­ rica total correlaciona-se com desfechos insatisfatórios na hepatite alcoólica. Além disso, trata-se de um componente crítico do escore do Modelo de Doença Hepática Terminal (MELD, Model ofEndstage Liver Disease), um instrumento empregado para estimar a sobrevida de pacientes com doença hepática terminal. U m valor elevado da bi­ lirrubina séricatotal em pacientes com doença hepática induzida por medicamentos indica uma lesão mais grave.

Avaliação da Função Hepática

Vários testesbioquímicos são úteis na avaliação e tratamento dos pa­ cientes com disfunção hepática, podendo ser usados para (1 )identi­ ficara presença de doença hepática, (2 )distinguir os diferentes tipos de distúrbio hepático, (3) estimar a extensão do dano hepático e (4) acompanhar a resposta ao tratamento. Os testes hepáticos possuem seus inconvenientes. Podem ser normais nos pacientes com doença hepática grave e anormais em pacientes com doenças que não afetam o fígado. Os testes hepáticos raramente sugerem um diagnóstico específico; ao contrário, sugerem um diagnóstico geral de hepatopatia, hepatocelular ou colestática, que proporciona orientação adicional à avaliação. O fígado realiza milhares de funções bioquímicas, a maioria das quais não pode ser medida facilmente pelos exames de sangue. Os exames de laboratório medem apenas um número limitado dessas funções. De fato, muitos testes, como as aminotransferases ou a fos­ fatasealcalina,não medem de forma alguma a função hepática, e sim identificam o dano das células hepáticas ou interferência no fluxo biliar. Assim, nenhum teste isolado permite ao clínico avaliar com exatidão a capacidade funcional total do fígado. Para aumentar tanto a sensibilidade quanto a especificidade dos testes laboratoriais na identificação de uma hepatopatia, é preferível utilizá-los na forma de uma bateria. Os testes utilizados habitual­ mente na prática clínica incluem a bilirrubina, as aminotransferases, a fosfatase alcalina, a albumina e o tempo de protrombina. Quando mais de um desses testes apresentar resultados anormais, ou se os resultados forem persistentemente anormais nas determinações se­ riadas, a probabilidade de existir uma doença hepática será alta. Se todos os resultados dos testessão normais, a probabilidade de doença hepática oculta passar despercebida é baixa. Ao avaliaros pacientes com distúrbioshepáticos, fez-seútilagru­ par esses testes em categorias. É fornecida, a seguir, a classificação que consideramos como mais útil.

OW et al: Technology insight: Advances in liver imaging. Nature Gas­ troenterol Hepatol 4:216: 2007

H

Bilirrubina urinária

A bilirrubina não conjugada está sempre ligada à albumina no soro e não é filtrada pelo rim. Por isso, qualquer bilirrubina encontrada na urina é representada por bilirrubina conjugada; a presença de bilirrubinúria implica a presença de doença hepática. Teoricamente, um exame de urina com fita reagente pode proporcionar a mesma informação conseguida com o fracionamento da bilirrubina sérica. Esse teste tem acurácia de quase 100%. As fenotiazinas podem acar­ retar uma leitura falsa positiva com o comprimido de Ictotest. Nos pacientes que estão se recuperando de icterícia,a bilirrubinaurinária se normaliza antes da bilirrubina sérica. Amônia sanguínea

A amônia é produzida no corpo durante o metabolismo normal das proteínas e pelasbactérias intestinais,principalmente asexistentesno colo. O fígado desempenha um importante papel na destoxificação da amônia por transformá-la em ureia, excretada pelos rins. O mús­ culo estriado também desempenha um papel importante na destoxi­ ficação da amônia, combinada com o ácido glutâmico para formar glutamina. Os pacientes com doença hepática em fase avançada exi­ bem um desgaste muscular significativo,que contribui provavelmen­ te para a hiperamonemia nesses pacientes. Alguns médicos utilizam 2527

AVALIAÇÃO DOS TESTES HEPÁTICOS CRONICAMENTE ANORMAIS

Elevação isolada da bilirrubina

P adrão co lestático (ver Q uadro 302.1) R ever os m edicam entos U ltrassonografia

E levação isolada da fo s fa ta s e alcalina

, Duetos dilatados

< 15% de fração direta

r Síndrom de de Dubin-Johnson ou de Rotor

A valiação para hem ólise Pesquisa positiva

V erificar os AAM AAM negativo C P R E / Biópsia hepática

Padrão hepatocelular (ver Q uadro 302.1)

H em ólise

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

R ever a lista de m ed ica m e nto s A ntico rp o a nti-hepatite C A g de superfície da hepatite B Ferro, CTLF, ferritina A AN , EPS C e ru loplasm ina (se o paciente < 40 anos) Pesquisa negativa U ltrassonografiapara pesquisa de esteatose hepática E xcluir doença celíaca

T C /C P R E AAM positivo B iópsia hepática Fracionar a fosfatase alcalina ou ve rific a r a G G T ou 5 '-nucleotidase para d e term in a r a o rigem da fosfatase a lca lina Fosfatase \ a lca lina de \ o rigem hepática

sfatase alcalina e o rige m óssea

U ltrassonografia R ever a lista de m edicam entos V erificar o AAM D uetos não dilatados, porem parênquim a anorm al e/ou AAM positivo Biópsia hepática

P esquisa negativa C o n sid e ra r a B iópsia hepática

Figura 302.1 Algoritmo para a avaliação dos testes hepáticos crônicamente anormais. CPRE, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; TC,

tínuclear; EPS, eletroforese das proteínas séricas; CTLF, capacidade total de ligação ao ferro; GGT, -y-glutamil transpeptidase.

tomografia computadorizada, AAM, anticorpo antimitocondrial; AAN, anticorpo an-

a amônia sanguínea para identificaruma encefalopatia ou monitorar a função de síntesehepática, porém sua utilização para essas duas in­ dicações apresenta problemas. Existe uma correlação precária entre a presença ou gravidade da encefalopatia aguda e a elevação da amônia sanguínea, a qual pode ser útil ocasionalmente para identificar uma doença hepática oculta nos pacientes com alterações no estado men­ tal.Há também uma correlação precária entre a amônia sanguínea e a função hepática. A amônia pode estar elevada nos pacientes com hipertensão portal grave e shunt do sangue portal ao redor do fígado mesmo na presença de função hepática normal ou quase normal. Foi mostrado que níveis arteriais elevados de amônia se correlacionam com o resultado na insuficiência hepática fulminante. Enzimas séricas

O fígado contém milhares de enzimas, algumas das quais estão pre­ sentes também no soro em concentrações muito baixas. Essas en­ zimas não desempenham qualquer função conhecida no soro e se comportam como outras proteínas séricas. Distribuem-se no plasma e líquido intestinal, e possuem meias-vidas características, medidas habitualmente em dias. Sabe-se muito pouco acerca do catabolismo das enzimas séricas, porém são provavelmente depuradas pelas cé­ lulas no sistema reticuloendotelial. Admite-se que a elevação de de­ terminada atividade enzimática no soro reflete principalmente sua maior velocidade de penetração no soro a partir das célulashepáticas alteradas.

2528

Os testespara o estudo das enzimas séricaspodem ser agrupados em trêscategorias: (1 )enzimas cuja elevação no soro reflete dano so­ frido pelos hepatócitos, (2 )enzimas cuja elevação no soro refleteco­ lestase e (3) testes enzimáticos que não se enquadram com exatidão em nenhum desses padrões. As aminotransferases (transaminases) são indicadores sensíveis de lesão das células he­ páticas, sendo extremamente úteis para reconhecer as doenças he­ patocelulares agudas, como as hepatites, consistem na aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT). Esta é encontrada no fígado, músculo cardíaco, musculoesquelético, rins, cérebro, pâncreas, pulmões, leucócitos e eritrócitos, em ordem de­ crescente de concentração. ALT é encontrada principalmente no fígado e, portanto, constitui um indicador mais específico de lesão hepática. As aminotransferases estão presentes normalmente no soro em baixas concentrações. Tais enzimas são liberadas e lançadas no sangue em maiores quantidades quando há algum dano à membra­ na das células hepáticas que resulta em maior permeabilidade. Não é necessária a necrose dos hepatócitos para haver a liberação das ami­ notransferases, e existe uma correlação precária entre o grau de dano aos hepatócitos e o nível das aminotransferases. Assim, a elevação absoluta das aminotransferases não comporta qualquer significado prognóstico nos distúrbios hepatocelulares agudos. A faixa normal para as aminotransferases varia amplamente entre os laboratórios, porém geralmente é de 10-40 U/L. A variação Enzimas que refletem lesão dos hepatócitos

Enzimas que refletem a colestase As atividades de três enzim as - fos­ fatase alcalina, 5 '-nucleotidase e -y-glutamil transpeptidase (GGT) - em geral se m ostram elevadas na colestase. A fosfatase alcalina e 5'-nucleotidase são encontradas dentro ou perto da m em brana dos canalículos bilhares dos hepatócitos, enquanto a G G T fica localizada no retículo endoplásm ico e nas células epiteliais dos duetos biliares. Refletindo sua localização m ais difusa no fígado, a elevação da GGT no soro é m enos específica para a colestase que as elevações da fosfa­ tase alcalina ou S^nucleotidase. Alguns pesquisadores aconselharam utilizar a GG T para identificar os pacientes que não inform am ter usado álcool. Sua falta de especificidade faz sua utilização ser duvi­ dosa nestas circunstâncias. A fosfatase alcalina sérica no rm al é constituída p o r m uitas isoenzim as distintas encontradas no fígado, osso, placenta e, m enos co­ m um ente, intestino delgado. Os pacientes com m ais de 60 anos de idade possuem fosfatase alcalina ligeiram ente elevada (1 a 1 Vi v e z o valor norm al), enquanto os indivíduos com os tipos sanguíneos O e B podem evidenciar elevação da fosfatase alcalina sérica após a inges­ tão de refeição gordurosa, por causa do influxo da fosfatase alcalina intestinal para dentro do sangue. O bserva-se, tam bém , um a elevação não patológica em crianças e adolescentes com um rápido crescim en­ to ósseo, por causa da fosfatase alcalina óssea, assim com o nas fases avançadas das gestações norm ais em virtude do influxo da fosfatase alcalina placentária. A elevação da fosfatase alcalina proveniente do fígado não é to ­ talm ente específica da colestase, p odendo um a elevação inferior a 3 vezes ser observada em quase qualquer tipo de doença hepática. As elevações da fosfatase alcalina superiores a 4 vezes o valor norm al ocorrem principalm ente em pacientes com distúrbios hepáticos colestáticos, doenças hepáticas infiltrativas tipo câncer e am iloidose,

bem com o afecções dos ossos caracterizadas p or rápida renovação (tu rn o ver) óssea (p. ex., doença de Paget). Nas doenças dos ossos, a elevação é causada p o r m aiores quantidades das isoenzim as ósse­ as. Nas doenças do fígado, a elevação se deve quase sem pre à m aior quantidade da isoenzim a hepática. Se a fosfatase alcalina sérica elevada constitui o único achado anorm al em um a pessoa aparentem ente sadia, ou se o grau de eleva­ ção é mais alto do que o que p oderia ser esperado diante da situação clínica, torna-se útil identificar a fonte das isoenzim as elevadas (Fig. 302.1). Esse problem a pode ser abordado de várias m aneiras. A p ri­ m eira delas, e m ais precisa, consiste no fracionam ento da fosfatase alcalina p or eletroforese. A segunda abordagem baseia-se na obser­ vação de que as fosfatases alcalinas provenientes de determ inados te ­ cidos diferem em sua suscetibilidade à inativação pelo calor. O acha­ do de um nível sérico elevado da fosfatase alcalina em um paciente com fração term oestável sugere enfaticam ente que a placenta, ou um tum or, constitui a fonte da enzim a elevada no soro. A suscetibilidade à inativação pelo calor aum enta, respectivam ente, para as fosfatases alcalinas intestinal, hepática e óssea, sendo o osso incontestavelm ente o mais sensível. A terceira abordagem , m ais bem -consubstanciada e m ais am plam ente disponível, envolve a m ensuração de 5 '-nucleotidase ou GG T séricas. A não ser nas doenças hepáticas, nas dem ais condições essas enzim as raram ente se encontram elevadas. Na ausência de icterícia ou am inotransferases elevadas, a fosfata­ se alcalina elevada de origem hepática sugere com frequência, porém nem sem pre, colestase em fase inicial e, ainda m enos com um ente, infiltração hepática p o r tu m o r ou granulom as. O u tras condições que causam elevações isoladas da fosfatase alcalina são a doença de Hodgkin, diabetes, h ipertireoidism o, insuficiência cardíaca congesti­ va, am iloidose e doença intestinal inflam atória. O nível de elevação da fosfatase alcalina sérica não ajuda a d i­ ferenciar a colestase intra-h ep ática da extra-hepática. P raticam en­ te, não existem diferenças entre os valores encontrados na icterícia obstrutiva provocada p o r câncer, cálculo coledociano, colangite es­ clerosante ou estreitam ento dos duetos biliares. Os valores m ostram aum entos sem elhantes nos pacientes com colestase intra-hepática causada por hepatite induzida p o r m edicam entos; cirrose biliar p ri­ mária; rejeição de fígados transplantados; e, raram ente, esteato-hepatite induzida p o r álcool. Os valores se m ostram tam bém m uito eleva­ dos nos distúrbios hepatobiliares observados nos pacientes aidéticos (p. ex., colangiopatia da Aids decorrente de citom egalovírus ou infec­ ção criptosporidial e tuberculose com acom etim ento hepático).

Avaliação da Função Hepática

interlaboratorial dentro da faixa norm al deve-se a m otivos técnicos; não existe n enhum padrão de referência para estabelecer os limites superiores da norm alidade para a ALT e a AST Alguns especialistas rem om endaram revisões dos lim ites norm ais dos ajustes das am in o ­ transferases p ara o sexo e o IMC, p orém outros assinalaram os custos potenciais e os benefícios incertos da im plem entação dessas m o d i­ ficações. Q ualquer tipo de lesão dos hepatócitos pode causar elevações m oderadas nas am inotransferases séricas. Níveis séricos de até 300 U /L são inespecíficos, podendo ser encontrados em qualquer tipo de distúrbio hepático. Elevações m ínim as da ALT em doadores de sa n ­ gue assintom áticos raram ente indicam doença hepática grave. Os es­ tudos m ostraram que a esteatose hepática constitui a explicação mais plausível. Elevações m ais significativas - isto é, am inotransferases > 1.000 U/L - ocorrem quase exclusivam ente nos distúrbios associados a extensa lesão hepatocelular, com o ( 1 ) hepatite viral, (2 ) lesão h e ­ pática isquêm ica (hipotensão prolongada ou insuficiência cardíaca aguda) ou (3) lesão hepática induzida p o r toxinas ou m edicam entos. O padrão de elevação das am inotransferases pode ajudar a fazer o diagnóstico. Na m aioria dos distúrbios hepatocelulares agudos, a ALT é m ais alta que ou é igual à AST. E nquanto a razão AST:ALT é inferior a 1 em pacientes com hepatite viral alcoólica e esteatose hepática não alcoólica, vários grupos assinalaram que, com o desen­ volvim ento da cirrose, essa razão aum enta para m ais de 1 . Um a razão ASTA LT > 2:1 é sugestiva, enquanto u m a razão > 3:1 é altam ente sugestiva de hepatopatia alcoólica. A AST n a hepatopatia alcoólica só raram ente alcança níveis > 300 U/L, e a ALT é norm al com grande frequência. Baixo nível de ALT no soro é decorrente de um a deficiên­ cia de piridoxal fosfato induzida pelo álcool. Em geral, as am inotransferases não se m ostram p or dem ais ele­ vadas na icterícia obstrutiva, ocorrendo notável exceção d urante a fase aguda da obstrução biliar causada pela penetração de cálculo biliar no colédoco. Nestas circunstâncias, p o r um c u rto período as am inotransferases podem ficar entre 1.000 e 2.000 U/L. E ntretanto, os níveis de am inotransferases caem rapidam ente, e as provas de fu n ­ ção hepática tam bém evoluem rapidam ente para os valores típicos da colestase.

■ TESTES QUE MEDEM A FUNÇÃO DE BIOSSÍNTESE D0 FÍGADO Albumina sérica A album ina sérica é sintetizada exclusivam ente pelos hepatócitos. Possui u m a m eia-vida longa: 18-20 dias, com degradação de cerca de 4% por dia. Por causa dessa renovação ( tu rn o v e r ) lenta, a album ina sérica não constitui um bom indicador da disfunção hepática aguda ou leve; são observadas alterações apenas m ínim as na album ina séri­ ca nas afecções hepáticas agudas, com o hepatite viral, hepatoxicidade relacionada com os m edicam entos e icterícia obstrutiva. Na hepatite, níveis de album ina < 3 g/dL devem ap o n tar para a possibilidade de hepatopatia crônica. A h ip oalbum inem ia é m ais com um nos distú r­ bios hepáticos crônicos tipo cirrose e reflete habitualm ente um dano hepático acentuado e m enor síntese da album ina. Um a exceção é re­ presentada pelo paciente com ascite no qual a síntese pode ser n o r­ mal ou m esm o aum entada, p orém cujos níveis são baixos em virtude do m aior volum e de distribuição. E ntretanto, a hipoalbum inem ia não é específica da d oença hepática, podendo ocorrer na desnutrição proteica de qualquer causa assim com o nas enteropatias com perda de proteínas, síndrom e nefrótica e infecções crônicas associadas a aum entos prolongados nos níveis de interleucina 1 sérica e/ou fator de necrose tum oral, citocinas que inibem a síntese da album ina. A al­ bum ina sérica não deve ser m edida com o triagem nos pacientes sem suspeita de terem um a doença hepática. Um estudo geral de clínica m édica em pacientes nos quais não existiam indicações para realizar

2529

■ FATORES DE COAGULAÇÃO

tanto para o diagnóstico quanto para determ in ar o prognóstico da doença hepática aguda do parênquim a. C om essa finalidade, é útil o tem po de p ro tro m b in a sérico, que m ede coletivam ente os fatores II, V, VII e X. A biossíntese dos fatores II, VII, IX e X depende da vita­ m ina K. A razão norm alizada internacional (RNI) é utilizada para expressar o grau de anticoagulação durante a terapia com varfarina. O RNI padroniza a m edida do tem po de protrom bina de acordo com as características do reagente de trom boplastina em pregado em de­ term inado laboratório, que é expresso com o índice de Sensibilidade Internacional (ISI); o ISI é então utilizado para calcular o RNI. Com o o ISI só é validado para pacientes em uso de antagonistas da vitam ina K, tem havido preocupação quanto à validade de sua utilização para pacientes com doença hepática crônica. O tem po de protrom bina pode estar elevado na hepatite e cirrose assim com o nos distúrbios que resultam em deficiência de vitam ina K, com o a icterícia obstrutiva ou m á absorção de gorduras de qual­ quer tipo. Um prolongam ento acentuado do tem po de protrom bina > 5 s acim a do valor de controle e que não é corrigido pela adm inistra­ ção parenteral de vitam ina K constitui u m sinal prognóstico som brio na hepatite viral aguda assim com o em outras doenças agudas e crô­ nicas do fígado. O RNI, juntam ente com a bilirrubina sérica total e a creatinina, constitui um dos com ponentes do escore do MELD, que é utilizado para alocar órgãos para transplante de fígado.

Com exceção do fator V III, que é produzido pelas células endoteliais vasculares, os fatores da coagulação sanguínea são produzidos exclu­ sivam ente nos hepatócitos. A m eia-vida sérica destes fatores é m uito m ais curta que a da album ina, oscilando entre 6 h para o fator VII e 5 dias para o fibrinogênio. Por causa d e sua rápida renovação ( tu r­ n o ver), a m ensuração dos fatores d a coagulação constitui a m elhor m edida aguda isolada da função da síntese hepática, além de ser útil

Apesar de os testes poderem orientar o m édico para um a d eterm ina­ da categoria de doença hepática, testes e procedim entos radiológicos adicionais são necessários com frequência para fazer o diagnóstico correto, com o m ostrado na Figura 302.1. Os dois testes com plem en­ tares usados m ais com um ente são revistos aqui.

a m ensuração d a album ina, m o stro u que, enquanto 12 % dos pacien­ tes evidenciavam resultados anorm ais dos testes, o achado apresenta­ va algum a im portância clínica somente em 0,4%.

Globulinas séricas As globulinas séricas são um g ru p o d e proteínas constituídas por 'y-globulinas (im unoglobulinas) produzidas p or linfócitos B bem com o globulinas a e y produzidas principalm ente nos hepatócitos. As -y-globulinas mostram -se aum entadas na doença hepática crônica, como a hepatite crônica e cirrose. Na cirrose, a m aior concentração sé­ rica de 7 -globulina é decorrente d a maior síntese de anticorpos, alguns dos quais dirigidos contra as bactérias intestinais. Isso ocorre porque o fígado cirrótico não consegue elim inar (depurar) os antígenos bacteria­ nos que alcançam norm alm ente o fígado através da circulação hepática. O s a u m en to s na c o n ce n tra ç ão de isó tip o s específicos de 7 -globulinas costum am ser úteis no reconhecim ento de certas d oen­ ças hepáticas crônicas. Os aumentos policlonais difusos nos níveis de IgG são com uns na hepatite autoim une; aum entos superiores a 100% devem alertar o clínico para essa possibilidade. A um entos nos níveis de IgM são com uns n a cirrose b ilia r prim ária, enquanto aum entos nos níveis de IgA ocorrem na hepatopatia alcoólica.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

QUADRO 302.1

■ OUTROS TESTES DIAGNÓSTICOS

Padrões dos testes hepáticos nos distúrbios hepatobiliares

Tipo de d istú rb io

B ilirru b in a

A m inotransferases

Fosfatase alcalina

A lb u m in a

Tempo de protrom bina

Hemólise/síndrome de Gilbert

Norm al até 8 6 |i,m ol/L (5 m g/dL)

Normais

Normal

Normal

Normal

Elevadas, com frequência > 500 Ul ALT > AST

Normal a uma elevação < 3 vezes o valor normal

Normal

Habitualm ente normal. Se > 5 vezes acima do valor de controle e não for corrigido pela vitamina K parenteral, sugere um prognóstico som brio

Elevadas, porém em geral < 300 Ul

Normal a uma elevação < 3 vezes o valor normal

Reduzida com frequência

Prolongado com frequência

Reduzida com frequência

Prolongado com frequência

Normal, a m enos que se trate de colestase crônica

Normal Se for prolongado, será corrigido pela vitam ina K parenteral

Normal

Normal

85% devidos a frações indiretas Ausência de bilirrubinúría Necrose hepatocelular aguda (hepatites viral e medicamentosa, hepatotoxinas, insuficiência cardíaca aguda)

Am bas a s frações podem estar elevadas

Distúrbios hepatocelulares crônicos

Am bas as frações podem estar elevadas

Hepatite alcoólica

Ambas as frações podem estar elevadas

0 pico acompanha habitualm ente as am inotransferases Bilirrubinúría

Normal a elevação < 3 vezes o valor normal

Bilirrubinúría

AST;ALT > 2 sugere hepatite alcoólica ou cirrose

Colestases mtra e extra-hepática

Am bos os fatores podem estar elevados

Normais a elevação moderada

Elevada, frequentem ente com elevação > 4 vezes o valor normal

(Icterícia obstrutiva)

Bilirrubinúría

Raramente > 500 Ul

Doenças infiltrativas (tumor, granulomas); obstrução parcial dos duetos biliares

H abitualm ente normal

Normais a ligeira elevação

Cirrose

2530

Bilirrubinúría

Elevada, frequentemente com elevação > 4 vezes o valor normal Fracionar ou confirm ar a origem hepática com 5'-nucleotidase ou 7 -glutam iltranspeptidase

Ausência de correção com a vitamina K parenteral

Ausência de correção com a vitam ina K parenteral

Biópsia hepática percutânea

■ UTILIZAÇÃO DOS TESTES HEPÁTICOS

A biópsia percutânea do fígado é um procedim ento seguro que pode ser realizado facilm ente à cabeceira do leito com anestesia local. A biópsia do fígado tem valor com provado nas seguintes situações: ( 1 ) doença hepatocelular de causa obscura, (2 ) hepatite prolonga­ da com possibilidade de hepatite crônica ativa, (3) hepatom egalia inexplicável, (4) esplenom egalia inexplicável, (5) defeitos de enchi­ m ento hepático pelo im ageam ento radiológico, (6) febre de origem desconhecida, (7) estagiam ento de linfom a m aligno. A biópsia do fígado é extrem am ente precisa nos distúrbios que acarretam altera­ ções difusas em todo o fígado e está sujeita a erros de am ostragem nos distúrbios infiltrativos focais tipo m etástases hepáticas. A b ió p ­ sia do fígado não deve ser o procedim ento inicial no diagnóstico de colestase. A árvore biliar deve ser avaliada prim eiro para sinais de obstrução. As contraindicações à realização da biópsia hepática p e r­ cutânea consistem em ascite significativa e RNI prolongado. Nestas circunstâncias, a biópsia pode ser realizada p o r m eio de abordagem transjugular.

Com o já assinalado, a m elhor m aneira de aum entar a sensibilidade e a especificidade dos exames laboratoriais na identificação da doença hepática consiste em utilizar um a bateria de testes que incluem as am inotransferases, a fosfatase alcalina, a bilirrubina, a album ina e o tem po de protrom bina, juntam ente com a utilização criteriosa dos outros testes descritos neste capítulo. O Q u a d ro 302-1 m ostra como os padrões dos testes hepáticos p odem orientar o clínico para um grupo de doenças que exigirá avaliação adicional. N o entanto, é im ­ portante lem brar que n en h u m conjunto isolado de testes hepáticos fornece necessariam ente um diagnóstico. C om dem asiada frequên­ cia, é necessário repetir esses testes em várias ocasiões, ao longo de dias a sem anas, para que possa em ergir um padrão diagnóstico. A Figura 302.1 é um algoritm o para a avaliação dos testes hepáticos cronicam ente anorm ais.

BIBLIOGRAFIA V et al: Predictive value of arterial am m onia for complications and outcome in acute liver failure. Gut 55:98, 2006

B

h a t ia

B

o sm a

Ultrassonografia

CAPÍTULO

303

Hiperbilirrubinemias Allan W. Wolkoff

PJ et al: The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert s syndrome. N E ngl} Med 333:1171, 1995

Kim HC et al: Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: Prospective cohort study. BMJ 328:983,2004 D et al: Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotranferase leveis. Ann Intern Med 137:1,2002

Prati

P

DS, K a p l a n MM: Evaluation of abnorm al liver-enzyme tests in the asymptomatic patient. N Engl J Med 342:1266, 2000

ratt

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- F i l h o MA et al: Clinical significance of elevated alanine am ino­ transferase in blood donors: A follow-up study. Liver Int 24:575,2004

reza n

Hiperbilirrubinemias

A ultrassonografia é o prim eiro exame diagnóstico a ser utilizado nos pacientes cujos testes hepáticos sugerem colestase, para pesquisar a presença de árvore biliar intra-hepática ou extra-hepática dilatada, ou identificar a presença de cálculos biliares. Além disso, dem ons­ tra a presença de lesões expansivas (que ocupam espaço) dentro do fígado, perm ite ao clínico estabelecer a diferença entre m assas císti­ cas e sólidas, bem com o ajuda a o rientar as biópsias percutâneas. A ultrassonografia com D oppler consegue identificar a perm eabilidade da veia porta, da artéria hepática e das veias hepáticas, assim com o d eterm inar a direção do fluxo sanguíneo. Esse é o prim eiro teste a ser solicitado nos pacientes com suspeita de ter a síndrom e de Budd-Chiari.

3. Conjugação: a b ilirru b in a é conjugada com u m ou dois frag­ m entos de ácido glicurônico p or um a U D P-glicuroniltransferase para form ar m ono e diglicuronídio de bilirrubina, respec­ tivam ente. A conjugação rom pe a ligação interna de hidrogênio que lim ita a solubilidade aquosa da bilirrubina, e os conjugados de glicuronídio resultantes são altam ente solúveis na água. A conjugação é indispensável para que possa ocorrer a excreção da b ilirrubina através da m em brana dos canalículos biliares e

METABOLISMO DA BILIRRUBINA Os detalhes dó m etabolism o da bilirrubina são apresentados no C a­ pítu lo 42. Entretanto, as h iperbilirrubinem ias são m ais facilm ente com preendidas em term os de alterações dos aspectos específicos do m etabolism o e do transporte da bilirrubina, revistos aqui resum ida­ m ente conform e representado na Figura 303.1. A bilirrubina é o pro d u to final da degradação do hem e. Cerca de 70 a 90% da bilirrubina derivam da degradação da hem oglobi­ na das hem ácias senescentes. A bilirrubina produzida na periferia é transportada até o fígado no plasma, onde, p o r causa de sua insolubi­ lidade nas soluções aquosas, é acoplada firm em ente à album ina. Em circunstâncias norm ais, a b ilirrubina é rem ovida da circulação com rapidez e eficiência pelos hepatócitos. A transferência da bilirrubina do sangue para a bile envolve quatro etapas distintas, porém inter-relacionadas (Fig. 303.1): 1. C aptação hepatocelular: a captação da bilirrubina pelo hepató­ cito adota um a cinética m ediada p o r carreador. Apesar de já terem sido propostos num erosos candidatos ao tran sp o rte da bilirrubina, o transportador real continua sendo desconhecido. 2 . Fixação intracelular: dentro do hepatócito, a bilirrubina é m an ­ tida em solução pela fixação com o um ligante sem substrato a várias das glutationa-S-transferases, antigam ente denom inadas ligandinas.

Figura 303.1

Transporte hepatocelular da bilirrubina. A bilirrubina ligada à albumina no sangue sinusoidal passa por meio das janelas da célula endotelial para alcançar a superfície do hepatócito, penetrando na célula por meio de processos de difusão tanto facilitada quanto simples. Dentro da célula, está ligada às glutationa-S-transferases e é conjugada pela bilirrubina-UDP-glicuronosiltransferase (UGT1A1) a mono e diglicuronídios, que são transportados ativamente através da membrana canalicular e lançados na bile. ALB, albumina; BDG, bilirrubina-diglucuronídio; BMG, bilirrubina-monoglicuronídio; BT, transportador proposto para a bilirrubina; GST, glutationa-S-transferase; MRP2, proteína associada à resistência de múltiplos fármacos 2; UCB, bilirrubina não conjugada; UGT1A1, bilirrubina-UDP-glicuronosiltransferase.

2531

T

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

sua p e n e tra ç ã o na bile. As U D P-glicuronosiltransferases foram classificadas em famílias gênicas com base no grau de hom ologia entre os mRNA das várias isoform as. As que conjugam a b ilirrubina e certos outros substratos receberam a designa­ ção de família U G T1, que se expressam a p a rtir de um único complexo gênico pela utilização alternativa do prom otor. Esse complexo gênico contém m últiplos prim eiros éxons específicos para cada substrato, designados A l, A2, etc. (Fig. 303.2), cada um com seu próprio prom otor, e codificando a m etade am inoterm inal de isoform a específica. Além disso, existem quatro éxons com uns (éxons 2-5) que codificam a m etade carboxilaterm inal com partilhada de todas as isoform as de U G T l. Os v á ­ rios prim eiros éxons codificam os locais de fixação específicos do substrato aglicona para cada isoform a, enquanto os éxons com partilhados codificam o local de fixação para o doador de açúcar UDP-ácido glicurônico e o dom ínio transm em brana. O éxon A l e os quatro éxons com uns com põem coletivam ente o gene U G T 1 A I (Fig. 303.2) e codificam a enzim a fisiologicam ente im portante bilirrubina-U D P-glicuronosiltransferase (U G T lA l). Um corolário funcional da organização do gene U G T l estabelece que m utação em um dos prim eiros éxons afe­ ta apenas um a única isoform a da enzim a. Em contrapartida, m utação nos éxons 2-5 altera to d as as isoform as codificadas pelo complexo gênico U G T l. 4. Excreção biliar: os m ono e diglicuronídios da bilirru b in a são excretados, através da m em brana plasm ática canalicular, para dentro do canalículo biliar por um processo de transporte ATP-dependente m ediado p or um a proteína da m em brana canali­ cular denom inada proteína associada à resistência de m últiplos m ed ica m en to s 2 (MRP2, de m u ltid ru g resistance-associated p r o ­ tein 2). As m utações de MRP2 resultam na síndrom e de D ubinJohnson (ver adiante).

■ ASPECTOS EXTRA-HEPÁTICOS DA DISTRIBUIÇÃO DA BILIRRUBINA Bilirrubina no trato gastrintestinal Após a secreção na bile, a bilirrubina conjugada alcança o duodeno e desce por m eio do trato gastrintestinal sem reabsorção pela m ucosa intestinal. Uma fração apreciável é transform ada, pelo m etabolism o bacteriano no intestino, no com posto incolor hidrossolúvel urobilinogênio, o qual participa de um ciclo êntero-hepático. O urobilinogênio não captado pelo fígado alcança a circulação sistêm ica, a p a r­ tir da qual um a parte é elim inada pelos rins. Em geral, a bilirrubina não conjugada não alcança o intestino, exceto nos recém -nascidos ou, p o r m eio de vias alternativas ainda precariam ente definidas, na presença de hiperbilirrubinem ia não conjugada grave [p. ex., sín d ro ­

500 kb

me de Crigler-N ajjar tipo I (CN -I)]. A b ilirrubina não conjugada que alcança o intestino é reabsorvida em parte, intensificando qualquer hiperbilirrubinem ia subjacente. Relatos recentes sugerem que a ad­ m inistração oral de fosfato de cálcio, com ou sem o inibidor da lipase orlistate, p o d e ser um m eio eficiente de in terrom per o ciclo êntero-hepático da bilirrubina para reduzir os níveis séricos de bilirrubina nesta situação. Em bora a adm inistração de orlistate durante 4-6 se­ m anas a pacientes com síndrom e de C rigler-N ajjar tenha sido asso­ ciada a um a dim inuição de 10 a 20% nos níveis séricos de bilirrubina em 7 desses pacientes, o custo e os efeitos colaterais (isto é, diarréia) podem anular o pequeno benefício obtido com esse tratam ento.

Excreção renai dos conjugados de bilirrubina A bilirrubina não conjugada não é excretada na urina, pois se encon­ tra ligada por dem ais firm em ente à album ina para que possa ocorrer um a filtração glom erular efetiva, além de não existir qualquer m eca­ nism o tubular para sua secreção renal. Em contrapartida, os conjuga­ dos de bilirrubina são filtrados prontam ente no glom érulo e podem aparecer na urina nos distúrbios caracterizados po r m aior q uantida­ d e d e conjugados de b ilirrubina na circulação.

DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DA BILIRRUBINA QUE RESULTAM EM HIPERBILIRRUBINEMIA NÃO CONJUGADA ■ MAIOR PRODUÇÃO DE BILIRRUBINA Hemólise A m aior destruição de eritrócitos resulta em m aior renovação (tu r­ nover) de bilirrubina assim com o em hiperbilirrubinem ia não con­ jugada; em geral, a h ip erbilirrubinem ia é m oderada na presença de função hepática norm al. Em particular, som ente a m edula óssea é capaz de um aum ento sustentado de 8 vezes na produção de eritróci­ tos em resposta a estresse hem olítico. Por isso, apenas a hem ólise não pode resultar em hiperbilirrubinem ia sustentada, superior a cerca de 68 (xmol/L (4 m g/dL). Valores mais altos im plicam disfunção hepáti­ ca concom itante. Q uando a hem ólise constitui a única anorm alidade em um indivíduo no restante sadio, o resultado é um a h ip erb ilirru ­ binem ia puram ente não conjugada, sendo a fração de reação direta, quando m edida em laboratório clínico típico, 15% ou m enos da bi­ lirrubina sérica total. Na presença de doença sistêmica, que pode in ­ cluir certo grau de disfunção hepática, a hem ólise pode produzir um com ponente de hiperbilirrubinem ia conjugada além de elevada con­ centração de bilirrubina não conjugada. A hem ólise prolongada pode resultar na precipitação dos sais de bilirrubina dentro da vesícula b i­ liar ou árvore biliar, resultando na form ação de cálculos biliares nos quais a bilirrubina, em vez do colesterol, representa o principal com ­ ponente. Esses cálculos pigm entares p odem dar origem a colecistite aguda ou crônica, obstrução biliar ou qualquer o utra conseqüência da doença calculosa sobre o tra ­ to biliar. H 3'

P rim eiros éxons variáveis (esp e cífico s de ca d a substrato)

É xons com uns 2

A 13

A 12

A11

A 10

A9

A8

A7

A6

A5

A4

A3

A2/

A1

/ u

/ Cerca de ' 286 AA A(TA)STAA

3

4

111 C erca de 245 AA

Boxe TATA

Figura 303.2

Organização estrutural do complexo gênico UGT1 humano. Este grande complexo no cromossomo 2

contém pelo menos 13 primeiros éxons específicos de cada substrato ( A l, A2, etc.). Como quatro deles sâo pseudogenes, expressam-se nove isoformas de UGT1 com diferentes especificidades de substrato. Cada éxon 1 possui seu próprio promotor e codifica o aminoterminal substrato-específico com aproximadamente 286 aminoácidos das várias isoformas codificadas por UGT1, e os éxons comuns 2-5 que codificam os 245 aminoácidos de carboxila-terminal comuns a todas as isoformas. Os mRNA para isoformas específicas são reunidos pelo entrelaçamento de um primeiro éxon em particular, como o éxon específico da bilirrubina A1 para os éxons 2-5. A mensagem resultante codifica uma enzima completa, neste caso em particular a bilirrubina-UDP-glicuronosíl-transferase (UGT1A1). As mutações em um primeiro éxon afetam apenas uma única isoforma. Aquelas nos éxons 2-5 afetam todas as enzimas codificadas pelo complexo UGT1.

2532

Eritropoiese ineficaz D u ran te a m aturação das célu­ las eritroides, pequenas quan ti­ dades de hem oglobina podem ser p e rd id a s p o r ocasião da e x tru s ã o nuclear, e p e q u en a fraç ã o das células e ritro id e s em desenvolvim ento será des­ tru íd a den tro da m edula óssea. Tais processos são responsáveis no rm alm ente p or pequena p ro ­ porção da b ilirrubina que acaba se n d o p ro d u z id a . Em vários estudos, incluindo a talassem ia maior, anem ias m egaloblásticas d e c o rre n te s de deficiência de folato ou vitam ina B12, porfiria eritropoiética congênita, intoxi­ cação p o r chum bo e várias ane­

r ~

m ias diseritropoiéticas congênitas e adquiridas, a fração da produção total de bilirrubina que deriva da eritropoiese ineficaz aum enta, al­ cançando até 70% do total, o que pode ser suficiente para produzir graus m oderados de hiperbilirrubinem ia não conjugada.

Outros A degradação da hem oglobina dos acúm ulos extravasculares de eri­ trócitos, com o os observados nos infartos teciduais m aciços ou g ran­ des hem atom as, pode dar origem transitoriam ente a h iperbilirrubi­ nem ia não conjugada.

■ MENOR DEPURAÇÃO HEPÁTICA DA BILIRRUBINA Menor captação hepática A credita-se que a m enor captação hepática de bilirrubina contribua para a hiperbilirrubinem ia não conjugada da síndrom e de G ilbert (SG), apesar de ainda não ter sido esclarecida a base m olecular desse achado (ver adiante). Foi relatado que vários fárm acos, incluindo o ácido flavaspídico, a novobiocina e a rifam picina, bem com o vários agentes de contraste colecistográficos, inibem a captação da b ilirru ­ bina. A hiperbilirrubinem ia não conjugada resultante regride com a suspensão da medicação.

Icterícia neonatal fisiológica A b ilirru b in a p ro d u z id a pelo feto é depurada pela placenta e elim inada pelo fígado m aterno. Im edia­ tam ente após o nascim ento, o fígado neonatal terá que assum ir a responsabilidade pela depuração e excreção da bilirrubina. No e n ­ tanto, m uitos processos fisiológicos hepáticos ainda carecem de um desenvolvim ento com pleto p or ocasião do nascim ento. Os níveis de U G T l A l são baixos, e as vias excretórias alternativas perm item a passagem da bilirrubina não conjugada para dentro do trato gastrin­ testinal. Levando em conta que ainda não ocorreu o desenvolvim ento apropriado da flora que transform a a b ilirrubina em urobilinogênio, instala-se um ciclo de circulação êntero-hepática da bilirrubina não conjugada. Consequentem ente, a m aioria dos recém -nascidos desen­ volve hiperbilirrubinem ia não conjugada leve entre os dias 2 e 5 após o nascim ento. Os níveis m áxim os são < 85-170 |xm ol/L (5-10 m g/ dL) e declinam para concentrações adultas n orm ais em 2 sem anas, à m edida que am adurecem os m ecanism os necessários à elim inação da bilirrubina. A prem aturidade, frequentem ente associada a um a im aturidade mais profunda da função hepática, e a hem ólise podem resultar em níveis mais altos de hiperbilirrubinem ia não conjugada.

QUADRO 303.1

Defeitos adquiridos da conjugação Pode-se observar um a redução m oderada na capacidade de conjugação da bilirrubina n a hepatite ou na cirrose em fase avançada. C ontudo, nestas circunstâncias, a con­ jugação é m ais bem -preservada que os outros aspectos da elim inação da bilirrubina, tais com o a excreção canalicular. Vários m edicam en­ tos, com o o pregnanediol, a novobiocina, o cloranfenicol e a gentam icina, podem pro d u zir hip erb ilirru b in em ia não conjugada por inibirem a atividade de U G T l A l. A conjugação da bilirrubina pode ser inibida p or certos am inoácidos presentes no leite m aterno, m as que inexistem no soro das m ães cujos bebês exibem um a hiperbi­ lirrubinem ia neonatal excessiva (icterícia do leite m a tern o ). A lterna­ tivam ente, pode ocorrer aum ento da circulação êntero-hepática da bilirrubina nesses lactentes. Um estudo recente estabeleceu um a cor­ relação entre o conteúdo de fator de crescim ento epidérm ico (EGF) do leite m aterno e os níveis elevados de bilirrubina nesses lactantes; entretanto, ainda não foi estabelecida um a relação de causa e efeito. A patogenia da icterícia do leite m aterno parece diferir daquela da h i­ perbilirrubinem ia neonatal fam iliar transitória (síndrom e de Lucey-Driscoll), na qual existe um inibidor de UGT1A1 no soro m aterno.

Hiperbilirrubinemias

Comprometimento da conjugação

Uma elevação rápida na concentração de bilirrubina não conjugada ou níveis absolutos > 340 (ji,mol/L (20 m g/dL) im põem ao lactente m aior risco de ter encefalopatia induzida pela bilirrubina, ou kernicterus. Nestas circunstâncias, a bilirrubina atravessa a barreira hem atencefálica im atura e sofre precipitação nos gânglios basais bem com o em outras áreas do cérebro. As conseqüências variam de défi­ cits neurológicos apreciáveis até a m orte. As opções terapêuticas con­ sistem em fototerapia, que transform a a bilirrubina em fotoisômeros hidrossolúveis excretados diretam ente na bile, e exsanguineotransfusão. Os m ecanism os canaliculares responsáveis pela excreção da bilirrubina tam bém são im aturos p o r ocasião do nascim ento, e sua m aturação pode ser m ais lenta que a de U G T 1 A 1 , o que pode resultar em hiperbilirrubinem ia neonatal conjugada transitória, especialm en­ te em lactentes com hemólise.

■ DEFEITOS HEREDITÁRIOS NA CONJUGAÇÃO DA BILIRRUBINA Três distúrbios familiares, caracterizados p o r diversos graus de h i­ perbilirrubinem ia não conjugada, são conhecidos há m uito tem po. As características clínicas definidas de cada um deles são descritas adiante (Q u ad ro 303.1). E m bora se saiba, há várias décadas, que es­ ses distúrbios refletem diferentes graus de deficiência na capacidade de conjugar a bilirrubina, os avanços m ais recentes na biologia m o ­ lecular do com plexo gênico U G T l elucidaram suas inter-relações e esclareceram tópicos previam ente enigm áticos.

Principais características diferenciais das síndromes de Gilbert e de Crigler-Najjar Síndrom e de C rigler-N ajjar

!

C aracterística

Tipo I

Tipo II

S índrom e de G ilbert

Bilirrubina sérica total, |xm ol/L (mg/dL)

31 0 -7 55 (habitualm ente > 345) [18-45 (habitualm ente > 20)]

100-430 (habitualm ente < 345) [6-25 (habitualm ente < 20)]

< 70 jjim ol/L (< 4 m g/dL) na ausência de jejum ou hemólise

Provas de função hepática de rotina

Normais

Normais

Normais

Resposta ao fenobarbital

Nenhuma

Bilirrubina reduzida em > 25%

A bilirrubina cai para um nível normal

Kermcterus

Habitual

Raro

Não

Histologia hepática

Normal

Normal

Habitualm ente normal, pigm ento lipofuscina aum entado em alguns casos

Cor

Pálida ou incolor

Pigmentada

Coloração escura normal

Frações de bilirrubina

> 90% não conjugada

Maior fração (média de 57%) de monoconjugados

Principalm ente biconjugados, porém monoconjugados aumentados (média de 23%)

Atividade de bilirrubina-UDP-glicuronosiltransferase

Ausente; traços em alguns pacientes

Acentuadamente reduzida: 0 a 10% do normal

Reduzida: 10 a 33% do normal

Herança (todos os casos são autossômicos)

Recessiva

Predominantemente recessiva

M utação do prom otor: recessiva M utação de sentido incorreto (missense) 7 de 8 dominantes: 1 relatado como recessivo

Características da bile

2533

Síndrome de Crigler-Najjar, tipo I

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A síndrom e de CN-I caracteriza-se por im pressionante h ip erbilirru­ binem ia não conjugada de aproxim adam ente 340-765 p m ol/L (2045 m g/dL) que se m anifesta no período neonatal e persiste p or toda a vida. O utros testes bioquím icos hepáticos convencionais, com o os níveis séricos de am inotransferases e de fosfatase alcalina, são no r­ mais, não havendo qualquer evidência de hemólise. A histologia h e ­ pática tam bém é essencialm ente norm al, com exceção da presença ocasional de tam pões biliares d entro dos canalículos. Os glicuronídios da bilirrubina estão praticam ente ausentes da bile, e inexiste qualquer expressão constitutiva identificável de atividade de U G ­ T l A l no tecido hepático. A atividade de U G T l A l e a concentração sérica de b ilirrubina não respondem à adm inistração de fenobarbital ou outros indutores enzim áticos. Na ausência de conjugação, a bilir­ rubina não conjugada acum ula-se no plasma, a p a rtir do qual é elim i­ nada m uito lentam ente po r vias alternativas que incluem a passagem direta para a bile e o intestino delgado. Estas vias são responsáveis pelas pequenas quantidades de urobilinogênio encontradas nas fezes. N enhum a bilirrubina é encontrada na urina. D escrito pela prim eira vez em 1952, o distúrbio é raro (prevalência estim ada, 0,6-1,0 por m ilhão). M uitos pacientes pertencem a com unidades geográfica ou socialm ente isoladas, nas quais a consangüinidade é com um , c as análises genealógicas m ostram um p adrão de herança autossôm ica recessivo. A m aioria dos pacientes (tipo LA) exibe defeitos na co n ­ jugação dos glicuronídios de am plo espectro de substratos além da bilirrubina, incluindo vários m edicam entos e outros xenobióticos. Esses indivíduos possuem m utações em um dos éxons com uns (25) do gene U G T l (Fig. 303.2). Em um subgrupo m en o r (tipo IB), o defeito lim ita-se essencialm ente à conjugação da bilirrubina, e a m utação causai fica no éxon especifico da bilirrubina A l .A glicuronidação do estrogênio é m ediada po r U G T l A l, sendo defeituosa em todos os pacientes com CN-I. Foram identificadas m ais de 30 lesões genéticas diferentes de U G T l A l responsáveis p o r CN -I, incluindo deleções, inserções, alterações nos locais de junção (splice ) dos íntrons, tanto nos locais doadores quanto receptores, saltos de éxons e m utações pontuais que introduzem códons de parada prem aturos ou alteram am inoácidos essenciais. Sua característica com um é que todos eles codificam proteínas com ausência ou, no m áxim o, traços de atividade enzim ática de bilirrubina-U D P-glicuronosiltransferase. Antes da disponibilidade da fototerapia, a m aioria dos pacien­ tes com CN -I falecia em virtude da encefalopatia induzida p or b i­ lirrubina ( kern icteru s) na prim eira infância ou no início da segunda infância. Uns poucos viviam até alcançarem o início da vida adulta sem qualquer dano neurológico óbvio, apesar de os testes m ais sutis indicarem habitualm ente um dano cerebral leve, porém progressivo. N a ausência de transplante hepático, a m orte ocorria em virtude da encefalopatia decorrente da hiperbilirrubinem ia, que acom panhava com frequência um estado febril inespecífico. Apesar de o transplan­ te isolado de hepatócitos ter sido utilizado em um pequeno núm ero de casos de CN-I, o transplante precoce de fígado (Cap. 310) conti­ nua sendo a m elhor esperança de prevenir a lesão cerebral e a morte.

Síndrome de Crigler-Najjar, tipo II (CN-II) Esta condição foi reconhecida com o entidade distinta em 1962 e se caracteriza p or intensa bilirrubinem ia não conjugada na ausência de anorm alidades de outros testes bioquím icos hepáticos conven­ cionais, da histologia hepática ou da coagulação. Difere da CN -I em vários aspectos específicos (Q uadro 303.1): (1) apesar de existir con­ siderável superposição, as concentrações m édias de bilirrubina são m ais baixas na CN-II; (2) consequentem ente, a C N -II só raram ente está associada ao kernicterus ; (3) a bile apresenta-se fortem ente cora­ da, e existem glicuronídios de bilirrubina com um acentuado aum en­ to característico na proporção de m onoglicuronídios; (4) os níveis de U G T l A l no fígado são norm alm ente baixos (10% ou m enos do no r­ mal), mas podem ser indetectáveis em testes de m enor sensibilidade, m ais antigos; (5) apesar de ser identificada na prim eira infância, em alguns casos a hiperbilirrubinem ia só era reconhecida nos períodos subsequentes da vida e, em um caso, aos 34 anos de idade. Com o acontece com a CN-I, a m aioria dos casos de C N -II exibe a n o rm a­

2534

lidades na conjugação de outros com postos, com o a salicilam ida e m entol, porém em alguns casos o defeito parece lim itar-se à bilirrubi­ na. Redução nas concentrações séricas de b ilirrubina de m ais de 25% em resposta aos indutores enzim áticos, com o o fenobarbital, perm ite diferenciar a CN -II de CN-I, apesar de existir a possibilidade de tal resposta não ser induzida no início da p rim eira infância e, com fre­ quência, não é acom panhada de indução m ensurável de U G T l AL As concentrações de b ilirrubina du ran te a adm inistração de feno­ barbital não retornam aos níveis norm ais, m as perm anecem entre 51 e 86 pm ol/L (3-5 m g/dL). A pesar de a incidência de kern icteru s na CN -II ser baixa, já ocorreram casos não apenas em lactentes, mas tam bém em adolescentes e adultos, a m aioria das vezes na vigência de enferm idade intercorrente, de jejum ou de algum outro fator, nos quais se constatam elevações tem porárias na concentração sérica de bilirrubina até acim a da linha basal com níveis séricos reduzidos de album ina. Por esse motivo, a terapia com fenobarbital é am plam ente recom endada, sendo suficiente com frequência um a única dose ao deitar para m anter concentrações plasm áticas de bilirrubina clinica­ m ente apropriadas. Já foram identificadas m ais de 77 m utações diferentes no gene U G T l capazes de causar C N -I ou C N -II. C onstatou-se que as m u ­ tações no sentido incorreto ( m issense m u ta tio n s) são m ais com uns nos pacientes com C N -II do que se p oderia esperar nesse fenótipo m enos grave. Sua característica com um é que elas codificam um a bilirrubina-U D P-glicuronosiltransferase com atividade enzim ática acentuadam ente reduzida, p orém detectável. O espectro de ativida­ de enzim ática residual explica o espectro da gravidade fenotípica da hiperbilirrubinem ia resultante. A análise m olecular estabeleceu que a grande m aioria dos pacientes com CN -II é constituída de hom ozigotos ou heterozigotos com postos para as m utações CN -II, e que os indivíduos portadores de um único alelo que sofreu m utação e de um único alelo inteiram ente norm al possuem concentrações norm ais de bilirrubina.

Síndrome de Gilbert Esta síndrom e caracteriza-se p o r ligeira h ip erb ilirru b in em ia não conjugada, valores norm ais para os testes bioquím icos hepáticos p a ­ dronizados e histologia hepática norm al, com exceção de aum ento m oderado do pigm ento lipofuscina em alguns pacientes. As concen­ trações séricas de bilirrubina na m aioria das vezes são <51 pinol/L (< 3 mg/dL), apesar de serem freqüentes valores tanto mais altos quanto m ais baixos. O espectro clínico da hiperbilirrubinem ia pode ser se­ m elhante ao da CN -II com concentrações séricas de b ilirrubina de 86-136 pm ol/L (5-8 mg/dL), e, na o utra extrem idade da escala, não se consegue fazer distinção entre os casos leves de SG e um estado norm al. As concentrações de bilirrubina podem flutuar substancial­ m ente em qualquer indivíduo, e pelo m enos 25% dos pacientes exi­ bem valores tem porariam ente norm ais durante um acom panham ento prolongado. Valores mais elevados estão associados a estresse, fadiga, uso de álcool, ingesta calórica reduzida e enferm idade intercorrente, enquanto um a m aior ingesta calórica ou a adm inistração de agentes indutores enzim áticos produzem níveis m ais baixos de bilirrubina. A SG é diagnosticada m ais frequentem ente p o r ocasião da ou logo após a puberdade, ou na vida adulta durante os exames de rotina que incluem as análises bioquím icas de m últiplos canais. A atividade de UGTIA1 é reduzida para 10 a 35% do norm al, e os pigm entos biliares dem onstram um aum ento característico nos m onoglicuronídios da bilirrubina. Os estudos da cinética da radiobilirrubina indicam que a depuração hepática da bilirrubina é reduzida para, em m édia, 33% do norm al. A adm inistração de fenobarbital norm aliza tanto a con­ centração sérica de bilirrubina quanto sua depuração hepática; e n ­ tretanto, a ausência de m elhora na atividade de UGT1A1 em m uitos desses casos sugere a possível coexistência de defeito adicional. A aná­ lise com partim ental dos dados da cinética da bilirrubina sugere que os pacientes com SG possuem um defeito na captação da bilirrubina assim como em sua conjugação. Defeito(s) na captação hepática de outros ânions orgânicos que com partilham pelo m enos em parte um m ecanism o de captação com a bilirrubina, tais com o sulfobrom oftaleína e verde de indocianina, é(sâo) observado(s) em um a pequena

A expressão fenotípica da SG decorrente exclusivamente da anor­ m alidade do prom otor A[TA]7TAA é herdada com o traço autossôm i­ co recessivo. Foram identificados diversos parentes com CN -II, nos quais existe tam bém um alelo contendo u m a região de codificação norm al, porém com a anorm alidade do prom otor A[TA]7TAA. Os heterozigotos com CN -II que possuem o prom otor A[TA]6TAA são fenotipicam ente norm ais, enquanto os com o p rom otor A[TA]7TAA expressam o quadro fenotípico da SG. Nesses parentes a SG pode re­ sultar tam bém da hom ozigosidade para a anorm alidade do prom otor A[TA]7TAA. Sete diferentes m utações no sentido incorreto (m issense m u ta tio n s ) no gene U G T l que causam sabidam ente a síndrom e de G ilbert (SG) com herança dom inante foram encontradas em indiví­ duos japoneses. O utra paciente japonesa com ligeira hiperbilirrubi­ nem ia não conjugada era hom ozigota para u m a m utação de sentido incorreto no éxon 5. A SG em sua fam ília parecia ser recessiva. As m utações de sentido incorreto que causam SG não foram relatadas fora de certas populações asiáticas.

DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DA BILIRRUBINA QUE RESULTAM EM HIPERBILIRRUBINEMIA MISTA OU PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA N a hiperbilirrubinem ia causada p o r hepatopatia adquirida (p. ex., hepatite aguda, cálculo coledociano), existem habitualm ente eleva­ ções nas concentrações séricas da b ilirrubina tanto conjugada quanto não conjugada. Em bora a obstrução do trato biliar ou a lesão colestática hepatocelular possam se m anifestar, em certas ocasiões, com hi­ perbilirrubinem ia predom inantem ente conjugada, não é geralm ente possível diferenciar as causas intra-hepáticas das extra-hepáticas da icterícia com base nos níveis séricos ou nas proporções relativas de bilirrubinas não conjugada e conjugada. A principal razão para de­ term inar as quantidades de bilirrubina conjugada e de não conjugada no soro é para diferenciar os distúrbios do parênquim a e obstrutivos hepáticos (hiperbilirrubinem ias m istas conjugada e não conjugada) dos distúrbios hereditários e hem olíticos abordados anteriorm ente associados à hiperbilirrubinem ia não conjugada.

Hiperbilirrubinemias

m inoria dos pacientes. O m etabolism o e o transporte dos ácidos b i­ liares, que não utilizam o m ecanism o de captação da bilirrubina, são norm ais. A m agnitude das m udanças na concentração plasm ática de bilirrubina induzidas pelos testes provocativos, tais com o 48 horas de jejum ou adm inistração p o r via intravenosa de ácido nicotínico, foi relatada como útil para distinguir os pacientes com SG dos indivíduos norm ais. Mas, outros estudos contestam essa afirm ação. Além disso, em bases teóricas, os resultados de tais estudos poderiam não p ropor­ cionar m ais informação que as m ensurações simples da concentração plasm ática basal de bilirrubina. Os estudos familiares indicam que a SG e as anem ias hemolíticas hereditárias, tais com o a esferocitose h e ­ reditária, a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e o traço da betatalassemia, classificam-se de m aneira independente. Os relatos de hem ólise em até 50% dos pacientes com SG são considerados com o refletindo um m elhor achado dos casos, pois os pacientes tanto com SG quanto com hem ólise possuem concentrações de bilirrubina mais altas e com portam m aior probabilidade de serem ictéricos que os p a ­ cientes com cada um desses defeitos isoladam ente. A SG é com um , m uitas séries referindo prevalência de 8% ou mais. Os hom ens predom inam em relação às m ulheres com relações que variam de 1,5:1 a > 7:1. C ontudo, essas relações podem possuir um grande com ponente artificial, pois alguns hom ens norm ais p o s­ suem níveis m édios m ais altos de b ilirrubina que as m ulheres n o r­ mais, porém o diagnóstico de SG se baseia com frequência em um a com paração com as variações norm ais estabelecidas em hom ens. A alta prevalência de SG na população geral pode explicar a frequência relatada de ligeira hiperbilirrubinem ia não conjugada nos receptores de transplante de fígado. A elim inação da m aioria dos xenobióticos m etabolizados p or glicuronidação parece ser norm al na SG, o m es­ m o acontecendo com o m etabolism o oxidativo dos m edicam entos na m aioria dos estudos relatados. A principal exceção é o m etab o ­ lism o do agente antitum oral irinotecan (C P T -11), cujo m etabólito ativo (SN-38) sofre um processo específico de glicuronidação pela bilirrubina-U D P-glicuroniltransferase. A adm inistração de C P T -11 aos pacientes com SG resultou em várias toxicidades, com o diarréia refratária e m ielossupressão. Alguns relatos sugerem tam bém a eli­ m inação anorm al de m etanol, benzoato de estradiol, acetam inofeno, tolbutam ida e rifam icina SV. Apesar de alguns desses estudos terem sido contestados e não existirem relatos de com plicações clínicas decorrentes do uso de tais agentes na SG, convém ser p rudente ao prescrevê-los nesta condição, p rudência que deve ser adotada com todos os agentes m etabolizados principalm ente p or glicuronidação. Deve ser assinalado tam bém que os inibidores da protease do HIV, o indinavir e o atazanavir (Cap. 189) podem inibir a U G T l A l, resul­ tando em hiperbilirrubinem ia m ais pronunciada nos pacientes com SG preexistente. A m aioria dos estudos genealógicos m ais antigos de SG foram consistentes com um a herança autossôm ica d o m in an te com ex­ pressividade variável. No entanto, os estudos do gene U G T l na SG indicaram am pla variedade de bases genéticas m oleculares para o quadro fenotípico assim com o vários padrões diferentes de h e ­ rança. Estudos realizados na E uropa e nos EUA constataram que a m aioria dos pacientes possuía regiões de codificação norm ais para UGT1A1, m as eram hom ozigotos para a inserção de um TA extra (isto é, A[TA]7TAA em vez de A[TA]6TAA) na região prom otora do prim eiro éxon, o que parecia ser necessário, sem ser suficiente, para a expressão clínica da SG, pois 15% dos controles norm ais tam bém eram hom ozigotos para essa variante. Apesar de serem norm ais em relação a tais critérios, esses indivíduos às vezes possuíam concen­ trações de bilirrubina ligeiram ente m ais altas que os restantes dos controles estudados. Os heterozigotos para tal anorm alidade p o s­ suíam concentrações de b ilirru b in a idênticas às dos hom ozigotos para o alelo A[TA]6TAA norm al. A prevalência do alelo A[TA]7TAA em um a população ocidental geral é de 30%, sendo 9% hom ozigotos. Esse percentual é ligeiram ente m ais alto que a prevalência de SG com base em parâm etros puram ente fenotípicos. Foi sugerido que outras variáveis, com o hem ólise ligeira ou defeito na captação de b ilirru ­ bina, poderiam existir entre os fatores que exacerbam a expressão fenotípica do defeito.

■ DEFEITOS FAMILIARES NA FUNÇÃO EXCRETORA HEPÁTICA Síndrome de Dubin-Johnson (SDJ) Este distúrbio benigno relativam ente raro caracteriza-se por h ip er­ bilirrubinem ia de baixo grau, predom inantem ente conjugada (Q ua­ dro 303.2). As concentrações totais de b ilirrubina ficam entre 34 e 85 pm ol/L (2 e 5 m g/dL), p orém ocasionalm ente podem situar-se na va­ riação norm al ou alcançar níveis de até 340-430 pm ol/L (20-25 m g/ dL), podendo flutuar extensam ente em determ inado paciente. O n í­ vel de hiperbilirrubinem ia pode aum entar por enferm idade intercor­ rente, uso de contraceptivos orais e gravidez. C om o a hip erb ilirru ­ binem ia deve-se à elevação pred o m in an te de bilirrubina conjugada, é característica a presença de bilirrubinúría. Além dos níveis séricos elevados de bilirrubina, os outros testes laboratoriais de rotina são norm ais. O exame físico costum a ser norm al, com exceção da icte­ rícia, apesar de alguns pacientes p oderem ter hepatoesplenom egalia. Os pacientes com a SDJ geralm ente são assintom áticos, porém alguns podem ter sintom as constitucionais vagos. Estes últim os p a ­ cientes foram subm etidos habitualm ente a extensos exames diagnós­ ticos com frequência desnecessários para um a icterícia inexplicável e possuem altos níveis de ansiedade. Nas m ulheres, a condição pode ser subclínica até que a paciente engravide ou receba contraceptivos orais, quando então a hiperbilirrubinem ia quím ica se transform a em icterícia franca. M esm o nestas situações, outras provas de função h e ­ pática de rotina, com o a fosfatase alcalina sérica e as atividades das transam inases, são norm ais. Uma característica proem inente da SDJ é o acúm ulo nos lisossom os dos hepatócitos centrolobulares de um pigm ento escuro grossei­ ram ente granuloso. C onsequentem ente, o fígado pode adquirir um aspecto m acroscopicam ente escuro. A dm ite-se que esse pigm ento deriva dos m etabólitos da epinefrina não excretados norm alm ente. O pigm ento pode desaparecer durante os episódios de hepatite viral, para voltar a acum ular-se lentam ente após a recuperação.

2535

QUADRO 303.2

Principais características diferenciais dos distúrbios hereditários da função dos canalículos biliares SDJ

Rotor

CIFP1

CIRB1

CIFP2

CIRB2

CIFP3

Gene

ABCCA

?

ATP8B1

ATP8B1

ABCB11

ABCB11

ABCB4

Proteína

MRP2

?

FIC1

FIC1

PESB

PESB

MDR3

Colestase

Não

Não

Sim

Episódica

Sim

Episódica

Sim

TT TT

7 -GT sérica

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Ácidos biliares séricos

Normal

Normal

Tt

T t durante os episódios

Tt

T T durante os episódios

M anifestações clínicas

H iperbilirrubinem ia conjugada leve; função hepática normal nos demais aspectos; pigm ento escuro no fígado, padrão característico de coproforflrinas urinárias

H iperbilirrubinem ia conjugada leve; função hepática normal nos demais aspectos; fígado sem pigm entação anormal

Colestase grave com início na infância

Episódios recorrentes de colestase com início em qualquer idade

Colestase grave com início na infância

Episódios recorrentes de colestase com início em qualquer idade

Colestase grave com início na infância; dim inuição dos fosfolipídios na bile

Nota: CIRB, colestase intra-hepática recorrente beninga; PESB, proteína excretora de sais biliares; SDJ, síndrome de Dubin-Johnson; -y-GT, 7 -glutamiltransferase; MRP2, proteína associada à resis­ tência a múltiplos fármacos 2 ; CIFP, colestase intra-hepática familiar progressiva; TT, aumento.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A excreção biliar de num erosos com postos aniônicos é com pro­ m etida na SDJ e inclui vários agentes colecistográficos assim com o a sulfobrom oftaleína (Brom o sulftaleina, BSP), um corante sintético usado antigam ente em um a prova de função hepática. Nesse teste, a velocidade de desaparecim ento da BSP do plasm a era d eterm inada após a adm inistração IV direta. A BSP é conjugada com a glutationa no hepatócito; o conjugado resultante é excretado norm alm ente com rapidez no canalículo biliar. Os pacientes com SDJ exibem elevações características das concentrações plasm áticas dentro de 90 m inutos após a injeção, devido ao refluxo da BSP conjugada para d entro da circulação a p a rtir do hepatócito. Os corantes, com o o verde de indocianina, que são captados pelos hepatócitos, m as que não sofrem qualquer m etabolism o adicional antes da excreção biliar, não d e ­ m onstram esse fenôm eno de refluxo. Os estudos com a infusão con­ tín u a de BSP sugerem um a redução no tmíx para a excreção biliar. O destino dos ácidos biliares, incluindo a captação hepatocelular e excreção biliar, é norm al na SDJ. Esses pacientes possuem concentra­ ções séricas e biliares norm ais dos ácidos biliares, e não se queixam de prurido. Por analogia com os achados observados em várias cepas m urinas m utantes, constatou-se que o defeito seletivo na excreção biliar dos conjugados de bilirrubina e de certas outras classes de com pos­ tos orgânicos, porém não dos ácidos biliares, o que caracteriza a SDJ nos seres hum anos, reflete um a expressão defeituosa de MRP2, um transportador da m em brana canalicular que depende do ATP. Várias m utações diferentes no gene M R P 2 produzem o fenótipo de D ubin-Johnson, que possui um padrão de herança autossôm ico recessivo. Apesar de MRP2 se m ostrar certam ente im portante na excreção bi­ liar da bilirrubina conjugada, o fato de tal pigm ento continuar sendo excretado na ausência de M RP2 sugere que outras proteínas tra n s­ portadoras, ainda não caracterizadas, podem desem penhar um papel secundário neste processo. Os pacientes com SDJ possuem tam bém um a ano rm alid ad e diagnostica na excreção urinária de coproporfirina. Existem dois isôm eros de coproporfirina que ocorrem naturalm ente: I e III. N orm al­ m ente, cerca de 75% da coproporfirina na urina são representados pelo isôm ero III. Na u rina dos pacientes com SDJ, o conteúdo total de coproporfirina é norm al, porém mais de 80% são representados pelo isôm ero I. Os heterozigotos para a síndrom e m ostram um p a ­ drão interm ediário. A base m olecular para esse fenôm eno continua sendo obscura.

Síndrome de Rotor Este distúrbio recessivo autossôm ico benigno é clinicam ente sem e­ lhante à SDJ (Q uadro 303.2), sendo, porém , observado com frequên­ cia ainda m enor. A principal diferença fenotípica é que o fígado nos pacientes com a síndrom e de Rotor não possui um a pigm entação

2536

aum entada e exibe um aspecto totalm ente norm al. A única anorm a­ lidade nos testes laboratoriais de rotina é um a elevação da b ilirru ­ bina sérica total devido a um a subida predom inante na bilirrubina conjugada, o que é acom panhado p or bilirrubinúría. Várias outras características diferenciam a síndrom e de R otor da SDJ. Na síndrom e de Rotor, a vesícula biliar costum a ser visualizada na colecistografia oral, o que se diferencia da ausência de visualização típica da SDJ. O padrão da excreção u rinária da coproporfirina tam bém difere. O padrão na síndrom e de Rotor é sem elhante ao de m uitos distúrbios adquiridos da função hepatobiliar, nos quais a coproporfirina I, o principal isôm ero da coproporfirina na bile, reflui do hepatócito para a circulação e acaba sendo excretada na urina. Assim, a excreção u ri­ nária total da coproporfirina aum enta substancialm ente na síndrom e de Rotor, diferente dos níveis norm ais observados na SDJ. A fração de coproporfirina I na u rin a é elevada, porém costum a ser m enos de 70% do total, em com paração com > 80% na SDJ. O s distúrbios podem ser diferenciados tam bém p o r seu padrão de excreção de BSP. Apesar de a depuração da BSP a p a rtir do plasm a ser retardada na síndrom e de Rotor, não existe qualquer refluxo de BSP conjugada de volta para a circulação, com o se observa na SDJ. A análise cinética dos estudos de infusão de BSP no plasm a sugere a presença de um defeito no arm azenam ento intra-hepatocelular deste com posto, que nunca foi dem onstrado diretam ente, e a base m olecular da síndrom e de R otor continua desconhecida.

Colestase intra-hepática recorrente benigna (CIRB) Este distúrbio raro caracteriza-se p o r episódios recorrentes de p ru ­ rido e icterícia. O episódio típico com eça com ligeiro m al-estar e elevações nos níveis séricos de am inotransferases, seguidas rapida­ m ente p or aum entos na fosfatase alcalina e b ilirru b in a conjugada, bem como o surgim ento de icterícia e prurido. O prim eiro ou os dois episódios iniciais podem ser diagnosticados erroneam ente com o h e ­ patite viral aguda. Os episódios colestáticos, que podem com eçar na segunda infância ou na vida adulta, podem ter duração variável de várias sem anas a meses, seguidos de resolução clínica e bioquím ica completa. Os intervalos entre as crises podem variar de meses a anos. Entre os episódios, 0 exame físico é norm al, 0 m esm o ocorrendo com os níveis séricos de ácidos biliares, bilirrubina, transam inases e fosfa­ tase alcalina. O distúrbio é familiar, possuindo um padrão de herança autossôm ica recessiva. A CIRB é considerada um distúrbio benigno porque não evolui para a cirrose nem para a hepatopatia em estágio term inal. No entanto, os episódios de icterícia e p rurido podem ser prolongados e debilitantes, tendo alguns pacientes sido subm etidos a transplante de fígado para aliviar os sintom as refratários e incapacitantes. O tratam ento durante os episódios colestáticos é sintom ático; não existe tratam ento específico capaz de prevenir ou reduzir a ocor­ rência dos episódios.

r Foi identificado recentem ente um gene d e n o m in a d o FIC1 e constatou-se que este sofre m utação nos pacientes com CIRB. C u rio ­ sam ente, tal gene se expressa poderosam ente no intestino delgado, porém apenas fracam ente no fígado. A proteína codificada pelo FIC1 m ostra pouca sem elhança com aquelas que dem onstraram d esem ­ p en h ar um papel na excreção canalicular biliar de vários com pos­ tos. Pelo contrário, parece ser um m em bro de um a fam ília ATPase tipo P que tran sp o rta os am inofosfolipídios do folheto externo para o interno de am pla variedade de m em branas celulares. Um a segunda form a fenotipicam ente idêntica de CIRB, denom inada CIRB tipo 2, foi descrita com o resultando de m utações na proteína excretória dos sais biliares (PESB), proteína defeituosa na colestase intra-hepática fam iliar progressiva tipo 2 (Q uadro 303.2). É desconhecida a m a ­ neira com o algum as m utações em tal proteína resultam no fenótipo CIRB episódico.

tação na proteína designada irm ã da p-glicoproteína, o principal ex­ p o rtad o r canalicular de bile para os ácidos biliares, sendo conhecida tam bém com o p ro te ín a excretória dos sais biliares. C om o assinalado anteriorm ente, algum as m utações dessa proteína estão associadas à CIRB tipo 2 e não ao fenótipo tipo 2 da CIF progressiva. A CIF p ro ­ gressiva tipo 3 esteve associada à m utação de MDR3, um a proteína essencial à excreção hepatocelular norm al dos fosfolipídios através do canalículo biliar. Apesar dos três tipos de CIF progressiva p ossu­ írem fenótipos clínicos sem elhantes, apenas o tipo 3 está associado a altos níveis séricos de atividade de gam aglutam iltransferase. Em con­ trapartida, a atividade dessa enzim a é norm al ou apenas ligeiram ente elevada na CIRB sintom ática e na CIF progressiva tipos 1 e 2.

BIBLIOGRAFIA D

- S p r a u l A et al: ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 chíldren with norm al gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): Phenotypic differences between PFICl and PFIC2 and natural history. Hepatology 51:1645, 2010

a v it

Colestase intra-hepática familiar (CIF) progressiva

CAPÍTULO

304

Hepatite Viral Aguda Jules L. Dienstag

Fevery K

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St r

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Stra

■ VIR0L0GIA E ETIOLOGIA

Hepatite Viral Aguda

Esta designação é aplicada a três síndrom es relacionadas fenotipica­ m ente (Q uadro 303.2). A CIF progressiva tipo 1 (doença de Byler) m anifesta-se no início da prim eira infância com o colestase que, ini­ cialmente, pode ser episódica. C ontudo, diferente da CIRB, a doença de Byler progride para a desnutrição, retardo do crescim ento e h e p a ­ topatia em estágio term inal durante a segunda infância. Este d istú r­ bio tam bém representa conseqüência de m utação de FIC1. A relação funcional da proteína FIC1 com a patogenia da colestase em tais dis­ túrbios é desconhecida. O utros dois tipos de CIF progressiva (tipos 2 e 3) já foram descritos. A CIF progressiva tipo 2 está associada à m u ­

Hepatite A O vírus da hepatite A é um vírus de RNA sem envoltório, de 27 nm de com prim ento, resistente ao calor, ácido e éter, do gênero H epatovirus da fam ília picornavírus (Fig. 304.1). Seu v irion contém quatro polipeptídios do capsídio, designados V P l a VP4, que são clivados após a tradução do p roduto poliproteico de u m genom a com 7.500 nucleotídios. A inativação da atividade viral pode ser conseguida ao ferver p or 1 m inuto, pelo contato com form aldeído e cloro, ou pela radiação ultravioleta. A despeito de um a variação na seqüência de nucleotídios de até 20% entre os isolados de HAV, e apesar do reco­ nhecim ento de quatro genótipos que acom etem os seres hum anos, todas as cepas desse vírus são im unologicam ente indiferenciáveis e pertencem a um único sorotipo. A hepatite A possui um período de incubação de cerca de 4 sem anas. Sua replicação ocorre exclusiva­

A hepatite viral aguda é um a infecção sistêmica que afeta predom i­ nantem ente o fígado. Quase todos os casos de hepatite viral aguda são causados por um dos cinco agentes virais: vírus da hepatite A (PIAV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), o agente delta associado ao HBV ou vírus da hepatite D (HDV) e vírus da hepatite E (HEV). Já foram identificados outros agentes transm itidos por transfu­ são (por exemplo, o vírus da “hepatite G” e o vírus “T T ” mas que não causam hepatite). Todos os vírus das hepatites hum anas são vírus de RNA, exceto o da hepatite B, um vírus de DNA. Esses agen­ tes podem ser diferenciados por suas propriedades m oleculares e antigênicas, porém todos os ti­ pos de hepatite viral produzem enferm idades clinicam ente se­ melhantes. Variam, por um lado, desde infecções assintomáticas e inaparentes até infecções agudas fulminantes e fatais comuns a to­ dos os tipos, por um lado, e, por outro lado, desde infecções subFigura 304.1 Micrografias eletrônicas de partículas virais da hepatite A e do soro de paciente com hepatite B. À clínicas persistentes até doença esquerda: partículas do vírus da hepatite A, com 27 nm de comprimento, purificadas a partir das fezes de um paciente com hepática crônica rapidam ente hepatite A aguda e agregadas pelo anticorpo dirigido contra o vírus da hepatite A. À direita: soro concentrado de paciente com progressiva com cirrose e até hepatite B, demonstrando os virions com 42 nm de comprimento, as formas tubulares e partículas esféricas de 22 nm do antí­ mesmo carcinom a hepatocelular, geno de superfície da hepatite B. Aumento de 132.000x. (A hepatite D é semelhante aos virions de 42 nm da hepatite B, porém comuns a todos os tipos hematomenor, com 3 5 -37 nm; o vírus da hepatite E é semelhante ao vírus da hepatite A, porém ligeiramente maior, com 32-34 nm; o gênicos (HBV, HCV e HDV). vírus da hepatite C foi visualizado como uma partícula de 55 nm.)

2537

Icterícia

0

4

8

12

16

20

S em anas após a exposição

Figura 304.2 Esquema das características clínicas e laboratoriais típicas da hepatite A. Figura 304.3

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

m ente no fígado, porém o vírus está presente no fígado, na bile, nas fezes e no sangue durante o p eríodo subsequente de incubação e a fase pré-ictérica aguda da enferm idade. E m bora o vírus persista no fígado, a sem eadura viral nas fezes, a virem ia e a infectividade dim i­ nuem rapidam ente depois que a icterícia se torna evidente. O HAV pode ser cultivado de form a reprodutível in vitro. Os anticorpos dirigidos contra o HAV (anti-H A V ) podem ser identificados durante a enferm idade aguda quando a atividade das am inotransferases séricas é elevada, e a elim inação fecal do HAV ainda está ocorrendo. Essa resposta precoce dos anticorpos ocorre predom inantem ente na classe IgM e persiste p o r vários meses, ra ra ­ m ente por 6-12 meses. Porém, durante a convalescença, o anti-HAV da classe IgG passa a ser o anticorpo predom inante (Fig. 304.2). Por isso, o diagnóstico de hepatite A é feito durante a enferm idade aguda ao dem o n strar a presença de anti-HA V da classe IgM. Após a e n ­ ferm idade aguda, o anti-HA V da classe IgG continua identificável indefinidam ente, e os pacientes com anti-H A V sérico se m ostram im unes à reinfecção. A atividade neutralizadora dos anticorpos m a n ­ tém paralelism o com o aparecim ento de anti-HAV, e o anti-HAV IgG presente na im unoglobulina é responsável pela proteção que p ropor­ ciona contra-infecção pelo HAV.

Hepatite B O vírus da hepatite B é um vírus de DNA com um a estrutura genôm ica extrem am ente com pacta; apesar de seu pequeno tam anho circular com 3.200 pb (pares de bases), o DNA do HBV codifica quatro con­ juntos de produtos virais com um a e strutura com plexa de m últiplas partículas. O HBV consegue sua econom ia genôm ica com um a estra­ tégia eficiente de proteínas codificadas por quatro genes superpostos: S, C, P e X (Fig. 304.3), com o m ostrado com detalhes adiante. C onsi­ derado antigam ente ím par entre os vírus, o HBV é reconhecido agora com o um de um a família de vírus anim ais, os hepadnavírus (vírus de DNA hepatotrópicos), sendo classificado com o hepadnavírus tipo 1. Vírus sem elhantes infectam certas espécies de m arm otas, esquilos do solo e das árvores, bem com o patos de Pequim , para m encionar ape­ nas aqueles caracterizados com m aior exatidão. C om o o HBV, todos possuem as m esmas três form as m orfológicas distintivas, têm cópias para o envoltório e os antígenos virais do núcleo capsídio do HBV, re­ plicam -se no fígado, mas existem em locais extra-hepáticos, contêm sua própria DNA polim erase endógena, possuem genom as parcial­ m ente de filam ento duplo e parcialm ente de filam ento simples, estão associados às hepatites aguda e crônica, bem com o ao carcinom a h e­ patocelular, e têm um a estratégia de replicação ím par entre os vírus de DNA, porém típica dos retrovírus. Em vez da replicação do DNA diretam ente a p artir de um m odelo de DNA, os hepadnavírus d ep en ­ dem da transcrição reversa (efetuada pela DNA polim erase) do DNA de filam ento negativo de um RNA “pré-genôm ico” interm ediário. A seguir, o DNA de filam ento positivo é transcrito a p a rtir do m olde do DNA de filam ento negativo pela DNA polim erase dependente de DNA, sendo transform ado no núcleo do hepatócito para um DNA circular fechado de m odo covalente, que funciona com o um m odelo

2538

Estrutura genômica compacta do HBV. Esta estrutura, com genes superpostos, permite ao HBV codificar múltiplas proteínas. 0 gene S codifica a proteína “ principal” do envoltório, HBsAg. 0 pré-S1 e o pré-S2, em direção ascen­ dente em relação a S, combinam-se com S para codificar duas proteínas maiores, a proteína “ média", o produto do pré-S2 + S, e a proteína “grande", o produto de pré-SI + pré-S2 + S. 0 gene maior, P, codifica a DNA polimerase. 0 gene C codifica duas proteínas do nucleocapsídio, HBeAg, uma proteína solúvel secretada (iniciação da região pré-C do gene), e HBeAg, a proteína do cerne intracelular (iniciação após pré-C). 0 gene X codifica HBxAg, que pode transativar a transcrição dos genes ce­ lulares e virais; sua relevância clínica é desconhecida, mas pode contribuir para a carcinogênese pela ligação a p53.

para o RNA m ensageiro e o RNA pré-genôm ico. As proteínas virais são codificadas pelo RNA m ensageiro, e as proteínas e o genom a acondicionados em virions e secretados pelo hepatócito. Apesar de ser difícil cultivar in vitro o HBV no sentido convencional a partir de algum m aterial clínico, várias linhas celulares sofreram transfecção com o DNA do HBV. Essas células “transfectadas” sustentam a replicação in vitro do vírus intacto e de suas proteínas com ponentes. Proteínas e partículas virais Das três form as particuladas de HBV (Q uadro 304.1), as m ais num erosas são as partículas com 22 nm , que aparecem com o form as esféricas ou filam entares longas, antigenicam ente indiferenciáveis da superfície externa ou da proteína do envol­ tório do HBV, sendo consideradas com o representando o excesso de proteína de revestim ento viral. U ltrapassando em unidades no soro por um fator de 100 ou 1.000 para 1 em com paração com as esferas e os túbulos existem grandes partículas esféricas com dupla proteção e 42 nm de com prim ento, que representam o virion intacto da hepatite B (Fig. 304.1). A proteína do envoltório que se expressa na superfí­ cie externa do virion, bem com o nas estruturas esféricas e tubulares m enores, recebe a designação de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). A concentração de HBsAg e de partículas virais no sangue pode alcançar 500 (xg/mL e 10 trilhões de partículas p o r m ililitro, respectivam ente. A proteína do envoltório, HBsAg, é o produto do gene S do HBV. Foram identificados num erosos subdeterm inantes do HBsAg d i­ ferentes. Existe um antígeno grupo-reativo com um , a , com partilhado p o r todos os isolados de FIBsAg. Além disso, o HBsAg pode conter um de vários antígenos específicos do subtipo - ou seja, d o u y , w o u r bem com o outras especificidades caracterizadas m ais recentem en­ te. Os isolados de hepatite B se e n q u ad ram em um de pelo m enos oito subtipos e oito genótipos (A-H). A distribuição geográfica dos genótipos e subtipos varia; os genótipos A (correspondentes ao sub­ tipo a d w ) e D (ayw ) predom inam nos EUA e na Europa, enquanto os genótipos B (adw ) e C (adr) predom inam na Ásia. A evolução clínica e o resultado independem do subtipo, porém alguns relatos prelim i­ nares sugerem que o genótipo B está associado a um a hepatopatia m enos rapidam ente progressiva e u m a m en o r probabilidade, ou ao aparecim ento retardado, do carcinom a hepatocelular que o genótipo C. Os pacientes com genótipo A parecem ter m aior probabilidade de elim inar a virem ia circulante e conseguir a soroconversão de HBsAg

QUADRO 304.1

Nomenclatura e características dos vírus das hepatites

Tipo de hepatite

Partícula viral (nm)

HAV

HBV

Genoma"

C lassificação

Antígeno(s)

A nticorpos

Observações

27

Icosaédrico sem envoltório

RNA com 7,5 kb, linear, fs, +

Hepatovírus

HAV

Anti-HAV

Eliminação fecal precoce Diagnóstico: IgM anti-HAV Infecção prévia: IgG anti-HAV

42

Virion esférico de duplo invóluvro (superfície e cerne)

DNA com 3,2 kb, circular, fs /fd

Hepadnavírus

HBsAg HBcAg HBeAg

Anti-HBs Anti-HBc Anti-HBe

Vírus veiculado pelo sangue; estado de portador Diagnóstico agudo: HBsAg, IgM anti-HBc Diagnóstico crônico: IgG anti-HBc, HBsAg M arcadores de replicação: HBeAg, HBV DNA Fígado, linfócitos, outros órgãos

27

Cerne do nucleocapsídio

HBcAg HBeAg

Anti-HBc Anti-HBe

0 nucleocapsídio contém DNA e DNA polimerase; presente no núcleo do hepatócito; o HBcAg não circula; HBeAg (solúvel, não particulado) e DNA DO HBV circulam correlacionados com a infectividade e os virions com pletos

22

Esférica e filam entar; representa excesso de m aterial de revestim ento viral

HBsAg

Anti-HBs

HBsAg identificável em m ais de 95% dos pacientes com hepatite B aguda; encontrado no soro, líquidos corporais, citoplasm a dos hepatócitos; anti-H Bs aparece após a infecção anticorpo protetor

HCV

Aproxim adamente 40 a 60

Com renvoltório

RNA com 9,4 kb, linear, fs, +

Hepacivírus

HCV C100-3 C33c C22-3 NS5

Anti-HCV

Agente veiculado pelo sangue, rotulado previamente de hepatite não A, não B Diagnóstico agudo: anti-HCV (C33c, C22-3, NS5), HCV RNA Diagnóstico crônico: anti-HCV (C100-3, C33c, C22-3, NS5) e HCV RNA; localização citoplasm ática dos hepatócitos

HDV

35 a 37

Partícula híbrida com envoltório e resvestim ento dde HBsAg e cerne de HDV

RNA de 1,7 kb, circular, fs, —

Semelhante aos viroides e vírus-satélites das plantas

HBsAg Antígeno HBV

Anti-HBs Anti-HDV

Vírus RNA defeituoso, depende da função auxiliar do HBV (hepadnavírus); antígeno HDV presente no núcleo dos hepatócitos Diagnóstico: antí-HDV, HDV RNA; coinfecção por HBV/HDV - IgM anti-HBc e anti-HDV; superinfecção pelo HDV - IgG anti-HBc e anti-HDV

HEV

32 a 34

Icosaédrico sem envoltório

RNA com 7,6 kb, linear, fs

Herpesvírus

Antígeno HEV

Anti-HEV

Agente da hepatite transm itida pela via entérica; raro nos EUA; ocorre na Ásia, nos países mediterrâneos e na Am érica Central Diagnóstico: IgM/lgG anti-HEV (os ensaios estão sendo desenvolvidos); vírus nas fezes, na bile e no citoplasm a dos hepatócitos

Is , filamento simples;; fs/fd, filamento parcialmente simples, filamento parcialmente duplo;

Hepatite Viral Aguda

M orfologia

filamento negativo; +, filamento positivo.

tanto espontaneam ente quanto em resposta à terapia antiviral. Além disso, as m utações “pré-core” são preferidas p o r certos genótipos (ver adiante). Proxim alm ente ao gene S, existem os genes pré-S (Fig. 304.3), que codificam os produtos gênicos pré-S, in cluindo os receptores de superfície do HBV para a album ina sérica h u m an a polim erizada e para as proteínas das m em branas dos hepatócitos. Em verdade, a região pré-S consiste tanto em pré-S l quanto pré-S2. D ependendo de onde é iniciada a tradução, são sintetizados três produtos gênicos HBsAg potenciais. O produto proteico do gene S é HBsAg (pro teín a p rin cip a l), o produto da região S m ais a região pré-S2 adjacente é a p ro teín a m édia, e o produto das regiões pré-S l m ais pré-S2 é a p ro ­ teína grande. Em com paração com as partículas esféricas e tubulares

m enores do HBV, os virions com pletos de 42 m m são enriquecidos de proteína grande. Tanto as proteínas pré-S2 quanto seus anticorpos respectivos podem ser identificados durante a infecção pelo HBV, e o período de antigenem ia pré-S parece coincidir com outros m arca­ dores de replicação viral, com o descrito com m ais detalhes adiante. O virion intacto de 42 nm contém um a partícula central de n u ­ cleocapsídio com 27 nm . As proteínas do nucleocapsídio são codi­ ficadas pelo gene C. O antígeno expresso n a superfície do cerne do nucleocapsídio recebe a designação de antígeno do core da hepatite B (HBcAg), e seu anticorpo correspondente é o anti-HBc. Um terceiro antígeno do HBV é o antígeno e da hepatite B (HBeAg), um a proteína do nucleocapsídio solúvel não particulada, que é im unologicam ente distinta do HBcAg intacto, m as que é u m p roduto do m esm o gene

2539

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

C. O gene C possui dois códons de iniciação, um a região pré-core e outra do core (Fig. 304.3). Se a tradução for iniciada na região pré-core, o produto proteico será o HBeAg, o qual possui um peptídio sinalizador que o conecta ao retículo endosplásm ico liso bem como acarreta sua secreção e lançam ento na circulação. Se a tradução co­ m eça na região core, o HBcAg é o produto proteico e não possui um peptídio sinalizador nem é secretado, m as se congrega em partículas nucleocapsídicas, que se conectam com e incorporam o RNA e que, finalm ente, contêm o DNA do HBV. D entro do core do nucleocapsí­ dio está tam bém acondicionada u m a DNA polim erase, que direciona a replicação e o reparo do DNA do HBV. Q uando o acondicionam ento dentro das proteínas virais é completo, a síntese do ligam ento p o ­ sitivo incom pleto para, o que é responsável pela lacuna no filam ento único e pelas diferenças no tam anho da lacuna. As partículas de H B ­ cAg perm anecem no hepatócito, onde podem ser identificadas p ro n ­ tam ente pela coloração im uno-histoquím ica, sendo exportadas após a encapsulação p o r um invólucro de HBsAg. Por isso, as partículas centrais sem revestim ento não circulam no soro. A proteína nucleocapsídica secretada, o HBeAg, é um conveniente m arcador qualitati­ vo e prontam ente identificável de replicação e infectividade do HBV É m ais provável que o soro HBsAg positivo que contém H B e­ Ag seja altam ente infeccioso e esteja associado à presença de virions da hepatite B (e DNA do HBV identificável, ver adiante) que o soro HBeAg negativo ou anti-H B e-positivo. Por exem plo, as m ães p o r­ tadoras de HBsAg que são HBeAg-positivas quase invariavelm ente (> 90%) transm item a infecção da hepatite B aos seus descendentes, enquanto as m ães portadoras de HBsAg com anti-H Be apenas rara­ m ente (10 a 15%) infectam sua prole. Em um período inicial d urante a evolução da hepatite B aguda, o HBeAg aparece transitoriam ente; seu desaparecim ento pode ser prognóstico de m elhora clínica e resolução da infecção. A persistên­ cia de HBeAg no soro após os 3 prim eiros meses de infecção aguda pode ser preditivo do surgim ento de infecção crônica, e a presença de HBeAg durante a hepatite B crônica está associada à replicação viral contínua, infectividade e lesão hepática inflam atória. O terceiro dos genes do HBV é o m aior, o gene P (Fig. 304.3), que codifica a DNA polim erase; com o assinalado anteriorm ente, essa enzim a exerce atividades tan to da DNA polim erase dependente de DNA quanto da transcriptase reversa dependente de RNA. O quarto gene, X, codifica um a pequena proteína não particulada, o antígeno X d a hepatite B (HBxAg), capaz de ativar a transcrição dos genes ta n ­ to virais quanto celulares (Fig. 304.3). No citoplasm a, HBxAg realiza a liberação do cálcio (possivelm ente a p a rtir das m itocôndrias), que ativa as vias de transdução dos sinais que resultam na estim ulação da transcrição reversa do HBV e replicação do DNA do HBV. Essa ativação pode acelerar a replicação do HBV, acarretando a associa­ ção clínica observada entre a expressão de HBxAg e dos anticorpos dirigidos a ele nos pacientes com hepatite crônica grave e carcinom a hepatocelular. A atividade de ativação pode acelerar a transcrição e replicação de outros vírus além do HBV, com o o HIV. Os processos celulares ativados por X consistem no gene da interferona 7 hum ano e os genes da histocom patibilidade principal classe I; potencialm ente, esses efeitos podem contribuir para a m aior suscetibilidade dos hepa­ tócitos H BV -infectados às células T citolíticas. A expressão de X pode induzir tam bém à m orte celular program ada (apoptose). Marcadores sorológicos e virológicos D epois que um a pessoa é infec­ tada pelo HBV, o prim eiro m arcador virológico identificável no soro em 1-12 sem anas, habitualm ente entre 8 e 12 sem anas, é o HBsAg (Fig. 304.4). O HBsAg circulante precede as elevações da atividade das am inotransferases séricas e os sintom as clínicos em 2-6 sem anas, continuando identificável m esm o após a fase ictérica ou sintom ática da hepatite B aguda. Nos casos típicos, o HBsAg deixa de ser identi­ ficável 1-2 meses após o início da icterícia e, raram ente, persiste por m ais de 6 meses. Após 0 desaparecim ento do HBsAg, o anticorpo para 0 HBsAg (anti-H Bs) torna-se identificável no soro e continua detectável indefinidam ente daí em diante. Levando em conta que HBcAg é intracelular e, quando no soro, fica seqüestrado dentro de um a capa de HBsAg, as partículas do core desnudas não circulam no soro e, p o r isso, o HBcAg não é identificável de m odo rotineiro no

2540

S em anas após a exposição

Figura 304.4 Esquema das características clínicas e laboratoriais típicas da hepatite B aguda. soro dos pacientes com infecção pelo HBV. Em contrapartida, o antiHBc é prontam ente dem onstrável no soro, com eçando 1-2 sem anas após 0 aparecim ento de HBsAg e precedendo os níveis identificáveis de anti-H Bs p or sem anas a m eses. Por existir grande variabilidade entre o m om ento do aparecim ento de anti-H B s e da infecção pelo HBV, ocasionalm ente um a lacuna de várias sem anas ou ainda m ais longa pode separar o desaparecim ento do HBsAg e o aparecim ento do anti-HBs. D urante esse p eríodo de “lacuna” ou “janela”, o anti-HBc pode representar a única evidência sorológica de infecção atual ou recente pelo HBV, e o sangue que contém o anti-H B c na ausên­ cia do HBsAg e anti-H B s foi im plicado no surgim ento de hepatite B transfusional. E ntretanto, em p a rte porque a sensibilidade dos im unoensaios para o HBsAg e anti-H B s aum entou, esse período de janela é observado raram ente. Em algum as pessoas, anos após um a infecção pelo HBV, o anti-H B c pode persistir na circulação p o r um período m ais longo que 0 anti-H B s. Portanto, o anti-H B c isolada­ m ente não indica necessariam ente replicação viral ativa; a m aioria dos casos de anti-H Bc isolado representa infecção p o r hepatite B em um passado rem oto. Raram ente, porém , o anti-H B c isolado repre­ senta baixos níveis de virem ia p ara hepatite B, com HBsAg abaixo do lim iar de identificação; ocasionalm ente, o anti-H B c isolado represen­ ta um a especificidade im unológica de reação cruzada ou falsa posi­ tiva. A infecção recente ou rem ota pelo HBV pode ser diferenciada pela determ inação da classe de im unoglobulina de anti-HBc. O anti-HBc da classe IgM (IgM anti-H Bc) predom ina d urante os prim eiros 6 meses após a infecção aguda, enquanto a IgG anti-H B c é a classe de anti-H B c que predom ina além dos seis m eses. Por isso, os pacientes com hepatite B aguda atual ou recente, incluindo aqueles na janela anti-H Bc, possuem IgM anti-H B c em seu soro. N os pacientes que já se recuperaram da hepatite B no passado rem oto assim com o n a ­ queles com infecção HBV crônica, o anti-H B c é predom inantem ente da classe IgG. Raram ente, em < 5% dos pacientes com infecção HBV aguda, os níveis de HBsAg são excessivam ente baixos p ara serem detectados; nesses casos, a presença de IgM anti-H B c estabelece 0 diagnóstico de hepatite B aguda. Q uando o anti-H B c isolado ocorre nos raros pacientes com hepatite B crônica cujo nível de HBsAg fica abaixo do lim iar de sensibilidade dos im unoensaios contem porâneos (um portad o r de baixo nível), o anti-H B c é da classe IgG. Em geral, nas pessoas que se recuperaram de um a hepatite B, o anti-H B s e o anti-H Bc persistem indefinidam ente. A associação tem poral entre o aparecim ento de anti-H B s e a resolução da infecção pelo HBV, assim com o a observação de que as pessoas com anti-H B s no soro são protegidas contra a reinfec­ ção pelo HBV, sugere que o a n ti-H B s é 0 anticorpo protetor. Por isso, as estratégias para a prevenção da infecção pelo HBV se destinam a p roporcionar aos indivíduos suscetíveis anti-H B s circulante (ver adiante). O casionalm ente, em 10 a 20% dos pacientes com hepatite B crônica, pode ser detectado anti-H B s em baixos níveis e com baixa afinidade. Esse anticorpo é dirigido contra um subtipo determ in an ­

M eses após a exposição

Figura 304.5 Esquema das características laboratoriais típicas da hepati­ te B crônica “tipo selvagem”. 0 HBeAg e o DNA do HBV podem ser identificados no soro durante a fase replicativa da infecção crônica, associada à infectividade e lesão hepática. A soroconversão da fase replicativa na fase não replicativa ocorre em um ritmo de cerca de 10% por ano, sendo prenunciada por uma elevação aguda semelhante à da hepatite na atividade de ALT; durante a fase não replicativa, a in­ fectividade e a lesão hepática são limitadas. Na hepatite B crônica HBeAg-negativa associada a mutações na região pré-core do genoma do HBV, a hepatite B crônica replicativa ocorre na ausência de HBeAg.

refletindo a depuração im une de m ediação celular dos hepatócitos infectados pelo vírus. Na fase não replicativa da infecção crônica, quando o DNA do HBV pode ser dem onstrado nos núcleos dos h e ­ patócitos, isso tende a ser integrado ao genom a do hospedeiro. Nessa fase, circulam apenas as form as esféricas e tubulares do HBV, e não os virions intactos, e a lesão hepática tende a regredir. A m aioria desses pacientes poderia ser caracterizada com o po rta d o ra inativa do H B V . N a verdade, as designações replicativa e não replicativa são apenas relativas; m esm o na d en o m in ad a fase não replicativa, a replicação do HBV pode ser identificada em níveis de cerca de < 103 virions com sondas de amplificação altam ente sensíveis, tais com o a reação em cadeia da polim erase (PCR); abaixo desse lim iar de replicação, a lesão hepática e infectividade do HBV são lim itadas ou negligenciáveis. Não obstante, as distinções são fisiopatológica e clinicam ente significativas. O casionalm ente, a infecção não replicativa pelo HBV se transform a em infecção replicativa. Essas reativações espontâneas são acom panhadas p o r um a nova expressão do FIBeAg e do HBV DNA, e, ocasionalm ente, da IgM anti-H B c, assim com o p or exacer­ bações da lesão hepática. Levando em conta que os altos títulos de IgM anti-H B c p odem reaparecer d u ra n te as exacerbações agudas da hepatite B crônica, nem sem pre poderá ser confiável depender da IgM anti-H B c versus IgG anti-H B c p ara estabelecer a diferença entre a infecção aguda e a crônica da hepatite B, respectivam ente; nesses casos, a história do paciente é extrem am ente valiosa, ajudando a distinguir a infecção pela hepatite B aguda recente da exacerbação aguda da infecção por hepatite B crônica. Variantes moleculares O correm variações em todo o genom a do HBV, e os isolados clínicos de HBV que não expressam as proteínas virais típicas foram atribuídos a m utações em localizações gênicas individuais ou m esm o m últiplas. Por exem plo, foram descritas va­ riantes que carecem das proteínas nucleocapsídicas, das proteínas de revestim ento ou de am bas. D uas categorias de variantes de HBV de ocorrência natural cham aram o m áxim o de atenção. U m a delas foi identificada inicialm ente em países m ed iterrân eo s entre pacientes com um perfil sorológico-clínico incom um . Eles exibem infecção pelo HBV crônica grave e DNA do HBV identificável, porém com anti-H B e em vez de HBeAg. C onstatou-se que esses pacientes esta­ vam infectados p or um m utante do HBV que c ontinha um a altera­ ção na região pré-core que tornava o vírus incapaz de m odificar o HBeAg. Apesar de existirem vários locais de m utações potenciais na região pré-C , a região do gene C necessária à expressão do HBeAg (ver "Virologia e etiologia"), a m ais com um ente encontrada nesses pacientes é a substituição de um a única base, de G para A, que ocor­ re no segundo para o últim o códon do gene pré-C no nucleotídio 1896. Esta substituição resulta na troca do códon da triptofana TGG p o r um códon de parada (TAG), que previne a tradução de H Be­ Ag. O utra m utação, na região core-prom otora, previne a transcrição da região codificadora para HBeAg e pro d u z um fenótipo HBeAg-negativo. Os pacientes com essas m utações na região pré-core e que são incapazes de secretar HBeAg tendem a ter um a doença hepática grave que progride m ais rapidam ente para cirrose ou, de m odo alter­ nativo, são identificados clinicam ente n um a fase mais tardia na evo­ lução da história natural da hepatite B crônica, quando a doença está m ais avançada. Tanto o HBV “tipo selvagem” quanto o HBV m utante pré-core podem existir no m esm o paciente, ou então o HBV m utante pode m anifestar-se m ais tardiam ente d urante a infecção pelo HBV “tipo selvagem”. Além disso, séries de hepatite B fulm inante em Israel e no Japão foram atribuídas a um a infecção de fonte com um com m utante pré-cerne. Porém , a hepatite B fulm inante na A m érica do N orte e na E uropa ocidental ocorre nos pacientes infectados pelo HBV “tipo selvagem”, na ausência de m utantes pré-cerne, e tanto os m utantes pré-core q uanto outras m utações em todo o genom a do HBV ocorrem com um ente m esm o nos pacientes com as form as mais leves autolim itadas e típicas da infecção pelo HBV. A hepatite crônica HBeAg-negativa com m utações na região pré-cerne é agora a form a encontrada mais com um ente de hepatite B nos países m editerrâneos e na Europa. Nos EUA, onde o HBV genótipo A (m enos propenso à m utação G 1896A) é prevalente, o HBV m utante pré-core é m enos com um ; entretanto, com o resultado da im igração proveniente da

Hepatite Viral Aguda

te diferente do representado pelo HBsAg do paciente; adm ite-se que sua presença reflita a estim ulação de um clone correlato de células form adoras de anticorpos, porém não tem relevância clínica nem as­ sinala o desaparecim ento im inente da hepatite B. Tais pacientes com HBsAg e esse anti-H Bs não neutralizador devem ser categorizados com o sofrendo de infecção crônica pelo HBV. O HBeAg é outro m arcador sorológico prontam ente identificável na infecção pelo HBV e aparece sim ultaneam ente com ou logo após HBsAg. Seu aparecim ento coincide no tem po com os altos níveis de replicação viral, refletindo a presença de virions intactos circulantes e do DNA do HBV detectável (com a notável exceção dos p acien ­ tes com m utações pré-cerne que não conseguem sintetizar HBeAg - ver "Variantes moleculares"). As proteínas pré-S l e pré-S2 tam bém se expressam durante os períodos de replicação m áxim a, porém os ensaios para esses produtos gênicos nem sem pre estão disponíveis. Nas infecções HBV autolim itadas, o HBeAg deixa de ser identificável logo após as elevações m áxim as na atividade das am inotransferases, antes do desaparecim ento de HBsAg, e o anti-H B e torna-se então identificável, coincidindo com o período de infectividade relativa­ m ente m ais baixa (Fig. 304.4). C om o os m arcadores da replicação de HBV aparecem transitoriam ente durante a infecção aguda, os testes para a identificação desses m arcadores têm pouca utilidade clínica nos casos típicos de infecção HBV aguda. Em contrapartida, os m ar­ cadores de replicação de HBV proporcionam valiosa inform ação nos pacientes com infecções prolongadas. D iferentem ente do padrão típico da infecção pelo HBV aguda, na infecção pelo HBV crônica o HBsAg continua identificável após seis meses, o anti-H Bc é principalm ente da classe IgG, e o anti-H Bs ou não é detectável ou é detectável apenas em baixos níveis (ver "Ca­ racterísticas laboratoriais") (Fig. 304.5). D urante a fase inicial da infecção pelo HBV crônica, o DNA do HBV pode ser identificado tanto no soro quanto nos núcleos dos hepatócitos, onde está presen­ te na form a livre ou epissôm ica. Esse estágio replicativo da infecção pelo HBV é a época de infectividade e lesão hepática m áxim as; o HBeAg é um m arcador qualitativo, e o DNA do HBV um m arcador quantitativo da fase replicativa, durante a qual as três form as de HBV circulam , incluindo os virions intactos. C om o passar do tem po, a fase replicativa da infecção crônica pelo HBV dá lugar a u m a fase relativam ente não replicativa, o que ocorre em um ritm o de cerca de 10% ao ano, sendo acom panhada pela soroconversão de HBeAg -positivo em anti-HBe-positivo. N a m aioria dos casos, essa sorocon­ versão coincide com um a elevação aguda transitória, sem elhante à da hepatite, na atividade das am inotransferases, considerada com o

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Ásia e da Europa, a proporção de indivíduos HBeAg-negativos in ­ fectados por hepatite B aum entou nos EUA, e tais indivíduos repre­ sentam agora cerca de 33% dos pacientes com hepatite B crônica. As características dessa hepatite B crônica H BeAg-negativa são níveis mais baixos de HBV DNA (habitualm ente < 105 cópias/m L) e um de vários padrões de atividade das am inotransferases - elevações persis­ tentes, flutuações periódicas acim a da variação norm al e flutuações periódicas entre a variação norm al e elevada. A segunda categoria im portante de m utantes HBV consiste em m u ta n tes de escape, nos quais um a única substituição de am inoáci­ dos, de glicina para arginina, ocorre na posição 145 do determ inante a im unodom inante com um a todos os subtipos de HBsAg. Essa m u­ dança no HBsAg acarreta um a m udança conform acional crítica que resulta na perda de atividade neutralizadora p or parte de anti-HBs. Esse m utante HBV /a específico foi observado em duas situações, na im unização ativa e na passiva, nas quais a pressão im unológica h u ­ m oral pode favorecer m udança evolucionária (“escape”) no vírus em um pequeno núm ero de receptores de vacina para hepatite B que contraiam a infecção pelo HBV não obstante o aparecim ento prévio de anti-H B s neutralizador nos receptores de transplante de fígado que haviam sido subm etidos ao procedim ento para hepatite B e que foram tratados com um preparado anti-H B s m onoclonal hum ano de alta potência. Esses m utantes não foram reconhecidos com m uita frequência, porém sua existência gera a preocupação de que poderão com plicar as estratégias de vacinação assim com o o diagnóstico sorológico. D iferentes tipos de m utações em ergem d u ra n te a terapia ativa d a h ep atite B crônica com análogos dos nucleosídios; essas m utações “YM DD” e sem elhantes na polim erase do HBV são des­ critas no C apítulo 306. Locais extra-hepáticos Os antígenos da hepatite B e o HBV DNA foram identificados em locais extra-hepáticos, com o os linfonodos, m edula óssea, linfócitos circulantes, baço e pâncreas. Parece que o vírus não está associado a um a lesão hepática em qualquer um des­ ses locais extra-hepáticos, porém sua presença em tais reservatórios “rem otos” foi invocada (porém não necessariam ente) para explicar a recidiva da infecção pelo HBV após transplante ortotópico de fígado. A inda falta alcançar um a com preensão m ais com pleta da relevância clínica do HBV extra-hepático.

Hepatite D O agente da hepatite delta, ou HDV, o único m em bro do gênero Deltavirus, é um vírus de RNA defeituoso, que co-infecta e depende da função auxiliar do HBV (ou de outros hepadnavírus) para sua repli­ cação e expressão. Ligeiram ente m enor que o HBV, o agente delta é um vírus sensível à form alina, de 35-37 nm , com estru tu ra híbrida. Seu nucleocapsídio expressa o antígeno delta, que não exibe hom ologia antigênica com qualquer um dos antígenos HBV e contém o ge­ nom a viral. O cerne delta é “encapsulado” p or um envoltório externo de HBsAg, indiferenciável daquele do HBV, exceto em suas com po­ sições relativas de proteínas com ponentes do HBsAg maior, m édia e grande. O genom a é um pequeno RNA de filam ento simples, circular e com 1.700 nucleotídios de polaridade negativa, não hom ólogo com o DNA do HBV (exceto para um a pequena área do gene da polim e­ rase), m as que possui características e o m odelo de círculo giratório de replicação com uns aos genomas dos vírus-satélites das plantas ou viroides. O RNA do H D V contém m uitas áreas de com plem entarida­ de interna; portanto, pode dobrar-se sobre si m esm o p or paream ento de bases internas, a fim de form ar um a estrutura m uito estável e in ­ com um sem elhante a um bastonete, que contém um a ribozim a m uito estável, de autoclivagem e autoligação. O RNA do H D V depende da RNA polim erase II do hospedeiro para sua replicação p o r m eio da síntese de RNA dirigida pelo RNA p o r transcrição do RNA genôm ico para um RNA antigenôm ico com plem entar (filam ento positivo); o RNA antigenôm ico, por sua vez, funciona com o um m odelo para a síntese subsequente do RNA genôm ico. O RNA do H D V possui apenas um a fase de leitura aberta, e o antígeno delta (HDAg), um produto do filam ento antigenôm ico, é a única p roteína do HDV; o HDAg existe em duas formas: um a espécie pequena com 195 am i­ noácidos, que desem penha algum papel para facilitar a replicação

do RNA do HDV, e um a espécie grande com 214 am inoácidos, que parece suprim ir a replicação, m as é necessária para o ajuntam ento do antígeno em virions. Foi m ostrado que os antígenos delta se unem diretam ente à polim erase II do RNA, resultando em estim ulação da transcrição. Apesar de os virions com pletos da hepatite B e a lesão hepática exigirem a função auxiliar cooperadora do HBV, a replica­ ção intracelular do HBV RNA pode ocorrer sem HBV. Já foi descrita a heterogeneidade genôm ica entre os isolados do HDV; entretanto, ainda não foram reconhecidas as conseqüências fisiopatológicas e clínicas dessa diversidade genética. O espectro clínico da hepatite D é com um a todos os sete genótipos identificados, dos quais o predo­ m inante é o genótipo 1 . O H D V pode tanto infectar um a pessoa sim ultaneam ente com HBV ( coinfecção ) quanto superinfectar um a pessoa já infectada com HBV (superinfecção ); quando a infecção pelo H D V é transm itida de um doador com um subtipo HBsAg para um receptor HBsAg-positivo com um subtipo diferente, o agente H D V assum e o subtipo HBsAg do receptor, e não o do doador. Levando em conta que o HDV depende de form a absoluta do HBV, a duração da infecção pelo H D V é d eterm inada pela duração (e não pode ultrapassá-la) da infecção pelo HBV. O antígeno H D V se expressa principalm ente nos núcleos dos hepatócitos, podendo ser identificado ocasionalm ente no soro. D urante a infecção, H D V-aguda, anti-H D V da classe IgM predom ina e poderão ter que tran sco rrer 30-40 dias após o aparecim ento dos sintom as para que o anti-H D V venha a ser detectado. Na infecção autolim itada, o título de anti-H D V é baixo, e sua existência tran si­ tória, raram ente c ontinuando identificável além da depuração do HBsAg e do antígeno HDV. Na infecção H D V -crônica, o anti-H D V circula em altos títulos, podendo ser identificado tanto na form a IgM quanto na IgG. O antígeno H D V no fígado e o RNA do H D V no soro e no fígado podem ser detectados durante a replicação do HDV.

Hepatite C O vírus da hepatite C, que antes de sua identificação era rotulado de “hepatite não A, não B”, é um vírus RNA linear, de um único fi­ lam ento, de sentido positivo e com 9.600 nucleotídios, cujo genom a possui um a organização sem elhante à dos flavivírus e pestivírus; o HCV é o único m em bro do gênero H ep a civiru s na fam ília F laviviridae. O genom a do HCV contém um a única e grande fase de lei­ tu ra aberta (gene), que codifica um a p o liproteína viral de cerca de 3.000 am inoácidos, que é clivada após tradução para pro d u zir dez proteínas virais. A extrem idade 5 ' do genom a consiste em um a re­ gião sem translação (que contém um local de entrada ribossôm ica interno) adjacente aos genes para quatro proteínas estruturais, a p ro ­ teína core nucleocapsídio C; duas glicoproteínas de revestim ento, El e E2; e um a proteína da m em brana p7. A região sem translação 5 ' e o gene core são altam ente conservados entre os g enótipos, porém as proteínas de revestim ento são codificadas pela região hipervariável, que varia de um isolado para outro e pode p erm itir a evasão do vírus apesar da contenção im unológica dirigida às proteínas acessí­ veis do invólucro viral. A extrem idade 3 ' do genom a inclui tam bém um a região sem translação e contém os genes para seis proteínas não estruturais (NS) NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B. A protease cisteína NS2 cliva NS3 a p a rtir de NS2, e a protease serina NS3-4A cliva todas as proteínas a jusante a p a rtir da poliproteína. As proteí­ nas NS im portantes envolvidas na replicação viral são a helicase NS3, a protease serina NS3-NS4A e a RNA polim erase R N A -dependente NS5B (Fig. 304.6). O HCV não se replica p or m eio de um DNA inter­ m ediário nem interage dentro do genom a hospedeiro. C om o o HCV tende a circular com títulos relativam ente baixos, de 103 a 10' virions/ mL, a visualização das partículas virais, estim adas com o possuindo 40-60 nm de diâm etro, continua sendo difícil. E ntretanto, o ritm o de replicação do HCV é m uito alto, de 1012 virions p or dia; sua meia-vida é de 2,7 horas. O chim panzé é um m odelo anim al útil, porém extrem am ente incôm odo. Apesar de estar faltando um m odelo ade­ quado e reprodutível em um anim al pequeno, a replicação de HCV foi docum entada em um m odelo em cam undongo im unodeficiente que continha explantes de fígado h u m an o assim com o em um ca­ m undongo transgênico e em m odelos com m urinos. Apesar de a re-

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pelo HCV; en tretan to , ocasionalm ente nos pacientes com infecção crônica pelo HCV, o RNA do HCV pode ser identifi­ cado apenas interm itentem ente. A apli­ cação de sondas m oleculares sensíveis para o RNA do HCV revelou a p resen ­ ça de HCV replicativo nos linfócitos do sangue periférico de pessoas infectadas; contudo, com o acontece com o HBV nos linfócitos, a relevância clínica da infecção dos linfócitos pelo H CV não é conhecida.

AA C erne 5’ I------

C

G licoproteínas do envoltório E1

S erina H elicase protease

E2

N S2

p7 R egião conservada

N S3

D ependente de RNA R N A polim erase N S4B

NS5A

N S5B

----- 1 3

N S4A

Região hipervariável

Figura 304.6 Organização do genoma do vírus da hepatite C e suas proteínas associadas a 3.000 ami­ noácidos (AA). Os três genes estruturais na extremidade 5 ’ são a região cerne, C, que codifica o nucleocapsídio,

Hepatite E

e as regiões de revestimento E1 e E2, que codificam as glicoproteínas do envoltório. A região não traduzida 5' e a região C são altamente conservadas entre os vírus isolados, enquanto o domínio de revestimento E2 contém a região hipervariável. Adjacente às proteínas estruturais existe p7, uma proteína da membrana que parece funcionar como um canal iônico. Na extremidade 3', há cinco regiões não estruturais (NS): NS2, que codifica uma cisteína protease; NS3, que codifica uma serina protease e uma RNA helicase; NS4 e NS4B; NS5A; e NS5B, que codifica uma RNA polimerase dependente de RNA. Após a tradução de toda a poliproteína, as proteínas são clivadas pelas proteases tanto do hospedeiro quanto virais.

n ã o B ep id êm ica ou de

A,

entérica, o HEV é um vírus transm itido pela via entérica que ocorre p rin cip al­ m ente na índia, Ásia e A m érica Central; em tais áreas geográficas, o HEV é a cau­ sa m ais com um de hepatite aguda. Esse agente, com características epidem iológicas sem elhantes às da hepatite A, é um vírus análogo ao HAV sem invólucro, com 32-34 nm de com prim ento e um genom a RNA de sentido positivo, com um único filam ento e 7.600 nucleotídios. O HEV possui três arcabouços de leitura aberta (ORF, de open read in g fra m e s) (genes), o m aior dos quais, O R F 1 , codifica as proteínas não estruturais envolvidos na replicação viral. Um gene de tam anho médio, ORF2, codifica a proteína do nucleocapsídio, a principal p ro­ teína não estrututal, e o m enor, ORF3, codifica um a proteína e stru ­ tural cuja função ainda não foi determ inada. Todos os isolados HEV parecem pertencer a um único serótipo; não obstante a heterogenei­ dade genôm ica de até 25% e a existência de cinco genótipos, apenas quatro deles foram identificados em seres hum anos; os genótipos 1 e 2 parecem ser m ais virulentos, enquanto os genótipos 3 e 4 são mais atenuados e responsáveis p o r infecções subclínicas. Existem reserva­ tórios anim ais que contribuem para a perpetuação desse vírus, mais particularm ente em suínos. Entretanto, não há hom ologia genômica nem antigênica entre HEV e HAV nem entre outros picornavírus; e o HEV, apesar de sem elhante aos calicivírus, é suficientem ente distinto de qualquer agente conhecido para m erecer um a nova classificação própria com o um gênero ímpar, H ep ev iru s , dentro da família Fíepeviridae. O vírus foi detectado nas fezes, na bile e no fígado, sendo ex­ cretado nas fezes durante o p eríodo final de incubação; as respostas im unes aos antígenos virais ocorrem m uito precocem ente durante a evolução da infecção aguda. Podem ser detectadas tanto IgM anti-HEV quanto IgG anti-HEV, porém am bas caem rapidam ente após a infecção aguda, alcançando níveis baixos em 9-12 meses. A tual­ m ente, não dispom os de testes sorológicos de rotina para a infecção pelo HEV.

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Hepatite Viral Aguda

plicação in vitro ter sido difícil, já foram descritas linhas celulares de­ rivadas do carcinom a hepatocelular (sistem as réplicon) que apoiam a replicação do RNA do HCV m anipulado geneticam ente, truncado ou de com prim ento total (porém não os virions intactos). Recentem en­ te, a replicação com pleta do HCV e dos virions intactos com 55 nm de com prim ento foi descrita em sistem as de cultura celular. O HCV consegue penetrar no hepatócito através do receptor CD81 não espe­ cífico do fígado e através da proteína de junção firm e específica do fígado, a claudina-1. Ao depender da m esm a m ontagem e via de se­ creção das lipoproteínas de baixa densidade (LPL), o HCV se disfarça de lipoproteína, o que pode lim itar a sua visibilidade para o sistem a im une adaptativo e o que tam bém pode explicar a sua capacidade de evadir-se do controle e de sua elim inação pelo sistem a im une. Pelo m enos seis genótipos principais distintos, assim com o ou m ais de 50 subtipos dentro dos genótipos, do HCV foram identifica­ dos no sequenciam ento dos nucleotídios. Os genótipos diferem um do outro em 30% ou mais em sua hom ologia de seqüência. Levando em conta que a divergência dos isolados de HCV dentro de um ge­ nótipo ou de subtipo, bem com o dentro do m esm o hospedeiro pode não variar o suficiente para p erm itir que se defina um genótipo dis­ tinto, essas diferenças intragenotípicas são designadas com o “quase-espécies” e diferem em sua hom ologia de seqüência apenas po r uns poucos pontos percentuais. A diversidade do genótipo das “quase-espécies” do HCV, que resulta de seu alto ritm o de m utações, interfere na im unidade hum oral efetiva. Já foram dem onstrados anticorpos neutralizantes do HCV, m as que costum am ser de cu rta duração, e a infecção pelo HCV não induz um a im unidade perm an en te c o n ­ tra a reinfecção p or diferentes isolados virais ou m esm o pelo m esm o isolado viral. Assim, a im unidade heteróloga ou hom óloga não p a ­ rece m anifestar-se com um ente após um a infecção pelo HCV aguda. Alguns genótipos do HCV exibem distribuição m undial, enquanto outros são geograficam ente m ais confinados (ver "Epidem iologia e características globais"). Além disso, existem diferenças entre os ge­ nótipos na responsividade à terapia antiviral; entretanto, os prim eiros relatos acerca das diferenças na patogenicidade entre os genótipos ainda não foram corroborados. Im unoensaios de terceira geração atualm ente disponíveis, que incorporam as proteínas do núcleo, NS3, e as regiões NS5, identifi­ cam os anticorpos anti-H C V durante a infecção aguda. O indicador mais sensível de infecção pelo HCV é a presença do RNA do HCV, que requer a amplificação m olecular p o r PCR ou am plificação m e ­ diada por transcrição (AM T) (Fig. 304.7). Para to rn ar possível a p a ­ dronização da quantificação do RNA do HCV entre os laboratórios e ensaios comerciais, o RNA do H CV é relatado em unidades in tern a­ cionais (U l) por mililitro; estão disponíveis ensaios quantitativos que perm item a identificação do RNA do HCV com sensibilidade de ape­ nas 5 UI/mL. O RNA do HCV pode ser identificado poucos dias após a exposição ao HCV - bem antes do aparecim ento do anti-H C V - , tendendo a persistir durante todo o período de duração da infecção

A n teriorm ente rotulado de hep a tite não

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M eses após a exposição

Figura 304.7 Esquema das características laboratoriais típicas durante a hepatite C aguda que progride para cronicidade. 0 RNA do HCV é o primeiro evento identificável, precedendo a elevação da alanino aminotransferase (ALT) e o aparecimento de anti-HCV.

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■ PATOGENIA Em circunstâncias com uns, n enhum dos vírus da hepatite é conhe­ cido com o diretam ente citopático para os hepatócitos. A evidência sugere que as manifestações clínicas e os resultados após lesão hepá­ tica aguda associada a hepatite viral são determ inadas pelas respostas im unológicas do hospedeiro. Entre as hepatites virais, a im unopatogenia das hepatites B e C foi a m ais extensam ente estudada.

Hepatite B

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2544

Para o HBV, a existência de portadores ativos da hepatite B com his­ tologia e função hepáticas norm ais sugere que o vírus não é direta­ m ente citopático. O fato de os pacientes com defeitos da com petência im une celular apresentarem m aior probabilidade de perm anecerem infectados cronicam ente, em vez de d epurarem o HBV, sustenta o papel das respostas im unes celulares na patogenia da lesão hepática relacionada com a hepatite B. O m odelo que recebeu o m aior apoio experim ental envolve as células T citolíticas sensibilizadas especifica­ m ente para reconhecer os antígenos do hospedeiro e virais da hepati­ te B sobre a superfície das células hepáticas. As proteínas do nucleo­ capsídio (HBcAg e, possivelmente, HBeAg), presentes na m em brana celular em quantidades m inúsculas, são os antígenos virais-alvo que, com os antígenos do hospedeiro, convidam as células T citolíticas a destruírem os hepatócitos infectados pelo HBV As diferenças no vigor e na ampla policlonalidade da responsividade das células T ci­ totóxicas C D 8+ e na elaboração das citocinas antivirais pelas células T foram invocadas para explicar as diferenças nos resultados entre aqueles que se recuperam após hepatite aguda e os que progridem para hepatite crônica ou entre os com infecção aguda pelo HBV leve ou grave (fulm inante). Apesar de a resposta vigorosa das células T citolíticas ocorrer e elim inar as células hepáticas infectadas pelo vírus durante a hepatite B aguda, constatou-se em chim panzés infectados experim entalm ente que m ais de 90% do DNA do HBV desaparece do fígado e do sangue antes da infiltração m áxim a com células T do fígado e antes da m aior parte das evidências bioquím icas e histológicas de lesão hepática. Esta observação sugere que os com ponentes do sistem a im une in a­ to e as citocinas inflam atórias, independentem ente dos m ecanism os antivirais citopáticos, participam na resposta im une inicial à infecção pelo HBV. Foi m ostrado que tal efeito representa a elim inação dos interm ediários replicativos do FIBV do citoplasm a e o DNA viral cir­ cular covalentem ente fechado do núcleo dos hepatócitos infectados. Finalm ente, adm ite-se que as respostas das células T citolíticas HBV-HLA-específicas do sistema im une adaptativo são responsáveis pela recuperação após infecção pelo HBV. O debate continua acerca da im portância relativa dos fatores vi­ rais e do hospedeiro na patogenia da lesão hepática associada ao HBV bem com o de suas conseqüências. C om o descrito anteriorm ente, os m utantes genéticos pré-cerne do HBV estiveram associados a quadros mais graves de infecção pelo HBV (hepatite crônica grave e fulm inan­ te), sugerindo que, em certas circunstâncias, a patogenicidade relativa representa um a propriedade do vírus, e não do hospedeiro. O fato de as infecções concom itantes pelo H D V e HBV estarem associadas a um a lesão hepática m ais grave que apenas a infecção pelo HBV e de as células que sofreram transfecção in vitro com o gene para o antíge­ no HBV (delta) expressarem o antígeno H D V bem como, a seguir, se tornarem necróticas na ausência de quaisquer influências im unológi­ cas tam bém é compatível com um efeito viral sobre a patogenicidade. O utrossim , nos pacientes subm etidos a transplante de fígado para hepatite B crônica em estágio term inal, ocasionalm ente aparece no fígado, com rapidez, um a lesão hepática progressiva - padrão clínico associado a padrão histológico incom um no novo fígado, a hepatite colestática fib ro sa n te, que, do ponto de vista ultraestrutural, parece representar um a sufocação da célula com quantidades opressivas de HBsAg. Esta observação sugere que, sob a influencia dos poderosos agentes im unossupressivos necessários para prevenir a rejeição do aloenxerto, o HBV pode exercer um efeito citopático direto sobre as células hepáticas independentem ente do sistem a imune. O m ecanism o preciso da lesão hepática na infecção pelo HBV continua indeterm inado, porém os estudos das proteínas nucleocap-

sídicas lançaram algum a luz sobre a profunda tolerância im unológi­ ca ao HBV p or parte de bebês nascidos de m ães com infecção HBV crônica altam ente replicativa (H BeA g-positiva). Nos cam undongos transgênicos que expressam o HBeAg, a exposição in utero ao HBe­ Ag, suficientem ente pequeno para atravessar a placenta, induz tole­ rância das células T para am bas as proteínas nucleocapsídicas, o que pode explicar po r que, quando a infecção ocorre tão precocem ente na vida, a depuração im unológica não se processa, e instala-se infec­ ção vitalícia refratária. Deve ser feita um a distinção im p o rta n te entre a infecção pelo HBV co ntraída p o r ocasião do nascim ento, com um em áreas e n ­ dêm icas, com o o E xtrem o O riente, e a infecção co ntraída na vida adulta, com um no O cidente. A infecção no perío d o n eonatal está associada à aquisição de tolerância im unológica ao HBV, à ausência de enferm idade sem elhante à hepatite aguda, porém ao estabeleci­ m ento quase invariável de infecção crônica frequentem ente vitalícia, A infecção pelo HBV contraída no p e río d o neonatal po d e culm i­ nar, décadas m ais tarde, em cirrose e carcinom a hepatocelular (ver "Com plicações e seqüelas"). Em co n trap artid a, q u an d o a infecção pelo HBV é contraída du ran te a adolescência ou o início da vida adulta, a resposta im une do hospedeiro aos hepatócitos infectados pelo HBV tende a ser vigorosa, um a enferm idade aguda à hepatite constitui a regra, e a ausência de recuperação é a exceção. Após a infecção contraída na vida adulta, a cronicidade é incom um , e o risco de carcinom a hepatocelular m uito baixo. C om base nessas observa­ ções, algum as autoridades classificam a infecção pelo HBV em um a fase “im unotolerante”, um a fase “im unorreativa” e um a fase inativa. Esta form ulação bastante sim plista não se aplica, de form a alguma, ao adulto no O cidente com hepatite B aguda típica autolim itada, no qual não existe um período de tolerância im unológica. M esm o e n ­ tre aqueles com infecção pelo HBV contraída no período neonatal, no qual a tolerância im unológica é estabelecida definitivam ente, ex­ plosões interm itentes de atividade necroinflam atória hepática entre­ m eiam o período durante as prim eiras décadas da vida, no qual a lesão hepática parece estar quiescente (rotulada por alguns com o fase “im unotolerante”). Além disso, m esm o quando um a lesão hepática clinicam ente aparente e um a fibrose progressiva em ergem durante as décadas subsequentes (a denom inada fase im unorreativa ou im uno­ tolerante), o nível de tolerância im unológica ao HBV continua sendo substancial. De m aneira m ais exata, nos pacientes com infecção pelo HBV contraída no período neonatal, existe um equilíbrio dinâm ico entre tolerância e intolerância, cujo resultado irá determ in ar a ex­ pressão clínica da infecção crônica. Os indivíduos que são infectados quando recém -nascidos apresentam um nível relativam ente mais alto de tolerância im unológica d urante as prim eiras décadas de vida e um nível relativam ente baixo (porém apenas raram ente um a perda) da tolerância nas décadas subsequentes de vida.

Hepatite C As respostas im unes de m ediação celular e a elaboração pelas células T de citocinas antivirais contribuem para a contenção da infecção e patogenia da lesão hepática associada à hepatite C. A infecção pelo HCV das células linfoides talvez desem p en h e tam bém um papel proem inente para m oderar a responsividade im une ao vírus. Célu­ las T citolíticas intra-hepáticas, lim itadas aos HLA classe 1, dirigidas ao nucleocapsídio, ao invólucro e aos antígenos das proteínas virais não estruturais, foram d e m onstradas em pacientes com hepatite C crônica; entretanto, essas respostas específicas do vírus das células T citolíticas não se correlacionam adequadam ente com o grau de lesão hepática nem com a recuperação. C ontudo, em ergiu um consenso que apoia um papel proem inente na patogenia da lesão hepática as­ sociada ao HCV das células T auxiliares CD 4 ativadas pelo vírus e que estim ulam , p or m eio das citocinas p o r elas elaboradas, as célu­ las T citotóxicas C D 8 HCV-específicas. Essas respostas parecem ser m ais vigorosas (m aiores em núm eros, m aiores em diversidade, em sua especificidade antigênica viral, funcionalm ente m ais efetivas e m ais duradouras) naqueles que se recuperam do HCV do que nos que sofrem de infecção crônica. Vários alelos HLA foram relaciona­ dos com a hepatite C autolim itada, dos quais o m ais com vincente é

o haplótipo C /C do gene IL28B. E m bora a atenção ten h a sido co n ­ centrada na im unidade adaptativa, foi constatado que as proteínas do HCV interferem na im unidade inata po r resultarem em bloqueio das respostas do interferon tipo 1 bem com o inibirem as m oléculas sinalizadores e efetoras do interferon na cascata de sinalização de tal substância. Foi m ostrado tam bém que ocorre u m a contribuição para lim itar a infecção pelo HCV p or parte das células destruidoras n a tu ­ rais do sistema im une inato, as quais funcionam quando as m oléculas HLA classe 1 necessárias para um a im unidade adaptativa bem -sucedida dem onstram expressão inadequada. Deve ser assinalado que o surgim ento de um a diversidade substancial das quase-espécies virais e a variação de seqüências do H CV perm item ao vírus esquivar-se das tentativas elaboradas pelo hospedeiro com a finalidade de conter a infecção pelo HCV pela im unidade tanto celular quanto hum oral. Finalm ente, a reatividade cruzada entre antígenos virais (NS3 e NS5A do HCV) e os autoantígenos do hospedeiro (citocrom o P450 2D6) foi invocada para explicar a associação entre hepatite C e um subgrupo de pacientes com hepatite autoim une bem com o an ticor­ pos para o antígeno m icrossôm ico fígado-rim (anti-K LM ) (Cap. 306).

■ MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS

■ PATOLOGIA As lesões m orfológicas típicas de todos os tipos de hepatite viral são sem elhantes e consistem em infiltração panlobular com células m o ­ nonucleares, necrose das células hepáticas, hiperplasia das células de Kupffer e graus variáveis de colestase. O corre regeneração dos h e p a ­ tócitos, conform e evidenciada por num erosas figuras m itóticas, célu­ las m ultinucleadas e form ação de “rosetas” ou “pseudo-acinares”. A infiltração m ononuclear consiste principalm ente em pequenos linfó­ citos, não obstante a presença ocasional de plasm ócitos e eosinófilos. O dano às células hepáticas consiste em degeneração e necrose destas células, desaparecim ento de células, células com form ato de balão e degeneração acidofílica dos hepatócitos (form ando os denom inados corpúsculos de C ouncilm an ou apoptóticos). G randes hepatócitos com aspecto de vidro fosco do citoplasm a podem ser visualizados na infecção crônica, porém não na infecção aguda pelo HBV; essas cé­ lulas contêm HBsAg, podendo ser identificadas histoquim icam ente

Hepatite Viral Aguda

O dano tecidual m ediado por im unocom plexos parece desem penhar um papel na patogenia das m anifestações extra-hepáticas da hepatite B aguda. A síndrom e prodrôm ica ocasional sem elhante à doença do soro, observada na hepatite B aguda, parece estar relacionada com a deposição nas paredes dos vasos sanguíneos teciduais de im u n o ­ com plexos circulantes HBsAg-anti-HBs, resultando em ativação do sistem a do com plem ento e em níveis séricos deprim idos do com ple­ m ento. Nos pacientes com hepatite B crônica, p o d e m ser observados outros tipos de doenças induzidas p o r im unocom plexos. A glom e­ rulonefrite com a síndrom e nefrótica é observada ocasionalm ente; foi constatada a deposição de HBsAg, de im unoglobulina e de C3 na m em brana basal glom erular. E nquanto a vasculite generalizada (poliarterite nodosa) se instala em m uito m enos de 1 % dos pacientes com infecção crônica pelo HBV, 20 a 30% dos pacientes com poliar­ terite nodosa possuem HBsAg no soro (Cap. 326). Nesses pacientes, as arteríolas de tam anhos pequeno e m édio afetadas contêm HBsAg, im unoglobulinas e com ponentes do com plem ento. O utra m anifesta­ ção extra-hepática da hepatite viral, a crioglobulinem ia m ista essen­ cial (CM E), foi relatada inicialm ente com o estando associada a h e­ patite B. O distúrbio caracteriza-se clinicam ente p o r artrite, vasculite cutânea (púrpura palpável) e, ocasionalm ente, por glom erulonefrite, bem com o sorologicam ente pela presença de im unocom plexos crioprecipitáveis circulantes de mais de um a classe de im unoglobulinas (Caps. 283 e 326). M uitos pacientes com essa síndrom e sofrem de hepatopatia crônica, porém a associação com a infecção pelo HBV é lim itada; pelo contrário, um a proporção substancial apresenta infec­ ção crônica pelo HCV, com im unocom plexos circulantes contendo o RNA do HCV. A glom erulonefrite induzida p o r im unocom plexos é outra m anifestação extra-hepática reconhecida da hepatite C crônica.

com orceína ou fucsina aldeído. N a hepatite viral sem complicações, o arcabouço de reticulina é preservado. Na hepatite C, a lesão histológica se caracteriza frequentem ente pela escassez relativa de inflam ação, aum ento significativo na a ti­ vação das células do revestim ento sinusoidal, agregados linfoides, presença de gordura (m ais freqüente no genótipo 3 e associada a m aior grau de fibrose) e, ocasionalm ente, lesões dos duetos biliares nas quais as células epiteliais biliares parecem estar em pilhadas sem a interrupção da m em brana basal. O casionalm ente, ocorre esteatose m icrovesicular na hepatite D. Na hepatite E, um a característica h is­ tológica com um é um a colestase significativa. Foi descrita tam bém um a variante colestática de hepatite A aguda que involui lentam ente. Uma lesão histológica m ais grave, a necrose hepática em p o n te , tam bém denom inada necrose subaguda ou confluente, ou hepatite da interface, é observada ocasionalm ente na hepatite aguda. As “pontes” entre os lóbulos resultam de grandes áreas de desaparecim ento de células hepáticas, com colapso do arcabouço de reticulina. C aracte­ risticam ente, as pontes consistem em retículo condensado, detritos inflam atórios e hepatócitos em processo de degeneração que se es­ tendem sobre áreas portais adjacentes, das veias portais para as cen­ trais ou da veia central para a veia central. Adm itia-se que essa lesão tinha um significado prognóstico; em m uitos dos pacientes descritos originalm ente com tal lesão, um a evolução subaguda term inava em m orte em algum as sem anas a meses, ou se instalavam hepatite crôni­ ca e cirrose. Entretanto, a associação entre a necrose em ponte e um prognóstico som brio nos pacientes com hepatite aguda não foi sus­ tentada. Portanto, apesar de a dem onstração dessa lesão em pacientes com hepatite aguda ter u m significado prognóstico (Cap. 306), sua dem onstração durante a hepatite aguda é m enos significativa, e as biópsias hepáticas destinadas a identificar essa lesão não são mais realizadas com o rotina nos pacientes com hepatite aguda. Na necro­ se hepática m aciça (hepatite fulm inante, “atrofia am arela aguda”), a característica m arcante ao exam e necróptico é o achado de um fíga­ do pequeno, contraído e m acio. O exam e histológico revela necrose m aciça e desaparecim ento das células hepáticas na m aioria dos lóbu­ los com colapso extenso e condensação do arcabouço de reticulina. Q uando é necessária a docum entação histológica no tratam ento da hepatite fulm inante ou m uito grave, pode ser feita um a biópsia pela via transjugular orientada angiograficam ente, que perm ite a realiza­ ção desse procedim ento invasivo n a presença de coagulopatia grave. Os estudos im unoistoquím icos e de m icroscopia eletrônica lo ­ calizaram o HBsAg no citoplasm a e na m em b ran a plasm ática de hepatócitos infectados. Em contrapartida, o HBcAg predom ina no núcleo, porém ocasionalm ente pequenas quantidades são visualiza­ das tam bém no citoplasm a e na m em brana celular. O antígeno para H D V localiza-se no núcleo do hepatócito, enquanto os antígenos para HAV, HCV e HEV estão localizados no citoplasma.

■ EPIDEMIOLOGIA E CARACTERÍSTICAS GLOBAIS Antes da disponibilidade de testes sorológicos para os vírus das hepatites, todos os casos de hepatite viral eram rotula­ dos seja com o “infecciosos”, seja com o de hepatite “sérica” No entanto, as m odalidades de transm issão se superpõem , e u m a dis­ tinção clara entre os diferentes tipos de hepatite viral não p ode ser fe ita exclusivam ente com base nas características clínicas ou epidem iológicas (Q uadro 304.2). O m eio m ais preciso de distinguir os vários tipos

de hepatite viral envolve testes sorológicos específicos.

Hepatite A Este agente é tra n sm itid o q uase exclu siva m en te pela via fecal-oral. A

propagação de pessoa para pessoa do HAV é intensificada por higie­ ne pessoal precária e pelas grandes aglom erações. G randes surtos, assim com o casos esporádicos, foram atribuídos a produtos contam i­ nados, com o alim entos, água, leite, fram boesas e m orangos, cebolas verdes im portadas do M éxico e m oluscos. As prim eiras observações epidem iológicas apontaram para um a certa predileção pela hepati­ te A no final do outono e início do inverno. Nas zonas tem peradas, ondas epidêm icas foram registradas a cada 5-20 anos à m edida que apareciam novos segm entos de populações não im unes; contudo,

2545

r

QUADRO 304.2 1 Característica

Características clínicas e epidem iológicas da hepatite viral HAV

HBV

HCV

HDV

HEV

Incubação (dias)

15-45, média de 30

30-180, média de 60-90

15-160, média de 50

30-180, m édia de 6 0 -90

14-60, média de 40

Início

Agudo

Insidioso ou agudo

Insidioso

Insidioso ou agudo

Agudo

Preferência etária

Crianças, adultos jovens

Adultos jovens (sexual e percutânea), bebês, engatinhadores

Qualquer idade, porém mais com um em adultos

Qualquer idade (semelhante ao HBV)

Adultos jovens (20-40 anos)

Fecal-oral

+++

-

-

-

+++

Percutânea

Incomum

+++

+++

+++

-

Perinatal

-

+++

±a

+

-

++

±a

++

-

Transmissão

Sexual Clínica Gravidade

Ligeira

Ocasionalmente grave

Moderada

Ocasionalmente grave

Ligeira

Fulminante

0,1%

0,1 a 1%

0,1%

5 a 20% 6

1 a 2%8

Progressão para cronicidade

Nenhuma

Ocasional (1 a 10%) (90% de recém-nascidos)

Comum (85%)

Com um "

Nenhuma

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Portador

Nenhum

0,1 a 30% c

1,5 a 3,2%

V ariável'

Nenhum

Câncer

Nenhum

+ (Infecção neonatal)

+

±

Nenhum

Prognóstico

Excelente

M ais som brio com a idade, debilidade

Moderado

Agudo, bom Crônico, precário

Bom

Profilaxia

IG, Vacina inativada

HBIG, Vacina recom binante

Nenhuma

Vacina para HBV (nenhum para os portadores de HBV)

Vacina

Terapia

Nenhuma

Interferon Lamivudina Adefovir Interferon peguilado Entecavir Telbivudina Tenofovir

Interferon peguilado m ais ribavirina telaprevir boceprevir

Interferon ±

Nenhuma

Principalmente com a co-infecção pelo HIV e altos níveis de viremia no caso original; risco de cerca de 5%. “Até 5% na co-infecção aguda por HBV/HDV; até 20% na superinfecção pelo HDV da infecção crônica pelo HBV. “Varia consideravelmente em todo o mundo e nas subpopulações de determinados países; ver texto. iMa co-infecção aguda por HBV/HDV, a frequência de cronicidade é a mesma que a observada para o HBV; na superinfecção pelo HDV, a cronicidade é invariável.

e10 a 20% em mulheres grávidas. 'Comum em países mediterrâneos, raro na América do Norte e Europa Ocidental. Nota: HBIG, imunoglubulina anti-hepatite B.

nos países desenvolvidos, a incidência de hepatite A declinou, presu­ m ivelm ente em função de saneam ento aprim orado, não sendo mais observados esses padrões cíclicos. N enhum estado de p o rta d o r do HAV foi identificado após a hepatite A aguda; a perpetuação do vírus na natureza depende, presum ivelm ente, da infecção subclínica inaparente não epidêm ica, da ingestão de água ou alim entos contam inados im portados de áreas endêm icas ou nessas próprias áreas e/ou da con­ tam inação relacionada com os reservatórios am bientais. N a população geral, o anti-HAV, um m arcad o r para infecção prévia pelo HAV, exibe m aior prevalência em razão do aum ento da idade e da redução do nível socioeconôm ico. N a década de 1970, a evidência sorológica de infecção prévia por hepatite A era observada em cerca de 40% das populações urbanas nos EUA, e a m aioria des­ ses m em bros nunca se lem brou de ter ocorrido um caso sintom ático de hepatite. Nas décadas subsequentes, porém , a prevalência de anti-HAV foi declinando nos EUA. Nos países em desenvolvim ento, a exposição, infecção e im unidade subsequente são quase universais na segunda infância. À m edida que a frequência de infecções subclínicas na infância dim inui nos países desenvolvidos, surge um grupo suscetível de adultos. A hepatite A tende a ser m ais sintom ática em adultos; p o r isso, e paradoxalm ente, à m edida que a frequência de infecção pelo HAV declina, a probabilidade de infecção HAV clinica­ m ente aparente e m esm o grave aum enta na população adulta suscetí­ vel. As viagens para áreas endêm icas representam um a fonte com um de infecção para adultos provenientes de áreas não endêm icas. Os focos epidem iológicos reconhecidos m ais recentem ente de infecção

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pelo HAV são os centros de assistência à infância, as unidades de tratam ento intensivo neonatal, hom ens prom íscuos que fazem sexo com hom ens e usuários de drogas injetáveis. A hepatite A raram en ­ te é veiculada pelo sangue, porém vários surtos foram reconhecidos em receptores de concentrados dos fatores da coagulação. N os EUA, a introdução dos program as de vacinação p ara hepatite A entre as crianças dos estados com alta incidência resultou em redução mais de 70% na incidência anual de novas infecções pelo HAV e transferiu a carga de novas infecções das crianças para os adultos jovens.

Hepatite B A inoculaçâo percutânea vem sendo reconhecida há m uito tem po com o a principal fonte de transm issão da hepatite B, porém a d e­ signação antiquada “hepatite sérica” é um rótulo inadequado para o espectro epidem iológico de infecção HBV reconhecido atualm ente. Com o é descrito adiante com m ais detalhes, a m aioria dos casos de hepatite transm itida p o r transfusão de sangue não é causada pelo HBV; além disso, em cerca de 66% dos pacientes com hepatite aguda tipo B, não se consegue evidenciar história de exposição percutânea identificável. Reconhecem os agora que m uitos casos de hepatite B re­ sultam de m odalidades m enos óbvias de transm issão não percutânea ou percutânea dissim ulada. O HBsAg foi identificado em quase to ­ dos os líquidos corporais de pessoas infectadas, e pelo m enos alguns desses líquidos - m ais particularm ente sêm en e saliva - são infeccio­ sos, em bora um pouco m enos que o soro, quando se realiza a adm i­ nistração percutânea ou não percutânea em anim ais de laboratório.

QUADRO 304.3 Populações de alto risco para as quais se recomenda a triagem para infecção pelo HBV Indivíduos nascidos em países/regiões com prevalência alta (> 8%) e interm ediária (> 2%) da infecção pelo HBV, incluindo im igrantes e crianças adotadas e pessoas nascidas nos Estados Unidos que não foram vacinadas quando lactentes e cujos pais im igraram de áreas com alta endem icidade do HBV Contatos dom iciliares e sexuais de indivíduos com hepatite B Indivíduos que fizeram uso de drogas injetáveis Indivíduos com m últiplos contatos sexuais ou história de doença sexualmente transm issível Homens homossexuais Presos em penitenciárias Indivíduos com níveis elevados de alanina ou aspartato aminotransferase Indivíduos com infecção pelo HCV ou HIV Pacientes em hemodiálise M ulheres grávidas Indivíduos que necessitam de terapia im unossupressora ou citotóxica

Hepatite D A infecção pelo H D V dem onstra um a distribuição m undial, porém existem dois padrões epidem iológicos. Nos países m editerrâneos (África do N orte, sul da E uropa e O riente M édio), a infecção pelo HDV é endêm ica entre aqueles que têm hepatite B, sendo a doença transm itida predom inantem ente p o r m eios não percutâneos, espe­ cialm ente pelo contato pessoal íntim o. Nas áreas não endêm icas, tais com o EUA e E uropa do N orte, a infecção pelo HDV está confinada às pessoas expostas frequentem ente ao sangue e hem ocom ponentes, principalm ente os usuários de drogas injetáveis e hemofílicos. A in ­ fecção pelo H D V pode ser introduzida por um a população por meio dos usuários de drogas ou pela m igração de pessoas de áreas endêm i­ cas para não endêm icas. Assim, os padrões de m igração populacio­ nal e de com portam ento h u m an o que facilitam o contato percutâneo desem penham im portantes papéis na introdução e am plificação da infecção pelo HDV. O casionalm ente, a epidem iologia m igrante da hepatite D se trad u z em surtos explosivos de hepatite grave, com o os que ocorreram em aldeias sul-am ericanas afastadas assim com o em centros urbanos nos EUA. Finalm ente, esses surtos de hepatite D - seja de co-infecção p o r hepatite B aguda, seja de superinfecção nos já infectados pelo HBV - p odem dificultar a distinção entre as áreas endêm icas e as não endêm icas. Em escala global, a infecção pelo H D V declinou no final da década de 1990. M esm o na Itália, em um a área endêm ica do HDV, as m edidas de saúde pública in tro d u ­ zidas para controlar essa infecção resultaram , du ran te a década de 1990, em u m a redução de 1,5% p o r ano na prevalência de infecção pelo H D V C ontudo, a frequência de infecção pelo HDV durante a prim eira década do século XXI não declinou abaixo dos níveis alcan­ çados durante a década de 1990; o reservatório foi sustentado pelos sobreviventes infectados durante 1970-1980 e p o r im igrantes recen­ tes de países ainda endêm icos para países m enos endêm icos.

Hepatite Viral Aguda

Entre as m odalidades não p ercutâneas de transm issão do HBV, a ingestão oral foi docum entada com o um a via potencial, porém inefi­ ciente, de exposição. Em contrapartida, as duas vias não percutâneas consideradas de m aior im pacto são o contato íntim o (especialm ente sexual) e a transm issão perinatal. Na África Subsaariana, o contato íntim o entre crianças com 1-3 anos (engatinhadores) é considerado fundam ental para a m anutenção da alta frequência de hepatite B na população. A transm issão p erina­ tal ocorre principalm ente em recém -nascidos de m ães portadoras de HBsAg ou mães com hepatite B aguda d urante o terceiro trim estre da gravidez ou no período pós-parto imediato. A transm issão perinatal é incom um na Am érica do N orte e na Europa O cidental, mas ocorre com grande frequência e constitui a m odalidade m ais im portante de perpetuação do HBV no Extrem o O riente e nos países em desenvol­ vimento. Apesar de a m odalidade precisa de transm issão perinatal ser desconhecida e de cerca de 10% das infecções poderem ser contraídas in utero, a evidência epidem iológica sugere que a m aioria das infec­ ções ocorre aproxim adam ente na época do parto e não está relacio­ nada com a am am entação m aterna. A probabilidade de transm issão perinatal do HBV correlaciona-se com a presença de H beAg e alto nível de replicação viral; 90% das m ães HBeAg-positivas, mas apenas 10 a 15% das mães anti-H Be-positivas, transm item a infecção pelo HBV aos seus descendentes. Na m aioria dos casos, a infecção aguda no recém -nascido é clinicamente assintom ática, sendo, porém , m uito provável que a criança perm aneça cronicam ente infectada. Mais de 350-400 m ilhões de p o rtad o re s de HBsAg em todo o m undo constituem o principal reservatório de hepatite B nos seres hum anos. E nquano o HBsAg sérico não é freqüente (0,1 a 0,5%) nas populações norm ais dos EUA e da E uropa O cidental, um a prevalên­ cia de até 5 a 20% foi constatada no Extrem o O riente assim com o em alguns países tropicais; nas pessoas com síndrom e de D ow n, hanse­ níase leprom atosa, leucem ia, doença de H odgkin, poliarterite n o d o ­ sa, nos pacientes com doença renal crônica em hem odiálise; e nos usuários de drogas injetáveis. O utros grupos com altas taxas de infecção pelo HBV consistem em cônjuges de pessoas infectadas agudam ente, pessoas sexualm ente prom íscuas (principalm ente hom ossexuais m asculinos), trab a lh a ­ dores da saúde em contato com sangue, pessoas que necessitam de transfusões repetidas especialm ente com concentrados de h e m o ­ com ponentes estocados (p. ex., hem ofílicos), residentes e funcioná­ rios das instituições de custódia para indivíduos com deficiências desenvolvim entais, prisioneiros e, em m en o r grau, m em bros das famílias de pacientes cronicam ente infectados. E ntre os doadores de sangue voluntários, a prevalência de anti-H B s, que constitui um reflexo de infecção prévia pelo HBV, varia de 5 a 10%, porém a preva­ lência é mais alta nas cam adas socioeconôm icas m ais baixas, nas fai­ xas etárias mais altas e nas pessoas - incluindo aquelas m encionadas anteriorm ente - expostas aos hem ocom ponentes. Graças à triagem virológica altam ente sensível do sangue doado, o risco de contrair a infecção pelo HBV de um a transfusão de sangue é de um em 230.000. A prevalência de infecção, as m odalidades de transm issão e o com portam ento h um ano apontam para padrões epidem iológicos ge­ ograficam ente diferentes da infecção pelo HBV. No E xtrem o O rie n ­ te e na África, a hepatite B é um a doença do recém -nascido e das crianças pequenas, sendo perp etu ad a p o r um ciclo de propagação m aterno-neonatal. Na A m érica do N orte e n a E uropa O cidental, a hepatite B é essencialm ente um a doença da adolescência e do iní­ cio da vida adulta, época da vida n a qual tende a ocorrer o contato sexual íntim o, assim com o as exposições percutâneas recreativas e ocupacionais. Todavia, em certo grau, essa dicotom ia entre regiões geográficas de alta e de baixa prevalência foi m inim izada pela im i­ gração de áreas de alta prevalência para áreas de baixa prevalência. A introdução da vacina para hepatite B no início da década de 1980 e a adoção das políticas universais de vacinação infantil em m uitos países resultaram em um declínio im pressionante, de cerca de 90%, na incidência de novas infecções pelo HBV nesses países assim com o nas terríveis conseqüências da infecção crônica, incluindo carcinom a hepatocelular. As populações e grupos para os quais se recom enda a triagem para a infecção pelo HBV estão listados no Q u ad ro 304.3.

Hepatite C A triagem de rotina dos doadores de sangue para HBsAg e a elim i­ nação das fontes de sangue com erciais no início da década de 1970 reduziram a frequência da hepatite transfusion al, porém sem eliminá-la. D urante a década, a probabilidade de c o ntrair hepatite pós-transfusional de sangue doado voluntariam ente com triagem para HBsAg era de cerca de 10% p o r paciente (de até 0,9% p or unidade transfundida); 90 a 95% desses casos eram classificados, com base na exclusão sorológica das hepatites A e B, com o hepatite “não A, não B”. Para os pacientes que necessitavam de transfusão de produtos estocados, com o os concentrados dos fatores da coagulação, o risco era ainda mais alto: de até 20 a 30%. D urante a década de 1980 a autoexclusão voluntária dos doado­ res de sangue com fatores de risco para Aids e, a seguir, a introdução

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2548

da triagem de doadores para a n ti-H IV reduziram ainda m ais a p ro ­ babilidade de hepatite tra n sfu sio n a l para < 5%. D urante o fim da d é ­ cada de 1980 e o in ício da década de 1990, a introdução p rim eiro dos testes de triag em “substitutivos” para hepatite não A, não B [alanina am in o tra n sfe ra se (ALT) e anti-HBc, ou am bos, tendo-se revelado ca­ pazes de identificar os doadores de sangue com um a probabilidade m ais alta de transm itirem a hepatite não A, não B aos pacientes] e, subsequentem ente, após a descoberta do HCV, dos im unoensaios de prim eira geração para anti-H C V reduziram ainda m ais a frequên­ cia de hepatite transfusional. Um a análise prospectiva da hepatite transfusional realizada entre 1986 e 1990 m ostrou que a frequência de hepatite associada à transfusão, em um hospital universitário u r­ bano, dim inuiu de um nível basal de 3,8% por paciente (0,45% por unidade transfundida) para 1,5% por paciente (0,19% p or unidade) após a introdução dos testes substitutivos e p ara 0,6% p o r pacien­ te (0,03% por unidade) após a introdução dos ensaios anti-H C V de prim eira geração. A introdução dos ensaios anti-H C V de segunda geração reduziu a frequência de hepatite C transfusional para níveis quase im perceptíveis - de 1 em 100.000 e esses ganhos foram re­ forçados pela aplicação de ensaios de terceira geração para anti-H C V e de testes autom atizados de PCR do sangue doado para o RNA do HCV, o que resultou em um a redução no risco de infecção pelo HCV associada à transfusão para um a em 2,3 m ilhões de transfusões. Além de ser transm itida p or transfusão, a hepatite C pode ser transm itida p o r outras vias percutâneas, tais com o uso de drogas injetáveis. Além disso, tal vírus pode ser transm itido p o r exposição ocupacional ao sangue, aum en tan d o a probabilidade de infecção nas unidades de hem odiálise. Apesar de a frequência de hepatite C transfusional ter caído com o resultado da triagem dos doadores de sangue, a frequência global de hepatite C continuou sendo a m esm a até o início da década de 1990, quando a frequência global dim inuiu em 80% paralelam ente com um a redução do núm ero de novos casos de usuários de drogas injetáveis. Após a exclusão das unidades de plasm a anti-HCV -positivas do reservatório doador, ocorreram casos raros e esporádicos de hepatite C entre os receptores de preparados de im unoglobulina (IG) para uso intravenoso (porém não intram uscular). Evidência sorológica para infecção pelo H C V ocorre em 90% dos pacientes com história de hepatite associada à transfusão (tendo todos os casos ocorrido antes de 1992, quando foram introduzidos os testes de triagem para HCV de segunda geração); hem ofílicos e outros tratados com fatores da coagulação; usuários de drogas injetá­ veis; 60 a 70% dos pacientes com hepatite “não A, não B” esporádica que careciam de fatores de risco identificáveis; 0,5% dos doadores de sangue voluntários; e, no levantam ento m ais recente realizado nos EUA entre 1999 e 2000, 1,6% da população geral norte-am ericana, o que corresponde a 4,1 m ilhões de pessoas (3,2 m ilhões com viremia). Frequências com paráveis de infecção pelo H CV ocorrem na m aioria dos países em todo o m undo, com 170 m ilhões de pessoas infectadas em âm bito m undial, porém prevalências ex traordinariam ente altas de infecção pelo HCV ocorrem em certos países, com o o Egito, onde m ais de 20% da população em algum as cidades estão infectados. A alta frequência no Egito pode ser atribuída ao equipam ento contam i­ nado usado p ara os procedim entos m édicos e às práticas precárias na aplicação das injeções na década de 1970. Nos EUA, os afro-am ericanos e m exicano-am ericanos exibem frequências m ais altas de infec­ ção pelo HCV que os brancos. Entre 1988 e 1994, os h om ens adultos com 30 a 40 anos de idade tinham a prevalência m ais alta de infecção pelo HCV; no entanto, em um levantam ento realizado entre 1999 e 2000, a década de idade m ais afetada foi a de 40 a 49 anos; um a u ­ m ento na taxa de m ortalidade relacionada à hepatite C acom panhou essa tendência secular, crescendo desde 1995, p redom inantem ente no grupo etário de 55-65 anos. Assim, não obstante a redução de 80% nas novas infecções pelo HCV durante a década de 90, a prevalência dessa infecção na população foi m antida p o r um grupo envelhecido que havia contraído sua infecção 2-3 décadas antes, durante as déca­ das de 60 e 70, com o resultado predom inantem ente da auto-inoculação com drogas ilícitas. A hepatite C é a causa de 40% das hepatites crônicas, constitui a indicação m ais freqüente para transplante de

fígado e adm ite-se que seja responsável por 8.000- 10.000 m ortes por ano nos EUA. A distribuição dos genótipos do HCV varia nas diferentes partes do m undo. Em âm bito m undial, o genótipo 1 é o m ais com um . Nos EUA, o genótipo 1 é responsável p o r 70% das infecções pelo HCV, enquanto os genótipos 2 e 3 são responsáveis pelos 30% restantes; entre os afro-am ericanos, a frequência do genótipo 1 é ainda mais alta (isto é, 90%). O genótipo 4 p redom ina no Egito; o genótipo 5 localiza-se na África do Sul; e o genótipo 6, em H ong Kong. A m aioria dos doadores de sangue assintom áticos nos quais se constata a presença de anti-H C V e cerca de 20 a 30% das pessoas com casos relatados de hepatite C aguda não se enquadram em um grupo de risco reconhecido; contudo, m uitos desses doadores se lem bram de com portam entos associados a algum risco quando interrogados m inuciosam ente. Por se tratar de infecção veiculada pelo sangue, potencialm ente o HCV pode ser transm itido sexualm ente e no período perinatal; con­ tudo, essas duas m odalidades de transm issão são ineficientes para a hepatite C. Apesar de 10 a 15% dos pacientes com hepatite C aguda relatarem potenciais contatos sexuais de infecção, a m aioria dos estu­ dos não conseguiu identificar a transm issão sexual desse agente. As probabilidades de transm issão sexual e perinatal foram estim adas em cerca de 5%, bem abaixo quando com paradas às infecções pelo H IV e HBV. Além disso, a transm issão sexual parece estar confinada a cer­ tos subgrupos de pessoas com m últiplos parceiros sexuais e doenças sexualm ente transm itidas; a transm issão da infecção pelo HCV é rara entre parceiros sexuais m onogâm icos estáveis. A am am entação não eleva o risco de infecção pelo HCV entre um a m ãe infectada e seu bebê. A infecção dos que trabalham na área da saúde não é signifi­ cativam ente m ais alta que entre a população geral; contudo, é m ais provável que esses trabalhadores possam contrair infecção pelo HCV p o r meio de picadas acidentais com agulhas, cuja eficiência é de cerca de 3%. A infecção po r contatos caseiros tam bém é rara. O utros grupos com m aior frequência de infecção pelo HCV são os pacientes que necessitam de hem odiálise e de transplante de ó r­ gãos, os que precisam de transfusões na vigência de quim ioterapia para câncer, indivíduos infectados pelo HIV e pessoas com elevações das am inotransferases séricas inexplicáveis. Nos indivíduos im unossuprim idos, os níveis de anti-H C V po d em ser indetectáveis e, para fazer o diagnóstico, poderá ser necessário realizar testes para o RNA do HCV. Os novos casos agudos de hepatite C são raros, porém os casos recém -diagnosticados são com uns entre pessoas no restante sadias que tiveram experiências, em bora curtas, com drogas injetá­ veis, com o assinalado anteriorm ente 2 ou 3 décadas antes. Em geral, esses casos não são reconhecidos p o r m uitos anos, até serem revela­ dos p o r um a triagem laboratorial feita em virtude de exames médicos de rotina, solicitações de seguro e tentativas de doação de sangue. Os grupos populacionais para os quais se recom enda a triagem para infecção pelo HCV estão listados no Q u a d ro 304.4.

Hepatite E Este tipo de hepatite, identificado na índia, África, Ásia, O riente M é­ dio e A m érica Central, é sem elhante à hepatite A em sua m odalidade principalm ente entérica de propagação. Os casos com um ente reco­ nhecidos ocorrem após a contam inação dos reservatórios de água, com o acontece após as inundações da época das m onções, porém p o ­ dem ocorrer tam bém casos isolados esporádicos. U m a característica epidem iológica que diferencia o HEV dos outros agentes entéricos é a raridade de dissem inação secundária de pessoa a pessoa de in d i­ víduos infectados para seus contatos íntim os. As infecções surgem em populações im unes ao HAV e principalm ente em adultos jovens. Nas áreas não endêm icas, a prevalência de anticorpos para o HEV é m enor ou igual a 40%. Nas áreas do m u n d o não endêm icas, com o os EUA, a hepatite E aguda clinicam ente evidente é extrem am ente rara; contudo, a prevalência de anticorpos para o HEV pode ser de até 20% nessas áreas. Nas áreas não endêm icas, o HEV não é responsável p e­ los casos esporádicos de hepatite “não A, não B”; entretanto, casos im portados de áreas endêm icas foram encontrados nos EUA. Vários relatos sugerem um reservatório zoonótico para o HEV nos suínos.

QUADRO 304.4 Populações de alto risco para as quais se recomenda a triagem para infecção pelo HCV Indivíduos que fizeram uso de drogas injetáveis ou drogas ilícitas por vias não injetáveis Indivíduos com infecção pelo HIV

Hemofílicos tratados com concentrados de fatores da coagulação antes de 1987

Pacientes em hemodiálise Indivíduos com elevações inexplicadas dos níveis de aminotransferase Receptores de transfusões ou de transplantes antes de julho de 1992 Crianças nascidas de mães com hepatite C Profissionais de saúde, segurança pública e equipe de emergência após picada com agulha ou exposição da mucosa a sangue contam inado por HCV Parceiros(as) sexuais de indivíduos com infecção pelo vírus da hepatite C

■ CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS Sinais e sintomas

Características laboratoriais As am inotransferases séricas aspartato am inotransferase (AST) e ALT (designadas anteriorm ente TGO e TGP) m ostram aum ento va­ riável durante a fase prodrôm ica da hepatite viral aguda e precedem a elevação no nível de bilirrubina (Figs. 304.2 e 304.4). No entanto, o m aior nível dessas enzim as não se correlaciona m uito bem com o grau de dano às células hepáticas. Os níveis m áxim os variam de 4004.000 U l ou mais, sendo alcançados habitualm ente quando o pacien­ te fica clinicam ente ictérico e dim inuem progressivam ente durante a fase de recuperação da hepatite aguda. O diagnóstico de hepatite anictérica baseia-se nas características clínicas e elevações das am i­ notransferases. A icterícia torna-se visível h abitualm ente nas escleras ou na pele quando o valor sérico da b ilirru b in a é > 43 (xmol/L (2,5 m g/dL). Q uando aparece a icterícia, a bilirrubina sérica sobe até níveis que variam de 85-340 (xmol/L (5-20 m g/dL). Na m aioria dos casos, a b i­ lirrubina total é dividida igualm ente entre a fração conjugada e a não conjugada. Níveis de bilirru b in a > 340 (xmol/L (20 m g/dL) que se prolongam e persistem ao longo das fases subsequentes da evolução da hepatite viral estão associados m ais provavelm ente a um a doença grave. E ntretanto, em certos pacientes com anem ia hem olítica subja­ cente, com o deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e anem ia falciforme, um alto nível sérico de bilirrubina é com um e resulta da hem ólise superposta. Nesses pacientes, níveis de b ilirrubina > 5 1 3 [xmol/L (30 m g/dL) foram observados, não estando associados n e ­ cessariam ente a p ior prognóstico. A n e u tropenia e a linfopenia são transitórias e acom panhadas por um a linfocitose relativa. Linfócitos atípicos (que variam entre 2 e 20%) são com uns durante a fase aguda. A determ inação do tempo de protrom bina (TP) é im p o rtan te nos pacientes com hepatite viral aguda, pois um valor prolongado pode refletir um deleito grave da síntese hepática, significando necrose hepatocelular extensa, e indi­ car um prognóstico m ais som brio. O casionalm ente, u m TP prolon­ gado pode ocorrer com aum entos apenas leves nos níveis séricos de bilirrubina e das am inotransferases. N áuseas e vôm itos prolongados, ingestão inadequada de carboidratos e reservas hepáticas insuficien­ tes de glicogênio podem c ontribuir para a hipoglicem ia observada ocasionalm ente nos pacientes com hepatite viral grave. A fosfatase alcalina sérica pode ser norm al ou apenas ligeiram ente elevada, e n ­ quanto um a queda na album ina sérica é incom um na hepatite viral aguda sem com plicações. Em alguns pacientes, foram observadas esteatorreia leve e transitória assim com o hem atúria m icroscópica e proteinúria m ínim a.

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Hepatite Viral Aguda

A hepatite viral aguda ocorre após um período de incubação que varia de acordo com o agente responsável. Em geral, o perío d o de incubação para a hepatite A varia de 15-45 dias (m édia de 4 sem a­ nas), para as hepatites B e D varia de 30-180 dias (m édia de 8 a 12 sem anas), para a hepatite C de 15-160 dias (m édia de 7 sem anas) e para a hepatite E de 14-60 dias (m édia de 5-6 sem anas). Os sintom as prodrôm icos de hepatite viral aguda são sistêm icos e bastante variá­ veis. Os sintom as constitucionais de anorexia, náuseas e vôm itos, fa­ diga, mal-estar, artralgias, mialgias, cefaleia, fotofobia, faringite, tosse e coriza podem preceder o surgim ento da icterícia em 1 -2 sem anas. As náuseas, os vôm itos e a anorexia estão associados frequentem en­ te a alterações na olfação e no paladar. Febre entre 38 e 39°C está presente mais frequentem ente nas hepatites A e E que nas hepatites B e C, exceto quando a hepatite B é antecedida por um a síndrom e sem elhante à doença do soro; raram ente, um a febre de 39,5°C pode acom panhar os sintom as clínicos. U rina escura e fezes cor de m assa de vidraceiro podem ser observadas pelo paciente 1-5 dias antes do início da icterícia clínica. Com o início da icterícia clínica, observa-se habitualm ente re­ dução nos sintom as prodrôm icos constitucionais, porém em alguns pacientes é com um um a ligeira redução ponderai (2,5-5 kg) que pode continuar durante toda a fase ictérica. O fígado aum enta de volum e e torna-se hipersensível, podendo estar associado a do r e desconforto no quadrante superior direito. Raram ente, os pacientes se apresen­ tam com um quadro colestático, sugerindo obstrução biliar extra-hepática. Esplenom egalia e adenopatia cervical estão presentes em 10 a 25% dos pacientes com hepatite aguda. A parecem raram ente poucos spiders durante a fase ictérica, desaparecendo durante a co n ­ valescença. No decorrer da fa se de recuperação, os sintom as clínicos desaparecem , porém geralm ente um certo aum ento do fígado e as anorm alidades nos testes bioquím icos hepáticos ainda são evidentes. A duração da fase pós-ictérica é variável, oscilando entre 2 e 12 sem a­ nas, sendo habitualm ente m ais prolongada nas hepatites B e C agu­ das. A recuperação clínica e bioquím ica com pleta pode ser esperada entre 1 e 2 meses após todos os casos de hepatites A e E, bem com o 3 a 4 meses após o início da icterícia em 75% dos casos autolim itados sem com plicações das hepatites B e C (entre os adultos saudáveis, a hepatite B aguda é autolim itada em 95 a 99% dos casos, enquanto a hepatite C é autolim itada apenas em cerca de 15%). N os dem ais casos, a recuperação bioquím ica pode ser retardada. U m a proporção substancial de pacientes com hepatite viral nunca apresenta icterícia. A infecção pelo HDV pode ocorrer na presença de infecção pelo HBV aguda ou crônica; a duração da infecção pelo HBV d e te rm i­ na a da infecção pelo HDV. Q uando as infecções pelos H D V e HBV agudas ocorrem sim ultaneam ente, as características clínicas e bio­ quím icas podem ser indiferenciáveis das observadas quando existe apenas infecção pelo HBV, apesar de ocasionalm ente poderem ser

m ais graves. Diferente dos pacientes com infecção pelo HBV aguda, os com infecção pelo HBV crônica podem estim ular indefinidam en­ te a replicação do HDV, o que pode acontecer quando a infecção pelo HD V aguda ocorre na presença de infecção pelo HBV aguda que não regride. Mais com um ente, a infecção pelo H D V aguda torna-se crônica quando se sobrepõe a infecção pelo HBV crônica subjacente. Nesses casos, a superinfecção pelo H D V aparece com o exacerbação clínica ou episódio sem elhante à hepatite viral aguda em alguém já cronicam ente infectado pelo HBV. A superinfecção pelo H D V em um paciente com hepatite B crônica resulta com frequência em dete­ rioração clínica (ver adiante). Além das superinfecções com o u tro s agentes das hepatites, eventos clínicos sem elhantes aos da hepatite aguda em pessoas com hepatite B crônica podem acom panhar a soroconversão espontânea do HBeAg no anti-H Be ou a reativação espontânea (isto é, reversão de infecção não replicativa em replicativa). Tais reativações podem ocorrer tam bém em pacientes im unossuprim idos terapeuticam ente com infecção pelo HBV crônica quando os agentes citotóxicos/im unossupressivos são interrom pidos; nesses casos, adm ite-se que a res­ tauração da com petência im une to rn a possível o reinicio da citólise im une de m ediação celular previam ente controlada dos hepatócitos HBV-infectados. Ocasionalm ente, as exacerbações clínicas agudas da hepatite B crônica podem representar a em ergência de um m utante pré-core (ver "Virologia e etiologia"), e, nesses pacientes, a evolução subsequente pode caracterizar-se po r exacerbações periódicas.

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2550

Um outro m arcador sorológico de valor em pacientes com hepa­ Elevação difusa, porém leve, da fração de gam aglobulina é co­ tite B é o HBeAg. Sua principal utilidade clínica é ser um indicador m um durante a h e p a tite viral aguda. Níveis séricos de IgG e IgM relacionado à infectividade. Com o está presente no início da hepatite m ostram -se elev ad o s em cerca de 33% dos pacientes durante a fase aguda d a h ep atite viral, porém o nível sérico de IgM encontra-se ele­ B aguda, a dosagem do HBeAg é indicada no acom panham ento da v a d o m ais caracteristicam ente durante a hepatite A aguda. D urante infecção crônica. a fase aguda da hepatite viral, podem estar presentes anticorpos para Nos pacientes com antigenem ia de superfície da hepatite B com o m úsculo liso bem com o outros com ponentes celulares, e os baixos duração desconhecida (p. ex., doadores de sangue, quando se cons­ títulos do fator reum atoide, anticorpo nuclear e anticorpo heterófilo tata que são HBsAg-positivos, sendo encam inhados ao m édico para tam bém podem ser encontrados ocasionalm ente. Nas hepatites C e um a avaliação), os testes para IgM anti-H B c podem ser úteis com a D, podem ocorrer anticorpos para LKM; entretanto, as espécies de finalidade de estabelecer a diferença entre infecção aguda ou recente anticorpos LKM nos dois tipos de hepatite são diferentes um a da o u ­ (IgM anti-H B c-positivo) e infecção HBV crônica (IgM anti-H B ctra assim com o das espécies de anticorpos LKM características da -negativo, IgG anti-H B c-positivo). Um teste falso positivo para IgM hepatite autoim une tipo 2 (Cap. 306). Os autoanticorpos na hepatite anti-H Bc pode ser observado nos pacientes com altos títulos do fator . viral não são específicos, podendo estar associados tam bém a outras reum atoide. doenças virais e sistêmicas. Em contrapartida, os anticorpos vírusO anti-HBs raram ente é identificável na presença de HBsAg nos -específicos, que aparecem durante e após a infecção pelos vírus das pacientes com hepatite B aguda, porém 10 a 20% dos pacientes com hepatites, são m arcadores sorológicos com im portância diagnostica. infecção pelo HBV crônica podem possuir baixos níveis de anti-HBs. C om o descrito anteriorm ente, estão disponíveis testes sorológi­ Tal anticorpo não é dirigido contra o grupo com um determ inante, a, cos com os quais se pode estabelecer o diagnóstico das hepatites A, m as sim contra o determ inante do subtipo heterotípico (p. ex., HBB, D e C. Mas nem sem pre estão disponíveis testes para HAV fecal ou sAg do subtipo a d com anti-H Bs do subtipo y). Na m aioria dos casos, sérico. Por isso, o diagnóstico de hepatite A baseia-se na identificação esse padrão sorológico não pode ser atribuído à infecção p or dois da IgM anti-HAV durante a enferm idade aguda (Fig. 304.2). O fator subtipos diferentes de HBV, e a presença do referido anticorpo não reum atoide pode dar origem a resultados falsos positivos nesse teste. constitui um precursor de depuração im inente do HBsAg. Q uando O diagnóstico de infecção pelo HBV pode ser feito h a b itu a l­ esse anticorpo é identificado, sua presença não tem significado clíni­ m ente pela identificação de HBsAg no soro. Raram ente, os níveis de co reconhecido (ver "Virologia e etiologia"). HBsAg são excessivamente baixos para serem detectados d urante a Após im unização com a vacina para hepatite B, que consiste ape­ infecção pelo HBV aguda m esm o com os atuais im unoensaios al­ nas em HBsAg, o anti-H Bs é o único m arcador sorológico que apare­ tam ente sensíveis, caso em que o diagnóstico pode ser estabelecido ce. Os padrões sorológicos encontrados com um ente na hepatite B e pela presença de IgM anti-HBc. sua interpretação são resum idos no Q u a d ro 304.5. Estão disponíveis O título de HBsAg tem pouca relação com a gravidade da doença agora testes para a identificação do DNA do HBV no fígado e no soro. clínica. Em verdade, existe um a correlação inversa entre a concentra­ C om o o HBeAg, o DNA do HBV no soro é um indicador de replica­ ção sérica de HBsAg e o grau de dano às células hepáticas. Por exem ­ ção do HBV, porém os testes para o DNA do HBV são m ais sensíveis plo, os títulos são mais altos nos pacientes im unossuprim idos, mais e quantitativos. Os ensaios de hibridização de prim eira geração para baixos nos pacientes com hepatopatia crônica (porém m ais altos na o DNA do HBV possuíam sensibilidade de 10J-106virions/m L, lim iar hepatite crônica leve que na form a crônica grave) e m uito baixos nos relativo abaixo do qual a infectividade e lesão hepática são lim itadas, pacientes com hepatite aguda fulm inante. Essas observações sugerem bem como, em geral, não existe HBeAg identificável. A tualm ente, o que, na hepatite B, o grau de dano às células hepáticas e a evolução teste para o DNA do HBV se deslocou dos ensaios de hibridização clínica estão relacionados com variações n a resposta im une do p a­ insensíveis p ara os ensaios de am plificação, como, p or exemplo, o e n ­ ciente ao HBV, e não à quantidade de HBsAg circulante. Porém , nas saio baseado na reação em cadeia da polim erase (PCR), que consegue pessoas im unocom petentes, existe um a correlação entre os m arcado­ identificar um a quantidade de apenas 10 ou 100 virions/m L; entre res de replicação do HBV e a lesão hepática (ver adiante). os ensaios existentes no com ércio para PCR, os m ais úteis são aque­ les com m ais alta sensibilidade (5-10 U l/ mL) e m aior gam a dinâm ica (10° a 109 U I/m L). C om m aior sensibilidade, os en ­ saios de am plificação continuam sendo QUADRO 304.5 Padrões sorológicos da hepatite B encontrados comumente reativos bem abaixo do lim iar para infec­ 1 HBsAg Anti-H Bs A nti-H Bc HBeAg Anti-H Be Interpretação 1 tividade e lesão hepática. Esses m arcado­ res são úteis p ara acom panhar a evolução + IgM + Hepatite B aguda, alta infectividade da replicação do HBV nos pacientes com + + IgG Hepatite B crônica, alta infectividade hepatite B crônica que estão recebendo + IgG + 1. Hepatite B aguda tardia ou crônica, baixa q u im io te ra p ia antiviral, p o r exem plo, infectividade com in terferon ou análogos dos nucle2 Hepatite B HBeAg-negativa (“ mutante osídios (C ap. 306). N as pessoas im u ­ pré-cerne") (crônica ou, raramente, aguda) n o com petentes com hepatite B crônica, + + + + /+ /1 HBsAg de um único subtipo e anti-HBs parece existir um a correlação geral entre heterotípico (comum) o nível de replicação do HBV, refletido pelo nível de HBV DNA no soro, e o grau 2. Processo de soroconversão de HBsAg em anti-H Bs (raro) de lesão hepática. Altos níveis séricos do HBV DNA, m aior expressão dos antíge­ IgM + /1 Hepatite B aguda + /nos virais e atividade necroinflam atória 2 “ Janela” anti-HBc no fígado a n d am sem pre juntos, a não ~ IgG ~ — + /1 Portador de hepatite B de baixo grau ser quando a im unossupressão interfere 2. Hepatite B no passado remoto nas respostas das células T citolíticas às + IgG + /células infectadas pelo vírus; a redução Recuperação da hepatite B da replicação do HBV com os agentes + 1. Imunização com HBsAg (após vacinação) antivirais costum a ser acom panhada por 2 Hepatite B no passado remoto (?) m elhora na histologia hepática. Entre os 3. Falso positivo pacientes com hepatite B crônica, altos

r diagnóstico precoce de infecção aguda pode ser dificultado p o r um retardo até 30-40 dias no aparecim ento de anti-HDV. Q uando um paciente se apresenta com hepatite aguda e possui HBsAg e anti-H D V no soro, a determ inação da classe de anti-H Bc é útil para estabelecer a relação entre infecção pelo HBV e HDV. Apesar de a IgM anti-H B c não p e rm itir que se faça um a distinção absoluta entre a infecção pelo HBV aguda e a crônica, sua presença constitui um indicador confiável de infecção recente, e sua ausência é um indicador confiável de infecção no passado rem oto. Nas infec­ ções pelo HBV e H D V agudas e sim ultâneas, a IgM anti-H B c será identificável, enquanto na infecção pelo H D V aguda superim posta à infecção HBV crônica, o anti-H B c será da classe IgG. Os testes para a presença do RNA do H D V são úteis para deter­ m inar a presença de replicação contínua do H D V e da infectividade relativa. Os testes diagnósticos para hepatite E estão disponíveis no comércio, em vários países, afora os EUA; nos EUA, os ensaios diag­ nósticos podem ser realizados nos C enters for Disease C ontrol and Prevention. A biópsia do fígado só se m ostra necessária ou é indicada rara­ m ente na hepatite viral aguda, exceto quando o diagnóstico é ques­ tionável ou a evidência clínica sugere o diagnóstico de hepatite crô­ nica. Um algoritm o diagnóstico pode ser aplicado na avaliação dos casos de hepatite viral aguda. O paciente com hepatite aguda deve ser subm etido a quatro testes sorológicos: HBsAg, IgM anti-HAV, IgM anti-H B c e anti-H C V (Q u a d ro 304.6). A presença de HBsAg, com ou sem IgM anti-H Bc, representa infecção pelo HBV. Se estiver presente IgM anti-HBc, a infecção pelo HBV deverá ser considerada aguda; se IgM anti-H Bc estiver ausente, a infecção pelo HBV deverá ser considerada crônica. O diagnóstico de hepatite B aguda poderá ser feito na ausência de HBsAg quando a IgM anti-H B c for identi­ ficável. O diagnóstico de hepatite A aguda baseia-se na presença de IgM anti-HAV. Se a IgM anti-H A V coexistir com o HBsAg, poderá ser feito um diagnóstico de infecções pelo HAV e HBV simultâneas; se a IgM anti-H Bc (com ou sem HBsAg) for identificável, o paciente estará sofrendo das hepatites A e B agudas sim ultâneas; se a IgM anti-HBc não for identificável, o paciente sofrerá de hepatite A aguda su­ perim posta à infecção HBV crônica. A presença de anti-H C V confir­ m a o diagnóstico de hepatite C aguda. O casionalm ente, os testes para o RNA do HCV ou os testes repetidos para anti-H C V em um período subsequente d urante a evolução da enferm idade são necessários para estabelecer o diagnóstico. A ausência de todos os m arcadores soroló­ gicos será com patível com um diagnóstico de hepatites “não A, não B, não C ” se as circunstâncias epidem iológicas forem apropriadas.

Hepatite Viral Aguda

níveis do DNA do HBV elevam o risco de cirrose, descom pensação hepática e carcinom a hepatocelular (ver "Com plicações e seqüelas"). Nos pacientes com hepatite C, é com um um padrão episódico de elevação das am inotransferases. U m diagnóstico sorológico específi­ co de hepatite C pode ser feito ao dem onstrar a presença no soro de anti-H Bc. Q uando são usados os im unoensaios contem porâneos, o anti-H C V pode ser identificado na hepatite C aguda durante a fase inicial da atividade elevada das am inotransferases. Em 5 a 10% dos pacientes com hepatite C aguda, é possível que esse anticorpo nunca se torne identificável, p odendo os níveis de anti-H C V deixar de ser identificados após a recuperação (em bora rara) da hepatite C ag u ­ da. Nos pacientes com hepatite C crônica, o anti-H C V é identificável em m ais de 95% dos casos. A ausência de especificidade pode c o m ­ plicar os im unoensaios para anti-HCV, especialm ente nas pessoas com baixa probabilidade prévia de infecção, com o os doadores de sangue voluntários, ou nas pessoas com fator reum atoide circulante, que pode unir-se inespecificam ente aos reagentes do ensaio. O RNA do HCV pode ser usado quando se pretende estabelecer a diferença entre as determ inações do anti-H C V verdadeiras positivas e as falsas positivas. Ensaios para o RNA do HCV são os testes mais sensíveis para a infecção pelo HCV e representam o padrão-ouro que perm ite estabelecer o diagnóstico de hepatite C. O RNA do HCV p o d e ser detectado m esm o antes de ocorrer um a elevação aguda na atividade das am inotransferases e antes do aparecim ento de anti-H C V nos p a ­ cientes com hepatite C aguda. Além disso, o RNA do HCV continua sendo identificável indefinidam ente, de form a contínua na m aioria, porém interm itentem ente em alguns, nos pacientes com hepatite C crônica (identificável tam bém em alguns pacientes com provas de função hepática norm ais, isto é, po rtad o res inativos). Em u m a p e ­ quena m inoria de pacientes com hepatite C que carecem de anti-HCV, o diagnóstico pode ser facilitado pela identificação do RNA do HCV. Se todos esses testes forem negativos e o paciente apresentar um caso bem caracterizado de hepatite após exposição percutânea ao sangue ou aos hem ocom ponentes, poderá ser aventado um diagnós­ tico de hepatite causada por um agente não identificado. As técnicas de am plificação são necessárias p a ra identificar o RNA do HCV, e dois tipos estão disponíveis. U m deles é o ensaio do DNA com plem entar com cadeia ram ificada (bD N A ), no qual o sinal de identificação (um a enzim a que p ode ser detectada po r colo­ rim etria ligada a um a sonda de DNA com plem entar) é amplificado. O outro envolve a amplificação do alvo, isto é, a síntese de m últiplas cópias do genom a viral, o que pode ser feito p o r PCR ou AMT, em que o RNA viral sofre transcrição reversa em DNA com plem entar e, a seguir, é am plificado p o r ciclos repetidos de síntese do DNA. A m bos os tipos p o d em ser usados com o ensaios quantitativos e m ensuração da “carga viral” relativa; PCR e AMT, têm sensibilidade de 10 a 102 U I/m L, sendo m ais sensíveis que o bD N A , com sensi­ bilidade de 103 U I/m L; estão disponíveis ensaios com am pla gam a dinâm ica (10 a 107 U I/m L). A determ inação do RNA do HCV não é um m arcador confiável de gravidade da doença n em do prognóstico, sendo, porém , útil porque p erm ite prever a resposta relativa à terapia antiviral. O m esm o é válido para as determ inações do genótipo do H CV (Cap. 306). Alguns pacientes com hepatite C possuem anti-H B c isolado em seu sangue, o que reflete um risco com um em certas populações de exposição a m últiplos agentes da hepatite veiculados pelo sangue. Nesses casos, o anti-H B c é quase invariavelm ente da classe IgG e representava habitualm ente um a infecção pelo HBV no passado re ­ m oto (DNA do HBV não identificável), m as hoje raram ente infecção HBV com estado de carreador do vírus de baixo nível. A presença de infecção pelo HD V pode ser identificada ao d e ­ m on strar o antígeno do H D V intra-hepático ou, de m aneira mais prática, um a soroconversão anti-H D V (elevação no título de anti-H D V ou aparecim ento de novo do anti-H D V ). O antígeno HDV circulante, tam bém diagnóstico de infecção aguda, é identificável apenas brevem ente ou de form a algum a. Levando em conta que, com dem asiada frequência, o anti-H D V não é identificável depois que desaparece o HBsAg, o diagnóstico sérico retrospectivo de infecção pelo HBV e de pelo HDV aguda autolim itada e sim ultânea é difícil. O

QUADRO 304.6

Abordagem diagnostica simplificada aos pacientes que se apresentam com hepatite aguda Testes sorológicos no soro do paciente HBsAg

IgM anti-HAV

+

-

+

-

+

+

+

-

_

Anti-HCV

Interpretação d iagnostica

+

-

Hepatite B aguda

-

-

Hepatite B crônica

IgM anti-H B c

Hepatite A aguda superposta à hepatite B crônica Hepatites agudas A e B

+

+

-

+

—

-

+

+

Hepatites a g u d a s A e B (HBsAg abaixo do lim iar de identificação)

-

+

Hepatite B aguda (HBsAg abaixo do lim iar de identificação) 4*

Hepatite A aguda

Hepatite C aguda

2551

i"

Nos pacientes com h epatite crônica, os testes iniciais devem consistir em HBsAg e anti-HCV. O anti-H C V sugere, e o RNA do H C V configura o diagnóstico de hepatite C crônica. Se for feito um diagnóstico sorológico de hepatite B crônica, os testes para o HBeAg e anti-H Be serão indicados para avaliar a infectividade relativa. Os testes para o DNA do HBV nesses pacientes proporcionam m edida m ais quantitativa e sensível do nível de replicação viral, sendo, p or isso, úteis durante a terapia antiviral (Cap. 306). Nos pacientes com hepatite B crônica e atividade norm al das am inotransferases na au­ sência de HBeAg, os testes seriados realizados com o passar do tem ­ po são necessários com frequência para estabelecer a diferença entre o estado de po rtad o r inativo e a hepatite B crônica HBeAg-negativa com atividade virológica e necroinflam atória flutuante. N os indiví­ duos com hepatite B, os testes para anti-H D V são úteis naqueles com doença grave e fulm inante, com doença crônica grave, com hepatite B crônica e exacerbações sem elhantes à hepatite aguda, com exposi­ ções percutâneas freqüentes e provenientes de áreas onde a infecção pelo HDV é endêm ica.

■ PROGNÓSTICO

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Praticam ente todos os pacientes previam ente sadios com hepatite A se recuperam p o r com pleto sem quaisquer seqüelas clínicas. O utrossim , na hepatite B aguda, 95 a 99% dos adultos previam ente sa­ dios exibem um a evolução favorável e se recuperam com pletam ente. Porém , certas características clínicas e laboratoriais sugerem um a evolução m ais com plicada e prolongada. Os pacientes com idade avançada e distúrbios clínicos subjacentes graves podem apresentar um a evolução prolongada e têm m aior probabilidade de desenvolver um a hepatite grave. As características da apresentação inicial, tais com o ascite, edem a periférico e sintom as de encefalopatia hepática, sugerem um prognóstico m ais reservado. Além disso, TP prolonga­ do, nível sérico baixo de album ina, hipoglicem ia e valores séricos m uito altos de bilirrubinas sugerem doença hepatocelular grave. Os pacientes com essas características clínicas e laboratoriais devem ser hospitalizados im ediatam ente. A taxa de m ortalidade dos casos de hepatites A e B é m uito baixa (cerca de 0,1%), porém aum enta com a idade avançada e com os distúrbios subjacentes debilitantes. E n­ tre os pacientes suficientem ente enferm os para serem hospitalizados para hepatite B aguda, a taxa de m ortalidade é de 1%. A hepatite C é m enos grave durante a fase aguda que a hepatite B e tem m aior probabilidade de ser anictérica. As fatalidades são raras, porém a taxa precisa de m ortalidade dos casos não é conhecida. Nos surtos de he­ patite E veiculada pela água na índia e na Ásia, a taxa de m ortalidade dos casos é de 1 a 2 %, podendo chegar a até 10 a 20% nas m ulheres grávidas. Os pacientes com hepatites B e D agudas sim ultâneas não experim entam necessariam ente um a taxa de m o rtalidade m ais alta do que aqueles apenas com hepatite B aguda; entretanto, em vários surtos recentes de infecção aguda sim ultânea pelo HBV e H D V e n ­ tre usuários de drogas injetáveis, a taxa de m ortalidade dos casos foi de cerca de 5%. No caso de superinfecção pelo H D V de um a p e s­ soa com hepatite B crônica, a probabilidade de hepatite fulm inante e m orte aum enta substancialm ente. Apesar de a taxa de m ortalidade dos casos p ara a hepatite D não ter sido definida adequadam ente, nos surtos de superinfecção HDV grave em populações isoladas com alta taxa de p ortador da hepatite B, foi registrada um a taxa de m o rtalid a­ de superior a 20%.

■ COMPLICAÇÕES E SEQÜELAS Uma pequena proporção de pacientes com hepatite A é acom etida p or h epatite recidivante sem anas a meses após a recuperação aparente da hepatite aguda. As recaídas se caracterizam pela recidiva dos sin­ tom as, elevações das am inotransferases, ocasionalm ente icterícia e excreção íecal de HAV. O utra variante incom um da hepatite A aguda é a hepatite colestática, caracterizada por icterícia colestática prolon­ gada e prurido. Raram ente, as anorm alidades nas provas de função hepática persistem por m uitos meses, m esm o p or 1 ano. Até quando ocorrem essas complicações, a hepatite A continua sendo autolim i­ tada e não progride para hepatopatia crônica. D urante a fase prodrô-

2552

m ica da hepatite B aguda, um a síndrom e sem elhante à doença do soro caracterizada p o r artralgia ou artrite, erupção cutânea, angioe­ dem a e, raram ente, hem atúria e proteinúria pode m anifestar-se em 5 a 10% dos pacientes. Esta síndrom e ocorre antes do início da icterícia clínica, e, com frequência, tais pacientes são diagnosticados erro n e ­ am ente com o tendo doença reum atológica. O diagnóstico pode ser estabelecido devido aos níveis séricos das am inotransferases, quase invariavelm ente elevados, assim com o o HBsAg sérico. C om o assi­ nalado anteriorm ente, a EM C é um a doença p or im unocom plexos que pode com plicar a hepatite C crônica e faz parte de um espectro de distúrbios linfoproliferativos da célula B que, em circunstâncias raras, podem evoluir para linfom a de célula B (Cap. 110). A atenção se concentrou tam bém na associação entre hepatite C e certos d is­ túrbios cutâneos, com o porfiria cutânea tardia e líquen plano, cujo m ecanism o é desconhecido. Por fim, com base na dependência das vias de secreção de lipoproteínas e de m ontagem observada no HCV, bem com o nas interações do vírus com o m etabolism o da glicose, a infecção pelo HCV pode ser com plicada p o r esteatose hepática, hipercolesterolem ia, resistência à insulina (e outras m anifestações da síndrom e m etabólica) e diabetes m elito tipo 2 ; tanto a esteatose hepática quanto a resistência à insulina parecem acelerar a fibrose hepática e atenuar a responsividade à terapia antiviral (Cap. 306). A com plicação m ais tem ida da hepatite viral é a h epatite f u l m i ­ n a n te (necrose hepática m aciça), felizm ente um evento raro. A h e ­ patite fulm inante é observada p rincipalm ente nas hepatites B e D, assim com o na hepatite E, porém casos fulm inantes raros de hepatite A ocorrem principalm ente em adultos m ais velhos e nas pessoas com hepatopatia crônica subjacente, incluindo, de acordo com alguns relatos, as hepatites D e C crônicas. A hepatite B é responsável p or m ais de 50% dos casos fulm inantes de hepatite viral, estando um a proporção considerável deles associada à infecção pelo HDV, e outra proporção à hepatite C crônica subjacente. A hepatite fulm inante é observada apenas m uito raram ente na hepatite C, porém a hepatite E, com o assinalado anteriorm ente, pode ser com plicada por hepatite fulm inante fatal em 1 a 2 % dos casos e em até 20% dos casos em m ulheres grávidas. Os pacientes se apresentam habitualm ente com sinais e sintom as de encefalopatia que pode evoluir para com a p ro­ fundo. Em geral, o fígado é pequeno, e o TP excessivamente prolon­ gado. A com binação de u m fígado que está dim inuindo em tam anho rapidam ente com a elevação m uito rápida no nível de bilirrubina e acentuado prolongam ento do TP, m esm o quando os níveis das am i­ notransferases caem , ju n ta m en te com sinais clínicos de confusão, desorientação, sonolência, ascite e edem a, indica que o paciente tem insuficiência hepática com encefalopatia. O edem a cerebral é co­ m um ; a com pressão do tronco encefálico, o sangram ento gastrintes­ tinal, a sepse, a insuficiência respiratória, o colapso cardiovascular e a insuficiência renal são eventos term inais. A taxa de m ortalidade é extrem am ente alta (de m ais de 80% nos pacientes em com a p ro fu n ­ do), porém os pacientes que sobrevivem podem ter um a recuperação bioquím ica e histológica completa. Se um doador de fígado puder ser localizado a tem po, o transplante de fígado p oderá salvar a vida dos pacientes com hepatite fulm inante (Cap. 310). E particularm ente im portante d o cum entar o desaparecim ento de HBsAg após a recuperação clínica aparente de um a hepatite B aguda. Antes de estarem disponíveis m étodos laboratoriais para estabelecer a diferença entre hepatite aguda e exacerbações agudas sem elhantes a um a hepatite (reativações espontâneas ) da hepatite B crônica, as o b ­ servações sugeriam que cerca de 10% dos pacientes previam ente sa­ dios continuavam sendo HBsAg-positivos por m ais de 6 meses após o início de hepatite B aguda clinicam ente aparente. M etade dessas pessoas elim inava o antígeno de sua circulação durante os próxim os m eses, porém os outros 50% continuavam cronicam ente HBsAg-positivos. As observações m ais recentes sugerem que a verdadeira taxa de infecção crônica após hepatite B aguda clinicam ente aparen­ te é de apenas 1 % nos adultos jovens norm ais im unocom petentes. Antigam ente, estim ativas m ais altas podem ter sido deturpadas pela inclusão involuntária de exacerbações agudas nos pacientes cro n i­ cam ente infectados; tais pacientes, cronicam ente H BsAg-positivos

tam bém nos pacientes com hepatite C crônica, quase exclusivamente nos pacientes com cirrose e quase sem pre após pelo m enos várias décadas, h abitualm ente após 3 décadas de doença (C ap. 92). Nas crianças, em bora raram ente, a hepatite B pode m anifestar-se com o hepatite anictérica, um a erupção papulosa não pruriginosa da face, das nádegas e dos m em bros, bem com o linfadenopatia (acroderm atite papulosa da infância ou síndrom e de G ianott-C rosti). Raram ente, a hepatite autoim une (C ap. 306) pode ser desenca­ deada p or um a crise de hepatite aguda quanto ao resto autolim itada, conform e relatado após as hepatites A, B e C aguda.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL D oenças virais com o a m ononucleose infecciosa, as provocadas por citom egalovírus, herpes sim ples e vírus coxsackie assim com o a to ­ xoplasm ose podem com partilhar certas características clínicas com a hepatite viral e acarretar elevações nos níveis séricos das am inotrans­ ferases e, m enos com um ente, das bilirrubinas. Exam es com o os testes diferenciais heterófilos e sorológicos para esses agentes podem ser úteis no diagnóstico diferencial quando as determ inações de HBsAg, anti-HBC, IgM anti-HAV e anti-H C V são negativas. As elevações das am inotransferases podem acom panhar quase qualquer infecção viral sistêmica; outras causas raras de lesão hepática confundida com h e ­ patite viral são as infecções p o r Leptospira , C andida, Brucella, M ycobacteria e P neum ocystis. U m a h istória m edicam entosa com pleta é particularm ente im portante, pois m uitos fárm acos e certos agentes anestésicos podem produzir um quadro de hepatite aguda ou de co­ lestase (Cap. 305). Igualm ente im p o rtan te é um a h istória pregressa de “episódios repetidos” inexplicáveis de hepatite aguda. Essa história deve alertar o m édico para a possibilidade de que o distúrbio subja­ cente seja um a hepatite crônica. A h epatite alcoólica tam bém deve ser aventada, porém em geral os níveis séricos das am inotransferases não se m ostram acentuadam ente elevados, podendo estar presentes outros estigmas de alcoolismo. O achado na biópsia do fígado de in ­ filtração gordurosa, um a reação inflam atória neutrofílica e “hialina alcoólica” devem ser m ais com patíveis com lesão induzida pelo á l­ cool do que com lesão hepática viral. C om o a hepatite aguda pode m anifestar-se com dor abdom inal no q u ad ran te su p erio r direito, náuseas e vôm itos, febre e icterícia, é con fu n d id a frequentem ente com colecistite aguda, cálculo coledociano ou colangite ascendente. Os pacientes com hepatite viral aguda podem tolerar precariam ente um a cirurgia; por isso, é im p o rtan te excluir esse diagnóstico, e, nos casos m ais confusos, u m a biópsia hepática percutânea poderá ser necessária antes de realizar um a laparotom ia. A hepatite viral é diag­ nosticada erroneam ente com bastante frequência no idoso com icte­ rícia obstrutiva que resulta de cálculo coledociano ou de carcinom a de pâncreas. Levando em conta que a hepatite aguda no idoso pode ser bastante grave e que a m ortalidade operatória é alta, um a avalia­ ção abrangente que inclua testes bioquím icos, exam es radiográficos da árvore biliar e até um a biópsia do fígado p o d erá ser necessária para excluir um a h ep atopatia paren q u im al prim ária. O utra cons­ telação clínica que pode sim ular a hepatite aguda é a insuficiência ventricular direita com congestão hepática passiva ou síndrom es de hipoperfusão, com o as associadas ao choque, à hipotensão grave e a um a insuficiência ventricular esquerda significativa. Nesta categoria geral, deve ser incluído tam bém qualquer distúrbio que interfira no retorno venoso ao coração, com o um m ixom a atrial direito, pericar­ dite constritiva, oclusão da veia h epática (síndrom e de Budd-Chiari) ou doença venoclusiva. As características clínicas costum am ser sufi­ cientes para estabelecer a diferença entre esses distúrbios vasculares e um a hepatite viral. O fígado gorduroso agudo da gestação, colestase da gestação, eclâm psia e síndrom e HELLP (hemólise, provas de fu n ­ ção hepática [“/iver”] elevadas e plaquetas baixas [/ow]) podem ser confundidos com um a hepatite viral durante a gravidez. Muito rara­ m ente, neoplasias m etastáticas para o fígado podem sim ular hepatite viral aguda ou m esm o fulm inante. O casionalm ente, distúrbios hepá­ ticos genéticos ou m etabólicos (p. ex., doença de W ilson, deficiência de a r antitripsina) assim com o esteatose hepática não alcoólica são confundidos com hepatite viral.

o -o

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-p*

Hepatite Viral Aguda

antes da exacerbação, dificilm ente sofreriam soroconversão para HBsAg-negativo daí em diante. Independentem ente de a taxa de c ro ­ nicidade ser de 10 ou de 1%, esses pacientes possuem anti-H B c no soro; o anti-HBs ou não é detectado, ou é com um baixo título contra a especificidade do subtipo oposto do antígeno (ver "Características laboratoriais"). Esses pacientes podem (1) ser p ortadores inativos; (2) ter um baixo grau de hepatite crônica leve; ou (3) po ssu ir hepatite crônica de m oderada a grave com ou sem cirrose. A probabilidade de continuar infectado cronicam ente após um a infecção pelo HBV é particularm ente alta entre recém -nascidos, pessoas com a síndrom e de Down, pacientes em hem odiálise crônica e pacientes im unossuprim idos, incluindo pessoas com infecção pelo HIV. A h epatite crônica é um a im portante com plicação tardia da h e ­ patite B aguda que ocorre em um a pequena proporção de pacientes com doença aguda, sendo, porém , m ais com um nos que se apresen­ tam com infecção crônica sem terem experim entado u m a enferm ida­ de aguda, com o acontece após infecção neonatal ou infecção em h o s­ pedeiro im unossuprim ido (Cap. 306). C ertas características clínicas e laboratoriais sugerem a progressão da hepatite aguda para hepatite crônica: ( 1 ) ausência de resolução com pleta dos sintom as clínicos de anorexia, perda de peso, fadiga e persistência da hepatom egalia; (2 ) presença de necrose hepática coalescente/de interface ou m ultilobular na biópsia hepática durante a hepatite viral aguda grave prolonga­ da; (3) ausência de norm alização dos níveis séricos das am inotrans­ ferases, da bilirrubina e da globulina 6 -12 meses após a enferm idade aguda; e (4) se a persistência do HBeAg for superior a 3 m eses ou a do HBsAg for m aior que 6 meses após hepatite aguda. A infecção pela hepatite B aguda não eleva a probabilidade de cronicidade da hepatite B aguda sim ultânea, porém a hepatite D tem um potencial de contribuir p ara a gravidade da hepatite B crônica. A superinfecção com hepatite D pode transform ar a hepatite B crônica inativa ou leve em hepatite crônica progressiva grave e cirrose; pode tam bém acelerar a evolução da hepatite B crônica. Algum as superinfecções pelo HD V nos pacientes com hepatite B crônica resultam em hepatite fulm inante. C onform e definido em estudos longitudinais durante 3 décadas, as taxas anuais de cirrose e de carcinom a hepa­ tocelular em pacientes com hepatite D crônica são de 4 e de 2,8%, respectivam ente. Apesar de as infecções pelo H D V e HBV estarem associadas a hepatopatia grave, a hepatite leve e m esm o o estado de p ortador inativo já foram identificados em alguns pacientes, p o d en ­ do a doença tornar-se indolente p o r um p eríodo que vai além dos prim eiros anos da infecção. Após a infecção aguda pelo HCV, a probabilidade de o indivíduo continuar cronicam ente infectado aproxim a-se de 85 a 90%. Apesar de m uitos pacientes com hepatite C crônica não terem sintom as, a cirrose pode m anifestar-se em até 20% dos casos 10-20 anos após a enferm idade aguda; em algum as séries de casos relatados pelos cen­ tros de encam inham ento, a cirrose foi assinalada em até 50% dos pa­ cientes com hepatite C crônica. Esta ú ltim a é responsável p or pelo m enos 40% dos casos de hepatopatia crônica e pelos pacientes sub­ m etidos ao transplante de fígado para doença hepática em estágio term inal nos EUA e na E uropa - porém , na m aioria dos pacientes com hepatite C crônica, a m orbidade e m o rtalid ad e são lim itadas durante os 20 anos iniciais após o início da infecção. A progressão da hepatite C crônica pode ser influenciada pela idade na qual a en­ ferm idade foi contraída, duração da infecção, im unossupressão, uso excessivo de álcool, esteatose hepática concom itante, outra infecção pelo vírus da hepatite ou coinfecção pelo HIV. De fato, casos de h e ­ patites B e C crônicas graves e rapidam ente progressivas estão sendo reconhecidos com um a frequência cada vez m aior nos pacientes com infecção pelo HIV (Cap. 189). Em contrapartida, HAV e HEV não causam hepatopatia crônica. As complicações raras da hepatite viral consistem em pancreatite, m iocardite, pneum onia atípica, anem ia aplásica, m ielite transversa e neuropatia periférica. As pessoas com hepatite B crônica, particular­ m ente as infectadas na prim eira infância ou no início da vida adulta e especialm ente aquelas com HBeAg e/o u altos níveis de DNA do HBV, têm m aior risco de carcinom a hepatocelular, risco que aum enta

2553

TRATAMENTO

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2554

Hepatite viral aguda

Na hepatite B, entre adultos previam ente sadios que se apresen­ tam com h epatite aguda clinicam ente evidente, a recuperação ocorre em cerca de 99% dos casos; p o r isso, é im provável que a terapia antiviral possa aprim o rar a taxa de recuperação, razão pela qual não é necessária. Nos casos raros de hepatite B aguda grave, o tratam ento com um análogo dos nucleosídios, em d o ­ ses orais usadas p a ra tratar a hepatite B crônica (Cap. 306), foi adm inistrado com b astan te sucesso. Apesar de não terem sido realizados ensaios clínicos destinados a estabelecer a eficácia de tal abordagem , de a hepatite B aguda grave não ser um a indicação aprovada para essa terapia, bem como de a duração do tratam ento ainda não ter sido determ inada, a m aioria dos autores recom en­ da a adoção da terapia antiviral com u m análogo de nucleosídio para a hepatite B aguda grave, porém não para os casos leves e m oderados. Nos casos típicos de hepatite C aguda, a recuperação é rara, a progressão para a hepatite crônica constitui a regra, e as m etanálises de pequenos ensaios clínicos sugerem que a terapia antiviral com interferon alfa (3 m ilhões de unidades subcutâneas 3 x/sem ana) é benéfica, reduzindo consideravelm ente a taxa de cronicidade e induzindo respostas sustentadas em 30 a 70% dos pacientes. Em um estudo m ulticêntrico alem ão com 44 pacientes com hepatite C sintom ática aguda, a adoção da terapia intensiva com interferon alfa (5 m ilhões de unidades subcutâneas d iaria­ m ente por 4 sem anas, a seguir 3x/sem ana p or outras 20 sem anas) em um período m édio de 3 meses após a infecção resulta em um a taxa de resposta viral sustentada de 98%. Apesar de o tratam ento da hepatite C aguda ser recom endado, o esquem a ideal, a duração da terapia e o m om ento m ais apropriado para iniciá-la ainda não foram determ inados. M uitos autores optam atualm ente p o r um a seqüência de 24 sem anas (com eçando 2-3 meses após o início) do m elhor esquema identificado para o tratam ento da hepatite C crônica, que consiste em interferon peguilado de ação prolongada m ais o análogo de nucleosídios, a ribavirina, em bora o valor de acrescentar ribavirina não ten h a sido dem onstrado (ver Cap. 306 p a ra as doses). Por causa d a enorm e redução observada durante as últim as 2 décadas na frequência de hepatite C aguda, as opor­ tunidades de identificar e tratar os pacientes com essa enferm ida­ de são raras, exceto nos usuários de drogas injetáveis. Porém , os epidem iologistas dos hospitais se deparam com trabalhadores na área da saúde que sofrem picadas de agulhas contam inadas pela hepatite C; ao m onitorar as elevações de ALT e o RNA do HCV após a identificação desses acidentes, deve ser iniciada a terapia para hepatite C (risco de apenas cerca de 3%). N ão obstante essas considerações terapêuticas específicas, na m aioria dos casos de hepatite viral aguda típica geralm ente o tratam ento específico não é necessário. A hospitalização pode ser conveniente para a enferm idade clinicam ente grave, porém a m aioria dos pacientes não necessita de cuidados hospitalares. O repouso no leito forçado e prolongado não é essencial para que ocorra um a recuperação plena, porém m uitos pacientes se sentem m elhor com um a atividade física restrita. Dieta rica em calorias é desejável, e, pelo fato de m uitos pacientes poderem ter náuseas no final do dia, a m aior parte da ingesta calórica é m ais bem tolerada pela m anhã. A alim entação intravenosa é necessária no estágio agudo quando o paciente tem vôm itos persistentes e não conse­ gue m anter a ingestão oral. O s m edicam entos capazes de p roduzir reações adversas com o colestase, e os m etabolizados pelo fígado devem ser evitados. Se houver um p rurido intenso, o uso da resi­ na capaz de seqüestrar os sais biliares, a colestiram ina, será útil. A terapia com glicocorticoides não tem qualquer valor na hepatite viral aguda m esm o nos casos graves associados à necrose em p o n ­ te , podendo ser deletéria, aum entando m esm o o risco de cronici­ dade (p. ex., de hepatite B aguda), O isolam ento físico dos pacientes com hepatite em um ú n i­ co quarto e banheiro só é necessário raram ente, exceto no caso de incontinência fecal para as hepatites A e E ou de sangram ento

volum oso e descontrolado para a hepatite B (com ou sem hepatite D concom itante) e hepatite C. Levando em conta que a m aioria dos pacientes hospitalizados com hepatite A excreta pouco ou n e ­ nhum HAV, a probabilidade de transm issão desse vírus p or parte de tais pacientes durante sua hospitalização é pequena. Por isso, as penosas precauções entéricas não são m ais recom endadas. As luvas devem ser usadas quando são m anipulados as com adres ou algum m aterial fecal dos pacientes com hepatite A, porém essas precau­ ções não representam um afastam ento do procedim ento sensato e das precauções universais contem porâneas para todos os pacien­ tes hospitalizados. Para os pacientes com hepatites B e C, devem ser enfatizadas as precauções relacionadas com o sangue (isto é, evitar o contato m anual direto sem luvas com o sangue ou outros líquidos corporais). As precauções entéricas são desnecessárias. N unca é dem ais enfatizar a im portância das precauções higiênicas simples, com o a lavagem das m ãos. As precauções universais ado­ tadas para todos os pacientes se aplicam aos com hepatite viral. Os pacientes hospitalizados podem receber alta após m elho­ ra sintom ática substancial, queda significativa nos valores séricos das am inotransferases e bilirrubinas, bem com o a norm alização do TP. Ligeiras elevações das am inotransferases não devem ser consideradas contraindicação ao reinicio gradual das atividades norm ais. Na h ep a tite f u lm in a n te , a m eta da terapia consiste em dar suporte ao paciente para m anter o equilíbrio hídrico, dar apoio à circulação e respiração, controlar o sangram ento, corrigir a h i­ poglicem ia e tratar as outras com plicações do estado com atoso enquanto se espera pela regeneração e reparo do fígado. A inges­ tão de proteínas deve ser lim itada, e lactulose, ou neom icina oral, deve ser adm inistrada. Foi m ostrado, em ensaios controlados, que a terapia glicocorticóidea é ineficaz. O utrossim , a exsanguineotransfusão, a plasmaférese, a circulação cruzada hum ana, a p erfu ­ são cruzada com fígado porcino, a hem operfúsão e os dispositivos de assistência extracorpórea não se revelaram capazes de pro lo n ­ gar a sobrevida. O tratam ento intensivo m eticuloso, que inclui a co bertura antibiótica profilática, é um dos fatores que parecem prolongar de fato a sobrevida. Está se recorrendo com frequência cada vez m aior ao transplante ortotópico de fígado, com excelen­ tes resultados, nos pacientes com hepatite fulm inante (Cap. 310).

■ PROFILAXIA C om o a aplicação da terapia para hepatite viral aguda é lim itada, e levando em conta que a terapia antiviral para hepatite viral crônica é extrem am ente incôm oda e dispendiosa, além de ser eficaz apenas em um a pequena proporção dos pacientes (Cap. 306), a ênfase é co­ locada na prevenção p or m eio da im unização. A abordagem profi­ lática difere para cada u m dos tipos de hepatite viral. No passado, a im unoprofilaxia confiava exclusivam ente na im unização passiva com preparados de globulina que continham anticorpos purificados pelo fracionam ento com etanol a frio a p a rtir do plasm a de centenas de doadores norm ais. Atualm ente, para as hepatites A e B, a im unização ativa com vacinas constitui a abordagem preferida p ara a prevenção.

Hepatite A Estão disponíveis tanto a im unização passiva com IG quanto a im u­ nização ativa inativadas. Todos os p reparados de IG contêm co n ­ centrações anti-HAV suficientes para serem protetores. Q uando a d ­ m inistrada antes da exposição ou du ran te o período de incubação inicial, IG é eficaz na prevenção da hepatite A clinicam ente evidente. Para a profilaxia pós-exposição dos contatos íntim os (caseiros, se­ xuais, institucionais) das pessoas com hepatite A, a adm inistração de 0,02 m L/kg é recom endada o m ais precocem ente possível após a exposição; pode ser eficaz m esm o quando adm inistrada 2 sem anas após a exposição. A profilaxia n ão é necessária p ara os que já recebe­ ram a vacina para hepatite A, os contatos casuais (escritório, fábrica, escola ou hospital), para a m aioria das pessoas idosas, que têm alta probabilidade de serem im unes, ou para os que possuem sabidam en­ te o anti-HAV em seu soro. Nas creches, o reconhecim ento da hepa-

QUADRO 304.7 Esquemas de vacinação contra hepatite A Idade, anos

Número de doses

Dose

Esquema, meses

HAVRIX (G la xo S m ith K lin e )3

1-18

2

720 ELU6 (0,5 mL)

0,6-12

>19

2

1 440 ELU (1 mL)

0,6-12

1-18

2

25 unidades (0,5 mL)

0,6-18

â 19

2

50 unidades (1 mL)

0,6-18

VAQTA (M e rck)

3A combinação desta vacina contra hepatite A e de uma vacina contra hepatite B, TWINRIX, foi aprovada para a proteção simultânea contra esses dois vírus entre adultos (idade 2:1 8 anos). Cada dose de 1 mL contém 720 ELU de vacina contra hepatite A e 20 ^ g de vacina contra hepatite B, sendo recomendada para os meses 0,1 e 6. 'XJnidades de imunoensaio ligado a enzima.

Nota: ELU, unidade de imunoensaio ligado a enzima.

Hepatite B Até 1982, a prevenção da hepatite B baseava-se na im unoprofilaxia passiva, seja com IG padronizada, c o ntendo níveis m oderados de anti-H B s, seja com im unoglobulina p ara hepatite B (HBIG), co n ­ tendo altos títulos de anti-HBs. A eficácia de IG padronizada n u n ­ ca foi estabelecida e continua sendo questionável; m esm o a eficácia de HBIG, dem onstrada em vários ensaios clínicos, foi contestada, e sua contribuição parece consistir em um a redução na frequência de enferm idade clínica, e não na prevenção da infecção. A p rim eira va­ cina para im unização ativa, in tro d u zid a em 1982, era p reparada a p a rtir de form as esféricas purificadas, não infecciosas, com 22 nm de com prim ento, de HBsAg derivado do plasm a de portadores sa­ dios de HBsAg. Em 1987, a vacina derivada do plasm a foi suplantada p or um a vacina produzida p o r engenharia genética derivada de um a levedura recom binante. A últim a vacina consiste em partículas de HBsAg não glicosiladas m as, quanto ao restante, indiferenciáveis de HBsAg natural; duas vacinas recom binantes foram licenciadas para serem utilizadas nos EUA. As recom endações atuais podem ser divi­ didas naquelas para a profilaxia pré-exposição e pós-exposição. Para a profilaxia pré-exposição contra a hepatite B nos am bientes de exposição freqüente (trabalhadores n a área de saúde expostos ao sangue; pacientes em hem odiálise e equipe responsável; residentes e funcionários das instituições de custódia para os indivíduos com deficiências de desenvolvim ento; usuários de drogas injetáveis; reclu­ sos de instituições correcionais a longo prazo; pessoas com m últi­ plos parceiros sexuais; pessoas, com o os hem ofílicos, que necessitam de terapia a longo prazo e de alto volum e com derivados do sangue; contatos caseiros e sexuais com p ortadores de HBsAg; pessoas que vivem em áreas endêm icas ou que viajam frequentem ente para essas áreas; indivíduos não vacinados com m enos de 18 anos de idade; e crianças não vacinadas nativas do Alasca, das ilhas do Pacífico ou residentes em lares de im igrantes de prim eira geração de países e n ­ dêm icos), três injeções intram usculares (no m úsculo deltoide e não na área glútea) de vacina para hepatite B são recom endadas com 0, 1 e 6 meses (outros esquem as opcionais são resum idos no Quadro 304.8). A gestação não constitui contraindicação para a vacinação. Nas áreas com baixa endem icidade HBV, com o os EUA, não obstan­ te a disponibilidade de vacinas seguras e eficazes para a hepatite B, um a estratégia que consistia em vacinar as pessoas nos grupos de alto risco não se revelou eficaz. A incidência de novos casos de hepatite B continua aum entando nos EUA após a introdução das vacinas; < 10% das pessoas consideradas alvo nos grupos de alto risco foram realm ente vacinadas, e cerca de 30% das pessoas com hepatite B agu­ da esporádica não se enquadram em qualquer categoria dos grupos de alto risco. Por isso, para ter algum im pacto sobre a frequência da infecção pelo HBV em área de baixa endem icidade, com o os EUA, foi recom endada a vacinação universal para hepatite B na infância. Para as crianças não vacinadas nascidas apos a im plem entação da vacina­ ção infantil universal, foi recom endada a vacinação durante o início

Hepatite Viral Aguda

tite A em crianças ou nos funcionários deveria proporcionar u m estí­ m ulo à im unoprofilaxia no centro e nos m em bros das famílias dessas crianças. Na época em que for reconhecida a m aioria dos surtos de fontes com uns de hepatite A, já terá sido alcançada um a fase p or d e­ mais tardia no período de incubação p ara que IG possa ser eficaz; no entanto, a profilaxia pode lim itar a frequência de casos secundários. Para os que viajam para países tropicais, países em desenvolvim ento e outras áreas fora dos trajetos turísticos padronizados, a profilaxia com IG vinha sendo recom endada antes de se to rn a r disponível a vacina. Q uando essa viagem tin h a um a duração m en o r que 3 m e­ ses, adm inistrava-se u m a dose de 0,02 m L/kg; para um a viagem m ais longa ou a perm anência nessas áreas, recom endava-se um a dose de 0,06 m L/kg a cada 4 a 6 meses. A adm inistração da globulina deriva­ da do plasm a é segura; os atuais lotes de IG são subm etidos a etapas de inativação viral, devendo estar livres do RNA do HCV conform e determ inado pelos testes de reação em cadeia da polim erase (PCR). A adm inistração de lotes intram uscular de IG não esteve associada à transm issão de HBV, HCV nem HIV. Foi m ostrado que as vacinas inativadas por form alina produzidas a partir de cepas de HAV atenuadas em cultura tecidual são seguras, im unogênicas e efetivas na prevenção da hepatite A. As vacinas para hepatite A são aprovadas para serem utilizadas em pessoas com pelo m enos um ano de idade e parecem proporcionar um a proteção ade­ quada a partir de 4 sem anas após um a inoculação prim ária. Se puder ser adm inistrada em 4 sem anas de um a exposição esperada, com o uma viagem para área endêm ica, a vacina para hepatite A constitui­ rá a abordagem preferida para a im unoprofilaxia pré-exposição. Se a viagem for mais im inente, a IG (0,02 mL/kg) deverá ser adm inistrada em um local de injeção diferente, juntam ente com a prim eira dose da vacina. Sabendo que a vacinação proporciona um a proteção p rolon­ gada (os níveis protetores de anti-HAV devem durar até 20 anos após a vacinação), as pessoas cujo risco seja perm anente (p. ex., viajantes freqüentes ou os que perm anecem em áreas endêm icas p o r períodos prolongados) precisem ser vacinadas, devendo a vacina suplantar a necessidade de recorrer a injeções repetidas de IG. Logo após sua in­ trodução, a vacina para hepatite A era recom endada para as crianças que viviam em com unidades com alta incidência de infecção pelo HAV; em 1999, essa recom endação foi am pliada de m odo a incluir to­ das as crianças que viviam em estados, condados e com unidades com altas taxas de infecção pelo HAV. Até 2006, o Advisory C om m ittee on Im m unization Practices do U.S. Public H ealth Service recom endou a vacinação de rotina para hepatite A a todas as crianças. O utros grupos considerados de m aior risco para infecção pelo HAV e candidatos à vacinação para hepatite A são os m ilitares, as populações com sur­ tos cíclicos de hepatite A (p. ex., nativos do Alasca), em pregados dos centros de assistência diurna, m anipuladores de prim atas, funcioná­ rios de laboratório expostos à hepatite A ou a am ostras fecais, e os pacientes com hepatopatia crônica. Por causa de um m aior risco de hepatite A fulm inante - observado em algum as experiências, porém não confirm ado em outras - entre os pacientes com hepatite C crô­ nica, os pacientes com essa enferm idade são candidatos à vacinação contra hepatite A, assim como os indivíduos com hepatite B crônica. O utras populações cujo risco reconhecido de hepatite A é m aior tam ­ bém devem ser vacinadas, com o hom ossexuais m asculinos, usuários de drogas injetáveis, indivíduos com distúrbios da coagulação que ne­ cessitam da adm inistração freqüente de concentrados dos fatores da coagulação, pessoas que viajam dos EUA para países de endem icidade alta ou interm ediária da hepatite A, profilaxia pós-exposição para contatos de indivíduos com hepatite A e m em bros da família e outros contatos íntim os de crianças adotadas provenientes de países com endem icidade alta e m oderada para a hepatite A. As recom endações quanto à dose e frequência diferem para os dois preparados aprova­ dos de vacina (Quadro 304.7); todas as injeções são intram usculares. Foi relatado que a vacina para hepatite A é eficaz na prevenção dos casos familiares secundários de hepatite A aguda, porém ainda fal­ ta dem onstrar seu papel em outras circunstâncias de profilaxia pós-exposição. Nos EUA, a taxa de m ortalidade relatada da hepatite A declinou paralelam ente com as reduções associadas à vacina contra hepatite A na incidência anual de novas infecções.

2555

QUADRO 304.8 pré-exposição Grupo alvo

Esquemas de vacinação para a hepatite B Número de doses

Dose

Esquema, meses

RECOMBIVAX-HB (M e rc k )3 Lactentes, crianças (< 1 a 10 anos)

3

5 |xg (0,5 mL)

0 ,1 -2 ,4 -6

Adolescentes (11 a 19 anos)

3 ou 4

5 ^ g (0,5 mL)

0 -2 ,1 -4 ,4 -6 ou 0 ,1 2 ,2 4 ou 0 ,1 ,2 ,1 2

2

10 ixg (1 mL)

0 ,4 a 6 (idade de 11-15 anos)

3

10 (xg (1 mL)

0 -2 ,1 -4 ,4 -6

< 20 anos

3

5 |xg (0,5 mL)

0 ,1 ,6

> 20 anos

3

40 |xg (4 mL)

0 ,1 ,6

ou

Adultos (> 20 anos) Pacientes em hemodiálise*

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

ENGERIX-B (G la xo -S m ith K lin e )‘ Lactentes, crianças (< 1 a 10 anos)

3 ou 4

10 |xg (0,5 mL)

0 ,1 a 2 ,4 a 6 ou 0 ,1 ,2 ,1 2

Adolescentes (10 a 19 anos)

3 ou 4

10 |xg (0,5 mL)

0,1 a 2 ,4 a 6 ou 0 ,1 2 , 24, ou 0 ,1 ,2 ,1 2

Adultos (> 20 anos)

3 ou 4

20 ^ g (1 mL)

0 a 2 ,1 a 4 ,4 a 6 0 ,1 ,2 ,1 2

Pacientes em hemodiálise" < 20 anos

4

10 |xg (0,5 mL)

0 , 1 ,2 , 6

Hepatite D

> 20 anos

4

40 jxg (2 mL)

0 , 1 , 2 ,6

A infecção pela hepatite D pode ser prevenida vacinando as pessoas suscetíveis com vacina para hepatite B. N enhum p roduto está dis­ ponível para a im unoprofilaxia destinada a prevenir a superinfecção pelo H D V nos portadores HBsAg; p ara eles, recom enda-se evitar as exposições percutâneas e lim itar o contato íntim o com pessoas que sofrem de infecção pelo HDV.

a0 fabricante produz uma combinação licenciada de vacina contra hepatite B e vacinas contra Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis, Comvax, para utilização em lactentes e crianças pequenas. Consultar a bula do produto para as doses e esquemas. “Este grupo inclui também outras pessoas imunocomprometidas. °Este fabricante produz duas combinações licenciadas contra hepatite B: (1) Twinrix, vacina re­ combinante contra hepatite B mais vacina inativada contra hepatite A, liberada para proteção simultânea contra esses dois vírus entre adultos (idade > 18 anos). Cada dose de 1 mL contém 720 ELU de vacina contra hepatite A e 20 |xg de vacina contra hepatite B, sendo recomendada para os meses 0,1 e 6; (2) Pediatrix, vacina recombinante contra hepatite B mais toxoide para a difteria e tétano, pertussis e poliovírus inativado, liberada para ser utilizada em lactentes e crianças pequenas. Consultar a bula do produto para doses e esquemas.

da adolescência, aos 1 1 - 1 2 anos, recom endação am pliada de form a a incluir todos os indivíduos não vacinados com 0-19 anos. Nas áreas HBV -hiperendêm icas (p. ex., Ásia), a vacinação universal das crian ­ ças resultou em acentuado declínio da hepatite B entre 10-15 anos, bem com o de suas complicações, incluindo carcinom a hepatocelular. As duas vacinas recom binantes disponíveis contra hepatite B são comparáveis: um a delas contém 10 |xg de HBsAg (Recom bivax-HB), e a outra 20 |xg de HBsAg (Engerix-B); as doses recom endadas para cada injeção variam para cada preparado (Q uadro 304.8). Estão dis­ poníveis tam bém com binações de vacina contra hepatite B com o u ­ tras vacinas infantis (Q uadro 304.8). Para as pessoas não vacinadas vítim as de exposição ao HBV, recom enda-se a profilaxia pós-exposição com u m a com binação de HBIG (para conseguir rapidam ente um alto título de anti-H B s cir­ culante) e vacina para hepatite B (para obter im unidade duradoura, além de contar com sua aparente eficácia para atenuar a enferm ida­ de clínica após a exposição). Para a exposição p erinatal de bebês de mães HBsAg-positivas, deve ser adm inistrada um a única dose de 0,5 mL de HBIG pela via intram uscular no m úsculo da coxa im ediata­ m ente após o nascim ento, seguida pela adm inistração com pleta de

2556

três injeções de vacina recom binante para hepatite B (ver doses a n ­ teriorm ente) a ser iniciada ao longo das prim eiras 12 horas de vida. Para os que são vítim as de inoculação percutânea direta ou exposição transm ucosa ao sangue ou líquidos corporais H B sA g-positivos (p. ex., picada de agulha acidental, outros tipos de penetração m ucosa, ou ingestão), um a única dose intram uscular de HBIG, de 0,06 m L/ kg, adm inistrada logo que possível após a exposição, deve ser seguida po r um a seqüência com pleta de vacina para hepatite B a ser iniciada ao longo da prim eira sem ana. Para aqueles expostos p or contato se­ xual a paciente com hepatite B aguda, um a única dose intram uscular de HBIG, de 0,06 mL/kg, deve ser aplicada ao longo de 14 dias após a exposição, sendo seguida p or u m a seqüência com pleta de vacina para hepatite B. Q uando são recom endadas tanto HBIG quanto a va­ cina para hepatite B, podem ser aplicadas na m esm a época, porém em locais distintos. A duração precisa da proteção p roporcionada pela vacina para hepatite B é desconhecida; entretanto, cerca de 80 a 90% das vaci­ nas im unocom petentes conservam níveis protetores de anti-H Bs p o r pelo m enos 5 anos, e 60 a 80% p o r 10 anos. Daí em diante e m esm o depois que o anti-HBs deixa de ser identificável, a proteção persiste contra a hepatite B clínica, antigenem ia de superfície da hepatite B e infecção crônica pelo HBV. A tualm ente, as im unizações de reforço não são recom endadas com o rotina, exceto nas pessoas im unossuprim idas que perderam o anti-H B s identificável ou im unocom peten­ tes que sofreram inoculação percu tân ea HBsAg-positiva após terem perdido o anticorpo identificável. Mais especificam ente, para os p a ­ cientes em hem odiálise, o teste anual anti-H B s é recom endado após a vacinação; as doses de reforço são recom endadas quando os níveis anti-H Bs caem para < 10 m U I/m L . C om o assinalado anteriorm ente, para as pessoas com risco tanto de hepatite A q uanto de hepatite B, está disponível u m a vacina com binada que contém 720 unidades de im unoensaio ligado a enzim a (ELU) de HAV inativado e 20 |xg de HBsAg recom binante (com 0, 1 e 6 meses).

Hepatite C A IG é ineficaz n a prevenção da hepatite C e não é m ais recom enda­ da para a profilaxia pós-exposição nos casos de exposição perinatal, p o r picada de agulha ou sexual. A pesar de terem sido desenvolvidos protótipos de vacinas que induzem a form ação de anticorpos p ara as proteínas de revestim ento do HCV, atualm ente a vacinação para a h e ­ patite C não é exeqüível na prática. A heterogeneidade dos genótipos e das quase-espécies virais, assim com o a rápida evasão dos anticor­ pos neutralizantes po r parte desse vírus que sofre céleres m utações, conspiram para to rn ar o H CV um alvo difícil p ara a im unoprofilaxia ou um a vacina. A prevenção da hepatite C transfusional foi conse­ guida pelas seguintes m edidas adotadas sucessivamente: exclusão dos doadores de sangue profissionais e confiança em um suprim ento de sangue proporcionado p o r voluntários; triagem do sangue doador com m arcadores substitutos, com o ALT (não m ais recom endada) e anti-HBc, m arcadores que identificam segm entos da população doadora de sangue com um m aior risco de infecções veiculadas pelo san­ gue; exclusão dos doadores d e sangue incluídos nos grupos de alto risco para Aids e introdução dos testes de triagem anti-HIV; e testes de triagem sorológicos e virológicos progressivam ente mais sensíveis para a infecção pelo HCV. N a ausência de im u n ização ativa ou passiva, a prevenção da hepatite C inclui alterações c o m p o rtam e n ta is e precauções d esti­ nadas a lim itar as exposições a pessoas infectadas. As re co m en d a ­ ções destinadas a identificar os pacientes com hepatite clinicam ente

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Management of hepatitis B. Hepatology 49 (Suppl 5):S1,2009

Hepatite Viral Aguda

inaparente com o candidatos p a ra o tratam e n to clínico têm com o objetivo secundário a identificação de pessoas cujos contatos p o d e ­ riam co rrer o risco de serem infectados. O p ro g ram a cham ado de “Olhe para Trás” foi recom endado para identificar as pessoas transfundidas antes de 1992 com sangue proveniente de doadores cuja análise subsequente revelou que tin h a m hepatite C. Além disso, o teste anti-H C V é recom endado aos que receberam u m a transfusão de sangue ou um órgão transplantado antes da in trodução dos testes de triagem de segunda geração em 1992, àqueles que em algum a época utilizaram drogas injetáveis o u to m aram outras drogas ilícitas p o r vias não injetáveis, pacientes em h em odiálise crônica, pessoas com distúrbios da coagulação que receberam fatores da coagulação produzidos antes de 1987 a p a rtir de h em ocom ponentes estocados, pessoas com níveis elevados de am inotransferases, trabalhadores da área de saúde expostos ao sangue H C V -positivo ou a agulhas c o n ­ tam inadas, indivíduos com infecção pelo HIV, profissionais de saú­ de e pessoas da segurança pública após picada de agulha ou o utra exposição não percutânea a m aterial infectado pelo HIV, parceiros sexuais de indivíduos com h epatite C e crianças nascidas de m ães H C V -positivas (Q uadro 304.4). Para os parceiros sexuais m onogâm icos estáveis, a transm issão sexual da hepatite C é improvável, e as precauções sexuais tipo b a r­ reira não são recom endadas. Para as pessoas com m últiplos parceiros sexuais ou com doenças sexualm ente transm issíveis, o risco de tran s­ m issão sexual da hepatite C aum enta, e as precauções com barreira (preservativos de látex) passam a ser recom endadas. U m a pessoa com hepatite C não deve com partilhar objetos com o navalha, escova de dentes e cortador de unhas com parceiros sexuais e m em bros da família. N enhum a precaução especial é recom endada para os bebês nascidos de mães com hepatite C, e a am am entação m aterna não de­ verá ser restrita.

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Hepatite E A inda não foi determ inado se a IG previne a hepatite E. Foi desenvol­ vida um a vacina recom binante segura e efetiva, que está disponível nas áreas endêm icas, m as não nos EUA.

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2557

CAPÍTULO

305

Hepatite Tóxica e Induzida por Medicamentos Jules L. Dienstag

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2558

A lesão hepática pode acom panhar a inalação, ingestão ou adminis* tração parenteral de num erosos agentes farm acológicos e quím icos, com o as toxinas industriais (p. ex., tetracloreto de carbono, tricloroetileno e fósforo am arelo), octapeptídios bicíclicos tóxicos term oestáveis de certas espécies de A m a n ita e G alerina (intoxicação p or cogum elos hepatotóxicos), assim com o, a inda m ais com um ente, agentes farm acológicos usados na terapia m édica. Entre os pacien ­ tes com insuficiência hepática aguda, a lesão hepática induzida por fárm acos constitui o fator etiológico na m aioria de todos os casos, e a ocorrência de hepatotoxicidade é responsável pelo abandono de m uitos fárm acos novos durante o seu desenvolvim ento. É essencial que qualquer paciente que se apresente com icterícia ou testes h e ­ páticos bioquím icos alterados seja m inuciosam ente in terro g ad o acerca de possível exposição a substâncias quím icas usadas no tra ­ balho ou no lar, m edicam entos (drogas) tom ados p or prescrição ou com prados “p or conta própria”, e ervas com virtudes m edicinais ou rem édios alternativos. Os m edicam entos hepatotóxicos podem cau­ sar dano diretam ente ao hepatócito, com o, por exem plo, p o r m eio de um radical livre ou interm ediário m etabólico que p roduz a peroxidação dos lipídios da m em brana e que resulta em lesão das célu­ las hepáticas. C om o alternativa, o m edicam ento ou seu m etabólito pode distorcer as m em branas celulares ou outras m oléculas celulares, acoplar-se covalentem ente com proteínas intracelulares, ativar as vias apoptóticas, interferir nas proteínas de transporte dos sais biliares ou bloquear as vias bioquím icas ou a integridade celular (Fig. 305.1). A interferência nas bom bas dos canalículos biliares pode p erm itir o acúm ulo de ácidos biliares endógenos, que podem causar lesão do fígado, a qual pode resultar em necrose dos hepatócitos; lesões dos duetos biliares, produzindo colestase; ou bloquear as vias do m ovi­ m ento dos lipídios, inibir a síntese proteica ou prejudicar a oxidação m itocondrial de ácidos graxos, resultando em acidose láctica e acú ­ m ulo intracelular de triglicerídios (que se expressa histologicam ente com o esteatose m icrovesicular). Em alguns casos, os m etabólitos dos m edicam entos sensibilizam os hepatócitos para as citocinas tóxicas, e as diferenças entre os receptores suscetíveis e os não suscetíveis des­ ses m edicam entos podem ser atribuídas aos polim orfism os n a elabo­ ração das citocinas protetoras com petitivas, com o foi sugerido para a hepatotoxicidade do acetam inofeno (ver adiante). A lesão hepática de m ediação im unológica foi postulada com o representando outro m ecanism o de hepatotoxicidade m edicam entosa (ver adiante). Além disso, foi dem onstrada um a função para a ativação dos tran sp o rta d o ­ res nucleares, com o o receptor de androstano constitutivo (RAC), na indução da hepatotoxicidade m edicam entosa. A m aioria dos m edicam entos, que são insolúveis na água, sofre um a série de etapas de transform ação m etabólica hepática, culm i­ n ando em um a form a hidrossolúvel apropriada à excreção renal ou biliar. Este processo com eça com a oxidação ou m etilação, m ed ia­ da inicialm ente pelas oxigenases de função m icrossôm ica m ista do citocrom o P450 (reação da fase I), seguida pela glicuronidação ou sulfatação (reação da fase II) ou inativação da glutationa. A m aior parte da hepatotoxicidade m edicam entosa é m ediada p o r um m eta­ bólito tóxico da fase I, porém a depleção de glutationa, que im pede a inativação dos com postos prejudiciais pela glutationa S-transferase, tam bém pode contribuir. Em geral, foram reconhecidos dois tipos principais de hepatoto­ xicidade química: ( 1 ) o tipo tóxico direto e (2 ) o tipo idiossincrásico. Com o m ostra o Q u ad ro 305.1, a hepatite tóxica direta ocorre com

previsível regularidade nos indivíduos expostos ao agente agressor e depende da dose. O período latente entre a exposição e a lesão h e ­ pática em geral é curto (norm alm ente de várias horas), apesar de as m anifestações clínicas poderem ser retardadas por 24-48 h. Em geral, os agentes que produzem hepatite tóxica são venenos sistêm icos ou são transform ados no fígado em m etabólitos tóxicos. As hepatotoxinas diretas resultam em anorm alidades m orfológicas razoavelm ente características e reprodutíveis para cada toxina. Por exemplo, o tetra­ cloreto de carbono e o tricloroetileno produzem caracteristicam ente um a necrose zonal centrolobular, enquanto o envenenam ento pelo fósforo am arelo resulta em lesão periportal. Os octapeptídios hepato­ tóxicos de A m a n ita phalloides produzem habitualm ente um a necrose hepática m aciça; a dose letal da toxina é de cerca de 10 mg, a qu an ­ tidade encontrada em um único cogum elo agárico (espécie de cogu­ m elo venenoso). A tetraciclina, quando adm inistrada em doses por via intravenosa > 1,5 g diariam ente, resulta em depósitos de gordura m icrovesiculares no fígado. A lesão hepática, que representa com fre­ quência apenas um a faceta da toxicidade produzida pelas hepatotoxinas diretas, pode passar despercebida até o aparecim ento da icterícia. Nas reações m edicam entosas idiossincrásicas, a ocorrência de hepatite costum a ser rara (um em 10J a 10J pacientes) e imprevisível; a resposta não é tão claram ente dependente da dose quanto a lesão associada a hepatotoxinas diretas, e a lesão hepática pode ocorrer em qualquer m om ento durante ou logo após a exposição ao fárm aco. A dificuldade de prever ou identificar a hepatotoxicidade m edica­ m entosa idiossincrásica é m aior ainda pela ocorrência de elevações ligeiras, transitórias e não progressivas das am inotransferases séricas que regridem apesar de se continuar utilizando o m edicam ento. Essa “adaptação”, cujo m ecanism o é desconhecido, ocorre em fárm acos com o a isoniazida, o valproato, a fenitoína e os inibidores de HM G-C oA redutase (estatinas). As m anifestações extra-hepáticas de h i­ persensibilidade, com o erupção cutânea, artralgia, febre, leucocitose e eosinofilia, ocorrem em cerca de 25% dos pacientes com reações m edicam entosas hepatotóxicas idiossincrásicas; esta observação e a im previsibilidade da hepatotoxicidade m ed icam entosa idiossin­ crásica contribuem para a hipótese de que tal categoria de reações m edicam entosas é de m ediação im unológica. C ontudo, a evidência m ais recente sugere que, na m aioria dos casos, m esm o as reações idiossincrásicas representam um a hepatotoxicidade direta, porém são causadas m uito mais pelos m etabólitos do m edicam ento que pelo com posto intacto. M esm o os protótipos das reações de hepatotoxici­ dade idiossincrásica, a hepatite induzida peio halotano e hepatoto­ xicidade da isoniazida, associados frequentem ente a m anifestações de hipersensibilidade, são reconhecidos agora com o m ediados pelos m etabólitos tóxicos que lesionam d iretam ente as células hepáticas. A tualm ente, acredita-se que a m aioria das reações idiossincrásicas resulta de diferenças na reatividade m etabólica a agentes específicos; a suscetibilidade do hospedeiro é m ediada pela cinética da geração de m etabólitos tóxicos, que difere entre os indivíduos, sendo m edia­ da provavelm ente p or polim orfism os genéticos nas vias responsáveis pelo m etabolism o dos m edicam entos (p. ex., diferenças nos isotipos das enzim as do citocrom o C450 ou n a acetilação). As associações entre certos haplótipos HLA foram deduzidas a p a rtir da hepatoto­ xicidade de determ inados fárm acos, com o am oxicilina/ciavulanato, estatinas, halotano, nitrofurantoína, clorporm azina e flucloxacilina. O casionalm ente, porém , é difícil ignorar as características clínicas de um a reação alérgica (eosinofilia tecidual proem inente, autoanticor­ pos, etc.). Foram descritos m odelos in vitro nos quais a citotoxicidade dos linfócitos pode ser dem onstrada contra os hepatócitos de coelhos alterados pela incubação com o m edicam ento potencialm ente res­ ponsável. Além disso, vários casos de hepatotoxicidade m edicam en­ tosa estão associados ao aparecim ento de autoanticorpos, incluindo um a classe de anticorpos para os m icrossom os de fígado-rim , anti-LKM2 ( liver-kid n ey m icrosom es), dirigidos contra um a enzim a ci­ tocrom o P450. De m aneira sem elhante, em casos selecionados, foi m ostrado que um m edicam ento ou seu m etabólito se une a um com ­ ponente celular do hospedeiro form ando um hapteno; foi postulado que a resposta im une a esse “neoantígeno” desem penha um papel

Seis mecanismos de lesão hepática

M em brana

B om bas transporte (f

H epatócito C analículo

H em e

graxo

T rig lice ríd io s V esícula P roduto de enzim a-fái

Morte celular O utras caspases

O utras caspases

C ito cin a s

Inibição da ^ |3-oxidação, respiração . ou am bas .

M itocôndria Lactato

R eceptor de TN F-a, Fas

A. R uptura da m em brana celular. B. Lesão do canalículo b ilia r (ruptura das b om bas de tra n sp o rte ). C. Ligação covalente do P 45 0 -fá rm a co (produtos de adição de fárm acos).

Figura 305.1 Mecanismos potenciais de lesão hepática induzida por medicamentos. 0 hepatócito normal pode ser afetado de modo adverso por fár­ macos em decorrência de A. ruptura da homeostasia intracelular do cálcio, que leva à desorganização das fibrilas de actina na superfície do hepatócito, resultando na formação de uma vesícula da membrana celular, ruptura e lise da célula; B. ruptura dos filamentos de actina próximo ao canalículo (a porção especializada da célula responsável pela expressão da bile), com conseqüente perda dos processos vilosos e interrupção das bombas de transporte, como a proteína associada à resistência de múltiplos fármacos 3 (MRP3), o que, por sua vez, impede a excreção de bilirrubina e de outros compostos orgânicos: C. ligação covalente da enzima do citocromo P450 contendo heme ao fármaco, criando, assim, produtos de adição não funcionais; D. migração desses produtos de adição enzima-fármaco dentro de vesículas até a su­

Hepatite Tóxica e Induzida por Medicamentos

R etículo endoplasm ático

C é lu la T citolítico

D. Produtos de a d ição de fá rm aco s atuando com o alvos para os CTLVcitocinas. E. A tivação da via apo ptó tica pelo T N Fa/Fas F. Inibição da fun çã o m itocondrial

perfície celular, atuando como imunógenos-alvo para ataque citolítico pelas células T, com conseqüente estimulação de uma resposta imune que envolve as células T citolíticas e citocinas; E. ativação das vias apoptóticas pelo receptor do fator de necrose tumoral a (TNF-a) ou Faz (DD indica domínio de morte), deflagrando a cas­ cata de caspases intercelulares com conseqüente morte celular programada; ou F. inibição da função mitocondrial por um duplo efeito sobre a p-oxidação e as enzimas da cadeia respiratória, levando à falência do metabolismo dos ácidos graxos livres, ausência de respiração aeróbia e acúmulo de lactato e espécies de oxigênio reativas (que podem causar ruptura do DNA mitocondrial). Os metabólitos tóxicos excretados na bile podem causar lesão do epitélio dos duetos biliares (não ilustrado). CTL, lin­ fócitos T citolíticos. (Reproduzida de Lee WM: Drug-induced hepatotoxicity N Engl J Med 3 4 9 :474,2003, com autorização.)

2559

QUADRO 305.1

Algumas características da lesão hepática tóxica e induzida por medicamentos Efeitos tó xicos d ire to s3

Idiossincrásicas'

O utras"

(Tetracloreto de carbono)

(A cetam inofeno)

(Halotano)

(Isoniazida)

(Clorprom azina)

(Agentes contraceptivos orais)

Toxicidade previsível e relacionada com a dose

+

+

0

0

0

+

C aracterísticas

Período latente

Curto

Curto

Variável

Variável

Variável

Variável

Artralgia, febre, erupção cutâ-nea, eosinofilia

0

0

+

0

+

0

M orfologia hepática

Necrose, infiltração gordurosa

Necrose centrolobular

Semelhante à hepatite viral

Semelhante à hepatite viral

Colestase com inflam ação portal

Colestase sem inflamação portal, lesões vasculares

aOs medicamentos listados constituem exemplos típicos.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2560

proem inente na patogenia da lesão hepática. Por isso, alguns pesqui­ sadores subdividem a hepatotoxicidade m edicam entosa idiossincrá­ sica nas categorias hipersensibilidade (alérgica) e “m etabólica”. Não obstante a existência de várias exceções incom uns é difícil sustentar um a alergia m edicam entosa verdadeira na m aioria dos casos de lesão hepática idiossincrásica induzida p or m edicam entos. As reações idiossincrásicas resultam em um padrão m orfológico m ais variável que os produzidos p or toxinas diretas; com frequência, um único agente é capaz de causar am pla variedade de lesões, não obstante a tendência de certos padrões predom inarem . C onform e o agente envolvido, a hepatite idiossincrásica pode resultar em um qua­ dro clínico e m orfológico indiferenciável daquele da hepatite viral (p. ex., induzida p or halotano) ou pode sim ular clinicam ente a o b stru ­ ção dos duetos biliares extra-hepáticos com evidência m orfológica de colestase. A colestase m edicam entosa varia de ligeira a progressiva­ m ente m ais grave: ( 1 ) colestase branda com lesão hepatocelular lim i­ tada (p. ex., estrogênios, 17,a-androgênios substitutivos); (2 ) coles­ tase inflam atória [p. ex., fenotiazinas, am oxicilina-ácido clavulânico (o antibiótico mais frequentem ente im plicado entre os casos de lesão hepática induzida p or m edicam entos), oxacilina, estolato de e ritro ­ m icina); (3) colangite esclerosante (p. ex., após quim ioterapia intra-hepática com floxuridina para m etástases hepáticas provenientes de um carcinom a de colo prim ário); (4) desaparecim ento dos duetos biliares, colestase “ductopênica” sem elhante à observada na rejeição crônica após transplante de fígado (p. ex., carbam azepina, clorprom azina, agentes antidepressivos tricíclicos). A colestase pode resultar da fixação de m edicam entos aos transportadores da m em brana cana­ licular, do acúm ulo de ácidos biliares tóxicos que resultam da falência da bom ba canalicular ou de defeitos genéticos nas proteínas tra n s­ p ortadoras canaliculares. As alterações m orfológicas podem incluir tam bém a necrose hepática coalescente (em ponte) (p. ex., m etildopa) ou, raram ente, os granulom as hepáticos (p. ex., sulfonam idas). Alguns fárm acos resultam em esteatose m acro ou m icrovesicular ou em esteatoepatite, em alguns casos relacionada com a disfunção m itocondrial e peroxidação lipídica. A hepatotoxicidade grave asso­ ciada à esteatoepatite, m ais provavelm ente com o resultado da toxici­ dade m itocondrial, está sendo reconhecida com um a frequência cada vez m aior entre os pacientes que recebem terapia antirretroviral com inibidores da transcriptase reversa (p. ex., zidovudina, didanosina) ou das proteases (p. ex., indinavir, ritonavir) p ara a infecção pelo H IV (Cap. 189). Em geral, a hepatotoxicidade m itocondrial desses agentes antirretrovirais é reversível, porém um a hepatotoxicidade significativa e irreversível, associada à lesão m itocondrial (inibição da polim erase y do DNA), foi a causa da insuficiência hepática agu­ da observada durante os prim eiros ensaios clínicos do agente agora abandonado fialuridina, um análogo fluorado da p irim id in a com poderosa atividade antiviral contra o vírus da hepatite B. O utro alvo potencial para a hepatotoxicidade m edicam entosa idiossincrásica é representado pelas células de revestim ento sinusoidal q uando são danificadas, com o acontece com a ingestão de altas doses de agentes quim ioterápicos (p. ex., ciclofosfamida, m elfalano, bussulfan) a d m i­ nistrados antes do transplante de m edula óssea, que pode resultar em um a doença venoclusiva.

N em todas as reações m edicam entosas hepáticas adversas p o ­ dem ser classificadas com o tipo tóxico ou idiossincrásico. Por exem ­ plo, os contraceptivos orais, que com binam com postos estrogênicos e progestacionais, podem resultar em deterioração dos testes hepáticos e, ocasionalm ente, em icterícia; no entanto, não produzem necrose nem degeneração gordurosa, as m anifestações de hipersensibilidade em geral são ausentes, e a suscetibilidade ao surgim ento de colestase induzida por contraceptivos orais parece ser d eterm inada genetica­ m ente. Essa colestase induzida p or estrogênios é m ais com um em m ulheres com colestase da gestação, um distúrbio ligado a defeitos genéticos nas proteínas tran sp o rtad o ras canaliculares com resistên­ cia associada a m últiplos m edicam entos. Já foram identificados o u ­ tros casos de hepatotoxicidade m edicam entosa determ inada geneti­ cam ente. Por exemplo, cerca de 10% da população possuem um traço autossôm ico recessivo associado à ausência da enzim a 2D6 do cito­ crom o P450 e evidencia alteração da atividade da enzim a debrisoquina-4-hidroxilase. C om o resultado, esses indivíduos não conseguem m etabolizar e correm um m aior risco de hepatotoxicidade po r certos com postos, com o desipram ina, propranolol e quinidina. A lgum as form as de hepatotoxicidade m edicam entosa são tão raras (p. ex., ocorrem em < 1 :10.000 pacientes) que elas não são o b ­ servadas durante os ensaios clínicos realizados, envolvendo apenas vários m ilhares de receptores, para obter o registro do m edicam en­ to. Um exem plo dessa hepatotoxicidade m edicam entosa idiossin­ crásica rara, porém séria, foi testem unhado após a aprovação e u ti­ lização generalizada de troglitazona, um agonista y peroxissôm ico proliferador-ativador-receptor, o prim eiro exem plo in troduzido de um agente da família das tiazolidinedinas sensibilizador da insulina. Este exemplo de hepatotoxicidade m edicam entosa só foi reconhecido m uito depois que o fárm aco havia sido introduzido, o que realça a im portância da vigilância pós-com ercialização n a identificação dos m edicam entos tóxicos assim com o na tom ada de providências para proibir sua utilização. Felizm ente, essa hepatotoxicidade não é carac­ terística dos agentes sensibilizadores da insulina de segunda geração de tiazolidinedionas representados pela rosiglitazona e pioglitazona. Nos ensaios clínicos, a frequência de elevações das am inotransferases nos pacientes tratados com essas m edicações não difere da observada nos receptores de placebo, sendo os relatos isolados de lesão hepática entre os receptores extrem am ente raros. Levando em conta que a h epatite induzida p o r m edicam entos constitui, com frequência, um diagnóstico presuntivo, e que m uitos outros distúrbios produzem um quadro clinicopatológico sem elhan­ te, pode ser difícil estabelecer evidências de u m a relação causai entre o uso de um m edicam ento e a lesão hepática subsequente. A relação é m ais convincente para as hepatotoxinas diretas, que levam a um a alta frequência de co m prom etim ento hepático após um c urto período latente. As reações idiossincrásicas podem ser reproduzidas, em al­ gum as circunstâncias, quando um a nova exposição, após um período assintom ático, resulta em recidiva dos sinais, sintom as e anorm ali­ dades m orfológicas e bioquím icas. E ntretanto, um a nova exposição é, com frequência, eticam ente inaceitável, visto que podem ocorrer reações graves. Foram adotadas m etodologias de avaliação de causa­ lidade [pontuação baseada em u m a lista de verificação de variáveis,

com o índice de suspeita, m om ento de início, características clínicas e bioquím icas, tipo de lesão (direta, idiossincrásica), m anifestações extra-hepáticas, características histológicas, níveis séricos do fárm a­ co, m arcadores e polim orfísm o genéticos e exclusão de outras causas potenciais] para acrescentar m aior objetividade aos diagnósticos de lesão hepática induzida p or m edicam entos; entretanto, m esm o essas abordagens têm suas lim itações e m antêm um a incerteza residual. Em geral, a hepatotoxicidade m edicam entosa não é m ais fre­ qüente nas pessoas com hepatopatia crônica subjacente. São exceções relatadas a hepatotoxicidade do ácido acetilsalicílico, do m etotrexato, da isoniazida (apenas em certas pesquisas) e da terapia anti-retroviral para a infecção pelo HIV.

TRATAMENTO

Doença hepática tóxica e induzida por medicamentos

No Q uadro 305.2, são listadas várias classes de agentes quím icos juntam ente com exemplos do padrão de lesão hepática p o r eles p ro ­ duzida. C ertos fárm acos parecem ser responsáveis pelo surgim ento de lesão hepática crônica assim com o de aguda. Por exemplo, a oxifenisatina, a m etildopa e a isoniazida estiveram associadas a um a h e ­ patite crônica m oderada a grave, e o halotano e o m etotrexato foram im plicados no surgim ento de cirrose. U m a síndrom e sem elhante à cirrose biliar prim ária foi descrita após o tratam en to com clorprom azina, m etiltestosterona, tolbutam ida e outros fárm acos. A h ip e r­ tensão portal na ausência de cirrose pode resultar de alterações na arquitetura hepática produzidas pela vitam ina A ou pela intoxicação com arsênico, exposição industrial ao cloreto vinílico ou ad m in is­ tração de dióxido de tório. Os três últim os agentes estiveram asso­ ciados tam bém ao angiossarcom a do fígado. Os contraceptivos orais foram implicados no surgim ento de adenom a hepático e, raram ente, de carcinom a hepatocelular e oclusão da veia hepática (síndrom e de B udd-C hiari). O utra lesão incom um , a peliose hepática (cistos de sangue do fígado), foi observada em alguns pacientes tratados com esteroides anabólicos. A existência desses distúrbios hepáticos amplia o espectro de lesões hepáticas induzidas p or agentes quím icos e e n ­ fatiza a necessidade de obter um a história m edicam entosa com pleta em todos os pacientes com disfunção hepática. A seguir, são apresentados padrões de reações hepáticas adversas para alguns agentes prototípicos.

■ HEPATOTOXICIDADE DO ACETAMINOFENO (TOXINA DIRETA) O acetam inofeno pode causar necrose hepática centrolobular grave quando ingerido em grandes quantidades nas tentativas de suicídio ou acidentalm ente por crianças. Nos EUA e na Inglaterra, a hepatoto­ xicidade do acetam inofeno é a responsável m ais com um entre os p a ­ cientes que se apresentam com insuficiência hepática aguda e cons­ titui a principal indicação para transplante de fígado entre pacientes com insuficiência hepática induzida p or m edicam entos. Uma única dose de 10-15 g, ocasionalm ente até m enor, pode produzir evidência clínica de lesão hepática. A doença fulm inante e fatal está associada habitualm ente (porém não invariavelm ente) à ingestão > 25 g. Os níveis sanguíneos do acetam inofeno se correlacionam com a gravi­

Hepatite Tóxica e induzida por Medicamentos

O tratam ento consiste essencialm ente em m edidas de apoio, ex­ ceto na hepatotoxicidade do acetam inofeno (ver adiante). N os pacientes com hepatite fulm inante p or hepatotoxicidade m edica­ m entosa, o transplante de fígado pode salvar a vida (Cap. 310). A suspensão do agente suspeito é indicada ao prim eiro sinal de reação adversa. No caso das toxinas diretas, o acom etim ento do fígado não deve desviar a atenção do possível acom etim ento re­ nal ou de outros órgãos, que tam bém pode am eaçar a sobrevi­ da. Os glicocorticoides para a hepatotoxicidade m edicam entosa com características alérgicas, a silibinina para o envenenam ento com cogum elos hepatotóxicos e o ácido ursodesoxicólico para a hepatotoxicidade m edicam entosa colestática nunca se revelaram efetivos, razão pela qual não são recom endados.

dade da lesão hepática (níveis > 300 (jig/mL 4 h após a ingestão são preditivos do surgim ento de um dano significativo; níveis < 1 5 0 |xg/ mL sugerem que a lesão hepática é altam ente improvável). Náuseas, vôm itos, diarréia, dor abdom inal e choque são m anifestações preco­ ces que ocorrem 4-12 horas após a ingestão. A seguir, 24-48 horas depois, quando essas características estão desaparecendo, a lesão h e ­ pática torna-se evidente. As anorm alidades m áxim as e a insuficiência hepática podem ser evidenciadas apenas 4-6 dias após a ingestão, e os níveis das am inotransferases que se aproxim am de 10.000 unidades não são incom uns (isto é, níveis m uito superiores aos observados nos pacientes com hepatite viral). Pode haver tam bém insuficiência renal e lesão do m iocárdio. O acetam inofeno é m etabolizado predom inantem ente por um a reação da fase II para m etabólitos inócuos de sulfato e de glicuronídio; entretanto, um a pequena proporção de acetam inofeno é m etabo­ lizada por um a reação da fase I em um m etabólito hepatotóxico for­ m ado a p a rtir do com posto original pelo citocrom o P450 CYP2E1. Esse m etabólito, N -acetil-p-benzoquinona-im ina (NA PQI), é destoxificado p or sua ligação à glutationa “hepatoprotetora” para transform ar-se no ácido m ercaptúrico hidrossolúvel e inócuo, que sofre excreção renal. Q uando são form adas quan tid ad es excessivas de NA PQI, ou quando os níveis de glutationa são baixos, os níveis de glutationa são depletados e esgotados, perm itindo a ligação covalente às m acrom oléculas nucleofílicas dos hepatócitos, form ando o com ­ posto acetam inofeno-proteína. Esse com posto, que pode ser m edido no soro pela crom atografia líquida de alto desem penho, é prom issor com o m arcador diagnóstico da hepatotoxicidade do acetam inofeno. A dm ite-se que a ligação do acetam inofeno às m acrom oléculas dos hepatócitos acarreta a necrose destes últim os; a seqüência e o m eca­ nism o preciso são desconhecidos. A lesão hepática pode ser p o te n ­ cializada pela ingestão prévia de álcool, fenobarbital, isoniazida ou outros fárm acos; po r condições que estim ulam o sistem a da oxidase de função m ista; ou p o r condições com o a inanição que reduzem os níveis hepáticos de glutationa. Foi m ostrado, em um m odelo m urino de hepatotoxicidade do acetam inofeno, que o receptor xenobiótico (am biental, substância exógena) RAC induz enzim as m etabolizadoras do acetam inofeno e, dessa form a, regula e exacerba a hepatotoxi­ cidade. A cim etidina, que inibe as enzim as P450, tem o potencial de reduzir a geração do m etabólito tóxico. O álcool induz o citocrom o P450 CYP2E1; consequentem ente, m aiores níveis do m etabólito tó ­ xico NA PQI são produzidos em alcoolistas crônicos após a ingestão de acetam inofeno. Além disso, o álcool suprim e a produção hepática de glutationa. Por isso, nos alcoolistas crônicos, a dose tóxica de ace­ tam inofeno pode ser de apenas 2 g, devendo os pacientes alcoolistas ser alertados especificam ente acerca dos perigos decorrentes m esm o de doses padronizadas desse m edicam ento usado com um ente. Tais “desventuras terapêuticas” oc o rre m tam b ém ocasionalm ente em pacientes com enferm idades febris graves ou síndrom es dolorosas; nestas circunstâncias, vários dias de anorexia e quase-jejum , aco­ plados com a adm inistração regular de form ulações extrafortes de acetam inofeno, resultam em um a com binação de depleção de gluta­ tiona e níveis relativam ente altos de N A PQ I na ausência de história de overdose reconhecida de acetam inofeno. Em um estudo realizado em 2006, foram identificadas elevações das am inotransferases em 3 1 a 44% dos indivíduos norm ais tratad o s p or 14 dias com a dose m áxim a recom endada de acetam inofeno, de 4 g/dia (adm inistrada isoladam ente ou com o parte de um a com binação de acetam inofeno/ opioide); com o essas alterações foram transitórias e nunca foram as­ sociadas a um a elevação da bilirru b in a, a relevância clínica desses achados ainda precisa ser estabelecida. E m bora se tenha constatado que a infecção p or HCV subjacente está associada a um risco aum en­ tado de lesão hepática aguda em pacientes hospitalizados para over­ dose de acetam inofeno, em geral, nos pacientes com hepatopatia não alcoólica, o acetam inofeno ad m in istrad o nas doses recom endadas pode ser o analgésico/antipirético m ais seguro. Nesse contexto, o uso do acetam inofeno em pacientes cirróticos não tem sido associado a descom pensação hepática. Por outro lado, devido à ligação entre o uso de acetam inofeno e o desenvolvim ento de lesão hepática, e tendo em vista a m argem de segurança lim itada entre doses seguras e tóxi-

2561

P rincipais alterações da m orfologia hepática produzidas por m edicam entos e substâncias quím icas usados m ais com um ente3

QUADRO 305.2 Principal alteração morfológica

Classe de agente

Exemplo

Colestase

Esteroide anabólico

M etiltestosterona

Antibiótico

Estolato de eritrom icina, nitrofurantoína, rifam picina, am oxicilina-ácido clavulânico, oxacilina

Anticonvulsivante

Carbamazina

Antidepressivo

Duloxetina, mirtazapina, antidepressivos tricíclicos

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Esteatose hepática

Exemplo

Antifúngico

Cetoconazol. fluconazol, itraconazol

Anti-hipertensivo

M etildopa,0 captopril, enalapril, lisinopril, losartana

Anti-inflam atório

Ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, sulindaco, bronfenaco

Antipsicótico

Risperidona

Antiviral

Zidovudina, didanosina. estavudina, nevirapina, ritonavir, indinavir, tipranavir, zalcitabina

Sulindaco

Antiplaquetário

Clopidogrel

Anti-hipertensivo

Irbesartana, fosinopril

Antitireóideo

Metimazol

Bloqueador dos canais de cálcio

Nifedipino, verapam il

Bloqueador dos canais de cálcio

Nifedipina, verapam il, diltiazem

Ciclosporina

Inibidor da colinesterase

Tacrina

Imunossupressivo Redutor de lipídios

Ezetimiba

Diurético

Clorotiazida

Terapia oncológica

Esteroides anabólicos, bussulfano, tamoxifeno, irinotecana, citarabina

Laxativo

O xifenisatinac e

Inibidor da recaptação de norepinefrina

A tom oxetina

Hipoglicem iante oral

Troglitazona,eacarbose

Antibiótico

A m oxacilina-ácido clavulânico, clavulínico sulfam etoxazol-trim etoprim a

Contraceptivo oral

Noretinodrel com mestranol

Hipoglicemiante oral

Clorpropamida

Tranquilizante

Clorprom azina0

A ntiarrítm ico

Amiodarona

Antibiótico

Tetraciclina (em altas doses, IV)

Antiviral

Terapia oncológica

Hepatites m ista/ colestática

Antibacteriano

Clindam icina

Antifúngico

Terbinafina

Ácido valproico

Anti-histam ínico

Ciproeptadina

Didesoxinucleosídios (p. ex., zidovudina), inibidores da protease (p. ex., indinavir, ritonavir)

Imunossupressivo

Azatioprina

Redutor de lipídios

Ácido nicotínico, lovastatina, ezetimida

Analgésico

Acetaminofeno Tetracloreto de carbono

Asparaginase. m etotrexato

Tóxica (necrose)

Anestésico

H alotano'

Hidrocarboneto

Antiandrogênio

Flutam ida

Metal

Fósforo amarelo

Antibiótico

Isoniazida,r rifam picina, nitrofurantoína, telitrom icina, minociclina,®

Anticonvulsivante

Antidepressivo

Fenitoína, carbamazina, ácido valproico, fenobarbital

Granulomas

Iproniazida, am itriptilina, im ipram ina, trazodona, venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, duloxetina, sertralina, nefazodona6, bupropiona

'Vários agentes produzem mais que um tipo de lesão hepática e aparecem em mais de uma categoria. Paramente associada a lesão semelhante à cirrose biliar primária. ‘Ocasionalmente associado a hepatite crônica ou necrose hepática coalescente ou cirrose. "Associado a uma síndrome semelhante à hepatite autoimune eSua utilização foi proibida devido a hepatotoxicidade grave.

2562

Classe de agente

A nti-inflam atório

Anticonvulsivante

Hepatite

Principal alteração morfológica

Cogumelo

Amanita phalloides

Solvente

D im etilform am ida

Antiarrítm ico

Quinidina, diltiazem

Antibiótico

Sulfonam idas

Anticonvulsivante

Carbamazepina

Anti-inflam atório

Fenilbutazona

Inibidor de xantina oxidase

Alopurinol

1

cas, o Food and D rug A dm inistration (FDA) recom endou que a dose diária de acetam inofeno seja reduzida de 4 para 3,25 g (e até m esm o para um a dose m ais baixa para indivíduos com consum o crônico de álcool), que todos os produtos contendo acetam inofeno tenham , em seu rótulo, a inform ação bem visível de que contêm acetam inofeno, e que o potencial de lesão hepática esteja indicado de m aneira evidente na embalagem do acetam inofeno e dos produtos contendo acetam i­ nofeno.

TRATAMENTO

Superdosagem de acetaminofeno

o "O

Os indivíduos que sobrevivem a um a overdose aguda de aceta­ m inofeno habitualm ente não apresentam seqüelas hepáticas. Em uns poucos pacientes, a adm inistração prolongada ou repetida de aceta­ m inofeno em doses terapêuticas parece ter resultado no surgim ento de hepatite crônica e cirrose.

■ HEPATOTOXICIDADE PELO HALOTANO (REAÇÃO IDIOSSINCRÁSICA) Apesar de atualm ente a anestesia com halotano ser adm inistrada ape­ nas em situações raras, a hepatotoxicidade deste anestésico era um dos exem plos típicos e m ais extensam ente estudados da hepatotoxi­ cidade m edicam entosa idiossincrásica. A adm inistração de halotano, um agente anestésico não explosivo de u m hidrocarboneto fluorado estruturalm ente sem elhante ao clorofórm io, resulta em acentuada necrose hepática em um pequeno n úm ero de indivíduos, m uitos dos quais haviam sido expostos a esse agente. A incapacidade de produzir sistem aticam ente lesões hepáticas sem elhantes em anim ais, raridade de deterioração hepática nos seres hum anos e aparecim ento retarda­ do de lesão hepática sugerem que o halotano não é um a hepatotoxina direta, e sim um agente sensibilizador; entretanto, as m anifestações de hipersensibilidade são observadas em m enos de 25% dos casos. Um a predisposição genética que resulta em reatividade m etabólica idiossincrásica já foi postulada, parecendo ser o m ecanism o mais provável da hepatotoxicidade do halotano. Os adultos (m ais que as crianças), pessoas obesas e m ulheres parecem ser particularm ente suscetíveis. Febre, leucocitose m oderada e eosinofilia podem ocorrer na prim eira sem ana após a adm inistração do halotano. A icterícia é observada habitualm ente 7-10 dias após a exposição, m as pode ocor­ rer m ais precocem ente nos pacientes expostos previam ente. N áuse­ as e vôm itos podem preceder o início da icterícia. A hepatom egalia costum a ser discreta, porém a hipersensibilidade hepática é com um , e os níveis séricos das am inotransferases m ostram -se elevados. As alterações patológicas observadas pela necropsia são indiferenciáveis da necrose hepática m aciça que resulta da hepatite viral. A taxa de m ortalidade de casos da hepatite induzida p or halotano é desco­ nhecida, m as pode variar entre 20 e 40% nos casos com acentuado acom etim ento do fígado. Os pacientes nos quais se m anifestam picos febris inexplicáveis, especialm ente febre dem orada ou icterícia após a anestesia com halotano, não devem receber novam ente esse agente. Por terem sido relatados casos de reações cruzadas entre o h alota­ no e o m etoxiflurano, este últim o agente não deve ser utilizado após um a reação ao prim eiro. Acredita-se que os anestésicos de hidrocarbonatos halogenados de gerações subsequentes, que suplantaram o halotano, exceto em situações raras (p. ex., certos tipos de cirurgia torácica), estejam associados a um m en o r risco de hepatotoxicidade.

CO

o CJ1

Hepatite Tóxica e Induzida por Medicamentos

O tratam en to consiste em lavado gástrico, m edidas de apoio e adm inistração oral de carvão vegetal ativado ou de colestiram i­ na para prevenir a absorção do m edicam ento residual. N em o carvão vegetal nem a colestiram ina parecem ser eficazes quando adm inistrado a m ais de 30 m inutos após a ingestão de acetam i­ nofeno; se forem utilizados, o lavado gástrico deverá ser realizado antes da adm inistração oral de outros agentes. As probabilidades de hepatotoxicidade possível, provável e de alto risco, podem ser avaliadas p o r m eio de um nom ogram a gráfico (Fig. 305.2), prontam ente disponível nos setores de em ergência, em função da determ inação dos níveis plasm áticos de acetam inofeno 8 horas após sua ingestão. Nos pacientes com altos níveis sanguíneos de acetam inofeno (> 200 pig/mL m edidos em 4 h ou > 100 (xg/mL 8 h após a ingestão), a adm inistração de com postos de sulfidrila (p. ex., cisteam ina, cisteína ou N - acetilcisteína) reduz a gravidade da necrose hepática. Esses agentes parecem atuar proporcionando um reservatório de grupo sulfidrila que irão unir-se aos m etabó­ litos tóxicos ou estim ulando a síntese e repleção de glutationa h e­ pática. A terapia deve ser iniciada ao longo das prim eiras 8 h após a ingestão, m as pode ser eficaz m esm o se realizada até 24-36 h após um a overdose. A adm inistração subsequente dos com postos sulfidrila tem um valor duvidoso. O uso sistem ático de N -acetilcisteína reduz substancialm ente a ocorrência de hepatotoxicidade fatal do acetam inofeno. Q uando ad m in istrad a oralm ente, a N -acetilcisteína deve ser diluída de form a a produzir um a solução a 5%. Deve ser adm inistrada um a dose de ataque de 140 m g/kg, se-

guida por 70 m g/kg a cada 4 h até serem com pletadas 15-20 doses. Ao nos depararm os com um paciente com possível hepatotoxici­ dade pelo acetam inofeno, um centro de controle das intoxicações deve ser contatado. O tratam ento pode ser interrom pido quando os níveis plasm áticos de acetam inofeno indicarem que o risco de dano hepático é baixo. Se os sinais de insuficiência hepática (p. ex., icterícia progressiva, coagulopatia, confusão) ocorrerem não obstante a terapia com N -acetilcisteína para a hepatotoxicidade do acetam inofeno, o transplante de fígado po d erá ser a única opção. Os níveis iniciais de lactato no sangue arterial entre esses pacientes com insuficiência hepática aguda podem diferenciar os pacientes com alta probabilidade de necessitar de um transplante de fígado (níveis de lactato > 3,5 m m ol/L) daqueles com probabi­ lidade de sobreviver sem substituição do fígado.

■ HEPATOTOXICIDADE DA METILD0PA (REAÇÕES TÓXICA E IDIOSSINCRÁSICA) Horas após a ingestão do acetaminofeno

Figura 305.2 Nomograma para definir o risco de hepatotoxicidade do ace­ taminofeno em conformidade com a concentração plasmática inicial desta subs­ tância. (De BH Rumack, H Matthew: Pediatrícs 55:871,1975)

Pequenas alterações nas provas de função hepática são relatadas em cerca de 5% dos pacientes tratados com tal agente anti-hipertensivo. Essas anorm alidades triviais regridem não obstante a adm inistração contínua do m edicam ento. Em m enos de 1% dos pacientes, lesão h e ­ pática aguda sem elhante à hepatite viral ou crônica ou, raram ente,

2563

reação colestática são observadas 1-20 sem anas após o início da m etildopa. Em 50% dos casos, o intervalo é inferior a 4 sem anas. U m pródrom o de febre, anorexia e m al-estar pode ser observado poucos dias antes do início da icterícia. E rupção cutânea, linfadenopatia, artralgia e eosinofilia são raras. Os m arcadores sorológicos de auto-im unidade raram ente são identificados, e m enos de 5% dos pacien­ tes sofrem de anem ia hem olítica Coom bs-positiva. Em cerca de 15% dos pacientes com hepatotoxicidade induzida pela m etildopa, as ca­ racterísticas clínicas, bioquím icas e histológicas são aquelas de hepa­ tite crônica m oderada a grave, com ou sem necrose em ponte e cir­ rose m acronodular. Com a interrupção do m edicam ento, o distúrbio costum a regredir. Apesar de atualm ente a m etildopa ser usada apenas raram ente, sua toxicidade já foi m uito bem caracterizada. Entre os agentes anti-hipertensivos atualm ente populares, os inibidores da enzim a conversora de angiotensina (ECA), tais com o captopril e enalapril, foram responsabilizados, em bora raram ente, pela ocorrência de hepatotoxicidade (principalm ente colestase e hepatite colestática, m as tam bém lesão hepatocelular). Os antagonistas dos receptores da angiotensina II, com o o lasartana, são hepatotoxinas im prováveis, apesar de já terem aparecido raros relatos de lesão hepática em seus receptores.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

■ HEPATOTOXICIDADE DA ISONIAZIDA (REAÇÕES TÓXICA E IDIOSSINCRÁSICA) Cerca de 10% dos adultos tratados com o agente antituberculose isoniazida apresentam níveis séricos elevados das am inotransferases que se m anifestam durante as prim eiras sem anas de terapia, o que parece representar um a resposta adaptativa ao m etabólito tóxico do m edicam ento. Independentem ente de a isoniazida ser ou não conti­ nuada, esses valores (habitualm ente < 200 unidades) se norm alizam em poucas sem anas. Em cerca de 1% dos pacientes tratados, m an i­ festa-se um a enferm idade indiferenciável da hepatite viral; cerca de 50% desses casos ocorrem no transcorrer dos dois prim eiros m eses de tratam ento, enquanto nos dem ais casos a doença clínica pode ser retardada p or m uitos m eses. A biópsia hepática revela alterações m orfológicas sem elhantes às da hepatite viral ou necrose hepática em ponte. A doença pode ser grave, com um a taxa de m ortalidade em 10% dos casos. Lesão hepática significativa parece estar relacionada com a idade, aum entando substancialm ente após os 35 anos; a fre­ quência mais alta é observada nos pacientes com m ais de 50 anos, a m ais baixa antes dos 20 anos. M esm o para os pacientes com m ais de 50 anos de idade m onitorados com extrem o cuidado durante a tera­ pia, a hepatotoxicidade ocorre apenas em cerca de 2%, bem abaixo do risco estim ado com base nas experiências iniciais. A hepatotoxicida­ de da isoniazida é exacerbada p o r álcool, rifam picina e pirazinam ida. Febre, erupção cutânea, eosinofilia e outras m anifestações de alergia m edicam entosa são claram ente incom uns. U m m etabólito reativo da acetil-hidrazina, m etabólito da isoniazida, pode ser responsável pela lesão hepática, podendo os pacientes acetiladores rápidos ser mais propensos a essa lesão. Diferente do que se poderia intuir, em alguns relatos o oposto é verdadeiro; é m ais provável que os acetiladores len­ tos venham a experim entar hepatotoxicidade e do tipo m ais grave que os acetiladores rápidos. D iversam ente dos relatos do passado, os estudos m ais recentes sugerem que a hepatotoxicidade provocada p or isoniazida, assim com o p o r terapia antituberculosa com binada que inclui a isoniazida, é mais provável nos pacientes com hepatite B crônica subjacente. Um quadro sem elhante ao da hepatite crônica foi observado em uns poucos pacientes. O m inucioso m onitoram ento das provas de função hepática é aconselhável nos pacientes que estão sendo tratados com isoniazida.

■ HEPATOTOXICIDADE D0 VALPR0AT0 DE SÓDIO (REAÇÕES TÓXICA E IDIOSSINCRÁSICA) O valproato de sódio, u m anticonvulsivante útil no tratam ento do p e ­ queno mal e de outros distúrbios convulsivos, está associado ao su r­ gim ento de acentuada toxicidade hepática, m as raram ente ocorrem m ortes, predom inantem ente em crianças, p orém tam bém em adul­ tos. E ntre as crianças consideradas com o candidatas a transplante

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de fígado, o valproato constitui o agente antiepiléptico mais com um implicado. As elevações assintom áticas dos níveis séricos das am ino­ transferases foram reconhecidas em até 45% dos pacientes tratados. C ontudo, essas alterações “adaptativas” parecem não ter im portância clínica, pois a hepatotoxicidade m ais acentuada não é observada na m aioria dos pacientes não obstante a continuação da terapia m edica­ m entosa. Nos raros pacientes nos quais são observadas icterícia, e n ­ cefalopatia e evidência de insuficiência hepática, o exam e do tecido hepático revela gordura m icrovesicular e necrose hepática em ponte, predom inantem ente na zona centrolobular. A lesão dos duetos bilia­ res tam bém pode ser evidente. Mais provavelm ente, o valproato de sódio não é um a hepatotoxina direta, porém seu m etabólito, o ácido 4-pentenoico, pode ser responsável pela lesão hepática. A hepatotoxi­ cidade do valproato é m ais com um nas pessoas com deficiências das enzim as m itocondriais, po d en d o ser d im inuída pela adm inistração p or via intravenosa de carnitina, que pode ser depletada pela terapia com valproato.

■ HEPATOTOXICIDADE DA FENITOÍNA (REAÇÃO IDIOSSINCRÁSICA) A fenitoína, antes denom inada difenilidantoína, um esteio no trata­ m ento dos distúrbios convulsivos, está associada em casos raros ao surgim ento de lesão hepática grave sem elhante à hepatite que evolui para insuficiência hepática fulm inante. Em m uitos pacientes, a hepa­ tite provoca picos febris, linfadenopatia, erupção cutânea (síndrom e de Stevens-Johnson ou derm atite esfoliativa), leucocitose e eosinofilia, sugerindo um m ecanism o de hipersensibilidade de m ediação im unológica. Apesar dessas observações, a evidência sugere que a idiossincrasia m etabólica pode ser responsável pela lesão hepática. No fígado, a fenitoína é transform ada pelo citocrom o P450 em m e­ tabólitos, incluindo óxidos de areno eletrofílicos altam ente reativos. N orm alm ente, esses m etabólitos são m etabolizados ainda m ais por epóxido hidrolases. U m defeito (genético ou a d quirido) na ativi­ dade de epóxido hidrolases p erm ite a ligação covalente dos óxidos arom áticos às m acrom oléculas hepáticas, resultando assim em lesão hepática. A lesão hepática m anifesta-se habitualm ente no transcor­ rer dos dois prim eiros meses após o início da terapia com fenitoína. Com exceção de um a grande quantidade de eosinófilos no fígado, os quadros clínico, bioquím ico e histológico são sem elhantes aos da he­ patite viral. Em casos raros, a lesão dos duetos biliares pode ser a ca­ racterística m ais proem inente da hepatotoxicidade da fenitoína, com im pressionantes elem entos de colestase intra-hepática. As elevações assintom áticas nos níveis das am inotransferases e da fosfatase alca­ lina foram observadas em um a proporção significativa de pacientes que vinham recebendo fenitoína a longo prazo. Alguns autores a d ­ m item que essas alterações hepáticas representam as poderosas p ro ­ priedades indutoras de enzim as hepáticas da fenitoína e são acom pa­ nhadas histologicam ente p o r tum efação dos hepatócitos na ausência de atividade necroinflam atória ou evidência de hepatopatia crônica.

■ HEPATOTOXICIDADE DA AMIODARONA (REAÇÕES TÓXICA E IDIOSSINCRÁSICA) A terapia com esse poderoso fárm aco antiarrítm ico é acom panha­ da em 15 a 50% dos pacientes p o r elevações m oderadas nos níveis séricos das am inotransferases que p o d em p erm an ecer estáveis ou d im inuir não obstante a continuação do m edicam ento. Essas anor­ m alidades podem aparecer dias a m uitos m eses após o início da te ­ rapia. Um a certa proporção daqueles com níveis elevados de am i­ notransferases exibe hepatom egalia identificável, com a doença hepática clinicam ente im portante m anifestando-se em m enos de 5% dos pacientes. As características que representam um efeito direto do m edicam ento sobre o fígado e que se m ostram com uns à m aioria dos receptores a longo prazo são a fosfolipidose ultraestrutural, não acom panhada p or hepatopatia clínica, e a interferência no m etabo­ lism o hepático de outros fárm acos p o r p arte das oxidases de função m ista. O m edicam ento anfifílico catiônico e seu principal m etabóli­ to desetilam iodarona se acum ulam nos lisossom os e nas m ito cô n ­ drias dos hepatócitos assim com o no epitélio dos duetos biliares. As elevações relativam ente com uns nos níveis de am inotransferases

tam bém são consideradas um efeito hepatotóxico direto, previsí­ vel e dependente da dose. Por outro lado, nos raros pacientes com doença hepática sintom ática clinicam ente evidente, observa-se lesão hepática sem elhante à testem unhada na hepatopatia alcoólica. A de­ nom inada lesão hepática pseudoalcoólica pode variar de esteatose, passando por infiltração neutrofílica sem elhante a um a hepatite al­ coólica e transform ação hialina de Mallory, chegando até a cirrose. A dem onstração p or m icroscopia eletrônica de corpúsculos lam elares lisossôm icos repletos de fosfolipídios pode ajudar a distinguir entre a hepatotoxicidade da am iodarona e a da hepatite alcoólica típica. Esta categoria de lesão hepática parece ser um a idiossincrasia m etabóli­ ca que to rn a possível a regeneração dos m etabólitos hepatotóxicos. R aram ente, ocorre lesão hepatocelular idiossincrásica aguda sem e­ lhante à hepatite viral ou hepatite colestática. G ranulom as hepáticos foram observados ocasionalm ente. Sabendo que a am iodarona p o s­ sui m eia-vida longa, a lesão hepática pode persistir p or meses após a suspensão do m edicam ento.

■ HEPATOTOXICIDADE DA ERITROMICINA (REAÇÃO COLESTÁTICA IDIOSSINCRÁSICA)

■ HEPATOTOXICIDADE DOS CONTRACEPTIVOS ORAIS (REAÇÃO COLESTÁTICA) A adm inistração de com binações de contraceptivos orais de esteroi­ des estrogênicos e progestacionais resulta em colestase intra-hepática com p rurido e icterícia em um pequeno núm ero de pacientes sem a­ nas a meses após a adm inistração desses agentes. Parecem particu ­ larm ente suscetíveis as pacientes com icterícia idiopática recorrente da gravidez, prurido acentuado da gravidez ou um a história familiar desses distúrbios. Com exceção dos testes bioquím icos hepáticos, os exames de laboratório são norm ais e as m anifestações extra-hepáti­ cas de hipersensibilidade estão ausentes. A biópsia de fígado revela colestase com tam pões biliares e canalículos dilatados assim com o um a coloração acentuada das células hepáticas pela bilirrubina. Dife­ rente da colestase induzida pela clorprom azina, a inflam ação portal está ausente. A lesão é reversível após a retirada desse agente. Os dois com ponentes esteroides parecem agir sinergicam ente sobre a função hepática, porém o estrogênio pode ser o responsável prim ário. Os contraceptivos orais são contraindicados às pacientes com história de icterícia recorrente da gravidez. As neoplasias do fígado - principal­ m ente as benignas, m as raram ente tam bém as m alignas —, a oclusão da veia hepática e a dilatação sinusoisal periférica estão associadas à terapia com contraceptivos orais. A hiperplasia n o d u lar focal do fígado não é m ais freqüente entre as usuárias de contraceptivos orais.

■ ESTEROIDES ANABÓLICOS COM SUBSTITUIÇÃO DA 17,a-ALQUILA (REAÇÃO COLESTÁTICA) Na m aioria dos pacientes que recebem esses agentes, que são utili­ zados com finalidade terapêutica principalm ente no tratam ento da insuficiência da medula óssea e sem indicação m édica (ou sem sabê-lo, quando incluídos em suplem entos nutricionais) po r atletas para aprim orar o seu desem penho, ocorre desenvolvim ento de disfunção

■ HEPATOTOXICIDADE DO SULFAMETOXAZOL-TRIMETOPRIMA (REAÇÃO IDIOSSINCRÁSICA) Esta com binação antibiótica é usada com o rotina p ara as infecções do trato urinário nas pessoas im unocom petentes e para a profilaxia contra e a terapia da p neum onia por P neum ocystis carinii nas pessoas im unossuprim idas (receptores de transplante, pacientes aidéticos). Com a crescente utilização, sua hepatotoxicidade ocasional está sen­ do reconhecida com frequência cada vez m aior. Sua probabilidade é imprevisível - porém , quando ocorre, a hepatotoxicidade do com bi­ nado sulfam etoxazol-trim etoprim a acom panha um período de latên­ cia relativam ente uniform e de várias sem anas, sendo acom panhada frequentem ente p or eosinofilia, erupção cutânea e outras caracterís­ ticas da reação de hipersensibilidade. Dos pontos de vista bioquím i­ co e histológico, a necrose hepatocelular aguda predom ina, porém as características colestáticas são bastante freqüentes. O casionalm ente, ocorre colestase sem necrose, e m uito raram ente observa-se um p a ­ drão colangiolítico grave de lesão hepática. Na m aioria dos casos, a lesão hepática é autolim itada, po rém já foram registradas algum as raras m ortes. A hepatotoxicidade pode ser atribuída ao com ponente sulfam etoxazol do m edicam ento, e as características são sem elhan­ tes às verificadas com outras sulfonam idas, p o d e n d o observar-se eosinofilia tecidual e granulom as. O risco de hepatotoxicidade do com binado sulfam etoxazol-trim etoprim a aum enta nas pessoas com infecção pelo HIV.

Hepatite Tóxica e Induzida por Medicamentos

O efeito adverso m ais im portante associado à eritrom icina, m ais com um em crianças que em adultos, é a rara ocorrência de reação colestática. A m aioria dessas reações está associada ao estolato de eritrom icina, porém outras eritrom icinas tam bém p o d em ser res­ ponsáveis. A reação com eça habitualm ente d urante as prim eiras 2 ou 3 sem anas de terapia e consiste em náuseas, vôm itos, febre, d or ab­ dom inal no quadrante superior direito, icterícia, leucocitose e níveis m oderadam ente elevados de am inotransferases e fosfatase alcalina. O quadro clínico pode ser sem elhante ao de colecistite aguda ou co­ langite bacteriana. A biópsia de fígado revela colestase variável; um a inflam ação portal que consiste em linfócitos, leucócitos p olim orfo­ nucleares e eosinófilos; e focos esparsos de necrose dos hepatócitos. Os sintom as e achados laboratoriais costum am regredir no tra n s­ correr de poucos dias após a retirada do m edicam ento, não tendo o acom panham ento dem onstrado evidência de hepatopatia crônica. O m ecanism o preciso ainda não foi devidam ente definido.

hepática leve. U m a função excretora deteriorada constitui o defeito predom inante, apesar de o m ecanism o preciso ser obscuro. A icterí­ cia, que parece estar relacionada com a dose, m anifesta-se apenas em um a m inoria dos pacientes, podendo ser a única m anifestação clínica de hepatotoxicidade, apesar de p oderem ocorrer tam bém anorexia, náuseas e mal-estar. O p ru rid o não constitui um a característica proe­ m inente. Os níveis séricos das am inotransferases geralm ente são m e ­ nores que 100 unidades, enquanto os níveis séricos da fosfatase alca­ lina m ostram -se norm ais, ligeiram ente elevados ou, em m enos de 5% dos pacientes, 3 ou m ais vezes acim a do lim ite superior do norm al. O exam e do tecido hepático revela colestase sem inflam ação nem necrose. A dilatação sinusoidal hepática e a peliose hepática foram observadas em poucos pacientes. Em geral, o distúrbio colestático é reversível com a suspensão do tratam ento, apesar de terem ocorrido m ortes relacionadas com a peliose. Foi relatada tam bém um a asso­ ciação com o adenom a hepático e o carcinom a hepatocelular.

■ INIBIDORES DA HMG-COA REDUTASE (ESTATINAS) (REAÇÕES IDIOSSINCRÁSICA HEPATOCELULAR E COLESTÁTICA MISTA) E ntre 1 e 2% dos pacientes que tom am lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina ou um a das estatinas m ais recentes para o tratam ento da hipercolesterolem ia experim entam elevações assinto­ m áticas reversíveis (> 3 vezes) na atividade das am inotransferases. A lterações histológicas sem elhantes às da hepatite aguda, necrose centrolobular e colestase cen trolobular foram descritas em vários casos. Em m aior proporção, elevações m enores das am inotransfe­ rases aparecem d urante as p rim eiras sem anas de terapia. O cuida­ doso m onitoram ento laboratorial consegue estabelecer a diferença entre os pacientes com pequenas alterações transitórias, que podem continuar a terapia, e aqueles com anorm alidades m ais profundas e sustentadas, que devem suspender a terapia. C om o a ocorrência de elevações clinicam ente significativas das am inotransferases são m ui­ to raras após o uso das estatinas e não diferem , nas m etanálises, da frequência dessas anorm alidades laboratoriais em indivíduos que recem placebo, um grupo de especialistas em hepatologia inform ou à National Lipid A ssociations Safety Task Force que o m onitoram ento das provas de função hepática não é necessário nos pacientes tra ta ­ dos com estatinas e que a terapia com esses fárm acos não precisa ser suspensa nos pacientes que revelam possuir elevações assintomáticas isoladas das am inotransferases durante a terapia. A hepatotoxicidade das estatinas não aum enta em pacientes com hepatite C crônica, es­ teatose hepática ou outras doenças hepáticas subjacentes, podendo as estatinas ser utilizadas com segurança nesses pacientes.

2565

■ NUTRIÇÃO PARENTERAL TOTAL (ESTEATOSE, COLESTASE)

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A nutrição parenteral total (NPT) é com plicada com frequência por hepatite colestática que pode ser atribuída à esteatose, colestase ou cálculos biliares (ou à presença de lam a na vesícula biliar). Esteatose ou esteatoepatite pode resultar de calorias excessivas provenientes dos carboidratos nesses suprim entos nutricionais e representa a for­ m a predom inante de distúrbio hepático associado à N PT em adultos. A frequência de tal com plicação foi reduzida substancialm ente pela introdução de fórm ulas balanceadas de N PT que confiam nos lipí­ dios com o um a fonte calórica alternativa. Colestase e colelitíase, cau­ sadas pela ausência de estim ulação do fluxo e secreção de bile com o resultado da ausência de ingestão oral, são as form as predom inantes de doença hepática associada à NPT em lactentes, especialm ente nos recém -nascidos prem aturos. Com dem asiada frequência, a colestase nesses recém -nascidos é m ultifatorial, recebendo a contribuição de outros fatores, tais com o sepse, hipoxem ia e hipotensão; ocasional­ m ente, a colestase induzida pela N PT em recém -nascidos culm ina em doença hepática crônica e insuficiência hepática. Q uando ocor­ rem em adultos anorm alidades nas provas de função hepática asso­ ciadas à NPT, o balanceam ento da fórm ula de N PT com mais lipídios constitui a intervenção de prim eira escolha. N os lactentes com coles­ tase associada à NPT, o acréscim o de refeições orais pode d im inuir o problem a. As intervenções terapêuticas sugeridas, cujo benefício ainda não foi comprovado, consistem em colecistocinina, ácido ursodesoxicólico, S-adenosil m etionina e taurina.

■ “REMÉDIOS ALTERNATIVOS E COMPLEMENTARES” (HEPATITE IDIOSSINCRÁSICA, ESTEATOSE) A popularidade descontrolada das m edicações representadas p o r er­ vas com propriedades m edicinais cuja eficácia não foi com provada cientificam ente e que carecem da segurança prospectiva supervisio­ nada p o r agências reguladoras resultou em alguns casos de hep ato ­ toxicidade. Entre os rem édios representados p or ervas com proprie­ dades medicinais, associados a hepatite tóxica, estão incluídos o Jin Bu H uan, xia o -ch a i-h u -ta n g , um a espécie de carvalho [germ ander ), chaparral, sene, visco, planta do gênero Scutellaria, genciana, confrei (contendo os alcalóides da pirrolizidina), Ma huang, pólen de abelha, raiz de valeriana, óleo de poejo, cava, celidônia, Im pila ( Callilepsis laureaola ), LipoKinetix, Hyroxycut, suplem entos nutricionais e chás de ervas. Já foram bem caracterizadas as lesões histológicas sem e­ lhantes à hepatite aguda após o uso de Jin Bu Huan: necrose hepato­ celular focal, infiltração m ononuclear m ista da tríade portal, necrose coagulativa, degeneração apoptótica dos hepatócitos, eosinofilia teci­ dual e esteatose microvesicular. As m egadoses de vitam ina A podem lesar o fígado, o m esm o ocorrendo com os alcalóides da pirrolizidi­ na, que contam inam com frequência os preparados chineses de ervas m edicinais e podem causar lesão venoclusiva que p ode evoluir para a obstrução da veia hepática sinusoidal. Sabendo que alguns rem édios alternativos induzem toxicidade po r m eio dos m etabólitos ativos, o álcool e os fárm acos que estim ulam as enzim as do citocrom o P450 podem exacerbar a toxicidade de alguns desses produtos. Inversa­ m ente, certos rem édios alternativos estim ulam tam bém o citocrom o P450, podendo resultar na toxicidade de hepatotoxinas m edicam en­ tosas reconhecidas ou intensificar essa toxicidade. D iante da utiliza­ ção generalizada de tais preparados de ervas m edicinais, é provável que a hepatotoxicidade venha a ser observada com frequência cada vez m aior; p or isso, nos pacientes com hepatopatias aguda e crônica, história relacionada com os m edicam entos deve incluir o uso de “re­ m édios alternativos” e de outros preparados obtidos sem prescrição m édica vendidos nas denom inadas lojas de alim entos saudáveis.

■ TERAPIA ANTIRRETROVIRAL ALTAMENTE ATIVA (TARAA) PARA A INFECÇÃO PELO HIV (MITOCONDRIAL TÓXICA, IDIOSSINCRÁSICA, ESTEATOSE; HEPATOCELULAR, COLESTÁTICA E MISTA) O reconhecim ento da hepatotoxicidade m edicam entosa nas pessoas com infecção pelo HIV é com plicado nessa população pelas m uitas causas alternativas de lesão hepática (hepatite viral crônica, infiltra­

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ção gordurosa, distúrbios infiltrativos, infecções m icobacterianas, etc.), porém a hepatotoxicidade m edicam entosa associada à TARAA é um tipo com um e em ergente de lesão hepática nas pessoas infec­ tadas pelo H IV (Cap. 189). Apesar de n e n h u m agente antiviral es­ pecífico ser reconhecido com o um a poderosa hepatotoxina, alguns esquem as com binados que incluem os inibidores da transcriptase reversa e das proteases causam hepatotoxicidade em cerca de 10% dos pacientes tratados. Mais frequentem ente im plicados são os in i­ bidores da transcriptase reversa análogos dos nucleosídios, a zid o ­ vudina, a didanosina e, em m enor grau, a estavudina; os inibidores das proteases, o ritonavir e o indinavir (e o am prenavir quando usa­ do juntam ente com ritonavir), b, a nevirapina e, em m enor grau, o efavirenz. Esses fárm acos causam predom inantem ente lesão hep ato ­ celular, porém tam bém lesão colestática, estando o uso prolongado (mais de 6 meses) dos inibidores da transcriptase reversa associado a lesão m itocondrial, esteatose e acidose láctica. A hiperbilirrubinem ia indireta, que resulta da inibição direta da atividade de conjugação da bilirrubina pela U D P-glicuronosiltransferase, habitualm ente sem elevação das atividades das am inotransferases ou da fosfatase alcali­ na, ocorre em cerca de 10% dos pacientes tratados com o inibidor da protease indinavir. A discrim inação do im pacto da hepatotoxicida­ de da TARAA nos pacientes com coinfecção pelo H IV e pelo vírus da hepatite torna-se desafiadora pelos seguintes motivos: ( 1 ) tanto a hepatite B crônica quanto a hepatite C podem afetar a história n a ­ tural da infecção pelo HIV assim com o a resposta à TARAA, e (2) a TARAA pode exercer um alto im pacto sobre a hepatite viral crônica. Por exemplo, a reconstituição im unológica com a TARAA pode re­ sultar em lesão hepatocelular de m ediação im unológica nos pacien­ tes com coinfecção p or hepatite B crônica quando o tratam ento com um agente antiviral para a hepatite B, como, p or exemplo, o análogo dos nucleosídios lam ivudina, é interrom pido ou quando em erge re­ sistência aos análogos dos nucleosídios. Foi relatado que a infecção pelo HIV, especialm ente com baixas contagens de células T CD4+, acelera o ritm o de fibrose hepática associada à hepatite C crônica, e que a terapia com a TARAA pode induzir elevações nos níveis das transam inases séricas assim com o do RNA do vírus da hepatite C nos pacientes com coinfecção pela hepatite C. A didanosina ou a es­ tavudina não devem ser usadas com a ribavirina em pacientes com coinfecção pelo H lV /vírus da hepatite C, devido ao risco aum entado de toxicidade m itocondrial intensa e acidose láctica. A g r a d e c im e n t o s

Kurt J. Isselbacher, MD, contribuiu para este capítulo nas edições precedentes do Harrison,

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1

CAPÍTULO

306

Hepatite Crônica Jules L. Dienstag

■ CLASSIFICAÇÃO PELO ESTÁGIO O estágio da hepatite crônica, que reflete o nível de progressão da doença, baseia-se no grau de fibrose hepática. Q uando a fibrose é tão extensa a ponto de os septos fibrosos circundarem os nódulos parenquim ais e alterarem a arquitetura norm al do lóbulo hepático, a lesão histológica é definida com o cirrose. O estagiam ento baseia-se no grau de fibrose quando categorizada em um a escala num érica de 0-6 (IAH) ou de 0-4 (METAVIR) (Q uadro 306.2).

QUADRO 306.1

Características clínicas e laboratoriais da

hepatite crônica Tipo de hepatite

Teste(s) diagnóstico(s)

Hepatite B crônica

HBsAg. IgG anti-HBc, HBeAg, DNA D0 HBV

Autoanticorpos

Terapia

Incom uns

IFN -a, PEG IFN-a lam ivudina

CLASSIFICAÇÃO DA HEPATITE CRÔNICA Todas as form as de hepatite crônica possuem em com um diferenças histopatológicas baseadas n a localização e extensão da lesão hepática, variando das form as m ais leves, anteriorm ente rotuladas de hepatite p ersistente crônica e hepatite lobular crônica, até a form a m ais grave, antigam ente denom inada de hepatite ativa crônica. Q uando definidas pela prim eira vez, acreditava-se que essas designações com portavam im plicações prognósticas, o que foi contestado pelas observações mais recentes. A classificação da hepatite crônica baseada principal­ m ente em elem entos histopatológicos foi substituída p o r um a classi­ ficação mais inform ativa com base em um a com binação de variáveis clínicas, sorológicas e histológicas. A classificação da hepatite crônica baseia-se em: (1 ) sua causa; (2 ) sua atividade histológica ou grau; e (3) seu grau de progressão ou estágio. Assim, isoladam ente nem as características clínicas nem as características histológicas - que to r­ nam necessária um a biópsia hepática - são suficientes para caracte­ rizar e estabelecer a diferença entre as várias categorias de hepatite crônica.

adefovir entecavir telbivudina tenofovir Hepatite C crônica

Anti-HCV. HCV RNA

Anti-LKM 1á

■ CLASSIFICAÇÃO POR GRAU O grau, um a determ inação histológica da atividade necroinflam atória, baseia-se no exame da biópsia hepática. U m a determ inação das características histológicas mais im portantes inclui o grau de necrose p erip o rta l e a ruptura da placa lim itante dos hepatócitos periportais pelas células inflam atórias (denom inada necrose em saca-bocado ou h epatite da interface); o grau de necrose confluente que conecta ou

PEG IFN-a mais ribavirina Telaprevir" Boceprevir"

Hepatite D crônica

Anti-HDV, HDV RNA, HBsAg, IgG anti-HBc

Anti-LKM 3

IFN-a, PEG IFN -ac

Hepatite autoim une

AAN* (homogêneo), anti-LK M I (±)

AAN, a n ti-L K M I, anti-SLAe

Prednisona, azatioprina

Medicamentosa

—

Incomuns

Suspender o medicamento

Criptogênica

Todos negativos

Nenhum

H iperglobulinem ia

■ CLASSIFICAÇÃO PELA CAUSA As características clínicas e sorológicas perm item estabelecer o diag­ nóstico de: h epatite viral crônica , causada p or hepatite B, hepatite B mais D ou hepatite C; hepatite a u to im u n e , incluindo várias subcategorias, I e II (e talvez III), com base na distinção sorológica; hepatite crônica associada a m edicam entos; e um a categoria com causa desco­ nhecida ou h epatite crônica criptogênica (Q u a d ro 306.1). Estas são abordadas com mais detalhes adiante.

Hepatite Crônica

A hepatite crônica representa um a série de distúrbios hepáticos com causas e gravidade variáveis na qual a inflam ação e a necrose do fí­ gado continuam p or pelo m enos 6 meses. As form as m ais leves não são progressivas ou são apenas lentam ente progressivas, enquanto as form as m ais graves podem estar associadas a fibrose e organização arquitetural que, se forem avançadas, acabam resultando em cirrose. Já são conhecidas várias categorias de hepatite crônica, que incluem a hepatite viral crônica, hepatite crônica induzida p o r m edicam en­ tos (Cap. 305) e hepatite crônica autoim une. Em m uitos casos, as características clínicas e laboratoriais são insuficientes para p erm itir sua inclusão em um a dessas três categorias; adm ite-se, tam bém , que tais casos “idiopáticos” representam um a hepatite crônica autoim u­ ne. Finalm ente, as características clínicas e laboratoriais da hepatite crônica são observadas ocasionalm ente em pacientes com distúrbios hereditários/m etabólicos, com o a doença de W ilson (sobrecarga de cobre) (Caps. 308 e 360) e doença hepática gordurosa não alcoólica (Cap. 309) e, até m esm o em certas ocasiões, em pacientes com le­ são hepática alcoólica (Cap. 307). E m bora todos os tipos de hepatite crônica com partilhem certas características clínicas, laboratoriais e histopatológicas, as hepatites virais crônica e autoim une crônicas são distintas o suficiente para m erecer u m a discussão separada. Para um a descrição da hepatite aguda, ver o C apítulo 304.

form a pontes entre as estruturas vasculares - entre um espaço p o r­ ta e outro p orta ou, ainda m ais im portante, pontes entre um espaço portal e a veia central —, denom inada necrose coalescente; o grau de degeneração dos hepatócitos e de necrose focal dentro do lóbulo; e o grau de inflam ação portal. Foram elaborados vários sistem as de escores que levam em conta essas características histológicas, se n ­ do os m ais populares o índice de atividade histológica (IAH), usado com um ente nos Estados U nidos, e o escore METAVIR, em pregado na Europa (Q u ad ro 306.2). C om base na presença e no grau desses elem entos de atividade histológica, a hepatite crônica pode ser classi­ ficada com o leve, m oderada ou grave.

Prednisona (?)■ azatioprina (?)

"Anticorpos contra os microssomos do fígado-rim tipo I (hepatite autoimune tipo II e em alguns casos de hepatite C). “Anticorpo antinuclear (hepatite autoimune tipo I). c0s ensaios clínicos sugerem algum benefício da terapia com IFN-a; a PEG IFN-a é tão efetiva, se não mais do que a IFN-a. rfData de aprovação, 2011. “Anticorpos contra o antígeno hepático solúvel (hepatite autoimune tipo III). Nota: HBc, cerne da hepatite B; HBeAg, antígeno e da hepatite B; HBsAg, antígeno de superfície da hepatite B; HBV, vírus da hepatite B; HCV, vírus da hepatite C; HDV, vírus da hepatite D; IFN-a, interferon-a; IgG, imunoglobulina G; LKM, microssomo fígado-rim, PEG-IFN-a, interferon pegui­ lado a; SLA, antígeno hepático solúvel.

2567

QUADRO 306.2

índice de atividade histológica (IAH)a Característica histológica

Gravidade

Escore

Atividade necroinflamatória (grau) Necrose periportal, incluindo necrose em saca-bocado e/ ou necrose confluente (NC)

Necrose intralobular

Confluente

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Focal

Inflamação portal

Nenhuma

0

Leve

1

Leve/moderada

2

Moderada

3

Grave

4

— nenhuma

0

— focal

1

— zona 3 (alguma)

2

— zona 3 (principalmente)

3

— zona 3 + NC (pouca)

4

— zona 3 + NC (m últipla)

5

— pan-acinar/m ultiacinar

6

— nenhuma

0

— < 1 foco/cam po 10x

1

— 2 -4 focos/cam po 10x

2

— 5-10 focos/cam po 10x

3

— > 1 0 focos/cam po 10x

4

Nenhuma

0

Leve

1

Moderada

2

M oderada/acentuada

3

Acentuada Total

4 0-18

Fibrose (estágio) Nenhuma

0

Fibrose portal - alguma

1

Fibrose portal - a m aior parte

2

Fibrose confluente - pouca

3

Fibrose confluente - muitas

4

Cirrose incompleta

5

Cirrose

6 Total

6

SJ Hepatol 22:696,1995. "Hepatology 24:289,1996. cGrau necroinflamatório: AO = nenhum; A1 = leve; A2 = moderado; A3 = acentuado.

HEPATITE VIRAL CRÔNICA Am bas as form as de hepatite viral transm itidas p o r via entérica (he­ patites A e E) são autolim itadas e não causam hepatite crônica (não obstante alguns raros relatos nos quais a hepatite A aguda funciona com o um desencadeante para o início da hepatite autoim une em p a ­ cientes geneticam ente suscetíveis). Em contrapartida, todo o espec­ tro clínico patológico da hepatite crônica é observado nos pacientes com hepatites B e C virais crônicas assim com o naqueles com hepati­ te D crônica superposta a um a hepatite B crônica.

■ HEPATITE B CRÔNICA A probabilidade de cronicidade após um a hepatite B aguda varia em função da idade. A infecção po r ocasião do nascim ento está associa­ da a um a infecção aguda clinicam ente silenciosa, porém a um a p ro ­

2568

babilidade de 90% de infecção crônica, enquanto a infecção no início da vida METAVIR" adulta em pessoas im unocom petentes está associada a u m a hepatite aguda Gravidade Escore clinicam ente aparente, m as há um ris­ co de cronicidade de apenas cerca de 1%. E ntretanto, a m aioria dos casos de 0 Nenhuma hepatite B crônica entre adultos ocorre 1 Leve em pacientes que nunca tiveram um 2 Moderada episódio reconhecido de hepatite viral 3 Grave aguda clinicam ente aparente. O grau de lesão hepática nos pacientes com hepa­ tite B crônica é variável, oscilando de Sim Necrose nenhum acom etim ento nos portadores Não confluente inativos até um grau leve a m oderado a Nenhuma ou leve 0 grave. E ntre os adultos com hepatite B 1 Moderada crônica, as características histológicas 2 Grave têm im portância prognóstica. Em um estudo de longa duração com pacientes com hepatite B crônica, os pesquisado­ res constataram u m a taxa de sobrevi­ da de 5 anos de 97% para os pacientes com hepatite crônica leve, de 86% para os pacientes com hepatite crônica m o­ derada a grave e de apenas 55% para os pacientes com hepatite crônica e cir­ rose pós-necrótica. A sobrevida após 15 anos nesses grupos foi de 77, 66 e 40%, respectivam ente. Por outro lado, observações m ais recentes não p e r­ m item que sejam os o tim istas acerca do prognóstico para os pacientes com hepatite crônica leve; entre esses p a ­ cientes acom panhados por 1-13 anos, a progressão para hepatite crônica mais AO a A3C grave e cirrose foi observada em mais de 25% dos casos. Mais im portante que apenas a his­ FO tologia dos pacientes com hepatite B crônica é o grau de replicação do vírus F1 da hepatite B (HBV). Com o foi revisto F1 no Cap. 304, a infecção crônica pelo F2 HBV pode o correr na presença ou au­ F3 sência do antígeno e da hepatite B no F4 soro (HBeAg), e, em geral, para a hepa­ tite B crô n ica ta n to H B eA g-reativa F4 q u a n to H B eA g-negativa, o nível de 4 DNA do HBV se correlaciona com o nível de lesão hepática e o risco de p ro ­ gressão. N a h ep a tite B crônica H B eAg-reativa, foram reconhecidas duas fases com base no nível relativo de replica­ ção do H BV A fa s e de replicação reati­ va caracteriza-se pela presença no soro de HBeAg e de níveis de DNA do HBV bem acim a de 105 a 106 virions/m L, presença no fígado de antígenos identificáveis de nucleocapsídios intra-hepatocíticos [principalm ente do antígeno core da hepatite B (HBcAg)], alta infectividade e lesão hepática subsequente. Em contrapartida, a fa se não replicativa relativa caracteriza-se pela ausência do m arcador sérico convencional de replicação do HBV (HBeAg), aparecim ento de anti-H Be, níveis de DNA do HBV abaixo de um lim iar de cerca de 103virions/m L , ausência de HBcAg intra-hepatocítico, infectividade lim itada e lesão hepática m ínim a. Os p a ­ cientes em fase replicativa costum am apresentar hepatite crônica mais grave, enquanto aqueles na fase não replicativa costum am apre­ sentar hepatite crônica m ínim a ou leve ou tendem a ser portadores inativos da hepatite B; entretanto, as distinções n a replicação do HBV e na categoria histológica nem sem pre coincidem . Em um paciente

Graduação histológica e estagiamento da hepatite crônica

com hepatite B crônica H BeAg-reativa, a probabilidade de conversão espontânea de um a infecção relativam ente replicativa em um a outra não replicativa é de aproxim adam ente 10 a 15% p o r ano. Nos pacien­ tes com infecção HBV crônica HBeAg-reativa, especialm ente q u a n ­ do contraída p or ocasião do nascim ento ou no início da segunda in ­ fância, conform e o bservado c o m u m en te em países asiáticos, é com um um a dicotom ia entre os níveis m uito altos de replicação do HBV e os níveis negligenciáveis de lesão hepática. C ontudo e não obstante a natureza relativam ente im ediata e aparentem ente benigna da doença hepática durante m uitas décadas nessa população, os p a ­ cientes com infecção HBV contraída n a segunda infância são os que acabam correndo um risco m aior de cirrose e carcinom a hepatocelu­ lar (CHC) nas fases subsequentes da vida (Cap. 92). U m a discussão sobre a patogenia da lesão hep ática n o s pacientes com h e p atite B crônica aparece no C apítulo 304. ■^ A hepatite B crônica H B eA g-negativa [isto é, a infecção crôM nica pelo HBV com replicação viral ativa, de DNA do HBV prontam ente identificável, porém sem HBeAg (anti-H B e-reativa)], é mais com um que a hepatite B crônica HBeAg-reativa dos países m editerrâneos e europeus assim com o da Ásia (e c o rrespon­ dem aos genótipos do HBV diferentes daqueles do tipo A). C om para­ dos aos pacientes com hepatite B crônica HBeAg-reativa, os pacien­ tes com hepatite B crônica HBeAg-negativa possuem níveis de DNA do HBV várias ordens de m agnitude m ais baixos (no m áxim o 103 a 106 virions/m L ) que aqueles observados no subgrupo H BeA g-re­ ativo. A m aioria desses casos representa m utações pré-core ou core-prom otoras contraídas nas fases m ais avançadas da história natural da doença (principalm ente com início nas fases iniciais da vida; va­ riação etária de 40-55 anos, mais m aduros que aquela para a hepatite B crônica HBeAg-reativa); essas m utações im pedem a translação de HBeAg a p artir do com ponente pré-core do genom a HBV (m utantes pré-core ) ou se caracterizam por um a transcrição com regulação des­ cendente do m RNA pré-core (m utantes core-prom otores; Cap. 304). Seus níveis de DNA do HBV (tendem a ser m ais baixos que entre os pacientes com hepatite B crônica HBeAg-reativa, p orém os pacientes com hepatite B crônica H BeA g-negativa podem ter um a lesão h e ­ pática progressiva (com plicada p o r cirrose e CH C) e experim entam um a reativação episódica da hepatopatia refletida em níveis flutuan­ tes da atividade das am inotransferases (“exacerbações”). A atividade bioquím ica e histológica da doença HBeAg-negativa tende a corre­ lacionar-se intim am ente com os níveis de replicação do HBV, dife­ rentem ente do caso m encionado anteriorm ente de pacientes asiáticos com hepatite B crônica HBeAg-reativa durante as prim eiras décadas de sua infecção pelo HBV Um ponto im portante que m erece ser rei­ terado é a observação de que o nível de replicação do HBV constitui o fator de risco m ais im portante para o possível surgim ento de cirrose e de CHC nos pacientes tanto H BeAG -reativos quanto H BeAg-negativos. Em bora os níveis de DNA do HBV sejam m ais baixos e mais prontam ente suprim idos pelo tratam ento até níveis indetectáveis na hepatite B crônica HBeAg-negativa (em com paração com a hepatite HBeAg-reativa), a obtenção de respostas sustentadas que perm itam a interrupção da terapia antiviral é m enos provável nos pacientes HBeAg-negativos (ver adiante). Os portadores inativos são pacientes com antígeno de superfície da hepatite B circulante (HBsAg), níveis séricos norm ais de am inotransferases, HBeAg impossível de detectar e níveis de DNA do HBV indetectáveis ou com valores < 103 virions/ mL. Esse perfil sorológico po d e o correr não apenas em portadores inativos, m as tam bém em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativa durante os períodos de inatividade reativa; a distinção entre os dois to rn a necessário o m o n itoram ento bioquím ico e virológico seqüencial ao longo de m uitos meses. O espectro de características clínicas da hepatite B crônica amplo, variando de infecção assintom ática até doença debilitante ou m esm o insuficiência hepática fatal em estágio term inal. C om o assinalado anteriorm ente, o início da doença tende a ser insidioso na m aioria dos pacientes, com exceção dos pouquíssim os casos nos quais a doença crônica se instala após a ausência de resolução da h e­ patite B aguda clinicam ente evidente. As características clínicas e la ­

b o ratoriais associadas à progressão d a h epatite B aguda ou crônica são abordadas no C apítulo 304. A fa d ig a é um sintom a com um , e a icterícia persistente ou in ­ term itente constitui tam bém u m a característica com um nos casos graves ou avançados. A piora interm itente da icterícia e a recidiva de m al-estar e anorexia, assim com o o agravam ento da fadiga, são ele­ m entos rem iniscentes da hepatite aguda; essas exacerbações podem ocorrer espontaneam ente, na m aioria das vezes coincidindo com a evidência de reativação virológica; podem resultar em lesão hepática progressiva; e, quando se sobrepõem a um a cirrose bem -estabelecida, podem causar descom pensação hepática. As complicações da cirrose ocorrem na hepatite crônica em estágio term inal e incluem ascite, edem a, varizes gastresofágicas sangrantes, encefalopatia hepática, co­ agulopatia ou hiperesplenism o. O casionalm ente, essas complicações são a causa da busca p o r atenção m édica pelo paciente. As com pli­ cações extra-hepáticas da hepatite B crônica, sem elhantes às obser­ vadas durante a fase prodrôm ica da hepatite B aguda, estão associa­ das à deposição de im unocom plexos antígeno-anticorpo circulantes da hepatite B, tais com o artralgias e artrite, que são com uns, e mais raram ente lesões cutâneas purp ú ricas (vasculite leucocitoclástica), glom erulonefrite p or im unocom plexos e vasculite generalizada (poliarterite nodosa) (Caps. 304 e 326). As características laboratoriais da hepatite B crônica não p e r­ m item estabelecer um a diferença adequada entre hepatite h istolo­ gicam ente leve e grave. As elevações das am inotransferases tendem a ser m oderadas p ara a hepatite B crônica, m as po d em flutuar e n ­ tre 100-1.000 unidades. C om o acontece na hepatite B viral aguda, a alanina am inotransferase (ALT) tende a ser m ais elevada que a aspartato am inotransferase (AST); entretanto, após o estabelecim ento da cirrose, a AST tende a ultrapassar a ALT. Os níveis de fosfatase alcalina costum am ser norm ais ou ligeiram ente elevados. Nos casos graves, ocorrem elevações m o d era d as de b ilirru b in a sérica [51,3171 pm ol/L (3-10 m g/dL )]. H ipoalbum inem ia e prolongam ento do tem po de pro tro m b in a verificam -se nos casos graves ou em estágio term inal. H iperglobulinem ia e auto-anticorpos circulantes identifi­ cáveis estão claram ente ausentes na hepatite B crônica (ao contrário da hepatite autoim une). Os m arcad o res virais d a infecção crônica pelo HBV são a b o rd ad o s no C apítulo 304.

TRATAMENTO

Hepatite B crônica

A progressão para cirrose é m ais provável na hepatite B crônica grave que nas form as leve ou m oderada, porém todas as form as de hepatite B crônica podem ser progressivas e a progressão ocor­ re principalm ente nos pacientes com replicação ativa do HBV. Além disso, nas populações de pacientes com hepatite B crônica que correm risco de C H C (Cap. 92), o risco é m aior para aqueles com altos níveis de replicação contínua do HBV e m ais baixo para indivíduos nos quais os níveis inicialm ente altos de DNA do HBV caem de m odo espontâneo com o passar do tem po. Por conse­ guinte, o tratam ento da hepatite B crônica é direcionado para su­ p rim ir o nível de replicação viral. Em bora a tendência dos estudos clínicos realizados seja de enfocar os parâm etros finais clínicos alcançados no decorrer de um a a dois anos (p. ex., supressão dos níveis de DNA do HBV p ara valores indetectáveis, perda de HBeAg/HBsAg, m elhora da histologia, norm alização da ALT), esses ganhos de curto prazo se traduzem em reduções do risco de p ro ­ gressão clínica, descom pensação hepática e m orte. Até o m om en­ to, sete fárm acos foram aprovados para o tratam ento da hepatite B crônica: a interferona (IFN) a injetável; a interferona peguilada é (peginterferona) [IFN de ação longa ligada ao polietilenoglicol (PEG), conhecida com o PEG IFN]; e os agentes orais lam ivudina, adefovir dipivoxila, entecavir, telbivudina e tenofovir. A terapia antiviral para hepatite B evoluiu rapidam ente desde m eados da década de 1990, assim com o a sensibilidade dos testes para o DNA do H BV Q uando a IFN e lam ivudina foram avalia-

das em ensaios clínicos, o DNA do HBV foi m edido p o r ensaios de hibridização insensíveis, com lim iares de detecção de 10J a 106 virions/m L; quando o adefovir, o entecavir a telbivudina, o tenofovir e a PEG IFN foram estudados em ensaios clínicos, o DNA do HBV foi m edido p or ensaios de amplificação sensíveis [reação em cadeia da polim erase (PCR)], com lim iares de detecção de 101 a 103 virions/m L. O reconhecim ento dessas distinções é útil quando se com param os resultados dos ensaios clínicos que estabeleceram a eficácia dessas terapias (revistas adiante, po r ordem cronológica de publicação desses ensaios clínicos de eficácia).

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2570

INTERFERON A IF N -a foi a prim eira terapia aprovada para a h e ­ patite B crônica. Em bora não seja m ais usada para o tratam ento da hepatite B, o IFN padrão é historicam ente im portante, tendo fornecido lições im portantes sobre a terapia antiviral em geral. Para adultos im unocom petentes com hepatite B crônica HBeAg-reativa [que tendem a apresentar níveis elevados de DNA do HBV (> 105 a 106virions/m L) e evidências histológicas de hepatite crônica na biópsia hepática], a adm inistração de um ciclo de 16 sem anas de IFN por via subcutânea, em u m a dose diária de 5 m i­ lhões de unidades, ou três vezes p or sem ana, em um a dose de 10 m ilhões de unidades, resulta em um a perda do HBeAg e do DNA do HBV detectável p or hibridização (isto é, redução para níveis inferiores a 105 a 106 virions/m L) em cerca de 30% dos pacientes, com m elhora concom itante da histologia hepática. A soroconver­ são de HBeAg em anti-HBe ocorre em cerca de 20% dos casos, e, nos prim eiros ensaios, aproxim adam ente 8% perderam HBsAg. A terapia bem -sucedida com IFN e a soroconversão são acom ­ panhadas frequentem ente p or um a elevação sem elhante à da he­ patite aguda na atividade das am inotransferases, que se adm ite resu ltar da depuração a p rim orada dos hepatócitos infectados p o r HBV pelas células T citolíticas. A recaída após u m a terapia bem -sucedida é rara (1 ou 2%). A probabilidade de responder à IFN é m aior nos pacientes com níveis mais baixos de HBV DNA e elevações substanciais de ALT. As crianças podem responder tão bem quanto os adultos, p orém a terapia com IFN não se reve­ lou eficaz em crianças m uito pequenas infectadas p or ocasião do nascim ento. De m aneira sem elhante, a terapia com IFN não foi eficaz nas pessoas im unossuprim idas, em pacientes asiáticos com elevações m ínim as a leves de ALT ou nos pacientes com hepatite B crônica descom pensada (nos quais essa terapia pode, em verda­ de, ser prejudicial, às vezes desencadeando um a descom pensação, na m aioria das vezes associada a efeitos adversos significativos). Entre os pacientes com desaparecim ento de HBeAg durante a te­ rapia, o acom panham ento a longo prazo dem onstrou que 80% ex­ perim entam desaparecim ento eventual de HBsAg, isto é, todos os m arcadores sorológicos de infecção assim com o norm alização da ALT durante um período pós-tratam ento de 9 anos. Além disso, entre os que responderam à IFN, observaram -se m aior sobrevi­ da a longo prazo, isenta de complicações assim com o redução na frequência de CHC, apoiando a conclusão de que a terapia bem -sucedida com interferon m elhora a h istória natural de hepatite B crônica. Os ensaios clínicos iniciais de cu rta duração de terapia com IFN nos pacientes com hepatite B crônica H B eA g-negativa foram desapontadores, suprim indo tran sito riam en te a replicação do HBV durante a terapia, porém quase nunca resultando em respos­ tas antivirais sustentadas. E ntretanto, em ensaios subsequentes da IFN entre os pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativa, foi relatado que o uso de ciclos m ais longos, com duração de até 1 Vi ano, resultou em rem issões sustentadas, cuja duração d o c u ­ m entada foi de vários anos, com supressão do DNA do HBV e da atividade das am inotransferases em cerca de 20% dos casos. As com plicações da terapia com IFN consistem em sintom as sistêmicos de “tipo gripai”; supressão da m edula óssea; labilidade em ocional (irritabilidade, depressão, ansiedade); reações autoi­ m unes (particularm ente tireoidite autoim une); e efeitos colaterais diversos, com o alopecia, exantem as, diarréia e d orm ência e form igam ento das extrem idades. Com a possível exceção da tireoi­

dite autoim une, todos esses efeitos colaterais são reversíveis com a redução da dose ou a interrupção do tratam ento. E m bora não seja mais com petitiva com a geração m ais nova de fárm acos antivirais, a IFN representou, efetivam ente, a p rim ei­ ra abordagem antiviral bem -sucedida, e representa um padrão para avaliar os fárm acos subsequentes na produção de respostas virológicas, sorológicas, bioquím icas e histológicas duráveis; na consolidação dos benefícios virológicos e bioquím icos nos anos subsequentes após a terapia; e na m elhora da história natural da hepatite B crônica. A IFN padrão foi suplantada pela PEG IFN de ação longa (ver adiante), e, hoje, os indivíduos que não res­ p ondem à IFN são tratados com um dos mais recentes análogos nucleosídicos orais. LA M IV U D IN A O prim eiro dos análogos dos nucleosídios a ser aprovado, o didesoxinucleosídio lam ivudina, inibe a atividade da transcriptase reversa tanto do H IV quanto do HBV e constitui um agente poderoso e eficaz nos pacientes com hepatite B crônica. E m bora tenha sido geralm ente suplantada p o r agentes m ais re­ centes e m ais potentes, a lam ivudina continua sendo usada em re­ giões do m undo onde agentes m ais novos ainda não foram apro­ vados ou não podem ser oferecidos. Nos ensaios clínicos en tre os pacientes com hepatite B crônica HBeAg-reativa, a terapia com lam ivudina em doses diárias de 100 m g du ran te 48-52 sem anas suprim e o DNA do HBV em um a m ediana de aproxim adam ente 5,5 log 10 cópias/m L e para níveis im possíveis de serem identifi­ cados, conform e m ensuração feita pelos ensaios de amplificação p o r PCR, em aproxim adam ente 40% dos pacientes. A terapia está associada ao desaparecim ento de HBeAg em 32 a 33% dos casos; soroconversão de HBeAg (isto é, conversão de HBeAg-reativo em anti-H b-reativo) em 16 a 21% dos casos; norm alização de ALT em 40 a 75%; m elhora na histologia em 50 a 60%; retard o no surgim ento de fibrose em 20 a 30%; e prevenção da progressão para cirrose. As respostas de HBeAg p o d em ocorrer m esm o nos subgrupos resistentes à IFN (p. ex., os com altos níveis de DNA do HBV) ou que não responderam a esse fárm aco n o passado. C om o é válido na terapia com IFN da hepatite B crônica, os pa­ cientes com ALT quase norm al costum am não elaborar respostas do HBeAg (apesar da supressão do HBV DNA) e os com níveis de ALT acim a de cinco vezes o lim ite superior da referência p oderão esperar taxas de soroconversão de HBeAg após 1 ano de 50 a 60%. Em geral, a soroconversão do HBeAg se restringe aos pacientes que conseguem a supressão do HBV DNA para < 104 genom as/ mL. Entre os pacientes que elaboram respostas do HBeAg durante o período de 1 ano de terapia e nos quais a resposta é sustentada p or 4-6 meses após a interrupção da terapia, a resposta é durável em m ais de 80%; p or isso, a elaboração de um a resposta d o HBeAg representa um p onto de parad a viável n a terapia. U m a d u ra ­ bilidade reduzida foi relatada em algum as experiências asiáticas; no entanto, na m aioria das populações estudadas de pacientes ocidentais e asiáticos, a durabilidade a longo prazo das respos­ tas do HBeAg constitui a regra, o que, pelo m enos nos pacientes ocidentais, é acom panhado p o r um a taxa de soroconversão de HBsAg pós-tratam ento com parável à observada após a respostas do HBeAg induzidas p or IFN. Para sustentar a durabilidade das respostas, os pacientes recebem terapia de consolidação durante um certo período (pelo m enos 6 m eses em pacientes ocidentais e pelo m enos 1 ano nos asiáticos) após a soroconversão de HBeAg; é necessária um a rigorosa m onitoração após o tratam ento para identificar pro n tam en te a o corrência de reativação do HBV e reiniciar a terapia. Se o HBeAg não for afetado pela terapia com lam ivudina, a abordagem atual consistirá em continuar a terapia até que ocorra um a resposta do HBeAg, p orém a terapia a longo prazo poderá ser necessária para sup rim ir a replicação do HBV e, po r sua vez, lim itar a lesão hepática; as soroconversões de HBeAg podem aum entar até um nível de 50% após 5 anos de terapia. A m elhora histológica continua aum entando com a terapia além do prim eiro ano; após um a seqüência cum ulativa de 3 anos de tera­ pia com lam ivudina, a atividade necroinflam atória é reduzida na

m aioria dos pacientes e foi m ostrado que m esm o a cirrose regride para estágios pré-cirróticos. Houve poucos casos de desaparecim ento do HBsAg durante o prim eiro ano de terapia com lam ivudina, e essa observação foi citada com o vantagem da terapia com IFN em relação à lam ivu­ dina; contudo, nas com parações m ais aprofundadas entre a IFN convencional e a m onoterapia com lam ivudina, os desapareci­ m entos de HBsAg foram raros em am bos os grupos. Os ensaios nos quais a lam ivudina e o IFN foram adm inistrados em com bi­ nação não evidenciaram qualquer benefício da terapia com binada sobre a m onoterapia com lam ivudina tanto para os pacientes sem qualquer tratam ento precedente quanto para os que não haviam respondido ao IFN. Nos pacientes com h epatite B crônica H B eA g-negativa (isto é, nos com m utações pré-core e core-prom otoras de HBV), 1 ano de terapia com lam ivudina resulta em supressão do HBV DNA e norm alização de ALT em 75% dos pacientes, assim com o em aprim oram ento histológico em cerca de 66%. Foi m ostrado que a terapia suprim e o HBV DNA em aproxim adam ente 4,5 log 10 cópias/m L (os níveis basais do HBV DNA são m ais baixos que nos pacientes com hepatite B H BeA g-reativa) e para níveis im ­ possíveis de detectar em aproxim adam ente 70%, quando m edidos pelos ensaios sensíveis de am plificação p or PCR. Por carecerem de HBeAg desde o início, os pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativa não conseguem elaborar um a resposta de HBeAg - um ponto de parada nos pacientes HBeAg-reativos; quase invariavelm ente, quando a terapia é interrom pida, a reativação constitui a regra. Por isso, tais pacientes necessitam de terapia a longo prazo; ao longo de anos sucessivos, a proporção com su ­ pressão do DNA do HBV e com ALT norm al aum enta. Os efeitos colaterais clínicos e laboratoriais da lam ivudina são negligenciáveis, indiferenciáveis dos observados nos recepto­ res de placebo. M esm o assim, as doses de lam ivudina devem ser reduzidas em pacientes com depuração dim inuída da creatinina. D urante a terapia com lam ivudina, elevações transitórias de ALT, sem elhantes às observadas na terapia com IFN e d urante as soroconversões espontâneas de HBeAg em anti-H Be, ocorrem em 25% dos pacientes. Essas alterações de ALT podem resultar da ativação restaurada das células T citolíticas que foi perm itida pela supressão da replicação do HBV. No entanto, elevações sem elhan­ tes de ALT ocorrem com um a frequência idêntica nos receptores de um placebo, porém as elevações de ALT associadas à sorocon­ versão de HBeAg se lim itam aos pacientes tratados com lam ivu­ dina. Q uando a terapia é interrom pida após 1 ano, ocorrem eleva­ ções de ALT de 2-3 vezes em 20 a 30% dos pacientes tratados com lam ivudina, o que representa um a lesão hepatocelular renovada à m edida que reaparece a replicação do HBV. Apesar de tais exacer­ bações pós-tratam ento serem quase sem pre transitórias e leves, já foram observadas exacerbações raras, porém graves, especialm en­ te em pacientes cirróticos, o que to rn a indispensável o m onitora­ m ento clínico e virológico atento e m inucioso após a interrupção do tratam ento. M uitas autoridades alertam contra a interrupção da terapia nos pacientes com cirrose, nos quais as exacerbações pós-tratam ento poderiam induzir um a descom pensação. A m onoterapia a longo prazo com lam ivudina está associada a m utações com substituição de m etionina p or valina (M 204V) ou m etionina p o r isoleucina (M 204I), p rincipalm ente ao nível do am inoácido 204 na seqüência tirosin a-m etio n in a-asp artato -aspartato (YMDD) da DNA polim erase do HBV, análogas às m u ­ tações que ocorrem nos pacientes infectados pelo H IV tratados com esse fármaco. D urante 1 ano de terapia, as m utações YMDD ocorrem em 15 a 30% dos pacientes; a frequência aum enta a cada ano de terapia, alcançando 70% no quinto ano. Por fim, os pacien­ tes com m utantes YMDD exibem um declínio das respostas clíni­ cas, bioquím icas e histológicas. Por conseguinte, se o tratam ento for iniciado com m onoterapia com lam ivudina, o aparecim ento de resistência a este fármaco, que se reflete clinicam ente po r um a elevação dos níveis suprim idos de DNA do HBV e da ALT, é trata ­

do acrescentando outro antiviral ao qual as variantes YMDD são sensíveis (p. ex., adefovir, tenofovir; ver adiante). Atualm ente, apesar de a lam ivudina ser bastante segura e a in ­ da utilizada extensam ente em outras partes do m undo, nos EUA e na Europa foi superada pelos antivirais m ais novos que possuem perfis de resistência superiores (ver adiante). Entretanto, com o o prim eiro agente antiviral oral b em -sucedido a ser utilizado na he­ patite B, a lam ivudina serviu para com provar o conceito de que os inibidores da polim erase podem proporcionar benefícios virológicos, sorológicos, bioquím icos e histológicos. Além disso, foi m ostrado que a lam ivudina é eficaz no tratam ento dos pacientes com hepatite B descom pensada (para os quais a IFN é contraindicada), em alguns dos quais a descom pensação pode ser revertida. E, entre os pacientes com cirrose ou fibrose avançadas, constatou-se que a lam ivudina consegue reduzir o risco de progressão para descom pensação hepática e, m arginalm ente, o risco de CHC. Levando em co n ta que a m o n o te rap ia com lam ivudina pode resultar universalm ente no surgim ento rápido de variantes YMDD nas pessoas com infecção pelo HIV, os pacientes com h e ­ patite B crônica devem ser testados para anti-H IV antes da tera ­ pia; se for identificada a infecção pelo HIV, a m onoterapia com lam ivudina na dose diária para HBV de 100 m g será contraindicada. Esses pacientes devem ser tratados tanto para o HIV quanto para o HBV com um esquem a de fárm acos anti-HIV, que inclui ou é suplem entado po r pelo m enos dois fárm acos ativos contra o HBV; a terapia antirretroviral altam ente ativa (TARAA) frequen­ tem ente contém dois fárm acos com atividade antiviral contra o HBV (p. ex., tenofovir e entricitabina); todavia, se a lam ivudina fizer parte do esquem a, a dose diária deve ser de 300 m g (Cap. 189). A segurança da lam ivudina durante a gravidez não foi esta­ belecida; entretanto, o fárm aco não é teratogênico em roedores e tem sido usado com segurança em m ulheres grávidas com infec­ ção pelo H IV e pelo HBV. D ados lim itados até m esm o sugerem que a adm inistração de lam ivudina du ran te os últim os meses de gravidez à m ães com altos níveis de virem ia da hepatite B (> 108 UI/m L) pode reduzir a probabilidade de transm issão perinatal da hepatite B. ADEFOVIR DIPIV0XILA Q uando adm inistrado em um a dose diária oral de 10 mg, o análogo de nucleotídio acíclico, o adefovir dipivoxila, o pró-fárm aco do adefovir reduz os níveis de DNA do HBV em aproxim adam ente 3,5-4 log10cópias/m L e é igualm ente efetivo em pacientes virgens de tratam ento e naqueles que não responde­ ram à IFN. Na hepatite B crônica H BeAg-reativa, foi constatado que um ciclo de 48 sem anas de adefovir dipivoxila p roduz um a m elhora histológica (e reduz a progressão da fibrose) e norm ali­ zação da ALT em m ais da m etade dos pacientes, soroconversão de HBeAg em 12%, desaparecim ento do HBeAg em 23% e supressão do DNA do HBV para um nível indetectável em 13 a 21%, quando determ inado pela PCR. À sem elhança da IFN e da lam ivudina, o adefovir dipivoxila tem m ais tendência a pro d u zir um a resposta ao HBeAg em pacientes com níveis basais elevados de ALT (p. ex., entre os pacientes tratad o s com adefovir que apresentam níveis de ALT > 5 vezes o lim ite superior da norm alidade), ocorrendo soroconversão de HBeAg em 25% dos casos. A durabilidade das respostas induzidas pelo adefovir ao HBeAg é alta (91% em um estudo); p o r conseguinte, pode-se basear na resposta ao HBeAg com o p onto de interrupção para a terapia com adefovir, depois de um período de terapia de consolidação, conform e delineado anteriorm ente. Apesar de serem lim itados os dados acerca do im ­ pacto de um a terapia adicional po r um período superior a 1 ano, os resultados bioquím icos, sorológicos e virológicos m elhoram progressivam ente com a continuação da terapia. Nos pacientes com h ep a tite B crônica H B eA g-nega tiva , um ciclo de 48 sem anas de 10 m g/dia de adefovir dipivoxila resultou em m elhora histológica em 66%, norm alização da ALT em 75% e supressão do DNA do HBV para níveis indetectáveis pela PCR em 50 a 66% dos casos. C om o era verdadeiro para a lam ivudina, um a vez que as respostas ao HBeAg - um ponto de interrupção

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

potencial do tratam ento - não podem ser alcançadas nesse g ru ­ po, a reativação constitui a regra quando a terapia com adefovir é interrom pida, tornando necessária a terapia de longo prazo inde­ finida. O tratam ento além do prim eiro ano consolida o ganho do prim eiro ano; depois de 5 anos de terapia, foram observadas um a m elhora na inflam ação hepática e regressão da fibrose em 75% dos pacientes, a ALT, estava norm al em 70%, e o nível de DNA do HBV estava identificável em quase 70%. O adefovir contém um ligador acíclico flexível em lugar do anel L-nucleosídio da lam ivudina, evitando assim o bloqueio éster por parte dos am inoácidos que sofreram m utação. Além disso, a estrutura m olecular do adefovir fosforilado é m uito sem elhante à de seu substrato natural; as m utações para adefovir poderiam afetar tam bém a ligação do substrato natural dATP. H ipotetica­ m ente, esses são alguns dos m otivos pelos quais a resistência ao adefovir dipivoxila é m uito m enos provável que a resistência à la­ m ivudina; nenhum a resistência foi observada em 1 ano de terapia com ensaios clínicos. Porém, nos anos subsequentes, a resistência ao adefovir com eça a em ergir [aspargina p or treo n in a ao nível do am inoácido 236 (N236T) e alanina p or valina ou treo n in a ao nível do am inoácido 181 (A181V/T) principalm ente], ocorrendo em 25% após 2 anos, porém em 29% após 5 anos de terapia (rela­ tada em pacientes HBeAg-negativos). Entre os pacientes coinfectados pelo HBV e pelo HIV e que apresentam contagens norm ais de células T CD4+, o adefovir dipivoxila m ostra-se efetivo na su­ pressão drástica do HBV (em 5 logs10, em um estudo). Além dis­ so, o adefovir dipovoxila é efetivo contra o HBV YM DD m utante resistente à lam ivudina e pode ser usado quando em ergem essas variantes induzidas pela lam ivudina. Q uando ocorre resistência à lam ivudina, a adição de adefovir (isto é, m antendo a lam ivudina para prevenir a emergência de resistência ao adefovir) é superior à substituição pelo adefovir. Q uase invariavelm ente, os pacientes com HBV m utante para o adefovir respondem à lam ivudina (ou a agentes m ais recentes, com o o entecavir, ver adiante). Q uando, no passado, o adefovir foi avaliado com o terapia para a infecção pelo HIV, doses de 60-120 m g eram necessárias para suprim ir o HIV, e nelas o m edicam ento era nefrotóxico. M esm o com 30 m g/ dia, ocorrem elevações na creatinina de 44 fim ol/L (0,5 m g/dL) em 10% dos pacientes; contudo, na posologia eficaz p ara o HBV de 10 mg, essas elevações da creatinina raram ente são observadas. Caso venha a ocorrer algum a nefrotoxicidade, esta dificilm ente aparece antes de 6-8 meses de terapia. Apesar de a lesão tubular renal ser um efeito colateral potencial, porém raro, e em bora o m onitoram ento da creatinina seja recom endado durante o trata ­ m ento, o índice terapêutico de adefovir dipivoxila é alto, e a n e ­ frotoxicidade observada nos ensaios clínicos com posologias m ais altas foi reversível. Para os pacientes com doença renal subjacente, a frequência de adm inistração do adefovir dipivoxila deve ser re­ duzida a cada 48 h nas depurações de creatinina de 20-49 m L/ m in, para cada 72 h nas depurações de creatinina de 10-19 m L/ m in e lx/sem ana, após a diálise, nos pacientes que estão sendo subm etidos à hem odiálise. O adefovir dipivoxila é m uito bem -tolerado, e as elevações de ALT du ran te e após a supressão da terapia são sem elhantes às observadas e descritas anteriorm ente sobre os ensaios clínicos de lam ivudina. U m a vantagem do adefo­ v ir é seu perfil de resistência relativam ente favorável; entretanto, ele não é tão possante quanto os outros agentes orais aprovados, não suprim e o DNA do HBV tão rapidam ente ou com a m esm a uniform idade dos outros, é o que tem m enos probabilidade, entre todos os agentes, de resultar em soroconversão do HBeAg, e 20 a 50% dos pacientes não conseguem su p rim ir o DNA do HBV em 2 log10 (“não respondedores prim ários”). Por essas razões, o adefovir foi suplantado em pacientes tanto virgens de tratam ento quanto resistentes à lam ivudina pelo análogo de nucleotídio mais potente e m enos sujeito a resistência, o tenofovir (ver adiante). INTERFERON PEGUILADO Após ter sido d em onstrado que o PEG IFN de ação prolongada é eficaz no tratam ento da hepatite C (ver adiante), este fárm aco mais conveniente foi avaliado no tratam en ­

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to da hepatite B crônica. O PEG IFN adm inistrada um a vez por sem ana é m ais efetiva do que o IFN padrão adm inistrado m ais frequentem ente, e vários ensaios clínicos em grande escala sobre 0 PEG IFN versus análogos de nucleosídios orais foram c o n d u ­ zidos entre pacientes com h epatite B crônica H B eA g-reativa e HBeAg-negativa. Na hepatite B crônica H BeAg-reativa, foram realizados dois estudos em grande escala, um com PEG IF N -a2 b (100 (xg/semana durante 32 sem anas, a seguir 50 |xg/sem ana d u ran te outras 20 sem anas até um total de 52 sem anas, com um subgrupo de com paração de PEG IFN com binado com lam ivudina oral) em 307 indivíduos; o outro envolvia PEG IF N -a2 a (180 |xg/sem ana durante 48 sem anas) em 814 pacientes principalm ente asiáticos, 75% dos quais tinham níveis de ALT > 2x o lim ite superior da norm alidade, com braços de com paração da m o noterapia com lam ivudina e com binação de PEG IFN m ais lam ivudina. No final da terapia (48 a 52 sem anas), nos subgrupos tratados com m o n o ­ terapia com PEG IFN, o desaparecim ento de HBeAg ocorreu em cerca de 30%, a soroconversão de HBeAg em 22 a 27%, o HBV DNA não identificável em 7 a 14%, a ALT norm al em 32 a 41%, e um a redução m édia do HBV DNA de 2,4 log10 cópias/m L. Apesar de a com binação de PEG IFN e lam ivudina ser superior no final da terapia em um ou m ais dos resultados sorológicos, virológicos ou bioquím icos, nem o subgrupo da com binação (em am bos os estudos) nem o ram o da m onoterapia com lam ivudina (no ensaio com PEG IFN -a2a) d em onstraram qualquer benefício em com ­ binação com os ram os da m o noterapia com PEG IFN 6 meses após a terapia. Além disso, a soroconversão de HBsAg ocorreu em 3 a 7% dos que receberam PEG IFN (com ou sem lam ivudi­ na); algum as dessas soroconversões foram identificadas no final da terapia, porém m uitas foram identificadas d urante o período de acom panham ento p ós-tratam ento. A probabilidade de desapa­ recim ento de HBeAg nos pacientes com HBeAg-reativo tratados com PEG IFN está associada ao genótipo HBV A > B > C > D (m ostrado para o PEG IF N a-2b, m as não para a-2a). Com base em tais resultados, alguns autores concluíram que a m onoterapia com PEG IFN deve ser a terapia de escolha de p ri­ m eira linha na hepatite B crônica HBeAg-reativa; contudo, essa conclusão foi contestada. Apesar de um a seqüência finita de l ano de PEG IFN resultar em um a taxa m ais alta de resposta sustentada (6 meses após o tratam ento) que a o btida pela terapia oral com análogo de nucleosídio/nucleotídio, a com paração é dificultada pelo fato de que os agentes orais não são suspensos ao final de 1 ano. Pelo contrário, adm inistrada oralm ente e isenta de efeitos colaterais, a terapia com agentes orais pode ser prolongada inde­ finidam ente ou até a ocorrência de um a resposta do HBeAg. A taxa de respostas do HBeAg após 2 anos de terapia com análo­ gos de nucleosídios orais é pelo m enos tão alta, ou até m ais alta, que aquela obtida com PEG IFN após 1 ano. Os agentes orais são preferidos p or causa da ausência de injeções e efeitos colaterais difíceis de tolerar, assim com o de custos m édicos diretos e indire­ tos m ais baixos, bem com o m en o r inconveniência. A associação de respostas do HBsAg com PEG IFN ocorre em um a proporção tão pequena de pacientes que seria questionável subm eter alguém ao PEG IFN pelo ganho m arginal de respostas do HBsAg d u ra n ­ te ou im ediatam ente após a terapia nessa m in o ria tão reduzida. Além disso, as respostas ao HBsAg ocorrem em um a proporção comparável de pacientes tratados com análogos de nucleosídios/ nucleotídios de geração inicial du ran te os anos após a terapia e, com os análogos de nucleosídios m ais recentes e m ais potentes, a frequência de desaparecim ento do HBsAg durante o prim eiro ano de terapia é igual àquela observada com a PEG IFN, sendo ultrapassada durante o segundo ano (ver adiante). N aturalm ente, a resistência não constitui um problem a na terapia com PEG IFN, porém o risco de resistência é m uito m ais baixo com os novos agentes (< 1% d entro de até 3-5 anos em pacientes previam ente virgens de tratam ento, tratad o s com entecavir e com tenofovir; ver adiante). Finalm ente, o nível de inibição do HBV-DNA que

ENTECAVIR O entecavir, um inibidor da polim erase oral, análogo da ciclopentil guanosina, parece ser o m ais possante dos antivirais contra o HBV, além de ser tão bem tolerado quanto a lam ivudina. Em um ensaio clínico com 709 indivíduos entre pacientes HBeAg-reativos, o entecavir oral, 0,5 m g/dia, foi com parado à lam i­ vudina, 100 m g/dia. C om 48 sem anas, o entecavir era superior à lam ivudina na supressão do DNA do HBV, para um a m édia de 6,9 versus 5,5 log10cópias/m L assim com o no percentual do DNA do HBV não identificável (< 306 cópias/m L pela RCP), 67% ver­ sus 36%; m elhora histológica (m elhora de dois pontos ou m ais no escore do IAH necroinflam atório), 72% versus 62%; e ALT n o r­ mal (68% versus 60%). Os dois tratam entos foram iguais no desa­ parecim ento de HBeAg (22% versus 20%) e soroconversão (21% versus 18%). Entre os pacientes tratad o s com entecavir durante 96 sem anas, o DNA do HBV foi cum ulativam ente im perceptível em 80% ( versus 39% para a lam ivudina), e as soroconversões de HBeAg ocorreram em 31% ( versus 26% p ara a lam ivudina); a taxa de soroconversão de HBeAg depois de 3 anos de tratam ento com entecavir nessa coorte foi de 39%. De m odo sem elhante, em um ensaio clínico com 638 indivíduos entre pacientes HBeAg-negativos, na sem ana 48, o entecavir oral, em um a dose de 0,5 m g ao dia, foi superior à lam ivudina, 100 m g/dia, na supressão do DNA do HBV, com m édia de 5,0 versus 4,5 log10 cópias/m L e no p ercen­ tual com DNA do HBV indetectável, de 90% versus 72%; m elho­ ra histológica, de 70% versus 61%, e ALT norm al, de 78% versus 71%. Não foram encontradas m utações de resistência nos pacien­ tes previam ente virgens de tratam ento, tratad o s com entecavir d urante 96 sem anas de terapia, e, em um a coorte de indivíduos tratados por um período de até 5 anos, houve desenvolvim ento de resistência em 1,2%. Em virtude de sua alta barreira a resistência, associada à sua elevada potência, o entecavir constitui um fárm a­ co de prim eira escolha para pacientes com hepatite B crônica. O entecavir tam bém é efetivo co n tra a infecção pelo HBV resistente à lam ivudina. Em um ensaio clínico de 286 pacientes

resistentes à lam ivudina, o entecavir, em um a dose diária m ais alta de 1 m g, foi superior à lam ivudina, quando as m ensurações foram feitas na sem ana 48, para pro d u zir supressão do DNA do HBV (m édia de 5,1 versus 0,48 log10 cópias/m L); níveis indetectá­ veis de DNA do HBV, em 72% versus 19%; ALT norm al, em 61% versus 15%; desaparecim ento do HBeAg, em 10% versus 3%; e so­ roconversão do HBeAg, em 8% versus 3%. Entretanto, nessa po­ pulação de pacientes expostos à lam ivudina, ocorre resistência ao entecavir em 7% dentro de 48 sem anas. E m bora a resistência ao entecavir exija tanto um a m utação YM DD quanto um a segunda m utação em um de vários outros sítios (p. ex., T184A, S202G/I ou M 250V), foi relatado um aum ento progressivo da resistência ao entecavir para 43% dentro de 4 anos na hepatite B crônica re­ sistente à lam ivudina; p o r conseguinte, o entecavir não constitui um a escolha tão atraente quanto o adefovir ou o tenofovir para pacientes com hepatite B resistente à lam ivudina. Ao térm ino de 2 anos de terapia com entecavir em ensaios clínicos entre pacientes HBeA g-reativos, foi observada um a so­ roconversão de HBsAg em 5% (< 2% du ran te o prim eiro ano). Além disso, as elevações da ALT durante e após o tratam ento são relativam ente incom uns e leves nos pacientes tratados com ente­ cavir. Nos ensaios clínicos realizados, o entecavir apresentou um excelente perfil de segurança; as doses devem ser reduzidas em pacientes com dim inuição da depuração de creatinina. O enteca­ vir apresenta baixo nível de atividade antiviral contra o H IV e não pode ser usado com o m onoterapia para o tratam ento da infecção pelo HBV em pacientes coinfectados pelo HIV-HBV. TELBIVUDINA A telbivudina, um análogo da citosina, parece ter eficácia sem elhante à do entecavir; entretanto, é ligeiram ente m e­ nos potente na supressão do DNA do HBV (redução m ediana ligei­ ram ente mais pronunciada de 6,4 log10 na doença HBeAg-reativa, redução sem elhante de 5,2 log10 na doença HBeAg-negativa). Em seu ensaio clínico para registro, a telbivudina, em um a dose oral diária de 600 mg, suprim iu o DNA do HBV para < 300 cópias/mL em 60% dos pacientes HBeAg-positivos e em 88% dos pacientes HBeAg-negativos, reduziu a ALT para valores norm ais em 77% dos pacientes HBeAg-positivos e em 74% dos pacientes HBeAg-nega­ tivos e m elhorou a histologia em 65% dos pacientes HBeAg-positivos e em 67% daqueles HBeAg-negativos. Em bora a resistência à telbivudina (mutações M204I, mas não M204V) tenha sido m enos freqüente do que a resistência à lam ivudina no final de 1 ano ocor­ reram m utações de resistência depois de 2 anos de tratam ento em até 22% dos casos. A telbivudina, que é geralm ente bem tolerada, foi associada a um a baixa frequência de elevações assintomáticas da creatino quinase a um a frequência m uito baixa de neuropatia periférica; a sua frequência de adm inistração deve ser reduzida em pacientes com com prom etim ento da depuração de creatinina. Ape­ sar de sua excelente potência, o perfil de resistência inferior da tel­ bivudina lim itou a sua aceitação; a telbivudina não é recom endada como terapia de prim eira linha nem am plam ente utilizada.

Hepatite Crônica

pode ser obtido com os agentes m ais recentes, e m esm o com a lam ivudina, ultrapassa o que pode ser obtido com PEG IFN, em alguns casos p or várias ordens de m agnitude. Na hepatite B crônica H B eA g-negativa, um ensaio clínico com PEG IFN-ct2a (180 |xg/sem ana d urante 48 sem anas versus um subgrupo de m onoterapia com lam ivudina e outro de terapia com binada) em 564 pacientes m ostrou que a m onoterapia com PEG IFN resultava, ao final da terapia, em supressão do DNA do HBV em m édia de 4,1 log10 cópias/m L, DNA do HBV não identi­ ficável (< 400 cópias/m L pela PCR) em 63%, ALT norm al em 38% e desaparecim ento do HBsAg em 4%. Apesar de a m onoterapia com lam ivudina e a terapia com binada de lam ivudina-PE G IFN terem sido superiores à PEG IFN no final da terapia, nenhum a vantagem da m onoterapia com lam ivudina ou da terapia com bi­ nada foi evidenciada em relação à m onoterapia com PEG IFN 6 m eses após a terapia - supressão do HBV DNA p o r um a m édia de 2,3 log10 cópias/m L ou do HBV DNA não identificável em 19% e ALT norm al em 59%. Nos indivíduos envolvidos nesse ensaio clínico, seguidos p or um período de até 5 anos, entre os 66% que foram tratados inicialm ente com PEG IFN, 17% m antiveram a su­ pressão do DNA do HBV em < 400 cópias/m L, enquanto a ALT perm aneceu norm al em apenas 22%; houve um aum ento gradual do desaparecim ento do HBsAg para 12%. Entre os 50% que foram acom panhados e tratados inicialm ente com m onoterapia com la ­ m ivudina, o DNA do HBV perm aneceu em < 400 cópias/m L em 7%, com níveis norm ais de ALT em 16%; depois de 5 anos, houve desaparecim ento do HBsAg em 3,5%. C om o no caso da terapia com IFN padrão em pacientes HBeAg-negativos, d entro um p e ­ ríodo m ais longo após o tratam ento com PEG IFN, em bora um pequeno subgrupo tenha m antido a resposta, a proporção daque­ les que se beneficiaram foi m uito pequena, levantando dúvidas sobre o valor relativo de um período estabelecido de ad m in istra­ ção de PEG IFN, versus um ciclo m ais longo com um análogo de nucleosídio oral potente e de baixa resistência nesses pacientes.

TENOFOVIR O fum arato de tenofovir desoproxila um análogo de nucleotídio acíclico e potente agente antirretroviral usado no tra ­ tam ento da infecção pelo HIV, é sem elhante ao adefovir, porém m ais potente na supressão do DNA do HBV e na indução de res­ postas ao HBeAg; m ostra-se altam ente ativo contra o HBV de tipo selvagem e resistente à lam ivudina e tam bém é ativo em pacientes com resposta lenta e/ou lim itada ao adefovir. O tenofovir, em uma dose única diária de 300 m g p or via oral, durante 48 horas, supri­ m iu o DNA do HBV em 6,2 log1() [em níveis indetectáveis (< 400 cópias/mL) em 76%] nos pacientes HBeAg-positivos e em 4,6 log10 (para níveis indetectáveis em 93%) nos pacientes HBeAg-negativos; reduziu a ALT para valores norm ais em 68% dos pacientes HBeAg-positivos e em 76% dos pacientes HBeAg-negativos; e m elhorou a histologia em 74% dos pacientes com HBeA g-posi­ tivos e em 72% dos pacientes com HBeAg-negativos. Em pacien­ tes HBeAg-positivos, ocorreu soroconversão de HBeAg em 21% no final do prim eiro ano de tratam ento com tenofovir e em 27%

2573

QUADRO 306.3 Comparação da terapia com interferon peguilado (PEG IFN), lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina e tenofovir para a hepatite B crônica3 C aracterística

PEGIFN"

Lam ivudina

A defovir

Entecavir

Telbivudina

Tenofovir

Via de administração

Injeção subcutânea

Oral

Oral

Oral

Oral

Oral

Duração da terapiaf

48-52 semanas

> 52 semanas

> 48 semanas

> 48 semanas

> 52 semanas

> 48 semanas

Tolerabilidade

Precariamente tolerada

Bem tolerada

Bem tolerado; recom enda-se a m onitoração da creatinina

Bem tolerado

Bem tolerada

Bem tolerado; recom enda-se a monitoração da creatinina

j!

Soroconversão de HBeAg 1 ano de tratam ento

18 a 20%

16-21%

12%

21%

22%

21%

> 1 ano de tratam ento

NA

Até 50% em 5 anos

43% em 3 anosd

31% em 2 anos

30% em 2 anos

27% em 2 anos

39% em 3 anos Redução lo g l 0 do DNA do HBV (número médio de cópias/mL)

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

HBeAg-reativa

4,5

5,5

M ediana de 3,5-5

6,9

6,4

6,2

HBeAg-negativo

4,1

4,4-4,7

Mediana de 3,5-3,9

5,0

5,2

4,6

HBeAg-reativo

10 a 25%

36 a 44%

13 a 21%

67% (91% em 4 anos)

60%

76%

HBeAg-negativo

63%

60 a 73%

48 a 77%

90%

88%

93%

HBeAg-reativo

39%

41 a 75%

48-61%

68%

77%

68%

HBeAg-negativo

34 a 38%

62 a 79%

48-67%

78%

74%

76%

Desaparecimento do HBsAg no prim eiro ano

3 a 4%

£1%

0%

2%

<1%

3%

no segundo ano

12% 5 anos depois

nenhum dado

5% em 5 anos

5%

nenhum dado

6%

PCR negativa para o DNA do HBV (< 306-400 cópias/mL; < 1.000 cópias/m L para o adefovir) no final do prim eiro ano

Normalização da ALT no final de prim eiro ano

1 ano de tratam ento Melhora histológica (redução de > 2 pontos no IAH) no ano 1 HBeAg-reativo

38% 6 meses depois

49 a 62%

53 a 68%

72%

65%

74%

HBeAg-negativo

48% 6 meses depois

61 a 66%

64%

70%

67%

72%

Nenhuma

15 a 30% em 1 ano

Nenhuma em 1 ano

< 1% em 1 anoe

até 5% em 1 ano

0% em 1 ano

70% em 5 anos

20% em 5 anos

1,2% em 5 anose

até 22% em 2 anos

0% em todos os 3 anos

Cerca de $ 2.500

Cerca de $ 6.500

Cerca de $ 8 .7 0 0 '

Cerca de $ 6.000

Cerca de $ 6 .0 0 0

Resistência viral

Custo (em dólares) para 1 ano

Cerca de $ 18.000

"Em geral, essas comparações se baseiam em dados acerca de cada medicamento testado individualmente versus placebo nos ensaios clínicos para o registro; como, com raras exceções, essas comparações não se baseiam em testes comparativos desses fármacos, as vantagens e desvantagens relativas devem ser interpretadas com cautela. ^Embora a interferona a padrão administrada diariamente ou 3x/semana seja aprovada como terapia para a hepatite B crônica, foi suplantada pela PEG IFN, que é administrada 1x/semana e que é mais efetiva. A interferona padrão não tem nenhuma vantagem em relação à PEG IFN. cDuração da terapia nos ensaios de eficácia clínica; o uso na prática clínica pode variar. “'Devido a um erro de randomização gerado pelo computador, que resultou em alocação incorreta do fármaco versus placebodurante o segundo ano de tratamento do ensaio clínico, a frequência de soroconversão de HBeAg depois do primeiro ano é uma estimativa (análise de Kaplan-Meier) baseada no pequeno subgrupo no qual o adefovirfoi administrado corretamente. 7 % durante 1 ano de terapia (43% no ano 4) nos pacientes resistentes à lamivudina. 'Cerca de 17.400 para pacientes refratários à lamivudina. /Vote;ALT, alanina aminotransferase; IAH, índice de atividade histológica; HBeAg, antígeno e da hepatite B; HBsAg, antígeno de superfície da hepatite B; HBV, vírus da hepatite B; NA, não aplicável; PEG IFN, interferon peguilado; PCR, reação em cadeia da polimerase; Rx, tratamento.

no final do segundo ano; houve desaparecim ento do HBsAg em 3% no final do prim eiro ano e em 6% no final do segundo ano. O perfil de segurança (toxicidade renal insignificante e redução leve da densidade óssea) e o perfil de resistência (nenhum a resistência registrada durante 3 anos) do tenofovir tam bém são m uito favorá­

2574

veis; por conseguinte, o tenofovir suplantou o adefovir tanto como terapia de prim eira linha para a hepatite B crônica quanto com o terapia adicional para a hepatite B crônica resistente a lam ivudina. A frequência de adm inistração do tenofovir deve ser reduzida para pacientes com com prom etim ento da depuração de creatinina.

Por fim, a ênfase inicial no desenvolvim ento da terapia anti­ viral para a hepatite B foi concentrada na m onoterapia; ainda não foi estabelecido se os esquem as de com binação irão proporcionar um a eficácia aditiva ou sinérgica.

-1 2

O)

-2

0 ã 1 S <

-3 -4

Q

-4 ,5

-5

-5 ,5

-6

-

6,2

-7

-6 ,4

-6,9 ADV

PEG IFN

LAM

TDF

TBV

ETV

Figura 306.1 Potência relativa dos fármacos antivirais para a hepatite B, com base na redução log10 mediana do DNA do HBV na hepatite B crônica HBeAg-positiva. Esses dados provêm de relatos individuais de ensaios clínicos

O Q u ad ro 306.3 fornece um a com paração das seis terapias antivirais de uso atual; suas relativas potências n a supressão do DNA do HBV são m o strad as na Figura 306.1. TERAPIA COMBINADA E m bora a com binação de lam ivudina e PEG IFN produza supressão m ais pro fu n d a do DNA do HBV durante a terapia do que a m onoterapia com qualquer um desses m edicam entos isoladam ente (e esteja com m uito m enos pro b a­ bilidade associada à resistência à lam ivudina), essa com binação, quando usada por 1 ano, não é m elhor do que 1 ano de PEG IFN para obter respostas sustentadas. Até agora, as com binações de agentes nucleo síd io s/n u cleo tíd io s orais não p ro p o rcio n a ram m aior eficácia virológica, sorológica ou b ioquím ica em co m ­ paração com a obtida pelos m ais possantes dos m edicam entos com binados a d m inistrados individualm ente. Por o utro lado, a com binação de agentes que não exibem resistência cruzada (p. ex., lam ivudina, adefovir ou tenofovir) com porta o potencial de reduzir o risco ou, talvez prevenir inteiram ente o surgim ento de resistência m edicam entosa. No futuro, o paradigm a de tratam en ­ to poderá passar da abordagem atual da m onoterapia seqüencial para um a terapia de com binação preferencial; entretanto, o p la­ nejam ento e a execução dos ensaios clínicos p a ra d em onstrar o perfil superior de eficácia e resistência da terapia de com binação em relação à m onoterapia com entecavir ou tenofovir deverão re ­ presentar um grande desafio. NOVOS AGENTES ANTIVIRAIS E ESTRATÉGIAS A lém dos sete fár­ m acos antivirais aprovados para a hepatite B, a entricitabina, um análogo da citosina fluorado, m uito sem elhante à lam ivudina na sua estrutura, eficácia e perfil de resistência, não oferece n enhum a vantagem em relação à lam ivudina. U m a com binação de e n tri­ citabina e tenofovir foi aprovada para o tratam en to da infecção pelo H IV e constitui u m a terapia de com binação atraente para a hepatite B; todavia, nem a entricitabina nem a com binação fo­ ram ainda aprovadas para a hepatite B. Vários agentes antivirais inicialm ente prom issores foram abandonados, em virtude de sua toxicidade (p. ex., a clevudina, que foi associada à ocorrência de m iopatia durante o seu desenvolvim ento clínico). C om o os an ti­ virais de ação direta foram tão bem -sucedidos no tratam ento da hepatite B crônica, as abordagens m enos convencionais - p. ex., m anipulação im unológica ou genética — provavelm ente não são competitivas.

Hepatite Crônica

controlados e randomizados, de grande porte, para registro de fármaco, que cons­ tituíram a base para a aprovação dos fármacos. Na maioria dos casos, esses dados não representam comparações diretas entre os fármacos, visto que as populações dos estudos foram diferentes, as variáveis basais dos pacientes nem sempre foram uniformes, e houve variação na sensibilidade e diversidade dinâmica dos ensaios para DNA do HBV. ADV, adefovir dipivoxila; PEG IFN, interferon a -2 a peguilado; LAM, lamivudina; TDF, fumarato de tenofovir desoproxila; TBV, telbivudina; ETV, entecavir.

RECOMENDAÇÕES PARA 0 TRATAMENTO Várias sociedades e g ru ­ pos qualificados de m édicos experientes elaboraram recom en­ dações para o tratam ento de pacientes com hepatite B crônica; as m ais im portantes e atualizadas (e isentas de apoio financeiro pelas com panhias farm acêuticas) são as da A m erican Association for the Study o f Liver Diseases (AASLD). E m bora haja pequenas diferenças nessas recom endações, surgiu um consenso na m aioria dos pontos im portantes (Q u a d ro 306.4). N enhum tratam ento é recom endado ou está disponível para os portadores de hepatite B inativa “não replicativa” (HBeAg indetectável, com níveis norm ais de ALT e de DNA do HBV < 103 U I/m L, docum entados de m odo seriado ao longo do tem po). N os pacientes com HBeAg detectável e níveis de DNA do HBV > 2 X 104 U I/m L , o tratam ento é reco­ m endado pela AASLD para aqueles com níveis de ALT acim a de 2x o lim ite superior da norm alidade (A EASL recom enda o tra ­ tam ento para pacientes HBeAg-positivos com níveis de DNA do HBV > 2 X 103 U I/m L e nível de ALT acim a do lim ite superior da norm alidade.) Para pacientes HBeAg-positivos com nível de ALT > 2x o limite superior da norm alidade, nos quais não existe a p ro ­ babilidade de respostas sustentadas e que poderiam necessitar de terapia durante m uitos anos, a terapia antiviral não é atualm ente recom endada. Esse padrão é com um d urante as prim eiras décadas de vida entre pacientes asiáticos infectados ao nascim ento; m es­ m o neste grupo, a terapia seria considerada para aqueles com > 40 anos de idade, níveis de ALT persistentem ente na extrem idade alta de duas vezes a faixa e/ou com história fam iliar de carcinom a hepatocelular, particularm ente se a biópsia hepática dem onstrar a existência de atividade necroinflam atória m oderada a grave ou fi­ brose. Neste grupo, a terapia antiviral deve ser instituída quando, por fim, a ALT torna-se elevada num a fase subsequente da vida. Para pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativa, nível de ALT > 2x o limite superior de norm alidade (acim a do lim ite supe­ rior da norm alidade, de acordo com a EASL) e DNA do HBV de > 2 X 103 U I/m L, recom enda-se a terapia antiviral. Se o nível de DNA do HBV for > 2 X 103 U I/m L e a ALT estiver 1 a > 2x o lim i­ te superior da norm alidade, deve-se considerar a biópsia hepática para ajudar a tom ar um a decisão quanto ao tratam ento se houver lesão hepática substancial (o tratam ento nesse subgrupo deve ser recom endado de acordo com as diretrizes da EASL, visto que os níveis de ALT estão elevados). Para pacientes com cirrose com pensada, nos quais foi d e ­ m onstrado que a terapia antiviral retarda a progressão clínica, recom enda-se o tratam ento, in d ep en d en tem en te do estado do HBeAg e do nível de ALT, contanto que o nível de DNA do HBV seja detectável em > 2 X 103 U I/m L (detectável em qualquer nível, de acordo com a EASL); recom enda-se a m onitoração sem terapia para aqueles com níveis de DNA do HBV de < 2 X 103 UI/m L, a não ser que a ALT esteja elevada. Para os pacientes com cirrose descom pensada, recom enda-se o tratam ento, independentem ente do estado sorológico e bioquím ico; contanto que o DNA do HBV seja detectável. Os pacientes com cirrose descom pensada devem ser avaliados com o candidatos para transplante de fígado. Entre os sete fárm acos disponíveis para a hepatite B, o PEG IFN suplantou a IFN padrão, o entecavir suplantou a lam ivudi­ na, e o tenofovir suplantou, p or sua vez, o adenofovir. O PEG IFN, o entecavir ou o tenofovir são recom endados com o terapia de prim eira linha (Q uadro 306.3). A PEG IFN requer terapia de duração lim itada, produz a m aior taxa de respostas do HBeAg de­ pois de 1 ano de terapia e não sustenta a ocorrência de m utações virais; entretanto, requer injeções subcutâneas e está associada a inconveniência e intolerabilidade. Os análogos de nucleosídios orais exigem terapia de longo prazo na m aioria dos pacientes, e, quando usadas isoladam ente, a lam ivudina e telbivudina p rom o­ vem a em ergência de m utações virais, enquanto o adefovir o faz

2575

QUADRO 306.4 1 Estado do HBeAg HBeAg- reativo

Recomendações para o tratam ento da hepatite B crônica3 Clínico

DNA do HBV (UI/mL)

ALT

Recomendações

b

> 2 X 104

< 2 x o LSNC

Nenhum tratam ento; m onitorar Em pacientes > 40, com história fam iliar de carcinom a hepatocelular e/ou ALT persistentem ente na extrem idade alta de duas vezes a faixa, a biópsia hepática pode ajudar na decisão quanto ao tratam ento

Hepatite crônica

> 2 x 104rf

> 2 X LSUd

Tratar6

Cirrose compensada

> 2 X 103

< ou > LSN

Tratar5 com agentes orais, e não com PEG IFN

< 2 x 103

> LSN

Considerar o tratam ento'

Detectável

< ou > LSN

Tratar8 com agentes orais®, e não PEG IFN, encam inhar para transplante de fígado

Cirrose descompensada

HBeAg-negativo

Indetectável

< OU > LSN

Observar; encam inhar para transplante de fígado

< 2 x 103

£ LSN

Portador inativo; não há necessidade de tratam ento

Hepatite crônica

>103

1 -> 2 X LSNrf

Considerar a biópsia hepática; tratar'1se a biópsia m ostrar a presença de inflamação m oderada a grave ou fibrose

Hepatite crônica

>104

> 2 x LSN"

Tratar"'

Cirrose compensada

> 2 x 103

< ou > LSN

Tratar8 com agentes orais, e não com PG IFN

b

< 2 x 103

> LSN

Considerar o tratam ento'

Detectável

< ou > LSN

Tratar'’ com agentes orais9, e não com PEG IFN; encam inhar para transplante de fígado

Indetectável

< ou > LSN

Observar; encam inhar para transplante de fígado

u(j

*A doença hepática tendem a ser leve ou clinicamente inativa; a maioria desses pacientes não é submetida a biópsia hepática.

y iu y jb iy

aCom base nas diretrizes práticas da American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). Exceto quando indicado em rodapés, essas diretrizes assemelham-se àquelas publicadas pela European Association for the Study of the Liver (EASL).

‘t)e acordo com as diretrizes da EASL, tratar se o DNA do HBV for > 2 x 10 3UI/mL e a ALT > LSN. 'Um dos potentes fármacos orais com maior barreira à resistência (entecavir ou tenofovir) ou a PEG IFN podem ser usados como terapia de primeira linha (ver o texto). Esses agentes orais, mas não a PEG IFN, devem ser usados para pacientes imunocomprometidos e refratários/intolerantes à interferona. A PEG IFN é administrada semanalmente por injeção subcutânea, durante 1 ano; os agentes orais são administrados diariamente, durante pelo menos 1 ano, e continuados indefinidamente ou até pelo menos 6 meses após soroconversão do HBeAg.

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b u i q j n + b i u

Cirrose descompensada

'De acordo com as diretrizes da EASL, os pacientes com cirrose compensada e DNA do HBV detectável em qualquer nível, mesmo com ALT normal são candidatos à terapia. A maioria das autoridades trata indefinidamente, mesmo na doença HBeAg-positiva, após soroconversão de HBeAg.

cEsse padrão é comum durante as primeiras décadas de vida em pacientes asiáticos infectados ao nascimento.

ffComo a emergência de resistência pode levar à perda do benefício dos agentes antivirais e a uma maior deterioração na cirrose descompensada, recomenda-se um esquema de baixa resistência monoterapia com entecavir ou tenofovir ou terapia de combinação com a lamivudina mais sujeita a resistência (ou telbivudina) mais adefovir. A terapia deve ser instituída de modo urgente. ''Como a soroconversão de HBeAg não é uma opção, a terapia tem por objetivo suprimir o DNA do HBV e manter um nível normal de ALT. A PEG IFN é administrada por injeção subcutânea semanal­ mente, durante um ano, é necessário ter cautela em basear-se em um intervalo de 6 meses pós-tratamento para definir uma resposta sustentada, visto que ocorre perda subsequente da maioria dessas respostas. Os agentes orais, entecavir ou tenofovir, são administrados diariamente, em geral indefinidamente ou, como ocorre muito raramente, até que as respostas virológicas e bioquímicas sejam acompanhadas de soroconversão de HBsAg. 'Para pacientes idosos e aqueles com fibrose avançada, considerar a redução do limiar do DNA do HBV para > 2 x 10 3 UI/mL. Nota: ALT, alanina aminotransferase; AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; EASL, European Association for the Study of the Liver; HBeAg, antígeno e da hepatite B; HBsAg, antígeno de superfície da hepatite B; HBV, vírus da hepatite B; PEG IFN, interferon peguilado; LSN, limites superiores da normalidade.

ligeiram ente m enos, e o entecavir (exceto em pacientes que já re­ ceberam lam ivudina) e o tenofovir o fazem raram ente ou nunca. Os agentes orais não exigem injeções, são m uito bem tolerados, levam a um a m elhora da histologia em 50 a 90% dos pacientes, suprim em m ais profundam ente o DNA do HBV do que o PEG IFN e são efetivos m esm o em pacientes que não respondem à terapia baseada no IFN. E m bora os agentes orais tenham m enos tendência a resultar em respostas do HBeAg du ran te o p rim e i­ ro ano de terapia, em com paração com a PEG IFN, o tratam ento com agentes orais tende a se estender além do prim eiro ano e, no final do segundo ano, produz respostas do HBeAg (e até m esm o respostas do HBsAg), com frequência com parável àquela obtida depois de 1 ano de tratam ento com PEG IFN (e sem os efeitos colaterais associados) (Q u a d ro 306.5). A pesar da segurança do adefovir e do tenofovir, recom enda-se a m onitoração da creati­ nina. Um a experiência substancial com a lam ivudina du ran te a gestação (ver anteriorm ente) não identificou nenhum a teratogenicidade. E m bora as interferonas não pareçam causar anom alias congênitas, elas possuem propriedades antiproliferativas e não devem ser usadas durante a gravidez. O adefovir d urante a g ra ­ videz não foi associado a defeitos congênitos; entretanto, pode haver um risco aum entado de a borto espontâneo. A inda não foram publicados dados sobre a segurança do entecavir d urante a gravidez. D ados suficientes em anim ais e dados lim itados em

2576

seres h um anos sugerem que a telbivudina e o tenofovir podem ser usados com segurança durante a gravidez. Em geral, exceto talvez para a lam ivudina, e até que se disponha de dados adicionais, os outros agentes antivirais para a hepatite B devem ser evitados ou usados com extrem a cautela durante a gravidez. C om o assinalado anteriorm ente, alguns m édicos preferem com eçar com PEG IFN, enquanto outros m édicos e pacientes pre­ ferem os agentes orais com o terapia de prim eira linha. Para os p a­ cientes com cirrose descom pensada, o surgim ento de resistência pode resultar em deterioração adicional e perda da eficácia anti­ viral. Por isso, nesse subgrupo de pacientes, é baixo o lim iar para confiar na terapia com u m perfil de resistência m uito favorável (p. ex., entecavir ou tenofovir) ou na terapia com binada (p. ex., la­ m ivudina ou telbivudina com adefovir). A PEG IFN não deve ser usada nos pacientes com cirrose com pensada ou descom pensada. Para os pacientes com hepatite B crônica em estágio term inal subm etidos a transplante de fígado, a reinfecção do novo fígado é quase universal na ausência de terapia antiviral. A m aioria dos pa ­ cientes se transform a em p ortadores virêm icos de alto nível com lesão hepática m ínim a. Antes da disponibilidade da terapia anti­ viral, um a proporção im previsível sofria de lesão hepática grave relacionada com a hepatite B, às vezes de hepatite tipo fulm inan­ te, ocasionalm ente de recapitulação rápida da hepatite B crôni­ ca grave original (Cap. 304). Porém , atualm ente a prevenção da

j

QUADRO 3 0 6 .5

Interferon peguilado v ersu s análogos nucleosídicos orais para o tratam ento da hepatite B crônica IFN PEG

Análogos nucleosídicos

Adm inistração

Injeção semanal

Diária, V0

Tolerabilidade

Pouco tolerada, monitoração intensiva

Bem tolerados, monitoração lim itada

Duração da terapia

Término em 48 semanas

> 1 ano, indefinida na maioria dos pacientes

Supressão m édia máxima do DNA do HBV

4,5 log10

6,9 log10

Efetivos no DNA do HBV em altos níveis (> 109 UI/mL)

Não

Sim

Durante 1 ano de terapia

Cerca de 30%

Cerca de 20%

Durante > 1 ano de terapia

Não aplicável

30% (ano 2) a 50% (ano 5)

17% em 5 anos

7% em 4 anos (lamivudina)

Durante 1 ano de terapia

3 a 4%

0 a 3%

Durante > 1 ano de terapia

Não aplicável

3 a 6% em 2 anos de terapia

Depois de 1 ano de terapia HBeAg-negativo

12% em 5 anos

3,5% em 5 anos

Nenhuma

Lamivudina: cerca de 30% no ano 1, cerca de 70% no ano 5

K

Soroconversão para HBeAG

HBeAg-negativo Supressão do DNA do HBV pós-tratam ento Perda do HBsAg

Resistência aos antivirais

Adefovir; 0% no ano 1, cerca de 30% no ano 5 Telbivudina: até 4% no ano 1 ,2 2 % no ano 2 Entecavir: < 1,2% até o ano 5

O s pacientes com coinfecção p o r H BV -H IV p o d e m ter doença hepática progressiva associada ao HBV e, ocasionalm ente, exacerbação acentuada da hepatite B que resulta da reconstitui­ ção im unológica após a terapia antirretroviral altam ente ativa. A lam ivudina nunca deve ser utilizada com o m onoterapia nos p a ­ cientes com infecção p or HBV-HIV, devido à rápida em ergência de resistência em am bos os vírus. O adefovir tem sido usado com sucesso para tratar a hepatite B crônica em pacientes coinfectados p o r HBV-HIV, p orém não é m ais considerado com o agente de prim eira linha para o HBV. O entecavir exibe baixo nível de atividade contra o H IV e pode resultar em seleção de resistência no HIV; p or esse m otivo, seu uso deve ser evitado na coinfecção p or HBV-HIV. O tenofovir e a com binação de tenofovir e e n tri­ citabina em um com prim ido constituem terapias aprovadas para o HIV, e representam escolhas excelentes para o tratam ento da infecção pelo HBV em pacientes coinfectados por HBV-HIV. Em geral, m esm o para pacientes coinfectados p or HBV-HIV que ain­ da não preenchem os critérios de tratam ento para a infecção pelo HIV, recom enda-se o tratam ento para am bos os vírus. Os pacientes com hepatite B crônica subm etidos a quim iote­ rapia citotóxica para o tratam en to de neoplasias m alignas, bem com o os pacientes tratados com terapia im unossupressora, anticitocinas ou fator de necrose tum oral apresentam um a replicação aum entada do HBV e expressão viral nas m em branas dos hepató­ citos durante a quim ioterapia acoplada com supressão da im uni­ dade celular. Q uando se suspende a quim ioterapia, esses pacientes correm alto risco de reativação da hepatite B, na m aioria das ve­ zes grave e ocasionalm ente fatal. Essa reativação de rebote repre­ senta a restauração da função das células T citolíticas contra um órgão-alvo enriquecido na expressão do HBV. Foi m ostrado que o tratam ento prévio com lam ivudina antes do início da quim io­ terapia reduz o risco de tal reativação. M uito provavelm ente, os agentes antivirais orais m ais recentes e m ais possantes funciona­ rão igualm ente bem e com um risco m ais baixo de resistência aos m edicam entos antivirais. A duração ideal da terapia antiviral após com pletar a quim ioterapia não é conhecida, porém um a aborda­ gem sugerida consiste em 6 meses para portadores de hepatite B inativa e terapia de m aior duração em pacientes com níveis basais de DNA do HBV de > 2 X 103 U I/m L, até que sejam preenchidos os parâm etros finais clínicos padrões (Q uadro 306.4).

Tenofovir: 0% até o ano 3 Uso na cirrose, transplante, imunossuprim ido

Não

Sim

Custo, 1 ano de terapia

++++

+ a ++

Nota: HBV, vírus da hepatite B; HBeAg, antígeno e da hepatite B; HBsAg, antígeno de superfície da hepatite B; UI/mL, unidades internacionais por mililitro; IFN PEG, interferon peguilado.

hepatite B recorrente após transplante de fígado foi conseguida definitivam ente pela com binação de im unoglobulina p ara h epati­ te B com um dos análogos orais dos nucleosídios ou nucleotídios (Cap. 310). Para pacientes tratados com os agentes orais m ais sujeitos à resistência (lam ivudina, telbivudina) ou m enos potentes (adefo­ vir), a avaliação da resposta dentro de 24 sem anas (48 sem anas para o adefovir) pode identificar os indivíduos com alto risco de resposta inadequada e resistência de escape (isto é, presença de virem ia detectável residual). Q uando essas respostas inadequadas são identificadas, pode-se acrescentar um segundo agente sem re ­ sistência cruzada, ou o fárm aco inicial pode ser substituído p or um agente mais potente. Essa abordagem de “roteiro” tornou-se irrelevante com o uso da atual geração de agentes altam ente p o ­ tentes de baixa resistência, o entecavir e o tenofovir. M esm o as­ sim, dentro de 24 sem anas, se o DNA do HBV ultrapassar 2 X 103 UI/m L, é aconselhável passar para um fárm aco diferente ou acrescentar um segundo agente.

■ HEPATITE D (HEPATITE DELTA) CRÔNICA A hepatite D (H D V ) crônica po d e a co m p an h a r um a co-infecção aguda com HBV, porém com um ritm o nunca m ais alto que o da cro­ nicidade da hepatite B aguda. Isto é, apesar de a coinfecção por HDV poder aum entar a gravidade da hepatite B aguda, o H D V não aum en­ ta a probabilidade de progressão para hepatite B crônica. Entretanto, quando ocorre um a superinfecção H D V em um a pessoa já infectada cronicam ente pelo HBV, a infecção p or H D V a longo prazo constitui a regra, e um agravam ento da doença hepática será a conseqüência esperada. Exceto no que concerne à gravidade, a hepatite B crônica mais D com porta características clínicas e laboratoriais sem elhantes às observadas na hepatite B crônica isolada. A hepatite crônica rela­ tivam ente grave e progressiva, com ou sem cirrose, constitui a regra, sendo um a hepatite crônica leve a exceção. O casionalm ente, um a hepatite leve ou m esm o, em bora raram ente, o estado de p o rtad o r inativo ocorre nos pacientes com hepatite B crônica m ais D, p o d en ­ do a doença tornar-se indolente após vários anos de infecção. Uma característica sorológica diferencial da hepatite D crônica é a p resen­ ça na circulação de anticorpos para os m icrossom os de fígado-rim (anti-LKM ); entretanto, o anti-LKM observado na hepatite D, anti-LKM3, é dirigido contra a u ridina difosfato glicuronosiltransferase, sendo distinto do anti-LK M I observado nos pacientes com hepatite autoim une e em um subgrupo de pacientes com hepatite C crônica (ver adiante). As características clínicas e lab o rato riais da infecção crônica pelo HBV são resu m id as no C apítulo 304.

TRATAMENTO

Hepatite D crônica

A conduta terapêutica não foi bem -definida. Os glicocorticoi­ des são ineficazes e não são usados. Os ensaios experim entais prelim inares com IF N -a sugeriram que as doses convencionais e durações da terapia reduzem os níveis de RNA do HBV e a ati­ vidade das am inotransferases apenas transitoriam ente durante o tratam ento, porém não exercem qualquer im pacto sobre a histó­ ria natural da doença. Em contrapartida, a IF N -a em altas doses (9 m ilhões de unidades 3x/sem ana) durante 12 meses pode estar associada a um a perda sustentada da replicação de HBV e m elho­ ra clínica em até 50% dos pacientes. Além disso, observou-se que o im pacto benéfico do tratam ento persiste p o r 15 anos e está as­ sociado a um a redução no grau de necrose hepática e inflam ação, reversão da fibrose avançada (estágio aprim orado) e depuração do RNA do HBV em alguns pacientes. U m a abordagem sugerida é a terapia com IFN em altas doses e a longo prazo por pelo m e­ nos 1 ano, e, nos indivíduos que respondem , o prolongam ento da terapia até ocorrer depuração do RNA do HBV e do HBsAg. Foi tam bém constatado que a PEG IFN é efetiva no tratam ento no da hepatite D crônica, e é provável que passe a constituir um substi­ tuto mais conveniente para a IFN padrão. N enhum dos agentes antivirais análogos de nucleosídios para a hepatite B é eficaz na hepatite D. Nos pacientes com hepatopatia em estágio term inal secundária à hepatite D crônica, o transplante de fígado tem sido efetivo. Se a hepatite D recidivar no novo fígado sem a expressão de hepatite B (um perfil sorológico incom um nas pessoas im unocom petentes, porém freqüente nos pacientes transplantados), a lesão hepática será lim itada. De fato, o resultado do transplante para hepatite D crônica é superior ao obtido para a hepatite B crô­ nica; nesses pacientes, indica-se a com binação de im unoglobulina anti-hepatite B e terapia com análogos de nucleosídios para a h e ­ patite B (Cap. 310).

■ HEPATITE C CRÔNICA Independentem ente da m odalidade epidem iológica de aquisição da infecção pelo vírus da hepatite C (H CV ), a hepatite crônica acom ­ panha a hepatite C aguda em 50 a 70% dos casos; a infecção crônica é com um m esm o naqueles com norm alização dos níveis das a m i­ notransferases após hepatite C aguda, am pliando p ara 85% a p ro ­ babilidade de infecção crônica pelo H C V após a hepatite C aguda. Até recentem ente, havia poucos indícios para explicar as diferenças associadas à infecção crônica, no hospedeiro, quando foi identifica­ da um a variação em um polim orfísm o de nucleotídio único (SNP) no crom ossom o 19, o IL28B (que codifica a interferona-A.3), que distingue entre indivíduos que respondem e aqueles não respondem à terapia antiviral (ver adiante). As m esm as variantes tiveram um a correlação cm a resolução espontânea após a infecção aguda: 53% no genótipo C/C, 30% no genótipo C/T, porém apenas 23% no ge­ nótipo T/T. Em pacientes com hepatite C crônica a com panhados d urante 20 anos, ocorre progressão para cirrose em cerca de 20 a 25%. Isso acontece m esm o em pacientes com hepatite crônica e quadro clíni­ co relativam ente leve, incluindo aqueles sem sintom as, apenas com elevações m odestas da atividade das am inotransferases e com hepa­ tite crônica leve n a biópsia hepática. M esm o em coortes de pacien­ tes bem com pensados com hepatite C crônica encam inhados para ensaios de pesquisa clínica (sem com plicações da doença hepática crônica e com função hepática de síntese norm al), a prevalência de cirrose pode atingir 50%. Os casos de hepatite C são, em sua m aio­ ria, identificados inicialm ente em pacientes assintom áticos que não apresentam história de hepatite C aguda (p. ex., aqueles descobertos quando tentavam doar sangue, quando estavam realizando exames de laboratório com o parte de um a aplicação para seguro de vida, ou com o resultado de exames laboratoriais de rotina). A fonte de infec­ ção pelo HCV em m uitos desses casos não é definida, porém um a exposição percutânea já esquecida em um passado rem oto pode ser evidenciada em um a proporção substancial e, provavelm ente, é res­

ponsável pela m aioria das infecções; a m aior parte dessas infecções foi contraída nas décadas de 1960 e 1970, acabando po r cham ar a atenção clínica décadas m ais tarde. C erca de 33% dos pacientes com hepatite C crônica possuem um a atividade das am inotransferases n orm al ou quase norm al; 33 a 50% desses pacientes sofrem de hepatite crônica à biópsia hepática, porém o grau de lesão hepática e o estágio de fibrose tendem a ser leves na grande m aioria dos casos. Em alguns casos, foi relatada um a lesão hepática mais grave - até m esm o, em bora raram ente, cirrose, mais provavelm ente com o resultado de atividade histológica prévia. Entre os pacientes com atividade persistente norm al das am inotrans­ ferases dem onstrada por um período > 5-10 anos, foi constatado que a progressão histológica é rara; contudo, cerca de 25% dos pacientes com atividade norm al das am inotransferases experim entam eleva­ ções subsequentes dessas enzim as, po d en d o a lesão histológica ser progressiva após o reinicio da atividade b ioquím ica anorm al. Por isso, o m onitoram ento clínico contínuo é indicado m esm o aos p a ­ cientes com atividade norm al das am inotransferases. N ão obstante essa velocidade substancial de progressão da h epa­ tite C crônica e o fato de que a insuficiência hepática pode resultar da hepatite C crônica em estágio term inal, o prognóstico a longo prazo para a hepatite C crônica na m aioria dos pacientes é relativam ente benigno. Foi m ostrado que, ao longo de 10-20 anos entre os pacien­ tes com hepatite C crônica transfusional, a m o rtalidade não difere da observada em um a população equivalente de pacientes transfundidos nos quais não se instala a h epatite C. A m orte no grupo com hepatite resulta m ais provavelm ente de insuficiência hepática, e a descom pensação hepática pode ocorrer em cerca de 15% desses pacientes ao longo de um p eríodo de um a década, porém a m aioria (quase 60%) dos pacientes continua assintom ática e bem -com pensada, sem seqüelas clínicas de hepatopatia crônica. De m odo global, a hepatite C crônica tende a ser m uito lenta e insidiosam ente p ro ­ gressiva, ou não evidencia q ualquer progressão, na grande m aioria dos pacientes - enquanto, em cerca de 25% dos casos, a hepatite C crônica progredirá eventualm ente para cirrose em estágio term inal. De fato, sabendo que a infecção pelo H C V é tão prevalente e que um a alta proporção dos pacientes p ro g rid e inexoravelm ente para hepatopatia em estágio term inal, a hepatite C constitui a indicação mais freqüente para transplante de fígado (Cap. 310). O s problem as de encam inham ento p o d em ser responsáveis pelos resultados mais som brios descritos nos grupos de pacientes relatados a pa rtir de cen­ tros de assistência terciários (progressão de 20 anos de > 20%) versus os resultados m ais benignos dem onstrados em grupos de pacientes m onitorados desde a hepatite aguda inicial associada aos hem ocom ­ ponentes ou identificados em instituições com unitárias (progressão de 20 anos em apenas 4 a 7%). E ntretanto, ainda são inexplicadas as enorm es variações na progressão relatada para cirrose, de 2 % ao longo de 17 anos em um a população de m ulheres com infecção pela hepatite C contraída p or m eio de im unoglobulina anti-D c ontam i­ nada até 30% durante < 1 1 anos em receptores de im unoglobulina intravenosa contam inada. A progressão da doença hepática nos pacientes com hepatite C crônica foi relatada com o a m ais provável em pacientes com idade m ais avançada, duração m ais prolongada da infecção, estágio e grau histológico avançados, genótipo 1 , diversidade quase-espécie mais complexa, m aior quantidade de ferro hepático, outros distúrbios he­ páticos concom itantes (hepatopatia alcoólica, hepatite B crônica, h e ­ m ocrom atose, deficiência de a r antitripsina e esteatoepatite), infec­ ção pelo HIV e obesidade. E ntre essas variáveis, porém , a duração da infecção parece ser a m ais im portante, e algum as das outras refletem provavelmente, até certo ponto, a duração da doença (p. ex., diversi­ dade das quase-espécies, acúm ulo hepático de ferro). N enhum a o u ­ tra característica epidem iológica ou clínica da hepatite C crônica (p. ex., gravidade da hepatite aguda, nível de atividade das am inotransfe­ rases, nível de HCV RNA, presença ou ausência de icterícia durante a hepatite aguda) é preditiva do resultado eventual. N ão obstante, a n a ­ tureza relativam ente benigna da hepatite C crônica com o passar do tem po em m uitos pacientes, a cirrose após hepatite C crônica esteve associada ao surgim ento subsequente, após várias décadas, de carci­ nom a hepatocelular (Cap. 88); a taxa norm al de CH C nos pacientes

cirróticos com hepatite C é de 1 a 4%, ocorrendo principalm ente nos pacientes que tiveram infecção pelo HCV p or 30 ou mais. Talvez o m elhor indicador prognóstico da hepatite C crônica seja a histologia hepática; o ritm o de fibrose hepática pode ser lento, m o ­ derado ou rápido. Os pacientes com necrose e inflam ação leve assim com o os com fibrose lim itada c om portam excelente prognóstico e progressão lim itada para cirrose. Em contrapartida, entre os pacien­ tes com atividade necroinflam atória ou fibrose m o d erad a a grave, incluindo necrose septal ou confluente, a progressão para fibrose é altam ente provável ao longo de um p eríodo de 10-20 anos. E ntre os pacientes com cirrose com pensada associada à hepatite C, a taxa de sobrevida de 10 anos aproxim a-se de 80%; a m ortalidade ocorre com um ritm o de 2 a 6% ao ano, a descom pensação com um ritm o de 4 a 5% ao ano, e, com o já assinalado, o CH C com um ritm o de 1 a 4% ao ano. O C apítulo 304 fornece u m a d iscussão d a p ato g en ia d a lesão hepática em pacientes com hep atite C crônica. As características clínicas da hepatite C crônica são sem elhan­ tes às descritas anteriorm ente para a hepatite B crônica. Em geral, a fadiga é o sintom a m ais com um ; a icterícia m o stra-se rara. As com plicações extra-hepáticas da hepatite C crônica m ediadas p o r im unocom plexos são m enos com uns que na hepatite B crônica (não obstante o fato de os ensaios para im unocom plexos serem positivos com frequência nos pacientes com hepatite C crônica), com exce­ ção da crioglobulinem ia m ista essencial (Cap. 304), que está ligada à vasculite cutânea e glom erulonefrite m em branoproliferativa, bem com o a distúrbios linfoproliferativos, com o o linfom a de células B e a gam opatia m onoclonal inexplicada. Além disso, a hepatite C crônica tem sido associada a com plicações extra-hepáticas não relacionadas à lesão por im unocom plexos, incluindo síndrom e de Sjõgren, líquen plano, porfiria cutânea tardia, diabetes m elito tipo II e síndrom e m e­ tabólica (incluindo resistência à insulina e esteato-hepatite). As características laboratoriais da hepatite C crônica são sem e­ lhantes às dos pacientes com hepatite B crônica, porém os níveis das am inotransferases tendem a flutuar m ais (o p adrão episódico característico de atividade das am inotransferases) e a ser m ais b a i­ xas, especialm ente nos pacientes com doença de longa duração. Um achado interessante e ocasionalm ente desconcertante nos pacientes com hepatite C crônica é a presença de autoanticorpos. R aram ente os pacientes com hepatite autoim une (ver adiante) e hiperglobulinem ia possuem im unoensaios falsos positivos para anti-HCV. Por outro lado, alguns pacientes com hepatite C crônica confirm ada sorologicam ente possuem anti-KLM circulante. Esses anticorpos são anti-K L M l, conform e visualizados nos pacientes com hepatite a u ­ toim une tipo 2 (ver adiante), sendo dirigidos contra um a seqüência com 33 am inoácidos do citocrom o P450 IID 6. A ocorrência de anti-LKM1 em alguns pacientes com hepatite C crônica pode resultar da hom ologia de seqüência parcial entre o epitopo reconhecido p or anti-LK M I e dois segm entos da poliproteína do HCV. Além disso, a presença desse autoanticorpo em alguns pacientes com hepatite C crônica sugere que a au toim unidade pode desem penhar um papel p roem inente na patogenia da hepatite C crônica. As características h istopatológicas da h e p atite C crônica, especialm ente as que dife­ renciam a h epatite C da hepatite B, são descritas no C apítulo 304.

TRATAMENTO

Hepatite C crônica

A terapia para a hepatite C crônica evoluiu su bstancialm ente nessas duas décadas, desde a in trodução do IF N -a para essa in ­ dicação. Por ocasião de sua aprovação inicial, a IF N -a foi adm i­ nistrada p o r injeção subcutânea, 3 vezes p o r sem ana, d urante 6 meses, porém alcançou um a resposta virológica sustentada, RVS (Fig. 306.2) (redução do RNA do H C V para níveis indetectáveis por PCR quando m edidos dentro de > 6 m eses após o térm ino da terapia), inferior a 10%. A duplicação da duração da terapia - p o ­ rém sem aum entar a dose, nem m odificar os preparados de IFN - aum entou a taxa de RVS para cerca de 20%, e a adição, a este esquema, de ribavirina diária, um nucleosídio da guanosina oral, aum entou a taxa de RVS para 40%. Q uando usada isoladam ente, a

ribavirina é ineficaz e não reduz os níveis de HCV RNA; en tretan ­ to, esse fárm aco aum enta a eficácia da IFN ao reduzir a probabi­ lidade de recidiva virológica após a obtenção de um a resposta no final do tratam ento (RFT) (Fig. 306.2) (resposta m edida durante o tratam ento e m antida até o final). O s m ecanism os propostos para explicar o papel da ribavirina consistem em redução direta sutil da replicação do HCV, inibição da atividade da inosina m onofosfato desidrogenase do hospedeiro (e depleção associada das reservas de guanosina), m odulação im une, indução de catástrofe m utacional virológica e aum ento da expressão gênica estim ulada pela interferona. A terapia com interferon resulta em ativação da via de transdução de sinal JAKSTAT, que culm ina na elaboração intracelular de genes e seus produtos gênicos, que possuem p ro ­ priedades antivirais. As proteínas da hepatite C inibem a sinali­ zação JAK-STAT em várias etapas ao longo da via, e o interferon exógeno restaura a expressão dos genes estim ulados pelo interfe­ ron e seus efeitos antivirais. O padrão atual de tratam ento consiste na com binação de IFN peguilado (PEG IFN) de ação longa e ribavirina, que representa um a responsividade aum entada (frequência da RVS) que atinge 55% de m odo global, > 40% nos genótipos 1 e 4 e > 80% nos ge­ nótipos 2 e 3. E ntretanto, m uitas lições im portantes sobre a terapia antiviral para a hepatite C crônica foram aprendidas a p a rtir da experiência com a m onoterapia com IFN e a terapia com binada com IFN -ribavirina. M esm o na ausência de respostas bioquím i­ cas e virológicas, ocorre m elhora histológica em cerca de 75% dos pacientes tratados. Na hepatite C crônica, diferentem ente do que ocorre na hepatite B, as respostas à terapia não são acom panhadas por elevações transitórias das am inotransferases sem elhantes às da hepatite aguda. Pelo contrário, os níveis de ALT caem acentuada­ m ente durante a terapia. Até 90% das respostas virológicas são ob­ tidas ao longo das 12 prim eiras sem anas de terapia; daí em diante, as respostas são raras. A m aioria das recaídas ocorre ao longo das 12 prim eiras sem anas após o tratam ento. As respostas virológicas sustentadas são bastante duráveis. ALT norm al, m elhora de his-

S em a n a s ap ó s o início da terapia

Figura 306.2 Respostas virológicas durante um ciclo de terapia antiviral de 48 semanas em pacientes com hepatite C, de genótipo 1 ou 4 (para os genótipos 2 ou 3, o ciclo deve ser 24 semanas). Os pacientes que não respon­ dem podem ser classificados em indivíduos com resposta nula (redução do RNA do HCV de < 2 log10 UI/mL) ou resposta parcial (redução do RNA do HCV de > 2 log10 UI/mL, porém não suprimida até níveis indetectáveis) com 24 semanas de terapia. Nos indivíduos que respondem, o RNA do HCV pode tornar-se indetectável, conforme demonstrado por ensaios de amplicação sensíveis, dentro de 4 semanas (RVR, res­ posta virológica rápida); pode ser reduzido em > 2 log10 UI/mL dentro de 12 semanas (resposta virológica precoce, RVP; se o nível de RNA do HCV for indetectável dentro de 12 semanas, a designação é de RVP "com pleta’’); ou no final da terapia, com 48 semanas (RTF, resposta ao tratamento final). Nos indivíduos que respondem, se o nível de RNA do HCV permanecer indetectável por 24 semanas após uma RTF, na semana 72, o paciente apresenta resposta virológica sustentada (RVS); entretanto, se o RNA do HCV novamente se tornar detectável, considera-se a ocorrência de reci­ diva. (Reproduzida, com autorização, de Marc G. Ghany, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health and the American Association for the Study of Liver Diseases Hepatology 4 9 :1 3 3 5 ,2 0 0 9 )

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2580

tologia e ausência do RNA do HCV no soro e fígado e no fígado foram docum entadas um a década após a terapia bem -sucedida, e as “recidivas” dentro de 2 anos após a obtenção de respostas sus­ tentadas são quase desconhecidas. Por conseguinte, um a RVS à terapia antiviral para a hepatite C crônica é eqüivale a um a cura. As variáveis relacionadas com o paciente que tendem a se correlacionar com um a responsividade virológica sustentada à terapia baseada na IFN incluem genótipo favorável (genótipos 2 e 3 em oposição aos genótipos 1 e 4), baixo nível basal de RNA do H CV (< 2 m ilhões de cópias/m L, o que eqüivale a cerca de 800.000 UI/m L, a atual convenção de quantificação), hepatite his­ tologicam ente leve e fibrose m ínim a, idade de < 40 anos, ausên­ cia de obesidade, bem com o de resistência à insulina e diabetes m elito tipo II, sexo fem inino. Os pacientes com cirrose podem responder, porém eles têm m enos tendência a fazê-lo. Os estu­ dos de terapia com binada com IF N -ribavirina m ostraram que, nos pacientes com o genótipo 1 , a terapia deve d urar um total de 48 sem anas, enquanto naqueles com os genótipos 2 e 3, é sufi­ ciente um ciclo de 24 sem anas de terapia (em bora observações m ais recentes perm itam um a adaptação aprim orada da duração do tratam ento com base na velocidade de resposta, ver adiante). A taxa de resposta em afro-am ericanos é desapontadoram ente bai­ xa p or m otivos que não estão totalm ente elucidados. U m a m aior proporção com o genótipo 1 , um a cinética viral inicial m ais lenta durante a terapia, o com prom etim ento da im unidade específica contra o HCV e diferenças genéticas recentem ente identificadas nos alelos IL28B do hospedeiro, descritas adiante, contribuem potencialm ente para a baixa responsividade observada nos afro-am ericanos, sem contudo explicá-la po r completo. A taxa de res­ posta em pacientes latino-am ericanos tam bém é baixa, apesar do fato de que a frequência do alelo IL28B favorável é tão com um nos pacientes hispânicos quanto nos brancos. Além disso, a probabi­ lidade de um a resposta sustentada é m aior se a adesão ao esque­ m a de tratam ento for alta (isto é, quando os pacientes recebem > 80% das doses de IFN e de ribavirina e continuam o tratam ento durante > 80% da duração prevista da terapia). O utras variáveis relatadas que se correlacionam com um aum ento da responsi­ vidade incluem curta duração da infecção, baixa diversidade de quase-espécies de HCV, im unocom petência, ausência de esteatose hepática e de resistência à insulina e baixos níveis hepáticos de ferro. Os níveis elevados de RNA do HCV, a presença de doença hepática histologicam ente m ais avançada e a alta diversidade de quase-espécies estão sem pre associados a um a duração avançada da infecção, que pode constituir a única variável clínica m ais im ­ portante para determ inar a responsividade à IFN. O fato irônico, portanto, é que os pacientes cuja doença tem m enos probabilida­ de de progredir são os que têm m aior probabilidade de responder à interferona, e vice-versa. A lterações genéticas no vírus podem explicar as diferenças observadas na responsividade ao tratam en to em alguns pacien­ tes (p. ex., entre os pacientes com genótipo lb, a responsividade à IFN é intensificada naqueles com m utações de substituição de am inoácidos no gene 5A das proteínas não estruturais). C o n ­ form e descrito anteriorm ente na discussão sobre a recuperação espontânea da hepatite C aguda foi constatado que as variantes gênicas de interferon descobertas recentem ente em estudos de am pla associação gênica possuem im pacto substancial sobre a responsividade dos pacientes com genótipo 1 à terapia antiviral. Em estudos de pacientes tratados com PEG IFN e ribavirina, as variantes do IL28B que codificam a IFN-X3 (um a IFN tipo III, cujos receptores estão m ais distribuídos distintam ente do que os receptores de IF N a e mais concentrados n os hepatócitos) correlacionam -se significativam ente com a responsividade. Os pacientes hom ozigóticos para o alelo C nesse locus apresentam m aior fre­ quência de obter um a RVS (cerca de 80%), e nquanto os h o m o ­ zigotos para o alelo T nesse locus tem m enos tendência a obter um a RVS (cerca de 25%) e aqueles heterozigotos nesse locus (C/T) exibem um nível interm ediário de responsividade (RVS em cer­

ca de 35%). A constatação de que C /C é com um nos brancos de ancestralidade europeia e ainda m ais nos japoneses, porém raro nos afro-am ericanos ajuda a explicar as diferenças observadas na responsividade entre esses grupos populacionais. Os efeitos colaterais da terapia com IFN foram descritos an ­ teriorm ente, na seção sobre o tratam en to da hepatite B crônica. O efeito colateral m ais pronunciado da terapia com ribavirina é a hemólise; pode ser prevista um a redução na hem oglobina em até 2-3 g ou no hem atócrito em 5 a 10%. Um a proporção pequena e imprevisível de pacientes experim enta hem ólise ativa e profunda, resultando em anem ia sintom ática; po r isso, o atento m onitora­ m ento dos exames de sangue é crucial, devendo a ribavirina ser evitada nos pacientes com anem ia ou hem oglobinopatias e n a ­ queles com co ronariopatia ou doença vascular encefálica, nos quais a anem ia pode desencadear um evento isquêmico. Q uando ocorre anem ia sintom ática, podem ser necessárias reduções na dose de ribavirina ou o acréscim o de eritropoietina para elevar os níveis de eritrócitos; foi constatado que a eritropoietina m elhora a qualidade de vida dos pacientes, m as não a probabilidade de atin­ gir um a RVS. Se a ribavirina for interrom pida durante a terapia, as taxas de RVS declinam , porém a responsividade pode ser m antida enquanto a ribavirina não for interrom pida e contanto que a dose de ribavirina total ultrapasse 60% da dose planejada. Além disso, a ribavirina, que é excretada pelos rins, não deve ser usada em pa ­ cientes com insuficiência renal; o fárm aco é teratogênico, im pe­ dindo o seu uso durante a gravidez e exigindo o uso escrupuloso de contracepção eficiente durante a terapia (as interferonas estão tam bém contraindicadas d urante a gravidez, em virtude de suas propriedades antiproliferativas). A ribavirina pode causar tam bém congestão nasal e torácica, p ru rid o e desencadeam ento de gota. A terapia com binada com IFN -ribavirina é mais difícil de ser tolerada que a m onoterapia com IFN. Em um grande ensaio clínico de terapia com binada ver­ sus m onoterapia, entre aqueles incluídos no grupo de tratam ento de 1 ano, 21% do grupo com binado (apenas 14% do grupo da m o ­ noterapia) tiveram que suspender o tratam ento, enquanto 26% do grupo com binado (porém apenas 9% do g rupo da m onoterapia) necessitaram de reduções posológicas. Os estudos de cinética viral m ostraram que, não obstante a m eia-vida dos virions no soro ser de apenas 2-3 h, o nível de HCV é m antido por alta taxa de replicação de 1012 virions da hepatite C po r dia. A IF N -a bloqueia a produção ou liberação de virions com um a eficácia que se torna m aior quando as doses do m edi­ cam ento são aum entadas; além disso, a taxa de m orte calculada para as células infectadas durante a terapia com IFN está inver­ sam ente relacionada com a carga viral; os pacientes com taxa de m orte m ais rápida dos hepatócitos infectados têm m ais ten d ên ­ cia a obter níveis indetectáveis de RNA do HCV em 3 meses; na prática, a incapacidade de obter um a resposta virológica precoce (RVP), um a redução de > 2-log10 do RNA do HCV na sem ana 12, antecipa um a incapacidade de atingir um a RVS subsequente. De form a sem elhante, os pacientes nos quais o RNA do H CV torna-se indetectável dentro de 4 sem anas [isto é, que obtém um a resposta virológica rápida (RVR)] têm um a probabilidade m uito alta de ob­ ter um a resposta virológica sustentada (Fig. 306.2). Por conseguin­ te, para atingir um a rápida depuração viral do soro e do fígado, foi recom endada a terapia de indução em altas doses. Todavia, na prática, a indução com terapia baseada na IFN em alta dose não tem produzido taxas de resposta sustentada mais elevadas.

TRATAMENTO DE ESCOLHA Para o tratam en to da hepatite C crô­ nica, as IFN padrão foram suplantadas, na atualidade, pelas PEG IFN. As PEG IFN apresentam tem pos de elim inação até sete vezes m ais longas que o das IFN convencionais (isto é, m eia-vida subs­ tancialm ente m ais longa) e alcançam concentrações prolongadas, perm itindo a sua adm inistração um a única vez (em lugar de três vezes) p or sem ana. Em lugar dos freqüentes picos do fárm aco (as­ sociados a efeitos colaterais) e dos valores m ínim os (quando o fár­ m aco está ausente), associados à adm inistração freqüente das IFN

QUADRO 306.6 Interferon a -2 a e a -2b peguilado para a hepatite crônica C PEG IF N -a2b

PEG IFN -«2a

Tamanho do PEG

Linear de 12 kD

Ramificado de 40 kD

Meia-vida de eliminação

54 horas

65 horas

Depuração

725 m L/hora

60 mL/hora

Dose

1,5 |xg/kg (com base no peso corporal)

180 fxg

Armazenamento

Tem peratura ambiente

Refrigerado

Genótipo 1

800-1 400 m ga

1.000-1 200 m g6

Genótipos 2/3

800 mg

800 mg

Genótipo 1

48 semanas

48 semanas

Genótipos 2/3

48 sem anasc

24 semanas

54%

56%

Genótipo 1

40 a 42%

41 a 51%

Genótipos 2/3

82%

76 a 78%

Dose de ribavirina

Duração da terapia

Eficácia do tratam ento de combinação

aNo ensaio clínico para obtenção de registro para a PEG IFN-a2b mais ribavirina, o esquema ótimo foi de 1,5 n_g de PEG IFN mais 800 mg de ribavirina; entretanto, uma análise post hoc desse estudo sugeriu que as doses mais altas de ribavirina são melhores. Em ensaios clínicos subsequentes de PEG IFN-a2b com ribavirina em pacientes com o genótipo 1, foram validadas as seguintes doses diárias de ribavirina: 800 mg para pacientes com peso < 65 kg, 1.000 mg para pacientes com peso de > 65-85 kg, 1.200 para pacientes com peso de > 85-105 kg, e 1.400 mg para pacientes com peso > 105 kg.

Hepatite Crônica

de ação curta, a adm inistração de PEG IFN resulta em concentra­ ções mais estáveis e sustentadas do fárm aco ao longo do tem po. A m onoterapia com PEG IFN um a vez por sem ana é duas vezes m ais efetiva do que a m onoterapia com o seu equivalente IFN padrão, aproxim a-se da eficácia da com binação de IFN padrão m ais ribavirina e é tão bem tolerada quanto as IFN convencionais, sem apresentar trom bocitopenia e leucopenia de tratam ento mais difícil do que IFN convencionais. Todavia, o atual padrão de tra ta ­ m ento consiste em um a com binação de PEG IFN m ais ribavirina. Dispõe-se de duas PEG IFN: a PEG IFN a 2 b e a2a. A PEG IFN a -2 b consiste em um a m olécula de PEG linear de 12-kD li­ gada à IFN a-2b, enquanto a PEG IFN a -2 a consiste em um a m o ­ lécula de PEG ram ificada maior, de 40kD, ligada à IF N a-2a; em virtude de seu m aior tam anho e m en o r volum e de distribuição extravascular, a PEG IF N a-2 a pode ser a d m in istrad a em um a dose uniform e, independentem ente do peso, enquanto a dose da PEG IF N a-2a m enor, que apresenta um volum e de distribuição m uito maior, precisa ser baseada no peso (Q u ad ro 306.6). N o e n ­ saio clínico para obtenção do registro para a PEG IF N -a2 b mais ribavirina, o m elhor esquem a foi de 48 sem anas de 1,5 (xg/kg de PEG IFN lx/sem ana m ais 800 m g de ribavirina diariam ente. Um a análise p o st hoc sugeriu que a posologia baseada no peso corporal para a ribavirina poderia ser mais eficaz que a dose fixa de 800 m g utilizada no estudo. No prim eiro ensaio para o registro da PEG IF N -a2a mais ribavirina, o m elhor esquem a foi o de 48 sem anas de 180 |xg de PEG IFN m ais 1.000 m g (para os pacientes < 75 kg) a 1.200 m g (para os pacientes > 7 5 kg) de ribavirina. Respostas virológicas sustentadas de 54 e 56% foram relatadas nesses dois estudos, respectivam ente. U m estudo subsequente de PEG IFN a 2a m ais ribavirina m ostrou que, para os pacientes com os genó­ tipos 2 e 3, um a duração de 24 sem anas e um a dose de ribavirina de 800 mg foram suficientes. Entre os três estudos, para pacien­ tes no braço de tratam ento ótim o, as taxas de RVS para pacientes com o genótipo 1 foram de 42 a 51%, e, para os pacientes com genótipos 2 e 3, as taxas foram de 76 a 82%. E ntre os genótipos 2 e 3, o genótipo 3 é m ais refratário, e alguns autores prolongariam a terapia p or um p eríodo pleno de 48 sem anas nos pacientes com esse genótipo, especialm ente se já d em onstram fibrose ou cirrose hepática avançada e/ou altos níveis de RNA do HCV. N os ensaios iniciais para obter o registro da com binação de PEG IFN m ais ribavirina, am bos os esquem as com binados de PEG IFN foram com parados à IF N -a2b convencional mais rib a ­ virina. Os efeitos colaterais da com binação do esquem a com PEG IF N -a2b eram com paráveis aos do esquem a da com binação de IFN convencional; no entanto, quando o esquem a da com binação de PEG IF N -a2a era com parado ao esquem a com binado de IFNa 2b convencional, os sintom as sem elhantes à gripe e a depressão eram m enos com uns no g ru p o da com binação com PEG IFN. Em bora a determ inação dos efeitos colaterais ten h a sido diferente entre os estudos dos dois m edicam entos, quando cada um deles foi testado contra a IF N -a2b padrão m ais ribavirina, a com bina­ ção de PEG IF N -a2a mais ribavirina pareceu ser m ais bem tolera­ da. Em um ensaio clínico com parativo recente das duas PEG IFN (o ensaio clínico “IDEAL”), foi constatado que as duas PEG IFN são com paráveis na sua eficácia (obtenção de RVS) (Fig. 306.3) e tolerabilidade, em bora a cefaleia, a náusea, a febre, a mialgia, a d e­ pressão e a interrupção do fárm aco p or qualquer m otivo tenham sido m enos freqüentes em pacientes tratados com PEG IF N a-2a do que naqueles que receberam um a dose padrão de PEG IF N a2b. Por outro lado, a n eutropenia e o exantem a foram m ais fre­ qüentes nos pacientes tratados com PEG IF N a-2 a do que com PEG IF N a-2 b em dose padrão. Em dois ensaios clínicos co m ­ parativos subsequentes e em um a revisão sistem ática de ensaios clínicos random izados, a PEG IF N a-2 a foi m ais efetiva do que a a - 2b (RVS no genótipo 1-4: 48 a 55% versus 32 a 40%, respectiva­ m ente). Em ensaios clínicos da PEG IF N a-2b entre pacientes com genótipo 1 do HCV, foi validada um a gama m ais am pla de doses diárias de ribavirina baseadas no peso: 800 m g para um peso de <

61.000 mg para pacientes com peso < 75 kg; 1.200 mg para pacientes com peso s 75 kg. cNo ensaio clínico para obtenção de registro para a PEG IFN-a2b mais ribavirina, todos os pa­ cientes foram tratados durante 48 semanas; entretanto, os dados de outros ensaios clínicos de interferons convencionais e da outra PEG IFN demonstraram que 24 semanas são suficientes para os pacientes com os genótipos 2 e 3. Para os pacientes com genótipo 3 que apresentam fibrose/cirrose em fase avançada e/ou níveis elevados do RNA do HCV, é preferível um período completo de 48 semanas. "As tentativas de comparar os dois preparados de PEG IFN com base nos resultados de ensaios clínicos para obtenção de registro são dificultadas pelas diferenças entre os ensaios clínicos dos dois agentes em seus detalhes metodológicos (doses diferentes de ribavirina, diferentes métodos para registrar a depressão e outros efeitos colaterais) e pela composição das populações do estudo (diferente proporção com fibrose confluente/cirrose, proporção de indivíduos nos Estados Unidos versus internacionais, peso corporal médio, proporção com genótipo 1 e proporção com níveis elevados de RNA do HCV). Na comparação dos dois preparados de PEG IFN no ensaio clínico "IDEAL1’ publicado em 2009, os dois fármacos foram comparáveis quanto à tolerabilidade e eficácia. A PEG IFNa-2b foi administrada em uma dose semanal baseada no peso corporal de 1.0 jxg/kg ou 1,5 (xg/kg, enquanto a PEG IFN-oí2a foi administrada em uma dose fixa semana de 180 |xg. Para a PEG IFN-a2b, as doses diárias de ribavirina com base no peso variaram de 800 a 1.400 mg, com base em critérios de peso corporal (ver o rodapé a, acima), ao passo que, para a PEG IFNa-2a, as doses diárias de ribavirina com base no peso variaram de 1.000-1.200 mg (ver o rodapé b, acima). Para os dois braços do estudo com PEG IFN-ot2b, as reduções nas doses de ribavirina para os efeitos adversos associados à ribavirina foram feitas em decrementos de 200-400 mg; para a PEG IFN-a2a, a dose de ribavirina foi reduzida para 600 mg, devido à intolerabilidade. Ocorreram respostas virológicas sustentadas em 38,0% do grupo da PEG IFNa-2b em alta dose, em 39,8% do grupo com dose padrão e integral de PEG IFN-a2b, e em 40,9% do grupo da PEG IFN-a2a. Nota: PEG, polietilenoglicol; PEG IFN, interferon peguilado; RNA do HCV, RNA do vírus da hepatite C.

65 kg, 1.000 m g para um peso de 65-85 kg, 1.200 m g para um peso de > 85-105 kg, e 1.400 m g para um peso de > 105 kg. As doses re­ com endadas para as duas PEG IFN m ais ribavirina e outras com ­ parações entre as duas terapias são m ostradas no Q uadro 306.6. A não ser que a ribavirina esteja contraindicada (ver ante­ riorm ente), a com binação PEG IFN m ais ribavirina constitui o ciclo recom endado de terapia - 24 sem anas para os genótipos 2 e 3 e 48 sem anas para o genótipo 1. A determ inação dos níveis quantitativos de RNA do H CV com 12 sem anas é útil para o rien­ tar a terapia; se, p or essa ocasião, não for obtida um a queda de 2 log1(j nos níveis de RNA do HCV, a probabilidade de um a RVS é desprezível. Se o RNA do HCV em 12 sem anas tiver caído para 2 lo g io (RVp)>a probabilidade de obter um a RVS no final da terapia

2581

100%

80%

64% 53%

60 %

40%

20 % 0%

J fít

P

40% 41% 32%

40% 11% 12%

l h u RVR

1 IL a i RVP

RTF

RVS

R ecidiva

Figura 306.3 Comparação da dose padrão de PEG IFN a-2 b , 1,5 |xg/kg por semana, com PEG IFN a -2 a , 180 ^g por semana, administrados com ribavirina diariamente no ensaio clínico “IDEAL”. Percentual alcançando os marcos de tratamento com PEG IFN a -2 b

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

FT

2582

(colunas verdes) e PEG IFN a -2 a (colunas cor de laranja). RVR, resposta virológica rápida; RNA do HCV indetectável na semana 4; RVP, resposta virológica precoce, RNA do HCV indetectável na semana 12; RTF, resposta ao tratamento final, RNA do HCV indetectável no final da semana 48 de tratamento; RVS, resposta virológica sustentada, RNA do HCV que permanece indetectável dentro de 24 semanas após completar 48 semanas de terapia. Recidiva, reaparecimento de RNA do HCV detectável na semana 72 em pacientes com resposta ao tratamento final na semana 48. 0 PEG IFN a -2 a suprimiu o RNA do HCV em uma maior proporção de pacientes nas semanas 12 e 48; entretanto, devido a uma taxa de recidiva mais alta na semana 72, resultou na mesma taxa de RVS do que a PEG IFN ce-2b.

é de aproxim adam ente 66%; se o RNA do HCV em 12 sem anas for indetectável (RVP “com pleta”), a probabilidade de obter um a resposta virológica sustentada ultrapassa 80% (Fig. 306.2). Com o a ausência de um a RVP constitui um forte preditor da ausência de um a resposta virológica sustentada final, a incapacidade de obter um a queda de 2-log10 do RNA do H C V em 12 sem anas (RVP) pode ser usada com o sinal para interrom per a terapia. Os estudos sugeriram que a frequência de um a RVS à terapia com PEG IFN /ribavirina pode ser aum entada em pacientes com variáveis basais que pesam contra um a resposta (p. ex., RNA do HCV de > 8 x 105 UI/mL, peso de > 85 kg) por meio de um aum en­ to na dose de PEG IFN (p. ex., até 270 (xg de PEG IF N a -2a) e/ou a dose de ribavirina para 1.600 m g ao dia (se for tolerada ou suple­ m entada por eritropoietina) ou ao ajustar o tratam ento com base na resposta viral, de m odo a prorrogar a duração da depuração viral antes de interrom per a terapia, isto é, estendendo a terapia de 48 para 72 sem anas em pacientes com o genótipo 1 e com resposta virológica lenta, isto é, naqueles cujo RNA do HCV não caiu rapi­ dam ente para níveis indetectáveis dentro de 4 sem anas (ausência de “resposta virológica rápida”). O ajuste da terapia com base na cinética de redução do RNA do HCV tam bém tem sido aplicado para abreviar a duração da terapia em pacientes com o genótipo 1 (e 4). Os resultados de vários ensaios clínicos sugerem que, em pa­ cientes com o genótipo 1 (e 4) que apresentam RVR de 4 sem anas (que ocorre em < 20%), particularm ente no subgrupo com baixo nível basal do RNA do HCV, a terapia de 24 sem anas de duração com PEG IFN e com ribavirina baseada no peso corporal é su ­ ficiente, produzindo taxas de RVS de cerca de 90%, comparáveis àquelas obtidas nessa coorte com 48 sem anas de terapia. Em bora os relatos iniciais tenham sugerido que, para pacientes com genó­ tipo 2 e (ligeiramente menos) com genótipo 3, nos indivíduos com resposta virológica rápida e níveis indetectáveis de RNA do HCV na sem ana 4, a duração total da terapia é necessária para obter um a RVS pode ser de apenas 12 a 16 sem anas; um ensaio clínico subsequente definitivo e de grande porte m ostrou que a recidiva aum enta quando a duração do tratam ento é reduzida, e que um total de 24 sem anas é superior para esses genótipos (exceto para a m inoria com níveis basais m uito baixos de RNA do HCV). Foi constatado que os indivíduos com infecção crônica pelo HCV apresentam um a taxa aum entada de m ortalidade relacio­ nada ao fígado. Por outro lado, a terapia antiviral bem -sucedida da hepatite C crônica resultando em RVS dem onstrou m elhorar a sobrevida, dim inuir o risco de insuficiência hepática e de m orte re­

lacionada ao fígado, retardar a progressão da hepatite C crônica e reverter a fibrose e até m esm o a cirrose. Em bo­ ra o tratam ento bem -sucedido reduza a m ortalidade nos pacientes cirróticos (e naqueles com fibrose avançada) e dim inua a probabilidade de carcinom a hepatocelular, o risco de descompensação, m orte e câncer de fígado per­ siste, ainda que em um nível m uito mais reduzido, exi­ gindo m onitoração clínica e vigilância contínuas para o câncer após a obtenção da RVS em pacientes cirróticos. Por outro lado, na ausência de RVS, a terapia baseada na IFN não reduz o risco de carcinom a hepatocelular. De form a semelhante, para os pacientes que não respondem à terapia com PEG IFN /ribavirina, três ensaios clínicos de terapia de m anutenção de longo prazo com PEG IFN não dem onstraram qualquer benefício na redução do ris­ co de progressão histológica ou descompensação clínica, incluindo desenvolvim ento de carcinom a hepatocelular. Para aqueles que não respondem à PEG IFN /ribavirina, que receberam um ciclo adequado e completo de terapia, o benefício de um retratam ento - com doses mais altas ou com um ciclo mais longo do esquema original de PEG IFN ou com o esquem a alternativo de PEG IFN ou com um tipo diferente de preparado de IFN (p. ex., IFN de consenso) - é, quando m uito, marginal.

INDICAÇÕES PARA TERAPIA ANTIVIRAL Os pacientes com hepati­ te C crônica que apresentam níveis detectáveis de H C V RNA no soro, in d ependentem ente de os níveis de am inotransferases es­ tarem ou não elevados, e com hepatite crônica de grau e estágio pelo m enos m oderados (fibrose portal ou coalescente) são candi­ datos à terapia antiviral com PEG IFN m ais rivabirina. A m aioria das autoridades recom enda 800 m g de ribavirina para pacientes com os genótipos 2 e 3 para am bos os tipos de PEG IFN e 1 .0001.200 m g de ribavirina com base no peso corporal (quando usada com PEG IF N a-2a) ou 800-1.400 m g (quando usada com PEG IF N a-2b) para pacientes com o genótipo 1 (e 4), a não ser que a ribavirina seja contraindicada (Q u ad ro 306.7). Em bora pacientes com atividade persistentem ente norm al da ALT tenham ten d ên ­ cia a um a progressão histológica m uito lentam ente ou a nenhum a progressão, eles respondem à terapia antiviral tão bem quanto pacientes com níveis elevados de ALT. Por conseguinte, e n q u an ­ to a observação sem qualquer terapia constitui um a opção, esses pacientes são candidatos potenciais à terapia antiviral. Conform e assinalado anteriorm ente, foi constatado que a terapia com IFN prolonga a sobrevida e m elhora a sobrevida sem com plicações, além de retardar a progressão da fibrose. Antes da terapia, deve-se determ inar o genótipo do FICV, que irá definir a duração da terapia: 48 sem anas para os pacientes com o genótipo 1; 24 sem anas para aqueles com os genótipos 2 e 3. Para pacientes com genótipo 1 (e 4), particularm ente aqueles com bai­ xos níveis basais de RNA do HCV, podem ser suficientes 24 sem a­ nas de terapia com PEG IFN /ribavirina se o RNA do HCV se to r­ nar indetectável dentro de 4 sem anas (RVR); para pacientes com os genótipos 2 e 3, um ciclo com pleto de 24 sem anas é mais efeti­ vo, em bora a duração possa ser reduzida para 12-16 sem anas em pacientes com o genótipo 2, baixo nível basal de virem ia e RVR, devendo ser particularm ente considerado para pacientes que tole­ ram precariam ente a terapia. Conform e assinalado anteriorm ente, a ausência de um a queda de 2-logj0 no RNA do HCV na sem a­ na 12 (RVP) pesa m uito contra a probabilidade de um a RVS; por conseguinte, recom enda-se m edir, com o rotina, o RNA do HCV com 12 sem anas (Fig. 306.2), particularm ente, em pacientes com genótipo 1 , e a terapia pode ser interrom pida se não for obtida um a RVP. Entre os pacientes com RVP (redução de > 2 log10 no RNA do HCV), porém com nível de RNA do HCV ainda detec­ tável na sem ana 24, é pouco provável obter um a RVS, e a terapia pode ser interrom pida. Em bora as taxas de resposta sejam mais baixas em pacientes com determ inadas variáveis pré-tratam ento, a

r QUADRO 306.7

Indicações e recomendações para a terapia antiviral da hepatite C crônica

Indicações padronizadas para a terapia HCV RNA detectável (com ou sem ALT elevada) Fibrose portal/confluente ou hepatite grave na biópsia hepática (a necessidade de biópsia pré-tratam ento está sendo debatida) Essas indicações aplicam -se a adultos, bem como a crianças de 2 -1 7 anos de idade, nas quais o tratam ento pode ser considerado em doses reduzidas com base no peso (ver bula do produto).

Novo tratamento recomendado Recidiva após um ciclo prévio de monoterapia com interferon padrão ou terapia de combinação com interferon padrão/ribavirina Um ciclo de PEG IFN mais ribavirina (não se recom enda um novo tratam ento com PEG IFN/ribavirina se houve recidiva após um ciclo com pleto de PEG IFN/ ribavirina). Indivíduos que não responderam a um ciclo prévio de monoterapia com IFN padrão ou terapia de com binação com IFN padrão/ribavirina Ciclo de PEG IFN mais ribavirina - m aior probabilidade de obter uma resposta virológica sustentada em pacientes brancos sem terapia prévia com ribavirina, com baixos níveis basais de RNA do HCV, com uma redução de > 2 log10 do RNA HCV durante a terapia prévia, com genótipos 2 e 3, e sem redução na dose de ribavirina (Não se recomenda um novo tratam etno com PEG IFN/ribavirina se não houve resposta a um ciclo com pleto de PEG IFN /ribavirina)

Terapia antiviral não recomendada rotineiramente, porém com decisões terapêuticas tomadas em bases individuais Idade acim a > 60 anos Hepatite leve na biópsia hepática Indivíduos com insuficiência renal grave (taxa de filtração glom erular < 60 m L/m in), que não necessitam de hemodiálise (dose reduzida de PEG IFN e ribavirina). A terapia antiviral em pacientes que necessitam de hemodiálise é mais com plicada, tem menos sucesso e está associada a m ais efeitos adversos; se o tratam ento for seguido, devem ser usadas doses convencionais de interferon padrão, 3x/semana, ou doses reduzidas de PEG IFN sem analm ente, em combinação com doses reduzidas de ribavirina, diariam ente

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Terapia de manutenção de longo prazo recomendada

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Vasculite cutanea e glom erulonefrite associadas à hepatite C crônica

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Terapia de manutenção de longo prazo não recomendada em indivíduos que não respondem

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Terapia antiviral não recomendada Cirrose descompensada (exceto, talvez, em centros de transplante com experiência no tratam ento em doses baixas com escalonamento graduado para obter níveis indetectáveis de RNA do HCV antes do transplante; os resultados são mistos). Gravidez (teratogenicidade da ribavirina) Contraindicações para uso da interferona ou da ribavirina.

Esquemas terapêuticos padronizados Tratamento de primeira linha: PEG IFN por via subcutânea, 1 x/semana mais ribavirina oral diariamente Genótipos do HCV 1 e 4 -4 8 semanas de terapia PEG IFN a-2a 180 (xg por semana, mais ribavirina 1000 m g/dia (peso < 75 kg) a 1.200 m g/dia (peso < 75 kg) ou PEG IFN «-2b 1,5 jxg/kg por semana, mais ribavirina oral diariam ente, 800 mg para peso < 65 kg, 1.000 mg para peso de 65 -8 5 kg.1.200 mg para > 85-105 kg e 1.400 mg para peso > 105 kg

peso

Genótipos do HCV 2 e 3-24 semanas de terapia PEG IFN «-2a 180 fxg sem analm ente, m ais ribavirina 800 m g/dia ou PEG IFNu-2b 1,5 (xg/kg por semana, m ais ribavirina 800 m g/dia (para pacientes com o genótipo 3 que apresentam fibrose avançada e/ou altos níveis de RNA do HCV, pode ser preferível um ciclo com pleto de 48 semanas de terapia) Esquema alternativo: PEG IFN (a -2 a 180 |xg ou a -2 b 1,0 |xg/kg) por via subcutânea, 1 x/semana (principalm ente em pacientes para os quais a ribavirina está contraindicada ou não é tolerada) para 24 sem anas (genótipos 2 e 3) ou 48 semanas (genótipos 1 e 4) Interrupção precoce: Incapacidade de obter uma RVP, isto é, > 2 log,0 de redução do RNA do HCV na semana 12 ou, se fo r obtida uma RVP, incapacidade de obter uma supressão do RNA do HCV para níveis indetectáveis na semana 24.

Esquemas terapêuticos “ajustados” com base nos marcos de tratamento rápido Genótipos 1 e 4 do HCV Para uma RVR, nível indetectável de RNA do HCV na sem ana 4, particularm ente em pacientes com baixo nível basal de RNA do HCV, considerar a mudança do ciclo de terapia para 24 semanas. Para pacientes com resposta lenta e tardia, isto é, que passam a ter RNA do HCV indetectável entre as semanas 12 e 24, considerar o prolongamento do ciclo de terapia para 72 semanas.

Esquemas terapêuticos “ajustados” com base em variáveis basais associadas a uma redução da responsividade

_________________________________

Genótipos 1 e 4 do HCV Para pacientes com RNA do HCV > 8 x 105 UI/mL e peso > 85 kg, considerar o aumento da dose semanal de PEG IFN (p. ex., para a PEG IFNa-2a, até fxg) e a dose diária de ribavirina (p. ex., até 1.600 mg).

270

Para pacientes coinfectados por HCV-HIV: 48 semanas, independentem ente do genótipo, de PEG IFNa-2a (180 (xg) ou PEG IFNa-2b (1,5 n^g/kg) semanalmente, mas uma dose diária de ribavirina de pelo m enos 60 0 -8 00 mg, até uma dose total baseada no peso, em doses com paráveis àquelas para pacientes m onoinfectados pelo HCV, quando tolerado. _____________ ______________________________________________________________________ (Continua)

2583

QUADRO 306.7

Indicações e recomendações para a terapia antiviral da hepatite C crônica (Continuação)

Características associadas a uma redução da responsividade Alelo T de polim orfism o de nucleotídio único (SNP) (em oposição ao alelo C) no locus IL28B Genótipo 1 Níveis elevados de RNA do HCV (> 2 x 106 cópias/m L ou > 8 x 10 5 UI/mL) Fibrose avançada (fibrose confluente, cirrose) Doença de longa duração Idade > 40 anos Alta diversidade das quase-espécies de HCV Imunossupressão Etnicidade afro-am ericano Etnicidade latino-am ericana Obesidade Esteatose hepática Resistência à insulina, diabetes m elito tipo II Adesão reduzida ao tratam ento (doses mais baixas do m edicam ento e redução da duração da terapia) Nota: ALT, alanina aminotransferase; HCV, vírus da hepatite C; IFN, interferon; PEG IFN, interferon peguilado; Ul, unidades internacionais (1 UI/mL é equivalente a cerca de 2,5 cópias/mL).

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2584

escolha do tratam ento não deve se basear nos sintom as, no genó­ tipo, no nível de RNA do HCV, no m odo de aquisição da hepatite C ou fibrose hepática avançada. Os pacientes com cirrose podem responder e não devem ser excluídos com o candidatos à terapia. Os pacientes que sofreram recidiva (Fig. 306.2) depois de um ciclo de m onoterapia com IFN são candidatos a novo tratam en ­ to com PEG IFN mais rivabirina (isto é, faz-se necessário um es­ quem a de tratam ento mais eficaz). Para os que não responderam a um a seqüência prévia de m onoterapia com IFN, um novo trata­ m ento pela m onoterapia com IFN ou terapia com binada de IFN mais ribavirina dificilmente proporcionará um a resposta virológi­ ca sustentada; contudo, pode ser conveniente um ensaio com um a com binação de PEG IFN m ais ribavirina. Nestas circunstâncias, respostas virológicas em até 40% dos casos podem ocorrer no fi­ nal do tratam ento, porém o resultado é a obtenção de um a RVS em < 15 a 20% dos pacientes. Respostas virológicas sustentadas a um novo tratam ento nos indivíduos que não haviam respondido são mais freqüentes nos que nunca haviam recebido ribavirina no passado, nos com os genótipos 2 e 3, naqueles com baixos níveis de DNA do HCV pré-tratam ento e nos que não sofrem de cirrose, p o ­ rém são m enos freqüentes em afro-am ericanos, nos que não conse­ guiram redução substancial do RNA do HCV durante sua seqüên­ cia precedente de terapia (indivíduos com resposta nula, Fig. 306.2) e naqueles que necessitaram de reduções na dose de ribavirina. As abordagens potenciais visando m elhorar a responsividade à PEG IFN /ribavirina nos pacientes com resposta prévia incluem duração mais longa do tratam ento; doses mais altas de PEG IFN, ribaviri­ na ou ambas; ou m udança para um a preparação de IFN diferente; entretanto, conform e assinalado anteriorm ente, nenhum a dessas abordagens produz mais do que um benefício marginal. O tratam ento precoce é indicado para as pessoas com hepatite C aguda (Cap. 304). Nos pacientes com hepatite C crônica bioquí­ m ica e histologicamente leve, o ritm o de progressão é lento e o m o ­ nitoram ento sem qualquer terapia constitui um a opção; entretanto, esses pacientes respondem à terapia com binada com PEG IFN mais ribavirina tão bem quanto os com ALT elevada e hepatite histolo­ gicam ente mais grave. Por isso, a terapia para tais pacientes deve ser aventada, e a decisão será tom ada com base em fatores com o motivação do paciente, genótipo, estágio da fibrose, idade e condi­ ções comórbidas. Uma biópsia hepática antes do tratam ento para estabelecer o grau histológico e o estágio proporciona informação substancial acerca da progressão da hepatite C no passado, tem va­ lor prognóstico para a progressão futura e pode identificar deter­ m inados fatores histológicos, como esteatose e estágio da fibrose, que podem influenciar a responsividade à terapia. Tendo em vista o

aprim oram ento da terapia para pacientes com um a ampla varieda­ de de gravidade histológica, e com os m arcadores laboratoriais não invasivos e imagens de fibrose ganharam popularidade, algumas autoridades, particularm ente na Europa, atribuíram m enos valor às biópsias hepáticas antes do tratam ento e não as recom endam . Por outro lado, os m arcadores séricos de fibrose não são considerados acurados o suficiente, e os achados histológicos fornecem inform a­ ções prognósticas im portantes para o m édico e para o paciente. Por conseguinte, em bora o papel atual de um a biópsia hepática antes do tratam ento não chegue a um consenso, ela ainda fornece infor­ mações úteis e deveria ser considerada. Os pacientes com cirrose com pensada podem responder à te ­ rapia, em bora a probabilidade de obter um a resposta sustentada seja m enor do que nos não cirróticos; além disso, foi constatado um a m elhora da sobrevida após terapia antiviral bem -sucedida em pacientes cirróticos. De form a sem elhante, em bora vários es­ tudos retrospectivos tenham sugerido que a terapia antiviral em cirróticos com hepatite C crônica, in d ep e n d en te do resultado do tratam ento em si, reduz a frequência de CH C, a presença de doença m enos avançada nos cirróticos tratados, e não o próprio tratam ento (isto é, tendenciosidade de tem po), pode ter sido res­ ponsável pela frequência reduzida de C H C observada nas coortes tratadas nesses relatos; os estudos prospectivos voltados para essa questão não conseguiram dem o n strar qualquer benefício, a não ser que seja obtida um a resposta virológica sustentada. Os pacientes com cirrose descom pensada não são candidatos à te­ rapia antiviral com base na IFN, m as devem ser encam inhados para transplante de fígado. A lguns centros de transplante de fíga­ do avaliaram a terapia antiviral em baixa dose progressivam ente escalonado em um a tentativa de erradicar a virem ia da hepatite C antes do transplante; entretanto, essa terapia dem onstrou reduzir, m as não evitar, o risco de reinfecção pelo H CV após o transplan­ te. Após o transplante de fígado para doença hepática term inal causada pela hepatite C, a hepatite C recorrente constitui a regra, e a velocidade de progressão da doença é m ais acelerada do que nos pacientes im unocom petentes (Cap. 310). A terapia atual com PEG IFN e ribavirina após transplante de fígado não é satisfató­ ria na m aioria dos pacientes, p orém as tentativas de m inim izar a im unossupressão são benéficas. As vasculites cutânea e renal da crioglobulinem ia m ista essencial associada ao H CV (Cap. 304) podem responder à terapia antiviral, po rém as respostas susten­ tadas são raras após a in terrupção da terapia; p o r isso, a terapia prolongada e talvez indefinida é recom endada neste grupo. Rela­ tos anedóticos sugerem que a terapia antiviral pode ser eficaz na porfiria cutânea tardia ou no líquen plano associado à hepatite C.

Nos pacientes que têm coinfecção p or HCV /H IV, a hep ati­ te C é m ais progressiva e m ais grave que nos pacientes m onoinfectados pelo HCV. Os pacientes que têm coinfecção p o r H CV / HIV respondem à terapia antiviral para hepatite C, porém não tão bem quanto os pacientes apenas com infecção p or H C V Q uatro grandes ensaios nacionais e internacionais com terapia antiviral nos pacientes que têm coinfecção p or H C V /H IV m ostraram que a PEG IFN (tanto a a 2 a quanto a ct2b) mais ribavirina (doses diá­ rias que variam da posologia nivelada de 600-800 m g até a b a ­ seada no peso de 1 .000- 1.200 mg) foi superior aos esquem as com a IFN convencional; contudo, as taxas RVS foram m ais baixas do que nos pacientes m onoinfectados pelo HCV, variando de 14 a 38% para os pacientes com os genótipos 1 e 4, bem com o de 44 a 73% para os com os genótipos 2 e 3. Nos três ensaios m ais ex­ tensos, todos os pacientes, incluindo aqueles com os genótipos 2 e 3, foram tratados p o r um período pleno de 48 sem anas. Além disso, a tolerabilidade da terapia foi m ais baixa que nos pacientes m onoinfectados por HCV; a terapia foi interrom pida p or causa dos efeitos colaterais em 12 a 39% dos pacientes nesses ensaios clínicos. C om base nesses ensaios, PEG IFN sem anal m ais riba­ virina diária, em um a posologia de pelo m enos 600-800 mg, até serem alcançadas as doses plenas baseadas no peso, em doses re­ com endadas para pacientes m onoinfectados pelo HCV, quando toleradas, é recom endada p or um período com pleto de 48 sem a­ nas, independentem ente do genótipo. Um a recom endação alter­ nativa para as doses de ribavirina foi elaborada p or um a European Consensus Conference e consistiu em 1.000-1.200 m g com base no peso corporal para os genótipos 1 e 4, porém de 800 m g para os genótipos 2 e 3. Um ensaio clínico com parativo da terapia de com binação com PEG IF N /ribavirina na coinfecção po r H CV / H IV d em onstrou um a eficácia estatisticam ente indistinguível dos dois tipos de PEG IFN, não obstante u m a pequena vantagem para a PEG IFN a-2a: para a PEG IF N a-2b e a -2 a, ocorreram RVS em 28% versus 32%, respectivam ente, dos pacientes com os genótipos 1 e 4 e em 62% versus 71%, respectivam ente, dos pacientes com os genótipos 2 e 3. Nos pacientes infectados p or HCV/HIV, a ribavi­ rina pode potencializar a toxicidade da didanosina (p. ex. acidose láctica) e a lipoatrofia da estavudina, enquanto a zidovudina pode exacerbar a anem ia hem olítica associada a ribavirina; p o r esse m otivo, essas com binações de fárm acos devem ser evitadas. Os pacientes com história de uso de drogas injetáveis e alcoo­ lismo podem ser tratados com sucesso para hepatite C crônica, de preferência em combinação com os program as especializados para tratam ento das drogas e do álcool. Sabendo que a ribavirina é ex­ cretada pelos rins, os pacientes com doença renal em estágio ter­ m inal, incluindo os que estão sendo subm etidos à diálise (que não depura a ribavirina) não são candidatos ideais à terapia com esse fármaco. Relatos raros sugerem que pode ser usada a ribavirina em doses reduzidas, porém a frequência de anem ia é m uito alta, sen­ do os dados acerca da eficácia lim itados. Q uando pacientes com insuficiência renal (taxa de filtração glom erular < 60 m L/m in) são tratados, a dose de PEG IF N a-2a deve ser reduzida de 180 para 135 ixg por semana, e a dose de PEG IFN a-2b deve ser reduzida de 1,5 para 1 (JLg/kg por sem ana; de form a sem elhante, a dose diária de ribavirina nessa população deve ser reduzida para 200-800 mg (porém não usada ou usada cautelosam ente em doses m uito bai­ xas) se houver necessidade de hem odiálise. Nem o esquem a ideal nem a eficácia da terapia estão bem estabelecidos nessa população. Até o m om ento, as tentativas de desenvolver sucessores da ribavirina mais bem tolerados ou tipos de IFN m e­ lhores ou IFN de ação mais longa do que a PEG IFN não tiveram sucesso. A dem onstração de que a responsividade à terapia antivi­ ral é influenciada pela variação genética em IL28B, que codifica a IFN-X (conform e assinalado anteriorm ente), levanta a possibili­ dade de que a IFN-X. poderia ser um a IFN efetiva ou até m esm o mais efetiva para o tratam ento da hepatite C, e existem ensaios clínicos iniciais em andam ento. Entre as novas abordagens mais interessantes para a terapia antiviral, estão os antivirais diretos ad­ NOVOS ANTIVIRAIS

m inistrados por via oral que têm com o alvos a polim erase ou a protease do HCV. Já foram aprovados, em 2011, dois inibidores da protease, que estão em estágios finais de desenvolvim ento. Os inibidores da serina protease NS3-4A, o telaprevir e o boceprevir, suprim em profundam ente o RNA do HCV e, quando usados ju n ­ tam ente com a PEG IFN e a ribavirina em pacientes com infecção pelo HCV do genótipo 1, podem au m entar as taxas de RVR até 80% (telaprevir) e as taxas de RVS, em com paração com aquelas obtidas de 20 a 30% com a terapia padronizada atual, para cerca de 65 a 75% na m aioria dos pacientes com apenas m etade da duração da terapia atual. Essas com binações tríplices de fárm acos parecem produzir taxas ainda m ais altas de RVS em > 50% dos indivíduos com recidiva prévia (> 70 a 90%), m as tam bém alcançar um a RVS em indivíduos que previam ente não responderam , até m esm o naqueles que não respondem à terapia com PEG IFN /ribavirina (cerca de 30%). Em bora esses novos fárm acos contribuam com elem entos adicionais de toxicidade (exantem a grave em cerca de 5% dos pacientes tratados com telaprevir e anem ia em 50% dos pacientes tratados com boceprevir), eles representam um a opor­ tunidade para curar um a proporção substancialm ente m aior de pacientes, com ciclos m ais curtos de tratam ento. Tendo em vista que a resistência a esses agentes orais usados isoladam ente já foi tanto antecipada quanto observada, os inibidores da polim erase e da protease estão sendo avaliados em com binações com a PEG IFN e a ribavirina para prevenir o surgim ento de resistência. Po­ tencialm ente, no futuro, as com binações de agentes antivirais dire­ tos serão usadas com coquetéis de drogas, que poderão substituir totalm ente os esquem as baseados na IFN.

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HEPATITE AUTOIMUNE ■ DEFINIÇÃO A h epatite auto im u n e é u m d istú rb io crônico caracterizado p o r necrose hepatocelular co n tín u a e inflam ação, h abitualm ente com fibrose, que pode p ro g red ir para cirrose e insuficiência hepática. Q uando satisfaz os critérios de gravidade, esse tipo de hepatite crô­ nica, se não foi tratado, po d e apresentar m ortalid ad e em 6 meses de até 40%. C om base nas estim ativas co ntem porâneas da história natural da hepatite autoim une tratada, a sobrevida em 10 anos é de 80 a 90%. A proem inência de características extra-hepáticas da au ­ toim unidade assim com o das anorm alidades soroim unológicas nes­ se distúrbio aponta para um processo autoim une em sua patogenia; tal conceito se reflete nos rótulos de h epatite lupoide, pla sm ó cito s ou a u to im u n e. E ntretanto, os autoanticorpos e outras características tí­ picas da autoim u n id ad e não oc o rre m em todos os casos; entre as categorias m ais am plas de hepatite crônica “idiopática” ou criptogenética, m uitos (talvez a m aioria) são talvez de origem autoim une. Os casos em que os vírus hepatotrópicos, desarranjos m etabólicos/ genéticos e drogas hepatotóxicas foram excluídos representam um espectro de distúrbios hepáticos heterogêneos de causa desconheci­ da, sendo u m a alta proporção deles constituída provavelm ente p o r hepatite autoim une.

■ IMUN0PAT0GENIA A m aior parte da evidência sugere que a lesão hepática progressiva nos pacientes com hepatite autoim une resulta de um ataque im unológico de m ediação celular dirigido contra os hepatócitos. M uito provavelm ente, a predisposição à autoim unidade é hereditária, e n ­ quanto a especificidade do fígado p ara essa lesão é desencadeada por fatores am bientais (p. ex., quím icos ou virais). Por exemplo, já foram descritos pacientes nos quais casos aparentem ente autolim itados de hepatites A, B ou C ainda evoluíram para um a hepatite autoim une presum ivelm ente p or causa da suscetibilidade ou predisposição ge­ nética. A evidência em apoio de um a patogenia autoim une nesse tipo de hepatite consiste no seguinte: ( 1 ) no fígado, as lesões histopatoló­ gicas são constituídas predom inantem ente por células T citotóxicas e plasm ócitos; (2) autoanticorpos circulantes (nucleares, do m úsculo liso, tireóideos, etc.; ver adiante), fator reum atoide e hiperglobuline-

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2586

m ia são comuns; (3) outros distúrbios autoim unes - com o tireoidite, artrite reum atoide, anem ia hem olítica autoim une, colite ulcerativa, glom erulonefrite m em branoproliferativa, diabetes m elito juvenil, doença celíaca e síndrom e de Sjõgren - ocorrem com m aior frequên­ cia nos pacientes e seus parentes que sofrem de hepatite autoim une; (4) os haplótipos de histocom patibilidade associados a doenças a u ­ toim unes, tais com o HLA-B1,-B8,-DR3 e-DR4 assim com o os alelos DRB1 de haplótipos m ais extensos, são com uns nos pacientes com hepatite autoim une; e (5) esse tipo de hepatite crônica responde à terapia com glicocorticoides/im unossupressivos, eficaz em am pla va­ riedade de distúrbios autoim unes. Os m ecanism os im unes celulares parecem im portantes na p a ­ togenia da hepatite autoim une. E studos in vitro sugerem que, nos pacientes com esse distúrbio, os linfócitos são capazes de se to rn ar sensibilizados para as proteínas das m em branas dos hepatócitos e de destruir as células hepáticas. As anorm alidades do controle im unorregulador sobre os linfócitos citotóxicos (influências reguladoras deterioradas das células T CD4+ CD25+) tam bém podem desem pe­ n h ar algum papel. Os estudos de predisposição genética à hepatite autoim une dem onstram que certos haplótipos estão associados ao distúrbio, com o enum erado anteriorm ente. Os fatores desencadean­ tes precisos, influências genéticas bem com o m ecanism os citotóxicos e im unorreguladores envolvidos nesse tipo de lesão hepática conti­ nuam sendo incom pletam ente definidos. Indícios curiosos acerca da patogenia da hepatite autoim une são proporcionados pela observação de que os autoanticorpos circulan­ tes m ostram -se prevalentes nos pacientes com tal distúrbio. Entre os autoanticorpos descritos nesses pacientes, estão os anticorpos d iri­ gidos contra os núcleos [os denom inados anticorpos antinucleares (AAN), principalm ente em um padrão hom ogêneo] e o m úsculo liso (denom inados anticorpos antim úsculo liso, dirigidos contra a acti­ na), anti-KLM (ver adiante), anticorpos contra o “antígeno hepático solúvel/antígeno fígado-pâncreas” (dirigidos contra um a proteína supressora do RNA de transferência p a ra a uracila-guanina-adenina), assim com o anticorpos contra o receptor da assialoglicoproteína fígado-específico (ou “lectina hepática”) e outras proteínas das m em ­ branas dos hepatócitos. Apesar de alguns deles representarem m ar­ cadores diagnósticos úteis, sua participação na patogenia da hepatite autoim une ainda não foi estabelecida. Foi m ostrado que m ecanism os im unes hum orais desem penham algum papel nas m anifestações extra-hepáticas das hepatites au to i­ m une e idiopática. Artralgia, artrite, vasculite cutânea e glom erulo­ nefrite que ocorrem em pacientes com hepatite autoim une parecem ser m ediadas pela deposição de im unocom plexos circulantes nos va­ sos dos tecidos afetados, seguida pela ativação do com plem ento e in ­ flamação de lesão tecidual. Os complexos antígeno-anticorpos virais específicos podem ser identificados na hepatite viral aguda e crônica, porém a natureza dos im unocom plexos na hepatite autoim une ainda não foi definida. M uitas das características clínicas da hepatite autoim une são sem elhantes às descritas para a hepatite viral crônica. O início da doença pode ser insidioso ou brusco; a doença pode m anifestar-se inicialm ente com o e ser confundida com a hepatite viral aguda; história de episódios recorrentes do que foi rotulado com o h e p a ti­ te aguda não é incom um . Um subgrupo de pacientes com h e p ati­ te autoim une apresenta características distintas. Tais pacientes são predom inantem ente m ulheres jovens ou de m eia-idade com acen­ tuada hiperglobulinem ia e altos títulos circulantes de AAN. Este é o grupo com preparados positivos para lúpus eritem atoso (LE) (ro tu ­ lado inicialm ente de hepatite “lupoide”) no qual são com uns outras características autoim unes. Fadiga, m al-estar, anorexia, am enorreia, acne, artralgia e icterícia são com uns. O casionalm ente, artrite, e ru p ­ ções m aculopapulares (com o a vasculite cutânea), eritem a nodoso, colite, pleurite, pericardite, anem ia, azotem ia e síndrom e “sicca” (ceratoconjuntivite, xerostom ia) podem ocorrer. Em alguns pacientes, as com plicações da cirrose, tais com o ascite e edem a (associados à hipoalbum inem ia), encefalopatia, hiperesplenism o, coagulopatia ou sangram ento varicoso podem ser responsáveis pela atenção m édica inicial conferida ao paciente.

A evolução da hepatite autoim une pode ser variável. Nos com doença leve ou lesões histológicas lim itadas (p. ex., necrose em saca-bocado sem form ação de ponte), a progressão para cirrose é lim ita­ da. N aqueles com hepatite autoim une sintom ática grave (níveis de am inotransferases m ais de 10 vezes o valor norm al, acentuada hiper­ globulinem ia, lesões histológicas “agressivas” - necrose confluente ou colapso m ultinodular e cirrose), a m ortalidade aos 6 meses sem terapia pode ser de até 40%. Essa doença tão grave engloba apenas 20% dos casos; a história natural de doença m ais leve é variável, ca­ racterizada frequentem ente p o r rem issões espontâneas e exacerba­ ções. Os sinais prognósticos particularm ente som brios consistem na presença histológica de colapso m ultilobular p or ocasião da apresen­ tação inicial e nenhum a m elhora nos níveis das bilirrubinas após 2 sem anas de terapia. A m orte pode resultar da insuficiência hepáti­ ca, do com a hepático ou de outras com plicações da cirrose (p. ex., hem orragia p o r varizes) e de infecção intercorrente. N os pacientes com cirrose já estabelecida, o C H C p ode ser um a com plicação tardia (Cap. 92), porém ocorre m enos frequentem ente que na cirrose asso­ ciada à hepatite viral. As características laboratoriais da hepatite autoim une são sem e­ lhantes às observadas na hepatite viral crônica. As provas bioquím i­ cas de função hepática são invariavelm ente anorm ais, porém podem não se correlacionar com a gravidade clínica ou as características histológicas em determ inados casos. M uitos pacientes com hepatite autoim une possuem níveis séricos norm ais de bilirrubina, fosfatase alcalina e globulina com elevações apenas m ínim as das am inotrans­ ferases. Os níveis séricos de AST e ALT m o stram -se aum entados e flutuam na avaliação de 100-1.000 unidades. Nos casos graves, o nível sérico das b ilirrubinas está m oderadam ente elevado [51-171 |xm ol/L (3-10 m g/dL )]. A h ip o alb u m in em ia ocorre nos pacientes com doença m uito ativa ou avançada. Os níveis séricos da fosfatase alcalina podem se encontrar m oderadam ente elevados ou próxim os dos valores norm ais. Em um a pequena proporção de pacientes, ocor­ rem elevações acentuadas na atividade da fosfatase alcalina; nesses pacientes, as características clínicas e laboratoriais se confundem com as da cirrose biliar prim ária (Cap. 308). O tem po de p rotrom bi­ na m ostra-se prolongado com frequência, particularm ente nas fases subsequentes da doença ou durante as fases ativas. A hipergam aglobulinem ia (> 2,5 g/dL) é com um na hepatite au­ toim une, e o fator reum atoide, tam bém . C om o assinalado anterior­ m ente, são prevalentes igualm ente os autoanticorpos circulantes. Os m ais característicos são os A A N em pad rão de coloração hom ogê­ nea. Os anticorpos para o m úsculo liso são m enos específicos, sendo tão freqüentes quanto na hepatite viral crônica. Por causa dos altos níveis de globulinas presentes na circulação de alguns pacientes com hepatite autoim une, ocasionalm ente as globulinas podem acoplar -se inespecificam ente nos im unoensaios com fixação da fase sólida para os anticorpos virais, o que foi reconhecido m ais com um ente nos testes para os anticorpos dirigidos contra o vírus da hepatite C, com o assinalado anteriorm ente. De fato, os estudos dos autoanticor­ pos na hepatite autoim une resultaram no reconhecim ento de novas categorias de hepatite autoim une. A hepatite a u to im u n e tipo I é a sín­ drom e clássica que ocorre em m ulheres jovens, associada a h ip er­ globulinem ia acentuada, características lupoides, AAN circulantes e HLA-DR3 ou HLA-DR4 (particularm ente B8-DRB1*03). Igualm ente associados à hepatite autoim une tipo I são os autoanticorpos contra a actina assim com o os anticorpos contra o citoplasm a de neutrófilos perinucleares (pANCA) atípicos. A h ep a tite a u to im u n e tipo II, ob serv ad a com frequência em crianças, m ais com um nas populações m editerrâneas e ligada aos haplótipos HLA-DRB1 e HLA-DQB1, não está associada ao AAN, mas ao anti-LKM. Em verdade, o anti-LKM representa um grupo he­ terogêneo de anticorpos. Na hepatite autoim une tipo II, o anticorpo é anti-LK M I, dirigido contra o citocrom o P450 2D6, que é idêntico ao anti-LKM observado em alguns pacientes com hepatite C crôni­ ca. O anti-LKM 2 é observado na hepatite m edicam entosa, e o anti-LKM3 nos pacientes com hepatite D crônica. O utro autoanticorpo observado na hepatite autoim une tipo II é dirigido pela form im inotransferase ciclodesam inase do citosol hepático (anticitosol hepático

■ CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Um grupo internacional sugeriu um conjunto de critérios para es­ tabelecer um diagnóstico de hepatite autoim une. A exclusão das doenças hepáticas causadas po r distúrbios genéticos, hepatite viral, hepatotoxicidade m edicam entosa e álcool está relacionada com crité­ rios diagnósticos inclusivos com o hiperglobulinem ia, autoanticorpos e aspectos histológicos característicos. O grupo internacional sugeriu tam bém um sistem a abrangente de escores diagnósticos que, sendo necessário apenas raram ente para os casos típicos, p o d erá ser útil quando não estiverem presentes os elem entos típicos. Os fatores que falam a favor do diagnóstico consistem em sexo fem inino; elevação predom inante das am inotransferases; presença e nível de elevação das globulinas; presença dos autoanticorpos nucleares, do m úsculo liso, LKM1 e outros; outras doenças autoim unes concom itantes; as­ pectos histológicos característicos (hepatite de interface, plasmócitos, rosetas); m arcadores de HLA-DR3 ou DR4; resposta ao tratam ento (ver adiante). Falam contra esse diagnóstico um a elevação predom i­ nante da fosfatase alcalina, anticorpos m itocondriais, m arcadores de hepatite viral, história de drogas hepatotóxicas ou de uso excessivo de álcool, evidência histológica de lesão dos duetos biliares ou elem en­ tos histológicos atípicos, com o infiltração gordurosa, sobrecarga de ferro e inclusões virais.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Em suas prim eiras fases d urante a evolução da hepatite crônica, a hepatite autoim une pode-se assem elhar à hepatite viral aguda típica (Cap. 304). Sem avaliação histológica, a hepatite crônica grave não pode ser prontam ente diferenciada da hepatite crônica leve com base em critérios clínicos ou bioquím icos. Na adolescência, a doença de W ilson (Caps. 308 e 360) pode m anifestar-se com características de hepatite crônica m uito antes de se torn arem evidentes as m anifesta­ ções neurológicas e antes da form ação dos anéis de Kayser-Fleischer. Nesse grupo etário, as determ inações da ceruloplasm ina sérica e do cobre sérico e urinário m ais a m ensuração dos níveis hepáticos de co­ bre perm item estabelecer o correto diagnóstico. A cirrose pós-necrótica ou criptogênica e a cirrose biliar p rim á r ia (Cap. 308) com partilham características clínicas com a hepatite autoim une, e tanto a hepatite alcoólica (Cap. 307) quanto a esteatoepatite não alcoólica (Cap. 309) podem m anifestar-se com m uitas características com uns à hepatite autoim une; as averiguações anam nésicas (históricas), bioquím icas, sorológicas e histológicas costum am ser suficientes p ara p e rm i­ tir que essas entidades sejam diferenciadas da hepatite autoim une.

Evidentem ente, a distinção entre hepatite viral autoim une e crônica nem sem pre é tão sim ples, especialm ente quando surgem anticor­ pos virais nos pacientes com doença autoim une ou quando surgem autoanticorpos nos pacientes com doença viral. Além disso, a pre­ sença de elem entos extra-hepáticos, tais com o artrite, vasculite cutâ­ nea ou pleurite - para não m encionar a presença de autoanticorpos circulantes - , pode gerar confusão com os distúrbios reum atológicos tipo artrite reum atoide e lúpus eritem atoso sistêmico. A existência de elem entos clínicos e bioquím icos de hepatopatia necroinílam atória progressiva perm ite d istinguir a hepatite crônica desses outros dis­ túrbios, que não estão associados a u m a d oença hepática grave. Finalm ente, às vezes as características de hepatite autoim une se sobrepõem às dos distúrbios biliares autoim unes, tais com o a cirrose biliar prim ária, colangite esclerosante p rim ária (Caps. 308 e 311) ou, ainda m ais raram ente, colangite autoim une com anticorpos m itocon­ driais negativos. É difícil categorizar estas síndrom es de superposi­ ção, e, com frequência, a resposta à terapia pode ser o fator diferen­ cial que perm ita estabelecer o diagnóstico.

TRATAMENTO

Hepatite autoimune

O esteio do tratam en to na h epatite autoim une é a terapia com glicocorticoides. Vários ensaios clínicos controlados d o cu m en ­ taram que essa terapia resulta em m elhora sintom ática, clínica, bioquím ica e histológica assim com o em prolongam ento da so ­ brevida. Pode ser esperada um a resposta terapêutica em até 80% dos pacientes. Lam entavelm ente, não foi possível dem onstrar que a terapia consegue prevenir a progressão definitiva para cirrose. C ontudo, casos de reversão da fibrose e da cirrose foram relatados em pacientes que responderam ao tratam ento. Apesar de alguns autores defenderem o uso da prednisolona (o m etabólito hepático da prednisona), esta últim a (prednisona) é eficaz, sendo preferida pela m aioria das autoridades. A terapia pode ser iniciada com 20 m g/dia, porém um esquem a p opular nos EUA consiste em um a dose de ataque de 60 m g/dia. Essa dose m ais alta deve ser reduzi­ da sucessivamente ao longo de um período de 1 m ês até um nível de m anutenção de 20 m g/dia. Um a abordagem alternativa, porém igualm ente eficaz, consiste em com eçar com m etade da dose de prednisona (30 m g/dia) juntam ente com azatioprina (50 m g/dia). M antendo a azatioprina em 50 m g/dia, a dose de prednisona deve ser reduzida ao longo de um período de 1 mês até um nível de m a­ nutenção de 10 m g/dia. A vantagem da abordagem com binada é um a redução de 66% para m enos de 20% ao longo de um a seqüên­ cia de terapia de 18 meses, nas com plicações sérias e am eaçadoras da terapia esteroidea. Nos esquem as com binados, a 6-m ercaptopurina pode substituir o prom edicam ento azatioprina, porém isso raram ente é necessário. E ntretanto, apenas a azatioprina não con­ segue in duzir um a rem issão, o m esm o ocorrendo com a terapia glicocorticoidea em dias alternados. A experiência lim itada com a budesonida em pacientes não cirróticos sugere que esse fárm a­ co poupador de efeitos colaterais esteroides pode ser efetivo. Foi m ostrado que a terapia é eficaz para a hepatite autoim une grave (AST > 10 vezes o lim ite superior de norm alidade ou > 5 vezes o lim ite superior de norm alidade juntam ente com globulina sérica m aior ou igual a duas vezes o valor norm al; necrose confluente ou confluente m ultilobular evidenciada na biópsia hepática; presen­ ça de sintom as), porém a terapia não é indicada para as form as leves de hepatite crônica, e sua eficácia na hepatite autoim une leve ou na assintom ática ainda não foi estabelecida. Uma m elhora de fadiga, anorexia, m al-estar e icterícia tende a ocorrer em alguns dias a várias sem anas; a m elhora bioquím ica ocorre ao longo de várias sem anas a meses, com um a queda nos níveis séricos da b ilirrubina e globulina, bem com o aum ento na album ina sérica. Os níveis séricos das am inotransferases costu­ m am cair prontam ente, porém as m elhoras observadas na AST e na ALT isoladam ente não parecem constituir m arcadores confiá­ veis de recuperação em determ inados pacientes; a m elhora histo-

Hepatite Crônica

1 ). Mais controversa é a existência ou não de um a terceira categoria de hepatite autoim une, a hepatite a u to im u n e tipo III. Esses pacientes carecem de AAN e anti-L K M I, m as possuem anticorpos circulantes contra o antígeno hepático solúvel/antígeno do fígado-pâncreas. A m aioria desses pacientes é constituída p o r m ulheres e exibe carac­ terísticas clínicas sem elhantes (porém m ais graves) às dos pacientes com hepatite autoim une tipo I. A hepatite autoim une tipo III não parece representar um a cate­ goria distinta, m as parece, em lugar disso, fazer parte do espectro da hepatite autoim une tipo I; essa subcategoria não foi adotada p or um consenso de especialistas internacionais. As anorm alidades evidenciadas na biópsia hepática são sem e­ lhantes às descritas para a hepatite viral crônica. Existe um infiltrado de células m ononucleares invadindo os tratos portais e estendendo-se além da placa de hepatócitos periportais, bem com o p enetrando o parênquim a (que recebe a designação de hepatite da interface ou necrose em saca-bocado ), que, na hepatite autoim une, pode incluir a presença de plasm ócitos. A atividade necroinílam atória caracteriza o parênquim a lobular e a evidência de regeneração hepatocelular se reflete pela form ação de “rosetas”, ocorrência de placas espessadas de células hepáticas e “pseudolóbulos” regenerativos. Fibrose septal, fi­ brose confluente e cirrose são freqüentes. A lesão dos duetos biliares e os granulom as são incom uns; contudo, um subgrupo de pacientes com hepatite autoim une exibe características histológicas, bioquím i­ cas e sorológicas que se confundem com as da cirrose biliar prim ária (Cap. 308).

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

lógica, caracterizada por redução na infiltração de m ononucleares e na necrose hepatocelular, pode levar 6-24 meses. E ntretanto, se forem interpretados com cautela, os níveis das am inotransferases são indicadores extrem am ente valiosos da atividade relativa da doença, e m uitos autores não defendem a realização de biópsias hepáticas seriadas com o intuito de d eterm in ar o sucesso te ra ­ pêutico ou orientar a tom ada de decisões destinadas a alterar ou interrom per a terapia. A rapidez da resposta é m ais com um em pacientes idosos (> 69 anos) e naqueles com HLA DBR1*04; e m ­ bora os pacientes que respondem rapidam ente possam progredir m ais lentam ente para a cirrose e o transplante de fígado, eles não têm m enos tendência do que os que respondem m ais len tam en ­ te a sofrer recidiva após a terapia. A terapia deve ser continuada durante pelo m enos 12-18 meses. Após a redução progressiva da posologia e interrupção da terapia, a probabilidade de recaída é de pelo m enos 50% m esm o quando a histologia pós-tratam ento m elhorou a ponto de evidenciar um a hepatite crônica leve, razão pela qual a m aioria dos pacientes necessita de terapia indefinida­ m ente com doses de m anutenção. Ao continuar apenas com aza­ tioprina (2 m g/kg do peso corporal diariam ente) após a in te rru p ­ ção da terapia com prednisona, consegue-se reduzir a frequência das recaídas. Nos casos clinicam ente refratários, deve-se tentar intensificar o tratam ento pela m onoterapia com altas doses de glicocorticoi­ des (60 m g/dia) ou um a com binação de glicocorticoides (30 m g/ dia), m ais altas doses de azatioprina (150 m g/dia). Após 1 mês, as doses de prednisona podem ser reduzidas em 10 m g a cada mês, podendo as doses de azatioprina ser reduzidas em 50 m g a cada mês até serem alcançadas as doses de m anutenção conven­ cionais definitivas. Os pacientes refratários a esse esquem a podem ser tratados com ciclosporina, tacrolim us ou m icofenolato de mofetila; contudo, até agora apenas relatos anedóticos lim itados apoiam essas abordagens. Se a terapia clínica falha, ou quando a hepatite crônica progride para cirrose e está associada a com pli­ cações am eaçadoras de descom pensação hepática, o transplante de fígado constitui o único recurso (Cap. 310); se a bilirrubina não m elhorar após 2 sem anas de terapia, deverá ser prontam ente aventado um transplante de fígado para o paciente. A recidiva da hepatite autoim une no fígado novo raram ente ocorre na m aioria das experiências, m as em até 35 a 40% dos casos em outras séries.

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CAPÍTULO

307

Hepatopatia Alcoólica M ark E. Mailliard Michael F. Sorrell O consum o crônico e excessivo de álcool constitui um a das p rin ci­ pais causas de doença hepática. O consum o de álcool e a cirrose, p e r capita , aum entaram nesta últim a década no Reino U nido e na Rús­ sia, porém d im inuíram em m uitos países desenvolvidos, incluindo os EUA. A patologia da doença hepática alcoólica consiste em três lesões principais, raram ente existindo lesão em um a form a única: ( 1 ) esteatose hepática, (2) hepatite alcoólica e (3) cirrose. A esteatose h e ­ pática está presente em > 90% dos etilistas crônicos e compulsivos. Um percentual m uito m enor de bebedores inveterados progride para a hepatite alcoólica, considerada um p recu rso r da cirrose. O diag­ nóstico de hepatopatia alcoólica grave é desanim ador; a m o rtalid a­ de dos pacientes com hepatite alcoólica concom itante com a cirrose aproxim a-se de 60% após 4 anos. Apesar de o álcool ser considerado um a hepatotoxina direta, apenas entre 10 e 20% dos etilistas desen­ volvem hepatite alcoólica. A explicação para esse aparente paradoxo é obscura, m as envolve a complexa interação de fatores facilitadores, como frequência de ingestão, dieta e sexo.

■ ETIOLOGIA E PATOGENIA A quantidade e duração da ingestão de álcool são os fatores de ris­ co m ais im portantes envolvidos no surgim ento da h ep atopatia a l­ coólica (Q u a d ro 307.1). Os papéis do(s) tipo(s) de bebida(s), isto é, vinho, cerveja ou bebidas com co ncentrações alcoólicas m uito m ais altas, assim com o o p adrão de consum o (ingestão diária ver­ sus ingestão com pulsiva) são m enos claros. A progressão da lesão hepática para além do estágio de esteatose hepática parece exigir a presença de fatores de risco adicionais que ainda não estão to ta l­ m ente definidos. A pesar da existência de predisposições genéticas ao alcoolism o (C ap. 392), bem com o genes candidatos à esteatose e fibrose hepáticas, o sexo constitui u m forte d e te rm in a n te para a

QUADRO 307.1

Fatores de risco para a hepatopatia alcoólica

Fator de risco

Comentário

Quantidade

Em homens, 40 -8 0 g/dia de etanol produzem esteatose hepática; 160 g/dia durante 10-20 anos causam cirrose hepática Apenas 15% dos etilistas desenvolvem hepatopatia alcoólica

Sexo

As m ulheres exibem m aior suscetibilidade à hepatopatia alcoólica para quantidades > 20 g/dia, provavelmente, duas doses por dia são inócuas

Hepatite C

A infecção pelo HCV concom itante à hepatopatia alcoólica está associada à idade m ais jovem em term os de gravidade, histologia m ais avançada e sobrevida reduzida

Genética

Os polim orfism os gênicos podem consistir na desidrogenase alcoólica, no citocrom o P4502E1 e nos associados ao alcoolism o (estudos realizados em gêmeos)

Desnutrição

A lesão decorrente do álcool não depende da desnutrição, porém a obesidade e esteatose hepática devida aos efeitos dos carboidratos sobre o controle transcripcional da síntese e transporte dos lipídios podem ser fatores proeminentes. Os pacientes devem receber uma atenção vigorosa ao apoio nutricional

hepatopatia alcoólica. As m ulheres são m ais suscetíveis à lesão h e ­ pática alcoólica quando com paradas aos hom ens. Elas desenvolvem um a hepatopatia em fase avançada com ingestão alcoólica substan­ cialm ente m enor. Em geral, o tem p o que deve tran sco rre r para o desenvolvim ento da doença hepática está d iretam ente relacionado com a quantidade de álcool consum ida. Para estim ar o consum o de álcool, é útil saber que um a cerveja, 113 mL de vinho ou 28 mL de um a bebida com teor alcoolista de 80% contêm cerca de 12 g de ál­ cool. O lim iar para desenvolver hepatopatia alcoólica nos hom ens é representado p or um a ingestão de > 60-80 g/dia de álcool durante 10 anos, enquanto as m ulheres correm m aior risco de vir a desenvolver graus sem elhantes de lesão hepática ao consum irem 20-40 g/dia. A ingestão de 160 g/dia está associada a um risco 25 vezes m aior de vir a desenvolver cirrose alcoólica. As diferenças que dependem do sexo resultam de efeitos pouco com preendidos do estrogênio e do m etabolism o do álcool. Foi postulado que a dieta, em particular um aum ento na lesão hepática devido a um alto conteúdo de g ordura ou o efeito p ro teto r do café, desem penha um papel no desenvolvim ento do processo patogênico. A infecção crônica pela hepatite C (HCV ) (Cap. 306) é um a im ­ portante com orbidade na progressão da hepatopatia alcoólica para a cirrose nos etilistas crônicos e excessivos. M esm o um a ingestão m o­ derada de álcool de 20-50 g/dia eleva o risco de cirrose e câncer h e ­ patocelular nos indivíduos HCV -infectados. Os pacientes tanto com lesão hepática alcoólica quanto com infecção pelo H CV desenvolvem um a doença hepática descom pensada em um a idade m ais jovem e têm um a sobrevida global m ais precária. Os depósitos de ferro au ­ m entados no fígado e, raram ente, a p orfiria cutânea tardia podem ocorrer com o conseqüências dos processos lesivos superpostos se­ cundários ao abuso de álcool e à infecção pelo HCV. Além disso, um a ingestão de álcool > 50 g/dia pelos pacientes infectados com HCV reduz a eficácia da terapia antiviral baseada na interferona. Nossa com preensão sobre a patogenia da lesão hepática alcoólica é incom pleta. O álcool é um a hepatotoxina direta, porém sua inges­ tão inicia ampla variedade de respostas m etabólicas que influenciam a resposta hepatotóxica final. O conceito inicial de desnutrição com o o principal m ecanism o patogênico foi substituído pela com preensão de que o m etabolism o hepático do álcool desencadeia um processo patogênico, incluindo a form ação de p rodutos de adição de proteína-aldeído tóxicos, geração de equivalentes de redução que prom ovem a lipogênese e a inibição da oxidação dos ácidos graxos. As endotoxi­ nas, o estresse oxidativo, a atividade im unológica e a liberação de ci­ tocinas proinfiam atórias contribuem para a lesão hepática resultante (Fig. 307.1). A complexa interação das células intestinais e hepáticas é essencial à lesão h epática de m ediação alcoólica. O fator de necrose tum oral a (FN T -a) e a endotoxem ia derivada do intestino facilitam a apoptose e necrose dos hepatócitos. A ativação das células estrela­ das e produção de colágeno são eventos fundam entais na fibrogênese hepática. A fibrose resultante determ ina o desarranjo arquitetural do fígado após a ingestão crônica de álcool.

■ PATOLOGIA O fígado possui um re pertório lim itado em resposta a lesão. A es­ teatose hepática é a resposta histológica inicial e m ais com um aos estím ulos hepatotóxicos, incluindo a ingestão excessiva de álcool. O acúm ulo de gordura dentro dos hepatócitos perivenulares coincide com a localização da desidrogenase alcoólica, a principal enzim a res­ ponsável pelo m etabolism o do álcool. A ingestão contínua de álcool resulta em acúm ulo de gordura p or m eio de todo o lóbulo hepático. Não obstante a extensa degeneração gordurosa e distorção dos hepa­ tócitos com gordura m acrovesicular, a interrupção da bebida resulta em norm alização da arquitetura hepática e do conteúdo de gordura dentro do fígado. A esteatose hepática alcoólica tem sido encarada tradicionalm ente com o in teiram ente benigna - porém , e à sem e­ lhança do espectro da esteatose hepática alcoólica (Cap. 309), o apa­ recim ento de esteato-hepatite e de certas características patológicas

abrangente e específica relacionada com o uso de bebidas alcoólicas. Perguntas padronizadas e já validadas identificam com exatidão os problem as relacionados com o álcool (Cap. 392). A hepatite alcoólica está associada a um a extensa gam a de características clínicas. A febre, os nevos aracneiform es, a icterícia e a dor abdom inal que sim ula um abdom e agudo representam um final extrem o do espectro, enquanto m uitos pacientes se apresentam inteiram ente assintom áticos. Podem ocorrer hipertensão portal, ascite ou sangram ento varicoso na ausên­ cia de cirrose. O reconhecim ento das características clínicas da h e­ patite alcoólica é essencial para que possa ser iniciada um a estratégia diagnostica e terapêutica efetiva e apropriada. É im portante reconhe­ cer que os pacientes com cirrose alcoólica exibem com frequência características clínicas idênticas às das outras causas da cirrose.

Ingestão crônica de etanol

I

A ce ta ld e íd o — ►Produtos d e ' adição de proteínas

■ ACHADOS LABORATORIAIS

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Resposta autoim une

Resposta fibrótica

R esposta inflam atória

Figura 307.1 Patogenia biomédica e celular da lesão hepática secundária à ingestão crônica de etanol. MAA, malondialdeído-acetaldeído; TNF, fator de necrose tumoral; TGF, fator transformador do crescimento; IL, interleucina; PPAR, receptor ativado por proliferação peroxissomal; RXR, receptor X de retinoide.

■ PROGNÓSTICO com o m itocôndrias gigantes, fibrose perivenular e gordura m acrovesicular pode estar associado a lesão hepática progressiva. A transição entre a esteatose hepática e o surgim ento de hepatite alcoólica é obscura. O elem ento m ais característico da hepatite alcoó­ lica é um a lesão dos hepatócitos que se caracteriza p o r degeneração em balão, necrose salpicada (irregular), infiltrado de p o lim orfonu­ cleares e fibrose dos espaços perivenular e perissinusoidal de Disse. Os corpúsculos de M allory estão presentes com frequência nos casos m ais exuberantes, porém não são específicos nem necessários para que se possa estabelecer um diagnóstico. A dm ite-se que a hepatite alcoólica seja um precursor para o desenvolvim ento da cirrose. E n­ tretanto, à sem elhança da esteatose hepática, é com ercialm ente rever­ sível com o abandono da bebida. A cirrose está presente em até 50% dos pacientes com hepatite alcoólica com provada p o r biópsia, e sua regressão é duvidosa m esm o após a abstenção.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As m anifestações clínicas da esteatose hepática alcoólica são sutis e acabam sendo identificadas caracteristicam ente com o um a co n ­ seqüência de consulta do paciente para um assunto aparentem ente sem qualquer conexão. Uma hepatom egalia até então não suspeitada costum a ser o único achado clínico. O casionalm ente, os pacientes com esteatose hepática se apresentam com desconforto no quadrante superior direito, náuseas e, raram ente, icterícia. É difícil diferenciar a esteatose hepática alcoólica da variedade não alcoólica, a não ser quando se apura um a história relacionada com a bebida. Em todos os casos em que ocorre hepatopatia, deve ser obtida u m a história

2590

Os pacientes com hepatopatia alcoólica são identificados com fre­ quência p o r m eio dos testes de triagem de rotina. As a n o rm a li­ dades laboratoriais típicas observadas na esteatose hepática são inespecíficas e consistem em invasões m oderadas de aspartato am i­ notransferase (AST), alanina am inotransferase (ALT) e ^-glutam il transpeptidase (GGTP), acom panhadas p o r hipertrigliceridem ia, h i­ percolesterolem ia e, ocasionalm ente, hiperbilirrubinem ia. Na hepati­ te alcoólica e diferente das outras causas da esteatose hepática, o AST e a ALT m ostram -se elevados habitualm ente 2-7 vezes, porém ra ra ­ m ente alcançam > 400 U l e relação AST/ALT > 1 (Q u a d ro 307.2). A h iperbilirrubinem ia é com um , sendo acom panhada p o r aum entos m oderados no nível da fosfatase alcalina. Um distúrbio na função de síntese dos hepatócitos indica doença m ais grave. H ipoalbum inem ia e coagulopatia são com uns na lesão hepática avançada. A ultrassono­ grafia (US) é útil à identificação da infiltração gordurosa do fígado e para determ inar suas dim ensões. A dem onstração pela US de rever­ são do fluxo da veia portal, ascite e colaterais intra-abdom inais indica lesão hepática grave com m enos potencial p ara a reversão com pleta da hepatopatia.

Os pacientes gravem ente enferm os com h epatite alcoólica com por­ tam taxas de m o rtalidade a cu rto prazo (30 dias) > 50%. A hepatite alcoólica grave é prenunciada p o r coagulopatia (tem po de p ro tro m ­ bina aum entado > 5 s), anem ia, concentrações séricas de album ina < 25 g/L (2,5 m g/dL ), níveis séricos de b ilirru b in a > 1 3 7 (j,mol/L (8 m g/dL ), insuficiência renal e ascite. U m a função discrim inante, calculada com o 4,6 X [prolongam ento do tem po de p ro tro m b in a

QUADRO 307.2 Diagnóstico laboratorial da esteatose hepática alcoólica e da hepatite alcoólica 1 Teste

C om entário

AST

Aumentada 2-7x, < 400 U/L, m aior que a ALT

ALT

Aumentada 2-7x, < 400 U/L

AST/ALT

Habitualm ente > 1

GGTP

Não é específica do álcool, facilm ente indutível, elevada em todas as form as da esteatose hepática

Bilirrubina

Pode estar extrem am ente aum entada na hepatite alcoólica não obstante a elevação moderada da fosfatase alcalina

PMN

Se > 5.500/jjuL, perm ite diagnosticar hepatite alcoólica grave quando a função discrim inante é > 32

Nota: AST, aspartato aminotransferase; ALT, alanina aminotransferase; GGTP, gamaglutamil transpeptidase; PMN, células polimorfonucleares.

S

acim a do controle (segundos)] + b ilirru b in a sérica (m g/dL ), po d e identificar os pacientes com p rognóstico so m b rio (função d isc ri­ m in an te > 32). Um escore do M odelo para D oença H epática T er­ m inal (MELD, M odel fo r E nd-Stage L iver Disease, Cap. 310) de > 21 tam bém está associado a um a taxa de m ortalidade significativa na hepatite alcoólica. A presença de ascite, hem orragia po r varizes, e n ­ cefalopatia pro fu n d a ou síndrom e hepatorrenal p erm ite prever um prognóstico reservado. O estágio patológico da lesão pode ajudar a prever o prognóstico. Biópsia do fígado deve ser realizada sem pre que possível para co n firm ar o diagnóstico, estabelecer a reversibilidade potencial da hepatopatia e o rien tar a to m a d a das decisões terapêuticas.

TRATAMENTO

Hepatopatia alcoólica

Figura 307.3

Algoritmo para o tratamento da hepatite alcoólica. Conforme identificado pela função discriminante calculado de > 32 (ver o texto), os pacientes com hepatite alcoólica grave, na ausência de sangramento gastrintestinal ou infec­ ção, são candidatos à administração de glicocorticoides ou de pentoxifilina.

variáveis de pré-tratam ento, m ais a alteração da bilirrubina total no dia sete de adm inistração de glicocorticoides para identificar pacientes que não respondem à terapia. O papel da expressão do T N F -a e a atividade dos recepto­ res na lesão hepática alcoólica deu origem a um teste de inibi­ ção do TN F com o alternativa aos glicocorticoides para a hepatite alcoólica grave. O inibidor inespecífico do TNF, a pentoxifilina, d e m onstrou m aior sobrevida no tratam en to da hepatite alcoó­ lica grave (Fig. 307.3). Os anticorpos m onoclonais que n e u tra ­ lizam o TNF sérico não devem ser usados n a hepatite alcoólica, devido a estudos recentes, que relataram um m aior núm ero de m ortes secundárias à infecção e insuficiência renal. Por causa da m ortalidade cirúrgica excessiva e das altas taxas de recidiva após transplante, os pacientes com hepatite alcoólica não são candida­ tos ao transplante de fígado im ediato. A condição de candidatos ao transplante para esses pacientes deve ser reavaliada após um período definido de abstenção de álcool.

Hepatopatia Alcoólica

A abstinência com pleta em relação ao álcool constitui o alicerce no tratam ento da hepatopatia alcoólica. M aior sobrevida e um potencial para a reversão da lesão histológica independente da m anifestação clínica inicial estão associados ao abandono total da ingestão de álcool. O encam inham ento dos pacientes a conselhei­ ros experientes e/ou a program as de tratam ento relacionados com o álcool deve constituir um a rotina no tratam ento dos pacientes com hepatopatia alcoólica. A atenção deve ser dirigida aos esta­ dos nutricional e psicossocial durante os períodos de avaliação e tratam ento. Por causa de dados sugerindo que os m ecanism os p a ­ togênicos na hepatite alcoólica envolvem a liberação das citocinas e perpetuação da lesão p or processos im unológicos, os glicocor­ ticoides foram avaliados extensam ente no tratam ento da hepatite alcoólica. Os pacientes com hepatite alcoólica grave, definida por um a função discrim inante de > 32 ou p or MELD > 20, receberam prednisona, 40 m g/dia, ou prednisolona, 32 m g/dia, durante 4 se­ m anas seguidas por um período de redução progressiva dos este­ roides (Fig. 307.2). Os critérios de exclusão incluem sangram ento gastrintestinal ativo, insuficiência renal ou pancreatite. As m ulhe­ res com encefalopatia devido à h epatite alcoólica grave podem ser particularm ente candidatas apropriadas aos glicocorticoides. Um escore de Lille de > 0,45 ( http ://w w w .lillem o d el.co m ,) utiliza

BIBLIOGRAFIA E et al: Pentoxifylline improves short-term survival in severe acu­ te alcoholic hepatitis: A double blind placebo controlled trial. Gastroente­ rology 119:1637, 2000 L u v e t A et al: The Lille model: A new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 45:1348, 2007 M a t h u r i n P et al: Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): Individual data analysis o fth e last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 36:480,2002 Z a k h a r i S, LI T i n g - K a i : D eterminants of alcohol use and abuse: Impact of quantity and frequency patterns on liver disease. Hepatology 46: 2032, 2007

A

Dias

Figura 307.2 Efeito da terapia com glicocorticodes na sobrevida de curto prazo na hepatite alcoólica grave: o resultado de uma metanálise de dados individuais por três estudos. Prednisolona, linha contínua; placebo, linha traceja­ da. (Adaptada de Mathurin et al., com autorização, de Elsevier Science.)

k r iv ia d is

2591

CAPÍTULO

308

Cirrose e suas Complicações Bruce R. Bacon

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A cirrose é um a condição que é definida po r sua histopatologia e tem um a am pla variedade de m anifestações clínicas e com plicações, al­ gum as das quais podem am eaçar a vida. No passado, achava-se que a cirrose nunca era reversível; contudo, ficou claro que, quando o insulto subjacente que causou a cirrose é rem ovido, pode haver re ­ versão da fibrose. Isto é mais evidente no tratam ento bem -sucedido da hepatite C crônica; no entanto, a reversão da fibrose tam bém é observada em pacientes com hem ocrom atose cujo tratam en to foi bem -sucedido, assim com o em pacientes com hepatopatia alcoólica que interrom peram o uso de álcool. Independentem ente da causa da cirrose, as características p a ­ tológicas consistem no desenvolvim ento de fibrose até o p onto em que observa-se distorção arquitetônica com form ação de nódulos regenerativos. Isto resulta na dim inuição da m assa hepatocelular e, assim sendo, em sua função, assim com o em um a alteração do flu­ xo sanguíneo. A indução da fibrose ocorre com a ativação de células estelares hepáticas, resultando na form ação de m aior quantidade de colágeno e de outros com ponentes da m atriz extracelular. As características clínicas da cirrose representam o resultado de alterações patológicas e espelham a gravidade da hepatopatia. A m aioria dos patologistas hepáticos, ao avaliar as am ostras de b ió p ­ sia do fígado, procura um a determ inação da graduação e do esta­ giam ento. Esses esquem as de graduação e de estagiam ento variam entre os estados da doença e foram desenvolvidos para a m aioria das condições, incluindo hepatite viral crônica, esteatose hepática não alcoólica e cirrose biliar prim ária. A fibrose em fase avançada desig­ nada com o estágio 3 inclui habitualm ente a fibrose em ponte com a n o dularidade e a cirrose é designada com o estágio 4. Os pacientes que sofrem de cirrose têm graus variáveis de função hepática com ­ pensada, e os clínicos deverão estabelecer a diferença entre aqueles que sofrem de cirrose estável com pensada e aqueles com cirrose des­ com pensada. Os pacientes que desenvolveram com plicações de sua hepatopatia e que se tornaram descom pensados devem ser avaliados para um possível transplante de fígado. M uitas das com plicações da cirrose exigirão terapia específica. A hipertensão p o rta l é um fator de com plicação significativo da cirrose descom pensada, e é responsá­ vel pelo surgim ento de ascite e pelo sangram ento através de varizes esofágicas, duas com plicações que indicam a existência de cirrose descom pensada. A perda de função hepatocelular resulta em icterí­ cia, distúrbios da coagulação e hipoalbum inem ia e contribui para as causas de encefalopatia portossistêm ica. As com plicações da cirrose são essencialm ente as m esmas, independentem ente da etiologia. Não obstante, é útil classificar os pacientes em conform idade com a causa da doença hepática (Q uadro 308.1); os pacientes podem ser dividi­ dos em amplos grupos com cirrose alcoólica, cirrose decorrente de hepatite viral crônica, cirrose biliar e outras causas m enos com uns, tais com o cirrose cardíaca, cirrose criptogênica e outras.

CIRROSE ALC00LICA O uso crônico e excessivo de álcool pode causar vários tipos dife­ rentes de hepatopatia crônica, incluindo esteatose hepática alcoólica, hepatite alcoólica e cirrose alcoólica. Além disso, a ingestão de quan­ tidades excessivas de álcool pode contribuir p ara danos hepáticos em pacientes com outras hepatopatias com o hepatite C e hem ocrom a­ tose e naqueles que sofrem de esteatose hepática relacionada com a obesidade. A ingestão crônica de álcool pode produzir fibrose na au­ sência de inflam ação associada e/ou necrose concom itante. A fibrose

QUADRO 308.1

Causas da cirrose

Alcoolismo

Cirrose cardíaca

Hepatite viral crônica

Doença hepática m etabólica hereditária

Hepatite B

Hemocromatose

Hepatite C

Doença de Wilson

Hepatite autoim une

Deficiência de a ,-a n títrip sin a

Esteato-hepatite não alcoólica

Fibrose cística

Cirrose biliar

Cirrose criptogênica

Cirrose biliar prim ária Colangite esclerosante prim ária Colangiopatia autoim une

pode ser centrolobular, pericelular ou periportal. Q uando a fibrose alcança um determ inado grau, ocorre ru p tu ra da arquitetura norm al do fígado e substituição de células hepáticas por nódulos regenerati­ vos. Na cirrose alcoólica, os nódulos têm habitualm ente um diâm etro < 3 m m ; essa form a de cirrose recebe a designação de m icro n o d u lar. Com a interrupção do uso de álcool, p oderão form ar-se nódulos m aiores, resultando em um a cirrose m icronodular e m acronodular mista.

Patogenia O álcool é a droga mais com um ente usada nos EUA, e m ais de 66% dos adultos ingerem álcool a cada ano. Cerca de 30% participaram de um a “bebedeira” no transcorrer do últim o m ês e m ais de 7% dos adultos consom em regularm ente m ais de duas doses p or dia. L am en­ tavelmente, m ais de 14 m ilhões de adultos nos EUA satisfazem os c ri­ térios diagnósticos para abuso ou dependência em relação ao álcool. Nesse país, a hepatopatia crônica é a décim a causa m ais com um de m orte de adultos, sendo a cirrose alcoólica responsável p o r cerca de 40% das m ortes p or cirrose. O etanol é absorvido principalm ente pelo intestino delgado e, em m enor grau, Poe m eio do estôm ago. A desidrogenase alcoólica gástrica (A D H ) inicia o m etabolism o do álcool. Três sistem as e n ­ zim áticos são responsáveis pelo m etabolism o do álcool no fígado e incluem a A D H citosólica, o sistem a de oxidação do etanol m icrossom al (MEOS) e a catalase peroxissom al. A m aior parte da oxidação do etanol ocorre p o r m eio da A D H p ara form ar acetaldeído, que é um a m olécula altam ente reativa capaz de in d u zir m últiplos efeitos. Finalm ente, o acetaldeído é m etabolizado em acetato pelo aldeído desidrogenase (ALDH). A ingestão de etanol acarreta um m aior acú­ m ulo intracelular de triglicerídios po r aum entar a captação de ácidos graxos e reduzir sua oxidação, assim com o a secreção de lipoproteí­ nas. A síntese, a glicosilação e a secreção de proteínas são afetadas. O dano oxidativo das m em branas dos hepatócitos ocorre em virtude da form ação de espécies reativas de oxigênio; o acetaldeído é um a m olécula altam ente reativa que se com bina com proteínas para for­ m ar complexos de inclusão de proteína-acetaldeído. Esses complexos de inclusão podem interferir na atividade de enzim as específicas, incluindo a form ação m icrotubular e a m ovim entação (o trânsito) das proteínas hepáticas. Com o dano dos hepatócitos m ediado pelo acetaldeído, algum as espécies reativas de oxigênio podem resultar em ativação das células de Kupffer. C om o resultado, serão produzidas citocinas pró-fíbrogênicas que iniciam e p e rp etu am a ativação das células estelares, com a produção subsequente de quantidades exces­ sivas de colágeno e de m atriz extracelular. O tecido conectivo apare­ ce nas zonas tanto periportal q uanto pericentral e, eventualm ente, acaba conectando as tríades portais com as veias centrais, form ando nódulos regenerativos. O corre perda de hepatócitos e, com um a p ro­ dução e deposição cada vez m aiores de colágeno, juntam ente com a

2592

J

destruição contínua de hepatócitos, o fígado se contrai e dim inui de tam anho. Em geral, esse processo leva de anos a décadas para aconte­ cer e requer agressões repetidas.

Características clínicas

Figura 308.2 Angioma aracneiforme. Esta figura mostra um angioma aracneiforme em um paciente com cirrose por hepatite C. Com a liberação da compressão central, há enchimento da arteríola a partir do centro, com propagação periférica. com frequência prolongados e, em geral, não respondem à adm inis­ tração de vitam ina K parenteral. Os níveis séricos de sódio em geral são norm ais, a não ser quando os pacientes apresentam ascite e, a seguir, podem ficar deprim idos, essencialm ente em virtude da inges­ tão de quantidades excessivas de água pura. A alanina e a aspartato am inotransferases séricas (ALT, AST) estão elevadas, particularm en­ te nos pacientes que continuam a beber, com os níveis de AST sendo m ais altos que os níveis de ALT, habitualm ente em um a relação de 2:1.

Diagnóstico Os pacientes que têm q u a lq u e r u m a das características clínicas, achados do exam e físico ou exam es de laboratório anteriorm ente m encionados devem ser considerados com o tendo um a hepatopatia alcoólica. Entretanto, o diagnóstico requer um conhecim ento preci­ so de que o paciente c ontinua usando e abusando do álcool. Além disso, outras form as de doença hepática crônica (p. ex., hepatite viral crônica ou doenças hepáticas m etabólicas ou autoim unes) devem ser aventadas ou excluídas ou, se presentes, deverá ser feita um a estim a­ tiva da causalidade relativa, juntam ente com o uso de álcool. A b ióp­ sia do fígado pode ser útil no sentido de confirm ar o diagnóstico, porém em geral, quando os pacientes se apresentam com hepatite al­ coólica e ainda estão bebendo, a biópsia hepática é protelada até que a abstinência tenha sido m an tid a du ran te pelo m enos 6 m eses para determ inar a doença irreversível residual. Nos pacientes que tiveram com plicações da cirrose e que conti­ nuam bebendo, observa-se sobrevida de 5 anos em m enos de 50%. Em contrapartida, nos pacientes que conseguem continuar em abs­ tinência, constata-se um a m elhora significativa do prognóstico. Nos pacientes com h epatopatia em fase avançada, o prognóstico continua sendo reservado; contudo, nos indivíduos que conseguem m anter-se em abstinência, o transplante de fígado constitui um a opção viável.

TRATAMENTO

Figura 308.1 Eritema palmar. Esta figura mostra o eritema palmar em um pa­ ciente com cirrose alcoólica. 0 eritrema é periférico na palma das mãos, com palidez central.

Cirrose e suas Complicações

O diagnóstico de hepatopatia alcoólica torna necessária um a a n am ­ nese m inuciosa acerca tanto da duração quanto da quantidade de consum o de álcool. Os pacientes com hepatopatia alcoólica podem apresentar-se com sintom as inespecíficos, tais com o do r im precisa no quadrante superior direito, febre, náuseas e vôm itos, diarréia, an o ­ rexia e mal-estar. A lternativam ente, podem apresentar-se com com ­ plicações m ais específicas da hepatopatia crônica, incluindo ascite, edem a ou hem orragia gastrintestinal (GI) alta. M uitos casos são re ­ conhecidos incidentalm ente p or ocasião da necropsia ou de um a ci­ rurgia eletiva. As outras m anifestações clínicas incluem o surgim en­ to de icterícia ou de encefalopatia. O início súbito de qualquer um a dessas complicações pode ser o prim eiro evento que leva o paciente a p rocurar assistência m édica. O utros pacientes p odem ser id en ti­ ficados no transcorrer de um a avaliação de exam es laboratoriais de rotina que se revelam anorm ais. Ao exam e físico, o fígado e o baço podem estar aum entados de volum e, com a borda do fígado sendo resistente e nodular. O utros achados freqüentes incluem icterícia das escleróticas, eritem a p alm ar (Fig. 308.1), angiom as aracneiform es (Fig. 308.2), aum ento de volum e das parótidas, baqueteam ento dos dedos, desgaste m uscular ou o surgim ento de edem a e ascite. Os h o ­ m ens podem evidenciar redução dos pelos corporais e ginecom astia, assim com o atrofia testicular, que pode ser conseqüência de a n o r­ m alidades horm onais ou um efeito tóxico direto do álcool sobre os testículos. Nas m ulheres com cirrose alcoólica em fase avançada, ocorrem habitualm ente irregularidades m enstruais e algum as delas podem ter am enorreia. Com frequência, essas m udanças são reversí­ veis após o abandono do álcool. Os exam es de laboratório podem ser com pletam ente norm ais nos pacientes com cirrose alcoólica inicial com pensada. C om o alter­ nativa, na hepatopatia avançada existem habitualm ente m uitas an o r­ malidades. Os pacientes podem ser anêm icos seja em virtude de um a perda sanguínea crônica p or m eio do trato GI, de deficiências n u tri­ cionais ou do hiperesplenism o relacionado com a hipertensão p o r­ tal, ou com o efeito supressivo direto do álcool sobre a m edula óssea. Um a form a ím par de anem ia hem olítica (com hem ácias espiculadas e acantócitos), denom inada síndrom e de Z ieve , pode ocorrer nos p a ­ cientes com hepatite alcoólica grave. C om frequência, as contagens de plaquetas são reduzidas no início da doença, com o um reflexo da hipertensão portal com hiperesplenism o. A b ilirrubina sérica total pode ser norm al ou estar elevada na doença em fase avançada. Existe m uitas vezes um a ligeira elevação da bilirrubina direta nos pacientes com um a bilirrubina total norm al, porém essa anorm alidade progri­ de com o agravam ento da doença. Os tem pos de pro tro m b in a são

Cirrose alcoólica

A abstinência constitui o alicerce da terapia para os pacientes com hepatopatia alcoólica. Além disso, os pacientes necessitam de um a boa nutrição e de supervisão m édica de longo prazo para controlar as com plicações subjacentes que possam surgir. C om ­ plicações com o o surgim ento de ascite e edem a, hem orragia por varizes ou encefalopatia portossistêm ica exigem controle e trata­ m ento específicos. Os glicocorticoides são usados ocasionalm ente nos pacientes com hepatite alcoólica grave na ausência de infec­ ção. Em alguns estudos, foi m ostrado que a sobrevida m elhora. O tratam ento se restringe aos pacientes com um valor da função

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Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2594

discrim inante (FD) de > 32. A FD é calculada pela som a da bilir­ rubina sérica total mais a diferença entre o tem po de protrom bina do paciente com parado ao controle (em segundos) m ultiplicado por 4,6. Nos pacientes para os quais esse valor é > 32, observa-se m aior sobrevida após 28 dias com o uso de glicocorticoides. O utras terapias que foram utilizadas incluem a pentoxifi­ lina oral, que reduz a produção do fator de necrose tum oral a (T N F -a) e de outras citocinas pró-inflam atórias. Ao c o ntrário dos glicocorticoides, com os quais podem ocorrer complicações, a pentoxifilina é relativam ente fácil de adm inistrar e tem pouco ou nenhum efeito colateral. Já foi tentada um a am pla variedade de terapias nutricionais com alim entação parenteral ou enteral; no entanto, não ficou claro se qualquer um a dessas m odalidades induz um a m elhora significativa na sobrevida. Estudos recentes utilizaram inibidores do T N F -a ad m in is­ trados parenteralm ente, tais com o o inflixim abe ou o etanercepte, cujos resultados iniciais não m ostraram eventos adversos; no entanto, não houve um a m elhora incontestável na sobrevida. Es­ teroides anabólicos, propiltiouracila, antioxidantes, colchicina e penicilam ina já foram utilizados, porém não evidenciaram quais­ quer benefícios incontestáveis e não são recom endados. Com o m encionado anteriorm ente, o alicerce para o tra ta ­ m ento é o abandono do uso de álcool. A experiência recente com m edicações que reduzem a necessidade incontida de álcool, com o acam prosato de cálcio, foi favorável. O s pacientes podem tom ar outras m edicações necessárias até m esm o na presença de cirrose. A utilização de acetam inofeno com frequência é desencorajada nos pacientes com hepatopatia; entretanto, se não forem consu­ m idos mais de 2 g de acetam inofeno por dia, em geral não haverá problem as.

CIRROSE DECORRENTE DAS HEPATITES VIRAIS B OU C CRÔNICAS ■

Dos pacientes expostos ao vírus da hepatite C (HCV), cerca de 80% desenvolvem hepatite C crônica e, desses, cerca de 20 a 30% desenvolverão cirrose ao longo de 20-30 anos. M uitos desses pacientes relatam o uso concom itante de álcool e a in­ cidência verdadeira de cirrose devida apenas à hepatite C é desco­ nhecida. Apesar disso, este grupo representa um núm ero significati­ vo de pacientes. Espera-se que um percentual ainda mais alto acabará desenvolvendo cirrose ao longo de períodos m ais longos. Nos EUA, aproxim adam ente 5 m ilhões de pessoas foram expostas ao vírus da hepatite C, com cerca de 3,5-4 m ilhões sofrendo de virem ia crônica. Em âm bito m undial, cerca de 170 m ilhões de indivíduos sofrem de hepatite C, com algum as áreas do m undo (p. ex., o Egito) tendo até 15% da população infectados. O H CV é um vírus não citopático e, provavelmente, o dano hepático é de m ediação imune. A progressão da doença hepática devida à hepatite C crônica caracteriza-se p or fi­ brose portal com fibrose em ponte e desenvolvim ento de nódulos que acaba p or culm inar no surgim ento de cirrose. Na cirrose devida à hepatite C crônica, o fígado é p equeno e contraído, com elem entos característicos de cirrose m icronodular e m acronodular m ista obser­ vados na biópsia do fígado. Além da fibrose aum entada que é obser­ vada na cirrose devida à hepatite C, observa-se um infiltrado infla­ m atório nas áreas portais com hepatite de interface e, ocasionalm ente, algum a lesão hepatocelular lobular e inflam ação. Nos pacientes com o genótipo 3 do HCV, é freqüente a presença de esteatose. Achados sem elhantes são observados em pacientes com cirM rose devido à hepatite B crônica. Dos pacientes expostos à hepatite B, cerca de 5% desenvolvem hepatite B crônica e cerca de 20% desses pacientes acabam desenvolvendo cirrose. Colo­ rações especiais para o antígeno do cerne da hepatite B (HBc) e antí­ geno de superfície da hepatite B (HBs) serão positivas, e podem estar presentes hepatócitos do tipo vidro opaco que significam a possível presença do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). Nos EUA, existem cerca de 2 m ilhões de po rtad o res de hepatite B, enquanto em outras regiões do m undo, onde o vírus da hepatite B (HBV) é endêm ico (isto é, Ásia, sudeste da Ásia, África Subsaariana), até 15% /ik

da população podem estar infectados p o r terem contraído a infec­ ção verticalm ente po r ocasião do nascim ento. Assim sendo, adm ite-se que mais de 300-400 m ilhões de indivíduos sofram de hepatite B em todo o m undo. A proxim adam ente 25% desses indivíduos podem acabar desenvolvendo cirrose.

Características clínicas e diagnóstico Os pacientes com cirrose d ecorrente de hepatite crônica tanto C quanto B podem apresentar-se com os sintom as e sinais habituais de hepatopatia crônica. Fadiga, m al-estar, d or vaga no quadrante supe­ rio r direito e anorm alidades laboratoriais são características freqüen­ tes na apresentação. Para fazer o diagnóstico, será necessária um a avaliação laboratorial abrangente que inclua testes quantitativos para o RNA do H CV e a análise para o genótipo do HCV, ou sorologias da hepatite B que incluam HBsAg, anti-H Bs, HBeAg (antígeno E da hepatite B), anti-H Be e os níveis quantitativos do HBV DNA.

TRATAMENTO

Cirrose decorrente das hepatites B ou C crônicas

O controle das complicações da cirrose tem p o r finalidade a tera­ pia para o tratam ento de todas as com plicações que possam ocor­ rer, sejam elas a hem orragia p o r varizes esofágicas, o surgim ento de ascite e edem a, ou a encefalopatia. Nos pacientes com hepatite B crônica, num erosos estudos evidenciaram efeitos benéficos da terapia antiviral, que é efetiva na supressão dos vírus, conform e evidenciado p or reduções dos níveis das am inotransferases e dos níveis do DNA do HBV, assim com o no aprim oram ento da histo­ logia por reduzir a inflam ação e a fibrose. Vários ensaios clínicos e séries de casos dem onstraram que os pacientes com doença hepá­ tica descom pensada podem tornar-se com pensados com o uso da terapia antiviral dirigida contra a hepatite B. A terapia atualm ente disponível inclui lam ivudina, adefovir, telbivudina, entecavir e te ­ nofovir. O interferon-a pode ser usado no tratam ento da hepatite B, m as não deve ser utilizado em cirróticos. O tratam ento dos pacientes com cirrose devida à hepatite C é um pouco mais difícil, pois os efeitos colaterais da terapia com interferon peguilado e ribavirina costum am ser difíceis de co n ­ trolar. As citopenias que lim itam a dose (plaquetas, leucócitos, hemácias) ou os efeitos colaterais significativos podem resultar na interrupção do tratam ento. M esm o assim , se os pacientes conse­ guem tolerar o tratam ento e se ele for bem -sucedido, o benefício será im portante e a progressão da doença será reduzida.

CIRROSE DA HEPATITE AUTOIMUNE E DA ESTEATOSE HEPATICA NÃO ALCOÓLICA As outras causas de cirrose pós-hepática incluem a hepatite autoim u­ ne e a cirrose devida à esteato hepatite não alcoólica. M uitos pacientes com hepatite autoim une (HAI) se apresentam com cirrose já estabe­ lecida. Esses pacientes não serão beneficiados pela terapia im unossupressora com glicocorticoides ou azatioprina, visto que a HAI já foi “extinta”. Nesta situação, a biópsia do fígado não m ostra um infiltrado inflam atório significativo. Nessas circunstâncias, o diagnóstico terá que basear-se em m arcadores autoim unes, tais com o o anticorpo an­ tinuclear (AAN) ou o anticorpo anti-m úsculo liso (-AAML). Q uando os pacientes com HAI se apresentam com cirrose e inflam ação ativa acom panhada po r enzim as hepáticas elevadas, a terapia im unossupressora poderá proporcionar um benefício considerável. Tem sido constatado com frequência cada vez m aior que pacien­ tes com esteato hepatite não alcoólica progrediram para cirrose. Com o aum ento de casos de obesidade que prossegue nos países ociden­ tais, cada vez m ais pacientes estão sendo identificados com esteatose hepática não alcoólica. Desses, um subgrupo significativo apresenta esteato hepatite não alcoólica e pode progredir para um aum ento da fibrose e da cirrose. No tran sco rrer dos últim os anos reconheceu-se cada vez m ais frequentem ente que m uitos pacientes que eram consi­ derados com o tendo cirrose criptogênica sofriam de fato de esteato

hepatite não alcoólica. À m edida que sua cirrose progride, eles se to r­ nam catabólicos e, a seguir, perdem os sinais reveladores de esteatose observados à biópsia. O tratam ento das com plicações da cirrose d e ­ vida à HAI ou à esteatose não alcoólica é sem elhante àquele adotado para as outras form as de cirrose.

CIRROSE BILIAR A cirrose biliar tem características patológicas que diferem tan to da cirrose alcoólica q uanto da cirrose pós-hepática, apesar de as m a n i­ festações de hepatopatia em estágio term in al serem as m esm as. A doença hepática colestática po d e resultar de lesões necroinflam atórias, de processos congênitos ou m etabólicos ou da com pressão externa dos duetos biliares. A ssim sendo, duas am plas categorias refletem os locais anatôm icos de retenção a n o rm al da bile; in tra -hepática e extra -hepática. Essa distinção é im p o rta n te p o r m otivos terap êu tico s óbvios. A o b stru ção e x tra -h ep á tic a p o d e ser b e n e ­ ficiada pela descom pressão cirúrgica ou endoscópica do trato b i­ liar, e nquanto os processos colestáticos in tra-h ep ático s n ão serão solucionados com esse tipo de intervenção, sendo necessária u m a abordagem diferente. As principais causas das síndrom es colestáticas crônicas são a cirrose biliar prim ária (CBP), a colangite autoim une (CAI), a colan­ gite esclerosante prim ária (CEP) e a duetopenia idiopática dos adul­ tos. Em geral, essas síndrom es podem ser clinicam ente diferenciadas um as das outras p o r testes de anticorpos, achados colangiográficos e m anifestação clínica. E ntretanto, todas elas c om partilham as ca­ racterísticas histopatológicas da colestase crônica, com o a estase dos colatos, deposição de cobre, transform ação xantom atosa dos h ep a­ tócitos e a assim cham ada fibrose biliar irregular. Além disso, pode haver inflam ação portal crônica, atividade na interface e inflam ação lobular crônica. A duetopenia resulta dessa doença progressiva e se instala à m edida que os pacientes desenvolvem um q uadro de cirrose.

■ CIRROSE BILIAR PRIMÁRIA A CBP é observada em cerca de 100-200 indivíduos p o r m ilhão, com um a forte preponderância fem inina e um a idade m ediana de aproxi­ m adam ente 50 anos na época em que é feito o diagnóstico. A causa da CBP é desconhecida; ela caracteriza-se p o r inflam ação po rtal e necrose dos colangiócitos nos duetos biliares de dim ensões pequenas e médias. As características colestáticas prevalecem e a cirrose biliar caracteriza-se por u m nível elevado de bilirrubina e insuficiência h e ­ pática progressiva. O transplante de fígado constitui o tratam ento de escolha dos pacientes com cirrose descom pensada devida à CBP. Já foi proposta uma am pla variedade de terapias, porém o ácido ursodesoxicólico (AUDC) é o único tratam ento aprovado que dem onstra um certo grau de eficácia p or to rn ar m ais lento o ritm o de progressão da doença. A nticorpos antim itocondriais (AM A) estão presentes em cerca de 90% dos pacientes com CBP. Esses autoanticorpos reconhecem as proteínas das m em branas interm itocondriais que são enzim as do complexo piruvato desidrogenase (CPD ), do com plexo 2-oxoácido (cetoácido) desidrogenase e do com plexo 2 -oxoglutarato desidroge­ nase de cadeias ram ificadas. A m aioria está relacionada com o p iru ­ vato desidrogenase. Esses autoanticorpos não são patogênicos, mas, pelo contrário, são m arcadores úteis que perm item fazer o diagnós­ tico de CBP.

Patologia As análises histopatológicas das biópsias do fígado de pacientes com CBP resultaram na identificação de q u a tro estágios d istintos da doença ao longo de sua progressão. A lesão m ais precoce é den o m i­ nada colangite destrutiva não su p u ra tiva crônica e constitui um p ro ­ cesso inflam atório necrosante dos trato s portais. Os duetos biliares m édios e pequenos são infiltrados p o r linfócitos e sofrem destruição ductal, podendo ocorrer um a ligeira fibrose e, ocasionalm ente, esta­ se biliar. Com a progressão, o infiltrado inflam atório torna-se m e­ nos proem inente, porém o núm ero de duetos biliares é reduzido e observa-se a proliferação de dúctulos biliares m enores. A seguir, a fibrose aum enta com a expansão de fibrose p eriportal para fibrose

coalescente (em ponte). Finalm ente, instala-se um quadro de cirrose, que p ode ser m icronodular ou m acronodular.

Manifestações clínicas A tualm ente, a m aioria dos p acientes com CBP é diagnosticada m uito antes de apresentarem as m anifestações do estágio term inal da doença e, assim sendo, a m aioria dos pacientes é assintom ática. Q uando existem sintom as, o m ais proem inente é um grau significa­ tivo de fadiga que é desproporcional em relação ao que poderia ser esperado com base na gravidade da doença hepática, ou na idade do paciente. O p rurido é observado em cerca de 50% dos pacientes por ocasião do diagnóstico e pode ser debilitante. Pode ser interm itente e, em geral, é m ais incôm odo ao anoitecer. Em algum as pacientes, o p rurido pode m anifestar-se no final da gestação e há exem plos de pacientes que foram diagnosticadas com colestase da gravidez em vez de CBP. O prurido que se m anifesta antes do surgim ento de icterícia indica doença grave e prognóstico som brio. O exam e físico pode m o strar icterícia e outras com plicações da hepatopatia crônica incluindo hepatom egalia, esplenom egalia, ascite e edem a. As outras características que são exclusivas da CBP incluem hiperpigm entação, xantelasm a e xantom as, que estão relacionados com o m etabolism o alterado do colesterol observado nessa doença. A hiperpigm entação é evidente no tro n co e nos braços e pode ser observada em áreas de esfoliação e liquenificação associadas a arran haduras progressivas relacionadas com o prurido. A do r óssea que resulta da osteopenia ou da osteoporose é observada ocasionalm ente, p or ocasião do diagnóstico.

Achados laboratoriais Os achados laboratoriais da CBP m ostram anorm alidades colestá­ ticas das enzim as hepáticas com um a elevação da 7 -glutam il tran s­ peptidase e da fosfatase alcalina (ALP) jun tam en te com elevações brandas das am inotransferases (ALT e AST). As im unoglobulinas, particularm ente a IgM, estão aum entadas. A h ip erbilirrubinem ia é habitualm ente observada após 0 desenvolvim ento de cirrose. T rom ­ bocitopenia, leucopenia e anem ia podem ser observadas nos pacien­ tes com hipertensão portal e hiperesplenism o. A biópsia hepática m ostra aspectos característicos, conform e descrito anteriorm ente, e que deverão ser evidentes para qualquer hepatologista experiente. Até 10% dos pacientes com CBP característica terão tam bém elem en­ tos de HAI e são definidos com o tendo a síndrom e “de superposição”. Esses pacientes são tratados com o aqueles com CBP e podem evoluir para cirrose com a m esm a frequência que os pacientes com CBP tí­ pica.

Diagnóstico A CBP deve ser aventada nos pacientes com anorm alidades colestá­ ticas crônicas das enzim as hepáticas. Essa entidade é observada mais frequentem ente em m ulheres de m eia-idade. Os testes para AMA p o ­ dem ser negativos, devendo ser lem brado que até 10 % dos pacientes com CBP podem ser AM A-negativos. A biópsia do fígado é extrem a­ m ente im portante nessas circunstâncias de CBP AMA-negativa. Nos pacientes que são AM A -negativos com enzim as hepáticas colestáti­ cas, a CEP deve ser excluída p o r um a colangiografia.

TRATAMENTO

Cirrose biliar primária

O tratam ento das m anifestações típicas da cirrose da CBP não é diferente daquele adotado para as outras form as de cirrose. Foi m ostrado que o A U D C induz um a m elhora nas características tanto bioquím icas q uanto histológicas da doença. A m elhora é m ais acentuada quando a terapia é iniciada precocem ente; a p ro­ babilidade de um a m elhora significativa com AUDC é baixa nos pacientes com CBP que se apresentam com m anifestações de cir­ rose. O AU DC é adm inistrado em doses de 13-15 m g/kg/dia; a m edicação costum a ser bem tolerada, apesar de alguns pacientes terem agravam ento do p ru rid o após o início da terapia. Uma p e ­ quena proporção de pacientes pode ter diarréia ou cefaleia como

um efeito colateral desse fármaco. Foi m ostrado que o AU DC to r­ na mais lento o ritm o de progressão da CBP, porém não consegue reverter nem curar a doença. Os pacientes com CBP necessitam de um acom panham ento a longo prazo p o r parte de um m édico experiente nessa doença. Em alguns deles poderá ser necessário aventar o transplante de fígado no caso de ocorrer descom pensa­ ção de sua hepatopatia. Os principais sintom as da CBP são fadiga e p ru rid o , cujo controle sintom ático é im portante. Várias terapias foram ten ta ­ das para o tratam ento da fadiga, porém nenhum a delas se revelou bem -sucedida; os cochilos freqüentes devem ser encorajados. O prurido é tratado com anti-histam ínicos, antagonistas dos recep­ tores narcóticos (naltrexona) e rifam picina. A colestiram ina, um agente capaz de seqüestrar os sais biliares, tem sido útil em alguns pacientes, porém sua adm inistração é bastante tediosa e difícil. A plasmaférese tem sido usada raram ente em pacientes com p ru ri­ do refratário e intenso. O bserva-se um a m aior incidência de osteopenia e osteoporose nos pacientes com hepatopatia colestática, razão pela qual devem ser realizados testes para a determ inação da densidade óssea. O tratam ento com um bifosfonato deve ser instituído após a identificação da doença óssea.

■ COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA À sem elhança da CBP, a causa da CEP c ontinua sendo desconhe­ cida. A CEP é um a síndrom e colestática crônica que se caracteriza p or inflam ação e fibrose difusas que acom etem toda a árvore biliar, resultando em colestase crônica. Esse processo patológico acaba re ­ sultando em obliteração tanto intra-hepática quanto extra-hepática da árvore biliar, evoluindo para cirrose biliar, hipertensão portal e insuficiência hepática. A causa da CEP perm anece desconhecida, não obstante a extensa pesquisa acerca de vários m ecanism os rela­ cionados com infecções bacterianas e virais, toxinas, predisposição genética e m ecanism os im unológicos, todos eles tendo sido postula­ dos com o podendo contribuir para a patogenia e a progressão dessa síndrom e. As alterações patológicas que podem ocorrer na CEP m ostram proliferação dos duetos biliares, assim com o duetopenia e colangite fibrosa (pericolangite). Com frequência, as alterações evidenciadas pela biópsia do fígado na CEP não são patognom ônicas e a confirm a­ ção de seu diagnóstico deverá envolver o estudo da im agem da árvore biliar. A fibrose periductal é observada ocasionalm ente nas am ostras de biópsia e pode ser m uito útil para fazer o diagnóstico. À m edida que a doença progride, a cirrose biliar passa a constituir a m anifesta­ ção do estágio final da CEP.

Manifestações clínicas As m anifestações clínicas habituais da CEP são aquelas observadas na hepatopatia colestática, com fadiga, p rurido, esteatorreia, defi­ ciências das vitam inas lipossolúveis e as conseqüências associadas. C om o acontece na CBP, a fadiga é p ro fu n d a e inespecífica. C om frequência, o p rurido pode ser debilitante e está relacionado com a colestase. A gravidade do prurido não se correlaciona com a gravida­ de da doença. A doença óssea m etabólica, com o observada na CBP, pode ocorrer com a CEP e deve ser tratada (ver anteriorm ente).

frequência positivos nos pacientes com a síndrom e de superposição, porém são negativos nos pacientes que sofrem apenas de CEP. Um autoanticorpo, o anticorpo contra o citoplasm a de neutrófilo perinuclear (p-AN CA) é positivo em cerca de 65% dos pacientes com CEP. Mais de 50% dos pacientes com CEP tam bém sofrem de colite ulcerativa (CU); consequentem ente, um a vez estabelecido o diagnós­ tico de CEP, deve-se realizar um a colonoscopia em busca de possíveis evidências de CU.

Diagnóstico O diagnóstico definitivo de CEP to rn a necessário o estudo de im a­ gem colangiográfico. Ao longo dos últim os anos a colangiopancre­ atografia p o r ressonância m agnética (CPRM ) foi usada com o téc­ nica de im agem de escolha para a avaliação inicial. D epois que os pacientes foram subm etidos a esse tipo de triagem , alguns pesquisa­ dores acham que a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) tam bém deve ser realizada para se ter certeza da presença, ou não, de um estreitam ento dom inante. Os achados colangiográficos típicos da CEP consistem em estreitam entos m ultifocais e nu m ero ­ sas projeções arredondadas (contas de um rosário) que acom etem a árvore biliar tanto intra-hepática quanto extra-hepática. E ntretan­ to, apesar de o acom etim ento p o d e r ser apenas dos duetos biliares intra-hepáticos ou apenas dos duetos biliares extra-hepáticos, é mais com um o acom etim ento de am bos. Esses estreitam entos são curtos e com segm entos interpostos de duetos biliares norm ais ou ligeira­ m ente dilatados que se d istribuem difusam ente, produzindo o aspec­ to clássico de contas de um rosário. A vesícula biliar e o dueto cístico podem ser acom etidos em até 15% dos casos. Os pacientes com es­ treitam entos difusos de alto grau dos duetos biliares intra-hepáticos têm um prognóstico global precário. G radualm ente, instala-se um a cirrose biliar e os pacientes progredirão para hepatopatia descom ­ pensada com todas as m anifestações de ascite, hem orragia p or ru p ­ tura de varizes esofágicas e encefalopatia.

TRATAMENTO

Colangite esclerosante primária

Não existe n e n h u m tratam en to específico com provado para a CEP, em bora estejam em andam ento estudos que utilizam altas doses (20 m g/kg/dia) de AUDC para determ in ar seus benefícios. A dilatação endoscópica dos estreitam entos dom inantes pode ser útil, mas o tratam ento definitivo é o transplante de fígado. Uma com plicação tem ida da CEP é o surgim ento de um colangiocarcinom a, que constitui um a contraindicação relativa para o trans­ plante de fígado. Os sintom as de pru rid o são com uns e a aborda­ gem é aquela m encionada previam ente para esse problem a nos pacientes com CBP (ver anteriorm ente).

CIRROSE CARDÍACA Definição

Achados laboratoriais

Os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva direita de longa duração podem desenvolver u m a lesão hepática crônica e cirrose car­ díaca. Esta é um a causa cada vez m ais incom um , ou até m esm o rara, de hepatopatia crônica graças aos avanços feitos na assistência aos pacientes com insuficiência cardíaca.

Os pacientes com CEP são identificados no transcorrer de um a ava­ liação de enzim as hepáticas anorm ais. A m aioria dos pacientes exi­ be um aum ento de pelo m enos duas vezes na ALP e tam bém pode ter am inotransferases elevadas. Os níveis de album ina podem estar reduzidos e os tem pos de pro tro m b in a são prolongados em um a proporção substancial dos pacientes p or ocasião do diagnóstico. Um certo grau de correção do tem po de protrom bina prolongado pode ocorrer com a vitam ina K parenteral. Um pequeno subgrupo de p a ­ cientes dem onstra elevações das am inotransferases superiores a cin­ co vezes o limite superior do norm al e pode evidenciar características de HAI na biópsia. Adm ite-se que esses indivíduos tenham um a sín­ drom e de superposição entre CEP e HAI. Os autoanticorpos são com

No caso de insuficiência cardíaca direita de longa duração, existe um a pressão venosa elevada que é tran sm itid a através da veia cava inferior e das veias hepáticas até os sinusoides do fígado, que se to r­ nam dilatados e ingurgitados com sangue. O fígado aum enta de vo­ lum e e torna-se tum efeito e, com a congestão passiva prolongada e a isquem ia relativa devida a um a circulação precária, os hepatócitos centrolobulares podem tornar-se necróticos, evoluindo para fibrose pericentral. Esse padrão fibrótico pode estender-se até a periferia do lóbulo até que possa ocorrer um padrão ím par de fibrose que acaba causando cirrose.

Etiologia e patologia

Características clínicas Os pacientes dem onstram sinais de insuficiência cardíaca congestiva e m anifestarão ao exam e físico um fígado aum entado de volum e e resistente. Os níveis de ALP estão caracteristicam ente elevados e as am inotransferases podem ser norm ais ou ligeiram ente aum entadas, com AST sendo habitualm ente mais alto que ALT. E improvável que os pacientes venham a desenvolver hem orragia por varizes ou ence­ falopatia.

Diagnóstico O diagnóstico é feito habitualm ente em alguém com doença cardíaca óbvia que possui um a ALP elevada e um fígado aum entado de vo­ lume. A biópsia do fígado m ostra um p adrão de fibrose que pode ser reconhecido p o r um hepatopatologista experiente. A diferencia­ ção da síndrom e de Budd C hiari (SBC) pode ser feita ao visualizar o extravasam ento de hem ácias na SBC, porém não na hepatopatia cardíaca. A doença veno-oclusiva tam bém pode afetar o fluxo ante­ rógrado hepático e apresenta elem entos característicos na biópsia do fígado. A doença veno-oclusiva pode ser observada na circunstância de condicionam ento para a realização de um transplante de m edula óssea com radioterapia e quim ioterapia; tam bém pode ser observada com a ingestão de certos chás de ervas m edicinais e de alcalóides da pirrolizidina, o que é visto em países do C aribe e só raram ente nos EUA. O tratam ento baseia-se no controle da cardiopatia subjacente.

OUTROS TIPOS DE CIRROSE Existem várias outras causas com uns de doença hepática crônica que pode evoluir para cirrose. Elas incluem hepatopatias m etabólicas h e ­ reditárias com o a hem ocrom atose, doença de W ilson, deficiência de a ,-an titrip sin a (otj-AT) e fibrose cística. Para todos esses distúrbios, as m anifestações da cirrose são sem elhantes, com algum as pequenas variações, àquelas observadas em outros pacientes com outras causas de cirrose. A h em ocrom atose é um distúrbio hereditário do m etabolism o do ferro que resulta em um aum ento progressivo da deposição de ferro hepático que, com o passar do tem po, pode evoluir para fibrose p o r­ tal que progride para cirrose, insuficiência hepática e câncer h ep a­ tocelular. E nquanto a frequência de hem ocrom atose é relativam ente comum , com a suscetibilidade genética ocorrendo em 1 de 250 in d i­ víduos, a frequência de m anifestações de estágio term inal devidas a essa doença é relativam ente baixa, com m enos de 5% dos pacientes que são genotipicam ente suscetíveis acabando p o r desenvolver h e­ patopatia grave em virtude da hem ocrom atose. O diagnóstico é feito com base em estudos do ferro sérico m ostran d o um a saturação ele­ vada de transferrina e níveis elevados de ferritina, jun tam en te com anorm alidades identificadas pela análise das m utações HFE. O trata­ m ento é simples, com flebotom ia terapêutica regular. A doença de W ilson é um distúrbio hereditário da hom eostasia do cobre, com incapacidade de excretar as quantidades excessivas de cobre, resultando em um acúm ulo no fígado. Esse distúrbio é relati­ vam ente incom um , afetando 1 em 30.000 indivíduos. A doença de W ilson afeta adolescentes e adultos jovens. O diagnóstico im ediato, antes de as m anifestações em estágio term inal se tornarem irrever­ síveis, pode resultar em um a m elhora clínica significativa. O diag­ nóstico depende da determ inação dos níveis de ceruloplasm ina, que são baixos; dos níveis urinários de cobre d urante um período de 24 h, que são elevados; de achados típicos ao exame físico, incluindo os anéis corneanos de Kayser-Fleischer, e dos achados característicos da biópsia hepática. O tratam en to consiste em m edicações capazes de realizar a quelação do cobre. A deficiência de a r A T se origina de um distúrbio hereditário que acarreta a agregação anorm al da proteína a,-A T , resultando em falha da secreção dessa proteína pelo fígado. Não se sabe de que m aneira a proteína retida resulta em doença hepática. Os pacientes com defi­ ciência de a,-A T que correm m aior risco de desenvolver hepatopatia crônica possuem o fenótipo ZZ, porém apenas cerca de 10 a 20% des­ ses indivíduos desenvolverão doença hepática crônica. O diagnóstico é feito pela determ inação dos níveis de a r AT e do fenótipo. Glóbulos característicos ácido periódico-S chiff (PAS)-positivos e resistentes à

diastase são visualizados na biópsia de fígado. O único tratam ento efetivo é o transplante de fígado, que é curativo. A fib ro se cística é um distúrbio hereditário incom um que afeta os caucasianos de descendência norte-europeia. Pode o correr cirrose de tipo biliar e alguns pacientes são beneficiados pelo uso crônico de AUDC.

PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES DA CIRROSE A evolução clínica dos pacientes com cirrose avançada costum a ser com plicada p or inúm eras seqüelas im portantes que podem ocorrer independentem ente da causa subjacente da doença hepática. Elas in ­ cluem a hipertensão portal e suas conseqüências de hem orragia p or varizes gastresofágicas, esplenom egalia, ascite, encefalopatia h epáti­ ca, peritonite bacteriana espontânea (PBE), síndrom e hepatorrenal e carcinom a hepatocelular (Quadro 308.2).

■ HIPERTENSÃO PORTAL A h ipertensão p o r ta l é d efinida com o a elevação do gradiente de pressão venosa hepática (G PV H ) para > 5 m m H g. A hipertensão portal é causada p or um a com binação de dois processos hem odinâ­ m icos que ocorrem sim ultaneam ente: ( 1 ) resistência intra-hepática aum entada à passagem do fluxo sanguíneo através do fígado em virtude da cirrose e dos nódulos regenerativos e (2 ) fluxo sanguíneo esplâncnico aum entado secundário à vasodilatação dentro do leito vascular esplâncnico. A hipertensão portal é diretam ente responsá­ vel pelas duas principais com plicações da cirrose, a hem orragia por varizes e a ascite. A hem orragia p o r varizes é um problem a im ediato e am eaçador com taxa de m ortalidade associada de 20 a 30% a cada episódio de sangram ento. O sistem a venoso p o rtal drena no rm al­ m ente o sangue proveniente do estôm ago, dos intestinos, do baço, do pâncreas e da vesícula biliar, com a veia p o rtal sendo form ada pela confluência das veias m esentérica superior e esplênica. O sangue desoxigenado proveniente do intestino delgado drena para dentro da veia m esentérica superior jun tam en te com o sangue proveniente da cabeça do pâncreas, do colo ascendente e de parte do colo transverso. Inversam ente, a veia esplênica drena o baço e o pâncreas e se conecta com a veia m esentérica inferior, que traz sangue proveniente dos co­ los transverso e descendente assim com o dos 66% superiores do reto. Assim sendo, a veia portal recebe norm alm ente sangue proveniente de todo o trato GI. As causas de h ipertensão portal são habitualm ente subclassificadas com o pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós-hepáticas (Quadro 308.3). As causas pré-hepáticas de h ipertensão portal são aquelas que afetam o sistem a venoso p o rtal antes de p enetrar no fígado; elas in ­ cluem a trom bose da veia p o rta e a trom bose da veia esplênica. As causas pós-hepáticas englobam aquelas que afetam as veias hepáti­ cas e a drenagem venosa para o coração; elas incluem SBC, doença veno-oclusiva e congestão cardíaca crônica do lado direito. As causas

QUADRO 308.2

Complicações da cirrose

Hipertensão portal Varizes gastresofágicas Gastropatia hipertensiva portal Esplenomegalia, hiperesplenism o Ascite Peritonite bacteriana espontânea Síndrome hepatorrenal Tipo 1 Tipo 2 Encefalopatia hepática

Coagulopatia Deficiência de fatores da coagulação Fibrinólise Trombocitopenia Doença óssea Osteopema Osteoporose Osteomalacia Anorm alidades hematológicas Anemia

Síndrome hepatopulm onar

Hemólise

Hipertensão portopulm onar

Trom bocitopenia

Desnutrição

Neutropenia

QUADRO 308.3

Classificação da hipertensão portal

Pré-hepática Trombose da veia porta

endoscópicos, incluindo sinais de vergões averm elhados, m anchas hem atocísticas, eritem a difuso, coloração azul, m anchas verm elho-cereja, ou áreas com m am ilos esbranquiçados. Os pacientes com as­ cite tensa tam bém correm m aior risco de sangram ento pelas varizes.

Trombose da veia esplênica

Diagnóstico

Esplenomegalia maciça (síndrome de Banti)

Nos pacientes com cirrose que estão sendo acom panhados cronica­ m ente, o desenvolvim ento de hipertensão portal é habitualm ente re­ velado pela presença de trom bocitopenia, pelo aparecim ento de um baço aum entado de volum e ou pelo surgim ento de ascite, encefalo­ patia e/ou varizes esofágicas com ou sem sangram ento. Nos pacientes que ainda não foram diagnosticados, qualquer u m a dessas caracterís­ ticas devem induzir um a avaliação adicional destinada a determ inar a presença de hipertensão portal e de hepatopatia. As varizes devem ser identificadas p o r endoscopia. O estudo p o r im agem do abdom e, tanto p or TC quanto p o r RM, pode ser útil para d em onstrar um fí­ gado nodular e para evidenciar alterações decorrentes da hipertensão portal com circulação colateral intra-abdom inal. Se necessário, p ro ­ cedim entos radiológicos intervencionistas podem ser realizados para determ inar as pressões na veia hepática ocluída e livre que perm itirão fazer o cálculo de um gradiente de ocluída-para-livre que é equiva­ lente à pressão portal. O gradiente m édio n orm al entre a ocluída-e-livre é de 5 m m H g e os pacientes com um gradiente > 1 2 m m H g correm o risco de sofrer hem orragia p o r varizes.

Hepática Pré-sinusoidal Esquistossomose Fibrose hepática congênita Sinusoidal Cirrose - muitas causas Hepatite alcoólica Pós-sinusoidal Obstrução sinusoidal hepática (síndrome veno-oclusiva) Pós-hepática Síndrome de Budd Chiari Membranas na veia cava inferior Causas cardíacas Miocardiopatia restritiva Pericardite constritiva Insuficiência cardíaca congestiva grave

TRATAMENTO intra-hepáticas são responsáveis p or m ais de 95% dos casos de hiper­ tensão portal e são representadas pelas principais form as de cirrose. As causas intra-hepáticas de hipertensão portal podem ser subdivi­ didas em causas pré-sinusoidais, sinusoidais e pós-sinusoidais. As causas pós-sinusoidais incluem doença veno-oclusiva, enquanto as causas pré-sinusoidais incluem fibrose hepática congênita e esquis­ tossom ose. As causas sinusoidais estão relacionadas com a cirrose de várias causas. A cirrose constitui a causa m ais com um de h ipertensão portal nos EUA e um a hipertensão portal clinicam ente significativa está presente em > 60% dos pacientes com cirrose. A obstrução de veia p o rta pode ser idiopática ou ocorrer em associação com cirrose ou com infecção, pancreatite ou traum atism o abdom inal. Os distúrbios de coagulação que podem resultar no surgim ento de trom bose da veia porta incluem policitem ia vera; trom bocitose essencial; deficiências de proteína C, proteína S, antitrom bina 3 e fa­ to r V de Leiden; e anorm alidades do gene que regula a produção de protrom bina. Alguns pacientes podem ter um distúrbio m ieloproliferativo subclínico.

Manifestações clínicas As três complicações prim árias da hipertensão p o rtal são as varizes gastresofágicas com hem orragia, ascite e hiperesplenism o. Assim sendo, os pacientes podem apresentar-se com sangram ento GI alto, que ao exame endoscópico constata-se que é devido a varizes esofá­ gicas ou gástricas, com o surgim ento de ascite juntam ente com ede­ m a periférico, ou com um baço aum entado de volum e com redução associada das plaquetas e dos leucócitos nos exam es laboratoriais de rotina. Varizes esofágicas No transcorrer da últim a década, passou a cons­ titu ir um a prática com um realizar o rastream ento de cirróticos co­ nhecidos com endoscopia em busca de varizes esofágicas. Esses estudos m ostraram que cerca de 33% dos pacientes com cirrose his­ tologicam ente confirm ada tem varizes. A cada ano, cerca de 5 a 15% dos cirróticos desenvolvem varizes, e foi estim ado que a m aioria dos pacientes com cirrose desenvolverá varizes no decorrer de suas vidas. Além disso, adm ite-se que cerca de 33% dos pacientes com varizes acabarão tendo algum sangram ento. Vários fatores perm item prever o risco de sangram ento, incluindo a gravidade da cirrose (classifica­ ção de Child, escore MELD); a m edida da pressão da veia hepática ocluída; o tam anho da variz; a localização da variz e certos estigm as

Hemorragia por varizes

O tratam ento para a hem orragia p or varizes que representa um a complicação da hipertensão portal é dividido em duas categorias principais: ( 1 ) profilaxia prim ária e (2) prevenção de u m novo san­ gram ento após ter ocorrido um a hem orragia por varizes inicial. A profilaxia prim ária torna necessário o rastream ento de rotina por endoscopia de todos os pacientes com cirrose. Após terem sido identificadas as varizes que correm m aior risco de sangram ento, a profilaxia prim ária pode ser conseguida a seguir p or m eio do bloqueio beta não seletivo ou pela ligadura das varizes com faixa elástica. Foram relatados na literatura num erosos ensaios clínicos controlados por placebo para propranolol ou nadolol. Os estudos m ais rigorosos foram aqueles que incluíram som ente pacientes com varizes de grande calibre ou com gradientes de pressão da veia hepática > 1 2 m m H g. Os pacientes tratados com betabloque­ adores têm m enor risco de hem orragia p or varizes do que aqueles tratados com placebo ao longo de 1 e 2 anos de acom panham en­ to. O bserva-se tam bém um a redução da m ortalidade relacionada com a hem orragia por varizes. Lam entavelm ente, a sobrevida glo­ bal foi m aior apenas em um estudo. O utros estudos dem onstraram que o grau de redução da pressão portal constitui um elem ento significativo que perm ite d eterm in ar o sucesso da terapia. Por­ tanto, foi sugerido que m ensurações repetidas dos gradientes de pressão na veia hepática podem ser utilizadas para orientar a tera­ pia farmacológica; no entanto, os custos dessa conduta podem ser proibitivos. Vários estudos avaliaram a ligadura das varizes com faixa elástica e a escleroterapia das varizes com o m étodos capazes de proporcionar um a profilaxia prim ária. A ligadura endoscópica das varizes (LEV) alcançou um nível de sucesso e de conforto para a m aioria dos gastroenterologistas que atendem pacientes com essas com plicações da hipertensão portal. Assim sendo, nos pacientes com cirrose que são subm eti­ dos a um a triagem para hipertensão portal e nos quais se constata a existência de varizes grandes, recom enda-se que recebam blo­ queio beta, ou a profilaxia prim ária com LEV A abordagem aos pacientes depois de terem tido um sa n ­ gram ento varicoso consiste em tratar prim eiro o sangram ento agudo, que pode am eaçar a vida, e a seguir p revenir qualquer sangram ento adicional. A prevenção de um novo sangram ento é realizada habitualm ente com ligadura repetida das varizes com faixa elástica até serem obliteradas. O tratam ento do sangram ento agudo to rn a necessária a reposição tanto de líquidos quanto de

hem ocom ponentes, assim com o a prevenção de qualquer sangra­ m ento subsequente com LEV. A conduta clínica na hem orragia p o r varizes aguda inclui o uso de agentes vasoconstritores, habitualm ente som atostatina ou octreotida. A vasopressina foi utilizada no passado, porém não é m ais usada com um ente. O tam ponam ento p or balão (tubo de Sengstaken-Blakem ore ou tubo de M innesota) pode ser utilizado em pacientes que não têm acesso im ediato à terapia endoscópica ou que precisam de estabilização antes da terapia endoscópica. O controle do sangram ento pode ser conseguido na grande m aio­ ria dos casos; entretanto, o sangram ento recidiva na m aioria dos pacientes se não tiver sido instituída um a terapia endoscópica d e ­ finitiva. A octreotida, um vasoconstritor esplâncnico direto, é a d ­ m inistrado na posologia de 50-100 |xg/h p or infusão contínua. A intervenção endoscópica é utilizada com o tratam ento de prim eira linha para controlar agudam ente o sangram ento. A lguns endoscopistas utilizarão a terapia de esclerose das varizes (esclerotera­ pia) com o terapia inicial, particularm ente quando o sangram ento é vigoroso. A ligadura das varizes com faixa elástica é utilizada para controlar o sangram ento agudo em m ais de 90% dos casos e deverá ser repetida até conseguir-se a obliteração de todas as varizes. Q uando as varizes esofágicas se estendem para dentro do estôm ago proxim al, a ligadura p o r faixa elástica é m enos bem -sucedida. Nessas situações, quando o sangram ento continua a partir das varizes gástricas, deverá ser aventado um sh u n t portossistêm ico intra-hepática transjugular (TIPS-SPIT). Essa técnica cria um sh u n t portossistêm ico graças a um a abordagem percutâ­ nea utilizando um ste n t m etálico expansível que é avançado sob orientação angiográfica até as veias hepáticas e, a seguir, através da própria substância do fígado a fim de criar um sh u n t portocava direto. Essa conduta representa um a alternativa p ara a cirurgia na descom pressão aguda da hipertensão portal. Pode ocorrer ence­ falopatia em até 20% dos pacientes após TIPS-SPIT, sendo a con­ duta particularm ente problem ática nos pacientes m ais idosos e naqueles com encefalopatia preexistente. O TIPS-SPIT deve ficar reservado aos indivíduos que representam insucessos do controle endoscópico ou m édico ou que constituem altos riscos cirú rg i­ cos. O TIPS-SPIT pode ser utilizado ocasionalm ente com o um a ponte enquanto se espera pelo transplante. A transecção cirúrgica do esôfago é um procedim ento que está sendo usado apenas ra ­ ram ente e, em geral, está associada a um resultado inadequado. PREVENÇÃO D0 SANGRAMENTO RECORRENTE (Fig. 308.3) Depois que os pacientes já tiveram um sangram ento agudo e foram con­ trolados com sucesso, a atenção deverá ser dirigida à prevenção do sangram ento recorrente. Isto requer habitualm ente a ligadura repetida das varizes com faixa elástica até que todas elas tenham sido obliteradas. O bloqueio beta pode ser um coadjuvante b e ­ néfico nos pacientes cuja ligadura de varizes com faixa elástica está sendo repetida; no entanto, depois que as varizes tiverem sido obliteradas, dim inui a necessidade de bloqueio beta. Não obstante a obliteração bem -sucedida das varizes, m uitos pacientes ainda terão um a gastropatia hipertensiva p o rtal que poderá ser respon­ sável pela ocorrência de um novo sangram ento. O bloqueio beta não seletivo poderá ser útil para prevenir qualquer sangram ento adicional proveniente da gastropatia hipertensiva portal depois que as varizes forem obliteradas. A cirurgia para um sh u n t portossistêm ico é realizada m enos com um ente depois do advento do TIPS-SPIT; ainda assim , esse procedim ento deve ser aventado nos pacientes com boa função sintética do fígado que poderiam ser beneficiados quando subm e­ tidos a um a cirurgia de descom pressão portal.

■ ESPLENOMEGALIA E HIPERESPLENISMO A esplenom egalia congestiva é com um em pacientes com h ip erten ­ são portal. As características clínicas incluem a presença de um baço aum entado ao exame físico e o surgim ento de trom b o cito p en ia e leucopenia nos pacientes que sofrem de cirrose. Alguns pacientes te-

C O N TR O L E DA H E M O R R A G IA VA R IC O S A R E C O R R E N T E

Figura 308.3 Controle da hemorragia por varizes recorrente. Este algoritmo descreve uma abordagem ao controle dos pacientes com sangramento recorrente proveniente de varizes esofágicas. Em geral, o tratamento Inicial consiste em terapia endoscópica frequentemente suplementada por terapia farmacológica. Com o con­ trole do sangramento, deverá ser tomada uma decisão acerca de se os pacientes deverão ser submetidos a um shunt cirúrgico ou TIPS-SPIT (quando se enquadram na classe A de Child) e ser considerados para transplante, ou se devem receber um TIPS-SPIT e ser considerados para transplante (quando se enquadram na classe B ou C de Child). TIPS-SPIT, shunt portossistêmico intra-hepático transjugular.

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rão um a do r abdom inal bastante significativa no lado esquerdo e no q uadrante superior esquerdo relacionada com um baço aum entado de volum e e ingurgitado. A esplenom egalia em si não costum a exigir qualquer tratam ento específico, p orém a esplenectom ia poderá ser realizada com sucesso em circunstâncias m uito especiais. O hiperesplenism o com o surgim ento de trom bocitopenia cons­ titui um a característica com um nos pacientes com cirrose e represen­ ta habitualm ente a prim eira indicação de hipertensão portal.

■ ASCITE Definição A ascite refere-se ao acúm ulo de líquido na cavidade peritonial. Incontestavelm ente, a causa m ais com um de ascite é a hipertensão p o r­ tal relacionada com a cirrose; contudo, os clínicos deverão lem brar-se de que tam bém pode haver causas m alignas ou infecciosas da ascite, sendo obviam ente im portante para a assistência ao paciente a diferenciação m inuciosa dessas outras causas.

Patogenia A presença de hip erten são po rtal contribui para o surgim ento de ascite nos pacientes que sofrem de cirrose (Fig. 308.4). O corre um aum ento da resistência in tra-h ep ática que é responsável por um a pressão portal aum entada, m as há tam bém vasodilatação do siste­ m a arterial esplâncnico que, p o r sua vez, resulta em um aum ento do influxo venoso portal. Essas duas anorm alidades resultam em m aior produção de linfa esplâncnica. Fatores vasodilatadores, com o o óxi­ do nítrico, são responsáveis pelo efeito vasodilatador. As alterações hem odinâm icas resultam em retenção de sódio p or acarretarem a ativação do sistem a renina-angiotensina-aldosterona, com o surgi­ m ento de hiperaldosteronism o. Os efeitos renais das quantidades m aiores de aldosterona, que acarretam retenção de sódio, tam bém contribuem para o surgim ento de ascite. A retenção de sódio causa

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D ES E NV O LV IM EN TO DA A S C ITE N A C IR R O SE

m edir a amilase e realizar a citologia. Nos pacientes com cirrose, a concentração de proteínas no líquido ascítico é bastante baixa, com a m aioria dos pacientes tendo um a concentração de proteínas no líqui­ do ascítico < 1 g/dL. A elaboração do gradiente de ascite-para-album ina no soro (GAAS) substituiu a descrição do líquido exsudativo ou transudativo. Q uando o gradiente entre o nível sérico de album ina e o nível de album ina no líquido ascítico é > 1,1 g/dL, a causa da ascite é mais provavelmente devida à hipertensão portal; isto ocorre habitual­ m ente na vigência de cirrose. Q uando o gradiente é < 1,1 g/dL, devem ser aventadas causas infecciosas ou m alignas de ascite. Q uando os ní­ veis de proteínas no líquido ascítico são m uito baixos, os pacientes correm um m aior risco de desenvolver peritonite bacteriana espontâ­ nea (PBE). Um nível alto de hem ácias no líquido ascítico significa que foi realizada um a punção traum ática, ou talvez que exista um câncer hepatocelular ou um a variz om ental que sofreu ruptura. Q uando o nível absoluto de leucócitos polim orfonucleares é > 250/|xL, deve e n ­ tão ser aventada enfaticam ente a questão de um a possível infecção do líquido ascítico. As culturas do líquido ascítico devem ser obtidas utilizando a inoculação dos m eios de cultura à beira do leito.

TRATAMENTO

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

um acúm ulo de líquido e a expansão do volum e líquido extracelular, que resulta na form ação de edem a periférico e ascite. A retenção de sódio representa a conseqüência de um a resposta hom eostática cau­ sada pelo enchim ento insuficiente da circulação arterial em virtude da vasodilatação arterial no leito vascular esplâncnico. C om o o líqui­ do retido vasa constantem ente e sai do com partim ento intravascular para a cavidade peritonial, a sensação de enchim ento vascular não é alcançada e o processo continua. A hipoalbum inem ia e a pressão oncótica reduzida do plasm a tam bém c ontribuem para a perda de líquido pelo com partim ento vascular e para sua penetração na cavi­ dade peritonial. A hipoalbum inem ia é devida a um a função sintética dim inuída no fígado cirrótico.

Manifestações clínicas Os pacientes observam um aum ento da circunferência abdom inal, que é acom panhado com frequência pelo surgim ento de edem a p e ri­ férico. A instalação da ascite costum a ser insidiosa e é surpreendente que alguns pacientes esperem por períodos tão longos e se tornem tão distendidos antes de pro cu rar assistência m édica. Os pacientes em geral têm pelo m enos 1 a 2 L de líquido no abdom e antes de fi­ carem cientes de que houve um aum ento. Se o líquido ascítico for maciço, a função respiratória poderá ser com prom etida e os pacien­ tes se queixarão de falta de ar. Nessas circunstâncias, poderá ocorrer tam bém um hidrotórax hepático, que contribui para os sintom as res­ piratórios. C om grande frequência, os pacientes com ascite m aciça estão desnutridos e exibem desgaste m uscular, assim com o fadiga e fraqueza excessivas.

Diagnóstico O diagnóstico de ascite é feito pelo exam e físico e, m uitas vezes é com plem entado por exames de imagem do abdom e. Os pacientes te­ rão flancos proem inentes, podem evidenciar um a onda líquida, ou p odem dem onstrar a presença de m acicez m óvel de decúbito. Isto é determ inado passando-se o paciente da posição supina para os decúbitos laterais esquerdo ou direito e observando a m ovim entação da m acicez à percussão. Q uantidades m enores de ascite p odem ser detectadas po r US ou TC. O hidrotórax hepático é m ais com um no lado direito e im plica um a fenda no diafragm a com fluxo livre do líquido ascítico para dentro da cavidade torácica. Q uando os pacientes se apresentam com ascite pela prim eira vez, recom enda-se realizar um a paracentese diagnostica a fim de caracte­ rizar o líquido. Ela deve incluir a determ inação do conteúdo total de proteínas e de album ina, contagens de células sanguíneas, assim como a contagem diferencial e a cultura. Nos casos apropriados, pode-se

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Ascite

Os pacientes com pequenas quantidades de ascite em geral p o ­ dem ser controlados apenas com restrição do sódio dietético. A m aioria das dietas com uns nos EUA contém de 6-8 g de sódio por dia e se os pacientes com em em restaurantes ou em estabele­ cim entos de refeições rápidas, a quantidade de sódio de sua dieta poderá ultrapassar esse valor. Assim sendo, com frequência é ex­ trem am ente difícil que m udem seus hábitos dietéticos de form a a ingerir < 2 g de sódio p o r dia, que é a quantidade recom enda­ da. Os pacientes m uitas vezes ficam surpresos ao reconhecer a enorm e quantidade de sódio existente na dieta norte-am ericana convencional; p or conseguinte, é im portante que tenham acesso a panfletos educacionais. C om frequência, um a recom endação simples consiste em orientá-los a com er alim entos frescos ou con­ gelados e evitar alim entos enlatados ou processados, que costu­ m am ser preservados com sódio. Q uando existe um a quantidade m oderada de ascite, em geral será necessária a terapia diurética. Tradicionalm ente, inicia-se um a única dose de 100-200 m g/dia de espironolactona, e a furosem ida pode ser acrescentada na posolo­ gia de 40-80 m g/dia, p articularm ente nos pacientes com edem a periférico. Nos pacientes que nunca haviam recebido diuréticos, o insucesso das posologias m encionadas acim a sugere que eles não estão respeitando a dieta com baixo conteúdo de sódio. Se a adesão for confirm ada e o líquido ascítico não estiver sendo m o­ bilizado, a espironolactona pode ser aum entada para 400-600 m g/ dia e a furosem ida aum entada para 120-160 m g/dia. Se a ascite ainda persistir com essas doses de diuréticos nos pacientes que estão se subm etendo a um a dieta pobre em sódio, eles devem e n ­ tão ser definidos com o tendo um a ascite refratária, e deverão ser aventadas m odalidades terapêuticas alternativas incluindo a repe­ tição de um a paracentese de grande volume, ou u m procedim ento TIPS-SPIT (Fig. 308.5). E studos recentes m ostraram que o TIPS-SPIT, em bora sendo capaz de controlar a ascite, não prolonga a sobrevida desses pacientes. Lam entavelm ente, o TIPS-SPIT está associado frequentem ente a um a m aior incidência de encefalo­ patia hepática e deverá ser analisado com extrem o cuidado em bases individuais. O prognóstico para os pacientes com cirrose e ascite é som brio e alguns estudos dem onstraram que < 50% deles sobrevivem p or 2 anos após o início da ascite. Assim sendo, deve-se pensar em transplante de fígado para os pacientes com início de ascite.

■ PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA A PBE é um a com plicação com um e grave da ascite caracterizada po r infecção espontânea do líquido ascítico sem um a fonte intra-ab-

TR A TA M EN TO DA A S C ITE REFRA TÁ R IA

Figura 308.5 Tratamento da ascite refratária. Dos pacientes que desenvol­ vem azotemia enquanto estão recebendo diuréticos no tratamento de sua ascite, alguns deles irão necessitar de uma paracentese de grande volume (PGV) repeti­ da, alguns podem ser considerados para um shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS) e outros poderão ser bons candidatos ao transplante de fígado. Todas essas decisões devem ser individualizadas. dom inai. Nos pacientes com cirrose e ascite suficientem ente graves para justificarem a hospitalização, a PBE pode o correr em até 30% dos indivíduos e pode ter um a taxa de m ortalidade hospitalar de 25%. Adm ite-se que a translocação bacteriana seja o m ecanism o para a instalação da PBE, com a flora intestinal atravessando o intestino e penetrando nos linfonodos m esentéricos, resultando em bacterem ia e sem eadura do líquido ascítico. Os organism os m ais com uns são a Escherichia coli e outras bactérias intestinais; no entanto, as bacté­ rias Gram -positivas, incluindo Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus e espécies de E nterococcus, tam bém podem ser encontradas. Se forem identificados mais de dois organism os, deverá ser aventada um a peritonite bacteriana secundária devida a u m a víscera p e rfu ra ­ da. O diagnóstico de PBE é feito quando a am ostra do líquido evi­ dencia um a contagem absoluta de neutrófilos > 2 50/m m 3. C ulturas à beira do leito devem ser obtidas quando o líquido ascítico for puncionado. Os pacientes com ascite podem apresentar-se com febre, es­ tado m ental alterado, leucocitose e dor ou desconforto abdom inal, ou podem apresentar-se sem qualquer um a dessas características. Por­ tanto, é necessário ter um alto grau de suspeita clínica e as punções peritoniais são im portantes para se fazer o diagnóstico. O tratam ento é feito com um a cefalosporina de segunda geração, com a cefotaxim a sendo o antibiótico m ais com um ente usado. Nos pacientes com h e ­ m orragia por varizes, a frequência da PBE aum enta acentuadam en­ te e a profilaxia contra a PBE quando o paciente se apresenta com sangram ento GI alto é recom endada. Além disso, nos pacientes que tiveram um ou m ais episódios de PBE e se recuperaram , a adm inis­ tração de antibióticos 1 vez/sem ana é realizada com o profilaxia para a PBE recorrente.

■ SÍNDROME HEPATORRENAL A síndrom e hepatorrenal (SHR) é um a form a de insuficiência re­ nal funcional sem qualquer patologia renal que ocorre em cerca de 10% dos pacientes com cirrose em fase avançada ou insuficiência hepática aguda. Existem distúrbios significativos na circulação renal arterial dos pacientes com SHR; estes incluem um aum ento da resis­ tência vascular renal acom panhado p o r um a redução da resistência vascular sistêmica. A razão para a vasoconstrição renal é m ais p ro ­ vavelm ente m ultifatorial, além de ser pouco com preendida. O diag­ nóstico é feito habitualm ente na presença de u m a grande quantidade de ascite nos pacientes que dem o n stram um aum ento progressivo p or etapas na creatinina. A SHR tipo 1 caracteriza-se p o r um a dete­ rioração progressiva da função renal e um a redução significativa da depuração da creatinina dentro de 1 -2 sem anas após a apresentação. A SHR tipo 2 caracteriza-se p o r um a redução da taxa de filtração glom erular e um a elevação do nível sérico de creatinina, porém é

razoavelm ente estável e está associada a um m elhor resultado do que aquele da SHR tipo 1. A SHR é observada com frequência em pacientes com ascite refratária e torna necessária a exclusão de outras causas de insufi­ ciência renal aguda. O tratam ento tem sido sistem aticam ente difícil e, no passado, análogos da d opam ina ou da prostaglandina foram utilizados com o m edicações vasodilatadoras renais. E studos realiza­ dos com extrem o cuidado não conseguiram evidenciar um benefí­ cio óbvio dessas abordagens terapêuticas. A tualm ente, os pacientes são tratados com m idodrina, um a -ag o n ista, juntam ente com o c­ treotídio e album ina intravenosa. A m elhor terapia para a SHR é o transplante de fígado. A recuperação da função renal é típica nessas circunstâncias. Nos pacientes com SHR tanto do tipo 1 quanto do tipo 2, o prognóstico é som brio, a m enos que o transplante possa ser realizado dentro de um período m uito curto.

■ ENCEFALOPATIA HEPÁTICA A encefalopatia portossistêm ica é um a com plicação séria da doença hepática crônica e é definida am plam ente com o u m a alteração do estado m ental e da função cognitiva que ocorre na presença de insu­ ficiência hepática. Na lesão hepática aguda com insuficiência hepáti­ ca fulm inante, a instalação da encefalopatia constitui um a exigência para que o diagnóstico de insuficiência fulm inante possa ser feito. A encefalopatia é observada m uito m ais com um ente nos pacientes com doença hepática crônica. As neurotoxinas que derivam do intestino e que não são rem ovidas pelo fígado em v irtude de um sh u n t vas­ cular e da m assa hepática reduzida chegam ao cérebro e produzem os sintom as que conhecem os com o encefalopatia hepática. Os níveis de am ônia estão elevados nos pacientes com encefalopatia hepática, porém a correlação entre a gravidade da doença hepática e a altura dos níveis de am ônia costum a ser precária, razão pela qual a m aioria dos hepatologistas não confiam nos níveis de am ônia para fazer o diagnóstico. O utros com postos e m etabólicos que podem contribuir para a instalação da encefalopatia incluem alguns falsos neurotrans­ missores e m ercaptanos.

Manifestações clínicas Na insuficiência hepática aguda, as m udanças no estado m ental p o ­ dem ocorrer dentro de sem anas a meses. O edem a cerebral pode ser observado nesses pacientes, com encefalopatia grave associada à tu ­ mefação da substância cinzenta. A herniação cerebral é um a com pli­ cação tem ida do edem a cerebral na insuficiência hepática aguda e o tratam ento tem por finalidade reduzir o edem a com m anitol e o uso criterioso de líquidos intravenosos. N os pacientes com cirrose, a encefalopatia é observada com frequência com o resultado de certos eventos desencadeantes, tais com o a hipopotassem ia, infecção, u m a carga aum entad a de proteí­ nas dietéticas ou distúrbios eletrolíticos. O s pacientes podem estar confusos ou exibir um a m u d an ç a na perso n alid ad e. Na verdade, podem ficar b astante violentos e difíceis de controlar; com o alter­ nativa, os pacientes p o d e m ficar m uito sonolentos e difíceis de des­ pertar. Já que os eventos desencadeantes são encontrados com tanta frequência, eles devem ser p ro c u ra d o s com extrem o cuidado. Se os pacientes apresentam ascite, esta deve ser p u ncionada para excluir a possível presença de infecção. D everá ser pesquisada a evidência de sangram ento GI e os pacientes devem receber um a hidratação apropriada. Os eletrólitos devem ser m edidos e as anorm alidades corrigidas. Nos pacientes que se apresentam com encefalopatia, o asterixe com frequência está presente. O asterixe po d e ser eviden­ ciado p edindo-se aos pacientes que realizem a extensão de seus b ra­ ços e dobrem seus p u n h o s para trás. Nessa m anobra, os pacientes com encefalopatia exibem o f lo p p i n g - isto é, um m ovim ento súbito do pun h o para a frente. Isto req u er que os pacientes sejam capazes de cooperar com o e xam inador e, obviam ente, não p o d e rá ser in ­ duzido nos pacientes que estão com encefalopatia profunda ou que estão em com a hepático. O diagnóstico de encefalopatia hepática é clínico e requer um clínico experiente capaz de reconhecer e de ju n tar a totalidade dessas

várias características. C om frequência, quando os pacientes apresen­ tam encefalopatia pela p rim eira vez, eles não estão cientes do que está acontecendo, porém depois de passarem p o r essa experiência u m a vez, poderão identificá-la quando estiver se m anifestando nas situações subsequentes e com frequência p oderão se autom edicar para im pedir o surgim ento ou o agravam ento da encefalopatia.

TRATAMENTO

Encefalopatia hepática

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

O tratam en to é m ultifatorial e inclui a m anipulação dos fato­ res desencadeantes m encionados a n te rio rm e n te . Às vezes, a hidratação e a correção do desequilíbrio eletrolítico é o que se faz necessário. No passado, a restrição da proteína dietética era aventada nos pacientes com encefalopatia; entretanto, adm ite-se que o im pacto negativo dessa m anobra sobre a nutrição global supere o benefício quando um a encefalopatia está sendo tratada e, assim sendo, essa conduta é desencorajada. Pode haver algum benefício em substituir a proteína de base anim al pela proteína de base vegetal em alguns pacientes com encefalopatia difícil de controlar. O esteio do tratam ento da encefalopatia, além da corre­ ção dos fatores desencadeantes, reside em utilizar a lactulose, um dissacarídio não absorvível, que resulta em acidificação colônica. Haverá a seguir um período de catarse, que contribui para a eli­ m inação dos produtos nitrogenados existentes no intestino e que são responsáveis pela instalação da encefalopatia. A terapia com lactulose tem com o m eta prom over 2 a 3 evacuações am olecidas p or dia. Pede-se aos pacientes que titulem a quantidade de lactu­ lose ingerida de m odo a conseguir o efeito desejado. Os antibió­ ticos precariam ente absorvidos são usados com frequência com o terapias coadjuvantes nos pacientes que não toleraram a lactu ­ lose. A adm inistração alternativa de neom icina e m etronidazol é realizada com um ente a fim de reduzir os efeitos colaterais in ­ dividuais de cada antibiótico: insuficiência renal e ototoxicidade pela neom icina e neuropatia periférica pelo m etronidazol. Mais recentem ente, a rifaxim ina, em um a dose de 550 m g duas vezes ao dia, tem sido m uito efetiva no tratam ento da encefalopatia sem os efeitos colaterais conhecidos da neom icina ou do m etronidazol. A suplem entação com zinco às vezes é útil nos pacientes com e n ­ cefalopatia, além de ser relativam ente inofensiva. A instalação da encefalopatia nos pacientes com doença h epática crônica consti­ tui um sinal prognóstico som brio, porém essa com plicação pode ser controlada na grande m aioria dos pacientes.

m entação dietética para os pacientes com cirrose é útil p o r im pedir que os pacientes se tornem catabólicos.

■ ANORMALIDADES DA COAGULAÇÃO A coagulopatia é quase universal nos pacientes com cirrose. Existe um a m enor síntese dos fatores da coagulação e um a depuração pre­ judicada dos anticoagulantes. Além disso, os pacientes podem ter trom bocitopenia secundária ao hiperesplenism o devido a h ip erten ­ são portal. Os fatores da coagulação que dependem da vitam ina K são os Fatores II, VII, IX e X. A vitam ina K depende da excreção biliar para sua subsequente absorção; assim sendo, n os pacientes com síndrom es colestáticas crônicas, observa-se com frequência um a absorção reduzida da v itam ina K. A v itam ina K intravenosa ou in ­ tram uscular consegue corrigir rapidam ente essa anorm alidade. Mais com um ente, a síntese dos fatores da coagulação que dependem da vitam ina K dim inui em virtude de um a redução da m assa hepática e, nessas circunstâncias, a adm inistração de vitam ina K parenteral não consegue corrigir os fatores da coagulação nem o tem po de p ro­ trom bina. A função plaquetária com bastante frequência é anorm al nos pacientes com hepatopatia crônica, além das reduções dos níveis plaquetários devido ao hiperesplenism o.

■ DOENÇA ÓSSEA NA CIRROSE A osteoporose é com um nos pacientes com doença colestática crôni­ ca do fígado p or causa da m á absorção de vitam ina D e de um a m e­ no r ingestão de cálcio. O ritm o de reabsorção óssea ultrapassa aquele de form ação de osso novo nos pacientes com cirrose, que resulta em perda óssea. A absorciom etria com raios X de energia dupla (DEXA) é um m étodo útil para determ inar a osteoporose ou a osteopenia de pacientes com hepatopatia crônica. Q u an d o u m exam e de DEXA m ostra um a m assa óssea reduzida, o tratam en to deve ser realizado com bifosfonatos que sejam eficazes e capazes de inibir a reabsorção do osso e efetivos no tratam ento da osteoporose.

■ ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS DA CIRROSE Estão presentes num erosas m anifestações hem atológicas na cirrose, incluindo a anem ia decorrente de u m a am pla variedade de causas entre as quais o hiperesplenism o, a hem ólise, deficiência de ferro e, talvez, deficiência de folato devido a m á nutrição. A m acrocitose é um a anorm alidade com um na m orfologia das hem ácias observadas nos pacientes com hepatopatia crônica, enquanto a neutropenia pode ser observada com o resultado do hiperesplenism o.

BIBLIOGRAFIA A

■ DESNUTRIÇÃO NA CIRROSE Sabendo-se que o fígado participa principalm ente da regulação do m etabolism o proteico e energético do corpo, não é de su rpreender que os pacientes com doença hepática avançada estejam com um ente desnutridos. Depois que os pacientes se tornam cirróticos, passam a ser m ais catabólicos, e a proteína m uscular é m etabolizada. Existem m últiplos fatores que contribuem para a desnutrição dos cirróticos, incluindo ingesta dietética precária, alterações na absorção intestinal de nutrientes e alterações no m etabolism o das proteínas. A suple­

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0 ’B r ie n

CAPÍTULO

309

Doenças Genéticas, Metabólicas e Infiltrativas que Afetam o Fígado

QUADR0 309.1 Classificação das síndromes de sobrecarga de ferro Hemocromatose hereditária (HH) Relacionada com o HFE (tipo 1) C282Y/C282Y C282Y/H63D

Bruce R. Bacon

Outras mutações de HFE Não relacionadas com o HFE

Existem inúm eros distúrbios do fígado que se e nquadram nas ca­ tegorias de distúrbios genéticos, m etabólicos e infiltrativos. Os dis­ túrbios hereditários incluem a hem ocrom atose, doença de W ilson, deficiência de aj-an titrip sin a (oqAT) e fibrose cística (FC). A h em o ­ crom atose é o distúrbio herdado m ais com um que afeta as p o p u la­ ções caucasianas, com a suscetibilidade genética p ara a doença sendo identificada em 1 de 250 indivíduos. No transcorrer dos últim os 15 anos ficou cada vez m ais evidente que a doença p or esteatose h e ­ pática não alcoólica (NAFLD-DEHN A) é a causa m ais com um de enzim as hepáticas elevadas na população norte-am ericana. C om a epidem ia de obesidade observada nos EUA, estim a-se que 20% dos indivíduos poderão ter enzim as hepáticas anorm ais em virtude da NAFLD e 3% pod erão ter esteato-hepatite não alcoólica, EHNA (NASH, na sigla em inglês). Os distúrbios infiltrativos do fígado são relativamente raros.

HH juvenil HJV - hem ojuvelina (tipo 2a) HAMP - hepcidina (tipo 2b) HH relacionada com TfR2 (tipo 3) HH relacionada com a ferroportina (tipo 4) Sobrecarga de ferro africana

Sobrecarga de ferro secundária Anemias com sobrecarga de ferro Sobrecarga de ferro parenteral Hepatopatia crônica

Outras Sobrecarga de ferro neonatal

■ DOENÇAS HEPÁTICAS GENÉTICAS

Aceruloplasm inem ia

Hemocromatose hereditária

Atransferrinem ia congênita

A hem ocrom atose hereditária (H H ) é um distúrbio hereditário co­ m um do m etabolism o do ferro (Cap. 357). N osso conhecim ento acerca da doença e de sua expressão fenotípica m udou desde 1996, quando o gene da HH , denom inado H F E , foi identificado, tornando possível a realização de testes genéticos p ara as duas principais m u ta ­ ções (C282Y e H63D) que são responsáveis pela H H relacionada com o HFE. Subsequentem ente, foram identificados vários g en es/p ro ­ teínas adicionais envolvidos na regulação da hom eostasia do ferro, contribuindo para um a m elhor com preensão da captação e liberação celulares do ferro, assim com o para a caracterização das causas adi­ cionais da sobrecarga hereditária de ferro (Q u ad ro 309.1). A m aioria dos pacientes com H H é assintom ática; no entanto, quando os pacientes se apresentam com sintom as, estes costum am ser inespecíficos e incluem fraqueza, fadiga, letargia e perda de peso. Os sintom as específicos relacionados com d eterm inados órgãos in ­ cluem dor abdom inal, artralgias e sinais e sintom as de hepatopatia crônica. C om um a frequência cada vez m aior, os pacientes estão sendo identificados agora antes de apresentarem sintom as, seja por meio de estudos familiares ou pela realização de exam es de triagem relacionados com o ferro. Vários estudos populacionais prospectivos m ostraram que a hom ozigosidade C282Y é observada em cerca de 1 de 250 indivíduos de descendência norte-europeia, com a frequência de heterozigotos sendo verificada em cerca de 1 em 10 indivíduos. É im portante considerar a possibilidade de H H em pacientes que apresentam sinais e sintom as que ocorrem sabidam ente na H H es­ tabelecida. Ao se depararem com exames anorm ais do ferro sérico, os clíni­ cos não devem esperar pelo aparecim ento de sintom as ou achados tí­ picos de H H para aventar esse diagnóstico. E ntretanto, um a vez con­ siderado o diagnóstico de H H , seja p or um a avaliação de exames de triagem anorm ais relacionados com o ferro no contexto de estudos familiares de um paciente com um teste genético anorm al, seja pela avaliação de um paciente com qualquer um dos sintom as ou achados clínicos típicos, o diagnóstico definitivo será relativam ente simples. A saturação da transferrina [ferro sérico dividido pela capacidade to ­ tal de ligação do ferro (TIBC ou CTLF) ou transferrina, vezes 100%] e os níveis de ferritina deverão ser obtidos. Essas duas substâncias es-

Nota: HJV, hemojuvelina; HAMP, hepcidina; TfR2, receptor 2 da transferrina. 03

cr O; õ ‘ tarão elevadas em um paciente sintom ático. Convém relem brar que a ferritina é um reagente da fase aguda e p ode estar elevada em m uitos outros distúrbios inflam atórios, tais com o artrite reum atoide, ou em várias doenças neoplásicas, com o o linfom a ou outros cânceres. Além disso, a ferritina sérica está elevada na m aioria dos pacientes com EHNA, na ausência de sobrecarga de ferro. A tualm ente, se os pacientes têm um a da saturação de transferri­ na ou do nível de ferritina, deverão ser realizados testes genéticos; se eles forem hom ozigotos C282Y ou heterozigotos com postos (C282Y/ H63D ), o diagnóstico é confirm ado. Se a ferritina for > 100 |xg/L, o paciente deve ser subm etido à biópsia hepática, pois existe um a fre­ quência m aior de fibrose avançada nesses indivíduos. Se for realizada um a biópsia hepática, a deposição do ferro tem um a distribuição p e ­ riportal com um gradiente da região p eriportal para a pericentral; o ferro é encontrado predom inantem ente nas células parenquim ais e as células de Kupffer são poupadas.

TRATAMENTO

03

CO

03 03

CO CD cd '

oT

CQ 03

Q. O

Hemocromatose hereditária

O tratam en to da H H é relativam ente sim ples, com flebotom ia sem anal destinada a reduzir os depósitos de ferro, reconhecendo-se que cada unidade de sangue contém 200-250 m g de ferro. Se os pacientes são diagnosticados e tratados antes da instalação da fibrose hepática, todas as com plicações dessa doença poderão ser evitadas. Flebotom ias de repetição são necessárias na m aioria dos pacientes e, em geral, são realizadas com a retirada de um a u n i­ dade de sangue a cada 2-3 meses. Os exam es nos m em bros da fa­ m ília devem ser realizados em todos os parentes de prim eiro grau com saturação de transferrina, ferritina e testes genéticos.

2603

r Doença de Wilson A doença de W ilson é um distúrbio hereditário da hom eostasia do cobre, que foi descrita pela prim eira vez em 1912 (Cap. 360). O gene da doença de W ilson foi descoberto em 1993, com a identificação do A TP 7B . Essa ATPase tipo P participa do tran sp o rte do cobre e é necessária para que o cobre possa ser “exportado” pelo hepatócito. Assim sendo, nos pacientes com m utações no A T P 7 B , o cobre é re­ tido no fígado, originando um m aior arm azenam ento e, finalm ente, resultando em hepatopatia. A m anifestação clínica da doença de W ilson é variável e inclui hepatite crônica, esteatose hepática e cirrose em adolescentes e adul­ tos jovens. As m anifestações neurológicas indicam a presença de doença hepática e incluem distúrbios da fala e vários distúrbios do m ovim ento. O diagnóstico inclui a dem onstração de um nível re­ duzido de ceruloplasm ina, m aior que a excreção urinária de cobre, a presença dos anéis de Kayser-Fleischer na córnea dos olhos e um nível elevado de cobre hepático, no am biente clínico apropriado. O diagnóstico genético da doença de W ilson é difícil, pois m ais de 200 m utações do A TP 7B já foram descritas, com diferentes graus de fre­ quência e de penetração em certas populações.

Nos adultos, o diagnóstico frequentem ente é estabelecido d u ra n ­ te a avaliação de pacientes com anorm alidades das provas hepáticas ou durante um a pesquisa para cirrose. U m a dica para o diagnóstico pode ser a coexistência de doença p u lm o n ar em um a idade relati­ vam ente jovem , ou um a história fam iliar de doença hepática e/ou pulm onar. Os pacientes podem exibir sintom as de doença pulm onar, com tosse e dispnéia. A doença hepática pode ser assintom ática, com exceção da fadiga, ou os pacientes podem apresentar com plicações de doença hepática descom pensada. O diagnóstico de deficiência de AAT é confirm ado p o r exames de sangue, que m ostram níveis séricos reduzidos de AAT, acom pa­ nhados de determ inações do Pi. A m aioria dos pacientes com doença hepática apresenta PiZZ ou PiSZ; em certas ocasiões, pacientes com PiM Z apresentam níveis reduzidos de AAT; entretanto, esses níveis habitualm ente não são baixos o suficiente para causar doença. Com frequência, um a biópsia hepática é realizada para definir o estágio da fibrose hepática e revela glóbulos característicos, resistentes à diastase e PÁS-positivos na periferia do lóbulo hepático.

TRATAMENTO

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2604

TRATAMENTO

Doença de Wilson

O tratam ento consiste em m edicações quelantes do cobre, com o d-penicilam ina e a trientina. Foi tam bém estabelecido um papel para o acetato de zinco. O tratam ento clínico é perm anente, e p o ­ dem ocorrer recidivas graves que levam à insuficiência hepática com a interrupção da terapia. O transplante de fígado é curativo para o defeito m etabólico subjacente e restaura o fenótipo norm al no que concerne à hom eostasia do cobre.

Deficiência de a , antitripsina A deficiência de a r antitripsina (AAT) foi descrita pela prim eira vez no final da década de 1960 em pacientes com doença pulm onar gra­ ve. A AAT é um a glicoproteína de 52 kD, produzida nos hepatócitos, nos fagócitos e nas células epiteliais dos pulm ões, que inibe as serina-proteases, principalm ente a elastase dos neutrófilos. Na deficiência de AAT, as quantidades aum entadas de elastase dos neutrófilos p o ­ dem resultar em lesão pulm onar progressiva, devido à degradação da elastina, resultando em enfisem a prem aturo. Na década de 1970 a deficiência de AAT foi descoberta com o causa de doença hepática neonatal, denom inada “hepatite neonatal”. hoje, sabe-se que se trata de um a causa de doença hepática na lactância, no início da infância, na adolescência e em adultos. Na deficiência d eAAT, variantes do gene do inibidor da proteinase (Pi) localizado no crom ossom o 14, alteram a estrutura da AAT, interferindo na exportação hepatocelu­ lar. O corre acúm ulo de polím eros de AAT deform ados e agregados no retículo endoplasm ático dos hepatócitos. Existem m ais de 75 va­ riantes diferentes de AAT A nom enclatura convencional identifica as variantes norm ais com o PiMM; esses indivíduos apresentam níveis sanguíneos norm ais de AAT. As variantes anorm ais m ais com uns são denom inadas S e Z. Os indivíduos hom ozigóticos para a m utação Z (PiZZ) apresentam baixos níveis de AAT. (cerca de 15% do norm al), e esses pacientes são suscetíveis à doença hepática e/ou pulm onar; to­ davia, apenas um a proporção (cerca e 25%) dos pacientes portadores de PiZZ desenvolvem m anifestações de doença. As variantes nulas apresentam níveis indetectáveis de AAT e dem onstram suscetibilida­ de à doença pulm onar prem atura. A deficiência de AAT foi identificada em todas as populações; entretanto, o distúrbio é mais com um em pacientes da Europa Seten­ trional e em descendentes ibéricos. Na A m érica do N orte, o distú r­ bio acom ete cerca de 1 em 1.500-2.000 indivíduos. A h istória natural da deficiência de AAT é m uito variável, visto que m uitos indivíduos com a variante PiZZ nunca desenvolvem a doença, enquanto outros podem desenvolver cirrose na infância, levando à necessidade de transplante de fígado.

Deficiência de a , -antitripsina

O tratam ento da deficiência de AAT é habitualm ente inespecífi­ co e de suporte. Para pacientes com com prom etim ento hepático, devem -se outras fontes de lesão hepática, com o consum o de ál­ cool. Evidências de outras doenças hepáticas (p. ex., hepatites B e C virais, hem ocrom atose, DH GNA , etc.) devem ser investigadas e tratadas, se possível. O tabagism o p o d e agravar a progressão da doença p ulm onar na AAT e deve ser abandonado. O paciente com doença pulm onar pode ser elegível para receber infusões de AT, que dem onstrou deter a lesão adicional dos pulm ões. Caso a doença hepática se torne descom pensada, deve-se realizar tra n s­ plante, que é curativo. Após o transplante, os pacientes expressam o fenótipo Pi do doador. Por fim, o risco de carcinom a hepatoce­ lular está significativam ente aum entado em pacientes com cirrose devido à deficiência de AAT.

Fibrose cística A FC tam bém deve ser considerada com o um a form a hereditária de doença hepática crônica, apesar das principais m anifestações de FC incluírem doença p ulm onar crônica e insuficiência pancreática (Cap. 259). Um pequeno percentual de pacientes com FC que sobrevivem até a vida adulta tem um a form a de cirrose biliar caracterizada por anorm alidades colestáticas das enzim as hepáticas e pelo surgim ento de hepatopatia crônica. O casionalm ente, o ácido ursodesoxicólico é útil por induzir um a m elhora das anorm alidades das provas de função hepática e reduzir os sintom as. A doença é lentam ente progressiva.

■ DOENÇAS HEPÁTICAS METABÓLICAS Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica A DHGNA (NAFLD, do inglês nonalcoholic f a t t y liver disease) foi descrita pela prim eira vez na década de 1950, quando a esteatose he­ pática foi caracterizada em um grupo de pacientes obesos. Em 1980, Ludwig e colaboradores da M a yo C linic descreveram 20 pacientes obesos, diabéticos e não alcoolistas, que apresentaram achados se­ melhantes, na biópsia hepática, àqueles de pacientes com hepatopatia alcoólica, e foi introduzido o term o esteato-hepatite não alcoólica. A prevalência da DHGNA nos EUA e na E uropa varia de 14 a 20%. Essa prevalência aum entada está diretam ente relacionada à epidem ia de obesidade observada nessas populações. Nos Estados Unidos, acredi­ ta-se a EHNA ocorra em cerca de 3% da população geral, com fibrose decorrente da EHNA observada em > 40% dos pacientes com obesos. O espectro de DH G N A inclui esteatose hepática sim ples que, com o passar do tem po, pode progredir para EHNA, com desenvolvim ento subsequente de fibrose e cirrose. As causas de esteatose macrovesicular estão listadas no Q u a d ro 309.2. Sabe-se que m uitos pacientes até então identificados com o p ortadores de cirrose “criptogênica” apre-

QUADRO 309.2

Causas de esteatose macrovesicular

Resistência à insulina, hiperinsulinem ia Obesidade centrípeta Diabetes tipo 2 Medicações Glicocorticoides

ries. C om frequência cada vez m aior, estão sendo identificados p a ­ cientes com cirrose criptogênica que tiveram m ais provavelm ente EHNA durante várias décadas. Esses pacientes podem desenvolver insuficiência hepática e necessitar de transplante de fígado, enquanto alguns deles podem progredir para o desenvolvim ento de câncer he­ patocelular. Com frequência, esses pacientes, quando cirróticos, não irão apresentar esteatose na biópsia; todavia, depois do transplante, a DHGNA frequentem ente sofre recidiva.

Estrogênios Tamoxifeno Amiodarona Nutricionais Inanição Deficiência proteica (Kwashiorkor) Deficiência de colina Doença hepática Doença de Wilson Hepatite C crônica - genótipo 3 Cirrose infantil indiana Bypass jejunoileal

Doença hepática gordurosa não alcoólica

A base do tratam en to da doença hepática gordurosa é a perda de peso e o exercício, o que costum a ser difícil obter nessa p o ­ pulação. C om o auxiliar da p erda de peso, foi constatado que o orlistate, que é um inibidor reversível da lipase gástrica e p a n ­ creática, resulta em um a p equena redução do peso corporal e, em geral, é bem tolerado. O orlistate é atualm ente disponível com o m edicação de venda livre. A cirurgia bariátrica tem sido usada e dem onstra um notável sucesso; todavia, trata-se obviam ente de um a m anobra bastante drástica para a indução da perda de peso. Os estudos recentes concentraram -se na presença de resistência à insulina no centro dos m ecanism os fisiopatológicos da D H G ­ NA. As tiazolidinedionas com o fárm acos são inibidores do PPAR gama, que m elhoram a sensibilidade à insulina no adipócito e no m úsculo esquelético, p o r m eio da suprarregulação de proteinoquinases específicas envolvidas na redução da síntese de ácidos graxos. Dois fárm acos - a pioglitazona e a rosiglitazona - estão atualm ente disponíveis e estão sendo avaliados com o opções te­ rapêuticas potenciais no tratam ento da DHGNA. Foram tam bém utilizados antioxidantes, e um recente estudo m ulticêntrico de grande p orte dem onstrou o benefício da suplem entação de vita­ m ina E. O tratam ento da hiperlipidem ia com agentes do tipo das estatinas dem onstrou m elhorar as enzim as hepáticas, porém esses fárm acos não foram avaliados quanto a seus efeitos sobre a histo­ logia. O ácido ursodesoxicólico foi usado e m elhora as enzim as hepáticas em pacientes com m uitas doenças hepáticas; entretanto, não tem sido definitivam ente útil para a esteatose hepática. Na atualidade, os esforços deveriam ser direcionados para incentivar os pacientes com DH G N A a p erder peso e praticar exercícios.

Doenças por depósito de lipídios Existem diversas doenças raras de depósito de lipídios que acom etem o fígado, incluindo os distúrbios h ereditários das doenças de G au­ cher e de N iem ann-P ick (Cap. 362). Os outros distúrbios raros in ­ cluem a abetalipoproteinem ia, doença de Tangier, doença de Fabray e hiperlipoproteinem ias tipos I e V. A hepatom egalia é decorrente de m aior deposição de gordura e de m aior quantidade de glicogênio encontrada no fígado.

Doenças Genéticas, Metabólicas e Infiltrativas que Afetam o Fígado

sentam , de fato, doença hepática com base na EHNA, com resolução da esteatose quando os pacientes to rn am -se catabólicos em conse­ qüência da cirrose. Os pacientes que procuram assistência m édica com DHGNA são, em sua m aioria, identificados devido à descoberta incidental de n í­ veis elevados das enzim as hepáticas (ALT, AST). Q uando os pacien­ tes são sintom áticos, os sintom as incluem fadiga e desconforto vago no quadrante superior direito. Em geral, a ALT está mais elevada do que a AST e as am inotransferases estão apenas levem ente a u m e n ­ tadas (l,5 -2 x o lim ite superior da norm alidade). Estudos recentes m ostraram que m uitos pacientes p odem ter fibrose avançada com EHNA e até m esm o cirrose devido à EHNA com enzim as hepáticas norm ais, indicando que a prevalência da doença tende a ser ainda m aior do que se suspeitava previam ente. A EHNA é frequentem ente observada juntam ente com outros com ponentes da síndrom e m e ­ tabólica (hipertensão, diabetes m elito, níveis elevados de lipídios e obesidade), sendo a DHGNA considerada a m anifestação hepática dessa síndrom e (Cap. 242). A resistência à insulina é o elo subjacente entre esses vários distúrbios, com vários estudos tendo dem onstrado que praticam ente todos os pacientes com EHNA têm resistência à insulina. Valores anorm ais de ferritina são observados em cerca de 50% dos pacientes com EHNA, e um nível elevado de ferritina pode ser um m arcador de resistência à insulina da EHNA. O diagnóstico de EHNA requer anam nese m inuciosa destinada a determ inar a quantidade de álcool utilizada. A m aioria dos pesqui­ sadores no cam po da esteatose hepática acredita que o consum o in ­ ferior a 20 g/dia de álcool pode excluir hepatopatia alcoólica. Devem ser tam bém solicitados exames de laboratório para outras doenças hepáticas, com o hepatite B e C, estudos do ferro, ceruloplasm ina, níveis de aj-an titrip sin a e sorologias autoim unes. Os exames de im a­ gem podem m ostrar aspectos característicos de esteatose hepática, porém o diagnóstico definitivo tanto da esteatose hepática quanto de EHNA depende da biópsia do fígado, que m ostra um a esteatose m acrovesicular característica com a identificação ocasional de g or­ dura m icrovesicular. Um infiltrado inflam atório m isto é e n co n tra ­ do em distribuição lobular. As características histológicas da EHNA são m uito sem elhantes àquelas observadas na hepatopatia alcoólica; a hialina de M allory pode ser observada em am bos os distúrbios, em bora o núm ero de hepatócitos contendo hialina de M allory e o tam anho dos depósitos sejam, com frequência, m aiores na doença hepática alcoólica do que na EHNA. A fibrose que ocorre na EHNA exibe um a distribuição perivenular e perissinusoidal característica. Os estudos de corte transversal m ostram que até 30 a 40% dos pacientes com EHNA podem desenvolver fibrose avançada, sendo a cirrose identificada em 10 a 15% dos indivíduos em diversas sé­

TRATAMENTO

Porfirias As porfirias são um grupo de distúrbios m etabólicos nos quais exis­ tem defeitos na biossíntese do hem e necessário para a incorporação dentro de inúm eras hem oproteínas, tais com o a hem oglobina, m io­ globina, catalase e os citocrom os (Cap. 358). As porfirias podem m anifestar-se com o doenças agudas ou crônicas, com o distúrbio agudo acarretando episódios recorrentes de dor abdom inal e os distúrbios crônicos caracterizando-se p or lesões cutâneas dolorosas. A porfiria cutânea tardia (PCT) é a porfiria m ais com um ente encontrada. Os pa­ cientes se apresentam com lesões vesiculares características nas áreas da pele expostas ao sol, principalm ente o dorso das mãos, as pontas das orelhas ou as bochechas. Cerca de 40% dos pacientes com PCT possuem m utações no gene para a hem ocrom atose (HFE), e cerca de 50% sofrem de hepatite C; assim sendo, os exames relacionados com o ferro e a análise da m utação HFE, assim como testes para hepatite C devem ser solicitados em todos os pacientes que se apresentam com PCT, que tam bém está associada ao consum o excessivo de álcool e a algumas medicações, mais particularm ente os estrogênios.

2605

TRATAMENTO

Porfirias

A base do tratam ento da PCT reside na redução do ferro por fle­ botom ia terapêutica, que é bem -sucedida no sentido de reverter as lesões cutâneas da m aioria dos pacientes. Na presença conco­ m itante de hepatite C, esta tam bém deve ser tratada. A porfiria interm itente aguda m anifesta-se com do r abdom inal, com o diag­ nóstico sendo feito quando são evitados certos fatores desencade­ antes, tais com o a inanição ou certas dietas. Para o tratam ento, foi utilizado o hem e intravenoso sob a form a de hem atina.

■ DISTÚRBIOS INFILTRATIVOS Amiloidose

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

A am iloidose é um a doença de depósito (arm azenam ento) m etabólico que resulta da deposição de proteínas insolúveis que sofrem um processo aberrante de pregueam ento e de reunião e, a seguir, são depositadas em vários tecidos (Cap. 311). A am iloidose é dividida em dois tipos, prim ária e secundária, com base nos am plos conceitos de associação com o m ielom a (tipo prim ário) ou com enferm idades inflam atórias crônicas (tipo secundário). Em geral, a doença é consi­ derada rara, porém em alguns estados patológicos ou em certas p o ­ pulações, ela pode ser m ais com um . Por exemplo, quando associada à febre m editerrânea familial, é observada com elevada frequência em judeus sefarditas e arm ênios que vivem na A rm ênia, e m enos frequentem ente em judeus asquenaze, turcos e árabes. A am iloidose afeta com frequência os pacientes que sofrem de tuberculose e h a n ­ seníase e pode ser observada em mais de 10 a 15% dos pacientes com espondilite anquilosante, artrite reum atoide ou doença de C rohn. Em um a série de patologia cirúrgica, o am iloide foi encontrado em m enos de 1 % dos casos. O fígado é com um ente acom etido nos casos de am iloidose sistêmica, m as com frequência o acom etim ento não se m anifesta clinicam ente e será docum entado apenas pela necropsia. Os achados patológicos no fígado incluem coloração positiva com o corante histoquím ico verm elho congo, em que existe um a birrefrigência verde-m açã que pode ser observada com luz polarizada.

Linfoma O acom etim ento do fígado p o r linfom a às vezes pode processar-se com lesões expansivas (do tipo m assa) volum osas, porém tam bém pode ocorrer com o um distúrbio infiltrativo difícil de diagnosticar que não dem onstra qualquer achado característico nos exam es de im agem abdom inal (Cap. 110). Os pacientes podem apresentar-se com hepatopatia grave, icterícia, hipoalbum inem ia, am inotransfe­ rases leve ou m oderadam ente elevadas e fosfatase alcalina elevada. A biópsia do fígado é necessária para fazer o diagnóstico e deve ser aventada quando os exam es de sangue de ro tin a não perm item fazer um diagnóstico da disfunção hepática.

BIBLIOGRAFIA n g e l o A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393, 2010

P ie t r a

R

EA et al: Diagnosis and treatm ent of Wilson disease: An update. He­ patology 47:2089, 2008

o berts

Granulomas

San ya l

Os granulom as são encontrados com frequência no fígado quando os pacientes estão sendo avaliados quanto a anorm alidades colestáticas das enzim as hepáticas.

S il v

CAPÍTULO

310

Transplante de Fígado Jules L. Dienstag Raymond T. Chung O transplante de fígado - a substituição do fígado nativo enferm o por um órgão norm al (aloenxerto) - se desenvolveu a p a rtir de um procedim ento experim ental reservado para pacientes desesperada­ m ente enferm os até um a operação aceita e capaz de salvar a vida, aplicada m ais favoravelm ente d urante a histó ria natural de doença hepática term inal. A abordagem preferida e tecnicam ente m ais avan­ çada é o transplante ortotópico, no qual o órgão nativo é rem ovido e o órgão doador é colocado na m esm a localização anatôm ica. Tendo tido T hom as Starzl com o pioneiro na década de 1960, na U niversi­ dade do Colorado e, a seguir, na U niversidade de Pittsburgh, assim com o Roy Calne em Cam bridge, na Inglaterra, o transplante de fíga­ do é hoje realizado com o rotina em todo o m undo. O sucesso m edido

2606

Os granulom as podem ser observados n a cirrose biliar prim ária, porém existem outros achados clínicos (p. ex., prurido, fadiga) e labo­ ratoriais (testes hepáticos para colestase, anticorpo antim itocondrial) característicos, que p erm item fazer um diagnóstico definitivo desse distúrbio. A infiltração granulom atosa tam bém pode ser visualizada com o a principal m anifestação hepática da sarcoidose, sendo essa a apresentação mais com um dos granulom as hepáticos (Cap. 329). A esm agadora m aioria desses pacientes não necessita de qualquer trata­ m ento específico, além daquele que seria utilizado norm alm ente para o tratam ento de sua sarcoidose. Um pequeno subgrupo, no entanto, pode desenvolver um a reação desm oplásica p articularm ente incô­ m oda com aum ento significativo da fibrose, que po d e progredir para cirrose e insuficiência hepática. Esses pacientes podem necessitar de tratam ento com terapia im unossupressora, assim com o de transplan­ te de fígado. Nos pacientes que têm granulom as no fígado sem as­ sociação com a sarcoidose, o tratam ento só é necessário raram ente. O diagnóstico depende de um a biópsia do fígado e sua confirm a­ ção é im portante, para que possa ser identificada a causa das enzim as hepáticas elevadas. A lgum as m edicações po d em causar infiltração granulom atosa do fígado, sendo o alopurinol a m ais notável.

AJ et al: Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 362:1675, 2010 e r m a n EK, S a n d h a u s RA: Clinical practice. Alpha 1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 360:2749, 2009

com o a sobrevida de 1 ano m elhorou de cerca de 30% na década de 1970 para aproxim adam ente 90% na atualidade. Essas perspectivas favoráveis para um a sobrevida prolongada, que rem ontam ao início da década de 1980, resultaram de aperfeiçoam entos da técnica ope­ ratória, de aprim oram entos na obtenção e preservação do órgão, de avanços na terapia im unossupressora e, talvez ainda m ais significa­ tivam ente, de um a seleção m ais esclarecida dos pacientes e do m o ­ m ento m ais apropriado para a intervenção. Apesar da m orbidade e m ortalidade perioperatórias, dos desafios técnicos e operacionais do procedim ento e de seus custos, o transplante de fígado passou a ser a abordagem de escolha para pacientes selecionados cuja hepatopatia crônica ou aguda é progressiva, representa um a am eaça para a vida e não responde à terapia médica. C om base no nível atual de sucesso, o núm ero de transplantes de fígado continua aum entando a cada ano; em 2009, 6.320 pacientes receberam aloenxertos hepáticos nos EUA. Entretanto, a dem anda de novos fígados continua superando a dispo­ nibilidade; a p a rtir de m eados de 2010, 167.785 pacientes nos EUA estavam em um a lista de espera de um fígado. Em resposta a essa drástica escassez de órgãos doadores, m ui­ tos centros de transplante com eçaram a suplem entar o transplante de fígado de doadores cadavéricos com o transplante de doadores vivos.

in d ic a ç õ e s

■ TRANSPLANTE EM CRIANÇAS As indicações para o transplante em crianças são listadas no Q u ad ro 310.1. A mais com um é a atresia biliar. Os distúrbios hereditários ou genéticos do m etabolism o associados à insuficiência hepática consti­ tuem outra im portante indicação para o transplante em crianças e adolescentes. Na doença de Crigler-N ajar tipo I e em alguns d istú r­ bios hereditários do ciclo da ureia e do m etabolism o dos am inoáci­ dos ou do lactato-piruvato, o transplante poderá ser a única m aneira de prevenir um a deterioração im inente da função do sistem a nervoso central, não obstante o fato de que o fígado nativo é estruturalm ente norm al. O transplante com binado de coração e fígado produziu um a m elhora dram ática na função cardíaca e nos níveis de colesterol de crianças com hipercolesterolem ia familial hom ozigota; o transplante com binado de fígado e rim foi bem -sucedido em pacientes com hipe­ roxalúria prim ária tipo I. Nos hem ofílicos com hepatite transfusional e insuficiência hepática, o transplante de fígado esteve associado à recuperação da síntese norm al do fator VIII.

■ TRANSPLANTE EM ADULTOS O transplante de fígado está indicado para a cirrose em estágio term i­ nal decorrente de todas as causas (Q uadro 310.1). Na colangite escle­ rosante e na doença de Caroli (m últiplas dilatações císticas da árvore biliar intra-hepática), as infecções recorrentes e a sepse associada à obstrução inflam atória e fibrótica da árvore biliar p odem ser um a indicação para o transplante. Levando-se em conta que um a c iru r­ gia biliar prévia se complica e constitui u m a contraindicação relativa para o transplante de fígado, o desvio cirúrgico da árvore biliar foi quase abandonado para os pacientes com colangite esclerosante. Nos pacientes que são subm etidos ao transplante para a trom bose da veia hepática (síndrom e de B u d d-C hiari), a anticoagulação pós-operatória é essencial; poderá ser necessário tratar os distúrbios m ieloproliferativos subjacentes, m as que não constituem um a contraindicação para o transplante de fígado. Se um órgão doador puder ser localizado ra ­ pidam ente antes de terem início as com plicações am eaçadoras à vida - incluindo o edem a cerebral - os pacientes com insuficiência h e ­ pática aguda são candidatos ao transplante. Os candidatos habituais

QUADRO 310.1

Indicações para o transplante de fígado

Crianças

A dultos

Atresia biliar

Cirrose biliar prim ária

Hepatite neonatal

Cirrose biliar secundária

Fibrose hepática congênita

Colangite esclerosante prim ária

Síndrome de Alagille8

Hepatite autoim une

Doença de Byler'’

Doença de Carolic

Deficiência de a ,-a n titrip sin a

Cirrose criptogenética

Distúrbios hereditários do m etabolism o Doença de Wilsonv

Hepatite crônica com cirrose Trombose da veia hepática

Tirosinem ia

Hepatite fulm inante

Doenças de depósito (armazenamento) do glicogênio

Cirrose alcoólica

Doenças de depósito (armazenamento) lisossom ais

Hepatite viral crônica

Protoporfíria

Câncer hepatocelular primário

Doença de Crigler-Najjar tipo I

Adenomas hepáticos

Hipercolesterolem ia fam ilial

Esteato-hepatite não alcoólica

Hiperoxalúria prim ária tipo I

Polineuropatia amiloide fam iliar

Hemofilia “Displasia da artéria hepática com escassez de duetos biliares e malformações congênitas, in­ cluindo estenose pulmonar. ^Colestase intra-hepática, insuficiência hepática progressiva, deficiência mental e do crescimen­ to. "Múltiplas dilatações císticas da árvore biliar intra-hepática.

ao transplante de fígado são pacientes com cirrose alcoólica, hepatite viral crônica e tum ores hepatocelulares prim ários. Apesar de todas es­ sas três categorias serem consideradas de alto risco, o transplante de fígado pode ser oferecido a pacientes cuidadosam ente selecionados. Atualm ente, a hepatite C crônica e a hepatopatia alcoólica são as in ­ dicações m ais com uns para o transplante de fígado, englobando mais de 40% de todos os candidatos adultos que são subm etidos a esse procedim ento. Os pacientes com cirrose alcoólica podem ser consi­ derados com o candidatos ao transplante quando satisfazem critérios rígidos de abstinência e reeducação; entretanto, esses critérios ainda não previnem o recidivism o em até 25% dos casos. Os pacientes com hepatite C crônica têm um a sobrevida do enxerto e do paciente com ­ parável àquelas dos outros subgrupos de pacientes após transplante; contudo, a reinfecção do órgão doado é universal, a hepatite C recor­ rente é insidiosam ente progressiva, o im pacto da terapia antiviral é lim itado, a cirrose do aloenxerto se instala em 20 a 30% em 5 anos e a cirrose e a falência orgânica subsequente estão sendo reconhecidas com um a frequência cada vez m aior após um período de 5 anos. Nos pacientes com hepatite B crônica, n a ausência de m edidas destina­ das a prevenir a hepatite B recorrente, a sobrevida após transplante é reduzida em cerca de 10 a 20%; contudo, o uso profilático da im u­ noglobulina para hepatite B (HBIg) du ran te e após o transplante faz aum entar o sucesso do transplante até u m nível com parável àquele observado em pacientes com causas não virais de descom pensação hepática. Podem ser utilizados m edicam entos antivirais orais especí­ ficos (p. ex., lam ivudina, adefovir, entecavir e fum arato de tenofovir desoproxila (Cap. 306) tanto para a profilaxia quanto para o tra ta ­ m ento da hepatite B recorrente, facilitando ainda mais o controle dos pacientes subm etidos a transplante de fígado para hepatite B em es­ tágio term inal. A m aioria dos centros de transplante preconiza um a com binação de HBIg e m edicam entos antivirais para o tratam ento dos pacientes com hepatite B. Os problem as de recidiva da doença são abordados com m ais detalhes adiante. Pacientes com tum ores hepatobiliares p rim ários n ão m etastáticos - carcinom a hepatocelular prim ário (CHC), colangiocarcinom a, hepatoblastom a, angiossarcoma, hem angioendoteliom a epitelioide e adenom as hepáticos m últi­ plos ou m aciços - foram subm etidos a transplante de fígado; entre-

Transplante de Fígado

Os candidatos potenciais para o transplante de fígado são crianças e adultos que, na ausência de contraindicações (ver adiante), sofrem de hepatopatia grave e irreversível para a qual os tratam entos alter­ nativos clínicos ou cirúrgicos foram esgotados ou são indisponíveis. O m o m en to m ais apropriado p a ra a operação é de p rim o rd ia l im p o r tância. De fato, adm ite-se que a escolha do m om ento m ais o portuno e a m elhor seleção dos pacientes contribuíram m ais para o aum ento do sucesso do transplante de fígado na década de 1980 do que todos os im pressionantes avanços técnicos e im unológicos com binados. Não obstante a exigência de que a doença deva ser classificada com o avançada e em bora seja necessário proporcionar oportunidades para a estabilização espontânea ou induzida clinicam ente, ou para a re ­ cuperação, o procedim ento deve ser realizado em um período sufi­ cientem ente precoce para conferir a essa cirurgia um a probabilidade razoável de sucesso. O ideal seria que o transplante fosse aventado nos pacientes com doença hepática em estágio term inal que estão experim entando ou que já experim entaram um a com plicação am ea­ çadora da descom pensação hepática, ou cuja qualidade de vida se d e­ teriorou até níveis inaceitáveis. Os pacientes com cirrose bem com ­ pensada podem sobreviver p or m uitos anos, porém m uitos pacientes com hepatopatia crônica quase estável sofrem de um a doença m uito mais avançada do que aquela revelada pelo quadro clínico. C om o verem os adiante, quanto m elhor o estado do paciente antes do tran s­ plante, mais alta será a taxa de sucesso antecipada para o transplante. A decisão acerca de qu a n d o transplantar é com plexa e depende do julgam ento com binado de um a equipe experiente de hepatologistas, cirurgiões de transplante, anestesiologistas e especialistas em servi­ ços de apoio, para não m encionar o consentim ento bem inform ado do paciente e de sua família.

2607

tanto, para algum as m alignidades hepatobiliares, a sobrevida global é significativam ente mais baixa do que aquela para outras categorias de hepatopatia. A m aioria dos centros de transplante relatou taxas de sobrevida de 5 anos isentas de recidiva comparáveis àquelas observa­ das em pacientes subm etidos a transplante para indicações não m a­ lignas, nos pacientes com CH C irressecável com tum ores únicos < 5 cm de diâm etro ou para três ou m enos lesões, todas elas < 3 cm. C o n ­ sequentem ente, o transplante de fígado deve hoje restringir-se aos pacientes cujos tum ores hepáticos satisfazem esses critérios. Estão sendo avaliados critérios m ais am plos p ara os pacientes com CHC. Já que a probabilidade de colangiocarcinom a recorrente é m uito eleva­ da, apenas pacientes m uito selecionados, com doença lim itada, estão sendo avaliados para transplante após quim ioterapia e radioterapia intensivas.

doença renal preexistente não associada à doença hepática (que pode levar a considerar um transplante com binado de fígado e rim ), sepse intra-hepática ou biliar, hipoxem ia acentuada ( P 0 2 < 50 m m H g) que resulta de sh u n ts intrapulm onares da direita para a esquerda, h ip er­ tensão p ortopulm onar com pressões m édias altas na artéria pu lm o ­ n ar (> 35 m m H g), cirurgia hepatobiliar extensa prévia, qualquer dis­ túrbio psiquiátrico sério não controlado e ausência de apoio social suficiente. Por si só, qualquer um a dessas contraindicações relativas é suficiente para im pedir a realização do transplante. Por exemplo, o problem a da trom bose da veia p o rta p o d e ser superado p o r um enxerto a p a rtir da veia p o rta do fígado doador até a veia m esentéri­ ca superior do receptor. Atualm ente, quando a terapia anti-retroviral altam ente ativa aprim orou d rasticam ente a sobrevida das pessoas com infecção pelo H IV (Cap. 189), e sabendo-se que a hepatopatia em estágio term inal causada pelas hepatites C e B crônicas em ergiu com o um a im portante fonte de m orbidade e m ortalidade na p o p u ­ lação infectada pelo HIV, o transplante de fígado passou a ser reali­ zado com sucesso em pessoas selecionadas H lV -positivas com um excelente controle da infecção pelo HIV. Pacientes selecionados com contagens de células T CD4+ de > 100/L e com supressão farm acoló­ gica da virem ia do H IV foram subm etidos a transplante para doença hepática term inal. Os indivíduos infectados pelo HIV que receberam aloenxertos hepáticos para doença hepática term inal em conseqüên­ cia de hepatite B crônica apresentaram taxas de sobrevida com pará­ veis àquelas de indivíduos H lV -negativos subm etidos a transplante para a m esm a indicação. Por outro lado, o vírus da hepatite C (HCV) recorrente no aloenxerto teve sucesso de longo prazo lim itado em pacientes com doença hepática term inal relacionada ao HCV.

CONTRAINDICAÇÕES A s contraindicações absolutas para o transplante incluem doenças

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

sistêm icas que am eaçam a vida, infecções bacterianas ou fúngicas extra-hepáticas não controladas, doenças cardiovascular ou p u lm o ­ nar preexistentes em fase avançada, m últiplas anom alias congênitas potencialm ente fatais e incorrigíveis, neoplasia m aligna m etastática e abuso ativo de drogas ou de álcool (Q u a d ro 310.2). Sabendo-se que pacientes m inuciosam ente selecionados em sua sexta e até m esm o sétim a décadas de vida foram subm etidos a transplante com sucesso, por si só a idade avançada não é mais considerada um a co n train d i­ cação absoluta; no entanto, nos pacientes m ais idosos deve ser em ­ preendida um a avaliação p ré-operatória m ais abrangente a fim de excluir doença cardíaca isquêm ica e outras condições com órbidas. A idade avançada (m ais de 70 anos), porém , deve ser considerada um a contraindicação relativa - isto é, um fator a ser levado em conta juntam ente com outras contraindicações relativas. O utras co n train ­ dicações relativas incluem trom bose da veia porta, infecção pelo HIV,

QUADRO 310.2

■ SELEÇÃO DE DOADOR CADAVÉRICO

Contraindicações para o transplante de fígado

| Absolutas Infecção extra-hepatobiliar descontrolada

Relativas Idade > 70 anos

Sepse ativa não tratada

Cirurgia hepatobiliar extensa prévia

Anomalias congênitas incorrigíveis capazes de lim itar a vida

Trombose da veia porta

Abuso ativo de substâncias ou de álcool

Insuficiência renal não atribuível a doença hepática

Doença cardiopulm onar avançada

Neoplasia m aligna extra-hepática prévia (sem incluir o câncer de pele não melanoma)

Neoplasia maligna extra-hepatobiliar (sem incluir câncer de pele não melanoma)

Obesidade grave

Neoplasia maligna m etastática para o fígado

Desnutrição grave/debilitado

Colangiocarcinoma

Ausência de adesão às orientações m édicas

Aids

Soropositividade HIV com incapacidade de controlar a virem ia do HIV ou células CD4 < 100/|xL

Doenças sistêm icas que ameaçam a vida

Sepse intra-hepática Hipoxemia grave secundária a shunts intrapulm onares direita-esquerda (Po2 < 50 mmHg) Hipertensão pulm onar grave (pressão arterial pulm onar média > 35 mmHg) Transtorno psiquiátrico descontrolado

2608

CONSIDERAÇÕES TÉCNICAS

j

Os fígados de doadores cadavéricos para transplantes são obtidos principalm ente de vítim as de trau m atism o s cranioencefálicos. Os órgãos de doadores de até 60 anos de idade com m orte cerebral são aceitáveis se forem preenchidos os seguintes critérios: estabilidade hem odinâm ica, oxigenação adequada, ausência de infecção bacte­ riana ou fúngica, ausência de traum atism o abdom inal, ausência de disfunção hepática e exclusão sorológica dos vírus das hepatites B (HBV) e C e do HIV. O casionalm ente, órgãos de doadores com h e ­ patites B e C são usados (por exemplo, para receptores com hepatites B e C prévias, respectivam ente). Os órgãos de doadores com a n ti­ corpos contra o antígeno do cerne da hepatite B (anti-H Bc) tam bém podem ser usados quando a necessidade é particularm ente urgente, e os receptores desses órgãos são tratados profilaticam ente com HBIg e outros fárm acos antivirais. As funções cardiovascular e respiratória são m antidas artificialm ente até que o fígado possa ser rem ovido. O transplante de órgãos de doadores que sucum biram a m orte cardíaca podem ser realizados com sucesso em circunstâncias selecionadas, quando o tem po isquêm ico é m in im izado e a histologia hepática é preservada. A com patibilidade do grupo sanguíneo ABO e do tam a­ nho do órgão entre doador e receptor são considerações im portantes na escolha do doador; entretanto, transplantes de fígado dividido e ABO -incom patível ou de órgãos doadores reduzidos podem ser rea­ lizados em em ergências ou na escassez acentuada de doadores. Não há necessidade de tipagem tecidual para com patibilidade do antígeno leucocitário h um ano (HLA), e os anticorpos HLA citotóxicos pré-form ados não im pedem a realização do transplante de fígado. Após a perfusão com solução eletrolítica fria, o fígado doador é rem ovido e acondicionado em gelo. O uso da solução da Universidade de Wisconsin (UW ), rica em lactobionato e rafinose, to rn o u possível o p ro­ longam ento do tem po isquêm ico frio para até 20 horas; no entanto, 12 horas podem ser um lim ite mais razoável. As técnicas aprim ora­ das para a coleta de m últiplos órgãos do m esm o doador aum entaram a disponibilidade de fígados doadores, porém sua disponibilidade é grandem ente sobrepujada pela dem anda. A tualm ente, nos EUA, todos os fígados doadores são d istribuídos po r m eio de um a rede nacional dc com partilham ento de órgãos ( U nited N e tw o rk f o r Organ Sharing [UNOS]), destinada a alocar os órgãos disponíveis com base

QUADRO 310.3 Critérios da lista de espera da United Network for Organ Sharing (UNOS) para transplante de fígado Estado 1

Insuficiência hepática fulm inante (incluindo ausência de função prim ária do enxerto e trom bose da artéria hepática dentro de 7 dias após o transplante, bem com o doença de W ilson aguda descompensada)8

0 escore do Modelo para Doença Hepática Terminal (MELD: Model for End-Stage Liver Disease), em uma escala contínua6, determ ina a alocação do restante dos órgãos de doadores. Esse modelo baseia-se no seguinte cálculo: 3.78 x log^ bilirrubina (m g/100 mL) + 1 1 ,2 x logf razão normalizada internacional (RNI) + 9,57 x loge creatinina (m g/100 mL) + 6,43 (x 0 para doença hepática alcoólica e colestática, x 1 para todos os outros tipos de doença hepática).cde Dispõe-se de calculadoras online para determ inar os escores MELD, como as seguintes: httpV/optn.transplant.hrsa.gov/resources/ professionalresources. asp ?index=9. “Para crianças < 18 anos de idade, o Estado 1 inclui insuficiência hepática aguda ou crônica mais hospitalização em uma unidade de tratamento intensivo ou erros inatos do metabolismo. 0 Estado 1 é mantido para as pessoas com insuficiência hepática fulminante e substitui o escore de MELD. "A escala MELD é contínua, com 34 níveis que variam entre 6 e 40. Em geral os órgãos doadores habitualmente só se tornam disponíveis quando o escore MELD ultrapassa 20. c0s pacientes com carcinoma hepatocelular no estágio T2 recebem 22 pontos específicos para essa doença. Um nível de afetoproteína = 500 ng/mL é considerado como carcinoma hepatoce­ lular de estágio 1, mesmo sem qualquer evidência de tumor ao exame de imagem. rfA creatinina é incluída, visto que a função renal é um preditor validado de sobrevida em pacien­ tes com hepatopatia. Para adultos submetidos a diálise 2 vezes/semana, a creatinina na equação é ajustada para 4 mg/100 mL. ePara crianças < 18 anos de idade, utiliza-se a escala Pediatric End-Stage Liver Disease (PELD). Essa escala baseia-se na albumina, bilirrubina, INR, retardo do crescimento e idade. 0 Estado 1 é mantido

A mais alta prioridade (estado 1) continua sendo reservada para os pacientes com insuficiência hepática fulm inante ou não funciona­ m ento do enxerto prim ário.. Levando-se em conta que os candidatos a transplante de fígado que possuem C H C p odem não estar suficien­ tem ente descom pensados para poderem com petir pelos órgãos doa­ dores com base apenas nos critérios de urgência, e frequentem ente resulta em crescim ento do tu m o r além de quaisquer limites aceitáveis para o transplante, são atribuídos a esses pacientes pontos MELD es­ pecíficos p ara cada doença (Q uadro 310.3).

■ TRANSPLANTE DE DOADOR VIVO O casionalm ente, em p a rticu la r p a ra o tran sp lan te de fígado em crianças, um órgão cadavérico pode ser dividido entre dois recepto­ res (um adulto e um a criança). U m a alternativa m ais viável, o trans­ plante do lobo direito do fígado de um adulto sadio para um receptor adulto, alcançou m aior popularidade. O transplante do lobo esquer­ do (segm ento lateral esquerdo) de um d o a d o r vivo, introduzido no início da década de 1990 para m inorar a extrem a escassez de órgãos doadores para crianças pequenas, é atualm ente responsável por cer­ ca de 33% de todos os procedim entos de transplante de fígado em crianças. Im pulsionado pela escassez de órgãos de doadores cadavé­ ricos, o transplante de doador vivo que envolve o lobo direito relati­ vam ente m aior está sendo considerado com um a frequência cada vez m aior em adultos; entretanto, não se pode esperar que o transplante de fígado de doador vivo venha a solucionar a escassez de doadores de órgãos. Foram realizados 219 desses procedim entos em 2009, re­ presentando apenas aproxim adam ente 4% de todas as operações de transplante de fígado realizadas nos EUA. O transplante de doador vivo pode reduzir o tem po de espera e o tem po de isquem ia fria; é realizado em circunstâncias eletivas em vez de emergenciais; e pode salvar a vida de receptores que não podem se p erm itir esperar por um órgão de doador cadavérico. Evidentem en­ te, o aspecto adverso é o risco para o d o ad o r sadio (um a m édia de 10 sem anas de incapacitação m édica; com plicações biliares em cerca de 5%; com plicações pós-operatórias com o infecção da ferida; obs­ trução do intestino delgado e hérnias incisionais em 9 a 19%; e até m esm o a m orte, em 0,2 a 0,4%), assim com o a m aior frequência de complicações biliares (15 a 32%) e vasculares (10%) no receptor. Os doadores potenciais devem participar voluntariam ente, sem coerção, e as equipes de transplante devem envidar todos os esforços capazes de excluir os fatores coercitivos m ais sutis ou psicológicos im p ró ­ prios, além de delinear com extrem o cuidado tan to para o doador quanto para o receptor os possíveis benefícios e riscos do procedi­ m ento. Os doadores para o p rocedim ento devem ter de 18-60 anos de idade; ter um tipo sanguíneo com patível com o do receptor; não ter problem as m édicos crônicos nem u m a história de cirurgia abdo­ m inal extensa; ser genética ou em ocionalm ente aparentados ao re­ ceptor; e ser aprovados em um a série exaustiva de avaliações clínicas, biológicas e sorológicas destinadas a revelar a presença de possíveis distúrbios m édicos desqualificadores. O receptor deve preencher os m esm os critérios UNOS para o transplante de fígado exigidos dos receptores de um aloenxerto de d o ad o r cadavérico. Estão sendo co­ letados dados abrangentes acerca dos resultados do transplante de fígado com doador vivo de adulto para adulto (w w w .nih-a2all.org).

Transplante de Fígado

em considerações regionais e na gravidade do estado do receptor. Os receptores com a mais alta gravidade da doença em geral recebem a mais alta prioridade, m as as estratégias de alocação que equilibram a m aior urgência contra os m elhores resultados continuam evoluindo com a finalidade de distribuir m ais efetivam ente os órgãos de d o a ­ dores cadavéricos. A alocação baseada no escore de C hild-T urcottePugh (CTP), que utiliza cinco variáveis clínicas (presença de ence­ falopatia, ascite, bilirrubina, album ina e tem po de protrom bina) e o tem po de espera, foi substituída pela alocação baseada apenas na u r­ gência, calculada pelo escore do M odelo para D oença H epática Ter­ m inal (MELD, M o del fo r E nd-Stage L iver D isease). O escore MELD baseia-se em um m odelo m atem ático que inclui bilirrubina, creati­ nina e tem po de protrom bina expresso com o razão norm alizada in ­ ternacional (INR) (Q u ad ro 310.3). N em o tem po de espera (exceto com o um elem ento de desem pate entre dois receptores potenciais com os m esm os escores MELD), nem o resultado pós-transplante são levados em conta, porém foi dem onstrado que o escore MELD reduz a m ortalidade na lista de espera, bem com o o tem po de espera antes do transplante, constitui o m elhor índice prognóstico de m or­ talidade pré-transplante, satisfaz a opinião predom inante de que a necessidade m édica deve ser o determ inante decisivo e elim ina tanto a subjetividade inerente do sistem a de escore CTP (presença e grau de ascite e encefalopatia hepática) quanto as diferenças nos tem pos de espera entre as diferentes regiões do país. D ados recentes indicam que os receptores de transplante de fígado com escores MELD < 1 5 apresentaram taxas de m ortalidade pós-transplante m ais altas do que pacientes classificados de m odo sem elhante, que perm aneceram na lista de espera. Essa observação levou à m odificação da política da UNOS para alocação de órgãos de doadores a candidatos com esco­ res MELD que ultrapassam 15 dentro da organização de procura lo­ cal ou regional antes de oferecer o órgão a pacientes de regiões locais, com escores < 15. Além disso, o nível sérico de sódio, outro preditor im portante de sobrevida nos candidatos a transplante de fígado, está sendo considerado na alocação de fígados de doadores.

■ TÉCNICA CIRÚRGICA A retirada do fígado nativo do receptor é tecnicam ente difícil, sobre­ tudo na presença de hipertensão portal com sua circulação colateral associada e varizes extensas e,em particular, na presença de cicatriz decorrente de operações abdom inais prévias. A combinação de hiper­ tensão portal e coagulopatia (tem po elevado de protrom bina e trom ­ bocitopenia) pode dar origem a grandes necessidades de transfusão de hem ocom ponentes. Após a dissecção da veia porta e da veia cava inferior infra-hepática e supra-hepática, realiza-se a dissecção da ar­ téria hepática e do colédoco. A seguir, o fígado nativo é removido e é introduzido o órgão doador. D urante a fase anepática, observam -se coagulopatia, hipoglicem ia, hipocalcem ia e hipoterm ia, que deverão ser controladas pela equipe da anestesiologia. As anastomoses da veia

2609

r

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

cava, da veia porta, da artéria hepática e do colédoco são realizadas em série, a últim a por um a sutura térm ino-term inal dos colédocos doador e receptor ou por um a coledocojejunostom ia com um a alça em Y de Roux se o colédoco do receptor não puder ser usado para a reconstrução (p. ex., na colangite esclerosante). Uma operação típica de transplante dura 8 horas, com variação de 6-18 horas. Por causa do sangram ento excessivo, poderão ser necessários grandes volum es de sangue, hem ocom ponentes e expansores volêmicos durante a cirurgia; entretanto, as necessidades de sangue dim inuíram nitidam ente com os aprim oram entos da técnica cirúrgica e um a m aior experiência. C onform e assinalado anteriorm ente, as alternativas em ergentes para o transplante ortotópico do fígado incluem os enxertos de fí­ gado dividido, nos quais um órgão doador é dividido e introduzido em dois receptores; e os procedim entos com um d o a d o r vivo, em que parte do lobo esquerdo (para crianças), o lobo esquerdo (para crianças e adultos de constituição pequena) ou o lobo direito (para adultos) do fígado é retirado de um doador vivo para ser transplan­ tado no receptor. No procedim ento realizado em adultos, depois que o lobo direito é rem ovido do doador, a veia hepática direita doadora é anastom osada à veia hepática direita rem anescente do receptor, seguida pelas anastom oses de do ad o r para receptor da veia p o rta e, a seguir, da artéria hepática. Finalm ente, realiza-se a anastom ose biliar, de dueto para dueto se isto for conveniente, ou graças a um a anastom ose em Y de Roux. O transplante de fígado heterotópico, no qual o fígado doador é introduzido sem a retirada do fígado nativo, foi recebido com um sucesso e aceitação m uito lim itados, exceto em u m pequeno núm ero de centros. N a tentativa de apoiar pacientes desesperadam ente enferm os até que um órgão do ad o r apropriado possa ser identificado, vários centros de transplante estão estu d an ­ do a perfusão extracorpórea com cartuchos de fígados bioartificiais construídos a p a rtir de hepatócitos conectados a sistem as de fibras ocas e usados com o dispositivos tem porários de assistência hepática, porém sua eficácia ainda não foi confirm ada. As áreas de pesquisa com o potencial de superar a escassez de órgãos doadores incluem o transplante de hepatócitos e o xenotransplante com órgãos genetica­ m ente m odificados de origem não hum ana (p. ex., suínos).

EVOLUÇÃO E CONDUTA PÓS-OPERATÓRIAS ■ TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA A introdução, em 1980, da ciclosporina com o agente im unossupressor contribuiu substancialm ente para o prolongam ento da sobrevida após o transplante de fígado. A ciclosporina, um inibidor da calcineurina (CNI), bloqueia a ativação inicial das células T e é específica para as funções dessas células que resultam da interação da célula T com seu receptor e que envolvem a via de transdução dos sinais que depende do cálcio. C om o resultado, a atividade da ciclosporina acarreta a ini­ bição da ativação do gene das linfocinas, bloqueando as interleucinas 2, 3 e 4, o fator de necrose tum oral a e outras linfocinas. A ciclospo­ rina tam bém inibe as funções da célula B, e esse processo ocorre sem afetar as células que estão se dividindo rapidam ente na m edula óssea, o que pode ser responsável pela m enor frequência de infecções sistê­ m icas pós-transplante. O efeito colateral mais com um e im portante da terapia com ciclosporina é a nefrotoxicidade. A ciclosporina causa lesão tubular renal dependente da dose, assim com o espasm o direto da artéria renal. Portanto, o acom panham ento da função renal é im ­ portante no m onitoram ento da terapia com ciclosporina, sendo talvez um indicador ainda mais confiável que os níveis sanguíneos desse m edicam ento. A nefrotoxicidade é reversível e pode ser controlada com um a redução posológica. Os outros efeitos adversos da terapia com ciclosporina incluem hipertensão, hiperpotassem ia, trem ores, hirsutism o, intolerância à glicose e hiperplasia gengival. O tacrolimo, um antibiótico m acrolídio da família da lactona iso­ lado de um fungo do solo no Japão, Streptom yces tsukubaensis , tem o m esm o m ecanismo de ação da ciclosporina, porém é de 10-100 vezes mais potente. Aplicado inicialmente como terapia “de resgate” em p a­ cientes nos quais a rejeição ocorreu não obstante o uso de ciclospo­ rina, foi dem onstrado que o tacrolim o está associado a um a m enor frequência de rejeição aguda, refratária e crônica. Em bora a sobrevida

2610

do paciente e a do enxerto sejam as m esm as com esses dois fárm a­ cos, a vantagem do tacrolim o no sentido de m inim izar os episódios de rejeição, de reduzir a necessidade de adm inistrar doses adicionais de corticosteroides e de reduzir a probabilidade de infecção bacteriana ou por citomegalovírus (CMV) simplificou o controle dos pacientes sub­ m etidos ao transplante de fígado. Além disso, a absorção oral do tacro­ limo é mais previsível do que a da ciclosporina, especialmente durante o período pós-operatório inicial, quando a drenagem pelo tubo em T interfere na circulação êntero-hepática da ciclosporina. Com o resul­ tado, na m aioria dos centros de transplante, o tacrolim o já suplantou a ciclosporina para a im unossupressão prim ária, com m uitos centros confiando m uito mais na adm inistração oral do que EV desde o início. Para os centros de transplante que preferem a ciclosporina, está agora disponível um preparado com m icroem ulsão mais bem absorvido. Apesar de ser m ais potente que a ciclosporina, o tacrolim o tam ­ bém é m ais tóxico e tem m aior probabilidade de ser interrom pido em virtude de resultados adversos. A toxicidade do tacrolim o é se­ m elhante àquela da ciclosporina; nefrotoxicidade e neurotoxicidade são os efeitos adversos m ais com um ente observados e a neurotoxi­ cidade (trem ores, crises convulsivas, alucinações, psicoses, coma) é m ais provável e m ais grave nos pacientes tratad o s com tacrolim o. A m bos os fárm acos podem causar diabetes m elito, porém o tacro­ lim o não causa hirsutism o, n em hiperplasia gengival. Por causa da toxicidade sobreposta entre ciclosporina e tacrolim o, especialm ente a nefrotoxicidade, e sabendo-se que o tacrolim o reduz a depuração da ciclosporina, esses dois fárm acos não devem ser usados juntos. C om o 99% do tacrolim o é m etabolizado pelo fígado, a disfunção hepática reduz sua depuração; n a ausência p rim ária de função do enxerto (quando, p o r m otivos técnicos ou em virtude de dano is­ quêm ico sofrido antes de sua introdução, o aloenxerto é defeituoso e não funciona norm alm ente desde o início), as doses de tacrolim o devem ser substancialm ente reduzidas, especialm ente em crianças. Tanto a ciclosporina quan to o tacrolim o são m etabolizados pelo sistem a do citocrom o P450 IIIA e, portanto, os m edicam entos que induzem o citocrom o P450 (p. ex., fenitoína, fenobarbital, carbam azepina, rifam picina) reduzem os níveis disponíveis de ciclosporina e de tacrolim o; os m edicam entos que inibem o citocrom o P450 (p. ex., eritrom icina, fluconazol, cetoconazol, clotrim azol, itraconazol, vera­ pamil, diltiazem, nicardipino, cim etidina, danazol, m etoclopram ida, brom ocriptina e o inibidor da protease do H IV ritonavir) elevam os níveis sanguíneos de ciclosporina e tacrolim o. Na verdade, o itraco­ nazol é usado ocasionalm ente para ajudar a elevar os níveis de tacro­ limo. Com o a azatioprina, a ciclosporina e o tacrolim o parecem estar associados a m aior risco de tum ores linfoproliferativos (ver adiante), que podem ocorrer m ais precocem ente após a adm inistração de ci­ closporina ou de tacrolim o do que após a terapia com azatioprina. Devido a esses efeitos colaterais, as com binações de ciclosporina ou tacrolim o com prednisona e um antim etabólito (azatioprina ou ácido m icofenólico, ver adiante) - todas em doses reduzidas - são esque­ mas preferidos para a terapia im unossupressora. O ácido micofenólico, um inibidor não nucleosídico do m etabo­ lismo das purinas, derivado de um produto de ferm entação de várias espécies de P enicillium , é outro agente im unossupressor que está sendo utilizado cada vez mais em pacientes subm etidos a transplante de fíga­ do. Foi constatado que o m icofenolato é m elhor do que a azatioprina, quando usado com outros agentes im unossupressores padronizados, na prevenção da rejeição após transplante renal, e tam bém foi ampla­ mente adotado para uso no transplante de fígado. Os efeitos adversos mais com uns do m icofenolato consistem em supressão da m edula ós­ sea e queixas gastrintestinais. Nos pacientes com disfunção renal pré-transplante ou deterioração renal que ocorre no intra-operatório ou no pós-operatório imediato, a terapia com tacrolim o ou ciclosporina pode não ser prática; nessas circunstâncias, pode ser apropriada a in­ dução ou m anutenção da im unossupressão com globulina antitim ócito (ATG, tim oglobulina) ou com anticorpos m onoclonais dirigidos contra as células T, o OKT3. A terapia com esses agentes revelou-se particularm ente efetiva para reverter a rejeição aguda no período pós-transplante e constitui o tratam ento padronizado para a rejeição agu­ da que não responde a injeções de m etilprednisolona. Os dados dispo-

■ COMPLICAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS As complicações do transplante de fígado podem ser divididas nas categorias não hepática e hepática (Q u a d ro s 310.4 e 310.5). Além disso, são observadas com plicações pós-operatórias tanto im ediatas quanto tardias. Com o regra, os pacientes que são subm etidos a tran s­ plante de fígado estiveram cronicam ente enferm os p o r períodos p ro ­ longados e podem estar desnutridos e debilitados. O im pacto dessas enferm idades crônicas e a falência de m últiplos sistem as que acom ­ p anha a insuficiência hepática continuam a exigir m uita atenção no período pós-operatório. Por causa das perdas m aciças de líquidos e dos desvios de líquidos que ocorrem durante a operação, os pacientes podem continuar tendo um a sobrecarga h ídrica du ran te o período pós-operatório im ediato, o que acaba sobrecarregando a reserva car­ diovascular; esse efeito pode ser exacerbado na vigência de disfunção renal transitória e de m aior perm eabilidade dos capilares p u lm o n a­ res. O m onitoram ento contínuo das funções cardiovascular e pulm o­ nar, as m edidas destinadas a m anter a integridade do com partim ento intravascular e a tratar a sobrecarga volêm ica extravascular, e a aten­ ção escrupulosa às possíveis fontes e locais de infecção são de p ri­ m ordial im portância. A instabilidade cardiovascular tam bém pode resultar do desequilíbrio eletrolítico que, às vezes, acom panha a re­ perfusão do fígado doador, assim com o da restauração da resistência

QUADRO 310.4 fígado

Complicações não hepáticas do transplante de

Sobrecarga de líquidos Instabilidade cardiovascular

Arritm ias Insuficiência cardíaca congestiva M iocardiopatia

Com prom etim ento pulm onar

Pneumonia Permeabilidade dos capilares pulmonares Sobrecarga de líquidos

Disfunção renal

Azotemia pré-renal Lesão por hipoperfusão (necrose tubular aguda) Nefrotoxicidade medicam entosa i Fluxo sanguíneo renal em virtude de pressão intra-abdom inal T

Hematológicas

Anem ia secundária a sangram ento gastrintestinal e/ou intra-abdom inal Anem ia hemolítica, anemia aplásica Trombocitopenia

Infecção

Bacteriana: infecções pós-operatórias com uns precoces Fúngica/parasitária: infecções oportunistas subsequentes Viral- infecções oportunistas subsequentes, hepatite recorrente

Neuropsiquiátricas

Crises convulsivas Encefalopatia m etabólica

Transplante de Fígado

níveis sustentam o uso de indução com tim oglobulina para retardar a adm inistração de CNI e sua nefrotoxicidade associada. As infusões IV de tim oglobulina podem ser complicadas com febre e calafrios, que podem ser aliviados po r m eio de pré-m edicação com antipiréticos e baixa dose de glicocorticoides. As infusões de OKT3 podem ser com ­ plicadas por febre, calafrios e diarréia, ou por edem a pulm onar, que pode ser fatal. Com o o OKT3 é um potente agente im unossupressor, seu uso tam bém tem mais probabilidade de ser complicado por infec­ ções oportunistas ou por distúrbios linfoproliferativos; p or conseguin­ te devido à disponibilidade de agentes im unossupressores alternati­ vos, o OKT3 é atualm ente usado com m enos frequência. A rapam icina, um in ibidor de eventos m ais tardios na ativação das células T, foi aprovada para ser utilizada no transplante de rim , m as não teve aprovação para ser usada em receptores de tran sp la n ­ tes hepáticos, devido à associação relatada de um a m aior frequência de trom bose da artéria hepática no prim eiro m ês após o transplante. Em pacientes com nefrotoxicidade relacionada ao uso de CNI, foi dem onstrado que a conversão em rapam icina é efetiva na prevenção da rejeição, com m elhora concom itante da função renal. Por causa de seus profundos efeitos antiproliferativos, tam bém foi sugerido que a rapam icina é um agente im unossupressor útil nos pacientes com um a história prévia ou atual de câncer, com o CHC. Os efeitos cola­ terais consistem em hiperlipidem ia, edem a periférico, úlceras orais e pneum onite intersticial. O princípio mais im portante da im unossupressão estabelece que a abordagem ideal deve tentar encontrar um ponto de equilíbrio en ­ tre a im unossupressão e a com petência imunológica. Em geral, se for adm inistrada um a im unossupressão suficiente, a rejeição aguda do aloenxerto é quase sem pre reversível. Por um lado, a rejeição aguda tratada incom pletam ente predispõe ao surgim ento de rejeição crôni­ ca, que pode ameaçar a sobrevida do enxerto. Por outro lado, se a dose cum ulativa da terapia im unossupressora for alta dem ais, o paciente poderá sucum bir a um a infecção oportunista. Na hepatite C, os pulsos de glicocorticoides ou o uso de OKT3 aceleram a hepatite recorrente no aloenxerto. Para com plicar ainda m ais as coisas, poderá ser difícil distinguir histologicam ente a rejeição aguda da hepatite C recorrente. Portanto, os agentes im unossupressores devem ser usados criteriosa­ mente, com atenção rígida às conseqüências infecciosas dessa terapia e um a confirm ação cuidadosa do diagnóstico de rejeição aguda. C om esse objetivo, foram realizados esforços destinados a m inim izar o uso dos glicocorticoides, que constituem o esteio dos esquem as im unos­ supressores, e, em algum as circunstâncias, a im unossupressão pode ser conseguida sem utilizar esteroides. Os pacientes subm etidos a transplante de fígado para doenças autoim unes, com o a cirrose biliar prim ária, a hepatite autoim une e a colangite esclerosante prim ária, têm m enos probabilidade de se livrarem dos glicocorticoides.

Depressão Adaptação psicossocial difícil Doenças do doador

Infecciosas Câncer

Neoplasias m alignas

Linfom a de células B (distúrbios linfoproliferativos pós-transplante) Neoplasias de novo (particularm ente carcinom a de células escamosas da pele)

vascular sistêm ica após a im plantação. A função pulm onar pode ser com prom etida ainda m ais pela paralisia do hem idiafragm a direito associada à lesão do nervo frênico. O estado hiperdinâm ico com um débito cardíaco aum entado, que é característico dos pacientes com insuficiência hepática, é rapidam ente reversível após um transplante de fígado bem -sucedido. Os outros problem as terapêuticos im ediatos incluem a disfunção renal. A azotem ia pré-renal, a lesão renal aguda associada à h ip o ­ perfusão (necrose tu b u la r aguda) e a toxicidade renal causada por antibióticos, tacrolim o ou ciclosporina são observadas com frequên­ cia no período pós-operatório, to rn an d o ocasionalm ente necessária a realização de diálise. A síndrom e hem olítico-urêm ica pode estar associada à ciclosporina, tacrolim o ou OKT3. O casionalm ente, o sangram ento intraperitonial pós-operatório pode ser suficiente para elevar a pressão in tra-ab d o m in al que, p o r sua vez, pode reduzir o fluxo sanguíneo renal. Esse efeito torna-se rapidam ente reversível quando a distensão abdom inal é elim inada pela laparotom ia explora­ dora destinada a identificar e ligar os vasos sangrantes e a rem over o coágulo intraperitonial. A anem ia tam bém pode resultar de um sangram ento gastrintes­ tinal agudo alto ou de um a anem ia hem olítica transitória, que pode ser autoim une, especialm ente quando fígados do grupo sanguíneo O são transplantados em receptores dos grupos sanguíneos A ou B. Essa anem ia hem olítica autoim une é m ediada pelos linfócitos intra-hepáticos doadores, que reconhecem os antígenos das hem ácias A ou B nos eritrócitos do receptor. Sendo de natureza transitória, esse

2611

QUADRO 310.5 fígado

Complicações hepáticas do transplante de

Disfunção hepática comum após cirurgia de grande porte Pré-hepática

Sobrecarga de pigm ento Hemólise Acúmulos de sangue (hematomas coleções abdom inais)

Intra-hepática Precoce

M edicam entos hepatotóxicos e anestesia Hipoperfusão (hipotensão, choque, sepse) Colestase pós-operatória benigna

Tardia

Hepatite transfusional Exacerbação de doença hepática prim ária

Pós-hepática

Obstrução biliar i Depuração renal da bilirrubina conjugada (disfunção renal)

Disfunção hepática exclusiva do transplante de fígado

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2612

Ausência de função prim ária do enxerto Comprom etim ento vascular

Obstrução da veia porta

■ COMPLICAÇÕES HEPÁTICAS

Trombose da artéria hepática

A disfunção hepática após o transplante de fígado é sem elhante às com plicações hepáticas observadas após um a grande cirurgia ab­ dom inal e cardiotorácica; entretanto, além disso, as com plicações hepáticas incluem insuficiência p rim ária do enxerto, co m prom eti­ m ento vascular, falência ou estreitam ento das anastom oses biliares e rejeição. Com o acontece em um a cirurgia sem transplante, a icterícia pós-operatória pode resultar de fontes pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós-hepáticas. As fontes pré-hepáticas representam a carga m aciça do pigm ento hem oglobina proveniente de transfusões, hemólises, hem atom as, equim oses e outros acúm ulos de sangue. A lesão intra-hepática precoce inclui os efeitos dos agentes hepatotóxicos e da anestesia; a lesão p or hipoperfusão associada à hipotensão, sepse e choque; e a colestase pós-operatória benigna. As fontes intra-h ep á ti­ cas tardias de lesão hepática incluem a hepatite pós-transfusional e a exacerbação da doença prim ária. As fo n te s pós-hepáticas de disfunção hepática incluem obstrução biliar e a depuração renal reduzida da bi­ lirrubina conjugada. As com plicações hepáticas exclusivas do tran s­ plante de fígado incluem a falência p rim ária do enxerto associada a um a lesão isquêm ica do órgão durante sua obtenção; o com prom eti­ m ento vascular associado a trom bose ou estenose da veia po rta ou as anastom oses da artéria hepática; a deiscência anastom ótica vascular; a estenose, obstrução ou vazam ento do colédoco anastom osado; a re­ cidiva do distúrbio hepático prim ário (ver adiante) e a rejeição.

Vazamento anastom ótico com sangram ento intra-abdom inal Distúrbio dos duetos biliares

As com plicações neuropsiquiátricas incluem crises convulsivas (com um ente associadas à toxicidade da ciclosporina e do tacrolim o), encefalopatia m etabólica, depressão e adaptação psicossocial difícil. Raram ente, as doenças são transm itidas pelo aloenxerto do doador para o receptor. Além das infecções virais e bacterianas, ocorrem m alignidades com origem no doador. Os distúrbios linfoproliferati­ vos pós-transplante, especialm ente o linfom a de células B, são um a com plicação reconhecida associada a agentes im unossupressores com o azatioprina, tacrolim o e ciclosporina (ver anteriorm ente). Foi dem onstrado que o vírus Epstein-Barr colabora para alguns desses tu ­ m ores, que podem regredir quando a terapia im unossupressora é re­ duzida. As neoplasias recentes aparecem com m aior frequência após transplante de fígado, particularm ente os carcinom as de células esca­ mosas da pele, razão pela qual deve ser realizada a triagem de rotina. As complicações a longo prazo após o transplante de fígado que podem ser atribuídas p rincipalm ente a m edicações im unossupressoras incluem o diabetes m elito (associado aos glicocorticoides), assim com o a hipertensão, hiperlipidem ia e insuficiência renal crô­ nica (associada à ciclosporina e ao tacrolim o). O m o n itoram ento e o tratam ento desses distúrbios constituem a rotina da assistência pós-transplante; em alguns casos, eles respondem a m udanças no esquem a im unossupressor, enquanto em outros será introduzido o tratam ento específico do distúrbio.

Estenoses, obstrução, extravasamento

Rejeição Doença hepática prim ária recorrente

processo regride depois que o fígado d oador é repovoado p or lin ­ fócitos derivados da m edula óssea do receptor; a hem ólise pode ser tratada pela transfusão de hem ácias do grupo sanguíneo O e/ou pela adm inistração de doses mais altas de glicocorticoides. A trom bocito­ penia transitória tam bém é observada com um ente. A anem ia aplásica, um a ocorrência tardia, é rara, m as foi relatada em quase 30% dos pacientes que são subm etidos a transplante de fígado para hepatite aguda grave de causa desconhecida. As infecções bacterianas, fúngicas ou virais são com uns e podem am eaçar a vida no pós-operatório. Logo após a cirurgia do tra n s ­ plante, predom inam as infecções p ós-operatórias com uns - p n e u ­ m onia, infecções da ferida, acúm ulos intra-abdom inais infectados, infecções do trato urinário e infecções das linhas IV - em vez das infecções oportunistas; essas infecções podem acom eter a árvore bi­ liar, assim com o o fígado. Após o prim eiro m ês de pós-operatório, o tributo cobrado pela im unossupressão torna-se evidente e passam a predom inar as infecções oportunistas - CMV, herpes vírus, infec­ ções fúngicas (A spergillus , C andida, doença criptocócica), infecções m icobacterianas, infecções parasitárias (P n eu m o cystis, T oxoplasm a), infecções bacterianas (N ocardia, Legionella e L isteria). R aram ente as infecções iniciais representam aquelas transm itidas com o fígado doador, sejam infecções presentes no doador, sejam infecções c o n ­ traídas durante o processo de obtenção do enxerto. As novas infec­ ções do tipo hepatite viral contraídas a p a rtir do órgão do ad o r ou, o que é quase nulo atualm ente, dos hem ocom ponentes transfundidos, ocorrem após os períodos típicos de incubação desses agentes (bem além do prim eiro mês). Obviam ente, as infecções de um hospedeiro im unossuprim ido exigem o reconhecim ento precoce e o tratam e n ­ to im ediato; a antibioticoterapia profilática é adm inistrada sistem a­ ticam ente no p eríodo pós-o p erató rio im ediato. A a d m inistração de sulfam etoxazol-trim etoprim a reduz a incidência de pneum onia pós-operatória p o r P n eum ocystis carinii. A profilaxia antiviral para CM V com ganciclovir deve ser adm in istrad a aos pacientes de alto risco (p. ex., quando um órgão doador soropositivo para CM V é im ­ plantado em um receptor CM V-soronegativo).

■ REJEIÇÃO DO TRANSPLANTE Apesar do uso de agentes im unossupressores, a rejeição do fígado transplantado ainda ocorre em um a certa p roporção de pacientes, com eçando 1-2 sem anas após a cirurgia. Os sinais clínicos sugestivos de rejeição são febre, dor no quadrante superior direito e redução do volum e de bile, assim com o de sua pigm entação. Pode ocorrer leuco­ citose, porém os indicadores m ais confiáveis consistem no aum ento dos níveis séricos da bilirrubina e das am inotransferases. Sabendo-se que esses testes carecem de especificidade, p oderá ser difícil estabe­ lecer a diferença entre rejeição e obstrução biliar, a ausência de fun­ ção prim ária do enxerto, com prom etim ento vascular, hepatite viral, infecção pelo CMV, hepatotoxicidade m edicam entosa e doença pri­ m ária recorrente. A visualização radiográfica da árvore biliar e/ou a biópsia percutânea de fígado ajudam , com frequência, a estabelecer o diagnóstico correto. As características m orfológicas da rejeição agu­ da incluem um infiltrado celular perip o rtal m isto, lesão dos duetos biliares e/ou inflam ação endotelial (“endotelialite”); alguns desses achados são rem iniscências da doença enxerto versus hospedeiro, da cirrose biliar prim ária ou da hepatite C recorrente no aloenxerto. Logo após a suspeita de rejeição do transplante, o tratam ento consiste

em m etilprednisolona IV em injeções repetidas; se essa conduta não consegue abortar a rejeição, m uitos centros utilizam tim oglobulina ou OKT3. Convém ter cautela quando a rejeição aguda está sendo tratada com pulsos de glicocorticoides ou OKT3 em pacientes com infecção pelo HCV, p or causa do alto risco de desencadear um a reci­ diva da hepatite C no aloenxerto. A rejeição crônica é um efeito relativam ente raro, que pode acom panhar as crises repetidas de rejeição aguda, ou que ocorre sem qualquer relação com os episódios precedentes de rejeição. M orfologicamente, a rejeição crônica caracteriza-se por colestase progressiva, necrose parenquim al focal, infiltração m ononuclear, lesões vascula­ res (fibrose da íntim a, células espum osas debaixo da íntim a, necrose fibrinoide) e fibrose. Esse processo pode refletir-se com o duetopenia - a síndrom e dos duetos biliares evanescentes. A reversibilidade da rejeição crônica é lim itada; nos pacientes com rejeição crônica re ­ sistente à terapia, o retransplante produziu resultados encorajadores.

RESULTADO ■ SOBREVIDA A taxa de sobrevida para os pacientes subm etidos ao transplante de fígado aum entou uniform em ente desde 1983. As taxas de sobrevida de 1 ano aum entaram de cerca de 70% no início da década de 1980 para 85 a 90% de 2003-2009. A tualm ente, a taxa de sobrevida de 5 anos é superior a 60%. Uma observação im portante é a relação entre o estado clínico antes do transplante e o resultado. Para os pacientes que são subm etidos ao transplante de fígado quando ainda bem com ­ pensados (p. ex., ainda trabalhando ou apenas parcialm ente incapa­ citados), é com um um a taxa de sobrevida de 1 ano superior a 85%. Para aqueles com descom pensação hepática que to rn a necessária a assistência intra-hospitalar contínua antes do transplante, a taxa de sobrevida de 1 ano é de aproxim adam ente 70%, enquanto para aque­ les com descom pensação tão acentuada que necessitam de apoio vital em um a unidade de tratam ento intensivo, a taxa de sobrevida de 1 ano é de cerca de 50%. Desde a adoção pela UNOS, em 2002, do sis­ tem a MELD para a alocação de órgãos, constatou-se que a sobrevida pós-transplante estava sendo negativam ente afetada p or candidatos com escores MELD > 25, considerados com o de alta gravidade da doença. Assim sendo, independentem ente do esquem a de alocação, a alta gravidade da doença pré-transplante corresponde a um a m enor sobrevida pós-transplante. O utra distinção im portante na sobrevida foi evidenciada entre as categorias de pacientes de alto risco e de bai­ xo risco. Para os pacientes que não se encaixam em qualquer catego­ ria de “alto risco” foram relatadas taxas de sobrevida de 1 e de 5 anos de 85 e 80%, respectivam ente. Em contrapartida, entre os pacientes nas categorias de alto risco - câncer, hepatite fulm inante, idade supe­ rior a 65 anos, insuficiência renal concom itante, dependência de res­ pirador, trom bose da veia porta e história de s h u n t portocava ou de m últiplas operações no quadrante superior direito - as estatísticas de sobrevida se enquadram na variação de 60% em 1 ano e de 35% em 5 anos. A sobrevida após u m retransplante por ausência de função p ri­ m ária do enxerto é aproxim adam ente 50%. As causas de falência do transplante de fígado variam com o tem po. As falências ocorridas no transcorrer dos 3 prim eiros meses resultam principalm ente de com ­ plicações técnicas, de infecções pós-operatórias ou de hem orragia. As falências do transplante após os 3 prim eiros m eses resultam mais provavelm ente de infecção, rejeição ou doença recorrente (com o o câncer ou a hepatite viral).

■ RECIDIVA DA DOENÇA PRIMÁRIA As características da hepatite autoim une, da colangite esclerosante prim ária e da cirrose biliar p rim ária se sobrepõem àquelas da rejei­ ção ou da lesão dos duetos biliares pós-transplante. É controverso se a hepatite autoim une e a colangite esclerosante recidivam após um transplante de fígado; os dados que apoiam a hepatite autoim une recorrente (em até 33% dos pacientes de algum as séries) são m ais convincentes do que aqueles que apoiam a colangite esclerosante recorrente. De m odo sem elhante, apareceram relatos de cirrose bi­ liar prim ária recorrente após transplante de fígado; entretanto, as

características histológicas da cirrose biliar prim ária e da rejeição crônica são praticam ente indiferenciáveis e ocorrem com a m esm a frequência nos pacientes com cirrose biliar prim ária e naqueles sub­ m etidos a transplante p or outros m otivos. A presença de um a lesão inflam atória exuberante dos duetos biliares é altam ente sugestiva de recidiva da cirrose biliar prim ária, porém até m esm o essa lesão pode ser observada na rejeição aguda. Os distúrbios hereditários, com o a doença de W ilson e a deficiência de a , antitripsina, não recidivaram após o transplante de fígado; contudo, a recidiva do m etabolism o de­ sordenado do ferro foi observada em alguns pacientes com h e m o ­ cromatose. A trom bose da veia hepática (síndrom e de B udd-Chiari) pode recidivar; isto pode ser m inim izado pelo tratam ento dos distúr­ bios m ieioproliferatívos subjacentes e pela anticoagulação. Sabendo-se que o colangiocarcinom a recidiva quase invariavelmente, poucos centros atualm ente oferecem o transplante a esses pacientes; contudo, uns poucos pacientes altam ente selecionados com colangiocarcino­ m a em estágios 1 ou 2 confirm ado cirurgicam ente que são subm eti­ dos a transplante de fígado com binado com quim ioirradiação neocoadjuvante podem usufruir de excelentes resultados. Nos pacientes com carcinom a hepatocelular intra-hepático que satisfazem os crité­ rios para transplante, as sobrevidas de 1 e de 5 anos são sem elhantes àquelas observadas nos pacientes subm etidos a transplante de fígado por doenças não m alignas. Finalm ente, os distúrbios m etabólicos com o a esteato-hepatite (esteatose-hepática) não alcoólica recidivam com frequência, especialm ente quando a predisposição m etabólica subjacente não é alterada. A síndrom e m etabólica ocorre com um ente após transplante de fígado, em conseqüência de esteatose hepática não alcoólica recorrente, agentes im unossupressores e/ou em pacien­ tes com hepatite C relacionada ao im pacto da infecção pelo HCV so­ bre a resistência à insulina, diabetes e esteatose hepática. A hepatite A pode recidivar após transplante p or hepatite A ful­ m inante, porém essa reinfecção aguda não apresenta seqüelas clíni­ cas sérias. Na hepatite B fulm inante, a recidiva não constitui a regra; entretanto, na ausência de m edidas profiláticas, a hepatite B costum a recidivar após transplante para hepatite B crônica em estágio term i­ nal. Antes da introdução da terapia antiviral profilática, um a terapia im unossupressora suficiente para prevenir a rejeição do aloenxerto acarretava inevitavelm ente grandes aum entos na virem ia da hepati­ te B, independentem ente dos níveis pré-transplante. As sobrevidas globais do enxerto e do paciente eram precárias e alguns pacientes experim entavam um a rápida recapitulação da lesão grave - hepatite crônica grave ou até m esm o hepatite fulm inante - após o transplan­ te. Foi reconhecida, tam bém na era que precedeu a disponibilidade de esquem as antivirais, a h ep a tite colestática fib ro sa n te, um a lesão hepática rapidam ente progressiva associada a hiperbilirrubinem ia, prolongam ento substancial do tem po de protrom bina (am bos fora de proporção com as elevações relativam ente m oderadas da atividade das am inotransferases) e insuficiência hepática rapidam ente progres­ siva. Foi sugerido que essa lesão representava um “sufocam ento” do hepatócito p o r um a esm agadora densidade das proteínas do HBV. Com plicações com o sepse e pancreatite tam bém foram observadas com m aior frequência nos pacientes subm etidos ao transplante de fígado p o r h epatite B antes da in tro d u ção da terapia antiviral. A introdução da profilaxia a longo prazo com HBIg revolucionou o transplante de fígado para hepatite B crônica. Não foi dem onstrada a eficácia da vacinação pré-operatória contra a hepatite B e da tera­ pia com interferon (IFN ) pré-operatória ou pós-operatória, nem da profilaxia a curto prazo (< 2 m eses) com HBIg, porém um a análi­ se retrospectiva dos dados de várias centenas de pacientes europeus acom panhados por 3 anos após o transplante m ostrou que a profilaxia a longo prazo (> 6 m eses) com HBIg está associada a um a redu­ ção do risco de reinfecção pelo HBV de cerca de 75% para 35% e a um a redução da m ortalidade de cerca de 50% para 20%. M elhoras sem elhantes no resultado foram observadas nos EUA, com taxas de sobrevida de 1 ano entre 75 e 90% com o resultado do uso a longo prazo de HBIg após transplante de fígado para hepatite B crônica. A tualm ente, com a profilaxia com HBIg, o resultado do transplante de fígado para hepatite B crônica é indiferenciável d a ­ quele conseguido para hepatopatia crônica sem qualquer associação

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2614

com a hepatite B crônica; com isso as preocupações m édicas acerca do transplante de fígado para hepatite B crônica foram elim inadas. A imunoprofilaxia passiva com HBIg é iniciada durante o estágio anepático da cirurgia, sendo repetida diariam ente no transcorrer dos 6 p ri­ m eiros dias pós-operatórios, prosseguindo a seguir com infusões que são realizadas seja a intervalos regulares de 4-6 sem anas, seja, com o alternativa, quando os níveis de antiantígeno de superfície da hepatite B (HBs) caem abaixo de um lim iar de 100 m U I/m L. A abordagem atual na m aioria dos centros consiste em prosseguir indefinidam ente com a HBIg, o que pode acarretar um aum ento de aproxim adam ente 20.000 dólares por ano nos custos da assistência; alguns centros estão avaliando os esquemas que são m odificados para a adm inistração m e­ nos freqüente ou para a adm inistração IM no período pós-transplante tardio ou, em pacientes de baixo risco, m anutenção apenas com te­ rapia antiviral (ver adiante). E ntretanto, ocorre ocasionalm ente um a infecção pelo HBV com o “ruptura das linhas de defesa”. O resultado do transplante de fígado para a hepatite B crônica foi aprim orado ainda mais pela disponibilidade atual de agentes antivirais com o lamivudina, adefovir dipivoxila, entecavir e fum arato de tenofo­ vir desoproxila (Cap. 306). Q uando esses fármacos são adm inistrados a pacientes com hepatopatia descom pensada, um a certa proporção m elhora o suficiente para poder-se protelar o transplante de fígado im inente. Além disso, a lam ivudina pode ser usada para prevenir a recidiva da infecção pelo HBV quando adm inistrada antes do tran s­ plante; para tratar a hepatite B que recidiva após o transplante, inclusi­ ve nos pacientes com ruptura eventual da profilaxia pela HBIg; e para reverter a evolução de hepatite colestática fibrosante que poderia ser fatal. Ensaios clínicos dem onstraram que a terapia antiviral com lam i­ vudina reduz substancialmente o nível de replicação do HBV, às vezes resultando até mesmo em depuração do antígeno de superfície da h e ­ patite B (HBsAg); reduz os níveis de alanina am inotransferase (ALT) e m elhora as características histológicas da necrose e da inflamação. O uso a longo prazo de lam ivudina é seguro e eficaz, porém após alguns meses, um a certa proporção dos pacientes torna-se resistente à lam i­ vudina, como resultado de m utações YMDD (tirosina-m etionina-aspartato-aspartato) no motivo da polim erase do HBV (Cap. 306). Em cerca de 50% desses pacientes resistentes, pode sobrevir um a deterio­ ração hepática. Felizmente, o adefovir ou o fum arato de tenofovir de­ soproxila tam bém estão disponíveis e podem ser usados para tratar as variantes YMDD associadas à lam ivudina, “resgatando” efetivamente os pacientes que estão tendo descompensação hepática após a ruptura das defesas criadas pela lamivudina. Atualmente, a m aioria dos centros de transplante com bina a HBIg mais lam ivudina, adefovir, entecavir ou fum arato de tenofovir desoproxila. Estão em andam ento ensaios clínicos destinados a definir a aplicação ideal desses agentes antivirais no atendim ento a pacientes subm etidos ao transplante de fígado para hepatite B crônica; pode-se conceber que, no futuro, as com binações de agentes antivirais orais poderão suplantar a HBIg. As abordagens profiláticas adotadas nos pacientes subm etidos a transplante de fígado para a hepatite B crônica estão sendo usadas tam bém nos pacientes sem hepatite B que recebem órgãos de d o a­ dores com anti-cerne da hepatite B (HBc). Os pacientes que são su b ­ m etidos ao transplante de fígado para as hepatites crônicas B m ais D têm m enos probabilidade de experim entar lesão hepática recorrente do que os pacientes subm etidos ao transplante de fígado apenas para hepatite B; entretanto, a esses pacientes co-infectados tam bém deverá ser oferecida a terapia profilática pós-transplante padronizada para hepatite B. Sendo responsável p o r até 40% de todos os p rocedim entos de transplante de fígado, a indicação mais com um para esse transplante é a hepatopatia em estágio term inal que resulta da hepatite C crônica. A recidiva da infecção pelo HCV após transplante de fígado pode ser docum entada em quase todos os pacientes. As conseqüências clínicas da hepatite C recorrente são lim itadas d urante os prim eiros 5 anos após o transplante. C ontudo, apesar da benignidade clínica relativa da hepatite C recorrente nos prim eiros anos após o transplante de fígado, e apesar do impacto negligenciável na sobrevida dos pacientes durante esses prim eiros anos, os estudos histológicos docum entam a presença de hepatite crônica de m oderada a grave em mais de 50% de

todos os pacientes e fibrose ou necrose coalescente em cerca de 10%. Além disso, a progressão para cirrose no decorrer de 5 anos é ainda m ais com um , surgindo em até 66% dos pacientes se for identificada um a hepatite m oderada na biópsia realizada com 1 ano. A ssim sendo, não é de surpreender que, para os pacientes subm etidos a um tran s­ plante para hepatite C, as sobrevidas do aloenxerto e do paciente se­ jam substancialm ente reduzidas entre 5 e 10 anos após o transplante. Em um a certa proporção de pacientes, até m esm o durante o período pós-transplante inicial, a hepatite C recorrente pode ser suficiente­ m ente grave sob o ponto de vista bioquím ico e histológico para m e­ recer terapia antiviral. O tratam ento com interferon (IFN) peguilado pode su p rim ir a lesão hepática associada ao HCV, porém só raram en­ te produz um benefício sustentado. As respostas virológicas susten­ tadas representam a exceção, e a tolerabilidade reduzida costum a ser lim itante da dose. A com binação antecipada de terapia antiviral com IFN peguilado e o análogo de nucleosídio ribavirina im ediatam en­ te após o transplante não parece co m p o rtar qualquer vantagem so­ bre a terapia adm inistrada após a ocorrência de hepatite clínica. De m odo sem elhante, apesar de a terapia antiviral baseada na IFN não ser recom endada para os pacientes com hepatopatia descom pensada, alguns centros realizaram experiências com a terapia antiviral pré-transplante na tentativa de erradicar a replicação do HCV antes do procedim ento; os resultados prelim inares são prom issores, porém o tratam ento com IFN em pacientes com hepatopatia em estágio ter­ m inal pode resultar em agravam ento da descom pensação hepática, e a infecção pelo HCV recidivou após o transplante em alguns desses receptores. Os ensaios clínicos com preparados de im unoglobulina para hepatite C destinados a prevenir a recidiva dessa hepatite após o transplante não foram bem -sucedidos. Um pequeno núm ero de pacientes sucum be à lesão hepática inicial associada ao H CV e foi observada, em bora raram ente, uma síndrom e que lem bra a hepatite colestática fibrosante (ver anterior­ m ente). Sabendo-se que os pacientes com m ais episódios de rejeição recebem mais terapia im unossupressora e levando-se em conta que essa terapia acelera a replicação do HCV, os pacientes com episódios graves ou múltiplos de rejeição têm m aior probabilidade de desenvol­ ver uma recidiva precoce da hepatite C após o transplante. Tanto os níveis elevados de vírus quanto a idade mais avançada do doador es­ tiveram associados à doença hepática recorrente induzida pelo HCV, assim como a um a recidiva mais precoce da doença após o transplante. Os pacientes que são subm etidos a transplante de fígado por cir­ rose alcoólica em estágio term inal correm o risco de recorrer nova­ m ente à bebida após o transplante, o que constitui um a fonte p oten­ cial de hepatopatia alcoólica recorrente. A tualm ente, a hepatopatia alcoólica é um a das indicações m ais com uns para o transplante de fígado, sendo responsável p or 20 a 25% de todos esses procedim en­ tos, razão pela qual os centros de transplante realizam um a triagem m inuciosa dos candidatos p ara a identificação de fatores que possam prever a abstinência contínua. O re torno ao etilism o é m ais provável nos pacientes cuja sobriedade antes do transplante era inferior a 6 meses. Para os pacientes abstinentes com cirrose alcoólica, o tran s­ plante de fígado pode ser realizado com sucesso, com resultados comparáveis àqueles conseguidos p or outras categorias de pacientes com doença hepática crônica, quando coordenado p o r um a aborda­ gem de equipe que inclui o aconselham ento acerca do uso abusivo de substâncias.

■ QUALIDADE DE VIDA APÓS 0 TRANSPLANTE A reabilitação plena é conseguida pela m aioria dos pacientes que so­ brevivem aos prim eiros meses pós-transplante e que conseguem evi­ tar a rejeição crônica ou um a infecção refratária. O desajuste psicossocial interfere com a adesão aos preceitos m édicos em um pequeno núm ero de pacientes, p orém a m aioria se esforça para aderir aos esquem as im unossupressores, que deverão ser m antidos indefinida­ mente. Em um estudo, 85% dos pacientes que sobreviveram às suas operações de transplante voltaram a realizar suas atividades diárias. Inclusive, algum as m ulheres engravidaram e conseguiram levar suas gestações a term o após o transplante sem que qualquer lesão tenha sido identificada em seus bebês.

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C h o lo n g ita s

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Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos Biliares Norton J. Greenberger Gustav Paumgartner FISIOLOGIA DA PRODUÇÃO E D0 FLUXO DA BILE ■ SECREÇÃO E COMPOSIÇÃO DA BILE A bile form ada nos lóbulos hepáticos é secretada para dentro de um a complexa rede de canalículos, pequenos dúctulos biliares e duetos biliares m aiores que se deslocam juntam ente com linfáticos e ram os da veia porta e da artéria hepática nos tratos portais localizados entre os lóbulos hepáticos. Esses duetos biliares interlobulares coalescem para form ar duetos biliares septais m aiores que se unem para form ar os duetos hepáticos direito e esquerdo, os quais se unem para form ar o dueto hepático com um . Este últim o é alcançado pelo dueto cístico da vesícula biliar para form ar o dueto colédoco (DC), que penetra no duodeno (o m ais das vezes, após unir-se ao dueto pancreático p rin ci­ pal) através da am pola de Vater. A bile hepática é um líquido isotônico com um a com posição ele­ trolítica sem elhante à do plasma. A com posição eletrolítica da bile vesicular difere daquela da bile hepática, pois a m aioria dos ânions inorgânicos, cloreto e bicarbonato, já foi rem ovida pela reabsorção através do epitélio da vesícula. C om o resultado da reabsorção da água, a concentração total de solutos na bile aum enta de 3-4 g/dL na bile hepática para 10-15 g/dL na bile da vesícula. Os principais solutos da bile, p or m oles percentuais, consistem em ácidos biliares (80%), lectina e traços de ou tro s fosfolipídios (16%), além de colesterol não esterificado (4%). No estado litogênico, o valor do colesterol pode alcançar níveis de até 8 a 10%. O utros com ponentes incluem a bilirru b in a conjugada, proteínas (todas as im unoglobulinas, a album ina, os m etabólitos de horm ônios e outras proteínas m etabolizadas no fígado), eletrólitos, m uco e, com fre­ quência, m edicam entos e seus m etabólitos. A secreção basal total diária de bile hepática é de cerca de 500 a 600 mL, e m uitas substâncias são captadas ou sintetizadas pelos h e ­ patócitos e secretadas para dentro dos canalículos biliares. A m em ­ brana canalicular form a m icrovilosidades e está associada a m icrofilam entos de actina, m icrotúbulos e outros elem entos contráteis.

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ebb

Antes de sua secreção para den tro da bile, m uitas substâncias são captadas e p en etram o hepatócito, enquanto outras, com o os fosfo­ lipídios, parte dos ácidos biliares prim ários e do colesterol, são sinte­ tizadas de novo no hepatócito. Três m ecanism os são im portantes na regulação do fluxo da bile: ( 1 ) transporte ativo dos ácidos biliares dos hepatócitos para dentro dos canalículos biliares, (2) transporte ativo de outros ânions orgânicos e (3) secreção colangiocelular. Esta últim a é um m ecanism o m ediado pela secretina e depende do AM P cíclico, resultando na secreção de um líquido rico em sódio e bicarbonato que é lançado nos duetos biliares. A secreção vetorial ativa dos co m ponentes biliares do sangue portal para o interior dos canalículos é acionada p or um conjunto de sistem as de transporte polarizados ao nível dos dom ínios das m em ­ b ranas plasm áticas basolateral (sinusoidal) e apical canalicular do hepatócito. Dois sistem as de captação dos sais biliares sinusoidais fo­ ram clonados nos seres hum anos, o co -tran sp o rtad o r de N a+/taurocolato (CPNT/NTCP, d e N a /ta u ro ch o la te cotransporter, SLC10A1) e as proteínas transportadoras de ânions orgânicos (PTAO/OATP, de organic anion transporting proteins), que tran sp o rtam tam bém um a grande variedade de ânions orgânicos diferentes dos sais biliares. Foram identificados vários sistem as de tran sp o rte canaliculares d e ­ pendentes de ATP, as denom inadas “bom bas de exportação” (proteí­ nas de transporte de cassetes de ligação de ATP, tam bém conhecidas com o tran sp o rtad o res ABC), das quais as m ais im portantes são: a bom ba de exportação de sais biliares (BSEP, ABC11); a bom ba de exportação de conjugados aniônicos (M RP2, ABCC2), que m edeia a excreção canalicular de vários conjugados anfifílicos form ados pela conjugação da fase II (p. ex., m o n o e diglucuronídios de b ilirrubi­ na e m edicam entos); a bom ba de exportação de m últiplos fárm acos (M DR1, ABCB1) para os com postos catiônicos hidrofóbicos; e a bom ba de exportação de fosfolipídios (M DR3, ABCB4). Dois hem itransportadores ABCG 5/G 8, funcionando com o um a dupla consti­ tuem o tran sp o rtad o r canalicular de colesterol e de fitosterol. F lC l (ATP8B1) é um a am inofosfolipídio transferase (“flipase”) essencial para a m anutenção da assim etria lipídica da m em brana canalicular. A m em brana canalicular tam bém contém sistem as de tran sp o rte independentes de ATP, com o a isoform a 2 trocadora de ânions Cl/ H C 0 3 (AE2, SLC4A2) p ara a secreção canalicular de bicarbonato. Para a m aioria desses tran sp o rtad o res, foram identificados defei­ tos genéticos associados a várias form as de colestase ou a defeitos da excreção biliar. A F lC l está deficiente na colestase intra-hepática fam iliar progressiva tipo 1 (CIFP1) e na colestase intra-hepática re­ corrente benigna 1 (CIRB1) e resulta em ablação de todas as outras funções transportadoras dependentes de ATP A BSEP está deficiente na CIFP2 e na CIRB2. As m utações de M RP2 (ABCC2) causam a

Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos Biliares

CAPÍTULO

R

2615

síndrom e de D ubin-Johnson, um a form a hereditária de hiperbilirrubinem ia conjugada (Cap. 303). Um a alteração de MDR3 (ABCB4) resulta em CIFP3. Os ABCG5/G8, os h em itransportadores canalicu­ lares para o colesterol e outros esteróis neutros, são defeituosos na sitosterolemia. O regulador transm em brana da fibrose cística (RTFC, ABCC7), localizado sobre as células epiteliais dos duetos biliares, p o ­ rém não sobre as m em branas canaliculares, está alterado na fibrose cística, que está associada a um com prom etim ento da regulação do p H colangiocelular durante a form ação da bile ductular e à doença hepática colestática crônica, resultando ocasionalm ente em cirrose biliar.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

■ ÁCIDOS BILIARES

■ FUNÇÕES DA VESÍCULA BILIAR E DOS ESFINCTERES

Os ácidos biliares prim ários, ácido cólico e ácido quenodesoxicólico (AQ DC), são sintetizados a p a rtir do colesterol no fígado, conjuga­ dos com glicina ou taurina e secretados para dentro da bile. Os ácidos biliares secundários, com o o desoxicolato e litocolato, são form ados no colo com o m etabólitos bacterianos dos ácidos biliares prim ários. No entanto, o ácido litocólico é absorvido m uito m enos de m aneira eficiente no colo que o ácido desoxicólico. O utro ácido biliar secun­ dário, encontrado em baixas concentrações, é o ursodesoxicólico (AUDC), um estereoisôm ero de AQDC. Nos indivíduos sadios, a re­ lação dos conjugados de glicina p ara tau rin a na bile é de cerca de 3:1. Os ácidos biliares são m oléculas sem elhantes a detergentes que, em solução aquosa e acim a de um a concentração crítica de ap ro ­ xim adam ente 2 mAÍ, form am agregados m oleculares denom inados m icelas. O colesterol isoladam ente é m uito pouco solúvel nos a m ­ bientes aquosos, e sua solubilidade na bile depende tanto da co n ­ centração lipídica total quanto dos percentuais m olares relativos de ácidos biliares e de lectina. As relações norm ais desses com ponentes favorecem a form ação de micelas m istas que prom ovem a solubilização, enquanto as relações anorm ais prom ovem a precipitação dos cristais de colesterol na bile p o r m eio de um a fase in term ediária de cristais líquidos. Além de facilitar a excreção biliar do colesterol, os ácidos biliares facilitam a absorção intestinal norm al das gorduras dietéticas, p rin ­ cipalm ente colesterol e vitam inas lipossolúveis, através de um m eca­ nism o de transporte m icelar (Cap. 294), funcionando tam bém com o a principal força fisiológica propulsora para o fluxo da bile hepática e ajudando no transporte da água e eletrólitos no intestino delgado e colo.

No estado de jejum , o esfincter de O ddi representa um a zona de alta pressão de resistência ao fluxo de bile do colédoco para dentro do duodeno. Essa contração tônica serve para (1) prevenir o fluxo do conteúdo duodenal para dentro dos duetos pancreáticos e biliares e (2 ) prom over o enchim ento da vesícula biliar. O principal fator que controla a evacuação da vesícula biliar é o horm ônio peptídico cole­ cistocinina (CCK), que é liberado pela m ucosa duodenal em resposta à ingestão de gorduras e am inoácidos. A CCK produz (1) po d ero ­ sa contração da vesícula biliar, (2) m enor resistência do esfincter de O ddi e (3) fluxo acelerado do conteúdo biliar para dentro do d u o ­ deno. A bile hepática é “co n centrada” den tro da vesícula biliar pela absorção transm ucosa de água e eletrólitos graças a um m ecanism o que depende de energia. Q uase todo o reservatório de ácidos biliares pode ficar seqüestrado na vesícula após um jejum noturno, para ser lançado no duodeno com a prim eira refeição do dia. A capacidade norm al da vesícula biliar é de cerca de 30 m L de bile.

■ CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA Em condições norm ais, ocorre um a conservação eficiente de ácidos biliares. Os ácidos biliares não conjugados, e em m enor grau tam bém os conjugados, são absorvidos p or difusão passiva ao longo de todo o trato gastrintestinal. Porém , para a recirculação dos sais biliares, é quantitativam ente m ais im portante o m ecanism o de transporte ativo para os ácidos biliares conjugados no íleo distai (Cap. 294). Os ácidos biliares reabsorvidos penetram a corrente sanguínea p ortal e são cap­ tados rapidam ente pelos hepatócitos, reconjugados, voltando a ser secretados e lançados na bile (circulação êntero-hepática). O tam anho norm al do reservatório de ácidos biliares é de apro­ xim adam ente 2-4 g. D urante a digestão, após um a refeição, o reser­ vatório de ácidos biliares sofre pelo m enos um ou mais ciclos êntero-hepáticos, dependendo do tam anho e com posição da refeição. N orm alm ente, o reservatório de ácidos biliares circula cerca de 5-10 vezes diariam ente. A absorção intestinal desse reservatório é cerca de 95% eficiente; portanto, a perda fecal dos ácidos biliares fica na varia­ ção de 0,2-0,4 g/dia. No estado estável, tal perda fecal é com pensada por um a síntese diária igual de ácidos biliares por parte do fígado, e, assim , o tam anho do reservatório de ácidos biliares é preservado. Os ácidos biliares que retornam ao fígado suprim em a síntese hepá­ tica de novo dos ácidos biliares prim ários a p a rtir do colesterol p or inibirem a enzim a responsável pela lim itação do ritm o denom inada colesterol 7-hidroxilase. Enquanto a perda de sais biliares nas fezes é com pensada habitualm ente por m aior síntese hepática, a velocidade m áxim a de síntese é de cerca de 5 g/dia, que pode ser insuficiente para repletar o tam anho do reservatório de ácidos biliares quando

2616

existe um a dim inuição pronunciada da reabsorção intestinal de sais biliares. A expressão dos transportadores ABC na circulação êntero-he­ pática e a das enzim as lim itadoras de velocidade da síntese de ácidos biliares e colesterol são reguladas de m aneira coordenada por recep­ tores nucleares, que são fatores de transcrição ativados p or ligantes. A bom ba de exportação de sais biliares (BSEP, ABCB1 1 ) hepática é suprarregulada pelo receptor X farnesoide (FXR), um sensor de ácidos biliares que tam bém reprim e a síntese de ácidos biliares. A expressão do transportador de colesterol, A BCG5/G8, é suprerregulada pelo re­ ceptor X hepático (LXR), que é um sensor de oxisterol.

D0ENCAS DA VESÍCULA BILIAR ■ ANOMALIAS CONGÊNITAS As anom alias do trato biliar não são incom uns e incluem anorm a­ lidades no núm ero, tam anho e form ato (p. ex., agenesia da vesícula biliar, duplicação, vesículas biliares rudim entares ou “gigantes” de d i­ m ensões avantajadas, e divertículos). O barrete fríg io é um a entidade clinicam ente inócua na qual um septo parcial ou com pleto (ou um a prega) separa o fundo do corpo. As anom alias de posição ou suspen­ são não são incom uns, consistindo em vesícula biliar do lado esquer­ do, vesícula biliar intra-hepática, deslocam ento posterior da vesícula biliar e vesicular “flutuante”. Esta últim a condição predispõe à torção aguda, vólvulo ou herniação da vesícula biliar.

■ CÁLCULOS BILIARES Epidemiologia e patogenia Os cálculos biliares são bastante prevalentes na m aioria dos países ocidentais. Nos EUA, o terceiro N ational H ealth and N utritiuon Exam ination Survey (NHANES III) revelou um a prevalência global de cálculos biliares de 7,9% nos hom ens e de 16,6% nas m ulheres. A pre­ valência é alta nos m exicanos-am ericanos (8,9% nos hom ens, 26,7% nas m ulhares), interm ediária nos brancos não hispânicos (8,6% nos hom ens, 16,6% nas m ulhares) e baixa nos afro-am ericanos (5,3% nos hom ens, 13,9% nas m ulhares). Os cálculos biliares são form ados devido a um a com posição anorm al da bile. São divididos em dois tipos principais: os cálculos de colesterol, que são responsáveis p or m ais de 80% do total, e os cálculos pigm entares, que representam m enos de 20%. Os cálculos de colesterol contêm habitualm ente > 50% de m onoidrato de colesterol mais um a m istura de sais de cálcio, pigm entos biliares e proteínas. Os cálculos pigm entares são constituídos principalm ente por bilirrubinato de cálcio; contêm < 20% de colesterol e são classificados em tipos “pretos” e “m arrons”, sendo os últim os form ados em virtude de infecção biliar crônica.

Cálculos de colesterol e lama biliar O colesterol é essencialm ente in­ solúvel na água e depende de sua dispersão aquosa dentro de micelas ou vesículas, sendo em am bos os casos necessária a presença de um

r

|

|M D R 3 (A BC B 4)

A BC G 5/G 8

4 C olesterol C olesterol norm al Ácidos biliares norm ais | Á cidos b ilia re s Lecitina norm al Lecitina norm al

C olesterol norm al Á cidos biliares norm ais

II. S upersaturação

Promove a nucleação

Inibe a nucleação

Glicoproteínas mucosas Proteínas termolábeis

Apolipoproteínas Vesículas de lecitina

I. N ucleação

IV. M icrocálculo

Figura 311.1 Esquema que mostra a patogenia da formação de cálculos de colesterol. As condições ou os fatores que fazem aumentar a relação entre o colesterol e os ácidos biliares e fosfolipídios (lectina) favorecem a formação de cálculos biliares. ABCB4, transportador de cassetes de ligação de ATP; ABCG5/8, transportador G5/8 de cassetes de ligação de ATP (ABC); CYP7A1, citocromo P-450 7A1; MDR3, proteína de resistência a m últiplos fármacos 3, também denominada bomba de exportação dos fosfolipídios

genia dos cálculos biliares. Os fatores genéticos foram responsáveis por 25%, os fatores am bientais com partilhados p or 13%, e os fatores am bientais individuais p or 62% da variação fenotípica entre os gêm e­ os m onozigóticos. Foi encontrado um polim orfísm o de nucleotídio único do gene que codifica o tra n sp o rta d o r de colesterol hepático ABCG5/G8 em 21% dos pacientes com cálculos biliares, porém em apenas 9% da população geral. A credita-se que ele produza um ga­ nho de função do tran sp o rtad o r de colesterol e contribua para a h i­ persecreção de colesterol. U m a alta prevalência de cálculos biliares é observada entre parentes de prim eiro grau de portadores de cálculos biliares assim com o em certas populações étnicas, tais com o índios norte-am ericanos, índios chilenos e chileno-hispânicos. Um traço ge­ nético com um foi identificado p ara algum as dessas populações pela análise do DNA m itocondrial. Em alguns pacientes, a transform ação hepática prejudicada do colesterol em ácidos biliares tam bém pode ocorrer, resultando em um aum ento da relação colesterol litogênico/ ácidos biliares. A m aioria dos cálculos de colesterol possui um a base poligênica, porém existem raras causas m onogênicas (m endelianas). Recentem ente, foi descrita um a m utação no gene C Y P 7A 1 que resul­ ta em deficiência da enzim a colesterol 7-hidroxilase, a qual catalisa a etapa inicial do catabolism o do colesterol e da síntese dos ácidos biliares. O estado hom ozigoto está associado à hipercolesterolem ia e aos cálculos biliares. Sabendo-se que o fenótipo se expressa no es­ tado heterogizoto, as m utações no gene C Y P 7A 1 podem contribuir para a suscetibilidade à doença caracterizada p o r cálculos biliares de colesterol na população. As m utações no gene M D R 3 (ABCB4), que codifica a bom ba de exportação dos fosfolipídios na m em brana canalicular do hepatócito, p odem causar alteração na secreção dos fosfolipídios que irão p en etrar a bile, resultando em supersaturação de colesterol na bile e form ação de cálculos biliares de colesterol na vesícula biliar e nos duetos biliares. Assim, um excesso de colesterol biliar em relação aos ácidos biliares e fosfolipídios é devido principal­ m ente à hipersecreção de colesterol, porém a hipossecreção de áci­ dos biliares ou fosfolipídios tam bém pode contribuir. Um distúrbio adicional do m etabolism o dos ácidos biliares que contribui provavel­ m ente para a supersaturação da bile com colesterol é a transform ação acelerada do ácido cólico em ácido desoxicólico, com a substituição do reservatório de ácido cólico por um reservatório am pliado de áci­ do desoxicólico, o que p ode resultar da desidroxilação exacerbada do ácido cólico e m aior absorção do ácido desoxicólico recém -form ado. Um a m aior secreção de desoxicolato está associada à hipersecreção de colesterol e seu lançam ento n a bile. Apesar de a supersaturação da bile com colesterol ser u m im por­ tante pré-requisito para a form ação de cálculos biliares, geralm ente isso não é suficiente, p or si só, para p roduzir a precipitação do coles­ terol in vivo. A m aioria dos indivíduos com bile supersaturada não desenvolve cálculos, pois o tem po necessário para que os cristais de colesterol possam sofrer nucleação e crescer é m aior que o período durante o qual a bile perm anece na vesícula biliar. Um m ecanism o im portante é a nucleação dos cristais de m onoidrato de colesterol, m uito acelerada na bile litogênica hum ana. A n u ­ cleação acelerada do m onoidrato de colesterol na bile pode ser devida a excesso d efa to res pronucleação ou à deficiência dos fa to res antinucleação. A m ucina e certas glicoproteínas da m ucina, principalm ente as im unoglobulinas, parecem ser fatores pronucleação, enquanto as apolipoproteínas A-I e A-1I, assim com o outras glicoproteínas pare­ cem ser fatores antinucleação. A nucleação dos cristais de m onoidra­ to de colesterol e o crescim ento dos cristais ocorrem provavelm ente dentro da cam ada de gel de m ucina. A fusão das vesículas dá origem aos cristais líquidos, os quais sofrem nucleação e se transform am em cristais sólidos de m onoidrato de colesterol. O crescim ento contínuo dos cristais ocorre p or nucleação direta das m oléculas de colesterol a partir das vesículas biliares uni ou m ultilam elares supersaturadas. Um terceiro m ecanism o im p o rtan te na form ação dos cálculos biliares de colesterol é a hip o m o tilid a d e da vesícula biliar. Se a vesí­ cula descarregasse com pletam ente to d a a bile supersaturada ou que contém cristais, não p oderia haver crescim ento de cálculos. Um alto percentual dos pacientes com cálculos biliares exibe anorm alidades do esvaziam ento da vesícula. Os estudos ultrassonográficos m ostram

Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos Biliares

segundo lipídio para solubilizar o colesterol. O colesterol e os fosfoli­ pídios são secretados e lançados na bile com o vesículas unilam elares form ando duas cam adas, que são transform adas em m icelas m istas que consistem em ácidos biliares, fosfolipídios e colesterol pela ação dos ácidos biliares. Se houver um excesso de colesterol em relação aos fo sfolipídios e ácidos biliares, observa-se a persistência de vesículas instáveis ricas em colesterol, que se agregam em grandes vesículas multilam elares a p artir das quais ocorre a precipitação dos cristais do colesterol (Fig. 311.1). Existem vários m ecanism os im portantes na form ação da bile litogênica (form adora de cálculos). O m ais im p o rtan te é a secreção biliar aum entada de colesterol. Isso pode o correr em associação à obesidade, à síndrom e metabólica, a dietas com alto conteúdo calóri­ co e ricas em colesterol ou a m edicam entos (p. ex., clofibrato) e pode resultar do aum ento de atividade da hidroxim etilglutaril-coenzim a A (HM G-CoA), a enzim a lim itadora de velocidade da síntese hepática de colesterol, e da captação hepática aum entada de colesterol a p artir do sangue. Nos pacientes com cálculos biliares, o colesterol dietético faz aum entar a secreção biliar de colesterol, o que não ocorre nos pacientes sem cálculos biliares que recebem dietas ricas em coleste­ rol. Além dos fatores am bientais, com o as dietas com alto conteúdo calórico e ricas em colesterol, os fatores genéticos desem penham um papel im portante na doença calculosa biliar. Um grande estudo de cálculos biliares sintom áticos em gêm eos suecos proporcionou p o ­ derosa evidência favorável a um papel dos fatores genéticos na pato-

261

que os pacientes com cálculos biliares exibem um aum ento do volu­ m e da vesícula durante o jejum e após um a refeição-teste (volum e residual) e que o esvaziam ento fracional após estim ulação da vesícula é reduzido. A lam a biliar é um m aterial m ucoso espesso que, ao exam e m i­ croscópico, revela cristais líquidos de lectina-colesterol, cristais de m onoidrato de colesterol, bilirrubinato de cálcio e géis de m ucina. Form a um a cam ada sem elhante a um crescente na porção m ais baixa da vesícula biliar, sendo reconhecido p o r ecos característicos na ul­ trassonografia (ver adiante). A presença de lam a biliar im plica duas anorm alidades: ( 1 ) desarranjo do equilíbrio norm al entre a secre­ ção de m ucina pela vesícula biliar e sua elim inação, bem com o (2 ) ocorrência de nucleação dos solutos biliares. Várias observações que evidenciam a lam a biliar pode ser um a form a precursora de doença calculosa. Em um estudo, 96 pacientes com lam a biliar foram acom ­ panhados prospectivam ente por estudos ultrassônicos seriados. Em 18%, a lam a biliar desaparecera e não recidivou p or pelo m enos 2 anos. Em 60%, desapareceu e reapareceu; em 14%, houve o surgi­ m ento de cálculos biliares (8% assintom áticos, 6% sintom áticos), e em 6% ocorreu cólica biliar intensa com ou sem pancreatite aguda. Foram realizadas colecistectom ias em doze pacientes, seis para dor biliar associada aos cálculos e três em pacientes sintom áticos com lam a biliar, porém sem cálculos que haviam tido episódios preceden­ tes de pancreatite, a qual não recidivou após a colecistectom ia. Deve ser enfatizado que a lam a biliar pode form ar-se nos distúrbios que causam hipom otilidade de vesícula, isto é, cirurgia, queim aduras, n u ­ trição parenteral total, gravidez e contraceptivos orais - todos asso­ ciados à form ação de cálculos biliares. C ontudo, a presença de lam a biliar implica supersaturação da bile com colesterol ou bilirrubinato de cálcio. O utras duas condições estão associadas à form ação de cálculos de colesterol ou lam a biliar: a gravidez e a rápida redução de peso p o r m eio de dieta com teor calórico m uito baixo. Parece haver duas m udanças fundam entais du ran te a gravidez que c ontribuem para o “estado colelitogênico”: ( 1 ) aum ento acentuado na saturação de colesterol da bile durante o terceiro trim estre e (2 ) lenta contração da vesícula em resposta a um a refeição padronizada, resultando em m enor esvaziam ento da vesícula biliar. Vários estudos confirm am que essas alterações estão relacionadas à gravidez em si e m ostram a reversão dessas anorm alidades rapidam ente após o parto. D urante a gravidez, observa-se o surgim ento de lam a biliar em 20 a 30% das m ulheres e de cálculos biliares em 5 a 12%. Apesar de a lam a biliar ser um achado com um durante a gravidez, geralm ente é assintom ática e, o m ais das vezes, regride espontaneam ente após o parto. Os cálculos biliares, m enos com uns que a lam a e frequentem ente associados a cólica biliar, tam bém podem desaparecer após o parto, p o r causa da dissolução espontânea relacionada com o fato de a bile deixar de ser saturada com colesterol no período pós-parto. Cerca de 10 a 20% das pessoas com rápida redução do peso cor­ poral conseguida p or m eio de dieta calórica m uito baixa desenvol­ vem cálculos biliares. Em um estudo envolvendo 600 pacientes que com pletaram um a dieta com 520 kcal/dia durante um período de 16 sem anas, o AUDC na posologia de 600 m g/dia revelou-se altam ente eficaz na prevenção da form ação de cálculos biliares; os cálculos sur­ giram apenas em 3% dos que haviam recebido AUDC em com para­ ção com 28% dos pacientes tratados com um placebo. Para resum ir, a doença com cálculos biliares de colesterol ocorre em virtude de várias alterações, que consistem em ( 1 ) sup ersatura­ ção da bile com colesterol, (2 ) nucleação do m onoidrato de colesterol com subsequente retenção de cristais e crescim ento do cálculo, bem com o (3) função m otora anorm al da vesícula biliar com esvaziam en­ to retardado e estase. O utros fatores im portantes que sabidam ente predispõem à form ação de cálculos de colesterol são resum idos no Q u ad ro 311.1. Cálculos pigmentares Os cálculos pigm entares pretos são constituí­ dos por bilirrubinato de cálcio puro ou p o r com plexos sem elhantes a polím eros com cálcio e glicoproteínas de m ucina, m ais com uns

QUADRO 311.1 Fatores predisponentes à formação de cálculos de colesterol e pigmentares Cálculos de colesterol 1. Fatores demográficos/genéticos: prevalência m ais alta em índios norte-am ericanos, índios chilenos e chileno-hispânicos. m aior na Europa do Norte e Am érica do Norte que na Ásia, m ais baixa no Japão; disposição fam iliar; aspectos hereditários. 2. Obesidade, síndrome metabólica: reservatorio e secreção norm ais de ácidos biliares, porém secreção biliar aumentada de colesterol 3. Perda de peso: a mobilização do colesterol tecidual resulta em aumento da secreção biliar de colesterol, enquanto a circulação êntero-hepática dos ácidos biliares é reduzida 4 Hormônios sexuais fem ininos a. Os estrogênios estim ulam os receptores de lipoproteínas hepáticos, aumentam a captação do colesterol dietético, assim como a secreção de colesterol biliar b Os estrogênios naturais, outros estrogênios, e os contraceptivos orais resultam em dim inuição da secreção de sais biliares e conversão reduzida do colesterol em ésteres do colesterol 5 Aumento da idade: secreção biliar aum entada de colesterol, tamanho reduzido do reservatório de ácidos biliares, dim inuição da secreção de sais biliares 6 A hipom obilidade vesicular resulta em estase e form ação de lama a. Nutrição parenteral prolongada b. Jejum c. Gravidez d. M edicam entos como octreotida 7. Terapia com clofibrato: secreção biliar aum entada de colesterol 8 Secreção de ácidos biliares dim inuída a Cirrose biliar primária b Defeito genético do gene CYP7A1 9. Secreção dim inuída de fosfolipídios: defeito genético do gene MDR3 10. Diversos a.

Dieta com alto conteúdo calórico e rica em gorduras

b Lesão medular

Cálculos pigmentares 1 Fatores dem ográficos/genéticos. Ásia, am bientes rurais 2 Hemólise crônica 3 Cirrose alcoólica 4 Anemia perniciosa 5. Fibrose cística 6 Infecção crônica do trato biliar, infecções parasitárias 7 Aumento da idade 8 Doença ileal. ressecção ou bypass ileal

nos pacientes vítim as de estados hem olíticos (com m aior quantida­ de de bilirrubina conjugada na bile), cirrose hepática, síndrom e de G ilbert ou fibrose cística. Os cálculos de vesícula nos pacientes com doenças ileais, ressecção ileal ou bypass ileal geralm ente são cálculos pigm entares pretos. A reciclagem êntero-hepática da bilirrubina nos estados com doenças ileais contribui p ara sua patogenia. Os cálcu­ los pigm entares m arrons (castanhos ou ferrosos) são form ados por sais bilirrubinato de cálcio não conjugada com quantidades variáveis de colesterol e proteínas, sendo causados pela presença de m aiores quantidades de bilirrubina não conjugada insolúvel na bile que sofre precipitação para form ar os cálculos. A desconjugação de um excesso de m ono e diglicuronatos de bilirrubina solúveis pode ser m ediada p or (3-glicuronidase endógena, em bora possa o correr tam bém por hidrólise espontânea. Às vezes, a enzim a é produzida tam bém qu an ­

do a bile é infectada cronicam ente p o r bactérias, caso em que esses cálculos são m arrons. A form ação de cálculos pigm entares é p a rticu ­ larm ente proem inente em asiáticos e está frequentem ente associada a infecções na vesícula e na árvore biliar (Q uadro 311.1).

Diagnóstico

QUADRO 311.2

Sintomas de doença da vesícula biliar Os cálculos biliares produzem habitualm ente seus sintom as porque causam inflam ação ou obstrução após sua m igração p ara dentro do dueto cístico ou DC. O sintom a m ais específico e característico de doença vesicular e cólica biliar, u m a d o r constante e, o m ais das ve­ zes, durad o u ra (ver adiante). A obstrução do dueto cístico ou do DC p o r u m cálculo produz elevação da pressão intralum inal e distensão da víscera que não p odem ser aliviadas pelas contrações biliares re­ petitivas. A d or visceral resultante é caracteristicam ente um dolorim ento ou intensa e constante plenitude no epigástrio ou quadrante superior direito (QSD) do abdom e com freqüente irradiação para a área interescapular, a escápula direita ou o om bro. A cólica biliar com eça b ru scam en te e p o d e p ersistir com alta intensidade p or 15 m in u to s a 5 h, desaparecendo gradual ou rapi­ dam ente. É m uito m ais constante que interm itente, com o poderia sugerir a palavra cólica, que deve ser considerada um a designação incorreta, apesar de sua am pla utilização. U m episódio de dor biliar que persiste p o r m ais de 5 h deve d espertar a suspeita de colecistite aguda (ver adiante). Náuseas e vôm itos acom panham com frequência os episódios de dor biliar. U m nível elevado de bilirrubina sérica e/ ou de fosfatase alcalina sugere u m cálculo coledociano. Febre ou ca­ lafrios (arrepios) com d o r biliar im plicam habitualm ente um a com ­ plicação, isto é, colecistite, pancreatite ou colangite. As queixas de plenitude epigástrica indefinida, dispepsia, eruetações ou flatulência, especialm ente após um a refeição gordurosa, não devem ser confun­ didas com d or biliar. Estes sintom as são induzidos com frequência

Avaliação diagnostica da vesícula biliar

I Vantagens diagnosticas

Lim itações diagnosticas

Com entários

Gás intestinal

Procedimento de escolha para a identificação dos cálculos

Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos Biliares

Os procedim entos que podem ser utilizados para fazer o diagnóstico de colelitíase e de outras doenças da vesícula biliar são apresentados com detalhes no Q u a d ro 311.2. A ultrassonografia da vesícula b i­ liar é m uito precisa na identificação da colelitíase, tendo substituído o colecistogram a oral (Fig. 3 1 1.2A). Cálculos com apenas 2 m m de diâm etro podem ser identificados de form a confiável, desde que se­ jam utilizados critérios rígidos [p. ex., “som breado” acústico de opa­ cidades que estão dentro do lúm en vesicular e que se m odificam com a posição do paciente (pela gravidade)). Nos principais centros m édi­ cos, os percentuais de falsos negativos e falsos positivos para a ultras­ sonografia nos pacientes com cálculos biliares são de cerca de 2 a 4%. A lam a biliar é representada po r um m aterial com baixa atividade ecogênica que form a um a cam ada na posição m ais baixa da vesícula biliar. Tal cam ada se desloca com as m udanças posturais, porém não produz som breado acústico; essas duas características distinguem a lam a dos cálculos biliares. A ultrassonografia pode ser tam bém usada para determ inar a função de esvaziam ento da vesícula biliar. A radiografia sim ples de abdom e pode detectar os cálculos bilia­ res que contêm quantidades suficientes de cálcio a po n to de se to r­ narem radiopacos (10 a 15% de colesterol e cerca de 50% de cálculos pigm entares). Tam bém pode ser usada p ara fazer o diagnóstico de colecistite enfisem atosa, vesícula de porcelana, bile calcificada e íleo biliar. O colecistogram a oral (CGO ) tem sido historicam ente um p ro ­ cedim ento útil para o diagnóstico de cálculos biliares, m as foi substi­ tuído pela ultrassonografia e é considerado com o obsoleto. Pode ser usado para determ inar a perm eabilidade do dueto cístico e a função de esvaziam ento da vesícula biliar. Além disso, o C G O pode delinear tam bém o tam anho e núm ero de cálculos biliares, bem com o d eter­ m inar se estão calcificados.

Os radiofárm acos, tais com o os ácidos im inodiacéticos com substituição de JV e m arcados com T c"m (H ID A , DIDA, DISIDA, etc.), são extraídos rapidam ente do sangue bem com o excretados e lançados na árvore biliar em altas concentrações m esm o na presen­ ça de elevações séricas leves a m oderadas de bilirrubina. A ausência de im agem da vesícula biliar na presença de visualização dos duetos biliares pode indicar obstrução do dueto cístico, colecistite aguda ou crônica ou ausência cirúrgica do órgão. Esses exam es com portam al­ gum a aplicação no diagnóstico de colecistite aguda.

Ultrassonografia da vesícula biliar Rápida Identificação precisa dos cálculos biliares (> 95%)

Obesidade m órbida

Exame sim ultâneo de vesícula biliar, fígado, duetos biliares, pâncreas

Ascite

0 exame “ em tem po real” perm ite fazer a avaliação do volume e contratilidade da vesícula biliar Não é lim itada por icterícia, gravidez Pode Identificar cálculos m uito pequenos

Radiografia simples de abdome Baixo custo

Rendimento relativam ente baixo

Achados patognom ônicos em: cálculos biliares calcificados

Facilmente disponível

Contraindicada durante a gravidez?

Bile tipo leite de cálcio, vesícula em porcelana Colecistite enfisem atosa íleo biliar

Cintilografias radioisotópicas (HIDA, DIDA, etc.) Identificação precisa da obstrução dos duetos císticos

Contraindicadas durante a gravidez?

Avaliação sim ultânea dos duetos

B ilirrubina sérica > 103 a 205 lx m o l/L (6 -1 2 mg/dL) Colecistograma de baixa resolução

Indicadas para a confirm ação de suspeita de colecistite aguda; m enos sensíveis e menos específicas na colecistite crônica; úteis para fazer o diagnóstico de colecistopatia acalculosa, especialm ente quando realizadas com CCK para determ inar o esvaziam ento da vesícula b i l i a r __________

Nota: CCK, colecistocinina; USVB, ultrassonografia òa vesícula biliar.

2619

T

Figura 311.2 Exemplos de exames do trato biliar por ultrassonografia e radiografia. A. Ultrassonografia mostrando uma vesícula biliar distendida contendo um grande cálculo (seta), que produz uma sombra acústica. B. Colangiopancreato-

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

grafia retrógrada endoscópica (CPRE) mostrando a anatomia normal do trato biliar. Além do endoscópio e da grande vesícula biliar vertical preenchida com meio de

em pacientes com ou sem doença calculosa biliar, porém sem serem específicos de cálculos biliares. A cólica biliar pode ser desencadeada pela ingestão de refeição gordurosa, pelo consum o de grande refeição após um período de jejum prolongado ou pela ingestão de refeição norm al; é m ais frequentem ente no tu rn a, ocorrendo poucas horas após deitar-se.

História natural A doença calculosa biliar descoberta em um paciente assintom ático ou cujos sintom as não podem ser atribuídos a um a colelitíase cons­ titui um problem a clínico com um . A história natural de cálculos bi­ liares “silenciosos” ou assintom áticos gerou m uito debate. Um estudo de pacientes predom inantem ente do sexo m asculino com cálculos biliares sugere que o risco cum ulativo para o surgim ento de sin to ­ mas ou de com plicações é relativam ente baixo - 10% aos 5 anos, 15% aos 10 anos e 18% aos 15 anos. É im provável que os pacientes que perm aneceram assintom áticos p o r 15 anos venham a desenvolver sintom as durante qualquer período de acom panham ento adicional, tendo a m aioria dos pacientes que desenvolveram com plicações em virtude de seus cálculos biliares experim entado sintom as prévios de alerta. C onclusões sem elhantes se aplicam aos pacientes diabéticos com cálculos biliares silenciosos. U m a análise decisória sugeriu que (1 ) o risco cum ulativo de m orte devido à doença calculosa biliar e n ­ quanto está sendo adotada um a conduta expectante é pequeno e (2) a colecistectom ia profilática não se justifica. As com plicações que to rn am necessária um a colecistectom ia são m uito m ais com uns nos pacientes com cálculos biliares que já desen­ volveram sintom as de dor biliar. Pacientes jovens com cálculo biliar têm m aior probabilidade de desenvolver sintom as devido a um a cole­ litíase que os pacientes com mais de 60 anos na época em que é feito o diagnóstico inicial. Os pacientes com diabetes m elito e cálculos bilia­ res podem ser ligeiram ente m ais suscetíveis às complicações sépticas, porém ainda não foi definida a m agnitude do risco de complicações biliares sépticas nos pacientes diabéticos.

TRATAMENTO

Cálculos biliares

TRATAMENTO CIRÚRGICO Nos pacientes assintom áticos com cál­ culos biliares, o risco de virem a desenvolver sintom as ou com pli­ cações que tornem necessária um a cirurgia é bastante pequeno (na variação de 1 a 2% ao ano). Assim, a recom endação para rea-

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contraste, são visualizados o dueto hepático comum (DHC), o dueto colédoco (DC) e o dueto pancreático (DP). A sete indica a ampola de Vater. C. Colangiografia retró­ grada endoscópica (CRE) mostrando colelitíase. 0 trato biliar está dilatado e contém múltiplos cálculos radiotransparentes. D. CPRE mostrando colangite esclerosante. 0 dueto colédoco possui áreas apresentando estenose e estreitamento.

lizar um a colecistectom ia em um paciente com cálculos biliares deveria basear-se provavelm ente na avaliação de três fatores: ( 1 ) presença de sintom as suficientem ente freqüentes ou suficiente­ m ente intensos a ponto de interferir na rotina geral do paciente; (2 ) presença de com plicação prévia da doença calculosa biliar, isto é, história de colecistite aguda, pancreatite, fístula biliar, etc.; ou (3) presença de condição subjacente que predisponha o paciente a m aior risco de complicações devidas aos cálculos biliares (p. ex., vesícula biliar calcificada ou de porcelana e/ou um ataque prévio de colecistite aguda não obstante o atual estado assintom ático). Pacientes com cálculos biliares m uito volum osos (> 3 cm de diâ­ m etro) e os com cálculos biliares em vesícula biliar com algum a anom alia congênita tam bém podem ser aventados para ser sub­ m etidos a um a colecistectom ia profilática. A idade jovem cons­ titui um fator preocupante nos pacientes com cálculos biliares assintom áticos, porém poucos autores recom endam atualm ente colecistectom ia de rotina em todos os pacientes jovens com cálcu­ los silenciosos. A colecistectom ia laparoscópica é um a abordagem de acesso m ínim o para a retirad a da vesícula biliar jun tam ente com seus cálculos. Suas vantagens consistem na redução da per­ m anência no hospital, incapacitação m ínim a, assim com o m enor custo, constituindo o procedim ento de escolha na m aioria dos p a ­ cientes encam inhados para ser subm etidos a um a colecistectom ia eletiva. A p artir de vários estudos envolvendo > 4.000 pacientes sub­ m etidos a colecistectom ia laparoscópica, em ergem os seguintes elementos-chave: ( 1 ) as com plicações se m anifestam em cerca de 4% dos pacientes, (2) a conversão em laparotom ia ocorre em 5%, (3) a taxa de m orte é extrem am ente baixa (isto é, < 0,1%), e (4) as lesões dos duetos biliares são incom uns (isto é, 0,2 a 0,5%), porém m ais freqüentes que as observadas com a colecistectom ia aberta (convencional). Esses dados indicam p o r que a colecistectom ia la­ paroscópica está se to rn an d o o “pad rão -o u ro ” para o tratam ento da colelitíase sintom ática. TERAPIA CLÍNICA - DISSOLUÇÃO DOS CÁLCULOS BILIARES O ácido ursodesoxicólico (AUDC) reduz a saturação da bile com coleste­ rol e parece produzir tam bém um a fase cristalina líquida lam elar na bile que torna possível a dispersão do colesterol e sua separa­ ção dos cálculos por m eios físico-quím icos. O AUDC pode retar­ dar tam bém a nucleação dos cristais de colesterol. Em pacientes cuidadosam ente selecionados com vesícula biliar funcionante e

cálculos radiotransparentes < 10 m m de diâm etro, a com pleta dissolução pode ser conseguida em cerca de 50% dos pacientes dentro de 6 m eses a 2 anos. Para a obtenção de bons resultados dentro de um p eríodo de tem po razoável, essa terapia deve ser lim itada aos cálculos radiotransparentes com m enos de 5 m m de diâm etro. A dose de AU DC deve ser de 10-15 m g/kg ao dia. Os cálculos cujo tam anho ultrapassa 15 m m raram ente se dissolvem. Os cálculos pigm entares não respondem à terapia com AUDC. A taxa de sucesso m ais alta (isto é, > 70%) ocorre nos pacientes com pequeno s (< 5 m m ) cálculos biliares rad io tran sp aren tes flutuantes. Provavelm ente, < 1 0 % dos pacientes com colelitíase sintom ática são candidatos a esse tipo de tratam ento. No entanto, além do irritante problem a dos cálculos recorrentes (30 a 50% ao longo de 3-5 anos de acom panham ento), existe o fator adicional de ter que tom ar um m edicam ento extrem am ente caro p o r até 2 anos. As vantagens e o sucesso da colecistectom ia laparoscópica reduziram , em grande parte, o papel da dissolução dos cálculos nos pacientes que desejam evitar ou que não são candidatos a co­ lecistectom ia eletiva. Contudo, os pacientes com doença induzida p or cálculos b i­ liares de colesterol que sofrem episódios recorrentes de coledocolitíase após colecistectom ia devem receber tratam ento a longo prazo com ácido ursodesoxicólico.

■ COLECISTITE AGUDA E CRÔNICA Colecistite aguda A inflam ação aguda da parede da vesícula habitualm ente acom panha a obstrução do dueto cístico p or um cálculo. A resposta inflam atória pode ser induzida p or três fatores: ( 1 ) in fla m a çã o m ecânica p ro d u ­ zida por pressão e distensão intralum inais aum entadas com subse­ quente isquem ia da m ucosa e da parede da vesícula biliar, (2 ) in fla ­ m ação quím ica causada pela liberação de lisolecitina (devido à ação da fosfolipase sobre a lectina na bile) e p o r outros fatores teciduais locais, assim com o (3) inflam ação bacteriana, que pode desem penhar algum papel em 50 a 85% dos pacientes com colecistite aguda. Os organism os frequentem ente isolados p o r cultura da bile da vesícula nesses pacientes incluem E scherichia coli, Klebsiella spp., Streptococ­ cus spp e C lostridium spp. A colecistite aguda costum a com eçar com o u m a crise de dor biliar que piora progressivam ente. C erca de 60 a 70% dos pacientes relatam já haver experim entado crises precedentes que regrediram espontaneam ente. Porém, à m edida que o episódio progride, a dor da colecistite aguda torna-se mais generalizada no quadrante superior direito do abdome. C om o acontece com a cólica biliar, a dor da cole­ cistite pode irradiar-se para a área interescapular, a escápula direita ou o ombro. Os sinais peritoniais de inflam ação, tais com o o agrava­ m ento da dor com a m ovim entação ou a respiração profunda, podem ser evidentes. O paciente apresenta-se anorético e, o m ais das vezes, nauseado. Os vôm itos são relativam ente com uns, podendo produzir sintom as e sinais de depleção volêm ica vascular e extravascular. A icterícia é incom um no início da evolução da colecistite aguda, m as pode ocorrer quando as alterações inflam atórias edem atosas acom e­ tem os duetos biliares e linfonodos circundantes. Caracteristicam ente, a febre é baixa, porém os calafrios com agi­ tação ou os arrepios não são incom uns. O QSD do abdom e apresen­ ta-se quase invariavelm ente hipersensível à palpação. U m a vesícula biliar tensa e aum entada de volum e é palpável em 25 a 50% dos pa­ cientes. A respiração profunda ou tosse durante a palpação subcostal do QSD produz habitualm ente aum ento da dor e parada inspiratória (sinal de M urphy). A descom pressão dolorosa com hipersensibilida­ de localizada no QSD é com um , o m esm o ocorrendo com distensão abdom inal e ruídos intestinais hipoativos em virtude do íleo paralí­ tico, porém geralm ente faltam sinais peritoniais generalizados e rigi­ dez abdom inal na ausência de perfuração. O diagnóstico de colecistite aguda é feito h abitualm ente com base em um a anam nese característica e um bom exam e físico. A tría ­

de de início súbito de hipersensibilidade no QSD, febre e leucocitose é altam ente sugestiva. A leucocitose fica entre 10.000 e 15.000 células p or m icrolitro com um desvio para a esquerda na contagem diferen­ cial. A bilirrubina sérica torna-se levem ente elevada [< 85,5 |xmol/L (5 m g/dL)] em m enos da m etade dos pacientes, enquanto cerca de 25% evidenciam elevações m oderadas das am inotransferases séricas (em geral, elevação inferior a 5 vezes). A ultrassonografia dem onstra a presença de cálculos em 90 a 95% dos casos, sendo útil na identifi­ cação dos sinais de inflam ação da vesícula, com o o espessam ento da parede, líquido pericolecístico e dilatação do dueto biliar. A cintilo­ grafia biliar com radionuclídio (p. ex., HID A) p oderá confirm ar o diagnóstico se for visualizada a im agem do dueto biliar sem a visua­ lização da vesícula biliar. Cerca de 75% dos pacientes tratad o s clinicam ente obtêm a re­ m issão dos sintom as agudos den tro de 2-7 dias após a hospitaliza­ ção. Porém, em 25% dos casos, um a com plicação da colecistite aguda ocorre não obstante o tratam ento conservador (ver adiante). Nestas circunstâncias, é necessária u m a intervenção cirúrgica imediata. Dos 75% dos pacientes com colecistite aguda que conseguem a remissão dos sintom as, cerca de 25% têm recidiva da colecistite dentro de 1 ano, e 60% têm pelo m enos u m episódio recorrente dentro de 6 anos. Diante da história natural da doença, a colecistite aguda deve ser tra ­ tada preferencialm ente com cirurgia precoce sem pre que possível. A sín d ro m e de M iriz z i é um a com plicação rara na qual um cál­ culo biliar fica im pactado no dueto cístico ou colo da vesícula biliar, causando com pressão do colédoco, resultando em obstrução coledociana e icterícia. A ultrassonografia m ostra cálculo(s) biliar (es) fora do dueto hepático. A colangiopancreatografia retrógrada endoscó­ pica (CPRE) (Fig. 311.2.B) ou a colangiografia transepática percu ­ tânea (CTP) ou a colangiopancreatografia p o r ressonância m agné­ tica (CPRM ) dem onstram h abitualm ente a com pressão extrínseca característica do colédoco. A cirurgia consiste em rem over o dueto cístico, a vesícula biliar enferm a e o cálculo im pactado. O diagnóstico pré-operatório da síndrom e de M irizzi é im portante para evitar um a lesão do colédoco. Colecistite acalculosa E m 5 a 10% dos pacientes com colecistite aguda, não se encontram cálculos obstruindo o dueto cístico du ran ­ te a cirurgia. Em > 50% desses casos não se encontra um a explica­ ção plausível para a inflam ação acalculosa. Um m aior risco para o surgim ento de colecistite acalculosa está associado especialm ente a traum atism o grave ou queim aduras, ao período pós-parto após um trabalho de parto prolongado e ao pós-operatório de grandes inter­ venções cirúrgicas ortopédicas e de o utra natureza não biliar. Pode com plicar períodos de hiperalim entação parenteral prolongada. Para alguns desses casos, a lam a biliar no dueto cístico pode ser o respon­ sável. O utros fatores desencadeantes são vasculite, adenocarcinom a obstrutivo da vesícula biliar, diabetes m elito, torção da vesícula biliar, infecções bacterianas “incom uns” da vesícula biliar (p. ex., Leptospira, Streptococcus, Salm onella ou Vibrio cholerae ) e infestação parasi­ tária da vesícula biliar. A colecistite acalculosa pode ser observada tam bém com am pla variedade de outros processos patológicos sis­ têm icos (sarcoidose, doença cardiovascular, tuberculose, sífilis, actinom icose, etc.). As m anifestações clínicas da colecistite acalculosa são indiferenciáveis daquelas da colecistite calculosa, porém a presença de infla­ m ação aguda da vesícula biliar que com plica um a enferm idade sub­ jacente grave é característica da doença acalculosa. Ultrassonografia, TC ou exames com radionuclídios d em onstrando um a grande vesí­ cula tensa e estática sem cálculos e com evidência de esvaziam ento precário d urante um p e río d o prolongado podem ter alta utilidade diagnostica em alguns casos. A taxa de com plicações na colecistite acalculosa é m ais alta que na colecistite calculosa. O tratam ento bem -sucedido da colecistite acalculosa aguda parece depender principal­ m ente do diagnóstico e intervenção cirúrgica precoces, com atenção m eticulosa aos cuidados pós-operatórios. Colecistopatia acalculosa A m otilidade desordenada da vesícula bi­ liar pode pro d u zir d or biliar recorrente nos pacientes sem cálculos

biliares. A infusão de um octapeptídio de CCK pode ser realizada para m edir a fração de ejeção vesicular d urante a colecintigrafia. Os achados cirúrgicos incluem anorm alidades com o colecistite crônica, hipertrofia da cam ada m uscular da vesícula biliar e/ou dueto cístico extrem am ente estreitado. Alguns desses pacientes podem apresentar tam bém antecedente de doença da vesícula. Os seguintes critérios podem ser usados para identificar os pacientes com colecistopatia acalculosa: (1) episódios recorrentes de d or típica no QSD caracte­ rística da d or do trato biliar, (2) colecintigrafia com CCK anorm al dem onstrando um a fração de ejeção vesicular de < 40% e (3) a in ­ fusão de CCK que reproduz a do r do paciente. Um indício adicional pode ser a identificação de vesícula biliar volum osa ao exam e ultrassonográfico. Finalm ente, deve ser assinalado que um a disfunção do esfincter de O ddi tam bém pode d ar origem a um quadro de do r reci­ divante no QSD e anorm alidades cintigráficas após a adm inistração de CCK.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Colecistite enfisematosa A credita-se que a d en o m in ad a colecistite enfisem atosa tem início com um a colecistite aguda (calculosa ou acalculosa) seguida po r isquem ia ou gangrena da parede vesicular e infecção p or organism os produtores de gases. As bactérias cultivadas m ais frequentem ente nestas circunstâncias consistem em an ae ró ­ bios, tais com o C. welchii ou C. perfringens, e aeróbios, com o E. coli. Esta condição ocorre mais frequentem ente em hom ens idosos assim com o em pacientes com diabetes m elito. As m anifestações clínicas são essencialm ente indiferenciáveis das da colecistite não gasosa. O diagnóstico é feito habitualm ente pela radiografia sim ples de abdom e graças ao achado de gás dentro do lúm en da vesícula, infiltrando-se no interior da parede da vesícula p ara form ar um anel gasoso, ou nos tecidos pericolecísticos. As taxas de m orbidade e m ortalidade para a colecistite enfisem atosa são consideráveis, o que to rn a indispensável a intervenção cirúrgica im ediata, juntam ente com a adm inistração de antibióticos apropriados.

Colecistite crônica A inflam ação crônica da parede da vesícula está quase sem pre as­ sociada à presença de cálculos biliares e adm ite-se que resulta de episódios repetidos de colecistite subaguda ou aguda ou de irritação m ecânica persistente da parede p o r cálculos biliares. Bactérias na bile são observadas em > 25% dos pacientes com colecistite crônica. A presença de bile infectada em u m paciente com colecistite crônica subm etido a um a colecistectom ia eletiva aum enta m uito pouco o ris­ co operatório. A colecistite crônica pode ser assintom ática p o r vários anos, pode progredir para doença vesicular sintom ática ou colecistite aguda ou m anifestar-se com complicações (ver adiante).

Complicações da colecistite Empiema e hidropsia O em piem a da vesícula biliar resulta habitual­ m ente da progressão de colecistite aguda com obstrução persistente do dueto cístico para superinfecção da bile estagnada com um orga­ nism o bacteriano form ador de pus. O quadro clínico é sem elhante ao da colangite com febre alta, dor intensa no QSD, leucocitose acentu­ ada e, com frequência, prostração. O em piem a da vesícula biliar tem alto risco de sepse G ram -negativa e/ou perfuração. A intervenção cirúrgica emergencial com cobertura antibiótica apropriada é neces­ sária logo após suspeitar desse diagnóstico. A hidropsia ou m ucocele da vesícula biliar tam bém pode resul­ tar da obstrução prolongada do dueto cístico, habitualm ente p o r um grande cálculo solitário. Nesse caso, o lúm en vesicular obstruído é distendido progressivam ente, durante um longo período, p o r m uco (m ucocele) ou por um transudato claro (hidropsia) produzido pelas células epiteliais mucosas. Um a m assa visível, facilm ente palpável e indolor que se estende ocasionalm ente desde o QSD até a fossa ilíaca direita pode ser identificada ao exame físico. O paciente com hid ro p ­ sia da vesícula biliar costum a p erm an ecer assintom ático, em bora possa ocorrer tam bém dor crônica no QSD. A colecistectom ia está indicada, visto que o em piem a, a perfuração ou a gangrena podem complicar essa condição.

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Gangrena e perfuração A gangrena da vesícula biliar resulta da is­ quem ia da parede e da necrose tecidual segm entar ou com pleta. As condições subjacentes costum am consistir em acentuada distensão da vesícula biliar, vasculite, diabetes m elito, em piem a ou torção que resulta em oclusão arterial. Em geral, a gangrena predispõe à p e rfu ­ ração da vesícula biliar, em bora esta últim a possa ocorrer tam bém na colecistite crônica sem sintom as prem onitórios de alerta. As p e r fu ­ rações localizadas são contidas habitualm ente pelo om ento ou pelas aderências produzidas pela inflam ação recorrente da vesícula biliar. A superinfecção bacteriana do conteúdo d a vesícula bloqueado resul­ ta n a form ação de u m abscesso. A m aioria dos pacientes deve ser tra ­ tada preferencialm ente com colecistectom ia, porém alguns pacientes gravem ente enferm os podem ser controlados com colecistostom ia e drenagem do abscesso. A perfuração livre é m enos com um , porém está associada a um a taxa de m ortalidade de cerca de 30%. Esses p a ­ cientes podem experim entar um alívio transitório brusco da dor no QSD quando ocorre a descom pressão da vesícula distendida, o que é acom panhado por sinais de p eritonite generalizada. Formação de fístula e íleo biliar A fistu liza ç ã o para o interior de um órgão adjacente aderido à parede da vesícula pode resultar da infla­ m ação e form ação de aderências. As fístulas para o duodeno são ex­ trem am ente com uns, seguidas em frequência pelas que acom etem a flexura direita do colo (ângulo hepático), o estôm ago ou duodeno, a parede abdom inal e a pelve renal. As fístulas bilioentéricas clini­ cam ente “silenciosas” que ocorrem com o um a com plicação da cole­ cistite aguda são encontradas em até 5% dos pacientes subm etidos à colecistectomia. Às vezes, as fístulas colecistoentéricas assintom áticas podem ser diagnosticadas ao identificar a presença de gás na árvore biliar nas radiografias sim ples de abdom e. O s exam es contrastados com bário ou a endoscopia do trato gastrintestinal alto ou do colo podem d em onstrar a fístula. O tratam ento do paciente sintom ático consiste habitualm ente em colecistectom ia, exploração coledociana e fecham ento do trajeto fistuloso. íleo biliar refere-se à obstrução intestinal m ecânica que resulta na passagem de um cálculo biliar volum oso e sua penetração no lúm en intestinal. O cálculo penetra habitualm ente no duodeno através de u m a fístula colecistoentérica nesse nível. O local da obstrução pelo cálculo im pactado fica hab itu alm en te ao nível da valva ileocecal, desde que o intestino delgado m ais proxim al seja de calibre norm al. A m aioria dos pacientes não relata história de sintom as precedentes relacionados com o trato biliar ou de queixas sugestivas de colecistite aguda ou fistulização. A dm ite-se que os cálculos volum osos, > 2,5 cm de diâm etro, predisponham à form ação de fístula em virtude da ero­ são gradual através do fundo da vesícula. A confirm ação diagnostica pode ser ocasionalm ente obtida pela radiografia sim ples de abdom e (p. ex., obstrução do intestino delgado com gás na árvore biliar e cál­ culo biliar ectópico calcificado) ou após seriografia gastrintestinal alta (fístula colecistoduodenal com obstrução do intestino delgado no nível da valva ileocecal). A laparotom ia com extração do cálculo (ou propulsão para dentro do colo) continua sendo o procedim ento de escolha destinado a elim inar a obstrução. Deve ser realizada tam ­ bém a evacuação de grandes cálculos existentes dentro da vesícula biliar. Em geral, a vesícula biliar e suas fixações aos intestinos devem ser deixadas com o estão. Bile tipo leite de cálcio e vesícula em porcelana Os sais no lúm en da vesícula biliar, quando presentes em um a concentração suficiente, podem produzir precipitação do cálcio e opacificação difusa e n e ­ bulosa da bile ou efeito de superposição de cam adas na radiografia sim ples de abdom e. Essa d en o m in ad a bile tip o leite de cálcio cos­ tum a ser clinicam ente inócua, apesar de a colecistectom ia ser reco­ m endada, especialm ente quando ocorre em vesícula biliar hidrópica. Na entidade denom inada vesícula em porcelana, a deposição de sais de cálcio dentro da parede da vesícula biliar cronicam ente inflam ada pode ser identificada na radiografia abdom inal simples. A colecistec­ tom ia é aconselhada em todos os pacientes com vesícula em porce­ lana, pois em um alto percentual dos casos esse achado parece estar associado ao surgim ento de carcinom a da vesícula biliar.

TRATAMENTO

Colecistite aguda

TERAPIA CLÍNICA A pesar de a intervenção cirúrgica continuar sendo o esteio da terapia da colecistite aguda e suas com plicações, um período de estabilização intra-hospitalar pode ser necessário antes da colecistectom ia. A ingestão oral deve ser elim inada, a sucção (aspiração) nasogástrica pode ser indicada, e a depleção do volum e extracelular bem com o as anorm alidades eletrolíticas são reparadas. M eperidina ou agentes anti-inflam atórios não este­ roides (AINEs) são utilizados habitualm ente para obter analgesia, pois esses fárm acos podem produzir m enos espasm o do esfincter de O ddi que m edicam entos com o a m orfina. A antibioticoterapia intravenosa é indicada habitualm ente aos pacientes com colecis­ tite aguda grave, em bora seja possível que a infecção bacteriana da bile não tenha ocorrido nos estágios iniciais do processo infla­ matório. A antibioticoterapia deve ser orientada pelos organism os mais com uns que costum am estar presentes: a E. coli, Klebsiella spp. e Streptococcus spp. Os antibióticos efetivos consistem nas ureidopenicilinas, tais com o piperacilina ou mezlocilina, am pici­ lina sulbactam , ciprofloxacina, m oxifloxacina e as cefalosporinas de terceira geração. A co b ertu ra anaeróbia prop o rcio n ad a p or m edicam entos com o o m etronidazol deve ser acrescentada q u a n ­ do se suspeita de colecistite gangrenosa ou enfisem atosa. Im ipeném /m eropeném representam antibióticos parenterais possantes que proporcionam cobertura contra todo o espectro de bactérias que causam colangite ascendente. E n tretanto, esses fárm acos devem ficar reservados às infecções m ais graves e am eaçadoras quando outros esquem as falharam (Cap. 149). As com plicações pós-operatórias de infecção da ferida, form ação de abscesso ou sepse são reduzidas nos pacientes tratados com antibióticos. TRATAMENTO CIRÚRGICO O m om ento ideal da intervenção c irú r­ gica nos pacientes com colecistite aguda depende da estabilização do paciente. A tendência é para a cirurgia m ais precoce, o que se deve em parte às exigências para perm anências hospitalares mais curtas. A colecistectom ia ou colecistostom ia urgente (em ergencial) é provavelm ente apropriada na m aioria dos pacientes nos quais há suspeita ou confirm ação de com plicação da colecistite aguda, com o em piem a, colecistite enfisem atosa ou perfuração. Os pacientes com colecistite aguda sem com plicações devem ser subm etidos a colecistectom ia laparoscópica eletiva precoce, de preferência dentro de 72 horas após o diagnóstico. A taxa de com ­ plicações não está aum entada nos pacientes subm etidos a colecis­ tectom ia precoce em com paração com a intervenção m ais tardia (> 6 sem anas após o estabelecim ento do diagnóstico). A interven­ ção cirúrgica retardada deve ficar reservada provavelm ente aos ( 1 ) pacientes cuja condição m édica global im põe um risco in a ­ ceitável para a cirurgia precoce e (2) pacientes cujo diagnóstico de colecistite aguda é duvidoso. A colecistectom ia precoce (dentro de 72 horas) constitui o tratam ento de escolha para a m aioria dos pacientes com colecistite aguda. Na m aioria dos centros, as taxas de m ortalidade para a colecistectom ia em ergencial aproxim am -se de 3%, enquanto o risco de m o rtalidade p ara a colecistectom ia precoce eletiva é de cerca de 0,5% nos pacientes com m enos de 60 anos. Evidentem ente, o risco operatório aum enta nas doenças re­ lacionadas com a idade de outros sistem as orgânicos e na presen­ ça de com plicações a longo ou a curto prazo da doença vesicular. Os pacientes gravem ente enferm os ou debilitados com colecistite podem ser controlados com colecistostom ia e drenagem por tubo da vesícula biliar, podendo a colecistectom ia eletiva ser realizada em data subsequente.

Complicações pós-colecistectomia As complicações precoces após colecistectom ia incluem atelectasia e outros distúrbios pulm onares, form ação de abscesso (o m ais das vezes, subfrênico), hem orragia externa ou interna, fístula bilioenté-

rica e vazam entos de bile. A icterícia pode indicar absorção de bile a p a rtir de um acúm ulo intra-abdom inal após vazam ento biliar ou obstrução m ecânica do colédoco po r cálculos retidos, coágulos san­ guíneos intraductais ou com pressão extrínseca. Em síntese, a colecistectom ia é um a operação m uito bem -suce­ dida que proporciona alívio total ou quase total dos sintom as pré-operatórios em 75 a 90% dos pacientes. A causa m ais com um de sintom as pós-colecistectom ias persistentes é um distúrbio sintom áti­ co que passou despercebido fora da árvore biliar (p. ex., esofagite de refluxo, ulceração péptica, pancreatite ou, mais frequentem ente, sín ­ drom e do intestino irritável). Porém , em um pequeno percentual de pacientes, um distúrbio dos duetos biliares extra-hepáticos pode re­ sultar em sintom atologia persistente. Essas denom inadas síndrom es pós-colecistectom ia podem ser devidas a ( 1 ) estreitam entos biliares, (2) cálculos biliares retidos, (3) síndrom e do coto do dueto cístico, (4) estenose ou discinesia do esfincter de O ddi e (5) diarréia ou gastrite induzida p or sais biliares. Síndrome do coto do dueto cístico Na ausência de cálculos retidos dem onstrados pela colangiografia, os sintom as que se assem elham à dor biliar ou a um a colecistite no paciente pós-colecistectom ia foram atribuídos com frequência a doença em um longo (> 1 cm) resíduo do dueto cístico (síndrom e do coto do dueto cístico). E ntretanto, um a análise m inuciosa revela que as queixas pós-colecistectom ia p o ­ dem ser atribuídas a outras causas em quase todos os pacientes cujo com plexo sintom ático foi o riginalm ente considerado com o resul­ tando da existência de um longo coto do dueto cístico. C onsequen­ tem ente, convém pesquisar com m uito cuidado o possível papel de outros fatores na produção dos sintom as pós-colecistectom ia antes de atribuí-los à síndrom e do coto do dueto cístico. Disfunção papilar, estenose papilar, espasmo do esfincter de Oddi e dis­ cinesia biliar Os sintom as de cólica biliar acom panhados p or sinais de obstrução biliar recorrente ou interm itente podem ser produzidos por estenose papilar, disfunção papilar, espasm o do esfincter de Oddi e discinesia biliar. A dm ite-se que a estenose papilar resulte da infla­ m ação aguda ou crônica da papila de Vater ou da hiperplasia glandu­ lar do segm ento papilar. Cinco critérios foram utilizados p ara definir a estenose papilar: ( 1 ) d or abdom inal alta, habitualm ente no QSD ou epigástrica; (2) provas de função hepática anorm ais; (3) dilatação do colédoco evidenciada pelo exam e CPRE; (4) drenagem retardada (> 45 m in) do m aterial de contraste a p a rtir do dueto; e (5) pressão basal aum entada do esfincter de O ddi, achado que p o d e ter apenas um pequeno significado. Um a alternativa à CPRE é a colangiorressonância m agnética (CRM) quando a CPRE e/ou a m anom etria biliar não estão disponíveis ou são inexequíveis. Nos pacientes com este­ nose papilar, a cintilografia hepatobiliar quantitativa revela trânsito retardado do colédoco para o intestino, dilatação ductal e dinâm ica tem po-atividade anorm al. Essa técnica pode ser usada tam bém antes e depois de esfincterotom ia para d o cu m e n tar m elhora no esvazia­ m ento biliar. O tratam ento consiste em esfincteroplastia endoscópica ou cirúrgica destinada a garantir am pla perm eabilidade das porções distais dos duetos tanto biliares quanto pancreáticos. Q uanto m aior for o núm ero dos critérios precedentes presentes, m aior será a p ro ­ babilidade de um paciente ter um grau de estenose papilar suficiente para justificar sua correção. Os fatores considerados habitualm ente com o indicações para a esfincterom ia consistem na (1 ) duração p ro ­ longada dos sintom as, (2 ) ausência de resposta ao tratam ento sinto­ mático, (3) incapacitação acentuada e (4) escolha da esfincterotom ia pelo paciente em vez da cirurgia (graças a um a com preensão clara, da sua parte, sobre os riscos envolvidos em am bos os procedim entos). Os critérios para diagnosticar a discinesia do esfincter de O ddi são ainda m ais controversos que os para a estenose papilar. Os m e­ canism os p ropostos são o espasm o do esfincter, desnervação da sensibilidade que resulta em hiperto n icid ad e e anorm alidades do sequenciam ento ou dos ritm os de frequência das ondas de co n tra­ ção esfincteriana. Q uando um a avaliação abrangente não conseguiu dem onstrar outra causa para a d or e os critérios colangiográficos e m anom étricos sugerem um diagnóstico de discinesia biliar, é pro-

posto o tratam en to clínico com n itritos ou anticolinérgicos para ten tar o relaxam ento farm acológico do esfincter. A esfincterotom ia biliar endoscópica (EBE) ou a esfincteroplastia cirúrgica podem ser indicadas aos pacientes que não respondem a ensaio de 2-3 meses de terapia clínica, especialm ente quando as pressões basais do esfincter de O ddi estão elevadas. A EBE tornou-se o procedim ento de escolha para rem over os cálculos nos duetos biliares assim com o para outros problem as biliares e pancreáticos.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Diarréia e gastrite induzidas por sais biliares Os pacientes pós-cole­ cistectom ia podem evidenciar sintom as de dispepsia, que têm sido atribuídos ao refluxo duodenogástrico de bile. E ntretanto, faltam dados concretos capazes de relacionar estes sintom as a um a gastrite biliar após a rem oção cirúrgica da vesícula biliar. A colecistectom ia induz m odificações persistentes no trânsito intestinal, as quais acar­ retam perceptível m odificação nos hábitos intestinais. A colecistecto­ mia reduz o tem po de trânsito intestinal p o r acelerar a passagem do bolo fecal através do colo com acentuada aceleração no colo direito, acarretando dessa form a u m aum ento no rendim ento (na produção) colônico de ácidos biliares assim com o um desvio na com posição de ácidos biliares para suas form as secundárias causadoras de diarréia. U m a diarréia suficientem ente grave, isto é, com três ou m ais evacu­ ações aquosas p or dia, pode ser classificada com o diarréia pó s-co ­ lecistectom ia, a qual ocorre em 5 a 10% dos pacientes subm etidos a um a colecistectom ia eletiva. O tratam ento com agentes capazes de seqüestrar os ácidos biliares, com o a colestiram ina ou o colestipol, é com bastante frequência eficaz, conseguindo m in o rar a diarréia ex­ trem am ente incôm oda.

■ COLECISTOSES HIPERPLÁSICAS O term o colecistoses hiperplásicas é usado para denotar um grupo de distúrbios da vesícula biliar caracterizados pela proliferação excessiva dos com ponentes teciduais norm ais. A adenom iom atose caracteriza-se pela proliferação benigna do epitélio da superfície da vesícula com form ações sem elhantes a glân­ dulas, seios extram urais, estreitam entos transversos e/ou form ação de nódulos fúndicos (“adenom a” ou “adenom iom a”). A colesterolose caracteriza-se pela deposição anorm al de lipídio, especialm ente ésteres do colesterol dentro de m acrófagos na lâm ina própria da parede da vesícula. Em sua form a difusa (“vesícula em m orango”), a m ucosa vesicular tem um a coloração de tijolo verm elho e fica m anchada com um m osqueado am arelo-brilhante de lipídios. A form a localizada m ostra “pólipos de colesterol” m últiplos ou so ­ litários deform ando a parede da vesícula. Os cálculos de colesterol da vesícula biliar são encontrados em cerca de m etade dos casos. A colecistectom ia é indicada tanto para a adenom iom atose quanto para a colesterolose se forem sintom áticas ou existir u m a colelitíase. A presença de pólipos vesiculares na população adulta é de cerca de 5%, com acentuada predom inância m asculina. Poucas alterações significativas foram observadas d urante um p eríodo de 5 anos em pacientes assintom áticos com pólipos vesiculares < 10 m m de d iâ­ metro. A colecistectom ia é recom endada aos pacientes sintom áticos assim com o aos assintom áticos com > 50 anos, ou àqueles cujos p ó ­ lipos têm > 1 0 m m de diâm etro ou estão associados a cálculos ou ao crescim ento de pólipos nas ultrassonografias seriadas.

DOENÇAS DOS DUCTOS BILIARES ■ ANOMALIAS CONGÊNITAS Atresia e hipoplasia biliares As lesões atrésicas e hipoplásicas dos duetos biliares extra e intra-hepáticos volum osos são as anom alias biliares m ais com uns com re ­ levância clínica encontradas na prim eira infância. O quadro clínico é o de intensa icterícia obstrutiva durante o prim eiro m ês de vida, com fezes pálidas. Q uando se suspeita de atresia biliar com base em acha­ dos clínicos, laboratoriais e de imagem, o diagnóstico é confirm ado pela exploração cirúrgica e colangiografia operatória. Cerca de 10% dos casos de atresia biliar podem ser tratados com um a coledocojejunostom ia em Y de Roux, sendo o procedim ento de Kasai (portoen-

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terostom ia hepática) tentado nos dem ais casos para restaurar algum fluxo biliar. A m aioria dos pacientes, m esm o aqueles subm etidos a anastom oses bilioentéricas bem -sucedidas, acabam desenvolvendo colangite crônica, fibrose hepática extensa e hipertensão portal.

Cistos coledocianos A dilatação cística pode acom eter a porção livre do D C, isto é, for­ m ar um cisto coledociano, ou m anifestar-se com a form ação de um divertículo no segm ento in trad u o d en al. N esta ú ltim a situação, o refluxo crônico de suco pancreático para a árvore biliar pode p ro ­ duzir inflam ação e estenose dos duetos biliares extra-hepáticos, re­ sultando em colangite ou obstrução biliar. Pelo fato de tal processo po d er ser gradual, cerca de 50% dos pacientes se apresentam com o início dos sintom as após os 10 anos de idade. O diagnóstico p ode ser feito p o r ultrassonografia, TC abdom inal, CRM ou colangiografia. Apenas 33% dos pacientes m ostram a tríade clássica de d or abdom i­ nal, icterícia e m assa abdom inal. A identificação ultrassonográfica de um cisto separado da vesícula biliar sugere o diagnóstico de cisto coledociano, que pode ser confirm ado ao dem o n strar a penetração dos duetos biliares extra-hepáticos no cisto. O tratam ento cirúrgico envolve a excisão do “cisto” e anastom ose bilioentérica. O s pacientes com cistos coledocianos correm m aior risco de desenvolver um co­ langiocarcinom a.

Ectasia biliar congênita A dilatação dos duetos biliares in tra-h ep ático s pode acom eter as principais radículas intra-hepáticas (doença de Caroli), os duetos inter e intralobulares (fibrose hepática congênita) ou ambos. Na doença de Caroli, as m anifestações clínicas consistem em colangite recorren­ te, form ação de abscesso dentro e ao redor dos duetos afetados, bem com o, com frequência, form ação de cálculos biliares n a porção das radículas biliares intra-hepáticas ectáticas. U ltrassonografia, CRM e TC têm grande valor diagnóstico para d e m onstrar a dilatação cística dos duetos biliares intra-hepáticos. O tratam en to com antibiotico­ terapia contínua é realizado habitualm ente na tentativa de lim itar a frequência e a gravidade dos episódios recorrentes de colangite. A progressão para cirrose biliar secu n d ária com hipertensão portal, obstrução biliar extra-hepática, colangiocarcinom a ou episódios re ­ correntes de sepse com form ação de abscessos hepáticos é com um .

■ C0LED0C0LITÍASE Físiopatologia e manifestações clínicas A passagem de cálculos biliares e sua penetração no colédoco ocorre em cerca de 10 a 15% dos pacientes com colelitíase. A incidência de cálculos coledocianos aum enta com a idade m ais avançada do pa­ ciente, de form a que até 25% dos pacientes idosos podem possuir cálculos no colédoco p o r ocasião da colecistectom ia. C álculos nos duetos que não são detectados são deixados em cerca de 1 a 5% dos pacientes colectom izados. A grande m aioria de cálculos duetais é re­ presentada por cálculos de colesterol form ados na vesícula biliar, que a seguir m igram para a árvore biliar extra-hepática através do dueto cístico. Os cálculos prim ários com origem d e novo nos duetos são habitualm ente cálculos pigm entares que se m anifestam em pacientes com ( 1 ) parasitism o hepatobiliar ou colangite recorrente crônica; (2) anom alias congênitas dos duetos biliares (especialm ente a doença de Caroli); (3) duetos dilatados, esclerosados ou estreitados; ou (4) um defeito do gene M D R 3 (ABCB4) que acarreta a secreção biliar alte­ rada de fosfolipídios (colelitíase associada a baixos níveis de fosfoli­ pídios). Os cálculos coledocianos podem não provocar sintom as por vários anos, ser elim inados espontaneam ente e p en etrar o duodeno ou (na m aioria das vezes) m anifestar-se com cólica biliar na form a de complicação.

Complicações Colangite A colangite pode ser aguda ou crônica, e os sintom as re­ sultam de inflam ação, que é causada habitualm ente p o r obstrução pelo m enos parcial ao fluxo da bile. As bactérias estão presentes na cultura de bile em cerca de 75% dos pacientes com colangite aguda

logo no início da evolução sintom ática. A m anifestação característica da colangite aguda envolve dor biliar, icterícia e picos febris com ca­ lafrios (tríade de Charcot). As culturas de sangue são positivas com frequência, e a leucocitose é típica. A colangite aguda não supurativa é extrem am ente com um , podendo responder com relativa rapidez às m edidas de apoio e ao tratam ento com antibióticos. Porém , na colan­ gite aguda supurativa, a presença de pus sob pressão em um sistema ductal com pletam ente obstruído dá origem a sintom as decorrentes da toxicidade acentuada - confusão m ental, b acterem ia e choque séptico. A resposta ao tratam ento realizado apenas com antibióticos nestas circunstâncias é relativam ente precária, m últiplos abscessos hepáticos estão presentes com frequência, e a taxa de m o rtalidade aproxim a-se de 100%, a não ser quando se consegue o alívio e n d o s­ cópico ou cirúrgico im ediato da obstrução e a drenagem da bile in ­ fectada. O controle endoscópico da colangite bacteriana é tão eficaz quanto a intervenção cirúrgica. A CPRE com esfincterotom ia endos­ cópica é segura e representa o procedim ento inicial preferido tanto para o estabelecim ento de um diagnóstico definitivo q uanto para proporcionar um a terapia efetiva.

Pancreatite A entidade associada observada m ais com um ente em pacientes com pancreatite não alcoólica é a doença do trato biliar. A evidência bioquím ica de inflam ação pancreática com plica a cole­ cistite aguda em 15% dos casos e a coledocolitíase em m ais de 30%, com o fator com um parecendo ser a passagem de cálculos biliares através do colédoco. U m a pancreatite coexistente deve ser suspeitada nos pacientes com sintom as de colecistite que m anifestam ( 1 ) dor nas costas ou à esquerda da linha m édia abdom inal, (2 ) vôm itos p rolon­ gados com íleo paralítico ou (3) d erram e pleural, especialm ente no

Cirrose biliar secundária Pode com plicar um a obstrução ductal p ro­ longada ou interm itente com ou sem colangite recorrente, o que pode ser observado nos pacientes com coledocolitíase, sendo, porém , mais com um nos casos de obstrução prolongada devido a estreitam ento ou neoplasia. Uma vez estabelecida, a cirrose biliar secundária pode ser progressiva m esm o após a correção do processo obstrutivo, e a cirrose hepática cada vez m ais grave pode evoluir para hipertensão portal ou insuficiência hepática e m orte. A obstrução biliar p rolon­ gada pode estar associada tam bém a deficiências clinicam ente rele­ vantes das vitam inas lipossolúveis A, D, E e K.

Diagnóstico e tratamento O diagnóstico de colecodocolitíase é feito habitualm ente p or colangiografia (Q u ad ro 311.3), seja no pré-operatório p o r colangiogram a retrógrado endoscópico (CRE) (Fig. 3 1 1.2C) ou CPRM ou no intra-operatório durante a colecistectom ia. Até 15% dos pacientes subm e­ tidos a colecistectom ia têm cálculos coledocianos. Q uando esses cál­ culos são suspeitados antes da colecistectom ia laparoscópica, a CPRE pré-operatória com papilotom ia endoscópica e extração dos cálculos constitui a abordagem preferida - pois, além de p erm itir a elim ina­ ção dos cálculos, define tam bém a anatom ia da árvore biliar em rela­ ção ao dueto cístico. Os cálculos coledocianos devem ser suspeitados nos pacientes com cálculos biliares que apresentam qualquer um dos seguintes fatores de risco: ( 1 ) h istória de icterícia ou pancreatite ou (2) testes anorm ais da função hepática e (3) evidência ultrasso n o ­ gráfica de colédoco dilatado ou cálculos no dueto. C om o alternativa, se a colangiografia intra-o p erató ria revelar cálculos retidos, poderá ser realizada CPRE pós-operatória. Espera-se que a necessidade de realizar CPRE pré-operatória dim inua à m edida que as técnicas laparoscópicas de exploração dos duetos biliares m elhorem . A utilização generalizada da colecistectom ia laparoscópica e CPRE reduziu a incidência de doença com plicada do trato biliar as­ sim com o a necessidade de realizar um a coledocolitotom ia e d rena­ gem por tubo em T dos duetos biliares. A EBE seguida p o r passagem espontânea ou extração do cálculo constitui o tratam ento de escolha no atendim ento dos pacientes com cálculos coledocianos, especial­ m ente nos pacientes idosos ou de alto risco.

■ TRAUMATISMOS, ESTREITAMENTOS E HEM0BILIA A m aioria dos estreitam entos benignos dos duetos biliares extra-hepáticos resulta de trau m atism o cirúrgico e ocorre em cerca de um a em 500 colecistectom ias. Os estreitam entos podem m anifestar-se com vazam ento de bile ou form ação de abscesso no período pós-operatório im ediato ou com obstrução biliar ou colangite até 2 anos ou m ais após o traum atism o desencadeante. O diagnóstico é estabe­ lecido p or colangiografia percutânea ou endoscópica. A escovação endoscópica dos estreitam entos biliares pode ser útil p ara estabelecer a natureza da lesão, além de ser m ais precisa que apenas a citologia da bile. Q uando for obtida um a citologia esfoliativa positiva, será confir­ m ado o diagnóstico de estreitam ento neoplásico. Esse procedim ento é particularm ente im p o rtan te nos pacientes com colangite esclero­ sante prim ária (CEP) predispostos ao surgim ento de colangiocarci­ nom a. A correção operatória bem -sucedida dos estreitam entos dos duetos biliares não CEP p or um cirurgião altam ente habilidoso com anastom ose entre o dueto e o intestino geralm ente é possível, apesar de serem altas as taxas de m ortalidade devidas a complicações cirú r­ gicas, colangite recorrente ou cirrose biliar secundária. A hem obilia pode acom panhar um a lesão traum ática ou opera­ tória do fígado ou dos duetos biliares, u m a ru p tu ra intraductal de abscesso hepático ou de aneurism a da artéria hepática, um a hem or­ ragia de tu m o r biliar ou hepático ou com plicações m ecânicas da coledocolitíase ou do parasitism o hepatobiliar. Os procedim entos diagnósticos, tais com o biópsia hepática, CL P e colocação de cate­ teres para a drenagem biliar transepática, tam bém podem ser com ­ plicados p or hem obilia. C om dem asiada frequência, os pacientes se apresentam com um a tríade clássica de dor biliar, icterícia obstrutiva

Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos Biliares

Icterícia obstrutiva A obstrução gradual do colédoco du ran te um período de sem anas ou meses induz habitualm ente m anifestações iniciais de icterícia ou p rurido sem sintom as associados de cólica b i­ liar ou colangite. A icterícia indolor pode ocorrer nos pacientes com coledocolitíase, porém é m uito mais característica da obstrução biliar secundária a um a m alignidade da cabeça do pâncreas, dos duetos biliares ou da am pola de Vater. Nos pacientes cuja obstrução é secundária à coledocolitíase, a co­ lecistite crônica calculosa associada é m uito com um , e a vesícula bi­ liar, nessas circunstâncias, pode ser relativam ente pouco distensível. A ausência de vesícula biliar palpável na m aioria dos pacientes com obstrução biliar devida a cálculos duetais constitui a base para a lei de C ourvoisier, isto é, que a presença de vesícula biliar aum entada de vo­ lume e palpável sugere que a obstrução biliar seja secundária m uito mais a um a m alignidade subjacente que a um a doença calculosa. A obstrução da via biliar causa dilatação progressiva dos duetos biliares inlra-hepáticos à m edida que as pressões intrabiliares aum entam . O fluxo de bile hepático é suprim ido, e a reabsorção e a regurgitação da bilirrubina conjugada com sua penetração na corrente sanguínea resultam em icterícia acom panhada p o r urina escura (bilirrubinúría) e fezes de coloração clara (acólicas). A hipótese de cálculos coledocianos deve ser feita em qualquer paciente com colecistite cujo nível sérico de b ilirrubina seja > 85,5 (xmol/L (5 mg/dL). O nível m áxim o de b ilirrubina só raram ente será > 256,5 |j.mol/L (15 m g/dL) nos pacientes com coledocolitíase, a não ser quando exista hepatopatia concom itante ou algum outro fator que resulte em hiperbilirrubinem ia acentuada. Os níveis séricos de bilirrubina > 342 pm ol/L (20 m g/dL) devem sugerir a possibilidade de obstrução neoplásica. O nível sérico de fosfatase alcalina m ostra-se quase sem pre elevado na obstrução biliar. A elevação da fosfatase alcalina precede a icterícia, clínica com frequência, p o d en d o ser a única anorm alidade nas provas de função hepática de rotina. Pode haver tam bém um a elevação de 2 -1 0 vezes nas am inotransferases séricas, especialm ente em associação com obstrução aguda. Após o alívio do processo obstrutivo, as elevações séricas das am inotransfe­ rases costum am norm alizar-se rapidam ente, enquanto o nível sérico de bilirrubina pode levar 1-2 sem anas para re to rn a r ao norm al. O nível de fosfatase alcalina costum a cair lentam ente, levando m uito mais tem po que a redução na bilirrubina sérica.

lado esquerdo. O tratam ento cirúrgico da d oença calculosa biliar está habitualm ente associado à resolução da pancreatite.

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QUADRO 311.3

A v a lia ç ã o d ia g n o s tic a d o s d u e to s b ilia re s

Vantagens diagnosticas

Lim itações d iagnosticas

C ontraindicações

C om plicações

C om entários

Gás intestinal Obesidade m órbida

Nenhuma

Nenhuma

Procedimento inicial de escolha para investigar uma possível obstrução do trato biliar

Gravidez

Reação ao contraste iodado, se fo r usado

Indicada para avaliação de massas hepáticas ou pancreáticas

Ultrassonografia hepatobiliar Rápida Exame sim ultâneo de VB, fígado, duetos biliares, pâncreas Identificação precisa dos duetos biliares dilatados Não é lim itada por icterícia, gravidez Orientação para biópsia com agulha fina

Ascite Bário Obstrução parcial dos duetos biliares Visualização precária do DC distai

Tomografia computadorizada

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Exame sim ultâneo de vesícula biliar, fígado, duetos biliares, pâncreas

Caquexia extrema

Identificação precisa de duetos biliares dilatados, massas

Artefato induzido pelo m ovim ento

Não é lim itada por icterícia, gás, obesidade, ascite

íleo

Imagem de alta resolução

Obstrução parcial dos duetos biliares

Procedimento para investigar uma possível obstrução b iliar quando as lim itações diagnosticas im pedem a realização da USHB

Orientação para biópsia com agulha fina

Colangiopancreatografia por ressonância magnética Modalidade útil para visualizar os duetos pancreáticos e biliares

Não perm ite oferecer uma intervenção terapêutica

Claustrofobia

Possui excelente sensibilidade para a dilatação dos duetos biliares, estreitamento biliar e anormalidades intraductais

Altos custos

Certos metais (ferro)

Nenhuma

Consegue identificar a dilatação ou o estreitamento dos duetos pancreáticos, a estenose do dueto pancreático e o pâncreas dividido (pâncreas bífido)

Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica Pancreatografia sim ultânea

Obstrução gastroduodenal

Gravidez

Pancreatite

Colangiograma de escolha em:

Melhor visualização do trato biliar distai

Anastomose bilioentérica em Y de Roux?

Pancreatite aguda?

Colangite, sepse

Ausência de duetos dilatados

Doença cardiopulm onar grave?

Pseudocisto pancreático infectado

Doença pancreática, am pular ou gastroduodenal?

Esfincterotom ia endoscópica e retirada dos cálculos

Perfuração (rara)

Cirurgia biliar prévia

M anom etria biliar

Hipoxemia, aspiração

Esfincterotom ia endoscópica com o possibilidade terapêutica

Gravidez

Sangramento

Indicada quando a CPRE é contraindicada ou falhou

M elhor visualização do trato biliar proximal

Coagulopatia refratária

Hemobilia

C itologia/cultura da bile

Ascite maciça

Peritonite biliar

Drenagem transepática percutânea

Abscesso hepático?

Bacteremia, sepse

Citologia biliar ou pancreática

Colangiografia trans-parieto-hepática Extremamente útil quando os duetos biliares estão dilatados

Duetos não dilatados ou esclerosados

Ultrassonografia endoscópica Método mais sensível para detectar os cálculos ampulares Nota: CD, dueto colédoco; CPRE, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; VB, vesícula biliar; USHB, ultrassonografia hepatobiliar.

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e m elena ou sangue oculto nas fezes. Às vezes, o diagnóstico é feito pela evidência colangiográfica de coágulo sanguíneo na árvore biliar, em bora possa ser necessária a confirm ação angiográfica seletiva. Os pequenos episódios de hem obilia podem regredir sem qualquer in ­ tervenção operatória, porém a ligadura cirúrgica do vaso sangrante é necessária com bastante frequência.

■ COMPRESSÃO EXTRÍNSECA DOS DUCTOS BILIARES A obstrução biliar parcial ou com pleta pode ser produzida p o r com ­ pressão extrínseca dos duetos. A causa m ais com um dessa form a de icterícia obstrutiva é o carcinom a da cabeça do pâncreas. A o b stru ­ ção biliar pode ocorrer tam bém com o um a com plicação da pancrea­ tite tanto aguda quanto crônica ou do acom etim ento dos linfonodos na porta do fígado p or linfom a ou carcinom a m etastático, devendo este últim o ser distinguido da colestase que resulta da substituição maciça do fígado p o r tum or.

■ PARASITISMO HEPATOBILIAR

■ COLANGITE ESCLEROSANTE A colangite esclerosante p rim á ria ou idiopática caracteriza-se p or um processo esclerosante, obliterativo e inflam atório progressivo que afeta os duetos biliares extra e/ou intra-hepáticos. O distúrbio ocor­ re em até 75% dos casos em associação com a doença inflam atória intestinal, especialm ente colite ulcerativa. Pode estar associado tam ­ bém à pancreatite autoim une, às síndrom es de fibroesclerose m ulti­ focal, com o fibrose retroperitonial, m ediastinal e/ou periureteral; a tireoidite (s tr u m a ) de Riedel; ou ao pseudotum or da órbita. A colangite associada à im unoglobulina G4 é um a d oença biliar recentem ente descrita, de etiologia desconhecida, que apresenta ca­ racterísticas bioquím icas e colangiográficas indistiguíveis daquelas da CEP; com frequência, está associada a p an creatite a u to im u n e e outras condições fibrosantes e caracteriza-se p o r níveis séricos elevados de IgG4 e infiltração p o r plasm ócitos IgG 4-positivos nos duetos biliares e no tecido hepático. D iferentem ente da PEC, não está associada a doença in flam ató ria in testinal, e deve-se su sp ei­ tar de sua presença q u an d o associada a níveis séricos aum en tad o s de IgG4 e doença pancreática inexplicável. Os glicocorticoides são considerados o tratam e n to inicial de escolha. O tratam e n to de lo n ­ go prazo com glicocorticoides e/o u azatioprina p o d e ser necessário após a ocorrência de recidiva ou em caso de re sp o sta inadequada (Cap. 313). Os pacientes com colangite esclerosante prim ária se apresentam frequentem ente com sinais e sintom as de obstrução biliar crônica ou interm itente: d or no QSD do abdom e, p rurido, icterícia ou colan­ gite aguda. Nas fases subsequentes de sua evolução, podem ocorrer obstrução biliar com pleta, cirrose biliar secundária, insuficiência hepática ou hipertensão portal com varizes sangrantes. O diagnósti­ co é estabelecido habitualm ente graças ao achado de estreitam entos m ultifocais distribuídos difusam ente com segm entos de perm eio de duetos norm ais ou dilatados, produzindo um aspecto de conta de ro­ sário na colangiografia (Fig. 3 1 1.2D ). Nos casos suspeitos, as técnicas

TRATAMENTO

Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos Biliares

A infestação do trato biliar p or helm intos adultos ou seus ovos pode produzir colangite piogênica crônica recorrente com ou sem m últi­ plos abscessos hepáticos, cálculos duetais ou obstrução biliar. Esta condição é relativam ente rara, m as ocorre nos habitantes do sul da C hina e de outras regiões do Sudeste Asiático. Os organism os e n ­ volvidos m ais com um ente são os trem atódeos ou fascíolas, com o o Clonorchis sinensis, O pisíhorchis v iverrin i ou O. fe lin e u s e Fasciola hepatica. O trato biliar pode ser acom etido tam bém pela m igração intraductal de A scaris lum bricoides adultos a p a rtir do du o d en o ou pela ruptura intrabiliar de cistos hidáticos do fígado produzidos p or Echinococcus spp. O diagnóstico é feito p o r colangiografia e pela presença de ovos característicos do exam e de fezes. Q u an d o existe obstrução, o tratam en to de escolha é a laparotom ia sob c obertura antibiótica, com exploração coledociana e p rocedim ento para d re ­ nagem biliar.

colangiográficas de escolha consistem em CPRM e CPRE. Q uando o diagnóstico de colangite esclerosante já tiver sido estabelecido, de­ verá ser em preendida um a busca de possíveis doenças associadas, especialm ente doença inflam atória intestinal crônica. Um recente estudo descreve a h istória n atural e o resultado de 311 pacientes de descendência sueca com colangite esclerosante p ri­ m ária; 134 (44%) dos pacientes eram assintom áticos po r ocasião do diagnóstico e, o que não surpreende, evidenciaram sobrevida m uito m ais alta. Os fatores independentes de um prognóstico reservado fo­ ram idade, concentração sérica da b ilirrubina e alterações histológi­ cas no fígado. O colangiocarcinom a foi encontrado em 24 pacientes (8%). A doença inflam atória intestinal esteve intim am ente associada à colangite esclerosante p rim ária com prevalência de 81% na p o p u ­ lação estudada. A CEP dos pequenos duetos é definida pela presença de colesta­ se crônica e de histologia hepática com patível com CEP, porém com achados norm ais na colangiografia. A CEP dos pequenos duetos é encontrada em cerca de 5% dos pacientes com CEP, podendo repre­ sentar um estágio m ais precoce da CEP associada a um prognóstico m uito m elhor a longo prazo. N o entanto, esses pacientes podem p ro ­ gredir para CEP clássica e/ou hepatopatia em estágio term inal com subsequente necessidade de realizar um transplante de fígado. Nos pacientes aidéticos, a co langiopancreatografia pode d e ­ m o n strar um a am pla gam a de alterações dos tratos biliares assim com o obstrução do dueto pancreático e, ocasionalm ente, pancreatite (Cap. 189). Além disso, as lesões dos tratos biliares na Aids consistem em infecção e alterações colangiopancreatográficas sem elhantes às da CEP. As m odificações observadas são (1) acom etim ento difuso ape­ nas dos duetos biliares intra-hepáticos, (2 ) acom etim ento dos duetos biliares tanto intra quanto extra-hepáticos, (3) estenose am pular, (4) estreitam ento da porção intrapancreática do colédoco e (5) acom eti­ m ento do dueto pancreático. Os organism os infecciosos associados incluem C ryptosporidium , M ycobacterium avium -intracellulare, cito­ m egalovírus, M icrosporidia e Isospora. Além disso, a colecistite acal­ culosa ocorre em até 10% dos pacientes. A esfincterotom ia orientada po r CPRE, apesar de não ser isenta de risco, proporciona um a redu­ ção significativa da d or nos pacientes com estenose papilar associada à Aids. A colangite esclerosante secundária pode ocorrer com o um a com plicação a longo prazo da coledocolitíase, do colangiocarcinom a, da lesão biliar operatória ou traum ática ou dos processos inflam ató­ rios contíguos.

Colangite esclerosante

A terapia com colestiram ina pode ajudar a controlar os sintomas de prurido, e os antibióticos são úteis quando a colangite complica o quadro clínico. A suplem entação com vitam ina D e cálcio pode ajudar a prevenir a perda de m assa óssea observada com frequência nos pacientes que têm colestase crônica. Os glicocorticoides, o m e­ totrexato e a ciclosporina se revelaram eficazes na CEP. O AUDC em altas doses (20 m g/kg) induz um a m elhora nas provas de fun­ ção hepática, porém ainda não foi docum entado qualquer efeito na sobrevida. Nos casos em que já ocorreu obstrução biliar de alto grau (com estreitam entos dom inantes), a dilatação por balão ou colocação de endoprótese (stent) podem ser apropriadas. Só rara­ m ente é indicada um a intervenção cirúrgica. Entretanto, os esfor­ ços para a realização de anastom ose bilioentérica ou colocação de endoprótese (stent) podem ser com plicados pela colangite recor­ rente e progressão adicional do processo estenosante. O prognós­ tico é desfavorável, com sobrevida m ediana de 9 a 12 anos após ter sido feito o diagnóstico, independente da terapia. Q uatro variáveis (idade, nível sérico de bilirrubina, estágio histológico e esplenom e­ galia) perm item prever a sobrevida dos pacientes com CEP e fun­ cionam com o base para determ inar um escore do risco. A CEP é um a das indicações mais com uns para transplante de fígado.

2627

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SEÇÃO 3

Distúrbios do Pâncreas

CAPÍTULO

312

Abordagem ao Paciente com Doença Pancreática Norton J. Greenberger Darwin L. Conwell Peter A. Banks ■ CONSIDERAÇÕES GERAIS

QUADRO 312.1

■ EXAMES ÚTEIS N0 DIAGNÓSTICO DE DOENÇA PANCREÁTICA Vários exam es d e m o n stra ram ser valiosos n a avaliação da doença pancreática. O Q u a d ro 312.1 e a F igura 312.1 fornecem um resum o de exem plos de exames específicos e sua utilidade no diagnóstico de pancreatite aguda e crônica. Se o diagnóstico de doença pancreática continuar sendo um a possibilidade, q u an d o os exam es não invasi­ vos [ultrassonografia, TC, colangiopancreatografia p o r ressonância m agnética (CPRM )] ou os exam es invasivos [colangiopancreatogra­ fia retrógrada endoscópica (CPRE), ultrassonografia endoscópica (USE)] fornecem resultados norm ais ou inconclusivos. Nesse respei­ to, os exam es que utilizam a estim ulação direta do pâncreas são os m ais sensíveis.

Enzimas pancreáticas nos líquidos corporais Os níveis séricos de amilase e lipase são extensam ente usados como testes de triagem para a pancreatite aguda nos pacientes com dor abdom inal aguda ou d or nas costas. Valores acim a de três vezes o lim ite superior ao norm al praticam ente confirm am o diagnóstico se tiverem sido excluídos perfuração ou infarto intestinal. N a pan cre­ atite aguda, a am ilase e a lipase séricas estão habitualm ente eleva­ das dentro de 24 horas após o início e assim perm anecem por 3-7

Abordagem ao Paciente com Doença Pancreática

Conform e assinalado no C apítulo 313, tan to as etiologias quanto as m anifestações clínicas da pancreatite são m uito variadas. E m bora já esteja bem estabelecido que a pancreatite frequentem ente é se c u n ­ dária à doença do trato biliar e abuso de álcool, ela tam bém pode ser causada p o r fárm acos, traum atism o e infecções virais, além de estar associada a distúrbios m etabólicos e do tecido conectivo. Em cerca de 30% dos pacientes com pancreatite aguda e em 25 a 40% dos pacientes com pancreatite crônica, a etiologia po d e ser inicial­ m ente obscura. Em bora existam dados confiáveis sobre a incidência da pan cre­ atite aguda (cerca de 5-35/100.000 novos casos p o r ano no m undo inteiro, com um a taxa de m ortalidade de aproxim adam ente 3%), o núm ero de pacientes que sofrem de pancreatite aguda está a u m en ­ tando de m odo preponderante e»hoje, é estim ado em 70 hospitalizações/100.000 indivíduos p o r ano, resultando em > 200.000 novos casos de pancreatite aguda p or ano nos EUA. D ispõe-se de apenas um estudo prospectivo sobre a incidência da pancreatite crônica, que m ostrou um a incidência de 8,2 novos casos p o r 100.000 p or ano, e um a prevalência de 26,4 casos por 100.000. Esses núm eros provavel­ m ente subestim am de m odo considerável a verdadeira incidência e prevalência, visto que a pancreatite não induzida p or álcool foi, em grande parte, ignorada. Na necropsia, a prevalência de pancreatite crônica varia de 0,04 a 5%. A inacessibilidade relativa do pâncreas ao exame direto e a inespecificidade da do r abdom inal associada à

pancreatite tornam difícil fazer seu diagnóstico e, em geral, o tornam dependente de um a elevação dos níveis sanguíneos de amilase e/ou lipase. M uitos pacientes com pancreatite crônica não possuem níveis sanguíneos elevados de amilase ou lipase. A lguns pacientes com pan ­ creatite crônica dem onstram sinais e sintom as de insuficiência exó­ crina pancreática, e assim a evidência objetiva de doença pancreá­ tica pode ser dem onstrada. E ntretanto, existe u m a enorm e reserva de função exócrina pancreática. Deve o co rrer um dano superior a 90% do pâncreas para que se m anifeste u m quadro de m á digestão de gorduras e proteínas. As provas indiretas não invasivas de fu n ­ ção exócrina do pâncreas (elastase fecal) têm m uito m ais tendência a fornecer resultados anorm ais em pacientes com doença pancreática óbvia (isto é, calcificação pancreática, esteatorreia ou diabetes melito, em com paração com pacientes com doença oculta). Por conseguinte, o n úm ero de pacientes que apresentam disfunção exócrina subclínica (perda da função de < 90%) é desconhecido.

Testes úteis no diagnóstico de pancreatite aguda e crônica e tumores pancreáticos Princípio

Comentários

1. Sérica

A inflamação pancreática resulta em níveis enzim áticos aumentados

Simples; 20 a 40% falsos negativos e positivos; confiável se os resultados do teste forem 3 vezes acim a do lim ite superior ao normal

2. Urinária

A depuração da amilase aumenta na pancreatite aguda

Pode estar anormal quando os níveis séricos são normais; falso-negativos e positivos

3. Líquido ascítico

Uma ruptura da glândula ou do dueto pancreático principal resulta em m aior concentração de amilase

Pode ajudar a estabelecer o diagnóstico de pancreatite aguda; são obtidos resultados falso-positivos na presença de obstrução intestinal e úlcera perfurada

4. Líquido pleural

Derrame pleural exsudativo com pancreatite

Falsos positivos ocorrem com carcinom a de pulmão e perfuração do esôfago

I Teste Enzimas pancreáticas nos líquidos corporais Amilase

(Continua)

2629

QUADRO 312.1

Testes úteis no diagnóstico de pancreatite aguda e crônica e tumores pancreáticos (Continuação)

Teste

P rincípio

C om entários

Lipase sérica

A inflam ação pancreática resulta em níveis aum entados das enzimas

Os novos métodos sim plificaram acentuadam ente a determinação, positiva em 70 a 85% dos casos

1. Radiografia sim ples de abdome

Pode ser anormal na pancreatite aguda e na crônica

Simples; norm al em > 50% dos casos de pancreatite tanto aguda quanto crônica

2. Radiografias Gl altas

A tualm ente opsoletas

3. Ultrassonografia (US)

Pode proporcionar inform ação sobre edema, inflamação, calcificação, pseudocistos e lesões expansivas

Simples, não invasiva; exames seqüenciais bastante exeqüíveis; útil no diagnóstico de pseudocisto, lim itada pela interferência do gás intestinal

4. TC

Permite uma visualização detalhada do pâncreas e das estruturas circundantes, acúm ulo de líquido pancreático, pseudocisto e grau de necrose

Útil no diagnóstico de calcificação pancreática, duetos pancreáticos dilatados e tum ores pancreáticos; pode não ser capaz de distinguir as lesões inflam atórias das neoplásicas expansivas

5. Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)

A canulação do dueto pancreático e dueto colédoco possibilita a visualização do sistem a ductal pancreático-biliar

Pode fornecer dados diagnósticos em 60 a 85% dos casos; a diferenciação entre pancreatite crônica e carcinom a pancreático pode ser difícil; hoje, considerada principalm ente com o procedimento terapêutico

6 . Ultrassonografia endoscópica (USE)

0 transdutor de alta frequência utilizado na USE pode produzir im agens de alta resolução e identificar com grandes detalhes a presença de alterações no dueto pancreático e no parênquima

Pode ser usada para avaliar a pancreatite crônica e o carcinom a pancreático

7. Colangiopancreatografia com ressonância m agnética

A versão tridim ensional é usada para produzir excelentes im agens do dueto pancreático com uma técnica não invasiva

Substituiu, em grande parte, a CPRE como exame com plem entar

Biópsia pancreática com orientação da US ou TC

Biópsia por aspiração percutânea com agulha extrem am ente fina e localização da lesão por US

Alto rendim ento diagnóstico; a laparotom ia deve ser evitada; pode ser realizada com USE, exige hábilidades técnicas especiais

Estudos relacionados com a estrutura pancreática Testes radiológicos e com radionuclídios

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Testes de função pancreática exócrina Estimulação direta do pâncreas com análise do conteúdo duodenal 1. Teste com secretina-pancreozim ina (CCK)

A secretina acarreta m aior produção de suco pancreático e HCOj; CCK resulta em m aior produção de enzimas pancreáticas; a resposta secretória pancreática está relacionada com a massa funcional de tecido pancreático

S uficientem ente sensível para identificar uma doença oculta; envolve a intubação duodenal e fluoroscopia, resposta enzim ática norm al precariam ente definida; superposição na pancreatite crônica; grande capacidade de reserva secretória do pâncreas, atualm ente realizada apenas em alguns centros médicos

2. Teste de secretina - CCK por endoscopia

Substitui a necessidade de colocação de sonda no duodeno

Sensível o suficiente para detectar a presença de doença oculta; evita a intubação e fluoroscopia; requer sedação

1. Exame m icroscópico das fezes para fibras de carne não digeridas e gordura

A ausência de enzimas proteolíticas e lipolíticas acarreta m enor digestão das fibras de carne e dos triglicerídios

Simples, confiável; não é suficientem ente sensível para detectar os casos m ais leves de insuficiência pancreática

2. Determinação quantitativa da gordura fecal

A ausência de enzimas lipolíticas é responsável por m enor digestão das gorduras

Confiável, padrão de referência para definir a gravidade da má absorção; não consegue estabelecer a diferença entre má digestão e má absorção

3. Nitrogênio fecal

A ausência de enzimas proteolíticas resulta em m enor digestão das proteínas, dando origem a um aumento do nitrogênio fecal

Não distingue entre má digestão e má absorção; baixa sensibilidade

Secreção pancreática de enzimas proteolíticas; não degradadas no intestino

Boa sensibilidade se as fezes não estiverem líquidas

Mensuração dos produtos da digestão intralum inal

Mensuração das enzimas pancreáticas nas fezes 1. Elastase

Nota: CCK, colecistocinina.

2630 _

E tapa 1

E tapa 2

Abordagem ao Paciente com Doença Pancreática

Etapa 3

Etapa 4

Etapa 5

Figura 312.1 Abordagem diagnostica gradativa por etapas ao paciente com suspeita de pancreatite crônica (PC). A ultrassonografia endoscópica

alternativas diagnosticas apropriadas para a colangiopancreatografia retrógrada en­ doscópica (CPRE).

(USE) e a colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM/CPRMs) são

dias. Em geral, os níveis se norm alizam den tro de 7 dias, a não ser que ocorram ruptura do dueto pancreático, obstrução ductal ou for­ m ação de pseudocisto. Cerca de 85% dos pacientes com pancreatite aguda exibem um a elevação de três vezes ou m ais nos níveis séricos de amilase e lipase. Os valores podem ser n orm ais se (1) houver algu­ m a dem ora (2-5 dias) antes da obtenção das am ostras de sangue, (2) o distúrbio subjacente consiste em pancreatite crônica, em lugar de pancreatite aguda, ou (3) existe hipertrigliceridem ia. Foi constatado que os pacientes com hipertrigliceridem ia e pancreatite com provada apresentam níveis falsam ente baixos de amilase e, talvez, de atividade da lipase. Na ausência de evidências objetivas de pancreatite p o r u l­ trassonografia, TC, CPRM ou USE do abdom e, as elevações discretas a m oderadas dos níveis de amilase e/ou lipase não são úteis para esta­ belecer um diagnóstico de pancreatite crônica. A amilase sérica pode estar elevada em outras condições (Q u a ­ d ro 312.2), em parte porque a enzim a é encontrada em m uitos ó r­ gãos. Além do pâncreas e das glândulas salivares, são encontradas pequenas quantidades de amilase nos tecidos das tubas uterinas, pul­

m ões, tireoide e tonsilas, p o dendo ser produzidas por vários tum ores (carcinom as de pulm ão, esôfago, m am a e ovário). As determ inações da amilase urinária, incluindo a razão de depuração da am ilase/cre­ atinina, não são m ais sensíveis nem m ais específicas do que os níveis sanguíneos de amilase e raram ente são em pregadas. As determ in a­ ções de isoam ilase não diferenciam de m odo acurado os níveis san­ guíneos elevados de am ilase devido à pancreatite genuína dos níveis sanguíneos tam bém elevados de am ilase devido a um a fonte não pancreática da enzim a, particularm ente quando o nível sanguíneo de amilase está apenas m oderadam ente elevado. A elevação da am ilase no líquido ascítico ocorre na pancreatite aguda, bem com o ( 1 ) na ascite pancreatogênica decorrente da ru p tu ­ ra do dueto pancreático principal ou de vazam ento de um p seudo­ cisto e (2 ) em outros distúrbios abdom inais, que sim ulam a pancre­ atite (p. ex., obstrução intestinal, infarto intestinal ou úlcera péptica perfurada). Pode ocorrer elevação da am ilase do líquido pleural na pancreatite aguda, na pancreatite crônica, no carcinom a de pulm ão e na perfuração do esôfago.

2631

QUADRO 312.2

Causas de hiperamilasemia e hiperamilasúria

Doença pancreática

__________

1. Pancreatite A. Aguda

II. Traum atism o pancreático

Estudos relacionados à estrutura pancreática

III. Carcinoma pancreático

Exames radiológicos

B. Crônica obstrução ductal C. Complicações da pancreatite 1 Pseudocisto pancreático 2. Ascite pancreática 3. Abscesso pancreático 4. Necrose pancreática

Distúrbios não pancreáticos I. Insuficiência renal II. Lesão das glândulas salivares

IV. M acroamilasemia V. Queimaduras

A. Caxumba

VI Cetoacidose diabética

B Cálculos

VII. Gestação

C Sialadenite por irradiação (actínica)

VIII. Transplante renal

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

D Cirurgia maxilofacial III. Hiperamilasemia "tu m o ra l”

IX. Traum atism o cerebral X. Drogas m orfina

A. Carcinoma de pulmão B Carcinoma de esôfago C Carcinoma de mama, carcinoma ovariano

Outros distúrbios abdominais I. Doença do trato biliar: colecistite, coledocolitíase II. Doença intra-abdom inal A Úlcera péptica perfurada ou penetrante B. Obstrução ou infarto intestinal C Prenhês ectópica rota D. Peritonite E. Aneurism a aórtico F Hepatopatia crônica G Hiperamilasemia pós-operatória

A lipase pode ser agora a m elhor enzim a isolada a ser m edida para fazer o diagnóstico de pancreatite aguda. Os aprim oram entos nos substratos e na tecnologia proporcionam aos clínicos m elhores opções, especialm ente quando é utilizado u m ensaio turbidim étrico. Os ensaios mais recentes para a lipase utilizam a colipase com o um cofator e são plenam ente autom atizados. N enhum exam e de sangue exclusivo é confiável para fazer o diagnóstico de pancreatite aguda nos pacientes com insuficiência renal. C ontinua sendo um problem a clínico ex trem am ente difícil d eterm in ar se um paciente com insuficiência renal e d or a b d o m i­ nal sofre de pancreatite. Um estudo constatou que os níveis séricos de amilase elevaram -se nos pacientes com disfunção renal som en­ te quando a depuração da creatinina foi < 0,8 m L/s (< 50 m L/m in). Nesses pacientes, o nível sérico de amilase era invariavelm ente < 8,3 |xkat/L (< 500 UI/L) na ausência de evidência objetiva de pancreatite aguda. No estudo, os níveis séricos de lipase e tripsina m antinham paralelism o com os valores séricos de amilase. Tendo em m ente es­ sas lim itações, as provas de triagem recom endadas p ara a pancreatite

2632

aguda consistem nos níveis séricos de lipase e de am ilase. Os valores para a lipase e a amilase séricas superiores a três vezes o norm al são altam ente específicos.

As radiografias sim ples de abdom e, que outrora forneceram inform ações úteis em pacientes com pancreatite aguda e crônica, foram suplantadas p or outros exam es de im agem detalha­ dos (US, USE, TC, CPRM). A ultrassonografia pode proporcionar inform ações im portantes em pacientes com pancreatite aguda, pancreatite crônica, pseudocis­ tos e carcinom a pancreático. Os aspectos ecográficos podem indicar a presença de edem a, inflam ação e calcificação (que não são óbvios em radiografias simples de abdom e), bem com o pseudocistos, lesões expansivas e cálculos biliares. N a pancreatite aguda, o pâncreas está aum entado. No pseudocisto pancreático, o aspecto habitual consiste principalm ente em um a coleção de líquido uniform e e de form ato arredondado. O carcinom a pancreático distorce os lim ites habituais, e, em geral, as lesões expansivas de > 3 cm são identificadas com o le­ sões sólidas e localizadas. A ultrassonografia constitui frequentem en­ te a investigação inicial para a m aioria dos pacientes com suspeita de doença pancreática. Entretanto, a obesidade, o excesso de gás nos intestinos delgado e grosso, podem interferir nos exames de imagem do pâncreas por ultrassonografia. A TC é o m elhor exam e de im agem para a avaliação inicial de suspeita de distúrbio pancreático, bem com o p ara as complicações da pancreatite aguda e crônica. É particularm ente útil na identificação dos acúm ulos de líquido agudos pancreáticos e peripancreáticos, le­ sões contendo líquido, com o os pseudocistos, necrose encapsulada, depósitos de cálcio (ver Cap. 313, Figs. 313.1, 313.2 e 313.4). e neo­ plasias pancreáticas. As lesões caracterizam -se, em sua m aioria, por ( 1 ) delineação aum entada do pâncreas, (2 ) distorção do contorno do pâncreas e/ou (3) enchim ento de líquido que apresenta um coeficien­ te de atenuação diferente daquele do pâncreas norm al. São utilizados agentes de contraste hidrossolúveis orais para opacificar o estômago e o duodeno durante a TC; essa estratégia perm ite um a delineação m ais precisa de vários órgãos, bem com o das lesões expansivas. A TC dinâm ica (que utiliza a adm inistração IV rápida de m eio de con­ traste) m ostra-se útil para estim ar a extensão da necrose pancreática e prever a m orbidade e a m ortalidade. A TC em espiral (helicoidal) fornece im agens claras m uito m ais rapidam ente e elim ina essencial­ m ente os artefatos causados pela m ovim entação do paciente. A USE produz imagens de alta resolução do p arênquim a do p â n ­ creas e do dueto pancreático com um tran sd u to r fixado a um endos­ cópio, que pode ser dirigido para a superfície do pâncreas através do estômago e do duodeno. A USE e a CPRM substituíram , em grande, a CPRE para fins diagnósticos em m uitos centros. A USE perm ite a obtenção de inform ações sobre o dueto pancreático bem com o sobre o parênquim a e tem poucas com plicações associadas ao procedim en­ to, em contraste com a observação de 5 a 20% de casos de pancre­ atite após a CPRE. A USE tam bém é útil para detectar cálculos no colédoco. Por m eio da USE, podem -se efetuar biópsias das m assas pancreáticas e podem -se ad m in istrar agentes bloqueadores de n e r­ vos m ediante injeção com agulha fina. Foram desenvolvidos critérios para as anorm alidades evidenciadas pela USE na doença pancreática crônica grave. N a atualidade, a pancreatite crônica é considerada diagnosticada p o r USE se estiverem presentes cinco ou m ais crité­ rios listados no Q u ad ro 312.3. E studos recentes com parando a USE e a CPRE com o teste de secretina em pacientes com dor abdom inal inexplicável com suspeita de pancreatite crônica m ostraram um a acurácia diagnóstica equivalente na detecção de alterações precoces da pancreatite crônica. O papel exato da USE versus TC, CPRE ou

Critérios ultrassonográficos endoscópicos para a pancreatite crônica Q U A D R O 3 1 2 .3

I Ductal

P arenquim al

Cálculos

Filamentos ecogênicos

Paredes duetais ecogênicas

Focos ecogênicos

Paredes duetais irregulares

Calcificações

Estreitamento

Contorno lobular

Ramos colaterais visíveis

Cisto

'

Dilatação ductular

Biópsia pancreática com orientação radiológica

A biópsia p or aspira­ ção percutânea ou um a biópsia com tru c u t de um a massa pancreática frequentem ente diferenciam um a m assa inflam atória pancreática de u m a neoplasia pancreática.

■ PROVAS DE FUNÇÃO PANCREÁTICA EXÓCRINA Os testes de função pancreática (Q uadro 312.1) podem ser divididos nos seguintes: 1. E stim ulação direta do p âncreas p o r infusão intravenosa de se­ cretina ou de secretina m ais colecistocinina (CCK) seguida por coleta e m ensuração do conteúdo duodenal 2. Estudo dos p ro d u to s da digestão in tra lu m in a l, com o as fibras de carne não digeridas, a gordura fecal e o nitrogênio fecal 3. M ensuração das en zim a s pancreáticas fecais, com o a elastase O teste de secretina, usado para detectar doença pancreática d i­ fusa, baseia-se no princípio fisiológico de que a resposta secretória pancreática está relacionada diretam ente com a m assa funcional de tecido pancreático. No ensaio padronizado, a secretina é adm inis­ trad a p o r via IV, em u m a dose de 0,2 |xg/kg de secretina hum ana sintética, na form a de injeção direta. Os valores norm ais para o tes­ te de secretina padronizado são (1) débito > 2 m L/kg p o r hora, (2) concentração de bicarbonato ( H C 0 3“) de > 80 m m ol/L, e (3) débito de H C 0 3‘ > 1 0 m m ol/L em 1 h. A m ensuração m ais reprodutível, que proporciona o m ais alto nível de discrim inação entre indivíduos norm ais e pacientes com insuficiência exócrina pancreática crônica, parece ser a concentração m áxim a de bicarbonato. Pode haver um a dissociação entre os resultados do teste de secre­ tina e outras provas de função absortiva. Por exemplo, os pacientes com pancreatite crônica exibem com frequência débitos an o rm al­ m ente baixos de H C 0 3" após a adm inistração de secretina, com ex­ creção norm al de gordura fecal. Assim, o teste de secretina m ede a capacidade secretória do epitélio ductular, enquanto a excreção de gordura fecal reflete in d iretam ente a atividade lipolítica intralum i­ nal. A esteatorreia só ocorrerá depois de os níveis intralum inais de lipase sofrerem um a redução acentuada, salientando o fato de que são necessárias apenas pequenas quantidades de enzim as para m an­ ter as atividades digestivas intralum inais. É preciso assinalar que um resultado anorm al do teste de secretina sugere apenas a presença de lesão pancreática crônica. A m ensuração dos p ro d u to s de digestão in tra lu m in a l (isto é, fi­ bras m usculares não digeridas, gordura fecal e nitrogênio fecal) é dis­ cutida no C apítulo 294. A quantidade de elastase hum ana nas fezes reflete o débito pancreático dessa enzim a proteolítica. Um a atividade reduzida da elastase nas fezes constitui excelente teste para identifi­ car um a insuficiência exócrina pancreática grave nos pacientes com pancreatite crônica e fibrose cística, contanto que a am ostra de fezes seja sólida. Os testes úteis p a ra fazer o d iag n ó stic o de insuficiência p a n ­ creática exócrina e o d iagnóstico diferencial de m á absorção ta m ­ bém são ab o rd ad o s nos C apítulos 294 e 313.

Abordagem ao Paciente com Doença Pancreática

outros testes funcionais no diagnóstico precoce de pancreatite crôni­ ca ainda não está claram ente definido. A CPRM /RM está sendo atualm ente usada para visualizar os duetos biliares, o dueto pancreático e o parên q u im a do pâncreas. As técnicas sem apneia e spin-eco turbo tridim ensionais estão sendo usadas para produzir im agens excelentes na CPRM. O dueto p a n ­ creático principal e o dueto colédoco po d em ser bem visualizados, porém ainda existem dúvidas quanto à possibilidade de identificar consistentem ente alterações nos duetos secundários. Os duetos se­ cundários não são visualizados no pâncreas norm al. A CPRM pode ser particularm ente útil para avaliar o dueto pancreático em pacien­ tes de alto risco, com o indivíduos idosos, visto que se trata de um procedim ento não invasivo. N a atualidade, a CPRM estim ulada pela secretina está em fase de investigação, porém está surgindo com o m étodo para avaliar m elhor a presença de alterações duetais. Tanto a USE quanto a CPRM substituíram , em grande parte, a CPRE diagnostica na m aioria dos pacientes. À m edida que essas técnicas vão sendo aperfeiçoadas, poderão ser usadas com o exames com plem entares de escolha para avaliação do dueto pancreático. A CPRE continua sendo necessária para o tratam en to das lesões do dueto biliar e dueto pancreático. A CPRE tem principalm ente um valor terapêutico após a detec­ ção de anorm alidades por TC, USE ou CPRM , que exigem tratam e n ­ to endoscópico invasivo. A CPRE tam bém po d e ser útil para escla­ recer achados equívocos detectados p o r outras técnicas de im agem (ver Cap. 313, Figs. 313.1C, 313.3D e 313.4B). O carcinom a p a n ­ creático caracteriza-se p or estenose ou o bstrução do dueto p ancreá­ tico ou do colédoco; esses dois sistem as duetais são anorm ais com bastante frequência. Na p ancreatite crônica, as ano rm alid ad es da CPRE consistem em (1) estreitam ento lum inal; (2) irregularidades no sistema ductal com estenose, dilatação, saculação e ectasia; e (3) bloqueio do dueto pancreático p o r depósitos de cálcio. A presença de estenoses e irregularidades duetais pode to rn ar difícil d istinguir a pancreatite crônica do carcinom a. Ê im p o rtan te estar ciente de que as alterações da CPRE interpretadas com o pancreatite crônica em verdade podem ser devidas aos efeitos do envelhecim ento sobre o dueto pancreático ou ao fato de que o pro ced im en to foi realizado ao longo de algum as sem anas após um ataque de pancreatite aguda. O envelhecim ento pode induzir alterações duetais im pressionantes, porém não afeta os resultados dos testes de função pancreática (isto é, o teste de secretina). Foram relatados níveis séricos elevados de amilase após CPRE em 25 a 75% dos pacientes, bem com o a ocor­ rência de pancreatite clínica em 5 a 20% dos pacientes. Não existem m eios satisfatórios p ara evitar farm acologicam ente a p ancreatite induzida p o r CPRE, em bora m uitos agentes, com o o ctreotida e n i­ troglicerina, tenham sido sugeridos e avaliados. A m elhor m aneira de prevenir a pancreatite induzida p o r CPRE consiste em não rea­ lizar esse procedim ento com finalidades diagnosticas em pacientes

de alto risco, particularm ente em m ulheres com pancreatite aguda recidivante, nas quais não h á evidências de obstrução biliar, bem com o em pacientes com d or abd o m in al inexplicável, p orém sem outras anorm alidades. Se n en h u m a lesão for e ncontrada nos duetos biliares e/ou pancreáticos em um paciente com episódios repetidos de pancreatite aguda, poderão ser indicados os estudos m anom étricos do esfincter de O ddi. E ntretanto, tais estudos fazem aum entar o risco de pancreatite aguda pós-C P R E /m anom etria. Essa pancreatite parece ser m ais com um nos pacientes com dueto pancreático sem dilatação.

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CAPÍTULO

313

Pancreatites Aguda e Crônica Norton J. Greenberger Darwin L. Conwell Bechien U. Wu Peter A. Banks BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DA SECREÇÃO EXÓCRINA PANCREÁTICA ■ CONSIDERAÇÕES GERAIS O pâncreas secreta 1.500-3.000 mL p or dia de um líquido isosm ótico alcalino (pH > 8) que contém cerca de 20 enzim as. As secreções pancreáticas proporcionam as enzim as necessárias para executar a principal atividade digestiva do trato gastrintestinal e proporcionar um pH ótim o para a função dessas enzimas.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

■ REGULAÇÃO DA SECREÇÃO PANCREÁTICA O pâncreas exócrino é influenciado pela íntim a interação entre o sis­ tem a horm onal e o neural. O ácido gástrico constitui o estím ulo para a liberação da secretina a p artir do duodeno, que estim ula a secreção de água e eletrólitos pelas células dos duetos pancreáticos. A libe­ ração de colecistocinina (CCK) pelo du o d en o e jejuno proxim al é desencadeada, em grande parte, pelos ácidos graxos de cadeia longa, certos am inoácidos essenciais (triptofano, fenilalanina, valina, m e­ tionina) e pelo próprio ácido gástrico. A CCK induz um a secreção rica em enzim as pelas células acinares do pâncreas. O sistem a nervoso pa rassim pático (graças ao nervo vago) exerce um significativo co n ­ trole sobre a secreção pancreática. A secreção evocada pela secretina e CCK depende dos papéis perm issivos das vias vagais aferente e efe­ rente, o que é particularm ente verdadeiro para a secreção das enzi­ mas, enquanto as secreções de água e de bicarbonato dependem , em grande parte, dos efeitos horm onais da secretina, e em m enor grau, da CCK. Além disso, a estim ulação vagai induz a liberação do p ep tí­ dio intestinal vasoativo (PIV), um agonista da secretina. A secreção exócrina pancreática é influenciada pelos neuropeptídios inibitórios, tais com o a som atostatina, polipeptídio pancreático, peptídio YY, neuropeptídio Y, encefalina, pancreastatina, peptídios relacionados com o gene da calcitonina, glucagon e galanina. O p o ­ lipeptídio pancreático e o peptídio YY podem atuar principalm ente sobre os nervos localizados fora do pâncreas, porém a som atostatina atua em m últiplos locais. O óxido nítrico (N O ) tam bém é um im p o r­ tante neurotransm issor. O m ecanism o de ação desses vários fatores ainda não foi plenam ente definido.

■ SECREÇÃO DE ÁGUA E ELETRÓLITOS O bicarbonato é o íon de capital im portância fisiológica na secreção pancreática. As células duetais secretam bicarbonato, que deriva pre­ dom inantem ente do plasm a (93%), mais do que do m etabolism o in ­ tracelular (7%). O bicarbonato penetra através do co -tran sp o rtad o r do bicarbonato de sódio com a despolarização causada pelo efluxo do cloro através do regulador de condutância tran sm em b ran a da fi­ brose cística (CFTR, de cystic fib ro sis tra n sm e m b ra n e co nductance regulator). A secretina e VIP, que aum entam o AM P cíclico intrace­ lular, atuam sobre as células duetais abrindo o CFTR com prom oção da secreção. A CCK, agindo com o um neurom odulador, po ten cia­ liza acentuadam ente os efeitos estim ulantes da secretina. A acetil­ colina tam bém desem penha um papel im portante na secreção das células duetais. O bicarbonato ajuda a neutralizar o ácido gástrico e cria o pH apropriado para a atividade das enzim as pancreáticas e sais biliares.

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■ SECREÇÃO ENZIMÁTICA A célula acinar é altam ente com partim entalizada e está relacionada com a secreção de enzim as pancreáticas. As proteínas sintetizadas pelo retículo endoplásm ico rugoso são processadas no aparelho de Golgi e, a seguir, dirigidas p ara o local apropriado, in d e p e n d e n ­ tem ente de se tratar de zim ogênio, grânulos, lisossom os ou outros com partim entos celulares. O pâncreas secreta enzim as amilolíticas, lipolíticas e proteolíticas. As en z im a s am ilolíticas, com o a amilase, hidrolisam o am ido em oligossacarídios e dissacarídio m altose. As en zim a s lipolíticas consistem na lipase, fosfolipase A2 e colesterol es­ terase. Os sais biliares inibem a lipase isolada; no entanto, a colipase, outro com ponente da secreção pancreática, une-se à lipase e previne essa inibição. Os sais biliares ativam a fosfolipase A e a colesterol es­ terase. As en zim a s proteolíticas consistem nas endopeptidases (tripsi­ na, quim iotripsina), que atuam sobre as ligações peptídicas internas das proteínas e dos polipeptídios; exopeptidases (carboxipeptidases, am inopeptidases), que atuam , respectivam ente, sobre as extrem i­ dades livres carbóxi e am inoterm inais dos peptídios; e elastase. As enzim as proteolíticas são secretadas com o p recursores inativos, e acondicionadas na form a de zim ogênios. As ribonucleases (desoxirribonucleases, ribonuclease) tam bém são secretadas. A entero q u in a ­ se, um a enzim a encontrada na m ucosa duodenal, cliva a ligação lisina-isoleucina do tripsinogênio para form ar tripsina. Em seguida, a tripsina ativa os outros zim ogênios proteolíticos e a fosfolipase A2 em um fenôm eno em cascata. Todas as enzim as pancreáticas possuem pH ótim os na variação alcalina. O sistem a nervoso inicia a secreção das enzim as pancreáticas. A estim ulação neurológica é colinérgica, envolvendo inervação extrínseca pelo nervo vago e subsequente inervação pelos nervos colinérgicos intrapancreáticos. Os neurotransm issores estim uladores são a acetilcolina e os p ep ­ tídios liberadores de gastrina. Esses neurotransm issores ativam o sis­ tem a do segundo m ensageiro que depende do cálcio, resultando na liberação de grânulos de zim ogênio. O VIP está presente nos nervos intrapancreáticos e potencializa o efeito da acetilcolina. Diferente de outras espécies não existem receptores p ara a CCK nas células aci­ nares dos seres hum anos. A CCK em concentrações fisiológicas esti­ m ula a secreção pancreática ao estim ular os nervos vagais aferentes e intrapancreáticos.

■ AUT0PR0TEÇÃ0 D0 PÂNCREAS A autodigestão do pâncreas é evitada pelo acondicionam ento das proteases pancreáticas na form a de precursores e pela síntese de ini­ bidor das proteases [isto é, inibidor da tripsina secretória pancreática (ITSP) ou SPINK1], que pode ligar-se a cerca de 20% da atividade da tripsina e inativá-la. A m esotripsina, a q u im iotripsina c, e a en­ zim a y tam bém podem lisar a tripsina e inativá-la. Esses inibidores das proteases são encontrados na célula acinar, nas secreções p a n ­ creáticas e nas frações plasm áticas de a ,- e a 2-globulina do plasma. Além disso, a presença de baixa concentração de cálcio d entro do citosol das células acinares no pâncreas norm al prom ove a destruição da tripsina espontaneam ente ativada. A perda de qualquer um desses m ecanism os protetores leva à ativação dos zim ogênios, autodigestão e desenvolvim ento de pancreatite aguda.

■ RELAÇÕES EXÓCRINO-ENDÓCRINAS A insulina parece ser localm ente necessária para que a secretina e a CCK possam prom over a secreção exócrina; assim , ela tem um papel perm issivo para esses dois horm ônios.

■ EIXO ENTER0PANCREÁTIC0 E INIBIÇÃO POR RETR0ALIMENTAÇÃ0 A secreção de enzim as pancreáticas é controlada, pelo m enos em parte, p o r um m ecanism o de retro alim en tação negativa induzido pela presença de serina proteases ativas no duodeno. Para ilustrar, a perfusão do lúm en duodenal com fenilalanina pro d u z um resul-

T

tado im ediato nos níveis plasm áticos elevados de CCK, bem com o secreção aum entada de quim otripsina e outras enzim as pancreáticas. Entretanto, a perfusão sim ultânea com tripsina am ortece am bas as respostas. Inversam ente, a perfusão do lúm en duodenal com inibido­ res das proteases em verdade resulta em hipersecreção enzim ática. A evidência disponível apoia o conceito de que o duodeno contém um peptídio denom inado fa to r liberador de C C K (CCK-FL) que participa na estim ulação à liberação de CCK. Parece que as serina-proteases inibem a secreção pancreática ao inativar um peptídio de liberação da CCK no lúm en do intestino delgado. Por conseguinte, o resulta­ do integrativo da secreção tanto de bicarbonato quanto de enzim as depende de um processo de retroalim entação para o bicarbonato e as enzim as pancreáticas. A acidificação do duodeno libera secretina, que estim ula a via vagai e outras vias neurais para ativar as células dos duetos pancreáticos, que secretam bicarbonato. Em seguida, esse bi­ carbonato neutraliza o ácido duodenal, e a alça de retroalim entação é completada. As proteínas nutricionais ligam -se às proteases, levando assim, a um aum ento de CCK-FL livre. Em seguida, a CCK é libera­ da no sangue em concentrações fisiológicas, atuando principalm ente por m eio das vias neurais (vagai-vagai). Isso leva à secreção de enzi­ mas pancreáticas m ediada pela acetilcolina. As proteases continuam sendo secretadas pelo pâncreas até ocorrer digestão da proteína no duodeno. Neste m om ento, a secreção de proteases pancreáticas d i­ m inui para níveis basais, com pletando, assim, essa etapa no processo de retroalim entação.

PANCREATITE AGUDA ■ CONSIDERAÇÕES GERAIS A doença inflam atória pancreática pode ser classificada com o (1) pancreatite aguda ou (2 ) pancreatite crônica. O espectro patológico da pancreatite aguda varia de p a n crea tite intersticial, habitualm ente um distúrbio leve e autolim itado, a pa n crea tite necrosante, em que a extensão da necrose pancreática pode estar correlacionada com a gravidade do ataque e suas m anifestações sistêmicas. A incidência de pancreatite varia em diferentes países e dep en ­ de da etiologia [p. ex., álcool, cálculos biliares, fatores m etabólicos e fárm acos (Q uadro 313.1)]. Nos EUA, a incidência estim ada está a u ­ m entando e, atualm ente, é de 70 hospitalizações/100.000 indivíduos por ano, resultando, assim em > 200.000 novos casos de pancreatite aguda por ano.

QUADRO 313.1

Causas de pancreatite aguda

Causas com uns Cálculos biliares (incluindo m icrolitíase) Álcool (alcoolismo agudo e crônico) H ipertrigliceridem ia Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), particularm ente após m anom etria biliar Traumatismo (particularm ente traum atism o abdom inal contuso) Pós-operatório (operações abdom inais e não abdom inais) Fármacos (azatioprina, 6 -m ercaptopurina, sulfonam idas. estrogênios, tetraciclina, ácido valproico e m edicam entos anti-HIV) Disfunção do esfincter de Oddi Causas incom uns Causas vasculares e vasculite (estados isquêm icos e de hipoperfusão após cirurgia cardíaca) Distúrbios do tecido conectivo e púrpura trom bocitopênica trom bótica (PTT) Câncer de pâncreas Hipercalcemia Divertículo periam pular Pâncreas divididos Pancreatite hereditária Fibrose cística Insuficiência renal Causas raras

CD

cn

> CQ

Infecções (caxumba, vírus coxsackie, citom egalovírus, echovírus, parasitas)

cz Q.

Autoimunes (p. ex., síndrome de Sjõgren)

CD

Causas a co nsiderar em pacientes com crises recorrentes de pancreatite aguda sem e tiologia óbvia Doença oculta da árvore biliar ou dos duetos pancreáticos, particularm ente m icrolitíase, lama biliar

CO O o> =3 o' 03

Fármacos H ipertrigliceridem ia Pâncreas dividido Câncer pancreático

■ ETIOLOGIA E PATOGENIA

Disfunção do esfincter de Oddi

Existem m uitas causas de pancreatite aguda (Q uadro 313.1), porém os m ecanism os pelos quais essas condições desencadeiam inflam a­ ção pancreática ainda não foram totalm ente elucidados. Os cálcu­ los biliares continuam sendo a principal causa de pancreatite aguda na m aioria das séries (30 a 60%). O risco de pancreatite aguda em pacientes com m enos um cálculo biliar de < 5 m m de diâm etro é quatro vezes m aior que o de pacientes com cálculos m aiores. O ál­ cool é a segunda causa m ais com um , sendo responsável p o r 15 a 30% dos casos nos EUA. A incidência de pancreatite em alcoolistas é surpreendentem ente baixa (5/100.000), indicando que, além da quantidade de álcool ingerido, outros fatores desconhecidos afetam a suscetibilidade de um a pessoa à lesão pancreática. O m ecanism o de lesão não está totalm ente elucidado. O corre pancreatite aguda em 5 a 20% dos pacientes após colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE). Apesar das pesquisas extensas na prevenção clínica e endoscópica da pancreatite pós-CPRE, houve pouco declí­ nio na sua incidência. O uso de ste n t profilático no dueto pancreá­ tico após pancreatografia retrógrada ou esfincterotom ia pancreática m ostrou ser prom issor para reduzir a pancreatite, porém necessita de m aior avaliação prospectiva. Os fatores de risco para a pancreatite pós-CPRE incluem esfincterotom ia da papila m enor, disfunção do esfincter de Oddi, história pregressa de pancreatite pós-CPRE, idade de < 60 anos, > 2 injeções de m eio de contraste no dueto pancreático e participação de estagiários em endoscopia.

Fibrose cística Idiopática

A hipertrigliceridem ia é a causa de p ancreatite aguda em 1,3 a 3,8% dos casos; os níveis séricos de triglicerídios geralm ente são > 11,3 m m ol/L (> 1.000 m g/dL). A m aioria dos pacientes com h i­ pertrigliceridem ia, quando exam inados subsequentem ente, m ostra evidência de distúrbio subjacente do m etabolism o lipídico, prova­ velm ente sem qualquer relação com a pancreatite. Esses pacientes são propensos a episódios recorrentes de pancreatite. Q ualquer fator (p. ex., fárm acos ou álcool) capaz de provocar um a elevação abrup­ ta dos triglicerídios séricos para níveis de > 11 m m ol/L (1.000 mg/ dL) pode precipitar um episódio de pancreatite aguda. Por fim, os pacientes com deficiência de apolipoproteína CII apresentam um a incidência aum entada de pancreatite; a apolipoproteína CII ativa a lipoproteína lipase, que é im portante na elim inação dos quilom ícrons da corrente sanguínea. Os pacientes com diabetes m elito que desen­ volveram cetoacidose e aqueles em uso de certas m edicações, com o contraceptivos orais, tam bém podem desenvolver níveis elevados de triglicerídios. Cerca de 2 a 5% dos casos de pancreatite aguda estão relacionados com os m edicam entos, os quais causam pancreatite por um a reação de hipersensibilidade ou pela geração de um m etabólito

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■

tóxico, apesar de em alguns casos não ter ficado claro qual desses m ecanism os entra em ação (Q uadro 313.1). A autodigestão é um a teoria patogênica atualm ente aceita; de acordo com essa teoria, ocorre pancreatite quando as enzim as p ro ­ teolíticas (p. ex., tripsinogênio, quim iotripsinogênio, proelastase e enzim as lipolíticas, com o a lipase A2) são ativadas no pâncreas, mais do que no lúm en intestinal. A credita-se que diversos fatores (p. ex., endotoxinas, exotoxinas, infecções virais, isquem ia, anoxia, cálcio lisossôm ico e traum atism o direto) facilitam a ativação da tripsina. As enzim as proteolíticas ativadas, p articularm ente a tripsina, não ape­ nas digerem os tecidos pancreáticos e peripancreáticos, com o tam ­ bém podem ativar outras enzim as, com o a elastase e a fosfolipase A2. Além disso, pode ocorrer ativação espontânea da tripsina.

■ ATIVAÇÃO DAS ENZIMAS PANCREÁTICAS NA PATOGENIA DA PANCREATITE AGUDA

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Vários estudos recentes sugeriram que a pancreatite é um a doença que evolui em três fases. A fase inicial caracteriza-se pela ativação intrapancreática das enzim as digestivas e p o r um a lesão das células acinares. A ativação da tripsina parece ser m ediada p o r hidrolases lisossômicas, com o a catepsina B, que passam a se localizar juntam ente com as enzim as digestivas em organelas intracelulares; na atualidade, acredita-se que a lesão das células acinares seja a conseqüência da ativação da tripsina. A segunda fase da pancreatite envolve a ativação, a quim ioatração e o seqüestro dos neutrófilos e m acrófagos no p â n ­ creas, resultando em reação inflam atória intrapancreática a u m e n ­ tada. Foi m ostrado que a depleção de neutrófilos induzida pela a d ­ m inistração prévia de um soro antineutrofílico reduz a gravidade da pancreatite induzida experim entalm ente. Existe tam bém evidência em apoio do conceito de que a sequestração dos neutrófilos pode ati­ var o tripsinogênio. Por conseguinte, a ativação intrapancreática do tripsinogênio pelas células acinares pode ser um processo em duas etapas (isto é, um a fase inicial independente dos neutrófilos e um a fase p osterior dependente de neutrófilos). A terceira fase da p ancrea­ tite é devida aos efeitos das enzim as proteolíticas ativadas e das cito­ cinas, liberadas pelo pâncreas inflam ado, sobre órgãos distantes. As enzim as proteolíticas ativadas, especialm ente a tripsina, não apenas digerem os tecidos pancreáticos e peripancreáticos m as tam bém ati­ vam outras enzim as, tais com o elastase e fosfolipase A2. Em seguida, as enzim as ativas e as citocinas digerem as m em branas celulares e causam proteólise, edem a, hem orragia intersticial, dano vascular, necrose p or coagulação, necrose gordurosa e necrose das células parenquim ais. A lesão celular e a m orte resultam na liberação dos p ep ­ tídios da bradicinina, das substâncias vasoativas e da histam ina que podem produzir vasodilatação, aum ento da perm eabilidade vascular e edem a com profundos efeitos sobre m uitos órgãos, m ais p a rtic u ­ larm ente o pulm ão. A síndrom e da resposta inflam atória sistêm ica (SRIS) e a síndrom e da angústia respiratória do adulto (SARA), assim com o a falência de m últiplos órgãos, podem ocorrer com o resultado dessa cascata de efeitos locais e distantes. Parece haver um núm ero de fatores genéticos capazes de aum en­ tar a suscetibilidade e/ou m odificar a gravidade da lesão pancreática na pancreatite aguda. Foram identificados quatro genes de suscetibi­ lidade: (1) m utações do tripsinogênio catiônico (PR SSlm , R 12 2 Hm e N 291), (2) inibidor da tripsina secretória pancreática (SPINK1), (3) CFTR, e (4) proteína quim iotática dos m onócitos (M CP-1). Os dados experim entais e clínicos indicam que a M C P-1 pode ser um im portante m ediador inflam atório no processo patológico inicial da pancreatite aguda, um determ inante da gravidade da resposta infla­ m atória e um prom otor da falência orgânica.

Dor abdominal A d o r a b d o m in a l é o principal sintom a da pancreatite aguda. A d or pode variar desde um desconforto leve e tolerável e, mais co­ m um ente, a um a angústia intensa, constante e incapacitante. A

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dor, que é constante e de natureza lancinante, localiza-se no epi­ gástrio e na região perium bical e, com frequência, irradia-se para as costas, bem com o para o tórax, os flancos e a parte inferior do abdom e. C om frequência, a d or é m ais intensa quando o paciente fica em decúbito dorsal, e os pacientes podem obter algum alívio pela posição sentada, com o tronco flexionado, e os joelhos fletidos. A náusea, os vôm itos e a distensão abdom inal, devido à hipom otilidade gástrica e intestinal e à peritonite quím ica, tam bém constituem queixas freqüentes. O exame físico costum a revelar um paciente angustiado e a n ­ sioso. Febre de baixo grau, taquicardia e hipertensão são razoa­ velm ente com uns. O choque não é incom um e pode resultar de ( 1 ) hipovolem ia secundária à exsudação de sangue e de proteínas plasm áticas para dentro do espaço retroperitonial e “queim adu­ ra retroperitonial”, devido às enzim as proteolíticas ativadas; (2 ) m aior form ação e liberação de peptídios tipo cininas, que cau ­ sam vasodilatação e aum ento da perm eabilidade vascular; e (3) efeitos sistêm icos das enzim as proteolíticas e lipolíticas liberadas e lançadas na circulação. A icterícia raram en te ocorre; quando presente é devida, habitualm ente, ao edem a da cabeça do p â n ­ creas com com pressão da porção intrapancreática do colédoco. Podem ocorrer nódulos cutâneos eritem atosos devidos à necrose da gordura subcutânea. Em 10 a 20% dos pacientes, existem acha­ dos pulm onares, com o estertores nas bases, atelectasia e derram e pleural, este últim o m ais frequentem ente no lado esquerdo. A h i­ persensibilidade abdom inal e a rigidez m uscular estão presentes em graus variáveis; no entanto, em com paração com a intensa dor, esses sinais podem ser insignificantes. Os ruídos intestinais costu­ m am estar reduzidos ou ausentes. Um pâncreas aum entado com necrose encapsulada ou pseudocisto pode ser palpável na parte superior do abdom e num a fase avançada da evolução da doença (isto é, quatro a seis sem anas). Pode-se observar um a coloração azul pálido ao redor do um bigo (sinal de C ullen), em conseqüên­ cia do hem operitônio, e nquanto um a coloração azul-verm elho-púrpura ou verde-castanha dos flancos (sinal de Turner) reflete o catabolism o tecidual da hem oglobina. Esses dois últim os achados, que são raros, indicam a presença de pancreatite necrosante grave.

■ DADOS LABORATORIAIS O diagnóstico de pancreatite aguda é habitualm ente estabelecido pela detecção de níveis séricos aum entados de am ilase e lipase. Valores três ou m ais vezes acim a da norm alidade praticam ente confirm am o diagnóstico se for excluída a presença de perfuração, isquem ia e in ­ farto do intestino. E ntretanto, parece não haver nenhum a correlação definida entre a gravidade da pancreatite e o grau de elevação dos níveis séricos de lipase e amilase. D epois de três a sete dias, m esm o com evidências contínuas de pancreatite, os valores séricos totais de amilase tendem a se norm alizar. E ntretanto, os níveis de isoamilase e lipase pancreáticas p odem perm anecer elevados p o r 7-14 dias. É preciso lem brar que ocorrem elevações da amilase no soro e na urina em m uitas condições diferentes da pancreatite (ver Cap. 312, Q u a ­ d ro 312.2). É im portante assinalar que os pacientes com acidose (pH arterial < 7,32) podem exibir elevações espúrias dos níveis séricos de amilase. Em um estudo, 12 de 33 pacientes com acidose possuíam amilase sérica elevada, porém apenas um tin h a valor elevado de lipa­ se; em nove, a amilase tipo salivar era a amilase sérica predom inante. Esse achado explica po r que os pacientes com cetoacidose diabética podem possuir enorm es elevações na am ilase sérica sem outra evi­ dência de pancreatite aguda. A atividade da lipase sérica aum enta paralelam ente com a atividade da amilase. U m a elevação de 3 vezes o nível sérico de lipase costum a ser diagnostica de pancreatite aguda; esses testes são particularm ente úteis nos pacientes com causas não pancreáticas de hiperam ilasem ia (ver Cap. 312, Q uadro 312.2). A leucocitose (15.000-20.000 leucócitos p o r (jlL) ocorre com fre­ quência. Os pacientes com doença m ais grave podem apresentar hem oconcentração, com valores do hem atócrito > 44% e/ou azotem ia

QUADRO 313.2

Pancreatite aguda grave

Fatores de risco para gravidade

QUADRO 313.3 Achados na TC e graduação da pancreatite aguda [índice de gravidade na TC (IGTC)] Grau

Achados

A

Pâncreas normal: tamanho normal, contorno liso e bem definido, realce homogêneo, gordura peripancreática retroperitoneal sem realce

B

Aumento focal ou difuso do pâncreas, o contorno pode apresentar irregularidade, o realce pode ser heterogêneo, porém sem inflamação peripancreática.

C

Inflamação peripancreática com anormalidades pancreáticas intrínsecas

2

D

Coleções de líquido intrapancreáticas ou extrapancreáticas

3

E

Duas ou mais coleções grandes ou gás no pâncreas no retroperitônio

4

Idade > 60 anos Obesidade, IMC > 30 Doença comórbida Marcadores de gravidade dentro de 24 horas

• SRIS (temperatura > 38° ou < 36°, Pulso >90, taquineia > 24, T leucócitos > 12.000) • Hemoconcentração (Hct > 44%) • BISAP • Ureia sanguínea > 22 mg% • Comprometimento do estado mental • SIRS: 2/4 presente

• Idade > 60 anos • Derrame pleural

Escore de necrose com base na TC contrastada %

Escore

• Cardiovascular: PA sistólica < 90 mmHg, frequência cardíaca > 130

0

0

• Pulmonar: Pa02 < 60 mmHg

<33

2

• Creatinina sérica renal > 2,0 mg%

33 a 50

4

>50

6

• Falência orgânica

Marcadores de gravidade durante a hospitalização • Falência orgânica persistente • Necrose pancreática • Infecção hospitalar

Necrose,

Nota: 0 índice de gravidade da TC é igual ao escore de TC sem contraste mais o escore de necrose: máximo = 10 ; s 6 = doença grave. Fonte: Modificado de EJ Balthazar etal.: Radiology 1990;174:331.

Nota: BISAP, índice de gravidade da pancreatite aguda à cabeceira do paciente.

com nível sanguíneo de ureia > 22 m g/dL devido à perda de plasm a no espaço retroperitonial e na cavidade peritonial. A hem oconcentração pode ser um p recu rso r de doença m ais grave (isto é, necrose pancreática), e nquanto a azotem ia constitui um fator de risco significativo de m ortalidade. A hiperglicem ia é com um e causada m últiplos fatores, incluindo liberação dim inuída de insulina, aum ento da liberação de glucagon e débito elevado de glicocorticoides suprarrenais e catecolam inas. O corre hipocalcem ia em cerca de 25% dos pacientes, e a sua patogenia não está totalm ente elucidada. Em bora estudos anteriores tenham sugerido que a resposta das glândulas paratireoides a um a dim inuição do cálcio sérico e n ­ contra-se com prom etida, observações subsequentes não confirm a­ ram esse fenôm eno. A saponificação intraperitonial do cálcio pelos ácidos graxos nas áreas de necrose gordurosa ocorre ocasionalm ente, com grandes quantidades (de até 6 g) dissolvidas ou suspensas no líquido ascítico. Essa “form ação de sabões” po d e ser significativa tam bém nos pacientes com pancreatite, hipocalcem ia ligeira e pouca ou nenhum a ascite óbvia. A h ip erb ilirru b in em ia [bilirrubina sérica > 68 (xmol/L (> 4 m g/dL)] ocorre em cerca de 10% dos pacientes. Entretanto, a icterícia é transitória, e os níveis séricos de bilirrubina se norm alizam em quatro a sete dias. Os níveis séricos de fosfata­ se alcalina e de aspartato am inotransferase tam bém estão tran sito ­ riam ente elevados e acom panham os valores séricos da bilirrubina, podendo apontar para um a doença relacionada à vesícula biliar. Os níveis séricos acentuadam ente elevados de desidrogenase láctica [> 8,5 fim ol/L (> 500 U/dL)] sugerem um prognóstico som brio. O corre hipertrigliceridem ia em 5 a 10% dos pacientes, e os níveis séricos de amilase nesses indivíduos estão, com frequência, espuriam ente n o r­ mais (Cap. 312). Cerca de 5 a 10% dos pacientes apresentam hipoxia ( P 0 2 arterial < 60 m m H g), o que pode prenunciar o início de SARA. Por fim, o eletrocardiogram a está, em certas ocasiões, anorm al na pancreatite aguda, com anorm alidades do segm ento ST e da onda T sim ulando isquem ia do m iocárdio. A TC pode confirm ar a im pressão clínica de pancreatite aguda, m esm o com um aum ento de m enos de três vezes nos níveis séricos

de amilase e lipase. É im portante que a TC pode ser útil para indicar a gravidade da pancreatite aguda e o risco de m orbidade e m ortali­ dade, bem com o p ara avaliação as com plicações da pancreatite aguda (Q u a d ro 313.3). E ntretanto, a TC obtida nos prim eiros dias após o aparecim ento dos sintom as pode subestim ar a extensão da lesão teci­ dual. Aquilo que parece ser pancreatite intestinal na TC inicial pode evoluir para a necrose pancreática visualizada na TC repetida três a cinco dias depois (Fig. 313.1). A ultrassonografia m ostra-se útil na pancreatite aguda para avaliar a vesícula biliar se houver suspeita de cálculos biliares. Os exam es ra d io ló g ico s úteis no d iagnóstico de p ancreatite aguda são d iscu tid o s n o Cap. 312 e listados no Q uadro 312.1 e apresentados nas Figs. 313.1 a 313.3.

■ DIAGNÓSTICO Q ualquer d or aguda intensa no abdom e ou nas costas deve sugerir a possibilidade de pancreatite aguda. O diagnóstico é habitualm ente considerado quando um paciente com possível predisposição à p a n ­ creatite apresenta-se com d or abdom inal intensa e constante, fre­ quentem ente associada a náusea, vôm itos, febre, taquicardia e acha­ dos anorm ais ao exam e abdom inal. Os exam es laboratoriais podem revelar leucocitose, hipocalcem ia e hiperglicem ia. O diagnóstico de pancreatite aguda exige dois dos seguintes achados: d or abdom inal típica, elevação de três vezes ou m ais nos níveis séricos de amilase e/ou lipase e/ou achados confirm atórios no exam e de imagem do abdom e em corte transversal. E m bora não sejam necessários para o diagnóstico, os m arcadores de gravidade incluem hem oconcentração (hem atócrito > 44%), azotem ia (ureia > 22 m g/dL) e sinais de falên­ cia orgânica (Q uadro 313.2). O diagnóstico diferencial deve incluir os seguintes distúrbios: ( 1 ) víscera perfurada, especialm ente úlcera péptica; (2) colecistite aguda e cólica biliar; (3) obstrução intestinal aguda; (4) oclusão vascular m esentérica; (5) cólica renal; (6) infarto do m iocárdio; (7) aneurism a dissecante da aorta; (8) distúrbios do tecido conectivo com vasculite; (9) pneum onia; e (10) cetoacidose diabética. U m a úlcera duodenal p e n etran te em geral pode ser identifica­ da pelos exames de im agem ou p o r endoscopia. A úlcera duodenal perfurada é prontam ente diagnosticada pela presença de ar intrape-

B

A

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Figura 313.1

Pancreatite aguda: evolução na TC. A. TC contrastada do ab­ dome realizada por ocasião da admissão de um paciente com parâmetros clínicos e bioquímicos sugestivos de pancreatite aguda. Observe o realce anormal do parên­ quima pancreático (seta), sugestivo de pancreatite intersticial. B. TC contrastada do abdome realizada no mesmo paciente seis dias depois devido à febre persistente e síndrome de resposta inflamatória sistêmica. O pâncreas agora demonstra áreas significativas de ausência de realce, compatível com o desenvolvimento de necrose,

particularmente na região do corpo e do colo [seta). Observe que uma TC obtida nas primeiras 48 horas de hospitalização pode subestimar ou om itir a presença de necrose. C. TC contrastada do abdome realizada no mesmo paciente dois meses do episódio inicial de pancreatite aguda. Neste momento, a TC demonstra evidências de acúmulo de líquido compatível com necrose pancreática emcapsulada (seta). (Corte­ sia do Dr. KJ Mortele, Brigham nad Women’s Hospital, com autorização.)

ritoneal livre no exame de imagem do abdom e. Pode ser difícil dife­ renciar a colecistite aguda da pancreatite aguda, visto que podem ser encontrados níveis séricos elevados de amilase em am bos os d istúr­ bios. A d or com origem no trato biliar tem um a localização m ais no lado direito ou epigástrica do que perium bilical e pode ser m ais in ­ tensa; o íleo está habitualm ente ausente. A ultrassonografia m ostra-se útil para estabelecer o diagnóstico de colelitíase e colecistite. A obstrução intestinal devido a fatores m ecânicos pode ser diferenciada

da pancreatite pela história de do r em crescendo-decrescendo, acha­ dos ao exame e TC do abdom e, m ostrando alterações características de obstrução m ecânica. Deve-se suspeitar de oclusão vascular m e­ sentérica aguda habitualm ente em pacientes idosos e debilitados com leucocitose acentuada, distensão abdom inal e diarréia sanguinolenta, confirm ada p o r TC ou angiografia p o r RM. Lúpus eritem atoso sis­ têm ico e poliarterite nodosa p odem ser confundidos com pancre­ atite, especialm ente se levarm os em conta que a pancreatite pode

C Figura 313.2

A. Pancreatite aguda necrosante: TC. TC contrastada mostrando

pancreatite aguda com necrose. A seta indica o corpo/cauda do pâncreas parcial­ mente contrastados, circundados por líquido, com diminuição do realce no colo/ corpo do pâncreas. B. Acúmulo agudo de líquido: TC. TC contrastada mostrando o acúmulo de líquido no retroperitônio (seta), comprimindo o estômago repleto de ar a partir do pâncreas de um paciente com pancreatite necrosante aguda induzida por asparaginase. C. Necrose pancreática encapsulada: TC. TC mostrando a necrose encapsulada acentuada do pâncreas e área peripancreática (seta) em um paciente

2638

C

D com pancreatite necrosante. Adendo: Nos anos anteriores, ambos os achados (Figs. 313.2B e 313.2C) teriam sido interpretados incorretamente como pseudocistos. D. TC espiralada mostrando um pseudocisto (seta pequena) com pseudoaneurisma (área clara no pseudocisto). Observe a demonstração do dueto pancreático principal (seta grande), embora esse dueto seja minimamente dilatado pela CPRE. (A, B, C, cortesia do Dr. KJ Mortele, Brigham and Women 's Hospital; D, cortesia de Dr. PR Ros, Brigham and Women 's Hospital, com autorização.)

Figura 313.3 A. Fístula pancreaticopleural: extravasamento do dueto pan­ creático na CPRE. Extravasamento do dueto pancreático demonstrado (seta) por ocasião da pancreatografia retrógrada em um paciente com exacerbação aguda da pancreatite aguda ou crônica induzida por álcool. B. Fístula pancreaticopleural: TC. TC contrastada (visão coronal) com setas mostrando o trajeto fistuloso devido à rup­

■ EVOLUÇÃO DA DOENÇA E COMPLICAÇÕES A avaliação inicial da gravidade na pancreatite aguda é de im p o rtân ­ cia crítica para a triagem e o m anejo apropriados dos pacientes. A base para a classificação, a gravidade e as complicações da pancreatite aguda foi inicialm ente estabelecida no Sim pósio Internacional, reali­ zado em Atlanta, em 1992. Em bora as definições tenham sido su b ­ metidas a u m a m aior análise nesses últim os anos, continuam servin­ do com o linguagem com um para o tratam en to clínico e a pesquisa na pancreatite aguda. Os critérios de gravidade na pancreatite aguda foram definidos com o falência orgânica de pelo m enos um sistem a orgânico (definida p o r um a pressão arterial sistólica de < 90 m m H g, P a 0 2 de < 60 m m H g, creatinina de > 2,0 m g/dL após reidratação e sangram ento gastrintestinal > 500 m L/24 horas) e presença de um a complicação local, com o necrose, pseudocisto e abscesso. Os preditores iniciais de gravidade dentro de 48 horas incluíram > 3 sinais de Ranson e pontuação de > 8 de APACHE II. Os índices de gravidade tradicionais, com o os critérios de APACHE II e Ranson, não tem sido clinicam ente úteis, visto que são trabalhosos, exigem a coleta de grande quantidade de dados clínicos e laboratoriais no de­ correr do tem po e não apresentam valor preditivo positivo e negativo aceitável para a pancreatite aguda grave. Recentem ente, foi desenvol­ vido um sistema de pontuação sim plificado para a previsão precoce de m ortalidade a p artir de um a grande coorte de pacientes com p a n ­ creatite aguda. Esse sistem a de pontuação, designado com o índice de Gravidade da Pancreatite Aguda à Cabeceira do Paciente (BISAP, Bedside In d ex o fS e v e r ity in A cu te P ancreatitis), incorpora cinco p a ­ râm etros clínicos e laboratoriais obtidos nas prim eiras 24 horas de hospitalização (Q uadro 313.2) (ureia > 25, com prom etim ento do es­ tado m ental, SRIS, idade > 60 anos, derram e pleural na radiografia). A presença de três ou m ais desses fatores esteve associada a um au­ m ento substancial do risco de m ortalidade hospitalar entre pacientes com pancreatite aguda. Além dos índices de gravidade, existem fatores adicionais que podem ser utilizados para estim ar a gravidade da pancreatite aguda. Esses fatores são m ais bem divididos em fatores de risco para gravi­ dade e m arcadores de gravidade d entro de 24 horas após a adm is­ são e durante a hospitalização. Os fatores de risco para pancreatite aguda grave por ocasião da adm issão incluem idade m ais avançada (> 60 anos), obesidade (IM C > 30) e doença com órbida. Há ta m ­ bém evidências que sustentam um episódio inicial e o consum o de

álcool com o fatores de risco adicionais para gravidade. Por ocasião da adm issão e d urante as p rim eiras 24 horas de hospitalização, os m arcadores de gravidade na pancreatite aguda incluem sistemas de pontuação, com o o escore BISAP e APACHE II, SRIS, azotem ia, h e ­ m oconcentração e falência orgânica. D urante a hospitalização, os m arcadores de gravidade incluem falência orgânica persistente de m ais de 48 horas de duração e necrose pancreática. A evolução da pancreatite aguda é definida p or duas fases. Na prim eira fase, com duração de u m a a duas sem anas, a gravidade é definida m ais p or parâm etros clínicos do que po r achados m orfológicos. O parâm etro clínico m ais im p o rtan te é a falência orgânica persistente (isto é, que se estende p or m ais de 48 horas), que constitui a causa habitual de m orte. A gravidade na segunda fase é definida tanto por parâm etros clínicos q uanto p o r critérios m orfológicos. O parâm etro clínico im portante de gravidade, com o na prim eira fase, é a falência orgânica persistente. Os critérios m orfológicos de m aior interesse consistem no desenvolvim ento de pancreatite necrosante, particularm ente quando ela prolonga a hospitalização e/ou exige in­ tervenção ativa, com o tratam ento cirúrgico, endoscópico ou percutâ­ neo, ou necessita de m edidas de suporte, com o diálise renal, suporte ventilatório ou necessidade de alim entação nasoentérica. A im portância do reconhecim ento da pancreatite aguda inters­ ticial versus necrosante levou ao desenvolvim ento de um índice de gravidade na TC (Q uadro 313.3), com o outra m edida de gravidade, que é avaliada m ais adequadam ente d entro de três a cinco dias de hospitalização, visto que pode não ser possível diferenciar a pancre­ atite intersticial da necrosante na TC contrastada no dia de admissão do paciente. A identificação de com plicações locais na TC, p a rti­ cularm ente necrose, é de sum a im portância, visto que os pacientes com necrose infectada e estéril correm m aior risco de m ortalidade (Figs. 313.1 e 313.2). A prevalência m ediana de falência orgânica é de 54% na pancreatite necrosante. A prevalência de falência orgânica é, talvez, ligeiram ente m aior na necrose infectada versus estéril. Na presença de falência de um único sistem a orgânico, a taxa de m ortali­ dade é de 3 a 10%, porém aum enta para 47% na falência de m últiplos órgãos. Esses dados servem para ressaltar que um paciente no qual se identifica a presença de necrose pancreática com falência de m últi­ plos órgãos tem m ais probabilidade de morrer. Entretanto, convém assinalar que a pancreatite necrosante é inco­ m um (10% de todos os pacientes com pancreatite aguda), e a propor­ ção bem m aior de pacientes que procuram assistência clínica apresenta pancreatite intersticial, que tam bém está associada a falência orgânica em 10% dos casos e à ocorrência de m orte em 3%. Isso sugere apro­ xim adam ente valores absolutos de taxa de m ortalidade similares nas populações de pacientes com pancreatite intersticial e pancreatite ne­ crosante, visto que a doença intersticial é m uito mais prevalente.

Pancreatites Aguda e Urõmca

m anifestar-se com o um a complicação dessas doenças. A cetoacidose diabética é acom panhada com frequência p or dor abdom inal e níveis séricos totais elevados de amilase, sendo, por isso, m uito sem elhante a um a pancreatite aguda. C ontudo, o nível sérico de lipase não se m ostra elevado na cetoacidose diabética.

tura do dueto pancreático na fístula pancreaticopleural. C. Fístula pancreaticopleural: Radiografia de tórax. Grande derrame pleural no hemitórax esquerdo devido à rup­ tura do dueto pancreático. A análise do líquido pleural revelou uma concentração elevada de amilase. (Cortesia do Dr. KJ Mortele, Brigham and Women's Hospital; com autorização.)

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Pancreatite aguda leve Os pacientes com pancreatite aguda leve e sem falência orgânica ou apenas com falência orgânica transitória respondem , em sua m aio­ ria, a m edidas de suporte sim ples que form am a base do tratam ento na pancreatite aguda: repouso intestinal, hidratação intravenosa com cristaloide e analgesia. A ingestão oral pode ser reiniciada quando o paciente está praticam ente livre da d or na ausência de analgesia parenteral, quando tem náusea nem vôm itos, apresenta sons intes­ tinais norm ais e está com fome. R ecom enda-se um a dieta clara ou totalm ente líquida com o refeição inicial, p orém um a dieta sólida com baixo teor de gordura constitui um a escolha razoável após re­ cuperação da pancreatite aguda leve. Os pacientes com pancreatite associada a cálculos biliares correm risco aum entado de recidiva. Por conseguinte, após a recuperação da pancreatite leve, deve-se consi­ derar a realização de colecistectom ia laparoscópica durante a m esm a internação. U m a alternativa para pacientes que não são candidatos cirúrgicos deve consistir em esfincterotom ia biliar endoscópica.

Pancreatite aguda grave (ver Figuras 313.1 e 313.2.) Os pacientes com m arcadores preditivos de gravidade p o r ocasião de sua internação, com o obesidade ou hem oconcentração, tam bém são tratad o s com m edidas de suporte delineadas a n teriorm ente. Recom enda-se um a reanim ação com hidratação vigorosa. A d e te r­ m inação do hem atócrito e do nível sanguíneo de ureia a cada 12 h o ­ ras é recom endada para assegurar a adequação da reidratação. Um a dim inuição do hem atócrito e da ureia sanguínea durante as prim ei­ ras 12-24 horas constitui um a forte evidência de que estão sendo ad ­ m inistrados líquidos em quantidades suficientes. Se o hem atócrito perm anecer elevado ou aum entar ainda m ais (p articularm ente em pacientes cujo hem atócrito é de > 44 no m om ento da internação), a reidratação é inadequada. Os pacientes com falência orgânica persistente que não respon­ dem a adm inistração de quantidades aum entadas de líquido (para corrigir a hipotensão e os níveis séricos aum entados de creatinina) e/ou ao oxigênio nasal para superar a hipoxem ia, bem com o aqueles com respiração laboriosa que pode prenunciar um a insuficiência res­ piratória, devem ser transferidos para u m a unidade de terapia in ten ­ siva para hidratação agressiva e m onitoração rigorosa para a possível necessidade de intubação com ventilação m ecânica, hem odiálise e suporte da pressão arterial.

TRATAMENTO

Pancreatite aguda

Na m aioria dos pacientes (85 a 90%) com pancreatite aguda, a doença é autolim itada e regride de m odo espontâneo, habitual­ m ente dentro de três a sete dias após a instituição do tratam ento. As m edidas convencionais consistem em (1) analgésicos para o controle da dor, (2 ) líquidos e coloides intravenosos para m anter um volum e intravascular norm al e (3) nenhum a alim entação oral. Uma vez estabelecido que um paciente não será capaz de to ­ lerar a alim entação oral (um a determ inação que habitualm ente pode ser feita dentro de 48-72 horas), deve-se considerar a n u tri­ ção enteral [em lugar da nutrição parenteral total (N PT)], visto que ela m antém a integridade da barreira intestinal, im pedindo, assim , a translocação de bactérias, além de ser de m en o r custo e apresentar m enos com plicações do que a NPT. A via de adm inis­ tração da alim entação enteral é controversa. O acesso nasogástri­ co é m ais fácil de ser estabelecido e pode ser tão seguro quanto a nutrição enteral nasojejunal. E ntretanto, a nutrição enteral que não passa pelo estômago e duodeno estim ula m enos as secreções pancreáticas, e essa justificativa sustenta, teoricam ente, o uso da via nasojejunal. Não foi dem onstrado se qualquer u m a dessas vias é superior na alteração das taxas de m orbidade e de m ortalidade. Q uando pacientes com pancreatite necrosante com eçam a inges­ tão oral de alim entos, deve-se considerar tam bém a adição de su ­ plem entação de enzim as pancreáticas, bem com o a terapia com inibidores da bom ba de prótons, a fim de ajudar a digestão das gorduras e reduzir o ácido gástrico.

PAPEL DOS ANTIBIÓTICOS N a atualidade, os antibióticos profilá­ ticos não desem penham nenhum papel na pancreatite intersticial ou necrosante. Embora vários estudos prelim inares tenham suge­ rido um papel para a profilaxia antibiótica em pacientes com p a n ­ creatite necrosante, dois ensaios controlados, random izados e duplo-cegos n ão conseguiram d em onstrar u m a redução da infecção pancreática com o uso da profilaxia antibiótica. E ntretanto, deve se assinalar tam bém que a taxa global de necrose infectada d e ­ clinou nos últim os 10-15 anos e, na atualidade, é encontrada em 20% dos pacientes com pancreatite necrosante. É razoável iniciar os antibióticos em um paciente aparentem ente séptico enquanto se aguardam os resultados das culturas. Se estas forem negativas, os antibióticos devem ser interrom pidos para m inim izar o risco de desenvolvim ento de superinfecção fúngica. A aspiração percutânea da necrose com coloração pelo m é­ to d o de G ram e cultura g eralm ente não deve ser efetuada até pelo m enos 7-10 dias após o estabelecim ento de um d iagnósti­ co de pancreatite necrosante, e apenas se houver sinais vigentes de possível infecção pancreática, com o leucocitose sustentada, febre ou falência orgânica. Um a vez estabelecido o diagnóstico de necrose infectada, devem -se in stitu ir antibióticos a p ro p ria ­ dos, e deve-se proceder a u m desbridam ento cirúrgico. Existem terapias alternativas m inim am ente invasivas, com o técnicas e n ­ doscópicas, percutâneas, com cateter e retroperitoneais, para necrosectom ia. E ntretanto, n o m om ento atual, não existe n enhum estudo random izado sustentando a preferência de um a m o d a ­ lidade a outra. Para pacientes com necrose estéril, o tratam ento clínico é habitualm ente m antido de m odo perm anente, a não ser que o paciente desenvolva com plicações graves, com o síndrom e de com partim ento, perfuração intestinal, pseudoaneurism as que não respondem à em bolização ou incapacidade de recom eçar a alim entação oral depois de quatro a seis sem anas de tratam ento (Fig. 312.2). A CPRE desem penha vários papéis claram ente d e ­ finidos na pancreatite aguda. A CPRE de urgência (dentro de 24 horas) está indicada para pacientes que apresentam pancreatite biliar aguda grave com falência orgânica e/ou colangite. A CPRE eletiva com esfincterotom ia pode ser considerada em pacientes com obstrução biliar incipiente ou persistente, para aqueles que não são bons candidatos para colecistectom ia e para pacientes nos quais existe u m a forte suspeita de cálculos no dueto biliar após colecistectomia. A CPRE com colocação de ste n t tam bém está in ­ dicada para ru p tu ras do d u eto pancreático, que ocorrem com o parte do processo inflam atório e que resultam em acúm ulos de líquido peripancreáticos (Fig. 313.3A). Vários outros fárm acos foram avaliados em estudos clínicos controlados prospectivos e dem onstraram ser ineficazes no trata ­ m ento da pancreatite aguda. A lista, que de m odo algum é com ­ pleta, inclui o glucagon, bloqueadores H 2, inibidores da protease, com o a aprotinina, glicocorticoides, calcitonina, agentes a n ti-in ­ flam atórios não esteroides (AINEs) e lexipafanto, um inibidor do fator ativador das plaquetas. Um a m etanálise recente sobre a so­ m atostatina, a octreotida e a antiprotease, o m esilato de gabexato, na terapia da pancreatite aguda sugeriu ( 1 ) um a redução da taxa de m ortalidade com a octreotida, porém sem n en h u m a alteração nas complicações, e (2 ) ausência de efeito sobre a taxa de m ortali­ dade, porém redução da lesão pancreática com o uso do gabexato. U m a TC contrastada dinâm ica (CECT), realizada dentro de três a cinco dias após a hospitalização, fornece inform ações valio­ sas sobre a gravidade e o prognóstico da pancreatite aguda (Fig. 313.1). Em particular, a CECT p erm ite efetuar u m a estim ativa da presença e extensão da necrose pancreática. E studos recentes su ­ gerem que a probabilidade de pancreatite prolongada ou de com ­ plicação grave é insignificante quando o índice de gravidade por TC é de 1 ou 2, e baixa com escores de 3-6. E ntretanto, pacientes com escores de 7-10 tiveram um a taxa de m orbidade de 92%, com taxa de m ortalidade de 17% (Q uadro 313.3). Alguns estudos re­ trospectivos geraram preocupação sobre o fato de que o uso de contraste IV no início da evolução da pancreatite aguda poderia

Pancreatite recorrente Cerca de 25% dos pacientes que tiveram um ataque de pancreatite aguda sofrem recidiva. Os dois fatores etiológicos m ais com uns são o álcool e a colelitíase. Os pacientes com pancreatite recorrente sem causa óbvia, o diagnóstico diferencial deve englobar um a doença oculta do trato biliar, incluindo m icrolitíase, hipertrigliceridem ia, drogas, câncer pancreático, disfunção do esfincter de O ddi, p â n ­ creas dividido, fibrose cística e câncer pancreático (Q uadro 313.1). Em um a série de 31 pacientes com diagnóstico inicial de pancreatite aguda idiopática ou recorrente, foi constatada a presença de doença oculta por cálculos biliares em 23 deles. Por conseguinte, aproxim a­ dam ente 66% dos pacientes com pancreatite aguda recorrente sem causa óbvia apresentam , na realidade, um a doença oculta com cálcu­ los biliares, devido a m icrolitíase. Os defeitos genéticos, com o os que ocorrem na pancreatite hereditária, podem resultar em pancreatite recorrente. O utras doenças da árvore biliar e dos duetos pancreáticos que podem causar pancreatite aguda incluem coledococele, tum ores am pulares, pâncreas bífido e cálculos, estenose e tu m o r de duetos

pancreáticos. Cerca de 2 a 4% dos pacientes com carcinom a pancreá­ tico apresentam pancreatite aguda.

■ NECROSE PANCREÁTICA INFECTADA E PSEUDOCISTO Em geral a necrose pancreática só se torna secundariam ente infecta­ da dentro de pelo m enos 7-10 dias após o início da pancreatite agu­ da. Em, aproxim adam ente m etade dos casos de necrose infectada, pode-se estabelecer o diagnóstico entre 7 e 21 dias, sendo o restante diagnosticado depois de 21 dias. O diagnóstico de infecção pancreá­ tica pode ser obtido p o r aspiração com agulha guiada por TC, com coloração pelo G ram e cultura. Os m icrorganism os consistem , mais frequentem ente, em bactérias G ram -negativas de origem intestinal. Os indícios clínicos que devem alertar o m édico quanto à possibili­ dade de necrose infectada consistem em febre persistente, leucocitose e falência orgânica em um paciente com pancreatite necrosante. A l­ guns relatos sugerem que pacientes que apresentam m ais de 50% de necrose pancreática tem m aior tendência a ter necrose pancreática infectada do que aqueles com m enores quantidades de necrose. A escolha do tratam ento n a necrose pancreática infectada inclui des­ bridam ento cirúrgico; desbridam ento endoscópico, se a necrose p an ­ creática foi circunscrita na entidade designada com o necrose encap­ sulada ( w alled-off ), que acom ete a parede po sterio r do estômago; e, em certas ocasiões, drenagem com cateter radiológico, com irrigação em um esforço de elim inar pelo m enos parte do m aterial semissólido infectado, bem com o o m aterial líquido infectado. A abordagem ra­ diológica é habitualm ente sugerida p ara tratar um paciente dem asia­ do enferm o para ser subm etido a desbridam ento cirúrgico.

Necrose encapsulada ( w alled-off) Na pancreatite necrosante, observa-se sem pre um a intensa resposta inflam atória, envolvendo a gordura ao red o r do pâncreas. Esse p ro ­ cesso inflam atório frequentem ente resulta em necrose peripancreá­ tica. Por fim , depois de três a seis sem anas, ocorre coalescência da necrose pancreática e da necrose da gordura peripancreática em um a e strutura que é encapsulada p or tecido fibroso. O nom e que foi ori­ ginalm ente em pregado para descrever essa entidade foi “necrose o r­ ganizada”. A nova term inologia atual refere-se a esta entidade com o “necrose encapsulada”. A necrose encapsulada contém tecido n ecrótico sem issólido, juntam ente com um a quantidade considerável de líquido escuro, re­ presentando a liquefação dos tecidos pancreático e peripancreático desvitalizados, bem com o algum sangue. A necrose encapsulada e o pseudocisto pancreático podem ter um a aparência m uito sem elhante ao prim eiro exame de um a TC con­ trastada. A m bos exibem u m a e stru tu ra redonda sem contraste, de baixa atenuação, encerrada p or um a cápsula contendo tecido fibroso, que contrasta devido aos pequenos vasos sanguíneos presentes d en ­ tro da cápsula. C om um exam e m ais m inucioso, pode-se fazer um a distinção. Na necrose encapsulada, as im agens seriadas m ostram cla­ ram ente a ocorrência de necrose de p arte do pâncreas, bem com o de quantidades variáveis de tecido pancreático. Na pancreatite intersti­ cial, o pâncreas contrasta norm alm ente em resposta à adm inistração intravenosa de m eio de contraste, confirm ando, assim , que o p ro ­ cesso consiste em pancreatite intersticial. A estrutura encapsulada é facilm ente vista adjacente ao pâncreas.

Pancreatites Aguda e Crônica

intensificar a necrose pancreática. E ntretanto, com o não se dispõe de estudos prospectivos em seres hum anos, recom enda-se a reali­ zação de CECT som ente após reidratação inicial vigorosa. A elevação da am ilase/lipase sérica ou as alterações inflam a­ tórias persistentes observadas na TC não devem desestim ular a alim entação de um paciente fam into e assintom ático. A esse res­ peito, a persistência de alterações inflam atórias na TC ou as ele­ vações persistentes da am ilase/lipase sérica podem não regredir p or várias sem anas ou meses. O paciente com pancreatite necro­ sante grave persistente necessita de reidratação vigorosa e atenção para as complicações, com o colapso cardiovascular, insuficiência respiratória e infecção pancreática. Um indicador útil das form as grave/com plicada de pancreatite aguda é a persistência da SRIS depois de 48 horas. A SRIS foi definida, em 1992, em um a co n ­ ferência conjunta do A m erican College of Chest Physicians e da Society o f C riticai Care M edicine, com o um a síndrom e clínica p adronizada para in dicar a presença de inflam ação sistêm ica, independente de sua etiologia. Vários estudos associaram a SRIS persistente a um risco aum entado de falência orgânica e m orte na pancreatite aguda. As com plicações da pancreatite aguda devem ser tratadas p o r um a com binação de procedim entos radiológicos e cirúrgicos (ver adiante). Em bora a necrose estéril seja, com mais frequência, tratada de m odo conservador, o desbridam ento pancreático cirúrgico (necrosectom ia) deve ser considerado para o tratam ento definitivo da necrose infectada. Essas decisões são influenciadas pela resposta ao tratam ento antibiótico. Podem ser necessárias m últiplas operações. Um estudo recente com parou a abordagem estruturada, isto é, drenagem transgástrica p e rcu tâ ­ nea ou endoscópica com necrosectom ia aberta para a pancreatite necrosante. Em cerca de 33% dos pacientes tratados com sucesso pela abordagem estruturada, não houve necessidade de cirurgia abdom inal de grande porte. Foi dem onstrado que a nutrição e n ­ teral com sonda nasojejunal tem m enos complicações infecciosas do que a nutrição parenteral total (N PT) e constitui o m étodo preferido de suporte nutricional. Além do suporte nutricional, a alim entação enteral ajuda a m anter a integridade do trato intesti­ nal durante a pancreatite aguda grave. Os pacientes com pancreatite grave induzida p o r cálculos b i­ liares, com plicada p or colangite, podem ter um a notável m elhora se for realizada um a papilotom ia d entro das p rim eiras 36-72 h após o ataque. Os estudos realizados indicam que apenas os p a ­ cientes com pancreatite biliar que se enquadram no grupo m uito grave devem ser aventados para um a CPRE urgente. Finalm ente, o tratam ento dos pacientes com pancreatite associada à h ip e rtri­ gliceridem ia consiste em ( 1 ) redução p onderai até ser alcançado um peso ideal, (2) dieta com restrição de lipídios, (3) exercício, (4) supressão de álcool e de m edicam entos que podem elevar os triglicerídios séricos (isto é, estrogênios, v itam ina A, tiazidas e propranolol) e (5) controle do diabetes.

Pseudocistos Os pseudocistos do pâncreas são acúm ulos extrapancreáticos de lí­ quido pancreático, contendo enzim as pancreáticas e u m a pequena quantidade de detritos. D iferentem ente dos cistos verdadeiros, os pseudocistos carecem de revestim ento epitelial. As paredes consis­ tem em tecido necrótico, tecido de granulação e tecido fibroso. O pseudocisto deve ser diferenciado de um acúm ulo de líquido pós-necrótico, que contém m aterial heterogêneo, incluindo detritos necróticos residuais. A ru p tu ra do sistem a ductal pancreático é co­ m um . C ontudo, a evolução subsequente dessa ru p tu ra varia extensa­ m ente, oscilando de cicatrização espontânea a vazam ento contínuo de suco pancreático, que resulta em ascite tensa. Os pseudocistos são precedidos p or pancreatite em 90% dos casos e p or um traum atism o

2641

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2642

em 10%. Cerca de 85% estão localizados no corpo ou na cauda do pâncreas, e 15% na cabeça. A lguns pacientes possuem dois ou m ais pseudocistos. A dor abdom inal, com ou sem irradiação para as cos­ tas, é a queixa de apresentação habitual. U m a m assa palpável e hipersensível pode ser encontrada na parte m édia ou na parte superior esquerda do abdome. Nos exames de imagem, 75% dos pseudocistos podem ser visua­ lizados deslocando algum a porção do trato gastrintestinal. E ntretan­ to, a ultrassonografia é confiável na dectecção dos pseudocistos. A ultrassonografia tam bém perm ite a diferenciação entre um pâncreas inflam ado e edem atoso, que pode pro d u zir um a m assa palpável, e um pseudocisto real. Além disso, exames seriados de ultrassonogra­ fia irão indicar se houve regressão do pseudocisto. A T C ou a RM com plem entam a ultrassonografia no diagnóstico de pseudocisto pancreático, particularm ente quando o pseudocisto está infectado, conform e sugerido pelo raro achado de gás dentro do acúm ulo de líquido. Nos prim eiros estudos conduzidos com ultrassonografia, foi constatada a regressão de lesões que se acreditava serem pseudocistos em 25 a 40% dos pacientes. Entretanto, hoje, sabe-se que é im p o rtan ­ te diferenciar a necrose encapsulada dos pseudocistos, que surgem m ais tarde na evolução da pancreatite aguda. Os pseudocistos que têm > 5 cm de diâm etro podem persistir p o r mais de 6 sem anas. Os estudos recentes da história natural sugeriram que a conduta expec­ tante sem qualquer intervenção representa a m elhor opção em p a ­ cientes selecionados com sintom as m ínim os e sem evidência de uso ativo de álcool nos quais o pseudocisto parece estar am adurecendo pelo exame radiográfico e não se assem elha a um a neoplasia císti­ ca. Um núm ero significativo desses pseudocistos regride de m odo espontâneo em > 6 sem anas após a sua form ação. Além disso, es­ ses estudos dem onstram que o grande tam anho do pseudocisto não constitui um a indicação absoluta para a terapia intervencional, e que m uitos acúm ulos de líquido peripancreático detectados na T C em casos de pancreatite aguda regridem espontaneam ente. Um pseudo­ cisto que não sofre regressão espontânea pode, em certas ocasiões, levar a complicações graves, com o (1 ) do r causada pela expansão da lesão e pressão sobre outras vísceras, (2) ruptura, (3) hem orragia e (4) abscesso. A ruptura de um pseudocisto pancreático é um a com ­ plicação particularm ente séria. N este caso, o choque quase sem pre sobrevêm , e as taxas de m ortalidade variam de 14%, se a ruptura não estiver associada a hem orragia, até > 60%, se ocorreu hem orragia. R uptura e hem orragia são as principais causas de m o rte p or p se u ­ docisto pancreático. A tríade de achados - aum ento no tam anho da massa, sopro localizado sobre a m assa bem com o súbita redução no nível de hem oglobina e no hem atócrito sem perda sanguínea externa óbvia — deve alertar p ara a possibilidade de hem orragia proveniente de pseudocisto. Assim, nos pacientes que se apresentam estáveis e sem quaisquer com plicações e em que a TC seriada m ostra que o pseudocisto está dim inuindo de tam anho, é indicada a terapia con­ servadora. Por outro lado, se o pseudocisto estiver se expandindo e for com plicado por d or intensa, hem orragia ou abscesso, o paciente deve ser operado. Os pseudocistos crônicos podem ser tratados de m odo seguro, e a drenagem pode ser realizada po r m eios endoscópi­ cos, radiológicos ou cirúrgicos. O corre form ação de pseudoaneurism as em até 10% dos pacien­ tes com pancreatite aguda, em locais que refletem a distribuição dos pseudocistos e dos acúm ulos de líquido (Fig. 313.2D). A artéria es­ plênica é acom etida m ais frequentem ente, seguida pelas artérias pancreaticoduodenais inferior e superior. Esse diagnóstico deve ser suspeitado nos pacientes com pancreatite que desenvolvem sangra­ m ento gastrintestinal alto sem um a causa óbvia ou nos quais a TC com cortes finos revela um a lesão realçada p o r contraste dentro de ou adjacente a um a área com suspeita de pseudocisto. A angiografia po r TC pode identificar a lesão, que pode ser então tratada com em ­ bolização angiográfica. As complicações locais e sistêm icas da pancreatite aguda estão resum idas no Q u ad ro 313.4. As com plicações sistêm icas consistem em anorm alidades pulm onares, cardiovasculares, hematológicas, re­

QUADRO 313.4

C o m p lic a ç õ e s d a p a n c re a tite a g u d a

Locais Necrose Estéril Infectada Necrose encapsulada Acúmulos de liquido pancreático Abscesso pancreático Pseudocisto pancreático Dor

Ascite pancreática Ruptura do dueto pancreático principal Pseudocisto com vazamento Acom etim ento de órgãos contíguos pela pancreatite necrosante Hemorragia intraperitonial maciça

Ruptura

Trombose de vasos sanguíneos (veia esplênica, veia porta)

Hemorragia

Infarto intestinal

infecção

Icterícia obstrutiva

Obstrução do trato gastrintestinal (estômago, duodeno, colo) Sistêm icas Pulmonares

Renais

Derrame pleural

Oligúria

Atelectasia

Azotemia

Abscesso m ediastinal

Trombose da artéria renal e/ou da veia renal

Pneumonite Síndrome da angústia respiratória aguda Cardiovasculares

Necrose tubular aguda M etabólicas Hiperglicem ia

Hipotensão

H ipertrigliceridem ia

Hipovolemia

Hipocalcem ia

Morte súbita

Encefalopatia

Alterações ST-T inespecíficas no eletrocardiogram a que sim ulam infarto do m iocárdio

Cegueira súbita (retinopatia de Purtscher)

Derrame pericárdico Hematológicas Coagulação intravascular disseminada Hemorragia gastrintestinal Doença ulcerosa péptica Gastrite erosiva Necrose pancreática hemorrágica com erosão dos principais vasos sanguíneos

Sistem a nervoso central Psicose êmbolos gordurosos Necrose gordurosa Tecidos subcutâneos (nódulos eritem atosos) Osso Diversas (mediastino, pleura, sistem a nervoso)

Trombose da veia porta, hemorragia por varizes

nais, m etabólicas e do sistem a nervoso central (SNC). A retinopatia de Purtscher, um a com plicação relativam ente incom um , manifesta-se pela perda súbita e grave da visão em um paciente com pancreatite aguda. C aracteriza-se p o r um aspecto fundoscópico peculiar, com m anchas em algodão e hem orragias confinadas a um a área lim itada pelo disco óptico e pela m ácula; acredita-se que seja devida à oclusão da artéria retiniana posterior com granulócitos agregados.

Pancreatite em pacientes com Aids A incidência de pancreatite aguda aum enta em pacientes com Aids po r duas razões: ( 1 ) a alta incidência de infecções que acom etem o pâncreas, com o infecções p or citom egalovírus, p o r C ryptosporidium e pelo complexo M yco b a cteriu m a viu m ; e (2 ) uso freqüente de m e­ dicações pelo pacientes com Aids, com o didanosina, pentam idina, sulfam etoxazol-triim etoprim a e inibidores da protease (Cap. 189).

■ ASCITE PANCREÁTICA E DERRAMES PLEURAIS PANCREÁTICOS A ascite pancreática ou o d erram e pleural pancreático são inicial­ m ente identificados com base em im agens de T C ou de RM e são habitualm ente devido à ru p tu ra do dueto pancreático principal, fre­ quentem ente por um a fístula que se form a entre o dueto e a cavidade peritoneal, ou por um pseudocisto que está vazando (Fig. 313.3A). Esse diagnóstico é sugerido em um paciente com história de pancre­ atite aguda, em que a ascite ou o líquido pleural apresentam níveis aum entados de album ina [> 30 g/L (> 3 g/dL)] e nível acentuada­ m ente elevado de amilase. A CPRE ou a colangiopancreatografia por ressonância m angética (CPRM ) confirm am a suspeita clínica e os achados radiológicos e, com frequência, dem onstram a passagem de m aterial de contraste de um dueto pancreático principal roto ou de um pseudocisto para dentro da cavidade peritoneal. O diagnóstico diferencial da ascite pancreática deve incluir carcinom atose intrape­ ritoneal, peritonite tuberculosa, pericardite constritiva e síndrom e de Budd-Chiari.

TRATAMENTO

Ascite pancreática e derrames pleurais pancreáticos

Se a ru p tu ra do dueto pancreático for posterior, pode haver for­ m ação de um a fístula interna entre o dueto pancreático e o espaço pleural, produzindo um derram e pleural (fístula pancreaticopleu­ ral), que habitualm ente se localizar do lado esquerdo e, com fre­ quência, é maciço (Fig. 313.3). Se a ruptura do dueto pancreático for anterior, acum ula-se um líquido peritoneal rico em amilase e lipase (ascite pancreática). Um dueto pancreático que sofreu ru p ­ tu ra e está vazando é m ais bem tratad o p or CPRE e colocação de ste n t “em ponte” e, raram ente, exige toracocentese e drenagem com tubo torácico. O tratam ento tam bém pode exigir alim entação enteral ou p a­ renteral para m elhorar a nutrição. Se a ascite ou o líquido pleural persistirem depois de duas a três sem anas de tratam ento clínico, e se não for possível colocar um ste n t no local da ruptura, o pacien­ te deve ser considerado para intervenção cirúrgica após pancreatografia retrógrada para definir a anatom ia do dueto que sofreu ruptura.

PANCREATITE CRÔNICA E INSUFICIÊNCIA PANCREATICA EXÓCRINA ■ FÍSIOPATOLOGIA A pancreatite crônica é um processo patológico caracterizado por dano irreversível do pâncreas, diferente das alterações reversíveis ob­ servadas na pancreatite aguda. A condição é definida m elhor pela presença de anorm alidades histológicas, com o inflam ação crônica, fibrose e destruição progressiva do tecido tanto exócrino quanto, eventualm ente, endócrino. Várias etiologias podem resultar em p a n ­ creatite crônica e podem resultar nas com plicações características da pancreatite crônica, com o dor abdom inal, esteatorreia, perda de peso e diabetes m elito (Q uadro 313.5). Os eventos que dão início ao processo inflam atório no pâncreas não estão totalm ente elucidados. As observações experim entais e clí­ nicas atuais m ostraram que o álcool exerce um efeito tóxico direto sobre o pâncreas. E nquanto os pacientes com pancreatite induzida pelo álcool geralm ente consom em grandes quantidades de álcool, alguns consom em quantidades pequenas, de apenas < 50 g/dia. O consum o prolongado de quantidades socialm ente aceitáveis de ál­ cool é compatível com a instalação de um a pancreatite crônica. Os achados de fibrose pancreática extensa nos pacientes que faleceram durante seu prim eiro ataque de pancreatite aguda clínica induzida por álcool apoiam o conceito de que esses pacientes já tiveram p a n ­ creatite crônica. Existe um a forte associação entre o tabagism o e a pancreatite crônica. O tabagism o leva a um aum ento da suscetibilidade à auto-

QUADRO 3 1 3 .5 Insuficiência pancreática exócrina: sistema de classificação TIGAR-0 Tóxico-metabólica

Autoimunes

Alcoólica

Pancreatite autoim une isolada

Tabagismo

Pancreatite autoim une associada à síndrom e de Sjõgren

Hipercalcemia Hiperlipidem ia

Doença intestinal inflam atória

Insuficiência renal crônica

Cirrose biliar primária

Medicações - abuso de fenacetina Toxinas - com postos de organotina (p. ex., DBTC)

Idiopáticas Início precoce

Pancreatite aguda recorrente e grave Pós-necrótica (pancreatite aguda grave) Pancreatite aguda recorrente Doenças vasculares/isquem ia Pós-irradiação

Obstrutivas

Início tardio

Pâncreas dividido (pâncreas bífido)

Tropical

Distúrbios do esfincter de Oddi (controverso)

Genéticas Pancreatite hereditária

Obstrução ductal (p. ex., tum or)

Tripsinogênio catiônico

Cistos da parede duodenal pré-am pulares

PRSS, p rs s 2 M utações de CFTR

Cicatrizes pós-traum áticas do dueto pancreático

Mutações de SPINK1 Nota: DBTC, cloridrato de dibutilina; TIGAR-0, pancreatite aguda grave tóxico-metabólica, idio­ pática, genética, autoimune, recorrente e, obstrutiva.

digestão pancreática e predispõe a u m a desregulação da função do CFTR das células duetais. T ornou-se cada vez m ais aparente que o tabagism o constitui um fator de risco independente e dependente de dose para a pancreatite crônica e a pancreatite aguda recorrente. O tabagism o está claram ente associado à progressão da doença na p an ­ creatite crônica idiopática de início tardio e a um aum ento da gravi­ dade da doença na pancreatite crônica induzida p or álcool. A caracterização recente das células estreladas pancreáticas (CEP) contribuiu para a com preensão das respostas celulares subja­ centes ao desenvolvim ento da pancreatite crônica. Especificam ente, acredita-se que as CEP d esem penham um papel na m anutenção da arquitetura pancreática norm al, que pode se desviar para a fibrogêne­ se no caso da pancreatite crônica. A hipótese do evento de p ancreati­ te aguda sentinela (SAPE) descreve u niform em ente os eventos na p a­ togenia da pancreatite crônica. A credita-se que o álcool ou estím ulo adicional levem à destruição m ediada p o r m etaloproteinase da m a­ triz do colágeno norm al presente no parênquim a pancreático, p e r­ m itindo, posteriorm ente, a rem odelam ento pancreática. As citocinas proinfiam atórias, o fator de necrose tum oral (TNF), interleucina 1 (IL-1) e a interleucina 6 (IL-6), bem com o com plexos oxidantes, são capazes de induzir a atividade das CEP, com síntese subsequente de novo colágeno. Além de serem estim uladas p o r citocinas, oxidantes ou fatores de crescim ento, as CEP tam bém possuem vias autócrinas autoativadoras m ediadas pelo fator de crescim ento transform ador (3 (TGF-(3), o que pode explicar a progressão da doença na pancreatite crônica, m esm o após a rem oção dos estím ulos nocivos.

■ CONSIDERAÇÕES ETIOLÓGICAS Entre os adultos nos EUA, o alcoolism o é a causa m ais com um de pancreatite crônica clinicam ente evidente, enquanto a fibrose císti­ ca é a causa m ais freqüente em crianças. Em até 25% dos adultos nos EUA com pancreatite crônica, a causa não é conhecida, sendo tais casos rotulados com o p a n crea tite crônica idiopática. Investiga­ ções recentes indicaram que até 15% dos pacientes com pancreatite idiopática podem ter um a pancreatite devida a defeitos genéticos (Q uadro 313.5).

2643 í

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

W hitcom b e colaboradores estudaram várias grandes fam ílias com pancreatite crônica hereditária e conseguiram identificar um defeito genético que afeta o gene que codifica o tripsinogênio. Foram descritos tam bém vários defeitos adicionais desse gene. O defeito im pede a destruição do tripsinogênio e perm ite que seja resistente ao efeito do inibidor da tripsina, torne-se espontaneam ente ativado e perm aneça ativado. Foi aventada a hipótese de que essa ativação contínua das enzim as digestivas dentro da glândula resulta em lesão aguda e, p or fim, pancreatite crônica. Esse grupo de pesquisadores tam bém relatou que outra form a de pancreatite crônica hereditária tende a se m anifestar mais tarde durante a vida, exibe predom inância fem inina e, com frequência leva à pancreatite crônica. Vários outros grupos de pesquisadores docum entaram m utações de CFTR. Este gene funciona com o um canal do cloreto regulado pelo AM P cíclico. Nos pacientes com fibrose cística, a alta concentração de m acrom oléculas pode bloquear os duetos pancreáticos. No entanto, deve ser reconhecido que existe m uitíssim a heterogeneidade na re ­ lação com o defeito do gene para C FTR. Mais de 1.000 hipotéticas m utações do gene para CFTR já foram identificadas. As tentativas de elucidar a relação entre o genótipo e as manifestações pancreáticas fo­ ram dificultadas pelo núm ero de mutações. A capacidade de detectar m utações de CFTR deu origem ao reconhecim ento de que o espectro clínico da doença é mais amplo do que se adm itia previam ente. Dois estudos recentes esclareceram a associação entre as m utações do gene para CF TR e outra form a m onossintom ática de fibrose cística (isto é, pancreatite crônica). Estim a-se que, nos pacientes com pancreatite idiopática, a frequência de um a única m utação de C F TR seja 11 vezes m aior que a frequência esperada e que a frequência de dois alelos m u ­ tantes seja 80 vezes m aior que a frequência esperada. Nesses estudos, os pacientes eram adultos quando foi feito o diagnóstico de pancrea­ tite; nenhum deles apresentava qualquer evidência clínica de doença pulm onar, e os resultados do teste do suor não eram diagnósticos de fibrose cística. A prevalência de tais m utações é obscura, e certam en­ te será necessária a realização de estudos adicionais. Além disso, as implicações terapêuticas e prognósticas desses achados no que con­ cerne ao tratam ento da pancreatite ainda não foram determ inadas. É necessário um acom panham ento a longo prazo dos pacientes afe­ tados. As m utações de C FTR são com uns na população geral. A inda não foi esclarecido se apenas a m utação de C FTR pode dar origem a um a pancreatite com o doença autossôm ica recessiva. Um estudo re­ cente avaliou 39 pacientes com pancreatite crônica idiopática a fim de determ inar o risco associado a essas m utações. Os pacientes com duas m utações C FTR (heterozigotos com postos) dem onstraram a função de CFTR em um nível entre aquele observado na fibrose cística típ i­ ca e os portadores de fibrose cística, tendo evidenciado um aum ento de 40 vezes o risco de pancreatite. A presença de m utação de N 3 4 S SPIN K1 eleva o risco em 20 vezes. A com binação de duas m utações de CFTR e um a m utação de N 3 4 S SP IN K 1 aum enta o risco de p a n ­ creatite em 900 vezes. O Q uadro 313-5 lista as causas reconhecidas de pancreatite crônica e insuficiência exócrina pancreática.

■ PANCREATITE AUTOIMUNE (QUADRO 313.6) A pancreatite autoim une (PAI) é um distúrbio incom um de suposta causa autoim une, com achados laboratoriais, histológicos e m orfoló­ gicos característicos. A PAI foi descrita com o distúrbio pancreático prim ário; entretanto, está tam bém associada a outros distúrbios de suposta etiologia autoim une, incluindo colangite esclerosante p ri­ m ária, esclerose biliar prim ária, artrite reum atoide, síndrom e de Sjõ­ gren, colite ulcerativa, adenopatia m ediastinal, tireiodite autoim une, nefrite tubulointersticial e fibrose retroperitoneal. O correm sintom as leves, habitualm ente dor abdom inal, porém os ataques de pancreatite aguda são raros. Além disso, a PAI constitui um a causa com um de pancreatite recorrente idiopática. Nos Estados U nidos, 50 a 75% dos pacientes com PAI apresentam icterícia obstrutiva. Além disso, pode ocorrer perda de peso e início recente de dia­ betes. É com um a observação de um padrão obstrutivo nas provas de função hepática (isto é, nível sérico d esproporcionalm ente ele­ vado de fosfatase alcalina e elevação m ín im a dos níveis séricos de

2644

QUADRO 313.6 autoimune (PAI)

Características clínicas da pancreatite

• Sintomas leves, habitualm ente dor abdom inal, porém sem ataques freqüentes de pancreatite, que são incomuns • Manifestação com icterícia obstrutiva • Tumefação difusa e aumento de volume do pâncreas, especialm ente da cabeça, com este último sim ulando um carcinom a de pâncreas • Estreitamento difuso e irregular do dueto pancreático na CPRE • Níveis aumentados das gam aglobulinas séricas, especialm ente a lgG4 • Presença de outros autoanticorpos (AAN), fator reum atoide (FR) • Pode ocorrer com outras doenças autoim unes. síndrom e de Sjõgren, colangite esclerosante prim ária, colite ulcerativa. artrite reum atoide • Alterações do dueto biliar extrapancreático, com o estreitam ento do colédoco e dos duetos intra-hepáticos • Ausência de calcificações ou cistos pancreáticos • As biópsias pancreáticas revelam extensa fibrose e infiltração linfoplasm acítica • Os corticosteroides são efetivos no alívio dos sintomas, reduzindo o tamanho do pâncreas e revertendo as alterações histopatológicas • Dois terços dos pacientes apresentam icterícia obstrutiva ou “ m assa” na cabeça do pâncreas, sim ulando um carcinom a

am inotransferases). Os níveis séricos elevados de im unoglobulina G4 (IgG4) fornecem um m arcador p ara a doença, particularm ente em populações ocidentais. N orm alm ente, a IgG4 sérica representa apenas 5 a 6% da IgG4 total em pacientes sadios, porém exibe um a elevação de pelo m enos duas vezes em com paração com 135 m g/dL naqueles com PAI. A TC revela anorm alidades na m aioria dos p a ­ cientes, incluindo aum ento difuso, aum ento focal e aum ento distinto da cabeça do pâncreas. A CPRE ou a CPRM revelam estreitam entos do dueto biliar em m ais de um terço dos pacientes com PAI; podem consistir em estenoses do dueto colédoco, dueto biliar intra-hepático ou dueto biliar proxim al, acom panhadas de estreitam ento do dueto biliar pancreático. Essa condição foi denom inada colangite autoim u­ ne. Os achados histológicos característicos consistem em infiltrados linfbplasm ocíticos extensos, com fibrose densa ao redor dos duetos pancreáticos, bem com o infiltração linfoplasm ocítica, resultando em flebite obliterativa. Os critérios da Clínica Mayo indicam que a. PAI pode ser diagnosticada com pelo m enos um a de três anorm alidades: ( 1 ) histologia diagnostica; (2 ) achados característicos na TC e na pancreatografia, com binados com níveis elevados de IgG4; e (3) res­ posta à terapia com glicocorticoides, com m elhora das m anifestações pancreáticas e extrapancreáticas. Os glicocorticoides d em onstraram ser eficazes no alívio dos sin­ tom as, dim inuindo o tam anho do pâncreas e revertendo as m anifes­ tações histopatológicas em pacientes com PAI. Os pacientes podem ter um a resposta notável à terapia com glicocorticoides dentro de um período de duas a quatro sem anas. Em geral, a prednisona é adm inis­ trada em um a dose inicial de 40 m g/dia, d urante quatro sem anas, se­ guida de redução gradual da dose diária em 5 m g/sem ana, com base na m onitoração dos parâm etros clínicos. Os parâm etros a seguir in ­ cluem alívio dos sintom as, m udanças seriadas nas im agens abdom i­ nais do pâncreas e dos duetos biliares, dim inuição dos níveis séricos de -y-globulina e IgG4 e m elhora nas provas de função hepática. Uma resposta insatisfatória aos glicocorticoides du ran te um p eríodo de duas a quatro sem anas deve levantar a suspeita de câncer pancreático ou de outras form as de pancreatite crônica. Na m aioria dos relatos, 50 a 70% dos pacientes resp o n d eram aos glicocorticoides, porém cerca de 25% necessitaram de um segundo ciclo de tratam ento, ao passo que, em um núm ero m enor, houve necessidade de tratam ento de m anutenção com prednisona, em um a dose de 5-10 m g/dia. Os pacientes com estenoses do d ueto biliar têm m enos tendência a ter um a resposta sustentada aos glicocorticoides e podem exigir terapia im unossupressora com azatioprina ou 6-m ercaptopurina.

Manifestações clínicas da pancreatite crônica

Pancreatites Aguda e Crônica

Os pacientes com pancreatite crônica procuram assistência m édica predom inantem ente devido a dois sintom as: dor abdom inal ou m á digestão e perda de peso. A dor abdom inal pode ser m uito variável na sua localização, intensidade e frequência. A dor pode ser constante ou interm itente, com intervalos indolores freqüentes. A ingestão de alim entos pode exacerbar a dor, dando origem ao tem or de com er com conseqüente redução ponderai. O espectro da d or abdom inal varia de leve a bastante intensa, sendo a dependência em relação aos narcóticos um a conseqüência freqüente. A m á digestão m anifesta-se com o diarréia crônica, esteatorreia, p erda de peso e fadiga. Os pacientes com dor abdom inal crônica podem ou não progredir para m á digestão, e cerca de 20% deles se apresentam com sintom as de m á digestão sem história de dor abdom inal. Os pacientes com pancrea­ tite crônica com portam m orbidade e m ortalidade significativas, bem com o utilizam consideráveis quantidades de recursos sociais. Apesar da esteatorreia, as deficiências clinicam ente evidentes de vitam inas lipossolúveis são extrem am ente incom uns. Os achados físicos nesses pacientes costum am ser pouco im pressionantes, razão pela qual exis­ te um a disparidade entre a intensidade da dor abdom inal e os sinais físicos, que consistem habitualm ente em algum a hipersensibilidade leve. Diferente da pancreatite aguda, os níveis séricos de am ilase e de lipase em geral não estão acentuadam ente elevados n a pancreatite crônica. A elevação dos níveis séricos de bilirrubina e de fosfatase al­ calina pode indicar colestase secundária à estenose do colédoco cau­ sada pela inflam ação crônica. M uitos pacientes apresentam alteração da tolerância à glicose, com níveis elevados de glicem ia em jejum . O exame diagnóstico com m elhor sensibilidade e especificidade é o teste de estim ulação h orm onal que utiliza secretina. O teste torna-se anorm al quando houver perda de > 60% da função exócrina do pâncreas. Isso se correlaciona habitualm ente bem com o início da d or abdom inal crônica. Em estudos prelim inares, cerca de 40% dos pacientes com pancreatite crônica tin h am m á absorção de cobalam i­ na (vitam ina B]2). Essa m á absorção pode ser corrigida pela a d m i­ nistração de enzim as pancreáticas orais. A elastase-1 fecal e a bióp­ sia do intestino delgado m ostram -se úteis na avaliação de pacientes com suspeita de esteatorreia pancreática. O nível de elastase fecal está anorm al, enquanto a histologia do intestino delgado apresenta-se norm al nesses pacientes. A dim inuição do nível de elastase fecal para < 1 0 0 m g por gram a de fezes sugere fortem ente a presença de grave insuficiência pancreática exócrina. C om o uso de técnicas radiográficas (Fig. 313.4), é possível m os­ trar que as calcificações difusas identificadas na radiografia simples do abdom e indicam habitualm ente um a lesão significativa do p â n ­ creas. Em bora o álcool seja, sem dúvida algum a, a causa mais com um de calcificação pancreática, essas calcificações tam bém podem ser observadas na pancreatite hereditária, na pancreatite pós-traum ática, na pancreatite hipercalcêm ica, em tum ores de células das ilhotas, na pancreatite crônica idiopática e na pancreatite tropical. A ultrasso­ nografia, a TC e a CPRM do abdom e ajudam enorm em ente a estabe­ lecer o diagnóstico de doença pancreática (Fig. 313.4). Além de ex­ cluir a possibilidade de pseudocisto e câncer pancreático, a TC p oder revelar calcificação, duetos dilatados e pâncreas atrófico. A CPRM proporciona um a visão direta do dueto pancreático e, na atualidade, constitui o procedim ento diagnóstico de escolha. O papel da u ltras­ sonografia endoscópica (USE) no diagnóstico da pancreatite crônica em fase inicial ainda está sendo definido. Foram descritas nove ca­ racterísticas ao todo da pancreatite crônica na ultrassonografia e n ­ doscópica. A presença de cinco ou m ais características é considerada diagnostica de pancreatite crônica. A USE com plem enta as provas de função pancreática, e um a com binação de um a prova funcional com estim ulação horm onal e USE constitui um a m odalidade para avaliar a m orfologia do dueto pancreático, a arquitetura do parênquim a e a função secretora para a presença ou extensão da pancreatite crônica (Cap. 312). Há controvérsias quanto ao fato de a USE isoladam ente

C Figu ra 3 1 3 .4 A. Pancreatite crônica e cálculos pancreáticos: TC. Nesta TC real­ çada por contraste do abdome, há evidências de pâncreas atrófico com múltiplas calcificações e cálculos no parênquima e dilatação do dueto pancreático (seta). B. Nesta TC contrastada do abdome, há evidências de pâncreas atrófico com múlti­ plas calcificações (setas). Observe o dueto pancreático acentuadamente dilatado, visualizado neste corte através do corpo e da cauda (setas abertas). C. Pancre­ atite crônica na CPRM: Dilatação do dueto com defeitos de enchimento. A RM contrastada com gadolínio/CPRM revela um dueto pancreático dilatado (seta) na pancreatite crônica, com múltiplos defeitos de enchimento sugestivos de cálculos no dueto pancreático. (A, C, cortesia do Dr. KJ Mortele, Brigham and Women's Hospital; com autorização.)

2645

QUADRO 313 7

compf|C!*Çõ®s ^ pancreatite crônica

Adicção de narcóticos

Sangram ento gastrintestinal

A lte ra ç ã o da tolerância à glicose

Icterícia

Gastroparesia

Colangite e/ou cirrose biliar

Má absorção de cobalam ina

Necrose da gordura subcutânea

Retinopatia não diabética

Dor óssea

Derrames com alto conteúdo de amilase

Câncer pancreático

ser capaz ou não de detectar a pancreatite crônica não calcificada em estágio inicial com o m esm o grau de acurácia da prova de estim ula­ ção horm onal. Os dados disponíveis com parando essas m odalidades indicaram que a USE n ão é u m exam e sensível o suficiente para a d e ­ tecção de pancreatite crônica em sua fase inicial (Cap. 312), p odendo m o strar características positivas em pacientes que apresentam d is­ pepsia ou até m esm o em controles norm ais. Todavia, dados recentes sugerem que a USE pode ser com binada com a prova de função p a n ­ creática endoscópica (USE-PFPe) durante um a endoscopia para tria ­ gem de pancreatite crônica em pacientes com dor abdom inal crônica.

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

Complicações da pancreatite crônica As com plicações da pancreatite crônica são m ultiform es e estão re­ lacionadas no Q uadro 313.7. Em bora a m aioria dos pacientes tenha com prom etim ento da tolerância à glicose, a cetoacidose diabética e o com a são incom uns. De form a sem elhante, a lesão de órgãos-alvo (retinopatia, neuropatia, nefropatia) tam bém é incom um . A retinopa­ tia não diabética pode ser devida à deficiência de vitam ina A e/ou de zinco. Pode ocorrer sangram ento gastrintestinal em conseqüência de ulceração péptica, gastrite, pseudocisto causando erosão no duodeno ou ruptura de varizes secundariam ente à trom bose da veia esplênica, devido à inflam ação crônica da cauda do pâncreas. Podem ocorrer icterícia, colestase e cirrose biliar em virtude da reação inflam a­ tória crônica ao redor da porção intrapancreática do colédoco. V in­ te anos após o diagnóstico de pancreatite crônica calcificada, o risco cumulativo de carcinom a pancreático é de 4%. Os pacientes com pan­ creatite hereditária correm risco dez vezes m aior de câncer pancreático.

TRATAMENTO

Pancreatite crônica

O tratam ento da esteatorreia com enzim as pancreáticas é direto, em bora a sua correção com pleta seja incom um . A terapia enzim á­ tica controla habitualm ente a diarréia e restaura a absorção das gorduras até um nível aceitável e produz ganho de peso. Por con­ seguinte, as enzim as pancreáticas tornaram -se a base da terapia pancreática. No tratam ento da esteatorreia, é im portante utilizar um a form ulação pancreática potente, capaz de fornecer lipase em quantidade suficiente ao duodeno para corrigir a m á digestão e dim inuir a esteatorreia (Q uadro 313.8), Em um a tentativa de p a ­ d ronizar a atividade, a potência e a biodisponibilidade das enzi­ m as, o Food and D rug A dm inistration (FDA) exigiu que todas as enzim as pancreáticas usadas com o m edicam entos nos Estados U nidos obtenham um a New D rug A pplication (NDA) até abril de 2008. O Q uadro 313.8 fornece um a lista das form ulações utiliza­ das com frequência, porém a disponibilidade baseia-se na ade­ são ao m andato do FDA. D ados recentes sugerem que podem ser necessárias doses de até 80.000 a 100.000 unidades de lipase por refeição para norm alizar os parâm etros nutricionais em pacientes desnutridos com pancreatite crônica. O controle da d or nos pacientes com pancreatite crônica é problem ático. M etanálises recentes não d em onstraram qualquer benefício consistente da terapia com enzim as para reduzir a dor

2646

na pancreatite crônica. Em alguns pacientes com pancreatite crô­ nica idiopática, os preparados enzim áticos convencionais, sem revestim ento entérico, contendo altas concentrações de serina proteases podem aliviar a dor ou o desconforto abdom inais leves. O alívio da dor obtido nesses pacientes pode ser devido, na reali­ dade, a um a m elhora na dispepsia decorrente da m á digestão. O Q uadro 313.8 fornece um a lista dos preparados de enzim as p a n ­ creáticas utilizados com frequência nos Estados Unidos. O estresse oxidativo tam bém foi im plicado na físiopatologia da dor da pancreatite crônica. Um estudo prospectivo random iza­ do recentem ente conduzido na Índia m ostrou o benefício da tera­ pia antioxidante na redução da d or em pacientes com pancreatite crônica leve. A gastroparesia tam bém é m uito com um em pacien­ tes com pancreatite crônica. É im p o rtan te reconhecer esse fato, visto que o tratam ento com enzim as pode falhar sim plesm ente porque a gastroparesia im pede o aporte apropriado das enzim as na parte superior do intestino, onde elas podem atuar p or m eio de um processo de inibição p or retroalim entação. Nos pacientes com pancreatite crônica dolorosa, é im portante avaliar o esvazia­ m ento gástrico e, se esse esvaziam ento for retardado, efetuar um esvaziam ento apropriado com agentes pró-cinéticos. Em tais cir­ cunstâncias, é mais provável que a terapia enzim ática venha a ser bem -sucedida. O tratam ento endoscópico da d or pancreática crônica pode envolver esfincterotom ia, colocação de endoprótese {stent), extra­ ção dos cálculos e drenagem de pseudocisto pancreático. A tera­ pia dirigida ao dueto pancreático pode parecer m ais apropriada na vigência de um estreitam ento dom inante, se um cálculo ductal resultou em obstrução. O uso de sten t endoscópico para pacientes com dor crônica, porém sem estenose dom inante, não foi subm e­ tido a qualquer estudo clínico controlado. Na atualidade, sabe-se que podem ocorrer com plicações significativas em conseqüência do uso de ste n t (isto é, sangram ento, colangite, m igração e o b stru ­ ção do stent). Todas essas com plicações podem resultar em p a n ­ creatite. É im portante assinalar que a lesão do dueto pancreático e do parênquim a pancreático pode ocorrer após colocação de stent. Em pacientes com doença dos grandes duetos, habitualm ente de­ vido à pancreatite crônica induzida p o r álcool, a descom pressão ductal tem sido o tratam en to de escolha. E ntre esses pacientes, 80% parecem obter alívio im ediato; entretanto, no final de três anos, m etade sofre recidiva da dor. Dois estudos clínicos prospectivos random izados, com parando a terapia endoscópica com o tratam ento cirúrgico para a pancreatite crônica, dem onstraram que o tratam ento cirúrgico é superior à endoscopia para aliviar a dor e m elhorar a qualidade de vida em pacientes selecionados com dilatação de duetos e d o r abdom inal. Isso sugere a necessi­ dade de considerar um a intervenção cirúrgica para pacientes com pancreatite crônica que apresentam duetos dilatados e dor. O p a ­ pel da colocação pré-operatória de ste n t antes da cirurgia com o preditor de resposta ainda não foi comprovado. Um procedim ento de W hipple, bem com o a pancreatectom ia total e o transplante de células das ilhotas autólogas têm sido u ti­ lizados em pacientes selecionados com pancreatite crônica e dor abdom inal refratária à terapia convencional. Os pacientes que ob­ tiveram m aior beneficio da pancreatectom ia total tinham pancre­ atite crônica sem cirurgia pancreática prévia nem evidências de insuficiência das células das ilhotas. O papel desse procedim ento ainda está totalm ente definido, m as pode ser um a opção com o em lugar da cirurgia de descom pressão ductal ou da ressecção pancreática em pacientes com doença dolorosa e refratária dos pequenos duetos, p articularm ente tendo em vista que os proce­ dim entos cirúrgicos padronizados tendem a d im inuir a produção de células das ilhotas. N ão foi dem o n strad o que o bloqueio do plexo celíaco possa proporcionar alívio prolongado da dor.

QUADRO 313.8

Preparados de enzim as pancreáticas utilizados com frequência Lipase*

Protease*

Amilase*

Ultrase

4 500

25.000

20.000

Ultrase 12

12.000

39.000

39.000

Ultrase 18

18.000

58.500

58.500

Ultrase 20

20.000

65.000

65.000

| Preparados enzimáticos

Fabricante, localização

>

Com revestimento entérico (RE) Ultrase

Axcan Pharma, Birm ingham, AL

[Microesferas de RE em cápsulas]

Creon

Solvay Pharmaceutics, M arietta, GA

[Cápsulas de liberação prolongada contendo esferas de RE] Creon 6

6.000

19.000

30.000

Creon 12

12.000

38.000

60.000

Creon 24

24.000

76.000

120.000

Pancrease MT 4

4.000

12.000

12.000

Pancrease MT 10

10.000

30.000

30 000

Pancrease MT 16

16.000

48.000

48.000

Pancrease MT 20

20.000

44.000

56.000

8.000

45.000

40.000

Pancrease

Ortho-M cNeil Pharmaceutics, Riritan. NJ

[M icrocom prim idos de RE em cápsula]

Digestive Care, Inc.. Bethlelem, PA

[M icroesferas de RE (tamponadas) em cápsula de liberação prolongada] Pancreacarb MS-8

I

Sem revestimento entérico Viokase

Axcan Scandipharm, Birm ingham, AL

(Pancrelipase, USP), Comprimidos, Pó Viokase 8

8.000

30 000

30.000

Viokase 16

16.000

60.000

60.000

Viokase Powder: Lactose, cloreto de sódio, 0.7 g cada (1/4 colher de chá)

16.800

70.000

70.000

Kuzyme/Ku-trase

Pancreatites Aguda e Crônica

Pancreacarb

UCB Inc., Rochester, NY

Ku-zyme

1.200

15.000

15.000

Kutrase

1.200

30.000

30.000

*United States Pharmacopeia (USP), unidades por comprimidos ou cápsula. Nota: O FDA ordenou que todos os fabricantes de enzimas se submetam às new drug applications (NDA) para todos os produtos de extratos pancreáticos após revisão dos dados que mostraram variações substanciais entre os produtos comercializados. Numerosos fabricantes estão com pesquisas em andamento procurando a aprovação do FDA para o tratamento da insuficiência pancreática exócrina (IPE) devido á fibrose cística (FC) ou outras condições nas novas diretrizes para essa classe de fármacos (www.fda.gov).

■ PANCREATITE HEREDITÁRIA A pancreatite hereditária é um a doença rara sem elhante à pancreatite crônica, exceto pela idade m ais baixa po r ocasião do início e pela evi­ dência de fatores hereditários (envolvendo um gene autossôm ico d o ­ m inante com penetrância incom pleta). U m a busca genôm ica am pla utilizando a análise da acoplagem genética identificou o gene da p a n ­ creatite hereditária no crom ossom o 7. As m utações nos códons dos íons 29 (éxon 2) e 122 (éxon 3) do gene do tripsinogênio catiônico causam form as autossôm icas dom inantes de pancreatite hereditária. As m utações no códon 22 dão origem a um a substituição da arginina correspondente por outro am inoácido, habitualm ente a histidina. Essa substituição, quando ocorre, elim ina o local de autodestruição da tripsina à prova de falhas necessário para elim inar a tripsina ati­ vada prem aturam ente dentro da célula acinar. Esses pacientes sofrem ataques recorrentes de d or abdom inal intensa que podem d urar des­ de uns poucos dias até algum as sem anas. Os níveis séricos de am ila­ se e lipase podem ficar elevados d urante os ataques agudos, porém geralm ente são norm ais. C om frequência, os pacientes desenvolvem

calcificação pancreática, diabetes m elito e esteatorreia; além disso, dem onstram m aior incidência de carcinom a pancreático, podendo a incidência cum ulativa ser de até 40% p o r volta dos 70 anos de idade. U m recente estudo da história natural da pancreatite hereditária em mais de 200 pacientes na França relatou que a d or abdom inal com e­ çou na infância, aos 10 anos de idade, a esteatorreia apareceu aos 29 anos de idade, o diabetes, aos 38 anos, e o carcinom a pancreático, aos 55 anos. Esses pacientes frequentem ente necessitam de descom pres­ são ductal cirúrgica para obter alívio da dor. As queixas abdom inais em parentes de pacientes com pancreatite hereditária deve despertar a suspeita de doença pancreática.

Mutações no gene do inibidor da tripsina secretória pancreática (PSTI) O PSTI, ou SPINK1, é um peptídio com 56 am inoácidos que inibe especificam ente a tripsina p or bloquear fisicam ente seu local ativo. SPINK1 atua com o a prim eira linha de defesa contra o pepsinogênio ativado prem aturam ente na célula acinar. Recentem ente, foi m ostra­

2647

do que a frequência de m utações de SPINK1 nos pacientes com p a n ­ creatite crônica idiopática é grandem ente aum entada, sugerindo que essas m utações podem estar associadas à pancreatite.

arborização) pode ser confundida com o rep resen tan d o um dueto pancreático principal obstruído, secundário a um a lesão expansiva.

■ TUMORES ENDÓCRINOS PANCREÁTICOS

Na m acroam ilasem ia, a am ilase circula no sangue na form a de um polím ero excessivamente grande para ser excretado facilm ente pelos rins. Os pacientes com essa condição dem onstram um valor sérico elevado da amilase, baixo valor urinário dessa enzim a e relação C J Ccr de < 1%. A presença de m acroam ilase pode ser d o cu m entada pela crom atografia do soro. A prevalência de m acroam ilasem ia é de 1,5% na população geral de adultos não alcoolistas hospitalizados. H abitualm ente, a m acroam ilasem ia constitui um achado incidental, não estando relacionada com um a doença do pâncreas ou de outros órgãos. A m acrolipasem ia já foi docum entada em poucos pacientes com cirrose ou linfom a não H odgkin. Nesses pacientes, o pâncreas pare­ ce norm al à ultrassonografia e TC. Foi m ostrado que a lipase estava com binada com a im unoglobulina A. Assim, a possibilidade tanto de m acroam ilasem ia quanto de m acrolipasem ia deve ser aventada nos pacientes com níveis sanguíneos elevados dessas enzim as.

■ MACROAMILASEMIA Os tum ores endócrinos pancreáticos são abordados no C apítulo 350.

OUTRAS CONDIÇÕES ■ PÂNCREAS ANULAR

Distúrbios do Sistema Gastrintestinal 2648

Q uando o prim órdio pancreático ventral deixa de m igrar co rre ta ­ m ente para entrar em contato com o p rim órdio dorsal, o resultado pode ser um anel de tecido pancreático que circunda o duodeno. Esse pâncreas anular pode acarretar obstrução intestinal no recém -nasci­ do ou no adulto. Os sintom as de plenitude pós-prandial, d or epigás­ trica, náuseas e vôm itos podem ocorrer durante vários anos antes de ser aventado esse diagnóstico. Os achados radiográficos são a dilata­ ção sim étrica do duodeno proxim al com proem inência dos recessos em cada lado da faixa anular, apagam ento porém sem destruição da m ucosa duodenal, acentuação dos achados na posição oblíqua a n ­ terio r direita e ausência de m odificação nos exam es repetidos. O diagnóstico diferencial deve ser feito com m em branas duodenais, tum ores do pâncreas ou duodeno, úlcera péptica pós-bulbar, ente­ rite regional e aderências. Os pacientes com pâncreas anular exibem m aior incidência de pancreatite e de úlcera péptica. Por causa dessas e de outras com plicações potenciais, o tratam ento deve ser cirúrgico m esm o quando a condição esteve presente p or vários anos. A duodenojejunostom ia retrocólica constitui o procedim ento de escolha, porém alguns cirurgiões defendem um a gastrectom ia à Billroth II, gastroenterostom ia e vagotomia.

■ PÂNCREAS DIVIDIDO (PÂNCREAS BÍFIDO) O pâncreas dividido (pâncreas bífido) ocorre quando os prim órdios pancreáticos em brionários ventral e dorsal não se fundem , de form a que a drenagem pancreática é em preendida principalm ente po r meio da papila acessória. Ele é a variante anatôm ica congênita m ais co­ m um do pâncreas hum ano. Evidências atuais indicam que essa ano­ m alia não predispõe ao surgim ento de pancreatite na grande m aioria dos pacientes acom etidos. E ntretanto, a com binação de pâncreas dividido (pâncreas bífido) e de um pequeno orifício acessório pode resultar em obstrução do dueto dorsal. O desafio consiste em iden­ tificar esse subgrupo de pacientes com patologia no dueto dorsal. A canulação do dueto dorsal p or CPRE não é realizada tão facilm ente quanto à canulação do dueto ventral. Os pacientes com pancreatite e pâncreas dividido (pâncreas bífido) dem o n strad o p o r CPRM ou CPRE devem ser tratados com m edidas conservadoras. Em m uitos desses pacientes, a pancreatite é idiopática e não está relacionada ao pâncreas bífido. A intervenção endoscópica ou cirúrgica só está indicada se houver recidiva da pancreatite, e se não for identificada nenhum a outra causa. Se for possível dem onstrar um a dilatação p ro­ nunciada do dueto dorsal, deve-se efetuar um a descom pressão ductal cirúrgica. E preciso ressaltar que a aparência do pâncreas bífido na CPRE (isto é, um dueto ventral de pequeno calibre com padrão de

A g r a d e c im e n t o s

Este capítulo representa uma versão revisada do capitulo do Dr. Norton ). Greenberger e Dr. Phillip P. Toskes que estava nas edições precedentes do Harrison.

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PARTE XV Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes SEÇA01

0 Sistema Imune na Saúde e na Doença

e40 Atlas das Síndromes Vasculíticas

314

Introdução ao Sistema Im une............................................... 2650

327

315

Complexo de Histocompatibilidade Principal...................... 2685

328

Policondrite Recidivante........................................................ 2802

Doenças de Imunodeficiências Primárias............................. 2695

329

Sarcoidose.............................................................................. 2805

330

Febre Familiar do Mediterrâneo e Outras Febres Hereditárias Recorrentes........................................... 2814

316

e39 Imunodeficiências Primárias (ou Secundárias) Associadas a Outras Doenças

SEÇAO2 317

Alergias, Anafilaxia e Mastocitose S istêm ica...................... 2707

318

Autoimunidade e Doenças Autoim unes............................... 2719

319

Lúpus Eritematoso S istê m ico ................................................ 2724

320

Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídio.................................. 2736

321

Artrite Reum atoide................................................................. 2738

322

Febre Reumática Aguda............. ............................................. 2752

323

Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) e Distúrbios Relacionados............................................................................. 2757

324 Síndrome de Sjõgren............................................................... 2770 325 Espondiloartrites...................................................................... 2774 326 Síndromes de Vasculite........................................................... 2785

Síndrome de Behçet............................................................... 2801

SEÇÃO 3

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

331

Abordagem aos Distúrbios Articulares e Muscuioesqueléticos................................................................2818

332

Osteoartrite............................................................................... 2828

333

Gota e Outras Artropatias Associadas a Cristais................. 2837

334

Artrite Infecciosa...................................................................... 2842

335

Fibromialgia............................................................................. 2849

336

Artrite Associada à Doença Sistêmica e Outras Artrites . . . 2852

337

Distúrbios Periarticulares das Extremidades...................... 2860

SEÇÃ01

O Sistema Imune na Saúde e na Doença

CAPÍTULO

314

Introdução ao Sistema Imune Barton F. Haynes Kelly A. Soderberg Anthony S. Fauci ■ DEFINIÇÕES

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2650

• S istem a im u n e a d aptativo - sistem a de respostas im unes de evo­ lução recente m ediado pelos linfócitos T e B. As respostas im u ­ nes por essas células baseiam -se no reconhecim ento de antígenos específicos p or receptores clonotípicos, pro d u to s de genes que sofrem rearranjo durante o desenvolvim ento e no decorrer da vida do organism o. O utras células do sistem a im une adaptativo incluem vários tipos de células apresentadoras de antígeno. • A n tico rp o s - m oléculas produzidas pelas células B codificadas p o r genes que sofrem rearranjo d urante o desenvolvim ento da célula B, consistindo em cadeias pesadas e leves de im unoglobu­ linas que, juntas, form am o com ponente central do receptor de antígeno da célula B. Os anticorpos podem ocorrer com o m olé­ culas de reconhecim ento de antígenos na superfície das células B ou com o m oléculas secretadas no plasm a e em outros líquidos corporais (Q uadro 314.13). • A ntígenos - m oléculas estranhas ou próprias reconhecidas pelos sistemas im unes adaptativo e inato, resultando na ativação das cé­ lulas imunes, ativação das células T e/ou produção de anticorpos pelas células B. • Peptídios a n tim icro b ianos - pequenos peptídios com m enos de 100 am inoácidos de tam an h o que são produzidos p o r células do sistem a im une inato e têm atividade anti-infecciosa (Q uadro 314.2). • A poptose - processo de m o rte celular p ro g ra m a d a pelo qual a si­ nalização p or m eio de vários “receptores de m orte” da superfí­ cie celular [p. ex., receptores do fator de necrose tum oral (TNF), CD95] leva a um a cascata de sinalização, que envolvem a ativa­ ção das m oléculas da fam ília das caspases com a conseqüente clivagem do DNA e m orte celular. A apoptose, que não leva à indução de inflam ação, deve ser distinguida da necrose celular, que determ ina a indução de respostas inflam atórias. • D oenças a u to im u n es - doenças com o o lúpus eritem atoso sis­ têm ico e a artrite reum atoide, nas quais as células do sistem a im une adaptativo, com o as células autorreativas T e B, se tornam superativas e produzem células T autorreativas e respostas por anticorpos. • D oenças a u to in fla m a tórias - distúrbios hereditários, com o as fe­ bres periódicas hereditárias (HPFs), caracterizadas pelos episó­ dios recorrentes de inflam ação severa e febre, devidos a m utações em regiões que controlam a resposta inflam atória inata, isto é, o inflam assom a (ver abaixo e Q u ad ro 314.6). Pacientes com HPFs tam bém apresentam erupções e inflam ações articulares e serosas e alguns podem apresentar sintom as neurológicos. D oenças autoinflam atórias são diferentes de doenças autoim unes, no que se refere à ausência de evidência de ativação das células im unes adaptativas, com o as células B autorreativas. • Receptor da célula B para o antígeno - complexo de m oléculas de superfície que se rearranjam durante o desenvolvim ento p ó s-n a­

tal da célula B, constituído de im unoglobulina de superfície (Ig) e das m oléculas associadas às cadeias a (3 de Ig que reconhecem o antígeno nom inal via regiões variáveis das cadeias leve e pesada da Ig, e sinalizam a diferenciação term inal da célula B para a p ro ­ dução de anticorpos antígeno-específicos (Fig. 314.8). • Linfócitos B - linfócitos derivados da m edula óssea ou equivalen­ tes da bursa que expressam im unoglobulinas de superfície (re­ ceptor de antígeno da célula B) e secretam anticorpos específicos após sua interação com antígenos (Figs. 314.2 e 314.6). • Classificação C D dos antígenos de diferenciação dos linfócitos h u ­ m anos - o desenvolvim ento da tecnologia de anticorpos m o n o ­ clonais levou à descoberta de grande núm ero de novas m olécu­ las de superfície dos leucócitos. Em 1982, foi realizado o First In te rn a tio n a l W orkshop on L e u k o c y te D iffere n tia tio n A n tig en s,

• •

•

•

•

•

•

para estabelecer um a nom enclatura das m oléculas de superfície celular dos leucócitos hum anos. A p a rtir desse e de outros sem i­ nários subsequentes sobre a diferenciação dos leucócitos, surgiu a classificação dos a g rupam entos de diferenciação (C D ) dos a n tí­ genos leucocitários (Q uadro 314.1). Q uim iocinas - m oléculas solúveis que direcionam e determ inam o m ovim ento de células im unes e as vias de circulação. C om plem ento - série de enzim as plasm áticas e proteínas efetoras em cascata cuja função é lisar patógenos e/ou m arcá-los com o al­ vos para serem fagocitados p o r neutrófilos e células da linhagem dos m onócitos/m acrófagos do sistem a reticuloendotelial (Fig. 314.5). M oléculas coestim uladoras - m oléculas de células apresentadoras de antígenos (com o B7-1 e B7-2 ou CD40) que levam à ativação das células T quando ligadas p or ligantes das células T ativadas (com o o ligante CD28 ou CD40) (Fig. 314.7). C itocinas - proteínas solúveis que interagem com receptores ce­ lulares específicos envolvidos na regulação do crescim ento e na ativação das células im unes, e que m edeiam as respostas inflam a­ tórias, e im unes norm ais e patológicas (Q u a d ro s 314.7, 314.9 e 314.10). Células dendríticas - células apresentadoras de antígeno das li­ nhagens m ieloide e/ou linfoide do sistem a im une adaptativo. As células dendríticas im aturas ou precursores de células d e n d rí­ ticas são com ponentes-chave do sistem a im une inato, visto que respondem às infecções p o r m eio da produção de altos níveis de citocinas. As células d endríticas são iniciadoras fundam entais da resposta im une inata m ediante a produção de citocinas, bem com o da resposta im une adaptativa p or m eio da apresentação de antígenos aos linfócitos T (Figs. 314.2 e 314.3, Q u ad ro 314.5). In fla m a sso m a - grandes complexos citoplasm áticos de proteínas intracelulares que ligam o reconhecim ento de produtos m icro bianos e o estresse celular à ativação proteolítica das citocinas inflam atórias interleucina (IL )-1(3 e IL-18. A ativação das m o ­ léculas do inflam assom a é o passo chave na resposta do sistema im une inato para o reconhecim ento intracelular de m icrorganis­ m os e outros sinais de perigo, nos estados patológico e saudável (Q uadro 314.6). Sistem a im u n e inato - sistem a antigo de reconhecim ento im une das células do hospedeiro que possuem receptores de reconheci­ m ento de padrões (PRR), codificados pela linhagem germinativa, os quais reconhecem os patógenos e desencadeiam um a varieda­ de de m ecanism os de elim inação dos patógenos. As células do sistema im une inato incluem os linfócitos natural killer (N K ), os m onócitos/m acrófagos, as células dendríticas, os neutrófilos, basófilos, eosinófilos, os m astócitos teciduais e as células epiteliais (Q uadros 314.2, 314.5 e 314.12).

■ INTRODUÇÃO O sistem a im une hum ano evoluiu durante m ilhões de anos, a p artir dos organism os invertebrados e vertebrados, para desenvolver m e ­ canism os de defesa sofisticados com o objetivo de proteger o hospe­ deiro contra m icrorganism os e seus fatores de virulência. O sistem a im une norm al tem três propriedades fundam entais: um repertório altam ente diverso de receptores de antígenos que possibilita 0 reco­ nhecim ento de um a variedade quase infinita de patógenos, m em ória im une para reativar respostas im unes rápidas e tolerância im unoló­ gica para evitar danos aos próprios tecidos norm ais. Dos invertebra­ dos, os seres hum anos herdaram 0 sistem a im u n e inato, um sistem a de defesa antigo que utiliza proteínas codificadas pela linhagem ger­

m inativa para reconhecer os patógenos. As células do sistem a im une inato, com o os macrófagos, as células dendríticas e os linfócitos NK, reconhecem padrões m oleculares associados a patógenos (PAMPs) altam ente conservados entre inúm eros m icrorganism os e utilizam um conjunto diverso de m oléculas receptoras do reconhecim ento de padrões (PRRs). Os com ponentes im portantes para o reconhecim en­ to dos m icrorganism os pelo sistem a im une inato são os seguintes: ( 1 ) reconhecim ento p o r m oléculas do hospedeiro codificadas pela linhagem germ inativa, (2 ) reconhecim ento dos fatores de virulência fundam entais dos m icrorganism os, m as não o reconhecim ento de m oléculas próprias, e (3) não reconhecim ento de m oléculas estra­ nhas ou de m icrorganism os benignos. Ao entrar em contato com p a ­ tógenos, os m acrófagos e as células NK podem destruir diretam ente os patógenos ou, em conjunto com as células dendríticas, ativar um a série de eventos que retardam a infecção e recrutam o braço m ais recentem ente desenvolvido do sistem a im une h um ano, o sistem a im u n e adaptativo.

A im unidade adaptativa é encontrada apenas nos vertebrados e baseia-se na geração de receptores de antígenos nos linfócitos T e B p or rearranjos de genes da linhagem germ inativa, de m odo que as cé­ lulas T ou B individuais expressam receptores de antígenos específi­ cos em sua superfície, capazes de reconhecer especificamente diversos antígenos dos incontáveis agentes infecciosos presentes no ambiente. Juntam ente com os m ecanism os de reconhecim ento específicos p ri­ m orosam ente sintonizados, que m antêm a tolerância (não reativida­ de) aos antígenos próprios, os linfócitos T e B respondem pela especi­ ficid a d e e pela m em ória im u n e nas defesas do hospedeiro vertebrado. Neste capítulo, descrevem os os com ponentes celulares, as m oléculas-chave (Q u a d ro 314.1) e os m ecanism os que com põem os sistemas im unes inato e adaptativo, e ainda com o a im unidade adap­ tativa é recrutada para a defesa do hospedeiro por m eio de respostas im unes inatas. O conhecim ento das bases celulares e m oleculares das respostas im unes inata e adaptativa é de sum a im portância para se com preender a patogenia das doenças inflam atórias, autoim unes, in ­ fecciosas e causadas por im unodeficiência.

Introdução ao Sistema Imune

• Linfócitos granulosos g randes - linfócitos do sistem a im une in a ­ to com grânulos citotóxicos azurofílicos que exibem atividade da célula n a tu ra l killer capaz de d e stru ir células estranhas e do hospedeiro com poucas ou n enhum a m olécula do com plexo de histocom patibilidade principal (M H C) de classe I (Fig. 314.4). • Células na tu ra l killer - linfócitos granulosos grandes que destroem células-alvo que expressam poucas ou n enhum a m olécula do antígeno leucocitário hum ano (HLA) de classe I, com o as células m alignas que sofreram transform ação e aquelas infectadas p or vírus. As células NK expressam receptores que inibem a função celular killer na presença de com plexo de histocom patibilidade principal de classe I (Fig. 314.4). • C élulas T n a tu ra l killer - linfócitos sem elhantes aos inatos que usam um a cadeia invariante do receptor de célula T (T C R )-a com binada a um conjunto lim itado de cadeias T C R -(3 e coexpressam receptores com um ente encontrados nas células NK. As células T NK reconhecem antígenos lipídicos de agentes infec­ ciosos de bactérias, vírus, fungos e protozoários. • Padrões m oleculares associados a patógenos (PAMPs) - estruturas m oleculares invariantes, expressas p o r grandes grupos de m i­ crorganism os que são reconhecidas p o r receptores de reconhe­ cim ento de padrões da célula hospedeira na m ediação da im u n i­ dade inata (Fig. 314.1). • Receptores de reconhecim ento de padrões (PRRs) - receptores co­ dificados pela linhagem germ inativa, expressos p o r células do sistem a im une inato que reconhecem padrões m oleculares asso­ ciados a patógenos (Q uadro 314.3). • A n tico rp o s n a tu ra is polirreativos - anticorpos preexistentes de baixa afinidade produzidos pelas células B inatas que fazem reação cruzada com m últiplos antígenos e estão disponíveis no m om ento da infecção para se ligar e cobrir o patógeno invasor e protagonizar respostas inatas, para reduzir a infecção até que seja produzida um a resposta adaptativa com anticorpo protetor de alta afinidade. • Receptor de antígeno de célula T ( T C R )- complexo de m oléculas de superfície que sofrem rearranjo d urante o desenvolvim ento pós-natal da célula T, constituído p o r cadeias a e (3 do recep­ tor da célula T (TCR) clonotípico, associadas ao complexo CD3 com posto das cadeias invariantes 7 , ô, e, £ e T}. As cadeias a e P do TCR reconhecem fragm entos peptídicos do antígeno p ro ­ teico, fisicam ente ligados a m oléculas do M H C das classes I ou II das células apresentadoras de antígenos, levando à sinalização pelo complexo CD3 para m ediar as funções efetoras (Fig. 314.7). • Células T - linfócitos derivados do tim o que m edeiam as respos­ tas im unes celulares adaptativas, incluindo as funções celulares efetoras dos linfócitos T auxiliares, reguladores e citotóxicos (Figs. 314.2,314.3 e 314.7). • Tolerância - irresponsividade das células B e T a antígenos, que resulta do contato com antígenos estranhos ou próprios em lin ­ fócitos B e T n a ausência de expressão de m oléculas coestim uladoras nas células apresentadoras de antígeno. A tolerância a a n ­ tígenos pode ser induzida e m antida p o r m últiplos m ecanism os, central (células T no tim o e B na m edula óssea) ou perifericam ente, em locais por todo o sistema im une periférico.

■ 0 SISTEMA IMUNE INATO Todos os organism os m ulticelulares, in clu in d o seres h um anos, desenvolveram 0 uso de um nú m ero lim itado de m oléculas de su ­ perfície e intracelulares codificadas pela linhagem germ inativa que reconhecem grandes grupos de patógenos. D evido aos incontáveis patógenos hum anos existentes, as m oléculas do sistem a im une inato do hospedeiro hum ano percebem “sinais de perigo” e reconhecem os PAMPs, com o as estruturas m oleculares com uns com partilhadas p o r inúm eros patógenos, ou reconhecem as m oléculas das células do hospedeiro produzidas em resposta à infecção, com o as proteínas do choque térm ico e fragm entos da m atriz extracelular. Os PAMPs devem ser estruturas conservadas vitais para a virulência e a sobre­ vivência dos patógenos, com o a endotoxina bacteriana, de m odo que os patógenos não possam m utar m oléculas de PAMPs para escapar das respostas im unes inatas hum anas. Os PRRs são proteínas do sis­ tem a im une inato do hospedeiro que reconhecem os PAMPs como m oléculas de sinalização de perigo ao hospedeiro (Q uadros 314.2 e 314.3). Por conseguinte, o reconhecim ento de m oléculas de p a ­ tógenos por tipos celulares hem atopoiéticos e não hem atopoiéticos leva à ativação/produção da cascata do com plem ento, de citocinas e peptídios antim icrobianos com o m oléculas efetoras. Além disso, os PAMPs dos patógenos, com o m oléculas de sinalização de perigo ao hospedeiro, ativam as células dendríticas a sofrerem m aturação e ex­ pressar m oléculas na superfície celular que otim izam a apresentação do antígeno em resposta a antígenos estranhos.

■ RECONHECIMENTO DE PADRÕES As principais famílias de proteínas PRRs são as lectinas do tipo C, as proteínas ricas em leucina, as proteínas receptoras de m acrófagos de varredura, as pentraxinas plasm áticas, a transferase lipídica e as integrinas (Q uadro 314.3). As colectinas form am um im portante grupo

2651

QUADRO 314.1

Antígenos de superfície dos leucócitos humanos: classificação dos CDs dos antígenos de diferenciação de leucócitos Família

Massa molecular, kDa

Distribuição

Ligante(s)

Função

CD1a(T6, HTA-1)

Ig

49

CD, tim ócitos corticais, células dendríticas tipo Langerhans

Células T TC R y8

As m oléculas CD1 apresentam antígenos lipídicos de bactérias intracelulares como Mycobacterium leprae e M. tuberculosis para células TTCR7 8

CDI b

ig

45

CD, tim ócitos corticais, células dendríticas do tipo Langerhans

Células TTCR7 8

CD1c

ig

43

DC, tim ócitos corticais, subconjunto de células B, células dendríticas tipo Langerhans

Células TTCR7 8

CD1 d

ig

?

Timócitos corticais, epitélio intestinal, células dendríticas tipo Langerhans

Células TTCR7 8

CD2 (TI 2, LFA-2)

ig

50

T, NK

CD58, CD48, CD59, CD15

Ativação alternativa de célula T, anergia da célula T, produção de citocina pela célula T, citólise m ediada p o rT ou NK, apoptose da célula T. adesão celular

CD3 (T3, Leu-4)

ig

7 :2 5 -2 8 , 8:21-28, e:20-25, -n:2 1 - 2 2 , £ 1 6

T

Associa-se ao TCR

Ativação e função de célula T; £ é 0 com ponente que faz a transdução de sinal do com plexo CD3

CD4 (T4, Leu-3)

ig

55

T, mieloide

MHC-II, HIV, gp120, IL-16, SABP

Seleção de célula T, ativação de célula T, transdução do sinal com p56 Ick, receptor prim ário para 0 HIV

CD7 (3A1, Leu-9)

ig

40

T, NK

K-12 (CD7L)

Transdução do sinal de célula T e NK e regulação do IFN-7 , produção de TNF-a

CD8 (T8 , Leu-2)

ig

34

T

MHC-I

Seleção de célula T, ativação de célula T, transdução do sinal com p56/c/c

CD14 (receptor de LPS)

LRG

53-55

M, G (fraca), não por progenitores mieloides

Endotoxina (lipopolissacarídeo), ácido lipoteicoico, PI

M edeiaTLR4 com LPS e outra ativação de PAMP da im unidade inata

CD 19B4

ig

95

B (exceto células plasmáticas), FDC

Desconhecidos

Associa-se com 0 CD21 e CD81 para form ar um com plexo envolvido na transdução do sinal no desenvolvimento, na ativação e na diferenciação da célula B

CD20 (B1)

Não determinada

33-37

B (exceto células plasmáticas)

Desconhecidos

Sinalização celular; pode ser im portante para a ativação e a proliferação da célula B

CD21 (B2, CR2, EBV-R, C3dR)

RCA

145

B madura, FDC, subconjunto de tim ócitos

C3d, C3dg, iC3b, CD23, EBV

Associa-se ao CD19 e CD81 para form ar um com plexo envolvido na transdução do sinal no desenvolvimento, na ativação e na diferenciação da célula B; receptor do vírus Epstein-Barr

CD22 (BL-CAM)

ig

130-140

B madura

CDw75

Adesão celular, sinalização mediante associação com p72s/cy, p53/56 lyn, quinase PI3, SHP1, fLCy

CD23 (FceRIl, B6 , Leu-20, BLAST-2)

Lectina tipo C

45

B .M .FD C

IgE, CD21, CD11 b, CD11C

Regula a síntese de IgE, libera citocina dos m onócitos

CD28

ig

44

T, células plasmáticas

CD80, CD86

Coestim ulador para a ativação da célula T; envolvido na decisão entre a ativação e a anergia da célula T

Antígeno de superfície (outros nomes)

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

(Continua)

2652

QUADRO 314.1 Antígenos de superfície dos leucócitos humanos: classificação dos CDs dos antígenos de diferenciação dos leucócitos (Continuação) Antígeno de superfície (outros nomes)

Família

Massa molecular, kDa

CD40

TNFR

CD45 (LCA, T200, B220)

Ligante(s)

Função

48-50

B, DC, CE, epitélio do tim o, MF, cânceres

CD154

Ativação, proliferação e diferenciação de célula B, form ação de CGs, mudança de isótipo, resgate de apoptose

PTP

1 8 0 ,2 0 0 2 1 0 ,2 2 0

Todos os leucócitos

Galectina 1, CD2, CD3, CD4

Ativação de células T e B, desenvolvimento do tim ócito, transdução de sinal, apoptose

CD45RA

PTP

2 1 0 ,2 2 0

Subconjunto T, tim ócitos medulares, T “ virgens”

Galectina 1, CD2, CD3, CD4

Isoform as de CD45 contendo éxon 4 (A), restritas a um subconjunto de células T

CD45RB

PTP

2 00, 2 1 0 ,2 2 0

Todos os leucócitos

Galectina 1, CD2, CD3, CD4

Isoformas de CD45 contendo éxon 5 (B)

CD45RC

PTP

2 1 0 ,2 2 0

Subconjunto T, tim ócitos medulares, T “ virgens"

Galectina 1, CD2, CD3, CD4

Isoform as de CD45 contendo éxon 6 (C), restritas a um subconjunto de células T

CD45R0

PTP

180

Subconjunto T, tim ócitos corticais, T de “ m em ória”

Galectina 1. CD2, CD3, CD4

Isoform as de CD45 sem éxons processados diferencialm ente, restritas a um subconjunto de células T

CD80 (B7-1.BB1)

ig

60

B e T ativadas, MF, DC

CD28, CD152

Corregulador da ativação de célula T; a sinalização do CD28 estim ula a ativação da célula T e do CD152 a inibe

CD86 (B7-2, B70)

ig

80

Subconjunto B, DC, CE, T ativada, epitélio tím ico

CD28, CD152

Corregulador da ativação de célula T; a sinalização do CD28 estim ula a ativação da célula T e do CD152 a inibe

CD95 (APO-1, Fas)

TNFR

135

T e B ativadas

Ligante Fas

Medeia a apoptose

Ig

30 a 33

T ativada

CD80. CD86

Inibe a proliferação da célula T

33

T CD4+ ativada, subconjunto de T CD8+ , NK, M, basófilo

CD40

Coestim ulador da ativação da célula T, da proliferação e da diferenciação da célula B

CD152 (CTLA-4) CD154 (CD40L)

TNF

Introdução ao Sistema Imune

Distribuição

Nota: CTLA, proteína associada ao linfócito T citotóxico; DC, célula dendrítica; EBV, vírus Epstein-Barr; CE, célula endotelial; MEC, matriz extracelular; FC7 RIIIA, isoforma A do receptor de IgG de baixa afinidade; FDC, célula dendrítica folicular; G, granulócitos; CG, centro germinativo; GPI, glicosil-fosfatidilinositol; HTA, antígeno de timócito humano; IgG, imunoglobulina G; LCA, antígeno leucocitário comum; LPS, lipopolissacarídeo; MHC-I, complexo de histocompatibilidade principal de classe I; MF, macrófago; Mr, massa molecular relativa; NK, células natural killer, P, plaquetas; PBT, célula T do sangue periférico; PI, fosfatidilinositol; PI3K, fosfatidilinositol-3-quinase; PLC, fosfolipase C; PTP, proteína tirosinofosfatase; TCR, receptor de célula T; TNF, fator de necrose tumoral; TNFR, receptor do fator de necrose tumoral. Ver uma lista maior dos clustersúe diferenciação (CD) dos antígenos humanos em http://www.accessmedicine.com e uma lista completa dos antígenos CD humanos do mais recente Human Workshop on Leukocyte Differentiation Antigens (VII) em http://mpr.nci.nih.gov/prow/. Fonte: Compilado com autorização de T kishimoto e col. (eds): Leukocyte Typing VI, New York, Garland Publishing 1997; R Brines efa/.:lmmunologyToday 185:1,1997; and SShaw (ed.): Protein Heviews on the Web, http://mpr.nci.nih.gov/prow/.

de glicoproteínas colagenosas PRR com dom ínios de lectina tipo C que incluem a proteína sérica lectina ligadora de m anose (MBL). A MBL e outras colectinas, bem com o duas outras famílias de proteínas - as pentraxinas (com o a proteína C reativa e o am iloide P sérico) e os receptores de m acrófagos de varredura—, possuem a propriedade de opsonizar (revestir) as bactérias para fagocitose pelos macrófagos; além disso, tam bém podem ativar a cascata do com plem ento para lise bacteriana. As integrinas são m oléculas de adesão de superfície celular que sinalizam após a ligação das células ao lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano e ativam a ingestão dos patógenos pelas células fagocíticas. Existem m últiplas conexões entre os sistem as im unes inato e adaptativo, tais como: ( 1 ) um a proteína plasm ática, a proteína liga­ dora de LPS, que se liga e transfere o LPS para o receptor de LPS dos macrófagos, o CD14; (2) um a família de proteínas hum anas, de­ nom inadas p ro teínas receptoras ToW-like (proteínas Toll -like, TLRs), algum as associadas ao CD 14, que se ligam ao LPS e sinalizam as cé­

lulas epiteliais, as células dendríticas e os m acrófagos para a produção de citocinas e regulação positiva das m oléculas de superfície celular que sinalizam o início das respostas im unes adaptativas (Fig. 314.1, Q uadros 314.3 e 314.4) e (3) famílias de sensores m icrobianos in tra­ celulares cham adas de receptores sem elhantes ao N O D (N O D -like , NLRs) e helicases sem ellhantes ao RIG ( R IG -like , RLHs). As proteí­ nas da família Toll podem ser expressas nos m acrófagos, nas células dendríticas e nas células B, bem com o em vários tipos celulares não hem atopoiéticos, incluindo as células epiteliais respiratórias. Foram identificados dez TLRs em h u m an o s e 13 em cam undongos (Q ua­ dros 314.4 e 314.5). Após a sua ligação, os TLRs ativam um a série de eventos intracelulares que levam à destruição das células infectadas p or bactérias e vírus, bem com o ao recrutam ento e finalm ente, ati­ vação dos linfócitos T e B antígeno-específicos (Fig. 314.1). É im ­ portante observar que a sinalização p or grandes quantidades de LPS ligados ao TLR4 leva à liberação de grandes quantidades de citocinas que m edeiam o choque induzido p o r LPS. As m utações nas proteí-

2653

QUADRO 3 14 .2 inato

Principais componentes do sistema imune

Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs)

Lectinas tipo C, proteínas ricas em leucina, receptores de varredura, pentraxinas, transferases lipídicas, integrinas, proteínas do inflamassoma

Peptídios antim icrobianos

Defensinas a e (3, catelina, protegrina, granulisina, histatina, inibidor da leucoprotease secretora e probióticos

Células

Macrófagos, células dendríticas, células NK e NK-T, neutrófilos, eosinófilos, m astócitos, basófilos e células epiteliais

Componentes do com plem ento

Vias clássica e alternativa do com plem ento, e proteínas que se ligam aos componentes do com plem ento

Citocinas

Citocinas autócrinas, parácrinas e endócrinas que medeiam a defesa do hospedeiro e a inflamação, bem com o recrutam , direcionam e regulam as respostas im unes adaptativas

Nota: Células NK, células natural killer,

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

nas TLR4 em cam undongos protegem contra o choque induzido por LPS, e as m utações nos TLR dos seres hum anos p roporcionam p rote­ ção contra as doenças inflam atórias induzidas p or LPS, com o a asm a induzida p or LPS (Fig. 314.1). D uas outras famílias de PRRs intracelulares são os NLRs (re­ ceptores sem elhantes ao N O D ) e as RLHs (helicases sem elhantes ao R IG ). Estas famílias, diferentem ente dos TLRs, são com postas p rim a­ riam ente de proteínas intracelulares solúveis que vasculham o cito­ plasm a à procura de patógenos intracelulares (Q uadro 314.2 e 314.3).

QUADRO 3 14 .3

Os sensores m icrobianos intracelulares, os NLRs, após serem ativados, form am grandes com plexos citoplasm áticos conhecidos com o in fla m a sso m a s, que são agregados de m oléculas incluindo as proteínas pirinas do receptor sem elhante ao N O D (NLRPs) que são m em bros da família NLR (Q uadro 314.3). Os inflam assom as ativam as caspases inflam atórias e IL-1 (3 na presença de sinais de perigo não bacterianos (estresse celular) e de PAMPs bacterianos. M utações nas proteínas do inflam assom a podem levar à inflam ação crônica em um grupo de doenças febris periódicas cham adas de síndrom es a u to in fla ­ m atórias (Q uadro 314.6).

■ CÉLULAS EFETORAS DA IMUNIDADE INATA No Quadro 314.5 há um a relação das células do sistem a im une inato e de suas funções na prim eira linha de defesa do hospedeiro. Tão im ­ p ortante quanto seu papel na m ediação das respostas im unes inatas, são as funções que cada tipo celular d esem penha no recrutam ento dos linfócitos T e B do sistem a im une adaptativo para atuar nas res­ postas específicas contra patógenos.

Monócitos-macrófagos Os m onócitos originam -se de células precursoras no interior da m e­ dula óssea (Fig. 314.2) e circulam com m eia-vida variável de um a três dias. A bandonam a circulação periférica p o r m arginação nos ca­ pilares, m igrando para um grande reservatório extravascular. Os m a­ crófagos teciduais originam -se dos m onócitos que m igraram a p artir da circulação e da proliferação in situ de precursores de m acrófagos nos tecidos. Os locais com uns onde se encontram os m acrófagos te­ ciduais (e algum as de suas form as especializadas) são os linfonodos, o baço, a m edula óssea, o tecido conectivo perivascular, as cavidades serosas, com o o peritônio, a pleura, o tecido conectivo cutâneo, os pulm ões (m acrófagos alveolares), o fígado (células de Kupffer), os ossos (osteoclastos), o sistem a nervoso central (células da micróglia) e a sinóvia (células de revestim ento tipo A).

Principais receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) do sistema imune inato

I Fam ília de proteína PRR

Locais de expressão

Exemplos

Ligantes (PAMPs)

Funções dos PRRs

Receptores Toll-like

Vários tipos de células

TLR2-10

Carboidratos bacterianos e virais

Células im unes inatas ativadas para responder a vários patógenos e iniciar as respostas im unes adaptativas

Lectinas tipo C

Proteínas plasmáticas

Colectinas Manose term inal

Humoral Celular

Opsonização de bactérias e vírus, ativação do com plem ento

Carboidrato nas m oléculas de HLA

Macrófagos, célula dendrítica

Receptor de manose de m acrófago

Células NK

NKG2-A

Proteínas ricas em leucina

Macrófagos, células dendríticas, células epiteliais

CD14

Lipopolissacarídeos (LPS)

Liga LPS e proteínas Toll

Receptores de varredura

M acrófago

Receptores de varredura no m acrófago

Paredes da célula bacteriana

Fagocitose de bactérias

Pentraxinas

Proteína plasm ática

Proteínas C reativas

Fosfatidilcolina

Opsonização de bactérias, ativação de com plem ento

Proteína plasm ática

Amiloide P sérico

Paredes da célula bacteriana

Opsonização de bactérias, ativação de com plem ento

Inibem a destruição de células do hospedeiro que expressam peptídios próprios do HLA+ autopeptídios

Transferases lipídicas

Proteína plasm ática

Proteína ligadora de LPS

LPS

Liga LPS, transfere LPS para o CD14

Integrinas

Macrófagos, células dendríticas, células NK

CD11 b,c; CD18

LPS

Sinalização celular, ativação da fagocitose

Receptores semelhantes ao NOD

Células inatas

NALP-3

DNA viral, dipeptídio m uram il bacteriano

Proteínas citossólicas envolvidas na detecção inata

Nota: PAMPs, padrões moleculares associados a patógenos. Fonte: Adaptado, com autorização, de R Medzhitov, CA Janeway, Curr Opin Immunol 9:4,1997, com autorização da Elsevier,

2654

Fagocitose de patógenos

r

Lipopeptídios triacila d os

LPS

Lipopeptídios d ia cilad o s TLR 2 TLR6

TLR 2 TLR1

TLR 4

F lagelina

D esconhecido T LR 10

TLR 5

M em brana plasm ática M yD 88

M yD 88

TR AM

TIR A P

M yD 88 U

/

U TLR 9 CpG

\ ssR N A T R A F -6

R N Afd

TLR 7 o rT L R 8

E ndossom o /

M APK

Endossom o

N úcleo

QUADRO 3 14 .4

Papel dos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) na modulação das respostas imunes adaptativas

Família de PRR

PRRs

Ligante

Resposta da citocina da DC ou do macrófago

Resposta imune adaptativa

TLRs

TLR2 (heterodímero com TLR1 ou 6)

Lipopeptídios

Baixa IL-12p70

Th1

Pam-3-ciS (TLR 2/1)

Alta IL-10

V

MALP (TLR 2/6)

IL-6

T reguladora

dsRNA

IL-12p70

T„1

TLR3

Introdução ao Sistema Imune

C ito cin a s inflam atórias e/ou q uim iocinas

Figura 314.1 Visão geral das principais vias sinalizadoras dos TLRs. Todos os TLRs sinalizam por meio do MyD88, com exceção da TLR3. A subfamília da TLR4 e da TLR2 (TLR1, TLR2, TLR6) também inclui a TIRAP. A TLR3 si­ naliza por meio de TRIF. A TRIF também é usada em conjunto com TRAM na via independente de TLR4-MyD88. As setas tracejadas indicam translocação no núcleo. LPS, lipopolissacarídeo; dsRNA, RNA de fita dupla; ssRNA, RNA de fita simples; MAPK, quinases proteicas ativadas por mitógeno; NF-kB, fator nuclear kB; IFN, interfe­ ron; IRF3, fator 3 regulador do interferon; TLR, receptor Toll -like. (Adaptado de D van Duin e col., com autorização.)

IFN-a IL-6 TLR4

LPS de E. coli

Alta IL-12p70

T„1

Intermediária IL-10 IL-6 TLR5

TLR7/8

Alta IL-12p70

Th1

Baixa IL-12p70

V

ssRNA

Alta IL-12p70

Th1

Im idazoquinolinas

IFN-a

CpG DNA

Alta IL-12p70

Flagelina

IL-6 TLR9

T«1

Baixa IL-10 IL-6 IFN-a

Lectinas tipo C

TLR10

?

?

?

DC-SIGN

Env do HIV; proteína do cerne do HCV; com ponentes do Mycobacterium

H. pylori. antígeno Lewis

V

tuberculosis , Heliobacter pylori, antígeno Lewis

Suprime IL-12p70 Suprim e sinalização do TLR nas DCs

T reguladora

NOD

N0D2

Dipeptídio m uram il de peptidoglicano

Induz IL-1 Onas DCs

Resposta fraca de célula T (tolerogênica?)

Receptor de manose

Receptor de manose

Lipoarabinom ananos e manosilados do bacilo de Calmette-Guerin e do M.

Suprime IL-12 e sinalização de TLR nas DCs

Resposta fraca de célula T (tolerogênica?)

tuberculosis

Nota: dsRNA, RNA de dupla fita; ssRNA, RNA de fita simples; LPS, lipopolissacarídeo; TH2, célula T auxiliar; TH1, célula T auxiliar; CpG, seqüências no DNA reconhecidas pelaTLR-9; MALP, lipopeptídio ativador de macrófago; DC-SIGN, lectina tipo C específica de DC; NOD, domínio proteico NOTCH; TLR, receptor Toll -like, HIV, vírus da imunodeficiência humana; HCV, vírus da hepatite C. Fonte: B Pulendran, J Immunol 174:2457-2465,2005. Copyright2005 The American Association of Immunologists, Inc., com autorização.

2655

QUADRO 3 14 .5

Células do sistema imune inato e suas principais funções no desencadeamento da imunidade adaptativa Principal papel na im unidade inata

Principal papel na imunidade adaptativa

Macrófagos

Fagocitose e m orte de bactérias; produzem peptídios antim icrobianos; liga (LPS); produzem citocinas inflam atórias

Produzem IL-1 e TN F-a para regular positivam ente a adesão dos linfócitos a m oléculas e quim iocinas para atrair linfócitos específicos do antígeno. Produzem IL-12 para recrutar respostas das células T auxiliares TH1; regulam positivam ente m oléculas coestim uladoras e do MHC para facilitar 0 reconhecim ento pelos linfócitos T e B e sua ativação. Macrófagos e células dendríticas após sinalização do LPS regulam positivam ente m oléculas coestim uladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) necessárias para a ativação de células T antipatógeno específicas do antígeno. Também há proteínas Toll -like nas células B e dendríticas que, após ligação ao LPS, induzem 0 CD80 e 0 CD86 nessas células para apresentação do antígeno à célula T

Células dendríticas (DCs) plasm ocitoides da linhagem linfoide

Produzem grandes quantidades de interferon a (IFN-a), que tem atividades antitum oral e antiviral, sendo encontradas nas zonas de célula T de órgãos linfoides: circulam no sangue

0 IFN -a é um ativador potente de m acrófagos e células dendríticas m aduras para fagocitar patógenos invasores e apresentar antígenos de patógenos às células T e B

As células dendríticas mieloides são de dois tipos: intersticiais e derivadas das células de Langerhans

As DCs intersticiais são potentes produtoras de IL-12 e IL-10 e localizam -se nas zonas de células T dos órgãos linfoides, circulam no sangue e estão presentes nos interstícios pulmonares, cardíacos e renais; as DC de Langerhans são potentes produtoras de IL-12, localizam -se nas zonas de células T dos linfonodos, epitélios da pele e medula do tim o; circulam no sangue

As DCs intersticiais são potentes ativadoras de macrófagos e DCs maduras para fagocitar patógenos invasores e apresentar antígenos de patógenos às células T e B

Células destruidoras naturais (NK)

M atam células estranhas e do hospedeiro que tenham níveis baixos de peptídios próprios do MHC+. Expressam receptores de NK que inibem a função NK na presença de alta expressão de MHC próprio

Produzem TN F-a e IFN—y que recrutam respostas de células T auxiliares TH1

Células NK-T

Linfócitos com m arcadores de superfície de células T e NK que reconhecem antígenos lipídicos de bactérias intracelulares com o o Mycobacterium tuberculosis por m oléculas CD1 e m atam células do hospedeiro infectadas com bactérias intracelulares

Produzem IL-4 para recrutar respostas da célula T auxiliares T h2, produção de lgG1 e IgE

Neutrófilos

Fagocitam e m atam bactérias, produzem peptídios antim icrobianos

Produzem óxido nítrico sintase e óxido nítrico, que inibem a apoptose nos linfócitos e podem prolongar as respostas im unes adaptativas

Eosinófilos

Matam parasitos invasores

Produzem IL-5, que recruta respostas de anticorpo Ig específicas

Mastócitos e basófilos

Liberam IFN-a, IL-6 e IFN-7 em resposta a uma variedade de PAMPs bacterianos

Produzem IL-4, que recruta respostas da célula T auxiliares T h2, e recrutam respostas de anticorpos lgG1 e IgE específicas

Células epiteliais

Produzem peptídios antim icrobianos; epitélios teciduais específicos produzem m ediador da imunidade inata local, por exemplo, as células epiteliais dos pulm ões produzem proteínas surfactantes (proteínas da fam ília da colectina), que ligam e promovem a elim inação de m icrorganism os invasores pulm onares

Produzem TGF-p que desencadeia respostas de anticorpo IgA específicas

I Tipo de célula

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Nota: LPS, lipopolissacarídeo; PAMPs, padrões moleculares associados ao patógeno; TNF-a, fator de necrose tumoral a; IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-12, interleucinas 4 ,5 , 6,1 0 e 12, respectivamente. Fonte: Adaptado, com autorização, de R Medzhitov, CA Janeway, Curr Opinion Immunol 9:4-9,1997, Copyright 1997, com autorização da Elsevier.

Em geral, os m onócitos-m acrófagos encontram -se na prim eira linha de defesa, associados à im unidade inata e ingerem e destroem m icrorganism os m ediante a liberação de produtos tóxicos com o o peróxido de hidrogênio (H 20 2) e o óxido nítrico (NO ). M ediadores inflam atórios produzidos p o r m acrófagos atraem outras células efe­ toras, com o neutrófilos, para o local da infecção. Os m ediadores de macrófagos incluem prostaglandinas, leucotrienos, fator ativador de plaquetas, citocinas com o a interleucina (IL )-1 , o fator de necrose tum oral (T N F )-a, a IL-6 e a IL-12, além de quim iocinas (Q uadros 314.7 a 314.10).

2656

E m bora se acreditasse o rig in a lm e n te que os m o n ó cito s-m a ­ crófagos fossem as prin cip ais células ap rese n tad o ra s de antígeno (APCs) do sistem a im une, hoje se sabe que tipos celulares cham a­ dos células dendríticas constituem as A PCs m ais potentes e eficazes no organism o (ver adiante). Os m onócitos-m acrófagos m edeiam as funções efetoras im unes inatas, com o a destruição de bactérias re ­ cobertas p o r anticorpos, das células tu m o rais ou m esm o de células hem atopoiéticas n orm ais em certos tip o s de citopenia autoim une. Os m onócitos-m acrófagos ingerem bactérias ou são infectados por vírus e, ao fazê-lo, sofrem frequentem ente m o rte celular program a­

QUADRO 314.6

Doenças associadas à atividade do inflamassoma Resposta anakinra*

NAPL3

Superativo

Sim

Febre, artralgia, urticária, surdez sensorineural, amiloidose

NAPL3

Superativo

Sim

Síndrome neurológica articular e cutânea infantil crônica (CINCA, NOMID)

Febre, artralgia severa, urticária, problem as neurológicos, am iloidose severa

NAPL3

Superativo

Sim

Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF)

Febre, peritonite, pleurite, amiloidose

Pirina

Superativo

Parcial

Síndrome de artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA)

Artrite estéril piogênica

PSTPIP1

Superativo

Sim

Síndrome de globulina hiperimune D (HIDS)

Artralgia, dor abdominal, linfadenopatia

Mevalonato quinase

A ser demonstrado

Sim

Síndrome associada ao receptor 1 do fator de necrose tum oral (TRAPS)

Febre, dor abdominal, lesões cutâneas

TNF-R1

A ser dem onstrado

Sim

A rtrite idiopática juvenil de aparecimento sistêm ico (SOJIA)

Inflamação articular crônica

Desconhecido

A ser demonstrado

Sim

Doença de Still de aparecimento em adultos (AOSD)

Artralgia, febre

Desconhecido

A ser demonstrado

Sim

Doença de Behçet

Artralgia, uveite, úlcera

Desconhecido

A ser demonstrado

Sim

C aracterísticas clínicas

Gene m utado

Síndrome autoinflam atória fam iliar

Febre, artralgia, urticária induzida pelo frio

Síndrome de M uckle-W ells (MWS)

ao frio (FCAS)

Agente etiológico

Síndrome de Schnitzler

Urticária, febre, artralgia

Desconhecido

A ser dem onstrado

Sim

Gota

A rtrite m etabólica. dor

Ácido úrico (MSU)

Ativado

Sim

Pseudogota

Artrite

CPPD

Ativado

Sim

Dermatite de contato

Urticária

Irritantes

Ativado

Desconhecido

Síndrome da febre

Febre

NAPL12

Desconhecido

Desconhecido

Mola hidatiform e

Mola hidátide

NAPL7

Desconhecido

Desconhecido

Vitiligo

Despigmentação cutânea, autoim unidade

NAPL1

Desconhecido

Desconhecido

Introdução ao Sistema Imune

Envolvim ento do infla m a sso m a

Doença

‘ Anakinra é um antagonista do receptor de IL-1 recombinante que atua bloqueando a atividade biológica da interleucina (IL)-1 nativa.

Fonte; De F Martinon e col.: Ann Rev Immunol 27:229,2009. Reproduzido com autorização de Annual Reviews Inc.

da ou apoptose. Os m acrófagos infectados p o r agentes infecciosos intracelulares são reconhecidos pelas células dendríticas com o cé­ lulas infectadas e apoptóticas, sendo fagocitados p o r essas células dendríticas. Assim, as células d endríticas efetuam um a “ap resenta­ ção cruzada” dos antígenos do agente infeccioso dos m acrófagos às células T. Os m acrófagos ativados tam bém p o d em m ed iar a ativi­ dade lítica inespecífica co n tra o antígeno e elim inar determ inados tipos celulares, com o as células tum orais, na ausência de anticorpos. Essa atividade é m ediada, em g rande parte, p o r citocinas ( isto é, T N F -a e IL -1 ). Os m onócitos-m acrófagos expressam m oléculas es­ pecíficas da linhagem (p. ex., o receptor de LPS de superfície celular, CD14), bem com o receptores de superfície para diversas m oléculas, incluindo a região Fc da IgG, com ponentes ativados do com plem en­ to e várias citocinas (Q uadro 314.7).

Células dendríticas As células dendríticas hum anas (DCs) são heterogêneas e contêm diversas subpopulações, incluindo as DCs m ieloides e as DCs plasm ocitoides. As m ieloides podem diferenciar-se em m onócitos-m acrófagos ou DCs específicas de tecidos. Em contraste com as DCs

m ieloides, as DCs plasm acitódies são apresentadoras de antígenos ineficientes, porém potentes p rodutoras de interferon (IFN) do tipo I (p. ex., IF N -a ) em resposta a infecções virais. A m aturação das DCs é regulada pelo contato célula a célula e p o r fatores solúveis, e elas atraem efetores im unes pela secreção de quim ocinas. Q uando as DCs entram em contato com pro d u to s bacterianos, proteínas vi­ rais ou do hospedeiro liberadas com o sinais de perigo das células do hospedeiro afetadas (Figs. 314.2 e 314.3), m oléculas do agente infeccioso ligam -se a vários TLRs e ativam a liberação de citocinas e quim iocinas pelas DCs, que determ inam a ativação das células do sistem a im une inato para responderem ao m icrorganism o invasor e recrutam células T e B do sistem a im une adaptativo para a resposta. As DCs plasm ocitoides p roduzem IF N -a antiviral que ativa a célula NK para d e stru ir as células infectadas pelo patógeno; IF N -a ativa tam bém a m aturação das células T em células T citotóxicas antipatógeno killers. Após contato com os patógenos, tanto as DCs plas­ m ocitoides quanto as m ieloides p roduzem quim iocinas que atraem as células T auxiliares e citotóxicas, células B, poliform onucleares e células T virgens e de m em ória, bem com o células T reguladoras, e p or fim inibem a resposta im une assim que o patógeno é controla-

2657

M edula óssea

a estim ulação dos TLRs p o r u m a varie­ dade de fatores, determ inam o tipo e a qualidade d a resposta im une adaptativa desencadeada (Q uadro 314.4).

Grandes linfócitos granuiosos/céiulas n atural k ille r

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2658

O s lin fó c ito s g ra n u lo s o s g ra n d e s (LGLs) ou células NK representam =515% dos linfócitos do sangue periférico. V igilância im une' As células NKs não são aderentes nem das células C D 4 + cé lu la T negativas para fagocitárias e contêm grandes grânulos H LA de classe I citoplasm áticos azurofílicos. As células (m alignas e NK expressam receptores de su p erfí­ infectadas por vírus) cie para a porção Fc da IgG (CD 16) e N C A M -I (CD 56), e m uitas expressam A presentação m arcadores da linhagem T, em p a rti­ — do antígeno cular C D 8 e proliferam em resposta à ao IF N -a IL-2. As NKs originam -se nos m icroC élula d endrítica plasm ocitoide am bientes da m edula óssea e do timo. Do p o n to de vista fu ncional, as N K s c o m p a rtilh a m c a ra c te rís tic a s A prese n taçã o de com os m onócitos/m acrófagos e com a ntígeno a IL-12 os neutrófilos, visto que elas m edeiam a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e a atividade da cé­ C D 4+, C D 8 + lula NK. A CCDA refere-se à ligação de C élulas reguladoras um a célula-alvo opsonizada (recoberta Fagocitose de p o r a n tico rp o s) a u m a célula efetora m icrorganism os: IL -1 ,IL -6 p o rtad o ra de um receptor de Fc através da região Fc do anticorpo, resultando na lise do alvo pela célula efetora. A Fagocitose de cito to x icid ad e da célula NK consiste m icrorganism os; na destruição não im une (isto é, a cé­ se cre çã o de produtos lula efetora jam ais teve contato prévio nflam atórios com o alvo), sem restrição ao M H C e sem m orte m ediada p o r anticorpos das células-alvo, que habitualm ente consis­ Figura 314.2 Modelo esquemático de interações intercelulares das células do sistema imune adaptati­ tem em tipos celulares m alignos, célu­ vo. As setas desta figura mostram que as células desenvolvem-se a partir de células precursoras ou produzem citoci­ las estranhas transplantadas ou células nas ou anticorpos; as linhas que terminam em barras indicam interações intercelulares supressoras. As células-tronco infectadas p o r vírus. Por conseguinte, a diferenciam-se em células T, células dendríticas apresentadoras de antígeno, células natural killer, macrófagos, granucitotoxicidade da célula NK pode exer­ lócitos ou células B. 0 antígeno estranho é processado por células dendríticas, e os fragmentos peptídicos do antígeno cer u m papel im p o rta n te na vigilância estranho são apresentados a células T CD4+ e/ou CD8 +. A ativação da célula T CD8+ leva à indução de linfócitos im une e na destruição de células m alig­ T citotóxicos (CTLs) ou à geração de célula T NK, bem como à indução de células T citotóxicas CD8+ produtoras de citocina. Para a produção de anticorpo contra o mesmo antígeno, o antígeno ativo liga-se a slg dentro do complexo do nas e infectadas p o r vírus do hospedei­ receptor de célula B e determina a maturação da célula B nas células plasmáticas que secretam Ig. Células T CD4+ ro. O bservam -se tam bém hipo-responTh1 ou Th2, produzindo interleucina (IL)-4, IL-5 ou interferon (IFN)-^ regulam a troca de classe de Ig e determinam o sividade das células N K nos pacientes tipo de anticorpo produzido. As células TH17 secretam IL-17, IL-22, IL-26, que contribuem para a defesa do hospedeiro com a sín d r o m e de C h é d ia k -H ig a sh i, contra bactérias extracelulares e fungos, particularmente nas superfícies mucosas. As células T reguladoras CD4+ e doença autossôm ica recessiva associa­ CD25+ produzem IL-10 e regulam negativamente as respostas de células T e B assim que o microrganismo tenha sido da à fusão de grânulos citoplasm áticos eliminado. GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos; TNF, fator de necrose tumoral. e desgranulação deficiente dos lisossom os dos neutrófilos. As células NK apresentam um a va­ do. O com prom etim ento dos TLRs nas DCs regula positivam ente o riedade de receptores de superfície que possuem funções inibidoras M H C de classe II, B7-1 (CD80) e B7-2 (C D 86), que intensificam a ou ativadoras e pertencem a duas famílias estruturais. Estas famílias apresentação do antígeno específico da DC e induzem a produção de incluem a superfam ílía das im unoglobulinas e as proteínas transm em branas sem elhantes à lectina do tipo II. Os receptores NK da citocina (Q uadro 314.7). Por conseguinte, as DCs atuam com o p o n ­ tes im portantes entre as im unidades precoce (inata) e tardia (adap­ superfam ílía das im unoglobulinas incluem os receptores ativadores tativa). As DCs tam bém m odulam e d eterm inam os tipos de respos­ ou inibidores sem elhantes à im unoglobulinas da célula killer (KIRs), tas im unes induzidas pelos patógenos via TLR expressos nas DCs m uitos dos quais possuem os ligantes de HLA de classe I. Os KIRs são constituídos de proteínas com dois (KIR2D) ou três (KIR3D) (TLR7-9 nas DCs plasm ocitoides, TLR4 nas m onocitoides) e via as proteínas TLRs adaptadoras que são induzidas a se associar às TLRs dom ínios extracelulares de im unoglobulinas (D). Além disso, a sua (Fig. 314.1, Q uadro 314.4). Além disso, outros PRRs, com o as lecti­ nom enclatura designa a sua função, sejam KIRs inibidores com uma nas tipo C, NLRs e receptores de m anose, quando ligados a produtos longa cauda citoplasm ática (L) e um m otivo inibidor im unorreceptor de patógeno, ativam as células do sistem a im une adaptativo e, com o baseado em tirosina (ITIM ) (KIRDL) ou KIRs ativadores com um a

Citocinas e receptores de citocinas

Citocina

Receptor

Fonte ce lu la r

C élula-alvo

Atividade biológica

IL -1 a p

IL-1 r tipo I, IL-1 r tipo II

M onócitos/m acrófagos, células B. fibroblastos, m aioria das células epiteliais, inclusive epitélio do tim o, células endoteliais

Todas as células

Regula positivam ente a expressão de m oléculas de adesão, emigração de neutrófilos e m acrófagos, sim ula choque, febre, regula positivam ente a produção da proteína hepática da fase aguda, facilita a hematopoiese

IL-2

IL-2r a£, 7 comum

Células T

Células T, células B, células NK, m onócitos/m acrófagos

Promove a ativação e proliferação da célula T; crescim ento da célula B, proliferação e ativação da célula NK, intensifica a atividade citolítica de m onócitos/m acrófagos

IL-3

IL-3r, (3 comum

Células T, células NK, mastócitos

M onócitos/m acrófagos, m astócitos, eosinófilos, células progenitoras da medula óssea

Estimula progenitores hem atopoiéticos

IL-4

IL-4r

a, 7 comum

Células T, m astócitos, basófilos

Células T, células B, células NK, monócitos/m acrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células endoteliais, fibroblastos

Estim ula a diferenciação e a proliferação da célula T auxiliares TH2. Estimula a troca de classe Ig da célula B para lgG1 e IgE ação a nti-inflam atória sobre as células T e m onócitos

IL-5

IL-5r

a, 7 comum

Células T, m astócitos e eosinófilos

Eosinófilos, basófilos, células B murinas

Regula a m igração e a ativação de eosinófilos

IL-6

IL-6 r, gp 130

Monócitos/m acrófagos, células B, fibroblastos, m aioria das células epiteliais, inclusive epitélio do tim o, células endoteliais

Células T, células B, células epiteliais, hepatócitos, m onócitos/m acrófagos

Indução da produção da proteína de fase aguda, diferenciação e crescim ento de células T e B, crescim ento da célula de mielom a, crescim ento e ativação de osteoclastos

IL-7

IL-7r

Medula óssea, células epiteliais do tim o

Células T, células B, células da medula óssea

Diferenciação de precursores das células B, células T e células NK, ativação de células T e células NK

IL-8

CXCR1, CXCR2

M onócitos/m acrófagos, células T, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliais e epiteliais

Neutrófilos, células T, m onócitos/m acrófagos, células endoteliais, basófilos

Induz a m igração de neutrófilos, m onócitos e células T, a aderência de neutrófilos às células endoteliais e a liberação de histam ina dos basófilos, estim ula a angiogênese. Suprim e a proliferação de precursores hepáticos

IL-9

IL-9 r a , 7 Comum

Células T

Progenitoras da medula óssea, células B, células T, mastócitos

Induz a proliferação e a função dos m astócitos, é sinérgica com IL-4 na produção de IgG e IgE, no crescim ento, na ativação e na diferenciação da célula T

IL-10

IL-1 Or

M onócitos/m acrófagos. células T, B, queratinócitos, mastócitos

Monócitos/m acrófagos, células T, células B, células NK, m astócitos

Inibe a produção de citocina pró-inflam atória no macrófago, regula negativam ente 0 antígeno de classe II de citocina e a expressão de B7-1 e B7-2, inibe a diferenciação das células T auxiliares Th1 e da função das células NK, estimula a proliferação e a função dos mastócitos, a ativação e a diferenciação da célula B

IL-11

IL-11 , gp 130

Células do estrom a da medula óssea

Megacariócitos, células B, hepatócitos

Induz a form ação e a m aturação de colônias de m egacariócitos, intensifica as respostas de anticorpo, estim ula a produção de proteína da fase aguda

IL-12 (subunidades de 35 e 40 kDa)

IL-12r

Macrófagos ativados, células dendríticas, neutrófilos

Células T e células NK

Induz a form ação de célula T auxilares TH1 e a form ação de célula destruidora ativada por linfocina, aum enta a atividade citolítica de CTL CD8 +, sllL-17, TlFN-7

IL-13

IL-13/IL-4

Células T (Th2)

M onócitos/m acrófagos, células B, células endoteliais, queratinócitos

Regula positivam ente a VCAM-1 e a expressão da quim iocina C-C nas células endoteliais e a ativação e diferenciação de célula B, inibe a produção de citocina pró-ínflam atória de m acrófago

IL-14

Desconhecido

Células T

Células B norm ais e malignas

Induz a proliferação de célula B

a, 7 comum

Introdução ao Sistema Imune

QUADRO 314.7

(Continua)

2659

f

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

QUADRO 314.7

Citocinas e re c e p to re s d e c ito c in a s

Citocina

Receptor

Fonte celular

Célula-alvo

Atividade biológica

IL-15

IL-15r a , 7 com um, IL-2r (3

M onócitos/m acrófagos, células epiteliais, fibroblastos

Células T, células NK

Promove a ativação e proliferação da célula T, angiogênese e células NK

IL-16

CD4

M astócitos, eosinófilos, células T CD8 +, epitélio respiratório

Células T CD4+, m onócitos/ macrófagos, eosinófilos

Promove quim ioatração de células T CD4+, m onócitos e eosinófilos. Inibe a replicação do HIV e a ativação da célula T através de receptor de célula T CD3

IL-17

IL-17r

Células T CD4+

Fibroblastos, endotélio, epitélio

Aum enta a secreção de citocina

IL-18

IL-18r (proteína relacionada ao IL-1 R)

Queratinócitos, m acrófagos

Células T, células B, células NK

Regula positivam ente a produção de IFN7 e intensifica a citotoxicidade da célula NK.

IL-21

Cadeia IL-8 7 / IL-21 R

Células T CD4

Células NK

Regula negativam ente as m oléculas que ativam a célula NK, NKG2D/DAP10

IL-23

IL-12Rb1 /IL-23R

Macrófagos, outros tipos celulares

Células T

Efeitos opostos aos da IL-12 ( ilL - 1 7, TlFN -7 ).

IFN-a

Receptor de interferon tipo I

Todas as células

Todas as células

Promove atividade antiviral. Estimula a atividade da célula T, dos macrófagos e da célula NK. Direciona os efeitos antitum orais Regula positivam ente a expressão do antígeno MHC de classe I. Usado terapeuticam ente em condições virais e autoim unes

IFN -p

Receptor de interferon tipo I

Todas as células

Todas as células

Atividade antiviral. Estimula a atividade da célula T, dos m acrófagos e da célula NK. Direciona os efeitos antitum orais. Regula positivam ente a expressão do antígeno MHC de classe I. Usado terapeuticam ente em condições virais e autoim unes

IFN- 7

Receptor de interferon tipo II

Células T, células NK

Todas as células

Regula a ativação de m acrófagos e células NK. Estimula a secreção de im unoglobulina pelas células B. Indução de antígenos de histocom patibilidade de classe II. Diferenciação da célula T TH1

TN F-a

TNFrl, TNFrlI

M onócitos/m acrófagos, m astócitos, basófilos, eosinófilos, células NK, células B, células T, ceratinócitos, fibroblastos, células epiteliais do tim o

Todas as células, exceto eritrócitos

Febre, anorexia, choque, síndrome do extravasam ento capilar, promove a citotoxicidade acentuada de leucócitos e da função da célula NK, síntese de proteína da fase aguda, indução de citocina pró-inflam atória

TN F-p

TNFrl, TNFrlI

Células T e B

Todas as células, exceto eritrócitos

Citotoxicidade celular, desenvolvim ento de linfonodos e do baço.

LT(3

LT3R

Células T

Todas as células, exceto eritrócitos

Citotoxicidade celular, desenvolvimento norm al de linfonodos

G-CSF

G-CSFr, gp 130

M onócitos/m acrófagos, fibroblastos, células endoteliais, células epiteliais do tim o, células do estrom a

Células mieloides e endoteliais

Regula a mielopoiese. Intensifica a sobrevivência e a função de neutrófilos. Uso clínico na reversão da neutropenia após quim ioterapia citotóxica

GM-CSF

GM-CSFr, p comum

Células T, m onócitos/m acrófagos, fibroblastos, células endoteliais, células epiteliais do tim o

M onócitos/m acrófagos, neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos, células endoteliais

Regula a m ielopoiese. Intensifica a atividade bactericida e tum oricida dos macrófagos. M ediador da m aturação e de função das células dendríticas. Regula positivam ente a função da célula NK. Uso clínico na reversão da neutropenia após quim ioterapia citotóxica

M-CSF

M-CSFr (proto-oncogene c-fms)

Fibroblastos, células endoteliais, m onócitos/m acrófagos, células T, B, epiteliais, inclusive do epitélio do tim o

M onócitos/m acrófagos

Regula a produção e a função de m onócitos/ m acrófagos

LIF

LIFr, gp 130

Células T ativadas, células do estrom a da medula óssea, epitélio do tim o

Megacariócitos. monócitos, hepatócitos, possivelmente subpopulações de linfócitos

Induz a produção da proteína hepática da fase aguda. Estimula a diferenciação de m acrófagos. Promove 0 crescim ento de células do m ielom a e progenitoras hem atopoiéticas. Estim ula trom bocitopoiese

(C o n tin u a çã o )

(Continua)

2660

QUADRO 314.7

Citocinas e receptores de citocinas

Citocina

Receptor

(C o n tin u a çã o )

Fonte celular

Célula-alvo

Atividade biológica Induz a produção de proteína hepática da fase aguda. Estimula a diferenciação de m acrófagos. Promove o crescim ento de células de m ielom a e progenitoras hematopoiéticas. Estimula a trom bocitopoiese e o crescim ento de células do sarcom a de Kaposi.

[

OSM

OSMr.UFr; gp 130

M onócitos/m acrófagos ativados e células T, células do estroma da medula óssea, algumas linhagens celulares do carcinom a de mama, células de m ielom a

Neurônios, hepatócitos, m onócitos/m acrófagos, adipócitos, células epiteliais alveolares, células-tronco embrionárias, melanócitos, células endoteliais, fibroblastos, células de m ielom a

SCF

SCFr (proto-oncogene

Células do estrom a da medula óssea e fibroblastos

Células-tronco embrionárias, precursoras mieloides e linfoides, mastócitos

Estimula o crescim ento da célula progenitora hem atopoiética e de mastócitos, promove a m igração da célula-tronco em brionária

c-kit) Receptor do TGFp tipos I, II e III

A m aioria das células

A m aioria das células

Regula negativam ente as respostas da c é lu la ! dos m acrófagos e dos granulócitos. Estimula a síntese de proteínas de matriz e a angiogênese

Linfotactina/

Desconhecido

Células NK, m astócitos, tim ócitos duplam ente negativos, células T CD8+ ativados

Células T e células NK

Q uim ioatrativa para linfócitos. Conhecida apenas a quim iocina da classe C

MCP-1

CCR2

Fibroblastos, células m usculares lisas, PBMCs ativadas

M onócitos/m acrófagos, células NK, T de memória, basófilos

Q uim ioatrativa para monócitos, células T de m em ória e células NK ativadas. Induz a liberação de grânulos das células T CD8+ e células NK. Potente fator de liberação de histam ina para basófilos Suprim e a proliferação de precursoras hematopoiéticas. Regula a produção da protease do monócito

MCP-2

CCR1, CCR2

Fibroblastos, PBMCs ativadas

M onócitos/m acrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, células NK

Quim ioatrativa para monócitos, células T de m em ória e virgens, eosinófilos, talvez células NK. Ativa basófilos e eosinófilos. Regula a produção da protease do monócito

MCP-3

CCR1, CCR2

Fibroblastos, PBMCs ativadas

M onócitos/m acrófagos. células T, eosinófilos, basófilos, células NK, células dendríticas

Q uim ioatrativa para monócitos, células T de m em ória e virgens, células dendríticas, eosinófilos, talvez células NK. Ativa basófilos e eosinófilos. Regula a produção da protease do m onócito

MCP-4

CCR2, CCR3

Células epiteliais dos pulmões, colo e intestino delgado, células endoteliais ativadas

Monócitos/m acrófagos, células T, eosinófilos, basófilos

Q uim ioatrativa para monócitos, células T, eosinófilos e basófilos

Eotaxina

CCR3

Células epiteliais pulmonares, coração

Eosinófilos, basófilos

Potente quim ioatrativa para eosinófilos e basófilos. Induz doença alérgica das vias respiratórias. Atua em conjunto com a IL-5 para ativar eosinófilos. Anticorpos para a eotaxina inibem a inflam ação das vias respiratórias

TARC

CCR4

Timo, células dendríticas, células T ativadas

Células T, células NK

Quim ioatrativa para células T e células NK

MDC

CCR4

M onócitos/m acrófagos, células dendríticas, tim o

Células T ativadas

Q uim ioatrativa para células T ativadas Inibe a infecção pelo HIV com tropism o pela célula T

M IP-1a

CCR1, CCR5

M onócitos/m acrófagos, células T

Monócitos/m acrófagos, células T, células dendríticas, células NK, eosinófilos, basófilos

Q uim ioatrativa para monócitos, células T, células dendríticas, células NK, e quim ioatrativa fraca para eosinófilos e basófilos. Ativa a função da célula NK. Suprim e a proliferação de precursoras hematopoiéticas. Necessária para a m iocardite associada à infecção pelo vírus Coxsackie. Inibe a infecção pelo HIV m onocitotrópico

MIP-1 3

CCR5

M onócitos/m acrófagos, células T

Monócitos/m acrófagos, células T, células NK, células dendríticas

Quim ioatrativa para monócitos, células T e células NK. Ativa a função da célula NK. Inibe a infecção pelo HIV monocitotrópico

SCM-1

Introdução ao Sistema Imune

TGF(3 (3 Isoformas)

(Continua)

2661

QUADRO 314.7

Citocinas e receptores de citocinas

C itocina

Receptor

(Continuação)

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Fonte ce lu la r

C élula-alvo

Atividade biológica

RANTES

CCR1, CCR2, CCR5

M onócitos/m acrófagos, células T, fibroblastos, eosinófilos

M onócitos/m acrófagos, células T, células NK, células dendríticas, eosinófilos, basófilos

Quim ioatrativa para m onócitos/m acrófagos, células T CD4+ e células T CD45RO+. células T CD8+ . células NK, eosinófilos e basófilos. Induz a liberação de histam ina pelos basófilos. Inibe infecções pelo HIV m onocitotrópico

LARC/M IP-3a/ Exodus-1

CCR6

Células dendríticas, células hepáticas fetais células T ativadas

Células T e B

Quim ioatrativa para linfócitos

ELC/MIP-33

CCR7

Timo, linfonodos, apêndice

Células T e B ativadas

Quim ioatrativa para células T e B. Receptor regulado positivam ente nas células B infectadas pelo EBV e nas células T infectadas pelo HSV

I-309/TCA-3

CCR8

Células T ativadas

M onócitos/m acrófagos, células T

Quim ioatrativa para m onócitos. Impede a apoptose induzida por glicocorticoide em algum as linhagens de células T

SLC/TCA-4/ Exodus 2

Desconhecido

Células epiteliais do tim o, linfonodos, apêndice e baço

Células T

Quim ioatrativa para linfócitos T. Inibe a hematopoiese

DC-CK1/PARC

Desconhecido

Células dendríticas nos tecidos linfoides secundários

Células T virgens

Pode ter um papel na indução das respostas imunes

TECK

Desconhecido

Células dendríticas, tim o, fígado, intestino delgado

Células T, m onócitos/ macrófagos, células dendríticas

Citocina derivada da célula dendrítica do tim o, possivelmente envolvida no desenvolvim ento da célula T

GROa/MGSA

CXCR2

Granulócitos ativados, m onócitos/ macrófagos e células epiteliais

Neutrófilos, células epiteliais e endoteliais

Q uim ioatrativa e ativadora para neutrófilos. M itogênica para algum as linhagens de células de melanoma. Suprim e a proliferação de precursoras hematopoiéticas. Atividade angiogênica

GROp/M IP-2a

CXCR2

Granulócitos e m onócitos/ m acrófagos ativados

Neutrófilos e talvez células endoteliais

Q uim ioatrativa e ativadora para neutrófilos. Atividade angiogênica

NAP-2

CXCR2

Plaquetas

Neutrófilos, basófilos

Derivada da proteína plaquetária básica. Q uim ioatrativa e ativadora para neutrófilos

IP-10

CXCR3

M onócitos/m acrófagos, células T, fibroblastos, células endoteliais e epiteliais

Células T ativadas, linfócitos de infiltração tum oral, células endoteliais, células NK

Proteína induzível pelo IFN-y que é quim ioatrativa para células T. Suprim e a proliferação de precursoras hematopoiéticas

MIG

CXCR3

M onócitos/m acrófagos, células T, fibroblastos

Células T ativadas, linfócitos de infiltração tum oral

Proteína induzível pelo IFN-y que é quim ioatrativa para células T. Suprime a proliferação de precursoras hematopoiéticas

SDF-1

CXCR4

Fibroblastos

Células T, dendríticas, talvez basófilos e células endoteliais

Quimioatrativo de baixa potência e alta eficácia para c é lu la s ! Necessário para 0 desenvolvim ento do linfócito B. Impede a infecção de células CD4+ e CXCR4+ pelo HIV trópico pela c é lu la !

Fractalcina

CX3CR1

Células endoteliais ativadas

Células NK, células T, m onócitos/m acrófagos

M olécula híbrida de quim iocina/m ucina da superfície celular que funciona como quim ioatrativa e ativadora para leucócitos e como m olécula de adesão celular.

PF-4

Desconhecido

Plaquetas, m egacariócitos

Fibroblastos, células endoteliais

Q uim ioatrativa para fibroblastos. Suprim e a proliferação de precursoras hem atopoiéticas. Inibe a proliferação de células endoteliais e a angiogênese

Nota: IL, interleucina; NK, natural killer, TH1 e TH2, subpopuiações de células T auxiliares; ig, imunoglobulina; CXCR, receptor de quimiocina tipo CXC; B7-1, CD80, B7-2, CD86; PBMC, células mononucleares no sangue periférico; VCAM, molécula de adesão do endotélio vascular; IFN, interferon; MHC, complexo de histocompatibilidade principal; TNF, fator de necrose tumoral; G-CSF, fator estimulante de.colônias de granulócitos; GM-CSF, CSF de granulócitos e macrófagos; M-CSF, CSF de macrófagos; HIV, vírus da imunodeficiência humana; UF, fator inibidor da leucemia; OSM, oncostatina M; SCF, fator de célula-tronco; TGF, fator de crescimento e transformação; MCP, proteína quimiotática de monócitos; CCR, receptor de quimiocina do tipo CC; TARC, quimiocina tímica regulada pela ativação; MDC, quimiocina derivada dos macrófagos; MIP, proteína inflamatória dos macrófagos; RANTES, célula T expressa e secretada normalmente, regulada pela ativação; LARC, quimiocina hepática regulada pela ativação; EBV, vírus Epstein-Barr; ELC, quimiocina ligante de EBI1 (M IP-ip); HSV, herpesvírus simples; TCA, proteína ativadora da célula T; DC-CK, quimiocina da célula den­ drítica; PARC, quimiocina pulmonar e regulada pela ativação; SLC, quimiocina secundária do tecido linfoide; TECK, quimiocina expressa no timo; GRP, peptídio relacionado com o crescimento; MGS, atividade estimulante do crescimento de melanoma; NAP, proteína ativadora de neutrófilos; IP-10, proteína 10 induzível pelo IFN-y; MIG, monocina induzida pelo IFN-7 ; SDF, fator derivado de célula do estroma; PF, fator plaquetário. Fonte: Dados de JS Sundy e col.: Appendix B, em Infflamation, Basic Principies and Clinical Correlates, 3rd ed., J Gallin e R Snyderman (eds.). Philadelphia, Lippincott Williams e Wilkins, 1999.

2662

Q U A D R O 3 1 4 .8

F a m ília s d e q u im io c in a s CC, C XC ,, CX3, C, e XC e re c e p to re s d e q u im io c in a s Q uim iocina ligante

Tipos celulares

Relação com doença

CCR1

CCL3 (MIP-1 a), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL14 (HCC1)

Células T, monócitos, eosinófilos, basófilos

A rtrite reum atoide, esclerose m últipla

CCR2

CCL2 (MCP-1), CCL8 (MCP-2), CCL7 (MCP-3), CCL13 (MCP-4), CCL16 (HCC4)

Monócitos, células dendríticas (imaturas), células T de m em ória

Aterosclerose, artrite reumatoide, esclerose m últipla, resistência a patógenos intracelulares, diabetes m elito tipo 2

CCR3

CCL11 (eotaxina), CCL13 (eotaxina 2), CCL7 (MCP-3), CCL5 (RANTES), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4)

Eosinófilos, basófilos, m astócitos, TH2, plaquetas

Asma alérgica e rinite

CCR4

CCL17 (TARC), CCL22 (MDC)

Células T (Th2), dendríticas (maduras), basófilos, macrófagos, plaquetas

Infecção parasitária, rejeição a enxerto, alojam ento de célula T na pele

CCR5

CCL3 (MIP-1 ot), CCL4 (MIP-1 p). CCL5 (RANTES), CCL11 (eotaxina), CCL14 (HCC1), CCL16 (HCC4)

Células T, m onócitos

C orreceptor do HIV-1 (cepas com tropism o pelas células T), rejeição a transplantes

CCR6

CCL20 (M IP-3p, LARC)

Células T (reguladoras e de m emória), células B, células dendríticas

Im unidade humoral nas mucosas, asma alérgica, alojamento de célula T para 0 intestino

CCR7

CCL19 (ELC), CCL21 (SLC)

Células T, células dendríticas (maduras)

Transporte de células T e células dendríticas para linfonodos, apresentação de antígeno e im unidade celular

CCR8

CCL1 (1309)

Células T (Th2), monócitos, células dendríticas

M igração de célula dendrítica para linfonodo, im unidade celular tipo 2 , form ação de granulom a

CCR9

CCL25 (TECK)

Células T e plasm áticas lgA+

Alojam ento de células T e células plasm áticas lgA+ para 0 intestino, doença intestinal inflam atória

CCR10

CCL27 (CTACK), CCL28 (MEC)

Células T

Alojam ento de células T para 0 intestino e a pele

CXCR1

CXCL8 (interleucina 8), CXCL6 (GCP2)

Neutrófilos, monócitos

Doença pulm onar inflam atória, DPOC

CXCR2

CXCL8 , CXCL1 (GROa), CXCL2 (GROp), CXCL3 (GROy), CXCL5 (ENA-78). CXCL6

Neutrófilos, monócitos, células endoteliais m icrovasculares

Doença pulm onar inflam atória, DPOC, angiogênico para crescim ento tumoral

CXCR3-A

CXCL9 (MIG),CXCL10 (IP-10), CXCL11 (l-TAC)

Células auxiliares tipo 1, m astócitos, células mesangiais

Doença inflam atória cutânea, esclerose m últipla, rejeição a transplante

CXCR3-B

CXCL4 (PF4), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL11 (l-TAC)

Células endoteliais m icrovasculares, células neoplásicas

Angiostático para crescim ento tumoral

CXCR4

CXCL12 (SDF-1)

Expressa em várias células

Correceptor do HIV-1 (cepas com tropism o pelas células T), metástases tum orais, hematopoiese

CXCR5

CXCL13 (BCA-1)

Células B, células T auxiliares foliculares

Formação de folículos de células B

CXCR6

CXCL16 (SR-PSOX)

Células T CD8 +, células NK e células T CD4+ de m em ória

Doença hepática inflam atória, aterosclerose (CXCL16)

CX3CR1

CX3CL1 (fractalcina)

Macrófagos, células endoteliais, células de m úsculo liso

Aterosclerose

XCR1

XCL1 (lintotactina), XCL2

Células T, células NK

Artrite reum atoide, nefropatia por IgA, resposta tum oral

1 Receptor de q uim iocina

Nota: MIP, proteína inflamatória do macrófago; MCP, proteína quimioatrativa de monócito; HCC, quimiocina hemofiltrada; TH2, células T auxiliares tipo 2; TARC, quimiocina tímica regulada pela ativa­ ção; MDC, quimiocina derivada dos macrófagos; LARC, quimiocina hepática regulada pela ativação; ELC, quimiocina ligante de EBI1; SLC, quimiocina secundária do tecido linfoide; TECK, quimiocina expressa no timo; CTACK, quimiocina cutânea atrativa de célula T; e MEC, quimiocina mamária enriquecida. GCP proteína quimiotáxica de granulócitos; DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; GRO, oncogene regulado pelo crescimento; ENA, peptídio ativador de neutrófilos derivado de célula epitelial; MIG, rnonocina induzida pelo IFN-y; IP-10, proteína induzível pelo IFN 10; l-TAC, quimioatrativo a da célula T induzível pelo interferon; PF, fator plaquetário; SDF, fator derivado de célula do estroma; HIV, vírus da imunodeficiência humana; BCA-1, quimioatrativo da célula B1; e SR-PSOX, receptor de varredura de lipídios oxidados contendo fosfatidilserina. Fonte: De IF Charo, RM Ramsohoff: N Engl J Med 354:610,2006, com autorização. Copyright Massachusetts Medicai Society. Todos os direitos reservados.

QUADRO 314.9

Principais famílias estruturais de citocinas

Família de interleucinas com feixes de quatro hélices-a

Subfamília da interleucina 2 (IL-2) Interleucinas: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 , IL-7, IL-9, IL-11, IL-12. IL-13, IL-15, IL -2 1 ; IL-23 Não denom inadas interleucinas: fator estim ulador de colônia (CSF-1), fator estim ulador de colônia de granulócitos e m acrófagos (CSF-2), ligante Flt-3, eritropoietina (EPO), trom bopoietina (THPO), fator inibidor de leucócitos (LIF) Não interleucinas: horm ônio do crescim ento (GH1), prolactina (PRL), leptina (LEP), cardiotrofina (CTF1), fator neurotrófico ciliar (CNTF), fator semelhante ao receptor de citocina 1 (CLC ou CLF) Subfam ília do interferon (IFN): IFN-a, IFN-3 Subfam ília da IL-10: IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 e IL-26

Família da IL-1

IL-1 a (IL1A), IL-1 p (IL1B), IL-18 (IL18) e parálogos, IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F

Quimiocinas

IL-8 , MCP-1, MCP-2. MCP-3, MCP-4, eotaxina, TARC, LARC/MIP-3a, MDC, MIP-1 a , M IP-13 , RANTES. M IP-33,1-309, SLC, PARC, TECK, GROa, GR03, NAP-2, IP-19, MIG, SDF-1, PF-4

Nota: GRO, peptídio relacionado com 0 crescimento; IL, interleucina; IP, proteína induzível pelo IFN-7 ; LARC, quimiocina hepática regulada pela ativação; MCP, proteína quimiotáxica de monócito; MDC, quimiocina derivada dos macrófagos; MIG, monocina induzida pelo IFN-y; MIP, proteína inflamatória dos macrófagos; NAP, proteína ativadora de neutrófilos; PARC, quimiocina pulmonar regulada pela ativação; PF4, fator plaquetário; RANTES, regulada sob ativação, células T normal expressa e secreta; SDF, fator derivado da célula estromal; SLC, quimiocina secundária do tecido linfoide. Fonte: Adaptado de JW Schrader: Trends Immunology 23:573,2002. Copyright 2002, com autorização da Elsevier.

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

cu rta cauda citoplasm ática (S) (KIRDS). A inativação da célula NK pelos KIRs é um m ecanism o central para prevenir a lesão das células hospedeiras norm ais. Estudos genéticos dem onstraram a associação dos KIRs com 0 aparecim ento da infecção viral e a doença autoim une (Q uadro 314.11). Além dos KIRs, um segundo conjunto de receptores da superfam ília das im unoglobulinas inclui os receptores de citotoxicidade naturais (NCRs), que incluem NKp46, NKp30 e NKp44. Estes recep­ tores ajudam a m ediar a ativação da célula NK contra as células-alvo. Os ligantes aos quais os NCRs se ligam nas células-alvo perm anecem desconhecidos. A sinalização da célula NK é, portanto, um a série de eventos alta­ m ente coordenados de sinais inibidores e ativadores que im pedem as células NK de responder às células próprias, que não estejam infecta­ das nem sejam m alignas; entretanto, elas são ativadas para atacar cé­ lulas m alignas e infectadas p or vírus (Fig. 314.4). Evidência recente sugere que as células NK, em bora não sofram rearranjos dos genes de reconhecim ento, podem ser capazes de m ediar novas respostas das células NK aos vírus e certas respostas im unes, com o a hipersensibi­ lidade de contato. Algum as células NK expressam CD3 e a cadeia alfa invariável do receptor de célula T (TCR) e denom ina-se células T N K . Os TCRs

QUADRO 314.10 Hematopoietinas

das células T NK reconhecem m oléculas lipídicas de bactérias in ­ tracelulares quando apresentadas no contexto de m oléculas C D I d nas APCs. Sob ativação, as células T NK secretam citocinas efetoras com o a IL-4 e 0 IFN 7 . Esse m odo de reconhecim ento das bactérias intracelulares, com o Listeria m onocytogenes e M ycobacteriu m tu b er­ culosis , pelas células T NK leva à indução da ativação das DCs e acre­ dita-se que seja u m m ecanism o im portante de defesa inata contra tais m icrorganism os.

Neutrófilos, eosinófilos e basófilos Os granulócitos estão presentes em quase todas as form as de infla­ m ação e atuam com o am plificadores e efetores das respostas im unes inatas (Fig. 314.2 e 314.3). O acúm ulo desenfreado e a ativação dos granulócitos podem acarretar lesão dos tecidos do hospedeiro, con­ form e observado na vasculite necrosante sistêm ica m ediada p or n e u ­ trófilos e eosinófilos. Os granulócitos originam -se de células-tronco presentes na m edula óssea. C ada tipo de g ranulócito (neutrófilo, eosinófilo ou basófilo) deriva de u m a subclasse diferente de célula progenitora, cuja proliferação é estim ulada p o r fatores estim uladores de colônias (Q uadro 314.7). D urante a m aturação term inal dos granulócitos, a m orfologia nuclear específica da classe e os grânulos citoplasm áticos perm item a identificação histológica do tipo celular.

Famílias de citocinas agrupadas por semelhança estrutural IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 , IL-7, IL-9, IL -1 1, IL-12, IL-15, IL-16. IL-17, IL-21, IL-23, EPO, LIF, GM-CSF, G-CSF, OSM, CNTF, GH eTPO TN F-a, LT-a, LT-3, CD40L, CD30L, CD27L, 4 -1 BBL, 0X40, 0PG e FasL

IL-1

IL-1 a , IL -1 3 , IL-1 ra, IL-18, bFGF, aFGF e ECGF

PDGF

PDGF A, PDGF B ,e M-CSF

TGF-3

FCT- 3 e BMPs (1, 2 ,4 ETC.)

Quimiocinas C-X-C

IL-8 , G roa /3 /7 , NAP-2, ENA78. GCP-2, PF4, CTAP-3, MIG e IP-10

Quimiocinas C-C

M CP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1 a , M IP-13 , RANTES

Nota: aFGF, fator de crescimento de fibroblastos ácido; 4-1B8L, ligante 401 BB; bFGF, fator de crescimento de fibroblastos básico; BMP, proteínas morfogenéticas da medula óssea; C-C, cisteína-cisteína; CD, conjunto de diferenciação; CNTF, fator neurotrófico ciliar; CTAP, peptídio ativador do tecido conectivo; C-X-C, cisteína-x-cisteína; ECGF, fator de crescimento da célula endotelial; EPO, eritropoietina; FasL, ligante Fas; GCP-2, proteína quimiotáxica de granulócitos 2; G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; GH, hormônio do crescimento; GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos; Gro, produtos gênicos relacionados com 0 crescimento; IFN, interferon; IL, interleucina; IP, proteína induzível pelo interferon 7 ; LIF, fator inibidor da leucemia; LT, linfotoxina; MCP, quimiotáxico de monócitos; M-CSF, fator estimulador de colônia de macrófagos; MIG, monocina induzida pelo IFN-7 ; MIP, proteína inflamatória de macrófagos; NAP-2, proteína ativadora de neutrófilos 2; 0PG, osteoprotegerina; OSM, oncostatina M; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; PF, fator plaquetário; R, receptor; RANTES, regulado sob ativação, células T normal expressa e secreta; TGF, fator de crescimento e transformação; TNF, fator de necrose tumoral; TPO, tireoperoxidase.

2664

Célula dendrítica

C élula den drítica

A tivação de cé lulas T h1 CD 4+

A tivação de cé lulas T H2 C D 4+

\

IL-2, IFN-y, IL-3 T N F -a ,T N F -p , ... Inibição das respostas T .2

Induzem A ntico rp o IgG cé lu la s T C D 8 + da célula B citotóxicas

I Matam células Opsonizam infectadas por microrganismos microrganismos para fagocitose

b asófilo

A tivação do m acrófago

I M atam m icrorganism os op so n iza do s

Figura 314.3 Células T CD4+ auxiliares T1 (TH1) e TH2 secretam conjun­ tos de citocinas distintas, porém de ação superposta. As células CD4+ TH1 em geral são ativadas nas reações imunes e inflamatórias contra bactérias ou vírus intracelulares, enquanto as células TH2 CD4+ costumam ser ativadas por determi-

Os neutrófilos expressam receptores de Fc para a IgG (CD 16) e receptores para com ponentes do com plem ento ativados (C3b ou CD35). M ediante a interação dos neutrófilos com bactérias opsonizadas ou im unocom plexos, grânulos azurofílicos (que contêm m ieloperoxidase, lisozim a, elastase e outras enzim as) e específicos (que contêm lactoferrina, lisozim a, colagenase e outras enzim as) são libe­ rados, sendo gerados radicais de superóxido (0 2~) m icrobicidas na superfície dos neutrófilos. A geração de superóxido resulta em in ­ flamação por lesão direta do tecido e alteração de m acrom oléculas, como o colágeno e DNA. Os eosinófilos expressam receptores de Fc para a IgG (CD32) e são potentes células efetoras citotóxicas para vários m icrorganism os parasitários. Na infecção pelo helm into N ippostrongylus brasiliensis, os eosinófilos constituem as células efetoras citotóxicas fundam entais para a rem oção desses parasitos. Na regulação da citotoxicidade dos eosinófilos contra N . brasiliensis, as células T auxiliares antígeno-específicas que produzem IL-4 são essenciais, fornecendo, assim , um exemplo de regulação das respostas im unes inatas p o r células T an tí­ geno-específicas da im unidade adaptativa. O conteúdo intracitoplasrnático dos eosinófilos, com o a proteína básica principal, a proteína catiônica dos eosinófilos e a neurotoxina derivada dos eosinófilos, é capaz de provocar lesão tecidual direta, p o dendo ser responsável, em parte, pela disfunção dos sistemas orgânicos nas síndrom es hipereosinofílicas (Cap. 160). C om o os grânulos dos eosinófilos contêm tipos de enzim as anti-inflam atórias (histam inase, arilsulfatase, fosfolipase D), os eosinófilos podem regular negativam ente ou interrom per res­ postas inflam atórias contínuas hom eostaticam ente. Os basófilos e m astócitos teciduais são potentes reservatórios de citocinas, com o a IL-4, e podem responder a bactérias e vírus com a

A n tico rp o da cé lula B IgM, G, A e E

M atam parasitos

Regulação da Determina a destruição permeabilidade de microrganismos por vascular; respostas anticorpo e opsoniza alérgicas; respostas para a fagocitose protetoras contra infecções microbiana bacterianas, virais e parasitárias

nados tipos de produção de anticorpos contra parasitos e bactérias encapsuladas extracelulares; elas também são ativadas nas doenças alérgicas. GM-CSF, fator es­ timulador de colônias de granulócitos e macrófagos; IFN, interferon; IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral. (Adaptada de Ftomagnani, com autorização.)

produção de citocina antipatógeno m ediante m últiplos TLRs expres­ sos em sua superfície. Os m astócitos e basófilos tam bém podem m e­ d iar a im unidade pela ligação de anticorpos antipatógeno, um m eca­ nism o de defesa do hospedeiro particu larm en te im portante contra doenças parasitárias. Os basófilos expressam receptores de superfí­ cie de alta afinidade para a IgE (FcRI) e, com o entrecruzam ento da IgE ligada ao basófilo p o r antígeno, p odem liberar histam ina, fator quim iotático dos eosinófilos da anafilaxia e protease neu tra - to ­ dos m ediadores da resposta de hipersensibilidade im ediata alérgica (anafilaxia) (Q u ad ro 314.12). Além disso, os basófilos expressam re­ ceptores de superfície para os com ponentes do com plem ento ativa­ dos (C3a e C5a), p o r m eio dos quais a liberação de m ediadores pode ser diretam ente efetuada. Portanto, os basófilos, com o a m aioria das células do sistem a im une, p o d em ser ativados para atuar na defesa do hospedeiro contra patógenos ou p o d e m ser ativados para m ediar a liberação e causar respostas patogênicas nas doenças alérgicas e inflam atórias. Ver Cap. 117 p a ra discussões com plem entares sobre m astócitos teciduais.

0 sistema complemento O sistem a com plem ento, um im p o rta n te com ponente solúvel do sistem a im une inato, é um a série de enzim as plasmáticas, proteínas reguladoras e proteínas ativadas em form a de cascata, que resulta em lise celular. Existem q uatro vias do sistem a com plem ento: a via de ativação clássica, ativada p o r im unocom plexos antígeno/anticorpo; a via de ativação da MBL (um a colectina sérica; Q uadro 314.3), a via ativada por m icrorganism os com grupos de m anose term inais; a via de ativação alternativa, ativada p o r m icrorganism os e células tum orais; e a via term inal, com um às prim eiras três vias, que leva

QUADRO 314.11

Associação das KIRs a doenças

Doença

A ssociação à KIR

Observação

A rtrite psoriática

KIR2DS1/ KIR2DS2; homozigose do grupo HLA-Cw

Suscetibilidade

Espondiloartritide

Expressão aumentada de KIR3DL2

Pode contribuir para a patologia da doença

Interação de homodím eros HLA-B27 com KIR3DL1 /KIR3DL2; independente de peptídio

Pode contribuir para a patogênese da doença

Espondilite anquilosante

KIR3DL1 /3D S1; genótipos HLA B27

Suscetibilidade

Vasculite reumatoide

KIR2DS2; HLA-Cw*03

Suscetibilidade

KIR2DL2/2DS2 aumentada em pacientes com m anifestações extra-articulares

M anifestações clínicas podem ter diferentes constituições genéticas em relação ao genótipo KIR

Artrite reumatoide

Suscetibilidade

KIR2DS4; HLA-Cw4

Suscetibilidade

Escleroderma

KIR2DS2+/KIR2DL2-

Suscetibilidade

Doença de Behçet

Expressão de KIR3DL1 alterada

Associado com doença ocular grave

2DS1; HLA-Cw*06

Suscetibilidade

2DS1; 2DL5; Haplotipo B

Suscetibilidade

Psoríase vulgar

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2666

KIR2DS1/3DS1 diminuída em pacientes sem erosões ósseas

IDDM

KIR2DS2;HLA-C1

Suscetibilidade

Diabetes do tipo 1

KIR2DS2; HLA-C1 e ausência de HLA-C2 e HLA-Bw4

Aum ento da progressão da doença

Pré-eclampsia

KIR2DL1 COM MENOS KIR2DS (mãe); HLA-C2 (feto)

Aum ento da progressão da doença

Aids

KIR3DS1: HLA-Bw4lle80

Dim inuição da progressão da doença

KIR3DS1 homozigoto; ausência de HLA-Bw4lle80

Aum ento da progressão da doença

Infecção por HCV

KIR2DL3 homozigoto; HLA-C1 homozigoto

Dim inuição da progressão da doença

Neoplasia cervical (induzida por HPV)

KIR3DS1 ;HLA-C1 homozigoto e ausência de HLA-Bw4

Aum ento da progressão da doença

Melanoma maligno

KIR2DL2 e/ou KIR2DL3; HLA-C1

Aum ento da progressão da doença

Nota: HCV, vírus da hepatite C; HLA, antígeno leucocitário humano; HPV, papilomavírus humano; IDDM, diabetes melitus dependente de insulina; KIR, receptor semelhante à imunoglobulina da célula

killer. Fonte: Adaptado de Diaz-Pena e col.

ao complexo de ataque à m em brana, que lisa as células (Fig. 314.5). As enzim as do sistema com plem ento consistem em serinas proteases. A ativação da via clássica do com plem ento pela ligação de im u ­ nocom plexos a C lq conecta os sistem as im unes inato e adaptativo p or m eio de anticorpos específicos no im unocom plexo. A via alter­ nativa de ativação do com plem ento independe de anticorpos, sendo ativada pela ligação de C3 diretam ente a patógenos e “células p ró ­ prias alteradas”, com o as células tum orais. N a doença inflam atória glom erular renal, a nefropatia p o r IgA, a IgA ativa a via alternativa do com plem ento e provoca lesão glom erular, bem com o dim inuição da função renal. A ativação da via clássica do com plem ento por C l, C4 e C2, assim com o a da via alternativa pelo fator D, p or C3 e pelo fator B levam à clivagem e à ativação de C3. Os fragm entos de ativação de C3, quando ligados a superfícies-alvo, com o bactérias e outros a n tí­ genos estranhos, são fundam entais para a opsonização (revestim ento por anticorpos e com plem ento) na preparação da fagocitose. A via da MBL substitui as serinas proteases associadas às MBL (MASPs) 1 e 2 p or C lq , C lr e C ls para a ativação de C4. A via de ativação da MBL é ativada pela m anose na superfície de bactérias e vírus. As três vias de ativação do com plem ento convergem para a via term inal com um final. A clivagem de C3 po r cada via resulta na ati­ vação de C5, C 6, C7, C 8 e C9, form ando o com plexo de ataque à m em brana que se insere fisicam ente nas m em branas das células-alvo ou bactérias e causa sua lise.

Por conseguinte, a ativação do co m p lem en to rep resen ta um com ponente fundam ental da im unidade inata com o resposta à in ­ fecção m icrobiana. As conseqüências fu ncionais da ativação do com plem ento pelas três vias iniciadoras e pela via term inal são apre­ sentadas na Fig. 314.5. Em geral, os produtos de clivagem dos com ­ ponentes do com plem ento facilitam a rem oção de m icrorganism os ou células lesionadas (C lq , C4, C3), prom ovem a ativação e a in ten ­ sificação da inflam ação (anafilatoxinas, C3a, C5a), bem com o a lise dos m icrorganism os ou células opsonizadas (com plexo de ataque à m em brana).

■ CITOCINAS São proteínas solúveis produzidas p o r am pla variedade de tipos de células hem atopoiéticas e não h em atopoiéticas (Q uadros 314.7 a 314.10), fundam entais para as respostas im unes inata e adaptativa norm ais, e a sua expressão pode ser pertu rb ad a na m aioria das do en ­ ças imunes, inflam atórias e infecciosas. As citocinas estão envolvidas na regulação do crescim ento, do desenvolvim ento e da ativação das células do sistem a im une, bem com o na m ediação da resp o sta inflam atória. Em geral, cara cte ri­ zam -se por considerável redundância, de m o d o que diferentes cito­ cinas possuem funções sem elhantes. A lém disso, m uitas citocinas são pleotrópicas, visto que são capazes de a tu a r sobre m uitos tipos celulares diferentes. Esse p leo tro p ism o re su lta da expressão, em

A

Via de ativação clássica

Via de ativação da lectina ligadora de m anose

Via de ativação alternativa

C o m p le x o s im u n e s a n tíg e n o /a n tic o rp o

M ic ro rg a n is m o s c o m g ru p o s m a n o s e te rm in a is

B a c té ria s, fung os, víru s ou c é lu la s tu m o ra is

C 1q-C 1r-C 1s

M BL-M AS P 1-M A SP 2

C3 (H O)

Receptor inibidor

Ausência de HLA de classe I

A usência de resposta

Ausência de ligan­ tes ativadores

i

Alvo Receptor

HLA de classe 1 A usência de ligan­ tes ativadores \

n

k

.

A usência de resposta

A n a filo to x in a

1

----------- C 3 -------------► O p s o n in a M o d ific a ç ã o de c o m p le x o s im u n e s A tiv a ç ã o C3b d e lin fó c ito s

Alvo

HLA de classe I

\

I

E lim in a ç ã o de c é lu la s a p o p tó tic a s

N K ataca as células alvo

C 5 ----------- ► A n a filo to x in a C6 C7

Via term inal

C8

I

'------------- P e rtu rb a ç ã o d a m e m b ra n a

Figura 314.5 As quatro vias e os mecanismos efetores do sistema com­ plemento. As setas tracejadas indicam as funções dos componentes de via. [De

R esposta determ inada pelo equilíbrio e n tre os sinais

Morley e Walport, com autorização. Copyright Academic Press, Londres, 2000.)

Figura 314.4 Interações entre células NK: alvos potenciais e possíveis respostas. A quantidade de receptores ativadores e inibidores nas células NK e a quantidade de ligantes na célula-alvo, assim como as diferenças quantitativas dos sinais transduzidos, determinam a extensão da resposta NK. A. Quando as células não expressam HLA de classe I nem ligantes ativadores, as células NK não podem matar as células alvo. B. Quando as células alvo expressam HLA próprio, as células NK não podem matar os alvos. C. Quando as células alvo são infectadas por patóge­ nos e não expressam HLA e sim ligantes ativadores, as células NK matam as células alvo. D. Quando as células NK encontram alvos que expressam tanto HLA próprio quanto receptores ativadores, nesse caso o nível de morte do alvo é determinado pelo equilíbrio dos sinais inibidores e ativadores para a célula NK. HLA, antígeno leucocitário humano; NK, natural killer. (Adaptada de Lanier; reproduzida com autori­ zação deAnnual fíeviews Inc: Copyright 2011 porAnnual Reviews Inc.)

Q U A D R O 3 1 4 .1 2

m u ito s tipos celulares, de receptores p ara a m esm a citocina (ver adiante), levando à form ação de “redes de citocinas”. A ação das citocinas po d e ser: ( 1 ) a u tó c rin a , q u a n d o a célula-alvo é a m esm a que secreta citocina, (2 ) parácrin a, q u a n d o a célula-alvo é vizinha, e (3) endó crin a, q u ando a citocina é secretada n a circulação e atua distalm ente à fonte. As citocinas receberam designações com base nos supostos al­ vos ou em suas prováveis funções. A quelas que se acredita terem com o alvos prim ários os leucócitos foram d enom inadas interleuci­ nas (IL-1, 2 , 3, etc.). M uitas citocinas o riginalm ente descritas com base em d eterm in ad a função m antiveram os seus nom es (fator es­ tim u lad o r de colônias de g ranulócitos ou G-CSF, etc.). Em geral, as citocinas p e rten cem a três fam ílias e stru tu ra is principais: a da hem atopoietina; a do TNF, da IL-1, do fator de crescim ento deri-

Introdução ao Sistema Imune

p o ly - C 9 ----------- ► L is e

Exemplos de mediadores liberados de células humanas e basófilos

1 Mediador Histamina

Ações Contração do m úsculo liso, aumento da perm eabilidade vascular

Substância de reação lenta da anafilaxia (SRSA) (leucotrienos C4. D4, E4)

Contração do musculo liso

Fator quimiotáxico de eosinófilos da anafilaxia (ECF-A)

Atração quim iotáxica de eosinófilos

Fator ativador de plaquetas

Ativa a secreção de serotonina e outros m ediadores pelas plaquetas; contração do m úsculo liso. induz a perm eabilidade vascular

Fator quimiotáxico de neutrófilos (NCF)

Atração quim iotáxica de neutrófilos

Atividade leucotáxica (leucotrieno B4)

Atração quim iotáxica de neutrófilos

Heparina

Anticoagulante

Calicreína de basófilos da anafilaxia (BK-A)

Cliva o cinmogênio para form ar bradicinina

2667

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

vado de plaquetas (PD GF) e do fator de crescim ento e tran sfo rm a ­ ção (T G F)-0; e p o r fim as das quim iocinas CXC e C -C (Q uadro 314.10). As quim iocinas são citocinas que regulam o m ovim ento e o deslocam ento das células, atuando p o r m eio de receptores acopla­ dos à proteína G e possuem um a estru tu ra tridim ensional distinta. A IL-8 é a única quim iocina que recebeu inicialm ente a designação de interleucina (Q uadro 314.7). Em geral, as citocinas exercem seus efeitos influenciando a ativa­ ção gênica que resulta em ativação celular, crescim ento, diferencia­ ção, expressão funcional das m oléculas de superfície celular e função efetora celular. Nesse aspecto, as citocinas p odem exercer efeitos n o ­ táveis sobre a regulação das respostas im unes e a patogenia de várias doenças. De fato, as células T têm sido classificadas com base no p a ­ drão de citocinas p or elas secretadas, o qual resulta em um a resposta im une hum oral (TH2) ou m ediada por célula (T H1). Um terceiro tipo de célula T auxiliar é a célula T H17 que contribui para a defesa do hospedeiro contra bactérias extracelulares e fungos, particularm ente em sítios m ucosos (Fig. 314.2). Os receptores de citocinas podem ser agrupados em cinco famílias gerais com base na sem elhança de suas seqüências de am inoácidos extracelulares e dom ínios estruturais conservados. A superfam ílía de im u n o globulinas (Ig) representa um grande núm ero de proteínas se­ cretadas e de superfície celular. Os receptores de IL-1 (tipos 1 e 2 ) são exemplos de receptores de citocinas com dom ínios Ig extracelulares. A característica essencial da fam ília de receptores dos fa to re s de crescim ento h em atopoiéticos (tipo I) é que as regiões extracelulares de cada receptor contêm dois m otivos conservados, um localizado na extrem idade N term inal e rico em resíduos de cisteína, e n q u an ­ to o outro localiza-se na extrem idade C term inal, proxim al à região tran sm e m b ra n a , e com p reen d e cinco resíduos de am inoácidos, triptofano-serina-X -triptofano-serina (WSXWS). Essa fam ília pode ser a grupada com base no nú m ero de subunidades de receptores presentes e na utilização de subunidades com partilhadas. Diversos receptores de citocinas, isto é, IL-6, IL -11, IL-12 e o fator inibidor da leucem ia, são pareados com g p l3 0 . Existe tam bém u m a su b u ­ nidade de 150 kD a com um com partilhada p o r IL-3 e IL-5 e pelos receptores do fator estim ulador de colônias de granulócitos e m acró­ fagos (GM -CSF). A cadeia gam a ( y c) do receptor de IL-2 é com um aos receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Por conseguinte, o receptor específico de citocina é responsável pela ligação específica ao ligante, enquanto as subunidades, com o g p l3 0 , a de 150 kD a e y c, são im portantes na transdução de sinais. O gene y c situa-se no crom ossom o X, e a ocorrência de m utações na proteína y c resulta na fo r m a ligada ao X da sín d ro m e de im u n o d eficiên cia co m b in a d a grave (.X -S C ID ) (Cap. 316). Os m em bros da fam ília de receptores do interferon (tipo II) co n ­

sistem em receptores de IFN -7 e {3, que com partilham um dom ínio de ligação sem elhante de 210 am inoácidos, com pares de cisteína conservados nas extrem idades am inoterm inal e carboxiterm inal. Os m em bros da fa m ília de receptores do T N F (tipo III) com partilham u m dom ínio de ligação com um , constituído p o r regiões repetidas ricas em cisteína. Os m em bros dessa fam ília incluem os receptores p55 e p75 do TNF (TNF-R1 e TNF-R2, respectivam ente); o antígeno CD40, um im portante m arcador de superfície de célula B envolvido na troca de isótipo de im unoglobulina, fas/A po-1 , cujo desencadeam ento induz ao processo de apoptose; CD27 e CD30, encontrados em células T e B ativadas; e o receptor do fator de crescim ento neural. O m otivo com um para a fa m ília de sete hélices transm em brânicas foi originalm ente encontrado em receptores associados a proteínas ligadoras de G T P Essa família consiste em receptores de quim iocinas (Q uadro 314.8), receptores beta-adrenérgicos e rodopsina retiniana. E im portante salientar que, dois m em bros da fam ília de receptores de quim iocinas, 0 receptor de quim iocina CXC tipo 4 (CXCR4) e 0 receptor de quim iocina (3 tipo 5 (CCR5) atuam com o os dois p rin ­ cipais correceptores para a ligação e a entrada do H IV em células do hospedeiro que expressam CD4 (Cap, 189).

2668

Foram feitos avanços significativos na definição das vias de si­ nalização p o r m eio das quais as citocinas exercem seus efeitos in ­ tracelulares. A fam ília Janus de tirosinoquinases de proteínas (JAK) é um elem ento fu ndam ental envolvido na sinalização através dos receptores de hem atopoietina. Q uatro quinases JAK - JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2 - ligam -se preferencialm ente a diferentes su b u n id a­ des do receptor de citocinas. A ligação da citocina ao seu receptor faz as subunidades do receptor ficarem em aposição e p erm item a um par de JAKs transfosforilar e ativar u m ao outro. A seguir, as JAKs fosforilam o receptor nos resíduos de tirosina e perm item a ligação de m oléculas sinalizadoras ao receptor, onde essas m olécu­ las se tornam fosforiladas. As m oléculas de sinalização ligam -se ao receptor em virtude da presença de dom ínios (SH2 ou dom ínios de hom ologia src 2 ) que p odem ligar-se a resíduos de tirosina fosforilados. Existe várias dessas m oléculas sinalizadoras im portantes que se ligam ao receptor, com o a m olécula a daptadora SHC, que pode acoplar o receptor à ativação da via de p roteinaquinase ativada p or m itógeno. Além disso, um a im portante classe de substrato das JAKs é constitu íd a pela fam ília de fatores de tran scrição d en o m in ad a transdutores de sinais e ativadores da transcrição (STAT). Os STATs possuem dom ínios SH2 que p erm item sua ligação a receptores fosforilados, onde são, então, fosforilados pelas JAKs. Parece que dife­ rentes STATs exibem especificidade para diferentes subunidades do receptor. A seguir, os STATs dissociam -se do receptor e translocam -se para 0 núcleo, ligando-se a m otivos no DNA onde reconhecem e regulam a expressão gênica. Os STATs ligam -se preferencialm ente a m otivos de DNA que diferem ligeiram ente uns dos outros e, p o rta n ­ to, controlam a transcrição de genes específicos. A im portância des­ sa via é particularm ente relevante para o desenvolvim ento linfoide. As m utações em JAK3 tam bém resultam em um distúrbio idêntico à X-SCID, m as com o a JAK3 é e n co n trad a no crom ossom o 19, e não no X, sua deficiência ocorre em am bos os sexos (Cap. 316).

■ 0 SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO A im unidade adaptativa caracteriza-se p o r respostas antígeno-específicas a um antígeno estran h o ou patógeno. U m a característica fundam ental da im unidade adaptativa reside no fato de que, após contato inicial com determ inado antígeno ( instrução im unológica ), a exposição subsequente ao m esm o antígeno acarreta respostas imunes m ais rápidas e vigorosas ( m e m ó r ia im unológica). O sistem a im une adaptativo é constituído tan to pela im unidade celular quanto pela hum oral. Os principais efetores da im unidade celular são os linfóci­ tos T, enquanto os da hum oral são os linfócitos B. Os linfócitos B e T originam -se de um a célula-tronco com um (Fig. 314.6). A proporção e a distribuição das células im unocom petentes nos vários tecidos refletem a circulação das células, seus padrões de alo­ jam ento e capacidades funcionais. A m edula óssea é o principal local de m aturação das células B, dos m onócitos-m acrófagos, das células dendríticas e dos granulócitos, contendo células-tronco pluripotentes que, sob a influência de vários fatores estim uladores de colônias, são capazes de dar origem a todos os tipos de células hem atopoiéticas. Os precursores das células T tam bém têm sua origem a p a rtir de células-tronco hem atopoiéticas e se estabelecem no tim o para m aturação. Os linfócitos T m aduros, os linfócitos B, os m onócitos e as células dendríticas penetram na circulação e m igram para os órgãos linfoi­ des periféricos (linfonodos, baço) e para o tecido linfoide associado à superfície das m ucosas (intestino, tratos geniturinário e respiratório), bem com o para a pele e as m em branas m ucosas, aguardando sua ati­ vação p or antígenos estranhos.

Células T O reservatório de células T efetoras estabelece-se no tim o, no início da vida, e é m antido durante to d a a vida pela produção de novas cé­ lulas T no tim o e pela expansão, coordenada p o r antígenos, de célu­ las T periféricas virgens em células T de “m em ória” que residem nos órgãos linfoides periféricos. O tim o exporta cerca de 2 % do núm ero

M edula do tim o e co m p a rtim e n to s periféricos de cé lu la T P ro-T

P ro-T

CD 34+ Linhagem g erm inativa a ,p

C élula-tronco h em atopoiétíca

T im atura

Pre-T

T m adura

CD7 CD2 cCD 3, T C R a p CD1 C D 4, C D 8

CD7 CD2 cC D 3

Linhagem ge rm in a tiva a, (3 L inhagem ge rm in a tiva a R earranjo p-V-DJ

R earranjo a-V-J R earranjo p-V-DJ

CD7 CD2 cC D 3, T C R a p CD4 T m adura

T m adura

CD7 CD2 cC D 3, T C R a p CD8

CD7 CD2 cC D 3, TCRyõ CD8 C D 34+ Célula pró-B preco ce

C élula pró-B tardia

C élula pró-B grande

C élula pró-B pequena

C élula pró-B im atura

C élu la pró-B m adura

o

Cl

£=

CO!

G enes de cadeia pesada

R earranjo DJ

R earranjo VDJ

R earranjo VDJ

R earranjo VDJ

R earranjo VDJ

R earranjo VDJ

O 03 O

R earranjo VDJ

R earranjo VDJ

CO

3 03

Genes de cadeia leve

Linhagem germ inativa

L inhagem ge rm in a tiva

Linhagem germ inativa

R earranjo VDJ

Ig de superfície

A usente

A usente

C adeia H n na superfície com o parte do receptor pré-p

C adeia H ^ no cito p la sm a e na superfície

IgM expressa na superfície celular

IgD e IgM produzidas a partir do processamento alternativo dos transcritos de cadeia H

P roteínas m arcado ras de s uperfície

C D 34 C D 10 C D 19 C D 38

C D 10 C D 19 C D 20 C D 38 C D 40

C D 19 C D 20 C D 38 C D 40

C D 19 C D 20 C D 38 C D 40

C D 19 C D 20 C D 40

C D 19 C D 20 CD21 C D 40

Figura 314.6 Estágios do desenvolvimento das células T e B. Os elemen­ tos do receptor de antígenos de células T e B em desenvolvimento são mostrados de forma esquemática. A classificação nos vários estágios do desenvolvimento da célula B é definida principalmente pelo rearranjo dos genes de imunoglobulina (Ig), das cadeias pesada (H) e leve (L) e pela ausência ou presença de marcadores de superfície específicos. (Adaptada de CA Janewaye col., (eds.): Immunobiology. The

Immune Systemic Health and Disease, 14th ed., New York, Garland, 1999, com autorização.) A classificação dos estágios de desenvolvimento da célula T é definida principalmente pela expressão da proteína marcadora da superfície celular (sCD3, expressão de CD3 na superfície, cCD3, expressão de CD3 citoplasmática; TCR, re­ ceptor de célulaT).

total de tim ócitos p or dia durante toda a vida, com redução de apro­ xim adam ente 3% do núm ero total de em igrantes tím icos diários por ano durante as prim eiras quatro décadas de vida. Os linfócitos T m aduros constituem 70-80% dos linfócitos n o r­ mais no sangue periférico (apenas 2% dos linfócitos corporais totais estão no sangue periférico), 90% dos linfócitos no dueto torácico, 30-40% das células dos linfonodos e 20-30% das células dos linfoi­ des do baço. Nos linfonodos, as células T ocupam áreas paracorticais profundas ao redor dos centros germ inativos de células B, e, no baço, localizam-se em áreas periarteriolares da polpa branca (Cap. 59). As células T são as principais efetoras da im unidade celular, e determ ina­ dos subgrupos de células T m aturam em células T citotóxicas C D 8+, capazes de lisar células infectadas por vírus ou células estranhas (célu­ las T efetoras de vida curta). Duas populações de células T de m em ó­ ria de vida longa são ativadas por infecções: as células T de m em ória

efetoras e as células T de m em ória centrais. As prim eiras residem em órgãos não linfoides e respondem rapidam ente a infecções patogêni­ cas repetidas com a produção de citocinas e funções citotóxicas para m atar as células infectadas p o r vírus. As células T de m em ória cen­ trais localizam -se nos órgãos linfoides, onde substituem as células T de m em ória efetoras de vida longa e curta conform e necessário. Em geral, as células T CD 4+ tam bém constituem as células re­ guladoras prim árias da função dos linfócitos T e B, bem com o dos m onócitos p o r m eio da produção de citocinas e do contato celular direto (Fig. 314.2). Além disso, as células T regulam a m aturação das células eritroides na m edula óssea e, p o r m eio do contato celular (li­ gante CD40), desem penham um papel im portante na ativação das células B e na indução da troca de isótipos de Ig. As células T hum anas expressam proteínas de superfície celular que definem os estágios de m aturação intratím ica das células T ou

co' cd"

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

identificam subpopulações funcionais específicas de células T madu­ ras. Muitas dessas moléculas medeiam ou participam nas importan­ tesfunções das células T (Quadro 314.1; Fig. 314.6). Os primeiros precursores das células T identificáveis na medula óssea são células pró-T CD34+ (isto é, células cujos genes de TCR não estão rearranjados nem expressos). No timo, os precursores de célulasT CD34+ começam a síntesecitoplasmática (c) de componen­ tes do complexo CD3 de moléculas associadas ao TCR (Fig. 314.6). Entre os precursores de células T, o rearranjo gênico do TCR para os antígenos produz duas linhagens de células T, expressando cadeias TCRap ou cadeias TCR 7 8 .As células T que expressam as cadeias TCRa(3 constituem a maioria das células T periféricas no sangue, nos linfonodos e no baço, sofrendo diferenciação terminal em células CD4+ ou C D 8 +. As células que expressam cadeias TCR 7 8 circulam como uma população menor no sangue; apesar de não estarem to­ talmente elucidadas, propôs-se que suas funções incluem vigilância imunológica nas superfícies epiteliais e defesa celular contra micror­ ganismos micobacterianos, bem como outras bactérias intracelulares mediante o reconhecimento dos lipídios bacterianos. No timo, o reconhecimento de peptídios próprios nas célulasepi­ teliais tímicas, macrófagos tímicos e células dendríticas exerce um papel importante na formação do repertório de célulasT para o reco­ nhecimento de antígenos estranhos (seleção positiva) e eliminação de célulasT altamente autorreativas (seleção negativa). À medida que os timócitos corticais imaturos começam a expressar o TCR de superfí­ ciepara o antígeno, ostimócitos autorreativos são destruídos (seleção negativa), os timócitos com TCR capazes de interagir com peptídios antigênicos estranhos no contexto dos antígenos M H C próprios são

ativados edesenvolvem-se atéatingira maturidade (seleção positiva), eos timócitos com TCRs incapazes de ligar-sea antígenos M H C pró­ prios morrem por desgaste (ausência de seleção). Os timócitos ma­ duros que sofrem seleção positiva consistem em células T auxiliares CD4+ ou células T citotóxicas (destruidoras) restritas ao M H C de classe IIou células T CD 8 + destinadas a se tornarem células T citotó­ xicas restritas ao M H C de classe I.A restrição ao M H C de classes I ou ao M H C de classe I I significa que as células T somente reconhecem fragmentos peptídicos antigênicos somente quando estes são apre­ sentados no local de reconhecimento do antígeno de uma molécula M H C da classe Iou da classe II,respectivamente (Cap. 315). Após maturação e seleção, os timócitos CD4 e C D 8 abandonam o timo e migram para o sistema imune periférico. O timo continua sendo um elemento de contribuição para o sistema imune periférico, tanto em condições normais quanto em situações de dano do reser­ vatório de células T periféricas, como ocorre na Aids e na quimiote­ rapia do câncer. Bases moleculares do reconhecimento do antígeno pela célula T

O

TCR para antígenos é um complexo de moléculas constituídas por um heterodímero de ligação do antígeno contendo cadeias a(3 ou 7 8 , unidas de forma não covalente a cinco subunidades CD3 (7 ,8 ,s,t,e •q) (Fig. 314.7). As cadeias £ CD3 são homodímeros ligados a dissulfeto (CD3-£2) o u heterodímeros ligados a dissulfeto compostos por uma cadeia Ç e uma cadeia T|.As moléculas de TCRap ou TCR 7 Ô de­ vem estarassociadas amoléculas CD3 para serem inseridas na super­ fícieda membrana da célulaT,levando ao emparelhamento do TCRa com o TCRP e do TCR 7 com o TCR 8 .As moléculas do complexo CD3 medeiam a transdução dos sinais de ativação da célula 1’ por

P tdins (4,5)P 3 , QOGCOQO. bolsas UUÜUUUt) lipídicas

Ü H o

InsP ,

Liberação de C a2+, tra nslocação do NFAT para o núcleo

A tivação de efetores à frente com o N F k B, AP1 e NFAT para induzir a tra n scriçã o de genes específicos que leva à proliferação e diferenciação ce lu la r

Figura 314.7 Sinalização por meio do receptor de célula T. Os sinais de ativação são mediados via seqüências de ativação do imunorreceptor baseadas na tirosina (ITAM) nas cadeias LAT e CD3 (barras azuis), que se ligam a enzimas e tradu­ zem sinais de ativação para 0 núcleo pelas vias de ativação intracelulares indicadas. A ligação ao receptor de célula T (TCR) pelo complexo do MHC com 0 antígeno resulta na ativação seqüencial de LCK e da proteinoquinase associada à cadeia 7 de 70 kDa (ZAP70). A ZAP70 fosforila vários alvos a seguir, incluindo LAT (ligador para a ativação de células T) e SLP76 [proteína de leucócito de 76 kDa que contém

2670

| A tivação da integrina^

0 domínio de homologia SRC 2 (SH2)]. A SLP76 é recrutada para 0 LAT ligado à membrana mediante sua interação constitutiva com GADS (proteína adaptadora re­ lacionada com GRB2). Em conjunto, a SLP76 e 0 LAT formam um complexo sinaliza­ dor multimolecular que induz uma variedade de respostas seqüenciais, que incluem fluxo de cálcio, ativação da proteinoquinase ativada por mitógeno (MAPK), ativação da integrina e reorganização do citoesqueleto. APC significa célula apresentadora de antígeno. (Adaptada de Koretzky e col.; com autorização de Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2006.)

do peptídio a m oléculas de classe I, os com plexos peptídio-classe I são exportados para 0 aparelho de Golgi e, em seguida, até a superfí­ cie celular para serem reconhecidos p o r células T C D 8+. Os antígenos capturados do espaço extracelular p or endocitose em vesículas acidificadas intracelulares são degradados p o r protea­ ses vesiculares em fragm entos peptídicos. As vesículas intracelulares que contêm m oléculas do M H C de classe II fundem -se com vesícu­ las contendo peptídios, perm itindo, assim , a ligação física dos frag­ m entos peptídicos às m oléculas do M H C de classe II. Os complexos peptídio-M H C de classe II são então tran sp o rtad o s até a superfície celular para serem reconhecidos pelas células T CD4+ (Cap. 315). A inda que em geral se acredite que o receptor T C R a p reconhe­ ce os antígenos peptídicos no contexto das m oléculas do M H C das classes I ou II, os lipídios da parede celular de bactérias intracelulares, com o M . tuberculosis, tam bém podem ser apresentados a am pla va­ riedade de células 1’, incluindo subgrupos de células T TCR78 e um subgrupo de células T TCRa.p C D 8+. É im portante assinalar que os antígenos lipídicos bacterianos não são apresentados no contexto das m oléculas do M H C das classes I ou II, porém p o r m oléculas C D I relacionadas com o M HC. A lgum as células T 78 que reconhecem antígenos lipídicos por m eio de m oléculas C D I apresentam uso m ui­ to restrito do TCR, não necessitam de preparação do antígeno para responder aos lipídios bacterianos e, na verdade, podem constituir um a form a de im unidade inata e não adquirida, contra as bactérias intracelulares. Assim com o os antígenos estranhos são degradados e seus frag­ m entos peptídicos apresentados no contexto de m oléculas do MHC das classes I ou II das APC, as proteínas próprias endógenas tam bém são degradadas e os fragm entos peptídicos próprios são apresentados às células T no contexto de m oléculas do M H C das classes I ou II so­ bre das APCs. Nos órgãos linfoides periféricos, as células T presentes são capazes de reconhecer fragm entos de p roteína próprios, porém norm alm ente são anérgicas ou tolerantes, isto é, não respondem à es­ tim ulação por antígenos próprios devido à ausência de m oléculas co­ estim uladoras nas APC regulam positivam ente os antígenos próprios, com o B7-1 (CD80) e B7-2 (C D 86) (ver adiante). Q uando ocorre a ocupação do TCR da célula T m adura por um peptídio estranho no contexto de m oléculas das classes I ou II do M HC próprio, a adesão de pares de ligantes de aderência inespecíficos do antígeno, com o CD 54-CD 11/CD 18 e CD58-CD 2, estabiliza a ligação do M H C peptídio-TC R , e regulam positivam ente a expressão dessas m oléculas de adesão (Fig. 314.7). Após ocorrer ligação do an­ tígeno ao TCR, a m em brana da célula T divide-se em m icrodom ínios de m e m b ra n a lipídicos ou balsas lipídicas, que coalescem as p rin ci­ pais m oléculas de sinalização do com plexo TCR/CD 3, CD28, CD2, LAT (ligante para a ativação das células T), proteínas tirosinoquinases (PTK) da fam ília src ativadas (desfosforiladas) intracelulares e a principal proteína 70 (ZAP-70) PTK associada ao CD3Ç (Fig. 314.7). É im portante assinalar que, durante a ativação da célula T, a molécula CD45, com atividade de proteína da tirosinofosfatase, é clivada do complexo do TCR, p erm itin d o a ativação de fosforilação. A coalescência de m oléculas de sinalização dos linfócitos T ativados em m i­ crodom ínios sugeriu que as interações da célula T com APC podem ser consideradas sinapses im unológicas, análogas, na sua função, às sinapses neuroniais. Após a estabilização da ligação TCR-M HC, os sinais de ativação são transm itidos através da célula até o núcleo, levando à expressão de produtos gênicos im portantes na m ediação da ampla diversidade de funções da célula T, com o a secreção de IL-2. O TCR não possui atividade de sinalização intrínseca, porém está ligado a um a varieda­ de de vias de sinalização por m eio de m otivos de ativação baseados em im unorreceptores de tirosina (ITAM ), expressos nas várias ca­ deias CD3 que se ligam a proteínas envolvidas na m ediação da tran s­ dução de sinais. C ada um a das vias resulta na ativação de fatores de transcrição específicos que controlam a expressão dos genes de cito­ cinas e receptores de citocinas. Assim, a ligação do antígeno-M H C

Introdução ao Sistema Imune

meio dos TCR, enquanto as moléculas T C R a e (3 ou 7 e 8 com binam -se para form ar o sítio de ligação do antígeno no TCR. Os TCR a , (3, y e 6 para as m oléculas antigênicas possuem um a hom ologia com a seqüência de am inoácidos, bem com o sem elhanças estruturais com as cadeias pesadas e leves de im unoglobulina, se n ­ do m em bros da superfam ílía de genes de im unoglobulinas. O s genes que codificam as m oléculas do TCR são codificados com o grupos de segm entos gênicos que sofrem rearranjo durante o processo de m aturação da célula T. Isso cria um m ecanism o eficiente e com pacto para abrigar as necessidades de diversidade das m oléculas receptoras de antígenos. A cadeia T C R a situa-se no crom ossom o 14 e consiste de um a série de regiões V (variáveis), J (juncionais) e C (constantes). A cadeia TCR(3 encontra-se no crom ossom o 7 e consiste em m ú l­ tiplos loci TCR(3, V, D (diversidade), } e C. A cadeia TCR7 situa-se no crom ossom o 7, enquanto a cadeia T C R 6 reside no m eio do lo­ cus T C R a, no crom ossom o 14. Por conseguinte, as m oléculas TCR para antígenos possuem regiões constantes (arcabouço) e variáveis, e os segm entos gênicos que codificam as cadeias a , (3, 7 e 8 dessas moléculas são recom binados e selecionados no tim o, culm inando na síntese da m olécula completa. Nos precursores das células B e T (ver adiante), os rearranjos do DNA dos genes dos receptores de antíge­ nos envolvem as m esmas enzimas, o gene de ativação da recom binase (RAG) 1 e RAG2, proteinaquinases dependentes de DNA. A diversidade do TCR é criada pelos diferentes segm entos V, D e J possíveis para cada cadeia de receptor m ediante inúm eras p e rm u ­ tações de com binações dos segm entos V, D e J, a “diversificação da região N” devido à adição de nucleotídios na junção de segm entos gênicos rearranjados e o em parelham ento de cadeias individuais para form ar um dím ero de TCR. À m edida que as células T am adurecem no timo, 0 repertório de células T reativas a antígenos é m odificado por processos de seleção que elim inam m uitas células T au to rreati­ vas, intensificam a proliferação de células que funcionam apropriada­ m ente com m oléculas M H C próprias e antígeno e perm item a m orte das células T com rearranjos de TCR im produtivos. As células com T C R ap não reconhecem os antígenos de proteína ou de carboidrato nativos. Na verdade, as células T reconhecem ape­ nas fragm entos peptídicos curtos (cerca de 9 a 13 am inoácidos), de­ rivados de antígenos proteicos capturados ou produzidos nas APCs. Os antígenos estranhos podem ser capturados p o r endocitose para o interior das vesículas intracelulares acidificadas ou p o r fagocitose, e degradados em pequenos peptídios que se associam às m oléculas do M HC de classe II (via de apresentação de antígenos exógenos). O u ­ tros antígenos estranhos surgem endogenam ente no citossol (como, p or exemplo, a p a rtir de vírus em replicação) e sofrem degradação em pequenos peptídios que se associam às m oléculas do M H C de classe I (via apresentação de antígenos endógenos). Por conseguin­ te, as APCs degradam proteoliticam ente as proteínas estranhas e apresentam os fragm entos peptídicos m ergulhados no sítio de reco­ nhecim ento do antígeno do M H C de classe 1 ou II, na superfície da molécula do M HC, onde os fragm entos peptídicos estranhos estão disponíveis para se ligar às cadeias T C R a p ou TCR78 das células T reativas. As m oléculas CD4 atuam com o adesivo e, pela ligação direta às m oléculas do M H C de classe II (DR, D Q ou DP), estabilizam a interação do TCR com o antígeno peptídico (Fig. 314.7). De m odo sem elhante, as m oléculas C D 8 atuam com o adesivos para estabili­ zar a interação TCR-antígeno pela ligação direta da m olécula C D 8 às moléculas do M H C de classe I (A, B ou C). Os antígenos originados no citossol e processados através da via endógena de apresentação de antígenos são clivados em pequenos peptídios por um complexo de proteases denom inado p roteassom a, a p a rtir do qual os fragm entos de peptídios antigênicos são tra n s­ portados do citossol até o lúm en do retículo endoplasm ático por um processo heterodim érico, denom inado transportadores associados ao processam ento de antígenos ou proteínas TAP. As m oléculas do M HC de classe I da m em brana no retículo endoplasm ático associam -se fi­ sicam ente aos peptídicos citossólicos processados. Após a associação

2671

ao TCR induz a ativação da família src de PTK, fyn e lck (a lck está associada às m oléculas coestim uladoras CD4 ou C D 8); a fosforilação da cadeia CD3Ç; ativação das tirosinoquinases ZAP-70 e syk relacio­ nadas; e a ativação posterior da via da calcineurina dependente de cálcio, da via ras e da via de p roteinaquinase C. C ada um a dessas vias leva à ativação de famílias específicas de fatores de transcrição (incluindo NF-AT, fos e jun, bem com o rel/NF-KB) que form am heterom ultím eros capazes de induzir a expressão de IL-2, do receptor de IL-2, de IL-4, de T N F -a e de outros m ediadores das células T. Além dos sinais transportados até a célula T p or m eio do com ­ plexo TCR e CD4, bem com o C D 8, certas m oléculas na célula T, com o a CD28 e o coestim ulador induzível (ICOS), e m oléculas das células dendríticas, com o a B7-1 (CD80) e a B7-2 (C D 86), tam bém em item im portantes sinais coestim uladores que regulam positiva­ m ente a produção de citocinas da célula T, sendo essenciais para a ativação pelas células T. Se não houver sinalização através do CD28 ou ICOS, ou ocorrer bloqueio do CD28, a célula torna-se anérgica em vez de ativada (ver “Im unotolerância e A utoim unidade”, abaixo).

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Superantígenos de células T Os antígenos convencionais ligam -se às m oléculas do M H C das classes I ou II no sulco do heterodím ero a|3 e às células T por m eio das regiões V das cadeias a e (3 do TCR. Já os superantígenos ligam -se diretam ente à parte lateral da cadeia TCR(3 e da cadeia (3 do M H C da classe II, e estim ulam as células T apenas com base no segm ento gênico V(3 utilizado independentem ente das seqüências D, J e V a presentes. Os superantígenos são m oléculas de proteína capazes de ativar até 20% do reservatório periférico de cé­ lulas T, enquanto que os antígenos convencionais ativam m enos de 1

Células B As células B m aduras representam 10-15% dos linfócitos hum anos no sangue periférico, 20 a 30% das células dos linfonodos, 50% dos linfócitos esplênicos e cerca de 10% dos leucócitos da m e­ dula óssea. As células B expressam na superfície m oléculas de im u ­ noglobulina (Ig) intram em brana que funcionam com o receptores da célula B (BCR) para antígenos, em um com plexo de m oléculas de sinalização a e (3 associadas a Ig com p ropriedades sem elhantes às descritas para as células T (Fig. 314.8). Ao c o ntrário das células T, que só reconhecem fragm entos peptídicos processados de antígenos convencionais m ergulhados nas fendas dos antígenos do M H C das classes I e II das APCs, as células B têm a capacidade de reconhecer todos os antígenos nativos não processados m ediante a ligação do antígeno a receptores Ig de superfície (slg) da célula B, proliferando em resposta a esse reconhecim ento. As células B tam bém expres­ sam receptores de superfície para a região Fc das m oléculas de IgG (CD 32), bem com o receptores de co m p o n en tes do com plem ento ativados (C3d ou CD21, C3b ou CD35). A principal função das célu­ las B é a produção de anticorpos. As células B tam bém atuam com o A PC e são altam ente eficientes no processam ento de antígenos. Sua função apresentadora de antígeno é intensificada p or um a variedade de citocinas. As células B m aduras derivam de células precursoras da

C ad e ia p e s a d a

R egião Fab

Figura 314.8 A ativação do receptor de célula B (BCR) leva à ativação se­ qüencial de proteínas tirosinoquinases, que resulta na formação de um complexo si­ nalizador e na ativação de vias posteriores, como ilustrado. A SLP76 é recrutada para a membrana por meio de GADS e LAT, mas o mecanismo de recrutamento da SLP65 não está esclarecido. Estudos têm indicado dois mecanismos: (a) ligação direta pelo domínio SH2 da SLP65 à imunoglobulina (Ig) do complexo BCR ou (b) recrutamen­ to para a membrana mediante um zíper leucina na terminação amino da SLP65 e um par ligante desconhecido. ADAP, proteína adaptadora promotora de adesão

2672

em 10.000 células T. Os superantígenos de células T incluem as enterotoxinas estafilocócicas e outros produtos bacterianos. A estim u­ lação de células T periféricas hum anas p o r superantígenos ocorre no contexto clínico da síndrom e do choque tóxico estafilocócico, resultan­ do em superprodução m aciça de citocinas de células T, que acarreta hipotensão e choque (Cap. 135).

e desgranulação; AP1, proteína ativadora 1; BTK, tirosinoquinase de Burton; DAG, diacilglicerol; GRB2, proteína ligadora do receptor do fator de crescimento 2; HPK1, quinase progenitora hematopoiética 1; lnsP3, inositol-1,4,5-trifosfato; ITK, quinase de célula T induzível pela interleucina 2; NCK, região não catalítica da tirosinoqui­ nase; NF-B, fator nuclear B; PKC, proteinaquinase C; PLC, fosfolipase C; Ptdlns(4,5) P2, fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; RASGRP, proteína RAS liberadora de guanil; SOS, homólogo son of sevenless] SYK, tirosinoquinase esplênica. [Adaptada deKoretzkye col.: com autorização de Macmillan Publishers LTD. Copyright 2006.)

m edula óssea que surgem continuam ente d urante to d a a vida (Fig.

ros. Um desses m ecanism os é a edição do BCR, m ediante o qual os BCR autorreativos sofrem m utação para não reagir aos autoantígenos. Se a edição do receptor não tiver êxito na elim inação das células B autorreativas, tais células sofrerão seleção negativa na m edula óssea graças à indução de apoptose, após a ocupação do BCR pelo autoantígeno. Após deixar a m edula óssea, as células B colonizam regiões p e ­ riféricas, com o os linfonodos e o baço, e aguardam um contato com antígenos estranhos que reagem com cada receptor clonotípico de células B. O corre ativação das células B induzida pelo antígeno por m eio do BCR, bem com o um processo conhecido com o h ip e r m u ­ tação som ática, pelo qual m utações de po n to n o s genes H e L rear­ ranjados dão origem a m oléculas slg m utantes, algum as das quais se ligam m elhor ao antígeno do que às m oléculas slg originais. Por conseguinte, a h iperm utação som ática é um processo pelo qual as células B de m em ória dos órgãos linfáticos periféricos exibem m e­ lhor ligação ou anticorpos de m aior afinidade. Esse processo global de geração dos m elhores a nticorpos é d e n o m in a d o m a tu ra ç ã o da a fin id a d e do anticorpo.

Os linfócitos que sintetizam IgG, IgA e IgE derivam de células B m ad u ra s sIgM + e sIgD +. O c o rre m u d an ç a de classe de Ig nos linfonodos e em outros centros g erm inativos dos tecidos linfoides periféricos. O CD 40 nas células B e o ligante de CD 40 nas células T form am um p a r receptor-ligante co estim u lad o r crítico de m olé­ culas estim uladoras im unes. Pares de células B CD 40+ e ligantes de células T CD 40+ ligam -se e causam a m u d an ça desse Ig da célula B p o r m eio de citocinas p ro d u z id a s pela célula T, com o a IL-4 e o T G Fp. As IL-1, 2, 4, 5 e 6 atuam de m o d o sinérgico p ara in d u zir as células B m ad u ras a p ro liferar e d iferen ciar em células secretoras de Ig.

Mediadores humorais da imunidade adaptativa: Imunoglobulinas As im unoglobulinas são os produtos das células B diferenciadas que m edeiam o braço hum oral da resposta im une. As principais funções dos anticorpos são ligar-se especificam ente aos antígenos e levar à inativação ou rem oção da toxina agressora, do m icrorganism o, p a ­ rasito ou o u tra substância estran h a ao corpo. A base estrutural da função das m oléculas de Ig e a organização dos genes de Ig eluci­ daram 0 papel dos anticorpos na im u n id ad e protetora norm al, na lesão patológica im unologicam ente m ediada p or im unocom plexos e na form ação de autoanticorpos contra determ inantes do hospedeiro. Todas as im unoglobulinas apresentam um a estru tu ra básica de duas cadeias pesadas e duas cadeias leves (Fig. 314.8). O isotipo de im unoglobulina (isto é, G, M, A, D e E) é determ inado pelo tipo de cadeia pesada da Ig; os isotipos IgG e IgA podem ser divididos ainda em subclasses (G l, G2, G3 e G4, bem com o A l e A2) com base na presença de determ inantes antigênicos específicos nas cadeias p e ­ sadas de Ig. As características das im unoglobulinas hum anas estão resum idas no Q u a d ro 314.13. As quatro cadeias são ligadas de for­ m a covalente po r pontes de dissulfeto. C ada cadeia é constituída por um a região V e regiões C (tam bém d enom inadas d o m ín io s), com ­ postas p or unidades de cerca de 110 am inoácidos. As cadeias leves possuem um a unidade variável (VL) e um a constante (CL); as cadeias pesadas têm um a unidade variável (VH) e três ou quatro constantes (CH), dependendo do isotipo. C onform e sugerido pelo seu nom e, as regiões constantes ou C das m oléculas de Ig são constituídas p or se­ qüências hom ólogas e com partilham a m esm a estrutura prim ária de todas as outras cadeias Ig do m esm o isotipo e subclasse. As regiões constantes estão envolvidas nas funções biológicas das m oléculas de Ig. O dom ínio CH2 da IgG e as unidades C H4 da IgM encontram -se envolvidos na ligação da porção C lq do com ponente C l durante a ativação do com plem ento. A região CH na extrem idade carboxiterm inal da m olécula de Ig, a região Fc liga-se a receptores Fc da superfície (CD16, CD32, CD64) dos m acrófagos, células dendríticas, NK, B, neutrófilos e eosinófilos. As regiões variáveis (VL e V H) constituem a região de ligação dos anticorpos (Fab) da molécula. D entro das regiões VLe VH, encontram -

Introdução ao Sistema Imune

314.6). O desenvolvim ento dos linfócitos B divide-se em fases indepen­ dente e dependente do antígeno. O desenvolvim ento da célula B inde­ pendente do antígeno ocorre nos órgãos linfoides prim ários e abrange todos os estágios de m aturação da célula B até a célula B m adura slg+. A m aturação da célula B dependente de antígeno é im pulsionada pela interação do antígeno com a célula B m adura slg, levando à indução de células B de m em ória, m udança de classe de Ig e form ação de plas­ mócitos. Os estágios de m aturação da célula B que dependem de antí­ geno ocorrem nos órgãos linfoides secundários, com o os linfonodos, o baço e as placas de Peyer no intestino. Ao contrário do repertório de células T, gerado no interior do tim o antes de haver contato com qualquer antígeno estranho, o repertório de células B que expressam diversos sítios reativos a antígenos é m odificado p or alterações pos­ teriores dos genes de Ig após estim ulação po r antígenos - processo denom inado hiperm utação som ática - , que ocorre nos centros germinativos dos linfonodos. Durante o desenvolvim ento das células B, a diversidade da região variável da lg de ligação a antígenos é gerada p or um a série ord en a­ da de rearranjos dos genes de Ig, que se assem elham aos rearranjos sofridos pelos genes a , (3, 7 e ô do TCR. No caso da cadeia pesada, ocorre inicialm ente um rearranjo dos segm entos D para segm entos J, seguido de um segundo rearranjo entre um segm ento do gene V e a seqüência D-J recém -form ada; o segm ento C é alinhado com o com ­ plexo V-D-J para p roduzir um gene de cadeia pesada de Ig funcio­ nal (V-D-J-C). Nos estágios tardios, ocorre a produção de um gene funcional de cadeias leves k o u X p o r rearranjo de um segm ento V em um segm ento J, produzindo, por fim, um a m olécula de Ig intacta com posta de cadeias pesadas e leves. O processo de rearranjo dos genes de Ig é regulado e resulta na produção de anticorpos de um a única especificidade em cada célula B, e cada m olécula de Ig é constituída po r um tipo de cadeia pesada e um tipo de cadeia leve. E m bora cada célula B contenha duas cópias de genes de cadeias leves e pesadas, apenas um gene de cada tipo sofre rearranjo produtivo e é expresso em cada célula B, processo d e­ nom inado exclusão alélica. Existem cerca de 300 genes VKe 5 genes JK, resultando no paream ento dos genes V Ke JKpara criar m ais de 1.500 com binações diferentes de cadeias leves. O núm ero de cadeias leves k distintas que podem ser geradas é aum entado p or m utações som áticas dentro dos genes VKe JK, criando assim um grande n úm ero de especificidades possíveis a p artir de um a quantidade lim itada de inform ações gené­ ticas da linhagem germ inativa. C onform e assinalado anteriorm ente, no rearranjo dos genes Ig de cadeia pesada, 0 dom ínio V H é criado pela união de três tipos de genes de linhagem germ inativa, den o m i­ nados V H, D h e JH, o que propicia um a diversidade ainda m aior na região variável das cadeias pesadas do que das cadeias leves. A m aioria dos precursores de células B im aturas (células pró-B iniciais) carecem de Ig citoplasm ático (clg) e de slg (Fig. 314.6). A grande célula pré-B caracteriza-se pela aquisição do pré-BCR de su­ perfície com posto de cadeias pesadas (H ) p e de um a cadeia leve pré-B, denom inada \|/LC. A V|/LC é um receptor de cadeia leve substituta, codificado pelo locus da cadeia leve \ 5 e pré-B V não rearranjado (o pré-BCR). As células pró-B e pré-B são induzidas a proliferar e am a­ durecer por m eio de sinais provenientes do estrom a da m edula óssea, em particular da IL-7. O rearranjo das cadeias leves ocorre no estágio de célula pré-B pequena, de m odo que o BCR integral é expresso no estágio de célula B im atura. As células B im aturas possuem genes de cadeia leve de Ig rearranjados e expressam slgM. À m edida que as células B im aturas se desenvolvem em células B m aduras, ocorre a expressão da slgD, bem com o da slgM. Nesse ponto, o desenvolvi­ m ento da linhagem B na m edula óssea está com pleto, as células B passam para a circulação periférica e m igram para os órgãos linfoides secundários para entrar em contato com antígenos específicos. Rearranjos aleatórios dos genes de Ig às vezes geram anticorpos autorreativos, e os m ecanism os devem ser capazes de corrigir tais er­

2673

T QUADRO 314.13

Propriedades físicas, quím icas e biológicas das im unoglobulinas humanas

I Propriedade Forma m olecular habitual

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2674

IgG

IgA

IgM

IgD

IgE

Monômero

M onômero, dímero

Pentâmero, hexâmero

Monômero

M onômero

Outras cadeias

Nenhuma

Cadeia J, SC

Cadeia J

Nenhuma

Nenhuma

Subclasses

G 1,G 2,G 3,G 4

A1.A2

Nenhuma

Nenhuma

Nenhuma

Alótipos de cadeia pesada

Gm (=30)

Não A 1, A2/m (2)

Nenhuma

Nenhuma

Nenhuma

Massa molecular, kDa

150

1 6 0 ,4 0 0

9 5 0 ,1 .1 5 0

175

190

Nível sérico médio no adulto, m g/m L

9,5 a 12,5

1,5 a 2,6

0,7 a 1,7

0,04

0,0003

Porcentagem da Ig sérica total

75 a 85

7 a 15

5 a 10

0,3

0,019

M eia-vida sérica, dias

23

6

5

3

2,5

Taxa de síntese, m g/kg/dia

33

65

7

0,4

0,016

Valência do anticorpo

2

2,4

1 0 ,1 2

2

2

Ativação da via clássica do com plem ento

+ (G 1 ,2 ? ,3 )

-

++

-

-

Ativação da via alternada do com plem ento

+(G4)

+

—

+

-

Ligação via Fc das células

Macrófagos, neutrófilos, linfócitos granulosos grandes

Linfócitos

Linfócitos

Nenhuma

M astócitos, basófilos, células B

Propriedades biológicas

Transferência placentária, anticorpo secundário para a m aioria das respostas antipatógeno

Im unoglobulina secretora

Respostas primárias de anticorpo

Marcador para células B maduras

Alergia, respostas antiparasitárias

'i

Fonte: De L Carayannopoulos e JD Capra, em WE Paul (ed.): Fundamental Immunology, 3rd ed. New York, Raven, 1993, com autorização.

-se regiões hipervariáveis (extrem a variabilidade de seqüência) que constituem o sítio de ligação dos antígenos únicos para cada m olécula de Ig. O idiótipo é definido como a região específica da porção Fab da molécula de Ig à qual se liga o antígeno. Os anticorpos dirigidos contra a parte idiotípica de um a molécula de anticorpo são denom inados a n ­ ticorpos anti-idiotípicos. A formação desses anticorpos in vivo durante um a resposta normal das células B pode gerar um sinal negativo (ou de “desligamento”) de térm ino da produção de anticorpos pelas células B. A IgG representa cerca de 75 a 85% das im unoglobulinas séricas totais. As quatro subclasses de IgG são num eradas de acordo com seu nível sérico, sendo a IgG 1 encontrada em m aiores quantidades e a IgG4 em m enores quantidades. As subclasses de IgG possuem relevância clínica com relação à sua capacidade variável de ligar-se aos receptores Fc dos m acrófagos e neutrófilos, bem com o de ativar o com plem ento (Q uadro 314.13). Além disso, a ocorrência de defi­ ciências seletivas de certas subclasses de IgG resulta em síndrom es clínicas nas quais o paciente torna-se excessivamente suscetível a in ­ fecções bacterianas. Os anticorpos IgG são, com frequência, o a n ti­ corpo predom inante produzido após nova exposição do hospedeiro a antígenos (resposta hum oral secundária). Os anticorpos IgM circulam norm alm ente na form a de pentâm ero de 950 kDa, com m onôm eros bivalentes de 160 kD a unidos por um a m olécula denom inada cadeia /, um a m olécula não im unoglo­ bulina de 15 kDa que tam bém realiza a polim erização das m oléculas de IgA. A IgM é a prim eira im unoglobulina a aparecer na respos­ ta im une (resposta prim ária de anticorpo), sendo o tipo inicial de anticorpo sintetizado pelos recém -nascidos. A IgM de m em brana, na form a m onom érica, tam bém atua com o im p o rtan te receptor de antígeno na superfície das células B m aduras (Fig. 314.13). Tal im u­ noglobulina é um com ponente im portante dos im unocom plexos nas doenças autoim unes. Por exemplo, altos títulos de anticorpos IgM estão presentes contra moléculas de IgG (fatores reum atoides) na ar­ trite reum atoide, em outras doenças do colágeno e algum as doenças infecciosas ( endocardite bacteriana subaguda). A IgA responde por apenas 7 a 15% das im unoglobulinas séricas totais, porém constitui a classe predom inante de im unoglobulina nas secreções. A IgA nas secreções (lágrimas, saliva, secreções nasais, lí­ quido do trato gastrintestinal e leite hum ano) encontra-se na form a de IgA secretora (slgA), um polím ero constituído p or dois m o n ô m e­

ros de IgA, um a m olécula juncional, tam bém denom inada cadeia J, e um a glicoproteína, denom inada p ro te ín a secretora. Das duas subclas­ ses de IgA, a IgA l é e ncontrada principalm ente no soro, enquanto a IgA2 constitui a form a m ais prevalente nas secreções. A IgA fixa o com plem ento p o r m eio da via alternativa do com plem ento e tem atividade antiviral potente nos seres h um anos im pedindo a ligação dos vírus às células epiteliais respiratórias e gastrintestinais. A IgD é encontrada em quantidades dim inutas no soro e, ju n ta ­ m ente com a IgM, representa um im p o rtan te receptor de antígeno na superfície da célula B. A IgE, presente n o soro em concentrações m uito baixas, é a principal classe de im unoglobulina envolvida na ati­ vação dos m astócitos e basófilos, ligando-se a essas células p o r m eio da região Fc. A ligação cuzada de m oléculas IgE na superfície dos ba­ sófilos e m astócitos pelos antígenos causa a liberação de m ediadores da resposta de hipersensibilidade alérgica im ediata (Q uadro 314.13).

■ INTERAÇÕES CELULARES NA REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES NORMAIS O resultado final da ativação dos braços h um oral (células B) e celular (células T) do sistem a im une adaptativo p o r antígenos estranhos é a elim inação do antígeno diretam ente p or células T efetoras específicas ou em conjunto com anticorpos específicos. N a Figura 314.2 há um diagram a esquem ático sim plificado das respostas das células T e B, indicando algum as dessas interações celulares. A expressão da função celular im une adaptativa resulta de um a série complexa de eventos im unorreguladores, que ocorrem em fases. Os linfócitos T e B m edeiam funções im unológicas, e cada um desses tipos celulares, ao receber sinais apropriados, passa p or diversos es­ tágios, de ativação e indução, até a proliferação, a diferenciação e, por fim, o desem penho de funções efetoras. A função efetora expressa pode ocorrer no final de um a resposta, com o a secreção de anticor­ pos p o r plasm ócitos diferenciados, ou ser reguladora, m odulando outras funções, com o se observa com os linfócitos T CD4+ e C D 8+ que m odulam a diferenciação das células B e a ativação das células T citotóxicas C D 8+. As células T auxiliares CD4+ p odem ser subdivididas com base nas citocinas produzidas (Fig. 314.2). As células T auxiliares tipo T H1 ativadas secretam IL-2, IFN -y, IL-3, T N F -a, GM -CSF e T N F-0, en ­ quanto as células T auxiliares tipo T H2 ativadas secretam IL-3, 4, 5,

resposta das células B e na proteção contra a produção excessiva de autoanticorpos. As interações da célula T com a B que levam à p ro ­ dução de anticorpos de alta afinidade exigem: ( 1 ) processam ento de antígeno nativo pelas células B e expressão dos fragm entos peptídicos na superfície da célula B para apresentação às células T H, (2) ligação das células B pelo complexo TCR e ligante de CD40, (3) indução do processo denom inado m u d a n ç a de isotipo do a nticorp o em clones de células B específicos do antígeno e (4) indução do processo de m aturação da afinidade do anticorpo nos centros germ inativos dos folículos das células B dos linfonodos e do baço. As células B virgens expressam IgD e IgM na superfície celular, e o contato inicial dessas células com o antígeno ocorre p o r m eio da ligação do antígeno nativo à IgM de superfície da célula B. As citoci­ nas das células T, liberadas após contato da célula T H2 com células B ou p o r um efeito de “espectador”, induzem alterações na configura­ ção dos genes de Ig que prom ovem a recom binação dos genes. Esses eventos resultam na “m udança” de expressão dos éxons de cadeia pesada em um a célula B ativada, com a conseqüente secreção de a n ­ ticorpos IgG, IgA ou, em alguns casos, IgE com a m esm a especifici­ dade antigênica da região V do anticorpo IgM original, em resposta à ampla variedade de bactérias extracelulares, protozoários e h elm in­ tos. A expressão do ligante de CD40 p o r células T ativadas é essencial para a indução da m udança de isotipo de anticorpos das células B e a responsividade da célula B às citocinas. Os pacientes com m utações no ligante de CD40 das células T possuem células B incapazes de so­ frer m udança de isotipo, resultando na ausência de geração de células B de m em ória e na síndrom e de im unodeficiência denom inada sín ­ drom e de hiper-IgM ligada ao X (Cap. 316).

■ IMUNOTOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE A im unotolerância é definida com o a ausência de ativação da autorreatividade patogênica. As doenças a u to im u n e s são síndrom es causadas pela ativação das células T ou B, ou de am bas, sem n enh um a evidên­ cia de outras causas, com o infecções ou neoplasias m alignas (Cap. 318). O utrora consideradas com o m utuam ente exclusivas, a im u n o ­ tolerância e a autoim unidade são hoje reconhecidas com o processos norm alm ente presentes na saúde, passando a representar extrem os do estado no rm al quando se apresentam anorm ais. Por exemplo, sabe-se hoje que a presença de baixos níveis de autorreatividade das células T e B a autoantígenos na periferia é fundam ental para sua sobrevida. De m odo sem elhante, baixos níveis de autorreatividade e reconhecim ento de autoantígenos p o r tim ócitos no tim o constituem m ecanism os pelos quais (1) as células T n orm ais são selecionadas positivam ente para sobreviver e deixar o tim o, a fim de responder a m icrorganism os estranhos presentes na periferia, e (2) as células T altam ente reativas a autoantígenos sofrem seleção negativa e m orrem para im pedir o acesso de células T francam ente autorreativas à peri­ feria (tolerância central). Todavia, nem todos os autoantígenos estão expressos no tim o p ara p e rm itir a deleção das células T altam ente autorreativas, e existem m ecanism os p ara a indução da tolerância periférica das células T. Ao contrário da apresentação de antígenos m icrobianos p or células dendríticas m aduras, a apresentação de au­ toantígenos p or células d endríticas im aturas não ativa nem am adure­ ce as células dendríticas para expressar altos níveis de m oléculas co­ estim uladoras, com o B7-1 (CD80) ou B7-2 (C D 86). Q uando células T periféricas são estim uladas p o r células dendríticas que expressam autoantígenos no contexto de m oléculas do HLA, ocorre estim ulação suficiente das células T para m antê-las vivas; no entanto, perm ane­ cem anérgicas ou irresponsivas até entrarem em contato com um a célula dendrítica com níveis elevados de m oléculas coestim uladoras que expressem antígenos m icrobianos. No últim o contexto, as células T norm ais tornam -se ativadas para responder aos m icrorganism os. Se as células B expressarem BCR de autorreatividade, n o rm alm en ­ te sofrerão deleção na m edula óssea ou edição de receptores para expressar um receptor de m en o r autorreatividade. E m bora m uitas doenças autoim unes se caracterizem pela produção de autoanticor­ pos anorm ais ou patogênicos (Q u ad ro 314.14), a m aioria das d o e n ­ ças autoim unes é causada p o r um a com binação do excesso de reati­ vidade das células T e B.

Introdução ao Sistema Imune

6, 10 e 13. As células T CD4+ T H1, m ediante a produção de IFN -7 , desem penham um papel fundam ental na m ediação da destruição in ­ tracelular de um a variedade de patógenos. As células T CD 4+ T H1 tam bém ajudam na produção de células T citotóxicas e alguns tipos de anticorpos opsonizantes, e geralm ente respondem a antígenos, que levam a respostas im unes de hipersensibilidade tardia contra m uitos vírus e bactérias intracelulares (com o o HIV ou M . tuberculosis). Já as células Th2 desem penham um papel prim ário na im unidade h u m o ­ ral reguladora e na m udança de isotipo. Além disso, as células T H2, por m eio da produção de IL-4 e IL-10, exercem um papel regulador lim itando as respostas pró-inflam atórias m ediadas pelas células TH1 (Fig. 314.2). As células T CD4+ T H2 tam bém ajudam as células B na produção de Ig específica e respondem aos antígenos estranhos que exigem altos níveis de anticorpos para sua elim inação (bactérias encapsuladas extracelulares, com o Streptococcus p n e u m o n ia e , e certas parasitoses). Mais recentem ente, um a nova subpopulação da família T tem sido descrita com o T H17, caracterizada pela secreção de cito­ cinas com o IL-17, -22 e -26. Tem sido dem onstrado im portante papel das células T H17 nos distúrbios inflam atórios autoim unes, além da defesa contra bactérias extracelulares e fungos, particularm ente nas superfícies m ucosas (Fig. 314.3). Em resum o, o tipo de resposta da célula T gerado em um a resposta im une é determ inado pelos PAMPs do m icrorganism o apresentados às DCs, pelos TLRs das DCs que se tornam ativados, pelos tipos de DCs ativada e pelas citocinas p ro d u ­ zidas (Q uadro 314.4). Em geral, as DCs m ieloides produzem IL-12 e ativam as respostas das células T T H1 que resultam na indução de IFN -7 e das células T citotóxicas, enquanto as DCs plasm ocitoides produzem IF N -a e levam a respostas T H2 que resultam em produção de IL-4 e aum ento das respostas hum orais. C onform e ilustrado nas Figs. 314.2 e 314.3, com a ativação pelas células dendríticas são gerados subgrupos de células T que produzem IL-2, IL-3, IFN -7 e/ou IL-4, 5, 6, 10 e 13, exercendo influências posi­ tivas e negativas sobre as células T e B efetoras. No caso das células B, os efeitos tróficos são m ediados p or um a variedade de citocinas, em particular as IL -3,4,5 e 6 derivadas das células T, que atuam nos está­ gios seqüenciais da m aturação da célula B, resultando na proliferação e na diferenciação das células B, bem com o, p o r fim, n a secreção de anticorpos. No caso das células T citotóxicas, os fatores tróficos in ­ cluem a secreção de IL-2, IFN -7 e IL-12 pela célula T indutora. As células T reguladoras CD 4+ e CD 8+ representam um tipo im portante de célula T im u n o m o d u lad o ra que controla as respos­ tas im unes. Essas células expressam constitutivam ente a cadeia a do receptor de IL-2 (CD25), p roduzem grandes quantidades de IL-10 e têm a capacidade de su p rim ir as respostas das células T e B. As células T reguladoras são induzidas p o r células dendríticas im aturas e desem penham um papel fundam ental na m anutenção da to le rân ­ cia a autoantígenos da periferia. A perda das células T reguladoras é a causa de doenças autoim unes específicas de u m órgão em ca­ m undongos, com o tireoidite autoim une, adrenalite e ooforite (ver “Im unotolerância e au toim unidade”, adiante). As células T regula­ doras tam bém desem penham funções fun d am en tais ao c ontrolar a m agnitude e a duração das respostas im unes a m icrorganism os. N orm alm ente, após a elim inação do invasor pela resposta im une inicial a determ inado m icrorganism o, as células T reguladoras são ativadas para suprim ir a resposta antim icrobiana e im pedir a lesão do hospedeiro. A lguns m icrorganism os adaptaram -se para induzir a ativação das células T reguladoras no local da infecção, prom ovendo a infecção e a sobrevida dos parasitos. Na infecção p or L eish m a n ia , 0 parasito induz localm ente o acúm ulo de células T regulatórias na infecção cutânea, atenuando as respostas das células T contra L eish ­ m a n ia e evitando a elim inação do parasito. A credita-se que m uitas infecções crônicas, com o p or M . tuberculosis, estejam associadas a um a ativação anorm al das células T reguladoras, im pedindo assim a elim inação do m icrorganism o. Apesar de reconhecerem 0 antígeno nativo p o r m eio de recep­ tores Ig de superfície, as células B necessitam do auxílio das células T para produzir anticorpos de alta afinidade com m últiplos isótipos, notavelm ente eficazes na elim inação dos antígenos estranhos. Essa dependência das células T provavelm ente atua na regulação da

2675

T QUADRO 314.14

Autoantígenos recombinantes ou purificados reconhecidos por autoanticorpos associados a distúrbios autoimunes

humanos 1 Autoantígeno

Doenças autoim unes

A utoantígeno

Doenças a utoim unes

Autoimunidade específica da célula ou do órgão Receptor de acetilcolina

Miastenia gravis

Receptor de insulina

Resistência à insulina tipo B, acantose, lúpus eritem atoso sistêm ico (LES)

Actina

Hepatite crônica ativa, cirrose biliar prim ária

Fator intrínseco tipo 1

Anemia perniciosa

Tradutor do nucleotídio adenina (TNA)

M iocardiopatia dilatada, miocardite

Antígeno associado à função leucocitária (LFA-1)

A rtrite de Lyme resistente ao tratam ento

Adrenorreceptor (3

M iocardiopatia dilatada

Descarboxilase do L-aminoácido arom ático

Síndrome poliendócrina autoim une tipo 1 (SPA-1)

Glicoproteína associada à m ielina (MAG)

Polineuropatia

Receptor da assialoglicoproteína

Hepatite autoim une

Proteína m ielínica básica

Esclerose m últipla, doenças desm ielinizantes

Proteína bactericida/aum ento da perm eabilidade (Bpi)

Vasculites da fibrose cística

Glicoproteína m ielínica do oligodendrócito (MOG)

Esclerose m últipla

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Receptor sensível ao cálcio

Hipoparatireoidism o adquirido

Miosina

Febre reum ática

Enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol (CYPIIa)

Síndrome 1 poliglandular autoim une

p-80-C ollin

Derm atite atópica

Cadeia a 3 do colágeno tipo IV

Síndrome de Goodpasture

Complexo E2 da piruvato desidrogenase (PDC-E2)

Cirrose biliar prim ária

Citocromo P450 2D6 (CYP2D6)

Hepatite autoim une

Desmina

Doença de Crohn, coronariopatia

Sim porter do iodeto de sódio (NIS)

Doença de Graves, hipotireoidism o autoim une

Desmogleína 1

Pênfigo foliáceo

Desmogleína 3

Pênfigo vulgar

S0X-10

Vitiligo

Actina F

Hepatite autoim une

Proteína tireóidea e ocular com partilhada

O ftalm opatia associada à tireoide

Gaugliosídios GM

Síndrome de Guillain-Barré

Descarboxilase do glutam ato (GAD65)

Diabetes tipo 1, síndrom e do homem rígido

Tireoglobulina

Tireoidite autoim une

Receptor de glutam ato (GLUR)

Encefalite de Rasmussen

Peroxidase tireóidea

Tireoidite de Hashimoto autoim une

H/K ATPase

Gastrite autoim une

Receptor de tireotropina

Doença de Graves

17-a-hidroxilase (CYP17)

Síndrome poliglandular autoim une 1

Transglutaminase tecidual

Doença celíaca

21 -hidroxilase (CYP21)

Doença de Addison

Coativador de transcrição p75

Derm atite atópica

IA-2 (ICA5 12)

Diabetes tipo 1

Hidroxilase da triptofana

Síndrome poliglandular autoim une 1

Insulina

Diabetes tipo 1, síndrom e insulínica hipoglicêm ica (doença de Hirata)

Tirosinoquinase Hidroxilase da tirosina

Vitiligo, melanoma m etastático Síndrome poliglandular autoim une 1

ACTH

Deficiência de ACTH

Histona H2A-H2B-DNA

LES

Sintetase do am inoacil-histidil dotRNA

Miosite, derm atom iosite

Receptor de IgE

Urticária idiopática crônica

Sintetase do aminoacil do tRNA (várias)

Polimiosite, derm atom iosite

Ceratina

AR

Autoimunidade sistêmica

Cardiolipina

LES, síndrom e antifosfolipídeo

Proteinoquinase de DNA Ku

LES

Anidrase carbônica II

LES, síndrom e de Sjõgren, esclerose sistêm ica

Nucleoproteína Ku Fosfoproteína La (La 55B)

Síndrome do tecido conectivo Síndrome de Sjògren

Colágeno (m últiplos tipos)

Artrite reum atoide (AR), LES, esclerose sistêm ica progressiva

Mieloperoxidase

Glom erulonefrite necrosante e crescente (GNNC), vasculite sistêm ica (Continua)

2676

r

i QUADRO 314.14 Autoantígenos recombinantes ou purificados reconhecidos por autoanticorpos associados a distúrbios autoimunes humanos (Continuação) Doenças autoimunes

Autoantígeno

Doenças autoimunes

Proteínas associadas ao centrômero

Esclerose sistêm ica

Proteinase 3 (PR3)

Granulomatose com poliangite (de Wegener), síndrome de Churg-Strauss

ATPase estim ulada por nucleosídios dependente de DNA

Derm atom iosite

Polimerases l-lll RNA (RNP)

Esclerose sistêm ica, LES

Fibrilarina

Esclerodermia

Proteína de reconhecimento de sinal (SRP54)

Polimiosite

Fibronectina

LES, AR, m orféia

Topoisomerase 1 (Scl-70)

Esclerodermia, síndrom e de Raynaud

Isomerase da glicose-6-fosfato

AR

Tubulina

Doença hepática crônica, leishmaniose visceral

Glicoproteína (32 (B2-GPI)

Síndrome prim ária do antifosfolipídeo Vimentina

Doença autoim une sistêm ica

A utoan tígen o Autoimunidade sistêmica

Golgina (9 5 ,9 7 ,1 6 0 ,1 8 0 )

Síndrome de Sjõgren, LES, AR

Proteína do choque térm ico

Vários distúrbios im unes relacionados

Proteína hemidesm ossôm ica

Penfigoide bolhoso, herpes gestacional, penfigoide cicatricial *

Proteína plasmática e citocina da autoimunidade Deficiência autoim une de C1

Glicoproteína llb/lllg e Ib/IX

Púrpura trom bocitopênica autoimune

C1q

LES, glom erulonefrite proliferativa da m em brana (GNPM)

IgA

Im unodeficiência associada ao LES, anemia perniciosa, tireoidite, síndrome de Sjõgren e hepatite crônica ativa

Citocinas (IL-1 a, IL-1 p , IL-6, IL-10, LIF)

AR, esclerose sistêm ica, indivíduos norm ais

Fator il, fator V, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X, fator XI, trom bina vWf

Tempo de coagulação prolongado

LDL oxidada (OxLDL)

Aterosclerose

Carcinoma hepatocelular (China)

Câncer e autoimunidade paraneoplásica Anfifisina

Neuropatia, câncer pulm onar de pequenas células

p62 (proteína de ligação do IGF-II mRNA)

Ciclina B1

Carcinoma hepatocelular

Recoverina

Retinopatia associada ao câncer

DNATopoisomerase II

Câncer hepático

Proteína Ri

Ataxia paraneoplásica opsoclônica m ioclônica

Desmoplaquina

Pênfigo paraneoplásico

Gefirina

Síndrome paraneoplásica do homem rígido

Espectrina piV

Síndrome do neurônio m otor inferior

Proteínas Hu

Encefalomielite paraneoplásica

Sinaptotagm ina

Síndrome m iastênica de Lambert-Eaton

Receptor nicotínico neuronal de acetilcolina

Neuropatia autonôm ica subaguda, câncer

Canais de cálcio controlados pela voltagem

Síndrome m iastênica de Lambert-Eaton

p53

Câncer, LES

Proteína Yo

Degeneração cerebelar paraneoplásica

Introdução ao Sistema Imune

Inibidor C1

Fonte: De A Lemmark e col.: J Clin Invest 108:1091,2001, com autorização.

M últiplos fatores contribuem para a gênese das síndrom es clí­ nicas de doença autoim une, com o a suscetibilidade genética (Q u a­ dro 314.14), im unoestim ulantes am bientais, com o fárm acos [p. ex., procainam ida e fenitoína (D ilantin) no lúpus eritem atoso sistêmico m edicam entoso], agentes infecciosos deflagradores (com o o vírus Epstein-Barr e a produção de autoanticorpos contra eritrócitos e pla­ quetas) e perda das células T reguladoras (resultando em tireoidite, adrenalite e ooforite).

Imunidade nas superfícies mucosas A m ucosa que reveste os tratos respiratório, digestivo e urogenital, as conjuntivas oculares, a orelha interna e os duetos de todas as glându­ las exócrinas contêm células dos sistem as im unes inato e adaptativo

de m ucosa que protegem tais superfícies contra os patógenos. No adulto sadio, o tecido linfoide associado à m ucosa (MALT) contém 80% de todas as células im unes do corpo e constitui o m aior sistema de órgão linfoide dos m am íferos. O MALT tem três funções principais: (1) proteger as m ucosas contra patógenos invasores, (2 ) im p ed ir a captura de antígenos es­ tran h o s dos alim entos, m icro rg an ism o s com ensais, patógenos e m aterial particulado presente no ar e (3) prevenir respostas im unes patológicas de antígenos estranhos, no caso de cruzarem as barreiras m ucosas do corpo (Fig. 314.9). O MALT é um sistem a com partim entalizado de células im unes que atua independentem ente dos órgãos im unes sistêmicos. E m bo­ ra tais órgãos sejam praticam ente estéreis em condições norm ais e

2677

B arreira especializad a na captura de antígeno FAE transporta antígenos para a placa de Peyer

Barreira íntegra

B arreira com vazam ento

Lâm ina própria sem antígeno

Lâm ina própria sem antígeno

C itocinas rom pem o epitélio

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está íntegra, os antígenos não atraves­ sam o epitélio intestinal ou, na presen­ ça de patógenos, um a resposta im une MALT p ro teto ra e autolim itada elim i­ na o patógeno (Fig. 314.9). Entretanto, quando a barreira intestinal se rom pe, as respostas im unes aos antígenos da flora com ensal podem causar doenças intestinais inflam atórias com o a doença de Crohn e, talvez, colite ulcerativa (Fig. 314.9) (C ap. 295). R espostas im unes d esco n tro lad as p o r MALT, a an tíg e­ nos alim entares com o o glúten, podem causar doença celíaca (Cap. 295).

■ CONTROLE CELULARE MOLECULAR DA MORTE CELULAR PROGRAMADA O processo de apoptose (m orte celu­ lar p rogram ada) desem penha um p a ­ pel crucial n a regulação das respostas E xtravasam ento para a lâm ina própria im unes norm ais a antígenos. Em geral, um a am pla variedade de estím ulos de­ sencadeia um a das várias vias apoptóti­ J Sangue cas existentes, para elim inar as células infectadas p or m icrorganism os, células Figura 314.9 0 aumento da permeabilidade epitelial pode ser importante no desenvolvimento da inflama­ ção intestinal crônica mediada pela célula T. As células T CD4+ ativadas pelos antígenos intestinais nas placas de com DNA danificado ou células im u ­ Peyer migram para a lâmina própria (LP). Nos indivíduos sadios, essas células morrem por apoptose. A maior permeabi­ nes ativadas que não são m ais neces­ lidade epitelial pode permitir a entrada de antígeno suficiente na LP para desencadear a ativação da célula T, acabando sárias (Fig. 314.10). A m aior fam ília com a tolerância mediada por citocinas imunossupressoras e talvez células T reguladoras. Citocinas pró-inflamatórias, conhecida de “receptores de m orte” é então, aumentam ainda mais a permeabilidade epitelial, estabelecendo um ciclo vicioso de inflamação crônica. (De a do receptor do fator de necrose tu ­ MacDonald e Monteleone, com autorização.) m oral (TNF-R) [TNF-R1, TNF-R2, Fas (CD 95), re ce p to r de m o rte 3 (DR3), receptor de m orte 4 [DR4, receptor 1 in d u to r de apoptose relacionado ao T N F (TRAIL-R1)] e receptor respondam com vigor aos patógenos, as células im unes do MALT de m orte 5 (DR5, TRAIL-R2)]; seus ligantes pertencem à família do estão continuam ente banhadas por proteínas estranhas das bactérias T N F-a. A ligação de m oléculas a esses receptores de m orte desenca­ com ensais e têm que selecionar os antígenos patogênicos que precideia um a cascata de sinalização que envolve a ativação de m oléculas sam eliminar. O MALT contém focos anatom icam ente definidos de da família das caspases, levando à clivagem do DNA e conseqüente células im unes nos intestinos, am ígdalas, apêndice e áreas peribrônm orte celular. Duas outras vias de m orte celular program ada envol­ quicas, que são locais indutores para respostas im unes da m ucosa. vem a p 5 3 nuclear na elim inação de células com DNA anorm al e o Células im unes T e R m igram desses locais para os locais efetores no citocrom o c m itocondrial, que induz a m orte celular de células danifi­ parênquim a da m ucosa e glândulas exócrinas, onde as células im unes cadas (Fig. 314.10). Diversas doenças hum anas que resultam de m u ­ da m ucosa elim inam as células infectadas p o r patógenos. Além das tação dos genes de apoptose ou estão associadas a essas m utações já respostas im unes, todos os locais da m ucosa têm potentes barreiras foram descritas (Q uadro 314.15). Estes incluem m utações nos genes m ecânicas e quím icas e funções de lim peza p ara repelir patógenos. Fas e no ligante Fas em síndrom es autoim unes e de linfoproliferação, Os principais com ponentes do MALT incluem células epiteliais bem com o m últiplas associações de m utações em genes da via apop­ especializadas denom inadas células da “m em brana” ou “M ”, que cap­ tótica com síndrom es malignas. tu ram os antígenos e os liberam para células dendríticas ou outras C iclo vicioso de inflam ação crônica

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APCs. As células efetoras do MALT incluem células B que produzem anticorpos neutralizantes antipatógenos isotipo de IgA secretora, bem com o da IgG, células T produtoras de citocinas sem elhantes às da resposta do sistema im une e células T auxiliares e citotóxicas que respondem a células infectadas p o r patógenos. A IgA secretora é produzida em quantidades > 50 m g/kg de peso corporal a cada 24 horas e funciona inibindo a aderência bacteriana, a absorção de m acrom oléculas no intestino, neutralizando vírus e fa­ cilitando a elim inação de antígeno no tecido, m ediante a ligação a IgA e o transporte de im unocom plexos m ediado po r receptor através de células epiteliais. E studos recentes dem onstraram a im p ortância de bactérias co­ m ensais do intestino e de outras m ucosas para a saúde do sistem a im une hum ano. A flora com ensal norm al induz eventos anti-infla­ m atórios no intestino e protege as células epiteliais contra patógenos m ediante sinalização do TLR e PRR. Q uando o intestino perde a flo­ ra com ensal norm al, o sistem a im une torna-se anorm al, com perda da função da célula T TH1 . O restabelecim ento da flora intestinal n o r­ mal pode restaurar o equilíbrio da quantidade de célula T auxiliar ca­ racterísticas do sistem a im une norm al. Q uando a b arreira intestinal

2678

■ MECANISMOS DE LESÕES MEDIADAS PELO SISTEMA IMUNE CONTRA MICRORGANISMOS OU TECIDOS DO HOSPEDEIRO Várias respostas dos sistem as im une do hospedeiro, inato e adaptati­ vo, contra m icrorganism os estranhos culm inam na elim inação rápi­ da e eficiente dos m esm os. Nesse cenário, as arm as clássicas do siste­ m a im une adaptativo (células T e B) entram em contato com outras células (m acrófagos, células dendríticas, células NK, neutrófilos, eo­ sinófilos, basófilos) e com produtos solúveis (peptídios m icrobianos, pentraxinas, sistem as do com plem ento e da coagulação) do sistema im une inato (Caps. 60 e 317). Há cinco fases gerais de defesa do hospedeiro: (1) m igração dos leucócitos para os sítios de localização do antígeno (2 ) reconheci­ m ento dos patógenos independente do antígeno, pelos m acrófagos e outras células do sistema im une inato; (3) reconhecim ento específico de antígenos estranhos m ediado p or linfócitos T e B: (4) amplificação da resposta inflam atória com recrutam ento de células efetoras espe­ cíficas e inespecíficas pelos com ponentes do com plem ento citocinas, quininas, m etabólitos do ácido aracdônico e produtos de m astócitos e basófilos; e (5) participação dos linfócitos, m acrófagos e neutrófi-

M ed iad a pelo rec e p to r de m orte (FAS, TNS, TRAIL)

M ed iad a pela m itocônd ria (radiação y)

Ligante de m orte R adicais d e o xig ên io

R ece p to r de m orte

D ano no DNA

BIM , PU M A , o u tra s proteínas apenas do tip o BH3

disso, a m orbidade associada a certas p n e u m o ­ nias, com o a causada p o r P n eu m o cystis jiroveci (carinii), pode estar m ais associada a infiltrados inflam atórios do que aos efeitos teciduais destru­ tivos do próprio m icrorganism o (Cap. 207).

Base molecular das interações linfócito-célula endotelial

Introdução ao Sistema Imune

O controle dos padrões de circulação dos linfó­ citos entre a corrente sanguínea e os órgãos lin ­ foides periféricos opera em nível de interações do linfócito com a célula endotelial, para controlar a especificidade dos subgrupos de linfócitos que pen etram nos órgãos. De m odo sem elhante, as FADD in teraçõ es linfócito-célula endotelial regulam C aspase 8 a entrada dos linfócitos no tecido inflam ado. A expressão das m oléculas de adesão nos linfóci­ tos e nas células endoteliais regulam a retenção e a subsequente saída dos linfócitos dos locais teciduais de estim ulação antigênica, retardando S M A C /D IA BLO a saída da célula do tecido e im pedindo sua reS M A C /D IA B LO -entrada no reservatório de linfócitos circulantes (Fig. 314.11). Todos os tipos de m igração dos lin ­ fócitos inicia com a ligação do linfócito a regiões especializadas dos vasos, d enom inadas vên u la s endoteliais altas. Um conceito im portante é o fato de que as m oléculas de adesão geralm ente só se ligam a seu receptor após a ocorrência de altera­ ção de configuração (ativação do ligante) na m o ­ lécula de adesão, p erm itin d o a ligação do ligante. A p o p to se A indução de um d eterm in an te dependente da conform ação da m olécula de adesão pode ser efetuada p o r citocinas ou pela ligação de outras m oléculas de adesão na célula. O prim eiro estágio das interações do linfócito Figura 314.10 Vias de apoptose celular. Existem duas principais vias de apoptose: a via do receptor com a célula endotelial, adesão e rolam ento, ocor­ de morte, que é mediada pela ativação dos receptores de morte e a via mitocondrial regulada por BCL-2, re quando os linfócitos deixam o fluxo de células que é mediada pelo estímulo nocivo que, ao final, leva ao comprometimento da mitocôndria. A ligação dos receptores de morte recruta a proteína adaptadora domínio de morte associado à FAS (FADD). A FADD, por sanguíneas em u m a vênula pós-capilar e rolam sua vez, recruta a caspase 8, que ao final ativa a caspase 3, a principal caspase "executora". A proteína ao longo das células endoteliais venulares (Fig. inibidora de FLICE celular (c-FLIP) pode inibir ou potencializar a ligação da FADD na caspase 8, dependendo 314.11). O rolam ento dos linfócitos é m ediado da sua concentração. Na via intrínseca, as proteínas pró-apoptóticas BH3 são ativadas pelos estímulos noci­ pela m olécula de L -selectina (LECAM -1, LAMvos, que interagem e inibem BCL2 ou BCL-XL. Assim, BAX e BAK estão livres para induzir a permeabilização 1, CD62L) e d im inui a velocidade de trânsito da mitocondrial com a liberação do citocromo c, que ao final leva à ativação da caspase 9 pelo apoptossoma. célula através da vênula, proporcionando tem po A caspase 9, em seguida, ativa a caspase 3. SMAC/DIABLO também é liberado após a permeabilização suficiente para a ativação da adesão celular. mitocondrial e age bloqueando a ação de proteínas inibidoras da apoptose (lAPs), que inibem a ativação da O segundo estágio das interações do lin fó ­ caspase. Existe um intercâmbio potencial entre as duas vias, mediado pela forma truncada de BID (BlDt), cito com a célula endotelial, a adesão fir m e com que é produzida pela clivagem mediada pela caspase 8; BlDt age inibindo a via BCL2-BCL-XL e ativando p a ra d a estável d e p en d en te da ativação, requer a BAX e BAK. Existem dúvidas (indicadas pelo ponto de interrogação) se as moléculas pró-apoptóticas BH3 estim ulação dos linfócitos p o r quim ioatratores (p. ex., BIM e PUMA) agem diretamente sobre BAX e BAK para induzir a permeabilidade mitocondrial ou se ou citocinas derivadas da célula endotelial. As ci­ atuam apenas sobre BCL2-BCL-XL. APAF1, fator apoptótico ativador da protease; BH3 homólogo de BCL; tocinas que se acredita terem participação na ati­ TNF, faior de necrose tumoral; TRAIL, ligante indutor de apoptose relacionado com TNF. (De Hotchkiss e col.: com autorização.) vação das células aderentes incluem m em bros da família da IL-8, o fator de ativação plaquetária, o leucotrieno B4 e C5a. Além disso, as HEV expres­ sam quim iocinas, SLC (CCL21) e ELC (CCL19), los na destruição do antígeno com a rem oção final de seus resíduos que participam desse processo. Após ativação p or quim ioatraentes, por fagocitose (por m acrófagos ou neutrófilos) ou p o r m ecanism os os linfócitos liberam a L-selectina da superfície celular e regulam p o ­ citotóxicos diretos (envolvendo m acrófagos, neutrófilos, DCs e linfó­ sitivam ente as m oléculas celulares C D llb /1 8 (MAC-1) o u C D lla /1 8 citos). Em circunstâncias norm ais, a progressão ordenada das defesas (LFA-1), resultando na firm e adesão dos linfócitos às HEV. O estabelecim ento de residência dos linfócitos nos linfonodos do hospedeiro p or meio dessas fases resulta em um a resposta im une periféricos envolve a aderência da L-selectina aos ligantes glicoproe inflam atória bem controlada que protege o hospedeiro contra o a n ­ teicos das HEV, conhecidos coletivam ente com o adressinas dos linfo­ tígeno agressor. Todavia, a disfunção de qualquer um dos sistem as nodos periféricos (P N A d), enquanto o estabelecim ento dos linfócitos de defesa do hospedeiro pode lesionar os tecidos do hospedeiro e nas placas de Peyer do intestino envolve prim ariam ente a adesão da provocar doença clínica. Além disso, no caso de certos patógenos ou integrina a 4,(B7 à m olécula de adesão celular da adressina-1 da m u ­ antígenos, a própria resposta im une norm al pode contribuir conside­ cosa (M A dCAM -1) nas HEV das placas de Peyer. Todavia, para sua ravelmente para a lesão tecidual. Por exemplo, as respostas im unoló­ m igração até os agregados linfoides das placas de Peyer da m ucosa, gica e inflam atória do cérebro, contra determ inados patógenos, como os linfócitos virgens utilizam prim ariam ente a L-selectina, enquanto M . tuberculosis, podem ser responsáveis p or grande parte da taxa de os linfócitos de m em ória usam a integrina a4,(37. As interações da m orbidade da doença no referido sistem a orgânico (Cap. 165). Além

2679

QUADRO 314,15

Defeitos moleculares no sistema imune em animais ou humanos que causam síndromes autoimunes ou malignas Defeito

Doença ou síndrome

Observação em modelos animais ou humanos

Fator de necrose tum oral (TNF) a

Superexpressão

Doença intestinal inflam atória (DII), artrite, vasculite

Camundongos

TNF-a

Subexpressão

Lúpus eritem atoso sistêm ico (LES)

Camundongos

Antagonista do receptor de interleucina 1

Subexpressão

Artrite

Camundongos

IL-2

Superexpressão

DII

Camundongos

IL-7

Superexpressão

DII

Camundongos

IL-10

Superexpressão

DII

Camundongos

Receptor de IL-2

Superexpressão

DII

Camundongos

Receptor de IL-10

Superexpressão

DII

Camundongos

IL-3

Superexpressão

Síndrome desm ielinizante

Camundongos

Proteína Citocinas e proteínas sinalizadoras

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Interferon 8

Superexpressão na pele

LES

Camundongos

STAT-3

Subexpressão

DII

Camundongos

STAT-4

Superexpressão

DII

Camundongos

Fator transform ador do crescim ento (TGF)-p

Subexpressão

Síndrome debilitante sistêm ica e DII

Camundongos

Receptor doTG F-p nas células T

Subexpressão

LES

Camundongos

Morte programada (PD-1)

Subexpressão

Síndrome semelhante ao LES

Camundongos

Linfócito T citotóxico, antígeno 4 (CTLA-4)

Subexpressão

Doença linfoproliferatíva sistêm ica

Camundongos

IL-10

Subexpressão

DII (no camundongo) Diabetes do tipo 1, doença da tireoide, prim ária (humana)

Camundongos e humanos

DII

Ratos e humanos

Moléculas do locus de histocompatibilidade principal* HLA B27

Expressão alélica ou Superexpressão

Deficiência de com plem ento de C1, 2 , 3 ou 4

Subexpressão

UGHT (superfamílía TNF 14)

Superexpressão

HLA da classe II DBQ10301, DBQ10302 HLA da classe II DBQ10401, DBQ10402 HLA da classe I B27

Humanos Linfoproliferativa sistêm ica (no camundongo) e autoim unidade

Camundongos

Expressão alélica

Diabetes de início juvenil

Humanos

Expressão alélica

A rtrite reumatoide

Humanos

Expressão alélica

Espondilite anquilosante, DII

Ratos e humanos

Proteínas da apoptose Receptor do TNF 1 (R1-TNF)

Subexpressão

Síndrome da febre periódica fam iliar

Humanos

Fas (CD95; Apo-1)

Subexpressão

Síndrome linfoproliferativa autoim une tipo 1 (SLPA1); linfom a maligno; câncer da bexiga

Humanos

Ligante Fas

Subexpressão

LES (apenas um caso identificado)

Humanos

Perforina

Subexpressão

Linfoistiocitose hemofagocítíca fa m ilia r (LHF)

Humanos

C aspase10

Subexpressão

Síndrome linfoproliferativa autoim une tipo II (SLPA II)

Humanos

bcl-10

Subexpressão

Linfoma não Hodgkin

Humanos

P53

Subexpressão

Várias neoplasias malignas

Humanos

Bax

Subexpressão

Câncer de colo; m alignidades hem atopoiéticas

Humanos

bcl-2

Subexpressão

Linfom a não Hodgkin

Humanos

C-IAP2

Subexpressão

Linfom a MALT de baixo grau

Humanos

NAIP1

Subexpressão

A trofia m uscular espinal

Humanos

'Muitas doenças autoimunes estão associadas a uma miriade de tipos de complexos alélicos gênicos (HLA), sendo apresentados aqui como exemplos. Nota: MALT, tecido linfoide associado à mucosa. Fonte: Adaptado de Mullauer e Davidson, com autorização.

2680

Lúmen do vaso sanguíneo

1. A desão e rolam ento 3. Parada

4 P olarização e dia pedese

5 R earranjo ju n cio n a l

basal

C élula do parê n qu im a e stim u la da p o r cito cina

Vaso linfático 7 M igração intersticial

8 . M igração de DC

para LN de drenagem

sialom ucina

R epouso

V -< *

Integrinas ativas

Q uim ioatrativos inflam atórios ICAM-1 ou VCAM -1

GPCR

Y - a >

JL

M EC com GAG

C C L19 CCL21

CCR7

C olágeno

Figura 314.11 Principais etapas da migração de células imunes nos lo­ cais de inflamação. A inflamação decorrente de lesão tecidual ou infecção induz a liberação de citocinas (não ilustrada) e quimioatrativos inflamatórios (cabeças de setas vermelhas) a partir de células do estroma danificadas e sentinelas “profis­ sionais” , como mastócitos e macrófagos (não mostrados). Os sinais inflamatórios induzem a regulação positiva das selectinas endoteliais e membros da “superfamília” das imunoglobulinas, em particular ICAM-1 e/ou VCAM-1. Os quimioatrativos, par­ ticularmente as quimiocinas, são produzidos ou atravessam as células endoteliais venulares (seta vermelha) e surgem no lúmen para a rolagem em leucócitos. Os leucócitos que expressam o conjunto apropriado de moléculas de trânsito sofrem uma cascata de adesão de múltiplas etapas (1 a 3) e então polarizam e movem-se por diapedese através das paredes venulares (etapas 4 e 5). A diapedese envolve a dissociação transitória das junções epiteliais e penetração através da membrana basal subjacente (etapa 6). Uma vez no espaço extravascular (intersticial), a célula em migração usa diferentes integrinas para adquirir "posições seguras” nas fibras

de colágeno e de outras moléculas da MEC, como a laminina e a fibronectina, bem como na ICAM-1 induzida pela inflamação na superfície das células parenquimatosas (etapa 7). A célula em migração recebe orientação de conjuntos distintos de quimioatrativos, em particular quimiocinas, que podem ser imobilizadas em glicosa­ minoglicanos (GAG) que "decoram” muitas moléculas da MEC e células do estroma. Os sinais inflamatórios também induzem a maturação de DCs teciduais. Assim que as DCs processam o material proveniente de tecidos lesados e de patógenos invaso­ res, regulam positivamente CCR7, que lhes permite a entrada nos vasos linfáticos de drenagem que expressam o ligante de CCR7, CCL21 (e CCL19). Nos linfonodos (LN), essas DCs maduras carregadas de antígeno ativam as células T virgens e expandem os compartimentos de linfócitos efetores, que entram no sangue e migram de volta para o local de inflamação. As células T do tecido também usam essa via dependente de CCR7 para migrar de locais periféricos para os linfonodos de drenagem através de linfáticos aferentes. (Adaptada de AD Luster e col.: Nat Immunol 6:1182, 2005, com autorização de Macmillan Publishers LTD. Copyright 2005.)

integrina a 4 ,p i (CD 49d/C D 29, VLA-4) com VCAM -1 são im p o r­ tantes na interação inicial dos linfócitos de m em ória com as HEV de m últiplos órgãos nos locais de inflam ação (Quadro 314.16). O terceiro estágio da em igração dos leucócitos nas HEV consis­ te em adesão e p a ra d a . A adesão do linfócito às células endoteliais e a sua parada no local de adesão são m ediadas predom inantem ente pela ligação da in tegrina a L ,p 2 , LFA-1, integrina ICAM -1 ligante das H EV E nquanto os três p rim eiro s estágios de fixação do lin ­ fócito às HEV levam apenas alguns segundos, o qu arto estágio de em igração dos linfócitos, a m igração tra n sen d o telia l , leva cerca de 10 m inutos. E m bora os m ecanism os m oleculares que controlam a m igração transendotelial dos linfócitos não estejam totalm ente ca­ racterizados, acredita-se que a m olécula CD 44 das HEV e as m o ­

léculas do glicocálix (m atriz extracelular) das HEV desem penhem papéis reguladores im p o rta n te s nesse processo (Fig. 314.11). Por fim, a expressão das m etaloproteases da m atriz capazes de digerir a m em brana basal subendotelial, rica em colágeno não fibrilar, p a­ rece ser necessária p ara a pen etração das células linfoides em locais extravasculares. A indução anorm al da form ação dos HEV e o uso das m olécu­ las discutidas anteriorm ente foram im plicados na indução e m an u ­ tenção da inflam ação em várias doenças inflam atórias crônicas. Em m odelos anim ais de diabetes m elito do Tipo I, constatou-se a elevada expressão de M A dCAM -1 e GlyCAM -1 nas HEV nas ilhotas p a n ­ creáticas inflam adas, e o tratam en to desses anim ais com inibidores da função da L -selectina e da integrina a 4 bloqueou o desenvolvi-

Introdução ao Sistema Imune

S electina —

2681

r QUADRO 314.16

M oléculas de tráfego envolvidas nos processos inflam atórios patológicos Receptores leucocitários propostos para sinais endoteliais

Doença

Célula-chave efetora

L-selectina, ligante

GPCR

Integrina'’

Inflamação aguda Infarto do miocárdio

Neutrófilo

PSGL-1

CXCR1, CXCR2, PAFR, BLT1

LFA-1, Mac-1

Acidente vascular encefálico

Neutrófilo

L-selectina, PSGL-1

CXCR1, CXCR2, PAFR, BLT1

LFA-1, Mac-1

Isquem ia-reperfusão

Neutrófilo

PSGL-1

CXCR1, CXCR2, PAFR, BLT1

LFA-1, Mac-1

Monócito

PSGL-1

CCR1, CCR2, BLT1, CXCR2, CXCR1

VLA-4

T„1

PSGL-1

CXCR3, CCR5

VLA-4

T„1

PSGL-1 (?)

CXCR3, CXCR6

VLA-4, LFA-1

Monócito

PSGL-1 (?)

CCR2, CCR1

VLA-4, LFA-1

Monócito

PSGL-1

CCR1.CCR2

VLA-1.VLA-2, VLA-4, LFA-1

|1

PSGL-1

CXCR3, CXCR6

VLA-1, VLA-2, VLA-4, LFA-1

Inflamação TH1 Aterosclerose

Esclerose m últipla

A rtrite reumatoide

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Neutrófilo

L-selectina, PSGL-1

CXCR2, BLT1

LFA-16

Psoríase

Th1 na pele

CLA

CCR4, CCR10, CXCR3

VLA-4,c LFA-1

Doença de Crohn

Th1 no intestino

PSGL-1

CCR9, CXCR3

Diabetes do tipo I

Th1 CD8

PSGL-1 (?)

CCR4, CCR5

VLA-4, LFA-1

L-selectina (?). PSGL-1 (?)

CXCR3

VLA-4, LFA-1

Rejeição a aloenxerto

CD8

PSGL-1

CXCR3, CX3CR1, BLT1

VLA-4, LFA-1

Célula B

L-selectina, PSGL-1

CXCR5, CXCR4

VLA-4, LFA-1

CD8

PSGL-1

CXCR3,CCR5, CXCR6

VLA-4

T„1

Nenhum

CXCR6

VLA-4d

Hepatite Lúpus

LFA-1

DC plasm ocitoide

L-selectina, CLA

CCR7, CXCR3, ChemR23

LFA-1, Mac-1

Célula B

CLA (?)

CXCR5, CXCR4

LFA-1

V

PSGL-1

CCR4, CCR8, BLT-1

LFA-1

Eosinófilo

PSGL-1

CCR3, PAFR, BLT-1

VLA-4, LFA-1

Mastócitos

PSGL-1

CCR2, CCR3, BLT-1

VLA-4, LFA-1

Th2 na pele

CLA

CCR4,CCR10

VLA-4, LFA-1

Inflamação TH2 Asma

Dermatite atópica

A/árias integrinas p, ligam-se de maneiras diferentes na lâmina basal e há migração intersticial de diferentes tipos celulares em contextos inflamatórios distintos. "Em algumas situações, a Mac-1 foi associada a transmigração. c0 CD44 pode agir em conjunto com VLA-4, em particular nos modelos de parada leucocitária. "As células Th2 requerem VAP-1 para atingir o fígado inflamado. Fonte: De AD Luster e col.: Nat Immunol vol. 6,2005; com autorização de Macmillan Publishers LTD. Copyright 2005.

m ento de diabetes m elito do Tipo 1 (Cap. 344). Sugeriu-se um papel sem elhante p ara a indução anorm al das m oléculas de adesão na m i­ gração dos linfócitos na a rtrite reum atoide (Cap. 321), na tireoidite de H a sh im o to (Cap. 341), na doença de Graves (Cap. 341), na esclerose m ú ltip la (Cap. 380), na doença de C rohn (Cap. 295) e na colite ulce­ rativa (Cap. 295).

2682

(Caps. 283 e 326). Deficiências dos com ponentes da fase inicial da via do com plem ento estão associadas a elim inação ineficiente dos complexos im unes e da lesão tecidual m ediada por estes nas sín d ro ­ m es autoim unes, enquanto as deficiências dos com ponentes finais da via estão associados à suscetibilidade as infecções recorrentes p or N eisseria (Q uadro 314.17).

Formação de imunocomplexos

Hipersensibilidade do tipo imediata

A elim inação do antígeno p o r m eio da form ação de im unocom plexos entre antígeno, com plem ento e anticorpo é um m ecanism o altam en­ te eficaz de defesa do hospedeiro. E ntretanto, conform e o nível de im unocom plexos form ados e de suas propriedades físico-quím icas, os im unocom plexos podem ou não levar à lesão das células estranhas e do hospedeiro. Após exposição ao antígeno, certos tipos de com ple­ xos antígeno-anticorpo solúveis circulam livrem ente e, se não forem elim inados pelo sistem a reticulo-endotelial, p o d erão depositar-se nas paredes dos vasos sanguíneos e em outros tecidos, com o os glo­ m érulos renais, causando síndrom es de vasculite ou glom erulonefrite

As células T auxiliares que direcionam as respostas de IgE contra os alergênios consistem habitualm ente em células T indutoras tipo TH2, que secretam IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Os m astócitos e basófilos pos­ suem receptores de alta afinidade para a porção Fc da IgE (FcRI), e a IgE antialergênio ligada à célula proporciona um a “arm a” eficaz para os basófilos e m astócitos. A liberação de m ediador é desencadeada pela interação do antígeno (alergênio) com a IgE ligada ao receptor Fc; os m ediadores liberados são responsáveis pelas alterações fisiopatológicas das doenças alérgicas (Q uadro 314.12). Os m ediadores libe­ rados pelos m astócitos e basófilos dividem -se em três grandes grupos

Q U A D R O 3 1 4 .1 7

Deficiências do complemento e doenças

associadas | Componente

Doenças associadas

|

Via clássica C1q,C1r,C1s, C4

Síndromes de im unocom plexo*, infecções piogêmcas

C2

Síndromes de im unocom plexo*, algum as com infecções piogênicas

Inibidor de C1

Doença de imunocom plexo rara, algumas com infecções piogênicas

C3 e via alternativa do C3 C3

Síndromes de im unocom plexo*, infecções piogênicas

D

Infecções piogênicas

Properdina

Infecções por Neisseria

I

Infecções piogênicas

H

Síndrome hem olítico-urêm ica

Complexo de ataque à membrana Infecções recorrentes por Neisseria, doença de imunocom plexo

C9

Infecções raras por Neisseria

*As síndromes de imunocomplexo incluem o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e as síndromes semelhantes a ele, glomerulonefrite e síndromes de vasculite. Fonte: De JA Schifferli, DK Peters: Lancet 88:957,1983. Copyright 1983, com autorização da Elsevier.

funcionais: ( 1 ) m ediadores que aum entam a perm eabilidade vascular e causam a contração do m úsculo liso (histam ina, fator de ativação plaquetária, SRS-A, BK-A), (2) m ediadores quim iotáticos para ou que ativam outras células inflam atórias (ECF-A, NCF, leucotrieno B4), e (3) os que m odulam a liberação de outros m ediadores (BK-A, fator de ativação plaquetária) (Cap. 317).

Reações citotóxicas dos anticorpos Nesse tipo de lesão im une, os anticorpos fixadores do com plem ento (de ligação ao C l) contra células ou tecidos norm ais ou estranhos (IgM, IgG l, IgG2 e IgG3) ligam -se ao com plem ento p or m eio da via clássica e dão início a um a seqüência de eventos sem elhantes aos ini­ ciados pelo depósito de im unocom plexos, resultando em lise celular ou lesão tecidual. Entre os exemplos de reações citotóxicas m ediadas por anticorpos, destacam -se a lise de eritrócitos nas reações à trans­ fu s ã o , na sín d ro m e de G oodpasture com a form ação de anticorpos antim em brana basal glom erular e o p ên fig o vulgar com anticorpos antiepidérm icos que induzem doença cutânea bolhosa.

■ AVALIAÇÃO CLÍNICA DA FUNÇÃO IMUNE A avaliação clínica da im unidade requer a investigação dos quatro principais com ponentes do sistem a im une que participam na defesa do hospedeiro e na patogenia das doenças autoim unes: ( 1 ) im unida­ de hum oral (células B); (2 ) im unidade celular (células T, m onócitos); (3) células fagocitárias do sistem a reticulo-endotelial (macrófagos) bem com o leucócitos polim orfonucleares; e (4) com plem ento. Os problem as clínicos que exigem a avaliação da im unidade consistem nas infecções crônicas, infecção recorrente, agentes infecciosos in ­ com uns e certas síndrom es autoim unes. O tipo de síndrom e clínica em avaliação pode fornecer inform ações sobre os possíveis defeitos im unológicos (Cap. 316). Os defeitos na im unidade celular resultam geralm ente em infecções virais, m icobacterianas e fúngicas. A Aids é um exemplo extrem o de deficiência da im unidade celular (Cap. 189). As deficiências de anticorpos levam a infecções bacterianas recorren­ tes, frequentem ente p or m icrorganism os, com o S. p n e u m o n ia e e H a ­ em ophilus in flu en za e (Cap. 316). Os distúrbios da função fagocitária m anifestam -se frequentem ente p o r infecções cutâneas recorrentes, m uitas vezes causadas p or Staphylococcus aureus (Cap. 6 0 ). Por fim, as deficiências dos com ponentes iniciais e tardios do com plem ento estão associadas a fenôm enos autoim unes e infecções recorrentes por Neisseria (Q uadro 314.17). Ver o Cap. 316 p a ra discussões com ple­ m en tares sobre os testes de tria g em iniciais úteis n a avaliação da função im une.

Introdução ao Sistema Imune

C5, C6, C7, C8

T h 1 secretoras de IFN -y, IL-2 e T N F -a ) e dos m acrófagos. R ecen­ tem ente, sugeriu-se que as células NK ten h am um papel im p o rta n ­ te na form a de hipersensibilidade tard ia que ocorre após contato cutâneo com im unógenos. Em prim eiro lugar, as reações im unes e inflam atórias locais onde se encontra o antígeno estranho regulam positivam ente a expressão das m oléculas de adesão das células e n ­ doteliais, p rom ovendo 0 acúm ulo de linfócitos no local tecidual. Nos esquem as gerais das Figs. 314.2 e 314.3, o antígeno é processado por células dendríticas e apresentado a um pequeno núm ero de células T CD4+ que expressam TCR específico para o antígeno. A IL-12 p ro ­ duzida pelas A PCs induz à síntese de IFN -y pelas células T (resposta T h 1). Os m acrófagos frequentem ente sofrem transform ação celular epitelioide e fundem -se, form ando células gigantes m ultinucleadas em resposta ao IFN -y. Esse tipo de infiltrado de células m ononucle­ ares é denom inado in fla m a çã o g ra n u lo m a to sa . E ntre os exem plos de doenças nas quais a hipersensibilidade tard ia desem penha um papel im p o rtan te destacam -se as infecções fúngicas ( histoplasm o se ; Cap. 199), as infecções m icobacterianas ( tuberculose, lepra ; Caps. 165 e 166), as infecções p o r clam ídias ( lin fogranulom a venéreo-, Cap. 176), as helm intíases ( esq u isto sso m o se ; Cap. 219), as reações a toxinas ( beriliose ; Cap. 256) e as reações de hipersensibilidade a poeiras o r­ gânicas (p n e u m o n ite p o r hipersensibilidade-, Cap. 255). Além disso, as respostas de hipersensibilidade tard ia têm um papel im portante na lesão tecidual de doenças autoim unes, com o a a rtrite reum atoide, a a rterite tem p o ra l e a g ra n u lo m a to se com p o lia n g ite (de W egener) (Caps. 321 e 326).

Reações clássicas de hipersensibilidade do tipo tardia As reações inflam atórias iniciadas p o r leucócitos m ononucleares, e não apenas por anticorpos, foram denom inadas reações de hipersensi­ bilidade tardia. O term o tardio tem sido utilizado para diferenciar da resposta celular secundária que aparece 48 a 72 horas após exposição ao antígeno, com resposta de hipersensibilidade im ed ia ta geralm ente observada 12 horas após exposição ao antígeno e iniciada pela libe­ ração de m ediadores dos basófilos ou p o r anticorpos pré-form ados. Por exemplo, em um indivíduo previam ente infectado p o r M. tu b er­ culosis, a adm inistração intradérm ica de derivado proteico purifica­ do de tuberculina com o teste cutâneo desafiador resulta em um a área de pele endurecida em 48 a 72 horas, indicando exposição prévia à tuberculose. Os eventos celulares que resultam nas respostas de hip ersen si­ bilidade tardia clássica concentram -se em to rn o das células T (pre­ dom inante, m as não exclusivam ente, células T auxiliares do tipo

■ IMUNOTERAPIA D iversas terapias p ara as doenças a utoim unes e inflam atórias e n ­ volvem o uso de agentes im u nom oduladores ou im unossupressores inespecíficos, com o os glicocorticoides ou agentes citotóxicos. O objetivo do desenvolvim ento de novos tratam en to s para as d o e n ­ ças m ediadas im unologicam ente é planejar m eios de interro m p er especificam ente as respostas im unes patológicas, deixando as res­ postas im unes não patológicas intactas. As novas m aneiras para in ­ terro m p er as respostas im unes patológicas, atualm ente em fase de investigação, incluem o uso de citocinas anti-inflam atórias ou in i­ bidores específicos das citocinas com o agentes anti-inflam atórios; a utilização de anticorpos m onoclonais contra os linfócitos T ou B com o agentes terapêuticos; a indução de anergia pela adm inistração da proteína CTLA-4 solúvel; o uso de Ig intravenosa para certas in ­ fecções e doenças m ediadas p o r im unocom plexos; a utilização de

2683

citocinas específicas para reconstituir os com ponentes do sistem a im une; e o transplante de m edula óssea p ara su b stitu ir o sistem a im une patogênico p o r um sistem a im une m ais norm al (C aps. 60, 316 e 189). Em particular, o uso de um anticorpo m onoclonal contra as células B (rituxim ab, M ab anti-C D 20) está aprovado nos Estados U nidos para o tratam en to do linfom a não H odgkin (Cap. 110) e, em com binação com o m etotrexato, para o tratam ento de pacientes adultos com artrite reum atoide severa resistente aos inibidores de T N F -a (Cap. 321).

Citocinas e seus inibidores

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2684

Recentemente, m ostrou-se que um anticorpo m onoclonal de cam un­ dongo (Mab) anti-T N F -a hum anizado é efetivo na artrite reum atoi­ de e na colite ulcerativa. O uso da terapia com anticorpos anti-T N F -a proporcionou m elhora clínica nos pacientes com essas doenças e abriu cam inho p ara o uso do T N F -a com o alvo no tratam ento de outras form as graves de doenças autoim une e/ou inflam atória. O blo­ queio do T N F -a tem sido eficaz na artrite reum atoide, na psoríase, na doença de Crohn e na espondilite anquilosante. O MAb a nti-T N F -a (infliximabe) foi aprovado pelo FDA para o tratam ento de pacientes com artrite reum atoide. O u tro s inibidores de citocinas são o receptor (R) de T N F -a solúvel recom binante fusionado com Ig h u m a n a e A n a k in ra ( a n ­ ta gonista do receptor de IL-1 solúvel, ou IL-1 ra). O tratam e n to de síndrom es autoinflam atórias (Q uadro 314.6) com o antagonista do recep to r de IL-1 reco m b in an te p o d e p re v en ir os sintom as dessas síndrom es, já que a su per-produção de IL-1 (3 é u m a característica dessas doenças. O T N F -aR solúvel (etanercepte) e o IL-1 ra atuam inibindo a atividade das citocinas patogênicas na artrite reum atoide, isto é, o T N F -a e a IL -1 , respectivam ente. De m odo sem elhante, o anti-IL-6, o IFN -P e a IL-11 atuam inibindo as citocinas pró-inflam atórias pa­ togênicas. O anti-IL -6 inibe a atividade da IL-6, enquanto o IFN -(3 e a IL -11 dim inuem a produção de IL-1 e T N F-a. De particu lar im p o rtân cia tem sido o uso b em -sucedido do IFN -7 no tratam ento do defeito de células fagocitárias na doença g ra­ n u lo m a to sa crônica (Cap. 60).

Anticorpos monoclonais contra as células T e B O MAb OKT3 vem sendo utilizado há vários anos com o agente im u­ nossupressor específico das células T hum anas, passível de substituir a globulina antitim ócito equina (ATG) no tratam en to da rejeição a órgãos sólidos transplantados. O OKT3 provoca m enos reações alér­ gicas que a ATG, porém induz a produção de anticorpos hum anos anti-Ig de cam undongo, o que lim ita seu uso. A terapia com MAb anti-C D 4 tem sido utilizada em estudos clínicos para o tratam ento de pacientes com artrite reum atoide. E m bora provoque im unossu­ pressão profunda, o tratam ento com MAb anti-C D 4 tam bém induz suscetibilidade a infecções graves. O tratam ento dos pacientes com MAb contra o ligante de CD40 (CD 154) da célula T está em fase de investigação p ara induzir tolerância a órgãos transplantados, com re­ sultados prom issores em estudos feitos com animais. A nticorpos m o ­ noclonais para o receptor de CD25 (IL -2a) (Basiliximab) estão sendo usados no tratam ento da doença do enxerto versus hospedeiro no transplante de m edula óssea e o MAb anti-C D 20 (rituxim abe) está sendo usado para o tratam ento de neoplasias hem atológicas, doenças autoim unes e rejeição do transplante de rim . O anticorpo m onoclo­ nal anti-IgE (om alizum abe) é usado para bloquear a IgE específica do antígeno que causa a feb re do fe n o e a rin ite alérgica (Cap. 317); entretanto, efeitos colaterais de anti-IgE incluem o risco aum entado de anafilaxia. Estudos têm m ostrado que as células T H17, além da T h 1 , são m ediadoras da inflam ação na doença de C rohn e a terapia com o anticorpo anti-IL-12/IL-23p40 tem sido estudada com o um tratam ento.

E im p o rtan te conhecer os riscos potenciais destes anticorpos m onoclonais im unossupressores. O natalizum ab é um anticorpo IgG hum anizado contra um a integrina a 4 que inibe a m igração do leucócito para os tecidos e foi aprovado para o tratam ento da esclerose m últipla nos Estados U nidos. Tanto ele quanto o anti-C D 20 (ritu ­ xim ab) têm sido associados ao aparecim ento da leucoencefalopatia m ultifocal (PM L) - um a infecção séria e, em geral, fatal do SNC causada pelo poliom avírus JC. O efalizum ab, um anticorpo m o n o ­ clonal IgG hum anizado previam ente aprovado para o tratam ento da psoríase em placa, foi agora retirado do m ercado devido à reativação do vírus JC, levando à PML fatal. Portanto, o uso de qualquer im u­ noterapia im unossupressora atualm ente aprovada deve ser feita com cuidado e com rígido m onitoram ento dos pacientes de acordo com as norm as do FDA.

Indução de tolerância A im unoterapia específica passou para um a nova era com a in tro ­ dução da proteína CTLA-4 solúvel em estudos clínicos. O uso dessa m olécula para bloquear a ativação das células T m ediante a ligação T C R /C D 28 du ran te o tran sp lan te de órgãos ou de m edula óssea forneceu resultados prom issores em anim ais e em estudos clínicos prelim inares em seres hum anos. E specificam ente, o tratam ento da m edula óssea com a proteína CTLA-4 reduz a rejeição do enxerto no transplante de m edula óssea HLA-incom patível. Além disso, foram relatados resultados prom issores com CTLA-4 solúvel na m odulação negativa das respostas de células T autoim unes no tratam ento da pso­ ríase; e estão sendo estudados para o tratam ento do lúpus eritem ato­ so sistêmico (Cap. 319).

Imunoglobulina intravenosa (IglV) A IglV tem sido utilizada com sucesso para bloquear a função das células reticulo-endoteliais e elim inar im unocom plexos em várias citopenias im unes, com o a tro m b o c ito p e n ia im u n e (C ap. 115). Além disso, a IglV m ostra-se útil na prevenção da lesão tecidual em certas síndrom es inflam atórias, com o a doença de Kawasaki (Cap. 326), e com o terapia de reposição de Ig em certos tipos de deficiên­ cias de im unoglobulinas (C ap. 316). A lém disso, estudos clínicos controlados apoiam o uso da IglV em pacientes selecionados com a doença do enxerto versus hospedeiro, esclerose m últipla, m ia sten ia gravis, síndrom e de G uillain-B arré e polineuropatia desm ielinizante crônica.

Transplante de células-tronco O transplante de células-tronco (SCT) hem atopoiéticas está sendo estudado atualm ente de m odo abrangente no tratam ento de várias doenças autoim unes, com o o lúpus eritem atoso sistêmico, a esclerose m últipla e a escleroderm ia. A reconstituição im une nas síndrom es de doença autoim une tem p o r objetivo substituir um sistem a im une disfuncional p or um repertório de células im unes de reatividade n or­ mal. Os resultados prelim inares em pacientes com escleroderm ia e lúpus foram alentadores. E studos clínicos controlados com essas três doenças estão sendo realizados nos EUA e na Europa para com parar a toxicidade e a eficácia da terapia convencional com im unossupres­ sores com o SCT autólogo m ieloablativo. Assim, vários avanços recentes na com preensão da função do sistem a im une levaram ao desenvolvim ento de um novo cam po de im unoterapia intervencionista e am pliaram a perspectiva do desen­ volvim ento de terapias específicas e atóxicas para as doenças im uno­ lógicas e inflam atórias.

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M a c D o n a ld

CAPÍTULO

315

Complexo de Histocompatibilidade Principal Gerald T. Nepom 0 COMPLEXO HLA E SEUS PRODUTOS O complexo de h istocom patibilidade principal h u m an o (M H C ), com um ente denom inado com plexo do antígeno leucocitário h u ­ m ano (HLA), é um a região de 4 m egabases (M b) no crom ossom o 6 (6p21.3) densam ente em pacotada com genes expressos. Os m ais bem conhecidos são os genes das classes I e II do HLA, cujos produtos são fundam entais para a especificidade im unológica e para a histocom ­ patibilidade dos transplantes e que, além disso, exercem im portante papel na suscetibilidade a um a série de doenças autoim unes. Muitos outros genes na região do HLA tam bém são essenciais para o funcio­ nam ento do sistema im une, tanto inato quanto dependente de an tí­ geno. A região do HLA apresenta grandes sem elhanças com o M H C de outros m am íferos no que diz respeito à organização genôm ica, seqüência gênica e estrutura e função de proteínas.

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Os genes do HLA de classe I estão localizados em um a exten­ são de 2 m egabases do DNA na extrem idade telom érica da região do HLA (Fig. 315.1). Os loci clássicos (classe Ia do M H C) HLA-A, B e C, cujos produtos são participantes essenciais na resposta im une a infecções intracelulares, tum ores e aloenxertos, estão expressos em todas as células nucleadas e são altam ente polim órficos na popula­ ção. O term o p o lim o rfism o refere-se a um grau elevado de variação alélica d entro de um locus gênico, levando a grande variação entre d i­ ferentes indivíduos expressando alelos distintos. Foram identificados cerca de 650 alelos em HLA-A, 1.000 em HLA-B e 360 em HLA-C em diferentes populações hum anas, to rn an d o este o segm ento mais polim órfico expressando conhecido do genom a hum ano. Cada um dos alelos nesses loci codifica um a cadeia p esada (tam bém conhecida com o cadeia a ) que se associa de m aneira não covalente à cadeia leve não polim órfica fi2-m icroglobulina, codificada no crom ossom o 15. A nom enclatura dos genes do HLA e seus produtos reflete a adi­ ção de novas inform ações da seqüência do DNA de um sistema a n ­ tigo desenvolvido com base na sorologia. Entre os genes da classe I, alelos dos loci HLA-A, B e C foram originalm ente identificados nos anos 1950, 1960 e 1970 p o r aloantissoros, derivados principalm ente de m ultíparas que, no curso de gestações norm ais, produziram a n ­ ticorpos contra antígenos p aternos expressos em células letais. Os alótipos sorológicos foram designados com núm eros consecutivos, por exemplo, HLA-A1, HLA-B8. A tualm ente, de acordo com a n o ­ m enclatura da OMS, aos alelos da classe I é dada um a designação

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TAP1 MP7 DQB1 DRB1 TAP2 \ \DQA1 r DQB2 \ , DOB DQAÍ> /

DRB2

O sig n ific a d o b io ló g ic o dessa d iversidade genética do Hsp70 M H C , que resulta em u m a v a ­ \ / C4A RAGE LPAAT iAT \ / \ Bf RPS18 RXRB riaç ão e x tre m a n a pop u lação II I I h u m an a , fica evidente a p a rtir ► ► M M ►►► < da análise da e stru tu ra de suas m oléculas. C om o m o stra a F i­ 500 1.000 2.000 g u ra 315.2, os genes d o M H C de classes I e II codificam m o ­ léculas que se ligam a pequenos POU5F1 TCF19 p e p tíd io s e, o c o n ju n to deste MICAB C \ / TUBB HFE MOG E MICC c o m p lex o (p M H C ; p e p tíd io I I I I I I -M H C ) fo rm a o ligante a ser re c o n h e c id o p e lo s lin fó c ito s T, p o r m eio do re c e p to r das 3.000 células T a n tíg e n o -e sp e c ífico Figura 315.1 Mapa físico da região do HLA, mostrando os loci das classes I e II, outros toc/imunologicamente importan­ (TCR). H á u m a ligação direta tes e uma amostra de outros genes mapeados nessa região. A orientação dos genes é indicada pelas pontas de setas. A escala e n tre a v a ria b ilid ad e genética está em quilobase (kb). A distância genética aproximada entre DP e A é de 3,2 cM. Isso inclui 0,8 cM entre A e B (incluindo 0,2 e essa in te raç ã o e stru tu ra l: as cM entre C e B), 0,4 a 0,8 cM entre B e DR-DQ, e 1,6 a 2,0 cM entre DR-DQ e DP alterações alélicas na seqüência g enética resu ltam em diversi­ ficação das p o ssib ilid a d e s de única que indica o locus, a especificidade sorológica e o subtipo com ligação aos peptídios para cada m olécula do M H C e em diferenças base na seqüência. Por exemplo, HLA-A*0201 indica o subtipo 1 do q uan to às ligações específicas ao TCR. A ssim , com plexos pM H C alelo HLA-A2 definido sorologicam ente. Os subtipos que diferem diferentes se ligam a antígenos diferentes e são os alvos a serem re­ uns dos outros no nível do nucleotídio, m as não na seqüência de conhecidos p or diferentes células T. am inoácidos, são designados po r um num eral extra, p or exemplo, HLA-B*07021 e HLA-B*07022 são duas variantes do subtipo HLAAs estruturas do M H C de classe I e de classe II, apresentadas nas -B702 do HLA-B*07. A nom enclatura dos genes da classe II, discu­ Figuras 315.2B e C, são estru tu ralm en te m uito relacionadas; entre­ tida adiante, é m ais com plicada pelo fato de am bas as cadeias das tanto há algum as diferenças-chave. E m bora am bas se liguem a pep ­ tídios e os apresentem às células T, as bolsas de ligação têm form a­ m oléculas da classe II serem codificadas p or loci do HLA que estão tos diferentes, o que influencia no tipo de resposta im une resultante estreitam ente ligados, podendo ser polim órficos, e pela presença de núm eros distintos de loci DRB isotípicos nos diferentes indivíduos. (discutidas adiante). Além disso, h á locais de contato estruturais para A tualm ente sabe-se que a genotipagem precisa do HLA requer a aná­ as m oléculas das células T conhecidas com o C D 8 e CD4, expressos, respectivam ente, nos dom ínios proxim ais da m em brana nas classes lise da seqüência do DNA, e a identificação dos alelos na seqüência I ou II. C om isso, garante-se que, quando os antígenos peptídicos fo­ do DNA contribuiu sobrem odo para a com preensão do papel das m oléculas HLA com o ligantes que se ligam a peptídios, para anali­ rem apresentados p or m oléculas da classe I, as células T responsivas sar a associação entre os alelos HLA e d eterm inadas doenças, para serão predom inantes da classe C D 8 e, da m esm a form a, as células T o estudo da genética populacional do HLA e para um a m elhor com ­ que responderão aos com plexos pM H C da classe II serão predom i­ nantem ente tipo CD4. preensão acerca da relação entre as diferenças observadas no HLA e a rejeição de aloenxertos e doença do enxerto versus hospedeiro. Os As m oléculas do M H C não clássicas, ou das classes Ib, HLA-E, dados atualizados das seqüências das classes I e II do HLA podem F e G são m uito m enos polim orficos do que o M H C Ia e parecem ser acessados na internet (p. ex., do banco de dados IM G T/H LA em ter funções distintas. A m olécula HLA-E tem um re p ertó rio peptíh ttp ://w w w .eb i.a c .u k/im g t/h la ). Atualizações freqüentes das listas de dico que m anifesta p eptídios sinalizadores clivados das m oléculas genes do HLA são publicadas em diversos periódicos. clássicas de classe I do M H C e é o prin cip al alvo de autorreconheCOLIIA2 DPA2

DPA1 LM

Dl II

CYP R 04B

LTB \ tnf C K 1 ip \\L T A MICB

I III

II

D

Y

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Fenda de ligação

TCR C adeia a

Fenda de ligação a peptídios

TCR C adeia p Peptídio

MHC C adeia (3 MHC C adeia a

Figura 315.2 A. 0 complexo trimolecular do TCR (em cim a) a molécula MHC (em baixo) e um peptídio ligado formam o determinante estrutural para o reconhecimento de um antígeno específico. Outros painéis (fle C) mostram a estru­ tura do domínio das moléculas classes I (B) e II (C) do MHC. Os domínios a , e a 2 da classe I e os domínios a , e |3, da classe II formam uma plataforma de lâminas p que

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compõe o assoalho do sulco de ligação a peptídios, e hélices a que formam as late­ rais do sulco. Os domínios a 3 (^) e p 2 (B) projetam-se na superfície celular e formam os locais de contato para CD8 e CD4, respectivamente. (Adaptada de El fíeinhertz et al.: Science 28 6 :1 91 3 ,1 9 9 9; e C. Janewayel al., Immunobiology Bookshelf, 2nd ed., GarlandPublishing, New York, 1997, com autorização.)

Na região DQ, D Q A l e D Q B 1 são polim órficos, com 34 ale­ los D Q A l e 72 alelos DQB1. A n om enclatura atual é basicam ente análoga àquela discutida anteriorm ente para a classe I, usando-se a convenção “locus* alelo5’. Assim, p o r exemplo, os subtipos da especifi­ cidade DR4 definida sorologicam ente, codificados pelo locus DRBl, são cham ados de D R B l*0401, 0402 etc. Além do polim orfísm o alélico, produtos de diferentes alelos D Q A l p o d em parear, com algu­ m a lim itação, com produtos de diferentes alelos D Q B 1 por m eio do paream ento cis e trans criando um a com plexidade com binatória e e xpandindo o núm ero de m oléculas de classe II expressas. Em ra ­ zão da enorm e diversidade alélica na população geral, a m aioria dos indivíduos é heterozigota em todos os loci das classes I e II. Assim, a m aioria dos indivíduos expressa seis m oléculas da classe I clássi­ cas (duas m oléculas para cada HLA-A, B e C) e aproxim adam ente oito m oléculas de classe II - duas DP, duas DR (ou mais, no caso de haplótipos com genes DRB funcionais adicionais) e até quatro DQ (duas cis e duas trans).

■ OUTROS GENES N0 MHC Além dos próprios genes das classes I e II, existem m uitos outros en ­ trem eados com os loci do HLA que têm funções im unológicas im ­ portantes e interessantes. O conceito atual da função dos genes do M H C agora engloba m uito desses genes adicionais, alguns dos quais são tam bém altam ente polim órficos. D e fato, a com paração direta da seqüência com pleta do DNA para oito regiões do M H C de 4 Mb de diferentes haplótipos m ostra m ais de 44.000 variações de nucleo­ tídios, codificando um potencial de diversidade biológica extrem a­ m ente elevado, e sabe-se que pelo m enos 97 genes localizados nessa região codificam variações de seqüências regionais. São exem plos específicos os genes TAP e LMP, discutidos com m ais detalhes adian­ te, que codificam m oléculas que participam de etapas interm ediárias das vias de biossíntese do HLA de classe I. O utro grupo de genes do HLA, DM A e DMB, tem função análoga para a via da classe II. Esses genes codificam um a m olécula intracelular que facilita a form ação dos complexos das m oléculas de classe II do HLA com os antígenos (ver adiante). A expressão região de classe I II do H L A é a denom ina­ ção dada a um grupo de genes entre os com plexos das classes I e II, incluindo genes das duas citocinas estreitam ente relacionadas, fator de necrose tum oral (TNF) a e linfotoxina (TNF-[3); os com ponentes do com plem ento C2, C4 e Bf; a pro teín a do choque térm ico (HSP) 70; e a enzim a 21-hidroxilase. Os genes de classe I HLA-A, B e C são expressos em todas as células nucleadas, e m b o ra geralm en te em u m grau m uito m aior nos leucócitos do que em o u tras células. Por o u tro lado, os genes da classe II apresentam u m a d istrib u iç ão m ais restrita: os genes H LA-D R e H L A -D P são expressos c o n stitu tiv am en te na m aioria das células da linhagem m ieloide, en q u an to as três fam ílias de genes de classe II (HLA-DR, D Q e D P) são induzidos p o r determ inados estím ulos fornecidos p o r citocinas inflam atórias com o o interferon y . D entro da linhagem linfoide, a expressão desses genes de classe II é constitutiva nas células B e induzível nas células T hum anas. A m aioria das células epiteliais e endoteliais do corpo, incluindo o endotélio vascular e o epitélio intestinal, tam b ém é in d u zid a para a expressão dos genes de classe II. Assim , en q u an to esses tecidos som áticos geralm ente expressam apenas os genes de classe I e não os de classe II, du ran te episódios de inflam ação localizada eles são recrutados p o r estim ulação das citocinas p ara expressar os genes de classe II, to rn a n d o -o s , desse m o d o , p a rticip a n te s ativos nas respostas im unes em curso. A expressão de classe II é controlada p rincipalm ente ao nível tran scricio n a l p o r m eio de um g rupo de elem entos prom otores conservados que interage com um a proteína conhecida com o C IIT A . A indução da CIITA m ediada por citocinas é um m éto d o im p o rta n te p o r m eio do qual a expressão dos genes do HLA é controlada em tecidos específicos. O u tro s genes do HLA envolvidos na resposta im une, com o o TAP e o LMP tam bém são suscetíveis a regulação positiva p o r m eio de sinalizadores com o o interferon y . Os dados acerca da seqüência p ara toda a região do HLA p o d em ser consultados na In tern et (p. ex., h ttp ://w w w .sa n g er.

Complexo de Histocompatibilidade Principal

cim ento p ara os receptores inibidores da célula m atadora natural (NK), NK G2A ou NKG2C, pareados com CD 94 (ver adiante e o Cap. 3 J4)- Isto parece ser um a função de vigilância im une, um a vez que a p e rd a de pep tíd io s sinalizadores do M H C de classe I serve com o m arcador substituto para células lesadas ou infectadas, levan­ do à liberação de sinal inibitório e ativação subsequente de células NK. A m olécula HLA-E tam bém pode se ligar e apresentar p e p tí­ dios às células T CD 8, em bora com escopo lim itado, um a vez que apenas 3 alelos HLA-E são conhecidos. O HLA-G é expresso seleti­ vam ente em trofoblastos extravilosos, a população de células fetais diretam ente em contato com tecidos m aternos. Ele liga um a am pla gama de peptídios, é expresso em seis form as diferentes processadas alternativam ente e fornece sinais inibidores para as células NK e T, o que se supõe ten ha a finalidade de m an te r a tolerância m atern o • fetal; foram identificados 14 alelos HLA-G. A p roteína codificada pelo HLA-F é en co n trad a p re d o m in an te m e n te no espaço in tra ce ­ lular e a função desse locus, que codifica q uatro alelos, perm anece praticam ente desconhecida. O utros genes sem elhantes aos da classe I foram identificados, al­ guns ligados ao HLA e alguns codificados em outros crom ossom os, e apresentam hom ologia distante com as m oléculas das classes Ia e Ib, m as com partilham a estrutura tridim ensional da classe I. Os genes no crom ossom o 6p21 incluem M IC-A e MIC-B, que são codificados centrom éricos ao HLA-B, e ao HLA-HFE, localizado 3 a 4 cM (centi-M organ) telom érico ao HLA-F. O M IC-A e o M IC-B não se ligam a peptídios, m as são expressos no intestino e em outros epitélios de m aneira induzível pelo estresse e servem com o sinais de ativação para determ inadas células T y &, células NK, células T C D 8 e m acró­ fagos ativados, atuando por m eio da ativação de receptores NKG2D. São conhecidos 67 alelos de M IC-A e 30 de MIC-B, e a diversidade adicional é conferida pela variabilidade de seqüências repetidas de alanina no dom ínio transm em brana. Em razão dessa diversidade es­ trutural, o M IC-A pode ser reconhecido com o um tecido estranho alvo em casos de órgãos transplantados, contribuindo p ara o insuces­ so do enxerto. O HLA-HFE codifica o gene defeituoso na h em o cro ­ m atose hereditária (Cap. 357). E ntre os genes sem elhantes à classe I não pertencentes ao HLA, o C D I se refere a um a família de m olécu­ las que apresentam glicolipídios ou outros ligantes não peptídicos a determ inadas células T, incluindo as células T com atividade NK; o FcRn liga-se à IgG dentro dos lisossom os e protege-a do catabolism o (Cap. 314); e a Z n -a 2-glicoproteína 1 liga-se a um ligante não peptídico e prom ove o catabolism o de triglicerídios no tecido adiposo. Tal com o as cadeias pesadas do HLA-A, B, C, E, F e G, cada um a das quais form a um heterodím ero com a (32-m icroglobulina (Fig. 315.2), as moléculas sem elhantes à classe I HLA-HFE, FcRn e C D I tam bém se ligam à P 2-m icroglobulina, m as o M IC-A , o M IC-B e a Z n - a 2glicoproteína 1 não o fazem. A região de classe II do H L A tam bém está ilustrada na F igu­ ra 315.1. M últiplos genes de classe II estão dispostos no espaço de 1Mb centrom érico à região do HLA, form ando haplótipos distintos. Um haplótipo refere-se a um a série de alelos nos loci polim órficos ao longo de um segm ento crom ossôm ico. M últiplos genes da classe II estão presentes em um único haplótipo, agrupado em 3 subrregiões principais: HLA-DR, DQ e DP. Cada um a dessas sub-regiões contém pelo m enos um locus alfa (A) e um locus beta (B) funcionais. Juntos, eles codificam proteínas que form am as cadeias polipeptídicas a e (3 de um a m olécula m adura da classe II do HLA. Assim, os genes DRA e DRB codificam um a m olécula FILA-DR; os p ro d u to s dos genes D Q A l e D Q B 1 form am um a m olécula HLA-DQ; e os genes D PA 1 e D PB l codificam um a m olécula HLA-DP. H á vários genes DRB (D RBl, DRB2, DRB3, etc.), de m odo que duas m oléculas DR expres­ sas são codificadas na m aioria dos haplótipos pela com binação do produto da cadeia a do gene DRA com cadeias (3 separadas. Mais de 530 alelos foram identificados no locus do HLA-D RB1 , com a m aior parte da variação ocorrendo dentro de segm entos lim itados que co­ dificam resíduos de interação com antígenos. A análise detalhada das seqüências e da distribuição populacional desses alelos sugere forte­ m ente que esta diversidade seja ativam ente selecionada p or pressões am bientais associadas à diversidade de patógenos.

ac. u k /H G P /C h r 6 /M H C ).

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■ DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2688

Além do extenso polim orfísm o observado nos loci das classes I e II, o utro aspecto característico do com plexo HLA é o desequilíbrio de ligação, form alm ente definido com o um desvio no equilíbrio de H ardy-W einberg p ara alelos em loci ligados. Isto se reflete nas taxas de recom binação m uito baixas entre certos loci d entro do com plexo HLA. Por exem plo, a recom binação entre os loci DR e D Q quase nu n c a é observada nos estudos de fam ílias e são enco n trad o s h a ­ plótipos característicos com séries particulares de alelos DR e D Q em todas as populações. De form a sem elhante, os com ponentes do com plem ento C2, C4 e Bf são quase sem pre herdados em conjunto, e os alelos nesses loci são encontrados em haplótipos característicos. Em contrapartida, h á um p o n to preferencial p ara a recom binação entre D Q e DP, separados p o r 1 a 2 cM de distância genética, a des­ peito de sua proxim idade física. D eterm inados haplótipos e stendi­ dos que incluem do intervalo D Q à região da classe I são e n co n tra ­ dos com frequência, sendo o m ais notável o haplótipo DR-3-B8-A1, observado, total ou parcialm ente, em 10 a 30% dos brancos da E u­ ropa Setentrional. Form ulou-se a hipótese de que pressões seletivas possam m an ter o desequilíbrio de ligação n o HLA, m as isso ainda não foi dem onstrado. C onform e discutirem os adiante q u ando tra ­ tarm os do HLA e das doenças im unológicas, um a conseqüência do fenôm eno de desequilíbrio de ligação é a dificuldade que tem os tido p a ra d e te rm in a r as associações H L A -doença a um único alelo em um único locus.

ESTRUTURA E FUNÇÃO DO MHC As moléculas das classes I e II apresentam um a arquitetura estrutural distintiva, que contém dom ínios funcionais especializados responsá­ veis pelas propriedades im unológicas e genéticas singulares do com ­ plexo HLA. A principal função conhecida das m oléculas das classes I e II do HLA é ligar-se a peptídios antigênicos de m odo a apresentá-los a u m a célula T adequada. A capacidade de um peptídio especí­ fico de se ligar satisfatoriam ente a um a dada m olécula HLA é um a função direta da adequação m olecular entre resíduos de am inoáci­ dos do peptídio e os resíduos de am inoácidos da m olécula HLA. O peptídio ligado form a um a estrutura terciária denom inada com plexo M H C -p ep tíd io que se com unica com os linfócitos T p o r m eio da li­ gação a molécula do TCR. O prim eiro local de interação TCR-M HC-peptídio na vida de um a célula T ocorre no tim o, onde peptídios próprios são apresentados aos tim ócitos em desenvolvim ento por m oléculas do M H C expressas no epitélio tím ico e p o r células apre­ sentadoras de antígenos derivadas do sistem a hem atopoiético, p ri­ m ariam ente responsáveis, respectivam ente, pelas seleções positiva e negativa (Cap. 314). Assim, a população dos com plexos M H C-células T expressos no tim o determ ina o repertório dos TCR. As células T m aduras encontram m oléculas do M H C no sangue periférico tanto na m anutenção da tolerância (Cap. 318) quanto no desencadeam ento da resposta im une. A interação M H C -peptídio-T C R é o evento central para o início de grande parte das respostas im unes específi­ cas, um a vez que é o determ inante estrutural da especificidade. Para os peptídios potencialm ente im unogênicos, a capacidade de um dado peptídio de ser gerado e ligar a um a m olécula do HLA é a principal característica que irá determ inar se um a resposta im une para aquele peptídio será produzida ou não, e o repertório de peptídios com os quais as m oléculas do HLA de um determ inado indivíduo é capaz de se ligar tem papel fundam ental na especificidade da resposta im une desse indivíduo. Q uando um a m olécula TCR se liga a um com plexo HLA-peptídio, ela form a contatos interm oleculares com o peptídio antigênico e com a própria m olécula do HLA. O resultado desse evento de re­ conhecim ento depende da densidade e da duração da interação da ligação, em razão da necessidade de haver dupla especificidade para ativação da célula T. O u seja, o TCR deve ser específico tanto para o peptídio antigênico quanto para a m olécula do HLA. A natureza polim órfica das m oléculas apresentadoras e sua influência sobre o repertório de peptídios de cada m olécula produzem o fenôm eno da

restrição do M H C para a especificidade da célula T a um determ inado peptídio. A ligação das m oléculas CD4 ou CDS, respectivam ente, às m oléculas de classe I e II, tam bém contribui para a interação da célu­ la T com o com plexo HLA-peptídio, pro d u zin d o a ativação seletiva da célula T apropriada.

■ ESTRUTURA DA CLASSE I (Fig. 315.2.B). C onform e m encionam os anteriorm ente, as m oléculas de classe I do M H C garantem a exposição na superfície celular de peptídios oriundos de proteínas intracelulares, além de fornecerem o sinal de autorreconhecim ento para as células NK. As m oléculas de classe I expressas na superfície são form adas p o r um a cadeia pesada de glicoproteína de 44 kD codificada pelo M H C, um a cadeia leve de (32-m icroglobulina de 12 kD não codificada pelo M H C e um p eptí­ dio antigênico, em geral com 8 a 11 am inoácidos de com prim ento, derivado de um a proteína produzida no m eio intracelular. A cadeia pesada exibe um proem inente sulco de ligação do peptídio. Nas m o ­ léculas HLA-A e B, esse sulco tem cerca de 3 nm de com prim ento p o r 1,2 nm de largura m áxim a (30Á X 12Á ), enquanto na HLA-C o sulco aparentem ente é um pouco m ais largo. O s peptídios antigêni­ cos se ligam de m aneira não covalente em um a conform ação esten­ dida dentro do sulco de ligação do peptídio, com as extrem idades N e C -term inais quadradas nos bolsos localizados d entro do sulco (bolsos A e F, respectivam ente) e, em m uitos casos, com um a angulação proem inente, ou arco, aproxim adam ente a um terço de distância da porção N -term inal, e que separa a principal cadeia peptídica do assoalho do sulco. Uma propriedade notável da ligação do peptídio pelas moléculas do M H C é a capacidade de form ar complexos altam ente estáveis com um a ampla variedade de seqüências peptídicas. Isto pode ser obtido por meio de um a com binação de ligações independentes e d ependen­ tes da seqüência de peptídios. As prim eiras são form adas por pontes de hidrogênio e interações de van der Waals entre os resíduos con­ servados no sulco de ligação do peptídio e átom os polares ou carre­ gados ao longo do arcabouço peptídico. As segundas dependem dos seis bolsos laterais form ados pela superfície irregular produzida pela protrusão das cadeias laterais de am inoácidos do interior do sulco de ligação. As cadeias laterais que revestem os bolsos interagem com al­ gum as das cadeias laterais dos peptídios. O polim orfísm o da seqüên­ cia entre diferentes alelos da classe I e os isotipos afeta predom inan­ tem ente os resíduos que revestem esses bolsos, e as interações desses resíduos com os dos peptídios constituem um a ponte dependente da seqüência, conferindo um m otivo da seqüência específica para o con­ junto de peptídios capazes de ligar a um a dada m olécula do MHC.

■ BIOSSÍNTESE DA CLASSE I (Fig. 315.3A). A biossíntese das m oléculas clássicas do M H C de classe I reflete o seu papel de apresentação dos peptídios endógenos. A cadeia pesada é inserida na m em b ran a do retículo e ndoplasm á­ tico (RE) d urante o processo de tradução onde é glicosilada e asso­ ciada seqüencialm ente às proteínas c h ap ero n a calnexina e ERp57. F orm a-se, então, um com plexo com a (32-m ic ro g lo b u lin a e este com plexo se associa à chaperona calreticulina e à m olécula codifi­ cada pelo M H C , tapasina, que faz a ligação física entre o com plexo da classe I e o TAP, o tra n sp o rta d o r associado ao processam ento de antígenos codificado pelo M H C . E nq u an to isso, os p eptídios gera­ dos dentro do citosol, a p a rtir da clivagem de proteínas intracelula­ res pelas m ultissubunidades do com plexo proteassôm ico m ulticatalítico, são tran sp o rta d o s ativam ente para den tro do RE pelo TAP, onde são aparados p o r u m a p e p tid a se c o n h ecid a com o E R A A P (am inopeptidase do RE associada ao processam ento de antígeno). Nesse ponto, os peptídios com seqüência co m plem entar apropriada ligam -se às m oléculas específicas da classe I fo rm ando com plexos trim éricos com pletos da cadeia pesada dobrada (3z-m icroglobulinapeptídio. Esses com plexos são ra p id a m e n te tra n sp o rta d o s do RE através do G olgi cis e trans, o nde é finalizado o processam ento do oligossacarídio ligado a p orção N -te rm in al, sendo daí tra n s p o rta ­ dos para a superfície celular.

Para a superfície celular

E ndoglicosidase H resistente ao oligossacarídio ligado à Asn

Peptídios independentes de TAP

Lúm en do RE

9

AparagemX (do peptídio'

D egradação alternativa à calnexina

HC/BiP

HC /calnexina ERp57 H C /ribossom a

HC/(32m/ E Rp57

E ndoglicosidase H sensível ao oligossacarídio ligado à Asn

HC/(32m/ HC /p2m /calreticu!ina/ calreticulina/ tapasina/E R p57 HSP70? ERp57 HSP90? Peptídios

Citosol

Proteassom a

Proteínas intracelulares

Peptídios de antígenos

Internalização do antígeno

V Troca de_ peptídios

Para a superfície celular

Figura 315.3

Biossíntese das moléculas das classes I (A) e II (B). A. Uma cadeia pesada (HC) nascente associa-se à 3 2-m icroglobulina (p 2m) e ao peptídio por meio de interações com uma série de chaperonas. Os peptídios gerados pelo proteassoma são transportados para o retículo endoplasmático (RE) pelo TAP. Os peptídios são aparados na extremidade N no RE e se associam a proteínas cha­ peronas, incluindo a gp96 e a PDI. Depois que o peptídio é ligado ao H C -p2 m, o complexo trimérico HC-p2m-peptídio deixa o RE e é transportado pela via secretora à superfície celular. No complexo de Golgi, o oligossacarídio ligado a porção N terminal

sofre maturação com o acréscimo de resíduos de ácido siálico. As moléculas são estão necessariamente desenhadas em escala. B. Via de montagem das moléculas de classe II do HLA e processamento de antígenos. Após o transporte pelo comparti­ mento de Golgi e pós-GoIgi, o complexo classe ll-cadeia invariante se move para um endossoma ácido onde a cadeia invariante é clivada proteoliticamente em fragmen­ tos e deslocada pelos peptídios antigênicos facilitada por interações com a proteína chaperona DMA-DMB. Este complexo molécula de classe ll-peptídio é transportado para a superfície celular.

A m aioria dos peptídios transportados pelo TAP é produzida no citosol p or m eio da clivagem proteolítica de proteínas intracelulares pelas m ultissubunidades m ulticatalíticas do proteassom a, enquanto os inibidores do proteassom a reduzem drasticam ente a expressão dos peptídios antigênicos apresentados pela classe I. A oxirredutase Erp57 dependente de tiol, que m edeia os rearranjos das pontes dissulfeto, tam bém parece exercer um papel im portante no dobram ento do complexo classe I-peptídio em um a m olécula m ulticom ponente estável. As subunidades LMP2 e LMP7 do proteassom a codificado pelo M H C podem influenciar o espectro de p eptídios produzidos, porém não são essenciais à função do proteassom a.

e/o u secretar citocinas (Cap. 314) q u an d o se e ncontrarem com a com binação classe I-peptídio que originalm ente as ativou e, tam bém , com outras com binações de m oléculas da classe I com peptídios que apresentem um estím ulo im u n o q u ím ic o sem elhante ao do TCR. C onform e m encionam os anterio rm en te, esse fenôm eno p or m eio do qual as células T reconhecem antígenos estranhos no contexto de alelos específicos do M H C denom ina-se restrição ao M H C , e a m olé­ cula específica do M H C é denom inada elem ento de restrição. A fonte mais com um de peptídios estranhos apresentados pelas m oléculas da classe I é a infecção viral, no curso da qual os peptídios das proteínas virais entram na via de classe I. A geração de um a forte resposta dos CTL capaz de destruir as células infectadas p o r vírus representa um a im portante defesa específica contra antígenos de m uitas infecções vi­ rais (Cap. 314). No caso de algum as infecções virais - p o r exemplo, a hepatite B —, acredita-se que a apoptose da célula-alvo induzida pelo CTL seja o m ecanism o m ais im p o rta n te de lesão tecidual do que qualquer efeito citopático direto do próprio vírus. A im portância da via da classe I na defesa contra infecções virais é destacada pela identificação de um a série de pro d u to s virais que interferem na via da biossíntese norm al da classe I bloqueando, portanto, a expressão im unogenética dos antígenos virais. Há outros exem plos de peptídios gerados no m eio intracelular e que podem ser apresentados de form a im unogênica pelas m olécu­ las da classe I, com o os peptídios derivados de agentes infecciosos intracelulares não virais (p. ex., Listeria, P la sm o d iu m ), os antígenos tum orais, os antígenos m enores de histocom patibilidade e alguns au­ toantígenos. Há situações nas quais as m oléculas da classe I expressas

■ FUNÇÃO DA CLASSE I

Apresentação de antígenos peptídicos Em qualquer célula, um a m olécula de classe I ocorre em 100.000 a 200.000 cópias e se liga a várias centenas ou a m ilhares de espécies peptídicas diferentes. A im ensa m aioria desses peptídios é form ada por peptídios próprios, para os quais o sistem a im une do hospedeiro é tolerante por um ou m ais m ecanism os que servem para m anter essa tolerância, como, p or exemplo, deleção clonal no tim o ou anergia clonal ou ignorância clonal da periferia (Caps. 314 e 318). C ontudo, as m oléculas de classe I que exibem peptídios estranhos expressos em um contexto im unológico perm issivo ativam as células T C D 8, que, quando virgens, irão se diferenciar em linfócitos T citolíticos (CTL). Essas células T e suas descendentes, p or m eio dos seus TCR a(3, serão então capazes de citotoxidade m ediada p or perforina e/ou Fas/CD95

Complexo de Histocompatibilidade Principal

Proteólise -► e — acidificação

2689

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2690

na m em brana plasm ática parecem ad q u irir e apresentar peptídios exógenos.

u m a abordagem m ais com pleta sobre a função das células NK nas respostas im unes, ver o Cap. 314.

Receptores de classe I do HLA e reconhecimento da célula NK

■ ESTRUTURA DA CLASSE II

(Cap. 314). As células NK, que exercem um papel im p o rtan te nas respostas im unes inatas, são ativadas para se tornarem citotóxicas e para secreção de citocinas p o r m eio do contato com células que não expressam a classe I do M H C e, ao contrário, são inibidas p o r aquelas que expressam a classe I do MHC. Nos seres hum anos, o re­ conhecim ento das m oléculas de classe I pelas células N K é realizado p o r três classes de famílias de receptores: a fam ília de receptores da célula inibidora da célula (KIR), a de receptores sem elhantes a Ig dos leucócitos (LIR) e a CD94/NKG2. A família KIR, tam bém cham ada CD 158, é codificada no crom ossom o 19ql3.4. A nom enclatura dos genes KIR é baseada no núm ero de dom ínios (2D ou 3D) e na pre­ sença de dom ínios citoplasm áticos longos (L) ou curtos (S). As m o ­ léculas KIR2DL1 e SI reconhecem principalm ente alelos do HLA-C, que possuem um a lisina na posição 80 (H LA -Cw 2,4,5 e 6), enquanto as famílias KIR2DL2/S2 e KIR2DL3/S3 reconhecem principalm ente alelos do HLA-C com asparagina nessa posição (H LA -Cw l, 3, 7 e 8). As m oléculas KIR3D LI e SI reconhecem predom inantem ente ale­ los do HLA-B que se enquadrem na classe HLA-Bw4 determ inada pelos resíduos 77 a 83 no dom ínio a , da cadeia pesada, enquanto a m olécula KIR3DL2 é um receptor inibidor para HLA-A*03. Um dos produtos KIR, o KIR2DL4, é conhecido p or ser um receptor ativador para HLA-G. O haplótipo KIR m ais com um em brancos contém um gene KIR ativador e seis genes KIR inibidores, em bora haja um alto grau de diversidade na população, com mais de 100 com binações di­ ferentes. Parece que a m aioria dos indivíduos possui pelo m enos um KIR inibidor para um a m olécula da classe I do HLA próprio, p ro ­ vendo um a base estrutural para a especificidade das NK contra as células-alvo, o que ajuda a im pedir que ataquem células norm ais. A im portância das interações KIR-HLA para m uitas respostas im unes é ilustrada por estudos que associaram KIR3DL1 ou SI com a escle­ rose m últipla (Cap. 380), um a doença autoim une, m as tam bém com proteção parcial contra o HIV (Cap. 189); am bos os casos são co n ­ sistentes com a hipótese de um papel para ativação de NK m ediada p o r HLA-KIR. A família dos genes LIR (CD85, tam bém cham ados ILT) é codifi­ cada em posição centrom érica ao locus de KIR na 19ql3.4, e codifica um a variedade de receptores inibidores sem elhantes a im unoglobu­ linas expressos em m uitos linfócitos e outras linhagens hem atopoié­ ticas. A interação de LIR-1 (ILT2) com células NK ou T inibe a a ti­ vação e a citotoxicidade m ediada p or m uitas m oléculas diferentes de classe I do HLA, incluindo HLA-G. O HLA-F tam bém parece in tera­ gir com m oléculas LIR, em bora o contexto funcional dessa interação não seja conhecido. A terceira fam ília de receptores N K para o HLA é co difica­ da no complexo NK no crom ossom o 1 2 p l2 .3-13.1 sendo form ada p or CD94 e cinco genes NKG2, A/B, C, E /H , D e F. Essas m olécu­ las são lectinas tipo C (ligadoras de cálcio), e a m aioria atua com o heterodím eros ligados a dissulfeto entre CD94 e um a das glicopro­ teínas NKG2. O principal ligante dos receptores CD94/NK G2A é a m olécula HLA-E, em complexo form ado com um peptídio derivado da seqüência de sinais das m oléculas clássicas de classe I do HLA e HLA-G. Assim, de form a análoga ao m odo com o os receptores KIR reconhecem o HLA-C, o receptor NKG2 m onitora a expressão da classe I própria, em bora indiretam ente p or m eio do reconhecim ento de peptídios no contexto do HLA-E. Os NKG2C, E e H parecem ter especificidades sem elhantes, m as atuam com o receptores ativadores. O NKG2D é expresso com o um hom odím ero e atua com o receptor ativador expresso nas células NK, células T com TCR 78 e células T C D 8 ativadas. Q uando é form ado um com plexo com um adaptador denom inado DAP10, o NKG2D reconhece m oléculas M IC-A e MIC-B e ativa a resposta citolítica. O NKG2D tam bém se liga a um a classe de m oléculas conhecidas com o ULBP, estruturalm ente relacionadas com as m oléculas de classe I, m as não codificadas no M H C. Para

(Fig. 315.2C). U m a e stru tu ra funcional especializada sem elhante àquela das m oléculas de classe I é apresentada no exem plo da m olé­ cula de classe II representada na Figura 3 15.2C, com um sulco de liga­ ção do antígeno disposto sobre um a plataform a de suporte que esten­ de a fenda na direção do m eio extracelular. E ntretanto, ao contrário da estrutura das m oléculas de classe I do HLA, a p 2-m icroglobulina não está associada às m oléculas de classe II. Ao contrário, a m olécula da classe II é um heterodím ero com posto po r u m a cadeia 3 de 34 kD e p or um a cadeia a de 29 kD. Os dom ínios am inoterm ínais de cada cadeia form am os elem entos de ligação antigênica, os quais, assim com o as m oléculas de classe I, encaixam um peptídio ligado à fenda circundada p or alças helicoidais a estendidas, um a codificada pelo gene A (cadeia a ) e a outra pelo gene B (cadeia (3). A exem plo do sulco da classe I, 0 sulco de ligação dos antígenos de classe II é inter­ rom pido p or bolsos que fazem contato com as cadeias laterais dos re­ síduos de am inoácidos do peptídio ligado, m as, ao contrário daquele, as duas extrem idades perm anecem abertas. Portanto, os peptídios ligados p o r m oléculas de classe II variam m uito em com prim ento, já que suas extrem idades N e C -term inais podem se estender pelas term inações abertas desse sulco. A proxim adam ente 11 am inoácidos dentro do peptídio ligado m antêm contato estreito com a m olécula de classe II, com pontes de hidrogênio do arcabouço e interações es­ pecíficas da cadeia lateral com binando-se para fornecer estabilidade e especificidade, respectivam ente, à ligação (Fig. 315.4). Os polim orfism os genéticos que distinguem diferentes genes de classe II correspondem a alterações na com posição de am inoácidos da m olécula de classe II e esses locais variáveis estão agrupados pre­ dom inantem ente ao redor das estruturas dos bolsos dentro do sulco de ligação do antígeno. Assim com o n a classe I, este é um aspecto m uito im portante da m olécula de classe II capaz de explicar como indivíduos geneticam ente diferentes apresentam m oléculas HLA funcionalm ente diferentes.

■ BIOSSÍNTESE E FUNÇÃO DAS MOLÉCULAS DE CLASSE II (Fig. 315.3B). A m ontagem intracelular das m oléculas da classe II ocorre dentro de um a via com partim entalizada e especializada que difere bastante da via de classe I descrita anteriorm ente. C om o m os­ tra a Fig. 315.35, a m olécula de classe II é m ontada no RE em associa­ ção a um a m olécula chaperona, conhecida com o cadeia in va ria n te , que realiza pelo m enos duas funções. Prim eiro, liga-se à m olécula de classe II e bloqueia o sulco de ligação peptídica, prevenindo assim a ligação de peptídios antigênicos. Essa função da cadeia invarian­ te parece ser responsável p o r um a das diferenças im portantes entre as vias M H C das classes I e II, um a vez que pode explicar p or que as m oléculas da classe I apresentam peptídios endógenos a p a rtir de proteínas recém sintetizadas no RE enquanto as m oléculas de classe II, geralm ente não o fazem. Segundo, a cadeia invariante contém si­ nais de localização m olecular que direcionam a m olécula de classe II a transitar p o r dentro dos com partim entos pós-G olgi conhecidos com o endossom as, que se desenvolvem em com partim entos ácidos especializados nos quais as proteases clivam a cadeia invariante, per­ m itindo que os peptídios antigênicos ocupem o sulco de classe II. A especificidade e a distribuição tecidual dessas proteases parecem ser um meio im portante pelo qual o sistem a im une regula o acesso para 0 sulco de ligação do peptídio e as células T são expostas a antígenos próprios específicos. Diferenças na expressão de proteases no tim o e na periferia podem d eterm in ar em p arte que seqüências peptídicas específicas form am o re p ertó rio de reconhecim ento periférico das células T. É nesse estágio da via intracelular, após a clivagem da cadeia invariante, que a m olécula DM codificada pelo M H C facilita cataliticam ente a p erm uta de peptídios dentro do sulco de classe II a fim de otim izar a especificidade e a estabilidade do complexo M HC-peptídio.

sistem a HLA, um a vez que a so ­ brev id a do a loenxerto é m aior quando o doador e o receptor são H LA -idênticos. E m bora diversos eventos m oleculares participem da rejeição ao transplante, as di­ ferenças alogênicas nos loci das classes I e II exercem um papel im portante. As m oléculas de clas­ se I p o d e m prom over respostas das células T de form as diferen­ tes. Nos casos de aloenxertos nos quais h o sp e d e iro e d o a d o r são inco m p atív eis em u m ou m ais loci da classe I, as células T do ho sp e d e iro p o d e m ser ativadas p o r alo rrea tivid a d e direta clássi­ ca, na qual os receptores antigê­ nicos das células T do hospedeiro reagem com a m olécula de classe I e stran h a expressa no aloenxer­ to. N essa situação, a resposta de qualquer TCR pode ser d o m in a­ d a pela m olécula do M H C alogênica, pelo peptídio ligado a ele ou p o r um a com binação dos dois. O u tro tipo de resposta da célula T do hospedeiro contra o enxerto envolve a captura e o processa­ m ento de antígenos do M H C do d oador pelas células apresentado­ ras de antígenos do hospedeiro e a subsequente apresentação dos p e p tíd io s resultantes pelas m o ­ léculas do M H C do hospedeiro. Esse m ecanism o é denom inado alorreatividade indireta.

N o caso de aloenxertos em que as m oléculas de classe I são co m p artilh ad as pelo hospedeiro e pelo doador, ain d a é possível um a resposta da célula T do h o s­ p edeiro em razão dos peptídios apresentados pelas m oléculas de Figura 315.4 Interações intermoleculares específicas determinam a ligação do peptídio às moléculas de classe classe I do enxerto, m as não do II do MHC. Uma seqüência curta de peptídios derivada da a-gliadina (A) é acomodada dentro do sulco de ligação de classe hospedeiro. A causa m ais com um II do MHC por interações específicas entre as cadeias laterais dos peptídios (os resíduos P1-P9 ilustrados em fl) e os bolsos correspondentes na estrutura de classe II do MHC. Esses últimos são determinados pelos polimorfismos genéticos do gene do para a existência desses peptídios MHC, neste caso, codificando uma molécula HLA-DQ2. C. Mostramos aqui a extensa rede formada por pontes de hidrogênio a ntigênicos endógenos, cham a­ e ligações salinas que mantém o complexo pMHC fortemente ligado e apresenta o complexo antígeno e elemento de restrição dos de antígenos m enores de histo­ ao reconhecimento da célula T CD4. [De C Kim et al.Structural basis for HLA-D02-mediated presentation of glúten epitopes in com p a tib ilid a d e, é um a diferença celiac disease. Proc NatlAcad Sei USA 1 0 1 :4 17 5 ,2 0 0 4) genética entre d o a d o r e h o sp e­ deiro em um locus não M H C que codifique o gene estrutural para a Assim que tenha sido depositado na m em brana celular externa, proteína a p a rtir da qual o p eptídio se origina. Esses loci são deno­ m inados loci m enores de histocom patibilidade, e indivíduos não idên­ o complexo M H C -peptídio torna-se alvo para o reconhecim ento da ticos geralm ente diferem em m uitos deles. As células T CD4 reagem célula T via um TCR específico expresso nos linfócitos. C om o o am ­ à variação análoga de classe II, tanto direta quanto indiretam ente, e biente do endossom a contém proteínas intrínsecas recuperadas do as diferenças exclusivam ente de classe II são suficientes para levar à am biente extracelular, o complexo classe II-peptídio com frequência rejeição do aloenxerto. contém antígenos ligados derivados originalm ente de proteínas ex­ tracelulares. Nesse caso, a via de carregam ento do peptídio de classe ■ ASSOCIAÇÃO ENTRE ALELOS DO HLA E SUSCETIBILIDADE ÀS II form a um m ecanism o para a vigilância im une do espaço extrace­ DOENÇAS lular. Este parece ser um aspecto im portante que perm ite que a m o ­ H á m uito tem sido postulado que os agentes infecciosos seriam a lécula de classe II se ligue a peptídios estranhos, ao contrário da via força propulsora para a diversificação alélica encontrada no sistema endógena de apresentação m ediada pela classe I. HLA. Um corolário im portante dessa hipótese é o fato de a resistên­ ■ 0 PAPEL DO HLA NOS TRANSPLANTES cia a patógenos específicos ser diferente em indivíduos distintos, de acordo com o genótipo do HLA. As observações de determ inados O desenvolvim ento dos transplantes m o d ern o s a p a rtir da década genes do HLA associados à resistência à m alária ou à dengue, à perde 1950 p roporcionou um grande estím ulo p a ra a elucidação do

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2692

sistência da hepatite B e à progressão da doença na infecção pelo HIV são coerentes com este modelo. Por exemplo, a im possibilidade de se livrar perm anentem ente da infecção pelos vírus B e C da hep ati­ te talvez reflita a incapacidade de determ inadas m oléculas do HLA de apresentar efetivam ente os antígenos virais às células T. De form a sem elhante, foram descritas associações alélicas do HLA tanto p rote­ toras quanto suscetíveis para o vírus do papilom a hum ano associado à neoplasia do colo uterino, im plicando o M H C com o um fator in ­ fluente na m ediação da depuração viral nessa form a de câncer. A diversidade dos patógenos provavelm ente tam bém é o p rin ci­ pal fator de pressão seletiva favorecendo a heterozigosidade do HLA. 0 alcance extraordinário da diversidade alélica do HLA aum enta a probabilidade de que a m aioria dos novos patógenos seja reconhe­ cida p o r algum as m oléculas do HLA, ajudando a garantir a aptidão im une do hospedeiro. Contudo, o utra conseqüência da diversificação é que alguns alelos podem se to rn ar capazes de reconhecer m oléculas “espectadoras inocentes”, incluindo fárm acos, m oléculas do am biente e antígenos derivados de tecidos próprios. Em algum as poucas situa­ ções, alelos HLA sim ples dem onstram um a forte seletividade para ligarem -se a um agente específico responsável p o r um a resposta ge­ neticam ente determ inada: a hipersensibilidade ao abacavir, um agen­ te antirretroviral, está diretam ente associada à ligação deste fárm aco aos bolsos de ligação do antígeno do HLA-B*5701, e a toxicidade crônica do berílio está associada à ligação deste elem ento a m oléculas HLA-DP com um resíduo pleom órfico específico de ácido glutâm ico à cadeia beta de classe II. M esm o no caso de doenças mais com ple­ xas, alelos particulares do HLA apresentam um a forte associação a certos estados de doença im unom ediados, sobretudo alguns distú r­ bios autoim unes com uns (Cap. 318). C om parando as frequências de alelos nos pacientes de um a dada doença e nas populações usa­ das para controle, identificaram -se num erosas associações (> 100), algum as das quais citadas no Q uadro 315.1. A força da associação genética é refletida no conceito do risco relativo, a razão de chance estatística que representa o risco de haver doença em um indivíduo p ortador de determ inado m arcador genético com parado com o risco nos indivíduos daquela população que não apresentam o m arcador. A nom enclatura m ostrada no Q u ad ro 315.1 reflete o sorotipo do HLA (p. ex., DR3, DR4) e o genótipo do HLA (p. ex., DRB1*0301, D R B l*0401). É bastante provável que os próprios alelos das classes 1 e II sejam os verdadeiros alelos da suscetibilidade para a m aioria dessas associações. Entretanto, conform e discutirem os adiante, em razão do extrem o desequilíbrio de ligação entre os loci DR e DQ, em alguns casos tem sido difícil determ inar o locus específico ou a com ­ binação dos loci da classe II implicados. Em alguns casos, o gene de suscetibilidade pode ser um dos genes ligados ao HLA localizados próxim o a região das classes I ou II, m as não o próprio gene do HLA e, em outros casos, o gene da suscetibilidade pode ser um gene não HLA, com o o T N F -a localizado na proxim idade. De fato, um a vez que o desequilíbrio da ligação de alguns haplótipos se estende por grandes segm entos da região do M H C é bastante provável que com ­ binações de genes possam ser responsáveis pelas associações particu ­ lares entre haplótipos do FILA e determ inadas doenças. Por exemplo, sobre alguns haplótipos associados à artrite reum atoide, tanto os alelos HLADRB1 quanto um polim orfísm o específico associado ao locus TNF podem contribuir para o risco da doença. O utros possíveis candidatos a efeitos epistáticos sem elhantes são o gene IKBL e o locus MICA, potencialm ente quando com binados com alelos de risco clás­ sicos da classe II do HLA. Com o seria esperado, dada a função conhecida dos produtos gê­ nicos das classes I e II, quase todas as doenças associadas a alelos específicos do HLA apresentam um com ponente im unológico na sua patogenia. O desenvolvim ento recente de m oléculas recom binantes solúveis de peptídios-H L A com o sondas biológicas da função das células T, frequentem ente em com plexos m ultivalentes d e n o m in a ­ dos “tetrâm eros M H C ”, representa um a oportu n id ad e de utilizar as associações genéticas do HLA para desenvolver biom arcadores para detecção de doenças em estágio inicial. C ontudo, deve-se enfatizar que até m esm o as fortes associações do HLA às doenças (aquelas as­ sociações com risco relativo > 10) im plicam alelos norm ais em vez

de defeituosos. A m aioria dos indivíduos que possuem esses genes de suscetibilidade não expressa a doença associada; desse m odo, o gene do HLA específico é perm issivo para a doença, m as requer outros fatores am bientais (p. ex., a presença de determ inados antí­ genos) ou genéticos para sua penetrância plena. Em cada caso estu­ dado, inclusive nas doenças com associações m uito fortes ao HLA, a concordância da doença em gêmeos m onozigotos é m ais alta do que nos dizigotos ou outros pares de irm ãos que sejam HLA idênticos, indicando que os genes não pertencentes ao HLA contribuem para a suscetibilidade e podem m odificar significativam ente o risco a tri­ buível ao HLA. Há outras doenças ligadas geneticam ente ao HLA, não em razão da função im une dos alelos do HLA, m as sim porque são causadas p o r alelos anorm ais autossôm icos recessivos ou dom inantes em loci que casualm ente situam -se dentro ou próxim o à região do HLA. São exem plos a deficiência da 21-hidroxilase (Cap. 342), a hem ocrom a­ tose (Cap. 357) e a ataxia espinocerebelar (Cap. 374).

■ ASSOCIAÇÕES DA CLASSE I ÀS DOENÇAS A inda que as associações de doenças hum anas a alelos ou haplótipos HLA específicos envolvam principalm ente a região de classe II, há tam bém diversas doenças im portantes associadas aos alelos da clas­ se I. São exem plos, a associação da doença de Behçet (Cap. 327) ao HLA-B51, da psoríase vulgar (Cap. 52) ao HLA-Cw6 e, especialm en­ te, das espondiloartrites (Cap. 325) ao HLA-B27. Vinte e cinco alelos do locus HLA-B, designados HLA-B*2701 a B*2725, codificam a fa­ m ília de m oléculas B27 de classe I. Todos os subtipos com partilham um bolso B com um no sulco de ligação do peptídio, um bolso p ro ­ fundo e negativam ente carregado que m ostra um a forte preferência por se ligar à cadeia lateral de arginina. Além disso, o B27 está entre as cadeias pesadas de classe I do HLA de carga m ais negativa, e a preferência geral é por peptídios com carga positiva. O HLA-B*2705 é o subtipo predom inante em brancos e na m aioria das dem ais popu­ lações não asiáticas, e este subtipo está fortem ente associado à espon­ dilite anquilosante (EA) (Cap. 325), tanto na sua form a idiopática quanto em associação à doença inflam atória intestinal crônica ou psoríase vulgar. Tam bém está associada à artrite reativa (ARe; Cap. 325), a outras form as idiopáticas de artrite periférica (espondiloartropatia indiferenciada) e à uveite anterior aguda recorrente. O B27 é encontrado em 50 a 90% dos indivíduos com esses distúrbios com pa­ rados à prevalência de 7% observada em brancos norte-am ericanos. Pode-se concluir que a própria m olécula B27 está envolvida na patogenia da doença, com base em fortes evidências da epidem io­ logia clínica e na ocorrência de um a doença sem elhante à espondiloartropatia em ratos transgênicos HLA-B27. E possível que a asso­ ciação do B27 com essas doenças tenha origem na especificidade de um determ inado peptídio ou fam ília de peptídios ligados ao B27 ou esteja ligada a outro m ecanism o que indep en d a da especificidade peptídica do B27. Foi com provado que o HLA-B27, na ausência de P2-m icroglobulina, form a h om odím eros de cadeias pesadas utilizan­ do os resíduos de cisteína na posição 67 da cadeia a do B57. Tais h o ­ m odím eros são expressos na superfície dos linfócitos e m onócitos de pacientes com EA, e receptores com o o KIR3DL1, KIR3DL2 e ILT4 são capazes de ligarem -se, p rom ovendo a ativação e sobrevivência das células que expressam esses receptores. A lternativam ente, essa dim erização m alform ada do B27 pode dar início a um a reação sinalizadora de estresse intracelular denom inada UPR (u nfold ed protein response) capaz de m od u lar a função da célula im une. A tualm ente não se sabe se tais interações contribuem para a suscetibilidade ou para a patogenia da doença.

■ ASSOCIAÇÕES DA CLASSE II ÀS DOENÇAS C om o m ostra o Q uadro 315.1, a m aio ria das associações entre o HLA e doenças é com alelos da classe II. Várias doenças apresentam associações genéticas com o complexo HLA.

Doença celíaca No caso da doença celíaca (Cap. 294), é provável que os genes HLA-D Q sejam a base original na associação à doença. Os genes HLA-

QUADRO 315.1

Associações significativas entre HLA das classes I e II e doenças Marcador

Gene

Força de associação

B*2702, -04, -05

++++

Espondiloartropatias Espondilite anquilosante

B27

Artrite reativa de Reiter

B27

++++

Uveite anterior aguda

B27

+++

Artrite reativa ( Yersinia, Salmonella, Shigella, Chlamydia)

B27

+++

Espondilite psoriátíca

B27

+++

DR8

++

Doenças vasculares do colágeno Artrite juvenil, pauciarticular

++

DR5 DRBl *0401, -04, -05

+++

j I

doença celíaca. Essa associação específi­ ca do HLA à doença celíaca talvez tenha um a explicação clara: peptídios origina­ dos em um com ponente do glúten do trigo, a gliadina, estão ligados à m olé­ cula codificada pelo DQA1*0501 e pelo DQB 1*0201 e são apresentados às células T. Peptídios derivados da gliadina que estão im plicados nessa ativação im une ligam -se m elhor ao dím ero D Q da classe II quando o peptídio tiver um a glutam ina substituída por ácido glutâmico. Foi p ro ­ posta a hipótese de que a transglutam inase tecidual, um a enzim a que se encontra elevada nas células intestinais dos pacien­ tes com doença celíaca, converteria a glu­ tam ina da gliadina em ácido glutâm ico, c riando peptídios aptos a serem ligados pela m olécula D Q 2 e apresentados às cé­ lulas T.

Síndrome de Sjõgren

DR3

++

Brancos

DR3

+

Pênfigo vulgar

Japoneses

DR2

++

N o pên fig o vulgar (C ap. 54) há dois genes do HLA asso ciad o s à doença, o DRB1*0402 e o DQB1*0503. Peptí­ dios deriv ad o s da desm ogleína 3, um a u to a n tíg e n o e pidérm ico, ligam -se as D R B l*0402 e ao DQB1*0503 codifica­ dos pelo HLA, e esta com binação entre ligações peptídicas específicas e m olécula de classe II associada à doença é suficien­ te p ara e stim u lar células T específicas p ara a desm ogleína. C om provou-se que um a variante clínica penfigoide bolhosa que não envolve o reconhecim ento da d esm ogleína está associada ao HLADQB1*0301.

Lúpus eritematoso sistêm ico

Doenças autoimunes no trato Gl e na pele +++

DQA1*0501 DQB1*0201

Enteropatia sensível ao glúten (doença celíaca)

DQ2

Hepatite crônica ativa

DR3

++

Dermatite herpetiform e

DR3

+++

Psoríase vulgar

Cw6

Pênfigo vulgar

DR4

DRB1*0402

DQ1

DQB1*0503

DQ7

DQB1*0301

+

DQ8

DQB1*0302

+++

DQ4

DRB1*0401, -04

Variante penfigoide bolhosa

++ +++

Doenças endócrinas autoimunes Diabetes melito tipo I

++

DR3 DR2

a

DQB1*0602

B8

+

DR3

+

Hipertireoidismo (japoneses)

B35

+

Insuficiência suprarrenal

DR3

++

B8

+

Hipertireoidismo (doença de Graves)

Doenças neurológicas autoimunes Miastenia gravis

+

DR3 Esclerose m últipla

DR2

++

DRB1*1501 DRB5*0101

Outras Doença de Behçet

B51

Hiperplasia suprarrenal congênita

B47

21 -0H (Cyp21 B)

+++

Narcolepsia

DR2

DQB1*0602

++++

Síndrome de Goodpasture (anti-GBM)

DR2

Hipersensibilidade ao abacavir

B57

++

B*5701

"Forte associação negativa, isto é, associação genética com proteção contra o diabetes.

-DQ, presentes nos h aplótipos DR3 e DR7 am bos associados à doença celíaca, incluem o gene DQB1*0201, e estudos m ais d e ta ­ lhados com provaram um dím ero a [3 específico de classe II codifi­ cado pelos genes DQA1*0501 e DQB1*0201, o que parece explicar boa parte da contribuição genética do HLA para a suscetibilidade à

Artrite juvenil A a rtrite ju v en il p a u c ia rtic u la r (C ap. 321) é u m a doença autoim une associa­ da a genes no locus D R B l e tam bém a genes no locus DPB1. Os pacientes com DPB 1*0201 e um alelo de suscetibilida­ de para D RBl (geralm ente DRB 1*08 ou *05) apresentam risco relativo m aior do que seria esperado do efeito aditivo de cada um desses genes isolados. N os p a ­ cientes juvenis com doença poliarticular e fator reum atoide positivo, os heterozi­ gotos portadores de am bos o DRB1*0401 e o *0404 apresentam risco relativo su ­ perio r a 100, o que reflete um a aparente sinergia nos indivíduos que herdam am ­ bos esses genes de suscetibilidade.

Complexo de Histocompatibilidade Principal

Artrite reumatoide

DR4

Diabetes melito tipo 1

O diabetes m elito tipo 1 (autoim une) ++ (Cap. 344) está associado com genes do ++++ M H C em m ais de um haplótipo. A pre­ sença de am bos os haplótipos DR3 e DR4 em um m esm o indivíduo confere um ris­ co vinte vezes m aior para o diabetes tipo 1 ; a associação individualm ente mais for­ te é aquela com o DQB 1*0302, e todos os haplótipos portadores de um gene DQB 1*0302 estão associados à diabetes tipo 1, ao contrário dos haplótipos relacionados portad o res de um outro gene DQB1. No entanto, o risco relativo associado à herança desse gene pode ser m odificado, dependendo da presença de outros genes do HLA no

2693

m esm o haplótipo ou de um segundo halótipo. Por exemplo, a p re ­ sença de um haplótipo DR2 positivo contendo um gene DQB1*0602 está associada a risco reduzido. Este gene DQB1*0602 é considerado “protetor” contra o diabetes tipo 1. M esm o alguns genes D RBl que ocorram no m esm o haplótipo que o DQB1*0302 podem m odular o risco, de m odo que os indivíduos com haplótipo DR4 que contém o DRB 1*0403 são m enos suscetíveis ao diabetes tipo I do que aqueles com outros haplótipos DR4-DQB 1*0302. Em bora a com binação de um haplótipo DR3 com u m haplótipo DR4-DQB 1*0302 im plique em risco m uito elevado para suscetibili­ dade ao diabetes, o gene específico no haplótipo DR3 responsável por essa sinergia ainda não foi identificado. Há algum as particularidades estruturais que são características da m olécula D Q codificada pelo DQB 1*0302 associada ao diabetes, particularm ente sua capacidade de se ligar a peptídios que tenham am inoácidos carregados negati­ vam ente na proxim idade de sua extrem idade C. Isto talvez indique um papel para peptídios antigênicos específicos ou interações com células T na resposta im une contra proteínas associadas às ilhotas.

HLA e artrite reumatoide

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2694

Os genes do HLA associados à artrite reum atoide (AR) (Cap. 321) codificam um a seqüência específica de am inoácidos dos códons 67 a 74 da m olécula DR|3: as m oléculas da classe II associadas à AR apre­ sentam a seqüência L euLeuG luG lnA rgA rgA laA la ou LeuLeuG luGlnLysArgAlaAla nessa região, enquanto os genes não associados à AR apresentam um a ou m ais diferenças nessa região. Esses resí­ duos form am um a parte da m olécula localizada no m eio da porção a-hélice da m olécula de classe II codificada pelo D R B l, o cham ado epitopo com partilhado.

O m aior risco de suscetibilidade à AR ocorre nos indivíduos p o r­ tadores de am bos os genes DRB 1*0401 e D R B l*0404. Esses alelos DR4-positivos associados à AR são m ais freqüentes entre os pacien­ tes com doença erosiva e mais grave. Diversos m ecanism os têm sido propostos ligando o epitopo com partilhado à reatividade im une na AR. Essa porção da m olécula de classe II talvez prom ova a ligação preferencial de um peptídio artritogênico, talvez favoreça a expan­ são de um tipo de linfócito T autorreativo, ou talvez seja, ela própria, parte do ligante pM H C reconhecido pelo TCR e que desencadeia o reconhecim ento do tecido sinovial.

■ MECANISMOS MOLECULARES PARA A ASSOCIAÇÃO D0 HLA ÀS DOENÇAS C om o observam os anteriorm ente, as m oléculas do HLA exercem um papel central na seleção e no estabelecim ento do rep ertó rio de células T específicas para os antígenos e um papel im p o rtan te na a ti­ vação subsequente dessas células T no m om ento em que u m a res­ posta im une é desencadeada. Os polim orfism os genéticos precisos que caracterizam alelos individuais ditam a especificidade dessas interações e, desse m odo, instruem e guiam os eventos im unes es­ pecíficos para antígenos. Portanto, as m esm as vias geneticam ente determ inadas estão envolvidas na patogenia de doenças quando os genes do HLA específicos são responsáveis pela suscetibilidade às doenças autoim unes. O destino das células T em desenvolvim ento d entro do tim o é determ inado pela afinidade da interação entre o receptor da célula T e as m oléculas do HLA que são p ortadoras de peptídios próprios e, assim, os tipos particulares de HLA de cada indivíduo controlam

a especificidade exata do repertório de células T (Cap. 314). A base principal da suscetibilidade às doenças associadas ao HLA talvez es­ teja localizada dentro dessa via tím ica de m aturação. A seleção posi­ tiva de células T potencialm ente autorreativas, baseada na presença de genes específicos de suscetibilidade do HLA, talvez determ ine o lim iar para o risco de haver doença em um determ inado indivíduo. Ao iniciar um a resposta im une subsequente, o papel principal da m olécula HLA de ligar o peptídio e apresentá-lo às células T es­ pecíficas para o antígeno. Portanto, o com plexo do HLA pode ser visto com o um determ inante genético para a codificação de eventos precisos de ativação im unológica. Peptídios antigênicos que se ligam a m oléculas específicas do HLA são capazes de estim ular respostas im unes das células T; os peptídios que não se ligam não são apresen­ tados às células T e não são im unogênicos. Esse controle genético da resposta im une é m ediado pelos sítios polim órficos d entro do sul­ co de ligação do antígeno do HLA que interagem com os peptídios ligados. Nas doenças autoim unes e im unom ediadas, é provável que os antígenos residuais específicos que são alvos para linfócitos pato­ gênicos form em com plexos com m oléculas do HLA codificadas por determ inados alelos de suscetibilidade. Nas doenças autoim unes com etiologia infecciosa, é provável que as respostas im unes a peptídios derivados do patógeno inicial sejam ligadas e apresentadas por m o­ léculas HLA específicas a fim de ativar os linfócitos T que exerce­ riam um papel desencadeante ou de contribuição na patogênese da doença. A ideia de que os eventos precoces no curso da doença sejam desencadeados p o r com plexos H LA -peptídios específicos abre algu­ m as perspectivas para intervenções terapêuticas, já que talvez seja possível projetar com postos que interfiram na form ação ou na fu n ­ ção das interações H L A -peptídios-receptor das células T específicas. Q u ando se consideram os m ecanism os das associações HLA com a resposta im une e com as doenças, é bom lem brar que, assim com o a genética do HLA é complexa, os m ecanism os provavelm ente heterogêneos tam bém o são. As doenças im unom ediadas ocorrem po r m eio de um processo em m últiplas etapas no qual o HLA esta­ belece um repertório de células T potencialm ente reativas e garante a especificidade de ligação a peptídios essencial p ara o reconhecim ento pela célula T. Para as doenças com m últiplas associações genéticas relacionadas com o HLA, é possível que ocorram am bas as interações e que elas ajam de form a sinérgica no desenvolvim ento de um a via acelerada da doença.

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iin a

CAPÍTULO

316

Doenças de Imunodeficiências Primárias Alain Fischer

DIAGNÓSTICO DE IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS O sintom a m ais freqüente que indica o diagnóstico de um a IDP é a presença de infecções recorrentes ou raram ente severas. Com o m en­ cionado acim a, m anifestações recorrentes alérgicas ou autoim unes tam bém podem cham ar a atenção do m édico para um possível diag­ nóstico de IDP. Nesses casos, devem -se obter inform ações detalhadas da história m édica pessoal e fam iliar do paciente. É de sum a im por­ tância reu n ir a m aior quantidade de inform ações m édicas possíveis sobre os parentes e até várias gerações de ancestrais. Além do foco óbvio sobre os sintom as prim ários, o exam e m édico deverá avaliar o tam anho dos órgãos linfoides e, q u ando apropriado, p rocurar os sinais característicos de diversas síndrom es com plexas que possam estar associadas à IDP. O desem penho dos testes laboratoriais deve ser guiado, até certo ponto, pelos achados clínicos. Infecções do trato respiratório (brôn­ quios, seios) sugerem prin cip alm en te um a resposta deficiente do anticorpo. Em geral, infecções bacterianas invasivas podem advir de deficiências do com plem ento, defeitos de sinalização das respostas im unes inatas, asplenia ou respostas deficientes do anticorpo. Infec­ ções virais, infecções recorrentes p o r C a n d id a e infecções oportunísticas são geralm ente sugestivas de com prom etim ento da im unidade da célula T. Infecções cutâneas e abscessos estabelecidos refletem prim ariam ente defeitos im unes inatos (com o a doença granulom a­ tosa crônica); entretanto, tam bém podem se m anifestar na síndrom e dom inante autossôm ica hiper-IgE. O Q u a d ro 316.1 resum e os testes laboratoriais que são usados com m ais frequência no diagnóstico da ID P Testes mais específicos (especialm ente testes genéticos) são, e n ­ tão, utilizados para estabelecer um diagnóstico definitivo. As im unodeficiências prim árias discutidas abaixo foram agrupa­ das em conjunto de acordo com as células afetadas e os m ecanism os envolvidos (Q uadro 316.1, Fig. 316.1).

Doenças de Imunodeficiências Primárias

A im unidade é intrínseca à vida e um a ferram enta im portante na luta pela sobrevivência contra m icrorganism os patogênicos. O sistem a im une hum ano pode ser dividido em dois principais com ponentes: o sistem a im une inato e o sistem a im une adaptativo (Cap. 314). O sistem a im une inato pro p o rcio n a a rápida ativação das respostas inflam atórias com base no reconhecim ento (na superfície ou no in ­ terior das células) de m oléculas expressas pelos m icrorganism os ou de m oléculas que funcionam com o “sinais de perigo” liberados pelas células quando atacadas. Essas interações ligante/receptor desenca­ deiam eventos de sinalização que no final levam à inflam ação. V ir­ tualm ente todas as linhagens celulares (não apenas as células im unes) estão envolvidas nas respostas im unes inatas; entretanto, as células mieloides (isto é, neutrófilos e m acrófagos) desem penham um papel fundam ental devido à sua capacidade fagocítica. O sistem a im une adaptativo opera por reconhecim ento clonal de antígenos, seguido por um a expansão dram ática de células que respondem ao antígeno e pela execução de um program a efetor im une. A m aioria das células efetoras m orre rapidam ente, enquanto as células de m em ória p e r­ sistem. Em bora tanto os linfócitos T quanto B reconheçam porções químicas distintas e executem respostas im unes adaptativas distintas, os últim os são am plam ente dependentes dos prim eiros na geração de im unidade hum oral de longa duração. Respostas adaptativas utilizam com ponentes do sistem a im une inato; po r exemplo, a capacidade das células dendríticas em apresentar antígenos ajuda a determ inar o tipo de resposta efetora. C om o era de se esperar, as respostas im unes são controladas por um a série de m ecanism os regulatórios. C entenas de produtos gênicos foram caracterizadas com o efe­ tores ou m ediadores do sistem a im une (C ap. 314). Sem pre que a expressão ou função de um desses p ro d u to s está geneticam ente com prom etida (considerando que sua função não seja redundante), ocorre um a im unodeficiência prim ária (IDP). Im unodeficiências prim árias são doenças genéticas de herança principalm ente m endeliana. Mais de 200 condições têm sido descri­ tas e foram identificadas m utações deletérias em aproxim adam ente 150 genes. A prevalência total de IDPs tem sido estim ada em vários países com o de 5 para cada 100.000 indivíduos; entretanto, conside­ rando a dificuldade do diagnóstico dessas doenças raras e complexas, essa estatística está provavelm ente subestim ada. Im unodeficiências prim árias podem envolver todos os aspectos possíveis de respostas imunes, da inata à adaptativa, diferenciação celular e função efetora e regulação. Para m elhor esclarecim ento, as IDPs devem ser classifi­ cadas de acordo com ( 1 ) o braço do sistem a im une que é deficiente e (2) o m ecanism o do defeito (quando desconhecido). O Q u a d ro 316.1 classifica as IDPs mais prevalentes de acordo com essa form a de classificação; entretanto, deve-se ter em m ente que a classificação das IDPs algum as vezes envolve decisões arbitrárias devido à sobre­ posição e, em alguns casos, à falta de dados. As conseqüências das IDPs variam am plam ente de acordo com a função das m oléculas que apresentam deficiências. Esse conceito é traduzido em m últiplos níveis de vulnerabilidade à infecção por m icrorganism os patogênicos e o portunísticos, oscilando desde as extrem am ente am plas [como na im unodeficiência com binada se­ vera (IDCS)] àquelas restritas a um único m icrorganism o [como na suscetibilidade m endeliana à doença m icobacteriana (SM DM )]. A identificação dos sítios de infecção e dos m icrorganism os etiológicos envolvidos irá, portanto, ajudar aos m édicos a estabelecer diagnós­

ticos corretos. Im unodeficiências prim árias tam bém podem levar a respostas im unopatológicas com o a alergia (com o na síndrom e de W iskott-Aldrich), linfoproliferação e autoim unidade. Uma com bina­ ção de infecções recorrentes, inflam ação e autoim unidade pode ser observada em diversas IDPs criando, assim , desafios terapêuticos ób­ vios. Por fim, algum as IDPs aum entam o risco de câncer, principal­ mente, porém não exclusivam ente, dos cânceres linfocíticos, com o p. ex., o linfom a.

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS D0 SISTEMA IMUNE INATO Im unodeficiências p rim árias do sistem a im une inato são relativa­ m ente raras e representam aproxim adam ente 10% de todas as IDPs.

■ NEUTROPENIA CONGÊNITA SEVERA A neu tro p en ia congênita severa (NCS) consiste em um grupo de doenças hereditárias que são caracterizadas pela contagem de neu­ trófilos severam ente com prom etida [< 500 leucócitos polim orfonu­ cleares (PM N)/|J,L de sangue]. A condição geralm ente se m anifesta no nascim ento. A neutropenia congênita severa tam bém pode ser cí­ clica (com um a periodicidade de 3 sem anas) e outras síndrom es neutropênicas tam bém podem ser interm itentes. Em bora o padrão de hereditariedade m ais freqüente da NCS seja autossôm ico dom inante, as condições autossôm ica recessiva e ligada ao X recessiva tam bém ocorrem . Infecções bacterianas na interface entre o corpo e o m eio externo (p. ex., os orifícios, feridas e o trato respiratório) tam bém são m anifestações com uns. As infecções bacterianas podem rapidam ente progredir pelos tecidos m oles e são seguidas pela dissem inação pela corrente sanguínea. Infecções fúngicas viscerais severas tam bém p o ­ dem aparecer. A ausência de pus é um a característica dessa condição. O diagnóstico da N SC requer o exame da m edula óssea. A m aio­ ria das NSCs está associada a um bloqueio da granulopoiese no es­ tágio pró-m ielocítico (Fig. 316.1). A neu tro p en ia congênita severa possui m últiplas etiologias e, até hoje, foram identificadas m utações

2695

QUADRO 316.1

C la s s ific a ç ã o

das doenças de imunodeficiência primária

D eficiências do sistem a im une inato Células fagocíticas - Produção com prometida: neutropenia congênita severa (NCS) - Asplenia - Adesão com prom etida: deficiência de adesão do leucócito (DAL) - Atividade citocida com prometida: doença granulom atosa crônica (DGC) Receptores e transdução de sinal da im unidade inata

e, portanto, im pede a infecção na m aioria das doenças de NSC. Entretanto, existem duas situações agravantes: (1) poucos casos de NSC com m utação em ELA2 são refratários ao G-CSF e podem necessitar de tratam ento curativo via transplante alogeneico de célula progenitora hem atopoiética (TC PH ) e (2 ) um a subpopulação de pacientes tratados com G-CSF portadores de m uta­ ções em ELA2 apresenta um m aior risco de desenvolver leucem ia m ielogênica aguda associada (na m aioria dos casos) às m utações som áticas do tipo ganho-de-função no gene que codifica o receptor de G-CSF.

- Defeitos na sinalização do receptor Toll-//7ce - Suscetibilidade m endeliana à doença m icobacteriana

■ ASPLENIA

Deficiências do com plem ento

A insuficiência prim ária do desenvolvim ento do baço é um a doença extrem am ente rara que pode ser sindrôm ica (na síndrom e de Ivem ark) ou isolada com um a expressão autossôm ica dom inante; no últim o caso, o gene ainda não foi identificado. D evido à ausência de filtração natural de m icrorganism os do sangue, a as­ plenia predispõe indivíduos afetados a infecções fulm i­ nantes p o r bactérias encapsuladas. E m bora a m aioria das infecções ocorra nos prim eiros anos de vida, tam ­ bém podem aparecer casos na vida adulta. O diagnós­ tico é confirm ado pela ultrassonagrafia abdom inal e pela detecção de corpos H ow ell-Jolly nas hem ácias. M edidas profiláticas efetivas (penicilina oral 2 vezes ao dia e program as apropriados de vacinação) geralm ente im pedem casos fatais. As causas genéticas de asplenia perm anecem desconhecidas.

- Vias clássica, alternativa e da lectina - Fase lítica D eficiências do sistem a im une adaptativo • Linfócitos T - Desenvolvimento com prom etido

Im unodeficiências com binadas severas (IDCS)

- Comprometimento da sobrevivência, m igração e função

Im unodeficiências com binadas severas

Síndrome de DiGeorge

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2696

Síndrome de Hiper-IgE (dominante autossômica) Deficiência do ligante CD40 Síndrome de W iskott-Aldrich Ataxia-telangiectasia e outras deficiências do reparo de DNA

■ DEFICIÊNCIA DE ADESÃO DO LEUCÓCITO (DAL)

• Linfócitos B - Desenvolvimento com prom etido

Agam aglobulinem ia LX e AR

A deficiência de adesão do leucócito consiste em três condições autossôm icas recessivas (DAL I, II e III) - Função com prometida Síndrome de Hiper-lgM (Cap. 60). A condição m ais freqüente (DAL I) é cau­ Im unodeficiência variável com um (IDVC) sada por m utações no gene que codifica a integrina [32; Deficiência de IgA após a ativação do leucócito, as integrinas [32 m edeiam Defeitos regulatórios j a adesão ao endotélio inflam ado expressando ligantes cognatos. DAL III resulta de um defeito em um a p ro ­ • Imunidade inata Síndromes autoinflam atórias (fora do escopo teína regulatória (kindlina, tam bém conhecida com o deste capítulo) Ferm t 3) envolvida na ativação da afinidade do ligan­ Colite severa te das integrinas [32. A condição DAL II, extrem ante • Imunidade adaptativa Linfo-histiocitose hem ofagocítica (LHF) rara, é o resultado final de um defeito no rolam ento do Síndrome de linfoproliferação autoim une (SLPA) leucócito, m ediado pela selectina, que ocorre antes da ligação à integrina (32. O corre um defeito prim ário no Doenças inflam atórias e autoim unes (IPEX, tran sp o rtad o r de fucose, de m o d o que os ligantes oliAPECED) gossacarídicos da selectina ficam ausentes. Atofa.-APECDE, síndrome autoimune poliendocrinopatia candidíase displasia ectodérmica; AR, autossômica reces­ C onsiderando que os neutrófilos não são capazes siva; IPEX, síndrome de imunodesregulação poliendocrinopatia enteropatia ligada ao X; LX, ligada ao X. de alcançar os tecidos infectados, DAL deixa o indiví­ duo suscetível às infecções b acterianas e fúngicas de um a form a sem elhante aos pacientes com NCS. DAL tam bém com prom ete a cicatrização de feridas e leva em 11 genes diferentes. A m aior p arte destas m utações leva à NSC a um atraso na perda do cordão um bilical. Pode-se suspeitar desse isolada, enquanto outras são sindrôm icas (Cap. 60). A m aior parte diagnóstico em casos de infecções da pele/tecidos sem pus e h ip er­ das form as freqüentes da NSC é causada pela m orte celular p rem a­ leucocitose m aciça (> 30.000/|xL) no sangue. Pacientes com DAL tura de precursores granulocíticos, com o observado nas deficiências III tam bém apresentam hem orragia porque a integrina [32 das pla­ de GFI1, HAXl e elastase 2 (ELA2), com a últim a representando 50% quetas não é funcional. O uso de ensaios funcionais e de im unofluodos possuidores de NSC. C ertas m utações em ELA2 causam síndro­ rescência para detectar a integrina [32 pode ajudar a estabelecer um m e neutropênica cíclica. U m a m utação do tipo ganho-de-função no diagnóstico. Form as severas de DAL podem requerer transplante de gene W ASP (ver sessão sobre “Síndrom e de W iskott-A ldrich”, abaixo) célula-tronco hem atopoiética (TCTH ), em bora a terapia gênica tam ­ leva à NSC ligada ao X, que tam bém é associada à m onocitopenia. bém esteja sendo atualm ente considerada. A deficiência do grânulo C om o m encionado acima, a NSC expõe o paciente às infecções específico do neutrófilo (um a condição m uito rara causada p or um a fúngicas e bacterianas dissem inadas e potencialm ente fatais. O tra ­ m utação no gene que codifica o fator de transcrição C /EB Pa) leva a tam ento requer m edidas higiênicas cuidadosas, principalm ente em um a condição que é clinicam ente sem elhante à DAL. bebês. Em um período tardio da vida, é essencial o cuidado especial ■ DOENÇAS GRANULOMATOSAS CRÔNICAS dentário e oral, juntam ente com a prevenção de infecção bacteriana pela adm inistração profilática de trim etoprim /sulfam etoxazol. A inje­ D oenças granulom atosas crônicas (D G Cs) são caracterizadas pelo ção subcutânea da citocina fator estim ulador de colônias de granuló­ com prom etim ento da capacidade dos neutrófilos e m acrófagos em citos (G-CSF) geralmente m elhora o desenvolvim ento dos neutrófilos fagocitar e m atar m icrorganism os (Cap. 60). A incidência é de apro-

QUADRO 3 1 6 .2

Testes mais frequentemente utilizados para diagnosticar uma imunodeficiência primária (IDP)

M e s te • Contagens das células sanguíneas e morfologia

Informação

DoençaIDP

Contagens de neutrófilos

iN e u tro p e n ia congênita severa, t t DAL

celular Contagens de linfócitos*

ID da célula T

Eosinofilia

WAS, síndrom e de Hiper-IgE

Corpos de H ow ell-Jolly

Asplenia

Sombra tím ica

IDCS, síndrome de DiGeorge

Junções costo-condrais

Deficiência da adenosina desaminase

• Raio X ósseo

Extremidades das m etáfises

Hipoplasia cartilagem -cabelo

• Níveis séricos de im unoglobulinas

IgG, IgA, IgM

ID da célula B

IgE

Síndrome de hiper-IgE, WAS, ID de célula T

• Fenótipo do linfócito

Contagens dos linfócitos T e B

ID de célula T, agam aglobulinem ia

• Ensaio de fluorescência da dihidrorodam ina (DHR)

Produção de espécies reativas de oxigênio pelos PMN

Doença granulom atosa crônica

• Raio X de tórax

Ensaio do nitroazul tetrazólico (NBT) • CH50.AP50

Vias clássica e alternativa do com plem ento

Deficiências do com plem ento

• Ultrassonografia do abdome

Tamanho do baço

Asplenia

*As contagens normais variam com a faixa etária. Por exemplo, a contagem de linfócitos oscila entre 3.000-9.000/|xL de sangue abaixo dos 3 meses e entre 1.500-2.500/(juL em adultos.

Tecido

M ed ula óssea

M orte P rodução de ERO

MB

/ C TH

PMC

Pró-m ielo

Doenças de Imunodeficiências Primárias

Nota: ID, imunodeficiência; DAL, deficiência de adesão do leucócito; PMNs, leucócitos polimorfonucleares; IDCS, imunodeficiência combinada severa; WAS, síndrome de Wiskott-Aldrich.

J * M ielo J —*■

NCS

fw H IM ;

GMI--prog '9

\ M onoblasto

Pró-m ono •

M orte P rodução de ERO ( SM D M )

Figura 316.1 Diferenciação de células fagocíticas e imunodeficiências primárias (IDPs) relacionadas. Células-tronco hematopoiéticas (CTHs) se dife­ renciam em progenitores mieloides comuns (PMCs) e, em seguida, em progenitores de granulócitos e monócitos (GM-prog) que, por sua vez, se diferenciam em neutró­ filos (MB: mieloblastos; Pró-mielo: pró-mielócitos; mielo: mielócitos) ou monócitos (monoblastos e pró-monócitos). Sob ativação, os neutrófilos aderem ao endotélio vascular, transmigram e fagocitam os alvos. As espécies reativas de oxigênio (EROs) são liberadas para os fagossomos que abrigam os microrganismos. Os macrófagos

tissulares matam utilizando mecanismo semelhante. Após ativação por interferon-^ (não mostrada aqui), os macrófagos estarão prontos para matar patógenos intracelu­ lares, como as micobactérias. Para simplificar, não são mostrados todos os estágios da diferenciação celular. As abreviações das IDPs estão em boxes localizados nos estágios correspondentes da via. NCS, neutropenia congênita severa; WHIM, warts, hipogamaglobulinemia, imunodeficiência, mieolocatexia; DAL, deficiência de adesão do leucócito; DGC, doenças granulomatosas crônicas; SMDM, suscetibilidade men­ deliana à doença micobacteriana.

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Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

xim adam ente 1 para cadr 200.000 nascim entos vivos. A proxim ada­ m ente 70% dos casos estão associados à herança recessiva ligada ao X versus a herança autossôm ica, observada nos 30% restantes. DG C causa abscessos fúngicos e bacterianos em tecidos profundos de ó r­ gãos ricos em m acrófagos com o os linfonodos, fígado e pulm ões. Infecções cutâneas recorrentes (com o a foliculite) são com uns e p o ­ dem levar a um diagnóstico precoce de DGC. Os agentes infecciosos típicos são bactérias catalase-positivas (com o o Staphylococcus aureus e a Serratia m arcescens ), m as tam bém incluem B urkholderia cepacia, m icobactérias patogênicas (em certas regiões do m undo) e fungos (principalm ente m usgos filam entosos, com o o Aspergillus). A D G C é causada pela deficiência na produção de espécies re ­ ativas de oxigênio (EROs) na m em b ran a do fagolisossom o após a fagocitose de m icrorganism os. Ela resulta da falta de um c o m p o ­ nente da N A D PH oxidase (gp91phox ou p22phox) ou das proteínas a d aptadora/ativadora associadas (p47phox, p67phox ou p40phox) que m edeiam o tran sp o rte de elétrons no interior do fagolisossom o p ara originar as EROs p o r interação com o 0 2. Sob circunstâncias norm ais, essas EROs m atam diretam ente os m icrorganism os fagocitados ou possibilitam a elevação do p H necessário à ativação das proteases do fagossom o que co n trib u em p a ra a m o rte m icrobiana. O diagnóstico de D G C é baseado em ensaios da produção de EROs em neutrófilos e m onócitos (Q u a d ro 316.2). C om o seu nom e su ­ gere, a D G C tam bém , é um a doença granulom atosa. G ranulom as ricos em m acrófagos, em geral, po d em surgir no baço, fígado e o u ­ tros órgãos. Estes são granulom as estéreis que causam doença p o r obstrução (bexiga, piloro, etc.) ou inflam ação (colite, doença p u l­ m o n ar restritiva). O controle de infecções em pacientes com D G C pode ser um processo complexo. O tratam ento de infecções bacterianas é geral­ m ente baseado na terapia de com binação com antibióticos que são capazes de p enetrar nas células. O tratam ento de infecções fúngicas requer o uso agressivo de antifúngicos a longo prazo. Lesões inflam atórias/granulom atosas são norm alm ente sensíveis a esteroides; e n ­ tretanto, glicocorticoides costum am contribuir para a dissem inação das infecções. Portanto, existe um a forte necessidade de novas opções terapêuticas para o que ainda é um a doença m uito pouco com preen­ dida. O tratam ento da DG C reside principalm ente na prevenção de infecções. Foi dem onstrado, de form a não am bígua, que o uso p ro ­ filático de trim etoprim /sulfam etoxazol é bem tolerado e altam ente eficiente em reduzir o risco de infecção bacteriana. A adm inistração diária de derivados de azol (notavelm ente intraconazol) tam bém re­ duz a frequência de com plicações fúngicas. Vem sendo sugerido, há algum tem po, que a adm inistração de interferon-7 é de grande ajuda, em bora profissionais da área m édica continuem a discordar sobre este controvertido tema. A m aioria dos pacientes passa relativam ente bem com a profilaxia e o acom panham ento cuidadoso. E ntretanto, alguns pacientes desenvolvem infecções fúngicas severas e persisten­ tes e/ou com plicações inflam atórias crônicas que, no final, irão de necessitar de TCTH . Esta últim a representa um a estratégia curativa para a DGC; entretanto, a proporção risco-benefício deve ser cuida­ dosam ente avaliada caso a caso. Estratégias de terapia gênica tam bém estão sendo avaliadas.

■ SUSCETIBILIDADE MENDELIANA A DOENÇA MICOBACTERIANA (SMDM) Esse grupo de doenças é caracterizado po r u m defeito no eixo IL-12-interferon (IF N )-a (incluindo deficiências em IL-12p40, receptor (R) de IL-12 Pj, interferon -7 R, e R2 e STATl) que no final leva ao com prom etim ento da ativação do m acrófago dependente de IFN -7 . A m bas as form as de herança, recessiva e dom inante, têm sido o b ­ servadas. A característica desta ID P é u m a variabilidade específica e estreita às m icobactérias tuberculosas e não tuberculosas. O fenó­ tipo mais severo (com o observado na deficiência com pleta do recep­ tor de IFN -7 ) é caracterizado pela infecção dissem inada que pode ser fatal, m esm o com 0 uso de terapia an tim icrobiana agressiva e apropriada. Além das infecções m icobacterianas, os pacientes com SMDM (e particularm ente aqueles com um a deficiência IL- 12/IL-12

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R) estão propensos a desenvolver infecções po r Salm onella. Em bora as SM DMs sejam m uito raras, devem ser consideradas em qualquer paciente com infecção m icobacteriana persistente. O tratam ento com interferon-7 poderá de m aneira eficiente desprezar/ignorar um a d e ­ ficiência IL-12/IL- 12 R.

■ DEFICIÊNCIAS DA VIA DOS RECEPTORES 1011-LIKE (TLR) Em certo grupo de pacientes com infecções invasivas de apareci­ m ento precoce pelo Streptococcus p n e u m o n ia e ou (m enos frequen­ tem ente) pelo Staphylococcus aureus ou outras infecções piogênicas, a pesquisa convencional das IDPs não identifica a causa do defeito na defesa do hospedeiro. Tem se estabelecido que estes pacientes são p ortadores de m utações recessivas nos genes que codificam m olé­ culas adaptadoras essenciais (IRAK4 e M YD88) envolvidas nas vias de sinalização da m aioria dos receptores Toll-/í/ce conhecidos (TLRs) (Cap. 314). É im portante m encionar que a suscetibilidade às infec­ ções parece dim in u ir após os prim eiros anos de vida - talvez um a indicação de que a im unidade adaptativa (um a vez desencadeada por um desafio m icrobiano inicial) já esteja apta a im pedir infecções re­ correntes. Certos TLRs (TLR-3, -7 , -8 e -9 ) estão envolvidos no reconheci­ m ento de DNA e RNA e geralm ente se tornam ativos durante as infec­ ções virais. Tem sido descrita um a suscetibilidade m uito específica à encefalite pelo herpes simplex em pacientes com um a deficiência em Unc93b (um a m olécula associada aos TLR-3, -7 , -8 e -9 e provavel­ m ente necessária para a localização subcelular correta) ou TLR-3. O fato de que não foi encontrada nenhum a outra deficiência nos TLRs apesar da extensa seleção de pacientes com infecções recorrentes não explicadas - sugere fortem ente que esses receptores sejam funcional­ m ente redundantes. M utações hipom órficas em N EM O /IK K -7 (um m em bro do complexo NF-kB, que é ativada após os receptores TLR) levam a um a im unodeficiência complexa e variável e a diversas carac­ terísticas associadas. A suscetibilidade às infecções invasivas piogêni­ cas e às m icobactérias pode ser observada nesse caso particular.

■ DEFICIÊNCIA D0 COMPLEMENTO O sistem a com plem ento é com posto de um a cascata com plexa de proteínas plasm áticas (Cap. 314) que leva à deposição de fragm entos C3b na superfície de partículas e à form ação de com plexos im unes que podem culm inar na ativação de um com plexo lítico na superfície bacteriana. A clivagem de C3 pode ser m ediada po r três vias: a clássi­ ca, a alternativa e a da lectina. C3b cobre as partículas com o parte do processo de opsonização que facilita a fagocitose seguido da ligação aos receptores cognatos. U m a deficiência em qualquer com ponente da via clássica (C lq , C lr, C is, C4 e C2) pode predispor um indivíduo a infecções bacterianas invasoras de tecidos ou que ocorrem no trato respiratório. Dessa form a, um a deficiência de C3 ou um a deficiência do fator I (um a proteína que regula 0 consum o de C3, levando a um a deficiência de C3 devido a sua ausência) tam bém resulta no m esm o tipo de vulnerabilidade à infecção. Foi reportado recentem ente que um a deficiência m uito rara em Ficolin-3 predispõe os indivíduos afe­ tados às infecções bacterianas. Deficiências na via alternativa (fator D e properdina) estão associadas à ocorrência de infecções invasivas p o r Neisseria. P or fim , deficiências em q u a lq u e r c o m p o n e n te do sistem a com plem ento envolvidas na fase lítica (C5, C 6, C7, C 8 e, em m enor grau, C9) p redispõem in divíduos afetados à infecção sistêm ica por N eisseria. Isso é explicado pelo papel crítico do co m plem ento na lise da parede celular espessa característica dessa classe de bacté­ rias. O diagnóstico de um a deficiência no com plem ento baseia-se p rincipalm ente no teste de funcionalidade das vias clássica e al­ ternativa p or ensaios funcionais, isto é, os testes de CH 50 e AP50, respectivam ente. Q uando qualquer um a das vias estiver seriam ente com prom etida, a determ inação da condição dos com ponentes rele­ vantes daquela via possibilita um diagnóstico preciso. As vacinações apropriadas e a adm inistração diária de penicilina oral são m eios efi­ cientes de prevenir infecções recorrentes. É sabido que diversas defi­ ciências do com plem ento (na via clássica e na fase lítica) tam bém po-

dem predispor indivíduos afetados às doenças autoim unes (notavelm ente lú­ pus eritem atoso sistêmico; Cap. 319).

IFN - 7 , etc.

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMARIAS DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO ■ DEFICIÊNCIAS DO LINFÓCITO T (QUADRO 316.1, FIIGS. 316.2 E 316.3)

Timo

C itotoxicidade IF N - y , TNF, etc.

Doenças de Imunodeficiências Primárias

C onsiderando o papel central dos lin ­ fócitos T nas respostas im unes adapta­ tivas (Cap. 314), as IDPs envolvendo as células T geralm ente apresentam se­ veras conseqüências patológicas; isso explica o pobre prognóstico e a neces­ sidade de diagnóstico e intervenção precoces seguidos da terapia apropria­ da. Diversas vias de diferenciação de células T efetoras têm sido descritas, IL-21, etc. cada um a das quais ou todas podendo ser afetadas por um a determ inada IDP (Fig. 316.2). As células T auxiliares IL-10, T G F -p , etc. CD4+ foliculares dos centros germ i­ nais são necessárias para a produção de anticorpos dependentes de células PLX (SAP, XIA P ) M ieloide T, incluindo a geração de anticorpos IL-4, citotoxicidade NKT IFN-"/, etc. de alta afinidade que já sofreram a tro ­ ca de classe de Ig. As células T H1 CD4+ fornecem a ajuda dependente de cito­ cina (principalm ente d ep en d en te de Figura 316.2 Diferenciação da célula T, vias efetoras e imunodeficiências primárias (IDPs) relaciona­ in terferon-7 ) aos m acrófagos para a das. As células progenitoras hematopoiéticas (CTHs) se diferenciam em progenitores linfoides comuns (PLCs) que, m orte intracelular de vários m ic ro r­ por sua vez, dão origem aos precursores da célula T que migram para 0 timo. 0 desenvolvimento das células T CD4+ e ganism os, incluindo m icobactérias e CD8+ é mostrado. As vias efetoras conhecidas da célula T estão indicadas, isto é, células -7 8 , células T citotóxicas (Tc), Salm onella. As células T H2 CD4+ p ro ­ TH1, TH2, TH17, células T efetoras CD4 TFh (helper foliculares), células T regulatórias (Treg) e células T natural killer duzem IL-4, IL-5 e IL-13 e, portanto, (NKTs); as abreviações das IDPs estão nos boxes. As barras verticais indicam uma deficiência completa; as barras inter­ recrutam e ativam eosinófilos e outras rompidas, uma deficiência parcial. IDCS, imunodeficiência combinada severa; ZAP-70, deficiência da proteína associada células necessárias para o com bate à à zeta; MHCII, deficiência do complexo de histocompatibilidade principal de classe II; TAP, deficiências em TAP1 e 2; infecções helm ínticas. As células T H17 0 ra i1 , deficiências em S tim l; LHF, linfo-histiocitose hematopoiética; SMDM, suscetibilidade mendeliana à doença mico­ bacteriana; Tyk2, D0C8, forma autossômica recessiva da síndrome de hiper-IgE; STAT3, forma dominante autossômica CD4+ produzem as citocinas IL-17 e da síndrome de hiper-IgE; deficiências em CD40L, ICOS, SAP; IPEX, síndrome de imunodesregulação poliendocrinopatia IL-22 que recrutam neutrófilos para a enteropatia ligada ao X; PLX, síndromes proliferativas ligadas ao X. pele e pulm ões, para com bater infec­ ções bacterianas e fúngicas. As célu­ las T C D 8+ citotóxicas podem m atar células infectadas, principalm ente no da vida (geralm ente em 3 a 6 m eses após o nascim ento). As m anifes­ contexto de infecções virais. Além disso, certas deficiências de cé­ tações clínicas m ais freqüentes são a candidíase oral recorrente, falha lula T predispõem indivíduos afetados a infecções pulm onares p or no desenvolvim ento, e diarréia e /o u pneu m o n ite intersticial causa­ P neum ocystis jiroveci no início da vida e a infecções crônicas do in ­ da p or P n eu m o cystis jiro ve cin (em bora a últim a tam bém possa ser testino/dueto biliar/fígado po r C rystoporidia e gêneros relacionados, observada no prim eiro ano de vida de crianças com deficiências da em um período mais tardio da vida. Por fim, células T reguladoras célula B). Infecções virais severas ou infecções bacterianas invasivas naturais ou induzidas são essenciais para o controle da inflam ação tam bém podem ocorrer. Os pacientes pod erão tam bém apresentar (principalm ente reatividade a bactérias com ensais no intestino) e da com plicações relacionadas com as infecções causadas p o r vacinas vi­ autoim unidade. O papel de outras subpopulações de células T com vas (principalm ente pelo bacilo C alm ette-G uérin; BCG) que podem diversidade lim itada do receptor de célula T (TCR) [como as células levar não apenas à infecção regional e local com o tam bém à infecção T TCR7 5 ou as células T NK] nas IDPs é m enos conhecido; e n tre ­ dissem inada m anifestada p o r febre, esplenom egalia e lesões ósseas tanto, essas subpopulações podem estar defeituosas em certas IDPs e líticas e cutâneas. U m a erupção cutânea escam osa pode ser obser­ tal achado pode algum as vezes contribuir para o diagnóstico (p. ex., vada em um contexto de enxerto de célula T m aternas (ver abaixo). deficiência da célula TNK na síndrom e proliferativa ligada ao X). As Pode-se suspeitar de um diagnóstico de ICS com base na história clí­ deficiências de célula T contribuem para aproxim adam ente 20% de nica do paciente e, possivelm ente, um a história fam iliar de m ortes todos os casos de IDP. em crianças m uito jovens (sugestiva de herança recessiva ou ligada ao X). A linfocitopenia é fortem ente sugestiva de ACS em mais de 90% imunodeficiências combinadas severas dos casos (Q uadro 316.2). A ausência de um a som bra tím ica em um Im unodeficiências com binadas severas (ICSs) constituem um grupo raio X de tórax tam bém pode ser sugestiva de ICS. Um diagnóstico de IDPs raras caracterizado p o r um pro fu n d o bloqueio no desen­ preciso se baseia na determ inação estrita do núm ero de linfócitos T, volvim ento da célula T e, portanto, pela ausência com pleta destas B e NK circulantes e de suas subpopulações. A linfopenia da célula células. O bloqueio do desenvolvim ento é sem pre a conseqüência T pode ser m ascarada, em alguns pacientes, pela presença de células de um a deficiência intrínseca. A incidência de ICS é estim ada em 1 m aternas T (derivadas da transferência sanguínea entre a m ãe e 0 para cada 50.000-100.000 nascim entos vivos. D ada a severidade da feto) que não podem ser elim inadas. E m bora as contagens estejam deficiência da célula T, as conseqüências clínicas ocorrem no início

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Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

rep resen tam 20-30% dos casos de ICS e resultam de m utações em genes que codificam p r o ­ teínas que m edeiam a re co m ­ binação dos elem entos gênicos V(D)J, dos genes que codificam os receptores de antígenos das células T e B (necessários para a geração de diversidade no re­ conhecim ento de antígeno). As principais deficiências envolvem a RAG-1, RAG-2, p ro tein o q u i­ nase dependente de DNA e Artem is. Um fenótipo imunológico m enos severo (em bora variável) pode resultar de outras deficiên­ cias na m esm a via, isto é, defi­ ciências da DNA ligase 4 e de C e rn u n n o s. C onsiderando que estes últim os fatores estão envol­ vidos no reparo do DNA, estas deficiências tam bém causam de­ feitos no desenvolvim ento. Sinalização deficiente do receptor da célula (pré-)T no timo U m defeito seletivo da célula T pode dicam os seis mecanismos atualmente conhecidos que levam à IDCS. Os nomes das proteínas deficientes estão indicados nos ser causado p o r um a série de boxes adjacentes às barras verticais. Uma linha interrompida significa que a deficiência é parcial ou envolve apenas uma das deficiências raras em m oléculas imunodeficiências indicadas. CTHs, células-tronco hematopoiéticas; PLCs, progenitores linfoides comuns; ADA, deficiência da adenosina desaminase; NKs, células TNK; TCR, receptor da célula T; DNAL4, DNA ligase 4. envolvidas na sinalização via pré-T C R ou TCR. Estas incluem deficiências nas subunidades de norm alm ente baixas (< 5 0 0 / jjlL de sangue), sob certas circunstâncias, CD3 associadas ao (pré-)T C R (isto é, CD3Ô, e e 0 e CD45. m ascaram inicialm ente a presença de ICS. Portanto, a p rocura de cé­ Figura 316.3

Diferenciação da célula T e imunodeficiências combinadas severas (IDCSs). As barras verticais in­

lulas m aternas usando m arcadores genéticos adequados deverá ser realizada sem pre que necessária. A análise do p adrão hereditário e a fenotipagem do linfócito podem discrim in ar entre várias form as de ICS e guiar a escolha de testes diagnósticos m oleculares precisos (ver abaixo). Até hoje, foram identificados seis m ecanism os distintos causadores de ICS (Fig. 316.3): Imunodeficiência combinada severa causada por uma deficiência na si­ nalização de citocina O fenótipo m ais freqüente de ICS (represen­ tando 40-50% de todos os casos) é a ausência de am bas as células T e NK. Esta situação resulta de um a deficiência no receptor da cadeia y com um (y c ), que é com partilhado pelos diversos receptores de cito­ cinas (receptores de IL-2, -4 , -7 , -9 , -1 5 e -21) ou na quinase 3 asso­ ciada à Jak (JAK), que se liga à porção citoplasm ática do receptor da cadeia y c e induz a transdução de sinal após a ligação da citocina. A prim eira form a de ICS (deficiência y c ) resulta de um a form a de he­ rança ligada ao X, enquanto a segunda é autossôm ica recessiva. Uma falta da cadeia IL-7Ra (que, juntam ente com y c , form a o receptor de IL-7) induz um a deficiência seletiva da célula T. Deficiência do metabolismo de purina Dez a 20% dos pacientes com ICS exibem um a deficiência na adenosina desam inase (ADA), um a enzim a do m etabolism o das purinas que desam ina a adenosina (ado) e a desoxiadenosina (dAdo). U m a deficiência em ADA leva ao acú­ m ulo de m etabólitos de ado e dA do, que induzem a m orte celular prem atura de progenitores de linfócitos. A condição resulta na au­ sência de linfócitos B e NK, assim com o de células T. A expressão clí­ nica da deficiência com pleta de ADA ocorre no início da vida. Com o a ADA é um a enzim a de função am pla, a sua deficiência tam bém pode causar displasia óssea com junções costo-condrais anorm ais e m etáfises (encontrada em 50% dos casos) e defeitos neurológicos. A deficiência m uito rara da purina nucleosídeo fosforilase (PN P) causa um a profunda, porém incom pleta, deficiência da célula T, que geral­ m ente está associada com com prom etim entos neurológicos severos. Rearranjos deficientes dos receptores de células T e B U m a série de condições de ICSs são caracterizadas p or um a deficiência seletiva em linfócitos T e B com herança autossôm ica recessiva. Essas condições

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Disgênese reticular A disgênese reticular é um a form a extrem am en­ te rara de ICS que causa deficiências T e NK com neutropenia severa e surdez sensorineural. Ela resulta de u m a deficiência na adenilato quinase 2 . Evasão deficiente de linfócitos A evasão deficiente de linfócitos do tim o foi observada em um paciente com contagens m uito baixas de célula T, porém com som bra tím ica norm al. Tal condição foi obser­ vada com o resultado de um a deficiência na coronina-lA . Pacientes com ICS precisam de cuidado apropriado com te ra ­ pias anti-infecciosas, reposição de im unoglobulinas e (quando ne­ cessário) suporte de n u trição parenteral. Na m aioria dos casos, o tratam ento curativo é a TCTH . Hoje, a T C T H fornece um potencial m uito alto de cura para os pacientes com ICS que estariam de certa form a, em condições racionalm ente aceitáveis. Em relação a isso, a aplicabilidade da seleção neonatal está sendo atualm ente avaliada. A terapia gênica tem m ostrado sucesso em casos de ICS ligada ao X (deficiência de y c ) e de ICS causada p o r um a deficiência de ADA, em bora a toxicidade esteja sendo considerada no tratam ento do p ri­ m eiro caso. Por fim, um a terceira opção para o tratam ento da defi­ ciência de ADA consiste na substituição da enzim a p or um a enzim a ligada à PEG.

Defeitos tímicos Um profundo defeito nas células T tam bém pode resultar do desen­ volvim ento errôneo do tim o, com o é observado principalm ente nos raros casos da síndrom e de DiG eorge - um a condição relativamente com um que leva a um a constelação de defeitos de desenvolvim ento. Em aproxim adam ente 1% destes casos, o tim o está com pletam ente ausente, levando virtualm ente à ausência de células T m aduras. E n­ tretanto, a expansão oligoclonal de células T pode ocorrer e está asso­ ciada às lesões cutâneas. O diagnóstico (usando hibridização in situ e im unofluorescência - FISH) é baseado na identificação de um a dele­ ção hemizigótica no braço longo do crom ossom o 22. Para recuperar a capacidade de diferenciação da célula T, esses casos requerem um enxerto tím ico. A síndrom e CHARGE (colobom a ocular, anom alia do coração {heart), atresia coanal, retardo, anom alias genitais e da

orelha [ear]) (deficiência em CHD 7) é um a causa m enos freqüente de desenvolvim ento com prom etido do timo. Por fim, o defeito m uito raro cham ado de “n u d e” é caracterizado pela ausência tanto do cabe­ lo quanto do timo.

Síndrome de Omenn A síndrom e de O m enn consiste em deficiências de um a subpopulação de células T que se apresenta com um fenótipo típico, incluindo eritroderm ia de aparecim ento precoce, alopecia, hepatoesplenom egalia e falha no desenvolvim ento. Estes pacientes geralm ente apresentam linfocitose da célula T, eosinofilia e contagens baixas de células B. Tem sido observado que as células T destes pacientes exibem um a baixa heterogeneidade do TCR. Essa síndrom e peculiar é a conse­ qüência de m utações hipom órficas nos genes norm alm ente associa­ dos à ICS, isto é, RAG-1, RAG-2 ou (m enos frequentem ente) A rtem is ou IL-7Ra. A hom eostase com prom etida das células T em diferen­ ciação causa, portanto, essa doença associada ao sistem a im une. Es­ tes pacientes são m uito frágeis e necessitam de terapia anti-infecciosa sim ultânea, suporte nutricional e im unossupressão. A T C TH repre­ senta um a estratégia curativa.

Defeitos funcionais da célula T (Fig. 316.2)

Deficiência da proteína 70 associada à Zeta (ZAP70) A proteína 70 as­ sociada à Zeta é recrutada para o TCR após o reconhecim ento do a n ­ tígeno. Uma deficiência em ZAP70 leva a um a ausência quase com ­ pleta de células T C D 8+; as células T CD 4+ estão presentes, porém não podem ser ativadas in vitro pelo estím ulo do TCR. Defeitos na sinalização pelo cálcio Foi registrado um pequeno n ú ­ m ero de pacientes que exibe um grave defeito na ativação das células T e B in vitro, com o resultado do influxo de Ca2+ deficiente m ediado pelo receptor de antígeno. Esse defeito é causado p o r um a m utação no gene que codifica o canal de cálcio (ORA I-) ou o seu ativador (STIM-1). É im portante m encionar que esses pacientes tam bém são propensos às m anifestações autoim unes (citopenias sanguíneas) e exibem um a doença m uscular não progressiva. Deficiência do antígeno leucocitário humano (HLA) de classe II A ex­ pressão defeituosa de m oléculas HLA de classe II é a característica de um conjunto de quatro defeitos genéticos recessivos, todos eles afetando m oléculas (RFX5, RFXAP, RFXANK e CIITA) envolvidas na transativação dos genes que codificam HLA de classe II. Com o re­ sultado, são observadas baixas, porém variáveis, contagens de células T CD4+ além de respostas com prom etidas antígeno-específicas das células T e B. Esses pacientes são particularm ente suscetíveis às infec­ ções pelos herpesvírus, adenovírus e enterovírus e infecções crônicas no intestino/fígado por C ryptosporidium . Deficiência do HLA de classe I A expressão deficiente de m oléculas envolvidas na apresentação de antígeno p or m oléculas HLA de clas­ se I (isto é, TAP-1 , TAP-2 e Tapasina) leva à contagem reduzida de células T C D 8+, perda de expressão do antígeno HLA de classe I e um fenótipo particular consistindo de doença p ulm onar obstrutiva crônica e vasculite severa. Outros defeitos U m a variedade de outras IDPs de célula T têm sido descritas, algum as das quais associadas a um defeito m olecular pre­ ciso [p. ex., deficiência da quinase da célula T (ITK) induzida por IL-2 ]. Essas condições tam bém são caracterizadas por profunda vul­ nerabilidade às infecções, tais com o a proliferação excessiva da célula B induzida pelo vírus E pstein-Barr (EBV) e os distúrbios autoim unes

Imunodeficiências primárias da célula T com defeitos no reparo do DNA Este é um grupo de IDPs caracterizado p o r um a com binação de de­ feitos nas células T e B de intensidade variável, juntam ente com in ú ­ m eras de características não im unológicas resultantes da fragilidade do DNA. O distúrbio autossôm ico recessivo ataxiatelangiectasia (AT) é a condição mais frequentem ente encontrada neste grupo. Apresen­ ta um a incidência de 1:40.000 nascim entos vivos e causa defeitos na célula B (baixa IgA, deficiência de IgG2 e baixa produção de anticor­ pos), que em geral requerem reposição de im unoglobulinas. A ataxia telangiectasia está associada a um a im unodeficiência progressiva da célula T. C om o o nom e sugere, as principais características da AT são a telangiectasia e a ataxia cerebelar. As últim as m anifestações p o d e ­ rão não ser detectadas antes dos 3-4 anos de idade, de m odo que a AT deverá ser considerada em crianças jovens com deficiência de IgA e infecções problem áticas e recorrentes. O diagnóstico se baseia em um a análise citogenética m ostrando excessivos rearranjos crom ossôm icos (afetando principalm ente os crom ossom os 7 e 14) em linfóci­ tos. A ataxia telangiectasia é causada p o r um a m utação no gene que codifica a proteína ATM - um a quinase que desem penha um im por­ tante papel na detecção e reparo de lesões do DNA (ou m orte celular, se as lesões forem m uito num erosas). Resum indo, a AT é um a doença progressiva que possui u m risco associado m uito alto para o linfoma, leucem ia e (durante a vida adulta) carcinom as. Um a variante da AT (“doença sem elhante à AT”) é causada pela m utação no gene M R E 11. A síndrom e de quebra de N ijm egen (NBS) é um a condição m enos com um que tam bém resulta da instabilidade crom ossôm ica (com as m esm as anorm alidades citogenéticas encontradas na AT). NBS é caracterizada por um a im unodeficiência com binada das células T e B com herança autossôm ica recessiva. Indivíduos com NBS apresen­ tam m icrocefalia e um a face típica (“face de passarinho”), porém não apresentam ataxia e nem telangiectasia. O risco de apresentação de m alignidades é m uito alto. A síndrom e de quebra de Nijm egen re ­ sulta de um a deficiência na N ibrina (NBSI, um a proteína associada à M RE11 e Rad50, que está envolvida na verificação de lesões do DNA) causada por m utações hipom órficas. Form as severas de disceratose co n g ên ita (tam bém conhecida com o síndrom e de H oyeraal-H reidarsson) com binam um a im u n o ­ deficiência progressiva que tam bém pode incluir um a ausência de linfócitos B e NK, insuficiência progressiva da m edula óssea, m icro­ cefalia, retardo do crescim ento in utero e doença gastrintestinal. A doença pode ser ligada ao X ou, m ais raram ente, autossôm ica reces­ siva. Ela é causada pela m utação de genes que codificam as proteínas de m anutenção do telôm ero, incluindo a disquerina (DKC1). Por fim, a im u n o d eficiên cia com a n o rm a lid a d e s centrom éricas e fa c ia is (ICF) é um a síndrom e com plexa de herança autossôm ica re­ cessiva que com bina alternativam ente um a im unodeficiência branda da célula T com um a im unodeficiência m ais severa da célula B, face áspera, doença digestiva e deficiência m ental brando. Um a caracte­ rística diagnostica é a detecção p or análise citogenética de aspectos m ultirradiais em crom ossom os m últiplos (m ais frequentem ente 1, 9 e 16), correspondendo a um a estrutura anorm al de DNA decorrente de um defeito na m etilação do DNA. Ela é conseqüência de um a de­ ficiência na m etiltransferase do DNA DNMT3B.

Doenças de Imunodeficiências Primárias

Uma subpopulação de IDPs da célula T com herança autossôm ica é caracterizada pela diferenciação da célula T parcialm ente preserva­ da, porém com ativação deficiente, levando à função efetora an o r­ mal. Existem m uitas causas para estes defeitos, porém todas levam à suscetibilidade às infecções virais e oportunísticas, diarréia crônica e falha no desenvolvim ento, com aparecim ento d urante a infância. São necessários a fenotipagem cuidadosa e ensaios funcionais in v i­ tro para identificar essas doenças, cujas seguintes são as m ais bem caracterizadas:

na deficiência de IIK . Fenótipos m ais b randos estão associados às deficiências em C D 8 e CD3y. A T C 7 H é indicada para a m aioria das doenças, em bora o prog­ nóstico seja pior do que na ICS, pois vários pacientes se encontram cronicam ente infectados no m om ento do diagnóstico. Um a im unos­ supressão pouco agressiva e um a m ieloablação poderão ser neces­ sárias para aceitar o transplante de células progenitoras alogeneicas.

Imunodeficiências primárias da célula T com hiper-IgE Diversas IDPs da célula T estão associadas a níveis séricos elevados de IgE (com o na síndrom e de O m enn). U m a condição geralm ente conhecida com o sín d ro m e de hiper-IgE autossôm ica recessiva é p rin ­ cipalm ente caracterizada p o r infecções bacterianas recorrentes na pele e trato respiratório e infecções severas cutâneas e m ucosas por

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poxvírus e papilom avírus hum ano, juntam ente com m anifestações alérgicas severas. As contagens de linfócitos T e B se encontram bai­ xas. Foram encontradas m utações no gene D O C K 8 em um a sub p o ­ pulação destes pacientes. Uma condição relacionada, m uito rara, com herança autossôm i­ ca recessiva que causa um a suscetibilidade sem elhante à infecção por vários m icrorganism os (ver acima), incluindo m icobactérias, resulta de um a deficiência em Tyk-2, um a quinase da família JAK envolvida na sinalização de diversos receptores de citocinas.

Síndrome de hiper-IgE autossômica dominante (HIES)

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Essa condição única, a sín d ro m e de hiper-IgE a u to ssô m ica d o m i­ n a n te, é geralm ente diagnosticada pela com binação de infecções pulm onares e cutâneas recorrentes que podem ser com plicadas p or pneum atoceles. As infecções são causadas p or bactérias piogênicas e fungos. Várias outras m anifestações caracterizam a HIES, incluindo dism orfia facial, deficiência na perda da dentição prim ária, hiperextensibilidade, escoliose e osteoporose. Níveis séricos elevados de IgE são típicos desta síndrom e. Recentem ente, observou-se que respostas efetoras deficientes de T H 17 têm sido responsáveis pelo m enos p or parte dos padrões específicos de suscetibilidade a m icrorganism os específicos. Essa condição é causada p o r um a m utação heterozigota (dom inante) no gene que codifica o fator de transcrição STAT3, ne­ cessário em diversas vias de sinalização após a ligação de um a citoci­ na a seus receptores (com o a de IL-6 no receptor de IL-6).

Hipoplasia cartilagem-cabelo A doença autossôm ica recessiva hipoplasia cartilagem -cabelo (HCC) é caracterizada p o r nanism o de m em bros curtos, disostose m etafisária e cabelo esparso, juntam ente com um a ID P com binada de cé­ lulas T e B de intensidade extrem am ente variável (variando de um a condição quase-ID C até a existência de distúrbios im unológicos não significativos clinicamente). A condição pode predispor à eritroblas-

M edula ó ssea

topenia, autoim unidade e tum ores. Ela é causada p o r m utações no gene RM RP, responsável p o r um RNA não codificante associado ao ribossom o.

Deficiências de CD40 e do ligante de CD40 A sín d ro m e de hiper-lgM (H IG M ) é um a IDP bem conhecida geral­ m ente classificada com o um a im unodeficiência de célula B (ver Fig. 316.4 e abaixo). Ela resulta de um defeito de recom binação da troca de classe (CSR) de im unoglobulinas nos centros germ inativos e leva a um a deficiência profunda na produção de IgG, IgA e IgE (em bora a produção de IgM seja m antida). A proxim adam ente m etade dos p a ­ cientes com HIG M tam bém estão propensos a sofrer infecções opor­ tunistas, p. ex., pneum onite intersticial causada pelo P neu m o cystis jiroveci (em crianças jovens), diarréia prolongada e colangite causada pelo C ryptosporidium e infecção do cérebro pelo T oxoplasm a gondii. Na m aioria dos casos, essa condição resulta de um a herança li­ gada ao X e é causada p o r um a deficiência no ligante (L) de CD40. O CD40L induz eventos sinalizadores nas células B que são necessários tanto para CSR quanto para a ativação adequada de outras células que expressam CD40, envolvidas nas respostas im unes inatas contra os m icrorganism os m encionados acim a. Mais raram ente, a condição pode ser causada por um a deficiência no próprio CD40. Os prognós­ ticos fracos das deficiências em CD40L e CD40 (quando com para­ dos à m aior parte das outras condições de H IG M ) im plicam em ( 1 ) investigações exaustivas devem ser realizadas em todos os casos de H IG M e (2) a T C TH potencialm ente curativa deverá ser discutida caso-a-caso para esse grupo de pacientes.

Síndrome de Wiskott-Aldrich A sín d ro m e de W isk o tt-A ld ric h (WAS) é um a doença ligada ao X com plexa e recessiva com um a incidência de aproxim adam ente 1 para cada 200.000 nascim entos vivos. Ela é causada p or m utações no gene W ASP que afeta não som ente os linfócitos T, com o tam bém as

S angue

O rgãos linfoides

B de m em ória C D 27 IgM

CPH

PLC

Pró-B

B im atura

Pré-B Pró-B C R

C D 19 CD34

_

IgM

Plasm ócito B de m em ória

IgM de superfície

C D 27 IgG ou IgA-t-

[ A gam aglobulínem ia C a d eia pesada ^

\5 C D 79a C D 79b BLN K BTK

S índrom e hip e r IgM

F=-Vr C D 40L CD 40 IKK7

AID UNG PM S2

Figura 316.4 Diferenciação da célula B e imunodeficiência primária (IDP) relacionada. Céiuias progenitoras hematopoiéticas (CPHs) se diferenciam em progenitores linfoides comuns (PLCs), que dão origem às células pré-B, A via de diferenciação da célula B passa pelo estágio de célula pré-B (expressão da cadeia pesada jx e cadeia leve substituta), o estágio da célula B imatura (expressão de IgM de superfície) e o estágio da célula B madura (expressão de IgM e IgD de super­ fície). As principais características fenotípicas destas células estão indicadas. Nos

2702

-

V

IgG P lasm ócito

C VID ID C S ICOS TACI BAFFR C D 19 CD81 C D 20

1 '

-► IgA

IgE D eficiência de IgA

órgãos linfoides, as células B se diferenciam em plasmócitos ou passam (nos cen­ tros germinais) pela recombinação do switch de classe (CSR) de imunoglobulinas e mutação somática da região variável dos genes V (SHM), que possibilita a seleção de anticorpos de alta afinidade. Estas células B produzem anticorpos de vários isotipos e geram células B de memória. As IDPs estão indicadas nos boxes de cor púrpura. IDVC: imunodeficiência variável comum.

outras subpopulações de linfócitos, células dendríticas e plaquetas. WAS é caracterizada pelas seguintes m anifestações clínicas: infecções bacterianas recorrentes, eczem a e hem orragia causada p o r tro m b o ­ citopenia. E ntretanto, essas m anifestações são altam ente variáveis a m aioria com o conseqüência de diversas diferentes m utações que têm sido observadas na WASP. M utações nulas predispõem os in d i­ víduos afetados às infecções bronco-pulm onares e invasivas, infec­ ções virais, eczemas severos e m anifestações autoim unes. As últim as incluem citopenia sanguínea m ediada p o r autoanticorpos, glom eru­ lonefrite, vasculite cutânea e visceral (incluindo vasculite cerebral), eritem a nodoso a artrite. O u tra possível conseqüência da WAS é o linfoma, que pode ser induzido p o r vírus (p. ex., pelo EBV ou h erp es­ vírus associado ao sarcom a de Kaposi). A trom bocitopenia pode ser severa e com posta pela destruição periférica de plaquetas associada a distúrbios autoim unes. M utações hipom órficas geralm ente levam a prognósticos mais brandos, que norm alm ente se lim itam à tro m b o ­ citopenia. É im portante ressaltar que até os pacientes com tro m b o ci­ topenia ligada ao X “isolada” podem desenvolver doença autoim une severa ou linfom a em um período tardio da vida. A condição im u n o ­ lógica não é m uito inform ativa; pode ocorrer um a deficiência relativa das células T C D 8+, frequentem ente acom panhada p or baixos níveis séricos de IgM e respostas do anticorpo antígeno-específicas reduzi­ das. Uma característica típica é a observação de plaquetas de tam a ­ nho reduzido no esfregaço sanguíneo. O diagnóstico é baseado na análise de im unofluorescência intracelular da expressão da proteína WAS (WASp) nas células sanguíneas. WASp regula o citoesqueleto de actina e, portanto, desem penha im portante papel em várias funções do linfócito, incluindo adesão e m igração celular e o estabelecim ento de sinapses entre as células apresentadoras de antígeno e as células-alvo. A predisposição aos distúrbios autoim unes po d e (pelo m enos em parte) estar relacionada às células T reguladoras defeituosas. O tratam ento de WAS deverá de adequar à severidade da expressão da doença. A ntibióticos profiláticos, suplem entação com im unoglobu­ lina G (IgG) e tratam ento tópico cuidadoso do eczem a são m edidas indicadas. Em bora a esplenectom ia m elhore a contagem de plaquetas na m aioria dos casos, essa intervenção está associada a um risco sig­ nificativo de infecção (tanto pré-quanto pós-T C T H ). O T C TH alogeneico é curativo, com resultados finais bem razoáveis. Ensaios de terapia gênica tam bém estão em andam ento. Algumas outras IDPs complexas valem à pena ser m encionadas. A deficiência em S p l 10 leva a um a ID P da célula T com doença h e ­ pática veno-oclusiva e hipogam aglobulinem ia. A candidíase m ucocutânea crônica (CM C) é provavelm ente um a doença heterogênea, considerando os diferentes padrões de herança que têm sido obser­ vados. Em alguns casos, a candidíase crônica está associada ao apa­ recim ento tardio de infecções broncopulm onares, bronquiectasia e aneurism as cerebrais. Form as m oderadas de CM C estão relacionadas com autoim unidade e deficiência em AIRE (ver abaixo). Nesse caso, a predisposição à infecção p o r cândida está associada à detecção de autoanticporpos contra as citonas produzidas p or T H 17. R ecente­ mente, foram encontradas im unodeficiências inatas (CARD9 e p o s­ sivelmente D ectina-1) em algum as famílias com CMC.

■ DEFICIÊNCIAS DOS LINFÓCITOS B (QUADRO 316.1, FIG. 316.4) Deficiências que afetam p redom inantem ente os linfócitos B são as IDPs m ais freqüentes e representam 60-70% de todos os casos. Os linfócitos B produzem anticorpos. As IgMs pentam éricas são encon­ tradas no com partim ento vascular e tam bém são secretadas pelas su­ perfícies mucosas. Os anticorpos IgG se difundem livrem ente para os espaços extravasculares, enquanto os anticorpos IgA são produzidos e secretados predom inantem ente p o r tecidos linfoides associados à mucosa. Em bora os isotipos de Ig apresentem funções efetoras dis­ tintas, incluindo a fagocitose de m icrorganism os dependente do re ­ ceptor C3 e m ediada pelo receptor Fc, eles com partilham a habilidade para reconhecer e neutralizar um determ inado patógeno. Portanto, a produção deficiente de anticorpos perm ite o estabelecim ento de in­ fecções bacterianas piogênicas e invasivas, assim com o infecções re­ correntes pulm onares e sinusais (principalm ente causadas por Strep­ tococcus p n eu m o n ia e, H aem ophilus influenzae, M oraxella catarrhalis

e, m enos frequentem ente, po r bactérias G ram -negativas). Q uando

não tratadas, as infecções brônquicas recorrentes levam à bronquiec­ tasia e, p or fim, ao cor p u lm o n a le e à m orte. Infecções parasitárias com o as causadas p o r G iardia la m b lia sis, assim com o infecções bacterianas causadas po r H elicobacter e C am pylobacter no intestino tam bém são observadas. A ausência com pleta da produção de a n ­ ticorpos (cham ada de agam aglobulinem ia) tam bém pode predispor indivíduos afetados às infecções enterovirais dissem inadas, crônicas e severas causando m eningoencefalite, hepatite e um a doença sem e­ lhante à derm atom iosite. M esm o nos casos m ais sérios de deficiências da célula B, as in ­ fecções raram ente ocorrem antes dos seis meses de idade; esse fato é devido à proteção transitória da difusão transplacentária de im u n o ­ globulinas durante o últim o trim estre de gravidez. Ao contrário, um a criança geneticam ente não im unodeficiente nascida de um a m ãe com hipogam aglobulinem ia apresentará provavelm ente, na ausência de reposição m aternal de Ig, um a tendência às infecções bacterianas severas no útero e durante vários meses após os nascim ento. O diagnóstico de IDPs de célula B se baseia na determ inação dos níveis séricos de Ig (Q uadro 316.2). A determ inação da produção de anticorpos após a im unização com a vacina do toxoide tetânico ou com antígenos polissacarídicos pneum ocócicos não conjugados tam ­ bém pode ajudar a diagnosticar deficiências m ais sutis. O utro teste útil é a determ inação do fenótipo da célula B de m em ória, após sofrer (|jl-S-CD27+) o u não (|x+S+CD 27+) o processo de troca de classe. Em pacientes com agam aglobulinem ia, o exam e dos precursores de célula B de m edula óssea (Fig. 316.4) p o d e ajudar a obter um diag­ nóstico preciso e orientar a escolha de testes genéticos.

Agamaglobulinemia A agam aglobulinem ia é caracterizada p o r um defeito profundo no desenvolvim ento da célula B (< 1% da contagem sanguínea norm al de células B). N a m aioria dos pacientes, quantidades residuais m uito baixas de isotipos de Ig são detectadas no soro. Em 85% dos casos, a agam aglobulinem ia é causada por um a m utação no gene B TK , locali­ zado no crom ossom o X. O produto do gene B T K é um a quinase que participa na sinalização do receptor da (pré-)célula B. Q uando a qui­ nase é deficiente, ocorre um bloqueio (em bora frágil) na transform a­ ção da pré-célula B em célula B (Fig. 316.4). A detecção de B T K por im unofluorescência intracelular de m onócitos e a sua ausência em pacientes com agam aglobulinem ia, é u m teste diagnóstico útil. Nem todas as m utações em B T K levam à agam aglobulinem ia, já que alguns pacientes apresentam um a form a m ais b randa de hipogam aglobuli­ nem ia e contagens baixas, porém detectáveis, de células B. Estes casos não devem ser confundidos com a im unodeficiência variável com um (IDVC, ver abaixo). A proxim adam ente 10% dos casos de agam aglo­ bulinem ia são causados p o r alterações nos genes que codificam ele­ m entos do receptor da célula pré-B, isto é, a cadeia pesada jx, a cadeia leve substituta |x5, Ig a ou Ig|3 e a proteína estrutural BLNK. Em 5% dos casos, o defeito é desconhecido. É im portante m encionar que a agam aglobulinem ia pode ser observada em pacientes com síndrom e ICF, apesar da presença de contagens norm ais de células B perifé­ ricas. Por fim, a agam aglobulinem ia pode ser um a m anifestação de um a síndrom e m ielodisplásica (associada ou não à neutropenia). O tratam ento de pacientes agam aglobulinêm icos se baseia na reposição de Ig (ver abaixo). A hipogam aglobulinem ia profunda tam bém é ob­ servada em adultos, em associação ao tim om a.

Síndromes de hiper-lgM (HIGM) A sín d ro m e de hiper IgM é u m a ID P rara de célula B caracterizada pelo CSR deficiente da Ig. Ela leva a níveis séricos m uito reduzidos de IgG e IgA e a níveis séricos norm ais ou elevados de IgM. A severidade clínica é sem elhante à observada na agam aglobulinem ia, em bora a insuficiência pulm onar crônica e a sinusite sejam m enos freqüentes e as infecções enterovirais, raras. C om o discutido acima, um diagnós­ tico de HIG M envolve a procura de um a deficiência de CD40L ligada ao X e um a deficiência de CD40 autossôm ica recessiva, que afetam tanto as células B quanto T. Em 50% dos casos que afetam apenas as células B, essas síndrom es H IG M isoladas resultam de m utações no gene que codifica a desam inase induzida p or ativação, a proteína que induz CSR nos centros germ inativos de células B. Estes pacien­

tes geralm ente apresentam órgãos linfoides aum entados. Nos outros 50% dos casos, a etiologia é desconhecida (exceto para as deficiências raras em UNG e PMS2). Além disso, a autoim unidade m ediada por IgM e os linfom as podem ocorrer na síndrom e HIGM . É im p o rta n ­ te m encionar que a H IG M pode advir da síndrom e de rubéola fetal ou pode ser um a característica im unológica predom inante de outras IDPs, com o a im unodeficiência associada à hipoplasia ectodérm ica anidrótica com deficiência de NEM O ligada ao X e às IDPs com bina­ das das células T e B, causadas p or defeitos no reparo de DNA com o a atalangiectasia e a deficiência de C ernunnos.

Imunodeficiência variável comum (IDVC)

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

A IDVC é um a condição de doença definida caracterizada p o r b ai­ xos níveis séricos de um ou mais isotipos de Ig. A sua prevalência é estim ada em 1:20.000. A condição é observada predom inantem ente em adultos, em bora possam ocorrer m anifestações clínicas em um período m ais precoce da vida. A hipogam aglobulinem ia está asso­ ciada à produção de anticorpos defeituosa, pelo m enos em parte, na resposta aos antígenos da vacina. As contagens de linfócitos B em ge­ ral estão norm ais, porém podem estar reduzidas. Além das infecções, pacientes com IDVC podem desenvolver linfoproliferação (espleno­ megalia), lesões granulom atosas, colite, doença autoim une m ediada pelo anticorpo e linfomas. Um a história fam iliar é observada em 10% dos casos. Observa-se, em algum as famílias, um padrão definido de herança dom inante, enquanto a herança recessiva é encontrada mais raram ente. Na m aioria dos casos, nenhum a causa m olecular pode ser identificada. Um pequeno núm ero de pacientes, na A lem anha, foi identificado com o portad o r de m utações no gene ICOS que codifica um a proteína de m em brana de células T que contribui com a ativa­ ção e sobrevivência das células B. Em 10% dos pacientes com IDVC, foram encontradas m utações m onoalélicas ou bialélicas no gene que codifica TACI (um m em bro da família do receptor de TNF expresso nas células B). Na verdade, m utações heterozigotas em TACI cor­ respondem a um fator de suscetibilidade genética, já que m utações heterozigotas sem elhantes são encontradas em 1 % dos indivíduos controles. Foi observada um a deficiência no receptor BAFF em um a família com IDVC, em bora nem todos os indivíduos portadores da m utação apresentem IDVC. Um diagnóstico de IDVC pode ser feito após a exclusão da p re ­ sença de m utações hipom órficas associadas à agam aglobulinem ia ou a defeitos mais discretos da célula T; isso é particularm ente o que ocorre em crianças. É possível que m uitos casos de IDVC resultem de um a constelação de fatores, e não de u m único defeito genético. Re­ centem ente, raros casos de hipogam aglobulinem ia foram observados em associação às deficiências em CD 19 e CD81. Esses pacientes apre­ sentam células B que podem ser identificadas p o r m eio da tipagem de outros m arcadores de células B.

Deficiências seletivas dos isotipos de Ig A d eficiência de IgA e a IDVC representam os polos extrem os de um espectro clínico devido ao(s) m esm o(s) defeito(s) genético(s) básico(s) em um a grande subpopulação desses pacientes. A d efi­ ciência de IgA é a IDP m ais com um ; ela pode ser e ncontrada em 1 de cada 600 indivíduos. Ela é assintom ática n a m aioria dos casos; entretanto, indivíduos podem se apresentar com núm eros aum enta­ dos de infecções respiratórias agudas e crônicas que p oderão levar à bronquiectasia. Além disso, du ran te o seu p e río d o de vida, esses pacientes experim entam um a suscetibilidade aum entada para apre­ sentar alergias aos fármacos, distúrbios atópicos e doenças autoim u­ nes, A deficiência sintom ática de IgA está provavelm ente relacionada à IDVC, já que pode ser encontrada nos parentes dos pacientes com IDVC. Além disso, a deficiência de IgA poderá progredir para IDVC. Portanto, é im portante avaliar os níveis séricos de Ig em pacientes de­ ficientes em IgA (especialm ente quando ocorrem infecções com fre­ quência) a fim de detectar alterações que possam indicar o início da reposição de im unoglobulina. A deficiência seletiva de IgG2 (+G4) (que em alguns casos pode estar associada à deficiência de IgA) tam ­ bém pode advir de infecções sinopulm onares recorrentes e deverá, portanto, ser especificamente pesquisada nessa situação clínica. Essas

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condições são definidas pela doença e não foi encontrada um a expli­ cação fisiopatológica.

Deficiência seletiva do anticorpo contra antígenos polissacarídicos Alguns pacientes com níveis séricos norm ais de Ig apresentam te n ­ dências às infecções do trato respiratório p or S. p n e u m o n ia e e H. in ­ flu e n za e . A produção deficiente de anticorpos contra antígenos polis­ sacarídicos (com o os presentes na parede celular do S. p n eu m o n ia e) pode ser observada e, provavelm ente, representa o agente etiológico. Essa condição pode corresponder a u m defeito na zona m arginal das células B, um a subpopulação de células B envolvidas nas respostas de anticorpo independentes da célula T.

Reposição de imunoglobulinas Os anticorpos IgG possuem um a tVi de 21-28 dias. Portanto, a injeção de IgG policlonal derivada de plasm a contendo diversos anticorpos de alta afinidade p o d erá fornecer proteção contra m icrorganism os causadores de doenças em pacientes com produção deficiente de anti­ corpos IgG. Essa form a de terapia não deverá ser baseada apenas nos dados laboratoriais (isto é, deficiência de anticorpos e/ou IgG), e sim ser guiada pela presença ou ausência de infecções; de outra forma, os pacientes poderão estar sujeitos à infusões de IgG não justificadas. A reposição de im unoglobulina pode ser realizada pelas vias IV ou subcutânea. No prim eiro caso, as injeções devem ser repetidas a cada 3-4 semanas, com um nível alvo residual de 800 m g/m L em pacientes que apresentavam níveis m uito baixos de IgG antes da terapia. As in ­ jeções subcutâneas são adm inistradas um a vez p or sem ana, em bora a frequência possa ser ajustada caso a caso. É desejável que se atinja um nível de 800 mg/mL. Independente do m odo de adm inistração, o objetivo principal é reduzir a frequência de infecções do trato respira­ tório e prevenir a doença crônica sinusal e pulm onar. As duas vias de adm inistração parecem ser igualm ente seguras e eficazes e, portanto, a escolha deverá ser feita de acordo com a preferência do paciente. Em pacientes com insuficiência p u lm o n a r crônica, a proteção física do tórax com um a boa higiene pulm onar e o uso cíclico de a n ­ tibióticos tam bém são necessários. A reposição de im unoglobulina é bem tolerada pela m aioria dos pacientes, em bora seja necessário, em certos casos, proceder a seleção da preparação de Ig m ais bem tole­ rada. Com o as preparações de IgG contém um a pequena proporção de IgAs, deve-se ter cautela com pacientes com capacidade de p ro ­ dução de anticorpo residual e u m a deficiência com pleta de IgA, pois esses indivíduos podem desenvolver anticorpos anti-IgA que podem desencadear choque anafilático. Esses pacientes devem ser tratados com preparações de IgG livres de IgA. A reposição de im unoglobu­ lina é um a terapia longa; o seu racional e seus procedim entos devem ser com pletam ente com preendidos e assim ilados pelo paciente e sua família, a fim de garantir o cum prim ento estrito necessário à eficácia do tratam ento.

IMUNDEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS QUE AFETAM AS VIAS REGULATÓRIAS (QUADRO 316.1) Um núm ero crescente de IDPs tem acarretado a desregulação hom eostática do sistema imune, isoladas ou em associação a um a maior vul­ nerabilidade às infecções. Defeitos desse tipo afetam o sistema imune inato e as síndrom es autoinflam atórias não serão discutidas nesse ca­ pítulo. Entretanto, três entidades específicas (linfo-histiocitose hemofagocítica, linfoproliferação e autoim unidade) serão descritas abaixo.

■ LINFO-HISTIOCITOSE HEM0FAG0CÍTICA A lin fo -h istio cito se h em o fa g o cítica (LH F) é caracterizada p o r um a ativação c o n tín u a dos lin fó cito s T C D 8+ e m acrófagos, que leva ao co m p ro m etim en to de órgãos (p rin cip alm en te o fígado, m e d u ­ la óssea e sistem a n erv o so central). Essa sín d ro m e resulta de um am plo conjunto de doenças h e red itá rias, sen d o to d as responsáveis pelo c o m p ro m etim e n to da c ito to x icid ad e dos linfócitos T e NK. As m anifestações da LHF são g eralm ente indu zid as p o r u m a infec­ ção viral. O EBV é o agente etiológico m ais freqüente. N as form as severas de LFIF, o ap arecim en to da d o e n ça p o d e o c o rre r du ran te

o prim eiro ano de vida ou m esm o (em casos raros) n a ocasião do nascim ento. O diagnóstico se baseia na identificação dos sintom as caracterís­ ticos de LHF (febre, hepatoesplenom egalia, edem a, doenças n e u ro ­ lógicas, citopenia sanguínea, aum ento das enzim as hepáticas, hipofibrinogenem ia, altos níveis de triglicerídeos, m arcadores de ativação de célula T elevados e características hem ofagocíticas na m edula ós­ sea ou líquido cerebrospinal). Ensaios funcionais de pós-ativação da exocitose de grânulos citotóxicos (fluorescência de CD107 na m em ­ brana celular) podem sugerir um a LHF determ inada geneticam ente. As condições podem ser classificadas em três subgrupos:

LHF é um a complicação potencialm ente fatal. O tratam ento des­ sa condição requer im unossupressão agressiva com o agente citotó­ xico VP-16 ou com os anticorpos anticélula T. Um a vez alcançada a remissão, a TCTH deve ser realizada, já que representa a única form a curativa de terapia.

■ SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVA AUTOIMUNE A síndrom e linfoproliferativa a u to im u n e (SLPA) é caracterizada pela proliferação não m aligna de linfócitos T e B acarretando espleno­ megalia e linfonodos aum entados; 70% dos pacientes tam bém apre­ sentam m anifestações autoim unes com o as citopenias autoim unes, síndrom e de Guillain-Barré, uveite e hepatite (Caps. 59 e 314). Uma característica m arcante da SLPA é a presença de células T TCRoí(3+ C D 4- C D 8- (2-50%) no sangue de indivíduos afetados. A hipergam aglobulinem ia envolvendo IgG e IgA tam bém é observada com frequência. A síndrom e é causada p o r um defeito na apoptose de lin­ fócitos m ediada po r Fas que, p or sua vez, pode acum ular e m ediar a autoim unidade. Além disso, a SLPA pode levar às m alignidades. A m aioria dos pacientes é p o rtad o ra de um a m utação heterozigota no gene que codifica Fas, que é caracterizada por herança d om i­ nante e penetrância variável, depen d en d o da natureza da m utação. Uma form a da doença rara e severa de aparecim ento precoce pode ser observada em pacientes portadores de um a m utação bialélica de Fas, que afeta profundam ente a expressão e/ou função da proteína.

■ COLITE, AUTOIMUNIDADE E IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS Diversas IDPs (a m aioria das quais está relacionada com a célula T) podem causar inflam ação intestinal severa. O exemplo prototípico é a síndrom e de im unodesregulação p oliendocrinopatia enteropatia liga­ da ao X (IPEX), caracterizada p o r um a enteropatia inflam atória am ­ pla, intolerância alim entar, erupções cutâneas, citopenias autoim unes e diabetes. A síndrom e é causada p o r m utações de perda de função no gene que codifica o fator de transcrição FOXP3, necessário para a aquisição da função efetora das células T regulatórias. Na m aioria dos casos de IPEX, as células T regulatórias CD 4+ CD25+ estão ausentes no sangue. Essa condição apresenta um prognóstico ruim e requer im unossupressão agressiva. A única estratégia curativa possível é a T C TH alogeneica. As síndrom es sem elhantes à IPEX que não resul­ tam da m utação no FOXP3 tam bém têm sido descritas. Em alguns casos, foi observada um a deficiência de CD25. A expressão deficiente de CD25 tam bém prejudica a expansão/função da célula regulatória. Essa deficiência funcional da célula T m ostra que pacientes defi­ cientes em CD25 tam bém apresentam um risco elevado de infecções oportunísticas. É im portante m encionar que as anorm alidades das células T regulatórias tam bém têm sido observadas em outros casos de IDPs, com o na síndrom e de O m enn, deficiência de STAT5b, defi­ ciência de STIM1 (fluxo de Ca) e WAS; essas anorm alidades podem contribuir, pelo m enos em parte, p ara a ocorrência de inflam ação e autoim unidade. As características autoim unes observadas em um a pequena fração de pacientes com síndrom e de DiGeorge poderão ter a m esm a causa. Recentem ente, a doença intestinal inflam atória seve­ ra tem sido descrita em pacientes com um a deficiência no receptor de IL-10. U m a entidade autoim une distinta é observada n a sín d ro m e a u ­ to im u n e polien d o crin o p a tia candidíase displasia ectodérm ica (APECDF^), caracterizada p o r herança autossôm ica recessiva. Ela consiste em m últiplas m anifestações autoim unes que podem afetar órgãos sólidos em geral e glândulas endócrinas em particular. Uma infecção branda crônica p or C a n d id a está geralm ente associada a esta síndro­ me. A condição é devida às m utações no gene regulador autoim une (AIRE) e leva ao com prom etim ento da expressão tím ica de autoan­ tígenos pelas células epiteliais m edulares e ao com prom etim ento da seleção negativa de células T autorreativas que leva às m anifestações autoim unes.

Doenças de Imunodeficiências Primárias

1 . LHF fam iliar com herança autossôm ica recessiva, incluindo deficiência de perforina (30% dos casos) que pode ser identifi­ cada pela avaliação da expressão intracelular de perforina; defi­ ciência de M u n cl3 -4 (30% dos casos); deficiência de sintaxina 11 (10% dos casos); deficiência de M u n cl8 -2 (20% dos casos); e poucos casos residuais nos quais o defeito m olecular não é conhecido. 2. LHF com albinism o parcial. Três condições com binam a LHF e a pigm entação anorm al, onde o exam e do cabelo poderá a u ­ xiliar ao diagnóstico: síndrom e de Chediak-H igashi, síndrom e de Griscelli e síndrom e de H erm ansky Pudlak do tipo II. A sín­ drom e de C hediak-H igashi tam bém é caracterizada pela p re ­ sença de lisossom os gigantes no interior dos leucócitos (Cap. 60), além de um distúrbio neurológico prim ário com progres­ são lenta de sintom as ao longo do tem po. 3. A síndrom e proliferativa ligada ao X (PLX) é caracterizada, na m aioria dos pacientes, pela indução de LFIF após a infecção por EBV, enquanto outros pacientes desenvolvem h ipogam a­ globulinem ia progressiva sem elhante à observada na IDVC e/ ou determ inados linfom as. A PLX é causada p o r um a m u ta ­ ção no gene SH 2D IA que codifica a proteína adaptadora SAP (associada com um receptor da família SLAM). Diversas an o r­ m alidades im unológicas têm sido descritas, incluindo baixa citotoxicidade das células NK m ediada p or 2B4, com prom e­ tim ento da diferenciação das células TNK, m orte alterada da célula T induzida po r antígeno e atividade de célula T auxiliar deficiente às células B. Um distúrbio relacionado (PLX2) foi re ­ centem ente descrito. Sua herança tam bém está ligada ao X e induz LHF (frequentem ente após infecção p o r EBV), em bora a m anifestação clínica possa ser m enos evidente. A condição está associada a um a deficiência da m olécula antiapoptótica X1AP. A físiopatologia de PLX2 e a sua relação com PLX1 não estão esclarecidas.

M utações no ligante de Fas, caspase 10, caspase 8 e o hom ólogo do oncogene viral RAS do neuroblastom a (RASN) tam bém têm sido ob­ servadas em alguns casos de SLPA. M uitos casos de SLPA não foram precisam ente delineados a nível molecular. O tratam ento da SLPA se baseia essencialm ente no uso de fárm acos pró-apoptóticos, que pre­ cisam ser cuidadosam ente adm inistrados para se evitar toxicidade.

CONCLUSÃO A variedade e a com plexidade de m anifestações clínicas das várias IDPs distintas sugerem fortem ente a im p o rtân cia do aum ento de conhecim ento a respeito destas doenças. N a verdade, o diagnóstico precoce é essencial para o estabelecim ento de um regim e terapêuti­ co apropriado. Portanto, pacientes com suspeita de IDPs deverão ser sem pre direcionados a centros clínicos experientes, capazes de reali­ zar testes genéticos e m oleculares adequados. Um diagnóstico m ole­ cular preciso não é apenas necessário para que se inicie um tratam en­ to mais adequado, com o tam bém im portante para o aconselham ento genético e o diagnóstico pré-natal. Uma situação que poderá atrapalhar o diagnóstico é a alta varia­ bilidade associada às diversas IDPs. A expressão variável da doença p oderá advir das diferentes conseqüências das diversas m utações associadas a um a d eterm in ad a condição, com o exem plificado pela WAS e, em m enor grau, pela agam aglobulinem ia ligada ao X (ALX). Tam bém podem ocorrer efeitos de genes m odificadores (como tam ­ bém se suspeita na ALX) e fatores am bientais, com o a infecção por EBV que poderá ser a principal desencadeadora da doença em con­ dições linfoproliferativas ligadas ao X (PLX). Além disso, foi estabe­ lecido recentem ente que m utações som áticas em um gene afetado podem atenuar o fenótipo de diversas IDPs de célula T. Este fato foi

2705

descrito na deficiência de ADA, IDCS ligada ao X, deficiências de RAG, deficiência no m odulador essencial de N F-kB (NEM O) e, mais frequentem ente, em WAS. Em contraste, m utações som áticas p o ­ dem originar estados de doença análogos à IDP, com o observado na SLPA. Por fim, autoanticorpos neutralizadores de citocinas podem im itar um a IDP, com o foi m ostrado para o interferon-7 . M uitos aspectos da físiopatologia das IDPs ainda são desconhe­ cidos e as m utações gênicas causadoras da doença não foram identi­ ficadas em todos os casos (conform e ilustrado pela IDVC e pela d e ­ ficiência em IgA). Entretanto, nosso entendim ento m édico a respeito das IDPs alcançou um estágio no qual podem ser im plem entadas es­ tratégias com base científica para o diagnóstico e o tratam ento dessas doenças. BIBLIOGRAFIA Botzug K, Klein C: Novel genetic etiologies of severe congenital neutropenia. Curr Opin Immunol 21:472,2009

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2706

Browne SK, Holland SM: Anticytokine autoantibodies in infectious diseases: Pathogenesis and mechanisms. Lancet Infec Dis 10:875,2020 Fischer A: Hum an prim ary im m unodeficiency diseases. Im m unity 27:835, 2007 Nelson KS, Lewis DB: Adult-onset presentations of genetic immunodeficiencies: Genes can throw slow curves. Curr Opin Infect Dis 23:359,2010 Notarangelo LD e col.: Prim ary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 124:1161,2009 Ochs HD e col.: Primary Immunodeficiency Diseases. A Molecular and Genetic Approach. New York, Oxford University Press, 1999 Seger RA: Modern m anagement of chronic granulomatous disease. Br J Haematol 140:255, 2008 Stiehm ER e col.: Immunologic Disorders in Infants and Children. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2004 W ood P e col: Recognition, clinical diagnosis and m anagem ent of patients with prim ary antibody deficiencies: A systematic review. Clin Exp Immunol 149:410, 2007

SEÇÃO 2

Distúrbios Imunológicos

CA P Í T U L O

317

Alergias, Anafilaxia e Mastocitose Sistêmica K. FrankAusten

Alergias, Anafilaxia e Mastocitose Sistêmica

O term o alergia atópica descreve um a tendência fam iliar a desenvol­ ver distúrbios com o asm a, rinite, u rticária e derm atite eczem atosa (derm atite atópica), isoladam ente ou com binadas, assim com o sua associação com a IgE. E ntretanto, indivíduos sem história de atopia tam bém podem desenvolver reações de hipersensibilidade, p rin ci­ palm ente urticária e anafilaxia associadas à IgE. Visto que o m astócito é a principal célula efetora da resposta biológica da rinite alérgica, da urticária, da anafilaxia e da m astocitose sistêm ica, a introdução sobre estes distúrbios clínicos aborda tem as com o a biologia do de­ senvolvimento, as vias de ativação, o perfil de produtos secretados e os tecidos-alvos deste tipo de célula. A ligação da IgE aos m astócitos e aos basófilos hum anos - p ro ­ cesso conhecido com o sensibilização - prepara estas células para a ativação subsequente pelos antígenos específicos. A sensibilização do receptor Fc de alta afinidade p or IgE, conhecido com o FceRI, ta m ­ bém estabiliza a expressão celular do receptor. O FceRI é form ado por um a unidade a , um a unidade (3 e duas cadeias y ligadas p or pontes dissulfídricas, que juntas atravessam 7 vezes a m em brana plasmática. A cadeia a é responsável pela ligação à IgE, enquanto as cadeias (3 e y possibilitam a transdução de sinais que ocorre depois da agregação dos receptores tetram éricos sensibilizados pelo antígeno polim érico. A transdução de sinais é iniciada pela ativação de um a tirosinoquina­ se (conhecida como L yn ) relacionada com a família Src, que está asso­ ciada constitutivam ente à cadeia |3. A Lyn transfosforila os m otivos de ativação baseadas em tirosina do im unorreceptor canônico (ITAM) das cadeias (3 e 7 do receptor, resultando no recrutam ento de mais moléculas Lyn ativas para a cadeia (3 e da tirosinoquinase Syk. As tirosinas fosforiladas das ITAM atuam com o sítios de ligação para os dois dom ínios paralelos de hom ologia src (SH2) existentes dentro da Syk. Essa últim a enzim a ativa não apenas a fosfolipase C y , que se com bina com o ligante de Células T Ativadas da m em brana plasm ática, com o tam bém a 3-quinase do fosfatidilinositol para gerar fosfatidilinositol-3,4 5-trifosfato, que perm ite 0 direcionam ento da quinase Btk da família Tec para a m em brana e sua ativação pela Lyn. Além disso, a tirosinoquinase Fyn da família Src é ativada depois da agregação dos receptores de IgE e fosforila a proteína adaptadora Gab2, que amplia a ativação da 3-quinase do fosfatidilinositol. Na verdade, essa estim u­ lação adicional é essencial à ativação do m astócito, mas pode ser par­ cialmente inibida pela Lyn, indicando que o grau de ativação destas células é regulado em parte pela inter-relação entre essas quinases da família Src. A fosfolipase Cy ativada cliva os substratos da m em brana fosfolipídica e form a inositol-l,4,5-trifosfato (IP3) e 1,2-diacilglicerol (1,2-DAG), de form a a m obilizar o cálcio intracelular e ativar a protei­ noquinase C, respectivamente. A abertura subsequente dos canais ati­ vados regulados pelo cálcio possibilita a contínua elevação do cálcio intracelular, que são necessárias ao recrutam ento das proteinoquinases ativadas por m itógeno ERK, JNK e p38 (quinases serina/treonina), que são responsáveis por am pliar a liberação do ácido araquidônico e m ediar a translocação nuclear dos fatores de transcrição para várias citocinas. A ativação das fosfolipases dependente do íon cálcio cliva os fosfolipídios da m em brana e produz lisofosfolipídios que, assim como 0 1,2-DAG, podem facilitar a fusão da m em brana perigranular dos

grânulos secretores com a m em brana celular, resultando na liberação dos grânulos sem m em brana contendo os m ediadores pré-form ados responsáveis pelos efeitos dos mastócitos. O grânulo secretor do m astócito hum an o tem estru tu ra crista­ lina, ao contrário dos m astócitos das espécies inferiores. A ativação celular dependente da IgE provoca a solubilização e a dilatação do conteúdo dos grânulos no prim eiro m inuto depois da alteração do receptor; esta reação é seguida da ordenação dos filam entos inter­ m ediários ao redor do grânulo edem aciado, da m ovim entação do grânulo na direção da superfície celular e da fusão da m em brana p erigranular com a m em brana de outros grânulos e o plasm alem a para form ar canais extracelulares para a liberação dos m ediadores, ao m esm o tem po m antendo a viabilidade celular. Além da exocitose, a agregação do FceRI ativa duas outras vias que levam à form ação de produtos bioativos, ou seja, m ediadores li­ pídicos e citocinas. As reações bioquím icas envolvidas na expressão das citocinas com o o fator de necrose tu m o ra l-a (T N F -a), as inter­ leucinas (IL) 1, IL-6, IL-4, IL-5, IL-13, o fator estim ulador de colônias de granulócitos-m acrófagos (GM -CSF) e outras (inclusive diversas quim iocinas) ainda não foram definidas especificam ente para os m astócitos. Estudos de inibição da p rodução de citocinas (IL-13, T N F -a e IL-6) dos m astócitos de cam undongos com ciclosporina ou FK506 dem onstraram ligação à im unofilina ligante-específica e a ate­ nuação das fosfatase de serina/treonina dependente dos íons cálcio e da calm odulina, tam bém conhecida com o calcineurina. A síntese dos m ediadores lipídicos (Fig. 317.1) envolve a tran s­ locação da fosfolipase A2 citosólica d e pendente do íon cálcio para a m em brana nuclear externa, com liberação subsequente do ácido araquidônico para o processam ento m etabólico pelas vias in d ep en ­ dentes dos prostanoides e dos leucotrienos. A sintetase-1 de prostaglandina-endoperóxido constitutiva (PG H S-l/ciclooxigenase-1) e a PGHS-2 induzível recém -sintetizada (ciclooxigenase-2) convertem 0 ácido araquidônico liberado em interm ediários seqüenciais com o as prostaglandinas G2 e H 2. Em seguida, a prostaglandina hem atopoié­ tica dependente de glutationa D 2 (PG D 2) converte a PG H 2 em PG D 2, que é o prostanoide p redom inante nos m astócitos. Os receptores da PG D2 (DP, e D P2) estão distribuídos n a m usculatura lisa e tam bém nos linfócitos T,,2 , nos eosinófilos e nos basófilos envolvidos na in ­ flam ação alérgica. Na via de biossíntese dos leucotrienos, 0 ácido araquidônico li­ berado é m etabolizado pela 5-lipo-oxigenase (5-LO) em presença de um a proteína constituinte da m em brana nuclear, ou proteína de ati­ vação da 5-LO (FLAP). A translocação dependente de cálcio da 5-LO à m em brana nuclear converte o ácido em interm ediários seqüenciais com o o ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) e 0 leucotrieno (LT) A4. O LTA4 é conjugado com a glutationa reduzida pela LTC4-sintetase, que é um a pro teín a constituinte da m em brana n u ­ clear sem elhante à FLAP. O LTC4 intracelular é liberado por um p ro­ cesso de exportação carreador-específico para m etabolism o extrace­ lular em outros leucotrienos cisteinílicos (LTD4 e LTE4) pela rem oção seqüencial do ácido glutâm ico e da glicina. A lternativam ente, a-LTA4 hidrolase citosólica converte parte do LTA4 em diidroxileucotrieno LTB4, que tam bém está sujeito a um processo de exportação especí­ fico. Dois receptores do LTB4 (BLT, e BLT2) m edeiam a quim iotaxia para os neutrófilos hum anos. D ois receptores para os leucotrienos cisteinílicos (CysLT, e CysLT2) estão presentes na m usculatura lisa das vias respiratórias e da m icrocirculação e nas células hem atopoié­ ticas com o m acrófagos, eosinófilos e m astócitos. Enquanto o receptor CysLT, tem predileção pelo LTD4 e é bloqueado pelos antagonistas de receptores em uso clínico, o receptor CysLT 2 é igualm ente sensível ao LTD4 e o LTC4, não é afetado p o r estes antagonistas e é um regulador negativo da função do receptor CysLT,. Os lisofosfolipídios form ados

2707

Fosfolipídios da _ m em brana celular

Fosfolipases

COOH Á cido araquidônico

Ciclo-oxigenase

Proteína de ligação (FLAP)

PGG

PGD-sintetase

5-lipo-oxigenase

PGK

.0 0 H COOH 5-H P E TE

I COOH LTA, LTA4-

Transporte •° H COOH C ys-G ly

Hidrolase OH

OH

LTD. R eceptores do LTC 4 LTD. e LTE„

CO O H

ltb 4

,O H

COOH

9 Transporte R eceptores do LTB

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2708

LTE.

Figura 317.1 Vias da biossíntese e da liberação dos mediadores lipídi­ cos derivados das membranas dos mastócitos. Na via da 5-lipo-oxigenase, o leucotrieno A4 (LTA„) é o intermediário a partir do qual as enzimas da via term i­ nal produzem os diferentes produtos finais - leucotrieno C4 (LTC4) e leucotrieno B„ (LTBJ - que deixam a célula por sistemas de transporte saturáveis e diferentes. Em seguida, a gamaglutamiltranspeptidase e uma dipeptidase clivam o ácido glutâmico e a glicina do LTC4 para formar LTD4 e LTE4, respectivamente. 0 produto principal dos mastócitos gerado pelo sistema das ciclo-oxigenases é a PGD2.

Os m astócitos estão distribuídos nas superfícies cutâneas e m u ­ cosas e nos tecidos subm ucosos ao redor das vênulas e podem in ­ fluenciar a entrada de substâncias estranhas p o r sua capacidade de resposta rápida (Fig. 317.2). C om a ativação e a exocitose dos grâ­ nulos secretórios por um processo específico para cada estím ulo, a histam ina e as hidroxilases ácidas são solubilizadas, enquanto as p ro ­ teases neutras catiônicas perm anecem em sua m aior parte ligadas aos proteoglicanos neutros, à heparina e ao sulfato de condroitina E, de form a a atuarem com o um complexo. A histam ina e os vários m edia­ dores lipídicos (PG D 2, LTC4/D 4/E4, PAF) alteram a perm eabilidade venular e, desta form a, p erm item a entrada das proteínas plasmáticas com o o com plem ento e as im unoglobulinas, enquanto o LTB4 m edeia a adesão das células endoteliais-leucócitos e a m igração d ire­ cionada subsequente (quim iotaxia). A acum ulação dos leucócitos e das opsoninas plasmáticas pode facilitar a defesa do m icroam biente. A resposta inflam atória tam bém pode ser deletéria, com o ocorre na asm a brônquica, na qual a atividade contrátil da m usculatura lisa ati­ vada pelos leucotrienos cisteinílicos é evidente e m uito m ais potente que a da histam ina. O com ponente celular da resposta inflam atória m ediada pelos m astócitos pode ser am pliado e m an tid o pelas citocinas e q u im io­ cinas originadas destas células. A ativação dos m astócitos cutâneos hum anos dependente de IgE in situ estim ula a produção e a liberação do T N F -a que, por sua vez, induz as respostas das células endoteliais que favorecem a adesão dos leucócitos. D o m esm o m odo, a ativa­ ção in vitro dos m astócitos p ulm onares purificados ou dos m astó­ citos cultivados derivados do sangue de cordão resulta na produção de grandes quantidades de citocinas p ró-inflam atórias (T N F -a) e im unom oduladoras (IL-4, IL-5, IL-13) e quim iocinas. As biópsias brônquicas dos pacientes com asm a brônquica dem onstram que os m astócitos são im uno-histoquim icam ente positivos para IL-4 e IL-5, m as que a localização predom inante da IL-4, da IL-5 e do GM-CSF é nas células T definidas com o T H2 p or esse perfil. A IL-4 m odula a conversão do fenótipo das células T em seu subtipo T H2, determ ina a troca de isótipo para IgE (assim com o a IL-13) e regula positivam ente a expressão do FceR I-m ediada das citocinas pelos m astócitos. As fases celulares im ediata e tardia da inflam ação alérgica podem ser induzidas na pele, no nariz ou nos pulm ões de alguns indivíduos alérgicos depois da exposição tópica aos alergênios. Na fase im edia­ ta pós-estim ulação tópica, há p ru rid o e secreção aquosa do nariz, broncospasm o e secreção de m uco nos pulm ões e resposta de eri­ tem a e pápula com p ru rid o cutâneo. A obstrução nasal, a disfunção pulm onar ou o eritem a evidente com edem a da área cutânea durante a resposta tardia (6 a 8 horas depois da estim ulação) está associada

durante a liberação do ácido araquidônico da l-O -alquil-2-acil-sn-gliceril-3-fosforilcolina podem ser acetilados na segunda posição para form ar o fator de ativação plaquetária (PAF). Ao contrário da m aioria das outras células originadas da m edula óssea, os m astócitos deixam a m edula e circulam com o precursores com prom etidos, que não possuem seus grânulos secretórios típicos e seu FceRI característico. Esses precursores com prom etidos expres­ sam o receptor c-kit para o fator da célula-tronco (SCF) e, ao con­ trário das outras linhagens, conservam e aum entam sua expressão com a m aturação. A interação do SCF com o c-kit é um pré-requisito indispensável ao desenvolvim ento dos m astócitos teciduais constitu­ tivos, que se localizam na pele e nos teci­ dos conjuntivos, assim com o para a com itogênese dependente das células T H2, R esp o stas leucocitárias que fornece os m astócitos para as super­ M ed iad ores lipídicos • A desão • LTB fícies das m ucosas. Na verdade, nos esta­ • Q u im io taxia • LTC dos clínicos de deficiência de linfócitos T, • S íntese de IgE • PAF • P roliferação dos m astócitos os m astócitos estão ausentes da m ucosa •P G D 2 • A tivação dos eosinófilos intestinal, m as são encontrados na cam a­ M ed iad ores pré-form ados R esp o stas dos fibro b la s to s da subm ucosa. C om base na im unodenos grânulos secretores • P roliferação tecção das proteases neutras dos grânulos • H istam ina • V acu o liza çã o • P roteoglicanos secretórios, os m astócitos do parênquim a • S íntese de g lo b opentaosilceram ida • Triptase e quim ase • S íntese de colágeno p ulm onar e da m ucosa intestinal expres­ • C arboxipeptidase A sam seletivam ente triptase, enquanto as R esp o stas aos substratos C itocinas células das subm ucosas intestinal e res­ • A tiva çã o d a s m etaloproteases • IL-3 de m atriz piratória, da pele, dos linfonodos e do • IL -4 • A tivação da cascata da coagulação • IL -5 parênquim a m am ário expressam trip ta ­ R esp o stas m icro vasculares • IL -6 se, quim ase e carboxipeptidase A (CPA). • A u m e n to da pe rm ea b ilida d e venular • G M -C S F Os grânulos secretórios dos m astócitos • A de sã o dos leucócitos • IL-13 Mastócito ativado » V aso co n striçã o • IL-1 seletivam ente p ositivos p a ra trip ta se • V aso d ilata ção • IN F -? d em onstram círculos concêntricos com • T N F -a • Q uim iocinas p eriodicidade sugestiva de um a e stru ­ tura cristalina à m icroscopia eletrônica; Figura 317.2 Os mediadores bioativos das três categorias, que são produzidos pela ativação dos mastócitos p o r outro lado, os grânulos secretórios murinos dependentes de IgE, podem produzir efeitos comuns e seqüenciais nas células-alvo, resultando em respos­ dos m astócitos com várias proteases são tas inflamatórias agudas e persistentes. LT, leucotrieno; PAF, fator de ativação plaquetária; P6D2, prostaglandina D2; pouco cilíndricos e apresentam aspecto IL, interleucina; GM-CSF, fator estimulador das colônias da granulócitos-m acrófagos; INF, interferon, TNF, fator de am orfo ou em rede. necrose tumoral.

ANAFILAXIA

■ DEFINIÇÃO A resposta anafilática potencialm ente fatal de um ser hum an o se n ­ sibilizado começa alguns m inutos depois da exposição ao antígeno específico e evidencia-se p or angústia respiratória (causada pelo ede­ m a da laringe) e/ou broncoespasm o grave, geralm ente seguidos de colapso vascular ou choque sem história pregressa de problem as res­ piratórios. As manifestações cutâneas com o p rurido e urticária, com ou sem angioedem a, são típicas dessas reações anafiláticas sistêmicas. As m anifestações gastrintestinais consistem em náusea, vôm itos, dor abdom inal espasm ódica e diarréia.

■ FATORES PREDISPONENTES E ETIOLOGIA N enhum a evidência convincente sugere que idade, sexo, raça ou lo­ calização geográfica predisponha um ser hum ano à anafilaxia, exceto em razão da exposição a alguns im unógenos. Com base na m aioria

dos estudos, a atopia não predispõe os indivíduos à anafilaxia asso­ ciada ao tratam ento com penicilina ou ao veneno da picada de um inseto, mas funciona com o fator de risco no caso dos alergênios ali­ m entares ou do látex. E ntre as substâncias capazes de d esen cad ear reações anafilá­ ticas sistêm icas nos seres h u m a n o s estão as seguintes: p roteínas heterólogas na form a de h o rm ô n io s (insulina, vasopressina, p a ra ­ torm ônio); enzim as (tripsina, quim io trip sin a, penicilinase, estrep­ toquinase); extratos de pólen (erva-de-santiago, gram as, árvores); extratos alergênicos sem pólen (ácaros da p oeira, pêlos de gatos, cães, cavalos e anim ais de laboratório); alim entos (am endoins, lei­ te, ovos, frutos do m ar, nozes, grãos, feijões, gelatina em cápsulas); a n tic o rp o s m onoclonais; p ro d u to s re lacio n ad o s com a atividade o cu p acio n al (p ro d u to s de b o rra c h a do látex); veneno dos him en ó p tero s (vespa, m arim b o n d o s am arelo e baldfaceá, p a p e r w asp, ab elh as, fo rm ig a s-d e -fo g o im p o rta d a s ); p o lissa c a ríd io s com o dextran e tiom ersal utilizados com o conservantes de vacinas; fár­ m acos com o p rotam ina; antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, a nfotericina B, n itro fu ra n to ín a , quin o lo n as); agentes quim ioterápicos (carboplatina, paclitaxel, d o x o rru b icin a); anestésicos locais (procaína, lidocaína); relaxantes m u scu lares (suxam etônio, galam ina, p an cu rô n io ); vitam in as (tiam ina, ácido fólico); com postos utilizad o s com fin alid ad es d iag n o stic as (d iid ro c o lato de sódio, sulfobrom oftaleína); e sub stân cias quím icas o cupacionais (óxido de etileno). Os fárm acos p a rec em a tu a r com o h a p te n o s, que fo r­ m am conjugados im unogênicos com as p roteínas do hospedeiro. O h apteno conjugado pode ser o co m p o sto original, um p ro d u to de arm azenam ento derivado não enzim aticam ente, ou um m etabólito form ado pelo hospedeiro.

■ FÍSIOPATOLOGIA e

m a n if e s t a ç õ e s c l ín ic a s

O intervalo decorrido até o aparecim ento dos sinais e sintom as va­ ria individualm ente, m as a m arca característica da reação anafilática é o início de algum a m anifestação clínica alguns segundos ou m inutos depois da in trodução do antígeno, geralm ente p or injeção ou m enos com um ente p o r ingestão. Pode haver obstrução das vias respiratórias superiores ou inferiores, ou de am bas. O edem a da la­ ringe pode ser percebido com o u m “bolo” na garganta, rouquidão ou estridor, enquanto a obstrução b rônquica está associada à sensa­ ção de constrição no peito e/ou sibilos audíveis. Os pacientes com asm a b rônquica estão p re d isp o sto s a desenvolver a com etim ento grave das vias respiratórias inferiores. A lguns pacientes p odem ter ruborização com eritem a difuso e sensação de calor. U m a m anifes­ tação característica é a e rupção de vergões cutâneos destacados e bem delim itados com b ordas serpiginosas elevadas e eritem atosas e centros esbranquiçados. Essas erupções urticariform es são in te n ­ sam ente pruriginosas e p o d e m ser localizadas ou difusas. As lesões p o d em coalescer e fo rm ar placas gigantes e raram en te persistem p o r m ais de 48 horas. Tam bém po d e ser observado um processo de edem a cutâneo (angioedem a) m ais p ro fu n d o e localizado, sem ca­ cifo, que pode ser assintom ático ou provocar sensação de ardência ou ferroada. N os casos fatais com o b stru ç ão b rô n q u ica detectável clinica­ m ente, os pulm ões apresentam hiperinsuflação acentuada aos exa­ m es m acroscópico e m icroscópico. E n tretanto, as anorm alidades m icroscópicas evidenciadas nos brônquios lim itam -se às secreções intralum inares, à congestão p erib rô n q u ica, ao edem a da su b m u ­ cosa e à infiltração p o r eosinófilos, en q u an to o enfisem a agudo é a tribuído ao b roncospasm o incontrolável, que regride depois da m orte do paciente. O angioedem a que leva à m orte p or obstrução m ecânica envolve a epiglote e a laringe, m as o processo tam bém é evidenciado na hipofaringe e até certo ponto na traqueia. Ao exame m icroscópico, há separação am pla das fibras de colágeno e dos ele­ m entos glandulares, além de congestão vascular e infiltrados eosino­ fílicos. Os pacientes que m orrem em colapso vascular sem historia pregressa de hipoxia po r insuficiência respiratória têm congestão visceral com possível perda de volum e de sangue intravascular. As anorm alidades eletrocardiográficas (com ou sem infarto) detectadas em alguns pacientes podem refletir u m a com plicação cardíaca p ri­

Alergias, Anafilaxia e Mastocitose Sistêmica

às anorm alidades histopatológicas com o infiltração de células T H2 ativadas, eosinófilos, basófilos e até m esm o alguns neutrófilos. Essa inílam ação alérgica, que evolui da ativação inicial dos m astócitos para a infiltração celular tardia, tem sido utilizada com o indício ex­ perim ental de rinite perene ou asm a brônquica. C ontudo, na asm a brônquica há hiperreatividade intrínseca das vias respiratórias, que não depende da inflam ação associada. Os estudos do m ecanism o das doenças h um anas associadas à hipersensibilidade im ediata têm sido dedicados principalm ente ao reconhecim ento de substâncias que, de outro m odo, não seriam tó­ xicas. Um a região do crom ossom o 5 (5q23 a 31) contém os genes implicados no controle dos níveis de IgE, inclusive IL-4 e IL-13, além da IL-3 e da IL-9, que estão envolvidas na hiperplasia dos m astócitos das m ucosas, bem com o da IL-5 e do GM -CSF fundam entais ao de­ senvolvim ento dos eosinófilos e à intensificação da sua viabilidade nos tecidos. Entre os genes relacionados diretam ente com a resposta específica de IgE para determ inados alergênios estão os que codifi­ cam o complexo de histocom patibilidade principal (M H C) e algumas cadeias do receptor de células T (TCR-aÔ). A com plexidade da atopia e das doenças associadas inclui a suscetibilidade, a gravidade e as res­ postas terapêuticas, todas classificadas entre as variáveis m oduladas pelos estím ulos im unes inatos e adaptativos. A indução da doença alérgica depende da sensibilização do in d i­ víduo predisposto a um alergênio específico. A m aior suscetibilidade a desenvolver alergia atópica ocorre na infância e nos prim eiros anos da adolescência. O alergênio é processado pelas células apresenta­ doras de antígeno da linhagem m onocítica, que estão distribuídas por todo o corpo nas superfícies que fazem contato com o am biente externo, inclusive nariz, pulm ões, olhos, pele e intestino. Essas célu­ las apresentadoras de antígeno apresentam os peptídios que contêm epítopos para as células T auxiliares e seus subtipos em com binação com suas m oléculas do M H C. A resposta da célula 7' depende do reconhecim ento cognato e do m icroam biente de citocinas fornecidas pelas células dendríticas apresentadoras de antígenos. A IL-4 direcio­ na para o subtipo T H2, o interferon-7 (IFN -7 ) estim ula o perfil T H1 e a IL-6 com binada com o fator 3 de crescim ento e transform ação (T G Fp) favorece o subtipo T H17. Os alergênios não apenas apre­ sentam epítopos antigênicos p or m eio das células dendríticas, com o tam bém possuem ligante de reconhecim ento de padrões que facili­ tam a resposta im une quando direcionam o início da síntese de cito­ cinas pelas células do sistem a im une inato, inclusive basófilos, m as­ tócitos, eosinófilos e outras. A resposta T H2 está associada à ativação das células B específicas, que tam bém podem apresentar alergênios ou se transform am em plasm ócitos para produzirem anticorpos. A síntese e a secreção plasm ática da IgE específica para o alergênio re­ sultam na sensibilização das células que possuem o FceRI, inclusi­ ve m astócitos e basófilos, que são ativados depois da exposição ao alergênio específico. Em algum as doenças, inclusive nas que estão associadas à atopia, as populações de m onócitos e eosinófilos podem expressar um FceRI trim érico, que não possui cadeia (3 e ainda assim responde à sua agregação.

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m ária m ediada pelos m astócitos, ou podem ser secundárias à red u ­ ção crítica do volum e sanguíneo. As m anifestações do angioedem a e da urticária associadas à síndrom e a n a f i l á t i c a foram atribuídas à liberação de histam ina e n ­ dógena. A participação dos leucotrienos cisteinílicos na etiologia da broncoconstrição grave parece provável. O colapso vascular sem a n ­ gústia respiratória em resposta à exposição experim ental ao ferrão de um him enóptero está associado às elevações graves e prolongadas da histam ina sanguínea, à coagulação intravascular e à produção de cininas. A observação de que os pacientes com m astocitose sistêm ica e colapso vascular transitório secretam grandes quantidades de m e ­ tabólitos da PG D 2, além de histam ina, sugere que a PG D 2 tam bém seja im portante nas reações anafiláticas com hipotensão. O nível do PAF pode estar elevado nos soros dos pacientes com anafilaxia e sua concentração correlaciona-se inversam ente com o nível básico da acetil-hidrolase envolvida em sua ativação. As ações de diversos m ediadores derivados dos m astócitos provavelm ente são aditivas ou sinérgicas em seus tecidos alvos.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico da reação anafilática depende da existência da história de sinais e sintom as iniciados alguns m inutos depois da exposição à substância desencadeante. É necessário excluir reações aos im u n o ­ com plexos m ediados p o r com plem ento, respostas idiossincrásicas aos agentes an ti-inflam atórios não esteroides (AIN Es) ou efeitos diretos de alguns fárm acos ou agentes diagnósticos nos m astócitos. A adm inistração intravenosa de um a substância quím ica que p ro ­ voque desgranulação dos m astócitos (inclusive derivados opioides e contrastes radiográficos) pode desencadear urticária generalizada, angioedem a e sensação de opressão retrosternal com ou sem b ro n ­ coconstrição ou hipotensão detectável clinicam ente. O ácido acetil­ salicílico e os outros AINEs, com o a indom etacina, a am inopirina e o ácido m efenâm ico, podem provocar um episódio poten cialm en ­ te fatal de obstrução das vias respiratórias superiores ou inferiores, principalm ente nos pacientes asm áticos, que é clinicam ente indistin­ guível da anafilaxia, m as não está associada à presença de IgE especí­ fica ou à elevação da triptase sanguínea. Essa síndrom e está associada com um ente à polipose nasal e é atribuída à inibição da P G H S -1 com p rodução aum entada e descontrolada dos leucotrienos cisteinílicos por m eio da via da 5-LO (sintetase do LTC4). N a reação anafilática transfusional que ocorre nos pacientes com deficiência de IgA, a es­ pecificidade responsável depende de um anticorpo IgG ou IgE contra IgA; o m ecanism o da reação m ediada pela IgG anti-IgA parece d e ­ pen d er da ativação do com plem ento com envolvim ento secundário dos mastócitos. No passado, a existência de IgE específica no sangue dos p a ­ cientes com anafilaxia sistêm ica era dem o n strad a pela tran sferên ­ cia passiva do soro p or via intradérm ica a um receptor norm al, se­ guida em 24 horas da estim ulação antigênica no m esm o local e do desenvolvim ento subsequente de um vergão com ru b o r - reação de P rausn itz-K ü stn er. Na prática clínica m oderna, os im unoensaios que utilizam antígenos purificados podem d em onstrar a presença de IgE específica nos soros dos pacientes com reações anafiláticas; além dis­ to, os testes cutâneos intradérm icos p odem ser realizados depois da recuperação do paciente para desencadear um a reação de urticária e eritem a em resposta ao suposto antígeno. As elevações dos níveis séricos da triptase sugerem a participação da ativação dos m astócitos em um a reação sistêm ica adversa e são particu larm en te sugestivas de episódios de hipotensão d urante a anestesia geral, ou diante de um desfecho fatal. Contudo, em razão da m eia-vida c urta da triptase, os níveis altos são detectados m ais facilm ente nas prim eiras quatro horas depois de um a reação sistêmica.

TRATAMENTO

Anafilaxia

O reconhecim ento im ediato da reação anafilática é fundam ental, porque o óbito ocorre em m inutos ou horas depois do início dos sintom as. Os sinais e sintom as brandos com o p rurido e urticária

podem ser controlados pela adm inistração de 0,3 a 0,5 mL de epi­ nefrina a 1:1.000 (1 m g/m L) p or via SC ou IM , com aplicação de doses repetidas a intervalos de 5 a 20 m inutos nos casos de reação grave, dependendo da necessidade. Q uando a substância antigê­ nica foi injetada em um m em bro, a taxa de absorção pode ser re­ duzida pela aplicação im ediata de um torniquete proxim al à área da reação, pela adm inistração de 0,2 mL de epinefrina a 1:1.000 no local e pela rem oção do ferrão de um inseto (se houver) sem com pressão. U m acesso p a ra infusão IV deve ser assegurado para p erm itir a adm inistração de 2,5 mL de epinefrina diluída a 1:10.000 a intervalos de 5 a 10 m inutos, de expansores de volume com o soro fisiológico e de agentes vasopressores (com o dopam i­ na) se houver hipotensão incontrolável. A reposição do volum e intravascular para com pensar o extravasam ento nas vênulas pós-capilares pode exigir vários litros de soro fisiológico. A epine­ frina produz efeitos alfa e beta-adrenérgicos e provoca vasocons­ trição, relaxam ento da m usculatura lisa dos brônquios e redução da perm eabilidade venular aum entada. Q uando a epinefrina não consegue controlar a reação anafilática, deve-se considerar a pos­ sibilidade de que o paciente tenha hipoxia causada pela obstrução das vias respiratórias ou relacionada com um a arritm ia cardíaca (ou ambas). A adm inistração de oxigênio p o r cateter nasal (com ou sem albuterol p o r nebulização) pode ser útil, m as a in tu b a­ ção endotraqueal ou a traqueostom ia tornam -se obrigatórias para fornecer oxigênio, caso haja hipoxia progressiva. Os fárm acos coadjuvantes com o o anti-histam ínico difenidram ina (50 a 100 mg IM ou IV) e a am inofilina (0,25 a 0,5 g IV) são apropriados à urticária/angioedem a e ao broncospasm o, respectivam ente. Os glicocorticoides intravenosos (0,5 a 1,0 m g/kg de hidrocortisona) não são eficazes nos casos agudos, m as podem atenuar as recidi­ vas tardias do broncospasm o, da hipotensão ou da urticária.

■ PROFILAXIA A profilaxia da anafilaxia deve levar em consideração a sensibilidade do paciente, a dose e a com posição do agente diagnóstico ou terapêu­ tico e o efeito da via de adm inistração na taxa de absorção. Os b eta­ bloqueadores estão relativamente contraindicados aos indivíduos sob risco de desenvolver reações anafiláticas, especialm ente aos que são sensíveis aos venenos dos him enópteros, ou que fazem im unoterapia para alergias do sistem a respiratório. Se houver história inequívoca de um a reação anafilática a algum fárm aco no passado, m esm o que tenha sido branda, é recom endável escolher um com posto que não esteja relacionado estruturalm ente. O reconhecim ento de reativida­ de cruzada entre os fárm acos é fundam ental porque, p o r exemplo, as cefalosporinas podem ter um a estru tu ra central sem elhante à que provoca a reação às penicilinas. O teste cutâneo com picada ou raspagem deve ser realizado antes do teste intradérm ico, porque o risco de provocar anafilaxia é m aior com esta últim a técnica. Esses testes devem ser realizados antes da adm inistração de algum as substâncias que tendem a provocar reações anafiláticas, inclusive extratos alergênicos. Os testes cutâneos para antibióticos ou agentes quim ioterápicos devem ser realizados apenas nos pacientes com história clínica positiva compatível com um a reação m ediada p o r IgE e que neces­ sitem im ediatam ente do antibiótico em questão; os testes cutâneos são inúteis nos indivíduos com erupções não m ediadas por IgE. Com referência à penicilina, dois terços dos pacientes com história de rea­ ções positivas e testes cutâneos positivos à benzilpeniciloilpolisina (BPL) e/ou à m istura d eterm inante m en o r (M D M ) das benzilpenicilinas desenvolvem reações alérgicas ao tratam ento e estas reações quase sem pre são do tipo anafilático nos pacientes com reatividade ao determ inante m enor. M esm o os pacientes sem história de reações clínicas pregressas têm testes cutâneos positivos aos dois produtos de teste em 2 a 6% dos casos e cerca de 3 por 1000 pacientes sem histó­ ria positiva apresentam anafilaxia durante o tratam ento, com taxa de m ortalidade de cerca de 1 p o r 100.000. Se for necessário utilizar um fárm aco que possa causar reação anafilática porque não se dispõe de um a alternativa que não cause reatividade cruzada, a dessensibilização à m aioria dos antibióticos e

URTICÁRIA E ANGIOEDEMA ■ DEFINIÇÃO A urticária e o angioedem a podem ocorrer separados ou sim ultanea­ m ente como m anifestações cutâneas do edem a localizado sem cacifo; um processo sem elhante pode afetar as m ucosas do trato respiratório superior ou gastrintestinal. A urticária afeta apenas as cam adas su­ perficiais da derm e e evidencia-se p o r vergões bem dem arcados com bordas serpiginosas e eritem atosas e centros pálidos, que coalescem para form ar placas gigantes. O a ngioedem a caracteriza-se por edem a localizado e bem delim itado envolvendo as cam adas m ais p ro fu n ­ das da pele, inclusive os tecidos subcutâneos. Os episódios repetidos de urticária e/ou angioedem a com duração inferior a 6 sem anas são considerados agudos, enquanto as crises que se estendem p o r m ais tem po são classificadas com o crônicas.

■ FATORES PREDISPONENTES E ETIOLOGIA A urticária e o angioedem a provavelm ente são m ais com uns que ge­ ralm ente se relata, tendo em vista a natureza autolim itada e evanescente destas erupções, que raram ente justificam a procura por aten­ dim ento m édico quando se lim itam à pele. E m bora indivíduos de qualquer faixa etária possam desenvolver urticária e/ou angioedem a agudo ou crônico, a incidência destas lesões aum enta depois da ado­ lescência e atinge níveis m áxim os nos pacientes em sua terceira dé­ cada de vida; na verdade, um estudo com universitários m ostrou que 15 a 20% referiram um a reação de urticária pruriginosa no passado. A classificação da urticária-an g io ed em a descrita no Q u a d ro 317.1 enfatiza os diferentes m ecanism os responsáveis pela doença

QUADRO 317.1

Classificação da urticária e/ou do angioedema

1. Dependente deIgE a Hipersensibilidade aos antígenos específicos (polens, alimentos, fárm acos, fungos, bolores, venenos de him enópteros, helmintos) b Fatores físicos derm ografism o, frio, exposição solar c. Autoimune

2. Mediadas pela bradicinina a. Angioedema hereditário; deficiência do inibidor de C1: null(tipo 1) e disfuncional (tipo 2) b. Angioedema adquirido: deficiência do inibidor de C1 anti-idiótipo e anti-inibidor de C1 c. Inibidores da enzima conversora da angiotensina

3. Mediadas pelo complemento a. Vasculite necrosante b Doença do soro c. Reações aos hemocom ponentes

4. Não imunes a. Agentes que provocam a liberação direta dos mediadores dos mastócitos (opioides, antibióticos, curare, D-tubocurarina, contrastes radioativos) b. Agentes que alteram o m etabolism o do ácido araquidônico (ácido acetilsalicílico e anti-inflam atórios não esteroides, corantes azos e benzoatos)

5. Idiopáticas

clínica e pode ser útil ao diagnóstico diferencial; contudo, a m aioria dos casos de urticária crônica é idiopática. A urticária e/ou o angio­ edem a que ocorrem na estação apropriada em pacientes com alergia respiratória sazonal, ou com o conseqüência da exposição aos anim ais ou mofos, são atribuídos à inalação ou ao contato físico com polens, pêlos de anim ais e esporos do fungo filam entoso, respectivam ente. E ntretanto, a urticária e o angioedem a secundários à inalação são relativam ente raros, quando com parados com os m esm os processos desencadeados pela ingestão de frutas frescas, m ariscos, peixes, lati­ cínios, chocolate, legum es (inclusive am endoim ) e vários fárm acos capazes de provocar não apenas u m a síndrom e anafilática com quei­ xas gastrintestinais m arcantes, m as tam bém urticária crônica. O utras etiologias são estím ulos físicos com o frio, calor, raios so­ lares, exercício e irritação m ecânica. As urticárias físicas podem ser diferenciadas pela condição desencadeante e p or outros aspectos da apresentação clínica. O d erm o g ra fism o , que ocorre em 1 a 4% da p o ­ pulação, pode ser definido pelo aparecim ento de um vergão linear na área estim ulada suavem ente p o r u m objeto pontiagudo, ou pela configuração correspondente ao fator desencadeante (Fig. 317.3). A prevalência do derm ografism o é m aior na segunda e terceira déca­ das de vida. Essa condição não é influenciada pela diátese atópica e geralm ente persiste p or m enos de 5 anos. A u rticária de pressão, que geralm ente está associada à urticária idiopática crônica, ocorre com o resposta a um estím ulo persistente, p or exemplo, um a correia ou o cinto de segurança no om bro, correr (pés) ou trabalhos m anuais (m ãos). A urticária colinérgica é típica porque os vergões pruriginosos são pequenos (1 a 2 m m ) e estão circundados por um a área ampla de eritem a; os episódios são desencadeados p or febre, banho quente de chuveiro ou banheira e esforço físico e, provavelmente, são atribu­ íveis à elevação da tem peratura corporal central. A a nafilaxia relacio­ nada com o esforço pode ser desencadeada apenas pelo esforço físico, ou pode depender da ingestão pregressa de alim entos. As m anifesta­ ções clínicas podem lim itar-se a rubor, eritem a e urticária p ru rigino­ sa, m as podem progredir para angioedem a da face, da orofaringe, da laringe ou do intestino, ou p ara colapso vascular; a anafilaxia relacio­ nada com o esforço é diferenciada da urticária colinérgica pela apre­ sentação com vergões de dim ensões habituais e porque não há febre ou história de banho quente. A urticária do fr io localiza-se nas áreas do corpo expostas às tem peraturas am bientes baixas ou aos objetos gelados (cubo de gelo), m as pode p rogredir para colapso vascular

Alergias, Anafilaxia e Mastocitose Sistêmica

a outros grupos de agentes terapêuticos pode ser realizada p or via IV SC ou oral. Em geral, quantidades progressivas do fárm aco são adm inistradas pela via escolhida com eçando abaixo da dose lim ítrofe de um a reação adversa e, em seguida, duplicando-se a quantidade até alcançar a dose terapêutica. Em vista do risco de anafilaxia sistêmica durante a dessensibilização, esse procedim ento deve ser realizado sob a supervisão de um especialista e em condições nas quais se dispõe de equipam entos para reanim ação e nos pacientes com acessos in tra ­ venosos instalados. Depois de conseguir a dessensibilização, é fu n d a­ m ental m anter a adm inistração do agente terapêutico a intervalos regulares ao longo de todo o tratam ento para evitar o restabelecim ento de um conjunto significativo de células sensibilizadas. U m a abordagem p ro te to ra diferente consiste no desenvolvi­ m ento de a nticorpos blo q u ead o res da classe IgG, que protegem contra a anafilaxia induzida pelos venenos dos h im en ó p tero s p o r sua interação com o antígeno, de m o d o que quan tid ad es m enores deste últim o cheguem aos m astócitos teciduais sensibilizados. O risco m áxim o das reações anafiláticas sistêm icas nos in divíduos sensíveis aos venenos desses insetos ocorre quando o teste cutâneo é positivo no m om ento da avaliação. E m bora haja apenas reatividade cruzada b randa entre os venenos das abelhas e das vespas, a reati­ vidade cruzada é grande entre os venenos das vespas e dos dem ais vespídeos (m arim bondos am arelo e baldfaced e vespas). A pro fila­ xia consiste na m odificação das atividades ao ar livre de form a a evitar pés descalços, a utilização de artigos de toalete perfum ados, a ingestão de alim entos em áreas atrativas aos insetos, a p o d a da gram a ou das cercas vivas e o reco lh im en to do lixo ou das frutas caídas. C om o tam bém ocorre com todos os tipos de hipersensibili­ dade anafilática, o paciente deve utilizar um bracelete inform ativo e ter acesso im ediato a u m k it com ep in efrin a autoinjetável d entro da validade. As restrições ao estilo de vida e o constrangim ento p si­ cológico podem ser con to rn ad o s com a im unoterapia pelo veneno. Em bora tenha sido recom endado que a im unoterapia seja m antida indefinidam ente, ou até que os testes cutâneos e as dosagens da IgE específica sejam norm ais, existem indícios de que o tratam en to p or 5 anos induza um estado de resistência às picadas dos insetos, que não depende dos níveis séricos de IgG ou IgE específica. Para as crianças com reação sistêm ica lim itad a à pele, a p robabilidade de progressão às form as respiratórias ou vasculares m ais graves é p e ­ quena e, deste m odo, a im unoterapia não está recom endada.

2711

D erm o grafism o

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x Figura 317.3 Lesão urticariforme dermográfica induzida pela raspagem suave do antebraço com a borda de um abaixador de língua. A fotografia foi obtida dois minutos depois e demonstra uma reação acentuada de urticária e eritema com configuração em X. (Fotografia cedida pelo Dr. Allen P. Kaplan, Medicai University of

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

South Carolina.)

quando há im ersão em água gelada (natação). A urticária solar é su b ­ dividida em seis grupos de acordo com a resposta aos com ponentes específicos do espectro solar. O angioedem a vibratório pode ocorrer anos depois da exposição ocupacional, ou pode ser idiopático; esta condição pode acom panhar-se de urticária colinérgica. O utras for­ m as raras de alergia física, sem pre definidas pelo estím ulo específico desencadeante, incluem a urticária em resposta ao calor localizado, a u rticá ria a quagênica desencadeada pelo contato com a água em qualquer tem peratura (algum as vezes associada à policitem ia vera) e a u rticária de contato provocada pela interação direta com algum a substância química. Nos pacientes com deficiência do inibidor de C l (C lIN H ), que pode ser transm itida com o traço autossôm ico dom inante ou a dquiri­ da em razão do desenvolvim ento de um autoanticorpo, há angioede­ m a sem urticária em virtude da produção de bradicinina. Os inibido­ res da enzim a conversora da angiotensina (ECA) podem desencadear um quadro clínico sem elhante em 0,1 a 0,5% dos pacientes h ip erten ­ sos, com o conseqüência da decom posição mais lenta da bradicinina. A urticária e o angioedem a associados à form a clássica da doença do soro ou à angiite necrosante cutânea com hipocom plem entem ia parecem ser doenças provocadas p or im unocom plexos. As reações aos fárm acos que liberam os grânulos dos m astócitos e aos AINEs podem ser sistêmicas e sem elhantes à anafilaxia, ou lim itadas à pele. fís io p a to lo g ia e m a n if e s t a ç õ e s c l ín ic a s

As erupções urticariform es são pruriginosas, podem afetar qualquer área do corpo entre o couro cabeludo e as plantas dos pés e aparecem em grupos que persistem po r 12 a 36 horas, enquanto as lesões anti­ gas desaparecem à m edida que surgem outras m ais novas. A exceção é a m aior parte das urticárias físicas (ao frio, colinérgica e derm ogra­ fism o), cujas lesões regridem em m enos de 2 horas. Os locais mais com uns das urticárias são os m em bros e a face, enquanto o angioede­ m a geralm ente é periorbitário e labial. Em bora tenha duração autoli­ m itada, o angioedem a das vias respiratórias superiores pode ser fatal em razão da obstrução da laringe; p or outro lado, o acom etim ento do trato gastrintestinal pode evidenciar-se p or cólicas abdom inais com ou sem náuseas e vôm itos e levar a um a intervenção cirúrgica desne­ cessária. A urticária e o angioedem a não deixam qualquer m ancha rem anescente, a m enos que haja um processo subjacente que tam ­ bém provoque extravasam ento das hemácias. A patologia caracteriza-se p or edem a da d e rm e superficial na urticária e dos tecidos subcutâneos e da d erm e p ro fu n d a no an g io ­ edem a. Nas áreas afetadas, os feixes de colágeno estão am plam ente

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afastados e, em alguns casos, as vênulas estão dilatadas. Os infil­ trad o s perivenulares p o rv e n tu ra existentes consistem em linfóci­ tos, m onócitos, eosinófilos e n eutrófilos em quan tid ad es e com bi­ nações variáveis. A urticária do fr io talvez seja o exem plo m ais bem estudado de urticária e angioedem a m ediados pelos m astócitos e pela IgE. As crioglobulinas (ou aglutininas frias) podem ser detectadas em até 5% desses pacientes. A im ersão do m em bro em água gelada desen­ cadeia angioedem a do segm ento distai com urticária na interface com o ar alguns m inutos depois da exposição. Estudos histológicos dem onstraram desgranulação acentuada dos m astócitos com edem a associado da derm e e dos tecidos subcutâneos. O nível plasm ático de histam ina no efluente venoso do m em bro com angioedem a p ro ­ vocado pelo frio está acentuadam ente aum entado, m as não há ele­ vação da concentração no efluente plasm ático do m em bro norm al contralateral. Níveis altos de histam in a foram detectados no plas­ m a do efluente venoso e no líquido das bolhas aspiradas nas áreas com lesões provocadas ex p erim entalm ente nos pacientes com d e r­ m ografism o, urticária de pressão, angioedem a vibratório, urticária solar e urticária desencadeada pelo calor. C om a análise ultraestrutural, o padrão de desgranulação dos m astócitos da urticária do frio é sem elhante a um a resposta m ediada p o r IgE, com solubilização do conteúdo dos grânulos, fusão das m em b ran as perigranulares e celulares e liberação do conteúdo dos grânulos; p o r outro lado, no derm ografism o há um a zona superposta adicional (em retalhos) de desgranulação. Elevações dos níveis plasm áticos de h istam ina com desgranulação m astocitária com provada p o r biópsia tam bém foram dem onstradas nos episódios generalizados de u rticária colinérgica e a n a fila x ia relacionada com o esforço , que foram desencadeados ex­ perim entalm ente em sujeitos que se exercitavam em esteira e utili­ zavam roupas úm idas; contudo, apenas na u rticária colinérgica há redução concom itante da função pulm onar. Até 40% dos pacientes com u rticária crônica têm um a etiologia autoim une para sua doença, inclusive autoanticorpos contra IgE (5 a 10%) ou, mais com um ente, contra a cadeia a do FcsRI (35 a 45%). Nesses casos, o soro autólogo injetado em sua p rópria pele pode p ro ­ vocar um a reação de urticária e eritem a dependentes da ativação dos m astócitos. A presença desses anticorpos tam bém pode ser dem ons­ trada por sua capacidade de liberar h istam ina ou induzir os m arca­ dores de ativação (p. ex., CD63 ou CD203) nos basófilos. A associa­ ção com anticorpos dirigidos contra a peroxidase m icrossom al e/ou a tireoglobulina foi dem onstrada frequentem ente nos pacientes com tireoidite de H ashim oto clinicam ente significativa. E studos in vitro m ostraram que esses autoanticorpos podem m ediar a desgranulação dos basófilos, na qual a origem do fragm ento anafilotóxico (C5a) é a exposição ao soro. O angioedem a hereditário é um a doença autossôm ica d om inan­ te causada pela deficiência de C lIN H (tipo 1 ) em cerca de 85% dos pacientes e a um a p roteína anorm al (tipo 2) nos dem ais casos. Na form a adquirida da deficiência de C lIN H , há consum o excessivo deste fator em razão da form ação de im unocom plexos entre o a n ­ ticorpo anti-idiotípico e a IgG m onoclonal presente nos linfom as de células B, ou de um a u toanticorpo dirigido contra o C lIN H . Esse inibidor bloqueia a função catalítica do fator XII (fator de Hageman) ativado e da calicreína, assim com o dos com ponentes C lr /C ls do C l. D urante os episódios clínicos de angioedem a, os pacientes com deficiência de C lIN H apresentam níveis altos de bradicinina, princi­ palm ente no efluente venoso do m em bro afetado, assim com o níveis baixos de pré-calicreína e do cininogênio de alto peso m olecular que dá origem à bradicinina. O declínio correspondente dos substratos do com plem ento (C4 e C2) reflete a ação do C l ativado durante es­ ses episódios. Os cam undongos com danos direcionados do gene do C lIN H apresentam elevações crônicas da perm eabilidade vascular. A patobiologia é agravada pela ad m in istração de um inibidor de ECA (captopril) e atenuada pelo cruzam ento da cepa sem C lIN H com um a cepa sem o receptor 2 da bradicinina (Bk2R). Com o a ECA tam bém é conhecida com o cininase II, a utilização dos bloqueado­ res dim inui a decom posição da b radicinina e explica o angioedem a idiossincrásico dos pacientes hipertensos com C lIN H norm al.

d ia g n ó s t ic o

TRATAMENTO

Urticária e angioedema

O reconhecim ento do(s) fator(es) etiológico(s) e sua elim inação subsequente são as m edidas terapêuticas m ais satisfatórias; esta abordagem é exeqüível em graus variáveis nas reações m edia­ das p or IgE contra os alergênios ou aos estím ulos físicos. Com a m aioria dos tipos de urticária, os anti-histam ínicos H, (p. ex., clorfeniram ina ou difenidram ina) atenuam de m aneira eficaz a form ação da urticária e o prurido, m as em vista dos seus efeitos colaterais, os agentes não sedativos (p. ex., loratadina, desloratadina, fexofenadina ou cetirizina) ou que p roduzem pouca sedação (p. ex., cetirizina ou levo cetirizina) geralm ente são utilizados ini­ cialmente. A ciproeptadina na dose inicial de 8 m g e aum entada até 32 m g/dia e especialm ente a hidroxizina na dose inicial de 40 m g e aum entada até 200 m g/dia têm eficácia com provada quando os anti-histam ínicos H, são ineficazes. O acréscim o de um anta­ gonista H 2 (p. ex., cim etidina, ranitidina ou fam otidina) nas doses convencionais pode trazer benefícios adicionais quan do os anti-histam ínicos H, são inadequados. O utra alternativa é a doxepina, um com posto tricíclico dibenzoxepínico com atividade antago­ nista dos receptores H[ e H 2. T am bém pode ser acrescentado ao tratam ento um antagonista do CysLTj com o o m ontelucaste na dose de 10 m g/dia ou o zafirlucaste na dose de 20 m g duas vezes/ dia. Os glicocorticoides tópicos são ineficazes e as preparações sistêmicas geralm ente são evitadas nas urticárias idiopáticas, in­ duzidas p or alergênios ou físicas em razão dos seus efeitos tóxicos com a utilização crônica. Os glicocorticoides sistêm icos são úteis no tratam ento dos pacientes com urticária de pressão, urticária vasculítica (principalm ente se houver p redom ínio de eosinófi­ los), angioedem a idiopático com ou sem urticária, ou urticária crônica com resposta insatisfatória ao tratam ento tradicional. Na urticária vasculítica persistente, a hidroxicloroquina, a dapsona ou a colchicina pode ser acrescentada ao tratam en to depois da hidroxizina e antes ou ju n to com glicocorticoides sistêmicos. A ciclosporina pode ser eficaz nos pacientes com urticária idiopá­ tica ou autoim une crônica grave e com resposta insatisfatória às outras m odalidades de tratam ento e/ou quando a dose necessária de glicocorticoide é m uito alta. N a urticária crônica induzida pela ativação dos m astócitos e dos basófilos p o r um autoanticorpo, os anticorpos m onoclonais anti-IgE (p. ex., om alizum abe) podem ser considerados. O tratam ento da deficiência hereditária de C lIN H foi sim pli­ ficado pela descoberta de que os androgênios atenuados corrigem a anorm alidade bioquím ica e conferem proteção profilática; sua eficácia é atribuída à produção pelo gene norm al de quantidades de C lIN H funcionais suficientes para controlar a ativação espon­ tânea do C l. O agente antifibrinolítico ácido e-am inocaproico pode ser usado na profilaxia pré-operatória, m as está c ontrain­ dicado aos pacientes com tendências trom bóticas ou isquem ia secundária à aterosclerose arterial. A infusão da proteína C lIN H isolada pode ser usada com o profilaxia ou tratam en to de um episódio agudo; um antagonista do receptor 2 da bradicinina e a ecalantida (um inibidor da calicreína adm inistrado por via SC) estão em processo de avaliação para atenuar esses episódios. Com a deficiência adquirida de C lIN H , recom enda-se tratar a neopla­ sia m aligna hem atológica subjacente.

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Alergias, Anafilaxia e Mastocitose Sistêmica

o início rápido e a natureza autolim itada das erupções da urticária e do angioedem a são elem entos característicos. O utras características são as recidivas das lesões da u rticária em vários estágios de evolução e a distribuição assim étrica do angioedem a. A urticária e/ou o angio­ edem a causados por m ecanism os dependentes de IgE geralm ente são sugeridos pelos indícios da história im plicando alergênios ou estím u­ los físicos específicos, pela ocorrência sazonal e pela exposição a de­ term inadas condições am bientais. A reprodução im ediata das lesões depois da exposição aos estím ulos físicos é particularm ente valiosa porque isto frequentem ente determ ina a causa do distúrbio. O diag­ nóstico de um alergênio am biental baseado na histórica clínica pode ser confirm ado pelos testes cutâneos ou pelos ensaios séricos para IgE específica ao alergênio. A urticária e/ou o angioedem a m ediados pela IgE podem ou não estar associados à elevação da IgE total ou à eosinofilia periférica, m as não há febre, leucocitose e elevação da velocidade de hem ossedim entação. A classificação da u rticária e do angioedem a descrita no Q u a ­ dro 317.1 com base nos m ecanism os possíveis inclui necessaria­ m ente alguns aspectos do diagnóstico diferencial. A hipocom plem entem ia não ocorre n a doença m astocítica m ed iad a pela IgE e pode refletir um a anorm alidade ad q u irid a geralm ente atribuível à form ação de im unocom plexos, ou à deficiência genética de C lIN H . A urticária recidivante crônica (geralm ente nas m ulheres) associada às artralgias, à elevação d a velocidade de hem ossedim entação e aos níveis sanguíneos n orm ais ou baixos de com plem ento sugere angii­ te necrosante cutânea subjacente. Em geral, a urticária vasculítica persiste p or mais de 72 horas, enquanto a urticária com um frequen­ tem ente dura m enos de 12 a 36 horas. A confirm ação do d iag n ó s­ tico depende de u m a biópsia que d em o n stre infiltrados celulares, restos nucleares e necrose fibrinoide das vênulas. O m esm o p ro ­ cesso patobiológico explica a u rticária associada às doenças com o lúpus eritem atoso sistêm ico ou hepatite viral com ou sem arterite associada. A doença do soro p ro p riam en te d ita o u u m a condição clínica sem elhante causada p o r fárm acos consiste não apenas em urticária, m as tam bém em febre, linfadenopatia, m ialgia e artralgia ou artrite. As reações urticariform es aos p ro d u to s sanguíneos ou à adm inistração intravenosa de im unoglobulinas são definidas pelo evento desencadeante e, em geral, n ão são progressivas a m enos que o receptor tenha deficiência de IgA no prim eiro caso ou o reagente esteja agregado no últim o caso. O diagnóstico do angioedem a hereditário é sugerido não apenas pela história familiar, com o tam bém pela inexistência de p ru rid o e lesões urticariform es, pela proem inência das crises gastrintestinais repetidas e pelos episódios de edem a da laringe. O diagnóstico labo­ ratorial depende da dem onstração da deficiência do antígeno C1IN H (tipo 1) ou de um a proteína anorm al (tipo 2 ) p o r u m ensaio de inibição catalítica. E m bora os níveis de C l estejam norm ais, seus substratos (C2 e C4) estão persistentem ente reduzidos e dim inuem ainda mais durante as crises em razão da ativação adicional do C l. Os pacientes com as form as ad q u irid as da deficiência de C lIN H têm as m esm as m anifestações clínicas, m as diferem pela ausência de história familiar. Além disso, os soros desses pacientes m ostram reduções da função do C l e da pro teín a C lq , além do C lIN H , do C4 e do C2. A deficiência hered itária de C lIN H e o angioedem a produzido p or um inibidor de ECA estão associados aos níveis altos de bradicinina. A urticária e o angioedem a podem ser diferenciados da h ip er­ sensibilidade de contato, que é um a erupção vesiculosa que progride para espessam ento crônico da pele com a exposição persistente ao alergênio. Além disso, esses distúrbios podem ser diferenciados da derm atite atópica, um a condição que pode ser evidenciada p or erite­ ma, edem a, pápulas, vesículas e exsudação progredindo para um es­ tágio subagudo ou crônico no qual a form ação de vesículas é m enos m arcante ou não ocorre e a descam ação, as fissuras e a liquenificação predom inam com distribuição geralm ente envolvendo as superfícies flexoras. Na m astocitose cutânea, as m áculas e as pápulas castanho-averm elhadas típicas da urticária pigm entosa form am lesões urticadas quando são traum atizadas; na m astocitose sistêm ica ou sem

urticária pigm entosa, há ruborização generalizada transitória com ou sem urticária, m as os pacientes não têm angioedem a.

MASTOCITOSE SISTÊMICA ■ DEFINIÇÃO A m a sto c ito se sistê m ic a é defin id a p o r u m a expansão clonal dos m astócitos que, na m aioria dos casos, é p ersistente e n ão neoplásica. Em geral, a expansão dos m astócitos é detectada apenas na m edula óssea e nos tecidos periféricos n o rm ais nos quais estas células estão

2713

presentes, inclusive pele, m ucosa g astrintestinal, fígado e baço. A m astocitose ocorre em qualquer idade e é ligeiram ente m ais com um n o sexo m asculino. A prevalência da m astocitose sistêm ica é desco­ nhecida, a ocorrência fam iliar é ra ra e não h á incidência m ais alta de atopia.

■ CLASSIFICAÇÃO E FÍSIOPATOLOGIA

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

U m a classificação consensual recente reconhece a m astocitose cu tâ­ nea e suas variantes e quatro form as sistêm icas (Q u a d ro 317.2). A form a antes designada com o m astocitose sistêm ica in d o len te (MSI) é responsável pela m aior parte dos casos e pressupõe a inexistência de qualquer distúrbio hem atológico, doença hepática ou linfadeno­ patia associada e é conhecida p or não alterar a expectativa de vida. Na m astocitose sistêm ica associada à doença hem atológica clonal das linhagens não m astocíticas (SM -AHN M D), o prognóstico é determ i­ nado pela natureza do distúrbio associado, que pode variar de dism ielopoiese à leucem ia. N a m astocitose sistêm ica agressiva (MSA), a infiltração/proliferação dos m astócitos em vários órgãos com o fí­ gado, baço, intestino, SNC e/ou ossos acarreta um prognóstico des­ favorável; parte dos pacientes com essa form a de m astocitose tem eosinofilia acentuada com hepatosplenom egalia e linfadenopatia. A leu cem ia m astocítica é a form a m ais rara da doença e, hoje, sem pre leva o paciente ao óbito; o sangue periférico contém m astócitos atípi­ cos circulantes com coloração m etacrom ática. A m utação p o n tu al de A p o r T no c ó d o n 816 do gene c-kit, que provoca a substituição do ácido aspártico p o r valina, é d etec­ tada em várias linhagens celulares dos pacientes com m astocitose e resulta em um a m u tação so m ática com g an h o fu ncional. Essa substituição e tam bém o utras m utações raras desse gene são carac­ terísticas dos adultos com SM -A H N M D , m as tam bém são d etec­ tadas nos pacientes com MSI ou m astocitose cutânea, com o seria esp erad o q u an d o se considera que os m astó cito s o rig in a m -se da m edula óssea. O p rognóstico do pacientes com m astocitose sistê­ m ica e de quase todos os in divíduos com M SI é de expectativa de vida norm al, m as o p rognóstico dos pacientes com SM -A H N M D é d e te rm in a d o pelo c om ponente celular não m astocítico. N os lac­ tentes e nas crianças com m anifestações cutâneas ( isto é, u rtic ária p igm entosa ou lesões bolhosas), g eralm ente não h á a co m etim e n ­ to visceral e a regressão é co m u m p o rq u e as m utações com ganho funcional são raras.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As m anifestações clínicas da m astocitose sistêm ica, ao contrário de um a com plicação da leucem ia, são atribuídas à invasão dos tecidos pelas m assas de m astócitos, à resposta dos tecidos a estas m assas e à liberação de substâncias bioativas que atuam localm ente e nos teci­ dos distantes. As m anifestações induzidas farm acologicam ente são prurido, rubor, palpitações e colapso vascular, desconforto gástrico,

QUADRO 317.2

Classificação da mastocitose

do r espasm ódica no abdom e inferior e cefaleia recidivante. O au­ m ento das contagens locais de m astócitos é evidenciado p or lesões da urticária pigm entosa na pele e causa diretam ente a do r óssea e/ ou a m á absorção. As alterações fibróticas m ediadas pelos m astócitos ocorrem no fígado, no baço e na m edula óssea, m as não nos tecidos gastrintestinais ou na pele. Os estudos de im unofluorescência das le­ sões da m edula óssea e da pele dos pacientes com MSI e do baço, dos linfonodos e da pele dos indivíduos com MSA revelaram apenas um fenótipo m astocítico (ou seja, células scroll-poor que expressam triptase, quim ase e CPA). As lesões cutâneas d a urticária pigm entosa são m áculas ou p ápu­ las castanho-averm elhadas que reagem ao traum atism o com form a­ ção de urticária e eritem a (sinal de D arier). A incidência aparente dessas lesões é de 90% ou m ais nos pacientes com MSI e m enos de 50% nos casos de SM -AHN M D ou MSA. Cerca de 1 % dos pacientes com MSI tem lesões cutâneas evidenciadas po r m áculas castanho-bronzeadas com eritem a difuso m arcante e telangiectasia associada (telangiectasia m aculosa eruptiva persistente). No trato gastrintesti­ nal alto, a gastrite e a úlcera péptica causam problem as significativos. No trato intestinal baixo, a diarréia e a dor abdom inal são atribuídas à hiperm otilidade causada pelos m ediadores liberados pelos m astó­ citos e isto pode ser agravado pela m á absorção, que tam bém pode causar déficits nutricionais e osteom alácia secundárias. A fibrose p erip o rta associada à infiltração pelos m astócitos e o predom ínio dos eosinófilos podem causar hipertensão portal e ascite. Em alguns pacientes, a ruborização e o colapso vascular recidivante são acentu­ adam ente agravados po r um a resposta idiossincrásica às doses m íni­ m as dos AINEs. Os distúrbios neuropsiquiátricos são mais evidentes clinicam ente com o déficit de m em ória recente, déficit de atenção e cefaleias “tipo enxaqueca”. Os pacientes podem apresentar exacerba­ ção de um sinal ou sintom a clínico específico depois da ingestão de álcool, da utilização de narcóticos que interagem com os m astócitos, ou da ingestão de AINEs.

■ DIAGNÓSTICO E m bora o diagnóstico da m astocitose geralm ente seja considerado com base na história clínica e nos achados do exame físico e possa ser reforçado pelos exam es laboratoriais, esta hipótese pode ser confir­ m ada apenas pelo exam e histológico. Por convenção, o diagnóstico da m astocitose sistêmica depende basicam ente da biópsia de m edula óssea de form a a preencher um critério principal e um secundário, ou três critérios secundários (Q u ad ro 317.3). A m edula óssea fornece o critério principal quando dem onstra agregados de m astócitos, geral­ m ente em distribuição paratrabecular e perivascular com linfócitos e eosinófilos, assim com o o critério secundário quando há m orfologia celular anorm al, im unofenótipo anorm al da m em brana do m astó ­ cito, ou um a m utação no códon 816 em qualquer tipo de célula. O nível sérico total de triptase e/ou a coleta da urina de 24 horas para determ inar os níveis de histam ina, dos seus m etabólitos ou dos m eta­ bólitos da PG D 2 são abordagens não invasivas que podem ser consi­ deradas antes da biópsia de m edula óssea. A form a a da triptase está aum entada em mais de 50% dos pacientes com m astocitose sistêmica

M astocitose cutânea (MC) Urticária pigmentosa (UP)/mastocitose cutânea maculopapulosa (MCMP) Variantes: form a em placas, form a nodular; telangiectasia maculosa eruptiva persistente (TMEP); m astocitose cutânea difusa (MCD) M astocltom a isolado da pele M astocitose sistêm ica indolente (MSI) M astocitose sistêm ica com doença hem atológica clonal das linhagens celulares não mastocitárias (SM-AHNMD) M astocitose sistêm ica agressiva (MSA) Variante: mastocitose linfadenopática com eosinofilia Leucemia mastocítica (LMC) Sarcoma m astocítico (SMC) Fonte: Modificado de SH Swerdlow et al. (eds.): World Health Organization Classification of Tu­ mors: Pathology and Genetics in Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, IARC Press, 2008.

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QUADRO 317.3 sistêmica®

Critérios diagnósticos da mastocitose

Principais: Infiltrados m ultifocais densos de m astócitos na medula óssea ou em outros tecidos extracutâneos, com confirm ação por imunodetecção de triptase ou metacromasia. Secundários: Morfologia anormal dos m astócitos com form ato fusiform e e/ ou núcleo m ultilobulado ou excêntrico. Fenótipo de superfície anormal dos m astócitos, com expressão de CD25 e CD2 (receptor da IL-2), além de C l 17 (c-kit) Detecção de uma m utação do códon 816 nas células do sangue periférico, da medula óssea ou dos tecidos lesados. Triptase sérica total (principalm ente fração a ) acim a de 20 ng/mL

a0 diagnóstico requer um critério principal e um secundário, ou três menores.

e constitui um dos critérios secundários; a form a (3 está aum entada nos pacientes que tiveram um a reação anafilática. O utros exames que podem ser solicitados de acordo com a apresentação clínica incluem cintilografia óssea ou inventário do sistem a esquelético; exames con­ trastados do trato gastrintestinal alto com im agens do trân sito do intestino delgado, tom ografia c om putadorizada ou endoscopia; e avaliação neuropsiquiátrica, inclusive um eletroencefalogram a. O diagnóstico diferencial depende da exclusão de outros distúr­ bios que provocam ruborização. As dosagens do ácido 5-hidroxi-indolacético e das m etanefrinas na u rina de 24 horas devem excluir um tum or carcinoide ou feocrom ocitom a. A m aioria dos pacientes com anafilaxia recidivante, inclusive a form a idiopática, apresenta angioedem a e/ou sibilos que não constituem m anifestações clínicas da m astocitose sistêmica.

TRATAMENTO

Mastocitose sistêmica

RINITE ALÉRGICA ■ DEFINIÇÃO A rinite alérgica caracteriza-se p o r espirros, rinorreia, obstrução das vias nasais; p rurido conjuntival, nasal e faríngeo; e lacrim ejam ento, todos com relação tem poral com a exposição aos alergênios. Em bora geralm ente seja sazonal porque é provocada p o r polens tran sp o rta ­ dos pelo ar, a rinite pode ser perene quando há exposição am biental crônica. Na A m érica do N orte, a incidência da rinite alérgica é de cerca de 7% e a prevalência global é de cerca de 20%, com um pico de prevalência em torno de 40% entre as crianças e os adolescentes.

■ FATORES PREDISPONENTES E ETIOLOGIA A rinite alérgica geralm ente acom ete pacientes atópicos, isto é, in ­ divíduos com história fam iliar de u m com plexo sintom atológico sem elhante ou relacionado e história pessoal de alergias associadas evidenciadas p o r derm atite eczem atosa, urticária e/o u asm a (Cap. 254). Até 40% dos pacientes com rinite têm asm a, enquanto cerca de 70% dos asm áticos apresentam rinite. Em geral, os sinais e os sinto­ m as com eçam antes da q uarta década de vida e tendem a d im inuir gradativam ente com o envelhecim ento, em bora as rem issões espon­ tâneas com pletas não sejam com uns. U m n úm ero relativam ente p e ­ queno de ervas que dependem do vento em vez dos insetos para p o ­ linização cruzada, assim com o gram as e algum as árvores, produzem quantidades de pólen suficientes para se distribuírem am plam ente nas correntes de ar e causarem rinite alérgica sazonal. As épocas da polinização dessas espécies geralm ente variam pouco de um ano para outro em determ inado local, m as podem ser m uito diferentes

■ FÍSIOPATOLOGIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Rinorreia transitória, espirros, obstrução das vias nasais com lacri­ m ejam ento e p ru rid o da conjuntiva, da m ucosa nasal e da orofarin­ ge são as m anifestações típicas da rinite alérgica. A m ucosa nasal é pálida e úm ida, a conjuntiva m ostra-se congestionada e edem aciada e a faringe geralm ente não tem alterações típicas. O edem a das con­ chas nasais e das m ucosas com obstrução dos óstios sinusais e das tubas auditivas provocam infecções secundárias dos seios da face e da orelha m édia, respectivam ente. Os pólipos nasais form ados por protrusões contendo líquido de edem a com quantidades variáveis de eosinófilos podem agravar os sintom as obstrutivos e, ao m esm o tem ­ po, desenvolver-se na nasofaringe ou nos seios da face. Os pólipos nasais podem form ar-se in d ep en d en tem en te da rinite alérgica nos pacientes intolerantes ao ácido acetilsalicílico com a tríade de rinossinusite e asm a, assim com o nos pacientes com colonização estafilocócica crônica, que pro d u z superantígenos capazes de desencadear u m a resposta inflam atória T H2 intensa. O nariz tem um a área am pla de m ucosa em razão das dobras das conchas nasais e ajuda a ajustar a tem peratura e a um idade do ar ina­ lado e a filtrar as partículas > 1 0 (xm de diâm etro em razão de sua retenção na lâm ina de m uco; a ação ciliar m ovim enta as partículas retidas na direção da faringe. A retenção do polen e a digestão do seu revestim ento externo pelas enzim as da m ucosa (p. ex., lisozimas) liberam alergênios proteicos, geralm ente com pesos m oleculares en­ tre 10.000 e 40.000. A interação inicial ocorre entre o alergênio e os m astócitos intraepiteliais e, em seguida, tam bém envolve os m astó ­ citos perivenulares m ais profundos, am bos sensibilizados com IgE específica. D urante a estação sintom ática, quando as m ucosas já se encontram edem aciadas e hiperêm icas, a reatividade adversa ao p ó ­ len é mais intensa. Os espécim es de biópsia da m ucosa nasal durante a rinite sazonal m ostram edem a com infiltração de eosinófilos, além de alguns basófilos e neutrófilos. O líquido da superfície m ucosa contém IgA (presente em razão do seu fragm ento secretório) e tam bém IgE que, aparentem ente, origina-se p or difusão dos plasm ócitos localizados nas proxim idades das mucosas. A IgE fixa-se aos m astócitos da m ucosa e da subm ucosa e a intensidade da resposta clínica aos alergênios inalados é quanti­ tativam ente proporcional à quantidade de pólen presente na n a tu ­ reza. Nos indivíduos sensíveis, a introdução do alergênios no nariz provoca espirros, “entupim ento” e secreção e o líquido contém h is­ tam ina, PG D 2 e leucotrienos. Desse m odo, os m astócitos da m ucosa e da subm ucosa nasais produzem e liberam m ediadores por reações dependentes de IgE, que são capazes de causar edem a dos tecidos e infiltração eosinofílica.

Alergias, Anafilaxia e Mastocitose Sistêmica

O tratam ento da m astocitose sistêm ica segue um a abordagem progressiva direcionada aos sinais/sintom as, que inclui um anti-histam ínico Hj para a ruborização e o prurido; um anti-histam ínico H 2 o u inibidor da bom ba de prótons para a hipersecreção de ácido gástrico; crom olin sódico oral para diarréia e dor abdom i­ nal; e ácido acetilsalicílico para a ruborização grave com ou sem colapso vascular associado (apesar do uso dos anti-histam ínicos Hi e H 2) para bloquear a biossíntese da PG D 2. Os glicocorticoi­ des sistêmicos parecem m elhorar a m á absorção. Em geral, as cefaleias são controladas pelos antidepressivos tricíclicos e outros agentes m odificadores dos neurotransm issores. O cetotifeno tem sido utilizado para atenuar a ruborização dos pacientes com in ­ tolerância gástrica aos AINEs e nos pacientes com dor óssea ou cefaleias incontroláveis. A eficácia da IF N -a na MSA é co n tro ­ vertida, talvez em razão das lim itações da dose em conseqüência dos efeitos colaterais. O tratam ento com hidroxiureia para reduzir os precursores da linhagem m astocitária tem efeitos benéficos na MSA. A quim ioterapia está recom endada para as leucem ias bem desenvolvidas. E m bora o c -kit seja um receptor com tirosinoqui­ nase, a m utação do códon 816 com ganho funcional não é susce­ tível à inibição pelo m esilato de im atinibe.

em outros climas. Nas regiões tem peradas da A m érica do N orte, as árvores geralm ente polinizam entre m arço e m aio, as gram as em ju ­ nho e início de julho e a erva-de-santiago entre m eados de agosto e início de outubro. Os mofos, que se encontram am plam ente distribu­ ídos na natureza porque se form am no solo ou na m atéria orgânica em decom posição, podem propagar esporos em um padrão dep en ­ dente das condições clim áticas. A rinite alérgica perene ocorre em resposta aos alergênios presentes ao longo de to d o o ano, inclusive epitélio descarnado dos pelos dos anim ais, proteínas derivadas das baratas, esporos dos fungos ou p oeira (que contém ácaros com o o D erm atophagoides fa rin a e e o D. p tero n yssin u s). Os ácaros da poeira são “varredores” de partículas da pele hu m an a e recobrem o m aterial digerido com proteínas específicas para excreção. Em até m etade dos pacientes com rinite perene, não é possível identificar os alergênios específicos responsáveis. A capacidade de causar rinite em vez de sin­ tom as referidos às vias respiratórias inferiores pode ser atribuída ao seu diâm etro m aior (10 a 100 (i,m) e à sua retenção no nariz.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico da rinite alérgica sazonal depende basicam ente da his­ tória precisa de ocorrência coincidente com a polinização das ervas, das gram as ou das árvores. A natureza persistente da rinite alérgica perene atribuída à contam inação das residências ou do local de tra ­ balho dificulta a interpretação da história clínica, m as a sintom ato­

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Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

logia pode ser variável e isto pode estar relacionado com a exposição aos pêlos de anim ais, aos ácaros da po eira e/ou aos alergênios das baratas, aos esporos füngicos ou aos alergênios ocupacionais (p. ex., látex). Os pacientes com rinite perene geralm ente desenvolvem a doença na vida adulta e apresentam congestão nasal com secreção retronasal, geralm ente associada ao espessam ento das m em branas dos seios da face detectável radiograficam ente. A rinite não alérgica perene com síndrom e de eosinofilia (NARES) ocorre em pacientes de m eia-idade e caracteriza-se p o r obstrução nasal, anosm ia, sinusite crônica e com um ente intolerância ao ácido acetilsalicílico. O term o rinite va so m o tora ou rinite não alérgica perene descreve um a condição de hiperreatividade da nasofaringe, na qual um complexo sintom ático sem elhante ao da rinite alérgica perene é provocado por estím ulos inespecíficos, inclusive odores quím icos, variações da tem ­ peratura e da um idade e alterações posturais, m as não está associada à eosinofilia tecidual ou à etiologia alérgica. O utros distúrbios que devem ser excluídos são anorm alidades estruturais da nasofaringe; exposição às substâncias irritantes; rinite gustativa associada à ativa­ ção colinérgica que ocorre durante a ingestão de alim entos ou álcool; hipotireoidism o; infecção das vias respiratórias superiores; gravidez com edem a acentuado da m ucosa nasal; uso tópico prolongado de agentes a-adrenérgicos na form a de gotas nasais (rinite m edicam en­ tosa); e uso de alguns fárm acos com o rauvólfia, antagonistas beta-adrenérgicos, estrogênios, progesterona, inibidores de ECA, ácido acetilsalicílico e outros AINEs e fárm acos para disfunção erétil (ini­ bidores da fosfodiesterase-5). As secreções nasais dos pacientes alérgicos são ricas em eosinó­ filos e é com um encontrar graus m odestos de eosinofilia periférica. A dem onstração de neutrofilia local ou sistêm ica indica infecção. O nível sérico total de IgE geralm ente está elevado, m as a dem onstração da especificidade im unológica à IgE é fundam ental ao diagnóstico etiológico. Um teste cutâneo p or via intradérm ica (punção ou pica­ da) com os alergênios suspeitos possibilita a identificação rápida e confiável da IgE alergênio-específica que sensibilizou os m astócitos. O teste intradérm ico positivo com extrato a 1:10 a 1:20 (peso/volu­ m e) tem alto valor previsor para a existência de alergia. O teste in tra ­ dérm ico com 0,05 mL da diluição de 1:500 a 1:1.000 pode ser reali­ zado em seguida, se houver indicação com base na história, quando o teste intradérm ico foi negativo; contudo, em bora seja m ais sensível, este últim o teste é m enos confiável em razão da reatividade de al­ guns indivíduos assintom áticos à dose de teste. Os testes intradérm icos para alergênios alim entares podem reforçar a histó ria clínica. Um teste duplocego controlado p or placebo pode dem onstrar alergia alim entar, m as este procedim ento está associado ao risco de provocar reação anafilática. A dieta de elim inação é m ais segura, em bora seja mais tediosa e m enos definitiva. A alergia alim entar não é um a causa com um de rinite alérgica. Os m étodos mais m odernos para d etectar IgE total, inclusive o desenvolvim ento de enzim aim unoensaio (ELISA) que utilizam anti-IgE ligado a um a partícula em fase sólida ou líquida, possibilitam d eterm inações rápidas com relação custo-benefício favorável. A quantificação da anti-IgE específica no soro é obtida p or sua liga­ ção ao alergênio e pela quantificação p o r captação subsequente do anticorpo anti-IgE m arcado. Em com paração com o teste cutâneo, o ensaio para IgE específica no soro é m enos sensível, m as tem especi­ ficidade alta.

■ PROFILAXIA As m edidas mais eficazes para controlar as doenças alérgicas são evi­ tar a exposição ao alergênio desencadeante; retirar os anim ais d o ­ mésticos de casa para evitar a exposição aos seus pêlos; utilizar dis­ positivos de filtração do ar para reduzir as concentrações dos polens tran sp o rtad o s pelo ar; elim inar as p roteínas derivadas das baratas por destruição quím ica do inseto e arm azenam ento cuidadoso dos alim entos; viajar para regiões nas quais os alergênios não são p ro ­ duzidos; e até m esm o m udar de residência para elim inar o problem a causado pelos esporos do fungo filam entoso. O controle dos ácaros da poeira evitando-se a exposição aos alergênios inclui a utilização de coberturas plásticas para colchões, travesseiros e alm ofadas; utili­

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zação de aspirador de pó equipado com filtro; lavagem das roupas de cam a e de uso pessoal em tem peraturas acim a de 55°C; e elim inação de tapetes e cortinas.

TRATAMENTO

Rinite alérgica

E m bora a m edida mais eficaz para controlar a rinite alérgica seja evitar a exposição ao alergênio, o tratam ento com fárm acos cons­ titui a abordagem tradicional para a rinite alérgica sazonal ou perene. Os anti-histam ínicos orais da classe H, são eficazes para atenuar o p rurido nasofaríngeo, os espirros e a rinorreia líquida, assim com o para as m anifestações oculares com o prurido, lacrim ejam ento e eritem a, m as não são úteis à atenuação da congestão nasal. Os anti-histam ínicos m ais antigos causam efeitos sedativos e disfunção psicom otora, inclusive redução da coordenação das m ãos e dos olhos e com prom etim ento das habilidades necessárias para dirigir autom óveis. Os efeitos anticolinérgicos (m uscaríni­ cos) incluem distúrbio visual, retenção u rin ária e constipação. C om o os anti-histam ínicos H , m ais m o dernos (p. ex., fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina. levocetirizina, olopatadina, bilastina e azelastina) são m enos lipofílicos e m ais seletivos p ara os receptores H p sua capacidade de atravessar a barreira hem atencefálica é m enor e, p or esta razão, seus efeitos colaterais sedativos e anticolinérgicos são m ais brandos. Esses anti-histam í­ nicos m ais novos não diferem expressivam ente quanto à eficácia no alívio da rinite e/ou dos espirros. O spray nasal de azelastina pode ser eficaz nos pacientes com rinite vasom otora não alérgica, m as causa o efeito colateral de disgeusia (perversão do paladar) em alguns casos. C om o os anti-h istam ín ico s p roduzem pouco efeito na congestão nasal, os agentes a-ad ren érg ico s (p. ex., fenilefrina ou oxim etazolina) geralm ente são aplicados topicam ente para atenuar a congestão e a obstrução nasais. E ntretanto, a d u ­ ração da sua eficácia é lim itada em razão da rinite de rebote (isto é, a utilização po r 7 a 14 dias pode causar rinite m edicam entosa) e respostas sistêmicas com o hipertensão. Os descongestionantes orais à base de agonistas a-ad ren érg ico s com o a pseudoefedrina são fárm acos padronizados para o tratam ento da congestão nasal, geralm ente em com binação com um anti-histam ínico. Em bora os anti-histam ínicos orais geralm ente atenuem os sintom as nasais e oculares em cerca de 30%, a pseudoefedrina pode ser acrescenta­ da para conseguir redução sem elhante da congestão nasal. Esses produtos contendo pseudoefedrina podem causar insônia e estão contraindicados aos pacientes com glaucom a de ângulo fechado, retenção urinária, hip erten são grave, doença coronariana g ra ­ ve ou gravidez no prim eiro trim estre. O bloqueador de CysLTl m ontelucaste foi aprovado para o tratam en to das rinites sazonal e perene e reduz os sintom as nasais e oculares em cerca de 20%. O spray nasal de crom olin sódico praticam ente não causa efeitos colaterais e é utilizado profilaticam ente em uso contínuo durante a estação. A eficácia clínica do crom olin sódico utilizado profilaticam ente é m enor que a dos anti-histam ínicos orais de segunda geração, m as sua eficácia é m enor que a dos glicocorticoides intranasais. Os glicocorticoides de alta potência aplicados por via intranasal são os fárm acos m ais potentes disponíveis para o alívio da rinite sazonal ou perene e são eficazes para aliviar a congestão nasal. Esses fárm acos são eficazes e causam m uito m enos efeitos colaterais quando com parados com as preparações de glicocorti­ coides orais. O efeito colateral m ais com um é irritação local, mas a proliferação excessiva de C andida é rara. Os glicocorticoides na­ sais disponíveis hoje - beclom etasona, flunisolida, triancinolona, budesonida, propionato ou furoato de fluticasona, ciclesonida e furoato de m om etasona - , têm eficácia clínica sem elhante no alí­ vio dos sintom as nasais, inclusive congestão; em geral, estes fár­ m acos proporcionam alívio sintom ático de até 70%, com algum a variação até o início da m elhora. O ipatrópio tópico é um agente anticolinérgico eficaz para reduzir a rinorreia, inclusive dos pa­ cientes com sintom as perenes, m as tam bém pode produzir efei-

INVESTIGAÇÃO DIAGNOSTICA E TRATAMENTO DA RINITE

A guda S inais e sin to m a s de infecção

C rônica D efeitos anatôm icos, pólipos, co rp o s estra n h o s e sinusite C o n sid e ra r investigação para D R G E Presente

E xclu ir rinite m edicam entosa

Tratam ento clínico C on sid e ra r investigação para im u n o d eficiê ncia se houver sinusite crôn ica A valiar asm a e/ou e n ca m in h a r ao O R L

Sintomas intermitentes graves ou brandos/ moderados persistentes

A valiar alergia

História/teste cutâneo ou sanguíneo para IgE alergênioRinite alérgica -específica Alergênio específico Investigar asma identificado

Sintomas moderados/ graves persistentes

Rinorreia B rom eto de ipatrópio persistente

N enhum a história pregressa de rinite alérgica

Tratam ento com o rinite a lérgica

E xclu ir co rp o estranho e ano m a lia a n a tôm ica

Sintomas intermitentes brandos

Tratam ento com o infecção

(viral ou bacteriana)

R inite não alérgica

A nti-h ista m ín ico s e descon g e stio na n te s in tra n a sa is ou orais, crom olin intranasal ou antag o n ista do receptor CysLT 1

Sintomas graves persistentes

Im unoterapia

H istória p regressa de rinite alérgica

Se for negativa

C on tro le dos alergênios a m bientais

G lico co rtico id e s intranasais (+ a n ti-h ista m ín ico s/d e sco n ge stio n a n te s se forem n e ce ssá rio s e/ou a ntag o n ista do re ce p to r de C ysL T I C o n sid e r nasal saline

Presente

-| A usente (-

A usente

Nenhum alergênio específico identificado C o n ge stão nasal

D escon g e stio na n te s orais

S ecreção ou e spirros

G lico co rtico id e s orais (curta duração: 3 a 7 dias) A nti-h ista m ín ico s intranasais tópicos ou descon g e stio na n te s orais

Se houver asma grave coexistente, considerar omalizumabe

| Se não houver resposta ou os sintomas forem moderados/graves G lico co rtico id e s intranasais | Se houver rinorreia persistente B rom eto de ip atrópio intranasal | Se a resposta não for satisfatória A valiação p o r um O R L

Figura 317,4

Algoritmo para o diagnóstico e tratamento da rinite. ORL, otorrinolaringologista; DRGE, doença do refluxo gastresofágico.

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Ll£ O inijdV O

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2718

to benéfico aditivo quando com binado com os glicocorticoides intranasais. O tratam ento tópico com crom olin sódico pode ser eficaz na conjuntivite alérgica branda. Os anti-histam ínicos tópi­ cos com o a olopatadina, a azelastina, o cetotifeno ou a epinastina aplicados nos olhos p roduzem alívio im ediato do p ru rid o e da congestão e são m ais eficazes que as preparações orais. A im u n o te r a p ia (g eralm en te co n h ec id a com o h ip o ssen sib iliza çã o ) consiste em injeções su b c u tân e as re p etid a s com co n ce n tra ç õ es p ro g ressiv am en te m aiores do(s) alergênio(s) considerado(s) especificam ente responsável pelo com plexo sin ­ tom ático. E studos controlados com os alergênios da erva-de-santiago, das gram as, dos ácaros da p oeira e dos pelos de anim ais adm inistrados com o tratam ento da rinite alérgica d em onstraram alívio ao m enos parcial dos sinais e dos sintom as. A duração dessa im unoterapia é de 3 a 5 anos e o tratam en to pode ser in ­ terrom pido quando o paciente apresentar sintom as m ínim os ao longo de duas estações consecutivas de exposição ao alergênio. A m elhora clínica parece estar relacionada com a adm inistração de um a dose alta do alergênio relevante, que é aum entada a in te r­ valos sem anais ou m ensais. Os pacientes devem perm anecer no local onde o tratam en to é aplicado p o r no m ínim o 20 m inutos depois da adm inistração do alergênio, de form a que seja possível tratar quaisquer reações anafiláticas. As reações locais com o eri­ tem a e enduração não são raras e p odem persistir p o r 1 a 3 dias. A im unoterapia está con train d icad a aos pacientes com doença cardiovascular significativa ou asm a instável e deve ser aplicada com cuidados especiais em q ualquer paciente que necessite de bloqueadores beta-adrenérgicos, tendo em vista a dificuldade de controlar um a possível reação anafilática. A resposta à im u n o te­ rapia é atribuída a u m conjunto de efeitos celulares e hum orais, que provavelm ente inclui a m odulação da produção de citocinas pelos linfócitos T. A im unoterapia deve ser reservada aos casos bem docum entados de rinite sazonal ou perene, que estejam rela­ cionados clinicam ente com a exposição a um alergênio definido confirm ado pela presença de IgE específica p ara este antígeno. O tratam ento sistêm ico com um an ticorpo m onoclonal contra IgE (om alizum abe), que bloqueia a sensibilização dos m astócitos e dos basófilos, é eficaz na rinite alérgica e pode ser utilizado com im unoterapia para am pliar sua segurança e eficácia. E ntretanto,

esse fárm aco está aprovado hoje apenas p ara tratar pacientes com asm a alérgica persistente, que não possa ser controlada com os glicocorticoides inalatórios. A seqüência da investigação e do tratam ento da rinite alérgica ou perene com base no diagnóstico do alergênio específico e em intervenções progressivas de acordo com a necessidade para c ontrolar os sintom as seria a seguinte: (1) identificação do(s) alergênio(s) desencadeante(s) com base na h istória clínica e na confirm ação da presença de IgE alergênio-específica p o r testes cutâneos e/o u ensaios sorológicos; (2) evitar o contato com o alergênio desencadeante; e (3) tratam ento clínico escalonado (Fig. 317.4). O s sintom as interm itentes b ra n ­ dos da rinite alérgica são tratad o s com a n ti-histam ínicos orais, antagonistas orais do receptor de C ysL T l, anti-histam ínicos in ­ tranasais ou crom olin tópico profilático. A rinite alérgica m ode­ rada a grave é controlada com glicocorticoides intranasais e anti-histam ínicos orais, antagonistas orais do receptor de CysLTl ou com binações de anti-histam ínicos/descongestionantes. A rinite alérgica persistente que requer a aplicação d iária de glicocorti­ coides intranasais e outras intervenções (p. ex., anti-histam ínicos orais, com binações de descongestionantes ou ipatrópio tópico) deve ser avaliada quanto à indicação para im unoterapia. Até m es­ m o um ciclo breve de prednisona oral p ode estar indicado para o alívio im ediato dos sintom as graves da rinite alérgica.

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V a le n tin e

I

CAPÍTULO

318

QUADRO 318.1

Mecanismos que previnem a autoimunidade

1. Seqüestro do antígeno próprio

Autoimunidade e Doenças Autoimunes

2. Geração e manutenção da tolerância

Betty Diamond Peter E. Lipsky

3. M ecanismos reguladores

Um a das características centrais do sistem a im une é a capacidade de m ontar um a resposta inflam atória co n tra o não próprio (estra­ nho), enquanto evita lesar os tecidos próprios. E nquanto o reconhe­ cim ento do que é próprio (self) d esem penha um im p o rtan te papel na m odelagem dos rep ertó rio s de receptores im unes das células T e B e na elim inação de fragm entos apoptóticos de tecidos do corpo, a elaboração de respostas im unes p otencialm ente prejudiciais aos antígenos próprios geralm ente é im pedida. A característica essen­ cial de um a doença autoim une é que a lesão tecidual é causada pela reação im unológica do organism o contra seus próprios tecidos. Por outro lado, autoim unidade refere-se sim plesm ente à presença de a n ­ ticorpos ou linfócitos T que reagem com antígenos próprios e não implica necessariam ente que a reatividade ao próprio ten h a conse­ qüências patogênicas. A autoim unidade está presente em todos os indivíduos; entretanto, a doença autoim une representa o resultado final da quebra de um ou m ais dos m ecanism os básicos que regulam a tolerância im unológica. A autoim unidade é observada em indivíduos norm ais e, ainda mais frequentem ente, em pessoas m ais idosas. A utoanticorpos poli-reativos que reconhecem diversos antígenos do hospedeiro estão presentes ao longo da vida. A expressão desses anticorpos poderá estar aum entada após alguns eventos desencadeadores. Os anticor­ pos em geral são do isotipo de cadeia pesada IgM e são codificados pelos genes da região variável da im unoglobulina da linhagem ger­ m inativa não m utada. Q uando a autoim unidade é induzida p or um evento desencadeador, com o um a infecção ou algum dano tecidual infligido p or traum atism o ou isquem ia, a autorreatividade é em geral autolim itada. Esta autoim unidade poderá, entretanto, ser persistente e, em seguida, levar ou não a um a patologia. M esm o na presença de patologia orgânica, pode ser difícil determ inar se o dano foi m ediado pela autorreatividade. Após o evento desencadeador, o desenvolvi­ m ento de autorreatividade pode ser a conseqüência de um processo patológico em andam ento e não ser patogênico, ou poderá contribuir para a inflam ação e lesão do tecido.

a. Deleção central dos linfócitos autorreativos b Anergia periférica dos linfócitos autorreativos c Substituição do receptor por linfócitos autorreativos

A tualm ente, ad m ite-se que três p ro cesso s gerais p a rticip a m na m an u te n çã o da ausência de resp o n siv id ad e seletiva aos a u to ­ antígenos (Q u a d ro 3 1 8 .1 ) : ( 1 ) se q ü e stro de a n tíg en o s próprios, to rn an d o -o s inacessíveis ao sistem a im une; (2) ausência de re sp o n ­ sividade específica (to lerância o u anergia) das células T ou B re­ levantes; e (3 ) lim itação da reatividade potencial p o r m ecanism os reguladores. As perturbações de tais processos norm ais podem predispor ao desenvolvim ento da autoim unidade (Q u a d ro 3 1 8 .2 ) . Em geral, es­ sas respostas anorm ais necessitam de um estim ulador exógeno com o um a infecção bacteriana ou viral ou o tabagism o e requerem a ocor­ rência de anorm alidades endógenas nas células do sistema imune. Os superantígenos m icrobianos, com o a p roteína A estafilocócica e as enterotoxinas estafilocócicas são substâncias que po d em estim ular um a am pla variedade de células T e B com base em interações especí­ ficas com famílias selecionadas de receptores im unes, independente­ m ente de sua especificidade antigênica. Se as células T e/ou B reativas aos autoantígenos expressam esses receptores, a autoim unidade pode instalar-se. C om o alternativa, o m im etism o m olecular ou a reação cruzada entre um p roduto m icrobiano e um antígeno próprio p o ­ dem resultar na ativação de linfócitos autorreativos. Um dos m elho­ res exemplos da autorreatividade e doença autoim une que resulta do m im etism o m olecular é a febre reum ática, n a qual os anticorpos para a proteína M dos estreptococos realizam um a reação cruzada com a m iosina, lam inina e outras proteínas da m atriz, bem com o antígenos neuronais. A deposição desses autoanticorpos no coração inicia um a

QUADRO 318.2

o. co o. CD

O o

CD

=5 CO

cn

O 3' CD

cn

Mecanismos de autoimunidade

I. Exógenos A. M im etism o m olecular B. Estimulação por superantígenos

MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE Desde que Ehrlich postulou pela prim eira vez, em 1900, a existência de m ecanism os destinados a prevenir a geração de reatividade p ró ­ pria, as ideias acerca da natureza dessa inibição se desenvolveram paralelam ente com um aum ento progressivo na com preensão do sistem a im une. A teoria da seleção clonal de B urnet incluía a ideia de que a interação das células linfoides com seus antígenos específicos durante a vida fetal ou pós-natal inicial po d eria resultar na elim ina­ ção desses “clones proibidos”. Porém , tal ideia se to rn o u in su sten tá­ vel quando foi m ostrado que as doenças autoim unes poderiam ser induzidas em anim ais experim entais p o r sim ples p rocedim ento de im unização, que as células fixadoras de autoantígenos poderiam ser d em onstradas facilm ente na circulação dos indivíduos n o rm ais e que os fenôm enos autoim unes autolim itados se desenvolvem com frequência após a lesão tecidual p o r infecção ou traum a. Essas o b ­ servações indicaram que os clones das células capazes de re sp o n ­ der aos autoantígenos estavam presentes no re p ertó rio das células antígeno-reativas em adultos n o rm ais e sugeriram que outros m e ­ canism os, além da deleção clonal, eram responsáveis pela prevenção de sua ativação.

C Condição de adjuvante m icrobiano II. Endógenos A. Apresentação alterada do antígeno 1. Perda do privilégio im unológico 2 Apresentação de epítopos novos ou crípticos (expansão dos epítopos) 3. Alteração do antígeno próprio 4. Função exacerbada das células apresentadoras de antígenos a. Expressão da m olécula coestim uladora b. Produção de citocinas B. Células T auxiliares aum entadas 1. Produção de citocinas 2. Moléculas coestim uladoras C Função aprim orada das células B D Defeitos apoptóticos E. Desequilíbrio das citocinas F. Imunorregulação alterada

2719

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2720

resposta inflam atória, enquanto a penetração desses anticorpos no cérebro leva à coréia de Sydenham . O m im etism o m olecular entre as proteínas m icrobianas e os tecidos do hospedeiro foi relatado no diabetes m elito tipo I, na artrite reum atoide e na esclerose m últipla. A dm ite-se que os agentes infecciosos possam ser capazes de supe­ rar a autotolerância, pois possuem m oléculas, com o a endotoxina bacteriana, RNA ou DNA, que exercem efeitos sem elhantes aos dos adjuvantes sobre o sistem a im une, que aum enta a im unogenicidade dos agentes m icrobianos. Os adjuvantes ativam as células dendríticas apor m eio de receptores de reconhecim ento de padrões e estim ulam a ativação de linfócitos previam ente quiescentes que reconhecem am bos os antígenos m icrobiano e próprio. As perturbações endógenas do sistem a im u n e tam bém p odem c o n trib u ir para a p e rd a de tolerância im unológica aos antígenos pró p rio s e para o surgim ento de a u to im u n id ad e (Q u ad ro 318.2). M uitos autoantígenos residem em locais im unologicam ente p riv i­ legiados, com o o cérebro ou a câm ara an te rio r do olho. Esses lo ­ cais se caracterizam pela incapacidade do tecido enxertado induzir a resposta im une. O privilégio im unológico resulta de num erosos eventos, com o a entrada lim itada das proteínas provenientes desses locais nos linfáticos, a produção local de citocinas im unossupressoras, com o o fator de crescim ento e transform ação p, e a expressão local de m oléculas, com o o ligante Fas, que p o d e in d u zir a apo p to ­ se das células T ativadas. As células linfoides perm an ecem em um estado de ignorância im unológica (nem ativadas n em anergizadas) com relação às proteínas expressas exclusivam ente nos locais im u ­ nologicam ente privilegiados. Se o local privilegiado for lesionado p o r traum atism o ou inflam ação, ou se as células T forem ativadas em outros locais, as proteínas aí expressas pod erão passar a consti­ tu ir os alvos do ataque im unológico. Tal tipo de evento po de ocorrer n a esclerose m últipla e oftalm ia sim pática, nas quais os antígenos expressos exclusivam ente no cérebro e olho, respectivam ente, to r­ nam -se o alvo das células T ativadas. As alterações na apresentação aos antígenos p odem contribuir tam bém para a autoim unidade. D eterm inantes peptídicos ( epítopos) de um autoantígeno que não são rotineiram ente apresentados aos linfócitos podem ser reconhecidos com o resultado de processam en­ to proteolítico alterado da m olécula e a conseqüente apresentação de novos peptídios (epítopos crípticos). Q uando as células B, e não as células dendríticas, apresentam autoantígenos, p o d em tam bém apresentar epítopos crípticos que podem ativar as células T a u to r­ reativas. Estes epítopos crípticos não estavam disponíveis an terio r­ m ente para afetar o silenciam ento de linfócitos autorreativos. Além disso, um a vez que aconteça o reconhecim ento im unológico de um com ponente proteico de um complexo m ultim olecular, a reatividade poderá ser induzida contra outros com ponentes do complexo, após internalização e apresentação de todas as m oléculas com ponentes do complexo (espalham ento do epitopo). Finalm ente, a inflam ação, ex­ posição a m edicam entos ou senescência norm al podem levar a um a alteração quím ica prim ária nas proteínas, resultando na geração de respostas im unes que realizam reações cruzadas com as proteínas próprias norm ais. Por exemplo, a indução e/ou liberação das enzim as arginina-desam inases resulta na conversão dos resíduos de arginina a citrulinas em um a variedade de proteínas, alterando dessa form a a sua capacidade de induzir resposta im une. A produção de anticorpos anti-proteínas citrulinadas tem sido observada na artrite reum atódie, insuficiência p ulm onar crônica, assim com o em fum antes norm ais e pode contribuir para a patologia do órgão. As alterações na disponi­ bilidade e apresentação dos autoantígenos podem ser com ponentes im portantes da im unorreatividade em certos m odelos de doenças autoim unes específicas de um órgão. Além disso, tais fatores podem ser relevantes à com preensão da patogenia de várias condições autoi­ m unes induzidas por fármacos. Entretanto, a diversidade da autorre­ atividade que se m anifesta em doenças autoim unes sistêmicas, que não são específicas de d eterm inado órgão, sugere que essas condições possam resultar de um a ativação mais geral do sistem a imune, e não de alteração nos antígenos próprios.

M uitas doenças autoim unes são caracterizadas pela presença de anticorpos que reagem com m aterial apoptótico. Defeitos na elim i­ nação dos corpos apoptóticos são capazes de ativar autoim unidade e doenças autoim unes em diversos m odelos anim ais. Além disso, es­ tes m esm os defeitos têm sido observados em indivíduos com lúpus eritem atoso sistêm ico (LES). Os corpos apoptóticos não elim inados rapidam ente podem atuar com o ligantes endógenos para um a série de receptores de reconhecim ento de padrões presentes nas células dendríticas. Sob tais circunstâncias, ocorre a ativação de células den­ dríticas e pode se desenvolver um a resposta im une contra os corpos apoptóticos. Além disso, a presença de m aterial apoptótico extrace­ lular no interior dos centros germ inativos dos órgãos linfoides secun­ dários pode facilitar a ativação direta de clones de célula B autoim u­ nes ou selecionar estes clones durante respostas imunes. Vários m odelos experim entais su g e riram que a intensa esti­ m ulação dos linfócitos T p o d e p ro d u z ir sinais inespecíficos que ignoram a necessidade de células T auxiliares antígeno-específicas e levam à ativação das células B policlonais com a form ação de m úl­ tiplos autoanticorpos. Por exem plo, os an tic o rp o s antinucleares, antieritrocíticos e antilinfocíticos são p roduzidos du ran te a reação crônica enxerto versus hospedeiro. Além disso, as doenças au to i­ m unes verdadeiras, com o a anem ia hem olítica autoim une e as glom erulonefrites m ediadas p o r im unocom plexos, tam bém podem ser induzidas dessa m aneira. Ao m esm o tem po em que é evidente que a ativação difusa da atividade das células T auxiliares po d e causar autoim unidade, a estim ulação inespecífica dos linfócitos B tam bém pode resultar na produção de autoanticorpos. Assim, a a d m in istra­ ção de ativadores policlonais das células B, com o a endotoxina bac­ teriana, em cam undongos norm ais causa a produção de num erosos autoanticorpos, incluindo os dirigidos ao DNA e à IgG (fator reu m a­ toide). Além disso, o excesso de BAFF tam bém pode levar à ativação da célula B independente da célula T, m udanças de classe de cadeia pesada e o desenvolvim ento de autoim unidade. O LES, p o r exem ­ plo, p o d e ser induzido em cam undongos p o r ativação exuberante da célula dendrítica, um a redundância de TLR7 no crom ossom o Y (cam undongo BXSByaa) ou pela exposição à CpG, um ligante para o TLR9. A conseqüente indução de m ediadores inflam atórios pode causar trocas da produção de autoanticorpos IgM não patogênicos para autoanticorpos IgG patogênicos, n a ausência de células T-auxiliares antígeno-específicas. A seleção aberrante do repertório das células B ou T durante a expressão dos receptores dos antígenos tam bém pode predispor à autoim unidade. Por exemplo, a im unodeficiência das células B cau­ sada pela ausência da quinase associada ao receptor de célula B, ti­ rosinoquinase de B ruton, resulta em agam aglobulinem ia ligada ao X. Tal síndrom e caracteriza-se pela ativação reduzida das células B, mas tam bém pela seleção negativa reduzida das células B au to rre­ ativas causada provavelm ente p o r altos níveis de BAFF, resultando no aum ento da autorreatividade em um repertório reduzido de cé­ lulas B. Por outro lado, a seleção negativa das células T autorreativas no tim o to rn a necessária a expressão do gene regulador autoim une (AIRE) que possibilita a expressão de proteínas com especificidade tecidual nas células epiteliais m edulares do tim o. Os peptídios destas proteínas são expressos no contexto das m oléculas do complexo de histocom patibilidade principal (M H C) e m edeiam a elim inação das células T autorreativas. A ausência de expressão do gene AIRE dá origem a um a falha na seleção negativa das células autorreativas, à produção de autoanticorpos e à intensa destruição inflam atória de m últiplos órgãos. Os indivíduos deficientes na expressão do gene AIRE desenvolvem polien d o crin o p atia autoim une-candidíase-distrofia ectodérm ica (APECED). As alterações p rim árias na atividade das células T e/ou B, os desequilíbrios nas citocinas ou defeitos nos circuitos im unorreguladores tam bém podem co n trib u ir para o surgim ento da autoim u­ nidade. A redução na produção do fator de necrose tum oral (TNF) e interleucina (IL )-10 tem sido associada ao desenvolvim ento de autoim unidade. A super-produção de interferon do tipo 1 tam bém

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

B

A evidência em seres hum anos de que existem genes de suscetibilidade para a autoim unidade foi proporcionada por estudos realizados em determ inadas famílias e espe­ cialm ente po r estudos realizados em gêmeos. Os estudos realizados no diabetes m elito do tipo I, artrite reum atóide, esclerose m últipla e LES m ostraram que aproxim adam ente 1530% dos pares de gêm eos m onozigóticos exibem concordância da doença em com paração com < 5% dos gêm eos dizigóticos. A ocor­ rência de diferentes doenças autoim unes den tro da m esm a família sugeriu que certos genes de suscetibilidade podem predispor a um a am pla variedade de doenças autoim unes. O m apeam ento genético com eçou a identificar as regiões crom ossôm icas que predispõem a doenças autoim unes específicas. Sabe-se que alguns genes estão asso­ ciados às m últiplas doenças autoim unes, enquanto outros estão mais especificamente associados a um único tipo de condição autoim une. O gene que codifica a PTPN 22 está associado às m últiplas doenças autoim unes. O seu produto é um a fosfatase expressa p o r um a varie­ dade de células hem atopoiéticas que realizam a regulação negativa do estím ulo m ediado pelo receptor de antígeno das células T e B. Um polim orfísm o de ganho de função deste gene está associado ao diabetes m elito do tipo 1, à artrite reum atoide e ao LSE em algum as populações. A explicação da associação desse polim orfísm o com a doença autoim une é desconhecida, porém é provável que dim inua a sinalização do receptor de antígeno durante o desenvolvim ento do linfócito, perm itindo o escape de clones autorreativos ou redução da apoptose de linfócitos que reagem com os autoantígenos na periferia. Nos últim os anos, estudos de associação genôm ica dem onstraram um a variedade de outros genes envolvidos em doenças autoim unes hum anas. A m aioria dos genes confere individualm ente um risco re­ lativam ente baixo para doenças autoim unes e são encontrados em indivíduos norm ais. N enhum gene essencial para a m anifestação de doenças autoim unes foi identificado. Além dessa evidência forneci­

da por estudos em seres hum anos, certas cepas endocruzadas de ca­ m undongos desenvolvem, de form a reprodutível, doenças autoim u­ nes específicas espontâneas ou induzidas experim entalm ente, o que não ocorre com outras cepas. Tais achados deram origem à extensa pesquisa na procura de genes capazes de determ inar a suscetibilidade para doenças autoim unes. A associação forte e consistente com a suscetibilidade à doença a utoim une foi detectada com de te rm in a d o s alelos do M H C. Foi su ­ gerido que a associação do genótipo do M H C com a doença autoi­ m une relaciona-se com diferenças na capacidade de variações alélicas d istintas das m oléculas do M H C em apresentar os peptídios autoantigênicos às células T autorreativas. U m a hipótese alternati­ va envolve o papel dos alelos do M H C n a m odelagem do repertório do receptor da célula T d u ra n te a onto g en ia desta célula no tim o. A lém disso, produtos específicos do gene do M H C p o d em ser eles p róprios a fonte dos p e p tíd io s que p o d e m ser reconhecidos pelas células T. A reatividade cruzada entre esses p eptídios do M H C e os peptídios derivados das p roteínas p roduzidas p or m icrorganism os c om uns p o d e in d u zir à a u to im u n id a d e p o r m im etism o m o le c u ­ lar. E ntretanto, o g enótipo do M H C não d e te rm in a isoladam ente o desenvolvim ento da au to im u n id ad e. E m uito m ais provável que gêm eos idênticos venham a desenvolver a m esm a doença a u to im u ­ ne que os irm ãos M F IC -idênticos que n ã o são gêm eos, sugerindo que outros fatores genéticos, além do M H C , tam bém afetem a sus­ cetibilidade a determ in ad as doenças. E studos recentes da genética do diabetes do tipo I, do LES, da a rtrite reum atoide e da esclerose m últipla em seres h u m an o s e c am u n d o n g o s m o strara m que exis­ tem vários loci de suscetibilidade à doença com características de segregação in d ep e n d en te s, além do M H C . G enes que codificam m oléculas responsáveis pela resp o sta im u n e in ata tam bém estão envolvidos n a a u to im u n id ad e. N os seres h u m an o s, a deficiência hom ozigótica hereditária das proteínas m ais precoces da via clássi­ ca do com plem ento (C lq , C4 ou C2), bem com o genes envolvidos na via do interferon do tip o 1, estão fo rtem en te associados ao d e­ senvolvim ento do LES.

■ MECANISMOS IMUN0PAT0GÊNIC0S NAS DOENÇAS AUTOIMUNES Os m ecanism os da lesão tecidual nas doenças autoim unes podem ser divididos em processos m ediados p o r anticorpos e processos m edia­ dos p o r células. Os exem plos representativos são listados no Q u ad ro

Autoimunidade e Doenças Autoimunes

tem sido associada à autoim unidade. A superexpressão de m oléculas coestim uladoras pelas células T pode levar, de form a sem elhante, à produção de autoanticorpos. A autoim unidade p ode resultar tam bém da anorm alidade dos m ecanism os im u n o rreg u lad o res. As observações feitas ta n to na doença autoim une h u m an a q uanto em m odelos anim ais sugerem que os defeitos na geração e expressão da atividade reguladora da célula T podem p e rm itir a p ro d u ção da au toim unidade. Foi re co ­ nhecido recentem ente que a sín d ro m e IPEX (desregulação im une, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X) resulta da expressão do gene FOXP3, que codifica um a m olécula extrem am ente im p o rta n ­ te na diferenciação das células T reguladoras. A adm in istração de células T reguladoras no rm ais ou de fatores delas derivados pode prevenir o surgim ento de d o en ça au to im u n e em m odelos n a fa­ lha de m u rin o s de autoim unidade. A n orm alidades na função das células T reguladoras têm sido observadas em u m a v ariedade de doenças autoim unes hum anas, em b o ra a inda não se saiba se estas são causadoras ou representam anorm alidades secundárias devido à inflam ação. Por fim, dados recentes indicam que as células B ta m ­ bém podem exercer função reguladora, principalm ente po r m eio da produção da citocina IL-10. A deficiência de células B reguladoras produtoras de IL-10 pode prolongar o curso de um m odelo anim al de esclerose m últipla. Já deve ter ficado evidente que nenhum m ecanism o isolado con­ segue explicar todas as diversas m anifestações da autoim unidade. Além disso, a avaliação genética tem m ostrado que várias an o rm a ­ lidades devem convergir para a indução de u m a doença auto im u ­ ne. Os outros fatores que parecem ser determ inantes na indução da autoim unidade são idade, gênero (m uitas doenças autoim unes são bem mais com uns em m ulheres), antecedentes genéticos, exposição a agentes infecciosos e contatos am bientais. Está sendo intensam ente investigada a m aneira com o todos esses fatores distintos afetam a ca­ pacidade de desenvolver a autorreatividade.

318.3.

A patogenicidade dos autoanticorpos pode ser m ediada p or vá­ rios m ecanism os, com o a opsonização dos fatores solúveis ou das células, a ativação de cascata inflam atória pelo sistem a do com ple­ m ento e a interferência na função fisiológica das m oléculas solúveis ou de determ inadas células. Na p ú rp u ra tro m b o c ito p ê n ic a au to im u n e, a opsonização das plaquetas as transform a em alvos para a elim inação pelos fagócitos. O utrossim , na anem ia hem olítica autoim une, a ligação da im unoglobulina às m em branas das hem ácias resulta na fagocitose e lise da célula opsonizada. A síndrom e de G oodpasture, doença caracteriza­ da p o r hem orragia p u lm o n a r e glom erulonefrite grave, representa um exem plo de fixação ao an tic o rp o que acarreta a ativação local do com plem ento, assim com o acúm ulo e ativação dos neutrófilos. Nesta doença, o autoanticorpo se fixa na cadeia a 3 do colágeno tipo IV na m em brana basal. N o LES, a ativação da cascata do com ple­ m ento nos locais de deposição da im unoglobulina nos glom érulos renais é considerada o p rin cip al m ecanism o de lesão renal. Além disso, os complexos im unes que contém DNA e RNA no LES ativam o TLR9 e 7, respectivam ente, nas células dendríticas e prom ovem um am biente im unogênico p ró-inflam atório que leva à amplificação da resposta autoim une. Os autoanticorpos p o d e m interferir tam bém nas funções fisio­ lógicas norm ais das células ou dos fatores solúveis. O s autoanticor­ pos contra os receptores horm o n ais p o d e m levar à estim ulação das células ou à inibição da função celular p o r m eio da interferência na

2721

QUADRO 318.3 I Efetor Autoanticorpo

Mecanism o de dano tecidual na doença autoim une Mecanismo

Alvo

Doença

Bloqueio ou inativação

Cadeia a do receptor nicotínico da acetilcolina

Miastenia gravis

Complexo fosfolipídio-p2-glicoproteína 1

Síndrome antifosfolipídio

Receptor de insulina

Diabetes melito resistente à insulina Anemia perniciosa

Fator intrínseco Estimulação

Receptor TSH (LATS)

Doença de Graves

Proteinase 3 (ANCA)

Granulomatose com poliangite (de Wegener)

Caderina epidérmica

Pênfigo vulgar

Desmogleína 3 Ativação do complemento Formação de imunocomplexos Opsonização

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2722

Células T

Cadeia a 3 do colágeno IV

Síndrome de Goodpasture

DNA de dupla fita

Lúpus eritematoso sistêmico

ig

Artrite reumatoide

Gpllbllla plaquetária

Púrpura trombocitopênica autoimune

Antígenos Rh, antígeno I

Anemia hemolítica autoimune

Citotoxicidade celular dependente de anticorpo

Peroxidase tireóidea, tireoglobulina

Tireoidite de Hashimoto

Produção de citocinas

?

Artrite reumatoide, esclerose múltipla, diabetes melito tipo 1

Citotoxicidade celular

?

Diabetes melito tipo 1

Nota: ANCA, anticorpos contra o citoplasma dos neutrófilos; LATS, estimulador tireoidiano de ação prolongada; TSH, hormônio da tireiode estimulante.

sinalização do receptor. Por exem plo, os estim uladores da tireoide de ação prolongada, a u toanticorpos que se fixam no receptor para 0 h o rm ô n io tireo -estim u lan te (TSH ), estão presentes na doença de Graves e atuam com o agonistas, levando a tireoide a re sponder com o se houvesse u m excesso de TSH. C o m o alternativa, os a n ti­ corpos p ara o receptor da insulina p o d e m causar diabetes m elito resistente à insulina p o r m eio do bloqueio do receptor. N a m iastenia g ra v is , os autoanticorpos contra o receptor da acetilcolina p o d em ser detectados em 85-90% dos pacientes, sendo responsáveis pela fraqueza m uscular. A exata localização do epitopo antigênico, valência e afinidade do anticorpo, bem com o, talvez, ou tras caracte­ rísticas, irão d e te rm in a r se a fixação do antico rp o é d ecorrente da ativação ou bloqueio. Os anticorpos antifosfolipídio estão associados a eventos trom boem bólicos na síndrom e antifosfolipídio p rim ária e secundária, bem com o têm sido associados tam bém com perda fetal. O anticorpo principal é dirigido contra o complexo fosfolipídio-P2-glicoproteína 1 e parece exercer um efeito pró-coagulante. No pênfigo vulgar, os autoanticorpos se unem a um com ponente do desm ossom o da célula epidérm ica, a desm ogleína 3, é responsável pela indução da doença. Eles exercem seu efeito patológico pela ru p tu ra das junções célula-célula, p or meio da estim ulação da p rodução de proteases epiteliais, resultando na form ação de vesículas (bolhas). O anticorpo contra o citoplasm a dos neutrófilos (c-ANCA), encontrado na granulom atose com poliangite (de W egener), é um anticorpo para um antígeno in ­ tracelular, a protease serina com 29 kD a (proteinase 3). E xperim en­ tos in vitro m ostraram que a IgG anti-c-A N C A causa ativação celular e a desgranulação dos neutrófilos ativados. É im portante assinalar que os autoanticorpos com determ inada especificidade podem causar doença som ente em hospedeiros ge­ neticam ente suscetíveis, com o foi d em onstrado em m odelos expe­ rim entais da m ia stenia gravis, LES, febre reum ática e artrite reu m a­ toide. É tam bém im portante estar ciente que um a vez iniciada a lesão do órgão, novas cascatas inflam atórias ocorrerão e poderão m anter e amplificar o processo autoim une. Finalm ente, alguns autoanticorpos parecem ser m arcadores para a doença, porém ainda não reconhece seu potencial patogênico.

■ DOENÇAS AUTOIMUNES As m anifestações da autoim unidade são observadas em um grande núm ero de condições patológicas. E ntretanto, sua presença não im ­ plica necessariam ente em que o processo patológico seja um a doença autoim une. Foram feitas várias tentativas para estabelecer os critérios form ais e estabelecer o diagnóstico das doenças autoim unes, porém n enhum deles é aceito universalm ente. Um conjunto de critérios é m ostrado no Q u ad ro 318.4; contudo, este deve ser encarado apenas com o um guia na análise do problem a. Para classificar um a doença com o de natureza autoim une, é n e ­ cessário d e m onstrar que a resposta im une a um antígeno próprio causa a patologia observada. Inicialm ente, a dem onstração de que os anticorpos contra o tecido afetado po d eriam ser identificados no soro dos pacientes, vítim as de várias doenças, era interpretada com o evidência de que essas doenças possuíam um a base autoim une. Entretanto, tais autoanticorpos são encontrados tam bém quando o dano tecidual é causado p o r trau m atism o ou infecção, e o a u to an ­ ticorpo é secundário ao dano tecidual. Assim, faz-se necessário de­ m onstrar que a autoim unidade é patogênica antes de classificar um a doença com o autoim une. Se os autoanticorpos são patogênicos, p ode ser possível transfe­ rir a doença para anim ais de laboratório pela adm inistração desses autoanticorpos, com o surgim ento subsequente no receptor de p a­ tologia sem elhante à observada no paciente do qual foram obtidos os anticorpos. Isso foi m ostrado, p o r exem plo, na doença de Graves. A lgum as doenças autoim unes podem ser transferidas da m ãe p ara o feto e são observadas em bebês recém -nascidos de m ães enferm as. Os sintom as da doença nos recém -nascidos desaparecem n o rm al­ m ente quando os níveis de anticorpos m aternos dim inuírem . Um a exceção, entretanto, é o bloqueio cardíaco congênito, no qual o dano do sistem a c ondutor do coração em desenvolvim ento é seguido pela transferência do anticorpo anti-R o a p a rtir do útero da m ãe para o feto. Este fato p o d erá levar o coração a um defeito de desenvolvi­ m ento perm anente. Na m aioria das situações, os fatores críticos que determ inam quando o surgim ento da a u to im u n id ad e resulta em doença autoi­ m une ain d a não foram delineados. A relação da autoim unidade

QUADRO 318.4 Doença autoimune humana: evidências presumíveis para uma patogenia imunológica Critérios principais_________________________________________________

1 Presença de autoanticorpos ou evidência de atividade celular para o que é próprio 2. Documentação de um autoanticorpo relevante ou de um infiltrado linfocitico na lesão patológica 3. Demonstração de que o autoanticorpo relevante ou as células T podem causar uma patologia tecidual a. Transmissão transplacentária b Transferência adaptativa para os animais c. Impacto in vitro sobre a função celular Evidências de apoio

QUADRO 318.5

Algumas doenças autoimunes

Específicas de um órgão

Doença de Graves

Vitiligo

Tireoidite de Hashimoto

Anemia hemolítica autoimune

Síndrome poliglandular autoimune Diabetes melito tipo 1

Púrpura trombocitopênica autoimune

Diabetes melito resistente à insulina

Anemia perniciosa

Infertilidade de mediação imune

Miastenia gravis

Doença de Addison autoimune Pênfigo vulgar

Esclerose múltipla Síndrome de Guillain-Barré

Pênfigo folíáceo

Síndrome do homem rígido

Dermatite herpetiforme Alopecia autoimune

^e*3re reumática aguda Oftalmia simpática Síndrome de Goodpasture

1. Modelo animal razoável 2 Efeito benéfico dos agentes imunossupressores 3. Associação com outra evidência de autoimunidade 4. Nenhuma evidência de infecção ou de outra causa óbvia

■ DOENÇAS AUTOIMUNES ÓRGÃO-ESPECÍFICAS VERSUS SISTÊMICAS As doenças autoim unes form am um espectro, desde as que afetam especificam ente um único órgão até d istú rb io s sistêm icos com o acom etim ento de m uitos órgãos (Q u a d ro 318.5). A tireoidite autoi­ m une de H ashim oto é um exem plo de doença autoim une específica de um órgão (Cap. 3 41). Nesse distúrbio, existe um a lesão específica na tireoide associada à infiltração das células m ononucleares e dano às células foliculares. Os anticorpos para os com ponentes tireóideos podem ser dem onstrados em quase to d o s os casos. O utros d istú r­ bios autoim unes específicos de determ in ad o s órgãos ou tecidos são o pênfigo vulgar, anem ia hem olítica autoim une, p ú rp u ra tro m b o ­ citopênica idiopática, síndrom e de G oodpasture, m ia ste n ia gravis e oftalm ia sim pática. U m a característica im p o rta n te de algum as doenças autoim unes específicas de um órgão é a tendência à su p er­ posição, de form a que um indivíduo com u m a síndrom e específica

Lúpus eritematoso sistêmico

Granulomatose com poliangite (de Wegener)

Artrite reumatoide

Síndrome antifosfolipídio

Vasculite necrosante sistêmica

Síndrome de Sjõgren

tem m aior probabilidade de desenvolver u m a segunda síndrom e. Por exem plo, existe um a alta incidência de anem ia perniciosa nos indivíduos com tireoidite autoim une. A inda m ais im p ressio n an ­ te é a tendência de certos indivíduos com um a doença autoim une específica de um órgão p ara desenvolver m últiplas outras m anifes­ tações de autoim unidade sem o surgim ento de patologia orgânica associada. Assim , até 50% dos indivíduos com anem ia perniciosa possuem anticorpos sem reação cruzada aos com ponentes da tireoi­ de, enquanto os pacientes com m ia ste n ia gravis p o d em desenvolver anticorpos antinucleares, anticorpos anti-tireoideos, fator reum atoi­ de, anticorpos antilinfocíticos e hipergam aglobulinem ia policlonal. Parte da explicação p a ra tal ocorrência po d e estar relacionada com os elem entos genéticos com partilhados pelos indivíduos com essas doenças distintas. As doenças autoim unes sistêm icas diferem das doenças específi­ cas de um órgão, pois as regiões patológicas são encontradas em m úl­ tiplos órgãos e tecidos diversificados. O elem ento m ais característico dessas condições é a dem onstração das m anifestações autoim unes relevantes associadas a um a alta probabilidade de serem etiológicas na patologia orgânica. O LES representa o protótipo de tais distúrbios por causa da sua abundância em m anifestações autoim unes. O LES é um a doença de m anifestações proteiform es que acom e­ tem caracteristicam ente os rins, as articulações, a pele, a superfície serosa, os vasos sanguíneos e o sistem a nervoso central (Cap. 319). A doença está associada a um a en o rm e gam a de autoanticorpos, cuja produção parece fazer parte de hiper-reatividade generalizada do sistem a im une hum oral. As outras características do LES são a hiper-responsividade generalizada das células B e a hiperglobulinem ia policlonal. Evidências atuais sugerem que tanto a hipo quanto a hiper-responsividade ao antígeno podem levar à sobrevivência e à ativação de células B autorreativas no LES.

TRATAMENTO

Autoimunidade e Doenças Autoimunes

com o surgim ento da doença autoim une pode correlacionar-se com a especificidade m ais delicada dos autoanticorpos ou das células T ou de suas capacidades efetoras específicas. Em m uitas c ircu n stân ­ cias, um a boa com preensão m ecanística do potencial patogênico dos autoanticorpos ainda não foi estabelecida. Em algum as doenças au­ toim unes, a produção inadequada de citocinas pelas células T auxi­ liares (Th) pode desem penhar um papel p roem inente na patogenia. A esse respeito, as células T p o d em diferenciar-se em células efe­ toras especializadas que p roduzem pred o m in an tem en te interferon 7 (Th 1), IL-4 (Th2), IL-17 (T H17) ou auxiliam às células B (células T auxiliares foliculares, T FH) (Cap. 314). As células T H1 facilitam a ativação dos m acrófagos e a clássica im unidade m ediada por células, enquanto as células T H2 são responsáveis p o r funções reguladoras e participam na resolução das respostas im unes norm ais, assim com o na elaboração de respostas a um a variedade de parasitos; as células T h17 produzem um a variedade de citocinas inflam atórias, incluindo IL-17 e IL-22 e as células T FH auxiliam às células B p roduzindo IL-21 constitutivam ente. Em diversas doenças autoim unes, com o a artrite reum atoide, esclerose m últipla, diabetes m elito do tipo 1 e doença de C rohn, parece haver u m a diferenciação tendenciosa das células Th 1 com subsequente dano ao órgão. R ecentem ente, estudos suge­ rem um a associação da diferenciação acentuada das células T H17 com m odelos anim ais de artrite inflam atória e tam bém com artrite reum atoide, enquanto a diferenciação das células T FH tem sido asso­ ciada a m odelos anim ais de LES.

Não específicas de um órgão (sistêmicas)

Doenças autoimunes

O tratam en to das doenças autoim unes pode concentrar-se em suprim ir a indução da autoim unidade, restaurar os m ecanism os reguladores norm ais ou inibir os m ecanism os efetores. Para eli­

2723

m inar as células autorreativas, são usadas m ais com um ente as terapias im unossupressoras ou ablativas. Nos últim os anos, foi dem onstrado que o bloqueio das citocinas é eficaz na prevenção da ativação im une em algum as doenças. As novas terapias ta m ­ bém foram desenvolvidas para combater, mais especificamente, as células linfoides, bloqueando um sinal coestim ulador necessário à ativação das células T ou B, bloqueando a capacidade m igratória de linfócitos, ou elim inando as células B ou células T efetoras. A eficácia destas terapias ainda não foi dem onstrada. Novos testes estão avaliando a possibilidade de utilizar o próprio autoantígeno para induzir tolerância. Um grande avanço na inibição dos m eca­ nism os efetores foi a introdução do bloqueio das citocinas, cujos alvos são o TN F ou IL-1, que parece lim itar o dano orgânico em algum as doenças. As substâncias biológicas que interagem com a ativação das células T (CTLA-4Ig) ou que deletam as células B (anticorpo anti-C D 20) tam bém foram aprovadas recentem ente para o tratam ento da artrite reum atoide. As terapias que previ­ nem o dano aos órgãos-alvo ou que facilitam a função do órgão-alvo continuam sendo um a abordagem terapêutica im portante contra a doença autoim une.

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

CAPÍTULO

319

Lúpus Eritematoso Sistêmico Bevra Hannahs Hahn DEFINIÇÃO E PREVALÊNCIA O lúpus eritem atoso sistêm ico (LES) é u m a doença autoim une na qual órgãos e células sofrem algum dano inicialm ente m ediado por autoanticorpos e im unocom plexos ligados aos tecidos. Na m aioria dos pacientes, os autoanticorpos estão presentes p o r alguns anos antes que apareçam os prim eiros sintom as clínicos; as m anifesta­ ções clínicas são heterogêneas. N oventa p o r cento dos pacientes, no m om ento do diagnóstico, são representados p o r m ulheres em idade fértil; pessoas de todos os gêneros, idades e grupos étnicos são sus­ cetíveis. A prevalência do LES nos EUA é de 10 a 400 p o r 100.000, dependendo da raça e do gênero; a prevalência mais alta entre os g ru ­ pos étnicos estudados é observada em m ulheres negras e a m ais baixa em hom ens brancos.

PATOGENIA E ETIOLOGIA Os m ecanism os patogênicos propostos para o LES estão ilustrados na Figura 319.1. As interações entre os genes de suscetibilidade e os fatores am bientais levam à respostas im unes anorm ais, que variam entre os diferentes pacientes. Estas respostas podem incluir (1) a ati­ vação da im unidade inata (células dendríticas, m onócitos/m acrófa­ gos) pelo DNA de CpG, pelo DNA existente nos im unocom plexos, RNA viral, e pelo RNA nos antígenos pró p rio s de R N A /proteína; (2) lim iares de ativação m ais baixos e vias de ativação anorm ais nas células da im unidade adaptativa (linfócitos T e B); (3) células T reguladoras CD4+ e CD 8+ ineficazes; e (4) depuração reduzida dos im unocom plexos e das células apoptóticas. Os antígenos p ró ­ p rios (D N A /proteína nucleossôm ais; R N A /proteína em Sm, Ro e La; fosfolipídios) estão disponíveis para o reconhecim ento p o r parte do sistem a im une nas vesículas das células apoptóticas; assim , an tí­ genos, autoanticorpos e com plexos im unes persistem p o r períodos prolongados, torn an d o possível a inflam ação e a p ró p ria doença. A

2724

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R o sen

ativação da célula im une é acom panhada po r m aior secreção de interferons (IFNs) dos tipos 1 e 2, fator de necrose tum oral a (T N F-a), interleucina (IL )-17, citocinas que induzem m aturação/sobrevivên­ cia da célula B, estim uladoras do linfócito B (BLyS/BAFF) e IL-10. A regulação positiva dos genes induzida pelo interferon é um a “assina­ tura” genética do LES nas células do sangue periférico em aproxim a­ dam ente 50% dos pacientes. A p rodução reduzida de outras citoci­ nas tam bém contribui para o LES: as células T e n a tu ra l killer (N K ) do lúpus não produzem IL-2 e fator tran sfo rm ad o r do crescim ento (TGF) suficientes para induzirem e sustentarem as células T CD8+ e CD4+ reguladoras. O resultado dessas anorm alidades é a m an u ­ tenção da produção de autoanticorpos (m encionada n a Fig. 319.1 e descrita no Q u a d ro 319.1) e im unocom plexos; subpopulações p a ­ togênicas se ligam a tecidos-alvo, com a ativação do com plem ento, levando à liberação de citocinas, quim iocinas, p eptídios vasoativos, oxidantes e enzim as destrutivas. Este contexto é acom panhado pelo influxo de células T, m onócito s/m acró fag o s e células d endríticas p ara os tecidos-alvo, bem com o pela ativação de m acrófagos resi­ dentes e células dendríticas. D urante a inflam ação crônica, o acú ­ m ulo de fatores do crescim ento e de pro d u to s da oxidação crônica contribui para o dano tecidual irreversível aos glom érulos, artérias, pulm ões e outros tecidos. O LES é um a doença m ultigênica. Raros distúrbios causados por um único gene conferem altas taxas de risco (HR) para o LES (5-25), incluindo deficiências hom ozigóticas de com ponentes iniciais da via do com plem ento (C lq, r, s; C2; C4) e um a m utação no TREX1 loca­ lizado no crom ossom o X. Na m aioria dos indivíduos geneticam ente suscetíveis, os alelos norm ais de m últiplos genes contribuem em um pequeno grau para as respostas anorm ais im unológicas, inflam ató­ rias e à lesão tecidual; quando estão presentes suficientes variações que predispõem à doença, ocorre a sua m anifestação. T rinta a qu a­ renta genes predisponentes (exem plos listados na Fig. 319.1) têm sido identificados em estudos recentes de associação genôm ica em m ilhares de pacientes e indivíduos controle brancos da Europa se­ tentrional. Eles conferem H R de 1,5-3 para o LES. Estes polim orfis­ m os gênicos relativam ente fracos que aum entam o risco para LES podem ser classificados pelo seu papel potencial na patogênese. As m oléculas p red isp o n en tes dos antígenos leu cocitários h um anos (HLA) apresentadoras de antígeno são mais com um ente encontradas em m últiplos grupos étnicos (HLA-DRB1 *0301 e *1501, bem como

1. Genes

Imunidade Inata STAT4, IRF5, IRAK1, TNFA1P3

2. Resposta imune anormal

4. Inflamação

5. Lesão

Imunidade Adquirida; Função do Linfócito HLA-DR, PDCD1, PTPN22, BLK, BANK1 Eliminação de Imunocomplexos e Células Apoptóticas C1q, FCRG 3A, CRP, ITGAM Outros Mecanismos C4A, C4B, C2, MECP2, PXK Ambiente

Insuficiência R enal A terosclerose Fibrose Pulm onar A cidente v ascu lar encefálico L esão por Rx Etc.

Luz UV G ênero EBV Poeira d e sílica T abagism o O utros —

Figura 319.1 P atogenia do LES. 0 listados os genes confirmados em mais de uma análise de associação genômica em indivíduos brancos da Europa seten­ trional, capazes de aumentar a suscetibilidade ao LES ou à nefrite lúpica (revista por Moser KL e col., fíecent insights into the genetic basis otSLE. Genes Immunol 2009:10:373). As interações gene-ambiente resultam em respostas imunes anor­ mais que geram autoanticorpos patogênicos e imunocomplexos que se depositam

nos tecidos, ativam o complemento, causam inflamação e, com o passar do tempo, acarretam um dano orgânico irreversível. Ag, antígeno; C1 q, sistema do comple­ mento; C3, componente do complemento; SNC, sistema nervoso central; CD, célula dendrítica; EBV, vírus Epstein-Barr; HLA, antígeno leucocitário humano; FcR, receptor para a fixação da imunoglobulina Fc; IL, interleucina; MCP, proteína quimiotática dos monócitos; PTPN, fosfotirosina fosfatase; UV, ultravioleta.

múltiplos genes na região 120 do gene). O utros fatores genéticos em indivíduos brancos incluem polim orfism os genéticos na via da im u ­ nidade inata, especialm ente associados ao interferon alfa (STAT4, IRP5, IRAK1, TNFAIP3, PTPN 22), genes das vias de sinalização dos linfócitos (PTPN22, PD C D -1, Ox40L, BANK-1, LYN, BLK), genes que afetam a elim inação das células apoptóticas ou im unocom ple­ xos (C lq, FCRG IIA e IIIA, CRP, ITGAM ) e genes que influenciam a aderência de neutrófilos (ITGAM ) e a função da célula endotelial (TREX-1). Alguns polim orfism os influenciam as m anifestações clí­ nicas, tais com o polim orfism os de um único nucleotídio (SNPs) de STAT4, que estão associados à doença severa, anti-D N A , nefrite e síndrom e do antifosfolipídio (Cap. 320) e um alelo de FCGRIIA, que codifica um receptor que se liga fracam ente aos im unocom plexos e causa predisposição à nefrite. Alguns efeitos dos genes são em regiões prom otoras (p. ex., IL-10) e outros pelo núm ero de cópias (p. ex., C4A). Além da suscetibilidade codificada pelo genom a e dos genes protetores, a influência de certos m icroRNA s (miRNAs) na tran scri­ ção gênica, bem com o a m odificação epigenética pós-transcricional do DNA, que se encontra hipom etilado no LES, tam bém contribuem para a suscetibilidade à doença. Alguns polim orfism os gênicos co ntribuem para diversas d o e n ­ ças autoim unes, com o os que ocorrem em STAT4 e CTLA4. Todas estas com binações gênicas epigenéticas/transcricionais/polim órficas influenciam as respostas im unes aos am bientes externo e interno; quando tais respostas são excessivam ente altas e /o u p o r dem ais

prolongadas e/o u inad eq u ad am en te reguladas, o resultado é um a doença autoim une. O sexo fem inino é perm issivo p ara o LES, com papel eviden­ te sendo desem p en h ad o pelos efeitos h o rm o n ais, pelos genes do crom ossom o X e pelas diferenças epigenéticas entre os gêneros. As fêmeas de m uitas espécies de m am íferos produzem respostas de a n ­ ticorpos m ais altas que os m achos. As m ulheres expostas aos con­ traceptivos orais que contêm estrogênio ou que recebem reposição ho rm o n al correm um m aio r risco de vir a desenvolver LES (1,2 a 2x m aior). O estradiol se une aos receptores dos linfócitos T e B, aum entando a ativação e sobrevivência destas células, favorecendo, assim , a ocorrência de respostas im unes prolongadas. Os genes do crom ossom o X que influenciam o LES, com o o TREX-1, podem de­ sem penhar um papel na predisposição do gênero fem inino - possi­ velm ente porque alguns genes localizados no segundo crom ossom o X das fêmeas não estão silenciados. Indivíduos com cariótipo XXY (síndrom e de Klinefelter) apresentam um risco significativam ente elevado para o LES. Vários estím ulos a m b ien tais p odem influenciar o LES (Fig. 319.1). A exposição à luz ultravioleta acarreta exacerbações do LES em cerca de 70% dos pacientes, possivelm ente por aum entar a apop­ tose nas células cutâneas ou alterar o DNA e as proteínas intracelu­ lares de form a a torná-las antigênicas. É provável que algum as in ­ fecções possam induzir um a resposta im une n orm al que evolui até conter algum as células T e B que reconhecem os antígenos próprios

Lúpus Eritematoso Sistêmico

3. Autoanticorpos Imunocomplexos

Nefrite Artrite L eucopenia SNC dz C ardite C oagulação Etc.

2725

QUADRO 3 1 9 .1

Autoanticorpos no lúpus eritematoso sistêmico (LES) Prevalência

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

A nticorpo

(%)

Antígeno reconhecido

U tilidade clínica

Anticorpos antinucleares

98

Nuclear m últiplo

0 m elhor teste de triagem ; os testes repetidam ente negativos tornam improvável o LES

Anti-dsDNA

70

DNA (dupla-fita)

Os altos títulos são específicos do LES e, em alguns pacientes, se correlacionam com a atividade da doença, nefrite, vasculite

Anti-Sm

25

Proteína com plexada com seis espécies do RNA U1 nuclear

Específico do LES; não existem correlações clínicas definidas; a m aioria dos pacientes possui tam bém anti-RNP; m ais com um em afro-am ericanos e asiáticos que em caucasianos

Anti- RN P

40

Proteína complexada com o RNA*y U1

Não é específico do LES; os altos títulos estão associados a síndromes que possuem características superpostas de várias síndromes reum áticas, incluindo o LES; m ais com um em negros do que em brancos

Anti-Ro (SS-A)

30

Proteína com plexada ao RNA de hY, principalm ente de 60 kDa e 52 kDa

Não é específico do LES, associado à síndrom e “ sicca” , ao lúpus cutâneo subagudo e ao lúpus neonatal com bloqueio cardíaco congênito; associado a m enor risco de nefrite

Anti-La (SS-B)

10

Proteína de 47 kDa com plexada ao RNA de hY

Associado habitualm ente ao anti-Ro; associado a m enor risco de nefrite

A nti-histona

70

Histonas associadas com o DNA (no nucleossomo, crom atina)

Mais freqüente no lúpus fárm aco-induzido que no LES

Antifosfolipídio

50

Fosfolipídios, cofator da p 2 glicoproteína 1, protrom bina

Três testes disponíveis - ELISA para a cardiolipina e (32G1, tem po de protrom bina sensível (DRWT); predispõe à coagulação, à perda fetal, à trom bocitopenia

A ntieritrócito

60

M embrana dos eritrócitos

Medido como teste de Coombs direto; uma pequena proporção desenvolve hemólise óbvia

Antiplaqueta

30

Antígenos de superfície e citoplasm áticos alterados nas plaquetas

Associado à trom bocitopenia, porém a sensibilidade e especificidade não são adequadas; não se trata de um teste clínico útil

Antineuronal (inciui o receptor antiglutam ato)

60

Antígenos neuronais e da superfície dos linfócitos

Em algum as séries, um teste positivo no LCS se correlaciona com o lúpus ativo no SNC

Antirribossom al P

20

Proteína nos ribossom os

Em algum as séries, um teste positivo no soro se correlaciona com depressão ou psicose devida ao lúpus no SNC

Nota: SNC, sistema nervoso central; LCS, líquido cerebrospinal; DRWT, tempo do veneno de víbora diluído de Russel; ELISA, enzimaimunoensaio.

(autólogos); tais células não são reguladas de m an eira apropriada, ocorrendo a produção de autoanticorpos. A m aio ria dos pacientes com LES possui autoanticorpos p o r 3 anos ou m ais antes dos p ri­ m eiros sintom as de doença, sugerindo que a regulação controla o grau de autoim unidade p o r vários anos antes que as quantidades e qualidades dos autoanticorpos, bem com o células B e T p ato g ên i­ cas, possam causar um a doença clínica. O vírus E pstein-B arr (EBV) pode ser um agente infeccioso que consegue desencadear o LES em indivíduos suscetíveis. Crianças e adultos com LES são m ais suscetí­ veis à infecção pelo EBV que os indivíduos controles de idade, gêne­ ro e etnia equivalentes. O EBV contém seqüências de am inoácidos que sim ulam as seqüências observadas nos spliceossom os h um anos (antígenos R N A /proteína) reconhecidos com frequência p or au to ­ anticorpos nas pessoas com LES. O tabagism o aum enta o risco para o LES [proporção superior (OR) 1,5], A exposição ocupacional p ro ­ longada à sílica (p. ex., inalação de poeira) eleva o risco (OR 4,3) nas m ulheres negras. Assim, a interação entre suscetibilidade genética, o am biente, o gênero e as respostas im unes anorm ais resulta em autoi­ m unidade (Cap. 318).

PATOLOGIA No LES, as biópsias da pele afetada m ostram deposição de Ig na ju n ­ ção derm e-epiderm e (JDE), lesão dos queratinócitos basais e infla­ m ação dom inada pelos linfócitos T na JDE, bem com o ao redor dos vasos sanguíneos e dos apêndices dérm icos. A pele clinicam ente não afetada tam bém pode m ostrar deposição de Ig na JDE.

2726

Nas biópsias renais, o pad rão e a gravidade da lesão são im por­ tantes para fazer um diagnóstico e escolher a m elhor terapia. Diver­ sos estudos clínicos publicados sobre a nefrite lúpica utilizaram a classificação da O rganização M undial de Saúde (OM S) para nefrite lúpica. E ntretanto, a Sociedade Internacional de Nefrologia (ISN, I n ­ tern a tio n a l Society o f N ephrology) e a Sociedade de Patologia Renal (RPS, R enal P athology Society ) publicaram um a nova classificação se­ m elhante (Q uadro 319.2) que está substituindo os padrões da OMS. Um a vantagem da classificação da ISN/RPS é o acréscim o de um “a” e um “c” para as alterações ativas e crônicas, fornecendo ao m édico inform ação acerca da reversibilidade potencial da doença. Todos os sistemas de classificação se concentram na doença glom erular, apesar da presença de doença intersticial tubular e vascular ser im portante para os resultados clínicos. Em geral, a doença nas classes III e IV, assim com o na classe V acom panhada p or doença III ou IV, deve ser tratada com im unossupressão agressiva quando possível, pois existe um alto risco de doença renal em estágio term inal (DRET) quando os pacientes não são tratados ou são tratados de m aneira insuficiente. O tratam ento para a nefrite lúpica não é recom endado p ara os pacientes com doença das classes I ou II ou com alterações extensas e irrever­ síveis. Nas crianças, o diagnóstico de LES pode ser estabelecido com base na histologia renal, sem que os critérios diagnósticos adicionais precisem ser satisfeitos (Q u ad ro 319.3). As anorm alidades histológicas dos vasos sanguíneos tam bém podem determ inar a terapia. Os padrões de vasculite não são especí­ ficos do LES, m as podem indicar a presença de doença ativa: a vascu­ lite leucocitoclástica é extrem am ente com um (Cap. 326).

QUADRO 319.2

Classificação da nefrite lúpica (sociedade internacional de nefrologia e sociedade de patologia renal)

Classe I: nefrite lúpica m esangial m ínim a Glomérulos normais pela m icroscopia óptica, porém depósitos imunes m esangiais pela imunofluorescência Classe II: nefrite lúpica p ro life ra tiva m esangial Hipercelularidade puramente mesangial de qualquer grau ou expansão da m atriz mesangial pela m icroscopia óptica, com depósitos im unes mesangiais. Poucos depósitos subepiteliais ou subendoteliais isolados podem ser visualizados por im unofluorescência ou pela m icroscopia eletrônica, porém não pela m icroscopia ó

p

t

i

c

a

__________________________________________________________

Classe III: nefrite lúpica focal Glomerulonefrite focal ativa ou inativa, endocapilar ou extracapilar segm entar ou global que acomete < 50% dos glom érulos, com depósitos imunes subendoteliais focais, com ou sem alterações mesangiais Classe

III (A): lesões ativas - nefrite lúpica proliferativa focal

Classe III (A/C): lesões ativas e crônicas - nefrite lúpica proliferativa focal e esclerosante Classe III (C): lesões crônicas inativas com cicatrizes glom erulares - nefrite lúpica esclerosante focal Classe IV: nefrite lúpica difusa Glomerulonefrite difusa ativa ou inativa, endocapilar ou extracapilar segmentar ou global que acomete > 50% dos glomérulos, com depósitos imunes subendoteliais difusos, com ou sem alterações mesangiais. Esta classe é dividida em nefrite lúpica segmentar difusa (IV-S), quando > 50% dos glomérulos acometidos exibem lesões segmentares, e nefrite lúpica global difusa (IV-G) quando > 50% dos glomérulos afetados exibem lesões globais. Segm entar define-se como lesão glomerular que acomete menos da metade do tufo glomerular. Esta classe inclui os casos com depósitos difusos nas alças, porém com pouca ou nenhuma proliferação glomerular Classe IV-S (A): lesões ativas - nefrite lúpica proliferativa segm entar difusa Classe IV-G (A): lesões ativas - nefrite lúpica proliferativa global difusa Classe IV-S (A/C): lesões ativas e crônicas - nefrite lúpica proliferativa segm entar difusa e esclerosante Classe IV-G (A/C): lesões ativas e crônicas - nefrite lúpica proliferativa global difusa e esclerosante Ciasse IV-S (C): lesões inativas crônicas com cicatrizes - nefrite lúpica esclerosante segm entar difusa Classe IV-G (C): lesões inativas crônicas com cicatrizes - nefrite lúpica esclerosante global difusa Classe V: n e frite lú p ica m em branosa Depósitos imunes subepiteliais globais ou segm entares, ou suas seqüelas m orfológicas, visualizados pela microscopia óptica e im unofluorescência ou microscopia eletrônica, com ou sem alterações mesangiais. A nefrite lúpica classe V pode ocorrer em com binação com a classe III ou a IV, caso em que ambas serão diagnosticadas. A nefrite lúpica classe V pode m ostrar esclerose avançada. Classe VI: n efrite lúpica esclerótica avançada > 90% dos glom érulos globalm ente esclerosados sem atividade residual Nota: Indicar e classificar (leve, moderada, grave) a atrofia tubular, inflamação e fibrose intersticial, bem como a gravidade da aterosclerose ou de outras lesões vasculares. Fonte: JJ Weening e col.: Kidney Int 65:521,2004. Reimpresso, com autorização, de Macmilan Publishers Ltd.,

As biópsias de linfonodos são realizadas habitualm ente para des­ cartar a presença de infecção ou de m alignidades. N o LES, elas apre­ sentam inflam ação crônica difusa e inespecífica.

Copyright2004.

não deve ser considerada diagnostica p ara o LES, porém estes cor­ rem m aior risco.

INTERPRETAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DIAGNÓSTICO O diagnóstico de LES baseia-se em elem entos clínicos e autoanticor­ pos característicos. Os critérios atuais p ara a classificação estão lista­ dos no Q uadro 319.3 e um algoritm o para diagnóstico bem com o a terapia inicial estão m ostrados na F igura 319.2. Os critérios têm por finalidade confirm ar o diagnóstico de LES nos pacientes incluídos nos estudos; o autor os utiliza em d eterm inados pacientes para esti­ m ar a probabilidade de que a doença seja o LES. U m a com binação de quatro ou mais de 11 critérios, bem -d o cu m en tad o s em qualquer m om ento da histó ria de d e te rm in a d o indivíduo, to rn a provável que o paciente tenha LES. (A especificidade e sensibilidade são de aproxim adam ente 95% e de 75%, respectivam ente.) Em m uitos p a ­ cientes, o núm ero de critérios aum enta com o passar do tem po. Os anticorpos antinucleares (AANs) são positivos em m ais de 98% dos pacientes durante a evolução da doença; testes repetidos negativos sugerem que o diagnóstico não é de LES, a não ser q u ando estão presentes outros autoanticorpos (Fig. 319.2). Os anticorpos IgG em altos títulos para o DNA de fita dupla e anticorpos para o antígeno Sm são específicos do LES e, portanto, falam a favor do diagnóstico na presença de m anifestações clínicas com patíveis. A presença de m últiplos autoanticorpos em um indivíduo sem sintom as clínicos

Q u ando é feito o diagnóstico de LES, é im p o rtan te estabelecer a gravidade e reversibilidade potencial da enferm idade, assim com o estim ar as possíveis conseqüências das várias intervenções terapêu­ ticas. Nas sessões seguintes, as descrições de algum as manifestações da doença com eçam com problem as relativam ente leves e progridem para os que representam m aior am eaça à vida.

■ VISÃO GLOBAL E MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS Em seu início, o LES pode acom eter u m ou vários sistem as orgâni­ cos; com o passar do tem po, podem ocorrer m anifestações adicionais (Q uadros 319.3 e 319.4). A m aioria dos autoanticorpos característi­ cos de cada pessoa está presente na época em que aparecem as m an i­ festações clínicas (Q uadros 319.1 e 319.3). A gravidade do LES varia de leve e interm itente a grave e fulm inante. A m aioria dos pacientes experim enta exacerbações entrem eadas com períodos de quiescência relativa; as rem issões com pletas e perm anentes (ausência de sintom as sem qualquer tratam ento) são raras. Os sintom as sistêmicos, p articu­ larm ente fadiga e m ialgias/artralgias, estão quase sem pre presentes. A enferm idade sistêm ica grave que to rn a necessária a terapia com glicocorticoides pode o correr com febre, prostração, redução p o n ­ derai e anem ia com ou sem outras m anifestações dos órgãos-alvo.

2727

QUADRO 319.3

Critérios diagnósticos para o lúpus eritematoso

sistêmico

_____________________________________________

Erupção malar

Eritema fixo, plano ou elevado, sobre as em inências malares

Erupção discoide

M anchas circulares eritem atosas elevadas com escamas queratóticas aderidas e entupimento folícular; pode ocorrer cicatrização (fibrose) atrófica

Fotossensibilidade

A exposição à luz ultravioleta causa erupção cutânea

Úlceras orais

Inclui as úlceras orais e nasofaríngeas, observadas pelo médico

Artrite

A rtrite não erosiva de duas ou mais articulações periféricas, com hipersensibilidade, tum efação ou derrame

Serosite

Pleurite ou pericardite docum entada por ECG ou atrito pericárdico ou evidência de derrame

Distúrbio renal

Proteinúria > 0,5 g/dia ou > 3 + , ou cilindros celulares

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Distúrbio neurológico

Crises convulsivas ou psicose sem outras causas

Distúrbios hematológicos

Anemia hemolítica ou leucopenia (< 4 0 0 0 /|xL) ou linfopenia (< 1 500/|xL) ou trom bocitopenia (< 1 0 0 .00 0 / |jlL) na ausência de m edicam entos tóxicos responsáveis

Distúrbio imunológico

Anti-dsDNA, anti-Sm e/ou antifosfolipídio

Anticorpos antinucleares

Um título anormal de AAN por im unofluorescência ou em um ensaio equivalente em qualquer momento, na ausência de m edicam entos que sabidam ente induzam AAN

Se quatro ou mais desses critérios, bem documentados, estão presentes em qualquer momento na história de um paciente, é provável que o diagnóstico seja de LES. A especificidade é de aproximadamente 95%; a sensibilidade, de cerca de 75% Atoto:AAN, anticorpos antinucleares; dsDNA, DNA de fita dupla; ECG, eletrocardiografia. Fonte: Critérios publicados por EM Tan e col.: Arthritis Rheum 25:1271,1982; atualizado por MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725,1997.

■ MANIFESTAÇÕES MÚSCULO-ESQUELÉTICAS A m aioria das pessoas com LES sofre de poliartrite interm itente, que varia de leve a incapacitante, caracterizada po r tum efação dos tecidos m oles e hipersensibilidade nas articulações, m ais com um ente nas m ãos, punhos e joelhos. As deform idades articulares (m ãos e pés) se m anifestam apenas em 10% de pacientes. As erosões nas rad io ­ grafias das articulações são raras; sua presença sugere um a artropatia inflam atória não lúpica, com o artrite reum atoide (Cap. 321); alguns peritos acham que as erosões p odem ocorrer no LES. Se a d or persis­ te em um a única articulação, com o o joelho, om bro ou quadril, deve ser aventado um diagnóstico de necrose isquêm ica do osso, p a rticu ­ larm ente se não houver outras m anifestações do LES ativo. A preva­ lência da necrose isquêm ica do osso aum enta no LES, especialm ente nos pacientes tratados com glicocorticoides sistêm icos. A m iosite com fraqueza m uscular clínica, níveis elevados de creatinoquinase, RM positiva, bem com o necrose m uscular e inflam ação na biópsia tam bém podem ocorrer, apesar da m aioria dos pacientes queixar-se de mialgias sem m iosite óbvia. As terapias com glicocorticoides (co­ m um ente) e as terapias antim aláricas (raram ente) tam bém podem causar fraquezas m usculares; esses efeitos adversos devem ser dife­ renciados da doença ativa.

■ MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS A derm atite lúpica pode ser classificada com o lúpus eritem atoso discoide (LED), erupção cutânea sistêmica, lúpus eritem atoso cu tâ­ neo subagudo (LECS) ou “outras designações”. As lesões discoides são aproxim adam ente circulares com m argens eritem atosas hiperpigm entadas e escamosas, ligeiram ente elevadas, e centros atróficos despigm entados, nos quais todos os apêndices dérm icos são p e rm a ­ nentem ente destruídos. As lesões podem ser deform antes, p a rticu ­

2728

larm ente na face e no couro cabeludo. O tratam en to consiste p rin ­ cipalm ente em glicocorticoides tópicos ou injetados localm ente, e antim aláricos sistêmicos. Apenas 5% das pessoas com LED sofrem de LES (apesar da m etade possuir AAN positivo); no entanto, entre os indivíduos com LES, até 20% possuem LED. A erupção cutânea mais com um do LES é u m eritem a fotossensível ligeiram ente elevado, oca­ sionalm ente escam oso, na face (particularm ente nas bochechas e no nariz - a erupção cutânea tipo “borboleta”), nas orelhas, no queixo, na região com form ato de V do pescoço, na parte superior das costas e nas superfícies extensoras dos braços. A piora dessa erupção cutâ­ nea acom panha com frequência um a exacerbação da doença sistêm i­ ca. O LECS consiste em m anchas verm elhas e escam osas sem elhantes à psoríase ou a lesões circulares com bordas averm elhadas e planas. Os pacientes com essas m anifestações são extrem am ente fotossensíveis; a m aioria possui anticorpos para Ro (SS-A). As outras e ru p ­ ções cutâneas do LES consistem na u rticária recorrente, derm atite sem elhante ao líquen plano, bolhas e paniculite (“lúpus profundo”). As erupções cutâneas podem ser insignificantes ou graves; podem representar a principal m anifestação da doença. Pequenas ulcerações dolorosas na m ucosa oral ou nasal são com uns no LES, sendo as le­ sões sem elhantes a úlceras aftosas.

■ MANIFESTAÇÕES RENAIS A nefrite é habitualm ente a m anifestação m ais grave do LES, p articu­ larm ente porque a nefrite e a infecção constituem as principais causas de m o rtalidade na p rim eira década da doença. L evando em conta que a nefrite é assintom ática na m aioria dos pacientes com lúpus, um exam e de u rin a deve ser solicitado a qualquer pessoa com suspeita de LES. A classificação da nefrite lúpica é principalm ente histológica (ver “Patologia”, acim a e Q uadro 319.2). A biópsia renal é útil para planejar a terapia atual e de um futuro próxim o. Os pacientes com as form as proliferativas causadoras de dano glom erular (III e IV da ISN) dem onstram habitualm ente hem atú ria e p roteinúria m icroscópicas (> 500 m g p or 24 h); aproxim adam ente m etade destes desenvolve a síndrom e nefrótica; e a m aioria, hipertensão. Se a glom erulonefrite proliferativa difusa (G N PD ) não for tratada, praticam ente todos os pacientes desenvolverão DRET dentro de dois anos após ter sido feito o diagnóstico. Por isso, é indicada a im unossupressão agressiva (ha­ bitualm ente glicocorticoides sistêm icos m ais um agente citotóxico), a m enos que 90% do glom érulo apresente dano irreversível (Fig. 319.2 e Q u ad ro 319.5). É m ais provável que os negros venham a desenvol­ ver DRET que os brancos, m esm o com as terapias m ais atualizadas. Em síntese nos EUA, cerca de 20% dos indivíduos com GN PD lúpica m orrem ou desenvolvem DRET dentro de 10 anos após ter sido feito o diagnóstico. Esses indivíduos necessitam de um controle agressivo do LES, bem com o das com plicações da doença renal e de terapia. U m a pequena proporção dos pacientes que têm LES com pro tein ú ­ ria (habitualm ente nefrótica) m o stra alterações glom erulares m em branosas sem proliferação na biópsia renal. Seu resultado é m elhor que para os que apresentam GNPD. A nefrite lúpica tende a ser um a doença persistente, com exacerbações que to rn am necessário um tratam ento novo ou intensificado p o r períodos de m uitos anos. Na m aioria das pessoas com nefrite lúpica, a aterosclerose acelerada tor­ na-se im portante após vários anos de doença, precisando ser dada a devida atenção ao controle da inflam ação sistêmica, pressão arterial, da hiperlipidem ia e da hiperglicem ia.

■ MANIFESTAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO Existem m uitas m anifestações do LES relacionadas com o sistema nervoso central (SNC) e sistem a nervoso periférico; em alguns p a­ cientes, estas são as principais causas de m orbidade e m ortalidade. D urante a abordagem diagnóstica, é útil perguntar prim eiro se os sin­ tom as resultam do LES ou de outra condição (com o infecção nos in ­ divíduos im unossuprim idos). Se os sintom as estão relacionados com o LES, deve ser determ inado se são causados p o r processo difuso (ne­ cessitando de im unossupressão) ou doença oclusiva vascular (neces­ sitando de anticoagulação). A m anifestação mais com um do lúpus di­ fuso no SNC é a disfunção cognitiva, com o dificuldades de m em ória e raciocínio. As cefaleias tam bém são com uns e, quando lancinantes,

D iagnóstico e a terapia inicial do LES D iagnóstico: com plexo sin to m ático sugestivo de LES

S olicitar exam es de laboratório: A AN , C BC , plaquetas, exam e de urina

Todos o s te ste s norm ais R eg ressão do s sintom as

Não é LES

Todos os testes norm ais Os sintom as persistem

A AN positivo

R epetir AAN, acrescentar anti-dsDNA, anti-Ro

Todos negativos

A lguns positivos

LES incontestável (> 4 critérios, Q uadro 319.3)

LES possível (< 4 critérios, Q uadro 319.2)

N ão é LES Tratam ento

1 A m e a ça à vida ou órgãos

---------- -------------------

Sem am eaça à vida ou órgãos

Q u alidade de vida: inaceitável

Q ualidade de vida: aceitável

C onduta conservadora (Q uadro 319.5)

G lico co rtico id e s em altas doses, h a b itualm ente com o acréscim o de um segundo agente

Tratam ento co n serva d o r m ais g lico cortico id es em p equenas doses

M icofenolato de m ofetil

C iclofosfam ida (apenas por 6 m eses)

A pós ob ter um a resposta, su sp en d e r a ciclofosfam ida; m anter o m icofenolato ou a azatioprina

N enhum a resposta

Terapia experim ental

Figura 319.2

R esposta

R eduzir a dose de todos os agentes

causada p or oclusão focal (tanto não inflam atória quanto associada a um a vasculite) ou p o r embolização a p artir de um a placa na artéria carótida ou de vegetações fibrinosas da endocardite de Libman-Sacks. Os testes apropria­ dos para aPL (ver adiante) e para as fontes de êm bolos devem ser solicita­ dos nesses pacientes a fim de estim ar a necessidade, intensidade e duração das terapias anti-inflam atórias e/ou anticoagulantes. No LES, os infartos do m iocárdio são m anifestações p rin ­ cipalm ente de aterosclerose acelera­ da. Em essência, o risco de eventos vasculares é 7 a 10 vezes m aior e a in ­ da m ais alto nas m ulheres com m ais de 45 anos de idade que sofrem de LES. As características associadas ao m aior risco de aterosclerose são a ida­ de m ais avançada, hipertensão, disli­ pidem ia, lipoproteínas de alta intensi­ dade pró-inflam atórias disfuncionais, altos escores repetidos para a ativida­ de da doença, altas doses cum ulativas ou diárias de glicocorticoides, e altos níveis de hom ocisteína. Q u a n d o é m ais provável que um evento resul­ te de um fenôm eno de coagulação, a anticoagulação contin u ad a constitui a terapia de escolha. D ois processos p o d e m o c o rre r ao m esm o tem po - vasculite m ais oclusões vascula­ res brandas - , caso em que pode ser apropriado realizar o tratam ento com anticoagulação m ais im u n o ssu p res­ são. As terapias com estatina reduzem os níveis de lip o p ro teín as de baixa densidade (LDL) nos pacientes com LES; a redução de eventos cardíacos por estatinas tem sido m ostrada nos pacientes com LES e transplantes re­ nais, p o ré m não em ou tras coortes com LES, até o m om ento.

czTD

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Algoritmo para o diagnóstico e a terapia inicial do LES. AAN, anticorpos antinucleares; CBC,

hemograma completo

indicam com frequência um a exacerbação do LES. Q uando mais le­ ves, m ostram -se difíceis de diferenciar da enxaqueca ou das cefaleias tensionais. As crises convulsivas de qualquer tipo p odem ser causadas pelo lúpus; o tratam ento torna necessárias, com bastante frequência, as terapias anticonvulsivas e im unossupressoras. A psicose pode ser a m anifestação dom inante do LES, devendo ser diferenciada da psi­ cose induzida pelos glicocorticoides. A últim a ocorre habitualm ente nas prim eiras sem anas de terapia com estes fárm acos, com posologias diárias de > 40 mg de prednisona ou equivalente; a psicose regride ao longo de vários dias após a redução ou suspensão dos glicocorticoi­ des. A m ielopatia não é rara e, com bastante frequência, m ostra-se incapacitante; a terapia im unossupressora rápida, iniciada com glico­ corticoides, constitui o padrão de assistência.

■ MANIFESTAÇÕES PULMONARES A m anifestação p u lm o n a r m ais co­ m um do LES é a pleurite com ou sem d erram e pleural. Essa m anifestação, quando leve, po d e responder ao tratam en to com m edicam entos an ti-inflam atórios não esteroi­ des (AINEs); quando m ais grave, os pacientes necessitam de um a pequena seqüência de terapia com glicocorticoides. Os infiltrados pulm onares tam bém ocorrem com o m anifestação do LES ativo, sen­ do difíceis de distinguir de um a infecção nos exames de imagem. As m anifestações pulm onares que am eaçam a vida consistem em infla­ m ação intersticial que evolui para fibrose, síndrom e da contração (do encolhim ento) pu lm o n ar e hem orragia intra-alveolar; todas exigem provavelmente um a terapia im unossupressora agressiva precoce, as­ sim com o cuidados de apoio.

■ MANIFESTAÇÕES CARDÍACAS ■ OCLUSÕES VASCULARES A prevalência dos ataques isquêm icos transitórios, acidentes vascu­ lares encefálicos e infarto do m iocárdio torna-se m aior nos pacien­ tes com LES. Esses eventos vasculares aum entam nos pacientes com LES e com anticorpos contra os fosfolipídios (aPL). Os anticorpos antifosfolipídio estão associados à hipercoagulabilidade e a eventos trom bóticos agudos, enquanto a doença crônica está associada à aterosclerose acelerada (Cap. 320). A isquem ia no cérebro pode ser

A pericardite é a m anifestação cardíaca m ais freqüente que respon­ de habitualm ente à terapia anti-inflam atória e raram ente resulta em tam ponam ento. As m anifestações cardíacas m ais graves são a m io­ cardite e endocardite fibrinosa de Libm an-Sacks. O acom etim ento endocárdico pode resultar em insuficiência valvar, mais com um ente das valvas m itral ou aórtica, ou em eventos embólicos. Ainda não foi com provado se as terapias glicocorticóideas ou im unossupressoras de outra natureza induzem à m elhora da m iocardite ou endocardite

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lúpica, porém constitui u m a conduta habitual adm inistrar um ensaio de esteroides em altas doses juntam ente com a terapia de apoio apro­ priada para i n s u f i c i ê n c i a cardíaca, arritm ia ou eventos em bólicos. Com o discutido anteriorm ente, os pacientes com LES correm m aior risco de infarto do m iocárdio devido habitualm ente à aterosclerose acelerada, que resulta provavelm ente de choque im une, da inflam a­ ção crônica e/ou do dano oxidativo às artérias.

■ MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

A m anifestação hem atológica m ais freqüente do LES é a anem ia, h a ­ bitualm ente norm ocrôm ica norm ocítica, que reflete um a enferm ida­ de crônica. A hem ólise pode ser de início rápido e grave, torn an d o necessária a terapia com altas doses de glicocorticoides, eficaz na m aioria dos pacientes. A leucopenia tam bém é com um , consistindo quase sem pre em linfopenia, e não em granulocitopenia; esta só ra ra ­ m ente predispõe ao surgim ento de infecções e, p o r si só, não costu­ ma necessitar de terapia. A trom bocitopenia pode ser um problem a recorrente. Se a contagem de plaquetas for > 40.000/|xL e não houver sangram ento anorm al, a terapia poderá ser desnecessária. A terapia com altas doses de glicocorticoides (p. ex., 1 m g/kg/dia de predniso­ na ou equivalente) costum a ser eficaz para os prim eiros poucos epi­ sódios de trom bocitopenia intensa. A anem ia hem olítica recorrente ou prolongada, ou trom bocitopenia, ou outra doença que requeira doses diárias inaceitavelm ente altas de glicocorticoides devem ser tratadas com um a estratégia adicional (ver “Tratam ento” adiante).

■ MANIFESTAÇÕES GASTRINTESTINAIS As náuseas, às vezes com vôm itos, e a diarréia podem ser m anifesta­ ções de um a exacerbação do LES, o m esm o p o dendo ocorrer com a dor abdom inal difusa provavelm ente causada p o r p eritonite autoi­ m une e/ou vasculite intestinal. Os aum entos nos níveis séricos de aspartato am inotransferase (AST) e alanina am inotransferase (ALT) são com uns quando o LES é ativo. Em geral, essas m anifestações m elhoram prontam ente d urante a terapia glicocorticóidea sistêm i­ ca. A vasculite que acom ete o intestino pode ser fatal; perfuração, isquem ia, sangram ento e sepse são com plicações freqüentes. A tera­ pia im unossupressora agressiva com altas doses de glicocorticoides é recom endada para o controle a curto prazo; a evidência de recidiva constitui um a indicação à adoção de terapias adicionais.

■ MANIFESTAÇÕES OCULARES A síndrom e “sicca” (síndrom e de Sjõgren; Cap. 324) e a conjuntivite inespecífica são com uns no LES, m as raram ente am eaçam a visão. Em contrapartida, a vasculite retiniana e neurite óptica são m anifes­ tações sérias; a cegueira pode m anifestar-se ao longo de dias a se­ m anas. R ecom enda-se a im unossupressão agressiva, apesar de não existirem ensaios controlados capazes de com provar sua eficácia. As complicações da terapia glicocorticóidea consistem em cataratas (co­ m uns) e glaucoma.

EXAMES DE LABORATÓRIO O s exam es de lab o rató rio servem p a ra (1) estabelecer ou excluir o diagnóstico; (2) a co m p an h a r a evolução da d o en ça, p a rtic u la r­ m en te p ara su g erir que está o c o rre n d o u m a exacerbação ou que algum órgão está sendo lesionado; e (3) id en tific ar os efeitos a d ­ versos das terapias.

■ TESTES PARA AUTOANTICORPOS (QUADROS 319.1 E 319.3) Do ponto de vista diagnóstico, os autoanticorpos m ais im portantes a serem identificados são AANs, já que o teste é positivo em m ais de 95% dos pacientes, habitualm ente no início dos sintom as. Uns p o u ­ cos pacientes desenvolvem AAN dentro de um ano após o início dos sintom as; assim, os testes repetidos podem ser úteis. O lúpus AANnegativo existe, porém é raro em adultos e, em geral, está associado a outros autoanticorpos (anti-Ro ou anti-D N A ). Os altos títulos dos anticorpos IgG para o DNA de fita dupla (dsDNA) (porém não para o DNA unifilam entar) são específicos do LES. Não existe um teste internacional padronizado para o AAN; a variabilidade entre os dife­ rentes laboratórios é alta. E nzim aim unoensaio (ELISA) e as reações

2730

im unofluorescentes dos soros com o dsD NA no flagelado C rithidia luciliae possuem um a sensibilidade de cerca de 60% para o LES; a identificação do anti-dsD N A de alta avidez no ensaio de Farr não é tão sensível, porém pode correlacionar-se m elhor com o risco de nefrite. Os títulos de anti-dsD N A variam com o passar do tem po. Em alguns pacientes, os aum entos nas quantidades de anti-dsD N A pre­ nunciam um a exacerbação, p articularm ente da nefrite ou vasculite, especialm ente quando associados a níveis reduzidos das proteínas do com plem ento C3 e C4. Os anticorpos para Sm tam bém são específi­ cos do LES, ajudando a firm ar o diagnóstico; os anticorpos anti-Sm em geral não se correlacionam com a atividade da doença nem com as m anifestações clínicas. Os aPL não são específicos do LES, porém sua presença preenche um critério de classificação, e eles identificam os pacientes que correm m aior risco de coagulação venosa ou arte­ rial, trom bocitopenia e perda fetal. Existem dois testes am plam ente aceitos que m edem diferentes a nticorpos (anticardiolipina e o a n ­ ticoagulante lúpico): (1) ELISA para a anticardiolipina (padronizado internacionalm ente com boa reprodutibilidade) e (2) um tem po de protrom bina ativado sensível com base no fosfolipídio, com o o teste do veneno de víbora diluído de Russel. Alguns centros recom endam tam bém a m ensuração dos anticorpos p ara a 3-,-glicoproteína 1, um cofator das proteínas séricas que constitui o alvo da m aioria dos a n ti­ corpos para a cardiolipina e alguns anticoagulantes lúpicos. Q uanto m ais altos os títulos de IgG anticardiolipina (> 40 U l é considerado alto) e m aior o núm ero de diferentes aPL detectados, m aior será o risco de possível episódio clínico de coagulação. As quantidades de aPL podem variar acentuadam ente com o passar do tem po. Os testes repetidos se justificam quando aparecem as m anifestações clínicas da síndrom e do anticorpo antifosfolipídio (APS) (Cap. 320). Para classificar um paciente com APS, com ou sem LES, de acordo com os critérios internacionais, é necessária a presença de > 1 episódio de coagulação e/ou de perdas fetais repetidas m ais pelo m enos dois testes positivos para aPL com u m intervalo de pelo m enos 12 sem a­ nas; entretanto, m uitos pacientes com síndrom e antifosfolipídio não se encaixam nestes critérios estringentes, que são utilizados para a inclusão de pacientes nos estudos. Um teste adicional de autoanticorpos com valor preditivo (não usado para fazer o diagnóstico) identifica o anti-Ro, que indica m aior risco de lúpus neonatal, síndrom e “sicca” e LECS. As m ulheres com o potencial de engravidar e que sofrem de LES devem ser subm etidas à triagem para o aPL e anti-Ro.

■ TESTES PADRONIZADOS PARA 0 DIAGNÓSTICO Os testes de triagem para o hem ogram a com pleto, contagem de pla­ quetas e exam e de u rin a po d em identificar as anorm alidades que contribuem para fazer o diagnóstico e que influenciam as decisões terapêuticas.

■ TESTES PARA ACOMPANHAR A EVOLUÇÃO DA DOENÇA E útil acom panhar os testes que indicam o estado de acom etim ento orgânico que acontece sabidam ente d urante as exacerbações do LES. Estes incluem análise da u rina para hem atúria e proteinúria, os níveis de hem oglobina, a contagem de plaquetas e os níveis séricos de cre­ atinina ou album ina. Existe u m grande interesse na identificação de m arcadores adicionais da atividade da doença. São candidatos os ní­ veis dos anticorpos anti-D N A , vários com ponentes do com plem ento (o C3 é o m ais am plam ente disponível), produtos ativados do com ­ plem ento (com o os que se unem ao receptor C 4d nos eritrócitos), expressão gênica induzida p or IFN em células sanguíneas periféricas, níveis de IL-2 solúvel e níveis u rinários do in d u to r fraco de apopto­ se sem elhante ao TN F (TW EAK), a lipocalina associada à gelatina­ se (NGAL) do neutrófilo ou a p roteína 1 quim iotática de m onócito (MCP-1). Não existe concordância uniform e acerca de um indicador confiável de exacerbação ou resposta às intervenções terapêuticas. O m édico deve determ inar, para cada paciente, se certas alterações nos exames de laboratório perm item prever um a exacerbação. Em caso afirm ativo, foi m ostrado que um a alteração na terapia em resposta a essas m odificações pode ser aconselhável (30 m g de prednisona/ dia d urante 2 sem anas têm p revenido exacerbações em pacientes

QUADRO 319.4

Manifestações clínicas do LES e prevalência ao longo de toda a evolução da doençad Prevalência (%)

[ Manifestações

|

Manifestações

Prevalência (% ) 1

95

Crises convulsivas

Musculoesqueléticas

95

Acidente vascular encefálico, AIT

10

Artralgias/mialgias

95

2-5

Poliartrite não erosiva

60

Estado convulsional agudo ou distúrbio do m ovim ento Meningite asséptica, m ielopatia

<1

Sistêmicas: fadiga, mal-estar, febre, anorexia, perda

Mononeuropatia, polineuropatia

de peso

Deformidade das mãos

10 25/5

Miopatia/m iosite Necrose isquêmica do osso

Cardiopulmonar

15

Pleurite, pericardite, derram es

15

60 30-50

80

M iocardite, endocardite

10

Fotossensibilidade

70

Pneumonite lúpica

10

Erupção m alar

50

Doença arterial coronariana

10

Úlceras orais

40

Fibrose intersticial

Alopecia

40

Hipertensão pulmonar, SARA, hem orragia

Erupção discoide

20

Vasculite. erupção cutânea

20

Outras (p. ex.. urticária, lúpus cutâneo subagudo)

15

Proteinúria > 500 m g/24 h, cilindros celulares

Cutâneas

Síndrome de contração (encolhim ento) pulm onar Renal

5 <5 <5 30-50 30-50

Síndrome nefrótica

70

Doença renal em estágio term inal

Leucopenia (< 4.000/|xL)

65

Linfopenia (< 1.500/|xL)

50

Inespecíficas (náuseas, dor leve, diarréia)

30

Trombocitopenia (< 100.000/|a.L)

15

Enzimas hepáticas anormais

40

Linfadenopatia

15

Vasculite

Esplenomegalia

15

Trombose

15

Anemia hemolítica

10

Venosa

10

60

Arterial

Neurológicas

Gastrintestinais

Ocular

25 5-10 40

5

5 15

Distúrbio cognitivo

50

Distúrbio do humor

40

Síndrome seca

15

25

Conjuntivite, episclerite

10

Cefaleia

Vasculite

Lúpus Eritematoso Sistêmico

85

Anemia (doença crônica)

Hematológicas

5

a0s números indicam o percentual de pacientes que exibem as manifestações em algum Nota: SARA, síndrome da angústia respiratória aguda; AIT, ataque isquêmico transitório.

com elevação no anti-D N A e redução no com plem ento). Além disso, diante da m aior prevalência da aterosclerose no LES, é aconselhá­ vel obedecer às recom endações do N a tio n a l C holesterol E ducation Program para os testes e o tratam ento, incluindo os escores do LES com o um fator de risco independente, à sem elhança do que é feito no diabetes melito.

TRATAMENTO

Lúpus eritematoso sistêmico

Não existe cura para o LES, e as rem issões com pletas persistentes são raras. Por isso, o m édico deve planejar induzir a m elhora de exacerbações agudas e graves e, a seguir, m antê-las com estratégias de m anutenção capazes de suprim ir os sintom as até um nível acei­ tável e prevenir o dano orgânico. Em geral, os pacientes serão ví­ tim as de alguns efeitos adversos das m edicações. As escolhas tera ­ pêuticas dependem de (1) se as m anifestações da doença ameaçam a vida ou se com portam a probabilidade de acarretar algum dano orgânico, justificando as terapias agressivas; (2) se as m anifesta­ ções são potencialm ente reversíveis; e (3) as m elhores abordagens para prevenir as complicações da doença e de seus tratam entos. As terapias, doses e efeitos adversos estão listados no Q u ad ro 319.5.

TERAPIAS CONSERVADORAS PARA 0 CONTROLE DA DOENÇA SEM AMEAÇA A VIDA E ntre os pacientes com fadiga, d or e au to an ti­

corpos do LES, porém sem acom etim ento orgânico significativo, o controle pode ter com o m eta a supressão dos sintom as. A nal­ gésicos e antim aláricos são os p rincipais suportes, sendo úteis os AINEs analgésicos/anti-inflam atórios, particu larm en te para a artrite/artralgias. Dois problem as significativos indicam atual­ m ente que convém ter cautela ao se utilizar os AINEs. Prim eiro, os pacientes com LES, em com paração com a população geral, correm m aior risco de m eningite asséptica induzida p or AINEs, de transam inases séricas elevadas, de hipertensão e de disfunção renal. Segundo, todos os AINEs, p articularm ente os que inibem especificam ente a ciclo-oxigenase 2, p odem elevar o risco de in ­ farto do m iocárdio. O acetam inofeno, usado para o controle da dor, pode ser um a boa estratégia, porém os AINEs são m ais efe­ tivos em alguns pacientes. Seus perigos relativos, em comparação com a terapia com pequenas doses de glicocorticoides, ainda não foram estabelecidos. Os antim aláricos (hidroxicloroquina, cloroquina e quinacrina) costum am reduzir a derm atite, artrite e fadi­ ga. Um ensaio prospectivo random izado, controlado p o r placebo, m ostrou que a privação de hidroxicloroquina leva a um núm ero elevado de exacerbações da doença. A hidroxicloroquina reduz o aum ento do dano tecidual ao longo do tempo. Por causa da toxici­ dade retiniana potencial, os pacientes que recebem antim aláricos devem ser subm etidos a exames oftalm ológicos anualm ente. Um ensaio prospectivo controlado p o r placebo sugere que a adm i­ nistração de desidroepiandrosterona pode reduzir a atividade da

2731

QUADRO 319.5

M e d ic a ç õ e s p a ra o tra ta m e n to d o

1 M edicação AINEs, salicilatos (Ecotrin3 e ácido acetilsalicílico de St. Joseph" aprovado pelo FDA para ser utilizado no LES)

LES

Variação posológica

Interações m edicam entosas

Efeitos adversos sérios ou com uns

Em geral, são necessárias doses próximas do lim ite superior à variação recomendada

A2R/inibidores da ACE, glicocorticoides, fluconazol, metotrexato, tiazidas

AINE: incidências m ais altas de m eningite asséptica, transam inite, função renal deteriorada, vasculite da pele: a classe inteira, especialm ente os inibidores da COX-2 específicos, podem elevar o risco de infarto do m iocárdio Salicilatos: ototoxicidade, zum bidos Ambos: eventos e sintom as Gl, reações alérgicas, derm atite, vertigem, insuficiência renal aguda, edema, hipertensão

Glicocorticoides tópicos

Potência média para a face; potência média a alta em outras áreas

Nenhuma conhecida

Atrofia da pele, derm atite de contato, foliculite, hipopigm entação, infecção

Protetores solares tópicos

Pelo menos o FPS 15; é preferido o 30 +

Nenhuma conhecida

Derm atite de contato

H idroxicloroquina3 (a quinacrina pode ser acrescentada ou funcionar como substituto)

200 a 400 m g/dia (100 m g/ dia)

Nenhuma conhecida

Dano retiniano, agranulocitose, anem ia aplásica, ataxia, m iocardiopatia, vertigem , miopatia, ototoxicidade, neuropatia periférica, pigmentação da pele, crises convulsivas, trom bocitopenia. 0 uso na gravidez pode ser aceitável, categoria D A quinacrina causa habitualm ente uma coloração amarelada difusa da pele

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

DHEA (desidroepiandrosterona)

200 m g/dia

Obscuras

Acne, irregularidades m enstruais, altos níveis séricos de testosterona

M etotrexato (para derm atite, artrite)

10-25 mg 1 vez/semana VO ou SC, com ácido fólico; reduzir a dose quando CrCI < 60 m L/m in

Acitretina, leflunom ida, AINE e salicilatos, penicilina, probenecida, sulfonam idas, trim etoprim a

Anemia, supressão da medula óssea, leucopenia, trom bocitopenia, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, infecções, neurotoxicidade, fibrose pulmonar, pneumonite, derm atite grave, crises convulsivas. Teratogênico, categoria X para gravidez

Glicocorticoides, orais3 (várias marcas específicas foram aprovadas pelo FDA para utilização no LES)

Prednisona, prednisolona; 0,5 a 1 m g/kg/dia para o LES grave

A2Fi/antagonistas da ACE, antiarrítm icos da classe III, 3 2, ciclosporina, AINE e salicilatos, fenotiazinas, fenitoínas, quinolonas, rifam picina, risperidona, tiazidas, sulfonilureias, varfarina

Infecção, infecção pelo VZV, hipertensão, hiperglicemia, hipopotassemia, acne, reações alérgicas, ansiedade, necrose asséptica do osso, alterações cushingoides, ICC, pele frágil, insônia, irregularidades menstruais, oscilações do humor, osteoporose, psicose

Succinato sódico de metilprednisolona IVa (aprovado pelo FDA para a nefrite lúpica)

Para a doença grave, 1 g/dia IV por 3 dias

Iguais às dos glicocorticoides orais

Iguais às dos glicocorticoides orais (se utilizado repetidam ente); anafilaxia

Ciclofosfamida'’

7 a 25 m g/kg a cada mês por 6 meses; aventar a adm inistração de mesna com cada dose

Alopurinol, supressores da medula óssea, fatores estim uladores de colônias, doxorrubicina, rituxim abe, succinilcolina, zidovudina

Infecção, infecção pelo VZV, supressão da medula óssea, leucopenia, anemia, trom bocitopenia, cistite hemorrágica (menos comum com adm inistração por via intravenosa), carcinoma de bexiga, alopecia, náuseas, diarréia, mal-estar, malignidade, insuficiências ovariana e testicular. Teratogênico, categoria D para gravidez

MMF: 2 -3 g/dia VO; máx 1 g/2x dia, quando CrCI < 2 5 m L/m in

Aciclovir, antiácidos, azatioprina, resinas fixadoras dos ácidos biliares, ganciclovir. ferro, sais, probenecida, contraceptivos orais

Infecção, leucopenia, anemia, trom bocitopenia, linfoma, distúrbios linfoproliferativos, m alignidade, alopecia, tosse, diarréia, febre, sintom as Gl, cefaleia, hipertensão, hipercolesterolem ia, hipopotassem ia, insônia, edema periférico, transam inite, trem ores, erupções cutâneas, Teratogênico, categoria D para gravidez

IV

M icofenolato de m ofetil* ou ácido micofenólico

0,07 a 0,3 m g/kg/dia ou em dias alternados para a doença m ais leve

MPA: 3 6 0 -1080 mg 2x dia, cuidado quando CrCI < 25 mL7min Azatioprina6

2 a 3 m g/kg/dia VO; reduzir a frequência da dose quando CrCI < 50 m L/m in

Inibidores da ACE, alopurinol, supressores da medula óssea, interferons, micofenolato de mofetil, rituximabe, varfarina, zidovudina

Infecção, infecção pelo VZV, supressão da m edula óssea, leucopenia, anemia, trom bocitopenia, pancreatite, hepatotoxicidade, m alignidade, alopecia, febre, enfermidade gripai, sintom as Gl. Uso na gravidez pode ser aceitável, categoria D

Belim um ab

10 m g/kg IV

Nas semanas 0 ,2 e 4 e, em seguida, mensalmente

Reações de infusão. Porváveis infecções alérgicas

Rituximab (para pacientes resistentes aos tratam entos acima)

375 m g/M 2/sem ana x4 ou 1 g/2 semanas x2

Mg

Infecção (incluindo PML), reações de infuão, dor de cabeça, arritm ias, respostas alérgicas. Categoria C para gravidez

Belimumab

10 m g/kg IV

Mg

Infecção

slndica que a medicação foi aprovada para ser utilizada no LES pelo U. S. Food and Drug Administration ‘'Indica que a medicação tem sido usada com os glicocorticoides nos ensaios que demonstram eficácia. *Ver texto para o regime de dosagem.

Nota: A2R, receptor da angiotensina 2; ACE, enzima conversora da angiotensina; ICC, insuficiência cardíaca congestiva; CrCI, depuração da creatinina; FDA, U. S. Food and Drug Administration; Gl, gastrintestinal; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; FPS, fator de proteção solar; VZV, vírus da varicela-zóster.

2732

doença. Se a qualidade de vida for inadequada, não obstante essas m edidas conservadoras, será necessário recorrer ao tratam ento com pequenas doses de glicocorticoides sistêmicos. A derm atite deve ser controlada com filtro solar tópico, antim aláricos e glico­ corticoides tópicos e/ou tacrolim us. C om o dados recentes m o s­ tram que o m icofenolato de m ofetil e o belim um ab (adicionados às terapias anteriores com glicocorticoides+ antim aláricos+im un ossupressores) reduzem a atividade da doença em m anifestações renais do LES, é racional se considerar essas intervenções em p a ­ cientes com atividade persistente da doença, além das terapias padrão. A azatioprina ou o m etotrexato tam bém podem ser c o n ­ siderados para estes pacientes (Q uadro 319.5).

Lúpus Eritematoso Sistêmico

LES COM AMEAÇA À VIDA: FORMAS PROLIFERATIVAS DA NEFRITE LÚ­ PICA O suporte do tratam ento para quaisquer m anifestações in ­ flamatórias do LES que representam am eaça à vida ou a um órgão é representado pelos glicocorticoides sistêm icos (0,5 a 2 m g/kg/ dia VO ou 1.000 m g de succinato sódico de m etilprednisolona IV diariam ente p or 3 dias, seguidos p or 0,5 a 1 m g/kg de prednisona ou equivalente diariam ente). A evidência de que a terapia com gli­ cocorticoides consegue salvar a vida é proporcionada p o r estudos retrospectivos realizados na era pré-diálise; a sobrevida é m uito m elhor nas pessoas com G N PD tratadas com altas doses diárias de glicocorticoides (40 a 60 m g de prednisona diariam ente d u ra n ­ te 4 a 6 meses) versus doses m enores. A tualm ente, as altas doses são recom endadas por períodos m uito mais curtos; os ensaios re­ centes das intervenções para o LES grave recorrem a essas doses por períodos de 4-6 sem anas de 0,5-1 m g/kg/dia de prednisona ou equivalente. Daí em diante, as doses devem ser reduzidas p ro ­ gressivamente com a rapidez perm itida pela situação clínica, h a ­ bitualm ente até um a dose de m anutenção que varia de 5-10 mg de prednisona ou equivalente ao dia, ou de 10-20 m g em dias alter­ nados. A m aioria dos pacientes com um episódio de lúpus grave necessita de m uitos anos de terapia de m anutenção com pequenas doses de glicocorticoides, que podem ser aum entadas p ara preve­ nir ou tratar as exacerbações da doença. As tentativas freqüentes de reduzir gradualm ente a necessidade de glicocorticoides são recom endadas, pois quase todos os pacientes desenvolvem im ­ portantes efeitos adversos (Q u a d ro 319.5). Os ensaios prospectivos controlados na nefrite lúpica ativa m ostram que a indução da m elhora pela adm inistração de altas doses de glicocorticoides (1.000 m g de m etilprednisolona diariam ente p or 3 dias) p o r VI, em com paração com a via oral utilizada diariam ente, encurta o período de tem po necessário para conseguir m elhora m áxim a em umas poucas sem anas, porém a m elhora resultante é sem elhante. Passou a constituir um a prática padronizada iniciar-se a terapia para o LES ativo e potencialm ente am eaçador com pulsos de altas doses intravenosas de glicocorticoides, com base em estudos rea­ lizados na nefrite lúpica. Essa abordagem deve ser tem perada p or reflexões acerca da segurança, tais com o a presença de condições afetadas negativam ente pelos glicocorticoides (infecção, hipergli­ cemia, hipertensão, osteoporose, etc.). Os agentes cito tó x ico s/im u n o ssu p resso res acrescentados aos glicocorticoides são recom endados para tratar o LES grave. Quase todos os ensaios controlados prospectivos no LES envol­ vendo agentes citotóxicos foram utilizados em com binação com os glicocorticoides em pacientes com nefrite lúpica. Por isso, as recom endações a seguir se aplicam ao tratam ento da nefrite. Tan­ to a ciclofosfamida (um agente alquilante) quanto o micofenolato de m ofetil (um inibidor dos linfócitos relativam ente específico da inosina m onofosfatase e, portanto, da síntese das purinas) re­ presenta escolha aceitável para a indução e m elhora em pacientes gravem ente enferm os; a azatioprina (um análogo das purinas e antim etabólito específico do ciclo) é provavelm ente m enos eficaz, porém pode ser usada no caso de outros im unossupressores não serem tolerados ou não estarem disponíveis. Nos pacientes cujas biópsias renais m ostram doença graus III ou IV da ISN, o trata­ m ento precoce com com binações de glicocorticoides e ciclofosfa­ m ida reduz a progressão para DRET e prolonga a sobrevida; essa

diferença pode ser observada após aproxim adam ente cinco anos de tratam ento. Estudos de curto prazo com glicocorticoides mais m icofenolato de mofetil (ensaios random izados prospectivos de seis meses) m ostram que esse esquem a é sem elhante à ciclofosfa­ m ida para induzir à m elhora. As com parações são complicadas p e­ los efeitos étnicos, já que m aiores proporções de negros (e outros não asiáticos, raças não brancas) respondem ao m icofenolato do que à ciclofosfamida, enquanto proporções sem elhantes de b ran ­ cos e asiáticos respondem a cada fármaco. Em relação à toxicidade, a diarréia é m ais com um com o uso do m icofenolato, enquanto infecções herpéticas, am enorreia e leucopenia são m ais com uns após a ciclofosfamida; taxas de infecções severas e m orte são se­ m elhantes em alguns estudos, em bora o m icofenolato seja m enos tóxico que a ciclofosfamida em outros. As resposta terapêuticas à ciclofosfamida e ao micofenolato com eçam de 3 a 16 sem anas após o início do tratam ento, enquanto as respostas aos glicocorticoides podem com eçar em 24 horas. Para a m anutenção do tratam ento, o m icofenolato pode ser m elhor do que a azatioprina na prevenção de exacerbações e progressão da nefrite lúpica; qualquer um dos dois fárm acos é aceitável e am bos são m ais seguros do que a ciclo­ fosfamida. Se a ciclofosfamida for utilizada para terapia de in d u ­ ção, a dose recom endada pelo N a tio n a l In stitu tes o f H ealth (NIH) (baseada em ensaios clínicos na Instituição) é de 500 a 750 m g/m ' IV, m ensalm ente durante 6 meses, seguidos pela m anutenção com dose oral diária de m icofenolato e a azatioprina. A incidência da insuficiência ovariana, um efeito com um da terapia com ciclofos­ fam ida, pode ser reduzida pelo tratam ento com um agonista do horm ônio liberador da gonadotropina (p. ex., Lupron 3,75 m g IM) antes de cada dose m ensal de ciclofosfamida. Cada dose de ciclo­ fosfamida apresenta vários efeitos adversos e em geral não é bem tolerada pelos pacientes; estratégias alternativas utilizando doses inferiores estão sendo testadas. E studos europeus m ostraram que a ciclofosfamida IV, na dose de 500 m g a cada 2 sem anas até serem com pletadas seis doses (“dose baixa”), é tão eficaz quanto a poso­ logia mais alta recom endada e adm inistrada por m ais tem po no regime do N IH (“dose alta”). Todos os pacientes foram m antidos com azatioprina após o final do tratam ento com ciclofosfamida. Um acom panham ento de dez anos não m ostrou diferenças entre os grupos de alta-dose e baixa-dose (m orte ou DRET em 9-20% de cada grupo). A m aioria dos pacientes europeus era representada po r brancos; não ficou claro se os dados se aplicam à população norte-am ericana. Os pacientes com altos níveis séricos de creati­ nina [p. ex., > 265 |xm ol/L (> 3 m g/dL )], com duração de m ui­ tos meses e altos escores de cronicidade nas biópsias renais, não costum am responder à im unossupressão. Em geral, pode ser mais interessante induzir a m elhora em um paciente negro ou hispâni­ co com glom erulonefrite proliferativa com m icofenolato (2-3 g/ dia) em vez da ciclofosfamida, com a opção de alterar o tratam ento caso não seja detectada um a resposta após 3 a 6 meses. No caso de brancos e asiáticos, a indução com m icofenolato ou ciclofosfami­ da é aceitável. A ciclofosfam ida poderá ser interrom pida quando estiver clara a m elhora do paciente; a quantidade de exacerbações do LES é reduzida pela m anutenção da terapia com micofenolato (1,5-2 g/dia) ou azatioprina (2 m g/kg/dia). Tanto a ciclofosfami­ da quanto o m icofenolato são potencialm ente teratogênicos; as pacientes deverão ter a m edicação interrom pida por pelo m enos três meses antes da tentativa para engravidar. Se azatioprina for utilizada para indução ou m anutenção da terapia, os pacientes de­ verão ser pesquisados em relação à deficiência hom ozigótica da enzim a TM PT (necessária para m etabolizar o produto da azatio­ prina, 6-m ercaptopurina), já que se encontram em maior risco de supressão da m edula óssea. O corre significativa m elhora em aproxim adam ente 80% dos pacientes com nefrite lúpica que recebem ciclofosfam ida ou m i­ cofenolato após 1 a 2 anos de acom panham ento. No entanto, pelo m enos 50% desses indivíduos exibem exacerbações da nefrite no transcorrer dos próxim os cinco anos, o que to rn a necessário um novo tratam ento; estes indivíduos apresentam um a m aior tendên­

2733

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

cia de progredir para DRET. O prognóstico de longo prazo da n e ­ frite lúpica é m elhor para os brancos do que para os negros, para o caso da m aioria das intervenções. O cloram bucil é um agente alquilante que pode substituir a ciclofosfamida; o risco de supres­ são irreversível da m edula óssea pode ser m aior com este agente. O m etotrexato (um antagonista do ácido folínico) pode desem ­ p enhar algum papel no tratam ento da artrite e derm atite, porém provavelmente esse efeito não é observado na nefrite ou em outra doença que represente am eaça à vida. Pequenos ensaios controla­ dos (na Ásia) com a leflunom ida, um antagonista da pirim idina relativam ente específico dos linfócitos liberado para ser utilizado na artrite reum atoide, sugeriu que ela pode suprim ir a atividade da doença em alguns pacientes com LES. A ciclosporina e o tacrolim us, que inibem a produção de IL-2 e a função dos linfócitos T, são utilizados por alguns clínicos particularm ente no caso da n e ­ frite lúpica m em branosa. Por com portar nefrotoxicidade p o ten ­ cial, porém com pouca toxicidade sobre a m edula óssea, o autor as utiliza apenas p or períodos de poucos meses nos pacientes com citopenias do LES resistentes aos esteroides ou em pacientes com resistência aos esteroides que desenvolveram supressão da m edula óssea secundária aos agentes citotóxicos padronizados. O uso de agentes biológicos contra as células B no caso de LES ativo está sob intensa investigação. O uso de anti-C D 20 (Rituxim ab), particularm ente naqueles pacientes com LES que são resistentes às terapia com binadas padronizadas discutidas acima, é controverso. Alguns ensaios abertos têm m ostrado eficácia na m aioria destes pacientes - porém para nefrite e lúpus extrarrenal. E ntretanto, ensaios random izados recentes prospectivos, co n tro ­ lados p or placebo, não m ostraram um a diferença entre os grupos tratados com anti-C D 20 e controle, quando adicionado às tera­ pias com binadas padronizadas. Em contraste, estudos recentes com anti-BLyS (belim um ab, dirigido contra o ligante do receptor BLyS/BAFF das células B, que prove a sua sobrevivência e dife­ renciação em plasm ablastos) m ostraram um a pequena, porém estatisticam ente significativa, supressão da atividade da doença quando com parada ao grupo tratado com placebo, adicionado às terapias de com binação padronizadas. A FDA am ericana aprovou o belim um ab para o tratam ento do LES: ele não foi estudado na nefrite ativa ou no lúpus do sistem a nervoso central. E im portante assinalar que existem poucos (ou nenhum ) estu­ dos prospectivos controlados e random izados de quaisquer agen­ tes sobre o LES fatal, que não incluam a nefrite. Por isso, o uso de glicocorticoides mais biclofosfamida ou m icofenolato em outras condições fatais baseia-se em estudos realizados sobre a nefrite.

CONDIÇÕES ESPECIAIS DO LES QUE PODEM EXIGIR TERAPIAS ADI­ CIONAIS OU DIFERENTES Nefrite Lúpica crescente A presença de crescentes celulares ou fibróticos nos glom érulos com glom erulo­ nefrite proliferativa (INS-IVG) indica um pior prognóstico do que o dos pacientes sem esta característica. Existem poucos ensaios controlados prospectivos amplos m ostrando eficácia da ciclofos­ famida, m icofenolato ou ciclosporina nestes casos. A m aioria das autoridades recom enda atualm ente que seja usada a alta dose de ciclofosfam ida recom endada pelo N IH ou as altas doses de m i­ cofenolato como terapias de indução, além dos glicocorticoides.

Nefrite lúpica membranosa

A m aioria dos pacientes com LES e nefrite m em branosa (INS-V) tam bém apresenta alterações proliferativas e devem ser tratados para a doença proliferativa; e n ­ tretanto, alguns apresentam alterações m em branosas isoladas. O tratam ento para este grupo está m enos definido; ensaios c ontro­ lados recentes prospectivos sugerem que glicocorticoides em dias alternados m ais ciclofosfamida, m icofenolato ou ciclosporina são igualm ente eficientes para reduzir a proteinúria na m aioria dos pacientes; se estes preservam a função renal ao longo do tem po, ainda é um fato controverso.

Gravidez e lúpus As taxas de fertilidade dos hom ens e m u lh e ­ res com LES provavelm ente são norm ais. No entanto, a taxa de perda fetal é m ais alta (em aproxim adam ente 2 a 3 vezes) em

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m ulheres com LES. A m orte fetal é m ais alta nas m ães com alta atividade da doença, a n tico rp o s antifosfolipídeo e/ou nefrite ativa. A supressão da atividade da doença pode ser conseguida pela adm inistração de glicocorticoides sistêm icos. Um a enzim a placentária, 1 l-(3-desidrogenase 2, desativa os glicocorticoides; sendo m ais eficaz para desativar a p rednisona e prednisolona que os glicocorticoides fluorados dexam etasona e betam etasona. Os glicocorticoides são listados pelo FDA com o categoria A para a gravidez (nenhum a evidência de teratogenicidade em estudos h u ­ m anos); ciclosporina, tacrolim us e rituxim ab são listados com o categoria C (podem ser teratogênicos em anim ais, p orém sem evidências com provadas em hum anos); azatioprina, hidroxiclo­ roquina, m ofetil m icofenolato e ciclofosfam ida são categoria D (existem evidências de teratogenicidade em hum anos, porém os benefícios poderão suplantar os riscos em algum as situações) e o m etotrexato é categoria X (os riscos ultrapassam os benefícios). Por isso, o LES ativo em m ulheres grávidas deve ser controlado com prednisona/prednisolona utilizando-se as doses m ais baixas, porém efetivas, pelo m enor período necessário. Os efeitos adver­ sos da exposição pré-natal aos glicocorticoides (principalm ente da betam etasona) sobre a prole po d e incluir peso baixo ao nas­ cer, anorm alidades de desenvolvim ento no SNC e certa p re d i­ leção pela síndrom e m etabólica do adulto. É provável que cada um destes glicocorticoides e m edicam entos im unossupressores sofra difusão para o leite m aterno, pelo m enos em baixos níveis; as pacientes deverão considerar o fato de não am am entar, caso estejam sendo subm etidas ao tratam ento para LES. Nas pacien­ tes que sofrem de LES com aPL (pelo m enos em duas ocasiões) e perdas fetais prévias, o tratam en to com hep arin a (geralm ente de baixo peso m olecular) m ais ácido acetilsalicílico em pequenas doses se revelou capaz, em ensaios controlados prospectivos, de aum entar acentuadam ente a proporção de nascim entos vivos; e n ­ tretanto, um ensaio prospectivo recente não m ostrou diferenças no prognóstico fetal em m ulheres que estavam tom an d o ácido acetilsalicílico, quando com paradas ao g rupo que recebeu ácido acetilsalicílico m ais h eparina de baixo peso molecular. O utro p ro ­ blem a potencial para o feto é a presença de anticorpos anti-Ro, às vezes associados ao lúpus neonatal que consiste em erupção cutânea e bloqueio cardíaco congênito. Este últim o pode ser fa­ tal; por isso, a presença de anti-Ro torna necessário o cuidadoso m onitoram ento das frequências cardíacas fetais com intervenção im ediata (indução do parto se possível) caso ocorra angústia fetal. Até hoje, os tratam entos feitos com a m ãe para reverter o bloqueio cardíaco estabelecido no feto, recém nascido ou bebê (sem consi­ derar a inserção de um m arca-passo) não tiveram sucesso. As m u ­ lheres com LES costum am tolerar a gestação sem exacerbações da doença. No entanto, um a pequena proporção desenvolve exacer­ bações graves que tornam necessárias a terapia glicocorticóidea agressiva ou a indução prem atura do parto. Resultados m aternos mais precários são m ais altos nas m ulheres com nefrite ativa ou dano orgânico irreversível aos rins, cérebro ou coração.

Lúpus e síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (Cap. 20)

As p a ­ cientes com LES que sofrem coagulação venosa ou arterial e/ou perdas fetais repetidas, e pelo m enos dois testes positivos para aPL, são p o rtad o ra s da síndrom e do a n tico rp o antifosfolipídio (APS), devendo ser tratadas com anticoagulação a longo prazo. Uma relação norm alizada internacional (RNI) alvo de 2,0-2,5 é recom endada às pacientes com um episódio de coagulação veno­ sa; RNI de 3,0 a 3,5 é recom endada às pacientes com coágulos recorrentes ou coagulação arterial, particu larm en te no sistem a nervoso central. As recom endações se baseiam em estudos tanto retrospectivos quanto prospectivos de eventos da coagulação pós-tratam ento e efeitos adversos da anticoagulação.

Crise trombótica microvascular (púrpura trombocitopênica trombó­ tica, síndrome hemolítico-urêmica) Esta síndrom e de hem ólise, trom bocitopenia e trom bose m icrovascular nos rins, cérebro e outros tecidos com porta um a alta taxa de m ortalidade, o co rren ­ do mais com um ente em indivíduos jovens com nefrite lúpica. Os

exames de laboratório m ais úteis são a identificação de esquizó­ citos nos esfregaços de sangue periférico, níveis séricos elevados de desidrogenase láctica e antico rp o s antiAD AM S13. A troca de plasm a ou a plasm aférese extensa costum am salvar a vida; a m aioria das autoridades recom enda a terapia concom itante com glicocorticoides; não existe evidência de que os m edicam entos ci­ totóxicos sejam eficazes.

TERAPIAS PREVENTIVAS A prevenção das com plicações do LES e de sua terapia consiste na realização de vacinações apropriadas (a adm inistração de vacinas antigripais e pneum ocócicas foi es­ tudada em pacientes com LES; as taxas de exacerbação são sem e­ lhantes às observadas nos que recebem placebo) e supressão das infecções recorrentes do trato urinário. Além disso, as estratégias destinadas a prevenir a osteoporose devem ser iniciadas na m aio­ ria dos pacientes com probabilidade de necessitar de terapia gli­ cocorticóidea a longo prazo e/ou com outros fatores predisponen­ tes. São recom endados o controle da hipertensão e as estratégias preventivas apropriadas à aterosclerose, com o o m onitoram ento e tratam ento das dislipidem ias, além do controle da hiperglicem ia e obesidade.

TERAPIAS EXPERIMENTAIS E studos do LES sobre terapias expe­ rim entais altam ente dirigidas estão em progresso. Estes incluem com o alvo (1) linfócitos B ativados, tratados com anti-BLyS, ou TACI-Ig; (2) inibição do IF N -a (3) inibição do segundo sinal de coativação das células B/T com CTLA-Ig; e (4) inibição da a ti­ vação im une inata via TLR7, TLR7 e 9, e indução de células T reguladoras com peptídios de im unoglobulinas ou autoantígenos. Poucos estudos utilizaram um a im unossupressão vigorosa não d i­ recionada com altas doses de ciclofosfam ida m ais estratégias anticélulas T, com resgate pelo transplante de células-tronco hem a­ topoiéticas autólogas para o tratam ento do LES grave e refratário. Um relato nos EUA m ostrou um a taxa de m ortalidade, estim ada em cinco anos, de 15% e rem issão sustentada em 50% dos casos. Espera-se que a próxim a edição desta obra possa recom endar abordagens m ais efetivas e m enos tóxicas em relação ao tratam en ­ to do LES com base em algum as dessas estratégias.

EFEITOS, PROGNÓSTICOS E SOBREVIDA DO PACIENTE A sobrevida dos pacientes com LES nos EUA, C anadá, Europa e C h i­ na é de aproxim adam ente 95% aos 5 anos, 90% aos 10 anos e 78% aos 20 anos. N os EUA, os afro-am ericanos e h ispano-am ericanos com

LUPUS INDUZIDO POR FARMAC0S Esta é um a sín d ro m e de A A N positivo associada a sintom as, com o febre, m al-estar, a rtrite ou in ten sas artralgias/m ialgias, serosite e/ ou e ru p çã o cutânea. A sín d ro m e aparece d u ra n te a terap ia com certas m edicações e agentes biológicos, o co rre p re d o m in a n te m e n ­ te em brancos, d e m o n stra m e n o r predileção fem inin a que o LES, ra ra m en te acom ete os rin s ou o cérebro, ra ra m en te está associa­ da ao anti-d sD N A , m o stra -se a sso ciad a c o m u m e n te a a n tic o r­ p o s p ara as h isto n as e re g rid e h a b itu a lm e n te ao longo de várias sem anas após a in te rru p ç ã o da m edicação responsável. A lista de sub stân cias que p o d e m in d u z ir a d o e n ç a se m elh an te ao lúpus é longa. E n tre as m ais freq ü en tes, estão os a n tia rrítm ic o s p ro c a i­ n am id a, d iso p iram id a e p ro p afen o n a; o a n ti-h ip erten siv o h id ra ­ lazina; vários inib id o res da e n zim a co n v erso ra da ang io ten sin a e b etabloqueadores; o a n ti-tire ó id e o p ro p iltio u racila; os antipsicóticos c lorprom azina e lítio; os anticonvulsivantes carbam azepina e fenitoína; os antibióticos isoniazida, m in o ciclin a e m acrodantina; o a n ti-reu m á tic o sulfassalazina; o d iu rético hidro clo ro tiazid a; os a n ti-h ip erlip id ê m ic o s lo v asta tin a e sinvastatina; e os interferons, bem com o os in ib id o res do TNF. Em geral, o A A N aparece antes dos sintom as; no entanto, m u itas das m edicações m encionadas in ­ duzem o A A N nos p acientes que n u n c a desenvolveram sintom as de lúpus in d u zid o p o r fárm aco. É a p ro p ria d o realizar testes para a identificação do A A N ao p rim e iro sinal de sintom as relevantes e utilizar os resultados dos testes p a ra aju d ar a decid ir se o agente suspeito deve ou não ser retirado.

Lúpus Eritematoso Sistêmico

Dermatite lúpica Os pacientes com qualquer form a de derm atite lúpica devem m inim izar a exposição à luz ultravioleta, vestindo roupas apropriadas e utilizando protetores solares com um fator de proteção de pelo m enos 15. Os glicocorticoides tópicos e anti­ m aláricos (como a hidroxicloroquina) são efetivos na redução da gravidade das lesões na m aioria dos pacientes, sendo relativam en­ te seguros. O tratam ento sistêm ico com ácido retinoico constitui um a estratégia útil para os pacientes com m elhora inadequada in ­ duzida por glicocorticoides e antim aláricos tópicos; os efeitos a d ­ versos são potencialm ente graves (particularm ente as anorm ali­ dades fetais), estando em vigor exigências de com unicação acerca da sua utilização nos EUA. As derm atites extensas, pruriginosas, bolhosas ou ulcerativas costum am m elhorar prontam ente após a instituição dos glicocorticoides sistêmicos; a redução progressiva da posologia pode ser acom panhada p or exacerbação das lesões, o que torna necessária a utilização de um a segunda m edicação tipo hidroxicloroquina, retinoides ou m edicações citotóxicas, com o o m etotrexato ou azatioprina. Sobre a derm atite lúpica resistente à terapia, existem relatos de sucesso com o tacrolim us tópico (con­ vém ter m uita cautela p or causa do possível aum ento das malignidades) ou dapsona sistêm ica ou talidom ida (o extrem o perigo de deform idades fetais devidas à talidom ida to rn a necessárias a perm issão e supervisão po r parte do fornecedor).

um a herança mestiça com portam um prognóstico m ais som brio que os brancos; no entanto, isso não ocorre com os africanos e hispano-am ericanos com origem em Porto Rico. A im portância relativa das m isturas gênicas e diferenças am bientais, responsáveis pelas diferen­ ças étnicas, é desconhecida. Um prognóstico reservado (cerca de 50% de m ortalidade em 10 anos) na m aioria das séries está associado a (quando é feito o diagnóstico) níveis séricos m ais altos de creatinina [> 124 (o-mol/L (> 1,4 m g/dL)], hipertensão, síndrom e nefrótica (ex­ creção urinária de proteína durante 24 h > 2,6 g), anem ia [hem oglo­ bina < 124 g/dL (< 12,4 g/dL)], hipoalbum inem ia, hipocom plem entem ia, aPL, gênero m ascu lin o e etn ia (h eran ça afro-am ericana, hispânica e m estiça). Os dados acerca dos pacientes vítim as de LES com transplantes renais m ostram resultados m istos: alguM m as séries evidenciam um aum ento de duas vezes na rejeição do enxerto em com paração aos pacientes com outras causas de DRET, enquanto outras séries não m ostram qualquer dife­ rença. Em essência, a sobrevida dos pacientes é com parável (85% em dois anos). A nefrite lúpica ocorre em cerca de 10% dos rins tra n s­ plantados. A incapacitação nos pacientes com LES é com um , sendo devida principalm ente à fadiga crônica, artrite e dor, assim com o à doença renal. Até 25% dos pacientes podem experim entar remissões, às vezes p o r uns poucos anos, m as que, em bora raram ente, podem ser perm anentes. As principais causas de m orte na prim eira década da doença são a atividade da doença sistêm ica, insuficiência renal e infecções; subsequentem ente, os eventos trom boem bólicos passam a constituir as causas cada vez m ais freqüentes de m ortalidade.

BIBLIOGRAFIA RJ et a l: Therapy o f diffuse and proliferative lupus nephritis. UpToDate, October 2010 H e l m i c k C G et al: Estimates of the prevalence of arthritis and other rheum a­ tic conditions in the United States. Part 1. Arthritis Rheum 58:15,2008 K a s i t a n o n N et al: Predictors of survival in systemic lupus erythematosus. Medicine (Baltimore) 85:147,2006 R a h m a n A , I s e n b e r g D : Systemic lupus erythematosus. New E n g l J Med 358:929, 2008 S c h u r PH, W a l l a c e DJ: Overview of the therapy and prognosis of systemic lupus erythematosus in adults. UpToDate, October 2010 W a l l a c e DJ, H a h n BH ( e d s ) : Dubois Lupus Erythematosus, 8th ed. Philadel­ phia, Lippincott, 2008

F a lk

2735

CAPÍTULO

320

Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídio Haralampos M. Moutsopoulos Panayiotis G. Vlachoyiannopoulos DEFINIÇÃO

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

A síndrom e do anticorpo antifosfolipídio (SAF) é um a trom bofilia adquirida, m ediada p or autoanticorpos, caracterizada p or tro m b o ­ se arterial ou venosa recorrente e/ou m orbidade gestacional na p re ­ sença de autoanticorpos dirigidos contra proteínas plasm áticas de ligação de fosfolipídios (PL). principalm ente um a apolipoproteína plasmática, conhecida com o (32-glicoproteína 1 ((32GPI) e pro tro m ­ bina (Q u ad ro 320.1). O utro grupo de anticorpo, denom inado a n ­ ticoagulante do lúpus (AL), prolonga o tem po de coagulação in vitro; esse prolongam ento não é corrigido pela adição de plasm a norm al ao sistem a de detecção. A SAF pode o co rrer isoladam ente (prim ária), ou em associação com qualquer outra doença autoim une (secundá­ ria). A SAF catastrófica (SAFC) é definida com o um a doença tro m ­ boem bólica rapidam ente progressiva que acom ete sim ultaneam ente três ou m ais órgãos, sistem as orgânicos ou tecidos, resultando em defeitos funcionais correspondentes.

EPIDEMIOLOGIA O correm anticorpos contra proteínas plasm áticas de ligação de anti-PL (aPL), em 1 a 5% da população geral. Sua prevalência aum enta com a idade; entretanto, é questionável o fato desses anticorpos in ­ duzirem eventos trom bóticos em indivíduos idosos. E ntre pacientes com lúpus eritem atoso sistêm ico (LES) (C apítulo 319), um terço apresenta esses anticorpos, enquanto a sua prevalência em outros distúrbios autoim unes do tecido conectivo, com o esclerose sistêmica (escleroderm ia, síndrom e de Sjõgren), derm atom iosite, artrite re u ­ m atoide e doença indiferenciada precoce do tecido conectivo, varia de 6 a 15%. Um terço dos indivíduos positivos para aPL sofrem even­ tos trom bóticos ou m orbidade gestacional.

PATOGENIA O fator deflagrador para a indução de anticorpos dirigidos contra proteínas de ligação PL não é conhecido. E ntretanto, infecções prece-

QUADRO 320.1 antifosfolipídios

Classificação e nomenclatura dos anticorpos

• Anticorpos contra a cardiolipina (aCL), um fosfolipídio de carga negativa detectado por enzimaimunoensaio (ELISA) • Anticorpos contra a (32GPI (anti-02GPI) detectados por ELISA na ausência de PL • AL detectado por testes de coagulação. 0 AL constitui um grupo heterogêneo de anticorpos tam bém dirigidos contra proteínas de ligação de AL, principalm ente a (32GPI e a trom bina. Os anticorpos AL induzem prolongamento dos seguintes tempos de coagulação in vitroTempo de trom boplastina parcial ativado (TTPa), tem po de coagulação caolim (TCC), teste com veneno de víbora de Russel diluído (TWRd) • Anticorpos contra complexos de fosfolipídios/colesterol detectados como teste sorológico faiso-positivo biológico para sífilis (BFP-STS) e Venerai Disease Research LaboratoryTest (VDRL)

2736

dentes foram sugeridas com o evento desencadeante. Esses anticorpos são patogênicos, visto que os complexos (32GPI/anti-p2G PI inativam anticoagulantes naturais, com o a proteína C, ativam as células e n ­ volvidas na cascata da coagulação em um fenótipo protrom bótico, ativam o com plem ento e inibem a diferenciação do sinciciotrofoblasto. A proteína C ativada (PCA) liga-se aos fatores Va e V lIIa procoagulante e os inativam . Os com plexos P2G PI/anti-(32GPI inibem a atividade da PCA in vivo ao com petir com os com ponentes dos com plexos PC A /V a/V IIIa pela sua ligação a diversos sítios de liga­ ção de PL ou ao rom per esses com plexos. O dom ínio V da (32GPI pode interagir com o receptor de apolipoproteína E2’ (apoER2’) e/ou com a subunidade G P Iba do receptor de G PIb/IX /V das plaquetas. Além disso, os tetrâm eros do fator plaquetário 4 (PF4) dim erizam a 32G PI, e os complexos resultantes são reconhecidos p or anticorpos anti-P2G PI, ativando finalm ente a fosforilação da p roteína ativada p o r m itógeno p38 (p38 MAP) quinase e resultando na produção de trom boxano B2 (TXB2) in vitro. C om efeito, foram encontrados níveis aum entados de ll-d esid ro -T X B 2na urina de pacientes com SAF. Os anticorpos anti-TXB2 ativam o fator nuclear capa B (NF-kB) nos m o ­ nócitos e nas células endoteliais, p o r m eio de sua interação com re­ ceptores de superfície ainda não identificados, levando à secreção de citocinas pro inflam atórias, com o interleucinas -1 , - 6 e - 8; à expres­ são de m oléculas de adesão, com o a m olécula de adesão intercelular (ICAM -1), a m olécula de adesão da célula vascular 1 (VCAM -1) e E-selectina; à inibição da ativação do plasm inogênio da superfície ce­ lular; e à expressão do fator tecidual, m odificando os fenótipos dessas células para um a form a protrom bótica. C om o foi dem onstrado em m odelos m urinos, os anticorpos (32GPI induzem lesão fetal através da ativação do com plem ento, visto que cam undongos deficientes em C4 são protegidos de lesão fetal.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ACHADOS LABORATORIAIS As m anifestações clínicas representam principalm ente a expressão direta ou indireta da trom bose venosa ou arterial e/ou m orbidade gestacional (Q u ad ro 320.2). As características clínicas associadas à trom bose venosa consistem em trom bose venosa p ro fu n d a e su­ perficial, trom bose venosa cerebral, sinais e sintom as de h ip erten ­ são intracraniana, trom bose da veia retiniana, em bolia pulm onar, hipertensão arterial p ulm onar e síndrom e de Budd-C hiari. O livedo reticular consiste em um padrão vascular reticular m osqueado, que aparece com o um a pigm entação da pele p urpúrea e reticulada sem e­ lhante à renda. E provavelm ente causado pela tum efação das vênulas, em virtude da obstrução dos capilares p o r trom bos. A m anifestação clínica correlaciona-se com as lesões vasculares, com o as do sistema nervoso central, bem com o necrose óssea asséptica. A trom bose ar­ terial m anifesta-se na form a de enxaqueca, disfunção cognitiva, ata­ ques isquêm icos transitórios, acidente vascular encefálico, infarto do m iocárdio, trom bose arterial dos m em bros superiores e inferiores, úlceras de p erna isquêm icas, gangrena digital, necrose avascular do osso, oclusão da artéria retiniana, levando à perda m onocular indolor da visão (am aurose fugaz), estenose da artéria renal e lesões glom e­ rulares, bem com o infartos do baço, do pâncreas e das suprarrenais. A endocardite de Libm an-Sacks consiste em vegetações m uito p e ­ quenas, caracterizadas, do ponto de vista histológico, p o r m icrotrom ­ bos de plaquetas-fibrina organizados, circundados p or fibroblastos em crescim ento e m acrófagos. As lesões glom erulares m anifestam -se com hipertensão, níveis séricos discretam ente elevados de creatini­ na, proteinúria e hem atúria leve. H istologicam ente, essas lesões caracterizam -se, em um a fase aguda, por m icroangiopatia trom bótica acom etendo os capilares glom erulares e, em um a fase crônica, com hiperplasia fibrosa da íntim a, oclusões fibrosas e/ou fibrocelulares das arteríolas e atrofia cortical focal (Q u ad ro 320.2). A ateroscle­ rose prem atura tem sido reconhecida com o u m a característica rara da SAF. A anem ia hem olítica coom bs positiva e a trom bocitopenia constituem achados laboratoriais associados à SAF. A suspensão da

terapia, a cirurgia de grande porte, a ocorrência de infecção e o tra u ­ m atism o podem desencadear SAFC.

Manifestações clínicas da síndrome do anticorpo antifosfolipídio

QUADRO 3 2 0 .2

| Manifestação

%

Trombose venosa e conseqüências relacionadas Trombose venosa profunda

39

Livedo reticular

24

Embolia pulm onar

14

Tromboflebite superficial

12

Trombose em vários outros locais

11

Trombose arterial e conseqüências relacionadas Acidente vascular encefálico

20

Espessamento/disfunção e/ou vegetações de Libm an-Sacks de valvas cardíacas

14

Ataque isquêmico transitório

11

Isquemia m iocárdica (infarto ou angina) e trom bose de baypass coronário

10 9 7

Trombose da artéria retim ana/am aurose fugaz

7

Isquemia de órgãos viscerais ou necrose avascular do osso

6

Demência por m últiplos infartos

3

Manifestações neurológicas de etiologia incerta Enxaqueca

20

Epilepsia

7

Coreia

1

Ataxia cerebelar

1

Mielopatia transversa

0,5

Manifestações renais devido à várias razões (trombose da artéria renal/veia renal/glomerular, hiperplasia fibrosa da íntima)

3

Manifestações osteoarticulares Artralgia

39

Artrite

27

Manifestações obstétricas (indicadas pelo número de gestações) Pré-eclampsia

10

Eclampsia

4

Manifestações fetais (indicadas pelo número de gestações Perda fetal precoce (< 10 semanas)

35

Perda tardia (> 10 semanas)

17

Parto prem aturo entre nascim entos vivos

11

Manifestações hematológicas Trombocitopenia

30

Anemia hemolítica autoim une

10

Fonte: Adaptado de R Cervera et al.

DIAGNÓSTICO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico de SAF deve ser seriam ente considerado em casos de trom bose, acidente vascular encefálico em indivíduos com m enos de 55 anos de idade ou m orbidade gestacional na presença de live­ do reticular ou trom bocitopenia. Nesses casos, devem -se determ inar os anticorpos antiaPL. A presença de pelo m enos um critério clínico e um critério laboratorial assegura o estabelecim ento do diagnósti­ co, m esm o na presença de outras causas de trom bofdia. Os critérios clínicos incluem : (1) trom bose vascular, definida com o u m ou mais episódios clínicos de trom bose arterial, venosa ou de pequenos vasos em qualquer tecido ou órgão; e (2) m orbidade gestacional, definida com o (a) um a ou m ais m ortes inexplicadas de feto m orfologicam ente n orm al com dez sem anas ou m ais de gestação, ou (b) um ou mais partos prem aturos de recém -nascido m orfologicam ente norm al a n ­ tes de 34 sem anas de gestação, devido a eclampsia, pré-eclam psia gra­ ve ou insuficiência placentária; ou (c) três ou m ais abortos espontâ­ neos consecutivos e inexplicados antes de 10 sem anas de gestação. Os critérios laboratoriais incluem: (1) AL, (2) anticorpo anticardiolipina (aCL) e/ou (3) anticorpos anti-(32GPI, com títulos interm ediários ou elevados em duas ocasiões, com intervalo de 12 sem anas. O diagnóstico diferencial baseia-se na exclusão de outras cau­ sas hereditárias ou adquiridas de trom bofilia (C apítulo 116), anem ia hem olítica coom bs positiva (C apítulo 106) e trom bocitopenia (C a­ pítulo 115). O livedo reticular, com ou sem reticulação dolorosa nos m em bros inferiores tam bém podem constituir um a m anifestação de distúrbios que acom etem (1) a parede vascular, com o a poliarterite nodosa, o LES, a crioglobulinem ia e os linfom as; ou (2) a luz vascular, com o distúrbios m ieioproliferatívos, aterosclerose, hipercolesterole­ m ia ou outras causas de trom bofilia.

TRATAMENTO

Síndrome do anticorpo antifosfolipídio

D epois do p rim e iro evento trom bótico, os pacientes com SAF devem fazer uso de varfarina d u ra n te to d a a vida, com o obje­ tivo de alcançar u m a razão norm alizada internacional (INR) de 2,5 a 3,5, isoladam ente ou em associação com 80 m g de ácido acetilsalicílico diariam ente. A m o rb id a d e gestacional é evitada com u m a associação de h e p arin a com ácido acetilsalicílico, 80 m g ao dia. A im u noglobulina intravenosa (IglV ), 400 m g/kg ao dia, du ran te 5 dias, tam bém p o d e evitar a ocorrência de aborto, en q u an to os glicocorticoides são ineficazes. N ão se dispõe de tratam e n to baseado em evidência p a ra pacientes com aPL, na ausência de qualquer evento clínico; entretanto, o ácido acetilsa­ licílico na dose diária de 80m g, protege os pacientes com LES e positivos para antico rp o s antiaPL c o n tra o desenvolvim ento de eventos trom bóticos. A lguns pacientes com SAF e pacientes com SAFC apresen­ tam eventos tro m b ó tico s re co rre n te s, a despeito de u m a a n ti­ coagulação apropriada. N esses casos, a a d m in istração de IglV, 400 m g/kg ao dia, d u ra n te 5 dias, ou de an tic o rp o m onoclonal anti-C D 20 na dose de 375 m g /m 2 p o r sem ana, d u ran te 4 sem a­ nas, pode ser benéfica. Pacientes com SAFC, que são tratados na u nidade de terapia intensiva, são incapazes de receber varfarina; nessa situação, devem ser a d m in istrad a s doses terapêuticas de h e p a rin a de baixo peso m olecular. N os casos de tro m b o c ito ­ p e n ia in d u zid a p o r h e p a rin a e sín d ro m e de trom bose, os in i­ bidores do fator X ativado (FXa) ligado a fosfolipídios, com o o fondaparinux, na dose d iária de 7,5 m g SC ou rivaroxabana, 10 m g VO ao dia, são efetivos. Esses fárm acos são a d m in istrad o s em doses fixas e n ão exigem m o n ito ra çã o rigorosa; sua segu­ rança d u ra n te o p rim e iro trim e stre de gravidez ain d a não foi claram ente estabelecida.

Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídio

Úlceras de perna e/ou gangrena digital Trombose arterial nos membros

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2737

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M iy a k is

CAPÍTULO

321

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Ankoor Shah E. William St. Clair INTRODUÇÃO A artrite reum atoide (AR) é um a doença inflam atória de etiologia desconhecida m arcada p o r um a poliartrite sim étrica periférica. Ela é a form a m ais com um de artrite inflam atória crônica e geralm en­ te leva à lesão articular e à incapacidade física. Por ser um a doença sistêmica, a AR pode levar a um a variedade de m anifestações extra-articulares, incluindo fadiga, nódulos subcutâneos, envolvim ento pulm onar, pericardite, neuropatia periférica, vasculite e anorm alida­ des hematológicas. C onhecim entos obtidos a partir de um grande avanço na pesqui­ sa básica e clínica d urante as últim as duas décadas revolucionou os paradigm as contem porâneos para o diagnóstico e tratam ento da AR. A nticorpos séricos contra peptídios citrulinados cíclicos (anti-CCPs) são atualm ente considerados com o um valioso m arcador de signifi­ cado diagnóstico e prognóstico. Avanços nas im agens de ultrassom e de RM m elhoraram a nossa capacidade para detectar inflam ação e destruição articular na AR. A ciência da AR deu um im portante passo com a identificação de novos genes relacionados à doença e com a posterior interpretação das vias m oleculares de sua patogê­ nese. A im portância relativa destes diferentes m ecanism os tem sido ressaltada pelos benefícios observados na nova classe de terapias bio­ lógicas altam ente dirigidas. A pesar desses ganhos, o entendim ento incom pleto das vias patogênicas de iniciação da AR perm anece um a barreira significativa para a sua cura e prevenção. As últim as duas décadas testem unharam um a m elhora m arcante nos prognósticos da AR. As descrições históricas de artrite m utiladora são atualm ente encontradas com m uito m enor frequência. M uito deste progresso pode ser direcionado para o arm am ento terapêutico expandido e a adoção da intervenção precoce no tratam ento. A m u ­ dança na estratégia de tratam ento dita um a nova m entalidade para os profissionais de cuidado prim ário - a saber, o indivíduo que apresen­ ta a prim eira referência dos pacientes com artrite inflam atória para um reum atologista, para que seja feito um diagnóstico im ediato e o início do tratam ento. Som ente dessa form a os pacientes irão alcançar seus m elhores prognósticos.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS A incidência de AR aum enta entre os 25 e 55 anos de idade, quando em seguida atinge um platô até os 75 anos e depois dim inui. Os

2738

sintom as inicias da AR resultam da inflam ação das articulações, tendões e bursas. O s pacientes, em geral, se queixam de inchaço m atin al nas articulações, que d u ra m ais de um a h o ra e m e lh o ­ ra com a atividade física. As articulações in icialm ente envolvidas são as pequenas articulações das m ãos e pés. O p a d rã o inicial do envolvim ento a rticu lar p o d e ser m o n o articu lar, olig o articu lar (< 4 articulações) ou p o lia rtic u la r (> 5 articulações), geralm ente em um a distribuição sim étrica. A lguns pacientes com u m a artrite infla­ m atória irão se apresentar com m u ito poucas articulações afetadas e outros sintom as característicos para serem diagnosticados com o AR - a cham ada a rtrite in flam ató ria indiferenciada. Aqueles com artrite indiferenciada, cuja m aio ria será m ais tarde diagnosticada com o AR, apresentam um n ú m ero m aio r de articulações inchadas e sensíveis, teste positivo para o fator reum atoide sérico (FR) ou a n ­ ticorpos anti-C C P e apresentam u m a m aio r tendência para a in ca­ pacidade física. U m a vez estabelecido o processo de doença da AR, os pulsos e as articulações m etacarpofalangeais (M C P) e interfalangeais p ro ­ xim ais (PIP) se apresentam com o as articulações m ais frequente­ m ente envolvidas (Fig. 321.1). O envolvim ento da articulação interfalangeal distai (DIP) p ode acontecer na AR, porém costum a ser um a m anifestação de o steoartrite concom itante. A tenosinovite do tendão flexor é um a m arca freqüente da AR e leva a um a redução na capacidade de m ovim ento, força para pegar objetos e dedos in ­ seguros. A destruição progressiva das articulações e tecidos m oles leva às deform idades crônicas irreversíveis. O desvio ulnar resulta da subluxação das articulações MCP, com subluxação da falange proxim al do lado volar da m ão. A hiperextensão da articulação PIP com flexão da articulação D IP (“deform idade do pescoço de cisne”), a flexão da articulação PIP com hiperextensão da articulação DIP (“deform idade de bou to n n ière ”) e a subluxação da prim eira articula­ ção M CP com hiperextensão da p rim eira articulação interfalangeal (IP) (“deform idade da linha Z ”) tam bém p odem resultar da lesão dos tendões, cápsula articu lar e de outros tecidos m oles nestas p e ­ quenas articulações. A inflam ação em to rn o do estiloide u ln ar e a tenosinovite do extensor carpi u lnaris p o d e m causar subluxação da ulna distai, resultando em um “m ovim ento de teclado” do estiloide ulnar. E nquanto o envolvim ento da articulação m etatarsofalangeana (M TP) é um a característica do início da doença no pé, o tornozelo e as regiões m edianas do tarso são n o rm alm en te afetadas em um perío d o po sterio r do curso da doença e, em geral, predispõem ao p es p la n o va lg u s (“pés chatos”). As articulações m aiores, incluindo joelhos e om bros, são geralm ente afetadas n a doença estabelecida, em bora essas articulações possam p e rm a n ec e r assintom áticas po r m uitos anos após o aparecim ento da doença. O envolvim ento atlantoaxial da coluna cervical é clinicam en­ te significativo por causa do seu potencial para causar m ioelopatia com pressiva e disfunção neurológica. M anifestações neurológicas raram ente se apresentam com o sinais ou sintom as iniciais da doença

com o o antebraço, proem inências sacrais e o tendão de Aquiles. Eles tam bém podem ocorrer nos pulm ões, pleura, pericárdio e peritônio. Os nódulos são benignos, em bora possas estar associados à infecção, ulceração e gangrena.

■ SÍNDROME DE SJÕGREN A síndrom e de Sjõgren secundária (Cap. 324) é definida pela pre­ sença ou de keratoconjunctivitis sicca (olhos secos) ou de xerostom ia (boca seca), em associação com o utra doença do tecido conectivo, com o a AR. A proxim adam ente 10% dos pacientes com AR apresen­ tam síndrom e de Sjõgren secundária.

■ PULMONAR

Figura 321.1 Inchaço articular interfalangeal proximal e metacarpofalangeal na artrite reumatoide. (Cortesia do American College of Rheumatology Image Bank.) atlantoaxial, mas poderão evoluir ao longo do tem po com instabili­ dade progressiva de C l em C2. A prevalência de subluxação atlan ­ toaxial vem dim inuindo nos últim os anos e atualm ente ocorre em m enos de 10% dos pacientes. Ao c o n trá rio da esp o n d ilo artrítid e (Cap. 325), a AR não afeta a coluna torácica e lom bar, exceto em circunstâncias m uito raras. As anorm alidades radiográficas da a rti­ culação tem porom andibular ocorrem com um ente em pacientes com AR, porém estão raram ente associadas à sintom as significativos ou com prom etim ento funcional. M anifestações extra-articulares p o d em se desenvolver d u ra n ­ te o curso clínico da AR, m esm o antes do aparecim ento da artrite (Fig. 321.2). Os pacientes com m aior tendência a desenvolver doença extra-articular apresentam um a h istória de tabagism o, aparecim ento precoce de incapacidade física significativa e teste positivo para o FR sérico. Nódulos subcutâneos, síndrom e de Sjõgren secundária, n ó d u ­ los pulm onares e anem ia estão entre as m anifestações extra-articulares mais frequentem ente observadas. E studos recentes m ostraram um a redução na incidência e severidade de pelo m enos algum as m a­ nifestações extra-articulares, p articularm ente na síndrom e de Felty e na vasculite. As características extra-articulares e sistêm icas m ais com uns da AR estão descritas em m ais detalhes nas sessões abaixo.

■ CONSTITUCIONAL Estes sinais e sintom as incluem p e rd a de peso, febre, fadiga, m al-estar, depressão e, nos casos m ais severos, caquexia; eles geralm ente refletem um alto grau de inflam ação e podem até preceder o apareci­ m ento de sintom as articulares. Em geral, a presença de um a febre > 38,3°C (10l°F), a qualquer m om ento durante o curso clínico, deverá aum entar a suspeita de vasculite sistêmica (ver abaixo) ou infecção.

■ NÓDULOS Os nódulos subcutâneos ocorrem em 30 a 40% dos pacientes e mais com um ente naqueles com os m ais altos níveis de atividade da doença: o epitopo com partilhado relacionado com a doença (ver abaixo), um teste positivo para o FR sérico e evidência radiográfica de erosões articulares. Q uando palpáveis, os nódulos são geralm ente firmes, não sensíveis e aderentes ao periósteo, tendões ou bursas, se desenvolven­ do em áreas do esqueleto sujeitas ao trau m a repetido ou irritação,

A doença pleural, a m anifestação p u lm o n a r m ais c o m u m da AR, po d e p ro d u z ir dor torácica pleurítica e dispnéia, assim com o fric­ ção e efusão pleural. Efusões pleurais tendem a ser exsudativas com níveis crescentes de m onócitos e neutrófilos. A d o en ça p u lm o n ar intersticial (D PI) tam b ém p o d e o c o rre r em pacientes com AR e é a nunciada p o r sintom as de tosse seca e e n c u rta m e n to p ro g res­ sivo da respiração. O diagnóstico é ra p id a m e n te estabelecido p or T C de tórax de alta resolução. O teste de função p u lm o n a r m ostra um p a d rão restritivo (p. ex., capacidade p u lm o n a r total reduzida) com u m a capacidade reduzida de difusão do m onóxido de carbono (DLco). A presença de D PI confere um p rognóstico ruim . O p rog­ nóstico não é tão ruim quanto o da fibrose p u lm o n ar idiopática (p. ex., p n e u m o n ite in tersticial co m u m ) p o rq u e a D P I se c u n d ária à AR responde m ais favoravelm ente do que a DPI idiopática à te ra ­ pia im unossupressora (C ap. 261). N ódulos pulm onares p odem ser solitários ou m últiplos. A síndrom e de C aplan é um a situação rara de nodulose p u lm o n a r caracterizada pelo desenvolvim ento de n ó ­ dulos e pn eu m o co n io se após a exposição à sílica. O u tro s achados pulm onares m enos com uns incluem a b ronquiolite respiratória e a bronquiectasia.

■ CARDÍACA O sítio m ais freqüente de envolvim ento cardíaco na AR é o pericár­ dio. E ntretanto, m anifestações clínicas de pericardite ocorrem em m enos de 10% dos pacientes com AR, apesar do fato de que o e n ­ volvim ento pericárdico pode ser detectado em quase m etade destes pacientes p or ecocardiogram a ou estudos de autópsia. A m iocardio­ patia, outra m anifestação clinicam ente im p o rtan te da AR, pode re ­ sultar da m iocardite granulom atosa ou necrosante, doença arterial coronária ou disfunção diastólica. Este envolvim ento tam bém pode ser subclínico e identificado apenas p o r ecocardiografia ou RM car­ díaca. Raram ente, o m úsculo cardíaco p o d e rá conter nódulos reum atoides ou estar infiltrado com am iloides. A regurgitação m itral é a anorm alidade valvular m ais com um da AR, ocorrendo em m aior frequência do que na população geral.

■ VASCULITE A vasculite reum atódie (Cap. 326) é observada m ais com um ente em pacientes com doença crônica, um teste positivo para o FR sérico e hipocom plem entem ia; a incidência total é m uito rara, ocorrendo em não mais de 1% dos casos. Os sinais cutâneos variam e incluem petéquias, p ú rpura, infartos digitais, gangrena, livedo reticularis e, nos casos m ais severos, ulcerações dolorosas das extrem idades inferiores. Ú lceras vasculíticas, que p odem ser difíceis de serem distinguidas daquelas causadas por insuficiência venosa, podem ser tratadas com sucesso por agentes im unossupressores (necessitando de tratam ento citotóxico nos casos severos), bem com o por enxerto de pele. As polineuropatias sensorim otoras, com o a m ononeurite multiplex, podem ocorrer em associação com a vasculite reum atoide sistêmica.

■ HEMATOLÓGICA Uma anem ia norm ocítica norm ocrôm ica geralm ente se desenvolve em pacientes com AR e é a anorm alidade hem atológica mais comum .

2739

N euro lógica: M ielopatia cervical H em atológicas: A nem ia da d crônica, neutropenia, esplenom egalia, síndrom e de Felty, leucem ia do grande linfócito granular, linfom a

O culares: C e ra toconjuntivite seca, episclerite, esclerite O rais: xerostom ia, p eriodontite P ulm onares: E fusões pleurais, nódulos pulm onares, doença p u lm o n ar intersticial, vasculite pulm onar, p n e um o n ia o rg anizadora C ardíacas: P ericardite, in suficiência cardíaca isquêm ica, m iocardite, cardiom iopatia, arritm ia, regurgitação m itral R enais: N efropatia m em branosa, a m iloidose secundária

G l: Vasculite

E ndócrina: H ipoandrogenism o

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C utâneas: N ódulos reum atoides, púrpura, p io derm a gangrenoso

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Figura 321.2

Manifestações extra-articulares da artrite reumatoide.

O grau de anem ia tem relação direta com o grau de inflam ação, se correlacionando com os níveis séricos de pro teín a C reativa (PCR) e com a taxa de sedim entação dos eritrócitos (TSE). A contagem de plaquetas tam bém pode estar elevada na AR, com o um a reação de fase aguda. A trom bocitopenia m ediada pelo sistem a im une é rara nesta doença. A sín d ro m e de Felty é definida pela tríade clínica de n eu tro p e ­ nia, esplenom egalia e AR n odular e é encontrada em m enos de 1% dos pacientes, em bora a sua incidência pareça estar dim inuindo em face de tratam ento m ais agressivos da doença articular. Ela ocorre em pacientes brancos, nos estágios m ais avançados da AR severa. A leucem ia linfocitária granular da célula T gigante (T-LGL) pode m os­ trar um a apresentação clínica sem elhante e norm alm ente ocorre em associação à AR. A T-LGL é caracterizada por um crescim ento clonal indolente crônico de células LGL, levando à n e utropenia e espleno­ megalia. Ao contrário do que ocorre na síndrom e de Felty, a T-LGL pode se desenvolver no início do curso da AR. A leucopenia não re­ lacionada a estes distúrbios é rara e m ais frequentem ente devida ao tratam ento com fármacos.

■ CONDIÇÕES ASSOCIADAS Além das m anifestações extra-articulares, diversas condições asso­ ciadas à AR contribuem para as taxas de m orbidade e m ortalidade da doença. É im p o rtan te m encioná-las, pois afetam o controle da doença crônica.

Doença cardiovascular A causa mais com um de m orte em pacientes com AR é a doença car­ diovascular. A incidência de doença arterial coronária e da ateros­ clerose da carótida é m ais elevada em pacientes com AR do que na população geral, m esm o sendo feito o controle dos fatores de risco cardíacos tradicionais, com o hipertensão, obesidade, hipercolestero­ lemia, diabetes e tabagism o. Além disso, a insuficiência cardíaca con­ gestiva (incluindo am bas as disfunções sistólica e diastólica) ocorre em um a taxa aproxim adam ente duas vezes m aior na AR do que na população geral. A presença de m arcadores inflam atórios séricos ele­ vados parece conferir u m risco aum entado de doença cardiovascular nessa população.

Osteoporose ■ LINFOMA Amplos estudos em coortes m ostraram um aum ento de duas a qu a­ tro vezes no risco de linfom a em pacientes com AR, quando com pa­ rados com a população geral. O tipo histopatológico m ais com um de linfom a é o linfom a difuso das grandes células B. O risco de d e­ senvolver linfom a aum entará se o paciente apresentar altos níveis de atividade da doença ou síndrom e de Felty.

2740

A osteoporose é mais com um em pacientes com AR do que em um a população controle de idade e sexo sem elhante, com taxas de prevalên­ cia de 20-30%. O ambiente inflam atório da articulação provavelmente se espalha para o resto do corpo e prom ove perda óssea generalizada por meio da ativação dos osteoclastos. O uso crônico de glicocorticoi­ des e a im obilidade relacionada com a incapacidade tam bém contri­ buem para a osteoporose. A ocorrência de fraturas no quadril é mais

provável em pacientes com AR e predispõem significativam ente ao aumento da incapacidade e da taxa de m ortalidade nessa doença.

Hipoandrogenismo

EPIDEMIOLOGIA A AR afeta aproxim adam ente 0,5 a 1% da população m undial de adultos. Há evidências de que a incidência total de AR vem re d u ­ zindo nas últim as décadas, enquanto a prevalência tem se conser­ vado, porque os indivíduos com AR vivem mais. A incidência e a prevalência de AR variam de acordo com a localização geográfica, tanto globalm ente quanto entre certos grupos étnicos de um país (Fig. 321.3). Por exemplo, as tribos am ericanas nativas Yakima, Pim a e Chippewa, da A m érica do N orte, m ostraram taxas de prevalência em alguns estudos de aproxim adam ente 7%. Em contraste, diversos estudos populacionais da África e Ásia m ostram taxas de prevalência inferiores para AR, na faixa de 0,2-0,4%. Com o m uitas outras doenças autoim unes, a AR ocorre m ais co­ m um ente em m ulheres do que em hom ens, em um a proporção de 2-3:1. É interessante m encionar que estudos da AR em alguns paí­ ses da Am érica Latina e África m ostram um a predom inância ainda m aior da doença em m ulheres do que em hom ens, com proporções

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS Sabe-se há 30 anos que fatores genéticos contribuem para a ocorrên­ cia da AR, assim com o para a sua severidade. A probabilidade de um parente de prim eiro grau de um paciente com partilhar o diagnóstico de AR é 2-10 vezes m aior do que na população geral. E ntretanto, ain­ da perm anece um a incerteza sobre a extensão do papel da genética nos m ecanism os causadores da AR. E nquanto estudos em gêmeos m ostram que os fatores genéticos podem explicar 60% da ocorrência da AR, a estim ativa mais aceita se encontra na faixa delO-25%. A esti­ m ativa da influência genética pode variar entre os estudos realizados devido às interações gene-am biente. Os alelos conhecidos com o responsáveis pelo m aio r risco de AR estão localizados no com plexo de histocom patibilidade p rin ­ cipal (M H C). Tem sido estim ado que um terço do risco genético para AR reside no locus. A m aior parte, porém provavelm ente nem todo, do risco está associado à variação alélica no gene HLA-DRB1, que codifica a cadeia (3 da m olécula do M H C de classe II. Os ale­ los HLA-DRB1 associados à doença com partilham um a seqüência de am inoácidos nas posições 70-74 na terceira região hipervariável da cadeia (3 do HLA-DR, cham ada de epitopo com p a rtilh a d o (EC). A portabilidade de alelos do EC está associada à produção de an ti­ corpos anti-C C P e aos piores prognósticos da doença. A lguns des­ ses alelos HLA-DRBl são responsáveis p o r um alto risco da doença (*0401), enquanto outros conferem um risco m ais m oderado (*0101, *0404, *1001 e *0901). Na Grécia, po r exemplo, onde a AR tende a ser mais branda do que nos países do Oeste da Europa, a suscetibilidade à AR tem sido associada ao alelo EC *0101. Em com paração, os alelos *0401 ou *0404 são e ncontrados em aproxim adam ente 50-70% no Noroeste da Europa e representam os alelos predom inantes de risco nesse grupo. Os alelos EC que m ais com um ente conferem suscetibi­ lidade à doença nos asiáticos, considerando os japoneses, coreanos e chineses, são os *0405 e *0901. Por fim, a suscetibilidade à doença na população am ericana nativa, com o os índios da Pim a e Tlingit,

Descendência europeia: HLA-DRB1:

Artrite Reumatoide

H om ens e m ulheres, em p eríodo pós-m enopausa, com AR apre­ sentam níveis m édios inferiores de testosterona no soro, horm ônio luteinizante (LH) e desidroepiandrosterona (DHEA) do que as p o ­ pulações controle. Portanto, estabeleceu-se a hipótese de que o h ip o ­ androgenism o possa desem penhar um papel na potegênese da AR ou aparecer com o conseqüência da resposta inflam atória crônica. Na verdade, alguns estudos sugerem que níveis elevados de testosterona fornecem algum a proteção contra a AR em hom ens m ais jovens. A ideia de que baixos níveis séricos de testosterona associados à AR se originem a partir do estado inflam atório crônico vem de observações de que a m elhora clínica após o tratam ento bem -sucedido se correla­ ciona com um aum ento nos níveis séricos de testosterona. O lhando por um a perspectiva clínica, é im portante saber que os pacientes que recebem terapia crônica com glicocorticoides poderão desenvolver hipoandrogenism o devido à inibição da secreção de LH e de h o r­ m ônio estim ulador do folículo (FSH) pela glândula pituitária. Com o baixos níveis de testosterona podem levar à osteoporose, os hom ens com níveis séricos de testosterona abaixo da faixa fisiológica deverão ser considerados para terapia de substituição com androgênio.

de 6 a 8:1. C onsiderando essa preponderância fem inina, várias teo­ rias têm sido propostas para explicar o possível papel do estrogênio na patogênese da doença. A m aior parte das teorias se concentra no papel dos estrogênios em aum entar a resposta im une. Por exemplo, alguns estudos experim entais m ostraram que o estrogênio pode esti­ m ular a produção do fator de necrose tum oral a (T N F-a), um a cito­ cina im portante na patogênese da AR.

[ Noruega: 0,4

*0401 *0404

Reino Unido:

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0,8-1,1%

*0101 PTPN22: Europeu STAT4: Am érica do norte TNFAIP3: Am érica do Norte TR AFI/CF: Am érica do Norte CTLA-4: Europeia Descendência asiática: HLA-DRB1: *0401 (Leste da Ásia) *0405 *0901 (japonesa, m alasiana e coreana)

Bulgária:

0,2-0,6%

Espanha:

0,2-0,8%

Estados Unidos: 0,7-1,3%

Japao:

0,2-0,3%

Grécia: 0,3-1%

Jam aica: 1.9-2,2%

Arábia Saudita Libéria: 2-3%

0.1-0,2% Java.

Brasil 0,4-1,4%

0,1-0,2°/( Á frica do Sul 2,5-3, 6 %

Lesoto: 1,7-4,5°/<

m

PADI4 CD244 Outras: CD40

Figura 321.3 Taxas de prevalência global da artrite reumatoide (AR) com associações genéticas. Estão listados os principais alelos genéticos associados à AR. Enquanto as mutações no antígeno leucocitário humano (HLA)-DRBI ocorrem globalmente, alguns alelos têm sido associados à AR em apenas determinados grupos étnicos.

2741

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

onde a prevalência de AR pode chegar a 7%, está associada ao alelo EC *1042. O risco para AR conferido p or esses alelos EC é m enor entre os africanos e hispano-am ericanos do que nos indivíduos de descendência europeia. Estudos de associação genôm ica (GWAS) to rn ara m possível a identificação de diversos genes não relacionados ao M H C que co n ­ tribuem para a suscetibilidade à AR. Os GWAS são baseados na de­ tecção de polim orfism os de um único nucleotídio (SNPs), que per­ m item o exame da arquitetura genética de doenças complexas com o a AR. Existem aproxim adam ente 10 m ilhões de SNPs com uns d entro de um genom a hum ano, constituído de 3 bilhões de pares de bases. Com o regra regrai, os GWAS identificam apenas variantes com uns, a saber, aquelas com um a frequência superior a 5% na população geral. No total, surgiram diversos tem as na AR a p artir dos GWAS. Em prim eiro lugar, vários dos loci não M H C identificados com o alelos de risco p ara AR apresentaram apenas um efeito m odesto sobre o risco; eles tam bém contribuem para o risco de desenvolvim ento de outras doenças autoim unes, com o a diabetes m elitus do tipo 1, o lúpus eri­ tem atoso sistêmico e a esclerose m últipla. Em segundo lugar, a m aio­ ria das associações é descrita em pacientes com doença positiva para o anticorpo anti-CCP. Em terceiro lugar, os alelos de risco variam entre os grupos étnicos. Em quarto lugar, os loci de risco se e n co n ­ tram principalm ente nos genes que codificam proteínas envolvidas na regulação da resposta im une, com o a via de sinalização do fator nuclear ativador da cadeia leve kappa das células B ativadas (NF-kB). E ntretanto, os alelos de risco identificados pelos GWAS contribuem atualm ente para apenas 5% do risco genético, sugerindo que v arian­ tes raras ou outras classes de variantes do DNA, com o as variantes em núm ero de cópias, poderão ainda ser descobertas com o contribuintes significativas para o m odelo de risco completo. E ntre os m elhores exem plos dos genes não M H C que c o n tri­ buem para o risco de AR está o gene que codifica a proteína tirosina fosfatase 22 não receptora (PTPN 22). A frequência desses genes va­ ria entre os pacientes de diferentes partes da Europa (p. ex., 3-10%), porém está ausente em pacientes com descendência do Leste da Ásia. PTPN22 codifica a tirosina fosfatase linfoide, um a proteína que regu­ la a função da célula T e B. A herança do alelo de risco que codifica PTPN 22 produz um ganho-de-função na proteína que é tida com o responsável pela seleção anorm al das células T e B autorreativas. Na AR, a portabilidade da variante PTPN 22 parece estar associada ex­ clusivam ente à doença anti-CCP-positiva. O gene que codifica a peptidil arginina deim inase tipo IV (PADI4) é outro alelo de risco que codifica um a enzim a envolvida na conversão da arginina à citrulina e é considerada com o im portante para o desenvolvim ento de anticor­ pos contra antígenos citrulinados. Um polim orfísm o em PADI4 tem sido associado apenas à AR em populações asiáticas. O utros SNPs as­ sociados à AR têm sido encontrados em genes que codificam o trans­ dutor de sinal e ativador de transcrição 4 (STAT4), CD244 (receptor da célula natu ra l killer 2B4), proteína sem elhante ao receptor de Fc 3 (FCLR3), proteína 3 induzida pelo fator de necrose tum oral (TNF) alfa (TNF-AIP3) e o fator 1 associado ao receptor de TN F (TRAF1). Estes genes codificam proteínas que desem penham diversos papéis na sinalização das células T e B.

FATORES AMBIENTAIS Além da predisposição genética, um conjunto de fatores am bien­ tais tem sido im plicado na patogênese da AR. O m ais reprodutível destes é o tabagismo. Diversos estudos em coortes e casos controle m ostraram que o tabagism o confere um risco relativo de 1,5-3,5 para o desenvolvim ento da AR. Um gêmeo que fum e irá apresentar um risco significativam ente m ais elevado para AR do que o seu irm ão gêmeo m onozigótico, teoricam ente possuidor do m esm o risco gené­ tico e que não fume. E interessante m encionar que o tabagism o está quase que exclusivamente relacionado à doença positiva para o FR e o anticorpo anti-CCP. Os pesquisadores com eçaram a p ro c u ra r agressivam ente um a etiologia infecciosa para a AR após o descobrim ento, em 1931, de

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que o soro dos pacientes com a doença poderia aglutinar cepas de es­ treptococos. C ertos vírus, com o o E pstein-B arr (EBV), receberam o m aior interesse durante os últim os 30 anos devido à sua ubiquidade, capacidade de perm anecer p or m uitos anos no hospedeiro e freqüen­ te associação às queixas de artrite. Por exemplo, títulos de anticorpos IgG contra antígenos do EBV no sangue periférico e na saliva são significativam ente m ais elevados em pacientes com AR do que na população geral. O DNA de EBV tam bém foi encontrado no fluido sinovial e células sinoviais de pacientes com AR. A análise do sangue e do fluido sinovial tam bém sugeriu um a possível ligação com infec­ ção por m icoplasm a e parvovírus B I9. C om o as evidências com estas ligações são am plam ente circunstanciais, não foi possível im plicar diretam ente a infecção com o um fator causador da AR.

PATOLOGIA A AR afeta o tecido sinovial e a cartilagem e o osso envolvidos. A m em brana sinovial, que cobre a m aioria das superfícies articulares, bainhas tendinosas e bursas, n o rm alm en te é u m a fina cam ada de tecido conectivo. Nas articulações, ela recobre o osso e a cartilagem , ligando as superfícies ósseas opostas e se in serin d o nas regiões periósteas próxim as à cartilagem articular. Ela consiste p rim ariam ente de dois tipos celulares - sinoviócitos do tip o A (derivados de m a ­ crófagos) e sinoviócitos do tipo B (derivados de fibroblastos). Os fibroblastos sinoviais são os m ais abun d an tes e p roduzem os com ­ p o n en tes e stru tu ra is das articulações, in clu in d o colágeno, fib ro ­ nectina e lam inina, assim com o ou tro s constituintes extracelulares da m atriz sinovial. As cam adas inferiores são co nstituíd as de v a ­ sos sanguíneos e um a esparsa população de células m ononucleares d e n tro de um a frouxa rede de tecido conectivo. O fluido sinovial, um ultrafiltrado de sangue, se difu n d e pelo tecido subsinovial a tra ­ vés da m em brana sinovial para o interior da cavidade articular. Seus principais constituintes são hialu ro n an o e lubricina. O hialuronano é u m glicosam inoglicano que co ntribui para a natureza viscosa do fluido sinovial que, ju n tam en te com a lubricina, lubrifica a superfí­ cie da cartilagem articular. As características patológicas da AR são a inflam ação e prolife­ ração sinovial, as erosões ósseas focais e o afinam ento da cartilagem articular. A inflam ação crônica leva à hiperplasia da cam ada sinovial e à form ação do p a n n u s, um a m em brana celular espessada de teci­ do fibrovascular de coloração positiva para grânulos, que invade a cartilagem e o osso envolvidos. A caderina-11, a principal m olécula organizadora da m em brana sinovial, confere a natureza invasiva dos sinoviócitos derivados dos fibroblastos, o tipo celular prevalente do p a n n u s. O infiltrado inflam atório é constituído de não m enos que seis tipos celulares: células T, células B, plasm ócitos, células d endríti­ cas, m astócitos e alguns granulócitos. As células T com preendem 30 a 50% do infiltrado, com as outras células representando o restante. A organização topográfica dessas células é complexa e pode variar entre os indivíduos com AR. C om m ais frequência, os linfócitos se encon­ tram difusam ente organizados entre as células residentes teciduais; entretanto, em alguns casos, as células B, células T e células d e n d rí­ ticas form am níveis m ais elevados de organização, com o os folículos linfoides e as estruturas germ inativas arredondadas. Os fatores de crescim ento secretados pelos fibroblastos e m acrófagos sinoviais prom ovem a form ação de novos vasos sanguíneos na endocam ada sinovial que supre as crescentes dem andas de oxigenação e nutrição dos leucócitos infiltrantes e do tecido sinovial em expansão. A lesão estrutural à cartilagem m ineralizada e ao osso subcondral é m ediada pelo osteoclasto. Os osteoclastos são células gigantes m ultinucleadas que podem ser identificadas pela sua expressão de CD68, fosfatase ácida resistente ao tartrato , catepsina K e receptor de calcitonina. Eles surgem na interface p a n n u s -osso onde eventual­ m ente form am lacunas de reabsorção. Essas lesões se localizam onde a m em brana sinovial se insere na superfície do periósteo, nas m ar­ gens de ossos próxim os à bo rd a da cartilagem articular e nos sítios de adesão de ligam entos e bainhas tendinosas. Esse processo expli­ ca, m uito provavelm ente, porque as erosões ósseas norm alm ente se

PATOGENESE Os m ecanism os patogênicos da inflam ação sinovial são provavel­ m ente resultantes de um a com plexa interação de fatores genéticos, am bientais e im unológicos que desregulam o sistem a im une e levam a um a quebra da autotolerância (Fig. 321.4). O que precisam ente d e ­ sencadeia esses eventos iniciais e que fatores genéticos e am bientais rom pem o sistem a im une ainda perm anecem um m istério. E ntretan­ to, um quadro m olecular detalhado está em ergindo dos m ecanism os responsáveis pela resposta inflam atória crônica e a destruição da car­ tilagem articular e do osso. Na AR, o estágio pré-clínico inicialm ente detectável é a in te rru p ­ ção da autotolerância. Essa ideia é sustentada pelo achado de que autoantícorpos, como o FR e os anticorpos anti-CCP, podem ser encon­ trados no soro de pacientes m uito antes do aparecim ento da doença clínica. Entretanto, os alvos antigênicos dos anticorpos anti-C C P e do FR não estão restritos à articulação e o seu papel na patogênese da doença perm anece especulativo. A nticorpos anti-C C P são dirigi­ dos contra peptídios deim inados, que resultam da m odificação pós-tradução pela enzim a PADI4. Eles reconhecem as regiões que con­ tém citrulina de diferentes proteínas da m atriz, incluindo filagrina, queratina, fibrinogênio e vim entina. O utros autoanticorpos têm sido encontrados em um a m inoria de pacientes com AR, porém tam bém ocorrem em outros tipos de artrite. Eles se ligam a um a gam a diversa de autoantígenos, incluindo colágeno do tipo II, gp-39 da cartilagem hum ana, agrecano, calpastatina, BiP (proteína ligadora de im unoglo­ bulina) e a isom erase glicose-6-fosfato. Em teoria, estim ulantes am bientais podem atuar em conjunto com outros fatores para ocasionar a inflam ação na AR. Os fu m an ­ tes apresentam proteínas com m aior grau de citrulinação no fluido

broncoalveolar do que os indivíduos que não fum am . Portanto, tem sido especulado que a longa exposição ao tabaco p oderia induzir a ci­ trulinação de proteínas celulares nos pulm ões e aum entar a expressão de um neoepítopo capaz de induzir a autorreatividade. A exposição à poeira de silicone e ao óleo m ineral, que possui efeitos adjuvantes, tam bém tem sido ligada a um m aior risco de AR positiva para o a n ­ ticorpo anti-CCP. C om o podem os m icrorganism os e seus produtos estarem e n ­ volvidos nos eventos iniciadores da AR? O sistem a im une é alertado para a presença de infecções m icrobianas p or m eio dos receptores Toll-/zA:e (TLRs). Existem 10 TLRs em h u m an o s que reconhecem um a variedade de produtos m icrobianos, incluindo os lipopolissacarídeos da superfície celular das bactérias e as proteínas de choque térm ico (TLR4), lipoproteínas (TLR2), vírus de RNA de fita dupla (TLR3) e DNA CpG não m etilado de bactérias (TLR9). TLR2, -3 e -4 são abundantem ente expressos pelos fibroblastos sinovias na AR e, quando associados a seus ligantes, aum entam a produção de citoci­ nas pró-inflam atórias. E m bora tais eventos possam am plificar as vias inflam atórias na AR, ainda não foi elucidado um papel específico para os TLRs n a patogênese da doença. A patogênese da AR é baseada no conceito de que as células T autorreativas desencadeiam a resposta in flam atória crônica. Em teoria, as células T autorreativas podem se o riginar na AR a p a rtir da seleção central (tím ica) anorm al devido à defeitos no reparo do DNA, levando a um desequilíbrio entre a vida e a m orte da célula T, ou de defeitos no m ecanism o de sinalização da célula reduzindo o li­ m iar de ativação da célula T. D o m esm o m odo, a seleção anorm al do repertório de célula T na periferia p o d eria levar a um a interrupção na tolerância da célula T. O suporte p ara essas teorias vem p rin ci­ palm ente de estudos de artrite em m odelos m urinos. Não foi m o s­ trado que pacientes com AR apresentam seleção tím ica anorm al das células T ou vias apoptóticas deficientes regulando a m orte celular. Pelo m enos, é provável que aconteça algum estím ulo no interior da articulação, devido ao fato de que as células T do sinóvio expressam um fenótipo de superfície celular, indicando exposição anterior ao antígeno e m ostrando evidências de expansão clonal. E interessante m encionar que as células T do sangue periférico de pacientes com AR m ostram um perfil característico de envelhecim ento prem aturo, que afeta principalm ente as células T virgens inexperientes. Nesses estudos, os achados m ais im p o rtan tes têm sido a p erda de seqüên­ cias telom éricas e um a dim inuição na liberação tím ica de novas cé­ lulas T. E m bora intrigante, n ão está claro com o as anorm alidades generalizadas da célula T p o d eriam provocar u m a doença sistêmica dom inada por sinovite. Existe substancial evidência su ste n tan d o u m a função para as células T CD4+ na patogênese da AR. Em prim eiro lugar, o coreceptor CD4 na superfície das células T se liga aos sítios invariantes nas m oléculas do M H C de classe II, estabilizando o complexo MHC-peptídio-receptor de célula T durante a ativação da célula T. Com o o EC nas m oléculas M H C de classe II representa um fator de risco para AR, pode-se especular que a ativação da célula T CD4+ desem penhe um a função na patogênese dessa doença. Em segundo lugar, o tecido sinovial de pacientes com AR se en co n tra enriquecido com células T CD4+ de m em ória e podem ser consideradas com o “culpadas por tabela”. Em terceiro lugar, as células T CD 4+ m ostraram ser im por­ tantes na iniciação da artrite em m odelos anim ais. Em quarto lugar, as terapias dirigidas à célula T, com o a ciclosporina e o abatacept (CTLA4-Ig), se m ostraram clinicam ente eficazes para essa doença. Em conjunto, essas linhas de evidência sugerem que as células I CD4+ desem penham um im portante papel na orquestração da res­ posta inflam atória crônica na AR. E ntretanto, outros tipos celulares, com o as células T CD8+, as células n a tu ra l killer (NK) e as células B estão presentes no tecido sinovial e podem tam bém influenciar as respostas patogênicas. Na articulação reum atoide, p or m ecanism os de contato célula-a-célula e liberação de m ediadores solúveis, as células T ativadas esti­ m ulam sinoviócitos derivados de m acrófagos e fibroblastos a produ-

Artrite Reumatoide

desenvolvem nos sítios radiais das juntas M CP justapostas aos sítios de inserção dos tendões, ligam entos colaterais e m em brana sinovial. O utra form a de perda óssea é a osteopenia p eriarticular que ocorre nas articulações com inflam ação ativa. Ela está associada a um afina­ m ento substancial das trabéculas ósseas, ao longo das m etáfises dos ossos e provavelmente resulta da inflam ação da cavidade da m edula óssea. Essas lesões podem ser visualizadas em varreduras por RM, onde aparecem com o alterações sinalizadoras na m edula óssea ad ­ jacente às articulações inflam adas. Suas características sinalizadoras m ostram que são ricas em conteúdo aquoso, com um baixo conteúdo de gordura e consistentes com tecido inflam atório altam ente vascularizado. Essas lesões da m edula óssea são norm alm ente os acelerado­ res das erosões ósseas. A cam ada de osso cortical que separa a m edula óssea do p a n n u s invasor é relativam ente fina e suscetível à penetração pelo sinóvio inflam ado. As lesões de m edula óssea observadas por RM estão as­ sociadas a um a resposta óssea endosteal, caracterizada pelo acúm ulo de osteoblastos e deposição de osteoide. Portanto, nos últim os anos, o conceito de patologia articular na AR se estendeu a incluir a cavi­ dade da m edula óssea. Por fim, um a terceira form a de perda óssea é a osteoporose generalizada, que leva ao afinam ento do osso trabecular em todo o corpo. A cartilagem articular é um tecido avascular constituído de um a m atriz especializada de colágenos, proteoglicanos e outras p ro teí­ nas. Ela é organizada em quatro regiões distintas (zonas superficial, média, profunda e cartilaginosa calcificada) - os condrócitos cons­ tituindo o único com ponente celular dessas cam adas. O riginalm en­ te, a cartilagem foi considerada um tecido inerte, porém atualm ente sabe-se ser um tecido altam ente respondedor que reage aos m edia­ dores inflam atórios e fatores m ecânicos, que p o r sua vez, alteram o equilíbrio entre o anabolism o e o catabolism o da cartilagem . Na AR, as áreas iniciais de degradação da cartilagem são justapostas ao p a n ­ nus sinovial. A m atriz da cartilagem é caracterizada p or um a perda generalizada de proteoglicano, m ais evidente nas zonas superficiais adjacentes ao fluido sinovial. A degradação da cartilagem tam bém pode acontecer na zona pericondrocítica e nas regiões adjacentes ao osso subcondral.

2743

IL-17A, IL-17R T N F -a , IL-6, G M -C S F

IFN -y, T N F -a linfotoxina-(3

o

co

Q_ 03 cn > g. o c: 03

o O! CD cn CD

CO*

IL-6, IL-8 FR, A c anti-C C P

FGF, T G F -p

IL-18

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C a tep sin a K

Figura 321.4 Mecanismo fisiopatológicos de inflamação e destruição ar­ ticular. Predisposição genética juntamente com fatores ambientais podem levar ao desenvolvimento de artrite reumatoide (AR), com subsequente ativação da célula T sinovial. As células T CD4+ são ativadas pelas células apresentadoras de antígeno (APCs) através de interações entre o receptor da célula T e o complexo de histo­ compatibilidade principal de classe II (MHC)-antígeno peptídico (sinal 1) com coestimulação pela via de CD28-CD80, assim como por outras vias (sinal 2). Em teoria, ligantes que interagem com os receptores Toll -like (TLRs) podem posteriormente estimular a ativação das APCs no interior das articulações. Células T sinoviais CD4+ se diferenciam em células T J e T J 7, cada uma com seu perfil distinto de citocinas. As células Th CD4+, por sua vez, ativam as células B, algumas das quais são desti­ nadas a se diferenciar em plasmócitos produtores de anticorpos. Complexos imunes, possivelmente compreendidos por fatores reumatóides (FRs) e peptídios citrulinados anticíclicos (CCp), podem se formar no interior das articulações, ativando a via do complemento e amplificando a inflamação. As células T efetoras estimulam os m a­ crófagos (M) e os fibroblastos sinoviais (FS) a secretar mediadores pró-inflamatórios, entre os quais está o fator de necrose tumoral a (TNF-a). 0 TN F-a regula positi­ vamente as moléculas de adesão das células endoteliais, promovendo o influxo de

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leucócitos para a articulação. Ele também estimula a produção de outros mediadores inflamatórios, como a interleucina 1 (IL-1), IL-6 e o fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF). 0 TNF-a possui uma função criticamente im­ portante na regulação do equilíbrio entre a destruição e a formação óssea. Ele regula positivamente a expressão de dickkopf-1 (DKK-1) e que então poderá internalizar os receptores Wnt dos precursores osteoblastos. 0 W nt é um mediador solúvel que pro­ move a osteoblastogênese e a formação óssea. Na AR, a formação óssea é inibida pela via do Wnt, provavelmente devido à ação de níveis elevados de DKK-1. Além de inibir a formação óssea, o TNF-a estimula a osteoclastogênese. Entretanto, somente ele não é suficiente para induzir a diferenciação de precursores de osteoclastos (Pre-OC) a osteoclastos ativados capazes de destruir os ossos. A diferenciação de osteo­ clastos requer a presença do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF) e do ligante do ativador do receptor do fator nuclear kES (Capa), que se liga ao RANK na superfície dos Pre-OC. No interior da articulação, o RANKL é derivado principalmente de células estromais, fibroblastos sinoviais e células T. A osteoprotegerina (OPG) atua como um receptor chamariz para RANKL, dessa forma inibindo a osteoclastogênese e a perda óssea. FGF, fator de crescimento do fibroblasto; IFN, interferon; TGF, fator de crescimento e transformação.

zir m ediadores pró-inflam atórios e proteases que causam a resposta inflam atória sinovial e destroem a cartilagem e o osso. As células T CD4+ tam bém auxiliam às células B que, por sua vez, produzem a n ­ ticorpos que podem prom over a posterior inflam ação da articulação. O m odelo prévio para a patogênese da AR, centralizado na célula T, foi baseado em um paradigm a de TH1, que veio de estudos indicando que as células T auxiliares (T H) CD4+ se diferenciam em su bpopu­ lações T„1 e T h2, cada um a com perfis distintos para a produção de citocinas. Descobriu-se que as células TH1 produzem principalm ente interferon 7 (IFN -7 ), linfotoxina (3 e T N F -a, enquanto as células T H2 secretam predom inantem ente Interleucina (IL)-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. A recente descoberta de outra subpopulação de células T, conhecida com o a linhagem T H17, revolucionou nossos conceitos em relação à patogênese da AR. Em hum anos, as células T virgens são induzidas a se diferenciar em células T H17 p or exposição ao fa­ tor transform ador do crescim ento (TGF)-(3, IL-1, IL-6 e IL-23. Sob ativação, as células TH17 secretam um a variedade de m ediadores pró-inflam atórios com o a IL-17, IL -2 1 ,11-22, T N F -a, IL-26, IL-6 e o fa­ tor estim ulador de colônias de granulócitos e m acrófagos (GM-CSF). Evidências substanciais existem atualm ente a p artir de m odelos ani­ mais e hum anos de que a IL-17 desem penha um im portante papel, não apenas na prom oção da inflam ação articular, com o tam bém na destruição da cartilagem e do osso subcondral. As células B ativadas tam bém são im portantes na resposta in ­ flam atória crônica. As células B dão origem aos plasm ócitos que, por sua vez, produzem anticorpos, incluindo anticorpos contra FR e anti-CCR FRs podem form ar grandes complexos im unes no interior da articulação, que contribuem para o processo patogênico fixando com plem ento e prom ovendo a liberação de quim iocinas pró -in fla­ m atórias e quim ioatraentes. Em m odelos m urinos de artrite, com ple­ xos im unes contendo FR e anti-C C P atuam em conjunto com outros m ecanism os para exacerbar a resposta inflam atória sinovial. A AR é geralm ente considerada com o um a doença controlada pelo macrófago, já que esse tipo celular é a fonte p redom inante de citocinas pró-inflam atórias no interior da articulação. As citocinas pró-inflam atórias im portantes liberadas pelos m acrófagos sinoviais incluem T N F -a, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 e IL-23. Os fibroblas­ tos sinoviais, 0 outro tipo celular im portante neste m icroam biente, produz as citocinas IL-1 e IL-6, assim com o T N F -a. Esta últim a é um a citocina chave na patobiologia da inflam ação sinovial. Ela ativa a expressão de moléculas de adesão pelas células endoteliais, p rom o­ vendo o influxo de leucócitos no m icroam biente sinovial. Ela ta m ­ bém ativa os fibroblastos sinoviais, estim ula a angiogênese, prom ove as vias de sensibilização do receptor da d or e orienta a osteoclastogê­ nese. Os fibroblastos secretam m etaloproteinases da m atriz (MM Ps), assim com o outras proteases que são as principais responsáveis pela degradação da cartilagem articular. A ativação do osteoclasto no sítio do p a n n u s está intim am ente ligada à presença de erosão óssea focal. O ativador do receptor do ligante do fator nuclear kB (RANKL) é expresso pelas células estromais, fibroblastos sinovais e células T. Q uando ligado ao seu recep­ tor RANK nos progenitores dos osteoclastos, RANKL estim ula a diferenciação dos osteoclastos e a reabsorção óssea. A atividade de RANKL é regulada pela osteoprotegerina (O PG ), um receptor ati­ vador de RANKL que bloqueia a form ação de osteoclastos. Células m onocíticas do sinóvio servem com o p recursoras de osteoclastos e, quando expostas ao fator estim ulador de colônias de m acrófagos (M-CSF) e RANKL, se fundem para form ar policarions cham ados pré-osteoclastos. Essas células precursoras sofrem po sterio r diferen­ ciação em osteoclastos, com sua característica m em brana ondulada. Citocinas com o 0 T N F -a, IL-1, IL-6 e IL-17 aum entam a expressão de RANKL na articulação e, portanto, prom ovem a osteoclastogêne­ se. Os osteoclastos tam bém secretam catepsina K, um a cisteína p ro ­ tease que degrada a m atriz óssea clivando o colágeno. O aum ento da perda óssea é apenas parte da história da AR, já que a redução da form ação óssea desem penha um papel crucial na rem odelam ento do osso nos sítios de inflam ação. Evidências recentes m ostram que a inflam ação suprim e a form ação óssea. A citocina pró-inflam atória T N F -a desem penha um im portante papel na supres­

são ativa da form ação do osso, aum entando a expressão de dickkopf-1 (DKK-1). DKK-1 é um im portante inibidor da via de W nt, que age prom ovendo a diferenciação do osteoblasto e a form ação do osso. O sistem a W nt é um a família de glicoproteínas solúveis que se liga aos receptores da superfície celular, conhecidos com o fr iz z le d (fz) e p ro ­ teínas relacionadas ao receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDL) (LRPs) e prom ove 0 crescim ento celular. Em m odelos animais, níveis elevados de D K K -1 estão associados à form ação óssea reduzi­ da, enquanto a inibição de D K K -1 protege contra a lesão estrutural da articulação. As proteínas W nt tam bém induzem a form ação de O PG e, portanto, interrom pem a reabsorção óssea, enfatizando seu im portante papel na regulação estreita do equilíbrio entre a reabsor­ ção e a form ação óssea.

DIAGNÓSTICO O diagnóstico clínico da AR é am plam ente baseado nos sinais e sin­ tom as de um a artrite inflam atória crônica, com os resultados labora­ toriais e radiográficos fornecendo im portante inform ação suplem en­ tar. Em 2010, um esforço colaborativo entre o A m erica n College o f R h eum atology (ACR) e a E uropean League A g a in st R h eu m a tism (EULAR) revisaram os critérios de classificação da ACR de 1987 para a AR em um esforço para m elhorar o diagnóstico precoce, com o objetivo de identificar pacientes que se beneficiassem da introdução precoce da terapia m odificadora da doença (Quadro 321.1). A apli­ cação dos critérios récem -revisados originou um escore de 0 a 10, com o escore > 6 preenchendo as exigências para a definição da AR. Os novos critérios de classificação diferem em vários pontos dos mais antigos. Os novos critérios incluem um teste positivo para os anti­ corpos séricos anti-peptídios citrulinados cíclicos com o um item de m aior especificidade para o diagnóstico da AR do que um teste p o ­ sitivo para o FR. Os critérios mais recentes de classificação tam bém não levam em conta se 0 paciente apresenta nódulos reum atoides ou lesão articular radiográfica, pois esses achados raram ente estão pre­ sentes no início da AR. E im portante enfatizar que os novos critérios da ACR-EULAR de 2010 são “critérios de classificação”, ao contrário

QUADRO 321.1 reumatoide

Critérios de classificação para a artrite Pontuação

Envolvimento articular

Sorologia

1 grande articulação (ombro, cotovelo quadril, joelho, tornozelo)

0

2-10 grandes articulações

1

1-3 pequenas articulações (MCP, PIP, IP do polegar, MTP. pulsos)

2

4 -1 0 pequenas articulações

3

> 10 articulações (pelo m enos uma pequena articulação)

5

FR negativo e ACPA negativo

0

FR fracam ente positivo ou anticorpos anti-CCP fracam ente positivos (< 3 vezes ULN)

2

FR altam ente positivo ou anticorpos anti-CCP altamente positivos (> 3 vezes ULN)

3

Reagentes de fase aguda

PCR norm al e TSE norm al

0

PCR anormal ou TSE anormal

1

Duração de sintomas

< 6 semanas

0

> 6 semanas

1

Nota: Esses critérios são usados para a classificação de pacientes em sua primeira apresentação, com pelo menos uma articulação com sinovite clínica definida, que não seja melhor explicada por outra doença. Nota: CCP, peptídios citrulinados cíclicos; PCR, proteína C-reativa; TSE, taxa de sedimentação do eritrócito; IP, articulação interfalangeal; MCP, articulação metacarpofalangeal; MTP, articula­ ção metatarsofalangeal; PIP, articulação interfalangeal proximal; FR, fator reumatoide; ULN, limite superior do normal. Fonte: Neogi e col.: Arthritis Rheum 62:2569,2010.

dos “critérios diagnósticos” e servem para identificar os pacientes no início da doença, com um a alta probabilidade de evoluir para um a doença crônica com sinovite persistente e lesão articular. A presença de erosões articulares radiográficas ou nódulos subcutâneos podem estabelecer o diagnóstico nos estágios finais da doença.

■ CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Os isotipos IgM, IgG e IgA do anticorpo anti-FR ocorrem no soro de pacientes com AR, em bora o isotipo IgM seja o m ais freqüente avaliado pelos laboratórios com erciais. A IgM sérica anti-FR tem sido encontrada em 75-80% dos pacientes com AR; p ortanto, um resultado negativo não exclui a presença da doença. Ele tam bém é encontrado em outras doenças do tecido conectivo, com o a síndrom e de Sjõgren prim ária, o lúpus eritem atoso sistêmico e a crioglobuline­ m ia essencial m ista do tipo II, bem com o infecções crônicas com o a endocardite bacteriana subaguda e a hepatite B e C. O FR sérico tam bém pode ser detectado em 1 a 5% da população saudável. A presença de anticorpos séricos anti-C C P apresenta aproxim a­ dam ente a m esm a sensibilidade do FR sérico para o diagnóstico de AR. Entretanto, a sua especificada diagnostica se aproxim a de 95%, de m odo que um teste positivo para os anticorpos anti-C C P no con­ texto de um a artrite inflam atória precoce é útil para distinguir a AR de outras form as de artrite. Existe algum valor adicional em se testar a presença de am bos os m arcadores, FR e anti-CCP, já que alguns pacientes com AR são positivos para FR, porém negativos para o anti-C C P e vice-versa. A presença de FR ou de anticorpos anti-C C P tam bém possui significado prognóstico, com os anticorpos anti-CCP m ostrando o m aior valor para a previsão dos piores prognósticos.

■ ANÁLISE DO FLUIDO SINOVIAL Em geral, o fluido sinovial de pacientes com AR reflete um estado inflam atório. As contagens dos glóbulos brancos (W BCs) do fluido sinovial podem variar am plam ente, p orém em geral oscilam entre 5.000 e 50.000 W BCs/|x3, com parados com < 2.000 W BC/jx em um a condição não inflam atória com o a osteoartrite. Em contraste com o tecido sinovial, o principal tipo celular do fluido sinovial é o n e u ­ trófilo. O fluido sinovial tam bém contém FR, anticorpos anti-C C P e complexos imunes, assim com o produtos interm ediários da ativação do com plem ento. Clinicam ente, a análise do fluido sinovial é m ais útil para confirm ar um a artrite inflam atória (com o oposta à osteo­ artrite), enquanto exclui tam bém a infecção ou um a artrite induzida p o r cristal, com o a gota ou a pseudogota (Cap. 333).

■ AVALIAÇÃO ARTICULAR POR IMAGEM A avaliação da articulação p o r im agem é um a ferram enta valiosa, não som ente para o diagnóstico da AR, com o tam bém para acom ­ pan h ar a progressão de qualquer lesão articular. O raio X plano é a m odalidade m ais com um de avaliação p o r im agem , p orém é lim i­ tada à visualização das estruturas ósseas e inferências a respeito do estado da cartilagem articular, com base no nível de estreitam ento do espaço articular. As técnicas de RM e ultrassonografia oferecem o valor adicional para detectar alterações nos tecidos moles, com o a sinovite, tenosinovite e efusões, bem com o m aior sensibilidade para identificar anorm alidades ósseas. As radiografias planas são no rm al­ m ente utilizadas na prática clínica com o propósito de diagnosticar e m onitorar as articulações afetadas. Entretanto, em casos especiais, a RM e a ultrassonografia podem fornecer inform ações diagnosticas adicionais que poderão guiar a tom ada de decisão clínicas.

Radiografia plana Classicam ente na AR, o achado radiográfico inicial é a osteopenia justa-articular. Entretanto, praticam ente falando, esse achado é difícil de ser observado nos filmes planos e, em particular, nos raios X mais novos digitalizados. O utros achados nas radiografias planas incluem inchaço dos tecidos moles, perda sim étrica do espaço articular e ero­ sões subcondrais, m ais frequentem ente nos pulsos e m ãos (M CPs e PIPs) e nos pés (MTPs). Nos pés, o aspecto lateral do quinto M TP em geral é com prom etido em prim eiro lugar, porém outras articulações M TP podem estar sim ultaneam ente envolvidas. A im agem de raio X

2746

Figura 321.5 Raio X demonstrando progressão de erosões da articulação interfalangeal proximal. (Cortesia do American College of fíheumatology.)

da AR avançada pode revelar sinais de destruição severa, incluindo subluxação articular e colapso (Fig. 321.5).

RM A RM oferece a m aior sensibilidade para detectar a sinovite e as efu­ sões articulares, bem com o alterações iniciais do osso e da m edula óssea. Essas anorm alidades dos tecidos m oles ocorrem antes das al­ terações ósseas, com o se observa no raio X. A presença de edem a na m edula óssea tem sido observada com o um sinal precoce da doença articular inflam atória e pode prever o desenvolvim ento subsequente de erosões em radiografias planas, bem com o em varreduras por RM. O custo e a disponibilidade da RM são os principais fatores lim itantes do seu uso clínico rotineiro.

Ultrassonografia A ultrassonografia, incluindo o D oppler colorido, possui a capaci­ dade de detectar m ais erosões do que a radiografia plana, especial­ m ente nas articulações de fácil acesso. E ntretanto, a habilidade da ultrassonografia para detectar claram ente a sinovite é m enos clara, incluindo o aum ento na vascularidade articular indicativo de infla­ mação. A utilidade da ultrassonografia é dependente da experiência do técnico; entretanto, oferece as vantagens de portabilidade, ausên­ cia de radiação e baixo custo em relação à RM, fatores que o tornam atraente com o ferram enta clínica.

CURSO CLINICO A história natural da AR é com plexa e afetada po r diversos fatores incluindo idade do aparecim ento, gênero, genótipo, fenótipo (isto é, m anifestações extra-articulares ou variantes da AR) e condições de com orbidade, que c ontribuem para um a doença verdadeiram ente heterogênea. Não existe form a sim ples de prever o seu curso clínico. E im portante saber que aproxim adam ente 10% dos pacientes com artrite inflam atória, que se encaixam nos critérios de classificação da ACR para AR, irão passar p o r rem issão espontânea em seis meses (particularm ente os pacientes soro-negativos). E ntretanto, a g ra n ­ de m aioria dos pacientes irá apresentar um p adrão de atividade da doença persistente e progressivo, que aum entará de intensidade ao longo do tem po. Uma m in o ria de pacientes irá apresentar ataques explosivos interm itentes e recorrentes de artrite inflam atória p erm e­ ados p or períodos de doença quiescente. Por fim, um a form a agressi­ va de AR pode ocorrer em uns poucos desafortunados com progres­ são inexorável de doença articular erosiva severa, em bora esse curso altam ente destrutivo seja m enos com um n a era de tratam entos da biologia m oderna. Q uando avaliada pelo H ealth A ssessm en t Q uestionna ire (HAQ), a incapacidade p iora gradualm ente ao longo do tem po em face da atividade da doença m al controlada e da sua progressão. A incapaci­ dade pode advir de um com ponente relacionado com a atividade da doença, que seja potencialm ente reversível com terapia e de um com ­

ponente relacionado com a lesão articular, devido aos efeitos cu m u ­ lativos e am plam ente irreversíveis da lesão cartilaginosa e óssea. No início da doença, a extensão da inflam ação articular é o determ inante prim ário da incapacidade, enquanto nos estágios m ais tardios, o fa­ tor contribuinte dom inante é a proporção da lesão articular. Estudos anteriores m ostraram que m ais da m etade dos pacientes com AR são incapazes de trabalhar em 10 anos após o aparecim ento da doença; entretanto, um a m aior em pregabilidade e um a m enor abstinência do trabalho têm sido registradas recentem ente com o uso de terapias mais novas e com a intervenção precoce do tratam ento. A taxa de m ortalidade total da AR é duas vezes m aior do que a população geral, com a insuficiência cardíaca isquêm ica sendo a causa de m orte mais com um , seguida pela infecção. A expectativa de vida m édia é reduzida para um a m édia de 7 anos para os hom ens e 3 anos para as m ulheres, quando com parada à observada nas p o p u ­ lações controle. Os pacientes com m aior risco para redução de so ­ brevivência são aqueles que apresentam envolvim ento extra-articular sistêmico, baixa capacidade funcional, baixo status socioeconôm ico, baixa educação e uso crônico de prednisona.

TRATAMENTO

Artrite reumatoide

A quantidade de atividade da doença clínica em pacientes com AR reflete a carga total de inflam ação e é a variável que m ais in ­ fluencia nas decisões de tratam ento. A inflam ação articular é o principal causador da lesão articular e é a causa m ais im portante da incapacidade funcional nos estágios iniciais da doença. Foram desenvolvidos diversos índices com postos para avaliar a atividade da doença clínica. Os critérios de m elhora da ACR ditos 20, 50 e 70 [que correspondem a um a m elhora de 20, 50 e 70% nas co n ­ tagens das articulações, avaliação m édico-paciente da severidade da doença, escala de dor, níveis séricos de reagentes da fase aguda (ESR e CRP) e um a avaliação funcional da incapacidade usando um questionário autoadm inistrado ao paciente] representam um índice com posto com um a variável de resposta dicotom izada. Os critérios de m elhora da ACR são com um ente utilizados em ensaios clínicos com o ponto final para com parar a proporção de respondedores entre os grupos de tratam ento. Em contraste, o Escore da Atividade da D oença (EAD), o índice Sim plificado de Atividade da D oença (ISAD) e o índice C línico de Atividade da D oença (ICAD) são avaliações contínuas de sua atividade. Essas escalas são cada vez m ais usadas na prática clínica para avaliar o status da doença e, em particular, para do cu m en tar a resposta ao tratam ento. Diversos avanços durante as últim as duas décadas alteraram o panoram a terapêutico da AR. Estes incluem : (1) a em ergência do m etotrexato com o o fárm aco antirreum ático m odificador da doença (DM ARD) de prim eira escolha para o tratam ento da AR precoce; (2) o desenvolvim ento de novos agentes biológicos alta­ m ente eficazes que podem ser usados isoladam ente ou em com ­ binação com o m etotrexato; e (3) a superioridade com provada da com binação de regim es de DM ARDs sobre o uso do m etotrexato isolado. As m edicações usadas para o tratam ento da AR podem ser divididas em duas amplas categorias: fárm acos anti-inflam ató­ rios não esteroidais (NSAIDs); glicocorticoides, com o a predniso­ na e a m etilprednisolona; fárm acos antirreum áticos m odificadores da doença (DM ARDs) convencionais; e DM ARDs biológicos (Q uadro 321.2). E nquanto a doença em alguns pacientes com AR é controlada adequadam ente com um único DM ARD, com o o m etotrexato, a situação exige, na m aioria dos casos, um regim e de com binação de DM ARDs que p oderá variar seus com ponen­ tes durante o curso do tratam ento, dependendo das flutuações na atividade da doença e do aparecim ento de toxicidades e com orbi­ dades relacionadas aos fármacos.

NSAIDs Os NSAIDs foram form alm ente considerados com o o centro de todas as outras terapias da AR, p orém são atualm ente considerados com o terapia adjuvante para o controle dos sinto­

m as que não cedem às outras m edidas. Os N SAIDs exibem ambas as propriedades, analgésica e anti-inflam atória. Os efeitos anti-inflam atórios dos N SAIDs derivam da sua habilidade de inibir não seletivam ente a ciclo-oxigenase (COX)1 e a COX-2. Em bora os resultados de ensaios clínicos sugiram que os NSAIDs são grosseiram ente equivalentes na sua eficácia, a experiência sugere que alguns indivíduos podem reagir p re ­ ferencialm ente a um NSAID em particular. O uso crônico deve ser m inim izado devido à possibilidade dos efeitos colaterais, in ­ cluindo gastrite e úlcera péptica, bem com o com prom etim ento da função renal.

GLICOCORTICOIDES O s g licocorticoides p o d em fu n c io n a r de várias form as para controlar a atividade da doença na AR. Em prim eiro lugar, eles podem ser a d m inistrados em doses baixas a m oderadas, para alcançar o rápido controle da doença antes do estabelecim ento da terapia eficiente com DM ARD, o que geral­ m ente dem ora algum as sem anas ou até meses. Em segundo lugar, pode ser prescrita um a carga de glicocorticoides p o r 1 a 2 sem a­ nas para o controle dos picos de doença aguda, com dose e d u ra­ ção sendo guiadas pela severidade da exacerbação. A adm inistra­ ção crônica de baixas doses (5-10 m g/dia) de prednisona (ou seu equivalente) pode tam bém ser indicada para controlar a atividade da doença em pacientes com um a resposta inadequada à terapia po r DMARD. Tem sido m ostrado, em estudos prospectivos, que a terapia com baixas doses de prednisona retarda a progressão radiográfica da doença articular; entretanto, os benefícios desta es­ tratégia devem ser cuidadosam ente considerados em relação aos riscos. As m elhores práticas m inim izam o uso crônico da terapia de prednisona em baixas doses devido ao risco de osteoporose e outras com plicações a longo prazo; entretanto, o uso da terapia crônica com prednisona é inevitável em m uitos casos. Por fim, se o paciente apresentar um a ou poucas articulações ativam ente inflam adas, o m édico po d erá considerar a injeção intra-articular de um glicocorticoide de ação interm ediária, com o a acetonida triam cinolona. Essa estratégia pode p e rm itir o rápido controle da inflam ação no contexto de um n ú m ero lim itado de articulações afetadas. Deve-se tom ar cuidado para excluir apropriadam ente a infecção articular, pois em geral ela m im etiza um surto de AR. A osteoporose é considerada com o um a im portante com pli­ cação do uso crônico da predinisona. A ACR recom enda a p re ­ venção p rim ária da o steoporose induzida po r glicocorticoides com um bifosfonado, em qualquer paciente que esteja recebendo 5 m g/dia ou mais de prednisona p o r m ais de três meses. Enquanto é sabido que o uso de prednisona aum enta o risco de úlcera pép­ tica, especialm ente com uso concom itante de NSAIDs, nenhum a recom endação baseada em evidências foi publicada em relação ao uso de profilaxia para a úlcera gastrintestinal nesta situação. DMARDs Os DM ARDs são assim cham ados devido à sua habi­ lidade em retardar ou im pedir a progressão estrutural da AR. Os DM ARDs convencionais incluem a hidroxicloroquina, a sulfasalazina, o m etotrexato e a leflunom ida; eles exibem um atraso no início de suas atividades de aproxim adam ente 6 a 12 sem anas. O m etotrexato é o DM ARD de escolha para o tratam ento da AR e é o fárm aco âncora para a m aior parte das terapias de combinação. Ele foi aprovado para o tratam en to da AR em 1986 e perm anece com o m arco de eficácia e segurança de novas terapias modificadoras da doença. Nas dosagens utilizadas para o tratam ento da AR, o m etotrexato estim ula a liberação de adenosina das células, produzindo um efeito anti-inflam atório. A eficácia clínica da le­ flunom ida, um inibidor da síntese de p irim idina, parece sem e­ lhante ao do m etotrexato; ele tem se m ostrado, em ensaios bem desenhados, eficaz para o tratam en to da AR com o m onoterapia ou em com binação com o m etotrexato e outros DMARDs. Em bora sem elhante aos outros DM ARDs em sua form a lenta de ação, a hidroxicloroquina não se m ostrou eficiente em retardar a progressão radiográfica da doença e, portanto, não é considerada com o um DMARD verdadeiro. Na prática clínica, a hidroxicloro-

2747

QUADRO 321.2

DMARD usados para o tratamento da artrite reumatoide

Fármaco

Dosagem

Toxicidades sérias

Outros efeitos colaterais comuns

Hidroxicloroquina

2 00-440 m g/dia via oral (< 6,5 m g/kg)

Lesão irreversível da retina

Náuseas

Cardiotoxicidade

Diarréia

Discrasia sanguínea

Dor de cabeça

Avaliação inicial

Monitoramento

Exame de olho em indivíduos com > 40 anos de idade ou doença ocular prévia

Exame fundoscópico e de cam po visual a cada 12 meses

Hemograma completo a cada 2 -4 semanas nos prim eiros três meses, e depois a cada três meses

Erupção cutânea Sulfasalazina

Inicial: 500 mg via oral 2x/dia

Granulocitopenia

Náuseas

Hemograma com pleto, TFHs

Anem ia hem olítica (com deficiência de G6PD)

Diarréia

Nível de G6PD

10-25 m g/semana via oral ou SC

Hepatotoxicidade

Náuseas

Hemograma com pleto, TFHs

Mielossupressão

Diarréia

Painel de hepatite viral*

Ácido fólico 1 m g/ dia para reduzir toxicidades

Infecção

Estomatite/úlceras de boca

Raio X de tórax

Pneumonite intersticial Categoria X para gravidez

Alopecia

10-20 m g/dia

Hepatotoxicidade

Alopecia

Hemograma com pleto, TFHs

M ielossupressão

Diarréia

Painel de hepatite viral*

Hemograma com pleto, creatinina, TFHs a cada 2-3 meses

Reação à infusão

Teste cutâneo PPD

TFHs periodicam ente

Manutenção: 1.000-1.500 mg 2x/dia Metotrexato

Dor de cabeça

Hemograma com pleto, creatinina, TFHs a cada 2-3 meses

Fadiga Leflunomida

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Infecção Categoria X para gravidez Inibidores de TNF-a

Infliximab: 3 m g/kg IV nas semanas 0 ,2 e 6 e, em seguida, a cada 8 semanas. Pode aumentar a dose até 10 m g/kg a cada 4 semanas

T risco de infecções bacterianas e fúngicas

T

tfhs

Reativação de TB latente T risco de linfoma (controverso) Lúpus induzido por fárm acos D éficit neurológico

Abatacept

Etanercept: 50 mg SC semanais ou 25 mg bissemanais

Como acim a

Reação no local da injeção

Teste cutâneo PPD

M onitorar as reações no local da injeção

Adalimunab: 40 mg SC a cada outra semana

Como acim a

Reação no local da injeção

Teste cutâneo PPD

M onitorar as reações no local da injeção

Golimumab: 50 mg SC mensais

Como acim a

Reação no local da injeção

Teste cutâneo PPD

M onitorar as reações no local da injeção

Certolizumab: 400 mg SC nas semanas 0, 2 e 4 e, em seguida, 200 mg a cada outra semana

Como acim a

Reação no local da injeção

Teste cutâneo PPD

M onitorar as reações no local da injeção

Baseada no peso:

T risco de infecções bacterianas e virais

Dor de cabeça

Teste cutâneo PPD

Náuseas

Monitorar as reações no local da injeção

T risco de infecções bacterianas e virais

Reação no local da injeção

Teste cutâneo PPD

Reativação de TB latente

Dor de cabeça

Hemograma completo mensal por 3 meses e, em seguida, a cada 4 meses por 1 ano

< 60 kg. 500 mg 60 -1 0 0 kg: 750 mg > 100 kg: 1.000 mg Dose IV nas semanas 0 ,2 e 4 e, em seguida, a cada 4 semanas Anakinra

100 mg SC diárias

Neutropenia

Hemograma com pleto com contagem diferencial

M onitorar as reações no local da injeção (Continua)

2748

QUADRO 321.2

DMARD usados para o tratamento da artrite reumatoide

Fármaco

Dosagem

Toxicidades sérias

Rituximab

1.000 mg IV 2x/dia 0 e 14

T risco de infecções bacterianas e virais

(Continuação)

Outros efeitos colaterais comuns

Avaliação inicial

Monitoramento

Erupção cutânea

Hemograma com pleto

Febre

Painel de hepatite viral*

Hemograma com pleto em intervalos regulares

Reação ã infusão Pode repetir o curso a cada 24 semanas ou mais

Citopenia Reativação da hepatite I

Pré-medicar com m etilprednisolona 100 mg. para re d u zira reação à infusão Tocilizumab

4 -8 m g/kg

Risco de infecção

8 m g/kg IV mensais

Reação à infusão

Teste cutâneo PPD

Hemograma completo em intervalos regulares

Elevação dos TFHs Dislipidemia Citopenias * Painel de hepatite viral: antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo viral anti-hepatite C. Nota: CBC, hemograma completo; DMARDs, fármacos anti-reumáticos modificadores da doença; G6PD, glicose-6-fosfato desidrogenase; IV, intravenoso; TFHs, testes de função hepática; PPD, derivado de peptídio purificado; TB, tuberculose.

quina é geralmente utilizada para o tratam ento da doença precoce branda ou com o terapia adjuvante em com binação com outros DMARDs. A sulfasalazina é utilizada de form a sem elhante e foi m ostrado, em estudos controlados random izados, que ela reduz a progressão radiográfica da doença. A m inociclina, sais de ouro, penicilam ina, azatioprina e ciclosporina foram todos utilizados para o tratam ento da AR com graus variáveis de sucesso; en tretan­ to, são usados atualm ente de form a esparsa devido à sua eficácia clínica inconsistente ou ao seu grau de toxicidade desfavorável.

BIOLÓGICOS Os DM ARDs biológicos revolucionaram o tra ta ­ m ento da AR durante a últim a década (Q uadro 321.2). São p ro ­ teínas terapêuticas que têm com o alvo principal as citocinas e moléculas da superfície celular. Os inibidores de T N F foram os prim eiros agentes biológicos aprovados para o tratam ento da AR. A anakinra, um antagonista do receptor de IL-1, foi aprovada logo em seguida; entretanto, seus benefícios foram m ostrados com o relativamente m odestos quando com parados aos outros agentes. Abatacept, rituxim ab e tocilizum ab são os m ais novos m em bros desta classe.

Agentes anti-TNF O desenvolvim ento de inibidores de TN F foi' originalm ente estim ulado pelo achado ex perim ental de que o TNF é um m ediador crítico da inflam ação articular. Atualm ente, cinco agentes que inibem o T N F -a foram aprovados para o trata­ m ento da AR. Existem três diferentes anticorpos m onoclonais a n ­ ti-TNF. Inflixim ab é um anticorpo m onoclonal quim érico (parte m urino e parte hum ano), enquanto o adalim um ab e o golim um ab são anticorpos m onoclonais hum anizados. O certolizum ab pegol é um fragm ento de Fc livre peguilado de um an ticorpo m o n o ­ clonal hum anizado com especificidade de ligação com o T N F-a. Por fim, o etanercept é um a proteína de fusão solúvel constituída pelo receptor de TNF 2 em ligação covalente com a porção Fc de IgGl. Estudos clínicos controlados random izados m ostraram que todos os inibidores de TN F reduzem os sinais e sintom as da AR, reduzem a progressão radiográfica da lesão articular e m elhoram a função física e a qualidade de vida. Fárm acos anti-T N F são usados em com binação com terapia de fundo com m etotrexato. Esse regime de combinação, que alcança o m áxim o benefício em m uitos casos, é geralm ente o próxim o passo para o tratam ento de pacientes com resposta inadequada à terapia com m etotrexato. Etanercept, adalim um ab, certolizum ab pegol e golim um ab tam ­ bém foram aprovados para o uso com o m onoterapias.

Agentes anti-T N F devem ser evitados em pacientes com infecção ativa ou com história de hipersensibilidade a estes fár­ m acos. U m a preocupação im p o rta n te é o risco aum entado de infecção, especialm ente infecções fúngicas oportunísticas e a rea­ tivação da tuberculose latente. Por essa razão, todos os pacientes são investigados para tuberculose latente de acordo com as n o r­ mas nacionais antes de iniciar a terapia com anti-T N F (Cap. 165). Nos Estados Unidos, os pacientes passam p or teste cutâneo usan­ do um a injeção intradérm ica de derivado de peptídio purificado (PPD); indivíduos com reações cutâneas m aiores que 5 m m são assum idos com o tendo passado p or exposição prévia ao TB e são analisados para a presença da doença ativa e tratados de acordo.

Anakinra

A anakinra, a form a recom binante do antagonista do receptor de IL-1 natural, está com o uso lim itado para o tra ta ­ m ento da AR devido à sua m odesta eficácia clínica. Entretanto, a anakinra teve seu uso intensificado no tratam ento de algum as síndrom es raras dependentes da produção de IL-1, incluindo a doença inflam atória neonatal, síndrom e de M uckle-W ells, u rti­ cária fria familiar, artrite inflam atória sistêm ica juvenil e doença de Still do adulto. A anakinra não deve ser com binada com um fárm aco anti-T N F devido à alta taxa de infecções sérias, com o foi observado em um ensaio clínico.

Abatacept

O abatacept é um a pro teín a de fusão solúvel cons­ tituída do dom ínio extracelular do antígeno 4 associado ao lin ­ fócito T citotóxico h u m an o (CTLA-4) ligado a um a porção m o ­ dificada da IgG hum ana. Ele inibe a coestim ulação de células T bloqueando as interações C D 28-C D 80/86 e pode tam bém inibir a função das células apresentadoras de antígeno p o r sinalização reversa por CD80 e CD86. Tem sido m ostrado, em ensaios clíni­ cos, que o abatacept dim inui a atividade da doença, reduz a p ro­ gressão radiográfica da lesão e m elhora a incapacidade funcional. A m aioria dos pacientes recebe abatacept em com binação com m etotrexato ou outro DM ARD, com o a leflunom ida. O início de sua ação é em geral m ais lento do que o apresentado pelos agentes anti-TNF. A terapia com abatacept tem sido associada a um risco aum entado de infecção, porém é norm alm ente bem tolerada em outras situações.

Rituximab

O rituxim ab é um anticorpo m onoclonal quim érico dirigido contra o CD20, um a m olécula da superfície celular ex­ pressa pela m aioria dos linfócitos B m aduros. Ele age depletando

2749

as células B que, po r sua vez, levam a um a redução na resposta inflam atória p or m ecanism os desconhecidos. O rituxim ab tem sido aprovado para o tratam en to da AR refratária em com bina­ ção com m etotrexato e tem sido m ais eficaz no caso de pacientes soro-positivos do que nos que possuem doença soro-negativa. A terapia com rituxim ab tem sido associada às reações brandas a m oderadas contra a infusão, bem com o a um risco aum entado de infecção. Notavelm ente, existem reportagens isoladas de um distúrbio cerebral potencialm ente letal, a leucoencefalopatia mui* tifocal progressiva (PML), em associação à terapia com rituxim ab, em bora o risco absoluto desta com plicação tenha ocorrido em um background de exposição prévia ou atual a outros fárm acos im u­ nossupressores potentes.

Tocilizumab

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

O tocilizum ab é um anticorpo m onoclonal h u m a ­ nizado direcionado contra as form as de m em brana e solúveis do receptor de IL-6. A IL-6 é um a citocina pró-inflam atória im plica­ da na patogênese da AR, com efeitos prejudiciais tanto na infla­ m ação quanto na lesão articular. A ligação de IL-6 ao seu receptor ativa as vias de sinalização intracelular que afetam a resposta de fase aguda, a produção de citocinas e a ativação de osteoclastos. Ensaios clínicos com provaram a eficácia clínica na terapia da AR com tocilizum ab, tan to com o m o noterapia quanto em com bi­ nação com m etotrexato e outros DM ARDs. O tocilizum ab tem sido associado a um risco aum entado de infecção, neutropenia e trom bocitopenia; entretanto, as anorm alidades hem atológicas parecem ser reversíveis após a interrupção do fárm aco. Além dis­ so, m ostrou-se que esse agente eleva o colesterol LDL; entretanto, ainda não se sabe se esse efeito sobre os níveis lipídicos aum enta o risco de desenvolvim ento de doença aterosclerótica.

Artrite reumatoide A pirâm ide de tratam ento original da AR é atualm ente conside­ rada obsoleta e evoluiu para um a nova estratégia centralizada em diversos objetivos: (1) tratam ento agressivo precoce para prevenir a lesão articular e a incapacidade; (2) m odificação freqüente da terapia com utilização da terapia de com binação q u ando apro­ priado; (3) individualização da terapia na tentativa de m axim izar a resposta e m inim izar efeitos colaterais; e (4) alcançar, sem pre que possível, a rem issão da atividade da doença clínica. Um a quantidade considerável de evidências sustenta essa abordagem de tratam ento intensivo. C om o m en c io n ad o a n te rio rm e n te , o m e to tre x a to é o DM ARD de prim eira escolha para o tratam e n to inicial da AR m oderada a severa. A falha no alcance da m elhora adequada com a terapia com m etotrexato indica a consideração de um regim e de com binação eficaz. Com binações eficientes incluem: m etotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (terapia tripla); m etotrexato e leflunom ida; e m etotrexato m ais um agente biológico. A com bi­ nação do m etotrexato e um agente anti-TN F, p o r exem plo, tem sido m ostrada, em ensaios controlados random izados, com o su­ periores ao uso do m etotrexato isolado, não apenas para reduzir os sinais e sintom as da doença, com o tam bém para retardar a p ro­ gressão da lesão articular estrutural. A advertência desses estudos, entretanto, é que a proteção contra a lesão estrutural atingida pela com binação de um fárm aco anti-T N F com o m etotrexato parece ser restrita a um a subpopulação de pacientes com um alto risco para a progressão da doença. Essa subpopulação corresponde a aproxim adam ente 25% dos pacientes envolvidos nos ensaios clí­ nicos. Os pacientes restantes não apresentaram pressão signifi­ cativa na lesão articular durante 12 meses, enquanto receberam m etotrexato isolado. Predizer quais pacientes irão posteriorm ente apresentar lesão articular radiológica é, n a m elhor das hipóteses,

impreciso, em bora alguns fatores com o um nível sérico elevado de reagentes de fase aguda, inflam ação articular severa e a p resen­ ça de doença erosiva estejam associados a um a m aior probabilida­ de de se desenvolver lesão estrutural. Alguns pacientes podem não re sponder a um fárm aco anti-TNF ou ser intolerante aos seus efeitos colaterais. Respondedores iniciais a um agente anti-TNF, que m ais adiante poderão piorar, pod erão se beneficiar da substituição p o r um segundo agente anti-TNF. O utros fárm acos biológicos, com o o abatacept e o ritu ­ ximab, tam bém podem ser considerados para o tratam ento de p a­ cientes cuja doença seja refratária à terapia anti-TNF. A adição de abatacept ou rituxim ab a um a terapia anterior com m etotrexato tem sido observada, em ensaios clínicos bem desenhados, com o eficaz na redução de sinais e sintom as da inflam ação articular e na redução da progressão radiográfica da doença. No início do curso do tratam ento, o abatacept tam bém pode ser considerado em substituição a um fárm aco anti-TN F, d e p en d e n d o das cir­ cunstâncias clínicas (p. ex., contraindicação relativa para o uso de um agente anti-TNF). Um estado clínico definido com o atividade baixa de doença ou rem issão é o objetivo ótim o da terapia, em bora a m aioria dos pacientes nunca alcance a rem issão apesar de todos os esforços em pregados. índices com postos, com o o Escore de A tividade da D oença (D isease A c tiv ity Score )- 28 ou DAS28, são úteis para classificar os estados de atividade baixa da doença e a remissão; entretanto, são ferram entas im perfeitas devido às lim itações do exame clínico da articulação, onde um a sm ovite de baixo grau p o ­ derá escapar da detecção. A rem issão com pleta tem sido definida de form a estringente com o a ausência total de qualquer inflam a­ ção articular e extra-articular e atividade im unológica relaciona­ da à AR. E ntretanto, evidências desse estado podem ser difíceis de serem dem onstradas na prática clínica. Em um esforço para padronizar e sim plificar a definição de rem issão para os ensaios clínicos, a ACR e a EULAR desenvolveram duas definições opera­ cionais de rem issão da AR (Q u a d ro 321.3). Um paciente poderá ser considerado em rem issão se ele ou ela: (1) se encaixar em to ­ dos os critérios clínicos e laboratoriais listados no Q uadro 321.3 ou (2) apresentar um escore para o índice Sim plificado de Ativi­ dade da D oença (ISAD) < 3,3. O ISAD é calculado considerando-se a som a de um a contagem de articulações sensíveis e inchadas (considerando 28 articulações), a avaliação global do paciente (escala de 0-10), a avaliação global do m édico (escala de 0-10) e a proteína C reativa (em m g/dL). Essa definição de rem issão não leva em conta a possibilidade de sinovite subclínica ou de que a lesão por si só possa levar à um a articulação sensível ou inchada. Ignorando a sem ântica dessas definições, os critérios de rem is­ são acim a m encionados são, apesar disso, úteis para estabelecer o nível de controle da doença, que provavelm ente irá resultar em pouca ou nenhum a progressão da lesão estrutural e incapacidade.

QUADRO 321.3 Definição provisional da ACR/EULAR para a remissão da artrite reumatoide A qualquer momento, o paciente deverá satisfazer todos os seguintes critérios: Articulação sensível < 1 Articulação inchada < 1 Proteína C-reativa < 1 m g/dL Avaliação global do paciente < 1 (em uma escala de 0-10)

0U A qualquer momento, o paciente deverá apresentar um escore do índice Sim plificado de Atividade da Doença < 3,3 Fonte: Adaptado de Felson e col.

2750

TERAPIA FÍSICA E EQUIPAMENTOS DE ASSISTÊNCIA Todos os p a ­ cientes deveriam receber um a prescrição para exercício e atividade física. O treinam ento de força dinâm ica, a terapia física com pre­ ensiva baseada na com unidade e o acom panham ento da atividade física (enfatizando 30 m inutos de atividade m oderadam ente inten­ siva no m aior núm ero de dias possíveis por sem ana) sabidam ente m elhoram a força m uscular e alm ejam um a condição saudável. O uso da ortótica para os pés, no caso da dolorosa deform idade em valgo, reduz a dor, a conseqüente incapacidade e as limitações funcionais. O uso judicioso de talas para o pulso tam bém pode re­ duzir a dor; entretanto, seus benefícios podem ser dim inuídos pela redução da m obilidade e um efeito variável na força de preensão.

OUTRAS CONSIDERAÇÕES NO TRATAMENTO Gravidez Até 75% das pacientes com AR irão apresentar m elhora total dos sintom as d u ­ rante a gravidez, porém em geral irão retornar após o parto. Os surtos durante a gravidez são tratados com baixas doses de pred­ nisona; a hidroxicloroquina e a sulfasalazina são provavelmente as DMARDs mais seguras para serem usadas durante a gravidez. A terapia com m etotrexato e leflunom ida são contraindicadas nesse período devido à sua teratogenicidade em anim ais e hum anos. A experiência com agentes biológicos tem sido insuficiente para gerar recom endações específicas para o seu uso durante a gravidez. A maioria dos reumatologistas evita o seu uso nessa situação; entre­ tanto, exceções são consideradas, dependendo das circunstâncias.

Pacientes idosos A AR se apresenta em até um terço dos pacien­ tes após os 60 anos; entretanto, sabe-se que indivíduos idosos recebem tratam ento m enos agressivo devido aos riscos a u m en ­ tados envolvidos na toxicidade do fárm aco. Estudos sugerem que os DMARDs convencionais, bem com o os agentes biológicos, são igualm ente eficazes e seguros em pacientes jovens e idosos. D evi­ do à com orbidades, vários pacientes idosos apresentam um risco aum entado de infecção. O envelhecim ento tam bém leva a um declínio gradual da função renal, que p o d erá elevar o risco dos efeitos colaterais dos NSAIDs e de alguns DM ARDs, com o o m e­ totrexato. A função renal deverá ser avaliada antes da prescrição do m etotrexato, que é principalm ente elim inado pelos rins. Para reduzir os riscos dos efeitos colaterais, as doses de m etotrexato podem precisar ser reduzidas, devido à queda na função renal que norm alm ente ocorre na sétim a e oitava décadas de vida. O m e­ totrexato, em geral, não é prescrito para pacientes com um nível sérico de creatinina superior a 2 mg/dL.

Artrite Reumatoide

CIRURGIA P rocedim entos cirúrgicos podem m elhorar a d or e a incapacidade na AR - principalm ente nas m ãos, pulsos e pés, após a falha do tratam ento m édico com graus variáveis de sucesso reportado ao longo do tem po. No caso das grandes articulações, com o o joelho, quadril, om bro e cotovelo, a artroplastia articular com pleta é um a opção para a doença articular avançada. Poucas opções cirúrgicas existem para lidar com as pequenas articu la­ ções das mãos. Im plantes de silicone são o recurso protético mais com um para a artroplastia de M CP e são geralm ente usados em pacientes com redução severa no arco de m ovim ento, contraturas de flexão m arcantes, d o r articular na M CP com anorm alidades radiográficas e deslocam ento ulnar severo. A sinovectom ia e a fusão lim itada são oferecidas para casos iniciais de pulso reu m a­ toide, porém são atualm ente usadas com m uito m enos frequência em com paração ao passado, devido à disponibilidade das terapias aperfeiçoadas com DMARDs. A artrodese e a artroplastia com ­ pleta do pulso são reservadas para pacientes com doença severa que apresentam dor substancial e com prom etim ento funcional. Esses dois procedim entos parecem funcionar com igual eficiência em term os de controle da do r e satisfação do paciente. Existem diversas opções cirúrgicas para correção do joanete na parte a n ­ terior do pé, incluindo a artrodese e a artroplastia, assim com o a artrodese prim ária para a dor refratária na parte posterior do pé.

DESAFIOS GERAIS Os países em desenvolvim ento são palco de um aum ento na incidên­ cia de doenças crônicas não com unicáveis, com o a diabetes, doença cardiovascular e AR, devido à pobreza contínua, à doença infecciosa galopante e ao pouco acesso às facilidades do tratam ento m oderno de saúde. Nessas áreas, os pacientes tendem a apresentar m aior retardo no diagnóstico e acesso lim itado aos especialistas e, portanto, m aior atividade da doença e incapacidade na apresentação. Além disso, o risco de infecção perm anece um ponto significativo para o tratam en­ to da AR nos países em desenvolvim ento, devido à im unossupressão associada ao uso de glicocorticoides e à m aioria dos DM ARDs. Por exemplo, em alguns países em desenvolvim ento, os pacientes em tra ­ tam ento de AR apresentam um aum ento substancial na incidência de tuberculose, o que dem anda a adoção de práticas de avaliação ainda m ais com preensivas, e o uso liberal de profilaxia com isoniazida, do que nos países desenvolvidos. A prevalência aum entada de hepatite B e C, assim com o vírus da im unodeficiência h um ana (HIV), nestes países em desenvolvim ento tam bém im p õ em desafios. A reativa­ ção da hepatite viral tem sido observada em associação com alguns DMARDs, com o o rituxim ab. Além disso, o acesso reduzido à terapia antirretroviral pode lim itar o controle da infecção po r H IV e, p o rtan ­ to, a escolha das terapias com DMARDs. A pesar desses desafios, deve-se ten tar p rogram ar o tratam ento precoce da AR nos países em desenvolvim ento com os recursos dis­ poníveis. A sulfasalazina e o m etotrexato são racionalm ente acessí­ veis em todo o m undo, onde podem ser usados com o m onoterapia ou em com binação com outros fárm acos. O uso de agentes biológicos está aum entando nos países desenvolvidos, assim com o em outras regiões do m undo, em bora seu uso seja lim itado pelo alto custo; p ro ­ tocolos nacionais restringem o seu uso e perm anece a preocupação com o risco de infecções oportunistas.

RESUMO Um a m elhor com preensão da patogênese da AR e de seu tratam ento revolucionou dram aticam ente o controle dessa doença. O prognós­ tico de pacientes com AR é su p erio r ao observado n a era anterior ao aparecim ento dos m odificadores biológicos; um núm ero m aior de pacientes do que nos últim os anos é capaz de evitar a incapacidade significativa e co ntinuar a trabalhar, em bora com algum as m odifi­ cações em suas ocupações, em alguns casos. A necessidade de trata­ m ento precoce e agressivo da AR, assim com o visitas freqüentes de acom panham ento e o m onitoram ento da terapia com fárm acos, p o s­ sui implicações no nosso sistem a de tratam ento de saúde. Os clínicos e reum atologistas devem estar preparados para trabalhar em equipe para alcançar os objetivos am biciosos da m elhor prática clínica. Em m uitos casos, os reum atologistas reestruturaram sua prática de form a a dar alta prioridade às consultas, de q ualquer novo paciente com artrite inflam atória precoce. Os regim es terapêuticos para AR estão se tornando cada vez mais com plexos com o arm am ento terapêutico em rápida expansão. Os pacientes sob essa terapia devem ser cuidadosam ente m onitorados, tanto pelos clínicos quanto pelos reum atologistas, para m inim izar o risco de efeitos colaterais e identificar rapidam ente qualquer com pli­ cação de im unossupressão crônica. A lém disso, a prevenção e o tra­ tam ento de condições associadas à AR, com o a insuficiência cardíaca isquêm ica e a osteoporose, irão provavelm ente se beneficiar de um a estratégia em equipe, devido ao valor do tratam ento m ultidisciplinar. A pesquisa continuará a procurar novas terapias com eficácia su­ perior e perfis mais seguros e a investigar estratégias de tratam ento que possam controlar a doença mais rapidam ente e aproxim ar a remissão. Entretanto, a prevenção e a cura da AR irá necessitar provavelmente de novos esclarecimentos sobre a patogênese da doença. Essas perspecti­ vas poderão vir de estudos genéticos esclarecendo vias críticas para os mecanismos de inflamação articular. Igualmente ambicioso é o objetivo grandioso do descobrim ento de um biom arcador que irá abrir as portas da m edicina personalizada para o tratam ento de pacientes com AR.

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M ic h o u

CAPÍTULO

322

Febre Reumática Aguda Jonathan R. Carapetis A febre reum ática aguda (FRA) é um a doença m ultissistêm ica, resul­ tante de reação autoim une a infecção p o r estreptococo do grupo A. Em bora m uitas partes do corpo possam ser afetadas, quase todas as m anifestações regridem com pletam ente. A exceção é a lesão valvar cardíaca [cardiopatia reum ática (CR)], a qual pode persistir depois que os outros achados tenham desaparecido.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS ^ A FRA e a CR são doenças da pobreza, tendo sido com uns a B j p f em todos os países, até o com eço do século XX, quando sua incidência com eçou a declinar nas nações industrializadas. Este declínio foi largam ente atribuível à m elhoria das condições de vida - particularm ente m oradias com m enos aglom eração e higiene m elhor - , que resultou na redução da transm issão dos estreptococos do grupo A. A introdução dos antibióticos e m elhora dos sistem as de assistência m édica tiveram um efeito suplem entar. Surtos recorrentes de FRA com eçaram nos anos 80, nos estados das M ontanhas Rocho­ sas, EUA, onde persistem taxas elevadas. Nos países industrializados, o virtual desaparecim ento da FRA e a redução na incidência de CR, d urante o século XX, infelizm en­ te não foram replicados nos países em desenvolvim ento, onde estas doenças continuam irredutíveis. A CR é a causa m ais com um de doença cardíaca em crianças nos países em desenvolvim ento, sen­ do tam bém um a causa im portante de m ortalidade e m orbidade em adultos. Tem sido estim ado que entre 15 e 19 m ilhões de pessoas em todo o m undo são acom etidas pela CR, o correndo 250 m il m ortes, aproxim adam ente, a cada ano. Cerca de 95% dos casos de FRA e óbi­ tos por CR atualm ente ocorrem nos países em desenvolvim ento. E m bora a FRA e CR sejam relativam ente com uns em todos os países em desenvolvim ento, elas acontecem em taxas p articularm en­ te elevadas em certas regiões. Estes locais de m aior frequência são a África Subsaariana, as nações do Pacífico, a Australásia e o subconti­ nente indiano (Fig. 322.1).

et al: New therapies for treatm ent of rheumatoid arthritis. Lancet 370:1861,2007

C et al: Extra-articular disease m anifestations in rheum atoid ar­ thritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis 62:722, 2003

EPIDEMIOLOGIA A FRA é principalm ente um a doença de crianças na faixa etária de 5 a 14 anos. Os episódios iniciais tornam -se m enos com uns em ad o ­ lescentes m ais velhos e adultos jovens, sendo raros em pessoas com m ais de 30 anos de idade. D iferentem ente, os episódios recorrentes de FRA perm anecem relativam ente com uns em adolescentes e adul­ tos jovens. Este padrão difere da prevalência de CR, cujo pico fica entre os 25 e os 40 anos. Não há u m a associação clara entre o sexo e a FRA, porém a CR afeta m ais com um ente o sexo fem inino, às vezes em um a frequência que é o dobro da m asculina.

PATOGENIA ■ FATORES D0 MICRORGANISMO C om base em evidências atualm ente disponíveis, a FRA é causada exclusivam ente pela infecção do trato respiratório superior com es­ treptococos do grupo A (ver Cap. 136). Em bora, classicam ente, cer­ tos sorotipos M (particularm ente os tipos 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27 e 29) fossem associados à FRA, em regiões de incidência elevada, pensa-se agora que qualquer cepa de estreptococos do grupo A te­ nha o potencial de causar a FRA. A tualm ente, o papel potencial da infecção cutânea e dos estreptococos dos grupos C e G estão sendo investigados.

■ FATORES D0 HOSPEDEIRO A proxim adam ente 3 a 6% de q ualquer população po d em ser sus­ cetíveis à FRA, proporção que não varia significativam ente entre as populações. Os achados de casos aglom erados em fam ílias e a con­ cordância em gêmeos m onozigotos - p articularm ente para a coreia - confirm am que a suscetibilidade à FRA é um a característica heredi­ tária. Alelos do antígeno leucocitário hum an o (HLA) de classe II, em particular, parecem ser fortem ente associados a tal suscetibilidade. Tam bém têm sido descritas associações a altos níveis circulantes da lectina ligadora na m anose bem com o a polim orfism os do gene do fator transform ador de crescim ento (3j e dos genes de im unoglobuli­ na. O alto nível de expressão de um aloantígeno presente nas células B, D8 17, foi encontrado em pacientes com história de FRA, em m ui­ tas populações, com nível interm ediário de expressão em m em bros da família no prim eiro grau, sugerindo que este possa ser um m arca­ dor da suscetibilidade hereditária.

P revalência da cardio patia reu m ática (casos p or 1.000) 0 -3

1 -0

1 -3

3 -5

0 -8

1 -8

2 -2

5 -7

■ A RESPOSTA IMUNE Q uando um hospedeiro suscetível e n co n tra um estreptococo do grupo A, resulta um a resposta autoim une que leva dano aos tecidos hum anos em conseqüência de reatividade cruzada entre epítopos no m icrorganism o e no hospedeiro (Fig. 322.2). Os epítopos de reatividade cruzada estão presentes n a proteína M estreptocócica e na N -acetilglicosam ina do c arboidrato estreptocócico g rupo A, e são im unologicam ente sim ilares a m oléculas hu m an as na m iosina, tro p o m io sin a , q u e ratin a , actina, lam inina, vim entina, e N -acetilglicosam ina. A tualm ente, pensa-se que o dano inicial seja devido a anticorpos de reatividade cruzada que se ligam ao endotélio da valva cardíaca, p e rm itin d o a en tra d a de células T CD4+ instruídas, levando a subsequente inflam ação m ediada p o r células T. MANIFESTAÇÕES CLINICAS

■ COMPROMETIMENTO ARTICULAR Para qualificar com o principal m anifestação, o com prom etim ento articular na FRA deve ser artrite, isto é, evidência objetiva de infla­ mação, com articulações apresentando calor, edem a, ru b o r e/ou dor, bem com o o envolvim ento de m ais de um a articulação (isto é, p o ­ liartrite). A artrite típica é m igratória, m ovendo-se de um a articula­ ção para outra em um período de horas. A FRA quase sem pre afeta as grandes articulações - m ais com um ente os joelhos, tornozelos, quadris e cotovelos - , e tal com prom etim ento é assim étrico. A dor é intensa e geralm ente incapacitante, até que se com ece m edicação anti-inflam atória. O com prom etim ento articular m enos grave tam bém é relativa­ m ente com um , sendo, porém , qualificado apenas com o m anifestação m enor. A artralgia, sem sinais objetivos de inflam ação articular, ge­ ralm ente afeta as grandes articulações no m esm o padrão m igratório da poliartrite. Em algum as populações, m o n o artrite asséptica pode

Febre Reumática Aguda

Figura 322.1 Prevalência da cardiopatia reumática em crianças entre 5 e 14 anos. Os círculos dentro da Austrália e Nova Zelândia representam populações indígenas e ilhéus do Pacífico na Nova Zelândia. (De JR Carapetis et al.: Lancet Infect Dis. Copyright 2005, com autorização de Elsevier.)

p e ric árd io ou m io c á rd io p o d e m ser afetados. A lesão valvar é o principal m arco da card ite reu m ática. A valva m itral é quase sem pre afetada, alg u ­ m as vezes ju n ta m e n te com a valva aórtica; o c o m p ro m e tim e n to isolado da valva a ó rtic a é raro. A lesão v al­ var inicial leva a insuficiência. C om o passar dos anos, g eralm ente em c o n ­ seq ü ê n cia de e p isó d io s re co rre n te s, p o d e m se desen v o lv er e sp e ssa m en ­ to de folhetos, fibrose, calcificação e e sten o se v alvar (Fig. 322.3). V er os V ídeos 322.1 e 322.2 n o D V D . Por isso, a m anifestação característica da cardite, em in d iv íd u o s n ão aco m eti­ dos previam ente, é a insuficiência m i­ tral, algum as vezes a co m p an h a d a p o r in su fic iê n c ia a ó rtic a . A in fla m aç ão m iocárdica po d e afetar as vias de c o n ­ dução elétrica, levando a um p ro lo n ­ g a m e n to do in te rv alo P-R (bloqueio AV do p rim e iro grau ou, raram en te, b loqueio de nível m ais alto) e ao aba­ fam ento da p rim e ira bulha.

Há um período latente de cerca de 3 sem anas (1 a 5 sem anas) entre a infecção p or estreptococos do grupo A precipitante e o aparecim ento das m anifestações clínicas de FRA. As exceções são a coreia e cardite in d o ­ Evento precipitante: infecção Fatores am bientais, lente, que podem ser precedidas p or com um a cepa de estreptococos esp e cialm ente grupo A portando fatores aglom eração longos períodos de latência, durando de virulência específicos até 6 meses. Em bora m uitos pacien­ tes relatem dor de garganta anterior, a infecção precedente p o r estrepto­ ’ 1 Infecções rep e tid a s ou presentes, cocos do grupo A com um ente é subp o ssive lm e n te direcio n a n d o a Infecções repetidas por resposta in fla m a tó ria valvar clínica; nestes casos, ela só pode ser e stre p to co cos grupo A confirm ada p or testes de anticorpos ▼ T T ▼. T contra os estreptococos. A apresen­ H ospedeiro CR tação clínica m ais com um da FRA é susceptível Instrução da resposta im u n e / a de poliartrite e febre. A poliartrite está presente em 60 a 75% dos casos, E pisódios de FR A recorrente e a cardite em 50 a 60%. A prevalên­ cia da coreia na FRA varia su b sta n ­ R esposta M im etism o m olecular entre e xagerada de antígenos de estreptococos cialm ente entre as populações, osci­ cé lu la s T im unes grupo A e tecidos do hospedeiro lando entre < 2% e 30%. O eritem a m arginado e os nódulos subcutâneos Fatores do atualm ente são raros, sendo e n co n ­ hospedeiro trados em m enos de 5% dos casos. determ inados

11

I i I

t

♦

geneticam ente

■ COMPROMETIMENTO CARDÍACO Até 60% dos p acien tes com FRA p ro g rid em p ara CR. O endocárdio,

Figura 322.2

Via patogênica para febre reumática aguda e cardiopatia reumática. (De JR Carapetis et al:

Lancet 3 6 6 :1 5 5 ,2 0 0 5 Copyright 2005, com autorização de Elsevier.)

2753

nências ósseas, particularm ente nas m ãos, pés, cotovelos, occipício e, ocasionalm ente, sobre as vértebras. C o n stitu e m m anifestação retardada, aparecendo 2 a 3 sem anas depois do início da doença, d u ram apenas poucos dias até 3 sem anas e estão com um ente asso­ ciados à cardite.

■ OUTRAS MANIFESTAÇÕES A febre ocorre na m aioria dos casos de FRA, em bora raram ente nos casos de coreia pura. Apesar de a febre em grau elevado (> 39°C) ser a regra, elevações de tem p eratu ra em grau m ais baixo não é inco­ m um . A elevação dos reagentes da fase aguda tam bém está presente na m aioria dos casos. A proteína C reativa (PCR) e a velocidade de hem ossedim entação (VHS) frequentem ente se m o stram significa­ tivam ente elevadas. O casionalm ente, a contagem dos leucócitos no sangue periférico encontra-se discretam ente aum entada.

■ EVIDÊNCIA DE UMA INFECÇÃO PRECEDENTE POR ESTREPTOCOCOS DO GRUPO A

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Figura 322.3 Imagem ecocardiográfica transtorácica de um menino de 5 anos de idade com cardiopatia reumática crônica. Esta imagem diastólica demonstra espessamento de folhetos, restrição da ponta do folheto anterior da valva mitral, e formato em domo do corpo do folheto na direção do septo interventricular. Este aspecto (marcado pela seta) é descrito comumente como um “ bastão de hó­ quei", ou uma deformidade em '‘cotovelo’’. AV, valva aórtica; LA, átrio esquerdo; LV, ventrículo esquerdo; MV, valva mitral; RV, ventrículo direito. (Cortesia do Dr. Bo fíemenyi, Department ofPaediatric and Congenital Cardiac Services, Starship Children 's Hospital, Auckland, NewZealand.)

■ OUTRAS SÍNDROMES PÓS-ESTREPTOCÓCICAS QUE PODEM SER CONFUNDIDAS COM A FEBRE REUMÁTICA ser m anifestação inicial de FRA, o que pode o correr por causa do iní­ cio precoce de m edicação anti-inflam atória, antes que se estabeleça o padrão m igratório típico. As m anifestações articulares da FRA são altam ente responsivas aos salicilatos e a outros anti-inflam atórios não esteroides (AINEs). De fato, o com prom etim ento articular, que persiste p o r m ais de 1 ou 2 dias após o início dos salicilatos, tem pouca probabilidade de ser devido à FRA. Inversam ente, se os salicilatos são iniciados no início da doença, antes que a febre e poliartrite m igratória se tenham to r­ nado m anifestas, pode ser difícil fazer um diagnóstico de FRA. Por esta razão, os salicilatos e outros AINEs devem ser adiados - e a dor controlada com acetam inofeno ou codeína - até que o diagnóstico seja confirm ado.

■ COREIA A coreia de Sydenham ocorre, com um ente, na ausência de outras manifestações, segue-se a um período de latência prolongado depois da infecção por estreptococos do grupo A e é encontrada, principal­ m ente, no sexo feminino. Os m ovim entos coreicos afetam particular­ m ente a cabeça (causando m ovim entos característicos de protrusão rápida da língua) e os m em bros superiores (Cap. 371). Podem ser generalizados ou restritos a um lado do corpo (hem icoreia). A co­ réia tem gravidade variável. Nos casos leves, pode só ser evidente ao exame cuidadoso, ao passo que, nos casos m ais graves, os indivíduos acom etidos são incapazes de realizar as atividades da vida cotidiana e correm risco de se ferir. A coreia finalm ente regride p o r completo, geralm ente em 6 semanas.

■ MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS O exantem a clássico da FRA é o erite m a m arg in a d o (Cap. 17), que começa com o máculas róseas que clareiam no centro, deixando um a borda serpiginosa que se espalha. A erupção é evanescente, apare­ cendo e desaparecendo ante os olhos do médico. C ostum a ocorrer no tronco, algum as vezes nos m em bros, m as quase nunca na face. Os n ód u lo s sub cutâneos ocorrem com o caroços móveis, p eq u e­ nos (0,5 a 2 cm), indolores, abaixo da pele, sobrejacentes a proem i-

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C om a exceção da coreia e cardite de baixo grau, as quais podem se to rn a r m anifestadas m u ito s m eses m ais tarde, evidência de infec­ ção estreptocócica do g rupo A precedente é essencial para se fazer o diagnóstico de FRA. C om o a m aioria dos casos não tem um re ­ sultado positivo na cu ltu ra da orofaringe ou no teste de detecção rápida de antígeno, co stu m a ser preciso evidência sorológica. Os testes sorológicos m ais com uns são os títulos de antiestreptolisina O (ASLO) e de anti-D N ase B (ADB). Q u a n d o possível, lim ites de referência específicos p o r faixa etária devem ser determ in ad o s em u m a população local de pessoas sadias, sem infecção recente p o r estreptococos do g rupo A.

A artrite reativa pós-estreptocócica (ARPS) é diferenciada da FRA com base em: (1) com prom etim ento de pequenas articulações, fre­ quentem ente sim étrico; (2) um período de latência curto após a in ­ fecção estreptocócica (em geral, m enos de 1 sem ana); (3) ser causada, ocasionalm ente, por estreptococos beta-hem olíticos que não do g ru ­ po A; (4) resposta m ais lenta aos salicilatos; e (5) ausência de outras m anifestações da FRA, particularm ente cardite. T ranstornos n europsiquiátricos auto im u n es pediátricos asso­ ciados à infecção estreptocócica [(PANDAS) P ediatric A u to im m u n e N europsychiatric D isorders A sso cia ted w ith Streptococcal infection] é um term o que liga um a variedade de distúrbios e sintom as obsessi­ vo-com pulsivos a infecções p or estreptococos do grupo A. Afirm a-se que as pessoas com PANDAS não estão em risco de cardite, ao contrário dos pacientes com coreia de Sydenham . Os diagnósticos de PANDAS e ARPS devem ser feitos raram ente em populações com incidência alta de FRA.

■ CONFIRMAÇÃO DO DIAGNÓSTICO C om o não h á um teste definitivo, o d iagnóstico de FRA baseia-se na presença de u m a com b in ação de ach ad o s clínicos típicos ju n ­ tam e n te com evidência da infecção p re cip ita n te p o r e strep to co ­ cos do gru p o A e a exclusão de o u tro s diagnósticos. E sta incerteza levou o Dr. T. D u c k ett Jones, em 1944, a desenvolver u m a série de critério s (su b seq u e n tem en te c o n h ec id o s co m o os critério s de Jones), p ara ajudar n o diagnóstico. U m painel de peritos, reunidos pela O rganização M undial da Saúde (O M S), clarificou o uso dos critérios de Jones nas reco rrên cias da FRA (Q u a d ro 322.1). Visto que cada revisão dos c ritério s de Jones desde 1944 red u ziu a se n ­ sibilidade e aum entou a especificidade, em resposta ao declínio de FRA nos países de re n d a elevada, a tu a lm e n te h á u m a p re o c u p a ­ ção de que eles possam ser d e m a siad a m en te insensíveis p ara p aí­ ses onde a incid ên cia de FRA p e rm a n ec e alta. Em conseqüência, alguns países (p. ex., A ustrália e N ova Z elândia) têm desenvolvi­ do seus p ró p rio s critério s d iag n ó stico s p a ra FRA, m ais sensíveis, em suas p opulações ( lin k s d isponíveis no w ebsite R H D n et w w w . w o rld h ea rt.o rg /rh d ).

TRATAMENTO

Febre reumática aguda

Os pacientes com possível FRA devem ser aco m p an h ad o s de pe rto p ara a garantia de que o diagnóstico seja confirm ado, o tratam e n to da insuficiência cardíaca e de outros sintom as seja efetuado, e as m edidas preventivas iniciadas, inclusive o com eço da profilaxia secundária, inclusão no cadastro de FRA e educa­ ção para a saúde. Em todos os casos possíveis, deve ser realizado um ecocardiogram a para auxílio na elucidação do diagnóstico e determ inação da gravidade de qualquer cardite em sua linha de base. O utros testes que devem ser feitos estão listados no Q u a ­ d ro 322.2. Não há tratam ento para a FRA que se tenha com provado al­ terar a probabilidade do desenvolvim ento de CR ou a gravidade dela. Com a exceção do tratam ento da insuficiência cardíaca, que pode salvar a vida nos casos de cardite grave, a terapia da FRA é sintomática.

ANTIBIÓTICOS Todos os pacientes com FRA devem receber anti­ bióticos suficientes para tratar a infecção precipitante p or estrep­ tococos do grupo A (Cap. 136). A penicilina é o fárm aco de es­ colha, podendo ser adm inistrado p o r via oral [como fenoxim etíl penicilina, 500 m g (250 m g para crianças com < 27 kg) VO, 2x1 dia, ou am oxicilina 50 m g/kg (m áxim o 1 g) durante 10 dias], ou com o dose única de 1,2 m ilhão de unidades (600.000 unidades para crianças com < 27 kg) IM, de penicilina G benzatina.

SALICILATOS E AINEs Estes podem ser usados para o tratam ento da artrite, artralgia e febre, um a vez confirm ado o diagnóstico. Não têm valor com provado no tratam en to de cardite ou coreia. O ácido acetilsalicílico é o fárm aco de escolha. U m a dose inicial de 80 a 100 m g/kg/dia, em crianças (4 a 8 g/dia em adultos), em 4 ou 5 doses fracionadas, frequentem ente é necessária durante os prim eiros dias, até 2 sem anas. Um a dose m enor deverá ser usada, se surgirem sintom as de toxicidade aos salicilatos, com o náuseas, vôm itos ou zumbido. Q uando os sintom as agudos tiverem regre­ dido substancialm ente, a dose poderá ser reduzida para 60 a 70 m g/kg/dia, p o r m ais 2 a 4 sem anas. Febre, m anifestações a rticu ­ lares e elevação dos reagentes de fase aguda algum as vezes recor­ rem até 3 sem anas depois que a m edicação é suspensa, o que não indica um a recaída, po d en d o ser controlado pelo recom eço dos salicilatos p or um período curto. E m bora não tão bem estudado, tem -se relatado que o naproxeno, em dose de 10 a 20 m g/kg/dia, leva a um a boa resposta sintom ática.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA Glicocorticoides O uso de glicocorticoides na FRA p erm anece controverso. D uas m etanáli­ ses não com provaram o benefício dos glicocorticoides em co m ­ paração com placebo ou salicilatos, n a m elhora do prognóstico da cardite a c urto ou longo prazos. C ontudo, to d o s os estudos incluídos nestas m etanálises o co rreram há > 40 anos e não u ti­ lizaram m edicações de uso com um hoje. M uitos clínicos tratam os casos graves de cardite (que causam insuficiência cardíaca) com glicocorticoides na crença de que possam reduzir a inflam a­ ção aguda e resultar em resolução m ais rápida da insuficiência. E ntretanto, os benefícios potenciais deste tratam e n to devem ser pesados contra os possíveis efeitos adversos, com o sangram ento gastrintestinal e retenção de líquidos. Se usados, recom endam -se a prednisona ou prednisolona, em doses de 1 a 2 m g/kg/dia (no m áxim o, 80 mg). Os glicocorticoides frequentem ente só são n e ­ cessários p or uns poucos dias ou até no m áxim o p o r 3 sem anas. TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA Ver o Cap. 234. REPOUSO N0 LEITO As recom endações tradicionais de repouso no leito p or período longo, no passado a lin h a-m estra do trata ­ m ento, não são m ais largam ente praticadas. Em vez disso, o re­ pouso no leito deverá ser prescrito quando necessário, enquanto

QUADRO 322.1 Critérios da Organização Mundial da Saúde de 2002-2003 para o diagnóstico da febre reumática e de cardiopatia reumática (com base nos critérios de Jones revisados em 1992) Categorias diagnosticas

C ritérios

Episódio prim ário de febre reum ática2

Duas principais manifestações ou uma principal e duas secundárias associadas a evidência de infecção estreptocócica do grupo A precedente

Ataque recorrente de febre reum ática em um paciente sem cardiopatia reum ática estabelecida

Duas principais m anifestações ou um a principal e duas secundárias associadas a evidência de infecção estreptocócica do grupo A precedente

Ataque recorrente de febre reum ática em um paciente com cardiopatia reum ática estabelecida"

Duas m anifestações secundárias associadas a evidência de infecção estreptocócica do grupo A precedentec

Coreia reum ática

Outras m anifestações principais ou evidência de infecções estreptocócicas do grupo A não são exigidas

Cardite reum ática de início insidioso" Lesões valvares crônicas de cardiopatia reum ática (pacientes que se apresentam pela prim eira vez com estenose m itral pura ou doença m ista da valva m itral e/ou doença da valva aórtica)"

Não requerem quaisquer outros critérios para o diagnóstico de febre reum ática

Principais m anifestações

Cardite

CO'

Poliartrite Coreia Eritema m arginado Nódulos subcutâneos M anifestações secundárias

Clínicas: febre, poliartralgia Laboratoriais: velocidade de hemossedim entação ou contagem de leucócitos elevada6 Intervalo P-R prolongado no eletrocardiogram a

Evidência que apoie uma infecção estreptocócica precedente nos últim os 45 dias

Títulos de antiestreptolisina 0 ou de outro anticorpo antiestreptocócico elevados ou em elevação, ou Cultura de garganta positiva, ou Teste de detecção rápida de antígeno para estreptococos do grupo A, ou Escarlatina recente6

a0s pacientes podem apresentar poliartrite (ou somente com poliartralgia ou monoartrite) e várias (3 ou mais) outras manifestações secundárias juntamente com evidência de infecção recente por estreptococos do grupo A. Alguns destes casos podem, mais tarde, ser confirmados como febre reumática, sendo prudente considerá-los como casos de provável febre reumática (uma vez que outros diagnósticos sejam excluídos) e recomendar profilaxia secundária regular. Tais pacientes requerem acompanhamento de perto e exames regulares do coração. Esta abordagem cautelosa é particularmente adequada para os pacientes de grupos etários vulneráveis em cenários de alta incidência. 6A endocardite infecciosa deve ser afastada. cAlguns pacientes com ataques recorrentes podem não preencher estes critérios. ^Cardiopatia congênita deve ser afastada. 80s critérios de Jones revisados em 1992 não incluem leucocitose como manifestação secun­ dária laboratorial (mas incluem a proteína C reativa elevada) nem escarlatina como evidência de apoio a infecção estreptocócica recente. Fonte: Reproduzido, com autorização, de WH0 Expert Consultation on Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease (2001: Genebra, Suíça): Rheumatic Fever and Flheumatic Heart Dis­ ease: Report of a WH0 Expert Consultation (WH0 Tech Rep Ser, 923). Genebra, World Health Organization, 2004.

2755

QUADRO 322.2 Testes recomendados em casos de possível febre reumática aguda Recomendados para todos os casos Leucograma Velocidade de hemossedimentação Proteína C reativa

com os prestadores de assistência prim ária, para garantir um plano de acom panham ento e adm inistração de profilaxia secundária antes da alta hospitalar do paciente. Os pacientes e suas famílias tam bém devem ser inform ados sobre a doença, enfatizando a im portância da adesão à profilaxia secundária. Se a cardite estiver presente, eles tam bém deverão ser inform ados sobre a necessidade de antibióticos profiláticos contra a endocardite em caso de procedim entos d entá­ rios e cirúrgicos.

Hemoculturas. se febril Eletrocardiograma (repetir com 2 semanas e com 2 meses, nos casos de prolongamento do intervalo P-R ou de outra anormalidade do ritmo) Radiografia de tórax, se houver evidência clínica ou ecocardiográfica de cardite Ecocardiograma (considerar a repetição depois de 1 mês, se negativo) Suabe da garganta (preferivelm ente antes da adm inistração de antibióticos) - cultura para os estreptococos do grupo A Sorologia antiestreptocócica: tanto títulos da antiestreptolisina 0 como da anti-DNase B. se disponível (repetir 10 a 14 dias m ais tarde se o prim eiro teste não for confirm atório)

Testes para diagnósticos alternativos, a depender das manifestações clínicas Hemoculturas repetidas, se a endocardite for possível Punção articular (microscopia e cultura) para possível artrite séptica

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Cobre, ceruloplasm ina, anticorpo antinuclear, triagem de fárm acos para m ovimentos coreicos Sorologia e marcadores autoim unes para a artrite por arbovírus, autoim une ou reativa Fonte: Reproduzido, com autorização, da National Heart Foundation of Australia.

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a artrite e artralgia estiverem presentes, e para os pacientes com insuficiência cardíaca. E stando os sintom as bem controlados, a mobilização gradual pode começar, conform e tolerada. COREIA As m edicações para controlar os m ovim entos anorm ais não alteram a duração nem o prognóstico da coreia. Os casos mais leves podem ser tratados, em geral, pelo provim ento de um am biente tranqüilo. N os pacientes com coreia intensa, a carbam azepina, ou o valproato de sódio, são preferíveis ao haloperidol. Uma resposta pode não ocorrer p o r 1 a 2 sem anas, e um a res­ posta bem -sucedida pode ser apenas reduzir, e não resolver, os m ovim entos anorm ais. A m edicação deve ser m antida p o r 1 a 2 sem anas, depois que os sintom as regredirem . IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA (IGIV) E studos pequenos sugeri­ ram que a IglV pode levar à resolução m ais rápida da coreia, m as não m ostra benefício, de curto ou longo prazos, sobre o resultado da cardite na FRA sem coreia. N a ausência de dados m elhores, a IglV não é recom endada, exceto nos casos de coreia grave, refra­ tária a outros tratam entos.

PREVENÇÃO ■ PREVENÇÃO PRIMÁRIA Idealm ente, a prevenção p rim ária deve im plicar na elim inação dos principais fatores de risco para infecções estreptocócicas, particular­ m ente a superlotação domiciliar. Isto é difícil de conseguir n a m aio­ ria dos lugares onde a FRA é com um . Por isso, a linha-m estra da prevenção prim ária para a FRA per­ m anece sendo a profilaxia prim ária, isto é, o tratam ento adequado e com pleto da inflam ação de garganta p o r estreptococos do grupo A com antibióticos. Se iniciado dentro de 9 dias do início da faringite, um a série de penicilina (conform e delineado antes para o tratam ento da FRA) prevenirá quase todos os casos de FRA, que se desenvolve­ riam em caso contrário. Esta im portante estratégia depende de que os indivíduos se apresentem para assistência m édica quando tiverem um a inflam ação de garganta, da disponibilidade de pessoal de saúde e m icrobiologistas com treinam ento, assim com o m ateriais e a infrae strutura para a coleta de culturas da orofaringe e um suprim ento confiável de penicilina. Infelizm ente, m uitos destes elem entos não estão disponíveis nos países em desenvolvim ento.

■ PREVENÇÃO SECUNDÁRIA A viga de sustentação do controle da FRA e da CR é a prevenção secundária. C om o os pacientes com FRA têm um risco significati­ vam ente m ais alto do que a população geral de desenvolver um novo episódio de FRA, após infecção estreptocócica do grupo A, devem receber profilaxia com penicilina a longo prazo, para prevenir recor­ rências. O m elhor antibiótico para a profilaxia secundária é a p enici­ lina G benzatina (1,2 m ilhão de unidades ou 600.000 unidades, se o paciente tiver < 27 kg) adm inistrada a cada 4 sem anas. Ela pode ser aplicada a cada 3 sem anas, ou m esm o a cada 2 sem anas, para as pes­ soas consideradas em risco particularm ente elevado, em bora em ce­ nários onde boa adesão ao esquem a de doses a cada 4 sem anas possa ser conseguida, doses m ais freqüentes raram ente sejam necessárias. A penicilina V oral (250 mg) pode ser dada 2x/dia em vez da penici­ lina G benzatm a, m as é m enos efetiva que esta. Os pacientes alérgicos à penicilina podem receber eritrom icina (250 mg) 2x/dia.

QUADRO 322.3 Recomendações da American Heart Association para duração da profilaxia secundária3 Categoria do paciente

D uração da pro fila xia

Febre reum ática sem cardite

Por 5 anos depois do últim o ataque ou 21 anos de idade (a que for mais longa)

Febre reum ática com cardite mas sem doença valvar residual

Por 10 anos depois do últim o ataque ou 21 anos de idade (a que fo r m ais longa)

Febre reum ática com doença valvar persistente, evidente clinicam ente ou ao ecocardiograma

Por 10 anos depois do últim o ataque, ou 40 anos de idade (a que for m ais longa). Algumas vezes, profilaxia por toda a vida

PROGNOSTICO A FRA não tratada dura 12 sem anas em m édia. Com tratam ento, em geral os pacientes têm alta do hospital d entro de 1 a 2 sem anas. Os m arcadores inflam atórios devem ser m onitorados a cada 1 a 2 sem a­ nas, até que se tenham norm alizado (em geral, em 4 a 6 sem anas), devendo um ecocardiogram a ser realizado após 1 mês, para d eterm i­ nar se houve progressão da cardite. Os casos com cardite mais grave necessitam de m onitorações clínica e ecocardiográfica freqüentes, a longo prazo. Uma vez que o episódio agudo ten h a regredido, a prioridade no tratam ento é garantir o acom panham ento clínico de longo p ra ­ zo e adesão ao regime de profilaxia secundária. Os pacientes devem ser inscritos no cadastro local de FRA (se existir) e ser feito contato

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aSão apenas recomendações, devendo ser modificadas pelas circunstâncias, conforme indicado. Observe que outras organizações têm recomendações um pouco distintas (ver www.worldheart. org/rhdpara links). Fonte: Adaptado de AHA Scientific Statement Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis. Circulation 119:1541,2009.

A duração da profilaxia secundária é determ inada por m uitos fa­ tores, particularm ente o tem po decorrido desde o últim o episódio de FRA (as recorrências tornam -se tanto m enos prováveis quanto m aior esse tempo), a idade (as recorrências são m enos prováveis com o au­ mento da idade) e a gravidade da CR (se grave, pode ser prudente evitar até mesmo um risco m uito pequeno de recorrência por causa das con­ seqüências potencialmente sérias) (Q uadro 322.3). A profilaxia secun­ dária é m elhor adm inistrada como parte de um program a coordenado de controle da CR com base no cadastro de pacientes. Os registros m e­ lhoram a capacidade de acom panhar os pacientes, identificar os que faltaram à profilaxia e instituir estratégias para m elhorar a adesão.

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p o p u la t io n s . P e d ia t r C lin N o r t h

Am 56:1401,2009

racterísticas tam bém podem ser verificados em pacientes com EScd. O com prom etim ento orgânico visceral na EScl tende a exibir p ro ­ gressão insidiosa. E m bora o prognóstico a longo prazo da EScl seja m elhor que o da EScd, hipertensão arterial pulm onar (HAP), doença p u lm o n ar intersticial, hipotireoidism o e cirrose biliar p rim ária p o ­ dem se desenvolver na fase tardia da EScl. Em alguns pacientes, o fenôm eno de Raynaud e outras m anifestações típicas da ES aconte­ cem na ausência de espessam ento detectável da pele. Esta síndrom e é denom inada ES sine scleroderm a.

John Varga DEFINIÇÃO A esclerose sistêmica (ES) é um distúrbio do tecido conectivo de etio­ logia desconhecida, m anifestações clínicas heterogêneas e evolução crônica e, frequentem ente, progressiva. A form a cutânea difusa de ES (EScd) caracteriza-se p o r espessam ento da pele (escleroderm ia) e com prom etim ento distinto de m últiplos órgãos internos, mais notadam ente os pulm ões, trato gastrintestinal, coração e rins. O está­ gio precoce da doença está associado a características inflam atórias proem inentes. C om o tem po, os pacientes desenvolvem alterações funcionais e estruturais dissem inadas em vários leitos vasculares, e disfunção orgânica visceral progressiva devido à fibrose. E m bora a presença de pele espessada (escleroderm ia) distinga a ES das outras doenças do tecido conectivo, o endurecim ento da pele sem elhante à escleroderm ia pode ocorrer em form as localizadas de escleroderm ia e em outros distúrbios (Q uadro 323.1). Os pacientes podem ser clas­ sificados em dois subgrupos principais, definidos basicam ente pelo padrão do com prom etim ento da pele, assim com o m anifestações clínicas e laboratoriais (Q u ad ro 323.2). A ES cutânea difusa (EScd) está associada a endurecim ento progressivo da pele, com eçando nos dedos e ascendendo da parte distai para a proxim al das extrem ida­ des, a face e o tronco. Tais pacientes estão em risco de fibrose p u l­ m onar precoce e com prom etim ento renal agudo. Os pacientes com ES cutânea lim itada (EScl) geralm ente têm fenôm eno de Raynaud de longa duração, antes que apareçam outras m anifestações da ES. O com prom etim ento da pele na EScl é lentam ente progressivo e p erm a­ nece lim itado aos dedos (esclerodactilia), partes distais das extrem i­ dades e face, m as o tronco não é afetado. Um subgrupo de pacientes com EScl tem calcinose cutânea acentuada, fenôm eno de Raynaud, distúrbio da m otilidade esofágica, esclerodactilia e telangiectasias, um a constelação denom inada síndrom e CR EST. Entretanto, essas ca­

A ES é u m a doença a d q u irid a esporádica, com d istribuição m u n ­ dial, e que afeta todas as raças. N os EUA, a incidência é estim ada em 9 a 19 casos p o r m ilh ã o p o r ano. A ú n ica investigação sobre a ES em c om unidades revelou u m a prevalência de 286 casos p o r m ilhão n a população. E stim a-se que haja 100.000 casos nos EUA, em bora este n ú m ero p o ssa ser sign ifican tem en te m ais alto, se os pacientes que não preen ch em os critérios estritos de classificação tam bém forem incluídos. E studos na Inglaterra, A ustrália e Japão m o straram taxas de ES m ais baixas que as am ericanas. Idade, sexo e etnia são fatores im p o rtan tes na determ in ação da suscetibilidade à doença. D a m esm a form a que o u tras doenças do tecido conecti­ vo, a ES p redom ina no sexo fem inino, sendo m ais p ronunciada na faixa etária reprodutiva, d eclinando depois da m enopausa. Apesar de a ES p o d e r se a p resen tar em q u a lq u e r idade, seu início é m ais com um , tan to na form a cu tân ea lim itad a com o n a difusa, na faixa dos 30 aos 50 anos. A incidência é m ais elevada em negros que nos brancos, e o início da doença ocorre m ais cedo. A lém disso, os ne­ gros têm m aior p robabilidade de apresentar a form a cutânea difusa da doença, associada a acom etim ento intersticial dos pulm ões e um prognóstico pior.

Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) e Distúrbios Relacionados

C A P ÍT U L O

t i o n : G u id e lin e s fo r th e d ia g n o s i s o f a c u t e r h e u m a t ic fe v e r : J o n e s c r ite r ia ,

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS A ES apresenta um padrão de herança não m endeliano. Gêm eos m onozigóticos têm um a taxa relativam ente b ai­ xa de concordância p ara ES (4,7%), em bora a concordân­ cia para anticorpos antinucleares seja significantem ente maior. Um a contribuição genética para a suscetibilidade à doença é indicada pelo fato de que 1,6% dos pacientes com ES têm um parente em prim eiro grau com a doença, um a taxa de prevalência substancialm ente m ais alta que na população geral. O risco de o u ­ tras doenças autoim unes, com o o lúpus eritem atoso sistêmico (LES)

2757

QUADRO 323.1 Condições associadas com endurecimento semelhante à esclerodermia Esclerose sistêm ica (ES) ES cutânea lim itada ES cutânea difusa

QUADRO 323.2 Subgrupos da esclerose sistêmica (ES): ES cutânea limitada versus ES cutânea difusa Aspectos

ES cutânea lim ita d a

ES cutânea difusa

Acometimento cutâneo

Início indolente. Lim itado aos dedos, distai aos cotovelos. face; progressão lenta

Início rápido. Difuso: dedos, extremidades, face, tronco; progressão rápida

Fenômeno de Raynaud

Precede o com prom etim ento cutâneo; associado a isquem ia crítica

Início sim ultâneo ao acom etim ento da pele pode ser leve

Musculoesquelético

A rtralgia precoce, fadiga

Artralgia intensa, síndrom e do túnel do carpo, atritos de fricção de tendões

Fibrose pulm onar

Ocasional, moderada

Freqüente, precoce e grave

Hipertensão arterial pulm onar

Freqüente, tardia, pode ser isolada

Pode ocorrer, frequentem ente em associação a fibrose pulm onar

Crise renal de escleroderm ia

M uito rara

Ocorre em 15%; precoce

Esclerodermia localizada Morféia gutata, m orféia difusa Esclerodermia linear, golpe de sabre, hem iatrofia facial Morféia panesclerótica Síndromes de superposição Doença m ista do tecido conectivo ES/polimiosite Síndrome da Pele Rígida Doença do tecido conectivo indiferenciada Escleredema e escleredema diabético Escleromixedema (mucinose papular) Fibrose sistêm ica nefrogêmca (derm atopatia fibrosante nefrogênica) Doença crônica enxerto yereívs hospedeiro Fasciíte difusa com eosinofilia (doença de Schulman, fasciite eosinofílica) Síndrome de eosinofilia-m ialgia Condições semelhantes à escleroderm ia quim icam ente induzidas o

co Q. 03 CO

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Doença induzida pelo cloreto de vinila Fibrose cutânea induzida pela pentazocina

Calei nose cutânea

Freqüente, proeminente

Pode ocorrer, discreta

Autoanticorpos característicos

Anticentrôm ero

Anti-topoisom erase I (Scl-70), anti-RNA polimerase III

Síndrome paraneoplásica

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(Cap. 319) e a artrite reum atoide (Cap. 321), tam bém é maior. Foi relatado que, entre os índios C hoctaw de O kla h o m a , a prevalência de ES é tão alta com o 4.690 p or m ilhão. As investigações genéticas sobre a ES têm focalizado nos polim orfism os de genes candidatos. Estudos pequenos têm m ostrado associações com os genes que codificam a enzim a conversora de angiotensina (ECA); e n d o telin a-1 e óxido n í­ trico sintetase; m arcadores de células B (CD19); quim iocinas (p ro ­ teína quim ioatrativa de m o n ó cito s-1) e receptores de quim iocinas; m ediadores de sinalização STATY e IRFS; fator inibidor de m igração de citocinas [interleucina l a (IL-1 a , IL-4 e fator de necrose tum oral a (T N F-a)]; fatores de crescim ento e seus receptores [fator de cresci­ m ento do tecido conectivo (CTGF) e fator de crescim ento e transfor­ m ação p (TGF-(3)]; e proteínas da m atriz extracelular [fibronectina, fibrilina e proteína ácida secretada rica em cisteína (SPARC)]. Até o presente, estes estudos genéticos indicam que, com o em outras d o e n ­ ças complexas, m últiplos locos genéticos estão envolvidos na ES, e suas contribuições individuais p ara suscetibilidade à doença são m o­ destas. Atualm ente, estudos de associação do genom a, para identifi­ car locos adicionais de suscetibilidade genética, estão em andam ento.

FATORES DE RISCO AMBIENTAIS E OCUPACIONAIS Os pacientes com ES têm m aior nú m ero de anticorpos séricos co n ­ tra o citom egalovírus hum ano (hC M V ), e os autoanticorpos antitopoisom erase-1 (Scl-70) reconhecem epítopos antigênicos presentes em proteínas derivadas de hCMV, su g erin d o o m im etism o m o le­ cular com o possível m ecanism o entre a infecção p o r hC M V e a ES. Evidências de infecção pelo p arvovírus h u m an o B19 em pacientes com ES tam bém foram apresentadas; contudo, o papel etiológico dos vírus perm anece sem com provação. Relatos de aglom eração geográfica dos casos de ES, sugerindo exposições am bientais c o m ­ p artilhadas, não foram substanciados p o r cuidadosa investigação. Um a epidem ia de um a nova síndrom e, com aspectos sugestivos de ES, ocorreu na E spanha, na década de 1980. O surto, deno m in ad o sín d ro m e do óleo tóxico , afetando m ais de 20.000 indivíduos, estava

2758

relacionado com óleo de canola contam inado, usado para cozinhar. U m surto epidêm ico sem elhante, designado sín d ro m e da eosinofilia-m ia lg ia (SEM), ocorreu um a década m ais tarde, nos EUA. Os in ­ divíduos acom etidos apresentavam eosinofilia acentuada e m ialgia intensa, seguidas pelo desenvolvim ento de lesões cutâneas crônicas sem elhantes à escleroderm ia. A epidem ia estava relacionada com o consum o de partid as im p o rta d as de L -triptofano, usado com o su ­ plem ento dietético. A pesar de am bas estas síndrom es tóxico-epidêm icas, aparentem ente novas, terem sido caracterizadas p o r lesões c utâneas crônicas e co m p ro m etim e n to o rgânico visceral variável sem elhantes à escleroderm ia, elas estavam associadas a aspectos clí­ nicos, patológicos e laboratoriais que as d istinguiam claram ente da ES. A incidência de ES está a u m en tad a en tre os m ineiros expostos à sílica. Tentou-se ligar o utras exposições ocupacionais à ES, com o ao cloreto de polivinil, resinas de epóxi e h id ro ca rb o n eto s aro m á­ ticos, tais com o tolueno e tricloroetileno. A gentes im plicados em enferm idades sem elhantes à ES foram bleom icina, pen tazo cin a e cocaína, bem com o supressores do apetite associados à hipertensão pulm onar. Fatores inalados ainda desconhecidos p o d em ter um p a ­ pel no desenvolvim ento de doença p u lm o n a r intersticial associada à ES. Relatos e séries de casos, descrevendo ES em m ulheres com im plantes de silicone nas m am as, causaram preocupação quanto a um possível papel causai do silicone n a ES. E n tretanto, investiga­ ções epidem iológicas em larga escala não e n co n trara m evidências de m aior risco de ES.

PATOGENIA Uma visão abrangente sobre a patogenia da ES deve incorporar os três aspectos cardeais da doença: (1) vasculopatia, (2) autoim unidade celular e hum oral, bem com o (3) fibrose vascular e visceral progres­ siva em m últiplos órgãos (Fig. 323.1). A utoim unidade e reatividade vascular alterada podem ser as m anifestações m ais precoces da ES. Pensa-se que a interatividade com plexa entre estes processos inicie, e depois am plifique, o curso da fibrose.

■ MODELOS ANIMAIS DA DOENÇA

■ MICROANGIOPATIA

Não há um só m odelo anim al de ES que reproduza os três processos cardeais subjacentes à patogenia, m as alguns m odelos recapitulam características selecionadas da doença. O cam undongo de pele rígi­ da (T skl) é um m odelo de fibrose de ocorrência na natureza, carac­ terizado p or espessam ento espontâneo da pele. A m utação resp o n ­ sável pelo fenótipo, um a duplicação no gene fib r ilin a - 1, dá origem a um a proteína fib rilin a-1 an orm alm ente grande, que contribui para um defeito na reunião da m atriz extracelular e ativação aberrante do TG F-3. M utações no gene fib r ilin a - 1 estão associadas com doença de M arfan e com a síndrom e da pele rígida, m as não têm sido descri­ tas descritas em pacientes com ES. Fibrose da pele e pulm ões pode ser induzida em cam undongos p o r injeções de bleom icina ou pelo transplante de m edula óssea ou de células esplênicas com in co m ­ patibilidade do antígeno leucocitário h u m an o (HLA). De m aneira crescente, a m anipulação de cam undongos via m utagênese, ou m o ­ dificação genética direcionada, tal com o nocautes ou transgênicos, é utilizada para criar novos m odelos da doença e p ara dissecar os papéis de m oléculas individuais nos processos básicos. Por exem ­ plo, ter com o alvo genético Sm ad3, um tran sd u to r de sinal T G F-3 intracelular, ou o receptor ativado pelo proliferador peroxissôm ico nuclear gama (PPAR), gerou cam undongos resistentes ou hipersensíveis à indução de escleroderm ia pela bleom icina. Estes m odelos de cam undongos to rn am -se crescentem ente úteis para testes pré-clínicos de novos tratam entos.

O co m prom etim ento vascular na ES é extenso, envolve m últiplos leitos vasculares e tem conseqüências clínicas im portantes. O fenô­ m eno de Raynaud, um a m anifestação precoce, caracteriza-se p o r resposta alterada ao fluxo sanguíneo provocada pelo frio. Esta anor­ m alidade vascular funcional, inicialm ente reversível, está associada a alterações nos sistem as nervoso autônom o e periférico, com p ro d u ­ ção deficiente de neuropeptídios, tais com o o peptídio relacionado com o gene da calcitonina, dos nervos sensoriais aferentes, e à m aior sensibilidade dos receptores a 2-adrenérgicos sobre as células m u s­ culares lisas vasculares. E nquanto o fenôm eno de Raynaud isolado é com um , relativam ente benigno e não progressivo, a ES associada ao fenôm eno de Raynaud frequentem ente é com plicada p or alterações estru tu rais e funcionais irreversíveis. V írus, radicais superóxidos, fatores citotóxicos vasculares e respostas im unes, tais com o co m ­ plem ento e autoanticorpos circulantes a células endoteliais, podem con trib u ir para lesão de células endoteliais n a fase inicial da ES. A lesão endotelial resulta na produção desregulada de substâncias va­ sodilatadoras (óxido nítrico e prostaciclina) e vasoconstritoras (en­ d otelin a-1) derivadas do endotélio, assim com o em m aior expressão da m olécula de adesão intercelular 1 (ICA M -1) e outras m oléculas de adesão de superfície. Os m icrovasos m o stram aum ento da p e r­ m eabilidade e da diapedese transendotelial dos leucócitos, ativação das cascatas de coagulação e fibrinolítica, bem com o agregação das plaquetas. Células da íntim a sem elhantes às células m usculares lisas proliferam , a m em brana basal é espessada e reduplicada, e ocorre fibrose nas cam adas adventícias. O processo de vasculopatia afeta os capilares e as arteríolas, e m esm o os grandes vasos em m uitos órgãos, resultando na redução do fluxo sanguíneo e isquem ia teci­ dual, e na geração de fatores pró-fibrose. A oclusão progressiva do lum em devido à hipertrofia da íntim a e d a m édia, com binada à lesão celular endotelial persistente e fibrose da adventícia, estabelece um ciclo vicioso, c u lm in an d o na m arcante ausência de vasos sanguí­ neos, vista nas angiografias das m ãos e dos rins na fase tardia da doença. O endotélio danificado prom ove a agregação das plaquetas com liberação de serotonina e de grânulos plaquetários alfa, com o o trom boxano, um vasoconstritor potente, e do fator de crescim en­ to derivado das plaquetas (PD G F). O com prom etim ento vascular é agravado pela fibrinólise defeituosa. O estresse oxidativo, devido a isquem ia-reperfusão, está associado à geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), que danificam m ais ainda o endotélio p o r m eio da peroxidação dos lipídios da m em brana. Paradoxalm ente, o p ro ­ cesso de revascularização, que norm alm ente restabelece o fluxo san­ guíneo para o tecido isquêm ico, é deficiente na ES, apesar de níveis elevados do fator de crescim ento do endotélio vascular (VEGF) e de outros fatores angiogênicos. O n úm ero de células progenitoras endoteliais CD 34+ C D I33+, derivadas da m edula óssea, m ostra-se acentuadam ente reduzido na circulação, e sua diferenciação in vitro, em células endoteliais m aduras, fica prejudicada. Assim, m alform a­ ção e perda capilar dissem inada, vasculopatia obliterante de artérias pequenas e m édias e reparo insuficiente dos vasos lesionados são as principais m arcas da ES.

P atogenia da E sclerose S istêm ica

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■ INFLAMAÇÃO E IMUNIDADE CELULAR

A lesão vascular inicial em um indivíduo geneticamente sus­ cetível leva a alterações vasculares funcionais e estruturais, inflamação e autoimunidade. As respostas inflamatórias e imunes iniciam e mantêm ativação

Figura 323.1

e diferenciação de fibroblastos, resultando em fibrogênese patológica e dano te­ cidual irreversível. A lesão vascular resulta em isquemia dos tecidos que contribui ainda mais para fibrose e atrofia progressivas. CTGF, fator de crescimento do tecido conectivo; PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas; TGF-0, fator de cres­ cimento e transformação (3.

Nos estágios iniciais da ES, células T e m onócitos/m acrófagos ati­ vados acum ulam -se nas lesões da pele, pulm ões e outros órgãos afetados. As células T infiltradas expressam m arcadores de ativação CD45 e HLA-DR, apresentam assinatura de receptores de células 1 restritos, indicativos de expansão oligoclonal em resposta ao antíge­ no (desconhecido). Células T CD 4+ circulantes têm níveis elevados de receptores de quim iocinas e m oléculas de adesão integrina a ,, responsáveis p or sua capacidade de se ligar ao endotélio e aos fibro­ blastos. As células endoteliais expressam ICAM -1 e outras m oléculas de adesão, que facilitam a diapedese dos leucócitos. Os m acrófagos e células T ativados m ostram um a resposta im une polarizada T H2 e se­ cretam IL-4 e IL-13. As citocinas T H2 induzem à produção de TGF-pJ e prom ovem a síntese do colágeno e outras respostas pró-fibrose,

2759

enquanto a citocina T H1 interferon 7 (IN F-7 ) inibe a síntese do colá­ geno e bloqueia a ativação dos fibroblastos m ediada pelas citocinas. Com o o TG F-3 estim ula sua própria síntese assim com o a de CTGF (tam bém denom inado CCN2) e de outras citocinas, estabelece um a alça estim uladora au tó crin a/p arácrin a que sustenta a ativação dos fibroblastos e de outras células efetoras (Caps. 314 e 318). Células T reguladoras (Tregs) são essenciais para m anter a tolerância im une norm al. Apesar da frequência de Tregs no sangue periférico estar ele­ vada na ES, sua função im unossupressora é deficiente.

Autoimunidade humoral

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

A nticorpos antinucleares ocorrem em praticam ente todos os pacien­ tes com ES. Além disso, num erosos autoanticorpos m utuam ente ex­ clusivos, que são altam ente específicos para ES, têm sido descritos. Tais anticorpos m ostram forte associação a fenótipos específicos da doença e a haplótipos HLA geneticam ente determ inados. Os níveis de autoanticorpos correlacionam -se com a gravidade da doença, e seus títulos flutuam de acordo com a atividade da m esm a. Enquanto alguns autoanticorpos específicos da ES são antinucleares e direcio­ nados contra proteínas intracelulares, tais com o a topoisom erase-I e as RNA polim erases, outros são direcionados contra os antígenos da superfície celular ou proteínas secretadas. A utoanticorpos funcionais têm utilidade clínica bem definida com o m arcadores diagnósticos e prognósticos na ES, em bora seu papel patogênico nas m anifestações da doença perm aneça incerto. A utoanticorpos contra fibroblastos, células endoteliais, receptores da superfície celular PDGF, fibrilina- 1 e enzim as m etaloproteinases da m atriz têm sido descritos na ES. A função patogênica direta destes autoanticorpos na ES ainda precisa ser seguram ente estabelecida. Vários m ecanism os têm sido propostos para a ocorrência dos autoanticorpos na ES. Clivagem proteolítica, expressão aum entada, ou alteração da localização subcelular de certas proteínas na ES p o ­ deriam levar a seu reconhecim ento com o neoepítopos pelo sistem a im une. Por exemplo, células T citotóxicas liberam a protease granzim a B, que faz a clivagem dos peptídios e gera novos epítopos que podem quebrar a tolerância imune. Estudos recentes im plicam as cé­ lulas B, tanto nas respostas autoim unes quanto nas da fibrose, na ES. Em adição a seu papel bem reconhecido na produção de anticorpos, as células B tam bém podem apresentar antígenos, p ro d u z ir IL-6 e TGF-(3, bem com o m odular a função das células T e células d e n d rí­ ticas. Na ES, as células B aum entam a expressão de CD 19 e reduz o núm ero de células B de m em ória e de plasm ócitos jovens. O perfil de

QUADRO 323.3 Autoanticorpos e aspectos associados na esclerose sistêmica (ES) Antígeno alvo

Subgrupo de ES

Topoisomerase-I

EScd

Atritos de fricção de tendões, DPI, com prom etim ento cardíaco, crise renal de escleroderm ia

Proteínas do centrôm ero

EScl

Isquemia digital, calcinose, HAP isolada; crise renal rara

RNA Polimerase III

EScd

Pele larga, atritos de fricção de tendões, crise renal

U3-RNP

EScd

A ssociação clín ica cara cte rística

HAP. DPI, crise renal de escleroderm ia, m iosite

Th/TO

EScl

DPI, HAP

PM/Scl

EScl

Calcinose, miosite

U1-RNP

MCTD

HAP

Nota: EScd, ES cutânea difusa; DPI, doença pulmonar intersticial; EScl, ES cutânea limitada; MCTD, doença mista do tecido conectivo; HAP, hipertensão arterial pulmonar.

2760

expressão gênica da pele lesionada identificou assinaturas de expres­ são de mRNA características da ativação de células B.

■ FIBROSE Um a fibrose que afeta m últiplos órgãos diferencia a ES das outras doenças do tecido conectivo. C aracteristicam ente, a fibrose segue-se a, e pensa-se que seja um a conseqüência de, autoim unidade e lesão vascular. O processo, caracterizado po r substituição da arqui­ tetura tecidual norm al por tecido conectivo denso, é responsável por m orbidade e m ortalidade substanciais. Os fibroblastos são células m esenquim ais responsáveis p or m anter a integridade funcional e es­ tru tu ral do tecido conectivo. Q uando ativados pelo TGF-(3 e fatores correlatos, os fibroblastos proliferam , m igram , secretam colágenos e m atriz extracelular, fatores de crescim ento e citocinas e se transdiferenciam em m iofibroblastos. Sob condições norm ais, estas respostas perm item que os fibroblastos reparem a lesão tecidual. O program a de reparo fisiológico, rápido e autolim itado, torna-se m antido e am ­ plificado na fibrose patológica, resultando no acúm ulo irreversível de tecido cicatricial. Em adição aos fibroblastos residentes no tecido conectivo e à transform ação de células epiteliais em fibroblastos, células progenito­ ras m esenquim ais circulantes, originárias da m edula óssea, tam bém podem contribuir p ara a fibrose. Os fatores que regulam o desenvol­ vim ento de células progenitoras m esenquim ais na m edula óssea, seu tráfego da circulação para o tecido lesionado e in situ para fibrócitos produtores de m atriz são desconhecidos. Células epiteliais e endote­ liais e fibroblastos podem se diferenciar em m iofibroblastos sem e­ lhantes ao m úsculo liso, caracterizados p o r estruturas citoesqueléticas proem inentes, contendo alfa-actina de m úsculo liso. E nquanto os m iofibroblastos podem ser detectados, transitoriam ente, d urante a cicatrização norm al de feridas, eles persistem no tecido durante a fi­ brogênese patológica, possivelm ente devido a resistência à apoptose. Os m iofibroblastos contribuem para a form ação de tecido cicatricial pela produção de colágeno e TG F-(3, e p or contração da m atriz extra­ celular circundante. Os fibroblastos explantados exibem um fenótipo an o rm alm en ­ te ativado em cultura. C om parados com os fibroblastos norm ais, os fibroblastos na ES têm velocidades variavelm ente aum entadas de transcrição gênica do colágeno e exibem fibras de tensão m uscula­ res lisas de actina. Além disso, eles exibem aum ento da secreção de m oléculas da m atriz extracelular, citocinas e fatores de crescim ento; expressão dos receptores das quim iocinas e m oléculas de adesão da superfície celular; resistência à apoptose; geração espontânea de ROS e sinalização T G F-p autócrina. O “fenótipo escleroderm ia” anorm al destas células persiste durante sua passagem seriada in vitro. Os fa­ tores que contribuem para a ativação autônom a do fenótipo incluem alças estim uladoras autócrinas T G F -3, hipoxia, expressões desreguladas de m icroRN A e outras m odificações epigenéticas e interação alterada da m atriz celular. A nálises globais de transcriptom a m o s­ tram a expressão diferencial de m uitos genes da m atriz extracelular, inclusive colágenos, fibronectina e fibrilinas, em fibroblastos da ES. A m aioria dos genes expressos anorm alm ente p ode estar ligada a res­ postas ao T G F-(3, mas outras vias sinalizadoras fibrogênicas envol­ vendo CTGF, hipóxia p o r e n d o te lin a -lm , , PD G F e W nts tam bém ocorrem na ES.

PATOLOGIA A característica patológica m arcante da ES é a com binação de p e r­ da capilar e v a scu lo p atia o b lite ran te d isse m in a d a das p equenas a rtérias e arteríolas, ju n ta m e n te com fibrose da pele e dos órgãos internos. N a d o en ça precoce, in filtrad o s celulares perivasculares c om postos de linfócitos T C D 4+ e C D 8+, m onócitos/m acrófagos, plasm ócitos, m astó cito s e, o c asio n a lm e n te , células B p o d em ser detectados em m últiplos órgãos, antes do aparecim ento de fibrose. A lesão vascular é caracterizada pela proliferação ín tim a das a rté ­

rias de peq u en o e m édio calibre, resu ltan d o no estreitam en to do lum em . A vasculopatia obliterante com o u m achado tardio é p ro e ­ m inente no coração, pulm ões, rins e trato intestinal. A fibrose é e n ­ contrada n a pele, pulm ões, trato gastrin testin al, coração, bainhas tendinosas, tecido p erifascicular envolvendo os m úsculos esq u e­ léticos e alguns órgãos e n d ó crin o s. N estes tecidos, o acúm ulo de tecido conectivo com posto de colágenos, e n d o te lin a -lm , fibronec­ tina, proteoglicanos e ou tras m acrom oléculas e stru tu ra is destrói progressivam ente a a rq u itetu ra norm al, resu ltan d o em deficiência funcional dos órgãos afetados.

■ PELE Na pele, a fibrose causa a expansão da derm e e obliteração dos folículos pilosos, glândulas sudoríparas e outros apêndices (Fig. 323.2 A ). O acúm ulo de fibras do colágeno é m ais proem inente na derm e re ­ ticular, e o processo de fibrose invade a cam ada adiposa subjacente com o aprisionam ento de células adiposas. A epiderm e é atrófica, e as cristas interpapilares m ostram -se retraídas.

■ PULMÕES A infiltração esparsa das paredes alveolares com linfócitos T, m a ­ crófagos e eosinófilos ocorre na fase inicial da doença. C om a p ro ­ gressão, a fibrose intersticial e dano vascular d om inam o quadro patológico, frequentem ente coexistindo den tro das m esm as lesões em pacientes com EScd. A fibrose p ulm onar caracteriza-se pela ex­ pansão do interstício alveolar, com acúm ulo de colágeno e outras proteínas do tecido conectivo. O padrão histológico m ais com um na ES é o de pneum onia intersticial inespecífica fibrosa (Fig. 323.2J3). O espessam ento progressivo dos septos alveolares resulta em oblite­ ração dos espaços aéreos e aspecto em favos de mel, assim com o em p erda de vasos sanguíneos pulm onares. Este processo prejudica as trocas gasosas e contribui para a piora da hipertensão pulm onar. O espessam ento da íntim a das artérias pulm onares, visto m elhor com a coloração para a elastina, é responsável pela hipertensão pulm onar (Fig. 323.2C) e, na necropsia, frequentem ente está associado a m últi­ plos êm bolos pulm onares e evidência de fibrose do m iocárdio.

■ TRATO GASTRINTESTINAL As alterações patológicas podem ser encontradas em qualquer nível, da boca ao reto. O trecho inferior do esôfago frequentem ente está e n ­ volvido, com atrofia proem inente das cam adas m usculares; os m ú s­ culos estriados no terço superior do esôfago geralm ente são p o u p a­ dos. Lesões vasculares características com frequência estão presentes. A substituição da arquitetura do trato gastrintestinal norm al resulta em dim inuição da atividade peristáltica, com refluxo gastresofágico, distúrbio da m otilidade e obstrução do intestino delgado. O refluxo crônico está associado a inflam ação esofágica, ulcerações e form ação de estenose, e pode levar à m etaplasia de Barrett.

■ RINS Nos rins, as lesões nas artérias interlobulares e arqueadas pred o m i­ nam , ao passo que a glom erulonefrite é rara. A isquem ia renal crô­ nica está associada a glom érulos encolhidos. Os pacientes com crise renal de escleroderm ia m ostram alterações significativas nas peque­ nas artérias renais, com a duplicação da lâm ina elástica, proliferação acentuada da íntim a e estreitam ento do lume, frequentem ente acom ­ panhados por trom bose e hem ólise m icroangiopática.

■ CORAÇÃO O coração frequentem ente é afetado, com envolvim ento proem inente do m iocárdio e pericárdio. As lesões características das arteríolas são a hipertrofia concêntrica da íntim a e estreitam ento do lum e, acom ­ panhados por necrose em faixas de contração, refletindo lesão por isquem ia-reperfusão, e fibrose esparsa do m iocárdio, que tam bém pode afetar o sistem a de condução. Apesar do papel im portante da

C

Figura 323.2 Achados patológicos na esclerose sistêmica (ES). A Esclero­ se dérmica. A pele se mostra espessada devido à maior expansão da derme. Grossos feixes de colágeno densamente compactado substituem os apêndices cutâneos. B. Doença pulmonar intersticial inicial. Fibrose difusa dos septos alveolares e infiltrado crônico de células inflamatórias. Coloração tricrôm ica. C. Vasculopatia obliterante arterial pulmonar. Hiperplasia acentuada da íntima e estreitamento do lume de uma artéria pulmonar pequena, com fibrose intersticial mínima, em um paciente com ES cutânea limitada.

isquem ia na ES, a frequência de doença arterial coronariana ateros­ clerótica é comparável à da população geral.

2761

■ OUTROS ÓRGÃOS Pode ser encontrada sinovite na fase inicial da ES; entretanto, com a progressão da doença, a sinóvia torna-se fibrosa. A fibrose das bai­ nhas dos tendões e da fáscia produz atritos de fricção tendinosa pal­ páveis e, algum as vezes, audíveis. Inflam ação e, em fases m ais tardias, atrofia e fibrose dos m úsculos são achados com uns. Pode ser obser­ vada fibrose da glândula tireoide e das glândulas salivares m enores.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ■ VISÃO GERAL

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A esclerose sistêm ica pode afetar, praticam ente, to d o s os órgãos (Q uadro 323.4). C onquanto haja um alto grau de variabilidade nas m anifestações clínicas de um paciente para outro, os pacientes p o ­ dem ser classificados em um de dois subgrupos principais, com base no p adrão de envolvim ento da pele (Q u ad ro 323.2). Além disso, enquanto a EScd está associada a com prom etim ento proem inente e precoce de órgãos internos, a EScl apresenta-se com fenôm eno de Raynaud de longa duração, acom etim ento indolente da pele, lim i­ tado dos órgãos internos e um prognóstico m elhor. E m bora a estra­ tificação da ES em subgrupos cutâneos difuso e lim itado seja útil, a expressão da doença é m uito m ais com plexa, e vários fenótipos distintos existem dentro de cada subgrupo. Por exemplo, 10 a 15% dos pacientes com EScl desenvolvem hipertensão arterial pulm onar grave sem doença pulm onar intersticial (D PI) significativa. O utros pacientes têm aspectos sistêm icos da ES sem envolvim ento cutâneo apreciável (ES sine scleroderm a). H á fenótipos clínicos peculiares da ES associados a autoanticorpos específicos (Q uadro 323.3). Os p a ­ cientes com “superposição” têm aspectos típicos de ES coexistentes com evidências clínicas e laboratoriais de outras doenças autoim u­ nes, tais com o polim iosite, síndrom e de Sjõgren, poliartrite, doença hepática autoim une, ou LES. O term o escleroderm ia refere-se à escleroderm ia localizada, e é usado para descrever um grupo de distúrbios localizados da pele que afetam, prim ariam ente, crianças (Q uadro 323.1). Em contraste com a ES, a escleroderm ia localizada raram ente está associada ao fe­ n ôm eno de Raynaud ou a com prom etim ento de órgãos internos. A m orféia apresenta-se com o áreas circulares de pele espessada, solitá­ rias ou m últiplas, e, m enos com um ente, endurecim ento dissem inado (m orféia generalizada ou panesclerótica); os dedos são poupados. A escleroderm ia linear - listras de pele espessada em um a ou am ­ bas as extrem idades inferiores - pode afetar os tecidos subcutâneos, com fibrose e atrofia das estruturas de apoio, m úsculos e ossos. Em crianças, o crescim ento dos ossos longos afetados pode ser retarda­ do. Q uando as lesões da escleroderm ia linear cruzam as articulações, contraturas significativas podem se desenvolver.

■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA INICIAL A apresentação inicial é bastante diferente nas form as cutâneas d i­ fusa e lim itada da doença. Em pacientes com EScd, o intervalo entre

QUADRO 323.4 Comprometimento de órgãos internos: formas cutânea limitada e cutânea difusa da esclerose sistêmica Aspectos

ES cutânea lim ita d a (%)

Envolvimento cutâneo

90a

100

Fenômeno de Raynaud

99

98

Comprom etim ento esofágico

90

80

Fibrose pulm onar

35

65

Hipertensão arterial pulm onar

15

15

Miopatia

11

23

Comprom etim ento cardíaco

9

12

Crise renal de esclerodermia

2

15

pacientes com EScl têm ES sem esclerodermia.

2762

ES cutânea difusa (%)

o fenôm eno de Raynaud e o aparecim ento de outras m anifestações geralm ente é curto (sem anas a m eses). A tum efação das partes m o ­ les e p ru rid o intenso são sinais da fase “edem atosa” inflam atória in i­ cial da EScd. Em geral, os dedos, m ãos, p artes distais dos m em bros e face são afetados prim eiro. H iperpigm entação difusa e síndrom e do túnel do carpo p odem ocorrer. A rtralgias, fraqueza m uscular e m obilidade a rticular d im in u íd a são com uns. D u ra n te as sem anas e m eses seguintes, a fase edem atosa inflam atória evolui para a fase “fibrosa”, com e n d u rec im e n to da pele que está associado à perda de pelos corporais, p rodução reduzida de óleos cutâneos e declínio na capacidade de suar. O tecido su b cu tân eo to rn a-se afetado, com atrofia do tecido adiposo e fibrose da fáscia subjacente, m úsculos e outras estruturas das partes m oles. Seguem -se con tratu ras progres­ sivas dos dedos, em flexão. O s p u n h o s, cotovelos, om bros, bacia, joelhos e tornozelos to rn am -se rígidos devido à fibrose das e stru ­ turas articulares de suporte. E m bora o crescente c om prom etim ento cutâneo seja a m anifestação m ais visível da EScd n a fase inicial, o envolvim ento de órgãos internos im portantes se desenvolve durante esse estágio. Os 4 anos iniciais a p a rtir do início da doença represen­ tam o perío d o de co m p ro m etim en to sistêm ico de ráp id a evolução e de risco m aior para lesão p u lm o n a r e renal. Se não o co rrer insufi­ ciência orgânica d urante este período, o processo sistêm ico poderá se estabilizar. E m com paração com a EScd, a evolução da EScl geralm ente é m ais indolente. O p eríodo de tem po entre o início do fenôm eno de R aynaud e m anifestações adicionais, tais com o refluxo gastresofá­ gico, telangiectasias ou calcinose, p o d e ser de vários anos. O fenô­ m eno de R aynaud tende a ser m ais grave do que na EScd, e pode estar associado a isquem ia crítica, ulcerações e autoam putação dos dedos. Por o utro lado, com prom etim ento renal significativo e fibro­ se p u lm o n a r são incom uns em pacientes com EScl. C o m p ro m e ti­ m ento cardíaco e hip erten são arterial p u lm o n a r isolada se d esen ­ volvem em 10 a 15%. A superposição da ES com o com plexo sicca, poliartrite, vasculite cutânea e cirrose biliar, é vista p rim ariam ente no subgrupo da EScl.

COMPROMETIMENTO ORGÂNICO ■ FENÔMENO DE RAYNAUD O fenôm eno de Raynaud é um a vasoconstrição episódica nos quirodáctilos e pododáctilos, que ocorre em praticam ente todos os pacien­ tes com ES. A vasoconstrição tam bém pode afetar a ponta do nariz e os lobos das orelhas. Os ataques são desencadeados p or exposição ao frio, queda de tem peratura, estresse em ocional e vibrações. Os ata­ ques típicos com eçam com palidez, seguida por cianose de duração variável. Finalm ente, desenvolve-se eritem a, de form a espontânea ou com o reaquecim ento do dígito. A progressão das três fases de cores reflete os m ecanism os patogênicos subjacentes de vasoconstrição, is­ quem ia e reperfusão. De 3-5% da população geral têm o fenôm eno de Raynaud, e ele é mais freqüente em m ulheres. N a ausência de sinais ou sintom as as­ sociados de condição subjacente, o fenôm eno de Raynaud é consi­ derado p rim ário e representa resposta fisiológica exagerada ao frio. O fenôm eno de Raynaud secundário pode o correr com o um a com ­ plicação da ES e de outras doenças do tecido conectivo, condições hem atológicas e endócrinas, além de distúrbios ocupacionais, e com o uso de fárm acos tais com o o betabloqueador atenolol e anticancerígenos, com o a cisplatina e a bleom icina. D istinguir o fenôm eno de Raynaud prim ário do secundário pode representar um desafio diag­ nóstico. O diagnóstico de fenôm eno de Raynaud prim ário é apoiado pelos seguintes: ausência de um a causa subjacente na anam nese e no exame físico; história fam iliar de fenôm eno de Raynaud; ausên­ cia de necrose, ulceração ou gangrena do tecido digital; e um teste negativo para os anticorpos antinucleares. O fenôm eno de Raynaud secundário tende a se desenvolver em um a faixa etária mais avançada (> 30 anos), clinicam ente é m ais grave (episódios m ais freqüentes, prolongados e dolorosos) e costum a estar associado a lesões isquê­ m icas e infarto nos dígitos (Fig. 323.3). Os capilares cutâneos do lei­ to ungueal podem ser vistos sob u m a gota de óleo de im ersão grau

Figura 323.4 Esclerodactilia. Observar o endurecimento da pele dos dedos e contraturas fixas em flexão nas articulações interfalangianas proximais em um pa­ ciente com esclerose sistêmica (ES) cutânea limitada. Figura 323.3

Necrose digital. Necrose nitidamente delimitada da ponta do dedo em um paciente com esclerose sistêmica (ES) cutânea limitada, associada a fenômeno de Raynaud grave.

B, usando-se um m icroscópio estereoscópico de baixa potência. A capilaroscopia da dobra da u nha pode ser útil na avaliação do fenô­ m eno de Raynaud; os pacientes com fenôm eno de Raynaud prim ário têm capilares norm ais, que aparecem com o alças vasculares parale­ las, espaçadas regularm ente, ao passo que na ES e em outras d o e n ­ ças do tecido conectivo os capilares da dobra da u n h a m ostram -se distorcidos, com alças alargadas e irregulares, lum e dilatado e áreas de destruição vascular. Na ES, um a reatividade vascular anorm al se­ m elhante ao Raynaud pode envolver m últiplos leitos vasculares, e es­ pasm o episódico dos vasos induzido pelo frio sem elhante a Raynaud foi docum entado nas circulações pulm onar, renal, gastrintestinal e coronariana.

■ MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS E nquanto a ES em fase inicial está associada a alterações cutâneas edem atosas, o espessam ento da pele é a principal m arca que distin ­ gue a ES de outras doenças do tecido conectivo. A distribuição do espessam ento cutâneo é invariavelm ente sim étrica e bilateral. Ela começa, em geral, nos dedos e depois avança de m odo característi­ co, das partes distais para as proxim ais das extrem idades, de form a ascendente e centrípeta. A pele afetada é firme, áspera e espessada, e as extrem idades e o tronco podem ter um a pigm entação escura. Em alguns pacientes, o bronzeado difuso, na ausência de exposição ao sol, é um a m anifestação bem inicial do com prom etim ento da pele. Nos pacientes de pele escura, pode ocorrer hipopigm entação sem e­ lhante ao vitiligo. C om o a perda de pigm ento preserva as áreas perifoliculares, a pele pode ter aparência de “sal com pim enta-do-reino”, proem inente no couro cabeludo, parte superior das costas e tórax. A esclerose dérm ica, devido ao acúm ulo de colágeno, causa obliteração dos folículos pilosos, glândulas sudoríparas e glândulas écrinas e sebáceas, resultando em perda de pelos, dim inuição da sudorese e pele seca. As dobras transversais na face dorsal dos dedos desaparecem (Fig. 323.4). C ontraturas fixas em flexão dos dedos causam redução da m obilidade da m ão e levam à atrofia m uscular. O espessam en­ to da pele, em com binação com a fibrose dos tendões subjacentes, é responsável por contraturas dos punhos, cotovelos e joelhos. Cristas espessas no pescoço, causadas pela firm e aderência da pele ao m ú s­ culo platism a subjacente, interferem na extensão do pescoço. A face assum e um aspecto característico, cham ado de m a u s k o p f (cabeça de rato), com a pele esticada e brilhante, perda de rugas e, ocasional­ m ente, fácies sem expressão devido à m obilidade reduzida das p á l­ pebras, bochechas e boca. O afinam ento dos lábios, com acentuação dos dentes incisivos centrais e rugas finas (sulcos radiais) em volta da boca, com pleta o quadro. A ab ertu ra oral reduzida (m icrostom ia)

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interfere na alim entação e higiene oral. O nariz assum e um aspecto pinçado, sem elhante a u m bico. Na ES estabelecida, a pele é presa firm em ente à gordura subcutâ­ nea (am arração) e sofre adelgaçam ento e atrofia. Telangiectasias são capilares cutâneos dilatados de 2 a 20 m m de diâm etro, vistos fre­ quentem ente na EScl. Estas lesões, que lem bram a telangiectasia h e ­ m orrágica hereditária, são predom inantes na face, m ãos, lábios e m u ­ cosa oral (Fig. 323.5). A ru p tu ra da pele atrofiada leva a ulcerações crônicas nas superfícies extensoras das articulações interfalangianas proxim ais, coxins palm ares das pontas dos dedos e em proem inências ósseas, tais com o os cotovelos e m aléolos. As úlceras são dolo­ rosas e podem se to rn ar infectadas secundariam ente, resultando em osteom ielite. A cicatrização das úlceras isquêm icas nas pontas dos dedos deixa “buracos” digitais fixos característicos. A perda de partes moles nas pontas dos dedos devido a isquem ia é freqüente, podendo estar associada à acentuada reabsorção da parte term inal das falanges (acro-osteólise) (Fig. 323.6). O correm depósitos de cálcio na pele e partes m oles. A calcino­ se cutânea é m ais com um nos pacientes com EScl positivos para os anticorpos anticentrôm ero. Os depósitos, que variam em tam anho (de lesões dim inutas, p unctiform es a grandes m assas conglom era­ das) são com postos de cristais de hidroxiapatita cálcica, podendo ser facilm ente visualizados em radiografias sim ples. Localizações fre­ qüentes incluem os coxins dos dedos, palm as das m ãos, superfícies extensoras dos antebraços e as bursas do olecrânio e pré-patelares (Fig. 323.7). As calcificações paraespinais podem causar com plica­ ções neurológicas. Os depósitos de cálcio aparecem com o caroços subcutâneos indolores, firm es, persistentes. O casionalm ente, eles podem ulcerar através da pele sobrejacente, p ro d uzindo drenagem de m aterial branco, sem elhante a giz, d o r e inflam ação local.

■ MANIFESTAÇÕES PULMONARES O com prom etim ento p u lm o n ar pode ser d ocum entado na m aioria dos pacientes com ES e, atualm ente, é sua principal causa de m orte. Há dois tipos principais de acom etim ento p u lm o n a r significativo: DPI e HAP. M uitos pacientes com ES desenvolvem algum grau de am bas as com plicações. As m anifestações pulm onares m enos fre­ qüentes são a pneum onite de aspiração que com plica o refluxo gas­ tresofágico, hem orragia p ulm onar devido a telangiectasia endobrôn­ quica, bronquiolite obliterante, reações pleurais, defeito de ventilação restritivo em virtu d e de fibrose da parede torácica, pneum otórax espontâneo e toxicidade p u lm o n a r induzida p or fárm acos. A inci­ dência de câncer de pulm ão, particularm ente o carcinom a broncoal­ veolar, pode estar aum entada. O com prom etim ento p u lm o n a r pode perm anecer assintom áti­ co, até que esteja em fase avançada. Os sintom as respiratórios de apresentação m ais freqüente - d isp n éia aos esforços, fadiga e to-

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Figura 323.7

Calcinose cutânea. Observar grandes depósitos cálcicos irrom­ pendo através da pele em um paciente com esclerose sistêmica cutânea limitada (EScl).

pulm onares. Os testes da função p u lm o n a r (TFP) representam um m étodo sensível para a detecção precoce do com prom etim ento p u l­ m onar. As an o rm alid ad es m ais co m u n s são a redução da capaci­ dade vital forçada (CVF) ou da difusão p u lm o n a r do m onóxido de carbono (Di,co). R edução de D lco significativam ente d esproporcio­ nal à CVF sugere doença vascular p ulm onar, m as tam b ém p ode ser causada p o r anem ia. C om o exercício, os pacientes m ostram d im i­ nuição da P 0 2.

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Doença pulmonar intersticial (DPI)

Figura 323.5 Alterações vasculares cutâneas. A. Alterações capilares na do­ bra da linha em um paciente com esclerose cutânea limitada (EscI). B. Telaugiectasia da face.

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lerância ao exercício reduzida co stu m am ser sutis e le n ta m e n ­ te progressivos. Tosse seca, crônica, po d e estar presente. O exam e físico p o d e revelar estertores crepitantes tip o “velcro” nas bases

Figura 323.6 Acro-osteólise. Observar a dissolução das partes terminais das falanges em um paciente com esclerose sistêmica cutânea limitada (EScl) de longa duração.

2764

Algum a evidência de D PI pode ser e ncontrada em até 90% dos p a ­ cientes com ES, na necropsia, e pela tom ografia com putadorizada de alta resolução (TCAR) em cortes finos, em 85%. A DPI e fibrose pu lm o n ar causam deficiência restritiva da função pulm onar, com prejuízo das trocas gasosas, caracterizada nos TFP p o r CVF e D lco dim inuídas, m as velocidades de fluxo não afetadas. A DPI clinica­ m ente significativa desenvolve-se em 16 a 43% dos pacientes com ES; a frequência varia dependendo do m étodo de detecção empregado. Os fatores de risco são sexo m asculino, raça afroam ericana, com pro­ m etim ento cutâneo difuso, refluxo gastresofágico grave e presença de autoanticorpos para topoisom erase I, assim com o CVF ou D lco baixas na apresentação inicial. Nos pacientes que desenvolvem DPI significativa, a progressão m ais rápida da doença pu lm o n ar ocorre cedo no curso da enferm idade (nos prim eiros 3 anos), quando a CVF pode dim inuir em 30% p or ano. A radiografia de tórax é útil para excluir infecção e outras causas de com prom etim ento pulm onar, m as, em com paração com a TCAR é relativam ente insensível para a detecção da DPI na fase inicial. A TCAR pode m o strar opacidades lineares reticulares subpleurais, predom inantem ente nos lobos inferiores, m esm o em pacientes assin­ tom áticos (Fig. 323.8). São achados adicionais a linfadenopatia m e­ diastinal, nódulos, bronquiectasia p o r tração e, em alguns casos, alte­ rações císticas em favos de mel. A opacificação com aspecto de vidro m oído, isoladam ente ou em com binação com um padrão reticular, é vista em 50% dos pacientes. A opacificação em vidro m oído é indica­ tiva de fibrose fina, e não identifica alveolite, nem prediz progressão rápida. A extensão da doença p u lm o n a r à TCAR é um previsor de m ortalidade na ES. O lavado broncoalveolar (BAL) pode dem onstrar inflam ação no trato respiratório inferior, e pode ser útil para afastar infecção. Em bora um a proporção elevada de neutrófilos (> 2%) e/ou eosinófilos (> 3%) no líquido do BAL esteja correlacionada à doença pulm onar m ais extensa à TCAR, e associada a um declínio m ais rá ­ pido da CVF e sobrevida reduzida, o BAL não é útil para identificar alveolite reversível. A biópsia p u lm o n ar só é indicada em pacientes com achados atípicos nas radiografias de tórax, devendo ser guiada por toracoscopia. O padrão histológico na biópsia de pulm ão pode ser útil na avaliação do risco de progressão da DPI. O padrão mais com um na ES, p n eu m o n ia intersticial inespecífica, tem um p rog­ nóstico m elhor que a pneum onia intersticial usual. Estudos recentes sugerem que a m ensuração de fatores séricos, tais com o KL-6, um a glicoproteína encontrada em pneum ócitos tipo II e m acrófagos al-

BNP podem ser úteis na triagem de pacientes com ES, e na m onitora­ ção da resposta ao tratam ento. O prognóstico da HAP é determ inado pelo grau de elevação da pressão arterial pulm onar.

■ COMPROMETIMENTO GASTRINTESTINAL O trato gastrintestinal é afetado em até 90% dos pacientes com ES, tanto na form a cutânea lim itada com o difusa da doença. Os aspectos patológicos de atrofia de m úsculos lisos, m ucosa intacta e vasculopa­ tia obliterante dos pequenos vasos são sem elhantes em todo o com ­ prim ento do trato gastrintestinal.

Comprometimento do trato gastrintestinal superior

periférica nos lobos inferiores dos pulmões, em um paciente com esclerose sistêmi­ ca cutânea difusa (EScd).

veolares, pode ter utilidade com o biom arcadores para a detecção e m onitoração seriada da DPI, em pacientes com ES.

Hipertensão arterial pulmonar (HAP) A HAP, definida com o um a pressão arterial m édia > 25 m m H g com um a pressão capilar pulm onar em c u n h a < 1 5 m m H g, é um a com ­ plicação im portante da ES. A proxim adam ente 15% dos pacientes com ES têm HAP, que pode ocorrer em associação à DPI, ou com o um a anorm alidade pulm onar isolada. Nestes pacientes, a HAP pode ocorrer em associação com a DPI ou com o anorm alidade pulm onar isolada. A história natural da HAP associada à ES é variável, mas em m uitos pacientes ela segue um a evolução decadente, com o desenvol­ vim ento de insuficiência cardíaca direita e m ortalidade significativa. São fatores de risco para a HAP doença cutânea lim itada com a n ti­ corpos anticentrôm ero, idade avançada no início da doença, fenôm e­ no de Raynaud grave e presença de anticorpos a U l-R N P, U 3-RN P (fibrilarina) e B-23. Os pacientes com HAP na fase inicial geralm ente são assintom á­ ticos. G eralm ente, o sintom a inicial é a dispnéia aos esforços e ca­ pacidade de exercícios reduzida. Com a progressão, aparece angina, ameaça de síncope ao exercício, bem com o sintom as e sinais de insu­ ficiência cardíaca do lado direito. O exam e físico m ostra taquipneia, hiperfonese da segunda bulha cardíaca no foco pulm onar, im pulsão palpável do ventrículo direito, pressão venosa jugular elevada e ede­ m a de gravidade. A ecocardiografia com D oppler fornece um m é­ todo não invasivo para estim ativa da pressão arterial pulm onar, e é am plam ente usada para triagem de hipertensão pulm onar. E stim ati­ vas ecocardiográficas de pressões sistólicas arteriais pulm onares que excedam 40 m m H g em repouso sugerem HAP. Os testes da função p ulm onar podem m o strar redução de D lco isoladam ente, ou em com binação com um padrão restritivo. Visto que a ecocardiografia pode resultar em superestim ativa ou subestim ativa das pressões ar­ teriais pulm onares na ES, o cateterism o do lado direito do coração sem pre é necessário p ara confirm ar a presença de HAP e avaliar, com precisão, sua gravidade, inclusive o grau de disfunção do coração di­ reito. Níveis séricos elevados do peptídio natriurético cerebral (BNP) e pró-BNP N -term inal correlacionam -se com a presença e gravidade da HAP na ES, bem com o com a sobrevida. Portanto, as dosagens de

Comprometimento do trato gastrintestinal inferior A deficiência de m otilidade intestinal po d e resultar em m á absor­ ção e diarréia crônica secundária a excesso de crescim ento bacte­ riano. Seguem-se m á absorção de gorduras e proteínas, bem como deficiências de vitam inas B12 e D, algum as vezes culm inando em má nutrição grave. O distúrbio da função m otora dos intestinos tam bém pode causar p seudo-obstrução intestinal, com sintom as de náusea e distensão abdom inal que são indistinguíveis daqueles do esvazia­ m ento gástrico retardado. Os pacientes apresentam -se com episódios recorrentes de dor abdom inal aguda, náuseas e vôm itos. Os estudos radiográficos m ostram obstrução intestinal aguda, e o principal de­ safio diagnóstico é diferenciar a pseudo-obstrução, que responde a cuidados de suporte e suplem entação nutricional intravenosa, da obstrução m ecânica. O envolvim ento do colo pode causar consti­ pação intensa, incontinência fecal, sangram ento gastrintestinal pela telangiectasia e prolapso retal. N a fase tardia da ES, sáculos com es­ tornas am plos ou divertículos ocorrem no colo, causando perfuração e hem orragia, ocasionalm ente. Um achado radiológico ocasional é a pneum atose cística intestinal devido ao aprisionam ento de ar na parede do intestino, que, raram ente, pode se rom per e causar um pneum operitônio benigno. Em bora o fígado raram ente seja afetado, cirrose biliar prim ária p ode coexistir com a ES.

Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) e Distúrbios Relacionados

Figura 323-8 TC de alta resolução dos pulmões: doença pulmonar inters­ ticial. Observar as opacificações reticulonodulares bilaterais em uma distribuição

As m anifestações orofaríngeas, causadas p o r u m a com binação de xerostom ia, a b ertu ra oral reduzida, doença p e rio d o n tal e reabsor­ ção dos côndilos m andibulares, são freqüentes. O frênulo da língua po d e estar encu rtad o . Os sintom as da d o en ça p o r refluxo gastre­ sofágico (DRG E) desenvolvem -se cedo. A m aio ria dos pacientes tem azia, reg u rg itação e disfagia. U m a c o m b in a çã o de pressão re d u zid a no esfin cter esofágico in ferio r, re su lta n d o em refluxo gastresofágico, d ificuldade do esôfago de lim p a r o co n te ú d o do refluxo gástrico, p o r causa da d im in u ição da m o tilid ad e nos seus dois terços distais, e re ta rd o do esvaziam ento gástrico, é re sp o n ­ sável pela DRGE. C aracteristicam en te, a T C de tórax m o stra um esôfago dilatado com ar intralu m in al. Esofagite erosiva grave pode ser achada à endoscopia, em pacientes com sin to m as m ínim os. A en d o sco p ia po d e ser necessária p a ra afastar infecções o p o rtu n is­ tas p o r cândida, h e rp esv íru s e cito m eg alo v íru s. E streitam en to s esofágicos e esôfago de B arrett p o d e m com plicar a DRGE crônica. C om o o esôfago de B arrett está associado a um risco aum en tad o de adenocarcinom a, os pacientes de ES com esta lesão precisam ser subm etidos a endoscopias p erió d icas com biópsia. M anifestações extraesofágicas da DRGE, com o ro u q u id ão e tosse crônica podem ocorrer. P n eu m o n ite de aspiração tam b é m p o d e acontecer, ag ra­ vando a D PI subjacente. G astroparesia com saciedade precoce, distensão abdom inal e agravam ento dos sintom as de refluxo é com um . A presença e gra­ vidade da gastroparesia podem ser avaliadas pelos estudos de esva­ ziam ento gástrico com radionuclídios. Ectasia vascular do antro gás­ trico (EVAG) pode ocorrer. Estas lesões subepiteliais, que refletem a vasculopatia difusa dos pequenos vasos da ES, são descritas como “estôm ago de m elancia”, devido a seu aspecto endoscópico. Os p a ­ cientes com EVAG podem ter episódios recorrentes de sangram en­ to gastrintestinal, resultando em anem ia crônica não explicada. Os testes m anom étricos m ostram anorm alidades na parte superior do intestino delgado, na m aioria dos pacientes com ES.

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COMPROMETIMENTO RENAL: CRISE RENAL OE ESCLERODERMIA

A crise renal da escleroderm ia, a com plicação m ais tem ível da ES, ocorre em 10-15% dos pacientes, e quase sem pre dentro de 4 anos do início da doença. Antes do advento dos inibidores da ECA, a sobre­ vida a curto prazo da crise renal de escleroderm ia era < 10%. A p a ­ togenia envolve vasculopatia obliterante e estreitam ento do lum e das artérias arqueadas e interlobulares renais. A redução progressiva do fluxo sanguíneo renal, agravada pelo espasm o vascular, leva à hiper­ plasia justaglom erular, secreção aum entada de renina e ativação da angiotensina, com mais vasoconstrição renal, resultando em um ciclo vicioso que culm ina em hipertensão maligna. Os fatores de risco para crise renal de escleroderm ia são a raça afroam ericana, o sexo m ascu­ lino, a ES cutânea difusa com com prom etim ento extenso e progres­ sivo da pele, além dos autoanticorpos contra as RNA polim erases I e 111. Atritos de fricção tendinosa palpáveis, derram e pericárdico, ane­ mia recente não explicada e trom bocitopenia podem ser precursores de um a crise im inente de escleroderm ia renal. Os pacientes de alto risco com ES inicial devem ser aconselhados a verificar sua tensão arterial diariam ente. R aram ente os pacientes com EScl desenvolvem crises renais de escleroderm ia. C om o há um a associação entre o uso de glicocorticoides e o início da crise renal de escleroderm ia, a pred­ nisona só deve ser usada nos pacientes de ES com alto risco quando absolutam ente necessário, e em doses baixas (< 10 m g/dia). C aracteristicam ente, os pacientes se apresentam com h ip erten ­ são acelerada e insuficiência renal progressiva. Entretanto, em apro­ xim adam ente 10% dos pacientes a tensão arterial perm anece norm al. A crise renal norm otensiva geralm ente está associada a um desfecho ruim . Cefaleia, visão turva e dor torácica podem acom panhar a ele­ vação da pressão sanguínea. Em geral, o sum ário de u rina m ostra leve proteinúria, cilindros granulosos e h e m a tú ria m icroscópica; trom bocitopenia e hem ólise m icroangiopática com hem ácias frag­ m entadas podem ser vistas. Insuficiência renal oligúrica progressiva, ao longo de vários dias, geralm ente vem em seqüência. Em alguns ca­ sos, a crise renal da escleroderm ia é diagnosticada equivocadam ente com o púrpura trom bocitopênica trom bótica. Neste cenário, o valor da biópsia renal é incerto. Oligúria, ou um a creatinina > 3 m g/dL na apresentação, prediz um prognóstico ruim com hem odiálise p erm a­ nente e alta m ortalidade. Intervenção agressiva im ediata, com inibi­ dores da ECA de ação rápida para conseguir o controle adequado da tensão arterial antes do início da insuficiência renal, resulta em m e­ lhora do prognóstico. Em contraste, não há evidências que apoiem a prática do uso “profilático” de inibidores da ECA em pacientes com ES norm otensos. Raram ente, glom erulonefrite com crescentes ocor­ re no cenário de ES.

■ COMPROMETIMENTO CARDÍACO Em bora, frequentem ente, o co m prom etim ento cardíaco seja clini­ cam ente silencioso, m uitas vezes ele é detectado quando são usadas ferram entas diagnosticas sensíveis. A doença cardíaca ocorre com m aior frequência em pacientes com EScd do que naqueles com EScl, e geralm ente se desenvolve dentro de 3 anos do início do espessa­ m ento da pele. Na ES, o com prom etim ento cardíaco clinicam ente evidente é um fator de m au prognóstico. O endocárdio, m iocárdio e pericárdio podem ser afetados de m odo separado ou conjunto. As m anifestações incluem derram es pericárdicos, taquicardias atriais e ventriculares, anorm alidades de condução, insuficiência valvar, h i­ pertrofia e insuficiência cardíaca. H ipertensão sistêm ica e pulm onar e com prom etim ento dos pulm ões e rins tam bém podem ter impacto sobre o coração. Apesar da presença de vasculopatia obliterante dis­ sem inada, a frequência de doença clínica ou patológica epicárdica das artérias coronárias não está aum entada na ES. E nquanto a eco­ cardiografia convencional tem baixa sensibilidade para detecção de envolvim ento cardíaco pré-clínico na ES, m odalidades mais novas, tais com o ecocardiografia com D oppler dos tecidos (TDE) e resso­ nância m agnética (RM) cardíaca, revelam um a prevalência elevada de função m iocárdica anorm al. Estudos de perfusão com tálio d ocu­ m entam perfusão anorm al do coração na m aioria dos pacientes. O nível sérico do peptídio natriurético cerebral N -term in al (N T-pro-

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-BNP), um horm ônio ventricular, é um m arcador diagnóstico sen­ sível e específico para pressão arterial p u lm o n ar aum entada na ES, m as tam bém pode ter utilidade com o um m arcador de com prom e­ tim ento cardíaco prim ário. M iocardite p ode o correr em associação à polim iosite inflam atória, e pode ser diagnosticada usando-se RM cardíaca. D erram es pericárdicos ocorrem em m ais de 15% dos p a ­ cientes, e, raram ente, podem causar tam ponam ento.

■ COMPLICAÇÕES MUSCULOESQUELÉTICAS A síndrom e do túnel do carpo ocorre frequentem ente, podendo ser m anifestação presente no ES. A rtralgia e rigidez generalizada são proem inentes na fase inicial da doença. A m obilidade articular é p ro ­ gressivam ente dificultada, especialm ente nos pacientes com EScd. As m ãos são m ais com um ente afetadas. Desenvolvem -se contraturas nas articulações interfalangianas e punhos. Em pacientes com EScd, contraturas de grandes articulações podem ser acom panhadas por atritos de fricção tendinosa, caracterizados p or crepitação sem elhante ao ranger de couro, que pode ser ouvida ou palpada com a m ovim en­ tação passiva. Os atritos tendinosos são causados por fibrose extensa e aderência das bainhas dos tendões e planos da fáscia na articula­ ção afetada. A am plitude dos m ovim entos dos cotovelos, om bros e joelhos frequentem ente se m ostra reduzida. Inflam ação real de ar­ ticulação é incom um ; entretanto, pacientes ocasionais desenvolvem poliartrite erosiva nas m ãos. Fraqueza m uscular é com um , e pode indicar descondicionam ento, atrofia p or desuso e m á nutrição. M e­ nos com um ente, pode ocorrer m iosite inflam atória, indistinguível da polim iosite idiopática. M iopatia inflam atória crônica, caracterizada por atrofia e fibrose, na ausência de níveis elevados de enzim as m us­ culares, pode ser vista na ES em fase avançada. A reabsorção óssea ocorre mais com um ente na porção term inal das falanges, onde causa a perda dos tufos distais (acro-osteólise) (Fig. 323.5). A reabsorção dos côndilos m andibulares pode levar à dificuldade de m ordedura. A osteólise tam bém pode afetar as costelas e a parte distai das clavículas.

■ OUTRAS MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA Muitos pacientes com ES desenvolvem olhos e boca secos (com ple­ xo sicca). A biópsia das glândulas salivares m enores m ostra fibrose em vez da infiltração linfocitária focal, característica da síndrom e de Sjõgren prim ária (Cap. 324). O hipotireoidism o é com um , sendo de­ vido, geralm ente, à fibrose da glândula tireoide. E nquanto o sistem a nervoso central geralm ente é poupado na ES, pode ocorrer neuropa­ tia sensorial do trigêm eo devido a fibrose ou vasculopatia, apresen­ tando-se com início gradual de d or e dorm ência. Nas m ulheres com ES, a gravidez está associada a um aum ento da frequência de resul­ tados fetais adversos. A lém do m ais, o com prom etim ento cardiorrespiratório pode pio rar durante a gravidez, ten d o sido descrito novo início de crise renal de escleroderm ia. A disfunção erétil é freqüente em hom ens com ES, p o d en d o ser a m anifestação inicial da doença. A incapacidade de atingir, ou de m anter, a ereção do pênis deve-se à insuficiência vascular e fibrose. O risco de certas neoplasias m alignas está aum entado na ES. A lguns estudos têm indicado que cânceres de pulm ão, língua e m am a ocorrem m ais frequentem ente em pacientes com ES. A m etaplasia de B arrett está associada a risco aum entado de adenocarcinom a do esôfago.

■ ACHADOS LABORATORIAIS Uma anem ia discreta, norm ocítica ou m icrocítica, devido à inflam a­ ção crônica, é freqüente em pacientes com ES. O ferro sérico é baixo ou norm al, ao passo que os níveis de ferritina m ostram -se elevados. A anem ia ferropriva pode indicar sangram ento gastrintestinal, cau­ sado p or EGAV ou esofagite crônica. A anem ia m acrocítica, indican­ do um distúrbio de m aturação, pode ser causada p or deficiência de ácido fólico e vitam ina B12 devido a crescim ento bacteriano excessivo no intestino delgado e m á absorção, ou a fárm acos tais com o o m eto­ trexato ou agentes alquilantes. A nem ia hem olítica m icroangiopática, causada p or traum atism o m ecânico e fragm entação de hemácias d u ­ rante sua passagem através de vasos m icroscópicos revestidos com fibrina ou trom bos de plaquetas, é um m arco im portante da crise

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■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de ES é feito, prim ariam ente, com base nos achados clínicos, sendo geralm ente direto nos pacientes com doença esta­ belecida. A presença de endurecim ento da pele, com um padrão de distribuição sim étrica característico, associado a m anifestações o r­ gânicas viscerais típicas, estabelece o diagnóstico com alto grau de certeza. Em bora as condições listadas no Q uadro 323.1 possam estar associadas a endurecim ento da pele, o pad rão de distribuição das lesões cutâneas, jun tam en te com a ausência do fenôm eno de Ray­ naud, ou de m anifestações orgânicas viscerais típicas, ou de auto an ­ ticorpos específicos da ES, diferenciam tais condições desta últim a. Ocasionalm ente, um a biópsia de espessura total da pele é necessária para estabelecer o diagnóstico de escleredem a, esclerom ixedem a, ou fibrose sistêmica nefrogênica. N a EScl, um a história pregressa de fe­ nôm eno de Raynaud e sintom as de refluxo gastresofágico, associada à presença de esclerodactilia e alterações capilares à capilaroscopia da dobra ungueal, frequentem ente em com binações com telangiectasias e calcinose cutânea, ajuda a firm ar o diagnóstico. O achado de cica­ trizes escavadas nas pontas dos dedos e a evidência radiológica de fibrose pulm onar nos lobos inferiores são particularm ente úteis para o diagnóstico. O fenôm eno de Raynaud prim ário é um a condição be­ nigna com um , que deve ser diferenciada da ES inicial ou lim itada. A m icroscopia da dobra ungueal é particularm ente útil nesta situação, porque no fenôm eno de Raynaud prim ário os capilares do leito da unha são norm ais, ao passo que na ES anorm alidades capilares, assim com o autoanticorpos séricos, podem ser detectados m esm o antes de outras manifestações da doença. O estabelecim ento do diagnóstico de ES, na fase inicial da doença, pode ser um desafio. Na EScd, os sintom as iniciais frequen­ tem ente são inespecíficos e relacionados com inflam ação. Os p acien­ tes queixam -se de fadiga, edem a, dor e rigidez, e o fenôm eno de Ray­ naud pode estar ausente, inicialm ente. O exam e físico pode revelar edem a difuso de extrem idades superiores e dedos inchados. Neste estágio, os pacientes são diagnosticados algum as vezes com o a rtri­ te reum atoide em fase inicial, lúpus eritem atoso sistêm ico, m iosite ou, mais com um ente, doença indiferenciada do tecido conectivo. No decorrer de sem anas a meses, o fenôm eno de Raynaud e as m anifes­ tações clínicas características aparecem , acom panhadas do crescente endurecim ento da pele. A presença de autoanticorpos antinucleares

e específicos da ES confere alto grau de especificidade diagnostica. O fenôm eno de Raynaud com ulcerações nas pontas dos dedos ou outra evidência de isquem ia digital, juntam ente com telangiectasia, distúr­ bio da m otilidade do esôfago distai, DPI ou HAP não explicada, ou hipertensão acelerada com insuficiência renal, na ausência de en d u ­ recim ento cutâneo, sugere o diagnóstico de ES sem escleroderm ia. Estes pacientes podem ter anticorpos anticentrôm ero.

TRATAMENTO

Esclerose sistêmica

VISÃO GERAL Até o presente, n e n h u m a terapia se tem revela­ do capaz de alterar, significativam ente, a h istória natural da ES. D iferentem ente, m últiplas intervenções são altam ente eficazes no alívio dos sintom as e em to rn a r m ais lenta a progressão do dano orgânico cumulativo. Redução significativa da m ortalidade relacionada com a doença tem sido observada durante os últim os 25 anos. D evido à acentuada heterogeneidade das apresentações clínicas, os pacientes precisam de investigação cuidadosa na li­ nha de base, devendo as abordagens da avaliação e do tratam ento ser ajustadas individualm ente, de acordo com as necessidades de cada paciente. O tratam ento ótim o in co rp o ra os seguintes p rin ­ cípios: diagnóstico rápido e preciso; classificação e estratificação do risco baseadas em avaliação clínica e laboratorial; reconheci­ m ento precoce das com plicações baseadas em órgãos e avaliação de sua extensão, gravidade, e probabilidade de deterioração; m o ­ nitoração regular quanto à progressão, atividade da doença e res­ p osta à terapia, e educação contínua do paciente. Para m inim izar o dano orgânico irreversível, o tratam ento das com plicações p o ­ tencialm ente fatais deve ser proativo, com triagem regular e início da intervenção apropriada o m ais precocem ente possível. À luz da natureza complexa, m ultissistêm ica, da doença, um a abordagem integrada, baseada em equipe, é m elhor. A m aioria dos pacientes é tratada com com binações de agentes que atuam sobre diferentes aspectos da doença. Os pacientes devem se to rn ar fam iliarizados com o espectro das com plicações potenciais, ter um a com preen­ são das opções terapêuticas e da história natural da doença, bem com o ter o po d er de ser parceiros de seus m édicos. Em geral, isto requer um a relação d u rad o u ra entre paciente e m édico, com aconselham ento e estim ulação contínuos.

TRATAMENTOS MODIFICADORES DA DOENÇA: AGENTES IMUNOSSU­ PRESSORES Os agentes im unossupressores eficazes em outras doenças do tecido conectivo têm m ostrado, geralm ente, benefí­ cios m odestos ou nulos no tratam ento da ES. Os glicocorticoides podem ser úteis para aliviar a rigidez e a d o r na fase inicial da EScd, m as não influenciam a progressão do envolvim ento cu tâ­ neo ou de órgãos internos. Além disso, seu uso em altas doses está associado a aum ento do risco de crise renal de escleroderm ia. Por isso, os glicocorticoides devem ser evitados, se possível; quando absolutam ente necessário, devem ser adm inistrados na dose mais baixa possível e som ente p or períodos curtos. O uso de ciclofos­ fam ida tem sido estudado extensam ente, à luz de sua eficácia no tratam ento de vasculites (Cap. 326), lúpus eritem atoso sistêmico (Cap. 319) e outras doenças autoim unes (Cap. 318). A ciclofos­ fam ida tem sido avaliada no tratam en to de ES em experim entos clínicos retrospectivos e prospectivos controlados. D em onstrou-se que tanto a ciclofosfam ida oral com o interm itente intravenosa reduz a progressão da DPI relacionada com ES, em pacientes com doença sintom ática inicial, com estabilização, e, raram ente, m e­ lhora m odesta da função pulm onar. Esses estudos, assim com o um experim ento clínico m ulticêntrico recente, controlado com placebo dem onstraram que a ciclofosfam ida reduz a progressão da DPI em pacientes com doença sintom ática inicial, com estabi­ lização, e, raram ente, produz a m odesta m elhora das anorm alida­ des da função p ulm onar e da TCAR depois de 1 ano de tratam en ­ to. Tam bém foi observada m elhora dos sintom as respiratórios e da extensão do endurecim ento da pele. O efeito benéfico da ciclo­ fosfam ida sobre a função p u lm o n ar dim inui após a interrupção

Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) e Distúrbios Relacionados

renal de escleroderm ia. T rom bocitopenia e leucopenia geralm ente indicam toxicidade po r m edicam entos. D iferentem ente de outras doenças do tecido conectivo, a velocidade de hem ossedim entação (VHS) geralm ente m ostra-se norm al; um a elevação pode sinalizar miosite, ou neoplasia m aligna, coexistente. A utoanticorpos antinucleares estão presentes em quase todos os pacientes com ES e podem ser detectados no início da doença. A uto­ anticorpos contra a topoisom erase I (Scl-70) e contra centrôm ero são específicos para ES e m utuam ente exclusivos. Os anticorpos contra topoisom erase I são detectados em 31% dos pacientes com EScd, mas em apenas 13% dos pacientes com EScl; inversam ente, os anticorpos anticentrôm ero são detectados em 38% dos pacientes com EScl, mas som ente em 2% dos pacientes com EScd. Os anticorpos anticentrô­ m ero são com um ente associados a EScl e HAP, e apenas raram ente a com prom etim ento cardíaco e renal, ou DPI significativa. Os pacien­ tes positivos para topoisom erase I têm sobrevida reduzida em com ­ paração com aqueles sem este anticorpo; já os pacientes com a n ti­ corpo anticentrôm ero possuem m elhor sobrevida, com parados com aqueles sem este anticorpo. O padrão de im unofluorescência nucleolar aos testes sorológicos é um reflexo dos anticorpos a U 3-RN P (fibrilarina), Th/To ou PM/Scl, ao passo que um padrão pontilhado de im unofluorescência indica anticorpos contra a RNA polim erase III. Em bora anticorpos contra a (32GPI ocorram na síndrom e de a n ti­ corpo antifosfolipídio, e não sejam específicos para ES, sua presença na ES está associada a um risco aum entado de lesões isquêm icas nos dedos. N enhum papel patogênico direto foi firm em ente estabelecido para qualquer dos autoanticorpos associados à ES; entretanto, os títu ­ los de anticorpos podem se correlacionar com a gravidade da doença e flutuam conform e a atividade da m esm a.

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da terapia. Os benefícios da ciclofosfam ida precisam ser pesados contra sua toxicidade potencial, que inclui supressão da m ed u ­ la óssea, infecções oportunistas, cistite hem orrágica e câncer da bexiga, falência ovariana prem atura e neoplasias m alignas secun­ dárias tardias. Em experim entos clínicos pequenos com ES, o tratam ento com m etotrexato foi associado a um a m elhora m odesta de esco­ res cutâneos. O tratam ento com m icofenolato de m ofetila esteve associado à m elhora do endurecim ento da pele em estudos não controlados, e foi geralm ente bem tolerado. O uso de agentes im unom oduladores tais com o ciclosporina, azatioprina, rituxi­ m abe, fotoforese extracorpórea, talidom ida, ou rapam icina, para o tratam ento de ES, não é bem apoiado pela literatura atualm ente. A ablação im une, usando quim ioterapia em doses altas com ou sem irradiação, seguida pela reconstituição com células-tronco autólogas, está sendo subm etida a avaliação em experim entos clínicos random izados com ES. Tendo em vista sua m orbidade e m ortalidade potenciais, assim com o o custo, o transplante de células-tronco autólogas na ES ainda é considerado experim ental.

TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES GASTRINTESTINAIS

Terapia antifibrose

que a HAP é assintom ática até que esteja avançada, os pacientes com ES devem fazer triagem , de m o d o regular, para a presença de HAP. Q uando a HAP for sintom ática, o tratam ento deverá ser iniciado com um antagonista do receptor da endotelina 1 por via oral, ou um inibidor da fosfodiesterase, tal com o sildenafila. Os pacientes tam bém podem precisar de diuréticos, anticoagulantes orais e digoxina, quando houver indicação. Se for docum entada hipoxem ia, deverá ser adm in istrad a suplem entação de oxigênio por cânula nasal, a fim de evitar a vasoconstrição pulm onar se­ cundária, induzida pela hipoxia. Os inibidores da fosfodiestera­ se tipo 5 (p. ex., sildenafila) m o stram eficácia de cu rta duração na HAP, p o dendo ser usados em com binação com a bosentana. Análogos da prostaciclina tais com o o epoprostenol ou o treprostinil, podem ser adm inistrados p o r via intravenosa ou po r infu­ são subcutânea contínua, ou p o r inalações freqüentes por meio de nebulizador. O transplante pu lm o n ar perm anece com o opção para pacientes com HAP associada a ES, que não respondam ao tratam ento clínico.

C om o a fibrose tecidual dissem inada causa lesão orgânica progressiva na EScd, os m edicam entos que in te r­ ferem no processo de fibrose representam um a abordagem racio­ nal à terapia. A penicilam ina tem sido usada extensam ente com o u m agente antifibrose. E studos retrospectivos de ES indicaram que a penicilam ina d estabilizava e m elhorava o endurecim ento da pele, prevenia o acom etim ento de novos órgãos internos e m e­ lhorava a sobrevida. C ontudo, um experim ento clínico controla­ do randôm ico da ES ativa na fase inicial não enco n tro u diferen­ ças na extensão do com prom etim ento da pele entre os pacientes tratad o s com a do se-p ad rão (750 m g/dia) ou com dose m uito baixa (125 m g em dias alternados) de penicilam ina D . A m inociclina, a relaxina recom binante, o interferon (IN F) -7 e inibidores do fator de necrose tum oral não m ostraram benefício clínico sig­ nificativo na ES.

Terapia vascular A m eta da terapia vascular é c ontrolar o fe­ nôm eno de Raynaud, prevenir o desenvolvim ento e aum entar a cura das com plicações isquêm icas, bem com o to rn ar m ais lenta a progressão da vasculopatia obliterante. Os pacientes com fenô­ m eno de Raynaud devem vestir roupas que os deixem aquecidos, m inim izar a exposição ao frio ou estresse, assim com o evitar fár­ m acos que possam precipitar ou exacerbar os episódios de es­ pasm o vascular. Alguns pacientes p o d em responder à terapia de retroalim entação biológica ( b iofeedback ). Os bloqueadores dos canais de cálcio, com o a nifedipina ou o diltiazem , são usados co­ m um ente, m as m ostram benefícios apenas m oderados, e seu uso é lim itado, frequentem ente, p o r efeitos colaterais (palpitações, edem a dependente da gravidade, sensação de leveza na cabeça). C onquanto os inibidores da ECA não reduzam a frequência ou gravidade dos episódios, os bloqueadores do receptor de angio­ tensina II, tais com o a losartana, são efetivos e geralm ente bem tolerados. A lguns pacientes com fenôm eno de R aynaud podem necessitar de bloqueadores de receptor adrenérgico a , (p. ex., prazosina), inibidores da 5-fosfodiesterase (p. ex., sildenafila), inibidores da recaptação da serotonina (p. ex., fluoxetina), n itro ­ glicerina tópica, e prostaglandinas intravenosas. O ácido acetil­ salicílico em dose baixa e o dipiridam ol previnem a agregação plaquetária, p o dendo ter um papel com o agentes adjuntos. Nos pacientes com ulcerações isquêm icas nos dedos, a bosentana, a n ­ tagonista do receptor da endotelina 1, reduz o desenvolvim ento de úlceras novas. A sim patectom ia digital e injeções locais de to ­ xina botulínica tipo A (Botox) nos dígitos são opções em alguns pacientes com fenôm eno de Raynaud grave associado a isquemia. A terapia em pírica de longa duração com estatinas e antioxidantes pode retardar a progressão do dano e da obliteração vascular. O uso de bloqueadores de canal de cálcio tem sido associado à m elhora da perfusão e da função cardíaca, em pacientes de ES com envolvim ento do coração.

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C om o o refluxo gastresofágico é m uito com um , todos os pacientes com ES devem ser tratados para esta com plicação. Pode ocorrer re­ fluxo significativo na ausência de sintom as. Os pacientes devem ser orientados a elevar a cabeceira da cam a assim com o ingerir refeições pequenas e freqüentes. Os inibidores da bom ba de p ró ­ tons reduzem o refluxo ácido, podendo ser necessário adm inistrá-los em doses relativam ente altas. O sangram ento gastrintestinal recorrente po r ectasia vascular no antro gástrico (“estôm ago de m elancia”) é passível de tratam en to com fotocoagulação a laser. O excesso de crescim ento bacteriano, devido a distúrbio da m o ­ tilidade do intestino delgado, causa inchaço e diarréia, podendo levar a m á absorção e desnutrição grave. O tratam ento com séries curtas de antibióticos de am plo espectro, tais com o m etronidazol, eritrom icina e tetraciclina, em rodízio, podem erradicar a prolife­ ração bacteriana excessiva. A hiperalim entação parenteral está in ­ dicada, se a m á nutrição se desenvolver. A h ipom otilidade crônica do intestino delgado pode responder à octreotida.

TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR (HAP) Visto

TRATAMENTO DA CRISE RENAL A crise renal da escleroderm ia é um a em ergência médica, porque seu desfecho é determ inado, lar­ gamente, pela extensão da lesão renal presente ao tem po em que a terapia agressiva é iniciada. Por isso, o pronto reconhecim ento de um a crise renal de escleroderm ia im inente, ou inicial, é essencial, devendo ser feitos esforços para evitar sua ocorrência. Os pacien­ tes de alto risco, com ES na fase inicial e extenso e progressivo com prom etim ento da pele, devem ser orientados a m onitorar a pressão arterial diariam ente e a relatar alterações significativas im ediatam ente. Fárm acos poten cialm en te nefrotóxicos devem ser evitados, e glicocorticoides devem ser usados som ente quando absolutam ente necessário, e em doses baixas. Q uando ocorrer a crise renal de escleroderm ia, deverá ser iniciado, rapidam ente, o tratam ento com inibidores da ECA de ação rápida, com o objetivo de conseguir a norm alização rápida da tensão arterial. A biópsia renal raram ente é útil neste cenário. Até dois terços dos pacien­ tes requerem diálise. Entretanto, pode ocorrer recuperação renal substancial depois da crise, e até m etade dos pacientes podem ser capazes de suspender a diálise. O transplante renal é apropria­ do para os pacientes incapazes de suspender a diálise depois de 2 anos. A sobrevida de pacientes de ES com transplante renal é comparável àquela em outras doenças do tecido conectivo, e a re­ corrência da crise renal é rara.

CUIDADOS COM A PELE C om o o c o m p ro m etim e n to da pele na ES nunca am eaça a vida e se estabiliza, e po d e m esm o regredir e spontaneam ente com o tem po, o tratam e n to geral da doença não deve ser ditado p o r suas m anifestações cutâneas. Os sin to ­ m as inflam atórios do co m p ro m etim e n to inicial da pele podem ser c o n tro lad o s efetivam ente com a n ti-h istam ín ic o s sistêm i-

COS e uso cauteloso com duração c u rta de glicocorticoides em

dose baixa (< 5 m g/dia de prednisona). E studos retrospectivos m ostraram que a penicilam ina d reduz a extensão e progressão do en durecim ento da pele; entretanto, estes benefícios não p u ­ deram ser consubstanciados em um ex p erim en to prospectivo controlado. Foi d em onstrado, tam bém , que a ciclofosfam ida e o m etotrexato têm efeitos m odestos sobre o endu recim en to da pele. C om o o e n d u rec im e n to está associado à secura, os p a ­ cientes devem usar unguentos hidrofílicos e óleos de banho. A m assagem regular da pele é útil. As telangiectasias p o d em apre­ sentar um problem a estético, especialm ente quando ocorrem na face. O tratam en to com laser de luz pulsada pode ter benefício de cu rto prazo. As ulcerações das p o n tas dos dedos devem ser protegidas p or curativos oclusivos, para prom over a cicatrização e prevenir infecção. As úlceras de pele infectadas são tratadas com antibióticos tópicos. O d esb rid am en to cirúrgico pode ser indicado. N enhum a terapia foi d em o n stra d a efetiva na prev en ­ ção da form ação de depósitos de cálcio nas partes m oles ou na prom oção de sua dissolução.

PROGNÓSTICO A ES confere um aum ento substancial do risco de m orte prem atura, com taxas de m ortalidade, ajustadas p o r idade e sexo, 5 vezes mais altas em comparação com a população geral. Em um estudo com base em um a população de pacientes de ES com todas as form as da doença, a sobrevida m ediana foi de 11 anos. Nos pacientes com EScd, as so­ brevidas aos 5 e aos 10 anos foram de 70 e 55%, respectivam ente, ao passo que nos pacientes com EScl tais sobrevidas foram de 90 e 75%, respectivam ente. O prognóstico da ES correlaciona-se com a exten­ são do envolvim ento cutâneo, o qual, em si próprio, é um indicativo de com prom etim ento orgânico visceral. As principais causas de óbito são a HAP, fibrose pulm onar, envolvim ento gastrintestinal e doença cardíaca. A crise renal de escleroderm ia está associada a um a m orta-

DOENÇA MISTA D0 TECIDO CONECTIVO Os pacientes que têm EScl coexistente com aspectos de LES, p o li­ m iosite e artrite reum atoide p o d e m ter a d o en ça m ista do tecido conectivo (D M T C ). E sta sín d ro m e de su p e rp o siç ão geralm ente está associada à presença de títu lo s altos de a u to a n tic o rp o s c o n ­ tra U l-R N P . A apresentação inicial característica é o fenôm eno de Raynaud, associado a dedos tum efactos e m ialgia. G radualm ente, desenvolvem -se aspectos da EScl, tais com o esclerodactilia, calcino­ se e telangiectasia cutânea. O correm erupções de pele sugestivas do lúpus eritem atoso sistêm ico (exantem a m alar, fotossensibilidade) ou derm atom iosite (exantem a heliotrópico nas pálpebras, erupção eritem atosa nos nós dos dedos). A artralgia é com um , e alguns p a ­ cientes desenvolvem p o lia rtrite erosiva. Fibrose p u lm o n a r e HAP isolada ou secundária p odem se desenvolver. O u tras m anifestações incluem distú rb io da m otilidade esofágica, p ericardite, síndrom e de Sjõgren e doença renal, especialm ente g lo m erulonefrite m em ­ branosa. A avaliação lab o ra to ria l in d ica aspectos de inflam ação com VH S elevada e hipergam aglobulinem ia. E nquanto anticorpos a n tiU l-R N P são d etectados no soro em títulos elevados, os au to ­ anticorpos específicos da ES não são encontrados. D iferentem ente da ES, os pacientes com D M T C exibem , frequentem ente, um a boa resposta ao tratam e n to com glicocorticoides, sendo o prognóstico a longo prazo m elhor que o da ES. Perm anece m otivo de co n tro ­ vérsias se a D M TC é u m a entidade realm ente d istinta ou se, em vez disso, um subgrupo do LES ou da ES.

Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) e Distúrbios Relacionados

EVOLUÇÃO A história natural da ES é altam ente variável e difícil de prever, es­ pecialm ente nos estágios iniciais, quando o subgrupo específico da doença - form a cutânea difusa ou a lim itada - não está claro. Os p a ­ cientes com EScd têm um a doença m ais rapidam ente progressiva e um prognóstico pior do que os que possuem EScl. Na EScd, os sintom as inflam atórios precoces, tais com o fadi­ ga, edem a, artralgia e pru rid o , tendem a regredir 2 a 4 anos após o início da doença, e a extensão do espessam ento de pele atinge um platô, depois do qual, geralm ente, apresenta lenta regressão. É d u ­ rante a fase edem atosa inicial, a qual geralm ente dura < 3 anos, que o com prom etim ento orgânico visceral se desenvolve e progride. E n­ quanto o envolvim ento orgânico visceral existente, tal com o a fibro­ se pulm onar, po d e co n tin u ar a progredir, o c o m p ro m etim e n to de novos órgãos é raro, depois que o envolvim ento da pele atinge seu pico. A crise renal de escleroderm ia ocorre, quase invariavelm ente, dentro dos prim eiros 4 anos de doença. Em pacientes de EScd com a doença em estágio avançado (> 6 anos), geralm ente a pele é m ole e atrofiada. A regressão das lesões de pele, caracteristicam ente, ocorre em um a ordem que é o inverso do co m p ro m etim en to inicial, com am olecim ento no tronco, seguido pelas porções proxim ais e depois as distais das extrem idades. A esclerodactilia e as c o n tratu ras dos dedos geralm ente persistem . As telangiectasias e a calcinose c u tâ ­ nea são com uns, to rn a n d o difícil diferenciar a EScd n a fase tard ia da EScl. A recidiva, ou recorrência, do espessam ento da pele, depois que tenha sido atingido o pico do envolvim ento cutâneo, é rara. Os pacientes com EScl seguem um a evolução clínica a ce n tu a d a m e n ­ te diferente daquela da EScd. N este su b g ru p o da ES, o fenôm eno de R aynaud precede as outras m anifestações da doença p o r anos, ou m esm o décadas. As com plicações orgânicas viscerais, tais com o HAP e DPI, geralm ente se desenvolvem tardiam ente e tendem a ter progressão lenta.

lidade de 30% em 3 anos. O câncer de pulm ão e o excesso de m ortes por causas cardiovasculares tam bém contribuem para a m aior m o rta­ lidade. Os indicadores de pior prognóstico consistem em sexo m ascu­ lino, raça afroam ericana, idade mais avançada ao início da doença, es­ pessam ento extenso da pele com acom etim ento do tronco, evidência de com prom etim ento orgânico visceral significativo ou progressivo e a presença de anticorpos anti-topoisom erase 1 e anti-RNA polim erase III. Previsores adicionais de m ortalidade aum entada na avaliação ini­ cial incluem VHS aum entada, anem ia e proteinúria. Em um estudo, pacientes de ES com extenso acom etim ento cutâneo, capacidade vital pulm onar predita em m enos de 55%, com prom etim ento gastrintes­ tinal significativo (pseudo-obstrução ou m á absorção), evidência de envolvim ento cardíaco (arritm ias ou insuficiência cardíaca congesti­ va) ou crise renal de escleroderm ia tiveram um a sobrevida cum ulati­ va aos 9 anos em m enos de 40%. A gravidade da HAP está fortem ente associada à m ortalidade, e 33% dos pacientes com ES que tinham um a pressão arterial pulm onar m édia > 45 m m H g apresentaram sobrevida de 3 anos. Atualm ente, o advento da terapia com inibidores da ECA para a crise de escleroderm ia renal teve um im pacto significativo na sobrevida, aum entando a sobrevida após 1 ano de < 20%, n a era pré-inibidores da ECA, para > 70% em 3 anos.

FASCIITE EOSINOFÍLICA A fasciite eosinofílica é u m d istú rb io idio p ático raro, associado a um endurecim ento da pele que, geralm ente, se desenvolve de form a rápida. Os adultos são p rim a riam en te afetados. A pele tem um as­ pecto áspero, lem brando p avim entação com seixos ou p e a u dbrange (casca de laranja). D iferentem ente da ES, o envolvim ento de órgãos internos é raro e o fenôm eno de R aynaud e os autoanticorpos asso­ ciados à ES estão ausentes. A lém disso, o com p ro m etim en to cu tâ­ neo p oupa os dedos. A biópsia de espessura total da pele da lesão revela fibrose da fáscia subcu tân ea, e geralm ente é necessária para o diagnóstico. Inflam ação e infiltração eosinofílica da fáscia estão presentes de m o d o variável. N a fase aguda da doença, a eosinofi­ lia no sangue periférico p o d e ser p ro e m in en te . A RM parece ser um a ferram enta sensível para o diagnóstico da fasciite eosinofílica. Em alguns pacientes, a fasciite eosinofílica ocorre em associação a, ou precedendo, sín d ro m es m ielodisplásicas ou m ielom a m últiplo. O tratam e n to com glicocorticoides leva à p ro n ta resolução da eo­ sinofilia. Em contraste, as alterações da pele geralm ente m ostram m elhora lenta e variável. O prognóstico dos pacientes com fasciite eosinofílica é bom .

2769

diagnosis as predictive factors for survival. Medicine (Baltimore) 81:154, 2002

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CAPÍTULO

324

Síndrome de Sjõgren o co '

Haralampos M. Moutsopoulos Athanasios G. Tzioufas

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DEFINIÇÃO, INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA A síndrom e de Sjõgren é um a doença autoim une crônica, lentam ente progressiva, caracterizada p or infiltração linfocitária das glândulas exócrinas, resultando em xerostom ia e olhos secos. Cerca de 33% dos pacientes se apresentam com m anifestações sistêmicas; um núm ero pequeno, m as significativo, de pacientes pode desenvolver linfom a maligno. A doença se apresenta de form a isolada (síndrom e de Sjõ­ gren prim ária), ou em associação a outras doenças reum áticas autoi­ m unes (síndrom e de Sjõgren secundária) (Q u ad ro 324.1). M ulheres de m eia-idade são afetadas prim ariam ente (proporção sexo fem inino para m asculino, 9:1), em bora possa o correr em todas as idades, inclusive em crianças. A prevalência da síndrom e de Sjõ­ gren prim ária é de 0,5 a 1%, aproxim adam ente, ao passo que 30% dos pacientes com doenças reum áticas autoim unes padecem da sín d ro ­ m e de Sjõgren secundária.

PATOGENIA A síndrom e de Sjõgren caracteriza-se tanto p o r infiltração linfocitá­ ria das glândulas exócrinas, com o p or hiperreatividade de linfócitos B. Um processo oligom onoclonal de células B, que é caracterizado por im unoglobulinas (IgM) m onoclonais precipitáveis pelo frio, com atividade do fator reum atoide, é evidente em até 25% dos pacientes. Os soros de pacientes com síndrom e de Sjõgren frequentem ente contêm autoanticorpos direcionados contra antígenos não específi­ cos para órgãos, tais com o im unoglobulinas (fator reum atoide), e an-

QUADR0 324.1 Associação da síndrome de sjõgren com outras doenças autoimunes Artrite reumatoide Lúpus eritematoso sistêm ico Esclerodermia Doença m ista do tecido conectivo Cirrose biliar primária Vasculite Hepatite crônica ativa

2770

T a s h k in DP et al: Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung di­

sease. N Engl J Med 354:2655, 2006 --------: Effects of 1-year treatm ent with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med 176:1026, 2007 Va r g a }, A b r a h a m D: Systemic sclerosis: A prototypic multisystem fibrotic

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tígenos nucleares e citoplasm áticos extraíveis (Ro/SS-A, La/SS-B). O autoantígeno Ro/SS-A consiste em dois polipeptídios (52 e 60 kDa) em conjunção com o RNA citoplasm ático, ao passo que a proteína 48-kD a La/SS-B é ligada a transcritos da RNA polim erase III. Au­ toanticorpos contra os antígenos Ro/SS-A e La/SS-B geralm ente são detectados na ocasião do diagnóstico, e estão associados a doença com início mais precoce, duração m ais longa, aum ento de glândulas salivares, infiltração m ais intensa de glândulas salivares m enores, e certas m anifestações extraglandulares. A nticorpos contra a a-fo d rin a (120 kDa), um a p roteína específica p ara glândulas salivares, assim com o o receptor 3 m uscarínico, tam bém têm sido encontrados nos soros de pacientes com síndrom e de Sjõgren. As principais células infiltradoras nas glândulas exócrinas afetadas são linfócitos T e B ati­ vados. As células T p redom inam em lesões leves, enquanto as células B o são nas lesões m ais graves. Células T reguladoras tam bém têm sido detectadas, bem com o m acrófagos e células dendríticas. Tem sido m ostrado que o núm ero de m acrófagos positivos para interleu­ cina (IL)-18 correlaciona-se com o aum ento da glândula parótida e níveis baixos do com ponente C4 do com plem ento, am bos previso­ res adversos para o desenvolvim ento de linfom a. Células epiteliais glandulares sofrem m orte p o r apoptose, iniciada p o r sinais das cé­ lulas T. Os linfócitos infiltradores não apenas fornecem m ensagens pró-apoptose às células epiteliais, m as tendem tam bém a ser resis­ tentes a apoptose. As células epiteliais dos duetos e ácinos parecem desem penhar um papel significante na iniciação e perpetuação da lesão autoim une. Elas expressam o com plexo de histocom patibilida­ de principal (M H C) de classe II, m oléculas coestim uladoras e auto­ antígenos intracelulares expressos nas m em branas celulares, sendo, assim , capazes de fornecer sinais essenciais para a ativação linfoci­ tária. Finalm ente, elas p roduzem de m odo inapropriado, citocinas e quim iocinas atrativas de linfócitos, necessárias para m anutenção da lesão autoim une, e progredindo para a form ação de centros germ inativos ectópicos m ais sofisticados, que o correm em um quinto dos p a ­ cientes. Elas tam bém expressam receptores funcionais de im unidade inata, particularm ente TLR 3, 7 e 9, que podem ser responsáveis pela perpetuação da resposta autoim une. De m odo sem elhante às células T, as células B CD40+ tam bém têm um a tendência para resistência a apoptose. O fator ativador de células B (BAFF) tem sido m ostrado ser elevado em pacientes com síndrom e de Sjõgren, especialm ente aque­ les com hipergam aglobulinem ia, e, provavelm ente, é responsável por este efeito antiapoptose. As células epiteliais glandulares parecem ter um papel ativo na produção de BAFF, pois ele é expresso e secretado depois de estim ulação com interferon tipo I, bem com o com ds RNA viral ou sintético. O fator desencadeante da ativação epitelial parece ser um a infecção persistente p or enterovírus (possivelm ente po r ce­ pas de vírus Coxsackie). Um defeito na atividade colinérgica, m ediado através do recep­ to r M3, e redistribuição da pro teín a do canal de água aquaporina-5, am bos levando a disfunção neuroepitelial e d im inuição das secre­ ções glandulares, têm sido propostos.

A análise m olecular de genes de classe I I do antígeno leucocitário hum ano (HLA) tem revelado que pacientes com síndrom e de Sjõgren, independentem ente de sua origem étnica, estão altam ente associados ao alelo HLA DQA1*0501. Estudos de associação recen­ tes do genom a revelaram aum ento da prevalência dos po lim o rfis­ m os de nucleotídio único nos genes IRF-5 e STAT-4, particip an d o na ativação da via do interferon tipo I.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Artralgias/artrite

60

Fenômeno de Raynaud

37

Linfadenopatia

14

Comprom etim ento pulm onar

14

Vasculite

11

C om prom etim ento renal

9

Comprom etim ento hepático

6

Linfom a

6

Esplenomegalia

3

Neuropatia periférica

2

Miosite

1

G lom erulonefrite é um achado raro, que ocorre em pacientes com crioglobulinem ia m ista, ou lúpus eritem atoso sistêm ico, em super­ posição com síndrom e de Sjõgren. Vasculite afeta vasos de tam anho pequeno e m édio. As m anifestações clínicas m ais com uns são p ú rp u ­ ra, urticária recorrente, ulcerações cutâneas, glom erulonefrite, e m ononeurite m últipla. Perda de audição neurossensorial foi encontrada em m etade dos pacientes com síndrom e de Sjõgren, e correlacionada com a presença de anticorpos anticardiolipina. Tem sido sugerido que a síndrom e de Sjõgren p rim á ria com vasculite tam bém pode se apresentar com doença neurológica m ul­ tifocal, recorrente e progressiva, tal com o hem iparesia, m ielopatia transversa, déficits hem issensoriais, convulsões e distúrbios do m o ­ vim ento. M eningite asséptica e esclerose m últipla tam bém têm sido relatadas nestes pacientes. O linfom a é um a m anifestação bem conhecida da síndrom e de Sjõgren, que, em geral, se apresenta em fase tardia da doença. A u­ m ento persistente de glândulas parótidas, púrpura, leucopenia, crio­ globulinem ia e níveis baixos de com plem ento C4 são m anifestações sugestivas do desenvolvim ento de linfom a. De m odo interessante, os m esm os fatores de risco são responsáveis p o r glom erulonefrite e linfom a, e são aqueles que conferem aum ento da m ortalidade. A m aioria dos linfom as é representada p o r tum ores extraganglionares de células B da zona m arginal de baixo grau, e, em geral, são detecta­ dos de m aneira incidental, du ran te a avaliação da biópsia labial. Os linfonodos afetados geralm ente são periféricos. A sobrevida está di­ m inuída em pacientes com sintom as B, tum oração ganglionar > 7 cm de diâm etro e grau histológico alto ou interm ediário. Os testes laboratoriais de rotina revelam leve anem ia norm ocrômica, norm ocítica. U m aum ento da velocidade de hem ossedim enta­ ção é encontrado em 70% dos pacientes, aproxim adam ente.

Síndrome de Sjõgren

A m aioria dos pacientes com síndrom e de Sjõgren tem sintom as relacionados com a dim inuição de função das glândulas lacrim ais e salivares. Na m aior parte dos casos, a síndrom e prim ária tem um a evolução vagarosa e benigna. As m anifestações iniciais podem ser por secura de mucosas, ou inespecíficas, e 8 a 10 anos podem se pas­ sar dos sintom as iniciais ao desenvolvim ento com pleto da doença. O principal sintom a oral da síndrom e de Sjõgren é a secura (xerostom ia). Os pacientes queixam -se de dificuldade em deglutir ali­ m entos secos, incapacidade de falar continuam ente, um a sensação de queim or, aum ento de cáries dentárias, e problem as com o uso de dentaduras completas. O exame físico revela um a m ucosa oral seca, eritem atosa, e pegajosa. Há atrofia das papilas filiform es no dorso da língua, e não se consegue esprem er saliva das glândulas m aiores, ou ela é turva. A um ento da parótida, ou de outras glândulas saliva­ res m aiores, ocorre em 66% dos pacientes com síndrom e de Sjõgren prim ária, m as é incom um naqueles com a síndrom e secundária. Os testes diagnósticos incluem sialom etria, sialografia, e cintilografia. Técnicas de im agem m ais recentes, inclusive ultrassonografia, RM, ou sialografia p or RM das glândulas salivares m aiores, tam bém estão sendo usadas. A biópsia da glândula salivar m enor labial perm ite a confirm ação dos infiltrados linfocitários focais. O com prom etim ento ocular é a o u tra principal m anifestação da síndrom e de Sjõgren. Em geral, os pacientes queixam -se de um a sensação de areia, ou poeira, sob as pálpebras. O utros sintom as in ­ cluem queim or, acúm ulo de filam entos espessos nos cantos internos, dim inuição do lacrim ejam ento, verm elhidão, coceira, vista cansada, e fotossensibilidade aum entada. Estes sintom as são atribuídos à des­ truição do epitélio conjuntival bulbar e corniano, definida com o ceratoconjuntivite seca. A avaliação diagnostica da ceratoconjuntivite seca inclui a m ensuração do fluxo lacrim al pelo teste de Schirm er I, e da com posição lacrim al avaliada pelo tem po de quebra da lágri­ m a, ou pelo conteúdo de lisozim a da lágrim a. O exam e da córnea e conjuntiva com lâm pada de fenda, após coloração com rosa bengala, revela ulcerações cornianas puntiform es e filam entos ligados do epi­ télio da córnea. O envolvim ento de outras glândulas exócrinas o co rre m enos frequentem ente, e inclui um a dim inuição das secreções de g lân d u ­ las m ucosas da árvore resp irató ria su p e rio r e inferior, resultando em nariz, garganta, e traqueia ressecados, e dim inuição de secreção das glândulas exócrinas do trato g astrintestinal, levando à atrofia da m ucosa esofágica, gastrite atrófica, e pancreatite subclínica. Dispareunia, devido à secura da genitália externa, e pele seca, tam bém podem ocorrer. M anifestações extraglandulares (sistêm icas) são observadas em 33% dos pacientes com síndrom e de Sjõgren (Q u ad ro 324.2), ao pas­ so que são m uito raras em pacientes com síndrom e de Sjõgren as­ sociada à artrite reum atoide. Estes pacientes queixam -se com m aior frequência de fadiga fácil, febrícula, fenôm eno de Raynaud, mialgias, e artralgias. A m aioria dos pacientes com síndrom e de Sjõgren p ri­ m ária experim enta pelo m enos um episódio de artrite não erosiva, durante o curso de sua doença. M anifestações de com prom etim ento p ulm onar são, frequentem ente, evidentes do ponto de vista h isto ­ lógico, m as raram ente são im portantes clinicam ente. Tosse seca é a principal m anifestação atribuída à doença das vias respiratórias pe­ quenas. O com prom etim ento renal inclui nefrite intersticial, clinica­ m ente m anifestada po r hipostenúria e disfunção tubular renal, com ou sem acidose. A acidose não tratada pode levar a nefrocalcinose.

QUADRO 324.2 Prevalência das manifestações extraglandulares na síndrome de Sjõgren primária

DIAGNÓSTICO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O btém -se o diagnóstico de síndrom e de Sjõgren p rim ária se o p a ­ ciente se apresenta com secura de olhos e/ou boca, os testes oculares exibem ceratoconjuntivite seca, a avaliação da boca revela as m an i­ festações clássicas da síndrom e e o soro do paciente reage com os autoantígenos Ro/SS-A e/ou La/SS-B. A biópsia labial é necessária quando o diagnóstico é incerto, ou para afastar outras condições que podem causar secura da boca ou dos olhos, ou aum ento de glândula parótida (Q uadros 324.3 e 324.4). C ritérios diagnósticos validados foram estabelecidos p o r um estudo europeu, e foram aperfeiçoa­ dos, agora, p o r um grupo de pesquisa europeu-am ericano (Q uadro 324.5). A infecção pelo vírus da hepatite C deve ser excluída, pois, fora os testes sorológicos, o restante do quadro clínico-patológico é quase idêntico ao da síndrom e de Sjõgren.

2771

QUADRO 324.3

Diagnóstico diferencial dos sintom as Sicca

Olhos secos

Xerostomia

Inflamação

Infecções virais

Aumento bilateral de glândula parótida Infecções virais

psicoterápicos

Síndrome de Stevens-Johnson

Influenza

Parassimpaticolíticos

Penfigoide

Epstein-Barr

Anti-hipertensivos

Conjuntivite crônica

Vírus Coxsackie A

Psicogênica

Blefarite crônica

Citomegalovírus

Irradiação

Síndrome de Sjõgren

Fármacos

Toxicidade

Diabetes m elito

Caxumba

HIV Sarcoidose

Trauma

Queimaduras

Amiloidose

Síndrome de Sjõgren

Fármacos

Síndrome de Sjõgren

Condições neurológicas Deficiência de função das glândulas lacrim ais Deficiência de função das pálpebras Miscelânea Trauma

QUADRO 324.4 Sjõgren

Diagnóstico diferencial da síndrome de

Intecção pelo HIV e Síndrome Sicca

Síndrome de Sjõgren

Sarcoidose

Predominante em homens jovens

Predominante em m ulheres de m eia-idade

Invariável

Ausência de autoanticorpos contra Ro/SS-A e/ou La/SS-B

Presença de autoanticorpos

Ausência de autoanticorpos contra Ro/SS-A e/ou La/SS-B

Infiltrados linfoides de glândulas salivares por linfócitos CD8+

Infiltrados linfoides de glândulas salivares por linfócitos CD4+

Granulomas nas glândulas salivares

Associação com HLA-DR5

Associação com HLA-DR3e HLA-DRW52

Desconhecida

Testes sorológicos para HIV positivos

Testes sorológicos para HIV negativos

Testes sorológicos para HIV negativos

Distúrbios m etabólicos Diabetes m elito Hiperlipoproteinemias Pancreatite crônica Cirrose hepática Causas endócrinas Acrom egalia Hipofunção gonadal

Hipovitaminose A Anorm alidade do piscar Fibrose palpebral Córnea anestesiada Irregularidade epitelial

QUADRO 324.5 Critérios revisados da classificação internacional para a síndrome de Sjõgren3,1’’0 I. Sintomas oculares: uma resposta positiva para pelo menos uma de três questões validadas. 1. Você tem tido incômodo persistente por olhos secos, diariamente, por mais de 3 meses? 2. Você tem uma sensação recorrente de areia, ou cisco, nos olhos? 3. Você usa substitutos de lágrim a mais de 3x/dia? II. Sintomas orais: uma resposta positiva a pelo m enos uma de três questões validadas.

TRATAMENTO

Síndrome de Sjõgren

O tratam ento da síndrom e de Sjõgren visa o alívio sintom ático, e a lim itação dos efeitos prejudiciais da xerostom ia crônica e da ceratoconjuntivite seca pela substituição, ou sim ulação, das secre­ ções faltantes (Fig. 317.1). Para repor a deficiência de lágrim as, há vários preparados oftálm icos facilm ente disponíveis ( Tearisol; Liquifilnr, m etilcelulose a 0,5%; H ypo Tears ); se ulcerações cornianas estiverem presentes, recom enda-se a oclusão do olho e u nguentos de ácido bórico. Certos agentes que podem d im inuir a secreção lacrim al e salivar, com o diuréticos, fárm acos anti-hipertensivos, anticolinérgicos, e antidepressivos, devem ser evitados. Para a xerostomia, a m elhor reposição é água. U m gel de áci­ do propiônico pode ser usado para tratar a secura vaginal. Para estim ular secreções, a pilocarpina (5 m g 3x/dia), ou a cevim elina (30 m g 3x/dia), adm inistradas p o r via oral, parecem m elhorar as m anifestações da secura, e am bas são bem toleradas. A hidroxi­ cloroquina (200 mg) é útil para artralgias. Os pacientes com acidose tubular renal devem receber bicar­ bonato de sódio VO (0,5 a 2,0 m m ol/kg, em quatro doses fracionadas). Os glicocorticoides (1 m g/kg/dia) e/ou agentes im u n o s­ supressores (p. ex., ciclofosfamida) estão indicados apenas para o tratam ento da vasculite sistêmica. Os agentes anti-fator de necro­ se tum oral são ineficazes. A terapia com anticorpos m onoclonais anti-CD20 parece ser efetiva em pacientes com doença sistêmica, e particularm ente com vasculite, artrite e fatigabilidade. A com ­ binação de anti-CD 20 com um regim e C H O P clássico, leva a a u ­ m ento da sobrevida em pacientes com linfom as de alto grau.

2772

1. Você tem tido uma sensação de boca seca, diariamente, por mais de 3 meses? 2. Você tem tido inchação recorrente, ou persistente, de glândulas salivares, quando adulto? 3. Você bebe líquidos, frequentem ente, para ajudar a engolir alim entos secos? III. Sinais oculares: evidência objetiva de com prom etim ento ocular, definido como um resultado positivo a pelo m enos um dos seguintes testes: 1. Teste de Schirm er I, realizado sem anestesia (< 5 mm em 5 min). 2. Escore de rosa bengala, ou escore de outro teste de corante ocular (> 4, conform e o sistem a de escores de van Bijsterveld). IV. Histopatologia: sialoadenite linfocítica focal em glândulas salivares menores, com um escore de foco > 1. V. Comprom etim ento de glândula salivar: evidência objetiva de envolvim ento de glândula salivar, definido por um resultado positivo a pelo m enos um dos testes diagnósticos seguintes: 1. Fluxo salivar integral não estim ulado (< 1,5 mL em 15 min). 2. Sialografia de parótida. 3. Cintilografia salivar. VI. Anticorpos no soro contra antígeno Ro/SS-A, ou La/SS-B, ou a ambos. "Critérios de exclusão: radioterapia de cabeça e pescoço no passado, infecção por hepatite C, Aids, linfoma preexistente, sarcoidose, doença do enxerto versus hospedeiro, uso de anticoli­ nérgicos. "Síndrome de Sjõgren primária: quaisquer quatro dos seis itens, contanto que o item IV (histo­ patologia) ou VI (sorologia) seja positivo, ou quaisquer três dos quatro critérios objetivos (itens III, IV, V, VI). t m pacientes com uma doença potencialmente associada (p. ex., uma outra doença do tecido conectivo bem definida), a presença dos itens I ou II, mais quaisquer dois dentre os itens III, IV, e V, pode ser considerada como indicativa de síndrome de Sjõgren secundária. Fonte: De Vitali C et ai: Ann Rheum Dis 61:554,2002. Copyright 2002 com permissão de BMJ Publishing Group Ltd.

T

Algoritmo de Tratamento para Síndrome de Sjõgren

M anifestações glandulares

B oca seca

O lhos secos

H ig ie n e o ra l d e p o is d e c a d a re fe iç ã o A p lic a ç ã o tó p ica d e flú o r

Á re a s e n fu m a ç a d a s , v e n ta n ia , a m b ie n te c o m b a ix a u m id a d e , fá rm a c o s c o m a ç ã o a n tic o lin é rg ic a , d iu ré tic o s

Evitar

Lubrificação

L á g rim a s a rtific ia is s e m p re s e rv a tiv o s , s o lu ç õ e s e le tro lític a s ta m p o n a d a s c o m b ic a rb o n a to

E stim ulação local

A d e n o s in a m o n o fo s fa to cíclico , c ic lo s p o rin a e m s o lu ç ã o de ó le o d e o liv a a 2 %

E stim ulação sistêm ica

P ilo c a rp in a (5 m g 3 x /d ia VO ); c e v im e lin a (3 0 m g 3 x /d ia VO )

Secura ocular intensa

O c lu s ã o d o d u e to n a s o la c rim a l (te m p o rá ria o u p e rm a n e n te ); le n te s d e c o n ta to g e la tin o s a s ; tra n s p la n te d e c ó rn e a

Lubrificação

Água

E stim ulação local

P a s tilh a s o u g o m a de m a sca r se m a çúca r co m s a b o r a rtific ia l

Estim ulação sistêm ica

A m e s m a q u e p a ra o lh o s s e c o s

C andidíase oral

P a s tilh a s tó p ic a s d e n is ta tin a o u c lo trim a z o l

A rtrite

Fenôm eno de Raynaud

H id ro x ic lo ro q u in a (2 0 0 a 4 0 0 m g /d ia ) o u M e to tre x a to (0 ,2 a 0 ,3 m g /k g de p e s o c o rp o ra l s e m a n a lm e n te ) m a is P re d n is o lo n a (1 0 m g /d ia V O )

P ro te ç ã o d o frio : lu v a s

V

Figura 324.1

A cidose tubular renal R e p o s iç ã o d e b ic a rb o n a to

N ife d ip in a (1 0 m g 3 x /d ia )

P e rs is te n te , d u ro

C a lo r úm ido local

A n tib ió tic o s , a n a lg é s ic o s

Tratar A fa s ta r su p erinfecção lin fo m a

Vasculite

Linfom a

T ra ta m e n to p a d rã o

CHOP + a n ti-C D 20

Algoritmo de tratamento para a síndrome de Sjõgren.

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C h risto d o u lo u

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M a n o u ssa k is

A plicar

—r

~~

BIBLIOGRAFIA

K

A um ento de g lâ n d u la parótida

M

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R a m o s-c a sa ls

V

2773

CA P Í T U L O

325

Espondiloartrites I

Joel D. Taurog

As espondiloartrites constituem um g rupo de distúrbios superponíveis que com partilham certas m anifestações clínicas e associações genéticas. Esses distúrbios incluem espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite e espondilite psoríacas, artrite e espondilite enteropáticas, espondiloartrite (EspA) de início juvenil, e EspA indiferencia­ da. As sim ilaridades quanto a m anifestações clínicas e predisposição genética sugerem que estes distúrbios c om partilhem m ecanism os patogênicos.

corpos vertebrais na m argem do disco, vértebras “quadradas” ou “em barril” e inflam ação e destruição da fronteira disco-osso. E com um a artrite inflam atória das articulações das apófises, com erosão de carti­ lagem po r p a nnus, seguida, frequentem ente, po r ancilose óssea. A densidade m ineral do osso está dim inuída na coluna e na p or­ ção proxim al do fêmur, no com eço da evolução da doença. A sinovite periférica na EA m ostra vascularidade acentuada, h i­ perplasia da cam ada de revestim ento, infiltração linfoide, e form ação d e p a n n u s. Erosões cartilaginosas centrais, causadas pela proliferação de tecido de granulação subcondral, são comuns. Inflam ação na entese fibrocartilaginosa, a região onde um te n ­ dão, ligam ento, ou cápsula articular prende-se ao osso, é um a lesão característica na EA e outras espondiloartrites, tanto em locais axiais quanto periféricos. A entesite está associada a edem a proem inente da m edula óssea adjacente, e é caracterizada, frequentem ente, p or lesões erosivas que, finalm ente, sofrem ossificação.

■ PATOGENIA ESPONDILITE ANQUILOSANTE

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

A espondilite anquilosante (EA) é um distúrbio inflam atório de cau­ sa desconhecida, que afeta principalm ente o esqueleto axial; articula­ ções periféricas e estruturas extra-articulares tam bém são envolvidas, frequentem ente. A doença começa, em geral, na segunda ou terceira décadas; a prevalência de sexo m asculino para fem inino está entre 2:1 e 3:1. O term o espondiloartrite axial, que está e n trando em uso com um , inclui form as iniciais ou leves que não satisfazem os critérios clássicos para EA.

■ EPIDEMIOLOGIA A EA m ostra um a correlação m arcante com o antígeno de histocom ­ patibilidade HLA-B27, e ocorre em todo m u n d o em um a proporção aproxim ada à da prevalência deste antígeno (Cap. 315). Em b ra n ­ cos norte-am ericanos, a prevalência de B27 é 7%, ao passo que ela é de 90% em pacientes com EA, independentem ente da gravidade da doença. Em levantam entos populacionais, a EA está presente em 1 a 6% dos adultos herdando B27, ao passo que a prevalência é de 10 a 30% entre adultos B27+ parentes em prim eiro grau de pacientes com EA. A taxa de concordância em gêmeos idênticos é de cerca de 65%. A susceptibilidade a EA é am plam ente determ inada p or fatores genéti­ cos, com B27 com preendendo até m etade do com ponente genético. O utros genes ligados ao HLA tam bém podem c ontribuir para su s­ ceptibilidade a EA. A análise do polim orfísm o de nucleotídio único (SNP) ao longo do genom a tem identificado alelos adicionais de sus­ ceptibilidade nos genes que codificam ERAP1 (crom ossom o 5q 15) e IL-23R (crom ossom o lp 3 1 .3). Os genes que codificam TNFSF15, TNFSF1A, STAT3, NATXR2 e IL1R2, e pelo m enos seis outras re ­ giões crom ossôm icas, tam bém têm sido implicados.

■ PATOLOGIA Os locais de inflam ação axial na EA são inacessíveis à biópsia de ro ­ tina e raram ente recebem tratam ento cirúrgico. O conhecim ento da histopatologia axial é baseado, p ortanto, p rincipalm ente em casos avançados. A sacroileíte é, frequentem ente, a m anifestação m ais p re ­ coce da EA. São encontrados sinovite, p a n n u s, m edula óssea mixoide, tecido de granulação subcondral e edem a de m edula óssea, entesite, e diferenciação condroide. M acrófagos, células T e osteoclastos são prevalentes. Finalm ente, as m argens erodidas da articulação são substituídas, gradualm ente, p or regeneração fibrocartilaginosa, e, então, por ossificação. A articulação pode tornar-se totalm ente obliterada. Na coluna, há tecido inflam atório de granulação na junção do anel fibroso com o osso vertebral. As fibras anulares exteriores são erodidas, e, finalmente, substituídas por osso, form ando o começo de um sindesm ófito, o qual cresce, então, por ossificação endocondral contínua, fazendo ponte, finalm ente, com os corpos vertebrais adja­ centes. A progressão ascendente deste processo leva à “coluna de bam ­ bu”. O utras lesões da coluna incluem osteoporose difusa, erosão dos

2774

Pensa-se que a patogenia da EA seja im unom ediada, m as não há evi­ dência direta de autoim unidade. Há incerteza com relação ao local prim ário de início da doença. Um conceito unificante é o de que o processo m órbido da EA com eça nos locais onde a cartilagem ar­ ticular, ligam entos, e outras estruturas, prendem -se ao osso. A res­ posta drástica da doença ao bloqueio do fator de necrose tum oral a (F N T -a) indica que esta citocina desem penha um papel central na patogenia im une da EA. Há evidência recente de que células T T u 17 e suas citocinas tam bém possam desem penhar um papel im portante. A articulação sacroilíaca inflam ada está infiltrada com células T CD4+ e CD8+ e m acrófagos, e m ostra níveis elevados de FN T-a, par­ ticularm ente na fase inicial da evolução da doença. U m a abundância do fator (3 transform ador do crescim ento (TGF-(3) tem sido encon­ trada em lesões m ais avançadas. A sinovite periférica, na EA e nas outras espondiloartrites, caracteriza-se p o r neutrófilos, m acrófagos expressando CD68 e CD 163, células T CD4+ e CD8+, e células B. Há coloração proem inente para a m olécula de adesão intercelular tipo 1 (ICAM -1), m olécula de adesão de células vasculares tipo 1 (VCAM1), m etaloproteinase 3 da m atriz (M M P-3), e proteínas 8 e 14 relacio­ nadas com m ieloide (MRP-8 e MRP-14). Ao contrário da sinóvia da artrite reum atoide (AR), as proteínas citrulinadas e os com plexos de histocom patibilidade m aior (M H C) peptídicos gp39 de cartilagem estão ausentes. A inda não foi identificado o evento específico, ou agente exógeno, que desencadeie o início da doença, em bora aspectos superpostos de artrite reativa e doença intestinal inflam atória (DII) sugiram que bactérias entéricas possam d esem penhar um papel. O desencadeam ento de im unidade inata p o r m icrolesão em sítios de êntese tem sido enfatizado recentem ente. Fortes evidências de que B27 desem ­ penha um papel direto são fornecidas po r estudos epidem iológicos genéticos, e pelo achado de que ratos transgênicos para B27 desen­ volvem artrite e espondilite im pressionantes, espontaneam ente. E n­ tretanto, o papel de B27 perm anece insolúvel. Visto que ratos B27 que carecem de células T CD 8+ ainda assim desenvolvem artrite e espondilite, a apresentação clássica do antígeno peptídico a células T CD8+ provavelm ente não é o m ecanism o prim ário da doença. C o n ­ tudo, a associação de EA com ERAP1, que influencia fortem ente o repertório de peptídio M H C classe 1, só é encontrada em pacientes B27+, e sugere que, não obstante, a ligação de peptídio a B27 é im ­ portante. A cadeia pesada de B27 tem um a tendência incom um de se dobrar erradam ente, um processo que pode ser pró-inflam atório. Estudos genéticos e funcionais em seres h um anos têm sugerido um papel para as células assassinas (NK) naturais na EA, possivelm ente p or interação com B27. Deficiência de função de células dendríticas é um aspecto constante em ratos B27 com tendência a EspA, ainda não investigado bem em pacientes.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Em geral, os sintom as da doença são n o tad o s prim eiro no final da adolescência, ou início da idade adulta; a idade m ediana nos países

ocidentais é 23 anos. Em 5% dos pacientes, os sintom as com eçam após os 40 anos de idade. O sintom a inicial é um a dor surda, de início insidioso, sentida profundam ente na região lom bar inferior ou glútea, acom panhada de rigidez m atinal na parte inferior das costas de até poucas horas de duração, a qual m elhora com a atividade, retor­ nando após inatividade. Após poucos meses do seu início, a d or em geral se torna persistente e bilateral. A exacerbação n o tu rn a da dor, frequentem ente, força o paciente a erguer-se e se m ovim entar. Em alguns pacientes, hipersensibilidade óssea (presum ivelm ente refletindo entesite ou osteite) pode acom panhar a dor, ou a rigidez, nas costas, ao passo que em outros pode ser a queixa predom inante. Locais com uns incluem as junções costoesternais, apófises espinho­ sas, cristas ilíacas, grandes trocânteres, tu berosidades isquiáticas, tubérculos tibiais e calcanhares. A rtrite nos quadris e om bros (arti­ culações “em raiz”) ocorre em 25 a 35% dos pacientes. A rtrite isolada grave do quadril pode ser a queixa de apresentação. A rtrite de a rti­ culações periféricas outras, que não quadris e om bros, geralm ente assim étrica, acontece em até 30% dos pacientes. D or e rigidez no pes­ coço, por acom etim ento da coluna cervical, são, em geral, m anifesta­ ções relativam ente tardias, m as são, ocasionalm ente, sintom as dom i­ nantes. Raros pacientes, particularm ente no grupo etário m ais idoso, apresentam -se com sintom as predom inantem ente constitucionais. Nos países em desenvolvim ento, a EA, frequentem ente, tem iní­ cio na juventude. A rtrite periférica e entesite predom inam , em geral, com os sintom as axiais sobrevindo no final da adolescência. D e início, os achados físicos espelham o processo in fla m ató ­ rio. Os achados m ais específicos envolvem p e rd a da m o bilidade da coluna, com lim itação da flexão e extensões an terio r e lateral da coluna lom bar, e da expansão do tórax. Em geral, a lim itação dos m ovim entos é desproporcional ao grau de ancilose óssea, refletindo espasm o m uscular secundário à do r e inflam ação. D or nas articu la­ ções sacroilíacas pode ser provocada p o r com pressão direta, ou por esforço articular. Além disso, com um ente existe d o r à palpação nos locais de hipersensibilidade óssea sintom ática, e de espasm o m u s­ cular paraespinal. O teste de Schober m odificado é um a m edida útil de flexão da coluna lombar. O paciente fica ereto, com os calcanhares juntos, e são feitas marcas sobre a coluna, na junção lom bossacra (identificada por um a linha horizontal entre as espinhas ilíacas póstero-superiores) e 10 cm acima. Então, o paciente faz a inclinação m áxim a para fren ­ te, com os joelhos com pletam ente estendidos, e é m edida a distância entre as duas marcas. Tal distância aum enta em > 5 cm, no caso de m obilidade norm al, e em < 4 cm, caso a m obilidade esteja dim inuída. A expansão torácica é m edida com o a diferença entre a inspiração m áxim a e a expiração m áxim a forçada, no quarto espaço intercostal, nos hom ens, e logo abaixo das m am as, nas m ulheres, com as m ãos da paciente descansando sobre a cabeça ou logo atrás dela. A expansão torácica norm al é de 5 cm ou mais. Limitação ou dor aos m ovim entos dos quadris ou om bros geral­ m ente está presente, se estas articulações estiverem acom etidas. Deve sei enfatizado que no início da evolução dos casos leves os sintom as podem ser sutis e inespecíficos, e o exam e físico pode ser norm al. A evolução da doença é ex trem am en te variável, desde o in d i­ víduo com rigidez discreta e radiografias n o rm ais, até o paciente com a c oluna to ta lm e n te fu sio n a d a e a rtrite grave b ilateral dos quadris, acom panhada p o r a rtrite periférica séria e m anifestações extra-articulares. A d o r tende a ser persistente no início da doença, e, depois, to rn a-se in term iten te, com p e río d o s a ltern an tes de exa­ cerbação e regressão dos sintom as. Em um caso grave típico, não tratado, com progressão da e spondilite até a form ação de sindesm ófitos, a p ostura do paciente sofre alterações características, com obliteração da lordose lom bar, atrofia das nádegas, e cifose dorsal acentuada. Pode haver inclinação do pescoço para frente, ou c o n ­ traturas de flexão nos quadris, com pensada p o r flexão nos joelhos. A progressão da doença po d e ser estim ada clinicam ente p o r perda de altura, lim itação da expansão torácica e da flexão da coluna, e da distância occipício até a parede. O casionalm ente en co n tram -se indivíduos com achados físicos avançados que relatam nunca ter tido sintom as significativos.

Há pouco consenso com relação a fatores que predigam a p ro ­ gressão da doença e o desfecho funcional. Em alguns estudos, m as não em todos, o inicio da EA na adolescência e o acom etim ento p re ­ coce do quadril conelacionam -se com prognóstico pior. Nas m ulhe­ res, a EA tende a progredir m enos frequentem ente para ancilose total da coluna, em bora haja algum a evidência de prevalência aum entada de ancilose cervical isolada e artrite periférica nas m ulheres. Nos p aí­ ses industrializados, a artrite periférica (distai aos quadris e om bros) ocorre em m enos da m etade dos pacientes com EA, habitualm ente com o um a m anifestação tardia, ao passo que nos países em desenvol­ vim ento a prevalência é m uito m ais alta, com início, cedo no curso da doença. A gravidez não tem um efeito consistente sobre a EA, com os sintom as m elhorando, perm anecendo os m esm os, ou piorando, em cerca de 33% das gestantes, respectivam ente. O tabagism o se correla­ ciona com desfecho adverso. A com plicação mais grave da doença na coluna é a fratura, que pode ocorrer m esm o nos casos de traum atism os m enores, em um a coluna rígida e com osteoporose. A porção inferior da coluna cervical é a mais frequentem ente acom etida. Em geral, tais fraturas apresen­ tam deslocam ento e causam lesão da m edula espinal. U m a pesquisa recente sugeriu um risco de fratura de m ais de 10%, no decorrer da vida. Ocasionalm ente, um a fratura através da junção disco-vertebral e do arco neural adjacente, denom inada pseudoartrose, m ais com um na coluna dorsolom bar, pode ser um a fonte não reconhecida de dor lo­ calizada, e/ou disfunção neurológica persistente. Form ação de cunhas das vértebras torácicas é com um e está associada à cifose acentuada. A m anifestação extra-articular m ais com um é a uveite anterior aguda, que ocorre em 40% dos pacientes e pode preceder a espondi­ lite. G eralm ente, os ataques são unilaterais, causando dor, fotofobia e lacrim ejam ento aum entado. Estes sintom as tendem a recorrer fre­ quentem ente, no olho oposto. C atarata e glaucom a secundário não são seqüelas incom uns. Até 60% dos pacientes têm inflam ação no colo ou íleo, que, em geral, é assintom ática. Porém , 5 a 10% dos p a ­ cientes com EA têm DII (ver “A rtrite enteropática”, adiante). Cerca de 10% dos pacientes que preenchem os critérios p ara EA têm psoríase (ver A rtrite psoríaca, adiante). Insuficiência aórtica, algum as vezes levando à insuficiência cardíaca congestiva, ocorre em um pequeno percentual de pacientes, ocasionalm ente no início da evolução da doença na coluna, mas, em geral, após enferm idade prolongada. Blo­ queio cardíaco de terceiro grau pode o correr isoladam ente, ou em paralelo com a insuficiência aórtica. Lesões pulm onares subclínicas e disfunção cardíaca podem ser relativam ente com uns. Síndrom e da cauda equina e fibrose do lobo p ulm onar superior são complicações tardias, raras. Fibrose retroperitoneal é um a condição raram ente as­ sociada. Tem sido relatado que a prostatite tem um a prevalência au­ m entada. A am iloidose é rara (Cap. 112). Várias m edidas validadas de atividade da doença e do resultado funcional estão em uso dissem inado no estudo e m anejo da EA, p a r­ ticularm ente o Bath A nkylosing Spondylitis D isease Activity Index (BASDAI), um a m ensuração da atividade da doença; o Bath Ankylo­ sing Spondylitis Functional Index (BASFI), um a m edida da limitação de atividades cotidianas; e várias m edidas de alterações radiográficas. Apesar da persistência da doença, a m aioria dos pacientes perm anece com emprego rem unerado. A lguns, m as não todos, os estudos sobre a sobrevida na EA têm sugerido que a doença en cu rta a vida, em com paração com a população geral. A m ortalidade atribuível a EA é, em larga escala, resultante de fratura da coluna, insuficiências aórtica e respiratória, nefropatia am iloide, ou com plicações do tratam ento, tais com o hem orragia gastrintestinal superior. O im pacto da terapia anti-FN T sobre o desfecho e a m o rtalidade ainda não é conhecido, m as há evidências de m elhora significante na produtividade laborai.

■ ACHADOS LABORATORIAIS N enhum exame de laboratório firm a o diagnóstico de EA. Na m aio­ ria dos grupos étnicos, HLA-B27 está presente em 80-90% dos p a ­ cientes. A velocidade de h em ossedim entação (VHS) e a proteína C reativa (PCR) frequentem ente estão elevadas, m as nem sempre. Anem ia discreta pode estar presente. Os pacientes com doença grave podem apresentar nível de fosfatase alcalina elevado. Níveis séricos

de IgA elevados são comuns. O fator reum atoide e os anticorpos antipeptídio citrulinado cíclico (CCP) e antinuclear (AAN) estão larga­ m ente ausentes, a m enos que causados p o r um a doença coexistente, em bora os AAN possam aparecer com a terapia anti-FNT. O líquido sinovial das articulações periféricas, na EA, é de caráter inflam atório inespecífico. Nos casos com restrição de m ovim entos da parede to ­ rácica, capacidade vital dim inuída e capacidade residual aum entada são com uns, m as o fluxo aéreo é no rm al e a função de ventilação, geralm ente, está bem preservada.

■ ACHADOS RADIOLÓGICOS

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Sacroileíte dem onstrável pelo estudo radiológico ultim am ente estará presente na EA. As alterações mais precoces ao estudo radiográfico padrão são o aspecto b orrado das m argens corticais do osso subcon­ dral, seguido por erosões e esclerose. A progressão das erosões leva a “pseudoalargam ento” do espaço articular; quando sobrevêm a fibro­ se, e, depois, a ancilose óssea, as articulações p odem tornar-se oblite­ radas. Em geral, as alterações e a progressão das lesões são simétricas. Na coluna lom bar, a progressão da doença leva a retificação, provocada pela perda da lordose, e a esclerose reativa, causada por osteite dos cantos anteriores dos corpos vertebrais, com erosão su b ­ sequente, levando à form ação de um ou m ais corpos vertebrais “qua­ drados”, ou m esm o “em barril”. A ossificação progressiva leva à for­ mação term inal de sindesm ófitos m arginais, visíveis em radiografias simples com o pontes ósseas conectando corpos vertebrais sucessivos, anterior e lateralmente. Em m uitos casos, podem decorrer anos antes que as anorm alida­ des sacroilíacas inequívocas sejam evidentes às radiografias simples, e, em conseqüência, a ressonância m agnética está sendo utilizada de m odo crescente para o diagnóstico de EA. A sacroileíte ativa é visua­ lizada m elhor por RM dinâm ica com saturação de gordura, ou com a seqüência turbo spin-echo ponderada em T2, ou com a de recu p e­ ração da inversão com tau curto (STIR), ou ainda com im agens p o n ­ deradas em T I com amplificação p o r contraste. Estas técnicas são m uito mais sensíveis que a radiografia convencional para a identifi­ cação de inflam ação in tra-articular inicial, alterações da cartilagem e edem a da m edula óssea subjacente, nos casos de sacroileíte (Fig. 325.1). Elas tam bém são altam ente sensíveis para a avaliação de alte­ rações agudas e crônicas da coluna (Fig. 325.2). A redução da densidade m ineral óssea pode ser detectada pela densitom etria do colo do fêm ur e da coluna lombar. Usando-se um a incidência em perfil do corpo vertebral de L3, leituras falsam ente elevadas, relacionadas com a ossificação da coluna, podem ser evitadas.

Figura 325.1 Sacroileíte inicial, em um paciente com EA, indicada por edema proeminente na medula óssea justa-articular (asteriscos), sinóvia e cáp­ sula articular (seta fina) e ligamentos interósseos (seta grossa) em uma imagem de ressonância magnética STIR (seqüência de recuperação da inversão com tau curto). (D eM . Bollowetal. Zeitschrift für Rheumatologie 58:61, 1999. Reproduzida com autorização.)

A EA deve ser diferenciada de inúm eras outras causas de dor na parte inferior das costas, algum as m uito m ais comuns. Para qualificar com o critérios para dor inflam atória p or EspA axial (Q uadro 325.1), a dor nas costas crônica (> 3 meses) deve ter quatro ou mais des­ tes aspectos característicos: (1) idade de início inferior a 40 anos, (2) início insidioso, (3) m elhora com exercício, e (4) nenhum a m elhora com repouso, e (5) dor n o tu rn a com m elhora ao se levantar. O utros aspectos com uns de dor nas costas inflam atória incluem rigidez m a­ tinal > 30 m inutos, despertar com d or nas costas som ente durante a segunda m etade da noite, e dor alternante nas nádegas. Na tom ada de decisão clínica, todos estes aspectos são aditivos. As causas m ais co­ m uns de dor nas costas que não a EA são principalm ente mecânicas

■ DIAGNÓSTICO É im portante que se estabeleça o diagnóstico precoce da EA antes do desenvolvim ento de deform idade ir­ reversível. Este objetivo representa u m desafio p or vá­ rias razões: (1) a dor nas costas é m uito com um , m as a EA é m uito m enos freqüente; (2) frequentem ente, um diagnóstico presuntivo precoce baseia-se em m anifes­ tações clínicas, exigindo experiência considerável; e (3) os indivíduos jovens com EA em fase inicial m u i­ tas vezes relutam em buscar assistência m édica. Os critérios de Nova Iorque m odificados (1984), am pla­ m ente utilizados, baseiam -se na presença de sacroile­ íte radiográfica bem definida, e são dem asiadam ente insensíveis nos casos iniciais ou leves. Em 2009, n o ­ vos critérios para EspA axial foram propostos pela Assessm ent of Spondyloarthritis International Socie­ ty (ASAS) (Sociedade Internacional para Avaliação da Espondiloartrite) (Q uadro 325.1). Eles são aplicáveis a indivíduos com > 3 meses de d or nas costas, com idade de início < 45 anos. A inflam ação ativa das a rti­ culações sacroilíacas (SI), conform e determ inado pela RM dinâm ica, é considerada equivalente aos critérios m ais antigos de sacroileíte radiográfica bem definida (ver adiante).

2776

Linha de base

Figura 325.2

24 a sem ana

Inflamação da coluna (espondilodiscite) em um paciente com EA, e sua res­ posta dramática ao tratamento com infliximabe. Imagens de ressonância magnética ponderadas em T1 amplificadas por gadolínio, com saturação de gordura, na linha de base e após 24 semanas de terapia com infliximabe. {De J Braun et al.)

Critérios da ASAS para classificação de espondiloartrite axial (a ser aplicados para pacientes com dor nas costas > 3 meses e idade de início < 4 5 anos)3

QUADRO 325.1

mais >1 aspecto de EspA

ou HLA-B27 mais >outro aspecto de EspA

Sacroileíte no estudo de imagem

Aspectos de EspA

• Inflamação ativa (aguda) na RM altam ente sugestiva de sacroileíte associada a EspA6

• Dor inflam atória nas costas"

Sacroileíte no estudo de im agem

e/ou

• A rtrite6 • Entesite (calcanhar)' • Uveite anterior5

• Sacroileíte radiográfica definida de acordo com os critérios de New York m odificadosc

• D actilite6 • Psoríase® • Doença de Crohn ou colite ulcerativa' • Boa resposta a AINE" • História fam iliar de EspA • HLA-B27 • Proteína C-reativa elevada7

cGrau s 2 bilateral ou 3 ou 4 unilateral. 'Ver o texto para os critérios. 'Passada ou atual, diagnosticada por um médico. t)or passada ou atual, ou dor à palpação ao exame da inserção do tendão de Aquiles no calcâneo ou da fáscia plantar. "Passada ou atual, confirmada por um oftalmologista. ''Alivio substancial da dor nas costas em 24-48 h depois de uma dose completa de AINE. Parentes em primeiro ou segundo grau com espondilite anquilosante (EA), psoríase, uveite, artri­ te reativa (ARe), ou doença intestinal inflamatória (DII). 'Após exclusão de outras causas de PCR elevada.

Abreviações: ASAS, Assessment o f Spondyloarthritis International Society, AINEs, anti-inflama­ tórios não esteroides; EspA, espondiloartrite. Fonte: De M Rudwaleit et al: Ann Rheum Dis 68:777,2009. Copyright 2009, com permissão de BMJ Publishing Group Ltd.

ou degenerativas, em vez de prim ariam ente inflam atórias, e tendem a não m ostrar agrupam ento destes aspectos. Causas de dor nas costas m enos com uns, m etabólicas, infeccio­ sas e malignas, tam bém devem ser diferenciadas da EA, inclusive es­ pondilite, espondilodiscite e sacroileíte infecciosas, e tu m o r prim ário ou m etastático. A ocronose pode produzir um fenótipo que é sem e­ lhante, clínica e radiograficam ente, à EA. Calcificação e ossificação dos ligam entos paraespinais ocorrem na hiperosteose esquelética idio­ pática difusa (HEID), que acom ete indivíduos de m eia-idade e idosos e, em geral, não é sintom ática. A calcificação dos ligam entos dá um a aparência de “cera escorrendo” sobre as faces anteriores dos corpos vertebrais. Os espaços dos discos intervertebrais estão preservados, e as articulações sacroilíacas e das apófises parecem norm ais, ajudando a diferenciar a HEID da espondilose e da EA, respectivam ente.

TRATAMENTO

Espondilite anquilosante

lo d o tratam ento de EA deve incluir um program a de exercícios, traçado para m anter a postura e a am plitude dos m ovim entos. Os fármacos anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) são a prim ei­ ra linha da terapia farm acológica da EA. Estes agentes reduzem

Espondiloartrites

“Sensibilidade 83%, especificidade 84%. 0 diagnóstico por imagem (sacroileíte) isoladamente tem uma sensibilidade de 66% e uma especificidade de 97%. “Edema de medula óssea e/ou osteite na recuperação de inversão de tau curta (STIR) ou imagem deT 1 amplificada por gadolínio.

a dor e a hipersensibilidade, e aum entam a m obilidade, em m ui­ tos pacientes com EA. H á evidências de que a terapia diária com AINE torna m ais lenta a progressão radiográfica. Entretanto, m ui­ tos pacientes com EA continuaram com sintom as e desenvolveram deform idade, apesar do tratam ento com AINE. A p a rtir do ano 2000, respostas significativas à terapia anti-F N T -a foram relatadas em pacientes com EA, e outras espondiloartrites. Pacientes com EA tratados com inflixim abe (anticorpo m onoclonal quim érico hum an o /m u rin o anti-F N T -a), etanercepte (proteína de fusão do receptor solúvel p75 do F N T -a com IgG), ou adalim um abe, ou golim um abe (anticorpos m onoclonais hum anos anti-FN T -a) têm m ostrado reduções rápidas, profundas e perm anentes em todos os parâm etros clínicos e laboratoriais de atividade da doença. Pacien­ tes com doença de longa duração, e m esm o alguns com ancilose com pleta da coluna, têm exibido m elhora significativa, tanto de indicadores objetivos quanto subjetivos, de atividade da doença e da função, inclusive rigidez m atinal, dor, m obilidade da coluna, inchaço de articulações periféricas, PCR e VHS. Estudos de RM indicam resolução substancial do edem a de m edula óssea, entesite e efusões articulares, nas articulações sacroilíacas, coluna e a rti­ culações periféricas (Fig. 325.2). Resultados sim ilares foram obti­ dos em grandes experim entos controlados randôm icos dos quatro agentes, e em m uitos estudos de rótulo aberto. Cerca de 50% dos pacientes obtêm um a redução > 50% do BASDAI. A resposta ten­ de a ser estável ao longo do tem po, e rem issões parciais ou totais são com uns. A um ento da densidade m ineral óssea é encontrado tão cedo com o 24 sem anas após o início da terapia. H á evidências de que a terapia antiFN T não previne a form ação de sindesm ófitos, em bora o significado clínico disto ainda não seja claro. Um m ecanism o para isso tem sido proposto com base na observação de que o F N T -a inibe a neoform ação óssea p or regulação para cim a de DKK-1, um regulador negativo da via de sinalização sem asas (Wnt) que prom ove a atividade dos osteoblastos. Níveis séri­ cos de D K K -1 são inapropriadam ente baixos em pacientes com EA, e tam bém são suprim idos pela terapia anti-FNT. As dosagens dos agentes anti-FN T usadas em pacientes com EA têm sido sim ilares, em geral, àquelas utilizadas na AR. O infli­ xim abe é adm inistrado p or via intravenosa, 3 a 5 m g/kg de peso corporal, e, então, repetido 2 sem anas m ais tarde, novam ente 6 sem anas depois, e a p a rtir daí a intervalos de 8 sem anas. O etaner­ cepte é adm inistrado p o r injeção subcutânea, 50 m g 1x/sem ana. O adalim um abe é aplicado p o r injeção subcutânea, 40 m g a cada 2 sem anas. O golim um abe é ad m in istrad o p o r injeção subcutâ­ nea, 50 ou 100 mg a cada 4 sem anas. E m bora estes agentes im u n o ssu p resso res p otentes tenham sido, até agora, relativam ente seguros, sete tipos de efeitos cola­ terais não são raros: ( 1 ) infecções graves, inclusive tuberculose dissem inada; (2 ) distú rb io s hem atológicos, tais com o pancitopenia; (3) distúrbios desm ielinizantes; (4) exacerbação de in su ­ ficiência cardíaca congestiva; (5) autoanticorpos e m anifestações clínicas relacionados com o lúpus eritem atoso sistêm ico; (6) rea­ ções de hipersensibilidade no local da infusão ou injeção; e (7) h epatopatia grave. N e n h u m au m en to da incidência de neopla­ sias m alignas tem sido observado em pacientes com EA tratados por m ais de 5 anos. Por causa do custo, dos efeitos colaterais potencialm ente graves e dos efeitos desconhecidos destes agentes a longo prazo, seu uso deve ser restrito a pacientes com diagnóstico definitivo e doença ativa (BASDAI > 4 em 10, e opinião de um especialis­ ta), que tenham respondido inadequadam ente à terapia com, pelo m enos, dois AINEs. Antes do início da terapia anti-FNT, todos os pacientes devem ser testados para reatividade à tuberculina (TB), e os reatores (> 5 m m ) deverão ser tratados com agentes antiTB. As contraindicações incluem infecção ativa, ou alto risco de infec­ ção; neoplasia m aligna, ou lesão pré-m aligna; e histórias de lúpus eritem atoso sistêmico, esclerose m últipla, ou autoim unidade cor­ relata. G ravidez e am am entação são contraindicações relativas. A m anutenção da terapia p o r m ais de 12 sem anas requer um a

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redução de 50% no BASDAI, ou redução absoluta de 2 em 10, e a opinião favorável de um especialista. Foi dem o n strad o que a sulfassalazina, em doses de 2 a 3 g/dia, é m odestam ente benéfica, prim ariam ente para artrite periférica. Um teste terapêutico com este agente deve preceder o uso de qualquer fárm aco anti-FN T nos pacientes com predom ínio de artrite periférica. O m eto tre­ xato, em bora am plam ente usado, não tem dem onstrado benefício na EA, tam pouco foi docum entado qualquer papel terapêutico p ara o ouro ou glicocorticoides orais. Foi relatado um benefício potencial na EA para a talidom ida, 200 m g/dia, talvez atuando por m eio da inibição do FN T-a. A indicação m ais com um para cirurgia, nos pacientes com EA, é artrite grave da articulação do quadril, cuja d or e rigidez, geralm ente, são aliviadas de m odo surpreendente pela artroplas­ tia total do quadril. Raros pacientes p odem se beneficiar da corre­ ção cirúrgica de deform idades extrem as em flexão da coluna, ou da subluxação atlantoaxial. Os ataques de uveite habitualm ente são tratad o s de m odo eficaz com a adm inistração local de glicocorticoides, juntam ente com agentes m idriáticos, em bora os glicocorticoides sistêmicos, fárm acos im unossupressores, ou terapia anti-F N T possam ser necessários. Os inibidores do FN T reduzem a frequência dos ata­ ques de uveite em pacientes com EA, em bora casos de uveite, ini­ cial ou recorrente, depois do uso de um inibidor do FN T tenham sido observados, especialm ente com o etanercepte. D oença cardíaca coexistente pode requerer a im plantação de m arca-passo e/ou substituição de valva aórtica. A tualm ente, o tratam ento da osteoporose axial é sem elhante ao utilizado para a osteoporose prim ária, pois não estão disponíveis dados especí­ ficos p ara EA.

ARTRITE REATIVA A r trite reativa (ARe) refere-se a um a a rtrite não p u ru len ta aguda

com plicando um a infecção em o u tra parte do corpo. Em anos re ­ centes, o term o foi utilizado principalm ente para designar a EspA subsequente a infecções entéricas ou urogenitais. O u tra s form as de a rtrite reativa e relacio n ad a com infecção, não associadas a B27, e m o stra n d o u m espectro de m anifestações clínicas diferentes da EspA, tais com o d o en ça de Lyme e febre re u ­ m ática, são discutidas nos C apítulos 173 e 322.

■ ANTECEDENTES HISTÓRICOS A associação de artrite aguda e episódios de diarréia ou de uretrite é conhecida faz séculos. Um grande n úm ero de casos d urante a Prim eira e a Segunda G uerras M undiais cham ou a atenção sobre a tríade artrite, uretrite e conjuntivite, frequentem ente com a adição de lesões m ucocutâneas, que se to rn o u largam ente conhecida p o r epônim os que, atualm ente, têm apenas interesse histórico. A identificação de espécies bacterian as capazes de deflagrar a síndrom e clínica, e o achado de que m uitos pacientes possuem o antígeno B27, levou ao conceito unificante de ARe com o um a sín ­ drom e clínica desencadeada p o r agentes etiológicos específicos, em um hospedeiro geneticam ente suscetível. Um espectro sim ilar de m a ­ nifestações clínicas pode ser deflagrado pela infecção intestinal com qualquer um a das várias espécies de Shigella, Salm onella, Yersinia, e C am pylobacter; pela infecção genital com C h la m y d ia trachom atis; e po r outros agentes. A tríade artrite, uretrite e conjuntivite representa parte do espectro das m anifestações clínicas de ARe. Para os propósi­ tos deste capítulo, o uso do term o A R e está restrito aos casos de EspA nos quais há evidência, pelo m enos presum ível, de um a infecção an­ tecedente relacionada. Os pacientes com aspecto clínico de ARe que não têm evidência de infecção precedente, serão considerados como tendo espondiloartrite indiferenciada, discutida adiante.

■ EPIDEMIOLOGIA Em seguida aos prim eiros relatos da associação de ARe a HLA-B27, n a m aioria das séries estudadas em am biente hospitalar, nas quais

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Shigella, Yersinia, ou C h la m yd ia foram os agentes infecciosos desen-

cadeadores, observou-se que 60 a 85% dos pacientes eram positivos para B27, com um a prevalência m ais baixa de ARe deflagrada p or S a lm onella e C am pylobacter. Em estudos m ais recentes, realizados em com unidades ou du ran te epidem ias de fonte com um , a preva­ lência de B27 na ARe frequentem ente tem sido abaixo de 50%, e, em alguns exemplos, não se elevou de form a algum a. A faixa etária mais com um é entre 18 e 40 anos, m as a ARe pode o correr em crianças com m ais de 5 anos de idade e em adultos m ais idosos. A proporção p o r sexo na ARe precedida po r infecção entérica é quase de 1:1, ao passo que a ARe adquirida p o r transm issão venérea ocorre principalm ente nos hom ens. A prevalência e incidência gerais são difíceis de avaliar, po r causa da prevalência variável de infecções desencadeantes e dos fatores genéticos de suscetibilidade nas diver­ sas populações. Na Escandinávia, foi relatada um a incidência anual de 10 a 28/100.000 habitantes. No passado, as espondiloartrites eram quase desconhecidas na África Subsaariana. E ntretanto, atualm ente, a ARe e outras EspA periféricas tornaram -se as doenças reum áticas m ais com uns nos africanos, na esteira da epidem ia de Aids, sem as­ sociação com B27, que é m uito raro nessas populações. Em geral, a EspA em africanos com infecção pelo H IV ocorre em indivíduos com infecção no estágio I (conform e a classificação da Organização M undial da Saúde). M uitas vezes, ela é a prim eira m anifestação da infecção, e entra em rem issão, frequentem ente, com a progressão da doença. Em contrapartida, os pacientes brancos ocidentais com H IV e EspA geralm ente são positivos para B27, e a artrite se exacerba à m edida que a A ids avança.

■ PATOLOGIA A histologia sinovial é sem elhante àquela de outras EspA. A entesi­ te m ostra aum ento da vascularidade e infiltração p or m acrófagos da fibrocartilagem . Evidência histopatológica m icroscópica de inflam a­ ção tem sido observada, ocasionalm ente, no colo e íleo de pacientes com ARe pós-infecção venérea, porém , m uito m enos com um ente do que na ARe pós-entérica. As lesões cutâneas de ceratoderm ia blenorrágica, associadas principalm ente à ARe adquirida p o r transm issão sexual, são indistinguíveis, do ponto de vista histológico, das lesões de psoríase.

■ ETIOLOGIA E PATOGENIA Das quatro espécies de Shigella (S. sonnei, S. boydii, S. fle x n e r i, e S. dysenteriae ) a 5. fle x n e r i tem sido a m ais frequentem ente im plicada em casos de ARe, tanto esporádicos quanto epidêm icos. S. so nnei e S. dysenteriae desencadeiam alguns casos de ARe. Entre outras bactérias identificadas definitivam ente com o gati­ lhos da ARe estão incluídas várias espécies de Salm onella, Yersinia enterocolitica, Y. p se u d otuberculosis, C a m p y lo b a cter je ju n i, e C h la ­ m yd ia trachom atis. Há, tam bém , evidências crescentes im plicando C lostridium difficile, C am pylobacter coli, certas cepas toxigênicas de E. coli e, possivelmente, Ureaplasm a urealyticum e M ycoplasm a genitalium . A infecção respiratória com C h la m y d ia p n e u m o n ia e tam bém tem sido im plicada. H á inúm eros relatos isolados de artrite aguda precedida p o r outras infecções bacterianas, virais, ou parasitárias, e até m esm o após o tratam ento intravesical com o bacilo Calm ette-G uérin para câncer de bexiga. A inda não foi definido se a ARe ocorre pelo m esm o m ecanism o patogênico subsequente à infecção p o r um destes m icrorganism os, nem tam pouco o m ecanism o foi to talm en te elucidado no caso de qualquer um dos gatilhos bacterianos conhecidos. A m aioria, se não todos, os m icrorganism os bem estabelecidos com o desencadeantes produzem lipopolissacarídio (LPS) e com partilham capacidade de atacar superfícies m ucosas, para invadir células do hospedeiro e so ­ breviver no m eio intracelular. Tem sido d e m onstrada a presença de antígenos de C hlam ydia, Yersinia, Salm onella e Shigella na sinóvia e/ ou em leucócitos do líquido sinovial de pacientes com ARe, por lon­ gos períodos após o ataque agudo. Na ARe desencadeada p or Y. ente­ rocolitica, LPS bacteriano e antígenos da proteína de choque térm ico têm sido encontrados em células do sangue periférico, anos após a infecção gatilho. DNA de Yersinia e DNA e RNA de C. trachom atis

foram detectados no tecido sinovial de pacientes com ARe, sugerin­ do a presença de organism os viáveis, apesar da falha em cultivá-los a partir destes espécimes. E ntretanto, a especificidade destes achados é obscura, pois DNA bacteriano crom ossôm ico tam bém tem sido encontrado na sinóvia em outras doenças reum áticas, e rRNA 16S de um a variedade m uito grande de bactérias tem sido encontrado na sinóvia da ARe. Em vários estudos m ais antigos, células T sin o ­ viais, que responderam especificam ente a antígenos do organism o incitante, foram relatadas e caracterizadas com o predom inantem ente CD4+, com um fenótipo regulador T H2 ou T. Trabalhos m ais recentes têm docum entado níveis altos de IL-17 no líquido sinovial da ARe, mas a fonte não foi identificada. O HLA-B27 parece estar associado a form as mais graves e crôni­ cas de ARe, m as seu papel patogênico perm anece indeterm inado. O HLA-B27 prolonga significantem ente a sobrevida intracelular de Y. enterocolitica e S. enteritidis, em linhagens celulares hum anas e m urinas. A sobrevivência bacteriana intracelular prolongada, prom ovida por B27, outros fatores, ou ambos, pode p erm itir o tráfego de leucó­ citos infectados do local da infecção prim ária para as articulações, onde um a resposta im une inata e/ou adaptativa aos antígenos bacte­ rianos persistentes pode, então, prom over a artrite.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

■ ACHADOS LABORATORIAIS E RADI0LÓGIC0S A VHS e reagentes de fase aguda geralm ente estão elevados durante o estágio agudo da doença. A nem ia leve pode estar presente. O líquido sinovial é de caráter inflam atório, de m o d o inespecífico. Na m aioria dos grupos étnicos, cerca de m etade dos pacientes são B27-positivos. A infecção-gatilho habitualm ente não persiste no local da infecção m ucosa prim ária até o tem po de início da doença reativa, m as pode ser possível cultivar-se o m icrorganism o, p.ex., nos casos de doença induzida por Yersinia ou C h la m yd ia . Evidências sorológicas de um a infecção recente podem estar presentes, tais com o elevação acentua­ da de anticorpos para Yersinia , S alm onella , ou C hlam ydia. A firm a-se que a reação em cadeia da polim erase (PCR) para o DNA de clamídia, em espécime de u rin a da prim eira micção, tem alta sensibilidade. Na doença leve, ou em fase inicial, alterações radiológicas p o ­ dem estar ausentes, ou lim itadas a osteoporose justa-articular. C om a doença persistente, de longa duração, podem ser vistas erosões m ar­ ginais e p erd a de espaço articular nas articulações afetadas. Periosteíte, com neoform ação óssea reativa, é característica, assim com o em todas as EspA. São com uns os esporões n a inserção da fáscia plantar. Sacroileíte e espondilite p o d e m ser observadas com o seqüelas tardias. A sacroileíte é m ais com um ente assim étrica do que na EA, e a espondilite, em vez de ascender sim etricam ente, pode com eçar em qualquer local ao longo da coluna lom bar. Os sindesm ófitos po­ dem ser assim étricos, grosseiros e não m arginais, surgindo a partir do meio de um corpo vertebral, um padrão visto m enos com um ente na EA prim ária. Progressão para fusão da coluna é incom um .

Espondiloartrites

As m anifestações clínicas de ARe constituem um espectro, que varia desde um a m onoartrite isolada, transitória, ou um a entesite, até um a doença m ultissistêm ica, grave. Em geral, um a anam nese cuidadosa levantará evidência de um a infecção antecedente, 1 a 4 sem anas antes do início dos sintom as da doença reativa. C ontudo, em um a m inoria considerável, nenhum a evidência clínica ou laboratorial de infecção precedente pode ser encontrada. Em casos de doença reativa presu­ m ivelm ente adquirida p or transm issão venérea, frequentem ente há um a história recente de um novo parceiro sexual, m esm o sem evi­ dência laboratorial de infecção. Sintomas gerais são comuns, tais com o fadiga, m al-estar geral, fe­ bre e perda de peso. Os sintom as m usculoesqueléticos são, geralm en­ te, de início agudo. A artrite é assim étrica e aditiva, com o acom eti­ mento de novas articulações acontecendo durante uns poucos dias a 1 -2 sem anas. As articulações das extrem idades inferiores, especial­ m ente joelho, tornozelo e articulações subtalares, m etatarsofalangianas e interfalangianas dos pododáctilos, com um ente são envolvidos, m as o punho e os quirodáctilos tam bém podem ser acom etidos. A artrite, em geral, é bastante dolorosa, e derram es articulares tensos não são incom uns, especialm ente no joelho. Frequentem ente, os p a ­ cientes não conseguem andar sem apoio. Dactilite, ou “dedo em salsi­ cha”, um inchaço difuso de um dedo solitário da m ão ou do pé, é um aspecto distintivo de ARe e outras espondiloartrites periféricas, m as tam bém pode ser observada na gota poliarticular e na sarcoidose. Tendinite e fasciite são lesões p articularm ente características, p ro d u ­ zindo dor em m últiplos locais de inserção (enteses), especialm ente a inserção do tendão do calcâneo (de Aquiles), da fáscia plantar e de locais ao longo do esqueleto axial. D ores na coluna e na parte baixa das costas são comuns, e podem ser causadas p or inflam ação em lo­ cais de inserção, espasm o m uscular, sacroileíte aguda ou, presum ivel­ mente, inflam ação nas articulações intervertebrais. Lesões urogenitais podem o correr d u ran te to d a a evolução da doença. No sexo m asculino, a uretrite p ode ser acentuada, ou re ­ lativam ente assintom ática, e pode a com panhar a infecção d esenca­ deante, ou resultar da fase reativa da doença. Prostatite tam bém é com um . De m odo sem elhante, no sexo fem inino, a cervicite, ou a salpingite, pode ser causada pelo gatilho infeccioso ou pelo processo reativo estéril. D oença ocular é com um , variando desde conjuntivite assintom á­ tica, transitória, até uveite anterior agressiva, que, ocasionalm ente, se m ostra refratária ao tratam ento e pode resultar em cegueira. Lesões m ucocutâneas são freqüentes. As úlceras orais tendem a ser superficiais, passageiras e frequentem ente assintom áticas. A lesão de pele característica, ceratoderm ia blenorrágica, consiste em vesí­ culas que se tornam hiperceratóticas, form ando um a crosta antes de desaparecer. Elas são m ais com uns nas palm as das m ãos e plantas

dos pés, m as tam bém podem ocorrer em outros locais. N os pacientes com infecção pelo HIV, estas lesões, com frequência, são extrem a­ m ente graves e extensas, algum as vezes dom inando o quadro clínico (Cap. 189). Lesões podem ocorrer na glande do pênis, denom inadas balanite circinada; estas consistem em vesículas, que se rom pem ra ­ pidam ente para form ar erosões superficiais indolores, as quais, em indivíduos circuncidados, podem form ar crostas sem elhantes às da ceratoderm ia blenorrágica. Alterações das unhas são com uns, e co n ­ sistem em onicólise, descoloração am arelada distai, e/ou hiperceratose superposta. M anifestações m enos freqüentes, ou raras, de ARe incluem de­ feitos de condução cardíaca, insuficiência aórtica, lesões dos sistemas nervoso central ou periférico e infiltrados pleuropulm onares. A artrite persiste p o r 3 a 5 meses, m as evoluções de até 1 ano podem acontecer. Sintom as articulares crônicos persistem em cerca de 15% dos pacientes, e em até 60%, nas séries estudadas em am bien­ te hospitalar. Recorrências da síndrom e aguda tam bém são comuns. Incapacidade para o trabalho ou m udança forçada de ocupação são com uns naqueles com sintom as articulares persistentes. D or crônica no calcanhar é, com frequência, p articularm ente incôm oda. D or na parte baixa das costas, sacroileíte e EA franca tam bém são seqüelas com uns. Na m aioria dos estudos, os pacientes positivos para HLA-B27 têm m ostrado um prognóstico pior que os B27-negativos. Os pacientes com artrite induzida p o r Yersinia ou Salm onella têm m enos doença crônica que aqueles cujo episódio inicial seguiu-se a shiguelose epidêmica.

■ DIAGNÓSTICO A ARe é firm ada p o r diagnóstico clínico, sem qualquer teste labora­ torial ou achado radiológico que seja definitivam ente diagnóstico. O diagnóstico deve ser considerado em qualquer paciente com artrite aditiva, ou tendinite inflam atória aguda assim étrica. A avaliação deve incluir um a pesquisa com relação a possíveis eventos desencadeantes, tais com o um episódio de diarréia ou disúria. Ao exame físico, deve-se prestar atenção à distribuição do acom etim ento de articulações e tendões, e a possíveis locais de com prom etim ento extra-articular, tais com o olhos, m em branas m ucosas, pele, unhas e genitália. A análise do líquido sinovial pode ser útil para afastar artrite séptica ou in d u ­ zida por cristais. C ultura, sorologia, ou m étodos m oleculares podem ser úteis na identificação da infecção desencadeante. Em bora a tipagem para B27 tenha baixo valor preditivo negativo na ARe, ela pode ter significado prognóstico em term os de gravida­

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de, cronicidade e propensão para espondilite e uveite. Além do mais, se positiva, ela pode ser útil no diagnóstico de casos atípicos. O teste para H IV frequentem ente está indicado, e pode ser necessário a fim de se selecionar a terapia apropriada. É im portante diferenciar a ARe da doença gonocócica dissem i­ nada (Cap. 144), am bas as quais p o d em ser adquiridas p o r tra n s­ m issão venérea, e estar associadas a uretrite. Ao contrário da ARe, a artrite e a tenossinovite gonocócica tendem a acom eter igualm ente os m em bros superiores e inferiores, a ausência dos sintom as relativos às costas e a estar associadas a lesões cutâneas vesiculares característi­ cas. Cultura da uretra ou cérvice positiva para gonococo não exclui o diagnóstico de ARe; entretanto, cultivar gonococos do sangue, lesão cutânea ou sinóvia, estabelece o diagnóstico de doença gonocócica dissem inada. O ensaio de PCR para N. gonorrhoeae e C. trachom atis pode ser útil. O casionalm ente, só um teste terapêutico com antibió­ ticos pode diferenciá-las. A ARe com partilha m uitos aspectos em com um com a artrite psoríaca. C ontudo, em geral, a artrite psoríaca é de início gradual; tende a afetar principalm ente os m em bros superiores; apresenta m e­ nos periartrite; e, geralm ente, não está associada a úlceras orais, u re ­ trite, ou sintom as intestinais.

patógenos entéricos, assim com o uso apropriado da fisioterapia, aconselham ento vocacional e vigilância contínua para com plica­ ções a longo prazo, tais com o espondilite anquilosante.

ARTRITE PSORÍACA A rtrite psoríaca (APs) refere-se a um a artrite inflam atória que ocorre,

caracteristicam ente, em indivíduos com psoríase.

■ ANTECEDENTES HISTÓRICOS A associação entre artrite e psoríase foi observada no século XIX. N a década de 1960, com base em estudos epidem iológicos e clíni­ cos, tornou-se claro que, ao c o ntrário da AR, a artrite associada à psoríase era, em geral, soronegativa, frequentem ente acom etia as ar­ ticulações interfalangianas distais (IFD) dos quirodáctilos, a coluna e as articulações sacroilíacas, tinha aspectos radiológicos distintos e m ostrava agregação fam iliar considerável. N a década de 1970, a APs foi incluída na categoria m ais am pla das espondiloartrites, p or causa dos aspectos sim ilares aos da AE e ARe.

■ EPIDEMIOLOGIA TRATAMENTO

Artrite reativa

A m aioria dos pacientes com ARe beneficia-se, em algum grau, do uso dos AINEs, em bora os sintom as agudos raram en te m e ­ lhorem p o r com pleto, e alguns pacientes sejam não responsivos. A indom etacina, 75 a 150 m g/dia em doses fracionadas, é o tra ­ tam ento inicial de escolha, m as ou tro s A IN Es p o d em ser expe­ rim entados. A terapia im ediata, com antibióticos apropriados, da uretrite por clamídia, ou da infecção entérica, pode prevenir o surgim ento da ARe. Entretanto, vários experim entos controlados têm falhado em dem onstrar qualquer benefício para o tratam ento antibiótico que é iniciado após o surgim ento da artrite. Um estudo de segui­ m ento a longo prazo sugeriu que apesar da terapia com antibió­ ticos não su rtir efeito sobre o episódio agudo de ARe, ajudou a prevenir a EspA crônica subsequente. O utro estudo a respeito não dem onstrou benefício a longo prazo. Um estudo p rom issor recen­ te, duplo-cego, controlado com placebo, m ostrou que a m aioria dos pacientes com ARe crônica devido a C hlam ydia beneficiava-se significativam ente de um a série de 6 meses de rifam picina, 300 m g p or dia, m ais azitrom icina, 500 m g diários p o r 5 dias, de­ pois duas vezes p or sem ana, ou 6 meses de rifam picina, 300 mg p or dia, m ais doxiciclina, 100 m g 2x/dia. Experim entos m ulticêntricos têm sugerido que a sulfassala­ zina, até 3 g/dia em doses fracionadas, pode ser benéfica para os pacientes com ARe persistente.1 Os pacientes com doença persis­ tente podem responder a azatioprina, 1 a 2 m g/kg/dia, ou ao m e­ totrexato, até 20 m g/sem ana. E m bora nenhum experim ento con­ trolado com anti-F N T -a na ARe tenha sido relatado, estudos de casos apoiam o uso destes agentes para pacientes crônicos graves, em bora a falta de resposta tam bém tenha sido observada2. T endinite e outras lesões de entesite podem beneficiar-se de glicocorticoides intralesionais. A uveite pode requerer tratam ento agressivo para prevenir seqüelas graves (ver atrás). As lesões cutâ­ neas, ordinariam ente, requerem apenas tratam ento sintomático. Nos pacientes com infecção pelo H IV e ARe, m uitos dos quais com lesões cutâneas graves, as mesmas respondem à terapia antirretro­ viral. As complicações cardíacas são tratadas de m odo convencio­ nal; o controle das complicações neurológicas é sintomático. O tratam ento abrangente inclui aconselham ento dos pacien­ tes com relação a doença sexualm ente transm issível e exposição a

1 Azatioprina, metotrexato, sulfassalazina, pamidronato e talidomida não haviam sido aprovados para este propósito pela U.S. Food and Drug Administration quando da publicação.

As estim ativas de prevalência da APs e n tre in d iv íd u o s com p so ­ ríase variam de 5 a 30%. Em p o p u laçõ es b ran cas, estim a-se que a psoríase te n h a u m a prevalência de 1 a 3%. Psoríase e APs são m enos com uns em outras raças, na ausência de infecção pelo HIV, e a prevalência de APs em indivíduos com psoríase p o d e ser m enos com um . Os parentes em p rim e iro grau de pacientes com APs têm risco elevado de p soríase, da p ró p ria APs e de o u tras form as de EspA. D os pacientes com psoríase, 30% têm um p a ren te de p ri­ m eiro grau acom etido. Em gêm eos m onozigóticos, a concordância relatada para psoríase varia de 35 a 72%, e p ara APs é de 10 a 30%. Tem sido e n c o n tra d a um a v a ried ad e de associações ao HLA. O gene H LA -C w 6 está d iretam e n te associado à psoríase, p a rtic u la r­ m ente à psoríase de início juvenil fam iliar (tipo I). O HLA-B27 está associado à espo n d ilite p so ríaca (ver ad ian te). H LA -D R7, HLA-D Q 3 e HLA-B57 estão associados à APs, p o r causa do desequilí­ brio de ligação com o C w 6. O u tra s associações incluem HLA-B13, B37, B38, B39 e DR4. U m a v a rre d u ra recente ao longo do genom a enco n tro u associação, tan to de psoríase com o de APs com um polim orfism o no locus FICP5, in tim am e n te relacionado a HLA-B, e tam b ém com IL-23R, IL12B (c ro m o sso m o 5q31) e várias outras regiões crom ossôm icas.

■ PATOLOGIA A sinóvia inflam ada, na APs, assem elha-se àquela da AR, em bora com m enos hiperplasia e celularidade, e m ais vascularidade que na últim a. A lguns estudos têm indicado um a ten d ên cia m aior para fi­ brose sinovial n a APs. Ao c o n trá rio da AR, a APs m o stra entesite p ro em in en te, com histologia sim ilar àquela de o u tras esp o n d ilo ­ artrites.

■ PATOGENIA A APs é quase c ertam en te im u n o m e d ia d a e provavelm ente co m ­ p a rtilh a m ecan ism o s p ato g ê n ico s com a psoríase. A sinóvia da APs m o stra infiltração com células T e B, m acrófagos e células ex­ pressando receptores NK, com regulação p ara cim a de receptores com sinalização p ara leucócitos. C élulas T C D 8+, expan d id as de m o d o clonal, são freqüentes na APs. P ensa-se que células d e n d rí­ ticas plasm ocitoides d e se m p e n h em um papel chave na psoríase, e há algum a evidência para sua p articip ação na a rtrite psoríaca. Há excesso de expressão sinovial de citocinas p ró -inflam atórias a b u n ­ dantes. In terleu cin a 2, in te rfe ro n -7 , F N T -a e IL-1 (3, 6, 8, 10, 12, 13, e 15 são enco n trad o s n a sinóvia ou n o líquido sinovial da APs. C itocinas derivadas de T H 17 provavelm ente são im p o rta n te s na APs, d a d a sua p ro e m in ên c ia n a p so ríase e em o u tras esp o n d ilo ­ artrites, a associação genética com genes no eixo IL-12/IL-23 e a resposta terapêutica a um an tic o rp o à su b u n id a d e com p artilh ad a IL O -12/23 p40 (ver adiante). Em coerência com as extensas lesões

ósseas na APs, tem sido observado que os pacientes com esse tipo de artrite apresentam um au m en to m arcan te dos precursores dos osteoclastos no sangue periférico, e regulação p a ra cim a do ativa­ do r de receptor de ligande do fator (3 nuclear (RANKL) n a cam ada de revestim ento sinovial.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Espondiloartrites

Em 60-70% dos casos, a psoríase precede a do en ça articular. Em 15-20% dos casos, as duas m anifestações oco rrem com 1 ano de diferença um a da outra. Em cerca de 15 a 20% dos casos, a artrite precede o início da psoríase, e pode rep resen tar u m desafio diag­ nóstico. A frequência em hom ens e m ulheres é quase igual, em bora a frequência dos padrões da doença seja um tan to diferente entre os dois sexos. A doença po d e com eçar na infância, ou m ais tarde, porém se inicia na q uarta ou q uinta décadas, com um a idade m édia de 37 anos. O espectro da artropatia associada à psoríase é bastante amplo. M uitos esquem as de classificação têm sido propostos. No esquem a original de W right e Moll, cinco padrões são descritos: (1) artrite das articulações IFD; (2) oligoartrite assim étrica; (3) poliartrite sim étrica sem elhante à AR; (4) com prom etim ento axial (coluna e articulações sacroilíacas); e (5) artrite m utilante, um a form a altam ente destrutiva da doença. Estes padrões não são fixos, e o que persiste de form a crônica difere frequentem ente daquele da apresentação inicial. Um esquema mais simples, de uso recente, contém três padrões: oligoar­ trite, poliartrite e artrite axial. Alterações das unhas nos quirodáctilos e p o dodáctilos ocorrem em 90% dos pacientes com APs, em com paração com 40% dos p a ­ cientes de psoríase sem artrite, e é p ostulado que a psoríase pustulosa está associada à artrite m ais grave. Vários aspectos articulares distinguem a APs de ou tro s distú rb io s das articulações. D actilite ocorre em m ais de 30% dos casos; entesite e tenossinovite tam bém são com uns e estão presentes, provavelm ente, na m aioria dos p a ­ cientes, em bora, com frequência, não sejam observadas ao exam e físico. E ncurtam ento dos dedos, p o r causa de osteólise subjacente, é particularm ente característico de APs (Fig. 325.3), e ocorre com tendência m uito m aior que na AR, tanto para ancilose fibrose q u a n ­ to óssea, de pequenas articulações. A ncilose rápida de u m a o u m ais articulações in terfalangianas p roxim ais (IFP), cedo no c urso da doença, não é incom um . D or e rigidez nas costas e pescoço tam bém são com uns na APs. A rtropatia confinada às articulações IFD p re d o m in a em cerca de 15% dos casos. A lterações ungueais concom itantes, nos dedos

afetados, quase sem pre estão presentes. F requentem ente, estas ar­ ticulações tam bém estão afetadas nos outros p adrões de APs. C e r­ ca de 30% dos pacientes têm oligoartrite assim étrica. Este padrão, c om um ente, acom ete um joelho ou o u tra articulação grande, com um as poucas articulações pequenas, nos quirodáctilos ou p o d o d ác­ tilos, frequentem ente com dactilite. Poliartrite sim étrica ocorre em cerca de 40% dos pacientes com APs à apresentação. Ela pode ser indistinguível da AR no que tange às articulações envolvidas, mas, em geral, outros aspectos característicos da APs tam bém estão p re ­ sentes. Em geral, as articulações periféricas na APs tendem a ser um tanto m en o s doloridas que na AR, em bora, geralm ente, sinais de inflam ação estejam presentes. P raticam en te qualq u er articu la­ ção periférica p o d e ser acom etida. A rtro p atia axial, sem envolvi­ m en to periférico, é e n co n trad a em cerca de 5% dos pacientes com APs. Ela p o d e ser indistinguível da EA idiopática, em b o ra m aior acom etim ento do pescoço e m en o r da coluna dorsolom bar seja ca­ racterístico, e alterações das u n h a s não sejam e n co n trad a s na EA idiopática. U m a pequena porcentagem dos pacientes com APs têm a rtrite m utilante, n a qual p o d e haver e n c u rta m e n to dissem inado dos dígitos (telescopagem ), algum as vezes em paralelo com ancilose e contraturas em outros dígitos. Seis p a d rõ es de a co m e tim e n to das u n h a s são identificados: escavação, cristas horizontais, onicólise, coloração am arelada das m argens, hip ercerato se d istrófica e com binações destes achados. O u tras m anifestações e x tra -articu lare s das e sp o n d ilo a rtrites são com uns. A co m etim e n to ocular, c o n ju n tiv ite o u uveite são re la ­ tad o s em 7 a 33% de pacientes com APs. Ao c o n trá rio da uveite associada à EA, a uveite n a APs é m ais freq u e n tem e n te bilateral, crônica, e/ou posterior. Insuficiência da valva aó rtica tem sido e n ­ contrada em m enos de 4% dos pacientes, em geral após doença de longa duração. Estim ativas am plam ente variadas de resultado clínico têm sido relatadas na APs. No p ior dos casos, a APs grave com artrite m u ­ tilante é pelo m enos tão incapacitante e, finalm ente, fatal quanto a EA grave. C ontudo, ao contrário da EA, m uitos pacientes com APs experim entam rem issões tem porárias. No geral, a doença erosiva se desenvolve na m aioria dos pacientes, a doença progressiva com de­ form idade e incapacidade é com um , e, em algum as séries grandes de casos publicados, encontrou-se um aum ento significativo da m o rta ­ lidade, em com paração com a população geral. A psoríase e artro p atia associada, vistas na infecção pelo HIV, tendem a ser graves e podem o correr em populações com m uito p o u ­ ca psoríase em indivíduos não infectados. E ntesopatia grave, dacti­ lite e destruição articular rapidam ente progressiva são vistas, m as o com prom etim ento axial é m uito raro. Esta condição é prevenida ou responsiva à terapia antirretroviral.

■ ACHADOS LABORATORIAIS E RADI0LÕGIC0S

Figura 325.3 Lesões características de artrite psoríaca. A inflamação é proeminente nas articulações IFD (5a, 4a e 2a, à esquerda; 2a, 3a e 5a, à direita) e IFP (2°, à esquerda; 2a, 4a e 5a, à direita). Há dactilite no 2o quirodáctilo e no polegar es­ querdos, com telescopagem acentuada do segundo quirodáctilo esquerdo. Distrofia ungueal (hiperceratose e onicólise) afeta todos os quirodáctilos exceto o 3o esquerdo, o único dedo sem artrite. (Cortesia de Donald Raddatz, MD., com autorização.)

Não há exames laboratoriais diagnósticos para APs. A VHS e a PCR frequentem ente estão elevadas. U m a pequena porcentagem de p a ­ cientes pode ter títulos baixos de fator reum atoide ou anticorpos antinucleares. Cerca de 10% dos pacientes têm anticorpos anti-CCP. Na presença de psoríase extensa, o ácido úrico pode estar elevado. O HLA-B27 é encontrado em 50 a 70% dos pacientes com doença axial, m as entre m enos de 15 e 20% nos pacientes com apenas envolvim en­ to articular periférico. As artropatias periféricas e as axiais, na APs, m ostram vários as­ pectos radiológicos que as distinguem da AR e da EA, respectiva­ m ente. As características da APs periférica incluem acom etim ento de IFD, inclusive a deform idade clássica em “lápis na taça”; erosões m arginais com proliferação óssea adjacente (“costeletas”); ancilose de pequenas articulações; osteólise de ossos falangianos e m etacarpianos, com telescopagem de dígitos; e periosteíte e neoform ação óssea proliferativa nos locais de entesite. As características da APs axial in ­ cluem sacroileíte assim étrica; em com paração com a F.A idiopática, m enos artrite da articulação zigoapofisária, sindesm ófitos delicados, em m enor núm ero e m enos sim étricos; hiperperiosteose felpuda sobre os corpos vertebrais anteriores; com prom etim ento grave da co­ luna cervical, com tendência à subluxação atlantoaxial, m as relativa

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preservação da coluna dorsolom bar; e ossificação paravertebral. US e RM dem onstram facilm ente entesite e efusões nas bainhas te n d i­ nosas, que podem ser difíceis de avaliar ao exam e físico. Um estudo recente de RM em 68 pacientes com APs encontrou sacroileíte em 35%, não relacionada com B27, m as correlacionada com restrição dos m ovim entos da coluna.

■ DIAGNÓSTICO

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Os critérios de classificação para APs foram publicados em 2006 [Classification o f Psoriatic A rthritis (CASPAR) criteria] que têm sido am plam ente aceitos (Q uadro 325.2). A sensibilidade e especificidade destes critérios ultrapassaram 90%, e eles são úteis para o diagnóstico precoce. Os critérios baseiam -se na anam nese, na presença de p so ­ ríase e de sinais, sintom as e estudos de im agem característicos, nas articulações periféricas ou da coluna. O diagnóstico pode ser um de­ safio quando a artrite precede a psoríase, esta não foi diagnosticada ou é obscura, ou o com prom etim ento articular assem elha-se de perto a outra form a de artrite. Um alto grau de suspeição é necessário, em qualquer paciente com um a artropatia inflam atória não diagnostica­ da. A anam nese deve incluir perguntas sobre psoríase no paciente e em m em bros da família. Deve-se p edir aos pacientes que se dispam para o exam e físico, e as lesões de psoríase devem ser pesquisadas no couro cabeludo, orelhas, um bigo e dobras glúteas, além dos locais mais acessíveis; as unhas dos quirodáctilos e pododáctilos tam bém devem ser exam inadas cuidadosam ente. Os sinais e sintom as axiais, dactilite, entesite, ancilose, o p adrão de envolvim ento a rticular e as alterações radiológicas características, podem ser pistas úteis. O diagnóstico diferencial inclui todas as outras form as de artrite, que podem ocorrer concom itantem ente em indivíduos com psoríase. O diagnóstico diferencial do com prom etim ento isolado de IFD é curto. A osteoartrite (nódulos de H eberden), de um m odo geral, não é in ­ flam atória; a gota envolvendo m ais de um a articulação IFD frequen­ tem ente com prom ete outros locais, e p o d e ser acom panhada p o r tofos; a retículo-histiocitose m ulticêntrica, entidade m uito rara, en ­ volve outras articulações e tem pequenos nódulos cutâneos periungueais perolados, característicos; e a entidade incom um , osteoartrite inflam atória, assim com o as outras, não apresenta as alterações ungueais da APs. A radiografia pode ser útil em todos estes casos, e na distinção entre espondilite psoríaca e EA idiopática. Diz-se que um a história de traum atism o em um a articulação afetada, precedendo o

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Os Critérios CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis = Critérios de Classificação para Artrite Psoríaca3

QUADRO 325.2

Para preencher os critérios CASPAR, um paciente deve ter doença articular inflamatória (articulação, coluna, ou entese) com >3 pontos de alguma das seguintes cinco categorias:

início da artrite, ocorre com m aior frequência na APs que em outros tipos de artrite, talvez refletindo o fenôm eno de Koebner, no qual as lesões cutâneas da psoríase podem aparecer em locais de traum atis­ m o da pele.

TRATAMENTO

Artrite psoríaca

Na APs, idealm ente, um a terapia co ordenada dirige-se tanto à pele quanto às articulações. C om o descrito a n teriorm ente para EA, o uso dos agentes a n ti-F N T -a revolucionou o tratam ento da APs. Resolução rápida e significativa, tanto da artrite quanto das lesões cutâneas, tem sido observada em estudos controlados grandes, randôm icos, de etanercepte, inflixim abe, adalim um abe e golim um abe. M uitos pacientes que responderam tinham doença de longa duração, que era resistente a todas as terapias prévias, assim como doença cutânea extensa. A resposta clínica é m ais sig­ nificativa do que na EA e o retardo da progressão da doença tem sido dem onstrado radiologicam ente. Paradoxalm ente, têm sido relatados casos raros de exacerbação ou de aparecim ento de ca­ sos novos de psoríase precipitados p o r terapia anti-FN T para um a variedade de condições. Não obstante, em alguns casos a terapia pode ser m antida. O agente biológico anticélulas T, alefacept, em combinação com m etotrexato, tem m ostrado benefícios, tanto na artrite psoríaca com o na psoríase. O ustequinum abe, um a n ti­ corpo m onoclonal à subunidade com partilhada IL-23/IL-12p40, tem -se m ostrado prom issor no tratam ento da psoríase e da APs, em ensaios clínicos iniciais. O utro tratam ento para APs tem sido baseado em fárm acos que têm eficácia na AR e/ou na psoríase. E m bora o m etotrexato, em doses de 15 a 25 m g/sem ana, e a sulfassalazina (em geral em doses de 2 a 3 g/dia), cada qual tenha dem onstrado eficácia clínica em experim entos controlados, n enhum dos dois produz efetiva­ m ente a progressão da doença articular erosiva. O utros agentes eficazes na psoríase, relatados com o benéficos na APs, são a ci­ closporina, derivados do ácido retinoico, e psoralênicos m ais luz ultravioleta A (UVA). Há controvérsia, na APs, com relação à efi­ cácia do ouro e dos antim aláricos, que têm sido am plam ente utili­ zados na AR. A leflunom ida, inibidor da sintetase da pirim idina, m ostrou-se benéfica, tanto na psoríase quanto na artrite psoríaca, em um experim ento controlado randôm ico. Todos estes tratam entos requerem m o nitoração cuidadosa. Terapia im unossupressora po d e ser usada cuidadosam ente na APs associada ao HIV, se a infecção estiver bem controlada. Em um a grande série prospectiva, 7% dos pacientes com APs precisaram de cirurgia m usculoesquelética, com eçando, em m é­ dia, aos 13 anos de duração da doença. As indicações para cirur­ gia são semelhantes às da AR, em bora haja um a im pressão de que os resultados na APs possam ser m enos satisfatórios.

1. Evidência de psoríase atu al,*c uma história pessoal de psoríase, ou uma história fam iliar de psoríase" 2. Distrofia ungueal1' psoríaca típica observada ao exame físico atual 3. Um resultado de teste negativo para fa to r reum atoide 4 Ou dactilite atualr, ou uma história de dactilite registrada por um reum atologista 5. Evidência radiográfica de neoformação óssea ju sta -a rticu la r9 na mão ou pé “Especificidade de 99% e sensibilidade de 91 %. sPara psoríase atual assinalam-se 2 pontos; para todos os outros aspectos é assinalado 1 ponto. cPele psoríaca ou doença do couro cabeludo presente ao tempo do exame, conforme julgado por um reumatologista ou dermatologista. ‘'História de psoríase em um parente de primeiro ou segundo grau. e0 nicólise, escavações, ou hiperceratose. 'Edema de todo o dedo. ^Ossificação mal definida próxima das margens da articulação, exclusive formação de osteófitos. Fonte: De W Taylor et al.

2782

ESPONDILOARTRITE INDIFERENCIADA E DE INÍCIO JUVENIL M uitos pacientes, em geral adultos jovens, ap resentam -se com os aspectos de um a ou m ais das e sp o n d ilo a rtrite s discu tid as a n te ­ riorm ente. Até recentem ente, dizia-se que estes pacientes tinham espondiloartrite indiferenciada, ou sim plesm ente espondiloartrite, com o definido pelos c ritérios de 1991 do E uropean Spondyloarthropathy Study G roup (Q u a d ro 325.3). Por exem plo, um paciente p o d e apresentar-se com sinovite in flam ató ria de um dos joelhos, tendinite do tendão do calcâneo (de Aquiles) e dactilite de um dígi­ to. A lguns destes pacientes p o d e m ter ARe, na qual a infecção d e ­ sencadeante perm anece clinicam ente silenciosa. Em alguns outros casos, o paciente desenvolve, subsequentem ente, D II ou psoríase, ou o processo, finalm ente, preenche os critérios para EA. Este diag­ nóstico de EspA indiferenciada tam bém era com um ente aplicado a pacientes com dor inflam ató ria nas costas, que não satisfaziam os

QUADRO 325.3

Critérios do grupo de estudo de

espondiloartrite3 Sinovite Dor inflamatória nas costas

ou

• Assimetria ou • Predominante nas extremidades inferiores

e Uma ou mais das seguintes: • História familiar de EA6 • Psoríase • Doença de Crohn ou Colite ulcerativar • Uretrite não gonocócica. arvicite, ou diarréia aguda no último mês. • Dores alternantes nas nádegasrf • Entesite • Sacroileíte radiográfica6 "Sensibilidade > 85%, especificidade > 85% 'Veja definição na Tabela 325.1 ‘ Passado ou atual, diagnosticada por um médico e confirmada por endoscopia ou radiografia "passada ou atual com dor alternante entre a região glútea esquerda e direita

critérios m odificados de Nova Iorque para EA. A m aioria destes se­ ria agora classificada sob a nova categoria de espondiloartrite axial (Q uadro 325.1). Aproxim adamente, m etade dos pacientes com EA indiferenciada são positivos para HLA-B27, e, assim , a ausência de B27 não é útil para firm ar nem afastar o diagnóstico. N os casos familiais, que são m uito mais frequentem ente positivos p ara B27, há um a progressão final para EA clássica. Na EspA de início juvenil, que com eça entre as idades de 7 e 16 anos, m ais com um ente em jovens do sexo m asculino (60 a 80%), o m odo típico de apresentação é um a oligoartrite assim étrica, p re d o ­ m inantem ente de extrem idades inferiores, e entesite, sem aspectos extra-articulares. A prevalência de B27 nesta condição, que tem sido denom inada síndrom e de soronegativida.de, entesopatia e artropatia (SEA), é de aproxim adam ente 80%. M uitos, m as não todos, desses pacientes progridem até desenvolver EA, no final da adolescência, ou na idade adulta. O tratam ento da EspA indiferenciada é sem elhante ao das o u ­ tras espondiloartrites. Tem sido d o c u m e n ta d a re sp o sta à terapia anti-F N T -a, e este tratam en to está indicado nos casos graves, p e r­ sistentes, que não resp o n d em a outros tipos de terapia. Um a p u ­ blicação de 2004 relatou benefício significativo em pacientes com esp ondiloartropatia indiferenciada de longa duração tratad o s d u ­ rante 9 meses com doxiciclina e rifam picina. Esses dados aguardam confirm ação. Livros de texto e periódicos pediátricos atuais devem ser con­ sultados para inform ações sobre o m anejo da EspA de início juvenil. ARTRITE ENTER0PÁTICA

■ ANTECEDENTES HISTÓRICOS Uma relação entre artrite e DII foi observada nos anos 30. Essa re ­ lação foi definida ainda m ais pelos estudos epidem iológicos das d é ­ cadas de 1950 e 1960, e a inclusão no conceito de espondiloartrites ocorreu na década de 1970.

Espondiloartrites

EspA, espondoloartrite. Fonte: De M Dougados et al; J Sieper J et al. Copyright 2009, com autorização do BMJ Publishing Group LTDA

dência de cada um a tenha aum entado nas décadas recentes. A artrite enteropática (AE) e a artrite periférica estão associadas à CU e à DC. Am plas variações têm sido relatadas sobre as frequências estim adas dessas associações. Em séries recentes, a AE foi diagnosticada em 1 a 10% dos casos, e artrite periférica em 10 a 50% dos pacientes com DII. D or inflam atória nas costas e entesopatia são com uns, e m uitos pacientes têm sacroileíte nos estudos de imagem. Pensa-se que a prevalência de CU ou DC, em pacientes com AE, seja de 5 a 10%. E ntretanto, a investigação p o r ileocolonoscopia, de pacientes com espondiloartrite não selecionados, revelou que 33 a 66% dos pacientes com AE têm inflam ação intestinal subclínica, que é evidente à m acroscopia ou histologicam ente. Essas lesões tam bém foram encontradas em pacientes com EspA indiferenciada, ou ARe (adquirida tanto por via entérica quanto urogenital). Tanto a CU quanto a D C têm u m a tendência para agregação fa­ miliar, principalm ente a DC. Associações a HLA têm sido fracas e inconsistentes. O HLA-B27 é encontrado em até 70% dos pacientes com DII e AE, m as em 15% ou m enos daqueles com DII e artrite periférica, ou D II isolada. Três alelos do gene N O D 2 /C A R D 1 5 no crom ossom o 16 foram e n co n trad o s em cerca de m etade dos p a ­ cientes com DC. Esses alelos não estão associados intrinsecam ente às espondiloartrites. C ontudo, são encontrados em um a frequência significantem ente m aior em (1) pacientes com D C e sacroileíte do que naqueles sem este distúrbio, e (2) nos pacientes de espondiloar­ trite com lesões inflam atórias intestinais crônicas do que naqueles com histologia entérica norm al. Tais associações são independentes do HLA-B27. E studos do genom a têm m ostrado que DC e CU têm alguns ge­ nes de susceptibilidade em com um , e alguns específicos para cada condição. D entre estes, IL-23R (altam ente associado à D C e, em m e­ no r grau, à CU) é com partilhado com EA e psoríase. TNFSF15, asso­ ciado à DC, tem sido encontrado em ligação com EspA.

■ PATOLOGIA Os dados disponíveis para artrite periférica associada a D II sugerem um a histologia sinovial sim ilar à de outras espondiloartrites. A asso­ ciação com artropatia não afeta a histologia intestinal da CU nem da D C (Cap. 295). As lesões inflam atórias subclínicas no colo ou íleo distai, associadas à EspA, têm sido classificadas com o agudas ou crô­ nicas. As prim eiras assem elham -se à enterite bacteriana aguda, com a arquitetura largam ente intacta e infiltração de neutrófilos na lâm ina própria. As últim as são parecidas com as lesões de DC, com distorção de vilosidades e criptas, ulceração aftoide e infiltração de células m o ­ nonucleares na lâm ina própria.

■ PATOGENIA Tanto a D II quanto EspA são im unom ediadas, m as os m ecanism os patogênicos específicos são m al com preendidos e a conexão entre elas é obscura. A genética co m partilhada p oderia refletir m ecanis­ mos patogênicos com partilhados, ligação genética próxim a de 3 ale­ los de susceptibilidade separados, ou am bos. A DII é um fenótipo com um em várias linhagens de roedores com excesso de expressão transgênica, ou deleção direcionada de genes envolvidos em proces­ sos im unes. A rtrite é um aspecto concom itante com um em dois des­ ses m odelos de DII, os ratos e cam undongos transgênicos B27 com excesso de expressão constitutiva de F N T -a, e a m á regulação im uno­ lógica é proem inente em ambos. Várias linhas de evidência indicam tráfego de leucócitos entre o intestino e a articulação. Foi dem ons­ trado que, em pacientes com DII, os leucócitos da m ucosa ligam-se avidam ente aos vasos sanguíneos da sinóvia através de várias m olé­ culas de adesão diferentes. Nas espondiloartrites, são proem inentes os m acrófagos expressando CD 163 nas lesões inflam atórias, tanto do intestino quanto da sinóvia.

■ EPIDEMIOLOGIA

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Ambas as form as com uns de DII, a colite ulcerativa (CU) e a doença de C rohn (DC) (Cap. 295), estão associadas à EspA. A CU e a DC têm um a prevalência estim ada de 0,05 a 0,1%, e pensa-se que a inci­

A AE associada a D II é clinicam ente indistinguível d a AE id io p á­ tica. Ela segue um curso in d ep e n d en te da doença intestinal e, em m uitos pacientes, precede o início da D II, algum as vezes por m u i­

2783

tos anos. N ão raro a a rtrite p eriférica com eça antes do início da doença intestinal sintom ática. O espectro da artrite periférica inclui ataques agudos, autolim itados, de oligoartrite, que com frequência coincidem com liberações de D II, e de a rtrite po liarticu lar sim étri­ ca e crônica, que segue um a evolução in d ep e n d en te da atividade da DII. Os p adrões de com p ro m etim en to articu lar são sem elhantes n a U C e na CD. Em geral, erosões e deform idades são incom uns na artrite periférica associada a D II, e a cirurgia de articulações é necessária pouco frequentem ente. A a rtrite do qu ad ril destrutiva isolada é u m a com plicação rara de DC, ap arentem ente d istin ta da osteonecrose e a rtrite séptica. O casio n alm en te, são e n co n trad a s dactilite e entesopatia. Em adição aos cerca de 20% de pacientes de DII com EspA, u m percentual com parável tem artralgias, ou sin to ­ m as de fibrom ialgia. O utras m anifestações extraintestinais de DII são vistas em adição à artropatia, inclusive uveite, pioderm a gangrenoso, eritem a nodoso e baqueteam ento digital, todos um tanto m ais com uns na DC que na CU. A uveite com partilha os aspectos descritos anteriorm ente para a uveite associada a APs.

focos recorrentes crônicos de osteom ielite estéril e a rtrite axial ou periférica. Provavelm ente, os casos com u m a ou poucas m anifes­ tações são a regra. A V H S em geral está elevada, algum as vezes de form a significativa. Em alguns casos, bactérias, m ais frequente­ m ente P ro p io n ib a cteriu m acnes, têm sido cultivadas de espécim es de biópsia óssea e, ocasionalm ente, de ou tro s locais. A doença in ­ testinal inflam ató ria foi coexistente em 8% dos pacientes em um a série grande. O B27 n ão está associado. A cintilografia óssea ou a T C são úteis p ara firm a r o diagnóstico. Um relato de RM re ce n ­ te descreveu erosões corticais c aracterísticas do canto do corpo vertebral, em 12 de 12 pacientes. O s A IN Es em doses altas podem aliviar a d o r óssea. Várias séries n ão controladas e relatos de casos descrevem terapia b em -su ced id a com pam id ro n ato , ou outros bifosfonatos. R esposta à tera p ia a n tiF N T -a tam b é m foi observada, em bora, em alguns casos, isso ten h a sido associado à exacerbação das m anifestações cutâneas. T am bém foi relatado sucesso com te ­ rapia antibiótica prolongada.

■ ACHADOS LABORATORIAIS E RADI0LÓGIC0S

A d o en ça de W hipple (ver tam b ém o C ap. 294) é u m a infecção b acterian a crônica rara, p rin cip alm en te em h o m en s b rancos de m eia-idade, causada p o r T ro p h erym a w hipplei. Pelo m enos 75% dos indivíduos acom etidos desenvolvem oligoartrite ou poliartrite. As m anifestações articulares precedem , em geral, ou tro s sintom as da doença p o r 5 anos ou mais; elas são, assim , particu larm en te im p o r­ tantes, porque a terapia antibiótica a propriada é curativa, ao passo que a doença não tratad a é fatal. A rticulações periféricas grandes e p equenas e articulações sacroilíacas p o d e m ser acom etidas. A a r­ trite é de início abrupto, m igratória, em geral dura de horas a p o u ­ cos dias e, então, regride com pletam ente. P oliartrite crônica pode ocorrer, m as não é típica. F inalm ente ocorrem diarréia prolongada, m á absorção e p e rd a de peso. O u tras m anifestações de doença sis­ têm ica incluem febre, edem a, serosite, endocardite, pneum onia, h i­ potensão, linfadenopatia, hiperpigm entação, nódulos subcutâneos, baq u eteam en to digital e uveite. O aco m etim en to do sistem a n e r­ voso central desenvolve-se, finalm ente, em 80% dos pacientes não tratados, com alterações cognitivas, cefaleia, diplopia e papiledem a, e pode ser detectável na RM. A m io rritm ia oculom astigatória e oculofacialesquelética, com paralisia do olhar vertical supranuclear, são c onsideradas p a tognom ônicas. O s achados laboratoriais incluem anem ia e alterações p o r m á absorção. G eralm ente, o líquido sin o ­ vial tem características inflam ató rias. As rad io g rafias raram ente m o stram erosões articulares, m as p o d em exibir sacroileíte. A TC ab d o m in al p o d e revelar lin fa d en o p a tia . M acrófagos espum osos, c ontendo restos bacterianos coráveis pelo ácido periódico de Schiff (PAS), p odem ser vistos em biópsias do intestino delgado, sinóvia, linfonodo e outros tecidos. A seqüência com pleta do genom a de T. w hipplei foi publicada em 2003. O diagnóstico é facilitado p o r amplificação PCR de seqüências do gene ribossôm ico 16S, ou de outros genes de T. w hipplei, em teci­ do de biópsia. No futuro, isto poderá ser suplantado, ou com plem en­ tado, por testes sorológicos. O m icrorganism o é ubíquo no ambiente e é e ncontrado em alguns indivíduos sadios, de m odo que a m era presença de DNA não estabelece o diagnóstico. A síndrom e responde à terapia com penicilina (ou ceftriaxona) e estreptom icina durante 2 sem anas, seguida p o r sulfam etoxazol-trim etoprim a p o r 1 a 2 anos, mas outros esquem as de antibióticos podem ser preferíveis, e é forte­ m ente aconselhada um a consulta com infectologista. A m onitoração para recidiva no sistem a nervoso central é um fator crítico. Recente­ m ente, infecções não clássicas com T. w hipplei, inclusive endocardite, têm sido descritas.

Os achados laboratoriais refletem as m anifestações inflam atórias e m etabólicas da DII. Em geral, o líquido articular é de caráter, pelo m enos discretam ente, inflam atório. Dos pacientes com AE e DII, 30 a 70% são portadores do gene HLA-B27, em com paração com mais de 90% daqueles com AE isolada, e 50 a 70% dos que têm AE e p so rí­ ase. Por isso, AE definida ou provável em um indivíduo negativo para B27, na ausência de psoríase, deve m otivar um a pesquisa para D II oculta. As alterações radiográficas no esqueleto axial são as m esm as da AE não complicada. As erosões são incom uns na artrite periférica, m as podem ocorrer, particularm ente nas articulações m etatarsofalangianas. Foi descrita doença destrutiva do quadril.

■ DIAGNÓSTICO T anto diarréia q u a n to a rtrite são condições com uns, que p o d e m coexistir p o r um a v ariedade de razões. Q u a n d o relacionadas do p o n to de vista etiopatogênico, a a rtrite reativa e a a rtrite associa­ da a D II são as causas m ais com uns. E n tre as causas raras estão a d oença celíaca, as sín d ro m es de alça cega e a d o en ça de W hipple. Na m aio ria dos casos o diag n ó stico d e p en d e da investigação da doença intestinal.

TRATAMENTO

Artrite enteropática

O tratam ento da DC tem sido m elhorado pela terapia com agen­ tes anti-FNT. O inflixim abe e o adalim um abe são efetivos para indução e m anutenção da rem issão clínica n a DC, e o infliximabe tem -se revelado eficaz na D C com fístulas. A artrite associada a DII tam bém responde a estes agentes. O utros tratam entos para D II, inclusive sulfassalazina e fárm acos correlatos, glicocorti­ coides sistêm icos e agentes im unossupressores, tam bém são, em geral, benéficos para a artrite periférica associada. Os AINEs ge­ ralm ente são úteis e bem tolerados, m as podem precipitar exacer­ bações da DII. Casos raros de D II, geralm ente de CU, têm sido aparentem ente precipitados pela terapia antiFNT, habitualm ente etanercepte, aplicada para qualquer de várias doenças reum áticas.

SÍNDROME SAPH0 A sín d ro m e de sinovite, acne, p u stu lo se, h ip ero ste o se e osteite (SAPHO, na sigla em inglês) é caracterizada p o r u m a variedade de m anifestações cutâneas e m usculoesqueléticas. As m anifestações derm atológicas incluem pustulose p alm oplantar, acne conglobada e fulm inante e h id rad en ite supurativa. O s principais achados m usculoesqueléticos são h ip ero steo se e stern o c la v icu lar e da coluna,

DOENÇA DE WHIPPLE

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Cl CD

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CAPÍTULO

326

Síndromes de Vasculite Carol A. Langford Anthony S. Fauci DEFINIÇÃO A vasculite é um processo clínico patológico caracterizado p o r in ­

flamação e lesão de vasos sanguíneos. O lúm en do vaso em geral é com prom etido, o que está associado a isquem ia dos tecidos supridos pelo mesmo. Um grupo am plo e heterogêneo de síndrom es pode re­ sultar desse processo, posto que qualquer tipo, tam an h o e localiza­ ção de vaso sanguíneo podem estar envolvidos. A vasculite, e suas conseqüências, p odem ser a m anifestação p rim ária, ou única, de um a doença; alternativam ente, a vasculite pode ser um com ponente secundário de outra m oléstia prim ária. A vasculite pode estar con­ finada a um único órgão, tal com o a pele, ou p ode envolver vários sistemas orgânicos sim ultaneam ente.

CLASSIFICAÇÃO Um aspecto capital das síndrom es de vasculite com o um grupo é o fato de que há um a grande heterogeneidade, ao m esm o tem po em que há superposição considerável, entre elas. Esta heterogeneidade e su ­ perposição, em adição a um a falta de com preensão da patogenia des­ tas síndrom es, têm sido os principais em pecilhos ao desenvolvim ento de um sistema de classificação coerente para estas doenças. O Q uadro

326.1 lista as principais síndrom es de vasculite. Os aspectos de d i­ ferenciação e superposição dessas síndrom es são discutidos adiante.

FÍSIOPATOLOGIA E PATOGENIA Presum e-se, de m odo geral, que a m aioria das síndrom es de vascu­ lite seja, pelo m enos em parte, m ediada p o r m ecanism os im unopatogênicos, que ocorrem em resposta a certos estím ulos antigênicos (Q u ad ro 326.2). E ntretanto, as evidências que apoiam esta hipótese são, na m aior parte, indiretas, e podem refletir epifenôm enos e não causalidade real. Além disso, não se sabe p o r que alguns indivíduos podem desenvolver vasculite em resposta a certos estím ulos antigê­ nicos, ao passo que outros não o fazem. É provável que vários fatores estejam envolvidos n a expressão final de u m a síndrom e de vasculite, incluindo predisposição genética, exposições am bientais e m ecanis­ m os reguladores associados à resposta im une a certos antígenos.

■ FORMAÇÃO DE IMUNOCOMPLEXOS PATOGÊNICOS A vasculite é considerada, geralm ente, n a categoria m ais am pla de doenças p o r im u n o co m p lexo s, as quais incluem a doença do soro e

certas doenças do tecido conectivo, das quais o lúpus eritem atoso sis­ têm ico (Cap. 319) é o protótipo. E m bora a deposição de im unocom ­ plexos nas paredes vasculares seja o m ecanism o patogênico da vascu­ lite mais largam ente aceito, o papel causai dos im unocom plexos não foi claram ente estabelecido na m aioria das síndrom es de vasculite. A presença de im unocom plexos circulantes não necessariam ente resul­ ta em sua deposição nos vasos sanguíneos, com vasculite subsequen­ te, e m uitos pacientes com vasculite ativa não têm im unocom plexos dem onstráveis, circulantes ou depositados. O verdadeiro antígeno contido no complexo im une tem sido identificado apenas raram ente nas síndrom es de vasculite. Neste contexto, o antígeno da hepatite B

2785

QUADRO 326.1

Síndromes de vasculite

Síndromes de vasculite primária

Síndromes de vasculite secundária

Granulomatose com poliangiite (de Wegener)

Vasculite induzida por fárm acos

Síndrome de Churg-Strauss

Vasculite associada a outras doenças primárias

Poliarterite nodosa

Doença do soro

Poliangiite microscópica

Infecção

Arterite de células gigantes

Neoplasia maligna

A rterite de Takayasu

Doença reum ática

Púrpura de Henoch-Schónlein

■ ANTICORPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILOS (ANCA)

Vasculite cutânea idiopática

Os AN CA são anticorpos direcionados co n tra certas proteínas nos grânulos citoplasm áticos de neu tró filo s e m onócitos. Esses a u to ­ anticorpos estão presentes em u m a alta p orcentagem de pacientes com granulom atose ativa com poliangiite (de W egener) e p o lia n ­ giite m icroscópica, bem com o em u m a p o rc en tag e m m e n o r de pacientes com sín d ro m e de C hurg-S trauss. C o m o essas doenças com partilham a presença de A N C A e de vasculite de pequenos v a­ sos, alguns pesquisadores passaram a referir-se coletivam ente a elas com o “vasculites associadas a ANCA” E ntretanto, com o essas d o e n ­ ças possuem fenótipos clínicos singulares, em que os A N CA p o ­ dem estar ausentes, nossa opinião é a de que a granulom atose com poliangiite (de W egener), a poliangiite m icroscópica e a síndrom e de C hurg-Strauss devem co n tin u ar sendo consideradas com o en ti­ dades separadas. Existem duas categorias principais de ANCA, com base em dife­ rentes alvos para os anticorpos. A term inologia A N C A citopla sm á ti­ co (cANCA) refere-se ao padrão de coloração citoplasm ática difuso, granuloso, observado pela m icroscopia im unofluorescente, quando anticorpos séricos se ligam a neutrófilos indicadores. A proteinase 3, um a proteinase sérica n eutra 29-kD a presente nos grânulos azurófilos dos neutrófilos, é o principal antígeno cANCA. Mais de 90% dos pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) ativa típica têm anticorpos detectáveis contra proteinase 3 (ver adiante). A term inologia A N C A p erin u clea r (pAN CA) refere-se ao padrão de coloração m ais localizado, perin u clear ou nuclear, dos neutrófilos indicadores. O alvo principal para pA N CA é a enzim a m ieloperoxidase; outros alvos que p odem p ro d u z ir um padrão de coloração ANCA-p incluem elastase, catepsina G, lactoferrina, lisozim a e p ro ­ teína bactericida/aum entadora de perm eabilidade. C ontudo, apenas os anticorpos à m ieloperoxidase têm sido associados à vasculite, de m odo convincente. Tem sido relatado que os anticorpos antim ieloperoxidase ocorrem em porcentagens variáveis de pacientes com poliangiite m icroscópica, síndrom e de C hurg-Strauss (glom erulo­ nefrite crescêntica) e granulom atose com polianggite (de W egener) (ver adiante). Um padrão de coloração pAN CA, que não é decorrente de anticorpos antim ieloperoxidase, tem sido associado a entidades que não vasculíticas, tais com o doenças autoim unes reum áticas e não reum áticas, doença intestinal inflam atória, certos fárm acos e infec­ ções, tais com o endocardite e infecções bacterianas das vias respira­ tórias em pacientes com fibrose cística. Não está claro p o r que pacientes com estas síndrom es de vas­ culite desenvolvem a n tic o rp o s c o n tra a m ieloperoxidase, ou p ro ­ teinase 3, ao passo que esses an tico rp o s são raros em outras d o e n ­ ças inflam atórias e autoim unes. T am pouco foi esclarecido o papel desem penhados p o r esses an tico rp o s n a patogenia da doença. Há várias observações in vitro que sugerem possíveis m ecanism os p e ­ los quais esses a nticorpos possam c o n trib u ir p a ra a patogenia das síndrom es de vasculite. A proteinase 3 e a m ieloperoxidase residem nos grânulos azurófilos e lisossom os dos neutrófilos e m onócitos em repouso, onde são, ap arentem ente, inacessíveis aos anticorpos séricos. C ontudo, quando neutrófilos ou m onócitos são preparados pelo fator de necrose tum oral a (T N F -a ), ou pela interleucina 1 (IL1), a proteinase 3 e a m ieloperoxidase tran slo cam -se p ara a m em ­ b rana celular, on d e p odem in terag ir com A N C A extracelular. Os neutrófilos, então, sofrem degranulação e p roduzem espécies reati­ vas de oxigênio, as quais p o d e m causar lesão tecidual. A lém disso,

Crioglobulinem ia mista essencial Síndrome de Behçet Vasculite isolada do sistema nervoso central Síndrome de Cogan Doença de Kawasaki

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

tem sido identificado, tanto em im unocom plexos circulantes quanto depositados, em um subgrupo de pacientes que apresentam m anifes­ tações de vasculite sistêmica, m ais notavelm ente na poliarterite n o ­ dosa (PAN; ver “Poliarterite nodosa”). A vasculite crioglobulinêm ica está fortem ente associada à infecção pelo vírus da hepatite C; virions da hepatite C e complexos antígeno-anticorpo do vírus da hepatite C têm sido identificados nos crioprecipitados desses pacientes (ver “Vasculite crioglobulinêm ica”). Os m ecanism os de lesão tecidual na vasculite m ediada p or im u­ nocom plexos assem elham -se àqueles descritos p ara a doença do soro. Nesse m odelo, os com plexos antígeno-anticorpos são form a­ dos com excesso de antígeno e depositados nas paredes vasculares, cuja perm eabilidade foi aum entada p o r am inas vasoativas, tais com o histam ina, bradicinina e leucotrienos, liberados de plaquetas ou de m astócitos, com o resultado de m ecanism os desencadeados por IgE. A deposição de com plexos resulta na ativação de com ponentes do com plem ento, particularm ente C5a, que é fortem ente quim iotático para neutrófilos. Essas células, então, infiltram -se na parede vascu­ lar, fazem a fagocitose dos im unocom plexos e liberam suas enzim as intracitoplasm áticas, que danificam a parede do vaso. À m edida que o processo se to rn a subagudo ou crônico, células m ononucleares

QUADRO 326.2 Mecanismos potenciais de lesão vascular nas síndromes de vasculite Formação e/ou deposição de imunocom plexos patogênicos Púrpura de Henoch-Schónlein Vasculite associada a doenças vasculares do colágeno Doença do soro e síndromes de vasculite cutânea Vasculite crioglobulinêm ica associada à hepatite C Vasculite semelhante à poliarterite nodosa associada à hepatite B Produção de anticorpos anticitoplasm a de neutrófilos Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Síndrome de Churg-Strauss Poliangiite microscópica Respostas patogênicas de linfócitos T e form ação de granulom as Arterite de células gigantes Arterite de Takayasu Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Síndrome de Churg-Strauss Fonte: Adaptado de Sneller e Fauci.

2786

infiltram a parede vascular. O d e n o m in a d o r com um da síndrom e resultante é o com prom etim ento do lúm en vascular, com alterações isquêm icas nos tecidos supridos pelo vaso acom etido. Diversas variá­ veis podem explicar a razão pela qual apenas certos tipos de im uno­ com plexos causam vasculite e som ente certos vasos são afetados em pacientes individuais. Essas variáveis incluem a capacidade do siste­ m a reticuloendotelial de depurar complexos circulantes do sangue, o tam anho e as propriedades físico-quím icas dos im unocom plexos, o grau relativo de turbulência do fluxo sanguíneo, a pressão hid ro stá­ tica intravascular em diferentes vasos e a integridade preexistente do endotélio vascular.

os neutrófilos ativados p o r A N CA p o d e m a d erir a, e m atar, célu­ las endoteliais in vitro. A ativação de neutrófilos e m onócitos p o r AN CA tam bém induz a liberação de citocinas pró-inflam ação, tais com o IL-1 e IL-8. E xperim entos recentes de transferência adotiva, em cam undongos m odificados p or e ngenharia genética, fornecem evidências posteriores de um papel patogênico direto de A N CA in vivo. E ntretanto, vários ensaios clínicos e laboratoriais argum entam contra um papel patogênico prim ário para os ANCA. Pacientes p o ­ dem ter granulom atose com poliangiite (de W egener) ativa na a u ­ sência de ANCA; a elevação absoluta dos títulos de antico rp o s n ão se correlaciona bem com a atividade da doença; e os pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) em rem issão podem c o n tin u a r a ter títulos altos de antiproteinase 3 (cA N CA ) du ran te anos (ver adiante). Assim, o papel destes a nticorpos n a patogenia da vasculite sistêm ica perm anece obscuro.

■ RESPOSTAS PATOGÊNICAS DOS LINFÓCITOS T E FORMAÇÃO DE GRANULOMA Em adição aos m ecanism os clássicos de vasculite m ed iad o s p o r im unocom plexos assim com o p o r ANCA, outros m ecanism os im unopatogênicos podem estar envolvidos na lesão dos vasos. Os m ais proem inentes são a hipersensibilidade retardada e a lesão im unoló­ gica m ediada p or células, com o refletido no aspecto histopatológico de vasculite granulom atosa. Entretanto, os p róprios im unocom ple­ xos podem induzir respostas granulom atosas. As células endoteliais vasculares podem expressar m oléculas HLA classe II, seguindo-se à ativação p o r citocinas, tais com o interferon (IFN ) y. Isso perm ite que essas células participem de reações im unológicas, tais com o in ­ teração com linfócitos T C D 4+, de m o d o sem elhante a m acrófagos a presentando antígeno. As células endoteliais p o d em secretar IL1, a qual pode ativar linfócitos T, e iniciar, ou propagar, processos im unológicos in situ d e n tro do vaso sanguíneo. Além disso, IL -1 e T N F -a são potentes indutores d a m olécula de adesão leucócito-endotelial 1 (ELAM-1) e da m olécula de adesão de célula vascular 1 (VCAM -1), que p odem am pliar a adesão dos leucócitos às célu­ las endoteliais na parede do vaso sanguíneo. O u tro s m ecanism os, tais com o toxicidade celular direta, anticorpos direcionados contra com ponentes dos vasos, ou citotoxicidade d ep en d en te de an tico r­ pos, têm sido sugeridos em certos tipos de dano vascular. C ontudo, não há evidências convincentes p ara apoiar a co ntribuição causai desses m ecanism os à patogenia de qualquer u m a das síndrom es de vasculite conhecidas.

ao passo que outras síndrom es, em geral, regridem de form a es­ pontânea, e só precisam de tratam ento sintom ático. O diagnóstico definitivo de vasculite é feito p o r m eio da biópsia do tecido envol­ vido. A positividade de biópsias a cego” de órgãos sem evidência subjetiva ou objetiva de envolvim ento é m uito baixa e elas devem ser evitadas. Q uando se desconfia de síndrom es com o PAN, arte­ rite de Takayasu ou vasculite isolada do sistem a nervoso central (SNC) deve-se realizar um a arteriografia dos órgãos com suspeita de envolvim ento. Entretanto, as arteriografias não devem ser fei­ tas com o procedim ento de rotina, q u ando os pacientes se apre­ sentam com vasculite cutânea localizada, sem indicação clínica de com prom etim ento visceral.

PRINCÍPIOS GERAIS DE TRATAMENTO

U m a vez estabelecido 0 diagnóstico de vasculite, é preciso tom ar um a decisão quanto à estratégia terapêutica usada (Fig. 326.1). Se for identificado um antígeno agressor que precipita a vasculite, este deve ser re m o ­ vido, quando possível. Se a vasculite estiver associada a algum a doença subjacente, com o infecção, neoplasia ou doença do tecido conectivo, essa doença subjacente deve ser tratada. Q uando a sín­ drom e representa um a doença vasculítica prim ária, o tratam ento deve ser iniciado de acordo com a categoria da síndrom e de vas­ culite. Os esquem as terapêuticos específicos são discutidos adian­ te para cada síndrom e de vasculite específica; entretanto, certos princípios gerais de terapia devem ser considerados. As decisões relativas ao tratam ento devem ser baseadas no uso de esquem as sobre os quais existe um a literatura já publicada confirm ando a sua eficácia para a doença vasculítica em questão. C om o os efeitos colaterais tóxicos potenciais de certos esquem as terapêuticos p o ­ dem ser significativos, é preciso avaliar cuidadosam ente a razão risco versus benefício de qualquer abordagem terapêutica. Por um

QUADRO 326.3

Condições que podem simular vasculite

Doenças infecciosas Endocardite bacteriana Infecção gonocócica dissem inada Histoplasmose pulm onar Coccidioidomicose Sífilis

Princípios gerais de diagnóstico

Doença de Lyme Febre maculosa das Montanhas Rochosas

O diagnóstico de vasculite frequentem ente é considerado em qualquer paciente com um a doença sistêm ica não explicada. E n­ tretanto, há certas anorm alidades clínicas que, quando presentes, isoladam ente ou em combinação, devem sugerir o diagnóstico de vasculite. Entre elas estão incluídas p ú rp u ra palpável, infiltrados pulm onares e hem atúria m icroscópica, sinusite inflam atória crô­ nica, m ononeurite m últipla, eventos isquêm icos não explicados e glom erulonefrite com evidência de doença m ultissistêm ica. Inúm eras doenças que não a vasculite tam bém podem produzir algumas, ou todas, essas anorm alidades. Assim, 0 prim eiro passo na investigação de um paciente com suspeita de vasculite é afastar outras doenças que provoquem m anifestações clínicas que p o s­ sam im itar a vasculite (Q uadro 326.3). É particularm ente im por­ tante excluir doenças infecciosas com aspectos que se superpõem aos da vasculite, especialm ente se a condição clínica do paciente estiver deteriorando rapidam ente, e o tratam ento im unossupres­ sor em pírico estiver sendo considerado. Um a vez afastadas as doenças que sim ulam vasculite, a inves­ tigação deve seguir um a série progressiva que estabeleça 0 diag­ nóstico de vasculite e determ ine, quando possível, a categoria da síndrom e de vasculite (Fig. 326.1). Essa abordagem é de im p o r­ tância considerável, pois várias das síndrom es de vasculite reque­ rem terapia agressiva com glicocorticoides e agentes citotóxicos,

Doença de W hipple Coagulopatias/m icroangiopatias trom bóticas Síndrome do anticorpo antifosfolipídio Púrpura trom bocitopênica trom bótica Neoplasias Mixom a atrial Linfom a Carcinomatose Toxicidade de fárm acos Cocaína Anfetam inas Alcalóides do esporão de centeio M etisergida Arsênico Sarcoidose Doença ateroem bólica Doença antim em brana basal glom erular (síndrome de Goodpasture) Amiloidose Enxaqueca

2787

SUS P EITA DE VAS C U LITE A presentação de pacientes com suspeita de vasculite

A chados clínicos

Biópsia E stabelecer diagnóstico

Investigação laboratorial

Classificar propriamente em uma síndrome de vasculite específica

Síndrom e característica (isto é, granulom atose com poliangiite (de W egener), PAN, arterite de Takayasu)

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2788

Angiografia quando apropriado

D eterm inar o padrão e extensão da doença

Procurar por antígeno agressor

Procurar por doença subjacente

R em over o antígeno

T ra ta r a doença subjacente

A síndrom e regride

Tratar a vasculite

conseqüência do tratam ento, e as estratégias de m onitoração e prevenção da toxicidade rep resen tam u m a p a rte essencial da assistência ao paciente. O s glicocorticoides constituem um a im ­ p o rtan te p arte do tratam en to da m aio ria das vasculites, porém estão associados a efeitos tóxicos substanciais. A m onitoração e a prevenção da perda óssea in d u zid a pelos glicocorticoides são im portantes em todos os pacientes. C om o uso diário de ciclo­ fosfam ida, as estratégias são p a rticu la rm e n te im p o rtan tes e v i­ sam m inim izar a toxicidade vesical e a prevenção da leucopenia. A instrução do paciente para to m a r a ciclofosfam ida em dose única um a vez pela m an h ã, com ingestão de grande q u a n tid a ­ de de líquido d u ran te o dia p ara m a n te r a u rin a diluída, pode reduzir o risco de lesão da bexiga. Pode o c o rre r câncer de b e ­ xiga den tro de vários anos após a in te rru p ç ã o da terapia com ciclofosfam ida; po r conseguinte, a m o n ito ração para câncer de bexiga deve prosseguir indefinidam ente em pacientes que rece­ beram tratam e n to com ciclofosfam ida. A supressão da m edula óssea constitui um im p o rta n te efeito tóxico da ciclofosfam ida, que pode ser observada d urante a redução gradual dos glicocor­ ticoides ou com o passar do tem po, m esm o após p e río d o s de m edições estáveis. A m o n ito ração do h e m o g ra m a com pleto a cada 1 a 2 sem anas e nquanto o paciente estiver recebendo ciclo­ fosfam ida po d e evitar efetivam ente a o co rrên cia de citopenias. A m anutenção da contagem dos leucócitos em >3.000/p,L e da contagem de neutrófilos em >1.500/| jlL é essencial para reduzir o risco de infecções potencialm ente fatais.

| — (Sim)------ K N ão)-^

Nenhum a outra ação

T ratar a vasculite

Figura 326.1 Algoritmo para abordagem de um paciente com suspeita de diagnóstico de vasculite. PAN, poliarterite nodosa.

lado, os glicocorticoides e/ou a terapia citotóxica devem ser insti­ tuídos im ediatam ente nas doenças em que a disfunção irreversí­ vel dos sistemas orgânicos e as altas taxas de m orbidade e de m or­ talidade estão claram ente estabelecidas. A granulom atose com poliangiite (de Wegener) é o protótipo de um a vasculite sistêmica grave, que exige essa abordagem terapêutica (ver adiante). Por o u ­ tro lado, quando possível, deve-se evitar a terapia agressiva para as m anifestações de vasculite que raram ente resultam em disfun­ ção irreversível dos sistem as orgânicos e que habitualm ente não respondem a esse tratam ento. Por exem plo, a vasculite cutânea idiopática regride habitualm ente com tratam en to sintom ático, e os ciclos prolongados de glicocorticoides raram ente resultam em qualquer benefício clínico. Os agentes citotóxicos dem onstraram ser benéficos na vasculite cutânea idiopática, e seus efeitos colate­ rais tóxicos geralm ente pesam mais do que qualquer efeito benéfi­ co potencial. Os glicocorticoides devem ser iniciados nas vasculi­ tes sistêmicas que não podem ser especificam ente classificadas ou para as quais não existe nenhum tratam ento padrão estabelecido; a terapia citotóxica deve ser acrescentada nessas doenças apenas quando não se obtém nenhum a resposta adequada, ou quando a rem issão só pode ser obtida e m antida com um esquem a inaceitavelmente tóxico de glicocorticoides. U m a vez obtida a remissão, deve-se procurar continuam ente reduzir gradativam ente os gli­ cocorticoides e suspendê-los, se possível. Q uando são utilizados esquem as citotóxicos, a escolha do agente deve ser baseada nos dados terapêuticos disponíveis que sustentam a sua eficácia para a doença específica, o local e a gravidade do com prom etim ento orgânico e o perfil de toxicidade do fármaco. Os m édicos devem estar totalm ente cientes dos efeitos co­ laterais tóxicos dos agentes terapêuticos em pregados, que p o ­ dem incluir com plicações tan to agudas quan to de longo prazo (Q u a d ro 326.4). Podem o co rrer m orb id ad e e m o rta lid a d e em

TABELA 326.4 Principais efeitos tóxicos colaterais de fármacos comumente usados no tratamento da vasculite sistêmica Glicocorticoides Osteoporose

Supressão do crescim ento em crianças

Cataratas

Hipertensão

Glaucoma

Necrose avascular do osso

Diabetes m elito

M iopatia

Anorm alidades eletrolíticas

Alterações do hum or

Anorm alidades metabólicas

Psicose

Supressão das respostas inflam atórias e imunes, levando a infecções oportunistas

Pseudotum or cerebral Diátese ulcerosa péptica Pancreatite

Características cushingoides

Ciclofosfamida Supressão da medula óssea

Hipogam aglobulinem ia

Cistite

Fibrose pulm onar

Carcinoma de bexiga

M ielodisplasia

Supressão gonadal

Oncogênese

Intolerância gastrintestinal

Teratogenicidade Infecções oportunistas

Metotrexato Intolerância gastrintestinal

Pneumonite

Estomatite

Teratogenicidade

Supressão da medula óssea

Infecções oportunistas

Hepatotoxicidade (pode levar à fibrose ou cirrose)

Azatioprina Intolerância gastrintestinal

Infecções oportunistas

Supressão da m edula óssea

H ipersensibilidade

Hepatotoxicidade

O m etotrexato e a azatioprina lam bém estão associados a su­ pressão da m edula óssea, e devem -se obter hem ogram as com ple­ tos a cada 1 a 2 sem anas d urante os prim eiros 1 a 2 meses após o início da adm inistração desses fárm acos e, posteriorm ente, um a vez p or mês. Para dim inuir a toxicidade, o m etotrexato é frequen­ tem ente adm inistrado com ácido fólico, 1 m g/dia, ou ácido folínico, 5 a 10 m g um a vez por sem ana, 24 h após o m etotrexato. Antes de iniciar a azatioprina, deve-se m edir a tiopurina m etiltransferase (TPM T), um a enzim a envolvida no m etabolism o da azatioprina, visto que a sua presença em níveis inadequados pode resultar em citopenia grave. A infecção representa um a toxicidade significativa para todos os pacientes com vasculite tratados com terapia im unossupres­ sora. As infecções p or P neum ocystis jiroveci e p o r certos fungos podem ser observadas, até m esm o com contagem de leucócitos dentro dos limites norm ais, particularm ente em pacientes em uso de glicocorticoides. Todos os pacientes com vasculite que estão sendo tratados com glicocorticoides diariam ente, em com binação com um agente citotóxico, devem receber sulfam etoxazol-trim etoprim a (SM X-TMP) ou outra terapia profilática para a preven­ ção da infecção p or P. jiroveci. Por fim, deve-se ressaltar que cada paciente é ún ico e n e ­ cessita de um a tom ada de decisão individual. O esquem a ante­ riorm ente esboçado deve servir com o estru tu ra para orientar as abordagens terapêuticas; entretanto, é necessário ter flexibilidade para obter um a eficácia terapêutica m áxim a com efeitos colaterais tóxicos m ínim os em cada paciente.

GRANULOMATOSE COM POLIANGIITE (DE WEGENER) ■ DEFINIÇÃO A granulom atose com poliangiite (de W egener ) é um a entidade clínico-patológica distinta, caracterizada p o r vasculite granulom atosa dos tratos respiratório superior e inferior, jun tam en te com glom e­ rulonefrite. Em adição, p odem ocorrer graus variáveis de vasculite dissem inada, envolvendo tanto artérias quanto veias pequenas.

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA A granulom atose com poliangiite (de W egener) é um a doença inco­ m um , com prevalência estim ada de 3 p o r 100.000. É extrem am ente rara em afro-descendentes, em com paração com caucasianos; a p ro­ porção sexo m asculino para fem inino é de 1:1. A doença pode ser encontrada em qualquer idade; cerca de 15% dos pacientes têm m e­ nos de 19 anos de idade, m as apenas raram ente a enferm idade ocorre antes da adolescência; a idade m édia de início é cerca de 40 anos.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA As m arcas histopatológicas características da granulom atose com poliangiite (de W egener) são vasculite necrosante de pequenas a r­ térias e veias, juntam ente com form ação de granulom as, que podem ser intravasculares ou extravasculares (Fig. 326.2). O co m prom eti­ m ento pu lm o n ar aparece, com o infiltrados cavitários m últiplos, bi­ laterais, nodulares (Fig. 326.3), os quais, à biópsia, revelam a vascu­ lite granulom atosa necrosante típica. As lesões das vias respiratórias superiores, particularm ente aquelas nos seios paranasais e nasofa­ ringe, revelam inflam ação, necrose e form ação de granulom as, com ou sem vasculite. Na form a mais inicial, o co m prom etim ento renal é caracteriza­ do p or um a glom erulonefrite focal e segm entar, que po d e evoluir para um a glom erulonefrite em crescente, rapidam ente progressiva. A form ação de granulom as só é vista raram en te à biópsia renal. Em co ntraste com outras form as de g lo m eru lo n efrite, evidências de deposição de im unocom plexos não são en co n trad as na lesão renal da granulom atose com poliangiite (de W egener). A lém da tríad e clássica da doença, de tratos respiratórios superior, inferior e renal, literalm ente qualquer órgão po d e ser envolvido p o r vasculite, gra­ nulom as, ou ambos.

Figura 326.2 Histologia do puimão na granulomatose com poliangiite (de Wegener). Esta área de necrose geográfica tem uma borda serpiginosa de histiócitos e células gigantes, envolvendo uma zona de necrose central. Vasculite também está presente, com neutrófilos e linfócitos infiltrando a parede de uma arteríola pe­ quena (canto superior direito). (Cortesia de William D. Travis, MD, com autorização.)

A im unopatogenia dessa doença é obscura, em bora o envolvi­ m ento das vias respiratórias superiores e dos pulm ões p or vasculite granulom atosa sugira um a resposta im une ab errante m ediada por células, a um antígeno exógeno, ou m esm o endógeno, que penetre, ou resida, nas vias respiratórias superiores. Tem sido relatado que o estado de p o rtad o r nasal crônico de Staphylococcus aureu s está as­ sociado a um a taxa de recidiva m ais alta da granulom atose com p o ­ liangiite (de W egener); entretanto, não há evidências do papel desse m icrorganism o na patogenia da doença. Células m ononucleares de sangue periférico obtidas de pacien­ tes com granulom atose com poliangiite (de W egener) exibem se­ creção aum en tad a de IFN -7 , m as não de IL-4, IL-5, ou IL-10, em com paração com casos de controle norm ais. Além disso, a produção de T N F -a a p a rtir de células m ononucleares do sangue periférico e células T CD4+ está elevada. Além do m ais, os m onócitos de p a ­ cientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) produzem quantidades aum entadas de IL-12. Esses achados indicam um p a ­ drão desequilibrado de citocinas de células T tipo T H1 nessa doença, 0 que po d e ter im plicações patogênicas e, talvez, em últim a in stân ­ cia, terapêuticas. Uma alta porcentagem de pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) desenvolve ANCA, e estes anticorpos p o ­ dem desem penhar um papel na patogenia dessa doença (ver tópico anterior).

Figura 326.3 Tomografia computadorizada de um paciente com granu­ lomatose com poliangiite (de Wegener). 0 paciente desenvolveu infiltrados múltiplos, bilaterais e cavitários.

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■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS

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O com prom etim ento das vias respiratórias superiores ocorre em 95% dos pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener). Es­ ses frequentem ente apresentam -se com achados intensos do trato respiratório superior, tais com o dor nos seios paranasais, rinorreia e descarga purulenta ou sanguinolenta, com ou sem ulceração da m u ­ cosa nasal (Q uadro 326.4). Perfuração do septo nasal pode suceder, levando à deform idade do nariz em sela. O tite m édia serosa pode ocorrer, em conseqüência de bloqueio da tuba auditiva (trom pa de Eustáquio). Estenose subglótica da traqueia, resultante de doença ati­ va ou da form ação de tecido cicatricial, ocorre em cerca de 16% dos pacientes, e pode resultar em obstrução grave das vias respiratórias. O co m p ro m etim en to p u lm o n a r p o d e se m anifestar com o in ­ filtrados assintom áticos, ou pode se expressar clinicam ente com o tosse, hem optise, dispnéia e desconforto torácico. Está presente em 85 a 90% dos pacientes. D oença endobrônquica, em sua form a a ti­ va, ou com o resultado de fibrose cicatricial, po d e levar à obstrução com atelectasia. O com prom etim ento ocular (52% dos pacientes) pode variar de um a conjuntivite leve, a dacriocistite, episclerite, esclerite, esclerouveíte granulom atosa, vasculite de vasos ciliares e lesões tipo m assa retrorbitária, levando à proptose. Lesões de pele (46% de pacientes) aparecem com o pápulas, ve­ sículas, p ú rp u ra palpável, úlceras ou nódulos subcutâneos; a biópsia revela vasculite, granulom as ou am bos. O co m prom etim ento car­ díaco (8% dos pacientes) m anifesta-se com o pericardite, vasculite coronariana, ou, raram ente, m iocardiopatia. As m anifestações do sis­ tem a nervoso (23% dos pacientes) incluem neurite craniana, m ononeurite m últipla, ou, raram ente, vasculite e/ou granulom a cerebral. A doença renal (77% dos pacientes) geralm ente dom ina o quadro clínico, e, se não for tratada, é responsável, direta ou indiretam ente, pela m aioria das m ortes provocadas p o r essa doença. E m bora ela possa cursar, em alguns casos, com o um a glom erulonefrite branda, com proteinúria, hem atúria e cilindros hem áticos, está claro que um a vez que ocorra deficiência de função renal detectável clinicam ente, em geral, segue-se insuficiência renal rapidam ente progressiva, a m e­ nos que o tratam ento apropriado seja instituído. E nquanto a doença está ativa, a m aioria dos pacientes tem si­ nais e sintom as inespecíficos, tais com o m al-estar geral, fraqueza, artralgias, anorexia e perda de peso. Febre pode indicar atividade da doença subjacente, porém , mais frequentem ente, reflete infecção se­ cundária, em geral, das vias respiratórias superiores. A chados laboratoriais característicos incluem velocidade de h e ­ m ossedim entação (VHS) m arcantem ente elevada, anem ia e leucoci­ tose leves, hipergam aglobulinem ia discreta (especialm ente da classe IgA) e fator reum atoide discretam ente elevado. A trom bocitose pode ser vista com o um reagente de fase aguda. A proxim adam ente 90% dos pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) ati­ va têm AN CA antiproteinase 3 positivos. C ontudo, na ausência de doença ativa, a sensibilidade cai para cerca de 60 a 70%. Um a peque­ na porcentagem de pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) pode ter anticorpos antim ieloperoxidase, em vez de anti­ proteinase 3, e até 20% podem carecer de ANCA. Tem -se observado que os pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) têm um a incidência aum entada de eventos trom bóticos venosos. Em bora a terapia anticoagulante de rotina não seja recom endada para todos, recom enda-se um a atenção especial para quaisquer m anifestações clínicas sugestivas de trom bose venosa profunda ou embolia pulm onar.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de granulom atose com poliangiite (de W egener) é feito pela dem onstração de vasculite granulom atosa necrosante à biópsia tecidual, em um paciente com m anifestações clínicas compatíveis. O tecido p ulm onar oferece a positividade diagnostica m ais alta, reve­ lando, quase invariavelmente, vasculite granulom atosa. A biópsia de tecido das vias respiratórias superiores exibe inflam ação granulom a­ tosa com necrose, m as pode não m o strar vasculite. A biópsia renal pode confirm ar a presença de glom erulonefrite pauciim une.

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QUADRO 326.5 Granulomatose com poliangiite (de Wegener): frequência de manifestações clínicas em 158 pacientes estudados nos National Institutes of Health

M anifestação

P ercentual no início da doença

Percentual através do curso da doença

Rim 18

77

73

92

Sinusite

51

85

Doença nasal

36

68

Otite média

25

44

Perda auditiva

14

42

Estenose subglótica

1

16

Dor de ouvido

9

14

Lesões orais

3

10

Glomerulonefrite

Ouvido/nariz/garganta

Pulmão

45

85

Infiltrados pulm onares

25

66

Nódulos pulm onares

24

58

Hemoptise

12

30

Pleurite

10

28

Conjuntivite

5

18

Dacriocistite

1

18

Esclerite

6

16

Proptose

2

15

Dor ocular

3

11

Perda visual

0

8

Lesões retinianas

0

4

Lesões da córnea

0

1

0

2

A rtralgias/artrite

32

67

Febre

23

50

Tosse

19

46

Anorm alidades cutâneas

13

46

Perda de peso (> 10% do peso corporal)

15

35

Neuropatia periférica

1

15

Doença do sistem a nervoso central

1

8

Pericardite

2

6

Hipertireoidismo

1

3

Olhos

Irite

Outras3

sMenos de 1 % teve envolvimento de parótidas, artéria pulmonar, mama ou geniturinário inferior (uretra, cérvice, vagina, testículos). Fonte: Hoffman etal.

A especificidade de um A N C A a n tip ro tein ase 3 positivo para g ran u lo m ato se com p oliangiite (de W egener) é m uito alta, espe­ cialm ente se glom eru lo n efrite ativa estiver presente. E ntretanto, a presença de A N CA deve ser co m p le m e n ta r e, com raras exceções, não deve su bstituir o diagnóstico tecidual. T ítulos de A N CA falsos positivos têm sido relatados em certas doen ças infecciosas e n e o ­ plásicas. Em sua apresentação típica, o com plexo clínico-patológico da granulom atose com poliangiite (de W egener), em geral, provê dife­ renciação fácil de outros distúrbios. C ontudo, se nem todos os as­ pectos típicos estiverem presentes concom itantem ente, ela precisa ser diferenciada de outras vasculites, da doença antim em brana basal

glom erular (síndrom e de G oodpasture) (Cap. 283), da policondrite recidivante (Cap. 321), tum ores das vias respiratórias superiores ou do pulm ão e doenças infecciosas, tais com o histoplasm ose (Cap. 199), leishm aniose m ucocutânea (Cap. 212) e rinosclerom a (Cap. 31), assim com o doenças granulom atosas não infecciosas. É particularm ente im portante proceder à diferenciação do g ra ­ n u lo m a da linha m éd ia e das neoplasias das vias respiratórias superio­ res, que constituem parte do espectro das doenças destrutivas da linha m éd ia . Essas doenças levam a um a d estruição tecidual extrem a e m utilação, localizada nas estruturas das vias respiratórias superiores na linha m édia, inclusive os seios; é com um a ocorrência de erosão através da pele da face, um a característica que é extrem am ente rara na granulom atose com poliangiite (de W egener). E m bora os vasos sanguíneos possam estar acom etidos na reação inflam atória intensa e necrose, a vasculite prim ária não é observada. O granulom a da linha m édia faz parte do espectro das lesões im unoproliferativas angiocêntricas, que são consideradas com o um espectro de lesões proliferati­ vas de células T pós-tím icas, devendo ser tratadas com o tais (Cap. 110). O term o idiopático foi aplicado ao granulom a de linha m édia, quando a avaliação diagnostica extensa, incluindo m últiplas biópsias, não conseguiu revelar qualquer outro achado além de inflam ação e necrose. Nessas circunstâncias, é possível que as células tum orais es­ tivessem m ascaradas pela resposta inflam atória intensa. Esses casos responderam à irradiação local com 50 Gy (5000 rad). As lesões das vias respiratórias superiores nunca devem ser irradiadas na gran u ­ lom atose com poliangiite (de W egener). A lesão tecidual induzida pela cocaína pode constituir outra condição im portante sim ulando a granulom atose com poliangiite (de W egener) em pacientes que apresentam doença destrutiva isolada da linha m édia. O ANCA d i­ rigido contra a elastase de neutrófilos hum anos pode ser encontrado em pacientes com lesões destrutivas da linha m édia induzidas pela cocaína, podendo confundir a diferenciação da granulom atose com poliangiite (de Wegener). A granulom atose com poliangiite (de W egener) deve ser dife­ renciada da g ra n u lo m a to se linfom atoide, que consiste em um a p ro ­ liferação de células B positivas para o vírus Epstein-Barr, que está associada a um a reação exuberante das células T. A granulom atose linfom atoide caracteriza-se p o r co m p ro m etim en to dos pulm ões, da pele, do SNC e dos rins, em que ocorre infiltração do tecido não linfoide de m odo angioinvasivo p o r células linfocitoides e plasm ocitoides atípicas. Nesse aspecto, difere claram ente da granulom atose com poliangiite (de W egener), visto que não se trata de um a vasculite inflam atória no sentido clássico, m as de u m a infiltração dos vasos por células m ononucleares atípicas; pode-se verificar a presença de granulom as nos tecidos acom etidos. Até 50% dos pacientes podem desenvolver linfom a m aligno verdadeiro.

TRATAMENTO

Granulomatose com Poliangiite (de Wegener)

Antes da introdução da terapia efetiva, a granulom atose com p o ­ liangiite (de W egener) era universalm ente fatal dentro de poucos m eses após o estabelecim ento do diagnóstico. Os glicocorticoides isoladam ente produziam algum a m elhora sintom ática, com pouco efeito sobre a evolução final da doença. O desenvolvim ento e o tratam ento com a ciclofosfam ida m odificou radicalm ente o prognóstico dos pacientes de tal m odo que foi observada um a acentuada m elhora em mais de 90% dos pacientes, com rem issão com pleta em 75%, e m ais de 80% dos pacientes tiveram um a so­ brevida de 5 anos. Apesar da possibilidade de induzir rem issões com sucesso, 50 a 70% dessas rem issões estão posterio rm en te associadas a um a ou m ais recidivas. A determ inação da recidiva deve ser baseada em evidências objetivas de atividade da doença, tendo o cuidado para excluir outros aspectos passíveis de apresentar aspecto sem e­ lhante, com o infecção, intoxicação m edicam entosa ou seqüelas de doença crônica. O título de ANCA pode ser enganoso e não deve ser usado para avaliar a atividade da doença. M uitos pacientes que

apresentam rem issão continuam tendo títulos elevados por vários anos. Os resultados de um estudo prospectivo de grande porte verificou que os aum entos do AN CA não estavam associados à ocorrência de recidiva, e que apenas 43% sofreram recidiva d e n ­ tro 1 ano após a elevação dos níveis de ANCA. Por conseguinte, a elevação do ANCA p or si só não constitui u m precursor de reci­ diva im ediata da doença e não deve levar à reinstituição da terapia im unossupressora ou a um aum ento de sua dose. A reindução da rem issão após a recidiva é quase sem pre ob­ tida; entretanto, um a alta porcentagem de pacientes apresenta, finalm ente, algum grau de lesão devido às m anifestações irrever­ síveis da doença, com o graus variáveis de insuficiência renal, per­ da auditiva, estenose da traqueia, deform idade do nariz em sela e com prom etim ento crônico da função dos seios paranasais. Os pacientes que desenvolveram insuficiência renal irreversível, mas que não tiveram rem issão subsequente foram subm etidos a tran s­ plante renal com sucesso. C om o o tratam ento de longo prazo com ciclofosfam ida está associado a efeitos tóxicos substanciais, foram desenvolvidas abordagens que procuram m inim izar a duração de exposição à ci­ clofosfamida, enquanto ainda se obtém a vantagem de sua eficácia no tratam ento da doença grave. N a atualidade, o tratam ento da granulom atose com poliangiite (de W egener) é dividido em duas fases: a fase de indução, em que se obtém a rem issão da doença ativa, seguida de m a n u ten çã o . A decisão sobre os agentes a se­ rem usados para indução e m anutenção baseia-se na gravidade da doença e em fatores individuais do paciente, incluindo co n train ­ dicação, história de recidiva e com orbidades.

INDUÇÃO COM CICLOFOSFAMIDA PARA A DOENÇA GRAVE Nos p a ­ cientes com doença grave, foi constatado repetidam ente que a ciclofosfam ida diariam ente, com binada com glicocorticoides, é efetiva na indução de rem issões e prolongam ento da sobrevida. N o início do tratam ento, os glicocorticoides são habitualm ente adm inistrados na form a de prednisona, 1 m g /kg/dia durante o prim eiro mês, sendo essa dose seguida de redução gradual em um esquem a diário ou em dias alternativos, com interrupção depois de cerca de 6 a 9 meses. A ciclofosfam ida é adm inistrada em doses de 2 m g/kg/dia por via oral; todavia, em virtude de sua elim inação renal, deve-se considerar um a redução de sua dose em pacientes com insuficiência renal. Alguns relatos indicaram um sucesso te ­ rapêutico com efeitos colaterais tóxicos m enos freqüentes e graves com o uso de ciclofosfam ida IV. Em um ensaio clínico ran d o m i­ zado recente, a ciclofosfam ida IV, 15 m g/kg, em três infusões ad ­ m inistradas a cada 2 sem anas, seguidas, posteriorm ente, de inter­ valo a cada 3 sem anas, foi com parada com a ciclofosfamida, 2 m g/ kg/dia, adm inistrada durante 3 meses, seguida de 1,5 m g/kg/dia. Em bora se tenha constatado que a ciclofosfam ida IV apresenta um a taxa de rem issão com parável com um a dose cum ulativa mais baixa e m en o r ocorrência de leucopenia, o uso de um a fase de consolidação e um a frequência insuficiente de m onitoração das contagens hem atológicas podem ter influenciado negativam ente os resultados nos pacientes que receberam ciclofosfamida diaria­ m ente. Nesse estudo, deve-se ressaltar que houve recidiva em 19% dos pacientes que receberam ciclofosfam ida IV, em com paração com 9% daqueles que foram tratados com adm inistração oral diá­ ria. Os autores continuam preferindo claram ente a ciclofosfamida diária, com m onitoração das contagens hem atológicas a cada 1 a 2 sem anas (conform e discutido anteriorm ente), lim itando a d u ra ­ ção da exposição para indução a 3 a 6 meses. Em pacientes com doença que im inentem ente com porta risco de vida, com o glom erulonefrite rapidam ente progressiva ou h e ­ m orragia p ulm onar exigindo ventilação m ecânica, um esquem a de ciclofosfam ida e glicocorticoides diariam ente constitui o tra ­ tam ento de escolha para induzir a remissão. Foi constatado que a plasmaférese adjuvante m elhorou ainda m ais a recuperação renal em um estudo de pacientes com glom erulonefrite rapidam ente progressiva cuja creatinina era superior a 5,8 mg/dL.

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MANUTENÇÃO DA REMISSÃO APÓS A CICLOFOSFAMIDA Depois de 3 a 6 meses de tratam ento de indução, a ciclofosfam ida deve ser interrom pida e substituída por outro fárm aco para m anutenção da remissão. Os agentes com m aior experiência publicada incluem o m etotrexato e a azatioprina. O m etotrexato é adm inistrado por via oral ou subcutânea, com eçando com um a dose de 0,3 m g/kg em dose única semanal, sem ultrapassar 15 m g/sem ana. Se o trata­ m ento for bem tolerado depois de 1 a 2 sem anas, deve-se aum en­ tar a dose em 2,5 mg p or semana, até alcançar um a dose de 20 a 25 m g/sem ana, que é m antida neste nível. A azatioprina, 2 m g/kg/dia, tam bém dem onstrou ser efetiva na m anutenção da remissão após indução com ciclofosfamida diária. Em um ensaio clínico ra n d o ­ m izado que com parou o m etotrexato com a azatioprina para m a­ nutenção da remissão, foram observadas taxas com paráveis de to­ xicidade e recidiva. Por conseguinte, a escolha do agente baseia-se, com frequência, no perfil de toxicidade, visto que o m etotrexato não pode ser adm inistrado a pacientes com insuficiência renal ou doença hepática crônica, bem com o em outros fatores individuais do paciente. Nos pacientes que são incapazes de receber m etotre­ xato ou azatioprina, ou que sofreram recidiva durante esse trata­ mento, o m icofenolato de mofetila, 1.000 mg duas vezes/dia, tam ­ bém pode m anter a remissão após indução com ciclofosfamida. A duração ideal da terapia de m anutenção é incerta. Na au­ sência de toxicidade, a terapia de m anutenção é habitualm ente adm inistrada durante um período m ínim o de 2 anos após a re ­ missão, quando se pode considerar então um a redução gradual das doses por um p eríodo de 6 a 12 m eses até a sua interrupção. Alguns pacientes com lesão orgânica significativa ou com história de recidiva podem beneficiar-se da continuação de u m agente de m anutenção por um prazo m ais longo. INDUÇÃO COM METOTREXATO PARA A DOENÇA SEM GRAVIDA­ DE Para pacientes selecionados cuja doença não com porta risco im ediato de vida, ou naqueles que sofreram toxicidade significa­ tiva da ciclofosfamida, o m etotrexato juntam ente com glicocorti­ coides, adm inistrado nas doses já descritas, pode ser considerado com o alternativa para terapia de indução, que é então continuada para m anutenção. INDUÇÃO COM RITUXIMABE PARA A DOENÇA GRAVE O rituxim abe é um anticorpo m onoclonal quimérico dirigido contra CD20 presen­ te nos linfócitos B norm ais e malignos. O fármaco foi aprovado pelo FDA para o tratam ento do linfom a não Hodgkin, linfom a linfocítico crônico e artrite reumatoide. Em dois ensaios clínicos ran d o ­ m izados recentes, que recrutaram pacientes positivos para ANCA com granulom atose ativa grave com poliangiite (de W egener) ou poliangiite microscópica, foi constatado que o rituxim abe, 375 m g/ m 2 um a vez por sem ana durante 4 sem anas, em combinação com glicocorticoides, é tão efetivo quanto a ciclofosfamida com glico­ corticoides para induzir a remissão da doença. No ensaio clínico que tam bém recrutou pacientes com doença recidivante, foi cons­ tatado ser o rituxim abe estatisticam ente superior à ciclofosfamida. Apesar de os dados sustentarem a eficácia do rituxim abe para indução da remissão da granulom atose ativa grave com poliangiite (de W egener) ou poliangiite m icroscópica, continua havendo vá­ rias questões relativas ao rituxim abe que precisam ser analisadas quando se considera o seu uso em determ inado paciente. Com efeito, não existem ainda dados de longo prazo sobre o risco de re­ cidiva ou a segurança de longo prazo com o rituxim abe, ainda não foi estabelecida a frequência com que o rituxim abe precisa ser ad­ m inistrado, e, como todos os pacientes nos ensaios clínicos rando­ m izados eram positivos para o ANCA, a sua eficácia em pacientes sem ANCA não é conhecida. Tam pouco foi estabelecido se o uso de outros agentes de m anutenção depois do rituxim abe irá propor­ cionar qualquer benefício adicional no prolongam ento da remissão ou aum entar a toxicidade, visto que esses agentes não foram usados nos ensaios clínicos random izados que foram conduzidos. Em bora o rituxim abe não apresente os problem as de toxici­ dade vesical ou infertilidade, com o pode ocorrer com a ciclofos­

fam ida, em am bos os ensaios clínicos random izados, a taxa de reações adversas foi sem elhante nos braços do rituxim abe e da ci­ clofosfamida. Os efeitos colaterais graves do rituxim abe consistem em reações à infusão, reações m ucocutâneas graves e relatos raros de leucoencefalopatia m ultifocal progressiva. C om o o rituxim a­ be pode induzir um a reativação da hepatite B, todos os pacientes devem ser subm etidos a triagem para hepatite antes de iniciar o tratam ento com rituxim abe. OUTRAS TERAPIAS BIOLÓGICAS O etanercepte, um a proteína de fusão dim érica contendo o receptor de TN F de 75-kD a ligado à IgGl hum ana, não foi capaz de m an ter um a rem issão quando usado com o adjuvante da terapia padrão e não deve ser usado no tratam ento da granulom atose com poliangiite (de W egener). SULFAMETOXAZOL-TRIMETOPRIMA E m bora certos relatos tenham indicado que o SM X-TM P pode ser benéfico no tratam ento da granulom atose com poliangiite (de W egener) isolada nos tecidos dos seios paranasais, o fárm aco nunca deve ser adm inistrado iso­ ladam ente para tratam ento da granulom atose ativa com p olian­ giite (de W egener) fora das vias respiratórias superiores, com o em pacientes com doença renal ou pulm onar. Em um estudo que exa­ m inou o efeito do SM X-TMP sobre a recidiva, foi constatada um a dim inuição das recidivas apenas com relação à doença das vias respiratórias superiores, e não foi observada nenhum a diferença na recidiva de órgãos im portantes. TRATAMENTO ESPECÍFICO PARA ÓRGÃOS N em todas as m anifesta­ ções da granulom atose com poliangiite (de W egener) necessitam de terapia citotóxica ou respondem a ela. No m anejo da doença sem com prom etim ento de órgãos im portantes, com o aquela li­ m itada aos seios paranasais, articulações ou pele, os riscos do tratam ento devem ser cuidadosam ente analisados em relação aos benefícios. O tratam ento com ciclofosfam ida raram ente ou nunca está justificado para a doença sinusal isolada na granulom atose com poliangiite (de W egener). E m bora os pacientes com doença que não acom ete órgãos im portantes possam ser tratados efetiva­ m ente sem terapia citotóxica, eles precisam ser m onitorados ri­ gorosam ente quanto ao desenvolvim ento de atividade da doença afetando os pulm ões, os rins ou outros órgãos im portantes. A estenose subglótica da traqueia e a estenose endobrônquica são exemplos de m anifestações da doença que não respondem ao tra ­ tam ento im unossupressor sistêmico.

POLIANGIITE MICR0SC0PICA ■ DEFINIÇÃO O term o p o lia rterite m icroscópica foi in troduzido n a literatura por D avson, em 1948, em reco n h ecim en to à presença de glom erulo­ nefrite em pacientes com PAN. Em 1992, a Chapei Hill Consensus Conference on the N om enclature o f Systemic Vasculitis adotou o ter­ m o p o liangiite m icroscópica para d e n o ta r um a vasculite necrosante com poucos im unocom plexos, ou sem eles, afetando pequenos vasos (capilares, vênulas ou arteríolas). G lom erulonefrite é m uito com um na poliangiite m icroscópica e a inflam ação dos capilares pulm onares ocorre frequentem ente. Diz-se que a ausência de inflam ação granu­ lom atosa na poliangiite m icroscópica a diferencia da granulom atose com poliangiite (de W egener).

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA A incidência de poliangiite m icroscópica ainda não foi determ inada de m odo confiável, devido a sua inclusão, no passado, com o fazendo parte da PAN. A idade m édia de início é cerca de 57 anos de idade, e os hom ens são acom etidos em um a frequência levem ente superior a das m ulheres.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA A vasculite observada na poliangiite m icroscópica tem um a predile­ ção pelo com prom etim ento de capilares e vênulas, além das artérias

de pequeno e m édio calibres. A coloração im uno-histoquím ica revela um a escassez de deposição de im unoglobulina na lesão vascular da poliangiite m icroscópica, sugerindo que a form ação de im unocom ­ plexos não desem penha papel algum na patogenia dessa síndrom e. A lesão renal vista na poliangiite m icroscópica é idêntica àquela da granulom atose com poliangiite (de W egener). Da m esm a form a que esta últim a, a poliangiite m icroscópica está altam ente associada à presença de ANCA, que pode desem penhar um papel na patogenia dessa síndrom e (ver tópicos anteriores).

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS Por causa de sua predileção pelo envolvim ento de pequenos vasos, a poliangiite m icroscópica e a granulom atose com poliangiite (de W egener) com partilham m anifestações clínicas sim ilares. O início da doença pode ser gradual, com sintom as iniciais de febre, perda de peso e dor m usculoesquelética; entretanto, frequentem ente ela é aguda. G lom erulonefrite ocorre em pelo m enos 79% dos pacientes, e pode ser rapidam ente progressiva, levando à insuficiência renal. H em optise pode ser o prim eiro sintom a de hem o rrag ia alveolar, que acontece em 12% dos pacientes. O utras m anifestações incluem m ononeurite m últipla e vasculite do trato gastrintestinal e cutânea. D oença das vias respiratórias superiores e nódulos pulm onares não são encontrados na poliangiite m icroscópica e, quando presentes, são sugestivos de granulom atose com poliangiite (de W egener). Aspectos de inflam ação podem ser vistos, inclusive elevação da VHS, anem ia, leucocitose e trom bocitose. Os A N CA estão p re sen ­ tes em 75% dos pacientes com poliangiite m icroscópica, com a n ti­ corpos antim ieloperoxidase sendo predom inantes em associação a essa doença.

■ DIAGNÓSTICO B aseia-se n a evidência histológica de vasculite, ou de g lo m e ru lo ­ nefrite pauciim une, em um p aciente com m anifestações clínicas com patíveis com d o en ça m ultissistêm ica. E m b o ra a p oliangiite m icroscópica seja fo rtem en te associada a A N C A , até o presente n e n h u m estudo estabeleceu a sensibilidade e especificidade dos ANCA nessa doença.

TRATAMENTO

Poliangiite microscópica

A taxa de sobrevida de 5 anos para pacientes com poliangiite m i­ croscópica tratada é de 74%, e a m ortalidade relacionada com a doença ocorre por hem orragia alveolar ou po r doenças gastrin ­ testinal, cardíaca ou renal. Os estudos sobre o tratam ento derivam de ensaios clínicos que incluíram pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) ou poliangiite m icroscópica. Na atualidade, a abordagem para o tratam ento da poliangiite m icros­ cópica é igual àquela usada para a granulom atose com poliangiite (de Wegener) [ver “granulom atose com poliangiite (de W egener)” para um a descrição detalhada desse esquem a terapêutico], e os pacientes com doença que com porta risco de vida im ediato de­ vem ser tratado com a com binação de prednisona e ciclofosfa­ m ida diária. Estudos recentes com rituxim abe tam bém incluíram pacientes com poliangiite m icroscópica ANCA-positivos. Foi ob­ servada a ocorrência de recidiva da doença em pelo m enos 34% dos pacientes. O tratam ento para essas recidivas deve ser sem e­ lhante àquele usado por ocasião da apresentação inicial, com base no local e na gravidade da doença.

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA A síndrom e de C hurg-Strauss é u m a doença incom um , com in ci­ dência anual estim ada em 1 a 3 p o r m ilhão. Pode o correr em qual­ quer idade, com possível exceção dos lactentes. A idade m édia de início é 48 anos, com um a proporção entre o sexo fem inino para o m asculino de 1,2:1.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA A vasculite necrosante da síndrom e de C hurg-Strauss envolve arté­ rias m usculares de pequeno e m édio calibres, capilares, veias e vê­ nulas. U m aspecto histopatológico característico da síndrom e de C hurg-Strauss é a ocorrência de reações granulom atosas, que podem estar presentes nos tecidos, ou m esm o dentro das paredes dos vasos. Essas estão associadas, em geral, à infiltração dos tecidos p or eosi­ nófilos. Esse processo pode ocorrer em qualquer órgão do corpo; o envolvim ento pulm onar é predom inante, com a pele, sistema cardio­ vascular, rins, sistem a nervoso periférico e trato gastrintestinal sen­ do tam bém envolvidos, com um ente. E m bora a patogenia precisa da doença seja incerta, sua forte associação com asm a e suas m anifesta­ ções clínico-patológicas, inclusive eosinofilia, granulom a e vasculite, apontam para fenôm enos im unológicos aberrantes.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS Os pacientes com sín d ro m e de C hurg-S trauss exibem , frequente­ m ente, m anifestações inespecíficas, tais com o febre, m al-estar geral, anorexia e p erda de peso, que são características de doença m ultis­ sistêm ica. Os achados p u lm o n ares na sín d ro m e de C hurg-Strauss dom inam , claram ente, o qu ad ro clínico, com crises asm áticas gra­ ves e presença de infiltrados p ulm onares. A m o n o n eu rite m últipla é a segunda m anifestação m ais com um , o co rren d o em até 72% dos pacientes. Rinite alérgica e sinusite desenvolvem -se em até 61% dos casos, e são observadas, frequentem ente, cedo n o curso da doença. C ardiopatia clinicam ente reconhecível ocorre em cerca de 14% dos’ pacientes, e é um a causa im p o rta n te de m ortalidade. Lesões da pele acontecem em cerca de 51% dos pacientes, e incluem p ú rp u ra, em adição a n ó dulos cutâneos e subcutâneos. A doença renal na sín ­ d ro m e de C hurg-S trauss é m enos c o m u m e, geralm ente, m enos grave que n a g ranulom atose com poliangiite (de W egener) e n a p o ­ liangiite m icroscópica. O achado laboratorial característico, em todos os pacientes com síndrom e de Churg-Strauss, é um a eosinofilia m arcante, que atinge níveis > 1.000 células/(xL em m ais de 80% dos pacientes. Indícios de inflam ação, com o evidenciado pela elevação de VHS, fibrinogênio, ou a 2-globulinas, podem ser encontrados em 81% dos pacientes. Os outros achados laboratoriais refletem os sistem as orgânicos envol­ vidos. Cerca de 48% dos pacientes com síndrom e de C hurg-Strauss têm ANCA circulantes, em geral antim ieloperoxidase.

■ DIAGNÓSTICO Em bora, otim am ente, o diagnóstico da síndrom e de C hurg-Strauss seja feito por biópsia, em um paciente com as m anifestações clínicas características (ver tópico anterior), a confirm ação histológica pode ser um desafio, pois, com m uita frequência, as m anifestações patognom ônicas não ocorrem sim ultaneam ente. A fim de ser diagnostica­ do com o p o rtad o r de síndrom e de Churg-Strauss, o paciente deve ter evidências de asma, eosinofilia no sangue periférico e manifestações clínicas com patíveis com vasculite.

TRATAMENTO SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS ■ DEFINIÇÃO A síndrom e de C hurg-S trauss, tam b é m d e n o m in a d a a n g iite g r a ­ n u lo m a to sa alérgica, foi descrita, em 1951, p o r C h urg e Strauss, e é caracterizada po r asm a, eosinofilia periférica e tecidual, form ação de g ranulom as extravasculares e vasculite de m últip lo s sistem as orgânicos.

Síndrome de Churg-Strauss

O prognóstico da síndrom e de C hurg-Strauss não tratada é ruim , com sobrevida relatada de 25% em 5 anos. C om tratam ento o prognóstico é favorável, com um estudo encontrando um a taxa atuarial de sobrevida aos 78 m eses de 72%. O envolvim ento do m iocárdio é a causa de óbito m ais freqüente, e é responsável por 39% da m ortalidade dos pacientes. Os glicocorticoides, isolada­ m ente, parecem ser efetivos em m uitos pacientes. A redução gra­ dual da dosagem frequentem ente é lim itada pela asm a, e m uitos

pacientes n ecessitam de um a dose baixa de prednisona para asma persistente, m uitos anos depois da regressão clínica da vasculite. No caso de falha do glicocorticoide, ou em pacientes que se apre­ sentam com doença m ultissistêm ica fulm inante, o tratam ento de escolha é um regime com binando de ciclofosfam ida e prednisona diariam ente (ver “G ranulom atose com poliangiite (de W egener)” para um a descrição detalhada desse esquem a terapêutico).

POLIARTERITE NODOSA ■ DEFINIÇÃO A PAN, tam bém cham ada de P A N clássica , foi descrita p o r Kussm aul e Maier, em 1866. É um a vasculite necrosante, m ultissistêm ica, de artérias m usculares p equenas e m édias, na qual é característico o envolvim ento das artérias renais e viscerais. A PAN não co m p ro ­ m ete artérias pulm onares, em bora os vasos brônquicos possam ser envolvidos; granulom as, eosinofilia significativa e diátese alérgica não são observados.

QUADRO 326.6 Manifestações clínicas relacionadas com 0 comprometimento de sistemas orgânicos na poliarterite nodosa clássica Sistema orgânico

Percentual de incidência

Renais

60

Insuficiência renal, hipertensão

M usculoesquelético

64

Artrite, artralgia, m ialgia

Sistema nervoso periférico

51

Neuropatia periférica, mononeurite m últipla

Trato gastrintestinal

44

Dor abdom inal, náuseas e vôm itos, sangram ento, infarto e perfuração intestinais, colecistite, infarto hepático, infarto pancreático

Pele

43

Exantema, púrpura, nódulos, infartos cutâneos, livedo reticularis, fenôm eno de Raynaud

Cardíaco

36

Insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, pericardite

Geniturmário

25

Dor testicular, ovariana, ou no epidídim o

Sistema nervoso central

23

Acidente vascular encefálico, alteração do estado mental, convulsão

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA É difícil estabelecer com acurácia a incidência de PAN, porque rela­ tos prévios têm incluído PAN e poliangiite microscópica, assim com o outras vasculites correlatas. A credita-se que a PAN, com o definida atualm ente, seja um a doença m uito incom um . o co Q_ 03 CO

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■ PATOLOGIA E PATOGENIA A lesão vascular na PAN é um a inflam ação necrosante de artérias m usculares de pequeno e m édio calibres. As lesões são segm entares e tendem a envolver bifurcações e ram ificações das artérias. Elas p o ­ dem se espalhar em circunferência para envolver veias adjacentes. E ntretanto, o envolvim ento de vênulas não é visto na PAN e, quando presente, é sugestivo de poliangiite m icroscópica (ver adiante). Nos estágios agudos da doença, neutrófilos polim orfonucleares infiltram todas as cam adas da parede vascular e áreas perivasculares, 0 que resulta em proliferação da íntim a e degeneração da parede do vaso. Células m ononucleares infiltram a área, quando as lesões progridem para os estágios subagudo e crônico. Segue-se necrose fibrinoide dos vasos, com com prom etim ento do lúm en, trom bose, infarto dos teci­ dos irrigados pelo vaso envolvido e, em alguns casos, hem orragia. À m edida que as lesões cicatrizam , há deposição de colágeno, que pode levar a m aior oclusão do lúm en vascular. Dilatações aneurism ais, de até 1 cm de diâm etro, ao longo das artérias envolvidas, são caracterís­ ticas da PAN. G ranulom as e eosinofilia substancial, com infiltrações eosinofílicas dos tecidos, não são encontradas caracteristicam ente, e são sugestivas da síndrom e de Churg-Strauss (ver tópico anterior). M últiplos sistemas orgânicos são envolvidos, e os achados clínico-patológicos refletem o grau e a localização do com prom etim ento vascular e as alterações isquêm icas resultantes. C om o m encionado anteriorm ente, artérias pulm onares não são envolvidas na PAN e o com prom etim ento de artérias brônquicas é incom um . A patologia do rim na PAN clássica é aquela da arterite sem glom erulonefrite. Em pacientes com hipertensão significativa, podem ser vistos acha­ dos patológicos típicos de glom erulosclerose. A dicionalm ente, se­ qüelas patológicas de hipertensão po d em ser encontradas em outras partes do corpo. A presença de vasculite sem elhante à PAN em pacientes com hepatite B, juntam ente com o isolam ento de im unocom plexos c ir­ culantes, com postos de antígeno da hepatite B e im unoglobulina, e a dem onstração, p or im unofluorescência, de antígeno da hepatite B, IgM, e com plem ento nas paredes dos vasos sanguíneos, sugerem fortem ente o papel de fenôm enos im unológicos na patogenia dessa doença. A leucemia de células pilosas pode estar associada à PAN; os m ecanism os patogênicos dessa associação são obscuros.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS Sinais e sintom as inespecíficos são habituais na PAN. Febre, perda de peso e m al-estar geral estão presentes em m ais da m etade dos casos. Em geral, os pacientes apresentam -se com sintom as vagos, tais com o

2794

Manifestações clínicas

Fonte: De TR Cupps, AS Fauci: The Vasculitides. Philadelphia, Saunders, 1981.

fraqueza, m al-estar geral, cefaleia, d or abdom inal e mialgias, que p o ­ dem progredir rapidam ente para doença fulm inante. Queixas especí­ ficas relacionadas com o com prom etim ento vascular em um sistema orgânico em particular, tam bém p o d em d o m in ar o quadro clínico de apresentação, assim com o todo o curso da enferm idade (Q uadro 326.6). Na PAN, 0 com prom etim ento renal m anifesta-se m ais com u­ m ente com o hipertensão, insuficiência renal ou hem orragia devido a m icroaneurism as. Não há testes sorológicos diagnósticos para PAN. Em m ais de 75% dos pacientes, a contagem de leucócitos está elevada, com pre­ dom ínio de neutrófilos. Eosinofilia só é vista raram ente e, quando presente em níveis altos, sugere o diagnóstico de síndrom e de Churg-Strauss. A anem ia de doença crônica p ode ser vista, e um a VHS elevada quase sem pre está presente. O u tro s achados laboratoriais com uns refletem o órgão específico envolvido. H ipergam aglobulinem ia pode estar presente, e todos os pacientes devem ser subm e­ tidos a triagem para hepatite B. A nticorpos contra m ieloperoxidase ou proteinase 3 (ANCA) raram ente são e n contrados em pacientes com PAN.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de PAN baseia-se na dem onstração dos achados ca­ racterísticos de vasculite, no m aterial de biópsia de órgãos envolvi­ dos. Na ausência de tecido facilm ente acessível para biópsia, a de­ m onstração arteriográfica de vasos com prom etidos, particularm ente sob a form a de aneurism as de artérias de pequeno e m édio calibres, em vasos renais, hepáticos e viscerais, é suficiente para se firm ar o diagnóstico. A neurism as de vasos não são patognom ônicos de PAN; além disso, os aneurism as nem sem pre precisam estar presentes, e os achados arteriográficos p odem lim itar-se a segm entos de estenose e obliteração de vasos. A biópsia de órgãos sintom áticos, tais com o le­ sões nodulares da pele, testículos dolorosos e do r em nervo/m úsculo, fornece os resultados diagnósticos m ais positivos.

TRATAMENTO

Poliarterite nodosa

O prognóstico da PAN não tratad a é extrem am ente som brio, com um a taxa relatada de sobrevida em 5 anos entre 10 e 20%. A m orte resulta, em geral, de com plicações gastrintestinais, par­

ticularm ente infarto e perfuração intestinais, bem com o de cau­ sas cardiovasculares. H ipertensão intratável frequentem ente é um com ponente da disfunção em outros sistem as orgânicos, tais com o os rins, coração e SNC, levando à m orbidade e m o rtalid a­ de tardia adicionais, na PAN. Com a introdução de tratam ento, a taxa de sobrevida tem aum entado substancialm ente. Resultados terapêuticos favoráveis têm sido relatados na PAN, com a com bi­ nação de prednisona e ciclofosfam ida (ver “G ranulom atose com poliangiite (de W egener)”, para um a descrição detalhada do es­ quem a terapêutico). Em casos m enos graves, os glicocorticoides, usados isoladam ente, têm resultado em rem issão da doença. Em pacientes portadores de hepatite B que apresentam vasculite se­ m elhante à PAN, a terapia antiviral representa um a im portante parte do tratam ento em com binação com glicocorticoides e troca de plasma. Atenção cuidadosa ao tratam ento da hipertensão pode dim inuir as taxas de m orbidade e de m ortalidade aguda e tardia da PAN, associadas às com plicações renais, cardíacas e do SNC. Depois do tratam ento bem -sucedido, estim a-se que a recidiva da PAN ocorra em 10 a 20% dos pacientes.

ARTERITE DE CÉLULAS GIGANTES E POLIMIALGIA REUMÁTICA ■ DEFINIÇÃO A arterite de células gigantes, tam bém designada com o arterite cra­ niana, ou arterite tem poral, é um a inflam ação de artérias de m édio e grande calibres. C aracteristicam ente, ela envolve um ou m ais r a ­ m os da artéria carótida, particularm ente a tem poral. C ontudo, é um a doença sistêmica, que pode envolver artérias em m últiplas localiza­ ções, especialm ente a aorta e seus principais ramos. A arterite de células gigantes está intim am ente associada à polim ialgia reum ática, que se caracteriza p o r rigidez, desconforto e dor nos m úsculos do pescoço, om bros, parte inferior das costas, quadris e coxas. Mais com um ente, a polim ialgia reum ática ocorre de form a isolada, m as pode ser vista em 40 a 50% dos pacientes com arterite de células gigantes. Além disso, cerca de 10 a 20% dos pacientes que se apresentam , inicialm ente, com aspectos de polim ialgia reum ática isolada, m ais tarde desenvolverão arterite de células gigantes. Essa forte associação clínica, juntam ente com dados de estudos fisiopato­ lógicos, tem apoiado de m odo crescente o conceito de que arterite de células gigantes e polim ialgia reum ática representam espectros clíni­ cos diferentes de um m esm o processo m órbido.

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA A arterite de células gigantes ocorre quase que exclusivam ente em indivíduos com mais de 50 anos. É m ais com um em m ulheres que em hom ens e rara na raça negra. A incidência da arterite de célu­ las gigantes varia am plam ente em diferentes estudos e em diferentes regiões geográficas. Uma incidência alta tem sido encontrada na Es­ candinávia e em regiões dos EUA com grandes populações de escan­ dinavos, em com paração com um a incidência m ais baixa na Europa M eridional. As taxas de incidência anual em indivíduos com 50 anos ou m ais variam de 6,9 a 32,8 por população de 100.000. Agregação familiar tem sido relatada, bem com o associação com HLA-DR4. A dicionalm ente, estudos de ligação genética têm dem onstrado um a associação da arterite de células gigantes com alelos no locus HLA-DRB1, particularm ente variantes HLA-DRB1 04. N o condado de O lm sted, M innesota, a incidência anual de polim ialgia reum ática, em indivíduos com 50 anos ou m ais, é de 58,7 p o r população de

100.000 .

■ PATOLOGIA E PATOGENIA Em bora a artéria tem poral seja a m ais com um ente envolvida na a r­ terite de células gigantes, frequentem ente os pacientes têm um a vas­ culite sistêmica, de m últiplas artérias de m édio e grande calibres, que pode não ser detectada. Do ponto de vista histopatológico, a doença é um a panarterite com infiltrados inflam atórios de células m ononucle­ ares na parede do vaso, com form ação freqüente de células gigantes. H á proliferação da íntim a e fragm entação da lâm ina elástica interna.

Os achados fisiopatológicos nos órgãos resultam da isquem ia relacio­ nada com os vasos com prom etidos. Dados experim entais dão suporte à ideia de que a arterite de cé­ lulas gigantes é um a doença dirigida p or antígenos, na qual linfócitos 1 ativados, m acrófagos e células d endríticas desem penham um papel crítico na patogenia. A análise de seqüência do receptor de células T e destas infiltrando os tecidos, em lesões de arterite de células gigantes, indica expansão clonal restrita, sugerindo a presença de um antíge­ no residente na parede arterial. A credita-se que a arterite de células gigantes seja iniciada na adventícia, onde células T CD4+ penetram através dos vasos dos vasos, tornam -se ativadas e coordenam a dife­ renciação dos m acrófagos. As células T recrutadas para as lesões de vasculite, em pacientes com arterite de células gigantes, produzem , predom inantem ente, IL-2 e IFN -7 , e tem -se sugerido que a últim a esteja envolvida na progressão para arterite franca.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS Do ponto de vista clínico, a arterite de células gigantes caracteriza-se mais com um ente pelo complexo de febre, anem ia, VHS alta e cefaleias, em paciente com idade acim a dos 50 anos. O utras manifestações fenotípicas incluem características da inflam ação sistêmica, incluindo m al-estar geral, fadiga, anorexia, perda de peso, sudorese, artralgias, polim ialgia reum ática ou doença dos vasos de grande calibre. Nos pacientes com com prom etim ento das artérias cranianas, a cefaleia é o sintom a predom inante, e pode estar associada a um a ar­ téria dolorida, espessada ou nodular, que p ode pulsar no início da doença, m as tornar-se o bstruída m ais tarde. D or no couro cabelu­ do e falta de firm eza no queixo e na língua, podem ocorrer. Um a complicação bem reconhecida, e tem ida, da arterite de células gigan­ tes, particularm ente em pacientes não tratados, é a neuropatia ópti­ ca isquêm ica, que pode levar a sintom as visuais graves, até m esm o cegueira repentina, em alguns pacientes. E ntretanto, a m aioria dos pacientes tem queixas relacionadas com a cabeça ou os olhos antes da perda visual. A tenção para tais sintom as, a instituição de terapia apropriada (ver adiante), em geral evitará essa complicação. O utras com plicações isquêm icas cranianas incluem acidente vascular ence­ fálico e infarto do couro cabeludo ou da língua. Até cerca de 33% dos pacientes p o d em apresentar doença dos va­ sos de grande calibre, que pode constituir a principal apresentação da arterite de células gigantes ou que pode m anifestar-se dentro de um período m ais tardio em pacientes que tiveram m anifestações prévias de arterite craniana ou polim ialgia reum ática. As m anifestações da doença de vasos de grande calibre p odem incluir estenose da artéria subclávia, que pode ocorrer com o claudicação do braço ou aneuris­ mas aórticos envolvendo a parte torácica da aorta e, em m enor grau, a parte abdom inal, com risco de ru p tu ra ou dissecção. A chados laboratoriais característicos, em adição à VHS eleva­ da, incluem um a anem ia norm ocrôm ica ou levem ente hipocrôm ica. A norm alidades da função hepática são com uns, particularm ente n í­ veis elevados de fosfatase alcalina. Níveis aum entados de IgG e com ­ plem ento têm sido relatados. Níveis das enzim as indicativos de lesão muscular, tais com o a creatinoquinase sérica, não estão elevados.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de arterite de células gigantes, e sua síndrom e clínico-patológica associada, com frequência pode ser sugerido clinicam en­ te pela dem onstração do com plexo de febre, anem ia e VHS elevada, com ou sem sintom as de polim ialgia reum ática, em um paciente de mais de 50 anos. O diagnóstico é confirm ado pela biópsia da artéria tem poral. Visto que o envolvim ento do vaso pode ser segm entar, a positividade é aum entada pela obtenção de um segm ento de biópsia de 3 a 5 cm, juntam ente com secções seriadas de espécimes de bióp­ sia. A ultrassonografia da artéria tem poral tem sido útil ao diagnós­ tico. No cenário de sinais e sintom as oculares, um a biópsia da artéria tem poral deve ser obtida o m ais rapidam ente possível e, nestas cir­ cunstâncias, a terapia não deve ser retardada para aguardar a biópsia. Nesse sentido, tem sido relatado que a biópsia da artéria tem poral pode m ostrar vasculite, m esm o depois de cerca de 14 dias de terapia com glicocorticoide. A resposta clínica a um teste terapêutico com glicocorticoide pode dar suporte ainda m aior ao diagnóstico.

2795

A doença de vasos de grande calibre pode ser sugerida por sin­ tom as e achados ao exame físico, com o dim inuição dos pulsos ou sopros. É confirm ado p or um exam e de im agem vascular, m ais c o ­ m um ente ressonância m agnética ou tom ografia com putadorizada. A polim ialgia reum ática isolada é um diagnóstico clínico esta­ belecido pela presença de sintom as típicos de rigidez, desconforto e dor nos m úsculos do quadril e da cintura escapular, elevação da VHS, ausência de m anifestações clínicas sugestivas de arterite de células gigantes e resposta terapêutica im ediata à prednisona em dose baixa.

TRATAMENTO

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2796

Arterite de células gigantes e polimialgia reumática

A m ortalidade relacionada à doença aguda causada diretam ente por arterite de células gigantes é m uito rara, e os casos fatais ocor­ rem em conseqüência de eventos vasculares cerebrais ou infarto do m iocárdio. Entretanto, os pacientes correm risco de m ortalida­ de tardia por ruptura ou dissecção de aneurism a aórtico, visto que os pacientes com arterite de células gigantes têm probabilidade 18 vezes m aior de desenvolver aneurism as da parte torácica da aorta em com paração com a população geral. O tratam en to na arterite de células gigantes tem p o r obje­ tivo reduzir os sintom as e, sobretudo, p revenir a p erda visual. A abordagem para o tratam ento da doença craniana e de vasos de grande calibre na arterite de células gigantes é atualm ente a m esm a. A arterite de células gigantes e seus sintom as associados são notavelm ente sensíveis à terapia com glicocorticoides. O tra ­ tam en to deve com eçar com prednisona, em um a dose de 40 a 60 m g/dia d urante cerca de 1 m ês, seguida de redução gradual. Q uando ocorrem sinais e sintom as oculares, deve-se considerar o uso de m etilprednisolona, 1.000 m g/dia, d u ra n te 3 dias, para proteger a visão rem anescente. E m bora a duração ó tim a da te­ rapia com glicocorticoide não tenha sido estabelecida, a m aioria das séries tem achado que os pacientes requerem tratam ento por 2 anos ou mais. A recorrência dos sintom as du ran te a redução gradual da prednisona desenvolve-se em 60 a 85% dos pacientes com arterite de células gigantes, requerendo o aum ento da dose. A VHS pode servir com o um indicador útil da atividade inflam a­ tória da doença na m onitoração e redução da terapia, e pode ser usada para julgar a gradação do esquem a de redução. C ontudo, pequenos aum entos da VHS podem ocorrer quando os glicocor­ ticoides estão sendo reduzidos, e não refletem , necessariam ente, u m a exacerbação da arterite, particu larm en te se o paciente p e r­ m anece assintom ático. Sob tais circunstâncias, a redução deve prosseguir com cautela. A toxicidade p o r glicocorticoides ocorre em 35 a 65% dos pacientes, e representa u m a causa im p o rtan te de m orbidade. Tem sido verificado que o ácido acetilsalicílico, na dose de 81 m g/dia, reduz a ocorrência de com plicações isquêm i­ cas cranianas na arterite de células gigantes, e deve ser dado em adição aos glicocorticoides, nos pacientes sem contraindicações. O uso de m etotrexato sem analm ente, com o um agente para p o u ­ par glicocorticoide, foi exam inado em dois experim entos randôm icos controlados p or placebo, os quais alcançaram conclusões conflitantes. O inflixim abe, um antico rp o m onoclonal dirigido contra o TNF, foi estudado em um ensaio clínico random izado e não dem onstrou ter n enhum benefício. Os pacientes com polim ialgia reum ática isolada respondem prontam ente à prednisona, que pode ser iniciada em um a dose mais baixa, de 10 a 20 m g/dia. Do m esm o m odo que na arterite de células gigantes, a VHS pode servir com o um indicador útil na m onitoração e redução da prednisona. Os sintom as da polim ial­ gia recorrente se desenvolvem na m aioria dos pacientes durante a redução da prednisona. Um estudo do uso sem anal de m etotrexa­ to identificou que esse fárm aco reduzia a dose de prednisona em apenas 1 mg, em média, e não dim inuía os efeitos colaterais rela­ cionados com o m esmo. Em um ensaio clínico random izado na polim ialgia reumática, não foi constatado que o inflixim abe possa dim inuir as recidivas ou as necessidades de glicocorticoides.

T

ARTERITE DE TAKAYASU ■ DEFINIÇÃO A arterite de Takayasu é um a doença inflam atória e estenosante de

artérias de m édio e grande calibres, caracterizada p o r um a forte pre­ dileção pelo arco aórtico e seus ram os. Por esta razão, é cham ada, frequentem ente, de síndrom e do arco aórtico.

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA A arterite de Takayasu é um a doença incom um , com incidência anual estim ada em 1,2 a 2,6 casos p or m ilhão. E m ais prevalente em adolescentes do sexo fem inino e m ulheres jovens. Em bora seja mais com um na Ásia, não é restrita racialm ente nem geograficam ente.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA A doença acom ete as artérias de m édio e grande calibres, com forte predileção pelo arco aórtico e seus ram os; a artéria pu lm o n ar tam ­ bém pode ser envolvida. As artérias m ais com um ente afetadas, vistas pela arteriografia, estão listadas no Q u a d ro 326.7. O com prom eti­ m ento dos ram os principais da aorta é m uito m ais m arcante em sua origem do que nas partes distais. A doença é um a panarterite, com infiltrados inflam atórios de células m ononucleares e, ocasionalm en­ te, células gigantes. Há proliferação e fibrose acentuadas da íntim a, form ação de tecido cicatricial e vascularização da m édia, bem como desintegração e degeneração da lâm ina elástica. O estreitam ento do lúm en ocorre com ou sem trom bose. Os vasa va so ru m frequente­ m ente são envolvidos. As alterações patológicas nos diversos órgãos refletem o com prom etim ento do fluxo sanguíneo através dos vasos com prom etidos. M ecanism os im unopatogênicos, cuja natureza precisa é incerta, estão arrolados nesta doença. D a m esm a form a que em várias síndro­ m es de vasculite, im unocom plexos circulantes têm sido dem onstra­ dos, m as seu significado patogênico não está claro.

QUADRO 326.7 Frequência de anormalidades arteriográficas e manifestações clínicas potenciais de comprometimento arterial, na arterite de Takayasu

A rtéria

P ercentual de anorm alidades a rte riog rá fica s

Subclávia

93

Falta de firm eza no braço, fenôm eno de Raynaud

Artéria carótida prim itiva

58

Alterações visuais, síncope, ataques isquêm icos transitórios, acidente vascular encefálico

Aorta abdom inal3

47

Dor abdom inal, náuseas, vôm itos

M anifestações clínicas po tenciais

Renal

38

Hipertensão, insuficiência renal

Arco aórtico ou raiz da aorta

35

Insuficiência aórtica, insuficiência cardíaca congestiva

Vertebral

35

Alterações visuais, tontura

Eixo celíaco3

18

Dor abdom inal, náuseas, vôm itos

Mesentérica superior3

18

Dor abdom inal, náuseas, vôm itos

Ilíaca

17

Claudicação

Pulmonar

10 a 40

Dor torácica atípica, dispnéia

Coronária

<10

Dor torácica, infarto do m iocárdio

"Lesões arteriográficas nestas localizações em geral são assintomáticas, mas têm o potencial de causar estes sintomas.

Fonte: Km etal.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS A arterite de Takayasu é um a doença sistêmica, com sintom as tanto generalizados quanto vasculares. Os sintom as gerais incluem m al-estar geral, febre, sudorese noturna, artralgias, anorexia e perda de peso, que podem ocorrer m eses antes que o envolvim ento de vasos seja aparente. Esses sintom as podem se m esclar com aqueles relati­ vos ao com prom etim ento vascular e isquem ia de órgãos. Os pulsos, com um ente, estão ausentes nos vasos envolvidos, particularm ente a artéria subclávia. A frequência das anorm alidades à arteriografia, e as m anifestações clínicas potencialm ente associadas, estão listadas no Q u ad ro 326.7. H ipertensão ocorre em 32 a 93% dos pacientes, co n ­ tribuindo para lesão renal, cardíaca e cerebral. Os achados laboratoriais característicos incluem VHS elevada, anem ia leve e níveis altos de im unoglobulina.

■ DIAGNÓSTICO Deve se suspeitar fortem ente de arterite de Takayasu em um a m ulher jovem que desenvolva um a dim inuição, ou ausência, de pulsos p eri­ féricos, discrepâncias na tensão arterial e sopros arteriais. O diagnós­ tico é confirm ado pelo padrão característico à arteriografia, que in ­ clui paredes vasculares irregulares, estenose, dilatação pós-estenose, form ação de aneurism a, oclusão e evidência de circulação colateral aum entada. Deve-se obter arteriografia com pleta da aorta, p or ar­ teriografia contrastada direcionada p or cateter, ou arteriografia p or ressonância m agnética, a fim de delinear totalm ente a distribuição e o grau da doença arterial. A dem onstração histopatológica de vasos inflam ados acrescenta dados confirm atórios; entretanto, o tecido ra ­ ram ente está disponível para exame com facilidade.

TRATAMENTO

Arterite de Takayasu

O prognóstico a longo prazo de pacientes com arterite de Takaya­ su tem variado am plam ente entre os estudos. E m bora dois estu­ dos norte-am ericanos tenham encontrado um a sobrevida geral 94% ou mais, a taxa de m ortalidade em 5 anos, p o r outros estu­ dos, variou de 0 a 35%. A m ortalidade relacionada com a doença ocorre, mais frequentem ente, p or insuficiência cardíaca congesti­ va, eventos vasculares cerebrais, infarto do m iocárdio, ru p tu ra de aneurism a ou insuficiência renal. M esm o na ausência de doença potencialm ente fatal, a arterite de Takayasu pode estar associada a m orbidade significativa. A evolução da enferm idade é variável e, em bora rem issões espontâneas possam ocorrer, a arterite de Takayasu é, m ais frequentem ente, crônica e recidivante. Apesar de a terapia com glicocorticoides, em doses de 40 a 60 m g/dia de prednisona, aliviar os sintom as, não há estudos convincentes qué indiquem que ela aum ente a sobrevida. A com binação da terapia com glicocorticoides, para sinais e sintom as agudos, com um a abordagem cirúrgica e/ou arterioplástica agressiva, para os vasos estenosados, tem m elhorado acentuadam ente o prognóstico, e dim inuído a m orbidade, ao reduzir o risco de acidente vascular encefálico, corrigir a hipertensão causada p or estenose da arté ­ ria renal e m elhorar o fluxo sanguíneo para vísceras e m em bros isquêm icos. A m enos que requerida de urgência, a correção ci­ rúrgica de artérias estenosadas só é indicada quando o processo inflam atório vascular está bem -controlado com o tratam ento clí­ nico. Em indivíduos que são refratários aos glicocorticoides, ou incapazes de ter sua dose gradualm ente reduzida, o m etotrexato, em doses de até 25 m g/sem ana, tem apresentado resultados encorajadores. Os resultados prelim inares com terapias antiT N F têm sido alentadores, porém serão necessários mais estudos po r meio de ensaios clínicos random izados para determ inar a sua eficácia.

PURPURA DE HENOCH-SCHÕNLEIN ■ DEFINIÇÃO A p ú rp u ra de H enoch-Schõnlein , tam bém denom inada p ú rp u ra anafilactoide, é um a vasculite de vasos de pequeno calibre, caracterizada

por p ú rp u ra palpável (distribuída mais com um ente sobre as nádegas e extrem idades inferiores), artralgias, sinais e sintom as gastrintesti­ nais e glom erulonefrite.

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA Em geral, a p ú rp u ra de H enoch-Schõnlein é observada em crianças; a idade da m aioria dos pacientes varia entre 4 e 7 anos; entretanto, a doença tam bém pode ser vista em lactentes e adultos. Não é um a doença rara; em um a série, ela foi responsável p o r 5 a 24 in te rn a ­ ções p or ano em um hospital pediátrico. A proporção sexo m asculino para fem inino é de 1,5:1. Tem sido observada um a variação sazonal, com pico de incidência na prim avera.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA O m ecanism o patogênico presum ível p ara a síndrom e de H enoch-Schõnlein é a deposição de im unocom plexos. Inúm eros antígenos incitantes têm sido sugeridos, inclusive infecções do trato respirató­ rio superior, vários fárm acos, alim entos, picadas de insetos e im u ­ nizações. IgA é a classe de an tic o rp o s vista m ais freq u en tem en te nos im unocom plexos, e tem sido d e m o n stra d a em biópsias renais desses pacientes.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS Em pacientes pediátricos, a p ú rp u ra palpável é vista em todos os casos; a m aioria dos pacientes desenvolve artralgias na ausência de artrite franca. O envolvim ento gastrintestinal, que é visto em quase 70% dos pacientes pediátricos, caracteriza-se por dor abdom inal tipo cólica, em geral associada a náuseas, vôm itos, diarréia ou constipação e acom panhada, frequentem ente, pela elim inação de sangue e m uco pelo reto; pode ocorrer intussuscepção intestinal. O envolvim ento renal ocorre em 10 a 50% dos pacientes, e é caracterizado, em geral, por glom erulonefrite discreta, levando à proteinúria e hem atúria m i­ croscópica, com cilindros hem áticos, na m aioria dos pacientes (Cap. 283); geralm ente, regride espontaneam ente, sem terapia. Raram ente, desenvolver-se-á glom erulonefrite progressiva. Em adultos, os sinto­ mas de apresentação estão relacionados, m ais frequentem ente, à pele e articulações, ao passo que queixas iniciais relativas aos intestinos são m enos comuns. Em bora certos estudos tenham estabelecido que a doença renal é m ais freqüente e grave em adultos, isto não tem sido um achado constante. C ontudo, o curso da doença renal em adultos pode ser m ais insidioso e, assim, requer acom panham ento de perto. C om prom etim ento do m iocárdio pode acontecer em adultos, mas é raro em crianças. Os exames de laboratório geralm ente m ostram um a leucocitose discreta, contagem de plaquetas norm al e, ocasionalm ente, eosinofi­ lia. Os com ponentes do com plem ento sérico estão norm ais, e os n í­ veis de IgA estão elevados em cerca de m etade dos pacientes.

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■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de p ú rp u ra de H enoch-S chõnlein baseia-se em sinais e sintom as clínicos. Um espécim e de biópsia de pele pode ser útil ao confirm ar vasculite leucocitoclástica, com deposição de IgA e C3, p or im unofluorescência. A biópsia renal raram ente é necessária para o diagnóstico, porém , em alguns pacientes, pode fornecer inform a­ ção prognostica.

TRATAMENTO

Púrpura de Henoch-Schõnlein

O prognóstico da p ú rp u ra de H enoch-S chõnlein é excelente. A m ortalidade é extrem am ente rara, e 1 a 5% das crianças progride para doença renal em fase term inal. A m aioria dos pacientes se recupera com pletam ente, e alguns não necessitam de terapia. O tratam ento é sem elhante para adultos e crianças. Q uando a tera­ pia com glicocorticoide é necessária, a prednisona, em doses de 1 m g/kg/dia, e reduzida gradualm ente conform e a resposta clíni­ ca, tem sido útil para d im inuir o edem a tecidual, as artralgias e o desconforto abdom inal; todavia, ela não tem eficácia com provada no tratam ento das doenças cutânea ou renal, e não parece encur-

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tar a duração da doença ativa ou reduzir a chance de recorrência. .Alguns relatos de casos de pacientes com glom erulonefrite rapi­ dam ente progressiva têm registrado benefícios da troca intensiva de plasma, com binada com agentes citotóxicos. Recorrências da doença têm sido relatadas em 10 a 40% dos pacientes.

VASCULITE CUTANEA IDIOPATICA ■ DEFINIÇÃO O term o vasculite cutânea é amplamente definido como inflamação dos vasos sanguíneos da derme. Devido a sua heterogeneidade, a vasculite cutânea tem sido definida por um a variedade de term os, inclusive vas­ culite por hipersensibilidade e angiite cutânea leucocitoclástica. Contudo, a vasculite cutânea não é um a doença específica, e sim um a manifes­ tação que pode ser vista em um a variedade de cenários. Em mais de 70% dos casos, a vasculite cutânea ocorre como parte de um a vasculite sistêmica primária, ou como vasculite secundária a um agente incitante ou a um a doença subjacente (ver “Vasculite secundária”, adiante). Nos 30% restantes, a vasculite cutânea ocorre de forma idiopática.

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA

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A vasculite cutânea representa a vasculite m ais com um ente enco n ­ trada na prática clínica. A incidência exata da vasculite cutânea idio­ pática não foi determ inada, devido à predileção da vasculite cutânea por estar associada a um processo subjacente e à variabilidade de seu curso clínico.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA O aspecto histopatológico típico de vasculite cutânea é a presença de vasculite de pequenos vasos. As vênulas pós-capilares são os vasos m ais com um ente envolvidos; capilares e arteríolas podem ser envol­ vidos com m enor frequência. Essa vasculite é caracterizada por um a leucocitoclase, um term o que se refere aos detritos nucleares rem a­ nescentes dos neutrófilos que se infiltraram dentro e em volta dos vasos durante os estágios agudos. Nas fases subaguda ou crônica, as células m ononucleares predom inam ; em certos subgrupos, é obser­ vada infiltração eosinofílica. Os eritrócitos frequentem ente extrava­ sam dos vasos com prom etidos, levando à p úrpura palpável.

TRATAMENTO

Vasculite cutânea idiopática

Q uando um estím ulo antigênico é reconhecido com o o fator pre­ cipitante da vasculite cutânea, ele deve ser rem ovido; se for um m icróbio, a terapia antim icrobiana apropriada deve ser institu í­ da. Se a vasculite estiver associada a outra doença subjacente, o tratam en to da últim a resulta, frequentem ente, na resolução da prim eira. Em situações onde a doença, aparentem ente, é autoli­ m itada, nenhum a terapia está indicada, exceto, possivelm ente, o tratam ento sintom ático. Q u ando a vasculite cutânea persistir, e não houver evidência de agente incitante, doença associada, ou vasculite sistêmica subjacente, a decisão de tratar deve basear-se na ponderação do balanço entre o grau dos sintom as e o risco do tratam ento. Alguns casos de vasculite cutânea idiopática regri­ dem espontaneam ente, ao passo que outros entram em remissão e recidivam . Naqueles pacientes com vasculite persistente, um a variedade de regim es terapêuticos tem sido experim entada, com resultados variáveis. D e m o d o geral, o tratam en to da vasculite cutânea idiopática não tem sido satisfatório. Felizm ente, com o a doença geralm ente está lim itada à pele, falta de resposta co n ­ sistente à terapia não leva a um a situação potencialm ente fatal. Os fárm acos com os quais tem havido relatos de casos de sucesso incluem a dapsona, a colchicina, a hidroxicloroquina e os agentes anti-inflam atórios não esteroides. Os glicocorticoides frequente­ m ente são usados no tratam ento da vasculite cutânea idiopática. Em geral, a terapia instituída é a prednisona, 1 m g/kg/dia, com redução gradual rápida, quando possível, ou diretam ente para a suspensão, ou para a conversão a um regim e de dias alternados, seguido pela suspensão final. Nos casos refratários aos glicocor­ ticoides, pode-se experim entar um agente citotóxico. Os pacien­ tes com vasculite crônica lim itada às vênulas cutâneas raram ente respondem de form a satisfatória a qualquer regim e terapêutico e, nestes pacientes, os agentes citotóxicos só devem ser utilizados com o últim o recurso. Em relatos de casos, m etotrexato e azatio­ p rina têm sido em pregados em tais situações. E m bora a ciclofos­ fam ida seja o agente terapêutico m ais efetivo nas vasculites sis­ têm icas, ela quase nunca deve ser usada para vasculites cutâneas idiopáticas em função de sua toxicidade potencial.

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■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS

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A m arca característica da vasculite cutânea idiopática é a p redom i­ nância do envolvim ento da pele. As lesões cutâneas podem aparecer, com o p ú rp u ra palpável; entretanto, podem ocorrer outras m anifes­ tações cutâneas de vasculite, inclusive m áculas, pápulas, vesículas, bolhas, nódulos subcutâneos, úlceras e urticária recorrente ou crô­ nica. As lesões de pele podem ser pruriginosas, ou m esm o bastante dolorosas, com um a sensação de queim adura ou ferroada. As lesões ocorrem m ais com um ente nas extrem idades inferiores, nos pacientes capazes de deam bular, ou na área do sacro, naqueles acam ados, devi­ do aos efeitos das forças hidrostáticas sobre as vênulas pós-capilares. O edem a pode acom panhar certas lesões, e hiperpigm entação ocorre frequentem ente em áreas de lesões recorrentes ou crônicas. Não há testes laboratoriais diagnósticos específicos para vasculite cutânea idiopática. Um a leucocitose discreta, com ou sem eosinofilia, é característica, assim com o VHS elevada. Os exam es de laboratório devem visar a exclusão de aspectos que sugiram doença subjacente ou vasculite sistêmica.

As crioglobulinas são im unoglobulinas m onoclonais ou policlonais precipitáveis pelo frio. A crioglobulinem ia pode estar associada a um a vasculite sistêmica, caracterizada p o r p ú rp u ra palpável, artral­ gias, fraqueza, neuropatia e glom erulonefrite. Em bora possa ser ob­ servada em associação com um a variedade de distúrbios subjacentes, inclusive m ielom a múltiplo, distúrbios linfoproliferativos, doenças do tecido conectivo, infecções e doenças hepáticas, em m uitos exemplos ela pareceu ser idiopática. Por causa da ausência aparente de doença subjacente e da presença de crioprecipitado contendo im unoglobuli­ nas oligoclonais/policlonais, esta entidade foi designada com o crio­ g lo b u lin em ia m ista essencial. D esde a descoberta da hepatite C, foi estabelecido que, a grande m aioria dos pacientes considerados como portadores de crioglobulinem ia m ista essencial apresenta vasculite crioglobulinêm ica relacionada à infecção pelo vírus da hepatite C.

■ DIAGNÓSTICO

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA

O diagnóstico de vasculite cutânea é firm ado pela dem onstração de vasculite à biópsia. Nos pacientes com essa enferm idade, um princí­ pio diagnóstico im portante é pesquisar um a etiologia para a vasculite - seja ela um agente exógeno, tal com o um fárm aco ou infecção, ou um a condição endógena, com o um a doença subjacente (Fig. 326.1). Além disso, o exame físico m inucioso e exames laboratoriais devem ser realizados, para afastar a possibilidade de vasculite sistêmica. Esse processo deve com eçar pela abordagem diagnostica m enos invasiva, e só prosseguir para a mais invasiva se indicado clinicamente.

A incidência da vasculite crioglobulinêm ica ainda não foi estabele­ cida. E ntretanto, foi estim ado que 5% dos pacientes p ortadores de hepatite C crônica irão desenvolver vasculite crioglobulinêm ica.

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VASCULITE CRIOGLOBULINÊMICA ■ DEFINIÇÃO

■ PATOLOGIA E PATOGENIA As biópsias de pele n a vascu lite c rio g lo b u lin ê m ic a revelam um infiltrad o in flam atório c irc u n d a n d o e acom etendo as paredes dos vasos sanguíneos, com necrose fibrinoide, h iperplasia das células endoteliais e hem orragia. É com um haver depósito de im unoglobu-

lina e com plem ento. Podem ser observadas anorm alidades da pele não acom etida, incluindo alterações da m em b ran a basal e d e p ó si­ tos nas paredes vasculares. A glom erulonefrite m em b ran o p ro life­ rativa é responsável p o r 80% de todas as lesões renais na vasculite crioglobulinêm ica. A associação entre a hepatite C e a vasculite crioglobulinêm ica foi sustentada pela elevada frequência da hepatite C docum entada, presença de RNA do vírus da hepatite C e anticorpos anti-hepatite C em crioprecipitados do soro, evidências de antígenos da hepatite C em lesões de vasculite cutânea e eficiência da terapia antiviral (ver adiante). As evidências atuais sugerem que, na m aioria dos casos, a vasculite crioglobulinêm ica ocorre q u ando um a resposta im une ab errante à infecção pelo vírus da h epatite C leva à form ação de im unocom plexos, que consistem em antígenos da hepatite C, IgG policlonai específica da hepatite C e fator reum atoide IgM m o n o ­ clonal. O depósito desses im unocom plexos nas paredes dos vasos sanguíneos desencadeia um a cascata inflam atória, que resulta em vasculite crioglobulinêm ica.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS As m anifestações clínicas m ais com uns da vasculite crioglobulinê­ m ica consistem em vasculite cutânea, artrite, neuropatia periférica e glom erulonefrite. A doença renal se desenvolve em 10 a 30% dos p a­ cientes. G lom erulonefrite rapidam ente progressiva potencialm ente fatal, ou vasculite do SNC, trato gastrintestinal, ou coração, ocorrem com baixa frequência. A presença de crioprecipitados circulantes é o achado fundam en­ tal na vasculite crioglobulinêm ica. O fator reum atoide quase sem pre é encontrado, e pode ser um a pista útil para a doença, quando não se detectam crioglobulinas. Baixa do com plem ento no sangue ocorre em 90% dos pacientes. Uma VHS elevada e anem ia ocorrem frequen­ tem ente. Evidências de infecção p or hepatite C devem ser pesquisa­ das em todos os pacientes, e testes p ara anticorpos e RNA da hepatite C devem ser obtidos.

TRATAMENTO

Vasculite crioglobulinêmica

A m ortalidade aguda causada diretam ente p o r vasculite crioglo­ bulinêm ica é incom um , m as a presença de glom erulonefrite é um sinal de prognóstico ruim para o resultado geral em tais p a ­ cientes. Cerca de 15% dos casos progridem p ara doença renal em fase term inal, com 40% experim entando doença cardiovascular, infecção, ou insuficiência hepática fatais, m ais tarde. C om o in d i­ cado anteriorm ente, a m aioria dos casos está associada a infecção com hepatite C. Nesses pacientes, o tratam ento com IF N -a e ribavirina (Cap. 304) pode ser benéfico. A m elhora clínica com terapia antiviral depende da resposta virológica. Os pacientes que elim inam a h e ­ patite C do sangue têm m elhora objetiva de sua vasculite, ju n ta ­ m ente com reduções significativas dos níveis de crioglobulinas, IgM e fator reum atoide circulantes. C ontudo, núm eros substan­ ciais de pacientes com hepatite C não m antêm resposta virológica a tal terapia e, a vasculite recidiva com o retorno da virem ia. E m ­ bora um a m elhora transitória possa ser observada com glicocor­ ticoides, resposta com pleta só é vista em 7% dos pacientes. Troca de plasm a e agentes citotóxicos têm sido utilizados em relatos de casos. Essas observações não têm sido confirm adas, e tais terapias im plicam em riscos significativos.

VASCULITE ISOLADA D 0 SISTEM A NERVOSO CENTRAL A vasculite isolada do SN C , que tam bém é cham ada de angiite p r im á ­ ria do S N C (APSNC), é um a entidade clínico-patológica incom um caracterizada por vasculite restrita aos vasos do SNC, sem outra vas­ culite sistêm ica aparente. Em geral, o processo inflam atório é com ­ posto de infiltrados de células m ononucleares, com ou sem form ação de granulom a. Os pacientes podem se apresentar com cefaleias intensas, função m ental alterada e defeitos neurológicos focais. Sintom as sistêm icos geralm ente estão ausentes. A norm alidades neurológicas devastado­ ras p o d em ocorrer, dependendo da extensão do envolvim ento vas­ cular. O diagnóstico pode ser sugerido p or RM do cérebro anorm al, um a punção lom bar anorm al, e/ou dem onstração de anorm alidades vasculares características à arteriografia (Fig. 326.4), m as a confir­ m ação faz-se p or biópsia do parênquim a cerebral e leptom eninges. Na ausência de um a biópsia do cérebro, deve-se tom ar cuidado para não interpretar equivocadam ente com o vasculite prim ária verdadei­ ra as anorm alidades arteriográficas que podem , na realidade, estar relacionadas a o utra causa. Um a entidade im p o rtan te a considerar no diagnóstico diferencial é a síndrom e de vasoconstrição cerebral reversível, que se m anifesta com cefaleia “em trovão” e está associa­ da a anorm alidades arteriográficas que sim ulam a APSNC, que são reversíveis. O utras considerações diagnosticas incluem infecção, ate­ rosclerose, embolia, doença do tecido conectivo, sarcoidose, neopla­ sia m aligna e causas associadas a fárm acos. O prognóstico da APSNC granulom atosa é reservado; entretanto, alguns relatos indicam que a terapia com glicocorticoides, isoladam ente ou em com binação com ciclofosfam ida adm inistrada conform e descrito anteriorm ente in d u ­ ziu rem issões clínicas.

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SÍNDROM E DE C0GAN A sín d r o m e de C ogan c aracteriza-se p o r ceratite in tersticial, ju n ­ tam e n te com sin to m as v e stíbulo-auditivos. Pode e star associada a um a vasculite sistêm ica, p a rtic u la rm e n te a o rtite com envolvi­ m en to da aorta. O s glicocorticoides re p re se n tam a lin h a m estra da terapia. O início do tra ta m e n to tão cedo q u a n to possível após o com eço da p e rd a auditiva m elh o ra a prob ab ilid ad e de resultado favorável.

SÍNDROME DE BEHÇET A sín d ro m e de B ehçet é um a entidade clínico-patológica caracteriza­ da p or episódios recorrentes de úlceras orais e genitais, irite e lesões cutâneas. O processo patológico subjacente é um a venulite leucocitoclástica, em bora vasos de qualquer tam anho, e em qualquer órgão, possam ser envolvidos. Esse d istú rb io é d e sc rito em d e ta lh es no C apítulo 327.

Figura 326.4 Arteriografia cerebral de um homem de 32 anos de idade, com vasculite do sistema nervoso central. É vista a formação em contas signi­ ficativa (seta), típica de vasculite.

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DOENÇA DE KAWASAKI

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A doença de Kaw asaki, tam bém denom inada síndrom e m ucocutânea lin fo n o d a l, é um a doença aguda, febril, m ultissistêm ica, de crianças. C e r c a de 80% dos casos ocorre antes dos 5 anos, com o pico de in ­ cidência acontecendo aos 2 anos ou mais. Se caracteriza p or adenite cervical não supurativa e alterações na pele e m em branas m ucosas, tais com o edem a, hiperem ia de conjuntivas, eritem a da cavidade oral, lábios e palm as das m ãos; e descam ação da pele das pontas dos dedos. Em bora a doença geralm ente seja benigna e autolim ita­ da, está associada a aneurism as das artérias coronárias em cerca de 25% dos casos, com um a taxa geral de letalidade de 0,5 a 2,8%. Essas com plicações ocorrem , em geral, entre a terceira e q uarta sem anas da doença, durante a fase de convalescença. Vasculite das artérias coronárias é vista em quase todos os casos fatais que têm sido necropsiados. Há um a proliferação típica da íntim a, e infiltração da p a ­ rede vascular com células m ononucleares. A neurism as sem elhantes a contas e trom boses podem ser vistos ao longo da artéria. O utras manifestações incluem pericardite, m iocardite, isquem ia e infarto do m iocárdio e cardiomegalia. Afora os até 2,8% de pacientes que desenvolvem complicações fatais, o prognóstico dessa doença para recuperação sem problem as é excelente. A y globulina IV em dose alta (2 g/kg com o um a in fu ­ são única durante 10 h) jun tam en te com ácido acetilsalicílico (100 m g/kg/dia, por 14 dias, seguidos p o r 3 a 5 m g/kg/dia, p or várias se­ m anas) têm se dem onstrado efetivas em reduzir a prevalência das anorm alidades das artérias coronárias, quando adm inistradas cedo no curso da doença. A cirurgia pode ser necessária em pacientes com doença de Kawasaki que apresentam aneurism as gigantes de artérias coronárias ou outras com plicações coronarianas. O tratam ento c irú r­ gico consiste mais com um ente em trom boendarterectom ia, retirada de trom bos, reconstrução para aneurism a e enxerto de derivação da artéria coronária.

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SÍNDROMES DE SUPERPOSIÇÃO DE POLIANGIITE A lguns pacientes com vasculite sistêm ica m anifestam c aracterís­ ticas clínico-patológicas que não se e n q u ad ra m precisam ente em qualquer doença específica, m as têm aspectos superpostos de dife­ rentes tipos de vasculite. A vasculite sistêm ica ativa, em tal situação, tem 0 m esm o potencial para causar lesão irreversível de sistem as orgânicos, que q u ando ocorre em um a das sín d ro m es listadas no Q uadro 326.1. O diagnóstico e as considerações terapêuticas, assim com o o prognóstico, para esses pacientes dep en d em dos locais e da gravidade da vasculite ativa. Aqueles com vasculite que po ten cial­ m ente possa causar dano irreversível a um sistem a orgânico im p o r­ tante devem ser tratad o s com o descrito no item “G ranulom atose com poliangiite (de W egener)”.

VASCULITE SECUNDARIA ■ VASCULITE INDUZIDA POR FÁRMACOS A vasculite associada a reações a fárm acos apresenta-se, em geral, com o u m a p ú rp u ra palpável, a qual po d e ser generalizada, ou li­ m itada às extrem idades inferiores, ou a ou tras áreas dependentes; contudo, lesões de urticária, úlceras e bolhas hem orrágicas tam bém podem ocorrer (Cap. 55). Os sinais e sintom as p odem ser lim itados à pele, em bora m anifestações sistêm icas, tais com o febre, m al-estar geral e artralgias possam ocorrer. A pesar de a pele ser o órgão pre­ d om inantem ente envolvido, um a vasculite sistêm ica pode resultar de reações a fárm acos. Os agentes que têm sido im plicados na vas­ culite incluem alopurinol, tiazídicos, ouro, sulfonam idas, fenitoína e penicilina (Cap. 55). Um n ú m ero crescente de fárm aco s tem sido relatad o com o causadores de vasculite associada a A N C A antim ieloperoxidase. D esses, as m elhores evidências de causalidade existem p ara h i­ dralazina e propiltiouracila. As m anifestações clínicas da vasculite induzida p o r fárm acos, positiva p ara A N CA , p o d em variar desde

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lesões cutâneas, glom erulonefrite e he m o rra g ia pulm onar. A fora a suspensão do fárm aco, o trata m e n to deve basear-se na gravidade da vasculite. Os pacientes com vasculite de peq u en o s vasos, com am eaça im ediata à vida, devem ser tratad o s in icialm ente com gli­ cocorticoides e ciclofosfam ida, conform e descrito p ara a gran u lo ­ m atose com poliangiite (de W egener). Em seguida à m elhora clí­ nica, deve-se considerar a redução g radual de tais agentes em um esquem a m ais rápido.

■ DOENÇA D0 SORO E REAÇÕES SEMELHANTES A ELA Essas reações são caracterizadas pela ocorrência de febre, urticária, poliartralgias e linfadenopatia, 7 a 10 dias após a exposição prim ária, e 2 a 4 dias após exposição secundária, a um a proteína heteróloga (doença do soro clássica), ou a um fárm aco não proteico, tal com o penicilina ou sulfa (reação sem elhante à doença do soro). A m aio­ ria das m anifestações não se deve à vasculite; entretanto, pacientes ocasionais terão um a venulite cutânea típica, que raram ente poderá progredir p ara vasculite sistêmica.

■ VASCULITE ASSOCIADA A OUTRAS DOENÇAS PRIMÁRIAS SUBJACENTES C ertas infecções podem desencadear, de form a direta, um processo de vasculite inflam atória. Por exem plo, riquétsias podem invadir as células endoteliais de pequenos vasos sanguíneos, e nelas proliferar, causando vasculite (Cap. 174). Além disso, a resposta inflam atória em volta de vasos sanguíneos, associada a certas m icoses sistêmicas, tal com o a histoplasm ose (Cap. 199), pode m im etizar um processo de vasculite prim ária. U m a vasculite leucocitoclástica, envolvendo predom inantem ente a pele, com acom etim ento ocasional de outros sistem as orgânicos, pode ser um com ponente m enor de m uitas o u ­ tras infecções. Essas incluem endocardite bacteriana subaguda, infec­ ção pelo víru s Epstein-Barr, infecção pelo H IV , assim com o inúm eras outras infecções. A vasculite pode estar associada a certas neoplasias m alignas, particularm ente neoplasias linfoides ou reticuloendoteliais. Vasculite leucocitoclástica confinada à pele é o achado m ais com um ; contudo, pode o correr vasculite sistêmica dissem inada. De interesse especial, é a associação entre leucem ia de células pilosas (Cap. 110) e PAN. Várias doenças do tecido conectivo apresentam vasculite com o um a m anifestação se c u n d ária do processo p rim á rio subjacente. D estacam -se o lúpus eritem atoso sistêm ico (Cap. 319), a a rtrite reu­ m atoide (Cap. 321), a m iosite in fla m a tó ria (Cap. 388), a policondrite recidivante (Cap. 328) e a sín d ro m e de Sjõgren (Cap. 324). A form a mais com um de vasculite, nessas condições, é a venulite de pequenos vasos restrita à pele. E ntretanto, alguns pacientes podem desenvolver um a vasculite necrosante sistêm ica fulm inante. A vasculite secundária tam bém tem sido observada em associa­ ção à colite ulcerativa, deficiências congênitas de vários com ponentes do com plem ento, fib ro se retroperitonial, cirrose biliar p rim á ria , d efi­ ciência de a r antitripsina e cirurgia de derivação intestinal.

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K err La

ngford

CAPÍTULO

327

Síndrome de Behçet Haralampos M. Moutsopoulos DEFINIÇÃO, INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA A síndrom e de Behçet é um distúrbio m ultissistêm ico que se apre­ senta com ulcerações orais e genitais recorrentes, assim com o envol­ vim ento ocular. O diagnóstico é clínico e baseia-se em critérios diag­ nósticos acordados internacionalm ente (Q u ad ro 327.1). A síndrom e afeta jovens de am bos os sexos das regiões do M edi­ terrâneo, O riente Médio e E xtrem o O riente, sugerindo um a ligação com a antiga Rota da Seda. A m bos os sexos são igualm ente afetados, porém o sexo m asculino frequentem ente tem um a doença m ais gra­ ve. Os afro-descendentes raram ente são afetados.

PATOGENIA A etiologia e patogenia desta síndrom e perm anecem obscuras. A principal lesão patológica é um a perivasculite sistêm ica com infiltra­ ção precoce dos neutrófilos e tum efação endotelial. Em alguns p a ­ cientes, a doença inflam atória difusa, que acom ete todas as cam adas dos vasos de grande calibre e que resulta na form ação de pseudoaneurism as, sugere vasculite dos vasos dos vasos. Afora os n e u tró ­ filos, observa-se infiltração p o r núm eros aum entados de células T CD4+. São encontrados autoanticorpos circulantes contra ot-enolase de células endoteliais, a proteína de ligação do selênio e anticorpos anti-Saccharom yces cerevisiae (ASCA - característicos da doença de Crohn). Um recente estudo de associação am pla de genom a confir­ m ou a associação conhecida da doença de Behçet com HLA-B*51 e identificou um a segunda associação independente d entro da região do M H C da classe 1. Além disso, foi tam bém observada um a associa­ ção com a IL10 e o locus IL23R-IL12RB2. É interessante assinalar que a variante de IL10 associada à doença exibiu u m a correlação com a expressão baixa de mRNA e baixa produção de proteína.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As ulcerações aftosas recorrentes constituem um sine qua non para o diagnóstico. Em geral as úlceras são dolorosas, rasas ou profundas, com um a base necrótica central am arelada, aparecem isoladas ou em grupos, e se localizam em qualquer p arte da cavidade oral. São o b ­ servadas úlceras pequenas, com m enos de 10 m m de diâm etro, em

QUADRO 327.1

Ulceração genital recorrente

Lesões cutâneas Teste de patergia

MC, F a u c i AS: Pathogenesis of vasculitis syndromes. Med Clin Nor­ th Am 81:221, 1997

S n e ix e r

JH et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCAassociated vas­ culitis. N Engl J Med 363:221, 2010

S to n e

85% dos pacientes, enquanto as lesões grandes ou herpetiform es são m enos freqüentes. As úlceras persistem p or 1 a 2 sem anas e regridem sem deixar cicatrizes. As úlceras genitais são m enos com uns, porém m ais específicas são indolores, não afetam a glande ou a uretra e pro ­ duzem cicatrizes escrotais. O com prom etim ento da pele é observado em 80% dos pacien­ tes e inclui foliculite, eritem a nodoso, exantem a sem elhante a acne e, pouco frequentem ente, vasculite, síndrom e de Sweet e pioderm a gangrenoso. Reatividade inflam atória cutânea inespecífica a qual­ quer arranhão, ou injeção intradérm ica de solução salina (teste de patergia), é um a m anifestação com um e específica. O envolvim ento ocular com cicatrizes e panuveíte bilateral é a complicação mais tem ida, pois ocasionalm ente progride de form a rá ­ pida para cegueira. A doença ocular, que ocorre em 50% dos pacien­ tes, costum a estar presente no início, m as tam bém pode se desenvol­ ver nos prim eiros anos. Além da irite, a uveite posterior, oclusões de vasos da retina e neurite óptica p odem o correr em alguns pacientes com a síndrom e. A artrite não deform ante ou artralgias são observadas em 50% dos pacientes, afetando os joelhos e tornozelos. Trom bose de veias periféricas superficiais ou profundas é verifi­ cada em 30% dos pacientes. Em bolia p u lm o n a r é um a complicação rara. A veia cava superior é ob stru íd a ocasionalm ente, produzindo um quadro clínico dram ático. O co m prom etim ento arterial ocorre em m enos de 5% dos pacientes e apresenta-se com inflam ação da aorta ou aneurism a arterial periférico e trom bose arterial. A vasculite da artéria pulm onar, apresentando-se com dispnéia, tosse, d or torá­ cica, hem optise e infiltrados à radiografia de tórax, tem sido relatada em 5% dos pacientes e deve ser diferenciada da doença trom boem bó­ lica, pois é indicação de terapia anti-inflam atória, e não trom bolítica. O com prom etim ento neurológico (5 a 10%) aparece principal­ m ente na form a parenquim atosa (80%); ele está associado ao envol­ vim ento do tronco encefálico e tem um prognóstico som brio (síndro­ m e de neuro-B ehçet). A IL-6 está persistentem ente elevada no líquido cerebrospinal desses pacientes. T rom bose do seio durai (20%) está associada a cefaleia e aum ento da pressão intracraniana. A RM e a es­ pectroscopia de prótons p o r ressonância m agnética (ERM) são m uito sensíveis, devendo ser em pregadas se houver suspeita de síndrom e de neuro-Behçet. O com prom etim ento gastrintestinal é observado m ais frequen­ tem ente em pacientes do Japão e consiste em ulcerações mucosas do intestino, sem elhantes à d oença de C rohn. A epididim ite é observada em 5% dos pacientes, enquanto a am i­ loidose do tipo AA e a glom erulonefrite são incom uns. Os achados laboratoriais são principalm ente indicadores inespecíficos de inflam ação, tais com o leucocitose e hem ossedim entação elevada, assim com o níveis altos de p roteína C reativa.

CD

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O

CD

Critérios diagnósticos da síndrome de Behçet

Ulceração oral recorrente, mais dois dos seguintes:

Lesões oculares

BR et al: Active W egeners granulomatosis is associated with HLA-DR+ CD4+ T cells exhibiting an unbalanced T h -1 type T cell cytokine pattern: Reversal with IL-10. J Immunol 160:3602,1998

L u d v ik s s o n

TRATAMENTO

Síndrome de Behçet

A gravidade da sín d ro m e geralm ente d im in u i com o tem po. Afora os pacientes com síndrom e de neuro-B ehçet e doença de grandes vasos, a expectativa de vida parece ser norm al, e a única com plicação séria é a cegueira.

2801

O envolvim ento de m em branas m ucosas pode re sponder a glicocorticoides tópicos, sob a form a de solução oral ou pasta. Nos casos m ais sérios, a talid o m id a (100 m g/dia) é efetiva. A trom boflebite deve ser tratad a com ácido acetilsalicílico, 325 m g/dia. A colchicina po d e ser benéfica p ara as m anifestações m ucocutâneas e a artrite. A uveite e a síndrom e de neuro-B ehçet requerem terapia sistêm ica com glicocorticoide (prednisona, 1 m g/kg/dia) e azatioprina (2 a 3 m g/kg/dia). A ciclosporina (5 m g/kg) tem sido usada para a uveite que am eaça a visão, isolada­ m ente ou em com binação com azatioprina. Doses de ciclofosfa­ m ida em pulsos são úteis no início da evolução da doença para os aneurism as arteriais pulm onares ou periféricos. Recom endações recentes para a terapia com antifator de necrose tum oral sugerem que ela pode atuar com o terapia im unossupressora aditiva em pa­ cientes com panuveíte refratários ou intolerantes a outros agentes imunossupressores.

CAPÍTULO o cn n p

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328

Policondrite Recidivante Carol A. Langford

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R em m ers

S, Y a z i z i H: Behçets syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 22:793, 2008

Y u rd ak u l

QUADRO 328.1 recidivante8

Distúrbios associados à policondrite

Vasculite sistêm ica A rtrite reumatoide Lúpus eritem atoso sistêm ico Sindrome de Sjõgren

A policondrite recidivante é um distúrbio incom um de causa des­ conhecida, caracterizado p or inflam ação da cartilagem que afeta predom inantem ente a cartilagem das orelhas, do nariz e da árvore laringotraqueobrõnquica. São outras m anifestações a esclerite, perda auditiva neurossensorial, poliartrite, anorm alidades cardíacas, lesões cutâneas e glom erulonefrite. Foi estim ado que a policondrite recidi­ vante tem um a incidência de 3,5 p o r m ilhão de indivíduos p or ano. O pico etário por ocasião do início fica entre os 40 e os 50 anos, porém a policondrite recidivante pode acom eter crianças e idosos. É observa­ da em todas as raças, e ambos os sexos são afetados igualm ente. Não foi evidenciada nenhum a tendência familiar, porém um a frequência m uito m ais alta de HLA-DR4 foi constatada nos pacientes com p o ­ licondrite recidivante que nos indivíduos saudáveis. Não foi(foram ) encontrado(s) alelo(s) de HLA-DR4 do subtipo predom inante. C er­ ca de 30% dos pacientes com policondrite recidivante terão outros distúrbios reum atológicos, sendo o m ais freqüente deles a vasculite sistêmica, seguida pela artrite reum atoide, lúpus eritem atoso sistê­ mico, síndrom e de Sjõgren ou espondiloartrites. Os distúrbios não reum áticos associados à policondrite recidivante incluem a doença intestinal inflam atória, a cirrose biliar prim ária e a síndrom e mielodisplásica (Q uadro 328.1). Na m aioria dos casos, esses distúrbios an ­ tecedem o aparecim ento da policondrite recidivante, habitualm ente em meses ou anos.

PATOLOGIA E FÍSIOPATOLOGIA A anorm alidade mais precoce da cartilagem hialina e elástica obser­ vada ao exame histológico é um a perda focal ou difusa de coloração basofílica, indicando depleção dos proteoglicanos da m atriz carti­ laginosa. Os infiltrados inflam atórios são encontrados adjacentes à cartilagem acom etida e consistem predom inantem ente em células m ononucleares e alguns plasm ócitos. Na doença aguda, estão p re ­ sentes tam bém leucócitos polim orfonucleares. A destruição da car­ tilagem com eça nas m argens externas e avança na direção central. O bservam -se colapso lacunar e perda de condrócitos. A cartilagem em processo de degeneração é substituída p o r tecido de granulação e, subsequentem ente, por fibrose e áreas focais de calcificação. Po-

2802

BIBLIOGRAFIA A l- A r a ji

Espondiloartrites Doença de Behçet Doença intestinal inflam atória Cirrose biliar prim ária Síndromes mielodisplásicas 3A vasculite sistêmica é a associação mais comum, seguida pela artrite reumatoide, lúpus erite­ matoso sistêmico e síndrome de Sjõgren. Fonte: Modificado de Michet.

dem existir pequenos focos de regeneração da cartilagem . Os estudos de im unofluorescência m ostraram a presença de im unoglobulinas e com plem entos nos locais de acom etim ento. O m aterial granuloso extracelular observado pela m icroscopia eletrônica na m atriz da car­ tilagem em degeneração foi interpretado com o constituído por enzi­ mas, im unoglobulinas ou proteoglicanos. Os m ecanism os im unológicos desem penham um papel signifi­ cativo na patogenia da policondrite recidivante. D ados cada vez mais num erosos sugerem fortem ente que ta n to a im unidade hum oral quanto a im unidade celular desem penham um im portante papel na patogenia da policrondite recidivante. Os depósitos de im unoglobu­ lina e com plem ento são encontrados nos locais de inflam ação. Além disso, os anticorpos contra o colágeno tipo II e a m atrilina 1 bem com o os im unocom plexos são identificados no soro de alguns p a ­ cientes. A possibilidade de que um a resposta im une ao colágeno tipo II possa ser im portante na patogenia é apoiada experim entalm ente pela ocorrência de condrite auricular em ratos im unizados com co­ lágeno tipo II. Os anticorpos co n tra o colágeno tipo II são encon­ trados nos soros desses anim ais, e os depósitos im unes identificados nos locais de inflam ação auricular. As respostas im unes hum orais aos colágenos tipos IX e XI, m atrilin a tipo 1 e p roteína da m atriz oligom érica da cartilagem foram dem onstradas em alguns pacientes. Em um estudo, constatou-se que os ratos im unizados com m atrilina 1 desenvolviam um estridor inspiratório acentuado e tum efação do

septo nasal. O s ratos apresentavam inflam ação grave com erosões da cartilagem afetada, que se caracterizava p o r m aiores núm eros de células T CD4+ e CD8+ nas lesões. As cartilagens das articulações e orelhas não eram afetadas. Todos possuíam anticorpos IgG contra a m atrilina I, um a proteína não colagenosa presente na m atriz ex­ tracelular na cartilagem e em altas concentrações na traqueia assim com o no septo nasal, m as não e ncontrada na cartilagem auricular. Um estudo subsequente dem onstrou anticorpos séricos antim atrilina 1 em cerca de 13% dos pacientes com policondrite recidivante; aproxim adam ente 70% desses pacientes apresentavam sintom as res­ piratórios. A im unidade m ediada p or células tam bém pode atuar na produção da lesão tecidual, pois a transform ação dos linfócitos pode ser dem onstrada quando os linfócitos dos pacientes são expostos ao extrato de cartilagem. As células T específicas para o colágeno tipo II foram encontradas em alguns pacientes, e as células T CD4+ foram observadas em locais de inflam ação da cartilagem .

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O início da policondrite recidivante costum a ser brusco com o apa­ recim ento de um ou dois locais de inflam ação cartilaginosa. O p a ­ drão de com prom etim ento cartilaginoso e a frequência dos episódios variam am plam ente entre pacientes. Podem ocorrer tam bém form as de apresentação não cartilaginosas. As m anifestações inflam atórias sistêmicas, com o febre, fadiga e perda de peso podem preceder os sinais clínicos de policondrite recidivante p or várias sem anas. A p o ­ licondrite recidivante pode não ser reconhecida p or vários meses ou m esm o anos nos pacientes que inicialm ente m anifestam apenas dor articular interm itente e/ou tum efação, ou que exibem inflam ação ocular, perda auditiva, cardiopatia valvar ou sintom as pulm onares inexplicáveis. A condrite auricular é a m anifestação inicial m ais fre­ qüente de policondrite recidivante que ocorre em 40% dos pacientes e afeta eventualm ente 85% dos pacientes (Q u a d ro 328.2). Uma ou am bas as orelhas são afetadas de form a seqüencial ou sim ultânea. Os pacientes experim entam o início súbito de dor, hipersensibilidade e tum efação da porção cartilaginosa da orelha (Fig. 328.1). Isso envol­ ve a orelha externa, poupando os lóbulos, u m a vez que não contêm cartilagem. A pele suprajacente exibe um a coloração verm elha acen­ tuada ou violácea. Os episódios prolongados ou recorrentes levam à destruição da cartilagem e resultam em um a orelha am olecida ou pendente. A tum efação pode acabar fechando a tuba auditiva ou o m eato auditivo externo, eventos que podem p rejudicar a audição. A inflam ação da artéria do labirinto ou de seu ram o coclear produz perda auditiva, vertigem , ataxia, náuseas e vôm itos. A vertigem é quase sem pre acom panhada p or perda auditiva. Cerca de 61% dos pacientes irão desenvolver acom etim ento n a ­ sal, dos quais 21% p or ocasião da apresentação. Os pacientes podem experim entar obstrução nasal, rinorreia e epistaxe. A ponte do nariz e o tecido circundante ficam averm elhados, tum efactos e hipersensíveis e podem sofrer colapso, produzindo um a deform idade em sela (Fig. 328.2). A deform idade em sela instala-se insidiosam ente sem inflam ação óbvia em alguns pacientes e é observada m ais frequente­ m ente em pacientes mais jovens, especialm ente m ulheres. O com prom etim ento articular é a m anifestação inicial na p o ­ licondrite recidivante em cerca de 33% dos pacientes e pode estar presente p or vários meses antes de surgirem outras características. Ao fim, m ais de 50% dos pacientes terão artralgias ou artrite. Ela cos­ tum a ser assim étrica e oligo ou poliarticular, acom etendo tanto as grandes quanto as pequenas articulações periféricas. Um episódio de artrite dura poucos dias a várias sem anas e regride espontaneam ente sem deixar erosão ou deform idade articular. Os ataques de artrite podem não evidenciar qualquer relação tem poral com as outras m a­ nifestações da policondrite recidivante. O líquido articular não é de natureza inflam atória. Além das articulações periféricas, a inflam ação pode acom eter as cartilagens costocondrais, esternom anubriais e esternoclavicula-

QUADRO 328.2 recidivante

Manifestações clínicas da policondrite

| C aracterísticas clínicas

A presentação

C um ulativa

F requência (%) Condrite auricular

43

89

Artrite

32

72

Condrite nasal

21

61

Inflamação ocular

18

59

Sintomas laringotraqueais

23

55

Audição reduzida

7

40

Deformidade com nariz em sela

11

25

Cutânea

4

25

Estreitamento laringotraqueal

15

23

Vasculite

2

14

Creatinina elevada

7

13

Regurgitação aórtica ou m itral

0

12

Fonte: Modificado de Kent et al,

res. A destruição destas cartilagens pode resultar em um a deform i­ dade tipo peito escavado ou m esm o em u m a parede torácica an te­ rio r instável. As m anifestações oculares ocorrem em m ais de 50% dos pacien­ tes e consistem em conjuntivite, episclerite, esclerite, irite e ceratite. A inflam ação ocular pode ser grave e am eaçar a visão. O utras m ani­ festações incluem edem as palpebral e periorbitário, proptose, neurite óptica, paralisia dos m úsculos extraoculares, vasculite retiniana e oclusão da veia renal. O acom etim ento laringotraqueobrônquico ocorre em cerca de 50% dos pacientes e está entre as m anifestações m ais graves da poli­ condrite recidivante. Os sintom as são rouquidão, tosse im produtiva e hipersensibilidade sobre a laringe e a traqueia proxim al. Edem a da m ucosa, estreitam entos e /o u colapso da cartilagem laríngea ou tra-

CD

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Figura 328.1

À esquerda. A orelha fica eritematosa, tumefacta e hipersensível. 0 lóbulo da orelha não é mostrado, pois é poupado por não existir cartilagem sub­ jacente. À direita. A orelha fica espessada e deformada. A descrição da cartilagem subjacente resulta em uma orelha amolecida. (Reimpressa da Clinical Slide Collectionon the Rheumatic Diseases, © 1991, 1995, 1997, 1998, 1999. Reproduzida, com autorização, do American College of Rheumatology.)

2803

ACHADOS LABORATORIAIS E EXAMES COMPLEMENTARES DE IMAGEM

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2804

Figura 328.2 O nariz em sela resulta da destruição e do colapso da carti­ lagem nasal, (fíeimpressa da Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases, © 1991, 1995, 1997, 1998, 1999. Reproduzido, com autorização, do American College of Rheumatology.)

queal podem causar estridor e obstrução das vias respiratórias que podem am eaçar a vida, tornando necessária a realização de traqueos­ tomia. O com prom etim ento pode estender-se até as vias respiratórias inferiores, resultando em traqueobroncom alacia. O colapso da c arti­ lagem nos brônquios resulta em pneum onia e, quando extenso, em insuficiência respiratória. A regurgitação valvar cardíaca ocorre em 5 a 10% dos pacientes, sendo decorrente da dilatação progressiva do anel valvar ou de des­ truição das cúspides valvares. O corre regurgitação aórtica em cerca de 7% dos pacientes, sendo a valva atrioventricular esquerda e outras valvas cardíacas acom etidas com m enos frequência. O utras m a n i­ festações cardíacas consistem em pericardite, m iocardite, vasculite coronária e anorm alidades da condução. Os aneurism as das aortas proximal, torácica ou abdom inal podem ocorrer m esm o na ausência de condrite ativa e, ocasionalm ente, há ruptura. O corre doença renal em cerca de 10% dos pacientes. As lesões renais m ais com uns consistem em expansão m esangial ou glom eru­ lonefrite necrosante segmentar, que exibem pequenas quantidades de depósitos elétron-densos no mesângio, onde se verifica tam bém um depósito fraco de C3 e/ou IgG ou IgM. Foi tam bém relatada a ocor­ rência de doença tubulointersticial e nefropatia p or IgA. Cerca de 25% dos pacientes exibem lesões cutâneas, que podem incluir púrpura, eritem a nodoso, eritem a m ultiform e, angioedem a/ urticária, livedo reticularis e paniculite. São observadas m anifesta­ ções de vasculite em até 25% dos pacientes, p o dendo acom eter v a ­ sos de qualquer calibre. A vasculite de vasos de grande calibre pode m anifestar-se com aneurism as aórticos, e a doença de vasos de cali­ bre m édio pode acom eter as artérias coronárias, hepáticas, m esentéricas ou renais ou vasos que irrigam os nervos. Além disso, podem ocorrer doença de vasos cutâneos e com prom etim ento das vênulas pós-capilares. Foi tam bém relatada um a variedade de vasculites p ri­ márias, que ocorrem em associação à policondrite recidivante (Cap. 326). Um a superposição específica é a síndrom e “M A G IC” (úlceras da boca e genitais com cartilagem inflam ada [m outh a n d g en ita l ulcers w ith in fla m ed cartilage}), em que os pacientes apresentam m a ­ nifestações tanto da policondrite recidivante quanto da doença de Behçet (Cap. 327).

Não existem características laboratoriais que sejam diagnosticas da policondrite recidivante. A leucocitose leve e a anem ia norm ocrôm ica norm ocítica estão presentes com frequência. A eosinofilia é observada em 10% dos pacientes. A velocidade de hem ossedim entação e a pro­ teína C reativa geralmente m ostram -se elevadas. O fator reum atoide e os testes de anticorpos antinucleares ocasionalm ente são positivos, porém com baixos títulos, enquanto os níveis de com plem ento estão norm ais. Os anticorpos para o colágeno tipo II estão presentes em m e­ nos da m etade dos pacientes e não são específicos. Os imunocomplexos circulantes podem ser identificados especialm ente nos pacientes com doença ativa em fase inicial. Podem estar presentes níveis elevados de 7 globulina. Os anticorpos contra o citoplasma de neutrófilos (ANCA), tanto citoplasmáticos (cANCA) quanto perinucleares (pANCA), são encontrados em alguns pacientes com doença ativa. Entretanto, no tes­ te específico de antígeno-alvo, existem apenas relatos ocasionais de m ieloperoxidase-A N CA e proteinase 3-ANCA, que são encontradas m uito raram ente na policondrite recidivante. As vias respiratórias superiores e inferiores podem ser avaliadas p or técnicas de imagem, com o tom ografia com putadorizada e res­ sonância m agnética. A broncoscopia proporciona um a visualização direta das vias respiratórias, m as pode ser um procedim ento de alto risco para pacientes com com prom etim ento das vias respiratórias. As provas de função p ulm onar com alças de fluxo-volum e podem revelar obstrução inspiratória e/ou expiratória. O exam e de imagem tam bém pode ser útil para detectar a presença de doença extracartilaginosa. A radiografia de tórax pode m ostrar estreitam ento da tra­ queia e/ou dos brônquios principais, alargam ento da aorta ascendente ou descendente em virtude de um aneurism a e cardiomegalia quando existe insuficiência aórtica. A RM pode ser usada para avaliar um a dila­ tação aneurism ática da aorta. A eletrocardiografia e a ecocardiografia podem ser úteis para avaliação adicional de m anifestações cardíacas da doença.

DIAGNOSTICO O diagnóstico baseia-se no reconhecim ento das características típi­ cas clínicas. As biópsias da cartilagem afetada da orelha, do nariz ou do trato respiratório confirm am o diagnóstico, porém são necessárias apenas quando as m anifestações clínicas não são típicas. Os critérios diagnósticos foram sugeridos em 1976 por M cAdam e colaboradores e m odificados p o r D am iani e Levine em 1979. Em geral, esses crité­ rios continuam sendo usados n a prática clínica. M cAdam e colabo­ radores propuseram o seguinte: (1) condrite recorrente de am bos os pavilhões auriculares; (2) artrite inflam atória não erosiva; (3) condri­ te da cartilagem nasal; (4) inflam ação das estruturas oculares, com o conjuntivite, ceratite, esclerite/episclerite e/ou uveite; (5) condrite das cartilagens laríngea e/ou traqueal; e (6) danos coclear e/ou vestibu­ lar que se m anifestam por perda auditiva neurossensorial, zum bidos e/ou vertigem . O diagnóstico é incontestável quando estão presen­ tes três ou m ais dessas características, jun tam en te com um a biópsia positiva da cartilagem auricular, nasal ou respiratória. Subsequente­ m ente, D am iani e Levine sugeriram que o diagnóstico poderia ser feito quando estavam presentes um a ou m ais das características ante­ riorm ente m encionadas e um a biópsia positiva, quando estavam pre­ sentes dois ou m ais locais distintos de inflam ação da cartilagem que respondiam aos glicocorticoides ou à dapsona, ou quando estavam presentes três ou m ais das características indicadas anteriorm ente. O diagnóstico diferencial da policondrite recidivante concentra-se nos seus locais de com prom etim ento clínico. Os pacientes com granulom atose com poliangiite (de W egener) podem ter o nariz em sela e acom etim ento traqueal, m as p o d em ser diferenciados pela ocorrência de inflam ação prim ária na m ucosa desses locais, ausência de com prom etim ento auricular e presença de doença parenquim ato­ sa pulm onar. Os pacientes com a síndrom e de Cogan exibem ceratite intersticial bem com o anorm alidades vestibulares e auditivas, porém

TRATAMENTO

Policondrite recidivante

Nos pacientes com condrite ativa, a prednisona, 40 a 60 m g/dia, costum a ser efetiva na supressão da atividade da doença; a po so ­ logia deve ser reduzida gradualm ente depois que a doença tiver sido controlada. Em alguns pacientes, a prednisona pode ser sus­ pensa, enquanto em outros será necessário continuar com peque­ nas doses na variação de 5 a 10 m g/dia para conseguir a supressão contínua da doença. A dapsona, 50 a 100 m g/dia, revelou-se eficaz para a inflam ação da cartilagem e as m anifestações articulares em alguns pacientes. O utros agentes im unossupressivos, tais com o ciclofosfamida, m etotraxato, azatioprina ou ciclosporina, devem ficar reservados aos pacientes com doença grave c o m portando ameaça para os órgãos, que não respondem à prednisona ou que necessitam de altas doses para obter o controle da atividade da doença. Os pacientes com acom etim ento ocular significativo n e ­ cessitam com frequência de glicocorticoides intraoculares, bem com o de altas doses de prednisona. Existe um pequeno núm ero de relatos sobre o uso de antagonistas do fator de necrose tu m o ­ ral, cujo núm ero é dem asiado pequeno para avaliar a sua eficácia. Um a pequena série retrospectiva de nove pacientes não constatou que o anti-C D 20 (rituxim abe) p roporciona qualquer benefício, em bora essa experiência seja m uito restrita para tira r quaisquer

CAPÍTULO

329

Sarcoidose Robert P. Baughman Elyse E. Lower DEFINIÇÃO A sarcoidose é um a doença inflam atória caracterizada pela presença de granulom as sem caseação. Na m aioria das vezes, a doença aco­ m ete m últiplos sistemas, sendo o acom etim ento de dois ou mais ó r­ gãos indispensável para se poder fazer um diagnóstico específico. O achado de granulom as não é específico da sarcoidose e devem ser excluídas outras condições que causam sabidam ente granulom as, tais como infecções m icobacterianas e fúngicas, m alignidade e agen­ tes am bientais tipo berílio. A sarcoidose afeta praticam ente todos os órgãos do corpo, porém o pulm ão é acom etido m ais com um ente. O utros órgãos que costum am ser afetados são o fígado, a pele e os

conclusões definitivas. A substituição de um a valva cardíaca ou o reparo de um aneurism a aórtico podem ser necessários. Q uando a obstrução é significativa, faz-se necessária traqueostom ia. As endopróteses (stents) podem ser necessárias nos pacientes com colapso traqueobrônquico.

DESFECHO, PROGNÓSTICO E SOBREVIDA D0 PACIENTE A evolução da polico n d rite recidivante é altam ente variável, com episódios inflam atórios de poucos dias a várias sem anas de d u ra ­ ção que, em seguida, desaparecem espontaneam ente. Os episódios podem sofrer recidiva a d eterm inados intervalos, que variam de se­ m anas a meses. Em outros pacientes, a doença segue um a evolução indolente crônica. Em alguns pacientes, a doença pode lim itar-se a um ou dois episódios de inflam ação da cartilagem . Em um estudo, a taxa de sobrevida estim ada de 5 anos foi de 74%, e a taxa de sobrevi­ da de 10 anos, de 55%. D iferentem ente das séries anteriores, apenas cerca de 50% das m ortes puderam ser atribuídos à policondrite reci­ divante ou a com plicações do tratam ento. As com plicações p u lm o ­ nares são responsáveis po r apenas 10% de todos os casos fatais. Em geral, os pacientes com doença m ais dissem inada têm prognóstico m ais som brio.

CAPÍTULO 329

esta síndrom e não acom ete o trato respiratório nem as orelhas. In i­ cialmente, a artrite reativa pode ser sem elhante à policondrite recidi­ vante por causa da artrite oligoarticular e do acom etim ento ocular porém , com o passar do tem po, será diferenciada pelo aparecim ento da uretrite e de lesões m ucocutâneas típicas, bem com o pela ausência de acom etim ento da cartilagem do nariz ou das orelhas. A artrite reum atoide inicialm ente pode sugerir policondrite recidivante p or causa da artrite e inflam ação ocular. No entanto, a artrite na form a reum atoide é erosiva e sim étrica. Além disso, os títulos do fator reu­ m atoide em geral são altos em com paração com aqueles observados na policondrite recidivante, e não se observa habitualm ente a p resen­ ça de antipeptídio citrulinado cíclico. A infecção bacteriana da orelha pode ser confundida com um a policondrite recidivante, m as difere por acom eter habitualm ente apenas um a única orelha, incluindo o lóbulo. A cartilagem auricular tam bém pode ser lesionada por tra u ­ m atism o ou geladura (enregelam ento).

A g r a d e c im e n t o s

Este capítulo representa uma versão revista do texto do Dr. Bruce C. Gilliland em edições anteriores do Medicina interna de Harrison. O Dr. Gilliland faleceu em 17 de fevereiro de 2007 efoi colaborador do Harrison desde a I I a edição.

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1998

olhos. O resultado clínico da sarcoidose varia, ocorrendo a remissão em m ais de 50% dos pacientes ao longo de poucos anos após fazer o diagnóstico; no entanto, os dem ais pacientes podem desenvolver um a doença crônica que dura várias décadas.

ETIOLOGIA Apesar das inúm eras pesquisas, a causa da sarcoidose continua sen­ do desconhecida. A tualm ente, a etiologia m ais provável é um agen­ te ambienta] infeccioso ou não infeccioso que desencadeia resposta inflam atória em um hospedeiro geneticam ente suscetível. Entre os possíveis agentes infecciosos, estudos m inuciosos m ostraram um a incidência m uito m ais alta de Propionibacter acnes nos linfonodos dos pacientes com sarcoidose em com paração aos controles. Um m odelo anim al m ostrou que o P. acnes pode induzir um a resposta granulom atosa em cam undongos sem elhante à da sarcoidose. O u ­ tros d e m o n stra ram a presença de um a pro teín a m icobacteriana [catalase-peroxidase de M ycobacterium tuberculosis (m KatG)] nos granulom as de alguns pacientes com sarcoidose. Essa proteína é m ui­ to resistente à degradação e pode representar o antígeno persistente na sarcoidose. A resposta im une a esse antígeno e a outras proteínas

2805

m icobacterianas foi docum entada p o r outro laboratório. Esses estu­ dos sugerem que um a m icobactéria sem elhante ao M. tuberculosis pode ser responsável pela sarcoidose. O m ecanism o de exposição/ infecção por esses agentes foi o foco de outros estudos. As exposições am bientais aos inseticidas e fungos filam entares estão associadas a m aior risco de contrair tal doença. Além disso, os profissionais da assistência de saúde parecem correr um risco mais elevado. Além d is­ so, ocorreu sarcoidose em um órgão de doador após transplante em paciente com sarcoidose. Alguns autores sugeriram que a sarcoidose não é decorrente de um único agente, m as representa um a resposta de determ inado hospedeiro a m últiplos agentes. Alguns estudos con­ seguiram correlacionar as exposições am bientais aos m arcadores ge­ néticos. Tais estudos confirm aram a hipótese de que u m hospedeiro geneticam ente suscetível constitui um fator essencial nessa doença.

HLA de

classe II _ . , R ece p to r do antígeno de cé lula T

IFN- y ; IL-12

INCIDÊNCIA E PREVALENCIA *

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A sarcoidose é observada em todo o m undo, sendo a prevalência m ais alta relatada na população nórdica. Nos EUA, a doença é relatada m ais com um ente em afro-am ericanos do que em brancos, com a relação afro-am ericanos/brancos variando de 3:1 a 17:0. As m ulheres parecem ser ligeiram ente mais suscetíveis que os hom ens. A estim ativa m ais baixa provém de um a grande o r­ ganização de m anutenção da saúde em D etroit. Os estudos norte-am ericanos mais antigos, que identificaram a incidência m ais alta em afro-am ericanos, podem ter sido influenciados pelo fato de que os afro-am ericanos parecem desenvolver um a doença p u lm o n a r m ais extensa e crônica. Levando em conta que a m aioria das clínicas especializadas em sarcoidose é operada por pneum ologistas, pode ter ocorrido um a tendenciosidade nessa seleção. Em âm bito m undial, a prevalência da doença varia de 20 a 60 p or 100.000 para m uitos grupos, tais como japoneses ou italianos e norte-am ericanos brancos. A taxa m ais alta ocorre na Irlanda e nos países nórdicos. Em um a com unidade observada m inuciosam ente na Suécia, o risco vitalício do surgim ento de sarcoidose foi de 3%. A sarcoidose ocorre com frequência em adultos jovens sadios. E incom um diagnosticar essa doença em alguém com m enos de 18 anos de idade. E ntretanto, já ficou claro que um segundo pico na incidência ocorre po r volta dos 60 anos. Em um estudo de m ais de 700 pacientes com sarcoidose recém -diagnosticada nos EUA, 50% dos pacientes tinham 40 anos ou m ais na época em que foi feito o diagnóstico. Apesar de a m aioria dos casos de sarcoidose ser de natureza es­ porádica, existe um a form a fam iliar da doença. Pelo m enos 5% dos pacientes com sarcoidose terão um m em bro da família com essa en ­ ferm idade. Os pacientes com sarcoidose irlandeses ou afro-am ericanos parecem com portar um a taxa de doença fam iliar 2 ou 3 vezes mais alta.

FÍSIOPATOLOGIA e

im u n o p a t o g e n ia

O granulom a é o elem ento patológico m ais característico da sarcoi­ dose. Um aspecto distinto da sarcoidose é o acúm ulo local de células inflam atórias. Extensos estudos realizados no pulm ão utilizando o lavado broncoalveolar (LBA) dem onstraram que a resposta inflam a­ tória inicial é um influxo de células auxiliares T. Além disso, ocorre um acúm ulo de m onócitos ativados. A Fig. 329.1 constitui um m o ­ delo proposto para a sarcoidose. U tilizando o com plexo HLA-CD4, as células apresentadoras de antígenos apresentam um antígeno des­ conhecido à célula T auxiliar. Os estudos esclareceram que os hapló­ tipos HLA específicos, tais com o HLA-DRB1*1101, estão associados a m aior risco de surgim ento da sarcoidose. Além disso, diferentes haplótipos HLA estão associados a diferentes resultados clínicos. O aglom erado de m acrófago/célula T auxiliar induz a ativação com aum ento da liberação de várias citocinas, com o a interleucina (IL) 2 liberada pela célula T, bem com o o interferon y e o fator de necrose tum oral (TNF, na sigla em inglês) liberados pelo macrófago. A célula T é um elem ento necessário da resposta inflam atória inicial. Na infecção pelo HIV não tratada em fase avançada, os pacientes que

2806

TN F; IL-8, endotelina

R esolução

TT Fibrose

Figura 329.1 Representação esquemática dos eventos iniciais da sarcoi­ dose. 0 complexo de célula apresentadora de antígeno e célula T auxiliar induz a liberação de múltiplas citocinas, o que acaba formando um granuloma. Com o passar do tempo, o granuloma pode regredir ou evoluir para doença crônica, como fibrose. APC, célula apresentadora de antígeno; HLA, antígeno leucocitário humano; IFN, interferon; IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral,

carecem de células T auxiliares raram ente desenvolvem sarcoidose. Em contrapartida, vários relatos confirm am que a sarcoidose acaba sendo desm ascarada quando os indivíduos infectados pelo H IV re ­ cebem terapia anti-retroviral, com subsequente restauração de seu sistem a im une. Em contrapartida, o tratam e n to da sarcoidose p u l­ m o n ar já estabelecida com ciclosporina, fárm aco que regula negati­ vam ente as respostas de células T auxiliares, parece ter pouco im pac­ to sobre a sarcoidose. A resposta granulom atosa da sarcoidose pode desaparecer com ou sem terapia. E ntretanto, em pelo m enos 20% dos pacientes com sarcoidose, instala-se um a form a crônica da doença. Tal form a p e r­ sistente da doença está associada à secreção de altos níveis de IL-8. Além disso, os estudos relataram que, nos pacientes com a form a crônica de doença, quantidades excessivas de TN F são liberadas nas áreas de inflamação. Às vezes, é difícil d eterm in ar precocem ente o resultado clínico definitivo da sarcoidose. U m a form a da doença, a sín d ro m e de Lõfg re n , consiste em eritem a nodoso, adenopatia hilar nas radiografias de tórax e uveite. A síndrom e de Lõfgren está associada a um bom prognóstico, com m ais de 90% dos pacientes conseguindo um a re ­ solução da doença no tran sco rrer de 2 anos. Uma expansão recen­ tem ente p roposta para o term o síndrom e de Lõfgren inclui artrite p eriarticular sem eritem a nodoso. E studos recentes dem onstraram que o HLA-DRB1*03 foi encontrado em cerca de 66% dos pacientes escandinavos com síndrom e de Lõfgren. Mais de 95% dos pacientes positivos para HLA-DRB1*03 tiveram resolução da doença dentro de 2 anos, enquanto quase 50% dos pacientes rem anescentes perm ane­ ceram com a doença p or m ais de 2 anos. A inda não foi estabelecido se essas observações podem ser aplicadas a um a população de indiví­ duos não escandinavos.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A m anifestação da sarcoidose varia desde os pacientes assintom áticos até aqueles com falência de órgãos. A inda não foi esclarecido com que frequência a sarcoidose é assintom ática. Nos países onde é feita

■ PULMÃO O acom etim ento pu lm o n ar ocorre em m ais de 90% dos pacientes com sarcoidose. O m étodo usado m ais com um ente para identificar a doença pulm onar ainda é a radiografia de tórax. A Fig. 329.2 ilustra a radiografia de tórax de paciente com sarcoidose que tem adenopatia hilar bilateral. A T C m odificou a abordagem diagnostica para a doença pulm onar intersticial, p orém esse exam e não costum a ser considerado um instrum ento de m o n itoram ento para os pacientes com sarcoidose. A Fig. 329.3 dem onstra alguns dos aspectos da TC característicos, com o espessam ento peribrônquico e alterações n o ­ dulares reticulares, que são p redom inantem ente subpleurais. O es-

Figura 329.2 Radiografia póstero-anterior do tórax que demonstra adenopatia hilar bilateral com doença no estágio 1.

CAPÍTULO 329

a triagem sistem ática com radiografia de tórax, 20 a 30% de casos pulm onares são identificados em indivíduos assintom áticos. A im ­ possibilidade de realizar a triagem para outras form as assintom áticas da doença pode sugerir que até 33% dos pacientes com sarcoidose são assintomáticos. As queixas respiratórias com o tosse e dispnéia constituem os sin­ tomas iniciais mais comuns. Em m uitos casos, o paciente apresenta-se com um a história de 2 a 4 sem anas com estes sintomas. Lamentavel­ mente, por causa da natureza inespecífica dos sintom as pulm onares, o paciente pode consultar médicos por até 1 ano antes de o diagnóstico ser confirm ado. Para esses pacientes, o diagnóstico de sarcoidose cos­ tum a ser sugerido som ente quando é feita um a radiografia de tórax. Os sintom as relacionados com a doença cutânea e ocular são as duas próxim as queixas m ais com uns. As lesões da pele são inespecíficas com dem asiada frequência. E ntretanto, pelo fato de tais lesões serem observadas prontam ente, o paciente e o m édico responsável pelo tratam ento chegam com frequência a um diagnóstico. Ao c o n ­ trário dos pacientes com doença pulm onar, os pacientes com lesões cutâneas com portam m aior probabilidade de serem diagnosticados 6 meses após o surgim ento dos sintom as. Os sintom as constitucionais inespecíficos consistem em fadiga, febre, suor n oturno e redução ponderai. A fadiga é talvez o sintom a constitucional m ais com um que afeta esses pacientes. Por causa de sua natureza insidiosa, em geral os pacientes não ficam cientes da associação com a sarcoidose até que a enferm idade tenha regredido. A incidência global da sarcoidose na época em que é feito o diag­ nóstico e o eventual acom etim ento orgânico com um são resum idos no Q u ad ro 329.1. Com o passar do tem po, o acom etim ento cutâneo, ocular e neurológico torna-se mais evidente. Nos EUA, a frequência de acom etim ento orgânico específico parece ser afetada p o r idade, raça e sexo. Por exemplo, a doença ocular é m ais com um entre os afro-am eri­ canos. Antes dos 40 anos, ocorre m ais frequentem ente em m ulheres. Contudo, nos diagnosticados acim a dos 40 anos, a doença ocular é mais com um em hom ens.

GO CD --- \

pessam ento peribrônquico observado na TC parece explicar o alto rendim ento de granulom as das biópsias brônquicas realizadas para fazer o diagnóstico. Apesar de a TC ser mais sensível, o sistema de escores padronizado descrito po r Scadding em 1961 para as radiografias de tórax continua sendo o m étodo preferido para caracterizar o acom etim ento torácico. O estágio 1 representa apenas adenopatia hilar (Fig. 329.2), na m aioria das vezes com o acom etim ento paratraqueal do lado direito. O estágio 2 é um a com binação de adenopatia mais infiltrados, enquanto o estágio 3 revela apenas infiltrados. O estágio 4 consiste em fibrose. Habitualm ente, os infiltrados na sarcoidose são predom inantem ente um processo do lobo superior. Som ente em um as poucas doenças não infecciosas, observa-se a predom inância do lobo superior. Além da sarcoidose, o diagnóstico diferencial de doença no lobo superior inclui pneum onite de hipersensibilidade, silicose e histiocitose de células de Langerhans. Para as doenças infecciosas, a tuberculose e a pneum onia por P neum ocystis podem se m anifestar, com frequência, com o doen­ ças do lobo superior.

§

QUADR0 329.1 Frequência de acometimento de orgãos comuns e risco vitalício3 Apresentação (%)"

Acompanhamento (%)c

Pulmão

95

94

Pele

24

43

Olho

12

29

Linfonodo extratorácico

15

16

Fígado

12

14

Baço

7

8

Neurológico

5

16

Cardíaco

2

3

30s pacientes podem ter mais de um único órgão acometido. t io estudo ACCESS com 736 pacientes avaliados 6 meses apôs fazer o diagnóstico. cDo acompanhamento com 1.024 pacientes com sarcoidose atendidos na University of Cincinnati Interstitial Lung Disease and Sarcoidosis Clinic de 2002 a 2006.

Figura 329.3 TC de tórax de alta resolução que demonstra nodularidade reti­ cular irregular, incluindo áreas de confluência.

2807

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Os volumes pulm onares, a m ecânica e a difusão são elem entos úteis ao avaliar as doenças pulm onares intersticiais tipo sarcoidose. A difusão do dióxido de carbono (DLCO) constitui o teste mais sensível para um a doença pulm onar intersticial. Os volumes pulm onares redu­ zidos constituem um reflexo da doença pulm onar restritiva observada na sarcoidose. Contudo, cerca de 33% dos pacientes que se apresentam com sarcoidose têm volumes pulm onares dentro da variação norm al, não obstante as radiografias de tórax anorm ais e a dispnéia. Cerca de 50% dos pacientes com sarcoidose se apresentam com doença obstrutiva, refletida por um a relação reduzida da capacidade vital forçada expirada em um segundo (V EF/CV F). A tosse é um sin­ tom a m uito comum . O acom etim ento das vias respiratórias que causa graus variáveis de obstrução é responsável pela tosse na m aioria dos pacientes com sarcoidose. A hiperreatividade das vias respiratórias conform e determ inada pelo desafio com m etacolina é positiva em alguns desses pacientes. Uns poucos pacientes com tosse respondem aos broncodilatadores tradicionais com o a única form a de tratam en­ to. Em alguns casos, são úteis os glicocorticoides inalados em altas doses m esm o quando utilizados isoladam ente. A hipertensão arterial p ulm onar é relatada em pelo m enos 5% dos pacientes com sarcoidose. Tanto o acom etim ento vascular direto quanto as conseqüências das alterações fibróticas no pulm ão podem resultar em hipertensão arterial pulm onar. N os pacientes vítim as de sarcoidose com fibrose em estágio term inal que estão esperando por um transplante de pulm ão, 70% têm hipertensão arterial pulm onar, um a incidência m uito m ais alta que a relatada para outras doenças pulm onares fibróticas. Nos pacientes com doenças m enos avançada, porém ainda assim sintom áticos, a hipertensão arterial pulm onar foi observada em até 50% dos casos. Pelo fato de a hipertensão arterial p u lm o n ar associada à sarcoidose p o d e r responder à terapia, um a avaliação para essa possibilidade deve ser aventada nos pacientes persistentem ente sintomáticos.

■ PELE O acom etim ento da pele é identificado eventualm ente em m ais de 33% dos pacientes com sarcoidose. As lesões cutâneas clássicas consistem em eritem a nodoso, lesões m aculopapulares, hiper e hipopigm entação, form ação de queloides e nódulos subcutâneos. Um complexo específico de acom etim ento da ponte do nariz, da área lo­ calizada debaixo dos olhos e das bochechas recebe a denom inação de lupus p ern io (Fig. 329.4), sendo diagnóstico de um a form a crônica de sarcoidose.

Figura 329.5

Lesões maculopapulares no tronco de paciente com sarcoidose.

Em contrap artid a, o eritem a n o doso é um a erupção cutânea transitória que pode ser observada em associação com adenopatia hilar e uveite (síndrom e de Lõfgren). E m ais com um em m ulheres e em certos grupos dem ográficos autodescritos, incluindo brancos e porto-riquenhos. N os EUA, as outras m anifestações de sarcoidose cutânea, especialm ente o lúpus pérnio, são m ais com uns em afro-am ericanos que em brancos. As lesões m aculopapulares da sarcoidose são a form a crônica m ais com um da doença (Fig. 329.5), sendo negligenciadas com fre­ quência pelo paciente e pelo m édico p o r serem crônicas e não p rodu­ zirem dor. Inicialm ente, essas lesões costum am ser pápulas de colo­ ração p ú rp u ra frequentem ente induradas, as quais podem tornar-se confluentes e infiltrar grandes áreas da pele. C om o tratam ento, a cor e o endurecim ento podem regredir. C om o essas lesões são causadas po r granulom as sem caseação, o diagnóstico de sarcoidose pode ser feito prontam ente p or um a biópsia da pele.

■ OLHO A frequência das m anifestações oculares na sarcoidose varia de acor­ do com a raça. No Japão, m ais de 70% dos pacientes com sarcoidose desenvolvem doença ocular, e nquanto nos EUA apenas 30% a exi­ bem , sendo o problem a m ais com um em afro-am ericanos que em brancos. A pesar de a m anifestação m ais freqüente ser um a uveite anterior, mais de 25% dos pacientes têm inflam ação na parte poste­ rior do olho, com o retinite e p a rs p la n itis. Sintom as com o fotofobia, visão em botada e aum ento do lacrim ejam ento podem ocorrer, p o ­ rém alguns pacientes assintom áticos ainda apresentam inflamação. Os pacientes inicialm ente assintom áticos com sarcoidose ocular eventualm ente podem desenvolver cegueira. Por isso, recom enda-se que todos os pacientes com sarcoidose sejam subm etidos a exame oftalm ológico específico. A ceratoconjuntivite seca é observada em mais de 50% dos pacientes com sarcoidose crônica. Os olhos secos aparecem com o um reflexo de doença prévia da glândula lacrimal. O paciente pode não ter m ais inflam ação ativa, porém os olhos secos podem exigir lágrim as naturais ou outros lubrificantes.

■ FÍGADO

Figura 329.4

Lesões inflamatórias crônicas ao redor do nariz, dos olhos e

das bochechas, denominadas de lúpus pérnio.

2808

Ao utilizar as biópsias para detectar a doença granulom atosa, o aco­ m etim ento do fígado pode ser identificado em mais de 50% dos p a ­ cientes com sarcoidose. E ntretanto, ao utilizar as provas de função hepática, apenas 20 a 30% dos pacientes têm evidência de acom eti­ m ento hepático. A an orm alidade m ais com um da função hepática é um a elevação no nível da fosfatase alcalina, com patível com um padrão obstrutivo. A lém disso, p o d em o correr níveis elevados das transam inases. Um nível elevado de bilirrubina constitui um m arca­ dor para doença hepática m ais avançada. Em síntese, apenas 5% dos

pacientes com sarcoidose exibem sintom as suficientes devido à sua hepatopatia e que exigem terapia específica. Apesar de os sintom as poderem derivar de hepatom egalia, os sintom as resultam m ais fre­ quentem ente de um a extensa colestase intra-hepática que evolui para hipertensão portal. Nesse caso, podem ocorrer ascite e varizes esofá­ gicas. É raro que um paciente com sarcoidose venha a necessitar de um transplante de fígado, pois m esm o os pacientes com cirrose de­ corrente de sarcoidose podem responder à terapia sistêmica. Com o nota de alerta, os pacientes tanto com sarcoidose quanto com hepati­ te C devem evitar a terapia com interferon a , p or causa de sua asso­ ciação com o surgim ento ou agravam ento de doença granulom atosa.

um acom panham ento com m ensuração do nível de cálcio urinário durante um período de 24 h.

■ DOENÇA RENAL O acom etim ento direto dos rins ocorre em m enos de 5% dos pacien­ tes com sarcoidose e está associado aos granulom as no próprio rim , po d en d o resultar em nefrite. E ntretanto, a hipercalcem ia é a causa m ais provável de doença renal associada à sarcoidose. Em 1 a 2% dos pacientes com sarcoidose, a insuficiência renal aguda foi observada com o resultado da hipercalcem ia. O tratam en to da hipercalcem ia com glicocorticoides e outras terapias consegue m elhorar, porém sem elim inar totalm ente, a disfunção renal.

■ MEDULA ÓSSEA E BAÇO Uma ou m ais m anifestações na m edula óssea podem ser identifica­ das em m uitos pacientes com sarcoidose. O problem a hem atológico m ais com um é a linfopenia, que constitui um reflexo do seqüestro dos linfócitos dentro das áreas de inflam ação. A anem ia ocorre em 20% dos pacientes, e a leucopenia é m enos com um . O exame da m e­ dula óssea revela granulom as em cerca de 33% dos pacientes. A es­ plenom egalia pode ser detectada em 5 a 10% dos pacientes, porém a biópsia esplênica revela granulom as em 60% deles. A TC pode ser re­ lativam ente específica para o acom etim ento pela sarcoidose do baço (Fig. 329.6). O acom etim ento tanto da m edula óssea quanto do baço é m ais com um em afro-am ericanos que em brancos. Isoladam ente, essas m anifestações só raram ente constituem um a indicação para a terapia. O casionalm ente, a esplenectom ia pode ser indicada para es­ plenom egalia sintom ática m aciça ou pancitopenia profunda.

■ METABOLISMO DO CÁLCIO A hipercalcem ia e/ou hipercalciúria ocorrem em cerca de 10% dos pacientes com sarcoidose, sendo m ais com uns em brancos que em afro-am ericanos e nos hom ens. O m ecanism o do m etabolism o anor­ mal do cálcio é a m aior produção de 1,25-diidroxivitam ina D pelo próprio granulom a. A 1,25-diidroxivitam ina D acarreta m aior absor­ ção intestinal de cálcio, resultando em hipercalcem ia com um nível suprim ido de paratorm ônio (PTH) (Cap. 353). A vitam ina D exóge­ na aum entada devido a dieta ou exposição à luz solar pode exacer­ bar esse problem a. O cálcio sérico deve ser determ inado com o parte da avaliação inicial de todos os pacientes com sarcoidose, podendo um a repetição da determ inação ser útil du ran te os m eses de verão com m aior exposição solar. Nos pacientes com história de cálculos renais, deve ser solicitada a m ensuração do cálcio urinário para um período de 24 horas. Se um paciente com sarcoidose e h istória de cálculos renais vai receber suplem entos de cálcio, deve ser realizado

■ SISTEMA NERVOSO A doença neurológica é relatada em 5 a 10% dos pacientes com sar­ coidose e parece co m p o rtar um a frequência igual através de todos os grupos étnicos. Q ualquer p arte dos sistem as nervosos central ou periférico po d e ser afetada. C om frequência, a presença de infla­ m ação granulom atosa é visível na RM. A RM com realce pelo ga­ dolínio pode dem o n strar lesões expansivas (que ocupam espaços), porém a RM pode ser negativa em virtu d e das lesões pequenas ou do efeito da terapia sistêm ica para reduzir a inflam ação. O s achados no líquido cerebrospinal (LCS) incluem m eningite linfocítica com ligeiro aum ento na proteína. A glicose no LCS costum a ser norm al, em bora possa m ostrar-se baixa. C ertas áreas do sistem a nervoso são afetadas m ais com um ente na neurossarcoidose, tais com o o acom e­ tim ento dos nervos cranianos, a m eningite, a m ielopatia e a doença hipotalâm ica anterior com diabetes insípido associado (Cap. 340). As crises convulsivas e alterações cognitivas tam bém ocorrem . Dos nervos cranianos, a paralisia do sétim o nervo p ode ser transitória e con fu n d id a com a paralisia de Bell (paralisia idiopática do séti­ m o nervo). Levando em conta que essa form a de neurossarcoido­ se regride com frequência em algum as sem anas e não recidiva, ela p ode ter o corrido antes de ter sido feito u m diagnóstico definitivo de sarcoidose. A n eurite óptica é o u tra m anifestação da sarcoido­ se nos nervos cranianos. Tal m anifestação é m ais crônica e costum a to rn a r necessária um a terapia sistêm ica a longo prazo. Pode ser as­ sociada a uveite tanto a n terior quanto posterior. Às vezes, pode ser difícil diferenciar a neurossarcoidose da esclerose m últipla. A n eu ­ rite óptica pode ocorrer em am bas as doenças. Em alguns pacientes com sarcoidose, m últiplas anorm alidades que realçam a substância branca p odem ser d etectadas pela RM, sugerindo esclerose múltipla. Nesses casos, a presença de realce m eníngeo ou de acom etim ento hipotalâm ico sugere neurossarcoidose, o m esm o sendo válido para a evidência de doença extraneurológica tipo acom etim ento p ulm onar ou cutâneo, que tam bém sugere sarcoidose. Sabendo que a resposta da neurossarcoidose aos glicocorticoides e à terapia citotóxica difere daquela da esclerose m últipla, é im p o rta n te estabelecer a diferença entre essas entidades patológicas.

■ SISTEMA CARDÍACO

Figura 329.6

TC de abdome após contrastes oral e intravenoso. 0 estô­ mago mostra-se comprimido pelo baço aumentado de volume. Dentro do baço, são identificadas áreas de hipo e de hiperdensidade.

A presença de acom etim ento cardíaco é influenciada pela raça. Mais de 25% dos pacientes japoneses com sarcoidose desenvolvem doença cardíaca, enquanto apenas 5% dos pacientes com sarcoidose nos EUA e na Europa desenvolvem cardiopatia. E ntretanto, não existe qual­ quer diferença aparente entre brancos e afro-am ericanos. A doença cardíaca m anifesta-se h abitualm ente com o insuficiência cardíaca congestiva ou arritm ias cardíacas, am bas as m anifestações resultando da infiltração do m úsculo cardíaco ou por granulom as. O acom eti­ m ento granulom atoso difuso do m úsculo cardíaco pode dar origem a um a fração de ejeção inferior a 10%. Mas, m esm o nesta situação, pode ocorrer m elhora na fração de ejeção com a terapia sistêmica. As arritm ias tam bém podem ocorrer com a infiltração difusa ou acom e­ tim ento cardíaco mais irregular. Se o nó atrioventricular (AV) estiver infiltrado, pode ocorrer bloqueio cardíaco, que pode ser identificado pela eletrocardiografia de rotina. As arritm ias ventriculares e a m orte súbita provocada por um a taquicardia ventricular são causas com uns

2809

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

de m orte. As arritm ias são identificadas m ais facilm ente utilizando o m onitoram ento am bulatorial de 24 h. Com o as arritm ias ventricu­ lares em geral são m ultifocais, em virtude de m últiplos granulom as irregulares no coração, a terapia ablativa não é útil. Os pacientes com arritm ias ventriculares significativas devem ser aventados para um desfibrilador im plantado, o que parece reduzir a taxa de m orte na sarcoidose cardíaca. Apesar de a terapia sistêmica poder ser útil no tratam ento das arritm ias, os pacientes ainda poderão ter arritm ias m alignas até 6 meses depois de ter sido iniciado um tratam ento bem -sucedido, e o risco de arritm ias recorrentes existirá sem pre que as medicações tiverem sua posologia reduzida.

cerca de 5% dos pacientes atendidos nas clínicas de encam in ham en­ to para sarcoidose. As causas habituais de m orte relacionadas com a sarcoidose são decorrentes de acom etim entos pulm onar, cardíaco, neurológico ou hepático. Na insuficiência respiratória, a elevação da pressão atrial direita representa um achado prognóstico som brio. As com plicações pulm onares tam bém p odem incluir infecções, com o um m icetom a, que subsequentem ente poderão evoluir para sangra­ m ento m aciço. Além disso, a adm inistração de agentes im unossupressivos pode aum entar a incidência de infecções graves.

■ SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO

A radiografia de tórax continua sendo o in stru m e n to m ais com u­ m ente usado para d eterm in ar o a com etim ento p u lm o n ar na sar­ coidose. C om o assinalado a n te rio rm e n te , a radiografia de tórax classifica o acom etim ento em quatro estágios, com os estágios 1 e 2 evidenciando adenopatia hilar e paratraqueal. A TC vem sendo uti­ lizada com frequência cada vez m aior na avaliação da doença p u l­ m onar intersticial. Na sarcoidose, a presença de adenopatia e de um infiltrado nodular não é específica para sarcoidose. Um a adenopatia com até 2 cm pode ser visualizada em outras doenças pulm onares inflam atórias, tais com o fibrose p u lm o n a r idiopática. No entanto, um a adenopatia com > 2 cm no eixo m ais curto apóia o diagnóstico de sarcoidose em relação a outras doenças pulm onares intersticiais. A tom ografia com em issão de pósitrons (PET) tem substituído cada vez m ais a cintilografia com gálio 67 para identificar áreas de sarcoidose no tórax e em outras partes do corpo. A m bos os exames podem ser usados para identificar áreas potenciais para biópsia. A PET cardíaca tam bém dem onstrou ser útil na avaliação da sarcoido­ se cardíaca. Um a PET positiva pode ser decorrente de granulom as da sarcoidose e não da m alignidade disseminada. Os níveis séricos da enzim a conversora da angiotensina (ACE) podem ser úteis no diagnóstico da sarcoidose. No entanto, o teste com porta sensibilidade e especificidade bem m ais baixas. Os níveis elevados de ACE são relatados em 60% dos pacientes com doença aguda e apenas em 20% dos com doença crônica. Existem várias cau­ sas para um a elevação ligeira da ACE, com o o diabetes, porém ele­ vações de m ais de 50% do lim ite superior ao norm al são observadas apenas em um as poucas condições, com o a sarcoidose, hanseníase, doença de G aucher, hip ertireo id ism o e infecções granulom atosas dissem inadas, com o a tuberculose m iliar. Existe um polim orfísm o de inserção/deleção (I/D ) do gene A C E em u m a região não essencial do gene. Existe um a diferença fenotípica p ara os níveis de ACE, com o polim orfísm o II evidenciando os níveis m ais baixos, e o polim or­ físm o DD os níveis m ais altos de ACE tanto para os pacientes com sarcoidose quanto para os controles sadios. N ão existe associação incontestável entre o fenótipo ACE e as m anifestações clínicas da doença. C om o os níveis da ACE é d eterm inado p or ensaio biológico, a utilização concom itante de um inibidor da ACE, com o o lisinopril, resulta em um nível m uito baixo de ACE.

O acom etim ento granulom atoso direto dos ossos e m úsculos, co n ­ form e docum entado p or raios X, RM (Fig. 329.7), cintilografia com gálio ou biópsia, pode ser visualizado em cerca de 10% dos pacientes com sarcoidose. Entretanto, um m aior percentual de pacientes com sarcoidose queixa-se de mialgias e artralgias, queixas sem elhantes às relatadas pelos pacientes com outras doenças inflam atórias, com o infecção crônica tipo m ononucleose. A fadiga associada à sarcoi­ dose pode ser opressiva para m uitos pacientes. Os estudos recentes dem onstraram a existência de um elo entre fadiga e doença das p e­ quenas fibras nervosas periféricas na sarcoidose.

■ ACOMETIMENTO DE OUTROS ÓRGÃOS Apesar de a sarcoidose po d er acom eter qualquer órgão do corpo, ra­ ram ente afeta a m am a, os testículos, os ovários ou o estômago. Por causa da raridade de acom etim ento, um a m assa em um a dessas áreas to rn a necessária a realização de biópsia para excluir outras doenças, com o o câncer. Por exemplo, em um estudo dos problem as m am ários em m ulheres com sarcoidose, era mais provável que um a lesão na m am a representasse granulom as decorrentes de sarcoidose que devi­ dos a um câncer de m am a. E ntretanto, os achados no exame físico ou na m am ografia não perm item diferenciar prontam ente essas duas le­ sões. A inda mais im portante, à m edida que as m ulheres com sarcoi­ dose envelhecem, o câncer de m am a torna-se m ais com um . Por isso, recom enda-se que seja realizada um a triagem de rotina que inclua m am ografia juntam ente com outros exam es de imagem (US, RM) ou biópsia conform e indicado pelo quadro clínico.

■ COMPLICAÇÕES Em geral, a sarcoidose é um a doença autolim itada que não represen­ ta am eaça à vida. E ntretanto, a doença com am eaça a determ inado órgão pode ocorrer. Essas complicações podem incluir cegueira, p a ­ raplegia ou insuficiência renal. A m orte p o r sarcoidose ocorre em

A

DIAGNOSTICO

" T

F igura 3 29.7 RM de p u n h o demonstrando um grande cisto em um paciente com sarcoidose i

2810

ACHADOS LABORATORIAIS

Para fazer o diagnóstico de sarcoidose, são indispensáveis tanto as características clínicas q uanto os achados patológicos compatíveis. C om o a causa da sarcoidose c ontinua sendo obscura, o diagnóstico não pode ser feito com 100% de certeza. N ão obstante, o diagnósti­ co pode ser feito com um a certeza razoável com base na história e nas características físicas ju n ta m en te com os achados laboratoriais e patológicos. Os pacientes são avaliados h abitualm ente para a possível p re ­ sença de sarcoidose tendo com o base duas situações (Fig. 329.8). Na prim eira situação, o paciente pode ser subm etido a um a biópsia que revela um granulom a sem caseação em um órgão tanto pulm onar quanto extrapulm onar. Se a m anifestação clínica for compatível com sarcoidose e não houver o utra causa alternativa para os granulom as identificados, adm ite-se, então, que o paciente sofre de sarcoidose. Na segunda situação, os sinais ou sintom as sugestivos de sarcoi­ dose, com o a presença de adenopatia bilateral, podem estar presentes

1

sarcoidose. Esses testes incluem um nível elevado da ACE, que pode ficar elevado tam bém em outras doenças granulom atosas, porém não nas m alignidades. Um a cintilografia com gálio positiva poderá confirm ar o diagnóstico se for observada atividade aum entada nas p arótidas e glândulas lacrim ais (si­ nal P anda), ou na área paratraqueal direita e na h i­ lar esquerda (sinal la m b d a ). Um LBA deve ser rea­ lizado com frequência durante a broncoscopia. Um aum ento no percentual de linfócitos apóia o diag­ nóstico de sarcoidose. Os m arcadores de linfócitos CD4 e CD8 podem ser usados para d eterm inar a relação C D 4/C D 8 desses linfócitos aum entados no líquido do LBA. A relação > 3,5 é enfaticam en­ te indicadora de sarcoidose, sendo, porém , m enos sensível que apenas um aum ento no núm ero de lin ­ fócitos. Apesar de geralm ente o aum ento dos linfó­ citos no LBA ser indicativo do diagnóstico, devem ser levadas em conta tam bém outras condições. Esses exam es com plem entares, quando com u­ m ente com binados com as características clínicas da doença não diagnostica de sarcoidose, podem realçar a probabilidade diagnóstica. Tais elem entos não diagnósticos consistem em uveite, cálculos re ­ nais, hipercalcem ia, paralisia do sétim o nervo cra­ niano ou eritem a nodoso. O p ro c ed im en to de K viem -S iltzb a ch é um teste diagnóstico específico da sarcoidose. U m a injeção intradérm ica de tecido prep arad o especialm ente, Figura 329.8 Abordagem proposta ao tratamento dos pacientes com possível sarcoidose. A derivado do baço de paciente que sofre sabidam en­ presença de uma ou mais dessas características apóia o diagnóstico de sarcoidose: uveite, neurite óptica, te de sarcoidose, é biopsiada 4 a 6 sem anas após a hipercalcemia, hipercalciúria, paralisia do sétimo nervo craniano e diabetes insípido. injeção. Se forem visualizados granulom as sem caseação, isto é altam ente específico do diagnóstico em um paciente por outro lado assintom ático ou em um paciente de sarcoidose. L am entavelm ente, não existe um com uveite ou erupção cutânea com patível com sarcoidose. Nesse reagente de Kviem-Silzbach disponível no com ércio, e alguns lotes ponto, deve ser realizado um procedim ento diagnóstico. Para o p a ­ preparados localm ente apresentam baixa especificidade. Assim, esse ciente com lesão cutânea compatível, deve ser aventada um a biópsia teste tem interesse apenas histórico, sendo usado raram ente na p rá ­ da pele. O utras biópsias a serem levadas em conta podem incluir o tica clínica atual. fígado, um linfonodo extratorácico ou m úsculo. E m alguns casos, Tendo em vista o fato de que nunca é absolutam ente certo o diag­ pode não ser fácil realizar um a biópsia do órgão afetado (com o acon­ nóstico de sarcoidose, no futuro poderão surgir outras características tece com um a lesão cerebral ou m edular). Em outros casos, com o em que darão origem a um diagnóstico alternativo. Em contrapartida, a um a biópsia endom iocárdica, a probabilidade de u m a biópsia posi­ evidência de acom etim ento de um novo órgão pode confirm ar even­ tiva é baixa. Por causa da alta taxa de acom etim ento pu lm o n ar nes­ tualm ente o diagnóstico de sarcoidose. ses casos, pode ser m ais fácil a bordar o pulm ão pela broncoscopia. D urante esse exame, pode ser realizada um a biópsia transbrônquica, PROGNOSTICO biópsia brônquica ou aspirado por agulha transbrônquico de u m lin ­ O risco de m orte ou perda da função orgânica continua sendo baixo fonodo m ediastinal aum entado de volum e. O aspirado p o r agulha na sarcoidose. Os resultados precários ocorrem habitualm ente em transbrônquico guiado p o r ultrassonografia end o b rô n q u ica pode pacientes que se apresentam com doença em fase avançada nos quais ser particularm ente útil no paciente com doença no estágio 1 (isto é, o tratam ento parece exercer pouco im pacto. Nesses casos, ocorrem adenopatia sem infiltrados). com frequência alterações fibróticas irreversíveis. Se a biópsia revela granulom as, deve ser excluído um diagnósti­ Para a m aioria dos pacientes, a m anifestação inicial é observa­ co alternativo, como infecção ou m alignidade. O m aterial do lavado da durante a fase granulom atosa da doença, com o m ostrado na Fig. broncoscópico pode ser enviado para a realização de culturas, veri­ 329.1. Ficou claro que em m uitos pacientes a doença regride ao longo ficando a possível presença de fungos e tuberculose. Para o patolo­ de um período de 2 a 5 anos, ad m itin d o que tais pacientes sofrem gista, quanto mais tecido lhe for proporcionado, m aior a facilidade um a sarcoidose aguda autolim itante. E ntretanto, existe um a form a com que poderá fazer o diagnóstico de sarcoidose. Um aspirado por da doença que não regride no tran sco rrer dos prim eiros 2 a 5 anos. agulha pode ser suficiente em casos de sarcoidose clássico, mas ser in ­ Esses pacientes crônicos podem ser identificados no m om ento da suficiente em um paciente cujos linfom a ou infecção fúngica constitui apresentação p or certos fatores de risco, com o fibrose na radiografia diagnóstico alternativo provável. C om o os granulom as podem ser vi­ de tórax, presença de lúpus pérnio, cistos ósseos, doenças cardíaca sualizados na m argem de um linfom a, a presença de uns poucos g ra ­ ou neurológica (com exceção da paralisia isolada do sétim o nervo) e nulom as no m aterial proporcionado p or aspirado com agulha pode presença de cálculos renais decorrente de hipercalciúria. Os estudos não ser suficiente para esclarecer o diagnóstico. A m ediastinoscopia recentes indicam tam bém que os pacientes que necessitam de glico­ continua sendo o procedim ento de escolha para confirm ar a presença corticoides para qualquer m anifestação de sua doença nos prim eiros ou ausência de linfom as no m ediastino. Um a alternativa para a m aio­ 6 meses após a apresentação com portam um a probabilidade de mais ria dos pacientes, a evidência de doença extratorácica (p. ex., acom e­ de 50% de terem doença crônica. Em contrapartida, m enos de 10% tim ento ocular) pode apoiar ainda mais o diagnóstico de sarcoidose. dos pacientes que necessitam de terapia sistêm ica nos prim eiros 6 Para os pacientes com patologia negativa, os testes de apoio meses precisam de terapia crônica. positivos podem fazer aum entar a probabilidade de diagnóstico da TR A TA M EN TO DO PACIENTE C O M P O S S ÍV E L S A R C O ID O S E

CAPÍTULO 329 2811

ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DA SARCOIDOSE

Figura 329.9 0 tratamento da sarcoidose aguda baseia-se no nível de sintomas e extensão do acometimento orgânico. Nos pacientes com sintomas leves, a terapia pode ser desnecessária, a não ser quando são observadas manifestações específicas.

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

TRATAMENTO

Sarcoidose

As indicações para a terapia devem basear-se nos sintom as. O p a­ ciente com provas de função hepática elevadas ou radiografia de tórax anorm al provavelm ente não é beneficiado pelo tratam ento. C ontudo, esses pacientes devem ser m onitorados para a possível evidência de doença progressiva sintom ática. Uma abordagem à terapia é resum ida nas Figs. 329.9 e 329.10. D ividim os a abordagem em tratam ento da doença aguda versus crônica. Para a doença aguda, continua sendo um a opção viável não realizar qualquer terapia nos pacientes sem sintom as ou com m anifestações leves. Para os sintom as lim itados a um único ó r­ gão, a terapia tópica é preferível. Para a doença de m últiplos órgãos ou aquela por demais extensa para ser tratada com terapia tópica, um a estratégia de abordagem à terapia sistêm ica deve ser reali­ zada. Os glicocorticoides continuam sendo os fárm acos de escolha para essa doença. Contudo, a decisão de continuar o tratam ento com glicocorticoides ou acrescentar agentes que perm item poupar os esteroides depende da tolerabilidade, duração e posologia dos glicocorticoides. O Q u ad ro 329.2 resum e a posologia e o m o n i­ toram ento de vários fárm acos usados com um ente. Em conform i­ dade com os ensaios disponíveis, devem ser feitas recom endações

baseadas nas evidências. A m aioria dessas argum entações é feita para a doença pulm onar, pois a m aior parte dos ensaios foi rea­ lizada apenas sobre esta doença. As recom endações terapêuticas para a doença extrapulm onar em geral são semelhantes, com p ou­ cas modificações. Por exemplo, a posologia dos glicocorticoides costum a ser mais alta para a neurossarcoidose e mais baixa para a doença cutânea. Foram feitas algum as sugestões de que as doses mais altas podem ser benéficas para a sarcoidose cardíaca, porém um estudo constatou que as doses iniciais > 40 m g/dia de predni­ sona estavam associadas a resultado som brio, devido à toxicidade. Apesar de a m aioria dos pacientes receber glicocorticoides com o sua terapia sistêm ica inicial, a toxicidade associada à tera­ pia prolongada costum a dar origem a alternativas que têm com o finalidade poupar os esteroides. Os agentes antim aláricos tipo h i­ droxicloroquina são m ais efetivos para a doença cutânea que para a doença pulm onar. A am inociclina tam bém pode ser útil na sar­ coidose cutânea. Para a doença pu lm o n ar e outras form as extrapulm onares, os agentes citotóxicos são utilizados com frequência e incluem m etotrexato, azatioprina, cloram bucil e ciclofosfamida. O agente citotóxico usado m ais extensam ente é o m etotrexato, que funciona em cerca de 66% dos pacientes com sarcoidose, in ­ dependentem ente da m anifestação dessa doença. C om o assina-

A L G O R IT M O PARA O TR A TA M ENTO DA D O E N Ç A C R Ô N IC A

Figura 329.10

2812

A abordagem à doença crônica tem como base o fato de os glicocorticoides serem ou não tolerados.

QUADRO 329.2

Medicamentos usados comumente para o tratamento da sarcoidose

M edicam ento

Dose in icia l

Prednisona

Dose de m anutenção

M onitoram ento

Toxicidade

Terapia de apoio3

20 a 40 m g/dia

Reduzir para 5 a 10 mg

Glicose, pressão arterial, densidade óssea

Diabetes, osteoporose

A: Pulmonar aguda

Hidroxicloroquina

200 a 400 m g/ dia

400 m g/dia

Exame ocular a cada 6 a 12 meses

Ocular

B; Algumas form as da doença

D Exame ocular de rotina

Metotrexato

10 m g/sem ana

2,5 a 15 m g/ semana

Hemograma com pleto, renal e hepático a cada 2 meses

Hematológica, náuseas, hepática, pulm onar

B Tentar poupar os esteroides

D; M onitoramento de rotina hematológico, renal e hepático

Monitoramento de apoio3

D: Extrapulm onar

C: Algum as form as de doença crônica

Azatioprina

50 a 150 m g/dia

50 a 200 m g/dia

Hemograma com pleto e renal a cada 2 meses

Hematológica, náuseas

C: Algum as form as de doença crônica

D: Monitoramento hematológico de rotina

Infliximabe

3 a 5 m g/kg a cada 2 semanas para 2 doses

3 a 10 m g/kg a cada 4 a 8 semanas

PPD inicial

Infecções, reação alérgica, carcinogênica

A: Doença pulm onar crônica

B: Ter cautela nos pacientes com tuberculose latente ou insuficiência cardíaca congestiva em fase avançada

aGrau A: apoiado por pelo menos dois ensaios duplo-cegos de controle randomizados; grau B: apoiado por estudos de coorte prospectivos; grau C: apoiado principalmente por dois ou mais estudos retrospectivos; grau D; apoiado apenas um estudo retrospectivo ou com base na experiência adquirida em outras doenças. N ota: HC, hemograma completo; PPD, teste do derivado proteico purificado para a tuberculose. Fonte: Adaptado de Baughman e Selroos.

lado no Q uadro 329.2, foi recom endada a utilização de diretrizes específicas para o m onitoram ento da terapia. Os m oduladores da citocina, tais com o a talidom ida e pentoxifilina, tam bém são utili­ zados em um núm ero lim itado de casos. Recentem ente, foram estudados os agentes anti-T N F na sar­ coidose, com ensaios prospectivos e random izados já com pleta­ dos tanto para o etanercepte quanto para o infliximabe. O etanercepte tem um papel lim itado com o agente que perm ite poupar os esteroides. Em contrapartida, o inflixim abe m elhora acentua­ dam ente a função p ulm onar quando adm inistrado aos pacientes com doença crônica que já vinham recebendo glicocorticoides e agentes citotóxicos. A diferença na resposta para esses dois agen­ tes é sem elhante à observada na doença de C rohn, onde o inflixi­ m abe é eficaz, e o etanercepte, não. Além disso, existe um m aior risco de possível reativação da tuberculose com o infliximabe em com paração com o etanercepte. A taxa de resposta diferencial pode ser explicada po r diferenças no m ecanism o de ação, pois o etanercepte é um antagonista dos receptores do TNF, e o inflixi­ m abe, um anticorpo m onoclonal contra o TNF. Ao contrário do etanercepte, o inflixim abe tam bém se liga ao T N F na superfície de algum as células que estão liberando TNF, o que pode resultar em lise das células, efeito já docum entado na doença de C rohn. N a atualidade, existem inform ações lim itadas acerca da dose e eficiência do adalim um abe, outro anticorpo antiT N F versus o in ­ flixim abe na sarcoidose. O papel dos agentes terapêuticos mais recentes para o tratam en to da sarcoidose ainda está em fase de evolução. C ontudo, essas terapias dirigidas a um determ in ad o alvo confirm am que o TN F pode ser um alvo im portante, espe­ cialm ente no tratam en to da doença crônica. E ntretanto, esses

agentes não constituem u m a panaceia, visto que tem ocorrido doença sem elhante à sarcoidose em pacientes tratados com agen­ tes antiTN F para indicações distintas da sarcoidose.

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2813

CAPÍTULO

330

Febre Familiar do Mediterrâneo e Outras Febres Hereditárias Recorrentes I

Daniel L. Kastner

A febre fam iliar do M editerrâneo (FFM) é o protótipo de um grupo de doenças hereditárias (Q uadro 330.1) que se caracterizam por epi­ sódios recorrentes de febre com inflam ação serosa, sinovial ou cu tâ­ nea e, em alguns indivíduos, o surgim ento eventual de am iloidose AA sistêm ica (Cap. 112). Por causa da relativa raridade de altos títu ­ los de autoanticorpos ou células T específicas do antígeno, o term o au to in fla m a tó rio foi proposto para descrever esses distúrbios em vez de autoim une. O sistema im une inato, com suas células efetoras m ie­ loides e receptores de linhagem germ inativa para padrões m olecula­ res associados a patógenos e sinais de perigo endógenos, desem penha um papel predom inante na patogenia das doenças autoinflam tórias.

ANTECEDENTES E FÍSIOPATOLOGIA A FFM foi reconhecida pela prim eira vez entre os arm ênios, árabes, turcos e judeus não asquenaze (principalm ente no n orte da África e no Iraque). Com o advento dos testes genéticos, a FFM foi d o cu m en ­ tada com um a frequência cada vez m aior entre os judeus asquenazes, italianos e outras populações do M editerrâneo, tendo sido confirm a­ dos alguns casos esporádicos m esm o na ausência de ancestralidade m editerrânea conhecida. A FFM é herdada com o um traço recessivo; no entanto, e particularm ente nos países em que as famílias são p e ­ quenas, um a história fam iliar positiva pode ser evidenciada apenas em cerca de 50% dos casos. Os testes do DNA dem onstram frequên­ cias de portadores de até 1:3 entre as populações afetadas, sugerindo um a vantagem do heterozigoto. O gene FFM codifica um a proteína com 781 am inoácidos e cerca de 95 kD a designada p irin a (ou m a ren o strin a ) expresso nos g ra n u ­ lócitos, eosinófilos, m onócitos, células dendríticas bem com o fibro­ blastos sinoviais e peritoniais. Os 92 am inoácidos N -term inais da pirina definem um motivo, o dom ínio PIRIN, cuja estrutura é sem e­ lhante aos dom ínios da m orte, aos dom ínios efetores da m orte e aos dom ínios de recrutam ento de caspase. Os dom ínios PIRIN m edeiam as interações hom otípicas p ro teín a-p ro teín a e foram e ncontrados em várias outras proteínas, com o a criopirina, que exibe m utações em outras três síndrom es de febre recorrente. G raças a vários m e­ canism os, com o a interação do dom ínio PIRIN com um a proteína adaptadora interm ediária, a pirina regula a caspase-1 [a enzim a co n ­ versora de interleucina (IL )-1(B] e, dessa form a, a secreção de IL-1 (3. Os cam undongos portadores de m utações da pirina associada à FFM exibem inflam ação e produção excessiva de IL-1 (3.

podem ser observadas em lactentes, com a febre sendo ocasional­ m ente a única m anifestação da FFM em crianças pequenas. Mais de 90% dos pacientes com FFM experim entam ataques a b ­ dom inais em algum m om ento. Os episódios variam em intensidade desde um a dor vaga e im precisa com distensão e hipersensibilidade leve pela palpação direta até um a d or intensa e generalizada com ausência dos ruídos intestinais, rigidez, descom pressão dolorosa e níveis hidroaéreos nas radiografias ortostáticas. A TC pode dem ons­ trar pequena quantidade de líquido na cavidade abdom inal. Se esses pacientes forem subm etidos a um a laparotom ia exploradora, será e n ­ contrado um exsudato peritonial estéril rico em neutrófilos, às vezes com aderências decorrentes de episódios precedentes. A ascite é rara. Os ataques pleurais se m anifestam habitualm ente p o r dor to rá ­ cica unilateral, intensa e penetrante. As radiografias podem m ostrar atelectasia e, às vezes, um derram e. Se for realizada, a toracocentese dem onstrará um líquido exsudativo rico em neutrófilos. Após ata­ ques repetidos, pode m anifestar-se um espessam ento pleural. A artrite da FFM é m ais freqüente entre os indivíduos hom ozi­ gotos para a m utação M694V, particularm ente com um na população judaica não asquenaze. A artrite aguda na FFM costum a ser m onoarticular, afetando joelho, tornozelo ou quadril, apesar de poderem ser observados outros padrões, particularm ente em crianças. Os grandes derram es estéreis ricos em neutrófilos são freqüentes, com eritem a ou calor proporcional. M esm o após ataques artríticos repetidos, as alterações radiográficas são raras. A ntes do advento da profilaxia com colchicina, a artrite crônica do joelho ou quadril era observada em cerca de 5% dos pacientes com FFM e artrite. A sacroiliíte crônica pode ocorrer na FFM, independentem ente do antígeno HLA-B27, m esm o na vigência da terapia com colchicina. N os EUA, é m uito m ais provável que os pacientes com FFM venham a ter artralgia em vez de artrite. A m anifestação cutânea m ais característica da FFM é um erite­ m a erisipela-sím ile, erupção cutânea eritem atosa elevada que ocorre m ais com um ente no dorso do pé, tornozelo ou perna, isoladam ente ou em com binação com do r abdom inal, pleurite ou artrite. A biópsia dem onstra infiltrados perivasculares de granulócitos e m onócitos. Essa erupção é observada m ais frequentem ente nos hom ozigotos M694V, sendo relativam ente rara nos EUA. A m ialgia induzida pelo exercício (afebril) é com um na FFM, e um pequeno percentual dos pacientes desenvolve m ialgia febril p ro ­ longada que pode ter duração de várias sem anas. A doença pericár­ dica sintom ática é rara, p o rém alguns pacientes exibem pequenos derram es pericárdicos com o um achado ecocardiográfico inciden­ tal. A inflam ação escrotal aguda unilateral pode o co rrer em m en i­ nos pré-púberes. A m eningite asséptica foi relatada na FFM, porém a conexão causai é controversa. A vasculite, incluindo a p ú rp u ra de Henoch-Schónlein e poliarterite nodosa (Cap. 326), pode ser obser­ vada com m aior frequência na FFM. As características laboratoriais dos ataques de FFM são com pa­ tíveis com um a inflam ação aguda e consistem em velocidade de h e ­ m ossedim entação elevada, leucocitose, trom bocitose (em crianças) e elevações na proteína C-reativa, no fibrinogênio, na haptoglobina e nas im unoglobulinas séricas. Podem ser observadas tam bém albu­ m inúria e hem atúria transitórias.

ATAQUES AGUDOS Os episódios febris na FFM podem com eçar m esm o no início da p ri­ m eira infância; 90% dos pacientes têm seu prim eiro ataque por volta dos 20 anos. Os episódios típicos da FFM geralm ente duram 24 a 72 horas, podendo os ataques artríticos ter duração ligeiram ente maior. Em alguns pacientes, os episódios ocorrem com grande regularidade - porém na m aioria das vezes a frequência dos ataques varia ao longo do tempo, oscilando desde um a vez a cada poucos dias até remissões que duram vários anos. Os ataques são frequentem ente imprevisíveis, m as alguns pacientes os relacionam ao esforço físico, estresse em ocio­ nal ou menstruações; a gestação pode estar associada a um a remissão. Se for medida, a febre estará quase sem pre presente ao longo dos ataques de FFM. A hiperpirexia grave e m esm o as convulsões febris

AMILOIDOSE Antes do advento da profilaxia com colchicina, a am iloidose sistê­ mica era um a com plicação com um da FFM, sendo causada pela de­ posição de um fragm ento do am iloide A sérico, um reagente da fase aguda, nos rins, nas suprarrenais, no intestino, no baço, no pulm ão e nos testículos (Cap. 112). A am iloidose deve ser suspeitada nos pacientes que evidenciam pro tein ú ria entre os ataques; as biópsias renal ou retal são utilizadas mais frequentem ente para estabelecer o diagnóstico. Os fatores de risco são o genótipo hom ozigoto M694V, história fam iliar positiva (independente do estado m utacional FFM), genótipo SAA 1, sexo m asculino, recusa em adotar a terapia com col­ chicina e o fato de ter crescido no O riente Médio.

QUADRO 330.1

As síndromes de febres periódicas hereditárias FFM

TRAPS

HIDS

MWS

FCAS

NOMID

Etnia

Judeus, árabes, turcos, armênios, italianos

Qualquer grupo étnico

Predom inantemente holandeses, norte-europeus

Qualquer grupo étnico

Qualquer grupo étnico

Qualquer grupo étnico

Herança

Recessiva3

Dominante

Recessiva

Dominante

Dominante

Habitualmente m utações de novo

Gene/ cromossomo

MFFV/16p13.3

TNFRS1AJ12p13

MVKI 12q24

NRLP3/1q44

NRLP3^ q44

NRLP3H q44

Criopirina

Criopirina

Criopirina

Pirina

Receptor do TNF p55

Duração dos ataques

1 a 3 dias

Com frequência > 7 dias

3 a 7 dias

1 a 2 dias

M inutos a 3 dias

Contínua, com exacerbações

Serosa

Pleurite, peritonite, derram es pericárdicos assintom áticos

Pleurite, peritonite, pericardite

Dor abdominal, porém raram ente peritonite; pleurite, pericardite incomum

Dor abdom inal com um, pleurite, pericardite rara

Rara

Rara

Pele

Eritema erisipeloide

Eritema com m igração centrífuga

Erupção m aculopapular difusa; úlceras orais

Erupção difusa semelhante à urticária

Erupção sem elhante à urticária induzida pelo frio

Erupção difusa sem elhante à urticária

Articulações

M onartrite aguda; artrite crônica do quadril (rara)

M onartrite aguda, artralgia

Artralgia, oligoartrite

Artralgia, oligoartrite das grandes articulações

Poliartralgia

Crescimento excessivo das epífises e da patela, baqueteamento dos dedos

Músculo

A m ialgia induzida pelo exercício é com um ; a m ialgia febril prolongada é rara

M ialgia m igratória

Incomum

Mialgia com um

Às vezes, m ialgia

Às vezes, mialgia

Olhos, orelhas

Incomum

Edema periorbitário, conjuntivite, raramente uveite

Incomum

Conjuntivite, episclerite, edema do disco óptico, perda auditiva sensorineural

Conjuntivite

Conjuntivite, uveite, edema do disco óptico, cegueira, perda auditiva sensorineural

SNC

Meningite asséptica rara

Cefaleia

Cefaleia

Cefaleia

Cefaleia

Meningite asséptica, crises convulsivas

Amiloidose

Mais comum nos homozigotos M694V

Cerca de 15% dos casos

Incomum

Cerca de 25% dos casos

Anacinra. rilonacepte, canacinumabe

Complicação tardia

Tratamento

Profilaxia com colchicina oral

Glicocorticoides, etanercepte. anacinra (antagonista do receptor de IL-1)

AINEs para a febre, inibidores de IL-1 (3 e TNF em fase de pesquisa

Anacinra, rilonacepte, canacinumabe

Anacinra, rilonacepte, canacinum abe

Anacinra

aUma porcentagem substancial de pacientes com FFM clínica apresenta apenas uma única mutação MEFV detectada pelo sequenciamento do DNA, N ota: FCAS, síndrome autoinflamatória a frio familiar; FFM, febre familiar do Mediterrâneo; HIDS, síndrome de hiperimunoglobulínemia D com febre periódica; IL, interleucina; MWS, síndrome de Muckle-Wells; NOMID, doença inflamatória multisistêmica de início neonatal; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; TNF, fator de necrose tumoral; TRAPS, síndrome periódica associada ao receptor de TNF.

DIAGNÓSTICO Para os casos típicos, com bastante frequência os m édicos experien­ tes em FFM podem fazer o diagnóstico em bases p uram ente clíni­ cas. Foi m ostrado que os critérios clínicos elaborados para a FFM possuem sensibilidade e especificidade altas nas regiões do m undo em que a probabilidade pré-teste de FFM é alta. Os testes genéticos podem representar um adjuvante útil nos casos am bíguos ou para os m édicos sem experiência na FFM. A m aioria das m utações da FFM associadas a doença m ais grave ocorre no éxon 10 do gene, com um pequeno grupo de variantes mais leves no éxon 2. Um a lista atuali­ zada de m utações para FFM e outras febres recorrente hereditárias pode ser encontrada online em h ttp ://fm f.ig h .cn rs.fr/in fevers/.

Febre Familiar do Mediterrâneo e Outras Febres Hereditárias Recorrentes

Proteína

M evalonatoquinase

:1

Os testes genéticos to rn aram possível a am pliação do espectro clínico e da distribuição geográfica da FFM e podem ter valor prog­ nóstico. A m aioria dos estudos indica que os hom ozigotos M694V são mais jovens por ocasião do início da doença e exibem um a frequência mais alta de artrite, erupção cutânea e amiloidose. Em contrapartida, a variante E148Q é associada habitualm ente a um a doença mais leve. Às vezes, a E148Q é encontrada em cis com as m utações no éxon 10, o que complica a interpretação dos resultados dos testes genéticos. Ape­ nas cerca de 70% dos pacientes com FFM clinicamente típica possuem duas m utações identificáveis em trans, sugerindo que os atuais m éto­ dos de triagem não conseguem detectar todas as m utações relevantes, ou que um a única m utação pode ser suficiente para causar a doença

2815

T em algumas circunstâncias. Nesses casos, o julgam ento clínico é m uito im portante, e, ocasionalmente, um ensaio terapêutico com colchicina pode ajudar a confirm ar o diagnóstico. O teste genético de indivíduos não afetados não costum a ser aconselhado por causa da possibilidade de não penetrância e do im pacto potencial de u m teste positivo sobre a possibilidade de fazer um seguro no futuro. Se um paciente é exam inado d u ran te seu prim eiro ataque, o diagnóstico diferencial pode ser extenso, apesar de ser delim itado pelo acom etim ento de um órgão específico. Após vários ataques, o diagnóstico diferencial pode incluir as outras síndrom es de febre re­ corrente hereditária (Q uadro 330.1); a síndrom e de febre periódica com úlceras aftosas, faringite e adenopatia cervical (PFAPA); a artrite reum atoide juvenil com início sistêmico ou a doença de Still em adul­ tos; porfiria; angioedem a hereditário; doença intestinal inflam atória; e, nas m ulheres, distúrbios ginecológicos.

TRATAMENTO

Febre familiar do Mediterrâneo

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

O tratam ento de escolha para a FFM consiste em colchicina oral diária, que reduz a frequência e intensidade dos ataques, assim com o previne o desenvolvim ento de am iloidose nos pacientes obedientes. As doses interm itentes no início dos ataques não são tão efetivas quanto a profilaxia diária, e seu valor não foi com ­ provado na prevenção da am iloidose. A dose adulta habitual de colchicina é de 1,2 a 1,8 m g/dia, que acarreta um a redução subs­ tancial nos sintom as em 66% dos pacientes e algum a m elhora em m ais de 90%. As crianças podem necessitar de doses m ais baixas, apesar de não serem proporcionais ao peso corporal. O s efeitos colaterais com uns da colchicina consistem em distensão abdom inal, cólicas, intolerância à lactose e diarréia, p o dendo ser m inim izados ao com eçar com um a dose baixa e aum entá-la gradativam ente conform e tolerada, dividindo a dose, utilizando sim eticona para a flatulência e evitando os produtos lácteos e seus derivados. Se estiver sendo utilizada p o r qualquer um dos progenitores p or ocasião da concepção, a colchicina p o ­ derá acarretar um pequeno aum ento no risco de trissom ia do 21 (síndrom e de D ow n). Nos pacientes idosos com insuficiên­ cia renal, a colchicina pode causar m ioneuropatia caracterizada po r fraqueza m uscular proxim al e elevação da creatinoquinase. A ciclosporina inibe a excreção hepática da colchicina po r m eio de seus efeitos sobre o sistem a de tran sp o rte M DR-1, às vezes resultando em toxicidade da colchicina nos pacientes que foram subm etidos a transplante renal para am iloidose. Em geral, a col­ chicina intravenosa não deve ser adm inistrada aos pacientes que já estão tom ando colchicina oral, pois nessas circunstâncias pode causar toxicidade acentuada e ocasionalm ente fatal. Não existem alternativas estabelecidas para o pequeno n ú ­ m ero de pacientes que não respondem a colchicina ou não co n ­ seguem tolerar as posologias terapêuticas, porém o antagonista do receptor de IL-1 e os inibidores do fator de necrose tum oral (TNF) estão sendo pesquisados. O transplante de m edula óssea foi sugerido para FFM refratária, porém a relação risco-benefício está atualm ente sendo considerada inaceitável.

OUTRAS FEBRES RECORRENTES HEREDITÁRIAS Ao longo de 5 anos após a descoberta do gene da FFM, três genes adicionais que causam outras cinco síndrom es de febre recorrente hereditária foram identificados, acelerando um a m udança de p a ra ­ digm a para o diagnóstico e tratam ento desses distúrbios.

■ SÍNDROME PERIÓDICA ASSOCIADA AO RECEPTOR DO TNF (SPART-TRAPS) A TRAPS é causada p or m utações hereditárias dom inantes dos d o ­ m ínios extracelulares do receptor do TN F de 55 kDa (TNFRSF1A,

2816

p55). Apesar de ter sido descrita originalm ente em um a grande fam í­ lia irlandesa (daí a designação d e feb re hibérnica fa m ilia r), a TRAPS exibe am pla distribuição étnica. Os episódios de TRAPS com eçam com frequência na segunda infância, e a duração dos ataques varia de 1 a 2 dias a várias sem anas, podendo, nos casos graves, os sinto­ m as serem quase contínuos. Além dos ataques peritoniais, neurais e sinoviais sem elhantes à FFM, os pacientes com TRAPS exibem com frequência inflam ação ocular (na m aioria das vezes, conjuntivite e/ ou edem a periorbital) e pode estar presente um a m ialgia m igratória distintiva com eritem a doloroso suprajacente. Em geral, os pacientes com TRAPS respondem m elhor aos glicocorticoides que à colchici­ na profilática. Cerca de 15% desenvolvem am iloidose. O diagnóstico de TRAPS baseia-se na dem onstração de m utações do TN F R SF 1A na presença de sintom as característicos. Os leucócitos dos pacientes com certas m utações da TRAPS evidenciam um defeito na elim ina­ ção do receptor do TNF, o que prejudica possivelm ente a hom eosta­ sia norm al. E ntretanto, está em ergindo um quadro m ais complexo, com diversas anorm alidades funcionais, algum as das quais indepen­ dem dos ligantes, contribuindo para o fenótipo autoinflam atório. O etanercepte, um inibidor do TNF, reduz os ataques de TRAPS, apesar de seu efeito na am iloidose ainda não ter sido com provado. Talvez devido às anorm alidades de sinalização independentes de ligante na TRAPS, a inibição da IL-1 tem sido benéfica em alguns pacientes.

■ SÍNDROME DE HIPERIMUNOGLOBULINEMIA D COM FEBRE PERIÓDICA (SHID-HIDS) A HIDS é um a síndrom e de febre recorrente com herança recessiva observada prin cip alm en te em in divíduos de d escendência no rte-e u ro p e ia, sendo causada p o r m u taçõ es n a m ev a lo n ato q u in a se (M V K ), que codifica um a enzim a envolvida na síntese do coleste­ rol e dos isoprenoides não esteróis. Os ataques têm início habitual­ m ente na prim eira infância e d u ra m 3 a 5 dias. As características clinicam ente distintivas consistem em aden o p atia cervical do lo ro ­ sa, erupção m aculopapular difusa que às vezes afeta as regiões palm ares e plantares, assim com o úlceras aftosas. A pleurite é rara, o m esm o o co rren d o com a am iloidose. A pesar de ter sido definida originalm ente pela elevação persistente de IgD sérica, a atividade da doença não está relacionada com os níveis de IgD, e alguns pacien ­ tes com FFM ou TRAPS p odem ter um a IgD sérica m oderadam ente aum entada. Além disso, alguns pacientes com m utações no M V K e febre recorrente possuem níveis n orm ais de IgD. Todos os pacientes com m utações possuem níveis u rin ário s de m evalonato e x trem a­ m ente elevados d urante seus ataques febris, apesar de ser m ais p ro ­ vável que as m anifestações inflam atórias devam m uito m ais a um a deficiência de isoprenoides que a um excesso de m evalonato. A inda não existe tratam e n to estabelecido para H ID S, em bora a inibição interm itente ou contínua de IL -1 esteja em fase de investigação.

■ AS CRIOPIRINOPATIAS OU SÍNDROMES PERIÓDICAS ASSOCIADAS À CRIOPIRINA (CAPS) Três síndrom es febris hereditárias - a síndrom e autoinflam atória ao frio familiar (FCAS), síndrom e de M uckle-W ells (MWS) e doença in­ flam atória de m últiplos sistemas com início neonatal (NO M ID) - são causadas p o r m utações no N L R P 3 (anteriorm ente conhecido como C IA S1), o gene que codifica a criopirina (ou NLRP3), e representam um espectro clínico da doença. Os pacientes com FCAS desenvolvem calafrios, febre, cefaleia, artralgia, conjuntivite e erupção sem elhante à urticária em resposta à exposição generalizada ao frio. Na MWS, observa-se um a erupção urticariform e, m as que não costum a ser induzida pelo frio; os pacientes com MW S tam bém desenvolvem fe­ bre, dor abdom inal, dor nos m em bros, artrite, conjuntivite e, com o passar do tem po, perda auditiva sensorineural. A N O M ID é a mais grave dos três distúrbios, com m eningite séptica crônica, artropatia característica e erupção cutânea. C om o a proteína FFM, a pirina, ou criopirina, possui um dom ínio N -term inal PIRIN. A criopirina regu­ la a produção de IL-1 (3 m ediante form ação de u m complexo m acro-

m olecular denom inado in fla m a sso m o . O s leucócitos do sangue p eri­ férico de pacientes com FCAS, MWS e N O M ID liberam quantidades aum entadas de IL-13 com estim ulação in vitro, em com paração com controles sadios. Os m acrófagos de cam undongos deficientes em criopirina exibem m en o r produção de IL-1 (3 em resposta a certas bactérias gram -positivas, ao RNA bacteriano e aos cristais de u ra ­ to m onossódico. Os pacientes com as três criopirinopatias m ostram um a resposta dram ática a injeções de inibidores da IL-1. O aum ento da sinalização de IL-1 tam bém constitui u m a característica da defi­ ciência recentem ente descrita no antagonista do receptor de interleucina-1 (DIRA), um distúrbio de herança recessiva, que responde de form a sem elhante ao tratam ento com anacinra. Ao contrário das criopirinopatias, a DIRA m anifesta-se com lesões cutâneas pustulosas e osteom ielite estéril m ultifocal, e, com frequência, a febre não constitui um a característica proem inente.

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Febre Familiar do Mediterrâneo e Outras Febres Hereditárias Recorrentes 2817

SEÇÃO 3

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

CAPÍTULO

331

Abordagem aos Distúrbios Articulares e Musculoesqueléticos John J. Cush Peter E. Lipsky

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

As queixas m usculoesqueléticas são responsáveis por m ais de 315 m ilhões de consultas pacientes am bulatoriais a cada ano e p or quase 20% das consultas am bulatoriais nos EUA. Os C enters for Disease C ontrol and Prevention estim am que 22% (46 m ilhões) da popula­ ção norte-am ericana são portadores de artrite diagnosticada, e que 19 m ilhões apresentam lim itação funcional significativa. E m bora m uitos pacientes tenham condições autolim itadas que exigem um a avaliação m ínim a e terapia apenas sintom ática além de tranquiliza­ ção, m anifestações m usculoesqueléticas específicas ou sua persistên­ cia podem prenunciar um a condição m ais grave que torna necessária um a avaliação adicional ou exam es laboratoriais para estabelecer um diagnóstico. A avaliação m usculoesquelética objetiva form ular um diagnóstico diferencia] que possa p roporcionar um diagnóstico preciso e um a terapia em preendida no m om ento m ais o portuno, ao m esm o tem po em que são evitados os testes diagnósticos exces­ sivos e tratam entos desnecessários (Q u a d ro 331.1). Existem várias condições urgentes que devem ser diagnosticadas prontam ente para evitar a ocorrência de seqüelas m órbidas significativas ou m ortais. Tais diagnósticos, que representam um “sinal de perigo” (“b andeira verm elha”), consistem em artrite séptica, artrite aguda induzida por cristais (p. ex., gota) e fratura. C ada um a dessas entidades pode ser considerada suspeita em virtude de seu início agudo e dor m usculo­ esquelética m onarticular ou focal (ver adiante). Os indivíduos com queixas m usculoesqueléticas devem ser ava­ liados com um a anam nese com pleta, exam e físico e exam e m usculoesquelético abrangente e, se forem apropriados, exames laboratoriais. A consulta inicial deve determ in ar se a queixa m usculoesquelética sinaliza ou não um a condição de perigo (artrite séptica, gota ou fra­ tura). A avaliação deve prosseguir para averiguar se a queixa é (1) de origem a rticular ou não articular, (2) de n a tu reza in fla m a tó ria ou não

QUADRO 331.1 Avaliação dos pacientes com queixas musculoesqueléticas Objetivos Diagnóstico preciso Providenciar o tratam ento no m om ento mais oportuno Evitar exames diagnósticos desnecessários Abordagem Localização anatôm ica da queixa (articular versus não articular) Determinação da natureza do processo patológico (inflam atório versus não inflamatório) Determinação da extensão do acom etim ento (monoarticular, poliarticular, focal, generalizado) Determinação da cronologia (aguda versus crônica) Aventar prim eiro os distúrbios mais com uns Formulação de um diagnóstico diferencial

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in fla m a tó ria , (3) aguda ou crônica em sua duração e (4) localizada (m onarticular) ou generalizada (poliarticular) em sua distribuição.

C om esse tipo de abordagem e um a boa com preensão dos p ro ­ cessos fisiopatológicos, a queixa ou apresentação m usculoesquelética pode ser caracterizada (p. ex., m onoartrite inflam atória aguda ou dor dissem inada não articular não inflam atória crônica) para reduzir as possibilidades de diagnóstico. Pode-se estabelecer um diagnóstico na grande m aioria dos indivíduos. No entanto, alguns pacientes não se enquadram im ediatam ente em u m a categoria diagnostica estabele­ cida. M uitos distúrbios m usculoesqueléticos são m utuam ente sem e­ lhantes no início, e alguns podem levar sem anas ou meses para se transform ar em um a entidade diagnóstica prontam ente reconhecí­ vel. Esta reflexão deve tem perar o desejo de firm ar o diagnóstico na prim eira consulta.

DISTÚRBIOS ARTICULARES VERSUS M O ARTICULARES A avaliação m usculoesquelética deve d isc rim in ar a(s) origem (ns) anatôm ica(s) das queixas do paciente. Por exem plo, a d or no to r­ nozelo pode resultar de am pla variedade de condições patológicas que envolvem estruturas anatôm icas discrepantes, com o a artrite go­ nocócica, fratura do calcâneo, tendinite do aquileu, fasciite plantar, celulite e neuropatia periférica ou p or encarceram ento. A diferencia­ ção entre condições articulares e n ão articulares to rn a necessário um exam e m inucioso e detalhado. As estru tu ras articulares consistem na sinóvia, líquido sinovial, cartilagem articular, ligam entos intra-articulares, cápsula articular e osso justarticular. As estruturas não articulares (ou periarticulares), com o os ligam entos extra-articulares de apoio, os tendões, as bolsas, os m úsculos, a fáscia, o osso, o nervo e a pele suprajacente, podem estar envolvidos no processo patológi­ co. Apesar de as queixas m usculoesqueléticas serem im putadas com frequência às articulações, os distúrbios não articulares são respon­ sáveis m ais frequentem ente p or essas queixas. A diferenciação entre tais fontes potenciais de d o r pode ser um a tarefa desafiadora para o m édico inexperiente. Os distúrbios articulares podem ser carac­ terizados p o r d or p rofunda ou difusa, d o r ou am plitude de m ovi­ m ento lim itada durante a m ovim entação ativa e passiva, bem como, tum efação (causada p or proliferação sinovial, derram e ou h ip ertro ­ fia óssea), crepitação, instabilidade, “bloqueio” ou deform idade. Em contrapartida, os distúrbios não articulares tendem a pro d u zir dor com a am plitude de m ovim ento ativa, porém não com a am plitude passiva (ou assistida). As condições periarticulares frequentem ente dem onstram hipersensibilidade localizada ou focal nas regiões adja­ centes às estruturas articulares e exibem achados físicos afastados da cápsula articular. Além disso, os distúrbios não articulares raram ente dem onstram tumefação, crepitação, instabilidade ou deform idade da própria articulação.

DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS VERSUS M O INFLAMATÓRIOS D urante um a avaliação m usculoesquelética, o m édico deve d eterm i­ n ar a natureza do processo patológico subjacente e se existem acha­ dos inflam atórios ou não inflam atórios. Os distúrbios inflam atórios podem ser infecciosos (infecção po r N eisseria gonorrhoea ou M yco ­ b a cteriu m tuberculosis) induzidos p o r cristais (gota, pseudogota), relacionados com o sistem a im unológico [artrite reum atoide (AR), lúpus eritem atoso sistêm ico (LES)], reativos (febre reum ática, ar­ trite reativa) ou idiopáticos. Os distúrbios inflam atórios podem ser identificados p or qualquer u m dos quatro principais sinais de infla­ m ação (eritem a, calor, do r ou tum efação), pelos sintom as sistêmicos (fadiga, febre, erupção cutânea, redução po n d erai) ou pela evidên­ cia laboratorial de inflam ação [velocidade de hem ossedim entação (VHS) ou proteína C reativa (PCR) elevadas, trom bocitose, anem ia da doença crônica ou hipoalbum inem ia]. A rigidez articular com u-

Abordagem aos Distúrbios Articulares e Musculoesqueléticos

m ente acom panha os distúrbios ALGORITMO PARA QUEIXAS MUSCULOESQUELÉTICAS m usculoesqueléticos crônicos e pode estender-se além da a rti­ culação. No entanto, a gravida­ de e duração da rigidez podem ser im p o rta n te s do p o n to de vista diagnóstico. A rigidez m a ­ tinal relacionada com os distú r­ bios in flam atórios (tais com o AR ou polim ialgia reum ática) é induzida p or repouso pro lo n ­ gado, descrita com o grave, dura várias horas e p o d e m elh o rar com atividade ou com m edica­ m entos anti-inflam atórios. Em co n tra p artid a, a rigidez in te r­ m ite n te (c o n h ec id a ta m b é m com o fenôm eno gel), associada a condições não inflam atórias [como osteoartrite (OA)], é de­ sencadeada p or curtos períodos de repouso, dura habitualm ente m enos de 60 m inutos e é exa­ cerbada pela atividade. A fadiga p o d e a co m p an h a r a in fla m a ­ ção (com o a observada na AR e polim ialgia reum ática), m as tam bém pode representar um a conseq ü ên cia da fibrom ialgia (um d istú rb io n ão in fla m a ­ tó rio ), an em ia, in su ficiê n cia cardíaca, e n d o crin o p atia, n u ­ trição inadequada, d or crônica, sono precário ou depressão. Os d istú rb io s não in fla m ató rio s p o d em estar relacionados com tra u m a tis m o (la c e ra ç ã o do m anguito rotador), uso repetiti­ vo (bursite, tendinite), degene­ ração ou reparo ineficaz (OA), neoplasia (sinovite vilonodular p ig m en tad a) ou am plificação da d o r (fibrom ialgia). O s d is­ tú rb io s não inflam atórios cos­ tu m a m ser caracterizados p o r d o r sem tum efação sinovial ou calor, ausência de característi­ cas inflam atórias ou sistêmicas, fenôm enos géis diurnos em vez de rigidez m atinal, e pesquisas lab o rato riais n o rm ais (p ara a Figura 331.1 Algoritmo para o diagnóstico de queixas musculoesqueléticas. Uma abordagem para formular o diag­ idade) ou negativas. nóstico diferencial (mostrado em itálico). CMC, capometacarpal; IFD, interfalângica distai; VHS, velocidade de hemossedimenta­ A identificação da natureza ção; AJ, artrite juvenil; MCF, metacarpofalângica; MTF, metatarsofalângica; IFP, interfalângica proximal; PMR, polimialgia reumá­ do processo subjacente e o local tica; LES, lúpus eritomatoso sistêmico. da queixa irão p e rm itir ao m é ­ dico caracterizar a ap resen ta­ e apresentações características. As causas m ais prevalentes de queixas ção m usculoesquelética (p. ex., m usculoesqueléticas estão listadas na Fig. 331.2. C om o o traum atis­ m onoartrite inflam atória aguda, dor dissem inada não articular não m o, a fratura, as síndrom es p o r uso excessivo e a fibrom ialgia estão inflam atória crônica), estreitar as considerações diagnosticas e deter­ entre as causas m ais com uns da apresentação, essas possibilidades m inar a necessidade de realizar um a intervenção diagnostica ou tera ­ devem ser consideradas d urante a consulta inicial. Se essas possibili­ pêutica im ediata, ou adotar um a observação contínua. A Fig. 331.1 dades forem excluídas, outros distúrbios de ocorrência freqüente d e­ apresenta um a abordagem algorítm ica para a avaliação dos pacientes vem ser considerados com base na idade do paciente. Assim, aqueles com queixas m usculoesqueléticas. Essa abordagem é notavelm ente com m enos de 60 anos são acom etidos com um ente p or distúrbios de efetiva e baseia-se nas manifestações clínicas e nos aspectos da anam ­ uso repetitivo/sobrecarga, gota (apenas os hom ens), AR, espondilo­ nese, m ais do que nos exames laboratoriais, para diagnosticar m uitos artrite e artrite infecciosa. Os pacientes com m ais de 60 anos de idade distúrbios reum áticos comuns. são acom etidos frequentem ente p or OA, artrite induzida p or cristais O algoritm o com o abordagem po d e não ser necessário para os (gota e pseudogota), polim ialgia reum ática, fratura osteoporótica e, pacientes que apresentam doenças de ocorrência m ais com um , visto raram ente, artrite séptica. Essas condições são 10 a 100 vezes m ais que elas tam bém podem ser consideradas com base na sua frequência

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CO N D IÇ Õ E S M U S C U L O E S Q U E L É T IC A S M AIS C O M U N S Lom balgia?

Traumatismo, fraturaJ

-----A valiaçao o rto p é dica Fibrom ialgia < 6 0 anos

r

de idade í

Lesão p o r sobrecarga repetitiva (tendinite, bursite)

T Gota (apenas homens)

* > 60 anos de idade

O ste oa rtrite

G ota P seudogota

_

_

r _

A rtrite reum atoide

P olim ialgia reum ática

Artrite reativa psoriática (síndrom e d e R eiter), artrite da DII

Fratura o steoporótica

Artrite infecciosa (GC, viral, bacteriana, d e Lyme)

A rtrite séptica (bacteriana)

T

O

co

Figura 331.2 Algoritmo para uma análise das condições musculoesquelé­ ticas mais comuns. GC, gonocócica; DII, doença inflamatória intestinal.

CL

co co

> go c: CO o O! CD

CO CD

* ,

CD

O 12. CL

O

CO

> Q. Cü' O CD CD CO

prevalentes do que outros distúrbios autoim unes graves, com o lúpus eritem atoso sistêmico, escleroderm ia, polim iosite e vasculite. Em bora as artrites induzidas p o r cristais e infecciosas sejam frequentem ente m onarticulares ou oligoarticulares, a OA e AR são distúrbios poliarticulares. Os distúrbios não articulares podem ser classificados como focais ou generalizados. As queixas secundárias a u m a tendinite ou síndrom e do túnel do carpo são focais, enquanto a fraqueza e m ialgia decorrentes de polim iosite ou fibrom ialgia são mais difusas em sua manifestação. O acom etim ento articular na AR tende a ser sim étrico, enquanto as espondiloartropatias e a gota são mais frequentem ente assim étricas e oligoarticulares. Os m em bros superiores são acom etidos frequentem ente na AR e OA, enquanto o acom etim ento dos m em bros inferiores é característico da artrite reativa e da gota no início de sua m anifestação. O acom etim ento do esqueleto axial é com um na OA e espondilite anquilosante, m as raro na AR, com a notável exceção da coluna cervical. A história clínica deve identificar tam bém os eventos desencade­ antes, tais como traum atism o (osteonecrose, laceração de m enisco), adm inistração de m edicam entos (Q uadro 331.2) ou enferm idades antecedentes ou intercorrentes (febre reum ática, artrite reativa, hepa­ tite) que possam ter contribuído para as queixas do paciente. C ertas com orbidades podem p re dispor às conseqüências m usculoesque­ léticas, o que é p articularm ente verdadeiro para o diabetes m elito (síndrom e do túnel do carpo), insuficiência renal (gota), psoríase (artrite psoriática), m ielom a (lom balgia), câncer (m iosite) e osteo­ porose (fratura), ou quando são utilizados certos fárm acos, com o os glicocorticoides (osteonecrose, artrite séptica), além dos diuréticos e quim ioterapia (gota) (Q uadro 331.2).

■ HISTÓRIA CLÍNICA O utras características anam nésicas podem revelar indícios im por­ tantes que perm item chegar ao diagnóstico. Os aspectos relaciona­ dos com o perfil do paciente, cronologia da queixa, extensão do aco­ m etim ento articular e fatores desencadeantes podem proporcionar im portantes inform ações. Alguns diagnósticos são m ais freqüentes em grupos etários diferentes (Fig. 331.2). O LES e a artrite reativa costum am ocorrer m ais nos jovens, enquanto a fibrom ialgia e a AR são com uns na m eia-idade e OA e polim ialgia reum ática m ais pre­ valentes entre os idosos. Os aglom erados diagnósticos se m ostram

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evidentes tam bém quando são levados em conta o sexo e a raça. Gota e as espondiloartropatias (p. ex., espondilite anquilosante) são m ais com uns em hom ens, enquanto AR, fibromialgia e lúpus m ostram -se m ais freqüentes em m ulheres. As predileções raciais podem ser evi­ dentes. Assim, a polim ialgia reum ática, arterite de células gigantes e granulom atose de W egener afetam com um ente os brancos, enquanto sarcoidose e LES, m ais com um ente os afro-am ericanos. A agregação fa m ilia r pode ser observada em distúrbios com o espondilite anquilo­ sante, gota e nódulos de H eberden da OA. A cronologia da queixa é um aspecto diagnóstico im portante, podendo ser dividida em início , evolução e duração. O início dos dis­ túrbios tipo artrite séptica ou gota costum a ser brusco, enquanto a OA, AR e fibromialgia podem ter apresentações m ais indolentes. As queixas dos pacientes po d em evoluir de m aneira diferente e serem classificadas com o crônicas (OA), interm itentes (artrite induzida por cristais ou de Lyme), m igratórias (febre reum ática, artrite gonocócica ou viral) ou aditivas (AR, artrite psoriática). Os distúrbios m usculo­ esqueléticos são classificados com o agudos ou crônicos conform e a duração dos sintom as seja inferior ou superior a 6 sem anas, respecti­ vam ente. As artropatias agudas costum am ser infecciosas, induzidas por cristais ou reativas. As condições crônicas consistem nas artrites não inflam atórias ou im unológicas (p. ex., OA, AR) e nos distúrbios não articulares (p. ex., fibromialgia). A extensão ou a distribuição do acom etim ento articular frequen­ tem ente fornecem inform ações. Os distúrbios articulares são classi­ ficados com base no núm ero de articulações acom etidas, podendo ser m onarticulares (um a única articulação), oligoarticulares ou p a u ciarticulares (duas ou três articulações), ou poliarticulares (quatro ou mais articulações). Por últim o, um a revisão reum atológica dos sistem as realizada de form a abrangente, pode revelar inform ação diagnostica útil. Uma

QUADRO 331.2 Condições musculoesqueléticas induzidas por fármacos e substâncias Artralgias Quinidina, cim etidina, quinolonas, aciclovir crônico, interferon, IL-2, nicardipino, vacinas, rifabutina, arom atase e inibidores da protease

Mialgias/miopatia Glicocorticoides, penicilamina, hidroxicloroquina. AZT, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, clofibrato, interferon, IL-2, álcool, cocaína, taxol, docetaxel, colchicina, quinolonas, ciclosporina, inibidores da protease

Ruptura do tendão/tendinite Quinolonas, glicocorticoides, isotretinoína

Gota Diuréticos. ácido acetilsalicílico, citotóxicos, ciclosporina, álcool, bebida destilada ilegalm ente, etambutol

Lúpus fármaco-induzido Hidralazina. procainam ida, quinidina, fenitoína, carbamazepma, metildopa, isoniazida, clorprom azina, lítio, penicilam ina, tetraciclinas, inibidores do TNF, inibidores da ECA, ticlopidina

Osteonecrose Glicocorticoides, álcool, radiação, bifosfonatos

Osteopenia Glicocorticoides, heparina crônica, fenitoína, m etotrexato

Esclerodermia Cloreto de vinila, bleom icina, pentazocina. solventes orgânicos, carbidopa, triptofana, óleo de sem entes de colza

Vasculite Alopurinol, anfetam inas, cocaína, tiazidas, penicilam ina, propiltiouracila, montelucaste, inibidores do TNF, vacina para a hepatite B, sulfam etoxazol-trim etoprim a Nota: ECA, enzima conversora de angiotensina; IL-2, interleucina-2; TNF, fator de necrose tu­ moral.

ampla variedade de distúrbios m usculoesqueléticos pode estar asso­ ciada a características sistêmicas, com o febre (LES, infecção), e ru p ­ ção cutânea (LES, artrite psoriática), anorm alidades ungueais (artrite psoriática ou reativa), mialgias (fibromialgia, m iopatia induzida por estatinas ou fárm acos) ou fraqueza (polim iosite, neuropatia). Além disso, algum as condições estão associadas ao acom etim ento de o u ­ tros sistem as de órgãos, com o os olhos (doença de Behçet, sarcoi­ dose, espondiloartrite), trato gastrintestinal (escleroderm ia, doença intestinal inflam atória), trato geniturinário (artrite reativa, gonococcemia) ou sistema nervoso (doença de Lyme, vasculite).

AVALIAÇÃO REUMATOLÓGICA DO IDOSO

AVALIAÇÃO REUMATOLÓGICA DO PACIENTE HOSPITALIZADO As avaliações e considerações diagnosticas de pacientes am bulato­ riais e hospitalizados podem diferir, devido à m aior gravidade dos sintom as, m aior núm ero de apresentações agudas e m aior interação de com orbidades no paciente hospitalizado. Os pacientes com d o e n ­ ças reum áticas tendem a ser internados p o r um a de várias razões: (1) início agudo de artrite inflam atória; (2) doença sistêm ica ou fe­ bril não diagnosticada; (3) traum atism o m usculoesquelético; ou (4) exacerbação ou deterioração de um distúrbio autoim une instalado (p.ex., LES); ou (5) com orbidades clínicas recentes (p. ex., evento trom bótico, linfom a, infecção) que acom etem pacientes portadores de distúrbios articulares ou do tecido conectivo. Nos EUA, notavel­ m ente, os pacientes reum áticos raram ente ou nunca são hospitaliza­ dos devido a dor dissem inada, anorm alidades sorológicas ou início de novas terapias, em bora essa conduta seja rotineira em outras par­ tes do m undo. A artrite inflam atória m onarticular aguda pode representar um a “condição com sinal de perigo” (p. ex., artrite séptica, gota, pseudogo­ ta), que exige artrocentese. Entretanto, a artrite inflam atória poliar­ ticular de início recente tem um diagnóstico diferencial m ais amplo (p. ex., AR, artrite relacionada com hepatite, doença do soro, lúpus induzido por fármaco, artrite séptica poliarticular), e pode ser neces­ sária a realização de um a avaliação laboratorial direcionada, mais do que um a análise do líquido sinovial. Nos pacientes com distúrbios m ultissistêmicos febris, é preciso proceder à exclusão de etiologias in ­ fecciosas ou neoplásicas e realizar um a avaliação com base nos sinto­ mas dom inantes com o m áxim o de especificidade. As condições que devem ser consideradas podem incluir vasculite (arterite de células gigantes no idoso ou poliarterite nodosa em pacientes m ais jovens), doença de Still de início no adulto, LES, síndrom e do anticorpo anti­ fosfolipídio e sarcoidose. Com o o estabelecim ento de um diagnóstico incorreto de distúrbio do tecido conectivo é com um , os pacientes que relatam um a condição reum ática preexistente (p. ex., LES, AR, espon­

EXAME FISICO O exam e físico tem com o m eta averiguar as estruturas envolvidas, natureza da patologia subjacente, conseqüências funcionais do p ro­ cesso e presença de m anifestações sistêm icas ou extra-articulares. Um bom conhecim ento da anatom ia topográfica é necessário para identificar o(s) local(is) prim ário(s) do acom etim ento e diferenciar os distúrbios articulares dos não articulares. O exam e m usculoes­ quelético depende em grande p arte de inspeção m inuciosa, palpa­ ção e am pla variedade de m anobras físicas específicas destinadas a in duzir à m anifestação dos sinais diagnósticos (Q u ad ro 331.3). A m aioria das articulações do esqueleto apendicular p ode ser exam i­ nada dessa m aneira, porém um a inspeção e palpação adequadas não são possíveis para m uitas articulações axiais (p. ex., zigapofisária) e inacessíveis (p. ex., sacroilíaca ou do quadril). Para essas articulações, depende-se m uito mais de m anobras específicas e da técnica de im a­ gem para fazer a avaliação. O exam e das articulações envolvidas determ in a ou não se exis­ te dor, calor, erite m a ou tu m efa çã o . A localização e o nível da dor induzida p o r palpação ou m o vim entação devem ser especificados. Um exemplo pode consistir em contar o núm ero de articulações hipersensíveis p or ocasião da palpação de 28 articulações exam inadas facilm ente [interfalângicas proxim ais (IFP), m etacarpofalângicas (M CF), dos punhos, cotovelos, om bros e joelhos] (com um a va­ riação de 0 a 28). De m odo sem elhante, o nú m ero de articulações tum efactas (0 a 28) p ode ser contado e registrado. O exam e m in u ­ cioso deve distinguir a tum efação a rticular verdadeira (causada por d erram e sinovial ou proliferação sinovial) do acom etim ento não articular (ou p e riarticular), que se estende habitualm ente até além das m argens articulares norm ais. O d erram e sinovial pode ser dife­ renciado da hipertrofia sinovial ou hipertrofia óssea p or palpação ou m anobras específicas. Por exem plo, os derram es no joelho pequenos a m oderados p odem ser identificados pelo “sinal do abaulam ento” ou “rechaço das patelas”. Os d erram es no interior das bolsas (p. ex., derram es do olecrânio ou da bolsa pré-patelar) são m ais frequente­ m ente focais, periarticulares, localizados sobre as proem inências ó s­ seas e flutuantes com m argens nitidam ente definidas. A estabilidade articular pode ser determ inada p o r palpação e aplicação de estresse m anual. A subluxação ou luxação, que p o d em ser secundárias a cau­ sas traum áticas, m ecânicas ou inflam atórias, podem ser avaliadas po r inspeção ou palpação. A tu m efa çã o ou vo lu m e articular podem ser determ inados p o r palpação. A distensão da cápsula articular cos­ tu m a causar dor e tum efação evidente. O paciente tenta m inim izar a dor m antendo a articulação na posição com m enor pressão intra-articular e m aior volum e, habitualm ente um a flexão parcial. Por esse motivo, os derram es inflam atórios podem dar origem a contraturas em flexão, o que clinicam ente pode ser identificado com o tum efação flutuante ou “pastosa”, com com pressibilidade sem elhante a uva. A inflam ação pode resultar em deform idades em flexão fixas, ou m e­ nos am plitude de m ovim ento - especialm ente em extensão, quando os volum es articulares dim inuem . A a m p litu d e de m o v im e n to ativa e passiva deve ser determ inada em todos os planos, com com parações contralaterais. As avaliações seriadas das articulações devem regis-

Abordagem aos Distúrbios Articulares e Musculoesqueléticos

A incidência das doenças reum áticas aum enta com a idade, de m odo que 58% daqueles com mais de 65 anos têm queixas articulares. Os distúrbios m usculoesqueléticos nos pacientes idosos deixam de ser diagnosticados com bastante frequência, pois os sinais e sintom as p o ­ dem ser insidiosos, om itidos ou ofuscados pelas com orbidades. Essas dificuldades são ainda m ais com plicadas pela reduzida confiabilida­ de dos testes laboratoriais nos idosos, que produzem com frequência resultados anorm ais não patológicos. Por exemplo, a VHS pode estar enganosam ente elevada e testes positivos com baixos títulos para o fator reum atoide bem com o os anticorpos antinucleares (AAN) p o ­ dem ser observados em até 15% dos pacientes idosos. Q uase todos os distúrbios reum áticos afligem o idoso, p o rém certas doenças e dis­ túrbios fárm aco-induzidos (Q uadro 331.2) são m ais com uns nesse grupo etário. O idoso deve ser abordado da m esm a m aneira adotada para os outros pacientes com queixas m usculoesqueléticas, porém com m aior ênfase na identificação das possíveis conseqüências re u ­ m áticas das com orbidades e terapias m édicas. AO, osteoporose, gota, pseudogota, polim ialgia reum ática, vasculite e distúrbios induzidos por fárm acos são m ais com uns no idoso que em outros indivíduos. O exame físico deve identificar a natureza da queixa m usculoesque­ lética assim com o as doenças coexistentes que possam influenciar o diagnóstico e a escolha do tratam ento.

dilite anquilosante) devem ter o seu diagnóstico confirm ado p or meio de anam nese cuidadosa, exame físico e m usculoesquelético e revisão detalhada dos registros m édicos. É im portante assinalar que, quando pacientes com doença reum ática são hospitalizados, o motivo consiste habitualm ente em problem as clínicos não relacionados com a doença autoim une, porém devidos a um a condição com órbida ou com plica­ ção de terapia farmacológica. Pacientes com distúrbios inflam atórios crônicos (p. ex., AR. LES, psoríase etc) correm risco aum entado de infecção, eventos cardiovasculares e neoplasia. A lgum as condições, com o gota aguda, podem ser precipitadas em pacientes hospitalizados p o r cirurgia, desidratação ou outros eventos e devem ser consideradas quando pacientes hospitalizados são avaliados para o início agudo de um distúrbio m usculoesqueléti­ co. É tam bém com um que a obtenção de resultados positivos de exa­ m es laboratoriais francam ente agressivos e não direcionados levem à necessidade de um a avaliação reum atológica completa.

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QUADRO 331.3 Glossário de termos relacionados com os distúrbios musculoesqueléticos Crepitação Sensação vibratória ou estalante palpável (m enos com um ente audível) induzida pela movimentação articular, a crepitação a rticular delicada é comum e, na maioria das vezes, Insignificante nas grandes articulações; a crepitação articular áspera indica alterações cartilaginosas e degenerativas avançadas (como ocorre na osteoartrite)

Subluxação Alteração do alinham ento articular, de forma que as superfícies articulares demonstram aproxim ação mútua incompleta

Luxação Deslocamento anormal das superfícies articulares, de form a que as superfícies deixam de estar em contato

Amplitude de movimento Para as articulações diartrodiais, o arco de m ovim ento mensurável por meio do qual a articulação se desloca em um único plano

Contratura

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2822

Perda do movimento pleno que resulta de resistência fixa causada seja por espasmo tônico dos m úsculos (reversível), seja por fibrose das estruturas periarticulares (permanente)

Deformidade Formato ou tamanho anormal de uma estrutura; pode resultar de hipertrofia óssea, desalinham ento das estruturas que se articulam ou dano das estruturas periarticulares

Entesite Inflamação das enteses (inserções tendinosas ou ligamentares do osso)

Epicondilite Infecção ou inflamação com o acom etim ento de um epicôndilo

trar o núm ero de articulações hipersensíveis e tum efactas e a perda de um a am plitude de m ovim ento n o rm a l, utilizando um goniôm etro para quantificar o arco de m ovim ento. Cada articulação deve ser m anipulada passivam ente p o r m eio de toda a sua am plitude de m o ­ vim ento (incluindo, quando apropriado, a flexão, extensão, rotação, abdução, adução, inclinação lateral, inversão, eversão, supinação, pronação, desvios m ediai/lateral, flexão p lan ta r ou dorsiflexão). A lim itação do m ovim ento é causada com frequência p o r derram e, dor, deform idade ou contratura. Se o m o vim ento passivo ultrapassa a m ovim entação ativa, deve ser aventado um processo p eriarticular (p. ex., tendinite, ru p tu ra de tendão ou m iopatia). As contraturas p odem refletir inflam ação sinovial ou traum atism o antecedentes. A crepitação de pequenas articulações é co m u m d u ra n te a palpação e m anobras das articulações, m as pode in dicar degeneração significa­ tiva da cartilagem à m edida que se to rn a m ais áspera (p. ex., OA). A d efo rm id a d e articular indica habitualm ente u m processo patológico de longa duração ou agressivo. As d efo rm id a d es podem resultar de destruição ligam entar, contratura de tecidos m oles, aum ento do vo­ lum e dos ossos, ancilose, doença erosiva o u subluxação. O exam e da m usculatura docum enta a força, atrofia, d o r o u espasm o. A fraqueza dos m úsculos apendiculares deve ser caracterizada com o proxim al ou distai. A força m uscular deve ser d e te rm in a d a o b servando o desem penho do paciente (p. ex., cam inhando, levantando de um a cadeira, ap ertando algum objeto, escrevendo), A força pode ser clas­ sificada em um a escala de 5 pontos: 0 para n e n h u m m ovim ento; 1 para traços de m ovim ento ou contração espasm ódica m om entânea; 2 para o m ovim ento com a gravidade elim inada; 3 para o m ovim en­ to apenas contra a gravidade; 4 p ara o m ovim ento contra a gravidade e um a resistência e 5 p ara a força norm al. O m édico deve fazer um a avaliação para o acom etim ento não a rticular ou periarticular, om i­ tido com dem asiada frequência, especialm ente quando as queixas articulares não são confirm adas p o r achados objetivos que possam ser atribuídos à cápsula articular. A identificação da d or nos tecidos m oles/não articular evita a realização de avaliações adicionais injus­

tificadas e com frequência extrem am ente caras. As m anobras especí­ ficas podem revelar anorm alidades não articulares com uns, com o a síndrom e do túnel do carpo (que pode ser identificada pelo sinal de Tinel ou de Phalen). O utros exem plos de anorm alidades dos tecidos m oles são a bursite olecraniana, a epicondilite (p. ex., cotovelo de tenista), a entesite (p. ex., tendinite do aquileu) e pontos de gatilhos sensíveis associados à fibrom ialgia.

ABORDAGEM ÀS QUEIXAS REUMÁTICAS REGIONAIS Todos os pacientes devem ser avaliados de m aneira lógica e ab ran ­ gente, porém m uitos casos com queixas m usculoesqueléticas focais são causados p o r distúrbios enco n trad o s com um ente que exibem um padrão previsível de início, evolução e localização; os quais, com frequência, podem ser diagnosticados im ediatam ente com base em inform ação anam nésica lim itada e m anobras ou testes selecionados. Apesar de quase todas as articulações p oderem ser abordadas dessa m aneira, a avaliação de quatro regiões anatôm icas envolvidas com frequência - a m ão, o om bro, o quadril e os joelhos —, é revista aqui.

■ DOR NA MÃO A dor na m ão focal ou unilateral pode resultar de traum atism o, uso excessivo, infecção ou artrite reativa induzida po r cristais. Em con­ trapartida, as queixas em am bas as m ãos sugerem com um ente etio­ logia degenerativa (p. ex., OA), sistêm ica ou inflam atória/im une (p. ex., AR). A distribuição ou o pad rão de acom etim ento articular são altam ente sugestivos de certos distúrbios (Fig. 331.3). Assim, a OA (ou artrite degenerativa) pode m anifestar-se com o d or na articulação interfalângica distai (IFD ) e articulação IFP, com h ipertrofia óssea suficiente para p roduzir os nódulos de H eberden e Bouchard, res­ pectivam ente. A dor, com ou sem tum efação óssea, que acom ete a base do polegar (prim eira articulação carpom etacárpica) tam bém é altam ente sugestiva de OA. Em contrapartida, a AR tende a com eter as articulações IFP, MCF, intercárpicas e carpom etacárpicas (punho) com dor, rigidez prolongada e hipertrofia palpável dos tecidos sino­ viais. A artrite psoriática pode sim ular o p a d rão de acom etim ento articular observado na OA (articulações IFD e IFP), m as pode ser

IFD: OA, psoriática, reativa PIP: OA, SLE, RA, psoriática

M CF: AR, pseudogota, hem ocrom atose 1a CM C: O A

Tenossinovite de De Q uervain

Punho: AR, pseudogota, artrite gonocócica, artrite ju venil, síndrom e do túnel do carpo

Figura 331.3 Locais de acometimento da mão ou do punho e suas poten­ ciais associações patológicas. CMC, carpometacárpica; IFD, interfalângica dis­ tai; MCF, metacarpofalângica;OA, osteoartrite; IFP, interfalângica proximal; AR, artrite reumatoide; LES, lúpus eritematoso sistêmico.) (De Cushet al., com autorização.)

T diferenciada pela presença de sinais inflam atórios (eritem a, calor, tu ­ m efação sinovial), com ou sem acom etim ento do carpo, depressões ungueais ou onicólise. A hem ocrom atose deve ser aventada quando são observadas alterações degenerativas (hipertrofia óssea) ao nível das segunda e terceira articulações M CF com condrocalcinose asso­ ciada ou artrite inflam atória episódica do punho. A tum efação dos tecidos moles sobre o dorso da m ão e do p unho pode sugerir um a tenossinovite inflam atória dos tendões extensores causada possivelmente p o r infecção gonocócica, gota ou artrite infla­ m atória (p. ex., AR). A tenossinovite é sugerida por calor, tum efação ou edem a depressível localizados e pode ser confirm ada quando a tu ­ m efação do tecido m ole acom panha o m ovim ento do tendão, com o flexão e extensão dos dedos da mão, ou quando a dor é induzida d u ­ rante a distensão das bainhas dos tendões extensores (por m eio de flexão dos dedos distalm ente às articulações MCF e m anutenção do punho em posição neutra fixa). A dor focal no punho, localizada no com partim ento radial, pode ser causada pela tenossinovite de de Q uervain que resulta de infla­ mação da(s) bainha(s) tendinosa(s) envolvendo os m úsculos abdutor longo do polegar ou extensor c urto do polegar (Fig. 331.3), o que resulta com um ente do uso excessivo (o veruse ) ou acom panha a ges­ tação, podendo ser diagnosticado com o teste de Finkelstein. O resul­ tado é positivo quando a d or no com partim ento radial do pun h o é induzida depois que o polegar é flexionado e colocado dentro da m ão fechada, e o paciente desvia ativam ente a m ão para baixo com des­ vio ulnar ao nível do punho. A síndrom e do túnel do carpo é outro distúrbio com um da extrem idade superior, resultando da com pres­ são do nervo m ediano dentro do túnel do carpo. As m anifestações consistem em d or no pu n h o que pode se irrad iar com parestesias no polegar, segundo e terceiros dedos, bem com o m etade radial do quarto dedo e, ocasionalm ente, atrofia da m usculatura tenar. A sín ­ drom e do túnel do carpo está associada com um ente a gestação, ede­ m a, traum atism o, OA, artrite inflam atória e distúrbios infiltrativos (p. ex., am iloidose). O diagnóstico po d e ser sugerido p o r um sinal de Tinel ou Phalen positivo. C om cada teste, a parestesia na d istri­ buição do nervo m ediano é induzida ou aum entada seja “golpeando” a superfície volar do punho (sinal de Tinel), seja pressionando um a contra a outra as superfícies extensoras de am bos os p u nhos pressio­ nados (sinal de Phalen). A sensibilidade variável desses testes pode exigir um teste de velocidade de condução nervosa para confirm ar um diagnóstico suspeito.

■ DOR NO OMBRO D urante a avaliação dos distúrbios do om bro, o m édico deve assi­ nalar com extrem o cuidado q ualquer h istó ria de traum atism o, fi­ brom ialgia, infecção, doença inflam atória, perigos ocupacionais ou doença cervical prévia. Além disso, o paciente deve ser in terro g a­ do acerca das atividades ou m ovim ento(s) que induzem à d o r no om bro. E nquanto a artrite é sugerida pela ocorrência de d o r com o m ovim ento em todos os planos, a d o r induzida p o r um m ovim en­ to ativo específico sugere um processo periarticu lar (não articular). A dor no om bro pode originar-se nas articulações glenoum eral ou acrom ioclavicular, bolsa subacrom ial (subdeltoidea), tecidos m oles periarticulares (p. ex., fibromialgia, laceração/tendinite do m anguito rotador) ou coluna cervical (Fig. 331.4). A d o r no om bro irradia-se com frequência a p a rtir da coluna cervical, m as p o d e irradiar-se tam bém de lesões intratorácicas (p. ex., u m tu m o r de Pancoast) ou de doenças vesicular, hepática ou diafragm ática. A fibrom ialgia deve ser suspeitada quando a d or glenoum eral é acom panhada p o r dor periarticular difusa (isto é, subacrom ial, bicipital) e pontos hipersensíveis (isto é, trapézio ou supraespinal). O om bro deve ser colocado p o r m eio de to d a a sua am plitude de m ovim ento plena tanto ativa quanto passivam ente (com assistência do m édico): fle­ xão anterógrada, extensão, abdução, adução e rotação in tern a e externa. C om frequência, a inspeção das estru tu ras periarticulares proporciona im p o rtan te inform ação diagnostica. O a co m etim e n ­ to glenoum eral é m ais bem detectad o colocando o polegar sobre a articulação glenoum eral e exercendo pressão anterior, enquanto se procede à rotação interna e externa da cabeça um eral. O m édico

A rticula çã o a crom ioclavicular A crôm io

A rticula çã o g lenoum eral id o om bro)

Figura 3 31.4 O rigens da d o r no o m b ro . 0 esquema do ombro indica com se­ tas as causas e localizações mais comuns de dor no ombro.

deve aplicar um a pressão m anual direta sobre a bolsa subacrom ial localizada lateralm ente ao e im ediatam ente p o r debaixo do acrôm io (Fig. 331.4). A bursite subacrom ial é u m a causa freqüente de dor no om bro. A diante da bolsa subacrom ial, o tendão bicipital atravessa o sulco bicipital. Esse ten d ão é identificado m ais facilm ente quando palpado em seu sulco en q u an to o paciente roda o ú m ero interna e externam ente. A pressão direta sobre o ten d ão p ode revelar um a d or indicativa de tendinite bicipital. A palpação da articulação acrom io­ clavicular pode evidenciar d or local, h ipertrofia óssea ou, raram ente, tum efação sinovial. E nquanto OA e AR afetam com um ente a a rticu­ lação acrom ioclavicular, a OA raram ente acom ete a articulação gle­ noum eral, a não ser quando existe u m a causa traum ática ou ocupa­ cional. E preferível palpar a articulação glenoum eral anteriorm ente colocando o polegar sobre a cabeça um eral (m ediai e inferiorm ente ao processo coracoide) e solicitando ao paciente que rode o úm ero interna e externam ente. A d o r localizada nessa região é indicativa de patologia glenoum eral. O d erram e ou tecido sinovial só pode ser palpado raram ente; no entanto, quando presente, pode sugerir infec­ ção, AR ou laceração aguda do m anguito rotador. Um a tendinite ou laceração do m anguito rotador são causas ex­ trem am ente com uns de d or no om bro. O m anguito rotador é form a­ do pelos tendões dos m úsculos supraespinal, infraespinal, redondo m enor e subescapular. A tendinite do m anguito rotador é sugerida pela d or com a abdução ativa (porém não com a abdução passiva), dor sobre o com partim ento lateral do m úsculo deltoide, dor noturna e evidência do sinal de im pacto ( im p in g e m e n t ). A m anobra é reali­ zada pelo m édico levantando o braço do paciente e colocando-o em flexão forçada ao m esm o tem po em que se estabiliza e se previne a rotação da escápula. Um sinal positivo está presente quando a dor se m anifesta antes de serem alcançados 180° de flexão anterógrada. Um a laceração com pleta do m anguito ro tad o r é m ais com um no idoso e, com frequência, resulta de traum atism o; pode m anifestar-se da m esm a m aneira que um a tendinite, porém é m enos com um . O diagnóstico tam bém é sugerido pelo teste da queda do braço no qual o paciente não consegue m anter seu braço hiperestendido após ter sido abduzido passivam ente. Se o paciente não consegue m anter

oo o a

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2823

o braço elevado após ter sido alcançada um a abdução de 90a, o teste é positivo. A tendinite ou laceração do m anguito rotador podem ser confirm adas p or ressonância m agnética (RM) ou ultrassonografia.

■ DOR NO JOELHO

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2824

estalidos ou “falseios” da articulação. C om flexão de 90° do joelho e o pé do paciente sobre a m esa, a dor induzida durante a palpação na linha articular ou quando o joelho é subm etido a estresse lateral ou m ediai pode sugerir laceração do m enisco. Um teste de M cM urray positivo tam bém pode indicar laceração m eniscal. Para realizar esse teste, o joelho prim eiro deve ser flexionado em 90°, sendo a perna a seguir estendida enquanto a extrem idade inferior é subm etida si­ m ultaneam ente a u m torque m ediai ou lateral. Um estalido doloroso durante a rotação interna pode indicar um a laceração do m enisco lateral, e a d o r durante a rotação externa p o d e indicar um a lacera­ ção no m enisco mediai. Por últim o, o dano dos ligam entos cruzados deve ser suspeitado com o início agudo da dor, possivelm ente com tum efação, história de traum atism o ou aspirado de líquido sinovial m acroscopicam ente sanguinolento. O exam e do ligam ento cruzado pode ser m ais facilm ente realizado ao tentar induzir a um sinal da gaveta. Com o paciente reclinado, o joelho deve ser flexionado p a r­ cialmente, e o pé estabilizado sobre a superfície da mesa de exame. O m édico deve tentar deslocar m anualm ente a tíbia anterior ou poste­ riorm ente com relação ao fêmur. Se for identificada m ovim entação anterior, será provável algum dano de ligam ento cruzado anterior. Inversam ente, m ovim entação p o sterio r significativa pode indicar dano do ligam ento cruzado posterior. A com paração contralateral ajuda o m édico a identificar m ovim entação significativa anterior ou posterior.

A dor no joelho pode resultar de processos intra-articulares (OA, AR) ou periarticulares (bursite anserina, distensão do ligam ento colateral) ou pode ser referida de um a patologia do quadril. U m a anam nese m inuciosa pode delinear a cronologia da queixa relacionada com o joelho e se existem condições predisponentes, traum atism os ou m e­ dicações que possam ser responsáveis pela queixa. Por exemplo, a doença patelofemoral (p. ex., OA) pode causar dor no com partim ento anterior do joelho que piora ao subir escadas. A observação da m ar­ cha do paciente tam bém é im portante. O joelho deve ser inspecio­ nado com extrem o cuidado nas posições ereta (com apoio do peso corporal) e de decúbito ventral para a possível presença de tum efa­ ção, eritem a, desalinham ento, traum atism o visível (contusão, lacera­ ção) ou consunção muscular. As form as m ais com uns de do joelho são o joelho varo (pernas tortas) ou joelho valgo (joelhos virados para dentro ou tíbia valga). A tum efação óssea da articulação do joelho resulta com um ente de alterações ósseas hipertróficas observadas em distúrbios como OA e artropatia neuropática. A tum efação causada por hipertrofia da sinóvia ou derram e sinovial pode manifestar-se por um aum ento de volum e flutuante, rechaçável ou dos tecidos moles na bolsa suprapatelar (reflexão suprapatelar da cavidade sinovial) ou ■ DOR N0 QUADRIL nas regiões lateral e m ediai à patela. Os derram es sinoviais podem ser identificados tam bém ao rechaçar a patela p ara baixo na direção do O quadril é m ais facilm ente avaliado observando a m archa do p a ­ sulco fem oral ou tentar induzir a um “sinal de abaulam ento”. Com o ciente e determ inando a am plitude de m ovim ento. A grande m aioria joelho estendido, o m édico deve com prim ir m anualm ente, ou “orde­ dos pacientes que relatam “d or no quadril” localiza essa d or unilaten har” o líquido sinovial a partir da bolsa suprapatelar e do com parti­ ralm ente na m usculatura glútea p osterior (Fig. 331.5). Essa dor ten­ m ento lateral da patela. A aplicação de pressão lateral na parte lateral de a irradiar-se para baixo ou ao longo da superfície póstero-lateral da patela pode acarretar um desvio observável no líquido sinovial da coxa e pode ou não estar associada a queixas de lombalgia. Essa (abaulam ento) para a superfície m ediai. O m édico deve reconhecer m anifestação resulta com frequência de artrite degenerativa da colu­ que essa m anobra só é efetiva na identificação de derram es pequenos na lom bossacra ou dos discos e adota com um ente distribuição dera m oderados (< 100 mL). Os distúrbios inflam atórios, com o a AR, m atom al com o acom etim ento das raízes nervosas entre L4 e S l. A gota, pseudogota e artrite reativa, podem acom eter a articulação do ciática é causada pela com pressão do nervo em L4, L5 ou Sl (isto é, joelho e produzir dor significativa, rigidez, tum efação ou calor. Um de disco herniado) e m anifesta-se na form a de d or neuropática u n i­ cisto poplíteo ou de B aker é palpado m ais facilm ente com o joelho lateral, que se estende a p a rtir da região glútea, seguindo pela parte parcialm ente flexionado e m elhor visualizado com o paciente na p o ­ póstero-lateral da perna até o pé. D iferentem ente, alguns indivíduos sição ereta e os joelhos plenam ente estendidos a fim de visualizar a localizam sua “dor no quadril” lateralm ente na área sobre a bolsa trotumefação ou plenitude poplítea isolada ou unilateral. cantérica. Por causa da p rofundidade dessa bolsa, a tum efação e o A bursite anserina é um a causa p eriarticular ignorada com fre­ calor costum am estar ausentes. O diagnóstico de bursite trocantérica quência de dor no joelho em adultos. A bolsa do pé anserino (pata pode ser confirm ado ao induzir à hipersensibilidade localizada sobre de ganso) localiza-se debaixo da inserção dos tendões associados (sartório, grácil, A nterior P osterior/lateral sem itendíneo) na parte proxim al anterom edial da tíbia e pode ser dolorida após traum atism o, uso excessivo ou inflam ação. Apresenta-se com frequência hipersensível D or sacroilíaca nos pacientes com fibrom ialgia, obesidade e osteoartrite do joelho. O utras form as de Entesite Dor na nádega (crista ilíaca bursite tam bém podem m anifestar-se com o irradiada da â n tero-superior) coluna d o r no joelho. A bolsa pré-patelar ocupa lom bossacra u m a posição superficial, lo calizan d o -se D or no quadril sobre a porção inferior da patela. A bolsa verdadeira infrapatelar é m ais profunda, ficando po r Bursite do iliopsoas debaixo do ligam ento patelar antes de sua inserção sobre o tubérculo tibial. Bursite M era lg ia isquioglútea U m a p e rtu rb a çã o in te rn a do jo elh o parestética pode resultar de traum atism o ou proces­ C iática sos degenerativos. O dano da cartilagem m eniscal (m ediai ou lateral) m anifesta-se com frequência com o do r crônica ou interm itente no joelho. Deve-se suspeitar desse tipo de lesão quando existe história de traum atism o, de atividade atlética ou ar­ trite crônica do joelho, bem com o quando o paciente relata sintom as de “b loqueio”, Figura 331.5 Origens da dor no quadril e das disestesias. (De Cush et al., com autorização.)

T a bolsa trocantérica. A dor glútea e trocantérica pode indicar ta m ­ bém fibrom ialgia subjacente. A am plitude de m ovim ento pode ser lim itada pela dor. A dor na articulação do quadril é m enos com um e tende a localizar-se na superfície anterior, sobre o ligam ento inguinal; pode irradiar-se m edialm ente para a virilha. Raram ente, a bursite do iliopsoas pode sim ular um a dor verdadeira na articulação do quadril. O diagnóstico de bursite do iliopsoas pode ser sugerido p or história de traum atism o ou artrite inflam atória. A d or associada a bursite do iliopsoas fica localizada na virilha ou na superfície anterior da coxa, tendendo a piorar com a hiperextensão do quadril; m uitos pacientes preferem flexionar e rodar externam ente o quadril para reduzir a dor provocada po r um a bolsa distendida.

PESQUISAS LABORATORIAIS

QUADR0 331.4 Padrões dos anticorpos antinucleares (AAN) e associações clínicas Padrão AAN

Antígeno id e n tifica d o

Correlação clín ica

Difuso

Desoxirribonucleoproteína

Inespecífico

Histonas

Lúpus induzido por fármaco, lúpus

Periférico (borda)

ds-DNA

50% de LES (específico)

Salpicado

U1-RNP

> 90% de DTCM

Sm

30% de LES (específico)

Ro (SS-A)

60% de Sjõgren, LECS, lúpus neonatal, AAN (-) contra o lúpus

La (SS-B)

50% de Sjõgren, 15% de lúpus

Scl-70

40% de escleroderm ia difusa

PM-1

Polimiosite (PM), derm atom iosite

Jo-1

PM com pneum onite + artrite

Nucleolar

RNA polim erase I, outros

40% de ESP

Centrômero

Cinetocoro

75% de CREST (esclerodermia lim itada)

Abordagem aos Distúrbios Articulares e Musculoesqueléticos

A grande m aioria dos distú rb io s m uscu lo esq u elético s p o d e ser diagnosticada facilm ente p o r um a anam nese com pleta e um b o m exam e físico. Um objetivo adicional da consulta inicial consiste em determ in ar se são necessárias pesquisas adicionais ou algum a tera­ pia im ediata. Várias características indicam a necessidade de realizar um a avaliação adicional. As condições m onarticulares exigem um a avaliação adicional, o m esm o ocorre com as condições traum áticas ou inflam atórias e as condições acom panhadas por alterações n e u ­ rológicas ou m anifestações sistêm icas de doença grave. Finalm ente, os indivíduos com sintom as crônicos (m ais de 6 sem anas), especial­ m ente quando não houve n e n h u m a resposta às m edidas sintom áti­ cas, são candidatos a um a avaliação adicional. A extensão e natureza da pesquisa adicional devem ser d eterm inadas pelas características clínicas e pelo processo patológico suspeitado. Os exam es de labo­ ratório devem ser utilizados para con firm ar um diagnóstico clíni­ co específico e não com o elem entos de triagem nem para avaliar os pacientes com queixas reum áticas vagas. O uso indiscrim in ad o de extensas baterias de testes diagnósticos e procedim entos radiográfi­ cos raram ente constitui um m eio útil e custo-efetivo de estabelecer o diagnóstico. Além do hem ogram a completo, que inclua as contagens de leu ­ cócitos e diferencial, a avaliação de rotina deve incluir a determ in a­ ção de um reagente da fase aguda, com o VHS ou proteína C-reativa, que pode ser útil para d iscrim inar os distúrbios inflam atórios dos de natureza não inflam atória. A m bos são baratos, p odem ser o bti­ dos facilm ente e podem estar elevados com infecção, inflam ação, distúrbios autoim unes, neoplasia, gestação, insuficiência renal, idade avançada e hiperlipidem ia. A elevação extrem a dos reagentes de fase aguda (PCR, VHS) raram ente é observada na ausência de evidências de doença grave (p. ex., sepse, pleuropericardite, polim ialgia reum á­ tica, arterite de células gigantes, doença de Still do adulto). As determ inações do nível sérico de ácido ú rico são úteis no diagnóstico da gota e na m onitoração da resposta à terapia de red u ­ ção de uratos. O ácido úrico, o p roduto final do m etabolism o das p u ­ rinas, é excretado p rincipalm ente na urina. Os valores séricos variam de 238 a 516 pm ol/L (4,0 a 8,6 m g/dL) nos hom ens; os valores m ais baixos [178 a 351 (xmol/L (3,0 a 5,9 m g/dL)] observados nas m u ­ lheres são decorrentes dos efeitos uricosúricos do estrogênio. N or­ m alm ente, os níveis urinários de ácido úrico são < 750 m g p or 24 h. Apesar de a hiperuricem ia [especialm ente os níveis > 535 pm ol/L (9 m g/dL)] estar associada a m aior incidência de gota e nefrolitíase, os níveis podem não se correlacionar com a gravidade da doença a rticu­ lar. Os níveis de ácido úrico (e o risco de gota) podem estar au m en ­ tados nos erros inatos do m etabolism o (síndrom e de Lesch-Nyhan), estados patológicos (insuficiência renal, doença m ieloproliferativa, psoríase) ou com o uso de drogas (álcool, terapia citotóxica, tiazidas). Apesar de quase todos os pacientes com gota dem onstrarem h ip eru ­ ricem ia em algum m om ento no tran sco rrer de sua enferm idade, até 5% daqueles com um ataque gotoso agudo terão níveis séricos n o r­ mais de ácido úrico, presum ivelm ente devido à excreção aum entada de ácido úrico com a inflam ação aguda. O m onitoram ento do ácido úrico sérico pode ser útil na avaliação da resposta à terapia hipouricêmica ou quim ioterapia, visto que a m eta do tratam ento é reduzir o nível sérico de urato para m enos de 6 m g/dL.

Os testes sorológicos para o fator reum atoide (FR), anticorpos contra o peptídio citrulinado cíclico (PCC), anticorpos antinuclea­ res (AAN), níveis do com plem ento, anticorpos de Lyme e contra o citoplasm a de neutrófilos (AN CA), ou o título de antiestreptolisina O (ASO) som ente devem ser realizados quando existe evidência clí­ nica sugestiva de diagnóstico associado, pois esses testes com portam um valor preditivo precário quando utilizados com o instrum entos de triagem , especialm ente quando a probabilidade pré-teste é baixa. Apesar de 4 a 5% das pessoas sadias terem testes positivos para o FR e os AAN, apenas 1% e m enos de 0,4% da população têm AR ou LES, respectivam ente. O FR IgM (anticorpos contra a porção Fc da IgG) é encontrado em 80% dos pacientes com AR, podendo ser observa­ do tam bém em baixos títulos nos pacientes com infecções crônicas (tuberculose, hanseníase, hepatite); outras doenças autoim unes (LES, síndrom e de Sjõgren); e doenças pulm onares, hepáticas ou renais crô­ nicas. Q uando a artrite reum atoide (AR) está sendo aventada, tanto o FR quanto os anticorpos antiPC C séricos devem ser pesquisiados, visto que são com plem entares. A m bos são com paravelm ente sensí­ veis, porém os anticorpos antiPC C são m ais específicos que o FR. Na AR, a presença do antiPC C e dos anticorpos para o fator reum atoide pode indicar m aior risco de p oliartrite erosiva m ais grave. Os AAN são encontrados em quase todos os pacientes com LES, podendo ser observados tam bém naqueles com outras doenças autoim unes (poli­ m iosite, escleroderm ia, síndrom e do anticorpo antifosfolipídio, sín ­ drom e de Sjõgren), lúpus fárm aco-induzido (com o resultado de h i­ dralazina, procainam ida, quinidina, tetraciclinas, inibidores do fator de necrose tum oral), distúrbios hepáticos ou renais crônicos e idade avançada. Os AAN positivos são encontrados em 5% dos adultos e em até 14% dos indivíduos idosos ou cronicam ente enferm os. O teste para os AAN é m uito sensível, porém pouco específico para o lúpus, pois m enos de 5% dos resultados positivos são causados apenas pelo lúpus. A interpretação de um teste AAN positivo pode depender da m agnitude do título e do p adrão observado pela m icroscopia com im unofluorescência (Q uadro 331.4). Os padrões difusos e salpicados são m enos específicos, enquanto um p adrão periférico ou da m ar­ gem [relacionado com os autoanticorpos contra o DNA de dupla fita (nativo)] é altam ente específico e sugestivo de lúpus. Os padrões cen-

Nota: AAN, anticorpo antinuclear; CREST, calcinose, fenômenG de fiàynaud, acometimento esofágico, esclerodactilia e telangiectasia; DTCM, doença do tecido conectivo mista; ESP, es­ clerose sistêmica progressiva; LECS, lúpus eritematoso cutâneo subagudo; LES, lúpus erite­ matoso sistêmico.

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trom éricos são observados nos pacientes com escleroderm ia lim itada [síndrom e de calcinose, fenôm eno de Raynaud, com prom etim ento esofágico, esclerodactilia, telangiectasia (CREST)] ou esclerose biliar prim ária, podendo os padrões nucleolares ser observados nos p a ­ cientes com esclerose sistêmica difusa ou m iosite inflam atória. A aspiração e análise do líquido sinovial são sem pre indicadas na m onoartrite aguda ou q uando se suspeita de artropatia infecciosa ou induzida p o r cristais. O líquido sinovial pode estabelecer a dife­ rença entre os processos não inflam atórios e os inflam atórios pela análise do aspecto, da viscosidade e da contagem celular. O s testes para a glicose, proteína, desidrogenase láctica, ácido láctico ou a u ­ toanticorpos no líquido sinovial não são recom endados, pois não têm qualquer valor diagnóstico. O líquido sinovial no rm al é claro ou com um a coloração palha pálida, sendo viscoso principalm ente po r causa dos altos níveis de hialuronato. O líquido sinovial não in ­ flam atório é claro, viscoso e com um a coloração âm bar, tendo um a contagem de leucócitos de < 2.000/fxL e p redom inância de células m ononucleares. A viscosidade do líquido sinovial é de te rm in a d a extraindo da seringa um a gota de cada vez. N orm alm ente, observa-se um efeito filam entoso (viscoso) com um a longa cauda atrás de cada gota sinovial. Os derram es causados pela OA ou traum atism o têm viscosidade norm al. O líquido inflam atório é turvo e am arela­ do, com m aior contagem de leucócitos (2.000 a 50.000/p,L) e predo­ m inância de leucócitos polim orfonucleares. O líquido inflam atório possui viscosidade reduzida, m en o r q u a n tid a d e de hialu ro n ato e pouca ou n e n h u m a cauda após cada gota de líquido sinovial. Esses derram es são encontrados na AR, gota e outras artrites inflam ató­ rias. O líquido séptico é opaco e purulento, com um a contagem de leucócitos em geral de > 50.000/fxL, p redom inância de leucócitos polim orfonucleares (m ais de 75%) e baixa viscosidade. Tais d e rra ­ m es são típicos da artrite séptica, m as p odem o correr tam bém na AR ou gota. Além disso, o líquido sinovial hem orrágico pode ser o b ­ servado com traum atism o, hem artrose ou a rtrite neuropática. Um algoritm o para a aspiração e análise do líquido sinovial é m ostrado na Fig. 331.6. O líquido sinovial deve ser analisado im ediatam ente para determ in ar seu aspecto, sua viscosidade e realizar a contagem celular. Os cristais de urato m onossódico (observados na gota) são visualizados pela m icroscopia polarizada, sendo longos, com form a­ to de agulha, com birrefringência negativa e, em geral, intracelulares. Na condrocalcinose e pseudogota, os cristais de pirofosfato diidrato de cálcio em geral são curtos, com um form ato rom boide e birrefrin ­ gência positiva. Q uando se suspeita de infecção, devem ser realiza­ das a coloração G ram e cultura apropriada do líquido sinovial. Ao suspeitar de artrite gonocócica, é indicado o plaqueam ento im ediato do líquido em um m eio de cultura apropriado. O líquido sinovial dos pacientes com m onoartrite crônica tam bém deve ser cultivado para o Aí. tuberculosis e fungos. Por últim o, deve ser assinalado que ocasionalm ente as artrites séptica e induzida p o r cristais ocorrem juntas na m esm a articulação. IMAGENS DIAGNOSTICAS EM DOENÇAS ARTICULARES A radiografia convencional é um in stru m e n to extrem am ente v a ­ lioso no diagnóstico e estagiam ento dos distúrbios articulares. As radiografias sim ples são extrem am ente apropriadas q u ando existe história de traum atism o, suspeita de infecção crônica, incapacitação progressiva ou acom etim ento m o n articu lar; q u an d o estão sendo aventadas alterações terapêuticas; ou quando se deseja um a avalia­ ção basal para o que parece ser um processo crônico. E ntretanto, na artrite inflam atória aguda, a radiografia precoce raram en te é útil para estabelecer o diagnóstico, po d en d o revelar apenas tum efação dos tecidos m oles ou desm ineralização justarticular. À m edida que a doença progride, a calcificação (dos tecidos m oles, cartilagem ou osso), o estreitam ento do espaço articular, as erosões, a ancilose ós­ sea, a form ação de osso novo (esclerose, osteófitos ou periostite) ou os cistos subcondrais podem instalar-se e sugerir entidades clínicas específicas. O parecer de um radiologista ajuda a definir a m odali­ dade ideal de exame de im agem , a técnica ou o posicionam ento, e a evitar estudos adicionais desnecessários.

IN TER P R ETA Ç Ã O DA A S P IR A Ç Ã O D O LÍQ U ID O S IN O V IA L

Figura 331.6 Abordagem algorítmica para o uso e a interpretação da as­ piração e da análise do líquido sinovial. PMN, polimorfonucleares (leucócitos).

O utras técnicas de im agens podem co m p o rtar m aior sensibili­ dade diagnostica e facilitar o diagnóstico precoce em um núm ero lim itado de d istúrbios articulares assim com o em circunstâncias selecionadas, sendo indicadas q u ando a radiografia convencional é inadequada ou não é diagnóstica (Q u a d ro 331.5). A ultrassonografia é útil na identificação das anorm alidades dos tecidos m oles, com o tenossinovite, que não p odem ser reconhecidas plenam ente pelo exa­ m e clínico. Por ser de baixo custo, portátil e am plam ente usada, a ultrassonografia vem sendo realizada cada vez m ais e constitui o m é­ todo preferido de avaliação dos cistos sinoviais (de Baker), lacerações do m anguito rotador, tendinite e lesão de tendões e suspeita de sino­ vite precoce. Sua utilidade torna-se ainda m aior pela experiência do operador. A cintilografia com radionuclídios proporciona inform ação útil acerca do estado m etabólico do osso e, ju ntam ente com a radio­ grafia, é perfeitam ente apropriada para a avaliação corporal total da extensão e distribuição do acom etim ento esquelético. A técnica de im agem com radionuclídios é um m eio m uito sen ­ sível, porém pouco específico para identificar as alterações inflam a­ tórias ou m etabólicas no osso ou nas estruturas periarticulares dos

QUADRO 331.5 Técnicas de imagens diagnosticas para os distúrbios musculoesqueléticos Tempo de im agem M étodo

(h)

Custo3

Indicações atuais

Ultrassonografia6

<1

++

Cistos sinoviais Lacerações do m anguito rotador Lesão tendinosa

>• I I

.

Cintilografia com radionuclídios ""T c

1 a4

++

Leucócitos marcados com 111ln

24

67Ga

24 a 48

++++

Tomografia com putadorizada

<1

+++

+++

Levantamento para metástases ósseas Avaliação da doença de Paget

Figura 331.7 Cintilografia com difosfonato-"mTc dos pés de homem afro-americano de 33 anos com artrite reativa, manifestada por sacroiliíte,

Osteomieiites aguda e crônica

uretrite, uveite, oligoartrite assimétrica e entesite. Esta cintilografia óssea demonstra maior captação indicativa de entesite que envolve as inserções do tendão do calcâneo (de Aquiles) esquerdo, aponeurose plantar e o tendão tibial posterior direito, assim como artrite da primeira articulação interfalângica direita.

Infecção aguda Infecção da prótese Osteomielite aguda

Osteom ielite aguda Hérnia de disco intervertebral Sacroiliíte Estenose vertebral Traum atism o vertebral Osteoma osteoide Fratura de estresse Ressonância magnética

1/2 a 2

++++

Necrose avascular Osteomielite Perturbação intra-articular e lesão dos tecidos moles Perturbações do esqueleto axial e da medula espinal Hérnia de disco intervertebral Sinovite vilonodular pigm entada Patologias m uscular inflam atória e metabólica

aCusto relativo para um exame de imagem. ‘'Os resultados dependem do operador.

tecidos moles. A resolução lim itada do contraste tecidual da cintilo­ grafia pode obscurecer a distinção entre um processo ósseo e u m pe­ riarticular, podendo to rn ar necessário o uso adicional da RM. A cin­ tilografia, utilizando leucócitos m arcados com " mTc, 67Ga ou luIn, é aplicada em vários distúrbios articulares com sucesso variável (Q ua­ dro 331.5). Apesar de a cintilografia com pertecnetato ou difosfonato " mTc (Fig. 331.7) poder ser útil na identificação de infecção óssea, neoplasia, inflamação, m aior fluxo sanguíneo, rem odelam ento óssea, form ação heterotópica de osso ou necrose avascular, a RM é preferida na m aioria dos casos. A especificidade precária da cintilografia com " mTc fez com que sua autorização fosse lim itada essencialm ente aos levantam entos realizados para a identificação das m etástases ósseas e da doença de Paget do osso. A cintilografia com gálio utiliza 6/Ga, que se fixa nas transferrina e lactoferrina séricas e celulares, sendo captado preferencialm ente pelos neutrófilos, m acrófagos, bactérias e tecidos tum orais (p. ex., linfom a). Assim, é usada principalm ente na identificação de infecção ou m alignidade ocultas. A cintilografia com

leucócitos m arcados com 111In é usada para identificar a osteomielite ou as artrites infecciosas e inflam atórias. N ão obstante, a utilização da cintilografia com leucócitos m arcados com 111In ou 67Ga foi subs­ tituída, em grande parte, pela RM, exceto quando existe suspeita de infecções das próteses articulares. A T C p ro p o rcio n a u m a visualização d etalh ad a do esqueleto axial. As articulações previam ente consideradas difíceis de visualizar pela radiografia (p. ex., articulações zigapofisárias, sacroilíaca, esternoclavicular, do quadril) p odem ser avaliadas efetivam ente utilizan­ do a TC, cuja utilidade foi dem onstrada no diagnóstico da síndrom e de lom balgia (p. ex., estenose vertebral versus disco herniado), sa­ croiliíte, osteom a osteoide e fraturas de estresse. A TC helicoidal ou espiral (com ou sem angiografia contrastada) é um a nova técnica, rápida, custo-efetiva e sensível no diagnóstico da em bolia pulm onar ou das fraturas obscuras, na m aioria das vezes na vigência de achados inicialm ente duvidosos. A T C de alta resolução pode ser indicada na avaliação da doença p ulm onar infiltrativa suspeitada ou estabelecida (p. ex., escleroderm ia ou pulm ão reum atoide). A recente utilização de híbridos [tom ografia com em issão de pósitrons (PET)/TC ou TC com em issão fotônica única (SPECT)] nas avaliações m etastáticas in ­ corporara a TC a fim de p roporcionar m elhor visualização anatôm ica nas anorm alidade cintigráficas. A R M representou um significativo avanço na capacidade de ob­ ter im agem nas estruturas m usculoesqueléticas, tendo a vantagem de proporcionar im agens m ultiplanares com detalhes anatôm icos apri­ m orados e resolução contrastada (Fig. 331.8) que conferem um a ca­ pacidade superior de visualizar a m edula óssea e as estruturas periar­ ticulares dos tecidos m oles. A pesar de m ais dispendiosa e com um tem po m ais prolongado de procedim ento que a TC, a RM tornou-se a técnica preferida quando vão ser avaliados distúrbios m usculoes­ queléticos complexos. A RM pode fornecer im agens da fáscia, vasos, nervos, músculos, cartilagem , ligam entos, tendões, pano (pa n n u s), derram es sinoviais e m edula óssea. A visualização de determ inadas estruturas pode ser re­ alçada alterando a frequência dos pulsos de form a a produzir spin-eco p onderado em T l ou T2, gradiente-eco ou im agens com inversão-recuperação [incluindo a inversão-recuperação com tau curto (STIR)]. Por causa de sua sensibilidade para as alterações na gordura medular, a RM é um instrum ento sensível, porém inespecífico, para identificar osteonecrose, osteom ielite e inflam ações da m edula óssea indicativas de sinovite ou osteite suprajacentes (Fig. 331.8). Em v irtude da reso­ lução m ais aprim orada dos tecidos moles, a RM é ainda mais sensível que a artrografia ou TC no diagnóstico das lesões dos tecidos moles (p. ex., lacerações m eniscais e do m anguito rotador); perturbações intra-articulares; anorm alidades m edulares (osteonecrose, mieloma); e dano à m edula espinal ou às raízes nervosas, ou sinovite.

Abordagem aos Distúrbios Articulares e Musculoesqueléticos

Infecções aguda e crônica

2827

BIBLIOGRAFIA A m erican C o lle g e o f R h e u m a to lo g y Ad H o c C o m m ittee o n C lin ic a l G uidelines: Guidelines for the initial evaluation of the adult patient with acute musculoskeletal symptoms. Arthritis Rheum 39:1,1996 A vouac J et al: Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated pro­ tein antibodies in rheumatoid arthritis: A systematic literature review. Ann Rheum Dis 65:845,2006 C ush JJ et al: Evaluation of musculoskeletal complaints, in Rheumatology: Diagnosis and Therapeutics, 2nd ed, JJ Cush et al (eds). Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp 3-20 H o o tm a n JM, H e i . m i c k CG: Projections of US prevalence of arthritis and associated activity limitations. Arthritis Rheum 54:226,2006 K avanaugh A: The utility of immunologic laboratory tests in patients with rheumatic diseases. Arthritis Rheum 44:2221, 2001 O ry PA: Radiography in the assessment of musculoskeletal conditions. Best Pract Res Clin Rheumatol 17:495,2003 R u d w a lf.it M et al: How to diagnose axial spondyloarthritis early. Ann Rheum Dis 63:535, 2004 S h m e rlin g RH et al: Synovial fluid tests: W hat should be ordered? JAMA 264:1009, 1990

CO

><-> O! CD CO

CD

Figura 331.8 Sensi bilidade superior da RM no diagnóstico de osteonecro­ se da cabeça femoral. Mulher de 45 anos, que vinha recebendo altas doses de corticosteroides, fo i acometida por dor no quadril direito. A radiografia convencional (acima) demonstrou apenas ligeira esclerose da cabeça femoral direita. A RM ponde­ rada em T1 (abaixo) revelou um sinal de baixa densidade na cabeça femoral direita, diagnóstico de osteonecrose.

O CÍ. O co

> Q cu' O CD CD CO

CAPÍTULO

332

Osteoartrite David T. Felson A osteoartrite (OA) é o tipo m ais com um de artrite. Sua alta preva­ lência, especialm ente nos idosos, e a alta taxa de incapacitação rela­ cionada com essa doença fazem com que seja a principal causa de incapacitação nos idosos. Devido ao aum ento da prevalência da obe­ sidade, um im portante fator de risco, e devido ao envelhecim ento das populações ocidentais, a ocorrência de o steoartrite encontra-se em ascensão. Nos EUA, a prevalência da osteoartrite deverá aum entar em 66 a 100% até o ano 2020. A OA afeta certas articulações, porém poupa outras (Fig. 332.1). As articulações afetadas com um ente são as da coluna cervical e lom bossacra, o quadril, o joelho e a prim eira articulação m etacarpofalângica (M TF). Mas m ãos, as articulações interfalângicas distais e proxim ais, assim como a base do polegar são afetadas com frequên­ cia. Em geral, são poupados o punho, o cotovelo e o tornozelo. N os­ sas articulações foram desenvolvidas, em um sentido evolutivo, para m acacos braquiados, anim ais que ainda adavam com quatro patas. Assim, desenvolvemos OA em articulações que eram precariam ente projetadas para tarefas hum anas, com o preensão em pinça (OA na base do polegar) e deam bulação na posição ereta (OA dos joelhos e quadris). Algumas articulações, com o os tornozelos, po d em ser

2828

poupadas, porque sua cartilagem articular pode ser extrem am ente resistente aos estresses de sobrecarga. A OA pode ser diagnosticada com base nas anorm alidades estru­ turais ou nos sintom as evocados p or essas anorm alidades. De acordo com estudos necrópticos, as alterações estruturais da OA no idoso são quase universais e consistem em perda da cartilagem (visualizada com o o desaparecim ento do espaço articular nas radiografias) e osteófitos. M uitas pessoas com evidência radiográfica de OA não relatam sintom as articulares e, apesar de a prevalência de anorm alidades es­ truturais ser de grande interesse para um a boa com preensão sobre a patogenia da doença, o que interessa m uito m ais, de um a perspectiva clínica, é a prevalência da OA sintom ática. Os sintom as, representa­ dos habitualm ente p or d or articular, determ inam a incapacitação, as visitas aos m édicos e os custos inerentes à doença. A OA sintom ática do joelho (evidência radiográfica de OA e dor na m aioria dos dias de 1 m ês recente em u m joelho) ocorre em cerca de 12% das pessoas com idade 60 anos o u m ais nos EUA e em 6% dos adultos com 30 anos ou mais. A OA sintom ática do quadril é aproxi­ m adam ente 33% tão com um quanto a doença no joelho. Apesar de OA radiograficam ente evidente na m ão e o aparecim ento de aum en­ to de volum e ósseo nas articulações afetadas da m ão (Fig. 332.2) ser extrem am ente com uns em pessoas m ais velhas, a m aioria dos casos não costum a ser sintom ática. Não obstante, a OA sintom ática na mão ocorre em cerca de 10% dos indivíduos idosos e, com frequência, produz lim itação na função. A prevalência da OA aum enta de m odo acentuado com a idade. Independente da m aneira com o é definida, OA é incom um em adultos com m enos de 40 anos e altam ente prevalente naqueles com mais de 60 anos. Trata-se tam bém de um a doença que, pelo m enos nas pessoas

T

MECANISMOS PROTETORES ARTICULARES E SUA FALHA

de m eia-idade e idosos, é m uito mais com um em m ulheres que em hom ens, e as diferenças sexuais da prevalência aum entam com a idade. A evidência radiográfica de OA é com um na região lom bossacra e pescoço, porém a dor nessas áreas não foi correlacionada com os achados de OA na radiografia. Assim, a dor nas costas e no pescoço são abordadas separadam ente (Cap. 15).

DEFINIÇÃO A OA representa um a falência articular, um a doença na qual todas as estruturas da articulação sofreram alterações patológicas, na m aioria das vezes sim ultaneam ente. O sine qua non patológico da doença é a perda da cartilagem articular hialina, presente em conform idade com um padrão focal e, inicialm ente, não uniform e, o que é acom ­ panhado p or um aum ento na espessura e na esclerose da placa óssea subcondral, pelo crescim ento excessivo de osteófitos nas m argens ar­ ticulares, pela distensão da cápsula articular, por ligeira sinovite em m uitas articulações afetadas e pela fraqueza dos m úsculos que c ru ­ zam a articulação. Nos joelhos, a degeneração m eniscal faz parte da doença. Existem num erosos cam inhos que levam à falência articular, porém a etapa inicial é representada m ais frequentem ente p or lesão articular na vigência de um a falha dos m ecanism os protetores.

Figura 332.2 Osteoartrite grave das mãos que afeta as articulações interfalângicas distais (nódulos de Heberden) e as articulações interfalângicas proximais (nódulos de Bouchard). Não existe aumento de volume ósseo óbvio do outro local comum nas mãos, a base do polegar.

Os protetores articulares consistem na cápsula e ligam entos a rticu­ lares, m úsculo, aferentes sensoriais e osso subjacente. A cápsula e os ligam entos articulares funcionam com o protetores da articulação, proporcionando um lim ite para a excursão, fixando dessa form a a am plitude de m ovim ento da articulação. O líquido sinovial reduz o atrito entre as superfícies da cartilagem articular funcionando, assim, com o um im portante protetor contra o desgaste da cartilagem induzido pelo atrito. Essa função de lubrifica­ ção depende da m olécula lubricina , um a glicoproteína m ucinosa se­ cretada pelos fibroblastos sinoviais e cuja concentração dim inui após um a lesão da articulação e na vigência de inflam ação sinovial. Os ligam entos, juntam ente com a pele suprajacente e os tendões, contêm os nervos aferentes sensoriais m ecanorreceptores, os quais disparam com frequências diferentes ao longo de toda a am plitude de m ovim ento da articulação, p roporcionando fe ed b a ck aos m úscu­ los e tendões po r interm édio da m edula espinal. Consequentem ente, esses m úsculos e tendões podem assum ir a tensão correta nos pontos apropriados na excursão articular que possam agir com o protetores articulares ótim os, com o um m ecanism o de antecipação para a apli­ cação das cargas articulares. Os m úsculos e tendões que cruzam a articulação com o um a p o n ­ te são protetores articulares essenciais. Suas contrações no m om ento apropriado, durante o m ovim ento articular, proporcionam a po tên ­ cia e aceleração apropriadas para que o m em bro possa executar suas tarefas. O estresse focal po r m eio da articulação é m inim izado pela contração m uscular que desacelera a articulação antes do im pacto e garante que, quando o im pacto articular chega, seja distribuído ex­ tensam ente através da superfície articular. A falha desses protetores articulares faz aum entar o risco de lesão da articulação e de O A. Por exemplo, nos anim ais a OA m anifesta-se rapidam ente quando um nervo sensorial para a articulação é seccionado com a subsequente indução de lesão articular. De m aneira sem e­ lhante, nos seres hum anos, a artropatia de Charcot, um a OA grave e rapidamente progressiva, instala-se quando um a pequena lesão articu­ lar ocorre na presença de neuropatia periférica das colunas posterio­ res. Outro exemplo de falha dos protetores articulares é a ruptura dos ligamentos, uma causa bem -conhecida da instalação precoce de OA.

■ A CARTILAGEM E SEU PAPEL NA FALHA ARTICULAR Além de ser um tecido-alvo prim ário para a doença, a cartilagem funciona tam bém com o protetor articular. Sendo um a fina m argem de tecido nas extrem idades de dois ossos em oposição, a cartilagem é lubrificada pelo líquido sinovial de form a a proporcionar um a super­ fície quase sem atrito por m eio da qual estes dois ossos se m ovim en­ tam . A rigidez com pressível da cartilagem , em com paração com o osso, confere à articulação alta capacidade de absorção dos impactos. Levando em conta que as alterações m ais precoces da OA p o ­ dem ocorrer na cartilagem , e as anorm alidades que ocorrem nessa estrutura podem acelerar o desenvolvim ento da doença, um a boa com preensão da e strutura e fisiologia da cartilagem é de prim ordial im portância para o reconhecim ento da patogenia da doença. As duas principais m acrom oléculas na cartilagem são o colágeno tipo 2, que confere à cartilagem sua força tensiva (resistência à tração), e agrecano, m acrom olécula de proteoglicano acoplada ao ácido hialurônico, que consiste em glicosam inoglicanos com altas cargas negativas. Na cartilagem norm al, o colágeno tipo 2 é trançado firm em ente, confi­ nando as m oléculas de agrecano nos interstícios entre os filam entos de colágeno, forçando essas m oléculas com altas cargas negativas a ficarem m uito próxim as um as das outras. A m olécula agrecano, por m eio da repulsão eletrostática de suas cargas negativas, confere à car­ tilagem sua rigidez com pressiva. Os condrócitos, as células dentro do tecido avascular, sintetizam todos os elem entos da m atriz. Além disso, produzem enzim as que desintegram a m atriz assim com o cito­ cinas e fatores do crescim ento, os quais proporcionam um feed b a ck autócrino/parácrino que m odula a síntese das m oléculas da m atriz (Fig. 332.3). A síntese e o catabolism o da m atriz da cartilagem estão em um equilíbrio dinâm ico, influenciado pelo am biente das citocinas e dos fatores de crescimento. O estresse osm ótico m ecânico sobre os condrócitos induz essas células a alterar a expressão gênica e a au-

2829

Liberação de N -propeptídio

Liberação do C -p ropeptídio

C olágeno tipo II

Fibrila de colágeno do tipo II fm r

P roteoglicano agrecano

\A v vAv nVfLfi v UAvAvM v vAvAl i/- "

A cido hialurônico

A grecano

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M oléculas recém -sintetizadas, d e g ra da d a s na OA C olagenases

IL-1 e F N T -a a u m e n ta d os M oléculas residentes

o co Q_ 03

P roteinases

A um enta a degradação

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Ativação do receptor por m oléculas da m atriz fragm entada

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2830

Figura 332.3 0 condrócito e seus produtos, colágeno tipo II, agrecano e enzimas que degradam essas estruturas juntamente com as moléculas que estimulam os condrócitos. IL, interleucina; ON, óxido nítrico; OA, osteoartrite; FNT, fator de necrose tumoral. [DeARPoole et a l.;Ann Rheum Dis 61 (S):ii78,2 0 0 2 ] m entar a produção de citocinas inflam atórias e enzim as de degra­ dação da m atriz. Apesar de os condrócitos sintetizarem num erosas enzim as, especialm ente as m etaloproteinases da m atriz (M M P), ape­ nas algum as dessas enzim as são essenciais para regular a desintegra­ ção da cartilagem . A cartilagem tipo 2 é degradada principalm ente p or M M P -13 (colagenase 3), desem penhando as outras colagenases um papel m enos im portante. A degradação do agrecano é um a con­ seqüência, pelo m enos em parte, da ativação de duas agrecanases (ADAM TS-4 e ADAM TS-5) e talvez das MMP. Tanto a colagenase quanto as agrecanases atuam principalm ente na m atriz territorial que circunda os condrócitos; contudo, à m edida que se instala o processo osteoartrítico, suas atividades e efeitos se propagam p o r m eio de toda a m atriz, especialm ente nas cam adas superficiais da cartilagem . A sinóvia e os condrócitos sintetizam num erosos fatores de cresci­ m ento e citocinas, entre as quais a principal é a interleucina (IL)-1, que exerce efeitos transcricionais sobre os condrócitos, estim ulando a p ro­ dução de proteinases e suprim indo a síntese da m atriz da cartilagem. Em modelos animais de OA, o bloqueio da IL-1 previne a perda da car­ tilagem. O fator de necrose tum oral (TNF) a pode desem penhar um papel semelhante ao da IL-1. Estas citocinas induzem tam bém os con­ drócitos a sintetizarem a prostaglandina E2, o óxido nítrico e a proteína morfogênica do osso 2 (BMP-2), que em conjunto exercem complexos efeitos sobre a síntese e degradação da m atriz. O óxido nítrico inibe a síntese de agrecano e acelera a atividade da proteinase, enquanto a BMP-2 estimula a atividade anabólica. Nos estágios iniciais da resposta da m atriz a um a lesão e na resposta saudável à aplicação das cargas, o efeito global da estimulação das citocinas pode ser a síntese de matriz; no entanto, eventualm ente o excesso de IL-1 induz a um processo de degradação da matriz. As enzimas na m atriz são m antidas sob contro­ le por inibidores da ativação, como o inibidor tecidual da m etaloproteinase (TIMP). Os fatores de crescimento tam bém fazem parte dessa rede complexa, o fator de crescimento sem elhante à insulina tipo 1 e o fator (3 transform ador do crescimento desem penham papéis proem i­ nentes na estimulação do anabolismo por parte dos condrócitos. E nquanto a cartilagem sadia é m etabolicam ente m orosa, com lenta renovação da m atriz e síntese e degradação em equilíbrio, a car­ tilagem na fase inicial da OA ou após lesão é m etabolicam ente m uito ativa. Nesta últim a situação, os condrócitos estim ulados sintetizam

enzim as e novas m oléculas da m atriz, sendo essas enzim as ativadas na m atriz, induzindo à liberação de um agrecano degradado e do co­ lágeno tipo 2 que serão lançados na cartilagem e no líquido sinovial. A cartilagem da OA caracteriza-se pela depleção gradual de agreca­ no, um a expansão da m atriz colágena firm em ente trançada e perda de colágeno tipo 2. Essas m udanças são acom panhadas p or m aior vulnerabilidade da cartilagem , que perde a sua rigidez compressiva.

FATORES DE RISCO A vulnerabilidade articular e aplicação das cargas articulares são os dois fatores principais que contribuem para o surgim ento da OA. Por outro lado, um a articulação vulnerável cujos protetores são disfuncionais pode desenvolver OA com níveis m ín im o s de carga, talvez m esm o os níveis observados du ran te as atividades cotidianas. Por outro lado, em um a articulação jovem com protetores com petentes, um a lesão aguda significativa ou sobrecarga prolongada é necessária para desencadear a doença. Os fatores de risco para OA podem ser com preendidos em term os de seu efeito sobre a vulnerabilidade a rti­ cular ou sobre a aplicação das cargas (Fig. 332.4).

■ FATORES DE RISCO SISTÊMICOS A idade é o fator de risco m ais poderoso para OA. A evidência radio­ gráfica de OA é rara nos indivíduos com m enos de 40 anos; contudo, em algum as articulações, com o as das m ãos, a OA ocorre em mais de 50% das pessoas com m ais de 70 anos. O envelhecim ento faz au­ m entar a vulnerabilidade articular p or m eio de vários m ecanism os. E nquanto a carga dinâm ica das articulações estim ula a síntese de m a­ triz da cartilagem por parte dos condrócitos na cartilagem jovem, a cartilagem envelhecida é m enos responsiva a esses estím ulos. Em ver­ dade, por causa da precária responsividade da cartilagem mais velha a essa estimulação, as operações de transplante de cartilagem são muito mais desafiadoras nas pessoas m ais velhas que nas m ais jovens. Em parte por causa dessa incapacidade de sintetizar a m atriz com a apli­ cação de cargas, a cartilagem se adelgaça com a idade, e a cartilagem mais fina sofre estresses de cisalham ento m ais altos nas cam adas ba­ sais, correndo um m aior risco de sofrer dano. Além disso, os proteto­ res articulares falham mais frequentem ente com a idade. Os músculos

■ FATORES DE RISCO NO AMBIENTE ARTICULAR

Vulnerabilidade a rtic u la r in trínseca (am b iente local)

/

D ano prévio (m eniscectom ia) F raqueza dos m úsculos que atravessam (em ponte) as a rticu la çõe s A um ento da de n sid a d e óssea M al-alinham ento D eficiências pro p rio ce ptiva s

Fatores sistêm ico s que a fetam a vulnerabilidade a rticu la r

Fatores de uso (carga) s obre as a rticu lações

O besidade A tivid a de física lesiva

O s te o a rtrite ou sua progressão

Figura 332.4 Os fatores de risco para osteocondrite ou contribuem para a suscetibilidade da articulação (fatores sistêmicos ou fatores existentes no ambiente articular local), ou fazem aumentar o risco em virtude da carga que a articulação precisará suportar. Em geral é necessária a combinação de aplicação das cargas e fatores de suscetibilidade para causar a doença ou sua progressão.

que atravessam a articulação com o um a ponte ficam mais fracos com a idade e respondem tam bém com m enor rapidez aos im pulsos que se aproxim am . O influxo dos nervos sensoriais torna-se m ais lento com a idade, retardando a alça de fee d b a c k dos m ecanorreceptores para os m úsculos e tendões relacionados com sua tensão e posição. Os ligam entos se distendem com a idade, tornando-se m enos capazes de absorver os impulsos. Esses fatores trabalham em conjunto para aum entar a vulnerabilidade das articulações mais velhas para a OA. As m ulheres m ais velhas correm um alto risco de OA em todas as articulações, risco esse que emerge quando as m ulheres alcançam sua sexta década. Apesar de a perda h orm onal observada com a m e­ nopausa poder c ontribuir para tal risco, existe pouca com preensão sobre a vulnerabilidade singular das m ulheres m ais velhas à OA em com paração com os hom ens.

■ HEREDITARIEDADE E GENÉTICA A OA é um a doença de acentuada característica hereditária, porém sua hereditariedade varia de acordo com cada articulação. Cerca de 50% dos casos de OA nas m ãos e nos quadris na com unidade podem ser atribuídos à herança, isto é, a doença presente em outros m e m ­ bros da família. Entretanto, o percentual de OA no joelho que pode ser herdado é no m áxim o de 30%, sugerindo alguns estudos que a hereditariedade não desem penha n en h u m papel. E nquanto m uitas pessoas com OA sofrem dessa doença em m últiplas articulações, tal fenótipo “de OA generalizada” raram ente é herdado, representando mais frequentem ente um a conseqüência do envelhecimento. As evidências em ergentes identificaram m utações genéticas que conferem alto risco de OA, um a das quais é um polim orfísm o dentro do gene do fator de diferenciação do crescim ento 5. Esse polim orfism o dim inui a quantidade de GDF5, que norm alm ente exerce efeitos anabólicios sobre a síntese de cartilagem .

CAPÍTULO 332

Idade avançada Sexo fem inino Fatores sociais e étnicos S uscetibilidade genética Fatores nutricionais

Alguns fatores de risco fazem aum entar a vulnerabilidade da a rticu­ lação p or m eio de efeitos locais sobre o am biente articular. C om as m udanças na anatom ia articular, p or exemplo, a carga através da ar­ ticulação não se distribui m ais uniform em ente p or toda a superfície articular, e sim m ostra um aum ento no estresse focal. No quadril, três anorm alidades desenvolvim entais incom uns que ocorrem in utero ou durante a segunda infância - a displasia congênita, a doença de Legg-Perthes e o descolam ento da epífise da cabeça fem oral - , deixam as crianças com distorções na anatom ia da articulação do quadril que, com frequência, evolui para OA nas fases subsequentes da vida. As m eninas são acom etidas predom inantem ente pela displasia acetabular, um a form a leve de luxação congênita, enquanto as outras anor­ m alidades acom etem mais frequentem ente os m eninos. D ependendo da gravidade das anorm alidades anatôm icas, a OA de quadril ocor­ re na vida adulta jovem (anorm alidades graves) ou na m eia-idade (anorm alidades leves). As grandes lesões de um a articulação tam bém podem produzir anorm alidades anatôm icas que to rn am a articulação suscetível à OA. Por exemplo, um a fratura p or m eio da superfície articular costum a causar OA nas articulações em que a doença é bastante rara, com o o tornozelo e punho. A necrose avascular pode dar origem ao colap­ so do osso m orto na superfície articular, produzindo irregularidades anatôm icas e OA subsequente. As lacerações das estruturas ligam entosas e fibrocartilaginosas que protegem as articulações, com o o ligam ento cruzado anterior e o m enisco no joelho e o lábio ( la b ru m ) no quadril, podem aum entar a suscetibilidade articular e po d em dar origem a um a OA prem atura. As lacerações m eniscais aum entam com a idade e, quando crônicas, são frequentem ente assintom áticas, porém levam à lesão da c arti­ lagem adjacente e osteoartrite acelerada. M esm o as lesões que não p roduzem danos articulares diagnosticados podem elevar o risco de OA, talvez porque a lesão estrutural não foi identificada no m om en­ to apropriado. Por exemplo, nos indivíduos do Estudo Fram ingham , os hom ens com história de lesão significativa do joelho, porém sem qualquer cirurgia, corriam um risco 3,5 vezes m aior de virem a ter OA subsequente no joelho. O utra fonte de anorm alidade anatôm ica é o desalinham ento da articulação (Fig. 332.5). Este fator foi m ais bem -estudado no joelho, o fulcro do braço de alavanca m ais longo no corpo. Os joelhos varos (pernas tortas) com OA são um risco extrem am ente alto de perda da cartilagem no c om partim ento m ediai ou no in tern o do joelho, enquanto o desalinham ento em valgo (joelho virado para dentro) predispõe à rápida perda da cartilagem no com partim ento lateral. O desalinham ento causa esse efeito p o r reduzir a área de contato du ran ­ te a aplicação das cargas, aum entando o estresse sobre um a área focal da cartilagem , que a seguir se desintegra. Existem evidências de que o desalinham ento no joelho não apenas causa a perda da cartilagem, mas tam bém resulta em dano do osso subjacente, produzindo as le­ sões da m edula óssea visualizadas pela RM. O desalinham ento no joelho frequentem ente produz um aum ento substancial do estresse

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS 'W* A OA no quadril é rara na C hina e nos im igrantes chineses 'M dos EUA. Entretanto, a OA no joelho é pelo m enos tão co-

m um , ou até mais, nos chineses que nos brancos dos EUA, representando a principal causa de incapacitação na China, particu ­ larm ente em áreas rurais. As diferenças anatôm icas entre os quadris dos chineses e os dos brancos p odem ser responsáveis p or grande parte da diferença na prevalência da OA do quadril, evidenciando os quadris dos brancos m ais alta prevalência de predisposições anatôm i­ cas ao desenvolvimento de OA. Os africanos, porém não os afro-am e­ ricanos, tam bém podem evidenciar baixíssim a taxa de O A no quadril.

N orm al

Varo

Jo e lho para d entro (valgo)

Figura 332.5 Os dois tipos de desalinhamento dos membros no plano frontal: varo, em que o estresse é aplicado por meio do compartimento mediai da articulação do joelho, e valgo, que aplica o estresse excessivo por meio do compar­ timento lateral do joelho.

2831

focal no joelho (conform e dem onstrado pelos efeitos destrutivos no osso subcondral), de tal m odo que os joelhos com desalinham ento acentuado podem ser destinados a progredir, independentem ente do estado de outros fatores de risco. A fraqueza nos m úsculos quadríceps que fazem um a ponte no joelho aum enta o risco de desenvolvimento de OA dolorosa no joelho. Os pacientes com OA no joelho possuem um a propriocepção prejudicada p or m eio de seus joelhos, o que p ode predispô-los a um a progressão adicional da doença. O papel do osso para funcio­ n a r com o um absorvente dos choques para a carga de im pacto não é bem -com preendido, porém as pessoas com aum ento da densidade óssea correm alto risco de OA, sugerindo que a resistência d o osso ao im pacto durante a utilização da articulação po d e desem penhar um papel proem inente no surgim ento da doença.

■ FATORES RELACIONADOS COM AS CARGAS Obesidade

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2832

D urante o apoio em um a única perna, o joelho suporta um a carga que varia de 3 a 6 vezes o peso corporal. Q ualquer aum ento no peso pode ser m ultiplicado por esse fator para revelar a força excessiva através do joelho nas pessoas com sobrepeso durante a m archa. A obesidade é um fator de risco bem reconhecido e significativo para o desenvolvi­ m ento de OA no joelho e, um pouco m enos, no quadril. A obesidade precede o surgim ento da doença e não constitui apenas um a conse­ qüência da inatividade atual observada nos indivíduos com a doença. Trata-se de um fator de risco mais poderoso p ara a doença nas m u­ lheres do que nos hom ens, e, nas prim eiras, a relação de peso p ara o risco de doença é linear, de form a que, com cada aum ento no peso, haverá um aum ento proporcional no risco. A perda de peso nas m u ­ lheres reduz o risco de instalação da doença sintom ática. Não apenas a obesidade constitui um fator de risco para OA nas articulações res­ ponsáveis pela sustentação do peso corporal com o tam bém as pessoas obesas exibem sintomas m ais graves devido a essa doença. O efeito da obesidade sobre o desenvolvim ento e a progressão da doença é m ediado principalm entepor m eio a aplicação de m aiores cargas nas articulações responsáveis pela sustentação do peso co rp o ­ ral que ocorre nas pessoas com sobrepeso. Contudo, associação ape­ nas m odesta da obesidade com o m aior risco de OA na m ão sugere que pode haver um fator m etabólico sistêm ico circulante nas pessoas obesas que tam bém afeta o risco de ter a doença.

Uso repetido da articulação Existem duas categorias de uso repetitivo da articulação: o uso ocu­ pacional e as atividades físicas de lazer. Os trabalhadores que reali­ zam tarefas repetitivas p o r parte de suas ocupações p o r m uitos anos correm um alto risco de virem a desenvolver OA nas articulações que eles utilizam repetidam ente. Por exemplo, os fazendeiros correm um alto risco de virem a ter OA no quadril, e os m ineiros exibem t a ­ xas m ais altas de OA nos joelhos e na coluna vertebral. M esm o nas fábricas de produtos têxteis, as m ulheres cujas tarefas exigiam uma capacidade de preensão delicada [aum entando o estresse através das articulações interfalângicas (IF)] tin h am m uito m ais OA n a a rtic u ­ lação IF distai (IFD) que as m ulheres cujas tarefas exigiam u m a p re­ ensão de potência repetida, m ovim ento esse que não sobrecarrega as articulações IFD. Os trabalhadores cujas tarefas requerem a flexão re ­ gular do joelho ou que se levantem ou carreguem cargas pesadas exi­ bem alta taxa de OA no joelho. Um a razão pela qual os trabalhadores podem ser acom etidos pela doença é que, durante os longos dias de trabalho, seus m úsculos podem ficar exauridos gradualm ente, d ei­ xando de funcionar com o protetores articulares efetivos. O exercício é um elem ento im portante no tratam ento da OA, p o ­ rém certos tipos podem , paradoxalm ente, elevar o risco da doença. Os corredores am adores não correm um m aio r risco de OA no joelho, porém os estudos sugerem que eles são vítim as de um ris­ co m oderadam ente aum entado de doença no quadril. C ontudo, as pessoas que já sofreram lesões significativas do joelho correm um m aior risco de OA progressiva no joelho com o conseqüência da cor­ rida. Em com paração aos indivíduos que não correm , os corredores de elite (corredores profissionais e os das equipes olím picas) correm alto risco de OA tanto no joelho quanto no quadril. D iante da reco ­

m endação generalizada de adotar um estilo de vida m ais saudável preenchido com mais exercícios, os estudos epidem iológicos longi­ tudinais sobre o exercício contêm notas de advertência. Por exemplo, as m ulheres com m aiores níveis de atividade física, tanto na condi­ ção de adolescentes quanto aos 50 anos, com portam um risco mais alto de virem a desenvolver doença sintom ática no quadril nas fases subsequentes da vida que as m ulheres sedentárias. E, outras ativida­ des atléticas que im põem alto risco de lesão articular, com o o futebol am ericano, tam bém podem predispor à OA.

PATOLOGIA A patologia da OA fornece evidência do acom etim ento de m uitas es­ truturas articulares na doença. Inicialmente, a cartilagem m ostra fibri­ lação e irregularidade superficiais. A m edida que a doença progride, surgem nessas áreas de erosões focais, as quais se estendem eventual­ m ente para dentro do osso subjacente. Com um a progressão adicional, a erosão da cartilagem, descendo até o osso, expande-se até acom eter m aior área da superfície articular, apesar de a OA continuar sendo um a doença focal com perda da cartilagem não uniform e (Fig. 332.6). Após lesão da cartilagem, os condrócitos sofrem m itose e aglom e­ ração. Apesar de a atividade m etabólica desses aglom erados de con­ drócitos ser alta, o efeito global da atividade consiste em prom over a depleção dos proteoglicanos na m atriz que circunda os condrócitos, o que ocorre porque a atividade catabólica é m aior que a atividade sintética. A m edida que a doença se instala, a m atriz colágena sofre algum dano, as cargas negativas dos proteoglicanos ficam expostas, e a cartilagem sofre tum efação em virtude da atração iônica para as m oléculas de água. C om o na cartilagem lesionada os proteoglicanos não são m ais forçados a perm anecer em um a grande proxim idade, a cartilagem não recupera sua elasticidade após a aplicação da carga, com o o fazia quando era saudável, tornando-se vulnerável a lesão adi­ cional. Os condrócitos ao nível basal da cartilagem sofrem apoptose. Com a perda da cartilagem, surgem alterações no osso subcondral. Estim ulados pelos fatores de crescim ento e pelas citocinas, os osteo­ clastos e osteoblastos na lâm ina óssea subcondral, im ediatam ente por debaixo da cartilagem, acabam sendo ativados. A formação óssea pro­ duz um espessamento e m aior rigidez da placa subcondral que ocorre até antes da ulceração da cartilagem. O traum atism o do osso durante a aplicação das cargas articulares pode ser o fator prim ário que acio­ na essa resposta do osso, com cicatrização da lesão (incluindo as fen­ das m icroscópicas) e produzindo rigidez. Existem habitualm ente, nas articulações, pequenas áreas de osteonecrose com a doença em fase avançada. A m orte do osso tam bém pode ser causada por traum atism o ósseo com o cisalham ento da microcirculação, dando origem ao rom ­ pim ento do suprim ento vascular para algum as áreas do osso. Na m argem da articulação, p erto das áreas de perda de cartila­ gem, form am -se osteófitos, os quais com eçam com o excrescências de

Figura 332.6 Alterações patológicas da osteoartrite na articulação de um artelho. Observar a perda não uniforme de cartilagem (cabeça de seta versus seta contínua), a maior espessura do invólucro ósseo subcondral (seta contínua) e o osteófito (seta aberta). (Da coleção de siides do American College of Rheumatology.)

FONTES DA DOR Sabendo que a cartilagem é aneural, sua perda em um a articulação não é acom panhada de dor. Assim, a d or na OA tem origem prova­ velm ente em estruturas fora da cartilagem . As estruturas inervadas na articulação são a sinóvia, os ligam entos, as cápsulas articulares, os m úsculos e o osso subcondral. A m aioria dessas estruturas não é visualizada pelas radiografias, e o grau de alterações radiográficas na OA correlaciona-se precariam ente com a intensidade da dor. Com base em estudos de RM realizados em joelhos osteoartríticos, para com parar os com e os sem dor, assim como em estudos desti­ nados a m apear a hipersensibilidade em articulações não anestesiadas, as prováveis fontes de dor são a inflam ação sinovial, os derram es ar­ ticulares e o edema da medula óssea. Uma sinovite m oderada instala-se em m uitas das articulações osteoartríticas. Algumas articulações enferm as não possuem sinovite, enquanto outras evidenciam um a inflam ação sinovial que se aproxim a da gravidade das articulações com artrite reum atoide (Cap. 321). A presença de sinovite na RM se correlaciona com a presença e intensidade da dor no joelho. O estira­ m ento capsular devido ao líquido existente na articulação estimula as fibras nociceptivas nessa área, induzindo à sensação de dor. As m aio­ res cargas focais como parte da doença não apenas afetam a cartilagem mas também lesionam provavelmente o osso subjacente. C onsequen­ temente, o edem a da m edula óssea aparece na RM; histologicam ente, esse edem a assinala a presença de fendas m icroscópicas e cicatrizes que representam as conseqüências de traum atism os. Tais lesões p o ­ dem estim ular as fibras nociceptivas no osso. Além disso, a pressão hem ostática dentro do osso aum enta na OA, o que pode estim ular as fibras nociceptivas, causando dor. Por últim o, os próprios osteófitos podem ser um a fonte de dor. Q uando os osteófitos crescem, a inervação neurovascular penetra por m eio da base do osso e avança para dentro da cartilagem bem como do osteófito em desenvolvimento. A dor pode ter origem tam bém fora da articulação, incluindo as bolsas próximas das articulações. As fontes com uns de dor nas proxi­ midades do joelho são a bursite anserina e a síndrom e do trato iliotibial.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A dor articular da OA está relacionada com as atividades; m anifesta-se tanto durante quanto im ediatam ente depois que a articulação é utilizada e, a seguir, desaparece gradualm ente. São exem plos a dor

nos joelhos ou no quadril ao subir ou descer escadas, a dor nas a rti­ culações responsáveis pela sustentação do peso corporal ao cam inhar e, para a OA da mão, a dor enquanto cozinha. Nas fases iniciais da doença, a dor é episódica, induzida frequen­ tem ente por 1 ou 2 dias de utilização hiperativa de um a articulação enferm a, com o acontece com um a pessoa que sofre de OA no joelho que realiza um a longa cam inhada e, a seguir, enfrenta alguns dias de dor. A m edida que a doença progride, a dor torna-se contínua e co­ m eça até m esm o a incom odar durante a noite. A rigidez da articula­ ção afetada pode ser proem inente, porém a rigidez m atinal costum a ser de curta duração (< 30 m in). Nos joelhos, a deform ação (em peno) pode ocorrer, em parte, em virtude da fraqueza dos m úsculos que cruzam a articulação. Os sin­ tom as m ecânicos, com o o em peno, travam ento ou bloqueio, tam bém podem significar um desarranjo interno, com o lacerações meniscais, com a necessidade de serem avaliados. No joelho, a dor com as ativi­ dades que exigem a flexão do joelho, com o subir escadas e levantar-se de um a cadeira, em ana com frequência do com partim ento patelofem oral do joelho, que não se articula ativam ente até que o joelho seja flexionado em cerca de 35°. A OA constitui a causa m ais com um de d or crônica no joelho nas pessoas com m ais de 45 anos de idade, porém o diagnóstico diferen­ cial é longo. A artrite inflam atória é provável quando existe rigidez m atinal proem inente e se m uitas articulações são afetadas. A bursite ocorre com um ente ao redor dos joelhos e quadris. O exam e físico deve concentrar-se em esclarecer se a hipersensibilidade se localiza sobre a interlinha articular (na junção dos dois ossos ao redor da qual se processa a m ovim entação articular) ou se fica fora da interlinha. A bursite anserina, m ediai e distai ao joelho, é um a causa extrem am ente com um de do r crônica no joelho que pode responder a um a injeção de glicocorticoide. A d or n o tu rn a proem inente na ausência de OA em estágio term inal m erece um a pesquisa em separado. Para a dor no quadril, a OA pode ser identificada pela perda da rotação interna durante a m ovim entação passiva, e a dor isolada em um a área lateral ao quadril reflete habitualm ente a presença de bursite troncantérica. N enhum exame de sangue é indicado com o rotina na avaliação dos pacientes com OA, a não ser quando os sintom as e sinais suge­ rem artrite inflam atória. O exam e do líquido sinovial costum a ser m ais útil do p onto de vista diagnóstico que um a radiografia. Se a contagem de leucócitos no líquido sinovial for > 1.000/fjiL, a artrite inflam atória ou gota ou pseudogota serão prováveis, sendo as duas últim as identificadas tam bém pela presença de cristais. As radiografias estão indicadas p ara avaliar a d o r crônica na mão e a d or no quadril consideradas com o devidas à OA, pois com fre­ quência o diagnóstico não será claro se não for confirm ado por ra ­ diografias. Para a do r no joelho, as radiografias deverão ser obtidas se os sintom as ou sinais não forem típicos de OA ou se a dor no joelho persistir após instituição do tratam en to efetivo. Na OA, os achados

CAPÍTULO 332

cartilagem nova e, com a invasão neurovascular proveniente do osso, essa cartilagem sofre ossificação. Os osteófitos constituem um im ­ p ortante m arco radiográfico da OA. N as articulações desalinhadas, os osteófitos crescem m ais pelo lado da articulação sujeita ao m aior estresse de sobrecarga (p. ex., nos joelhos varos, os osteófitos crescem m ais pelo lado m ediai). A sinóvia produz líquidos lubrificantes que m inim izam o estresse de cisalham ento durante o m ovim ento. Nas articulações sadias, a si­ nóvia consiste em uma única cam ada descontínua cheia de gordura e contendo dois tipos de célula, m acrófagos e fibroblastos; no entanto, na OA às vezes pode tornar-se edem aciada e inflam ada. O bserva-se a migração dos macrófagos da periferia para o tecido, e as células que revestem a sinóvia proliferam. As enzim as secretadas pela sinóvia di­ gerem a m atriz da cartilagem arrancada da superfície da cartilagem. O utras alterações patológicas ocorrem na cápsula, que é d isten ­ dida, e que fica edem aciada, podendo tornar-se fibrótica. A patologia da OA não é idêntica em todas as articulações. Nas ar­ ticulações da mão com OA grave, por exemplo, ocorrem com frequên­ cia erosões da cartilagem no centro da articulação, produzidas prova­ velmente pela pressão óssea proveniente do lado oposto da articulação. Na OA da mão, essa patologia foi observada tam bém nas inserções das áreas ligamentares, o que pode ajudar a propagar a doença. Os cristais de fosfato de cálcio básico e de pirofosfato diidrato de cálcio são evidenciados pelo exame m icroscópico na m aioria das articulações com OA em estágio term inal. Seu papel n a cartilagem osteoartrítica é obscuro, p o rém sua liberação pela cartilagem bem com o penetração no espaço articular e no líquido articular desenca­ deiam provavelm ente um a inflam ação sinovial que pode p roduzir a liberação de enzim as e induzir a u m a estim ulação nociceptiva.

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§ cd "

Figura 332.7

Radiografia do joelho com osteoartrite mediai. Observar o espaço articular estreitado apenas no lado mediai da articulação (seta branca), a esclerose do osso no compartimento mediai que proporciona evidência de espessa­ mento cortical (seta preta) e os osteófitos no fêm ur mediai (cunha branca).

2833

radiográficos (Fig. 332.7) se correlacionam precariam ente com a presença e intensidade da dor. Além disso, as radiografias podem ser norm ais nas fases iniciais da doença, pois são insensíveis à perda de cartilagem e a outros achados iniciais. A RM pode revelar a extensão da patologia em um a articulação osteoartrítica, porém não está indicada com o parte da pesquisa diag­ nostica. Achados com o lacerações meniscais na cartilagem e lesões ósseas ocorrem na m aioria dos pacientes com OA no joelho, porém quase nunca justificam m udança na terapia.

TRATAMENTO

Osteoartrite

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

Os objetivos do tratam ento da OA consistem em aliviar a d or e m inim izar a perda da função física. Até o ponto em que a dor e a perda de função forem conseqüências da inflam ação, fraq u e­ za através da articulação bem com o frouxidão e instabilidade, o tratam ento da OA envolverá a correção de cada um a dessas defi­ ciências. A terapia abrangente consiste em um a abordagem com m últiplas m odalidades que incluam elem entos não farm acológi­ cos e farm acológicos. Os pacientes com sintomas leves e interm itentes podem necessi­ tar apenas de tranquilização ou tratam entos não farmacológicos. Os pacientes com dor incapacitante persistente necessitarão provavel­ mente tanto de terapia farmacológica quanto de não farmacológica. Os tratam entos para a OA do joelho foram avaliados mais com pletam ente que os destinados à OA do quadril e da mão, ou à doença em outras articulações. Assim, apesar de os princípios do tratam ento serem idênticos para a OA em todas as articulações, enfocamos adiante o tratam ento da OA no joelho, assinalando re­ comendações específicas para a doença em outras articulações, es­ pecialm ente quando diferem das adotadas para a doença no joelho. NÃO FARMACOTERAPIA Sabendo que OA é um a doença in d u zi­ da m ecanicam ente, o esteio do tratam ento consiste em alterar as cargas através da articulação dolorida e m elhorar a função dos protetores articulares, para que possam distribuir m elhor a carga através da articulação. As m aneiras de reduzir as cargas focais por m eio da articulação consistem em (1) evitar as atividades que sobrecarregam a articulação, c o n ­ form e evidenciado p o r estarem causando dor; (2) m elhorar a força e o condicionam ento dos m úsculos que atravessam a articulação com o um a ponte, a fim de aprim o­ rar sua função; (3) rem over as cargas que atuam sobre a articulação, seja redis­ tribuindo-as dentro da articulação com um a órtese ( brace ) ou tala, seja reduzindo a carga suportada pela articulação d u ­ rante o apoio do peso corporal com um a bengala ou muleta. O tratam ento eficaz m ais simples para m uitos pacientes co n ­ siste em evitar as atividades que produzem dor. Por exemplo, para o paciente de m eia-idade cuja corrida de longa distância provoca os sintom as de OA no joelho, um a form a m enos rigorosa de ativi­ dade com apoio do peso corporal pode aliviar todos os sintom as. Para um a pessoa mais velha cujas cam inhadas diárias subindo e descendo colinas provoca dor no joelho, a m udança de percurso da cam inhada p ara longe das colinas pode elim inar os sintom as. Cada quilogram a de peso aum enta a carga do joelho em 1,5 a 3 vezes. A perda de peso pode ter um efeito m ultiplicador p ro ­ porcional, aliviando tanto os joelhos quanto os quadris. Assim, a p erda de peso, especialm ente se for substancial, pode m inorar os sintom as da OA nos joelhos e quadris. Nas articulações das m ãos afetadas pela OA, a imobilização, por lim itar o m ovimento, costum a m inim izar a dor nos pacientes com acom etimento na base do polegar ou nas articulações IFD ou IF proximal. Usando um a tala apropriada, com bastante frequência a função poderá ser preservada. As articulações responsáveis pela sustentação do peso corporal, tais com o as dos joelhos e quadris, podem ser aliviadas ao utilizar um a bengala na mão oposta à articu­

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lação afetada para o apoio parcial do peso. Um fisioterapeuta pode ajudar o paciente, ensinando-o a usar adequadam ente a bengala, garantindo-lhe que a altura é ótim a para reduzir as cargas. As m u­ letas ou os andadores podem ter um a função benéfica semelhante. Exercício A d o r osteoartrítica nos joelhos ou quadris durante o apoio do peso corporal resulta em falta de atividade e m obilidade precária e, pelo fato de a OA ser tão com um , a inatividade que resulta representa um a preocupação de saúde pública, aum entan­ do o risco de doença cardiovascular e obesidade. A capacidade aeróbia é precária na m aioria dos idosos com OA sintom ática do joelho, sendo pior que a dos outros indivíduos da m esm a idade. O surgim ento de fraqueza nos m úsculos que atravessam como ponte as articulações osteoartríticas é de etiologia m ultifatorial. Prim eiro, observa-se um declínio na força com a idade. Segun­ do, com um a m obilidade lim itada, instala-se a atrofia m uscular p or desuso. Terceiro, os pacientes com OA dolorida nos joelhos ou quadris alteram sua m archa de m odo a reduzir as cargas da articulação afetada, o que reduz ainda m ais o uso dos m úsculos. Quarto, pode ocorrer “inibição artrógena”, pela qual a contração do m úsculo que cruza a articulação com o um a ponte é inibida por um a alça de feedback aferente neural com origem em um a cápsu­ la articular tum efacta e distendida, im pedindo que seja alcança­ da a força v oluntária m áxim a. Sabendo que a força m uscular e o condicionam ento adequados são essenciais à proteção articular, a fraqueza em um m úsculo que cruza com o um a ponte a articula­ ção enferm a torna essa articulação m ais suscetível à dor e possível dano adicional. O grau de fraqueza se correlaciona enfaticam ente com a intensidade da d or articular e o grau de lim itação física. Um dos principais elem entos do tratam ento da OA consiste em m elho­ rar o funcionam ento dos m úsculos que circundam a articulação. Para a OA do joelho e do quadril, os ensaios clínicos m ostra­ ram que todos os exercícios reduzem a d or e m elhoram a função física. O s esquem as de exercícios m ais efetivos consistem em trei­ nam ento aeróbio e/ou de resistência, o últim o dos quais enfoca o fortalecim ento dos m úsculos que cruzam a articulação. É provável que os exercícios sejam efetivos, especialm ente quando treinam os m úsculos utilizados para as atividades que a pessoa realiza dia­ riam ente. Em verdade, alguns exercícios podem agravar a dor da articulação, devendo ser evitados, e o esquem a individualizado de m odo a aprim orar a eficácia e m inim izar o desconforto. Os exer­ cícios de am plitude de m ovim ento, que não fortalecem os m úscu­ los, e os exercícios isom étricos que os fortalecem , porém não por m eio da am plitude dos m ovim entos, dificilm ente serão efetivos quando realizados isoladam ente. Foi m ostrado sistem aticam ente que o fortalecim ento isocinético e isotônico (fortalecim ento que ocorre q u ando um a pessoa flexiona ou estende os joelhos con­ tra um a resistência) são extrem am ente eficazes. Os exercícios de baixo impacto, com o o aeróbio aquático e o treinam ento de resis­ tência n a água, costum am ser tolerados m elhor pelos pacientes que aqueles que envolvem cargas de im pacto, tais com o corrida o u exercícios na esteira rolante. O paciente deve ser encam inhado a um a classe de exercícios ou a um terapeuta que possa criar um esquem a individualizado e, a seguir, poderá ser planejado um es­ quem a individualizado com base nas atividades no lar. Não existe um a evidência concreta de que os pacientes com OA n a m ão sejam beneficiados pelo exercício terapêutico - p o ­ rém, e para qualquer paciente com OA, devem ser tentados p ro ­ gram as de exercícios individualizados. A adesão ao exercício a longo prazo representa o principal desafio à sua prescrição. Nos ensaios que envolvem pacientes com OA no joelho interessados no tratam ento com exercícios, 33% a m ais de 50% deles pararam de exercitar-se po r volta dos 6 meses. M enos de 50% continuavam se exercitando regularm ente após 1 ano. O prognosticador mais enfático de exercício contínuo em determ in ad o paciente é um a história pessoal prévia de exercício bem -sucedido. Os m édicos devem reforçar a prescrição do exercício em cada consulta, ajudar o paciente a reconhecer as barreiras para o exercício constante e identificar os m om entos m ais convenientes para realizar o exer­

cício sistem aticam ente. A com binação de exercício com restrição calórica é particularm ente eficaz na redução da dor. Um ensaio clínico sugeriu que, entre aqueles com OA m uito precoce, a participação em um program a de exercícios para forta­ lecim ento e de múltiplas m odalidades resultou em aprim oram ento na bioquím ica da cartilagem, conform e evidenciado pela RM. No entanto, existe pouca evidência de que o fortalecim ento ou outros exercícios possam exercer algum efeito sobre a estrutura articular.

Apesar de seu efeito sobre o desalinham ento ser questionável, as conexões (luvas) de neopreno puxadas para cobrir o joelho re­ duzem a dor, sendo fáceis de utilizar e m uito populares entre os pacientes. C ontudo, a explicação para seu efeito terapêutico sobre a dor não é clara. N os pacientes com OA do joelho, a acupuntura p roduz um alívio m oderado da dor em com paração com as agulhas de efeito placebo, podendo ser um tratam ento coadjuvante.

Correção do desalinhamento O desalinham ento no plano frontal (varo-valgo) aum enta acentuadam ente o estresse da articulação, o que pode resultar em progressão da doença assim com o em dor e incapacitação (Fig. 332.5). A correção do desalinham ento, seja cirúrgica ou com um a órtese ( bracing ), pode aliviar a d or nas pessoas cujos joelhos estão m al-alinhados. O desalinham ento se instala ao longo de vários anos em v irtude de alterações anatôm i­ cas graduais da articulação e do osso, e sua correção costum a ser m uito difícil. Um m odo de consegui-lo é com um a órtese ( brace ) fixa, que com eça com um joelho osteoartrítico em varo e o reti­ fica aplicando-lhe um estresse em valgo. Lam entavelm ente, m u i­ tos pacientes não desejam utilizar um a órtese de realinham ento para o joelho e, além disso, nos pacientes com pernas obesas, as órteses podem deslocar-se com o uso, perdendo seu efeito de re­ alinham ento. São indicadas aos pacientes m otivados que podem aprender a aplicá-las corretam ente e nos quais elas não deslizam. O utra m aneira de corrigir o desalinham ento do joelho co n ­ siste no uso de ortótica no calçado. L am entavelm ente, apesar de poderem exercer alguns efeitos m oderados sobre o alinham ento do joelho, os ensaios já realizados não d em o n straram qualquer eficácia de um a cunha lateral versus cunha tipo placebo. A d or do com partim ento patelofem oral do joelho pode ser causada pela inclinação ou desalinham ento da patela, a qual acaba se deslocando lateralm ente (ou, com m en o r frequência, m edialm ente) no sulco troclear do fêmur. Foi m ostrado que, ao utilizar um a órtese para realinhar a patela, ou um a fita adesiva para reco­ locá-la no sulco troclear ou reduzir sua inclinação, em com para­ ção com um a fita adesiva para efeito placebo em ensaios clínicos, consegue-se reduzir a d or patelofem oral. C ontudo, os pacientes podem achar difícil aplicar a fita adesiva, e a irritação da pele p ro ­ duzida p or ela é com um . As órteses patelares existentes no co­ m ércio podem ser um a solução, porém ainda não foram testadas.

FARMACOTERAPIA Apesar de as abordagens não farm acológicas ao tratam ento constituírem seu esteio, a farm acoterapia desem ­ penha um im portante papel adjuvante no tratam ento da OA. Os fárm acos disponíveis são adm inistrados pelas vias oral, tópica e intra-articular.

QUADRO 332.1

Acetaminofeno, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e inibidores da COX-2 O acetam inofeno (paracetam ol) é o analgésico inicial de escolha para os pacientes com OA no joelho, no quadril ou nas mãos. Para alguns pacientes, m ostra-se suficiente para controlar os sintom as, caso em que p oderão ser evitados os m edicam entos m ais tóxicos, com o os AINEs. Podem ser usadas posologias de até 1 g 4 vezes/dia (Q uadro 332.1). Os AINEs são os m edicam entos m ais populares para o trata­ m ento da dor osteoartrítica. Podem ser adm inistrados topicamente ou p or via oral. Em ensaios clínicos, os AINEs orais produzem m elhora cerca de 30% m aior na dor que as altas doses de acetam i­ nofeno. Alguns pacientes tratados com AINE experim entam sig­ nificativo alívio da dor, enquanto em outros a m elhora é pequena. Inicialm ente, os AINEs devem ser adm inistrados topicam ente ou tom ados p or via oral, “conform e necessário”, pois os efeitos cola­ terais são m enos freqüentes com as pequenas doses interm itentes, que podem ser altam ente eficazes. Se o uso ocasional da m edica­ ção não for suficientem ente eficaz, pode-se indicar o tratam ento diário, devendo ser escolhida u m a dose anti-inílam atória (Q uadro 332.1). Convém lem brar aos pacientes que as pequenas doses de ácido acetilsalicílico e de ibuprofeno devem ser tom adas em horas diferentes para elim inar as interações m edicam entosas. Os AINEs adm inistrados p o r via oral exercem efeitos cola­ terais substanciais e freqüentes, o m ais com um dos quais é a to ­ xicidade para o trato gastrintestinal superior, incluindo dispepsias, náuseas, distensão abdom inal, sangram ento gastrintestinal e doença ulcerosa. Cerca de 30 a 40% dos pacientes são vítim as de

Tratamento farmacológico para a osteoartrite

P Tratam ento Acetaminofeno

Posologia Até 1 g 4x/dia

AINEs orais e inibidores da COX-2* Naproxeno

375 a 500 mg 2x/dia

Salsalato

1.500 mg 2x/dia

Ibuprofeno mais poderoso

600 a 800 mg 3 a 4x/dia

Com entário Prolonga a m eia-vida da varfarina Tomar com o alimento. Risco aumentado de infarto do miocárdio e de acidente vascular encefálico para alguns AINEs e particularm ente inibidores da COX-2. Altas taxas de efeitos colaterais gastrintestinais, com o úlceras e sangramento. Os pacientes com alto risco de efeitos colaterais gastrintestinais devem tom ar tam bém um inibidor da bomba de prótons ou m isoprostol.6 Ocorrência aumentada de efeitos colaterais gastrintestinais e sangram ento quando tom ados com o ácido acetilsalicílico. Podem causar tam bém edema e insuficiência renal Aplicar nas articulações. Poucos efeitos colaterais. É comum causar irritação cutânea.

AINEs tópicos Diclofenaco Na gel a 1%

4 g 4x/dia (para joelhos)

Opiáceos

Várias

Os efeitos colaterais com uns consistem em vertigem , sedação, náuseas ou vômitos, boca seca, constipação, retenção urinária e prurido. Pode ocorrer depressão respiratória e do sistem a nervoso central.

Capsaicina

Creme a 0,025 a 0,075% 3 a 4x/dia

Pode irritar as m em branas mucosas.

Varia de 3 a 5 injeções por semana, dependendo do preparado

Dor leve a moderada no local da injeção. Existem controvérsias quanto à eficácia

Injeções intra-articulares Esteroides Hialuranos

"COX-2, ciclo-oxigenase 2; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides. “Os pacientes de alto risco incluem aqueles com eventos gastrintestinais prévios, pessoas a partir de 60 anos de idade e aquelas que estão tomando glicocorticoides. Os ensaios clínicos demonstraram a eficácia dos inibidores da bomba de prótons e do misoprostol na prevenção das úlceras e do sangramento. 0 misoprostol está associado a alta taxa de diarréia e cólicas; por isso, os inibidores da bomba de prótons são usados mais extensamente para reduzir os sintomas gastrintestinais relacionados com os AINEs. Fonte: Adaptado de Felson 2006.

2835

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

efeitos colaterais gastrintestinais (GI) altos tão graves a ponto de to rn ar necessária a interrupção da m edicação. Para m inim izar o risco dos efeitos colaterais GI relacionados com não esteroides, os pacientes não devem tom ar dois AINEs e devem tom ar as m e­ dicações após o alim ento; se o risco for alto, os pacientes devem tom ar um agente gastroprotetor, com o um inibidor da bom ba de prótons. C ertos agentes orais são m ais seguros para o estôm ago do que outros, incluindo salicilatos não acetilados e nabum etona. Os principais efeitos colaterais relacionados com os AINEs p o ­ dem ocorrer nos pacientes que não se queixam de sintom as GI al­ tos. Em um estudo d e pacientes hospitalizados para sangram ento GI, 81% não haviam tido sintom as prem onitórios. Devido às taxas aum entadas de eventos cardiovasculares asso­ ciados aos inibidores da ciclo-oxigenase (COX-2) e a alguns AINEs convencionais, com o o diclofenaco, m uitos desses fárm acos não são apropriados para tratam ento de longo prazo de indivíduos idosos com osteoartrite, particularm ente aqueles com alto risco de doença cardíaca o u acidente vascular encefálico. A Am erican H eart Association identificou o rofecoxibe e todos os outros inibidores da COX-2 como fármacos que colocam os pacientes em alto risco, em bora o celecoxibe em baixas doses, como 200 m g/dia, possa não estar associado a um a elevação do risco. O único AINE convencio­ nal que parece ser seguro em term os cardiovasculares é o naproxe­ no; entretanto, esse fárm aco possui toxicidade gastrintestinal. Existem outros efeitos colaterais m ais com uns dos AINEs, como a tendência a desenvolver edem a, p o r causa da inibição pelas prostaglandinas d o suprim ento sanguíneo aferente para os glom érulos nos rins e, p o r m otivos sem elhantes, certa predileção pela insuficiência renal reversível. A pressão arterial pode aum en­ tar m oderadam ente em alguns pacientes tratados com AINE. Com a aprovação d o diclofenaco tópico pelo U.S Food and Drug A dm inistration e a disponibilidade desses agentes na E uro­ pa, o m édico tem a escolha de um a m odalidade de adm inistração de agentes anti-inflam atórios. Os AINEs podem ser colocados em gel ou solução tópica com outra m odalidade quím ica que intensi­ fica a p enetração na barreira cutânea. Q uando essas m odalidades são absorvidas p o r m eio da pele, as concentrações plasm áticas têm um a m agnitude inferior do que aquelas alcançadas com a m esm a quantidade de fárm aco adm inistrado p o r via oral ou p a ­ renteral. E ntretanto, quando esses fárm acos são a d m inistrados topicam ente em proxim idade a um a articulação superficial (joe­ lhos, m ãos, m as não quadris), eles po d em ser encontrados nos tecidos articulares, com o a sinóvia e a cartilagem . Os resultados dos ensaios clínicos realizados têm sido variáveis, m as geralm ente constataram que os AINEs tópicos são ligeiram ente m enos efica­ zes do que os agentes orais, porém apresentam m uito m enos efei­ tos colaterais gastrintestinais e sistêmicos. Infelizm ente, os AINEs tópicos frequentem ente causam irritação cutânea localizada onde a m edicação é aplicada, incluindo eritem a, queim ação ou prurido, em até 40% dos pacientes (ver Q uadro 332.1).

Injeções intra-articulares: glicocorticoides e ácido hialurônico Por ser provável que a inflamação sinovial seja a principal causa de dor nos pacientes com OA, os tratam entos anti-inflam atórios locais ad­ m inistrados por via intra-articular podem ser eficazes em reduzir a dor, pelo menos tem porariam ente. As injeções de glicocorticoides evidenciam esse tipo de eficácia, mas funcionam m elhor que as in ­ jeções de placebo apenas por 1 ou 2 sem anas, o que pode aconte­ cer porque a doença continua sendo acionada m ecanicam ente e, quando a pessoa começa a utilizar a articulação, os fatores de so ­ brecarga que induzem à dor acabam voltando. As injeções de glico­ corticoides são úteis para que os pacientes possam recuperar-se das exacerbações agudas da dor, podendo ser indicadas especialmente quando o paciente sofre de OA coexistente com doença por depo­ sição de cristais, m orm ente em se tratando de cristais de pirofosfato diidrato de cálcio (Cap. 333). Não existe evidência de que as inje­ ções repetidas de glicocorticoides nas articulações sejam perigosas. As injeções de ácido hialurônico podem ser realizadas para o tratam ento dos sintom as da OA do joelho e quadril, mas ainda

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não foi esclarecido se são m ais eficazes que um placebo (Q ua­ dro 332.1). A terapia ideal para a OA é alcançada m ais frequentem ente pelo m éto d o de tentativa e erro, elaborando cada paciente res­ postas idiossincrásicas aos tratam entos específicos. Q uando as terapias clínicas falharam , e o paciente apresenta um a redução inaceitável em sua qualidade de vida assim com o dor e incapaci­ tação persistentes, pelo m enos para a OA do joelho e quadril, será indicada um a prótese total dessas articulações.

CIRURGIA Para a OA do joelho, estão disponíveis várias opera­ ções. Entre as cirurgias m ais populares, pelo m enos nos EUA, te­ mos o desbridam ento e lavado artroscópicos. Ensaios random iza­ dos que avaliaram essa operação m ostraram que sua eficácia não é m aior que a de um a cirurgia sim ulada ou a ausência de tratam ento para o alívio da dor ou incapacitação. M esm o os sintom as m ecâni­ cos, com o deform ação (em peno), que são extrem am ente com uns nos pacientes com OA dos joelhos, não respondem ao desbrida­ m ento artroscópico. A m eniscectom ia artroscópica está indicada para lacerações agudas do m enisco, em que sintom as, com o blo­ queio e dor aguda, estão claram ente relacionados de m odo tem po­ ral com um a lesão do joelho que provocou a laceração. Para os pacientes com OA no joelho isolada no com partim en­ to m ediai, as operações destinadas a realinhar o joelho para redu­ zir a sobrecarga m ediai, conseguem aliviar a dor, consistindo em osteotom ia tibial alta - na qual a tíbia é quebrada logo abaixo do platô tibial e realinhada, a fim de transferir a carga para o com par­ tim ento lateral norm al - ou substituição unicom partim ental com realinham ento. Cada cirurgia pode proporcionar ao paciente anos de alívio da dor antes de necessitar de um a prótese total. Finalmente, o paciente com OA do joelho ou quadril que não respondeu às m odalidades de tratam ento clínico e continua tendo dor, com limitações da função física que com prom etem a qualidade de vida, deve ser encam inhado a um a artroplastia total do joelho ou quadril, altamente eficaz, aliviando a dor e aprim orando a função na grande m aioria dos pacientes. Atualm ente, as taxas de insucesso são de cerca de 1% ao ano, apesar de serem mais altas nos pacientes obesos. A probabilidade de sucesso cirúrgico é m aior nos centros em que pelo menos 25 dessas operações são realizadas a cada ano ou com cirurgiões que realizam múltiplas intervenções anualm ente. O m om ento mais apropriado à substituição do joelho ou quadril é de fundam ental im portância. Se o paciente sofreu p or m uitos anos até seu estado funcional ter declinado substancialmente, com considerável fraqueza muscular, o estado funcional pós-operatório poderá não m elhorar até o nível alcançado por outros subm etidos a operação mais precocem ente durante a evolução de sua doença.

Regeneração da cartilagem O transplante de condrócitos não se revelou eficaz na OA, talvez porque essa entidade inclui um a p a­ tologia da mecânica articular, não corrigida pelos transplantes de condrócitos. Outrossim , a artroplastia p or abrasão (condroplastia) não foi bem -estudada para determ inar sua eficácia na OA, mas produz fibrocartilagem no local da cartilagem hialina lesionada. Poderá ser mais provável que essas duas tentativas cirúrgicas de regenerar e reconstituir a cartilagem articular sejam eficazes mais precocem ente durante a evolução da doença, quando o desalinha­ m ento articular e m uitas das outras anorm alidades independentes da cartilagem, mas que caracterizam a AO, ainda não se instalaram.

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A b ram so n

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K ro h n K:

CAPÍTULO

333

Gota e Outras Artropatias Associadas a Cristais H. Ralph Schumacher Lan X. Chen

A gota é um a doença m etabólica que afeta m ais frequentem ente h o ­ m ens de m eia-idade a idosos e m ulheres na pós-m enopausa. Resulta de um m aior reservatório corporal de uratos com hiperuricem ia. Em geral, caracteriza-se p or artrite aguda e crônica episódica, causada pela deposição de cristais de MSU nas articulações e tofos nos tecidos conjuntivos, assim com o pelo risco de deposição no interstício renal ou de nefrolitíase induzida por ácido úrico (Cap. 359).

Diagnóstico laboratorial M esm o quando o aspecto clínico sugere enfaticam ente a presença de gota, o diagnóstico presuntivo deve ser idealm ente confirm ado por aspiração com agulha das articulações acom etidas aguda ou cronica­ m ente, ou dos depósitos tofáceos. A artrite séptica aguda, várias das outras artropatias cristalinas associadas, o reum atism o palindrôm ico e a artrite psoriática podem m anifestar-se com m anifestações clíni­ cas sem elhantes. D urante os ataques gotosos agudos, os cristais de MSU com form ato de agulhas são visualizados tanto dentro quanto fora das células (Fig. 333.1). C om luz polarizada com pensada, esses cristais são fortem ente birrefringentes, com alongam ento negativo. As contagens de células no líquido sinovial são elevadas de 2.000 a 6 0 .0 0 0 /| ji L. Os derram es parecem turvos em virtu d e dos m aiores núm eros de leucócitos. Os grandes núm eros de cristais produzem ocasionalm ente um líquido articular pastoso espesso ou calcário. A infecção bacteriana pode coexistir com os cristais de urato no líquido

Gota e Outras Artropatias Associadas a Cristais

O uso da m icroscopia com luz polarizada durante a análise do líqui­ do sinovial, em 1961, p o r M cC arty e H ollander, bem com o a apli­ cação subsequente das técnicas cristalográficas, com o a m icroscopia eletrônica, a análise elem entar com dispersão de energia e difração com raios X, perm itiu aos pesquisadores identificar o papel de dife­ rentes m icrocristais, com o o urato m onossódico (MSU), pirofosfato diidrato de cálcio (CPPD), apatita de cálcio (apatita) e oxalato de cál­ cio (CaOx), na indução da artrite ou periartrite aguda ou crônica. Os eventos clínicos que resultam da deposição de MSU, CPPD, apatita e CaOx possuem m uitas sem elhanças, m as tam bém têm diferenças significativas. Antes da utilização das técnicas cristalográficas em reum atologia, grande parte do que era considerado artrite gotosa em verdade não representava essa entidade. Por causa das manifestações clínicas frequentem ente sem elhantes, deve ser enfatizada a necessi­ dade de realizar a análise do líquido sinovial para distinguir o tipo de cristal envolvido. A m icroscopia com luz polarizada isoladam en­ te consegue identificar a m aioria dos cristais típicos; no entanto, a apatita constitui um a exceção. A aspiração e análise dos derram es tam bém são im portantes para determ in ar a possibilidade de infec­ ção. Excluindo a identificação de m ateriais m icrocristalinos ou orga­ nism os específicos, as características do líquido sinovial nas doenças associadas aos cristais são inespecíficas, p odendo o líquido sinovial ser ou não inflam atório. Uma lista das possíveis m anifestações m u s­ culoesqueléticas da artrite associada aos cristais é apresentada no Q u ad ro 333.1.

nos pacientes idosos ou na doença em fase avançada, as articu la­ ções digitais podem estar envolvidas. Os nódulos de H eberden ou de B ouchard inflam ados podem ser a prim eira m anifestação da artrite gotosa. O prim eiro episódio de artrite gotosa aguda costum a com e­ çar de noite com forte do r a rticu lar e tum efação. As articulações tornam -se rapidam ente quentes, averm elhadas e hipersensíveis, com um aspecto clínico que, com frequência, sim ula o da celulite. Os ata­ ques iniciais tendem a regredir espontaneam ente e no tran sco rrer de 3 a 10 dias, exibindo a m aioria dos pacientes intervalos de d u ra ­ ção variável sem sintom as residuais até o próxim o episódio. Vários eventos podem desencadear a artrite gotosa aguda: excesso dietético, traum atism o, cirurgia, ingestão excessiva de etanol, terapia hipouricêm ica e enferm idades clínicas sérias, com o infarto do m iocárdio e acidente vascular encefálico. Após m uitos ataques m onoarticulares ou oligoarticulares, alguns dos pacientes gotosos podem apresentar-se com sinovite crônica não sim étrica, gerando possível confusão com a artrite reum atoide (Cap. 321). M enos com um ente, a artrite gotosa crônica será a única m a­ nifestação e, ainda m ais raram ente, a doença se m anifestará apenas com o depósitos tofáceos periarticulares na ausência de sinovites. As m ulheres representam apenas 5 a 20% dos pacientes com gota. A gota pré-m enopausa é rara; sendo observada principalm ente nas pessoas com expressiva história fam iliar de gota. Já foram descritas famílias com gota precoce em m ulheres jovens causada por m en o r depuração renal de uratos e insuficiência renal. M uitas m ulheres com artrite go­ tosa são pós-m enopáusicas e idosas, sofrendo de osteoartrite e hiper­ tensão arterial que causam ligeira insuficiência renal, e em geral estão recebendo diuréticos.

■ ARTRITE AGUDA E CRÔNICA A artrite aguda é a m anifestação clínica inicial m ais com um da gota. H abitualm ente, no início é afetada apenas um a única articulação, porém a gota aguda poliarticular p o d e o co rrer em episódios su b ­ sequentes. A articulação m etatarsofalângica do p rim eiro artelho é acom etida com frequência, p orém as articulações társicas, os to rn o ­ zelos e joelhos tam bém costum am ser acom etidos. E specialm ente

QUADRO 333.1 Manifestações musculoesqueléticas da artrite induzida por cristais M onoartrite ou poliartrite aguda

Artropatias destrutivas

Bursite

A rtrite pseudorreumatoide

Tendinite

Espondilite pseudoanquilosante

Entesite

Estenose vertebral

Depósitos tofáceos

Síndrome da coroa dos dentes

Tipo peculiar de osteoartrite

Síndrome do túnel do carpo

Osteocondromatose sinovial

Ruptura tendinosa

Figura 333.1 Cristais de urato monossódico extracelulares e intracelula­ res, conforme visualizados em um preparado fresco de líquido sinovial, ilustrando cristais com formato de agulha e bastonete. Esses cristais são fortemente birrefrin­ gentes negativos sob microscopia com luz polarizada compensada; ampliado 400x.

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Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2838

sinovial; se houver a m enor suspeita de artrite séptica, o líquido a rti­ cular deverá ser cultivado. Os cristais de MSU tam bém podem ser dem onstrados, com fre­ quência, na prim eira articulação m etatarsofalângica assim como nos joelhos não acom etidos agudam ente pela gota. A artrocentese dessas articulações é um a técnica útil para estabelecer o diagnóstico de gota entre os ataques. Os níveis séricos de ácido úrico p odem ser norm ais ou baixos durante um ataque agudo, pois as citocinas inflam atórias podem ser uricosúricas, e o início efetivo da terapia hipouricêm ica p ode desen­ cadear os ataques, o que lim ita o valor das determ inações séricas do ácido úrico para fazer o diagnóstico de gota. Não obstante, os níveis séricos de urato m ostram -se quase sem pre elevados em algum m o ­ m ento, sendo sua utilização im portante para acom panhar a evolução da terapia hipouricêm ica. Uma coleta de urina de 24 h para o ácido úrico pode, em alguns casos, ser útil para determ inar o risco da ocor­ rência de cálculos, elucidar a superprodução ou excreção inadequa­ da de ácido úrico, e decidir se pode ser apropriado utilizar a terapia uricosúrica (Cap. 359). A excreção de m ais de 800 m g de ácido úrico p or 24 h durante a adoção de um a dieta regular sugere que as cau­ sas da superprodução de purinas devem ser aventadas. O exame de urina, a creatinina sérica, a hem oglobina, a contagem de leucócitos, as provas de função hepática e os lipídios séricos devem ser obtidos, p o r causa das possíveis seqüelas patológicas da gota e outras do en ­ ças associadas que exigem tratam ento, p o dendo funcionar tam bém com o diretrizes gerais p o r causa dos possíveis efeitos adversos do tratam ento da gota.

Características radiográficas Nas fases iniciais da doença, os exam es radiográficos p o d em c o n ­ firm ar apenas a tum efação clinicam ente evidente. As alterações cís­ ticas, erosões bem -definidas com m argens escleróticas (na m aioria das vezes, com arestas ósseas salientes) e m assas de tecidos m oles são aspectos característicos da gota tofácea crônica em fase avançada. A ultrassonografia, a TC e a RM estão sendo estudadas e provavelmente serão mais sensíveis para alterações precoces.

TRATAMENTO

Gota

ARTRITE GOTOSA AGUDA O esteio do tratam ento durante um ata­ que agudo é a adm inistração de agentes anti-inflam atórios, tais com o m edicam entos anti-inflam atórios não esteroides (AINEs), colchicina ou glicocorticoides. Os AINEs são usados mais frequen­ tem ente nos indivíduos sem condições com órbidas intercorrentes. Tanto a colchicina quanto os AINEs podem ser mal tolerados e p e ­ rigosos nos idosos assim como na presença de insuficiência renal e distúrbios gastrintestinais. A aplicação de com pressas geladas e o repouso das articulações afetadas podem ser úteis. A colchicina adm inistrada por via oral constitui um tratam ento tradicional e eficaz, se for utilizada na fase inicial de um ataque. Um esquem a útil consiste em um com prim ido de 0,6 m g adm inistrado a cada 8 h, com redução progressiva subsequente. Em geral, essa condu­ ta é mais bem tolerada que o esquem a aconselhado previam ente com adm inistração a cada hora. O fárm aco deve ser suspenso de im ediato ao prim eiro sinal de fezes moles, devendo ser adotado o tratam ento sintom ático para a diarréia. A colchicina intravenosa foi retirada do mercado. Os AINEs adm inistrados em doses anti-inflam atórias plenas são efetivos em cerca de 90% dos pacientes, e a resolução dos sinais e sintom as ocorre habitualm ente em 5 a 8 dias. O fárm aco m ais efetivo é qualquer um daqueles com meia-vida curta, consistindo em indom etacina, 25 a 50 m g 3 vezes/dia; naproxeno, 500 m g 2 vezes/dia; ibuprofeno, 800 m g 3 vezes/dia; e diclofenaco, 50 m g 3 vezes/dia. Os glicocorticoides adm inistrados por via IM ou oral, como, por exemplo, a prednisona, 30 a 50 mg/ dia com o dose inicial, a ser reduzida gradualm ente com a resolu­ ção do ataque, podem ser efetivos na gota poliarticular. Para o aco­ m etim ento de apenas um a ou de poucas articulações, o acetonido

de triacinolona intra-articular, 20 a 40 mg, ou a m etilprednisolona, 25 a 50 mg, são efetivos e bem tolerados. Com base em evidências recentes sobre o papel essencial do inflam assom a e da interleucina-1 (3 (IL-1 (3) na gota aguda, a anacinra tem sido usada, e outros inibidores da IL -1 (3 estão em fase de pesquisa. TERAPIA HIPOURICÊMICA O controle definitivo da gota d e p en ­ de da correção do defeito subjacente básico, a hiperuricem ia. As tentativas de norm alizar o ácido úrico sérico para < 300 a 360 |xm ol/L (5,0 a 6,0 mg/dL), a fim de prevenir os ataques gotosos re­ correntes e elim inar os depósitos tofáceos, im põem esquem as hipouricêm icos a longo prazo e adm inistração de m edicações geral­ m ente necessários por to d a a vida. A terapia hipouricêm ica deve ser aventada quando, com o acontece na m aioria dos pacientes, a hiperuricem ia não pode ser corrigida por m eios simples (controle do peso corporal, dieta pobre em purina, aum ento na ingestão de líquidos, lim itação do uso de etanol, consum o reduzido de ali­ m entos e bebidas contendo frutose e supressão dos diuréticos). A decisão de iniciar a terapia hipouricêm ica é habitualm ente to m a­ da levando em consideração o núm ero de ataques agudos (a red u ­ ção dos uratos pode ser custo-efetiva após dois ataques), os níveis séricos de ácido úrico [a progressão é m ais rápida nos pacientes com ácido úrico sérico > 535 (xmol/L (> 9,0 m g/dL)], a disposição do paciente em adotar a terapia vitalícia ou a presença de cálculos de ácido úrico. A terapia redutora de uratos deve ser iniciada em qualquer paciente que já apresenta tofos ou artrite gotosa crônica. Os agentes uricosúricos, com o a probenecida, podem ser usados nos pacientes com boa função renal, porém com insuficiente ex­ creção de ácido úrico, apresentando < 600 m g em am ostra de u ri­ na de 24 h. O volum e urinário deve ser m antido p or um a ingestão de 1.500 mL de água po r dia. A probenecida pode ser iniciada na dose de 250 m g 2 vezes/dia e aum entada gradualm ente, conform e necessário, até 3 g p or dia, de m odo a m anter um nível sérico de ácido úrico < 300 |a.mol/L (6 m g/dL). Em geral, não é efetiva nos pacientes com níveis séricos de creatinina de m ais de 177 |xmol/L (2 m g/dL). Esses pacientes p odem necessitar de alopurinol ou benzbrom arona (inexistente nos EUA). A benzbrom arona é o u ­ tro agente uricosúrico mais eficaz nos pacientes com insuficiência renal. Alguns agentes usados para o tratam ento de com orbidades com uns, incluindo losartana, fenofibrato e anlodipino, exercem alguns efeitos uricosúricos leves. O inibidor da xantina oxidase alopurinol é incontestavelm ente o agente hipouricêm ico usado m ais com um ente, além de ser o m elhor fárm aco capaz de reduzir o u rato sérico nos indivíduos com hiperprodução dessa substância, form adores de cálculos de u rato e pacientes com doença renal. Pode ser a d m in istrad o em um a única dose pela m anhã, de 100 a 300 m g inicialm ente, a u ­ m entando até 800 m g se necessário. Nos pacientes com doença renal crônica, a dose inicial de alopurinol deve ser m ais baixa e ajustada em conform idade com a concentração sérica de creati­ nina; p or exemplo, com um a depuração da creatinina de 10 m L/ m in, em geral devem ser utilizados 100 m g em dias alternados. As doses podem ser aum entadas g radualm ente para alcançar o nível desejado de urato de 6 m g/dL; no entanto, são necessários m ais estudos para proporcionar um a orientação exata. A toxici­ dade do alopurinol vem sendo reconhecida com um a frequência cada vez m aior nos pacientes que utilizam os diuréticos tiazídicos e nos alérgicos à penicilina e ampicilina. Os efeitos colaterais mais sérios consistem em necrólise epidérm ica tóxica potencialm ente fatal, vasculite sistêmica, supressão da m edula óssea, hepatite gra­ nulom atosa e insuficiência renal. Os pacientes com reações cu tâ­ neas leves ao alopurinol podem reconsiderar o uso de um agente uricosúrico, subm eter-se a um a tentativa de dessensibilização ao alopurinol, ou podem to m ar febuxostate, u m novo in ibidor es­ pecífico da xantina oxidase q uim icam ente não relacionado. O febuxostate está aprovado na dose de 40 ou 80 m g um a vez ao dia e não exige ajuste da dose na presença de doença renal leve a m oderada. Os pacientes p o d em tam bém dar m aior atenção à dieta, devendo estar cientes dos novos agentes alternativos (ver

adiante). Os agentes redutores do urato geralm ente não devem ser iniciados durante os ataques agudos, m as som ente depois que o paciente já foi estabilizado e que as pequenas doses de colchicina tenham sido iniciadas, para reduzir o risco de exacerbações que ocorrem frequentem ente com um a redução nos níveis de urato. A profilaxia anti-inflam atória com colchicina em doses de 0,6 m g 1 a 2 vezes/dia deve ser instituída juntam ente com a terapia hipouricêm ica, até que o paciente esteja norm ouricêm ico e sem ataques gotosos p or 6 meses ou enquanto persistir a presença de tofos. A colchicina não deve ser usada em pacientes subm etidos a diálise e é adm inistrada em doses m ais baixas a pacientes com doença renal ou com inibidores da P-glicoproteína ou CYP3A4, com o claritrom icina, que podem au m entar a toxicidade da col­ chicina. A pegloticase é um novo agente biológico de redução de urato, que pode ser efetivo em pacientes alérgicos a inibidores da xantina oxidase ou que não respondem a esses fárm acos. Novos uricosúricos estão em fase de investigação.

posição de CPPD alterando diretam ente a cartilagem ou inibindo as pirofosfatases inorgânicas. E ntre essas condições, incluem -se o hiperparatireoidism o, hem ocrom atose, hipofosfatasia, hipom agne­ sem ia e, possivelm ente, m ixedem a. A presença de artrite por CPPD nos indivíduos com m enos de 50 anos de idade deve induzi-los a pensar nesses distúrbios m etabólicos (Q uadro 333.2) e nas form as hereditárias da doença, com o as identificadas em ampla variedade de grupos étnicos. Os estudos do DNA genôm ico, realizados em dife­ rentes famílias, m ostraram um a possível localização dos defeitos geneticos no crom ossom o 8q ou no 5p, em um a região que expressa o gene do canal do pirofosfato da m em brana (gene A N K H ). Conform e assinalado anteriorm ente, as m utações descritas no gene A N K H em famílias com artrite por CPPD podem aum entar o pirofosfato extra­ celular e induzir à form ação de cristais de CPPD. A investigação de pacientes m ais jovens com deposição de CPPD deverá incluir um a averiguação para a possível evidência de agregação fam iliar assim com o um a avaliação dos níveis séricos de cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, m agnésio, ferro e transferrina.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DOENÇA POR DEPOSIÇÃO DE CPPD ■ PATOGENIA A deposição de cristais de CPPD nos tecidos articulares é m ais co­ m um nos idosos, ocorrendo em 10 a 15% das pessoas com 65 a 75 anos de idade e em 30 a 50% naqueles com m ais de 85 anos. Na m aio­ ria dos casos, esse processo é assintom ático, e a causa da deposição de CPPD desconhecida. Levando em conta que m ais de 80% dos p a ­ cientes têm mais de 60 anos e que 70% possuem algum dano articular preexistente devido a outras condições, é provável que as alterações bioquím icas observadas com o envelhecim ento ou que a cartilagem enferm a favoreçam a nucleação dos cristais. Nos pacientes com a r­ trite p or CPPD, observa-se m aior produção de pirofosfato inorgâni­ cos e m enores níveis de pirofosfatos nos extratos de cartilagem . As m utações no gene A N K H , descritas em casos tanto familiares quanto esporádicos, podem acelerar a elaboração e o transporte extracelular de tirofosfato. O aum ento na p rodução de pirofosfato parece estar relacionado com um a atividade exacerbada da ATP pirofosfoidrolase e 5'-nucleotidase, que catalisam a reação da ATP para adenosina e pirofosfato. Esse pirofosfato pode com binar-se com o cálcio para for­ m ar cristais de CPPD nas vesículas da m atriz ou nas fibras colágenas. Existem m enores níveis de glicoseam inoglicanos da cartilagem que norm alm ente inibem e regulam a nucleação dos cristais. A atividade elevada das enzim as transglutam inases tam bém podem contribuir para a com posição dos cristais de CPPD. A liberação dos cristais de CPPD no espaço articular é seguida de fagocitose desses cristais p or m onócitos-m acrófagos e neutrófilos, os quais respondem liberando substâncias quim iotáticas e inflam atórias e que, com o no caso dos cristais de MSU, ativam o inflam assom a. Um a pequena m inoria dos pacientes com artropatia p o r CPPD sofre de anorm alidades m etabólicas ou doença h ereditária associa­ da ao CPPD (Q u ad ro 333.2). Tais associações sugerem que am pla variedade de produtos m etabólicos diferentes pode exacerbar a de-

QUADRO 333.2 Condições associadas à doença por pirofosfato diidrato de cálcio Envelhecimento Doença associada Hiperparatireoidismo primário Hemocromatose Hipofosfatasia Hipomagnesemia Gota crônica Pós-meniscectomia Síndrome de Gitelman Displasias epífisárias

A artropatia pós-C PPD pode ser assintom ática, aguda, subaguda ou crônica ou causar um a sinovite aguda superposta ao acom etim ento crônico nas articulações. A artrite aguda p or CPPD foi designada o ri­ ginalm ente pseudogota p or M cCarty e colaboradores p or causa de sua extraordinária sem elhança com a gota. O utras m anifestações clínicas da deposição de CPPD consistem em (1) indução ou exacerbação das form as peculiares da osteoartrite, (2) indução de doença destrutiva grave que, radiograficam ente, pode sim ular a artrite neuropática, (3) produção de sinovite sim étrica, que é clinicam ente sem elhante à artrite reum atoide e algum as vezes observada nas form as familiares com início precoce, (4) calcificação dos discos intervertebrais e dos ligam entos com restrição da m obilidade vertebral, sim ulando a es­ pondilite anquilosante (observada tam bém nas form as hereditárias), (5) estenose vertebral (verificada m ais com um ente nos idosos) e (6) raram ente, nódulos periarticulares sem elhantes a tofos. O joelho é a articulação acom etida m ais frequentem ente na ar­ tro p atia p o r CPPD. Os outros locais consistem no p unho, om bro, tornozelo, cotovelo e as m ãos. A articulação tem porom andibular e o ligam ento amarelo do canal vertebral podem ser afetados. A evidên­ cia clínica e radiográfica indica que a deposição de CPPD é poliarti­ cular em pelo m enos 66% dos pacientes. Q uando o quadro clínico é sem elhante ao da osteoartrite lentam ente progressiva, o diagnós­ tico pode ser difícil. A distribuição articular pode proporcionar in­ dícios im portantes sugestivos de doença p o r CPPD. Por exemplo, a osteoartrite prim ária acom ete m enos frequentem ente um a articula­ ção m etacarpofalângica, articulações do p unho, cotovelo, om bro ou tornozelo. Se as radiografias revelam radiodensos pontilhados e/ou lineares nos m eniscos fibrocartilaginosos ou na cartilagem hialina articular (condrocalcinose ), a probabilidade diagnostica de se tratar de doença p or CPPD aum enta ain d a mais. O diagnóstico d efinitivo depende da dem onstração de cristais rom boides ou sem elhantes a bastonetes típicos no líquido sinovial ou nos tecidos articulares (Fig. 333.2). Na ausência de derram e articular ou de indicações p ara obter um a biópsia sinovial, a condrocalcinose é presuntiva da deposição de CPPD. Uma exceção é a condrocalcinose devida ao CaOx em alguns pacientes com insuficiência renal crônica. Os ataques agudos de artrite p o r CPPD podem ser desencade­ ados p or traum atism os. A rápida dim inuição da concentração sé­ rica de cálcio, com o pode ocorrer nas enferm idades clínicas graves ou após um a cirurgia (especialm ente paratireoidectom ia), tam bém pode dar origem a ataques de pseudogota. Em até 50% dos casos, os episódios de inflam ação induzida por CPPD estão associados a um a febrícula e, ocasionalm ente, a tem pe­ raturas de até 40°C. Independente de ser ou não evidente a prova ra­ diográfica de condrocalcinose na(s) articulação(ões) envolvida(s), a análise do líquido sinovial com culturas m icrobianas é essencial para excluir a possibilidade de infecção. De fato, a infecção em um a a rti­ culação com qualquer processo de deposição de m icrocristais pode resultar em derram am ento de cristais e sinovite subsequente tanto

QUADRO 333.3 de apatita

Condições associadas à doença por deposição

Envelhecimento Osteoartrite Derrames hemorrágicos no ombro nos idosos (ombro de Milwaukee) Artropatia destrutiva Tendinite, bursite Calcinose tumoral (casos esporádicos) Doença associada Hiperparatireoidismo Síndrome do leite-álcalí (síndrome alcalina do leite) Insuficiência renal/diálise a longo prazo Doenças do tecido conectivo (p. ex., esclerose sistêmica, miosite idiopática, LES) Calcificação heterotópica após catástrofes neurológicas (p. ex., acidente vascular encefálico, lesão da medula espinal) Figura 333.2 Cristais de pirofosfato diidrato de cálcio intracelulares e extracelulares, conforme visualizados em um preparado fresco de líquido sino­

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

vial, ilustram cristais retangulares, romboides ou com formato de bastonetes, que exibem birrefringência positiva fraca (microscopia óptica polarizada compensada; ampliado 400x).

Bursite, artrite Calcinose tumoral Fibrodisplasia ossificante progressiva Nota: LES, lúpus eritematoso sistêmico.

de cristais quanto de m icrorganism os. O líquido sinovial na doença aguda p or CPPD possui características inflam atórias. A contagem de leucócitos pode variar de alguns m ilhares de células a 100.000 células/|xL, sendo a contagem m édia de aproxim adam ente 24.000 células/|xL, e sendo a célula predom inante o neutrófilo. A m icros­ copia com luz polarizada revela habitualm ente cristais rom boides, quadrados ou sem elhantes a bastões com fraca birrefringência posi­ tiva dentro dos fragm entos de tecidos e nos coágulos de fibrina assim com o nos neutrófilos (Fig. 333.2). Os cristais de CPPD podem coe­ xistir com MSU e apatita em alguns casos.

TRATAMENTO

Doença por deposição de CPPD

Os ataques agudos não tratados podem durar apenas poucos dias até 1 mês. O tratam ento p o r aspiração articular e AINE, ou p or injeção intra-articular de glicocorticoide pode resultar em reto r­ no ao estágio prévio em < 1 0 dias. Para os pacientes com ataques recorrentes freqüentes de pseudogota, o tratam e n to profilático diário com pequenas doses de colchicina pode ser útil em reduzir a frequência dos ataques. Os ataques poliarticulares graves exigem habitualm ente ciclos curtos de glicocorticoides ou, com o foi rela­ tado recentem ente, um anatgonista da IL-1 (3, a anacinra. L am en­ tavelmente, não existe um m odo efetivo de rem over os depósitos de CPPD da cartilagem e sinóvia. Estudos não controlados suge­ rem que a adm inistração de agentes antim aláricos ou m esm o de m etotrexato podem ser úteis no controle da sinovite persistente. Os pacientes com artropatia destrutiva progressiva das grandes articulações podem necessitar de um a prótese articular.

DOENÇA POR DEPOSIÇÃO DE APATITA DE CÁLCIO ■ PATOGENIA A apatita é o m ineral prim ário do osso e dos dentes norm ais. O acúm ulo anorm al de fosfato de cálcio básico, em grande parte apa­ tita carbonato substituída, pode o co rrer em áreas de dano tecidual (calcificação distrófica), nos estados hipercalcêm icos ou hiperparatireóideos (calcificação m etastática), e em certas condições de cau­ sa desconhecida (Q u ad ro 333.3). Na insuficiência renal crônica, a hiperfosfatem ia pode contribuir para a extensa deposição de apatita tanto dentro quanto ao redor das articulações. A agregação fam iliar raram ente é observada; até agora, não foi descrita n en h u m a associa-

2840

Hereditárias

ção com as m utações A N K H . Os cristais de apatita são depositados principalm ente nos vasos da m atriz. A lterações incom pletam ente com preendidas nos proteoglicanos da m atriz, das fosfatases, nos h orm ônios e nas citocinas provavelm ente p o d e m influenciar a for­ m ação de cristais. Os agregados de apatita estão presentes com um ente no líquido sinovial em artropatia crônica extrem am ente destrutiva dos idosos que ocorre m ais frequentem ente nos om bros (om bro de Milwaukee) assim com o em um processo sem elhante nos quadris, joelhos e os­ teoartrite erosiva dos dedos. A destruição articular está associada aos danos da cartilagem e das estruturas de apoio, resultando em in sta ­ bilidade e deform idade. A progressão ten d e a ser indolente e a con­ tagem de leucócitos no líquido articular geralm ente são < 2.000/jxL. Os sintom as variam de m ínim os a dor e incapacitação graves que p o ­ dem tornar necessária um a cirurgia de substituição articular. A inda não foi esclarecido se os pacientes afetados gravem ente apresentam apenas um a resposta extrem a do tecido sinovial aos cristais de apa­ tita tão com uns na osteoartrite. As culturas das células do revesti­ m ento sinovial ou de fibroblastos expostos a cristais d e apatita (ou de CPPD) podem sofrer m itose e aum entar acentuadam ente a liberação de prostaglandina E2 e citocinas, bem com o de colagenases e protea­ ses neutras, enfatizando o potencial destrutivo das células do revesti­ m ento sinovial estim uladas anorm alm ente.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os depósitos periarticulares ou articulares p odem ocorrer e estar as­ sociados a inflam ação aguda reversível e/o u dan o crônico d a cápsu­ la articular, dos tendões, da bolsa ou das superfícies articulares. Os locais mais com uns de deposição da apatita consistem nas bolsas e tendões dentro e/ou ao redor dos joelhos, om bros, quadris e dedos. As m anifestações clínicas incluem anorm alidades radiográficas as­ sintom áticas, sinovite aguda, bursite, tendinite e artropatia destrutiva crônica. A verdadeira incidência é desconhecida, porém 30 a 50% dos pacientes com osteoartrite possuem cristais de apatita em seu líquido sinovial. Com frequência, esses cristais podem ser identifi­ cados nas articulações osteoartríticas clinicam ente estáveis, porém é m ais provável que cham em a atenção nas pessoas que experim entam um agravam ento agudo ou subagudo da d o r articular e tumefação. A contagem de leucócitos no líquido sinovial da artrite p or apatita em geral é baixa (< 2.000/p,L), não obstante os sintom as dram áticos, com predom inância de células m ononucleares.

■ DIAGNÓSTICO As calcificações intra-articulares e/ou periarticulares com ou sem al­ terações erosivas, destrutivas ou hipertróficas podem ser visualizadas nas radiografias (Fig. 333.3), devendo ser diferenciadas das calcifica­ ções lineares típicas da doença p or deposição de CPPD. O diagnóstico definitivo de artropatia por apatita, tam bém deno­ m inada doença p or fosfato de cálcio básico, depende da identificação de cristais no líquido sinovial ou no tecido (Fig. 333.3). Os cristais individuais são m uito pequenos, po d en d o ser visualizados apenas pela m icroscopia eletrônica. Os aglom erados de cristais podem apa­ recer com o glóbulos brilhantes intracelulares ou extracelulares não birrefringentes com 1 a 20 |xm ou então com o agregados que adqui­ rem um a coloração p ú rp u ra com o corante de W right e verm elho-brilhante com alizarina verm elha S. A ligação da tetraciclina está em fase de investigação com o alternativa de m arcação. A identificação absoluta depende da m icroscopia eletrônica com análise elem entar

utilizando dispersão de energia, difração p o r radiologia, espectrosco­ pia infraverm elha ou m icroespectroscopia Ram an, porém esses exa­ m es não costum am ser necessários para fazer um diagnóstico clínico.

TRATAMENTO

Doença por depósito de apatita de cálcio

O tratam ento da artrite ou p e ria rtrite p o r apatita é inespecífico. Os ataques agudos de bursite ou sinovite p o d e m ser autolim itantes, re gredindo em dias a várias sem anas. A aspiração dos d erram es e o uso de A IN E ou de colchicina oral p o r 2 sem anas, ou a injeção in tra -articu la r ou p e ria rtic u la r de um glícocorticoide de depósito parecem red u zir a duração e intensidade dos sintom as. A injeção de ácido etilen odiam inotetracético dissódico (EDTA) foi efetiva em u m estudo de ten d in ite calcificada do om bro. O s depósitos p eriarticulares de apatita p o d em ser reabsorvidos com a resolução dos ataques. O s agentes capazes de re­ d uzir os níveis séricos de fosfato p odem resultar em reabsorção dos depósitos nos pacientes com insuficiência renal que estão recebendo hem odiálise. N os pacientes com alterações a rtic u ­ lares destrutivas subjacentes graves, a resposta à terapia clínica costum a ser gratificante.

DOENÇA POR DEPOSIÇÃO DE CAOX ■ PATOGENIA

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A o xa lo sep rim á ria é um distúrbio m etabólico hereditário (Cap. 364). A produção acelerada de ácido oxálico pode resultar de pelo m enos dois defeitos enzim áticos diferentes que acarretam hiperoxalem ia e deposição de cristais de oxalato de cálcio nos tecidos. N efrocalcino­ se, insuficiência renal e m o rte ocorrem habitualm ente antes dos 20 anos de idade. A artrite e periartrite agudas e/ou crônicas p or CaOx podem com plicar a oxalose p rim ária du ran te os anos subsequentes da enferm idade. A oxalose secu n d á ria é m ais com um que o distúrbio prim ário, sendo um a das m uitas anorm alidades m etabólicas que com plicam a doença renal em estágio term inal. Na doença renal crônica, os d e ­ pósitos de oxalato de cálcio foram reconhecidos, p o r m uito tem po, em órgãos viscerais, vasos sanguíneos, ossos e cartilagem , e, hoje, em dia, sabe-se que constituem u m a das causas da artrite na insufi­ ciência renal crônica. Até agora, os pacientes relatados dependiam da hem odiálise a longo prazo ou diálise peritonial (Cap. 281), e m uitos deles haviam recebido suplem ento de ácido ascórbico, m etabolizado em oxalato, depurado de m aneira inadequada na urem ia assim como pela diálise. Esses suplem entos costum am ser evitados nos progra­ mas de diálise p o r causa do risco de exacerbar a hiperoxalose e suas seqüelas.

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■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO

A. Radiografia que mostra calcificação devida aos cristais de apatita que circundam uma articulação que sofreu erosão. B. Micrografía eletrônica que demonstra cristais escuros de apatita com formato de agulha dentro de um vacúolo de uma célula mononuclear do líquido sinovial (ampliado 30.000x).

Figura 333.3

Os agregados de CaOx p odem ser encontrados no osso, na cartila­ gem articular, na sinóvia e nos tecidos periarticulares. Desses locais, os cristais podem ser derram ados, causando sinovite aguda. Os agre­ gados persistentes de C aO x podem , com o os de apatita e CPPD, es­ tim ular a proliferação das células sinoviais e a liberação das enzimas, resultando em destruição articular progressiva. Os depósitos foram docum entados nos dedos, punho, cotovelo, joelhos, tornozelos e pés. As características clínicas da artrite aguda pela CaOx podem ser indiferenciáveis das devidas ao urato de sódio, CPPD ou apatita. As radiografias podem revelar condrocalcinose ou calcificações dos te­ cidos moles. Os derram es sinoviais induzidos pela CaOx geralmente não são inflam atórios, com < 2.000 leucócitos/p,L, ou apenas leve­ m ente inflam atórios. Os neutrófilos ou as células m ononucleares p o ­ dem predom inar. Os cristais da CaOx possuem um form ato variável e birrefringência tam bém variável à luz polarizada. As form as mais facilm ente reconhecidas são bipiram idais, possuem poderosa birre­ fringência (Fig. 333.4) e são coradas pela alizarina verm elha S.

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A g r a d e c im e n t o s

Este capítulofoi revisado para a edição anterior e a atual a partir de uma versão original escrita por Antonio Regi nato, MD, em edições anteriores do Medicina interna de Harrison.

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o llo y

MK et al: A randomised controlled trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopurinol 300-600 m g/day versus benzbrom arone 100-200 mg/day in patients with gout. Ann Rheum Dis 68:892, 2009 R i c h e t t e P et al: An update on the epidemiology of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease. Rheumatology (Oxford) 48:711,2009

R

Figura 333.4 Cristais de oxalato de cálcio bipiramidais e polimórficos pe­ quenos do líquido sinovial são achados clássicos na artropatia induzida peia CaOx

(microscopia óptica comum; ampliado 400x).

TRATAMENTO

C et al: Inorganic pyrophosphate as a regulator of hydroxyapatite or calcium pyrophosphate dihydrate mineral deposition by m atrix vesicles. Osteoarthritis Cartilage 17:64,2009 W o r t m a n n RL et al (eds): Crystal-Induced Arthropathies: Gout, Pseudogout and Apatite-Associated Syndromes. New York, Taylor 8c Francis, 2006

Th

o u verey

Doença por deposição de oxalato de cálcio

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

O tratam ento da artropatia induzida p or CaO x com AINE, col­ chicina, glicocorticoides intra-articulares e/ou m aior frequência de diálise produziu m elhora apenas leve. N a oxalose prim ária, o transplante de fígado induziu a um a redução significativa nos de­ pósitos de cristais (Cap. 364).

CAPÍTULO

334

Artrite Infecciosa Lawrence C. Madoff O Staphylococcus aureus, N eisseria gonorrhoeae e outras bactérias são as causas m ais com uns da artrite infecciosa, porém várias m icobac­ térias, espiroquetas, fungos e vírus tam bém infectam as articulações (Q u ad ro 334.1). C om o a infecção bacteriana aguda consegue des­ tru ir rapidam ente a cartilagem articular, todas as articulações infla­ m adas devem ser avaliadas sem dem ora para excluir a existência de processos não infecciosos e determ inar a terapia antim icrobiana bem com o os procedim entos de drenagem apropriados. Para um a infor­ m ação m ais detalhada acerca da artrite infecciosa causada p or o r­ ganism os específicos, o leitor é aconselhado a consultar os capítulos sobre esses organismos. A infecção bacteriana aguda acom ete um a única ou um as p o u ­ cas articulações. A m onartrite ou oligoartrite subaguda ou crônica sugerem infecção m icobacteriana ou fúngica; a inflam ação episódica é observada na sífilis, doença de Lyme e a artrite reativa que acom ­ panha as infecções entéricas bem com o a uretrite clam idial. A infla­ m ação poliarticular aguda ocorre com o um a reação im unológica d u ­ rante a evolução da endocardite, febre reum ática, infecção neisserial dissem inada e hepatite B aguda. Bactérias e vírus infectam ocasio­ nalm ente m últiplas articulações, as prim eiras m ais com um ente nas pessoas com artrite reum atoide.

Artrite infecciosa A aspiração do líquido sinovial - um elem ento essencial da ava­ liação das articulações p o ten c ialm e n te infectadas - po d e ser realizada sem dificuldade, na m aioria dos casos, pela introdução

2842

e id e r s

de um a agulha calibrosa no local de flutuação o u hip ersen sib i­ lidade m áxim a, ou pela via de acesso m ais fácil. A u ltra sso n o ­ grafia (US) ou fluoroscopia p o d e m ser utilizadas p ara orien tar a aspiração dos derram es do quadril e, ocasionalm ente, do om bro e de outras articulações cuja localização seja m ais difícil. O líqui­ do sinovial n o rm al contém < 1 8 0 células (p red o m in an tem en te células m ononucleares) p o r m icrolitro. As contagens de células sinoviais que alcançam u m a m édia de 100.000/jxL (variação de 25.000 a 250.000/p.L), com > 90% de neutrófilos, são caracte­ rísticas das infecções b acterianas agudas. As artrites inflam ató­ rias induzidas p or cristais, reum atoides e outras não infecciosas estão associadas hab itu alm en te a < 30.000 a 50.000 células/|xL; as contagens celulares de 10.000 a 30.000/|xL, com 50 a 70% de neutrófilos, sendo o restante representado p o r linfócitos, são co­ m uns nas infecções m ico b acterian as e fúngicas. O diagnóstico definitivo de um processo infeccioso baseia-se na identificação do patógeno nos esfregaços corados de líquido sinovial, isola­ m ento do patógeno a p a rtir de culturas do líquido sinovial e do sangue, ou n a identificação dos ácidos nucleicos e proteínas m i­ crobianas p o r ensaios baseados na am plificação de ácido nucleico (AAN) e técnicas im unológicas.

ARTRITE BACTERIANA AGUDA Patogenia As bactérias penetram na articulação a p a rtir da corrente sanguínea; a partir de um local contíguo da infecção no osso ou nos tecidos m o ­ les; ou por inoculação direta durante um a cirurgia, injeção, m ordida de anim al ou hum ana, ou traum atism o. N a infecção hem atogênica, as bactérias escapam dos capilares sinoviais, que não possuem m em ­ brana basal lim itante, e em algum as horas provocam um a infiltração neutrofílica da sinóvia. N eutrófilos e bactérias entram no espaço a rti­ cular; a seguir, as bactérias aderem à cartilagem articular. A degrada­ ção da cartilagem com eça em 48 h com o resultado da m aior pressão

QUADRO 334.1

Diagnóstico diferencial das síndromes artríticas

| Artrite monarticular aguda

Artrite monarticular crônica

Artrite poliarticular

Staphylococcus aureus

Mycobacterium tuberculosis

Neisseria meningitidis

Streptococcus pneumoniae

Micobactérias não tuberculosas

N gonorrhoeae

Estreptococos (3-hemolíticos

Borrelia burgdorferi

Artrite bacteriana não gonocócica

Bacilos Gram-negativos

Treponema pallidum

Neisseria gonorrhoeae

Espécies de Candida

Endocardite bacteriana Espécies de Candida

Espécies de Candida

Sporothrix schenckii

Artrite induzida por cristais

Coccidioides immitis

Fratura

Blastomyces dermatitidis

Hemartrose

Espécies de Aspergillus

Doença de Poncet (reumatismo tuberculoso) Vírus da hepatite B Parvovírus B19 HIV

Corpo estranho

Cryptococcus neoformans

Osteoartrite

Espécies de Nocardia

Vírus linfocítico T humano tipo I Vírus da rubéola

Necrose isquêmica

Espécies de Brucella

Vírus veiculados por artrópodes

Artrite reumatoide monarticular

Doença de Legg-Calvé-Perthes

Exacerbação da doença falciforme

Osteoartrite

Artrite reativa Doença do soro Febre reumática aguda Doença intestinal inflamatória Lúpus eritematoso sistêmico Artrite reumatoide/doença de Still Outras vasculites Sarcoidose

intra-articular, liberação de proteases e citocinas pelos condrócitos e m acrófagos sinoviais, bem com o invasão da cartilagem po r b acté­ rias e células inflam atórias. Os estudos histológicos revelam bactérias revestindo as sinóvias e a cartilagem assim com o abscessos que se estendem para o interior da sinóvia, n a cartilagem e —, nos casos m ais graves - no osso subcondral. As proliferações sinoviais resultam na form ação de um pano (p a n n u s ) sobre a cartilagem , com a ocor­ rência de trom bose dos vasos sinoviais inflam ados. Os fatores bacte­ rianos que parecem ser im portantes na patogenia da artrite infeccio­ sa incluem várias adesinas associadas à superfície do S. aureus que perm item a aderência à cartilagem assim com o as endotoxinas que prom ovem a desintegração da cartilagem m ediada por condrócitos.

Microbiologia A via hem atogênica da infecção é o cam inho m ais com um em todos os grupos etários, e quase todos os patógenos bacterianos são capa­ zes de causar artrite séptica. Nos lactentes, estreptococos do grupo B, bacilos entéricos G ram -negativos e S. aureus são os patógenos m ais comuns. Desde o advento da vacina para H a em o p h ilu s influenzae, as causas predom inantes em crianças com m enos de 5 anos de idade têm sido o S. aureus, o Streptococcus pyogenes (Streptococcus do g ru ­ po A) e (em alguns centros) Kingella kingae. E ntre os adultos jovens e adolescentes, a N. gonorrheae é o organism o im plicado m ais com u­ mente. O S. a ureus é responsável pela m aioria dos isolados não gonocócicos em adultos de todas as idades; os bacilos Gram -negativos, pneum ococos e estreptococos beta-hem olíticos - particu larm en te dos grupos A e B, m as tam bém dos grupos C, G e F - estão envolvi­ dos em até 36% dos casos em adultos m ais velhos, especialm ente os com enferm idades com órbidas subjacentes. As infecções após procedim entos cirúrgicos ou feridas p e n etran ­ tes são devidas m ais frequentem ente ao S. aureus e, ocasionalm ente, a outras bactérias G ram -positivas ou bacilos G ram -negativos. As in ­ fecções com estafilococos coagulase-negativas são incom uns, exceto após a im plantação de órteses articulares ou da realização de artroscopia. Os organism os anaeróbios, na m aioria das vezes em associação com bactérias aeróbias ou facultativas, são encontrados após m o rd i­ das hum anas e quando as úlceras de decúbito ou os abscessos intra-abdom inais se propagam para o interior de articulações adjacentes. As infecções polim icrobianas com plicam as lesões traum áticas com

extensa contam inação. M ordidas e a rra n h a d u ras de gatos e outros anim ais podem introduzir a P asteurella m u lto cid a nas articulações, e as m ordidas de seres hum anos podem introduzir a E ikenella corrodens ou outros com ponentes da flora oral.

Artrite bacteriana não gonocócica Epidemiologia As infecções hem atogênicas com organism os virulentos, com o o S. aureus, H. in flu e n za e e estreptococos piogênicos, ocorrem nas pessoas sadias, porém existe um a predisposição subja­ cente do hospedeiro em m uitos casos de artrite séptica. Os pacientes com artrite reum atoide exibem um a incidência m ais alta da artrite infecciosa (m ais frequentem ente secundária ao S. a u reu s ) p or causa das articulações cronicam ente inflam adas; da terapia glicocorticói­ dea; e da freqüente desintegração dos nódulos reum atoides, das úlce­ ras vasculíticas e da pele que recobre as articulações deform adas. O diabetes melito, terapia glicocorticóidea, hem odiálise e m alignidade com portam um m aior risco de infecções com o S. aureus e bacilos Gram -negativos. Os inibidores do fator de necrose tum oral (etaner­ cepte e inflixim abe), que são usados com um a frequência cada vez m aior para o tratam ento da artrite reum atoide, predispõem a infec­ ções m icobacterianas e, possivelm ente, a outras infecções bacteria­ nas piogênicas, podendo estar associados a um a artrite séptica nessa população. As infecções pneum ocócicas com plicam o alcoolismo, as deficiências da im unidade hum o ral e as hem oglobinopatias. Os pneum ococos, as espécies de Salm onella e H. in flu en za e causam ar­ trite séptica nas pessoas infectadas com o HIV. As pessoas com defi­ ciência prim ária de im unoglobulina correm um alto risco de artrite m icoplásm ica, que resultará em dano a rticular perm anente se não for realizado de im ediato o tratam ento com tetraciclina e a terapia de reposição com im unoglobulina IV (Ig pela via intravenosa). Os usuários de drogas intravenosas c ontraem as infecções estafilocócicas e estreptocócicas a p a rtir de sua p ró p ria flora, e as infecções pseudom onais e outras G ram -negativas a p a rtir de m edicam entos e instrum entos utilizados para a aplicação de injeções. Manifestações clínicas C erca de 90% dos pacientes se apresentam com acom etim ento de u m a única articulação - m ais com um ente o joelho; com m enor frequência, o quadril; e, ainda m enos frequente­ m ente, o ombro, p unho ou cotovelo. É m ais provável que as pequenas

j

T esses achados não são específicos da infecção, sendo a m ensuração de tais níveis desnecessária p ara o diagnóstico. O líquido sinovial deve ser exam inado para a possível presença de cristais, pois a gota e pseudogota p odem ser clinicam ente sem elhantes à artrite séptica e, ocasionalm ente, à infecção e doença induzida p or cristais ocorrem juntas. Os organism os são visualizados no esfregaço do líquido sino­ vial em quase 75% das infecções por S. aureus e estreptococos, bem com o em 30 a 50% das infecções devidas a bactérias G ram -negativas e outras. As culturas do líquido sinovial são positivas em m ais de 90% dos casos. A inoculação do líquido sinovial em garrafas que c o n te ­ nham m eios líquidos para a cultura de sangue acarreta um aum ento no rendim ento da cultura, especialm ente se o patógeno for um orga­ nism o com exigências nutricionais complexas ou se o paciente estiver tom ando um antibiótico. A pesar de ainda não estarem am plam ente disponíveis, os ensaios baseados na AAN para o DNA bacteriano serão úteis para o diagnóstico da artrite bacteriana tratad a apenas parcialm ente ou cultura-negativa. Figura 334.1 Artrite séptica aguda das articulações esternoclaviculares. Um homem em sua quinta década com história de cirrose apresentou-se com

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

um início recente de febre e dor na parte inferior do pescoço. Não havia história de uso de drogas intravenosas nem da colocação prévia de um cateter. A icterícia bem como uma área tumetacta e dolorida sobre sua articulação esternoclavicular esquer­ da eram evidentes ao exame físico. Nas culturas do sangue obtido por ocasião da ad­ missão, houve o crescimento de Streptococcus do grupo B. O paciente recuperou-se após tratamento com penicilina intravenosa. (Cortesia de Francisco M. Marty, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston, com autorização.) articulações das m ãos e dos pés sejam afetadas após inoculação dire­ ta ou m ordida. Entre os usuários de drogas intravenosas, as infecções da coluna vertebral, das articulações sacroilíacas e das articulações esternoclaviculares (Fig. 334.1) são m ais com uns que as infecções do esqueleto apendicular. A infecção poliarticular é m ais com um entre os pacientes com artrite reum atoide, podendo ser sem elhante a uma exacerbação da doença subjacente. A m anifestação habitual consiste em d or m o d erad a a intensa de natureza uniform e ao red o r da articulação, derram e, espasm o m uscular e am plitude de m ovim ento reduzida. A febre, entre 38,3 e 38,9°C bem com o às vezes ainda m ais alta, é com um , m as pode não estar presente, especialm ente nas pessoas com artrite reum atoide, in ­ suficiências renal ou hepática, ou condições que to m a m necessária a terapia im unossupressora. A articulação inflam ada e tum efacta é evidente habitualm ente ao exame, exceto no caso de articulação lo ­ calizada m ais profundam ente, com o o quadril, om bro ou articulação sacroilíaca. Celulite, bursite e osteomielite aguda, que podem p ro d u ­ zir u m quadro clínico sem elhante, devem ser diferenciadas da a rtri­ te séptica p o r sua m aior am plitude de m ovim ento e tum efação que não chega a ser circunferencial. Um foco de infecção extra-articular, com o um furúnculo ou pneum onia, deve ser procurado. A leucocito­ se no sangue periférico com u m desvio para a esquerda e elevação da velocidade de hem ossedim entação ou no nível da proteína C reativa são comuns. As radiografias sim ples m ostram evidência de tum efação dos tecidos moles, alargam ento do espaço articular e deslocam ento dos planos teciduais pela cápsula distendida. O estreitam ento do espaço articular e as erosões ósseas indicam infecção avançada e um prog­ nóstico reservado. A US é útil para identificar os derram es no qua­ dril, e a TC ou RM conseguem dem o n strar m uito bem as infecções da articulação sacroilíaca, da articulação esternoclavicular e da colu­ na vertebral. Achados laboratoriais As am ostras de sangue periférico e de líquido sinovial devem ser obtidas antes de adm inistrar os antibióticos. As culturas de sangue são positivas em até 50 a 70% das infecções por S. aureus, porém são m enos frequentem ente positivas nas infecções devidas a outros organism os. O líquido sinovial é turvo, serossanguinolento e/ou francam ente purulento. Os esfregaços corados pelo G ram confirm am a presença de grande núm ero de neutrófilos. Os níveis de proteínas totais e desidrogenase láctica no líquido sinovial m ostram -se elevados, e o nível de glicose é deprim ido; entretanto,

2844

TRATAMENTO

Artrite bacteriana não gonocócica

A adm inistração im ediata de antibióticos sistêm icos e drenagem da articulação afetada p odem prevenir a destruição da cartila­ gem, artrite degenerativa pós-infecciosa, instabilidade a rticu lar ou sua deform idade. Após terem sido obtidas am ostras de sangue e líquido sinovial para a realização das culturas, devem ser adm i­ nistrados antibióticos em píricos dirigidos contra bactérias visu­ alizadas nos esfregaços ou contra os patógenos que parecem ser m ais prováveis, levando em consideração a idade do paciente e os fatores de risco. A terapia inicial deve consistir na adm inistração IV de agentes bactericidas; a instilação direta de antibióticos na articulação não é necessária para conseguir níveis adequados no líquido e nos tecidos sinoviais. Um a cefalosporina de terceira ge­ ração intravenosa, com o a cefotaxim a ( I g a cada 8 h) ou ceftria­ xona (1 a 2 g a cada 24 h), proporciona um a cobertura em pírica adequada para a m aioria das infecções contraídas n a com unidade em adultos, quando os esfregaços não m ostram a presença de or­ ganismos. A vancom icina IV (1 g a cada 12 h) é usada se houver cocos Gram -positivos no esfregaço. Q uando o S. aureus resistente à m eticilina for um patógeno pouco provável (p. ex„ quando não está dissem inado na com unidade), a oxacilina ou a nafcilina (2 g a cada 4 h) deverá ser adm inistrada vancom icina IV (1 g a cada 12 h). Além disso, um am inoglicosídio, ou u m a cefalosporina de terceira geração, deve ser adm inistrado aos usuários de drogas in­ travenosas ou a outros pacientes nos quais a P seudom onas aerugi­ nosa pode ser o agente responsável. A terapia definitiva baseia-se na identidade e suscetibilidade antibiótica das bactérias isoladas na cultura. As infecções devidas a estafilococos são tratadas com oxacilina, nafcilina ou vancom i­ cina por 4 sem anas. As infecções pneum ocócicas e estreptocócicas devidas a organism os penicilina-suscetíveis respondem a 2 sem anas de terapia com penicilina G (2 m ilhões de unidades IV a cada 4 h); as infecções causadas p or H. in flu en za e e p o r cepas do Streptococcus p n e u m o n ia e resistentes à penicilina devem ser tratadas com cefotaxim a ou ceftriaxona por 2 sem anas. A m aioria das infecções entéricas G ram -negativas pode ser curada em 3 a 4 sem anas por um a cefalosporina de segunda ou terceira geração adm inistrada pela via IV ou p o r um a fluoroquinolona, com o o levofloxacino (500 m g IV ou VO a cada 24 h). A infecção por P. aeruginosa pode ser tratad a p or pelo m enos 2 sem anas com um esquem a com binado de um am inoglicosídio mais um a penicilina de am plo espectro, com o a m ezlocilina (3 g IV a cada 4 h) ou um a cefalosporina antipseudom onal, com o a ceftazidim a (1 g IV a cada 8 h). Se for tolerado, esse esquem a poderá ser continuado p or um período adicional de 2 sem anas; com o alternativa, um a fluoroquinolona, com o o ciprofloxacino (750 m g VO 2 vezes/dia), poderá ser adm inistrada isoladam ente ou com a penicilina ou ce­ falosporina no lugar do am inoglicosídio.

A drenagem no m om ento m ais apropriado do pus e dos de­ tritos necróticos da articulação infectada é necessária para conse­ guir um resultado favorável. A aspiração p o r agulha das articula­ ções prontam ente acessíveis, com o o joelho, pode ser suficiente se as loculações ou substâncias particuladas na articulação não im pedem sua descom pressão com pleta. A drenagem artroscópica e o lavado podem ser utilizados inicialm ente ou dentro de vários dias se a aspiração p or agulha repetida não consegue eli­ m inar os sintom as, reduzir o volum e do derram e e a contagem de leucócitos no líquido sinovial, bem com o elim inar as bactérias dos esfregaços e das culturas. Em alguns casos, procede-se à artrotom ia para rem over as loculações e desbridar a sinóvia infec­ tada, a cartilagem ou o osso. A artrite séptica do quadril deve ser tratad a preferencialm ente com artrotom ia, particularm ente nas crianças pequenas, nas quais a infecção am eaça a viabilidade da cabeça femoral. As articulações sépticas não precisam de im obi­ lização, exceto para o controle da dor antes de os sintom as terem sido aliviados pelo tratam ento. O apoio do peso corporal deve ser evitado até o desaparecim ento dos sinais de inflam ação, porém a m ovim entação passiva freqüente da articulação é indicada para preservar a plena m obilidade. E m bora o acréscim o de glicocor­ ticoides ao tratam ento antibiótico m elhore o resultado da artrite p o r S. aureus em anim ais de laboratório, nenhum ensaio clínico avaliou essa abordagem em seres hum anos.

Artrite gonocócica Epidemiologia Apesar de sua incidência ter declinado nos últim os anos, a artrite gonocócica (Cap. 144) foi responsável p or até 70% dos episódios de artrite infecciosa nas pessoas com m enos de 40 anos de idade nos EUA. A artrite devida à N. gonorrhoeae é um a conseqüência da bacterem ia com origem em infecção gonocócica ou, mais frequen­ tem ente, colonização m ucosa sintom ática da uretra, colo uterino ou faringe. As m ulheres correm um m aior risco durante as m enstruações e durante a gestação, com portando, em síntese, um a probabilidade 2 a 3 vezes m aior que os hom ens de virem a desenvolver infecção go­ nocócica dissem inada (IGD) e artrite. As pessoas com deficiência do com plem ento, especialm ente dos com ponentes term inais, são p ro ­ pensas a episódios recorrentes de gonococcem ia. As cepas de gonococos com m aior probabilidade de causar IGD são as que produzem colônias transparentes em cultura, que possuem a proteína da m em ­ brana externa tipo IA ou que sejam do tipo AU H-auxotrófico. Manifestações clínicas e achados laboratoriais A m anifestação mais com um da IGD é um a síndrom e de febre, calafrios, erupção cutânea e sintom as articulares. Pequenos núm eros de pápulas que progridem para pústulas hem orrágicas surgem sobre o tronco e as superfícies extensoras das extrem idades distais. A rtrite e tenossinovite m igrató­ rias dos joelhos, m ãos, punhos, pés e tornozelos são proem inentes. Adm ite-se que as lesões cutâneas e achados articulares representam a conseqüência de reação im une aos gonococos circulantes e à depo­ sição de im unocom plexos nos tecidos. Assim, as culturas do líquido sinovial são sistem aticam ente negativas, e as culturas de sangue p osi­ tivas em m enos de 45% dos pacientes. Pode ser difícil obter o líquido sinovial das articulações inflam adas que, em geral, contém apenas 10.000 a 20.000 leucócitos/ (jlL. A artrite séptica gonocócica verdadeira é m enos com um que a síndrom e da IGD e acom panha sem pre esta últim a, que deixa de ser reconhecida em 33% dos pacientes. U m a única articulação, com o a do quadril, joelho, tornozelo ou punho, costum a ser acom etida. O líquido sinovial, que contém > 50.000 leucócitos/fxL, p ode ser obtido com facilidade; o gonococo é evidente apenas ocasionalm ente nos esfregaços corados pelo G ram , e as culturas do líquido sinovial são positivas em m enos de 40% dos casos, sendo as culturas de sangue quase sem pre negativas. Por ser difícil isolar os gonococos do líquido sinovial e do san­ gue, devendo as am ostras para cultura ser obtidas de áreas m uco­ sas potencialm ente infectadas. As culturas e esfregaços corados pelo Gram das regiões cutâneas ocasionalm ente são positivos. Todas as

am ostras para cultura devem ser sem eadas em ágar T hayer-M artin d iretam ente ou em m eios de tran sp o rte especiais na cabeceira da cam a e prontam ente transferidas para o laboratório de m icrobiolo­ gia em um a atm osfera de 5% de C 0 2, com o a gerada em um a jarra com vela. Os ensaios baseados de AAN são extrem am ente sensíveis na identificação do DNA gonocócico no líquido sinovial. Um signifi­ cativo alívio dos sintom as, 12 a 24 h após o início da antibioticotera­ pia apropriada, confirm a o diagnóstico clínico da síndrom e da IGD quando as culturas são negativas.

TRATAMENTO

Artrite gonocócica

O tratam ento inicial consiste em ceftriaxona (1 g IV ou IM a cada 24 h) com c obertura para os possíveis organism os penicilina-resistentes. Depois que os sinais locais e sistêm icos estiverem em clara regressão e se a sensibilidade do isolado perm itir, a seqüên­ cia de 7 dias de terapia poderá ser com pletada com um agente oral, com o o ciprofloxacino (500 m g 2x/dia). Se forem isolados organism os suscetíveis à penicilina, poderá ser usada a am oxici­ lina (500 m g 3x/dia). A artrite supurativa responde igualm ente à aspiração p or agulha das articulações envolvidas em 7 a 14 dias de tratam ento antibiótico. O lavado artroscópico ou artrotom ia só são necessários raram ente. Os pacientes com a IGD devem ser tratados para a infecção com a C h la m yd ia trachom atis, a m enos que essa infecção tenha sido excluída p o r testes apropriados. Deve ser assinalado que sintom as de artrite sem elhantes aos observados na IGD ocorrem na m eningococcem ia. Síndrom es de derm atite-artrite, m onartrite p urulenta e poliartrite já foram des­ critas, e todas respondem ao tratam ento com penicilina IV.

ARTRITE ESP1R0QUÉTICA Doença de Lyme A doença de Lyme (Cap. 173) devida à infecção pelo espiroqueta Borrelia burgdorferi causa artrite em até 70% das pessoas não trata­ das. A rtralgias e m ialgias interm itentes - porém não artrite - ocor­ rem dias ou sem anas após a inoculação do espiroqueta pelo carrapato Ixodes. A seguir, ocorrem três padrões de doença articular: (1) cerca de 50% das pessoas não tratadas experim entam episódios in term i­ tentes de m onartrite ou oligoartrite envolvendo o joelho e/ou outras grandes articulações. Os sintom as se intensificam e dim inuem sem tratam ento durante meses, e a cada ano 10 a 20% dos pacientes re­ latam o desaparecim ento dos sintom as articulares; (2) aproxim ada­ m ente 20% das pessoas não tratadas desenvolvem um padrão de ar­ tralgias de intensidade oscilante; (3) cerca de 10% dos pacientes não tratados desenvolvem u m a sinovite inflam atória crônica que resulta em lesões erosivas e destruição da articulação. Os testes sorológicos dos anticorpos IgG co n tra a B. burgdorferi são positivos em mais de 90% dos pacientes com artrite de Lyme, e um ensaio baseado na AAN identifica o DNA da Borrelia em 85% dos casos.

TRATAMENTO

Artrite de Lyme

A artrite de Lyme em geral responde m uito bem à terapia. Re­ com enda-se um esquem a de doxiciclina oral (100 m g 2x/dia du­ rante 30 dias), am oxicilina oral (500 m g 4x/dia durante 30 dias) ou ceftriaxona parenteral (2 g/dia durante 2 a 4 sem anas). Os pa­ cientes que não respondem a um total de 2 m eses de terapia oral ou a 1 mês de terapia parenteral dificilm ente serão beneficiados por um a antibioticoterapia adicional, sendo tratados com agentes anti-inflam atórios ou sinovectom ia. O insucesso da terapia está associado a características do hospedeiro, com o o genótipo do an ­ tígeno leucocitário hum ano DR4 (HLA-DR4), reatividade persis­ tente ao OspA (proteína A da superfície externa) e a presença de hLFA-1 (antígeno 1 associado à função dos leucócitos hum anos), que realiza um a reação cruzada com OspA.

Artrite sifilítica As m anifestações articulares ocorrem nos diferentes estágios da sífi­ lis (Cap. 169). Na sífilis congênita precoce, a tum efação periarticular e im obilização dos m em bros afetados (pseudoparalisia de Parrot) com plicam a osteocondrite dos ossos longos. A articulação de Clutton, m anifestação tardia da sífilis congênita que ocorre entre 8 e 15 anos de idade, é causada p o r sinovite indolor crônica com derram e das grandes articulações, particularm ente dos joelhos e cotovelos. A sífilis secundária pode estar associada a artralgias; à artrite sim étri­ ca dos joelhos e tornozelos, bem como, ocasionalm ente, dos om bros e punhos; e à sacroiliíte. A artrite adota um a evolução subaguda a crônica com pleocitose m ononuclear e neutrofílica m ista do líquido sinovial (contagens celulares típicas de 5.000 a 15.000/fxL). M eca­ nism os im unológicos podem contribuir para a artrite e os sintom as costum am m elhorar rapidam ente com a terapia penicilínica. Na sí­ filis terciária, a articulação de Charcot resulta de perda sensorial em v irtude de tabes dorsalis. A penicilina não é útil nessa circunstância.

ARTRITE MICOBACTERIANA

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

A artrite tuberculosa (Cap. 165) é responsável p o r cerca de 1% de todos casos de tuberculose e p o r 10% dos casos extrapulm onares. A m anifestação m ais com um é a m o n artrite granulom atosa crônica. Um a síndrom e incom um , a doença de Poncet, é um a form a sim étrica reativa de poliartrite que afeta as pessoas com tuberculose visceral ou dissem inada. Não se encontram m icobactérias nas articulações, e os sintom as regridem com a terapia antituberculosa. D iferentem ente da osteom ielite tu b ercu lo sa (C ap. 126), que acom ete as colunas torácica e lom bar (50% dos casos), a artrite tu ­ berculosa atinge principalm ente as grandes articulações responsá­ veis pelo apoio do peso corporal, em p articular os quadris, joelhos e tornozelos, e apenas ocasionalm ente acom ete as articulações m en o ­ res que não participam na sustentação do peso corporal. Tumefação m o n articu lar progressiva e d o r se instalam ao longo de m eses ou anos, e os sintom as sistêm icos são observados apenas em m etade dos casos. A artrite tuberculosa ocorre com o parte de infecção p ri­ m ária dissem inada ou em virtude da reação subsequente, na m aioria das vezes em pessoas com infecção pelo H IV ou em outros hospe­ deiros im unocom prom etidos. A tuberculose p u lm o n ar ativa coexis­ tente é incom um . A aspiração da articulação afetada fornece líquido com um a co n ­ tagem celular m édia de 20.000/ |ulL, tendo cerca de 50% de neutrófi­ los. A coloração álcool-ácido-resistente do líquido produz resultados positivos em m enos de 33% dos casos, e as culturas são positivas em

Figura 334.2 Artrite crônica causada por H ystoplasm a capsulatum no joelho esquerdo. A. Um homem, em sua sétima década, de El Salvador apresentou-se com história de dor progressiva no joelho e dificuldade de deambulação por vários anos. Havia sido submetido a artroscopia para laceração meniscal 7 anos antes da apresentação (sem ter obtido alívio) e recebido várias injeções intra-articulares de glicocorticoides. 0 paciente desenvolveu uma deformidade significativa do joelho com o passar do tempo, incluindo um grande derrame na superfície lateral. B. Exame de raios X do joelho mostrou múltiplas anormalidades, incluindo acen­ tuado estreitamento do espaço articular femorotibial mediai, vários grandes cistos subcondrais dentro da tíbia e do compartimento patelofemoral, significativo derrame

2846

E>. A cultura do tecido sinovial obtido durante um a biópsia é posi­ tiva em cerca de 90% dos casos e m ostra inflam ação granulom atosa na m aioria deles. Os m étodos de AAN p odem reduzir para 1 ou 2 dias o período necessário para firm ar o diagnóstico. As radiografias revelam erosões periféricas nos pontos de inserção sinovial, osteopenia periarticular e, eventualm ente, estreitam ento do espaço articular. A terapia para a artrite tuberculosa é a m esm a voltada para a doença pulm onar tuberculosa, tornando necessária a adm inistração de m ú l­ tiplos agentes por 6 a 9 meses. A terapia é m ais prolongada nos indi­ víduos im unossuprim idos, com o os infectados pelo HIV. Várias m icobactérias atípicas (Cap. 167), encontradas na água e no solo, podem causar artrite indolente crônica, doença que resulta de traum atism o e da inoculação direta associada a atividades agrí­ colas, de jardinagem ou aquáticas. As articulações m enores, com o os dígitos, os punhos e os joelhos, são afetadas m ais com um ente. O acom etim ento das bainhas tendinosas e bolsas é típico. As espécies m icobacterianas envolvidas consistem no M yco b a cteriu m m a rin u m , M . a vium -intracellulare, M . terrae, M . kansasii, M . f o r tu itu m e M . chelonae. Nas pessoas com infecção pelo HIV ou que estão receben­ do terapia im unossupressora, a dissem inação hem atogênica até as articulações foi relatada para o M . kansasii, M . avium -intracellu la re e M . h a em o p h ilu m . O diagnóstico depende habitualm ente da biópsia e cultura, e a terapia baseia-se nos padrões de suscetibilidade a n ti­ m icrobiana.

ARTRITE FÚNGICA Os fungos são u m a causa in co m u m da a rtrite m o n articu lar crô n i­ ca. A infecção articu lar g ranulom atosa com os fungos dim órficos endêm icos C occidioides im m itis, B lastom yces d e r m a tid itis e (m enos com um ente) H istoplasm a c a p su la tu m (Fig. 334.2) resulta da sem ea d u ra hem atogênica ou extensão direta a p a rtir das lesões ósseas nas pessoas com doença dissem inada. O a com etim ento a rticular é um a com plicação incom um da esporotricose (infecção com o Sporo trix sc h en ckii ) entre jard in eiro s e o u tras pessoas que trabalham com o solo ou o m usgo tipo esfagno. A esp o ro trico se a rticu lar é 6 vezes m ais com um entre os h o m en s que entre as m ulheres, e os alcoolistas e o utros hospedeiros debilitados correm um alto risco de infecção poliarticular. A infecção p o r C a n d id a que acom ete u m a ú n ica articulação - h abitualm ente o joelho, q uadril ou om bro - resulta de pro ced i­ m entos cirúrgicos, injeções intra-articu lares ou (entre os pacientes gravem ente enferm os com enferm idades debilitantes, tais com o dia­ betes m elito ou insuficiências hepática ou renal, e os pacientes que

articular suprapatelar e volumosa massa de tecidos moles que se projetava lateral­ mente por sobre o joelho. C. A RM definiu com mais detalhes essas anormalidades e demonstrou a natureza cística da anormalidade no compartimento lateral do joelho. As biópsias sinoviais demonstraram inflamação crônica com células gigantes, e as culturas produziram H. capsulatum após 3 semanas de incubação. Todas as lesões císticas clínicas e o derrame desapareceram após 1 ano de tratamento com itraconazol. 0 paciente foi submetido a uma substituição total do joelho esquerdo para tratamento definitivo. (Cortesia de Francisco M. Marty, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston, com autorização.)

estão recebendo terapia im unossupressora) dissem inação h e m a to ­ gênica. As infecções p o r C a n d id a nos usuários de drogas intrave­ nosas envolvem a coluna vertebral, as articulações sacroilíacas ou outras articulações fibrocartilaginosas. C asos incom uns de artrite decorrentes de espécies A spergillus, C ryptococcus neoform ans, Pseudallescheria boydii e os fungos dem atiáceos tam bém resultaram da inoculação direta ou de infecção hem atogênica dissem inada em pes­ soas im unocom prom etidas. O líquido sinovial na a rtrite fúngica contém h abitualm ente 10.000 a 40.000 células/(xL, com cerca de 70% de neutrófilos. As am ostras coradas e culturas do tecido sinovial confirm am com fre­ quência o diagnóstico de artrite fúngica quando os estudos do líqui­ do sinovial fornecem resultados negativos. O tratam ento consiste em drenagem e lavado da articulação, bem com o adm inistração sistêm i­ ca de agente antifúngico dirigido a patógeno específico. As doses e duração da terapia são as m esm as adotadas para a doença dissem ina­ da (ver Parte 8, Seção 16). A instilação intra-articular de anfotericina B foi utilizada para com plem entar a terapia IV.

ARTRITE VIRAL Os vírus produzem artrite p or infectarem o tecido sinovial d u ra n ­ te a infecção sistêmica ou provocarem um a reação im unológica que envolve as articulações. Até 50% das m ulheres relatam artralgias persistentes, e 10% artrite franca 3 dias após a erupção cutânea que acom panha a infecção natural pelo vírus da rubéola, bem com o 2 a 6 sem anas após receberem um a vacina com vírus vivo. Os episódios de inflam ação sim étrica dos dedos, punhos e joelhos recidivam apenas raram ente após um período superior a 1 ano, porém um a síndrom e de fadiga crônica, febrícula, cefaleias e m ialgias pode persistir p or meses ou anos. A im unoglobulina IV tem sido útil em casos selecio­ nados. A poliartrite m on articu lar ou m igratória autolim itada pode m anifestar-se 2 sem anas após a parotidite da caxum ba; seqüela mais com um entre os hom ens que entre as m ulheres. A proxim adam en­ te 10% das crianças e 60% das m ulheres desenvolvem artrite após infecção com o parvovírus B19. Em adultos, ocorre ocasionalm ente um a artropatia sem febre nem erupção cutânea. A dor e rigidez, com tum efação m enos proem inente (principalm ente das m ãos, mas tam ­ bém dos joelhos, punhos e tornozelos), regridem habitualm ente em sem anas, apesar de um pequeno percentual de pacientes desenvolver um a artropatia crônica. Cerca de 2 sem anas antes do início da icterícia, até 10% das pes­ soas com a hepatite B aguda desenvolvem um a reação sem elhante à doença do soro m ediada p o r im unocom plexos com erupção m aculopapular, urticária, febre e artralgias. São eventos m enos com uns artrite sim étrica envolvendo as m ãos, punhos, cotovelos ou to rn o ze­ los, e rigidez m atinal que se assem elha a u m a exacerbação da artrite reum atoide. Os sintom as desaparecem na época em que surge a icte­ rícia. M uitas pessoas com infecção crônica pela hepatite C relatam artralgia ou artrite persistente, tanto na presença quanto na ausência de crioglobulinem ia. A artrite dolorosa que acom ete as articulações m aiores W B | acom panha com frequência a febre e a erupção cutânea de várias infecções virais veiculadas p or artrópodes, com o as causadas pelos vírus ch iku n g u n ya , O ’nyong-nyong, do rio Ross, M ayaro e da floresta de Barm ah (Cap. 196). A artrite sim étrica que acom ete as m ãos e punhos p ode o correr durante a fase convalescente da infecção pelo vírus da coriom eningite linfocítica. Os pacientes in ­ fectados pelo enterovírus relatam com frequência artralgias, e o ecovírus foi isolado dos pacientes com poliartrite aguda. Várias síndrom es artríticas estão associadas a infecção pelo HIV. A artrite reativa (síndrom e de Reiter), com oligoartrite dolorosa das extrem idades inferiores, acom panha com frequência u m episódio de uretrite nas pessoas infectadas pelo HIV. A artrite reataiva associa­ da ao H IV parece ser extrem am ente com um entre as pessoas com o haplótipo HLA-B27, porém a doença da articulação sacroilíaca é incom um , sendo observada p rincipalm ente na ausência do HLA-B27. Até 33% das pessoas infectadas pelo H IV e com psoríase d e­ senvolvem artrite psoriática. A m onartropatia indolor e poliartropatia sim étrica persistente com plicam ocasionalm ente a infecção pelo

HIV. A oligoartrite persistente crônica dos om bros, punhos, m ãos e joelhos ocorre em m ulheres infectadas pelo vírus linfotrópico da célula 1 hum ana tipo I. Espessam ento sinovial, destruição da cartila­ gem articular e linfócitos atípicos com aspecto leucêm ico no líquido sinovial são característicos, porém a progressão para a leucem ia das células T é incom um .

ARTRITE PARASITÁRIA

•

A artrite devido a infestação parasitária é rara. A filaria D ra c u n c u lu s m e d in e n sis po d e causar lesões articulares

destrutivas nas extrem idades inferiores quando as fêmeas grávidas dos verm es que estão m igrando invadem as articulações ou causam úlceras nos tecidos m oles adjacentes que acabam sofrendo infecção secundária. Os cistos hidáticos infestam os ossos em 1 a 2% dos casos de infecção p or Echinococcus granulosus. As lesões císticas destrutivas em expansão podem propagar-se até e destruir as articu­ lações adjacentes, particularm ente o quadril e a pele. Em casos raros, a sinovite crônica m ostra-se associada à presença de ovos de esquistossom os nas biópsias sinoviais. A artrite m onarticular em crianças com filaríase linfática responde à terapia com dietilcarbam azina m es­ m o na ausência de m icrofilárias no líquido sinovial. A artrite reativa foi atribuída à infestação p or ancilóstom o, Strongyloides, Cryptosporid iu m e G iardia em relatos de casos, porém isso não foi confirm ado.

ARTRITE REATIVA 0U PÓS-INFECÇÃO A poliartrite m anifesta-se várias sem anas após cerca de 1% dos ca­ sos de u re trite não gonocócica e 2% das infecções entéricas, p a r­ ticularm ente as devidas à Yersinia enterocolitica, Shigella fle x n e r i, C a m p y lo b a cter je ju n i e espécies Sa lm o n ella . A penas u m a pequena m in o ria desses pacientes exibe os outros achados da artrite reativa clássica, com o uretrite, conjuntivite, uveite, úlceras orais e erupção cutânea. Os estudos identificaram o DNA ou o antígeno m icrobiano no líquido sinovial ou no sangue, p orém a patogenia dessa condição é p ouco com preendida. A artrite reativa é m ais com um entre hom ens jovens (com ex­ ceção da infecção p or Yersinia) e foi relacionada com o locus HLA-B27 com o um possível fator genético predisponente. Os pacientes relatam oligoartrite assim étrica dolorosa que afeta principalm ente os joelhos, tornozelos e pés. A lom balgia é com um , sendo a evidência radiográfica de sacroiliíte observada nos pacientes com doença de longa duração. A m aioria dos pacientes se recupera dentro de 6 m e­ ses, porém a doença recorrente prolongada é m ais com um nos casos que acom panham um a uretrite clam idial. Os agentes anti-inflam ató­ rios ajudam a aliviar os sintom as, porém o papel da antibioticoterapia prolongada para elim inar da sinóvia o antígeno m icrobiano continua sendo controverso. Poliartrite m igratória e febre constituem a apresentação habitual da febre reum ática aguda em adultos (Cap. 322). Essa apresentação é distinta daquela da artrite reativa pós-estreptocócica, que tam bém acom panha as infecções p o r Streptococcus do grupo A, porém não é m igratória, tem um a duração m uito m aior que o m áxim o típico de 3 sem anas da febre reum ática aguda e responde precariam ente ao ácido acetilsalicílico.

INFECÇÕES NAS PRÓTESES ARTICULARES A infecção complica 1 a 4% das substituições articulares totais (pró­ teses articulares totais). A m aioria das infecções é contraída no intraoperatório ou pós-operatório im ediato com o resultado de deiscência ou infecção da ferida; m enos com um ente, essas infecções articulares se m anifestam em um período subsequente após a substituição arti­ cular e representam o resultado da dissem inação hem atogênica ou inoculação direta. A m anifestação pode ser aguda, com febre, dor e sinais locais de inflam ação, especialm ente nas infecções devidas ao S. aureus, estreptococos piogênicos e bacilos entéricos. C om o alternati­ va, a infecção pode persistir por meses ou anos sem causar sintomas constitucionais quando estão envolvidos organism os m enos virulentos, tais com o estafilococos coagulase-negativos ou difteroides. Essas infecções indolentes são habitualm ente contraídas durante a im plan­

tação da articulação, sendo descobertas d urante a avaliação da d or crônica inexplicável ou depois que um a radiografia m ostra afrouxa­ m ento da prótese; a velocidade de hem ossedim entação e o nível de proteína C reativa em geral m ostram -se elevados nesses casos. O diagnóstico é feito preferencialm ente m ediante aspiração por agulha da articulação. A introdução acidental de organism os durante a aspiração deve ser m eticulosam ente evitada. A pleocitose do líqui­ do sinovial com predom inância de leucócitos polim orfonucleares é altam ente sugestiva de infecção, pois outros processos inflam atórios raram ente afetam as próteses articulares. A cultura e coloração pelo G ram em geral dão a origem do patógeno responsável. A sonicação do m aterial de prótese explantada pode m elhorar o rendim ento da cultura, presum ivelm ente pela ru p tu ra dos biofilm es bacterianos existentes na superfície das próteses. O uso de m eios especiais para os patógenos incom uns, tais com o fungos, m icobactérias atípicas e m icoplasm a, pode ser necessário quando as culturas de rotina e anae­ róbia são negativas.

TRATAMENTO

Infecções nas próteses articulares

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

O tratam en to consiste em cirurgia e altas doses de antibióticos parenterais, adm inistrados por 4 a 6 sem anas, pois o osso costum a estar acom etido. Na m aioria dos casos, a prótese deve ser substi­ tuída para curar a infecção. É preferível retard ar a im plantação de um a nova prótese p or várias sem anas ou meses, pois as recidi­ vas da infecção ocorrem m ais com um ente durante esse período. Em alguns casos, o reim plante não é possível, devendo o paciente ser controlado sem um a articulação, com um a fusão articular ou m esm o com um a amputação. O casionalm ente, a cura da infecção sem a retirada da prótese é possível nos casos devidos a estrepto­ cocos ou pneum ococos, e que carecem de evidência radiológica de afrouxam ento da prótese. Nesses casos, a antibioticoterapia deve ser iniciada alguns dias após o início da infecção, e a a rti­ culação ser drenada rigorosam ente p or a rtrotom ia aberta ou artroscopicam ente. Em pacientes selecionados que preferem evitar a alta taxa de m orbidade associada à rem oção da articulação e ao reim plante, a supressão da infecção com antibióticos p ode ser um objetivo razoável. Alta taxa de curas com a preservação da prótese foi relatada quando a com binação de rifam picina oral e ciproflo­ xacino foi adm inistrada p or 3 a 6 meses às pessoas com infecção estafdocócica de curta duração da prótese articular. C ontudo, essa abordagem , que se baseia na capacidade da rifam picina de des­ tru ir os organism os aderidos ao m aterial estranho e que se encon­ tram na fase de crescim ento estacionário, requer confirm ação por ensaios prospectivos.

artrite reum atoide, nas pessoas subm etidas a cirurgia prévia na ar­ ticulação e naquelas com condições clínicas que to rn am necessária a terapia im unossupressora. A profilaxia antibiótica perioperatória, em geral com cefazolina, e as m edidas destinadas reduzir a contam i­ nação intraoperatória, com o o fluxo lam inar, reduziram as taxas de infecção perioperatória para m enos de 1% em m uitos centros. Após a im plantação, devem ser adotadas m edidas capazes de prevenir ou de tratar rapidam ente as infecções extra-articulares que possam dar ori­ gem à dissem inação hem atogênica para a prótese. A inda não foi d e ­ m onstrada a eficácia dos antibióticos profiláticos para a prevenção da infecção hem atogênica após procedim entos odontológicos; de fato, os estreptococos viridans e outros com ponentes da flora oral são cau­ sas extrem am ente raras de infecção da prótese articular. C onsequen­ tem ente, a Am erican Dental Association e A m erican Academy of Orthopaedic Surgeons não recom endam a profilaxia antibiótica para a m aioria dos pacientes odontológicos com próteses articulares totais. No entanto, recom endam a profilaxia para os pacientes que podem correr alto risco de infecção hem atogênica, com o os com artropatias inflam atórias, im unossupressão, diabetes m elito tipo 1, substituição articular nos 2 anos precedentes, infecção prévia da prótese a rticu ­ lar, desnutrição ou hemofilia. O esquem a recom endado consiste em am oxicilina (2 g VO) 1 h antes dos procedim entos odontológicos as­ sociados a um a alta incidência de bacterem ia. A clindam icina (600 mg VO) é recom endada p ara os pacientes alérgicos à penicilina. A g r a d e c im e n t o s

Agradecemos as contribuições de James H. Maguire e do falecido Scol t J. Thaler para este capítulo m s edições precedentes.

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Prevenção Para evitar as conseqüências desastrosas da infecção, os candidatos à substituição articular devem ser selecionados com m uito cuidado. As taxas de infecção são particularm ente altas entre os pacientes com

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CAPÍTULO

335

Fibromialgia Leslie J. Crofford ■ DEFINIÇÃO

■ EPIDEMIOLOGIA A FM é m uito m ais com um em m ulheres do que em hom ens, com um a relação de cerca de 9:1. Em estudos populacionais de âm bito m un d ial, existe u m acordo geral de que a tax a de prevalência é de aproxim adam ente 2 a 3%, com taxas que se aproxim am m ais de 5 a 10% em clínicas de atendim ento prim ário. Os dados de prevalência assem elham -se entre classes socioeconôm icas. O s fatores culturais p o d em estar envolvidos, d e te rm in a n d o se um p aciente com sin ­ to m as de FM irá p ro c u ra r assistência m édica; en tretan to , m esm o em culturas nas quais não se espera que o ganho secu n d ário possa d e sem p en h ar um papel significativo, a prevalência da FM p e rm a ­ nece nessa faixa.

Dor e hipersensibilidade A queixa inicial m ais com um de um paciente com FM é de “d or em todo o corpo”. A dor em pacientes com FM localiza-se acim a e abai­ xo da cintura, em am bos os lados do corpo, acom etendo o esqueleto axial (pescoço, costas ou torax). A dor atribuível a FM é pouco loca­ lizada, difícil de ignorar, intensa e associada a um a redução da capa­ cidade funcional. A dor deve estar presente na m aior parte do dia, na m aioria dos dias, durante pelo m enos 3 meses. A d o r clínica da FM está associada a um aum ento da sensibili­ dade à d o r evocada. N a p rática clínica, essa sensibilidade é determ i­ nada pelo exam e de um p o n to hipersensível, em que o exam inador usa a u n h a do polegar p ara exercer u m a pressão de aproxim ada­ m ente 4 k g /m 2, ou u m a pressão que p ro d u z em palidecim ento da p o n ta da u n h a do polegar, em locais m usculotendíneos bem defi­ nidos (Fig. 335.1). Os critério s de classificação da A m e ric a n C o l­ lege R h e u m a to lo g y exigiam a n te rio rm e n te 11 de 18 locais p e r­ cebidos com o dolorosos p a ra o diag n ó stico de FM. Na prática, a hipersensibilidade é u m a variável co n tín u a, e a aplicação rigorosa de um lim iar categórico p ara u m diagnóstico específico não é m ais necessária. A sensibilidade a u m e n tad a a d o r po d e ser d em o n stra­ da não apenas para a d o r in d u zid a p o r pressão m ecânica realizada na clínica, m as tam b ém p ara pressão m ecânica n ão m uscular, calor, frio e outros estím ulos sensoriais; isso reforça a ideia de que os m ecanism os patogênicos da FM não estão relacionados com u m a patologia m usculoesquelética específica, m as com o u m a alteração no processam ento da dor. N ovos critérios elim inam os pontos sen­ síveis e concentram -se nos sintom as clínicos de d o r dissem inada e sintom as neuropsicológicos. Pacientes com FM frequentem ente apresentam geradores de dor periférica que se acredita atuam com o gatilhos p ara a d or m ais disse­ m inada atribuída a fatores do sistem a nervoso central. G eradores de dor potenciais, com o artrite, bursite, tendinite, neuropatias e outras condições inflam atórias ou degenerativas, devem ser identificados pela anam nese e exam e físico. G eradores de d o r m ais sutis podem incluir hiperm obilidade a rticular e escoliose. Os pacientes tam bém

O ccipício: inserções do m úsculo subocciptal M úsculo trapézio: ponto m édio da borda su p e rio r M úsculo supraespin al acim a da borda m ediai da espinha da escápula

CAPÍTULO 335

A fibrom ialgia (FM ) caracteriza-se p o r d o r e hipersensibilidade crônicas generalizadas. E m bora seja definida principalm ente com o síndrom e dolorosa, os pacientes com FM tam bém se queixam com u­ m ente de sintom as neuropsicológicos associados de fadiga, sono não restaurador, disfunção cognitiva, ansiedade e depressão. Pacientes com FM exibem um a prevalência aum entada de outras síndrom es associadas a dor e fadiga, incluindo síndrom e da fadiga crônica (Cap. 389), distúrbio tem porom andibular, cefaleias crônicas, síndrom e do intestino irritável, cistite intersticial/síndrom e da bexiga dolorosa e outras síndrom es de dor pélvica. As evidências disponíveis apontam o sistem a nervoso central com o essencial na m anutenção da d or e de outros sintom as centrais de FM e de condições correlacionadas. A presença de FM está associada a conseqüências negativas substan­ ciais p ara o funcionam ento físico e social.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

cr ^ =co" 03

R egião c e rvical baixa: su p e rfície s a n terio re s d os e sp a ço s dos p ro ce sso s in te rtra n sve rso s em C 5 a C 7 S eg u n d a costela: se g u n d a ju n ção co stoco n dral E p icô n d ilo lateral: 2 cm d ista lm e nte

aos e p icôndilos M úscu lo glúteo quadrantes su p e rio re s externos das nádegas Trocanter maior: p oste riorm e n te à proem inência troca n té rica

Figura 335.1

Joelhos: coxin a d ip o so m ediai, proxim al à linha a rtic u la r

Avaliação dos pontos hipersensíveis em pacientes com fibromialgia.

2849

podem apresentar m ialgias crônicas desencadeadas p o r condições infecciosas, m etabólicas ou psiquiátricas, que podem atuar com o ga­ tilhos para o desenvolvim ento de FM. C om frequência, essas c ondi­ ções estão incluídas no diagnóstico diferencial de FM, e um grande desafio consiste em diferenciar a atividade continuada de um a con­ dição desencadeante da FM com o conseqüência de um a condição com órbida que deve ser, ela própria, tratada.

Sintomas neuropsicológicos Além da dor dissem inada, os pacientes com FM queixam -se de fadi­ ga, rigidez, distúrbios do sono, disfunção cognitiva, ansiedade e d e ­ pressão. Esses sintom as ocorrem em graus variáveis na m aioria dos paciente com FM, porém não estão presentes em todo o paciente ou em todos os m om entos. E ntretanto, esses sintom as podem ter um im pacto igual ou até m esm o m aior sobre a função e a qualidade de vida. A fadiga é altam ente prevalente em pacientes com assistência m édica prim ária nos quais se estabelece finalm ente o diagnóstico de FM. A dor, a rigidez e a fadiga frequentem ente são agravadas pelo exercício ou p or um a atividade não habitual (m al-estar após esfor­ ços). As queixas quanto ao sono incluem dificuldade em adorm ecer, dificuldade em m anter o sono e acordar cedo pela m anhã. In d ep en ­ dentem ente da queixa específica, os pacientes acordam sentindo-se cansados. Pacientes com FM podem preencher os critérios para a síndrom e das pernas inquietas e sono com distúrbio da respiração; além disso, pode ocorrer apneia do sono franca. As queixas cogniti­ vas caracterizam -se p or lentidão no processam ento, dificuldades de atenção ou concentração, problem as com lem brança de palavras e perda da m em ória de curto prazo. Os estudos realizados d em o n stra­ ram um a alteração da função cognitiva desses dom ínios em pacien­ tes com FM, em bora a velocidade de processam ento seja apropriada com a idade. Sintom as de ansiedade e de depressão são com uns, e a prevalência de transtornos do hu m o r em pacientes com FM aproxi­ m a-se de 80%. E m bora a presença de depressão não seja necessária nem suficiente para o diagnóstico de FM, é im p o rtan te proceder a um a triagem para transtornos de depressão m aior, investigando a presença de hum or deprim ido e anedonia. A análise dos fatores ge­ néticos que provavelmente predispõe a FM revela vias neurobiológicas com partilhadas com os transtornos do hum or, fornecendo a base para a com orbidade.

Síndromes de superposição C om o a apresentação da FM pode superpor-se a o utras condições de d or crônica, a revisão dos sistem as frequentem ente revela cefaleias, do r facial/m andibular, dor m iofascial regional, que acom ete particularm ente o pescoço ou as costas e artrite. As queixas de dor visceral acom etendo o trato gastrintestinal, a bexiga e a região pélvica ou perineal tam bém estão frequentem ente presentes. Os pacientes podem ou não preencher critérios definidos para síndrom es especí­ ficas. E im portante que o paciente com preenda que pode haver vias com partilhadas que m edeiam os sintom as, e que o uso de estratégias de tratam ento efetivas para um a condição pode ajudar no controle sintom ático e global.

Condições comórbidas A FM frequentem ente é com órbida com condições m usculoesque­ léticas, infecciosas, m etabólicas ou psiquiátricas crônicas. Apesar de a FM acom eter apenas 2 a 5% da população geral, ela ocorre em 20% ou m ais dos pacientes com distúrbios degenerativos ou reum á­ ticos inflam atórios, provavelm ente pelo fato de que essas condições atuam com o geradores de dor periférica, alterando as vias centrais de processam ento da dor. De m odo sem elhante, doenças infeccio­ sas, m etabólicas ou psiquiátricas crônicas associadas a d or m uscu­ loesqueléticas podem sim ular a FM e/ou atuar com o gatilho para o desenvolvim ento de FM. É p articularm ente im p o rtan te que o m é­ dico seja sensível ao controle da d or dessas condições com órbidas, de m odo que, quando surgir a FM, caracterizada p o r dor fora dos

lim ites que poderiam ser razoavelm ente explicados pela condição de­ sencadeante, desenvolvim ento de sintom as neuropsicológicos ou hi­ persensibilidade ao exame físico, o tratam ento dos processos centrais de dor seja instituído, em lugar de continuar focando no tratam ento das causas periféricas ou inflam atórias da dor.

Considerações psicossociais C om frequência, os sintom as da FM com eçam e são exacerbados d u ­ rante períodos de altos níveis de estresse real ou percebidos, isto pode refletir um a interação entre a fisiologia do estresse central, vigilância ou ansiedade e as vias centrais de processam ento da dor. O conheci­ m ento dos atuais estressores psicossociais irá ajudar no tratam ento do paciente, visto que m uitos fatores que exacerbam os sintom as não podem ser controlados com o uso de abordagens farm acológicas. Além disso, existe um a alta prevalência de exposição à violência in ­ terpessoal prévia e outras form as de violência em pacientes com FM e distúrbios relacionados. Se houver possibilidade de tran sto rn o de estresse pós-traum ático, o m édico deve estar atento e considerar as opções de tratam ento.

Comprometimento funcional É de sum a im portância avaliar o im pacto dos sintom as da FM sobre a função e o desem penho de papéis. Na definição do sucesso de um a estratégia de tratam ento, a m elhora da função constitui um a m edida essencial. A avaliação funcional deve incluir os dom ínios físico, social e m ental. O reconhecim ento das áreas onde o desem penho de papel torna-se deficiente irá ajudar a estabelecer m etas de tratam ento.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL C om o a d or m usculoesquelética constitui um a queixa tão com um , o diagnostico diferencial da FM é amplo. O Q u a d ro 335.1 fornece um a lista de algum as das condições m ais com uns a considerar. Os pacientes com causas inflam atórias para d or dissem inada devem ser identificados com base na história específica, achados físicos e exa­ mes laboratoriais e radiográficos.

■ EXAMES LABORATORIAIS OU RADIOGRÁFICOS Os exames laboratoriais e radiográficos de rotina são norm ais em p a ­ cientes com FM, de m odo que os exames com plem entares visam ex­ cluir outros diagnósticos e avaliar os geradores de d or ou condições com órbidas (Q u ad ro 335.2). Na m aioria dos pacientes com queixa recente de dor crônica dissem inada, devem -se avaliar as entidades m ais com uns no diagnóstico diferencial. Os exam es radiográficos d e­ vem ser usados de m odo parcim onioso e apenas para o diagnóstico de artrite inflam atória. Após o paciente ter sido subm etido a um a avaliação completa, a repetição dos exam es não é incentivada, a não ser que haja m udanças no com plexo sintom ático. O exam e de im a­ gem (RM) da coluna deve ser particularm ente desencorajado, a não ser que haja características sugestivas de doença inflam atória da co­ luna ou sintom as neurológicos.

■ GENÉTICA E FISIOLOGIA C om o na m aioria das doenças com plexas, é provável que vários ge­ nes contribuam para a vulnerabilidade ao desenvolvim ento da FM. Até o m om ento, esses genes parecem estar em vias que controlam a sensibilidade à d o r e a resp o sta ao estresse. A lgum as das bases genéticas da FM são c om partilhadas com ou tras condições de d or crônica. Por exem plo, a catecol-O -m etiltransferase, que controla os níveis sinápticos de norep in efrin a e do p am in a tem sido associada à sensibilidade a d o r na população geral, e certos polim orfism os ou haplótipos foram associados à FM , sín d ro m e de fadiga crônica e distúrbio tem porom andibular. Polim orfism os do receptor 3 -a d re nérgico e do receptor de do p am in a tam bém estão associados à FM e a outras condições de d o r crônica. G enes associados ao m eta b o ­ lism o, ao tran sp o rte e as receptores de se ro to n in a e de ou tro s m onoam inas tam bém foram im plicadas n a FM e condições de super-

7 QUADRO 335.1 da fibromialgia

Condições comuns no diagnóstico diferencial

Inflamatórias

Polimialgia reumática Artrite inflamatória: artrite reumatoide, espondiloartrite

brais envolvidas na experiência da dor em resposta a estím ulos que são inócuos em controles do estudo sem FM. A percepção da dor em pacientes com FM é influenciada pelas dim ensões em ocionais e cognitivas, com o catastrofização e percepções de controle, p ro p o r­ cionando um a base sólida para recom endação de estratégias de tera­ pia cognitiva e com portam ental.

Doenças do tecido conectivo: lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjõgren

Fibromialgia

Infecciosas

Hepatite C Vírus da imunodeficiência humana Doença de Lyme Parvovírus B19 Vírus Epstein-Barr Não inflamatórias

Doença degenerativa articular,da coluna, discai Síndrome de dor miofascial

A FM é de ocorrência com um e possui um e x trao rd in ário im ­ pacto sobre o funcio n am en to e a qualidade de vida relaciona­ da com a saúde; entretanto, os sintom as e o im pacto podem ser controlados de m odo efetivo p o r m édicos e outros profissionais de saúde. O desenvolvim ento de um a p arceria com o paciente, com o objetivo de co m p reen d er e im p lem en tar u m a estratégia de tratam en to e a escolha tratam entos farm acológicos e não far­ m acológicos apropriados são essenciais para m elh o rar o desfe­ cho da FM.

Bursite, tendinite, lesões por esforço repetitivo Endócrinas

Hipo ou hipertireoidismo Hiperparatireoidismo Doenças neurológicas

Esclerose múltipla Síndromes de dor neuropática Doença psiquiátrica

Transtorno de depressão maior Fármacos

Estatinas Inibidores da aromatase

posição. Q uando consideradas em conjunto, as vias nas quais foram identificados polim orfism os em pacientes com FM im plicam ainda m ais fatores centrais com o m ediadores da fisiologia que leva às m a ­ nifestações clínicas da FM. O exame psicofísico de pacientes com FM dem onstrou alteração do processam ento aferente sensorial da d o r e com prom etim ento do controle inibitório nocivo descendente, com conseqüente hiperalge­ sia e alodinia. A RM funcional e outros procedim entos de im agem para pesquisa dem onstram claram ente a ativação das regiões cere-

QUADRO 335.2 Exames laboratoriais e radiográficos em pacientes com sintomas de fibromialgia De rotina

Velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C-reativa Hemograma completo (HC) Painel metabólico completo Hormônio tireoestimulante (TSH) Orientados pela anamnese e exame físico

Anticorpo antinuclear (AAN) Anticorpo anti-SSA (contra a síndrome de Sòjgren A) e anti-SSB Fator reumatoide e antipeptídio cíclico citrulinado (anti-CCP) Creatinofosfoquinase (CPK) Sorologias virais e bacterianas Radiografias da coluna e articulações

TRATAMENTO

Fibromialgia

TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO Pacientes com do r crônica, fadiga e outros sintom as neuropsicológicos necessitam de um a e strutura para c om preender os sintom as que têm um im pacto tão im portante no seu funcionam ento e qualidade de vida. For­ necer explicações sobre a genética, os gatilhos e a fisiologia da FM pode proporcionar um auxílio im portante para aliviar a ansiedade associada, bem , com o para reduzir o custo global de assistência m édica. Além disso, os pacientes devem ser orientados sobre as expectativas do tratam ento. O m édico deve ressaltar a m elhora da função e da qualidade de vida, e não a elim inação da dor. Os com portam entos de doença devem ser desencorajados, enquanto os com portam entos direcionados para u m a m elhora da função devem ser fortem ente estim ulados. As estratégias de tratam ento devem incluir condicionam ento físico, com incentivo p ara iniciar com baixos níveis de exercício aeróbio, porém com progresso lento, porém consistente. Pacien­ tes que eram fisicam ente inativos ou que relatam a ocorrência de m al-estar após esforços p odem ter um a m elhor resposta inicial em program as supervisionados ou que realizados na água. Os tratam entos que incorporam um a m elhora da função física com relaxam ento, com o ioga e Tai Chi, tam bém p odem ser úteis. Pode se recom endar a prática de m usculação quando o paciente tiver alcançado suas m etas aeróbias. Os program as de exercícios são úteis para reduzir a hipersensibilidade e para aum entar a autoeficácia. As estratégias cognitivo-com portam entais para m elhorar a higiene do sono e reduzir os com portam entos de doença tam bém podem ser úteis no tratam ento. ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS É essencial que o m édico trate qualquer condição desencadeante com órbida e estabeleça clara­ m ente para o paciente as m etas de tratam en to com cada m edi­ cação. Por exemplo, os glicocorticoides ou os anti-inflam atórios não esteroides podem ser úteis no tratam ento dos fatores desen­ cadeantes inflam atórios, porém não são efetivos para os sintom as relacionados com a FM. Na atualidade, as abordagens de trata­ m ento que d em onstraram ter m aior sucesso em paciente com FM são dirigidas para as vias aferentes ou descendentes de dor. O Q u ad ro 335.3 fornece um a lista dos fárm acos com eficiência de­ m onstrada. É preciso ressaltar que os analgésicos opioides devem ser evitados em pacientes com FM. Esses agentes não têm n e n h u ­ m a eficácia dem onstrada na FM e estão associados a hiperalge­ sia induzida p or opioides, que p odem agravar tanto os sintom as

2851

tos tanto analgésicos quanto de prom oção do sono. Estes agentes incluem antidepressivos sedativos, com o am itriptilina ou ligantes alfa-2-delta, com o gabapentina e pregabalina. Para pacientes com dor associada a fadiga, ansiedade ou depressão a prim eira escolha mais apropriada pode consistir em fárm acos que exercem efeitos tanto analgésicos quanto antidepressivos/ansiolíticos, com o dulo­ xetina ou m ilnaciprana.

QUADRO 335.3 Agentes farmacológicos efetivos para tratamento da fibromialgia Antidepressivos: inibição balanceada da recaptação de serotonina: norepinefrina Amiltriptilina Duloxetina3

Milnaciprana3 Anticonvulsivantes: ligantes da subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio regulados por voltagem Gabapentina

BIBLIOGRAFIA An

Pregabalina3 A

3Aprovado pelo

U. S. Foodand DrugAdministration para fibromialgia.

quanto a função. O uso de um único agente para tratar m últiplos dom ínios de sintom as é fortem ente incentivado. Por exemplo, se o complexo sintom ático de um paciente for dom inado pela d or e distúrbio do sono, é desejável utilizar um agente que exerça efei­

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2852

CAPÍTULO

336

Artrite Associada à Doença Sistêmica e Outras Artrites Carol A. Langford Brian F. Mandell ARTRITE ASSOCIADA À DOENÇA SISTÊMICA ■ ARTROPATIA DA ACR0MEGALIA A acrom egalia é o resultado da produção excessiva do h o rm ônio de crescim ento p o r um adenom a na hipófise anterior (Cap. 339). A secreção excessiva do horm ônio de crescim ento juntam ente com o fator de crescim ento sem elhante à insulina-1 estim ula a proliferação da cartilagem , do tecido conectivo periarticular e do osso, resultando em vários problem as m usculoesqueléticos, incluindo a osteoartrite, dor nas costas, fraqueza m uscular e síndrom e do túnel do carpo. A osteoartrite é um achado com um , que afeta m ais frequente­ m ente os joelhos, om bros, quadris e as m ãos, p o d e n d o ser acom e­ tidas articulações únicas ou m últiplas. Inicialm ente, a hip ertro fia da cartilagem p ro d u z alargam ento radiográfico do espaço a rtic u ­ lar. A cartilagem recém -sintetizada é a n o rm a lm e n te suscetível às fissuras, às ulcerações e à destruição. A frouxidão ligam entar das articulações contribui ainda m ais para o desenvolvim ento d a osteo­ artrite. A cartilagem passa p o r um processo de degradação, ocorre estreitam ento do espaço articular, e observa-se o desenvolvim ento de esclerose subcondral e osteófitos. O exam e articu lar revela cre­ pitação e frouxidão. O líquido articular não é inflam atório. Os cris­ tais de pirofosfato diidrato de cálcio são enco n trad o s na cartilagem em alguns casos de artro p atia da acrom egalia e, q u a n d o lançados na articulação, podem in d u zir ataques de pseudogota. A c o n d ro ­ calcinose pode ser observada nas radiografias. A d o r nas costas é extrem am ente com um , talvez em conseqüência da hiperm obilidade da coluna vertebral. As radiografias da coluna vertebral m ostram espaços norm ais ou alargados dos discos intervertebrais, osteófitos anteriores hipertróficos e ligam entar. Essas m odificações são sem e­

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o lfe

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lhantes àquelas observadas nos pacientes com h iperostose esque­ lética idiopática difusa. A cifose dorsal, ju n ta m en te com o alonga­ m ento das costelas, contribui para o surgim ento do tórax em barril (tonel) observado nos pacientes acrom egálicos. As m ãos e os pés aum entam de volum e p o r causa da proliferação dos tecidos moles. Os dedos ficam espessados e exibem tufos distais sem elhantes a pás. Cerca de 33% dos pacientes possuem o coxim do calcanhar espes­ sado. A proxim adam ente 25% dos pacientes sofrem do fenôm eno de Raynaud. A síndrom e do tú n el do carpo o co rre em cerca de 50% dos pacientes. O nervo m ediano é co m p rim id o pelo crescim ento excessivo de tecido conectivo no tú n el do carpo. Os pacientes com acrom egalia podem desenvolver fraqueza m uscular proxim al, que acredita-se ser d ecorrente do efeito do h o rm ô n io do crescim ento sobre o m úsculo. Os níveis séricos das enzim as m usculares e a eletrom iografia são norm ais. As am ostras de biópsia m uscular m o s­ tram fibras de dim ensões variáveis, po rém sem inflam ação.

■ ARTROPATIA DA HEMOCROMATOSE A hem ocrom atose é um d istú rb io do a rm azen am en to do ferro. Q uantidades excessivas de ferro são reabsorvidas pelo intestino, acarretando a deposição desse m ineral nas células parenquim ais, que resulta em deterioração da função orgânica (Cap. 357). Os sintom as de hem ocrom atose com eçam habitualm ente entre os 40 e 60 anos de idade, em bora possa ocorrer m ais cedo. A artropatia, que ocorre em 20 a 40% dos pacientes, com eça habitualm ente após os 50 anos de idade e pode ser a prim eira característica clínica da hem ocrom atose. A artropatia é um distúrbio sem elhante a o steoartrite que afeta as pequenas articulações das m ãos, acom panhadas a seguir pelas a rti­ culações maiores, com o joelhos, tornozelos, om bros e quadris. A se­ gunda e terceira articulações m etacarpofalângicas de am bas as m ãos costum am ser as prim eiras articulações proem inentes afetadas; esse achado pode fornecer um indício im p o rtan te para a possibilidade de hem ocrom atose, visto que essas articulações não são p re d o m i­ nantem ente acom etidas por osteoatrite de ocorrência “rotineira”. Os pacientes relatam algum a rigidez m atinal e d or com o uso das a rti­ culações acom etidas. As articulações afetadas aum entam de volum e e ficam ligeiram ente hipersensíveis. As radiografias m ostram estrei­ tam ento do espaço articular, esclerose subcondral, cistos subcondrais e proliferação justarticular do osso, com osteófitos freqüentes sem e­ lhantes a ganchos. O líquido sinovial não é de natureza inflam atória.

T A sinóvia m ostra um a proliferação leve a m oderada das células de revestim ento contendo ferro, fibrose e algum a infiltração de células m ononucleares. Em cerca de 50% dos pacientes existe evidência de doença p or deposição de pirofosfato de cálcio (CPPD ), e alguns p a ­ cientes apresentam episódios de pseudogota aguda. O ferro pode lesionar a cartilagem articular de várias m aneiras. O ferro catalisa a peroxidação lipídica que depende de superóxido, o que pode desem penhar um papel proem inente no dano articular. Em m odelos anim ais, foi m ostrado que o ferro férrico interfere com a form ação de colágeno e aum enta a liberação das enzim as lisossôm icas pelas células na m em brana sinovial. Ele inibe a pirofosfatase do tecido sinovial in vitro e, portanto, pode inibi-la tam bém in vivo, resultando em condrocalcinose.

TRATAMENTO

Artropatia da hemocromatose

O tratam ento da hem ocrom atose consiste em flebotom ia repetida. Lamentavelmente, esse tratam ento exerce pouco efeito sobre a ar­ trite estabelecida, a qual, juntam ente com a condrocalcinose, pode evoluir. O tratam ento sintomático da artrite consiste na adm inistra­ ção de acetom inofeno e agentes anti-inflam atórios não esteroides (AINEs), quando tolerados. Os ataques agudos de pseudogota são tratados com altas doses de um AINE ou por um a seqüência de gli­ cocorticoides curta. A substituição total da articulação do quadril ou do joelho tem sido bem -sucedida na doença em fase avançada.

■ ARTROPATIA HEMOFÍLICA A hem ofilia é um distúrbio genético recessivo ligado ao sexo carac­ terizado pela ausência ou po r um a deficiência do fator VIII (hem o­ filia A ou hem ofilia clássica) ou do fator IX (hem ofilia B ou doença de Christm as) (Cap. 116). A hem ofilia A constitui 85% dos casos. A hem artrose espontânea é um problem a com um em am bos os tipos de hem ofilia e pode dar origem a um a artrite deform ante crônica. A frequência e a gravidade da hem artrose estão relacionadas com o grau de deficiência dos fatores da coagulação. A hem artrose não é com um em outros distúrbios da coagulação, com o a doença de von W illebrand, a deficiência do fator V, a terapia com varfarina ou a trom bocitopenia. A hem artrose surge depois de 1 ano de idade, quando a criança com eça a cam inhar e a correr. Em ordem de frequência, as articula­ ções afetadas m ais com um ente são os joelhos, tornozelos, cotovelo, om bros e quadris. As pequenas articulações das m ãos e dos pés são acom etidas ocasionalm ente. N o estágio inicial da artropatia a h em artrose produz um a a rticu­ lação quente, com tum efação tensa e dolorida. O paciente m antém a articulação afetada em flexão e protegida contra qualquer m ovim en­ to. O sangue na articulação continua líquido po r causa da ausência dos fatores intrínsecos da coagulação assim com o de trom boplastina tecidual na sinóvia. O sangue sinovial é reabsorvido durante um p e ­ ríodo de 1 sem ana ou mais, dependendo do tam anho da hem artrose. Em geral a função articular se norm aliza ou reto rn a ao nível basal em cerca de duas semanas. A hem artrose pode ser acom panhada de elevação de baixo grau da tem peratura, porém a presença de febre de mais de 38,3UC requer consideração de infecção. A hem artrose recorrente pode resultar em artrite crônica. As ar­ ticulações afetadas continuam tum efatas, e surgem deform idades em flexão. O m ovim ento articular pode estar restrito, e a função grave­ m ente lim itada. O m ovim ento articular restrito ou a frouxidão com subluxação são características da doença em estágio term inal. O sangram ento para o interior de um m úsculo ou de um tecido m ole tam bém causa disfunção m usculoesquelética. Q uando ocorre sangram ento para dentro do m úsculo iliopsoas, o quadril é m antido em flexão por causa da dor, resultando em contratura em flexão dessa articulação. A rotação do quadril é preservada, o que diferencia esse problem a da hem artrose ou de outras causas de sinovite do quadril. A

expansão do hem atom a pode exercer pressão sobre o nervo femoral, resultando em um a neuropatia femoral. A hem orragia para um espa­ ço com partim ental fechado, com o o com partim ento da panturrilha ou volar do antebraço, pode resultar em necrose m uscular, neuropa­ tia e deform idades em flexão dos tornozelos, punhos e dedos. Q u an ­ do o sangram ento acom ete o periósteo ou o osso, form a-se u m pseud otum or doloroso. Esses eventos ocorrem distalm ente aos cotovelos e joelhos em crianças e m elhoram com o tratam ento da hemofilia. A rem oção cirúrgica está indicada quando o pseudotum or continua aum entando de volume. Em adultos, os pseudotum ores ocorrem no fêm ur e na pelve e, em geral, são refratários ao tratam ento. Q uando o sangram ento ocorre no m úsculo, poderão form ar-se cistos m uscu­ lares. A aspiração p or agulha de um cisto está contraindicada, pois pode induzir um sangram ento adicional; entretanto, caso venham a se to rn ar secundariam ente infectados, a drenagem pode ser necessá­ ria (após repleção do fator). A artrite séptica raram ente ocorre na hem ofilia e é difícil dife­ renciá-la da h em artrose aguda pelo exam e físico. Se houver forte sus­ peita de um a articulação infectada, esta deve ser aspirada im ediata­ m ente, o líquido cultivado e inicia-se a adm inistração de antibióticos capazes de proporcionar um a am pla cobertura, incluindo S ta phylo­ coccus, até a obtenção dos resultados da cultura. A deficiência de fa­ tor da coagulação deve ser corrigida antes da artrocentesse, a fim de m inim izar o risco de sangram ento traum ático. As radiografias das articulações refletem o estágio da doença. Nos estágios iniciais existe apenas distensão da cápsula; a seguir, constata-se osteopenia justarticular, erosões m arginais e cistos subcondrais. Posteriorm ente na doença, o espaço articular fica estreitado e constata-se um crescim ento ósseo excessivo sem elhante à osteoartrite.

TRATAMENTO

Hemartrose

O tratam ento do sangram ento m usculoesquelético é iniciado com a infusão im ediata dos fatores VIII ou IX ao prim eiro sinal de he­ m orragia articular ou m uscular. Os pacientes que desenvolveram inibidores dos fatores correm m aior risco de lesão articular e p o ­ dem beneficiar-se da adm inistração de fator VII ativado recom ­ binante ou de concentrado de com plexo protrom bínico ativado. A articulação deve ser colocada em repouso, em um a posição de extensão forçada, quando tolerado, para evitar a ocorrência de c ontratura. D eve-se fornecer analgesia; idealm ente, os AINEs não seletivos, que p odem dim in u ir a função plaquetária, devem ser evitados, se possível. Os inibidores seletivos da ciclooxigenase 2 não interferem na função plaquetária e podem ser preferí­ veis, com base na dem onstração de m aior risco de sangram ento GI superior e risco teórico de aum ento do sangram ento articular com AINEs não seletivos. A sinovectom ia, aberta ou artroscópica, pode estar indicada para pacientes com proliferação sinovial sintom ática crônica e h em artro se recorrente, em bora a sinóvia h ipertrofiada seja m uito vascularizada e sujeita a sangram ento. Am bos os tipos de sinovectom ia reduzem o núm ero de hem artroses. E ntretanto, a sinovectom ia cirúrgica aberta está associa­ da a algum a perda de am plitude de m ovim ento. Am bas exigem profilaxia agressiva contra o sangram ento. A radiossinovectom ia tanto com silicato de ítrio 90 quanto com colóide de fósforo 31 dem onstrou ser eficaz e pode ser tentada quando a sinovectom ia cirúrgica não é prática. A substituição articular total está indicada para a destruição acentuada da articulação com dor incapacitante.

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■ ARTROPATIAS ASSOCIADAS A HEMOGLOBINOPATIAS Doença falciforme A doença falciforme (Cap. 104) está associada a várias anorm alida­ des m usculoesqueléticas (Q u ad ro 336.1). As crianças com m enos de cinco anos de idade podem desenvolver tum efação difusa, hipersen-

2853

QUADRO 336.1

Anorm alidades m usculoesqueléticas na

doença falciform e

1 Dactilite falciforme

Necrose avascular

na crise

falcêmica

Alterações ósseas secundárias à hiperplasia medular

Osteomielite

Artrite séptica

Infarto do osso

Artrite gotosa

Derrames articulares

Infarto da medula óssea

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2854

sibilidade e calor das m ãos e dos pés que duram um a a três semanas. Essa condição, denom inada dactilite fa lcifo rm e ou sín d ro m e m ão-pé, foi observada tam bém na talassem ia falciform e. A dm ite-se que a dactilite resulta do infarto da m edula óssea e do osso cortical que evolui para periostite e tum efação dos tecidos moles. As radiografias m ostram elevação periosteal, form ação de osso novo subperiosteal e áreas de radiotransparência e m aior densidade envolvendo os m etacarpos, m etatarsos e falanges proxim ais. Essas alterações ósseas d e ­ saparecem após alguns meses. A síndrom e deixa pouco ou nenhum dano residual. Sabendo-se que a hem atopoiese cessa com a idade nos pequenos ossos das m ãos e dos pés, a síndrom e é observada apenas raram ente após os cinco anos de idade. A crise falcêm ica (falciform e) está associada à d or p e ria rtic u ­ lar e, em certas ocasiões, a derram es articulares. A articulação e a área periarticular ficam quentes e hipersensíveis. Joelhos e cotovelos são afetados m ais frequentem ente, p orém outras articulações ta m ­ bém podem ser acom etidas. Os derram es articulares não são habi­ tualm ente de natureza inflam atória. O infarto sinovial agudo pode causar derram e estéril, com altas contagens de neutrófilos no líq u i­ do sinovial. As biópsias sinoviais m ostraram ligeira proliferação das células de revestim ento e trom bose m icrovascular com infartos. Os exames cintilográficos evidenciaram um a m en o r captação m edular nas áreas adjacentes à articulação afetada. O tratam ento é o m esm o adotado para a crise falciforme (Cap. 104). Os pacientes com doença falciform e parecem ser predispostos à osteom ielite, que acom ete com um ente os ossos longos tubulares (C ap. 126), e a S a lm o n ella constitui um a causa p a rticu la rm e n te freqüente (Cap. 153). As radiografias da área afetada m ostram in i­ cialm ente um a elevação periosteal, seguida p o r ru p tu ra da cortical. O tratam ento da infecção resulta em cicatrização da lesão óssea. A doença falciform e tam bém está associada m ais frequentem ente a in ­ farto ósseo que resulta da vasooclusão secundária à falcização das hem ácias. O infarto ósseo ocorre tam bém n a doença da hem oglobi­ na falciform e e na talassem ia falciform e (Cap. 104). A d o r óssea na crise falciform e é decorrente do infarto do osso e da m edula óssea. Nas crianças, o infarto da placa de crescim ento epifisária interfere com o crescim ento norm al da extrem idade afetada. Ao exam e radiográfico o infarto da cortical resulta em elevação periosteal e es­ pessam ento irregular da cortical do osso. O infarto na m edula óssea resulta em lise, fibrose e form ação de osso novo. A distinção clínica entre osteom ielite e infartos ósseos pode ser difícil, e o exam e de im agem pode ser útil. A necrose avascular da cabeça do fêm ur ocorre em cerca de 5% dos pacientes e ocorre tam bém na cabeça um eral e m enos com u­ m ente no fêm ur distai, côndilo tibial, rádio distai, corpos vertebrais e outras áreas justarticulares. A irregularidade da cabeça fem oral e de outras superfícies articulares frequentem ente resulta em doença a r­ ticular degenerativa. A radiografia da articulação afetada pode m o s­ trar um a radiotransparência irregular (m alhada) e densidade seguida p o r achatam ento do osso. A RM é um a técnica sensível para detectar a necrose avascular precoce assim com o o infarto ósseo em outros locais. A substituição total do quadril e a colocação de próteses em outras articulações podem m elhorar a função e aliviar a dor articular nesses pacientes. A artrite séptica é observada ocasionalm ente na doença falcifor­ m e (Cap. 334), com m últiplas articulações p odendo ser infectadas. A infecção articular pode resultar de bacterem ia devido à disfunção

esplênica ou de osteom ielite contígua. Os m icrorganism os m ais co­ m uns incluem Staphylococcus aureus, Streptococcus e Salm onella. A Salm onella não causa artrite séptica com tan ta frequência quanto os­ teomielite. A artrite gotosa aguda é incom um na doença falciforme, apesar de 40% dos pacientes serem hiperurêm icos. E ntretanto, pode ocorrer em pacientes nos quais geralm ente não se espera a ocorrência de gota (indivíduos m ais jovens, incluindo pacientes do sexo fem ini­ no). A hiperuricem ia é decorrente da superprodução de ácido úrico secundária à m aior renovação das hem ácias, bem com o à excreção renal subótim a. Os ataques podem ser poliarticulares, e deve-se efe­ tuar um a artrocentese com o exam e com plem entar para diferenciar a infecção da gota ou do infarto sinovial. A hiperplasia da m edula óssea na doença falciform e resulta em alargam ento das cavidades m edulares, adelgaçam ento das corticais e trabeculações grosseiras e escavações centrais dos corpos vertebrais. Essa m udanças são observadas tam bém em m enor grau na doença da hem oglobina falciform e e na talassem ia falciform e. Nos indivíduos norm ais, a m edula verm elha fica localizada principalm ente no es­ queleto axial, porém na doença falciform e essa m edula é encontrada nos ossos da extrem idade e até m esm o nos ossos do tarso e do carpo. A com pressão vertebral pode resultar em cifose dorsal e o am oleci­ m ento do osso no acetábulo pode resultar em protrusão dessa estru ­ tu ra (pro tru sio acetahuli).

Talassemia A p-talassem ia é um distúrbio congênito da síntese da hem oglobi­ na caracterizada por um a m enor produção de cadeias (3 (Cap. 104). O correm anorm alidades ósseas e articulares na (3-talassemia, sendo m ais com uns nos grupos principais e interm ediários. Em um estudo, cerca de 50% dos pacientes com (3-talassemia tinham evidência de artropatia sim étrica do tornozelo, caracterizada p or um a dor vaga e im precisa agravada pela sustentação do peso corporal. O início ocor­ ria m ais frequentem ente na segunda ou terceira décadas da vida. O grau de dor no tornozelo nesses pacientes variava. Alguns deles expe­ rim entavam um a dor autolim itada no tornozelo, que ocorria apenas após um a atividade física vigorosa e durava p o r vários dias a sem a­ nas. O utros pacientes tinham d or crônica no tornozelo, que era agra­ vada pela deam bulação. E ventualm ente os sintom as desapareciam em uns poucos pacientes. A com pressão do tornozelo, do calcâneo ou do antepé produzia dor em alguns pacientes. O líquido sinovial de dois pacientes era de natureza não inflam atória. As radiografias do tornozelo m ostravam osteopenia, espaços m edulares alargados, corticais adelgaçadas e trabeculações grosseiras. Esses achados repre­ sentavam em grande parte o resultado da expansão da m edula óssea. O espaço articular era preservado. A m ostras de osso de três pacientes revelaram osteomalacia, osteopenia e m icrofraturas. Um aum ento do núm ero de osteoblastos assim com o de focos de absorção óssea esta­ vam presentes na superfície do osso. Um a coloração produzida pelo ferro foi observada nas trabéculas ósseas, no osteoide e na linha de cem ento. A sinóvia m ostrava hiperplasia das células de revestim ento, que continham depósitos de hem ossiderina. Esta artropatia foi con­ siderada com o estando relacionada com a patologia óssea subjacente. O papel da sobrecarga de ferro ou do m etabolism o ósseo anorm al na patogenia dessa artropatia é desconhecido. A artropatia era tratada com analgésicos e talas. Os pacientes eram tam bém transfundidos a fim de reduzir a hem atopoiese e a expansão da m edula óssea. Os pacientes com P-talassem ia m aior e interm édia exibem tam ­ bém acom etim ento de outras articulações, incluindo joelhos, quadris e om bros. A hem ocrom atose a d quirida com artropatia foi descrita em um paciente com talassem ia. Podem ocorrer artrite gotosa e ar­ trite séptica. A necrose avascular não é um a característica da talas­ semia, pois não existe falcização das hem ácias que possa resultar em trom bose e infarto. A (3-talassemia m enor (traço) está associada tam bém a m anifes­ tações articulares. Foi descrita um a oligoartrite soronegativa crôni­ ca que afeta predom inantem ente os tornozelos, punhos e cotovelos. Esses pacientes tinham um a ligeira sinovite persistente sem grandes derram es, com ausência de erosões articulares. Os episódios recor­ rentes de um a artrite assim étrica aguda tam bém foram relatados. Os

episódios duram m enos de 1 sem ana e podem afetar joelhos, to rn o ­ zelos, om bros, cotovelos, punhos e as articulações m etacarpofalângicas. O m ecanism o para essa artropatia é desconhecido e o tratam ento com agentes não esteroides não se revelou particularm ente eficaz.

■ DISTÚRBIOS MUSCULOESQUELÉTICOS ASSOCIADOS À HIPERLIPIDEMIA (Ver também Cap. 356.) As m anifestações m usculoesqueléticas ou cutâneas podem ser a p ri­ m eira indicação clínica de um distúrbio hereditário específico do m etabolism o das lipoproteínas. Os pacientes com hipercolesterole­ m ia fam iliar (denom inada previam ente de hiperlipoproteinem ia tipo II) podem ter um a poliartrite m igratória recorrente que acom ete os joelhos e outras grandes articulações periféricas e, em m enor grau, as pequenas articulações periféricas. A d or varia de m oderada a in ­ capacitante. As articulações acom etidas podem ficar quentes, erite­ matosas, tum efatas e hipersensíveis. Em geral a artrite tem um início súbito, dura de poucos dias a duas sem anas e não acarreta dano ar­ ticular. Os episódios podem sugerir ataques agudos de gota e vários podem ocorrer a cada ano. O líquido sinovial das articulações aco­ m etidas não é de natureza inflam atória e contém poucos leucócitos e nenhum cristal. Em verdade, o acom etim ento articular representa um a periartrite inflam atória ou um a peritendinite, e não um a artrite verdadeira. A natureza transitória e recorrente da artrite pode sugerir febre reum ática, especialm ente porque os pacientes com hiperlipo­ proteinem ia podem dem onstrar um a velocidade de hem ossedim en­ tação elevada e títulos aum entados antiestreptolisina O, visto que estes últim os são m uito com uns. Os ataques de tendinite, incluindo os grandes tendões do calcâneo e patelar, podem instalar-se gradual­ m ente e d u rar apenas alguns dias, ou podem ser agudos, conform e descrito anteriorm ente. Os pacientes p odem ficar assintom áticos entre os ataques. A ten d in ite do calcâneo e outras m anifestações articulares precedem com frequência o aparecim ento de xantom as e podem ser a prim eira indicação clínica de hiperlipoproteinem ia. Os ataques de tendinite podem o correr após o tratam ento com um fárm aco redutor dos lipídios. C om o passar do tem po, os pacientes podem desenvolver xantom as tendinosos nos tendões do calcâneo, patelar e extensores das m ãos e dos pés. Os xantom as foram relatados tam bém no tendão fibular, na aponeurose plantar e no periósteo que recobre a tíbia distai. Esses xantom as estão localizados dentro das fi­ bras tendinosas. Os xantom as tuberosos são m assas subcutâneas m o ­ les localizadas sobre as superfícies extensoras dos cotovelos, joelhos e das m ãos, assim com o sobre as nádegas. Eles aparecem na segunda infância em pacientes hom ozigotos e após os 30 anos de idade em p a ­ cientes heterozigotos. Os pacientes com níveis plasm áticos elevados da lipoproteína de densidade m uito baixa (VLDL) e dos triglicerídios (denom inada previam ente de hiperlipoproteinem ia tipo IV ) podem ter tam bém um a ligeira artrite inflam atória que afeta as grandes e pequenas articulações periféricas, habitualm ente seguindo um p a ­ drão assimétrico. C om apenas um as poucas articulações acom etidas de cada vez. Em geral o início da artrite é observada na m eia-idade. A artrite pode ser persistente ou recorrente, com os episódios te n ­ do um a duração de poucos dias a sem anas. A dor articular é intensa em alguns pacientes, os quais podem experim entar rigidez m atinal. Pode-se observar tam bém a presença de hipersensibilidade articular e hiperestesia periarticular, assim com o espessam ento sinovial. O lí­ quido articular em geral não é inflam atório e carece de cristais, mas pode evidenciar contagens aum entadas de leucócitos com pred o m i­ nância de células m ononucleares. As radiografias p o d em m ostrar osteopenia justarticular e lesões císticas, com grandes cistos ósseos tendo sido observados em uns poucos pacientes. X antom as e cistos ósseos são observados tam bém em outros distúrbios lipoproteicos. A patogenia da artrite nos pacientes com hipercolesterolem ia fam iliar, ou com níveis elevados de VLDL e de triglicerídios não é bem com ­ preendida. Os AINEs ou os analgésicos em geral proporcionam alívio adequado dos sintom as se forem usados quando necessário. A m elhora clínica pode o c o rre r nos pacientes tratad o s com agentes redutores de lipídios; no entanto, os pacientes tratados com o inibidor de H M G -C oA redutase p odem experim entar mialgias, e uns poucos pacientes podem desenvolver m iopatia, m iosite ou até

m esm o rabdom iólise. Os pacientes que desenvolvem m iosite durante a terapia com estatinas po d em ser suscetíveis a esse efeito colateral, devido a um distúrbio m uscular subjacente, e devem ser reavaliados após a interrupção do fárm aco. Foi tam bém relatada a ocorrência de m iosite com o uso de niacina (Cap. 388), em bora seja m enos com um do que as mialgias. As síndrom es m usculoesqueléticas não têm sido claram ente as­ sociadas ás hiperlipidem ias m istas m ais com uns observadas na prá­ tica geral.

OUTRAS ARTRITES ■ DOENÇA ARTICULAR NEUROPÁTICA A doença articular n europática (articulação de Charcot) é um a a rtri­ te destrutiva progressiva associada à perda de sensibilidade dolorosa, da propriocepção ou de ambas. Os reflexos m usculares norm ais que m odulam o m ovim ento articular são reduzidos. Sem esses m ecanis­ m os protetores, as articulações estão sujeitas a traum atism os repe­ tidos, resultando em dano progressivo d a cartilagem e do osso. A artropatia neuropática foi descrita pela prim eira vez p or Jean-M artin C harcot em 1868 em pacientes com tabes dorsalis. O term o a rticu la ­ ção de C harcot é usado com um ente com o sinônim o para articulação neuropática. A tualm ente o diabetes m elito é a causa m ais freqüente de doença articular neuropática (Fig. 336.1). Vários outros distúrbios estão associados a artrite neuropática, incluindo hanseníase, bouba, siringom ielia, m eningom ielocele, indiferença congênita à dor, atro­ fia m uscular fibular (doença de C harcot M arie-T ooth) e am iloido­ se. Um a artrite sem elhante à doença articular neuropática tem sido relatada em pacientes que receberam injeções intra-articulares fre­ qüentes de glicocorticoides em um a articulação responsável pela sus­ tentação do peso corporal, porém trata-se de um a com plicação rara. A distribuição do acom etim ento articular depende do distúrbio neu­ rológico subjacente (Q uadro 336.2). Na tabes dorsalis, são afetados m ais com um ente os joelhos, quadris e tornozelos; na siringomielia, a articulação glenoum eral, o cotovelo e o punho; e no diabetes m e­ lito, as articulações társicas e tarsom etatársicas são m ais com um ente acom etidas.

Patologia e físiopatologia As alterações patológicas na articulação neuropática são sem elhantes àquelas observadas na articulação osteoartrítica grave. Existe frag­ m entação e eventual perda da cartilagem articular com eburnação do osso subjacente. São encontrados osteófitos nas m argens articulares. Com a doença mais avançada, surgem erosões na superfície articular. Pode-se verificar a presença de fraturas, osso desvitalizado, corpos livres intra-articulares e fragm entos m icroscópicos de cartilagem e de osso.

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Artropatia de Charcot associada ao diabetes melito. Radio­ grafia lateral do pé demonstrando perda completa do arco em virtude da fragmenta­ ção óssea e da luxação no mediopé. (Cortesia de Andrew Neckers, MD e Jean Schils, Figura 336.1

MD, com autorização.)

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QUADRO 336.2 neuropática

Distúrbios associados à doença articular

Diabetes melito

Amiloidose

Tabes dorsalis Meningomielocele

Hanseníase Indiferença congênita à dor

Siringomielia

Atrofia muscular fibular

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

A dm ite-se que pelo m enos dois m ecanism os subjacentes p a r­ ticipam na patogenia da artrite neuropática. Um sistem a nervoso autônom o anorm al é considerado responsável pelo fluxo sanguíneo desregulado para a articulação, com reabsorção subsequente do osso. A perda de osso, particularm ente no pé diabético, pode ser o achado inicial. C om o desaparecim ento da d or profunda, da propriocepção e dos reflexos neurom usculares protetores, a articulação estará su ­ jeita a m icrotraum atism os repetidos, resultando em lacerações ligam entares e fraturas ósseas. O m ecanism o da lesão que ocorre após as injeções intra-articulares freqüentes de glicocorticoides é considera­ do com o decorrente do efeito analgésico dos glicocorticoides, o que resulta em utilização excessiva de um a articulação já lesionada, que acarreta u m dano acelerado da cartilagem , em bora a lesão da cartila­ gem induzida po r esteroides seja m ais com um em algum as espécies anim ais do que nos seres hum anos. A inda não foi elucidado por que alguns pacientes com neuropatia desenvolvem artrite neuropática clinicam ente evidente.

Manifestações clínicas A doença articular neuropática começa habitualm ente em um a ú n i­ ca articulação e, a seguir, torna-se aparente em outras articulações, dependendo do distúrbio neurológico subjacente. A articulação afe­ tada aum enta progressivam ente de volum e em virtude do crescim en­ to ósseo excessivo e do derram e sinovial. C orpos livres p odem ser palpados na cavidade articular. Instabilidade articular, subluxação e crepitação ocorrem com a progressão da doença. As articulações neuropáticas podem m anifestar-se rapidam ente e um a articulação totalm ente desorganizada com m últiplos fragm entos ósseos pode evoluir em um paciente em sem anas ou meses. O grau de dor expe­ rim entada pelo paciente é m enor que aquele que poderia ser previsto com base no grau de lesão articular. Os pacientes podem apresentar dor articular súbita em virtude de fraturas intra-articulares dos oste­ ófitos ou dos côndilos. A artrite neuropática é observada m ais frequentem ente em p a ­ cientes com diabetes melito, com a incidência estim ada em 0,5%. A idade habitual po r ocasião do início é 50 anos ou m ais após vários anos de diabetes, apesar de ocorrerem exceções. As articulações társicas e tarsom etatársicas são afetadas m ais com um ente, seguidas pelas articulações m etatarsofalângicas e talotibiais. Os joelhos e a coluna vertebral são acom etidos ocasionalm ente. C om frequência, os p a ­ cientes atribuem o início da dor no pé a um traum atism o anteceden­ te, com o um a torção. As alterações neuropáticas podem instalar-se rapidam ente após um a fratura ou luxação do pé. A tum efação do pé e do tornozelo está presente com frequência. O colapso declinante dos ossos do tarso resulta em convexidade da região plantar, que rece­ be a designação de “pé oscilante”. Os grandes osteófitos podem fazer protrusão a p artir da parte superior do pé. As calosidades se form am com frequência sobre as cabeças dos m etatarsos e podem dar origem a úlceras infectadas e osteomielite. N unca é dem ais enfatizar o valor de dispositivos protetores e ortopédicos, bem com o do exame regular dos pés. As radiografias podem m ostrar reabsorção e afundam ento dos ossos m etatarsais distais. O term o fra tu r a -lu x a ç ã o de Lisfranc é utilizado ocasionalm ente para descrever as alterações destrutivas ao nível das articulações tarsom etatársicas.

artrite neuropática depende da gravidade do processo e inclui o s­ teom ielite, osteonecrose, o steoartrite em fase avançada, fratura de estresse e CPPD. As radiografias na artrite neuropática m ostram inicialm ente alterações de osteoartrite com estreitam ento do espaço articular, esclerose do osso subcondral, osteófitos e derram es articu ­ lares acom panhados subsequentem ente p o r acentuadas alterações destrutivas e hipertróficas. Poderá ser difícil diferenciar os achados radiográficos da artrite neuropática daqueles da osteom ielite, espe­ cialm ente no pé diabético. As m argens articulares em um a a rticu ­ lação neuropática tendem a ser distintas, enquanto na osteom ielite elas são im precisas. Os exames de im agem p o d em ser úteis, porém as culturas do tecido da articulação são frequentem ente necessários para excluir a osteom ielite. A RM e as cintilografias ósseas utilizan­ do leucócitos e im unoglobulina G m arcados com índio 111, que irão m o strar m aior captação na osteom ielite, porém não em um a a rti­ culação neuropática, podem ser úteis. U m a cintilografia óssea com tecnécio não diferenciará a osteom ielite da artrite neuropática, pois a m aior captação é observada em ambas. O líquido articular na artrite neuropática não é de natureza inflam atória. Pode ser xantocrôm ico ou até m esm o sanguinolento; e pode conter fragm entos de sinóvia, cartilagem e osso. O achado de cristais de pirofosfato diidrato de cálcio sustenta o diagnóstico de artropatia induzida p or cristais. Na ausência desses cristais, um núm ero aum entado de leucócitos pode indicar osteomielite.

TRATAMENTO

Doença articular neuropática

O enfoque prim ário do tratam ento consiste em estabilizar a arti­ culação. O tratam ento do distúrbio subjacente, até m esm o qu an ­ do bem -sucedido, em geral não afeta a doença articular estabele­ cida. Ó rteses ( braces ) e talas são úteis, porém sua utilização torna necessária um a grande vigilância, visto que os pacientes poderão ser incapazes de reconhecer a pressão exercida p o r u m a órtese m al-ajustada. No paciente diabético, o reconhecim ento e o tra ­ tam ento precoces de um pé de C harcot pela proibição de susten­ tar o peso corporal p or m eio do pé p or pelo m enos oito sem anas possivelm ente p oderia prevenir o surgim ento da doença grave. A fusão de um a articulação instável pode a p rim orar a função e reduzir a dor, porém a ausência de consolidação é freqüente, es­ pecialm ente quando a im obilização da articulação é inadequada.

■ 0STE0ARTR0PATIA HIPERTRÓFICA E BAQUETEAMENTO DIGITAL A osteoartropatia hipertrófica (O A H ) caracteriza-se p o r baquetea­ m ento dos dígitos e, nos estágios m ais avançados, p or form ação de osso novo periosteal e derram es sinoviais. A O A H pode ser prim ária ou fam iliar e começa na infância. A O A H secundária está associada a m alignidades intratorácicas, a doença pulm onar supurativa e algu­ m as doenças pulm onares hipoxêm icas, cardiopatia congênita e vá­

Diagnóstico O diagnóstico de artrite n europática baseia-se nas m anifestações clínicas e achados radiográficos característicos em um paciente com um a neuropatia sensorial subjacente. O diagnóstico diferencial da

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Figura 336.2 Baqueteamento digital. (Reimpressa da Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases, Copyright 1991, 1995. Com autorização, do American College Rheumatology.)

rios outros distúrbios. O baqueteam ento digital é quase sem pre um a característica da OAH, m as pode o correr com o m anifestação isolada (Fig. 336.2). A presença isolada de baqueteam ento digital pode ser congênita, ou pode representar um estágio inicial, ou um elem ento no espectro da OAH. A presença de baqueteam ento digital adquirido isolado possui o m esm o significado clínico do baqueteam ento asso­ ciado à periostite.

Patologia e físiopatologia da OAH adquirida

Manifestações clínicas A O A H p rim ária ou familiar, tam bém d en o m in ad a d e p a q u id e rm o perio stite ou sín d ro m e de T oura in e-S o len te-G o lé , costu m a com eçar in sidiosam ente d u ran te a p uberdade. Em um m e n o r n ú m ero de pacientes, o início ocorre n o p rim e iro ano de vida. O d istúrbio é herd ad o com o u m a característica autossôm ica dom in an te com ex­ pressão variável e é 9 vezes m ais com um em m eninos que em m en i­ nas. C erca de 33% dos pacientes po ssu em u m a h istó ria fam iliar de O A H prim ária. A OAH prim ária caracteriza-se p or baqueteam ento digital, p e ­ riostite e características incom uns da pele. Um pequeno núm ero de pacientes com essa síndrom e não expressa o baqueteam ento digital. As alterações cutâneas e a periostite são elem entos proem inentes des­

Artrite Associada à Doença Sistêmica e Outras Artrites

Na O A H, as alterações ósseas nas extrem idades distais com eçam com o periostite seguida de form ação de osso novo. Nesse estágio, pode ser observada um a área ra diotransparente entre o osso novo periosteal e a cortical subjacente. C om a progressão desse proces­ so, são depositadas m últiplas cam adas de osso novo, que acabam se torn an d o contíguas com a cortical e resultam em seu espessam ento. A porção externa do osso possui um aspecto lam inado, com um a su­ perfície irregular. Inicialm ente, o processo de form ação de osso novo periosteal envolve as diáfises proxim ais e distais da tíbia, da fíbula, do rádio e da ulna e, m enos frequentem ente, do fêmur, do úm ero, dos ossos m etacarpais, m etatarsais e falanges. O casionalm ente, as escápulas, clavículas, costelas e ossos pélvicos tam bém são afetados. As m em branas interósseas adjacentes p odem sofrer ossificação. A distribuição das m anifestações ósseas em geral é bilateral e sim étri­ ca. Os tecidos m oles que recobrem o terço distai dos braços e das p ernas podem ficar espessados. A proliferação de tecido conectivo ocorre no leito ungueal e no coxim volar dos dígitos, conferindo às falanges distais um aspecto de baqueta de tam bor. Os pequenos vasos sanguíneos nos dígitos em baqueta de tam b o r são dilatados e possuem paredes espessadas. Além disso, aum enta o n úm ero de anastom oses arteriovenosas. Foram sugeridas várias teorias acerca da patogenia da OAH, p o ­ rém m uitas delas foram refutadas ou não conseguiram explicar o de­ senvolvim ento em todos os distúrbios clínicos associados à OAH. As teorias neurogênicas e hum orais propostas previam ente não são mais consideradas explicações plausíveis para OAH. Estudos recentes su ­ geriram um papel para as plaquetas no desenvolvim ento de OAH. Foi observado que os m egacariócitos e as grandes partículas de pla­ quetas, presentes na circulação venosa, eram fragm entadas em sua passagem através do pulm ão norm al. Nos pacientes com cardiopatia congênita cianótica e em outros distúrbios associados aos sh u n ts da direita para a esquerda, essas grandes partículas plaquetárias contor­ nam ( bypass) o pulm ão e alcançam as extrem idades distais, onde p o ­ dem interagir com as células endoteliais. A ativação plaquetária-endotelial na porção distai das extrem idades pode resultar na liberação do fator de crescim ento derivado de plaquetas (PD GF) e de outros fatores, resultando em proliferação de tecido conectivo e periósteo. A estim ulação dos fibroblastos pelo PD GF e fator de crescim ento e transform ação (3 resulta em crescim ento celular e síntese do coláge­ no. Os níveis plasm áticos elevados do antígeno do fator de von W ille­ brand foram encontrados em pacientes com as form as tanto prim ária quanto secundária de OAH, indicando ativação e dano endoteliais. A norm alidades da síntese do colágeno foram dem onstradas na pele afetada dos pacientes com OAH prim ária. O utros fatores participam incontestavelm ente na patogenia da OAH, sendo necessários mais estudos para com preender m elhor esse distúrbio.

sa síndrom e. A pele fica espessada e áspera. Surgem pregas labiais profundas e a fronte pode ficar enrugada. O s pacientes podem ter pálpebras de aspecto pesado e ptose. C om frequência a pele fica oleo­ sa e pode haver transpiração excessiva nas m ãos e nos pés. Os pacien­ tes podem experim entar tam bém acne vulgar, seborreia e foliculite. Em uns poucos pacientes, a pele sobre o couro cabeludo fica m uito espessa e corrugada, característica que recebeu a designação descrita de cutis verticis gyrata. As extrem idades distais, particularm ente as pernas, ficam espessadas em virtude da proliferação de osso novo e de tecidos moles; quando o processo é extenso, as extrem idades in ­ feriores distais se assem elham àquelas de um elefante. A periostite não costum a ser dolorosa, enquanto pode sê-lo na OAH secundária. O baqueteam ento dos dedos pode ser extenso, produzindo grandes deform idades bulbiform es e falta de jeito. O baqueteam ento afeta tam bém os artelhos. Os pacientes podem experim entar do r articular e periarticular, especialm ente nos tornozelos e joelhos, e a m ovim en­ tação articular pode ser ligeiram ente lim itada em virtude do cres­ cim ento ósseo p eriarticular excessivo. D erram es não inflam atórios ocorrem nos punhos, joelhos e tornozelos. N ão se observa hip ertro ­ fia sinovial. As anorm alidades associadas observadas nos pacientes com O A H p rim ária incluem gastropatia hipertrófica, falência da m edula óssea, brasão (escudo) fem inino, ginecom astia e defeitos na sutura craniana. Nos pacientes com O A H prim ária, os sintom as de­ saparecem quando é alcançada a vida adulta. A OAH secundária à doença subjacente ocorre m ais frequente­ m ente que a OAH prim ária. A com panha grande variedade de distúr­ bios e pode preceder em vários m eses as características clínicas do distúrbio associado. O baqueteam ento digital é m ais freqüente que a síndrom e plena de OAH nos pacientes com enferm idades associadas. Levando-se em conta que o baqueteam ento digital evolui ao longo de vários meses e costum a ser assintom ático, com bastante frequência será reconhecido prim eiro pelo m édico e não pelo paciente. Os p a ­ cientes p odem experim entar u m a sensação de queim ação em suas pontas digitais. O baqueteam ento digital caracteriza-se pelo alarga­ m ento das pontas digitais, aum ento de volum e do coxim volar dis­ tai, convexidade do contorno ungueal e desaparecim ento do ângulo norm al de 15a entre a unha proxim al e a cutícula. A espessura do dí­ gito na base da unha é m aior que a espessura ao nível da articulação interfalângica distai. Uma m ensuração objetiva do baqueteam ento digital pode ser feita d e term inando-se o diâm etro na base da unha e ao nível da articulação interfalângica distai de todos os 10 dígitos. Existe baqueteam ento digital quando a som a das relações dos dígitos individuais for superior a 10. Na cabeceira da cam a, o baqueteam ento digita] po d e ser reconhecido solicitando ao paciente que coloque a superfície dorsal das falanges distais dos dedos anulares juntam ente com as unhas desses m esm os dedos em oposição recíproca. N orm al­ m ente, um a área aberta é visível entre as bases das unhas em oposi­ ção; quando existe baqueteam ento digital, esse espaço aberto deixa de ser visível. A base da u n h a tran sm ite um a sensação esponjosa quando com prim ida e a un h a p ode ser sacudida facilm ente sobre seu leito. Existe habitualm ente acentuado eritem a periungueal. Q uando o baqueteam ento digital é avançado, o dedo pode adquirir o aspecto de um a baqueta de tam bor e a articulação interfalângica distai pode ficar hiperestendida. O acom etim ento periosteal nas extrem idades distais pode produzir d or em queim ação ou de localização profunda. A dor pode ser bastante incapacitante, agravada pela posição decli­ ve (m ão abaixada) e aliviada pela elevação dos m em bros afetados. A pressão aplicada sobre a parte distai dos antebraços e das pernas ou a percussão suave dos ossos longos distais, com o a tíbia, podem produzir bastante dor. Os pacientes podem apresentar dor articular, na m aioria das ve­ zes nos tornozelos, p u nhos e joelhos. Podem existir derram es arti­ culares que em geral são pequenos e de natureza não inflam atória. As pequenas articulações das m ãos são afetadas apenas raram ente. A dor articular ou dos ossos longos intensa pode ser o sm tom a inicial de um a m alignidade p ulm onar subjacente e p ode preceder o apareci­ m ento do baqueteam ento digital. Além disso, a progressão da OAH tende a ser mais rápida quando associada a m alignidades, mais pa rti­ cularm ente o carcinom a broncogênico. Podem ocorrer derram es não

2857

QUADRO 336.3 hipertrófica

Distúrbios associados à osteoartropatia

Pulmonares Carcinoma broncogênico e outras neoplasias

Cardiovasculares Cardiopatia congênita cianótica Endocardite bacteriana subaguda

Abscessos pulmonares, empiema, bronquiectasia

Enxertos arteriais infectados3

Pneumonite intersticial crônica

Aneurismas aórticos0

Fibrose cística

Aneurisma das principais artérias das extremidades3

Doença pulmonar obstrutiva crônica Sarcoidose Doença intestinal inflamatória Espru

Tireóideos (acropatia tireóidea)

Neoplasia: do esôfago, do fígado, do intestino

Hipertireoidismo (doença de Graves)

^Acometimento unilateral. ''Acometimento bilateral dos membros inferiores.

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2858

As anorm alidades laboratoriais refletem o distúrbio subjacente. O lí­ quido sinovial nas articulações afetadas contém < 500 leucócitos por m icrolitro e as células são p redom inantem ente m ononucleares. As radiografias m ostram um a débil linha transparente debaixo do osso periosteal ao longo da diáfise dos ossos longos em sua extrem idade distai. Essas alterações são observadas m ais frequentem ente nos to r­ nozelos, punhos e joelhos. As extrem idades das falanges distais p o ­ dem m ostrar reabsorção óssea. Os exam es com radionuclídios m os­ tram captação linear pericortical ao longo das m argens corticais dos ossos longos que pode estar presente antes de ocorrerem quaisquer alterações radiográficas.

Dueto arterioso patente6 Fístula arteriovenosa dos principais vasos das extremidades3

Gastrintestinais

Achados laboratoriais

inflam atórios do joelho, porém com d or de intensidade variável antes do aparecim ento do baqueteam ento e sintom as de periostite distai. Diferentem ente da OAH prim ária, a sudorese excessiva e a oleosidade da pele bem com o espessam ento da pele facial são incom uns na OAH secundária. A OAH ocorre em 5 a 10% dos pacientes com m alignidades intratorácicas, com as m ais com uns sendo o carcinom a broncogênico e os tum ores pleurais (Q uadro 336.3). As m etástases pulm onares só raram ente causam OAH, a qual é observada tam bém nos pacientes com infecções intratorácicas, incluindo abscessos pulm onares, e m ­ piem a, bronquiectasia e doença pulm onar obstrutiva crônica, porém raram ente na tuberculose pulm onar. OAH pode acom panhar ta m ­ bém a pneum onite intersticial crônica, sarcoidose e fibrose cística. Nessa últim a, o baqueteam ento digital é m ais com um que a sín d ro ­ m e plena de OAH. O utras causas de baqueteam ento digital incluem cardiopatia congênita com sh u n ts da direita para a esquerda, e n d o ­ cardite bacteriana, doença de C rohn, colite ulcerativa, espru e n eo ­ plasias do esôfago, fígado e intestinos delgado e grosso. N os pacientes que sofrem de cardiopatia congênita com sh u n ts da direita para a esquerda, o baqueteam ento digital isoladam ente ocorre com m aior frequência que a síndrom e plena de OAH. O baqueteam ento digital unilateral foi observado em associação a aneurism as das principais artérias das extrem idades, a enxertos ar­ teriais infectados e a fístulas arteriovenosas dos vasos braquiais. O baqueteam ento dos artelhos, porém não dos dedos, esteve associado a aneurism as aórticos abdom inais infectados e ao dueto arterioso p a­ tente. O baqueteam ento de um único dígito pode acom panhar um traum atism o e foi relatado na gota tofácea e na sarcoidose. E nquan­ to o baqueteam ento digital ocorre mais com um ente que a síndrom e plena na m aioria das doenças, a periostite na ausência de baquetea­ m ento digital foi observada no m em bro afetado dos pacientes com enxertos arteriais infectados. O hipertireoidism o (doença de Graves), tratado ou não, está as­ sociado ocasionalm ente ao baqueteam ento digital e à periostite dos ossos das m ãos e dos pés. Esta condição é denom inada de acropatia tireóidea. A periostite é assintom ática e ocorre na m etade da diáfi­ se e na porção diafisária dos ossos m etacarpais e das falanges. Pode ocorrer d or intensa nas articulações das m ãos, que pode responder ao tratam ento bem -sucedido da disfunção da tireoide. Os ossos lo n ­ gos da extrem idade são afetados apenas raram ente. Níveis elevados dos estim uladores tireoidianos de ação prolongada são encontrados no soro desses pacientes.

TRATAMENTO

Osteoartropatia hipertrófica

O tratam ento da OAH consiste em identificar o distúrbio associa­ do e tratá-lo de m aneira apropriada. Os sinais e sintom as de OAH podem desaparecer com pletam ente com a rem oção ou quim iote­ rapia efetiva de um tu m o r ou com a antibioticoterapia e drenagem de um a infecção pulm onar crônica. Vagotomia ou bloqueio p e r­ cutâneo do nervo vago resultam em alívio sintom ático em alguns pacientes. Os AINEs ou analgésicos podem ajudar a controlar os sintom as de OAH

■ SÍNDROME DE DISTROFIA SIMPÁTICA REFLEXA A síndrom e de distrofia sim pática reflexa recebe atualm ente a desig­ nação de sín d ro m e de d or regional com plexa tipo 1, pela nova classi­ ficação da A ssociação In ternacional p ara o E studo da Dor. C arac­ teriza-se p o r dor e tum efação, em geral de um a extrem idade distai, acom panhadas p o r instabilidade vasom otora, alterações tróficas da pele e o surgim ento rápido de desm ineralização óssea. A síndrom e de distrofia sim pática reflexa, incluindo seu tratam ento, é abordada com mais detalhe no Cap. 376.

■ SÍNDROME DE TIETZE E C0ST0C0NDRITE A síndrom e de Tietze m anifesta-se p o r tum efação dolorosa de um a ou mais articulações costocondrais. A idade p o r ocasião do início costum a ser antes dos 40 anos e am bos os sexos são afetados igual­ mente. Na m aioria dos pacientes é acom etida apenas um a única a r­ ticulação, em geral, a segunda ou terceira articulação costocondral. O início da d or torácica po d e ser súbito ou gradual. A d o r pode irradiar-se para os braços ou os om bros e, é agravada pelos espir­ ros, tosse, inspirações profundas ou m ovim entos de rotação do tórax. O term o costocondrite é utilizado com frequência com o sinônim o para a sín d ro m e de T ietze, p orém alguns pesquisadores restringem o prim eiro term o à d or das articulações costocondrais sem tum efa­ ção. A costocondrite é observada nos pacientes com m ais de 40 anos de idade; tende a acom eter a terceira, q u a rta e q uinta articulações costocondrais; e ocorre m ais frequentem ente em m ulheres. Am bas as síndrom es podem sim ular as causas cardíacas ou abdom inais al­ tas de dor. A artrite reum atoide, a espondilite anquilosante e a a r­ trite reativa (síndrom e de Reiter) podem acom eter as articulações costocondrais, porém são diferenciadas facilm ente p o r suas outras características clínicas. O utras causas esqueléticas de dor na parede torácica anterior são a xifoidalgia e a síndrom e da costela deslizan­ te, que acom ete habitualm ente a décim a costela. M alignidades com o cânceres de m am a, próstata, plasm acitom a e sarcom a podem invadir as costelas, a coluna torácica o u a parede torácica e produzir sintom as sugestivos da síndrom e de Tietze. Os pacientes com osteom alacia p o ­ dem apresentar dor intensa nas costelas, com ou sem m icrofraturas docum entadas. Essas condições devem ser diferenciadas p o r m eio de radiografias, cintilografia óssea, determ inação da vitam ina D ou biópsia. Os analgésicos, os anti-inflam atórios e as injeções locais de glicocorticoides aliviam habitualm ente os sintom as da costocondrite/síndrom e de Tietze. É preciso ter cuidado para evitar o diagnóstico excessivo dessas síndrom es em pacientes com síndrom es de dor torá-

cica aguda; m uitos pacientes dem onstrarão um a hipersensibilidade à palpação m uito vigorosa das articulações costocondrais.

SÍNDROME DE DOR MIOFASCIAL

■ NEOPLASIAS E ARTRITE Os tum ores prim ários e os distúrbios sem elhantes a tum ores da sinó­ via são incom uns, mas devem ser aventados no diagnóstico diferen­ cial da doença m onarticular. Além disso, as m etástases para o osso e os tum ores ósseos prim ários adjacentes a um a articulação podem produzir sintom as articulares. Para m ais detalhes, ver o Cap. 98. A sin o vite v ilo n o d u la r p ig m e n ta d a (S V N P ) caracteriza-se pela proliferação benigna, exuberante e lentam ente progressiva de tecido sinovial, acom etendo habitualm ente um a única articulação. A idade mais com um do início é na terceira década e as m ulheres são afetadas com um a frequência ligeiram ente m aior que os hom ens. A causa des­ se distúrbio é desconhecida. A sinóvia possui um a coloração acastanhada e inúm eras gran­ des vilosidades digitiform es que se fundem p ara fo rm ar nódulos pedunculados. Existe acentuada hiperplasia nas células sinoviais no estrom a das vilosidades. G rânulos de hem ossiderina e lipídio são encontrados no citoplasm a dos m acrófagos assim com o no tecido

Artrite Associada à Doença Sistêmica e Outras Artrites

A síndrom e de dor m iofascial caracteriza-se p o r m últiplas áreas de do r e hipersensibilidade m usculoesquelética localizada em associa­ ção a pontos hipersensíveis. A dor é p rofunda e contínua e pode ser acom panhada p or um a sensação de queim ação. A dor m iofascial pode ser regional e acom panhar um traum atism o, o uso excessivo ou a contração estática prolongada de um m úsculo, ou de um grupo m uscular, o que pode acontecer ao ler ou escrever em um a escrivani­ nha ou ao trabalhar em um com putador. A lém disso, essa síndrom e pode estar associada a um a osteoartrite subjacente do pescoço ou da região lombossacra. A dor pode irradiar-se dos pontos hipersensíveis para áreas definidas distantes da área original de hipersensiibdidade. A palpação do ponto hipersensível reproduz ou acentua a dor. Es­ ses pontos estão localizados habitualm ente no centro de um ventre m uscular, m as podem o correr em outros locais, tais com o junções costosternais, processos xifoides, inserções ligam entares tendinosas, fáscia e áreas gordurosas. Os locais dos pontos hipersensíveis nos m úsculos foram descritos com o tran sm itin d o um a sensação e n d u ­ recida e tensa e a palpação pode acarretar um a contração muscular. No entanto, foi m ostrado que esses achados não são exclusivos da síndrom e de do r m iofascial, visto que, em um estudo controlado, estavam presentes tam bém em alguns indivíduos “norm ais”. A dor m iofascial acom ete m ais frequentem ente a p arte posterior do pes­ coço, a região lom bossacra, os om bros e o tórax. A d or crônica nos m úsculos do com partim ento posterior do pescoço pode envolver sua irradiação desde o ponto hipersensível nos m úsculos eretores do pes­ coço ou o trapézio superior até a cabeça, dando origem a cefaleias persistentes, que podem d urar vários dias. Os pontos hipersensíveis nos m úsculos paravertebrais da região lom bossacra p odem irradiar a dor para as nádegas. A d or pode irradiar-se para a p erna a p artir de um ponto hipersensível no m úsculo glúteo m édio e pode sim ular a ciática. Um ponto hipersensível no m úsculo infra-espinal pode p ro ­ duzir d or local e irradiada sobre o deltóide lateral e descendo pela parte externa do braço até a mão. A injeção de um anestésico local, com o lidocaína a 1% na área do ponto hipersensível, frequentem ente resulta em alívio pelo m enos transitório da dor. O u tra técnica útil consiste em borrifar prim eiro desde o ponto hipersensível até a área de irradiação da dor com um agente tipo cloreto de etila, e a seguir, alongar o músculo. Poderá ser necessário repetir essa m anobra várias vezes. A m assagem e aplicação de ultrassom na área afetada tam bém podem ser benéficas. Os pacientes devem ser in struídos acerca dos m étodos capazes de prevenir os estresses m usculares relacionados com o trabalho e à recreação. A postura e as posições de repouso são im portantes para prevenir a tensão muscular. Na m aioria dos pacien­ tes, o prognóstico é bom . Em alguns deles, a síndrom e de do r m io­ fascial regional parece evoluir para fibrom ialgia m ais generalizada (Cap. 335). O sono anorm al ou não restaurador ocorre com um ente nesses pacientes e pode exigir tratam ento específico.

intersticial. Podem existir células gigantes m ultinucleadas. A sinóvia proliferativa cresce e se transform a no tecido subsinovial e invade a cartilagem e o osso adjacente. O quadro clínico da sinovite vilonodular pigm entada caracteri­ za-se pelo início insidioso de tum efação e dor persistentes nas a rti­ culações acom etidas, mais com um ente o joelho. O utras articulações afetadas incluem quadris, tornozelos, articulações calcaneocuboides, cotovelos e pequenas articulações dos dedos ou artelhos. A doença pode acom eter tam bém a bainha dos flexores com uns das m ãos ou dos dedos. M enos com um ente, podem ser acom etidas as bainhas tendinosas no punho, tornozelo ou pé. Os sintom as de dor, sensação de contenção ou rigidez podem ser inicialm ente leves e interm itentes e podem estar presentes p or vários anos antes do paciente procurar assistência m édica. As radiografias podem m ostrar estreitam ento do espaço articular, erosões e cistos subcondrais. O líquido sinovial con­ tém sangue e possui um a coloração verm elho-escura ou quase preta. M acrófagos contendo lipídios p o d em estar presentes no líquido. O líquido articular pode ser claro se ainda não ocorreu hem orragia. Al­ guns pacientes podem ter com prom etim ento poliarticular. O tratam ento da sinovite vilonodular pigm entada consiste em si­ novectom ia completa. Com um a sinovectom ia incom pleta, a sinovite vilonodular recidiva e a velocidade de crescim ento tecidual pode ser mais rápida do que era originalm ente. A irradiação d a articulação afetada tem sido bem -sucedida em alguns pacientes. A condrom atose sinovial é um distúrbio caracterizado po r m últi­ plos crescim entos m etaplásicos focais de um a cartilagem com aspec­ to norm al na sinóvia ou na bainha tendinosa. Fragm entos da c arti­ lagem se soltam e continuam crescendo com o corpos livres. Q uando ocorrem calcificação e ossificação dos corpos livres, o distúrbio rece­ be a designação de osteocondrom atose sinovial. Em geral, o distúrbio é m onarticular e afeta indivíduos jovens ou de m eia-idade. O joelho é acom etido m ais frequentem ente, seguido do quadrü, cotovelo e om ­ bro. Os sintom as constam de dor, tum efação e m obilidade reduzida da articulação. As radiografias podem m o stra r várias calcificações arredondadas dentro da cavidade articular. O tratam ento consiste em sinovectom ia; no entanto, conform e observado na SVNP, o tum or pode recidivar. O sarcom a sin o via l é um a neoplasia m aligna en co n trad a com frequência p erto de um a grande articulação das extrem idades tanto superiores quanto inferiores, sendo m ais com um na extrem idade in­ ferior. Só raram ente tem origem na própria articulação. Os sarcomas sinoviais constituem 10% dos sarcom as de tecidos moles. Admite-se que o tu m o r tem origem no tecido m esenquim al prim itivo que se diferencia em células epiteliais e/ou células fusiform es. Podem estar presentes pequenos focos de calcificação na m assa tum oral. O corre mais frequentem ente em adultos jovens e é m ais com um em homens. O tum or manifesta-se com o um a m assa de crescim ento lento de loca­ lização profunda próxim a de um a articulação, sem m uita dor. A área do joelho é o local m ais com um , seguido p or pé, tornozelo, cotovelo e ombro. O utros locais p rim ários incluem as nádegas, a parede abdo­ minal, o retroperitônio e o m ediastino. O tum or se propaga ao longo dos planos teciduais. O local m ais com um de m etástase visceral é o pulmão. O diagnóstico é feito pela biópsia. O tratam ento consiste em ressecção am pla do tum or, incluindo m úsculo adjacente e linfonodos regionais, seguida p o r quim ioterapia e radioterapia. Poderá ser n e­ cessária a am putação da extrem idade distai afetada. A quim ioterapia pode ser benéfica em alguns pacientes com doença m etastática. A m etástase p ulm onar isolada pode ser rem ovida cirurgicam ente. A taxa de sobrevida de cinco anos com o tratam ento é variável e depen­ de do estagiam ento do tum or, oscilando aproxim adam ente entre 25 e 60% ou mais. Os sarcom as sinoviais tendem a recidivar localm ente e m etastatizam para os linfonodos regionais, os pulm ões e o esqueleto. Além das raras m etástases diretas de tum ores sólidos na sinóvia altam ente vascularizada, as neoplasias que surgem em locais orgâ­ nicos não articulares tam bém podem afetar as articulações de outra m aneira. As leucem ias agudas em crianças podem sim ular a artrite inflam atória juvenil com d or articular intensa e febre. Nos adultos, a leucem ia m ieloide tanto aguda quanto crônica raram ente pode infiltrar a sinóvia. A leucem ia de células pilosas de ocorrência rara

2859

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

tem tendência peculiar a causar oligoartrite inflam atória episódica e tenossinovite; esses episódios são pronunciados e sim ulam ataques gotosos agudos. Respondem à terapia anti-inflam atória potente com glicocorticoides, e, com a remissão da leucemia, podem diminuir. Os carcinom as podem estar associados a diversas síndrom es articulares paraneoplásicas, incluindo osteoartropatia pulm o n ar hipertrófica (discutida anteriorm ente). A fasciite palm ar aguda com poliartrite é um a associação bem descrita, porém rara com determ inados cân­ ceres, principalm ente adenocarcinom as. C linicam ente, apresenta um início bastante abrupto, com dor nas articulações MCF e IFP das m ãos, com rápida evolução de contraturas nos dedos, devido ao es­ pessam ento dos tendões palm ares (flexores). Pode-se observar um a síndrom e sem elhante em diabéticos. A artrite paraneoplásica tem sido descrita e pode ocorrer em vários padrões: assim étrica, acom e­ tendo predom inantem ente as articulações dos m em bros inferiores e poliartrite sim étrica com acom etim ento das articulações das m ãos. C om frequência, são encontrados tum ores após o início da artrite, em bora m uitos pacientes tenham um período precedente de m al estar ou perda de peso. O início é frequentem ente agudo, e os pacientes tendem a ser hom ens idosos. Essas características devem levantar a suspeita de neoplasia m aligna subjacente (ou infecção viral, com o h e ­ patite C) com o causa da artrite. Em um a série, os sintom as regrediram com o tratam ento bem -sucedido da neoplasia maligna, porém não sofreram recidiva com a

CAPÍTULO

337

Distúrbios Periarticulares das Extremidades Carol A. Langford Bruce C. Gilliland1 Inúm eros distúrbios pe ria rtic u la res to rn ara m -se cada vez m ais com uns d urante as últim as duas a três décadas, devido em parte à m aior participação em esportes am adores p o r indivíduos de faixa etária m uito variável. Os distúrbios periarticulares acom etem mais com um ente o joelho ou o om bro. C om a exceção da bursite, a dor no quadril é m ais frequentem ente articular ou é referida de doença que acom ete outra estrutura (Cap. 331). Este capítulo aborda alguns dos distúrbios periarticulares m ais comuns.

■ BURSITE Bursite é a inflam ação de um a bolsa, que é um saco de paredes finas revestido de tecido sinovial. A função da bolsa consiste em facilitar o m ovim ento dos tendões e m úsculos sobre as proem inências ósseas. As forças friccionais excessivas decorrentes do uso excessivo, trau m a­ tismo, doença sistêmica (p. ex., artrite reum atoide, gota) ou infecção podem causar bursite. A bursite subacrom ial (bursite subdeltóidea) é a form a m ais com um de bursite. A bolsa subacrom ial, que fica contí­ gua à bolsa subdeltóidea, está localizada entre a superfície inferior do acrôm io e a cabeça um eral e é coberta pelo m úsculo deltoide. A b u r­ site é causada pela m ovim entação repetitiva com o braço acim a da cabeça, acom panhada com frequência de u m a tendinite do m anguito rotador. O utra form a observada com frequência é a bursite trocanté­ rica, que envolve a bolsa ao redor da inserção do glúteo m édio sobre o trocânter m aior do fêmur. Os pacientes relatam d o r sobre a superfí­ cie lateral do quadril e a parte superior da coxa e exibem hipersensi­ bilidade sobre a parte posterior do trocânter maior. A rotação externa

' Colaborador do Harrison desde 11a edição, o Dr. Gilliland faleceu em 17 de feve­ reiro de 2007.

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recorrência da neoplasia. A derm atom iosite tam bém é bem descrita com o síndrom e paraneoplásica, p odendo exibir d or articular e artrite com o com ponentes da síndrom e. A neoplasia m aligna associada à artrite pode responder à terapia com AIN E e ao tratam ento da n eo ­ plasia prim ária. A g r a d e c im e n t o s

Este capítulo representa uma versão revisada do capítulo redigido pelo Dr. Bruce C. Gilliland nas edições anteriores do Harrison. O Dr. Gilliland faleceu em 17 de fevereiro de 2007 efoi colaborador do Medicina interna de Harrison desde a 11a edição.

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e a abdução resistida do quadril induzem dor. A bursite do olecrânio ocorre sobre a parte p osterior do cotovelo e quando a área fica infla­ m ada agudam ente, deverá ser excluída um a possível infecção ou gota aspirando a bolsa e realizando a coloração G ram e cultura do líqui­ do assim com o exam inando esse líquido p ara a presença de cristais de urato. A bursite calcaneana (da bolsa de A quiles) acom ete a bolsa localizada acim a da inserção do tendão para o calcâneo e resulta do uso excessivo assim com o do uso de calçados apertados. A bursite retrocalcânea acom ete a bolsa localizada entre o calcâneo e a superfície posterior do tendão do calcâneo) de Aquiles. A d o r é percebida na parte posterior do calcanhar e a tum efação aparece nas p artes m ediai e/ou lateral do tendão. O corre em associação com as espondiloartro­ patias, artrite reum atoide, gota ou traum atism o. A bursite isquiática (nádegas do tecelão) afeta a bolsa que separa o glúteo m édio da tuberosidade isquiática e se instala em v irtude da posição sentada p rolon­ gada e ao roçar as nádegas sobre superfícies duras. A bursite do iliop­ soas afeta a bolsa localizada entre o m úsculo iliopsoas e a articulação do quadril e ocupa um a posição lateral aos vasos fem orais. A do r é percebida sobre essa área e piora com a extensão e flexão do quadril. A bursite anserina é um a inflam ação da bolsa subtendínea do m ú s­ culo sartório localizado sobre a p arte m ediai da tíbia im ediatam ente abaixo do joelho e p or debaixo do tendão conjunto e m anifesta-se p o r dor ao subir escada. A hipersensibilidade está presente sobre a inserção do tendão conjunto do sartório, grácil e sem itendinoso. A bursite pré-patelar (joelho da dona-de-casa) ocorre na bolsa localiza­ da entre a patela e a pele suprajacente, sobre superfícies duras. A gota ou um a infecção tam bém podem ocorrer nesse local. O tratam ento da bursite consiste em prevenção da situação agravante, repouso da parte afetada, adm inistração de u m anti-inflam atório não esteroide (AINE) quando apropriado para um determ inado paciente, ou inje­ ção local de glicocorticoide.

■ TENDINITE D0 MANGUITO ROTADOR E SÍNDROME DE IMPACTO A tendinite do m anguito ro tad o r é a principal causa de om bro d o ­ lorido e adm ite-se atualm ente que é causada p o r inflam ação do(s) tendão(ões). O m anguito rotador é form ado pelos tendões dos m ús­ culos supraespinal, infraespinal, subescapular e red o n d o m enor, e se insere nas tuberosidades um erais. D os tendões que form am o m anguito rotador, o tendão do supraespinhal é aquele afetado mais frequentem ente, provavelm ente em virtude de sua colisão repetida (síndrom e de im pacto, do supraespinal ou de im pingem ent) entre a

Bolsa subacrom ial

A crôm io

Tubérculo m aior

"Zona crítica" do te ndão supraespinal S upraespinal

D eltoide

Um ero

G lenoide Bolsa (axilar) inferior

C ápsula da a rticu la ção glenoum eral

Figura 337.1 Corte coronal do ombro ilustrando as relações da articulação glenoumeral, da cápsula articular, da bolsa subacromial e do manguito rotador (ten­ dão do supraespinal). [De FKozin, in Arthritis and Allied Conditions, 13th ed., WJ Koopman (ed.), Baltimore, Williams & Wilkins, 1997, com autorização]

■ TENDINITE CALCIFICADA Esta condição caracteriza-se pela deposição de sais de cálcio, princi­ palm ente hidroxiapatita, dentro de um tendão. O m ecanism o exato da calcificação não é conhecido, mas pode ser iniciado por isquem ia ou degeneração do tendão. O tendão do supraespínhal é afetado mais frequentem ente, pois sofre im pactos m ais freqüentes e possui o su ­ prim ento sanguíneo reduzido quando o braço é abduzido. A condi­ ção instala-se habitualm ente após os 40 anos de idade. A calcificação dentro do tendão pode induzir um a inflam ação aguda, produzindo dor súbita e intensa no om bro. C ontudo, pode ser assintom ática ou não estar relacionada com os sintom as do paciente.

■ TENOSSINOVITE DE QUERVAIN N esta condição, a inflam ação acom ete o abdutor longo do polegar e o extensor curto do polegar quando esses tendões passam através de um a bainha fibrosa ao nível do processo estiloide radial. A causa h a ­ bitual é a torção repetitiva do punho. Pode ocorrer d urante a gestação e tam bém nas m ães que seguram seus bebês com o polegar em hipe­ rextensão. Os pacientes relatam do r quando apertam algo com seu polegar, com o acontece ao beliscar. Tum efação e hipersensibilidade estão presentes com frequência sobre o processo estiloide radial. O sinal de Finkelstein é positivo, sendo evidenciado ao p edir ao pacien­ te que coloque o polegar na palm a da m ão e feche os dedos sobre ele. A seguir o p u n h o é desviado na direção ulnar, resultando em dor sobre a bainha do tendão afetado na área do estiloide radial. O trata­ m ento consiste inicialm ente em im obilização do punho e um AINE. Q uando a d or é intensa ou refratária ao tratam en to conservador, as injeções de glicocorticoides podem ser m uito efetivas.

■ TENDINITE PATELAR (JOELHO D0 SALTAD0R) A tendinite acom ete o tendão patelar em sua fixação no polo infe­ rior da patela. Os pacientes podem queixar-se de dor quando pulam durante a prática do basquete ou do voleibol, sobem escadas, ou rea­ lizam agacham entos profundos com os joelhos flexionados. A hiper­ sensibilidade é observada ao exam e sobre o polo inferior da patela. O tratam ento consiste em repouso, gelo e AINE, seguidos po r fortaleci­ m ento e aum ento da flexibilidade.

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Distúrbios Periarticulares das Extremidades

cabeça um eral e a superfície inferior do terço anterior do acrôm io e o ligam ento coracoacrom ial acim a assim com o da redução em seu suprim ento sanguíneo que ocorre com a abdução do braço (Fig. 337.1). O tendão do infraespinal e aquele da cabeça longa do bíceps são acom etidos m enos com um ente. O processo com eça com edem a e hem orragia do m anguito rotador, que evoluem para espessam ento fibrótico e, finalm ente, p ara degeneração do m anguito rotador com la­ cerações tendíneas e esporões ósseos. A bursite subacrom ial tam bém acom panha essa síndrom e. Os sintom as aparecem habitualm ente após um a lesão ou o uso excessivo, especialm ente com as atividades que envolvem elevação do braço com certo grau de flexão anterógra­ da. A síndrom e de im pacto (de im p in g em en t ) ocorre nas pessoas que praticam beisebol, tênis, natação ou ocupações que exigem a eleva­ ção repetida do braço. Os indivíduos com m ais de 40 anos são p a rti­ cularm ente suscetíveis. Os pacientes queixam -se de um a d or vaga e imprecisa no om bro, que pode interferir com o sono. A dor intensa é experim entada quando o braço é abduzido ativam ente e colocado em um a posição acim a da cabeça. O arco entre 60° e 120° é p articular­ m ente doloroso. A hipersensibilidade está presente sobre a parte la­ teral da cabeça um eral im ediatam ente abaixo do acrôm io. Os AINEs, a injeção local de glicocorticoides e a fisioterapia podem aliviar os sintom as. A descompressão cirúrgica do espaço subacrom ial poderá ser necessária nos pacientes refratários ao tratam ento conservador Os pacientes podem lacerar o tendão do supraespinal agudam en­ te ao caírem sobre o braço hiperestendido ou ao levantarem um o b ­ jeto pesado. Os sintom as constam de d o r jun tam en te com fraqueza da abdução e rotação externa do om bro, surgindo a seguir atrofia dos m úsculos supraespinais. O diagnóstico é estabelecido pela artrografia, ultrassonografia ou RM. O reparo cirúrgico poderá ser necessário nos pacientes que não respondem às m edidas conservadoras. Nos p a­ cientes com lacerações m oderadas a graves e p erda funcional, está indicada a cirurgia.

■ TENDINITE E RUPTURA BICIPITAIS A tendinite ou tenossinovite bicipital é produzida pelo atrito sobre o tendão da cabeça longa do bíceps quando passa através do sulco bicipital. Q uando a inflam ação é aguda, os pacientes experim entam dor na parte anterior do om bro que se irradia ao longo do bíceps até o antebraço. A abdução e rotação externa do braço produzem dor e são lim itadas. O sulco bicipital é extrem am ente sensível à palpação. A dor pode ser induzida ao longo do trajeto do tendão opondo-se à supinação do antebraço com o cotovelo em 90° (sinal de supinação de Yergason). A ru p tu ra aguda do tendão pode ocorrer com os exercícios vigorosos do braço e produz d or com bastante frequência. Em pacientes jovens, deve ser reparada cirurgicam ente. A ru p tu ra do tendão em um a pessoa mais idosa pode estar associada a pouca ou nenhum a dor e será reconhecida pela presença de tum efação per­ sistente do bíceps (m úsculo de “Popeye”) produzida pela retração da cabeça longa do bíceps. Nessa circunstância, a cirurgia não costum a ser necessária.

■ SÍNDROME DA BANDA ILI0TIBIAL A banda iliotibial é um tecido conectivo espesso que se estende do ílio até a fíbula. Os pacientes com síndrom e da banda iliotibial m ais c om um ente apresentam d o r in d istin ta ou em queim ação no local onde a banda segue o seu trajeto sobre o côndilo lateral do fêm ur no joelho; a d or tam bém po d e irradiar-se para a coxa, em direção ao quadril. Os fatores que p redispõem à síndrom e da banda ilioti­ bial incluem a linham ento do joelho em varo, corrida de distância excessiva, calçados in ad eq u ad o s ou c o rrid a contínua em terreno acidentado. O tratam ento consiste em repouso, AINE, fisioterapia e resolução dos fatores de risco, com o calçados e superfície de c o rri­ da. A injeção de glicocorticoide na área de hipersensibilidade pode proporcionar alívio; entretanto, deve-se evitar a corrida d urante pelo m enos 2 sem anas após a injeção. A liberação cirúrgica da banda ilio­ tibial tem sido útil em raros pacientes nos quais o tratam ento co n ­ servador não teve êxito.

■ CAPSULITE ADESIVA D enom inada com frequência de “om bro congelado”, a capsulite ade­ siva caracteriza-se p o r d o r e lim itação do m ovim ento do om bro, habitualm ente na ausência de doença intrínseca dessa articulação. A capsulite adesiva pode acom panhar um a bursite ou tendinite do om bro ou estar associada a distúrbios sistêm icos, tais com o doença pulm onar crônica, infarto do m iocárdio e diabetes melito. A im obili­ dade prolongada do braço contribui para o desenvolvim ento da cap-

2861

Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes 2862

sulite adesiva. Patologicam ente, a cápsula do om bro fica espessada e pode haver um ligeiro infiltrado inflam atório crônico com fibrose. A capsulite adesiva ocorre mais com um ente em m ulheres depois dos 50 anos de idade. Em geral, a dor e a rigidez se instalam gradual­ m ente, m as progride rapidam ente em alguns pacientes. A d or n o tu r­ na está frequentem ente presente no om bro acom etido e pode in ter­ ferir com o sono. O om bro fica hipersensível à palpação e observa-se restrição do m ovim ento tanto ativo quanto passivo. As radiografias do om bro m ostram osteopenia. Em geral, o diag­ nóstico é estabelecido pelo exam e físico, m as pode ser confirm ado, se necessário, pela artrografia, pois apenas um a quantidade lim itada de m aterial de contraste, em geral < 1 5 mL, pode ser injetada sob pressão dentro da articulação do ombro. Na m aioria dos pacientes, a condição m elhora espontaneam ente 1 a 3 anos após o início. H abitualm ente a dor m elhora, porém m uitos pacientes ficam com algum a lim itação da m ovim entação do ombro. A mobilização precoce do braço após um a lesão do om bro pode p re ­ venir o surgim ento dessa doença. A fisioterapia fornece a base do tratam ento para a capsulite adesiva. As injeções locais de glicocor­ ticoides e os AINEs tam bém podem p roduzir alívio dos sintom as. A injeção lenta, porém vigorosa do m aterial de contraste dentro da articulação pode produzir a lise das aderências e distender a cápsula, resultando em m elhora do m ovim ento do om bro. A m anipulação sob anestesia pode ser útil em alguns pacientes.

■ EPICONDILITE LATERAL (COTOVELO DO TENISTA)

te o flexor m ediai do carpo. Esta síndrom e p o r uso excessivo é o b ­ servada habitualm ente nos pacientes com m ais de 35 anos de idade e é m uito m enos com um que a epicondilite lateral. O corre m ais fre­ quentem ente em atividades repetitivas relacionadas com o trabalho, m as ocorre tam bém com as atividades recreativas, tais com o ao b a ­ lançar um taco de golfe (cotovelo do golfista) ou ao arrem essar um a bola de beisebol. Ao exam e físico, existe hipersensibilidade im edia­ tam ente distai ao epicôndrio m ediai sobre a origem dos flexores do antebraço. A dor pode ser reproduzida pela resistência contra a fle­ xão e pronação do pun h o com o cotovelo estendido. As radiografias costum am ser norm ais. O diagnóstico diferencial dos pacientes com sintom as na p arte m ediai do cotovelo incluem lacerações do red o n ­ do pronador, laceração aguda e instabilidade do ligam ento colateral m ediai. A n eurite ulnar foi observada em 25 a 50% dos pacientes com epicondilite m ediai e está associada a hipersensibilidade sobre 0 nervo ulnar do cotovelo assim com o a hipoestesia e parestesia pelo lado ulnar da mão. O tratam ento inicial da epicondilite m ediai é conservador, envol­ vendo repouso, AINE, m assagem p or fricção, ultrassom e aplicação de gelo. A lguns pacientes podem necessitar de imobilização, As in ­ jeções de glicocorticoides no local dolorido tam bém podem ser efe­ tivas. Os pacientes devem ser instruídos para repousar durante pelo m enos um mês. Além disso, os pacientes devem iniciar a fisioterapia após a regressão da dor. N os pacientes com um a epicondilite m ediai crônica debilitante que continua não respondendo após pelo m enos 1 ano de tratam ento, a liberação cirúrgica dos m úsculos flexores em sua origem poderá ser necessária e costum a ser bem -sucedida.

A epicondilite lateral ou cotovelo do tenista é um a condição dolorosa que envolve os tecidos moles sobre a parte lateral do cotovelo. A dor ■ FASCIITE PLANTAR tem origem ao nível de ou próxim o do local dos extensores com uns no epicôndilo lateral e pode irradiar-se para o antebraço e o dorso A fasciite plantar é um a causa com um de d or no pé em adultos, com do punho. A dor aparece habitualm ente após atividades laborativas a incidência m áxim a o co rren d o em pessoas entre 40 e 60 anos de ou recreativas que envolvem m ovim entos repetitivos de extensão e idade. É observada tam bém m ais frequentem ente em u m a p opula­ supinação do punho contra u m a resistência. A m aioria dos pacientes ção m ais jovem que consiste em corredores, bailarinos que praticam com este distúrbio se lesiona em atividades diferentes do tênis, tais exercícios aeróbios e aqueles que praticam balé. A d or tem origem com o o capinar ervas daninhas, carregar malas de viagens ou pastas ao nível de ou próxim o do local da inserção da fáscia plantar na tupara guardar papéis, ou usar um a chave de fenda. A lesão no tênis berosidade m ediai do calcâneo. Vários fatores que aum entam o risco ocorre habitualm ente ao desferir um a cortada com o cotovelo flexio­ de vir a desenvolver fasciite plantar incluem obesidade, pé plano (pé nado. Ao apertar as m ãos e abrir portas pode se reproduzir a dor. Ao chato ou ausência do arco p lantar na posição ortostática), pé cavo bater o cotovelo lateral contra um objeto sólido tam bém se consegue (arco do pé m uito alto), dorsiflexão lim itada do tornozelo, posição induzir a dor. ereta prolongada, deam bulação sobre superfícies duras e sapatos O tratam ento consta habitualm ente de repouso juntam ente com inadequados. Nos corredores, a co rrid a excessiva e um a m udança a adm inistração de um AINE. U ltrassom , gelo e m assagem por fric­ para um a superfície da corrida m ais d u ra p o d em desencadear um a ção tam bém podem ajudar a aliviar a dor. Q uando a dor é intensa, o fasciite plantar. cotovelo é colocado em um a tipoia ou im obilizado em 90° de flexão. O diagnóstico de fasciite plan tar pode ser feito habitualm ente Q uando a dor é aguda e bem localizada, a injeção de glicocorticoi­ com base apenas na anam nese e no exam e físico. Os pacientes rela­ de utilizando um a agulha de pequeno calibre pode ser eficaz. Após tam dor intensa com os prim eiros passos ao se levantar pela m anhã a injeção, o paciente deve ser aconselhado a repousar o braço por ou após um a inatividade durante o dia. A d or dim inui habitualm ente pelo m enos um m ês e a evitar as atividades que poderiam agravar com atividade que inclua sustentação do peso corporal durante o dia, a d or no cotovelo. Após a regressão dos sintom as, o paciente deve para piorar apenas com a continuação da atividade. A dor é agravada iniciar um a reabilitação destinada a fortalecer e aum entar a flexibili­ ao cam inhar descalço ou ao subir escadas. Ao exame, a hipersensibi­ dade dos m úsculos extensores antes de reiniciar as atividades físicas lidade m áxim a é evidenciada pela palpação sobre a parte inferior do com participação dos braços. Uma braçadeira colocada 2,5 a 5,0 cm calcanhar correspondente ao lado da inserção da fáscia plantar. abaixo do cotovelo pode ajudar a reduzir a tensão sobre os m úsculos Os exames de imagem podem estar indicados quando o diagnós­ extensores em sua fixação no epicôndrio lateral. O paciente deve ser tico não é claro. As radiografias sim ples podem m ostrar esporões do aconselhado a restringir as atividades que exigem extensão e supina­ calcâneo, que com portam pouco significado diagnóstico. A ultrasso­ ção intensas do punho. Poderão ter que transcorrer vários meses para nografia na fasciite plantar pode d e m onstrar espessam ento da fáscia conseguir-se um a m elhora. O paciente pode continuar exp erim en ­ e hipoecogenicidade difusa, indicando edem a na inserção da fáscia tando um a dor leve, porém com os devidos cuidados, em geral con­ plantar no calcâneo. A RM é um m étodo sensível para identificar a segue evitar o retorno da d or debilitante. Em certas ocasiões, pode fasciite plantar, porém não costum a ser necessária para estabelecer ser necessária a liberação cirúrgica da aponeurose extensora. um diagnóstico. O diagnóstico diferencial de d or na parte inferior do calcanhar ■ EPICONDILITE MEDIAL inclui fratura de estresse do calcâneo, espondiloartrites, artrite reu­ A epicondilite m ediai é um a síndrom e po r uso excessivo que resulta m atoide, gota, processos ósseos neoplásicos ou infiltrativos e síndro­ em dor sobre o lado m ediai do cotovelo com irradiação para o an te­ m es de com pressão/encarceram ento neurais. braço. A causa dessa síndrom e é considerada pelos m ovim entos re­ A resolução dos sintom as é obtida em 12 m eses em m ais de 80% sistidos repetitivos de flexão e pronação dos punhos, que dão origem dos pacientes com fasciite plantar. O paciente é aconselhado a re­ a m icrolacerações e resultam em tecido de granulação na origem dos duzir ou interro m p er as atividades que possam exacerbar a fasciite m úsculos redondo pronador e flexores do antebraço, particularm en­ plantar. O tratam e n to inicial consiste em gelo, calor, m assagem e

alongam ento. O alongam ento da fáscia plan tar e dos m úsculos da p an tu rrilh a é utilizado com um ente e pode ser benéfico. A ortótica proporciona apoio do arco m ediai e pode ser eficaz. O enfaixam ento ou a proteção do pé com fitas adesivas são realizados com um ente e alguns pacientes p o d em ser beneficiados pela utilização de um a tala n o tu rn a destinada a m anter o tornozelo na posição neutra. Um a curta seqüência de AIN E pode ser adm inistrada aos pacientes q u a n ­ do os benefícios superam os riscos. As injeções locais de glicocorti­ coides tam bém se revelaram eficazes, m as p odem co m p o rtar m aior risco de ru p tu ra da fáscia plantar. A fasciotom ia plantar é reservada para os pacientes que não m elhoraram após pelo m enos 6 a 12 meses de tratam ento conservador.

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Distúrbios Periarticulares das Extremidades 2863

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PARTE XVI Endocrinologia e Metabolismo SEÇÃO 1

SEÇAO 3

Princípios de Endocrinologia................................................. 2866

356

Distúrbios do Metabolismo das Lipoproteínas...................3145

339

Distúrbios da Adeno-Hipófise e do Hipotálamo................... 2876

357

Hemocromatose.....................................................................3162

340

Distúrbios da Neuro-Hipófise................................................. 2902

358

P o rfiria s...................................................................................3167

341

Distúrbios da Glândula Tireoide............................................ 2911

359

342

Distúrbios do Córtex Suprarrenal.......................................... 2940

Distúrbios do Metabolismo das Purinas e das Pirimidinas.........................................................................3181

343

Feocromocitoma..................................................................... 2962

360

Doença de W ilson................................................................... 3188

Diabetes M elito........................................................................ 2968

361

Doenças de Depósito Lisossomal..........................................3191

345

Hipoglicemia............................................................................ 3003

362

346

Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino..................................................................................3010

Doenças de Depósito do Glicogênio e Outros Distúrbios Hereditários do Metabolismo dos Carboidratos..................3198

363

Distúrbios Hereditários do Tecido Conectivo........................ 3204 Distúrbios Hereditários do Metabolismo dos Aminoácidos em Adultos.........................................................3214 Defeitos Hereditários do Transporte de Membrana............ 3220

338

344

347

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção........................................................................... 3028

364

348

Transição da Menopausa e Terapia Hormonal Pós-Menopausa...................................................................... 3040

365

349

Distúrbios do Desenvolvimento S e x u a l............................... 3046

350

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas............................................................................. 3056

351

Distúrbios que Afetam Múltiplos Sistemas Endócrinos. . . . 3072

SEÇÃO 2 352

Osso e Metabolismo Mineral na Saúde e na D oença........ 3082

353

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia do Cálcio.................................................................................... 3096

354

Osteoporose............................................................................3120

355

Doença de Paget e outras Displasias Ósseas..................... 3136

0

e41 Atlas de Manifestações Clínicas das Doenças Metabólicas

SEÇÃO 1

Endocrinologia

CAPÍTULO

338

Princípios de Endocrinologia J. Larry Jameson O tratam ento dos distúrbios endócrinos requer um a com preensão abrangente do m etabolism o interm ediário, da fisiologia reprodutiva, do m etabolism o ósseo e do crescimento. Em conseqüência, a prática da endocrinologia está estreitam ente ligada a um a estrutura conceitu­ ai que nos perm ite com preender a secreção horm onal, a ação dos h o r­ m ônios e os princípios do controle p or retroalim entação (feedback ). O sistema endócrino é avaliado sobretudo pela m edição das concen­ trações horm onais, o que confere ao clínico um a inform ação d iagnos­ tica m uito valiosa. A m aioria dos distúrbios do sistem a endócrino é passível de tratam ento efetivo, após ter sido estabelecido o diagnós­ tico correto. Os distúrbios de deficiência endócrina são tratados com reposição fisiológica dos horm ônios; as condições com excesso de horm ônio, que habitualm ente são causadas p or adenom as glandula­ res benignos, são tratadas pela rem oção cirúrgica dos tum ores ou por redução dos níveis horm onais através do uso de m edicam entos.

OBJETIVO DA ENDOCRINOLOGIA A especialidade da endocrinologia engloba o estudo das glândulas e dos horm ônios que elas produzem . O term o endócrino foi c u n h a ­ do p o r Starling para diferenciar as ações dos horm ô n io s secreta­ dos in ternam ente (endócrinos) daqueles secretados externam ente (exócrinos ) ou lançados no interior de u m lúm en, tais com o o trato gastrintestinal. O term o h o rm ô n io , que deriva da palavra grega que significa “colocar em m ovim ento”, descreve m agistralm ente as ações dinâm icas dos horm ônios em sua capacidade de in duzir respostas celulares e regular os processos fisiológicos p o r m eio de m ecanism os de retroalim entação. D iferentem ente de m uitas outras especialidades na m edicina, não é possível definir a endocrinologia com exatidão ao longo de linhas anatôm icas. As glândulas endócrinas clássicas - hipófise, ti­ reoide, paratireoides, ilhotas pancreáticas, suprarrenais e gônadas se com unicam am plam ente com outros órgãos p o r m eio do sistem a nervoso, dos horm ônios, das citocinas e dos fatores de crescim ento. Além de suas funções sinápticas tradicionais, o cérebro produz um a enorm e variedade de horm ônios peptídicos, e isso levou à disciplina da neuroendocrinologia. Graças à produção dos fatores de liberação hipotalâm icos, o sistema nervoso central (SNC) exerce um a influên­ cia reguladora significativa sobre a secreção dos horm ô n io s hipofisários (Cap. 339). O sistem a nervoso periférico estim ula a m edula suprarrenal. Os sistem as im unológico e en d ó crin o tam bém estão intim am ente entrelaçados. O cortisol, o h o rm ônio das suprarrenais, é um poderoso im unossupressor. As citocinas e as interleucinas (IL) exercem profundos efeitos sobre as funções da hipófise, da suprarre­ nal, da tireoide e das gônadas. D oenças endócrinas com uns, com o a doença tireoideana autoim une e o diabetes m elito tipo 1, são cau­ sadas p o r desregulação da vigilância e tolerância im unes. D oenças m enos com uns, com o a síndrom e poliglandular, doença de A ddison e hipofisite linfocítica, tam bém têm base im unológica. A interdigitação da endocrinologia com os processos fisiológicos em outras especialidades às vezes obscurece o papel dos horm ônios. Por exemplo, os horm ônios desem penham im portante papel na m a ­ nutenção da pressão arterial, do volum e intravascular e da resistência periférica no sistem a cardiovascular. Substâncias vasoativas com o as catecolam inas, a angiotensina II, a endotelina e o óxido nítrico

participam das alterações dinâm icas do tônus vascular, além de seus inúm eros papéis em outros tecidos. O coração é a principal fonte do peptídio atrial natriurético, que atua em conform idade com um m e­ canism o endócrino clássico a fim de induzir a natriurese em um órgão-alvo distante (o rim ). A eritropoietina, um h o rm ônio circulante tradicional, é produzida no rim e estim ula a eritropoiese na m edula óssea (Cap. 57). O rim tam bém está integralm ente envolvido no eixo renina-angiotensina (Cap. 342) e constitui um alvo p rim ário p ara vá­ rios horm ônios, incluindo o paratorm ônio (PT H ), os m ineralocor­ ticoides e a vasopressina. O trato gastrintestinal produz um núm ero im pressionante de horm ônios peptídicos, tais com o colecistocinina, renina, gastrina, secretina e peptídio intestinal vasoativo, entre m u i­ tos outros. O tecido adiposo produz a leptina, que atua centralm ente para controlar o apetite. Os tum ores carcinoides e das ilhotas podem secretar quantidades excessivas desses horm ônios, dan d o origem a síndrom es clínicas específicas (Cap. 350). M uitos desses horm ônios gastrintestinais são produzidos tam bém no SNC, onde suas funções são pouco com preendidas. À m edida que horm ônios com o a inibina, a grelina e a leptina vão sendo descobertos, eles acabam sendo inte­ grados à ciência e à prática da m edicina, com base m uito m ais em seus papéis funcionais do que em seus tecidos de origem . A caracterização dos receptores h orm onais revela com frequên­ cia relações inesperadas com fatores existentes em disciplinas não endócrinas. Os receptores do h o rm ô n io de crescim ento (G H ) e da leptina, p o r exem plo, são m em bros da fam ília dos receptores das citocinas. Os receptores acoplados à proteína G (GPCR, de G pro tein-coupled receptors), que m edeiam as ações de m uitos horm ônios peptídicos, estão envolvidos em inúm eros processos fisiológicos, in ­ cluindo visão, olfação e neurotransm issão.

NATUREZA DOS HORMÔNIOS Os horm ônios podem ser divididos em cinco classes principais: (1) derivados dos am inoácidos, com o dopam ina, catecolam ina e h o rm ô ­ nio tireoidiano; (2) pequenos neuropeptídios, tais com o o horm ôn io de liberação das gonadotropinas (G nRH ), o h o rm ô n io de liberação da tireo tro p in a (TRH), a som atostatina e a vasopressina; (3) g ra n ­ des proteínas, tais com o a insulina, o horm ônio luteinizante (LH) e o PTH , produzidos por glândulas endócrinas clássicas; (4) h orm ônio s esteroides, com o o cortisol e o estrogênio, que são sintetizados a par­ tir de precursores com base no colesterol; e (5) derivados das v ita m i­ nas, tais com o retinoides (vitam ina A) e v itam ina D. Vários fatores de crescim ento peptídicos, cuja m aioria atua localm ente, com partilham ações com os horm ônios. C om o regra, os derivados dos am inoácidos e os horm ônios peptídicos interagem com os receptores de m em bra­ na na superfície celular. Os esteroides, os horm ô n io s tireoidianos, a vitam ina D e os retinoides são lipossolúveis e interagem com recep­ tores nucleares intracelulares.

■ FAMÍLIAS DE HORMÔNIOS E RECEPTORES M uitos horm ônios e receptores podem ser agrupados em famílias, refletindo suas sem elhanças estruturais (Q u a d ro 338.1). A evolução dessas famílias gera vias diversificadas, m as altam ente seletivas de ação horm onal. O reconhecim ento dessas relações to rn a possível a extrapolação da inform ação proporcionada p o r u m horm ônio ou re­ ceptor p ara outros m em bros da família. A família de horm ônios glicoproteicos, que consiste em h o rm ô ­ nio tireoestim ulante (TSH), h o rm ô n io folículo-estim ulante (FSH), LH e gonadotropina coriônica hum ana (hCG ), ilustra m uitas carac­ terísticas dos horm ônios correlatos. Os horm ônios glicoproteicos são heterodím eros que têm em com um a subunidade a ; as subunidades 3 são distintas e conferem funções biológicas específicas. A arquite­ tura tridim ensional global das subunidades 3 é sem elhante, refletin-

QUADRO 338.1

Fam ílias de receptores de m em brana e vias

sinalizadoras 1 Receptores

Efetores

Vias sinalizadoras

Acoplados à proteína G (GPCR) sete domínios transmembrana

(3-Adrenérgicos LH, FSH, TSH

Gsa, ademlato ciclase

Estimulação da produção de AMP cíclico, proteinoquinase A

Glucagon PTH, PTHrP ACTH, MSH GHRH,CRH

Canais de Ca2+

Calmodulina, quinases dependentes de Ca2+

a-Adrenérgicos Somatostatina

G,a

Inibição da produção de AMP cíclico Ativação dos canais de K \ Ca2+

TRH,GnRH

Gq. G11

Fosfolipase C, diacilglicerol, IP3, proteinoquinase C, canais de Ca2+ voltagem dependentes

Receptor tirosinoquinase

Insulina, IGF-I

Tirosinoquinases, IRS

MAP-quinases, PI 3-quinase, AKT, também conhecida como proteinoquinase B, PKB

EGF, NGF

Tirosinoquinases, ras

Raf, quinases MAP, RSK

Receptor de citocinas ligado à quinase

GH, PRL

JAK, tirosinoquinases

STAT. MAP quinase. PI3 quinase, IRS-1

Serinoquinase

Smads

Serinoquinase

Ativina, TGF-p, MIS

Nota: IPj, inositol trifosfato; IRS, substratos do receptor da insulina; MAR proteína ativada por mitógeno; MSH, hormônio estimulador dos melanócitos; NGF, fator de crescimento dos nervos; PI, fosfatidilinositol; RSK, quinase S6 ribossômica; TGF-p, fator de crescimento transformador p. Para todas as outras abreviações, ver texto.

do as localizações das ligações dissulfeto conservadas que restringem a conform ação das proteínas. A clonagem dos genes da subunidade (3 de m uitas espécies sugere que essa fam ília teve origem em um gene ancestral com um , provavelmente p o r duplicação gênica e subsequen­ te divergência de m odo a desenvolver novas funções biológicas. À m edida que as famílias de horm ônios aum entam de tam anho e divergem, terá que ocorrer um a coevolução de seus receptores, para que possam ser desenvolvidas novas funções biológicas. Os GPCR aparentados, p o r exemplo, evoluíram para cada um dos horm ônios glicoproteicos. Esses receptores são estruturalm ente sem elhantes e cada um deles está acoplado à Gsa . E ntretanto, existe um a su p erp o ­ sição m ínim a da ligação horm onal. Por exemplo, o TSH liga-se com alta especificidade ao seu receptor, porém interage m in im am ente com os receptores de LH ou de FSH. Não obstante, podem haver con­ seqüências fisiológicas sutis da reatividade cruzada dos horm ônios com outros receptores. Níveis m uito altos de hC G durante a gravidez estim ulam o receptor do TSH e elevam os níveis de horm ônios tireoidianos, resultando em um a redução com pensatória do TSH. A insulina e o fator de crescim ento sem elhante à insulina do tipo I (IGF-I) e IGF-II possuem sem elhanças estruturais que são mais evidentes quando se com param às form as p recursoras das p ro teí­ nas. Ao contrário do alto grau de especificidade observado com os horm ônios glicoproteicos, existe um a m oderada interação (diálogo) entre os m em bros da família insulina/IGF. As altas concentrações de um precursor de IGF-II produzido por certos tum ores (p. ex., sarco­ mas) podem causar hipoglicem ia, em parte po r causa da ligação aos receptores da insulina e de IGF-I (Cap. 100). As altas concentrações de insulina tam bém se unem ao receptor de IGF-I, sendo respon­ sáveis talvez po r algum as das m anifestações clínicas observadas na resistência acentuada à insulina.

O utro exemplo im portante de interação do receptor é observado com o PTH e o peptídio relacionado com o paratorm ônio (PTHrP) (Cap. 353). O PTH é produzido pelas glândulas paratireoides, enquan­ to o PTH rP se expressa em altos níveis durante o desenvolvimento, assim como tam bém por m eio de um a grande variedade de tum ores (Cap. 100). Esses horm ônios possuem um a sem elhança na seqüência de am inoácidos, particularm ente em suas regiões am inoterm inais. Ambos os horm onios se ligam a um único receptor do PTH que se ex­ pressa no osso e nos rins. Por conseguinte, a hipercalcem ia e a hipofos­ fatemia podem resultar da produção excessiva de qualquer um desses horm ônios, o que torna difícil a distinção entre hiperparatireoidism o e hipercalcem ia da malignidade com base apenas nos valores bioquím i­ cos séricos. No entanto, ensaios sensíveis e específicos para o PTH e o PTH rP perm item agora diferenciá-los mais prontam ente. Com base em suas especificidades para os locais de ligação do DNA, a família dos receptores nucleares pode ser subdividida em re­ ceptores tipo 1 (GR, MR, AR, ER, PR), que se ligam aos esteroides, e receptores tipo 2 (TR, VDR, RAR, PPAR), que se ligam ao horm ônio tireoidiano, à vitam ina D, ao ácido retinoico ou aos derivados lipí­ dicos. C ertos dom ínios funcionais dos receptores nucleares, como os dom ínios de dedo de zinco que se ligam ao DNA, são altam ente conservados. Contudo, as diferenças seletivas de am inoácidos nesse dom ínio conferem especificidade à seqüência do DNA. Os dom ínios de ligação aos horm ônios são m ais variáveis, proporcionando um a grande diversidade ao conjunto de pequenas m oléculas que podem se ligar a diferentes receptores nucleares. C om poucas exceções, a ligação do horm ônio é altam ente específica para um único tipo de receptor nuclear. Uma exceção envolve os receptores dos glicocorti­ coides e dos m ineralocorticoides. Levando-se em conta que o recep­ tor dos m ineralocorticoides tam bém se liga aos glicocorticoides com alta afinidade, um a enzim a (ll(3-hidroxiesteroide desidrogenase) nas células tubulares renais inativa os glicocorticoides, perm itindo um a resposta seletiva aos m ineralocorticoides causa a aldosterona. E ntre­ tanto, quando ocorrem concentrações m uito altas de glicocorticoides, com o acontece na síndrom e de Cushing, a sua via de degradação aca­ ba sendo saturada, o que faz com que os níveis excessivos de corti­ sol venham a exercer efeitos m ineralocorticoides (retenção de sódio, perda de potássio). Esse fenôm eno é particularm ente pronunciado nas síndrom es do horm ônio adrenocorticotrópico (ACTH) ectópico (Cap. 342). O utro exemplo de especificidade relaxada do receptor nu­ clear envolve o receptor do estrogênio, que pode fixar-se a um grande conjunto de com postos, alguns dos quais exibem pouca sem elhança estrutural aparente com o ligante de alta afinidade estradiol. Essa ca­ racterística do receptor do estrogênio torna-o suscetível à ativação por “estrogênios ambientais”, tais com o resveratrol, octilfenol e muitos ou­ tros hidrocarbonetos aromáticos. Todavia, essa falta de especificidade proporciona um a oportunidade para sintetizar um a enorm e série de antagonistas clinicamente úteis (p. ex., tam oxifeno) e m oduladores se­ letivos da resposta ao estrogênio (SERM, de selective estrogen response m o d u la to rs ), com o o raloxifeno. Esses com postos geram conform a­ ções distintas que alteram as interações dos receptores com os com ­ ponentes da m aquinaria de transcrição (ver adiante), conferindo-lhes dessa form a suas ações ímpares.

■ SÍNTESE E PROCESSAMENTO DOS HORMÔNIOS A síntese dos horm ônios peptídicos e de seus receptores ocorre por m eio de um a via clássica de expressão gênica: transcrição —» mRNA —> proteína —» processam ento pós-tradução das proteínas —» separa­ ção intracelular, seguida de integração nas m em branas ou secreção (Cap. 61). M uitos horm ônios estão inseridos d entro de precursores polipeptídicos m aiores que são processados proteoliticam ente de m odo a produzir o h o rm ônio biologicam ente ativo. Os exemplos incluem: pró-opiom elanocortina (PO M C) —> ACTH; pró-glucagon —» gluca­ gon; proinsulina —> insulina; e pró-P T H —> PTH , entre outros. Em m uitos casos, com o acontece com a PO M C e o pró-glucagon, esses p recursores geram in ú m e ro s p ep tíd io s biologicam ente ativos. É curioso observar que os precursores dos horm ô n io s são inativos, o que acrescenta presum ivelm ente um outro nível de controle regula-

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, . j n nró-horm onio ocorre nao apenas para os hortorio. A conversão do p , , . o s p e p t í d i c o s , m a s tam bem para certos esteroides (testosterona diidrotestosterona) e para o horm ônio tireoidiano (T4 —>T 3). O processam ento dos precursores horm onais está estreitam ente ligado às vias de separação intracelular que transportam as proteínas para vesículas e enzim as apropriadas, resultando em etapas específi­ cas de clivagem, seguidas de dobra das proteínas e translocação para as vesículas secretórias. Os horm ônios destinados a serem secretados são transportados através do retículo endoplásm ico sob a orientação de um a seqüência de sinalização am inoterm inal que, subsequente­ m ente, é clivada. Os receptores de superfície celular são inseridos na m em brana através de curtos segm entos de am inoácidos hidrofóbicos que ficam ancorados na bicam ada lipídica. D urante a translocação através dos retículos de Golgi e endoplásm ico, os horm ônios e os receptores estão sujeitos tam bém a um a am pla variedade de m o d i­ ficações pós-translacionais, tais com o glicosilação e fosforilação, que pode alterar a conform ação das proteínas, m odificar a m eia-vida de circulação e alterar a atividade biológica. A síntese da m aioria dos horm ônios esteroides baseia-se em m o ­ dificações do precursor, que é o colesterol. São necessárias várias eta­ pas enzim áticas reguladas para que ocorra a síntese da testosterona (Cap. 346), do estradiol (Cap. 347), do cortisol (Cap. 342) e da vita­ m in a D (Cap. 352). Esse grande núm ero de etapas sintéticas predis­ põe a inúm eros distúrbios genéticos e adquiridos da esteroidogênese. Os genes endócrinos contêm elem entos do DNA reguladores se­ m elhantes àqueles encontrados em m uitos outros genes, porém seu excelente controle por parte de outros horm ô n io s exige tam bém a presença de elem entos específicos de resposta horm onal. Por exem ­ plo, os genes do TSH são reprim idos diretam ente pelos horm ônios tireoidianos que atuam po r m eio do receptor do h o rm ô n io tireo i­ diano (TR), que é um m em bro da família dos receptores nucleares. A expressão dos genes das enzim as esteroidogênicas requer fatores específicos de transcrição, tais com o o fator-1 esteroidogênico (SF-1), que atua em com binação com os sinais transm itidos pelos h o rm ô ­ nios tróficos (p. ex., ACTH ou LH). Para alguns horm ônios, ocorre um a regulação substancial no nível da eficiência de tradução. A bios­ síntese da insulina, apesar de exigir um a transcrição gênica contínua, é regulada principalm ente no nível de tradução em resposta aos n í­ veis elevados de glicose ou de am inoácidos.

■ SECREÇÃO, TRANSPORTE E DEGRADAÇÃO DOS HORMÔNIOS

Enriocrinolonia r Mfitahnlismn 2868

O nível circulante de um h o rm ônio é determ in ad o p o r seu ritm o de secreção e sua m eia-vida circulante. A pós o processam ento das proteínas, os horm ônios peptídicos (G nRH , insulina, G H ) são ar­ m azenados nos grânulos secretórios. À m edida que esses grânulos am adurecem , são estabilizados debaixo da m em b ran a plasm ática para sua liberação im inente na circulação. Na m aioria das circuns­ tâncias, o estím ulo para a secreção h orm onal é um fator de liberação ou um sinal neural que induz m udanças rápidas nas concentrações intracelulares de cálcio, acarretando a fusão dos grânulos secretó­ rios com a m em brana plasm ática e a liberação de seu conteúdo no am biente extracelular e na corrente sanguínea. Em contrapartida, os horm ônios esteroides se difundem e p enetram na circulação à m e­ dida que são sintetizados. Assim sendo, seus ritm os secretórios são estreitam ente alinhados com os ritm os de sua síntese. Por exemplo, o ACTH e o LH induzem a esteroidogênese ao estim ular a atividade da proteína de regulação aguda da esteroidogênese (StAR, de steroidogenic a cu te regulatory) (transporta o colesterol para o interior da m itocôndria), juntam ente com outras etapas que lim itam o ritm o (p. ex., enzim a responsável pela clivagem das cadeias laterais do coleste­ rol, CYP11A l) na via esteroidogênica. O transporte e a degradação dos horm ô n io s determ in am a ra ­ pidez com que um sinal horm onal declina. A lguns sinais horm onais são evanescentes (p. ex., som atostatina), enquanto outros são m uito m ais duradouros (p. ex., TSH). Já que a som atostatina exerce efei­ tos em praticam ente todos os tecidos, um a m eia-vida curta faz sua concentração e suas ações serem controladas localm ente. As m o d i­ ficações estruturais que interferem na degradação da som atostatina revelaram -se úteis para a geração de análogos terapêuticos de ação prolongada, com o o octreotide (Cap. 339). Em c o n trap artid a, as

ações do TSH são altam ente específicas para a glândula tireoide. Sua m eia-vida prolongada é responsável pelos níveis séricos relativam en­ te constantes, apesar de o TSH ser secretado em pulsos descontínuos. Um a boa com preensão da m eia-vida dos horm ônios circulantes é im portante para se poder realizar a reposição horm onal fisiológica, um a vez que a frequência de adm inistração das doses e o período n e ­ cessário para alcançar o estado de equilíbrio dinâm ico estão intim a­ m ente ligados aos ritm os de declínio dos horm ônios. Por exemplo, a T4 tem um a m eia-vida circulante de 7 dias. Consequentem ente, é ne­ cessário mais 1 mês para se alcançar um novo estado de equilíbrio d i­ nâmico, e as doses diárias únicas são suficientes para se conseguirem níveis horm onais constantes. Em contrapartida, a T 3 possui m eia-vida de 1 dia. Sua adm inistração está associada a níveis séricos m ais dinâ­ micos e deverá ser realizada 2 a 3 vezes/dia. De m odo sem elhante, os glicocorticoides sintéticos variam m uito quanto à m eia-vida; aqueles que têm m eia-vida m ais longa (p. ex., a dexam etasona) estão asso­ ciados a m aior supressão do eixo hipotálam o-hipófise-suprarrenal (HHSR). A m aioria dos horm ônios proteicos [por exemplo, ACTH, GH, prolactina (PRL); PTH, LH] têm m eia-vida relativam ente curta (m enos de 20 m in), dando origem a pronunciados picos de secreção e declínio. A única m aneira precisa de se obter o perfil da frequência e da am plitude dos pulsos desses horm ônios consiste em m edir os n í­ veis em am ostras de sangue obtidas a intervalos m uito curtos (a cada 10 m in ou m enos) durante longos períodos (8 a 24 h). Levando-se em conta que essa conduta não é prática em um am biente clínico, um a estratégia alternativa consiste em ju n tar três a quatro am ostras obtidas a intervalos de aproxim adam ente 30 m in ou em interpretar os resulta­ dos no contexto de um a faixa norm al relativam ente ampla. O declínio horm onal rápido é útil em certas circunstâncias clínicas. Por exemplo, a m eia-vida curta do PTH perm ite que se utilizem suas d eterm ina­ ções intraoperatórias para se confirm ar a rem oção bem -sucedida de um adenom a. Isso é particularm ente valioso do ponto de vista diag­ nóstico quando existe a possibilidade de doenças m ulticêntricas ou de hiperplasia das paratireoides, com o ocorre na neoplasia endócrina m últipla (NEM) ou na insuficiência renal. M uitos horm ônios circulam em associação com as proteínas sé­ ricas ligadoras. Os exem plos incluem : (1) ligação de T 4 e T 3 à globu­ lina ligadora de tiroxina (TBG), album ina, e pré-album ina ligadora de tiroxina (TBPA); (2) ligação do cortisol à globulina ligadora do cortisol (CBG); (3) ligação do androgênio e do estrogênio à globulina ligadora dos horm ônios sexuais (SHBG) (tam bém denom inada glo­ bulina ligadora da testosterona, TeBG); (4) ligação de IGF-I e IGF-II a várias proteínas ligadoras de IGF (IGFBP); (5) interações de GH com a proteína ligadora de G H (G H BP), um fragm ento circulante do dom ínio extracelular do receptor GH; e (6) fixação da activina à folistatina. Essas interações p ro porcionam u m reservatório h o r­ m onal, previnem a degradação bastante rápida dos horm ô n io s não ligados (livres), restringem o acesso do h o rm ô n io a certos locais (p. ex., IGFBP) e m odulam as concentrações dos horm ô n io s não ligados ou “livres”. Já foi identificada um a am pla variedade de a norm alida­ des das proteínas ligadoras, porém a m aioria não tem conseqüências clínicas, determ inando apenas problem as diagnósticos. Por exemplo, a deficiência de TBG pode reduzir acentuadam ente os níveis totais de horm ônios tireoidianos, porém as concentrações livres de T 4 e T3 continuam sendo norm ais. D oenças hepáticas e certas m edicações tam bém podem interferir nos níveis das proteínas ligadoras (p. ex., o estrogênio induz um aum ento da TBG) ou causam deslocam ento dos horm ônios e sua separação das proteínas ligadoras (p. ex., o salsalato separa T 4 da TBG). Em geral, apenas o ho rm ô n io livre (não ligado) está disponível para interagir com os receptores e, dessa form a, in d u ­ zir um a resposta biológica. As p erturbações a cu rto prazo nas p ro ­ teínas ligadoras m odificam a concentração dos ho rm ô n io s livres, o que, p or sua vez, induz adaptações com pensatórias p o r m eio de alças de retroalim entação. As m odificações na SHBG (globulina ligadora dos horm ônios sexuais) em m ulheres constituem um a exceção a esse m ecanism o autocorretivo. Q uando a SHBG d im inui em virtude da resistência à insulina ou de um excesso de androgênio, a concentra­ ção da testosterona não ligada aum enta, resultando potencialm ente em hirsutism o (Cap. 49). O nível aum entado de testosterona não li­ gada não resulta em um a correção po r retroalim entação com pensa­

tória adequada, porque o estrogênio, e não Sete dom ínios Insulina/IG F-I a testosterona, é o regulador prim ário do transm em brana acoplados C ito cin a /G H /P R L T irosinoquinase à proteína G eixo reprodutivo. Um a outra exceção à hipótese do h o r­ A ctivina/M IS /B P M Fator de crescim ento T iro sinoquinase TGF-(3 S erin a quinase m ônio não ligado envolve a m egalina, o m em bro da fam ília do receptor de lip o ­ proteínas de baixa densidade (LDL) que funciona com o um receptor endocitótico para as vitam inas A e D acopladas ao carreador, assim com o para os androgênios e os estrogênios acoplados à SHBG. Após a internalização, as proteínas carreadoras M em brana são degradadas nos lisossom os e liberam seus ligantes acoplados dentro das células. Foram tam bém identificados tra n s p o rta ­ dores de m em brana p ara os h o rm ô n io s tireoidianos. A degradação do h o rm ô n io po d e c o n stitu ir um im p o rta n te m ecan ism o N úcleo para a regulação local de suas c oncentra­ G ene-alvo ções. Conform e assinalado anteriorm ente, a 11 (3-hidroxiesteroide desidrogenase in a­ tiva os glicocorticoides nas células tu b u ­ lares renais, im pedindo sua ação através do receptor de m ineralocorticoides. As Figura 338.1 Sinalização dos receptores de membrana. MAPK, proteinoquinase ativada por mitógeno; PKA,desiodases dos h o rm ô n io s tireo id ian o s -C, A, C; TGF, fator de crescimento transformador. Para outras abreviações, ver o texto. convertem a T 4 em T s e podem inativar a T 3. D urante o desenvolvim ento, a degra­ difunde e form a um a bolsa hidrofóbica dentro da qual se encaixam dação do ácido retinoico pela CYP26B1 im pede a entrada das célu­ certos pequenos ligantes. A ligação com os horm ônios induz altera­ las germ inativas prim ordiais m asculinas na m eiose, com o ocorre no ções da conform ação nesses dom ínios, acarretando a transdução de ovário feminino. alterações estruturais para o dom ínio intracelular, que é um local de ancoragem para as proteínas G. AÇÃO HORMONAL ATRAVÉS DOS RECEPTORES A grande família de proteínas G, assim denom inada porque se liga Os receptores para os horm ônios são divididos em duas classes p rin ­ aos nucleotídios da guanina [trifosfato de guanosina (GTP), difosfato cipais: de m em brana e nucleares. Os receptores de m e m b ra n a fixam de guanosina (GDP)], proporciona um a grande diversidade para aco­ principalm ente os horm ônios peptídicos e as catecolam inas. Os re­ plar receptores a diferentes vias de sinalização. As proteínas G formam ceptores nucleares fixam pequenas m oléculas que podem difundir-se um complexo heterotrim érico que é constituído p o r várias subunida­ através da m em brana celular, tais com o esteroides e vitam ina D. C er­ des ct e (3 7 . A subunidade a contém o local de ligação do nucleotídio tos princípios gerais se aplicam às interações horm ônio-receptor, in ­ da guanina e hidrolisa o GTP —> GDP. As subunidades @7 estão inti­ dependentem ente da classe do receptor. Os horm ônios se unem aos m am ente associadas e m odulam a atividade da subunidade a , além receptores com um a especificidade e u m a afinidade que, em geral, de m ediarem suas próprias vias sinalizadoras efetoras. A atividade das coincidem com a variação dinâm ica das concentrações dos h o rm ô ­ proteínas G é regulada por um ciclo que envolve a hidrólise de GTP e nios circulantes. Baixas concentrações do h o rm ônio livre (em geral, interações dinâm icas entre as subunidades a e A ligação do h or­ 1CT12a 10 9M) se associam e desassociam rapidam ente dos receptores m ônio ao receptor induz a dissociação da GDP, fazendo com que G a em um a reação bimolecular, de m odo que a ocupação do receptor em se acople ao GTP e se dissocie do complexo (37- Nessas condições, a qualquer m om ento específico constitui um a função da concentração subunidade G a é ativada e m edeia a transdução dos sinais por meio horm onal e da afinidade do receptor pelo horm ônio. Os núm eros de de várias enzimas, como adenilato ciclase ou fosfolipase C. A hidrólise receptores variam bastante nos diferentes tecidos-alvo, form ando um de GTP para GDP torna possível a reassociação com as subunidades dos principais determ inantes das respostas celulares específicas aos (37 e restaura o estado inativo. Com o será descrito adiante, um a am ­ horm ônios circulantes. Por exemplo, os receptores de ACTH estão pla variedade de endocrinopatias resulta das m utações das proteínas localizados quase exclusivam ente no córtex suprarrenal e os recep­ G ou das m utações nos receptores que m odificam suas interações com tores de FSH são encontrados predom inantem ente nas gônadas. Em as proteínas G. As proteínas G interagem com outras proteínas celu­ contrapartida, a insulina e os TR se distribuem am plam ente, refletin­ lares, incluindo quinases, canais, quinases de receptores acopladas à do a necessidade de respostas m etabólicas em todos os tecidos. proteína G (GRK) e arrestinas, que m edeiam a sinalização, bem como a dessensibilização e a reciclagem dos receptores. ■ RECEPTORES DE MEMBRANA Os receptores para tirosinoquinase realizam a transdução dos si­ nais para a insulina e um a am pla variedade de fatores do crescim en­ Os receptores de m em brana para os horm ônios podem ser divididos to, tais com o IGF-I, fator de crescim ento epidérm ico (EGF), fator de em vários grupos principais: (1) GPCR sete dom ínios transm em bra­ crescim ento dos nervos, fator de crescim ento derivado das plaquetas na, (2) receptores tirosinoquinase, (3) receptores do tipo citocina e e fator de crescim ento dos fibroblastos. Os dom ínios de ligação ex­ (4) receptores serina quinase (Fig. 338.1). A fa m ília G PCR de sete tracelular, ricos em cisteína, contêm locais de ligação para os fatores dom ínios tra nsm em brana liga-se a um enorm e grupo de horm ônios, de crescim ento. Após o seu acoplam ento aos ligantes, esta classe de incluindo grandes proteínas (p. ex., LH, PT H ), pequenos peptídios receptores sofre fosforilação, induzindo interações com as proteínas (p. ex., TRH, som atostatina), catecolam inas (epinefrina, dopam ina) adaptadoras intracelulares, tais com o Shc e o substrato do receptor e até m esm o m inerais (p. ex., cálcio). Os dom ínios extracelulares da insulina. No caso do receptor da insulina, são ativadas várias qui­ dos GPCR variam am plam ente de tam a n h o e constituem o p rin ­ nases, incluindo as vias Raf-Ras-M APK e A kt/proteinoquinase B. Os cipal local de ligação p ara os grandes horm ônios. As regiões que receptores para tirosinoquinase d esem penham papel proem inente ocupam toda a área transm em brana são constituídas po r dom ínios no crescim ento e na diferenciação das células assim com o no m eta­ a-helicoidais hidrofóbicos que atravessam a dupla cam ada lipídica. bolism o interm ediário. C om o acontece com alguns canais, adm ite-se que esse dom ínio se

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2869

Os receptores de GH e PRL pertencem à família dos receptores do tipo citocina. À sem elhança dos receptores para tirosinoquinase, o acoplam ento dos ligantes induz interação do receptor com as qui­ nases intracelulares - as quinases Janus (JAK), que induzem a fosfo­ rilação de m em bros da fam ília de transdução de sinais e ativadores da transcrição (STAT, de signal transduction a n d activators o f transcription) - assim com o com outras vias da sinalização (Ras, PI3-K, MAPK). As proteínas STAT ativadas se deslocam para o núcleo e es­ tim ulam a expressão de genes-alvo. Os receptores serina quinase m edeiam as ações das ativinas, fator de crescim ento transform ador (3, a substância inibidora m ülleriana (MIS, tam bém conhecida com o h o rm ônio antim ülleriano, A M H) e as proteínas m orfogênicas do osso (BMP). Essa família de receptores (que consiste nas subunidades tipos I e II) sinaliza através de proteí­ nas denom inadas sm a d s (fusão dos term os para C aenorhabditis elegans sm a + m ad dos m am íferos). Assim com o as proteínas STAT, as sm a d s desem penham o duplo papel de transdução do sinal do recep­ tor e de atuação com o fatores de transcrição. As ações pleom órficas desses fatores de crescim ento estabelecem que eles atuam principal­ m ente em um a esfera local (parácrina ou autócrina). As proteínas ligadoras, com o a folistatina (que se une à ativina e a outros m em bros dessa família) funcionam para inativar os fatores de crescim ento e restringir sua distribuição.

■ RECEPTORES NUCLEARES A fam ília dos receptores nucleares cresceu até alcançar cerca de 100 m em bros, m uitos dos quais ainda são classificados com o re ­ ceptores órfãos, po rq u e seus ligantes, se é que existem , a inda não foram identificados (Fig. 338.2). Q u a n to ao resto, a m aio ria dos receptores nucleares é classificada com base na n atu reza de seus ligantes. A pesar de todos os receptores nucleares atu arem essen­ cialm ente no sentido de a u m e n tar e re d u zir a tran scrição gênica, alguns (p. ex., o receptor para os glicocorticoides) residem p rin c i­ p alm ente no citoplasm a, enquanto outros (p. ex., o receptor para o h o rm ô n io tireoidiano) estão sem pre localizados n o núcleo. A pós o acoplam ento do ligante, os receptores localizados no citoplasm a se deslocam p a ra o núcleo. E xiste evidência crescente de que cer­ tos receptores nucleares (p. ex., glicocorticoide, estrogênio) p odem atu ar tam bém no nível da m em b ran a ou no citoplasm a p ara ativar o u re p rim ir as vias de tran sd u ção dos sinais, p ro p o rcio n a n d o um m ecanism o para a interação (diálogo) entre receptores de m em b ra ­ na e receptores nucleares.

Enclocrinolonia

R ecep tores estero id es hom odím eros

R ecep tores heterodím ero s

ER, AR, PR, GR

TR , V D R , RAR, PPAR Ligantes

?. Mfitaholismn

2

E lem entos de resposta do DNA O ligante induz ligação do coativador

O ligante d issocia os co rrepressores e induz a ligação do co ativador

Ativada

J H orm ônio

As estruturas dos receptores nucleares foram extensam ente estu­ dadas, inclusive p or cristalografia por raios X. O dom ínio de ligação do DNA, que consiste em dois dedos de zinco, entra em contato com seqüências de reconhecim ento específicas do DNA em genes-alvo. A m aioria dos receptores nucleares se liga ao DNA com o dím eros. C onsequentem ente, cada m onôm ero reconhece um m otivo de DNA individual, denom inado “m eio sítio”. Os receptores esteroides, in ­ cluindo os receptores para glicocorticoides, estrogênio, progesterona e androgênio, se unem ao DNA com o hom odím eros. Em conform i­ dade com essa sim etria dupla, seus m eios sítios de reconhecim ento do DNA são palindrôm icos. Os receptores de horm ôm io tireoideano, do ácido retinoico, do proliferador do peroxissom o ativado e da vita­ m ina D se ligam ao DNA preferencialm ente com o h eterodím eros em com binação com os receptores do retinoide X (RXR). Seus m eios-sítios de DNA se organizam com o repetições diretas. O dom ínio de ligação horm onal carboxiterm inal m edeia o con­ trole transcripcional. Para os receptores tipo II, com o o receptor do h o rm ônio tireoidiano (TR) e o receptor do ácido retinoico (RAR), as proteínas correpressoras se acoplam ao receptor na ausência de ligante e silenciam a transcrição gênica. A ligação horm onal induz alterações da conform ação, acarretando a liberação de correpressores e induzindo o recrutam ento de coativadores que estim ulam a tran s­ crição. Assim sendo, esses receptores são capazes de m ediar alterações im portantes no nível de atividade gênica. C ertos estados patológi­ cos estão associados a um a regulação defeituosa desses eventos. Por exemplo, as m utações no TR previnem a dissociação do correpressor, resultando em um a form a dom inante de resistência horm onal (Cap. 341). Na leucem ia prom ielocítica, a fusão de RARa com outras p ro ­ teínas nucleares causa um silenciam ento gênico aberrante e impede a diferenciação celular norm al. O tratam ento com ácido retinoico re­ verte essa repressão e perm ite a ocorrência de diferenciação celular e de apoptose. A m aioria dos receptores de esteroides tipo I interage fracam ente com os correpressores, porém o acoplam ento ao ligante ainda induz interações com um a série de coativadores. A cristalo­ grafia com raios X m ostra que vários SERM induzem conform ações distintas do receptor estrogênico. As respostas teciduais específicas causadas p o r esses agentes na m am a, no osso e no útero parecem re­ fletir interações distintas com os coativadores. O complexo receptor-coativador estim ula a transcrição gênica po r várias vias, incluindo (1) recrutam ento de enzim a (histona acetiltransferase), que m odifica a estrutura da crom atina, (2) interação com outros fatores de transcri­ ção no gene-alvo e (3) interações diretas com com ponentes do apare­ lho geral de transcrição a fim de acelerar o ritm o de transcrição m ediada por RNA R ecep tores órfãos polim erase II. Os estudos da transcrição m ediada p or receptores m ostram que es­ S F -1 , D A X -1 , H N F4a ses são eventos dinâm icos que envolvem ciclos relativam ente rápidos (p. ex., de 30 a 60 m in) de com plexos de transcrição em qualquer gene-alvo específico.

S ilenciada

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B asal + H o rm ônio

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As funções de cada h o rm ô n io são des­ critas em detalhes nos capítulos su b ­ J sequentes. N ão obstante, é útil ilustrar A tivador constitutivo ou com o a m aioria das respostas biológicas ligação do repressor torna necessária a integração de diferen­ tes vias horm onais. As funções fisiológi­ A tivada Ativada cas dos horm ônios podem ser divididas em três áreas gerais: (1) crescim ento e diferenciação, (2) m anutenção da hom e­ ostase e (3) reprodução.

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R eceptor

_ dos receptores nucleares. ER, receptores estrogênicos; AR, receptor androgênico; Sinalização PR, receptor da progesterona; GR, receptor dos glicocorticoides; TR, receptores do hormônio tireoidiano; VDR, receptor da vitamina D; RAR, receptor do ácido retinoico; PPAR, receptor ativado por proliferadores de peroxissomo; SF-1, fator esteroidogênico 1; DAX, hipoplasia congênita suprarrenal com reversão s a; HNF4a, fator hepático nuclear 4a.

Figura 338.2

2870

FUNÇÕES DOS HORMÔNIOS

■ CRESCIMENTO V ários h o rm ô n io s e fatores n u tric io ­ nais m edeiam o com plexo fenôm eno do crescim ento (Cap. 339). A baixa estatura pode ser causada po r deficiência de GH, hipotireoidism o, síndrom e de Cushing,

puberdade precoce, desnutrição, doença crônica ou anorm alidades genéticas que afetam as placas de crescim ento epifisárias (p. ex., m utações FGFR3 e S H O X ). M uitos fatores (GH , IGF-I, horm ônios tireoidianos) estim ulam o crescim ento, enquanto outros (esteroides sexuais) resultam em fecham ento epifisário. A com preensão dessas interações horm onais é im portante no diagnóstico e tratam ento dos distúrbios do crescim ento. Por exemplo, o adiam ento da exposição aos altos níveis de esteroides sexuais pode m elhorar a eficácia do tra ­ tam ento com GH.

■ MANUTENÇÃO DA HOMEOSTASE Apesar de praticam ente todos os horm ônios afetarem a hom eostase, os m ais im portantes são os seguintes: 1. H orm ônio tireoidiano - controla cerca de 25% do m etabolism o basal na m aioria dos tecidos 2. C ortisol - exerce um a ação perm issiva para m uitos horm ônios além de seus próprios efeitos diretos 3. PTH - regula os níveis de cálcio e fósforo 4. Vasopressina - regula a osm olalidade sérica por controlar a de­ puração renal de água livre 5. M ineralocorticoides - controlam o volum e vascular e a con­ centração sérica dos eletrólitos (N a1, K+) 6. Insulina - m antém a euglicem ia nos estados de saciedade e je ­ jum A defesa contra a hipoglicem ia constitui um im pressionante exem plo de ação horm onal integrada (Cap. 345). Em resposta ao jejum e a um a queda na glicose sanguínea, a secreção de insulina é suprim ida, resultando em m enor captação de glicose e glicogenólise exacerbada, lipólise, proteólise e gliconeogênese a fim de m obilizar as fontes de combustíveis. Q uando ocorre hipoglicem ia (geralm ente em virtude da adm inistração de insulina ou de sulfonilureias), sucede-se um a resposta contrarreguladora orquestrada - o glucagon e a epine­ frina estim ulam rapidam ente a glicogenólise e a gliconeogênese, e n ­ quanto o GH e o cortisol atuam durante várias horas para elevar os níveis de glicose e antagonizar a ação da insulina. A depuração da água livre é controlada principalm ente pela va­ sopressina, porém o cortisol e o h o rm ô n io tireoidiano tam bém são im portantes por facilitarem as respostas tubulares renais à vasopres­ sina (Cap. 340). O PTH e a vitam ina D funcionam em um a condição interdependente para controlar o m etabolism o do cálcio (Cap. 352). O PT H estim ula a síntese renal de 1,25-diidroxivitam ina D, a qual aum enta a absorção do cálcio no trato gastrintestinal e exacerba a ação do PT H no osso. Um a m aior quantidade de cálcio, juntam ente com a vitam ina D, intervém para suprim ir o PTH, m an ten d o dessa form a o equilíbrio do cálcio. D ependendo da gravidade do estresse específico e dele ser agudo ou crônico, várias vias endócrinas e de citocinas são ativadas para que seja elaborada um a resposta fisiológica apropriada. No estresse agudo grave, com o traum atism o ou choque, o sistem a nervoso sim ­ pático é ativado e as catecolam inas são liberadas, d eterm inando um aum ento do débito cardíaco e um preparo do sistem a m usculoesque­ lético. As catecolam inas tam bém elevam a pressão arterial m édia e estim ulam a produção de glicose. Várias vias induzidas pelo estresse convergem para o hipotálam o, estim ulando vários horm ônios que incluem a vasopressina e o h o rm ô n io lib erad o r de corticotrofina (CRH). Esses horm ônios, além das citocinas (fator de necrose tum oral a , IL-2, IL-6), aum entam a produção de A CTH e de GH. O ACTH estim ula a suprarrenal, aum entando a produção de cortisol, que, p or sua vez, ajuda a m anter a pressão arterial e a dim in u ir a resposta in ­ flam atória. Uma m aior quantidade de vasopressina atua no sentido de conservar a água livre.

m eno m uito bem ilustrado pelas alterações horm onais dinâm icas que ocorrem durante cada ciclo m enstruai com duração de 28 dias. No início da fase folicular, a secreção pulsátil de LH e FSH estim ula a m a­ turação progressiva do folículo ovariano. Isso resulta em níveis gra­ dualm ente mais elevados de estrogênio e progesterona, determ inando um a m aior sensibilidade da hipófise ao G nRH , a qual, quando com ­ binada com um a secreção acelerada desse horm ônio, desencadeia um pico de LH e a ruptura do folículo m aduro. A inibina, um a proteína produzida pelas células da granulosa, acelera o crescim ento folicular e atua por retroalim entação sobre a hipófise para suprim ir seletiva­ m ente o FSH, sem afetar o LH. C ertos fatores do crescim ento, como EGF e IGF-I, m odulam a responsividade folicular às gonadotropinas. O fator de crescim ento do endotélio vascular e as prostaglandinas de­ sem penham algum papel na vascularização e na ruptura do folículo. D urante a gestação, a m aior produção de prolactina, em com ­ binação com os esteroides de origem placentária (p. ex., estrogênio e progesterona), p repara a m am a para a lactação. Os estrogênios induzem a produção dos receptores da progesterona, tornando pos­ sível m aior responsividade à progesterona. Além desses e de outros horm ônios envolvidos na lactação, o sistem a nervoso e a ocitocina m edeiam a resposta de sucção e a liberação de leite.

SISTEMAS REGULADORES HORMONAIS POR RETROALIMENTAÇÃO O controle p o r retroalim entação , tanto negativo quanto positivo, é uma característica fundam ental dos sistem as endócrinos. Cada um dos principais eixos dos horm ônios hipotálam o-hipofisários é regido por um feed b a ck negativo, processo que m antém os níveis horm onais em um a variação relativamente estreita (Cap. 339). Os exemplos de retro­ alim entação hipotálam o-hipofisária negativa incluem (1) horm ônios tireoidianos sobre o eixo TRH-TSH, (2) cortisol sobre o eixo CRH-ACTH, (3) esteroides gonadais sobre o eixo GnRH -LH /FSH e (4) IGF-I sobre o horm ônio liberador do horm ônio de crescimento (eixo [GHRH]-GH) (Fig. 338.3). Essas alças de regulação incluem com po­ nentes tanto positivos (p. ex., TRH, TSH) quanto negativos (p. ex., T4, T3), tornando possível um controle prim oroso dos níveis horm onais. Com o exemplo, um a pequena redução do horm ônio tireoidiano in ­ duz um aum ento rápido na secreção de TRH e TSH, resultando em estim ulação da tireoide e m aior produção de horm ônio tireoidiano.

H ipotálam o SNC

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H ipófise Inibição por retroalim entação do horm ônio-alvo

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■ REPRODUÇÃO Os estágios da reprodução são: (1) determ inação do sexo durante o desenvolvimento fetal (Cap. 349); (2) m aturação sexual durante a p u ­ berdade (Caps. 346 e 347); (3) concepção, gestação, lactação e criação (educação) da prole (Cap. 347); e (4) interrupção da capacidade re­ produtiva por ocasião da m enopausa (Cap. 348). Cada um desses es­ tágios envolve um a interação orquestrada de vários horm ônios, fenô­

S uprarren al Tire o id e Figura 338.3

Regulação por retroalimentação dos eixos endócrinos. SNC,

sistema nervoso central.

2871

r Q uando o horm ônio tireoidiano alcança um nível norm al, volta a atu­ ar no sentido de suprim ir o TRH e o TSH, sendo alcançado um novo estado estável (de equilíbrio dinâm ico). A regulação por retroalim en­ tação ocorre tam bém para os sistemas endócrinos que não envolvem a hipófise, como o feedback do cálcio sobre o PTH, a inibição da secre­ ção de insulina pela glicose e o feedback da leptina sobre o hipotálamo. Uma boa compreensão da regulação por retroalim entação proporcio­ na grande entendim ento acerca dos paradigm as dos testes endócrinos (ver adiante). O controle por retroalim entação positiva tam bém ocorre, porém não é bem com preendido. O principal exemplo é a estim ulação m e­ diada p or estrogênio do pico de LH na m etade do ciclo. Apesar de os níveis cronicam ente baixos de estrogênio serem inibitórios, as eleva­ ções graduais nesses níveis estim ulam a secreção de LH. Esse efeito, que é ilustrativo de um ritm o endócrino (ver adiante), envolve a ativa­ ção do gerador de pulsos hipotalâm icos de GnRH. Além disso, os gonadotrofos estrogênio-condicionados são extraordinariam ente sen­ síveis ao GnRH, acarretando um a amplificação na liberação de LH.

■ CONTROLE PARÁCRINO E AUTÓCRINO Os exem plos a n teriorm ente m encionados de controle p o r re tro ­ alim entação envolvem as vias endócrinas clássicas em que os h o r­ m ônios são liberados p or um a glândula e atuam sobre um a glândula-alvo distante. No entanto, os sistem as reguladores locais, que costum am envolver fatores do crescim ento, são cada vez m ais re­ conhecidos. Regidação parácrina refere-se aos fatores liberados p or um a célula que atuam sobre um a célula adjacente no m esm o tecido. Por exemplo, a secreção de som atostatina pelas células Ô das ilhotas pancreáticas inibe a secreção de insulina pelas células (3 próxim as. Regulação a u tócrina descreve a ação de um fator sobre a m esm a cé­ lula pela qual ele é produzido. O IGF-I atua sobre m uitas células que o produzem , incluindo condrócitos, epitélio m am ário e células gonadais. D iferentem ente das ações endócrinas, os controles parácrino e autócrino são difíceis de docum entar, pois as concentrações locais do fator de crescim ento não podem ser m edidas prontam ente. As relações anatôm icas dos sistem as glandulares tam bém in ­ fluenciam acentuadam ente a exposição ho rm o n al - a organização física das células das ilhotas aprim ora sua com unicação intercelular; O sistema vascular porta-hipofisário expõe a hipófise a altas concen­ trações dos fatores de liberação hipotalâm ica. Os túbulos sem iníferos testiculares acabam sendo expostos a altos níveis de testosterona produzidos pelas células de Leydig interdigitadas; o pâncreas recebe inform ação acerca dos nutrientes e exposição local a horm ônios pep­ tídicos (incretinas) do trato gastrintestinal; e o fígado é o alvo proxi­ m al da ação da insulina, po r causa da drenagem portal proveniente do pâncreas.

■ RITMOS HORMONAIS

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2872

Os sistemas reguladores p or retroalim entação descritos anteriorm en­ te se superpõem aos ritm os horm onais que são utilizados para adap­ tação ao meio ambiente. As m odificações sazonais, a ocorrência diária do ciclo de luz-escuro, o sono, as refeições e o estresse são exemplos am bientais que afetam os ritm os horm onais. O ciclo m en stru a i se re­ pete em m édia a cada 28 dias, refletindo o período necessário para a m aturação folicular e a ovulação (Cap. 347). Essencialm ente, todos os ritm os dos horm ônios hipofisários estão atrelados ao sono e ao ciclo circadiano , gerando padrões reprodutíveis que são repetidos aproxi­ m adam ente a cada 24 h. O eixo HHSR, po r exemplo, exibe picos ca­ racterísticos de produção de ACTH e de cortisol de m anhã bem cedo, com um nadir durante a noite. O reconhecim ento desses ritm os é im portante para os testes endócrinos e o tratam ento. Q uando com pa­ rados aos indivíduos norm ais (Cap. 342), os pacientes com síndrom e de Cushing exibem caracteristicam ente níveis aum entados de cortisol à m eia-noite. Em contrapartida, os níveis de cortisol pela m anhã são sem elhantes nesses grupos, pois o cortisol é norm alm ente alto nesse período do dia em indivíduos norm ais. O eixo HHSR é mais susce­ tível de supressão pelos glicocorticoides adm inistrados à noite, pois estes atenuam a elevação m atinal do ACTH. A com preensão desses ritm os torna possível um a reposição dos glicocorticoides que sim ula a produção diurna pela adm inistração de doses mais altas pela m anhã

do que durante a tarde. Os ritm os do sono interrom pidos podem alte­ rar a regulação horm onal. Por exemplo, a privação de sono causa um a ligeira resistência à insulina, com pulsão p o r alim ento e hipertensão, que são reversíveis pelo m enos a curto prazo. O utros ritm os endócrinos ocorrem em conform idade com um a escala tem poral m ais rápida. M uitos h o rm ô n io s peptídicos são se­ cretados em picos descontínuos a cada poucas horas. As secreções de LH e de FSH são extrem am ente sensíveis à frequência dos p u l­ sos de G nRH . São necessários pulsos interm itentes de G nRH para m anter a sensibilidade hipofisária, e nquanto a exposição contínua ao G nRH acarreta a dessensibilização dos gonadotrofos hipofisários. Esta característica do eixo hipotalâm ico-hipofisário-gonadotrópico constitui a base para a utilização de agonistas de G nRH a longo prazo p ara tratar puberdade precoce central ou para reduzir os níveis de testosterona no tratam ento do câncer de próstata. E im portante estar ciente da natureza pulsátil da secreção h o r­ m onal e dos padrões rítm icos da p ro d u ção dos h o rm ô n io s para relacionar as m ensurações séricas dos h o rm ô n io s com os valores norm ais. Para alguns horm ônios, foram desenvolvidos m arcadores integrados capazes de evitar flutuações horm onais. Os exem plos in­ cluem coleta de urina de 24 h para cortisol, IGF-I com o m arcador biológico de ação de G H e H b A lc com o indicador do controle a lon­ go prazo (sem anas a meses) da glicose sanguínea. C om frequência, devem ser in terpretados os dados endócrinos apenas no contexto de outros horm ônios. Por exemplo, os níveis de PT H são avaliados em com binação com as concentrações séricas de cálcio. Um alto nível sérico de cálcio em associação com PTH eleva­ do é sugestivo de hiperparatireoidism o, enquanto um PTH suprim i­ do nessa situação é causado m ais provavelm ente pela hipercalcem ia da m alignidade ou p o r outras causas de hipercalcem ia. De m aneira sem elhante, o TSH deveria estar elevado quando as concentrações de T 4 e T 3 são baixas, refletindo um a inibição p or retroalim entação re­ duzida. Q uando isso não ocorre, é im portante pensar em hipotireoi­ dism o secundário, que é causado p or um defeito no nível da hipófise.

MECANISMOS PATOLÓGICOS DE DOENÇA ENDÓCRINA As doenças endócrinas podem ser divididas em três tipos principais: (1) excesso horm onal, (2) deficiência horm onal e (3) resistência h or­ m onal (Q uadro 338.2).

■ CAUSAS DE EXCESSO HORMONAL As síndrom es de excesso horm onal podem ser causadas por cresci­ m ento neoplásico de células endócrinas, doenças autoim unes e adm i­ nistração excessiva de horm ônio. Os tum ores endócrinos benignos, incluindo os adenom as das paratireoides, da hipófise e da suprarrenal, costum am ter a capacidade de produzir horm ônios, o que talvez refli­ ta o fato de serem relativam ente bem diferenciados. M uitos tumores endócrinos exibem defeitos sutis em seus “pontos de ajuste” para a regulação por retroalim entação. Por exemplo, na doença de Cushing, o com portam ento da inibição p or retroalim entação da secreção de ACTH está associada à função autônom a. Contudo, as células tum o­ rais não são totalm ente resistentes à retroalim entação, conform e se evidencia pela supressão do ACTH por doses mais altas de dexametasona (p. ex., teste da dexam etasona em altas doses) (Cap. 342). Defei­ tos semelhantes no ponto de ajuste são típicos tam bém dos adenomas de paratireoides assim com o dos nódulos autônom os de tireoide. As bases m oleculares de alguns tum ores endócrinos, com o as síndrom es NEM (NEM 1, 2A, 2B), pro p o rcio n aram grande co m ­ preensão acerca da tum origênese (Cap. 351). A NEM 1 se caracteri­ za principalm ente p or um a tríade de tum ores das paratireoides, das ilhotas pancreáticas e da hipófise. A NEM 2 predispõe a carcinom a m edular da tireoide, feocrom ocitom a e hiperparatireoidism o. O gene para N E M l, localizado no crom ossom o 1 lq l3 , codifica um supos­ to gene supressor tum oral, denom inado m enina. A sem elhança do paradigm a descrito pela p rim eira vez para o retinoblastom a, o in ­ divíduo acom etido herda um a cópia m utante do gene para N E M 1, e a tum origênese ocorre depois que um “segundo golpe” som ático resulta em perda da função do gene p ara N E M 1 norm al (por meio da deleção ou de m utações pontuais).

'

QUADRO 338.2

Causas de disfunção endócrina

1 Tipo de distúrbio endócrino

Exemplos

i(

Hiperfunção Neoplásica Benigna

Adenomas hipofisários, hiperparatireoidismo, nódulos autônomos da tireoide ou das suprarrenais, feocromocitoma

Maligna

Câncer da suprarrenal, câncer medular da tireoide, carcinoide

Ectópica Neoplasia endócrina múltipla

Secreção ectópica de ACTH, SIADH NEM 1, NEM 2

Autoimune

Doença de Graves

latrogênica Infecciosa/inflamatória

Síndrome de Cushing, hipoglicemia

(Cap. 346). As m utações ativadoras nesses GPCR localizam -se p re ­ dom inantem ente nos dom ínios transm em brana e induzem o acopla­ m ento do receptor com a Gsct até m esm o na ausência do horm ônio. Consequentem ente, a adenilato ciclase é ativada, e os níveis de m onofosfato de adenosina (AM P) cíclico aum entam de m odo a sim ular um a ação horm onal. Um fenôm eno sem elhante resulta das m utações ativadoras da G .a. Q uando estas m utações ocorrem precocem ente durante o desenvolvim ento, causam a síndrom e de M cCune-A lbright. Q uando ocorre apenas nos som atotrofos, as m utações ativadoras da Gsa causam tum ores secretores de G H e acrom egalia (Cap. 339). Na doença de Graves autoim une, as interações dos anticorpos com o receptor do TSH sim ulam a ação desse h o rm ônio (TSH), re­ sultando em superprodução horm onal (Cap. 341). De m aneira aná­ loga aos efeitos das m utações ativadoras do receptor do TSH, esses autoanticorpos estim uladores induzem m udanças conform acionais que liberam o receptor de um estado reprim ido, induzindo dessa for­ m a o acoplam ento do receptor às proteínas G.

Tireoidite subaguda Receptores de LH, TSH, Ca2+ e PTH, Gsa

■ CAUSAS DE DEFICIÊNCIA HORMONAL

Autoimune

Tireoidite de Hashimoto, diabetes melito Tipo 1, doença de Addison, insuficiência poliglandular

latrogênica

Hipopituitarismo induzido por irradiação, hipotireoidismo, cirúrgico

Infecciosa/inflamatória

Insuficiência suprarrenal, sarcoidose hipotalâmica

A m aioria dos exemplos dos estados de deficiência h orm onal pode ser atribuída à destruição glandular causada p or autoim unidade, cirurgia, infecção, inflam ação, infarto, hem orragia ou infiltração tu ­ m oral (Q uadro 338.2). A destruição autoim une da tireoide (tireoidite de Hashim oto) e das células 3 das ilhotas pancreáticas (diabetes m e­ lito tipo 1) é um a causa prevalente de doença endócrina. Mutações em vários horm ônios, receptores horm onais, fatores de transcrição, enzim as e canais tam bém podem resultar em deficiências horm onais.

Mutações hormonais

GH, LH(3, FSHp, vasopressina

Defeitos enzimáticos

Deficiência de 21 -hidroxilase

Defeitos do desenvolvimento

Síndrome de Kallmann, síndrome de Turner, fatores de transcrição

Deficiência nutricional/ vitamínica Hemorragia/infarto

Deficiência de vitamina D, deficiência de iodo

Mutações ativadoras dos receptores

Hipofunção

Síndrome de Sheehan, insuficiência suprarrenal

Resistência hormonal Mutações dos receptores De membrana

GH. vasopressina. LH, FSH, ACTH, GnRH, GHRH, PTH, leptina, Ca2+

Nucleares

ar , t r , vdr , er , gr , ppar 7

Mutações nas vias sinalizadoras Pós-receptor

Osteodistrofia hereditária de Albright Diabetes melito tipo 2, resistência à leptina

■ RESISTÊNCIA HORMONAL A m aioria das síndrom es graves de resistência horm onal é causada por defeitos hereditários nos receptores de m em brana, nos recepto­ res nucleares ou nas vias que realizam a transdução dos sinais. Es­ ses distúrbios se caracterizam p o r ação h o rm o n al defeituosa, não obstante a presença de m aiores níveis de horm ônios. Na resistência com pleta aos androgênios, p or exemplo, as m utações no receptor dos androgênios resulta em um aspecto fenotípico fem inino nos hom ens genéticos (XY), apesar de os níveis de LH e de testosterona estarem aum entados (Cap. 349). Além desses distúrbios genéticos relativa­ m ente raros, as form as adquiridas m ais com uns de resistência h o r­ m onal funcional incluem a resistência à insulina no diabetes tipo 2, a resistência à leptina na obesidade e a resistência ao G H nos estados catabólicos. A patogênese da resistência funcional envolve a d o w n regulation dos receptores e dessensibilização das vias sinalizadoras pós-receptor; em geral, as form as funcionais de resistência são re ­ versíveis.

Doença endócrina

Nota: AR, receptor do androgênio; ER, receptor do estrogênio; GR, receptor dos glicocorticoides; PPAR, receptor ativado por proliferadores de peroxissomo; SIADH, síndrome de secreção inapro­ priada de hormônio antidiurético; TR, receptor do hormônio tireoidiano; VDR, receptor da vitamina D. Para todas as outras abreviações, ver o texto.

Ao contrário da inativação de um gene supressor tum oral, com o ocorre na NEM 1 assim com o em outras síndrom es cancerosas here­ ditárias, a NEM 2 é causada p o r m utações ativadoras em um único alelo. Nesse caso, as m utações ativadoras do proto-oncogene R ET, que codifica um receptor tirosinoquinase, resulta em hiperplasia das células C da tireoide na infância antes do desenvolvim ento de um carcinom a m edular da tireoide. A elucidação desse m ecanism o patogenético tornou possível a triagem genética precoce para as m u ta­ ções R E T em indivíduos que correm risco de NEM 2, possibilitando a identificação daqueles que podem ser beneficiados p o r tireoidectom ia profilática e triagem bioquím ica para feocrom ocitom a e h ip er­ paratireoidism o. M utações que ativam a sinalização dos receptores horm onais fo­ ram identificadas em vários GPCR. Por exemplo, as m utações ativa­ doras do receptor para LH causam um a form a de puberdade precoce de transm issão dom inante lim itada aos hom ens, refletindo a esti­ m ulação prem atura da síntese da testosterona nas células de Leydig

C om o a m aioria das glândulas é relativam ente inacessível, o exa­ m e geralm ente se concentra nas m anifestações do excesso ou de deficiência horm onal, assim com o no exam e direto das glându­ las palpáveis, com o a tireoide e as gônadas. Por esses m otivos, é im portante avaliar os pacientes no contexto de seus sintom as de apresentação, rever os sistem as, a história fam iliar e social e a ex­ posição a m edicações que possam afetar o sistem a endócrino. É necessária perspicácia clínica para se detectarem sinais e sintom as sutis sugestivos de doença en d ó crin a subjacente. Por exemplo, um paciente com síndrom e de Cushing pode m anifestar achados específicos, com o redistribuição central da gordura, estrias e fra­ queza m uscular proxim al, além das características com um ente observadas na população em geral, tais com o obesidade, pletora, hipertensão e intolerância à glicose. D e m odo sem elhante, o iní­ cio insidioso do hipotireoidism o - com lentidão m ental, fadiga, ressecam ento da pele e outras características - pode ser difícil de distinguir de achados inespecíficos sem elhantes encontrados na população em geral. É necessário um raciocínio clínico, baseado no conhecim ento da prevalência e da físiopatologia da doença, para decidir quando se deve realizar um a avaliação m ais exten­

2873

sa desses distúrbios. Os testes laboratoriais desem penham papel essencial na endocrinologia po r possibilitarem a determ inação quantitativa e dinâm ica dos níveis horm onais. Os exames de im a­ gem, com o a TC, a ressonância m agnética, a cintilografia e a ul­ trassonografia, tam bém são usados para se estabelecer o diagnós­ tico dos distúrbios endócrinos. Entretanto, esses exames em geral são utilizados apenas depois que u m a anorm alidade h orm onal foi estabelecida através de testes bioquím icos.

MENSURAÇÕES HORMONAIS E TESTES ENDÓCRINOS Os im u n o e n ­

Endocrinologia e Metabolismo

saios são o instrum ento diagnóstico m ais im portante na e n d o ­ crinologia, pois perm item determ inações sensíveis, específicas e quantitativas dos níveis basais e das alterações dinâm icas das con­ centrações horm onais. Os im unoensaios utilizam anticorpos para detectar horm ônios específicos. Para m uitos horm ônios pep tíd i­ cos, essas m ensurações são configuradas atualm ente para utilizar dois anticorpos diferentes a fim de aum entar a afinidade e a es­ pecificidade de ligação. Existem m uitas variações desses ensaios; um form ato com um consiste na utilização de um único anticorpo para capturar o antígeno (horm ônio) sobre um a superfície im o­ bilizada e um segundo anticorpo, acoplado a um sinal quim iolum inescente [ensaio im unoquim iolum inescente (ICM A) ou en ­ saio im u nonorradiom étrico (IRM A )], para detectar o antígeno. Esses ensaios são sensíveis o bastante para d etectar concentrações plasm áticas do horm ônio na variação picom olar a nanom olar, e conseguem distinguir prontam ente as proteínas estruturalm ente relacionadas, tais com o PTH do PTHrP. U m a am pla variedade de outras técnicas é utilizada para m edir horm ônios específicos, incluindo a espectroscopia de m assa, várias form as de crom atografia e m étodos enzim áticos; atualm ente os bioensaios são ra ra ­ m ente utilizados. A m aioria das m ensurações h orm onais baseia-se em am o s­ tras de plasm a ou de soro. E ntretanto, as determ inações dos horm ônios urinários continuam sendo úteis para avaliação de algum as condições. As coletas urinárias durante um período de 24 h proporcionam um a avaliação integrada da produção de um horm ônio ou de um m etabólito, m uitos dos quais variam d u ra n ­ te o dia. E im portante certificar-se de que foram obtidas coletas completas de am ostras de urina de 24 h; a m ensuração sim ultânea da creatinina proporciona um controle interno para a adequação da coleta e pode ser utilizada com a finalidade de norm alizar al­ gum as m ensurações horm onais. U m a m ensuração do cortisol livre na urina de 24 h reflete em grande p arte a quantidade de cortisol não ligado, proporcionando assim um indicador razoável do horm ônio biologicam ente disponível. O utras determ inações urinárias com um ente utilizadas incluem 17-hidroxicorticosteroides, 17-cetosteroides, ácido vanilm andélico, m etanefrina, cateco­ lam inas, ácido 5-hidroxindolacético e cálcio. O valor das m ensurações horm onais quantitativas reside em sua interpretação correta em um determ inado contexto clínico. A variação norm al para a m aioria dos horm ônios é relativam ente ampla, às vezes variando p or um fator de 2 a 10 vezes. As varia­ ções norm ais para m uitos horm ônios são específicas para o sexo e a idade. Assim sendo, a utilização de um banco de dados n o r­ m ativos corretos constitui parte essencial na interpretação dos testes horm onais. A natureza pulsátil dos horm ônios e os fatores

QUADRO 338.3 | Doença

Obesidade

que podem afetar sua secreção, com o o sono, as refeições e as m e ­ dicações, tam bém devem ser considerados. Os níveis de cortisol aum entam 5 vezes entre m eia-noite e o am anhecer; os níveis dos horm ônios da reprodução variam drasticam ente d urante o ciclo m enstruai feminino. Para m uitos sistem as en d ó crin o s, g rande p a rte da in fo r­ m ação pode ser obtida a p a rtir de testes h o rm o n ais basais, em especial quando diferentes com ponentes de um eixo endócrino são avaliados sim ultaneam ente. Por exem plo, níveis de testos­ terona baixos e de LH elevados sugerem um problem a gonadal prim ário, enquanto um distúrbio hipotalâm ico-hipofisário é p ro ­ vável q u ando tan to os níveis do LH quan to os da testosterona são baixos. C om o o TSH é um in dicador sensível da função ti­ reoidiana, em geral é recom endado com o teste de prim eira linha para doenças da tireoide. Um nível elevado de TSH resulta quase sem pre de hipotireoidism o prim ário, enquanto um TSH baixo é causado m ais frequentem ente p o r tireotoxicose. Podem -se c o n ­ firm ar essas predições d eterm inando-se o nível de tiroxina livre. Níveis elevados de cálcio e de PT H sugerem hiperp aratireo id is­ mo, enquanto o PTH é suprim ido na hipercalcem ia causada por doenças m alignas ou granulom atosas. U m ACTH suprim ido na vigência de hipercortisolem ia, ou de cortisol livre u rin á rio a u ­ m entado, são observados com os adenom as hiperfuncionantes da suprarrenal. Não é raro, porém , que os níveis basais dos h o rm ô n io s as­ sociados a condições endócrinas patológicas se sobreponham à variação norm al. Nessas circunstâncias, os testes dinâm icos são úteis para distinguir entre os dois grupos. Existem vários testes endócrinos dinâm icos, m as todos se baseiam nos princípios da regulação p o r retroalim entação, e a m aioria das respostas pode ser relem brada com base nas vias que regem os eixos e n d ó cri­ nos. Os testes de supressão são usados na vigência de suspeita de hiperfunção endócrina. Um exem plo é o teste de supressão com dexam etasona usado para avaliar a síndrom e de C ushing (Caps. 339 e 342). Os testes de estím u lo em geral são usados para ava­ liar hipofunção endócrina. O teste de estím ulo com ACTH, p or exemplo, é utilizado para determ in ar a resposta da glândula su ­ prarrenal nos pacientes com suspeita de insuficiência dessa glân­ dula. O utros testes de estím ulo utilizam os fatores de liberação hipotalám icos, tais com o CRH e G H R H , para avaliar a reserva de horm ônios hipofisários (Cap. 339). A hipoglicem ia induzida por insulina tam bém evoca respostas hipofisárias do ACTH e do GH. Os testes de estím ulo baseados na redução ou na inibição dos horm ônios endógenos são usados raram ente hoje. Os exem plos incluem a inibição da síntese do cortisol com m etirapona e a in i­ bição do fe ed b a ck dos estrogênios com clom ifeno.

TRIAGEM E AVALIAÇÃO DE DOENÇAS ENDÓCRINAS COMUNS Muitas doenças endócrinas são prevalentes na população adulta (Q uadro 338.3) e podem ser diagnosticadas e tratadas p or clínicos gerais, m édicos de família ou outros provedores da assistência de saúde prim ária. A alta prevalência e o im pacto clínico de certas doenças endócrinas justificam um a certa vigilância às características des­ ses distúrbios durante o exam e físico de rotina; a triagem labora­ torial está indicada em algum as populações de alto risco.

Exemplos de doenças endócrinas e metabólicas prevalentes no adulto Prevalência aproximada em adultos3

Recomendações para triagem/lestes1’

Capítulo

31 % com IMC > 30 65% com IMC > 25

Calcular o IMC Medir a circunferência da cintura Excluir causas secundárias Aventar complicações comórbidas

78

I

(Continua)

2874

QUADRO 338.3

Exemplos de doenças endócrinas e metabólicas prevalentes no adulto (Continuação) Recomendações para triagem/testes0

Capítulo

Diabetes melito tipo 2

>7%

Começando aos 45 anos, triagem a cada 3 anos, ou mais precocemente nos grupos de alto risco Glicose plasmática em jejum (GPJ) > 126 mg/dL Glicose plasmática aleatória > 200 mg/dL HbA1 c elevada Aventar complicações comórbidas

344

Hiperlipidemia

20 a 25%

Triagem do colesterol pelo menos a cada 5 anos; com maior frequência nos grupos de alto risco Análise das lipoproteínas (LDL, HDL) para colesterol aumentado, DAC, diabetes Aventar causas secundárias

356

Hipotireoidismo

5 a 10%, mulheres 0,5 a 2%, homens

TSH; confirmar com T4 livre Triagem nas mulheres após 35 anos de idade e a cada 5 anos daí em diante

341

Doença de Graves

1 a 3%, mulheres 0,1%, homens

TSH, T4 livre

341

Nódulos e neoplasia da tireoide

Palpáveis em 2 a 5% dos casos > 25% por ultra-sonografia

Exame físico da tireoide Biópsia por aspiração com agulha fina

341

Osteoporose

5 a 10%, mulheres 2 a 5%, homens

Mensurações da densidade mineral óssea em mulheres com mais de 65 anos, nas mulheres na pós-menopausa ou nos homens que correm risco Excluir causas secundárias

354

Hiperparatireoidismo

0,1 a 0,5%, mulheres > homens

Cálcio sérico PTH, se o cálcio estiver elevado Avaliar condições comórbidas

353

Infertilidade

10%, casais

Investigar ambos os membros do casal Em homens, análise do sêmen Nas mulheres, avaliar os ciclos ovulatórios Testes específicos conforme indicação

346, 347

Síndrome dos ovários policísticos

5 a 10%, mulheres

Testosterona iivre, DHEAS Aventar condições comórbidas

347

Hirsutismo

5 a 10%

Testosterona livre, DHEAS Excluir causas secundárias Testes adicionais conforme indicação

49

Menopausa

Idade mediana, 51

FSH

348

Hiperprolactinemia

15% nas mulheres com amenorreia ou galactorreia

Nível de PRL RM, se não estiver relacionada com alguma medicação

339

Disfunção erétil

20 a 30%

História minuciosa, PRL, testosterona Considerar causas secundárias (p. ex., diabetes)

48

Ginecomastia

15%

Com frequência, nenhum teste está indicado Considerar a síndrome de Klinefelter Considerar medicações, hipogonadismo, hepatopatia

346

Síndrome de Klinefelter

0,2%, homens

Cariótipo Testosterona

349

Deficiência de vitamina D

40 a 50%

Medir o nível sérico de 25-OH-vitamina D Considerar causas secundárias

352

Síndrome deTurner

0,03%, mulheres

Cariótipo Considerar condições comórbidas

349

I

aA prevalência da maioria dos distúrbios varia entre os grupos étnicos e com o envelhecimento. Dados baseados principalmente na população norte-americana. *Ver capítulos individuais para mais informação sobre avaliação e tratamento. O teste mais precoce está indicado nos pacientes com sinais e sintomas de doença ou naqueles que correm maior risco.

Nota: IMC, índice de massa corporal; DAC, doença arterial coronariana; DHEAS, sulfato de desidroepiandrosterona; HDL, lipoproteína de alta densidade; LDL, lipoproteína de baixa densidade. Para outras abreviações, ver o texto.

K

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Veld

2875

CAPÍTULO

339 i

Distúrbios da Adeno-Hipófise e do Hipotálamo /

í

Shlomo Melmed J. Larry Jameson A aden o -h ip ó fise é freq u e n tem e n te d esig n ad a com o “g lândula-m estre” visto que, ju n tam en te com o hipotálam o, ela c oordena as com plexas funções reguladoras de m uitas outras glândulas e n d ó cri­ nas. A adeno-hipófise p ro d u z seis h o rm ô n io s principais: (1) prolactina (PRL), (2) h o rm ô n io do crescim ento (G H ), (3) h o rm ô n io adrenocorticotrópico (A CTH ), (4) h o rm ô n io luteinizante (LH), (5) ho rm ô n io foliculoestim ulante (FSH) e (6) h o rm ô n io tireoestim ulante (TSH) (Q u a d ro 339.1). Os ho rm ô n io s hipofisários são secre­ tados de form a pulsátil, refletindo a estim ulação p o r um conjunto de fatores de liberação hipotalâm icos específicos. C ada um desses h o rm ô n io s hipofisários provoca respostas específicas em tecidos-alvo periféricos. Os pro d u to s h o rm o n ais de dessas glândulas p e ­ riféricas exercem um controle p o r re troalim entação ao nível do h i­ potálam o e da hipófise, a fim de m od u lar a função hipofisária (Fig. 339.1). Os tum ores hipofisários causam síndrom es características p o r excesso de horm ônio. A deficiência h o rm o n al pode ser h e rd a ­ da ou adquirida. Felizm ente, existem tratam en to s eficazes para as várias síndrom es de excesso e de deficiência de h o rm ô n io s h ip o ­ fisários. E ntretanto, esses diagnósticos são frequentem ente in d efi­ nidos; isso ressalta a im p o rtân cia de reco n h ecer as m anifestações clínicas sutis e realizar os testes diagnósticos laboratoriais corretos. P ara um a discussão d os d istú rb io s d a hipófise p o ste rio r o u n e u ro -hipófise, v er o C apítulo 330.

QUADRO 339.1

ANATOMIA E DESENVOLVIMENTO ■ ANATOMIA A hipófise pesa cerca de 600 m g e fica localizada dentro da sela turca ventralm ente ao diafragm a da sela; é constituída pelos lobos anterior e posterior, que são anatôm ica e funcionalm ente distintos. A sela ós­ sea é contígua às estruturas vasculares e neurológicas, incluindo os seios cavernosos, os nervos cranianos e o quiasm a óptico. Assim, os processos patológicos expansivos intrasselares podem exercer efeitos de m assa centrais significativos além de seu próprio im pacto endocrinológico. As células neurais hipotalâm icas sintetizam h orm ônios liberado­ res e inibidores específicos, secretados e lançados diretam ente nos vasos portais da haste hipofisária. O suprim ento sanguíneo da h ipó­ fise provém das artérias hipofisárias superior e inferior (Fig. 339.2). O plexo p o rtal h ip otalâm ico-hipofisário p ro p o rcio n a a principal fonte de sangue para a adeno-hipófise, to rn an d o possível a transm is­ são confiável de pulsos peptídicos hipotalâm icos sem um a diluição sistêmica significativa; consequentem ente, as células hipofisárias são expostas a fatores de liberação ou inibição e liberam seus horm ônios com o pulsos distintos (Fig. 339.3). A neuro-hipófise é irrigada pelas artérias hipofisárias inferiores. Ao contrário da adeno-hipófise, o lobo posterior é inervado d ireta­ m ente p o r neurônios hipotalâm icos (tratos neurais supra-ópticos hipofisários e tuberoipofisários) através da haste hipofisária (Cap. 340). Assim, a produção de vasopressina [horm ônio antidiurético (ADH)] e ocitocina pela hipófise posterior é particularm ente sensível ao dano neuronal infligido p or lesões que afetam a haste hipofisária ou o hipotálam o.

■ DESENVOLVIMENTO DA HIPÓFISE A diferenciação e m aturação em brionárias das células da hipófise a n ­ terior foram elucidadas de form a bastante detalhada. O desenvolvi­ m ento da hipófise a p artir d a bolsa de Rathke envolve um a complexa interação de fatores de transcrição específicos de cada linhagem que

Expressão e regulação dos hormônios da adeno-hipófise

Endocrinologia e Metabolismo

Célula

Corticotrofo

Somatotrofo

Lactotrofo

Tireotrofo

Gonadotrofo

Fator de transcrição específico do tecido

T-Pit

Prop-1, Pit-1

Prop-1, Pit-1

Prop-1, Pit-1, TEF

SF-1, DAX-1

Aparecimento fetal

6 semanas

8 semanas

12 semanas

12 semanas

12 semanas

Hormônio

POMC

PRL

TSH

FSH, LH

Proteína

Polipeptídio

GH Polipeptídio

Polipeptídio

Subunidades a e p das glicoproteínas

Aminoácidos

191

Estimuladores

266 (ACTH 1-39) CRH, AVP, gp-130 citocinas

GHRH, grelina

199 Estrogênio, TRH, VIP

Subunidades a e (3 das glicoproteínas 210,204

Inibidores

Glicocorticoides

Somatostatina, IGF-I

Glândula-alvo

Suprarrenal

Efeito trófico

Faixa normal

211 TRH

GnRH, activinas, estrogênio

Dopamina

T3,T4, dopamina, somatostatina, glicocorticoides

Esteroides sexuais, inibina

Fígado, outros tecidos

Mama, outros tecidos

Tireoide

Ovário, testículo

Produção de esteroide

Produção de IGF-I, indução do crescimento, antagonismo da insulina

Produção de leite

Síntese e secreção de T4

Produção de esteroides sexuais, crescimento dos folículos, maturação das células germinativas

ACTH, 4-22 pg/L

< 0 ,5 |xg/L*

M < 15; F < 20 M-g/L

0,1-5 mU/L

M, 5-20 Ul/L, F (basal), 5-20 Ul/L

‘ Secreção hormonal integrada em 24 h

Nota: M, masculino; F, feminimo. Para outras abreviações, ver o texto. Fonte: Adaptado de I Shimon, S Melmed, em S Melmed, P Conn (eds.): Endocrinology: Basic and Clinical Principies. Totowa, NJ, Humana, 2005.

2876

SRIF ] Tg HRH Terceiro ventrículo N úcleos das células neuroendócrinas H ipotálam o Hipotálam o

A rté ria h ipofisária superior

H aste A rté ria hipofisária inferior

Vasos portais longos -► Hipófise C élulas secretoras dos horm ônios tróficos

Orgaos-alvo

A deno-hip ófise H om eostasia e função celulares

Suprarhorm onal

-------M etabolism o da term ogênese

fr

Tireoide

Fígado

Testosterona Inibina E sperm atogênese C aracterísticas sexuais secundárias Estradiol Progesterona Inibina | O vulação C aracterísticas sexuais secundárias

Figura 339.2 Diagrama da rede vascular hipotalâmico-hipofisária. Os nú­ cleos hipotalâmicos produzem hormônios que atravessam o sistema portal e atuam sobre as células da adeno-hipófise para regular a secreção dos hormônios hipofisá­ rios. Os hormônios da neuro-hipófise derivam de extensões neurais diretas.

Lactaçao

Testículos

^

}t C ondrócitos Ovários

C rescim ento linear e orgânico

são expressos nas células precursoras pluripotentes e gradientes dos fatores de crescim ento p roduzidos localm ente (Q uadro 339.1). O fator de transcrição Prop-1 induz o desenvolvim ento hipofisário de linhagens específicas de Pit-1, bem com o dos gonadotrofos. O fator de transcrição Pit-1 determ ina a expressão celular específica do GH, PRL e TSH nos som atotrofos, lactotrofos e tireotrofos. A expressão de altos níveis de receptores do estrogênio nas células que contêm P it-1 favorece a expressão de PRL, enquanto o fator em brionário tireotrófico (FET) induz à expressão de TSH. Pit-1 liga-se aos elem entos reguladores dos genes para o GH, PRL e TSH, bem com o a locais de reconhecim ento existentes em seu próprio prom otor, proporcionan­ do um m ecanism o para m anter a estabilidade fenotípica hipofisária específica. O desenvolvim ento das células gonadotróficas é tam bém definido pela expressão celular específica dos receptores nucleares, do fator esteroidogênico (SF-1) e da região crítica de hipoplasia su ­ prarrenal de reversão sexual sensível a dosagem , no gene 1 (DAX-1),

INSUFICIÊNCIA DO HIPOTALAMO E DA ADENO-HIPOFISE O hipopituitarism o resulta da m en o r produção de um ou mais dos horm ônios tróficos da adeno-hipófise. A função hipofisária reduzida pode resultar de distúrbios hereditários; m as com um ente, o hipopi­ tuitarism o é adquirido e reflete os efeitos expansivos e compressivos dos tum ores ou as conseqüências de inflam ação ou dano vascular. Esses processos tam bém podem com prom eter a síntese ou a secreção dos horm ônios hipotalâm icos, o que acaba resultando em insuficiên­ cia hipofisária (Q uadro 339.2).

Jl y \Ah J UU \ Âa

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A

Pulsos de GnRH

Pulsos de LH

Distúrbios da Adeno-Hipófise e do Hipotálamo

Diagrama dos eixos hipofisários. Os hormônios hipotalâmicos regulam os hormônios tróficos da adeno-hipófise, que, por sua vez, determinam a secreção das glândulas-alvo. Os hormônios periféricos, por meio de um mecanismo de retroalimentação, regulam os hormônios hipotalâmicos e hipofisários. Para as abreviações, ver o texto. Figura 339.1

no crom ossom o X. O desenvolvim ento dos corticotrofos, que expres­ sam o gene para a pro-o p io m elan o co rtin a (PO M C), requer o fator de transcrição T-Pit. As anorm alidades do desenvolvim ento hipofisário, causadas p or m utações de Pit-1, Prop-1, SF-1, DAX-1 e T-Pit, resultam em um a série de déficits raros, seletivos ou com binados dos horm ônios hipofisários.

Figura 339.3 Os pulsos do hormônio de liberação das gonadotrofinas (GnRH) hipotalâmico induzem pulsos secretórios de hormônio luteinizante (LH).

2877

V

■

QUADRO 339.2

Etiologia do hipopituitarismo*

De desenvolvimento/estrutural Defeito de fator de transcrição Displasia/aplasia hipofisária Massa congênita no SNC, encefalocele

Mutações dos fatores específicos para tecidos

Sela vazia primária

Vários fatores de transcrição específicos das células hipofisárias, com o Pit-1 e Prop-1, são essenciais para determ in ar o desenvolvi­ m ento e a função com prom etida de linhagens celulares diferenciadas da adeno-hipófise. As m utações do Pit-1 autossôm icas dom inantes ou recessivas causam deficiências com binadas de G H , PRL e TSH. Esses pacientes apresentam habitualm ente retardo do crescim ento e graus variáveis de hipotireoidism o. A hipófise pode ter um aspecto hipoplásico na RM. O Prop-1 é expresso no início do desenvolvim ento hipofisário e parece ser necessário à função de Pit-1. As m utações fam iliares e esporádicas de P R 0P 1 resultam em deficiência com binada de GH, PRL, TSH e gonadotrofina. Mais de 80% desses pacientes exibem re­ tardo de crescim ento; na vida adulta, todos são deficientes em TSH e nas gonadotrofinas, e, posteriorm ente, um a pequena m inoria desen­ volve deficiência de ACTH. D evido à deficiência de gonadotrofinas, esses indivíduos não en tram na pu b erd ad e espontaneam ente. Em alguns casos, a hipófise aum enta de volum e. As m utações de T P IT resultam em deficiência de ACTH associada ao hipocortisolism o.

Distúrbios hipotalâmicos congênitos (displasia septoóptica, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, síndrome de Kallmann) Traumático Ressecção cirúrgica Lesão por radiação Traumatismo cranioencefálico Neoplásico Adenoma hipofisário Massa parasselar (germinoma, ependimoma, glioma) Cisto da bolsa de Rathke Craniofaringioma Hamartoma hipotalâmico, gangliocitoma Metástases hipofisárias (carcinomas de mama, pulmão, colo) Linfoma e leucemia Meningioma Infi Itrati vo/i nf Iamató rio Hipofisite linfocítica

Disfunção hipotalâmica de desenvolvimento Síndrome de Kallmann A síndrom e de K allm ann resulta da síntese

A displasia hipofisária pode resultar em desenvolvim ento aplásico, hipoplásico ou ectópico da hipófise. C om o o desenvolvim ento da h i­ pófise segue a m igração das células na linha m édia a p a rtir da bolsa de Rathke nasofaríngea, os distúrbios craniofaciais da linha m édia podem estar associados à displasia hipofisária. A insuficiência h ip o ­ fisária adquirida no recém -nascido tam bém pode ser causada por um traum atism o do parto, com o hem orragia craniana, asfixia e parto com apresentação pélvica.

defeituosa do h o rm ô n io de liberação das gonadotrofinas (GnRH ) do hipotálam o e está associada à anosm ia ou hiposm ia em virtude da agenesia ou hipoplasia do bulbo olfatório (Cap. 346). A síndrom e tam bém pode estar associada à cegueira para cores, atrofia óptica, surdez neural, fenda palatina, anorm alidades renais, criptorquidism o e anorm alidades neurológicas, com o m ovim entos em espelho. Os defeitos no gene K A L ligado ao X com prom etem a m igração em brio­ nária dos neurônios de GnRH a p a rtir do placoide olfatório hipotalâ­ m ico para o hipotálam o. O utras anorm alidades genéticas, além das m utações de K A L , tam bém podem causar um a deficiência isolada de GnRH. Foram descritas form as de transm issão autossôm ica recessi­ va (isto é, GPR54, K ISS1) e d om inante (isto é, FG FR1), e existe um a lista crescente de genes associados à deficiência de G nRH ( G N R H 1 , P R 0 K 2 , P RO K R2, CH 7, P C S K l, FGF8, TAC 3, T A C R 3). A deficiência de GnRH im pede a progressão até a puberdade. Os hom ens se apre­ sentam com puberdade tardia e características hipogonadais p ro ­ nunciadas, com o m icropênis, provavelm ente resultantes dos baixos níveis de testosterona du ran te a infância. As m ulheres se apresentam com am enorreia prim ária e falha do desenvolvim ento sexual secun­ dário. A síndrom e de K allm ann e outras causas de deficiência congê­ nita de G nRH se caracterizam por baixos níveis de LH e FSH, assim com o baixas concentrações de esteroides sexuais (testosterona ou estradiol). Nos casos esporádicos de deficiência isolada de gonadotrofi­ nas, o diagnóstico é frequentem ente feito após terem sido elim inadas outras causas de disfunção hipotalâm ico-hipofisária. A adm inistra­ ção repetitiva de G nRH restaura as respostas norm ais da gonadotro­ fina hipofisária, o que aponta para u m defeito hipotalâm ico. O tratam ento de longo prazo de hom ens com gonadotrofina coriônica h u m an a (hC G ) ou testosterona restaura o desenvolvim ento puberal e as características sexuais secundárias; as m ulheres podem ser tratadas com estrogênio e progesterona cíclicos. A fertilidade tam bém pode ser restaurada pela adm inistração de gonadotrofinas ou utilizando um a bom ba de infusão po rtátil para aplicar o GnRH pulsátil subcutâneo.

Displasia septo-óptica

Síndrome de Bardet-Biedl

Hemocromatose Sarcoidose Histiocitose X Hipofisite granulomatosa Vascular Apoplexia hipofisária Relacionado com a gestação (infarto com diabetes; necrose pós-parto) Doença falciforme Arterite Infecções Fúngicas (histoplasmose) Parasitárias (toxoplasmose) Tuberculose Pneumocystis carinii *A insuficiência de hormônios tróficos associada à compressão ou destruição da hipófise ocorre habitualmente de modo seqüencial: GH > FSH > LH > TSH > ACTH. Durante a infância, o retardo do crescimento representa, com frequência, a forma de apresentação, e, nos adultos, o hipogonadismo é o sintoma mais precoce.

■ CAUSAS RELACIONADAS AO DESENVOLVIMENTO E GENÉTICAS DO HIPOPITUITARISMO 03 CT O

crianças exibem com binações variáveis de fenda palatina, sindactilia, deform idades auriculares, hipertelorism o, atrofia óptica, m icropênis e anosm ia. A disfunção hipofisária resulta em diabetes insípido, d e ­ ficiência de G H e baixa estatura, b e m com o, ocasionalm ente, defi­ ciência de TSH.

Displasia hipofisária

A disfunção hipotalâm ica e o h ip o p itu ita ­ rism o podem resultar da disgenesia do septo pelúcido ou corpo caloso. As crianças afetadas possuem m utações no gene H E S X l, que participa no desenvolvim ento inicial do prosencéfalo ventral. Essas

C onstitui um d istúrbio raro, genetica­ m ente heterogêneo, caracterizado p o r deficiência m ental, anorm ali­ dades renais, obesidade e hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia. Pode ou não haver associação com o diabetes insípido central. A defi­

2878 i

ciência de GnRH ocorre em 75% dos hom ens e em 50% das m ulheres acom etidas. A degeneração retiniana com eça no início da infância, e a m aioria dos pacientes estará cega p o r volta dos 30 anos de id a­ de. N um erosos subtipos da síndrom e de Bardet-Biedl (SBB) foram identificados, com ligação genética a pelo m enos nove loci diferentes. Vários desses loci codificam genes envolvidos na função basal dos cílios corporais, o que pode ser responsável pelas m anifestações clí­ nicas diversificadas.

Mutações da leptina e do receptor de leptina

As deficiências de lepti­ na ou de seu receptor causam um am plo espectro de anorm alidades hipotalâm icas que inclui hiperfagia, obesidade e hipogonadism o cen­ tral (Cap. 77). M enor produção de G nRH nesses pacientes resulta em síntese e liberação atenuadas de FSH e LH pela hipófise.

Síndrome de Prader-Willi

Trata-se de u m a síndrom e de genes c o n ­ tíguos, que resulta da deleção das cópias paternas do gene S N R P N p or m ecanism o de im printing , do gene N E C D IN e, possivelmente, de outros genes no crom ossom o 15q. A síndrom e de Prader-W illi está associada a hipogonadism o hipogonadotrófico, hiperfagia-obesidade, hipotonia m uscular crônica, deficiência m ental e diabetes m eli­ to de início na vida adulta (Cap. 62). M últiplos defeitos som áticos acom etem tam bém o crânio, os olhos, as orelhas, as m ãos e os pés. Foram relatados núcleos hipotalâm icos dim inuídos, p rodutores de ocitocina e vasopressina. U m a síntese deficiente de G nRH é sugerida pela observação de que o tratam ento crônico com G nR H restaura a liberação hipofisária de LH e FSH.

■ HIPOPITUITARISMO ADQUIRIDO O hipopituitarism o pode ser causado por traum atism o acidental ou neurocirúrgico; certos eventos vasculares, com o apoplexia; neopla­ sias hipofisárias ou hipotalâm icas, craniofaringiom a, linfom a ou tu ­ m ores m etastáticos; doença inflam atória, com o hipofisite linfocítica; distúrbios infiltrativos, com o sarcoidose, hem ocrom atose (Cap. 357) e tuberculose; ou irradiação. Uma evidência cada vez m aior sugere que os pacientes com lesão cerebral, incluindo traum atism o, hem orragia subaracnoide e irrad ia­ ção, sofrem de hipopituitarism o transitório, necessitando de acom pa­ nham ento endócrino a longo prazo interm itente, pois um a disfunção hipotalâm ica ou hipofisária p erm anente p o d e rá instalar-se em 25 a 40% desses pacientes.

Distúrbios de infiltração hipotalâmica

Lesões inflamatórias O dano hipofisário e subsequente disfunção po d em ser observados com as infecções crônicas, com o a tuberculose, infecções fúngicas oportunistas associadas à Aids e sífilis terciária. O utros processos in­ flam atórios com o granulom as e sarcoidose, podem sim ular as carac­ terísticas de um adenom a hipofisário. Essas lesões podem acarretar extensos danos hipotalâm ico e hipofisário, dando origem a deficiên­ cias dos horm ônios tróficos.

Hipofisite linfocítica O corre com mais frequência em m ulheres pós-parto; m anifesta-se h abitualm ente com h ip erp ro lac tin e m ia e evidências pela RM de m assa hipofisária proem inente, que costum a ser sem elhante a um adenom a, com níveis ligeiram ente elevados de PRL. A insuficiência hipofisária causada por infiltração linfocítica difusa pode ser transi­ tória ou perm anente, m as torna necessária um a im ediata avaliação e o devido tratam ento. Em bora raram ente, foram descritas deficiências isoladas dos horm ônios hipofisários, sugerindo um processo autoi­ m une seletivo que possui com o alvo determ inados tipos de células. A m aioria dos pacientes m anifesta sintom as de efeitos expansivos progressivos, com cefaleia e distúrbios visuais. A velocidade de h e ­ m ossedim entação está frequentem ente elevada. C om o a imagem da RM pode ser indiferenciada daquela de um adenom a hipofisário, a hipofisite deve ser aventada em um a m ulher no p eríodo pós-parto com m assa hipofisária recém -diagnosticada antes proceder a um a in­ tervenção cirúrgica desnecessária. O processo inflam atório costum a regredir após vários meses de tratam ento com glicocorticoides, e a função hipofisária pode ser restaurada, dependendo da extensão do dano.

Apoplexia hipofisária O s eventos vasculares hem orrágicos in tra-hipofisários agudos p o ­ dem causar um dano substancial à h ipófise e estruturas selares cir­ cundantes. A apoplexia hipofisária p o d e o c o rre r espontaneam ente em um adenom a preexistente; no p e río d o p ó s-p a rto (síndrom e de Sheehan); ou em associação com diabetes, hipertensão, anem ia fal­ ciform e ou choque agudo. O aum ento hiperplásico da hipófise, que ocorre norm alm ente d urante a gestação, aum enta o risco de h e m o r­ ragia e infarto. A apoplexia é um a em ergência e n d ó crin a que pode resultar em hipoglicem ia grave, h ip o ten são e choque, hem orragia no sistem a nervoso central (SNC) e m orte. O s sintom as agudos p o ­ dem incluir cefaleia intensa com sinais de irritação m eníngea, alte­ rações visuais bilaterais, oftalm oplegia bem com o, nos casos m ais graves, colapso cardiovascular e p erd a da consciência. A T C ou a RM da hipófise p odem revelar sinais de hem o rrag ia in tratu m o ral ou selar, com desvio da h aste h ip o fisária e com pressão do tecido hipofisário. Os pacientes sem perda visual evidente ou deterioração da cons­ ciência podem ser observados e tratados p o r m étodos conservadores, com altas doses de glicocorticoides. Aqueles com perda visual signi­ ficativa ou progressiva, ou com perda da consciência necessitam de descom pressão cirúrgica urgente. A recuperação visual após a ciru r­ gia da sela turca correlaciona-se inversam ente com o período trans­ corrido após o evento agudo. Por isso, a oftalm oplegia ou os déficits visuais graves constituem indicações para um a cirurgia precoce. O hipopituitarism o é m uito com um após a apoplexia.

Irradiação craniana A irradiação craniana pode resultar em disfunção hipotalâm ico e h i­ pofisária de longo prazo, especialm ente em crianças e adolescentes, pois são m ais suscetíveis à lesão após irradiação terapêutica de todo o cérebro ou da cabeça e pescoço. O surgim ento de anorm alidades horm onais correlaciona-se enfaticam ente com a dose de irradiação e o intervalo de tem po após ter sido com pletada a radioterapia. Até 66% dos pacientes acabam desenvolvendo um a insuficiência h o rm o ­

Sela vazia Uma sela parcial ou, ao que parece, to talm ente vazia constitui com frequência um achado incidental na RM. Esses pacientes possuem habitualm ente função hipofisária norm al, o que implica que a m ar­ gem circundante de tecido hipofisário é plenam ente funcional. No e ntanto, o h ip o p itu ita rism o p o d e instalar-se insidiosam ente. As m assas hipofisárias tam bém po d em sofrer infarto clinicam ente si­

Distúrbios daAdeno-Hipófise e do Hipotálamo

Esses distúrbios - incluindo sarcoidose, histiocitose X, am iloidose e hem ocrom atose - , acom etem com frequência os tratos neuronais e neuroquím icos tanto hipotalâm icos quanto hipofisários. C onsequen­ tem ente, o diabetes insípido ocorre em 50% dos pacientes com esses distúrbios. O retardo do crescim ento é observado quando ocorre um a secreção atenuada de GH antes do fecham ento epifisário puberal. O hipogonadism o hipogonadotrófico e a h iperprolactinem ia tam bém são comuns.

nal após um a dose m ediana de 50 Gy (5.000 rads) dirigida à base do crânio. O surgim ento de hipopituitarism o ocorre ao longo de 5-15 anos e reflete habitualm ente m uito m ais um dano hipotalâm ico que a destruição prim ária das células hipofisárias. Apesar de o padrão de perda horm onal ser variável, a deficiência de GH é mais com um , acom panhada por deficiência de gonadotrofinas e ACTH. Q uando se docum enta a deficiência de um ou m ais horm ônios, passa a ser bastante alta a possibilidade de um a reserva reduzida de outros h o r­ m ônios. Por conseguinte, a função da adeno-hipófise deve ser conti­ nuam ente avaliada a longo prazo nos pacientes previam ente irradia­ dos, devendo a terapia de reposição ser instituída quando apropriada (ver adiante).

2879

lencioso e involução, com desenvolvim ento de um a sela parcial ou totalm ente vazia, e com o líquido cerebrospinal (LCS) enchendo a herniação durai. Raram ente, adenom as hipofisários pequenos, p o ­ rém funcionantes, podem surgir dentro da m argem de tecido hipofi­ sário, e esses adenom as nem sem pre são visualizados pela RM.

■ MANIFESTAÇÕES E DIAGNÓSTICO As m anifestações clínicas do hipopituitarism o dependem dos h o r­ m ônios perdidos e extensão da deficiência horm onal. A deficiência de GH causa distúrbios do crescim ento em crianças e acarreta um a com posição corporal anorm al em adultos (ver adiante). A deficiência de gonadotrofina causa distúrbios m enstruais e infertilidade nas m u ­ lheres, bem com o um a função sexual reduzida, infertilidade e perda das características sexuais secundárias nos hom ens. A deficiência de TSH e ACTH m anifesta-se habitualm ente em um período mais tardio durante a evolução da insuficiência hipofisária. A deficiência de TSH causa retardo do crescim ento em crianças e características de hipotireoidism o em crianças e adultos. A form a secundária da insuficiência suprarrenal causada p or deficiência de ACTH evolui para o hipocortisolism o com relativa preservação na produção de m ineralocorticoides. A deficiência de PRL acarreta ausência de lac­ tação. Q uando as lesões acom etem a hipófise posterior, a poliúria e polidipsia refletem a ausência de secreção da vasopressina. Os estu­ dos epidem iológicos docum entaram m aior taxa de m ortalidade nos pacientes com dano hipofisário de longa duração, principalm ente em v irtude de m aior incidência das doenças cardiovasculares e cerebrovasculares. A irradiação prévia da cabeça ou do pescoço tam bém constitui um determ inante das taxas elevadas de m ortalidade em p a ­ cientes com hipopituitarism o.

■ INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL

Endocrinologia e Metabolismo

O diagnóstico bioquím ico de insuficiência hipofisária é estabelecido pela dem onstração de baixos níveis de horm ônios tróficos na presen­ ça de baixos níveis de horm ônios-alvo. Por exemplo, um a tiroxina li­ vre baixa na presença de um nível baixo ou indevidam ente norm al de TSH sugere hipotireoidism o secundário. O utrossim , um nível baixo de testosterona sem elevação das gonadotrofinas sugere hipogonadis­ m o hipogonadotrófico. Os testes provocativos podem ser necessários para avaliar a reserva hipofisária (Q u a d ro 339.3). As respostas do G H a um a hipoglicem ia induzida p or insulina, à arginina, à L-dopa, ao horm ônio de liberação do horm ônio do crescim ento (GH RH) ou aos peptídios liberadores do horm ônio do crescim ento (GHRP) p o ­ dem ser usadas para determ inar a reserva de GH. A adm inistração do h orm ônio de liberação de gonadotrofina (CRH) induz à liberação de ACTH, e a adm inistração de A CTH sintético (cosintropina) induz a liberação de cortisol suprarrenal com o um indicador indireto da reserva do ACTH hipofisário (Cap. 342). A reserva de ACTH pode ser avaliada de form a mais confiável pela determ inação dos níveis de ACTH e de cortisol durante a hipoglicem ia induzida p o r insulina. E ntretanto, esse teste deve ser realizado com cautela nos pacientes com suspeita de insuficiência suprarrenal, p o r causa da m aior susce­ tibilidade à hipoglicem ia e hipotensão. A adm inistração de insulina para induzir hipoglicem ia está co ntraindicada para pacientes com doença arterial coronária ou distúrbios convulsivos.

TRATAMENTO

Hipopituitarismo

A terapia de reposição h o rm o n al, co n sistin d o em g lic o c o rti­ coides, h o rm ônio tireoidiano, esteroides sexuais, h o rm ô n io do crescim ento e vasopressina, costum a ser segura e isenta de com ­ plicações. Os esquem as de tratam ento que sim ulam a produção ho rm o n al fisiológica to rn am possível a m an u ten ção de h o m e ­ ostase clínica satisfatória. Os esquem as posológicos efetivos são esboçados no Q u a d ro 339.4. Os pacientes que necessitam de reposição de glicocorticoides têm que fazer ajustes posológicos cuidadosos d urante os eventos estressantes, com o doença ag u ­ da, procedim entos odontológicos, traum atism os e hospitalização aguda.

2880

MASSAS HIPOTALÂMICAS, HIPOFISÁRIAS E OUTRAS MASSAS SELARES ■ TUMORES HIPOFISÁRIOS Os adenom as hipofisários são a causa mais com um das síndrom es de hipersecreção e hipossecreção dos horm ônios hipofisários em adul­ tos. São responsáveis por cerca de 15% das neoplasias intracranianas e vêm sendo identificados com um a prevalência de 80/100.000 na população. Por ocasião da necropsia, até 25% das glândulas hipofi­ sárias contêm um m icroadenom a que não havia sido suspeitado (< 10 m m de diâm etro). De m aneira sem elhante, exam es de im agem hipofisária identificam pequenas lesões hipofisárias clinicam ente inaparentes em pelo m enos 10% dos indivíduos.

Patogenia Os adenom as hipofisários são neoplasias benignas com origem em um dos cinco tipos de célula da adeno-hipófise. Os fenótipos clíni­ co e bioquím ico dos adenom as hipofisários d ependem do tipo de célula do qual derivam . Assim, os tum ores com origem nos lactotrofos (PRL), som atotrofos (G H ), corticotrofos (ACTH), tireotrofos (TSH) ou gonadotrofos (LH, FSH) hipersecretam seus respectivos horm ônios (Q u ad ro 339.5). Os tum ores pluriorm onais que expres­ sam com binações de GH, PRL, TSH, A CTH e a subunidade a dos horm ônios glicoproteicos podem ser diagnosticados p o r um exame im uno-histoquím ico m inucioso ou m anifestarem -se com o sín d ro ­ mes clínicas que com binam as características dessas síndrom es hipersecretórias horm onais. M orfologicam ente, esses tum ores podem resultar de um único tipo de célula polissecretora ou incluir células com função m ista dentro do m esm o tum or. Os tum ores com atividade h orm onal caracterizam -se po r secre­ ção horm onal autônom a, com redução da responsividade p or retroa­ lim entação às vias inibitórias fisiológicas. A produção horm onal nem sem pre se correlaciona com o tam anho do tum or. Pequenos adeno­ m as secretores de h o rm ô n io s p o d em causar perturbações clínicas significativas, enquanto os adenom as m ais volum osos que produzem m enos horm ônio podem ser clinicam ente silenciosos e perm anecer não diagnosticados (se não ocorrerem efeitos compressivos centrais). Cerca de 33% dos adenom as são clinicam ente não funcionantes e não produzem um a síndrom e hipersecretória clínica distinta. A m aioria origina-se de células gonadotróficas e pode secretar pequenas qu an ­ tidades das subunidades a e (3 dos horm ônios glicoproteicos ou, m u i­ to raram ente, gonadotrofinas circulantes intactas. Os carcinom as h i­ pofisários verdadeiros com m etástases extracranianas docum entadas são extrem am ente raros. Todos os adenom as h ipofisários são de origem m onoclonal, o que im plica a aquisição de um a ou m ais m utações som áticas que conferem um a vantagem seletiva de crescim ento. Em conform idade com sua origem clonal, a com pleta ressecção cirúrgica dos pequenos adenom as hipofisários costum a c urar a hipersecreção horm onal. To­ davia, os horm ônios hipotalâm icos, com o o G H R H e o CRH, tam ­ bém intensificam a atividade m itótica de suas respectivas células-alvo hipofisárias, além de seu papel na regulação dos h orm ônios hipofisá­ rios. Assim, os pacientes p ortadores de raros tum ores abdom inais ou torácicos que elaboram G H R H ou CRH ectópico podem apresentar hiperplasia dos som atotrofos ou dos corticotrofos, com hipersecre­ ção de GH ou de ACTH. Vários eventos genéticos etiológicos foram implicados no desen­ volvimento dos tum ores hipofisários. A patogenia das formas esporádi­ cas de acromegalia foi particularm ente inform ativa com o um modelo de tumorigênese. O GHRH, após ligar-se ao seu receptor do somatotrofo acoplado à proteína G, utiliza o AMP (monofosfato de adenosina) cíclico como um segundo mensageiro para estim ular a secreção de GH e proliferação dos som atotrofos. Um subgrupo (cerca de 35%) de tu ­ mores hipofisários secretores de GH contém mutações esporádicas em G sa (Arg 201 * Cys ou His; Gin 227 * Arg). Essas mutações atenuam a atividade de GTPase intrínseca, resultando em elevação constitutiva do AMP cíclico, indução de Pit-1 e ativação da proteína de ligação dos ele­ mentos de resposta do AMP cíclico (CREB), prom ovendo, dessa forma, a proliferação dos somatotrofos e secreção de GH.

QUADRO 339.3

Testes de suficiência hipofisária

Hormônio

Teste

Amostras de sangue

Interpretação

Hormônio do crescimento

Teste de tolerância à insulina: insulina regular (0,05-0,15 U/kg IV)

- 30,0,30,60,120 min para a glicose e o GH

Glicose < 40 mg/dL; o GH deveria ser > 3 jxg/L

Teste com GHRH: 1 |xg/kg IV

0,15,30,45,60,120 min para o GH

A resposta normal é GH > 3 (xg/L

Teste com L-arginina: 30 g IV durante 30 min

0,30,60,120 min para o GH

A resposta normal é GH > 3 (xg/L

Teste com L-dopa: 500 mg VO

0,30,60,120 min para o GH

A resposta normal é GH > 3 fxg/L

Prolactina

Teste com TRH: 200-500 fxg IV

0,20 e 60 min para o TSH e a PRL

A prolactina normal é > 2 jxg/L e aumenta para > 200% do nível basal

ACTH

Teste de tolerância à insulina: insulina regular (0,05-0,15 U/kg IV)

- 30,0,30,60,90 min para a glicose e o cortisol

Teste com CRH: 1 jxg/kg de CRH ovino IV à s8 h

0,15,30, 60,90,120 min para o ACTH eo cortisol

Glicose < 40 mg/dL 0 cortisol deveria aumentar em > 7 |xg/dL ou para > 20 jxg/dL 0 ACTH basal aumenta em 2-4 vezes e alcança um pico de 20-100 pg/mL Níveis de cortisol > 20-25 |xg/dL

Teste com metirapona: metirapona (30 mg/ kg) à meia-noite

11 -desoxicortisol e cortisol plasmáticos às 8 h; o ACTH também pode ser medido

0 cortisol plasmático deveria ser < 4 |xg/dL para garantir uma resposta adequada A resposta normal é 11 -desoxicortisol > 7,5 jxg/dL ou ACTH > 75 pg/mL

Teste de estímulo com ACTH padronizado: ACTH 1-24 (cosintropina), 0,25 mg IM ou IV

0,30,60 min para o cortisol e a aldosterona

A resposta normal é cortisol > 21 |xg/dL e a resposta da aldosterona de > 4 ng/dL acima do nível basal

Teste com baixa dose de ACTH: ACTH 1-24 (cosintropina), 1 |xg IV

0,30,60 min para o cortisol

0 cortisol deveria ser > 21 |xg/dL

0 teste de estímulo com ACTH de 3 dias consiste em 0,25 mg de ACTH 1-24 administrado por via IV durante 8 h a cada dia TSH

LH, FSH

Provas basais de função tireóidea: T4>T3, TSH

Dosagens basais

Baixos níveis de hormônio tireoidiano livre na vigência de níveis de TSH que não exibem um aumento apropriado indicam insuficiência hipofisária

Teste com TRH: 200-500 |xg IV

0,20,60 min para o TSH e aPRLa

0 TSH deveria aumentar em > 5 mU/L, a menos que os níveis de hormônio tireoidiano estejam aumentados

LH, FSH, testosterona, estrogênio

Dosagens basais

0 LH e FSH basais deveriam aumentar nas mulheres na pós-menopausa Baixos níveis de testosterona na vigência de LH e FSH baixos indicam insuficiência hipofisária

Teste com GnRH: GnRH (100 jxg) IV

0,30,60 min para o LH e o FSH

Na maioria dos adultos, o LH deve aumentar em 10 Ul/L, e o FSH, em 2 Ul/L As respostas normais são variáveis

Teste combinado para a adeno-hipófise: GHRH (1 jxg/kg), CRH (1 jxg/kg), GnRH (100 ixg), TRH (200 jxg) são administrados por via IV

-3 0 ,0 ,1 5 ,3 0 ,6 0 ,9 0 ,1 2 0 min para o GH, ACTH, cortisol, LH, FSH eTSH

As respostas dos hormônios de liberação, combinadas ou individuais, devem estar elevadas no contexto dos valores hormonais basais da glândula-alvo, podendo não ser uniformemente diagnosticas (ver o texto)

aA resposta induzida da PRL indica integridade dos lactotropos.

Nota: Para abreviações, ver o texto.

A perda de heterozigos (PD H ), característica em vários crom os­ som os, foi docum entada em m acroadenom as volum osos ou invasi­ vos, sugerindo a presença de hipotéticos genes supressores tum orais nesses loci. A PD H das regiões crom ossôm icas em 1 lq l3 , 13 e 9 está presente em até 20% dos tum ores hipofisários esporádicos, com o os adenom as produtores de GH, PRL e ACTH, assim com o em alguns tum ores não funcionantes. Existem evidências concretas que tam bém favorecem a pro m o ­ ção da proliferação dos tum ores hipofisários p or fatores de cres­ cim ento. O fator de crescim ento do fibroblasto básico (bFG F) é abundante na hipófise, tendo sido dem onstrado que estim ula a m itogênese das células hipofisárias. O utros fatores envolvidos na inicia­ ção e prom oção dos tum ores hipofisários são a perda de inibição por feed b a ck negativo (conform e observada com o hipotireoidism o ou

hipogonadism o prim ário) e a angiogênese m ediada p o r estrogênio ou parácrina. As características do crescim ento e o com portam ento neoplásico tam bém p odem ser influenciados po r vários oncogenes ativados, com o R A S e o gene tran sfo rm ad o r de tu m o r hipofisário (.P T T G ), ou por inativação de genes supressores do crescim ento, in ­ cluindo M EG 3.

Síndromes genéticas associadas aos tumores hipofisários Várias síndrom es fam iliares estão associadas a tum ores hipofisários e os m ecanism os genéticos de algum as delas já foram desvendados (Q uadro 339.6). A neoplasia endócrina m ú ltip la (NEM ) 1 é um a síndrom e autos­ sôm ica dom inante, caracterizada principalm ente po r predisposição genética aos adenom as das paratireoides, das ilhotas pancreáticas e

Distúrbios daAdeno-Hipófise e do Hipotálamo

Múltiplos hormônios

Cortisol > 21 jxg/dL

2881

QUADRO 339.4 Terapia de reposição hormonal para o hipopituitarismo no adulto* Déficit de hormônios tróficos ACTH

QUADRO 339.5

Classificação dos adenomas hipofisários*

Origem da célula do adenoma

Produto hormonal

Síndrome clínica

Reposição hormonal

Lactotrofo

PRL

Hipogonadismo, galactorreia

Hidrocortisona (10-20 mg pela manhã; 5-10 mg à noite) Acetato de cortisona (25 mg pela manhã; 12,5 mg à noite)

Gonadotrofo

Silencioso ou hipogonadismo

Somatotrofo

FSH, LH, subunidades GH

Corticotrofo

ACTH

Célula mista para o hormônio do crescimento e a prolactina

GH, PRL

Doença de Cushing Acromegalia, hipogonadismo, galactorreia

Outra célula pluriormonal

Qualquer um

Mista

Célula-tronco acidófila

PRL, GH

Hipogonadismo, galactorreia, acromegalia

Prednisona (5 mg pela manhã) TSH

L-tiroxina

FSH/LH

Homens

(0,075-0,15 mg/dia)

Enantato de testosterona (200 mg IM a cada 2 semanas) Adesivo cutâneo de testosterona (5 mg/dia) Mulheres

Mamossomatotrofo

PRL, GH

Estrogênios conjugados (0.65-1,25 mg/dia durante 25 dias) Progesterona (5-10 mg/dia) nos dias 16-25

Hipogonadismo, galactorreia, acromegalia

Tireotrofo

TSH

Tireotoxicose

Célula nula

Nenhum

Insuficiência hipofisária

Adesivo cutâneo de estradiol (0,5 mg em dias alternados)

Oncocitoma

Nenhum

Insuficiência hipofisária

Para fertilidade: gonadotrofinas menopáusicas, gonadotrofinas coriônicas humanas 6H

Adultos: somatotrofina (0,1 -1,25 mg/dia SC) Crianças: somatotrofina [0,02-0,05 (mg/kg/dia)]

Vasopressina

Acromegalia/gigantismo

Desmopressina intranasal (5 a 20 jxg 2x/dia)

*0s tumores secretores de hormônio são listados na ordem decrescente de frequência. Todos os tumores podem causar efeitos compressivos locais, como distúrbios visuais, paralisia de nervos cranianos e cefaleia.

Nota: Para abreviações, ver o texto. Fonte: Adaptado de S Melmed, em JL Jameson (ed.). Principies of Molecular Medicine, Totowa, Humana Press, 1998.

Oral, 300-600 (xg/dia *Todas as doses indicadas devem ser individualizadas conforme o paciente e devem ser reava­ liadas durante o estresse, a cirurgia ou a gestação. As exigências de fertilidade tanto masculina quanto feminina devem ser abordadas como discutido no Capítulo 44.

Nota: Para abreviações, ver o texto.

Endocrinologia e Metabolismo

da hipófise (Cap. 351). A NEM 1 é causada p or m utações inativadoras da linhagem germ inativa no M E N IN , um gene supressor tum oral de expressão constitutiva localizado no crom ossom o 1 l q l 3. A perda de heterozigos, ou m utação som ática do alelo M E N IN norm al, re­ sulta em tum origênese. Cerca de 50% dos pacientes acom etidos d e ­ senvolve prolactinom as; a acrom egalia e síndrom e de C ushing são observadas m enos com um ente. A sín d ro m e de C a rney se caracteriza p o r pigm entação cutânea salpicada (irregular), m ixom as e tum ores endócrinos que consistem em adenom as testiculares, suprarrenais e hipofisários. A acrom egalia ocorre em cerca de 20% desses pacientes. Um subgrupo de pacientes apresenta m utações na subunidade reguladora R i a da protein o q u i­ nase A (P R K A R 1 A ). A sín d ro m e de M cC u n e-A lb rig h t consiste em displasia fibrosa poliostótica, áreas cutâneas pigm entadas e um a grande variedade de distúrbios endócrinos, incluindo acrom egalia, adenom as supra-renais e função ovariana autônom a (Cap. 347). A hipersecreção h o r­ m onal resulta da produção constitutiva do AM P cíclico causada pela inativação da atividade GTPase de G sa. As m utações de G sa são de ocorrência pós-zigótica, dando origem a um padrão em m osaico de expressão m utante. A acrom egalia fa m ilia r é um distúrbio raro no qual m em bros da fam ília podem m anifestar acrom egalia ou gigantism o. O distúrbio está associado à PD H em um locus do crom ossom o 11 q l 3 d istin ­ to daquele do M E N IN . Foi constatado que u m subgrupo de famílias com predisposição a tum ores hipofisários familiares, particularm en­ te acrom egalia, são p ortadores de m utações inativadoras no gene A IP , que codifica a proteína de interação do receptor de aril hidrocarboneto.

■ OUTRAS MASSAS SELARES Os craniofaringiom as são m assas císticas suprasselares benignas que se m anifestam com cefaleia, déficit de cam po visual e graus variáveis

2882

de hipopituitarism o. D erivam da bolsa de R athke e surgem nas p ro ­ xim idades da haste hipofisária, estendendo-se com um ente à cisterna suprasselar. C om frequência, os craniofaringiom as são volum osos, císticos e localm ente invasivos. M uitos deles são parcialm ente calcificados, exibindo um aspecto característico nas im agens de rad io ­ grafia e TC de crânio. Em m ais de 50% dos pacientes, m anifestam -se antes dos 20 anos de idade, h abitualm ente com sinais de aum ento da pressão intracraniana, incluindo cefaleia, vôm itos, papiledem a e hidrocefalia. Os sintom as associados consistem em anorm alidades no cam po visual, m udanças da personalidade e deterioração cogniti-

QUADRO 339.6 hipofisários

Síndromes familiares associadas a tumores Gene que sofreu mutação

Neoplasia endócrina múltipla 1 (NEM 1)

NEM1 (11 q13)

Neoplasia endócrina múltipla 4 (NEM 4)

CDKNIB (12p13)

Manifestações clínicas Hiperparatireoidismo Tumores neuroendócrinos pancreáticos Carcinoides do intestino anterior Adenomas suprarrenais Lesões cutâneas Adenomas hipofisários (40%) Hiperparatireoidismo Adenomas hipofisários Outros tumores

Complexo de Carney

PRKAR1A (17q23-24)

Hiperplasia e adenomas hipofisários (10%) Mixomas atriais Schwannomas Hiperplasia suprarrenal

Adenomas hipofisários familiares

AIP (11q13.3)

Lentigos Acromegalia/gigantismo (15%)

va, dano aos nervos cranianos, dificuldade de dorm ir e aum ento do peso. O hipopituitarism o pode ser docum entado em cerca de 90%, e ocorre diabetes insípido em aproxim adam ente 10% dos pacientes. Cerca de 50% das crianças acom etidas apresentam retardo no cres­ cim ento. A RM geralm ente é superior à TC para avaliar a estrutura cística e os com ponentes teciduais dos craniofaringiom as. A TC é útil para definir as calcificações, bem com o para avaliar a invasão das estruturas ósseas circundantes e dos seios. O tratam en to consiste hab itu alm en te em ressecção cirúrgica transcraniana ou transesfenoidal seguida p o r irradiação p ós-opera­ tória do tum or residual. A cirurgia com o único tratam ento é curativa em m enos de 50% dos pacientes, devido à ocorrência de recidivas em conseqüência de aderência a estruturas vitais ou de pequenos d e p ó ­ sitos tum orais no hipotálam o ou no parênquim a cerebral. A cirurgia tem com o m eta rem over o m áxim o possível de tu m o r sem correr o risco de infligir as com plicações associadas aos esforços destinados a rem over o tecido firm em ente aderido ou inacessível. N a ausência de radioterapia, cerca de 75% dos craniofaringiom as recidivam , e a sobrevida em 10 anos é inferior a 50%. Nos pacientes subm etidos a ressecção incom pleta, a radioterapia m elhora para 70 a 90% a sobre­ vida em 10 anos, porém está associada a m aior risco de m alignidade secundária. A m aioria dos pacientes necessita de reposição vitalícia dos horm ônios hipofisários. A falha de obliteração da bolsa de R athke no processo de d e­ senvolvim ento pode dar origem aos cistos da bolsa de R a th k e, que consistem em pequenos cistos (< 5 m m ) encarcerados p o r um epi­ télio escam oso e encontrados em cerca de 20% dos indivíduos p or ocasião da necropsia. Os cistos da fenda de Rathke não costum am crescer, sendo diagnosticados com frequência incidentalm ente, e cer­ ca de 33% se m anifestam na vida adulta com sintom as compressivos, diabetes insípido e hiperprolactinem ia decorrente da com pressão da haste. Raram ente, instala-se um quadro de hidrocefalia. O diagnós­ tico é sugerido no pré-operatório ao visualizar a parede do cisto pela RM, o que diferencia essas lesões dos craniofaringiom as. O conteúdo do cisto varia de um líquido sem elhante ao LCS a um m aterial m ucoide. Os cistos aracnoides são raros, gerando u m a im agem de RM isointensa com o líquido cerebrospinal. Os cordom as da sela turca se m aniíestam habitualm ente com ero­ são clival óssea, invasividade local e, ocasionalm ente, calcificação. O tecido hipofisário norm al pode ser visível na RM, o que diferencia os cordom as dos adenom as hipofisários agressivos. M aterial m ucinoso pode ser obtido p or aspiração com agulha fina. Pode ser difícil distinguir os m en in g io m a s com origem n a região selar dos adenom as hipofisários não funcionantes. Os m eningiom as são realçados pela RM e podem evidenciar calcificação ou erosão ós­ sea. Os m eningiom as podem causar sintom as compressivos. A histiocitose X engloba um a variedade de síndrom es associadas a focos de granulom as eosinofílicos. D iabetes insípido, exoftalm ia e lesões ósseas líticas em saca-bocado ( doença de H and-Schüller-C hristia n ) estão associados a lesões granulom atosas visíveis pela RM as­ sim com o a erupção cutânea axilar característica. R aram ente ocorre o acom etim ento da haste hipofisária. As m etástases hipofisárias ocorrem em cerca de 3% de pacientes com câncer. Os depósitos m etastáticos hem atogênicos são encontra­ dos quase exclusivam ente na hipófise posterior. C onsequentem ente, o diabetes insípido pode ser um a característica de apresentação das m etástases pulm onares, gastrintestinais m am árias e outras para a hipófise. C erca de 50% das m etástases hipofisárias têm origem no câncer de m am a; aproxim adam ente 25% das pacientes com câncer m am ário m etastático possuem esse tipo de depósito. Raram ente, o acom etim ento da haste hipofisária resulta em insuficiência da adeno-hipófise. A RM de um a lesão m etastática pode ser indistinguível de um adenom a hipofisário agressivo; para fazer o diagnóstico, pode ser necessário realizar o exam e histológico do tecido tum oral excisado. Linfom a prim ário ou m etastático, leucem ia e plasm acitom as e tam ­ bém ocorrem dentro da sela. Os h a m a rto m a s e g angliocitom as h ip otalâm icos p odem ter o ri­ gem nos astrócitos, oligodendrócitos e neurônios com graus variáveis

de diferenciação. Esses tum ores p odem expressar excessivamente os neuropeptídios hipotalâm icos, com o G nRH , GH RH e CRH. Nos tu ­ m ores produtores de GnRH , as crianças se apresentam com puber­ dade precoce, retardo psicom otor e crises convulsivas gelásticas. O tratam ento clínico dos ham artom as produtores de G nRH com aná­ logos de G nRH de ação prolongada suprim e efetivam ente a secreção de gonadotrofinas e controla o desenvolvim ento puberal prem aturo. R aram ente, os ham artom as tam bém estão associados a anorm alida­ des craniofaciais; ânus im perfurado; distúrbios cardíacos, renais e pulm onares; e insuficiência hipofisária com o características da sín ­ d rom e de Pallister-H all, causada p o r m utações na região carboxiterm inal do gene GLI3. C om frequência, os ham artom as hipotalâm icos m ostram -se em contiguidade com a hipófise, o que to rn a possível fa­ zer o diagnóstico pela RM pré-operatória. A evidência histológica de neurônios hipotalâm icos no tecido ressecado p o r ocasião da cirurgia transesfenoidal pode ser a prim eira indicação de lesão hipotalâm ica prim ária. Os g lio m a s hipotalâm icos e glio m a s ópticos ocorrem principal­ m ente na infância e se m anifestam habitualm ente com perda visual. Os adultos possuem tum ores mais agressivos; cerca de 33% estão as­ sociados à neurofibrom atose. Os tum ores cerebrais de células g e rm in a tiv a s podem ter origem n a região selar e incluem os disgerm inom as, que estão frequentem en­ te associados ao diabetes insípido e à perda visual. Esses tum ores só m etastatizam raram ente. Os g erm in o m a s, carcinom as em brionários, teratom as e coriocarcinom as podem ter origem na região parasselar e produzir hCG. Esses tum ores de células germ inativas se m anifestam com puberdade precoce, diabetes insípido, defeitos no cam po visual e distúrbios relacionados com a sede. M uitos pacientes têm deficiência de G H com um a baixa estatura.

■ EFEITOS METABÓLICOS DAS LESÕES HIPOTALÂMICAS As lesões que afetam as regiões hipotalâm icas a n terior e pré-óptica causam vasoconstrição paradoxal, taquicardia e h iperterm ia. A hip e rte rm ia aguda é d ecorrente h abitualm ente de insulto h e m o rrá ­ gico, p o rém a p o iquiloterm ia tam b ém p ode ocorrer. Os distúrbios centrais da term orregulação resultam de algum dano hipotalâm ico posterior. A sín d ro m e de h ip o te rm ia p erió d ic a caracteriza-se p o r ataques episódicos de tem p eratu ras retais de < 30°C, sudorese, va­ sodilatação, vôm itos e taq u icard ia (C ap. 19). A lesão dos núcleos hipotalâm icos ventrom ediais p o r craniofaringiom as, traum atism os hipotalâm icos o u distú rb io s inflam ató rio s p o d e estar associada a hiperfagia e obesidade. Essa região parece conter um centro de energia-saciedade em que os receptores da m elanocortina são influencia­ dos pela leptina, insulina, p rodutos de PO M C e peptídios gastrintes­ tinais (Cap. 7 7 ). Polidipsia e hipodipsia estão associadas ao dano aos osm orreceptores centrais localizados nos núcleos pré-ópticos (Cap. 3 40). As lesões hipotalâm icas de crescim ento lento podem acarretar um aum ento da sonolência e p erturbações nos ciclos do sono assim com o obesidade, h ip o term ia e explosões em ocionais. As lesões do hipotálam o central po d em estim ular os neurônios sim páticos, resul­ tan d o em níveis séricos elevados de catecolam inas e cortisol. Esses pacientes estão predispostos às a rritm ia s cardíacas, hipertensão e erosões gástricas.

■ AVALIAÇÃO Efeitos expansivos locais As m anifestações clínicas das lesões selares variam , dependendo da localização anatôm ica da m assa e da direção de sua extensão (Q u a ­ d ro 339.7). O diafragm a selar dorsal representa o ponto de m enor re­ sistência à expansão dos tecidos m oles para fora da sela; consequen­ tem ente, os adenom as hipofisários estendem -se, com frequência, em um a direção suprasselar, podendo ocorrer tam bém invasão óssea. As cefaleias constituem um a característica com um dos pequenos tum ores intrasselares, m esm o sem extensão suprasselar dem onstrável. Por causa da natureza confinada da hipófise, as pequenas m u ­ danças na pressão intrasselar distendem a placa durai; no entanto, a

QUADRO 339.7

C aracterísticas das lesões selares expansivas*

causar im portantes seqüelas m etabólicas, com o p uberdade precoce ou hipogonadism o, diabetes insípido, distúrbios do sono, disterm ia e distúrbios do apetite.

Estrutura atingida

Impacto clínico

Hipófise

Hipogonadismo

RM

Hipotireoidismo

As RM sagitais e coronais p o n d e rad a s em T l, antes e depois da adm inistração de gadolínio, possibilitam u m a visualização precisa da hipófise, com delineação clara do hipo tálam o , haste h ipofisá­ ria, tecido hipofisária e cisternas suprasselares circundantes, seios cavernosos, seio esfenoidal e quiasm a óptico. A altura da hipófise varia de 6 m m em crianças a 8 m m em adultos; du ran te a gestação e puberdade, a altura pode alcançar 10-12 m m . A superfície superior da hipófise adulta é plana ou ligeiram ente côncava, p o rém nos in ­ divíduos adolescentes e nas m ulheres grávidas essa superfície pode ser convexa, refletindo o au m en to do volum e fisiológico da h ip ó ­ fise. A haste deve ficar na lin h a m édia e n a posição vertical. A TC é reservada para definir a extensão da erosão óssea ou presença de calcificação. A consistência dos tecidos m oles da adeno-hipófise é ligeira­ m ente heterogênea na RM, e a intensidade dos sinais sem elhante à da substância cerebral nas imagens ponderadas em T l (Fig. 339.4). A densidade dos adenom as costum a ser mais baixa que a do tecido n or­ m al circundante nas im agens ponderadas em T l, e a intensidade do sinal aum enta com as im agens ponderadas em T2. O alto conteúdo fosfolipídico da hipófise posterior resulta em “ponto brilhante”. As m assas selares são en contradas com um ente com o achados incidentais n a RM, e a m aioria delas representa adenom as hipofisá­ rios (incidentalom as). Na ausência de hipersecreção horm onal, essas pequenas lesões intrasselares podem ser m onitoradas com segurança pela RM, que é realizada a cada ano e, a seguir, com m enor frequên­ cia, se não houver evidência de crescim ento adicional. A ressecção deve ser aventada para os m acroadenom as descobertos incidentalm ente, pois cerca de 33% se to rn am invasivos ou causam efeitos com ­ pressivos locais. Se a hipersecreção h orm onal for evidente, estão in ­ dicadas terapias específicas. Q uando são encontradas massas maiores (> 1 cm), devem ser diferenciadas das lesões não adenom atosas. Os m eningiom as estão frequentem ente associados a hiperostose óssea; os craniofaringiom as podem ter calcificações e, em geral, são hipodensos, enquanto os gliom as são hiperdensos nas im agens pondera­ das em T2.

Falência de crescimento e hipossomatotrofismo adulto Hipoadrenalismo Quiasma óptico

Perda da percepção da cor vermelha Hemianopsia bitemporal Defeito do campo superior ou bitemporal Escotoma Cegueira

Hipotálamo

Desregulação da temperatura Distúrbios do apetite e da sede Obesidade Diabetes insípido Distúrbios do sono Disfunção comportamental Disfunção autonômica

Seio cavernoso

Oftalmoplegia com ou sem ptose ou diplopia

Lobo frontal

Transtorno da personalidade

Dormência facial Anosmia Cérebro

Cefaleia Hidrocefalia Psicose Demência Crises convulsivas gelásticas

* À medida que a massa intra-selar se expande, comprime primeiro o tecido hipofisário intra-selar, a seguir invade habitualmente na direção dorsal por meio da dura-máter, para levantar o quiasma óptico, ou lateralmente até os seios cavernosos. A erosão óssea é rara, assim como a compressão cerebral direta. Os microadenomas podem manifestar-se com cefaleia.

intensidade das cefaleias correlaciona-se pouco com o tam anho ou extensão dos adenom as. A extensão suprasselar pode acarretar perda visual p o r vários m ecanism os, dos quais o m ais com um é a com pressão do quiasm a óptico, em bora raram ente possam o correr tam bém invasão direta dos nervos ópticos ou obstrução do fluxo do LCS, resultando em dis­ túrbios visuais secundários. A com pressão da haste hipofisária por m assa intrasselar horm onalm ente ativa ou inativa pode com prim ir os vasos portais, elim inando o acesso à hipófise para os horm ônios hipotalâm icos e a dopam ina, o que resulta em h iperprolactinem ia precoce e perda concom itante tardia de outros horm ônios hipofisá­ rios. Esse fenôm eno de “seção da haste” pode ser causado tam bém p or traum atism o, lesão em chicotada com a com pressão da haste contra o processo clinoide posterior ou fraturas da base do crânio. A invasão p or m assa lateral pode exercer pressão sobre o seio caver­ noso e com prim ir seu conteúdo neural, resultando em paralisias dos III IV e VI nervos cranianos, assim com o em efeitos sobre os ram os oftálm ico e m axilar do V nervo craniano (Cap. 376). Os pacientes p odem apresentar-se com diplopia, ptose, oftalm oplegia e redução da sensibilidade facial, dependendo da extensão do dano neural. A extensão para o interior do seio esfenoidal indica que a m assa h ip o ­ fisária erodiu o assoalho da sela turca. Os tum ores agressivos ra ra ­ m ente invadem o teto do palato e causam obstrução nasofaríngea, infecção e fístula liquórica. O acom etim ento dos lobos tem poral e frontal raram ente pode dar origem a crises convulsivas relaciona­ das com o giro uncinado, transtornos da personalidade e anosm ia. A invasão hipotalâm ica direta p or m assa hipofisária invasiva pode

Adenoma hipofisário. A RM pós-contraste coronal ponderada em T1 mostra uma massa com realce homogêneo (cabeças de seta) na sela turca e região suprasselar compatível com adenoma hipofisário; as setas pequenas deli­ neiam as artérias carótidas. Figura 339.4

Avaliação oftalmológica

pofisários que necessitam de reposição horm onal antes de qualquer teste ou cirurgia adicional.

Levando em conta que os tratos ópticos podem estar em contiguidade com um a m assa hipofisária em expansão, deve-se efetuar um a avaliação reprodutível dos cam pos visuais usando técnicas de perim etria em todos os pacientes com lesões selares expansivas que e n ­ tram em contato com o quiasm a óptico (Cap. 28). A hem ianopsia bitem poral ou os defeitos bitem porais superiores são observados classicamente, refletindo a localização desses tratos dentro das partes inferior e posterior do quiasm a. Os déficits hom ônim os refletem le­ sões pós-quiasm ais, e os déficits de cam pos m onoculares refletem le­ sões pré-quiasm ais. A perda de percepção da cor verm elha é um sinal precoce de pressão sobre o trato óptico. O diagnóstico precoce reduz o risco de cegueira, de escotom as ou de outros distúrbios visuais.

Avaliação histológica A im uno-histoquím ica dos tum ores hipofisários, obtida p or ocasião da cirurgia transesfenoidal, serve para confirm ar os exames clínicos e laboratoriais, bem com o proporciona um diagnóstico histológico quando os estudos horm onais são duvidosos assim com o nos casos de tum ores clinicam ente não funcionantes. Ocasionalm ente, a avalia­ ção ultraestrutural p or m icroscopia eletrônica é necessária para fazer o diagnóstico.

TRATAMENTO

Investigação laboratorial As características clínicas da apresentação dos adenom as hipofisá­ rios funcionantes (p. ex., acromegalia, prolactinom as ou síndrom e de Cushing) devem orientar os exames de laboratório (Q u ad ro 339.8). No entanto, para um a m assa selar sem características clínicas ó b ­ vias de excesso horm onal, os exames de laboratório têm p o r finali­ dade determ inar a natureza do tu m o r e avaliar a possível presença de hipopituitarism o. Q uando um adenom a hipofisário é suspeitado com base na RM, a avaliação horm onal inicial inclui habitualm ente (1) PRL basal; (2) fator de crescim ento sem elhante à insulina tipo (IGF) I; (3) cortisol livre u rinário (CLU) de 24 h e/ou um teste de supressão com dexam etasona oral (1 mg) noturno; (4) subunidade a , FSH e LH; e (5) provas de função tireoidiana. Uma avaliação h o rm o ­ nal adicional pode ser indicada com base nos resultados desses testes. Na expectativa de um a avaliação m ais detalhada do hipopituitarism o, um a história m enstruai, a determ inação dos níveis de testosterona e de cortisol às 8 h da m anhã e as provas de função tireóidea identifi­ cam habitualm ente as pacientes com deficiências dos horm ônios h i­

VISÃO GLOBAL O tratam en to bem -sucedido das m assas selares requer um diagnóstico preciso assim com o a seleção de m o d a ­ lidades terapêuticas ideais. A m aioria dos tum ores hipofisários é benigna e de crescim ento lento. As características clínicas re ­ sultam dos efeitos expansivos locais e das síndrom es horm onais de hipossecreção ou de hipersecreção causadas diretam ente pelo adenom a ou que ocorrem com o conseqüência do tratam ento. As­ sim , são necessários, para esses pacientes, tratam ento e acom pa­ nham ento vitalícios. A RM com realce pelo gadolínio para a visualização da h ip ó ­ fise, os novos avanços na cirurgia transesfenoidal e na radiote­ rapia estereotáxica (incluindo a radioterapia com bisturi-gam a), além dos novos agentes terapêuticos aprim oraram o tratam ento dos tum ores hipofisários. Os objetivos do tratam ento dos tum ores hipofisários são a norm alização da secreção hipofisária excessiva, m elhora dos sinais e sintom as da síndrom e de hipersecreção h or­ m onal, bem com o a dim inuição ou ablação das grandes massas tum orais com alívio da com pressão das estruturas adjacentes. A função residual da adeno-hipófise deve ser preservada durante o tratam ento e, algum as vezes, ser restaurada rem ovendo a m assa tum oral. O ideal consiste em prevenir a recidiva dos adenom as.

QUADRO 339.8 Testes de triagem para os adenomas hipofisários funcionais Acromegalia

Prolactlnoma

Doença de Cushing

Teste

Comentários

IGF-I sérico

Interpretar o IGF-I em relação aos controles equivalentes quanto à idade e sexo

Teste de tolerância à glicose oral com GH obtido em 0,30 e 60 min

Os indivíduos normais devem reduzir o hormônio do crescimento para < 1 |xg/L* Excluir as medicações A RM da sela deve ser solicitada se a prolactina estiver elevada

PRL sérica

Cortisol livre urinário de 24 h

Certificar-se de que a coleta urinária foi total e exata

Dexametasona (1 mg) às 23 h e cortisol plasmático em jejum medido às 8 h

Os indivíduos normais reduzem para < 5 jxg/dL**

ACTH

Diferencia o adenoma de suprarrenal (ACTH suprimido) do ACTH ectópico ou doença de Cushing (ACTH normal ou elevado)

Massas hipotalâmicas, hipofisárias e outras massas selares

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Nota: Para abreviações, ver o texto. * N. de R. T.: De acordo com o consenso publicado em 2010, o atual ponto de corte do GH é de 0,4. ** N. de R. T.: De acordo com as recomendações da "Endocrine Society"de 2008, o ponto de corte do cortisol é de 1,8.

CIRURGIA TRANSESFENOIDAL A abordagem cirúrgica desejada para os tum ores hipofisários é m uito m ais a ressecção tran ses­ fenoidal que a ressecção transfrontal, exceto para a rara m assa suprasselar invasiva que circunda a fossa frontal ou a m édia ou os nervos ópticos ou com invasão p o sterio r p ara trás do clivus. A m icroscopia intraoperatória facilita a distinção visual entre o tecido hipofisário adenom atoso e o norm al, assim com o a m icrodissecção dos pequenos tum ores que podem não ser visualizados pela RM (Fig. 339.5). A cirurgia transesfenoidal evita tam bém a invasão craniana e m anipulação do tecido cerebral exigidas pelas abordagens cirúrgicas subfrontais. As técnicas endoscópicas com localização intraoperatória tridim ensional tam bém aprim oraram a visualização e o acesso ao tecido tum oral. Além da correção da hipersecreção horm onal, a cirurgia h i­ pofisária é indicada para as lesões expansivas que exercem pressão sobre as estruturas circundantes. A descom pressão e ressecção cirúrgicas são necessárias para m assa hipofisária expansiva acom ­ panhada por cefaleia persistente, defeitos progressivos dos campos visuais, paralisias dos nervos cranianos, hidrocefalia e, ocasional­ m ente, hem orragia intra-hipofisária e apoplexia. Algumas vezes, a cirurgia transesfenoidal é usada para obter um a biópsia de tecido hipofisário destinada a estabelecer um diagnóstico histológico. Sem pre que possível, a lesão expansiva hipofisária deve ser subm etida a excisão seletiva; o tecido hipofisário norm al deve ser m anipulado ou ressecado som ente quando isso for indispensável para conseguir um a dissecção efetiva da m assa. A hem i-hipofisectom ia não seletiva, ou hipofisectom ia total, pode ser indicada sem lesão de efeito expansivo (tipo massa), se estiverem presentes lesões m ultifocais ou se o tecido hipofisário não tum oral restante for obviam ente necrótico. No entanto, essa estratégia faz aum en-

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Tum or hipofisário N ervo ocu lom o to r N ervo tro cle a r N ervo trigêm eo

A rté ria carótida interna P lexo venoso do seio cavernoso Seio esfenoidal

Esfenoide S epto nasal C ureta cirú rg ica

Figura 339.5 Ressecção transesfenoidal de massa hipofisária pela abor­ dagem endonasal. (Adaptada de R Fahlbusch: Endocrinol Metab Clin 21:669, 1992.)

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tar a probabilidade de hipopituitarism o e necessidade de reposi­ ção horm onal vitalícia. Os efeitos expansivos (de massa) pré-operatórios, incluindo os defeitos nos cam pos visuais e a função hipofisária com prom e­ tida, podem ser elim inados pela cirurgia, particularm ente quando esses déficits não forem de longa duração. Para os tum ores volu­ m osos e invasivos, é necessário d eterm inar o equilíbrio ideal entre ressecção m áxim a do tu m o r e preservação da função da adeno-hipófise, especialm ente para preservar o crescim ento e a função reprodutiva em pacientes m ais jovens. O utrossim , a invasão pelo tu m o r fora da sela raram ente é passível de cura cirúrgica; o c iru r­ gião terá que julgar a relação risco-benefício de ressecção tum oral extensa. Efeitos colaterais O tam anho do tum or, o grau de invasão e a ex­ periência do cirurgião determ inam , em grande parte, a incidência de com plicações cirúrgicas. A taxa de m o rtalidade operatória é de aproxim adam ente 1%. D iabetes insípido e h ipopituitarism o transitórios ocorrem em até 20% dos pacientes. Diabetes insípi­ do perm anente, dano aos nervos cranianos, perfuração do septo nasal ou distúrbios visuais podem ser observados em até 10% dos pacientes. Fístulas liquóricas ocorrem em 4% dos pacientes. As complicações m enos com uns consistem em lesões da artéria ca­ rótida, perda da visão, dano hipotalâm ico e m eningite. Os efeitos colaterais perm anentes são raros após um a cirurgia para m icroadenom as.

IRRADIAÇÃO A irradiação é usada com o terapia prim ária para as m assas hipofisárias ou parasselares, ou, m ais com um ente, com o adjuvante da cirurgia ou terapia clínica. A irradiação enfocada por m egavoltagem é obtida pela localização precisa p o r RM, utilizan­ do um acelerador linear de alta voltagem e um a técnica rotacional isocêntrica exata. O p rincipal d eterm in an te de um a irradiação precisa é a reprodução da posição da cabeça do paciente durante as m últiplas sessões e a m anutenção da im obilidade absoluta da cabeça. É aplicado um total de < 50 Gy (5.000 rads) em frações de 180 cGy (180 rads), divididas ao longo de aproxim adam ente 6 sem anas. A radiocirurgia (radioterapia) estereotáxica aplica um a única grande dose de alta energia a p a rtir de um a fonte de cobalto-60 (bisturi-gam a), de um acelerador linear ou de um cíclotron. Os efeitos de longo prazo da cirurgia com bisturi-gam a não estão bem definidos, m as parecem ser sem elhantes àqueles observados com a irradiação convencional. O papel da radioterapia no tratam ento dos tum ores hipofisá­ rios depende de m últiplos fatores, com o a natureza do tum or, a idade do paciente e a disponibilidade de com petência na área da cirurgia e irradiação. Por causa de seu início de ação relativam en­ te lento, a radioterapia fica reservada habitualm ente para o tra ­ tam ento pós-cirúrgico. C om o adjuvante da cirurgia, a irradiação pode ser usada para tratar o tu m o r residual e em um a tentativa de prevenir um novo crescim ento. Proporciona o único m eio efeti­ vo de elim inar potencialm ente um a quantidade significativa de tecido tum oral não funcionante residual no pós-operatório. Em contrapartida, os tecidos tum orais que secretam PRL e, algum as vezes, GH são passíveis de terapia clínica. Efeitos colaterais A c urto prazo a irradiação pode causar n á u ­ seas e fraqueza transitórias. A alopecia e perda do paladar e do olfato podem ser conseqüências m ais duradouras. A falência da síntese dos horm ônios hipofisários é com um nos pacientes que foram subm etidos a um a irradiação dirigida à cabeça e ao pesco­ ço, ou à hipófise. Mais de 50% dos pacientes desenvolvem perda da secreção de GH, ACTH, TSH e/ou gonadotrofina em 10 anos, habitualm ente em virtu d e do dan o hipotalâm ico. Portanto, o acom panham ento vitalício com testes para a reserva dos h o rm ô ­ nios adeno-hipofisários é necessária após radioterapia. O dano do nervo óptico com visão alterada em virtude de um a neurite óptica é relatado em cerca de 2% dos pacientes cuja hipófise foi irradia­ da. O dano dos nervos cranianos é incom um agora que as doses de irradiação são < 2 Gy (200 rads) em cada sessão de tratam ento e que a dose m áxim a é de < 50 Gy (5.000 rads). A utilização da radioterapia estereotáxica pode reduzir o dano das estruturas a d ­ jacentes. A radioterapia para tum ores hipofisários tem sido asso­ ciada a taxas de m ortalidade adversas, principalm ente p or doença vascular encefálica. O risco cum ulativo de vir a desenvolver um tu m o r secundário após a irradiação convencional é de 1,3% após 10 anos e de 1,9% após 20 anos. TRATAMENTO CLÍNICO O tratam ento clínico para os tum ores h i­ pofisários é altam ente específico, dependendo do tipo de tumor. Para os prolactinom as, os agonistas dopam inérgicos constituem o tratam ento de escolha. Para a acromegalia, indica-se o uso de aná­ logos da som atostatina e antagonistas dos receptores de GH. Para tumores secretores de TSH, estão indicados análogos da som atosta­ tina e, ocasionalm ente, agonistas dopam inérgicos. Os tum ores que secretam ACTH e tum ores não funcionantes geralm ente não res­ pondem às medicações, necessitando de cirurgia e/ou irradiação.

PROLACTINA ■ SÍNTESE A PRL consiste em 198 am inoácidos e possui m assa m olecular de 21.500 kDa; é fracam ente hom óloga ao G H e lactogênio placentário hum ano (hPL), refletindo a duplicação e divergência de um gene precursor de GH-PRL-hPL. A PRL é sintetizada nos lactotrofos, que constituem cerca de 20% das células da adeno-hipófise. Os lactotro-

fos e som atotrofos derivam de um a célula precursora com um , que pode dar origem a um tu m o r que secreta tanto PRL quanto GH. Instala-se acentuada hiperplasia dos lactotrofos durante a gestação e nos prim eiros meses de lactação. Essas alterações funcionais transitórias na população dos lactotrofos são induzidas pelo estrogênio.

■ SECREÇÃO Os níveis séricos de PRL em adultos norm ais são de aproxim adam en­ te 10 a 25 |xg/L em m ulheres e de 10-20 (xg/L em hom ens. A secreção de PRL é pulsátil, ocorrendo os picos secretórios m ais altos durante o sono com m ovim entos oculares rápidos. Os níveis séricos m áxim os de PRL (de até 30 |xg/L) ocorrem entre 4 e 6 h. A m eia-vida circulan­ te da PRL é de aproxim adam ente 50 m inutos. A PRL é singular entre os horm ônios hipofisários, um a vez que o m ecanism o de controle central predom inante é inibitório, refletindo a supressão da liberação de PRL m ediada pela dopam ina. Essa via reguladora é responsável pela hipersecreção espontânea de PRL que ocorre com a seção da haste hipofisária, na m aioria das vezes com o conseqüência de lesões expansivas com pressivas na base do crânio. Os receptores hipofisários de dopam ina tipo 2 (D 2) m edeiam a ini­ bição da síntese e secreção de PRL. A ru p tu ra planejada ( kn o cko u t gênico) do receptor D 2 m urino em cam undongos resulta em h ip er­ prolactinem ia e proliferação dos lactotrofos. C om o pode ser visto adiante, os agonistas dopam inérgicos desem penham um papel fu n ­ dam ental no tratam ento dos distúrbios hiperprolactinêm icos. O horm ônio de liberação de tireotrofina (TRH) (piro Glu-His-Pro-N H 2) é um tripeptídio hipotalâm ico que induz a liberação de prolactina dentro de 15-30 m inutos após a injeção intravenosa. A relevância fisiológica do TRH para a regulação do PRL é obscura, parecendo regular principalm ente o TSH (Cap. 341). O p ep tíd io in ­ testinal vasoativo (VIP) tam bém induz à liberação de PRL, enquanto os glicocorticoides e o horm ônio tireoidiano suprim em fracam ente a secreção de PRL. Os níveis séricos de PRL sobem transitoriam ente após o exer­ cício, as refeições, as relações sexuais, os pequenos procedim entos cirúrgicos, a anestesia geral, a lesão da parede torácica, o infarto agu­ do do m iocárdio e outras form as de estresse agudo. Os níveis de PRL aum entam acentuadam ente (em aproxim adam ente 10 vezes) durante a gestação e declinam rapidam ente 2 sem anas após o parto. Se for iniciada a am am entação, os níveis basais de PRL continuarão eleva­ dos. A sucção estim ula os aum entos reflexos nos níveis de PRL que duram aproxim adam ente 30-45 m inutos. A sucção da m am a ativa as vias aferentes neurais no hipotálam o que induzem à liberação de PRL. Com o passar do tem po, as respostas induzidas pela sucção d i­ m inuem , e os níveis de PRL entre as refeições retornam ao norm al.

■ AÇÃO O receptor da PRL é um m em bro da família dos receptores das citoci­ nas tipo 1 que inclui tam bém os receptores para o GH e interleucina (IL) 6. O acoplam ento do ligante induz à dim erização do receptor e a sinalização intracelular para a quinase Janus (JAK), que estim ula a translocação da família de transdução dos sinais e ativadores da trans­ crição (STAT, signal transduction and activators o f transcription) para ativar o genes-alvo. Na m am a, o epitélio lobuloalveolar prolifera em resposta à PRL, aos lactogênios placentários, ao estrogênio, à proges­ terona e aos fatores de crescimento parácrinos locais, incluindo IGF-I. A PRL atua induzindo e m antendo a lactação, reduz a função reprodutiva e suprim e o im pulso sexual. Essas funções destinam -se a garantir que a lactação m aterna seja m antida e não interrom pida pela gestação. A PRL inibe a função reprodutiva p or suprim ir a secre­ ção de G nRH hipotalâm ico e das gonadotrofinas hipofisárias, bem com o por prejudicar a esteroidogênese gonadal tanto em m ulheres quanto em hom ens. No ovário, a PRL bloqueia a foliculogênese e inibe a atividade da arom atase nas células da granulosa, resultando em hipoestrogenism o e anovulação. A PRL exerce tam bém um efeito luteolítico, gerando um a fase lútea e ncurtada ou inadequada do ciclo m enstruai. Nos hom ens, a secreção atenuada de LH resulta em baixos níveis de testosterona e esperm atogênese reduzida. Essas alterações horm onais reduzem a libido assim com o a fertilidade nas pacientes com hiperprolactinem ia.

■ HIPERPROLACTINEMIA Etiologia A hiperprolactinem ia é a síndrom e de hipersecreção dos horm ônios hipofisários mais com um tanto em hom ens quanto em m ulheres. Os adenom as hipofisários secretores de PRL (prolactinom as) consti­ tuem a causa m ais com um de níveis de PRL > 200 |xg/L (ver adiante). U m a elevação m enos pronunciada de PRL pode ser observada tam ­ bém com os m icroprolactinom as, porém é causada m ais com um ente por m edicam entos, com pressão da haste hipofisária, hipotireoidism o ou insuficiência renal (Q uadro 339.9). A gravidez e a lactação são as causas fisiológicas im portantes da hiperprolactinem ia. A hiperprolactinem ia associada ao sono se n o r­ m aliza em 1 h após acordar. A estim ulação do m am ilo e o orgasm o sexual tam bém podem aum entar os níveis de PRL. A estim ulação ou um traum atism o da parede torácica (incluindo cirurgia de tórax e herpes-zóster) induzem ao arco reflexo da sucção com subsequente hiperprolactinem ia. A insuficiência renal crônica eleva a PRL por re­ duzir a depuração periférica. O hipotireoidism o prim ário associado a ligeira hiperprolactinem ia, provavelm ente p o r causa da secreção com pensatória de TRH.

QUADRO 339.9

Etiologia da hiperprolactinemia3

I. Hipersecreção fisiológica

Gravidez Lactação Estimulação da parede torácica Sono Estresse II. Dano da haste hipotálamo-hipofisária

Tumores Craniofaringioma Extensão de massa hipofisária suprasselar Meningioma Disgerminoma Metástases Sela vazia Hipofisite linfocítica Adenoma com compressão da haste Granulomas Cisto da bolsa de Rathke Irradiação Traumatismo Seção da haste hipofisária Cirurgia suprasselar III. Hipersecreção hipofisária

Prolactinoma Acromegalia IV. Distúrbios sistêmicos

V. Hipersecreção induzida por fármaco

Bloqueadores do receptor da dopamina Antipsicótico atípico: risperidona Fenotíazinas: clorpromazina. perfenazina Butirofenonas: haloperidol Tioxantenos Metoclopramida Inibidores da síntese da dopamina a-Metildopa Depletores das catecolaminas Reserpina Opiáceos Antagonistas H2 Cimetidina, ranitidina Imipraminas Am itriptilina, amoxapina Inibidores da recaptação da serotonina Fluoxetina Bloqueadores dos canais de cálcio Verapamil Hormônios Estrogênios Antiandrogêmos TRH

Insuficiência renal crônica Hipotireoidismo

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Cirrose Pseudociese Crises convulsivas epilépticas Nota: Uma hiperprolactinemia > 200 p,g/L é quase invariavelmente indicativa de adenoma hi­ pofisário secretor de prolactina As causas fisiolóQicas, o hipotireoidismo e a hiperprolactinemia fármaco-induzida devem ser excluídos antes de realizar uma avaliação extensa.

2887

T As lesões da região hipotalâm ico-hipofisária que afetam a sín ­ tese da dopam ina hipotalâm ica, sua chegada aos vasos po rtais ou as respostas dos lactotrofos estão associadas à hiperprolactinem ia. Assim, os tum ores hipotalâm icos, cistos, distúrbios infiltrativos e o dano induzido p o r irradiação são responsáveis p o r níveis elevados de PRL, habitualm ente na variação de 30-100 |JLg/L. Os adenom as pluriorm onais (incluindo os tum ores que secretam GH e ACTH) podem hipersecretar diretam ente PRL. As m assas hipofisárias, incluindo os tum ores hipofisários clinicam ente não funcionantes, podem com pri­ m ir a haste hipofisária e causar hiperprolactinem ia. A inibição ou ruptura da função do receptor dopam inérgico in ­ duzida p or m edicam entos são causas com uns da hiperprolactinem ia (Q uadro 339.9). Assim, os antipsicóticos e antidepressivos consti­ tuem causas relativam ente com uns da h iperprolactinem ia leve. Os pacientes que recebem risperidona apresentam , em sua m aioria, n í­ veis elevados de prolactina, que algum as vezes ultrapassam 200 |JLg/L. A m etildopa inibe a síntese da dopam ina, e o verapam il bloqueia a liberação de dopam ina, resultando tam bém em hiperprolactinem ia. Os agentes horm onais que induzem a PRL incluem estrogênios e TRH.

Manifestação e diagnóstico

Endocrinologia e Metabolismo 2888

A m enorreia, galactorreia e infertilidade são os elem entos m ais carac­ terísticos da hiperprolactinem ia em m ulheres. Se a hiperprolactine­ m ia se m anifestar antes da m enarca, o resultado será um a am enorreia prim ária. Mais com um ente, a hiperprolactinem ia m anifesta-se nas fases subsequentes da vida e resulta em oligom enorreia bem como, finalm ente, em am enorreia. Se a hiperprolactinem ia for persistente, a densidade m ineral óssea das vértebras poderá ser reduzida em com ­ paração a controles de idade equivalente, particularm ente quando está associada à hipoestrogenem ia pronunciada. A galactorreia está presente em até 80% das m ulheres hiperprolactinêm icas. A pesar de ser habitualm ente bilateral e espontânea, pode ser unilateral ou m anifestar-se apenas pela com pressão m anual. As pacientes tam bém podem queixar-se de redução da libido, aum ento de peso e ligeiro hirsutism o. N os hom ens com hiperp ro lactin em ia, d im inuição da libido, infertilidade e perda visual (em v irtude da com pressão do nervo óptico) são os sintom as habituais de apresentação. A supressão das gonadotrofinas resulta em testosterona reduzida, im potência e oligosperm ia. A galactorreia verdadeira é incom um em hom ens com hiperprolactinem ia. Se o distúrbio for duradouro, os efeitos secundá­ rios de hipogonadism o irão se to rn ar evidentes, tais com o osteope­ nia, massa m uscular reduzida e m enor crescim ento da barba. O diagnóstico de hiperprolactinem ia idiopática é feito p or exclu­ são das causas conhecidas da hiperprolactinem ia na vigência de RM da hipófise norm al. Alguns desses pacientes podem ser portadores de m icroadenom as com dim ensões abaixo da sensibilidade visível da RM (cerca de 2 m m ).

■ GALACTORREIA G alactorreia, a secreção inapropriada de um líquido contendo leite

pela m am a, é considerada anorm al quando persiste p o r m ais de 6 m eses após o parto ou a interrupção da am am entação. A galactor­ reia pós-parto associada à am enorreia é um distúrbio autolim itado, associado habitualm ente a níveis m oderadam ente elevados de PRL. A galactorreia pode ocorrer espontaneam ente ou ser induzida pela expressão do m am ilo. Tanto em hom ens quanto em m ulheres, a ga­ lactorreia pode variar de cor e consistência (transparente, leitosa ou sanguinolenta), e ser unilateral ou bilateral. A m am ografia ou US são indicadas para as secreções sanguinolentas (particularm ente q u a n ­ do provenientes de um único m am ilo), que p odem ser causadas por câncer de m am a. A galactorreia está associada com um ente à h ip er­ prolactinem ia causada po r qualquer um a das condições listadas no Q uadro 339.9. A acrom egalia está associada à galactorreia em cerca de 33% dos pacientes. O tratam ento da galactorreia envolve habitual­ m ente o controle dos distúrbios adjacentes (p. ex., reposição de T 4 para o hipotireoidism o; in terrupção de m edicação; tratam en to de prolactinom a).

investigação laboratorial Os níveis basais m atinais em jejum de PRL (norm alm ente < 20 fxg/L) devem ser m edidos para avaliar a hipersecreção. Podem ser observa­ dos resultados tanto falsos positivos quanto falsos negativos. Nos pa­ cientes com níveis de PRL extrem am ente elevados (> 1.000 |xg/L), os resultados relatados podem ser falsamente baixos por causa dos artefa­ tos relacionados com o ensaio; a diluição da am ostra é necessária para m edir com exatidão esses valores m ais altos. Os valores falsam ente elevados podem ser causados por form as agregadas de PRL circulante, que em geral são biologicamente inativas (m acroprolactinem ia). O hi­ potireoidism o deve ser excluído m edindo os níveis de TSH e T4.

TRATAMENTO

Hiperprolactinemia

O tratam ento da hiperprolactinem ia depende da causa dos níveis elevados de PRL. Seja qual for a etiologia, porém , o tratam ento deve ter com o m eta norm alizar os níveis de PRL de m odo a eli­ m inar os efeitos supressivos sobre a função gonadal, interrom per a galactorreia e preservar a densidade m ineral óssea. Os agonis­ tas dopam inérgicos são efetivos p ara a m aioria das causas de h i­ perprolactinem ia (ver seção sobre tratam en to do prolactinom a, adiante), independentem ente da causa subjacente. Se a paciente está tom ando m edicação que sabidam ente causa hiperprolactinem ia, o m edicam ento deve ser suspenso, se possível. Para os pacientes psiquiátricos que necessitam de agentes neu ro ­ lépticos, a titulação da dose supervisionada ou o acréscim o de um agonista dopam inérgico podem ajudar a restaurar a norm oprolactinem ia e elim inar os sintom as reprodutivos. Entretanto, às ve­ zes os agonistas dopam inérgicos agravam a condição psiquiátrica subjacente, especialm ente em altas doses. A hiperprolactinem ia regride habitualm ente após a reposição adequada do horm ônio tireoidiano nos pacientes hipotireoidianos ou após um transplante renal nos pacientes que estão sendo subm etidos à diálise. A ressec­ ção das lesões expansivas hipotalâm icas ou selares pode reverter a hiperprolactinem ia causada p or com pressão da haste e por tônus reduzido da dopam ina. Os infiltrados granulom atosos respondem ocasionalm ente à adm inistração de glicocorticoides. Nos pacien­ tes com dano hipotalâm ico irreversível, não existe justificativa para qualquer tipo de tratam ento. Em até 30% dos pacientes com hiperprolactinem ia - habitualm ente sem m icroadenom a hipofisá­ rio visível -, a condição pode regridir de m odo espontâneo.

■ PROLACTINOMA Etiologia e prevalência Os tum ores com origem nos lactotrofos são responsáveis por cerca de m etade dos tum ores hipofisários funcionantes, com prevalência na população de cerca de 10/100.000 nos hom ens e 30/100.000 nas m u ­ lheres. São observados tam bém tum ores m istos que secretam com ­ binações de G H e PRL, ACTH e PRL, bem com o, raram ente, TSH e PRL. Estes tum ores pluriorm onais são reconhecidos habitualm ente p o r im uno-histoquím ica, algum as vezes sem m anifestações clínicas aparentes induzidas pela produção de horm ô n io s adicionais. Os m i­ croadenom as são classificados com o < 1 cm de diâm etro e habitual­ m ente não invadem a região parasselar. Os m acroadenom as têm > 1 cm de diâm etro e podem ser localm ente invasivos bem com o exercer pressão sobre as estruturas adjacentes. A relação m ulheres:hom ens para os m icroadenom as é de 20:1, en q u an to essa relação é de qua­ se de 1:1 para os m acroadenom as. Em geral, o tam anho do tum or correlaciona-se diretam ente com as concentrações de PRL; valores > 250 (JLg/L estão associados habitualm ente a m acroadenom as. Os h o ­ m ens costum am apresentar-se com tum ores m ais volum osos que as m ulheres, possivelm ente porque as características do hipogonadism o m asculino são m enos prontam ente evidentes. Os níveis de PRL per­ m anecem estáveis na m aioria dos pacientes, refletindo o lento cresci­ m ento desses tum ores. Cerca de 5% dos m icroadenom as progridem , a longo prazo, para m acroadenom as.

Manifestação e diagnóstico As m ulheres se apresentam habitualm ente com am enorreia, in ferti­ lidade e galactorreia. Se o tu m o r se estende para fora da sela, podem ser observados defeitos dos cam pos visuais ou outros efeitos expansi­ vos (tipo m assa). C om dem asiada frequência, os hom ens se apresen­ tam com im potência, perda da libido, infertilidade ou sinais de com ­ pressão do SNC, com o cefaleia e defeitos visuais. A dm itindo que as causas fisiológicas e induzidas p or m edicações da hiperprolactinem ia já foram excluídas (Q uadro 339.9), o diagnóstico de prolactinom a será provável com um nível de PRL > 200 pg/L. Níveis de PRL < 100 (xg/L podem ser causados po r m icroadenom as, outras lesões selares que reduzem a inibição da dopam ina ou causas não neoplásicas de hiperprolactinem ia. Por esse motivo, deve ser solicitada RM para to ­ dos os pacientes com hiperprolactinem ia. É im portante lem brar que a hiperprolactinem ia causada secundariam ente pelos efeitos expan­ sivos de lesões que independem dos lactotrofos tam bém é corrigida pelo tratam ento com agonistas dopam inérgicos, não obstante a in ­ capacidade de reduzir (encolher) a m assa subjacente. C onsequente­ m ente, a supressão da PRL pelos agonistas dopam inérgicos não in d i­ ca necessariam ente que a lesão subjacente é um prolactinom a.

TRATAMENTO

Prolactinoma

Tendo em vista que os m icroadenom as raram ente progridem para se transform arem em m acroadenom as, nenhum tratam ento será necessário se a fertilidade não estiver sendo desejada. A reposição do estrogênio é indicada para prevenir a perda óssea e outras conse­ qüências da hipoestrogenemia, bem como não parece tornar maior o risco de aumento do volume do tum or; esses pacientes devem ser m onitorados por mensurações seriadas regulares da PRL e pela RM. Para os m icroadenom as sintom áticos, os objetivos terapêuti­ cos são o controle da hiperprolactinem ia, redução do tam anho do tum or, restauração das m enstruações e da fertilidade, assim com o a resolução da galactorreia. As doses dos agonistas dopam inérgi­ cos devem ser tituladas de tal m odo que se consiga um a supres­ são m áxim a da PRL e a restauração da função reprodutiva (Fig. 339.6). Um nível norm alizado de PRL não garante um a redução

do tam anho tum oral. Entretanto, a retração do tu m o r h abitual­ m ente não é observada naqueles que não respondem com níveis reduzidos de PRL. Para os m acroadenom as, os testes form ais dos cam pos visuais devem ser realizados antes de iniciar a terapia com agonistas dopam inérgicos. A RM e os cam pos visuais podem ser avaliados com intervalos de 6-12 meses até ocorrer a redução da m assa, e anualm ente daí em diante, até que tenha ocorrido um a redução m áxim a do tam anho. TRATAMENTO CLÍNICO Os agonistas dopaminérgicos orais (cabergolina e brom ocriptina) constituem o esteio da terapia para os pacien­ tes com m icroprolactinom as ou macroprolactinom as. Os agonistas dopaminérgicos suprim em a secreção e a síntese da PRL. bem como a proliferação dos lactotrofos. Em pacientes com m icroadenom as que obtiveram um a norm oprolactinem ia e redução significativa da massa tum oral, o agonista dopam inérgicos pode ser interrom pido depois de 2 anos. Esses pacientes devem ser m onitorados cuida­ dosam ente à procura de sinais de recidiva do prolactinom a. Cerca de 20% dos pacientes (particularm ente hom ens) são resistentes ao tratam ento dopaminérgico; esses adenom as podem exibir menores núm eros do receptor D2 da dopam ina ou um defeito pós-receptor. Não foram relatadas mutações no gene do receptor D2 na hipófise. Cabergolina D erivado da ergolina, a cabergolina, é um agonista dopam inérgico de ação prolongada com alta afinidade pelo re ­ ceptor D 2. O m edicam ento suprim e efetivam ente a PRL por mais de 14 dias após um a única dose oral e induz a um a redução do tam anho do prolactinom a na m aioria dos pacientes. A cabergo­ lina (0,5-1,0 m g 2x/sem ana) consegue a norm oprolactinem ia e o reinicio da função gonadal norm al em cerca de 80% dos pacientes com m icroadenom as; a galactorreia m elhora ou regride em 90% dos pacientes. A cabergolina norm aliza a PRL e produz redução tum oral em cerca de 70% dos m acroprolactinom as. Os sintom as decorrentes dos efeitos expansivos, com o cefaleias e distúrbios vi­ suais, costum am m elhorar drasticam ente poucos dias após o iní­ cio da terapia com cabergolina; a m elhora da função sexual requer várias sem anas de tratam ento, m as pode ocorrer antes da n o rm a ­ lização com pleta dos níveis de prolactina. Após ter sido obtido o

TR A TA M E N TO DO P R O LA C TIN O M A N IVE IS ELEV A D O S DE P R O LA C TIN A

Prolactinom a sintom ático Testar os ca m p o s visuais /W /croadenoma

T itu la r o agonista do p am inérgico

P R L sérica

/W acroadenoma Testar a fu n çã o de re se rva h ip o fisá ria Intolerância m edicam entosa

T itula r o ago nista dopam inérgico

M udar o agonista dopam inérgico

R epetir a RM em 4 m eses

T <2 0 Tratam ento de m anutenção

Figura 339.6

20 a 50

> 50 (ng/L)

R eavaliar o d iagnóstico A um e n ta r a dose

N enhum a redução do tu m o r ou crescim ento tum oral ou hip e rp ro la ctin e m ia persistente C onsiderar a cirurgia

T R edução do tu m o r e p rolactina no rm aliza d a

Distúrbios daAdeno-Hipófise e do Hipotálamo

E xcluir as causas se cu nd á ria s da hiperprolactinem ia E vidência de m assa hipofisária na RM

M onitorar a P R L e repetir a nualm ente a RM

Tratamento do prolactinoma. RM, ressonância magnética; PRL, prolactina.

2889

controle inicial dos níveis de PRL, a cabergolina deve ser reduzida para a dose de m anutenção m ais baixa que seja efetiva. Em cerca de 5% dos pacientes tratad o s po rtad o res de m icroadenom a, a hiperprolactinem ia pode regredir e não recidivar quando os agonistas dopam inérgicos são suspensos após um tra ­ tam ento a longo prazo. A cabergolina tam bém pode ser efetiva nos pacientes resistentes à brom ocriptina. Efeitos adversos e in to ­ lerância ao m edicam ento são observados m enos com um ente que com a brom ocriptina.

Bromocriptina O alcalóide do esporão-do-centeio m esilato b ro ­ m ocriptina é um agonista do receptor da dopam ina que suprim e a secreção de prolactina. Por ser de ação rápida, o m edicam ento é preferido quando se deseja a gravidez. Nos m icroadenom as, a brom ocriptina reduz rapidam ente os níveis séricos de prolactina p ara valores norm ais em até 70% dos pacientes, dim inui o tam a­ nho do tu m o r e restaura a função gonadal. Nos pacientes com m acroadenom as, os níveis de prolactina tam bém são norm aliza­ dos em 70% dos pacientes, e a redução da m assa tum oral (50% ou m ais) é conseguida na m aioria dos pacientes. A terapia é iniciada pela adm inistração de pequena dose de bro­ m ocriptina (0,625-1,25 mg), ao deitar, com um lanche, seguida pelo aum ento gradual da posologia. Na m aioria dos pacientes, obtém -se um controle com uma dose diária de < 7,5 mg (2,5 mg, 3x/dia). Efeitos colaterais Os efeitos colaterais dos agonistas dopam inérgi­ cos consistem em constipação, obstrução (entupim ento) nasal, boca seca, pesadelos, insônia e vertigem; redução da dose costum a elimi­ nar esses problemas. Náuseas, vômitos e hipotensão postural com desmaio podem ocorrer em cerca de 25% dos pacientes após a ad­ ministração da dose inicial. Em alguns pacientes, tais sintomas p o ­ dem persistir. Em geral, são relatados m enos efeitos colaterais com a cabergolina. Para os cerca de 15% dos pacientes que não toleram a brom ocriptina oral, a cabergolina pode ser mais bem -tolerada. A adm inistração intravaginal de brom ocriptina é eficaz com bastante frequência nas pacientes com efeitos colaterais gastrintestinais refra­ tários. Alucinações auditivas, ilusões e oscilações do hum or foram relatadas em até 5% das pacientes, podendo ser decorrentes das pro­ priedades dos agonistas dopam inérgicos ou do derivado do ácido lisérgico dos compostos. Foram feitos relatos raros de leucopenia, trombocitopenia, fibrose pleural, arritm ias cardíacas e hepatite. Foi relatado que os pacientes com doença de Parkinson que recebem pelo m enos 3 mg de cabergolina ao dia correm risco de desenvolver regurgitação das valvas cardíacas. Estudos que analisaram mais de 500 pacientes com prolactinom a tratados com doses recom endadas de cabergolina (até 2 mg/sem ana) não revelaram qualquer evidên­ cia de aum ento na incidência de doenças valvares. Entretanto, como não se dispõe de nenhum estudo prospectivo controlado, é p ruden­ te efetuar um ecocardiogram a antes de iniciar o tratam ento com cabergolina nas doses convencionais. Cirurgia

As indicações p a ra a red u çã o de m assa tu m o ra l (.d eb u lkin g ) cirúrgica do adenom a incluem resistência ou intole­ rância ao agonista dopam inérgico e presença de m acroadenom a invasivo com o com prom etim ento da visão que não m elhora após o tratam ento m edicam entoso. A norm alização inicial da PRL é conseguida em cerca de 70% dos m icroprolactinom as, após a ressecção cirúrgica, porém som ente 30% dos m acroadenom as podem ser ressecados com sucesso. O s estudos de seguim ento m ostraram que a hiperprolactinem ia recidiva em até 20% das p a­ cientes ao longo do prim eiro ano após a cirurgia; as taxas de reci­ diva a longo prazo são superiores a 50% para os m acroadenom as. A radioterapia para os prolactinom as fica reservada aos pacientes com tum ores agressivos que não respondem aos agonistas dopa­ m inérgicos com tolerância m áxim a e/ou à cirurgia.

GESTAÇÃO A hipófise aum enta de tam anho durante a gestação, refletindo os efeitos estim ulantes do estrogênio e, talvez, de o u ­ tros fatores do crescim ento sobre a vascularização da hipófise e a hiperplasia dos lactotrofos. Cerca de 5% dos m icroadenom as

aum entam acentuadam ente de tam anho, porém 15 a 30% dos m acroadenom as crescem d urante a gravidez. A bro m o crip tin a foi utilizada por m ais de 30 anos com a finalidade de restaurar a fertilidade em m ulheres com hiperprolactinem ia, sem evidência de efeitos teratogênicos. Não obstante, a m aioria dos autores reco­ m enda a adoção de estratégias capazes de m inim izar a exposição fetal ao fárm aco. Para as m ulheres que tom am b rom ocriptina e que desejam engravidar, a contracepção m ecânica deve ser usada ao longo de três ciclos m enstruais regulares, a fim de proporcionar-lhes o m om ento mais apropriado à concepção. Q uando a gra­ videz é confirm ada, a brom ocriptina deve ser suspensa, e os níveis de PRL acom panhados em série, especialm ente quando ocorrem cefaleias ou sintom as visuais. Para as m ulheres portadoras de m a­ croadenom as, recom enda-se o teste regular dos cam pos visuais, devendo o m edicam ento ser reiniciado se houver evidência de crescim ento do tum or. A RM da hipófise pode ser segura durante a gestação, porém esse procedim ento deve ficar reservado às p a­ cientes sintomáticas com cefaleia intensa e/ou defeito dos cam pos visuais. A descom pressão cirúrgica poderá ser indicada se a visão estiver sendo ameaçada. Existem dados abrangentes confirm ando a eficácia e relativa segurança da fertilidade facilitada pela b rom o­ criptina, porém as pacientes devem ser alertadas acerca dos efeitos deletérios potenciais desconhecidos e do risco do crescim ento do tum or durante a gravidez. Sabendo que a cabergolina é um agente de ação prolongada com alta afinidade pelo receptor D2, não é re­ com endada para uso em m ulheres quando a fertilidade é desejada.

HORMÔNIO 0 0 CRESCIMENTO ■ SÍNTESE O GH é o horm ônio mais abundante da adeno-hipófise, e as células somatotróficas que o secretam constituem até 50% da população total de suas células. Os m am ossom atotrofos, que coexpressam a PRL com GH, podem ser identificados utilizando técnicas de dupla imunocoloração. O desenvolvimento dos som atotrofos e a transcrição de GH são determ inados pela expressão do fator de transcrição nuclear P it-1 es­ pecífico da célula. Cinco genes distintos codificam o GH e as proteínas aparentadas. O gene para o GH hipofisário (h G H -N ) gera dois produtos alternativamente entrançados, os quais dão origem ao GH, que pesa 22 kDa (com 191 am inoácidos), e a m olécula do GH m enos abundante, que pesa 20 kDa, com atividade biológica semelhante. As células sinciciotrofoblásticas placentárias expressam um gene variante para o GH (hG H -V ); o horm ônio aparentado som atotrofina coriônica hum ana (HCS) se expressa por m em bros distintos do aglomerado de genes.

■ SECREÇÃO A secreção de GH é controlada p o r complexos fatores hipotalâm icos e periféricos. O G H R H é um peptídio hipotalâm ico com 44 am inoáci­ dos que estim ula a síntese e liberação de GH. A grelina, um peptídio octanoilado de origem gástrica, e os agonistas sintéticos do G H S-R induzem o GHRH e estim ulam diretam ente a liberação de GH. A so­ m a to sta tin a [fator inibidor da liberação de som atotrofina (SRIF)] é sintetizada na área pré-óptica m ediai do hipotálam o e inibe a secreção de GH. O GHRH é secretado em picos distintos que induzem pulsos de GH, enquanto o SRIF d eterm ina o tônus secretor basal do GH. O SRIF tam bém é expresso em m uitos tecidos extra-hipotalâm icos, com o o SNC, trato gastrintestinal e pâncreas, onde atua igualm ente inibindo a secreção dos h orm ônios das ilhotas. O IGF-I, o horm ônio-alvo periférico para o GH, estabelece um m ecanism o de retroalim en­ tação destinado a inibir o GH; o estrogênio induz ao GH, enquanto o excesso crônico de glicocorticoides suprim e a liberação de GH. Os receptores de superfície no som atotrofo regulam a síntese e se­ creção de GH. O receptor de GHRH é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) que sinaliza através da via intracelular do AMP cíclico para estim ular a proliferação das células som atotróficas assim como a p ro­ dução de GH. As m utações inativadoras do receptor de GHRH causam um nanism o profundo (ver adiante). Um receptor de superfície distin­ to para a grelina, o secretagogo de GH de origem gástrica, é expresso

r no hipotálam o e na hipófise. A som atostatina se une a cinco subtipos distintos de receptor (SSTR1 a SSTR5); os subtipos SSTR2 e SSTR5 suprim em preferencialmente a secreção de GH (e de TSH). A secreção de G H é pulsátil, ocorrendo os níveis m ais altos de noite, em geral correlacionando-se com o início do sono. Os ritm os secretórios de G H declinam acentuadam ente com a idade, razão pela qual os níveis horm onais n a m eia-idade são aproxim adam ente 15% dos níveis puberais. Essas m odificações m antêm paralelism o com o declínio da m assa m uscular m agra relacionado com a idade. A se­ creção de GH tam bém é reduzida nos indivíduos obesos, porém os níveis de IGF-I podem não ser suprim idos, sugerindo um a m udança no ponto preestabelecido no controle p o r feed b a ck. Níveis elevados de GH ocorrem dentro de um a hora após o início do sono p ro fu n ­ do, assim com o depois do exercício, estresse físico e traum atism o, e durante a sepse. A secreção integrada, em 24 h, de G H é m ais alta em m ulheres, sendo acelerada tam bém pela reposição de estrogênio. C om a utilização de ensaios padronizados, as m ensurações random izadas de GH não são detectáveis em cerca de 50% das am ostras diurnas obtidas de indivíduos sadios e nem detectáveis tam bém na m aioria dos indivíduos obesos e idosos. Assim, as m ensurações randôm icas únicas de GH não distinguem os pacientes com deficiência de GH na vida adulta das pessoas norm ais. A secreção de G H é profundam ente influenciada p o r fatores n u ­ tricionais. C om a utilização de ensaios ultrassensíveis m ais recentes para o GH, com sensibilidade de 0,002 |xg/L, um a carga de glico­ se suprim e o GH para < 0,7 |xg/L em m ulheres e para < 0,07 |xg/L em hom ens. Na desnutrição crônica ou jejum prolongado ocorre aum ento da frequência e da am plitude dos pulsos de GH. O GH é estim ulado pela adm inistração intravenosa de L-arginina, dopam ina e apom orfina (um agonista do receptor da dopam ina), assim com o pelas vias a-adrenérgicas. O bloqueio betaadrenérgico induz aos n í­ veis basais de GH e exacerba a liberação de G H evocada pelo GH RH bem com o pela insulina.

■ AÇÃO O padrão de secreção de G H pode afetar as respostas teciduais. A pulsatilidade mais alta de GH observada em hom ens, em com para­ ção com sua secreção relativam ente contínua em m ulheres, pode ser um im portante determ inante biológico dos padrões de crescim ento linear e de indução das enzim as hepáticas. A proteína do receptor periférico de G H de 70 kD a possui um a hom ologia estrutural com a superfam ílía das citocinas/hem atopoiéticas. Um fragm ento do dom ínio extracelular do receptor gera um a proteína ligadora de G H solúvel (GHBP) que interage com o G H na circulação. O fígado e a cartilagem contêm o m aior núm ero de recep­ tores de GH. A ligação de GH a dím eros de receptores pré-form ados é seguida de rotação interna e sinalização subsequente através da via JAK/STAT. As proteínas STAT ativadas são translocadas para o n ú ­ cleo, onde m odulam a expressão dos genes-alvo regulados p o r GH. Os análogos de GH que se ligam ao receptor, m as que são incapazes de m ediar a sinalização do receptor são poderosos antagonistas da ação do GH. Um antagonista do receptor de GH (pegvisom anto) foi aprovado para o tratam ento da acrom egalia. O GH induz a síntese de proteínas e retenção do nitrogênio, bem com o prejudica a tolerância à glicose p o r antagonizar a ação da in ­ sulina, Estim ula tam bém a lipólise, resultando em m aiores níveis de ácidos graxos circulantes, m assa de gordura om ental reduzida e m as­ sa corporal m agra exacerbada. Prom ove a retenção do sódio, p o tás­ sio e água, além de elevar os níveis séricos do fosfato inorgânico. O crescim ento ósseo linear ocorre pelas com plexas ações de horm ônios e fatores de crescimento, com o as do IGF-I. O GH estim ula a diferen­ ciação dos pré-condrócitos epifisários. Essas células precursoras p ro ­ duzem localm ente IGF-I, e a sua proliferação tam bém é responsiva ao fator de crescimento.

■ FATORES DE CRESCIMENTO SEMELHANTES À INSULINA O GH exerce efeitos diretos nos tecidos-alvo, porém m uitos de seus efeitos fisiológicos são m ediados indiretam ente através do IGF-I, um poderoso fator de crescim ento e diferenciação. O fígado é a principal fonte de IGF-I circulante. Nos tecidos periféricos, exerce ações pará-

crinas locais que parecem ser tanto dependentes quanto independen­ tes do GH. Assim, a adm inistração de G H induz ao IGF-I circulante, além de estim ular sua produção em m últiplos tecidos. Tanto o IGF-I quanto o IGF-II se unem a proteínas de ligação do IGF (IGFBP) circulantes de alta afinidade, que regulam a bioatividade do IGF. Os níveis de IGFBP3 dependem do GH, e essa proteína funciona com o a principal p roteína carreadora do IGF-I circulante. A deficiência de GH e a desnutrição estão associadas habitualm ente a baixos níveis de IGFBP3. A IGFBP 1 e a IGFBP2 regulam a ação tecidual local do IGF, porém não se ligam a quantidades apreciáveis do IGF-I circulante. As concentrações de IGF-I são profundam ente afetadas por fato­ res fisiológicos. Os níveis aum entam durante a puberdade, alcançam um pico aos 16 anos e, subsequentem ente, declinam em mais de 80% durante o processo de envelhecimento. As concentrações de IGF-I são mais altas em m ulheres que em hom ens. Sabendo que o GH é o prin­ cipal determ inante da síntese hepática do IGF-I, as anorm alidades da síntese e ação do GH (p. ex., insuficiência hipofisária, defeito do recep­ tor de GHRH, defeito do receptor de GH) reduzem os níveis de IGF-I. Os estados hipocalóricos estão associados à resistência ao GH; por isso, os níveis de IGF-I são baixos com a caquexia, desnutrição e sepse. Na acromegalia, os níveis de IGF-I m ostram -se invariavelmente altos e refletem um a relação logarítmica linear com as concentrações de GH.

Fisiologia do IGF-I O IGF-I foi aprovado para ser utilizado em pacientes com as sín­ drom es de resistência ao GH. O IGF-I injetado (100 |xg/kg) induz à hipoglicem ia, e as doses m ais baixas m elhoram a sensibilidade à in ­ sulina nos pacientes com acentuada resistência à insulina e diabetes. Nos indivíduos caquéticos, a infusão de IGF-I (12 (xg/kg/h) aum enta a retenção de nitrogênio e reduz os níveis de colesterol. As injeções subcutâneas a longo prazo de IGF-I aum entam a síntese proteica e são anabólicas. Apesar de serem induzidos os m arcadores de form ação óssea, a renovação do osso tam bém pode ser estim ulada pelo IGF-I. Os efeitos colaterais de IGF-I dependem da dose, e um a dose ex­ cessiva ( overdose ) pode resultar em hipoglicem ia, hipotensão, reten­ ção de líquidos, d or na articulação tem p o ro m an d ib u lar e aum ento da pressão intracraniana, eventos reversíveis. Já foi relatada a necrose avascular da cabeça do fêmur. A adm inistração excessiva crônica de IGF-I presum ivelm ente resultaria em características da acromegalia.

■ DISTÚRBIOS D0 CRESCIMENTO E D0 DESENVOLVIMENTO Maturação esquelética e crescimento somático A placa de crescim ento depende de am pla variedade de estím ulos horm onais, com o o GH, IGF-I, esteroides sexuais, horm ônios tireoi­ dianos, fatores de crescim ento parácrinos e citocinas. O processo que prom ove o crescim ento requer tam bém energia calórica, am inoáci­ dos, vitam inas e oligoelem entos, consum indo cerca de 10% da p ro ­ dução norm al de energia. A m á n utrição prejudica a atividade dos condrócitos e reduz os níveis circulantes de IGF-I e IGFBP3. As velocidades de crescim ento ósseo linear são m uito altas na infância e dependem da hipófise. A velocidade m édia de crescim ento é de cerca de 6 cm /ano no final da segunda infância e habitualm ente é m antida dentro de determ in ad a variação em um gráfico p adroni­ zado de percentis. Os picos das velocidades de crescim ento ocorrem durante a fase m édia da puberdade quando a idade óssea é 12 (m e­ ninas) ou 13 (m eninos). O desenvolvim ento sexual secundário está associado a esteroides sexuais elevados que causam o progressivo fecham ento das placas epifisárias de crescim ento. A idade óssea é re­ tardada nos pacientes com todas as form as de deficiência verdadeira de G H ou com defeitos nos receptores de G H que resultam em ação atenuada desse horm ônio. A baixa estatura pode ocorrer como resultado de defeitos do cres­ cim ento intrínsecos constitutivos ou em virtude de fatores extrínsecos adquiridos que prejudicam o crescimento. Em geral, a idade óssea re­ tardada, em um a criança com baixa estatura, é sugestiva de distúrbio horm onal ou sistêmico, enquanto a idade ossea norm al, em uma crian­ ça de baixa estatura, é causada mais provavelmente por displasia gené­ tica da cartilagem ou distúrbio nas placas de crescimento (Cap. 363).

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Deficiência de GH em crianças Deficiência de GH A deficiência isolada de G H caracteriza-se por baixa estatura, micropênis, m aior quantidade de gordura, voz de alto tim bre e certa propensão à hipoglicem ia decorrente da ação da insu­ lina relativamente sem qualquer oposição. As m odalidades familiares de herança são observadas em 33% desses indivíduos e podem ser au­ tossôm icas dom inantes, recessivas ou ligadas ao X. Cerca de 10% das crianças com deficiência de GH possuem m utações no gene G H -N , incluindo deleções gênicas e am pla variedade de m utações de ponto. As m utações nos fatores de transcrição Pit-1 e Prop-1, que controlam o desenvolvim ento dos som atotrofos, resultam em deficiência de GH em com binação com outras deficiências do horm ônio hipofisário, as quais podem m anifestar-se apenas na vida adulta. O diagnóstico de deficiência idiopática de G H (IGHD) só deve ser estabelecido após te­ rem sido excluídos rigorosamente os defeitos m oleculares conhecidos. Mutações nos receptores de GHRH As m utações recessivas do gene do receptor de GH RH em indivíduos com nanism o proporcional acen­ tuado estão associadas a baixos níveis basais de GH, que não podem ser estim ulados por G H RH exógeno, GHRP ou hipoglicem ia induzi­ da por insulina, bem como hipoplasia da adeno-hipófise. A síndrom e exemplifica a im portância do receptor de G H RH para a proliferação das células som atotróficas e responsividade horm onal. Insensibilidade ao hormônio do crescimento É causada p o r defeitos na estrutura ou sinalização do receptor de GH. As m utações em hom ozigose ou heterozigose do receptor de GH estão associadas à in­ sensibilidade parcial ou com pleta ao GH e falência do crescim ento (sín d ro m e de L aron). O diagnóstico baseia-se em níveis norm ais ou altos de GH, com m enores quantidades de GH BP circulante e baixos níveis de IGF-I. Muito raram ente, são encontrados tam bém defeitos de IGF-I, do receptor do IGF-I ou na sinalização de IGF-I. As m u ta­ ções de S T A T 5B resultam em im unodeficiência com sinalização de G H anulada, resultando em baixa estatura com níveis norm ais ou elevados de GH e baixos níveis de IGF-I. Baixa estatura nutricional A privação calórica e a desnutrição, o diabetes descontrolado e a insuficiência renal crônica representam causas secundárias da função anulada (abrogada) do receptor de GH. Essas condições tam bém estim ulam a p rodução de citocinas proinfiam atórias, que atuam exacerbando ainda m ais o bloqueio da transdução dos sinais m ediados por GH. As crianças com essas co n ­ dições exibem características de baixa estatura adquirida com níveis norm ais ou elevados de G H e baixos níveis de IGF-I. Os anticorpos circulantes p ara o receptor de GH podem , em bora raram ente, causar insensibilidade periférica ao GH.

Endocrinologia e Metabolismo

Baixa estatura psicossocial A privação em ocional e social resulta em retardo do crescimento, acom panhado por fala retardada, hiperfagia discordante e resposta atenuada ao GH adm inistrado. Um am biente estim ulante restaura a velocidade de crescim ento.

Manifestação e diagnóstico A baixa estatura é observada com um ente na prática clínica, e a d e­ cisão de avaliar essas crianças requer julgam ento clínico em associa­ ção a dados auxológicos e história familiar. A baixa estatura deve ser exaustivam ente avaliada se a altura de um paciente for m aior que 3 desvios-padrão (DP) abaixo da m édia para idade, ou quando se cons­ tata um a desaceleração no ritm o de crescim ento. A m aturação es­ quelética pode ser avaliada m ais facilm ente m edindo a idade óssea radiológica, que se baseia principalm ente no grau de fusão das placas de crescim ento dos ossos do punho. A altura final pode ser previs­ ta utilizando escalas padronizadas (de Bayley-Pinneau ou Tanner-W hitehouse), ou ser estim ada acrescentando 6,5 cm (m eninos) ou subtraindo 6,5 cm (m eninas) da altura m édia dos pais.

rias do GH não distinguem as crianças norm ais das com deficiência verdadeira de GH. Antes da realização dos testes, deve ser garantida adequada reposição dos horm ônios suprarrenais e tireóideos. Os n í­ veis de IGF-I equivalentes para a idade e o sexo não são suficiente­ m ente sensíveis nem específicos para que se possa fazer o diagnósti­ co, m as podem ser úteis para confirm ar a deficiência de GH. A RM da hipófise pode revelar lesões expansivas hipofisárias ou defeitos estruturais. D evem -se efetuar análises m oleculares p ara m utações conhecidas quando a causa da baixa estatura perm anece oculta, ou quando outras m anifestações clínicas sugerem um a causa genética.

TRATAMENTO

Distúrbios de crescimento e do desenvolvimento

A terapia de reposição com G H recom binante (0,02-0,05 m g/kg/ dia SC) restaura a velocidade de crescim ento nas crianças com deficiência de GH para cerca de 10 cm /ano. Se for docum entada um a insuficiência hipofisária, outros déficits horm onais associa­ dos deverão ser corrigidos - especialm ente os esteroides supra-renais. O tratam ento com G H tam bém é m oderadam ente eficaz para acelerar os ritm os de crescim ento em crianças com a sín d ro ­ me de T urner e insuficiência renal crônica. Nos pacientes com insensibilidade ao G H e retardo do cresci­ m ento devido a m utações do receptor de GH, o tratam ento com IGF-I perm ite ignorar o receptor G H disfuncional.

■ DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS (AGHD) Este distúrbio é habitualm ente causado p or dano hipotalâm ico aos som atotrofos ou hipofisários. A deficiência adquirida de horm ônios hipofisários adota um padrão típico, em que a perda da reserva ade-

QUADR0 339.10 Características da deficiência de hormônio do crescimento em adultos Clinicas

Qualidade de vida deteriorada Diminuição da energia e impulso Dificuldade de concentração Baixa autoestima Isolamento social Alterações na composição corporal Aumento da massa de gordura corporal Depósito central de gordura Aumento da relação cintura-quadril Diminuição da massa corporal magra Redução da capacidade de exercício Redução da captação máxima de 02

Imagem

Hipófise: massa ou lesão estrutural Osso: redução da densidade minerai óssea Abdome: adiposidade omental excessiva Laboratoriais

GH provocado < 3 ng/mL IGF-I e IGFBP3 baixos ou normais Aumento do Colesterol LDL Podem estar presentes déficits concomitantes da reserva de gonadotrofinas, TSH e/ou de ACTH

Comprometimento da função cardíaca Diminuição da massa muscular Fatores de risco cardiovasculares Estrutura e função cardíacas deterioradas Perfil lipídico anormal

Investigação laboratorial Com o a secreção de GH é pulsátil, a deficiência desse horm ônio deve ser avaliada preferencialm ente exam inando a resposta aos estím ulos provocativos que incluem exercício, hipoglicem ia induzida p or in su ­ lina e outros testes farm acológicos que induzem norm alm ente a um aum ento do GH para > 7 (xg/L em crianças. As m ensurações aleató­

2892

Diminuição da atividade fibrinolítica Aterosclerose Obesidade omental Nota: LDL, lipoproteína de baixa densidade; para outras abreviações, ver o texto.

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quada de GH prenuncia a ocorrência de déficits horm onais subse­ quentes. A ordem seqüencial de perda horm onal geralm ente é GH —» FSH/LH -> TSH - » ACTH.

TRATAMENTO DA DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS

H istória de patologia hipofisária P resença de ca racterísticas clínicas GH provocado < 3 jig /L

Manifestação e diagnóstico As características clínicas da AGHD incluem m udanças na composição corporal, no m etabolismo lipídico e na qualidade de vida, assim como disfunção cardiovascular (Q uadro 339.10). As m udanças na composi­ ção corporal são comuns e consistem em m enos m assa corporal m a­ gra, maior quantidade de gordura com a deposição seletiva da gordura visceral intra-abdom inal e aum ento da relação cintura-para-quadril. A hiperlipidemia, a disfunção ventricular esquerda, a hipertensão e níveis plasmáticos elevados de fibrinogênio tam bém podem estar presentes. O conteúdo m ineral ósseo é reduzido, o que resulta em m aio­ res taxas de fraturas. Os pacientes podem experim entar isolam ento social, depressão e dificuldade em m anter u m em prego lucrativo. O hipopituitarism o adulto está associado a um aum ento de 3 vezes nas taxas de m ortalidade cardiovascular em com paração a controles de idade e sexo equivalentes, o que pode ser devido à deficiência de GH, visto que os pacientes nesses estudos tiveram reposição de outros horm ônios hipofisários deficientes.

Investigação laboratorial A A G HD é rara, e, p or causa da natureza inespecífica dos sintom as clínicos associados, os pacientes apropriados para serem testados devem ser cuidadosam ente selecionados, tendo com o base critérios bem -definidos. C om poucas exceções, os testes devem restringir-se aos pacientes com os seguintes fatores predisponentes: (1) cirurgia hipofisária, (2) tum ores ou granulom as hipofisários ou h ipotalâm i­ cos, (3) história de irradiação craniana, (4) evidência radiológica de um a lesão hipofisária, (5) necessidade na infância de terapia de re­ posição com GH e, raram ente, (6) níveis de IGF-I inexplicavelm ente baixos para a idade e sexo. A transição de um adolescente com defi­ ciência de GH para a vida adulta torna necessário um novo teste para docum entar a deficiência de GH subsequente no adulto. Até 20% dos pacientes tratados previam ente para a deficiência de G H com início na infância revelam possuir quantidades suficientes de G H quando os testes são repetidos na condição de adultos. U m a proporção significativa (cerca de 25%) de adultos com de­ ficiência verdadeira de GH possui níveis de IGF-I baixo-norm ais. Assim, com o acontece na avaliação da deficiência de G H em crian­ ças, as m ensurações válidas de IGF-I equivalentes para idade e sexo proporcionam um indicador útil para as respostas terapêuticas, p o ­ rém não são suficientem ente sensíveis para finalidades diagnosticas. O teste m ais validado para distinguir os pacientes com suficiência hipofisária dos com AGHD é a hipoglicem ia induzida p or insulina (0,05-0,1 U/kg). Após a redução da glicose para cerca de 40 m g/dL, a m aioria dos indivíduos experim enta sintom as neuroglicopênicos (Cap. 345), e o pico de liberação de G H ocorre aos 60 m inutos, p e r­ m anecendo elevado por até 2 h. Cerca de 90% dos adultos sadios exi­ bem respostas ao GH > 5 jxg/L; a AGHD é definida p or um pico de resposta do GH à hipoglicem ia de < 3 |xg/L. Apesar de a hipoglicem ia induzida pela insulina ser segura quando realizada sob supervisão apropriada, é contraindicada aos pacientes com diabetes, cardiopatia isquêmica, doença vascular encefálica ou epilepsia, assim com o aos idosos. Os testes de estim ulação alternativos incluem a arginina in ­ travenosa (30 g), o GH RH (1 (JLg/kg), a GH RP-6 (90 |xg) e o glucagon (1 mg). As com binações desses testes po d em estim ular a secreção de GH nos indivíduos que não respondem a um único teste.

TRATAMENTO

Deficiência de GH em adultos

Uma vez estabelecido o diagnóstico de AGHD de form a in co n ­ testável, poderá ser indicada a reposição de GH. As co n tra in d i­ cações para a terapia são a presença de neoplasia ativa, h ip erten ­ são intracraniana e diabetes descontrolado e retinopatia. A dose inicial de 0,1-0,2 m g/dia deve ser titulada (até o m áxim o de 1,25 m g/dia) para m anter níveis de IGF-I na variação norm al m édia para controles equivalentes quanto à idade e sexo (Fig. 339.7).

Figura 339.7 Tratamento da deficiência de hormônio do crescimento (GH) em adultos. IGF, fator de crescimento semelhante à insulina.

As m ulheres necessitam de doses m ais altas que os hom ens, e os pacientes idosos precisam de m enos GH. A m anutenção a longo prazo do GH preserva os níveis norm ais de IGF-I e está associada a alterações persistentes na com posição corporal (p. ex., m elhora da m assa corporal m agra e gordura corporal m ais baixa). O coles­ terol lipoproteico de alta densidade aum enta, porém não ocorrem m udanças significativas nos níveis de colesterol total e de in su ­ lina. A densidade m ineral óssea aum enta, porém esta resposta é gradual (superior a 1 ano). M uitos pacientes assinalam significati­ va m elhora na qualidade de vida q uando avaliados p or questioná­ rios padronizados. O efeito da reposição do GH sobre as taxas de m ortalidade nos pacientes com deficiência de GH constitui atual­ m ente o tópico de um a investigação prospectiva de longo prazo. C erca de 30% dos pacientes exibem retenção de líquidos re­ versível relacionada com a dose, d o r articular e síndrom e do túnel do carpo, e até 40% exibem m ialgias e parestesias. Os pacientes que estão recebendo insulina necessitam de um m onitoram ento m inucioso para os ajustes posológicos, pois o GH é um poderoso horm ônio contrarregulador para a ação da insulina. Inicialm ente, os pacientes com diabetes m elito tipo 2 desenvolvem um a resis­ tência ainda m aior à insulina. Porém, o controle glicêmico m elho­ ra com a contínua perda de gordura abdom inal associada à repo­ sição de GH a longo prazo. R aram ente ocorrem cefaleia, aum ento da pressão intracraniana, hipertensão e zum bidos. O novo cresci­ m ento do tum or hipofisário e a progressão das lesões cutâneas ou outros tum ores estão sendo avaliados em program as de vigilância de longo prazo. Até agora, o surgim ento desses efeitos colaterais potenciais não parece significativo.

■ ACROMEGALIA Etiologia A hipersecreção de GH representa habitualm ente o resultado de um adenom a dos somatotrofos - mas, em bora raram ente, pode ser causa­ da por lesões extra-hipofisárias (Q uadro 339.11). Além dos adenomas dos som atotrofos mais com uns secretores de GH, os tum ores mistos dos m am ossomatotrofos e adenom as acidófilos das células-tronco se­ cretam tanto GH quanto PRL. Nos pacientes com adenom as acidófilos das células-tronco, as características de hiperprolactinem ia (hipogona­ dismo e galactorreia) predom inam sobre os sinais clinicamente m enos evidentes de acromegalia. Em certas ocasiões, são encontrados tumores pluriorm onais mistos, que tam bém secretam AC TH, a subunidade a do horm ônio glicoproteico ou TSH, além de GH. Os pacientes com selas parcialm ente vazias podem apresentar-se com hipersecreção de GH decorrente de pequeno adenom a secretor de GH dentro da mar-

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2893

QUADRO 339.11

Causas da acrom egalia Prevalência (%) 1

Secreção excessiva de hormônio do crescimento

Hipófise Adenoma de células de GH densa ou escassamente granuladas Adenoma misto de células do GH e célula da PRL Adenoma de mamossomatrofos

98 60 25 10

Adenoma pluriormonal Carcinoma de células do GH ou metástases Neoplasia endócrina múltipla 1 (adenoma de células do GH) Síndrome de McCune-AIbright

Manifestação e diagnóstico

Adenoma hipofisário ectópico de esfenoide ou de seio parafaríngeo Tumor extra-hipofisário <1

Tumor de células das ilhotas pancreáticas Linfoma

Secreção excessiva do hormônio de liberação do hormônio do crescimento

Central Hamartoma hipotalâmico, coristoma, ganglioneuroma

<1

Periférica Carcinoide brônquico, tumor de células das ilhotas pancreáticas, câncer pulmonar de pequenas células, adenoma suprarrenal, carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma

<1

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Nota: GH, hormônio do crescimento; PRL, prolactina. Fonte: Adaptado de S Melmed: N Engl J Med 322:966,1990. gem com prim ida de tecido hipofisário, podendo alguns desses casos refletirem a necrose espontânea de tum ores previam ente maiores. Os

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As diversas manifestações da hipersecreção de GH e IGF-I são vagaro­ sas, e, com frequência, não são diagnosticadas clinicamente por 10 anos ou mais. O excessivo crescim ento dos ossos acrais resulta em bossas frontais, maior tam anho das m ãos e dos pés, aum ento m andibular com prognatism o e espaço alargado entre os dentes incisivos inferiores. Em crianças e adolescentes, o início da hipersecreção de GH antes do fe­ cham ento das epífises dos ossos longos está associado ao surgim ento de gigantismo hipofisário (Fig. 339.8). A tumefação dos tecidos moles re­ sulta em maior espessura do coxim do calcanhar, tam anho aumentado dos calçados ou das luvas, anéis apertados, feições fisionômicas faciais grosseiras características bem com o nariz grande e polpudo. O utras características clínicas encontradas com um ente incluem hiperidrose, voz profunda e abafada, pele oleosa, artropatia, cifose, síndrom e do túnel do carpo, fraqueza e fadiga dos m úsculos proximais, acanthosis nigricans e apêndices cutâneos. Ocorre visceromegalia generalizada, in­ cluindo cardiomegalia, macroglossia e aum ento do volume da tireoide. O im pacto clínico m ais significativo do excesso de G H ocorre com relação ao sistem a cardiovascular. A doença arterial coronaria­ na (DAC), a m iocardiopatia com arritm ias, a hipertrofia ventricular esquerda, a dim inuição da função diastólica e a hipertensão ocorrem na m aioria dos pacientes se não foram tratados. A obstrução das vias respiratórias superiores com apneia do sono ocorre em m ais de 60%

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tum ores secretores de GH raram ente têm origem em resíduos de tecido hipofisário ectópico na nasofaringe ou nos seios da linha média. Existem relatos de casos de secreção ectópica de G H p o r tum ores de origem pancreática, ovariana, p u lm o n ar ou hem atopoiética. Ra­ ram ente, a produção excessiva de G H RH pode causar acrom egalia por causa da estim ulação crônica dos som atotrofos. Tais pacientes se apresentam , na RM, com as características clássicas de acrom egalia, níveis elevados de GH, aum ento de volum e da hipófise e caracterís­ ticas patológicas de hiperplasia hipofisária. A causa m ais com um da acrom egalia m ediada pelo G H RH é um tu m o r carcinoide no tórax ou abdom e. Esses tum ores expressam habitualm ente im unorreatividade positiva ao G H RH, porém as características clínicas da acro­ m egalia são evidentes apenas em pequena m inoria de pacientes com doença carcinoide. O G H R H excessivo tam bém pode ser elaborado p or tum ores hipotalâm icos, geralm ente coristom as ou neurom as.

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A VJ# Características da acromegalia/gigantismo. Homem de 22 anos de idade, com gigantismo devido ao excesso de hormônio do crescimento, é mostrado à esquerda de seu gêmeo idêntico. A maior altura e o prognatismo (A), bem como a mão (B) e o pé (C) aumentados do gêmeo acometido são aparentes. Suas características clínicas começaram a divergir aproximadamente aos 13 anos de idade. (Reproduzida de R Gagel, IE McCutcheon: N Engl J Med 324:524, 1999, com autorização.) Figura 339.8

dos pacientes e está associada tanto à obstrução produzida pelos te ­ cidos m oles das vias respiratórias laríngeas quanto à disfunção cen­ tral do sono. O diabetes m elito m anifesta-se em 25% dos pacientes com acromegalia, e a m aioria deles tem intolerância à glicose (pois o GH contrabalança a ação da insulina). A acrom egalia está associada a m aior risco de pólipos colônicos e m ortalidade p o r m alignidade colônica; os pólipos são diagnosticados em até 33% dos pacientes. A m ortalidade global é cerca de 3 vezes m aior, sendo decorrente p rin ­ cipalm ente de distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares, assim com o de doença respiratória. A m enos que os níveis de G H sejam controlados, a sobrevida será reduzida em cerca de 10 anos em com ­ paração com um a população-controle de idade equivalente.

Investigação laboratorial Os níveis séricos de IGF-I, em com paração com controles de idade e sexo equivalentes, m ostram -se elevados na acrom egalia. C onsequen­ tem ente, um nível de IGF-I proporciona m edida de triagem laborato­ rial útil quando as características clínicas indicam a possibilidade de acromegalia. Por causa da pulsatilidade da secreção do GH, a m ensu­ ração de um único nível aleatório de G H não é útil para fazer o diag­ nóstico nem para a exclusão da acrom egalia, e não se correlaciona com a gravidade da doença. O diagnóstico de acrom egalia é confir­ m ado ao dem onstrar a incapacidade de supressão do G H para < 0,4 jxg/L dentro de 1-2 h após um a carga oral de glicose (75 g). Q uando são utilizados ensaios ultrassensíveis m ais recentes para o GH, os n í­ veis m ínim os norm ais de GH são ainda m enores (< 0,05 (xg/L). C er­ ca de 20% dos pacientes exibem um a elevação paradoxal do GH após a glicose. A PRL tam bém deve ser m edida, pois fica elevada em cerca de 25% dos pacientes com acrom egalia. A função tireoidiana, as go­ nadotrofinas e os esteroides sexuais podem ser atenuados p o r causa dos efeitos expansivos do tum or. Sabendo que a m aioria dos pacien­ tes será subm etida a cirurgia com c obertura p or glicocorticoide, é mais conveniente adiar a realização dos testes da reserva de ACTH nos pacientes assintom áticos para depois da cirurgia.

TRATAMENTO

Acromegalia

O tratam ento tem por objetivo controlar a hipersecreção de GH e de IGF-I, elim inar ou interrom per o crescim ento do tum or, m e­

lhorar as com orbidades, restaurar as taxas de m ortalidade para o norm al e preservar a função hipofisária. A ressecção cirúrgica dos adenom as secretores de GH consti­ tui o tratam ento inicial para a m aioria dos pacientes (Fig. 339.9). Os análogos da som atostatina podem ser usados com o tratam en ­ to adjuvante para conseguir a d im inuição pré -o p e ra tó ria dos grandes m acroadenom as invasivos, alívio im ediato dos sintom as debilitantes e redução da hipersecreção de GH; nos pacientes frá­ geis que estão sendo vítim as de algum a m orbidade; e em pacien­ tes que recusam se subm eter a cirurgia ou quando a cirurgia não consegue levar ao controle bioquím ico. A irradiação ou um a nova cirurgia podem ser necessárias aos pacientes que não conseguem tolerar ou que não respondem ao tratam ento clínico adjuvante. A alta taxa de hipopituitarism o subsequente e o ritm o lento (5-15 anos) de resposta bioquím ica são as principais desvantagens da radioterapia. A irradiação tam bém é relativam ente ineficaz para a norm alização dos níveis de IGF-I. A ablação estereotáxica dos adenom as secretores de GH p o r radioterapia com bisturi-gam a é prom issora, porém os relatos iniciais sugerem que os resulta­ dos de longo prazo e os efeitos colaterais assem elham -se àqueles observados com irradiação convencional. O s análogos da som a­ tostatina podem ser necessários enquanto se aguardam os bene­ fícios plenos da radioterapia. As seqüelas sistêm icas da acrom e­ galia, com o doença cardiovascular, diabetes e artrite, devem ser tratadas agressivam ente. Pode ser indicada a cirurgia para reparo m andibular. CIRURGIA A ressecção cirúrgica transesfenoidal, feita p o r um cirurgião experiente, constitui o tratam e n to prim ário preferido tanto dos m icroadenom as (taxa de cura de cerca de 70%) quanto para os m acroadenom as (m enos de 50% curados). A tum efação dos tecidos m oles m elhora im ediatam ente após a ressecção do tu ­ mor. Os níveis de G H se norm alizam em 1 h e os níveis de IGF-I são norm alizados em 3-4 dias*. Em cerca de 10% dos pacientes, a acrom egalia pode recidivar várias vezes após um a cirurgia apa­ rentem ente bem -sucedida; o hipopituitarism o se m anifesta em até 15% dos pacientes após a cirurgia. N. de R. T.: Os níveis de IGF-I podem levar de 3 a 6 meses para normalizar após uma cirurgia bem-sucedida.

TR A TA M E N TO DA A C R O M E G A LIA

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Figura 339.9 Tratamento da acromegalia. GH, hormônio do crescimento; SNC, sistema nervoso central; IGF, fator de crescimento semelhante à insulina. (Adaptada de S Melmed et al.: J Clin Endocrinol Metab 94:1509-, 1 5 1 7 ;© The Endocrine Society.)

2895

ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA Os análogos da som atostatina exercem seus efeitos terapêuticos por m eio dos receptores SSTR2 e SSTR5, ambos os quais são expressos invariavelm ente pelos tu m o ­ res secretores de GH. O acetato de octreotide é um análogo sinté­ tico da som atostatina com oito am inoácidos. Diferente da som a­ tostatina nativa, o análogo é relativamente resistente à degradação plasmática. Possui m eia-vida sérica de 2 h e com porta um a p o tên ­ cia 40 vezes m aior que a som atostatina nativa na supressão do GH. O octreotide é adm inistrado por injeção subcutânea, com eçando com 50 (xg, 3x/dia. A dose pode ser aum entada gradualm ente até 1.500 |xg/dia. Menos de 10% dos pacientes não respondem ao aná­ logo. O octreotide suprim e os níveis de GH integrados e norm aliza os níveis de IGF-I em cerca de 75% dos pacientes tratados. As formulações de depósito de som atostatina de ação prolon­ gada, o octreotide e o lanreotide, representam o tratam ento clínico preferido para os pacientes com acromegalia. O sa n d o sta tin -L A R é um a formulação de ação longa e de liberação prolongada de oc­ treotide incorporada em microesferas que proporcionam níveis do m edicam ento po r várias sem anas após a injeção intram uscular. A supressão do GH continua ocorrendo até 6 sem anas após um a in­ jeção intram uscular de 30 mg; o tratam ento m ensal a longo prazo proporciona a supressão do GH e IGF-I e tam bém reduz o tam anho do tum or hipofisário em cerca de 50% dos pacientes. O lanreotide autogel, um preparado de som atostatina de depósito de liberação lenta, é um análogo octapeptídio cíclico da som atostatina que su­ prim e a hipersecreção de GH e IGF-I após um a injeção subcutânea de 60 mg. A adm inistração mensal a longo prazo controla a hiper­ secreção de GH em 66% dos pacientes tratados e m elhora a adesão do paciente devido ao longo intervalo necessário entre as injeções do m edicam ento. O corre rápido alívio da cefaleia e do edem a dos tecidos moles em 75% dos pacientes dentro de poucos dias a várias sem anas após o início do análogo da som atostatina. A m aioria dos pacientes relata um a m elhora sintomática, incluindo alívio da cefa­ leia, sudorese, apneia obstrutiva e insuficiência cardíaca. Efeitos colaterais Os análogos da som atostatina são bem -tolerados na maioria dos pacientes. Os efeitos adversos são de curta duração e relacionados principalmente com a supressão, induzida pelo fárm a­ co, da m otilidade e secreção gastrintestinais. Náuseas, desconforto abdominal, má absorção das gorduras, diarréia e flatulência ocor­ rem em 33% dos pacientes, e, em geral, esses sintomas regridem em 2 semanas. O octreotide suprim e a contratilidade pós-prandial da vesícula biliar e retarda seu esvaziamento; até 30% dos pacientes de­ senvolvem a longo prazo lama biliar ou cálculos de colesterol assin­ tomáticos. Outros efeitos colaterais consistem em ligeira intolerância à glicose em virtude da supressão transitória da insulina, bradicardia assintomática, hipotiroxinemia e desconforto no local da injeção. ANTAGONISTA D0 RECEPTOR DE GH O pegvisom anto antagoniza a ação do GH endógeno ao bloquear a ligação periférica do GH ao seu receptor. Consequentem ente, os níveis séricos de IGF-I são suprim idos, reduzindo os efeitos deletérios do GH endógeno ex­ cessivo. O pegvisom anto é adm inistrado por injeção subcutânea diária (10-20 mg) e norm aliza o IGF-I em m ais de 90% dos p a­ cientes. No entanto, os níveis de GH continuam elevados, pois o fárm aco não exerce ações antitum orais. São efeitos colaterais a ele­ vação reversível das enzim as hepáticas, lipodistrofia e dor no local da injeção. O tam anho do tum or deve ser m onitorado p or RM. O tratam en to com binado com análogos da som ato statin a m ensalm ente e com injeções sem anais ou bissem anais de pegvi­ som anto tem sido usado efetivam ente nos pacientes resistentes. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS A b ro m o c rip tin a e a cabergoli­ na podem suprim ir m odestam ente a secreção de G H em alguns pacientes. As altas doses de b rom ocriptina (> 20 m g/dia) ou de cabergolina (0,5 m g/dia) são habitualm em ente necessárias para obter um a eficácia terapêutica m oderada sobre o G H . O tra ta ­ m ento com binado com octreotide e cabergolina p ode induzir um controle bioquím ico aditivo em com paração a q ualquer m edica­ m ento usado isoladam ente.

IRRADIAÇÃO A radioterapia externa ou as técnicas estereotáxicas de alta energia são usadas com o terapia adjuvante para a acrom e­ galia. Uma vantagem da irradiação é que deixa de ser necessária a adesão do paciente com o tratam ento a longo prazo. A massa tu ­ moral se reduz, e os níveis de GH são atenuados com o passar do tempo. Entretanto, 50% dos pacientes necessitam de pelo m enos 8 anos a fim de que os níveis de GH sejam suprim idos para < 5 (Jig/L. Esse nível de redução do GH é conseguido em cerca de 90% dos pa­ cientes após 18 anos, mas representa um a supressão do GH que não chega a ser ideal. Os pacientes podem necessitar de terapia clínica tem porária p or vários anos antes de serem alcançados os benefícios máximos da irradiação. A m aioria dos pacientes experim enta tam ­ bém dano hipotalãm ico-hipofisário que resulta em deficiência de gonadotrofinas, ACTH e/ou TSH 10 anos após o início da terapia. Em resum o, a cirurgia é o tratam ento prim ário preferido para os m icroadenom as secretores de GH (Fig. 339.9). A alta frequên­ cia de hipersecreção de GH após a ressecção dos m acroadenom as costum a tornar necessária a terapia clínica adjuvante ou a prim ária para esses tum ores mais volum osos. Os pacientes incapazes de re­ ceber ou de responder ao tratam ento clínico unim odal podem ser beneficiados pelo tratam ento com binado ou receber irradiação.

HORMÔNIO ADREN0C0RTIC0TRÓFIC0 (Ver tam bém o C apítulo 342.)

■ SÍNTESE Os corticotrofos secretores de ACTH constituem cerca de 20% da p o ­ pulação de células hipofisárias, o ACTH (com 39 am inoácidos) d eri­ va da proteína precursora PO M C (com 266 am inoácidos), que gera tam bém vários outros peptídios, com o a 3-lipotrofina, 3-endorfina, m et-encefalina, h o rm ônio estim ulante dos m elanócitos a (MSH) e proteína do lobo interm ediário sem elhante à corticotrofina (CLIP). O gene PO M C é poderosam ente suprim ido pelos glicocorticoides e induzido p or CRH, arginina vasopressina (AVP) e citocinas proinfia­ m atórias, incluindo a IL-6, assim com o o fator inibidor da leucemia. O CRH, um peptídio hipotalâm ico com 41 am inoácidos sinte­ tizado no núcleo paraventricular assim com o nos centros cerebrais superiores, é o estim ulador p redom inante da síntese e liberação do ACTH. O receptor de CRH é um GPCR que é expresso no corticotrofo e sinaliza para induzir a transcrição de POMC.

■ SECREÇÃO A secreção de ACTH é pulsátil, exibindo um ritm o circadiano carac­ terístico, com um pico às 6 h, sendo alcançado um n adir po r volta da m eia-noite. A secreção dos glicocorticoides suprarrenais, acio­ nada pelo ACTH, adota um p adrão d iu rn o paralelo. A ritm icidade circadiana do ACTH é d eterm inada p or variações na am plitude dos pulsos secretórios e não p o r m udanças na frequência dos pulsos. So­ brepondo-se a esse ritm o endógeno, os níveis de ACTH são aum en­ tados pelo estresse físico e psicológico, pelo exercício, doença aguda e hipoglicem ia induzida pela insulina. A perda de inibição p o r feed b a ck do cortisol, com o ocorre na fa­ lência suprarrenal prim ária, resulta em níveis extrem am ente altos de ACTH. A regulação negativa m ediada po r glicocorticoides do eixo hipotálam o-hipófise-suprarrenal (HPA) ocorre com o conseqüência tanto da supressão hipotalâm ica do CRH quanto da atenuação direta da expressão do gene PO M C hipofisário e da liberação de ACTH. Os insultos inflam atórios ou sépticos agudos ativam o eixo HPA por meio das ações integradas das citocinas proinfiam atórias, toxinas bacterianas e sinais neurais. A cascata sobreposta de citocinas indutoras de ACTH [fator de necrose tum oral (TNF); IL-1, IL-2 e IL-6; e fator inibidor da leucem ia] ativa a secreção hipotalâm ica de CRH e AVP, expressão do gene PO M C hipofisário e as redes locais das citoci­ nas hipofisárias parácrinas. A elevação resultante do cortisol restringe a resposta inflam atória, tornando possível a proteção do hospedeiro. C oncom itantem ente, a resistência do receptor glicocorticoide central m ediada por citocinas prejudica a supressão do HPA pelos glicocorti-

coides. Assim, a resposta ao estresse neuroendócrino reflete o resulta­ do global de sinais altam ente integrados hipotalâm icos, intra-hipofisários bem com o dos horm ônios periféricos e das citocinas.

■ AÇÃO A principal função do eixo HPA consiste em m anter a hom eostase m etabólica assim com o m ediar a resposta n eu ro en d ó c rin a ao es­ tresse. O ACTH induz esteroidogênese adrenocortical ao sustentar a proliferação e função das células suprarrenais. O receptor do ACTH, designado com o receptor da m elanocortina-2 , é um GPCR que induz a esteroidogênese por m eio da estim ulação de um a cascata de enzi­ m as esteroidogênicas (Cap. 342).

■ DEFICIÊNCIA DE ACTH Manifestação e diagnóstico A insuficiência suprarrenal secundária ocorre com o resultado da de­ ficiência de ACTH hipofisária. Caracteriza-se p o r fadiga, fraqueza, anorexia, náuseas, vôm itos e, ocasionalm ente, hipoglicem ia. Ao con­ trário da insuficiência suprarrenal prim ária, o hipocortisolism o asso­ ciado à insuficiência hipofisária não é habitualm ente acom panhado de hiperpigm entação ou de deficiência de m ineralocorticoides. A deficiência de A CTH é com um ente devida à suspensão dos gli­ cocorticoides após a supressão do eixo HPA associada ao tratam ento. A deficiência isolada de ACTH pode ocorrer após a ressecção c irú r­ gica de um adenom a hipofisário secretor de ACTH que suprim iu o eixo HPA. Esse fenôm eno é sugestivo de cura cirúrgica. Os efeitos expansivos de outros adenom as hipofisários ou lesões selares podem dar origem a um a deficiência de ACTH, porém isso ocorre habitual­ m ente em com binação com outras deficiências de h orm ônios h ip o ­ fisários. A deficiência parcial de ACTH pode ser desm ascarada na presença de enferm idade clínica ou cirúrgica aguda, quando o h ip o ­ cortisolism o clinicam ente significativo reflete um a reserva reduzida de ACTH. Raram ente, as m utações de T P IT ou de P O M C resultam em deficiência prim ária de ACTH.

Diagnóstico laboratorial Os níveis inapropriadam ente baixos de ACTH na presença de bai­ xos níveis de cortisol são característicos de um a reserva reduzida de ACTH. Os baixos níveis séricos basais de cortisol estão associados a respostas m enos vigorosas do cortisol à estim ulação pelo ACTH e à resposta deteriorada do cortisol à hipoglicem ia induzida pela insuli­ na, ou aos testes com m etirapona ou CRH. Para u m a descrição dos testes provocativos com A CTH , ver o C apítulo 342,

TRATAMENTO

Deficiência de ACTH

tores de cortisol, o carcinom a suprarrenal e a hiperplasia suprarrenal são responsáveis pelas outras causas; raram ente, constata-se a p ro d u ­ ção ectópica de CRH por um tumor. Os adenom as produtores de ACTH consistem em cerca de 10 a 15% dos tum ores hipofisários. Levando em conta que as caracte­ rísticas clinicas da síndrom e de C ushing perm item , com dem asia­ da frequência, fazer o diagnóstico precoce, a m aioria dos tum ores hipofisários produtores de ACTH é constituída p or m icroadenom as relativam ente pequenos. No entanto, os m acroadenom as tam bém são observados, enquanto alguns adenom as que expressam ACTH m ostram -se clinicam ente silenciosos. A doença de Cushing é 5-10 vezes m ais com um em m ulheres que em hom ens. Esses adenom as hipofisários exibem um a secreção irrestrita de ACTH, resultando em hipercortisolem ia. C ontudo, conservam parcial supressibilidade na presença de altas doses de glicocorticoides adm inistrados, o que proporciona a base para os testes dinâm icos destinados a distinguir as causas hipofisárias das não hipofisárias da síndrom e de Cushing.

Manifestação e diagnóstico O diagnóstico da síndrom e de C ushing co m porta dois grandes de­ safios: (1) distinguir os pacientes com excesso patológico de cortisol dos com distúrbios fisiológicos ou de outra natureza da produção de cortisol; e (2) determ inar a etiologia do excesso de cortisol. Os elementos típicos do excesso crônico de cortisol incluem pele fina, obesidade central, hipertensão, fácies pletórica de lua cheia, estrias violáceas e surgimento fácil de equimoses, intolerância à glicose ou dia­ betes melito, disfunção gonadal, osteoporose, fraqueza dos músculos proximais, sinais de hiperandrogenism o (acne, hirsutismo) e distúrbios psicológicos (depressão, m ania e psicoses) (Q uadro 339.12). Os aspec­ tos hem atopoiéticos do hipercortisolism o consistem em leucocitose, linfopenia e eosinopenia. A supressão im une inclui a hipersensibilidade retardada. Essas m anifestações do hipercortisolism o variáveis, ainda que comum ente observadas, fazem com que seja desafiador decidir que pacientes devem ser subm etidos a avaliação laboratorial formal. Certos aspectos tornam as causas patológicas do hipercortisolism o mais pro­ váveis; incluem redistribuição central característica da gordura, pele fina com estrias e equimoses e fraqueza dos m úsculos proximais. Em

QUADRO 339.12 Características clínicas da síndrome de Cushing (todas as idades) [S intom as/sinais

Frequência (%) |

Obesidade ou aumento de peso (> 115% do peso corporal ideal)

80

Pele fina

80

Fácies de lua cheia

75

Hipertensão

75

cr

65

cn

65

C l

A terapia de reposição com glicocorticoides m elhora a m aioria Estrias cutâneas violáceas dos aspectos da deficiência de ACTH. A dose diária total de re­ Hirsutismo posição com hidrocortisona não deve ultrapassar, de preferência, Distúrbios menstruais (em geral, amenorreia) 25 m g/dia, divididos em 2 ou 3 doses. A prednisona (5 m g pela Pletora m anhã) exerce ação m ais prolongada e com porta m enor núm ero de efeitos m ineralocorticoides que a hidrocortisona. A lguns au­ Intolerância à glicose tores aconselham doses de m anutenção m ais baixas na tentativa Impotência de evitar os efeitos colaterais cushingoides. Deve-se efetuar um Fraqueza dos músculos proximais aum ento das doses de várias vezes d urante os períodos de enfer­ Obesidade troncular m idade aguda ou estresse.

Acne

60 60 55 50 50 45

■ SÍNDROME DE CUSHING (ADENOMA PRODUTOR DE ACTH)

Alterações mentais

(Ver tam bém o C apítulo 342.)

Osteoporose Edema dos membros inferiores

30

Hiperpigmentação

20

Alcalose hipopotassêmica

15

Diabetes melito

15

Etiologia e prevalência Os adenom as dos corticotrofos hipofisários são responsáveis por 70% dos pacientes com causas endógenas da síndrom e de Cushing. Entretanto, deve ser enfatizado que o hipercortisolism o iatrogênico é a causa mais com um das características cushingoides. A produção ectópica de ACTH por um tum or, os adenom as suprarrenais p ro d u ­

£D > Q. CD

55

45 45 40

Equimoses

o'

-o

O cn

CD CL

O

"O O ÍL' co

Fonte:Adaptado de MA Magiokou etal., em ME Wierman (ed.), Diseases ofPituitary. Totowa, NJ, Humana, 1997.

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crianças e nas mulheres jovens, a osteoporose precoce pode ser parti­ cularmente proeminente. A causa prim ária da m orte é a doença cardio­ vascular, porém as infecções e o risco de suicídio tam bém aumentam. O rápido desenvolvim ento das características do hipercortisolis­ mo, associado à hiperpigm entação da pele e à m iopatia grave, sugere um a fonte ectópica do ACTH. H ipertensão, alcalose hipopotassêm i­ ca, intolerância ã glicose e edem a tam bém são m ais pronunciados nesses pacientes. Os níveis séricos de potássio < 3,3 m m ol/L são evidentes em cerca de 70% dos pacientes com secreção ectópica de ACTH, sendo, porém , observados em m enos de 10% dos pacientes com a síndrom e de C ushing que dependem da hipófise.

Investigação laboratorial O diagnóstico da síndrom e de Cushing baseia-se na docum entação la­ boratorial de hipercortisolismo endógeno. A m ensuração do cortisol li­ vre urinário (CLU) de 24 h é um teste de triagem preciso e custo-eficaz. Com o alternativa, a incapacidade de suprim ir o cortisol plasmático após um teste de supressão noturna com 1 m g de dexam etasona pode ser utilizada para identificar os pacientes com hipercortisolism o. Sabendo que os níveis mais baixos de cortisol ocorrem de noite, as amostras da meia-noite com cortisol elevado são sugestivas da síndrom e de Cushing. Os níveis plasmáticos de ACTH costumam distinguir os pacientes com a síndrom e de Cushing ACTH-independente (glicocorticoides suprar­ renais ou exógenos) da variante dependente de ACTH (ACTH hipofi­ sário, ectópico). Os níveis basais médios de ACTH são cerca de 8 vezes mais altos nos pacientes com secreção ectópica de ACTH do que naque­ les com adenom as hipofisários secretores de ACTH. Entretanto, a ex­ tensa superposição dos níveis de ACTH nesses dois distúrbios impede a utilização das determinações do ACTH para fazer tal distinção. Pelo contrário, os testes dinâmicos, baseados na sensibilidade diferencial à retroalim entação dos glicocorticoides ou à estimulação do ACTH em resposta ao CRH ou a um a redução do cortisol são usados para distin­ guir entre as fontes ectópicas e hipofisárias de ACTH excessivo (Q uadro 339.13). Muito raramente, os níveis circulantes de CRH encontram -se elevados, refletindo a secreção tum oral ectópica de CRH e, com fre­ quência, de ACTH. Para um a discussão adicional dos testes dinâm icos para a síndrom e de Cushing, ver Capítulo 342. A m aioria dos tum ores hipofisários secretores de ACTH tem < 5 m m de diâm etro e, em cerca de 50%, não é identificável pela RM. A alta prevalência de m icroadenom as hipofisários incidentais reduz a capacidade de distinguir com exatidão os tum ores hipofisários secre­ tores de A CTH dos incidentalom as não secretores.

Amostragem de sangue venoso do seio petroso inferior Levando em conta que a RM da hipófise com realce pelo gadolínio não é suficientem ente sensível para identificar os pequenos aden o ­ m as (< 2 m m ) hipofisários secretores de ACTH , a am ostragem b i­ lateral do seio petroso inferior para a determ inação do ACTH antes e após a adm inistração de CRH* pode ser necessária para distinguir essas lesões dos tum ores ectópicos secretores de ACTH que podem apresentar características clínicas e bioquím icas sem elhantes. A de­ term inação sim ultânea das concentrações de ACTH em cada veia petrosa inferior e na circulação periférica proporciona um a estraté­ gia para confirm ar e localizar a produção hipofisária de ACTH. A am ostragem é realizada em condição basal e 2, 5 e 10 m inutos após a injeção intravenosa de CRH bovino (1 (xg/kg). Um a razão aum enta­ da (> 2) de ACTH na veia petrosa inferionveia periférica confirm a a síndrom e de Cushing hipofisária. Após a injeção de CRH, as relações m áxim as de ACTH na veia petrosa:veia periférica > 3 confirm am a presença de tu m o r hipofisário secretor de ACTH. A sensibilidade desse teste é superior a 95%, com resultados falsos positivos m uito raros. Os resultados falsos negativos p odem ser observados nos p a ­ cientes com drenagem venosa aberrante. As cateterizações do seio petroso são tecnicam ente difíceis e cerca de 0,05% dos pacientes de­ senvolvem complicações neurovasculares. O procedim ento não deve ser realizado nos pacientes com h ipertensão nem na presença de ade­ nom a hipofisário bem visualizado pela RM. * N. de R. T.: No Brasil, o CRH não está disponível, sendo substituído pelo DDAVP (10 |xg IV).

QUADRO 339.13 Diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing dependente de ACTH*

Etiologia

Tumor hipofisário secretor de ACTH

Secreção ectópica de ACTH

Adenoma hipofisário de corticotrofos Adenoma pluriormonal

Carcinoides brônquico, abdominal Câncer pulmonar de pequenas células

Sexo

F> M

Timoma M> F

Características clínicas

Início lento

Início rápido Pigmentação Miopatia grave

Potássio sérico < 3,3 M-Q/L Cortisol livre urinário de 24 h (CLU)

<10%

75%

Alto

Alto

Inadequadamente alto

Muito alto

Pequena dose (0,5 mg a cada 6 h)

Cortisol > 5 (xg/dL*

Cortisol > 5 |xg/dL*

Alta dose (2 mg a cada 6 h)

Cortisol < 5 (xg/dL**

Cortisol > 5 jxg/dL**

CLU > 80% suprimido

Microadenomas: 90%

10%

Nível basal de ACTH Supressão com dexametasona, 1 mg de noite

Macroadenomas: 50% Amostragem do seio petroso inferior (IPSS) Basal IPSS: periférico

>2

<2

>3

<3

Induzido por CRH IPSS: periférico

*As causas de síndrome de Cushing que independem do ACTH são diagnosticadas pelos níveis suprimidos de ACTH e por uma massa supra-renal na presença de hipercortisolismo. A síndrome de Cushing latrogênica é excluída pela anamnese.

Nota: ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; CRH, hormônio de liberação de corticotrofina; F, feminino; M, masculino. * N. de R. T.: 0 ponto de corte utilizado atualmente, de acordo com as diretrizes da "Endocrine Society”de 2008 é de 1,8. ** N. de R. T.: Supressão do cortisol sérico maior que 50% em relação ao valor basal é sugestiva de tumor hipofisário secretor de ACTH. A ausência deste critério sugere secreção ectópica de ACTH.

TRATAMENTO

Síndrome de Cushing

A ressecção transesfenoidal seletiva é o tratam e n to de escolha para a doença de C ushing (Fig. 339.10). A taxa de rem issão para esse procedim ento é de cerca de 80% p ara os m icroadenom as, porém inferior a 50% para os m acroadenom as. A pós a ressecção bem -sucedida do tum or, a m aioria dos pacientes experim enta um período pós-operatório de deficiência sintom ática de ACTH que pode durar até 12 meses. Isso habitualm ente exige um a reposição com pequenas doses de cortisol, visto que os pacientes apresen­ tam sintom as de privação dos esteroides e possuem um eixo HPA suprim ido. A recidiva bioquím ica ocorre em cerca de 5% dos pa­ cientes nos quais a cirurgia inicialm ente havia sido bem -sucedida. Q uando a cirurgia inicial não é bem -sucedida, a repetição da cirurgia às vezes é indicada, particularm ente quando fonte h i­ pofisária para o ACTH é bem -docum entada. Nos pacientes mais idosos, nos quais os problem as de crescim ento e fertilidade são m enos im portantes, um a hem iipofisectom ia, ou hipofisectom ia total, poderá ser necessária se um adenom a hipofisário distinto

TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING

GONADOTROPINAS: FSH E LH ■ SÍNTESE E SECREÇÃO

Tratamento da síndrome de Cushing. ACTH, hormônio adre nocorticotrópico; RM, ressonância magnética. *, Em geral, desnecessário. Figura 339.10

■ AÇÃO As gonadotrofinas interagem com seus respectivos GPCR que se ex­ pressam no ovário e testículo, evocando o desenvolvim ento e m atu­ ração das células germ inativas, assim com o a biossíntese dos h o rm ô ­ nios esteroides. Nas m ulheres, o FSH regula o desenvolvim ento dos folículos ovarianos e estim ula a produção ovariana de estrogênio. O LH m edeia a ovulação e m anutenção do corpo lúteo. N os hom ens, o LH induz à síntese e secreção de testosterona pelas células de Leydig, e o FSH estim ula o desenvolvim ento dos túbulos sem iníferos bem com o regula a esperm atogênese.

■ DEFICIÊNCIA DE GONADOTROFINAS O hipogonadism o é a característica de apresentação mais com um do hipopituitarism o adulto m esm o quando os outros horm ônios hipo­ fisários tam bém são deficientes. C onstitui com frequência um pre­ nunciador de lesões hipotalâm icas ou hipofisárias que prejudicam a produção de GnRH ou sua distribuição por meio da haste hipofisária. Com o assinalado anteriorm ente, o hipogonadism o hipogonadotrófico é um a característica de apresentação com um da hiperprolactinem ia. Vários distúrbios hereditários e adquiridos estão associados ao hipogonadism o hipogonadotrófico isolado (H H I) (Cap. 346). Os de­ feitos hipotalâm icos associados à deficiência de GnRH incluem dois distúrbios ligados ao X, a síndrom e de Kallm ann (ver anteriorm ente) e as m utações no gene D A X 1 , assim com o as m utações dom inantes no FGFR1. As m utações no GPR54, na kisspeptina, no receptor de GnRH e nos genes das subunidades LH 3 ou FSH 0 constituem cau­ sas adicionais da deficiência seletiva de gonadotrofinas. As formas ad­ quiridas de deficiência de GnRH que levam ao hipogonadotrofism o são observadas em associação à anorexia nervosa (Cap. 79), estresse, inanição e exercício extrem o, m as tam bém podem ser idiopáticas. O

Distúrbios da Adeno-Hipófise e do Hipotálamo

não tiver sido reconhecido. A irradiação hipofisária pode ser usa­ da após a cirurgia não bem -sucedida, porém esta consegue curar apenas cerca de 15% dos pacientes. C om o os efeitos da irradiação são lentos e apenas parcialm ente efetivos em adultos, os inibido­ res esteroidogênicos são usados em com binação com irradiação hipofisária para bloquear os efeitos suprarrenais dos níveis persis­ tentem ente altos de ACTH. O cetoconazol, um agente antim icótico derivado do imidazol, inibe várias enzim as P450 e reduz efetivam ente os níveis do cor­ tisol na m aioria dos pacientes com a doença de C ushing quando adm inistrado 2x/dia (600-1.200 m g/dia). T ransam inases hepáticas elevadas, ginecom astia, im potência, p erturbação gastrintestinal e edem a são efeitos colaterais com uns. A m etira p o n a (2-4 g/dia) inibe a atividade da 11 (3-hidroxilase e norm aliza o cortisol plasm á­ tico em até 75% dos pacientes. Os efeitos colaterais consistem em náuseas e vôm itos, erupção cutânea e exacerbação da acne ou do hirsutism o. O m itotano (o, p ’-DDD; 3-6 g/dia por via oral em 4 d o ­ ses divididas) suprim e a hipersecreção de cortisol por inibição da 1 lp-hidroxilase e das enzim as responsáveis pela clivagem das ca­ deias laterais do colesterol, assim com o destruir as células adrenocorticais. Os efeitos colaterais do m itotano consistem em sintomas gastrintestinais, vertigens, ginecom astia, hiperlipidem ia, erupção cutânea e elevações das enzim as hepáticas. Pode acarretar tam bém hipoaldosteronism o. O utros agentes são a a m in o g lu tetim id a (250 mg, 3x/dia), trilostano (200-1.000 m g/dia), ciproeptadina (24 m g/ dia) e etom idato intravenoso (0,3 m g/kg/h). A insuficiência de gli­ cocorticoides é um efeito colateral potencial dos agentes usados para bloquear a esteroidogênese. O uso de inibidores esteroidogênicos reduziu a necessidade de realizar um a suprarrenalectom ia bilateral. A rem oção de am ­ bas as suprarrenais corrige o hipercortisolism o, m as pode estar associada a taxas significativas de m orbidade e exige reposição perm anente de glicocorticoides e de m ineralocorticoides. A su ­ prarrenalectom ia, na vigência de tecido residual do adenom a dos corticotrofos, predispõe ao surgim ento da síndrom e de Nelson, distúrbio caracterizado pelo rápido aum ento do tu m o r hipofisá­ rio e m aior pigm entação decorrente dos altos níveis de ACTH. A radioterapia pode ser indicada para prevenir o surgim ento da síndrom e de Nelson após a suprarrenalectom ia.

Os gonadotrofos constituem cerca de 10% das células da ad en o -h i­ pófise e produzem duas gonadotrofinas - LH e FSH. A sem elhança do FSH e da hCG, o LH e o FSH são horm ônios glicoproteicos que consistem em subunidades a e p. A subunidade a é com um a esses horm ônios glicoproteicos; a especificidade é conferida pelas subuni­ dades p, que se expressam p or genes distintos. A síntese e liberação das gonadotrofinas são reguladas dinam ica­ mente. Isso é particularm ente verdadeiro nas m ulheres, nas quais os níveis rapidam ente flutuantes dos esteroides gonadais variam durante todo o ciclo m enstruai. O GnRH hipotalâm ico, um peptídio com 10 am inoácidos, regula a síntese e secreção tanto do LH quanto do FSH. O GnRH é secretado em pulsos distintos a cada 60 a 120 m inutos, e esses pulsos induzem , por sua vez, pulsos de LH e FSH (Fig. 339.3). A m odalidade pulsátil do influxo do G nRH é essencial p ara sua ação; os pulsos induzem à responsividade dos gonadotrofos, enquanto a ex­ posição contínua ao GnRH induz à dessensibilização. Com base nesse fenôm eno, os agonistas de ação prolongada do GnRH são usados para suprim ir os níveis de gonadotrofinas em crianças com puberdade pre­ coce e nos hom ens com câncer de próstata (Cap. 95), sendo utilizados em alguns protocolos para a indução da ovulação, a fim de reduzir os níveis de gonadotrofinas endógenas (Cap. 347). Os estrogênios atuam tanto no hipotálam o quanto na hipófise para m odular a secreção de gonadotrofinas. A exposição crônica aos estrogênios é inibitória, enquanto os níveis em elevação de estrogênios, com o ocorre d u ra n ­ te o pico pré-ovulatório, exercem um fe ed b a ck positivo destinado a aum entar a frequência e am plitude dos pulsos de gonadotrofinas. A progesterona reduz a frequência dos pulsos de GnRH, m as aum enta as respostas das gonadotrofinas ao GnRH. O feed b a ck para a testoste­ rona em hom ens tam bém ocorre nos níveis hipotalâm ico e hipofisá­ rio, sendo m ediado em parte pela conversão em estrogênios. Apesar de o G nRH ser o principal regulador da secreção de LH e FSH, a síntese do FSH tam bém é controlada separadam ente pelos peptídios gonadais inibina e activina, m em bros da fam ília do fator de crescim ento transform ador |3 (T G F-p). A inibina suprim e seleti­ vam ente o FSH, enquanto a ativina estim ula sua síntese (Cap. 347).

2899

T hipogonadism o hipogonadotrófico nesses distúrbios é elim inado pela rem oção do estím ulo estressante ou pelo reabastecim ento calórico.

Manifestação e diagnóstico Nas m ulheres na pré-m enopausa, o hipogonadism o hipogonadotró­ fico se m anifesta com o função ovariana dim inuída que evolui para oligom enorreia ou am enorreia, infertilidade, secreções vaginais re­ duzidas, dim inuição da libido e atrofia das m am as. Em hom ens adul­ tos hipogonadais, a insuficiência testicular secundária está associada à dim inuição da libido e potência, infertilidade, m enor m assa m us­ cular com fraqueza, m enor crescim ento da barba e dos pêlos co rp o ­ rais, testículos am olecidos e pregas (rugas) faciais delicadas caracte­ rísticas. A osteoporose ocorre tanto em m ulheres hipogonadais não tratadas quanto em hom ens.

investigação laboratorial O hipogonadism o central está associado a níveis séricos baixos ou inadequadam ente norm ais de gonadotrofinas na vigência de concen­ trações baixas dos horm ônios sexuais (testosterona nos hom ens, estradiol nas m ulheres). C om o a secreção das gonadotrofinas é pulsátil, as avaliações válidas podem to rn ar necessárias m ensurações repeti­ das ou o uso de am ostras de soro m isturadas. Os hom ens apresentam um a redução do esperm ogram a. O GnRH intravenoso (100 |xg) estim ula os gonadotrofos a secretarem LH (que alcança um pico em 30 m inutos) e FSH (que alcança um platô durante os 60 m inutos subsequentes). As respostas norm ais variam em conform idade com o estágio do ciclo m enstruai, a idade e o sexo do (da) paciente. Em geral, os níveis de LH aum entam cerca de 3 vezes, enquanto as respostas do FSH são m enos pronunciadas. Na presença de deficiência de gonadotrofinas, um a resposta norm al desses horm ônios ao G nR H indica função intacta dos gonadotrofos hipofisários e sugere anorm alidade hipotalâm ica. No entanto, um a resposta ausente não perm ite distinguir, de form a confiável, as causas hipofisárias das hipotalâm icas do hipogonadism o. Por esse motivo, o teste do G nRH costum a acrescentar m uito pouco à inform ação o b ­ tida po r m eio da avaliação basal do eixo hipotalâm ico-hipofisário-gonadotrófico, exceto nos casos de deficiência isolada de G nRH (p. ex., síndrom e de Kallm ann). A RM da região selar e a avaliação das outras funções hipofisá­ rias estão habitualm ente indicadas nos pacientes com hipogonadis­ m o central docum entado.

TRATAMENTO

Endocrinologia e Metabolismo 2900

Deficiência de gonadotrofinas

Nos hom ens, a reposição de testosterona é necessária para obter e m anter o crescim ento e o desenvolvim ento n orm ais da genitália externa, as características sexuais secundárias, o c o m p o rtam e n ­ to sexual m asculino e os efeitos anabólicos androgênicos que incluem a m anutenção da função m uscular e da m assa óssea. A testosterona pode ser adm inistrada por injeções intram usculares a cada 1-4 sem anas, ou utilizando adesivos cutâneos que são subs­ tituídos diariam ente (Cap. 346). D ispõe-se tam bém de géis de tes­ tosterona. As injeções de gonadotrofinas [hCG ou gonadotrofina m enopáusica hum ana (hM G )] du ran te 12-18 m eses são usadas para restaurar a fertilidade. A terapia pulsátil com G nRH (25-150 ng/kg a cada 2 h), adm inistrada p o r um a bom ba de infusão su b ­ cutânea, tam bém é eficaz para o tratam en to do hipogonadism o hipotalâm ico quando a fertilidade é desejada. Nas m ulheres na pré-m enopausa, a reposição cíclica do es­ trogênio e da progesterona preserva as características sexuais se­ cundárias e a integridade da m ucosa do trato geniturinário, bem como previne a osteoporose prem atura (Cap. 347). A terapia com gonadotrofina é usada para a indução da ovulação. O crescimento e a m aturação dos folículos são iniciados utilizando hM G ou FSH re­ combinante; a hCG ou o horm ônio luteinizante hum ano (hLH) são injetados subsequentem ente para induzir à ovulação. Com o acon­ tece nos hom ens, a terapia pulsátil com GnRH pode ser usada para tratar as causas hipotalâm icas da deficiência de gonadotrofinas.

■ ADENOMAS HIPOFISÁRIOS NÃO FUNCIONANTES E PRODUTORES DE GONADOTROFINAS Etiologia e prevalência Os adenom as hipofisários não funcionantes incluem os que secretam pouco ou nenhum horm ônio hipofisário, assim com o os tum ores que produzem pouquíssim o horm ônio para que possam resultar em ca­ racterísticas clínicas reconhecíveis. C onstituem o tipo m ais com um de adenom a hipofisário e, em geral, são m acroadenom as p or ocasião do diagnóstico, pois as características clínicas não são aparentes até a ocorrência de efeitos expansivos do tum or. Com base na im uno-histoquím ica, é possível m o strar que a m aioria dos adenom as cli­ nicam ente não funcionantes tem origem nos gonadotrofos. Esses tum ores produzem pequenas quantidades de gonadotrofinas intactas (habitualm ente FSH) assim com o as subunidades a , LH (3 e FSH |3 não com binadas. A secreção pelo tu m o r pode produzir subunidades a e FSH (3 elevadas, bem como, raram ente, p roduzir m aiores níveis da subunidade LH p. Alguns adenom as expressam a subunidade a sem FSH ou LH. C om frequência, a adm inistração de TRH induz a um aum ento atípico das gonadotrofinas ou das subunidades que derivam do tum or.

Manifestação e diagnóstico C om frequência, os tum ores clinicam ente não funcionantes se m a­ nifestam com pressão sobre o quiasm a óptico e outros sintom as de expansão local, ou podem ser descobertos incidentalm ente em RM realizada para outra indicação (incidentalom a). Raram ente, ocorrem distúrbios m enstruais ou hiperestim ulação ovariana nas m ulheres com grandes tum ores que produzem FSH e LFI. Mais com um ente, a com pressão pelo adenom a da haste hipofisária ou do tecido h ip o ­ fisário circundante resulta em LH atenuado assim com o em caracte­ rísticas de hipogonadism o. Os níveis de PRL geralm ente m ostram -se ligeiram ente aum entados tam bém em virtude da com pressão da haste. É im portante distinguir esta circunstância dos prolactinom as verdadeiros, visto que os tum ores não funcionantes não regridem em resposta ao tratam ento com agonistas dopam inérgicos.

Investigação laboratorial A m eta dos exam es de laboratório nos tu m o res clinicam ente não funcionantes reside em classificar o tipo de tum or, identificar os m ar­ cadores horm onais da atividade tum oral e detectar um possível hipo­ pituitarism o. Os níveis de subunidade a livre p o d em estar elevados em 10 a 15% dos pacientes com tum ores não funcionantes. Nas m u ­ lheres, é difícil diferenciar as concentrações basais perim enopáusicas ou pós-m enopáusicas do FSH da elevação desse h o rm ônio que deri­ va do tum or. Nas m ulheres pré-m enopáusicas, os níveis de FSH são cíclicos, o que tam bém im pede fazer u m a distinção diagnostica clara do FSH derivado do tum or. N os hom ens, po d em ser diagnosticados tum ores secretores de gonadotrofinas p o r causa de seus níveis ligei­ ram ente aum entados (FSH > LH) na vigência de m assa hipofisária. Os níveis de testosterona em geral estão baixo, não obstante o nível norm al ou aum entado de LH, refletindo, talvez, a bioatividade redu­ zida do LH ou a perda da pulsátil idade norm al do horm ônio. Com o esse padrão de resultados de testes h orm onais tam bém é observado na insuficiência gonadal prim ária e, até certo ponto, com o envelheci­ m ento (Cap. 346), o achado de aum entos apenas das gonadotrofinas é insuficiente para fazer o diagnóstico de um tu m o r secretor de go­ nadotrofinas. Na m aioria dos pacientes com adenom as dos gonado­ trofos, a adm inistração de TRH estim ula a secreção das subunidades (3 do LH; mas, essa resposta não é observada em indivíduos norm ais. No entanto, os testes do G nRH não são úteis ao diagnóstico. Para os tum ores não funcionantes e secretores de gonadotrofinas, o diagnós­ tico baseia-se, habitualm ente, nas análises im uno-histoquím icas do tecido tum oral cirurgicam ente ressecado, visto que os efeitos expan­ sivos desses tum ores exigem habitualm ente a sua ressecção. Em bora a acrom egalia ou a síndrom e de Cushing em geral se m anifestem com características clínicas ím pares, os adenom as de som atotrofos ou corticotrofos clinicam ente inaparentes (silenciosos) só podem ser diagnosticados por im unocoloração do tecido tum oral ressecado. Se os níveis de PRL forem < 100 p,g/L em um paciente por-

TRATAMENTO DE MASSA HIPOFISÁRIA NÃO FUNCIONANTE

Figura 339.11

Tratamento de massa hipofisária não funcionante.

tador de massa hipofisária, deve-se considerar um adenom a não fun­ cionante que pode estar causando a compressão da haste hipofisária.

TRATAMENTO

Adenomas hipofisários não funcionantes e produtores de gonadotropinas

Os m icroadenom as não funcionantes assintom áticos que não am eaçam a visão podem ser acom panhados com exam es regu­ lares de RM e dos cam pos visuais sem intervenção im ediata. No entanto, para os m acroadenom as, a cirurgia transesfenoidal está indicada para reduzir o tam a n h o do tu m o r e aliviar os efeitos expansivos (Fig. 339.11). E m bora não seja habitualm ente possí­ vel rem over todo o tecido do adenom a cirurgicam ente, a visão m elhora em 70% dos pacientes com defeitos pré-operatórios nos cam pos visuais. O hipopituitarism o preexistente que resulta dos efeitos expansivos do tu m o r pode m elhorar ou regredir por com ­ pleto. C om eçando cerca de 6 m eses após a operação, a RM deve ser realizada a cada ano para detectar u m novo crescim ento do tu ­ mor. D entro de 5-6 anos após ressecção cirúrgica bem -sucedida, cerca de 15% dos tum ores não funcionantes recidivam . Q uando perm anece um a quantidade substancial de tu m o r após a cirurgia transesfenoidal, a radioterapia adjuvante pode ser indicada para prevenir o novo crescim ento do tum or. A radioterapia poderá ser protelada se não houver m assa residual pós-operatória evidente. Os tum ores hipofisários não funcionantes respondem preca­ riam ente ao tratam ento com agonistas dopam inérgicos, e os aná­ logos da som atostatina são, em grande parte, ineficazes para p ro ­ duzir redução desses tum ores. O antagonista seletivo de GnRH, Nal-Glu GnRH, suprim e a hipersecreção de FSH, m as não exerce efeito sobre o tam anho do adenom a.

H0RM0NI0 ESTIMULANTE DA TIREOIDE ■ SÍNTESE E SECREÇÃO Os tireotrofos secretores de TSH constituem 50% da população de cé­ lulas da adeno-hipófise. O TSH está relacionado estruturalm ente ao LH e FSH; compartilha um a subunidade a , porém contém um a subu­ nidade (3 específica de TSH; o TRH é um tripeptídio hipotalâm ico (piroglutamil histidil-prolinam ida) que atua p or meio de um GPCR para

estim ular a síntese e secreção de TSH; estim ula tam bém o lactotrofo a secretar PRL. A secreção de TSH é estim ulada pelo TRH, enquanto os horm ônios tireoidianos, a dopam ina, a som atostatina e os glicocorti­ coides suprim em o TSH por sobrepujarem a indução do TRH. O crescim ento dos tireotrofos e a secreção de TSH são induzidos quando é rem ovida a inibição p or m eio de retroalim entação negativa pelos h orm ônios tireoidianos. Assim, o dano à tireoide (incluindo tireoidectom ia cirúrgica), o hipotireoidism o induzido p or irradiação, a tireoidite crônica e a exposição prolongada a bociogênicos estão associados a um TSH aum entado. O hipotireoidism o não tratado de longa duração pode evoluir para a hiperplasia dos tireotrofos e au­ m ento de volum e da hipófise, o que pode ser evidenciado pela RM.

■ AÇÃO O TSH é secretado em pulsos, porém as excursões são m oderadas, em com paração a outros horm ônios hipofisários, por causa da baixa am plitude dos pulsos e da m eia-vida relativam ente longa do TSH. C onsequentem ente, as determ inações isoladas do TSH são sufi­ cientes para determ inar seus níveis circulantes. O TSH une-se a um GPCR nas células foliculares da tireoide para estim ular a síntese e liberação do horm ônio tireoidiano (Cap. 341).

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o. CU

■ DEFICIÊNCIA DE TSH As características do hipotireoidism o central p or um a deficiência de TSH sim ulam as observadas com o hipotireoidism o prim ário, porém geralm ente são m enos graves. O hipotireoidism o hipofisário caracteriza-se po r baixos níveis basais de TSH na vigência de um h o r­ m ônio tireoidiano livre baixo. Em contrapartida, os pacientes com hipotireoidism o de origem hipotalâm ica (devido presum ivelm ente à falta de TRH endógeno) podem exibir níveis norm ais ou m esm o ligeiram ente elevados de TSH. O TSH produzido nestas circunstân­ cias parece possuir um a atividade biológica reduzida p o r causa da glicosilação alterada. O TRH (200 (xg) injetado na veia acarreta um aum ento de 2-3 vezes nos níveis de TSH (e de PRL) em 30 m inutos. Os testes do TRH podem ser usados para determ inar a reserva de TSH, porém as anor­ m alidades do eixo tireóideo podem ser h abitualm ente detectadas com base nos níveis basais de T4 livre e TSH, razão pela qual os testes do TRH apenas raram ente são indicados. A terapia de reposição tireóidea deve ser iniciada após ter sido estabelecida um a função supra-renal adequada. O ajuste posológico

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2901

f baseia-se m uito mais nos níveis de h o rm ônio tireoidiano e nos p arâ­ m etros clínicos que no nível de TSH.

■ ADENOMAS SECRETORES DE TSH Os m acroadenom as que p roduzem TSH são raros, po rém e com frequência volum osos e localm ente invasivos quando ocorrem . Os pacientes se apresentam habitualm ente com bócio e hip ertireo id is­ m o, refletindo a superprodução de TSH. O diagnóstico baseia-se na dem onstração de níveis séricos elevados de T 4 livre, secreção de TSH indevidam ente norm al ou alta, e evidência pela RM de adenom a h i­ pofisário. É im portante excluir as outras causas da secreção inapropriada de TSH, tais com o a resistência ao h o rm ô n io tireoidiano, um d is­ túrbio autossôm ico dom inante causado p o r m utações no receptor |3 dos horm ônios tireoidianos (Cap. 341). A presença de m assa h ip o ­ fisária e os níveis elevados da subunidade a são sugestivos de tum or secretor de TSH. As síndrom es de hipertiroxinem ia disalbum inêm ica, causadas p o r m utações nas proteínas séricas ligadoras do h o r­ m ônio tireoidiano, tam bém se caracterizam p o r níveis elevados de horm ônio tireoidiano, porém com níveis de TSH norm ais em vez de suprim idos. Além disso, os níveis de h o rm ô n io tireoidiano livre são norm ais nesses distúrbios, a m aioria dos quais é familiar.

TRATAMENTO

Adenomas secretores de TSH

A abordagem terapêutica inicial consiste na rem oção ou citorredução cirúrgica da m assa tum oral, u tiliza n d o h abitualm ente u m a abordagem transesfenoidal. A ressecção total não costum a ser alcançada, pois a m aioria desses adenom as é volum osa e lo ­ calm ente invasiva. Os níveis circulantes n o rm ais de h o rm ô n io tireoidiano são obtidos em cerca de 66% dos pacientes após a cirurgia. Pode-se efetuar a ablação da tireo id e ou p o d e m ser usados fárm acos a n titireo id ian o s (m etilm azol e p ro p iltio u racila) para reduzir os níveis de h o rm ô n io tireoidiano. O tra ta ­ m ento com análogos da so m ato statin a n o rm aliza efetivam ente a hipersecreção de TSH e da su b u n id ad e a , reduz as dim ensões da m assa tu m oral em 50% dos pacientes e m elh o ra os cam pos

CAPÍTULO

340

Distúrbios da Neuro-Hipófise Gary L. R obertson co O

CT

A neuro-hipófise, ou hipófise posterior, é form ada p o r axônios que têm sua origem em grandes corpos celulares nos núcleos supra-óptico e paraventricular do hipotálam o. A neuro-hipófise produz dois horm ônios: (1) a arginina vasopressina (AVP), tam bém conhecida com o horm ônio antidiurético, e (2) a ocitocina. A AVP atua sobre os túbulos renais, reduzindo a perda de água po r m eio da concentração da urina. A ocitocina estim ula a ejeção do leite no pós-parto em res­ posta à sucção. A deficiência de AVP provoca diabetes insípido (DI), que se caracteriza pela produção de grandes quantidades de urina diluída. A produção excessiva ou inapropriada de AVP predispõe à hiponatrem ia se a ingestão de água não for reduzida paralelam ente ao débito urinário.

visuais em 75% desses pacientes; o eutireo id ism o é restaurado na m aioria dos pacientes. C om o os análogos da som atostatina p roduzem u m a acentuada supressão do TSH , o hipotireoidism o bioquím ico frequentem ente exige a reposição concom itante de h o rm ô n io tireoidiano, o que p o d e c ontrolar ainda m ais o cres­ cim ento do tum or.

DIABETES INSÍPIDO Ver o C apítulo 340 p a ra o diag n ó stico e o trata m e n to do diabetes insípido.

BIBLIOGRAFIA F et al: Long-term results of stereotactic radiosurgery in secretory pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 94:3400, 2009 E l s t o n MS et al: Familial pituitary tumor syndromes. Nat Rev Endocrinol 5:453, 2009 F e r n a n d e z A et al: Prevalence of pituitary adenomas: A community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, U K ). Clin Endocri­ nol (Oxf) 72:377, 2010 I l i a s I et al: Cushings syndrome due to ectopic corticotropin secretion: Twenty years experience at the National Institutes of Health. J Clin En­ docrinol Metab 90:4955, 2005 K h a r l i p J et al: Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy.) Clin Endocrinol Metab 94:2428, 2009 Liu H et al: Systematic review: The safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly. Ann Intern Med 146:104, 2007 M e l m e d S: Acromegaly. N Engl J Med 355:2558, 2006 ------- et al: Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endorcine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 96:273, C a s tin e tti

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VASOPRESSINA ■ SÍNTESE E SECREÇÃO A AVP é um n o n ap ep tíd io que possui m oléculas de cisteína nas posições um e seis ligadas p or u m a ponte dissulfeto e um a cauda tripeptídica (Fig. 340.1). É sintetizada p o r m eio de um precursor polipeptídico, que inclui a AVP, a neurofisina e a copeptina, todas co­ dificadas por um único gene no crom ossom o 20. Após processam en­ to prelim inar e dobram ento, o p recu rso r é acondicionado em vesí­ culas neurossecretoras, nas quais é tran sp o rtad o ao longo do axônio, sofre processam ento adicional em AVP e é arm azenado em vesículas neurossecretoras até que o h o rm ô n io e outros com ponentes sejam liberados no sangue periférico p o r exocitose.

DDAVP

Q - C y s - T y r - P h e - G ln - A s p - C y s - P r o - D - A r g - G ly - N H 2 --------------------

0

-

AVP

NH 2-C y s -T y r-P h e - G In -A s p -C y s -P r o - L -A r g ~ G ly -N H

O citocina

N H 2-C y s -T y r-lle - G ln - A s p - C y s - P r o - L - L e u - G ly - N H 2

Figura 340.1 Estruturas primárias da arginina vasopressina (AVP), da oci­ tocina e da desmopressina.

2902

■ AÇÃO A ação fisiológica m ais im portante, se não a única, da AVP consiste em reduzir a excreção de água, prom ovendo a con-

Distúrbios da Neuro-Hipófise

A secreção de AVP é regulada principalm ente pela pressão oscentração da urina. Esse efeito antidiurético é obtido pelo aum ento m ótica “efetiva” dos líquidos corporais. Esse controle é m ediado por da perm eabilidade hidrosm ótica das células que revestem o túbulo células especializadas do hipotálam o, conhecidas com o osm orreceptodistai e os duetos coletores m edulares do rim (Fig. 340.2). Na au­ res, que são extrem am ente sensíveis a pequenas m udanças na concen­ sência de AVP, essas células são im perm eáveis à água e reabsorvem tração plasmática de sódio e de alguns outros solutos, m as que n o r­ pouco ou nenhum do volum e relativam ente grande do filtrado diluí­ m alm ente são insensíveis a outros solutos, com o a ureia e a glicose. do que entra a p a rtir do néfron proxim al. Isso resulta na excreção de Os osm orreceptores parecem incluir com ponentes inibitórios, assim volum es m uito grandes (de até 0,2 m L/kg p or m inuto) de u rin a de com o estim ulatórios, que funcionam em conjunto para form ar um m axim am ente diluída (densidade específica e osm olaridade de cerca sistema de controle baseado em lim iar ou em ponto de ajuste. Abaixo de 1.000 e 50 m osm ol/L, respectivam ente), um a condição conhecida desse limiar, a AVP plasm ática é suprim ida para níveis que possibi­ com o diurese de água (ou hídrica). N a presença de AVP, essas células litam o aparecim ento de um a diurese hídrica m áxim a. Acima dele, tornam -se seletivam ente perm eáveis à água, perm itindo a sua difu­ a AVP plasm ática aum enta acentuadam ente, em proporção direta são de volta ao longo do gradiente osm ótico criado pela m edula renal com a osm olaridade plasm ática, alcançando rapidam ente níveis su­ hipertônica. Em conseqüência, o líquido diluído que passa através dos túbulos é concentrado, e a velocidade do fluxo de urina dim inui. ficientes para provocar um a antidiurese m áxim a. Os níveis absolutos de osm olaridade/sódio plasmáticos nos quais ocorrem níveis efetivos A m agnitude desse efeito varia na proporção direta da concentração m ínim os e m áxim os de AVP plasm ática variam de m odo apreciável plasm ática de AVP e, em níveis m áxim os, aproxim a-se de um a velo­ cidade de fluxo urinário de apenas 0,35 m L /m in e de um a osm olari­ de um a pessoa para outra, aparentem ente em virtude de influências dade u rinária elevada, de até 1.200 m osm ol/L . Essa ação é m ediada genéticas sobre a regulação e a sensibilidade do sistema. E ntretanto, pela ligação aos receptores V 2 acoplados à p roteína G na superfície o lim iar m édio, ou ponto de controle para a liberação de AVP corres­ serosa da célula, pela ativação da adenilato ciclase e pela inserção na ponde a um a osm olaridade ou a um sódio plasm ático de cerca de 280 superfície lum inal de canais de água constituídos p o r um a proteína, m osm ol/L ou 135 meq/L, respectivam ente; níveis de apenas 2 a 4% conhecida com o a q u a porina 2 (AQP 2). Os receptores V 2e a aquapomais altos norm alm ente resultam em antidiurese máxima. rina 2 são codificados p or genes localizados nos crom ossom os Xq28 Em bora seja relativam ente estável no adulto sadio, o ponto de e 12ql3, respectivam ente. controle do sistem a osm orregulador pode ser reduzido em conse­ Em altas concentrações, a AVP tam bém provoca contração do qüência de gravidez, ciclo m enstruai, estrogênio e reduções agudas m úsculo liso nos vasos sanguíneos e, no trato gastrintestinal, induz e relativamente grandes da pressão arterial ou do volum e sanguíneo. a glicogenólise no fígado, além de potencializar a liberação do h o r­ Essas reduções são m ediadas, em grande parte, p o r aferentes m ônio adrenocorticotrófico (ACTFI) pelo fator de liberação da corneuronais, que se originam nos receptores de pressão transm ural do coração e das grandes artérias e que se projetam , p or m eio dos ticotrofina. Esses efeitos são m ediados pelos receptores V la ou V lb, que estão acoplados à fosfolipase C. Seu papel se houver algum , na nervos vago e glossofaríngeo, p ara o tronco encefálico, a p a rtir do fisiologia/fisiopatologia h u m an a perm anece incerto. qual projeções pós-sinápticas ascendem até o hipotálam o. Essas vias m antêm um tônus inibitório tônico, que d im in u i q u ando o volum e sanguíneo G lom érulo ou a pressão arterial caem em m ais de 10 a 20%. Esse sistem a barorregulador é provavelm ente de m enor im portância na fisiologia da secreção da AVP, visto C élulas p rincipais que as alterações hem odinâm icas neces­ do du e to cole to r sárias para afetá-lo habitualm ente não 180 L/dia (290) ocorrem durante as atividades norm ais. E n tretanto, o sistem a b a ro rre g u lad o r desem penha, sem dúvida algum a, um R eceptor V 2 papel im p o rtan te na secreção de AVP Na + H„0 ,Vesícula em pacientes com grandes distúrbios j AVP agudos da função hem odinâm ica. AQP 2 A secreção de AVP tam bém pode ser estim ulada por náusea, hipoglicem ia H.O H„0 aguda, deficiência de glicocorticoides, tabagism o e, possivelm ente, h ip era n 36 U d ia giotensinem ia. Os estím ulos em éticos (290) são extrem am ente potentes, visto que A lça de H enle — eles pro v o cam au m en to s im ediatos, Ju n çõe s firm e s de 50 a 100 vezes, na AVP plasm ática, H„0 Basal A pical m esm o quando a náusea é transitória e não está associada a vôm itos ou a outros 1 L/d sintomas. Parecem atuar através do cen­ H„0 tro em ético do bulbo e podem ser blo­ Figura 340.2 Efeito antidiurético da arginina vasopressina (AVP) na regulação do volume urinário. Em queados p o r com pleto pelo tratam ento um adulto típico de 70 kg, o rim filtra cerca de 180 L/dia de plasma. Deste volume, cerca de 144 L (80%) sofrem reab­ com antiem éticos, com o a flufenazina. sorção isosmótica no túbulo proximal, enquanto outros 8 L (4 a 5%) são reabsorvidos sem soluto no ramo descendente Não existem evidências de que a dor ou da alça de Henle. 0 restante é diluído até uma osmolaridade com cerca de ~ 60 mmol/kg por reabsorção seletiva de outros estresses nocivos exerçam qual­ sódio e de cloreto no ramo ascendente. Na ausência de AVP, a urina que sai da alça passa, em grande parte, sem quer efeito sobre a AVP, a não ser que qualquer modificação através dos túbulos distais e duetos coletores, resultando em máxima diurese de água (hídrica). induzam um a reação vasovagal, com Na presença de AVP, a água isenta de solutos é reabsorvida osmoticamente através das células principais dos duetos sua náusea e hipotensão associadas. coletores, resultando na excreção de um volume muito menor de urina concentrada. Esse efeito antidiurético é mediado por um receptor V2 acoplado à proteína G, que aumenta o AMP cíclico intracelular, induzindo, assim, a translocação dos canais de água aquaporina 2 (AQP 2) para a membrana apical. 0 conseqüente aumento de permeabilidade permite um influxo de água, que se difunde para fora da célula através dos canais de água AQP 3 e AQP 4 na superfície baso- lateral. A velocidade final do fluxo através da célula é determinada pelo número de canais de água AQP 2 na membra­ na apical e pela força do gradiente osmótico entre o líquido tubular e a medula renal. As junções firmes na superfície lateral das células servem para impedir o fluxo desregulado de água.

2903 4

■ METABOLISMO A AVP distribui-se rapidam ente em um espaço aproxim adam ente igual ao volum e de líquido extracelular. É depurada de m odo irrever­ sível com t m de 10 a 30 m inutos. A m aior parte da depuração da AVP é devida à sua degradação no fígado e nos rins. D urante a gravidez, a depuração m etabólica da AVP aum enta em três a quatro vezes, devi­ do à produção placentária de um a peptidase N -term inal.

SEDE Com o a AVP é incapaz de reduzir a perda de água abaixo de d eterm i­ nado nível m ínim o estabelecido pela carga de solutos urinários e pela evaporação a p a rtir da pele e dos pulm ões, é essencial a existência de um m ecanism o que assegure um aporte adequado para evitar a desidratação. Essa função vital é desem penhada pelo m ecanism o da sede. À sem elhança da AVP, a sede é regulada principalm ente p or um osm ostato, que está situado no hipotálam o anterom edial e que é capaz de detectar m udanças m uito pequenas na concentração plas­ m ática de sódio e de alguns outros solutos efetivos. O osm ostato da sede parece ser “regulado” em um nível cerca de 5% m ais alto que o osm ostato da AVP. Esse arranjo garante que a sede, a polidipsia e a diluição dos líquidos corporais não ocorram até que a osm olaridade/ sódio plasm áticos com ecem a ultrapassar a capacidade defensiva do m ecanism o antidiurético.

OCITOCINA A ocitocina tam bém é um nonapeptídio, e ela difere do AVP apenas nas posições 3 e 8 (Fig. 340.1). E ntretanto, a ocitocina exerce um efei­ to antidiurético relativamente pequeno e parece atuar principalm ente sobre os duetos m am ários para facilitar a ejeção do leite d urante a am am entação. Além disso, pode ajudar a iniciar ou facilitar o traba­ lho de parto ao estim ular contração do m úsculo liso uterino, porém não está bem esclarecido se esta ação é fisiológica ou necessária para o p arto norm al.

DEFICIÊNCIAS DA SECREÇÃO E DA AÇÃO DA VASOPRESSINA ■ DIABETES INSÍPIDO Características clínicas

Endocrinologia e Metabolismo 2904

A dim inuição da secreção ou da ação da AVP m anifesta-se hab i­ tualm ente com o diabetes insípido, um a síndrom e caracterizada pela produção de volum es anorm alm ente grandes de urina diluída. O vo­ lum e de u rina de 24 horas é de 50 m L/kg de peso corporal, enquanto a osm olaridade é < 300 m osm ol/L. A poliúria p ro d u z sintom as de frequência urinária, enurese e/ou nictúria, que podem p ertu rb ar o sono e causar ligeira fadiga ou sonolência diurnas. Resulta tam bém em ligeira elevação da osm olaridade plasm ática, que estim ula a sede e um aum ento proporcional na ingestão de líquidos (polidipsia). Os sinais clínicos francos de desidratação são incom uns, a não ser que haja com prom etim ento na ingestão de líquidos.

Etiologia A secreção deficiente de AVP pode ser p rim ária ou secundária. A form a prim ária resulta habitualm ente de agenesia ou destruição ir­ reversível da neuro-hipófise e recebe designações variadas, com o D I n euro-hipofisário, D I hipofisário ou D I central. Pode ser causada por um a variedade de distúrbios congênitos, adquiridos ou genéticos, porém é idiopática em cerca de 50% de todos os pacientes adultos (Q u ad ro 340.1). As form as de DI hipofisário induzidas cirurgica­ m ente aparecem habitualm ente d entro de 24 horas e, em seguida, passam por um período transitório de 2 a 3 sem anas de antidiurese inapropriada, quando então podem ou não recidivar. A form a gené­ tica é habitualm ente transm itida de m odo autossôm ico dom inante e é causada por diversas m utações na região codificadora do gene da AVP-neurofisina II (ou A V P -N P II). As m utações alteram um ou mais am inoácidos que são reconhecidam ente críticos para o dobram ento correto do pró-horm ônio, interferindo, assim, no seu processam ento e trânsito através do retículo endoplasm ático. A deficiência de AVP e o DI desenvolvem-se gradualm ente dentro de vários meses a anos

após o nascim ento, progredindo de um DI parcial para um DI grave e perm anente. Parecem resultar do acúm ulo do precursor m utante com dobram ento incorreto, seguido de degeneração seletiva dos neu­ rônios m agnocelulares produtores de AVP. Foram tam bém descritas um a form a autossôm ica recessiva, decorrente de um a m utação inativadora na porção AVP do gene, um a form a recessiva ligada ao X devida a um gene não identificado no Xq28, e um a form a autossôm i­ ca recessiva causada p o r m utações do gene W F S 1 responsável pela síndrom e de W olfram [diabetes insípido, diabetes m elito, atrofia óp­ tica e surdez neural (DID M OA D)]. Pode ocorrer tam bém deficiência prim ária de AVP plasm ática devido a seu m etabolism o aum entado por um a am inopeptidase N -term inal p roduzida pela placenta. Essa form a é designada com o D I gestacional, visto que os sinais e os sin­ tom as m anifestam -se durante a gestação e regridem habitualm ente várias sem anas após o parto. As deficiências secundárias de AVP resultam da inibição da secreção pela ingestão excessiva de líquidos. São designadas com o polidipsia p rim á r ia e p odem ser divididas em três subcategorias. Um a delas, denom inada D I dipsogênico, caracteriza-se p or sede in a ­ propriada, causada p o r um a redução da “regulação” do m ecanism o osm orregulador. A lgum as vezes, ocorre em associação a doenças m ultifocais do cérebro, com o neurossarcoidose, m eningite tubercu­ losa e esclerose m últipla, em bora seja frequentem ente idiopático. O segundo subtipo, a polidipsia psicogênica, não está associado à sede, e a polidipsia parece constituir um a característica de psicose ou trans­ torno obsessivo-com pulsivo. O terceiro subtipo, a p olidipsia iatrogênica, resulta de recom endações para aum entar a ingestão de líquidos em virtude de seus supostos benefícios para a saúde. As deficiências prim árias na ação antidiurética da AVP resultam em D I nefrogênico (Q uadro 340.1). Podem ser genéticas, adquiridas ou induzidas p or fármacos. A form a genética é habitualm ente trans­ m itida de m odo sem irrecessivo ligado ao X e é causada p o r m utações na região codificadora do gene do receptor V 2, que com prom etem o trânsito e/ou o acoplam ento do ligante do receptor m utante. As form as autossôm icas recessivas ou d o m in an tes são causadas p or m utações do gene da AQP 2, que resultam em defeitos parciais ou completos no fluxo e na função dos canais de água nos túbulos distais e coletores do rim. As deficiências secundárias na resposta antidiurética à AVP re­ sultam da própria poliúria. São causadas pela elim inação do gradien­ te de concentração m edular e/ou supressão da função das aquaporinas. Em geral, regridem d entro de 24 a 48 horas após a correção da poliúria, m as podem com plicar a interpretação de alguns testes agudos usados para o diagnóstico diferencial.

Físiopatologia Q uando a secreção ou a ação da AVP caem abaixo de 80 a 85% do norm al, a concentração da urin a cessa, e a taxa de sua produção au­ m enta até níveis sintom áticos. Se o defeito for devido ao DI hipofi­ sário, gestacional ou nefrogênico, a poliúria resulta em um a pequena dim inuição (1 a 2%) da água corporal e um aum ento proporcional da osm olaridade plasm ática e da concentração de sódio que estim ulam a sede e que produzem aum ento com pensatório na ingestão de água. Em conseqüência, não há desenvolvim ento de hipernatrem ia e outros sinais físico s ou laboratoriais óbvios de desidratação, a não ser que o p aciente ta m b ém tenha u m defeito na sede ou deixe de ingerir líquidos p o r algum outro m otivo. A gravidade do defeito a n tidiurético varia acentuadam ente de

um paciente para outro. Em alguns, as deficiências na secreção ou na ação da AVP são tão graves que até m esm o um estím ulo in ten ­ so, com o náusea ou desidratação grave, não produz elevação da AVP plasm ática o suficiente para concentrar a u rina. Em outros pacientes, a deficiência é incom pleta, e um estím ulo m oderado, com o algumas horas de privação de líquido, tabagism o ou reação vasovagal, aum en­ ta a AVP plasm ática o suficiente para elevar a osm olaridade urinária até 800 m osm ol/L. O m áxim o alcançado é habitualm ente abaixo do norm al, porém isso ocorre em grande parte pelo fato de que a capaci­ dade m áxim a de concentração está tem porariam ente com prom etida pela poliúria crônica.

QUADRO 340.1

Causas de diabetes insípido

Diabetes insípido hipofisário

Diabetes insípido nefrogênico

Adquirido

Adquirido

Traum atism o crânioencefálico (fechado e penetrante), incluindo cirurgia da hipófise Neoplasias

Fármacos Lítio Demeclociclina

Primárias

Metoxiflurano

Craniofaringioma

Anfotericina B

Adenoma hipofisário (suprasselar)

Aminoglicosídios

Disgerminoma

Cisplatina

M eningiom a

Rifam picina

M etastáticas (pulmão, mama) Hematológicas (linfoma, leucemia) Granulomas Sarcoidose

Foscarnet Metabólicas Hipercalcemia, hipercalciúria Hipopotassemia

Histiocitose

Obstrução (ureter ou uretra)

Xantoma disseminado

Vasculares

Infecciosas M eningite crônica Encefalite viral Toxoplasmose Inflam atórias Infundibuloneuro-hipofisite linfocítica Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Lúpus eritem atoso Esclerodermia Toxinas químicas Tetrodotoxina Veneno de cobra Vasculares

Isquem ia (necrose tubular aguda) Granulomas Sarcoidose Neoplasias Sarcoma Infiltração Amiloidose Gravidez Idiopático Genéticas Recessiva ligada ao X ( g e n e

d o re c e p to r-2 d e AVP )

Autossôm ica recessiva (gene da AQP 2)

Síndrome de Sheehan Aneurism a (carótida interna) B ypass

Doença e traço falciform es

aortocoronário

Encefalopatia hipóxica Gravidez (vasopressinase)

Autossôm ica dom inante (gene da AQP 2)

Polidipsia primária Adquirida

resulta em aum ento com pensatório da excreção u rin ária de água livre, que varia em proporção d ireta com a ingestão. Por conseguinte, a h ip o ­ natrem ia ou a hiper-hidratação clini­ cam ente reconhecível são incom uns, a não ser que a polidipsia seja m uito grave ou que a diurese aquosa com ­ pensatória seja im pedida p or algum fárm aco ou doença capaz de estim u­ lar ou de sim ular a AVP endógena. Na form a dipsogênica da p o li­ dipsia prim ária, a ingestão de líqui­ dos é excessiva, visto que o lim iar osm ótico para a sede parece ser re­ ajustado p ara a esquerda, freq u en ­ tem ente bem abaixo daquele para a liberação de AVP. Q uando privados de líquidos ou q u an d o subm etidos a o u tro estím ulo osm ótico ou não o sm ó tico agudo, esses indivíduos sem pre aum entam a AVP plasm áti­ ca n orm alm ente, porém o aum ento resultante na concentração da urina é h a b itu a lm en te su b n o rm a l, visto que a capacidade renal dos in d iv í­ duos de concentrar a urin a tam bém está tem porariam ente atenuada pela p o liú ria crônica. Por conseguinte, o nível m áx im o de osm o larid ad e u rin ária alcançado é habitualm ente indistinguível daquele observado em pacientes com DI hipofisário parcial, gestacional p arcial ou nefrogênico parcial. Os pacientes com polidipsia psicogênica ou iatrogênica resp o n ­ dem de m odo sem elhante à restrição de líquidos, porém não se queixam de sede e, em geral, oferecem outras explicações para sua alta ingestão de líquidos.

Psicogênica Esquizofrenia

Diagnóstico diferencial

Q u a n d o existem sin to m as de fre ­ quência, enurese, nictú ria e/ou sede M alform ações congênitas Dipsogênica (sede anormal) p e rsisten te, deve se avaliar a p o s­ Displasia septo óptica Granulomas sibilidade de DI após exclusão de Defeitos craniofaciais da linha média glicosúria, m ediante coleta de urina Sarcoidose Holoprosencefalia de 24 horas com ingestão a d lib itu m Infecciosas (livre) de líquidos. Se o volum e ul­ Hipogenesia, ectopia da hipófise M eningite tuberculosa trap assar 50 m L /kg p o r dia (3.500 Genéticas Traumatismo crânioencefálico (fechado e m L em u m h o m em de 70 kg) e a penetrante) Autossôm ica dominante ( g e n e A V P - n e u r o f is in a ) osm olaridade for > 300 m osm ol/L, Desmielinização Autossôm ica recessiva ( g e n e A V P - n e u r o f is in a ) o diagnóstico de DI é confirm ado, e o paciente deve ser avaliado para de­ Esclerose m últipla Autossômica recessiva-W olfram ( 4 p - g e n e W F S 1) term in ar o tipo de DI. Fármacos Recessiva ligada ao X (Xq28) Para a diferenciação entre os vá­ Lítio Deleção do cromossomo 7q rios tipos de DI, a anam nese p or si Carbamazepina só pode ser suficiente se ela revelar Idiopática um provável antecedente, com o ci­ rurgia da hipófise. Todavia, em geral, latrogênica esse tipo de indicador está ausente, é am bíguo ou enganoso, e outras abor­ dagens são necessárias. Exceto no raro paciente com desidratação hipertônica em condições basais, a Na polidipsia prim ária, a patogênese da polidipsia e da poliúria diferenciação deve com eçar com um teste de privação hídrica. Esse é o inverso daquela observada no DI hipofisário, nefrogênico e ges­ exame pode ser realizado de m odo am bulatorial, se os profissionais tacional. Por conseguinte, a ingestão excessiva de líquidos a u m en ­ e equipam entos necessários estiverem disponíveis. Para m inim izar o ta ligeiram ente a água corporal, reduzindo, assim , a osm olaridade desconforto do paciente, evitar a desidratação excessiva e m axim iplasmática, a secreção de AVP e a concentração u rinária. Esta últim a Idiopática

Transtorno obsessivo-com pulsivo

Distúrbios da Neuro-Hipófise 2905

Endocrinologia e Metabolismo 2906

1.000 60 zar as inform ações obtidas, o teste deve ser iniciado pela m anhã e c ontinuado 40 com m onitoração, a cada hora, do peso e soo corporal, da osm olaridade plasm ática e/ co 20 ou concentração de sódio, volum e e os­ 600 m olaridade da urina, até alcançar um dos a 15dois p arâm etros finais de avaliação. Se a privação hídrica não resultar em co n ­ 400 10centração da urina (osm olaridade > 300 m osm ol/L, densidade específica > 1.010) 200antes de um a dim inuição do peso co rp o ­ ral em 5%, ou se a osm olaridade/sódio plasm áticos aum entarem acim a do lim i­ te superior da norm alidade, o paciente 0,5 1 3 10 30 60 270 280 290 300 310 apresenta D l hipofisário ou nefrogênico Vasopressina plasmática, pg/mL Osmolaridade plasmática, mosmol/L grave. Esses distúrbios podem ser hab i­ Figura 340.3 Relação da AVP plasmática com a osmolaridade urinária (esquerda) e a osmolaridade tualm ente diferenciados pela a d m in is­ plasmática (direita) antes e durante o teste de privação hídrica e infusão de solução salina hipertônica em pa­ tração de desm opressina (0,03 |JLg/kg SC cientes normais ou que apresentam polidipsia primária (zonas azuis), diabetes insípido hipofisário (zonas verdes) ou ou IV), com repetição da determ inação diabetes insípido nefrogênico (zonas cor-de-rosa). da osm olaridade urinária dentro de 1 a 2 horas. Um aum ento > 50% indica Dl h i­ pofisário grave, enquanto um a resposta TRATAMENTO Diabetes insípido m enor ou ausente é fortem ente sugestiva de Dl nefrogênico. Por outro lado, se a privação h ídrica resultar em concentração Os sinais e sintom as do D l hipofisário não com plicado podem da urina, são excluídos defeitos graves na secreção e na ação da AVP, ser to talm en te elim inados m ediante tra ta m e n to com d e sm o ­ e o problem a é estabelecer se o paciente apresenta D l hipofisário pressina (DDAVP), um análogo sintético da AVP (Fig. 340.1). A parcial, D l nefrogênico parcial ou polidipsia prim ária. Os níveis de DDAVP atua de m odo seletivo nos receptores V 2, aum entando osm olaridade urinária alcançados antes e depois da injeção de des­ a concentração u rin ária e re d u zin d o o fluxo de u rin a de um a m opressina não são úteis nesse aspecto, visto que os valores nos três m an eira dose d ep en d en te (Fig. 340.4). E tam b ém m ais resis­ grupos variam am plam ente e exibem superposição, devido ao com ­ tente a degradação do que a AVP, e sua duração de ação é três p rom etim ento da capacidade de concentração renal causado pela a quatro vezes maior. A desm opressina p o d e ser adm in istrad a própria poliúria. Por conseguinte, é necessária outra abordagem para p or injeção IV ou SC, inalação nasal ou com prim idos orais. As diferenciar essas form as. O m étodo m ais fácil e m enos disp en d io ­ doses necessárias para c ontrolar p o r com pleto o D l hipofisário so consiste em determ inar a AVP plasm ática antes e durante o teste variam am plam ente, d e pendendo do paciente e da via de adm i­ de privação hídrica e analisar os resultados em relação à osm olari­ nistração. Entretanto, variam habitualm ente de 1 a 2 jjug, um a ou dade plasm ática e u rinária (Fig. 340.3). Essa abordagem diferencia duas vezes ao dia, p or injeção, de 10 a 20 (jug, duas ou três vezes invariavelm ente o D l nefrogênico parcial do Dl hipofisário parcial e ao dia, p o r aerossol nasal, ou de 100 a 400 |xg, duas ou três por da polidipsia prim ária. Diferencia tam bém o D l hipofisário parcial dia, p or via oral. O início de ação é rápido, variando desde apenas da polidipsia prim ária se a osm olaridade e/ou o sódio plasm áticos 15 m inutos após um a injeção até 60 m inutos após adm inistração estiverem claram ente acim a da faixa norm al quando o ho rm ô n io é oral. Q uando a d m in istrad a em doses suficientes para n o rm ali­ m edido. E ntretanto, pode ser difícil pro d u zir o nível necessário de zar a osm olaridade u rin ária e o fluxo de urina, a desm opressina desidratação hipertônica apenas pela privação hídrica quando ocorre produz um ligeiro aum ento (1 a 3%) da água corporal total e um a concentração da urina. Por conseguinte, é habitualm ente necessário redução proporcional da osm olaridade e concentração de sódio c o ntinuar a privação hídrica e in fu n d ir solução salina hipertônica do plasm a, o que elim ina rapidam ente a sede e a polidipsia. Em (3%), em um a velocidade de 0,1 m L /kg/m in até que a o sm olarida­ conseqüência, o balanço híd rico é m antido, e não ocorre hipode/sódio plasmáticos, m edidos a cada 20 a 30 m inutos, alcancem ou natrem ia, a não ser que a osm orregulação da sede tam bém esteja ultrapassem ligeiram ente o lim ite superior da norm alidade. Nesse com prom etida, ou que a ingestão de líquido seja excessiva p o r valor da osm olaridade/sódio plasmáticos, que é habitualm ente alcan­ algum o utro m otivo, com o conceito equivocado sobre a neces­ çado em 30 a 90 m inutos, a determ inação da AVP plasm ática deve sidade de evitar a desidratação. Felizm ente, as anorm alidades da ser repetida, e o resultado deve ser relacionado à osm olaridade/sódio sede são raras no D l hipofisário, e as outras m otivações para a plasmáticos, conform e anteriorm ente. ingestão excessiva de água po d em ser habitualm ente elim inadas Um m étodo alternativo para o diagnóstico diferencial é a RM da m ediante orientação do paciente. Por conseguinte, a desm opres­ hipófise e do hipotálam o. Na m aioria dos adultos e crianças sadios, sina h abitualm ente pode ser adm inistrada com segurança em d o ­ a neuro-hipófise em ite um sinal hiperintenso nas im agens sagitais ses suficientes para norm alizar o débito u rin ário p o r com pleto, m édias ponderadas em T l. Esse “ponto brilhante” quase sem pre é evitando, assim , a inconveniência e o desconforto de um escape observado em pacientes com polidipsia prim ária, porém está sem pre interm itente de outro m odo necessário para evitar a intoxicação ausente ou anorm alm ente pequeno nos pacientes com D l hipofisário. hídrica. A polidipsia p rim ária não pode ser tratad a de m aneira Em geral, é tam bém pequeno ou ausente no D l nefrogênico, p resu­ segura com desm opressina ou qualquer outro antidiurético, visto m ivelm ente devido à alta secreção e renovação da AVP. Por conse­ que a elim inação da poliúria não elim ina a ânsia de beber. Por guinte, a observação de um po n to b rilhante norm al praticam ente conseguinte, ela pro d u z hip o n atrem ia e /o u sinais de intoxicação exclui o D l hipofisário, fornece um a prova contra o D l nefrogênico hídrica, habitualm ente d entro de 24 a 48 horas se o débito u rin á ­ e sugere fortem ente a polidipsia prim ária. E ntretanto, a ausência do rio estiver norm alizado p o r com pleto. A orientação do paciente ponto brilhante é m enos útil, visto que ele está ausente não apenas pode elim inar a polidipsia iatrogênica, p orém é, em grande parte, no Dl hipofisário e D l nefrogênico, m as tam bém em alguns adultos ineficaz no D l psicogênico ou dipsogênico. Nesses pacientes, a sadios e pacientes com sela vazia que não apresentam D l nem defi­ única m edida útil e atualm ente disponível é ten ta r evitar a in to ­ ciência de AVP. xicação híd rica ao adverti-los sobre o uso de fárm acos capazes A outra m aneira de distinguir entre os três tipos básicos de Dl de com prom eter, direta ou indiretam ente, a excreção u rin ária de consiste em um a prova rigorosam ente m on ito rad a de terapia com água livre. desm opressina.

D esm opressina 20 m cg IN

várias m alform ações congênitas das estruturas encefàlicas da Unha m édia, ou podem ser adquiridos devido a doenças, como oclusão àa artéria com unicante anterior, tum ores prim ários ou m etastáticos do hipotálam o, traum atism o crânioencefálico, cirurgia, doenças granu­ lom atosas com o sarcoidose e histiocitose, Aids e encefalite p o r cito­ m egalovírus.

| | 600 Osmolaridade urinária, 300

m osm ol/L

0J

Volume urinário, U dia

Peso corporal,

k9 .

Físiopatologia

r 12

12-

9-

~9

6

-

3-

Ingestão de líquidos, 6 L/dia 3

0-

0

71 7069 296-

-1 4 3

A

O sm olaridade 294 plasm ática, 292 m osm ol/L o---------o 290-

tf

' 142 Sódio _1 4 1 plasm ático

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-1 4 0

A falta de sede resulta em um a incapacidade de beber água suficien­ te para repor as perdas renais e extrarrenais obrigatórias, causando desidratação hipertônica. Na m aioria dos pacientes, a resposta da AVP à estim ulação osm ótica tam bém está deficiente (Fig. 340.5). Se a deficiência for parcial, ela pode não ser clinicam ente aparente no início, visto que a hipertonicidade e a hipovolem ia são graves o sufi­ ciente para estim ular a liberação de AVP nas pequenas quantidades necessárias para co ncentrar a urina. E ntretanto, quando a h ip erto ­ nicidade e a hipovolem ia estão reduzidas, a AVP plasm ática cai, e verifica-se o desenvolvim ento de poliúria, frequentem ente antes que a desidratação seja totalm ente corrigida. Os pacientes com ausência com pleta de osm orregulação não desenvolvem DI em qualquer nível de hidratação, visto que eles não conseguem suprim ir nem estim ular a secreção de AVP po r estím ulo osm ótico. Por conseguinte, p ode ha-

Cr—

-1 3 9

2880

1

2

3

4

5

6

Dia Figura 340.4 Efeito da terapia com desmopressina sobre o balanço hí­ drico em um paciente com diabetes insípido hipofisário não complica­ do. Observe que o tratamento diminui rapidamente a sede e a ingestão de líquidos,

bem como o débito urinário para valores normais, com aumento apenas ligeiro da água corporal (peso) e redução da osmolaridade/sódio plasmáticos. [De P Felig, L Frohman (eds): Endocrinology and Metabolism, 4th ed. New York, McGraw-HilI, 2001, com autorização.}

■ HIPERNATREMIA ADIPSICA Características clínicas A hipernatrem ia adípsica, um a síndrom e caracterizada p o r desidra­ tação hipertônica crônica ou recorrente, resulta de um defeito no m ecanism o da sede. A hipernatrem ia varia am plam ente quanto à sua gravidade e, em geral, está associada a sinais de hipovolem ia, com o taquicardia, hipotensão postural, azotem ia, hiperuricem ia e h ip o p o ­ tassemia. Além disso, podem ocorrer fraqueza m uscular, dor, ra b d o ­ miólise, hiperglicem ia, hiperlipidem ia e insuficiência renal aguda. O DI habitualm ente não está presente p or ocasião da apresentação, m as pode desenvolver-se durante a reidratação.

Etiologia A falta de sede é habitualm ente devida à hipogenesia ou destruição dos osm orreceptores no hipotálam o anterior. Em v irtude de sua p ro ­ xim idade, os osm orreceptores que regulam a secreção de AVP ta m ­ bém estão habitualm ente afetados. Esses defeitos podem resultar de

240

260

280 300 320 340 O sm o la rid a d e p la sm á tica , m osm ol/L

360

380

Figura 340.5 Heterogeneidade da disfunção osmorreguladora na hi­ pernatremia adípsica (HA) e na síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD). Cada linha representa esquematicamente a relação entre a arginina vaso­

pressina (AVP) plasmática e a osmolaridade plasmática durante uma carga de água e/ou infusão de solução salina a 3% em um paciente com HA (símbolos abertos) ou SIAD (símbolos fechados). A área sombreada indica a faixa normal da relação. A linha horizontal interrompida indica o nível plasmático de AVP abaixo do qual o hormônio torna-se indetectável, e a concentração urinária habitualmente não ocorre. As linhas P e T representam pacientes com uma deficiência seletiva na osmorregulação da sede e da AVP, que é parcial (o) ou total (□). Neste último caso, a AVP plasmática não se modifica em resposta a aumentos ou reduções da osmolaridade plasmática, porém permanece dentro de uma faixa suficiente para concentrar a urina, mesmo se a hiperidratação produzir hiponatremia hipotônica. Em contrapartida, se a deficiência osmorreguladora for parcial (o), a reidratação do paciente suprime a AVP plasmática para níveis que resultam em diluição da urina e poliúria antes que a osmolaridade e o sódio plasmáticos sejam reduzidos para valores normais. As linhas a-d representam diferentes defeitos na osmorregulação da AVP plasmática observados em pacientes com SIAD. Em a (■), a AVP plasmática está acentuadamente elevada e flutua ampla­ mente, sem qualquer relação com mudanças da osmolaridade plasmática, indicando uma perda completa da osmorregulação. Em b (*), a AVP plasmática permanece fixa em um nível ligeiramente elevado até que a osmolaridade plasmática alcance a faixa normal, quando então começa a aumentar apropriadamente, indicando um deteíto seletivo no componente inibitório do mecanismo osmorregulador. Em c (•), ocorre elevação da AVP plasmática em estreita correlação com a osmolaridade plasmática, antes que esta última alcance a faixa normal, indicando um reajuste do osmostato para baixo. Em £ /(♦ ), a AVP plasmática parece estar normalmente osmorregulada, sugerindo que a antidiurese inapropriada é causada por alguma outra anormalidade.

Distúrbios da Neuro-Hipófise

A poliúria e a polidipsia do DI nefrogênico não são afetadas pelo tratam ento com doses convencionais de desm opressina. Se a resistência for parcial, ela pode ser superada com doses dez ve­ zes m aiores; todavia, esse tratam ento é dem asiado dispendioso e inconveniente para ter utilidade de longo prazo. E ntretanto, o tra ­ tam ento com doses convencionais de um diurético tiazídico e/ou am ilorida, juntam ente com um a dieta hipossódica e um inibidor da síntese de prostaglandinas (p. ex., indom etacina), reduz habi­ tualm ente a poliúria e a polidipsia em 30 a 70% e pode elim iná-las p o r com pleto em alguns pacientes. Os efeitos colaterais, como hipopotassem ia e irritação gástrica, podem ser m inim izados pelo uso de am ilorida ou suplem entos de potássio ou pela adm inistra­ ção das m edicações com as refeições.

2907

ver desenvolvim ento de um a síndrom e hiponatrêm ica indistinguível da antidiurese inapropriada se a reidratação for excessiva. Na m aio­ ria dos pacientes, a neuro-hipófise e a resposta da AVP a estím ulos hem odinâm icos ou em éticos estão norm ais. E ntretanto, em alguns deles, a neuro-hipófise tam bém é destru íd a, resultando em um a com binação de D l hipofisário crônico e hipodipsia, cujo tratam ento é particularm ente difícil.

Diagnóstico diferencial A hipernatrem ia adípsica pode ser diferenciada clinicam ente de o u ­ tras causas de ingestão inadequada de líquidos (por exemplo, coma, paralisia, contenções, ausência de água potável), que tam bém podem resultar em desidratação hipertônica. A o corrência de episódios anteriores e/ou a negação da existência de sede ou a incapacidade de beber espontaneam ente quando o paciente está consciente, sem contenções e com h ipernatrem ia são praticam ente diagnósticos de adipsia. A hipernatrem ia causada pelo aporte oral ou intravenoso ex­ cessivo de sódio tam bém pode ser distinguida pela anam nese e/ou exam e físico e sinais laboratoriais de expansão do volum e, m ais do que de contração.

TRATAMENTO

Endocrinologia e Metabolismo 2908

Hipernatremia adípsica

A h ipernatrem ia adípsica deve ser tratad a pela adm inistração de água p o r via oral, se o paciente estiver alerta e cooperativo, ou, caso contrário, pelo uso de líquidos h ip o tô n ic o s (solução sali­ n a a 0,45% ou soro glicosado a 5%) p o r via IV. A quan tid ad e de água livre em litros necessária para co rrig ir o déficit (A AL) p ode ser estim ado a p a rtir do peso co rp o ral em kg (PC) e da concentração sérica de sódio em m m ol/L (SNa) pela fórm ula A AL = 0,5 PC X [(SNa - 140)/140]. Se a glicose sérica (SG]u) estiver elevada, a SNa deve ser corrigida (SNa*) pela fórm ula SNa* = SNa + [(SGlu - 90)/36]. Essa quantidade, acrescida de um a cota para as perdas insensíveis e u rinárias continuadas, deve ser a d m in istra ­ da no decorrer de um perío d o de 24 a 48 horas. A m onitoração rigorosa do sódio sérico, bem com o da ingestão de líquidos e do débito u rinário, é essencial, visto que, d ep en d e n d o do grau de deficiência dos osm orreceptores (Fig. 340.5), alguns pacientes irão desenvolver Dl com deficiência de AVP, exigindo terapia com desm opressina para obter um a reidratação com pleta; o u ­ tros irão desenvolver hiponatrem ia e u m a síndrom e com quadro sem elhante à antidiurese inap ro p riad a (SIAD) se h ouver hiperidratação. N a presença de hiperglicem ia e/o u hipopotassem ia, devem -se a d m in istrar in su lin a e /o u suplem entos de potássio com a expectativa de que am bos possam ser interro m p id o s tão logo a reidratação estiver com pleta. A u reia/creatinina plasm áti­ ca devem ser rigorosam ente m onitoradas à p ro cu ra de sinais de insuficiência renal aguda. A pós o paciente ter sido reidratado, devem -se efetuar um a RM do cérebro e provas de função da adeno-hipófise à procura da causa e de defeitos colaterais em o utras funções hipotalâm icas. A lém disso, deve-se elaborar u m plano de tratam e n to de longo prazo destin ad o a p revenir ou m in im izar a recidiva do desequilíbrio hidreletrolítico. Isso deve incluir um m étodo p rá ­ tico que po d e ser usado para regular a ingestão de líquidos de acordo com as variações diárias do balanço hídrico. A m aneira m ais efetiva de atingir essa m eta consiste em prescrever desm o­ pressina para controlar o D l, se estiver presente, e ensinar ao p a ­ ciente com o ajustar a ingestão diária de líquidos de acordo com as m udanças diárias do peso c o rp o ra l ou do sódio sérico, d e­ term inadas por analisadores de m onitoração de uso dom iciliar. A prescrição de u m a ingestão co nstante de líquidos é ineficaz e potencialm ente perigosa, visto que não leva em consideração as grandes variações n ão controladas da p erda insensível, que resultam inevitavelm ente de m udanças na tem peratura am biente e atividade física.

SECREÇÃO E AÇÃO EXCESSIVAS DA VASOPRESSINA ■ HIPONATREMIA (Ver ta m b é m Cap. 45.) Características clínicas A secreção ou ação excessivas da AVP resultam na produção de vo­ lum es dim inuídos de urin a m ais altam ente concentrada. Se não for acom panhada de um a redução proporcional na ingestão de líquidos ou de um aum ento da perda insensível, a redução do débito urinário resulta em retenção excessiva de água com expansão e diluição de todos os líquidos corporais. Em alguns pacientes, a ingestão exces­ siva resulta de um a sede inapropriada. Se a hiponatrem ia se instalar gradualm ente, ou se já está presente há m ais de alguns dias, ela pode ser em grande parte assintom ática. E ntretanto, quando se desenvolve agudam ente, é habitualm ente acom panhada de sinais e sintom as de intoxicação hídrica, que podem incluir cefaleia leve, confusão, anorexia, náusea, vôm itos, com a e convulsões. A hiponatrem ia grave pode ser letal. O utros sinais e sintom as clínicos variam acentuadam ente, dependendo da patogênese do defeito na função antidiurética.

Etiologia A hiponatrem ia e a incapacidade de diluir a urin a podem ser causa­ dos p o r um defeito prim ário ou secundário na regulação da secreção ou da ação da AVP. As form as prim árias são, em geral, designadas com o síndrom e de antidiurese inapropriada. A presentam m uitas causas diferentes, incluindo p rodução ectópica de AVP p o r câncer

QUADRO 340.2 Causas da síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD) Neoplasias Carcinomas de Pulmão

Neurológicas Síndrome de Guillain-Barré Esclerose m últipla

Duodeno

Delirium tremens

Pâncreas

Esclerose lateral am iotrófica

Ovário

Hidrocefalia

Bexiga, ureter

Psicose

Outras neoplasias Timoma Mesotelioma

Neuropatia periférica M alform ações congênitas Agenesia do corpo caloso

Adenoma brônquico

Fenda labial/palatina

Carcinoide

Outros defeitos da linha média

Gangliocitoma Sarcoma de Ewing Traumatismo cranioencefálico (fechado e penetrante) Infecções Pneumonia, bacteriana ou viral Abscesso, do pulmão ou cérebro

M etabólicas Porfiria interm itente aguda Pulm onar Asma Pneumotórax Ventilação com pressão positiva Fármacos

Cavitação (aspergilose)

Vasopressina ou desm opressina

Tuberculose, pulmão ou cérebro

Clorpropam ida

Meningite, bacteriana ou viral

Ocitocina, altas doses

Encefalite

Vincristina

Aids

Carbamazepina

Vasculares Oclusões cerebrovasculares, hemorragia Trombose do seio cavernoso Genéticas Recessiva ligada ao X (Gene do receptor V2)

Nicotina Fenotiazinas Ciclofosfam ida Antidepressivos tricíclicos Inibidores da m onoam ina oxidase Inibidores da recaptação da serotonina

Distúrbios da Neuro-Hipófise

340.3). São diferenciados, visto que a causa da secreção excessiva de de pulm ão ou outras neoplasias; liberação eutópica p or várias d o e n ­ AVP no tipo III pode ser corrigida rapidam ente e de form a com pleta ças ou fárm acos; e adm inistração exógena de AVP, desm opressina p o r tratam entos (antiem éticos ou glicocorticoides) que não são úteis ou grandes doses de ocitocina (Q uadro 340.2). As form as ectópicas na SIAD. resultam da expressão anorm al do gene A V P -N P I1 p o r neoplasias m alignas prim árias ou m etastáticas. As form as eutópicas ocorrem Físiopatologia m ais frequentem ente em pacientes com infecções agudas ou com acidentes vasculares encefálicos, m as tam bém têm sido associadas Q u ando a supressão osm ótica da antidiurese está com prom etida p o r qualquer m otivo, ocorre retenção de água e diluição dos líqui­ a m uitas outras doenças e lesões neurológicas. Neste caso, a SIAD é habitualm ente autolim itada e sofre rem issão espontânea dentro dos corporais som ente quando a ingestão ultrapassa a taxa de perdas de 2 a 3 sem anas, porém cerca de 10% dos casos são crônicos. Os obrigatórias e insensíveis e urinárias. A ingestão excessiva de água é algum as vezes provocada po r um defeito associado na osm orregu­ m ecanism os pelos quais essas doenças interferem com a osm orregu­ lação da sede (dipsogênica), m as tam bém pode ser psicogênica ou lação não são conhecidos. O defeito na osm orregulação pode assu­ iatrogênica, incluindo adm inistração IV de líquidos hipotônicos. m ir qualquer um a de quatro form as distintas (Fig. 340.5). Em um a Na SIAD, a retenção excessiva de água expande os volum es ex­ das form as mais com uns (reajuste de osm ostato), a secreção de AVP tracelular e intracelular, aum enta a filtração glom erular e os níveis de continua totalm ente responsiva a m udanças da osm olaridade/sódio horm ônio atrial natriurético, suprim e a atividade plasm ática de re­ plasmáticos, porém o lim iar ou ponto de ajuste do sistem a osm orrenina e aum enta a excreção urinária de sódio. Essa natriurese reduz o gulador está anorm alm ente baixo. Esses pacientes diferem daqueles sódio corporal total, e isso serve para contrabalançar a hipervolem ia com outros tipos de defeito osm orregulador, visto que são capazes de extracelular, porém agrava a hiponatrem ia. O aum ento do volume in ­ suprim ir ao m áxim o a AVP plasm ática e diluir a sua urin a quando tracelular osm oticam ente im pulsionado resulta em edem a das células a ingestão de líquidos é alta o suficiente para reduzir a osm olarida­ cerebrais e provoca elevação da pressão intracraniana; esse processo de/sódio plasm áticos para o novo ponto de ajuste. O utro subgrupo é provavelm ente responsável pelos sintom as de intoxicação hídrica m en o r (cerca de 10% do total) exibe antidiurese inapropriada, sem aguda. D entro de poucos dias, esse edem a pode ser contrabalançado defeito dem onstrável na osm orregulação da AVP plasm ática (Fig. pela inativação ou elim inação dos solutos intracelulares, resultando 340.5). Em alguns deles, todos m eninos de pouca idade, a a n tid iu ­ na rem issão dos sintom as, em bora a h iponatrem ia persista. A fisiorese inapropriada foi atribuída a um a m utação ativadora constitutiva patologia da hiponatrem ia tipo III (euvolêm ica) provavelm ente é se­ do gene do receptor V2. Essa variante incom um pode ser designada m elhante àquela da SIAD. com o SIAD nefrogênica fam iliar para distingui-la de outras causas possíveis da síndrom e. As form as secu n d árias de antidiurese osm oticam ente in a ­ QUADRO 340.3 Diagnóstico diferencial da hiponatremia com base na avaliação clínica do volume pro p riad a tam bém apresentam de líquido extracelular (VLEC) m últiplas causas. São h a b itu a l­ m ente subdivididas em três ti­ SIAD Tipo II, Tipo III, Tipo 1, pos, dependendo da natureza do E uvolêm ica H ipovolêm ica Euvolêm ica H ipervolêm ica A chados clínicos estím ulo anorm al e do estado do Anamnese volum e de líquido extracelular. Não Não Não Sim ICC, cirrose ou nefrose O tipo I ocorre nos estados de retenção de sódio e form ação Não Não Sim Não Perda de sal e de água de edem a, com o insuficiência Não Sim Não Não Deficiência de ACTH-cortisol e/ou cardíaca congestiva, c irrose e náusea e vôm itos nefrose. Esse tipo está associado Exame físico a um a retenção acentuadam en­ Não Não Não Sim Edema generalizado, ascite te excessiva de água e de sódio, Talvez2 Não Talvez Talvez Hipotensão postural que se acredita seja estim ulada por um a im portante redução do Laboratório volum e sanguíneo “efetivo” cau­ Baixas-normais Altas-norm ais Altas-norm ais Baixas-norm ais Ureia sanguínea, creatinina sada p o r u m baixo débito car­ Baixas-normais Altas-norm ais Baixas-norm ais Altas-norm ais Ácido úrico díaco e/ou pela redistribuição de Normal Baixo-normal Baixo-norm al6 N o rm aí Potássio Sérico plasm a do espaço intravascular Normal Alta normal Normal Baixa normal A lbum ina sérica para o espaço intersticial. O tipo II ocorre em estados de deple­ Normal Norm al-alto Normal alto0 Baixo6 Cortisol sérico ção de sódio, com o gastrenterite Baixa Baixa Alta Alta Atividade plasm ática de renina grave, abuso de diuréticos e d e ­ A lto1 Baixo Baixo" Alto1 Sódio urinário (meq por unidade ficiência de m ineralocorticoides. de tempo)8 Esse tipo é devido ao estím ulo da “'Pode ocorrer hipotensão postural na insuficiência suprarrenal secundária (dependente de ACTH), embora o volume de líquido extracelular e a AVP p o r um a grande redução aldosterona estejam habitualmente normais. do volum e sanguíneo e/o u da "0 potássio sérico pode estar elevado, se a hipovolemia for devida à deficiência de aldosterona. pressão arterial. Em am bos os c0 potássio sérico pode estar baixo, quando os vômitos causam alcalose. tipos, a secreção aum entada de "0 cortisol sérico está baixo se a hipovolemia for devida à insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison). AVP parece ser devida a um re­ e0 cortisol sérico estará normal ou elevado se a causa consistir em náusea e vômitos, e não em insuficiência suprarrenal secundária (dependente ajuste do osm ostato p ara baixo. de ACTH). O tipo III é devido a estím ulos 'A atividade plasmática de renina pode estar alta, se a causa consistir em insuficiência suprarrenal secundária (ACTH). não osm óticos não h e m o d in â ­ 90 sódio urinário deve ser expresso como taxa de excreção, e não como concentração. Em um adulto com hiponatremia, uma taxa de excreção > m icos da AVP, com o náusea ou 25 meq/dia (ou 25 ^eq/m g de creatinina) pode ser considerada alta. deficiência isolada de glicocorti­ 'Taxa de excreção urinária de sódio pode estar alta, se a hipovolemia for decorrente de abuso de diuréticos, insuficiência suprarrenal primária ou coides, que produzem um a for­ outras causas de perda renal de sódio. m a de h ip onatrem ia euvolêm i'A taxa de excreção urinária de sódio pode estar baixa, se a ingestão for limitada pelos sintomas ou pelo tratamento. ca, sem elhante à SIAD (Q u ad ro Nota: ACTH. hormônio adrenocorticotrófico; ICC, insuficiência cardíaca congestiva; SIAD, síndrome de antidiurese inapropriada.

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Na hiponatrem ia tipo I (hipervolêm ica) ou tipo II (hipovolêm ica), o efeito antidiurético da liberação de AVP induzida hem odinam icam ente é intensificado pela liberação distai dim inuída do filtra­ do glom erular, que resulta da reabsorção aum entada de sódio nos néfrons proxim ais. Se a redução acentuada do débito u rinário não estiver associada a um a redução proporcional na ingestão de água ou a um aum ento da perda insensível, ocorrerão a expansão e a diluição dos líquidos corporais, resultando em hiponatrem ia. E ntretanto, d i­ ferentem ente da SLAD, a filtração glom erular encontra-se reduzida, e a atividade da renina plasm ática e os níveis de aldosterona estão elevados, devido à hipovolem ia efetiva (tipo I) ou hipovolem ia ab­ soluta (tipo II). Por conseguinte, a excreção u rin ária de sódio está baixa (a não ser que a reabsorção de sódio esteja reduzida p or um diurético), e a hiponatrem ia é habitualm ente acom panhada de hipopotassem ia, azotem ia e hiperuricem ia. A retenção de sódio constitui um a resposta com pensatória apropriada à grave depleção de volum e e de sódio no tipo II, porém é inapropriada e deletéria no tipo I, visto que o sódio corporal e o volum e extracelular já estão acentuadam ente aum entados, conform e evidenciado pela presença de edem a genera­ lizado.

Diagnóstico diferencial

Endocrinologia e Metabolismo

A SIAD é um diagnóstico de exclusão, que habitualm ente pode ser estabelecido a partir da anam nese, exame físico e dados laboratoriais básicos. A possibilidade de que a hiponatrem ia seja causada por um desvio da água im pulsionada osm oticam ente do espaço intracelular para o espaço extracelular pode ser excluída, se o nível plasm ático de glicose não estiver alto o suficiente para explicar a hiponatrem ia [o sódio sérico dim inui em cerca de 1 m eq/L para cada elevação da glicose de 2 m m ol/L (36 mg/dL)] e/ou se a osm olaridade plasm ática estiver reduzida proporcionalm ente ao sódio (cada redução no nível sérico de sódio de 1 m eq/L deve reduzir a osm olaridade plasm ática em cerca de 2 m osm ol/L). Em seguida, pode-se determ inar o tipo de hiponatrem ia hipotônica pelos indicadores clínicos padronizados do volum e de líquido extracelular (Q uadro 340.3). Se esses achados fo­ rem am bíguos ou contraditórios, pode ser útil m edir a taxa de excre­ ção u rin ária de sódio ou a atividade da renina plasm ática, contanto que a hiponatrem ia não esteja na fase de recuperação, ou seja, devido a um defeito prim ário na conversão renal de sódio, ao abuso de diuréticos ou à presença de hipoaldosteronism o hiporreninêm ico. Pode-se suspeitar deste últim o se o nível sérico de potássio estiver elevado, em lugar de estar baixo, com o ocorre habitualm ente na hiponatrem ia tipos I e II. Na atualidade, as m ensurações da AVP plasm ática não têm n enhum valor para diferenciar os três tipos de hiponatrem ia, visto que as anorm alidades são sem elhantes. Nos pacientes que p re ­ enchem os critérios clínicos para a hiponatrem ia tipo III (euvolêm ica), o cortisol plasm ático pela m anhã tam bém deve ser m edido para excluir a possibilidade de insuficiência suprarrenal secundária. Se estiver norm al, e se não houver nenhum a história de náuseas/vôm ito, o diagnóstico de SIAD é confirm ado, e deve-se efetuar um a pesqui­ sa cuidadosa à procura de câncer pulm onar oculto ou outras causas com uns da síndrom e (Q uadro 340.2). Se houver suspeita de m utação ativadora do gene do receptor V2, a AVP plasm ática deve ser m edida na presença de hiponatrem ia e antidiurese. Se os níveis foram indetectáveis, deve-se obter um a am ostra de DNA para análise do gene do receptor V2.

TRATAMENTO

Hiponatremia

O tratam en to da hiponatrem ia difere, dep en d en d o não apenas do tipo, com o tam bém da gravidade e da duração dos sintom as. Em um paciente com SIAD e poucos sintom as, o objetivo c o n ­ siste em reduzir gradualm ente a água corporal p or m eio da res­ trição da ingestão total de líquidos para m enos que a som a das perdas urinárias e insensíveis. Tendo em vista que a água deriva­ da dos alim entos (300 a 700 m L/dia) aproxim a-se habitualm ente das perdas insensíveis basais nos adultos, a ingestão total (todos

2910

os líquidos) deve ser pelo m enos 500 mL m en o r do que o débi­ to urinário. Se for possível atingir essa quantidade, ela habitual­ m ente reduz a água corporal e aum enta o sódio sérico em cerca de 1 a 2% p or dia. Se os sinais ou sintom as de intoxicação hídrica forem m ais graves, a hiponatrem ia pode ser corrigida m ais rapi­ dam ente ao suplem entar a restrição de líquidos com infusão IV de solução salina hipertônica (3%). Esse tratam ento tam bém tem a vantagem de corrigir a deficiência de sódio, que é p arcialm ente responsável pela hiponatrem ia na SIAD e produz diurese de solutos, que serve p ara rem over parte do excesso de água. E ntretanto, se o sódio plasm ático for elevado m uito rapidam ente ou de m odo excessivo, e a hip o n atrem ia já estiver presente p o r m ais de 24 a 48 horas, isso tam bém tem o potencial de p ro d u z ir m ielinólise p o n tin a central, um a síndrom e neurológica aguda e p o ten c ial­ m ente fatal, caracterizada p o r quadriparesia, ataxia e m o vim en­ tos extraoculares anorm ais. O risco dessa com plicação p ode ser m inim izado obedecendo a várias precauções: a solução salina a 3% deve ser infu n d id a em u m a velocidade de < 0,05 m L/kg de peso corporal p or m inuto; o efeito deve ser continuam ente m o ­ nitorado po r d eterm inações do sódio sérico, pelo m enos a cada 2 horas; e a infusão deve ser interrom pida tão logo ocorra aum ento do sódio sérico em 12 m m ol/L ou até 130 m m ol/L , aquele que for observado prim eiro. O débito u rin ário deve ser m onitorado continuam ente, visto que a SIAD pode sofrer rem issão esp o n tâ­ nea a qualquer m om ento, resultando em diurese aquosa aguda, que acelera acentuadam ente a taxa de elevação do sódio sérico p roduzida pela restrição de líquido e pela infusão de solução sa­ lina a 3%. N a SIAD crônica, a h ip o n atrem ia p o d e ser co rrig id a pelo tratam en to com dem eclociclina, 150 a 300 m g VO, 3 ou 4 vezes ao dia, ou com flu d ro co rtiso n a, 0,05 a 0,2 m g VO, 2 vezes ao dia. O efeito da dem eclociclina m anifesta-se em 7 a 14 dias e é devido à p ro d u ção de um a form a reversível de D l nefro g ên i­ co. Os efeitos colaterais p otenciais consistem em fototoxicidade e azotem ia. O efeito da flu d ro co rtiso n a tam b é m leva 1 a 2 sem anas e deve-se, em parte, à retenção a u m e n tad a de sódio e, possivelm ente, à inibição da sede. O fárm aco tam b é m aum enta a excreção u rin ária de potássio, o que pode exigir u m a reposição p o r m eio de ajustes dietéticos ou suplem entos, e po d e induzir hipertensão, exigindo, em certas ocasiões, a in te rru p çã o do tra ­ tam ento. Os antagonistas não peptídicos da AVP que bloqueiam o efei­ to antidiurético da AVP tam bém têm sido usados experim ental­ m ente para tratar a SIAD. Esses fárm acos produzem um aum ento dose dependente na excreção u rin ária de água livre que, quando com binado com um a restrição m oderada da ingestão de líquidos, reduz a água corporal e corrige a hiponatrem ia. Os antagonistas não parecem ter efeitos colaterais adversos; todavia, à sem elhan­ ça da solução salina hipertônica, eles provavelm ente com portam o risco de induzir desm ielinização osm ótica, se a hiponatrem ia for corrigida com m uita rapidez. U m deles, um antagonista com ­ binado V2/V la (conivaptana), foi aprovado para tratam en to IV hospitalar de curto prazo da SIAD e da h ip onatrem ia da insufi­ ciência cardíaca congestiva. Trata-se de um substrato e inibidor do citocrom o P450, que não deve ser usado em associação a o u ­ tros fárm acos m etabolizados p o r essas vias. O utros antagonistas do receptor V2estão sendo atualm ente objetos de ensaios clínicos de fase III. Na hip o n atrem ia tipo I, a restrição de líquidos tam bém é apropriada e ligeiram ente efetiva, se for possível m antê-la. E ntre­ tanto, a infusão de solução salina hipertônica está contraindicada, visto que ela aum enta ainda m ais o sódio corporal total e o edem a e pode precipitar um a descom pensação cardiovascular. Os estu­ dos prelim inares com antagonistas dos receptores V2 indicam que eles são quase tão efetivos na h iponatrem ia tipo I quanto na SIAD. Na hiponatrem ia tipo II, o defeito na secreção de AVP e no balanço hídrico em geral pode ser corrigido rápida e facilm ente

toxinas infecciosas não definidas. As causas do DI são sem elhan­ tes no m undo inteiro, à exceção da m alária e de venenos de cobras ou picadas de insetos, que são m uito m ais comuns.

com a interrupção da perda de sódio e de água e/ou reposição dos déficits por via oral ou por infusão IV de solução salina norm al ou hipertônica. À sem elhança do tratam ento de outras form as de h i­ ponatrem ia, é preciso ter cuidado para assegurar que o sódio plas­ m ático não aum ente m uito rapidam ente. A restrição de líquidos e a adm inistração de antagonistas da AVP estão contraindicadas para o tipo II, visto que apenas agravariam a depleção de volume subjacente, podendo resultar em colapso hem odinâm ico. Na hiponatrem ia euvolêm ica causada por náusea e vôm itos prolongados ou pela deficiência isolada de glicocorticoides (tipo III), todas as anorm alidades podem ser corrigidas rapidam ente e de m odo com pleto pela adm inistração de um antiem ético ou de doses de estresse de hidrocortisona. A exem plo de outros tra ta ­ m entos, é preciso ter cuidado para assegurar que o sódio sérico não aum ente m uito rapidam ente ou até valores excessivos.

BIBLIOGRAFIA D: Vasopressin receptor mutations in nephrogenic diabetes insipidus. Semin Nephrol 28:245, 2008 B is w a s M, D a v i e s )S: Hyponatremia in clinical practice. Postgrad Med ] 83:373, 2007 C h r i s t e n s e n JH, R i t t i g S: Familial neurohypophyseal diabetes insipidus—an update. Semin Nephrol 26:209, 2006 F e l d m a n BJ et al: Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl) Med 352:1884,2005 K r i s t o f RA et al: Incidence, clinical manifestations and course of water and electrolytes metabolism disturbances following transsphenoidal pituitary adenoma surgery: A prospective observational study.} Neurosurg 111:555, 2009 L ia m is G et al: A review of drug induced hyponatremia. Am J Kidney Dis 52:144, 2008 L o o n e n AJM et al: Aquaporin 2 mutations in nephrogenic diabetes insipidus. Semin Nephrol 28:252, 2008 R o b e r t s o n GL: Antidiuretic hormone: Normal and disordered function. Endocrinol Metab Clin North Am 30:671, 2001 S i t p r i j a V: Altered fluid, electrolyte and mineral status in tropical disease with an emphasis on malaria and leptospirosis. Nature Clin Pract Ne­ phrol 42:91,208

B ic h e t

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS A incidência, as características clínicas, a etiologia, a físiopatologia, o diagnóstico diferencial e os tratam entos dos distúrbios hidreletrolíticos nos países tropicais e não industrializados, diferem , em al­ guns aspectos, daqueles nos Estados U nidos e em outras partes industrializadas do m undo. Por exemplo, a h iponatrem ia parece ser mais com um e tem mais tendência a ser causada p or doenças infecciosas, com o cólera, shigelose e outros distúrbios diarreicos. Nessas circunstâncias, a hiponatrem ia resulta, provavelm ente, de perdas gastrintestinais de sal e de água (hipovolem ia tipo II), p o ­ rém outras anorm alidades tam bém podem contribuir, incluindo

CAPÍTULO

341

Distúrbios da Glândula Tireoide

| ^

J. Larry Jam eson A nthony P. W eetm an

NH„ CH — C H — C O O H

T iroxina (T4) 3 ,5 ,3 ',5 ,-te tra io d o tiro n in a D e s io d a s e s 1 o u 2 (5 '-d e io d in a ç ã o )

D e s io d a s e 3 > 2 (5 -d e io d in a ç ã o )

Distúrbios da Glândula Tireoide

A tireoide produz dois ho rm ô n io s sem elhantes, a tiroxina ( T J e a triiodotironina (T3) (Fig. 341.1). A tuando através dos receptores de horm ônios tireoidianos oí e (3, esses horm ô n io s desem penham um papel extrem am ente im portante na diferenciação celular d urante o desenvolvim ento e ajudam a m anter a hom eostase term ogênica e m etabólica no adulto. As doenças autoim unes da tireoide podem estim ular a super­ produção de horm ônios tireoidianos ( tireotoxico se) ou causar destruição da glândula e deficiência horm onal ( hipotireoidism o). Além disso, os n ó d u ­ los benignos e várias form as de câncer da tireoide são relativamente com uns, podendo ser identifica­ dos pelo exame físico.

correntes atravessam as bordas laterais da tireoide, devendo ser iden­ tificados durante a cirurgia dessa glândula para evitar a lesão e a p a ­ ralisia das pregas vocais. A tireoide se desenvolve a p a rtir do assoalho da faringe prim itiva durante a terceira sem ana de gestação. A glândula em desenvolvi­ m ento m igra ao longo do dueto tireoglosso para alcançar sua loca­ lização final no pescoço. Esta característica é responsável pela rara localização ectópica de tecido tireoidiano na base da língua (tireoide lingual) assim com o pela ocorrência de cistos do dueto tireoglosso ao longo desse trato desenvolvim ental. A síntese dos horm ônios tireoi­ dianos com eça norm alm ente com cerca de 11 sem anas de gestação. Os derivados da crista neu ral provenientes do corpúsculo ultim obranquial dão origem às células C m edulares da tireoide que produzem calcitonina, um h o rm ônio redutor do cálcio. As células C ficam espalhadas p or to d a a glândula, apesar de sua densidade ser

ANATOMIA E DESENVOLVIMENTO A tireoide (do grego tireos, escudo, m ais eidos, form a) consiste em dois lobos conectados po r um istmo. Está localizada adiante da traqueia, entre a cartilagem cricoide e a incisura (chanfradura) su ­ praesternal. A tireoide n orm al pesa 12-20 g, sendo altam ente vascularizada e de consistência macia. Q uatro glândulas paratireoides, que p roduzem o paratorm ônio (Cap. 353), estão localizadas atrás de cada polo da tireoide. Os nervos laríngeos re ­

NH, CH — C H — C O O H

Triiodotironina (T3) 3 ,5 ,3 '-triio d o tiro n in a

CH — C H — COO H

T 3 reverso (rT3) 3 ,3 ’,5 '-triio d o tiro n in a

Figura 341.1 Estruturas dos hormônios tireoidianos. A tiroxina (T4) contém quatro átomos de iodo. A desiodação resulta na produção do potente hormônio triiodotironina (Tg) ou do hormônio inativo, o T3 reverso.

2911

QUADRO 341.1

Causas genéticas do hipotireoidismo congênito

Proteína defeituosa do gene

Herança

Conseqüências

PR0P-1

Autossôm ica recessiva

Deficiências combinadas dos horm ônios hipofisários com a preservação do hormônio adrenocorticotrópico

PIT-1

Autossôm ica recessiva Autossôm ica dominante

Deficiências com binadas de horm ônio do crescimento, prolactina e horm ônio tireoestim ulante (TSH)

TSH (3

Autossôm ica recessiva

Deficiência de TSH

TTF-1 (TITF-1)

Autossôm ica dominante

Hipoplasia tireoidiana variável, coreoatetose, problem as pulm onares

TTF-2 (F0XE-1)

Autossôm ica recessiva

Agenesia da tireoide, atresia de coana, cabelos eriçados

PAX-8

Autossôm ica dominante

Disgenesia da tireoide

Receptor de TSH

Autossôm ica recessiva

Resistência ao TSH

Gsa (osteodistrofia hereditária de Albright)

Autossôm ica dominante

Resistência ao TSH

Cotransportador NaTT

Autossôm ica recessiva

Incapacidade de transportar iodeto

TH0X2

Autossôm ica dominante

Defeito de organificação

Peroxidase Tireoidiana

Autossôm ica recessiva

Organificação defeituosa do iodeto

Tireoglobulina

Autossôm ica recessiva

Síntese defeituosa dos horm ônios tireoidianos

Pendrina

Autossôm ica recessiva

Síndrome de Pendred: surdez sensorineural e defeito parcial da organificação na tireoide

Desalogenase 1

Autossôm ica recessiva

Perda de reutilização do iodeto

Endocrinologia e Metabolismo

m aior na junção do terço superior com os dois terços inferiores da glândula. Nos seres hum anos, a calcitonina desem penha um papel m ínim o na hom eostase do cálcio, porém as células C são im p o rtan ­ tes, devido ao seu envolvim ento no câncer m edular da tireoide. O desenvolvim ento da tireoide é coordenado pela expressão sin­ cronizada de vários fatores de transcrição desenvolvim entais. O fator de transcrição tireoidiano (T T F )-l, o T TF-2 e o par de h o m eo b o x -8 (PAX-8) se expressam seletivam ente, porém não exclusivam ente, na tireoide. Em com binação, d eterm inam o desenvolvim ento das célu­ las tireoidianas e indução de genes tireoide-específicos, tais com o a tireoglobulina (Tg), peroxidase tireoidiana (TPO), o cotransportador do sódio-iodeto (NaVl, NIS) e o receptor do h o rm ônio tireoestim ulante (TSH-R). As m utações nesses fatores de transcrição desenvolvi­ m entais ou de seus genes-alvo a jusante são causas raras da agenesia da tireoide ou disorm onogênese, apesar das causas da m aioria das form as de hipotireoidism o congênito continuarem sendo desconhe­ cidas (Q uadro 341.1). C om o o hipotireoidism o congênito ocorre em cerca de 1 em 4.000 recém -nascidos, a triagem neonatal é feita ago­ ra na m aioria dos países industrializados (ver adiante). A passagem transplacentária do horm ô n io tireoidiano m aterno ocorre antes de a tireoide fetal com eçar a funcionar e proporciona um suporte h o r­ m onal parcial ao feto com hipotireoidism o congênito. A reposição precoce do h o rm ônio tireoidiano em recém -nascidos com h ip o ti­ reoidism o congênito previne anorm alidades desenvolvim entais p o ­ tencialm ente graves. A tireoide consiste em inúm eros folículos esféricos constituídos p or células foliculares tireoidianas que circundam o coloide secretado, um líquido proteináceo que contém grandes quantidades de ti­ reoglobulina, o precursor proteico dos horm ônios tireoidianos (Fig. 341.2). As células foliculares tireoidianas são polarizadas - a superfí­ cie basolateral se justapõe à corrente sanguínea, e a superfície apical se opõe ao lúm en folicular. A dem anda aum entada de horm ônio ti­ reoidiano é regulada pelo h o rm ônio tireoestim ulante (TSH), que se liga ao seu receptor da superfície basolateral das células foliculares, resultando em reabsorção da Tg a p a rtir do lúm en folicular e proteólise dentro do citoplasm a da célula, produzindo os horm ônios tireoi­ dianos para secreção na corrente sanguínea.

REGULAÇÃO DO EIXO TIREOIDIANO O TSH, que é secretado pelas células tireotrópicas da adeno-hipófise, desem penha um papel prim ordial no controle do eixo tireoidiano e

2912

funciona com o o m arcador fisiológico m ais útil da ação dos h o rm ô ­ nios tireoidianos. TSH é um h o rm ô n io de 31 kD a constituído p or

T„

T.

D IT

c é lu la

T g -M IT

*

/

folicular

TQ +

v t^ento 'odação

Fo lículo tire o id ia n o

A ções periféricas

Figura 341.2

Regulação da síntese dos hormônios tireoidianos. À esquer­ da. Os hormônios tireoidianos T4 e T3, por meio de um mecanismo de retroalimentação, inibem a produção hipotalâmica do hormônio liberador de tireotropina (TRH) e a produção hipofisária do hormônio tireoestimulante (TSH). 0 TSH estimula a produção de T4 e Tgpela tireoide. À direita. Os folículos tireoidianos são formados por células epiteliais tireoidianas que circundam o coloide proteico, o qual contém tireoglobulina. As células foliculares, que são polarizadas, sintetizam a tireoglobulina e realizam a biossíntese dos hormônios tireoidianos (ver o texto para mais detalhes). TSH-R, receptor do hormônio tireoestimulante; Tg, tireoglobulina; NIS, co-transportador do sódio-iodeto; TPO, peroxidase tireoidiana; DIT, diiodotirosina; MIT, monoiodotirosina.

subunidades a e 3; a subunidade a é com um aos outros horm ônios glicoproteicos [horm ônio luteinizante, horm ônio foliculoestim ulante, gonadotropina coriônica hum ana (hCG )], enquanto a subunidade P é exclusiva do TSH. A extensão e natureza da m odificação dos car­ boidratos são m oduladas pela estim ulação do horm ônio liberador de tireotropina (TRH) e influenciam a atividade biológica do horm ônio. O eixo tireoidiano é um exem plo clássico de alça de retroali­ m entação endócrina. O TRH hipotalâm ico estim ula a produção h i­ pofisária de TSH, o qual, por sua vez, estim ula a síntese e secreção dos horm ônios tireoidianos. Os horm ônios tireoidianos, que atuam predom inantem ente p o r m eio do receptor de horm ô n io tireo id ia­ no 32 (TR (32), exercem um efeito de retroalim entação para inibir a produção de TRH e de TSH (Fig. 341.2). O p o n to de ajuste nesse eixo é estabelecido pelo TSH. O TRH é o principal regulador positi­ vo da síntese e secreção do TSH. O pico da secreção de TSH ocorre cerca de 15 m inutos após a adm inistração de TRH exógeno. A d o ­ pam ina, glicocorticoides e som atostatina suprim em o TSH, porém não com portam um a grande im portância fisiológica, exceto quando esses agentes são adm inistrados em doses farm acológicas. Os níveis reduzidos de horm ônio tireoidiano elevam a produção basal de TSH e realçam a estim ulação de TSH m ediada p or TRH. Os altos níveis de h orm ônio tireoidiano suprim em rápida e diretam ente a secreção da expressão gênica do TSH e inibem a estim ulação do TSH pelo TRH, indicando que os horm ônios tireoidianos constituem os reguladores dom inantes da produção de TSH. C om o outros horm ônios hipofisá­ rios, o TSH é liberado de m aneira pulsátil e exibe um ritm o diurno; seus níveis mais altos ocorrem a noite. E ntretanto, essas excursões do TSH são m oderadas em com paração àquelas dos outros horm ônios hipofisários, em parte porque o TSH possui m eia-vida plasm ática, relativamente, longa (50 m inutos). C onsequentem ente, as m en su ra­ ções isoladas do TSH são adequadas para determ in ar seu nível cir­ culante. O TSH é m edido utilizando ensaios im unorradiom étricos altam ente sensíveis e específicos, os quais estabelecem prontam ente a diferenciação entre os valores do TSH norm ais e os suprim idos; assim, o TSH pode ser usado para fazer o diagnóstico de hipertireoi­ dism o (TSFI baixo) assim com o de hipotireoidism o (TSH alto). s ín t e s e , m e t a b o l is m o e aç ã o do s h o r m ô n io s t ir e o id ia n o s

■ SÍNTESE DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS

•

* N. de R.T.: O termo “escaneamento isotópico” refere-se ao exame de cintilografia da tireoide feito com um radiomarcador (p. ex. 1-123; 1-131; Tc-99).

Distúrbios da Glândula Tireoide

Os horm ônios tireoidianos derivam da Tg, um a grande glicoproteína iodada. Após ser secretada no folículo tireoidiano, a Tg é iodada aos resíduos de tirosina, subsequentem ente acoplados através de um a li­ gação ao éter. A recaptação de Tg dentro da célula folicular da tireoide torna possível a proteólise e a libe­ ração de T4 e T, recém-sintetizados.

de transporte do iodo é altam ente regulado, perm itindo a adaptação às variações no suprim ento dietético. Os baixos níveis de iodo fazem aum entar a quantidade de NIS e estim ulam a captação, enquanto os altos níveis de iodo suprim em a expressão e captação de NIS. A ex­ pressão seletiva de NIS na tireoide torna possível o escaneam ento isotópico*, tratam ento do hipertireoidism o e ablação do câncer de tireoi­ de com os radioisótopos do iodo, sem efeitos significativos sobre os outros órgãos. A m utação do gene para N IS é um a causa rara do hipo­ tireoidism o congênito, enfatizando sua im portância na síntese dos horm ônios tireoidianos. O utro tran sp o rtad o r do iodo, a pendrina, localiza-se na superfície apical das células tireoidianas e m edeia o efluxo de iodo para dentro do lúm en. A m utação do gene para.pendri­ na causa a síndrom e de Pendred, um distúrbio caracterizado por organificação defeituosa do iodo, bócio e surdez sensorineural. A deficiência de iodo é prevalente em m uitas regiões m o n tan h o sas assim com o na Á frica C entral, centro da A m érica do Sul e no n orte da Ásia (Fig. 341.3). A Europa continua apresentando um a leve deficiência de iodo, e os levanta­ m entos realizados sobre saúde indicam u m declínio da ingestão de iodo nos Estados U nidos e na Austrália. A O rganização M undial da Saúde (OMS) estim a que aproxim adam ente 2 bilhões de pessoas são deficientes em iodo, com base nos dados da excreção urinária. Em áreas de relativa deficiência de iodo, observa-se m aior prevalência do bócio e, quando a deficiência é acentuada, hipotireoidism o e cretinism o , que se caracteriza p o r deficiência m ental e do crescim ento, ocor­ rendo quando as crianças que vivem em regiões com deficiência de iodo não são tratadas com iodo ou horm ônio tireoidiano para restau­ rar os níveis norm ais desse h o rm ônio durante o início da vida. Com bastante frequência, tais crianças nascem de m ães com deficiência de iodo, sendo provável que a deficiência m atern a de h o rm ônio tireoi­ diano possa agravar essa condição. A deficiência concom itante de selênio tam bém pode contribuir para as m anifestações neurológicas do cretinism o. A suplem entação de iodo no sal, no pão e em outras substâncias alim entares reduziu acentuadam ente a prevalência do cretinism o. Lam entavelm ente, porém , a deficiência de iodo conti­ nua sendo a causa m ais com um da deficiência m ental prevenível, na m aioria das vezes p or causa da resistência da sociedade aos aditivos alim entares ou do custo da suplem entação. Além do cretinism o evi­ dente, um a ligeira deficiência de iodo pode acarretar sutil redução no QI. O suprim ento excessivo de iodo, p o r m eio de suplem entos ou alim entos enriquecidos com iodo (p. ex., m oluscos, algas m arinhas), está associado a m aior incidência de doença autoim une da tireoide.

Metabolismo e transporte do iodo A captação do iodo é um a prim eira etapa extrem am ente im portante na síntese dos h o rm ô n io s tire o id ia ­ nos. O iodo ingerido fixa-se nas proteínas séricas, particularm ente a album ina. O iodo livre é excretado na urina. A tireoide extrai o iodo da circulação de m aneira altam ente eficiente. Por exemplo, 10 a 25% do m arcador radioativo (p. ex., 1-123) são captados pela tireoide norm al durante um período de 24 horas, valor que pode subir para 70 a 90% na doença de Graves. A captação do iodo é m ediada pelo NIS, que é expresso na m em brana basolateral das células foliculares da tireoide. O NIS se expressa mais altam ente na tireoide, porém níveis baixos es­ tão presentes nas glândulas saliva­ res, na m am a que está produzindo leite e na placenta. O m ecanism o

Estado desconhecido

|

S uficiência

D eficiência m oderada a acentuada d l

]

Provável su ficiência

Ligeira deficiência

|

Excesso

Provável deficiência

1 Provável excesso

Figura 341.3 Estado nutricional mundial em relação ao iodo. Os dados são da OMS e do International Council for the Control of lodine Deficiency Disorders (http://in dorgs.virginia .e du/iccidd/m i/cid ds.htrnl).

2913

A ingestão diária m édia recom endada de iodo é de 150-250 |xg/dia para adultos, 90-120 |xg/dia p ara crianças e 250 p g /d ia para m ulheres grávidas e durante a am am entação. O iodo urinário é > 10 pg/dL nas populações com suficiência de iodo.

com um a tireoide norm al, a glândula consegue escapar desse efeito inibitório, e a organificação do iodo recom eça; porém , a ação supres­ siva dos altos níveis de iodo pode persistir nos pacientes com doença autoim une subjacente da tireoide.

Organificação, acoplamento, armazenamento, liberação

■ TRANSPORTE E METABOLISMO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS

D epois que o iodo penetra na tireoide, é captado e transportado até a m em brana apical das células foliculares tireoidianas, onde é oxida­ do em um a reação de organificação que envolve TPO e peróxido de hidrogênio. O átom o de iodo reativo é acrescentado a resíduos sele­ cionados de tirosil dentro da Tg, um a grande proteína dim érica (660 kDa) que consiste em 2.769 am inoácidos. A seguir, as iodotirosinas na Tg são acopladas por m eio de ligação éter em um a reação tam bém catalisada pela TPO. Tanto T 4 quanto T 3 podem ser produzidos por essa reação, dependendo do núm ero de átom os de iodo presentes nas iodotirosinas. Após o seu acoplam ento, a Tg é levada de volta para a célula tireoidiana, onde é processada nos lisossom os para liberar T 4 e T 3. As m onoiodotirosinas e diiodotirosinas (MIT, DIT) não aco­ pladas são desiodadas (desionizadas) pela enzim a desalogenase, reci­ clando desse m odo qualquer iodo que não tenha sido transform ado em horm ônios tireoidianos. Os distúrbios da síntese dos horm ônios tireoidianos são causas raras do hipotireoidism o congênito. A grande m aioria desses d istúr­ bios é decorrente de m utações recessivas na TPO ou Tg, porém os de­ feitos foram identificados tam bém no TSH-R, NIS, pendrina, geração do peróxido de hidrogênio e desalogenase. Por causa do defeito biossintético, a glândula é incapaz de sintetizar quantidades adequadas de horm ônio, dando origem a um TSH aum entado e um grande bócio.

Ação do TSH O TSH regula a função da tireoide p or m eio do TSH-R, um receptor acoplado a sete proteínas G transm em brana (GPCR) o TSH-R, por sua vez, se acopla à subunidade a da proteína G estim uladora (G ^), que ativa a adenilciclase, resultando em m aior produção de AM P cí­ clico. O TSH estim ula tam bém a renovação de fosfatidil-inositol por ativar a fosfolipase C. O papel funcional do TSH-R é exem plificado pelas conseqüências das m utações de ocorrência natural. As m u ta ­ ções recessivas com perda de função causam hipoplasia da tireoide e hipotireoidism o congênito. As m utações dom inantes com ganho de função causam hipertireoidism o esporádico ou fam iliar que se caracteriza p o r bócio, hiperplasia das células da tireoide e função au­ tônom a. A m aioria dessas m utações ativadoras ocorre no dom ínio transm em brana do receptor. Essas m utações sim ulam as alterações de conform ação induzidas pela ligação do TSH ou pelas interações das im unoglobulinas tireoestim ulantes (TSI) na doença de Graves. As m utações ativadoras de TSH -R ocorrem tam bém com o eventos som áticos, acarretando a seleção clonal e expansão das células foli­ culares tireoidianas afetadas e resultando n a form ação de nódulos tireoidianos de funcionam ento autônom o (ver adiante).

Proteínas séricas de ligação A T4 é secretada pela tireoide em um excesso de aproxim adam ente 20 vezes em relação à T3 (Q u a d ro 341.2). A m bos os horm ônios estão ligados às proteínas plasmáticas, com o a globulina de ligação da tiroxina (TBG), a transtiretina (TTR, antigam ente conhecida com o pré-album ina de ligação da tiroxina ou TBPA) e album ina. As proteínas plasm áticas de ligação fazem aum entar o reservatório de horm ônio circulante, retardam a depuração horm onal e p odem m odular o for­ necim ento do horm ônio para certos locais teciduais. A concentração de TBG é relativam ente baixa (1 a 2 m g/dL) - porém , em virtude de sua alta afinidade pelos horm ônios tireoidianos (T4 > T 3), carreia cer­ ca de 80% dos horm ônios ligados. A album ina possui um a atividade relativam ente baixa pelos horm ônios tireoidianos, porém possui alta concentração plasm ática (cerca de 3,5 g/dL) e fixa até 10% da T4 e 30% da T 3. T TR carreia cerca de 10% de T4, porém pouca T 3. Q uando os efeitos de várias proteínas de ligação são combinados, aproximadamente 99,98% de T4 e 99,7% de T3 são ligados às proteínas. Com o a T3 é m enos firm em ente ligada que a T4, a fração de T3 livre é m aior que a de T4 livre, porém existe m enos T3 não ligada na circulação, uma vez que ela é produzida em m enores quantidades e depurada mais rapidamente do que a T4. As concentrações não ligadas ou “livres” dos horm ônios são cerca de 2 X 10 " M para a T4 e cerca de 6 X 10"’2 M para a T3, o que corresponde aproxim adam ente às constantes de ligação dos receptores dos horm ônios tireoidianos para esses horm ônios (ver adiante). Admite-se que o horm ônio não ligado (livre) torna-se biologi­ camente disponível para os tecidos. Entretanto, os m ecanism os homeostáticos que regulam o eixo tireoidiano são dirigidos à manutenção das concentrações norm ais dos horm ônios não ligados (livres).

Anormalidades das proteínas de ligação dos hormônios tireoidianos Inúm eras anorm alidades h ereditárias e adquiridas afetam as p ro ­ teínas de ligação dos horm ônios tireoidianos. A deficiência de TBG ligada ao X está associada a níveis m uito baixos de T 4 e T , totais. No entanto, com o os níveis dos ho rm ô n io s não ligados são norm ais, os pacientes são eutireoidianos, e os níveis de TSH se m ostram norm ais. E im portante reconhecer esse distúrbio para evitar os esforços desti­ nados a norm alizar os níveis totais de T 4, pois isso resultaria em tireotoxicose e seria inútil p o r causa da rápida depuração horm onal na ausência de TBG. Os níveis de TBG são elevados pelo estrogênio, o que aum enta a sialilação e retarda a depuração de TBG. C onsequen­ tem ente, nas m ulheres grávidas ou que estão tom ando contraceptivos que contêm estrogênio, a TBG elevada aum enta os níveis totais de

Outros fatores que influenciam a síntese e a liberação dos hormônios O TSH é o regulador horm onal dom inante do crescim ento e da fu n ­ ção da tireoide, porém am pla variedade de fatores de crescim ento, a m aioria deles produzida localm ente na própria glândula, tam bém influencia a síntese dos horm ônios tireoidianos. Esses incluem o fa­ tor de crescim ento insulino-sím ile I (IGF-1), o fator de crescim en­ to epidérm ico, o fator transform ador do crescim ento 3 (TGF-P), as endotelinas e várias citocinas. Os papéis quantitativos desses fatores não são bem -com preendidos, sendo, porém , im portantes em certos estados patológicos. Na acrom egalia, p or exemplo, os m aiores níveis de horm ônio do crescim ento e IGF-1 estão associados ao bócio e à predisposição para o bócio m ultinodular (BM N). C ertas citocinas e interleucinas (IL), produzidas em associação com a doença tireoidia­ na autoim une, induzem ao crescim ento da tireoide, enquanto outras resultam em apoptose. A deficiência de iodo induz a um aum ento no fluxo sanguíneo para a tireoide assim com o um a supra-regulação do NIS, estim ulando um a captação m ais eficiente de iodo. O excesso de iodo inibe transitoriam ente a organificação do iodo na tireoide, fenôm eno conhecido como efeito de W olff-C haikoff. Nos indivíduos

QUADRO 341.2

Características da T4 e da T3 circulantes

Propriedade do horm ônio Concentrações séricas Hormônio total

8 |xg/dL

0,14 ptg /dL

Fração do hormônio total na form a livre

0,02%

0,3%

Hormônio livre (não ligado)

21 x W ' 2M

6 X 1 0 '12/W

M eia-vida sérica

7 dias

0,75 dia

Fração proveniente diretam ente da tireoide

100%

20%

Ritmo de produção, incluindo conversão periférica

90 |xg /dia

32 |xg /dia

Fração do horm ônio intracelular

Cerca de 20%

Cerca de 70%

Potência metabótica relativa

0,3

1

Ligação ao receptor

10 ~10/W

10~,1M

QUADRO 341.3

C ondições associadas à hipertiroxinem ia eutireoidiana

I Distúrbio Hipertiroxinem ia disalbum inêm ica fa m ilia r (HDF)

Causa

Transmissão

Características

Mutações da album ina, habitualm ente R218H

AD

T„ aumentada T4 livre normal T3 raram ente aumentada

TBG T4 e T3 totais aumentadas

Excesso fam iliar

Maior produção de TBG

XL

Excesso adquirido

Medicações (estrogênios), gestação, cirrose, hepatite

Adquirida

Excesso

Tumores das ilhotas

Adquirida

T4 e T3 habitualm ente norm ais

Mutações

Maior afinidade pela T4 ou T3

AD

T4 e T3 totais aumentadas

Medicações: propranolol, ipodato, ácido lopanoico, amiodarona

Conversão de T4

Adquirida

Síndrome do enfermo eutireoidiano

Enfermidade aguda, especialm ente transtornos psiquiátricos

Adquirida

Resistência ao hormônio tiieoidiano (RTH)

Mutações do receptor (3 do horm ônio tireoidiano

AD

T4 e T3 livres norm ais T4 e T3 totais aumentadas T4 e T3 livres norm ais

Transtiretina3

T4 e T3 livres norm ais T3 reduzida

T4 aumentada T3 reduzida TSH norm al ou aumentado T4 livre transitoriam ente aumentada TSH reduzido T4 e T3 tam bém podem estar reduzidas (ver texto) T4 e T3 livres aumentadas TSH norm al ou aumentado Alguns pacientes clinicam ente tireotóxicos

'Também conhecida como pré-albumina fixadora de tiroxina, TBPA. Nota:AD, autossômica dominante; TBG, globulina de ligação da tiroxina; TSH, hormônio tireoestimulante; XL, ligado ao X.

Desiodases A T 4 pode ser considerada um p recu rso r p ara a T 3, m ais potente, sendo transform ada na T 3 pelas enzim as desiodases (Fig. 341.1). A desiodase tipo I, que se localiza principalm ente na tireoide, no fígado e nos rins, possui afinidade relativam ente baixa pela T4. A desioda­ ses tipo I I possui um a afinidade m ais alta pela T 4, sendo encontrada principalm ente na hipófise, cérebro, g o rd u ra m arro m e tireoide. A expressão da desiodase tipo I I lhe perm ite regular localm ente as co n ­ centrações de T3, propriedade que po d e ser im portante no contexto

da reposição de levotiroxina (T4). A desiodase tipo I I tam bém é regu­ lada pelo h o rm ônio tireoidiano; o hipotireoidism o induz à enzim a, resultando em conversão acelerada de T 4 em T 3 nos tecidos, com o o cérebro e hipófise. A conversão de T 4 em T 3 é prejudicada pelo jejum , enferm idade sistêm ica ou traum atism o agudo, agentes de contraste orais, e em am pla variedade de m edicações (p. ex., propiltiouracila, propranolol, am iodarona, glicocorticoides). A desiodase tipo I I I ina­ tiva T4 e T 3, sendo a fonte m ais im p o rtan te do T 3 reverso (rT 3). Os hem angiom as m aciços que expressam a desiodase tipo I I I são um a causa rara do hipotireoidism o em lactentes.

■ AÇÃO DO HORMÔNIO TIREOIDIANO Transporte do hormônio tireoidiano O s h o rm ô n io s tireoidianos circulantes p e n e tra m nas células p or difusão passiva e p o r m eio de tran sp o rtad o res específicos, com o o transportador m onocarboxilato 8 (M CT8). Foram identificadas m u ­ tações no gene M C T 8 em pacientes com retardo psicom otor ligado ao X e com anorm alidades da função tireoidiana (T4 baixa, T 3 alta e TSH alto). Após p enetrarem nas células, os horm ô n io s tireoidianos atuam p rincipalm ente p o r m eio dos receptores nucleares, em bora tam bém tenham ações não genôm icas p or m eio da estim ulação da m em brana plasm ática e das respostas enzim áticas m itocondriais.

Receptores nucleares dos hormônios tireoidianos Os horm ônios tireoidianos ligam -se com alta afinidade aos receptores dos h o rm ô n io s tireoidianos (TR) nucleares a e (3. Tanto T R a quanto

Distúrbios da Glândula Tireoide

T4 e T 3; entretanto, os níveis de T 4 e T 3 livres estão norm ais. Essas características fazem parte da explicação pela qual as m ulheres com hipotireoidism o necessitam de m aiores quantidades de reposição de 1-tiroxina, visto que os níveis de TBG são aum entados pela gravi­ dez ou pelo tratam ento com estrogênio. As m utações na TBG, TTR e album ina podem aum entar a afinidade de ligação para a T 4 e/ou T 3, bem com o causar distúrbios conhecidos com o h ip ertiro xin em ia eu tireo id ia n a ou h ip ertiro xin em ia d isa lb u m in êm ic a fa m ilia r (HD F) (Q u ad ro 341.3). Esses distúrbios resultam em m aiores quantidades de T 4 e/ou T3 totais, porém os níveis dos horm ônios não ligados (li­ vres) m antêm -se norm ais. A natureza fam iliar dos distúrbios e o fato de que os níveis de TSH são norm ais em vez de suprim idos deveriam sugerir esse diagnóstico. Os níveis horm onais livres (m edidos prefe­ rencialm ente por diálise) m ostram -se norm ais na HDF. O diagnósti­ co pode ser confirm ado utilizando os testes que m edem as afinidades da ligação dos horm ônios radiom arcados às proteínas tran sp o rta d o ­ ras específicas, ou realizando as análises de seqüência do DNA dos genes das proteínas transportadoras anorm ais. C ertas m edicações, com o os salicilatos e o salsalato, podem deslocar os horm ônios tireoidianos das proteínas de ligação circu­ lantes. Apesar de tais fárm acos p erturbarem transitoriam ente o eixo tireoidiano e aum entarem os níveis dos h o rm ô n io s tireoidianos li­ vres, o TSH é suprim ido até ser alcançado um novo estado estável (equilíbrio dinâm ico), restaurando dessa form a o eutireoidism o. Os fatores circulantes associados a um a enferm idade aguda relacionada tam bém podem deslocar o h o rm ô n io tireoidiano das proteínas de ligação (ver “Síndrom e do enferm o eutireoidiano”, adiante).

T R p se expressam na m aioria dos tecidos, porém seus níveis relativos de expressão variam entre os órgãos; o T R a é particularm ente abun­ dante no cérebro, nos rins, nas gônadas, no m úsculo e no coração, enquanto a expressão de TR(3 é relativam ente alta na hipófise e no fí­ gado. A m bos os receptores se unem de m aneira variável para form ar isoform as ím pares. A isoform a TRf$2, um am inoterm inal ímpar, se expressa seletivam ente no hipotálam o e na hipófise, onde desem pe­ nha um papel proem inente no controle p or retroalim entação do eixo tireoidiano (ver anteriorm ente). A isoform a T R a2 contém um carboxiterm inal ím par que im pede a ligação do h o rm ônio tireoidiano; ela pode funcionar bloqueando a ação das outras isoform as TR.

2915

N úcleo

C itoplasm a

E xpressão gênica

Figura 341.4 Mecanismo de ação dos receptores dos hormônios tireoidia­ nos. 0 receptor do hormônio tireoidiano (TR) e o receptor X do ácido retinoico (RXR) formam heterodímeros que se ligam especificamente aos elementos de resposta dos hormônios tireoidianos (TRE) nas regiões promotoras dos genes-alvo. Na ausência de hormônio, o TR liga-se às proteínas co-repressoras (CoR) que silenciam a expres­ são gênica. Os números se referem a uma série de reações ordenadas que ocorrem em resposta ao hormônio tireoidiano: (1) a T4 ou T3 penetra no núcleo; (2) a ligação de T3 dissocia CoR do TR; (3) os coativadores (CoA) são recrutados para o receptor ligado à T 3; (4) a expressão gênica é alterada.

Endocrinologia e Metabolismo 2916

Os TR contêm um dom ínio central de ligação do DNA e um dom ínio de união ao ligante C -term inal. Eles se u nem a seqüências específicas de DNA, denom inadas elem entos de resposta tireoidia­ nos (TRE), nas regiões prom otoras dos genes-alvo (Fig. 341.4). Os receptores se ligam com o hem odím eros ou, m ais com um ente, hete­ rodím eros com receptores X do ácido retinoico (RXR) (Cap. 338). O receptor ativado pode tanto estim ular a transcrição gênica (p. ex., cadeia pesada a da m iosina) quanto inibir a transcrição (p. ex., gene da subunidade (3 do TSH), dependendo da natureza dos elem entos reguladores no gene-alvo. O s h orm ônios tireoidianos (T 3 e T 4) se un em com afinidades sem elhantes ao T R a e TR|3. E ntretanto, diferenças estruturais nos dom ínios de acoplam ento do ligante proporcionam o potencial para desenvolver agonistas ou antagonistas receptor-seletivos. A T3 é liga­ da com um a afinidade 10-15 vezes m aior que a T4, o que explica sua m aior potência horm onal. Apesar de a T 4 ser produzida em m aiores quantidades que a T 3, os receptores são ocupados principalm ente pela T 3, refletindo a conversão da T 4 em T 3 pelos tecidos periféri­ cos, m aior biodisponibilidade da T 3 no plasm a e m aior afinidade dos receptores pela T 3. Após a ligação aos TR, o h o rm ô n io tireoidiano induz a alterações na conform ação dos receptores que m odificam suas interações com os fatores de transcrição acessórios. É im p o r­ tante assinalar que, na ausência de ligação ao h o rm ônio tireoidiano, os aporreceptores ligam -se a proteínas co-repressoras que inibem a transcrição gênica. A ligação horm onal dissocia os correpressores e perm ite o recrutam ento dos coativadores que aceleram a transcrição. A descoberta das interações dos TR com os correpressores explica o fato de o TR silenciar a expressão gênica n a ausência de ligação horm onal. Consequentem ente, a deficiência de h orm ônio exerce um profundo efeito sobre a expressão gênica, pois acarreta a repressão gênica assim com o a perda da estim ulação induzida p or horm ônios. Esse conceito foi corroborado pelo achado de que a deleção alm eja­ da do gene TR em cam undongos exerce um efeito fenotípico m enos pronunciado que a deficiência horm onal.

tireoidiano. As características clínicas da RTH podem incluir bócio, distúrbio com déficit de atenção, ligeira redução no QI, m aturação esquelética retardada, taquicardia e respostas m etabólicas prejudica­ das ao horm ônio tireoidiano. A RTH é causada p or m utações no gene do receptor de TR(3. Essas m utações, localizadas em regiões restritas do dom ínio de aco­ plam ento do ligante acarretam a perda da função dos receptores. No entanto, levando em conta que os receptores m utantes conservam a capacidade de se dim erizar com os RXR, de se ligar ao DNA e de recrutar as proteínas correpressoras, funcionam com o antagonistas dos receptores de TR(3 e T R a norm ais restantes. Tal propriedade, de­ nom inada de atividade “dom inante negativa”, explica a m odalidade autossôm ica dom inante de transm issão. O diagnóstico é suspeitado quando os níveis de horm ônios tireoidianos livres m ostram -se a u ­ m entados sem a supressão do TSH. A norm alidades h orm onais sem e­ lhantes são encontradas em outros m em bros familiares acom etidos, apesar de as m utações de TR(3 se m anifestarem de novo em cerca de 20% dos pacientes. A análise das seqüências do DNA do gene TR(3 perm ite fazer um diagnóstico definitivo. A RTH deve ser diferenciada das outras causas de hipertiroxinem ia eutireoidiana (p. ex., HDF) e da secreção inapropriada de TSH pelos adenom as hipofisários secretores de TSH (Cap. 339). Na m aioria dos pacientes, não existe indicação para qualquer tipo de tratam ento; a im portância de fazer o diagnósti­ co reside em evitar o tratam ento inapropriado de um hipertireoidism o equivocado e proporcionar aconselham ento genético.

■ EXAME FÍSICO Além do exame da tireoide, o exam e físico deve incluir um a busca de possíveis sinais de função tireoidiana anorm al bem com o das carac­ terísticas extratireoidianas de oftalm opatia e derm opatia (ver adian­ te). O exame do pescoço deve com eçar pela inspeção frontal e late­ ral do paciente sentado, observando quaisquer cicatrizes cirúrgicas, m assas óbvias ou veias distendidas. A tireoide pode ser palpada com am bas as m ãos p o r detrás ou colocando-se adiante do paciente, u ti­ lizando os polegares para palpar cada lobo. E preferível utilizar um a com binação desses m étodos, especialm ente quando os nódulos são pequenos. O pescoço do paciente deve ser flexionado ligeiram ente para relaxar seus m úsculos. A pós localizar a cartilagem cricoide, o istm o pode ser identificado e acom panhado lateralm ente a fim de lo­ calizar cada lobo (norm alm ente, o lobo direito é ligeiram ente m aior que o esquerdo). Pedindo ao paciente que degluta goles de água, a consistência da tireoide po d e ser m ais bem reconhecida quando a glândula se m ovim enta p or debaixo dos dedos do exam inador. Os elem entos a serem assinalados são o tam anho, consistência, nodularidade e qualquer hipersensibilidade ou fixação da tireoide. Deve ser feita um a estim ativa do tam anho da tireoide (norm alm ente pesa 12-20 g), e um desenho constitui com frequência a m elhor m a­ neira de registrar os achados. E ntretanto, a ultrassonografia (US) é o m étodo de escolha quando se m ostra im portante determ inar com exatidão o tam anho da glândula. O tam anho, localização e consis­ tência de quaisquer nódulos tam bém devem ser definidos. Um so ­ pro sobre a glândula indica m aio r vascularização, com o ocorre no hipertireoidism o. Se as bordas inferiores dos lobos da tireoide não forem percebidas claram ente, pode existir um bócio retroesternal. Os grandes bócios retroesternais podem acarretar distensão venosa no pescoço e dificuldade respiratória, especialm ente quando os bra­ ços são erguidos (sinal de Pem berton). C om qualquer m assa central acim a da tireoide, a língua deve ser colocada em extensão, pois os cistos tireoglossos se deslocam para cim a. O exam e da tireoide não terá sido com pleto sem um a avaliação para a possível presença de linfadenopatia nas regiões supraclavicular e cervical do pescoço.

■ AVALIAÇÃO LABORATORIAL

Resistência ao hormônio tireoidiano (RTH)

Mensuração dos hormônios tireoidianos

A RTH é um distúrbio autossôm ico dom inante caracterizado por n í­ veis elevados desse horm ônio e um TSH inadequadam ente norm al ou elevado. Em geral, os indivíduos com RTH não exibem sinais e sintom as típicos do hipotireoidism o, pois a resistência h orm onal é parcial e acaba sendo com pensada pelos m aiores níveis de horm ônio

As m aiores sensibilidade e especificidade dos ensaios para o T S H aprim oraram grandem ente a avaliação laboratorial da função tireoi­ diana. Sabendo que os níveis de TSH se m odificam dinam icam en­ te em resposta a alterações da T 4 e T 3, u m a abordagem lógica aos testes tireoidianos consiste em d e te rm in a r prim eiro se o TSH está

e artefato do ensaio. Inversam ente, um nível suprim ido de TSH, par­ ticularm ente < 0 ,1 um /L , indica habitualm ente tireotoxicose, mas pode ser observado tam bém durante o prim eiro trim estre da gesta­ ção (por causa da secreção de hCG ), após o tratam ento do h ip erti­ reoidism o (pois o TSH pode continuar suprim ido po r vários meses) e em resposta a certas m edicações (p. ex., altas doses de glicocorticoi­ des ou dopam ina). A inda m ais im portante, o hipotireoidism o secun­ dário, causado p o r doença hipotalam ico-hipofisária, está associado a um nível de TSH variável (baixo a alto-norm al), inapropriado para o nível de T 4 baixo. Por conseguinte, o T S H não deve ser usa d o com o e x a m e laboratorial isolado p a ra avaliar a fu n ç ã o tireoidiana em p a ­ cientes com doença hipofisária suspeitada ou conhecida.

Os testes para os efeitos em órgãos-alvos do excesso ou depleção dos horm ônios tireoidianos, com o estim ativa da taxa m etabólica ba­ sal, as taxas de relaxam ento dos reflexos tendinosos ou o colesterol sérico, não são úteis com o d eterm inantes clínicos da função tireoi­ diana.

Testes para determinar a etiologia da disfunção tireoidiana A doença tireoidiana autoim une é identificada m ais facilm ente m e ­ dindo os anticorpos circulantes contra T PO e Tg. Sabendo que os anticorpos para Tg isoladam ente são incom uns, seria razoável m edir apenas os anticorpos para TPO. Cerca de 5 a 15% das m ulheres eutireoidianas e até 2% dos hom ens eutireoidianos possuem anticorpos tireoidianos; esses indivíduos correm m aior risco de vir a desenvol­ ver disfunção da tireoide. Q uase todos os pacientes com h ipotireoi­ dism o autoim une e até 80% dos com a doença de Graves possuem anticorpos TPO, habitualm ente em altos níveis. As TSI (im unoglobulinas tireoestim ulantes) são anticorpos que estim ulam o TSH -R na doença de Graves. Podem ser m edidas em bioensaios ou indiretam ente em ensaios para im unoglobulinas inibidoras da ligação do TSH (TBII), que d etectam a ligação do anticorpo ao receptor. A principal indicação para esses ensaios consiste em p re ­ ver a tireotoxicose neonatal causada p o r altos níveis m aternos de TSI no últim o trim estre da gestação. Os níveis séricos de Tg m ostram -se m aiores em todos os tipos de tireotoxicose, exceto a tireotoxicose fa c tíc ia causada pela autoadm inistração do h o rm ônio tireoidiano. Os níveis de Tg ficam m aio­ res particularm ente na tireoidite, refletindo a destruição do tecido tireoidiano e a liberação de Tg. E ntretanto, a m ensuração de Tg tem seu principal papel no acom panham ento dos pacientes com câncer de tireoide. Após tireoidectom ia total e radioablação, os níveis de Tg devem ser indetectáveis; na ausência de anticorpos anti-Tg, os níveis m ensuráveis indicam um a ablação incom pleta ou recidiva do câncer.

Captação de iodo radioativo e cintilografia da tireoide A glâncula tireoide tran sp o rta seletivam ente os isótopos radioativos do iodo (12T, i25I, 1311) e pertecnetato m arcado com " mTc, tornando possível obter im agens da tireoide e a quantificação da captação fracional do m arcador radioativo. A im agem nuclear da doença de Graves caracteriza-se por um a glândula aum entada e m aior captação do m arcador que se distribui hom ogeneam ente. Os adenom as tóxicos aparecem com o áreas focais de m aior captação, com a captação do m arcador suprim ida no res­ tante da glândula. No BM N tóxico, a glândula aum enta de volume na m aioria das vezes, com arquitetura distorcida, e existem múltiplas áreas de captação do m arcad o r relativam ente aum entada ou d im i­ nuída. A tireoidite subaguda está associada a um a captação m uito baixa p or causa do dano às células foliculares e supressão de fSH . A tireotoxicose factícia tam bém está associada a um a baixa captação. A utilização da punção aspirativa com agulha fina (PAAF) re­ duziu o uso das cintilografias da tireoide na avaliação dos nódulos tireoidianos solitários, porém as características funcionais dos n ó d u ­ los tireoidianos com portam algum significado prognóstico. Os de­ nom inados nódulos frios, que exibem m enor captação do m arcador, geralm ente são benignos. C ontudo, é m ais provável que esses n ó d u ­ los sejam m alignos (cerca de 5 a 10%) que os denom inados nódulos quentes, quase nunca m alignos. A cintilografia da tireoide é usada tam bém no acom panham ento do câncer dessa glândula. Após a tireoidectom ia e ablação utilizando

Distúrbios da Glândula Tireoide

suprim ido, norm al ou elevado. C om raras exceções (ver adiante), um nível norm al de TSH exclui um a anorm alidade prim ária da função tireoidiana. Essa estratégia depende da utilização dos ensaios im unoquim ilum inom étricos (ICMA) para o TSH suficientem ente sensíveis para estabelecer a diferença entre o lim ite inferior da variação de re­ ferência e os valores suprim idos que ocorrem com a tireotoxicose. Ensaios extrem am ente sensíveis (da quarta geração) conseguem de­ tectar níveis de TSH < 0,004 m U /L, porém para finalidades práticas os ensaios sensíveis para < 0,1 m U /L são suficientes. A am pla dispo­ nibilidade do ICMA para o TSH tornou obsoleto o teste de estim ula­ ção com TRH, visto que a ausência de elevação do TSH após um bolo intravenoso de 200-400 |xg de TRH com porta as m esm as implicações de um TSH basal suprim ido m edido pelo ICMA. O achado de um nível anorm al de TSH deve ser acom panhado pelas m ensurações dos níveis circulantes de horm ônios tireoidianos a fim de confirm ar o diagnóstico de hipertireoidism o (TSH su p ri­ m ido) ou de h ipotireoidism o (TSH elevado). Estão am plam ente disponíveis radioim unoensaios para os níveis séricos de T 4 total e T , total. T 4 e T 3 exibem alta ligação às proteínas, e inúm eros fato­ res (enferm idade, medicações, fatores genéticos) podem influenciar a ligação às proteínas. Por isso, é útil m edir os níveis horm onais li­ vres ou não ligados, que correspondem ao reservatório de horm ônios biologicam ente disponíveis. Dois m étodos diretos são usados para m edir os h o rm ô n io s tireoidianos livres (não ligados): (1) com petição dos horm ônios tireoidianos livres com a T 4 radiom arcada (ou a um análogo) pela ligação a um anticorpo da fase sólida e (2) separação física da fração horm onal livre por ultracentrifugação ou diálise de equilíbrio. Os prim eiros ensaios para a identificação dos horm ônios livres sofriam de alguns artefatos, porém os ensaios m ais recentes se correlacionam m uito bem com os resultados dos m étodos de separa­ ção física tecnicam ente m uito mais difíceis e m ais caros. U m m étodo indireto de estim ar os níveis de horm ônios tireoidianos livres consis­ te em calcular o índice da T 3 ou T4 livre a p a rtir da concentração total de T4 ou T 3 e a relação de ligação dos h orm ônios tireoidianos (THBR). O últim o m étodo deriva do teste de captação de T 3 p or resina, que determ ina a distribuição da T 3 radiom arcada entre um a resina a b ­ sorvente e as proteínas de ligação do h o rm ônio tireoidiano não o c u ­ padas na am ostra. A ligação da T 3 m arcada à resina aum enta quando existe um núm ero reduzido de locais n ão o cupados de ligação às p ro ­ teínas (p. ex., deficiência de TBG) ou m aior quantidade de horm ônio tireoidiano total n a am ostra; essa ligação dim inui nas circunstâncias opostas. O produto de THBR e a T 3 ou T4 total proporcionam o índice de T3 ou T 4 livre. Com efeito, o índice serve para corrigir os valores h orm onais totais anôm alos causados p o r anorm alidades na ligação horm ônio-proteína. Os níveis totais de horm ônios tireoidianos ficam elevados q u a n ­ do a TBG aum enta em v irtude dos estrogênios (gestação, co n tra ­ ceptivos orais, terapia horm onal, tam oxifeno) e reduzidos quando a fixação de TBG é m en o r (androgênios, síndrom e nefrótica). Os d is­ túrbios genéticos e as enferm idades agudas tam bém podem causar anorm alidades nas proteínas de ligação dos h o rm ô n io s tireo id ia­ nos, e vários m edicam entos [fenitoína, carbam azepina, salicilatos e agentes anti-inflam atórios não esteroides (AINE)] p odem interferir na ligação dos horm ônios tireoidianos. C om o os níveis dos h o rm ô ­ nios tireoidianos livres são norm ais e o paciente encontra-se em um estado eutireoidiano em todas essas circunstâncias, os ensaios que m edem o h orm ônio livre são preferíveis àqueles p ara a determ inação dos horm ônios tireoidianos totais. Para a m aioria das finalidades, o nível de T 4 livre é suficiente para confirm ar a tireotoxicose, porém 2 a 5% dos pacientes possuem apenas o T , elevado (toxicose induzida po r T 3). Assim, os níveis de T 3 livre devem ser m edidos nos pacientes com u m TSH suprim ido, porém com níveis norm ais de T4 livre. Existem várias condições clínicas nas quais o uso de TSH com o um teste de triagem pode ser enganoso, particu larm en te sem d e ­ term inações sim ultâneas de T 4 livre. Q ualquer enferm idade não ti­ reoidiana grave pode causar níveis anorm ais de TSH (ver adiante). Apesar de o hipotireoidism o ser a causa m ais com um de um nível elevado de TSH, as causas raras consistem em um tum o r hipofisário secretor de TSH (Cap. 339), resistência aos horm ônios tireoidianos

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131I, haverá m enor captação de iodo radioativo no leito da tireoide, o que to rn a possível a identificação dos depósitos m etastáticos do cân­ cer de tireoide que conservam a capacidade de tran sp o rta r iodo. As cintilografias corporais totais com a utilização de 111-185 M Bq (3-5 m Ci) de 1311, são realizadas após a suspensão dos horm ônios tireoi­ dianos a fim de elevar o nível de TSH ou após a adm inistração de TSH hum ano recom binante.

Ultrassonografia da tireoide A ultrassonografia é utilizada com um a frequência cada vez m aior para ajudar a fazer o diagnóstico de doença nodular da tireoide, o que constitui um reflexo das lim itações do exame físico e dos apri­ m oram entos na tecnologia ultrassônica. Utilizando instrum entos de 10 M Hz, a resolução espacial e qualidade das imagens são excelentes, tornando possível a identificação de nódulos e cistos > 3 m m. Além de detectar os nódulos tireoidianos, a ultrassonografia m ostra-se útil para m onitorar o tam anho dos nódulos e para a aspiração de nódulos ou lesões císticas. A biópsia PAAF orientada pela ultrassonografia para as lesões da tireoide reduz a taxa de am ostragem inadequada. A ultras­ sonografia tam bém é usada na avaliação do câncer recorrente de ti­ reoide, incluindo a possível disseminação para os linfonodos cervicais.

Manifestações clínicas A m aioria dos lactentes parece n orm al po r ocasião do nascim ento, e m enos de 10% são diagnosticados com base nas características clínicas, que incluem icterícia prolongada, problem as alim entares, hipotonia, língua aum entada de volum e, m aturação óssea re ta rd a ­ da e h érnia um bilical. A inda m ais im portante, se o tratam en to for retardado o resultado será um dano neurológico perm anente. As características típicas do hip o tireo id ism o adulto tam bém podem estar presentes (Q u ad ro 341.5). O utras m alform ações congênitas, especialm ente cardíacas, são quatro vezes m ais com uns no h ip o ti­ reoidism o congênito.

Diagnóstico e tratamento

A deficiência de iodo continua sendo a causa m ais com um do hipo­ tireoidism o em todo o m undo. Nas áreas com suficiência de iodo, a doença autoim une (tireoidite de H ashim oto) e as causas iatrogênicas (tratam ento do hipertireoidism o) são mais com uns (Q uadro 341.4).

T endo em vista as graves co n seq ü ên cias neuro ló g icas do h ip o ti­ reoidism o congênito não tratad o , fo ram estabelecidos p rogram as de triagem n eo n atal, que g eralm en te se b aseiam n a m en su ração dos níveis de TSH ou T 4 em am o stras de sangue obtidas p o r p unção do calcanhar. Q u a n d o o d iagnóstico é co n firm ad o , a T 4 é a d ­ m inistrada n a posologia de 10-15 fxg/kg/dia, sendo a dose ajustada pelo atento m o n ito ra m e n to dos níveis de TSH. As dem an d as de T 4 são relativam ente g randes d u ra n te o p rim e iro ano de vida, e um alto nível circu lan te de T 4 é necessário h a b itu a lm e n te p ara n o r­ m alizar os níveis de TSH. O tra ta m e n to p recoce com T 4 resulta em níveis n o rm ais de QI, p o rém a n o rm a lid a d es neu ro d esen v o lvim entais p o d e m o c o rre r nos com o h ip o tire o id ism o m ais grave ao ser feito o diagnóstico ou q u a n d o o tra ta m e n to é pro telad o ou não é ideal.

■ HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO

■ HIPOTIREOIDISMO AUTOIMUNE

HIPOTIREOIDISMO

Prevalência

Classificação

O hipotireoidism o ocorre em cerca de 1 em 4.000 recém -nascidos. Pode ser transitório, especialm ente quando a m ãe possui anticorpos bloqueadores de TSH-R ou se recebeu agentes antitireoidianos, p o ­ rém o hipotireoidism o perm anente ocorre na m aioria deles. O h ip o ­ tireoidism o neonatal é devido à disgenesia da glândula tireoide em 80 a 85% dos casos, a erros inatos da síntese dos horm ônios tireoidianos em 10 a 15% dos casos e m ediado pelos anticorpos ao T SH -R em 5% dos recém -nascidos afetados. As anorm alidades desenvolvim entais são duas vezes m ais com uns em m eninas. As m utações que causam o hipotireoidism o congênito estão sendo identificadas com frequência cada vez m aior, porém a grande m aioria dos casos continua sendo idiopática (Q uadro 341.1).

O hipotireoidism o autoim une pode estar associado a bócio ( tireoi dite com bócio ou de H ashim oto) ou, nos estágios subsequentes da doença, há um tecido tireoidiano residual m ín im o ( tireoidite atrófic a ). C om o o processo autoim une reduz gradualm ente a função ti­ reoidiana, existe um a fase de com pensação quando os níveis norm ais de horm ônios tireoidianos são m antidos p or elevação no TSH. Ape­ sar de alguns pacientes p oderem ter sintom as m enos significativos, esse estado é denom inado hipotireoidism o subclínico. A seguir, os n í­ veis de T 4 livre caem, e os níveis de TSH sobem ainda mais; os sinto­ m as tornam -se mais prontam ente evidentes em tal estágio (habitual­ m ente, TSH > 1 0 m IU /L), que recebe a designação de hipotireoidism o clínico ou hipotireoidism o óbvio.

Endocrinologia e Metabolismo

QUADRO 341.4

Causas do hipotireoidismo

Primário Hipotireoidismo autoim une: tireoidite de Hashimoto, tireoidite atrófica latrogênico: tratam ento com ’3’ l, tireoidectom ia total ou subtotal. irradiação externa do pescoço para linfom a ou câncer Medicamentos: excesso de iodo (incluindo meios de contraste que contêm iodo e amiodarona), lítio, agentes antitireoidianos, ácido p-am inossalicílico, interferon-a e outras citocinas, am inoglutetim ida, sunitiniba Hipotireoidismo congênito: tireoide ausente ou ectópica, disormonogênese, mutação de TSH-R Deficiência de iodo Distúrbios infiltrativos. amiloidose, sarcoidose, hemocromatose, esclerodermia, cistinose, tireoidite de Riedel Expressão excessiva de desiodase tipo 3 no hem angiom a infantil

Transitório Tireoidite silenciosa, incluindo a tireoidite pós-parto Tireoidite subaguda Privação do tratam ento com tiroxína nos indivíduos com a tireoide intacta Após tratam ento com ,31l ou tireoidectom ia subtotal para a doença de Graves

Secundário Hipopituitarismo: tumores, cirurgia ou irradiação da hipófise, distúrbios infiltrativos, síndrome de Sheehan, traum atism o, form as genéticas de deficiências com binadas dos horm ônios hipofisários Deficiência ou inatividade isolada de TSH Tratamento com bexaroteno Doenças hipotalâm icas: tum ores, traum atism o, distúrbios infiltrativos, idiopática Nota: TSH, hormônio tireoestimulante; TSH-R, receptor de TSH.

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QUADRO 341.5 Sinais e sintomas de hipotireoidismo (na ordem descendente de frequência) Sintomas Cansaço, fraqueza Pele seca Sensação de frio Queda do cabelo Dificuldade de concentração e m em ória precária

Sinais Pele áspera e seca, extrem idades periféricas frias Face, mãos e pés inchados (mixedema) Alopecia difusa Bradicardia

Constipação

Edema periférico

Aum ento de peso com apetite precário

Relaxamento retardado dos reflexos tendinosos

Dispnéia Voz rouca

Síndrome do túnel do carpo Derrames serosos das cavidades

Menorragia (oligomenorreia ou amenorreia subsequentes) Parestesia Audição prejudicada

Prevalência A taxa de incidência anual m édia do hipotireoidism o autoim une é de até 4 p or 1.000 m ulheres e 1 por 1.000 hom ens, sendo m ais com um em certas populações, com o os japoneses, provavelm ente p or causa de fatores genéticos e da exposição crônica a dieta rica em iodo. A m édia etária a ser feito o diagnóstico é de 60 anos, e a prevalência de hipotireoidism o aum enta com a idade. O hipotireoidism o subclínico é observado em 6 a 8% das m ulheres (10% depois dos 60 anos) e 3% dos hom ens. O risco anual de vir a desenvolver hipotireoidism o clí­ nico é de aproxim adam ente 4% quando o hipotireoidism o subclínico está associado a anticorpos T PO positivos.

Patogenia Na tireoidite de Hashim oto, existe acentuada infiltração linfocítica da tireoide com a form ação de centros germ inativos, atrofia dos folículos tireoidianos acom panhada p or m etaplasia oxifílica, ausência de coloide e fibrose ligeira a m oderada. N a tireoidite atrófica, a fibrose é m uito mais extensa, a infiltração linfocítica é m enos pronunciada, e os folículos tireoidianos estão quase com pletam ente ausentes. A ti­ reoidite atrófica representa provavelm ente m uito m ais o estágio final da tireoidite de H ashim oto que um distúrbio distinto. À sem elhança da m aioria dos distúrbios autoim unes, a susceti­ bilidade ao hipotireoidism o autoim une, determ inada p or um a com ­ binação de fatores genéticos e am bientais, assim com o o risco de hipotireoidism o autoim une ou doença de Graves são m aiores entre irm ãos. Os polim orfism os HLA-DR são os fatores de risco genéticos m ais bem docum entados para o hipotireoidism o autoim une, espe­ cialm ente HLA-DR3, HLA-DR4 e HLA-DR5 em caucasianos. Existe um a fraca associação entre os polim orfism os em C T L A -4 , um gene regulador da célula T, e o hipotireoidism o autoim une. Essas duas associações genéticas são com partilhadas p o r outras doenças autoi­ m unes, o que pode explicar a relação entre hipotireoidism o autoi­ m une e outras doenças autoim unes, especialm ente diabetes m elito tipo 1, doença de A ddison, anem ia perniciosa e vitiligo (Cap. 351). Os polim orfism os de HLA-DR e C T L A -4 são responsáveis p or cerca de m etade da suscetibilidade genética ao hipotireoidism o autoim u­ ne. A inda não foram identificados outros loci que possam contribuir. Um gene no crom ossom o 21 pode ser responsável pela associação entre hipotireoidism o autoim une e síndrom e de Down. A preponde­ rância fem inina da autoim unidade tireoidiana é decorrente m ais p ro ­ vavelm ente dos efeitos dos esteroides sexuais sobre a resposta im une, porém um fator genético relacionado com o crom ossom o X tam bém é possível e pode ser responsável pela alta frequência de h ipotireoi­ dism o autoim une na síndrom e de Turner. Os fatores am bientais da suscetibilidade ainda não foram devidam ente definidos. Alta inges­ tão de iodo pode acarretar um aum ento no risco de hipotireoidism o

autoim une em virtude dos efeitos im unológicos ou da toxicidade ti­ reoidiana direta. N ão existe evidência convincente apontando para um possível papel das infecções, exceto para a síndrom e da rubéola congênita, na qual se observa alta frequência de hipotireoidism o au­ toim une. A tireoidite viral não induz a um a doença tireoidiana autoi­ m une subsequente. O infiltrado linfocítico da tireoide no hipotireoidism o autoim u­ ne é constituído po r células T CD4+ e C D 8+ ativadas, assim com o p or células B. A destruição das células tireoidianas é m ediada p rin ci­ palm ente pelas células T citotóxicas C D 8+, que destroem seus alvos pela necrose celular induzida p o r perfo rin a ou apoptose induzida pela granzim a B. Além disso, a produção local de citocinas pelas cé­ lulas T, com o o fator de necrose tum oral (TNF), IL-1 e interferon y (IFN -7 ), pode to rn ar as células tireoidianas m ais suscetíveis à apop­ tose m ediada pelos receptores da m orte, com o Fas, ativados por seus respectivos ligantes nas células T. Estas citocinas prejudicam tam bém diretam ente a função das células tireoidianas e induzem à expressão de outras m oléculas proinfiam atórias pelas próprias células tireoidia­ nas, com o as citocinas, m oléculas do HLA classes I e II, m oléculas de adesão, CD40 e óxido nítrico (ON ). A adm inistração de altas con­ centrações de citocinas com finalidades terapêuticas (especialm ente de IF N -a ) está associada a um m aior nú m ero de casos de doença tireoidiana autoim une, possivelm ente p or m ecanism os sem elhantes aos que funcionam na doença esporádica. Os anticorpos contra TPO e Tg são m arcadores clinicamente úteis da autoim unidade tireoidiana, porém qualquer efeito patogênico se restringe a um papel secundário na amplificação de resposta autoim u­ ne perm anente. Os anticorpos contra TPO fixam o complemento, e os complexos de ataque à m em brana do com plem ento estão presentes na tireoide, no hipotireoidism o autoim une. Entretanto, a passagem transplacentária dos anticorpos contra Tg ou TPO não exerce qualquer efei­ to sobre a tireoide fetal, o que sugere que a lesão m ediada pela célula T é necessária para iniciar 0 dano autoim une à tireoide. Até 20% dos pacientes com h ipotireoidism o autoim une possuem anticorpos contra 0 TSH-R, o qual, ao contrário da TSI, não estim ula o receptor, m as previne a ligação do TSH. Por isso, tais anticorpos bloqueadores de TSH -R causam hipotireoidism o e, especialm ente em pacientes asiáticos, atrofia da tireoide. Sua passagem transplacentária pode induzir a um h ipotireoidism o neonatal transitório. Raram ente, os pacientes possuem um a m istu ra de anticorpos TSI e bloqueadores de TSH-R, e a função tireoidiana pode oscilar entre hipertireoidism o e hipotireoidism o quando um ou o outro anticor­ po se torna dom inante. Nesses indivíduos, é difícil prever a evolução da doença, razão pela qual necessitam de um atento m on ito ram en ­ to da função tireoidiana. Os bioensaios podem ser utilizados para docum entar que os anticorpos bloqueadores de T SH -R reduzem 0 efeito de indução do AM P cíclico do TSH sobre as células cultiva­ das que expressam TSH-R, apesar de a execução desses ensaios ser difícil. Os ensaios para TBII que m edem a ligação dos anticorpos ao receptor por com petição com TSH radiom arcado não estabelecem a diferença entre os anticorpos TSI e bloqueadores de TSH-R, porém um resultado positivo em um paciente com hipotireoidism o espon­ tâneo constitui poderosa evidência sobre a presença dos anticorpos bloqueadores. O uso desses ensaios em geral não altera a conduta clí­ nica, porém pode ser útil para confirm ar a causa do hipotireoidism o neonatal transitório.

Manifestações clínicas

o co CL

CO ÇD Cü> ZD

CL

CD O CL CD

As principais características clínicas do hipotireoidism o estão resu­ m idas no Q uadro 341.5. O início costum a ser insidioso, e o paciente poderá tornar-se ciente dos sintom as som ente depois que 0 eutireoidism o tiver sido restaurado. Os pacientes com tireoidite de H ashim o­ to podem apresentar-se em virtude do bócio e não dos sintom as de hipotireoidism o. O bócio pode não ser volumoso, porém geralmente é irregular e de consistência firme. Com frequência, m ostra-se possí­ vel palpar um lobo piram idal, que representa norm alm ente um ves­ tígio do dueto tireoglosso. Raram ente, a tireoidite de H ashim oto não com plicada está associada a dor. Os pacientes com tireoidite atrófica ou no estágio final da ti­ reoidite de H ashim oto se apresentam com sinais e sintom as de hi-

2919

Figura 341.5

Aparência da face no hipotireoidismo. Observe os olhos intu-

mescidos e a pele espessada.

Endocrinologia e Metabolismo 2920

produzindo extrem idades frias. Os derram es pericárdicos ocorrem em até 30% dos pacientes, porém raram ente com prom etem a função cardíaca. Apesar de terem sido docum entadas alterações na expressão das isoformas das cadeias pesadas da m iosina, a m iocardiopatia é incomum. O líquido pode acum ular-se tam bém em outras cavidades serosas e no ouvido médio, dando origem a surdez condutiva. Em geral, a função pulm onar é norm al, porém a dispnéia pode ser causada por derram e pleural, função prejudicada dos m úsculos respiratórios, im ­ pulso ventilatório dim inuído ou apneia do sono. As síndrom es do túnel do carpo e de outros tipos de encarcera­ m ento são comuns, o m esmo ocorrendo com o com prom etim ento da função m uscular com rigidez, cãibras e dor. Ao exame, podem -se cons­ tatar o lento relaxamento dos reflexos tendinosos e pseudom iotonia. A m em ória e a concentração estão afetadas. Experim entalm ente, o uso de PET scans para a avaliação do m etabolism o da glicose em indivíduos hipotireoideos revelam um a m enor atividade regional na amígdala, no hipocam po e no córtex cingulado anterior perigenual, entre outras regiões, e essa atividade é corrigida após reposição com tiroxina. Os problem as neurológicos mais raros consistem em ataxia cerebelar re­ versível, demência, psicose e coma do m ixedema. A encefalopatia de H ashim oto foi definida como um a síndrom e responsiva aos esteroides associada aos anticorpos contra TPO, m ioclonia e atividade com on­ das lentas na eletroencefalografia, porém ainda não foi estabelecida a relação com a autoim unidade tireoidiana nem com o hipotireoidismo. A voz rouca e, ocasionalm ente, a fala desajeitada do hipotireoidism o refletem o acúmulo de líquido nas pregas vocais e na língua. As características descritas anteriorm ente são um a conseqüência da deficiência dos horm ônios tireoidianos. E ntretanto, o hipotireoi­ dism o autoim une pode estar associado a sinais ou sintom as de outras doenças autoim unes, p articu larm en te vitiligo, anem ia perniciosa, doença de A ddison, alopecia areata e diabetes m elito tipo 1. As asso­ ciações m enos com uns são a doença celíaca, derm atite herpetiform e, hepatite ativa crônica, artrite reum atoide, lúpus eritem atoso sistê­ mico (LES), m iastenia grave e síndrom e de Sjõgren. A oftalm opatia associada à tireoide, que ocorre habitualm ente na doença de Graves (ver adiante), m anifesta-se em cerca de 5% dos pacientes com h ipo­ tireoidism o autoim une. O hipotireoidism o autoim une é incom um em crianças e se m ani­ festa habitualm ente com crescim ento lento e m aturação facial retar­ dada. O aparecim ento dos dentes perm anentes tam bém é retardado. A m iopatia, com tum efação m uscular, é m ais com um em crianças que em adultos. Na m aioria dos casos, a puberdade é retardada, p o ­ rém às vezes ocorre puberdade precoce. Pode-se observar deteriora-

potireoidism o. A pele é seca, e observam -se redução da tran sp ira ­ ção, adelgaçam ento da epiderm e e hiperceratose do estrato córneo. O m aior conteúdo de glicosam inoglicanos dérm icos é responsável pela retenção de água, dando origem ao espessam ento da pele sem depressão ( m ix e d e m a ). As características típicas consistem em um a face inchada com pálpebras edem aciadas e edem a pré-tibial não depressível (Fig. 341.5). Existe palidez, na m aioria das vezes com um m atiz am arelado da pele devido ao acúm ulo de caroteno. O cresci­ m ento ungueal é retardado, e os cabelos ficam secos, quebradiços, difíceis de pentear e caem facilm ente. A lém da alopecia difusa, o b ­ serva-se adelgaçam ento do terço externo das sobrancelhas, apesar de este não ser um sinal específico do hipotireoidism o. O utras características com uns são constipação e aum ento de peso (apesar de apetite precário). D i­ ferente da percepção popular, o a um ento de peso geralm ente é A valiação do h ipotireoidism o m o d erad o e devido p rin c ip a l­ m ente à retenção de líquidos nos M edir o TS H tecidos m ixedematosos. A libido T m ostra-se reduzida em am bos os sexos, e pode haver oligom enorreia ou am enorreia na doença de longa duração, porém a m enorragia tam bém é com um . A ferti­ lidade reduzida e a incidência de a b o rtam en to aum entam . C om frequência, os níveis de prolactina são m oderadam ente maiores (Cap. 339), podendo contribuir para alterações na libido e fertili­ dade e causar galactorreia. A contratilidade m iocárdica e frequência do pulso são redu­ zidas, resultando em volume de E xcluir os efeitos m edicam entosos, ejeção sistólica reduzido e braa síndrom e do enferm o dicardia. A m aior resistência pe­ eutireoidiano, a se g u ir avaliar riférica pode ser acom panhada a fu n çã o da a d e no-hipófise por hipertensão, particularm ente do componente diastólico. O flu­ Figura 341.6 Avaliação do hipotireoidismo. TP0Ab'\ anticorpos contra a peroxidase tireoidiana presentes; TPOAb", au­ xo sanguíneo é desviado da pele, sência dos anticorpos contra a peroxidase tireoidiana; TSH, hormônio tireoestimulante.

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ção intelectual quando o início ocorre antes dos 3 anos de idade e a deficiência horm onal é grave.

Avaliação laboratorial A Figura 341.6 fornece um resum o da investigação para determ inar a existência e causa do hipotireoidism o. Um nível norm al de TSH ex­ clui o hipotireoidism o prim ário (porém não a form a secundária). Se o TSH estiver elevado, é necessária a determ inação do nível de T 4 li­ vre para confirm ar a presença de hipotireoidism o clínico, porém a T4 é inferior ao TSH quando utilizada com o teste de triagem , um a vez que não irá detectar o hipotireoidism o subclínico. Os níveis circulan­ tes de T 3 livre são norm ais em cerca de 25% dos pacientes, refletindo respostas adaptativas das desiodases ao hipotireoidism o. Por isso, as m ensurações de T 3 não estão indicadas. U m a vez confirm ado o hipotireoidism o clínico ou subclínico, a etiologia costum a ser estabelecida facilm ente ao d e m onstrar a p re ­ sença de anticorpos contra TPO, presentes em m ais de 90% dos p a ­ cientes com hipotireoidism o autoim une. As TBII podem ser enco n ­ tradas em 10 a 20% dos pacientes, porém essas determ inações não costum am ser necessárias. Se houver algum a dúvida acerca da causa de um bócio associado ao hipotireoidism o, a biópsia PAAF pode ser usada para confirm ar a presença de tireoidite autoim une. O utros achados laboratoriais anorm ais no hipotireoidism o p odem incluir o aum ento da creatinofosfoquinase, colesterol e triglicerídios elevados e anem ia (habitualm ente norm ocítica ou m acrocítica). Exceto q uan­ do acom panhada por deficiência de ferro, a anem ia e outras anorm a­ lidades regridem gradualm ente com a reposição da tiroxina.

Diagnóstico diferencial Um bócio assim étrico na tireoidite de H ashim oto pode ser confundi­ do com um bócio m ultinodular ou carcinom a de tireoide, nos quais podem estar presentes tam bém anticorpos tireoidianos. A US pode ser usada para m ostrar a presença de lesão solitária ou bócio m ulti­ nodular em vez do aum ento heterogêneo da tireoide típico da tireoi­ dite de H ashim oto. A biópsia PAAF é útil na investigação dos n ó d u ­ los focais. As outras causas do hipotireoidism o são abordadas adiante e no Q uadro 341.14, porém raram ente geram confusão diagnostica.

■ OUTRAS CAUSAS DO HIPOTIREOIDISMO O hip o tireo id ism o iatrogênico é u m a causa com um do h ip o tire o i­ dism o e, com frequência, pode ser detectado pela triagem antes do surgim ento dos sintomas. Nos prim eiros 3-4 meses após o tratam en­ to com iodo radioativo, o hipotireoidism o transitório pode ocorrer em virtude do dano actínico reversível. O tratam ento com pequenas doses de tiroxina pode ser suspenso quando ocorre a recuperação. Sabendo que os níveis de TSH são suprim idos pelo hipertireoidism o, os níveis de T 4livre constituem m elhor m edida da função tireoi­ diana que o TSH nos meses subsequentes ao tratam en to com iodo radioativo. Um hipotireoidism o ligeiro após tireoidectom ia subtotal tam bém pode regredir após vários meses, pois o resíduo glandular é estim ulado pelos maiores níveis de TSH. A deficiência de iodo é responsável pelo bócio endêm ico e cretinis­ mo, sendo, porém, um a causa incom um do hipotireoidism o em adul­ tos, a m enos que a ingestão de iodo seja m uito baixa ou estejam pre­ sentes fatores intercorrentes, como o consum o de tiocianatos presentes na m andioca ou deficiência de selênio. O hipotireoidism o devido à de­ ficiência de iodo pode ser tratado com tiroxina, porém as medidas de saúde destinadas a aprim orar a ingestão de iodo devem ser aconselha­ das para elim inar esse problema. Sal e pão iodados ou um único bolo de um óleo iodado oral ou intram uscular foram utilizados com sucesso. Paradoxalm ente, o excesso crônico de iodo tam bém pode in d u ­ zir ao bócio e hipotireoidism o. Os eventos intracelulares responsá­ veis p or esse efeito são obscuros, porém os indivíduos com tireoidite autoim une m ostram -se particu larm en te suscetíveis. O excesso de iodo é responsável pelo hipotireoidism o que ocorre em até 13% dos pacientes tratados com am iodarona (ver adiante). O utros fárm acos, particularm ente o lítio, tam bém podem causar hipotireoidism o. O h i­ potireoidism o transitório causado pela tireoidite é abordado adiante. O hipotireoidism o secundário é diagnosticado habitualm ente no contexto de outras deficiências dos horm ônios da hipófise anterior;

a deficiência isolada de TSH é m uito rara (Cap. 33^ Os níveis de TSH podem ser baixos, norm ais ou m esm o ligeiram ent dos no hipotireoidism o secundário; 0 últim o evento é secreção de form as imunoativas, porém bioinativas, de TSH. O 'diag­ nóstico é confirm ado pela identificação de um nível baixo de T4 livre. A m eta do tratam ento consiste em m anter níveis de T 4 na m etade superior da faixa de referência, visto que os níveis de TSH não podem ser usados para m onitorar a terapia.

TRATAMENTO

Hipotireoidismo

HIPOTIREOIDISMO CLÍNICO Se não houver função tireoidiana resi­ dual, a dose diária de reposição de levotiroxina geralm ente deverá ser de 1,6 (xg/kg do peso corporal (100-150 jxg). Em m uitos p a ­ cientes, porém , as doses m ais baixas são suficientes até que o te­ cido tireoidiano residual tenha sido destruído. Nos pacientes que desenvolvem h ipotireoidism o após o tratam e n to da doença de Graves, existe com frequência u m a função autônom a subjacen­ te, razão pela qual são necessárias doses de reposição m ais baixas (75-125 (xg/dia). Os pacientes adultos com m enos de 60 anos de idade e sem evidência de cardiopatia podem com eçar recebendo 50-100 |Jig de levotiroxina (T4) diariam ente. A dose deve ser ajustada tendo com o base os níveis de TSH, consistindo o objetivo do tratam en­ to em um TSH norm al, preferencialm ente na m etade inferior da variação de referência. As respostas ao TSH são graduais, devendo ser m edidas cerca de dois meses após ser instituído o tratam ento ou após qualquer modificação subsequente na posologia de levoti­ roxina. O aparecim ento dos efeitos clínicos da reposição de levoti­ roxina é lento. Os pacientes podem não obter um alívio pleno dos sintom as até 3 a 6 meses após a restauração dos níveis norm ais de TSH. O ajuste na posologia de levotiroxina é feito por acréscimos de 12,5 ou de 25 p.g se 0 nível de TSH for alto; deverão ser feitas reduções da m esm a am plitude quando se constatar a supressão do TSH. Os pacientes com um TSH suprim ido p or qualquer causa, com o 0 tratam en to com quantidades excessivas de T 4, correm m aior risco de fibrilação atrial e densidade óssea reduzida. A pesar de estarem disponíveis preparados tireoidianos ani­ mais dessecados (extrato de tireoide USP), não são recom endados, um a vez que a razão entre T 3e T4 não é fisiológica. O uso de levo­ tiroxina com binada com liotironina (triiodotironina, T 3) foi inves­ tigado, porém os benefícios não foram confirm ados em estudos prospectivos. Não há lugar para a liotironina isoladam ente como reposição a longo prazo, pois a m eia-vida cu rta torna necessárias 3-4 doses diárias, além de estar associada a níveis de T 3 flutuantes. Nos pacientes com peso corporal n orm al que estão tom ando > 200 (xg de levotiroxina p o r dia, um nível elevado de TSH cos­ tu m a ser sinal de adesão precária ao tratam ento. Essa é tam bém a provável explicação para os níveis de TSH flutuantes, não obs­ tante um a posologia constante de levotiroxina. C om frequência, esses pacientes possuem níveis norm ais ou altos de T4 livre, não obstante um TSH elevado, visto que lem bram de tom ar a m edi­ cação por alguns dias antes de serem testados, o que é suficiente para norm alizar os níveis de T 4, porém não os de TSH. E im por­ tante considerar um a adesão variável, visto que esse padrão de provas da função tireoidiana é tam bém sugestivo de distúrbios associados a um a secreção inapropriada de TSH (Q uadro 341.3). Sabendo que a T4 possui m eia-vida longa (7 dias), os pacientes que om item um a dose p odem ser aconselhados a ingerir duas d o ­ ses dos com prim idos om itidos de um a única vez. As outras causas de m aiores dem andas de levotiroxina devem ser excluídas, p a rti­ cularm ente m á absorção (p. ex., doença celíaca, cirurgia do intes­ tino delgado), terapia estrogênica e m edicam entos que interferem na absorção ou depuração de T4, com o a colestiram ina, sulfato ferroso, suplem entos de cálcio, lovastatina, hidróxido de alum í­ nio, rifam picina, am iodarona, carbam azepina e fenitoína.

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03 ÇD

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SUBCLÍNICO Por definição, 0 hipotireoidism o subclínico refere-se à evidência bioquím ica de deficiência dos HIPOTIREOIDISMO

2921

horm ônios tireoidianos em pacientes que apresentam poucas ou nenhum a característica clínica aparente de hipotireoidism o. Não existem recom endações universalm ente aceitas para o tratam en ­ to do hipotireoidism o subclínico, porém as diretrizes publicadas mais recentem ente não recom endam o tratam ento de rotina quan­ do os níveis de TSH estão abaixo de 10 m U/L. É im portante con­ firm ar que qualquer elevação do TSH persistiu p or um período de 3 meses antes de iniciar o tratam ento. Desde que seja evitado um tratam ento excessivo, não existe qualquer risco em corrigir um TSH ligeiram ente aum entado. Além disso, há o risco de que os pacientes possam progredir para o hipotireoidism o clínico, p a rti­ cularm ente quando o nível de TSH se m ostra elevado e estão pre­ sentes anticorpos contra TPO. O tratam ento deve ser adm inistra­ do com eçando com um a pequena dose de levotiroxina (25-50 |xg/ dia), com o objetivo de norm alizar o TSH. Se não for adm inistrada tiroxina, a função tireoidiana deverá ser avaliada anualm ente.

Endocrinologia e Metabolismo 2922

CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS ESPECIAIS R aram ente, a rep o ­ sição de levotiroxina está associada a um pseudotum or cerebral em crianças. A m anifestação costum a ser idiossincrásica e ocorre meses após o início do tratam ento. As m ulheres com história ou alto risco de hipotireoidism o devem certificar-se de que são eutireoidianas antes da concepção e durante o início da gestação, visto que o hipotireoidism o m aterno pode afetar negativam ente o de­ senvolvimento neural do feto e causar parto prem aturo. A presença de autoanticorpos contra a tireoide isoladam ente em um a paciente eutoireoidiana tam bém está associada a parto prem aturo, e é pos­ sível m elhorar o desfecho m ediante tratam ento com levotiroxina A função tireoidiana deve ser avaliada logo após ter sido confirm ada a gestação assim como no início dos segundo e terceiro trimestres. Pode ser necessário aum entar a dose de levotiroxina em 50% ou mais durante a gravidez e retornar aos níveis precedentes após o parto. Os pacientes idosos podem necessitar de até 20% m enos tiroxina que os pacientes mais jovens. Nos idosos, especialm ente os pacientes com doença arterial coronariana (DAC) conhecida, a dose inicial de levotiroxina é de 12,5-25 p.g/dia com aum entos sem elhantes a cada 2-3 meses até a norm alização do TSH. Em al­ guns pacientes, pode ser impossível conseguir um a reposição plena apesar de um tratam ento antianginoso ideal. A cirurgia em ergencial costuma ser segura nos pacientes com hipotireoidism o não tratado, porém a cirurgia de rotina em um paciente hipotireoidiano deve ser adiada até conseguir um a condição de eutireoidism o. O com a m ixedem atoso ainda com porta alta taxa de m ortalida­ de, não obstante o tratam ento intensivo. As manifestações clínicas incluem um nível de consciência reduzido, às vezes associado a crises convulsivas, assim com o as outras características do h ip o ­ tireoidism o (Q uadro 341.5). A hipoterm ia pode alcançar 23°C. Pode haver história de hipotireoidism o tratado com adesão p re ­ cária, ou então o paciente pode não ter sido diagnosticado p re ­ viam ente. O com a m ixedem atoso ocorre quase sem pre no idoso e costum a ser desencadeado p or fatores que afetam a respiração, com o certos m edicam entos (especialm ente sedativos, anestésicos, antidepressivos), pneum onia, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do m iocárdio, sangram ento gastrintestinal (GI) ou aciden­ tes vasculares encefálicos. A sepse tam bém deve ser suspeitada. A exposição ao frio tam bém pode ser um fator de risco. A hipoventilação, que resulta em hipoxia e hipercapnia, desem penha papel proem inente na patogenia; a hipoglicem ia e hiponatrem ia dilucional tam bém contribuem para a instalação do com a m ixedematoso. Inicialm ente, a levotiroxina pode ser a d m in istrad a com o um única injeção IV de 500 jxg, que funciona com o um a dose de ataque. Apesar de não haver necessidade absoluta de levotiro­ xina adicional por vários dias, geralm ente é continuada em um a posologia de 50-100 (xg/dia. Q uando não se dispõe de um p repa­ rado IV apropriado, a m esm a dose inicial de levotiroxina pode ser adm inistrada p or sonda nasogástrica (apesar de a absorção poder ser prejudicada no m ixedem a). Um a alternativa consiste em a d ­ m inistrar a liotironina (T3) na veia ou p or sonda nasogástrica, em doses que variam de 10-25 |xg a cada 8-12 h. Esse tratam ento foi

aconselhado porque a conversão de T 4 em T 3 é prejudicada no com a m ixedem atoso. E ntretanto, o excesso de liotironina co m ­ porta o potencial de provocar arritm ias. O utra opção consiste em com binar a levotiroxina (200 |xg) e a liotironina (25 |xg) com o um a única injeção IV inicial, seguida de tratam ento diário com levotiroxina (50-100 ng/dia) e liotironina (10 |JLg a cada 8 h). A terapia de apoio deve ser proporcionada para corrigir qual­ quer distúrbio m etabólico associado. O aquecim ento externo está indicado som ente quando a tem peratura é inferior a 30°C, pois isso pode resultar em colapso cardiovascular (Cap. 19). Os cobertores espaciais devem ser usados p ara prevenir qualquer perda adicional de calor. A hidrocortisona parenteral (50 mg a cada 6 h) deve ser adm inistrada, visto que existe um a reserva suprarrenal com pro­ m etida no hipotireoidism o profundo. Q ualquer fator desencadeante deve ser tratado, incluindo o uso precoce de antibióticos de largo espectro, enquanto se espera pela exclusão de um a infecção. O apoio ventilatório com gasom etria regular costum a ser neces­ sário durante as prim eiras 48 horas. A solução salina hipertônica ou a glicose IV poderão ser necessárias se houver hiponatrem ia ou hipoglicem ia significativas; os líquidos IV hipotônicos devem ser evitados, pois podem exacerbar a retenção de água secundária à perfusão renal reduzida e secreção inapropriada de vasopressina. O m etabolism o da m aioria das m edicações é prejudicado, e os se­ dativos devem ser evitados, quando possível, ou usados em doses reduzidas. Os níveis sanguíneos das m edicações devem ser m oni­ torados, quando isso for exeqüível, a fim de orientar a posologia.

TIR E 0T0X IC 0S E A tireotoxicose é definida com o o estado de excesso de horm ônios tireoidianos e não é o m esm o que hipertireoidism o, o qual representa o resultado de um a função tireoidiana excessiva. Entretanto, as p rin ­ cipais etiologias da tireotoxicose são o hipertireoidism o causado pela doença de Graves, o BMN tóxico e os adenom as tóxicos. As outras causas são listadas no Q u ad ro 341.6.

QUADRO 3 4 1 .6

Causas da tireotoxicose

Hipertireoidismo primário Doença de Graves Bócio m ultinodular tóxico Adenoma tóxico Metástases funcionantes do carcinom a de tireoide Mutação ativadora do receptor de TSH Mutação ativadora de Gsa (síndrome de M cCune-AIbright) Struma ovarii Medicam entos: excesso de iodo (fenômeno de Jod-Basedow)

Tireotoxicose sem hipertireoidismo Tireoidite subaguda Tireoidite silenciosa Outras causas da destruição da tireoide: amiodarona, irradiação, infarto do adenoma Ingestão de excessiva quantidade de horm ônio tireoidiano (tireotoxicose factícia) ou de tecido tireoidiano

Hipertireoidismo secundário Adenoma hipofisário secretor de TSH Síndrome de resistência ao horm ônio tireoidiano: alguns pacientes podem exibir características de tireotoxicose Tumores secretores de gonadotropina coriônica3 Tireotoxicose gestacional3 a0s níveis circulantes de TSH estão baixos nessas formas de hipertireoidismo secundário. N ota:TSH, hormônio tireoestimulante.

■ DOENÇA DE GRAVES Epidemiologia A doença de Graves é responsável p or 60 a 80% dos casos de tireo ­ toxicose. A prevalência varia entre as populações, refletindo fatores genéticos e a ingestão de iodo (um a alta ingestão de iodo está associa­ da à m aior prevalência da doença de Graves). Tal doença ocorre em até 2% das m ulheres, porém é 10 vezes m enos freqüente em hom ens. O distúrbio raram ente com eça antes da adolescência e é observado entre 20 e 50 anos de idade; pode ocorrer tam bém nos idosos.

Patogenia

QUADRO 3 4 1 .7 Sinais e sintom as de tireotoxicose (na ordem descendente de frequência) Sintomas

Sinaisa

Hiperatividade, irritabilidade, disforia Intolerância ao calor e transpiração

Taquicardia, fibrilação atrial no idoso

Palpitações

Tremor

Fadiga e fraqueza

Bócio

Perda de peso com apetite aumentado

Pele quente e úmida Fraqueza m uscular m iopatia

proximal Com o acontece no hipotireoidism o autoim une, um a com binação de Diarréia fatores am bientais e genéticos, incluindo polim orfism os em HLARetração ou retardo palpebral Poliúria -DR, C T L A -4 , CD25, P T P N 22 (um gene regulador das células T) e Ginecomastia Oligomenorreia, perda da libido T S H -R , contribui para a suscetibilidade à doença de Graves. A con­ cordância para a doença de Graves em gêm eos m onozigotos é de 20 "Exclui os sinais de oftalmopatia e dermatopatia específicos da doença de Graves. a 30% em com paração com m enos de 5% em gêm eos dizigotos. A evidência indireta sugere que o estresse é um im portante fator am ­ biental, funcionando presum ivelm ente p or m eio de efeitos neuroenA tireotoxicose pode acarretar perda de peso inexplicável, não dócrinos sobre o sistem a im une. O fum o é um fator de risco m enos obstante o m aior apetite, em virtude da m aior taxa m etabólica. Po­ rém , o aum ento de peso ocorre em 5% dos pacientes p o r causa da significativo para a doença de Graves e um fator de risco pro em in en ­ te para o surgim ento da oftalm opatia. Os aum entos súbitos na in ­ m aior ingestão de alim entos. O utras características proem inentes gestão de iodo podem desencadear a doença de Graves, e observa-se incluem hiperatividade, nervosism o e irritabilidade, que acabam um aum ento de 3 vezes na ocorrência dessa doença no período pósresultando em um a certa sensação de fatigabilidade fácil em alguns -parto. A doença de Graves pode ocorrer durante a fase de reconsti­ pacientes. A insônia e concentração prejudicada são com uns; a tire­ tuição im une após terapia antirretroviral altam ente ativa (TARAA) otoxicose apática pode ser confundida com um a depressão no ido­ so. O trem or fino é um achado freqüente, que pode ser evidenciado ou tratam ento com alentuzum abe. O hipertireoidism o da doença de Graves é causado pelas TSI sin­ m ais facilm ente ped in d o ao paciente que realize a extensão de seus tetizadas na tireoide, assim como na medula óssea e nos linfonodos. dedos enquanto a sensação tran sm itid a pelas pontas digitais é p e r­ Esses anticorpos podem ser detectados pelos bioensaios ou utilizando cebida com a região palm ar. As m anifestações neurológicas com uns os ensaios de TBII mais amplamente disponíveis. A presença de TBII consistem em hiperreflexia, desgaste m uscular e m iopatia proximal sem fasciculações. A coreia é rara. Algum as vezes, a tireotoxicose está em um paciente com tireotoxicose implica a existência de TSI, sendo associada a um a form a de paralisia periódica hipopotassêm ica; esse tais ensaios úteis para m onitorar as pacientes grávidas com a doença de Graves, nas quais os altos níveis de TSI podem atravessar a placenta e distúrbio é particularm ente com um em hom ens asiáticos com tireo­ causar tireotoxicose neonatal. Outras respostas autoim unes da tireoide, toxicose, m as tam bém ocorre em outros grupos étnicos. semelhantes às observadas no hipotireoidism o autoim une (ver anterior­ A manifestação cardiovascular mais com um é a taquicardia sinu­ sal, associada frequentem ente a palpitações, causadas ocasionalmente mente), ocorrem concom itantem ente nos pacientes com a doença de por taquicardia supraventricular. O alto débito cardíaco produz um Graves. Em particular, os anticorpos contra TPO ocorrem em até 80% pulso intenso, pressão de pulso divergente e um sopro sistólico aórtico dos casos e funcionam como um m arcador prontam ente mensurável de autoimunidade. Levando em conta que a tireoidite coexistente tam bém que pode resultar em agravam ento da angina ou da insuficiência car­ díaca no idoso ou naqueles com cardiopatia preexistente. A fibrilação pode afetar a função tireoidiana, não existe nenhum a correlação direta atrial é mais com um nos pacientes com mais de 50 anos de idade. O entre o nível de TSI e os níveis de horm ônios tireoidianos na doença de tratam ento do estado tireotóxico isolado transform a a fibrilação atrial Graves. A longo prazo, o hipotireoidism o autoim une espontâneo pode em ritm o sinusal norm al em cerca de 50% dos pacientes, sugerindo manifestar-se em até 15% dos pacientes com doença de Graves. a existência de um problem a cardíaco subjacente nos casos restantes. As citocinas parecem d e se m p e n h ar um pap el p ro e m in en te A pele apresenta-se habitualm ente quente e úm ida e o paciente na oftalm opatia associada à tireoide. Existe infiltração dos m ú scu ­ pode queixar-se de sudorese e intolerância ao calor, particularm ente na los extra-oculares pelas células T ativadas; a liberação de citocinas, vigência de um clima quente. Eritema palmar, onicólise e, m enos com u­ tais com o IFN--Y, TNF e IL-1, resulta em ativação dos fibroblastos e mente, prurido, urticária e hiperpigm entação difusa podem ser eviden­ m aior síntese dos glicosam inoglicanos que aprisionam a água, resul­ tes. A textura dos cabelos (pelos) pode tornar-se mais fina, e alopecia tando dessa form a na tum efação m uscular característica. Nas fases difusa ocorre em até 40% dos pacientes, persistindo por vários meses subsequentes da doença, observa-se fibrose irreversível dos m úscu­ após a restauração do eutireoidismo. O tem po de trânsito gastrintestinal los. Os fibroblastos orbitários po d em ser particularm ente sensíveis é reduzido, dando origem a m aior frequência de evacuações, na maioria às citocinas, o que explica talvez a localização anatôm ica da resposta das vezes com diarréia e, ocasionalm ente, com ligeira esteatorreia. As imune. Em bora a patogenia da oftalm opatia associada à tireoide con­ mulheres experim entam com frequência oligom enorreia ou am enor­ tinue sendo obscura, há evidências crescentes de que o TSH-R pode reia; nos hom ens, podem -se constatar um a função sexual prejudicada ser um autoantígeno com partilhado que se expressa na órbita; isso e, raramente, ginecomastia. O efeito direto dos horm ônios tireoidianos explicaria a íntim a associação com a doença tireoidiana autoim une. sobre a reabsorção óssea resulta em osteopenia na tireotoxicose de longa A m aior quantidade de gordura constitui um a causa adicional de ex­ duração; ligeira hipercalcemia ocorre em até 20% dos pacientes, porém pansão do tecido retrobulbar. O aum ento da pressão in traorbitária a hipercalciúria é mais comum . Existe um pequeno aumento na taxa de pode resultar em proptose, diplopia e neuropatia óptica. fraturas nos pacientes com história prévia de tireotoxicose. N a doença de Graves, a tireoide costum a ficar difusam ente au ­ Manifestações clínicas m entada para duas ou três vezes o seu tam anho norm al. A consistên­ Os sinais e sintomas incluem características com uns a qualquer causa cia é firme, porém m uito m enos que no BMN. Pode haver um frêm i­ de tireotoxicose (Q uadro 341.7) assim com o as específicas da doença to ou sopro pelo aum ento da vascularização da glândula e circulação de Graves. A m anifestação clínica depende da gravidade da tireoto­

xicose, duração da doença, suscetibilidade individual ao excesso de horm ônio tireoidiano e idade do paciente. Nos idosos, as caracterís­ ticas de tireotoxicose podem ser sutis ou m ascaradas, po d en d o os pacientes apresentar-se principalm ente com fadiga e perda de peso, condição conhecida com o tireotoxicose apática.

hiperdinâm ica. A retração palpebral, que acarreta um aspecto de olhar fixo com olhos arregalados, pode ocorrer em qualquer form a de tireotoxico­ se e representa o resultado da hiperatividade sim pática. E ntretanto, a doença de Graves está associada a sinais oculares específicos que

CD

o

CL

CD

5 = acom etim ento da córnea ( C ornea involvem ent) 6 = perda da visão (Sight)

Figura 341.7 Características da d o e n ç a de Graves. A. Oftalmopatia na doença de Graves; a retração palpebral, o edema periorbitário, a congestão conjuntival e a proptose são acentuados. B. Dermopatia tireoidiana sobre as superfícies laterais das pernas. C. Acropatia tireoidiana.

Endocrinologia e Metabolismo

c onstituem a o fta lm o p a tia de Graves (Fig. 341. 7A ). Essa condição é tam bém denom inada o fta lm o p a tia associada à tireoide, visto que o corre na ausência na doença de Graves em 10% dos pacientes. A m aioria desses indivíduos exibe hipo tireo id ism o autoim une ou é p o rta d o r de anticorpos tireoidianos. O início da oftalm opatia de Graves ocorre ao longo do ano precedente ou após fazer o diagnósti­ co de tireotoxicose em 75% dos pacientes, porém às vezes pode pre­ ceder ou acom panhar a tireotoxicose em vários anos, sendo respon­ sável p or alguns casos de oftalm opatia com eutireoidism o. Alguns pacientes com doença de Graves possuem pouca evidên­ cia clínica de oftalm opatia. Entretanto, os m úsculos extra-oculares aum entados, típicos da doença, e outras características sutis podem ser detectados em quase todos os pacientes quando investigados pela US ou p or im agens da TC das órbitas. O s sinais unilaterais são e n ­ contrados em até 10% dos pacientes. As manifestações mais precoces de oftalm opatia consistem habitualm ente em um a sensação de arenosidade, desconforto ocular e lacrim ejam ento excessivo. Cerca de 33% dos pacientes exibem proptose, detectada m ais facilm ente pela visualização das escleróticas entre a borda inferior da íris e a pálpebra inferior, com os olhos na posição prim ária. A proptose pode ser m edi­ da utilizando um exoftalm ôm etro; nos casos m ais graves, pode causar exposição e dano à córnea, especialm ente quando as pálpebras não se fecham durante o sono. Edem a periorbitário, injeção das escleróticas e quem ose tam bém são freqüentes. Em 5 a 10% dos pacientes, a tum efação m uscular é tão intensa que acaba resultando em diplopia, porém não exclusivamente, quando o paciente olha para cim a e lateralmente. A m anifestação mais grave é a com pressão do nervo óptico no ápice da órbita, resultando em papiledem a, defeitos nos cam pos periféricos e, se não for tratada, perda perm anente da visão. Foram usados m uitos sistemas de escore para aferir a extensão e a atividade das alterações orbitárias na doença de Graves. O esque­ m a “N O SPECS” é um acrônim o que deriva das seguintes alterações oculares: 0 = nenhum sinal ou sintom a (N o signs) 1 = apenas sinais (retração ou retardo palpebral), sem sintom as

2924

(O n ly signs) 2 - acom etim ento dos tecidos m oles (edem a periorbitário) (S oft tissue ) 3 = proptose (> 22 m m ) (P roptosis) 4 - acom etim ento dos m úsculos extra-oculares (diplopia) (Extraocular m uscle)

Apesar de útil com o um recurso m neum ônico, o esquem a NO SPECS é inadequado para descrever plenam ente a doença ocular, e os pacientes não progridem necessariam ente de um a classe para outra. Q uando a doença ocular de Graves é ativa e intensa, indica-se o en­ cam inham ento a um oftalm ologista e são necessárias as m ensurações objetivas, com o a largura da fissura palpebral; coloração da córnea com fluoresceína; e avaliação da função dos m úsculos extraoculares (p. ex., gráfico de Hess), da pressão intraocular e dos cam pos visuais, da acuidade e da visão colorida. A derm opatia tireoidiana ocorre em m enos de 5% dos pacientes com a doença de Graves (Fig. 341. 7 jB), quase sem pre na presença de um a oftalm opatia m oderada ou grave. Apesar de serem mais freqüen­ tes sobre as superfícies anterior e lateral da perna (daí a designação m ixedem a pré-tibial), as alterações cutâneas podem ocorrer em outros locais, particularm ente após um traum atism o. A lesão típica é um a placa sem inflamação, endurecida com um a coloração rosada ou púrpura intensa e um aspecto de “casca de laranja.” Pode ocorrer acom eti­ m ento nodular, e a condição pode estender-se, em bora raram ente, por sobre toda a superfície inferior da perna e do pé, sim ulando elefantíase. A acropatia tireoidiana refere-se a uma form a de baqueteam ento dos dedos observado em m enos de 1% dos pacientes com a doença de Graves (Fig. 341.7C). Está associada tão firm em ente a derm opatia ti­ reoidiana que um a causa alternativa de baqueteam ento dos dedos deve ser procurada em um paciente com a doença de Graves, porém sem acom etim ento cutâneo e orbitário concom itante.

Avaliação laboratorial As investigações usadas para determ inar a existência e a causa da tire­ otoxicose estão resum idas na Fig. 341.8. Na doença de Graves, o nível de TSH é suprim ido, e os níveis dos horm ônios tireoidianos totais e livres se m ostram aum entados. Em 2 a 5% dos pacientes (e ainda mais nas áreas com ingestão lim ítrofe de iodo), apenas a T 3 se m ostra au­ m entada (toxicose de T 3). O estado inverso de toxicose pela T4, com níveis totais e livres de T 4 elevados, bem com o de T 3 norm ais, é ob­ servado ocasionalm ente quando o hipertireoidism o é induzido pelo excesso de iodo, proporcionando um substrato excedente para a sín­ tese dos horm ônios tireoidianos. A m ensuração dos anticorpos contra TPO ou TBII pode ser útil, se o diagnóstico não estiver clinicamente definido, porém não é rotineiram ente necessária. As anorm alidades associadas que podem causar confusão diagnostica na tireotoxicose incluem uma elevação da bilirrubina, nas enzim as hepáticas e na ferritina. A anemia m icrocítica e trom bocitopenia tam bém podem ocorrer.

Diagnóstico diferencial O diagnóstico da doença de Graves é sim ples em paciente com ti­ reotoxicose bioquim icam ente confirm ada, bócio difuso à palpação, oftalm opatia e, com frequência, história pessoal ou fam iliar de dis­ túrbios autoim unes. Para os pacientes com tireotoxicose que não exi­ bem essas características, o m étodo diagnóstico m ais confiável co n ­ siste em determ inar a TBII ou a TSI. Um a alternativa é realizar um a cintilografia com radionuclídios ( " mTc, l23I ou 131I) da tireoide, que diferencia a captação difusa e intensa na doença de Graves da doença tireoidiana nodular, da tireoidite destrutiva, do tecido tireoidiano ectópico e da tireotoxicose factícia. No hipertireoidism o secundário devido a tum or hipofisário secretor de TSH, existe tam bém um bócio difuso. Um nível de TSH não suprim ido e o achado de tu m o r hipofi­ sário à TC ou RM identificam prontam ente esses pacientes. As m anifestações clínicas da tireotoxicose podem sim ular certos aspectos de outros distúrbios, incluindo ataques de pânico, m ania, feocroffiocitom a e perda de peso associada à neoplasia maligna. O diagnóstico de tireotoxicose poderá ser facilm ente excluído se os n í­ veis de TSH e de T4 e T 3 livres esiverem norm ais. Um TSH norm al exclui tam bém a doença de Graves com o causa do bócio difuso.

Evolução clínica Em geral, as características clínicas são agravadas sem tratam ento; a m ortalidade era de 10 a 30% antes da introdução da terapia satisfató­ ria. Alguns pacientes com a doença de Graves leve experim entam re-

r AVALIAÇAO DA TIREOTOXICOSE

Figura 341.8 A va lia çã o da tire o to x ic o s e . aBócio difuso, anticorpos contra TPO positivos, oftalmopatia, dermopatia; pode ser confirmado pela cintilografia com radionuclídios. TSH, hormônio tireoestimulante

TRATAMENTO

Doença de Graves

O h ip ertireo id ism o da doença de Graves é tratad o pela redução da síntese dos horm ônios tireoidianos, utilizando agentes an titi­ reoidianos ou reduzindo a quantidade de tecido tireoidiano pelo tratam ento com iodo radioativo (I31I) ou pela tireoidectom ia. Os agentes antitireoidianos constituem a terapia p redom inante em m uitos centros na E uropa e Japão, enquanto o iodo radioativo representa, com frequência, a p rim eira linha de tratam en to na Am érica do Norte. Essas diferenças refletem o fato de que n e n h u ­

m a abordagem isolada é ideal e que os pacientes podem necessitar de m últiplos tratam entos para conseguir a remissão. Os principais agentes antitireoidianos são as tionam idas, tais como propiltiouracila, carbimazol e o metabólito ativo deste último, o m etimazol. Todos inibem a função de TPO, reduzindo a oxidação e organificação do iodo. Esses fármacos reduzem tam bém os níveis de anticorpos tireoidianos por mecanism os ainda não devidamente esclarecidos e parece tam bém que aprim oram as taxas de remissão. O propiltiouracila inibe a conversão do T4 em T3, tendo pouca in­ fluência na prática clínica, exceto nos casos de tireotoxicose mais grave; possui meia-vida (90 m in) m enor que a do metimazol (6 h). Há vários esquem as terapêuticos com estas drogas. A dose inicial do carbim azol ou m etim azol é de 10-20 m g a cada 8 ou 12 h, m as um a dose única diária é possível após restaurarm os o eutireoidism o. O propiltiouracila é adm inistrado na dose de 100-200 m g a cada 6-8 h, e geralm ente são fornecidas doses divididas ao longo de toda a evolução. Doses m ais baixas de cada fárm aco po­ dem ser suficientes nas áreas com baixa ingestão de iodo. A dose inicial dos agentes an titireoidianos pode ser reduzida g radual­ m ente (esquem a de titulação) à m edida que m elhora a tireotoxi­ cose. C om o alternativa, as altas doses podem ser adm inistradas com binadas com a suplem entação p o r levotiroxina (esquem a de reposição em bloco) para evitar o hipotireoidism o fárm aco-induzido. Os relatos iniciais que sugeriam taxas de rem issão superiores com o esquem a de reposição em bloco não foram reproduzidos em vários outros ensaios. O esquem a de titulação costum a ser preferido para m inim izar a dose do agente antitireoidiano e p ro­ porcionar um indicador da resposta ao tratam ento. As provas de função tireoidiana e as manifestações clínicas de­ vem ser revistas 3-4 semanas após iniciar o tratam ento, e a dose ser titulada com base nos níveis de T4 livre. A m aioria dos pacientes não consegue alcançar o eutireoidism o até 6-8 semanas após o início do tratamento. Com frequência, os níveis de TSH continuam suprim i­

Distúrbios da Glândula Tireoide

missões e recidivas espontâneas. Raram ente, podem existir situações entre hipotireoidism o e h ipertireoidism o em virtude de m udanças na atividade funcional dos anticorpos contra TSH-R. Cerca de 15% dos pacientes que entram em remissão após o tratam ento com agen­ tes antitireoidianos desenvolvem hipotireoidism o 10-15 anos depois com o resultado do processo autoim une destrutivo. A evolução clínica da oftalm opatia não m antém paralelism o com a da doença tireoidiana. A oftalm opatia piora no transcorrer dos 3-6 meses iniciais, sendo acom panhada p o r um a fase de platô durante os próxim os 12-18 meses, com m elhora espontânea, particularm ente nas alterações dos tecidos moles. Entretanto, a evolução é m ais fulm i­ nante em até 5% dos pacientes, torn an d o necessária um a intervenção na fase aguda se houver com pressão do nervo óptico ou ulceração corneana. A diplopia pode m anifestar-se nas fases subsequentes da doença em virtude da fibrose dos m úsculos extraoculares. Alguns estudos sugerem que o tratam ento com iodo radioativo para o hiper­ tireoidism o agrava a doença ocular em um a pequena proporção de pacientes (especialm ente os fum antes). Os agentes antitireoidianos ou a cirurgia não exercem efeitos adversos sobre a evolução clínica da oftalm opatia. A derm opatia tireoidiana, quando ocorre, m anifesta-se habitualm ente 1-2 anos após o surgim ento do hipertireoidism o da doença de Graves, podendo m elhorar espontaneam ente.

2925

Endocrinologia e Metabolismo 2926

dos por vários meses e, por isso, não proporcionam um indicador sensível da resposta ao tratamento. As doses de m anutenção diárias habituais dos agentes antitireoidianos, no esquem a com titulação, consistem em 2,5-10 mg de carbimazol ou metimazol, e de 50-100 mg de propiltiouracila. No esquema com reposição em bloco, a dose inicial do agente antitireoidiano deve ser m antida constante, e a dose de levotiroxina deve ser ajustada de form a a m anter norm ais os níveis de T4 livre. Quando a supressão do TSH for m inorada, os níveis desse horm ônio poderão ser usados para m onitorar a terapia. As taxas m áxim as de rem issão (de até 30 a 50% em algum as populações) são conseguidas após 18-24 meses para o esquem a de titulação e após 6 meses para o esquem a com reposição em bloco. Por m otivos obscuros, as taxas de rem issão parecem variar nas diferentes regiões geográficas. Os pacientes com hipertireoidism o grave e bócios volum osos têm m ais probabilidade de sofrer reci­ diva quando o tratam ento é interrom pido, porém é difícil prever os resultados. Todos os pacientes devem ser acom panhados aten­ tam ente p ara um a possível recidiva d urante o prim eiro ano após o tratam ento e pelo m enos a cada ano daí em diante. Os efeitos colaterais com uns dos agentes antitireoidianos con­ sistem em erupção cutânea, urticária, febre e artralgia (1 a 5% dos pacientes), os quais podem desaparecer espontaneam ente ou após fazer a substituição por um agente antitireoidiano alternativo. Al­ guns efeitos colaterais raros, porém significativos, consistem em hepatite, síndrom e sem elhante ao LES e, ainda m ais im portante, agranulocitose (< 1%). É essencial que os agentes antitireoidianos sejam suspensos e não sejam reiniciados se o paciente desenvolver sinais colaterais significativos. Instruções por escrito devem ser for­ necidas acerca dos sintomas de um a possível agranulocitose (p. ex., dor de garganta, febre, úlceras na m ucosa oral) e a necessidade de interrom per o tratam ento enquanto se espera pelos resultados de um hem ogram a completo a fim de confirm ar que não existe agra­ nulocitose. O tratam ento da agranulocitose é descrito no C apítulo 107. Não se m ostra útil m onitorar o hem ogram a prospectivam ente, visto que o início da agranulocitose é idiossincrásico e brusco. O p ro p ranolol (20-40 m g a cada 6 h) ou os beta-bloqueadores de ação prolongada, com o o atenolol, podem ser úteis para controlar os sintom as adrenérgicos, especialm ente nos estágios iniciais, antes de serem observados os efeitos dos agentes an titi­ reoidianos. Os beta-bloqueadores tam bém são úteis em pacientes com paralisia periódica tireotóxica, enquanto se aguarda a cor­ reção da tireotoxicose. A necessidade de realizar a anticoagula­ ção com coum adin deve ser aventada em todos os pacientes com fibrilação atrial. Se for utilizada digoxina, com frequência serão necessárias m aiores doses no estado tireotóxico. O iodo radioativo causa progressiva destruição das células ti­ reoidianas, podendo ser usado com o tratam en to inicial ou para as recidivas após um ensaio com agentes antitireoidianos. Existe um pequeno risco de crise tireotóxica (ver adiante) após a ad m i­ nistração de iodo radioativo, que pode ser m inim izado pelo tra ­ tam ento prévio com agentes antitireoidianos p o r pelo m enos 1 m ês antes do tratam ento. O tratam ento antecedente com agentes antitireoidianos deve ser aventado para todos os pacientes idosos ou para os com problem as cardíacos, a fim de depletar as reser­ vas de horm ônios tireoidianos antes da adm inistração do iodo radioativo. O carbimazol ou m etim azol devem ser suspensos pelo m enos 2 dias antes da adm inistração do iodo radioativo, para conseguir um a captação ótim a do iodo. O propiltiouracila exerce um efeito radioprotetor prolongado, devendo ser suspenso várias sem anas antes de adm inistrar o iodo radioativo, pois do contrário será necessária um a dose mais alta deste últim o. As tentativas de calcular um a dose ideal de iodo radioativo ca­ paz de proporcionar o eutireoidism o sem alta incidência de recaída ou progressão para hipotireoidism o não foram bem -sucedidas. Alguns pacientes recidivam inevitavelmente após um a única dose, pois os efeitos biológicos da irradiação variam entre os indivíduos, e o hipotireoidism o nem sempre poderá ser evitado sequer quando estiver sendo utilizada um a dosim etria precisa. Estratégia prática consiste em adm inistrar um a dose fixa com base nas características

clínicas, como a gravidade da tireotoxicose, o tam anho do bócio (são necessários aum entos da dose) e o nível de captação do iodo radioativo (são necessárias reduções das doses). Em geral, a dose de 131I varia entre 185 MBq (5 m Ci) e 555 MBq (15 mCi). O tratam en­ to incom pleto e a recidiva precoce são mais com uns em hom ens e nos pacientes com m enos de 40 anos de idade. Muitos autores pre­ ferem um a abordagem que tenha com o m eta a ablação da tireoide (em oposição ao eutireoidism o), pois a reposição de levotiroxina é extrem am ente simples e a m aioria dos pacientes acaba progredin­ do para o hipotireoidism o ao longo dos 5-10 anos, frequentem ente com algum retardo no diagnóstico do hipotireoidism o. São necessárias algum as precauções de segurança para a ir­ radiação nos prim eiros poucos dias após o tratam ento com iodo radioativo, porém as diretrizes exatas variam conform e os p ro to ­ colos locais. Em geral, os pacientes têm que evitar o contato íntim o e prolongado com crianças e m ulheres grávidas p or vários dias, por causa da possível transm issão do isótopo residual e da excessi­ va exposição à irradiação que em ana da glândula. Raram ente pode haver um a ligeira dor provocada po r tireoidite actínica 1-2 sem a­ nas após o tratam ento. O hipertireoidism o pode persistir p or 2-3 meses antes de ser observado o efeito pleno do iodo radioativo. Por esse motivo, os bloqueadores betaadrenérgicos ou agentes an­ titireoidianos podem ser usados para controlar os sintom as du ran ­ te esse período. O hipertireoidism o persistente pode ser tratado com um a segunda dose de iodo radioativo, habitualm ente 6 meses após a prim eira dose. O risco de hipotireoidism o após a adm inis­ tração de iodo radioativo depende da posologia, porém é de pelo m enos 10 a 20% no prim eiro ano e de 5% p or ano daí em diante. Os pacientes devem ser inform ados dessa possibilidade antes do tratam ento e necessitam de um acom panham ento atento durante o prim eiro ano assim com o testes anuais da função tireoidiana. A gravidez e am am entação são contraindicações absolutas ao tratam ento com iodo radioativo, porém as pacientes podem con­ ceber sem qualquer perigo 6 m eses após o tratam ento. A presença de oftalm opatia grave exige cautela, aconselhando alguns autores o uso de prednisona, 40 m g/dia, p or ocasião do tratam ento com iodo radioativo, que deve ser reduzido ao longo de 2-3 meses para prevenir a exacerbação da oftalm opatia. O risco global de câncer após o tratam ento com iodo radioativo em adultos não aum enta. Apesar de m uitos m édicos evitarem o iodo radioativo em crianças e adolescentes p o r causa do risco teórico de possível m alignidade, a evidência em ergente sugere que o iodo radioativo pode ser usa­ do com segurança em crianças m ais crescidas. A tireoidectom ia subtotal ou quase total constitui um a opção para os pacientes que sofrem recidiva após a adm inistração de agentes antitireoidianos e que preferem esse tratam ento ao iodo radioativo. Alguns peritos recom endam a cirurgia em indivíduos jovens, p articularm ente q u ando o bócio é m uito volum oso. O m inucioso controle da tireotoxicose com agentes antitireoideos, acom panhados p or iodeto de potássio (3 gotas de SSKI, 3x/dia VO), é necessário antes da cirurgia, para evitar um a crise tireo­ tóxica e reduzir a vascularização da glândula. As principais com ­ plicações da cirurgia - sangram ento, edem a laríngeo, hipoparatireoidism o e lesão dos nervos laríngeos recorrentes - são incom uns quando o procedim ento é realizado p o r cirurgiões altam ente ex­ perientes. As taxas de recidiva nas m elhores séries são inferiores a 2%, porém a taxa de hipotireoidism o é apenas ligeiram ente m enor do que a observada após o tratam ento com iodo radioativo. O esquema de titulação dos agentes antitireoidianos deve ser utilizado para controlar a doença de Graves na gestação, visto que as doses bloqueadoras desses agentes produzem hipotireoidism o fetal. A propiltiouracila costum a ser usado por causa da transferên­ cia placentária relativamente baixa e sua capacidade de bloquear a conversão de T4 em T v Além disso, o carbim azol e m etim azol es­ tiveram associados a casos raros de aplasia cutânea fetal e a outros defeitos, como atresia de coanas. Deve ser adm inistrada a dose efe­ tiva mais baixa de propiltiouracila, sendo possível, com frequência, interrom per o tratam ento no últim o trim estre, um a vez que as TSI tendem a declinar na gestação. Não obstante, em bora raram ente, a

transferência transplacentária desses anticorpos causa tireotoxicose fe ta l ou neonatal. O crescimento intra-uterino precário, frequência

■ OUTRAS CAUSAS DE TIREOTOXICOSE A tireoidite destrutiva (tireoidite subaguda ou silenciosa) se m ani­ festa com um a curta fase tireotóxica devido à liberação de horm ô­ nios tireoidianos pré-form ados e catabolism o da Tg (ver “Tireoidi­ te subaguda”, adiante). Não existe um hipertireoidism o verdadeiro, conform e dem onstrado por um a baixa captação do radionuclídio. Os níveis circulantes de Tg costum am estar aum entados. Outras causas da tireotoxicose com captação baixa ou ausente do radionu­ clídio pela tireoide são a tireotoxicose factícia; o excesso de iodo e, raram ente, o tecido tireoidiano ectópico, particularm ente os teratomas do ovário (stru m a ovarii ) e carcinom a folicular m etastático funcional. Os estudos com radionuclídios do corpo inteiro podem dem onstrar tecido tireoidiano ectópico, e a tireotoxicose factícia deve ser diferenciada da tireoidite destrutiva pelas características clínicas e baixos níveis de Tg. O tratam ento com am iodarona está associado à tireotoxicose em até 10% dos pacientes, particularm en­ te nas áreas com baixa ingestão de iodo (ver adiante). O a d en o m a hipofisário secretor de T S H é um a causa rara da tireotoxicose e pode ser identificado pela presença de nível inapropriadam ente norm al ou elevado de TSH em paciente com h i­ pertireoidism o, bócio difuso e níveis elevados de T 4 e T 3 (Cap. 339). Os níveis elevados da subunidade a de TSH, liberada pelo adenom a secretor de TSH, apoiam esse diagnóstico, que pode ser confirm ado ao d em onstrar o tu m o r hipofisário pela RM ou TC. U m a com binação de cirurgia transesfenoidal, irradiação da sela turca e octreotide pode ser necessária para norm alizar o TSH, vis­ to que m uitos desses tum ores são volum osos e localm ente invasivos p or ocasião do diagnóstico. O iodo radioativo ou os agentes antitireoidianos podem ser usados para controlar a tireotoxicose. A tireotoxicose causada p o r B M N tóxico e nódulos solitários hiperfuncionantes é abordada adiante.

Distúrbios da Glândula Tireoide

cardíaca fetal > 160 bpm e altos níveis de TSI m aternos no últim o trim estre podem prenunciar essa complicação. Os agentes antiti­ reoidianos adm inistrados à mãe podem ser usados para tratar o feto, podendo ser necessários por 1-3 meses após o parto, até que os anticorpos m aternos tenham desaparecido da circulação do bebê. O período pós-parto é um a época de grande risco para a possível recidiva da doença de Graves. A am am entação é segura com as p e ­ quenas doses de agentes antitireoidianos. A doença de Graves em crianças pode ser controlada habitualm ente com agentes antitireoi­ dianos, adm inistrados com frequência na form a de uma seqüência prolongada do esquema de titulação. A cirurgia ou o iodo radioa­ tivo podem ser indicados na doença grave. A crise tireotóxica, ou tem pestade tireoidiana, são raras, m a­ nifestando-se com o exacerbação do hip ertireo id ism o capaz de am eaçar a vida, acom panhada po r febre, delirium , crises convul­ sivas, coma, vôm itos, diarréia e icterícia. A taxa de m ortalidade devida à insuficiência cardíaca, arritm ia ou h ip erterm ia pode alcançar os 30% m esm o com tratam ento. A crise tireotóxica é desencadeada habitualm ente por um a enferm idade aguda (p. ex., AVE, infecção, traum atism o, cetoacidose diabética), cirurgia (es­ pecialm ente na tireoide) ou tratam ento com iodo radioativo de paciente com hipertireoidism o tratado parcialm ente ou não tra ­ tado. A conduta terapêutica requer um intensivo m onitoram ento e cuidados de apoio, identificação e tratam ento da causa desencadeante, bem com o m edidas capazes de reduzir a síntese dos h o r­ m ônios tireoidianos. As altas doses de propiltiouracila (600 m g com o dose de im pregnação e 200-300 m g a cada 6 h) devem ser adm inistradas oralm ente ou p or sonda nasogástrica ou p o r via retal; a ação inibitória do m edicam ento sobre a conversão de T 4 em T 3 faz ser este o agente antitireoidiano de escolha. Um a hora após a prim eira dose de propiltiouracila, o iodeto estável deve ser adm inistrado para bloquear a síntese dos horm ônios tireoidianos graças ao efeito de W olff-Chaikoff (a d em ora perm ite ao agente antitireoidiano im pedir que o excesso de iodo seja incorporado ao novo horm ônio). Um a solução saturada de iodeto de potássio (5 gotas de SSKI a cada 6 h), ou o ipodato ou ácido iopanoico (500 m g a cada 12 h), pode ser adm inistrada p o r via oral. (O iodeto de sódio, 0,25 g IV a cada 6 h, constitui u m a alternativa, porém geralm ente não está disponível.) O propranolol tam bém deve ser adm inistrado para reduzir a taquicardia e outras m anifestações adrenérgicas (40-60 mg, VO a cada 4 h; ou 2 m g IV a cada 4 h). Apesar de outros betabloqueadores tam bém poderem ser usados, as altas doses de propranolol reduzem a conversão de T 4 em T 3 e as doses podem ser ajustadas facilm ente. A cautela é necessária para evitar os efeitos inotrópicos agudos negativos, porém o co n ­ trole da frequência cardíaca é im portante, pois alguns pacientes desenvolvem um a form a de insuficiência cardíaca de alto débito. As m edidas terapêuticas adicionais incluem glicocorticoides (p. ex., dexam etasona IV, 2 m g a cada 6 h), antibióticos na presença de infecção, esfriam ento, oxigênio e líquidos intravenosos. A oftalm opatia não requer tratam ento ativo quando leve ou m oderada, visto que ocorre habitualm ente um a m elhora espontâ­ nea. As medidas gerais incluem o m eticuloso controle dos níveis de horm ônios tireoidianos, abandono do fum o e explicação sobre a história natural da oftalmopatia. O desconforto pode ser aliviado com lágrimas artificiais (p. ex., metilcelulose a 1%), pom ada oftálmica e uso de óculos escuros com arm ações laterais. O edem a pe­ riorbitário pode responder a um a posição m ais verticalizada para dorm ir ou um diurético. A exposição corneana durante o sono pode ser evitada com a utilização de vendas oculares ou m antendo as pálpebras fechadas com um a fita adesiva. Os m enores graus de diplopia m elhoram com prism as adaptados aos óculos. A oftalm o­ patia grave, com o acom etim ento do nervo óptico ou quemose que resulta em dano corneano, constitui em ergência que requer abor­ dagem conjunta com um oftalm ologista. Podem ser conseguidos benefícios a curto prazo em cerca de 66% dos pacientes com o uso de glicocorticoides em altas doses (p. ex., prednisona, 40 a 80 mg/

dia), às vezes com binados com ciclosporina. As doses dos glico­ corticoides devem ser reduzidas em 5 mg a cada 2 semanas, porém essa redução costum a resultar em reaparecim ento dos sintom as congestivos. É utilizada tam bém a pulsoterapia com m etilprednisona IV (p. ex., 500-1.000 mg de m etilprednisolona em 250 mL de solução salina infundida durante 2 h, diariam ente, durante 1 sem a­ na), seguida por um esquema oral. Q uando os glicocorticoides se revelam ineficazes, a descompressão orbitária pode ser conseguida rem ovendo o osso de qualquer parede da órbita, tornando, assim, possível o deslocam ento da gordura e dos m úsculos extraoculares tumefeitos. A via transantral é usada com m ais frequência, visto que dispensa excisão externa. A proptose retrocede por um a média de 5 m m, porém pode ocorrer diplopia residual ou m esm o piora. Depois que a doença ocular tiver sido estabilizada, a cirurgia p o ­ derá ser indicada para o alívio da diplopia e correção do aspecto externo. A radioterapia com feixes externos da órbita foi utilizada p or m uitos anos, porém a sua eficácia perm anece incerta, sendo mais bem reservada para aqueles que não responderam ou que não são candidatos à terapia com glicocorticoides. A derm opatia tireoidiana não costum a exigir tratam ento, m as pode causar problem as estéticos ou interferir na adaptação dos calçados. A exérese cirúrgica não está indicada. Se necessário, o tratam ento consiste em pom ada tópica de glicocorticoides de alta potência debaixo de curativo oclusivo. O octreotide pode ser be­ néfico em alguns casos.

TIREOIDITE Um a classificação clinicam ente útil da tireoidite baseia-se no início e duração da doença (Q u a d ro 341.8).

■ TIREOIDITE AGUDA A tireoidite aguda é rara, sendo decorrente de um a infecção supurativa da tireoide. Em crianças e adultos jovens, a causa m ais com um é a presença de um seio piriform e, que representa um resíduo da quarta bolsa branquial que conecta a orofaringe com a tireoide. Esses seios estão localizados p redom inantem ente no lado esquerdo. Um bócio

2927

100-]

QUADRO 341.8 Causas da tireoidite

40

50-t -VHS

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Aguda

i

Infecção bacteriana: especialm ente Staphylococcus, Streptococcus e Enterobacter Infecção fúngica: Aspergillus, Candida, Coccidloides, Histoplasma e Pneumocystis

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Tireoidite actínica após tratamento c o m 1311 Amiodarona (pode ser também subaguda ou crônica)

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Subaguda Tireoidite viral (ou granulomatosa) Tireoidite silenciosa (incluindo a tireoidite pós-parto) Infecção micobacteriana

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Crônica

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Autoimunidade tireoidite focal, tireoidite de Hashimoto, tireoidite atrófica Tireoidite de Riedel Tireoidite parasitária: equinococose, estrongiloidíase, cisticercose Traumática: após palpação

de longa duração e a degeneração em m alignidade tireoidiana são fatores de risco nos idosos. O paciente se apresenta com dor na tireoi­ de, que se irradia frequentem ente para a garganta ou as orelhas, e um pequeno bócio hipersensível que pode ser assimétrico. Febre, disfagia e eritem a sobre a tireoide são com uns, o m esm o ocorrendo com os sintom as sistêmicos de um a enferm idade febril e a linfadenopatia. O diagnóstico diferencial de d or da tireoide inclui a tire o id i­ te subaguda ou, raram ente, crônica, hem orragia para o interior de um cisto, m alignidade que inclui o linfom a e, raram ente, a tireoidite ou am iloidose induzida p or am iodarona. C ontudo, a brusca apre­ sentação e as características clínicas da tireoidite aguda raram ente causam confusão. A velocidade de hem ossedim entação (VHS) e a contagem de leucócitos em geral se m ostram elevadas, porém a fu n ­ ção tireoidiana é norm al. A PAAF m ostra infiltração de leucócitos polim orfonucleares, e a cultura da am ostra pode identificar o orga­ nismo. É necessário ter cautela nos pacientes im unocom prom etidos, pois a tireoidite fúngica, m icobacteriana ou p o r P n eu m o cystis pode o correr nestas circunstâncias. O tratam ento antibiótico é orientado inicialm ente pela coloração de G ram e, subsequentem ente, cultura da biópsia por PAAF. A cirurgia p oderá ser necessária para d renar um abscesso, o qual pode ser localizado pela TC ou US. O bstrução traqueal, septicem ia, abscesso retrofaríngeo, m ediastinite e trom bose venosa jugular podem com plicar a tireoidite aguda, porém são inco­ m uns com a utilização im ediata de antibióticos.

6

18

12

Tem po (sem anas) fc 1 Tireotóxica

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H ipotireoidiana Fa se s c lín ic a s

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De recuperaçao

Figura 341.9

Evolução clínica da tireoidite subaguda. A liberação dos hor­ mônios tireoidianos inicialmente está associada a uma fase tireotóxica e ao hormônio tireoestimulante (TSH) suprimido. Instala-se, a seguir, uma fase hipotireoidiana, com T4 baixa e níveis de TSH inicialmente baixos, mas que aumentam gradualmente. Durante a fase de recuperação, os níveis de TSH aumentados, juntam ente com a resolução da lesão folicular da tireoide, resultam em normalização da função tireoi­ diana, com frequência vários meses após o início da enfermidade. VHS, velocidade de hemossedimentação; FT4, T4 livre ou não ligada. resultado da elevação no TSH. Finalmente, os níveis de horm ônios ti­ reoidianos e TSH se norm alizam após a regressão da doença.

Manifestações clínicas O paciente se apresenta habitualm ente com a tireoide dolorida e a u ­ m entada de volume, às vezes acom panhada p or febre. Podem existir elem entos de tireotoxicose ou hipotireoidism o, dependendo da fase da enferm idade. O m al-estar e os sintom as de infecção do trato respi­ ratório superior podem preceder em várias sem anas as características relacionadas com a tireoide. Em outros pacientes, o início é agudo, grave e sem um antecedente óbvio. O paciente queixa-se de do r de garganta, e o exame revela um pequeno bócio extrem am ente sensível. A dor irradia-se com frequência para a m axila ou orelha. A resolução com pleta representa a conseqüência habitual, em bora possa ocorrer um hipotireoidism o perm anente, particularm ente nos com autoim u­ nidade tireoidiana concom itante. Um a evolução prolongada ao longo de m uitos meses, com um a ou m ais recidivas, ocorre em um pequeno percentual dos pacientes.

Avaliação laboratorial

Endocrinologia e Metabolismo 2928

■ TIREOIDITE SUBAGUDA É designada tam bém com o tireoidite de de Q u e rv a in , tireoidite gra­ nulom atosa ou tireoidite viral. M uitos vírus já foram im plicados, in ­ cluindo o da caxum ba, Coxsackie, in flu en za , adenovírus e ecovírus, porém as tentativas de identificar o vírus em d eterm inado paciente não costum am ser bem -sucedidas nem influenciam a conduta tera ­ pêutica. O diagnóstico de tireoidite subaguda deixa de ser feito com bastante frequência, pois os sintom as podem sim ular um a faringite. O pico da incidência é observado aos 30-50 anos e as m ulheres são afetadas com um a frequência 3 vezes m aior que os hom ens.

Físiopatologia A tireoide m ostra um infiltrado inflam atório irregular característico com a ruptura dos folículos tireoidianos e células gigantes multinucleadas dentro de alguns folículos. As alterações foliculares progridem para granulom as acom panhados por fibrose. Finalmente, a tireoide retorna ao norm al, na m aioria das vezes vários meses após o início. D urante a fase inicial da destruição folicular, ocorre a liberação de Tg e dos hor­ m ônios tireoidianos, dando origem a elevação dos níveis circulantes de T,, e T3 assim como a supressão de TSH (Fig. 341.9). D urante essa fase destrutiva, a captação de iodo radioativo é baixa ou impossível de detectar. Após várias semanas, a tireoide é depletada do horm ônio ti­ reoidiano armazenado e ocorre um a fase de hipotireoidism o, com a T4 (e, às vezes, T 3) livre baixa e níveis m oderadam ente elevados de TSH. A captação do iodo radioativo retorna ao norm al ou é aum entada como

Com o m ostra a Fig. 341.9, as provas de função tireoidiana evoluem caracteristicam ente por meio de três fases distintas, durante cerca de 6 meses: (1) fase tireotóxica, (2) fase hipotireoidiana e (3) fase de recu­ peração. Na fase tireotóxica, os níveis de T4 e T3 m ostram -se aum enta­ dos, refletindo sua liberação pelas células tireoidianas lesionadas, e o TSH apresenta-se suprim ido. A razão T4/T 3é m aior do que na doença de Graves ou na autonom ia tireoidiana, em que a T 3 costum a estar desproporcionalm ente aum entada. O diagnóstico é confirm ado por VHS alta e baixa captação do iodo radioativo. A contagem de leucóci­ tos pode estar aum entada e os anticorpos tireoidianos são negativos. Se houver dúvida quanto ao diagnóstico, a biópsia por PAAF poderá ser útil, particularm ente para distinguir o acom etim ento unilateral por sangram ento para dentro de um cisto ou neoplasia.

TRATAMENTO

Tireoidite subaguda

Doses relativam ente altas de ácido acetilsalicílico (p. ex., 600 mg a cada 4-6 h) ou de AINE são suficientes para controlar os sinto­ mas em m uitos casos. Se este tratam ento se revela inadequado ou se o paciente apresenta sintom as locais ou sistêm icos acentuados, deve-se recorrer aos glicocorticoides. A dose inicial habitual é de 40-60 m g de prednisona, dependendo da gravidade. A dose deve ser gradualm ente reduzida no tran sc o rre r de 6-8 sem anas, em

resposta à m elhora dos sintom as e à VHS. Se ocorrer um a recidiva durante a supressão dos glicocorticoides, o tratam ento deverá ser iniciado novam ente e suprim ido de form a m ais gradual. N es­ ses pacientes, é útil esperar até que a captação do iodo radioativo esteja norm alizada, antes de suspender o tratam ento. A função tireoidiana deve ser m onitorada a cada 2-4 sem anas, utilizando os níveis de TSH e T4 livre. Os sintom as de tireotoxicose m elhoram espontaneam ente, m as podem ser m inorados pelos betabloqueadores; os agentes antitireoidianos não desem penham qualquer papel no tratam ento da fase tireotóxica. A reposição com levoti­ roxina pode ser necessária quando a fase hipotireoidiana é p ro ­ longada, porém a dose deve ser suficientem ente baixa (50-100 (xg/ dia) para perm itir que haja um a recuperação m ediada p or TSH.

■ TIREOIDITE SILENCIOSA A tireo id ite indolor, ou tireoidite “silenciosa ”, ocorre nos pacientes com doença autoim une subjacente da tireoide. C om porta evolução clínica sem elhante à da tireoidite subaguda, exceto p o r haver pouca ou nenhum a hipersensibilidade da tireoide. Essa condição ocorre em até 5% das m ulheres 3-6 meses após o final da gestação e, em tais circunstâncias, recebe a designação de tireoidite pós-parto. As pacien­ tes exibem um a breve fase de tireotoxicose que dura 2-4 sem anas, seguida p or hipotireoidism o durante um período de 4-12 sem anas e, a seguir, resolução dos sintom as; no entanto, com bastante frequên­ cia é evidenciada apenas um a única fase. A condição está associada à presença de anticorpos contra T PO antes do parto, sendo 3 vezes mais com um nas m ulheres com diabetes m elito tipo 1. C om o aconte­ ce na tireoidite subaguda, inicialm ente a captação do iodo radioativo é suprim ida. Além do bócio indolor, a tireoidite silenciosa pode ser diferenciada da tireoidite subaguda p o r VHS norm al e a presença de anticorpos contra TPO. O tratam en to com glicocorticoides não está indicado na tireoidite silenciosa. Os sintom as tireotóxicos mais intensos podem ser controlados com um a cu rta seqüência de p ro ­ pranolol, 20-40 mg, 3 ou 4x/dia. A reposição da tiroxina poderá ser necessária para a fase hipotireoidiana, porém deverá ser suspensa após 6-9 meses, pois a recuperação constitui a regra. Daí em diante, recom enda-se o acom panham ento anual, visto que um a certa p ro ­ porção desses pacientes desenvolve hipotireoidism o perm anente. A condição pode sofrer recidiva em gestações subsequentes.

■ TIREOIDITE INDUZIDA POR FÁRMACOS

■ TIREOIDITE CRÔNICA A tireoidite focal está presente em 20 a 40% dos casos de necropsia eutireoidianos, estando associada à evidência sorológica de autoim unidade, particularm ente a presença de anticorpos contra TPO. Esses anticorpos são 4-10 vezes mais com uns em m ulheres, sadias nos de­ m ais aspectos, que em hom ens. A causa m ais com um clinicam ente aparente da tireoidite crônica é a tireoidite de H ashim oto, um distú r­ bio autoim une que se m anifesta frequentem ente com o bócio resis­ tente ou firm e de tam anho variável (ver anteriorm ente). A tireoidite de R iedel é um distúrbio raro que ocorre em m ulheres de m eia-idade, m anifestando-se com um bócio indolor e insidioso com sintom as lo ­ cais provocados por com pressão do esôfago, traqueia, veias cervicais ou nervos laríngeos recorrentes. Um a fibrose densa destrói a arquite­ tura glandular norm al, podendo estender-se para fora da cápsula da tireoide. Apesar dessas extensas alterações histológicas, a disfunção tireoidiana é incom um . O bócio é firme, insensível, com bastante fre­ quência assim étrico e fixo, gerando a suspeita de se tratar de malignidade. O diagnóstico depende de um a biópsia aberta, pois a biópsia por PAAF costum a ser inadequada. O tratam ento é dirigido ao alívio

SÍNDROME D0 ENFERMO EUTIRE0IDIAN0 Qualquer enferm idade aguda grave pode acarretar anorm alidades nos níveis circulantes de TSH ou dos horm ônios tireoidianos na ausência de doença subjacente da tireoide, o que torna essas m ensurações p o ­ tencialmente enganosas. A principal causa de tais alterações horm onais é a liberação de citocinas, com o a IL-6. A não ser quando se suspeita enfaticamente de um distúrbio da tireoide, os testes de rotina da função tireoidiana devem ser evitados nos pacientes agudam ente enfermos. O padrão horm onal mais com um na síndrom e do enferm o eutireoidiano (SEE) é um a redução nos níveis de T 3 total e livre (síndro­ m e da T3 baixa), bem com o com níveis norm ais de T 4 e TSH. A m ag­ nitude da queda na T 3 se correlaciona com a gravidade da doença. A transform ação de T 4 em T3 p or desiodação periférica é prejudicada, resultando em m aior T 3 reverso (rT 3). Apesar desse efeito, a principal base para um a rT 3 aum entada é m uito m ais um a depuração d im i­ nuída que u m a produção aum entada. A lém disso, a T 4 é m etabolizada alternadam ente no sulfato horm o n alm en te inativo da T 3. Em geral, adm ite-se que esse estado com a T 3 baixa seja um fenôm eno adaptativo, pois pode ser induzido nos indivíduos norm ais pelo je ­ jum . Teleologicamente, a queda na T3 pode lim itar o catabolism o nos pacientes vítim as de inanição ou de algum a enferm idade. Os pacientes m uito enferm os p o d e m evidenciar u m a queda drástica nos níveis totais de T 4 e T 3 (síndrom e da T 4 baixa), estado que com porta um prognóstico som brio. Um fator essencial da queda nos níveis de T4 é um a ligação alterada à TBG (globulina fixadora da tiroxina). Os ensaios para a T 4 dem onstram habitualm ente um nível norm al de T 4 livre nesses pacientes, depen d en d o do m étodo de en­ saio utilizado. A flutuação nos níveis de TSH tam bém cria desafios na interpretação da função tireoidiana em indivíduos enferm os. Os níveis de TSH podem v ariar de < 0,1 a > 20 m U/L; estas alterações são revertidas após a recuperação, confirm ando a ausência de doença tireoidiana subjacente. Elevação no cortisol ou adm inistração de gli­ cocorticoides podem pro p o rcio n ar u m a explicação parcial para os m enores níveis de TSH. Os m ecanism os exatos responsáveis pelo TSH anorm al, observado em 10% dos indivíduos enferm os, e pelo TSH aum entado, observado em 5%, continuam sendo obscuros, p o ­ rém p odem ser m ediados pelas citocinas, com o IL-12 e IL-18. Q ualquer enferm idade grave p ode in duzir a m udanças nos ní­ veis de horm ônios tireoidianos, porém alguns distúrbios exibem um padrão distintivo de anorm alidades. A doença hepática aguda está associada a um a elevação inicial nos níveis totais (porém não nos n í­ veis livres) de T 3 e T 4 p o r causa da liberação de TBG; esses níveis se tornam subnorm ais com a progressão para a insuficiência hepática. Um aum ento transitório nos níveis de T4 total e livre, habitualm ente com um nível norm al de T 3, é observado em 5 a 30% dos pacientes psiquiátricos agudam ente enferm os. Os valores do TSH podem fi­ car transitoriam ente baixos, n orm ais ou altos nesses pacientes. No prim eiro estágio da infecção pelo HIV, os níveis de T 3 e T 4 sobem m esm o na vigência de redução ponderai. Os níveis de T 3 caem com a progressão para a Aids, p orém o TSH costum a continuar sendo n o r­ mal. Com bastante frequência, a doença renal é acom panhada por baixas concentrações de T 3>p orém com níveis de rT 3 norm ais em vez de aum entados, o que é devido a um fator desconhecido que induz a m aior captação de rT 3 no interior do fígado. O diagnóstico de SEE (síndrom e do enferm o eutireoidiano) é desafiador. A inform ação anam nésica pode ser lim itada e, com bas­ tante frequência, os pacientes exibem m últiplos desarranjos m etabólicos. O que precisa ser levado em conta consiste em história prévia de doença tireoidiana e as provas de função tireoidiana, avaliação da gravidade e evolução tem poral da enferm idade aguda do paciente, docum entação das m edicações que p o d e m afetar a função tireoi­ diana ou os níveis de horm ô n io s tireoidianos e as m ensurações de rT 3 juntam ente com os horm ô n io s tireoidianos livres e de TSH. O diagnóstico de SEE costum a ser puram ente presuntivo em virtude do contexto clínico e padrão de valores laboratoriais; apenas a resolução

Distúrbios da Glândula Tireoide

Os pacientes que recebem citocinas, tais com o IF N -a ou IL-2, podem desenvolver tireoidite indolor. O IF N -a, usado para tratar as h ep a­ tites B ou C crônicas e as m alignidades hem atológicas e cutâneas, causa disfunção tireoidiana em até 5% dos pacientes tratados. Está associada a tireoidite indolor, hipotireoidism o e doença de Graves, sendo m ais com um em m ulheres com anticorpos contra T PO antes do tratam ento. Para u m a discussão sobre a am iodarona, ver Efeitos da am iodarona sobre a função tireoidiana, adiante.

cirúrgico dos sintom as compressivos. O tam oxifeno tam bém pode ser benéfico. Existe um a associação entre a tireoidite de Riedel e a fi­ brose idiopática em outros locais (retroperitônio, m ediastino, árvore biliar, pulm ão e órbita).

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dos resultados dos testes com recuperação clínica poderá estabele­ cer, de form a clara, o diagnóstico desse distúrbio. O tratam ento da SEE com horm ônio tireoidiano (T4 e/ou T 3) é controverso, porém a m aioria dos autores recom enda o m onitoram ento das provas de fu n ­ ção tireoidiana do paciente durante a recuperação, sem adm inistrar o horm ônio tireoidiano, a não ser quando existe evidência na história ou clínica sugestiva de hipotireoidism o. É extrem am ente improvável que ensaios controlados e random izados suficientem ente extensos com a utilização do horm ônio tireoidiano venham a solucionar essa controversa terapêutica em um futuro próxim o, pois as m anifesta­ ções clínicas e os resultados são altam ente variáveis.

EFEITOS DA AMIODARONA SOBRE A FUNÇÃO TIREOIDIANA A am iodarona é um agente antiarrítm ico tipo III usado com um ente (Cap. 233), estando relacionada estruturalm ente ao horm ônio tireoi­ diano e contendo 39% de iodo em term os de peso. Assim, as doses típicas de am iodarona (200 m g/dia) estão associadas a um a ingestão m uito alta de iodo, resultando em aum entos superiores a 40 vezes nos níveis plasmáticos e urinários de iodo. Além disso, levando em conta que a am iodarona é arm azenada no tecido adiposo, os altos níveis de iodo persistem p o r mais de 6 meses após a interrupção do m edica­ mento. A am iodarona inibe a atividade das desiodases, e seus m etabólitos funcionam como antagonistas fracos da ação dos horm ônios tireoidianos. Ela exerce os seguintes efeitos sobre a função tireoidiana: (1) supressão transitória aguda da função tireoidiana; (2) hipotireoi­ dism o nos pacientes suscetíveis aos efeitos inibitórios de alta carga de iodo; e (3) tireotoxicose, que pode ser causada p or um efeito de Jod-Basedow devido à carga de iodo, na presença de BMN ou de doença de Graves incipiente, ou um a condição sem elhante à tireoidite. O início do tratam ento com am iodarona está associado a um a redução transitória nos níveis de T4, refletindo o efeito inibitório do iodo sobre a liberação de T4. Logo a seguir, a m aioria dos indivíduos consegue escapar da supressão da tireoide que depende do iodo (efeito de Wolff-Chaikoff), e os efeitos inibitórios sobre a atividade das desio­ dases e a ação dos receptores dos horm ônios tireoidianos se tornam predom inantes. Esses eventos dão origem ao seguinte padrão de p ro ­ vas de função tireoidiana: T 4 aum entada, T 3 reduzida, rT 3 aum entada e elevação transitória do TSH (para até 20 m UI/L). Os níveis de TSH se norm alizam ou são suprim idos ligeiram ente dentro de 1-3 meses. A incidência do hipotireoidism o devido à am iodarona varia nas diferentes regiões geográficas, o que se correlaciona aparentem ente com a ingestão de iodo. O hipotireoidism o ocorre em até 13% dos pa­ cientes tratados com am iodarona nos países que realizam a repleção do iodo, como os EUA, porém é m enos com um (incidência < 6%) nas áreas com m enor ingestão de iodo, como a Itália ou Espanha. A patogenia parece envolver a incapacidade da tireoide em escapar do efeito de Wolff-Chaikoff na tireoidite autoim une. Consequentem ente, o hipoti­ reoidism o associado à am iodarona é mais com um em mulheres e nos indivíduos com anticorpos contra TPO positivos. Costum a ser desne­ cessário suspender a am iodarona por causa desse efeito colateral, visto que a levotiroxina pode ser usada para norm alizar a função tireoidiana. Os níveis de TSH devem ser m onitorados, pois com frequência os n í­ veis de T4 ficam aumentados pelos motivos anteriorm ente descritos. O tratam ento da tireotoxicose induzida pela am iodarona (TIA) é com plicado pelo fato de existirem diferentes causas de tireotoxicose e tendo em vista que os níveis aum entados de horm ônios tireoidianos exacerbam as arritm ias e a doença arterial coronariana subjacentes. O tratam ento com am iodarona causa tireotoxicose em 10% dos p a ­ cientes que vivem em áreas com baixa ingestão de iodo e em 2% dos pacientes nas regiões com alta ingestão de iodo. Existem duas form as principais de TIA, apesar de alguns pacientes apresentarem caracte­ rísticas de ambas. A TIA tipo 1 está associada a um a anorm alidade subjacente da tireoide (doença de Graves pré-clínica ou bócio n o d u ­ lar). A síntese dos horm ônios tireoidianos passa a ser excessiva com o resultado da m aior exposição ao iodo (fenôm eno de Jod-Basedow). A TIA tipo 2 ocorre em indivíduos sem anorm alidades intrínsecas da tireoide e representa o resultado de um a ativação lisossôm ica induzi­ da p or fármaco, dando origem a um a tireoidite destrutiva com o acú­ m ulo de histiócitos na tireoide; a incidência aum enta com a u m en ­ tos cum ulativos das doses de am iodarona. As form as leves de TIA

tipo 2 podem regredir espontaneam ente ou, ocasionalm ente, podem evoluir para o hipotireoidism o. O D oppler de fluxo colorido m o s­ tra m aior vascularização na TIA tipo 1, porém m enor vascularização na TIA tipo 2. As cintilografias da tireoide são difíceis de interpretar nestas circunstâncias, pois os altos níveis de iodo endógeno reduzem a captação do m arcador. E ntretanto, a presença de um a captação n o r­ m al ou, raram ente, aum entada fala a favor de um a TIA tipo 1. N a TIA, o m edicam ento deve ser suspenso, se possível, porém isto costum a ser pouco prático por causa do distúrbio cardíaco sub­ jacente. A interrupção da am iodarona não tem um efeito agudo por causa de seu arm azenam ento e m eia-vida prolongada. As altas doses de m edicam entos antitireoidianos podem ser utilizadas na TIA tipo 1, porém costum am ser ineficazes. Na TIA tipo 2, os agentes de contraste orais, como o ipodato de sódio (500 m g/dia) ou tiropanoato de sódio (500 mg, 1 ou 2 doses/dia), reduzem rapidam ente os níveis de T4 e T 3, dim inuem a conversão de T 4 em T 3 e podem bloquear a captação tecidual dos horm ônios tireoidianos. O perclorato de potássio, 200 mg a cada 6 h, foi usado para reduzir o conteúdo em iodo da tireoide. O tratam ento com perclorato esteve associado à agranulocitose, porém o risco parece relativamente baixo com o uso a curto prazo. Os glicocor­ ticoides, como adm inistrados para a tireoidite subaguda, apresentam benefício m odesto na TIA tipo 2. O lítio bloqueia a liberação de hor­ m ônios tireoidianos e tam bém pode proporcionar um algum benefí­ cio. A tireoidectom ia quase total reduz rapidam ente os níveis de ho r­ m ônios tireoidianos e pode ser a solução a curto prazo mais efetiva, se o paciente puder ser subm etido a esse procedim ento com segurança.

FUNÇÃO TIREOIDIANA NA GESTAÇÃO Cinco fatores alteram a função tireoidiana n a gestação: (1) o aum en­ to transitório na hCG (gonadotropina coriônica hum ana) durante o p rim eiro trim estre, que estim ula o TSH-R; (2) a elevação induzida pelo estrogênio na TBG du ran te o prim eiro trim estre, que persiste durante toda a gestação; (3) alterações no sistem a im une, responsá­ veis pelo início, exacerbação ou m elhora da doença tireoidiana autoi­ m une subjacente (ver anteriorm ente); (4) m etabolism o aum entado dos horm ônios tireoidianos pela placenta; e (5) m aior excreção u ri­ nária de iodo, que pode ser responsável p o r m enor produção de h o r­ m ônios tireoidianos nas áreas com suficiência m arginal de iodo. As m ulheres com ingestão precária de iodo (< 50 |xg/dia) correm m aior risco de vir a desenvolver bócio d urante a gestação, e a suplem entação com iodo deve ser aventada a fim de prevenir o hipotireoidism o m aterno e fetal assim com o o surgim ento de bócio neonatal. A elevação nos níveis circulantes de h C G d u ran te o prim ei­ ro trim estre é acom panhada p o r um a queda recíproca no TSH que persiste até a m etade da gestação, o que parece refletir um a ligação fraca da hCG , presente em níveis m uito altos, ao TSH-R. Foram des­ critos alguns raros indivíduos com seqüências variantes de TSH-R que exacerbam a ligação da hC G e ativação do TSH-R. As alterações induzidas pela g o nadotropina coriônica h u m an a na função tireoi­ diana pode resultar em hipertireoidism o gestacional transitório e/ou hiperêm ese gravídica, condição caracterizada p or náuseas e vôm itos intensos, bem com o alto risco de depleção volêm ica. Os agentes anti­ tireoidianos raram ente são necessários, e a reposição parenteral dos líquidos costum a ser suficiente até a regressão desta condição. O hipotireoidism o m aterno ocorre em 2 a 3% das m ulheres em idade fértil e está associado a m aior risco de retardo desenvolvim ental n a prole. C onsequentem ente, a triagem do TSH p ara o hipotireoi­ dism o está indicada no início da gestação, devendo ser aventada nas m ulheres que planejam engravidar, p a rticu la rm e n te q uando p o s­ suem bócio ou relatam forte história fam iliar de doença tireoidiana autoim une. As dem andas de horm ô n io s tireoidianos aum entam em 25-50 (Jig/dia durante a gestação.

BÓCIO E DOENÇA NODULAR DA TIREOIDE O bócio refere-se a um aum ento de volume da tireoide. Os defeitos de biossíntese, a deficiência de iodo, a doença autoim une e as doenças nodulares podem resultar em bócio, porém por meio de mecanismos diferentes. Os defeitos de síntese e a deficiência de iodo estão associa­ dos a um a eficiência reduzida da síntese dos horm ônios tireoidianos, o que é responsável por um maior TSH, o qual estimula o crescimento

da tireoide como um mecanismo compensatório destinado a superar o bloqueio na síntese hormonal. A doença de Graves e tireoidite de Hashi­ m oto também estão associadas ao bócio. Na doença de Graves, o bócio resulta principalmente dos efeitos mediados pela TSI no TSH-R. A for­ ma bociosa da tireoidite de Hashim oto ocorre por causa dos defeitos ad­ quiridos na síntese hormonal, dando origem a níveis elevados de TSH e aos seus efeitos sobre o crescimento. A infiltração linfocítica e os fatores de crescimento induzidos pelo sistema imune tam bém contribuem para o aum ento de volume da tireoide na tireoidite de Hashimoto. A doença nodular caracteriza-se pelo crescimento desordenado das células tireoi­ dianas, combinado frequentemente com o desenvolvimento gradual de fibrose. Como o tratam ento do bócio depende da etiologia, a identifica­ ção de um aumento de volume da tireoide pelo exame físico leva-nos a realizar um a avaliação adicional destinada a identificar sua causa. A doença nodular da tireoide é com um , ocorrendo em cerca de 3 a 7% dos adultos quando avaliada pelo exam e físico. Se forem u ti­ lizadas técnicas m ais sensíveis, com o a US, estará presente em mais de 25% dos adultos. Os nódulos da tireoide podem ser solitários ou m últiplos e p o ­ dem ser funcionantes ou não funcionantes.

■ BÓCIO DIFUSO ATÓXICO (SIMPLES) Etiologia e patogenia Q uando o aumento difuso da tireoide ocorre na ausência de nódulos e de hipertireoidismo, recebe a designação de bócio difuso atóxico. Às ve­ zes, este é denom inado bócio simples por causa da ausência de nódulos ou bócio coloide por causa da presença de folículos uniformes cheios de coloide. Em âmbito mundial, o bócio difuso é causado mais comum ente pela deficiência de iodo e recebe a designação de bócio endêm ico quan­ do afeta mais de 5% da população. Nas regiões não endêmicas, ocorre o bócio esporádico , e a causa costuma ser desconhecida. O aum ento de volume da tireoide em adolescentes às vezes é denom inado bócio ju v e ­ nil*. Em geral, o bócio é mais com um em m ulheres que em hom ens, provavelmente em virtude da maior prevalência de doença autoim une subjacente e das maiores demandas de iodo associadas à gravidez. Nas áreas com deficiência de iodo, o aum ento de volum e da ti­ reoide reflete um esforço com pensatório destinado a captar o iodo e produzir um a quantidade suficiente de h o rm ônio em condições nas quais a síntese horm onal se m ostra relativam ente ineficiente. É bas­ tante surpreendente que os níveis de TSH em geral sejam norm ais ou apenas ligeiram ente aum entados, sugerindo m aior sensibilidade ao TSH ou a ativação de outras vias que induzem ao crescim ento da tireoide. O iodo parece exercer ações diretas sobre a árvore vascular da tireoide, podendo afetar in d iretam ente o crescim ento p o r m eio de substâncias vasoativas, com o as endotelinas e o óxido nítrico. O bócio endêm ico é tam bém causado pela exposição a bociogênicos a m ­ bientais, com o a raiz da m andioca, que contém um tiocianato; vege­ tais da família das Cruciferae (conhecidos com o vegetais crucíferos) (p. ex., couve-de-bruxelas, repolho e couve-flor); e leite das regiões em que os bociogênicos estão presentes na gram a. Apesar de serem relativam ente raros, os defeitos hereditários na síntese dos h o rm ô ­ nios tireoidianos dão origem a um bócio difuso atóxico. As anorm ali­ dades em cada etapa na síntese horm onal, com o o transporte do iodo (NIS), síntese de Tg, organificação e acoplam ento (T PO ), além da regeneração do iodeto (desalogenase), já foram descritas.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO Q uando a função tireoidiana é preservada, a m aioria dos bócios se m ostra assintomática. A hem orragia espontânea para o interior de um cisto ou nódulo pode ser responsável pelo súbito início de dor locali­ zada e tumefação. O exame de um bócio difuso revela um a glândula sim etricam ente aum entada, indolor e geralm ente m acia sem nódulos palpáveis. O bócio é definido, de um a form a bastante arbitrária, como um lobo lateral com um volum e m aior que o polegar do indivíduo que está sendo exam inado. Se a tireoide estiver acentuadam ente au­ m entada de volume, poderá causar com pressão traqueal ou esofágica. No entanto, essas características são incom uns na ausência de doença nodular e de fibrose. O bócio subesternal pode o bstruir a entrada toráN. de R.T.: Bócio juvenil também chamado de bócio puberal.

cica. O sinal de P em berton refere-se aos sintom as de sensação de des­ m aio com congestão facial e obstrução venosa jugular externa quando os braços são erguidos até acim a da cabeça, m anobra que traciona a tireoide até a entrada da cavidade torácica. As m ensurações do fluxo respiratório e a TC ou RM devem ser utilizadas para avaliar o bócio subesternal nos pacientes com sinais ou sintom as obstrutivos. As provas de função tireoidiana devem ser realizadas em todos os pacientes com bócio para excluir um a tireotoxicose ou hipotireoi­ dismo. Não é raro, particularm ente na deficiência de iodo, encontrar um a T4 total baixa, com T3 e TSH norm ais, refletindo um a conversão exacerbada de T4 em T 3. Um TSH baixo com níveis norm ais de T3 e de T 4 livres, particularm ente em pacientes mais idosos, sugere a possibili­ dade de autonom ia tireoidiana ou de doença de Graves não diagnosti­ cada, denom inada tireotoxicose subclínica. O benefício do tratam ento (com iodo radioativo) na tireotoxicose subclínica versus acom panha­ m ento e implementação do tratam ento se os níveis de T3 ou de T4 livres se tornarem anormais, não está bem definido, porém o tratam ento está sendo cada vez mais recom endado no indivíduo idoso para reduzir o risco de fibrilação atrial e perda óssea. Os anticorpos contra TPO po­ dem ser úteis para identificar os pacientes que correm m aior risco de doença autoim une da tireoide. Os baixos níveis urinários de iodo (< 10 pg/dL) confirm am o diagnóstico de deficiência de iodo. A cintilo­ grafia da tireoide em geral não é necessária, porém pode revelar m aior captação na deficiência de iodo assim com o a m aioria dos casos de disormonogênese. A US geralmente não está indicada na avaliação do bócio difuso, a não ser quando um nódulo é palpável ao exame físico.

TRATAMENTO

Bócio difuso atóxico (simples)

O iodo ou a reposição dos horm ônios tireoidianos induzem a uma regressão variável do bócio na deficiência de iodo, dependendo do período durante o qual esteve presente e do grau de fibrose que se instalou. Por causa da possibilidade de autonom ia tireoidiana subja­ cente, convém ter cautela ao instituir a terapia supressiva com tiro­ xina nos pacientes com bócio, particularm ente se o TSH basal esti­ ver na variação baixa/norm al. Nos pacientes mais jovens, a dose de levotiroxina pode ser iniciada em 100 fxg/dia e ajustada de forma a suprim ir o TSH na variação baixa/norm al, porém ainda identificá­ vel. O tratam ento dos pacientes idosos deve ser iniciado com 50 fxg/ dia. A eficácia do tratam ento supressivo é m aior nos pacientes mais jovens e nos com bócios macios. Observa-se habitualm ente uma re­ gressão significativa no transcorrer de 3-6 meses de tratam ento; de­ pois desse período, a ocorrência da regressão torna-se improvável. Nos pacientes mais velhos e nos com um certo grau de doença no­ dular ou fibrose, m enos de 33% dem onstram redução significativa do bócio. A cirurgia raram ente está indicada para o bócio difuso. As exceções incluem evidência docum entada de compressão traqueal ou a de obstrução da saída torácica, associadas mais provavelmente a bócios m ultinodulares subesternais (ver adiante). A tireoidecto­ mia subtotal ou quase total, realizada com essas finalidades ou por motivos estéticos, deve ser executada por um cirurgião experiente a fim de m inim izar as taxas de complicações. A cirurgia deve ser seguida de reposição com levotiroxina, com a finalidade de m anter o nível de TSH na extrem idade inferior da faixa de referência, a fim de evitar um novo crescim ento do bócio. O iodo radioativo reduz o tam anho do bócio em cerca de 50% na m aioria dos pacientes no decorrer de 6-12 meses. Raram ente está associado a um a tumefação aguda transitória da tireoide, que não costum a ter conseqüências, a não ser quando existe estreitam ento traqueal pronunciado. Se não forem tratados com levotiroxina, os pacientes deverão ser acom pa­ nhados após o tratam ento com iodo radioativo devido ao possível risco de surgim ento do hipotireoidismo.

■ BÓCIO MULTIN0DULAR ATÓXICO Etiologia e patogenia D ependendo da população estudada, o BM N ocorre em até 12% dos adultos. O BMN é mais com um em m ulheres que em hom ens e au-

2931

m enta de prevalência com a idade. É m ais com um nas regiões com deficiência de iodo, porém ocorre tam bém nas regiões com suficiên­ cia de iodo, refletindo m últiplas influências genéticas, autoim unes e am bientais sobre a patogenia. Existe uma ampla variação no tam anho dos nódulos. A histologia revela um espectro de morfologias que oscilam desde as regiões hipercelulares até áreas císticas cheias de coloide. A fibrose costum a ser extensa, podendo ser observada área de hem orragia ou de infiltração linfocítica. Com a utilização de técnicas moleculares, a maioria dos nó ­ dulos dentro de um BMN é de origem policlonal, sugerindo um a res­ posta hiperplásica aos fatores de crescimento produzidos localmente e as citocinas. O TSH, que não costum a estar elevado, pode desem pe­ nhar um papel permissivo ou acessório. As lesões m onoclonais ocor­ rem tam bém dentro de um BMN, refletindo as mutações nos genes que conferem um a vantagem seletiva de crescimento à célula progenitora.

Manifestações clínicas Os pacientes com BMN atóxico são, em sua m aioria, assintom áticos e eutireoidianos. Os BMN desenvolvem-se ao longo de m uitos anos e são detectados pelo exame físico de rotina ou quando o indivíduo observa um aum ento de volume no pescoço. Se o bócio for suficien­ tem ente grande, poderá acabar resultando em sintom as compressivos que incluem dificuldade de deglutição, angústia respiratória (com pres­ são traqueal) ou pletora (congestão venosa), apesar de tais sintomas serem incomuns. Os BMN sintomáticos costum am ser extrem am ente volumosos e/ou desenvolvem áreas fibróticas que causam compressão. A dor súbita em um BMN é causada habitualm ente po r hem orragia no interior de um nódulo, mas deve levantar a possibilidade de malig­ nidade invasiva. A rouquidão, que reflete o acom etim ento dos nervos laríngeos, tam bém sugere a presença de malignidade.

Diagnóstico

Endocrinologia e Metabolismo 2932

Ao exame, a arquitetura da tireoide é distorcida e podem ser percebi­ dos m últiplos nódulos com dim ensões variáveis. Levando em conta que m últiplos nódulos estão em butidos pro fu n d am en te no tecido tireoideo ou localizados em áreas posteriores ou subesternais, não é possível palpar todos os nódulos. Um nível de TSH deve ser m edido para excluir o hipertireoidism o ou hipotireoidism o subclínico, p o ­ rém a função da tireoide costum a ser norm al. O desvio da traqueia é com um , porém a compressão em geral terá que ser superior a 70% do diâm etro traqueal antes de ocorrer um com prom etim ento significa­ tivo da via respiratória. Os testes de função pulm onar podem ser usa­ dos para determ inar os efeitos funcionais da com pressão e detectar a presença de traqueom alácia, que causa caracteristicam ente estridor inspiratório. A TC ou RM podem ser usadas para avaliar a a n ato ­ m ia do bócio e extensão do prolongam ento subesternal, que costum a ser m uito m aior que a evidenciada pelo exam e físico. Deglutição de bário pode revelar a extensão da com pressão esofágica. O risco de m alignidade no BMN é sem elhante ao dos nódulos solitários. A US pode ser usada para identificar que nódulos devem ser biopsiados, incluindo os grandes nódulos dom inantes ou aqueles com caracterís­ ticas ultrassonográficas sugestivas de m alignidade (p. ex., m icrocalcificações, hipoecogenicidade, m aior vascularização).

TRATAMENTO

Bócio multinodular atóxico

Os BMN atóxicos podem ser controlados, em sua m aioria, por m étodos conservadores. A supressão da T4 raram ente é eficaz para reduzir o tam anho do bócio e introduz o risco de tireotoxicose sub­ clínica ou franca, particularm ente se houver autonom ia subjacente, ou quando se manifesta durante o tratam ento. Se for usada a levoti­ roxina, deverá ser iniciada em pequenas doses (50 |xg) e aum entada gradualmente ao mesmo tempo em que se m onitora o nível do TSH para evitar um a supressão excessiva. Os agentes de contraste e ou­ tras substâncias que contêm iodo devem ser evitados por causa do risco de induzir ao efeito de Jod-Basedow, caracterizado por produ­ ção excessiva de horm ônio tireoidiano pelos nódulos autônom os. O iodo radioativo é usado com frequência crescente, visto que ele pode reduzir o tam anho do bócio e pode induzir ablação seletiva

das regiões com autonom ia. A dosagem de 13lI depende do tam a­ nho do bócio e da captação de iodo radioativo, mas costuma ser de aproxim adam ente 3,7 MBq (0,1 mCi) por gram a de tecido corrigi­ do para captação [dose típica de 370 a 1.070 MBq (10 a 29 mCi)]. Pode ser necessário repetir o tratam ento, e pode-se aum entar a sua eficiência por meio da adm inistração concom itante de TSH recom binante. É possível conseguir um a redução de 40 a 50% no tam anho do bócio na m aioria dos pacientes. A preocupação inicial acerca da tumefação da tireoide induzida por irradiação e da com ­ pressão traqueal dim inuiu; os estudos realizados m ostraram que essa complicação é rara. Quando ocorre compressão aguda, poderá ser necessário o tratam ento com glicocorticoides ou um a cirurgia. O hipotireoidism o induzido pela irradiação é m enos comum que o observado após o tratam ento da doença de Graves. No entanto, a ti­ reotoxicose autoim une pós-tratam ento pode ocorrer em até 5% dos pacientes tratados para o BMN atóxico. A cirurgia continua sendo altamente eficaz, porém não está isenta de riscos, particularm ente nos pacientes mais idosos com doença cardiopulm onar subjacente.

■ BÓCIO MULTINODULAR TÓXICO A patogenia do BMN tóxico parece ser sem elhante à do BMN ató­ xico; a principal diferença é a presença de autonom ia funcional no BM N tóxico. A base m olecular para a autonom ia no BMN tóxico continua sendo desconhecida. C om o nos bócios atóxicos, m uitos nódulos são policlonais, enquanto outros m onoclonais e variam em suas origens clonais. As anorm alidades genéticas que convertem sa­ bidam ente a autonom ia funcional, com o as m utações ativantes de TSH-R ou Gsa (ver adiante), não são encontradas habitualm ente nas regiões autônom as do bócio BMN tóxico. Além das características do bócio, a m anifestação clínica do BMN tóxico inclui o hipertireoidism o subclínico ou ligeira tireotoxicose. Em geral, o paciente é idoso, podendo apresentar-se com fibrilação atrial ou palpitações, taquicardia, nervosism o, trem or ou redução ponderai. A exposição recente ao iodo, proveniente de agentes de contraste ou de outras fontes, pode desencadear ou exacerbar a tireotoxicose. O nível de TSH é baixo e o nível de T4 pode ser norm al ou m inim am ente au­ mentado; com frequência, a T3 está aum entada em um maior grau que T4. A cintilografia da tireoide m ostra um a captação heterogênea com m últiplas regiões de captação aum entada e reduzida; pode não haver um aum ento na captação do iodo radioativo de 24 horas.

TRATAMENTO

Bócio multinodular tóxico

O tratam ento do BMN tóxico é desafiador. Os agentes antitireoi­ dianos, na m aioria das vezes em com binação com betabloquea­ dores, podem norm alizar a função tireoidiana e elim inar as ca­ racterísticas clínicas da tireotoxicose. No entanto, com bastante frequência, esse tratam ento estim ula o crescim ento do bócio e, ao contrário do que acontece na doença de Graves, a rem issão espontânea não ocorre. O iodo radioativo pode ser usado para tratar as áreas de autonom ia assim com o reduzir a m assa do b ó ­ cio. Habitualm ente, porém , persiste um certo grau de autonom ia, presum ivelm ente porque em ergem m últiplas regiões autônom as logo depois que outras áreas são tratadas. N ão obstante, um en ­ saio com iodo radioativo deve ser aventado antes de subm eter os pacientes, m uitos deles idosos, a um a cirurgia, a qual proporciona um tratam ento definitivo da tireotoxicose subjacente assim como do bócio. Os pacientes devem tornar-se eutireoidianos utilizando um agente antitireoidiano antes da operação.

■ NÓDULO SOLITÁRIO HIPERFUNCIONANTE Um nódulo solitário da tireoide com funcionam ento autônom o recebe a designação de adenom a tóxico. A patogenia desse distúrbio foi des­ vendada ao dem onstrar os efeitos funcionais das mutações que estim u­ lam a via sinalizadora de TSH-R. A m aioria dos pacientes com nódu-

QUADRO 341.9

Classificação das neoplasias da tireoide

Benignas D om ínio extracelular Adenomas de células epiteliais foliculares M acrofolicular (coloide) N orm ofolicular (simples) M icrofolicular (fetal) Trabecular (embrionário) Variante de células de Hürthle (oncocítica)

Malignas

Prevalência aproximada (%)

Célula epitelial folicular Carcinomas bem diferenciados Dom ínios transm em brana

M u ta ç õ e s a tiv a d o ra s

T C rescim ento celular, diferenciação

♦ T Síntese horm onal

Figura 341.10

^

A M P cíclico

Mutações ativadoras do TSH-R. As mutações (*) que ativam

o receptor do hormônio tireoestimulante (TSH-R) residem principalmente nas alças transmembrana 5 e intracelular 3, embora tenham ocorrido mutações em uma va­ riedade de localizações diferentes. 0 efeito dessas mutações consiste em induzir alterações na conformação que simulam a ligação do TSH, resultando, dessa forma, em acoplamento à proteína G estimuladora (GJ e ativação da adenilato ciclase (AC), uma enzima que gera o AMP cíclico.

TRATAMENTO

Nódulo solitário hiperfuncionante

A ablação com iodo radioativo constitui habitualm ente o tratam en­ to de escolha. Como a função norm al da tireoide é suprimida, o 131I é concentrado no nódulo hiperfuncionante com captação m ínim a e sem dano ao tecido tireoidiano norm al. Foi m ostrado que doses relativamente grandes de iodo radioativo [p. ex., 370-1.110 MBq (] 0-29,9 mCi) de IMI] corrigem a tireotoxicose em cerca de 75% dos pacientes em 3 meses. Ocorre hipotireoidism o em m enos de 10% dos pacientes no transcorrer dos próxim os 5 anos. A ressecção ci­ rúrgica tam bém é efetiva e se limita habitualm ente à enucleação do adenom a ou a um a lobectomia, preservando, dessa forma, a fu n ­ ção da tireoide e m inim izando o risco de hipoparatireoidism o ou

80-90

Carcinomas foliculares M inim am ente invasivo Extensamente invasivo Carcinoma de células de Hürthle (oncocítico) Carcinoma insular

5-10

Carcinomas indiferenciados (anaplásicos)

Célula C (produtora de calcitonina) Câncer m edular de tireoide Esporádico Familial NEM 2

< 10

Outras neoplasias malignas Linfomas Sarcomas Metástases Outras

1 -2

Nota: NEM, neoplasia endócrina múltipla.

de dano aos nervos laríngeos recorrentes. A terapia clínica utilizan­ do agentes antitireoidianos e beta-bloqueadores pode norm alizar a função da tireoide, porém não constitui um tratam ento de longo prazo ideal. Utilizando a orientação por ultrassonografia, as inje­ ções repetidas de etanol ou a ablação térm ica por radiofreqüência percutânea têm sido usadas com sucesso em alguns centros para realizar a ablação de nódulos hiperfuncionantes, e essas técnicas tam bém têm sido utilizadas para reduzir o tam anho dos nódulos não funcionantes da tireoide.

NEOPLASIAS BENIGNAS Os vários tipos de nódulo benigno da tireoide são listados no Q uadro 341.9. Essas lesões são com uns (5 a 10% dos adultos), particularm ente quando avaliadas por técnicas sensíveis, com o a US. O risco de malignidade é m uito baixo para os ad en o m a s m acrofoliculares e adenom as norm ofolicular es. As variantes m icrofolicular, trabecular e de células de H ürthle geram m aior preocupação, sendo m ais difícil a interpretação de sua histologia. Cerca de 33% dos nódulos palpáveis representam cistos da tireoide que podem ser reconhecidos por seu aspecto ultra-sonográfico ou com base na aspiração de grandes quantidades de um líquido de coloração rosada ou palha (coloide). Muitos deles são lesões císticas/sólidas m istas, caso em que seria desejável aspirar os com ponentes celulares sob orientação ultrassonográfica ou m ediante a coleta das células após citocentrifugação do líquido contido no cisto. Os cistos recidivam com frequência m esm o após aspirações repetidas, podendo tornar necessária sua excisão cirúrgica no caso de serem vo­ lum osos ou quando sua citologia for suspeita. A esclerose foi utilizada com um sucesso variável, porém costum a ser extrem am ente dolorosa e pode ser com plicada por infiltração do agente esclerosante.

Distúrbios da Glândula Tireoide

los hiperfuncionantes solitários possui mutações ativadoras somáticas adquiridas no TSH-R (Fig. 341.10). Essas mutações, localizadas p rin ­ cipalmente no dom ínio transm em brana receptor, induz à acoplagem constitutiva do receptor ao Gsa, aum entando os níveis de AMP cíclico bem como dando origem a um a exacerbação da proliferação e função das células foliculares da tireoide. M enos comum ente, são identificadas mutações somáticas em Gsa. Essas mutações, que são semelhantes àque­ las observadas na síndrom e de M cCune-Albright (Cap. 347) ou em um subgrupo de adenomas de som atotropos (Cap. 339), com prom etem a hidrólise do GTP, causando tam bém um a ativação constitutiva da via sinalizadora do AMP cíclico. Na maioria das séries, as mutações ativa­ doras nos genes do TSH-R ou da subunidade Gsa são identificadas em mais de 90% dos pacientes com nódulos hiperfuncionantes solitários. A tireotoxicose costum a ser leve. O distúrbio é sugerido pela pre­ sença de um nódulo da tireoide, em geral suficientem ente volum oso a ponto de ser palpável, e pela ausência de características clínicas su­ gestivas da doença de Graves ou de outras causas da tireotoxicose. Um a cintilografia da tireoide proporciona um teste diagnóstico defi­ nitivo, dem onstrando a captação focal no nódulo hiperfuncionante e um a captação dim inuída no restante da glândula, pois a atividade da tireoide norm al é suprim ida.

Carcinomas papilíferos Papilífero puro Variante folicular Variante esclerosante difusa Variantes com células altas, células colunares

2933

QUADRO 341.10 Fatores de risco para o carcinoma de tireoide em pacientes com nódulo da tireoide

10 -

História de irradiação da cabeça e do pescoço

História fa m ilia r de câncer de tireoide ou NEM 2

Idade < 20 ou > 45 anos Doença bilateral

Paralisia das pregas vocais, voz rouca

Tamanho do nódulo aumentado (> 4 cm)

Nódulo aderido às estruturas adjacentes

Massa no pescoço nova ou em expansão Sexo masculino

Extensão extratireoidiana Suspeita de acometimento dos linfonodos Deficiência de iodo (câncer folicular)

/Vote; NEM, neoplasia endócrina múltipla.

40 Idade (anos)

Figura 341.11 Incidência associada à idade (— ♦ — ) e taxas de morta­ lidade (— • — ) para o câncer invasivo de tireoide. [Adaptada de LAG Ries et al. (eds.); SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996, Bethesda, National Cancer Institute, 1999]

um sistema de estagiam ento com a utilização da classificação TNM (Quadro 341.11). Vários outros sistemas de classificação e estagiamento são usados tam bém extensamente, alguns dos quais dão maior ênfase às características histológicas ou aos fatores de risco, como idade ou sexo.

■ PATOGENIA E BASE GENÉTICA A abordagem ao tratam ento dos nódulos benignos é sem elhante à adotada para o BMN. A supressão do TSH com levotiroxina reduz o tam anho de aproxim adam ente 30% dos nódulos e pode prevenir qualquer crescim ento adicional. Se o tam anho de um nódulo não ti­ ver dim inuido depois 6-12 meses de terapia supressiva, o tratam ento deve ser interrom pido, visto que provavelm ente será obtido pouco benefício adicional com o tratam ento de longo prazo; o risco de tire­ otoxicose subclínica iatrogênica tam bém deve ser considerado.

CANCER DE TIREOIDE

Endocrinologia e Metabolismo

O carcinom a de tireoide é a m alignidade mais com um do sistem a en ­ dócrino. Os tum ores m alignos que derivam do epitélio folicular são classificados em conform idade com as características histológicas. Os tum ores diferenciados, com o o câncer papilífero de tireoide (CPT) ou o câncer folicular de tireoide (CFT), podem ser curados com bas­ tante frequência, e o prognóstico é bom para os pacientes identifica­ dos com a doença em seu estágio inicial. Em contrapartida, o câncer anaplásico de tireoide (CAT) é agressivo, responde precariam ente ao tratam ento e está associado a um prognóstico som brio. A incidência do câncer de tireoide (cerca de 9/100.000 p o r ano) aum enta com a idade, alcançando um platô p o r volta dos 50 anos (Fig. 341.11). A idade é tam bém um fator prognóstico im portante - o câncer de tireoide em um a idade jovem (< 20) ou nas pessoas mais velhas (> 45) está associado a um pior prognóstico. O câncer de tireoide é duas vezes mais com um em m ulheres que em hom ens, p o ­ rém o sexo m asculino está associado tam bém a um pior prognóstico. O utros fatores de risco im portantes incluem história de irradiação de cabeça ou pescoço na infância, nódulo com grandes dim ensões (> 4 cm), evidência de fixação local do tu m o r ou de invasão dos lin ­ fonodos e a presença de m etástases (Q u ad ro 341.10). Várias características ímpares do câncer de tireoide facilitam seu tratam ento: (1) os nódulos da tireoide são p ro n tam en te palpáveis, o que perm ite a identificação precoce e a biópsia p o r PAAF; (2) os radioisótopos do iodo podem ser usados para o diagnóstico (123I) e tratam ento ( 13II) do câncer diferenciado de tireoide, refletindo a cap­ tação ím par desse ânion pela glândula tireoide; e (3) os m arcadores séricos tornam possível a identificação da doença recorrente ou re­ sidual, incluindo a utilização dos níveis de Tg para CPT e CFT, bem com o de calcitonina para o câncer m edular de tireoide (CM T).

■ CLASSIFICAÇÃO As neoplasias da tireoide podem originar-se em cada um dos tipos de célula que povoam a glândula, como as células foliculares da tireoide, células C produtoras de calcitonina, linfócitos e os elementos estromais e vasculares, além das metástases provenientes de outros locais (Q ua­ dro 341.9). O American Joint Com mittee on Cancer (AJCC) designou

2934

Irradiação Os estudos iniciais da patogenia do câncer de tireoide enfocaram o papel da irradiação externa, que predispõe a rupturas crom ossôm icas, resultando em rearranjos genéticos e perda dos genes supressores tumorais. A irradiação externa do m ediastino, da face, da cabeça e da região do pescoço era adm inistrada no passado para tratar várias con­ dições, como acne e aum ento de volume do timo, das amígdalas e das adenoides. A exposição actínica aum enta o risco de nódulos benignos e malignos da tireoide, está associada a cânceres m ulticêntricos e desvia a incidência do câncer da tireoide para um grupo etário mais precoce. A radiação decorrente de partículas radioativas liberadas em explosões nucleares tam bém eleva o risco de câncer tireoidiano. As crianças pare­ cem ser mais predispostas aos efeitos da radiação que os adultos. C on­ vém assinalar que a radiação que deriva da terapia com 1,11 parece con­ tribuir m inim am ente para o aum ento do risco de câncer tireoidiano.

TSH e fatores do crescimento M uitos cânceres diferenciados de tireoide expressam os receptores de TSH e, p o r isso, continuam respondendo ao TSH. Essa observação proporciona a base lógica para a supressão de TSH pela T 4 nos p a ­ cientes com câncer de tireoide. A expressão residual dos receptores

QUADRO 341.11

Classificação do câncer de tireoide3

Cânceres papilíferos ou foliculares da tireoide Estágio I Estágio II Estágio III Estágio IV

< 45 anos Qualquer T, qualquer N, MO Qualquer T, qualquer N, M1

—

> 45 anos T1, NO, M0 T2 ou T3, NO, MO T4, NO, M0 Qualquer T, N1, MO Qualquer T, qualquer N,M1

Câncer anaplásico de tireoide Estágio IV

Todos os casos são do estágio IV

Câncer medular de tireoide Estágio Estágio Estágio Estágio

I II III IV

T1,N 0, MO T2-T4, NO, MO Qualquer T, N 1, MO Qualquer T, qualquer N, M1

a0s critérios incluem: T, o tamanho e a extensão do tumor primário (T1 s 1 cm; 1 cm < T2 < 4 cm; T3 > 4 cm; T4 invasão direta através da cápsula da tireoide; N, ausência (NO) ou presença (N1) de acometimento dos linfonodos regionais; M, ausência (M0) ou presença (M1) de metástases. Fonte: Sistema de estagiamento dos cânceres de tireoide do American Joint Committee on Cancer utilizando a classificação TNM.

do TSH tam bém torna possível a terapia com 131I através da captação estim ulada pelo TSH (ver adiante).

Oncogenes e genes supressores tumorais Os cânceres de tireoide são de origem m onoclonal, o que é com patí­ vel com a ideia de que surgem com o conseqüência de m utações que conferem um a vantagem de crescim ento a um a única célula. Além das m aiores taxas de proliferação, alguns cânceres de tireoide exibem reduzida apoptose e características que aceleram a invasão, angiogênese e ocorrência de m etástases. As neoplasias da tireoide foram ana­ lisadas para um a variedade de alterações genéticas, porém sem qual­ quer evidência clara de aquisição ordenada de m utações som áticas à m edida que progridem do estado benigno para o estado m aligno. Por outro lado, certas m utações são relativam ente específicas da neoplasia da tireoide, algum a das quais se correlacionam com a classificação histológica (Q uadro 341.12). C onform e descrito anteriorm ente, as m utações ativadoras do TSH -R e da subunidade Gsa estão associadas a nódulos com fu n ­ cionam ento autônom o. Apesar de tais m utações induzirem ao cres­ cim ento das células tireoidianas, esse tipo de nódulo é quase sem pre benigno.

QUADRO 341.12

A ativação da via sinalizadora RET-RAS-BRAF é observada na m aioria dos CPT, apesar dos referidos tipos de m utação serem hete­ rogêneos. Grande variedade de rearranjos que envolvem o gene R E T no cromossom o 10 coloca esse receptor de tirosinoquinase sob o con­ trole de outros prom otores, dando origem a um a expressão excessiva do receptor. Os rearranjos de R E T ocorrem em 20 a 40% dos CPT em diferentes séries, tendo sido observados com maior frequência nos tu ­ mores que se m anifestaram após o acidente de vazamento radioativo em Chernobyl. Os rearranjos no CPT foram observados tam bém para outro gene da tirosinoquinase, TRK 1, localizado no crom ossom o 1. Até agora, a identificação de CPT com os rearranjos R E T ou T R K l não se revelou útil para perm itir prever o prognóstico ou as respostas ao tratam ento. As m utações B R A F parecem ser a alteração genética mais com um no CPT. Essas m utações ativam a quinase, que estimula a cas­ cata da quinase MAP (MAPK) das proteínas ativadas por mitógenos. As m utações R A S, que tam bém estim ulam a cascata MAPK, são en­ contradas em cerca de 20 a 30% das neoplasias da tireoide, incluindo tanto CPT quanto CFT. Convém assinalar que as m utações simultâneas em RET, B R A F e R A S não ocorrem no m esm o tumor, sugerindo que a ativação da cascata MAPK é de prim ordial im portância para o desen­ volvimento do tumor, independentem ente da etapa que inicia a cascata.

Alterações genéticas na neoplasia da tireoide

Gene/proteína

Tipo de gene

Localização crom ossôm ica

A norm alidade genética

Tum or

Receptor de TSH

Receptor de GPCR

14q31

Mutações pontuais

Adenom a tóxico, carcinom as diferenciados

GSa

Proteína G

20q13.2

Mutações pontuais

Adenoma tóxico, carcinom as diferenciados

RET/CPT

Receptor de tirosinoquinase

10 q 1 1.2

Rearranjos CPT1; (inv(10)q11.2q21) CPT2: [t(10;17)(q11 2;q23)] CPT3: ELE1/TK

CPT

RET

Receptor de tirosinoquinase

10q 11.2

Mutações pontuais

NEM 2, câncer m edular de tireoide

BRAF

MEK quinase

7q24

Mutações pontuais, rearranjos

CPT,CAT

TRK

Receptor de tirosinoquinase

1q23-24

Rearranjos

Bócio m ultinodular, câncer papilífero de tireoide

RAS

Transdutor de sinais p21

Hras 11 p15.5 Kras 12p12.1; Nras 1 p13.2

M utações pontuais

Carcinoma diferenciado de tireoide. adenom as

p53

Supressor tum oral, controle do ciclo celular, apoptose

17p13

Mutações pontuais Deleção, inserção

Câncer anaplásico

CAP

Supressor tum oral, gene da polipose adenom atosa do colo

5q21-q22

Mutações pontuais

Câncer anaplásico, associado tam bém com a polipose fam iliar do colo

p16 (MTS1, CDKN2A)

Supressor tum oral, controle do ciclo celular

9p21

Deleções

Carcinomas diferenciados

P21/WAF

Supressor tum oral, controle do ciclo celular

6 p2 1 .2

Expressão excessiva

Câncer anaplásico

MET

Receptor de tirosinoquinase

7p31

Expressão excessiva

Câncer folicular da tireoide

8q24 12-13

Expressão excessiva

Carcinoma diferenciado

Fosfatase

10q23

Mutações pontuais

CPT na síndrom e de Cowden (ham artom as m últiplos, tumores m am ários, pólipos gastrintestinais, tum ores da tireoide)

CTNNB1

p-catenina

3p22

Mutações pontuais

Câncer anaplásico

Perda da heterozigosidade (PDH)

Supressores tum orais?

3p; 11 q1 3. Outros loci

Deleções

Carcinomas diferenciados de tireoide, câncer anaplásico

PAX8-PPAR7 1

Fator de transcrição Fusão do receptor nuclear

t(2;3)(q13;p25)

Translocação

Adenoma ou carcinom a folicular

c-MYC PTEN

Receptor de tirosinoquinase

j

N ota:TSH, hormônio tireoestimulante; Gso, subunidade a estimulante da proteína G; RET, reorganizado durante a transfecção do proto-oncogene; CPT, câncer papilífero de tireoide; TRK, receptor de tirosinoquinase; RAS, proto-oncogene do sarcoma do rato; p53, gene supressor tumoral p53; MET, proto-oncogene MET (receptor do fator de crescimento dos hepatócítos); c-MYC, homólogo celular do proto-oncogene do vírus da mielocitomatose; PTEN, homólogo da fosfatase e tensina; PAC, polipose adenomatosa do colo; MTS, supressor tumoral múltiplo; CDKN2A, inibidor 2A da qui­ nase ciclina-dependente; p21; supressor tumoral p21; WAF, fragmento p53 ativado tipo selvagem; GPCR, receptor acoplado à proteína G; ELE1/TK, gene RET-ativador elel/tirosinoquinase; NEM 2, neoplasia endócrina múltipla 2; PAX8, par do fator de transcrição de domínio; PPAR-y1, receptor ativado de peroxissomo-proliferador -y1; BRAF, homólogo v-raf, B1; MEK, quinase regulada por sinal de mitógeno extracelular. Fonte: Adaptado, com autorização, de P Kopp, JL Jameson, em JL Jameson (ed.): Principies of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana Press, 1998.

As m utações R A S tam bém ocorrem no CFT. Além disso, um rear­ ranjo do fator de transcrição desenvolvim ental da tireoide PAX8 com o receptor nuclear PPAR-y é identificado em um a fração significativa dos CFT. A perda de heterozigosidade de 3p ou l lq , compatível com deleções dos genes supressores tum orais, tam bém é com um nos CFT. A m aioria das m utações observadas nos cânceres diferenciados de tireoide foi identificada tam bém nos CAT. Foram observadas m u ­ tações B R A F em até 50% dos CAT As m utações no CTNNB1, que codificam a pi-catenina, ocorrem em cerca de 66% dos CAT, porém não nos CPT nem nos C FT As m utações do supressor tum oral p53 tam bém desem penham um papel im p o rtan te no desenvolvim ento dos CAT. Sabendo que p53 desem penha algum papel na vigilância do ciclo celular, no reparo do DNA e na apoptose, sua perda pode co n trib u ir para a rápida aquisição de instabilidade genética assim com o para as respostas inadequadas ao tratam ento (Cap. 84) (Q ua­ dro 341.12). O papel do diagnóstico m olecular no tratam ento clínico do cân­ cer de tireoide está em fase de investigação. Em princípio, as análises de m utações específicas poderiam ajudar na classificação, no prog­ nóstico e na escolha do tratam ento. Entretanto, não há evidências cla­ ras de que essa inform ação possa alterar a tom ada de decisão clínica. O CMT, q u ando associado à neoplasia e n d ó crin a m últipla (NEM) tipo 2, contém um a m utação herdada do gene RET. D iferen­ tem ente dos rearranjos de R E T observados no CPT, as m utações na NEM 2 são m utações pontuais que induzem a um a atividade cons­ titutiva da tirosinoquinase (Cap. 351). O CM T é precedido p o r h i­ perplasia das células C, gerando a probabilidade de que “segundos golpes” ainda não identificados possam resultar em transform ação celular. Um segundo grupo de CM T esporádicos contém m utações som áticas que ativam RET.

■ CÂNCER DE TIREOIDE BEM-DIFERENCIADO Papilífero O CPT é o tipo m ais com um de câncer de tireoide, sendo responsá­ vel p or 70 a 90% das m alignidades tireoidianas bem -diferenciadas. O CPT m icroscópico está presente em até 25% das tireoides por oca­ sião da necropsia, porém m uitas dessas lesões são extrem am ente p e ­ quenas (vários m ilím etros) e não são clinicam ente significativas. Os elem entos citológicos característicos do CPT ajudam a fazer o diag­ nóstico p or PAAF ou após a ressecção cirúrgica; eles incluem cor­ púsculos de psam om a, núcleos clivados com um aspecto de “orphan-A nnie” causado p o r grandes nucléolos e a form ação de estruturas papilares. O CPT tende a ser m ultifocal e a invadir localm ente dentro da própria tireoide assim com o através da cápsula tireoidiana e para dentro das estruturas adjacentes no pescoço. Exibe certa propensão à propagação através do sistem a linfático, porém pode m etastatizar tam bém pela via hem atogênica, particularm ente para os ossos e pul­ mões. Por causa do crescim ento relativam ente lento do tum or, pode acum ular-se um a sobrecarga significativa de m etástases pulm onares, às vezes com um a quantidade extrem am ente pequena de sintom as. A im plicação prognostica da propagação para os linfonodos é contes­ tada. O acom etim ento dos linfonodos pelo câncer de tireoide pode ser bem -tolerado, porém parece elevar o risco de recidiva e m o rta ­ lidade, particularm ente nos pacientes m ais idosos. O estagiam ento do CPT pelo sistema TN M é delineado no Q uadro 341.11. A m aioria dos cânceres papilíferos é identificada nos estágios iniciais (> 80% nos estágios I ou II) e com porta excelente prognóstico, com curvas de sobrevida sem elhantes às da sobrevida esperada (Fig. 341.12A). A m ortalidade aum enta acentuadam ente com a doença no estágio IV (m etástases distantes), porém esse grupo engloba apenas cerca de 1% dos pacientes. O tratam ento do CPT será descrito adiante.

Folicular A incidência de CFT varia am plam ente nas diferentes regiões do m undo, sendo mais com um nas regiões com deficiência de iodo. O CFT é difícil de diagnosticar pela PAAF, pois a distinção entre as neo­ plasias foliculares benignas e as m alignas se baseia essencialm ente na evidência de invasão para os vasos, nervos ou estruturas adjacentes.

E s tá g io I

100

Estágio II 80 Estágio III

O 0) «5 1

60

I I 40 o Q- 2 0

CO

!....... ^Estágio IV J _______ !___ I____________ L

5

10 15 20 Anos após o tratamento inicial

25

100

80
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o 60

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■Estágio I l.íl

• Estágio II

*-l— . s i i» i '*■■

Estágio I

20

Estágio IV 5

B

10 15 20 Anos após o tratamento inicial

25

Figura 341.12 Taxas de sobrevida nos pacientes com câncer diferenciado de tireoide. A. Câncer papilífero, grupo com 1.851 pacientes. 1,1.107 (60%); II, 408 (22%); III, 312 (17%); IV, 24 (1 %); n = 1.185. B. Câncer folicular, grupo de 153 pacientes. 1,42 (27%); II, 82 (54%); III, 6 (4%); IV, 23 (15%); n = 153. [Adaptada de PR larsen et al.: William's Textbook of Endocrinology, 9th ed., JD Wilson et al. (eds.). Philadelphia, Saunders, 1998, pp.. 389-575, com autorização]

O CFT tende a propagar-se pelas vias hem atogênicas, acarretando m etástases ósseas, pulm onares e para o sistem a nervoso central. As taxas de m ortalidade associadas ao CFT são m enos favoráveis que para CPT, em parte por causa de m aior proporção de pacientes que se apresentam com a doença no estágio IV (Fig. 3 41.12B). As caracte­ rísticas prognósticas desfavoráveis incluem m etástases distantes, ida­ de superior a 50 anos, tam anho do tu m o r p rim ário > 4 cm, histologia com células de H ürthle e a presença de acentuada invasão vascular.

TRATAMENTO

Câncer bem diferenciado de tireoide

CIRURGIA Todos os cânceres bem diferenciados de tireoide de­ vem ser excisados cirurgicam ente. Além de rem over a lesão p ri­ m ária, a cirurgia torna possível fazer um diagnóstico histológico preciso e o estagiam ento, sendo a doença m ulticêntrica e n co n ­ trada com um ente no lobo contralateral. A dissem inação para os linfonodos tam bém pode ser determ inada p o r ocasião da c iru r­ gia, e os linfonodos acom etidos ser rem ovidos. As recom endações acerca da extensão da cirurgia variam para a doença no estágio I, pois as taxas de sobrevida são sem elhantes para a lobectom ia e tireoidectom ia quase total. A lobectom ia está associada a m enor incidência do hipoparatireoidism o e lesão dos nervos laríngeos recorrentes. No entanto, não é possível m onitorar os níveis de Tg nem realizar as cintilografias corporais totais c o m 1311 na presença do lobo residual. Além disso, quando o estagiam ento final ou o acom panham ento subsequente indicam a necessidade de realizar um a cintilografia ou tratam ento com iodo radioativo, a repetição da cirurgia torna-se necessária para rem over o tecido tireoidiano restante. Por isso, a tireoidectom ia quase total é preferível em qua­ se todos os pacientes; as taxas de com plicações são aceitavelmente baixas quando o cirurgião possui alta experiência nesse procedi­ m ento. A radioablação pós-cirúrgica do tecido tireoidiano rema-

nescente está sendo utilizada com frequência cada vez maior, visto que pode destruir o carcinom a restante ou m ultifocal de tireoide, além de facilitar o uso das determ inações de Tg e a realização de cintilografias com iodo radioativo para o acom panham ento de longo prazo ao elim inar o tecido residual norm al ou neoplásico. TERAPIA DE SUPRESSÃO DO TSH Levando em conta que a m aioria dos tum ores ainda responde ao TSH, a supressão desse horm ônio com levotiroxina constitui um esteio do tratam ento do câncer de tireoide. Apesar de a supressão do TSH proporcionar benefícios terapêuticos incontestáveis, não existem estudos prospectivos capazes de identificar o nível ideal de supressão do TSH. M eta razoável consiste em suprim ir o TSH até onde for possível sem subm eter o paciente aos efeitos colaterais desnecessários do ex­ cesso de horm ônio tireoidiano, tais com o fibrilação atrial, osteopenia, ansiedade e outras m anifestações da tireotoxicose. Para os pacientes com baixo risco de recidiva, o TSH deve ser suprim ido até a variação baixa, porém identificável (0,1-0,5 m U I/L). Para os pacientes que correm alto risco de recidiva ou com doença m etastática conhecida, a supressão com pleta do TSH será indicada se não houver contraindicações concretas para ligeira tireotoxicose. Nesse caso, a T 4 livre tam bém deverá ser m onitorada para evitar um tratam ento excessivo. TRATAMENTO COM IODO RADIOATIVO O câncer de tireoide bem -diferenciado ainda incorpora o iodo radioativo, em bora de m a­ neira m enos eficiente que as células foliculares norm ais da tireoide. A captação do iodo radioativo é determ inada principalm ente pela expressão do NIS e estim ulada pelo TSH, exigindo a expressão do TSH-R. O tem po de retenção para a radioatividade é influenciado pelo grau em que o tum or conserva as funções diferenciadas, tais como retenção e organificação do iodeto. Após um a tireoidectom ia quase total, costum a perm anecer um a quantidade substancial de tecido tireoidiano, particularm ente no leito da tireoide e ao redor das paratireoides. Consequentem ente, a ablação com 13lI é necessá­ ria para elim inar o tecido tireoidiano norm al restante assim como tratar as células tum orais residuais.

de de tecido residual e proporcionar orientação acerca da dose necessária para conseguir a ablação. No entanto, p o r causa da preocupação acerca do atordoam ento” radioativo que prejudica o tratam ento subsequente, existe certa tendência em evitar a cinti­ lografia pré-tratam ento e prosseguir diretam ente para a ablação, a m enos que haja a suspeita de que a quantidade de tecido residual possa alterar a terapia. A dose am bulatorial m áxim a de 131I é de 1.110 M Bq (29,9 m C i) nos EUA, porém a ablação costum a ser m ais com pleta ao utilizar doses mais altas [1.850-3.700 MBq (50100 m Ci) j. Os pacientes devem receber um a dieta pobre em iodo (< 50 p-g/dia de iodeto u rinário) a fim de au m entar a captação de iodo radioativo. Nos pacientes com câncer residual conheci­ do, as doses m ais altas garantem a ablação da tireoide e podem destruir as células tum orais restantes. U m a cintilografia corporal total após o tratam ento com altas doses de iodo radioativo é útil para identificar possível doença m etastática. Cintilografia corporal total de acompanhamento e determinações da tireoglobulina Uma cintilografia corporal total inicial deve ser realizada cerca de 6 meses após a ablação da tireoide. A estraté­ gia para o controle de acom panham ento do câncer de tireoide foi alterada pela disponibilidade de rhTSH para estim ular a captação de 1j1I e m aior sensibilidade dos ensaios para a Tg a fim de detec­ tar a doença residual ou recorrente. Um esquem a para utilizar o rhTSH ou a privação do horm ônio tireoidiano para a cintilografia da tireoide é resum ido na Fig. 341.13. Após a ablação da tireoide, o rhTSH pode ser usado no acom panham ento para estim ular a Tg e a captação do 131I sem subm eter os pacientes à privação do h or­ m ônio tireoidiano e aos sintom as associados de hipotireoidism o assim como aos riscos de crescim ento tum oral após a estimulação prolongada do TSH. Com o alternativa, nos pacientes com probabi­ lidade de vir a necessitar do tratam ento com 13II, a abordagem tra ­ dicional de privação do horm ônio tireoidiano pode ser usada para

Indicações O uso de doses terapêuticas de iodo radioativo co n ­ tinua constituindo um a área de controvérsia no tratam en to do câncer de tireoide. C ontudo, a ablação pó s-o p erató ria do teci­ do tireoidiano, e o tratam ento com iodo radioativo do CPT ou CFT residual conhecido reduzem claram ente as taxas de recidiva, porém exercem m enor im pacto sobre a m ortalidade, particular­ m ente nos pacientes que correm um risco relativam ente baixo. Esse grupo de baixo risco inclui a m aioria dos pacientes com CPT no estágio 1 e com tum ores prim ários de m enos de 1,5 cm de tam anho. Para os pacientes com tum ores papilíferos m aiores, dissem inação para os linfonodos adjacentes, CFT ou evidência de metástases, geralmente são indicados a ablação da tireoide e o tra ­ tam ento com iodo radioativo. Tratamento e ablação da tireoide com 131l C onform e assinalado anteriorm ente, a decisão de utilizar o I3iI para a ablação da ti­ reoide deve ser coordenada com a abordagem cirúrgica, pois a radioablação é m uito m ais eficaz quando existe um a quantidade m ínim a de tecido tireoidiano norm al restante. Um a estratégia tí­ pica consiste em tratar o paciente durante várias sem anas no pós-operatório com liotironina (25 p,g, 2 ou 3x/dia), seguida p o r su ­ pressão do horm ônio tireoidiano. O ideal seria que o nível de TSH fosse aum entado para > 50 m U /L d urante 3-4 sem anas. O nível até onde o TSH sobe é determ inado essencialm ente pela qu an ti­ dade de tecido tireoidiano norm al que persiste após a operação. O TSH hum ano recom binante (rhTSH) tam bém foi utilizado para aprim orar a captação de 131I para a ablação pós-cirúrgica. Parece pelo m enos tão eficaz quanto a privação de h o rm ônio tireoidiano e deve ser particularm ente útil porque o tecido tireoidiano residu­ al previne um a elevação adequada do TSH endógeno. Um a dose de 131I para a cintilografia p ré-tratam en to [habi­ tualm ente, 111-185 M Bq (3-5 m C i)] pode revelar a q u a n tid a ­

Figura 341.13 Uso do hormônio tireoestimulante (TSH) recombinante no acompanhamento dos pacientes com câncer de tireoide. Tg, tireoglobulina; rhTSH, TSH humano recombinante.

2937

aum entar o TSH, o que envolve transferir os pacientes da levotiro­ xina (T4) para o horm ônio liotironina (T3) depurado mais rapida­ mente, perm itindo, dessa forma, um aum ento mais rápido do TSH. Sabendo que o TSH estimula os níveis de Tg, as m ensurações de Tg devem ser obtidas após a adm inistração de rhTSH ou quando os níveis do TSH subirem após a privação do horm ônio tireoidiano. Nos pacientes de baixo risco que não possuem evidência clí­ nica de doença residual após a ablação e com um a Tg basal < 1 ng/m L, existe um a evidência cada vez m aior apoiando o uso dos níveis de Tg estim ulados pelo TSH um ano após a ablação, sem a necessidade de realizar um a cintilografia com iodo radioativo. Se os níveis estim ulados de Tg forem baixos (< 2 ng/m L) e, preferen­ cialm ente, impossíveis de identificar, esses pacientes poderão ser tratados com terapia supressiva e m ensurações da Tg não estim u­ lada a cada 6-12 meses. A ausência de anticorpos contra a Tg deve ser confirm ada nesses pacientes. Por outro lado, os pacientes com doença residual evidenciada pela cintilografia corporal total ou aqueles com níveis de Tg elevados necessitam de terapia adicional com l31I. Além disso, a m aioria dos autores aconselha o tratam en ­ to com iodo radioativo para os pacientes com cintilografia nega­ tiva e Tg positiva (Tg > 5-10 ng/m L), pois m uitos deles usufruem benefícios terapêuticos após um a alta dose de 131I. Além do iodo radioativo, a radioterapia com feixes externos é usada tam bém para tratar as lesões m etastáticas específicas, p a r­ ticularm ente quando causam dor óssea ou am eaçam infligir um a lesão neurológica (p. ex., m etástases vertebrais). Novas terapias potenciais Os inibidores da quinase estão sendo explorados com o m eio de atingir vias que são com provadam ente ativas no câncer de tireoide, incluindo as vias de Ras, BRAF, EGFR, VEGFR e da angiogênese. Foram obtidas respostas p a r­ ciais em ensaios clínicos de pequeno p orte com o uso de m otesanive, sorafenibe e outros agentes, porém a eficácia desses fárm a­ cos aguarda a realização de estudos de m aior porte.

■ FORMA ANAPLÁSiCA E OUTRAS FORMAS DE CÂNCER DE TIREOIDE Câncer anaplásico de tireoide

Endocrinologia e Metabolismo

C onform e assinalado anteriorm ente, o CAT é um câncer pouco diferenciado e agressivo. O prognóstico é som brio e a m aioria dos pacientes falece em até 6 meses após o diagnóstico. Por causa do es­ tado indiferenciado desses tum ores, a captação de iodo radioativo costum a ser negligenciável, m as poderá ser utilizada com finalidades terapêuticas se houver captação residual. A q uim ioterapia foi tentada com m últiplos agentes, incluindo antraciclinas e paclitaxel, m as cos­ tum a ser ineficaz. A radioterapia com feixes externos pode ser tenta­ da e continuada quando os tum ores são responsivos.

Linfoma de tireoide O linfom a na glândula tireoide frequentem ente surge tendo com o a n ­ tecedente um a tireoidite de H ashim oto. A presença de m assa tireoi­ diana em rápida expansão sugere a possibilidade desse diagnóstico. O linfom a difuso de grandes células é o tipo m ais com um na tireoide. As biópsias revelam lâm inas de células linfoides cuja diferenciação de um câncer p ulm onar de pequenas células ou de um CAT pode ser extrem am ente difícil. Com bastante frequência, esses tum ores são altam ente sensíveis à irradiação externa. A ressecção cirúrgica deve ser evitada com o terapia inicial, pois pode d issem inar a doença, n o r­ m alm ente localizada apenas na tireoide. Se o estagiam ento indicar a presença de doença fora da tireoide, o tratam en to deverá obedecer às diretrizes utilizadas para as outras form as de linfom a (Cap. 110).

■ CARCINOMA MEDULAR DE TIREOIDE O CM T pode ser esporádico ou fam iliar e engloba cerca de 5 % dos cânceres de tireoide. Existem três form as fam iliares de CMT: NEM 2A, NEM 2B e CM T fam iliar sem outras características de NEM (Cap. 351). Em geral, o C M T é m ais agressivo no NEM 2B que no NEM 2A, e o CM T fam iliar é mais agressivo que o CM T esporádico.

2938

A calcitonina sérica elevada representa um m arcador de doença re ­ sidual ou recorrente. E razoável testar todos os pacientes com CM T para as m utações R E T , pois o aconselham ento genético e os testes dos m em bros da família poderão ser oferecidos aos indivíduos com testes positivos para essas m utações. O tratam en to do CM T é p rincipalm ente cirúrgico. D iferente­ m ente dos tum ores que derivam das células foliculares da tireoide, esses tum ores não captam o iodo radioativo. O tratam ento com irra ­ diação externa e a quim ioterapia podem proporcionar paliação aos pacientes com doença em fase avançada (Cap. 351).

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.

Nódulo da tireoide

São encontrados nódulos palpáveis da tireoide em cerca de 5% dos adultos, po rém a prevalência v aria consideravelm ente em todo o m undo. Tendo em vista essa alta taxa de prevalência, os m édicos costum am identificar nódulos da tireoide. O principal objetivo dessa avaliação consiste em identificar, de m aneira custo-efetiva, o pequeno subgrupo de indivíduos com lesões malignas. Os nódulos são m ais com uns nas áreas com deficiência de iodo, nas m ulheres e nos indivíduos m ais idosos. A m aioria dos nódulos palpáveis tem > 1 cm de diâm etro, porém a capacidade de perceber um nódulo é influenciada p o r sua localização d e n ­ tro da glândula (superficial versus localizado profundam ente), anatom ia do pescoço do paciente e experiência do exam inador. Os m étodos m ais sensíveis de identificação, com o a TC, US de tireoide e estudos de patologia, revelam nódulos da tireoide em mais de 20% das glândulas. A presença desses incidentalom as da tireoide deu origem a m uito debate acerca da m aneira de detectar os nódulos e de quais deles deverão ser investigados em m aior profundidade. A m aioria dos autores ainda confia no exame físico para detectar os nódulos da tireoide, reservando a US para m o ­ nitorar o tam anho dos nódulos ou com o um auxílio adicional na biópsia da tireoide. Um a abordagem para a avaliação de um n ódulo solitário é fornecida na Figura 341.14. A m aioria dos pacientes com n ó d u ­ los da tireoide possui provas de função tireoidiana norm ais. Não obstante, a função da tireoide deve ser avaliada m edindo o nível de TSH, que pode ser suprim ido p o r u m ou m ais nódulos de fu n ­ cionam ento autônom o. Se o TSH estiver suprim ido, será indicada um a cintilografia com radionuclídios para determ inar se o n ó d u ­ lo identificado é “quente”, visto que as lesões com m aior captação quase nunca são m alignas, e a biópsia p o r PAAF torna-se desne­ cessária. Q uanto ao restante, a biópsia p o r PAAF , realizada, em condições ideais, com orientação ultrassônica, deve ser a prim eira etapa na avaliação de um nódulo da tireoide. A biópsia p o r PAAF com porta boa sensibilidade e especificidade quando realizada por m édicos fam iliarizados com o procedim ento e quando os resulta­ dos são interpretados p or citopatologistas experientes. A técnica é particularm ente útil p ara identificar o câncer papilífero de tireoi­ de (CPT). C om bastante frequência, é impossível a distinção entre as lesões foliculares benignas e as m alignas utilizando apenas a citologia. Em vários grandes estudos, as biópsias p or PAAF produziram os seguintes achados: 70% benignas, 10% m alignas ou suspeitas de m alignidade e 20% sem valor diagnóstico ou produzindo ape­ nas um a quantidade insuficiente de m aterial para po d er fazer o diagnóstico. Os elem entos característicos de m alignidade tornam necessária a realização de um a cirurgia. Um diagnóstico de neo­ plasia folicular tam bém justifica a cirurgia, pois as lesões benignas e m alignas não podem ser diferenciadas com base na citopatologia ou nos cortes p o r congelam ento. A conduta nos pacientes com lesões benignas é m ais variável. M uitos autores aconselham a supressão do TSH, enquanto outros m onitoram o tam anho dos nódulos sem supressão. C om qualquer um a dessas abordagens, o tam anho dos nódulos da tireoide deve ser m onitorado, utilizando preferencialm ente a US. A repetição da biópsia p or PAAF está in-

ABORDAGEM AO PACIENTE COM UM NÓDULO DA TIREOIDE

Figura 341.14

Abordagem ao paciente com um nódulo da tireoide. Ver o texto e as referências para mais detalhes. *Cerca de 33% dos nódulos são císticos ou mistos (sólido-císticos). US, ultrassonografia; TSH, hormônio tireoestimulante; PAAF, punção aspirativa por agulha fina.

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Distúrbios da Glândula Tireoide

dicada quando um nódulo aum enta de tam anho, e um a segunda biópsia deve ser feita em 2-5 anos para confirm ar a natureza b e ­ nigna do nódulo. As biópsias não diagnosticas ocorrem p o r m uitos m otivos, com o reação fibrótica com um n úm ero relativam ente pequeno de células disponíveis para a aspiração, lesão cística na qual os com ponentes celulares estão localizados ao longo da m argem do cisto ou nódulo que pode ser por dem ais pequeno para que possa ser feita um a aspiração precisa. Por esses m otivos, a biópsia p or PAAF orientada p o r ultrassonografia está indicada quando ela é repetida. As características ultrassonográficas são igualm ente úteis p ara decidir que nódulos devem ser biopsiados quando exis­ tem m últiplos nódulos. As características sonográficas sugestivas de m alignidade incluem m icrocalcificações, aum ento da vascula­ rização e hipoecogenicidade dentro do nódulo. A avaliação de um n ódulo da tireoide é estressante para a m aioria dos pacientes, os quais ficam preocupados com a possibi­ lidade de se tratar de um câncer de tireoide, preocupação essa que pode ou não ser verbalizada. Por isso, é útil rever a abordagem diagnostica e tran q ü ilizar os pacientes quando não se identifica malignidade. Q uando é identificada um a lesão suspeita ou câncer de tireoide, o prognóstico em geral favorável e as opções terapêu­ ticas disponíveis podem tranqüilizar.

2939

CAPÍTULO

342 .

Distúrbios do Córtex Suprarrenal Wiebke Arlt O córtex suprarrenal produz três classes de h orm ônios corticosteroides: os glicorticoides (por exemplo, o cortisol), os m ineralocorticoi­ des (p. ex., aldosterona) e os precursores androgênicos suprarrenais (p. ex., a desidroepiandrosterona), DH EA (Fig. 342.1). Os glicorti­ coides e os m ineralocorticoides atuam p or m eio de receptores n u ­ cleares específicos, que regulam aspectos da resposta fisiológica ao estresse, bem com o a pressão arterial e a hom eostase dos eletrólitos. Os precursores androgênicos suprarrenais são convertidos nas gôna­ das e nas células-alvo periféricas em esteroides sexuais, que atuam através de receptores nucleares de androgênios e de estrogênios.

Os distúrbios do córtex su p ra rren a l caracterizam -se pela defi­ ciência ou pelo excesso de um a ou m ais das três principais classes de corticosteroides. A deficiência h o rm o n al p o d e ser causada p o r d istúrbios glandulares ou enzim áticos h erd ad o s, ou pela d e stru i­ ção da hipófise ou da glândula su p ra rre n a l p o r d istú rb io s a u to i­ m unes, infecção, infarto ou eventos iatrogênicos, com o cirurgia ou supressão horm onal. O excesso de h o rm ô n io resulta h abitualm ente de neoplasia, levando à p ro d u ç ão a u m e n tad a de h o rm ô n io adren o c o rtico tico tró fico (A C T H ) pela hipófise ou p o r células n euroen d ó crin as (A C TH ectópico) ou à p ro d u ç ão a u m e n tad a de glico­ corticoides ou m in e ralo c o rtic o id e s p o r n ó d u lo s suprarrenais. Os nó d u lo s su p ra rren a is estão sendo cada vez m ais identificados de m odo incidental d u ran te exam es de im agem do abdom e realizados p o r outros m otivos.

■ ANATOMIA E DESENVOLVIMENTO DA SUPRARRENAL As glândulas suprarrenais norm ais pesam , cada um a, 6 a 11 g. Loca­ lizam -se acim a dos rins e p ossuem o seu próprio suprim ento sanguí­ neo. O sangue arterial flui inicialm ente p ara a região subcapsular e, em seguida, segue o seu trajeto da zona glom erular cortical externa,

C o le s te ro l

Endocrinologia e Metabolismo Figura 342.1 Esteroidogênese suprarrenal. CYP11A1, enzima de clivagem da cadeia iateral; CYP17A1, 1 7a-hidroxilase/17 ,2 0 liase; POR, oxidorredutase P450; ADX, adrenodoxina; HSD3B2,30-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2; CYP21A2, 21 -hidroxilase; CYP11B1, 11 (3-hidroxilase; CYP11 B2, aldosterona sintase; HSD11B1,11 (3-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1; HSD11B 2 ,11 p-hidroxiesteroide

2940

desidrogenase tipo 2; H6PDH, hexo se -6 -fo sfato desidrogenase; HSD17B, 17{3-hidroxiesteroide desidrogenasse; SRD5A, 5a-redutase; SULT2A1, DHEA sulfotransferase; DHEA, desidroepiandrosterona; DHEAS, sulfato de desidroepiandrosterona; PAPSS2, PAPS sintase tipo 2.

através da zona fasciculada interm ediária, até a zona reticular interna e, por fim, até a m edula suprarrenal. A veia suprarrenal direita drena diretam ente na veia cava, enquanto a veia suprarrenal esquerda drena na veia renal esquerda. D urante o desenvolvim ento em brionário inicial, as suprarrenais originam -se da crista urogenital e, em seguida, separam -se das gônadas e dos rins aproxim adam ente com seis sem anas de gestação. Em conform idade com a época de diferenciação sexual (sete a nove sem anas de gestação, ver Cap. 349), o córtex suprarrenal com eça a produzir cortisol e o precursor dos esteroides sexuais suprarrenais, a DHEA. Os receptores nucleares órfãos SF1 (fator esteroidogênico 1) e o DAX1 (gene de reversão sexual sensível a dose 1), entre outros, desem penham um papel essencial durante esse período de desenvol­ vim ento, um a vez que eles regulam inúm eros genes suprarrenais e n ­ volvidos na esteroidogênese.

■ CONTROLE REGULADOR DA ESTEROIDOGÊNESE A produção dos glicocorticoides e dos androgênios suprarrenais encontra-se sob o controle do eixo hipotálam o-hipófise-suprarrenal (HHSR), enquanto os m ineralocorticoides são regulados pelo siste­ m a renina-angiotensina-aldosterona (RAA). A síntese de glicocorticoides está sob controle inibitório por retroalim entação do hipotálam o e da hipófise (Fig. 342.2). A libera­ ção hipotalâm ica do horm ônio de liberação da corticotrofina (CRH) ocorre em resposta ao estresse endógeno ou exógeno. O CRH esti­ m ula a clivagem do polipeptídio de 241 am inoácidos, a pró-opiom elanocortina (PO M C) pela p ró -h o rin ô n io convertase específica da hipófise, produzindo o h o rm ônio adrenocorticotrófico (ACTH). O ACTH é liberado pelas células corticotróficas da adeno-hipófise e

Ritm o circadiano

E stressores (físicos, em o cio n ais, incluindo febre, hipoglicem ia, hipoten são)

Figura 342.2 Regulação do eixo hipotálam o-hipófise-suprarrenal (HHSR). CRH, hormônio de liberação da corticotrofina, ACTH, hormônio adrenocor­ ticotrófico.

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Distúrbios do Córtex Suprarrenal

C órtex suprarrenal

atua com o regulador central da síntese de cortisol, com efeitos adi­ cionais de curto prazo sobre a síntese de m ineralocorticoides e de a n ­ drogênios suprarrenais. A liberação de CRH e, subsequentem ente, de ACTH, ocorre de m odo pulsátil, seguindo um ritm o circadiano sob o controle do hipotálam o, especificamente de seu núcleo supraquiasm ático (NSQ), com regulação adicional p or um a com plexa rede de genes circadianos específicos de células. R efletindo o padrão de se­ creção do ACTH, a secreção suprarrenal de cortisol exibe um ritm o circadiano distinto, com níveis m áxim os pela m anhã e baixos níveis no final da tarde (Fig. 342.3). Os testes diagnósticos que avaliam o eixo HHSR utilizam o fato de que este eixo é regulado por retroalim entação negativa. O excesso de glicocorticoides é diagnosticado pelo teste de supressão da dexam etasona. A dexam etasona, um poderoso glicocorticoide, suprim e o C RH /A CTH e, portanto, o cortisol endógeno. Várias versões do teste de supressão da dexam etasona são descritas de m odo detalhado no Cap. 339. Se a produção de cortisol for autônom a (p. ex., nódulo suprarrenal), o ACTH já está suprim ido, e a dexam etasona exerce pouco efeito adicional. Se a p rodução de cortisol for im pulsionada p o r um adenom a hipofisário p ro d u to r de ACTH, a supressão pela dexam etasona é ineficaz em baixas doses, porém provoca habitual­ m ente supressão em altas doses. Se a produção de cortisol for esti­ m ulada p or um a fonte ectópica de ACTH, os tum ores são habitual­ m ente resistentes à supressão pela dexam etasona. Por conseguinte, o teste de supressão da dexam etasona m ostra-se útil para estabelecer o diagnóstico de síndrom e de C ushing e para ajudar no diagnóstico diferencial do excesso de cortisol. Por outro lado, para avaliar a deficiência de glicocorticoides, u ti­ liza-se a estim ulação da produção de cortisol pelo ACTH. O peptídio ACTH contém 39 am inoácidos, porém os prim eiros 24 são suficien­ tes para in duzir um a resposta fisiológica. O teste de estím ulo com ACTFI padronizado envolve a adm inistração de cosintropina (ACTH 1-24), 0,25 m g p or via IM ou IV e a coleta de am ostras de sangue depois de 0 ,30 e 60 m inutos para determ inação do cortisol. Uma res­ posta norm al é definida p o r um nível de cortisol > 20 fxg/dL ou por um increm ento de >10 |xg/dL acim a do valor basal. A versão desse teste com um a baixa dose (1 |xg de cosintropina IV) tem sido reco­ m endada para evitar a estim ulação excessiva da glândula suprarrenal. A lternativam ente, pode se utilizar um teste de tolerância à insulina (TTI) para avaliar a insuficiência suprarrenal. Esse teste consiste na injeção de insulina para induzir hipoglicem ia, que representa um for­ te sinal de estresse que desencadeia a liberação hipotalâm ica de CRH e a ativação de todo o eixo HHSR. O T TI envolve a adm inistração de insulina regular, 0,1 U /kg IV (a dose deve ser m ais baixa se houver probabilidade de hipopituitarism o) e a coleta de am ostras de sangue depois de 0, 30, 60 e 120 m inutos para determ inação da glicose, do cortisol e do h o rm ônio do crescim ento (G H ) se o eixo do GH tam ­ bém for avaliado. A dm inistra-se glicose oral ou IV após o apareci­ m ento de hipoglicem ia sintom ática no paciente (em geral, nível de glicose < 40 m g/dL). U m a resposta n orm al é definida p or um nível de cortisol > 20 |JLg/dL e p or um nível de G H > 5,1 p-g/L. O TTI exi­ ge um a cuidadosa m onitoração clínica e determ inações seqüenciais da glicose. Sua realização está co n train d icad a para pacientes com doença arterial coronariana, doença vascular cerebral ou distúrbios convulsivos, razão pela qual o teste curto com cosintropina tornou-se o teste de prim eira linha com um ente aceito. A produção de m ineralocorticoides é controlada pelo ciclo regu­ lador de RAA, que é iniciado pela liberação de renina pelas células justaglom erulares dos rins, resultando em clivagem do angiotensinogênio em angiotensina I no fígado (Fig. 342). A enzim a conver­ sora de angiotensina (ECA) cliva a angiotensina I em angiotensina II, que se liga ao receptor de angiotensina II tipo 1 (receptor ATI) e o ativa, resultando em aum ento da produção de aldosterona e vasoconstrição. A aldosterona aum enta a retenção de sódio e a excreção de potássio e provoca elevação da pressão de perfusão arterial, que, p or sua vez, regula a liberação de renina. C om o a síntese de m inera­ locorticoides está principalm ente sob o controle do sistem a RAA, a lesão hipotalâm ico-hipofisária não produz im pacto significativo na capacidade de síntese de aldosterona pela glândula suprarrenal.

2941

interage com a proteína acessória do M C2R, a MRAP, e o com plexo é então transportado até a m em brana celular adrenocortical, onde se liga ao ACTH (Fig. 342.5). A estim ulação pelo ACTH gera AM P cíclico (cAM P), que suprarregula a via de sinalização da pro tein o ­ quinase A (PKA). A ativação da PKA possui im pacto sobre a esteroidogênese de três m a­ neiras distintas: (1) ela aum enta a entrada de ésteres de colesterol; (2) aum enta a atividade da lipase sensível ao horm ônio, que cliva és­ teres de colesterol a colesterol para im p o rta ­ ção na m itocôndria e (3) aum enta a disponi­ bilidade e a fosforilação do CREB (elem ento de resposta de ligação ao cAM P), um fator de transcrição que intensifica a transcrição da CYP11A1 e de outras enzim as necessárias para a síntese de glicocorticoides. Hora A esteroidogênese su p ra rren a l ocorre Figura 342.3 Ritmo circadiano fisiológico do cortisol. As concentrações de cortisol circulante caem em zonas específicas, com síntese de m in e ­ abaixo da média ajustada para o ritmo (MESOR) no início da tarde, com níveis mínimos em torno da meia-noite ralocorticoides na zona glom erular externa, e elevação nas primeiras horas da manhã; os níveis máximos são observados às 8:30 h (acrofase). (Modificada síntese de glicocorticoides na zona fascicude Debono M et al: Modified-release hydrocortisone to provide circadian cortisol profiles. J Clin Endocrinol Metab lada e síntese de a ndrogênios suprarrenais 94:1548, 2009.) na zona reticular in tern a (Fig. 342.1). Todas as vias de esteroidogênese exigem a entrada À sem elhança do eixo HHSR, a avaliação do sistem a RAA pode de colesterol na m ito cô n d ria, um processo ser efetuada para fins diagnósticos. Na presença de excesso de m i­ iniciado pela ação da proteína reguladora aguda da esteroidogênese neralocorticoides, ocorre um a infrarregulação contrarreguladora da (StAR), que realiza o transporte do colesterol da m em brana m ito­ renina plasm ática (ver o teste, adiante). Por outro lado, na deficiência condrial externa p ara a interna. As enzim as esteroidogênicas são, em de m ineralocorticoides, a renina plasm ática está acentuadam ente au­ sua m aioria, enzim as do citocrom o P450 (CYP), que estão localiza­ m entada. Fisiologicamente, um a carga de sódio oral ou IV resulta em das na m itocôndria (enzim a de clivagem da cadeia lateral, CYPl 1A l; supressão da aldosterona, um a resposta que está atenuada ou ausente llp -h id ro x ila se , C Y P l 1B I; aldosterona sintase, CYP11B2) ou na em pacientes com excesso autônom o de m ineralocorticoides. m em brana do retículo endoplasm ático (17a-hidroxilase, CYP17A1; 21-hidroxilase, CYP21A2; arom atase, CYP19A1). Essas enzim as ne­ ■ SÍNTESE, METABOLISMO E AÇÃO DOS HORMÔNIOS ESTEROIDES cessitam da doação de elétrons p or interm édio de enzim as de cofator redox específicas, a P450 óxido redutase (POR) e a adrenodoxina/ A estim ulação pelo ACTH é necessária para o início da esteroidogê­ adrenodoxina redutase (ADX/ADR) para as enzim as CYP m icrosnese. O receptor de ACTH, o M C2R (receptor de m elanocortina 2)

V olum e s anguíneo circulante

Endocrinologia e Metabolismo

R etenção renal de sódio (e excreção de potássio)

V asocontrição S uprarrenal C élulas ju sta glo m e ru la re s

L iberação de aldo ste ro n a

\

A tivação do receptor de a n g iotensina II T ipo 1 (re ce pto r AT 1)

A ng iotensinogênio

\ A ng io ten sin a II

r A ng iotensina 1

Enzim a conversora de angio te n sin a (ECA)

Figura 342.4

2942

/

Liberação de renina

Regulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA).

-

Célula do córtex suprarrenal

M em brana ce lu la r

\

[ÃCTHi

R eceptor de de p uraçã o B1

C itosol ■Proteinoq uinase A *

N úcleo ÍC R ÊB] P re gnenolona I— ►‘ Transcrição de CYP11A1 e outras enzim as e ste roidogênicas

Figura 342.5 Efeitos do ACTH sobre a esteroidogênese suprarrenal. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; ATP, trifosfato de adenosina; CRE, elemento de resposta ao cAMP; CREB, ligação do elemento de resposta ao cAMP; MRAP, proteína acessória do MC2R; StAR, [proteína] reguladora aguda da esteroidogênese.

som ais e m itocondriais, respectivam ente. Além disso, a desidrogenase de cadeia curta, a 3|3-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (33-H SD 2), tam bém denom inada A4, Á5 isom erase, desem penha um im portante papel na esteroidogênese suprarrenal. A enzim a de clivagem da cadeia lateral do colesterol, a CYP11A l, gera pregnenolona. A síntese de glicocorticoides requer a conversão da pregnenolona em progesterona pela 3p-H SD 2, seguida de conver­ são em 17a-hidroxiprogesterona pela CYP17A1, hidroxilação adicio­ nal no carbono 21 pela 21-hidroxilase e, p o r fim, 11 [3-hidroxilação pela CYP11B1 para gerar o cortisol ativo (Fig. 342.1). A síntese de m ineralocorticoides tam bém necessita da progesterona, que é in i­ cialm ente convertida em desoxicorticosterona pela CYP21A2 e, em seguida, convertida através da corticosterona e 18-hidroxicorticosterona em aldosterona, em três etapas catalisadas pela CYP11B2. Para a síntese de androgênios suprarrenais, a pregnenolona sofre conver­ são pela CYP17A1, que catalisa exclusivam ente duas reações enzim áticas. Por m eio de sua atividade de 17oí-hidroxilase, a CYP17A1 converte a pregnenolona em 17-hidroxipregnenolona, seguida de geração do precursor universal dos esteroides sexuais, a DHEA, atra ­ vés da atividade 17,20 liase da CYP17A1. A m aior parte da DHEA é secretada pela suprarrenal na form a de seu éster sulfato, o DHEAS, produzido pela DHEA sulfotransferase (SULT2A1). Após a sua liberação pela suprarrenal, o cortisol circula na cor­ rente sanguínea ligado prin cip alm en te à globulina de ligação do cortisol (CBG) e, em m enor grau, à album ina, com apenas um a p e ­ quena fração do horm ônio circulando na form a livre ou não ligada. A credita-se que o cortisol livre entre diretam ente nas células, sem a necessidade de transporte ativo. Além disso, em m uitos dos tecidos-alvo periféricos da ação dos glicocorticoides, incluindo o tecido adiposo, o fígado, o m úsculo e o cérebro, o cortisol é gerado a partir da cortisona inativa dentro da célula pela enzim a 1 l(3-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11(3-HSD1) (Fig. 342.6). Por conseguinte, a 11(3-HSD1 atua com o regulador de pré-receptor tecidual específico da ação dos glicocorticoides. Para a conversão da cortisona inativa em cortisol ativo, a 11J3-HSD1 exige a presença de adenina dinucleotídio fosfato [NADPH (form a reduzida)], que é fornecida pela enzim a hexose-6-fosfato desidrogenase (H 6PD H ). À sem elhança do dom ínio catalítico da 1 lp -H S D l, a H 6PD H localiza-se na luz do re-

tículo endoplasm ático e converte a glicose-6-fosfato (G6P) em 6-fosfogliconato (6PGL), com conseqüente regeneração do NA DP+ em NADPH, que im pulsiona a ativação do cortisol a p a rtir da cortisona pela 11(3-HSD1. No citosol das células-alvo, o cortisol liga-se ao receptor de gli­ cocorticoides (GR) e o ativa, resultando em dissociação das proteínas de choque térm ico (HSP) do receptor e em dim erização subsequente (Fig. 342.6). Os dím eros de GR ligados ao cortisol são translocados para o núcleo e ativam elem entos de resposta aos glicocorticoides (GRE) na seqüência do DNA, aum en tan d o , assim , a transcrição dos genes regulados pelos glicocorticoides (transativação do GR). E ntretanto, o GR ligado ao cortisol tam bém pode form ar heterodím eros com fatores de transcrição, com o AP-1 ou N F - k B, resultando em transrepressão de genes pró-inflam atórios, um m ecanism o de grande im portância na ação anti-inflam atória dos glicocorticoides. É im portante assinalar que a corticosterona tam bém exerce ativida­ de glicocorticoide, em bora m uito m ais fracam ente do que o próprio cortisol. Todavia, em roedores, a corticosterona constitui o p rin ci­ pal glicocorticoide, e, em pacientes com deficiência 17-hidroxilase, a ausência de cortisol p ode ser com pensada com concentrações mais altas de corticosterona, que se acum ulam em conseqüência do blo­ queio enzim ático. O cortisol é inativado a c o rtiso n a pela enzim a m icrossom al ll(3-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11P-HSD2) (Fig. 342.7), principalm ente no rim , m as tam bém no colo, nas glândulas salivares e em outros tecidos-alvo. O cortisol e a aldosterona ligam-se ao receptor de m ineralocorticoides (MR) com igual afinidade; e n tre ­ tanto, o cortisol circula na corrente sanguínea em um a concentração de cerca de mil vezes m ais alta. Por conseguinte, apenas a inativação rápida do cortisol em cortisona pela 11(3-HSD2 im pede a ativação do MR pelo excesso de cortisol, atuando, assim , com o m odulador tecidual específico da via do MR. Além do cortisol e da aldosterona, a desoxicorticosterona (D O C ) (Fig. 342.1) tam bem exerce ativida­ de m ineralocorticoide. O acúm ulo de D O C devido à deficiência de ll(3-hidroxilase ou devido à produção excessiva associada a tum or pode resultar em excesso de m ineralocorticoides. De m aneira análoga à ação do cortisol através do GR, a ligação da aldosterona (ou cortisol), ao M R dissocia o com plexo HSP-re-

o C O

Q_ o

o

O' 3-

CD X

CO

c= ■O -1

CD

CÜ

2943 _

C itosol

C o rtiso na C ortisol

C om plexo co ativador

R etículo indoplasm áticò IADPH

H 6PD H

Figura 342.6

N AD P '

6P G L

N úcleo

N úcleo

Transcrição

S em transcrição

Ativação pré-receptor do cortisol e ação do receptor glicocorticoide (GR). GRE, elementos de resposta aos glicocorticoides; HSP, proteínas de cho­

que térmico; NADPH, fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio (forma reduzida).

ceptor, perm itindo a hom odim erização do M R e a translocação do dím ero de M R ligado ao horm ônio para o núcleo (Fig. 342.7). O MR ativado intensifica a transcrição do canal de sódio epitelial (ENaC) e da quinase 1 induzível p or glicocorticoide sérica (SGK-1). No cito­ sol, a interação do ENaC com N edd4 im pede a expressão do ENaC na superfície celular. E ntretanto, a SG K -1 fosforila resíduos de serina dentro da proteína Nedd4, dim inui a interação entre N edd4 e ENaC

e, consequentem ente, aum enta o fluxo de ENaC para a superfície ce­ lular, onde m edeia a retenção do sódio.

■ SÍNDROME DE CUSHING (Ver tam b ém Cap. 339.) A síndrom e de C ushing reflete u m a cons­ telação de m anifestações clínicas, que resultam da exposição crô n i­ ca a um excesso de glicocorticoides de q ualquer etiologia. O distúr-

C élula d o túbu lo c o n to rn a d o distai do rim S angue (lado basal)

Endocrinologia e Metabolismo

E N a C ^ -N a + - - • E N a C - - N a+

Figura 342.7

2944

Luz (lad o apical)

Inativação pré-receptor da ação do receptor de cortisol e mineralocorticoide.

bio pode ser dependente de ACTH (p. ex., adenom a corticotrófico hipofisário, secreção ectópica de A C TH p o r tu m o r n ão hipofisário) ou independente do ACTH (por exemplo, adenom a adrenocortical, carcinom a adrenocortical, h iperplasia su p ra rren a l n o d u lar), bem com o iatrogênico (por exem plo, adm inistração de glicocorticoides exógenos para o tratam e n to de várias condições inflam atórias). O term o doença de C ushing refere-se, especificam ente, à síndrom e de C ushing causada p o r um adenom a de corticotrofos hipofisários.

Epidemiologia A síndrom e de C ushing é geralm ente considerada um a doença rara. A sua incidência é de 1 a 2 por 100.000 indivíduos por ano. E ntretan­ to, questiona-se se o excesso leve de cortisol pode ser m ais prevalente entre pacientes com várias características da síndrom e de Cushing, com o obesidade centrípeta, diabetes tipo 2 e fraturas vertebrais osteoporóticas, tendo em vista o fato de que essas características são relativam ente inespecíficas e com uns na população. Na esm agadora m aioria dos pacientes, a síndrom e de C ushing é causada p o r um adenom a corticotrófico p ro d u to r de ACTH da h i­ pófise (Q uadro 342.1), conform e inicialm ente descrito p or H arvey Cushing, em 1912. A doença de C ushing afeta m ais frequentem ente as m ulheres, exceto nos casos pré-puberais, quando é m ais com um em m eninos. Em contrapartida, a síndrom e de A CTH ectópico é identificada com m ais frequência em hom ens. Apenas 10% dos p a ­ cientes com síndrom e de Cushing apresentam um a causa suprarrenal prim ária da doença (p. ex., excesso de cortisol autônom o, in d ep en ­ dente de ACTH), e a m aioria desses pacientes consiste em m ulheres. De m odo global, o uso clínico de glicocorticoides para im u n o ssu ­ pressão ou para o tratam ento de doenças inflam atórias constitui a causa m ais com um da síndrom e de Cushing.

Etiologia Em pelo m enos 90% dos pacientes com doença de C ushing, o ex­ cesso de A C T H é causado p o r u m m ic ro ad e n o m a corticotrófico hipofisário, frequentem ente com apenas alguns m ilím etros de d iâ ­ m etro. Os m acroadenom as hipofisários (isto é, tu m o re s com > 1 cm de tam anho) são encontrados em apenas 5 a 10% dos pacientes. Os adenom as corticotróficos da hipófise ocorrem habitualm ente de m odo esporádico; entretanto, m uito raram ente, p o d e m ser e n co n ­ trados no contexto da neoplasia e n d ó crin a m últipla tipo 1 (M EN1) (Cap. 351).

QUADRO 342.1

Causas da síndrome de Cushing

Causas da síndrome de Cushing

Relação Mulhenhomem

Síndrome de Cushing dependente de ACTH

% 90

Doença de Cushing (= adenoma hipofisário produtor de ACTH)

4:1

75

Síndrome de ACTH ectópico (devido à secreção de ACTH por tum ores carcinoides brônquicos ou pancreáticos, câncer de pulmão de pequenas células, carcinom a m edular da tireoide, feocrom ocitom a e outros)

1:1

15

Síndrome de Cushing independente de ACTH

4:1

Adenoma adrenocortical

10 5-10

Carcinoma adrenocortical

1%

Causas raras: DSRNPP, doença suprarrenal nodular pigm entada primária; HMAIA, hiperplasia suprarrenal maciça independente de ACTH; síndrome de M cCune-Albright

<1%

Nota: ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; HMAIA, hiperplasia macronodular independente de ACTH; DSRNPP, doença suprarrenal nodular pigmentada primária.

A produção ectópica de ACTH é p redom inantem ente causada por tum ores carcinoides ocultos, m ais frequentem ente no pulm ão, m as tam bém no tim o ou no pâncreas. Em virtude de seu pequeno tam anho, é m uitas vezes difícil localizar esses tum ores. O câncer de pulm ão de pequenas células avançado pode causar produção de A CTH ectópico. Em raros casos, foi constatado que a produção ec­ tópica de AC IH origina-se de carcinom a m edular da tireoide ou de feocrom ocitom a, apresentando, este últim o, um a cossecreção de ca­ tecolam inas e ACTH. Os pacientes com excesso de cortisol independente de ACTH são, em sua m aioria, portadores de adenom a suprarrenal p rodutor de cor­ tisol. Os carcinom as adrenocorticais tam bém podem causar doença independente de ACTH e, com frequência, são de grandes dim en ­ sões, com produção excessiva de várias classes de corticosteroides. Um a causa rara, porém notável, de excesso de cortisol suprarrenal é a hiperplasia m acronodular independente de ACTH (HM AIA), que em geral se caracteriza pela expressão ectópica de receptores que ha­ bitualm ente não são encontrados na suprarrenal, incluindo receptores para o horm ônio luteinizante, a vasopressina, a serotonina, a interleu­ cin a-1 ou o peptídio inibitório gástrico (GIP), a causa da síndrom e de Cushing dependente de alim ento. A ativação desses receptores resulta na suprarregulação da sinalização da PKA, com o ocorre fisiologicam ente com o ACTH, com aum ento subsequente na produção de cortisol. São encontradas m utações em um a subunidade reguladora da PKA (PRKAR1A) em pacientes com doença suprarrenal nodular pigm entada prim ária (DSRNPP), com o parte do com plexo de Carney, um a condição de neoplasia m últipla autossôm ica dom inante asso­ ciada a m ixom as cardíacos, hiperlentiginose, tum ores de células de Sertoli e DSRNPP. A DSRNPP pode ocorrer na form a de hiperplasia m icronodular ou m acronodular, ou am bas. O utra causa rara de sín ­ drom e de Cushing independente de ACTH é a síndrom e de M cC une-Albright, que tam bém está associada a displasia fibrosa poliostótica, m anchas café-com-leite unilaterais e puberdade precoce. A síndrom e de M cCune-A lbright é causada por m utações ativadoras no GNAS-1 (polipeptídio 1 com atividade estim uladora alfa, proteína ligadora do nucleotídio guanina), e essas m utações tam bém foram encontradas na hiperplasia m acronodular bilateral sem outras características de M cCune-Albright (Q uadro 342.1; ver tam bém Cap. 355).

Manifestações clínicas Os glicocorticoides afetam quase todas as células do corpo, e, em con­ seqüência, os sinais de excesso de cortisol têm im pacto em múltiplos sistemas fisiológicos (Q uadro 342.2), com suprarregulação da glico­ neogênese, da lipólise e do catabolismo das proteínas responsável pelas manifestações mais proeminentes. Além disso, a secreção excessiva de glicocorticoides supera a capacidade da 11(3-HSD2 de inativar rapida­ m ente o cortisol a cortisona no rim, exercendo, assim, ações m inera­ locorticoides, que se m anifestam na forma de hipertensão diastólica, hipopotassem ia e edema. Os glicocorticoides em excesso tam bém in ­ terferem nos sistemas reguladores centrais, levando à supressão das gonadotrofinas, com desenvolvimento subsequente de hipogonadismo e amenorreia, e supressão do eixo hipotálam o-hipófise-tireoide, resul­ tando em diminuição da secreção de TSH (horm ônio tireoestimulante). Os sinais e sintom as clínicos observados na síndrom e de Cushing são, em sua m aioria, relativam ente inespecíficos e consistem em m a­ nifestações com o obesidade, em sua m aioria, relativam ente inespe­ cíficos e incluem condições com o obesidade, diabetes, hipertensão diastólica, hirsutism o e depressão, que são com um ente observados em pacientes que não apresentam síndrom e de Cushing. Por c o n ­ seguinte, um a avaliação clínica cuidadosa constitui um im portante aspecto na avaliação dos casos suspeitos. Deve-se considerar o diag­ nóstico de síndrom e de C ushing quando são observadas várias m a­ nifestações clínicas no m esm o paciente, particularm ente quando são encontradas m anifestações m ais específicas. Esses achados incluem fragilidade da pele, com equim oses fáceis e estrias cutâneas largas (> 1 cm) e violáceas (Fig. 342.8), e sinais de m iopatia proximal, que se torna m ais evidente quando o paciente tenta levantar de um a ca­ deira sem a ajuda das m ãos, ou quando sobe escadas. As m anifesta­ ções clínicas da síndrom e de C ushing não diferem significativam ente entre as diferentes causas. N a síndrom e de ACTH ectópico, pode-se

o co

o. o

o

O' a. CD X

GO d •a —< CD =3

Gordura corporal

Aum ento do peso corporal, obesidade central, face redonda, coxim adiposo na área interescapular (“ giba de búfalo")

Pele

Pletora facial, pele fina e quebradiça, equimoses fáceis, estrias largas e purpúricas, acne, hirsutism o

Osso

Osteopenia, osteoporose (fraturas vertebrais), dim inuição do crescim ento linear em crianças

Músculo

Fraqueza, m iopatia proximal (atrofia proeminente dos m úsculos glúteos e da coxa)

Sistema cardiovascular

Hipertensão, hipopotassem ia, edema, aterosclerose

produtos de clivagem da PO M C sobre a produção de pigm ento pelos m elanócitos. Além disso, os pacientes com síndrom e de ACTH ectó­ pico e alguns com carcinom a adrenocortical com o causa de sín d ro ­ m e de C ushing podem exibir um início m ais vigoroso e progressão mais rápida dos sinais e sintom as clínicos. Os pacientes com síndrom e de C ushing p o d em co rre r risco agudo de trom bose venosa profunda, com em bolia pulm onar subse­ quente, devido a um estado hipercoagulável associado à síndrom e. A m aioria dos pacientes tam bém apresenta sintom as psiquiátricos, em sua m aior p arte na form a de ansiedade ou depressão; todavia, pode o correr tam bém psicose p a ran o id e ou depressiva aguda. M esm o depois d a cura, o estado de saúde a longo prazo pode perm anecer afetado devido a um risco aum entado de doença cardiovascular e osteoporose com fraturas vertebrais, dependendo da duração e do grau de exposição ao excesso significativo de cortisol.

Metabolismo

Intolerância à glicose/diabetes, dislipidem ia

Diagnóstico

QUADRO 3 4 2 .2 C om partim ento corp o ra l/siste m a

Sinais e sintomas da síndrome de Cushing S inais e sintom as

A primeira etapa mais im portante no manejo de pacientes com suspeita Sistema Dim inuição da libido, em mulheres, amenorreia de síndrom e de Cushing consiste em estabelecer o diagnóstico correto. reprodutor (devido à inibição da liberação de gonadotrofinas Os erros no manejo clínico, que levam à realização desnecessária de mediada pelo cortisol) exames de imagem ou de cirurgia, são cometidos, em sua m aior parte, Sistema nervoso Irritabilidade, labilidade emocional, depressão, porque o protocolo diagnóstico não é seguido (Fig. 342.9). Esse proto­ central algum as vezes defeitos cognitivos, nos casos graves, colo requer o estabelecimento do diagnóstico da síndrom e de Cushing psicose paranoide de forma irrefutável antes de recorrer a quaisquer exames usados para o Sangue e sistema Suscetibilidade aumentada às infecções, diagnóstico diferencial da condição. Em princípio, após excluir o uso de imune aumento da contagem de leucócitos, eosinopenia, glicocorticoides exógenos como causa dos sinais e sintomas clínicos, é hipercoagulação com risco aumentado de trom bose preciso subm eter os casos suspeitos a exames na presença de manifesta­ venosa profunda e em bolia pulm onar ções múltiplas e progressivas da síndrom e de Cushing, particularm ente características com valor discrim inativo potencialm ente mais alto. A exclusão da síndrom e de Cushing tam bém está indicada para pacientes com massas suprarrenais descobertas de m odo incidental. observar um a hiperpigm entação das articulações dos dedos, de cica­ Pode-se considerar o diagnóstico de síndrom e de Cushing como trizes ou de áreas cutâneas expostas a m aior atrito (Fig. 342.8), que é estabelecido se os resultados de vários testes forem consistentem ente causada pelos efeitos estim uladores do excesso do ACTH e de outros sugestivos da síndrom e. Esses testes podem incluir aum ento da excreção de cortisol livre na uri­ na de 24 horas em três coletas se­ paradas, incapacidade de supri­ m ir apropriadam ente o cortisol pela m anhã após exposição n o ­ tu rn a à dexam etasona e evidên­ cias de perda da secreção diurna de cortisol com níveis elevados à m eia-noite, o m om ento em que a secreção está flsiologicamente mais baixa (Fig. 342.9). Os fato­ res que afetam potencialm ente os resultados desses testes diag­ nósticos precisam ser excluídos, com o coleta incom pleta da urina de 24 horas ou rápida inativação da dexam etasona, devido ao uso concom itante de m edicam entos in d u to res da CYP3A4 (p. ex., antiepilépticos, rifam picina). O uso concom itante de contraceptivos orais que elevam a CBG e, portanto, o cortisol total pode le­ var um a falta de supressão após a adm inistração de dexametasona. Se houver qualquer dúvida, deve-se repetir o teste depois de 4 a 6 sem anas sem estrogênios. Os pacientes com estados pseudo-C ushing, isto é, relacionados ao consum o de álcool, e aqueles com síndrom e de Cushing cícli­ ca podem exigir a realização de F igura 342.8 Manifestações clínicas da síndrome de Cushing. A . Observar a obesidade central e as estrias largas e testes adicionais para confirm ar violáceas ( B . close-up). C . Observar a pele fina e frágil em um paciente idoso com síndrome de Cushing. D . Hiperpigmentação das articulações do dedo em um paciente com excesso de ACTH ectópico. ou excluir com segurança o diag-

ALGORITMO PARA AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM SUSPEITA DE SÍNDROME DE CUSHING

S uspeita clínica d e síndrom e de C ushing (A diposidade central, m iopatia proxim al, estrias, am enorreia, hirsutism o com p ro m e tim e n to da tolerância à glicose, h ipertensão diastólica e osteoporose)

Avaliação do paciente com suspeita de síndrome de Cushing. CHR, hormônio de liberação da corticotrofina; DEX, dexametasona.

nóstico de síndrom e de Cushing. Além disso, os ensaios bioquím icos em pregados podem afetar os resultados dos testes, representando a especificidade um problem a com um com os ensaios baseados em a n ­ ticorpos para a m edição do cortisol livre urinário. Esses ensaios foram m uito aprim orados com a introdução da espectrom etria de massa em tandem altamente específica.

Diagnóstico diferencial A avaliação dos pacientes com síndrom e de C ushing confirm ada deve ser realizada por um endocrinologista e com eça com o diagnóstico d i­ ferencial do excesso de cortisol dependente de ACTH e independente de ACTH (Fig. 342.9). Em geral, os níveis plasm áticos de ACTH estão suprim idos nos casos de excesso de cortisol suprarrenal autônom o, em conseqüência da retroalim entação negativa aum entada para o hipotálam o e a hipófise. Em contrapartida, os pacientes com síndro­ me de Cushing dependente de ACTH apresentam níveis plasmáticos norm ais ou aum entados de ACTH , com níveis m uito elevados o b ­ servados em alguns pacientes com síndrom e de ACTH ectópico. É im portante assinalar que o exam e de im agem só deve ser realizado após estabelecer se o excesso de cortisol é dependente ou indepen­

dente do ACTH, visto que os nódulos da hipófise ou das suprarrenais constituem um achado com um na população geral. Nos pacientes com excesso independente de ACTH confirm ado, indica-se um exa­ me de imagem das suprarrenais (Fig. 342.10), de preferência com TC sem contraste. Isso perm ite exam inar a m orfologia das suprarrenais e determ inar a densidade do tu m o r em U nidades Hounsfield (UH ), o que ajuda a distinguir entre lesões suprarrenais benignas e malignas. No excesso de cortisol dependente de ACTH (Cap. 339), a RM da hipófise constitui o exam e de escolha, em bora possa não revelar nenhum a anorm alidade em até 40% dos casos, visto que os peque­ nos tum ores estão abaixo da sensibilidade de detecção. Em geral, os adenom as corticotróficos hipofisários não apresentam realce após a adm inistração de gadolínio em im agens de RM ponderadas em T l. Em todos os casos de síndrom e de C ushing dependente de ACTH confirm ada, são necessários testes adicionais para o diagnóstico d i­ ferencial da doença de C ushing hipofisária e da síndrom e do ACTH ectópico. Esses testes exploram o fato de que a m aioria dos adenom as corticotróficos hipofisários ainda exibe características reguladoras, incluindo supressão residual do ACTH p o r glicocorticoides em altas doses e responsividade ao CRH. Por outro lado, as fontes ectópicas de

Distúrbios do Córtex Suprarrenal

Figura 342.9

* N. de R.T.: Como há pouca disponibilidade de CRH no Brasil, alternativamente utiliza-se DDAVP (10 p.g IV). Os critérios laboratoriais para diagnóstico são os mesmos utili­ zados no teste do CRH.

2947

Figura 342.10 Imagem das suprarrenais na sindrome de Cushing. A . TC das suprarrenais mostrando a morfologia bilateral normal das glândulas (setas). B . RM mostrando a hiperplasia suprarrenal bilateral, devido à estimulação excessiva do

Endocrinologia e Metabolismo 2948

A CTH são resistentes à supressão com dexam etasona e não respon­ dem ao CRH (Fig. 342.9). Todavia, convém assinalar que um a peque­ na m inoria de tum ores produtores de ACTH ectópico exibe respostas dinâm icas sem elhantes aos tum ores de corticotrofos hipofisários. Se os dois testes tiverem resultados discordantes, ou se houver qualquer m otivo de dúvida, o diagnóstico diferencial pode ser esclarecido pela realização de cateterism o bilateral do seio petroso inferior (CSPI) , com obtenção concom itante de am ostras de sangue para m edição do ACTH nos seios petrosos inferiores direito e esquerdo e veia perifé­ rica. Um a razão do ACTH central/plasm ático periférico elevada de > 2 em condições basais e > 3 após a injeção de CRH indica doença de C ushing (Fig. 342.9), com sensibilidade e especificidade m uito altas. É interessante assinalar que os resultados do CSPI não podem ser usados de m odo confiável para lateralização (isto é, prever a locali­ zação do tu m o r dentro da hipófise), visto que existe um a am pla va­ riabilidade interpessoal na drenagem venosa da região hipofisária. É im portante ressaltar que nenhum agente capaz de reduzir o cortisol deve ser adm inistrado antes do CSPI. Se o teste para diagnóstico diferencial in d icar síndrom e do ACTH ectópico, os exames de im agem adicionais devem incluir TC de alta resolução e corte fino do tórax e do abdom e para exam e dos pulm ões, do tim o e do pâncreas. Se não for identificada nenhum a lesão, pode-se considerar a realização de RM do tórax, visto que os tum ores carcinoides habitualm ente exibem um a alta intensidade de sinal nas imagens ponderadas em T2. A lém disso, a cintilografia com octreotide pode ser útil em alguns casos, visto que os tum ores produtores de ACTH ectópico frequentem ente expressam receptores de som atostatina. D ependendo da causa suspeita, os pacientes com síndrom e de ACTH ectópico tam bém devem efetuar um a coleta de sangue para determ inação dos horm ônios intestinais em jejum , crom ogranina A, calcitonina e exclusão bioquím ica de feocrom ocitom a.

ACTH na doença de Cushing. C. TC mostrando um adenoma adrenocortical direito (seta) causando síndrome de Cushing. D . RM revelando hiperplasia macronodular bilateral causando síndrome de Cushing.

TRATAMENTO

Síndrome de Cushing

A síndrom e de C ushing m anifesta está associada a um p ro g ­ nóstico som brio se não for tratada. N a doença independente de ACTH, o tratam ento consiste na rem oção cirúrgica do tu m o r su ­ prarrenal. Para os tum ores m enores, pode-se utilizar um a abor­ dagem m inim am ente invasiva, enquanto se prefere um a cirurgia aberta para os tum ores m ais volum osos e aqueles com suspeita de neoplasia m aligna. Na doença de C ushing, o tratam en to de escolha consiste na rem oção seletiva do tu m o r corticotrófico hipofisário, habitual­ m ente p o r via transesfenoidal. Essa abordagem resulta em um a taxa de cura inicial de 70 a 80% quando realizada po r um c iru r­ gião altam ente experiente. Todavia, m esm o após rem oção inicial depois da cirurgia, o acom panham ento de longo prazo é im p o r­ tante, devido à ocorrência de recidivas tardias em u m núm ero sig­ nificativo de pacientes. Se houver recidiva da doença hipofisária, dispõe-se de várias opções, incluindo segunda cirurgia, radiote­ rapia, radiocirurgia estereotáxica e suprarrenalectom ia bilateral. Essas opções devem ser aplicadas de m odo altam ente individua­ lizado. Em alguns pacientes com síndrom e de C ushing m anifesta e m uito grave (p. ex., com controle difícil da hipertensão hipopotas­ sêm ica ou psicose aguda), pode ser necessário introduzir a terapia clínica para controlar rapidam ente o excesso de cortisol d u ra n ­ te o período que se estende até a cirurgia. De m odo sem elhante, os pacientes com carcinom as produtores de glicocorticoides que m etastatizaram podem necessitar de tratam en to de longo prazo com agentes antiglicocorticoides. No caso da síndrom e de ACTH ectópico, em que não é possível localizar o tum or, deve-se avaliar

cuidadosam ente se o tratam ento farm acológico ou a suprarrena­ lectom ia bilateral constituem a escolha m ais apropriada, visto que esta últim a facilita a cura im ediata, porém exige reposição corti­ costeroide durante toda a vida. Nesse caso, é de sum a im portância assegurar um acom panham ento regular com exam es de im agem para identificação da fonte de ACTH ectópico. Os agentes orais de eficácia estabelecida n a síndrom e de C ushing são a m etirapona e o cetoconazol. A m etirapona inibe a síntese de cortisol em nível da 1 ip -hidroxilase (Fig. 342.1), e n ­ quanto o antim icótico cetoconazol inibe as etapas iniciais da es­ teroidogênese. As doses iniciais típicas são de 500 mg, três vezes ao dia, para a m etirapona (dose m áxim a de 6 g) e de 200 mg, três vezes ao dia, para o cetoconazol (dose m áxim a de 1.200 mg). O m itotano, um derivado do inseticida o,p’DDD, é um agente adrenolítico, que tam bém é efetivo para reduzir o cortisol. Em virtude de seu perfil de efeitos colaterais, o m itotano é m ais com um ente usado no contexto do carcinom a adrenocortical; todavia, o tra ta ­ m ento com baixas doses (500 a 1.000 m g ao dia) tam bém tem sido utilizado na síndrom e de Cushing benigna. Nos casos graves de excesso de cortisol, pode-se adm inistrar etom idato para reduzir o cortisol. É adm inistrado por infusão IV contínua em baixas doses não anestésicas. Após a rem oção bem -sucedida de um tu m o r p ro d u to r de ACTH ou de cortisol, o eixo HH SR perm anece suprim ido. Por conseguinte, a reposição com hidrocortisona precisa ser iniciada no m om ento da cirurgia e reduzida lenta e gradualm ente após a recuperação, a fim de p erm itir um a adaptação fisiológica aos n í­ veis norm ais de cortisol. D ependendo do grau e da duração do excesso de cortisol, o eixo HHSR pode necessitar de m uitos meses ou até m esm o anos p ara reassum ir a sua função norm al.

■ EXCESSO DE MINERALOCORTICOIDES Epidemiologia A pós a prim eira descrição de um paciente com adenom a su p rarre­ nal p rodutor de aldosterona (sín d ro m e de C onn), acreditou-se que o excesso de m ineralocorticoides pudesse representar um a causa rara de hipertensão. Todavia, em estudos que procederam a u m a triagem sistem ática de todos os pacientes com hipertensão, foi reconhecida, hoje, um a prevalência m uito maior, que varia de 5 a 12%. A prevalên­

Etiologia A causa m ais com um de excesso m ineralocorticoide é o hiperaldos­ teronism o prim ário, refletindo a produção excessiva de aldosterona pela zona glom erulosa da suprarrenal. A hiperplasia m icronodular bilateral é ligeiram ente m ais com um do que os adenom as suprarre­ nais unilaterais (Q u ad ro 342.3). A hiperplasia suprarrenal bilateral é habitualm ente m icronodular, m as tam bém pode conter nódulos m aiores, que p odem ser identificados in co rretam en te com o ade­ nom a unilateral. Em raros casos, o hiperaldosteronism o prim ário é causado por um carcinom a adrenocortical. Os carcinom as devem ser considerados em pacientes mais jovens e naqueles com tum ores mais volumosos, visto que os adenom as produtores de aldosterona m edem habitualm ente < 1 cm de diâm etro. Um a causa rara de excesso de aldosterona é o aldosteronism o remediável p or glicocorticoides (ARG), que é causado p or um gene quim érico resultante do crossing-over de seqüências do prom otor entre os genes CYP11B1 e CYP11B2 que estão envolvidos na síntese de glicocorticoides e de m ineralocorticoides, respectivam ente (Fig. 342.1). Esse rearranjo faz a C Y Pl 1B2 estar sob o controle da sinali­ zação do receptor de ACTH; em conseqüência, a produção de aldos­ terona é regulada pelo ACTH, m ais do que pela renina. A história fam iliar pode ser útil, um a vez que pode haver evidências de tran s­ m issão dom inante de hipertensão. E im portante reconhecer esse dis­ túrbio, um a vez que ele pode estar associado à hipertensão de início precoce e a acidentes vasculares encefálicos. Além disso, a supressão pelos glicocorticoides pode reduzir a produção de aldosterona. O utras causas raras de excesso de m ineralocorticoides estão lis­ tadas no Q uadro 342.3. Um a causa im portante consiste no excesso de ligação e ativação do receptor de m ineralocorticoides p or um esteroide diferente da aldosterona. O cortisol atua com o potente m i­ neralocorticoide quando escapa da inativação eficiente a cortisona pela 11P-HSD2 no rim (Fig. 342.7). Isso pode ser causado p or m u ­ tações inativadoras no gene H SD 11B 2, resultando na síndrom e de excesso aparente de m ineralocorticoides (EAM ), que se m anifesta com hipertensão hipopotassêm ica grave na infância. E ntretanto, m u ­ tações mais leves podem causar hipertensão norm opotassêm ica que se m anifesta na vida adulta (EAM Tipo II). A inibição da 11 (3-HSD2 pela ingestão excessiva de alcaçuz tam bém resulta em hipertensão hi-

Causas de excesso de m ineralocorticoides

1 Causas de excesso de mineralocorticoides

Mecanismo

%

Adenoma suprarrenal (de Conn)

Excesso de aldosterona autônomo

40

Hiperplasia suprarrenal bilateral (micronodular)

Excesso de aldosterona autônomo

60

Hiperaldosteronismo remediável por glicocorticoides (hiperaldosteronismo supressível pela dexametasona)

0 crossmg-overentíe os genes CYPl 1B1 e CYP11B2 resulta em produção de aldosterona estimulada pelo ACTH

<1

Hiperaldosteronismo primário

<1

Outras causas (raras) Síndrome de excesso aparente de m ineralocorticoides (EAM)

As mutações em HSD11B2 resultam em ausência de ativação renal do cortisol a cortisona, levando à ativação excessiva do RM pelo cortisol

Síndrome de Cushing

0 excesso de cortisol supera a capacidade de HSD11B2 de inativar o cortisol a cortisona, saturando consequentemente o RM

Resistência aos glicocorticoides

A suprarregulação da produção de cortisol devido a m utações do GR resulta em saturação do RM pelo cortisol

Carcinoma adrenocortical

Excesso de aldosterona e/ou D0C autônomo

Hiperplasia suprarrenal congênita

Acúmulo de D0C, devido a m utações em CYPl 1B1 ou C YP l7A l

Hipertensão induzida por progesterona

A progesterona atua como ligante anormal, devido a mutações no gene MR

Síndrome de Liddle

As subunidades (3 ou 7 do ENaC mutantes, resultando em dim inuição da degradação do ENaC, mantendo 0 canal de m em brana na conform ação aberta por m ais tempo, com intensificação da ação m ineralocorticoide

Distúrbios do Córtex Suprarrenal

QUADRO 342.3

cia é m aior quando os pacientes são pré-selecionados pela h ip erten ­ são hipopotassêm ica.

Nota: D0C, desoxicorticosterona; ENaC, canal de sódio epitelial; RG, receptor de glicocorticoides; RM, receptor de mineralocorticoide.

2949

popotassêm ica, assim com o a capacidade de conversão da 11P-HSD2 que é sobrepujada pelo excesso de cortisol na síndrom e de Cushing. A desoxicorticosterona (D O C ) tam bém se liga ao receptor de m i­ neralocorticoides e o ativa, podendo causar hipertensão se as suas concentrações circulantes estiverem aum entadas. Isso pode surgir por m eio da secreção autônom a de D O C po r um carcinom a adrenocortical, m as tam bém quando a D O C acum ula-se em conseqüência de um bloqueio enzim ático suprarrenal, com o aquele observado na hiperplasia suprarrenal congênita devido à deficiência de CYP11B1 (ll(3-hidroxilase) ou CYP17A1 (17-hidroxilase) (Fig. 342.1). A p ro ­ gesterona pode causar hipertensão hipopotassêm ica em raros casos de indivíduos que apresentam um a m utação do receptor de m inera­ locorticoides que aum enta a ligação e a ativação pela progesterona; em nível fisiológico, a progesterona norm alm ente exerce um a ati­ vidade antim ineralocorticoide. Por fim, o excesso de atividade m ineralocorticoide pode ser causado p or m utações nas subunidades (3 ou 7 do ENaC, rom pendo a sua interação com N edd4 (Fig. 342.7) e dim inuindo, assim, a internalização do receptor e a sua degradação. O ENaC constitutivam ente ativo induz hipertensão hipopotassêm i­ ca, resultando em um distúrbio autossôm ico dom inante d enom inado

são, porém deve ser restrita àqueles que apresentam hipertensão as­ sociada a resistência a fárm acos, hipopotassem ia, m assa suprarrenal ou hipertensão antes dos 40 anos de idade (Fig. 342.11). O teste de triagem aceito consiste na m edição concom itante da renina e da al­ dosterona no plasma, com cálculo subsequente da razão aldosterona-renina (RAR) (Fig. 342.11); é preciso norm alizar o nível sérico de potássio antes da realização do teste. A interrupção da m edicação anti-hipertensiva pode ser com plicada, particularm ente em pacien­ tes com hipertensão grave. Por conseguinte, p ara fins práticos, no prim eiro caso, o paciente pode m anter a m edicação anti-hipertensiva habitual, exceto que os antagonistas do receptor de m ineralocorticoi­ des precisam ser interrom pidos pelo m enos 4 sem anas antes da de­ term inação da RAR. Os dem ais agentes anti-hipertensivos habitual­ m ente não afetam o resultado da RAR, com exceção do tratam ento com (3-bloqueadores, que podem causar resultados falso-positivos, e dos inibidores da ECA/AT1R, que podem produzir resultados falso-negativos nos casos m ais leves (Q u a d ro 342.4). A triagem p ara RAR é positiva se a razão for su p e rio r a 750 pm ol/L: ng/m L p or hora, com nível n o rm al alto ou elevado de al­ dosterona determ in ad o co n co m itantem ente (Fig. 342.11). Q uando

sín d ro m e de Liddle.

Manifestações clínicas

Endocrinologia e Metabolismo

O excesso de ativação do recep­ to r de m ineralocorticoides leva à depleção de potássio e retenção a u m e n tad a de sódio, causando, esta últim a, u m a expansão do volum e extracelular e do volum e plasm ático. O aum ento de ativi­ dade do ENaC tam bém resulta em depleção de hidrogênio, podendo causar alcalose m etabólica. A al­ dosterona tam bém possui efeitos diretos sobre o sistem a vascular, onde aum enta o rem odelam ento cardíaco e dim inui a com placên­ cia. O excesso de aldosterona pode causar lesão direta do m iocárdio e dos glom érulos renais, além de lesão secundária em conseqüência da hipertensão sistêmica. A característica clínica essen­ cial do excesso de m in e ralo c o r­ ticoides é a hipertensão h ip o p o ­ tassêm ica; o nível sérico de sódio tende a ser norm al, devido à re ­ tenção concom itante de líquidos, que, em alguns casos, pode levar à form ação de edem a periférico. A hipopotassem ia po de ser exa­ cerbada pelo tratam ento com tiazídicos, que leva a um aum ento do aporte de sódio no túbulo renal distai, im pulsio n an d o , assim , a excreção de potássio. A hipopotas­ sem ia grave pode estar associada a fraqueza m uscular, m iopatia proxim al m anifesta ou até m esm o p a ­ ralisia hipopotassêm ica. A alcalose grave contribui para as câim bras m usculares e, nos casos graves, pode causar tetania.

A LG O R IT M O PARA C O N D U TA EM PAC IEN TES C O M S U S P EITA DE E X C E S S O DE M IN E R A L O C O R T IC O ID E S

Diagnóstico A triagem diagnostica para o ex­ cesso de m ineralocorticoides não é atualm ente recom endada para todos os pacientes com hiperten-

Figura 342.11

Conduta em pacientes com suspeita de excesso de mineralocorticoides. Realizar uma avaliação

para tum or suprarrenal (ver Fig. 342.12). CG/EM, cromatografia gasosa/espectrometria de massa.

2950

Efeitos dos medicamentos anti-hipertensivos sobre a razão aldosterona-renina (RAR) QUADRO 3 4 2 .4

| :ármaco

Efeito sobre a renina

Efeito sobre a aldosterona

Efeito final sobre a RAR

(3-Bloqueadores

1

t

t

a,-Bloqueadores

—>

->

—»

a 2-Sim paticom im éticos

—»

->

Inibidores da ECA Bloqueadores de ATI R

T T

1 4

Antagonistas do cálcio

—»

Diuréticos

(T)

1 —>

(T)

-> /(!)

a triagem baseia-se apenas na RAR, a probabilidade de um a RAR falso-positiva to rn a -se m aio r q u a n d o os níveis de re n in a estão m uito baixos. As características dos ensaios bioquím icos tam bém são im portantes. A lguns laboratórios m edem a atividade da ren in a plasm ática, e nquanto outros m edem as concentrações plasm áticas de renina. O s ensaios baseados em an tico rp o s p ara a m edição da aldosterona sérica carecem da confiabilidade dos ensaios p o r espectrom etria de m assa em tandem , porém estes ainda não estão univer­ salm ente disponíveis. A confirm ação diagnostica de excesso de m in eralo co rtico id e em um paciente com resultado positivo da triagem para RAR deve ser realizada po r um endocrinologista, visto que os testes carecem de validação otim izada. O m ais direto é o teste de infusão de soro fisiológico, que envolve a adm inistração IV de 2 L de soro fisioló­ gico d u ran te um p e río d o de 4 horas. A ausência de supressão da aldosterona abaixo de 140 pm ol/L (5 ng/dL ) indica um excesso de m ineralocorticoides autônom o. O utros testes incluem o teste de so ­ brecarga de sódio oral (300 m m ol/L de N aC l/dia, du ran te 3 dias) ou o teste de supressão com flu d ro co rtiso n a (0,1 m g a cada 6 h, com 30 m m ol de NaCl a cada 8 h, d urante 4 dias); este últim o teste pode ser difícil, devido ao risco de h ipopotassem ia p ro fu n d a e aum ento da hipertensão. Nos pacientes com h ip erten são hipopotassêm ica franca, RAR fortem ente positivo e elevação co n co m itan te dos n í­ veis de aldosterona, não é geralm ente necessário realizar um teste confirm atório.

Diagnóstico diferencial e tratamento

■ ABORDAGEM A0 PACIENTE MASSA SUPRARRENAL INCIDENTALMENTE DESCOBERTA Epidemiologia As m assas suprarrenais incidentalm ente descobertas, com um ente denom inadas “incidentalom as” suprarrenais, são com uns, com pre­ valência de pelo m enos 2% na população geral, conform e docum en­ tado em séries de TC e necropsia. A prevalência aum enta com a ida­ de, com presença de m assa suprarrenal em 1% dos indivíduos com 40 anos de idade e em 7% daqueles com 70 anos.

Etiologia Os tum ores suprarrenais solitários são, em sua m aioria, neoplasias m onoclonais. Várias síndrom es genéticas, incluindo NEM 1 (N E M 1), NEM 2 (R E T ), complexo de C arney (P R K A R 1 A ) e síndrom e de M cC une-A lbright ( G N A S l ), podem apresentar tum ores suprarrenais com o um a de suas características. Foram identificadas m utações so­ m áticas em NEM 1, G N A Sl, e PRKAR1A em um a pequena propor­ ção de adenom as adrenocorticais esporádicos. Foi identificada um a expressão aberrante dos receptores de m em brana (receptores de peptídio inibitório gástrico, (3-adrenérgicos, do h o rm ônio luteinizante, da vasopressina VI e da interleucina-I) em alguns casos esporádicos de hiperplasia adrenocortical m acronodular.

Distúrbios do Córtex Suprarrenal

Um a vez estabelecido o diagnóstico de hiperaldosteronism o, a próxi­ m a etapa consiste em realizar um exame de im agem das suprarrenais para avaliação m ais detalhada da causa. A TC de corte fino da região suprarrenal constitui o m étodo de escolha, visto que proporciona um a excelente visualização da m orfologia das suprarrenais. A TC irá prontam ente identificar os tum ores m ais volum osos com suspeita de m alignidade, porém poderá om itir lesões com m enos de 5 m m . A diferenciação entre hiperplasia m icronodular bilateral e adenom a unilateral só é necessária se um a abordagem cirúrgica for exeqüível e desejada. Por conseguinte, o cateterism o da veia suprarrenal (CVSR) seletivo só deve ser realizado nos candidatos à cirurgia, sem lesão óbvia na TC ou evidência de lesão unilateral em pacientes com mais de 40 anos de idade, visto que este últim o grupo tem m ais tendência a abrigar um adenom a suprarrenal endócrino inativo coincidente (Fig. 342.11). O CVSR é usado para com parar os níveis de aldosterona na veia cava inferior e entre as veias suprarrenais direita e esquerda. O CVSR requer a m edição concom itante do cortisol para d o cum entar a colocação correta do cateter nas veias suprarrenais e deve dem ons­ tra r um gradiente de cortisol > 3 entre a veia cava e cada veia su ­ prarrenal. A lateralização é confirm ada p o r u m a razão aldosterona/ cortisol de pelo m enos duas vezes m aior em um dos lados do que no outro. O CVSR é um procedim ento complexo que exige um radiolo­ gista intervencionista altam ente qualificado. M esm o assim, pode ser difícil proceder à canulação correta da veia suprarrenal direita, o que invalida o procedim ento. Tam pouco existe acordo quanto à realiza­

ção de canulação das duas veias suprarrenais de m odo sim ultâneo ou sucessivamente e quanto ao fato de a estim ulação com ACTH m elho­ rar o valor diagnóstico do CVSR. Os pacientes com m enos de 40 anos de idade com excesso de m i­ neralocorticoides confirm ado e lesão unilateral podem ser tratados diretam ente com cirurgia, que tam bém está indicada para pacientes com lateralização confirm ada, do cu m en tad a p or um p rocedim en­ to de CVSR válido. A suprarrenalectom ia laparoscópica constitui a abordagem preferida. Os pacientes que não são candidatos à cirurgia ou aqueles que apresentam evidências de hiperplasia bilateral com base na IC ou no CVSR devem receber tratam e n to clínico (Fig. 342.11). O tratam en to clínico, que tam bém pode ser considerado antes da cirurgia para evitar o h ipoaldosteronism o pós-cirúrgico, consiste principalm ente no antagonista do receptor de m íneralocorticoides, a espironolactona. A espironolactona pode ser iniciada em um a dose de 12,5 a 50 m g duas vezes ao dia e titulada até um m áxim o de 400 m g/dia para controlar a pressão arterial e norm alizar o p o ­ tássio. Os efeitos colaterais consistem em irregularidade m enstruai, dim inuição da libido e ginecom astia. Pode-se utilizar tam bém a eplerenona, o antagonista m ais seletivo do RM. As doses iniciais são de 25 mg, duas vezes ao dia, e podem ser tituladas até 200 m g/dia. O utro fárm aco útil é o bloqueador do canal de sódio, a am ilorida (5 a 10 mg, duas vezes ao dia). Em pacientes com m orfologia n orm al das suprarrenais e história fam iliar de hipertensão grave de início precoce, deve-se considerar um diagnóstico de ARG, que pode ser avaliado por m eio de um teste genético. O tratam ento do ARG consiste na adm inistração de dexa­ m etasona, utilizando a m enor dose possível para controlar a pressão arterial. Alguns pacientes tam bém necessitam de tratam ento adicio­ nal com antagonista do RM. O diagnóstico de excesso de m ineralocorticoides não relaciona­ do à aldosterona baseia-se na docum entação da supressão da renina e da aldosterona na presença de h ipertensão hipopotassêm ica. Esse teste é m ais bem realizado com o uso do perfil dos m etabólitos esteroides urinários por crom atografia gasosa/espectrom etria de m as­ sa (CG/EM ). A obtenção de um a relação aum entada entre cortisol livre e cortisona livre sugere um EAM, que po d e ser tratado com dexam etasona. O perfil dos esteroides p or C G /EM tam bém detecta os esteroides associados à deficiência de CYP11B1 e CYP17A1 ou o padrão de secreção irregular de esteroides em um carcinom a adrenocortical p ro d u to r de D O C (Fig. 342.11). Se o perfil po r CG/EM for norm al, deve-se considerar a síndrom e de Liddle. E m uito sensível ao tratam ento com am ilorida, porém não responde ao tratam ento com agonista do RM, visto que o defeito é devido a um ENaC constitutivam ente ativo.

2951

QUADRO 3 4 2 .5

Classificação das m assas suprarrenais

unilaterais Prevalência aproximada Benignas

<%)

:

Adenoma adrenocortical Endócrino inativo

60 a 85

Produtor de cortisol

5 a 10

Produtor de aldosterona

2a5

Feocromocitoma

5a10

Mielopoma suprarrenal

<1

Ganglioneuroma suprarrenal

< 0 ,1

Hemangioma suprarrenal

< 0 ,1

Cisto suprarrenal

<1

Hem atom a/infarto hemorrágico suprarrenal

<1

Indeterminada Oncocitoma adrenocortical

<1

Malignas Carcinoma adrenocortical

2a5

Feocromocitoma maligno

<1

Neuroblastoma suprarrenal

< 0 ,1

Linfom as (incluindo linfom a suprarrenal primário)

<1

Metástases (mais freqüentes: mama, pulmão)

15

Nota: As massas suprarrenais bilaterais (ou seu aumento) podem ser causados por hiperplasia suprarrenal congênita, hiperplasia macronodular bilateral, hemorragia bilateral (devido à síndro­ me do anticorpo antifosfolipídio ou síndrome de Waterhouse-Friderichsen associada a sepse), granuloma, amiloidose, doença infiltrativa, incluindo tuberculose.

Os nódulos suprarrenais são, era sua m aioria, adenom as adrenocorticais endócrinos inativos. Entretanto, séries m aiores sugerem que até 25% dos nódulos suprarrenais são horm onalm ente ativos, devido a um adenom a adrenocortical p rodutor de cortisol ou de aldosterona ou a um feocrom ocitom a associado a um excesso de catecolam inas (Q uadro 342.5). O carcinom a adrenocortical é raro, porém constitui a causa de m assa suprarrenal em 5% dos pacientes. Entretanto, a cau­ sa mais com um de m assa suprarrenal m aligna consiste em m etástase que se origina de outro tu m o r de tecido sólido (Q uadro 342.5).

Endocrinologia e Metabolismo 2952

Diagnóstico diferencial e tratamento Os pacientes portadores de m assa suprarrenal de > 1 cm devem ser subm etidos a um a avaliação diagnostica. D uas questões essenciais devem ser form uladas: ( 1 ) 0 tu m o r secreta horm ônios de m odo a u ­ tônom o capazes de exercer um efeito prejudicial sobre a saúde? e (2) A m assa suprarrenal é benigna ou maligna? A secreção de horm ônio p or um a m assa suprarrenal ocorre ao longo de um continuum , com aum ento gradual das m anifestações clínicas paralelam ente aos níveis horm onais. A exclusão de excesso de catecolam inas p or um feocrom ocitom a que se origina a p a rtir da m edula suprarrenal constitui um a parte obrigatória da pesquisa diagnostica (Fig. 342.12). Além disso, a secreção autônom a tanto de cortisol quanto de aldosterona, resultando em síndrom e de C ushing ou em hiperaldosteronism o prim ário, respectivam ente, deve ser ex­ cluída. Os incidentalom as suprarrenais estão associados a níveis mais baixos de secreção autônom a de cortisol, e os pacientes podem não exibir m anifestações clínicas francas da síndrom e de Cushing. E ntre­ tanto, podem apresentar um ou m ais com ponentes da síndrom e m e­ tabólica (p. ex., obesidade, diabetes tipo 2 ou hipertensão). Há um a contínua discussão acerca do tratam en to ideal para esses pacientes com síndrom e de Cushing leve ou subclínica. A produção excessiva de precursores androgênicos suprarrenais, a DHEA e o seu sulfato, é rara e é observada, com m ais frequência, no contexto do carcinom a adrenocortical, assim com o níveis aum entados de precursores este­ roides, como a 17-hidroxiprogesterona.

Para a diferenciação das m assas suprarrenais benignas das m a­ lignas, o exam e de im agem é relativam ente sensível, apesar de a sua especificidade ser subótim a. A TC constitui o procedim ento de esco­ lha para o exam e de imagem das glândulas suprarrenais (Fig. 342.12). O risco de carcinom a adrenocortical, feocrom ocitom a e m ielopom a suprarrenal benigno aum enta com o diâm etro da m assa suprarrenal. Entretanto, o tam anho p or si só tem pouco valor preditivo, com sen­ sibilidade de apenas 80% e especificidade de 60% para a diferencia­ ção das m assas benignas das m alignas quando se utiliza um ponto de corte de 4 cm. A densidade do tu m o r na TC sem contraste tem v alor diagnóstico adicional, e os adenom as adrenocorticais são, em sua m aioria, ricos em lipídios e, portanto, apresentam baixos valores de atenuação [isto é, densidades de < 10 U nidades H ounsfield (UH)]. Por outro lado, os carcinom as adrenocorticais, m as tam bém os fe o ­ c ro m o c ito m a s, habitualm ente exibem valores de atenuação elevados (isto é, densidades de > 20 UH em TC pré-contraste). Em geral, as lesões benignas são arredondadas e hom ogêneas, enquanto as lesões m alignas aparecem , em sua m aioria, lobuladas e não hom ogêneas. O feocrom ocitom a e o adenom ielolipom a tam bém podem exibir carac­ terísticas lobuladas e não hom ogêneas. Podem ser obtidas inform a­ ções adicionais da TC pela avaliação da elim inação do contraste de­ pois de 15 m inutos, que é de > 50% nas lesões benignas, porém < 40% nas lesões m alignas, que habitualm ente possuem um a vascularização m ais extensa. A RM tam bém proporciona a visualização das glân­ dulas suprarrenais com resolução ligeiram ente m ais baixa que a da TC. Entretanto, com o ela não envolve um a exposição à radiação ionizante, é preferida para crianças e adultos jovens, bem com o durante a gravidez. A RM desem penha um papel valioso na caracterização de lesões suprarrenais indeterm inadas utilizando a análise de desvio quím ico, em que os tum ores m alignos raram ente exibem perda de sinal na RM de fase oposta. A aspiração com agulha fina (AAF) ou a biópsia o rientada por TC de um a m assa suprarrenal quase nunca estão indicadas. A AAF de um feocrom ocitom a p ode provocar um a crise hipertensiva p o ­ tencialm ente fatal. A AAF de um carcinom a adrenocortical viola a cápsula do tum or. A AAF só deve ser considerada em um paciente com história de neoplasia m aligna não suprarrenal ou de m assa su­ prarrenal recentem ente detectada. A AAF só deve ser realizada após cuidadosa exclusão de feocrom ocitom a e se o resultado irá influen­ ciar a conduta terapêutica. E im portante reconhecer que, em 25% dos pacientes com história pregressa de neoplasia m aligna não suprarre­ nal, um a m assa recentem ente detectada na T C não representa um a metástase. As m assas suprarrenais associadas a um excesso confirm ado de h o rm ônio ou suspeita de neoplasia m aligna são habitualm ente tra ­ tadas com cirurgia (Fig. 342.12) ou, se a suprarrenalectom ia não for possível ou desejada, com m edicação. A exclusão pré-operatória de excesso de glicocorticoides é particularm ente im portante para prever a supressão pós-operatória da glândula suprarrenal contralateral, que requer reposição de glicocorticoides antes da cirurgia. Se a decisão inicial for de observação, o exame de im agem e os testes bioquím icos devem ser repetidos aproxim adam ente um ano depois da prim eira avaliação. Entretanto, isso p ode ser realizado m ais cedo em pacientes com imagens ou achados h orm onais lim ítrofes. Não existe nenhum consenso em relação ao acom panham ento de longo prazo necessário p or m ais de 1 ano e em pacientes com bioquím ica norm al e ausência de sinais de aum ento do tam anho tum oral no acom panham ento.

■ CARCINOMA ADRENOCORTICAL O carcinom a adrenocortical (CAC) é u m a neoplasia m aligna rara com incidência anual de 1 a 2 p or m ilhão da população. Em geral, o CAC é considerado um tu m o r altam ente m aligno; entretanto, exibe um a ampla variabilidade interpessoal no que concerne às caracterís­ ticas biológicas e com portam ento clínico. São encontradas m utações som áticas no gene supressor tum oral T P 53 em 25% dos CAC apa­ rentem ente esporádicos. As m utações TP53 de linhagem germ inativa constituem a causa da síndrom e de L i-Fraum eni associada a m últi­ plos cânceres de órgãos sólidos, incluindo o CAC, e são encontradas em 25% dos casos pediátricos de CAC; a m utação TP53, R337H, é

A L G O R IT M O PARA A C O N D U TA NO PACIENTE COM M AS S A S U P R A R R E N A L IN C ID E N TA LM E N TE DESCO B ERTA

Figura 342.12

Conduta no paciente com massa suprarrenal incidentalmente descoberta. Ac, acompanhamento.

observada em quase todos os casos de CAC pediátrico no Brasil. O u ­ tras alterações genéticas identificadas no CAC incluem alterações na via W nt/(3-catenina no grupam ento do fator de crescim ento sem e­ lhante à insulina 2 (IGF2); ocorre hiperexpressão do IGF2 em 90% dos CAC. Os pacientes com grandes tum ores suprarrenais com suspeita de neoplasia m aligna devem ser tratados p o r um a equipe de especialis­ tas m ultidisciplinar, incluindo um endocrinologista, um oncologista, um cirurgião, um radiologista e um histopatologista. A AAF não está indicada para os casos de suspeita de CAC: em prim eiro lugar, tanto a citologia quanto a histopatologia de um a biópsia central não podem diferenciar as m assas suprarrenais prim árias benignas das m alignas; em segundo lugar, a AAF viola a cápsula do tu m o r e pode até m esm o causar m etástases pelo canal da agulha. M esm o quando se dispõe de um a am ostra de todo o tum or, a diferenciação histopatológica e n ­ tre lesões benignas e m alignas representa um desafio diagnóstico. A classificação histopatológica m ais com um é o escore de Weiss, que leva em consideração o alto grau nuclear; a taxa de m itose (> 5/cam po de grande aum ento); m itoses atípicas; 25% de células claras; ar­ quitetura difusa; e presença de necrose, invasão venosa e invasão das estruturas sinusoidais e da cápsula do tum or. A presença de três ou mais elem entos sugere um CAC. Apesar do achado bioquím ico de que 60 a 70% dos CAC p ro d u ­ zem horm ônios em excesso, essa característica não está clinicam ente aparente em m uitos pacientes, devido à produção relativam ente in e ­ ficiente de esteroides pelas células do câncer adrenocortical. É m ais com um a produção excessiva de glicocorticoides e de precursores dos androgênios suprarrenais. A produção m ista e excessiva de vá­ rias classes de corticosteroides p or um tu m o r suprarrenal indica, em geral, neoplasia maligna. O estagiam ento do tu m o r p or ocasião do diagnóstico (Q u ad ro 342.6) tem implicações prognósticas im portantes e requer a avaliação p or im agem do tórax e abdom e à procura de invasão local de órgãos, linfadenopatia e metástases. É necessário o uso de m eio de contraste

intravenoso para obter um a sensibilidade m áxim a para as m etásta­ ses hepáticas. Pode ser difícil estabelecer um a origem suprarrenal na TC axial convencional se os tum ores forem volum osos e invasivos, porém as reconstruções de TC ou a RM fornecem m ais inform ações (Fig. 343.13) utilizando m últiplos planos e diferentes seqüências. A invasão vascular e de órgãos adjacentes é diagnostica de neoplasia maligna. A tom ografia p o r em issão de pósitrons com 18-fluoro2-desoxi-d-glicose (18-FDG PET) é altam ente sensível p ara a detecção de neoplasia m aligna e pode ser usada para a identificação de pequenas m etástases ou de recidiva local, que po d em não ser evidentes na TC

QUADRO 342.6 Sistemas de classificação para o estagiamento do carcinoma adrenocortical 1 Estágio

1

Estágio ENSAT

D efinições TNM

T1, NO, MO

T l, tum or < 5 cm

\

NO, nenhum linfonodo positivo MO, nenhum a metástase distante

II

T2, NO, MO

T2, tum or > 5 cm NO, nenhum linfonodo positivo MO, nenhum a metástase distante

III

T1-T2, N1, MO T3-T4, N 0-N 1, MO

N 1, linfonodo(s) positivo(s) MO, nenhum a m etástase distante T3, infiltração do tum or no tecido adjacente T4, invasão do tum or em órgãos adjacentes ou trom bo tum oral venoso na veia cava ou na veia renal

IV

T1-T4, N 0-N 1, M1

M 1, presença de metástases distantes

Nota: ENSAT, European Network for the Study of Adrenal Tumors.

2953

Figura 342.13 Imagens no carcinoma adrenocortical. RM com vistas A. frontal e B. lateral de um carcinoma adrenocortical esquerdo que foi detectado incidentalmen­ te. TC com vistas C. coronal e D. transversa mostrando um carcinoma adrenocortical do lado direito. Observe a borda irregular e a estrutura não homogênea. TC E. e PET-CT F., visualizando uma metástase peritoneal de um carcinoma adrenocortical em estreita proximidade com o rim esquerdo (seta).

(Fig. 342.13). E ntretanto, a FDG PET não é específica e, portanto, não pode ser usada para diferenciar as lesões suprarrenais benignas das malignas. As m etástases no CAC ocorrem m ais frequentem ente para o fígado e o pulm ão. O CAC tem prognóstico som brio, e a cura só pode ser obtida após rem oção cirúrgica completa. A violação da cápsula d urante a ci­ rurgia prim ária, a presença de m etástases p o r ocasião do diagnóstico e o tratam ento prim ário em um centro não especializado constituem os principais determ inantes da baixa sobrevida. Se o tum or prim ário invadir órgãos adjacentes, deve-se considerar a rem oção em bloco do rim e do baço para reduzir o risco de recidiva. A cirurgia tam bém pode ser considerada em um paciente com m etástases se houver um excesso pronunciado de horm ônios relacionados ao tum or. Essa in ­ dicação precisa ser cuidadosam ente po n d erad a em relação ao risco cirúrgico, incluindo com plicações trom boem bólicas, e a conseqüente dem ora na introdução de outras opções terapêuticas. Os pacientes com CAC confirm ado e rem oção bem -sucedida do tu m o r prim ário devem receber tratam ento coadjuvante com m itotano (o,p’D D D), particularm ente em pacientes com alto risco de recidiva, com base no tam anho do tu m o r de > 8 cm, sinais histopatológicos de invasão vascular, invasão ou violação da cápsula e índice de proliferação Ki67 > 10%. O m itotano é habitualm ente iniciado em um a dose de 500 mg, quatro vezes ao dia, com aum ento das doses em 1.000 m g/dia a cada 1 a 2 sem anas, conform e tolerado. A dose tolerada m áxim a é habitualm ente de 8 a 10 g/m 2 p or dia. O m itotano com o tratam ento adjuvante deve ser continuado durante pelo m enos 2 anos, se o pa­ ciente conseguir tolerar os efeitos colaterais. A m onitoração regular dos níveis plasmáticos de m itotano é obrigatória (faixa terapêutica de 14 a 20 mg/L; complicações neurotóxicas m ais freqüentes com > 20 mg/L), assim com o a reposição concom itante de hidrocortisona. Esta últim a deve ser adm inistrada em doses m ais altas do que aquelas h a ­ bitualm ente adm inistradas na insuficiência suprarrenal (por exem ­ plo, 20 m g 3x/dia), visto que o m itotano aum enta a inativação dos glicocorticoides, devido à indução da atividade da CYP3A4 hepáti­ ca. O m itotano tam bém aum enta a globulina de ligação do cortisol circulante, dim inuindo, assim, a fração disponível do cortisol livre. As m etástases isoladas podem ser tratadas cirurgicam ente ou com ablação p or radiofreqüência, quando apropriado. Se o tu m o r sofrer recidiva ou progredir durante o tratam en to com m itotano, deve-se considerar a quim ioterapia (p. ex., cisplatina, etoposídeo, doxorrubicina mais m itotano continuado, constituindo o denom inado esque­ m a Berrutti); as m etástases ósseas dolorosas respondem à irradiação.

2954

A taxa de sobrevida global no CAC co n tin u a sendo precária, com taxas de sobrevida de 5 anos de 30 a 40%.

■ INSUFICIÊNCIA SUPRARRENAL Epidemiologia A prevalência de insuficiência suprarrenal perm anente bem do cu ­ m entada é de 5 em 10.000 indivíduos na população geral. A origem hipotalâm ico-hipofisária da doença é m ais freqüente, com prevalên­ cia de 3 em 10.000, enquanto a insuficiência suprarrenal prim ária tem um a prevalência de 2 em 10.000. C erca de 50% destes últim os casos são adquiridos, em sua m aior p arte causados pela destruição autoim une das glândulas suprarrenais; os outros 50% são genéticos, causados mais com um ente po r bloqueios enzim áticos distintos na es­ teroidogênese suprarrenal, que afetam a síntese dos glicocorticoides (isto é, hiperplasia suprarrenal congênita). A insuficiência suprarrenal que se origina da supressão do eixo HHSR em conseqüência do tratam ento com glicocorticoides exógenos é m uito m ais com um , ocorrendo em 0,5 a 2% da população nos países desenvolvidos.

Etiologia A in su ficiên cia suprarrenal prim ária é m ais c o m u m e n te cau ­ sada p o r ad ren alite a u to im u n e. A a d ren a lite a u to im u n e isolada responde p o r 30 a 40% dos casos, e n q u a n to 60 a 70% desenvol­ vem insuficiência su p rarren al com o p a rte das síndrom es poliglandulares a u to im u n es (SPA) (C ap. 351) (Q u a d ro 342.7). A SPA1, tam b ém d e n o m in a d a PE A C D E (p o lie n d o c rin o p a tia au to im u n e-c an d id ía se -d istro fia e cto d érm ica ), c o n stitu i a causa subjacente em 10% dos pacientes p o rta d o re s de SPA. A SPA1 é tran sm itid a de m o d o autossôm ico recessivo é c ausada p o r m utações no gene reg u lad o r a u to im u n e A IR E . As condições a u to im u n es associadas su p e rp õ em -se àquelas o bservadas n a SPA2, m as tam b é m p o d em in clu ir alopecia total, h ip o p a ra tire o id ism o p rim á rio e, em raros casos, linfom a. Os pacientes com SPA1 invariavelm ente desenvol­ vem candidíase m uco cu tân ea crônica, h abitualm ente m anifesta na infância e que precede a insuficiência su p ra rren a l em vários anos ou décadas. A SPA2 m uito m ais prevalente é de h eran ça poligênica, com associações confirm adas à região do gene H L A -D R 3 no co m ­ plexo principal de histocom patibilidade e regiões de genes distintas envolvidas n a regulação im u n e (C T L A -4 , P T P N 2 2 , C L E C 1 6 A ). A doença a u to im u n e c oincidente consiste m ais freq u e n tem e n te em

QUADRO 342.7

Causas de insuficiência suprarrenal primária

D iagnóstico

Gene

C aracterísticas associadas

Síndrome poliglandular autoim une 1 (SPA1)

AIRE

Hipoparatireoidismo, candidíase mucocutânea crônica, outros distúrbios autoimunes, raramente linfomas

Síndrome poliglandular autoim une 2 (SPA2)

Associações com HLA-DR3, CTLA-4

Hipotireoidismo, hipertireoidismo, insuficiência ovariana prematura, vitiligo, diabetes m elito tipo 1, anemia perniciosa

Adrenalite autoim une isolada

Associações com HLA-DR3, CTLA-4

Hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC)

CYP21A2, CYP11B1, CYP17A1, HSD3B2, POR

Ver Quadro 342.10 (ver também Cap. 349)

Hiperplasia suprarrenal congênita lipoide (HSRLC)

StAR, CYP11A1

DDS, 46,XY, insuficiência gonadal (ver também Cap 349)

Hipoplasia congênita suprarrenal (HCSR)

NR0B1 (DAX-1), NR5A1 (SF-1)

DDS, 46,XY, insuficiência gonadal (ver tam bém Cap 349)

Adrenoleucodistrofia (ALD), adrenom ieloneuropatia (AMN)

X-ALD

Desmielinização do sistem a nervoso central (ALD) ou da medula espinal e nervos periféricos (AMN)

Deficiência de glicocorticoides fam iliar

Síndromes de insensibilidade ao ACTH devido a mutações no receptor de ACTH MC2R e sua proteína acessória MRAP, estatura alta

-FG D 1

MC2R

-F G D 2

MRAP

Alacrim ia, acalasia, com prom etim ento neurológico

-F G D 3

?

Síndrome do triplo A

AAAS

Síndrome de S m ith-Lem li-O pitz

SLOS

Distúrbio na síntese de colesterol associado a deficiência mental, m alform ações craniofaciais, retardo do crescim ento

Síndrome de Kearns-Sayre

Deleções do DNA m itocondrial

Oftalmoplegia externa progressiva, degeneração retiniana pigmentar, defeitos de condução cardíaca, insuficiência gonadal, hipoparatireoidism o, diabetes tipo 1

Síndrome de IMAGe

?

Infecções suprarrenais

Retardo do crescim ento intrauterino, displasia m etafisária, anomalias genitais Tuberculose, HIV, CMV, criptococose, histoplasm ose, coccidioidom icose

Infiltração suprarrenal

Metástases, linfomas, sarcoidose. amiloidose, hemocromatose

Hemorragia suprarrenal

Sepse m eningocócica (síndrome de W aterhouse-Friderichsen), síndrom e do anticorpo antifosfolipídio prim ário

Induzida por fárm acos

M itotano, am inoglutetim ida, arbiraterona, trilostano, etom idato, cetoconazol, suram ina, RU486

Adrenalectomia bilateral

Por exemplo, no tratam ento da síndrom e de Cushing ou após nefrectom ia bilateral

Nota: CMV, citomegalovírus; DDS, distúrbio do desenvolvimento sexual.

d o e n ça a u to im u n e da tireo id e, vitiligo e in su ficiê n cia o variana prem atu ra. C om m enos frequência, o u tras características p o d em incluir diabetes tipo 1 e anem ia p erniciosa causada pela deficiência de vitam ina Bn . A a d renoleucod istrofia ligada ao X tem um a incidência de 1:20.000 indivíduos do sexo m asculino e é causada p o r m utações no gene X -A L D , que codifica a proteína tran sp o rta d o ra de m em brana peroxissom al ABCD1; a sua ru p tu ra leva ao acúm ulo de ácidos graxos de cadeia m uito longa (>24 átom os de carbono). Cerca de 50% dos casos m anifestam -se no início da infância com doença da subs­ tância branca rapidam ente progressiva (ALD cerebral); 35% m anifes­ tam -se durante a adolescência ou no início da vida adulta com carac­ terísticas neurológicas que indicam com prom etim ento da m ielina e do sistem a nervoso periférico (adrenom ieloneuropatia, AM N). Nos 15% rem anescentes, a insuficiência suprarrenal constitui a única m a ­ nifestação da doença. É interessante assinalar que m utações distintas m anifestam -se com penetrância variável dentro das famílias afetadas. As causas m ais raras de insuficiência suprarrenal envolvem a destruição das glândulas suprarrenais em conseqüência de infecção, hem orragia ou infiltração (Q uadro 342.7); a adrenalite tuberculosa continua sendo um a causa freqüente de doença nos países em d e ­ senvolvim ento. As m etástases su p rarren ais raram en te provocam

insuficiência suprarrenal, e isso só ocorre nos casos de m etástases volum osas e bilaterais. As causas inatas de insuficiência su p ra rren a l p rim ária, com exceção da hiperplasia suprarrenal congênita, são raras, sendo res­ ponsáveis p o r m enos de 1% dos casos. Todavia, a sua elucidação proporciona conhecim entos im portantes sobre o desenvolvim ento e a fisiologia das glândulas suprarrenais. As m utações que causam insuficiência suprarrenal p rim ária (Q uadro 342.7) incluem fatores que regulam o desenvolvim ento e a esteroidogênese das su p ra r­ renais (DAX-1, SF-1), síntese, im portação e clivagem do colesterol (DHCR7, St AR, CYP11A l) e elem entos da via de resposta do ACTH suprarrenal (MC2R, MRAP) (Fig. 342.5). A in su ficiên cia suprarrenal secundária representa a conse­ qüência de um a disfunção do com ponente hipotalâm ico-hipofisário do eixo HHSR (Q uadro 342.8). C om a exceção da supressão iatrogênica, a grande m aioria dos casos é p roduzida p o r tum ores hipofisá­ rios ou hipotalâm icos ou seu tratam ento p o r cirurgia ou irradiação (Cap. 339). As causas mais raras incluem apoplexia hipofisária, como conseqüência de infarto de adenom a hipofisário ou redução transi­ tória do suprim ento sanguíneo da hipófise d urante um a cirurgia ou após rápida perda de sangue associada ao parto, tam bém den o m i­ nada síndrom e de Sheehan. A deficiência de ACTH isolada é ra ra ­

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2955

m ente causada por doença autoim une ou p or infiltração da hipófise (Q uadro 342.8). As m utações no precursor do ACTH, a POM C, ou em fatores que regulam o desenvolvim ento da hipófise constituem causas genéticas da deficiência de ACTH (Q uadro 342.8).

Manifestações clínicas Em princípio, as m anifestações clínicas da insuficiência su p ra rre ­ nal p rim ária caracterizam -se pela p e rd a da secreção tanto dos gli­ cocorticoides quanto dos m ineralocorticoides (Q u a d ro 342.9). Na insuficiência suprarrenal secundária, ocorre apenas deficiência de glicocorticoides, visto que a própria glândula suprarrenal está in tac­ ta e, portanto, passível de responder à regulação pelo sistem a RAA. A secreção de androgênios suprarrenais está co m prom etida na in ­ suficiência suprarrenal tanto p rim ária q uanto secundária (Q uadro 342.9). A doença h ipotalâm ico-hipofisária po d e levar a m anifes­ tações clínicas adicionais, devido ao co m p ro m etim en to de outros eixos e n d ó crin o s (tireoide, gônadas, h o rm ô n io do crescim ento, prolactina) ou com prom etim ento visual com hem ianopsia b item po­ ral causada p or com pressão quiasm ática. É im portante reconhecer que a insuficiência suprarrenal iatrogênica causada pela supressão do eixo HH SR p or glicocorticoides exógenos pode resultar em to ­ dos os sintom as associados à deficiência de glicocorticoides (Q u a ­ d ro 342.9), se os glicocorticoides exógenos forem interro m p id o s de m aneira abrupta. E ntretanto, os pacientes estarão clinicam ente cushingoides em conseqüência da exposição prévia excessiva aos glicocorticoides. A insuficiência suprarrenal crônica m anifesta-se na form a de sinais e sintom as relativam ente inespecíficos, com o fadiga e perda de energia, resultando frequentem ente em diagnóstico tardio ou om iti­ do (p. ex., com o depressão ou anorexia). U m a característica diferen­ cial da insuficiência suprarrenal prim ária é a hiperpigm entação, que é causada pela estim ulação excessiva dos m elanócitos pelo ACTH. A hiperpigm entação é m ais p ronunciada em áreas da pele expostas

QUADRO 342.8

a m aior atrito ou estresse de cisalham ento e é aum entada pela ex­ posição à luz solar (Fig. 342.14). Em contrapartida, na insuficiência suprarrenal secundária, a pele exibe um a palidez sem elhante ao alabastro, devido à falta de secreção de ACTH. A hiponatrem ia constitui um achado bioquím ico característico na insuficiência suprarrenal p rim ária e é enco n trad a em 80% dos pacientes na apresentação. V erifica-se a presença de h ip e rp o ta s­ sem ia em 40% dos pacientes p o r ocasião do diagnóstico inicial. A hiponatrem ia é principalm ente causada pela deficiência de m in era­ locorticoides, m as tam bém po d e ocorrer na insuficiência su p rarre­ nal secundária, devido à inibição d im inuída do A D H pelo cortisol, resultando em síndrom e leve de secreção inapropriada de horm ônio antidiurético (SLADH). A deficiência de glicocorticoides tam bém re­ sulta em ligeiro aum ento das concentrações de TSH, que se norm ali­ zam dentro de poucos dias a sem anas após o início da reposição com glicocorticoides. A insuficiência suprarrenal aguda ocorre habitualm ente depois de um período prolongado de queixas inespecíficas e é observada, com m ais frequência, em pacientes com insuficiência suprarrenal prim ária, devido à perda de secreção dos glicocorticoides e dos m i­ neralocorticoides. A hipotensão postural p ode progredir para o cho­ que hipovolêm ico. A insuficiência suprarrenal pode sim ular m anifes­ tações do abdom e agudo, com hipersensibilidade abdom inal, náusea, vôm itos e febre. Em alguns casos, a apresentação prim ária pode lem ­ brar um a doença neurológica, com dim inuição da responsividade, evoluindo para o estupor e o coma. Um a crise suprarrenal pode ser deflagrada p o r doença intercorrente, estresse cirúrgico ou outro es­ tresse ou inativação aum entada dos glicocorticoides (por exemplo, hipertireoidism o).

Diagnóstico O diagnóstico de insuficiência suprarrenal é estabelecido pelo teste de cosintropina curto, um in stru m e n to seguro e confiável com ex-

Causas de insuficiência suprarrenal secundária

1 D iagnóstico

Gene

Características associadas

Endocrinologia e Metabolismo

Tumores hipofisários (adenomas endócrinos ativos e inativos, muito raros: carcinoma)

Dependendo do tamanho e da localização do tum or: com prom etim ento do campo visual (hemianopsia bilateral), hiperprolactinem ia, hipotireoidism o secundário, hipogonadismo. deficiência do horm ônio do crescim ento

Outras lesões expansivas que afetam a região hipotalâm ico-hipofisária

Craniofaringioma, meningioma, ependim om a, m etástases

Irradiação da hipófise

Radioterapia adm inistrada para tum ores hipofisários, tum ores cerebrais ou irradiação craniospinal na leucem ia

Hipofisite autoimune

Frequentemente associada a gravidez; pode ocorrer com pan-hipopituitarism o ou deficiência de ACTH isolada; pode estar associada a doença autoim une da tireoide, m ais raram ente a vitiligo, insuficiência ovariana prem atura, diabetes tipo 1, anemia perniciosa

Apoplexia/hem orragia hipofisária

Infarto hemorrágico de grandes adenomas hipofisários ou infarto da hipófise em conseqüência de perda sanguínea significativa traum ática (p. ex., cirurgia ou gravidez: síndrome de Sheehan)

Infiltração da hipófise

Tuberculose, actinom icose, sarcoidose, histiocitose X, granulom atose com poliangiite ((Wegener), metástases

Induzida por fárm acos

Excesso crônico de glicocorticoides (endógenos ou exógenos)

Deficiência de ACTH isolada congênita

TBX19(Tpit)

Deficiência combinada de horm ônios hipofisários (DCHH)

PROP-1

Desenvolvimento progressivo de DCHH na seguinte seqüência de GH, PRL, TSH, LH/FSH, ACTH

HESX1

DCHH e displasia septo-óptica

LHX3

DCHH e rotação lim itada do pescoço, surdez neurossensorial

LHX4

DCHH e anorm alidades cerebelares

Deficiência de pró-opiom elanocortina (POMC)

S0X3

DCHH e deficiência mental variável

POMC

Obesidade de início precoce, pigm entação verm elha dos cabelos

Nota: ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; GH, hormônio do crescimento; LH/FSH, hormônio luteinizante/folículo estimulante; PRL, prolactina; TSH, hormônio tireoestimulante.

2956

QUADRO 342.9

Sinais e sintomas de insuficiência suprarrenal

Sinais e sintomas causados por deficiência de glicocorticoides Fadiga, falta de energia Perda de peso. anorexia Mialgia, dor articular Febre Anemia, linfocitose, eosinofilia Nível de TSH ligeiram ente elevado (devido à perda de inibição da liberação de TSH por retroalim entação) Hipoglicem ia (mais freqüente em crianças) Pressão arterial baixa, hipotensão postural Hiponatremia (devido à perda de inibição da liberação de AVP por retroalim entação)

Sinais e sintomas causados por deficiência de mineralocorticoides (apenas ISR primária) Dor abdominal, náusea, vôm itos Tontura, hipotensão postural

U m a vez confirm ada a insuficiência suprarrenal, a próxim a eta­ pa consiste na determ inação do A C TH plasmático, cujos níveis a u ­ m entados ou inapropriadam ente baixos definem a origem prim ária e secundária da doença, respectivam ente (Fig. 342.15). N a insufi­ ciência suprarrenal prim ária, o aum ento dos níveis plasm áticos de ren in a irá confirm ar a presença de deficiência de m ineralocorticoi­ des. N a apresentação inicial, os pacientes com insu ficiên cia suprar­ renal prim ária devem ser subm etidos a triagem para autoanticorpos esteroides com o m arcadores de adrenalite autoim une Se esses testes forem negativos, indica-se um a T C das glândulas suprarrenais para investigar a possível presença de hem orragia, infiltração ou massas. E m pacientes do sexo m asculino com autoanticorpos plasm áticos negativos, os ácidos graxos de cadeia m uito longa devem ser d eter­ m inados para excluir a possibilidade d e X-ALD. Os pacientes com nível de ACTH in apropriadam ente baixo, na presença de deficiên­ cia de cortisol confirm ada, devem efetuar um exam e de im agem do hipotálam o e hipófise p o r RM. As m anifestações sugestivas de apoplexia hipofisária prévia, com o cefaleia intensa de início súbito, ou um a história pregressa de traum atism o crânioencefálico devem ser cuidadosam ente investigadas, p articularm ente em pacientes sem lesão óbvia n a RM.

Pressão arterial baixa, hipotensão postural Aum ento da creatinina sérica (devido à depleção de volume) Hiponatremia

TRATAMENTO

Insuficiência suprarrenal aguda

Hiperpotassemia

Sinais e sintomas causados por deficiência de androgênios suprarrenais Falta de energia Pele seca e pruriginosa (em mulheres) Perda da libido (em mulheres) Perda dos pelos axilares e púbicos (em mulheres)

Outros sinais e sintomas Hiperpigmentação (apenas ISR primária) [devido ao excesso de peptídios derivados da proopiom elanocortina (POMC)] Pele pálida cor de alabastro (apenas ISR secundária) (devido à deficiência de peptídios derivados da POMC)

Distúrbios do Córtex Suprarrenal

celente valor diagnóstico preditivo (Fig. 34.215). O p onto de corte para a insuficiência é habitualm ente definido com níveis de cortisol de < 500 a 550 nm ol/L (18 a 20 pg/dL ) determ inados em am ostras obtidas 30 a 60 m inutos após estim ulação com ACTH; o ponto de corte exato depende do ensaio disponível no local. D urante a fase inicial de ruptura do eixo HHSR (por exemplo, dentro de 4 sem anas de insuficiência hipofisária), os pacientes p o d em ainda responder à estim ulação com ACTH exógeno. Nessa circunstância, o teste de to ­ lerância à insulina constitui um a escolha alternativa, porém é m ais invasivo e só deve ser efetuado com supervisão de um especialista (ver anteriorm ente). A indução de hipoglicem ia está contraindicada para indivíduos com diabetes m elito, doença cardiovascular ou h is­ tória de crises convulsivas. As m edições aleatórias do nível sérico de cortisol têm valor diagnóstico lim itado, visto que os níveis basais p o ­ dem estar coincidentalm ente baixos, devido ao ritm o d iurno fisioló­ gico da secreção de cortisol (Fig. 342.3). De form a sem elhante, m u i­ tos pacientes com insuficiência suprarrenal secundária apresentam níveis basais de cortisol relativamente norm ais, porém são incapazes de ter um a resposta apropriada do cortisol ao ACTH , que só pode ser revelada por m eio de um teste de estím ulo. É im portante ressaltar que os testes realizados para estabelecer o diagnóstico de insuficiên­ cia suprarrenal nunca devem retardar o tratam ento. Por conseguinte, em um paciente com suspeita de crise suprarrenal, é razoável obter os níveis basais de cortisol, instituir um a terapia de reposição e adiar os testes de estím ulo form ais p ara u m a data posterior.

A insuficiência suprarrenal aguda exige um a reidratação im edia­ ta, habitualm ente com infusão de soro fisiológico em um a velo­ cidade inicial de lL /h, com m o nitoração cardíaca contínua. A reposição de glicocorticoides deve ser iniciada com um a injeção intravenosa de 100 m g de h idrocortisona, seguida da adm inistra­ ção de 100 a 200 mg de h idrocortisona d urante 24 h, na form a de infusão contínua ou através de várias injeções IV ou IM. A reposi­ ção de m ineralocorticoides pode ser iniciada após reduzir a dose diária de hidrocortisona para < 50 mg, visto que a hidrocortisona, em doses m ais altas, fornece u m a estim ulação suficiente dos re­ ceptores de m ineralocorticoides. A reposição de glicocorticoides para o tratam ento da insu­ ficiência suprarrenal crônica deve ser adm inistrada em um a dose capaz de substituir a produção diária fisiológica de cortisol, o que é habitualm ente obtido pela adm inistração oral de 15 a 25 m g de hidrocortisona, em duas a três doses fracionadas. A gravidez pode exigir um aum ento de 50% na dose de h idrocortisona durante o últim o trim estre. Em todos os pacientes, pelo m enos m etade da dose diária deve ser adm inistrada pela m anhã. As preparações de glicocorticoides atualm ente disponíveis não im itam o ritm o de secreção fisiológico do cortisol (Fig. 342.3). Os glicocorticoides de ação longa, com o a prednisolona o u a dexam etasona, não são preferidos, visto que resultam em exposição aum entada aos glico­ corticoides, devido à extensa ativação dos receptores de glicocor­ ticoides em períodos de secreção fisiologicam ente baixa de corti­ sol. Não existe n enhum a equivalência de doses bem estabelecida; entretanto, com o orientação, pode-se adm itir um a equipotência para 1 m g de hidrocortisona, 1,6 mg de acetato de cortisona, 0,2 m g de prednisolona, 0,25 m g de prednisona e 0,025 de dexam e­ tasona. A m onitoração da reposição de glicocorticoides baseia-se principalm ente n a história e no exam e à procura de sinais e sinto­ mas sugestivos de reposição excessiva ou insuficiente de glicocor­ ticoides, incluindo m edida do peso corporal e da pressão arterial. O nível plasm ático de ACTH, o cortisol livre na u rina de 24 horas ou as curvas diárias do cortisol sérico refletem se a h id ro co rti­ sona foi ou não adm inistrada, porém não fornecem inform ações confiáveis acerca da qualidade d a reposição. Em pacientes com insuficiência suprarrenal isolada, a m onitoração deve incluir um a triagem para doença autoim une da tireoide, e as pacientes devem ser alertadas quanto à possibilidade de insuficiência ovariana

2957

Figura 342.14 Manifestações clínicas da doença de Addison. Observe a hiperpigmentação em áreas de maior atrito, incluindo (>1) linhas palmares, (B) parte dorsal do pé, (Ç) mamilos e região axilar, e [D] hiperpigmentação irregular da mucosa oral.

Endocrinologia e Metabolismo 2958

prem atura. O tratam ento com glicocorticoides em níveis suprafisiológicos, com doses equivalentes a 30 m g ou m ais de hidrocortisona, irá afetar o m etabolism o ósseo, de m odo que esses pacien­ tes devem ser subm etidos a um a avaliação regular da densidade m ineral óssea. Todos os pacientes com insuficiência suprarrenal precisam ser instruídos sobre a necessidade de ajustes nas doses de glicocorticoides relacionados ao estresse. Em geral, esses ajus­ tes consistem em duplicar a dose oral de rotina de glicocorticoides em caso de doença intercorrente com febre e repouso ao leito e necessidade de injeção IV de hidrocortisona, em um a dose diária de 100 mg, em casos de vôm itos prolongados, cirurgia ou tra u ­ m atism o. Os pacientes que residem ou que viajam para regiões com acesso dem orado à assistência de saúde aguda devem dispor de um k it de em ergência de autoinjeção de hidrocortisona, além de seus cartões e pulseiras habituais de em ergência de esteroides. A reposição de m ineralocorticoides na insuficiência suprar­ renal prim ária deve ser iniciada em um a dose de 100 a 150 p.g de fludrocortisona. A suficiência do tratam ento pode ser avaliada pela aferição da pressão arterial, na posição sentada e ortostática,

para detectar um a queda postural indicando a presença de h ip o ­ volemia. Além disso, os níveis séricos de sódio e potássio e o nível plasm ático de renina devem ser m edidos a intervalos regulares. Os níveis de renina devem ser m antidos na faixa de referência norm al superior. As m udanças nas doses de glicocorticoides tam ­ bém podem ter im pacto na reposição de m ineralocorticoides, visto que o cortisol liga-se tam bém ao receptor de m ineralocor­ ticoides; 40 m g de h idrocortisona eqüivalem a 100 p g de fludro­ cortisona. Em pacientes que residem ou que viajam para áreas de clim a quente ou tropical, a dose de fludrocortisona deve ser aum entada em 50-100 fxg du ran te o verão. Além disso, pode ser necessário ajustar a dose de m ineralocorticoides durante a gravi­ dez, devido à atividade antim ineralocorticoide da progesterona, porém esse ajuste é m enos frequentem ente necessário do que o ajuste na dose de hidrocortisona. A renina plasm ática não pode servir com o instrum ento de m onitoração durante a gravidez, de­ vido à sua elevação fisiológica d urante a gestação. A rep osição de an d rogên ios suprarrenais constitui um a opção em pacientes com falta de energia, apesar da reposição

ALGORITMO PARA A CONDUTA NO PACIENTE COM SUSPEITA DE INSUFICIÊNCIA SUPRARRENAL

Conduta no paciente com suspeita de insuficiência suprarrenal. ARP, atividade plasmática de renina.

otim izada de glicocorticoides e de m ineralocorticoides. Pode es­ tar tam bém indicada para m ulheres com m anifestações de defi­ ciência de androgênio, incluindo p erda da libido. A reposição de androgênios suprarrenais pode ser efetuada pela adm inistração de 25 a 50 m g de D H EA um a vez ao dia. O tratam en to é m o n i­ torado pela determ inação do DHEAS, da a n d ro sten e d io n a , da testosterona e da SHBG den tro de 24 horas após a ú ltim a dose de DHEA.

■ HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÊNITA (Ver tam bém Cap. 349) A hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) é causada po r m utações em genes que codificam as enzim as esteroidogênicas envolvidas na síntese de glicocorticoides (CYP21A2, CYP17A1, HSD3B2, CYP11B1) ou no cofator da enzim a P450, oxidorredutase, que atua com o doador de elétrons para a CYP21A2 e a CYP17A1 (Fig. 342.1). Invariavelm ente, os pacientes portadores de

HSRC apresentam deficiência de glicocorticoides. D ependendo da etapa exata de bloqueio enzim ático, esses pacientes tam bém podem apresentar produção excessiva de m ineralocorticoides ou produção deficiente de esteroides sexuais (Q u a d ro 342.10). O diagnóstico de HSRC é prontam ente estabelecido pela m edição dos esteroides que se acum ulam antes do bloqueio enzim ático distinto, seja no soro ou na urina, de preferência com ensaios baseados na espectrom etria de m assa (Q uadro 342.10). As m utações em CYP21A2 constituem a causa m ais prevalente de HSRC, responsável p o r 90 a 95% dos casos. A deficiência de 21 -hi­ droxilase com prom ete a síntese de glicocorticoides e de m ineralocor­ ticoides (Fig. 342.1), resultando em dim inuição da retroalim entação negativa através do eixo HHSR. Isso leva a u m a liberação aum entada de ACTH pela hipófise, que im pulsiona um aum ento na síntese de precursores dos androgênios suprarrenais, com excesso subsequente de androgênios. O grau de com prom etim ento da secreção de glico­ corticoides e m ineralocorticoides depende da gravidade das m u ta ­ ções. As m utações com p erda de função im portantes resultam em

Distúrbios do Córtex Suprarrenal

Figura 342.15

2959

QUADRO 342.10

Endocrinologia e Metabolismo 2960

Variantes da hiperplasia suprarrenal congênita

Variante

Gene

Impacto sobre a síntese de esteroides

Marcadores esteroides diagnósticos no soro (e na urina)

Deficiência de 21 -hidroxilase (210HD)

CYP21A2

Deficiência de glicocorticoides, deficiência de m ineralocorticoides, excesso de androgênios suprarrenais

17-Hidroxiprogesterona, 21 -desoxicortisol (pregnanetriol, 17-hidroxipregnanolona, pregnanetriolona)

Deficiência de 11 (3-hidroxilase (110HD)

CYP11B1

Deficiência de glicocorticoides, excesso de m ineralocorticoides, excesso de androgênios suprarrenais

11 -Desoxicortisol, 11 -desoxicorticosterona (tetraidro-11 -desoxicortisol, te tra id ro -1 1 -desoxicorticosterona)

Deficiência de 17a-hidroxilase (170HD)

CYP17A1

(Deficiência de glicocorticoides), excesso de m ineralocorticoides, deficiência de androgênios

11 - Desoxicorticosterona, corticosterona, pregnenolona, progesterona (tetraidro-11 -desoxicorticosterona, tetraidrocorticosterona, pregnenediol, pregnanediol)

Deficiência de 3|3-hidroxiesteroide desidrogenase (3bHSDD)

HSD3B2

Deficiência de glicocorticoides, (deficiência de m ineralocorticoides), excesso de androgênios suprarrenais

17-Hidroxipregnanolona (pregnenetriol)

Deficiência de P450 oxidorredutase (ORD)

POR

Deficiência de glicocorticoides, (excesso de m ineralocorticoides). deficiência de androgênios, mal form ações do esqueleto

Pregnenolona. progesterona, 17-hidroxiprogesterona (pregnenediol, pregnanetriol)

deficiência com binada de glicocorticoides e m in eralocorticoides (HSRC clássica, apresentação neonatal), enquanto as m utações m e­ nos graves só afetam a síntese de glicocorticoides (HSRC virilizante sim ples, apresentação neonatal ou no início da infância). As m u ta ­ ções m ais leves resultam no fenótipo clínico m enos grave, a HSRC não clássica, que habitualm ente se m anifesta durante a adolescência e início da vida adulta, com produção preservada de glicocorticoides. Em todos os pacientes, verifica-se a presença de um excesso de androgênios, que se m anifesta com am pla variabilidade fenotípica, incluindo desde um a grave virilização da genitália externa em m en i­ nas no período neonatal (p. ex., DDS 46,XX) até hirsutism o e oligom enorreia, lem brando um fenótipo da síndrom e do ovário policístico, em m ulheres jovens com HSRC não clássica. N os países que não dispõem de triagem neonatal para a HSRC, os m eninos com HSRC clássica habitualm ente sofrem um a crise suprarrenal potencialm ente fatal nas prim eiras sem anas de vida (crise perdedora de sal); um genótipo virilizante simples m anifesta-se com pseudopuberdade preco­ ce e idade óssea avançada no início da infância, enquanto os hom ens com HSRC não clássica são habitualm ente identificados apenas atra ­ vés de triagem familiar. O tratam en to com glicocorticoides é m ais com plexo do que aquele para outras causas de insuficiência suprarrenal prim ária, é necessário não apenas repor os glicocorticoides ausentes, m as tam ­ bém suprim ir a estim ulação aum entada do ACTH e o excesso sub­ sequente de androgênios. O tratam ento atual é dificultado pela falta de preparações de glicocorticoides capazes de sim ular o perfil diurno de secreção de cortisol, resultando em um perío d o prolongado de estim ulação do ACTH e produção subsequente de androgênios nas prim eiras horas da m anhã. Na infância, a otim ização do crescim ento e o desenvolvim ento puberal constituem m etas im portantes do trata­ m ento com glicocorticoides, além da prevenção das crises suprarre­ nais e tratam ento do DDS 46,XX. Nos adultos, o foco concentra-se na preservação da fertilidade e prevenção dos efeitos colaterais do trata­ m ento excessivo com glicocorticoides; isto é, síndrom e m etabólica e osteoporose. A fertilidade pode estar com prom etida em m ulheres devido à oligo/am enorreia, com anovulação crônica em conseqüên­ cia do excesso de androgênios. Os hom ens podem desenvolver os de­ nom inados tum ores de restos suprarrenais testiculares (Fig. 342.16). Esses tum ores consistem em células hiperplásicas com características adrenocorticais, que se localizam na rede testicular e que não devem ser confundidos com tum ores testiculares. Os tum ores de restos su­ prarrenais testiculares podem com prom eter a produção de esperm a­ tozóides e induzir fibrose, que pode ser irreversível.

TRATAMENTO

Hiperplasia suprarrenal congênita

A hid ro co rtiso n a constitui um a b o a opção de tratam ento para a prevenção da crise suprarrenal; entretanto, a prednisolona de ação m ais longa pode ser necessária para controlar o excesso de androgênios. Nas crianças, a hid ro co rtiso n a é adm inistrada em doses fracionadas, em um a taxa de 1-1,5 vez a produção norm al de cortisol (cerca de 10 a 13 m g /m 2 p or dia). Nos adultos, podem ser ad m in istrad o s glicocorticoides de ação in term ediária (por exem plo, prednisona), utilizando a m en o r dose necessária para suprim ir a produção excessiva de androgênios. Para obter a ferti­ lidade, o tratam ento com dexam etasona pode ser necessário, p o ­ rém só deve ser adm inistrado durante o m enor período de tem po possível para lim itar os efeitos colaterais m etabólicos. A m onito­ ração bioquím ica deve incluir a androstenediona e a testosterona, tendo com o alvo um a faixa de referência norm al específica p ara o sexo. A 17-hidroxiprogesterona (1 7 0 H P ) é um m arcador útil de tratam ento excessivo, indicado p o r níveis de 1 7 0 H P d entro da faixa norm al de controles sadios. O tratam ento excessivo com gli­ cocorticoides pode suprim ir o eixo hipotálam o-hipófise-gônadas. Por conseguinte, o tratam en to precisa ser cuidadosam ente titu ­ lado em relação às características clínicas de controle da doença. Os glicocorticoides em doses de estresse devem ser adm inistrados em duas ou três vezes a dose d iária p ara cirurgia, doença agu­ da ou traum atism o grave. A HSRC inadequadam ente controlada pode resultar em hiperplasia adrenocortical, que deu à doença o seu nom e, e pode m anifestar-se na form a de hiperplasia m acronodular após excesso de A CTH de longa duração (Fig. 342.15). As áreas nodulares p odem desenvolver p rodução autônom a de androgênios suprarrenais e p odem não responder ao tratam ento com glicocorticoides. As necessidades de m in eralocorticoides m odificam -se d u ­ rante a vida e são m aiores em crianças, o que é explicado pela relativa resistência aos m ineralocorticoides, que dim inui com a m aturação contínua do rim . As crianças com HSRC recebem h a ­ bitualm ente reposição de m ineralocorticoides e sal. E ntretanto, os adultos jovens com HSRC devem efetuar um a reavaliação de sua reserva de m ineralocorticoides. Os níveis plasm áticos de renina devem ser m onitorados regularm ente e m antidos dentro da m eta­ de superior da faixa de referência norm al.

■ Q

n

F

Figura 342.16 Exame de imagem na hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC). TC das suprarrenais, mostrando a presença de hiperplasia bilateral homo­ gênea em um paciente jovem com HSRC clássica A e hiperplasia bilateral macro­ nodular B em um paciente de meia-idade portador de HSRC clássica com controle

BIBLIOGRAFIA

precário da doença de longa duração. RM com imagens ponderadas em T1 C e em T2 D, mostrando tumores de restos suprarrenais testiculares (setas) em um pacien­ te jovem com hiperplasia suprarrenal congênita perdedora de sal. (Cortesia de N. Reisch.)

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2961

CAPÍTULO

343

Feocromocitoma Hartm ut P. H. Neumann Os feocrom ocitom as e os paragangliom as são tum ores do sistem a nervoso sim pático ou parassim pático que produzem catecolam inas. Esses tum ores podem surgir, esporadicam ente ou p or herança, como elem entos da neoplasia endócrina m últipla tipo 2 ou de várias o u ­ tras síndrom es associadas aos feocrom ocitom as. O diagnóstico de feocrom ocitom as proporciona um a causa potencialm ente corrigível de hipertensão e sua rem oção pode prevenir crises hipertensivas que podem ser letais. A m anifestação clínica é variável, oscilando de um incidentalom a suprarrenal a um paciente em crise hipertensiva com com plicações cerebrovasculares ou cardíacas associadas.

■ EPIDEMIOLOGIA Estim a-se que o feocrom ocitom a ocorra em 2 a 8 pessoas p or m ilhão p o r ano, com cerca de 0,1% dos pacientes hipertensos possuindo um feocrom ocitom a. As séries de necropsia revelam um a prevalência de 0,2%. A m édia etária ao ser feito o diagnóstico é de aproxim adam ente 40 anos, em bora o tu m o r possa ocorrer desde o início da segunda infância até as fases m ais avançadas da vida. A “regra dos dez” para os feocrom ocitom as estabelece que aproxim adam ente 10% são bila­ terais, 10% são extrassuprarrenais e 10% são m alignos. No entanto, esses percentuais são m ais altos nas síndrom es hereditárias.

■ ETI0L0GIA E PAT0GÊNESE Os feocrom ocitom as e os paragangliom as são tum ores bem vascularizados que se originam de células derivadas dos paragânglios sim ­ páticos (por exemplo, m edula suprarrenal) ou parassim páticos (por exemplo, glomo carótico, glomo vagai) (Fig. 343.1). O tt r m o feo cro ­ m o cito m a reflete a coloração escura causada pela oxidação crom afim das catecolaminas. Embora se tenha utilizado um a variedade de term os para descrever esses tumores, a m aioria dos médicos em prega o term o feocrom ocito­ m a para designar tumores simpáticos produtores de catecolaminas, in­ cluindo aqueles que se encontram em locais retroperitoneais, pélvicos

e torácicos extrassuprarrenais. O term o paragangliom a é usado para descrever tum ores produtores de catecolam inas de cabeça e pescoço. Esses tum ores podem secretar poucas catecolaminas ou nenhum a. A etiologia dos feocrom ocitom as e dos paragangliom as esporádi­ cos perm anece desconhecida. Entretanto, cerca de 25% dos pacientes apresentam um a condição hereditária, incluindo m utações de lin h a­ gem germ inativa nos genes RET, V H L, N F 1, SD H B , SD H C , S D H D ou SD H A F2. A inativação de genes bialélicos foi dem onstrada para os genes V H L , NF1 e SD H , enquanto as m utações de R E T ativam a atividade de um receptor tirosinoquinase. A SDH é um a enzim a do ciclo de Krebs e da cadeia respiratória m itocondrial. A proteína VHL é um com ponente de um a ubiquitina E3 ligase. As m utações de V H L reduzem a degradação proteica, resultando em suprarregulação dos com ponentes envolvidos na progressão do ciclo celular, no m etabo­ lism o da glicose e na percepção do oxigênio.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A apresentação clínica é tão variável que o feocrom ocitom a foi deno­ m inado “o grande m ascarado” (Q uadro 343.1). Entre os sintom as de apresentação, os episódios de palpitações, cefaleias e sudorese profu­ sa são típicos e constituem um a tríade clássica. A presença de todos os três sintom as em associação com hipertensão torna o feocrom o­ citom a um possível diagnóstico. Todavia, um feocrom ocitom a pode p erm an ecer assintom ático du ran te vários anos, e alguns tum ores crescem até alcançar dim ensões consideráveis antes que os pacientes percebam quaisquer sintom as. O sinal dom inante é a hipertensão. Classicam ente, os pacientes sofrem de hipertensão episódica, p orém a hip erten são sustentada tam bém é com um . As crises induzidas pelas catecolam inas podem resultar em insuficiência cardíaca, edem a pulm onar, arritm ias e h e­ m orragia intracraniana. D urante os episódios de liberação horm onal, que podem ocorrer a intervalos m uito divergentes, os pacientes ficam ansiosos e pálidos e experim entam taquicardia e palpitações. Em ge­ ral, esses paroxism os duram m enos de 1 hora e podem ser precipita­ dos p or cirurgia, m udanças de posição, exercício, gravidez, m icção (particularm ente os feocrom ocitom as vesicais) e várias m edicações (p. ex., antidepressivos tricíclicos, opiáceos, m etoclopram ida).

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico baseia-se na docum entação do excesso de catecolam i­ nas p o r exam es bioquím icos e na localização do tu m o r p or exames

N .va g o

N. tim pânico P. ju g u la r

G ânglio ju g u lar Gânglio nodoso

P. intravagal N. glossofaríngeo

A. laríngea sup.

P. intercarótico . la ríngeo su p e rio r

A. laríngea int.

N. laríngeo recorrente P.

P. laríngeo inferior

P. subclávio P. pu lm o n ar

P. A o rta descendente

A Feocrom ocitom a

B Feocrom ocitom a

suprarrenal

extrassuprarrenal

Figura 343.1 0 sistema paraganglionar e os locais topográficos (em vermelho) dos feocromocitomas e paragangliomas. [Partes A , B , de WM Manger, RW Gifford: Clinicai and experimental pheochromocytoma. Cambridge, Blackwell

C P aragangliom a de ca b e ça e pescoço Science, 1996; Parte C , de GG Gtenner, PM Grimley, Tumors ofthe Extra-adrenai Paraganglion System (including chemoreceptors), Atlas of Tumor Pathology, 2d Series, Fascicle 9. Washington, DC, AFIP, 1974.]

QUADRO 343.1 Características clínicas associadas ao feocromocitoma Cefaleias Ataques de sudorese Palpitações e taquicardia

QUADRO 343.2 Métodos bioquímicos e de imagem usados para o diagnóstico de feocromocitoma e paraganglioma

Perda de peso

Método diagnóstico

Resposta paradoxal aos agentes anti-hipertensivos

Testes urinários de 24 h

Sensibilidade

Especificidade

Ácido vanilmandélico

++++

Poliúria e polidipsia

++

Hipertensão, sustentada ou paroxística

Catecolaminas

+++

+++

Constipação

Metanefrinas fracionadas

++++

Ansiedade e crises de pânico

Hipotensão ortostática

++

Metanefrinas totais

+++

Miocardiopatia dilatada

++++

Palidez Náusea

Eritrocitose

Catecolaminas

+++

++

Dor abdominal

Elevação da glicemia

Metanefrinas livres

++++

++4

Fraqueza

Hipercalcemia

TC

++++

+++

RM

++++

+++

Cintilografia com MIBG

+++

++++

Cintilografia para o receptor de somatostatina*

++

+-I-

de imagem. A m bos são igualm ente im portantes, em bora a determ i­ nação das catecolam inas seja, tradicionalm ente, a prim eira etapa.

Exames bioquímicos Os feocrom ocitom as e os paragangliom as sintetizam e arm azenam catecolaminas, que incluem norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina) e dopamina. Os níveis plasmáticos e urinários elevados de catecolaminas e dos metabólitos metilados, as m etanefrinas, constituem a base para o estabelecimento do diagnóstico. A atividade horm onal dos tumores flutua, resultando em considerável variação nas medições se­ riadas das catecolaminas. Por conseguinte, existe algum valor na obten­ ção de exames durante ou logo após um a crise sintomática. Entretanto, a maioria dos tumores produz continuam ente metabólitos O-metilados, que são detectados pelas determinações das metanefrinas. As catecolam inas e as m etanefrinas podem ser m edidas com o uso de diferentes m étodos (p. ex., crom atografia líquida de alta p e r­ form ance, ensaio im unoabsorvente ligado a enzim a e crom atografia líquida/espectrom etria de massa). Em um contexto clínico com sus­ peita de feocrom ocitom a, quando os valores estão aum entados três vezes acim a do lim ite superior do norm al, existe um a alta p robabi­ lidade de feocrom ocitom a, independentem ente do ensaio utilizado. E ntretanto, conform e resum ido no Q u a d ro 343.2, a sensibilidade e a especificidade dos testes bioquím icos disponíveis variam acentuada­ m ente, e essas diferenças são im portantes na avaliação de pacientes com elevações lim ítrofes de diferentes com postos. Os testes u rin á ­ rios para o ácido vanilm andélico (VM A), as m etanefrinas (totais ou fracionadas) e as catecolam inas estão am plam ente disponíveis e são com um ente usados com o testes iniciais. Entre esses testes, as m etane­ frinas fracionadas e as catecolam inas são as m ais sensíveis. Os testes plasm áticos são m ais convenientes e incluem determ inações das ca­ tecolam inas e m etanefrinas. As m edições das m etanefrinas plasm á­ ticas são as m ais sensíveis e são m enos suscetíveis a elevações falso-positivas em conseqüência de estresse, incluindo a punção venosa. E m bora a incidência de resultados falsos-positivos nos testes tenha sido reduzida pela introdução de ensaios m ais recentes, as respostas ao estresse fisiológico e as m edicações que aum entam as catecola­ m inas ainda podem causar confusão nos testes. C om o os tum ores são relativam ente raros, as elevações lim ítrofes tendem a ser falso-positivas. Nessa circunstância, é im p o rtan te excluir a dieta ou ex­ posição a fárm acos (retirada da levodopa, dos sim paticom im éticos, diuréticos, antidepressivos tricíclicos e alfa e beta-bloqueadores) que poderiam acarretar resultados falsos-positivos e, em seguida, repetir os testes ou realizar um teste de supressão com clonidina (determ i­ nação das m etanefrinas plasm áticas dentro de 3 horas após a ad m i­ nistração oral de 300 (xg de clonidina). O utros testes farm acológicos, com o o teste com fentolam ina e o teste de provocação com glucagon, possuem sensibilidade relativam ente baixa e não são recom endados.

Diagnóstico por imagem Foram utilizados diversos m étodos para localizar os feocrom ocito­ m as e os paragangliom as (Q uadro 343.2). A TC e a RM apresentam sensibilidade sem elhante. A TC deve ser realizada com contraste. A RM ponderada em T2 com gadolínio com o contraste é ideal para

Testes plasmáticos

PET com dopa (dopamina) "Particularmente alta nos paragangliomas de cabeça e pescoço.

Nota: MIB6, metaiodobenzilguanidina; PET, tomografia por emissão de pósitrons. detectar os feocrom ocitom as e é ligeiram ente superior a TC para a obtenção de im agens de feocrom ocitom as extrassuprarrenais e para­ gangliomas. Cerca de 5% dos incidentalom as suprarrenais, que habi­ tualm ente são detectados p o r TC ou RM, dem onstram ser feocrom o­ citom as após avaliação endocrinológica. Os tum ores tam bém p odem ser localizados com o uso de m ar­ cadores radioativos, incluindo l 131- ou I 123-m etaiodobenzilguanidina (MIBG), análogos da In 11‘-som atostatina ou tom ografia p or emissão de pósitrons (PET) com F18-dopa (ou dopam ina). C om o esses agen­ tes exibem captação seletiva nos paragangliom as, a cintilografia é particularm ente útil nas síndrom es hereditárias.

Diagnóstico diferencial Quando se cogita a possibilidade de feocrom ocitoma, outros distúrbios a serem considerados incluem hipertensão essencial, crises de ansieda­ de, uso de cocaína ou de anfetam inas, mastocitose ou síndrom e carci­ noide (habitualm ente sem hipertensão), lesões intracranianas, retirada da clonidina, epilepsia autonôm ica e crises factícias (habitualmente de­ vido a aminas simpaticom iméticas). Q uando se identifica uma massa suprarrenal assintomática, os diagnósticos prováveis, além do feocro­ m ocitoma, incluem adenom a suprarrenal não funcionante, aldosteronom a e adenom a produtor de cortisol (síndrom e de Cushing).

TRATAMENTO

Feocromocitoma

A rem oção com pleta do tu m o r constitui a m eta terapêutica final. A preparação p ré -o p e ra tó ria do paciente é essencial para um a cirurgia segura. Os bloqueadores a -ad re n érg ico s (fenoxibenzamina*) devem ser iniciados em doses relativam ente baixas (p. ex., 5 a 10 m g VO, três vezes ao dia), que são aum entadas de acordo com a tolerância, a intervalos de poucos dias. C om o esses p a ­ cientes apresentam depleção de volum e, o aporte liberal de sal e a hidratação são necessários p ara evitar a hipotensão o rto stá­ tica. Em geral, o bloqueio alfa adequado requer 7 dias, com um a dose final típica de 20 a 30 m g de fenoxibenzam ina, três vezes ao dia. A prazosina oral** ou a fentolam ina intravenosa podem ser usadas para o controle dos paroxism os, enquanto se aguarda um bloqueio alfa adequado. Antes da cirurgia, a pressão arterial deve estar consistentem ente abaixo de 160/90 m m H g, com h i­ potensão ortostática m oderada. O s beta-bloqueadores (p. ex., 10 m g de propranolol, 3 a 4 vezes ao dia) p odem ser acrescentados * N. de R.T.: Não está comercialmente disponível no Brasil. ** N. de R.T.: Disponível no Brasil.

após o início dos bloqueadores alfa e aum entados, quando neces­ sário se a taquicardia persistir. O utros anti-hipertensivos, com o os bloqueadores dos canais de cálcio ou os inibidores da enzim a conversora de angiotensina, foram usados quando há dificuldade de controlar a pressão arterial apenas com fenoxibenzam ina. A cirurgia deve ser executada por equipes de anestesiologistas e cirurgiões com experiência no tratam ento dos feocromocitomas. A pressão arterial pode ser lábil durante a cirurgia, particularm ente no início da intubação, ou quando o tum or está sendo m anipulado. A infusão de nitroprussiato de sódio é útil para as crises hipertensivas intraoperatórias, e a hipotensão responde habitualm ente à infusão de volume. Embora a laparotomia tenha sido a abordagem cirúrgi­ ca tradicional, a cirurgia endoscópica, que utiliza um a abordagem transperitoneal ou retroperitoneal, está associada a menos complica­ ções, a um a recuperação mais rápida e a resultados estéticos ótimos. A cirurgia endoscópica atraumática tornou-se o m étodo de escolha. Pode ser possível preservar o córtex suprarrenal norm al, particu­ larmente nos distúrbios hereditários nos quais os feocromocitomas bilaterais são mais prováveis. Os feocromocitomas abdom inais ex­ trassuprarrenais, bem como a m aioria dos feocromocitomas torácicos, tam bém podem ser removidos por m étodos endoscópicos. No pós-operatório, deve-se docum entar a norm alização dos níveis de catecolaminas. Deve-se efetuar um teste do horm ônio adrenocorticotrópico para excluir a deficiência de cortisol quando se realiza um a cirurgia com preservação bilateral do córtex suprarrenal.

■ FEOCROMOCITOMA MALIGNO

■ FEOCROMOCITOMA NA GESTAÇA0 Em certas ocasiões, os feocrom ocitom as são diagnosticados durante a gestação. A rem oção endoscópica, de preferência entre o q uarto e o sexto m ês de gestação, é possível e p ode ser acom panhada de parto sem incidentes. A triagem regular nas famílias com feocrom ocitom as hereditários proporciona a o p ortunidade de identificar e rem over tu ­ m ores assintom áticos em m ulheres em idade reprodutiva.

■ SÍNDROMES ASSOCIADAS A0 FEOCROMOCITOMA C erca de 25 a 33% dos pacientes com feocrom ocitom a ou p aragan­ gliom a apresentam um a síndrom e herdada. A idade m édia p or oca­ sião do diagnóstico é cerca de 15 anos a m enos nos pacientes com síndrom es hereditárias, em com paração com pacientes portadores de tum ores esporádicos. A neurofibrom atose tipo 1 (N F -1) foi a prim eira síndrom e descri­ ta associada ao feocrom ocitom a (Cap. 379). O gene NF-1 funciona com o supressor tum oral p o r m eio da regulação da cascata de sinali­ zação Ras. As características clássicas da neurofibrom atose incluem neurofibrom as m últiplos, m anchas de café-com -leite, sardas na pele da região axilar e nódulos de Lisch da íris (Fig. 343.2). Os feocrom o­ citom as são observados em apenas cerca de 1% desses pacientes e localizam -se predom inantem ente nas suprarrenais. O feocrom ocito­ m a m aligno não é incom um . A síndrom e associada ao feocrom ocitom a m elhor estabelecida é o distúrbio autossôm ico dom inante conhecido com o neoplasia endócrina m ú ltip la tipo 2A e tipo 2B (N E M 2 A , N E M 2B ) (Cap. 351). A m bos os tipos de NEM 2 são causados p or m utações no R E T ( R E arranjado durante a Transfecção), que codifica um a tirosinoquinase. A localização das m utações RET correlaciona-se com a gravidade da doença e o tipo de NEM 2 (Cap. 351). A NEM 2A caracteriza-se por carcinom a m edular da tireoide (CM T), feocrom ocitom a e hiperparatireoidism o; a NEM 2B tam bém inclui C M T e feocrom ocitom a, bem com o m últiplos neurom as m ucosos, constituição m arfanoide e outros distúrbios do desenvolvim ento, em bora não ocorra hiperparatireoidism o. O CM T é observado em praticam ente todos os pacientes com NEM 2, porém o feocrom ocitom a só ocorre em cerca de 50% desses indivíduos. Quase todos os feocrom ocitom as são benignos e estão localizados nas suprarrenais, sendo frequentem ente bilaterais (Fig. 343.3). O feocrom ocitom a pode ser sintom ático antes do CMT.

Cerca de 5 a 10% dos feocrom ocitom as e dos paragangliom as são m alignos. O diagnóstico de feocrom ocitom a m aligno é problem áti­ co. Os critérios histológicos típicos de atipia celular, a presença de m itoses e a invasão dos vasos ou dos tecidos adjacentes não id en ti­ ficam de m odo confiável quais são os tum ores que possuem a capa­ cidade de m etastatizar. Por conseguinte, a expressão feo cro m o cito m a m a ligno é em geral restrita aos tum ores com m etástases distantes, m ais com um ente encontradas nos pulm ões, nos ossos ou no fígado, sugerindo um a via vascular de dissem inação. C om o as síndrom es hereditárias estão associadas a locais tum orais m ultifocais, essas ca­ racterísticas devem ser previstas em pacientes com m utações de linhagem germ inativa de RET, VH L, SD H D ou SD H B . Entretanto, ocorrem tam bém m etástases distantes nessas sín d ro ­ mes, particularm ente nos portadores de m utações de SD HB. O tratam ento do feocrom ocito­ m a ou do paragangliom a m aligno é desafiador. As opções incluem redu­ ção da m assa tum oral, bloqueadores alfa para controlar os sintom as, q u i­ m ioterapia e radioterapia da m edici­ na nuclear. O protocolo de quim iote­ rapia de Averbuch inclui dacarbazina (600 m g/m 2 nos dias 1 e 2), ciclofosfam ida (750 m g/m 2 no dia 1) e vincristina (1,4 m g/m 2 no dia 1), que é repetido a cada 21 dias até três a seis ciclos. O efeito paliativo (doença está­ vel e retração do tum or) é obtido em cerca de 50% dos pacientes. O utros p rotocolos quim ioterápicos ainda se encontram em fase experim ental. Um tratam ento alternativo consiste em I m -M IBG , utilizando doses de 200-m Ci a intervalos m ensais, por três a seis ciclos. O prognóstico do feocrom ocitom a ou do paraganglio­ m a m etastático é variável, com um a Figura 343.2 Neurofibromatose. A. RM de feocromocitoma suprarrenal bilateral. B. Neurofibromas cutâneos. C. Nó­ sobrevida de 5 anos de 30 a 60%. dulos de Lisch da íris. D. Sardas axilares. (Parte A, de HPH Neumann et a i: The KeioJ Med 54:15,2005; com autorização.)

A tireoidectom ia profilática está sendo realizada em m uitos p o rtad o ­ res de m utações RET; deve-se excluir a presença de feocrom ocitom as antes de realizar qualquer cirurgia nesses pacientes. A sín d ro m e de von H ip p el-L in d a u (V H L ) é um distúrbio autos­ sôm ico dom inante, que predispõe a hem angioblastom as retinianos e cerebelares, que tam bém ocorrem no tronco encefálico e n a m edula espinal (Fig. 343.4). O utras características im portantes da síndrom e VHL são os carcinom as renais de células claras, os tum ores de células das ilhotas pancreáticas, os tum ores do saco endolinfático (TSEL) da orelha interna, os cistadenom as do epidídim o e do ligam ento largo e m últiplos cistos pancreáticos ou renais. O gene V H L codifica um a E3 ubiquitina ligase, que regula a ex­ pressão do fator induzível por hipoxia-1 (HIF-1), entre outros genes. A perda do V H L está associada a um aum ento na expressão do fator de crescim ento do endotélio vascular (VEGF), que induz a angiogê­ nese. Em bora o gene V H L possa ser inativado p or todos os tipos de m utações, os pacientes portadores de feocrom ocitom a apresentam predom inantem ente mutações de sentido incorreto (missence). Cerca de 30% dos pacientes com síndrom e de VHL apresentam feocrom o­ citomas; todavia, em algumas famílias, a incidência pode atingir 90%. O reconhecim ento do feocrom ocitom a como um a característica asso­ ciada à síndrom e de VHL proporciona a oportunidade de diagnosticar tum ores retinianos, do sistema nervoso central, renais e pancreáticos em um estágio em que o tratam ento efetivo ainda pode ser possível. As síndrom es de paragangliom as (PG L) foram classificadas por análises genéticas de famílias com paragangliom as de cabeça e pes­ coço. Os genes de suscetibilidade codificam subunidades da enzim a succinato desidrogenase (SDH), um com ponente do ciclo de Krebs e da cadeia transportadora de elétrons m itocondrial. A SDH é form ada

de quatro subunidades (A-D). As mutações de SD H B (PGL4), SD H C (PGL3), SD H D (PG Ll) e SD H A F 2 (PGL2) predispõem às síndrom es de paragangliom as. As m utações de SDHA não predispõem a p ara­ gangliom as, porém causam doença de Leigh, que é um a form a de encefalopatia. A transm issão da doença em portadores de m utações de linhagem germ inativa de SD H B, S D H C e SD H AF2 é autossôm i­ ca dom inante. Em contrapartida, nas famílias com SDHD, apenas a progênie dos pais afetados desenvolve tum ores quando herdam a m utação. Em um pequeno núm ero de pacientes com feocrom o­ citom as familiar, não foi identificada nenhum a m utação. A PG Ll é m ais com um , seguida de PGL4, enquanto a PGL2 e a PGL 3 são raras. Os feocrom ocitom as suprarrenais, abdom inais extrassuprarrenais e torácicos, que são com ponentes da PG L l e da PGL4, são raros na PGL3, porém ausentes na PGL2 (Fig. 343.5). Cerca de 33% dos pa­ cientes com PGL4 desenvolvem m etástases. O feo cro m o cito m a fa m ilia r (FF) tem sido atribuído a tum ores he ­ reditários exclusivam ente suprarrenais em pacientes com m utações de linhagem germ inativa no gene T M E M 127.

■ DIRETRIZES PARA A TRIAGEM GENÉTICA DE PACIENTES COM FEOCROMOCITOMA OU PARAGANGLIOMA

Além da história familiar, as características gerais que sugerem um a síndrom e hereditária incluem idade jovem , tum ores m ultifocais, tu ­ m ores extrassuprarrenais e tum ores m alignos (Fig. 343.6). Tendo em vista a prevalência relativam ente alta de síndrom es fam iliares entre pacientes que apresentam feocrom ocitom a ou paragangliom a, é útil identificar as m utações de linhagem germ inativa, até m esm o em pacientes sem histó ria fam iliar conhecida. A p rim e ira etapa consiste em investigar as características clínicas das síndrom es h e ­ reditárias e em obter um a história fam iliar m ais pro fu n d a, de m ú l­ tiplas gerações. C ada u m a dessas sín d ro m e s a p rese n ta tra n s m is ­ são autossôm ica dom in an te com p e n etrân c ia variável, porém um caso-índice com m ãe p o rta d o ra de tum ores paraganglionares não está predisposto a PG Ll (portador da m utação S D H D ). Os neurofibrom as cutâneos, as m anchas de café-com -leite e as sardas axilares sugerem neurofibrom atose. Foram relatadas m utações de linhagem germ inativa no NF1 em pacientes p o rta d o re s de feo crom ocitom as esporádicos. Por conseguinte, não é necessário realizar um teste para N F1 na ausência de outras carac­ terísticas clínicas de neu ro fib ro ­ m atose. U m a história pessoal ou fam iliar de câncer m edular da ti­ reoide ou um a elevação dos níveis sérico s de calcito n in a sugerem fortem ente a NEM 2 e devem levar D à realização de um teste para m u ­ tações R ET. Uma história de com ­ prom etim ento visual ou de tu m o ­ res do cerebelo, do rim , do tronco encefálico ou da m edula espinal sugere a p o ssibilidade de VHL. Um a história pessoal e/ou familiar de paragangliom a de cabeça e pes­ coço sugere PG Ll ou PGL4. U m ú n ico fe o cro m o cito m a suprarrenal em um paciente com h istó ria inespecífica nos dem ais aspectos a inda po d e estar asso­ Figura 343.3 Neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Carcinoma medular multifocal da tireoide mostrado por (A) cintilo­ grafia com MIBG e (fi) amostra cirúrgica. As setas demonstram os tumores; as cabeças de setas mostram a ponte de tecido da ciado a m utações de V H L , RET, amostra cortada. Feocromocitoma suprarrenal bilateral mostrado por (C) cintilografia com MIBG, (D) exame de imagem por TC S D H B ou SD H D (por ordem dee (£) amostras cirúrgicas. (De HPH Neumann et al.: The Keio J Med 54:15,2005, com autorização.)

\

i

Nephrol NeckerHosp 27:361, 1997. Copyright Elsevier. Parte B de SH Morgan, J-P Grunfeld (eds): Inherited Disorders o f the Kidney, Oxford, UK, Oxford University Press, 1998. Parte F, de HPH Neumann et a i: Contrib Nephrol 136:193, 2001. Copyright S. KargerAG, Basei]

Figura 343.5 Síndrome de paragangliomas. PGL1, um paciente com ressecção incompleta de um tumor do glomo carotídeo esquerdo e mutação W5X de SDHD. A. Tomografia por emissão de pósitrons com F18-dopa, demonstrando a captação do tumor no glomo jugular direito, glomo carotídeo direito, glomo carotídeo esquerdo, glomo coronário esquerdo e glândula suprarrenal direita. Observe o acúmulo fisio­

lógico do radiofármaco nos rins, no fígado, na vesícula biliar, na pelve renal e na be­ xiga. B e C. Angiografia por TC com reconstrução tridimensional. As setas apontam para os tumores paraganglionares. (De S Hoegerle et al.: EurJ Nucl Med Mol Imaging

Endocrinologia e Metabolismo

Figura 343.4 Doença de von Hippel-Lindau. Angioma retiniano (4); hemangioblastomas de cerebelo mostrados por RM no (B) tronco encefálico; (C e D) medula espinal; (£) feocromocitomas bilaterais e carcinomas renais de células claras bilaterais; e (f) múltiplos cistos pancreáticos. [Partes A e D de HPH Neumann etal.:Adv

2966

30:689,2003, com autorização.)

P orcentagens de m utações de linhagem germ inativa em genes de s u scetib ilid ad e para feocrom ocitom a

Feocrom ocitom as múltiplos em %

□ spor □ RET □ NF1 ■ SDHD ■ SDHB ■ VHL

0-10

11-20

21-30 31-40 41-50 Idade (anos)

51-60

■ VHL ■ SDHB ■ SDHD □ NF1 □ RET □ spor

>60

A bdom inais e x trassu p rarren ais em %

Feocrom ocitom as torá c ico s em %

17%

■ ■ □ □ □

44%

■ ■ ■ □ □ □

VHL SDHB SDHD NF1 RET

□ spor

VHL SDHB SDHD NF1 RET spor

30%

F e ocrom ocitom as m alignos % 6%

28% 60%

mas esporádicas ou de várias formas hereditárias de feocromocitoma em diferentes grupos etários. Os distúrbios hereditários são muito mais comuns entre indivíduos

crescente de frequência). Cerca de 66% dos tum ores extrassuprarre­ nais estão associados a um a dessas síndrom es, e os tum ores m ultifocais ocorrem com frequência decrescente em portadores de m utações de RET, SD H D , V H L e SD H B . Cerca de 30% dos paragangliom as de cabeça e pescoço estão associados a m utações de linhagem germ ina­ tiva de um dos genes da subunidade SDH (particularm ente S D H D ) e são raros nos portadores de m utações de V H L e RET. U m a vez diagnosticada sín d ro m e subjacente, o benefício dos testes genéticos pode ser estendido aos parentes. Para esse p ro p ó ­ sito, é necessário identificar a m utação de linhagem germ inativa no caso-índice e, após aconselham ento genético, realizar análises da seqüência do DNA do gene responsável nos parentes, a fim de determ inar se eles estão afetados (Cap. 63). O u tro s m em bros da fa­ m ília podem ser beneficiados da triagem bioquím ica para tum ores paraganglionares em indivíduos po rtad o res de u m a m utação de li­ nhagem germ inativa.

VHL SDHB SDHD NF1 RET spor

mais jovens que apresentam feocromocitoma. Mutações de linhagem germinativa de acordo com (B) múltiplos feocromocitomas, (Ç) retroperitoneais extrassuprarrenais, (D) feocromocitomas torácicos e (£) feocromocitomas malignos. (Dados do Freiburg International Pheochromocytoma and Paraganglioma Registry, em 2009.)

Feocromocitoma

Figura 343.6 Distribuição das mutações nos genes RET, VHL, NF1, SDHB, e SDHD. A. Correlação com a idade. As barras representam a frequência das for­

■ ■ □ □ □ □

BIBLIOGRAFIA Z et al: Clinical predictors and algorithm f o r the genetic diagnosis of pheochromocytoma patients. Clin Cancer Res 15:6378, 2009 L e n d e r s JW et al: Phaeochromocytoma. Lancet 366:665, 2005 N e u m a n n HP et al: Germ-line mutations in nonsyndromic pheochro­ mocytoma. N Engl J Med 346:1459, 2002 --------: Evidence of MEN-2 in the original description of classic pheochro­ mocytoma. N Engl J Med 357:1311, 2007 P a c a k K et al: Pheochromocytoma: Recommendations for clinical practi­ ce from the First International Symposium. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:92, 2007 T i s c h l e r AS: Pheochromocytoma and extra-adrenal paraganglioma: Arch Pathol Lab Med 132:1272, 2008 Y a o L et al: Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. JAMA 304:2611, 2010

E

r l ic

2967

CAPÍTULO

344

Diabetes Melito Alvin C. Powers O diabetes m elito (DM ) refere-se a um grupo de distúrbios m etabólicos com uns que com partilham o fenótipo da hiperglicem ia. Vários tipos distintos de DM são causados p or um a interação com plexa de fatores genéticos e am bientais. D ependendo da etiologia do DM, os fatores que contribuem para a hiperglicem ia incluem secreção red u ­ zida de insulina, m enor utilização de glicose e m aior produção de glicose. A desregulação m etabólica associada ao DM acarreta altera­ ções fisiopatológicas secundárias em m uitos sistem as orgânicos que im põem um a enorm e sobrecarga aos indivíduos com diabetes, assim com o ao sistema de assistência de saúde. Nos EUA, o DM é a princi­ pal causa de doença renal term inal (DRT), de am putações não tra u ­ m áticas das extrem idades inferiores e de cegueira em adultos, p re ­ dispondo tam bém a doenças cardiovasculares. C om um a crescente incidência m undial, o DM será um a im portante causa de m orbidade e m ortalidade no futuro previsível.

CLASSIFICAÇÃO

Endocrinologia e Metabolismo

O DM é classificado tendo com o base o processo patogênico que resulta em hiperglicem ia, em oposição aos critérios precedentes, com o a idade por ocasião do início ou o tipo de terapia (Fig. 344.1). As duas principais categorias de DM são designadas tipo 1 e tipo 2 (Q uadro 344.1). Am bos os tipos de diabetes são precedidos p or um a fase de hom eostasia anorm al da glicose à m edida que os processos patogênicos progridem . O DM tipo 1 representa o resultado de um a deficiência com pleta ou quase total de insulina. O DM tipo 2 é um grupo heterogêneo de distúrbios caracterizados p or graus variáveis de resistência à insulina, m enor secreção de insulina e m aior p ro d u ­ ção de glicose. Defeitos genéticos e m etabólicos distintos na ação e/ ou secreção da insulina dão origem ao fenótipo com um da hipergli­ cemia no DM tipo 2 e com portam im portantes implicações terapêu­ ticas potenciais agora que estão disponíveis agentes farm acológicos cujos alvos são desarranjos m etabólicos específicos. O DM tipo 2 é precedido por um período de hom eostasia anorm al da glicose clas­ sificado com o glicose em jejum alterada (GJA) ou tolerância dim i­ nuída à glicose (TDG). D uas características da atual classificação do DM divergem das classificações precedentes. P rim eiram en te, as expressões diabetes m elito d ep en d en te de in su lin a (D M ID ) e diabetes m elito não d e p e n ­ d en te de insu lin a (D M N ID ) to rn aram -se obsoletas. Sabendo-se que m uitos indivíduos com D M tipo 2 eventualm ente necessitarão de um tratam ento insulínico para o controle da glicem ia, o uso da ex­ pressão D M N ID gerou considerável confusão. U m a segunda dife­ rença é que a idade não é um critério no sistem a de classificação. A pesar de o DM tipo 1 m anifestar-se m ais c o m u m en te antes dos 30 anos de idade, um processo autoim une destrutivo das células (E pode instalar-se em qualq u er idade. E stim a-se que entre 5 e 10% dos indivíduos que desenvolvem D M após os 30 anos de idade terão DM tip o 1. E m bora o DM tipo 2 se instale m ais tipicam ente em um a idade m ais avançada, ele hoje está sendo diagnosticado com m aior frequência em crianças e adultos jovens, particu larm en te em adolescentes obesos.

■ OUTROS TIPOS DE DM O utras etiologias de DM incluem defeitos genéticos específicos na secreção ou ação da insulina, anorm alidades m etabólicas que p reju­ dicam a secreção de insulina, anorm alidades m itocondriais e inúm e­ ras condições que prejudicam a tolerância à glicose (Q uadro 344.1). O diabetes do jo v e m com início na m a tu rid a d e (MODY, de m a tu rity o nset diabetes o f the young) é um subtipo de DM caracterizado por

2968

H iperg licem ia P ré-diabetes*

T ipo de D iabetes

Tolerância à glicose normal

D iabetes m elito

Insulina Insulina Glicose em jejum Não necessária necessaría comprometida para a ou tolerância à requer para o glicose diminuída insulina controle sobrevida

Tipo 1 Tipo 2 Outros tipos específicos Diabetes gestacional Tempo (anos) GPJ GP de 2 h A1C

< 5,6 mmol/L 5,6-6,9 mmol/L (100 mg/dL) (100-125 mg/dL) < 7,8 mmol/L 7,8-11,1 mmol/L (140 mg/dL) (140-199 mg/dL) 5,7-6,4% < 5,6%

>7,0 mmol/L (126 mg/dL) >11,1 mmol/L (200 mg/dL) > 6,5%

Figura 344.1 Espectro da homeostasia da glicose e do diabetes melito (DM). 0 espectro da tolerância normal à glicose para o diabetes no DM tipo 1, tipo

2, outros tipos específicos de diabetes e DM gestacional é mostrado da esquerda para a direita. Na maioria dos tipos de DM, o indivíduo passa de uma tolerância nor­ mal à glicose para a tolerância à glicose diminuída para diabetes manifesto (essas passagens não devem ser consideradas como categorias abruptas, mas como um espectro). As setas indicam que as alterações na tolerância à glicose podem ser bidirecionais em alguns tipos de diabetes. Por exemplo, os indivíduos com DM tipo 2 podem retornar à categoria de tolerância à glicose diminuída, com perda de peso, no DM gestacional, o diabetes pode reverter para a tolerância à glicose diminuída ou até mesmo para uma tolerância normal à glicose após o parto. A glicose plasmática em jejum (GPJ), a glicose plasmática (GP) de 2 h após uma carga de glicose e a A1C para as diferentes categorias de tolerância à glicose, são mostradas na parte inferior da figura. Esses valores não se aplicam ao DM gestacional. A Organização Mundial da Saúde utiliza uma GPJ de 110-125 mg/dL para a categoria de pré-diabetes. Alguns tipos de DM podem ou não necessitar de insulina para a sobrevida. *Alguns empregam o termo "risco aumentado de diabetes” (ADA) ou "hiperglicemia intermediária” (OMS) em lugar de “pré-diabetes”. (Adaptada da American Diabetes Association, 2007)

herança autossôm ica d om inante, início precoce da hiperglicem ia (habitualm ente, antes dos 25 anos), e deterioração da secreção de insulina (abordados adiante). As m utações no receptor da insulina causam um grupo de distúrbios raros caracterizados p or acentuada resistência à insulina. O DM pode resultar de doença exócrina pancreática quando a m aioria das ilhotas pancreáticas é destruída. É im portante conside­ rar o DM relacionado à fibrose cística nessa população de pacientes. Os horm ônios que antagonizam a ação da insulina tam bém podem resultar em DM. Assim sendo, com bastante frequência, o DM é um a característica de e ndocrinopatias com o a acrom egalia e doença de C ushing. As infecções virais foram im plicadas na destruição das ilhotas pancreáticas, m as constituem u m a causa extrem am ente rara de DM. Um a form a de início agudo do diabetes tipo 1, denom inada diabetes fu lm in a n te , foi observada no Japão e pode estar relacionada com um a infecção viral das ilhotas.

■ DIABETES MELITO GESTACIONAL (DMG) A intolerância à glicose que se desenvolve d u ran te a gestação é clas­ sificada com o diabetes gestacional. A resistência à insulina está re­ lacionada com as alterações m etabólicas do final da gestação, e as m aiores dem andas de in su lin a p o d e m d a r origem a u m a T D G ou diabetes. O D M G o corre em 7% (faixa de 2 a 10%) das gestações nos EUA; a m aioria das m ulheres reverte p ara um a tolerância à gli­ cose norm al depois do parto, p orém corre u m risco substancial (35 a 60%) de vir a desenvolver D M n o s p ró x im o s 10 a 20 anos. Na atualidade, os In tern a tio n a l D iabetes an d P regnancy Study G roups reco m en d am que o diabetes d iag n o sticad o na consulta inicial do pré-natal seja classificado com o diabetes “franco”, e não com o dia­ betes gestacional.

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QUADRO 344.1

Classificação etiológica do diabetes melito

I. Diabetes tipo 1 (destruição das células beta, dando origem habitualmente a uma deficiência absoluta de insulina) A. De mediação imune B. Idiopático II. Diabetes tipo 2 (pode variar predominantemente desde uma resistência à insulina com deficiência relativa de insulina até um defeito predominantemente secretório da insulina com resistência à insulina) III. Outros tipos específicos de diabetes A. Defeitos genéticos da função das células beta caracterizados por mutações em: 1 Fator de transcrição nuclear dos hepatócitos (HNF) 4a (MODY1) 2 Glicoquinase (MODY 2) 3. HNF-1a (MODY 3) 4. Fator promotor da insulina 1 (IPF-1; MODY 4) 5. HNF-1 p (MODY 5) 6. NeuroDI (MODY 6) 7. DNA mitocondrial 8. Subunidades do canal de potássio sensível ao ATP 9. Proinsulina ou insulina B. Defeitos genéticos na ação da insulina 1. Resistência à insulina tipo A 2. Leprechaunismo 3. Síndrome de Rabson-Mendenhall 4. Síndromes lipodistróficas C. Doenças do pâncreas exócrino - pancreatite, pancreatectomia, neoplasia, fibrose cística, hemocromatose, pancreatopatia fibrocalculosa, mutações da carboxil éster lipase D. Endocrinopatias - acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertireoidismo, somatostatinoma, aldosteronoma E. Induzido por fármacos ou substâncias químicas - glicocorticoides, vacor (um rodenticida), pentamidina, ácido nicotínico, diazóxido, agonistas (3-adrenérgicos, tiazidas, hidantoínas, asparagínase, a-interferon, inibidores da protease, antipsicóticos (atípicos e outros), epinefrina F. Infecções - rubéola congênita, citomegalovírus, vírus coxsackie

H. Outras síndromes genéticas ocasionalmente associadas ao diabetes - síndrome de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, ataxia de Friedreich, coreia de Huntington, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotônica, porfiria, síndrome de Prader-Willi IV Diabetes melito gestacional (DMG) Nota: MODY, maturity onset of diabetes of the young (diabetes do jovem com início na matu­ ridade). Fonte: Adaptado da American Diabetes Association, 2011.

Diabetes Melito

G. Formas incomuns de diabetes de mediação imune - síndrome da do “ homem rígido” , anticorpos antirreceptor de insulina

dos Árabes Unidos, Arábia Saudita, República de M aurício, Bahrain, Reum on, Kuwait, O m an, Tonga, Malásia - p or ordem descendente; Fig. 344.2). Em sua mais recente e s t i m a t i v a para os EUA (2010), os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estim aram que 25,8 m ilhões de pessoas, ou 8,3% da população, tinham diabetes (cer­ ca de 27% dos indivíduos com diabetes não haviam sido diagnosti­ cados). A proxim adam ente 1,6 m ilhão de indivíduos (com mais de 20 anos) haviam sido recém -diagnosticados com diabetes em 20 10 . O DM aum enta com a idade. Em 2010, a prevalência de DM nos EUA era estim ada com o sendo de 0,2% naqueles com m enos de 20 anos de idade e de 11,3% naqueles com m ais de 20 anos de idade. Nos indivíduos com m ais de 65 anos, a prevalência de DM foi de 26,9%. A prevalência é sem elhante em hom ens e m ulheres através de todas as faixas etárias (11,8% e 10,8%, respectivam ente, nos indivíduos com m ais 20 anos de idade). Em âm bito m undial, as estimativas projetam que, em 2030, o m aior n úm ero de indivíduos com diabetes terá de 45 a 64 anos de idade. Existe um a considerável variação geográfica na incidência de DM tanto do tipo 1 quanto do tipo 2. A Escandinávia revela a mais alta incidência de DM tipo 1 (p. ex., na Finlândia a incidência é de 57,4/100.000 p o r ano). A C osta do Pacífico d em o n stra um a taxa m uito mais baixa de DM tipo l(n o Japão e na C hina, a incidência é de 0,6 a 2,4/100.000 p or ano); a E uropa do N orte e os EUA têm um a taxa interm ediária (8 a 20/100.000 p o r ano). A dm ite-se que grande parte do m aior risco de D M tipo 1 reflita a frequência do antígeno leucocitário hum ano (HLA) de alto risco entre os grupos étnicos de diferentes localizações geográficas. A prevalência do DM tipo 2 e de seu precursor, a TD G , é m ais alta em certas ilhas do Pacífico e no O riente M édio e interm ediária em países com o a ín d ia e os EUA. E provável que essa variabilidade seja decorrente de fatores genéticos, com portam entais e am bientais. A prevalência de DM tam bém varia entre diferentes populações étnicas em um determ in ad o país. Por exemplo, os CDC estim aram que a prevalência de DM ajustada para a idade nos Estados U nidos (idade superior a 20 anos; 2007 a 2009) era de 7,1% em brancos não hispânicos, de 7,5% em norte-am erica­ nos de origem asiática, de 11,8% em hispânicos e 12,6% em negros não hispânicos. Não se dispõe de estatísticas com paráveis para in ­ divíduos que pertencem aos grupos étnicos dos índios am ericanos, nativos do Alasca ou das Ilhas do Pacífico, porém a prevalência p ro­ vavelm ente ultrapassa aquela observada em brancos não hispânicos. O início do DM tipo 2, ocorre, em m édia, em um a idade m ais preco­ ce nos outros grupos étnicos diferentes dos brancos não hispânicos. N a Ásia, a prevalência do diabetes está aum entando rapidam ente, e o fenótipo diabético parece ser diferente daquele dos Estados Unidos e da Europa - início com um IM C m ais baixo e em um a idade mais precoce, m aior adiposidade visceral e redução da capacidade secre­ tora da insulina. O diabetes é a principal causa de m ortalidade, porém vários es­ tudos indicam que essa enferm idade provavelm ente é sub-relatada com o causa de m orte. Nos EUA, o diabetes foi listado com o a sétim a principal causa de m orte em 2007; um a estim ativa recente sugere que o diabetes foi a quinta principal causa de m orte em todo o m undo e que foi responsável por quase 4 m ilhões de m ortes em 2010 (6,8% das m ortes foram atribuídos ao diabetes em âm bito m undial).

DIAGNÓSTICO EPIDEMIOLOGIA A prevalência m undial da DM aum entou drasticam ente no transcorrer das últim as duas décadas, desde aproxim ada­ m ente 30 m ilhões de casos em 1985 para 285 m ilhões em 2010. C om base nas tendências atuais, a International D iabetes Fede­ ration estim a que 438 m ilhões de indivíduos terão diabetes p or volta do ano 2030 (Fig. 344.2). Apesar de a prevalência do DM tanto tipo 1 quanto tipo 2 estar aum entando em todo o m undo, a prevalência do DM tipo 2 está subindo m uito m ais rapidam ente, devido, presu­ m ivelmente, à obesidade crescente, aos níveis de atividade reduzidos à m edida que os países se tornam m ais industrializados e ao envelhe­ cim ento da população. Em 2010, a prevalência do diabetes variou de 11,6 a 30,9% nos 10 países com a m aior prevalência (N aurua, Em ira-

A tolerância à glicose é classificada em três grandes categorias: h o ­ meostasia norm al da glicose, diabetes m elito e com prom etim ento da hom eostasia da glicose. A tolerância à glicose pode ser determ inada com o uso da glicose plasm ática em jejum (GPJ), com a resposta a um a carga de glicose oral ou a hem oglobina A1C (A1C). Um a GPJ de < 5,6 m m ol/L (100 m g/dL), u m a glicose plasm ática < 140 m g/dL (11,1 m m ol/L) após um a carga de glicose oral e um a A1C < 5,6% são consideradas para definir a tolerancia à glicose norm al. O In tern a­ tional E xpert C om m ittee, com m em bros nom eados pela Am erican D iabetes A ssociation, pela E uropean A ssociation for the Study of Diabetes e pela International D iabetes Federation, elaboraram crité­ rios diagnósticos para o DM (Q u a d ro 344.2) com base nas seguintes prem issas: (1) a resposta à estim ulação com glicose oral (TO TG -

2969

Europa 20TÓ:.50]miÍnoes] l2030H66]miróõgsl

tegoria. Os critérios atuais para o diagnóstico de DM ressaltam que a A1C ou a GPJ constituem os testes m ais confiáveis e conve­ AméricáTd ó ]N o d ^ ^ ^ lp é “ rQTiente.Médiõl^ÁfricaWoJf^Õrte 2 0 ld ^ ^ fr íiln Q !e s a B ^ ^ nientes para identificar o [2 0 ^0 ? 2 -7 ^m ilh õ e ^B p B | 2030l7531rníimes^r DM em indivíduos assinf2 Ò 3 0 ^ 5 2 |m iíiT o e s lB l^ ^ ^ W I tom áticos. O teste de tole­ Pacífico Ocidental rância à glicose oral, ape­ 2010: 77 milhões S 0 B Sudeste da Asia y * ' 2030:113 milhões sar de ainda ser um m eio 2010: 59 milhões África válido p ara estabelecer o 2030:101 milhões 2010:12 milhões diagnóstico de DM , não 2030:24 milhões é freq u en tem en te usado com o parte da assistência <4% clínica de rotina. 4-5% AméricãTjSentral e do Sul 5-7% 2010:*18fiTiilhões O d ia g n ó s tic o de 7-9% 2030: 3Qjmilhões DM co m porta profundas 9-12% im plicações p ara o in d i­ > 12% víduo tanto do ponto de Figura 344.2 Prevalência mundial do diabetes melito. Prevalência comparativa (%) das estimativas do diabetes (20-79 aos) vista m édico qu an to do 2010. (Utilizada, com autorização, do IDF Diabetes Atlas, the International Diabetes Federation, 2009.) fin a n c e iro . P o r c o n se ­ guinte, as anorm alidades nos testes de triagem para diabetes devem ser repetidas antes de estabelecer um diagnóstico teste oral de tolerância à glicose) e a A1C diferem entre os indivíduos definitivo de DM , a não ser quando estão presentes distúrbios m e ­ e (2) o DM é definido com o o nível de glicem ia no qual ocorrem tabólicos agudos ou um a acentuada elevação da glicose plasm ática com plicações específicas do diabetes, e não com o desvios em relação (Q uadro 344.2). Esses critérios tam bém perm item que o diagnóstico a um a m édia de base populacional. Por exemplo, a prevalência de rede DM seja revogado em situações em que a intolerância à glicose se tinopatia em nativos am ericanos (população de índios Pim a) com eça a aum entar com um a GPJ > 6,4 m m ol/L (116 m g/dL) (Fig. 344.3). norm aliza. Um a GPJ > 7 m m ol/L (126 m g/dL), um a glicose > 11,1 m m ol/L ■ TRIAGEM (200 m g/dL) 2 h após um a carga de glicose oral ou um a A1C > 6,5% justificam o diagnóstico de DM (Q uadro 344.2). U m a concentração O uso generalizado da GPJ ou da A lC com o teste de triagem para o plasm ática de glicose obtida de m odo aleatório de > 11,1 m m ol/L DM tipo 2 é recom endado porque: (1) m uitos indivíduos que p re ­ (200 m g/dL), acom panhada de sintom as clássicos de DM (poliúria, enchem os atuais critérios para DM são assintom áticos e não estão polidipsia, perda de peso), tam bém é suficiente para o diagnóstico de cientes de que sofrem desse distúrbio, (2) os estudos epidem iológicos DM (Q uadro 344.2). sugerem que o DM tipo 2 pode estar presente p o r até um a década A hom eostasia anorm al da glicose (Fig. 344.1) é definida p or (1) antes de ser feito o diagnóstico, (3) alguns indivíduos com DM tipo GJA de 5,6 a 6,9 m m ol/L (100 a 125 m g/dL ), que é definida com o 2 apresentam um a ou m ais com plicações específicas do diabetes na GFA (observe que a Organização M undial da Saúde utiliza um a GPJ época em que é feito seu diagnóstico e, (4) o tratam ento do DM tipo de 6,1 a 6,9 m m ol/L (110 a 125 m g/dL); (2) níveis plasm áticos de gli­ 2 pode alterar favoravelm ente a história natural do DM. A ADA re­ cose entre 7,8 e 11 m m ol/L (140 e 199 m g/dL) após u m a carga de gli­ com enda a triagem em todos os indivíduos acim a de 45 anos a cada cose oral, que é denom inada tolerância dim inuída à glicose (TDG); 3 anos e a triagem de indivíduos em um a idade m ais jovem quando ou (3) A1C de 5,7 a 6,4%. U m a A1C de 5,7 a 6,4%, GJA e TD G não identificam os m esm os indivíduos, porém os indivíduos em todos os três grupos correm m aior risco de progredir para o diabetes tipo 2 e apresentam risco aum entado de doença cardiovascular. 15 Alguns utilizam o term o “pré-diabetes”, “risco aum entado de dia­ betes” (ADA) ou “hiperglicem ia interm ediária” (OMS) para essa ca10

QUADR0 344.2 03

cr o

-

Critérios para o diagnóstico de diabetes melito

• Sintomas de diabetes mais uma concentração aleatória da glicose sanguínea £ 11,1 mmol/L (200 mg/dL)a ou • Glicose plasmática em jejum s 7,0 mmol/L (126 mg/dL)b ou • A1C £ 6,5%c ou • Glicose plasmática após 2 h > 11,1 mmol/L (200 mg/dL) durante um teste de tolerância à glicose orald ^Aleatório é definido como sem qualquer relação com o período de tempo desde a última re­ feição. “Jejum é definido como nenhuma ingesta calórica por pelo menos 8 h.

70

89

93

100 105

109 116 136 226

GP de 2 h (mg/dL)

38

94

106 116 126 138

156 185 244 364

HbA1c'(%)

3,4

4,8

5,0

5,7

97

5,2

5,3

5,5

6,0

6,7

9,5

Figura 344.3 Relação da complicação específica do diabetes e tolerân­ cia à glicose. Essa figura mostra a incidência de retinopatia em índios Pima, em

Nota: Na ausência de uma hiperglicemia inequívoca e de descompensação metabólica aguda, esses critérios devem ser confirmados pela repetição do teste em uma outra oportunidade.

função da glicose plasmática em jejum (GPJ), da glicose plasmática 2 h após uma carga de glicose oral de 75 g (GP de 2 h), ou da A1 C. Observe que a incidência de retinopatia aumenta acentuadamente para uma glicose plasmática em jejum >116 mg/dL, ou uma glicose plasmática de 2 h de 185 mg/dL, ou uma A1C > 6,5%. (Os valores da glicemia são mostrados em mg/dL; para conversão em mmol/L, dividir o valor por 18.) [Copyright 2002, American Diabetes Association. From Diabetes Care

Fonte: American Diabetes Association, 2011.

25 (Suppi. 1): S5-S20,2002]

c0 teste deve ser realizado em laboratório certificado de acordo com os padrões do Diabetes Control and Complications Trial para A1 C. rf0 teste deve ser realizado utilizando uma carga de glicose que contenha o equivalente de 75 g de glicose anidra dissolvida em água; não é recomendado para uso clínico de rotina.

2970

GPJ (mg/dL)

QUADRO 3 4 4 .3

Fatores de risco para o diabetes melito tipo 2

História familiar de diabetes (isto é, progenitor ou irmão com diabetes tipo 2) Obesidade (IMC >25 kg/m2) Inatividade física Raça/etnicidade (p.ex., afro-americano, latino, nativo americano, asiático-americano, nativo das Ilhas do Pacífico) Previamente identificado com GJA, TDG ou A1C de 5,7 a 6,4% História de DMG ou de parto de um lactente com peso de >4 kg Hipertensão (pressão arterial >140/90 mm Hg) Nível de HDL-colesterol <35 mg/dL (0,90 mmol/L) e/ou nível de triglicerídios >250 mg/dL (2,82 mmol/L) Síndrome do ovário policístico ou acanthosis nigricans História de doença cardiovascular Abreviações: IMC, índice de massa corporal; DMG, diabetes melito gestacional; HDL, lipopro­ teína de alta densidade; GJA, glicose de jejum alterada; TDG, tolerância diminuída à glicose. Fonte: Adaptado da American Diabetes Association, 2011.

eles têm sobrepeso [índice de m assa corporal (IM C)] > 25 k g/m 2] e se têm um fator de risco adicional para diabetes (Q uadro 344.3). Ao contrário do DM tipo 2, um longo p eríodo assintom ático de h ip er­ glicem ia é raro antes de ser feito o diagnóstico de D M tipo 1. In ú ­ m eros m arcadores im unológicos para DM tipo 1 estão se to rn an d o disponíveis (abordados adiante), porém sua utilização sistem ática é desaconselhada enquanto se espera pela identificação de in terv en ­ ções clinicam ente benéficas para os indivíduos que correm um alto risco de vir a desenvolver DM tipo 1.

BIOSSÍNTESE, SECREÇÃO E AÇÃO DA INSULINA ■ BIOSSÍNTESE

■ SECREÇÃO A glicose é o p rin cip al reg u lad o r da secreção de in su lin a pelas células 3 pancreáticas, p orém os a m inoácidos, as cetonas, vários n utrientes, os p eptídios ga strin te stin a is e os ne u ro tra n sm isso re s tam bém influenciam a secreção de insulina. O s níveis de glicose > 3,9 m m ol/L (70 m g/dL ) estim ulam a síntese de insulina, p rin ci­ palm ente p o r acelerarem a translação e o p rocessam ento das p ro ­ teínas. A estim ulação da secreção de insulina pela glicose com eça

■ AÇÃO Depois que a insulina é secretada e lançada no sistem a venoso p o r­ tal, cerca de 50% são rem ovidos e degradados pelo fígado. A insulina que não é extraída p enetra na circulação sistêm ica, onde se une aos receptores nos locais-alvo. A ligação da insulina ao seu receptor es­ tim ula a atividade intrínseca da tirosinoquinase, acarretando a auto-fosforilação do receptor e o recrutam ento das m oléculas sinaliza­ doras intracelulares, tais com o os substratos do receptor de insulina (IRS) (Fig. 344.5). Os IRS e o utras p roteínas adaptadoras iniciam um a complexa cascata de reações de fosforilação e de desfosforilação, resultando nos efeitos m etabólicos e m itogênicos generalizados da

Canal de Ca2+ dependente de voltagem q CanaI de K

Incretinas

Mitocôndrias

Piruvato

t |Glicoquinase

Glicose-6-fosfato

Diabetes Melito

A insulina é produzida nas células beta das ilhotas pancreáticas, sen­ do sintetizada inicialm ente com o um p o lipeptídio p recu rso r com um a única cadeia de 86 am inoácidos, a pré-proinsulina. O proces­ sam ento proteolítico subsequente rem ove o peptídio do sinal am inoterm inal, dando origem à proinsulina, a qual está estruturalm ente relacionada com os fatores I e II de crescim ento sem elhante a insuli­ na, que se une fracam ente ao receptor da insulina. A clivagem de um fragm ento interno com 31 resíduos e sua separação da proinsulina geram o peptídio C e as cadeias A (21 am inoácidos) e B (30 am i­ noácidos) da insulina, que estão conectadas p or ligações dissulfeto. A m olécula m adura de insulina e o peptídio C são arm azenados ju n ­ tos e cossecretados pelos grânulos secretórios das células |3. Com o o peptídio C é depurado mais lentam ente que a insulina, constitui um m arcador útil de secreção da insulina e to rn a possível a d iscrim ina­ ção das fontes endógenas e exógenas de insulina na avaliação da h i­ poglicemia (Caps. 345 e 350). As células 3 pancreáticas cossecretam o peptídio am iloide das ilhotas (IAPP) ou am ilina, um polipeptídio com 37 am inoácidos, juntam ente com a insulina. O papel do IAPP na fisiologia norm al não está totalm ente definido, porém constitui o principal com ponente das fibrilas am iloides encontradas nas ilhotas de pacientes com diabetes tipo 2 e, um análogo é utilizado ocasional­ m ente no tratam ento do DM do tipo 1 e do tipo 2. A insulina h um a­ na é produzida pela tecnologia do DNA recom binante; as alterações estruturais em um ou mais resíduos de am inoácidos m odificam suas características físicas e farm acológicas (ver adiante).

com seu transporte para o interior da célula beta p or um tran sp o r­ tad o r facilitador da glicose (Fig. 344.4). A fosforilação da glicose pela glicoquinase é a etapa lim itante do ritm o que controla a secre­ ção de insulina regulada pela glicose. O m etabolism o adicional de glicose-6-fosfato através da glicólise gera ATP, que inibe a atividade de um canal do K+ sensível ao ATP. Esse canal consiste em duas p roteínas separadas: um a é o local de fixação p ara certos hipogli­ cem iantes orais (p. ex., sulfonilureias, m eglitinidas); a outra é um a p ro teín a que íetifica intern am en te o canal K (Kir6.2). A inibição desse canal K induz a despolarização das m em branas das células o que abre os canais de cálcio que dependem da voltagem (dando origem a um influxo de cálcio) e estim ula a secreção de insulina. Os perfis secretórios da insulina revelam um padrão pulsátil de libe­ ração horm onal, com pequenas explosões secretórias ocorrendo a cada 10 m inutos, sobrepondo-se às oscilações de m aior am plitude de aproxim adam ente 80-150 m inutos. As incretinas são liberadas pelas células n eu ro en d ó crin as do trato gastrintestinal após a inges­ tão de alim entos e am plificam a secreção de insulina estim ulada por glicose bem com o suprim em a secreção de glucagon. O peptídio 1 sem elhante ao glucagon (GLP-1), que é a incretin a m ais potente, é liberado pelas células L no in testin o delgado e estim ula a secreção de insulina som ente q u ando a glicose sanguínea está acim a do nível de jejum . A nálogos das incretinas estão sendo usados para aum en­ tar a secreção endógena de insulina (ver adiante).

Glicose GLUT

Núcleo

G licose

Figura 344.4 Mecanismos de secreção de insulina estimulada pela gli­ cose e anormalidades no diabetes. A glicose e outros nutrientes regulam a

secreção de insulina pela célula beta pancreática. A glicose é transportada pelo transportador de glicose (GLUT1 nos humanos, GLUT2 em roedores); o metabolismo subsequente da glicose pela célula beta altera a atividade dos canais iônicos, levan­ do à secreção de insulina. 0 receptor SUR é o local de ligação de alguns fármacos que atuam como secretagogos da insulina. As mutações nos eventos ou nas proteí­ nas sublinhados constituem uma causa de diabetes juvenil na maturidade (MODY) ou de outras formas de diabetes. SUR, receptor de sulfonilureia; ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico. IAPP, polipeptídio amiloide das ilhotas ou amilina.

2971

nes desconhecidos, e são propensos à cetose; m uitos são de descendência afro-am ericana ou asiática. O d e se n ­ volvim ento tem p o ral do D M tip o 1 é m o strad o esquem aticam ente com o um a função da m assa de células (3 na Fig. 344.6. Os in d iv íd u o s com um a suscetibilidade genética possuem um a m assa norm al de células (3 p or ocasião do nascim ento, m as com eçam a perder essas células em virtude da destruição autoim une que ocorre ao longo de m e­ ses a anos. A dm ite-se que esse processo a utoim une seja desencadeado p o r um estím ulo infeccioso ou am biental e sus­ tentado p o r u m a molécula específica da Crescimento Síntese de Síntese de Transporte célula p. Na m aioria dos casos, m arca­ celular proteínas glicogênio da glicose dores im unológicos aparecem depois Figura 344.5 Via de transdução de sinal da insulina no músculo esquelético. 0 receptor da insulina possui do evento desencadeante, porém antes atividade intrínseca de tirosinoquinase e interage com proteínas dos substratos do receptor de insulina (IRS e Shc). de o diabetes se to rn a r clinicam ente Várias proteínas “de atracagem” ligam-se a essas proteínas celulares e iniciam as ações metabólicas da insulina [GrBóbvio. A seguir, a m assa de células (3 2, SOS, SHP-2, p110, e fosfatidilinositol-3’-quinase (PI-3-quinase)]. A insulina aumenta o transporte da glicose através com eça a dim inuir, e a secreção de in ­ da PI-3-quinase e da via Cbl, que promove a translocação das vesículas intracelulares que contêm o transportador de sulina declina progressivam ente, apesar glicose GLUT4 até a membrana plasmática. de ser m antida u m a tolerância norm al à glicose. O ritm o de declínio da m as­ sa de células 3 varia am plam ente entre os indivíduos, com alguns insulina. Com o exemplo, a ativação da via fosfatidilinositol-3’-quipacientes p rogredindo rapidam ente para diabetes clínico e outros nase (PI-3-quinase) estim ula a translocação de u m tran sp o rta d o r evoluindo m ais lentam ente. As características do diabetes só se to r­ facilitador da glicose (p. ex., GLUT4) para a superfície celular, um nam evidentes depois que a m aioria das células (3 já foi destruída evento que é de prim ordial im portância para a captação da glicose (70 a 80%). Nesse ponto, existem células (3 funcionantes residuais, pelo m úsculo esquelético e pela gordura. A ativação de outras vias m as seu núm ero é insuficiente para m anter a tolerância à glicose. Os sinalizadoras do receptor de insulina induz a síntese de glicogênio, eventos que induzem a transição da intolerância à glicose para o dia­ a síntese de proteínas, a lipogênese e a regulação de vários genes nas betes franco estão associados à frequência a m aiores dem andas de células que respondem à insulina. insulina, com o poderia ocorrer durante infecções ou na puberdade. A hom eostasia da glicose reflete um equilíbrio entre a produção Após a m anifestação clínica inicial do DM tipo 1, pode seguir-se uma hepática de glicose e a captação e utilização periférica da glicose. A fase de “lua de m el” durante a qual o controle glicêmico é conseguido insulina é o regulador m ais im portante desse equilíbrio m etabólico, com doses m oderadas de insulina ou, raram ente, a insulina não é porém o influxo neural, os sinais m etabólicos e outros horm ônios necessária. E ntretanto, essa fase transitória de produção endógena (p. ex., glucagon) resultam no controle integrado do suprim ento e da de insulina pelas células (3 rem anescentes desaparece à m edida que utilização da glicose (Cap. 345; ver Fig. 345.1). No estado de jejum , In s u lin a

Endocrinologia e Metabolismo

os baixos níveis de insulina elevam a produção de glicose p o r pro m o ­ verem a gliconeogênese e a glicogenólise hepáticas e p o r reduzirem a captação de glicose nos tecidos sensíveis à insulina (m úsculo esque­ lético e gordura), prom ovendo dessa m aneira a m obilização dos pre­ cursores arm azenados, tais com o am inoácidos e ácidos graxos livres (lipólise). O glucagon, secretado pelas células a pancreáticas quando os níveis sanguíneos de glicose ou de insulina são baixos, estim ula a glicogenólise e a gliconeogênese pelo fígado e pela m edula renal. No período pós-prandial, a carga de glicose induz elevação na insulina e queda no glucagon, dando origem a um a reversão desses processos. A insulina, que é um horm ônio anabólico, prom ove o arm azenam en­ to dos carboidratos e a síntese de gorduras e proteínas. A m aior parte da glicose pós-prandial é utilizada pelo m úsculo esquelético, sendo um efeito da captação de glicose estim ulada pela insulina. O utros tecidos, m ais particularm ente o cérebro, utilizam a glicose de um a m aneira que independe da insulina.

Desencadeante imunológico

PATOGENIA ■ D M T IP 0 1 0 DM tipo 1 resulta de interações de fatores genéticos, am bientais e im unológicos que acabam acarretando a destruição das células (3 pancreáticas, assim com o um a deficiência de insulina. O DM tipo 1 resulta da destruição autoim une das células |3 e a m aioria, porém nem todos os indivíduos têm evidência de autoim unidade dirigida às ilhotas pancreáticas. Alguns indivíduos que possuem o fenótipo clínico do DM tipo 1 carecem de m arcadores im unológicos indica­ tivos de um processo autoim une envolvendo as células p e os m ar­ cadores genéticos do diabetes tipo 1. A dm ite-se que esses indivíduos desenvolvam um a deficiência de insulina p or m ecanism os não im u­

Figura 344.6 Modelo temporal para o desenvolvimento do diabetes tipo 1. Os indivíduos com predisposição genética são expostos a um desencadeante

imunológico, que inicia um processo autoimune, resultando em um declínio gradual na massa de células beta. A inclinação descendente da massa de células beta varia entre indivíduos e pode não ser contínua. Esse comprometimento progressivo na liberação de insulina resuita em diabetes quando cerca de 80% da massa de células beta são destruídos. Pode-se observar uma fase de "lua-de-mel” nos primeiros 1 ou 2 anos após o início do diabetes, que está associada a uma redução das necessida­ des de insulina. [Adaptada de Medicai Management of Type 1 Diabetes, 3rded., JS Skyler (ed.). American Diabetes Association, Alexandria, VA, 1998]

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0 processo autoim une destrói as células (3 restantes, e o indivíduo torna-se deficiente em insulina. Alguns indivíduos com diabetes tipo 1 de longa duração produzem um a pequena quantidade de insulina (refletida pela produção de peptídio C), enquanto outros apresentam células positivas p ara insulina no pâncreas à necrópsia.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

tabólitos do óxido nítrico, apoptose e citoxicidade direta da célula T C D 8+. A destruição das ilhotas é m ediada p o r linfócitos T e não pelos autoanticorpos insulares, pois esses anticorpos em geral não reagem com a superfície celular das células insulares e não são ca­ pazes de transferir o DM para os anim ais. A supressão do processo autoim une por ocasião do diagnóstico de diabetes to rn a mais lento o declínio da destruição das células (3, porém a segurança dessas inter­ venções é desconhecida. As m oléculas das ilhotas pancreáticas que funcionam com o alvo para o processo autoim une incluem insulina, ácido glutâm ico descarboxilase (GAD, a enzim a biossintética para o neurotransm issor GABA), ICA-512/IA-2 (hom ologia com tirosina fosfatases) e um tran sp o rta d o r de zinco específico da célula beta (ZnT-8). A m aio­ ria dos autoantígenos não é específica da célula beta, o que levanta a questão de com o essas células são seletivam ente destruídas. As teo ­ rias atuais apontam para o início de um processo autoim une dirigido para um a única m olécula da célula (3, que a seguir se propaga para outras m oléculas das ilhotas à m edida que o processo im une destrói as células (3 e cria um a série de autoantígenos secundários. As células (3 dos indivíduos que desenvolvem DM tipo 1 não diferem das célu­ las (3 dos indivíduos norm ais, pois as ilhotas transplantadas de um gêm eo geneticam ente idêntico são d estruídas por um a recidiva do processo autoim une do DM tipo 1.

A suscetibilidade ao D M tipo 1 envolve m últiplos genes. A concordância do DM tipo 1 em gêmeos idênticos varia entre 40 e 60%, indicando que fatores m odificadores adi­ cionais provavelm ente p articipam para determ in ar se o diabetes irá instalar-se. O principal gene de suscetibilida­ de ao DM tipo 1 fica localizado na região HLA no crom ossom o 6. Os polim orfism os no complexo HLA são responsáveis p o r 40 a 50% do risco genético para o surgim ento de DM tipo 1. Essa região contém genes que codificam as m oléculas do com plexo m aior de histocom patibilidade (M HC) da classe II, que apresentam o antígeno às célu­ las T auxiliares e, dessa form a, participam do desencadeam ento da resposta im une (Cap. 315). A capacidade das m oléculas M H C classe II de apresentarem o antígeno depende da com posição de am in o á­ cidos de seus locais para a fixação do antígeno. As substituições de am inoácidos podem influenciar a especificidade da resposta im une p or alterar a afinidade de fixação de diferentes antígenos para as m o ­ léculas classe II. Marcadores imunológicos A m aioria dos indivíduos com DM tipo 1 possui o haplótiOs autoanticorpos contra as células das ilhotas (ICA) são um a com ­ po HLA DR3 e/ou DR4. Os aperfeiçoam entos na genotipagem dos binação de diferentes anticorpos dirigidos contra m oléculas das ilho­ loci HLA m ostraram que os haplótipos DQA 1*0301, DQB 1*0302 tas pancreáticas, tais com o GAD, insulina, IA-2/ICA-512 e ZnT-8, e e DQB1*0201 estão fortem ente associados ao DM tipo 1. Esses h a ­ funcionam com o m arcador do processo autoim une do DM tipo 1. Os plótipos estão presentes em 40% das crianças com DM tipo 1, em ensaios para autoanticorpos dirigidos a GAD-65 estão disponíveis no com paração com 2% da população norte-am ericana norm al. No e n ­ comércio. Os testes para ICA podem ser úteis na classificação do DM tanto, a m aioria dos indivíduos com haplótipos predisponentes não tipo 1 com o sendo realm ente tipo 1 e na identificação dos indivíduos desenvolve diabetes. que não são diabéticos e que correm risco de vir a desenvolver DM Além das associações do M H C da classe II, estudos de associação tipo 1. Os ICA estão presentes na m aioria dos indivíduos (superior a do genom a identificaram pelo m enos 20 loci genéticos diferentes que 85%) diagnosticados com DM tipo 1 de início recente, em um a m i­ contribuem para a suscetibilidade ao DM tipo 1 (polim orfism os na noria significativa de indivíduos com DM tipo 2 diagnosticado re­ região prom otora do gene da insulina, o gene CTLA-4, o receptor centem ente (5 a 10%) e, ocasionalm ente, nos indivíduos com DMG da interleucina 2, C T L A 4 , e P T P N 22, etc.). Existem tam bém genes (inferior a 5%). Os ICA estão presentes em 3 a 4% dos parentes de que conferem proteção contra o surgim ento da doença. O haplótipo prim eiro grau dos indivíduos com DM tipo 1 . Em com binação com DQA1*0102, DQB1*602 é extrem am ente raro nos indivíduos com a secreção prejudicada de insulina após o teste de tolerância à glicose DM tipo 1 (m enos de 1%) e parece proporcionar proteção em relação IV, eles perm item prever um risco superior a 50% de desenvolver DM ao DM tipo 1. O risco de vir a desenvolver DM tipo 1 é 10 vezes m aior nos p a ­tipo 1 em 5 anos. Atualm ente, a m ensuração dos ICA em indivíduos que não são diabéticos constitui um in stru m en to de pesquisa, pois rentes de indivíduos com a doença, porém esse risco é relativam ente nenhum tratam ento foi aprovado para prevenir a ocorrência ou a baixo: 3 a 4% se o progenitor sofre de diabetes tipo 1 e de 5 a 15% em progressão para DM tipo 1. Ensaios clínicos estão testando interven­ um irm ão (dependendo de quais haplótipos HLA são com partilha­ ções para retardar a velocidade de destruição das células beta. dos). C onsequentem ente, a m aioria dos indivíduos com D M tipo 1 não tem um parente de prim eiro grau com esse distúrbio.

Fatores ambientais Fisiopatologia Apesar de outros tipos de células insulares (células a [produtoras de glucagon], células delta [produtoras de som atostatina], ou célu­ las PP [produtoras do polipeptídio pancreático]) serem funcional e em briologicam ente sem elhantes às células [3 e expressarem a m aioria das m esmas proteínas das células (3, elas são poupadas da destruição autoim une. Do ponto de vista patológico, as ilhotas pancreáticas são infiltradas com linfócitos (um processo d enom inado insulite). Após a destruição das células (3, o processo inflam atório se enfraquece, as ilhotas tornam -se atróficas e a m aioria dos m arcadores im unológicos desaparece. Estudos do processo autoim une em seres hum anos e em m odelos anim ais de DM tipo 1 (cam undongo N O D e rato BB) iden­ tificaram as seguintes anorm alidades nos ram os hum oral e celular do sistem a imune: ( 1 ) autoanticorpos para a célula insular; (2) linfócitos ativados nas ilhotas, nos linfonodos peripancreáticos e na circulação sistêmica; (3) linfócitos T que proliferam q u ando estim ulados por proteínas das ilhotas; e (4) liberação de citocinas dentro da insulite. As células (3 parecem ser particularm ente suscetíveis ao efeito tóxico de algum as citocinas (fator de necrose tum oral a. [TNF-ot], interferon 7 e interleucina 1 [IL-1]). Os m ecanism os precisos da m orte das células (3 são desconhecidos, mas podem envolver a form ação de me-

Foram propostos inúm eros eventos am bientais com o sendo desencadeantes do processo autoim une em indivíduos geneticam ente sus­ cetíveis; contudo, n enhum deles foi associado de m aneira conclusiva ao diabetes. A identificação de um desencadeante am biental tem sido difícil, pois o evento pode preceder o início do D M em vários anos (Fig. 344.6). Os desencadeantes am bientais hipotéticos incluem vírus (coxsackie, rubéola, enterovírus m ais proem inentem ente), proteínas do leite bovino e com postos com nitrossoureias.

Prevenção do DM tipo 1 Várias intervenções foram bem -sucedidas no sentido de retardar ou prevenir o diabetes em m odelos anim ais. A lgum as intervenções ti­ veram com o alvo diretam ente o sistem a im une (im unossupressão, deleção seletiva de subgrupos de células T, indução da tolerância im unológica às proteínas das ilhotas), enquanto outras tentaram pre­ venir a m orte da célula insular bloqueando as citocinas citotóxicas ou aum entando a resistência das ilhotas ao processo destrutivo. Ape­ sar de os resultados nos m odelos anim ais serem prom issores, essas intervenções não foram bem -sucedidas na prevenção do DM tipo 1 em seres hum anos. O D iabetes Prevention Trial - tipo 1 concluiu que a adm inistração de insulina (IV ou VO) a indivíduos que correm

alto risco de vir a desenvolver DM tipo 1 não conseguiu prevenir sua ocorrência. Nos pacientes com diabetes tipo 1 de início recente, foi dem ons­ trado que o tratam ento com anticorpos m onoclonais antiCD 3, com um a vacina GAD e anticorpo m onoclonal antilinfócito B retarda a velocidade de declínio dos níveis de peptídio C. Trata-se de um a área de intensa pesquisa clínica.

■ DM TIPO 2 A resistência a insulina e a secreção anorm al de insulina são essen­ ciais para o surgim ento do DM tipo 2. A pesar de o defeito p rim á ­ rio ser controverso, a m aioria dos estudos apoia a opinião de que a resistência à insulina precede um defeito na secreção de insulina, m as que o diabetes se instala som ente quando a secreção de insulina torna-se inadequada. O DM tipo 2 tende a abranger um a variedade de distúrbios com o fenótipo com um de hiperglicem ia. A m aior parte de nossa com preensão atual (e discussão adiante) da físiopatologia e genética baseia-se em estudos de indivíduos de origem europeia. Fica cada vez mais evidente que o DM em outros grupos étnicos (asiáticos, africanos e latino-am ericanos) possui um a físiopatologia diferente, m as que ainda não foi definida. Nesses grupos, é com um observar um DM sujeito a cetose (indivíduo frequentem ente obeso) ou resistente à cetose (frequentem ente m agro).

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

H

O DM tipo 2 tem um poderoso com ponente genético. A concordância do DM tipo 2 em gêm eos idênticos fica entre 70 e 90%. Os indivíduos com um progenitor com DM tipo 2 correm m aior risco de diabetes; se am bos os pais sofrem de DM tipo 2, o risco aproxim a-se de 40%. A resistência à insulina, conform e dem onstrado p or um a utilização reduzida da glicose no m úsculo esquelético está presente em m u i­ tos parentes de prim eiro grau não diabéticos de indivíduos com DM tipo 2. A doença é poligênica e m ultifatorial, pois além da suscetibi­ lidade genética, fatores am bientais (tais com o obesidade, nutrição e atividade física) m odulam o fenótipo. A identificação dos genes que predispõem ao DM tipo 2 não está com pleta, m as recentes estudos de associação am pla de genom a identificaram um grande núm ero de genes que transm item um risco relativam ente pequeno de DM tipo 2 (> 20 genes, cada um com risco relativo de 1,06 a 1,5). A in­ da m ais proem inente é um a variante do gene 2 , sem elhante ao do fator de transcrição 7, que foi associado ao diabetes tipo 2 em várias populações e a um a m enor tolerância à glicose em um a população com alto risco de diabetes. Polim orfism os genéticos associados ao diabetes tipo 2 tam bém foram encontrados nos genes que codificam o receptor 7 ativado pelos proliferadores do peroxissom o, 0 canal de potássio retificador interno, o tran sp o rta d o r de zinco, IRS e calpaína 10. Os m ecanism os pelos quais esses loci genéticos aum entam a suscetibilidade ao diabetes tipo 2 não estão esclarecidos, porém acredita-se que a m aioria altera a função ou o desenvolvim ento das ilhotas ou a secreção de insulina. E nquanto a suscetibilidade genética ao diabetes tipo 2 encontra-se em investigação ativa (estim ativas de que < 10% do risco genético são determ inados p or loci identificados até o m om ento), não é atualm ente possível usar um a com binação de loci genéticos conhecidos para prever o diabetes tipo 2 .

Físiopatologia O DM tipo 2 caracteriza-se p or m enor secreção de insulina, resistên­ cia à insulina, produção hepática excessiva de glicose e m etabolis­ m o anorm al das gorduras. A obesidade, particularm ente visceral ou central (conform e evidenciada pela relação quadril-cintura), é m uito com um no DM tipo 2 (80% ou mais são obesos). Nos estágios iniciais do distúrbio, a tolerância à glicose continua sendo quase norm al, não obstante a resistência à insulina, pois as células beta pancreáticas rea­ lizam um a com pensação aum entando a produção de insulina (Fig. 344.7). C om a progressão da resistência à insulina e da h ip erin su ­ linem ia com pensatória, as ilhotas pancreáticas de certos indivíduos tornam -se incapazes de preservar o estado hiperinsulinêm ico. Insta­ la-se a seguir um a TDG (tolerância dim inuída à glicose), caracteri­ zada por elevações da glicose pós-prandial. Um declínio adicional na

Sensibilidade à insulina Valor M (|imol/min/kg) Figura 344.7 Alterações metabólicas durante 0 desenvolvimento do dia­ betes melito (DM) tipo 2. A secreção de insulina e a sensibilidade à insulina estão

relacionadas, e à medida que um indivíduo torna-se mais resistente à insulina (ao deslocar-se do ponto A para 0ponto B), a secreção de insulina aumenta. A incapa­ cidade de realizar uma compensação pelo aumento da secreção de insulina resulta inicialmente em tolerância à glicose comprometida (TDG; ponto C) e, finalmente, em DM tipo 2 (ponto D). (Adaptada de SE Kahn: J Clin Endocrinol Metab 86:4047,2001; RN Bergman, MAder: Trends Endocrinol Metab 11:351,2000.) TNG, tolerância nor­ mal à glicose. secreção de insulina e um aum ento n a produção hepática de glicose resultam em diabetes m anifesto com hiperglicem ia de jejum . Final­ m ente, instala-se falência das células beta.

Anormalidades metabólicas Metabolismo anormal do músculo e da gordura A resistência à in su ­ lina, a m enor capacidade da insulina em agir efetivam ente sobre os tecidos-alvo (especialm ente m úsculo, fígado e gordura), constitui um a característica proem inente do DM tipo 2 e resulta de um a com ­ binação de suscetibilidade genética e obesidade. No entanto, a resis­ tência à insidina é relativa, pois os níveis supranórm ais de insulina circulante acabarão norm alizando a glicose plasm ática. As curvas de dose e resposta para a insulina exibem um desvio para a direita, indi­ cando m enor sensibilidade e resposta m áxim a reduzida, indicativa de um a redução global na utilização m áxim a de glicose (30 a 60% m ais baixa que nos indivíduos norm ais). A resistência à insulina prejudica a utilização da glicose pelos tecidos sensíveis à insulina e aum enta a produção hepática de glicose; am bos os efeitos contribuem para a hi­ perglicemia. O m aior débito hepático de glicose é responsável predo­ m inantem ente pelos m aiores níveis de GP], enquanto a m enor utili­ zação periférica da glicose resulta em hiperglicem ia pós-prandial. No m úsculo esquelético, observa-se m aior deterioração da utilização não oxidativa da glicose (form ação de glicogênio) de que no m etabolism o oxidativo da glicose através da glicólise. O m etabolism o da glicose nos tecidos independentes da insulina não é alterado no DM tipo 2. O m ecanism o m olecular preciso que resulta em resistência à in­ sulina no DM tipo 2 ainda não foi elucidado. Os níveis do receptor da insulina e a atividade da tirosinoquinase no m úsculo esquelético são reduzidos, m as essas alterações são m ais provavelm ente secundá­ rias à hiperinsulinem ia e não constituem defeito prim ário. Portanto, os defeitos “pós-receptor” na fosforilação/desfosforilação reguladas pela insulina podem desem penhar um papel predom inante na resis­ tência à insulina (Fig. 344.5). Por exem plo, um defeito de sinaliza­ ção da PI-3-quinase po d eria reduzir a translocação de GLUT4 para a m em brana plasm ática. O utras anorm alidades incluem o acúm ulo de lipídio dentro dos m iócitos esqueléticos, 0 que pode prejudicar a fosforilação oxidativa das m itocôndrias e reduzir a produção de ATP m itocondrial estim ulada pela insulina. A oxidação prejudicada dos ácidos graxos e o acúm ulo de lipídios d entro dos m iócitos esquelé­ ticos tam bém podem gerar espécies reativas de oxigênio, tais com o os peróxidos lipídicos. C onvém assinalar que nem todas as vias de transdução dos sinais para insulina são resistentes aos efeitos da in­ sulina (p. ex., aqueles que controlam o crescim ento e a diferenciação

1

celulares utilizando a via da proteinoquinase ativada p o r mitógenos). Consequentem ente, a h iperinsulinem ia pode exacerbar a ação da in ­ sulina p or m eio dessas vias, acelerando potencialm ente as condições relacionadas com o diabetes, tais com o aterosclerose. A obesidade que acom panha o DM tipo 2, particularm ente na localização central ou visceral é considerada com o parte do processo patogênico. A m aior m assa de adipócitos dá origem a m aiores níveis de ácidos graxos livres circulantes e de outros produtos das células adiposas (Cap. 77). Por exemplo, os adipócitos secretam inúm eros produtos biológicos (ácidos graxos livres não esterificados, proteína 4 fixadora do retinol, leptina, T N F -a, resistina e adiponectina). Além de regularem o peso corporal, o apetite e o dispêndio de energia, as adipocinas tam bém m odulam a sensibilidade à insulina. A m aior produção de ácidos graxos livres e de algum as adipocinas pode acar­ retar resistência à insulina no m úsculo esquelético e no fígado. Por exemplo, os ácidos graxos livres prejudicam a utilização de glicose no m úsculo esquelético, prom ovem a produção de glicose pelo fígado e afetam a função da célula (3. Em contrapartida, a produção pelos adipócitos de adiponectina, um peptídio sensibilizador da insulina, é reduzida na obesidade e isso pode contribuir para a resistência hepá­ tica à insulina. Os produtos dos adipócitos e as adipocinas produzem tam bém um estado inflam atório e podem explicar p o r que certos m arcadores da inflam ação, tais com o a IL-6 e a p roteína C reativa, estão com frequência elevados no DM tipo 2. Além disso, foram e n ­ contradas células inflam atórias infiltrando o tecido adiposo. A in i­ bição das vias sinalizadoras inflam atórias, tais com o a via do fator nuclear k B (NFkB), parece reduzir a resistência à insulina e m elhorar a hiperglicem ia em m odelos animais.

Comprometimento da secreção de insulina

Aumento na produção hepática de glicose e lipídios

No DM tipo 2, a resistência à insulina no fígado reflete a incapacidade da hiperinsuli­ nem ia de suprim ir a gliconeogênese, o que resulta em hiperglicem ia de jejum e m enor arm azenam ento de glicogênio pelo fígado no es­ tado pós-prandial. A m aior produção hepática de glicose ocorre no início da evolução do diabetes, porém e provavelm ente após o início das anorm alidades secretórias da insulina e da resistência à insulina no m úsculo esquelético. C om o resultado da resistência à insulina no tecido adiposo, a lipólise e o fluxo de ácidos graxos livres a p artir dos adipócitos aum entam , levando a um aum ento da síntese de lipí­ dios [lipoproteína de densidade m uito baixa (VLDL) e triglicerídios] nos hepatócitos. Esse arm azenam ento lipídico ou esteatose do fígado pode dar origem a um a esteatose hepática não alcoólica (Cap. 309)

Síndromes de resistência à insulina A condição de resistência à insulina engloba um am plo espectro de distúrbios, com a hiperglicem ia representando um dos aspectos mais prontam ente diagnosticado. A síndrom e m etabólica , a síndro m e de re­ sistência à insulina , ou síndrom e X são term os usados para descrever um a quantidade de desarranjos m etabólicos que inclui resistência à insulina, hipertensão, dislipidem ia (HDL dim inuídas e triglicerídios elevados), obesidade central ou visceral, diabetes tipo 2 ou T D G / GJA, e doença cardiovascular acelerada. Essa síndrom e é abordada no Cap. 236. Várias form as relativam ente raras de resistência acentuada à insulina incluem aspectos do DM tipo 2 ou T D G (Q uadro 344.1). As m utações no receptor de insulina que interferem na ligação ou na transdução de sinais constituem um a causa rara de resistência à insulina. A acanthosis nigricans e sinais de hiperandrogenism o (hirsutismo, acne e oligom enorreia em m ulheres) tam bém são caracterís­ ticas físicas comuns. Duas síndrom es distintas de resistência grave à insulina já foram descritas em adultos: (1) tipo A, que afeta m ulheres jovens e se caracteriza p o r acentuada hiperinsulinem ia, obesidade e características de hiperandrogenism o, e (2) tipo B, que afeta m ulhe­ res de m eia-idade e se caracteriza p o r acentuada hiperinsulinem ia, características de h iperandrogenism o e distúrbios autoim unes. Os indivíduos com a síndrom e de resistência à insulina tipo A têm um defeito ainda não definido na via sinalizadora da insulina; os indiví­ duos com a síndrom e de resistência à insulina tipo B têm auto-anticorpos dirigidos ao receptor da insulina. Esses autoanticorpos recep­ tores podem bloquear a ligação da insulina ou estim ular o receptor da insulina, dando origem a um a hipoglicem ia interm itente. A síndrom e do ovário policístico (SOPC) é um distúrbio com um que afeta as m ulheres pré-m enopáusicas e que se caracteriza p or anovulação crônica e hiperandrogenism o (Cap. 347). A resistência à insulina é observada em um subgrupo significativo de m ulheres com SOPC, e o distúrbio eleva substancialm ente o risco de DM tipo 2, independentem ente dos efeitos da obesidade.

Prevenção O DM tipo 2 é precedido p o r um período de TD G ou de GJA, e d i­ versas m odificações no estilo de vida b em com o agentes farm acológicos previnem ou retardam o início do DM. O D iabetes Prevention Program (DPP) dem onstrou que m udanças intensivas no estilo de vida (dieta e exercício p or 30 m in/dia, 5x/sem ana) nos indivíduos com TGD preveniam ou retardavam o surgim ento de DM tipo 2 em 58%, em com paração com o placebo. Esse efeito foi observado em indivíduos independentem ente de idade, sexo ou grupo étnico. No m esm o estudo, a m etform ina preveniu ou retardou o diabetes em 31% em com paração com o placebo. O grupo com intervenção no es­ tilo de vida perdeu de 5 a 7% de seu peso corporal durante o período de 3 anos do estudo. E studos realizados em populações finlandesas e chinesas observaram um a eficácia sem elhante da dieta e do exer­ cício no sentido de prevenir ou de retardar o DM tipo 2; os inibido­ res da a-glicosidase, a m etform ina, as tiazolidinedionas e o orlistate previnem ou retardam o DM tipo 2, m as não foram aprovados para essa finalidade. Os indivíduos com um a significativa história familiar de DM tipo 2 e aqueles com GJA ou T D G devem ser enfaticam en­ te encorajados a m anter u m IM C n o rm al e a se engajarem em um a atividade física regular. A terapia farm acológica para os indivíduos com pré-diabetes ainda é controversa, pois seu custo e eficácia bem com o seu perfil de segurança são desconhecidos. A ADA sugeriu que a m etform ina seja considerada nos indivíduos com GJA e com TDG que correm um altíssim o risco de progressão para diabetes (idade inferior a 60 anos IM C > 35 kg /m 2, história fam iliar de diabetes em um parente de prim eiro grau, triglicerídios elevados, HDL reduzido, hipertensão ou AIC acim a de 6,0%). Os indivíduos com GJA, TDG ou A1C de 5,7 d 6,4% devem ser m onitorados anualm ente para deter­ m inar a presença de critérios diagnósticos do diabetes.

Diabetes Melito

A secreção de insulina e a sensibilidade à insulina estão interrelacionadas (Fig. 344.7). No DM tipo 2, inicialm ente a secreção de insulina aum enta em resposta à resistência à insulina a fim de m anter um a tolerância norm al à gli­ cose. Inicialm ente, o defeito secretório da insulina é leve e acom ete seletivam ente a secreção de insulina estim ulada pela glicose. A res­ posta a outros secretagogos diferentes da glicose, com o a arginina, é preservada. As anorm alidades no processam ento da p roinsulina refletem -se por um aum ento da secreção de proinsulina no diabetes tipo 2. Eventualm ente, o defeito secretório da insulina progride para um estado de secreção inadequada de insulina. As razões para o declínio da capacidade secretória de insulina no DM tipo 2 são obscuras. A conjectura é que um segundo defeito gené­ tico - que se sobrepõe à resistência à insulina - resulta em falência das células beta. A massa de células beta está dim inuída em aproxim ada­ m ente 50% nos indivíduos portadores de diabetes tipo 2 de longa d u ­ ração. O polipeptídio am iloide das ilhotas ou am ilina é co-secretado pela célula beta e form a o depósito fibrilar am iloide encontrado nas ilhotas de indivíduos com DM tipo 2 de longa duração. A inda não foi esclarecido se os depósitos am iloides das ilhotas constituem um evento prim ário ou secundário. O am biente m etabólito do diabetes tam bém pode exercer um im pacto negativo sobre a função das ilho­ tas. Por exemplo, paradoxalm ente a hiperglicem ia crônica prejudica a função das ilhotas (“toxicidade da glicose”) e induz um agravam ento da hiperglicemia. Uma m elhora do controle glicêmico está frequen­ tem ente associada a um a função aprim orada das ilhotas. Além disso, um a elevação dos níveis de ácidos graxos livres (“lipotoxicidade”) e a gordura dietética tam bém podem prejudicar a função das ilhotas.

e a provas de função hepáticas anorm ais. Isto tam bém é responsável pela dislipidem ia observada n o DM tipo 2 (triglicerídios elevados, li­ poproteína de alta densidade [HDL] reduzida e m aior n úm ero de p e­ quenas partículas densas de lipoproteína de baixa densidade [LDL]).

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FORMAS MONOGÊNICAS GENETICAMENTE DEFINIDAS DE DIABETES MELITO

Endocrinologia e Metabolismo 2976

Foram identificadas várias form as m onogênicas de DM. Seis va­ riantes diferentes de MODY, causadas p o r m utações nos genes que codificam os fatores de transcrição enriquecidos po r ilhotas ou gli­ coquinase (Fig. 344.4; Q uadro 344.1), são transm itidas com o distúr­ bios autossôm icos dom inantes. MODY 1, M ODY 3 e MODY 5 são causados p o r m utações no fator de transcrição nuclear do hepatócito (HN F) 4 a , H N F -la e H N F -1(3, respectivam ente. C om o estão im plí­ cito em seus nom es, esses fatores de transcrição se expressam no fíga­ do, m as tam bém em outros tecidos, incluindo as ilhotas pancreáticas e o rim. Esses fatores afetam mais provavelm ente o desenvolvim ento das ilhotas ou a expressão de genes im portantes na secreção de insu­ lina estim ulada por glicose ou n a m anutenção da m assa de células beta. Por exemplo, os indivíduos com m utação em H N F -la (MODY 3) revelam um declínio progressivo no controle glicêmico, m as p o ­ dem responder às sulfonilureias. De fato, inicialm ente adm itia-se que algum desses pacientes sofriam de DM tipo 1, m as a seguir foi dem onstrado que respondiam a um a sulfonilureia, e a insulina foi suspensa. Os indivíduos com m utação em H N F -1(3 sofrem de dete­ rioração progressiva na secreção de insulina, de resistência hepática à insulina e necessitam de tratam ento com insulina (resposta m ínim a às sulfonilureias). Com frequência, esses indivíduos possuem outras anorm alidades, tais com o cistos renais, ligeira insuficiência exócri­ na pancreática e provas de função hepática anorm ais. Os indivíduos com MODY 2, com o resultado de m utações no gene da glicoquinase, têm um a hiperglicemia estável de leve a m oderada que não responde aos agentes hipoglicem iantes orais. A glicoquinase catalisa a form a­ ção de glicose-6-fosfato a p a rtir da glicose, um a reação que é im p o r­ tante para a percepção da glicose pelas células beta e para a utilização da glicose pelo fígado. Com o resultado das m utações da glicoquina­ se, são necessários níveis m ais altos de glicose para induzir respostas secretórias da insulina, alterando dessa m aneira o ponto de ajuste para a secreção da insulina. MODY 4 é um a variante rara causada por m utações no fator prom otor da insulina (IFP) 1, que é um fator de transcrição que regula o desenvolvim ento pancreático e a transcrição do gene da insulina. As m utações inativadoras hom ozigotas causam agenesia pancreática, enquanto as m utações heterozigotas podem re­ sultar em DM. Estudos de populações com DM tipo 2 sugerem que as m utações nos genes associados ao MODY constituem um a causa incom um (m enos de 5%) de DM tipo 2. O corre diabetes neonatal transitório ou perm anente (início antes dos 6 meses de idade). O diabetes neonatal perm anente pode ser cau­ sado p or várias m utações genéticas e habitualm ente exige tratam ento com insulina. As m utações das subunidades dos canais de potássio sensíveis ao ATP (Kir6.2 e ABCC8) e do gene da insulina (que in ­ terferem no dobram ento e no processam ento da proinsulina) (Fig. 344.4) constituem a principal causa de diabetes neonatal perm anente. Em bora essas m utações ativadoras nas subunidades dos canáis de p o ­ tássio sensíveis ao ATP com prom etam a secreção de insulina estim u­ lada pela glicose, esses indivíduos podem responder às sulfonilureias e ser tratados com esses agentes. Essas m utações estão associadas a um espectro de disfunção neurológica. As m utações hom ozigotas da glicoquinase causam um a form a grave de diabetes neonatal.

COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DM A cetoacidose diabética (CAD) e o estado hiperosm olar hiperglicê­ m ico (EHH) são com plicações agudas do diabetes. A CAD era a n ­ tigam ente considerada um elem ento característico do DM tipo 1, porém ocorre tam bém nos indivíduos que carecem de características im unológicas do DM tipo 1 e que p o d em ser algum as vezes tra ta ­ dos subsequentem ente com agentes orais redutores da glicose (com frequência, esses indivíduos obesos com DM tipo 2 são de descen­ dência hispânica ou afro-am ericana). O tratam ento inicial da CAD é sem elhante. O EHH é observado principalm ente nos indivíduos com DM tipo 2. Am bos os distúrbios estão associados a um a deficiência absoluta ou relativa de insulina, depleção volêm ica e anorm alidades ácido-básicas. CAD e E H H existem ao longo de um c o n tin u u m de

QUADRO 344.4 Valores laboratoriais na cetoacidose diabética (CAD) e no estado hiperosmolar hiperglicêmico (EHH) (faixas representativas por ocasião da apresentação) Glicose,3 mmol/L (mg/dL)

CAD

EHH

13,9-33,3 (250-600)

33,3-66,6 (600-1.200)

Sódio, mEq/L

125-135

135-145

Potássioa,b

Normal

Magnésio3

Normal para T Normal

Cloreto3

Normal

Normal Normal

Fosfato3,0

Normal

Normal

Creatinina Osmolalidade (mOsm/mL)

Ligeiramente t 300-320

Moderadamente T 330-380

Cetonas plasmáticas3

++++

+ /-

Bicarbonato sérico,3 mEq/L

< 15 mEq/L

Normal a ligeiramente i

pH arterial Pco arterial,3 mmHg

6,8-7,3

> 7 ,3

20-30

Normal

Hiato aniônico3 [Na - (Cl + HC03)]

t

Normal a ligeiramente T

a0correm grandes alterações durante o tratamento da CAD. ‘ Embora os níveis plasmáticos possam estar normais ou elevados por ocasião da apresentação, existe habitualmente uma depleção das reservas corporais totais.

hiperglicem ia, com ou sem cetose. As sem elhanças e diferenças m e­ tabólicas na CAD e no EH H são realçadas no Q u a d ro 344.4. Am bos os distúrbios estão associados a com plicações potencialm ente sérias se não forem diagnosticados e tratados prontam ente.

■ CETOACIDOSE DIABÉTICA Características clínicas Os sinais e sintom as físicos de CAD são listados no Q u a d ro 344.5 e se instalam habitualm ente ao longo de um p eríodo de 24 h. A CAD pode ser o com plexo sintom ático inicial que dá origem a um diag­ nóstico de DM tipo 1, porém ocorre m ais frequentem ente em indiví­ duos com diabetes já estabelecido. Náuseas e vôm itos costum am ser proem inentes e sua presença em um indivíduo com diabetes justifica a realização de um a avaliação laboratorial para a possível presença de CAD. A d or abdom inal pode ser intensa e sem elhante àquela da pancreatite aguda ou de ru p tu ra visceral. A hiperglicem ia resulta em glicosúria, depleção volêm ica e taquicardia. A hipotensão pode ocor­ rer em virtude da depleção volêm ica em com binação com vasodila­ tação periférica. A respiração de Kussm aul e um cheiro sem elhante

QUADRO 344.5

Manifestações da cetoacidose diabética

Sintomas Náuseas/vômitos

Achados físicos Taquicardia

Sede/poliúria

Desidratação/hipotensão

Dor abdominal

Taquipneia/respirações de Kussmaul/angústia respiratória

Falta de ar Administração inadequada de insulina

Hipersensibilidade abdominal (pode assemelhar-se à pancreatite aguda ou a um abdome cirúrgico)

Infecção (pneumonia/ITU/ gastr ente rite/se pse)

Letargia/obnubilação/edema cerebral/possivelmente coma

Eventos desencadeantes

Infarto (cerebral, coronariano, mesentérico, periférico) Drogas (cocaína) Gravidez Nota.rlTU, infecção do trato urinário.

ao de fruta no hálito do paciente (secundário à acidose m etabólica e à m aior quantidade de acetona) são sinais clássicos desse distúrbio. A letargia e a depressão do sistema nervoso central podem evoluir para com a com CAD grave, porém devem induzir-nos a realizar tam bém um a avaliação im ediata para outras razões de estado m ental alterado (infecção, hipoxem ia, etc.). O edem a cerebral, que é um a com plica­ ção extrem am ente grave da CAD, é observado m ais frequentem ente em crianças. Os sinais de infecção, que pode desencadear a CAD, d e ­ vem ser procurados ao exame físico, até m esm o na ausência de febre. A isquem ia tecidual (cardíaca, cerebral) tam bém pode ser um fator desencadeante. A om issão da insulina devido a um tran sto rn o ali­ m entar pode precipitar algum as vezes CAD.

Fisiopatologia

O diagnóstico no m om ento mais oportuno da CAD é crucial e torna possível a adoção imediata da terapia. A CAD se caracteriza por hiper­ glicemia, cetose e acidose m etabólica (hiato aniônico aum entado) ju n ­ tam ente com inúmeros desarranjos metabólicos secundários (Quadro 344.4). Ocasionalmente, a glicose sérica está apenas m inim am ente ele­ vada. Com frequência, o bicarbonato sérico é < 10 mmol/L, e o pH ar­ terial varia entre 6,8 e 7,3, dependendo da gravidade da acidose. Apesar de um déficit corporal total de potássio, o potássio sérico por ocasião da apresentação pode estar apenas levemente elevado, como fenômeno secundário da acidose. As reservas corporais totais de sódio, cloro, fós­ foro e magnésio tam bém estão reduzidas na CAD, porém não refletidas de form a exata por seus níveis no soro por causa da desidratação e da hiperglicemia. A ureia sanguínea elevada e os níveis séricos de creatinina refletem a depleção do volume intravascular. A interferência por parte do acetoacetato pode elevar falsamente a m ensuração sérica de creatinina. Leucocitose, hipertrigliceridem ia e hiperlipoproteinem ia tam bém são com um ente observadas. A hiperamilasem ia pode sugerir um diagnóstico de pancreatite, especialm ente quando acom panhada por dor abdominal. Contudo, na CAD a amilase costuma ser de origem salivar e, assim sendo, não é diagnostica para pancreatite. A lipase séri­ ca deve ser obtida quando se suspeita de pancreatite. O sódio sérico m edido é reduzido com o conseqüência da hiper­ glicemia [um a redução de 1,6 m m ol/L (1,6 ml^q) no sódio sérico para cada elevação de 5,6 m m ol/L (100 mg/dL) na glicose sérica]. Um sódio sérico norm al na vigência da CAD indica um déficit mais acentuado de água. Nas unidades “convencionais,” a osm olalidade sérica calcu­ lada [2 X (sódio sérico + potássio sérico) + glicose plasmática (m g/ dL)/18 + ureia sanguínea/2,8] é de leve a m oderadam ente elevada, p o ­ rém em m enor grau do que aquela observada na EHH (ver adiante). N a CAD, o corpo cetônico fj-hidroxibutirato é sintetizado em um ritm o 3 vezes m aior que o acetoacetato, no entanto, o acetoaceta­ to é identificado preferencialm ente p o r um reagente de identificação da cetose usado com um ente (nitropussiato). As cetonas séricas es­ tão presentes em níveis significativos (em geral positivas para um a diluição sérica de > 1:8). O com prim ido de nitropussiato, ou a fita reagente, são usados com frequência para detectar cetonas na urina; certas m edicações, com o o captopril ou a penicilam ina, podem cau­ sar reações falsas positivas. Os ensaios séricos ou plasm áticos para (3-hidroxibutirato são preferidos, visto que refletem com m aior exati­ dão o verdadeiro nível de corpos cetônicos. As perturbações m etabólicas da CAD existem ao longo de um espectro, com eçando com ligeira acidose e hiperglicem ia m oderada evoluindo para achados m ais graves. O grau de acidose e a hiperglice­ m ia não evidenciam necessariam ente um a correlação m uito íntim a, pois vários fatores determ inam o nível de hiperglicem ia (ingestão oral, perda urin ária de glicose). A cetonem ia é um achado consis­ tente na CAD e a diferencia da hiperglicem ia simples. O diagnóstico diferencial de CAD inclui cetose da inanição, cetoacidose alcoólica (habitualm ente um bicarbonato > 1 5 m Eq/L) e outras form as de aci­ dose com hiato aniônico aum entado (Cap. 47).

TRATAMENTO

Diabetes Melito

A CAD resulta da deficiência relativa ou absoluta de insulina co m ­ binada com excesso dos h orm ônios contrarreguladores (glucagon, catecolam inas, cortisol e horm ô n io do crescim ento). Tanto a defi­ ciência de insulina quanto o excesso de glucagon, em particular, são necessários para a instalação da CAD. A m enor relação de insulina com o glucagon prom ove a gliconeogênese, a glicogenólise e a form a­ ção de corpos cetônicos no fígado, assim com o aum entos no forne­ cim ento de substratos provenientes da gordura e do m úsculo (ácidos graxos livres, am inoácidos) ao fígado. Os m arcadores da inflam ação (citocinas, proteína C reativa) estão elevados tanto na CAD quanto no EHH. A com binação de deficiência de insulina e hiperglicem ia reduz o nível hepático de frutose-2,6-difosfato, o que altera a atividade da fosfofrutoquinase e de frutose-l,6-bifosfatase. O excesso de glucagon reduz a atividade de piruvato quinase, enquanto a deficiência de in ­ sulina aum enta a atividade de fosfoenolpiruvato carboxiquinase. Es­ sas m udanças desviam o m anuseio do piruvato na direção da síntese de glicose e para longe da glicólise. Os m aiores níveis de glucagon e de catecolam inas na vigência de baixos níveis de insulina prom ovem a glicogenólise. A deficiência de insulina tam bém reduz os níveis do transportador da glicose GLUT4, o que prejudica a captação da glico­ se no interior do m úsculo esquelético e da gordura, além de reduzir o m etabolism o intracelular da glicose (Fig. 344.5). A cetose resulta de um aum ento acentuado na liberação de ácido graxos livres pelos adipócitos, com um desvio resultante na direção da síntese de corpos cetônicos no fígado. Os níveis reduzidos de insu­ lina, em com binação com elevações nas catecolam inas e no h o rm ô ­ nio do crescimento, aceleram a lipólise e a liberação de ácidos graxos livres. N orm alm ente, esses ácidos graxos livres são transform ados em triglicerídios ou VLDL no fígado. C ontudo, na CAD, a hiperglucagonem ia altera o m etabolism o hepático em favor da form ação de corpos cetônicos p or m eio da ação da enzim a carnitina palm itoiltransferase I. Essa enzim a é crucial para a regulação do tran sp o rte dos ácidos graxos para o interior das m itocôndrias, onde ocorrem a oxidação (3 e a transform ação em corpos cetônicos. Em um pH fisio­ lógico, os corpos cetônicos existem em form a de cetoácidos, que são neutralizados pelo bicarbonato. À m edida que as reservas de bicarbonato são depletadas, instala-se um quadro de acidose m etabólica. A m aior produção de ácido láctico tam bém contribui para a acidose. As m aiores quantidades de ácidos graxos livres aceleram a produção de triglicerídios e de VLDL. A depuração de VLDL tam bém é reduzida, pois a atividade da lipase lipoproteica sensível à insulina no m úsculo e na gordura é dim inuída. A hipertrigliceridem ia pode ser tão in te n ­ sa a ponto de causar pancreatite. A CAD é frequentem ente desencadeada p or m aiores dem andas de insulina, com o ocorre d urante um a enferm idade concom itante (Q uadro 344.5). Se a terapia com insulina não for aum entada, esse problem a será com plicado ainda mais. A om issão com pleta ou a a d ­ m inistração inadequada de insulina pelo paciente ou pela equipe de assistência de saúde (em um paciente hospitalizado com DM tipo 1) podem precipitar CAD. Os pacientes que utilizam dispositivos de in ­ fusão de insulina com insulina de ação rápida p o d em desenvolver CAD, visto que até m esm o um a cu rta interrupção no fornecim ento de insulina (p. ex., m au funcionam ento m ecânico) resulta ra p id a ­ m ente em deficiência de insulina.

Anormalidades laboratoriais e diagnóstico

Cetoacidose diabética

O tratam ento da CAD é esboçado no Q u a d ro 344.6. Após iniciar a reposição IV de líquidos e a terapia com insulina, o agente ou o evento que desencadeou o episódio de CAD deve ser procurado e tratado agressivam ente. Se o paciente está vom itando ou apre­ senta um estado m ental alterado, um a sonda nasogástrica deve ser in troduzida para prevenir a aspiração do conteúdo gástrico. Essenciais para o tratam ento bem -sucedido da CAD são o m o n i­ toram ento m inucioso e a reavaliação freqüente para se ter certeza de que o paciente e os desarranjos m etabólicos estão m elhorando. Um fluxogram a com pleto deve registrar as alterações cronológi­ cas nos sinais vitais, na ingestão e elim inação de líquidos e nos valores laboratoriais com o um a função da insulina adm inistrada. Após o bolus inicial de solução salina norm al, a reposição do déficit de sódio e de água livre é realizada no transcorrer das pró-

2977

QUADRO 344.6

Conduta na cetoacidose diabética

I Confirmar o diagnóstico (glicose plasmática, cetonas séricas positivas, acidose metabólica). 2. Hospitalização; pode ser necessário o ambiente de terapia intensiva para monitoração freqüente ou se o pH for < 7,00 ou se o paciente estiver inconsciente. 3. Avaliar: Eletrólitos séricos (K\ Na+, Mg2+, Cf, bicarbonato, fosfato) Equilíbrio ácido-básico - pH, HC03~, Pco, (3-hidroxibutirato Função renal (creatinina, débito urinário) 4. Reposição dos líquidos: 2-3 L de solução salina a 0,9% durante as primeiras 1 a 3 h (15-20 mL/kg por hora); subsequentemente, solução salina a 0,45% em 250-500 mL7h; mudar para glicose a 5% e solução salina a 0,45% com 150-250 mL/h quando a glicose plasmática alcançar 200 mg/dL (11,2 mmol/L). 5. Administrar insulina de ação rápida: IV (0,1 unidade/kg); a seguir 0,1 unidade/kg por hora por infusão IV contínua; aumentar de 2-3 vezes se não houver resposta no transcorrer de 2-4 h. Se o potássio sérico inicial for < 3,3 mmol/L (3,3 mEq/L), não administrar insulina até que o potássio esteja corrigido Se o potássio sérico inicial for > 5,2 mmol/L (5,2 mEq/L), não suplementar com K+ até que o potássio esteja corrigido. 6. Avaliar o paciente: 0 que desencadeou o episódio (falta de adesão ao tratamento, infecção, traumatismo, infarto, cocaína)? Iniciar uma pesquisa apropriada para a identificação do evento desencadeante (culturas, radiografias de tórax, ECG). 7. Medir a glicose capilar a cada 1-2 h; medir os eletrólitos (particularmente K+, bicarbonato, fosfato) e o hiato aniônico a cada 4 h, durante as primeiras 24 h. 8. Monitorar a pressão arterial, o pulso, as incursões respiratórias, o estado mental, a ingestão e a excreção de líquidos a cada 1-4 h. 9. Reposição do K+: 10 mEq/h quando K+ plasmático for < 5,0 a 5,2 mEq/L (ou 20-30 mEq/L de líquido de infusão), o ECG estiver normal, o fluxo urinário e a creatinina normal documentados; administrar 40-80 mEq/h quando o KHplasmático for < 3,5 mEq/L, ou se for administrado bicarbonato. Ver o texto sobre a suplementação de bicarbonato ou de fosfato. 10. Prosseguir de acordo com a conduta anterior até que o paciente esteja estável, a meta da glicose tenha alcançado 8,3-13,9 mmol/L (150 a 250 mg/dL), e haja resolução da acidose. A infusão de insulina pode ser reduzida para 0,05 a 0,1 unidade/kg/hora.

Endocrinologia e Metabolismo 2978

I I Administrar insulina de ação longa tão logo o paciente esteja se alimentando. Considerar a superposição na infusão de insulina e injeção SC de insulina. Nota: ECG, eletrocardiograma. Fonte: Adaptado de M Sperling, in Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, Ameri­ can Diabetes Association, Alexandria; VA, 1998; and AE Kitabchi et al.: Diabetes Care 32:1335, 2009.

xim as 24 h (com bastante frequência o déficit de líquidos é de 3 a 5 L). Após ter conseguido a estabilidade h em odinâm ica e um d é­ bito u rinário adequado, os líquidos IV devem ser substituídos p or solução salina a 0,45%, dependendo do déficit volêm ico calcula­ do. A m udança para um a solução salina a 0,45% ajuda a reduzir a tendência para a hiperclorem ia nas fases subsequentes durante a evolução da CAD. Com o alternativa, a utilização inicial de um a solução IV de Ringer lactato pode reduzir a hiperclorem ia que ocorre com um ente com a solução salina norm al. Um bolus de insulina de ação rápida IV (0,1 unidade/kg) deve ser adm inistrado im ediatam ente (Q uadro 344.6), e o tratam ento subsequente deve proporcionar níveis contínuos e adequados de insulina circulante. A adm inistração IV é preferida (0,1 unidade/ kg/h de insulina regular), pois garante um a distribuição rápida e torna possível o ajuste da velocidade da infusão à m edida que o paciente responde à terapia. Nos episódios leves de CAD, os aná­ logos da insulina de ação rápida podem ser usados p or via SC. A

insulina IV deve ser continuada até a regressão da acidose, e que o paciente se apresente m etabolicam ente estável. C om a regressão da acidose e da resistência à insulina observada com a CAD, o ritm o de infusão da insulina pode ser reduzido (0,05 a 0,1 u n i­ dade/kg/h). A insulina de ação prolongada, em com binação com a insulina de ação rápida SC, deve ser adm inistrada logo que o paciente recupere a capacidade de comer, pois isto facilita a transi­ ção para um esquema am bulatorial de insulina e reduz o período de perm anência hospitalar. É crucial prosseguir com a infusão de insulina até serem conseguidos níveis adequados de insulina pela adm inistração de insulina de ação longa por via SC. Períodos até m esm o relativamente curtos de adm inistração inadequada de in ­ sulina nessa fase de transição podem resultar em recidiva da CAD. A hiperglicem ia costum a m elhorar com um ritm o de 4,2 a 5,6 m mol/L (75 a 100 mg/dL) por hora como resultado da eliminação da glicose m ediada pela insulina, da liberação hepática reduzida de glicose e da reidratação. Esta últim a reduz as catecolam inas, aum enta as perdas urinárias de glicose e expande o volum e intra­ vascular. O declínio da glicose plasm ática durante as prim eiras 1 a 2 h pode ser mais rápido e está relacionado principalm ente com a expansão volêmica. Q uando a glicose plasm ática alcança 11,2 m mol/L (200 mg/dL), a glicose deve ser acrescentada à infusão de solução salina a 0,45% a fim de m anter a glicose plasmática na va­ riação de 8,3 a 13,9 m mol/L (150 a 250 mg/dL), e a infusão de insu­ lina deve ser continuada. A cetoacidose começa a regredir quando a insulina reduz a lipólise, aum enta a utilização periférica dos cor­ pos cetônicos, suprim e a form ação hepática de corpos cetônicos e prom ove a regeneração do bicarbonato. Entretanto, a acidose e a cetose regridem mais lentam ente que a hiperglicemia. À medida que a cetoacidose melhora, o (3-hidroxibutirato é transform ado em acetoacetato. Pode parecer que os níveis de corpos cetônicos es­ tão aum entando se forem m edidos p or ensaios de laboratório que utilizam a reação do nitropussiato, que identifica apenas o acetoa­ cetato e a acetona. A m elhora na acidose e no hiato aniônico, que representa um resultado da geração de bicarbonato e do declínio nos corpos cetônicos, se reflete por um a elevação no nível sérico de bicarbonato e no pH arterial. D ependendo da elevação do cloreto sérico, a diferença de ânions (porém não o bicarbonato) se norm a­ lizará. Uma acidose hiperclorêm ica [bicarbonato sérico de 15 a 18 m m ol/L (15 a 18 mEq/L)] acom panha com frequência o tratam en­ to bem -sucedido e regride gradualm ente quando os rins regeneram o bicarbonato e excretam o cloreto. As reservas de potássio são depletadas na CAD [déficit esti­ m ado de 3 a 5 m m ol/kg (3 a 5 m Eq/kg)]. D urante o tratam ento com insulina e líquidos, vários fatores contribuem para o desen­ volvimento de hipopotassem ia. Incluem o transporte do potássio mediado pela insulina para o interior da célula, a resolução da aci­ dose (que tam bém prom ove a entrada de potássio no interior das células) e a perda urinária de sais de potássio dos ácidos orgânicos. Assim sendo, a repleção de potássio deve com eçar logo após ter sido docum entado um débito urinário adequado e um potássio sé­ rico norm al. Se o nível sérico inicial de potássio estiver elevado, então sua repleção deve ser adiada até que o potássio caia e penetre na variação norm al. A inclusão de 20 a 40 m Eq de potássio em cada litro de líquido IV constitui um a conduta razoável, porém poderão ser necessários tam bém suplem entos adicionais de potássio. Para reduzir a quantidade de cloro adm inistrada, o fosfato ou acetato de potássio poderá substituir o sal de cloro. O objetivo consiste em m anter o potássio sérico em > 3,5 m m ol/L (3,5 mEq/L). N ão obstante a existência de um déficit de bicarbonato, sua reposição não costum a ser necessária. De fato, argum entos teó­ ricos sugerem que a adm inistração de bicarbonato e a reversão rápida da acidose podem prejudicar a função cardíaca, reduzir a oxigenação tecidual e prom over a hipopotassem ia. Os resulta­ dos da m aioria dos ensaios clínicos não apoiam o uso sistemático da reposição de bicarbonato e u m estudo realizado em crianças constatou que o uso de bicarbonato estava associado a m aior ris­ co de edem a cerebral. N o entanto, na presença de acidose grave

(pH arterial < 6,9), a ADA aconselha o bicarbonato [50 m m ol/L (m Eq/L) de bicarbonato de sódio em 200 mL de água esterilizada com 10 m Eq/L de KC1 po r hora durante 2 h até atingir um pH > 7,0]. Hipofosfatem ia pode resultar da m aior utilização de glicose, porém os ensaios clínicos random izados não dem onstraram que a reposição do fosfato seja benéfica na CAD. Se o fosfato sérico for < 0,32 m m ol/L (1 m g/dL), então o suplem ento de fosfato deve ser aventado e o cálcio sérico m onitorado. A hipom agnesem ia pode m anifestar-se durante a terapia da CAD e tam bém pode to rn ar necessária a suplementação. Com um a terapia apropriada, a taxa de m ortalidade da CAD é baixa (inferior a 1%) e está m uito mais relacionada com o evento subjacente ou desencadeante, com o um a infecção ou um infarto do m iocárdio. A trom bose venosa, o sangram ento gastrintestinal superior e a síndrom e de angústia respiratória aguda complicam ocasionalm ente a CAD. A principal complicação não m etabólica da terapia da CAD é o edem a cerebral, que se instala mais frequen­ tem ente em crianças quando a CAD está regredindo. A etiologia e a terapia ideal do edem a cerebral ainda não foram bem -estabelecidas, porém um a reposição excessiva de água livre deve ser evitada. Após o tratam ento, o m édico e o paciente deverão rever a se­ qüência de eventos que resultou na CAD a fim de prevenir recidivas futuras. De prim ordial im portância é a orientação do paciente acerca dos sintom as de CAD, de seus fatores desencadeantes e do tratam ento do diabetes durante um a enferm idade concom i­ tante. D urante um a enferm idade ou quando a ingestão oral está com prom etida, os pacientes devem: (1) m edir com frequência a glicose sanguínea capilar; (2) m edir as cetonas urinárias quando a glicose sérica for > 16,5 m m ol/L (300 m g/dL); (3) beber líqui­ dos para m anter a hidratação; (4) continuar ou au m entar a dose de insulina; e (5) p ro cu rar assistência m édica quando surgirem desidratação, vôm itos persistentes ou um a hiperglicem ia descon­ trolada. Com a utilização dessas estratégias, a CAD em suas fa­ ses iniciais pode ser prevenida ou detectada e tratada de m aneira apropriada em bases am bulatoriais.

■ ESTADO HIPER0SM0LAR HIPERGLICÊMICO Características clínicas O paciente prototípico com EHH é um indivíduo idoso com DM tipo 2, com um a história de várias sem anas de poliúria, perda de peso e ingestão oral reduzida que culm ina em confusão m ental, letargia ou coma. O exame físico reflete um a desidratação profunda e hiperosm olaridade e revela hipotensão, taquicardia bem com o estado m en ­ tal alterado. Estão particularm ente ausentes os sintom as de náuse­ as, vôm itos e dor abdom inal, assim com o a respiração de Kussmaul característica da CAD. O EHH é desencadeado com frequência p or um a enferm idade grave concom itante, com o infarto do m iocárdio ou acidente vascular encefálico. Sepse, pneum onia e outras infecções graves são desencadeantes freqüentes e devem ser procuradas. Além disso, um a condição debilitante (acidente vascular encefálico prévio ou dem ência) ou um a situação social que com prom eta a ingestão de água contribuem habitualm ente p ara o surgim ento desse distúrbio.

Fisiopatologia A deficiência relativa de insulina e a ingestão inadequada de líquido são as causas subjacentes de EH H . A deficiência de insulina induz um aum ento da produção hepática de glicose (através da glicogenóli­ se e da gliconeogênese) e prejudica a utilização de glicose no m úsculo esquelético (ver a discussão da CAD, anteriorm ente). A hiperglice­ m ia induz um a diurese osm ótica que acarreta depleção do volum e intravascular, que será exacerbada p o r um a reposição inadequada de líquidos. A ausência de cetose no EH H não é com preendida. Presu­ m ivelmente, a deficiência de insulina é apenas relativa e m enos acen­ tuada do que na CAD. Em alguns estudos foram encontrados níveis mais baixos de horm ônios contrarreguladores e ácidos graxos livres no EH H do que na CAD. E possível tam bém que o fígado seja m enos capaz de sintetizar corpos cetônicos ou que a relação insulina/gluca­ gon não favoreça a cetogênese.

Anormalidades laboratoriais e diagnostico As características laboratoriais do EHH estão resum idas no Q uadro 344.4. Mais im pressionantes são a acentuada hiperglicem ia [a glico­ se plasm ática pode ser > 55,5 m m ol/L (1000 m g/dL )], a hiperosm olaridade (> 350 m osm ol/L) e a azotem ia pré-renal. O sódio sérico m edido pode ser norm al ou ligeiram ente baixo, não obstante a h i­ perglicem ia acentuada. O sódio sérico corrigido em geral está au­ m entado [acrescentar 1,6 m Eq ao sódio m edido para cada elevação de 5,6 m m ol/L (100 m g/dL) na glicose sérica]. Ao contrário da CAD, a acidose e a cetonem ia estão ausentes ou são apenas leves. Um a aci­ dose m etabólica com pequeno hiato aniônico p ode estar presente em virtude da m aior quantidade de ácido láctico. Uma cetonúria m ode­ rada, quando presente, é secundária à inanição.

TRATAMENTO

Estado hiperosmolar hiperglicêmico

A depleção volêm ica e a hiperglicem ia são aspectos pro em in en ­ tes tanto do E H H quanto da CAD. C onsequentem ente, a terapia desses distúrbios com partilha vários elem entos (Q uadro 344.6). Em am bos os distúrbios, é crucial o m on ito ram en to m inucio­ so do estado hídrico do paciente, dos valores laboratoriais e da velocidade de infusão da insulina. Os problem as subjacentes ou desencadeantes devem ser procurados e tratados agressivamente. N o EH H , as perdas de líquidos e a desidratação em geral são mais pronunciadas do que na CAD, em virtude da duração m ais p ro ­ longada da enferm idade. H abitualm ente, o paciente com EH H é m ais idoso, com porta m aior probabilidade de possuir alterações no estado m ental, assim com o um evento desencadeante capaz de am eaçar a vida com com orbidades concom itantes. Até m esm o com um tratam ento apropriado, o E H H c om porta um a taxa de m ortalidade substancialm ente m ais alta que a CAD (de até 15% em algum as séries clínicas). A reposição de líquidos deve estabilizar inicialm ente o estado hem odinâm ico do paciente (1 a 3 L de solução salina norm al a 0,9% durante as prim eiras 2 a 3 h). Levando-se em conta que o déficit hídrico no EH H se acum ulou durante um período de dias a sem anas, a rapidez da reversão do estado hiperosm olar deverá balancear a necessidade de repleção de água livre com o risco de que um a reversão excessivam ente rápida possa piorar a função neurológica. Se o sódio sérico for > 1 5 0 m m ol/L (150 mEq/L), de­ verá ser utilizada um a solução salina a 0,45%. Após ter sido con­ seguida a estabilidade hem odinâm ica, a adm inistração do líquido IV deverá ter com o m eta a reversão do déficit de água livre utili­ zando líquidos hipotônicos (solução salina a 0,45% inicialm ente e, a seguir, soro glicosado a 5%). O déficit calculado de água livre (que é em m édia de 9 a 10 L) deve ser corrigido durante os próxi­ m os 1 a 2 dias (velocidades de infusão de 200 a 300 m L/h de so­ lução hipotônica). A repleção de potássio costum a ser necessária e deve ser determ inada p o r m ensurações repetidas do potássio sérico. Nos pacientes que tom am diuréticos, o déficit de potássio pode ser bastante significativo e acom panhado por deficiência de magnésio. A hipofosfatem ia pode ocorrer durante a terapia e ser m elhorada com a utilização de K P 0 4 e o início da nutrição. Com o acontece na CAD, a reidratação e a expansão volêmica reduzem inicialm ente a glicose plasm ática, m as a insulina tam ­ bém é necessária. Um esquem a razoável para o EH H começa com um bolus IV de insulina de 0,1 unidade/kg seguido por insulina IV a um ritm o constante de infusão de 0,1 unidade/kg po r hora. Se a glicose sérica não cai, duplicar o ritm o de infusão de insulina. C om o acontece na CAD, a glicose deve ser acrescentada ao líqui­ do IV quando a glicose plasm ática cai para 13,9 a 16,7 m m ol/L (250 a 300 m g/dL), e a velocidade de infusão da insulina deve ser reduzida para 0,05 a 0,1 unidade/kg/h. A infusão de insulina deve ser continuada até que o paciente ten h a reiniciado a alim enta­ ção e possa ser transferido para um esquem a com insulina SC. O paciente deverá receber alta h ospitalar ainda com prescrição de insulina, apesar de alguns pacientes p oderem adotar a seguir agentes orais redutores da glicose.

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DM As complicações crônicas do DM afetam m uitos sistem as orgânicos e são responsáveis pela m aior parte da m orbidade e da m ortalidade associadas a essa doença. As com plicações crônicas podem ser divi­ didas em com plicações vasculares e não vasculares (Q u a d ro 344.7). As com plicações vasculares do DM são subdivididas em m icrovascu­ lares (retinopatia, neuropatia, nefropatia) e m acrovasculares [doença arterial coronariana (DAC), doença arterial periférica (DAP), doença vascular cerebral]. As com plicações não vasculares incluem proble­ m as com o gastroparesia, infecções e alterações cutâneas. O diabetes de longa duração pode estar associado a perda auditiva. A inda não foi esclarecido se o DM tipo 2 em indivíduos idosos está associado a um a função m ental deteriorada. O risco de complicações crônicas aum enta com o um a função da duração e do grau de hiperglicemia; habitualm ente só se tornam evi­ dentes na segunda década de hiperglicem ia. Sabendo-se que o DM tipo 2 com porta com frequência um longo período assintom ático de hiperglicem ia, m uitos indivíduos com DM tipo 2 já sofrem de com ­ plicações na época em que é feito o diagnóstico. As com plicações m icrovasculares do DM tanto tipo 1 quanto tipo 2 resultam da hiperglicem ia crônica. G randes ensaios clínicos random izados de indivíduos com DM tipo 1 o u tipo 2 d em o n stra­ ram de form a conclusiva que um a redução n a hiperglicem ia crônica previne ou retarda a retinopatia, a nefropatia e a neuíopatia. O utros fatores definidos de form a incom pleta podem m odular o surgim ento das com plicações. Por exemplo, não obstante o DM de longa d u ra ­ ção, alguns indivíduos nunca desenvolvem nefropatia nem retinopa­ tia. M uitos desses pacientes possuem um controle glicêmico que é indiferenciável daquele dos indivíduos que desenvolvem complicações m icrovasculares, sugerindo que existe um a suscetibilidade genética para o desenvolvim ento de determ inadas complicações. A evidência que im plica um papel causai para a hiperglicem ia crônica no desenvolvim ento das com plicações m acrovasculares é m enos conclusiva. Entretanto, os eventos da doença arterial corona­ riana e a taxa de m ortalidade são 2 a 4 vezes m aiores nos pacientes com DM tipo 2. Esses eventos se correlacionam com os níveis plas­ m áticos de glicose em jejum e pós-prandiais, assim com o com a A1C. O utros fatores (dislipidem ia e hipertensão) tam bém desem penham papéis im portantes nas com plicações m acrovasculares.

QUADRO 344.7

Complicações crônicas do diabetes melito

Microvasculares

Endocrinologia e Metabolismo

Doença ocular Retinopatia (não proliferativa/proIiferativa) Edema macular Neuropatia Sensitiva e motora (mononeuropatia e polineuropatia) Autonômica Nefropatia Macrovasculares Doença arterial coronariana Doença arterial periférica Doença vascular cerebral Outras Gastrintestinais (gastroparesia, diarréia) Geniturinárias (uropatia/disfunção sexual) Dermatológicas Infecciosas Catarata Glaucoma Doença periodontal Perda auditiva

2980

■ MECANISMOS DAS COMPLICAÇOES A hiperglicem ia crônica é um fator etiológico im portante resp o n ­ sável pelas complicações do DM , porém o m ecanism o pelo qual ela induz um a disfunção celular e orgânica tão diversificada é desconhe­ cido. Pelo m enos quatro teorias proem inentes, que não são m u tu a ­ m ente exclusivas, foram propostas para explicar de que m aneira a hiperglicem ia poderia induzir as complicações crônicas do DM. Uma hipótese em ergente sustenta que a hiperglicem ia leva a alterações epigenéticas nas células afetadas. U m a teoria estabelece que u m a glicose intracelu lar a u m e n ta ­ da resulta na form ação de p ro d u to s finais da glicosilação avançada (AGE, de a d v a n c e d g lycosylation e n d p r o d u c ts ), que se ligam a um recep to r de superfície celular através da glicosilação n ão en zim á­ tica de proteínas intracelulares e extracelulares. A glicosilação não enzim ática resulta da interação da glicose com grupos am in o nas proteínas. Foi m o strad o que os AGE realizam u m a ligação cruzada com as p roteínas (p. ex., colágeno, p ro teín as da m atriz extracelu­ lar), aceleram a aterosclerose, prom ovem a disfunção glom erular, reduzem a síntese de óxido nítrico, in d u zem a disfunção endotelial e alteram a com posição e a e stru tu ra da m atriz extracelular. O n í­ vel sérico dos AGE se correlaciona com o nível de glicem ia e esses produtos se acum ulam à m edida que declina a taxa de filtração glo­ m erular (TFG). U m a segunda teoria baseia-se na observação de que a hipergli­ cem ia acelera o m etabolism o da glicose pela via do sorbitol. A glico­ se intracelular é m etabolizada p re d o m in an te m e n te p o r fosforilação e subsequente glicólise, porém , q uando aum entada, algum a glicose é tran sfo rm a d a em sorbitol pela enzim a aldose redutase. A m aior c oncentração de sorbitol altera o p o ten c ial de oxidação-redução, eleva a osm olaridade celular, gera espécies reativas de oxigênio e, provavelm ente, dá origem a outros tipos de disfunção celular. E n ­ tretanto, os testes dessa teoria em seres hu m an o s, utilizando in ib i­ dores da aldose redutase, não dem o n straram efeitos benéficos sig­ nificativos nos pontos term inais clínicos de retinopatia, neuropatia ou nefropatia. U m a terc eira h ip ó te se p ro p õ e que a h ip erg lice m ia acarrete aum ento n a form ação de diacilglicerol, resu ltan d o em ativação de proteinoquinase C (PKC). E ntre outras ações, a PKC altera a tra n s­ crição dos genes para fibronectina, colágeno tipo IV, proteínas contráteis e proteínas da m atriz extracelular nas células endoteliais e nos neurônios. Os inibidores de PKC estão sendo e studados em ensaios clínicos. U m a q uarta teoria propõe que a hiperglicem ia acelere o fluxo pela via da hexosam ina que gera frutose-6-fosfato, um substrato para a glicosilação ligada ao O e para a p rodução de proteoglicano. A via de hexosam ina pode alterar a função da glicosilação das proteínas, com o a sintase do óxido nítrico endotelial, ou p o r m udanças na ex­ pressão gênica do fator transform ador do crescim ento 3 (T G F-(3) ou do inibidor-1 ativador do p lasm inogênio (PAI-1). Os fatores de crescim ento parecem d esem penhar um papel im ­ p o rtan te em algum as com plicações relacionadas com o DM , e sua produção é aum entada pela m aioria dessas vias propostas. O fator A de crescim ento do endotélio vascular (VEGF-A) aum enta localm ente na retinopatia proliferativa diabética e dim inui após a fotocoagulação com laser. O TGF-[3 aum enta na nefropatia diabética e estim ula a produção de colágeno pela m em brana basal e de fibronectina pelas células m esangiais. O utros fatores de crescim ento, com o o fator d e­ rivado das plaquetas, o fator de crescim ento epidérm ico, o fator 1 de crescim ento insulino-sím ile, o ho rm ô n io do crescim ento, o fator de crescim ento básico dos fibroblastos e até m esm o a insulina, foram sugeridos com o desem penhando algum papel nas com plicações re­ lacionadas com o DM. Um possível m ecanism o unificador é que a hiperglicem ia induz um a m aior produção de espécies reativas de oxi­ gênio ou de superóxido das m itocôndrias; esses com postos podem ativar todas as quatro vias descritas anteriorm ente. A pesar de a h i­ perglicem ia funcionar com o o desencadeante inicial para as com pli­ cações do diabetes, ainda não foi esclarecido se os m esm os processos fisiopatológicos operam em todas as com plicações ou se algum as vias predom inam em certos órgãos.

■ CONTROLE GLICÊMICO E COMPLICAÇÕES

Duração do acompanhamento, em anos Figura 344.8 Relação do controle glicêmico e da duração do diabetes com a retinopatia diabética. A progressão da retinopatia nos indivíduos incluídos no

Diabetes Control and Complications Trial é representada graficamente como uma função da duração do acompanhamento com diferentes curvas para diferentes va­ lores de A 1C. (Adaptada de The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Diabetes 44:968, 1995.) víduos eram distribuídos aleatoriam ente para diferentes esquem as anti-hipertensivos. Os indivíduos no braço de tratam ento intensivo conseguiam um a A 1C de 7 %, em com paração com um a A 1C de 7,9% no grupo de tratam en to padronizado. O UKPDS dem onstrou que cada redução de um ponto percentual na A 1C estava associada a um a redução de 35% nas complicações microvasculares. Com o acon­ tecera no DCCT, havia um a relação contínua entre controle glicêm i­ co e surgim ento de com plicações. O controle glicêm ico aprim orado não reduziu de m aneira conclusiva (nem agravou) a taxa de m ortali­ dade cardiovascular d urante o período do estudo clínico, porém foi associado a um a m elhora dos perfis de risco das lipoproteínas, como redução dos triglicerídios e aum ento das HDL. Um dos principais achados do UKPDS foi que o controle rígido da pressão arterial reduzia acentuadam ente as com plicações tanto m acrovasculares quanto m icrovasculares. D e fato, os efeitos benéfi­ cos do controle da pressão arterial eram m aiores que os efeitos be­ néficos do controle glicêmico. Um a queda da pressão arterial para patam ares m oderados (144/82 m m H g) reduzia o risco de m orte re ­ lacionada com o DM, acidente vascular encefálico, pontos term inais m icrovasculares, retinopatia e insuficiência cardíaca (reduções do risco entre 32 e 56%). Reduções sem elhantes nos riscos de retinopatia e de nefropatia foram observadas tam bém em um pequeno ensaio de japoneses m a­ gros com DM tipo 2 random izados fosse para um controle glicêm i­ co intensivo, fosse para a terapia p adronizada com insulina (estudo K um am oto). Esses resultados d e m o n stra m a eficácia do controle glicêm ico aprim orado em indivíduos de diferentes etnias e, presu­ m ivelm ente, um a etiologia diferente do DM (isto é, fenotipicam ente diferente daqueles do D C C T e do UKPDS). Os achados do D CCT, do UK PD S e do estudo K um am oto apoiam fortem ente a icleia de que a hiperglicem ia crônica desem pe­ nha um papel causai na patogenia das com plicações m icrovasculares diabéticas. Esses estudos clássicos com provam o valor do controle m etabólico e enfatizam a im p ortância de (1) controle glicêmico in ­ tensivo em todas as form as de DM e (2) diagnóstico precoce bem com o controle rígido da pressão arterial no DM tipo 2. Os alvos ideais para o controle glicêm ico e a pressão arterial não estão total­ m ente definidos (ver adiante).

Diabetes Melito

O Diabetes C ontrol and C om plications Trial (DCCT) proporcionou um a prova definitiva de que a redução da hiperglicem ia crônica pode prevenir m uitas das complicações iniciais do DM tipo 1. Esse grande ensaio clínico m ulticêntrico random izou m ais de 1.400 indivíduos com DM tipo 1 para o tratam ento do diabetes, intensivo ou conven­ cional, e avaliou prospectivam ente o desenvolvim ento de retinopatia, nefropatia e neuropatia. Os indivíduos do grupo do tratam ento in ­ tensivo do diabetes recebiam m últiplas adm inistrações de insulina a cada dia, juntam ente com extenso apoio educacional, psicológico e m édico. Os indivíduos do grupo de tratam en to convencional do diabetes recebiam injeções de insulina 2x/dia, e avaliação nutricional, educacional e clínica trim estral. O objetivo do prim eiro grupo era a norm oglicem ia; o objetivo do últim o grupo era a prevenção dos sin ­ tom as de diabetes. Os indivíduos do grupo de tratam ento intensivo do diabetes conseguiram um a hem oglobina A 1C substancialm ente m ais baixa (7,3%) do que os indivíduos do grupo de tratam ento con­ vencional do diabetes (9,1%). O D C C T dem o n stro u que um a m elhora do controle glicêm ico reduzia a retinopatia não proliferativa e a proliferativa (redução de 47%), a m icroalbum inúria (redução de 39%), a nefropatia clíni­ ca (redução de 54%) e a neuropatia (redução de 60%). O controle glicêmico aprim orado tornava tam bém m ais lenta a progressão das complicações diabéticas iniciais. Havia um a tendência, em bora não significativa, na redução dos eventos m acrovasculares du ran te o ensaio (a m aioria dos indivíduos era constituída po r jovens e com ­ portava um baixo risco de doença cardiovascular). Os resultados do D C C T perm itiam prever que os indivíduos do grupo de tratam ento intensivo do diabetes poderiam ganhar 7,7 anos adicionais de visão, 5,8 anos adicionais livres de DRT e 5,6 anos livres de am putações das extrem idades inferiores. Se todas as com plicações do DM fos­ sem com binadas, os indivíduos do grupo de tratam ento intensivo do diabetes poderiam usufruir de 15,3 m ais anos de vida sem com plica­ ções m icrovasculares ou neurológicas significativas do DM em com ­ paração com os indivíduos que recebiam terapia padronizada. Isto eqüivale a um período adicional de 5,1 anos de expectativa de vida para os indivíduos do grupo de tratam en to intensivo do diabetes. O prognóstico de longo prazo para o diabetes tipo 1 continua m e­ lhorando, com o m ostram os dados de sua incidência em 30 anos no grupo de tratam ento intensivo do D C C T para a retinopatia (21%), a nefropatia (9%) e a doença cardiovascular (9%). D urante esse acom ­ panham ento, m enos de 1% do grupo desenvolveu cegueira, perdeu um m em bro por am putação ou necessitou de diálise. O benefício do controle glicêmico aprim orado durante o D C C T persistiu até m esm o depois que o estudo foi concluído e o controle glicêmico piorou. Por exemplo, os indivíduos do grupo de tratam ento intensivo do diabe­ tes por um período m édio de 6,5 anos tiveram um a redução de 42 a 57% nos eventos cardiovasculares [infarto do m iocárdio (IM ) não fatal, acidente vascular encefálico ou m orte decorrente de um evento cardiovascular] com um período m édio de acom panham ento de 17 anos, apesar de seu controle glicêmico subsequente ter sido o m esm o daqueles incluídos no grupo de tratam ento convencional do diabetes de 6,5 a 17 anos (conform e discutido adiante). O benefício de um a m elhora do controle glicêmico ocorreu atra ­ vés de toda a gam a de valores de A 1C (Fig. 344.8), sugerindo que, para qualquer nível de A 1C, um a m elhora do controle glicêmico é benéfica. A terapia tem com o m eta conseguir um nível de A 1C o mais próxim o possível do norm al, sem subm eter o paciente a um ris­ co excessivo de hipoglicemia. O U nited K ingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) estu­ dou a evolução de mais de 5.000 indivíduos com DM tipo 2 por um período superior a 10 anos. Esse estudo utilizou m últiplos esquem as terapêuticos e m onitorou o efeito do controle glicêm ico intensivo e do tratam ento dos fatores de risco sobre o surgim ento de com plica­ ções diabéticas. Os indivíduos recém -diagnosticados com DM tipo 2 foram random izados para (1) tratam ento intensivo utilizando várias com binações de insulina, um a sulfonilureia ou m etform ina; ou (2) terapia convencional utilizando m odificação dietética e farm acoterapia com o objetivo de prevenir os sintom as. Além disso, os indi-

■ COMPLICAÇÕES 0FTALM0LÓGICAS DO DIARETES MELITO O DM é a principal causa de cegueira entre os 20 e 74 anos de idade nos EUA. A gravidade desse problem a é realçada pelo achado de que os indivíduos com DM têm um a probabilidade 25 vezes m aior de se tornarem legalm ente cegos que os indivíduos sem DM. A cegueira representa principalm ente o resultado da retinopatia diabética p ro ­ gressiva e do edem a m acular clinicam ente significativo. A retinopatia diabética é classificada em dois estágios: não proliferativa e prolifera­ tiva. A retinopatia diabética não proliferativa aparece habitualm ente em um período subsequente na p rim eira década ou precocem ente

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Figura 344.9 A retinopatia diabética resulta em hemorragias dispersas, exsudatos amarelados e neovascularização. Este paciente tem vasos neovas-

culares que proliferam a partir do disco óptico, tornando necessária uma fotocoagulação a laser panrretiniana urgente.

Endocrinologia e Metabolismo

na segunda década da doença e se caracteriza por m icroaneurism as vasculares retinianos, exudatos hem orrágicos e m anchas algodonosas (Fig. 344.9). Um a ligeira retinopatia não proliferativa progride para um a doença m ais extensa, caracterizada p o r m udanças no ca­ libre dos vasos venosos, anorm alidades m icrovasculares in tra-retinianas e um m aior núm ero de m icroaneurism as e de hem orragias. Os m ecanism os fisiopatológicos envolvidos na retinopatia não proli­ ferativa incluem desaparecim ento dos pericitos retinianos, aum ento da perm eabilidade vascular retiniana, alterações no fluxo sanguíneo retiniano e m icrovasculatura retiniana anorm al, que resultam em is­ quem ia retiniana. O aparecim ento da neovascularização em resposta à hipoxem ia retiniana constitui o elem ento mais característico da retinopatia dia­ bética proliferativa (Fig. 344.9). Esses vasos recém -form ados apa­ recem nas proxim idades do nervo óptico e/ou da m ácula e sofrem ruptura facilmente, dando origem a hem orragia do vítreo, fibrose e, finalm ente, descolam ento da retina. N em todos os indivíduos com retinopatia não proliferativa desenvolvem um a retinopatia prolifera­ tiva, porém quanto mais grave for a doença não proliferativa, m aior será a probabilidade de evolução para um a retinopatia proliferativa em 5 anos. Isto cria um a im portante oportunidade para a identifica­ ção e o tratam ento precoces da retinopatia diabética. O edem a m a­ cular clinicam ente significativo pode o correr quando está presente apenas um a retinopatia não proliferativa. A angiografia com fluoresceína é útil p ara detectar o edem a macular, que está associado a um a probabilidade de 25% de perda visual m oderada no transcorrer dos 3 anos seguintes. A duração do DM e o grau de controle glicêmico são os m elhores preditores do desenvolvim ento de retinopatia; a hipertensão tam bém é um fator de risco. A retinopatia não proliferativa é observada em m uitos indivíduos que sofreram de DM po r m ais de 20 anos (incidência de 25% aos 5 anos e incidência de 80% aos 15 anos de DM tipo 1). Apesar de existir um a suscetibilidade genética para a retinopatia, ela confere m enos influência que a duração do DM ou o grau de controle glicêmico.

TRATAMENTO

Retinopatia diabética

A terapia m ais efetiva para a retinopatia diabética é a prevenção. O controle glicêmico intensivo e da pressão arterial retardarão o surgim ento ou tornarão m ais lenta a progressão da retinopatia nos indivíduos com DM tanto tipo 1 quanto tipo 2. Paradoxal­ m ente, durante os prim eiros 6 a 12 m eses de controle glicêmico m elhorado, a retinopatia diabética já estabelecida pode evidenciar um a piora transitória. Felizmente, essa progressão é tem porária e, a longo prazo, o controle glicêm ico m elhorado está associado a

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m enos retinopatia diabética. Os pacientes com retinopatia conhe­ cida são candidatos à fotocoagulação profilática ao ser iniciada a terapia intensiva. Q uando já está presente um a retinopatia avan­ çada, o controle glicêmico aprim orado confere m enos benefício, apesar de a assistência oftalm ológica adequada poder prevenir a m aioria dos casos de cegueira. Exames oculares abrangentes e regulares são essenciais para todos os indivíduos com DM. A m aior p arte da doença ocular diabética pode ser tratad a com sucesso se for detectada preco­ cem ente. Os exames oculares de rotina sem dilatação realizados pelo provedor de assistência p rim á ria ou pelo especialista em diabetes são inadequados para a identificação da doença ocular diabética, que requer u m oftalm ologista para o tratam ento ótim o desses distúrbios. A fotocoagulação a laser é m uito bem -sucedida na preservação da visão. A retinopatia proliferativa é tratada h a ­ bitualm ente com fotocoagulação a laser p anrretiniana, enquanto o edem a m acular é tratado com fotocoagulação a laser focal. Não foi possível com provar de form a conclusiva que o exercício seja capaz de agravar a retinopatia diabética proliferativa, porém a m aioria dos oftalm ologistas aconselha os indivíduos com doença ocular diabética em fase avançada a lim itarem as atividades físicas associadas a m anobras de Valsalva repetidas. A terapia com ácido acetilsalicílico (650 m g/dia) não parece influenciar a história n a ­ tural da retinopatia diabética.

■ COMPLICAÇÕES RENAIS DO DIABETES MELITO A nefropatia diabética é a principal causa de DRT nos EUA e um a das principais causas de m orbidade e m ortalidade relacionadas com o DM. Tanto a m icroalbum inúria quanto a m acroalbum inúria dos indivíduos com DM estão associadas a um m aior risco de doença cardiovascular. Os indivíduos com nefropatia diabética sofrem co­ m um ente de retinopatia diabética. C om o outras com plicações m icrovasculares, a patogenia da n e ­ fropatia diabética está relacionada com a hiperglicem ia crônica. Os m ecanism os pelos quais a hiperglicem ia crônica resulta em DRT, apesar de não terem sido definidos com pletam ente, envolvem os efeitos de fatores solúveis (fatores do crescim ento, angiotensina II, endotelina, AGE), alterações hem odinâm icas da m icrocirculação re­ nal (hiperfiltração ou hiperperfusão glom erular, pressão capilar glo­ m erular aum entada) e alterações e struturais no glom érulo (m atriz extracelular aum entada, espessam ento da m em brana basal, expansão m esangial, fibrose). A lguns desses efeitos p o d em ser m ediados por via dos receptores da angiotensina II. O tabagism o acelera o declínio na função renal. Sabendo-se que apenas 20 a 40% dos pacientes com diabetes desenvolvem nefropatia diabética, ainda falta identificar o u ­ tros fatores de suscetibilidade. U m fator de risco conhecido é um a história fam iliar de nefropatia diabética. A h istória natural da nefropatia diabética caracteriza-se p or um a seqüência razoavelm ente previsível de eventos que foi inicialm ente definida para os indivíduos com DM tipo 1, m as que parece ser se­ m elhante no DM tipo 2 (Fig. 344.10). A hiperperfusão glom erular e a hipertrofia renal ocorrem nos prim eiros anos após o início do DM e estão associadas a um aum ento da TFG. D urante os 5 prim eiros anos de DM, o espessam ento da m em brana basal glom erular, a h ip ertro ­ fia glom erular e a expansão do volum e m esangial ocorrem quando a TFG retorna ao norm al. Após 5 a 10 anos de DM tipo 1, cerca de 40% dos indivíduos com eçam a excretar pequenas quantidades de albu­ m ina na urina. A m icroalbum inúria é definida com o 30 a 299 m g/dia em um a coleta de 24 h ou de 30 a 299 |xg/m g de creatinina em um a am ostra de urina (m étodo preferido). O aparecim ento de m icroalbu­ m inúria no DM tipo 1 é um fator de risco im portante de progressão para a m acroalbum inúria (> 300 m g/dia ou > 300 p g /m g de creati­ nina), porém som ente cerca de 50% dos indivíduos progridem para m acroalbum inúria no transcorrer dos próxim os 10 anos. Em alguns indivíduos com diabetes tipo 1 e m icroalbum inúria de curta duração, a m icroalbum inúria regride. A m icroalbum inúria constitui um fator de risco para a doença cardiovascular. Após a ocorrência de m acroal­ bum inúria, observa-se um declínio constante na TFG e cerca de 50%

Tempo desde o início do diabetes, em anos

10

15

20

25

Microalbuminúria Proteinúria macro.,™™™ -I.

TFG, mL/min Creatinina sérica, mg/dL

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150 0,8

150 0,8

Figura 344.10 Evolução temporal do desenvolvimento da nefropatia dia­ bética. A figura mostra a relação do período de tempo transcorrido desde o início do diabetes, a taxa de filtração glomerular (TFG) e o nível sérico de creatinina. (Adap­ dos indivíduos serão acom etidos p o r DRT em 7 a 10 anos. U m a vez instalada a m acroalbum inúria, a pressão arterial sobe ligeiram ente e as alterações patológicas provavelm ente serão irreversíveis. A nefropatia que se instala no DM tipo 2 difere daquela do DM tipo 1 nos seguintes aspectos: (1) a m icroalbum inúria ou m acroalbu­ m inúria podem estar presentes quando o DM tipo 2 é diagnosticado, refletindo seu longo período assintomático; (2) a hipertensão acom ­ panha mais com um ente a m icroalbum inúria ou a m acroalbum inúria no DM tipo 2; e (3) a m icroalbum inúria pode ser m enos preditiva de nefropatia diabética e de progressão para m acroalbum inúria no DM tipo 2. Finalmente, deve ser assinalado que a album inúria no DM tipo 2 pode ser secundária a fatores que não estão relacionados com o DM, tais como hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) doença da próstata ou infecção. A nefropatia diabética e a DRT secundária ao DM se instalam mais com um ente em afro-am ericanos, americanos na ­ tivos e indivíduos hispânicos do que em caucasianos com DM tipo 2. A acidose tubular renal tipo IV (hipoaldosteronism o hiporreninêm ico) pode ocorrer no DM tipos 1 ou 2. Esses indivíduos de­ senvolvem um a propensão para a hip erp o tassem ia que pode ser exacerbada pelas m edicações [especialm ente os inibidores da enzim a conversora de angiotensina (ECA) e os bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA)]. Os pacientes com DM estão predispostos à ne­ frotoxicidade induzida por contrastes radiográficos. Os fatores de ris­ co para a nefrotoxicidade induzida p o r contrastes radiográficos são representados por nefropatia preexistente e depleção volêmica. Os indivíduos com DM subm etidos a procedim entos radiográficos com um corante com o contraste devem ser bem hidratados antes e após a exposição ao contraste e a creatinina sérica deve ser m onitorada por 24-48 h após o procedim ento.

TRATAMENTO

-

120 1,0

60 >2,0

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tada de RA DeFranzo, in Therapy for Diabetes Mellitus á/m d , * ^ n • , American Diabetes, Alexandria, VA, 1998.) * "

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reduzir a excreção de album ina e de to rn ar m ais lento 0 declínio da função renal. A pressão arterial deve ser m antida em < 130/80 m m H g nos indivíduos diabéticos. Tanto os inibidores de ECA q uanto os BRA devem ser uSa, dos para reduzir a progressão de m icro alb u m in ú ria para m a­ croalbum inúria e o declínio associado da TFG que acom panha a m acroalbum inúria dos indivíduos com DM tipos 1 ou 2 (ver H ipertensão, adiante). Apesar de estarem faltando com parações diretas dos inibidores ECA e dos BRA, a m aioria dos peritos acre­ dita que as duas classes de fárm acos são equivalentes no paciente com diabetes. Os BRA podem ser usados com o um a alternativa nos pacientes que desenvolvem tosse ou angioedem a associados aos inibidores ECA. A pós 2 a 3 m eses de terapia nos pacientes com m icroalbum inúria, a dose do m edicam ento é aum entada até o desaparecim ento da m icroalbum inúria ou até ser alcançada a dose m áxim a. Se a utilização de inibidores da ECA ou de BRA não for possível, ou a pressão arterial não for controlada, deverão ser então usados bloqueadores dos canais de cálcio (classe não diidropiridina), os betabloqueadores ou diuréticos. No entanto, sua eficácia no sentido de to rn ar m ais lenta a queda da TFG não foi com provada. O controle da pressão arterial com qualquer agente é extrem am ente im portante, porém um benefício específico para cada m edicam ento na nefropatia diabética, independentem ente do controle da pressão arterial, foi d em onstrado apenas para os inibidores ECA e para os BRA nos pacientes com DM. A ADA sugere um a restrição m oderada da ingestão de proteí­ nas nos indivíduos diabéticos com m icroalbum inúria (0,8 a 1,0 g/ kg/dia) ou com m acroalbum inúria (< 0,8 g/kg/dia). O parecer da nefrologia deve ser aventado quando a TFG es­ tim ada for < 60 m L/m in por 1,743 m 2. Após a instalação da ma-

Nefropatia diabética

A terapia ideal para a nefropatia diabética é a prevenção pelo con­ trole da glicemia. Com o parte da assistência abrangente do diabetes, a m icroalbum inúria deve ser identificada em um estágio precoce, quando as terapias efetivas ainda podem ser instituídas. A estratégia recom endada para identificar a m icroalbum inúria é esboçada na Figura 344.11. Com o alguns indivíduos portadores de DM tipo 1 ou tipo 2 apresentam um declínio da TFG na ausência de m icro ou macroalbum inúria, deve-se efetuar tam bém a mensuração anual da creatinina sérica para estim ar a TFG. As intervenções efetivas para tornar-se mais lenta a progressão de m icroalbum inúria para m acro­ album inúria incluem: (1) norm alização da glicemia, (2) controle rígido da pressão arterial e (3) adm inistração de inibidores ECA ou BRA. A dislipidemia tam bém deve ser tratada. O controle glicêm ico m elhorado reduz o ritm o com que a m icroalbum inúria aparece e progride nos DM tipos 1 e 2. E ntre­ tanto, depois que a m acroalbum inúria passa a existir, não ficou claro se o controle glicêm ico ap rim o rad o será capaz de to rn ar mais lenta a progressão da doença renal. D urante a fase posterior de declínio da função renal, as dem andas de insulina podem cair, pois o rim é um local de degradação da insulina. Além disso, m u i­ tas m edicações redutoras da glicose (sulfonilureias e m etform ina) estão contra-indicadas na insuficiência renal avançada. M uitos indivíduos com DM tipos 1 ou 2 desenvolvem h ip er­ tensão. Vários estudos do DM tanto tipo 1 quanto tipo 2 dem ons­ tram a eficácia do controle rígido da pressão arterial no sentido de

Anualmente

Figura 344.11 A triagem para microalbuminúria deve ser realizada em pacientes com diabetes tipo 1 ^ 5 anos, em pacientes com diabetes tipo 2 e durante a gestação. As condições não relacionadas ao diabetes passíveis de

aumentar a microalbuminúria incluem infecção do trato urinário, hematúria, insufi­ ciência cardíaca, doença febril, hiperglicemia grave, hipertensão grave e exercício vigoroso. (Adaptada de RA DeFronzo, in Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3rd ed., American Diabetes Association, Alexandria, VA, 1998.)

croalbum inúria, a probabilidade de DRT passa a ser m uito alta. Em com paração com o que ocorre nos indivíduos que não são diabéticos, a hemodiálise nos pacientes com DM está associada a complicações mais freqüentes, tais como hipotensão (decorrente de neuropatia autônom a ou da perda da taquicardia reflexa), a um acesso vascular mais difícil e a um a progressão acelerada da retino­ patia. A sobrevida após o início da DRT é mais curta na população diabética em comparação com não diabéticos com características clínicas semelhantes. A aterosclerose é a principal causa de m orte dos indivíduos diabéticos em diálise e a hiperlipidemia deve ser tra ­ tada agressivamente. O transplante renal proveniente de um doador vivo aparentado constitui a terapia preferida, mas torna necessária a imunossupressão crônica. O transplante combinado de pâncreas-rim oferece a promessa de norm oglicem ia e de liberdade da diálise.

■ NEUROPATIA E DIABETES MELITO A neuropatia diabética ocorre em cerca de 50% dos indivíduos com DM tipo 1 e tipo 2 de longa duração. Pode m anifestar-se com o polineuropatia, m on o n eu ro p atia e/ou neu ro p atia autônom a. C om o acontece com outras complicações do DM, o surgim ento de neuropa­ tia correlaciona-se com a duração do diabetes e o controle glicêmico. O utros fatores de risco são o IM C (quanto m aior for o IM C, m aior será o risco de neuropatia) e o tabagismo. A presença de doença car­ diovascular, de triglicerídios elevados e de hipertensão tam bém está associada à neuropatia periférica diabética. As fibras nervosas tanto m ielinizadas quanto não m ielinizadas são perdidas. Levando-se em conta que as características clínicas da n europatia diabética são se­ m elhantes àquelas de outras neuropatias, o diagnóstico de neuropatia diabética só deve ser feito após terem sido excluídas outras etiologias possíveis (Cap. 384).

Polineuropatia/mononeuropatia

Endocrinologia e Metabolismo 2984

A form a m ais com um de n europatia diabética é a polineuropatia sim étrica distai. Esta se m anifesta m ais frequentem ente com perda sensorial distai, porém até 50% dos pacientes não possuem sintom as de neuropatia. A hiperestesia, parestesia e disestesia tam bém podem ocorrer. Q ualquer com binação desses sintom as pode instalar-se à m edida que a neuropatia progride. Os sintom as podem incluir um a sensação de dorm ência, form igam ento, dureza ou queim ação que co­ m eça nos pés e se propaga proxim alm ente. A dor neuropática se m a­ nifesta em alguns desses indivíduos, sendo precedida ocasionalm ente p or um a m elhora em seu controle glicêmico. A d or acom ete tipica­ m ente as extrem idades inferiores, em geral se m anifesta em repouso e piora de noite. Foi descrita um a form a tanto aguda (com duração inferior a 12 meses) quanto crônica de neuropatia diabética com dor. À m edida que a neuropatia diabética progride, a dor dim inui e even­ tualm ente desaparece, porém o débito sensorial nas extrem idades inferiores persiste. O exame físico revela p erd a sensorial, perda dos reflexos do tornozelo e sentido de posição anorm al. A polirradiculopatia diabética é um a síndrom e caracterizada por dor intensa e incapacitante na distribuição de um a ou m ais raízes nervosas. Pode ser acom panhada po r fraqueza m otora. A radiculopatia intercostal ou troncular causa d or sobre o tórax ou o abdome. O acom etim ento do plexo lom bar ou do nervo femoral pode acarre­ tar dor intensa na coxa ou no quadril e pode estar associada a um a fraqueza m uscular nos flexores ou extensores do quadril (am iotrofia diabética). Felizmente, em geral as polirradiculopatias diabéticas são autolim itadas e regridem no decorrer de 6 a 12 meses. A m o noneuropatia (disfunção de nervos c ranianos ou perifé­ ricos isolados) é m enos com um que a p o lin e u ro p atia no DM e se m anifesta com dor e fraqueza m otora na distribuição de um único nervo. Foi sugerida um a etiologia vascular, porém a patogenia é d es­ conhecida. O acom etim ento do terceiro nervo craniano é m ais c o ­ m um e será prenunciado p or diplopia. O exam e físico revela ptose e oftalm oplegia com constrição pupilar norm al à luz. Às vezes são afe­ tados os nervos cranianos IV, VI ou V II (paralisia de Bell). As m ononeuropatias periféricas ou o acom etim ento sim ultâneo de m ais de um único nervo (m ononeuropatia m últipla) tam bém po d e ocorrer.

Neuropatia autônoma Os indivíduos com DM tipos 1 ou 2 de longa duração podem desen­ volver sinais de disfunção autônom a com acom etim ento dos sistemas colinérgico, noradrenérgico e peptidérgico (peptídios com o o polipeptídio pancreático, substância P, etc.). A neuropatia autônom a re­ lacionada com o D M pode acom eter m últiplos sistemas, incluindo os sistem as cardiovascular, gastrintestinal, geniturinário, sudom otor e sistemas m etabólicos. As neuropatias autônom as que afetam o siste­ m a cardiovascular induzem um a taquicardia em repouso e h ip o ten ­ são ortostática. O s relatos de m orte súbita tam bém foram atribuídos a um a neuropatia autonôm ica. A gastroparesia e as anorm alidades do esvaziam ento vesical são causadas com frequência pela neuropa­ tia autonôm ica observada no DM (abordada adiante). A hiperidrose das extrem idades superiores e a anidrose das extrem idades inferio­ res resultam da disfunção do sistem a nervoso sim pático. A anidrose dos pés pode prom over um a pele seca com rachaduras, com m aior risco de úlceras do pé. A neuropatia autonôm ica pode reduzir a libe­ ração dos horm ônios contrarreguladores (particularm ente as cate­ colam inas), resultando na incapacidade de perceber adequadam ente a hipoglicem ia (ausência de percepção da hipoglicem ia; Cap. 345), subm etendo, assim, o paciente ao risco de hipoglicem ia grave e com ­ plicando o s esforços destinados a m elhorar o controle glicêmico.

TRATAMENTO

Neuropatia diabética

O tratam ento da neuropatia diabética é pouco satisfatório. A m e­ lhora do controle glicêmico deve ser tentada agressivamente e com isso ocorrerá a m elhora da condução nervosa, porém pode não se observar necessariamente um a m elhora nos sintomas da neuropatia diabética. Os esforços destinados a m elhorar o controle g ';cêmico podem ser complicados pela neuropatia autonôm ica e pela ausência de percepção da hipoglicemia. Os fatores de risco para neuropatia, com o hipertensão e hipertrigliceridem ia, devem ser tratados. A conduta, que consiste em evitar as neurotoxinas (álcool) e o fumo, a suplementação com vitam inas para possíveis deficiências (BI2, folato; Cap. 74), e o tratam ento sintom ático constituem o esteio da terapia. A perda de sensibilidade nos pés impõe ao paciente um alto risco de ulceração e de suas seqüelas; consequentem ente, a preven­ ção desses problem as é de prim ordial im portância. Os pacientes com sintomas ou sinais de neuropatia (ver “Exame físico”, adiante) devem exam inar seus pés diariam ente e tom ar precauções (calçado) destinadas a prevenir as calosidades ou ulcerações. Se houver defor­ midades nos pés, deve haver a participação de um podiatra. A neuropatia crônica diabética dolorosa é difícil de tratar, mas pode responder aos antidepressivos (antidepressivos tricíclicos com o am itriptilina, desipram ina, n o rtrip tilin a, im ipram ina ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina tipo duloxetina) ou anticonvulsivantes (gabapentina, pregabalina, carbam azepina, lam otrigina). D ois agentes, duloxetina e pregabalina, foram aprovados pelo U.S. Food and D rug Adm inistration (FDA) para a d or associada à neuropatia diabética. C o n ­ tudo, enquanto se espera pela realização de um estudo adicional, a m aioria dos pesquisadores reco m en d a com eçar com outros agentes, tais como um antidepressivo tricíclico e m udar para o u ­ tra alternativa se não houver resposta ou quando surgem efeitos colaterais. O encam inham ento para um centro especializado no controle da dor poderá ser necessário. Sabendo-se que a d or da neuropatia diabética aguda p ode regredir com o passar do tem po, as m edicações poderão ser suspensas q u ando o correr um dano neuronal progressivo devido ao DM. A terapia da hipotensão orto stática secundária à n e u ro p a ­ tia autonôm ica tam bém é desafiadora. U m a am pla variedade de agentes com porta um sucesso lim itado (fludrocortisona, m idodrina, clonidina, octreotídio e ioim bina), p orém cada um deles possui efeitos colaterais significativos. As m anobras não farm acológicas (ingestão adequada de sal, evitando-se a desidratação e os diuréticos e utilizando-se m eias com pressivas para as extrem ida­ des inferiores) podem proporcionar algum benefício.

■ DISFUNÇÔES GASTRINTESTINAL E GENITURINÁRIA

■ MORBIDADE E MORTALIDADE CARDIOVASCULARES

O D M tipo 1 e tipo 2 de longa duração po d e afetar a m o tilidade e a função dos sistem as g astrintestinal (GI) e g eniturinário. Os sin ­ tom as GI m ais proem inentes são o esvaziam ento gástrico re ta rd a ­ do (gastroparesia) e a m otilidade alterada dos intestinos delgado e grosso (constipação ou diarréia). A gastroparesia po d e m anifestar-se com sintom as de anorexia, náuseas, vôm itos, saciedade precoce e distensão abdom inal. É com um a p resença de com plicações m i­ crovasculares (retinopatia e neuropatia). A cintilografia da m ed ici­ na nuclear após a ingestão de um a refeição m arcada com um a subs­ tância radioativa pode d o c u m e n tar o esvaziam ento gástrico tardio, porém p o d e não evidenciar u m a boa correlação com os sintom as do paciente. Estão sendo desenvolvidos “testes respiratórios” não invasivos a serem realizados após a ingestão de u m a refeição m ar­ cada com u m a substância radioativa. A disfunção parassim pática secundária à hiperglicem ia crônica é im p o rta n te 110 surgim ento da gastroparesia, po rém a p ró p ria hiperglicem ia tam bém p rejudica 0 esvaziam ento gástrico. A diarréia n o tu rn a , alte rn a n d o com co n s­ tipação, constitui um a característica da n e u ro p atia autonôm ica GI relacionada com o DM. N o D M tipo 1 esses sintom as devem in d u ­ zir-nos a realizar um a avaliação para a possível presença de doença celíaca, p o r causa de sua m aio r frequência. A disfunção esofágica no DM de longa duração tam bém pode ocorrer, m as costum a ser assintom ática. A neu ro p atia autonôm ica diabética p o d e resultar em d isfu n ­ ção geniturinária que inclui cistopatia, disfunção erétil e disfunção sexual fem inina (desejo sexual reduzido, dispareunia, lubrificação vaginal reduzida). Os sintom as de cistopatia diabética com eçam com a incapacidade de perceber a bexiga cheia e a im possibilidade de realizar u m a m icção com pleta. À m edida que a contratilidade vesical piora, a capacidade vesical e o volum e residual pós-m iccional aum entam , dando origem a sintom as de irritação urin ária, m en o r frequência m iccional, in continência e infecções recorrentes do tra ­ to urinário. A avaliação diagnostica inclui exam es de cistom etria e urodinâm icos. A disfunção erétil e a ejaculação retrógrada são m uito com uns no DM e podem constituir um dos prim eiros sinais de neuropatia diabética (Cap. 48). A disfunção erétil, cuja frequência aum enta com a idade do paciente e a duração do diabetes, p ode ocorrer na ausência de outros sinais de neuropatia autonôm ica diabética.

A doença cardiovascular aum enta de incidência nos indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2. O Fram ingham H eart Study revelou um acentua­ do aum ento na DAP, ICC, CP, IM e m orte súbita (aum ento do risco de 1 a 5 vezes) no DM. A Am erican H eart Assoaciation designou 0 DM com o um “equivalente de risco de C P”. Os pacientes com diabetes tipo 2 sem um IM prévio correm um risco de terem eventos relacionados com a artéria coronária sem elhante ao dos indivíduos não diabéticos que tiveram um IM prévio. Por causa da prevalência extrem am ente alta de doença cardiovascular subjacente nos indivíduos com diabetes (especialm ente no DM tipo 2), a evidência de doença vascular aterosclerótica (p. ex., teste com estresse cardíaco) deve ser procurada em um indivíduo com diabetes que apresenta sintom as sugestivos de isquem ia cardíaca ou doença arterial periférica ou carotídea. A triagem para CP nos indivíduos assintom áticos com diabetes é controversa, e estudos recentes não dem onstraram qualquer benefício clínico. A ausência de dor torácica (“isquem ia silenciosa”) é com um nos indiví­ duos com diabetes, razão pela qual um a avaliação cardíaca completa deve ser considerada nos indivíduos que vão ser subm etidos a um grande procedim ento cirúrgico. O prognóstico para os indivíduos com diabetes que sofrem de CP ou que tiveram um IM é mais som ­ brio do que para os não diabéticos. É m ais provável que a CP possa acom eter m últiplos vasos nos indivíduos com DM. O aum ento das taxas de m orbidade e de m ortalidade cardiovasculares parece relacionar-se com o sinergism o entre hiperglicem ia e outros fatores de risco cardiovasculares. Por exemplo, após realizar o controle para todos os fatores de risco cardiovasculares conhecidos, o DM tipo 2 duplica a taxa de m orte cardiovascular em hom ens e quadruplica em m ulheres. Os fatores de risco para doença m acrovascular em diabéticos incluem dislipidem ia, hipertensão, obesi­ dade, atividade física reduzida e tabagism o. O utros fatores de risco m ais prevalentes na população diabética incluem m icroalbum inúria, m acroalbum inúria, u m a elevação da creatinina sérica e função plaquetária anorm al. A resistência à insulina, que se reflete por níveis séricos de insulina elevados, está associada a m aior risco de com pli­ cações cardiovasculares nos indivíduos com e sem DM. Os indiví­ duos com resistência à insulina e D M tipo 2 têm níveis elevados dos inibidores do ativador do plasm inogênio (especialm ente PAI-1) e de fibrinogênio, o que acelera o processo da coagulação e prejudica a fibrinólise, favorecendo assim 0 desenvolvim ento de trom bose. O diabetes tam bém está associado a u m a disfunção do endotélio, do m úsculo liso vascular e das plaquetas. A m elhora do controle glicêmico, quando iniciada pouco depois do estabelecim ento do diagnóstico de diabetes, reduz as com plica­ ções cardiovasculares no DM, porém a m eta da glicemia para os in­ divíduos com diabetes de longa duração ainda não está bem definida. Tanto no D CCT (diabetes tipo 1) quanto no UKPDS (diabetes tipo 2), os eventos cardiovasculares não foram reduzidos através de trata ­ m ento intensivo durante o ensaio clínico, porém foram reduzidos d u ­ rante o acom panham ento realizado 10 a 17 anos depois. (Esse efeito foi denom inado efeito de legado ou m em ó ria m etabólica.) D urante o DCCT, foi observada um a m elhora do perfil lipídico dos indivíduos no grupo de tratam ento intensivo (colesterol total e colesterol LDL mais baixos, triglicerídios mais baixos) durante o controle intensivo do diabetes. Os ensaios clínicos realizados com o objetivo de exam i­ nar se os alvos glicêmicos m uito agressivos (A 1C de quase 6%) re­ duzem os eventos cardiovasculares no diabetes tipo 2 não m ostraram um benefício de sobrevida com a redução da A 1C abaixo de 7% (e, em um ensaio clínico, os resultados foram piores). As recom endações atuais não sugerem um a redução m ais agressiva da glicose nessa p o ­ pulação de pacientes. A possibilidade de potencial aterogênico da in­ sulina é sugerida pelos dados obtidos em indivíduos não diabéticos, que m ostram níveis séricos m ais altos de insulina (indicativos de re­ sistência à insulina) em associação a um m aior risco de m orbidade e m ortalidade cardiovasculares. E ntretanto, 0 tratam ento com insulina e com as sulfonilureias não parecia au m entar o risco de doença car­ diovascular nos indivíduos com DM tipo 2, refutando desta m aneira as alegações prévias acerca do potencial aterogênico desses agentes.

TRATAMENTO

Disfunções gastrintestinal e geniturinária

O s tratam entos atuais para essas com plicações do D M são in a ­ dequados. O con tro le glicêm ico a p rim o ra d o deve c o n stitu ir u m objetivo prim ário, pois alguns aspectos (neuropatia, função gástrica) podem m elhorar. Refeições m enores e m ais freq ü e n ­ tes que sejam m ais fáceis de digerir (líquidos) ou com um baixo conteúdo de gorduras e fibras p o d em m in im izar os sintom as da gastroparesia. Os agentes com algum a eficácia incluem os a n ta ­ gonistas da d o p am in a m etoclopram ida, 5 a 10 m g, e d om peridona, 10 a 20 mg, antes de cada refeição. A eritrom icina interage com o receptor da m otilin a e po d e p ro m o v er o esvaziam ento gástrico. A diarréia diabética n a ausência de crescim ento bacterian o excessivo é tratad a sintom aticam ente com loperam ida e pode responder ao octreotida (50 a 75 |xg, 3x/dia SC). Às vezes é útil o tratam ento do crescim ento b acteriano excessivo com a n ti­ bióticos (Cap. 294). A cistopatia diabética deve ser tratada com m icção cronom e­ trada ou autocaracterização, possivelm ente com o acréscim o de betanecol. Os fárm acos que inibem a fosfodiesterase tipo 5 são efetivos para a disfunção erétil, porém sua eficácia nos indivíduos com DM é ligeiram ente m enor que na população não diabética (Cap. 48). A disfunção sexual em m ulheres pode ser m elhorada com 0 uso de lubrificantes vaginais, tratam ento das infecções vaginais e reposição estrogênica sistêm ica ou local.

Além da CP, a doença vascular cerebral aum enta nos indivíduos com DM (aum ento de 3 vezes na incidência de acidente vascular e n ­ cefálico). Os indivíduos com DM exibem um a m aior incidência de ICC. A etiologia dessa anorm alidade provavelm ente é m ultifatorial e inclui fatores com o isquem ia do m iocárdio secundária à ateroscle­ rose, hipertensão e disfunção das células m iocárdicas secundárias à hiperglicem ia crônica.

TRATAMENTO

Doença cardiovascular

Endocrinologia e Metabolismo

Em geral, o tratam ento da doença coronariana não é diferente no diabético (Cap. 243). Os procedim entos de revascularização para CP, incluindo intervenções coronarianas percutâneas (ICP) e en­ xerto bypass de artérias coronárias (EBAC), poderão ser m enos eficazes no indivíduo diabético. As taxas de sucesso inicial dos ICP em diabéticos são sem elhantes àquelas observadas na população não diabética, porém os pacientes diabéticos exibem taxas mais al­ tas de reestenose, assim como taxas mais baixas de patência a longo prazo e de sobrevida nos estudos mais antigos. Mais recentem ente, o uso de stents farm acológicos (que liberam m edicam entos) e de um inibidor plaquetário G PIIb/IIIa aprim orou os resultados nos pacientes diabéticos, porém não ficou claro se existe algum a d i­ ferença na eficácia dos ICP em indivíduos diabéticos. Apesar de o enxerto bypass de artérias coronárias (EBAC) poder ser preferido à ICP nos diabéticos com doença arterial coronariana de m últiplos vasos ou que tiveram um infarto recente com onda Q, a ICP é p re­ ferida nos pacientes com doença arterial coronariana de um único vaso ou com doença de dois vasos (sem acom etim ento da artéria coronária descendente anterior esquerda). A ADA enfatizou a importância do controle glicêmico e da m o­ dificação agressiva dos riscos cardiovasculares em todos os indiví­ duos com DM (ver adiante). O antigo tem or acerca da utilização de betabloqueadores nos indivíduos que sofrem de diabetes não deveria im pedir a utilização desses agentes, pois eles beneficiam claramente os pacientes diabéticos após IM. Os inibidores ECA (ou os BRA) tam bém podem ser particularm ente benéficos e deverão ser aven­ tados nos indivíduos com DM tipo 2 e outros fatores de risco (ta­ bagismo, dislipidemia, história de doença cardiovascular, m icroal­ buminúria). Os pacientes com dor torácica atípica ou com um ECG em repouso anormal devem ser considerados para triagem para CP. A terapia antiplaquetária reduz os eventos cardiovasculares nos indivíduos com DM que sofrem de CP. As recom endações atuais elaboradas pela ADA incluem o uso de ácido acetilsalicílico para a prevenção secundária de episódios coronarianos e a consi­ deração do uso de ácido acetilsalicílico em indivíduos diabéticos com risco cardiovascular aum entado (baseado na estratificação de risco utilizando fatores de risco com o hipertensão, tabagismo, história familiar, album inúria ou dislipidem ia). Não existem d a ­ dos dem onstrando a eficácia do ácido acetilsalicílico na prevenção prim ária de eventos coronarianos em indivíduos com DM e baixo risco de CP. A dose de ácido acetilsalicílico (75 a 162 mg) é a m es­ ma adotada nos indivíduos não diabéticos. A terapia com ácido acetilsalicílico não exerce efeitos deletérios sobre a função renal ou a hipertensão, nem influencia a evolução da retinopatia diabética.

Fatores de risco cardiovasculares Dislipidemia Os indivíduos com DM podem ter várias form as de dis­ lipidem ia (Cap. 356). Por causa do risco cardiovascular aditivo da hi­ perglicem ia e da hiperlipidemia, as anorm alidades lipídicas devem ser avaliadas agressivamente e tratadas com o parte da assistência abran­ gente do diabetes. O padrão m ais com um de dislipidem ia é a h ipertri­ gliceridemia e níveis de colesterol HDL reduzidos. Por si só o DM não eleva os níveis de LDL, porém as pequenas partículas densas de LDL encontradas no DM tipo 2 são mais aterogênicas, pois elas são glicadas (glicosiladas) mais facilmente e se tornam suscetíveis à oxidação. Quase todos os estudos sobre o tratam ento da dislipidem ia dia­ bética foram realizados em indivíduos com DM tipo 2 por causa da

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m aior frequência de dislipidemia nessa form a de diabetes. Os estudos intervencionais m ostraram que os efeitos benéficos da redução do LDL são semelhantes nas populações diabética e não diabética. Os grandes ensaios prospectivos de intervenção prim ária e secundária para CP incluíram alguns indivíduos com DM tipo 2, e as análises de subgru­ pos constataram sistem aticam ente que as reduções no LDL reduzem os eventos cardiovasculares e a m orbidade nos indivíduos com DM. N enhum estudo prospectivo abordou questões sem elhantes nos indi­ víduos com DM tipo 1. Sabendo-se que a frequência de doença cardio­ vascular é baixa em crianças e adultos jovens com diabetes, a avaliação do risco CV deve ser incorporada nas diretrizes discutidas adiante. Com base nas diretrizes proporcionadas pela ADA e pela A m eri­ can H eart Association, as prioridades no tratam ento da dislipidem ia são as seguintes: (1) reduzir o colesterol LDL, (2) elevar o colesterol HDL, e (3) reduzir os triglicerídios. A estratégia terapêutica depende do padrão das anorm alidades das lipoproteínas. A terapia inicial para todas as form as de dislipidem ia deveria incluir alterações dietéticas, assim com o as m esm as m odificações no estilo de vida recom endadas na população não diabética (abandono do tabaco, controle da pressão arterial, perda de peso, aum ento da atividade física). As recom enda­ ções dietéticas para os indivíduos com DM são sem elhantes àquelas defendidas pelo National Cholesterol E ducation Program (Cap. 356) e incluem m aiores quantidades de gordura m onoinsaturada e de car­ boidratos e quantidades reduzidas de gorduras saturadas e de coles­ terol. Apesar de ser considerada com o sendo im portante, a resposta às alterações dietéticas costum am ser m oderadas (redução inferior a 10% no LDL). O aprim oram ento do controle glicêmico conseguirá reduzir os triglicerídios e exerce um efeito benéfico m oderado por elevar o HDL. Os inibidores de H M G C oA redutase são os agentes de escolha p ara reduzir o LDL. Em conform idade com as diretrizes da ADA e da A m erican H eart A ssociation, os valores-alvo dos lipídios em diabéticos (idade superior a 40 anos) sem doença cardiovascular deveriam ser os seguintes: LDL < 2,6 m m ol/L (100 m g/dL); HDL > 1 m m ol/L (40 m g/dL) em hom ens e > 1,3 m m ol/L (50 m g/dL) em m u ­ lheres; e triglicerídios < 1 ,7 m m ol/L (150 m g/dL). Nos pacientes com mais de 40 anos, a ADA recom enda o acréscim o de um a estatina, in ­ dependentem ente do nível das LDL, em pacientes com CP e naqueles sem CP, m as que apresentam fatores de risco p ara CP. Q uando se sabe que o paciente apresenta CP, a ADA recom en­ da um a m eta das LDL de < 1,8 m m ol/L (70 m g/dL) com o “opção” [em conform idade com a evidência de que essa m eta é benéfica nos indivíduos não diabéticos com CP (Cap. 356)]. Estudos anteriores realizados com fibratos indicaram a sua eficácia, p orém os ensaios clínicos recentes não dem o n straram qualquer benefício dessa clas­ se de agentes. A terapia com binada com um inibidor de HM G CoA redutase e um fibrato ou outro agente redutor dos lipídios (ezetim ibe, niacina) pode ser considerada para alcançar as m etas das LDL, porém as com binações de estatina/fibrato aum entam a possibilidade de efeitos colaterais, com o a m iosite. O ácido nicotínico eleva efetiva­ m ente as HDL e pode ser usado nos pacientes com diabetes, porém as altas doses (> 2 g/dia) podem prejudicar o controle glicêmico e au­ m entar a resistência à insulina. As resinas fixadoras de ácidos biliares não devem ser usadas na presença de hipertrigliceridem ia.

Hipertensão A hipertensão pode acelerar outras com plicações do DM, particularm ente doença cardiovascular e nefropatia. Ao ter como m eta um alvo de PA < 130/80 m m H g, a terapia deveria enfatizar p ri­ m eiro as m odificações no estilo de vida, tais com o perda de peso, exer­ cício, controle do estresse e restrição de sódio. Reconhecendo-se que em geral será necessário m ais de um agente para alcançar a m eta da pressão arterial, a ADA recom enda que todos os pacientes com diabe­ tes e hipertensão devem ser tratados com um inibidor de ECA ou um BRA. Subsequentemente, os agentes que reduzem o risco cardiovascu­ lar (betabloqueadores, diuréticos tiazídicos e bloqueadores dos canais de cálcio) devem ser incorporados nesse esquema. Apesar de os inibi­ dores da ECA e os BRA serem provavelmente equivalentes na maioria dos pacientes com diabetes e doença renal, a ADA assinala que: (1) nos pacientes com diabetes tipo 1, hipertensão e m icroalbum inúria ou m a­ croalbum inúria, um inibidor da ECA reduziu a progressão da nefro­ patia; (2) um inibidor da ECA ou um BRA dim inuíram a velocidade de

progressão para m acroalbum inúria em pacientes com diabetes tipo 2; e (3) os BRA reduziram o declínio da TFG em pacientes com diabetes tipo 2, hipertensão, m acroalbum inúria e insuficiência renal. O utros pontos a serem enfatizados incluem os seguintes: 1. Os inibidores da ECA são n e utros para a glicose e os lipídios ou são benéficos para essas m esm as substâncias e, assim sendo, exercem um im pacto positivo sobre o perfil de risco card io ­ vascular. Os bloqueadores dos canais de cálcio, os antagonistas adrenérgicos centrais e os vasodilatadores são neutros para os lipídios e a glicose. 2. Os beta-bloqueadores e os diuréticos tiazídicos podem a u ­ m entar a resistência à insulina e exercer um im pacto negativo sobre o perfil lipídico; os betabloqueadores podem aum entar ligeiram ente o risco de instalação do DM tipo 2. Os beta-b lo ­ queadores são seguros em pacientes com diabetes e reduzem os eventos cardiovasculares. 3. Os inibidores sim páticos e os bloqueadores a-adrenérgicos p o ­ dem agravar a hipotensão ortostática no diabético com n e u ro ­ patia autonôm ica. 4. Uma redução equivalente na pressão arterial induzida p o r dife­ rentes classes de agentes pode não se traduzir em um a proteção equivalente em relação aos pontos term inais cardiovasculares e renais. Tiazídicos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA e BRA exercem um im pacto positivo sobre os pontos term inais cardiovasculares (IM ou acidente vascular encefálico). 5. O potássio sérico e a função renal devem ser m onitorados. Por causa da alta prevalência de doença aterosclerótica nos indiví­ duos com DM tipo 2, a possibilidade de hipertensão renovascular deve ser aventada quando a pressão arterial não é prontam ente controlada.

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COMPLICAÇÕES NOS MEMBROS INFERIORES

O DM é a principal causa de am putação não traum ática dos m em bros inferiores nos EUA. Úlceras e infecções no pé tam bém constituem um a im portante fonte de m orbidade nos indivíduos com DM. As ra ­ zões para a m aior incidência desses distúrbios no DM envolvem a inte­ ração de vários fatores patogênicos: neuropatia, biomecânica anorm al do pé, DAP e cicatrização precária das feridas. A neuropatia sensorial periférica interfere com os m ecanism os protetores norm ais e perm ite ao paciente suportar traum atism os significativos ou m enores, porém repetidos que acom etem o pé, na m aioria das vezes sem tom arem co­ nhecim ento da lesão. A propriocepção desordenada acarreta um apoio anorm al do peso ao cam inhar e a subsequente form ação de um a calosidade ou ulceração. A neuropatia m otora e sensorial é responsável por um a mecânica muscular anorm al do pé e por alterações estruturais no pé (dedo em martelo, deform idade com dedo do pé em garra, cabeças dos m etatarsos proem inentes, articulação de Charcot). A neuropatia autonôm ica resulta em anidrose e fluxo sanguíneo superficial alterado no pé, o que promove o ressecamento da pele e a form ação de fissuras. A DAP e um a cicatrização precária das feridas dificultam a resolução de pequenas soluções de continuidade na pele, perm itindo-lhes que aum entem de tam anho e que se tornem infectadas. Cerca de 15% dos indivíduos com DM tipo 2 desenvolvem úlce­ ra do pé (o grande artelho ou as áreas MTF são m ais com uns), e um subgrupo significativo acabará sendo subm etido a um a am putação (risco de 14 a 24% com essa úlcera ou um a ulceração subsequente). Os fatores de risco para úlceras ou am putação do pé incluem: sexo m ascu­ lino, diabetes com mais de 10 anos de duração, neuropatia periférica, estrutura anorm al do pé (anorm alidades ósseas, calosidades, unhas es­ pessadas), doença arterial periférica, tabagismo, história de úlcera ou de amputação prévia e controle glicêmico precário. Com frequência, as grandes calosidades são precursoras de ou se sobrepõem às ulcerações.

TRATAMENTO

Complicações nos membros inferiores

A terapia ideal para úlceras e am putações do pé é a prevenção pela identificação dos pacientes de alto risco, orientação do paciente e adoção de m edidas destinadas a prevenir a ulceração. Os pacien­

tes de alto risco devem ser identificados durante o exame sistem á­ tico do pé realizado em todos os pacientes com DM (ver “Aspec­ tos contínuos da assistência abrangente do diabetes”, adiante). A orientação do paciente deveria enfatizar: (1) a escolha cuidadosa do calçado, (2) a inspeção diária dos pés para identificar os sinais precoces de um a adaptação inadequada do calçado ou de peque­ nos traum atism os, (3) higiene diária dos pés a fim de m anter a pele lim pa e úm ida, (4) evitar o autotratam ento das anorm alida­ des do pé, assim com o qualquer com portam ento de alto risco (p. ex., andar descalço) e (5) consulta im ediata com um provedor de assistência de saúde quando surge algum a anorm alidade. Os pa­ cientes com um alto risco de ulceração ou am putação podem ser beneficiados pela avaliação feita p o r um especialista em cuidados do pé. As intervenções orientadas para a m odificação dos fatores de risco incluem calçados e dispositivos ortóticos, tratam ento das calosidades, cuidados com as unhas e m edidas profiláticas para reduzir o aum ento de pressão sobre a pele produzido p or um a ar­ quitetura óssea anorm al. A atenção a outros fatores de risco para doença vascular (tabagism o, dislipidem ia, hipertensão) e o con­ trole glicêmico aprim orado tam bém são im portantes. Apesar das medidas preventivas, a ulceração e a infecção do pé são com uns e representam um problem a sério. Por causa da pato­ genia m ultifatorial das úlceras da extrem idade inferior, o controle dessas lesões é m ultidisciplinar e, com frequência, exige a perícia em ortopedia, cirurgia vascular, endocrinologia, podiatria e doen­ ças infecciosas. A superfície plantar do pé é o local mais com um de ulceração. As úlceras podem ser principalm ente neuropáticas (sem infecção concom itante) ou podem possuir um a celulite circundan­ te ou osteomielite. A celulite sem ulceração tam bém é freqüente e deve ser tratada com antibióticos que proporcionam um a cobertu­ ra de amplo espectro, incluindo os anaeróbios (ver adiante). A úlcera infectada é um diagnóstico clínico, pois a cultura superficial de qualquer ulceração encontrará provavelm ente m úl­ tiplas espécies possíveis de bactérias. A infecção ao redor de um a úlcera do pé representa com frequência o resultado de m últiplos organism os (organism os G ram -positivos e G ram -negativos, as­ sim com o anaeróbios) e a gangrena gasosa pode instalar-se na ausência de infecção clostrídica. As culturas do m aterial obtido da superfície da úlcera não são úteis; um a cultura do m aterial obtido da base da úlcera desbridada ou da secreção p urulenta ou da as­ piração da ferida é a m ais útil. A profundidade da ferida deve ser determ inada pela inspeção e realizando-se um a sondagem com um instrum ento esterilizado de ponta rom ba. Radiografias sim ­ ples do pé devem ser obtidas para determ in ar a possibilidade de osteomielite nas úlceras crônicas que não responderam à terapia. A cintilografia óssea pode ser útil, porém e com m uita frequên­ cia será difícil diferenciar a infecção subcutânea suprajacente de um a osteomielite. Os exam es com linfócitos m arcados com índio são mais úteis para determ inar se a infecção acom ete as estruturas ósseas ou apenas os tecidos m oles, apesar de serem tecnicam ente complexos. A RM do pé pode ser a m odalidade m ais específica, apesar de ser difícil distinguir a destruição óssea decorrente de os­ teom ielite da destruição secundária a um a artropatia de Charcot. Se for necessário o desbridam ento cirúrgico, a biópsia e a cultura do osso poderão proporcionar a resposta. A osteom ielite deve ser tratad a preferencialm ente p o r um a com binação de antibióticos prolongados (IV e, a seguir, orais), e, possivelmente, pelo desbridam ento do osso infectado. A possível contribuição da insuficiência vascular deve ser aventada em todos os pacientes. C om bastante frequência, os exam es não invasivos do fluxo sanguíneo não são confiáveis no DM e p oderá ser neces­ sária um a angiografia, reconhecendo-se, porém o risco da nefro­ toxicidade induzida pelo contraste. Os procedim entos periféricos de bypass arterial costum am ser efetivos no sentido de prom over a cicatrização das feridas e de reduzir a necessidade de am putação do m em bro isquêmico. Existe um núm ero crescente de possíveis tratam entos para o pé diabético, m as que ainda não evidenciaram um a eficácia in ­ contestável nos ensaios prospectivos controlados. Um a declaração

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Endocrinologia e Metabolismo 2988

de consenso da ADA identificou seis intervenções com eficácia dem onstrada nas feridas do pé diabético: (1) elim inação das so­ brecargas, (2) desbridam ento, (3) curativos das feridas, (4) uso apropriado de antibióticos, (5) revascularização e (6) am p u ta ­ ção lim itada. A elim inação da carga consiste em evitar com ple­ tam ente o apoio do peso corporal sobre a úlcera, o que elim ina o traum atism o m ecânico que retarda a cicatrização da ferida. O repouso no leito e um a am pla variedade de dispositivos ortóticos ou de im obilizadores de contato lim itam o apoio do peso corporal sobre as feridas ou os pontos de m aior pressão. O d esbridam en­ to cirúrgico é im portante e eficaz, porém faltam evidências para um a eficácia incontestável de outras m odalidades utilizadas para a lim peza das feridas (enzimas, im pregnação com líquidos, tu rb i­ lhões). C ertos curativos, com o aqueles de hidrocoloide, p ro m o ­ vem a cicatrização das feridas p or criarem um am biente úm ido e protegerem a ferida. Os agentes antissépticos devem ser evitados. Os antibióticos tópicos com portam um valor lim itado. O encam i­ nham ento para a fisioterapia, a avaliação ortótica e a reabilitação devem ser realizados após o controle da infecção. As infecções mais leves ou que não am eaçam o m em bro p o ­ dem ser tratadas com antibióticos orais (cefalosporina, clindamicina, amoxicilina/clavulanato e fluoroquinolonas), desbridam ento cirúrgico do tecido necrótico, cuidados locais da ferida (evitando-se o apoio do peso corporal sobre a úlcera) e vigilância atenta à possível progressão da infecção. As úlceras mais graves podem exi­ gir antibióticos IV. assim como repouso no leito e cuidados locais da ferida. O desbridam ento cirúrgico urgente poderá ser neces­ sário. O controle rígido da glicemia deve constituir um a m eta (ver adiante). Os antibióticos IV devem proporcionar um a cobertura de largo espectro dirigida contra Staphylococcus aureus, estreptococos, aeróbios Gram-negativos e bactérias anaeróbias. Os esquemas antim icrobianos iniciais incluem ertapenem , piperacilina/tazobactam, cefotetana, am picilina/sulbactam , linezolid ou a combinação de clindam icina e um a fluoroquinolona. As infecções graves, ou aquelas que não m elhoram após 48 h de antibioticoterapia, exigem um a expansão da terapia antim icrobiana a fim de tratar S. aureus resistente à m eticilina (p. ex., vancom icina) e P seudom onas aeruginosa. Se a infecção ao redor da úlcera não estiver m elhorando com os antibióticos IV, estarão indicadas a reavaliação da cobertura antibiótica e um novo exame da necessidade de desbridam enteo ci­ rúrgico ou revascularização. Se houver m elhora clínica, os antibió­ ticos orais e os cuidados locais da ferida poderão ser continuados em bases ambulatoriais com um acom panham ento atento. As novas inform ações acerca da biologia das feridas deu ori­ gem a várias novas tecnologias (p. ex., equivalentes de pele viva e fatores do crescim ento) que poderão revelar-se úteis, especial­ m ente nas úlceras neuropáticas. O oxigênio hiperbárico já foi u ti­ lizado, porém ainda falta um a prova rigorosa de sua eficácia. Foi m ostrado que a pressão negativa na ferida acelera a cicatrização das feridas plantares.

Pneum onia, infecções do trato urinário e infecções da pele e dos tecidos moles são todas mais com uns na população diabética. Em ge­ ral, os organismos que causam infecções pulm onares são semelhantes àqueles encontrados na população não diabética; entretanto, os orga­ nism os G ram -negativos, S. aureus e M ycobacterium tuberculosis são os patógenos mais freqüentes. As infecções do trato urinário (tanto do trato urinário inferior quanto a pielonefrite) representam o resultado de agentes bacterianos com uns, tais com o Escherichia coli, apesar de várias espécies de fungos ( C andida e Torulopsis glabratà) serem ob­ servadas comum ente. As complicações das infecções do trato urinário incluem pielonefrite enfisematosa e cistite enfisematosa. A bacteriúria ocorre frequentem ente nos indivíduos com cistopatia diabética. O b­ serva-se um aum ento da suscetibilidade à furunculose, das infecções superficiais por C andida e da vulvovaginite. O controle glicêmico pre­ cário é um denom inador com um nos indivíduos com essas infecções. Os indivíduos diabéticos evidenciam um a m aior taxa de colonização por S. aureus nas pregas cutâneas e nas narinas. Os diabéticos tam bém correm m aior risco de infecções pós-operatórias das feridas. O contro­ le glicêmico rígido reduz as infecções pós-operatórias nos diabéticos subm etidos a um enxerto bypass de artérias coronárias (EBAC) e de­ veria ser a meta em todos os pacientes diabéticos com um a infecção.

■ MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS As manifestações cutâneas m ais com uns do DM são a cicatrização re­ tardada das feridas e as ulcerações cutâneas. A derm opatia diabética, às vezes denom inada p á p u la s p ré-tib ia is p ig m en ta d a s, ou “m anchas diabéticas da pele”, começa com o um a área eritem atosa e se tran s­ form a em um a área de hiperpigm entação circular. Essas lesões resul­ tam de pequenos traum atism os m ecânicos na região pré-tibial e são mais com uns em hom ens idosos com DM. São tam bém observadas doenças bolhosas, com o bullosa diabeticorum (ulcerações ou erosões superficiais na região pré-tibial). A necrobiose lipoide diabética é um distúrbio raro do DM que afeta predom inantem ente m ulheres jovens com DM tipo 1, neuropatia e retinopatia. Ela começa habitualm ente na região pré-tibial com o um a placa eritem atosa ou pápulas que au­ m entam gradualm ente de tam anho, ficam m ais escuras e desenvolvem m argens irregulares, com centros atróficos e ulceração central. Essas lesões podem produzir dor. O vitiligo ocorre com m aior frequência nos indivíduos com diabetes tipo 1. A acanthosis nigricans (placas hiperpigm entadas aveludadas observadas no pescoço, na axila ou nas su­ perfícies extensoras) representa ocasionalm ente um a característica de acentuada resistência à insulina e do diabetes subsequente. O grânulo m a anular generalizado ou localizado (placas eritem atosas nas extre­ midades ou no tronco) e o escleredem a (áreas de espessam ento da pele no dorso ou no pescoço em áreas de infecções superficiais prévias) são mais comuns na população diabética. A lipoatrofia e a lipo-hipertrofia podem ocorrer nos locais de injeções de insulina, porém são atual­ m ente incom uns com o uso da insulina hum ana. Xerose e prurido são com uns e são aliviados por crem es hidratantes da pele.

Diabetes melito ■ INFECÇÕES As infecções nos indivíduos com DM são m ais freqüentes e m ais gra­ ves e as razões incluem anorm alidades incom pletam ente definidas na im unidade de m ediação celular e na função fagocítica associada à h i­ perglicemia, assim com o um a vascularização reduzida. A hiperglice­ m ia facilita a colonização e o crescim ento de um a am pla variedade de organism os ( C an d id a e outras espécies de fungos). M uitas infecções com uns são m ais freqüentes e m ais graves na população diabética, enquanto várias infecções raras são observadas quase exclusivam en­ te nessa população. Os exem plos dessa ú ltim a categoria incluem a m ucorm icose rinocerebral, as infecções enfisem atosas da vesícula biliar e do trato urinário e a otite externa “m aligna” ou invasiva. Esta últim a é habitualm ente secundária a um a infecção p or P. aeruginosa nos tecidos m oles ao redor do canal auditivo externo, com eça h a ­ bitualm ente com dor e secreção e pode progredir rapidam ente para osteomielite e m eningite. Essas infecções devem ser procuradas, em particular nos pacientes que se apresentam com EHH.

DM e suas com plicações p roduzem um a am pla variedade de si­ nais e sintom as; aqueles secundários à hiperglicem ia aguda p o ­ dem o correr em qualquer estágio da doença, enquanto aqueles relacionados com as com plicações crônicas com eçam a aparecer durante a segunda década de hiperglicem ia. O s indivíduos com DM tipo 2 que ainda não havia sido detectado podem apresentar-se com com plicações crônicas do DM na época em que é feito o diagnóstico. A anam nese e o exam e físico devem avaliar os sinais ou sintom as de hiperglicem ia aguda e devem pesquisar as com pli­ cações crônicas e as condições associadas ao DM.

ANAMNESE Deve ser obtida um a história m édica com pleta com m aior ênfase nos aspectos relevantes para o DM, tais com o peso, história fam iliar de DM e de suas com plicações, fatores de risco para doença cardiovascular, exercício, tabagism o e uso de etanol. Os sintom as de hiperglicem ia incluem poliúria, polidipsia, perda de peso, fadiga, fraqueza, visão turva, infecções superficiais fre-

quentes (vaginite, infecções fúngicas da pele) e cicatrização lenta das lesões cutâneas após pequenos traum atism os. As perturbações m etabólicas estão relacionadas principalm ente com a hiperglice­ m ia (diurese osm ótica) e ao estado catabólico do paciente (perda urinária de glicose e de calorias, dim inuição da m assa m uscular devida à degradação proteica e a m enor síntese de proteínas). A vi­ são turva resulta de alterações no conteúdo hídrico da lente (cris­ talino) e regride à m edida em que a hiperglicem ia é controlada. Em um paciente com DM já estabelecido, a avaliação inicial deve incluir tam bém um a ênfase especial sobre os cuidados pré­ vios do diabetes, incluindo o tipo de terapia, níveis prévios de A IC, resultados do auto-m onitoram ento da glicose sanguínea, fre­ quência de hipoglicem ia, presença de complicações específicas do DM e avaliação do conhecim ento do paciente acerca do diabetes, exercício e nutrição. As com plicações crônicas podem acom eter vários sistem as orgânicos e um d eterm inado paciente pode exi­ bir alguns, todos ou nenhum dos sintom as relacionados com as com plicações do DM (ver anteriorm ente). Além disso, a presen­ ça de com orbidades relacionadas com o DM deve ser pesquisada (doença cardiovascular, hipertensão, dislipidemia).

EXAME FÍSICO Além de um exam e físico com pleto convém dar u m a atenção especial aos aspectos relevantes para o DM, tais com o peso ou IM C (índice de m assa corporal), exam e retiniano, pressão arterial ortostática, exam e do pé, pulsos periféricos e locais das injeções de insulina. Um a pressão arterial > 130/80 m m H g é considerada com o hipertensão nos indivíduos com dia­ betes. O exame m inucioso das extrem idades inferiores deve p ro ­ curar evidências de doença arterial periférica (pulsos pediosos), neuropatia periférica, calosidades, infecções fúngicas superficiais, doença ungueal, reflexos do tornozelo e deform idades do pé (tais com o dedo em m artelo ou em garra e pé de C harcot) a fim de identificar os locais de possível ulceração cutânea. A sensação vi­ bratória (um diapasão de 128 M H z colocado na base do grande artelho), a capacidade de perceber o toque com u m m onofilam ento (m onofilam ento 5,07, de 10 g), a sensação gerada p or um a alfinetada, o teste para reflexo do tornozelo e o lim iar de percep­ ção vibratória (com o uso de um biotesiôm etro) são úteis para detectar um a n europatia diabética m o d era d am e n te avançada. Sabendo-se que a doença p eriodontal é m ais freqüente no DM , os dentes e as gengivas tam bém devem ser exam inados. CLASSIFICAÇÃO DO DM DE UM DETERMINADO PACIENTE A etiologia do diabetes em um indivíduo com doença de início recente em geral pode ser im putada com base em critérios clínicos. Os indi­ víduos com DM tipo 1 tendem a ter as seguintes características: (1) início da doença antes dos 30 anos; (2) constituição corporal m agra; (3) necessidade de insulina com o terapia inicial; (4) p ro ­ pensão para desenvolver cetoacidose; e (5) m aior risco de outros distúrbios autoim unes com o doença tireóidea autoim une, insufi­ ciência suprarrenal, anem ia perniciosa, doença celíaca e vitiligo. Em contrapartida, os indivíduos com DM tipo 2 exibem com frequência as seguintes características: (1) desenvolvem diabetes após os 30 anos; (2) em geral são obesos (80% são obesos, porém os indivíduos idosos podem ser m agros); (3) inicialm ente podem não necessitar de terapia insulínica; e (4) podem ter condições associadas, tais com o resistência à insulina, hipertensão, doença cardiovascular, dislipidem ia ou SOPC. No DM tipo 2, a resistência à insulina está associada frequentem ente à obesidade abdom inal (em oposição a obesidade no quadril e nas coxas) e a hipertrigliceridem ia. A m aioria dos indivíduos diagnosticados com DM tipo 2 é constituída por idosos, porém a idade ao ser feito o diagnóstico está declinando e observa-se um grande aum ento entre crianças e adolescentes com sobrepeso. Alguns indivíduos com DM fe­ notípico tipo 2 se apresentam com cetoacidose diabética (CAD), porém carecem de m arcadores autoim unes e a seguir poderão ser tratados com agentes orais redutores da glicose em vez de insu­ lina (esse quadro clínico é algum as vezes denom inado D M tipo 2 com propensão p ara cetose). Por outro lado, alguns indivíduos (5 a 10%) com o aspecto fenotípico de DM tipo 2 não possuem

um a deficiência absoluta de insulina, m as possuem m arcadores autoim unes (ICA, autoanticorpos CAD) sugestivos de DM tipo 1 (essa entidade é denom inada diabetes a u to im u n e latente do a d u l­ to). É mais provável que esses indivíduos tenham m enos de 50 anos de idade, um IM C norm al e um a história pessoal ou familiar de outra doença autoim une. É m uito m ais provável que venham a necessitar de tratam ento com insulina em 5 anos. As form as m o ­ nogênicas de diabetes (discutidas anteriorm ente) devem ser con­ sideradas nos pacientes com início do diabetes com < 30 anos de idade, padrão de herança autossôm ica do diabetes e ausência de deficiência quase com pleta de insulina. Apesar dos recentes p ro ­ gressos na com preensão da patogenia do diabetes, continua sendo difícil categorizar alguns pacientes de form a inequívoca. Os indi­ víduos que se desviam do perfil clínico do DM tipos 1 e 2, ou que possuem outros defeitos associados com o surdez, doença exócrina pancreática e outros distúrbios endócrinos devem ser classificados de acordo com esses achados (Q uadro 344.1).

AVALIAÇÃO LABORATORIAL A avaliação laboratorial deve d e ­ term in ar em prim eiro lugar se o paciente preenche os critérios diagnósticos para DM (Q uadro 344.2) e, a seguir, determ inar o grau de controle glicêm ico (A1C, a b ordado adiante). Além da avaliação laboratorial padronizada, o paciente deve ser subm etido a um a triagem p ara as condições associadas ao DM (p. ex., m icro­ album inúria, dislipidem ia, disfunção tireoidiana). Os indivíduos com um alto risco para doença cardiovascular devem ser subm e­ tidos a um a triagem para CP assintom ática através de um teste apropriado de estresse cardíaco, quando indicado. A classificação do tipo de DM pode ser facilitada p or avalia­ ções laboratoriais. As m ensurações séricas de insulina ou do pep­ tídio C nem sem pre perm item d istinguir o DM tipo 1 do tipo 2, porém um baixo nível de peptídio C confirm a que esse paciente necessita de insulina. M uitos indivíduos com DM tipo 1 de mício recente conservam algum a produção do peptídio C. A m ensura­ ção dos anticorpos para as células insulares na época do início do diabetes pode ser útil se o tipo de DM não tiver sido esclarecido com base nas características descritas anteriorm ente.

TRATAMENTO A LONGO PRAZO ■ PRINCÍPIOS GERAIS As m etas da terapia para o DM tipo 1 ou tipo 2 consistem em: (1) elim inar os sintom as relacionados com a hiperglicem ia, (2) reduzir ou elim inar as com plicações m icrovasculares e m acrovasculares a longo prazo do DM e (3) p erm itir que o paciente possa levar o estilo de vida mais norm al possível. Para concretizar essas metas, o médico deve identificar o nível alvo de controle glicêmico para cada paciente, proporcionar ao paciente os recursos de orientação e farmacológicos necessários para que possa alcançar esse nível e m onitorar/tratar as complicações relacionadas com o DM. Os sintom as de diabetes costu­ m am regredir quando a glicose plasm ática é < 11,1 m m ol/L (200 mg/ dL) e, assim sendo, a m aior parte do tratam ento do DM se concentra na concretização do segundo e do terceiro objetivos. As metas do tra­ tam ento dos pacientes com diabetes são resum idas no Q uadro 344.8. O atendim ento de um indivíduo com DM tanto tipo 1 quanto tipo 2 requer um a equipe m ultiprofissional. De p rim ordial im por­ tância para o sucesso dessa equipe são a participação, o influxo e o entusiasm o do paciente, que são todos essenciais para um co n tro ­ le ideal do diabetes. Os m em bros da equipe de assistência de saúde incluem o provedor de assistência prim ária e/ou o endocrinologista ou diabetologista, um educador graduado em diabetes e um n u tri­ cionista. Além disso, q u ando surgem com plicações do DM , alguns especialistas (incluindo neurologistas, nefrologistas, cirurgiões vas­ culares, cardiologistas, oftalm ologistas e podiatras) com experiência nas complicações relacionadas com o DM são essenciais. Várias designações são algum as vezes aplicadas às diferentes abordagens do atendim ento ao diabetes, tais com o terapia insulínica intensiva, controle glicêmico intensivo e “controle rígido.” Este capítu­ lo e outras fontes utilizam o term o assistência abrangente do diabetes

QUADRO 344.8 diabetes3

Metas do tratamento para adultos com

| índice

Meta

|

Controle da glicemia0 A1C Glicose plasmática capilar pré-prandial

< 7,0%c

Pico de glicose plasmática capilar pós-prandiald

< 10,0 < 1,7 mmol/L (< 180 mg/dL)

3,9

a 7,2 mmol/L (70 a 130 mg/dL)Nutrição

Pressão arterial

<130/80

Lipídios6 Lipoproteína de baixa densidade

< 2,6 mmol/L (< 100 mg/dL)

Lipoproteína de alta densidade

Triglicerídios

> 1 mmol/L (> 40 mg/dL) nos homens > 1.3 mmol/L (> 50 mg/dL) nas mulheres < 1 ,7 mmol/L (150 mg/dL)

aDe acordo com as recomendações da ADA; as metas devem ser individualizadas para cada paciente (ver o texto). As metas podem ser diferentes para certas populações de pacientes. 6A A1C constitui a principal meta. cFaixa normal para A1C: 4,0 a 0,6% (ensaio baseado no DCCT). lim a a duas após iniciar uma refeição. 'Por ordem decrescente de prioridade.

Fonte: Adaptado da American Diabetes Association, 2011.

Endocrinologia e Metabolismo 2990

o auto-m onitoram ento da glicose sanguínea, o m onitoram ento das cetonas urinárias (DM tipo 1); a adm inistração de insulina; as d ire­ trizes para o controle do diabetes durante as enferm idades; a preven­ ção e o controle da hipoglicem ia (Cap. 345); os cuidados com os pés e a pele; o controle do diabetes antes, durante e após o exercício; e as atividades capazes de m odificar os fatores de risco.

para enfatizar o fato de que a terapia ideal do diabetes envolve m u i­ to m ais do que o simples controle da glicose plasm ática. Apesar de o controle glicêmico ser essencial para a terapia ótim a do diabetes, a assistência abrangente do diabetes para os tipos tanto 1 quanto 2 tam bém deve detectar e controlar as complicações específicas do DM e modificar os fatores de risco para as doenças a ele associadas. Além dos aspectos físicos do DM, problem as sociais, familiares, financeiros, culturais e relacionados com o em prego podem exercer algum im ­ pacto sobre o tratam ento do diabetes. A International Diabetes Federation (IDF), reconhecendo que os recursos disponíveis para a assis­ tência ao diabetes variam am plam ente em todo o m undo, prom ulgou diretrizes para a assistência padronizada (um a base de serviços bem desenvolvida e com os sistemas de financiam ento da assistência de saúde consum indo um a parte significativa de sua riqueza nacional), a assistência m ínim a (am bientes de assistência de saúde com recursos muito limitados) e assistência abrangente (ambientes de assistência de saúde com recursos consideráveis). Este capítulo proporciona orienta­ ção para esse nível abrangente de atendim ento do diabetes.

■ ORIENTAÇÃO DO PACIENTE ACERCA DO DM, DA NUTRIÇÃO E DO EXERCÍCIO O paciente com DM tipo 1 ou tipo 2 deve receber orientação acerca de nutrição, exercício, assistência ao diabetes durante um a enferm idade e m edicações utilizadas para reduzir a glicose plasmática. Juntamente com um a adesão aprim orada, a orientação do paciente perm ite aos indivíduos com DM assum ir m aior responsabilidade para sua assis­ tência. A orientação do paciente deve ser encarada como um processo contínuo com visitas regulares de reforço; não deveria ser um p ro ­ cesso que pode ser com pletado após um a ou duas visitas a um e n ­ ferm eiro orientador ou nutricionista. A ADA se refere à orientação acerca do plano de controle individualizado para o paciente como orientação para o autocontrole do diabetes (DSME). O contato mais freqüente entre o paciente e a equipe responsável pelo controle do dia­ betes (meios eletrônicos, telefone, etc.) aprim ora o controle glicêmico.

Terapia nutricional m édica (TNM ) é um term o usado pela ADA para descrever a coordenação ótim a da ingesta calórica com outros aspec­ tos da terapia para diabetes (insulina, exercício, perda de peso). As m edidas de prevenção prim ária da TNM destinam -se a prevenir ou retardar o início do DM tipo 2 nos indivíduos de alto risco (obesos ou com pré-diabetes) através da prom oção de um a redução ponderai. O tratam ento m édico da obesidade é um a área em rápida evolução e será abordado no Cap. 78. As m edidas de prevenção secundária da TNM têm por finalidade prevenir ou retardar as complicações relacio­ nadas com o diabetes nos indivíduos diabéticos pelo aprim oram ento do controle glicêmico. As m edidas de prevenção terciária da TNM têm por finalidade controlar as complicações relacionadas com o diabe­ tes (doença cardiovascular, nefropatia) nos indivíduos diabéticos. Por exemplo, nos indivíduos com diabetes e doença renal crônica, a inges­ tão de proteínas deveria ser lim itada a 0,8 g/kg de peso corporal por dia. A TNM nos pacientes com diabetes e doença cardiovascular de­ veria incorporar os princípios dietéticos utilizados nos pacientes sem diabetes com doença cardiovascular. Apesar de as recom endações para todos os três tipos de TNM se sobreporem , este capítulo enfatiza as medidas de prevenção secundária da TNM. As abordagens farmacológicas que facilitam a perda de peso assim com o a cirurgia bariátrica deveriam ser abordadas em pacientes selecionados (Cap. 78). Em geral, os com ponentes da T N M ideal são sem elhantes para indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2 e assem elham -se àqueles para a população geral (frutas, vegetais, alim entos que contêm fibras e leite pobre em gorduras; Q u a d ro 344.9). A educação acerca da TN M é um com ponente im p o rtan te da assistência abrangente do diabetes e deveria ser reforçada pela orientação regular ao paciente. H istori­ cam ente, a educação sobre nutrição im p u n h a esquem as restritivos com plicados ao paciente. As práticas atuais m udaram m uito, apesar de m uitos pacientes e provedores de assistência de saúde ainda en ­ cararem a dieta diabética com o m onolítica e estática. Por exemplo, agora a T N M inclui alim entos com sacarose e p ro c u ra m odificar outros fatores de risco, com o hiperlipidem ia e hipertensão, em vez de concentrar-se exclusivam ente na perda de peso dos indivíduos

QUADRO 344.9 diabetes3

Recomendações nutricionais para adultos com

Dieta para perda de peso (no pré-diabetes e no DM tipo 2)

• Dieta hipocalórica com baixo teor de gordura ou de carboidratos Gordura na dieta

• Consumo mínimo de gordura trans Carboidratos na dieta

• Monitorar a ingestão de carboidratos quanto às calorias • Alimentos contendo sacarose podem ser consumidos com ajuste na dose de insulina • Quantidade de carboidrato determinada pelo cálculo de carboidratos em gramas na dieta (para DM tipo 1) • 0 índice glicêmico reflete a magnitude com que o consumo de determinado alimento afeta o nível de glicemia Proteína na dieta: como parte de uma dieta ótima Outros componentes

Orientação acerca do diabetes

• Adoçantes que não sejam nutrientes

O orientador especializado em diabetes é um profissional da assistên­ cia de saúde (enferm eiro, dietista ou farm acêutico) com habilidades especializadas que é diplom ado em orientação sobre diabetes (p. ex., Associação A m ericana de Educadores para Diabetes). O s tópicos de educação im portantes para um a assistência ideal do diabetes incluem

• Não se recomenda o uso de suplementos rotineiros de vitaminas, antioxidantes ou ohgoelementos 'Ver o texto para diferenças em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2. Quanto à população geral, uma dieta saudável inclui frutas, vegetais e alimentos que contêm fibras.

Fonte: Adaptado da American Diabetes Association, 2011

com DM tipo 2 .0 índice glicêm ico é um a estim ativa da elevação pós-prandial na glicose sanguínea quando é consum ida um a d e te rm i­ nada quantidade desse alim ento. O consum o de alim entos com um baixo índice glicêmico parece reduzir as excursões pós-prandiais da glicose e aprim orar o controle glicêmico. As calorias reduzidas e os adoçantes não nutritivos são úteis. Atualm ente, a evidência não apoia a suplem entação da dieta com vitam inas, antioxidantes (vitam inas C e E), ou m icronutrientes (crom o) nos pacientes com diabetes. O objetivo da T N M no indivíduo com DM tipo 1 consiste em c oordenar e equilibrar a ingestão calórica, em term os tanto tem p o ­ rais quanto quantitativos, com a quantidade apropriada de insulina. A TN M no DM tipo 1 e o autom onitoram ento da glicose sanguínea devem ser integrados de form a a definir o esquem a ótim o de insuli­ na. A ADA encoraja os pacientes e os provedores a utilizarem as con­ tagens de carboidratos ou os sistem as de p erm uta a fim de estim ar o conteúdo em nutrientes de um a refeição ou de um lanche. Com base na estim ativa feita pelo paciente do conteúdo em carboidratos de um a refeição, um a relação de insulina-para-carboidratos d eterm i­ na a dose de insulina necessária para um a refeição ou um lanche. A TN M deve ser suficientem ente flexível para p erm itir a realização do exercício e o esquem a de insulina deve to rn ar possível a realização de desvios na ingestão calórica. Um com ponente im portante da TN M no DM tipo 1 consiste em m inim izar o aum ento de peso com fre­ quência associado ao controle intensivo do diabetes. Os objetivos da TNM no DM tipo 2 devem concentrar-se na pe r­ da de peso e considerar a prevalência acentuadam ente aum entada dos fatores de risco cardiovasculares (hipertensão, dislipidem ia, obe­ sidade) e de doença nessa população. A m aioria desses indivíduos é obesa e a perda de peso é enfaticam ente encorajada, e deve continuar sendo um objetivo im portante. As dietas hipocalóricas e a redução m oderada do peso (5 a 7%) resultam com frequência em um a queda rápida e dram ática da glicose nos indivíduos com DM tipo 2 de início recente. Não obstante, inúm eros estudos d ocum entam que a perda de peso a longo prazo é incom um . A TN M para o DM tipo 2 deveria enfatizar um a redução calórica m oderada (com baixo teor de c ar­ boidratos e de gordura), um a ingestão reduzida de gordura e m aior atividade física. O m aior consum o de fibras dietéticas solúveis pode aprim orar o controle glicêm ico nos indivíduos com DM tipo 2. A perda de peso e o exercício m elhoram a resistência à insulma.

Exercício físico O exercício com porta m últiplos benefícios positivos, incluindo red u ­ ção do risco cardiovascular, queda da pressão arterial, m anutenção da m assa m uscular, redução da gordura corporal e perda de peso. Para os indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2, é útil tam bém para bai­ xar a glicose plasm ática (durante e após o exercício) e aum entar a sensibilidade à insulina. Nos pacientes com diabetes, a ADA reco­ m enda 150 m in/sem ana (distribuídos ao longo de pelo m enos 3 dias) de atividade física aeróbia m oderada. O program a de exercício tam ­ bém deveria incluir o treinam ento de resistência. Apesar de seus benefícios, o exercício gera desafios para os indi­ víduos com DM, pois eles carecem dos m ecanism os glicorreguladores norm ais (norm alm ente, a insulina cai e o glucagon sobe durante o exercício). O m úsculo esquelético é o principal local para o consum o de combustível metabólico no estado de repouso e a atividade m uscu­ lar aum entada durante o exercício aeróbio vigoroso induz um grande aumento das necessidades de combustível. Os indivíduos com DM tipo ] são propensos à hiperglicemia ou hipoglicem ia durante o exercício, dependendo da glicose plasmática pré-exercício, do nível de insulina circulante e do nível de catecolaminas induzidas pelo exercício. Se o ní­ vel de insulina for excessivamente baixo, a elevação nas catecolaminas pode acarretar um aum ento excessivo da glicose plasmática, prom over a formação de corpos cetônicos e, possivelmente, resultar em cetoaci­ dose. Inversamente, se o nível de insulina circulante for excessivo, essa hiperinsulinem ia relativa pode reduzir a produção hepática de glicose (diminuição da glicogenólise e da gliconeogênese) e aum entar a entra­ da de glicose no músculo, resultando em hipoglicemia. Para evitar a hiperglicem ia ou hipoglicem ia relacionadas com o exercício, os indivíduos com DM tipo 1 deveriam : (1) m onitorar a glicose sanguínea antes, d urante e após o exercício; (2) protelar o

exercício se a glicose sanguínea for > 14 m m ol/L (250 m g/dL) as­ sim com o na presença de cetonas; (3) se a glicose sanguínea for < 5,6 m m ol/L (100 m g/dL), ingerir carboidratos antes de exercitar-se; (4) m onitorar a glicose durante o exercício e ingerir carboidratos para prevenir a hipoglicem ia; (5) reduzir as doses de insulina (com base na experiência precedente) antes do exercício e injetar insulina em um a área que não está sendo exercitada; bem com o (6) ensinar aos indivíduos as respostas da glicose aos diferentes tipos de exercício e aum entar a ingestão de alim entos p o r até 24 h após um exercício, dependendo da intensidade e da duração desse exercício. Nos in d i­ víduos com DM tipo 2, a hipoglicem ia relacionada com o exercício é m enos com um , m as pode ocorrer nos indivíduos que estão receben­ do insulina ou secretagogos da insulina. Levando-se em conta que a doença cardiovascular assintom ática aparece em um a idade m ais jovem no DM tanto tipo 1 quanto tipo 2, o teste form al de tolerância ao exercício pode ser justificado nos indivíduos diabéticos com qualquer um dos seguintes elem entos: idade acim a de 35 anos, duração do diabetes m ais de 15 anos (DM tipo 1) ou m ais de 10 anos (DM tipo 2); complicações m icrovascula­ res do DM (retinopatia, m icroalbum inúria ou nefropatia), DAP, ou­ tros fatores de risco de CP, ou neuropatia autonôm ica. A retinopatia proliferativa não tratada é um a contraindicação relativa ao exercício vigoroso, pois poderia resultar em hem orragia do vítreo ou em des­ colam ento da retina.

■ MONITORAMENTO D0 NÍVEL DE CONTROLE GLICÊMICO O m onitoram ento ótim o do controle glicêm ico envolve as m ensura­ ções da glicose plasm ática pelo paciente e um a avaliação do controle a longo prazo pelo m édico (m ensuração da hem oglobina A1C e revi­ são das autom ensurações da glicose plasm áticas feitas pelo paciente). Essas m ensurações são com plem entares: as m ensurações do paciente proporcionam u m quadro do controle glicêm ico a c urto prazo, e n ­ quanto a A 1C reflete o controle glicêm ico m édio ao longo dos 2 a 3 meses precedentes.

Automonitoramento da glicose sanguínea O autom onitoram ento da glicose sanguínea (AMGS) é o padrão de assistência no controle do diabetes e perm ite ao paciente m onitorar a qualquer m om ento sua glicose sanguínea. Com a AMGS, um a pe­ quena gota de sangue e um a reação enzim ática facilm ente detectável perm item fazer a m ensuração da glicose plasm ática capilar. Muitos m onitores da glicose conseguem m edir a glicose com rapidez e exa­ tidão (sendo calibrados de m odo a proporcionar o valor da glicose plasmática apesar de estar sendo m edida a glicose sanguínea) em pe­ quenas quantidades de sangue (3 a 10 |xL) obtidas da ponta digital; os locais alternativos para os testes (p. ex., o antebraço) são m enos confiáveis, especialm ente quando a glicose sanguínea está se m odi­ ficando rapidam ente (no período pós-prandial). Estão disponíveis inúm eros m onitores da glicose sanguínea e o educador diplom ado em diabetes é de prim ordial im portância no sentido de ajudar o paciente a escolher o dispositivo ideal e aprender a usá-lo corretam ente. Ao com binar as m ensurações da glicose com a história dietética, as m u­ danças de medicações e a história do exercício, a equipe de tratam ento do diabetes e o paciente podem m elhorar o program a de tratam ento. A frequência das m ensurações do AMGS deve ser individua­ lizada e adaptada de m aneira a atender as m etas da assistência do diabetes. Os indivíduos com DM tipo 1 ou aqueles com DM tipo 2 que estão recebendo m últiplas injeções diárias de insulina devem m edir sistem aticam ente sua glicose plasm ática 3 ou m ais vezes/dia para estim ar e selecionar os bolus de insulina de ação rápida na hora da refeição, assim com o para m odificar as doses de insulina de ação prolongada. A m aioria dos indivíduos com DM tipo 2 necessita de um m onitoram ento m enos freqüente, porém a frequência ótim a do AMGS ainda não foi definida claram ente. Os indivíduos com DM tipo 2 que estão utilizando insulina deveriam utilizar o AMGS com m aior frequência do que aqueles que estão recebendo agentes orais. Os indivíduos com DM tipo 2 que estão sendo controlados com m e­ dicações orais deveriam utilizar o AMGS com o um m eio de determ i­ nar a eficácia de sua m edicação e o im pacto da dieta. Sabendo-se que os níveis plasm áticos de glicose flutuam m enos nesses indivíduos,

um a a duas m ensurações do AMGS p o r dia (ou até m enos nos p a ­ cientes que estão recebendo agentes orais ou que estão sendo co n tro ­ lados pela dieta) podem ser suficientes. A m aioria das m ensurações nos indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2 deveria ser realizada antes de um a refeição e suplem entada com m ensurações pós-prandiais para ajudar a alcançar os alvos pós-prandiais da glicose (Q uadro 344.8). Os dispositivos para o m onitoram ento contínuo da glicose sa n ­ guínea (M CG) foram aprovados pelo FDA, e outros encontram -se em vários estágios de desenvolvim ento. Esses dispositivos não elim i­ nam a necessidade das m ensurações tradicionais da glicose. Essa tec­ nologia em rápida evolução requer u m a perícia substancial p or parte da equipe de controle do diabetes e do p róprio paciente. Os atuais sistem as de m onitoram ento contínuo da glicose m edem a glicose no líquido intersticial que está em equilíbrio com a glicose sanguínea. Esses dispositivos fornecem um a inform ação de curto prazo útil so­ bre os padrões de m udanças da glicose, assim com o m aior capacida­ de de detectar os episódios hipoglicêm icos. Os alarm es notificam o paciente quando o nível de glicemia cai para a faixa hipoglicêm ica. A experiência clínica com esses dispositivos está rapidam ente cres­ cendo, e eles têm m aior utilidade para indivíduos com ausência de percepção da hipoglicem ia, hipoglicem ia freqüente ou naqueles que não alcançaram os alvos glicêm icos, apesar de grandes esforços. A utilidade do MCG no contexto da UTI ainda não foi estabelecida. As cetonas são um indicador de cetoacidose diabética precoce e devem ser m edidas nos indivíduos com DM tipo 1 quando a glicose plasm ática é consistentem ente > 16,7 m m ol/L (300 m g/dL); d u ra n ­ te um a enferm idade concom itante; ou com sintom as com o náuseas, vôm itos ou dor abdom inal. A m ensuração de p -h idroxibutirato no sangue é preferida aos testes urinários com ensaios baseados no n i­ tropussiato que m edem apenas o acetoacetato e a acetona.

Avaliação do controle glicêmico a longo prazo

Endocrinologia e Metabolismo 2992

A m ensuração da hem oglobina glicosilada (glicada) é o m étodo p a ­ dronizado para avaliar o controle glicêmico a longo prazo. Q uando a glicose plasmática apresenta-se consistentem ente elevada, ocorre um aum ento na glicação não enzim ática da hem oglobina; essa alteração reflete a história glicêmica ao longo dos 2 a 3 meses precedentes, pois a duração m édia da vida dos eritrócitos é de 120 dias (o nível glicêm i­ co no mês precedente contribui com cerca de 50% para o valor de A 1C). Existem num erosos m étodos laboratoriais para m edir as várias form as de hem oglobina glicada, e esses com portam variações signifi­ cativas entre os diferentes ensaios; os ensaios calibrados em relação ao ensaio para A 1C do DCCT são essenciais. D ependendo da m etodo­ logia do ensaio, as hem oglobinopatias, anem ias, reticulocitose, trans­ fusões e urem ia podem interferir no resultado da A1C. A m ensuração da A 1C no “ponto de assistência” proporciona um a retroalim entação m ais rápida e, portanto, pode ajudar a realizar os ajustes na terapia. A hem oglobina glicada ou A1C deve ser m edida em todos os in­ divíduos com DM durante sua avaliação inicial e com o parte de sua assistência abrangente do diabetes. Por ser o pred ito r p rim ário das complicações a longo prazo do DM, a A1C deveria espelhar, até certo ponto, as m ensurações a curto prazo da AMGS. Essas duas m ensura­ ções são com plem entares, pois as enferm idades intercorrentes recen­ tes podem exercer algum im pacto sobre as m ensurações da AMGS, porém não sobre a A l C. O utrossim , a hiperglicem ia pós-prandial e noturna pode não ser detectada pelo AMGS da glicose plasm ática ca­ pilar em jejum e pré-prandial, m as será refletida na A l C. Nos ensaios padronizados, a A lC aproxim a-se dos seguintes valores plasm áticos m édios da glicose: um a A lC de 6% eqüivale a 7,5 m m ol/L (135 m g/ dL), de 7% a 9,5 m m ol/L (170 m g/dL), de 8% a 11,5 m m ol/L (205 m g/ dL) etc. [Uma elevação de 1% na A lC corresponde a um aum ento de 2,0 m m ol/L (35 mg/dL) na glicose m édia.] Nos pacientes que alcan­ çam seu objetivo glicêmico, a ADA recom enda a m ensuração da A lC pelo m enos 2 vezes por ano. Testes m ais freqüentes (a cada 3 meses) justificam -se quando o controle glicêm ico é inadequado, quando a terapia foi m odificada ou na m aioria dos pacientes com DM tipo 1. O grau de glicação de outras proteínas, com o a album ina, pode ser usado como um indicador alternativo do controle glicêmico quando a A lC é inexata (anem ia hemolítica, hem oglobinopatias), o ensaio da frutosam ina (m edindo-se a album ina glicada) reflete o estado glicê­

m ico no transcorrer das 2 sem anas precedentes. Ensaios alternativos de controle glicêmico (incluindo o ensaio de 1,5 anidroglucitol) não devem ser utilizados com o rotina, pois faltam estudos dem onstrando que eles possam prever com exatidão as com plicações do DM.

TRATAMENTO

Diabetes melito tipo 1 e tipo 2

ESTABELECIMENTO D0 NÍVEL-ALVO DE CONTROLE GLICÊMICO Com o as complicações do DM estão relacionadas com o controle glicêmi­ co, a norm oglicem ia ou quase-norm oglicem ia é a m eta desejada, porém com frequência ilusória, para a m aioria dos pacientes. C on­ tudo, a norm alização da glicose plasmática por longos períodos é extremam ente difícil, conform e dem onstrado pelo DCCT. Indepen­ dentem ente do nível de hiperglicemia, um a m elhora do controle gli­ cêmico reduzirá o risco das complicações do diabetes (Fig. 344.8). O alvo para o controle glicêm ico (conform e refletido pela A 1C) deve ser individualizado e as m etas da terapia devem ser ela­ boradas em um a conversa com o paciente após levar em conta inúm eros problem as médicos, sociais e relacionados com o estilo de vida. Alguns fatores im portantes a serem levados em conta in ­ cluem a idade do paciente, a capacidade de com preender e im ple­ m entar um esquem a terapêutico complexo, a presença e a gravi­ dade de complicações do diabetes, a capacidade de reconhecer os sintom as hipoglicêm icos, a presença de outras condições m édicas ou tratam entos que possam alterar a resposta à terapia, o estilo de vida e a ocupação (p. ex., possíveis conseqüências de sofrer um episódio de hipoglicem ia no trabalho) e nível de apoio disponível por parte da família e dos amigos. A ADA sugere que o objetivo glicêmico consiste em alcançar um a A 1C o m ais próxim o possível do n orm al sem hipoglice­ m ia significativa. Em geral, a A lC -alvo deveria ser abaixo de 7% (Q uadro 344.8) com um alvo m ais rígido para alguns pacientes. Uma m eta mais alta da A 1C pode ser apropriada para o indivíduo m uito jovem ou idoso, assim com o naqueles com expectativa de vida lim itada ou condições com órbidas. A principal ponderação é a frequência e a gravidade da hipoglicem ia, pois esta se torna mais com um com um a m eta mais rígida da A 1C. O controle m ais rigo­ roso da glicemia (A 1C de 6% ou m enos) não é benéfico e pode ser prejudicial no DM tipo 2 e constituir um alto risco de doença CV. DIABETES MELITO TIPO 1 Aspectos gerais As recom endações da ADA para os objetivos glicêmicos de jejum e da hora de deitar-se e para os alvos da A 1C são resum idos no Q uadro 344.8. A m eta consiste em planejar e im plem entar esquem as de insulina que sim ulem a secreção fisio­ lógica dessa substância. Levando-se em co n ta que os indivíduos com DM tipo 1 carecem parcial ou com pletam ente de produção endógena de insulina, a adm inistração de insulina basal é essen­ cial para regular o fracionam ento do glicogênio, a gliconeogênese, a lipólise e a cetogênese. Do m esm o m odo, a reposição de insulina para as refeições deve ser apropriada à ingestão de carboidratos e prom over a utilização e o arm azenam ento norm ais da glicose. Controle intensivo O controle intensivo do diabetes tem com o objetivo conseguir a euglicem ia ou um a glicem ia quase norm al. Essa abordagem requer m últiplos recursos, incluindo um a o rien ­ tação com pleta e contínua do paciente, registros m inuciosos das m ensurações da glicose plasm ática e da ingesta nutricional por parte do paciente e um esquem a variável de insulina que seja com parável à ingestão de glicose e à dose de insulina. O s esque­ m as de insulina incluem habitualm ente m últiplos com ponentes, m últiplas injeções diárias (M ID ) ou dispositivos de infusão de insulina (cada um deles será abordado adiante). Os benefícios do controle intensivo do diabetes e do c ontro­ le glicêmico aprim orado incluem um a redução das complicações m icrovasculares do DM assim com o das com plicações m acro ­ vasculares do DM que persista após um perío d o de quase n o r­ m oglicem ia. Do ponto de vista psicológico, o paciente consegue m aior controle sobre seu diabetes e, com frequência, constata

um a m aior sensação de bem -estar, um a m aior flexibilidade nos horários e no conteúdo das refeições e a capacidade de alterar a posologia da insulina com a realização de um exercício. Além disso, o controle intensivo do diabetes antes e durante a gestação reduz o risco de malform ações e m orbidade fetais. O con­ trole intensivo do diabetes é enfaticam ente encorajado nos pacien­ tes recém -diagnosticados com DM tipo 1, pois poderá prolongar o período de produção do peptídio C, que pode resultar em m elhor controle glicêmico e em risco reduzido de hipoglicem ia grave. O controle intensivo confere benefícios im pressionantes, m as é acom panhado tam bém de custos pessoais e financeiros signi­ ficativos e, portanto, não é apropriado para todos os indivíduos.

Preparados de insulina

Os atuais prep arad o s de insulina são gerados pela tecnologia do DNA recom binante e consistem na seqüência de am inoácidos da insulina h um ana ou de suas v aria­ ções. Nos EUA, a m aioria dos preparados de insulina é form ulada com o U -100 (100 unidades/m L ). A insulina regular form ulada com o U-500 (500 unidades/m L ) está disponível e é algum as ve­ zes útil para pacientes com grave resistência à insulina. A in su ­ lina hum ana foi form ulada com um a farm acocinética distintiva ou geneticam ente m odificada para que haja um a reprodução m ais aproxim ada da secreção fisiológica de insulina. A insulina pode ser classificada com o de ação rápida ou de ação prolongada (Q u ad ro 344.10). Por exemplo, um a form ulação de insulina de ação rápida, a insulina lispro, um análogo da insulina no qual o 28° e o 29° am inoácidos (lisina e prolina) da cadeia B da insulina foram invertidos pela tecnologia do DNA recom binante. A in su ­ lina asparte e a insulina glulisina são outros análogos da insulina m odificados geneticam ente com p ropriedades sem elhantes às do tipo lispro. Esses análogos da insulina exercem um a atividade biológica plena, porém com um a m en o r tendência para a auto-agregação, resultando em absorção e início de ação m ais rápidos e em um a duração do efeito m ais curta. Essas características são p articularm ente vantajosas p o r p erm itirem o em parelham ento da injeção e ação da insulina aos níveis em elevação da glicose plasm ática após as refeições. A m en o r duração da ação tam bém parece estar associada ao m enor nú m ero de episódios hipogli-

QUADR0 344.10

Propriedades das preparações de insulina Tempo de ação Início, h

Pico, li

Duração efetiva, h

Asparte

<0,25

0,5 a 1,5

3a4

Glulisina

0,5 a 1,5

3a4

Lispro

<0,25 <0,25

0,5 a 1,5

3a4

Regular

0,5 a 1,0

2a3

4a6

Preparação De ação rápida

De ação longa

cêm icos, principalm ente porque o d e c l í n i o da ação da i n s u l i n a corresponde ao declínio na glicose plasm ática após um a refeição. Assim sendo, as insulinas aspart, lispro ou glulisina são preferidas à insulina regular para a cobertura prandial. A insulina glargina é um a insulina hum ana biossintética de ação prolongada que difere da insulina norm al pelo fato de a asparagina ser substituída pela glicina no nível do am inoácido 21, e de dois resíduos da arginina serem acrescentados ao C -term inal da cadeia B. Em com paração com a insulina N PH , o início de ação da insulina glargina é mais tardio, a duração da ação é m ais longa (24 h) e existe um pico m enos pronunciado. U m a m en o r incidência de hipoglicem ia, especialm ente à noite, foi relatada com a insulina glargina q u a n ­ do com parada com a insulina N PH . A possível associação entre a glargina e o risco aum entado de câncer está sendo investigada (revisão pelo FDA em andam ento) e é controversa. A insulina detem ir possui um a cadeia lateral de ácidos graxos que prolonga sua ação p or to rn ar m ais lenta a absorção e o catabolism o. As injeções de glargina ou d etem ir duas vezes ao dia são algum as vezes neces­ sárias para proporcionar um a co bertura de 24 h. As insulinas re­ gular e N PH têm a seqüência nativa de am inoácidos da insulina. As dem andas basais de insulina são atendidas pelas fo rm u ­ lações de insulina de ação prolongada (insulina N P H , insulina glargina, ou insulina detem ir). Em geral estas são prescritas com um a insulina de ação rápida na tentativa de reproduzir a liberação fisiológica da insulina com as refeições. A m istura das form ula­ ções de insulina N P H e de ação rápida constitui um a prática co­ m um , m as essa m istura po d e alterar o perfil de absorção da in su ­ lina (especialm ente das insulinas de ação rápida). Por exemplo, a absorção de lispro é retardada pela m istura com N PH. A alteração na absorção da insulina quando o paciente m istura diferentes for­ m ulações de insulina não deve d esencorajar as m isturas de insuli­ nas. E ntretanto, devem ser obedecidas as seguintes diretrizes: (1) m isturar as diferentes form ulações de insulina na seringa im edia­ tam ente antes da injeção (injetar 2 m in após fazer a m istura); (2) não guardar a insulina com o um a m istura; (3) adotar a m esm a rotina em term os de m istura e adm inistração das insulinas a fim de padronizar a resposta fisiológica à insulina injetada; e (4) não m isturar a insulina glargina ou detem ir com outras insulinas. A m iscibilidade das insulinas hum anas regular e N PH torna possí­ vel a produção de com binações de insulinas que contém 70% de N PH e 30% de regular (70/30); ou m isturas iguais de N P H e regu­ lar (50/50). O utras form ulações de insulinas são a insulina asparte (70/30) e a insulina lispro (75/25 e 50/50). Ao incluir o análogo da insulina m isturado com protam ina, essas com binações adqui­ rem um perfil de ação rápida e ação prolongada (Q uadro 344.10). Apesar de serem mais convenientes para o paciente (apenas duas injeções/dia) as form ulações com insulinas com binadas não p e r­ m item fazer um ajuste independente da atividade de ação rápida e de ação prolongada. Estão disponíveis várias form ulações de insu­ lina na form a de insulina “pens,” que podem ser mais convenien­ tes para alguns pacientes. A adm inistração de insulina p or inala­ ção não está m ais disponível, porém continua sendo pesquisada.

1a4

a

Até 24

Esquemas de insulina As representações dos vários esquem as de

1 a4

a

Até 24

1a4

6 a 10

10 a 16

75/25 - 75% de protamina lispro, 25% de lispro

<0,25

1,5 h

Até 10 a 16

70/30 - 70% de protamina asparte, 30% asparte

<0,25

1,5 h

Até 10 a 16

50/50 - 50% de protamina lispro, 50% de lispro 70/30 - 70% de NPH. 30% de insulina regular

<0,25

1,5 h

Até 10 a 16

0,5 a 1

Duplob

10 a 16

insulina que podem ser utilizados no DM tipo 1 são ilustradas na Figura 344.12. Apesar de os perfis da insulina serem representa­ dos com o curvas sim étricas “regulares,” existe um a considerável variação de um paciente para outro no pico e na duração. Em to ­ dos os esquem as, a insulina de ação prolongada (N PH , glargina ou detem ir) proporciona a insulina basal, enquanto o tipo regular, a insulina asparte, glulisina ou a insulina lispro proporcionam a insulina prandial. Os análogos da insulina de ação rápida devem ser injetados im ediatam ente antes (m enos de 20 m in) ou im edia­ tam ente após um a refeição; a insulina regular é adm inistrada de 30 a 45 m inutos antes de um a refeição. Um inconveniente dos atuais esquem as de insulina é que a insulina injetada penetra im ediatam ente na circulação sistêmica, enquanto a insulina endógena é secretada e lançada no sistema venoso portal.

Detemir Glargina NPH Combinações de insulina

SA glargina e a determir apresentam um pico de atividade mínimo. “Duplo: dois picos - um dentro de 2 a 3 h, e o segundo, várias horas mais tarde. Fonte: Adaptado de JS Skyler, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, VA, 2004.

Manhã Tarde Anoitecer Análogo Análogo Análogo

tJ f Refeições

Noite

Manhã

Manhã Tarde Anoitecer

Tarde Anoitecer Noite

Refeições

Figura 344.12 Esquemas representativos de insulina para o tratamento do diabetes. Para cada painel, o eixo y mostra a quantidade do efeito da insulina,

e o eixo x mostra a hora do dia. D, desjejum; A, almoço; J, jantar; HD, hora de deitar; ISCI, infusão subcutânea contínua de insulina. ‘ Podem ser utilizadas as insulina lispro, giulisina ou insulina asparte. A hora da injeção de insulina é mostrada por uma seta vertical. 0 tipo de insulina é assinalado acima de cada curva de insulina. A. Um esquema de insulina de múltiplos componentes, consistindo em insulina* de ação longa, glargina ou detemir, pode ser necessário diariamente para proporcionar uma cobertura basal de insulina e três doses de giulisina, lispro ou insulina asparte para

Assim sendo, a adm inistração de insulina exógena expõe o fígado a níveis subfisiológicos de insulina. N enhum esquem a de insulina reproduz o padrão secretório preciso da insulina da ilho­ ta pancreática. No entanto, os esquem as m ais fisiológicos exigem injeções mais freqüentes de insulina, m aior dependência da insu­ lina de ação rápida e m ensurações mais freqüentes da glicose plas­ m ática capilar. Em geral, os indivíduos com DM tipo 1 necessitam de 0,5 a 1 U /kg/dia de insulina dividida em m últiplas doses, com cerca de 50% da insulina sendo adm inistrada com o insulina basal. Esquem as de insulina com m últiplos com ponentes referem -se à com binação de insulina basal e insulina na form a de um bo­ lus (insulina de ação rápida pré-prandial). A hora e a dose da in­ sulina pré-prandial de ação rápida são alteradas para se ajustarem aos resultados d o AMGS, a ingestão prevista de alim ento e à ati­ vidade física. Esses esquem as proporcionam ao paciente com dia­ betes tipo 1 um a maior flexibilidade em term os de estilo de vida e da m elhor probabilidade de alcançar a quase-norm oglicem ia. Um desses esquemas, m ostrado na Figura 344.12B, consiste em insuli­ na basal com glargina o u detem ir e lispro, giulisina o u insulina as­ parte pré-prandial. A dose de insulina asparte, giulisina ou lispro baseia-se em algoritm os individualizados que integram a glicose pré-prandial e a ingestão prevista de carboidratos. Para determ i­ nar o com ponente de refeição da dose de insulina pré-prandial, o paciente utiliza um a relação insu lin ax arb o id rato (um a relação com um para o DM tipo 1 é de 1 a 1,5 u n id ad e /10 g de carboidrato, porém esta deverá ser d eterm inada para cada indivíduo). A essa dose de insulina é acrescentada a insulina suplem entar ou cor­ retiva com base na glicose sanguínea pré-prandial [um a fórm ula utiliza um a u n id ad e d e insulina para cada 2,7 m m ol/L (50 m g/ dL) acim a d o alvo da glicose pré-prandial; ou tra fórm ula utiliza (peso corporal em kg) X (glicose sanguínea - glicose desejada em mg/dL)/1.700], Um esquema insulínico alternativo com m últiplos com ponentes consiste em insulina N PH na hora de deitar, um a pequena dose de insulina N PH no desjejum (20 a 30% da dose utilizada na ho ra de deitar) e insulina de ação rápida pré-prandial. Estão sendo utilizadas outras variações desse esquem a, porém elas com portam a desvantagem de que a N PH tem um pico signi­ ficativo, o que to rn a a hipoglicem ia m ais com um . O AMGS fre­ qüente (m ais de 3x/dia) é absolutam ente essencial para todos os tipos de esquemas de insulina. Um esquema com um ente usado consiste em injeções 2x/dia de N PH m isturada com um a insulina de ação rápida antes das refei­ ções m atinal e noturna (Fig. 344.12A). Esses esquemas prescrevem habitualm ente 66% da dose diária total de insulina pela m anhã (com cerca de 66% sendo adm inistrados com o insulina de ação prolongada e 33% como insulina de ação rápida) e 33% antes da refeição noturna (com aproxim adam ente a m etade sendo adm inis­ trada como insulina de ação prolongada e a outra m etade como

f

Noite

tA tJ Refeições

fornecer uma cobertura glicêmica em cada refeição. B. A injeção de duas doses de insulina de ação longa (NPH) e de insulina de ação curta [giulisina, lispro, insulina asparte (linha vermelha contínua) ou regular (linha verde tracejada)]. Apenas uma formulação de insulina de ação curta é utilizada. C. A administração de insulina com dispositivo de infusão de insulina é mostrada com a insulina basal e injeção de bolus em cada refeição. A taxa basal de insulina diminui durante a tarde e aumenta ligeiramente antes do paciente acordar pela manhã. A giulisina, a lispro ou a insulina asparte são utilizadas na bomba de insulina. [Adaptada de H Lebovitz [ed.]: Therapy for Diabetes Mellitus. American Diabetes Association, Alexandria, VA, 2004)

insulina de ação rápida). A desvantagem desse esquem a é que ele impõe ao paciente um esquema rígido em term os de atividade diá­ ria assim, com o do conteúdo e do escalonam ento das refeições. Apesar de ser simples e eficaz no sentido de evitar um a hipergli­ cemia intensa, ele não proporciona um controle glicêmico quase norm al em indivíduos com DM tipo 1. Além disso, se o padrão e o conteúdo das refeições do paciente variam ou se a atividade física aum enta, o resultado poderá ser um a hiperglicem ia ou hipoglice­ mia. A m udança da insulina de ação prolongada da refeição n otur­ na para a hora de deitar perm ite evitar a hipoglicem ia n o tu rn a e proporcionar mais insulina quando os níveis de glicose sobem no início da m anhã (o denom inado fenôm eno do am anhecer). Nesses esquemas, a dose de insulina deve ser ajustada com base nos resul­ tados do AMGS com as seguintes suposições gerais: (1) a glicose em jejum é determ inada principalm ente pela insulina de ação pro­ longada da noite precedente; (2) a glicose pré-alm oço é um a função da insulina de ação rápida da m anhã; (3) a glicose pré-jantar é um a função da insulina de ação prolongada da m anhã; e (4) a glicose da hora de deitar é um a função da insulina de ação rápida pré-jantar. Esse não é um esquema ideal para os pacientes com DM tipo 1, p o ­ rém é usado ocasionalm ente para os pacientes com diabetes tipo 2. A infusão SC contínua de in su lin a (ISCI) é u m esquem a m uito eficaz de adm inistração da insulina para o paciente com diabetes tipo 1 (Fig. 344.12C). Para a infusão de insulina basal, um a insulina pré-prandial {bolus) é aplicada pelo dispositivo de infusão de insulina com base nas instruções proporcionadas pelo paciente, que utiliza um algoritm o individualizado que incorpora a glicose plasm ática pré-prandial e a ingestão prevista de carboi­ dratos (ver anteriorm ente). Esses dispositivos sofisticados de in ­ fusão de insulina conseguem p roporcionar com exatidão peque­ nas doses de insulina (m icrolitros p o r hora) e com portam várias vantagens: (1) m últiplas velocidades de infusão basal podem ser program adas para atender a dem anda de insulina basal n o tu rn a versus diurna, (2) as velocidades de infusão basal po d em ser al­ teradas durante os períodos de exercício, (3) diferentes form atos de onda da infusão de insulina com o bolus relacionado com as refeições perm item m elhor equivalência da insulina, dependendo da com posição da refeição e (4) algoritm os program ados levam em conta a adm inistração prévia de insulina e os valores da gli­ cose sanguínea para calcular a dose de insulina. Esses dispositi­ vos exigem instrução p or um profissional da área de saúde com considerável experiência nos dispositivos de infusão de insulina e interações m uito freqüentes do paciente com a equipe de controle do diabetes. Os dispositivos de infusão de insulina criam desafios ím pares, tais com o infecção no local da infusão, hiperglicem ia inexplicável porque o conjunto de infusão ficou obstruído, ou ce­ toacidose diabética se houver desconexão da bom ba. Levando-se em conta que a m aioria dos m édicos utilizam lispro, giulisina ou

insulina asparte na ISCI, a m eia-vida extrem am ente cu rta dessas insulinas acarreta rapidam ente um a deficiência de insulina se o sistem a de fornecim ento for interrom pido. Essencial para o uso seguro dos dispositivos de infusão é um a orientação com pleta do paciente acerca do funcionam ento da bom ba e o AMGS freqüen­ te. C ontinuam os esforços destinados a criar um sistem a em alça fechada no qual os dados da m ensuração contínua da glicose irão regular a velocidade de infusão da insulina. Outros agentes que aprimoram o controle da glicose A inda não foi esclarecido o papel da amilina, um peptídio com 37 am inoácidos cossecretado com a insulina pelas células beta pancreáticas na h o ­ m eostasia norm al da glicose. No entanto, com base na análise ló­ gica de que os pacientes com deficiência de insulina tam bém são deficientes em am ilina, foi criado um análogo da am ilina (pranlintida) que se revelou capaz de reduzir as excursões glicêmicas pós-prandiais nos pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2 que tom am insulina. A pranlintida injetada im ediatam ente antes de um a re­ feição to rn a mais lento o esvaziam ento gástrico e suprim e o glu­ cagon, porém sem alterar os níveis de insulina. As pranlintida foi aprovada para os pacientes tratados com insulina e com DM tipos 1 e 2. O acréscim o de p ranlintida produz um a redução m o d era­ da na A IC e parece reduzir as excursões da glicose relacionadas com as refeições. No diabetes tipo 1, a pranlintida é iniciada com o um a injeção SC de 15 p g antes de cada refeição e será titulada até um m áxim o de 30 a 60 pg, conform e tolerada. No D M tipo 2, a p ranlintida é iniciada com o um a injeção SC de 60 p g antes de cada refeição e pode ser titulada até um m áxim o de 120 pg. Os principais efeitos colaterais são náuseas e vôm itos e os aum entos nas doses devem ser lentos para lim itá-los. Por retardar o esvazia­ m ento gástrico, a pranlintida pode influenciar a absorção de o u ­ tras m edicações e não deve ser usada em com binação com outros fárm acos que reduzem a m otilidade GI. Inicialm ente, a insulina de ação rápida adm inistrada antes da refeição deve ser reduzida a fim de evitar a hipoglicem ia e, a seguir, deve ser titulada qu an ­ do os efeitos da pranlintida se tornam evidentes. Os inibidores de a-glicosidase constituem outro tipo de agente que algum as vezes podem ser usados em associação nos pacientes com DM tipo 1. DIABETES MELITO TIPO 2 Aspectos gerais Os objetivos da terapia para o DM tipo 2 são se­ m elhantes aos do tipo 1. Apesar de o controle glicêmico dom inar o tratam ento do DM tipo 1, a assistência dos indivíduos com DM tipo 2 deve incluir tam bém a devida atenção ao tratam ento das condições associadas ao DM tipo 2 (obesidade, hipertensão, disli­ pidem ia, doença cardiovascular) e a identificação e o tratam ento das complicações relacionadas com o DM (Fig. 344.13). As com ­ plicações específicas do DM podem estar presentes em até 20 a 50% dos indivíduos com DM tipo 2 recém -diagnosticado. A redu­ ção do risco cardiovascular é de prim ordial im portância, pois essa

é a principal causa de m ortalidade nesses indivíduos. Os esforços destinados a alcançar os objetivos relacionados com a pressão ar­ terial e o perfil lipídico (Q uadro 344.8) devem com eçar jun tam en ­ te com as intervenções para a redução dos níveis de glicose. O tratam ento do diabetes tipo 2 deve começar com a TNM (abordada anteriorm ente). Deve ser instituído tam bém um es­ quem a de exercícios capaz de aum entar a sensibilidade à insulina e de prom over a perda de peso. A s abordagens farmacológicas ao tratam ento do DM tipo 2 incluem os a g e n t e s orais redutores da glicose, a insulina e outros agentes que aprim oram 0 controle da glicose; a m aioria dos m édicos e dos pacientes prefere os agen­ tes orais redutores da glicose com o a escolha inicial (abordados adiante após um a revisão de várias m edicações). Qualquer terapia capaz de m elhorar o controle glicêmico reduz a “toxicidade da gli­ cose” para as células das ilhotas e aum enta a secreção endógena de insulina. No entanto, o DM tipo 2 é um distúrbio progressivo e, basicam ente, requer m últiplos agentes terapêuticos e, com fre­ quência, a adm inistração de insulina. Agentes redutores da glicose Os avanços na terapia do DM tipo 2 geraram agentes orais redutores da glicose que possuem com o alvos os diferentes processos fisiopatológicos que atuam no DM tipo 2. C om base em seus m ecanism os de ação, os agentes re ­ dutores da glicose são subdivididos naqueles que aum entam a secreção de insulina, que reduzem a pro d u ção de glicose, que aum entam a sensibilidade à insulina e que exacerbam a ação de GLP-1 (Q u ad ro 344.11). Os agentes redutores da glicose além da insulina (com exceção do análogo da am ilina e dos inibidores de a-glicosidase) são ineficazes no DM tipo 1 e não devem ser usa­ dos para o controle da glicose nos indivíduos gravem ente enfer­ m os com DM tipo 2. Às vezes a insulina constitui o agente inicial utilizado para reduzir os níveis da glicose no diabetes tipo 2.

Biguanidas A m etform ina, o representante dessa classe de agen­ tes, reduz a produção hepática de glicose e m elhora ligeiram ente a utilização periférica da glicose (Q uadro 344.11). A m etform ina ativa a proteinoquinase dependente de AMP e penetra nas células através de transportadores de cátions orgânicos (cujos polim orfis­ m os podem influenciar a resposta à m etform ina). A m etform ina reduz os níveis plasmáticos de glicose e de insulina em jejum , m e­ lhora o perfil lipídico e prom ove um a redução m odesta de peso. A dose inicial de 500 mg, 1 ou 2 vezes p or dia, pode ser aum en­ tada para 1.000 mg, duas vezes ao dia. Dispõe-se de um a forma de liberação prolongada, que pode apresentar m enos efeitos cola­ terais gastrintestinais (diarréia, anorexia, náusea, gosto metálico). Em virtude de seu início de ação relativam ente lento e dos sinto­ mas gastrintestinais observados com doses mais altas, a dose deve ser increm entada a cada 2 a 3 sem anas, com base nas medições do AMGS. A m etform ina m ostra-se efetiva como m onoterapia e pode ser usada em com binação com outros agentes orais ou com insulina. A principal toxicidade da m etform ina, a acidose láctica, é m uito rara e pode ser evitada através de seleção cuidadosa dos pacientes. Os níveis de vitam ina B,2 são 30% m ais baixos durante o tratam ento com m etform ina. A m etform ina não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal [TFG < 60 m L /m in], qualquer form a de acidose, ICC, doença hepática ou hipoxem ia grave. A m etform ina deve ser suspensa nos pacientes gravem ente enfermos, naqueles que não podem ingerir nada por via oral e naqueles que estão recebendo algum m eio de contraste radiográfico. A insulina deve ser usada até que a m etform ina possa ser reiniciada. Secretagogos da insulina - agentes que afetam o canal de IC sensí­ vel ao ATP Os secretagogos da insulina estim ulam sua secreção

Figura 344.13 tes tipo 2.

Elementos essenciais no tratamento abrangente do diabe­

por interagirem com o canal de potássio sensível ao ATP na célula beta (Fig. 344.4). Esses fárm acos são m ais efetivos nos indivíduos com DM tipo 2 de início relativam ente recente (m enos de 5 anos), que ainda exibem um a produção endógena residual de insulina. As sulfonilureias de prim eira geração (clorpropam ida, tolazamida, tolbutam ida; não listadas no Q u a d ro 344.12) exibem um a meia-vida mais longa, um a incidência m ais alta de hipoglicem ia, inte-

QUADRO 344.11

Agentes usados para o tratam ento do diabetes tipo 1 e tipo 2 Redução da A1C

Vantagens específicas do agente

Desvantagens específicas do agente

Contraindicações

Mecanismo de ação

Exemplos

(%)a

Biguanidasb

i Produção de glicose hepática

Metformina

1a2

Neutras quanto ao peso, Não causam hipoglicemia, de baixo custo

Diarréia, náusea, acidose láctica

Creatinina sérica > 1 ,5 mg/dL (homens) > 1,4 mg/dL (mulheres), ICC, exames radiográficos contrastados, pacientes gravemente enfermos, acidose

Inibidores de a-glicosidase

i Absorção da glicose GI

Acarbose, Miglitol

0,5 a 0,8

Reduzem a glicemia pós-prandial

Flatulência GI, provas de função hepática

Doença renal/hepática

Inibidores da dipeptidil peptidase IV6

Prolongam a ação do GLP-1 endógeno

Saxagliptina, Sitagliptina, Vildagliptina

0,5 a 0,8

Não causam hipoglicemia

Secretagogos da insulina: Sulfonilureias0

T Secreção de insulina

Ver o texto e o Quadro 344.12

1 a2

De baixo custo

Hipoglicemia, ganho de peso

Doença renal/hepática

Secretagogos da insulina: Não sulfonilureias15

T Secreção de insulina

Ver o texto e o Quadro 344.12

1a2

Início rápido de ação, reduzem a glicose pós-prandial

Hipoglicemia

Doença renal/hepática

Tiazolidinedionasb

1 Resistência à insulina T Utilização de glicose

Rosiglitazona, Pioglitazona

0,5 a 1,4

Reduzem as necessidades de insulina

Edema periférico, ICC, ganho de peso, fraturas, edema macular; a rosiglitazona pode aumentar o risco cardiovascular

ICC, doença hepática; vero texto sobre rosiglitazona

Seqüestradores de ácidos biliares

Ligam-se aos ácidos biliares; mecanismo de redução da glicose desconhecido

Colesevelam

0,5

Constipação, dispepsia, dor abdominal, náusea, triglicerídios, interferem na absorção de outros fármacos, obstrução intestinal

Triglicerídios plasmáticos elevados

T Utilização da glicose,

Ver o texto e o Quadro 344.10

Não limitada

Perfil de segurança conhecido

Injeção, ganho de peso, hipoglicemia

Orais

Reduzira dose na presença de doença renal

Parenterais

Insulina15c

i Produção hepática de glicose e outras ações anabólicas

Endocrinologia e Metabolismo

Agonistas do receptor de GLP-1b

T Insulina, i glucagon, esvaziamento gástrico lento, saciedade

Exenatida, liraglutida

0,5 a 1,0

Perda de peso, não causam hipoglicemia

Injeção, náusea, risco de hipoglicemia com os secretagogos da insulina, presença de pancreatite, insuficiência renal

Doença renal, agentes que também reduzem a motilidade GI; ver o texto

Agonistas da amilinabc

Esvaziamento gástrico lento, 1 glucagon

Pranlintida

0,25 a 0,5

Reduzem a glicemia pós-prandial; perda de peso

Injeção, náusea, risco de hipoglicemia com insulina

Agentes que também reduzem a motilidade GI

4- Resistência à insulina, T secreção

Dieta com baixo teor de calorias e gordura, exercício

1a3

Outros benefícios para a saúde

Adesão difícil, pouco sucesso a iongo prazo

Terapia nutricional clínica e atividade física6'1

de insulina

âA redução da A1C (absoluta) depende, em parte, da A1C inicial. “Usados para o tratamento do diabetes tipo 2. 'Usados em combinação com a insulina para o tratamento do diabetes tipo 1.

rações m edicam entosas m ais freqüentes e, hoje em dia, são ra ra ­ m ente usadas. As sulfonilureias de segunda geração têm um início m ais rápido de ação e m elhor cobertura da elevação pós-prandial da glicose, porém a m eia-vida m ais curta de alguns agentes pode exigir um esquem a posológico com m ais de um a dose diária

2996

(Q uadro 344.12). As sulfonilureias reduzem os níveis de glicose tanto em jejum quanto p ós-prandiais e devem ser iniciadas em pequenas doses, que serão aum entadas a intervalos de 1 a 2 sem a­ nas tendo com o base o AMGS. Em geral, as sulfonilureias elevam rapidam ente os níveis de insulina e, assim sendo, devem ser to-

|t

QUADRO 344.12

Popriedades dos secretagogos da insulina Dose Diária, mg

Duração de Ação, h

Glimepirida

1a8

24

Glipizida

5 a 40

12 a 18

Glipizida (liberação prolongada)

5 a 20

24

Gliburida

1,25 a 20 0,75 a 12

12 a 24

Repaglinida

0,5 a 16

Nateglinida

180 a 360

2a6 2a4

Exenatida

0,01 a 0,02

4a6

Liraglutida

0,6 a 1,8

12 a 24

Saxagliptina

2,5 a 5

12 a 16

Sitagliptina

100

12 a 16

Vildagliptina

50 a 100

12 a 24

Classe/Nome Genérico Sulfonilureias

Gliburida (micronizada)

12 a 24

Não sulfonilureias (Meglitinidas)

Agonistas do GLP-1

Inibidores da Dipeptil Peptidase

Nota: GLP-1, peptídio semelhante ao glucagon 1.

m adas im ediatam ente antes de um a refeição; com a terapia c rô ­ nica, porém , a liberação de insulina é mais uniform e. G lim epirida e glipizida podem ser adm inistradas em um a única dose diária e são preferidas à gliburida. Repaglinida e nateglinida não são sulfo­ nilureias, mas tam bém interagem com o canal do potássio sensível ao ATP. Por causa de sua m eia-vida m uito curta, esses agentes são adm inistrados com cada refeição ou im ediatam ente antes a fim de reduzir as excursões glicêmicas relacionadas com as refeições. Esses secretagogos da insulina em geral são bem tolerados. Esses agentes, particularm ente os de ação m ais longa, com portam o potencial de acarretar um a hipoglicem ia profunda e persistente, especialm ente nos indivíduos idosos. A hipoglicem ia está h ab i­ tualm ente relacionada com refeições retardadas, atividade física aum entada, ingestão de álcool ou insuficiência renal. Os indiví­ duos que ingerem um a dose excessiva ( overdose) de alguns agen­ tes desenvolvem um a hipoglicem ia prolongada grave e deverão ser m onitorados atentam ente no hospital (Cap. 345). A m aioria das sulfonilureias é m etabolizada no fígado para com postos (al­ guns dos quais são ativos) que são depurados (elim inados) pelo rim . Assim sendo, sua utilização em indivíduos com disfunções hepática ou renal significativas não é aconselhável. O aum ento de peso, um efeito colateral com um da terapia com sulfonilureias, resulta dos m aiores níveis de insulina e do a p rim oram ento do controle glicêmico. A lgum as sulfonilureias realizam interações m edicam entosas significativas com o álcool e com algum as outras medicações, incluindo a varfarina, ácido acetilsalicílico, cetocona­ zol, inibidores de a-glicosidase e fluconazol. U m a isoform a afim dos canais do potássio sensíveis ao ATP está presente no m iocár­ dio e no cérebro. Todos esses agentes, com exceção de gliburida, possuem baixa afinidade para essa isoform a. Não obstante as preocupações de que esse agente possa afe­ tar a resposta do m iocárdio à isquem ia e os estudos baseados em observações sugerindo que as sulfonilureias aum entam o risco cardiovascular, os estudos realizados não dem onstraram um a u ­ m ento da m ortalidade cardíaca com a gliburida.

Secretagogos da insulina - agentes que intensificam a sinalização do receptor de GLP-1 As “incretinas” amplificam a secreção de insuli­ na estim ulada pela glicose (Fig. 344.4). Os agentes que atuam como agonista do GLP-1 ou que aum entam a atividade do GLP-1 endóge­ no foram aprovados para o tratam ento do diabetes tipo 2 (Quadro 344.12). Os agentes dessa classe não causam hipoglicemia, devido à

natureza dependente de glicose da secreção de insulina estimulada pelas incretinas (a não ser que haja uso concomitante de um agente capaz de induzir hipoglicem ia - sulfonilureias, etc.). A exenatida, um a versão sintética de um peptídio inicialmente identificado na saliva do m onstro Gila (exendina-4), é um análogo do GLP-1. Dife­ rentem ente do G LP-1 nativo, que possui um a meia-vida inferior a 5 m inutos, as diferenças na seqüência de aminoácidos da exenatida a tornam resistente à enzim a que degrada o GLP-1 (dipeptidil peptidase-IV ou DPP-IV). Por conseguinte, a exenatida possui uma ação prolongada sem elhante ao GLP-1 e liga-se aos receptores de GLP1 encontrados nas ilhotas, no trato gastrintestinal e no cérebro. A liraglutida, outro agonista do receptor de GLP-1 , é quase idêntica ao GLP-1 nativo, com exceção de um a substituição de aminoácido e adição de um grupo de ácido graxo (acoplado a um espaçador de ácido -y-glutâmico), que prom ovem a ligação à album ina e às p ro ­ teínas plasmáticas e que prolongam a sua meia-vida. Os agonistas do receptor de GLP-1 aum entam a secreção de insulina estim ula­ da pela glicose, suprim em o glucagon e retardam o esvaziamento gástrico. Esses agentes não prom ovem qualquer aum ento de peso; na verdade, a m aioria dos pacientes exibe um a redução ponderai m oderada e supressão do apetite. O tratam ento com esses agentes deve ser iniciado em um a dose baixa para m inim izar os efeitos co­ laterais iniciais (sendo a náusea o fator lim itante). A exenatida está aprovada com o m onoterapia e para uso com o terapia de combi­ nação com m etform ina, sulfonilureias e tiazolidinedionas. Alguns pacientes que tom am secretagogos da insulina podem necessitar de um a redução na dose desses agentes para evitar a hipoglicemia. Os agonistas dos receptores de GLP-1 não devem ser adm inistra­ dos a pacientes em uso de insulina. Os principais efeitos colaterais consistem em náusea, vôm itos e diarréia; foi relatada a ocorrência de pancreatite e redução da função renal em dados de vigilância com a exenatida. A liraglutida tem um a tarja preta de advertência do FDA, devido a um risco aum entado de tum ores de células C da tireoide em roedores e está contraindicada em indivíduos com car­ cinom a m edular da tireoide e neoplasia endócrina múltipla. Como os agonistas do receptor de GLP-1 reduzem o esvaziamento gástri­ co, eles podem influenciar a absorção de outros fármacos. Não se sabe se os agonistas do receptor de GLP-1 aum entam a sobrevida das células beta, prom ovem a sua proliferação ou alteram a história natural do DM tipo 2. Estão sendo desenvolvidos outros agonistas do receptor de GLP-1 e formulações. Os inibidores da D PP-IV inibem a degradação do G LP-1 n a ­ tivo e, portanto, intensificam o efeito das incretinas. A DPP-IV, que está am plam ente expressa na superfície celular das células endoteliais e alguns linfócitos, degrada um a am pla variedade de peptídios (não específica do GLP-1). Os inibidores da DPP-IV prom ovem a secreção de insulina n a ausência de hipoglicem ia ou de aum ento de peso e parecem exercer um efeito preferencial sobre a glicemia pós-prandial. Os inibidores da D D P-IV são utili­ zados isoladam ente ou em com binação com outros agentes orais em adultos com DM tipo 2. Deve-se a d m inistrar doses reduzidas a pacientes com insuficiência renal. Esses agentes possuem relati­ vam ente poucos efeitos colaterais.

Inibidores de a-glicosidase Os inibidores de a-glicosidase (acarbose e miglitol) reduzem a hiperglicem ia pós-prandial por retar­ darem a absorção da glicose; eles não afetam a utilização da glicose nem a secreção de insulina (Q uadro 344.11). A hiperglicemia pós-prandial, secundária a um a deterioração da utilização hepática e periférica da glicose, contribui acentuadam ente para o estado hiperglicêmico no DM tipo 2. Esses m edicam entos, tom ados im edia­ tam ente antes de cada refeição, reduzem a absorção de glicose por inibirem a enzim a responsável pela clivagem dos oligossacarídios e sua transform ação em açúcares sim ples no lúm en intestinal. A terapia deve ser iniciada com um a pequena dose (25 m g de acarbose ou de miglitol) com a refeição n oturna e pode ser aum entada até um a posologia m áxim a ao longo de sem anas a meses (50 a 100 mg para acarbose ou 50 m g para m iglitol com cada refeição). Os principais efeitos colaterais (diarréia, flatulência, distensão abdo-

minai) estão relacionados com o m aior fornecim ento de oligossacarídios ao intestino grosso e podem ser reduzidos até certo ponto pela titulação ascendente gradual da posologia. Os inibidores de a-glicosidase podem elevar os níveis de sulfonilureias e aum entar a incidência de hipoglicemia. O tratam ento sim ultâneo com resinas de ácidos biliares e antiácidos deve ser evitado. Esses agentes não devem ser utilizados nos indivíduos com doença intestinal inflam atória, gastroparesia ou um a creatinina sérica > 177 |xmol/L (2 mg/dL). Esta classe de agentes não é tão possante quanto os outros agentes orais no sentido de reduzir a A 1C, porém é ím par porque reduz a elevação pós-prandial de glicose até m esm o nos indivíduos com DM tipo 1. Se a hipoglicemia decorrente de outros tratam en­ tos do diabetes ocorre enquanto estão sendo adm inistrados esses agentes, o paciente terá que consum ir glicose, pois a degradação e a absorção dos carboidratos complexos serão retardadas.

Endocrinologia e Metabolismo 2998

Tiazolidinedionas As tiazolidinedionas reduzem a resistência à insulina através de sua ligaçaão ao receptor nuclear PPAR-y (receptor 7 ativado pelo proliferador de peroxissom o) (que for­ m a um heterodím ero com 0 receptor X retinoide). O receptor PPAR-y é encontrado em níveis m ais altos nos adipócitos, porém se expressa em níveis m ais baixos em m uitos outros tecidos. Os agonistas desse receptor regulam um grande n úm ero de genes, prom ovem a diferenciação dos adipócitos, reduzem o acúm ulo hepático das gorduras e prom ovem o arm azenam ento dos ácidos graxos (Q uadro 344.11). As tiazolidinedionas prom ovem um a redistribuição da gordura das localizações centrais para as áreas periféricas. Os níveis circulantes de insulina dim inuem com o uso de tiazolidinedionas, indicando um a redução na resistência à insulina. Apesar de não ser possível fazer com parações diretas, as duas tiazolidinedionas atualm ente disponíveis parecem com ­ p o rta r um a eficácia sem elhante; a variedade terapêutica para a pioglitazona é de 15 a 45 m g/dia em um a única dose diária, e para a rosiglitazona a dose diária total é de 2 a 8 m g/dia adm inistrados em um a única vez ou em duas vezes, em doses fracionadas. O protótipo desta classe de m edicam entos, a troglitazona, foi retirado do m ercado norte-am ericano após relatos de hepatotoxicidade e de u m a associação com um a reação hepática idiossincrásica que resultava ocasionalm ente em insuficiência hepática. Ro­ siglitazona e pioglitazona não parecem induzir as anorm alidades hepáticas observadas com troglitazona, porém o PDA recom enda a realização de provas de função hepática antes de iniciar a terapia com um a tiazolidinediona e a intervalos regulares (a cada 2 m eses durante o prim eiro ano e, a seguir, periodicam ente). A rosiglitazona eleva ligeiram ente os níveis de LDL, HDL e triglicerídios. A pioglitazona eleva em m aior grau as HDL e em m enor grau as LDL, mas reduz os triglicerídios. O significado clí­ nico das alterações lipídicas observadas com esses agentes não é conhecido e sua averiguação poderá ser difícil, pois a m aioria dos pacientes com diabetes tipo 2 tam bém é tratada com um a estatina. As tiazolidinedionas estão associadas a um aum ento de peso (2 a 3 kg), um a pequena redução no hem ató crito e um ligeiro aum ento no volum e plasmático. O edem a periférico e a ICC são m ais com uns nos indivíduos tratados com esses agentes. Esses fárm acos estão contraindicados nos pacientes com hepatopatia ou ICC (classe III ou IV). O FDA alertou que alguns raros pacientes que tom am esses agentes podem sofrer um agravam ento do ede­ m a m acular diabético. Um m aior risco de fraturas foi observado em m ulheres que tom am os agentes. Foi m ostrado que as tiazoli­ dinedionas induzem a ovulação em m ulheres pré-m enopáusicas com SOPC. As m ulheres devem ser alertadas acerca do risco de engravidarem , pois ainda não foi estabelecida a segurança das tia­ zolidinedionas durante a gestação. Preocupações recentes acerca de um risco cardiovascular au­ m entado associado à rosiglitazona levaram a consideráveis restri­ ções no seu uso. O FDA divulgou um a alerta de “tarja preta” para a rosiglitazona em 2007. Com as recentes diretrizes do"FDA (setembro de 2010), as novas prescrições para a rosiglitazona nos Estados U ni­ dos devem ser feitas com um aviso de “avaliação de risco e estratégia

de mitigação” e devem ser apenas feitas para pacientes com diabetes que não conseguem ser controlados com outras medicações. A European Medicines Agency (2010) aconselhou a retirada da rosiglita­ zona e das formulações contendo rosiglitazona do mercado europeu. Como resultado dessas decisões, a rosiglitazona estará disponível de m odo lim itado nos Estados Unidos, mas não na Europa.

Outras terapias para 0 diabetes tipo 2 Resinas de ligação de ácidos biliares O m etabolism o dos ácidos biliares apresenta-se anorm al no diabetes tipo 2 . O colesevelam, um a resina seqüestradora de ácidos biliares, foi aprovado para o tratam ento do diabetes tipo 2 (já aprovado para o tratam ento da hipercolesterolem ia). Evidên­ cias em ergentes indicam que os ácidos biliares, através de sua si­ nalização nos receptores nucleares, podem desem penhar um papel no m etabolism o. Tendo em vista a absorção m ínim a das resinas seqüestradoras de ácidos biliares na circulação sistêmica, não se sabe com o esses agentes podem reduzir o nível de glicemia. O co­ lesevelam (disponível em pó para solução oral e em com prim idos de 625 mg) é prescrito na dose de 3 a 6 com prim idos antes das refeições. Os efeitos colaterais m ais com uns são gastrintestinais (constipação, dor abdom inal e náusea). As resinas seqüestradoras de ácidos biliares podem au m entar os níveis plasm áticos de tri­ glicerídios e devem ser utilizadas com cautela em pacientes com tendência à hipertrigliceridem ia. O papel dessa classe de fárm acos no tratam ento do diabetes tipo 2 ainda não foi definido. Bromocriptina. Uma form ulação do agonista do receptor de dopamina, a brom ocriptina (Cycloset), foi aprovada pelo FDA para o tratam ento do diabetes tipo 2 (aprovação em 2009). Todavia, essa form ulação não está disponível nos Estados Unidos, e o seu papel no tratam ento do diabetes tipo 2 ainda não está bem definido.

Insulinoterapia no DM tipo 2 A insulina deve ser considerada com o a terapia inicial no DM tipo 2, particularm ente nos indiví­ duos m agros ou naqueles com um a acentuada redução ponderai, nos indivíduos com doenças renal ou hepática subjacentes nas quais está contra-indicada a utilização de agentes orais redutores da glicose, ou nos indivíduos hospitalizados ou gravem ente e n ­ fermos. A insulinoterapia acaba sendo necessária em um núm ero substancial de indivíduos com DM tipo 2 po r causa da natureza progressiva do distúrbio e da deficiência relativa de insulina que se instala nos pacientes com diabetes de longa duração. A relutân­ cia tanto do m édico quanto do paciente costum a retardar 0 início da insulinoterapia, porém o controle glicêm ico e o bem -estar do paciente são aprim orados pela insulinoterapia nos pacientes que não alcançaram o alvo glicêmico. Levando-se em conta que a secreção endógena de insulina continua e é capaz de proporcionar algum a cobertura da ingesta calórica na hora da refeição, a insulina é iniciada habitualm ente em um a única dose do tipo de ação prolongada (0,3 a 0,4 U/kg/dia), adm inistrada seja antes do desjejum, seja à noite (NPH) ou im edia­ tam ente antes de deitar-se (NPH, glargina, detem ir). Sabendo-se que a hiperglicem ia de jejum e a m aior produção hepática de gli­ cose são características proem inentes do DM tipo 2, a insulina ao deitar-se é mais eficaz nos ensaios clínicos do que um a única dose de insulina pela manhã. A glargina adm inistrada ao deitar produz m enos hipoglicemia noturna que a insulina NPH. Alguns médicos preferem um a dose inicial fixa e relativam ente baixa de insulina de ação longa (5 a 15 unidades) para reduzir a probabilidade de hipoglicemia no período inicial de tratam ento. A seguir, a dose de insulina pode ser ajustada em acréscim os de 10%, conform e indi­ cado pelos resultados do AMGS. A insulina de ação prolongada tanto pela m anhã quanto ao deitar pode ser usada em combinação com agentes orais redutores da glicose. Inicialm ente, a insulina ba­ sal pode ser suficiente; entretanto, com m ais frequência, a cobertu­ ra insulínica prandial com m últiplas injeções de insulina torna-se necessária com a progressão do diabetes (ver esquemas de insulina usados no diabetes tipo 1). O utras form ulações de insulina que têm um a combinação de insulina de ação rápida e de ação prolongada (Q uadro 344.10) são usadas algumas vezes nos pacientes com DM

tipo 2 por causa da m aior conveniência, porém não perm item fazer um ajuste independente da dose de insulina de ação rápida e de ação prolongada e, com frequência, não alcançam o mesmo grau de controle glicêmico dos esquemas basais/ em bolus. Em pacientes selecionados com DM tipo 2 (em geral, com deficiência de insulina conform e definida pelo nível de peptídio C), podem ser aventados os dispositivos de infusão de insulina.

L

Escolha do agente inicial redutor da glicose O nível de hipergli­ cem ia deve influenciar a escolha inicial da terapia. A dm itindo-se que tenha sido constatado um benefício m áxim o da TNM e um a atividade física aum entada, os pacientes com hiperglicem ia leve ou m oderada [GPJ < 11,1 a 13,9 m m ol/L (200 a 250 mg/dL)] cos­ tum am responder m uito bem a um único agente oral redutor da glicose. Os pacientes com hiperglicem ia mais acentuada [GPJ > 13,9 m mol/L (250 mg/dL)] podem evidenciar apenas um a resposta parcial, porém é improvável que consigam a norm oglicem ia com a m onoterapia oral. Pode ser utilizada um a abordagem por etapas que começa com um único agente e acrescenta um segundo agente para conseguir o alvo glicêmico (ver “Terapia com binada”, adiante). A insulina pode ser usada como terapia inicial nos indivíduos com hiperglicemia acentuada [GPJ > 13,9 a 16,7 m mol/L (250 a 300 m g/ dL)] ou naqueles que apresentam sintom as de hiperglicemia. Essa abordagem baseia-se na lógica de que o controle glicêmico mais rápido reduzirá a “toxicidade da glicose” para as células das ilhotas, aprim orará a secreção endógena de insulina e, possivelmente, per­ m itirá que os agentes orais redutores da glicose sejam mais efetivos. Q uando isto ocorre, a insulina pode ser suspensa. Os secretagogos da insulina, as biguanidas, os inibidores de a-glicosidase, as tiazolidinedionas, os agonistas do receptor de GLP-1, os inibidores da D PP-IV e a insulina foram aprovados para a m onoterapia do DM tipo 2. Apesar de cada classe de agen­ tes orais redutores da glicose co m p o rtar vantagens e desvanta­ gens específicas, podem ser feitas algum as generalizações: (1) os secretagogos da insulina, as biguanidas, os agonistas do receptor de GLP-1 e as tiazolidinedionas m elhoram o controle glicêmico em um grau sem elhante (redução de 1 a 2% na A IC ) e são mais efetivos que os inibidores de a-glicosidase e os inibidores da DPP-IV; (2) adm itindo-se um grau sem elhante de a p rim oram ento glicêmico, nenhum a vantagem clínica para um a única classe de m edicam entos foi dem onstrada e qualquer terapia que m elhore o controle glicêmico com porta a probabilidade de ser benéfica; (3) os secretagogos da insulina, os agonistas do receptor de GLP-1, os inibidores da DPP-IV e os inibidores da a-glicosidase com eçam a baixar im ediatam ente a glicose plasm ática, enquanto os efeitos redutores da glicose das biguanidas e as tiazolidinedionas são re­ tardados em várias semanas; (4) nem todos os agentes são efetivos em todos os indivíduos com DM tipo 2 (falência prim ária); (5) as biguanidas, os inibidores de a-glicosidase, os agonistas do recep­ tor de GLP-1, os inibidores da DPP-IV e as tiazolidinedionas não causam hipoglicem ia diretam ente; e (6) a m aioria dos indivíduos acabará necessitando de um tratam ento com m ais de um a única classe de agentes orais redutores de glicose ou de insulina, o que reflete a natureza progressiva do DM tipo 2; (7) a durabilidade do controle glicêmico é ligeiram ente m enor para a gliburida em com paração com a m etform ina ou a rosiglitazona. Existe considerável experiência clínica com a m etform ina e as sulfonilureias, desde que estão disponíveis há várias décadas. A d­ mite-se que os inibidores de a-glicosidase, os agonistas do GLP-1, os inibidores da D PP-IV e as tiazolidinedionas, que são classes m ais recentes de agentes orais redutores da glicose, reduzirão as com plicações relacionadas com o DM p or m elhorarem o controle glicêmico, apesar de ainda não se dispor de dados a longo prazo. As tiazolidinedionas são teoricam ente atraentes, pois possuem com o alvo um a anorm alidade fundam ental no DM tipo 2, ou seja m aior resistência à insulina. Entretanto, todos esses agentes atual­ m ente são mais caros que a m etform ina e as sulfonilureias. Um algoritm o terapêutico razoável para o tratam ento inicial utiliza a m etform ina com o terapia inicial em virtude de sua efi-

Controle glicêmico do diabetes tipo 2. Ver o texto para uma discussão do tratamento da hiperglicemia grave ou da hiperglicemia sintomática. Os agentes que podem ser combinados com metformina incluem secretagogos da insu­ lina, tiazolidinedionas, inibidores de a-glicosidase, inibidores de DPP-IV e agonistas do receptor de GLP-1. A1C, hemoglobina A1 C. Figura 344.14

cácia, do perfil conhecido de efeitos colaterais e do custo relati­ vam ente baixo (Fig. 344.14). A m etform ina tem a vantagem de prom over um a ligeira perda de peso, de baixar os níveis de insu­ lina e de m elhorar ligeiram ente o perfil lipídico. C om base nos resultados do AMGS e n a A IC , a dose de m etform ina deve ser aum entada até que o alvo glicêmico tenha sido conseguido ou que tenha sido alcançada u m a dose m áxim a.

Terapia combinada com agentes redutores da glicose D iver­ sas com binações de agentes terapêuticos são bem -sucedidas no DM tipo 2, e a posologia dos agentes usados em com binação é a m esm a adotada quando os agentes são usados isoladam ente. Levando-se em conta que os m ecanism os de ação do prim eiro e do segundo agentes usados são diferentes, o efeito sobre o contro­ le glicêmico costum a ser aditivo. Estão disponíveis várias com bi­ nações posológicas fixas de agentes orais, porém falta qualquer evidência de que eles sejam superiores à titulação de um único agente até ser alcançada u m a dose m áxim a e, a seguir, realizando-se o acréscim o de um segundo agente. Se um controle adequado não for conseguido com a com binação de dois agentes (com base na reavaliação da A IC a cada 3 m eses), deve-se acrescentar um terceiro agente oral ou a insulina basal (Fig. 344.14). O tratam ento com insulina torna-se necessário quando o DM tipo 2 entra na fase de deficiência relativa de insulina (como teste­ m unhada no DM de longa duração) e é assinalado por um controle glicêmico inadequado com um ou dois agentes orais redutores da glicose. A insulina isoladam ente ou em combinação deve ser usa­ da nos pacientes que não alcançam o alvo glicêmico. Por exemplo, um a única dose de insulina de ação prolongada ao deitar é eficaz em com binação com m etform ina. Q uando a produção endógena de insulina cai ainda mais, m últiplas injeções de um a insulina de ação prolongada e de ação rápida serão necessárias para controlar as excursões pós-prandiais da glicose. Os esquemas de insulina são idênticos aos esquemas com binados de ação prolongada e de ação rápida abordados acima para o DM tipo 1. Levando-se em conta que a hiperglicemia do DM tipo 2 tende a ser mais “estável,” esses esquemas podem ser aum entados por acréscimos de 10% a cada 2

2999

a 3 dias utilizando os resultados da GPJ. A dose diária de insulina necessária pode vir a ser m uito alta (1 a 2 unidades/kg/dia) à m e­ dida que a produção endógena de insulina cai e que a resistência à insulina persiste. Os indivíduos que necessitam de mais de 1 unida­ de/kg/dia de insulina de ação prolongada devem ser aventados para um a possível terapia com binada com m etform ina ou um a tiazolidinediona. O acréscimo de m etform ina ou de um a tiazolidinediona pode reduzir as necessidades de insulina em alguns indivíduos com DM tipo 2, ao mesmo tem po em que se consegue m anter ou até m esm o aprim orar o controle glicêmico. A insulina mais um a tiazolidinediona prom ove aum ento de peso e está associada a ede­ m a periférico. O acréscimo de um a tiazolidinediona ao esquema de insulina de um determ inado paciente pode tornar necessária um a redução na dose de insulina para evitar a hipoglicemia.

TERAPIAS EMERGENTES O transplante total de pâncreas (reali­

Endocrinologia e Metabolismo 3000

zado concom itantem ente com um transplante renal) pode n o r­ m alizar a tolerância à glicose e constitui um a im p o rtan te opção terapêutica no DM tipo 1 com DRT, apesar de exigir u m nível substancial de perícia e de estar associado aos efeitos colaterais da im unossupressão. O transplante de ilhotas pancreáticas foi p reju­ dicado pelas lim itações no suprim ento das ilhotas pancreáticas e na sobrevida do enxerto e continua sendo um a área de investiga­ ção clínica. M uitos indivíduos com DM tipo 1 de longa duração produzem quantidades m uito pequenas de insulina ou possuem células insulino-positivas d entro do pâncreas. Isto sugere que as células beta podem regenerar lentam ente, porém estão sendo destruídas rapidam ente pelo processo autoim une. Assim sendo, esforços destinados a suprim ir o processo autoim une e a estim u­ lar a regeneração das células beta estão sendo testados tanto por ocasião do diagnóstico quanto anos depois após ter sido feito o diagnóstico de DM tipo 1. As bom bas em alça fechada que in ­ fundem a quantidade apropriada de insulina em resposta às m u ­ danças nos níveis de glicose são potencialm ente exeqüíveis agora, quando já foi desenvolvida a tecnologia para o m onitoram ento contínuo da glicose. Novas terapias em fase de desenvolvim ento para o diabetes tipo 2 incluem um inibidor do co transportador de sódio-glicose no rim , ativadores da glicoquinase, um inibidor da lip -h id ro x iestero id e desidrogenase-1 e salsalato. A cirurgia bariátrica para os indivíduos acentuadam ente obe­ sos portadores de diabetes tipo 2 d em onstrou ser m uito prom is­ sora - algum as vezes com resolução do diabetes ou reduções sig­ nificativas n a dose necessária de agentes hipoglicem iantes (Cap. 78). As diretrizes clínicas da ADA estabelecem que a cirurgia b a­ riátrica deve ser considerada em indivíduos p ortadores de DM, com IMC > 35 kg/m 2.

COMPLICAÇÕES DA TERAPIA PARA 0 DIABETES MELITO C om o acontece com qualquer terapia, os benefícios dos esforços envidados para conseguir o controle glicêmico devem ser cotejados com os riscos do tratam ento. Os efeitos colaterais do tratam ento in ­ tensivo incluem m aior frequência de hipoglicem ia séria, aum ento de peso, maiores custos econôm icos e dem andas im postas ao paciente. No DCCT, a qualidade de vida era m uito sem elhante nos grupos com terapia intensiva e padronizada. A com plicação m ais séria da terapia para DM é a hipoglicemia, e seu tratam ento com glicose oral ou inje­ ção de glucagon é abordado no Cap. 345. Um a hipoglicem ia profunda e recorrente justifica um reexame do esquem a de tratam ento e do ob­ jetivo glicêmico para cada paciente. O aum ento de peso ocorre com a m aioria (insulina, secretagogos da insulina, tiazolidinedionas) porém não com todas (m etform ina, inibidores de a-glicosidase, agonistas do receptor de GLP-1, inibidores da DPP-IV) as terapias que aprim oram o controle glicêmico. O ganho de peso é devido, em parte, aos efeitos anabólicos da insulina e à redução na glicosúria. No DCCT, os indi­ víduos com o m aior aum ento de peso exibiam elevações no coleste­ rol LDL e nos triglicerídios, assim com o elevações na pressão arterial (tanto sistólica quanto diastólica) sem elhantes àquelas observadas nos indivíduos com DM tipo 2 e resistência à insulina. Esses efeitos pode­

riam acarretar um aum ento do risco de doença cardiovascular. Com o abordado anteriorm ente, a piora transitória da retinopatia ou neuro­ patia diabética às vezes acom panha um controle glicêmico aprim ora­ do. Em conseqüência de controvérsias recentes sobre a m eta glicêmica ideal e preocupações de segurança, o FDA exige atualm ente um a in ­ form ação sobre o perfil de segurança cardiovascular com o parte de sua nova avaliação para tratam ento do diabetes tipo 2.

ASPECTOS CONTÍNUOS DA ASSISTÊNCIA ABRANGENTE AO DIABETES As taxas de m orbidade e de m ortalidade das com plicações relaciona­ das com o DM podem ser grandem ente reduzidas p or p rocedim en­ tos de vigilância oportu n o s e consistentes (Q u a d ro 344.13). Esses procedim entos de triagem estão indicados p ara todos os indivíduos com DM, porém m uitos indivíduos com diabetes não recebe um a assistência abrangente do diabetes. A triagem para dislipidem ia e hipertensão deve ser realizada anualm ente. A lém da m anutenção de saúde habitual, os indivíduos com diabetes tam bém devem rece­ ber as vacinas antipneum ocócica e antitetânica (com os intervalos recom endados) e a vacina antigripal (anualm ente). C om o discutido anteriorm ente, a terapia com ácido acetilsalicílico deve ser aventada em m uitos pacientes com diabetes (prevenção p rim ária em hom ens de m ais de 50 anos de idade ou m ulheres de m ais de 60 anos com DM tipo 1 ou tipo 2 com um fator de risco de doença CV), porém o seu papel na prevenção p rim ária em indivíduos de baixo risco não está bem definido, e o seu uso não é recom endado. Um exam e ocular anual com pleto deve ser realizado po r um optom etrista ou oftalm ologista qualificado. Se houver an orm alida­ des, a avaliação e o tratam ento adicionais exigem um oftalm ologista qualificado na doença ocular relacionada com o diabetes. Levando-se em conta que m uitos indivíduos com DM tipo 2 tiveram diabetes sintom áticos po r vários anos antes de ser feito o diagnóstico, a ADA recom enda o seguinte esquem a de exam e oftalm ológico: (1) os in ­ divíduos com DM tipo 1 devem fazer um exam e ocular inicial em 5 anos após te r sido feito o diagnóstico, (2) os indivíduos com DM tipo 2 devem fazer u m exam e ocular inicial na época em que é feito o diagnóstico de diabetes, (3) as m ulheres com DM que estão grávidas ou que pretendem engravidar devem fazer u m exam e ocular antes da concepção e durante o prim eiro trim estre e (4) se o exame ocular for norm al, pode ser apropriado repetir esse exam e em 2 a 3 anos. Um exame anual do pé deve: (1) determ inar o fluxo sanguíneo, a sensibilidade (teste com m onofilam ento, picada com alfinete ou diapasão), reflexos calcaneanos e cuidados com as unhas; (2) pesquisar a presença de deform idades podálicas, tais com o artelhos em m artelo ou em garra e pé de Charcot; e (3) identificar os locais de ulceração potencial. A ADA recom enda u m a triagem anual para neuropatia sim étrica distai, iniciada p or ocasião do diagnóstico inicial do diabe­ tes, com triagem anual para n europatia autônom a dentro de 5 anos após o diagnóstico de DM tipo 1 e p o r ocasião do diagnóstico de

QUADRO 344.13 Diretrizes para a assistência médica contínua a pacientes com diabetes • Automonitoração da glicemia (frequência individualizada) • Teste para A1C (2-4x/ano) • Orientação do paciente sobre o controle do diabetes (anual) • Terapia nutricional clínica e educação (anual) • Exame oftalmológico (anual) • Exame dos pés (1-2x/ano realizado por um médico; diariamente pelo paciente) • Triagem para nefropatia diabética (anual; ver a Fig 344.11) • Medição da pressão arterial (trimestralmente) • Perfil lipídico e creatinina sérica (estimar a TFG) (anual) • Vacinas antigripal/antipneumocócica • Considerar a terapia antiplaquetária (ver o texto) Nota: A1C, hemoglobina A1 C.

DM tipo 2. Essa triagem inclui um exam e para perda da sensibilida­ de protetora (PDSP) utilizando o teste do m onofilam ento m ais um dos seguintes testes: vibração, picada com alfinete, reflexo aquileu ou lim iar de percepção vibratória (utilizando um biotesiôm etro). Se o teste do m onofilam ento ou u m dos outros testes estiverem anorm ais, o paciente é diagnosticado com PDSP e recebe aconselham ento apro­ priado. As calosidades e as deform idades ungueais devem ser tra ta ­ das por um podiatra; o paciente deve ser desencorajado de realizar a autoassistência de problem as podálicos até m esm o insignificantes, porém deve ser enfaticam ente encorajado a verificar seus pés diaria­ m ente quanto a quaisquer lesões em fase inicial. Os m édicos devem considerar um a triagem para doença arterial periférica assintom ática usando o índice tornozelo-braquial em indivíduos de alto risco. Uma m ensuração anual da m icroalbum inúria (relação album ina-creatinina em um a am ostra de urina) é aconselhável nos indivíduos com DM tipo 1 e tipo 2 (Fig. 344.10). A m ensuração da proteína u ri­ nária em um exame de urina de rotina não detecta esses baixos níveis de excreção de album ina (m icroalbum inúria). A triagem para m icro­ album inúria deve com eçar 5 anos após o início do DM tipo 1, assim com o ao ser feito o diagnóstico de DM tipo 2. Independentem ente dos resultados para a excreção de proteína, a TFG deve ser estim ada utilizando a creatinina séria em todos os pacientes em bases anuais.

CONSIDERAÇÕES ESPECIAS NO DIABETES MELITO ■ ASPECTOS PSICOSSOCIAIS Com o o indivíduo com DM pode enfrentar um a série de desafios que afetam muitos aspectos da vida diária, a avaliação psicossocial e o tra­ tam ento constituem um a parte essencial da assistência abrangente ao diabetes. O indivíduo com DM terá que aceitar que poderá vir a de­ senvolver complicações relacionadas com o DM. Até m esm o com um esforço considerável, a norm oglicem ia poderá ser um a m eta ilusória e as soluções para o controle glicêmico em deterioração podem não ser identificadas com facilidade. O paciente deve encarar-se como um m em bro essencial da equipe de assistência do diabetes e não apenas como alguém que está sendo cuidado pela equipe especializada no con­ trole do diabetes. O estresse em ocional pode provocar um a m udança no comportam ento, fazendo com que os indivíduos deixem de obede­ cer o esquema dietético, de exercícios ou terapêutico. Isto pode resultar no aparecimento de hiperglicemia ou de hipoglicemia. Os transtornos alimentares, incluindo a ingestão indiscrim inada de alim entos e bebi­ das, a bulim ia ou a anorexia nervosa, parecem ocorrer mais frequente­ mente em indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2 (Cap. 79).

■ TRATAMENTO DO PACIENTE HOSPITALIZADO P raticam ente todas as especialidades m édicas e cirúrgicas p a rtici­ pam da assistência dos pacientes hospitalizados com diabetes. A h i­ perglicem ia, tanto em paciente com diabetes conhecido quanto em alguém sem diabetes conhecido, parece ser um prognosticador de um resultado precário nos pacientes hospitalizados. Anestesia geral, cirurgia, infecção ou enferm idade concom itante elevam os níveis dos horm ônios contra-reguladores (cortisol, horm ônio do crescim ento, catecolam inas e glucagon) e das citocinas que podem resultar em re­ sistência transitória à insulina, assim com o em hiperglicem ia. Esses fatores elevam as dem andas de insulina por aum entarem a produção de glicose e prejudicarem sua utilização e, assim sendo, podem agra­ var o controle glicêmico. A enferm idade ou procedim ento cirúrgico concom itante pode dar origem a u m a absorção variável da insulina e im pedir tam bém que o paciente com DM possa com er n orm alm en­ te, razão pela qual pode prom over um qu ad ro de hipoglicem ia. O controle glicêmico deve ser avaliado (usando a A IC na adm issão). Devem ser determ inados tam bém os eletrólitos, a função renal e o estado volêm ico intravascular. A alta prevalência de doença cardio­ vascular nos indivíduos com DM (especialm ente no DM tipo 2) pode to rn ar necessária um a avaliação cardiovascular pré-operatória. As m etas do tratam ento do diabetes d urante a hospitalização con­ sistem em quase norm oglicem ia, prevenção da hipoglicem ia e tra n ­ sição de volta ao esquem a de tratam ento am bulatorial do diabetes. O controle glicêmico parece m elhorar os resultados clínicos em um a variedade de circunstâncias, porém as m etas glicêmicas ideais para o

paciente hospitalizado ainda não estão totalm ente definidas. Em vá­ rios estudos de corte transversal de pacientes com diabetes, um m aior grau de hiperglicem ia foi associado a resultados cardíacos, neurológi­ cos e infecciosos mais graves. Em alguns estudos, os pacientes que não apresentam diabetes preexistente, m as qUe desenvolvem elevações m oderadas do nível de glicemia durante a hospitalização parecem ser beneficiados quando se consegue atingir uma quase norm oglicem ia com a utilização do tratam ento insulínico. Entretanto, um ensaio clí­ nico random izado de grande porte (NICE-SUGAR) de pacientes na unidade de terapia intensiva (cuja m aioria estava sob ventilação m e­ cânica) constatou um a taxa de m ortalidade aum entada e um maior núm ero de episódios de hipoglicem ia grave com um controle glicê­ mico m uito estrito [GS-alvo de 4,5 a 6 m m ol/L ou 81 a 108 mg/dL] em com paração com indivíduos com m eta glicêmica mais m oderada (glicemia m édia de 8 m m ol/L ou 144 mg/dL). Na atualidade, a m aio­ ria dos dados sugere que o controle m uito estrito da glicemia em pa­ cientes agudam ente enferm os tende a agravar os resultados e aum enta a frequência de hipoglicem ia. A ADA sugere essas metas glicêmicas para pacientes hospitalizados: (1) em pacientes gravemente enfermos: glicose de 7,8 a 10,0 m m ol/L ou 140 a 180 m g/dL; (2) pacientes que não estão em estado crítico: glicose pré-prandial < 7,8 mmol/L (140 mg/dL) e GS em outros m om entos < 10 m m ol/L (180 mg/dL). O m édico que cuida de um indivíduo com diabetes no período perioperatório, durante episódios de infecção ou de enfermidade física grave, ou sim plesm ente quando o paciente está em jejum para algum procedimento diagnóstico deve m onitorar com m uito cuidado a glicose plasmática, ajustar o esquema de tratam ento do diabetes e administrar um a infusão de glicose, se necessário. A hipoglicem ia é freqüente nos pacientes hospitalizados, e m uitos desses episódios podem ser evitados. As medidas para reduzir ou prevenir a hipoglicem ia incluem freqüen­ te m onitoração da glicose e antecipação das modificações potenciais da adm inistração de insulina/glicose devido a m udanças na situação clínica ou tratam ento (redução gradual dos glicocorticoides, etc.) ou interrupção de infusões enterais ou parenterais ou ingestão VO. D ependendo da gravidade da enferm idade do paciente e do am ­ biente hospitalar, o médico pode utilizar um a infusão de insulina ou insulina SC. As infusões de insulina são preferidas na UTI ou em um contexto clinicam ente instável. A absorção da insulina SC pode ser variável nessas situações. As infusões de insulina tam bém podem con­ trolar efetivamente a glicose plasm ática no período perioperatório e quando o paciente for incapaz de qualquer ingestão oral. A insulina regular é preferida aos análogos da insulina para a infusão de insulina IV, visto que é menos dispendiosa e igualm ente efetiva. O médico deve considerar cuidadosam ente o contexto clínico no qual será utilizada uma infusão de insulina, incluindo a disponibilidade de pessoal auxi­ liar adequado para m onitorar com frequência a glicose plasmática, e se esse pessoal é capaz de ajustar a velocidade de infusão da insulina para m anter a glicose plasm ática dentro da faixa ideal. Os algoritmos para infusão de insulina devem integrar a sensibilidade do paciente à insu­ lina, a m onitoração freqüente da glicemia e a tendência a alterações do nível de glicemia para determ inar a velocidade de infusão da insulina. São aconselhados algoritm os para infusão de insulina desenvolvidos e im plem entados conjuntam ente pela equipe de enferm agem e médicos. Devido à m eia-vida curta da insulina regular IV, é necessário adm inis­ trar insulina de ação longa antes de interrom per a infusão de insulina (2 a 4 h) para evitar um período de deficiência de insulina. Em pacientes que não estão em estado crítico ou que não se en­ contram na UTI, a insulina basal ou “program ada é adm inistrada por via SC, a insulina de ação longa é suplem entada por insulina prandial e/ou “corretiva” utilizando um a insulina de ação curta (são preferidos os análogos da insulina). O uso de insulina de ação rápida em “esca­ la móvel” isoladam ente, em que nenhum a insulina é adm inistrada, a não ser que o nível de glicemia esteja elevado, é inadequado para o controle da glicose nos pacientes internados e não deve ser adotado. A dose de insulina pré-prandial de ação rápida deve incluir a cobertura para o consum o de alim entos (com base na ingestão prevista de car­ boidratos) mais um a insulina corretiva ou suplem entar com base na sensibiüdade do paciente à insulina e na glicose sanguínea. Por exem ­ plo, se o paciente for m agro (e, provavelm ente, sensível à insulina), um suplemento de insulina corretiva poderia constar de um a unidade

para cada 2,7 m m ol/L (50 mg/dL) acima da glicose almejada. Se o p a ­ ciente for obeso e resistente à insulina, então o suplem ento de insulina poderia constar de duas unidades para cada 2,7 m m ol/L (50 mg/dL) acim a da glicose alm ejada. É de sum a im portância individualizar o esquem a e ajustar com frequência a dose de insulina basal ou “p ro ­ gram ada”, tendo com o base a insulina corretiva necessária. Um “plano consistente de refeição com carboidratos para diabetes” para pacien­ tes hospitalizados fornece um a quantidade previsível de carboidratos em determ inada refeição a cada dia (mas não necessariam ente a m es­ m a quantidade no desjejum, alm oço e jantar). A dieta hospitalar deve ser estabelecida por um nutricionista; term os com o dieta da A D A ou dieta po b re em açúcar não são mais empregados. O s indivíduos com DM tipo 1 que estão sendo subm etidos a um a anestesia geral e a um a cirurgia, ou que estão gravem ente enferm os, devem receber insulina contínua, seja através de um a infusão IV de insulina, seja pela adm inistração subcutânea de um a dose reduzida de um a insulina de ação prolongada. A penas a insulina de ação rá ­ pida é insuficiente. O prolongam ento de um procedim ento cirúrgico ou um a dem ora na sala de recuperação não é incom um e pode resul­ tar em períodos de deficiência de insulina que evolui para um a ceto­ acidose diabética (CAD). A infusão de insulina é o m étodo preferido para controlar os pacientes com DM tipo 1 no período perioperatório ou quando existe um a enferm idade concom itante grave (0,5 a 1,0 u n id ad e/h de insulina regular). Se o procedim ento diagnóstico ou cirúrgico for de curta duração e estiver sendo realizado sob anestesia local ou regional, um a dose reduzida de insulina subcutânea de ação rápida pode ser suficiente (redução de 30 a 50%, com a insulina de ação rápida sendo suspensa ou reduzida). Essa abordagem facilita a transição de volta para a insulina de ação prolongada após o proce­ dim ento. A glicose pode ser infundida para prevenir a hipoglicem ia. A glicose sanguínea deve ser m onitorada com frequência durante a enferm idade ou no período perioperatório. Os indivíduos com DM tipo 2 podem ser tratados com um a in ­ fusão de insulina ou com insulina SC de ação prolongada (redução de 25 a 50%, dependendo da situação clínica) m ais um a insulina pré-prandial de ação rápida. Os agentes orais redutores da glicose devem ser suspensos após a adm issão e não são úteis para regular a glicose plasm ática nas situações clínicas em que as necessidades de insuli­ na e a ingestão de glicose estão se m odificando rapidam ente. Além disso, esses agentes orais podem ser perigosos se o paciente estiver jejuando (p. ex., hipoglicem ia com as sulfonilureias). A m etform ina deve ser suspensa quando vão ser adm inistrados m eios de contraste radiográficos ou se estiver presente um a ICC grave, um a acidose ou um a função renal em declínio.

Nutrição parenteral total (Ver tam bém o Cap. 76.) A nutrição parenteral total (NPT) acarreta um grande aum ento nas necessidades de insulina. Além disso, os in­ divíduos cujo DM não era conhecido previam ente podem tornar-se hiperglicêmicos durante a NPT e necessitar de tratam ento insulínico. A infusão IV de insulina constitui o tratam ento preferido para a hipergli­ cemia e a titulação rápida até ser alcançada a dose necessária de insulina é realizada mais eficientemente ao utilizar um a infusão em separado de insulina. Após ter sido determ inada a dose total de insulina, esta pode ser acrescentada diretam ente na infusão para NPT ou, de preferência, adm inistrada como um a infusão em separado. Com m uita frequência, os pacientes que estão recebendo N PT ou nutrição enteral recebem suas cargas calóricas continuam ente e não nas “horas das refeições”; consequentemente, os esquemas de insulina SC devem ser ajustados.

Glicocorticoides Os glicocorticoides aum entam a resistência à insulina, reduzem a utilização de glicose, aceleram a produção hepática de glicose e re­ tardam a secreção de insulina. Essas alterações resultam em piora do controle glicêmico nos indivíduos com DM e podem desencadear o diabetes em outros indivíduos (“diabetes induzido p or esteroides”). Os efeitos dos glicocorticoides sobre a hom eostasia da glicose estão relacionados com a dose, em geral são reversíveis e são mais p ro n u n ­ ciados no período pós-prandial. Se a GPJ estiver próxim a da variação norm al, os agentes orais para diabetes (p. ex., sulfonilureias, m etfor­

m ina) podem ser suficientes para reduzir a hiperglicem ia. Se a GPJ for > 11,1 m m ol/L (200 m g/dL), em geral os agentes orais não são eficazes e torna-se necessária a insulinoterapia. A insulina de ação rápida p oderá ser necessária para suplem entar a insulina de ação prolongada a fim de controlar as excursões pós-prandiais da glicose.

Tópicos sobre reprodução A capacidade reprodutiva tanto dos hom ens quan to das m ulheres com DM parece ser norm al. Os ciclos m enstruais p o d em estar as­ sociados a alterações no controle glicêm ico nas m ulheres com DM, A gravidez está associada a um a resistência à insulina significativa; as m aiores dem andas de insulina costum am desencadear um quadro de DM e p erm itiram o diagnóstico de DM G. A glicose, que em al­ tos níveis é um teratógeno para o feto em desenvolvim ento, atravessa prontam ente a placenta, porém a insulina não consegue fazê-lo. As­ sim sendo, a hiperglicem ia da circulação m aterna pode estim ular a secreção de insulina no feto. Os efeitos anabólicos e de crescim ento da insulina podem resultar em m acrossom ia. O DM G complica cerca de 7% das gestações nos EUA. A incidência de DM G é grandem ente aum entada em certos grupos étnicos, incluindo os afro-am ericanos e latinos, o que é consistente com um aum ento sem elhante no risco de DM tipo 2. As recom endações atuais aconselham a triagem para intolerância à glicose entre as sem anas 24 e 28 de gestação das m u ­ lheres com risco aum entado para DM G (25 anos ou mais; obesidade; história fam iliar de DM, m em bro de um g rupo étnico com o latino, nativo am ericano, asiático am ericano, afro-am ericano ou das ilhas do Pacífico). A terapia para o DM G é sem elhante àquela adotada para as pessoas com diabetes associado à gravidez e envolve TNM e insulina se a hiperglicem ia persiste. Os agentes orais redutores da glicose não foram aprovados para uso d urante a gestação, porém os estudos que usaram a m etform ina ou a gliburida d em on straram a sua eficácia e não en co n traram n e n h u m a toxicidade. E ntretanto, a m aioria dos m édicos utiliza insulina para tratar o DMG. C om as p rá ­ ticas atuais, a m orbidez e a m ortalidade da m ãe com DM G e do feto não são diferentes daquelas observadas na população sem diabetes. As pessoas que desenvolvem DM G correm um risco m uito m aior de vir a desenvolver DM tipo 2 no futuro e devem ser subm etidas a um a triagem periódica para DM. A m aioria das pessoas com DM G reverte para um a tolerância no rm al à glicose após o parto, porém algum as continuarão tendo um diabetes franco ou um a deterio ra­ ção na tolerância à glicose depois do parto. Além disso, os filhos de m ulheres com DMG parecem co rrer um alto risco de obesidade e intolerância à glicose e detêm m aior risco de diabetes com início nos estágios m ais avançados da adolescência. A gravidez nas pessoas com DM conhecido to rn a necessário um planejam ento m eticuloso e a devida adesão a esquem as terapêuticos rígidos. O controle intensivo do diabetes e a norm alização da A lC são essenciais para as pessoas com DM preexistente que estão plane­ jando um a gravidez. O perío d o m ais crucial do controle glicêmico é logo após a fertilização. O risco de m alform ações fetais aum enta de 4 a 10 vezes nas pessoas com D M descontrolado p or ocasião da concepção e a glicose plasm ática norm al d urante o período pré-concepção e ao longo dos períodos de desenvolvim ento dos órgãos do feto deve constituir a m eta alm ejada.

■ DM LIP0DISTRÓFIC0 A lipodistrofia, ou perda do tecido adiposo subcutâneo, pode ser ge­ neralizada em certas condições genéticas, com o o leprechaunism o. A lipodistrofia generalizada está associada a um a acentuada resistência à insulina e é acom panhada com frequência p o r acanthosis nigricans e dislipidemia. A lipodistrofia localizada associada às injeções de in­ sulina foi consideravelm ente reduzida pelo uso de insulina hum ana.

Inibidores da protease e lipodistrofia Os inibidores da protease usados no tratam ento da doença pelo HIV (Cap. 189) estiveram associados a um acúm ulo centrípeto de gordura (área visceral e abdom inal), um acúm ulo de gordura na região dorsocervical, a perda de gordura nas extrem idades, um a m enor sensibili­ dade à insulina (elevações no nível de insulina em jejum e tolerância reduzida à glicose nos testes de tolerância à glicose IV) e dislipide-

mia. Apesar de m uitos elem entos do aspecto físico desses indivíduos serem sem elhantes a um a síndrom e de Cushing, os níveis de cortisol aum entados não são responsáveis p o r esse aspecto. C ontinua sendo válida a possibilidade de que isso esteja relacionado com um a infec­ ção pelo H IV p o r algum m ecanism o ainda não definido, pois algu­ m as características da síndrom e são observadas antes da introdução dos inibidores da protease. A terapia para a lipodistrofia relacionada com o H IV ainda não foi b em estabelecida.

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CAPÍ TULO

345

Hipoglicemia

Va

M, F r o g u e l P: Monogenic diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 diabetes Endocr Rev 29:254, 2008

x il l a ir e

QUADRO 345.1

Causas de hipoglicemia em adultos

Indivíduo enfermo ou medicado 1. Drogas Insulina ou secretagogo da insulina Álcool

Philip E. Cryer Stephen N. Davis

Outras substâncias 2. Doença critica Insuficiência hepática, renal ou cardíaca

A hipoglicem ia é causada m ais com um ente p or fárm acos usados no tratam ento do diabetes m elito ou pela exposição a outras drogas, in ­ cluindo o álcool. E ntretanto, vários outros distúrbios, incluindo fa­ lência de órgãos críticos, sepse e inanição, deficiências horm onais, tum ores de células não beta, insulinom a e cirurgia gástrica prévia, podem causar hipoglicem ia (Q u a d ro 345.1). A hipoglicem ia é d o ­ cum entada de m an eira m ais convincente pela tría d e de W hipple: (1) sintom as com patíveis com hipoglicem ia, (2) baixa concentração plasm ática de glicose m edida p o r um m étodo preciso (e não com m onitor de glicose) e (3) alívio desses sintom as após elevação do n í­ vel plasm ático de glicose. N orm alm ente, o lim ite inferior da concen­ tração plasm ática de glicose em jejum é de aproxim adam ente 70 m g/ dL - todavia, em condições norm ais, ocorrem níveis substancialm en­ te m ais baixos de glicose no sangue venoso dentro de algum as horas após um a refeição. Os níveis de glicose < 55 m g/dL - com sintom as que são aliviados prontam ente após elevação do nível de glicose d o ­ cum entam um a hipoglicem ia. A hipoglicem ia pode causar m o rb i­ dade significativa; se for grave e prolongada, pode ser fatal. A sua presença deve ser considerada em qualquer paciente com episódios de confusão, nível alterado de consciência ou crise convulsiva.

EQUILÍBRIO DA GLICOSE SISTÊMICA E C0NTRARREGULAÇÃ0 DA GLICOSE A glicose é um com bustível m etabólico obrigatório para o cérebro em condições fisiológicas. O cérebro é incapaz de sintetizar a glicose ou de arm azenar um suprim ento na form a de glicogênio p o r m ais de alguns m inutos e, p o r conseguinte, necessita de u m suprim ento contínuo de glicose a p a rtir da circulação arterial. Q u ando a concen­ tração plasm ática de glicose no sangue arterial cai abaixo da faixa fisiológica, o transporte de glicose do sangue p ara o cérebro torna-se insuficiente para sustentar o m etabolism o energético e a função do cérebro. E ntretanto, m ecanism os con trarreg u lad o res red u n d an tes da glicose n o rm alm ente im pedem ou corrigem rapidam ente a h i­ poglicem ia. As concentrações plasm áticas de glicose são norm alm ente m an ­ tidas dentro de um a faixa relativam ente estreita, de aproxim adam en­ te 70 a 110 m g/dL no estado de jejum , com excursões transitórias m ais altas depois de um a refeição, apesar das am plas variações no fornecim ento exógeno de glicose a p a rtir das refeições e na utiliza­ ção da glicose endógena po r parte dos m úsculos em atividade, por exemplo. Entre as refeições e durante o jejum , os níveis plasm áticos

Sepse Inanição 3. Deficiência hormonal Cortisol Glucagon e epinefrina (no diabetes com deficiência de insulina) 4. Tumor não de células das ilhotas Aparentemente bem individualizado 5. Hiperinsulinismo endógeno

Insulinoma Distúrbios funcionais das células beta (nesiodioblastose) Hipoglicemia pancreatogênica não insulinoma Hipoglicemia pós-derivação gástrica Hipoglicemia autoimune para a insulina Anticorpo contra a insulina Anticorpo contra o receptor de insulina Secretagogo da insulina Outro 6. Hipoglicemia acidental, subrreptícia ou mal-intencionada Fonte: De PE Cryer et al: J Clin Endocrinol Metab 94:709,2009 © The Endocrine Society, 2009.

de glicose são m antidos pela p ro d u ção endógena de glicose, pela glicogenólise hepática e pela gliconeogênese hepática (e renal) (Fig. 345.1). E m bora as reservas hepáticas de glicogênio sejam habitual­ m ente suficientes para m an ter os níveis plasm áticos de glicose p or aproxim adam ente 8 h, esse período de tem po pode ser m ais curto se houver aum ento da dem anda de oxigênio pelo exercício ou se ocor­ rer depleção das reservas de glicogênio p o r doença ou inanição. A gliconeogênese n o rm alm ente exige baixos níveis de insulina e presença de horm ônios anti-insulina (contrarreguladores), ju n ta ­ m ente com um suprim ento coordenado de precursores do m úsculo e do tecido adiposo para o fígado (e os rins). O m úsculo fornece lac­ tato, piruvato, alanina, glutam ina e outros am inoácidos. Os triglice­ rídios no tecido adiposo são degradados em ácidos graxos e glicerol, que é um precursor gliconeogênico. O s ácidos graxos proporcionam um com bustível oxidativo alternativo p ara outros tecidos diferentes do cérebro (que necessita de glicose).

Figura 345.1 Fisiologia da contrarregulação da glicose - os mecanismos que normalmente impedem ou corrigem rapidamente a hipoglicemia. No diabetes com deficiência de insulina, as respostas contrarreguladoras essenciais - supressão da insulina e aumento do glucagon - são perdidas, e a estimulação do efluxo simpaticoadrenal é atenuada.

Endocrinologia e Metabolismo

O equilíbrio sistêm ico d a glicose - m an u te n çã o da c o n c e n tra ­ ção plasm ática norm al de glicose - é o b tid o p o r m eio de um a rede de h o rm ô n io s, sinais neurais e efeitos dos su b strato s que regulam a p rodução endógena de glicose e a sua utilização p o r tecidos além do céreb ro (C ap. 344). E n tre os fatores reg u lad o res, a in su lin a d e se m p e n h a um papel d o m in a n te (Q u a d ro 345.2; Fig. 345.1). Q u a n d o os níveis plasm áticos de glicose declinam d e n tro da faixa fisiológica no estado de jejum , a secreção de in su lin a pelas c élu ­ las beta do pâncreas dim inui, au m e n tan d o , assim , a glicogenólise hepática e a gliconeogênese hepática (e renal). Os baixos níveis de in su lin a tam bém reduzem a utilização da glicose nos tecidos p e ri­ féricos, in d u zin d o lipólise e proteólise, com conseqüente liberação de p recursores gliconeogênicos. Por conseguinte, um a dim inuição da secreção de insulina co n stitu i a p rim e ira defesa c o n tra a h ip o ­ glicem ia. Q u ando os níveis plasm áticos de glicose declinam im ed iata­ m ente abaixo da faixa fisiológica, ocorre liberação dos horm ônios contrarreguladores da glicose (que elevam os níveis plasm áticos de glicose (Q uadro 345.2; Fig. 345.1). E ntre esses horm ônios, o gluca­ gon das células a do pâncreas, que estim ula a glicogenólise hepática,

QUADRO 345.2

desem penha um papel prim ário. O glucagon constitui a segunda de­ fesa contra a hipoglicem ia. A epinefrina adrenom edular, que estim ula a glicogenólise e a gli­ coneogênese hepáticas (e a gliconeogênese renal), norm alm ente não é crítica. Todavia, torna-se essencial q uando o glucagon está defi­ ciente. A epinefrina constitui a terceira defesa contra a hipoglicem ia. Q uando a hipoglicem ia prolonga-se p or m ais de cerca de 4 horas, o cortisol e o horm ônio do crescim ento tam bém sustentam a produção de glicose e lim itam a sua utilização, em bora com apenas cerca de 20% da intensidade da epinefrina. À m edida que os níveis plasm áticos de glicose caem para valores mais baixos, os sintom as acionam a defesa com portam ental contra a hipoglicem ia, incluindo a ingestão de alim ento (Q uadro 345.2; Fig. 345.1). Os lim iares glicêmicos norm ais para essas respostas à dim in u i­ ção das concentrações plasm áticas de glicose são m ostrados no Q u a­ dro 345.2. Entretanto, esses lim iares são dinâm icos. Desviam-se para níveis de glicose acim a do n orm al em indivíduos com diabetes mal controlado, que podem apresentar sintom as de hipoglicem ia quando os níveis de glicose declinam para a faixa norm al. Por outro lado, des-

Respostas fisiológicas a concentrações plasmáticas decrescentes de glicose

Resposta

Limiar glicêmico, mg/dL

Efeitos fisiológicos

Papel na prevenção ou correção da hipoglicemia (contrarregulação da glicose)

i Insulina

80 a 85

t R a( i Rd)

Fator regulador primário da glicose/primeira defesa contra a hipoglicemia

T Glucagon

65 a 70

TRa

Fator contrarregulador primário da glicose/segunda defesa contra a hipoglicemia

T Epinefrina

65 a 70

T R a,4 R c

Terceira defesa contra a hipoglicemia, crítica quando o glucagon está deficiente

T Cortisol e hormônio do

65 a 70

T R a, Í R c

Envolvidos na defesa contra a hipoglicemia prolongada, não essenciais

Sintomas

50 a 55

Reconhecimento da hipoglicemia

Defesa comportamental imediata contra a hipoglicemia (ingestão de alimento)

1 Cognição

<50

—

(Compromete a defesa comportamental contra a hipoglicemia)

crescimento

Nota: Ra, velocidade de aparecimento da glicose, de produção da glicose pelo fígado e pelos rins; Rc, velocidade de depuração da glicose, de utilização da glicose em relação às concentrações plas­ máticas de glicose no ambiente; R„, velocidade de desaparecimento da glicose, de utilização da glicose pelo cérebro (que não é alterada pelos hormônios glicorreguladores) e pelos tecidos sensíveis à insulina, como o músculo esquelético (que é regulado pela insulina, epinefrina, cortisol e hormônio do crescimento). Fonte: De PE Cryer: Hypoglycemia em Williams Textbook of Endocrínology, 11th ed. HM Kronenberg et al. (eds). Philadelphia, Saunders, 2008.

3004

viam -se para níveis de glicose abaixo do norm al em indivíduos com hipoglicem ia recorrente, como, p or exemplo, aqueles com diabetes tratado agressivam ente ou com insulinom a. Esses pacientes apresen­ tam sintom as com níveis de glicose abaixo daqueles que produzem sintom as nos indivíduos sadios.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os sintom as neuroglicopênicos de hipoglicem ia constituem o re ­ sultado direto da privação de glicose do sistem a n ervoso central (SNC). Incluem alterações do co m p o rtam e n to , confusão, fadiga, crises convulsivas, p erda da consciência e, se a h ipoglicem ia for intensa e prolongada, m orte. Os sintom as neurogênicos (ou a u tô ­ nom os) da hipoglicem ia resultam da percepção das alterações fisio­ lógicas causadas pela descarga sim paticoadrenal m ediada pelo SNC e desencadeada pela hipoglicem ia. Incluem sintom as adrenérgicos (m ediados, em grande parte, pela norepinefrina liberada pelos n e u ­ rônios pós-ganglionares sim páticos, m as talvez tam bém pela e pine­ frina liberada pela m edula suprarrenal), com o palpitações, trem o r e ansiedade. Incluem tam b ém sin to m as colinérgicos (m ed iad o s pela acetilcolina liberada dos n e u rô n io s pós-ganglionares sim p á­ ticos), com o sudorese, fom e e parestesias. E videntem ente, trata-se de sintom as inespecíficos. A sua atribuição à hipoglicem ia exige a presença de um a concentração plasm ática baixa correspondente de glicose e a sua resolução após a elevação dos níveis de glicose (tríade de W hipple). Os sinais com uns de hipoglicem ia consistem em diaforese e pali­ dez. A frequência cardíaca e a pressão arterial sistólica estão aum en­ tadas, porém podem não estar elevadas em um indivíduo que sofreu episódios recentes e repetidos de hipoglicem ia. C om frequência, podem -se observar m anifestações neuroglicopênicas. Em certas oca­ siões, ocorrem déficits neurológicos focais transitórios. Os déficits neurológicos perm anentes são raros.

■ ETIOLOGIA E FÍSIOPATOLOGIA

■ HIPOGLICEMIA NO DIABETES Impacto e frequência A hipoglicem ia constitui o fator lim itante do controle glicêm ico do diabetes. Em prim eiro lugar, causa m orbidade recorrente na m aio­ ria dos indivíduos com diabetes tipo 1 (DM T1) e em m uitos com diabetes tipo 2 (DM T2) avançado, sendo algum as vezes fatal. Em segundo lugar, im pede a m anutenção da euglicem ia durante a vida do paciente diabético, e, portanto, e obtenção total dos benefícios vasculares bem estabelecidos do controle glicêmico. Em terceiro lu ­ gar, provoca um ciclo vicioso de hipoglicem ia recorrente ao produzir falência autônom a associada à hipoglicem ia - as síndrom es clínicas de contrarregulação defeituosa da glicose e de perda da percepção da hipoglicem ia. A hipoglicem ia é um fato real da vida para os indivíduos com D M T l. Esses pacientes sofrem , em m édia, dois episódios de h ip o ­ glicemia sintom ática p o r sem ana e pelo m enos um episódio de h i­ poglicem ia grave e, pelo m enos tem porariam ente, incapacitante a cada ano. Estim a-se que 6 a 10% dos indivíduos com D M T l m orrem com o resultado da hipoglicem ia. A hipoglicem ia ocorre com m enos frequência no DM T2. E ntretanto, a sua prevalência no DM T2 que necessita de insulina é m aior do que a com um ente estim ada. E stu­ dos recentes que pesquisaram tratam entos com m últiplas injeções ou bom ba de insulina revelaram um a prevalência de hipoglicem ia que se aproxim a de 70%. A m etform ina, as tiazolidinedionas, os inibido­ res da a-glicosidase, os agonistas do receptor de peptídio sem elhan­ te ao glucagon-1 (GLP-1) e os inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) não devem causar hipoglicem ia. Todavia, esses fárm acos aum entam o risco quando com binados com um secretagogo da in ­ sulina, com o um a das sulfonilureias ou glinidas, ou com a insulina. N otavelm ente, a frequência de hipoglicem ia aproxim a-se daquela observada no D M T l, visto que os indivíduos com D M T2 desenvol­

Fatores de risco convencionais Os fatores de risco convencionais p ara a hipoglicem ia no diabetes baseiam -se na prem issa de que o excesso de insulina relativo ou ab­ soluto constitui o único determ inante do risco. O corre excesso de insulina relativo ou absoluto quando (1 ) as doses de insulina (ou de secretagogo da insulina) são excessivas, adm inistradas a intervalos inadequados ou do tipo incorreto; (2 ) o influxo de glicose exógena é reduzido (por exemplo, durante um jejum n o tu rn o ou após refei­ ções ou lanches que foram om itidos); (3) o aum ento da utilização de glicose independente de insulina (por exemplo, durante o exercí­ cio); (4) a sensibilidade à insulina está aum entada (por exemplo, com m elhora do controle glicêmico, no m eio da noite, p o steriorm ente após o exercício ou com m aior aptidão física ou perda de peso); (5) a produção de glicose endógena está reduzida (por exemplo, após o consum o de álcool); e (6) ocorre redução da depuração de insulina (por exemplo, na insuficiência renal). Todavia, esses fatores de risco convencionais isoladam ente explicam apenas um a m inoria dos epi­ sódios; outros fatores estão envolvidos.

Falência autônoma associada à hipoglicemia E nquanto um excesso acentuado de insulina p o r si só pode causar hipoglicem ia, a hipoglicem ia iatrogênica do diabetes resulta da in ­ teração de u m excesso terapêutico relativo ou absoluto de insulina e das defesas fisiológicas e com portam entais com prom etidas contra o declínio das concentrações plasm áticas de glicose (Q uadro 345.2; Fig. 345.2). A contrarregulação defeituosa da glicose com prom ete as defesas fisiológicas (particularm ente reduções da insulina e aum en­ tos do glucagon e da epinefrina), enquanto a perda da percepção da hipoglicem ia com prom ete a defesa com portam ental (ingestão de car­ boidratos).

Contrarregulação defeituosa da glicose

N o contexto de um a defi­ ciência absoluta de insulina endógena, os níveis de insulina não d i­ m inuem quando os níveis plasm áticos de glicose caem; a prim eira defesa contra a hipoglicem ia é perdida. Além disso, provavelm ente pelo fato de que a redução da insulina den tro das ilhotas constitui norm alm en te um sinal para estim ular a secreção de glucagon, os níveis de glucagon não aum entam quando os níveis plasm áticos de glicose caem ainda m ais; a segunda defesa contra a hipoglicem ia tam bém é perdida. Por fim, o aum ento dos níveis de epinefrina, a terceira defesa contra a hipoglicem ia, em resposta a um determ inado nível de hipoglicem ia está atenuado. O lim iar glicêmico para a res­ posta sim paticoadrenal (epinefrina adrenom edular e norepinefrina neural sim pática) é desviada para concentrações plasm áticas de glicose mais baixas. Isso resulta de um a hipoglicem ia iatrogênica antecedente e recente. No contexto da ausência de redução da insulina e ausência de aum ento do glucagon, a elevação atenuada da epinefrina leva à síndrom e clínica de contrarregulação defeituosa da glicose. Os pacientes afetados correm risco 25 vezes m aior ou até m ais alto de hipoglicem ia iatrogênica grave durante a terapia glicêmica agressiva do diabetes, em com paração com aqueles que apresentam respostas norm ais à epinefrina. Esse distúrbio funcional e reversível é distinto da neuropatia autônom a diabética clássica, que é um distúrbio estru ­ tural e irreversível.

CAPÍTULO 345

A hipoglicem ia representa m ais com um ente o resultado do tra ta ­ m ento do diabetes. Por conseguinte, esse tópico é abordado antes de serem consideradas outras causas de hipoglicem ia.

vem deficiência de insulina absoluta e exigem tratam ento m ais com ­ plexo com insulina.

"a cq

=3 Q3

Perda da percepção da hipoglicemia A resposta sim paticoadrenal atenuada (em grande parte, a redução da resposta neural simpática) à hipoglicem ia provoca a síndrom e clínica de perda da percepção da hipoglicem ia, isto é, a perda dos sintom as adrenérgicos e colinérgi­ cos de alerta que anteriorm ente p erm itiam ao paciente reconhecer a hipoglicem ia em desenvolvim ento e, portanto, abortar 0 episódio pela ingestão de carboidratos. Os pacientes afetados correm risco seis vezes m aior de hipoglicem ia iatrogênica grave durante a terapia gli­ cêmica agressiva do diabetes. Falência autônoma associada à hipoglicemia O conceito de falência autônom a associada à hipoglicem ia (FAAH) no diabetes postula que a hipoglicem ia iatrogênica antecedente recente (ou o sono ou um

3005

ACCO RD foi concluído precocem ente, devi­ do a um aum ento da m ortalidade no braço de controle intensivo da glicose. Não se sabe se a hipoglicem ia iatrogênica constituiu a causa do aum ento de m ortalidade. Tendo em vista esses achados, foram form ulados novos p a rad ig ­ mas e recom endações. E nquanto existe pouca controvérsia sobre a necessidade de reduzir a hiperglicem ia em pacientes hospitalizados, as m etas para a m anutenção da glicem ia foram m odificadas, caindo entre 140 e 180 mg/dL. Por conseguinte, os benefícios da insulinote­ rapia e da redução da hiperglicem ia podem ser obtidos enquanto se dim inui a prevalência da hipoglicem ia. De form a sem elhante, há evidências de que o controle intensivo da glicose pode re ­ duzir a prevalência de doença m icrovascular tanto no D M T l quanto no DM T2. Esses bene­ fícios precisam ser avaliados em relação à p re­ valência aum entada de hipoglicem ia. O nível de controle da glicose (H bA lc) deve ser deter­ m inado para cada paciente. Ensaios clínicos m ulticêntricos d em o n stra ram que pacientes com diagnóstico recente de D M T l ou DM T2 podem obter um m elhor controle glicêm ico com m enos hipoglicem ia. Além disso, ainda existe u m benefício de longo prazo na redução dos níveis m ais altos de H b A [C p ara valores m ais baixos, em bora ainda acim a dos níveis recom endados. Talvez um a m eta terapêutica razoável seja o m en o r nível de H bA lc que não Figura 345.2 Falência autônoma associada à hipoglicemia no diabetes com deficiência de insulina. irá causar hipoglicem ia grave e que irá preser­ var a percepção da hipoglicem ia. exercício prévio) produz um a contrarregulação defeituosa da glicose O transplante de pâncreas (tanto o órgão inteiro quanto células (ao reduzir a resposta da epinefrina a determ inado nível de hipogli­ das ilhotas) tem sido usado com o opção de tratam en to para a h i­ cem ia subsequente no contexto de um a resposta ausente à insulina poglicem ia grave recorrente. Em geral, as taxas de hipoglicem ia d i­ e ao glucagon) e perda da percepção da hipoglicem ia (ao reduzir a m inuem após o transplante. Isso parece ser devido a respostas mais resposta sim paticoadrenal a determ inado nível de hipoglicem ia sub­ fisiológicas da insulina e do glucagon du ran te a hipoglicem ia após sequente). Essas respostas alteradas criam um ciclo vicioso de h ip o ­ transplante de órgão e resolução da m odulação da insulina após glicemia iatrogênica recorrente (Fig. 345.2). A perda da percepção da transplante de células das ilhotas. hipoglicem ia e, em certo grau, o com ponente reduzido da epinefrina O uso de m onitoração contínua da glicose parece ser prom issor da contrarregulação defeituosa da glicose são reversíveis com apenas com o m étodo de reduzir a hipoglicem ia, enquanto m elhora o nível 2 a 3 sem anas de supressão escrupulosa da hipoglicem ia na m aioria de H bA ,c. O utras intervenções para estim ular as respostas condos pacientes afetados. trarreguladoras, com o terbutalina, fluoxetina, tiazolidinedionas ou C om base nessa fisiopatologia, os fatores de risco adicionais para frutose, continuam sendo experim entais e não foram subm etidas a a hipoglicem ia no diabetes incluem (1) deficiência absoluta de insu­ estudos clínicos de grande escala. lina, o que indica que os níveis de insulina não d im inuirão e os níveis Por conseguinte, a terapia glicêm ica intensiva (Cap. 344) p re ­ de glucagon não aum entarão com a queda dos níveis plasm áticos de cisa ser aplicada em com binação com orientação e capacitação do glicose; (2) história de hipoglicem ia grave ou de perda da percepção paciente; autom onitoração freqüente da glicemia; esquem as flexíveis de hipoglicem ia, im plicando um a hipoglicem ia antecedente recen­ de insulina (e de outros fárm acos), incluindo o uso de análogos da te, bem com o exercício prévio ou sono, o que indica que a resposta insulina (tanto de ação cu rta quanto de ação m ais longa); m etas glisim paticoadrenal estará atenuada; e (3) níveis m ais baixos de H bA JC cêmicas individualizadas; orientação e apoio profissionais constan­ ou m eta glicêmica m ais baixa que, se todos os outros fatores forem tes; e análise tanto dos fatores de risco convencionais quanto daque­ iguais, aum entam a probabilidade de hipoglicem ia antecedente re­ les indicativos de com prom etim ento da contrarregulação da glicose. cente. Tendo em vista um a história de perda da percepção da hipoglicem ia, indica-se um período de 2 a 3 sem anas durante o qual é preciso evitar Redução dos fatores de risco de hipoglicemia escrupulosam ente a hipoglicem ia. Vários ensaios clínicos controlados, random izados e m ulticêntricos recentes, que investigaram os benefícios potenciais do controle rigo­ ■ HIPOGLICEMIA SEM DIABETES roso da glicose tanto em pacientes hospitalizados quanto no contexto Existem m uitas causas de hipoglicem ia (Q uadro 345.1). C om o a h i­ am bulatorial, relataram um a alta prevalência de hipoglicem ia grave. poglicem ia é com um no diabetes tratado com insulina ou com secre­ N o estudo NICE-SUGAR, as tentativas de controlar os níveis plas­ tagogos da insulina, é frequentem ente razoável supor que um episó­ m áticos de glicose em pacientes hospitalizados para atingir níveis dio clinicam ente suspeito foi o resultado de hipoglicem ia. Por outro fisiológicos resultaram em aum ento da m ortalidade. Os estudos ADlado, com o a hipoglicem ia é rara na ausência de diabetes tratado com VANCE, ACCORD e VADT tam bém relataram um a incidência sig­ fárm acos, é razoável concluir que a presença de distúrbio hipoglicênificativa de hipoglicem ia grave em indivíduos portadores de DMT2. mico só é observada em pacientes nos quais é possível dem onstrar a De m odo um tanto surpreendente, todos os três estudos constataram tríade de W hipple. que o controle intensivo da glicose tem pouco ou n enhum benefício Nos pacientes enferm os ou m edicados, em particular, as consi­ na redução dos eventos m acrovasculares no DM T2. De fato, o estudo derações diagnosticas iniciais devem focalizar o uso de m edicações FA LÊN CIA A U TO N Ô M IC A A S S O C IA D A À H IP O G LIC E M IA

Endocrinologia e Metabolismo 3006

e, em seguida, doenças críticas, deficiências horm onais ou hipoglice­ mia causada po r tum ores de células não beta. Na ausência de qu al­ quer um a dessas causas e no indivíduo aparentem ente em boa saúde, o foco deve ser orientado para as possibilidades de hiperinsulinism o endógeno ou hipoglicem ia acidental, subrreptícia ou até m esm o m al-intencionada.

Medicamentos A insulina e os secretagogos da insulina suprim em a produção de glicose e estim ulam a sua utilização. O etanol bloqueia a gliconeogê­ nese, mas não a glicogenólise. Por conseguinte, a hipoglicem ia in d u ­ zida pelo álcool ocorre depois de um abuso de etanol de vários dias, durante o qual o indivíduo ingere pouco alim ento, causando, assim, depleção de glicogênio. O etanol é habitualm ente m ensurável no san­ gue po r ocasião da apresentação, p orém seus níveis exibem pouca correlação com as concentrações plasm áticas de glicose. C om o a gli­ coneogênese passa a constituir a via predom inante de produção de glicose durante a hipoglicem ia prolongada, o álcool pode contribuir para a progressão da hipoglicem ia em pacientes diabéticos tratados com insulina. N um erosos outros fárm acos foram associados à hipoglicem ia, incluindo m edicam entos usados com um ente, com o inibidores da enzim a conversora de angiotensina e antagonistas dos receptores de angiotensina, antagonistas dos receptores ^-adrenérgicos, q uinolo­ nas, indom etacina, quinina e sulfonam idas, entre m uitos outros.

Enfermidade crítica

Deficiências hormonais N em o cortisol nem o horm ô n io do crescim ento são essenciais para a prevenção da hipoglicem ia, pelo m enos em adultos. Todavia, pode ocorrer hipoglicem ia com jejum prolongado em pacientes com in ­ suficiência adrenocortical p rim ária (doença de A ddison) ou com hipopituitarism o. A anorexia e a perda de peso constituem caracte­ rísticas típicas da deficiência crônica de cortisol e tendem a resultar em depleção de glicogênio. A deficiência de cortisol está associada a um com prom etim ento da gliconeogênese e a baixos níveis dos p re ­ cursores gliconeogênicos, sugerindo que a gliconeogênese lim itada pelos substratos, na presença de depleção de glicogênio, constitui a causa da hipoglicem ia. A deficiência de h o rm ô n io do crescim ento pode causar hipoglicem ia em crianças pequenas. A lém do jejum p ro ­ longado, as altas taxas de utilização de glicose (por exemplo, durante o exercício ou na gravidez) ou as baixas taxas de produção de glicose (p. ex., após o consum o de álcool) podem precipitar hipoglicem ia em adultos com hipopituitarism o previam ente não diagnosticado.

Tumores de células não beta A hipoglicem ia de jejum , frequentem ente denom inada hipoglicem ia do tu m o r de células não insulares, ocorre ocasionalm ente em pacien­ tes com grandes tum ores m esenquim ais ou epiteliais (p. ex., hepatomas, carcinom as adrenocorticais, carcinoides). Os padrões cinéticos de glicose assem elham -se aos do hiperinsulinism o (ver adiante), p o ­ rém a secreção de insulina é su p rim id a apropriadam ente durante a hipoglicem ia. Na m aioria dos casos, a hipoglicem ia deve-se à p rodu­ ção excessiva de um a form a incom pletam ente processada do fator de crescim ento insulino-sím ile II (“IGF-II grande”), que norm alm ente não form a complexos com as proteínas de ligação circulantes e que, portanto, consegue acesso m ais p ro n tam en te aos tecidos-alvo. Em geral, os tum ores são clinicam ente evidentes, a razão entre IGF-II e IGF-I no plasm a está elevada, e os níveis de IGF-II livre [e os níveis de pró-IG F-II (E l-21)] estão aum entados. A cirurgia curativa ra ra ­ m ente é possível, porém a redução do volum e do tu m o r pode m elho­ rar a hipoglicem ia. Foi tam bém relatado que a terapia com glicocor­ ticoides, h o rm ônio do crescim ento ou am bos alivia a hipoglicem ia. A hipoglicem ia atribuída à produção ectópica de IGF-I foi relatada, porém a sua ocorrência é rara.

Hiperinsulinismo endógeno A hipoglicem ia devida ao hiperinsulinism o endógeno pode ser cau­ sada p o r (1) um distúrbio p rim á rio das células beta, um tu m o r de células beta (insulinom a), algum as vezes m últiplos insulinom as ou um distúrbio funcional das células beta com hip ertro fia ou h ip er­ plasia dessas células; (2) um anticorpo dirigido contra a insulina ou contra o receptor de insulina, (3) um secretagogo das células beta, com o u m a sulfonilureia; ou (4) talvez a secreção ectópica de in su ­ lina, entre outros m ecanism os m uito raros. N enhum a dessas causas é com um . A característica fisiopatológica fundam ental do hiperinsulinism o endógeno causado p o r um distúrbio p rim ário das células beta ou por um secretagogo da insulina consiste na incapacidade da secreção de insulina de cair para níveis m uito baixos d urante a hipoglicem ia. Isso é avaliado pela determ inação das concentrações plasm áticas de insulina, peptídio C (o peptídio de conexão que é clivado da pró-insulina para produzir a insulina), pró-insulina e glicose durante a hipoglice­ mia. Os níveis de insulina, peptídio C e pró-insulina não precisam estar elevados em relação aos valores euglicêm icos norm ais; estão inapropriadam ente altos na presença de u m a baixa concentração plasm ática de glicose. Os achados diagnósticos fundam entais consis­ tem em um a concentração plasm ática de insulina > 3 piU/mL (> 1 8 pm ol/L), um a concentração plasm ática do peptídio C > 0,6 ng/m L (> 0,2 nm ol/L) e um a concentração plasm ática de pró-insulina de > 5,0 pm ol/L quando a concentração plasm ática de glicose é < 55 mg/dL, com sintom as de hipoglicem ia. U m a baixa concentração plasm ática de (3-hidroxibutirato (< 2,7 m m ol/L) e a elevação da glicose plasm áti­ ca > 25 m g/dL após a adm inistração intravenosa de glucagon (1 mg) indicam aum ento das ações da insulina (ou do fator de crescim ento insulino-sím ile). A estratégia diagnostica consiste em realizar determ inações das concentrações plasm áticas de glicose, insulina, peptídio C, pró-insu­ lina e (3-hidroxibutirato - e em triagem para agentes hipoglicem ian­ tes orais circulantes - durante u m episódio de hipoglicem ia e em ava­ liar os sintom as durante o episódio e pro cu rar a sua resolução após a correção da hipoglicem ia com injeção intravenosa de glucagon (isto

CAPÍTULO 345

E ntre os pacientes hospitalizados, as doenças graves, com o insufi­ ciência renal, hepática ou cardíaca, sepse e inanição, ocupam o se­ gundo lugar após os fárm acos com o causas de hipoglicem ia. A destruição hepática rápida e extensa (p. ex., hepatite tóxica) provoca hipoglicem ia de jejum , visto que o fígado constitui o p rin ­ cipal local de produção endógena de glicose. O m ecanism o da h i­ poglicem ia nos pacientes com insuficiência cardíaca é desconhecido. Pode envolver congestão hepática e hipoxia. Em bora os rins consti­ tuam um a fonte de produção de glicose, a hipoglicem ia em pacientes com insuficiência renal tam bém é causada pela depuração reduzida da insulina e m enor m obilização dos precursores gliconeogênicos na insuficiência renal. A sepse constitui um a causa relativam ente com um de hipoglice­ mia. O aum ento da utilização de glicose é induzido pela produção de citocinas nos tecidos ricos em m acrófagos, com o o fígado, o baço e o pulm ão. O corre desenvolvim ento de hipoglicem ia quando a p ro d u ­ ção de glicose não consegue m anter o ritm o. A inibição da gliconeo­ gênese induzida pelas citocinas no contexto da depleção nutricional de glicogênio, em com binação com a hipoperfusão hepática e renal, tam bém pode contribuir para hipoglicem ia. A hipoglicem ia pode ser observada na inanição, talvez devido à perda das reservas corporais totais de gordura e depleção subsequen­ te dos precursores gliconeogênicos (p. ex., am inoácidos), exigindo um aum ento na utilização da glicose.

A hipoglicem ia não constitui um a característica do estado de deficiência de epinefrina que resulta da suprarrenalectom ia bilate­ ral, quando a reposição de glicocorticoides é adequada, e tam p o u ­ co ocorre d urante o bloqueio adrenérgico farm acológico, quando ou tro s sistem as glicorreguladores estão intactos. As deficiências com binadas de glucagon e de ep in efrin a desem penham um papel essencial na patogenia da hipoglicem ia iatrogênica em indivíduos com diabetes com deficiência de insulina, conform e discutido a n ­ teriorm ente. De outro m odo, as deficiências desses horm ônios não são habitualm ente consideradas no diagnóstico diferencial de um distúrbio hipoglicêm ico.

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Endocrinologia e Metabolismo 3008

é, docum entar a tríade de W hipple). Essa abordagem é direta quando ou o análogo da som atostatina, o octreotide, podem ser usados para 0 paciente apresenta hipoglicem ia po r ocasião da avaliação. Com o tratar a hipoglicem ia em pacientes com tum ores não ressecáveis; o os distúrbios de hiperinsulinem ia endógena habitualm ente, m as nem everolim o, um inibidor do m TOR (alvo da rapam icina de m am ífe­ ros), é prom issor. sem pre, causam hipoglicem ia de jejum , pode ocorrer um episódio diagnóstico após um jejum am bulatorial relativam ente curto. A ob­ ■ HIPOGLICEMIA ACIDENTAL, SUB-REPTÍCIA 0U tenção de am ostras seriadas du ran te um jejum diagnóstico de até MAL-INTENCIONADA 72 h com o paciente in ternado ou após um a refeição m ista é m ais problem ática. Uma alternativa consiste em fornecer ao paciente um a Podem o correr acidentalm ente a ingestão de um secretagogo da lista detalhada das m edições necessárias e solicitar que procure um insulina (p. ex., resultado de erro de farm ácia ou erro m édico) ou serviço de em ergência com a lista durante um episódio sintom ático. adm inistração de insulina. A hipoglicem ia factícia, causada pela a d ­ N aturalm ente, um a concentração plasm ática norm al de glicose d u ­ m inistração sub-reptícia ou até m esm o m al-intencionada de insulina rante um episódio sintom ático indica que os sintom as não resultam ou de um secretagogo da insulina, com partilha m uitas características de hipoglicem ia. clínicas e laboratoriais com o insulinom a. É m ais com um entre p ro ­ Um insulinom a, um tu m o r de células beta das ilhotas pancreá­ fissionais de saúde, pacientes com diabetes ou seus parentes e in d i­ ticas secretor de insulina, constitui o protótipo da causa de h ip erin ­ víduos com história de outras doenças factícias. E ntretanto, deve ser sulinism o endógeno, de m odo que a sua presença deve ser investiga­ considerado em todos os pacientes que estão sendo avaliados para da em pacientes com a síndrom e clínica. E ntretanto, o insulinom a hipoglicem ia de causa obscura. A ingestão de um secretagogo da in­ não constitui a única causa de hiperinsulinism o endógeno. A lguns sulina provoca hipoglicem ia com aum ento dos níveis de peptídio C, pacientes com hipoglicem ia hiperinsulinêm ica endógena de jejum enquanto a insulina exógena causa hipoglicem ia com baixos níveis de apresentam com prom etim ento difuso das ilhotas com h ipertrofia peptídio C, refletindo a supressão da secreção de insulina. e, algum as vezes, hiperplasia das células beta. Esse padrão é com u­ O erro analítico na determ inação das concentrações plasmáticas m ente designado com o nesidioblastose, em bora nem sem pre se ve­ de glicose é raro. Por outro lado, os m onitores de glicose em pregados rifique a presença de brotam ento de células beta dos duetos. O utros para orientar o tratam ento do diabetes não são instrum entos qu an ­ pacientes apresentam um padrão das ilhotas sem elhante, porém com titativos, particularm ente na presença de baixos níveis de glicose, e hipoglicem ia pós-prandial, um distúrbio denom inado hipoglicem ia eles não deveriam ser usados para o diagnóstico definitivo de h ip o ­ pancreatogênica não insulinom a. A hipoglicem ia pós-prandial pósglicemia. Até m esm o com um m éto d o quantitativo, as baixas con­ -derivação gástrica tam bém envolve o com prom etim ento difuso das centrações de glicose m edidas podem ser artificiais, p or exemplo, o ilhotas e a presença de hiperinsulinism o endógeno. C om m ais fre­ resultado do m etabolism o contínuo da glicose pelos elem entos figu­ quência, desenvolve-se após bypass gástrico em Y de Roux. Algum as rados do sangue ex vivo, particularm ente na presença de leucocitose, autoridades sugeriram que as respostas exageradas de GLP-1 a refei­ eritrocitose ou trom bocitose, ou se houver dem ora a separar o soro ções podem causar hiperinsulinem ia e hipoglicem ia, p orém a patogedos elem entos figurados (pseudo-hipoglicem ia). nia envolvida ainda não foi claram ente estabelecida. Se o tratam ento farmacológico, com o inibidor da a-glicosidase ou octreotida, falhar, pode ser necessária um a pancreatectom ia parcial. As hipoglicem ias autoim unes incluem aquelas causadas p o r anticorpo anti-insulina, que gradualm ente se disassocia, levando à hipoglicem ia pós-prandial Hipoglicemia tardia. A lternativam ente, um anticorpo dirigido contra o receptor de insulina pode atuar com o agonista. A presença de um secretagogo da Além do reconhecim ento e da docum entação da hipoglicem ia e, insulina, com o um a sulfonilureia ou glinida, resulta em um padrão com frequência, no tratam en to urgente, o diagnóstico do m eca­ clínico e bioquím ico que se assem elha àquele de um insulinom a, m as nism o hipoglicêm ico é fundam ental para escolher um tratam ento que pode ser diferenciado pela presença de secretagogo circulante. capaz de evitar ou, pelo m enos, de m inim izar a hipoglicem ia re ­ Por fim, fenôm enos m uito raros incluem a secreção ectópica de in ­ corrente. sulina, um a m utação do receptor de insulina com ganho de função e RECONHECIMENTO E DOCUMENTAÇÃO D eve se suspeitar de h i­ hiperinsulinem ia induzida pelo exercício. poglicem ia em pacientes com sintom as típicos; na presença de Os insulinom as são incom uns - a incidência anual é estim ada confusão, de alteração do nível de consciência ou de um a crise em 1 em 250.000 - entretanto, com o m ais de 90% são benignos, eles convulsiva; ou em um contexto clínico no qual se sabe que a h i­ constituem um a causa tratável de hipoglicem ia potencialm ente fatal. poglicemia ocorre. Sempre que possível, deve-se obter um a am os­ A idade m ediana p or ocasião da apresentação é de 50 anos nos casos tra de sangue antes da adm inistração de glicose para p erm itir a esporádicos, porém m anifesta-se habitualm ente na terceira década, docum entação de um a baixa concentração plasm ática de glicose. quando existe um com ponente de neoplasia endócrina m últipla tipo A docum entação convincente da hipoglicem ia exige o preenchi­ 1 (Cap. 351). Mais de 99% dos insulinom as estão localizados dentro m ento da tríade de W hipple. Por conseguinte, o m om ento ideal da substância do pâncreas e são habitualm ente pequenos (90% têm < m edir o nível plasm ático de glicose é d urante um episódio 2,0 cm). Por conseguinte, cham a a atenção do clínico devido à h ip opara ­ sintom ático. A obtenção de um nível norm al de glicose exclui a glicemia, mais do que aos efeitos expansivos. A TC ou a RM detectam possibilidade de hipoglicem ia com o causa dos sintom as. Um bai­ aproxim adam ente 70 a 80% dos insulinom as. Esses m étodos identifi­ xo nível de glicose confirm a que a hipoglicem ia constitui a causa cam m etástases em cerca de 10% dos pacientes com insulinom a m a­ dos sintom as, contanto que estes desapareçam após a elevação do ligno. A ultrassonografia transabdom inal frequentem ente identifica nível de glicose. Q uando a causa do episódio hipoglicêm ico é obs­ os insulinom as, e a ultrassonografia endoscópica tem um a sensibili­ cura, as m edições adicionais enquanto o nível de glicose está bai­ dade de cerca de 90%. Acredita-se que a cintilografia dos receptores xo e antes do tratam ento devem incluir os níveis plasm áticos de de som atostatina detecta os insulinom as em cerca de 50% dos p a ­ insulina, peptídio C, pró-insulina (3 -hidroxibutirato, bem com o cientes. As injeções seletivas de cálcio na artéria pancreática, tendo triagem para os agentes hipoglicem iantes orais circulantes, e os com o ponto term inal um aum ento acentuado dos níveis de insulina sintom as devem ser avaliados du ran te e após a elevação das con­ na veia hepática, regionalizam os insulinom as com alta sensibilidade; centrações plasm áticas de glicose. todavia, esse procedim ento invasivo raram ente é necessário, exceto Q uando a história sugere hipoglicem ia prévia, e não se iden­ para confirm ar o hiperinsulinism o endógeno nos distúrbios difusos tifica um possível m ecanism o aparente, a estratégia diagnostica das ilhotas. A ultrassonografia pancreática in tra o p era tó ria quase consiste em m edir esses valores e avaliar a tríade de W hipple d u ­ sem pre localiza os insulinom as que não são prontam ente palpáveis rante e após um episódio de hipoglicem ia. Por outro lado, em ­ pelo cirurgião. A ressecção cirúrgica de um insulinom a solitário é bora não possa ser ignorada, u m a concentração plasm ática de geralm ente curativa. O diazóxido, que inibe a secreção de insulina,

glicose nitidam ente baixa, m edida em um paciente sem sintom as correspondentes, levanta a possibilidade de um artefato (pseudo-hipoglicem ia).

as suas doses reduzidas. A hipoglicem ia causada por um a sulfonilureia pode persistir p or várias horas ou até m esm o dias. Com frequência, as doenças críticas subjacentes podem ser tratadas. Pode-se proceder à reposição de cortisol e de horm ônio do cresci­ m ento se estes estiverem deficientes. A redução cirúrgica, radioterapêutica ou quim ioterápica de u m tu m o r de células não insulares pode aliviar a hipoglicem ia, m esm o quando o tum or não pode ser curado; a adm inistração de glicocorticoide ou de horm ônio do crescim ento tam bém pode reduzir os episódios hipoglicêm icos nesses pacientes. A ressecção cirúrgica de um insulinom a é cura­ tiva; a terapia clínica com diazóxido ou octreotide pode ser utili­ zada se a ressecção não for possível, bem com o em pacientes com distúrbio de células beta não tum oral. A pancreatectom ia parcial pode ser necessária nesses últim os pacientes. O tratam en to da hipoglicem ia autoim une (p. ex., com um glicocorticoide ou com agentes im unossupressores) é problem ático, porém os distúrbios são, algum as vezes, autolim itados. Se esses tratam entos falharem, podem ser necessárias refeições freqüentes, bem com o evitar os períodos de jejum . A adm inistração de am ido de m ilho cru ao deitar ou até m esm o um a infusão intragástrica notu rn a de glicose podem ser necessárias em alguns pacientes.

DIAGNÓSTICO DO MECANISMO HIPOGLICÊMICO Em um paciente com hipoglicem ia docum entada, um m ecanism o hipoglicêm ico plausível frequentem ente pode ser deduzido a p a rtir da a n am ­ nese, do exame físico e dos dados laboratoriais disponíveis (Q ua­ dro 345.1). Os fárm acos, particu larm en te aqueles usados para tratar o diabetes ou o álcool devem ser os prim eiros a serem con­ siderados, m esm o na ausência de uso conhecido de um fárm aco relevante, devido à possibilidade de adm inistração subrreptícia, acidental ou m al-intencionada de fárm acos. O utras considerações incluem evidências de doença crítica relevante, m enos com um en­ te deficiências horm onais e, raram ente, tu m o r de células não beta, cujo diagnóstico pode ser pesquisado. Na ausência de um des­ ses m ecanism os, em um indivíduo aparentem ente saudável nos dem ais aspectos, deve-se considerar a possibilidade de h ip erin ­ sulinism o endógeno e deve-se prosseguir com as m edições e a avaliação dos sintom as durante a hipoglicem ia espontânea ou em condições passíveis de induzir hipoglicem ia. TRATAMENTO DE URGÊNCIA O tratam ento oral com com prim idos de glicose ou com líquidos contendo glicose, doce ou alim ento é apropriado se o paciente for capaz e dem onstrar vontade de ingeri-los. Um a dose inicial razoável é de 20 g de glicose. Se o paciente for incapaz ou relutar, devido à neuroglicopenia, em ingerir car­ boidratos orais, a terapia parenteral torna-se necessária. Deve-se ad m in istrar glicose intravenosa (25 g), seguida de um a infusão de glicose orientada pelas determ inações seriadas de glicose plas­ mática. Se a terapia intravenosa não for prática, pode-se utilizar o glucagon subcutâneo ou in tram u scu lar (1,0 m g em adultos), particularm ente nos pacientes com D M T l. C om o ele atua po r m eio da estim ulação da glicogenólise, o glucagon é ineficaz nos indivíduos com depleção de glicogênio (p. ex., aqueles com h i­ poglicemia induzida p or álcool). Ele tam bém estim ula a secreção de insulina e, portanto, é m enos útil no DM T2. Esses tratam entos elevam as concentrações plasm áticas de glicose apenas de m odo transitório, e, portanto, os pacientes devem ser incentivados a co­ m er logo que isso for prático para obter a repleção das reservas de glicogênio.

PREVENÇÃO DA HIPOGLICEMIA RECORRENTE A prevenção da h i­ poglicem ia recorrente exige um a com preensão do m ecanism o hipoglicêm ico. Os fárm acos agressores podem ser suspensos, ou

BIBLIOGRAFIA A d v a n c e C o l l a b o r a t i v e G r o u p : Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl f Med 358:2560, 2008 C r y e r PE: Hypoglycemia in Diabetes. Pathophysiology, Prevalence and Pre­ vention. Alexandria, VA, American Diabetes Association, 2009 --------et al: Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Me­ tab 94:709, 2009 --------: Hypoglycemia, in Williams Textbook o f Endocrinology, 12th ed, S Melmed et al (eds). Philadelphia, Saunders, in press D a v i s SN: D i a b e t e s : Hypoglycemia—A new approach to an old problem. Nat Rev Endocrinol 5:243, 2009 --------et al: Effects of intensive therapy and antecedent hypoglycemia on counterregulatory responses to hypoglycemia in type 2 diabetes. Dia­ betes 58:701, 2009 M u r a d M H e t a l: D r u g - i n d u c e d h y p o g l y c e m i a : A s y s t e m a t ic r e v ie w . J C li n E n d o c r i n o l M e t a b 94:741, 2009 Th

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360:1283, 2009

CAPÍTULO

346

Velocidade de aumento da altura Volume testicular (mL)

Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino

Genitália

Shalender Bhasin J. Larry Jameson O sistem a re p ro d u to r m asculino regula a diferenciação sexual, a virilização e as alterações horm onais que acom panham a pu b erd a­ de, que acabam resultando em esperm atogênese e fertilidade. Sob o controle dos horm ônios hipofisários - horm ô n io luteinizante (LH) e h o rm ô n io foliculoestim ulante (FSH), as células de Leydig dos testículos produzem testosterona e as células germ inativas são esti­ m uladas pelas células de Sertoli para se dividirem , diferenciarem e am adurecerem , e se transform arem em esperm atozóides. D urante o desenvolvim ento em brionário, a testosterona e a diidrotestosterona (D H T) induzem a form ação do dueto de W olff (dueto m esonéfrico) e a virilização da genitália externa. D urante a puberdade, a testos­ terona prom ove o crescim ento som ático e o desenvolvim ento das características sexuais secundárias. Nos adultos, a testosterona é n e ­ cessária para a esperm atogênese, a estim ulação da libido, a função se­ xual norm al e a m anutenção da m assa m uscular e óssea. Este capítulo enfoca a fisiologia dos testículos e os distúrbios associados a m enor produção de androgênio, que pode ser causada p or um a deficiência de gonadotropina ou por disfunção testicular prim ária. A tualm ente várias form ulações de testosterona to rn am possível um a reposição m ais fisiológica do androgênio. A infertilidade ocorre em cerca de 5% dos hom ens e está sendo tratad a com um a frequência cada vez m aior p or reposição h orm onal ou p o r m eio de técnicas de transfe­ rência de esperm atozoides. Para u m a discussão m ais d etalh ad a so ­ bre disfunção sexual, d istúrbios da p ró sta ta e câncer testicular, ver C apítulos 4 8,95 e 96, respectivam ente.

DESENVOLVIMENTO E ESTRUTURA DO TESTÍCULO

Endocrinologia e Metabolismo

O testículo fetal se desenvolve a p a rtir da gônada indiferenciada após a expressão de um a cascata genética que é iniciada pelo SRY (gene relacionado com o sexo no crom ossom o Y) (Cap. 349). O SRY in ­ duz a diferenciação das células de Sertoli, que circundam as células germ inativas e, jun tam en te com as células m ioides peritubulares, form am os cordões testiculares que, em seguida, se transform am em túbulos sem iníferos. As células de Leydig fetais e as células endoteliais m igram para a gônada a p a rtir do m esonéfron adjacente, m as tam bém podem ter origem nas células intersticiais localizadas entre os cordões testiculares. As células de Leydig produzem testosterona, que estim ula o crescim ento e a diferenciação das estruturas dos due­ tos de W olff que se transform am em epidídim o, dueto deferente e vesículas seminais. A testosterona é transform ada tam bém em DH T (ver adiante), que induz a form ação da próstata e da genitália m as­ culina externa, incluindo o pênis, a u retra e a bolsa escrotal. A des­ cida dos testículos pelo canal inguinal é controlada, em parte, pela produção do fator insulino-sím ile 3 (INSL3) pelas células de Leydig, que atua por meio de um receptor denom inado LGR8 (receptor aco­ plado à proteína G contendo repetições ricas em leucina 8, tam bém conhecido com o GREAT: receptor acoplado à proteína G que afeta a descida do testículo). As células de Sertoli produzem a substância inibidora m ülleriana (MIS), que acarreta a regressão das estruturas m üllerianas, incluindo a tuba uterina, o útero e o segm ento superior da vagina.

DESENVOLVIMENTO PUBERAL MASCULINO NORMAL P uberdade refere-se com um ente à m aturação do eixo re p rodutor e

ao desenvolvim ento das características sexuais secundárias, porém

3010

Pelos púbicos

2

3

^

Estágios de Tanner 8

9

10

11

12 13 14 Idade (anos)

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17

Figura 346.1 Eventos puberais nos homens. Taxas de maturidade sexual para a genitália e os pelos púbicos, divididas em cinco estágios. {De WA Marshall, JM Tanner: Arch Dis Child 45:13, 1970.)

envolve um a resposta coordenada de vários sistem as horm onais, que incluem o eixo da glândula suprarrenal e do h orm ônio do crescim en­ to (GH) (Fig. 346.1). O desenvolvim ento das características sexuais secundárias é iniciado pela adrenarca, que geralm ente ocorre entre 6 e 8 anos de idade quando a suprarrenal com eça a p roduzir m aio­ res quantidades de androgênios a p artir da zona reticular, o principal local de produção de dehidroepiandrosterona (DHEA). O processo de m aturação sexual é acelerado grandem ente pela ativação do eixo hipotalâm ico-hipofisário e pela produção do GnRFI no hipotálam o, que é ativo d urante a vida fetal e o início da infância, porém é re­ prim ido até os estágios iniciais da puberdade p o r um freio neuroendócrino im posto pelas ações inibitórias do glutam ato, do ácido y-am inobutírico (GABA) e do neuropeptídio Y. E m bora as vias que iniciam a reativação do gerador de pulsos do GnRH no início da p u ­ berdade não tenham sido bem definidas, evidências crescentes sus­ tentam a participação do GPR54, um receptor acoplado à proteína G que se une a um ligante endógeno, denom inado kisspeptina. Os indi­ víduos com m utações de GPR54 não conseguem entrar na puberda­ de, e as experiências realizadas em prim atas m ostram que a infusão de kisspeptina é suficiente p ara induzir puberdade precoce. A sinali­ zação da kisspeptina desem penha um im portante papel na mediação da ação dos esteroides sexuais p or retroalim entação na secreção das gonadotropinas, bem com o na regulação do andam ento da m atura­ ção sexual n a puberdade. A leptina, um h o rm ô n io produzido pelas células adiposas, desem penha um papel perm issivo na ressurgência da secreção de G nRH no início da puberdade, um a vez que os indi­ víduos com deficiência de leptina tam bém não conseguem entrar na puberdade (Cap. 77). Os estágios iniciais da p uberdade se caracterizam p o r oscilações n o tu rn as de LH e FSH. O crescim en to dos testículos geralm ente constitui o prim eiro sinal de puberdade, refletindo um aum ento no volum e dos túbulos sem iníferos. Níveis cada vez m aiores de testos­ terona to rn am a voz m ais grave e aceleram o crescim ento m uscular. A transform ação de testosterona em D T H in d u z o crescim ento da genitália externa e dos pelos púbicos. A D T H estim ula tam bém o crescim ento da p ró sta ta e dos pelos faciais e inicia a recessão da linha tem poral da im plantação dos cabelos. A expansão de cresci­ m en to ocorre para um volum e testicu lar de aproxim adam ente 10 a 12 mL. O G H a u m en ta no início da p u b e rd ad e e é estim ulado em p a rte pela elevação n o s estero id es gonadais. O G H acarreta elevações no nível do fator do crescim ento sem elhante à insulina I (IG F-I), que acelera o crescim ento linear dos ossos. A exposição puberal prolongada aos esteroides gonadais (principalm ente estradiol) acaba acarretan d o o fecham ento epifisário e lim ita qualquer crescim ento adicional dos ossos.

■ A CÉLULA DE LEYDIG: SÍNTESE DOS ANDROGÊNIOS

REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TESTICULAR ■ REGULAÇÃO DO EIXO HIPOTALÃMICO-HIPOFISÁRIO-TESTICULAR NO HOMEM ADULTO O GnRH hipotalâm ico regula a produção das gonadotropinas hipofi­ sárias, LH e FSH (Fig. 346.2). O G nRH é liberado em pulsos distintos aproxim adam ente a cada 2 horas, resultando em pulsos c o rrespon­ dentes de LH e FSH. Esses pulsos horm onais dinâm icos são respon­ sáveis em parte pelas am plas variações no LH e na testosterona, até no m esm o indivíduo. O LH atua principalm ente sobre a célula de Leydig para estim ular a síntese de testosterona. O controle regula­ do r da síntese dos androgênios é m ediado p o r um fe e d b a c k da tes­ tosterona e do estrogênio atuando sobre o h ipotálam o e a hipófise. O FSH atua sobre a célula de Sertoli regulando a esperm atogênese e a produção dos derivados dessa célula, tais com o a inibina B, que atua para suprim ir seletivam ente o FSH hipofisário. Não obstante essas vias distintas reguladas pelas células de Leydig e de Sertoli, a função testicular é integrada em vários níveis: o G nRH regula am bas as go­ nadotropinas; a esperm atogênese requer altos níveis de testosterona; num erosas interações parácrinas entre as células de Leydig e de Ser­ toli são necessárias para a função testicular norm al.

Neurônio produtor de GnRH

O LH une-se a seu receptor de sete dom ínios transm em brana aco­ plado à proteína G para ativar a via do AM P cíclico. A estim ulação do receptor de LH induz a proteína reguladora aguda dos esteroides (StAR), juntam ente com várias enzim as esteroidogênicas que p a r­ ticipam na síntese do androgênio. As m utações no receptor de LH causam hipoplasia ou agenesia das células de Leydig, o que revela a im portância dessa via para o desenvolvim ento e a função da célula de Leydig. O processo que lim ita o ritm o na síntese da testosterona é a entrega do colesterol pela proteína StAR à m em brana m itocondrial interna. O receptor periférico da benzodiazepina, um a proteína m i­ tocondrial ligada ao colesterol, tam bém é um regulador agudo da es­ teroidogênese da célula de Leydig. As cinco principais etapas enzimáticas que a síntese da testosterona envolve estão resum idas na Figura 346.3. Após o transporte do colesterol para dentro da m itocôndria, a form ação de pregnenolona p o r C Y Pl 1A l (enzim a responsável pela clivagem das cadeias laterais) é um a etapa enzim ática lim itante. As reações de 17a-hidroxilase e 17,20-liase são catalisadas p o r um a ú n i­ ca enzim a, C Y P l7; a m odificação p ós-translacional (fosforilação) dessa enzim a e a presença de cofatores enzim áticos específicos con­ ferem seletividade para a atividade de 17,20-liase no testículo e na zona reticular da suprarrenal. A testosterona pode ser transform ada em DHT, mais potente, pela ação da 5a-redutase, ou p ode ser arom atizada para estradiol p o r CYP19 (arom atase). Foram descritas duas isoform as da esteroide 5 a-redutase, a SRD5A1 e a SRD5A2; todos os indivíduos com m anifestações clínicas da deficiência de 5a-redutase apresentam m utações em SRD5A2, a form a predom inante existente na próstata e na pele.

Gonadotropo (LH, FSH)

C olesterol

CYP11A1 I (enz'ma Para a clivagem da 1 cadeia lateral do colesterol) P regnenolo na

3B-HSD2 I (3p-Hidroxiesteroide I desidrogenase/isomerase 2) Dueto deferente

CYP17 | (17a-Hidroxilase) 17 -O H -p ro g es te ro n a

CYP17 j(17,20-Liase)

FSH I

0 1

Célula de Sertoli (inibina B)

1

A ndro s te n e d io n a

Células de Leydig intersticiais (testosterona)

17(3-HSD3 I (17p-Hidroxiesteroide desidrogenase 3)

I------------- Testosterona 5a-Redutase CYP19 (aromatase)

1

*

Túbulos seminíferos

Espermatogônia Figura 346.2 Eixo das gonadotropinas hipofisárias humanas, estrutura do testículo, túbulo seminifero. E2, 17p-estradiol; DHT, diidrotestosterona.

D iidro testostero na

Estradiol

Figura 346.3 A via bioquímica na conversão do esterol colesterol de 27 carbonos em androgênios e estrogênios.

Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino

Epidídimo

P rogesterona

Túbulos seminíferos Túnica albugínea LH

3011

Transporte e metabolismo da testosterona Nos hom ens, 95% da testosterona circulante derivam da produção testicular (3 a 10 m g/dia). A secreção d ireta da testosterona pela suprarrenal e a conversão periférica da androstenediona em testos­ terona são responsáveis, em conjunto, p o r cerca de 0,5 m g/dia de testosterona. Apenas um a pequena quantidade de D H T (70 |xg/dia) é secretada diretam ente pelo testículo; a m aior parte da D H T circu­ lante deriva da conversão periférica da testosterona. A m aior parte da produção diária de estradiol (aproxim adam ente 45 (xg/dia) nos hom ens deriva da conversão periférica da testosterona e da androste­ nediona m ediada pela aromatase. A testosterona circulante está ligada a duas proteínas plasmáticas: globulina de ligação dos h orm ônios sexuais (SHBG) e album ina (Fig. 346.4). A SHBG se liga à testosterona com um a afinidade m uito m aior que a album ina. Apenas 0,5 a 3% da testosterona existem em form a livre (não ligada). Em conform idade com a hipótese dos “horm ônios livres”, apenas a fração livre (não ligada) é biologicam ente ativa; no entanto, o horm ônio ligado à album ina dissocia-se prontam ente nos capilares e pode tornar-se biodisponível. As concentrações de SHBG são reduzidas por androgênios, obesidade, diabetes melito, insulina e síndrom e nefrótica. Inversam ente, a adm inistração de estrogênio, o hipertireoidism o, m uitas enferm idades inflam atórias crônicas e o envelhecimento estão associados a altas concentrações de SHBG. A testosterona é m etabolizada p redom inantem ente no fígado, apesar de algum a degradação o co rrer tam bém nos tecidos p e ri­ féricos, particularm ente na p róstata e na pele. No fígado, a testos­ tero n a é transform ada em an d ro stero n a, etiocolanolona, D H T e 3-a-androstanediol p or um a série de etapas enzim áticas que envol­ vem as 5 a e 5p-redutases, as 3 a e 3|3-hidroxiesteroide desidrogenases e a 17(B-hidroxiesteroide desidrogenase. Esses com postos sofrem glicuronidação ou sulfatização antes de serem excretados pelos rins.

Mecanismo de ação do androgênio O receptor de androgênio (RA) está relacionado estruturalm ente aos receptores nucleares para estrogênio, glicocorticoides e progesterona (Cap. 338). O RA é codificado por um gene no braço longo do cro­ m ossom o X e tem um a m assa m olecular de aproxim adam ente 110 kDa. Um a região polim órfica no am in o term in al do receptor, que contém um núm ero variável de repetições da glutam ina, m odifica a atividade transcricional do receptor. A proteína do RA se distribui tanto no citoplasm a quanto no núcleo. A ligação do ligante ao RA

M ETA B O LIS M O E AÇ Ã O D O S A N D R O G Ê N IO S Biodisponíveis

Figura 346.4

Metabolismo e ações dos androgênios. SHBG, globulina de

ligação dos hormônios sexuais.

induz m udanças de conform ação, que possibilitam o recrutam ento e a m ontagem de cofatores teciduais específicos e acarreta a sua tran s­ locação para o interior do núcleo, onde se liga ao DNA ou a outros fa­ tores de transcrição já ligados ao DNA. Assim sendo, o RA é um fator de transcrição regulado por um ligante. Alguns efeitos androgênicos podem ser m ediados por vias de transdução dos sinais de um RA não genômico. A testosterona liga-se ao RA com m etade da afinidade da DHT. O complexo DHT-RA tam bém tem m aior term oestabilidade e um ritm o de dissociação m ais lento que o com plexo testosterona RA. No entanto, a base m olecular para as ações seletivas da testosterona versus D H T ainda não foram totalm ente explicadas.

■ 0S TÚBULOS SEMINÍFEROS: ESPERMATOGÊNESE Os túbulos sem iníferos são alças fechadas convolutas com ambas as extrem idades desaguando na rede do testículo (rete testis), um sis­ tem a reticulado de duetos eferentes progressivam ente m aiores que acaba form ando o epidídim o (Fig. 346.2). Os túbulos sem iníferos totalizam cerca de 600 m de com prim ento e representam cerca de 66% do volum e testicular. As paredes dos túbulos são form adas por células de Sertoli polarizadas que entram em aposição com as células m ioides peritubulares. As junções im perm eáveis entre as células de Sertoli criam um a barreira hem atotesticular. As células germ inativas constituem a m aior parte do epitélio sem inífero (cerca de 60%) e es­ tão im plantadas profundam ente dentro das extensões citoplasm áticas das células de Sertoli, que funcionam com o “células nutrientes”. As células germ inativas progridem por m eio de estágios característi­ cos de divisões m itóticas e meióticas. Um reservatório de esperm atogônias tipo A funciona com o células-tronco capazes de autorrenovação. Os esperm atócitos prim ários derivam das esperm atogônias tipo B e sofrem m eiose antes de progredir p ara esperm átides, que sofrem esperm iogênese (um processo de diferenciação que implica conden­ sação da crom atina, aquisição de um acrossom o, alongam ento do citoplasm a e form ação de um a cauda) e são liberados pelas células de Sertoli com o esperm atozóides m aduros. O processo com pleto de diferenciação em esperm atozóides m aduros leva 74 dias. A ação tipo peristáltica executada pelas células m ioides peritubulares transporta o esperm a para o interior dos duetos eferentes. Os esperm atozóides passam outros 21 dias no epidídim o, onde sofrem m aturação e ca­ pacitação adicionais. Os testículos adultos norm ais produzem > 100 m ilhões de esperm atozóides por dia. As m utações que ocorrem no gene F SH fi e no receptor do FSFI confirm am um papel im portante, m as não essencial, para essa via na esperm atogênese. As m ulheres que apresentam essas m utações são hipogonádicas e inférteis, pois os folículos ovarianos não am adure­ cem. Os hom ens exibem graus variáveis de esperm atogênese redu­ zida, presum ivelm ente p o r causa da função deteriorada das células de Sertoli. Já que as células de Sertoli produzem inibina B, que é um inibidor do FSH, o dano dos túbulos sem iníferos (p. ex., p or irradia­ ção) acarreta um aum ento seletivo do FSH. A testosterona alcança altíssim as concentrações localm ente no testículo e é essencial para a esperm atogênese. As ações cooperativas do FSH e da testosterona são im portantes na progressão da m eiose e da esperm atogênese. O FSH e a testosterona regulam a sobrevida das células germ inativas por m eio de m ecanism os apoptóticos intrínsecos e extrínsecos. O FSH tam bém pode desem penhar um im portante papel na sustentação das esperm atogônias. A RNA helicase testicular regulada p or gonadotro­ pinas (GRTH/DDX25), um a RNA helicase regulada por androgênio/ gonadotropina específica do testículo, é encontrada nas células ger­ m inativas e nas células de Leydig e pode participar na regulação parácrina do desenvolvim ento das células germinativas. Vários m odelos m urinos de deleção ( k n o c k o u t ) exibem deterio­ ração do desenvolvim ento das células germ inativas ou da esperm a­ togênese, o que perm ite prever a ocorrência de possíveis m utações associadas à infertilidade m asculina. O crom ossom o Y hum ano con­ tém um a pequena região pseudoautossôm ica que pode recom binar-se com regiões hom ólogas do crom ossom o X. A m aior parte do crom ossom o Y não se recom bina com o crom ossom o X e recebe a designação de região m asculina específica do Y (MSY). O MSY con­ tém 156 unidades de transcrição que codificam 26 proteínas, incluin­ do nove famílias de genes com várias cópias específicos de Y; m uitos

desses genes específicos de Y são tam bém específicos de testículos e são necessários para a esperm atogênese. M icrodeleções de vários genes do fator de azoosperm ia (AZF) no crom ossom o Y (p. ex., de ligação ao RNA, RBM-, deletado na azoosperm ia, D A Z ) estão associa­ das a oligosperm ia ou azoosperm ia.

TRATAMENTO

Infertilidade do fator masculino

As opções terapêuticas para infertilidade devida ao fator m as­ culino aum entaram m uito nos últim os anos. O hipogonadism o secundário é passível de tratam e n to com g o nadotropinas (ver adiante). As tecnologias reprodutivas assistidas, com o a fertiliza­ ção in vitro (FIV) e a injeção intracitoplasm ática de esperm atozói­ des (IICE), proporcionaram novas oportunidades para pacientes com infertilidade devido ao fator m asculino apresentando insufi­ ciência testicular prim ária e distúrbios do transporte dos esper­ m atozóides. A escolha das opções terapêuticas iniciais depende da concentração e da m otilidade dos esperm atozoides. A conduta expectante dever ser tentada inicialm ente em hom ens com um a ligeira infertilidade devida ao fator m asculino (contagem de es­ perm atozoides de 15 a 20 X loVm L e m otilidade norm al). Infer­ tilidade m oderada devida ao fator m asculino (10 a 15 X 106/m L e m otilidade de 20 a 40%) deve ser tratada inicialm ente apenas com insem inação intra-uterina ou em com binação com o tratam ento da parceira fem inina com clom ifeno ou gonadotropinas, em bora possa to rn ar necessária a FIV com ou sem IICE. Para os hom ens que apresentam um defeito grave (contagem de esperm atozoides < 10 X 106/m L, m otilidade de 10%), deve-se utilizar a FIV com IICE ou doação de esperm a.

AVALIAÇÕES CLÍNICA E LABORATORIAL DA FUNÇÃO REPR0DUT0RA MASCULINA

■ MENSURAÇÕES DAS GONADOTROPINAS E DA INIBINA LH e FSH são m edidos p or m eio de ensaios im unorradiom étricos, im unofluorom étricos ou quim iolum inescentes em dois locais, que têm um a reatividade cruzada m uito baixa com outros horm ônios glicoproteicos hipofisários e a gonadotropina coriônica hum ana (hCG) e possuem sensibilidade suficiente para conseguirem m edir os baixos níveis presentes nos pacientes com hipogonadism o hipo g o n ad o tró ­ pico. Nos hom ens com um baixo nível de testosterona, o nível de LH perm ite distinguir entre hipogonadism o prim ário (LH alto) e secun­ dário (LH baixo ou inadequadam ente norm al). Um nível elevado de LH indica defeito prim ário em nível testicular, e nquanto um nível baixo ou inadequadam ente norm al de LH sugere defeito em nível hipotalâm ico-hipofisário. O s pulsos de LH ocorrem aproxim adam ente a cada 1 a 3 horas em h om ens norm ais. Assim sendo, os níveis das gonadotropinas flutuam e as am ostras devem ser acum uladas ou sua obtenção repetida quando os resultados são duvidosos. O FSH é m e­ nos pulsátil que o LH, pois tem um a m eia-vida mais longa. O aum en­ to seletivo do FSH sugere dano nos túbulos sem iníferos. A inibina B, um produto das células de Sertoli que suprim e o FSH, é reduzida quando existe algum dano nos túbulos sem iníferos. A inibina B é um dím ero com subunidades a-P y e deve ser m edida com im unoensaios realizados em dois locais.

Teste de estimulação com GnRH O teste com G nRH é realizado pela m edição das concentrações de LH e FSH na linha basal e, 30 e 60 m inutos após, com a adm inistra­ ção intravenosa de 100 (xg de GnRH . U m a resposta m inim am ente aceitável seria um aum ento de 2 vezes do LH e um aum ento de 50% do FSH. No período pré-puberal ou com um a deficiência acentuada de GnRH , o gonadotropo pode não responder a um único bolo de GnRH , pois não foi devidam ente sensibilizado pelo G nR H hipotalâm ico endógeno. C om o advento de ensaios altam ente sensíveis para as gonadotropinas, esse teste raram ente é usado na prática.

■ ENSAIOS COM TESTOSTERONA

■ ANAMNESE E EXAME FÍSICO

Testosterona total

A anam nese deve enfocar as etapas do desenvolvim ento hum ano, tais com o puberdade e (estirão puberal), assim com o os eventos que dependem dos androgênios, com o ereções m atutinas, frequência e intensidade das intenções sexuais e frequência de m asturbação ou de relações sexuais. A libido e a frequência geral de relações sexuais são reduzidas nos hom ens com deficiência androgênica, porém os h o ­ m ens hipogonádicos jovens podem alcançar as ereções em resposta a estím ulos eróticos visuais. Os hom ens que apresentam deficiência androgênica adquirida relatam com frequência energia reduzida e irritabilidade aum entada. O exame físico deve enfocar as características sexuais secundá­ rias, com o crescim ento dos pelos, ginecom astia, volum e testicular, próstata, e altura e proporções corporais. As proporções eunucoides são definidas com o um a envergadura > 2 cm m aio r que a altura e sugerem que a deficiência androgênica ocorreu antes da fusão epifisária. O crescim ento de pêlos na face, na axila, no tórax e nas regiões púbicas depende dos androgênios; contudo, as m udanças podem não ser perceptíveis a m enos que a deficiência de androgênio seja acentuada e prolongada. A etnia tam bém influencia a intensidade do crescim ento dos pelos (Cap. 49). O volum e testicular deve ser ava­ liado preferencialm ente por meio de um orquidôm etro de Prader. O com prim ento dos testículos varia de 3,5 a 5,5 cm, o que corresponde a um volum e de 12 a 25 mL. A idade avançada não influi no tam anho testicular, porém a consistência torna-se m enos rígida. Em geral, os hom ens asiáticos têm testículos m enores que os europeus ocidentais, independentem ente das diferenças no tam anho corporal. Por causa de seu possível papel na infertilidade, a presença de varicocele deve ser pesquisada por palpação com o paciente na posição ereta; a vari­ cocele é mais com um no lado esquerdo. Os pacientes com síndrom e de Klinefelter têm o volum e testicular bastante reduzido (1 a 2 mL). No hipogonadism o hipogonadotrópico congênito, os volum es testi­ culares proporcionam um bom indicador do grau de deficiência de gonadotropinas, assim com o da probabilidade de resposta à terapia.

A testosterona total inclui a testosterona tanto livre quan to ligada à proteína e deve ser m edida p o r radioim unoensaios, ensaios im unom étricos, ou espectrom etria de m assa em série ( ta n d e m ) com cromatografia líquida (LC-M S/M S). A LC-M S/M S envolve a extração do soro p o r solventes orgânicos, a separação da testosterona de outros esteroides por crom atografia líquida de alto desem penho e espectro­ m etria de m assa e a quantificação de fragm entos ím pares de testos­ terona p or espectrom etria de m assa. Possibilita fazer m ensurações precisas e sensíveis dos níveis de testosterona até m esm o na variação baixa e está em ergindo com o o m étodo de escolha para a m ensuração da testosterona. U m a única am ostra aleatória perm ite obter um a boa aproxim ação da concentração m édia de testosterona, com o devido reconhecim ento de que os níveis de testosterona flutuam em respos­ ta ao LH pulsátil. Em geral a testosterona é m ais baixa no final da tarde e p o d e ser reduzida p o r enferm idades agudas. A concentração de testosterona em h om ens jovens sadios varia de 300 a 1.000 ng/ dL na m aioria dos laboratórios, porém essas variações de referência não derivam de am ostras aleatórias com base populacional. As alte­ rações nos níveis de SHBG devido ao envelhecim ento, à obesidade, ao diabetes melito, ao hipertireoidism o, a alguns tipos d e m edicações ou a um a enferm idade crônica, ou com base genética, p o d em afe­ tar os níveis totais de testosterona. O s fatores herdáveis contribuem substancialm ente para a variação dos níveis de testosterona em nível populacional. Os estudos de associação am pla de g en o m a revelaram polim orfism os no gene de SHBG com o im portantes fatores de con­ tribuição p ara a variação nos níveis de testosterona.

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Mensuração dos níveis de testosterona livre A m aior parte da testosterona circulante está ligada à SHBG e à al­ bum ina; apenas 0,5 a 3% da testosterona circulante n ão estão ligados (são “livres”). A concentração de testosterona livre p o d e ser m edida pela diálise de equilíbrio ou calculada a p a rtir da testosterona total, da SHBG e das concentrações de album ina por m eio das equações

CO co o

3013

publicadas da ação de massa. Os m étodos com análogos dos m arca­ dores são relativam ente baratos e convenientes, porém imprecisos. A testosterona biodisponível refere-se à testosterona livre m ais a testos­ terona que está ligada frouxam ente à album ina; pode ser m edida pelo m étodo de precipitação do sulfato de amônio.

QUADR0 346.1 meninos

Causas de puberdade precoce ou atrasada em

I. Puberdade precoce A. Dependente de gonadotropina

Teste de estimulação com hCG

1. Idiopática

O teste de estim ulação com hC G é realizado pela adm inistração de um a única injeção de 1.500 a 4.000 U l de hC G intram uscular e pela m edição dos níveis de testosterona na linha basal e 24, 48, 72 e 120 horas após a injeção de hCG. Um esquem a alternativo consiste em três injeções de 1.500 unidades de hC G em dias sucessivos e na m ensuração dos níveis de testosterona 24 horas após a últim a dose. Um a resposta aceitável a hC G é um a duplicação da concentração de testosterona em hom ens adultos. Em m eninos pré-púberes, um au­ m ento na testosterona para > 1 5 0 ng/dL indica a presença de tecido testicular. A não resposta pode indicar a ausência de tecido testicu­ lar ou um a acentuada deterioração da função das células de Leydig. A m ensuração de MIS, que é um produto que deriva das células de Sertoli, tam bém é usada para identificar a presença de testículos em m eninos pré-púberes com criptorquidism o.

2. Hamartoma hipotalâmico ou outras lesões

■ ANÁLISE D0 SÊMEN A análise do sêm en é a etapa mais im portante na avaliação da infer­ tilidade m asculina. As am ostras são coletadas p o r m asturbação após um período de abstinência de 2 a 3 dias. Os volum es do sêm en e as concentrações de esperm atozoides variam consideravelm ente entre os hom ens férteis e poderão ser necessárias várias am ostras antes que seja possível concluir que os resultados são anorm ais. A análise deve ser realizada dentro de 1 h após a coleta. O volum e ejaculado norm al é de 2 a 6 mL e apresenta contagens de esperm atozoides > 20 m ilhões/ mL, com um a m otilidade de m ais de 50% e um a m orfologia norm al mais de 15%. Não obstante, alguns hom ens com baixas contagens de esperm atozoides são férteis. Vários testes para a função dos esperm a­ tozoides podem ser realizados em laboratórios especializados, porém eles acrescentam relativamente pouco às opções de tratam ento.

■ BIÓPSIA TESTICULAR A biópsia testicular é útil em alguns pacientes com oligosperm ia o u azoosperm ia com o recurso acessório para se estabelecer o diag­ nóstico e com o um a indicação para a exequibilidade do tratam ento. U tilizando-se anestesia local, realiza-se a biópsia p o r aspiração com agulha fina a fim de aspirar tecido para o exam e histológico. Com o alternativa, as biópsias abertas podem ser feitas sob anestesia local ou geral quando é necessário m ais tecido. U m a biópsia norm al em um hom em azoospérm ico com um nível norm al de FSH sugere o b stru ­ ção do dueto deferente, que pode ser corrigida cirurgicam ente. As biópsias são usadas tam bém com a finalidade de obter esperm atozoi­ des para a IICE e para classificar os distúrbios, tais com o hiposperm atogênese (todos os estágios presentes, porém em núm eros reduzi­ dos), a parada de desenvolvim ento das células germ inativas (em geral no estágio de esperm atócito prim ário) e a síndrom e som ente células de Sertoli - Sertolli cell-only (células germ inativas ausentes) ou hialinização (esclerose com ausência de elem entos celulares).

DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

3. Tumor do SNC ou estado inflamatório B. Independente de gonadotropina 1. Hiperplasia suprarrenal congênita 2. Tumor secretor de hCG 3. Síndrome de McCune-Albright 4 Mutação ativadora do receptor de LH 5. Androgênios exógenos

II. Puberdade atrasada A. Retardo constitucional do crescimento e da puberdade B. Distúrbios sistêmicos 1. Doença crônica 2. Desnutrição 3 Anorexia nervosa C. Tumores do SNC e seu tratamento (radioterapia e cirurgia) D Causas hipotalâmico-hipofisárias de falência puberal (gonadotropinas baixas) 1. Distúrbios congênitos (Quadro 346.2) a. Síndromes hipotalâmicas (p. ex., Prader-Willi) b. Hipogonadismo hipogonadotrópico idíopático c. Congênitas d. Mutações de PR0P1 e outras mutações que afetam o desenvolvimento/a função da hipófise 2 Distúrbios adquiridos a.

Tumores hipofisários

b Hiperprolactinemia E Causas gonadais de falência puberal (gonadotropinas elevadas) 1 Síndrome de Klinefelter 2. Testículos criptorquídicos bilaterais 3. Orquite 4. Quimioterapia ou radioterapia 5 Anorquia F. Insensibilidade aos androgênios Nota: SNC, sistema nervoso central; GnRH, hormônio de liberação das gonadotropinas; hCG, gonadotropina coriônica humana; LH, hormônio luteinizante.

turo compatível com o sexo fenotípico e inclui características como desenvolvim ento dos pêlos faciais e crescim ento fálico. A precocida­ de isossexual é dividida em causas de excesso androgênico d e p en ­ dentes de gonadotropina e independentes de gonadotropina (Q u a­ d ro 346.1). P recocidade heterossexual refere-se ao desenvolvim ento prem aturo de características estrogênicas em m eninos, com o o de­ senvolvim ento m am ário.

Ver o C apítulo 349.

Puberdade precoce dependente de gonadotropina DISTÚRBIOS DA PUBERDADE O início e a progressão da puberdade variam acentuadam ente na população geral e são afetados p or fatores genéticos e am bientais. E m bora parte da variância no m om ento de ocorrência da p u b erd a­ de seja explicada por fatores hereditários, os genes envolvidos e suas relativas contribuições para o m om ento de início da puberdade não são conhecidos.

■ PUBERDADE PRECOCE A puberdade em m eninos antes dos 9 anos é considerada precoce. Precocidade isossexual refere-se ao desenvolvim ento sexual prem a-

Este distúrbio, denom inado p u b erd a d e precoce central (PPC), é m e­ nos com um em m eninos do que em m eninas. E causado pela ativa­ ção p rem atu ra do gerador de pulsos de G nR H , às vezes em v irtu ­ de de lesões do sistem a nervoso central (SNC), com o ham artom as hipotalâm icos, porém na m aioria das vezes é idiopático. A PPC ca­ racteriza-se p or níveis de gonadotropinas que são inadequadam ente elevados para a idade. Pelo fato de já ter ocorrido a devida preparação da hipófise, o G nRH induz respostas de LH e FSH típicas daquelas observadas na puberdade ou nos adultos. Deve-se realizar a RM para se excluir a presença de um a m assa, de um defeito estrutural, de um a infecção ou de um processo inflam atório.

QUADRO 346.2

Locus

Herança

Características Associadas

KAL1

Xp22

Ligada ao X

NELF

9q34.3

AR

Anosmia, agenesia renal, sincinesia, fenda labial/ palatina, defeitos oculomotores/visoespaciais, má rotações do intestino Anosmia, hipogonadismo hipogonadotrópico

FGFR1 PR0K2

8p11-p12

AD

Anosmia, fenda labial/palatina, sincinesia, sindactilia

20p13

AR

Anosmia, hipogonadismo hipogonadotrópico

PR0KR2

20p12.3 7q31

AR

Anosmia

AR

Obesidade

1p31 5q15-21

AR

Obesidade

AR

Obesidade, diabetes melito, deficiência de ACTH

3p21

AR

Displasia septo-óptica, CPHD

AD

Insuficiência isolada de GH

1 Gene

LEP LEPR PC1 HESX1

autonom ia nas suprarrenais, n a hipófise e na tireoide. As m anchas café-com -leite são le­ sões cutâneas características que refletem o início das m utações somáticas nos m elanócitos durante o desenvolvim ento em brioná­ rio. A displasia fibrosa poliostótica é causada pela ativação da via do receptor do paratorm ônio no osso. O tratam ento é sem elhante àquele adotado nos pacientes com m utações ativadoras do receptor de LH. Os bifosfonatos foram usados para tratar as lesões ósseas.

Causas de hipogonadismo hipogonadotrópico congênito

LHX3

9q34

AR

CPHD (ACTH preservado), rigidez da coluna cervical

PR0P1

5q35

AR

CPHD (ACTH habitualmente preservado)

GPR54

19p13

AR

Nenhuma

GNRHR

4q21

AR

Nenhuma

FSHfJ

11 p13

AR

t LH

LHp

19q13

AR

ÍFSH

SF1 (NR5A1)

9p33

AD/AR

Insuficiência suprarrenal primária, reversão sexual XV

DAX1(NR0B1)

Xp21

Ligada ao X

Insuficiência suprarrenal primária, comprometimento da espermatogênese

TAC3R

4q25

AR

Nenhuma

TAC3

12q13-q21

AR

Nenhuma

Nota: ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; CPHD, deficiência com­ binada de hormônios hipofisários; KAL1, gene do intervalo-1; NELF, fator LHRH embrionário nasal; FGFR1, receptor do fator de crescimento dos fibroblastos 1; PR0KR2, receptor de pró-cineticina 2; LEP, leptina; LEPR, receptor de leptina; PC1, pró-hormônio convertase 1; HESX1, gene homeoboxe expresso em células-tronco embrionárias 1; LHX3, gene do homeoboxe UM 3; PR0P1, profeta de Pit1; GPR54, receptor acoplado à proteína G 54; GnRHR, receptor do hormônio de liberação das gonadotropinas; FSH(B, subunidade p do hormônio foliculoestimulante; LHp, subunidade p do hormônio luteinizante; SF1, fator esteroidogênico 1; DAX1, reversão sexual sensível à dose, hipoplasia suprarrenal congênita, cromossomo X.

Puberdade precoce independente de gonadotropina Nesses distúrbios, os androgênios provenientes dos testículos ou das suprarrenais m ostram -se aum entados, p orém as gonad o tro p in as são baixas. Este grupo de distúrbios inclui os tum ores secretores de hCG; a hiperplasia suprarrenal congênita; os tum ores produtores de esteroides sexuais do testículo, da suprarrenal e do ovário; a a d m i­ nistração acidental ou deliberada de esteroides sexuais exógenos; ou hipotireoidism o; e as m utações ativadoras do receptor de LH ou da subunidade Gsa .

Puberdade precoce familiar limitada aos homens Tam bém denom ina­ da testotoxicose, a puberdade precoce fam iliar lim itada aos hom ens é um distúrbio autossôm ico dom inante causado p o r m utações ativa­ doras no receptor de LH, resultando em estim ulação constitutiva da via do AM P cíclico e na produção de testosterona. As características clínicas incluem androgenização prem atura em m eninos, aceleração do crescim ento no início da infância e idade óssea avançada seguida de fusão epifisária prem atura. A testosterona apresenta-se elevada e o LH é suprim ido. As opções terapêuticas incluem inibidores da síntese da testosterona (p. ex., cetoconazol), antagonistas do receptor do a n ­ drogênio (p. ex., flutam ida e bicalutam ida) e inibidores da arom atase (p. ex., anastrazol). Síndrome de McCune-AIbright Este é um distúrbio esporádico cau­ sado p o r m utações ativadoras som áticas (pós-zigóticas) na subuni­ dade Gsa que conecta os receptores acoplados à proteína G às vias de sinalização intracelulares (Cap. 355). As m utações prejudicam a atividade do trifosfato de guanosina da proteína Gsa , resultando em ativação constitutiva de adenililciclase. C om o acontece com as m u ta­ ções ativadoras do receptor de LH, isso estim ula a produção de tes­ tosterona e causa puberdade precoce independente de gonadotropi­ na. Além da precocidade sexual, os indivíduos acom etidos podem ter

Hiperplasia suprarrenal congênita Os m eni­ n o s com hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) que não são bem controlados pela supressão com glicocorticoides do h o rm ô ­ n io a d ren o co rtico tró p ico (ACTH) podem desenvolver virilização prem atura em v irtu ­ de da produção excessiva de androgênio pela suprarrenal (Caps. 342 e 349). O LH é baixo e os testículos são pequenos. Restos suprar­ renais p o d e m desenvolver-se d entro dos testícu lo s de p acientes inadequadam ente controlados com HSRC, devido à estim ula­ ção crônica do ACTH; os restos suprarrenais não exigem rem oção cirúrgica e regridem com terap ia efetiva com glicocorticoides. A lgum as crianças com HSRC po d em d e ­ senvolver p u b e rd ad e precoce dependente de gonadotropina, com m aturação precoce do eixo hipotálam o-hipófise-gônadas, níveis elevados de g onadotropinas e crescim ento testicular. Precocidade sexual heterossexual

O aum ento de volum e das m am as em m eni­ nos pré-púberes pode resultar de um excesso fam ilial de arom atase, de tum ores p ro d u to ­ res de estrogênio na suprarrenal, de tum ores das células de Sertoli no testículo, do fum o de m aconha ou dos estrogênios ou androgênios exógenos. O casionalm ente, os tum ores de células germ inativas que secretam hC G podem estar associados a um aum ento de volum e das m am as em virtude da estim ulação excessiva da produção de estrogênio (ver “G inecom astia”, adiante).

Puberdade precoce Após a constatação do desenvolvim ento precoce, devem -se m e­ d ir os níveis séricos de LH e FSH para d e te rm in a r se as gona­ do tro p in as estão au m en tad as em relação à idade cronológica (dependente de gonad o tro p in a) ou se a secreção de esteroides sexuais está ocorrendo independentem ente de LH e FSH (inde­ pendente de gonadotropina). Nas crianças com puberdade pre­ coce dependente de gonadotropina, as lesões do SNC devem ser excluídas pela anam nese, pelo exam e neurológico e pelo exame p o r RM do crânio. Se não forem encontradas causas orgânicas, fica-se com o diagnóstico de precocidade central idiopática. Os pacientes com altas concentrações de testosterona porém com LH suprim ido têm precocidade independente de gonadotropina; nesses pacientes, devem ser m edidos o sulfato de DH EA (DHEAS) e 17a-hidroxiprogesterona. Altos níveis de testosterona e de 17a-hidroxiprogesterona sugerem a possibilidade de HSRC devi­ da a um a deficiência de 21a-hidroxilase ou il(3-hidroxilase. Se a testosterona e a DHEAS estiverem elevadas, deve-se excluir a pre­ sença de tum ores da suprarrenal obtendo-se um exame por TC das suprarrenais. Os pacientes com testosterona elevada, porém sem aum ento de 17a-hidroxiprogesterona ou DHEAS devem ser subm etidos a um a avaliação m inuciosa do testículo p or palpação

T

e ultrassonografia a fim de excluir um a neoplasia de células de Leydig. Deve-se aventar a presença de m utações ativadoras do re­ ceptor do LH em crianças com puberdade precoce independente de gonadotropina nas quais a HSRC, o uso abusivo de androgênio e as neoplasias supra-renais e testiculares foram excluídos.

TRATAMENTO

Puberdade precoce

Nos pacientes com um a causa conhecida (p. ex., lesão do SNC ou tu m o r testicular), a terapia deve ser dirigida ao distúrbio subja­ cente. Nos pacientes com PPC idiopática, podem -se usar análo­ gos do G nRH de ação longa para suprim ir as gonadotropinas e reduzir os níveis de testosterona, interrom per o desenvolvim ento puberal precoce, retardar a m aturação óssea acelerada e prevenir o fecham ento epifisário precoce, aum entando, assim , a altura fi­ nal do indivíduo e reduzindo as conseqüências psicossociais do desenvolvim ento puberal precoce. O tratam en to é m ais eficaz para aum entar a altura final em adultos se for iniciado antes dos 6 anos de idade. A puberdade recom eça após a interrupção do análogo de GnRH. O aconselham ento constitui um aspecto im ­ portante da estratégia terapêutica global. Em crianças com puberdade precoce independente de go­ nad o tro p in a foram utilizados em piricam ente inibidores da es­ teroidogênese, tais com o cetoconazol, e antagonistas de RA. Foi relatado que o tratam ento de longo prazo com espironolactona (um antagonista androgênico fraco) e cetoconazol norm aliza o ritm o de crescim ento e a m aturação óssea e m elhora a altura pre­ vista em ensaios clínicos não random izados de pequeno porte em m eninos com puberdade precoce familial lim itada aos hom ens. Os inibidores da arom atase, com o a testolactona e o letrozol, têm sido utilizados com o adjuvante da terapia com antiandrogênio e análogos do GnRH para crianças com puberdade precoce familiar lim itada aos hom ens, hiperplasia suprarrenal congênita e sín d ro ­ m e de M cCune-Albright.

■ PUBERDADE ATRASADA

Endocrinologia e Metabolismo

A puberdade é considerada atrasada em m eninos quando n ão se con­ cretizou p or volta dos 14 anos, idade que fica 2 a 2,5 desvio-padrões acim a da m édia para crianças sadias. A puberdade atrasada é m ais com um em m eninos do que em m eninas. Existem q uatro catego­ rias principais de puberdade atrasada: (1) retardo constitucional do crescim ento e da puberdade (cerca de 60% dos casos), (2) hipogona­ dism o hipogonadotrópico funcional causado p or enferm idade sistê­ m ica ou m á nutrição (cerca de 20% dos casos), (3) hipogonadism o hipogonadotrópico causado p or defeitos genéticos ou adquiridos na região hipotalâm ico-hipofisária (cerca de 10% dos casos), e (4) h ip o ­ gonadism o hipergonadotrópico secundário a um a falência gonadal prim ária (cerca de 15% dos casos) (Q uadro 346.1). O hipogonadism o hipogonadotrópico funcional é mais com um em m eninas do que em m eninos. As causas perm anentes de hipogonadism o hipogonadotró­ pico ou hipergonadotrópico são identificadas em m enos de 25% dos m eninos com puberdade atrasada.

bolsas escrotais. T am anho testicular > 2,5 cm em geral indica que a criança entrou na puberdade. O principal desafio diagnóstico reside em distinguir aqueles que apresentam um retardo constitucional, que farão sua progres­ são por m eio da puberdade em um a idade subsequente, daqueles que têm um processo patológico subjacente. Deve-se suspeitar de retardo constitucional quando existe um a história familial e quan­ do se constata um a idade óssea retardada e um a estatura baixa. O preparo apropriado da hipófise pelo GnRH pulsátil é necessário antes de LH e FSH serem sintetizados e secretados norm alm ente. Assim sendo, respostas mais fracas ao G nRH exógeno podem ser observadas nos pacientes com retardo constitucional, deficiência de GnRH ou distúrbios hipofisários (ver, “Teste de estim ulação com G nR H ”, anteriorm ente). Em contrapartida, os níveis basais baixos a norm ais de gonadotropinas ou um a resposta norm al ao GnRH exógeno são com patíveis com um estágio precoce da p u ­ berdade, que frequentem ente é prenunciado por um a secreção n o ­ turna de GnRH. Assim sendo, o retardo constitucional é um diag­ nóstico de exclusão que requer um a avaliação perm anente até o início da puberdade e a explosão de crescim ento (estirão puberal).

TRATAMENTO

Puberdade atrasada

Se a terapia for considerada apropriada, pode-se com eçar com 25 a 50 mg de enantato de testosterona ou cipionato de testosterona a cada 2 sem anas, ou utilizando-se um adesivo com 2,5 m g de testosterona ou um gel com 25 m g de testosterona. Sabendo-se que a arom atização da testosterona para estrogênio é indispensá­ vel para m ediar os efeitos androgênicos sobre a fusão epifisária, o tratam ento concom itante com inibidores da arom atase pode pos­ sibilitar que seja alcançada um a altura adulta final ainda maior. O tratam ento com testosterona deve ser interrom pido após 6 meses, a fim de se determ inar se passou a ocorrer secreção endógena de LH e FSH. O utras causas de puberdade atrasada devem ser aven­ tadas quando existem características clínicas associadas ou q uan­ do os m eninos não entram na puberdade espontaneam ente após 1 ano de observação ou de tratam ento. A tranquilização sem tratam ento horm onal é apropriada para m uitos indivíduos com hipotético retardo constitucional da p u ­ berdade. No entanto, deve-se levar em conta o im pacto do cresci­ m ento retardado e da progressão puberal sobre as relações sociais da criança e o desem penho escolar. Além disso, os m eninos com retardo constitucional da p uberdade co m p o rtam m enor p ro b a ­ bilidade de alcançar seu potencial genético pleno em term os de altura e poderão ter um a m assa óssea total reduzida quando adul­ tos, principalm ente em v irtude do estreitam ento dos ossos dos m em bros e das vértebras com o resultado de um a m enor expan­ são perióstea du ran te a puberdade. A adm inistração da terapia androgênica aos m eninos com retardo constitucional não afeta a altura final e, quando realizada com um in ibidor da arom atase, pode aprim orar a altura final.

DISTÚRBIOS DO EIXO REPRODUTOR MASCULINO DURANTE A VIDA ADULTA Puberdade atrasada ■ HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓPICO Deve-se confirm ar um a h istória de en ferm idade sistêm ica, de transtornos alim entares, de exercício excessivo, de problem as so­ ciais e psicológicos e de padrões anorm ais de crescim ento linear durante a infância. Os m eninos com retardo puberal podem ter im aturidade em ocional e física concom itante em relação aos seus pares, o que pode ser um a fonte de ansiedade. O exam e físico deve enfocar altura; envergadura; peso; cam pos visuais; e característi­ cas sexuais secundárias, incluindo crescim ento dos pêlos, volume testicular, dim ensão fálica e verm elhidão e adelgaçam ento das

3016

Pelo fato de LH e FSH serem horm ônios tróficos para os testículos, a secreção deteriorada dessas gonadotropinas hipofisárias resulta em hipogonadism o secundário, que se caracteriza p o r baixos níveis de testosterona na vigência de baixos níveis de LH e FSH. Os indiví­ duos com a deficiência m ais acentuada exibem ausência com pleta de desenvolvim ento puberal, infantilism o sexual e, em alguns casos, hipospadia e testículos criptorquídicos. Os pacientes com deficiência parcial de gonadotropinas exibem um desenvolvim ento sexual retar­ dado ou bloqueado. Os perfis de secreção de LH durante 24 horas são heterogêneos nos pacientes com hipogonadism o hipogonadotrópico,

T

refletindo anorm alidades variáveis na frequência ou na am plitude dos pulsos de LH. Nos casos graves, o LH basal é baixo e seus pulsos estão ausentes. Um subgrupo m enor de pacientes possui pulsos LH de bai­ xa am plitude ou um a frequência dos pulsos acentuadam ente reduzi­ da. O casionalm ente, ocorrem apenas os pulsos de LH induzidos pelo sono, o que representa um a rem iniscência do padrão observado nos estágios iniciais da puberdade. O hipogonadism o h ip ogonadotrópi­ co pode ser classificado em distúrbios congênitos e adquiridos. Os distúrbios congênitos envolvem m ais com um ente um a deficiência de GnRH , que resulta em deficiência de gonadotropinas. Os distúrbios adquiridos são m ais com uns que os distúrbios congênitos e podem resultar de um a am pla variedade de lesões expansivas selares ou de doenças infiltrativas do hipotálam o ou da hipófise.

Distúrbios congênitos associados à deficiência de gonadotropinas

Distúrbios hipogonadotrópicos adquiridos ENFERMIDADE GRAVE, ESTRESSE, DESNUTRIÇÃO E EXERCÍCIO Estes fatores podem causar um a deficiência reversível de gonadotropinas. Apesar de a deficiência de gonadotropinas e a disfunção reprodutora terem sido bem docum entadas nessas condições em m ulheres, os hom ens exibem respostas sem elhantes po rém m enos pronunciadas. Diferentem ente das m ulheres, a m aioria dos corredores do sexo m as­ culino e outros atletas de esportes de resistência têm níveis norm ais de gonadotropinas e de esteroides sexuais, apesar de um a gordura corporal baixa e exercício intensivo freqüente. Os níveis de testos­ terona caem no início da enferm idade e se restabelecem durante a recuperação. A m agnitude da supressão das gonadotropinas em geral se correlaciona com a gravidade da doença. Apesar de o hipogona­ dism o hipogonadotrópico ser a causa m ais com um de deficiência androgênica nos pacientes com enferm idade aguda, alguns têm níveis elevados de LH e FSH, o que sugere um a disfunção gonadal prim ária. A físiopatologia da disfunção reprodutora durante um a enferm idade aguda é desconhecida, p o ré m envolve provavelm ente um a com bi­ nação de efeitos das citocinas e/ou dos glicocorticoides. Observa-se um a alta frequência de baixos níveis de testosterona nos pacientes com enferm idades crônicas, com o infecção pelo HIV, doença renal em estágio term inal, doença p u lm o n a r obstrutiva crônica e m uitos tipos de câncer, assim com o nos pacientes que estão recebendo gli­ cocorticoides. Cerca de 20% dos hom ens infectados pelo H IV com baixos níveis de testosterona têm níveis elevados de LH e FSH; es­ ses pacientes sofrem presum ivelm ente de um a disfunção testicular prim ária. Os 80% restantes apresentam níveis norm ais ou bancos de LH e FSH; esses hom ens têm um defeito hipotalâm ico-hipofisário central ou um defeito duplo que envolve tanto o testículo quanto os centros hipotalâm ico-hipofisários. O desgaste m uscular é com um na doença crônica associada ao hipogonadism o, que tam bém resulta em debilidade, qualidade de vida precária e conseqüência adversa da doença. Existe um grande interesse p o r explorar as estratégias que conseguem reverter a deficiência de androgênio ou atenuar a sarcopenia associada à doença crônica.

Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino

A m aioria dos casos de hipogonadism o hipogonadotrópico congêni­ to é idiopática, não obstante o grande núm ero de testes endócrinos e os exam es com im agens da região selar. E ntre as causas conheci­ das, o hipogonadism o hipogonatrópico familial pode ser transm itido com o um traço ligado ao X (20%), autossôm ico recessivo (30%), ou autossôm ico dom inante (50%). Alguns indivíduos com hipogonadis­ m o hipogonadotrópico idiopático (H H I) têm m utações esporádicas nos m esm os genes que causam as form as hereditárias do distúrbio (Q uadro 346.2). A sín d ro m e de K a llm a n n é um distúrbio ligado ao X causado p o r m utações no gene K A L 1 , que codifica a anosm ina, um a proteína que m edeia a m igração dos progenitores neurais do bulbo olfatório e dos neurônios produtores de G nRH . Esses indiví­ duos têm deficiência de GnRH e com binações variáveis de anosm ia ou hiposm ia, defeitos renais e anorm alidades neurológicas, incluin­ do m ovim entos lentos ou estudados. A secreção de gonadotropinas e a fertilidade podem ser restauradas pela adm inistração de G nRH pulsátil ou pela reposição das gonadotropinas. As m utações no gene F G F R l causam um a form a autossôm ica dom inante de hipogonadis­ m o hipogonadotrópico, que é clinicam ente sem elhante à síndrom e de K allm ann; a ocorrência de m utações em seu suposto ligante, o p roduto do gene F G F8 , tam bém foi associada ao H H I. A pró-cineticina 2 (PROK2) tam bém codifica um a proteína que participa na m igração e no desenvolvim ento dos neurônios olfatórios e do GnRH. As m utações recessivas no PROK2 ou em seu receptor, PROKR2, têm sido associadas a form as de hipogonadism o hipogonadotrópico com e sem anosm ia. O hipogonadism o hipogonadotrópico ligado ao X tam bém ocorre na hipoplasia suprarrenal congênita, um distúrbio causado por m utações no gene D A X 1 , que codifica um receptor n u ­ clear na suprarrenal e no eixo reprodutor. A hipoplasia suprarrenal congênita caracteriza-se p o r ausência de desenvolvim ento da zona adulta do córtex suprarrenal, resultando em insuficiência suprarrenal neonatal. A puberdade não costum a ocorrer ou é bloqueada, refletin­ do graus variáveis de deficiência de gonadotropinas. A diferenciação sexual é norm al, porém alguns pacientes exibem disgenesia testicular e esperm atogênese com prom etida não obstante a reposição de gona­ dotropinas. M enos com um ente, a hipoplasia suprarrenal congênita, a reversão sexual e o hipogonadism o hipogonadotrópico podem ser causados p or m utações do fator 1 esteroidogênico (SF1). As m u ta ­ ções do receptor de G nR H , que constituem a causa identificável m ais com um de H H I norm ósm ico, são responsáveis po r cerca de 40% dos casos autossôm icos recessivos e p o r 10% dos casos esporádicos de hipogonadism o hipogonadotrópico. Esses pacientes exibem um a m enor resposta do LH ao G nRH exógeno. A lgum as m utações dos receptores alteram a afinidade de ligação ao GnRH , o que torna pos­ sível a ocorrência de respostas aparentem ente norm ais às doses far­ m acológicas de G nRH exógeno, e nquanto outras m utações podem alterar a transdução dos sinais a jusante da ligação horm onal. Foram tam bém relatadas m utações do gene G n R H l em pacientes com h i­ pogonadism o hipogonadotrópico, em bora sejam raras. O receptor GPR54 acoplado à proteína G e seu receptor cognato, a kisspeptina, são im portantes reguladores da m aturação sexual. As m utações re ­ cessivas em GPR54 causam deficiência de gonadotropinas sem anos­ mia. Os pacientes conservam a capacidade de responder ao G nRH exógeno, o que sugere um a anorm alidade nas vias neurais que con­ trolam a liberação de GnRH. Os genes que codificam a neurocinina

B (TAC3), que está envolvida na ativação preferencial da liberação de G nRH no início do desenvolvim ento, e o seu receptor (TAC3R) fo ­ ram implicados em algum as famílias com H H I norm ósm ico. As m u ­ tações em m ais de um gene (digenicidade) podem contribuir para a heterogeneidade clinica observada em pacientes portadores de HHI. Raram ente, foram descritas m utações recessivas nos genes LH(3 ou FSFIfi em pacientes com deficiências seletivas dessas gonadotropinas. Em aproxim adam ente 10% dos hom ens com H H I, pode ocorrer re­ versão da deficiência de gonadotropinas na vida adulta. Além disso, um a pequena fração de hom ens com H H I pode apresentar deficiên­ cia de androgênios e infertilidade na vida adulta após ter passado por um desenvolvim ento puberal aparentem ente norm al. Diversos fatores de transcrição dos “h om eodom ínios” partici­ pam no desenvolvim ento e na diferenciação das células especializa­ das produtoras de horm ônios dentro da hipófise (Q uadro 346.2). Os pacientes com m utações de PROP1 têm um a deficiência com binada dos horm ônios hipofisários que inclui G H, prolactina (PRL), h o rm ô ­ nio tireoestim ulante (TSH), LH e FSH, porém não ACTH. As m u ­ tações de L H X 3 causam um a deficiência com binada de horm ônios hipofisários em associação com rigidez da coluna cervical. As m uta­ ções de H E SX1 causam displasia septo-óptica e deficiência com bina­ da dos horm ônios hipofisários. A sín d ro m e de P rader-W illi caracteriza-se por obesidade, hipotonia m uscular, deficiência m ental, hipogonadism o, estatura baixa e m ãos e pés pequenos. A síndrom e de Prader-W illi é um distúrbio de im pressão ( im p rin tin g ) genôm ica p o r deleções da porção proxim al do crom ossom o 15q de derivação paterna, dissom ia uniparental dos alelos m aternos, ou m utações dos genes /loci envolvidos na im pressão ( im printing ) (Cap. 62). A sín d ro m e de Laurence-M oon é um distúrbio autossôm ico recessivo caracterizado p or obesidade, hipogonadism o, deficiência m ental, polidactilia e retinite pigm entosa. As m utações recessivas da leptina, ou de seu receptor, causam u m a obesidade acentuada e parada puberal, aparentem ente por causa da deficiência de GnRH hipotalâm ico (Cap. 77).

3017

Os hom ens que utilizam opioides para alívio da dor cancerosa ou não cancerosa ou por adicção frequentem ente apresentam níveis su ­ prim idos de testosterona e de LH; o grau dessa supressão está relacio­ nado com a dose e é particularm ente grave com os opioides de ação longa, como a m etadona. Os opioides suprim em a secreção de GnRH e alteram a sensibilidade à inibição por retroalim entação induzida pe­ los esteroides gonadais. Os hom ens que são usuários inveterados de m aconha exibem um a redução na secreção de testosterona e na p ro ­ dução de espermatozoides. O m ecanism o do hipogonadism o induzido pela m aconha consiste em m enor secreção de GnRH. A ginecom astia observada nos usuários de m aconha tam bém pode ser causada por estrogênios vegetais nos preparados não refinados. A terapia de privação androgênica em hom ens com câncer de próstata tem sido associada a um risco aum entado de fraturas ósseas, diabetes melito, eventos car­ diovasculares, fadiga, disfunção sexual e qualidade de vida precária.

Obesidade Nos hom ens com obesidade leve a m oderada, os níveis de SHBG sofrem um a redução proporcional ao grau de obesidade, resultando em níveis totais mais baixos de testosterona. C ontudo, os níveis de testosterona livre em geral perm anecem d entro da v aria­ ção norm al. A queda nos níveis de SHBG é causada p o r aum ento da insulina circulante, o que inibe a produção de SHBG. Os níveis de estradiol estão mais altos em hom ens obesos do que nos controles não obesos e sadios, devido à arom atização da testosterona a estra­ diol no tecido adiposo. A perda de peso está associada a reversão des­ sas anorm alidades, incluindo um aum ento nos níveis de testosterona total e livre e um a redução nos níveis de estradiol. Um subgrupo de hom ens m aciçam ente obesos pode ter um defeito no eixo hipotalâm ico-hipofisário, conform e sugere a testosterona livre baixa na a u ­ sência de gonadotropinas elevadas. O aum ento de peso em hom ens adultos pode acelerar o ritm o de declínio nos níveis de testosterona relacionado com a idade.

Hiperprolactinemia (Ver tam bém o C apítulo 339.) Os níveis eleva­ dos de PRL estão associados ao hipogonadism o hipogonadotrópico. A PRL inibe a secreção de GnRH hipotalâm ico tanto diretam ente quanto p or m eio da m odulação das vias dopam inérgicas tuberoinfundibulares. Um tu m o r secretor de PRL tam bém pode d e stru ir os gonadotropos circundantes por invasão ou com pressão do pedículo hipofisário. O tratam ento com agonistas da dopam ina reverte a defi­ ciência de gonadotropinas, porém pode haver um retardo em relação à supressão da PRL.

Lesões selares expansivas As lesões neoplásicas e não neoplásicas no hipotálam o ou na hipófise podem afetar a função dos gonadotropos direta ou indiretam ente. Em adultos, os adenom as hipofisários cons­ tituem a m aior categoria de lesões expansivas (que ocupam espaço) e que afetam a produção de gonadotropinas e de outros horm ônios hipofisários. Os adenom as hipofisários que se estendem para o inte­ rio r da região suprasselar podem prejudicar a secreção de G nR H e aum entar ligeiram ente a secreção de PRL (geralm ente < 50 pg/L) por causa da inibição tônica prejudicada p or p arte das vias d opam inér­ gicas. Esses tum ores devem ser diferenciados dos prolactinom as, que secretam níveis m ais altos de PRL. A presença de diabetes insípido sugere a possibilidade de um craniofaringiom a, de um distúrbio infiltrativo ou de outras lesões hipotalâm icas (Cap. 340).

Hemocromatose

(Ver tam bém o C a p ítu lo 357.) T anto a hipófise quanto o testículo podem ser afetados pela deposição excessiva de ferro. E ntretanto, o defeito hipofisário é a lesão pred o m in an te na m aioria dos pacientes com h em ocrom atose e hipogonadism o. O diagnóstico de hem ocrom atose é sugerido pela associação de m an ­ chas cutâneas características, aum ento de volum e do fígado ou dis­ função hepática, diabetes m elito, artrite, defeitos da condução car­ díaca e hipogonadism o.

■ CAUSAS TESTICULARES PRIMÁRIAS DE HIPOGONADISMO As causas com uns de disfunção testicular prim ária incluem sín d ro ­ m e de Klínefelter, criptorquidia não corrigida, quim ioterapia para câncer, irradiação dos testículos, traum atism os, torção, orquite in ­ fecciosa, infecção pelo HIV, síndrom e de anorquia e distrofia m iotônica. Os distúrbios testiculares prim ários podem estar associados a

esperm atogênese com prom etida, m enor produção de androgênio, ou ambas. Ver C apítulo 349 para os d istú rb io s do desenvolvim ento dos testículos, a síntese dos and ro g ên io s e sua ação.

Síndrome de Klínefelter (Ver tam bém o Cap. 349.) A síndrom e de K línefelter é o distúrbio crom ossôm ico m ais com um associado a disfunção testicular e a in ­ fertilidade m asculina. O corre em cerca de 1 em 1.000 hom ens nasci­ dos vivos. A zoosperm ia é a regra nos hom ens que têm síndrom e de Klinefelter e que possuem o cariótipo 47,XXY; no entanto, os hom ens com m osaicism o podem possuir células germ inativas, especialm ente em um a idade m ais jovem . O fenótipo clínico da síndrom e de Kli­ nefelter pode ser heterogêneo, possivelm ente devido ao m osaicis­ mo, a polim orfism os no gene do receptor de androgênios, aos níveis variáveis de testosterona ou a outros fatores genéticos. A histologia testicular m ostra hialinização dos túbulos sem iníferos e ausência de esperm atogênese. Apesar de sua função ser afetada, o núm ero de células de Leydig parece aum entar. A testosterona está reduzida e o estradiol está aum entado, dando origem às características clínicas de subvirilização e ginecom astia. Os hom ens com a síndrom e de Kli­ nefelter correm m aior risco de terem lúpus eritem atoso sistêmico, câncer de m am a, linfom a não H odgkin e câncer de pulm ão, assim com o risco reduzido de câncer da próstata. A m am ografia periódica com o vigilância para câncer de m am a é recom endada para hom ens que têm a síndrom e de Klinefelter. A fertilidade tem sido obtida com injeção intracitoplasm ática de esperm atozoides coletados cirurgica­ m ente de biópsias testiculares de hom ens com síndrom e de Klinefel­ ter, incluindo alguns hom ens com form as não m osaicas de síndrom e de Klinefelter.

Criptorquidia A criptorquidia ocorre quando existe um a descida incom pleta do tes­ tículo da cavidade abdom inal para a bolsa escrotal. Cerca de 3% dos lactentes do sexo m asculino nascidos a term o e 30% dos prem aturos apresentam pelo m enos um testículo não descido p or ocasião do nas­ cim ento, porém a descida costum a com pletar-se durante as prim eiras sem anas de vida. A incidência de criptorquidia é de m enos de 1% p or volta dos 9 m eses de vida. Os androgênios regulam a descida tanto transabdom inal quanto inguinoescrotal dos testículos p or m eio da degeneração do ligam ento suspensor cranial e de um encurtam ento dos gubernáculos, respectivam ente. Em alguns pacientes com crip­ torquidia, foram encontradas m utações em INSL3 e seu receptor que regulam a porção transabdom inal da descida testicular. A criptorquidia está associada a m aior risco de neoplasia m alig­ na e de infertilidade. A criptorquidia unilateral, até m esm o quando corrigida antes da puberdade, está associada a u m a contagem reduzi­ da de esperm atozoides, o que reflete possivelm ente algum dano que não foi reconhecido no testículo com descida plena ou outros fatores genéticos. A evidência epidem iológica, clínica e m olecular apoia a ideia de que a criptorquidia, a hipospadia, a esperm atogênese com ­ prom etida e o câncer testicular p o d em ter u m a relação causai com perturbações genéticas e am bientais com uns e são com ponentes da síndrom e de disgenesia testicular.

Defeitos testiculares adquiridos A orquite viral pode ser causada p o r vírus da caxum ba, ecovírus, ví­ rus da coriom eningite linfocítica e arbovírus do grupo B. A orquite ocorre em até 25% dos h om ens adultos com caxum ba; a orquite é unilateral em cerca de 66% dos casos e bilateral nos demais. A orqui­ te geralm ente se m anifesta poucos dias após o início da parotidíte, em bora possa precedê-la. O testículo pode readquirir seu tam anho e sua função norm ais ou sofrer atrofia. A análise do sêm en se norm ali­ za em 75% dos hom ens com acom etim ento unilateral, m as som ente em 33% daqueles que têm orquite bilateral. O traum atism o, incluindo torção testicular, tam bém pode acarretar atrofia secundária dos tes­ tículos. A posição exposta dos testículos na bolsa escrotal torna-os suscetíveis aos traum atism os tanto térm icos quanto físicos, particu ­ larm ente em hom ens com ocupações perigosas. Os testículos são sensíveis ao dano radioativo. Doses > 200 mGy (20 rads) estão associadas a m aiores níveis de FSH e LH assim com o a

dano das esperm atogônias. Após cerca de 800 m Gy (80 rads), instala-se um quadro de oligosperm ia ou azoosperm ia e as doses m ais altas podem oblíterar o epitélio germinativo. A deficiência perm anente de androgênio em hom ens adultos é incom um após a irradiação te ra ­ pêutica; no entanto, a m aioria dos m eninos que recebem radioterapia testicular direta para leucem ia linfoblástica aguda exibe níveis p e r­ m anentem ente baixos de testosterona. Deve-se aventar a preservação em um banco de esperm atozoides antes de se subm eter os pacientes a radioterapia ou quim ioterapia. Os m ed icam entos interferem na função testicular p or vários m e­ canism os, incluindo inibição da síntese de testosterona (p. ex., cetoconazol), bloqueio da ação dos androgênios (p. ex., espironolactona), aum ento do estrogênio (p. ex., m aconha) ou inibição direta da esper­ matogênese (p. ex., quim ioterapia). A quim ioterapia com binada para leucem ia aguda, doença de H odgkin e cânceres testiculares e de outros órgãos pode afetar a função das células de Leydig e causar infertilidade. O grau de d is­ função gonadal depende do tipo de agente quim ioterapêutico e da dose e duração da terapia. Por causa das altas taxas de respostas e da idade jovem desses hom ens, a infertilidade e a deficiência de a n ­ drogênios em ergiram com o im portantes complicações a longo prazo da quim ioterapia para câncer. A ciclofosfam ida e os esquem as co m ­ binados que contêm procarbazina são particularm ente tóxicos para as células germinativas. Assim sendo, 90% dos hom ens com linfom a de H odgkin que recebem terapia M O PP (m ecloretam ina, oncovina, procarbazina, prednisona) desenvolvem azoosperm ia ou oligozoosperm ia extrema; os esquem as m ais recentes que não incluem p rocar­ bazina, com o ABVD (adriam icina, bleom icina, vim blastina, dacarbazina), são m enos tóxicos para as células germinativas. O álcool, quando consum ido em excesso por períodos prolonga­ dos, reduz a testosterona, independentem ente da presença de doença hepática ou de desnutrição. Níveis elevados de estradiol e reduzidos de testosterona podem ocorrer em hom ens que tom am digitálicos. A história ocupacional e recreativa deve ser avaliada m in u cio ­ sam ente em todos os hom ens que têm infertilidade, p or causa dos efeitos tóxicos de m uitos agentes quím icos sobre a esperm atogênese. Os perigos am bientais conhecidos incluem m icro-ondas e ultrassom e substâncias químicas, tais com o o nem atocida dibrom ocloropropano, cádm io, ftalatos e chum bo. Em algum as populações, adm ite-se que a densidade de esperm atozoides declinou em até 40% nos ú lti­ m os 50 anos. Os androgênios ou antiandrogênios am bientais podem em parte, ser responsáveis. A insuficiência testicular tam bém ocorre com o parte da in su ­ ficiên cia a u to im u n e poliglandular (Cap. 351). Os anticorpos para os esperm atozoides podem causar infertilidade m asculina isolada. Em algumas circunstâncias, esses anticorpos são fenôm enos secundários que resultam de obstrução ductal ou de vasectomia. As doenças granulomatosas podem afetar os testículos e a atrofia testicular ocorre em 10 a 20% dos hom ens com hanseníase leprom atosa em virtude de invasão tecidual direta por m icobactérias. Os túbulos são acom etidos inicial­ mente, seguidos de um a endarterite e destruição das células de Leydig. A doença sistêm ica pode causar disfunção testicular prim ária além de suprim ir a produção de gonadotropinas. Na cirrose, um a anorm a­ lidade com binada testicular e hipofisária resulta em m enor produção de testosterona independentem ente dos efeitos tóxicos diretos do etanol. Uma extração hepática deteriorada da androstenediona suprarenal resulta em conversão extraglandular para estrona e estradiol, que suprim em parcialm ente o LH. Atrofia testicular e ginecom astia estão presentes em cerca de m etade dos hom ens com cirrose. Na in ­ suficiência renal crônica, a síntese dos androgênios e a produção de esperm atozoides dim inuem apesar das gonadotropinas elevadas. O nível elevado de LH deve-se a uma depuração reduzida, mas isso não restaura a produção norm al de testosterona. Cerca de 25% dos hom ens com insuficiência renal exibem hiperprolactinem ia. Um a m elhora na produção de testosterona com a hem odiálise é incom pleta, porém o transplante renal bem -sucedido pode norm alizar a função testicular. Existe atrofia testicular em 33% dos hom ens com anem ia falciforme. O defeito pode estar em nível tanto testicular quanto hipotalâm ico-hipofisário. A densidade esperm ática pode dim inuir tem porariam en­ te após um a enferm idade febril aguda na ausência de um a m udança

na produção de testosterona. A infertilidade em hom ens com doença celíaca está associada a um padrão horm onal típico da resistência aos androgênios, ou seja, níveis elevados de testosterona e de LH. As doenças neurológicas associadas a um a função testicular al­ terada incluem distrofia m iotônica, atrofia m uscular espinobulbar e paraplegia. Na distrofia m iotônica, os testículos pequenos podem estar associados a um a deterioração tanto da esperm atogênese qu an ­ to da função das células de Leydig. A atrofia m uscular espinobulbar é causada p or um a expansão das seqüências repetidas de glutam ina na região am inoterm inal do RA; essa expansão afeta a função do RA, porém ainda não foi esclarecido de que m aneira a alteração está relacionada com as m anifestações neurológicas. Com frequência, h om ens com atrofia m uscular espinobulbar exibem subvirilização e infertilidade com o um a m anifestação tardia. As lesões da m edula espinal que causam paraplegia podem acarretar um a redução tem po­ rária nos níveis de testosterona e podem causar defeitos persistentes na esperm atogênese; alguns pacientes conservam a capacidade de ereção peniana e de ejaculação.

■ SÍNDROMES DE INSENSIBILIDADE AOS ANDROGÊNIOS As m utações no RA causam resistência à ação da testosterona e da DHT. Essas m utações ligadas ao X estão associadas a graus variáveis de desenvolvim ento fenotípico m asculino defeituoso e subvirilização (Cap. 349). Apesar de tecnicam ente não serem síndrom es de insen­ sibilidade horm onal, dois distúrbios genéticos dificultam a transfor­ m ação da testosterona p ara esteroides sexuais ativos. As m utações no gene SR D 5A 2, que codifica 5a-redutase tipo 2, im pedem a conversão da testosterona em DHT, que é necessária para o desenvolvim ento norm al da genitália externa m asculina. As m utações no gene C Y P 19 , que codifica a arom atase, im pedem a transform ação da testosterona em estradiol. Os hom ens com m utações C Y P 1 9 evidenciam um a fu ­ são epifisária retardada, estatura alta, proporções eunucoides e osteoporose, o que é com patível com a evidência proporcionada po r um indivíduo com deficiência do receptor estrogênico de que essas ações da testosterona são m ediadas indiretam ente pelo estrogênio.

GINECOMASTIA Ginecom astia refere-se ao aum ento de volum e da m am a m asculina. É causada pela ação excessiva do estrogênio e geralm ente representa o resultado de um a m aior relação estrogênio/androgênio. A ginecom as­ tia verdadeira está associada a um tecido m am ário glandular que tem > 4 cm de diâm etro e, com frequência, é hipersensível. O aum ento de volume do tecido glandular deve ser diferenciado do tecido adiposo excessivo: o tecido glandular é m ais resistente e contém cordões fibro­ sos. A ginecom astia ocorre com o um fenôm eno fisiológico norm al no recém -nascido (em virtude da transferência transplacentária dos estrogênios m atem os e placentários), durante a puberdade (razão entre estrogênio e androgênio elevada nos estágios iniciais da puberdade) e com o envelhecim ento (tecido adiposo aum entado e m aior atividade da arom atase), mas tam bém pode resultar de condições patológicas associadas à deficiência de androgênio ou ao excesso de estrogênio. A prevalência de ginecom astia aum enta com a idade e com o índice de m assa corporal (IM C), provavelm ente p or causa da m aior atividade da aromatase no tecido adiposo. As m edicações que alteram o m eta­ bolism o ou a ação dos androgênios tam bém podem causar gineco­ mastia. O risco relativo de câncer de m am a é m aior nos hom ens com ginecomastia, apesar de o risco absoluto ser relativam ente pequeno.

■ GINECOMASTIA PATOLÓGICA Q ualquer causa de deficiência de androgênio pode resultar em gine­ comastia, refletindo um a m aior relação estrogênio/androgênio, pois a síntese de estrogênio ainda ocorre pela arom atização dos androgê­ nios supra-renais e gonadais residuais. A ginecom astia é um elem en­ to característico da síndrom e de Klinefelter (Cap. 349). Os distúrbios de insensibilidade aos a n drogênios tam b é m causam ginecom astia. A produção excessiva de estrogênio po d e ser causada p o r tum ores, incluindo os tum ores das células de Sertoli isoladam ente ou em as­ sociação com a síndrom e de Peutz-Jegher ou o complexo de Carney. Os tum ores que produzem hCG, incluindo alguns tum ores testicula-

co

co

o

3019

res, estim ulam a síntese de estrogênio pela célula de Leydig. A m a io r co n v e rsã o de a n d ro g ê n io s e m e stro g ê n io s pode ser o resultado de um a m aior disponibilidade de substrato (androstenediona) para a form a­ ção extraglandular de estrogênio (HSRC, hipertireoidism o e a m aio­ ria dos tum ores suprarrenais fem inizantes) ou do m enor catabolism o de androstenediona (hepatopatia), de m odo que os precursores dos androgênios são desviados para a arom atase nos locais periféricos. A obesidade está associada a um a m aior arom atização dos p recur­ sores dos androgênios para estrogênios. A atividade extraglandular da arom atase tam bém pode estar aum entada nos tum ores do fígado ou da supra-renal ou, raram ente, com o um distúrbio hereditário. Fo­ ram descritas várias famílias com a tiv id a d e p e rifé ric a a u m e n ta d a da a ro m a ta s e herdada com o distúrbio autossôm ico dom inante ou ligado ao X. Em algum as famílias com esse distúrbio, um a inversão no cro­ m ossom o 15q21.2 a 3 faz o gene CYP 19 ser ativado pelos elem entos reguladores dos genes contíguos, resultando em produção excessiva de estrogênio na gordura assim com o em outros tecidos extragonadais. Os m e d ic a m e n to s podem causar ginecom astia atuando d ireta ­ m ente com o substâncias estrogênicas (p. ex., contraceptivos orais, fitoestrogênios, digitálicos), inibindo a síntese dos androgênios (p. ex., cetoconazol), ou sua ação (p. ex., espironolactona). Levando-se em conta que até 66% dos m eninos púberes e m e­ tade dos hom ens hospitalizados têm tecido glandular palpável que é de natureza benigna, um a investigação ou intervenção detalhada não está indicada em todos os hom ens que se apresentam com ginecom as­ tia (Fig. 346.5). Além da extensão da ginecom astia, o início recente, o crescim ento rápido, o tecido hipersensível e a ocorrência em um indivíduo m agro devem induzir-nos a realizar um a avaliação mais extensa. Essa avaliação deve incluir um a história m edicam entosa m i­ nuciosa, a m ensuração e o exame dos testículos, a avaliação da virilização assim como da função hepática, e m ensurações horm onais que incluem testosterona, estradiol e androstenediona, LH e hCG. Deve-

A um ento de volum e das m am as

Aumento glandular verdadeiro

Aumento do tecido adiposo

i----- --------------

Endocrinologia e Metabolismo

Massa mamária dura ou fixada ao tecido subjacente Início recente e crescimento rápido

Mamografia e/ou biópsia para excluir uma neoplasia maligna

Início no período neonatal ou peripuberal Fármacos causais Doença hepática conhecida Tamanho < 4 cm

Acompanhamento com exames seriados

Evidência clínica de deficiência de androgênios Hipersensibilidade das mamas Testículos muito pequenos Tecido glandular > 4 cm de diâmetro Ausência de fármacos causais ou de doença hepática

Níveis séricos de T, LH, FSH, estradiol e hCG(3

Aumento da hCGp T baixa, razão E /T elevada

Excluir tumores secretores de hCGp

Síndrome de deficiência de androgênios

Aumento de E2, T normal, razão E /T alterada

Aromatização aumentada do androgênio a estrogênio (obesidade, tumores suprarrenais feminizantes, tumores de células de Sertoli, desregulação hereditária da aromatase)

Figura 346.5 Avaliação da ginecomastia. T, testosterona; LH, hormônio luteinizante; FSH, hormônio foliculoestimulante; hCG(3, gonadotropina (3 coriônica humana p; E2,17(3-estradiol.

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-se obter um cariótipo nos hom ens com testículos m uito pequenos a fim de se excluir a síndrom e de Klinefelter. Apesar de um a avaliação extensa, a etiologia é estabelecida em m enos de m etade dos pacientes.

TRATAMENTO

Ginecomastia

Q uando a causa prim ária pode ser identificada e corrigida, o au­ m ento de volum e da m am a em geral regride ao longo de vários meses. E ntretanto, se a ginecom astia for de longa duração, a ci­ rurgia constitui a terapia m ais eficaz. As indicações para a ciru r­ gia incluem problem as psicológicos e/ou estéticos significativos, crescim ento ou hipersensibilidade persistente e suspeita de n e ­ oplasia m aligna. Nos pacientes com um a ginecom astia dolorosa e nos quais a cirurgia não pode ser realizada, o tratam ento com antiestrogênios, com o tam oxifeno (20 m g/dia), consegue reduzir a d or e o tam anho do tecido m am ário em m ais de m etade dos pacientes. Em ensaios clínicos de pequeno porte, foi relatado que os antagonistas dos receptores de estrogênio, o tam axifeno e o raloxifeno, reduzem o tam anho das m am as em hom ens com gine­ com astia puberal, em bora a regressão com pleta do aum ento das m am as seja incom um com o uso de antagonistas dos receptores de estrogênio. Os inibidores da arom atase podem ser efetivos na fase proliferativa inicial do distúrbio. E ntretanto, em um ensaio clínico random izado realizado em h om ens com ginecom astia estabelecida, o anastrozol não foi m ais efetivo que o placebo no sentido de reduzir a m am a.

ALTERAÇÕES NA FUNÇÃO REPR0DUT0RA MASCULINA RELACIONADAS COM Ò ENVELHECIMENTO Diversos estudos de corte transversal e longitudinais (p. ex., o Baltim ore Longitudinal Study of Aging, o M assachusetts Male Aging Study e o European Male Aging Study) estabeleceram que as concentrações de testosterona dim inuem com a idade avançada. Esse declínio rela­ cionado com a idade começa na terceira década de vida e progride lentam ente; o ritm o de declínio nas concentrações de testosterona é m aior em hom ens obesos que apresentam um a enferm idade crônica e naqueles que tom am m edicações do que nos hom ens mais idosos porém sadios. Já que as concentrações de SHBG são m ais altas em hom ens mais idosos do que em hom ens mais jovens, as concentrações da testosterona livre ou biodisponível declinam com o envelhecim en­ to em m aior grau do que as concentrações da testosterona total. O declínio relacionado com a idade na testosterona é devido aos defei­ tos em todos os níveis do eixo hipotalâm ico-hipofisário-testicular: a secreção pulsátil de G nRH é atenuada, a resposta do LH ao GnRH é reduzida e a resposta testicular ao LH é prejudicada. Entretanto, a subida gradual do LH com o envelhecim ento sugere que a disfunção testicular constitui a principal causa dos níveis declinantes dos andro­ gênios. O term o a n d ro p a u s a foi usado para d enotar o declínio rela­ cionado com a idade nas concentrações de testosterona; esse term o é um a designação incorreta, pois não existe u m m om ento específico no qual as concentrações da testosterona declinam bruscam ente. Nos levantam entos epidem iológicos, as baixas concentrações de testosterona total e biodisponível estiveram associadas a redução na massa e na força dos m úsculos esqueléticos apendiculares, funciona­ m ento físico autorrelatado dim inuído, m assa de gordura corporal mais alta, resistência a insulina e m aior risco de doença arterial coronariana e de m ortalidade. Uma análise dos sinais e dos sintom as em hom ens idosos no E uropean Male Aging Study revelou um a associação sindrôm ica dos sintom as sexuais e físicos com níveis de testosterona < 320 ng/dL em hom ens idosos residindo em com unidades. Nas revisões sistemáticas dos ensaios controlados e random izados, a terapia com testosterona de hom ens mais velhos porém sadios com níveis baixos ou baixos anorm ais de testosterona esteve associada a m aiores aum en­ tos na massa corporal m agra, na força de preensão e na função física auto-relatada do que aqueles associados ao placebo. A terapia com tes­ tosterona induzia tam bém m elhora na densidade m ineral óssea ver­ tebral, porém não na femoral. A terapia com testosterona em hom ens

mais velhos com disfunção sexual e níveis de testosterona nitidam ente baixos m elhora a libido, porém os efeitos da testosterona sobre a fun­ ção erétil e a resposta aos inibidores seletivos da fosfodiesterase foram inconsistentes. A terapia com testosterona não se revelou capaz de m e­ lhorar os escores de depressão, o risco de fratura, a função cognitiva ou as conseqüências clínicas em hom ens mais velhos. Além disso, nem os riscos de longo prazo nem os benefícios clínicos da terapia com tes­ tosterona em hom ens idosos foram dem onstrados em estudos clínicos adequadam ente validados. Em bora não haja nenhum a evidência de que a testosterona possa causar câncer de próstata, existe a preocupa­ ção de que o tratam ento com testosterona possa induzir o crescimento de cânceres de próstata subclínicos ou exacerbar um a doença cardio­ vascular. Um ensaio clínico random izado da testosterona em hom ens idosos com limitação da m obilidade e condições crônicas de alta carga, como diabetes, doença cardíaca, hipertensão e hiperlipidemia, relatou um m aior núm ero de eventos cardiovasculares nos hom ens random i­ zados para o braço do estudo com testosterona do que naqueles do braço do placebo. A triagem populacional de todos os hom ens mais velhos para níveis baixos de testosterona não é recom endada e os testes deverão restringir-se aos hom ens que relatam sintom as ou que apre­ sentam características físicas que possam ser atribuídas à deficiência de androgênios. A terapia com testosterona não é recom endada para todos os hom ens mais velhos com baixos níveis de testosterona. Em hom ens mais velhos com sintomas significativos de deficiência andro­ gênica que apresentam níveis de testosterona inferiores a 200 ng/dL, pode-se aventar a terapia com testosterona em bases individualizadas e deve-se instituí-la após um a discussão m inuciosa dos riscos e benefí­ cios (ver “Reposição de testosterona”, adiante). A m orfologia testicular, a produção de sêm en e a fertilidade são m antidas até um a idade m uito avançada nos hom ens. Houve preo cu ­ pações acerca dos aum entos relacionados com a idade nas m utações das células germ inativas e na deterioração dos m ecanism os de reparo do DNA, porém a frequência de aneuploidia crom ossôm ica ou de anorm alidades estruturais não aum enta no esperm a de hom ens m ais velhos. Contudo, a incidência de doenças autossôm icas dom inantes, com o a condroplasia, polipose colônica, síndrom e de M arfan e sín ­ drom e de Apert, aum enta na prole de hom ens de idade mais avança­ da, o que é com patível com a transm issão de m utações esporádicas de sentido incorreto.

Deficiência de androgênio

Considerar uma doença sistêmica

Testosterona totai

Baixa < 200 ng/dL

Baixa limítrofe 200 a 350 ng/dL

Normal 350 ng/dL

Repetir testosterona total Medir a T livre

Provável deficiência de androgênios

T livre baixa T total < 300 ng/dL

T livre normal

Deficiência de androgênios excluída

LH LH elevado Insuficiência gonadal primária Klinefelter Criptorquidia Pós-orquite Tóxica Outros (ver o texto)

LH baixo ou inapropriadamente normal

Hipogonadismo hipogonadotrópico Deficiência de GnRH Hiperprolactinemia Massa selar Outros (ver o texto)

Figura 346.6 Avaliação do hipogonadismo. GnRH, hormônio de liberação das gonadotropinas; LH, hormônio luteinizante; T, testosterona.

com níveis de testosterona entre 200 e 350 ng/dL, deve-se repetir a m edicação do nível de testosterona total e tam bém m edir um n í­ vel de testosterona livre. Nos hom ens m ais velhos e nos pacientes com outros estados clínicos que estejam associados a alterações nos níveis de SHBG, um a m ensuração direta do nível de testoste­ rona livre pela diálise de equilíbrio pode ser útil para desm ascarar um a deficiência de testosterona. Q uando a deficiência de androgênios foi confirm ada por bai­ xas concentrações de testosterona, deve-se m edir o LH a fim de se classificar o paciente com o tendo hipogonadism o prim ário (LH alto) ou secundário (LH baixo ou inadequadam ente norm al). Um nível elevado de LH indica que o defeito existe em nível testicular. As causas com uns de falência testicular p rim ária incluem síndro­ me de Klinefelter, infecção pelo HIV, criptorquidia não corrigida, agentes quim ioterapêuticos para câncer, irradiação, orquiectom ia cirúrgica e orquite infecciosa prévia. A m enos que as causas de falência testicular p rim ária sejam conhecidas, deve-se obter um cariótipo em hom ens com testosterona baixa e LH elevado para se excluir síndrom e de Klinefelter. Os hom ens com testosterona baixa, porém com níveis de LH “inadequadam ente norm ais’ ou baixos sofrem de hipogonadism o secundário; seu defeito está lo­ calizado em nível hipotalâm ico-hipofisário. As causas com uns de hipogonadism o secundário adquirido incluem lesões expansivas da sela turca, hiperprolactinem ia, enferm idades crônicas, h em o­ crom atose, exercício excessivo e uso abusivo de substâncias. A m ensuração da PRL e a realização de RM da região hipotalâm ico-hipofisária podem ajudar a excluir a presença de um a lesão expansiva. Os pacientes nos quais as causas conhecidas de h ip o ­ gonadism o hipogonadotrópico foram excluídas são classificados com o tendo HH I. C om certa frequência, as causas congênitas de hipogonadism o hipogonadotrópico, com o a síndrom e de Kallm ann, são diagnosticadas em adultos jovens.

Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino

O hipogonadism o frequentem ente caracteriza-se p o r um impulso sexual reduzido, m en o r frequência de relações sexuais ou inca­ pacidade de m anter as ereções, crescim ento reduzido da barba, perda da m assa m uscular, tam anho testicular dim inuído e gine­ comastia. M enos de 10% dos pacientes que têm apenas disfunção erétil sofrem de deficiência de testosterona. Assim sendo, seria útil p ro cu rar po r um a constelação de sinais e sintom as sugesti­ vos de deficiência androgênica. C om exceção dos casos extremos, poderá ser difícil diferenciar essas características clínicas das m u ­ danças que ocorrem com o envelhecim ento norm al. Além disso, a deficiência androgênica pode instalar-se gradualm ente. Em bora estudos populacionais, com o o M assachusetts Male Aging Study e o Baltimore Longitudinal Study o f Aging, tenham relatado um a alta prevalência de baixos níveis de testosterona em hom ens de m eia-idade e idosos, o declínio da testosterona relacionado à ida­ de deve ser distinguido do hipogonadism o clássico causado por doenças dos testículos, da hipófise ou do hipotálam o. Q uando os sintom as ou as características clínicas sugerem u m a possível deficiência androgênica, a avaliação laboratorial é iniciada pela m ensuração da testosterona total, de preferência pela m anhã, usando um ensaio confiável, com o LC-MS/MS (Fig. 346.6). Um nível de testosterona total consistentem ente baixo de < 300 ng/dL m edido por um ensaio confiável, em associação com sintom as significativos, fornece um a evidência de deficiência de testosterona. Um nível de testosterona m atinal > 350 ng/dL torna improvável o diagnóstico de deficiência androgênica. Em hom ens

H ipogonadism o clínico

3021

TRATAMENTO

Disfunção reprodutiva relacionada com a idade

Endocrinologia e Metabolismo

GONADOTROPINAS A terapia com gonadotropinas é usada para se estabelecer ou restaurar a fertilidade em pacientes que apre­ sentam deficiência de gonadotropinas de qualquer causa. Estão disponíveis vários preparados de gonadotropinas. A g onadotro­ pina m enopáusica hum ana (hMG; purificada a p artir da urina de m ulheres na pós-m enopausa) contém 75 Ul de FSH e 75 U l de LH em cada frasco. A hCG (purificada a p a rtir da urin a de m u ­ lheres grávidas) tem pouca atividade FSH e é m uito sem elhante ao LH em sua capacidade de estim ular a produção de testosterona pelas células de Leydig. D ispom os agora de LH recom binante. Por causa do alto custo da hM G , o tratam ento geralm ente é iniciado apenas com hC G , sendo a hM G acrescentada em seguida para prom over os estágios do desenvolvim ento das esperm átides que dependem do FSH. Está disponível atualm ente o FSH hum ano recom binante (hFSH), o qual é indiferenciável do hFSH urinário purificado em sua atividade biológica e farm acocinética in vitro e in vivo, apesar de a subunidade (3 m adura do hFSH recom binante possuir m enos sete am inoácidos. O hFSH recom binante está dis­ ponível em am polas que contêm 75 U l (cerca de 7,5 fxg de FSH), que são responsáveis p or mais de 99% do conteúdo proteico. D e­ pois que a esperm atogênese tiver sido restaurada com a utilização da terapia com binada com FSH e LH, a hC G isoladam ente costu­ m a ser suficiente para m anter a esperm atogênese. Apesar de serem utilizados vários esquem as de tratam ento, 1.500 a 2.000 U l de hC G ou de LH hum ano recom binante (rhLH) adm inistradas no m úsculo 3 vezes/sem ana constituem um a dose inicial razoável. Os níveis de testosterona devem ser m edidos 6 a 8 sem anas depois e 48 a 72 horas após a injeção de hC G ou de rhLH; a dose de hG G /rhL H deve ser ajustada de m odo a proporcionar níveis de testosterona na variação m édia a norm al. As contagens de esperm atozoides devem ser m onitoradas a cada mês. Poderão ser necessários vários meses para a restauração da esperm atogê­ nese; portanto, é im portante alertar antecipadam ente os pacientes acerca da duração potencial e do custo do tratam ento, proporcio­ nando estim ativas conservadoras acerca das taxas de sucesso. Se os níveis de testosterona se encontram na variação m édia a n o r­ mal m as as concentrações de esperm atozoides continuam baixas após 6 m eses de terapia apenas com hC G , convém acrescentar FSH. Isso pode ser feito com a utilização de hM G , hFSH urinária altam ente purificada ou hFSH recom binante. A escolha da dose de FSH é em pírica. Um a prática com um consiste em com eçar com o acréscim o de 75 U l de FSH 3 vezes/sem ana juntam ente com a injeção de hG G /rhL H . Se as densidades de esperm atozoi­ des continuarem baixas após 3 meses de tratam ento com binado, a dose de FSH deve ser aum entada para 150 UI. Ocasionalm ente, poderá ser necessário um período de > 18 a 24 meses para a res­ tauração da esperm atogênese. Os dois m elhores prognosticadores de sucesso ao se utilizar a terapia com gonadotropinas em hom ens hipogonadotrópicos são o volum e testicular por ocasião da apresentação e a época do início. Em geral, os hom ens com volum es testiculares > 8 mL dem onstram m elhores taxas de resposta do que aqueles com vo­ lum es testiculares < 4 mL. Os pacientes que se tornaram hipogo­ nadotrópicos após a puberdade conseguem taxas de sucesso mais altas do que aqueles que nunca evidenciaram as alterações puberais. A esperm atogênese geralm ente pode ser restaurada apenas com hCG, com altas taxas de sucesso para os hom ens com início pós-puberal do hipogonadotropism o. A presença de um a an o r­ m alidade testicular prim ária, com o criptorquidia, atenuará a res­ posta testicular à terapia com gonadotropinas. A terapia androgênica prévia não im pede um a resposta subsequente à terapia com gonadotropinas, em bora alguns estudos indiquem que ela pode atenuar a resposta à terapia subsequente com gonadotropinas.

REPOSIÇÃO DE TESTOSTERONA A terapia androgênica está indica­ da para norm alizar os níveis de testosterona a fim de corrigir os as­ pectos que caracterizam a deficiência androgênica. A reposição de

3022

testosterona aprim ora a libido e a atividade sexual de m odo geral e aum enta a energia, a m assa m uscular m agra e a densidade óssea. Os benefícios da terapia de reposição da testosterona foram com ­ provados apenas em hom ens que tinham deficiência docum enta­ da de androgênios, conform e dem onstrada po r níveis de testos­ terona m uito abaixo do lim ite inferior do norm al (< 250 ng/dL). A testosterona está disponível em várias form ulações com u m a farm acocinética d istinta (Q u a d ro 346.3). F unciona com o um pró-h o rm ô n io e é transform ada em 17(3-estradiol pela aro­ m atase e em 5 a -d iid ro testo ste ro n a pela 5 a-red u tase. Portanto, na avaliação das form ulações de testosterona, é im portante levar em conta se a form ulação que está sendo usada consegue p ro ­ porcionar concentrações fisiológicas de estradiol e DHT, além das concentrações norm ais de testosterona. As concentrações de testosterona na extrem idade inferior da variação m asculina n o r­ mal conseguem restaurar a função sexual, porém não ficou claro se os níveis de testosterona baixos a norm ais conseguem m anter a densidade m ineral óssea e a m assa m uscular. A recom endação atual consiste em restaurar os níveis de testosterona para a varia­ ção m édia a norm al.

Derivados orais de testosterona A testosterona é bem -absorvida após a adm inistração oral, porém é rapidam ente degradada d u ­ rante a prim eira passagem através do fígado. Portanto, é difícil conseguir níveis sanguíneos persistentes de testosterona após a adm in istração oral da testo stero n a cristalina. Os derivados 17a-alquilados da testosterona (p. ex., 17oí-m etiltestosterona, oxandrolona, fluoxim esterona) são relativam ente resistentes à degradação hepática e p o d em ser ad m in istrad o s p o r VO; co n ­ tudo, p o r causa do potencial p ara hepatotoxicidade, incluindo icterícia colestática, peliose e hepatom a, essas form ulações não devem ser usadas para reposição da testosterona. O angioedem a hereditário devido à deficiência de C l esterase é a única exceção a essa recom endação geral; nessa condição, os androgênios orais 17a-alquilados são úteis porque estim ulam a síntese hepática do inibidor de C l esterase. Formas injetáveis de testosterona

A esterificação da testosterona na posição 17(3-hidroxi to rn a hidrofóbica a m olécula e prolonga a duração de sua ação. A liberação lenta do éster de testostero­ na a partir de um depósito oleoso no m úsculo é responsável pela duração prolongada de sua ação. Q uanto m ais longa for a cadeia lateral, m aior será a hidrofobicidade do éster e m aior a duração de sua ação. Assim sendo, o enantato, o cipionato e o undecanoato de testosterona com cadeias laterais m ais longas têm um a duração de ação m ais prolongada do que o propionato de testosterona. D en­ tro de 24 horas após a adm inistração intram uscular de 200 m g de enantato ou cipionato de testosterona, os níveis de testosterona sobem e alcançam a variação alta a n orm al ou suprafisiológica e, em seguida, declinam gradualm ente para a variação hipogonadal no transcorrer das 2 sem anas seguintes. Portanto, um esquem a bi­ m ensal de enantato ou cipionato de testosterona resulta em picos e depressões nos níveis de testosterona que são acom panhados por m udanças no hum or, no desejo sexual e no nível de energia do paciente. A cinética do enantato e do cipionato de testosterona é sem elhante. Os níveis de estradiol e de D H T são norm ais q uan­ do a reposição de testosterona é fisiológica.

Adesivo transdérmico de testosterona

Os adesivos de testostero­ na não genitais, quando aplicados em um a posologia apropriada, podem norm alizar os níveis de testosterona, DH T e estradiol 4 a 12 horas após a sua aplicação. A função sexual e o bem -estar são restaurados nos hom ens com deficiência de androgênio tratados com adesivo não genital. U m único adesivo de 5 m g pode não ser suficiente para aum entar a testosterona até a faixa m asculina m é­ dia norm al em todos os hom ens hipogonádicos; alguns hom ens podem necessitar de dois adesivos de 5 m g diariam ente para se conseguirem as concentrações alm ejadas de testosterona. O uso de adesivos de testosterona pode estar associado a irritação da pele em alguns indivíduos.

QUADRO 3 4 6 .3

Farmacologia clinica de algumas formulações de testosterona

Formulação

Esquema

Perfil farmacocinético

DHT e E2

Vantagens

Desvantagens

Enantato ou cipionato de testosterona

150 a 200 mg IM a cada 2 semanas ou 75 a 100 mg/semana

Após uma única injeção IM, os níveis séricos de T aumentam e alcançam a faixa suprafisiológica, em seguida, declinam de modo gradual para a faixa hipogonadal no final do intervalo posológico

Os níveis de DHT e E2 aumentam proporcionalmente à elevação dos níveis de T; as razões T: DHT e T:E2 não se modificam

Corrige os sintomas de deficiência de androgênios;

Exige injeção IM; picos e depressões nos níveis séricos de T

Restaura os níveis de T e testosterona e de estradiol para a faixa masculina fisiológica

Os níveis séricos de DHT estão mais elevados e as razões T:DHT estão mais baixas em homens hipogonádicos tratados com gel de T do que nos homens eugonádicos sadios

Testosterona em gel a 1%

Disponível em sachês, tubos e bombas 5 a 10 g de T gel contendo 50 a 100 mg de T, 4x/dia

relativamente barato se for autoadministrado: flexibilidade da posologia

Corrige os sintomas de deficiência de androgênios; proporciona flexibilidade de posologia, facilidade de aplicação; boa tolerabilidade da pele

Possibilidade de transferência para uma parceira feminina ou criança por contato direto da pele com a pele; irritação da pele em uma pequena proporção de homens tratados; níveis de DHT moderadamente altos

Facilidade de aplicação.corrige(m) os sintomas de deficiência de androgênios.

Os níveis séricos deT em alguns homens com deficiência de androgênios podem estar dentro da faixa normal baixa; nesses homens, pode ser necessária a aplicação de 2 adesivos por dia; com frequência, ocorre irritação da pele no local de aplicação em muitos pacientes

1 ou 2 adesivos, destinados a fornecer nominalmente 5 a 10 mg de T durante 24 h, aplicado(s) 4x/dia em áreas sem pressão

Restaura(m) os níveis séricos Os níveis T:DHT e T:E2 de T, DHT, E2 para a faixa estão dentro da faixa masculina fisiológica masculina fisiológica

Tabletes bucais de T, bioadesivos

Tabletes bioadesivos de 30 mg de liberação controlada, 2x/dia

Absorvidos pela mucosa bucal

Normalizam os níveis séricos de T e DHT em homens hipogonádicos

Corrigem os sintomas de deficiência de androgênios em homens hipogonádicos sadios

Eventos adversos relacionados à gengiva em 16% dos homens tratados

Microesferas de testosterona

3 a 6 microesferas implantadas SC; a dose e o esquema variam de acordo com a formulação

O nível sérico de T alcança um pico dentro de 1 mês e, em seguida, mantém-se dentro da faixa normal por 3 a 6 meses, dependendo da formulação

As razões T:DHTeT-E2 não se modificam

Corrigem os sintomas de deficiência de androgênios

Requer incisão cirúrgica para inserção, podem ser expelidas espontaneamente

17a-

Esse composto Ativa por via oral 17a-alquilado não deve ser usado, devido ao potencial de toxicidade hepática

-metiltestosterona

ündecanoato de testosterona oral*

ündecanoato de testosterona em óleo de ação longa injetável**

Adesivo transdérmico de testosterona de matriz adesiva*

As respostas clínicas são variáveis; potencial de hepatotoxicidade; não deve ser usada para tratamento da deficiência de androgênios

Razão entre DHT e Quando administrado em 40 a 80 mgVO, 2 ou 3x/dia com as refeições ácido oleico, o ündecanoato T alta de T é absorvido através dos vasos linfáticos, transpondo o sistema portal; considerável variabilidade no mesmo indivíduo em diferentes dias e entre diferentes indivíduos Os níveis de DHT Quando administrado na Esquema europeu e E2 aumentam 1.000 mg IM, seguidos dose de 750 a 1000 mglM, proporcionalmente à os níveis séricos deTsão de 1.000 mg dentro elevação dos níveis de de 6 semanas e 1.000 mantidos dentro da normal T; as razões T: DHT e na maioria dos homens mg a cada 10 a 14 T:E2 não se modificam tratados semanas 2 adesivos de 60 cm2 fornecem aproximadamente 4,8 mg de T/dia

Restaura o nível sérico de T, DHT e E2 para a faixa fisiológica

As razões T:DHT e T:E2 estão dentro da faixa fisiológica

Conveniência da administração oral

Não foi aprovado nos Estados Unidos; respostas clínicas variáveis, níveis séricos variáveis de T, razão DHT:T alta

Corrige os sintomas de deficiência de androgênios, exige administração infrequente

Exige injeção IM de um grande volume (4 mL); ocorrência de tosse relatada imediatamente após a injeção em um número muito pequeno de homens

Dura 2 dias

Alguma irritação da pele

* Essas formulações não estão aprovadas para uso clínico nos Estados Unidos, porém estão disponíveis em muitos países. Os médicos nos países onde essas formulações estão disponíveis devem seguir os esquemas posológicos aprovados.. Wofa.-DHT, diidrotestosterona; E2, estradiol; T, testosterona.

Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino

Adesivo transdérmico de testosterona

** N. de R. T.: No Brasil existem formulações disponíveis com o ündecanoato de testosterona para uso oral.

3023

Testosterona em gel

Dois géis de testosterona, o A ndrogel e o Testim, quando aplicados topicam ente à pele em doses de 5, 7,5 e 10 g podem m anter as concentrações de testosterona total e livre na faixa m édia a alta norm al em hom ens hipogonádicos. As re ­ com endações atuais consistem em com eçar com um a dose de 50 m g e ajustar a posologia com base nos níveis de testosterona. As vantagens da testosterona em gel incluem a facilidade de aplicação e sua flexibilidade posológica. A principal preocupação é a possí­ vel transferência involuntária do gel para um a parceira sexual ou crianças que possam entrar em contato íntim o com o paciente. A relação das concentrações de D H T para testosterona é m ais alta nos hom ens tratados com testosterona em gel do que em hom ens sadios. Além disso, existe um a considerável variação intrapessoal e interpessoal nos níveis séricos de testosterona em hom ens trata ­ dos com o gel transdérm ico.

Testosterona em adesivo bucal

U m tablete de testosterona bucal que adere à m ucosa bucal e libera a testosterona à m edida que a m esm a é dissolvida lentam ente já foi aprovado. Após aplicação 2 vezes/dia de tabletes com 30 mg, os níveis séricos de testosterona são m antidos dentro da variação m asculina norm al na m aioria dos hom ens hipogonádicos tratados. Os efeitos adversos incluem ulceração bucal e problem as gengivais em uns poucos indivíduos. Os efeitos dos alim entos e da escovação dos dentes sobre a absor­ ção não foram estudados em detalhes. Os im plantes de testosterona cristalina podem ser introduzi­ dos no tecido subcutâneo por m eio de um trocarte através de um a pequena incisão na pele. A testosterona é liberada p or erosão su­ perficial do implante, sendo absorvida e penetrando na circulação sistêmica. Dois a seis im plantes de 200 m g conseguem m anter por até 6 meses a testosterona na variação m édia para alta a norm al. Os possíveis inconvenientes são a necessidade de fazer um a inci­ são na pele para a introdução e a rem oção, bem com o a extrusão espontânea e a fibrose no local do im plante.

Formulações de testosterona que não estão disponíveis nos EUA O

Endocrinologia e Metabolismo 3024

undecanoato de testosterona, quando adm inistrado p o r via oral com ácido oleico, é absorvido preferencialm ente através dos lin ­ fáticos e alcança a circulação sistêm ica sem sofrer degradação de prim eira passagem no fígado. G eralm ente são usadas doses orais de 40 a 80 mg, 2 ou 3 vezes/dia. E ntretanto, as respostas clínicas variam e não chegam a ser ideais. As relações entre D H T e tes­ tosterona são m ais altas nos hom ens hipogonádicos tratados com undecanoato de testosterona oral, em com paração com hom ens eugonádicos. Após essa preparação (p rim in g ) inicial, o undecanoato de tes­ tosterona de ação prolongada m isturado em óleo, quando adm i­ nistrado no m úsculo a cada 12 sem anas, m antém os níveis séricos de testosterona, estradiol e D H T na variação m asculina norm al e corrige os sintom as de deficiência androgênica na m aioria dos hom ens tratados. E ntretanto, o grande volum e da injeção (4 mL) representa um inconveniente relativo.

Novas formulações de androgênios Inúm eras form ulações de androgênios com um a farm acocinética aprim orada e perfis de atividade m ais seletivos estão sendo desenvolvidos. Dois ésteres de ação prolongada, buciclato de testosterona e um decanoato de testosterona, quando injetados no m úsculo, conseguem m anter as concentrações circulantes de testosterona na variação m asculina p or 7 a 12 sem anas. Os ensaios clínicos iniciais dem onstraram a exequibilidade de se adm inistrar a testosterona pela via sublingual ou bucal. A substância 7a-m etil-19-nortestosterona é um andro­ gênio que não pode ser reduzido para a form a 5a; portanto, em com paração com a testosterona, exerce um a atividade agonista relativam ente m aior no m úsculo além da supressão das gonado­ tropinas, porém exibe um a m enor atividade sobre a próstata. Os m oduladores seletivos dos receptores de androgênios (MSRA) constituem um a classe de ligantes de receptores de a n ­ drogênios, que se ligam ao receptor de androgênio e exercem ações teciduais seletivas. Vários MSRA não esteroides, que atuam

com o agonistas integrais no m úsculo e no osso e que preservam em vários graus a próstata, encontram -se em estudos clínicos h u ­ m anos de fase I e de fase II. Os MSRA não esteroides não atuam com o substratos para a esteroide 5 a -re d u tase ou a CYP 19 a ro ­ matase. A ligação dos MSRA ao RA induz alterações específicas na conform ação da proteína RA, que então m odula interações proteína-proteína entre o RA e seus correguladores, resultando em regulação da expressão gênica específica de tecido.

Indicações farmacológicas dos androgênios

Os androgênios e os MSRA estão sendo avaliados com o terapias anabólicas para as lim itações funcionais associadas ao envelhecim ento e às enferm i­ dades crônicas. A suplem entação com testosterona induz aum en­ tos na m assa m uscular esquelética, na form a voluntária m áxim a e na potência m uscular em hom ens sadios, hom ens hipogonádicos, hom ens m ais idosos com baixos níveis de testosterona, hom ens infectados pelo H IV com perda de peso e hom ens que estão re­ cebendo glicocorticoides. Esses efeitos anabólicos da testosterona estão relacionados com sua posologia e sua concentração circu­ lantes. As revisões sistem áticas confirm aram que a terapia com testosterona em hom ens infectados pelo H IV com perda de peso prom ove m elhoras no peso corporal, na m assa corporal m agra, na força m uscular e nas taxas de depressão, levando à recom enda­ ção de que a testosterona deve ser considerada com o terapia ad ­ juvante nos hom ens infectados pelo H IV que estão sofrendo um a redução ponderai inexplicável e que apresentam baixos níveis de testosterona. De m odo sem elhante, nos hom ens tratad o s com glicocorticoides, deve-se aventar a terapia com testosterona para preservar a força e m assa m usculares assim com o a densidade m i­ neral óssea vertebral. Não se sabe se a terapia com testosterona em hom ens idosos com lim itações funcionais é segura e efetiva para m elhorar a função física e a qualidade de vida relacionada com a saúde e para reduzir a incapacitação. As preocupações acerca dos possíveis efeitos adversos da testosterona sobre a próstata e as taxas de eventos cardiovasculares estim ulam à elaboração de m oduladores seletivos dos receptores dos androgênios que sejam preferencialm ente anabólicos e que poupem a próstata. A adm inistração de testosterona induz hipertrofia das fibras dos tipos 1 e 2 e acarreta um aum ento no núm ero de células saté­ lites (células progenitoras m usculares) e m ionucleares. Os andro­ gênios prom ovem a diferenciação das células progenitoras m esen­ quim ais m ultipotentes para a linhagem m iogênica e inibem sua diferenciação para a linhagem adipogênica. A testosterona pode exercer outros efeitos sobre a replicação das células satélites e a síntese das proteínas m usculares, o que pode contribuir para um aum ento na m assa m uscular esquelética. O utras indicações para a terapia androgênica voltam -se para certos pacientes com anem ia devida à insuficiência da m edula ós­ sea (um a indicação que é suplantada em grande parte pela e ritro­ poietina) e para o angioedem a hereditário.

Contracepção hormonal masculina com base na administração com­ binada de testosterona e inibidores das gonadotropinas As doses suprafisiológicas de testosterona (200 m g de enantato de testoste­ rona por semana) suprim em a secreção de LH e de FSH e induzem azoosperm ia em 50% dos hom ens brancos e em mais de 95% dos asiáticos. Estudos clínicos de eficácia m ulticêntricos patrocinados pela Organização M undial da Saúde (OMS) dem onstraram que a supressão da esperm atogênese com produção de azoosperm ia ou oligozoosperm ia pronunciada (< 3 m ilhões/m L) pela adm inistra­ ção de enantato de testosterona a hom ens resulta em contracep­ ção efetiva. Por causa da preocupação acerca dos efeitos adversos a longo prazo das doses suprafisiológicas de testosterona, estão sendo investigados esquem as que com binam outros inibidores das gonadotropinas, com o os antagonistas de G nRH e as progestinas com doses de reposição de testosterona. O etonogestrel oral adm i­ nistrado diariam ente em com binação com decanoato de testoste­ rona intram uscular a cada 4 a 6 sem anas induziu azoosperm ia ou oligozoosperm ia acentuada (densidade esperm ática < 1 m ilhão/

mL) em 99% dos hom ens tratados durante um período de 1 ano. Esse esquem a esteve associado a aum ento de peso, volum e testi­ cular dim inuído e níveis plasmáticos mais baixos de colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) e a sua segurança a longo prazo não foi dem onstrada. Os m oduladores seletivos dos recep­ tores dos androgênios que são inibidores mais possantes das go­ nadotropinas do que a testosterona e que poupam a próstata são altam ente prom issores, devido ao seu potencial contraceptivo.

Esquemas recomendados para reposição de androgênios

Os ésteres de testosterona são adm inistrados tipicam ente em doses de 75 a 100 m g no m úsculo p or sem ana ou 150 a 200 m g a cada 2 sem a­ nas. Um ou dois adesivos não genitais com 5 m g de testosterona podem ser aplicados diariam ente sobre a pele das costas, da coxa ou do braço longe das áreas de pressão. A testosterona em gel é aplicada sobre um a área coberta da pele na dose de 5 a 10 g diaria­ m ente; os pacientes devem lavar as m ãos após a aplicação do gel. Os tabletes bucais bioadesivos de testosterona na dose de 30 m g geralm ente são aplicados 2 vezes/dia na m ucosa bucal.

Estabelecendo a eficácia da terapia de reposição de testostero­ na Por não estar disponível um m arcador clinicam ente útil da ação dos androgênios, a restauração dos níveis de testosterona para a variação m édia a norm al continua sendo a m eta da terapia. As m ensurações de LH e FSH não são úteis para se determ inar a adequação da reposição de testosterona. A testosterona deve ser m edida 3 meses após o início da terapia, a fim de se determ inar sua adequação. Existe um a variabilidade interpessoal substancial nos níveis séricos de testosterona, presum ivelm ente devido a d i­ ferenças genéticas na depuração do horm ônio. Nos pacientes que são tratados com enantato ou cipionato de testosterona, os níveis desse horm ônio devem ser de 350 a 600 ng/dL 1 sem ana após a injeção. Se os níveis de testosterona estiverem fora dessa faixa, de­ verão ser feitos ajustes na dose ou no intervalo entre as injeções. Nos hom ens que estão sendo tratados com adesivo transdérm ico ou gel, ou recebendo terapia com testosterona bucal, os níveis de testosterona devem ficar na variação m édia a norm al (500 a 700 ng/dL) 4 a 12 horas após a aplicação. Se os níveis de testosterona estiverem fora dessa variação, a dose deve ser ajustada. A restauração da função sexual, das características sexuais secundárias, da energia e do bem -estar e a m anutenção da saúde m uscular e óssea constituem objetivos im portantes da terapia de

QUADRO 346.4 Condições nas quais a administração de testosterona está associada a um risco de conseqüências adversas Condições nas quais a administração de testosterona está associada a um risco muito alto de conseqüências adversas graves: Câncer de próstata metastático Câncer de mama Condições nas quais a administração de testosterona está associada a um risco moderado a alto de conseqüências adversas: Nódulo ou endurecimento da próstata não diagnosticados PSA > 4 ng/mL (> 3 ng/mL nos indivíduos com alto risco de câncer de próstata, como negros e homens com parentes de primeiro grau que apresentam câncer de próstata) Eritrocitose (hematócrito > 50%) Sintomas graves do trato urinário inferior associados a hipertrofia prostática benigna, conforme indicado por um escore de > 19 da American Urological Association/lnternational Prostate Symptom Score Insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou inadequadamente controlada Nota: PSA, antígeno prostático específico. Fonte: Reproduzido da Endocrine Society Guideline for Testosterone Therapy of Androgen Deficíency Syndromes in Men (Bhasin et aí).

reposição de testosterona. O paciente deve ser indagado tam bém acerca do desejo e da atividade sexuais, da presença de ereções m a­ tutinas e da capacidade de alcançar e m anter ereções adequadas para as relações sexuais. Alguns hom ens hipogonádicos continuam se queixando de disfunção sexual até m esmo após a instituição da reposição de testosterona; esses pacientes podem ser beneficiados pelo aconselhamento. O crescimento dos pêlos em resposta à repo­ sição de androgênios varia e depende da etnia. Os hom ens hipogo­ nádicos com início pré-puberal da deficiência androgênica que ini­ ciam a terapia com testosterona no final da segunda ou na terceira décadas de vida podem achar difícil ajustar-se à sua sexualidade recém -encontrada e poderão ser beneficiados pelo aconselham en­ to. Se o paciente tem um a parceira sexual, esta deve ser incluída no aconselhamento, por causa das m udanças físicas e sexuais radicais que ocorrem com o tratam ento androgênico.

Contraindicações para a administração de androgênios

A adm inis­ tração de testosterona está contraindicada para hom ens com his­ tória de câncer da próstata ou da m am a (Q uadro 346.4). A terapia com testosterona não deve ser adm inistrada sem avaliação urológica adicional a hom ens com nódulo prostático palpável ou induração ou com antígeno prostático específico > 4 ng/m L ou > 3 ng/ mL a hom ens com alto risco de câncer de próstata, com o negros ou hom ens com parentes de prim eiro grau que apresentam cân­ cer de próstata, ou com sintom as do trato urinário inferior graves (escore de sintom as do trato u rinário inferior > 19 da Am erican Urological Association). A reposição de testosterona não deve ser realizada em hom ens com hem ató crito basal > 50%, apneia do sono obstrutiva grave não tratada, insuficiência cardíaca conges­ tiva não controlada ou inadequadam ente controlada ou infarto do m iocárdio ou angina instável recentes.

Monitoramento das possíveis experiências adversas A eficácia clí­ nica e a segurança da terapia com reposição de testosterona de­ vem ser m onitoradas 3 e 6 m eses após seu início e anualm ente daí em diante (Q u ad ro 346.5). Os possíveis efeitos adversos in ­ cluem acne, oleosidade da pele, eritrocitose, hipersensibilidade e aum ento de volum e das m am as, edem a dos m em bros inferiores, indução e exacerbação da apneia do sono obstrutiva e m aior ris­ co de detecção de doença da próstata. Além disso, podem existir efeitos adversos específicos para cada form ulação, tais com o irri­ tação da pele com adesivos transdérm icos, risco de transferência do gel para um a parceira sexual com a testosterona em gel, ulceração bucal e problem as gengivais com a testosterona bucal e dor e flutuações do h um or com os ésteres de testosterona injetáveis. Níveis de hemoglobina A adm inistração de testosterona a hom ens com deficiência de androgênios está associada a um aum ento de 3 a 5% nos níveis de hem oglobina, devido à supressão da hepcidina e aum ento da disponibilidade de ferro para eritropoiese. A m agnitu­ de do aum ento da hem oglobina durante o tratam ento com testos­ terona é m aior nos hom ens idosos do que nos hom ens mais jovens e naqueles que apresentam apneia do sono, história significativa de tabagism o ou doença pulm onar obstrutiva crônica. A frequência de eritrocitose é mais alta em hom ens hipogonádicos tratados com ésteres de testosterona injetáveis do que naqueles tratados com for­ m ulações transdérm icas, presum ivelm ente por causa da dose de testosterona mais alta aplicada pelos esquemas típicos dos ésteres de testosterona. A eritrocitose constitui o evento adverso mais co­ m um relatado em ensaios clínicos de testosterona em hom ens de m eia-idade e idosos, bem como a causa mais com um de interrup­ ção do tratam ento nesses ensaios clínicos. Se o hem atócrito sobe acima de 54%, a terapia com testosterona deve ser suspensa até que o hem atócrito tenha caído para m enos de 50%. Após a avaliação do paciente para hipoxia e apneia do sono, a terapia com testosterona pode ser reiniciada com um a dose mais baixa.

A terapia de reposição da testoste­ rona induz um aum ento no volum e da próstata até o tam anho ob­ servado nos controles de idade equivalente, porém não aum enta o Próstata e níveis séricos de PSA

co co o

3025

QUADRO 346.5 Monitoração de homens que estão recebendo com testosterona

Endocrinologia e Metabolismo 3026

1. Avaliar o paciente 3 a 6 meses após o início do tratamento e, em seguida, anualmente até estabelecer se os sintomas responderam ao tratamento e se o paciente está sofrendo quaisquer efeitos adversos 2 Monitorar os níveis de testosterona dentro de 3 a 6 meses após o início da terapia com testosterona: • A terapia deve ter como meta elevar os níveis séricos de testosterona até a faixa média normal • Enantato ou cipionato de testosterona injetável: Medir os níveis séricos de testosterona no período médio entre as injeções. Se a testosterona estiver > 700 ng/dL (24,5 nmol/L) ou < 400 ng/dL (14,1 nmol/L), ajustar a dose ou a frequência • Adesivos transdérmicos: Determinar os níveis de testosterona dentro de 3 a 12 h após a aplicação do adesivo; ajustar a dose para obter um nível na porção média da faixa normal • Tablete de testosterona bucal bioadesivo: Determinar os níveis imediatamente antes e depois da aplicação do sistema • Géis transdérmicos: Determinar o nível de testosterona em qualquer momento após o paciente receber tratamento durante pelo menos 1 semana; ajustar a dose para obter um nível sérico de testosterona dentro da porção média da faixa normal • Microesferas de testosterona: Medir os níveis de testosterona no final do intervalo posológico. Ajustar o número de microesferase e/ou o intervalo entre as doses para obter níveis séricos de testosterona dentro da faixa normal • Undecanoato de testosterona oral*: Monitorar os níveis séricos de testosterona dentro de 3 a 5 h após a injeção • Undecanoato de testosterona injetável: Medir o nível sérico de testosterona imediatamente antes de cada injeção subsequente e ajustar o intervalo posológico para manter níveis séricos de testosterona na porção média da faixa normal. 3. Verificar o hematócrito em condições basais dentro de 3 a 6 meses e, em seguida, anualmente. Se o hematócrito for > 54%, interromper a terapia até que diminua para um nível seguro; avaliar o paciente quanto à hipoxia e apneia do sono; reiniciar a terapia com uma dose reduzida. 4. Medir a densidade mineral óssea da coluna lombar e/ou do colo do fêmur dentro de 1 a 2 anos de terapia com testosterona em homens hipogonádicos com osteoporose ou que sofreram fratura com pequeno traumatismo, de acordo com o padrão regional de assistência. 5. Em homens com 40 anos de idade ou mais, com nível basal de PSA >0,6 ng/mL, realizar o exame retal digital e verificar o nível de PSA antes de iniciar o tratamento, dentro de 3 a 6 meses e, em seguida, de acordo com as diretrizes para triagem de câncer de próstata, dependendo da idade ou da raça do paciente. 6. Obter um parecer urológico se houver: • Aumento da concentração sérica de PSA > 1,4 ng/mL em qualquer momento dentro de um período de 12 meses de tratamento com testosterona. • Velocidade de elevação do PSA de > 0,4 ng/mL por ano, utilizando o nível de PSA após 6 meses de administração de testosterona como referência (apenas aplicável se os dados acerca do PSA estiverem disponíveis por um período superior a 2 anos). • Detecção de anormalidade prostática no exame retal digital. • Escore de sintomas prostáticos de AUA/IPSS de > 19. 7. Avaliar os efeitos adversos específicos da formulação a cada consulta: • Tabletes bucais de testosterona: Perguntar acerca de alterações do paladar e examinar as gengivas e a mucosa oral à procura de irritação. • Ésteres de testosterona injetáveis (enantato e cipionato e undecanoato): Perguntar acerca de flutuações do humor ou da libido e, raramente, tosse após as injeções. • Adesivos de testosterona: Procurar a ocorrência de reação cutânea no local da aplicação. • Géis de testosterona: Aconselhar os pacientes a cobrir o local de aplicação com roupa e lavar a pele com água e sabão antes de ter qualquer contato pele com pele, visto que os géis de testosterona deixam um resíduo do hormônio sobre a pele, que pode ser transferido a uma mulher ou criança que possam ter contato íntimo. Os níveis séricos de testosterona são mantidos quando o local de aplicação é lavado 4 a 6 h após a aplicação do gel de testosterona. • Microesferas de testosterona: Procurar sinais de infecção, fibrose ou expulsão das _______ microesferas._________________________________________________________ *Não aprovado para uso clínico nos Estados Unidos. Nota: AUA/IPSS, American Urological Association International Prostate Symptom Score; PSA, antígeno pros­ tático específico. Fonte: Reproduzido, com autorização, da Endocrine Society Guideline for Testosterone Therapy of Androgen Deficiency Syndromes in Men (Bhasin et al)

volum e da próstata além daquele esperado para a idade. Não existem evidências de que a terapia com testostero­ na cause câncer de próstata. Entretanto, a adm inistração de androgênios pode exacerbar um câncer de próstata m etastático preexistente. M uitos hom ens mais velhos têm na próstata focos m icroscópicos de câncer. Não sa­ bem os se a adm inistração a longo prazo de testosterona induzirá o crescim ento desses focos m icroscópicos e sua transform ação em cânceres clinicam ente significativos. Os níveis de antígeno prostático específico (PSA) são mais baixos nos hom ens com deficiência de testos­ terona e são norm alizados após a reposição desse h or­ m ônio. Existe considerável variabilidade entre os vários testes nas m ensurações do PSA. O s aum entos nos n í­ veis de PSA após a suplem entação com testosterona em hom ens com deficiência de androgênios em geral são < 0,5 ng/m L, e aum entos > 1 ng/m L durante um período de 3 a 6 meses são incom uns. O intervalo de confiança de 90% para a m udança nos valores do PSA em hom ens com hipertrofia prostática benigna, m edido com inter­ valo de 3 a 6 meses, é de 1,4 ng/m L. Por esse motivo, o grupo de especialistas da E ndocrine Society sugere que um aum ento do PSA >1,4 ng/m L em qualquer ano após iniciar o tratam ento com testosterona, se for confirm a­ do, deve exigir um a avaliação urológica. O critério de velocidade do PSA pode ser usado para os pacientes que fazem m ensurações seqüenciais do PSA por mais de 2 anos; um a m udança de > 0,40 ng/m L por ano justi­ fica um acom panham ento urológico m ais atento.

Risco cardiovascular Em estudos epidem iológicos, as concentrações de testosterona estão negativam ente relacionadas ao risco de diabetes m elito, doença car­ díaca e m ortalidade cardiovascular e de todas as causas. Um estudo clínico recente da testosterona em hom ens idosos com lim itação da m obilidade foi interrom pido precocem ente, devido às taxas m ais altas de eventos cardiovasculares no braço da testosterona, em com pa­ ração com o braço placebo do estudo. M etanálises dos ensaios clínicos da testosterona não e ncontraram n e ­ nh u m aum ento estatisticam ente significativo nas taxas de eventos cardiovasculares em hom ens recebendo tra ­ tam ento com testosterona, em bora se tenha observado a ocorrência de aum entos não significativos. As infe­ rências acerca dos eventos adversos de ensaios clínicos anteriores, incluídos nessas m etanálises, foram lim ita­ das pela averiguação deficiente, núm eros pequenos de eventos e pequeno núm ero de participantes. São neces­ sários estudos prospectivos adequadam ente validados para d eterm inar o efeito da reposição de testosterona sobre o risco cardiovascular. Uso abusivo de androgênios por atletas e fisiculturistas amadores O uso ilícito de esteroides anabólicos a n ­ drogênicos (EAA ou AAS, do inglês androgenic anabolic steroids) com a finalidade de aum entar o desem ­ p enho atlético surgiu pela p rim e ira vez n a década de 1950 entre levantadores de peso e dissem inou-se ra ­ pidam ente p ara ou tro s esportes, atletas profissionais e universitários e fisiculturistas am adores. No início da década de 1980, o uso de EAA ultrapassou a com u­ nidade atlética e atingiu a população geral, de m odo que, hoje, até 2 m ilhões de norte-am ericanos, a m aior parte representada p or hom ens, provavelm ente já usa­ ram esses com postos. O s esteroides androgênicos usa­ dos m ais com um ente incluem ésteres de testosterona, nandrolona, estanozolol, m eta n d ie n o n a e m etenolol. Os atletas em geral utilizam doses cada vez m ais altas de vários esteroides, em um a prática conhecida com o em pilham ento.

A lguns usuários de EAA desenvolvem sintom as m aníacos durante a exposição a EAA (algum as vezes associados a violência) e depressão m aior (algum as vezes associada a suicídio) durante a abstinência de EAA. Os usuários tam bém podem engajar-se em outras form as de uso de drogas ilícitas, que pode ser potencializa­ do ou exacerbado pelos EAA. Foram relatados níveis elevados das enzim as hepáticas, icterí­ cia colestática, neoplasias hepáticas e peliose hepática com o uso de EAA 17a-alquilados p o r via oral. O uso de EAA pode causar h ipertrofia m uscular, sem adaptações com pensatórias nos te n ­ dões, ligam entos e articulações, aum entando, assim, o risco de le­ sões dos tendões e das articulações. O uso de EAA está associado a acne e alopecia, bem com o a um aum ento dos pelos corporais. Os laboratórios autorizados utilizam crom atografia gasosa-espectrom etria de m assa ou crom atografia líquida-espectrom etria de m assa para identificar uso abusivo de esteroides anabólicos. Nos últim os anos, a disponibilidade da espectrom etria de m assa de alta resolução e da espectrom etria de m assa em série ( ta n d e m ) a prim orou ainda m ais a sensibilidade para a identifi­ cação de uso abusivo de androgênios. O uso ilícito de testostero­ na em geral é detectado pela aplicação da m ensuração da relação entre testosterona urin ária e epitestosterona e confirm ado tam ­ bém pelo uso da razão 13C :12C na testosterona p or m eio do uso da razão isotópica da espectrom etria de com bustão em massa. A adm inistração exógena de testosterona eleva a excreção urinária do glicuronídio da testosterona e, consequentem ente, a relação entre testosterona e epitosterona. Relações acim a de 4 sugerem o uso de testosterona exógena, m as podem refletir tam bém um a variação genética. A testosterona sintética tem um a razão 13C:12C m ais baixa do que a testosterona de produção endógena e essas diferenças na razão 13C:I2C p odem ser detectadas pela relação iso­ tópica da espectrom etria de com bustão em m assa, que é utilizada para confirm ar o uso de testosterona exógena em indivíduos com alta relação entre testosterona e epitosterona.

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Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino

Os efeitos adversos do abuso de longo prazo de EAA não estão bem elucidados. A m aior parte das inform ações sobre os efeitos adversos dos EAA provém de relatos de casos, estudos não contro­ lados ou ensaios clínicos que usaram doses de reposição de testos­ terona. Os dados relativos aos eventos adversos de ensaios clínicos que usaram doses de reposição fisiológicas de testosterona foram extrapolados de m odo injustificável a usuários de EAA que podem adm inistrar 10 a 100 vezes as doses de reposição de testosterona ao longo de m uitos anos e que sustentam a alegação de que o uso de EAA é seguro. Um a fração substancial de usuários de esteroides androgênicos tam bém utiliza outras substâncias, que são perce­ bidas com o tendo a capacidade de aum entar a m assa m uscular ou aprim orar o desem penho, com o h orm ônio do crescimento; IGF-1; insulina; estim ulantes com o anfetam ina, clembuterol, cocaína, efedrina e tiroxina; e fárm acos percebidos com o tendo a capacidade de reduzir os efeitos adversos, com o hCG, inibidores da arom atase e antagonistas dos estrogênios. Os hom ens que fazem uso abusivo de esteroides androgênicos têm m ais tendência a engajar-se em outros com portam entos de alto risco do que os não usuários. Os eventos adversos associados ao uso de EAA podem ser devidos aos próprios EAA, ao uso concom itante de outras drogas, a com porta­ m entos de alto risco e a características do hospedeiro, que podem tornar esses indivíduos mais suscetíveis ao uso de EAA ou a outros com portam entos de alto risco. As altas taxas de m ortalidade e de m orbidade observadas em usuários de EAA são alarm antes. Um estudo finlandês relatou um risco de m orte 4,6 vezes m aior entre levantadores de peso de alta com petição do que entre hom ens da m esm a idade da população geral. As causas de m orte entre levantadores de peso incluíram suicídios, infarto do m iocárdio, com a hepático e linfom a não H odgkin. Um a revisão retrospectiva de registros de pacientes na Suécia tam bém relatou um a relação de m ortalidade padronizada m ais alta para usuários de EAA do que para não usuários. Num erosos relatos de m orte cardíaca entre usuários jovens de EAA geram preocupação acerca dos efeitos cardiovasculares adver­ sos dos EAA. Os EAA em altas doses podem induzir dislipidemia pró-aterogênica, aum entar o risco de trom bose por m eio de seus efeitos sobre os fatores da coagulação e as plaquetas e induzir vasoespasmo por meio de seus efeitos sobre o óxido nítrico vascular. O achado de receptores de androgênio nas células m iocárdicas sugere que os EAA podem ser diretam ente tóxicos p ara essas células. As doses de reposição de testosterona, quando adm inistradas por via parenteral, estão associadas a apenas um a pequena red u ­ ção do colesterol HDL e a pouco ou n en h u m efeito sobre os níveis de colesterol total, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e triglicerídios. Em contrapartida, a testosterona em doses suprafisiológicas e os EAA não arom atizáveis 17a-alquilados a d ­ m inistrados por via oral estão associados a reduções p ro n u n c ia ­ das do colesterol HDL e a aum entos do colesterol LDL. O uso de EAA de longo prazo suprim e a secreção de LH e de FSH e inibe a produção de testosterona endógena e a esperm ato­ gênese. H om ens que fizeram uso de EAA p o r m ais de alguns m e­ ses apresentam supressão do eixo hipotálam o-hipófise-testículo (H H T) após a interrupção dos EAA, que pode estar associada a disfunção sexual, infertilidade e depressão; em alguns usuários de EAA, a supressão das gonadotropinas pode p e rd u ra r po r m ais de um ano. A disforia causada pela suspensão dos androgênios pode fazer que alguns hom ens voltem a usar EAA, levando ao uso contínuo e dependência de EAA. Até 30% dos usuários de EAA desenvolvem u m a síndrom e de dependência de EAA, caracteriza­ da pelo uso de longo prazo de EAA, apesar dos efeitos clínicos e psiquiátricos adversos. As práticas não seguras de injeções, os co m portam entos de alto risco e as taxas aum entadas de detenção fazem com que os usuários de EAA corram m aior risco de H IV e hepatite B e C. Em um levantam ento realizado, quase 1 em 10 h om ens hom ossexuais tinha injetado EAA ou outras substâncias, e os usuários de EAA têm m aior tendência a relatar a prática de sexo anal desprotegido de alto risco do que outros hom ens.

3027

CAPÍTULO

347

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção Janet E. Hall O sistem a reprodutor fem inino regula as alterações horm onais res­ ponsáveis pela puberdade e função reprodutora. A função reprodutora norm al nas m ulheres requer a integração dinâm ica dos sinais horm onais provenientes do hipotálam o, da hipófise e do ovário, re­ sultando em ciclos repetitivos de desenvolvim ento folicular, ovulação e preparação do revestim ento endom etrial do útero se vier a ocorrer a concepção. P ara u m a discussão a d ic io n al de tó p ico s c o rre lato s, ver os seguintes capítulos: d istú rb io s h ip era n d ro g ên ic o s (Cap. 49), d is­ tú rb io s do ciclo m en stru ai (Cap. 50), neoplasias m alignas ginecológicas (Cap. 97), doenças sexualm ente tra n s m itid a s (Cap. 130), c ontracepção h o rm o n al m ascu lin a (Cap. 346), m en o p a u sa (Cap. 348) e diferenciação sexual (Cap. 349).

DESENVOLVIMENTO DO OVÁRIO E CRESCIMENTO FOLICULAR INICIAL O ovário coordena o desenvolvim ento e a liberação de um ovócito m aduro e tam bém elabora horm ônios (por exemplo, estrogênio, p ro ­ gesterona, inibina, relaxina), que são de im portância prim ordial para o desenvolvim ento puberal e a preparação do útero para concepção, im plantação e estágios iniciais da gestação. Para desem penhar essas

funções em ciclos m ensais repetidos, o ovário sofre algum as das alte­ rações m ais dinâm icas de qualquer outro órgão no corpo. As células germ inativas p rim o rd iais p odem ser identificadas em to rn o da terceira sem ana de gestação, e a sua m igração para a crista genital é com pleta com 6 sem anas de gestação. As células ger­ m inativas persistem dentro da crista genital e são então designadas com o ovogônias e são essenciais para a indução do desenvolvim ento ovariano. E m bora um crom ossom o X sofra inativação X nas célu­ las som áticas, ele é reativado nas ovogônias, e os genes em am bos os crom ossom os X são necessários para o desenvolvim ento norm al do ovário. Um ovário em fita contendo apenas células estrom ais é encontrado em pacientes com síndrom e de T urner 45,X (Cap. 349). A população de células germ inativas se expande, e, a p a rtir de cerca de 8 sem anas de gestação, as ovogônias com eçam a entrar na prófase da prim eira divisão m eiótica e transform am -se em ovócitos prim ários. Isso p erm ite ao ovócito ser circundado p or um a única ca­ m ada de células da granulosa achatadas, form ando um folículo p ri­ m ordial (Fig. 347.1). As células da granulosa derivam das células mesonéfricas que invadem o ovário no início de seu desenvolvim ento, e m purrando as células germ inativas para a periferia. Em bora estudos recentes tenham reaberto o debate, a m aior parte das evidências sus­ tenta fortem ente o conceito de que o ovário contém um reservatório de células germ inativas que não pode ser renovado. Por m eio dos processos com binados de m itose, m eiose e atresia, a população de ovogônias alcança o seu m áxim o de 6 a 7 m ilhões com 20 sem anas de gestação, quando ocorre então um a perda progressiva tanto de ovogônias quanto de folículos prim ordiais po r m eio do processo de atresia. Por ocasião do nascim ento, não existem m ais ovogônias no ovário, perm anecendo apenas 1 a 2 m ilhões de células germ inativas na form a de folículos prim ordiais (Fig. 347.2). O ovócito persiste na prófase da prim eira divisão m eiótica até im ediatam ente antes da ovu­ lação, quando a m eiose recomeça.

Células germinativas migratórias C rista g e n i t a l ^ 0 vogônjas

P rófase da prim eira d ivisão m eiótica

Ovócitos 1 Ovócito maduro

Endocrinologia e Metabolismo

Células da granulosa Folículos primordiais

independente de gonado tro pinas

Células da teca

O ependente de gonado tro pinas

Ovulação Folículos secundários

R einicio da m eiose

Folículos pré-ovulatórios Folículos antrais Figura 347.1 Estágios do desenvolvimento ovariano desde a chegada das células germinativas migratórias na crista genital por meio das fases independente e dependente de gonadotropinas que resultam finalmente na ovulação de um ovócito maduro. FSH, hormônio folículo-estimulante; LH, hormônio luteinizante.

3028

I— i Células germinativas '— ' migratórias

7 X 10 6 -i

□ Ovogônias I I Ovócitos primários

*

It e t f B Folículos primordiais

Nascimento

Menarca

Folículos primários

Menopausa

Figura 347.2 0 número de células germinativas ovarianas é máximo na metade da gestação e, em seguida, diminui bruscamente.

DESENVOLVIMENTO DE UM FOLÍCULO MADURO Os estágios iniciais do crescim ento folicular são im pulsionados p rin ­ cipalm ente por fatores intraovarianos e podem levar até um ano a partir do m om ento do recrutam ento inicial. A m aturação até o estado necessário para a ovulação, incluindo o reinicio da m eiose no ovóci­ to, requer o estím ulo com binado do FSH e do h o rm ônio luteinizante (LH) (Fig. 347.1), e pode ser alcançada dentro de sem anas. Essa fase de recrutam ento dos folículos secundários a p a rtir do reservatório de folículos em repouso exige a ação direta do FSH. O acúm ulo de líqui­ do folicular entre as cam adas de células da granulosa cria um antro, que divide as células da granulosa em dois grupos funcionalm ente distintos: as células m urais, que revestem a parede do folículo, e as células do cúmulo, que circundam o ovócito (Fig. 347.3). Evidências recentes sugerem que, além de seu papel no desenvolvim ento norm al do sistem a m ülleriano, a via de sinalização W N T é necessária para o desenvolvim ento norm al dos folículos antrais e tam bém pode de-

Folículo de Graaf

Corpo lúteo

Figura 347.3 Desenvolvimento dos folículos ovarianos. 0 folículo de Graaf também é conhecido como folículo terciário ou pré-ovulatório. (Cortesia de JHEichhorn e D Roberts, Massachusetts General Hospital; com autorização.) sem penhar um papel na esteroidogênese ovariana. Um único folículo dom inante emerge do reservatório de folículos em crescim ento d en ­ tro dos prim eiros 5 a 7 dias após o início da m enstruação, e a m aioria dos folículos abandona sua trajetória de crescim ento e sofre atresia. As ações autócrinas da ativina e da proteína m orfogênica do osso 6 (BMP-6), derivada das células da granulosa, e as ações parácrinas do GDF-9, da B M P-15, BMP-6 e G p rl4 9 , derivados do ovócito, estão envolvidas na proliferação das células da granulosa e na m odulação da responsividade ao FSH. A exposição diferencial a esses fatores pode explicar p o r que um folículo é selecionado para continuar o seu crescim ento até o estágio pré-ovulatório. O folículo dom inante pode ser distinguido pelo seu tam anho, evidência de proliferação das células da granulosa, grande núm ero de receptores de FSH, alta ati­ vidade da arom atase e concentrações elevadas de estradiol e inibina A no líquido folicular. O folículo dom inante sofre rápida expansão durante os 5 a 6 dias que antecedem a ovulação, refletindo a proliferação das células da granulosa e o acúm ulo de líquido folicular. O FSH induz os recep­ tores de LH nas células da granulosa, e o folículo pré-ovulatório ou de G raaf desloca-se para a superfície externa do ovário, preparando-se para a ovulação. O su rto de LH desencadeia o reinicio da m eio­ se, a supressão da proliferação das células da granulosa e a indução da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) das prostaglandinas e do receptor de progesterona, cada um dos quais são necessários para a ovulação. Acredita-se que essas respostas foliculares ao LH sejam m ediadas por fatores sem elhantes ao EGF. A ovulação tam bém envolve a produção de m atriz extracelular, levando à expansão da população de células do cúm ulo que circunda o ovócito e à expulsão controlada do ovo e do líquido folicular. Tanto a progesterona quanto as prostaglandinas (induzidas pelo estím ulo ovulatório) são essenciais para esse proces­ so. Após a ovulação, a luteinização é induzida pelo LH, juntam ente com a aquisição de um a rica rede vascular em resposta ao fator de crescim ento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescim ento dos fibroblastos básico (FGF básico). Os reguladores tradicionais do con­ trole reprodutivo central, o h o rm ônio de liberação das gonadotropi­ nas (GnRH ) e o seu receptor (GnRH R), tam bém são produzidos no ovário e podem estar envolvidos na função do corpo lúteo.

REGULAÇÃO DA FUNÇÃO OVARIANA ■ SECREÇÃO HIPOTALÂMICA E HIPOFISÁRIA Os neurônios de G nRH desenvolvem -se a p artir de células epiteliais fora do sistem a nervoso central e m igram , inicialm ente, ao longo do neurônios olfatórios até o h ipotálam o basal m ediai. E studos de pacientes com deficiência de G nR H que não sofrem puberdade for­ neceram um a com preensão dos genes que controlam a ontogenia

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção

Os folículos prim ordiais quiescentes são recrutados para cresci­ m ento adicional e diferenciação através de um processo altam ente regulado, que lim ite o tam anho do grupo em desenvolvim ento a fim de garantir que a foliculogênese possa prosseguir ao longo de toda a vida reprodutora. Esse recrutam ento inicial de folículos prim ordiais para form ar folículos prim ários (Fig. 347.1) caracteriza-se pelo cres­ cim ento do ovócito e pela transição das células da granulosa escam o­ sas para cuboides. As células da teca interna que circundam o folículo em desenvolvim ento com eçam a form ar-se à m edida que o folículo prim ário cresce. A aquisição de um a zona pelúcida pelo ovócito e a presença de várias cam adas de células da granulosa cuboides cir­ cundantes dem arcam o desenvolvim ento dos folículos secundários. É nesse estágio que as células da granulosa desenvolvem receptores para o horm ônio folículo-estim ulante (FSH), o estradiol e os a n d ro ­ gênios e com unicam -se um as com as outras p o r meio da form ação de junções com unicantes. A sinalização bidirecional entre as células germ inativas e as cé­ lulas som áticas no ovário constitui u m com ponente necessário sub­ jacente à m aturação do ovócito e capacidade de secreção horm onal. Por exemplo, o fator derivado dos ovócitos na linhagem germ inativa a (FIG a) é necessário para a form ação inicial dos folículos. O h o r­ m ônio antim ülleriano [AM H, tam bém conhecido com o substância inibitória m ülleriana (MIS)] e as atividades derivadas das células so ­ m áticas induzem o desenvolvim ento dos folículos prim ários a partir dos folículos prim ordiais. O fator de diferenciação do crescim ento 9 (GDF-9) derivado dos ovócitos é necessário para a m igração das células pré-tecais para a superfície externa do folículo em desenvolvi­ m ento. O GDF-9 tam bém é necessário para a form ação dos folículos secundários, assim com o o ligante KIT (KITL) derivado das células da granulosa e o fator de transcrição em cabeça bifurcada (FOXL2). Todos esses genes são candidatos potenciais à insuficiência ovaria­ na prem atura em m ulheres, e foi dem onstrado que a ocorrência de m utações no gene FO X L2 h um ano provoca a síndrom e de blefarofim ose/ptose/epicanto inverso, que está associada a insuficiência ova-

3029

e a função dos neurônios de G nRH (Fig. 347.4). Os K A L 1 , F G F8/ FGFR1, P R O K 2/P R O K R 2, N E L F e CDFÍ7 (Cap. 346) foram im plica­ dos na m igração dos neurônios de G nRH até o hipotálam o. Cerca de 7.000 neurônios de G nRH , espalhados p or todo o hioptálam o basal m ediai, estabelecem contato com capilares do sistem a po rtal hipofi­ sário na em inência m ediana. O G nRH é secretado no sistem a portal hipofisário em pulsos distintos para estim ular a síntese e a secreção de LH e de FSH dos gonadotropos hipofisários, que com preendem cerca de 10% das células na hipófise (Cap. 339). As conexões funcio­ nais dos neurônios de G nRH com o sistem a p ortal são estabelecidas no final do prim eiro trim estre, coincidindo com a produção de go­ nadotropinas hipofisárias. Por conseguinte, à sem elhança do ovário, os com ponentes hipotalâm icos e hipofisários do sistem a reprodutor estão presentes antes do nascim ento. E ntretanto, os altos níveis de estradiol e de progesterona produzidos pela placenta suprim em a es­ tim ulação hipotalâm ico-hipofisária da secreção horm onal ovariana no feto. Após o nascim ento e a perda dos esteroides derivados da placen­ ta, ocorre elevação dos níveis de gonadotropinas. Os níveis de FSH são m uito m ais altos nas m eninas do que nos m eninos. Essa elevação do FSH resulta em ativação ovariana (evidenciada na ultrassonogra­ fia) e aum ento dos níveis de inibina B e estradiol. Os estudos que identificaram m utações em TAC 3, que codifica a neu ro cin in a B, e em seu receptor, TAC 3R, em pacientes com deficiência de G nRH in­ dicam que am bos estão envolvidos no controle da secreção de GnRH e podem ser particu larm en te im portantes nesse estágio inicial de desenvolvim ento. C om 12 a 20 meses de idade, o eixo rep ro d u to r é novam ente suprim ido, e um período de quiescência relativa persis­ te até a puberdade (Fig. 347.5). No início da puberdade, a secreção pulsátil de GnRH induz a produção de gonadotropinas pela hipófise. Nos estágios iniciais da puberdade, a secreção de LH e de FSH é apa­ rente apenas durante o sono; entretanto, com o desenvolvim ento da puberdade, ocorre secreção pulsátil de gonadotropinas ao longo do dia e da noite. Os m ecanism os responsáveis pela quiescência infantil e reativa­ ção puberal do eixo reprodutor ainda não estão totalm ente elucida­ dos. Os neurônios de G nRH no hipotálam o respondem a fatores tan ­ to excitatórios quanto inibitórios. A m aior sensibilidade à influência inibitória dos esteroides gonadais tem sido im plicado, há m uito tem -

Endocrinologia e Metabolismo

Migração

Funçao

Placódio olfatório

Hipotálamo K IS S 1 ■

TAC3

Hipófise GnRHR

Figura 347.4 0 estabelecimento de um sistema de GnRH funcional requer a participação de diversos genes que são essenciais para o desenvolvimento e a migração dos neurônios de GnRH do placódio olfatório para o hipotálamo, além de genes envolvidos no controle funcional da secreção e ação do GnRH.

3030

A Vy FSH

Jj \ cn

* l lH

/VWWW I --------------\ ---------------

50 anos ^ Nascimento a 20 meses 10 a 14 anos Menopausa Infância Lactância Puberdade Anos reprodutivos Figura 347.5 0 hormônio foliculoestimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH) estão aumentados durante os anos neonatais, porém passam por um período de quiescência infantil antes de aumentar novamente durante a puber­ dade. Os níveis de gonadotropinas são cíclicos durante os anos reprodutivos e au­ mentam drasticamente com a perda da retroalimentação negativa que acompanha a menopausa. po, na inibição da secreção de G nR H durante a infância, porém não foi definitivam ente estabelecida nos seres hum anos. C ertos sinais metabólicos, com o a leptina derivada dos adipócitos, desem penham um papel perm issivo na função reprodutora (Cap. 77). E studos de pacientes com deficiência isolada de G nRH revelam que a ocorrência de m utações no gene do receptor acoplado à proteína G 54 ( GPR54 ) (atualm ente conhecido com o K IS S 1 R ) im pede o início da puberdade. O ligante para esse receptor, a m etastina, deriva do peptídio parental, a kisspeptina-1 (K ISS1 ), sendo um poderoso estim ulante para a liberação de GnRH. Foi sugerido um papel potencial para a kisspeptin a no início da pu b erd ad e pela suprarregulação das transcrições do KISS1 e do K ISS1R no hipotálam o p o r ocasião da puberdade. O sistema KISS1/KISS1R tam bém pode estar envolvido na regulação da secreção de G nRH p or retroalim entação do estrogênio.

■ ESTEROIDES 0VARIAN0S As células produtoras de esteroides ovarianos não arm azenam h o r­ m ônios, m as os produzem em resposta ao LH e ao FSH durante o ci­ clo m enstruai norm al. A seqüência de etapas e as enzim as envolvidas na síntese dos horm ônios esteroides são sem elhantes no ovário, na suprarrenal e nos testículos. E ntretanto, as enzim as necessárias para catalisar etapas específicas são com partim entalizadas e podem não ser abundantes ou sequer estar presentes em todos os tipos de célula. D entro do folículo ovariano em desenvolvim ento, a síntese de estro­ gênio a p a rtir do colesterol requer um a ín tim a integração entre as células da teca e as da granulosa - algum as vezes denom inada m odelo de duas células p a ra a esteroidogênese (Fig. 347.6). Os receptores de FSH estão confinados nas células da granulosa, enquanto os recep­ tores de LH encontram -se restritos nas células da teca até os estágios avançados do desenvolvim ento folicular, quando são tam bém encon­ trados nas células da granulosa. As células da teca que circundam o folículo são altam ente vascularizadas e utilizam o colesterol, de­ rivado principalm ente das lipoproteínas circulantes, com o o ponto de p a rtid a p ara a síntese de a n d ro sten e d io n a e testosterona sob o controle do LH. A androstenediona e a testosterona são transferidas através da lâm ina basal para as células da granulosa, que não rece­ bem suprim ento sanguíneo direto. As células da granulosa m urais são p articularm ente ricas em arom atase e, sob o controle do FSH, produzem estradiol, o principal esteroide secretado pelo ovário na fase folicular e o estrogênio m ais potente. A androstenediona e, em m enor grau, a testosterona produzidas pelas células da teca tam bém são secretadas no sangue periférico, onde podem ser convertidas em diidrotestosterona na pele e em estrogênios no tecido adiposo. As cé­ lulas intersticiais hilares do ovário são funcionalm ente sem elhantes às células de Leydig e tam bém são capazes de secretar androgênios. Em bora as células estrom ais proliferem em resposta aos androgênios [com o ocorre na síndrom e do ovário policístico (SO PC)], elas não secretam androgênios. O desenvolvim ento da rede capilar rica após a ru p tu ra do folícu­ lo p o r ocasião da ovulação perm ite que grandes m oléculas, com o a lipoproteína de baixa densidade (LDL), alcancem as células da gra­ nulosa luteinizadas e células luteínicas da teca. C om o n o folículo,

Célula da teca

Colesterol

particularm ente na expressão dos tipos celulares. Por exemplo, REa funciona nas células da teca ovarianas, enquanto RE|3 é essencial à função das células da granulosa. H á tam bém evidência favorável à sinalização iniciada pela m em brana po r p arte do estrogênio. M eca­ nism os de sinalização sem elhantes funcionam para a progesterona com evidência de regulação transcricional através das isoform as das proteínas A e B do receptor de progesterona (RP), assim com o para um a sinalização de m em brana rápida.

■ PEPTÍDIOS 0VAR1AN0S

A ndrostenediona --------------------► Estrona T esto stero n a a ro m a ta se E stradiol

C élula d a granulosa

Figura 347.6 A produção de estrogênios no ovário requer a função coopera­ tiva das células da teca e da granulosa sob o controle do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio foliculoestimulante (FSH). HSD, hidroxiesteroide desidrogenase; OHP, hidroxiprogesterona. am bos os tipos de células são necessários para a esteroidogênese no corpo lúteo. As células da granulosa luteinizadas constituem a p rin ci­ pal fonte de produção de progesterona, enquanto as células luteínicas da teca produzem 17-hidroxiprogesterona, um substrato para arom a­ tização a estradiol pelas células da granulosa luteinizadas. O LH é essencial para a estrutura e a função norm ais do corpo lúteo. C om o o LH e a gonadotropina coriônica hum ana (hCG ) ligam -se a um re­ ceptor com um , o papel do LH na sustentação do corpo lúteo pode ser substituído pela hCG nas prim eiras 10 sem anas após a concepção, e a hCG é com um ente usada para suporte da fase lútea no tratam ento da infertilidade.

Ações dos hormônios esteroides

INTEGRAÇÃO HORMONAL DO CICLO MENSTRUAL NORMAL A seqüência de m udanças responsáveis pela função reprodutora m a ­ d ura é coordenada p or m eio de um a série de alças de retro alim en ­ tação negativa e positiva, que alteram a secreção pulsátil de GnRH, a resposta hipofisária ao G nRH e a secreção relativa de LH e de FSH do gonadotropo. A frequência e a am plitude da secreção pulsátil de G nR H m odulam diferencialm ente a síntese e a secreção de LH e de FSH, em que as frequências lentas favorecem a síntese de FSH, e nquanto as am plitudes aum entadas favorecem a síntese de LH. A ativina é produzida tanto nos gonadotropos hipofisários quanto nas células foliculoestreladas e estim ula a síntese e a secreção do FSH. As inibinas funcionam com o potentes antagonistas das ativinas através da sequestração dos receptores de ativina. Em bora a inibina seja ex­ pressa na hipófise, a inibina gonadal constitui a principal fonte de inibição do FSH por retroalim entação.

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção

Tanto o estrogênio q uanto a p rogesterona desem pen ham papéis essenciais na expressão das características sexuais secundárias das m ulheres (Cap, 338). O estrogênio prom ove o desenvolvim ento de duetos na m am a, enquanto a progesterona é responsável pelo d e ­ senvolvim ento glandular. No trato reprodutor, os estrogênios criam um am biente receptivo à fertilização bem com o apoiam a gestação e parturição p or m eio de alterações m inuciosam ente coordenadas no endom étrio, do espessam ento da m ucosa vaginal, da diluição do m uco cervical assim com o do crescim ento e das contrações do útero. A progesterona induz a um a atividade secretória no endom étrio p re ­ parado (escorvado) pelo estrogênio, aum enta a viscosidade do m uco cervical e inibe as contrações uterinas. Os dois esteroides gonadais desem penham papéis essenciais nos controles p or retroalim entação negativa e positiva da secreção de gonadotropinas. A progesterona tam bém eleva a tem peratura corporal basal e, por isso, tem sido usa­ da na clínica com o um m arcador da ovulação. A grande m aioria dos estrogênios e androgênios circulantes é carreada no sangue ligada às proteínas carreadoras, que restringem sua difusão livre para o interior das células e prolongam sua d e p u ­ ração, funcionando com o um reservatório. As proteínas de ligação de alta afinidade consistem na globulina de ligação dos horm ônios sexuais (SHBG), que se liga aos androgênios com u m a afinidade bem m aior que os estrogênios, e globulina de ligação dos corticosteroides (CBG), que tam bém se liga à progesterona. As m odulações nos níveis de proteínas de ligação induzidas p o r insulina, androgênios e estrogênios contribuem para os altos níveis de testosterona biodispo­ nível na SOPC e altos níveis circulantes de estrogênio e progesterona durante a gestação. Os estrogênios atuam principalm ente através da ligação aos re ­ ceptores nucleares: os receptores estrogênicos (RE) a e 3- Os coati­ vadores da transcrição e correpressores m odulam a ação de RE (Cap. 338). A m bos os subtipos de RE estão presentes no hipotálam o, h i­ pófise, ovário e trato reprodutor. REot e RE3 exibem algum a re d u n ­ dância funcional, porém existe tam bém alto grau de especificidade,

A inibina foi isolada inicialm ente do líquido gonadal com base em sua capacidade de inibir seletivam ente a secreção de FSH pelas célu­ las hipofisárias. É um heterodím ero constituído p or um a subunidade a e um a subunidade £A ou |3B para form ar a inibina A ou a B, ambas secretadas pelo ovário. A ativina é um hom odím ero das subunidades 3 com a capacidade de estim ular a síntese e secreção de FSH. As inibinas e ativinas são m em bros da superfam ílía do fator transform ador de crescim ento 3 (TGF-(3) dos fatores de crescim ento e diferencia­ ção. D urante a purificação da inibina, foi descoberta a folistatina, um a proteína m onom érica não aparentada que inibe a secreção de FSH. No interior da hipófise, a folistatina inibe indiretam ente a se­ creção de FSH através da ligação e neutralização da ativina. A inib in a B é secretada pelas células da gran u lo sa dos p eq u e­ nos folículos antrais, e n q u an to a inibina A está presente nas células tan to da granulosa q u a n to da teca, sendo secretada pelos folículos dom inantes. A inibina A está presente tam bém nas células da gra­ nulosa luteinizadas e representa o p rin cip al p ro d u to secretório do corpo lúteo. A inibina B é secretada constitutivam ente pelas célu­ las da granulosa e au m en ta no soro em associação ao re cru tam e n ­ to do ciclo para o reserv ató rio de folículos em crescim ento ativo sob o controle do FSH. A inib in a B tem sido usada clinicam ente com o m arcad o r da reserva ovariana. A inibina B é um im p o rtan te inibidor do FSH, in d ep e n d en te m e n te do estradiol, d u ran te o ciclo m enstruai. Apesar de a ativina tam bém ser secretada pelo ovário, o excesso de folistatina no soro, com b in ad o com a sua ligação quase irreversível à ativina, to rn a im provável que a ativina ovariana de­ sem penhe algum papel e n d ó crin o na regulação do FSH. Entretanto, há evidências de que a ativina d esem p en h a u m papel a u tócrino/parácrin o n o ovário, além de seu papel intra-h ip o fisário na m o d u la ­ ção da p rodução de FSH. O A M H (tam bém conhecido com o MIS) é im portante na biolo­ gia ovariana, além da função da qual deriva o seu nom e (isto é, p ro­ m over a degeneração do sistem a m ülleriano durante a em briogênese no sexo m asculino). O A M H é produzido pelas células da granulosa e, com o a inibina B, constitui um m arcad o r da reserva ovariana. O AM H tam bém pode inibir o recrutam ento dos folículos prim ordiais no reservatório de folículos e parece inibir o efeito do FSH sobre a expressão da aromatase. A credita-se que a relaxina, que é produzida pelas células luteíni­ cas da teca do corpo lúteo, desem penha um papel na decidualização do endom étrio e na supressão da atividade contrátil do m iom étrio, am bas as quais são essenciais para o estabelecim ento inicial da ges­ tação.

3031

R etroalim entação negativa

R etroalim entação positiva

^

Fase folicular

GnRH

S ecu n d ário s Antral

D om inante

O vulação

Folículos ovarianos

Estradiol

C orpo lúteo

Corpo

albicans

Inibina B Inibina A

Estradiol Pro g estero n Proliferativo

Figura 347.7 0 sistema reprodutor nas mulheres depende criticamente da retroalimentação negativa dos esteroides gonadais e da inibina para modular a secreção do hormônio foliculoestimulante (FSH), bem como da retroalimentação positiva do estrogênio para gerar o pico pré-ovulatório de hormônio luteinizante (LH). GnRH, hormônio de liberação das gonadotropinas.

Figura 347.8 Relação entre as gonadotropinas, o desenvolvimento do folículo, a secreção gonadal e as alterações endometriais durante o ciclo menstruai normal. FSH, hormônio foliculoestimulante; LH, hormônio luteinizante; E2, estradiol; Prog, progesterona; Endo, endométrio.

N a m aior parte do ciclo, o sistem a reprodutor funciona segundo um a m odalidade endócrina clássica de retroalim entação negativa. O estradiol e a progesterona inibem a secreção de GnRH , e as inibinas atuam na hipófise para inibir seletivam ente a síntese e a secreção de FSH (Fig. 347.7). Esse controle do FSH p o r retroalim entação nega­ tiva é de prim ordial im portância para o desenvolvim ento do único ovócito m aduro que caracteriza a função rep ro d u to ra norm al nas m ulheres. Além desses controles p o r retroalim entação negativa, o ciclo m enstrua] depende singularm ente da retroalim entação positiva induzida pelo estrogênio para produzir um pico de LH, que é essen­ cial para a ovulação de um folículo m aduro. As vias de sinalização neurais que distinguem a retroalim entação negativa versus positiva do estrogênio não estão totalm ente elucidadas.

células da granulosa luteinizadas, que c ontinuam arom atizando os precursores do androgênio derivados da teca, p roduzindo estradiol. As ações com binadas do estrogênio e da progesterona são responsá­ veis pelas alterações secretórias no endom étrio necessárias à im plan­ tação. O corpo lúteo é estim ulado pelo LH, m as possui um espectro de vida finito p or causa da m enor sensibilidade ao LH. A m orte do corpo lúteo resulta em um declínio progressivo no apoio horm onal do endom étrio. A inflam ação ou hipoxia e isquem ia locais resultam em alterações vasculares no endom étrio que induzem à liberação de citocinas, m orte celular e descam ação do endom étrio. No caso de ocorrer a concepção, a hC G produzida pelos trofoblatos liga-se aos receptores do LH existentes no corpo lúteo, m antendo a produção de horm ô n io s esteroides e prevenindo a involução do corpo lúteo, este últim o essencial à m anutenção horm onal do endo­ m étrio d urante as prim eiras 6 a 10 sem anas de gestação até que tal função passe a ser desem penhada pela placenta.

■ FASE FOLICULAR

Endocrinologia e Metabolismo

A fase folicular caracteriza-se pelo recru tam en to de um g rupo de folículos secundários e seleção final de um folículo pré-ovulatório dom inante (Fig. 347.8). A fase folicular começa, p or convenção, no prim eiro dia da m enstruação. E ntretanto, o recrutam ento dos folí­ culos é iniciado pela elevação do FSH que com eça na fase lútea final, juntam ente com a perda de retroalim entação negativa dos esteroides gonadais e, provavelmente, da inibina A. O fato de que u m aum ento de 20 a 30% no FSH é adequado para o recrutam ento folicular apon­ ta para um a acentuada sensibilidade do reservatório de folículos em repouso ao FSH. A conseqüente proliferação das células da granulosa é responsável pelo aum ento dos níveis de inibina B no início da fase folicular. A inibina B, em com binação com a elevação dos níveis de estradiol, e provavelmente a inibina A restringem a secreção de FSH durante esse período crítico, de m odo que apenas um único folícu­ lo am adurece na grande m aioria dos ciclos. O risco aum entado de gestação m últipla associada a níveis elevados de FSH característicos da idade m aterna avançada, ou à adm inistração de gonadotropina exógena no tratam ento da infertilidade atesta a im portância da regu­ lação do FSH por retroalim entação negativa. C om o crescim ento adi­ cional do folículo dom inante, o estradiol e a inibina A aum entam de m odo exponencial, e o folículo adquire receptores de LH. Os níveis crescentes de estradiol são responsáveis pelas alterações proliferativas que ocorrem no endom étrio. A elevação exponencial do estradiol resulta em retroalim entação positiva sobre a hipófise, levando à gera­ ção de um pico de LH (e de um pico m en o r de FSH), desencadeando, assim, a ovulação e a luteinização das células da granulosa.

■ FASE LÚTEA Esta fase começa com a form ação do corpo lúteo a p artir do folículo que sofreu ruptura. A progesterona e inibina A são produzidas pelas

3032

Secretório

AVALIAÇÃO CLÍNICA DA FUNÇÃO OVARIANA O sangram ento m enstruai deve to rn ar-se regular 2 a 4 anos após a m enarca, apesar de os ciclos anovulatórios e irregulares serem co­ m uns antes desse período. Para o restante da vida reprodutiva adulta, a duração do ciclo, contada a p a rtir do p rim eiro dia da m en stru a ­ ção até o prim eiro dia da m enstruação subsequente, é de cerca de 28 dias, com um a variação de 25 a 35 dias. E ntretanto, a variabilidade de ciclo para ciclo, em relação a determ in ad a m ulher, é de ± 2 dias. A duração da fase lútea é relativam ente constante entre 12 e 14 dias nos ciclos norm ais; assim, a m aior p arte da variabilidade na duração do ciclo é devida a variações na fase folicular. A duração do sangra­ m ento m enstruai nos ciclos ovulatórios varia entre 4 e 6 dias. Ocorre um encurtam ento gradual da duração do ciclo com a idade, de forma que as m ulheres com m ais de 35 anos de idade possuem ciclos mais curtos que du ran te seus anos reprodutivos m ais jovens. Os ciclos anovulatórios aum entam à m edida que as m ulheres se aproxim am da m enopausa, e o padrão de sangram ento pode tornar-se errático. As m ulheres que relatam sangram ento m ensal regular com ciclos que não variam em m ais de 4 dias em geral possuem ciclos ovula­ tórios, porém vários outros sinais clínicos podem ser usados para determ inar a probabilidade de ovulação. Algum as m ulheres experi­ m entam m ittelschm erz, descrita com o desconforto pélvico na metade do ciclo, tendo com o possível causa a rápida expansão do folículo dom inante p o r ocasião da ovulação. Um a constelação de sintom as pré-m enstruais extrem am ente incôm odos, com o distensão abdom i­ nal, hipersensibilidade m am ária e vontade incontida de ingerir certos alim entos, ocorre com frequência vários dias antes da m enstruação

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nos ciclos ovulatórios, p orém sua ausência não pode ser utilizada com o evidência de anovulação. Os m étodos que p odem ser usados para determ inar se a ovulação é provável consistem em um nível sé­ rico de progesterona > 5 ng/m L cerca de 7 dias antes da m enstruação esperada, elevação na tem peratura corporal basal superior a 0,24°C na segunda m etade do ciclo em virtude do efeito term orregulador da progesterona, ou identificação da oscilação urinária de LH utilizan­ do estojos que perm item prever a ovulação. Sabendo que a ovulação ocorre cerca de 36 horas após a oscilação do LH, o LH urinário pode ser útil para determ inar o m om ento m ais apropriado para a relação sexual de m odo a coincidir com a ovulação. A ultrassonografia pode ser usada para detectar o crescim ento do antro cheio de líquido do folículo em desenvolvim ento e determ i­ nar a proliferação endom etrial em resposta aos crescentes níveis de estradiol na fase folicular, assim com o a ecogenicidade característica do endom étrio secretório da fase lútea.

PUBERDADE ■ DESENVOLVIMENTO PUBERAL NORMAL EM MENINAS

QUADRO 347.1

O diagnóstico diferencial de puberdade precoce e atrasada é sem e­ lhante em m eninos e m eninas (Cap. 346). C ontudo, existem diferen­ ças no m om ento da puberdade n orm al e diferenças na frequência relativa de distúrbios específicos em m eninas em com paração com m eninos.

Puberdade precoce T radicionalm ente, a p uberdade precoce tem sido definida com o o desenvolvim ento das características sexuais secundárias antes dos 8 anos de idade em m eninas, com base nos dados de M arshall e Tanner em m eninas britânicas estudadas na década de 1960. E studos mais recentes levaram a recom endações de que as m eninas sejam avaliadas para puberdade precoce se houver desenvolvim ento das m am as ou presença de pelos púbicos com < 7 anos de idade para as m eninas brancas ou < 6 anos para as m eninas negras. A puberdade precoce é m ais frequentem ente um fenôm eno de m ediação central (Q uadro 347.2), resultando da ativação precoce do eixo hipotalâm ico-hipofisário-ovariano. C aracteriza-se p or secreção pulsátil de LH e resposta exacerbada do LH e FSH ao GnRH exógeno (estim ulação 2 a 3 vezes m aior) (Q u ad ro 347.3). A precocidade ver­ dadeira se caracteriza po r um avanço na idade óssea de m aior que 2 DP, história recente de aceleração do crescim ento e progressão das ca­ racterísticas sexuais secundárias. Nas m eninas, a puberdade precoce de m ediação central é idiopática em cerca de 85% dos casos; no entan­ to, as causas neurogênicas tam bém devem ser aventadas. Os agonistas do G nRH que induzem a dessensibilização hipofisária constituem a base do tratam ento destinado a prevenir o fecham ento epifisário p re­ m aturo e preservar a altura na condição de adulto, assim com o a con­ trolar as repercussões psicossociais da puberdade precoce. A puberdade precoce de m ediação periférica não envolve a ati­ vação do eixo hipotalâm ico -h ip o fisário -o v arian o e se caracteriza p or gonadotropinas suprim idas na presença de estradiol elevado. O controle da puberdade precoce periférica envolve o tratam ento do distúrbio subjacente (Q u ad ro 347.2) assim com o a lim itação dos efeitos dos esteroides gonadais utilizando inibidores da arom atase, inibidores da esteroidogênese e bloqueadores dos receptores dos estrogênios. É im portante estar ciente de que a puberdade precoce central p ode m anifestar-se tam bém em m eninas cuja precocidade re ­ presentava inicialm ente um fenôm eno de m ediação periférica, como ocorre na síndrom e de M cC une-A lbright e hiperplasia suprarrenal congênita. As form as incom pletas e interm itentes de puberdade precoce tam bém podem ocorrer. Por exemplo, o desenvolvim ento prem aturo das m am as pode-se verificar em m eninas antes dos 2 anos de idade, sem nenhum a progressão adicional nem qualquer avanço significa­ tivo na idade óssea, produção de androgênios ou com prom etim ento da altura. A adrenarca prem atura tam bém pode ocorrer na ausência de desenvolvim ento puberal progressivo, m as deve ser diferenciada da hiperplasia suprarrenal congênita de início tardio e dos tum ores secretores de androgênio, caso em que pode ser denom inada p reco­ cidade heterossexual. A adrenarca prem atura pode estar associada à obesidade, à hiperinsulinem ia e à subsequente predisposição à SOPC.

Puberdade atrasada A puberdade atrasada (Q u ad ro 347.4) é definida com ausência de características sexuais secundárias p o r volta dos 13 anos de idade em

Idade média (anos) dos marcos puberais em meninas Início do desenvolvimento das mamas/pelos púbicos

Idade de velocidade máxima de aumento da altura

Menarca

Desenvolvimento final das mamas/pelos púbicos

Altura no adulto

Brancas

10,2

11,9

12,6

14,3

17,1

Afro-americanas

9,6

11,5

12

13,6

16,5

Fonte: De FM Blro etal.: J Pediatr 148:234,2006.

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção

O prim eiro período m enstruai ( m en a rca ) ocorre relativam ente tarde na série de m arcos desenvolvim entais que caracterizam o desenvolvi­ m ento puberal norm al (Q uadro 347.1). A m enarca é precedida pelo aparecim ento de pelos púbicos e, a seguir, axilares com o resultado da m aturação da zona reticular na suprarrenal e da m aior secreção de androgênios suprarrenais, particularm ente dehidroepiandrosterona (DHEA). O gatilho para a adrenarca continua sendo desconhecido, m as pode envolver aum entos no índice de m assa corporal assim com o fatores in utero e neonatais. A m enarca é precedida tam bém pelo desenvolvim ento das m am as ( telarca ), extrem am ente sensível aos níveis m uito baixos de estrogênio que resultam da conversão p e ­ riférica dos androgênios suprarrenais e aos baixos níveis de estrogê­ nios secretados pelo ovário no início da m aturação puberal. O desen­ volvim ento das m am as precede o aparecim ento dos pêlos púbicos e axilares em cerca de 60% das m eninas. O intervalo entre o início do desenvolvim ento das m am as e a m enarca é de cerca de 2 anos. Houve um declínio gradual na idade da m enarca no tran sco rrer do últim o século, atribuído, em grande parte, ao aprim oram ento na nutrição, e observa-se um a relação entre a adiposidade e a m aturação sexual mais precoce em m eninas. Nos EUA, a m enarca ocorre com um a m é­ dia etária de 12,5 anos (Q uadro 347.1). G rande parte da variação no m om ento da puberdade é devida a fatores genéticos, com estim ativas de predisposição hereditária de 50 a 80%. Tanto a adrenarca quanto o desenvolvim ento das m am as ocorrem cerca de 1 ano m ais precoce­ m ente em m eninas afro-am ericanas em com paração com as brancas, apesar de o m om ento da m enarca diferir em apenas 6 meses entre esses grupos étnicos. O correm tam bém outras alterações h orm onais im portantes em com binação com a puberdade. Os níveis de ho rm ônio do crescim en­ to (GH) aum entam no início da puberdade, estim ulados, em parte, pelos aum entos puberais na secreção de estrogênio. O GH aum enta o fator de crescim ento insulino-sím ile I (IGF-1), que acelera o cresci­ m ento linear. O estirão do crescim ento costum a ser m enos p ro n u n ­ ciado em m eninas que em m eninos, com um a velocidade m áxim a de crescim ento de cerca de 7 cm /ano. O crescim ento linear acaba sendo lim itado pelo fecham ento das epífises nos ossos longos com o resultado da prolongada exposição ao estrogênio. A puberdade está associada tam bém a ligeira resistência à insulina.

■ DISTÚRBIOS DA PUBERDADE

3033 1

QUADRO 347.2

Diagnóstico diferencial da puberdade precoce

Central (dependente de GnRH)

Precoce

Atrasada

Anamnese e exame físico

X

X

Avaliação da velocidade de crescimento

X

X

Idade óssea LH, FSH

X

X

X

X

Estradiol, testosterona

X

X

X

X

Síndrome de McCune-AIbright

DHEAS 17-hidroxiprogesterona

Síndrome de excesso de aromatase

TSH,T4

X

Idiopática

Hiperplasia suprarrenal congênita Tumores produtores de estrogênio Tumores suprarrenais

Astrocitomas

Tumores ovarianos

Adenomiomas

Tumores produtores de gonadotropinas/hCG

Germinomas Infecção do SNC Traumatismo cranioencefálico Iatrogênica

Exposição exógena ao estrogênio ou androgênio

Irradiação Quimioterapia Cirúrgica Malformação do SNC Cistos aracnoideos ou suprasselares Displasia septo-óptica Hidrocefalia Nota: SNC, sistema nervoso central; GnRH, hormônio de liberação das gonadotropinas; hCG, gonadotropina coriônica humana.

Endocrinologia e Metabolismo 3034

Avaliação da puberdade precoce e atrasada

Periférica (independente de GnRH)

Tumores do SNC Hamartomas

Gliomas

QUADRO 347.3

meninas. As considerações diagnosticas são m uito sem elhantes àque­ las para a am enorreia prim ária (Cap. 50). E ntre 25 e 40% dos casos de puberdade atrasada em m eninas são de origem ovariana, sendo a síndrom e de T urner responsável pela m aioria desses casos. O h ip o ­ gonadism o hipogonadotrópico funcional abrange diversos etiologias, com o doenças sistêmicas, incluindo doença celíaca e doença renal crônica, bem com o endocrinopatias, com o diabetes e hipotireoidis­ mo. Além disso, as m eninas parecem ser particularm ente suscetíveis aos efeitos adversos das anorm alidades no equilíbrio energético que resultam do exercício, dieta e/ou tran sto rn o s alim entares. Em co n ­ junto, essas condições reversíveis são responsáveis p o r cerca de 25% dos casos de puberdade atrasada em m eninas. O hipogonadism o h i­ pogonadotrópico congênito em m eninas ou m eninos pode ser cau­ sado p o r m utações em vários genes diferentes ou com binações de genes (Fig. 347.4, Cap. 346, Q u a d ro 346.2). E studos realizados em famílias sugerem que os genes identificados em associação à ausência de puberdade tam bém podem causar puberdade atrasada, e relatos recentes tam bém sugeriram que um a suscetibilidade genética aos estresses am bientais, com o dieta e exercício, po d e ser responsável, pelo m enos, p or alguns casos de am enorreia hipotalâm ica funcional. Em bora as causas neuroanatôm icas de puberdade tardia sejam con­ sideravelm ente m enos com uns em m eninas do que em m eninos, é sem pre im portante excluí-las na presença de hipogonadism o h ip o ­ gonadotrópico.

Testes de triagem iniciais

X X

Hemograma completo

X

Velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa Eietrólitos, função renal

X X

Enzimas hepáticas

X

IGF-1, IGFBP-3

X

Exame de urina

X

Testes secundários Ultrassonografia pélvica

X

X

RM de crânio

X

X

3-hCG

X

Teste de estimulação com GnRH/agonista

X

Teste de estimulação com ACTH

X

Painel para a doença intestinal inflamatória

X

X

X

Painel para a doença celíaca

X

Prolactina

X

Cariótipo

X

Nota: LH, hormônio luteinizante; FSH, hormônio foliculoestimulante; DHEAS, sulfato de dehidroepiandrosterona; TSH, hormônio tireoestimulante; T4, tiroxina; IGF-1, fator de crescimento insulino-símile I; IGFBP-3, proteína de ligação do IGF-3; hCG, gonadotropina coriônica humana; ACTH, hormônio adrenocorticotrópico.

■ DEFINIÇÃO E PREVALÊNCIA

m itir u m a fecundidade de 0,25, 98% dos casais deveriam conceber d entro de 13 m eses. C om base nessa definição, o N ational Survey of Fam ily G row th relatou u m a taxa de 14% de infertilidade nos EUA, em m ulheres casadas com 15 a 44 anos de idade. A taxa de inferti­ lidade se m anteve relativam ente estável no tran sco rre r dos últim os 30 anos, apesar de a p roporção de casais sem filhos ter aum entado, refletindo um a tendência em re ta rd a r a procriação. Essa tendência com porta im portantes im plicações p o r causa de dim inuição na fe­ cundabilidade relacionada com a idade, que com eça p o r volta dos 35 anos e d im inui acen tu ad am en te após os 40 anos de idade. E sti­ m a-se que cerca de 8% das m ulheres nos EUA já tenham recebido assistência m édica para a infertilidade; destas, 74% receberam acon­ selham ento, cerca de 60% tiveram testes de infertilidade realizados na m ulher e /ou no parceiro, e cerca de 46% usaram u m a m edicação indutora da ovulação.

A in fertilid a d e é definida com o a incapacidade de conceber após 12 m eses de relações sexuais sem q u alq u er proteção. Em u m estudo de 5.574 m ulheres inglesas e norte-am erican as que acabaram c o n ­ cebendo, a gravidez ocorreu, em 50% dos casos, d en tro de 3 meses; em 72% dos casos, em 6 meses; e em 85%, em 12 m eses. Esses acha­ dos são com patíveis com as previsões baseadas na fecu n d a b ilid a d e , p robabilidade de conseguir e ngravidar em um ú nico ciclo m e n s­ truai (aproxim adam ente 20 a 25% em casais jovens sadios). Ao ad-

O espectro da infertilidade varia desde taxas de concepção reduzidas ou necessidade de intervenção m édica até causas irreversíveis de in ­ fertilidade. A infertilidade pode ser atribuída principalm ente a fato­ res m asculinos em 25%, a fatores fem ininos em 58% e é inexplicável em cerca de 17% dos casais (Fig. 347.9). N ão raram ente, am bos os fatores m asculinos e fem ininos contribuem para a infertilidade.

INFERTILIDADE

■ CAUSAS DE INFERTILIDADE

;

QUADRO 347.4

Diagnóstico diferencial da puberdade atrasada

Hipergonadotrópica Ovariana Síndrome deTurner Disgenesia gonadal Quimioterapia/radioterapia Galactosemia Ooforite autoimune Hiperplasia lipoide congênita Anormalidades das enzimas esteroidogênicas Deficiência de 17-hidroxilase Deficiência de aromatase Mutações da gonadotropina/receptor FSHp, LHR, FSHR Síndrome de resistência aos androgênios Hipogonadotrópica Genética Síndromes hipotalâmicas Leptina/receptor de leptina HESX1 (displasia septo-óptica)

Figura 347.9 Causas da infertilidade. FSH, hormônio foiiculoestimulante; LH, hormônio luteinizante.

PC1 (pró-hormônio convertase) HHI e síndrome de Kallmann KAL1, FGF8, FGFR1, NELF, PROK2, PR0KR2

Craniofaringioma

na ou ambas. Essas investigações incluem um a análise do sêm en no hom em , a confirm ação da ovulação na m ulher e, na m aioria das situações, a docum entação da patência tubária na mulher. Em alguns casos, após um a extensa pesquisa com a exclusão de todos os fatores m asculinos e fem ininos, não é possível identificar um a causa específica, e a infertilidade pode ser finalm ente classificada como inexplicável.

Astrocitoma, germinoma, glioma

ASPECTOS FISIOLÓGICOS DA INFERTILIDADE

KISS1, KISS1R, TAC3, TAC3R, GnRH1, GnRHR Anormalidades do desenvolvimento/função da hipófise PR0P1 Tumores/distúrbios infiltrativos do SNC

Prolactinomas, outros tumores hipofisários Histiocitose X Quimioterapia/radioterapia Funcional Doenças crônicas Desnutrição Exercício excessivo

Nota: SNC, sistema nervoso central; FGF8, fator de crescimento dos fibroblastos 8; FGFR1, receptor do fator de crescimento dos fibroblastos 1; FSHp, cadeia (3 do hormônio foliculoestimulante; FSHR, receptor de FSH; GnRHR, receptor do hormônio de liberação das gonadotropinas; HESX1, homeobox, célula-tronco embrionária expressa 1; HHI, hipogonadismo hipogonadotró­ pico idiopático; KAL, Kallmann; KISS1, kisspeptina 1; KISSR1, receptor de KISS1; LHR, receptor do hormônio luteinizante; NELF, fator LHRH embrionário nasal; PR0K2, procineticina 2; PROKR2, receptor de procineticina 2; PR0P1, profeta de Pit1, fator de transcrição de homeodomínio pareado-símile.

Infertilidade AVALIAÇÃO INICIAL

Em todos os casais que se apresentam com infertilidade, a avaliação inicial inclui um a discussão sobre o m om ento apropriado da relação sexual e sobre os fatores de ris­ co modificáveis, com o tabagism o, álcool, cafeína e obesidade. A gam a de investigações necessárias deve ser revista, assim com o um a breve descrição das opções de tratam en to da infertilidade, incluindo adoção. As investigações iniciais concentram -se em de­ term inar se a causa prim ária da infertilidade é m asculina, femini-

CAUSAS FEMININAS

As a n o rm a lid a d es da função m enstruai constituem a causa m ais com um de infertilidade fem inina. Esses distúrbios, que incluem disfunção ovulatória e anorm alidades do útero ou do trato de efluxo, p odem m anifestar-se com o am enor­ reia ou ciclos m enstruais irregulares ou curtos. Uma anam nese m inuciosa e um exame físico cuidadoso, bem com o um núm ero lim itado de exames de laboratório, irão ajudar a determ in ar se a anorm alidade é: (1) hipotalâm ica ou hipofisária (baixos níveis de FSH, LH e estradiol, com ou sem aum ento da prolactina), (2) SOPC (ciclos irregulares e hiperandrogenism o na ausência de o u ­ tras causas de excesso de androgênios), (3) ovariana (baixo nível de estradiol e aum ento do FSH), ou (4) anorm alidade uterina ou do trato de efluxo. A frequência desses diagnósticos depende de a am enorreia ser prim ária ou ocorrer após puberdade e m enarca norm ais (ver Fig. 50.2). A abordagem p a ra u m a avaliação ad icio n al desses d istú r­ bios é descrita de m o d o d e ta lh ad o no C apítulo 50.

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção

Transtornos alimentares

A infertilidade está invariavelmente associada a estresse psicológico, relacionado não apenas ao diagnóstico e aos próprios procedim entos terapêuticos, mas tam bem aos ciclos repetidos de esperança e perda associados a cada novo procedim ento ou ciclo de tratam ento que não resulta no nascim ento de um a criança. C om frequência, esses sentim en­ tos são com binados com um a sensação de isolam ento em relação aos amigos e à família. As técnicas de aconselham ento e m anejo do estresse devem ser introduzidas desde o início na avaliação da infertilidade. E im portante ressaltar que a infertilidade e o seu tra ­ tam ento não parecem estar associados a seqüelas psicológicas de longo prazo.

3035

Disfunção ovulatória

Nas m ulheres com história de ciclos m enstruais regulares, a evidência de ovulação deve ser pesquisada, con­ form e descrito anteriorm ente. A biópsia endom etrial para excluir um a insuficiência da fase lútea não é mais considerada com o parte habitual da pesquisa de infertilidade. M esm o na presença de ciclos ovulatórios, a avaliação da reserva ovariana é recom endada para m ulheres com m ais de 35 anos de idade. Para esse propósito, fo­ ram utilizadas determ inações do FSH no dia 3 do ciclo (um nível de FSH <10 U I/m L no dia 3 do ciclo indica um a reserva ovariana adequada de ovócitos) ou em resposta ao clonifeno (que bloqueia a retroalim entação negativa do estrogênio sobre o FSH), a conta­ gem de folículos antrais e os níveis séricos de inibina B e de AM H.

Doença tubária A disfunção tubária pode resultar de doença inflam atória pélvica (D IP), apendicite, endom etriose, aderências pélvicas, cirurgia tubária, uso prévio de dispositivo intrauterino (D IU ) e gravidez ectópica prévia. E ntretanto, não se identifica nenhum a causa em até 50% das pacientes com infertilidade d o ­ cum entada devido a um fator tubário. Tendo em vista a elevada prevalência de doença tubária, a avaliação da patência tubária p or histerossalpingografia (HSG) ou laparoscopia deve ser realizada precocem ente na m aioria dos casais com infertilidade. As infec­ ções subclínicas p o r C h la m y d ia tra c h o m a tis p odem co nstituir um a causa subdiagnosticada de infertilidade tubária, exigindo o tratam ento de am bos os parceiros. Endometriose

A en d o m etrio se é definida com o a presença de glândulas endom etriais ou estrom a fora da cavidade endom etrial e m usculatura uterina. A sua presença é sugerida p or um a história de dispareunia (relações sexuais dolorosas), agravam ento da dism enorreia que começa frequentem ente antes da m enstruação ou p or septo retovaginal espessado ou desvio do colo uterino ao exa­ me pélvico. A patogenia da infertilidade associada à endom etriose não está bem esclarecida, mas pode envolver efeitos sobre a fertili­ zação, a função norm al do endom étrio, bem com o aderências. To­ davia, a endom etriose é, com frequência, clinicam ente silenciosa, e a sua exclusão definitiva só pode ser feita por laparoscopia.

Endocrinologia e Metabolismo

CAUSAS MASCULINAS (Ver tam b é m Cap. 346.) As causas c o ­ nhecidas de infertilidade m asculina incluem doença testicular prim ária, distúrbios do tran sp o rte de esperm atozoides e doença hipotalâm ico-hipofisária, resultando em hipogonadism o secun­ dário. Entretanto, a etiologia não é esclarecida em até m etade dos hom ens com suspeita de infertilidade devido a um fator m asculi­ no. O exame diagnóstico inicial mais im portante é a análise do sê­ m en. Os níveis de testosterona devem ser m edidos se a contagem de esperm atozoides for baixa em exam es repetidos, ou se houver evidência clínica de hipogonadism o. Os níveis de gonadotropinas irão ajudar a determ inar um a causa gonadal versus central de h i­ pogonadism o.

TRATAMENTO

Infertilidade

Além de considerar o im pacto negativo do tabagism o sobre a fer­ tilidade e o desfecho da gravidez, o aconselham ento sobre a n u ­ trição e o peso constitui um a p arte fundam ental do m anejo da infertilidade e gravidez. Tanto um índice de m assa corporal (IM C) baixo quanto um IM C aum entado estão associados a infertilidade nas m ulheres e a um aum ento da m orbidade d urante a gestação. A obesidade tam bém tem sido associada a infertilidade nos hom ens. O tra ­ tam ento da infertilidade deve ser ajustado aos problem as espe­ cíficos de cada casal. Em m uitas situações, com o infertilidade

3036

inexplicável, endom etriose leve a m oderada e/ou parâm etros do sêm en lim ítrofes, um a abordagem p o r etapas à infertilidade é ideal, com eçando com intervenções de baixo risco, passando para intervenções mais invasivas e de risco m ais alto som ente quando necessário. Após a determ inação de todos os fatores de in ferti­ lidade de sua correção, se possível, esta abordagem deve incluir, em ordem crescente de com plexidade: (1) co n d u ta expectante; (2) citrato de clom ifeno (ver adiante) com ou sem insem inação intrauterina (IIU); (3) gonadotropinas com ou sem IIU; e (4) fer­ tilização in vitro (FIV). O período utilizado para com pletar a ava­ liação, correção e realização do tratam en to expectante pode ser mais longo em m ulheres com m enos de 30 anos de idade, porém este processo tem que avançar rapidam ente em m ulheres com mais de 35 anos. Em algum as situações, a conduta expectante não é apropriada.

DISFUNÇÃO OVULATÓRIA O tratam en to da disfunção ovulatória deve ser dirigido prim eiro à identificação da etiologia do distúrbio a fim de p erm itir um tratam ento específico quando possível. Os agonistas da dopam ina, po r exemplo, podem ser indicados às pa­ cientes com hiperprolactinem ia (Cap. 339); a m odificação do es­ tilo de vida pode ser bem -sucedida nas m ulheres com obesidade, baixo peso corporal ou história de exercício intensivo (Cap. 79). As m edicações usadas para a indução da ovulação incluem citrato de clom ifeno, gonadotropinas e G nR H pulsátil. O citrato de clom ifeno é um antagonista do estrogênio não esteroide que eleva os níveis de FSH e LH p o r bloquear o fe e d b a c k negativo do estrogênio no hipotálam o. A eficácia do clom ifeno para a indução da ovulação depende essencialm ente da seleção das pacientes. Ele induz à ovulação cerca de 60% das m ulheres com SOPC e cons­ titui o tratam ento inicial de escolha. Pode ser com binado com agentes que m odificam os níveis de insulina, com o a m etform ina. O citrato de clom ifeno é m enos bem -sucedido nas pacientes com hipogonadism o hipogonadotrópico. Os inibidores da aro m a ta se tam bém foram pesquisados para o tratam en to da infertilidade. Os estudos iniciais são prom issores, porém essas m edicações não foram aprovadas p ara essa indicação. As g o nadotropinas são altam ente efetivas para a indução da ovulação em m ulheres com hipogonadism o hipogonadotrópico e SOPC e são usadas para induzir o desenvolvim ento de m últiplos folículos na infertilidade inexplicável e em m ulheres de idade re­ produtiva, porém mais velhas. As desvantagens incluem um risco significativo de gestação m últipla e risco de hiperestim ulação ova­ riana. A cuidadosa m onitoração e um a abordagem conservadora para a estim ulação ovariana reduzem esses riscos. As gonadotropi­ nas atualm ente disponíveis incluem preparados urinários de LH e de FSH, FSH altam ente purificado e FSH recom binante. Apesar de o FSH ser o com ponente chave, existem dados crescentes de que a adição de algum LH (ou hC G ) pode m elhorar os resultados, e isso é particularm ente im portante em pacientes hipogonadotrópicas. N enhum desses m étodos é eficaz em m ulheres com insufi­ ciência ovariana prem atura, para as quais um ovócito doador ou a adoção constituem os m étodos de escolha. DOENÇA TUBÁRIA Se a histerossalpingografia sugerir um a anor­ m alidade tubária ou da cavidade uterina, ou se u m a paciente tem 35 anos ou m ais p or ocasião da avaliação inicial, recom enda-se a laparoscopia com lavado tubário, frequentem ente com histeroscopia. E m bora se possa tentar a reconstrução tubária se for iden­ tificada um a doença tubária, essa abordagem está sendo geral­ m ente substituída pelo uso de FIV. Essas pacientes correm risco aum entado de apresentar um a gravidez ectópica. ENDOMETRIOSE E m bora 60% das m ulheres com endom etriose m ínim a ou leve possam conceber dentro de 1 ano sem tratam en­ to, a ressecção ou a ablação laparoscópicas parecem m elhorar as taxas de concepção. O tratam ento clínico dos estágios avançados da endom etriose é largam ente usado para o controle dos sinto­ mas; entretanto, não foi dem onstrado que ele m elhora a fertilida-

de. Na endom etriose m oderada a grave, a cirurgia conservadora está associada a taxas de gravidez de 50 e 39%, respectivam ente, em com paração com taxas de 25 e 5% quando se utiliza apenas a conduta expectante. Em algum as pacientes, a FIV pode constituir o tratam ento de escolha.

INFERTILIDADE DECORRENTE DO FATOR MASCULINO As opções te ­ rapêuticas para a infertilidade devida ao fator m asculino foram grandem ente am pliadas nos últim os anos (Cap. 346). O h ip o ­ gonadism o secundário é altam ente passível de tratam en to com GnRH pulsátil ou gonadotropinas. As técnicas in vitro proporcio­ naram novas oportunidades aos pacientes com falência testicu­ lar prim ária e distúrbios do tran sp o rte dos esperm atozoides. A escolha das opções terapêuticas iniciais depende da concentração e m otilidade dos esperm atozoides. A conduta expectante deve ser tentada inicialm ente nos hom ens com infertilidade ligeira devi­ da ao fator m asculino (contagem de esperm atozoides de 15 a 20 X 106/m L e m otilidade norm al). O tratam en to da infertilidade m oderada devida ao fator m asculino (10 a 15 X 106/m L e m o ti­ lidade de 20 a 40%) deve com eçar apenas com IIU ou em com bi­ nação com o tratam ento da parceira fem inina com clom ifeno ou gonadotropinas, em bora possa ser necessária a FIV com ou sem injeção intracitoplasm ática de esperm atozoides (ICSI, intracytop la sm ic sperm injection). Para os hom ens com um defeito grave (contagem de esperm atozoides de < 10 X 106/m L e 10% de m o ­ tilidade), deve ser utilizada a FIV com ICSI ou esperm atozoide doador. Se a ICSI for ser realizada em virtude da azoosperm ia d e ­ vida à ausência bilateral congênita dos duetos deferentes, deverão ser feitos testes genéticos e ser fornecido o devido aconselham en­ to po r causa do risco de fibrose cística. TECNOLOGIAS REPRODUTIVAS ASSISTIDAS

■ CONTRACEPÇÃO Apenas 15% dos casais nos Estados U nidos relatam ter tido relações sexuais sem proteção nos últim os 3 meses. Entretanto, apesar da a m ­ pla disponibilidade e do uso dissem inado de um a variedade de m é­ todos efetivos de contracepção, aproxim adam ente m etade de todos os nascim entos nos Estados U nidos resulta de gravidez não in te n ­ cional. As gestações em adolescentes continuam representando um sério problem a de saúde pública nos Estados U nidos, com m ais de 1 m ilhão de gestações não desejadas a cada ano - um a incidência signi­ ficativamente m aior que a de outras nações industrializadas. Entre os m étodos contraceptivos disponíveis (Q u a d ro 347.5), um a form a reversível de contracepção é usada p o r m ais de 50% dos casais, enquanto a esterilização (seja ela m asculina ou fem inina) tem sido utilizada com o form a perm anente de contracepção por m ais de

■ MÉTODOS 0E BARREIRA Os contraceptivos de barreira (com o preservativos, diafragm as e ca­ puzes cervicais) e esperm icidas p o d em ser obtidos facilm ente, são reversíveis e com portam m enos efeitos colaterais que os m étodos horm onais. E ntretanto, sua eficácia depende m uito da adesão e uso adequado (Q uadro 347.5). A principal vantagem dos contraceptivos de barreira é a proteção proporcionada contra as infecções sexual­ m ente transm issíveis (IST) (Cap. 130). O uso constante está associa­ do a m enor risco de HIV, gonorreia, uretrite não gonocócica e herpes genital, em parte graças provavelm ente ao uso concom itante de es­ perm icidas. Os preservativos de m em branas naturais podem ser m e­ nos efetivos que os de látex, e os lubrificantes com base no petrolato podem degradar os preservativos bem com o reduzir sua eficácia na prevenção da infecção pelo HIV. U m preservativo fem inino altam en­ te eficaz, que proporciona tam bém proteção contra as DST, foi apro­ vado em 1994, porém não conseguiu um a utilização generalizada.

■ ESTERILIZAÇÃO A esterilização é o m étodo de controle de natalidade escolhido mais frequentem ente por hom ens férteis e m ulheres m ultíparas com mais de 30 anos de idade (Q uadro 347.5). Refere-se a um procedim ento que im pede a fertilização pela interrupção cirúrgica das tubas ute­ rinas nas m ulheres e dos duetos deferentes nos hom ens. Apesar de a ligadura tubária e vasectom ia serem potencialm ente reversíveis, esses procedim entos devem ser considerados perm anentes, não devendo ser em preendidos sem o devido aconselham ento dos pacientes. Foram desenvolvidos vários m éto d o s de ligadura tu b á ria , al­ tam ente efetivos com um a taxa de gravidez cum ulativa de 10 anos de 1,85 por 100 m ulheres. No entanto, quando a gravidez chega a ocorrer, o risco de gestação ectópica pode ser de até 30%. A taxa de sucesso da reanastom ose tubária depende do m étodo usado, porém m esm o após um a reversão bem -sucedida, o risco de gestação ectópi­ ca continua alto. Além da prevenção da gravidez, a ligadura tubária reduz o risco de câncer ovariano, possivelm ente po r lim itar a m igra­ ção ascendente de possíveis carcinogênios. A va secto m ia é um p ro c ed im e n to cirúrgico am bulatorial al­ tam ente eficaz que c om porta po u q u íssim o risco. A instalação da azoosperm ia pode ser retardada em 2 a 6 meses, devendo outras for­ m as de contracepção ser utilizadas até que duas ejaculações isentas de esperm atozoides tenham proporcionado um a prova da esterilida­ de. A reanastom ose pode restaurar a fertilidade em 30 a 50% dos h o ­ m ens, porém a taxa de sucesso declina com o passar do tem po após a vasectom ia e pode ser influenciada p o r fatores, com o o surgim ento de anticorpos antiesperm atozoides.

■ DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS (DIU) Os DIU inibem a gravidez principalm ente p o r m eio de efeito esper­ m icida causado p or reação inflam atória estéril induzida pela presen­ ça de corpo estranho na cavidade uterin a (D IU de cobre) ou libe­

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção

O desenvolvim ento de tecnologias reprodutivas assistidas (TRA) alterou drasticam ente o tratam ento da infertilidade m asculina e o da fem inina. A FIV está indicada aos pacientes com m uitas causas de infertilidade não devidam ente solucionada com abordagens m ais conservadoras. FIV ou ICSI constituem com frequência o tratam ento de escolha nos casais com um fator m asculino significativo ou doença tubária, enquanto a FIV com a utilização de ovócitos doadores é utili­ zada nas pacientes com falência ovariana prem atura e m ulheres em idade reprodutiva avançada. As taxas de sucesso dependem da idade da m ulher e da causa da infertilidade. O núm ero de ciclos cancelados aum enta de aproxim adam ente 10% em m ulheres com m enos de 35 anos de idade até 24% naquelas com mais de 40 anos, enquanto a taxa de nascim ento dim inui de cerca de 39% dos ciclos em que foram transferidos em briões em m ulheres de m enos de 35 anos de idade para 24% em m ulheres de 38 a 40 anos e para apenas 10% em m ulheres com mais de 40 anos. Apesar de ser frequente­ m ente efetiva, a FIV é dispendiosa e exige um a cuidadosa m o n i­ toração da indução da ovulação e técnicas invasivas, incluindo a aspiração de m últiplos folículos. A FIV está associada a um risco significativo de gestação m últipla, particularm ente em m ulheres com m enos de 35 anos de idade, nas quais pode atingir até 40%.

33% dos casais. A interru p ção da gravidez é relativam ente segura quando orientada por profissionais de saúde, porém raram ente cons­ titui a opção de escolha. N ão existe nenhum m étodo contraceptivo isolado ideal, em bo­ ra todos sejam m ais seguros do que levar um a gestação a term o. A eficiência de d eterm inado m éto d o de contracepção não depende apenas da eficácia do m étodo propriam ente dito. As discrepâncias entre a eficiência teórica e a verdadeira ressaltam a im portância da educação e adesão das pacientes quando se consideram várias form as de contracepção (Q uadro 347.5). O conhecim ento das vantagens e desvantagens de cada contraceptivo é essencial para aconselhar um indivíduo acerca dos m étodos m ais seguros e m ais com patíveis com o seu estilo de vida. A O rganização M undial da Saúde (OMS) possui recursos extensos de planejam ento fam iliar para o m édico e o (a) p a ­ ciente, que podem ser acessados online. Recursos sem elhantes para d eterm inar a elegibilidade m édica estão disponíveis nos Centers for Disease C ontrol and Prevention (CDC). As considerações p ara o uso de contraceptivos em pacientes obesas e após cirurgia bariátrica são discutidas adiante.

3037

QUADRO 347.5

Eficiência das diferentes form as de contracepção

Método de contracepção

Eficiência teórica3 (%)

Eficiência real3 (%)

Percentual de uso contínuo com 1 ano6

Métodos contraceptivos usados por mulheres norte-americanasc

Métodos de barreira Preservativos

98

88

63

Diafragma

94

82

58

18 2

Capuz cervical

94

82

50

<1

97

79

43

1

99,9

99,9

100

9

99.8

99,6

100

27

Espermicidas Esterilização Masculina Feminina

1

Dispositivo intrauterino De cobre T380

99

97

78

Progestasert

98

97

81

Mirena

99,9

99,8

99,7

92

72

31

99,7

99,7

70

9

Contraceptivos hormonais Pílula de combinação Pílula com progestina apenas Adesivo transdérmico Anel vaginal Progestinas de ação longa Depo-Provera ^Adaptado de J Trussel

et a!:. Obstet Gynecol 76:558,1990.

''Adaptado de Contraceptive Technology Update. Contraceptive Technology, Feb. 1996, Vol. 17, No. 1, pp. 13-24. °Adaptado de LJ Piccinino and WD Mosher: Fam Plan Perspective 30:4,1998.

Endocrinologia e Metabolismo 3038

ração de progestinas (Progestasert, M irena). Os D IU proporcionam alto nível de eficácia na ausência de efeitos m etabólicos sistêmicos, e a motivação constante não é necessária para g arantir a eficácia depois que o dispositivo tiver sido colocado. Entretanto, apenas 1% das m u ­ lheres nos EUA utiliza esse m étodo em com paração com um a taxa de utilização de 15 a 30% em grande parte da Europa e Canadá, não obstante a evidência de que os dispositivos m ais recentes não estão associados a m aiores taxas de infecção pélvica e infertilidade, com o acontecia com os dispositivos m ais antigos. Um D IU não deve ser usado nas m ulheres que correm alto risco de vir a desenvolver um a DST nem nas m ulheres com alto risco de endocardite bacteriana. Pode não ser efetivo nas m ulheres com leiom iom as uterinos, pois es­ tes alteram o tam anho ou form ato da cavidade uterina. O uso de DIU está associado a um aum ento do fluxo sanguíneo m enstruai, em bora seja m enos pronunciado com o DIU que libera progestina, que está associada a um a ocorrência de sangram ento irregular ou am enorreia.

■ MÉTODOS HORMONAIS Pílulas contraceptivas orais Por causa da facilidade de utilização e de sua eficácia, as pílulas con­ traceptivas orais representam a form a utilizada m ais extensam ente de contracepção horm onal. Atuam suprim indo a ovulação, m odificando o m uco cervical e alterando o endom étrio. As atuais form ulações são feitas de estrogênios e progestinas sintéticos. O com ponente estrogênico da pílula consiste em etinilestradiol ou m estranol, m etabolizado em etinilestradiol. São utilizadas m últiplas progestinas sintéticas. A n o retindrona e seus derivados são usados em m uitas form ulações. As pequenas doses de norgestim ato e as progestinas desenvolvidas m ais recentem ente (desogestrel, gestodena, drospirenona) possuem um perfil m enos androgênico. O levonorgestrel parece ser o m ais androgênico das progestinas, devendo ser evitado nas pacientes com sintom as hiperandrogênicos. As três principais form ulações de contraceptivos orais são (1) a com binação de estrogênio-progestina com dose fixa, (2) com binação fásica de estrogênio-progestina e (3) ape­ nas progestina. Cada um a dessas form ulações deve ser a d m in istra­

da diariam ente p or 3 sem anas, seguidas p or 1 sem ana sem qualquer medicação, durante a qual em geral ocorre o sangram ento m enstruai. Dois contraceptivos orais de uso extenso foram aprovados para uso nos Estados Unidos; Seasonale é um a preparação para 3 meses com 84 dias de m edicam ento ativo e 7 dias de placebo, e Lybrel é um a preparação de uso contínuo contendo 90 |xg de levonorgestrel e 10 l_Lg de etinilestradiol. As doses atuais de etinilestradiol variam de 20 a 50 (JLg. Entretanto, as indicações para ? dose de 50 |xg são raras, e a m aioria das form ulações contêm 35 |xg de etinilestradiol. O con­ teúdo reduzido de estrogênio e progestina nas pílulas de segunda e de terceira gerações d im inuiu tanto os efeitos colaterais quanto os riscos associados ao uso de contraceptivos orais (Q u a d ro 347.6). C om as doses atualm ente utilizadas, as pacientes devem ser alertadas para não om itir as pílulas, devido ao potencial de ovulação. Os efeitos colaterais, que incluem sangram ento p o r interrupção, am enorreia, hipersensibilidade m am ária e ganho de peso, respondem frequente­ m ente a um a m udança da form ulação. A m inipílula apenas com u m a m icrodose de progestina é m e­ nos eficaz com o contraceptivo, co m portando a gestação de 2 a 7 por 100 m ulheres-ano. No entanto, pode ser apropriada às m ulheres com doença cardiovascular ou às que não conseguem tolerar os estrogê­ nios sintéticos.

Novos métodos Um adesivo co ntraceptivo se m a n a l (O rth o Evra) está disponível, c o m portando eficácia sem elhante à dos contraceptivos orais, m as p o d e n d o estar associado a m enos san g ram en to reativo. Cerca de 2% dos adesivos não aderem adequadam ente, e um percentual se­ m elhante de m ulheres sofre de reações cutâneas. A eficácia é mais baixa nas m ulheres que pesam m ais de 90 kg. A quantidade de es­ trogênio fornecido pode ser com parável à de um contraceptivo oral com 40 |xg de etinilestradiol, o que gera a possibilidade de um m aior risco de trom boem bolism o venoso, a qual deve ser cotejada contra os possíveis benefícios para as m ulheres que não conseguem utilizar com sucesso os outros m étodos. U m a injeção contraceptiva m en sa l

QUADRO 347.6 de doença

Contraceptivos orais, contraindicações e risco

Contraindicações Absolutas Evento tromboembólico ou acidente vascular encefálico prévio História de tumor dependente de estrogênio Doença hepática ativa Gravidez Sangramento uterino anormal não diagnosticado Hipertrigliceridemia Mulheres com mais de 35 anos que fumam maciçamente Relativas Hipertensão Mulheres que recebem terapia com agentes anticonvulsivantes Mulheres após cirurgia bariátrica (procedimento de má absorção) Riscos de doença

Aumentados Doença cardíaca coronariana - aumento em fumantes com mais de 35 anos de idade; nenhuma relação com o tipo de progestina Hipertensão - risco relativo de 1,8 (usuárias habituais) e de 1,2 (usuárias antigas) Trombose venosa - risco relativo de cerca de 4: pode ser mais alto com progestina de terceira geração, drospirenona, e adesivo; complicada pela obesidade (aumento de 10x no risco em comparação com mulheres não obesas, sem PCO); acentuadamente aumentado com o fator V de Leiden ou mutações do gene da protrombina ( v e r C a p . 1 16) Acidente vascular encefálico - ligeiro aumento; relação incerta com a enxaqueca Trombose da veia cerebral - risco relativo de cerca de 13 a 15, sinérgica com mutação do gene da protrombina Câncer cervical - risco relativo de 2 a 4 Câncer de mama - pode aumentar o risco em portadoras de BRCA1 e possível BRCA2 Reduzidos Câncer ovariano - redução de 50% no risco Câncer endometrial - redução de 40% no risco Nota: PCO, pílula contraceptiva oral.

de insucesso durante o prim eiro ano inferior a 0,2%, em bora possa ser m enos efetiva nas m ulheres obesas. Sua utilização está associada a irregularidades de sangram ento que dim in u em com o passar do tem po. A fertilidade retorna rapidam ente após sua interrupção. Um anel vaginal m ensal (NuvaRing) planejado para ser deixado no local durante a relação sexual tam bém está disponível para ser utilizado com o contraceptivo. É altam ente eficaz, com um a taxa de insucesso de 12 m eses de 0,7%. A ovulação retorna dentro do prim eiro ciclo de recuperação após a interrupção.

Contraceptivos de longo prazo A adm inistração de longo prazo de progestina atua prin cip alm en ­ te ao inibir a ovulação e ao produzir alterações no endom étrio e no m uco cervical, que resultam em d im inuição da im plantação e do transporte de esperm atozoides. O acetato de m edroxiprogesterona de depósito (Depo Provera, DMPA), a única form a injetável disponível nos Estados Unidos, é efetiva p or 3 meses, porém o retorno da ferti­ lidade após a interrupção pode dem orar até 12 a 18 meses. Na atua­ lidade, o DMPA está disponível para injeção tanto SC quanto IM. Os efeitos colaterais m ais com uns consistem em sangram ento irregular, am enorreia e ganho de peso. Essa form a de contracepção pode ser

■ CONTRACEPÇÃO PÓS-COITO Os m étodos contraceptivos pós-coito im pedem a im plantação ou causam regressão do corpo luteo e são altam ente eficazes se forem utilizados de m odo apropriado. A relação sexual desprotegida sem qualquer relação com a época do m ês está associada a um a incidência de gravidez de 8%, que p ode ser reduzida para 2% com o uso de con­ traceptivos de em ergência dentro de 72 horas após a relação sexual sem proteção. Um aviso publicado em 1997 pelo U.S. Food and Drug A dm inistration (FDA) indicava que certas pílulas contraceptivas orais poderiam ser usadas dentro de 72 horas após a relação sexual sem proteção [Ovral (2 com prim idos, com intervalo de 12 horas) e Lo/Ovral (4 com prim idos, com intervalo de 12 horas)]. O Preven (50 m g de etinilestradiol e 0,25 m g de levonorgestrel) e o Pan B ou Next Choice (0,75 m g de levonorgestrel) estão atualm ente aprovados para contracepção pós-coito e estão disponíveis em venda livre para m u­ lheres com m ais de 17 anos de idade. O levonorgestrel é m ais efetivo e está associado a m enos efeitos colaterais do que a com binação de esquem as de estrogênio-progestina. O acetato de ulipristal é um a n ­ tagonista da progesterona que foi desenvolvido para contracepção de em ergência. Está disponível n a Europa e foi aprovado pelo FDA para uso com prescrição em 2010. Esse m edicam ento m ostra-se efetivo por um período de até 5 dias após um a relação sexual sem proteção. A m ifepristona tam bém é um antagonista da progesterona, que está disponível para interrupção clínica de gravidez intrauterina, porém não está aprovada para co n tracepção de em ergência nos E stados Unidos. A inserção de um D IU de cobre dentro de 5 dias após um a relação desprotegida tam bém constitui um m étodo altam ente efetivo.

■ IMPACTO DA OBESIDADE SOBRE A ESCOLHA D0 CONTRACEPTIVO Cerca de 33% das m ulheres adultas nos Estados U nidos apresentam obesidade. Em bora a obesidade esteja associada a um a certa redução da fertilidade, a grande m aioria das m ulheres obesas pode conceber. O risco de com plicações associadas à gravidez é m aior nas m ulhe­ res obesas. A contracepção intrauterina pode ser m ais efetiva do que os m étodos orais ou tran sd érm ico para as m ulheres obesas. As d i­ retrizes da OMS não fornecem n e n h u m a restrição (classe 1) para o uso da contracepção uterina, DMPA e pílulas apenas com progestina para m ulheres obesas (IM C > 30) na ausência de problem as clínicos coexistentes, enquanto os m étodos que incluem estrogênio (pílula, adesivo, anel) são considerados da classe 2 (as vantagens geralmente superam os riscos teóricos ou com provados), devido ao risco aum en­ tado de doença trom boem bólica. Não existe nenhum a restrição para o uso de qualquer m étodo contraceptivo após procedim entos de ci­ rurgia bariátrica restritivos, porém tanto as pílulas com binadas q uan­ to as pílulas com progestina apenas são relativam ente m enos efetivas após procedim entos associados a m á absorção.

BIBLIOGRAFIA R et al: Human GnRH deficiency: A unique disease model to unravel the ontogeny of GnRH neurons. Neuroendocrinol 92:81,2010 B o i v i n J et al: International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: Potential need and demand for infertility medicai care. Hum Reprod 22:1506, 2007 D i v i s i o n o f R e p r o d u c t i v e H e a l t h et al: U S. medicai eligibility crite­ ria for contraceptive use, 2010: Adapted from the World Health Organization medicai eligibility criteria for contraceptive use, 4th edition. MMWR Recomm Rep 59:1,2010 E d s o n MA et al: The mammalian ovary from genesis to revelation. Endocr Rev 30:624, 2010 G a j d o s Z K et al: Genetic determinants of pubertal timing in the general population. Mol Cell Endocrinol 324:21, 2010 Ba l a s u b r a m a n ia n

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção

de estrogênio/progestina (Lunelle) é altam ente eficaz, com um a taxa

particularm ente apropriada em m ulheres para as quais um co n tra­ ceptivo contendo estrogênio está contraindicado (p. ex., exacerbação da enxaqueca, anem ia falciform e, flbroides).

3039

CAPÍTULO

348

Transição da Menopausa e Terapia Hormonal Pós-Menopausa JoAnn E. Manson Shari S. Bassuk A M en o p a u sa é a parada perm anente da m enstruação em virtude da p erda de função folicular ovariana; é diagnosticada retrospectiva­ m ente após 12 meses de am enorreia. A m édia etária da m enopausa é de 51 anos entre as m ulheres norte-am ericanas. P erim enopausa refe­ re-se ao período que precede a m enopausa, quando a fertilidade d e ­ clina e aum enta a irregularidade dos ciclos m enstruais, até o prim ei­ ro ano após a parada das m enstruações. O início da perim enopausa precede as m enstruações finais em 2 a 8 anos, com duração m édia de quatro anos. O fum o acelera a transição m enopáusica em 2 anos. As transições peri e pós-m enopausa com partilham m uitos sinto­ m as, porém a fisiologia e o controle clínico diferem . As pequenas d o ­ ses de contraceptivos orais passaram a constituir o esteio terapêutico na perim enopausa, enquanto a terapia h orm onal (TH ) p ó s-m e n o ­ pausa tem sido um m étodo com um para o alívio dos sintom as depois que a m enstruação cessa.

PERIMENOPAUSA

r 200

60 -

FSH (Ul/L)

- 180 £

LH (Ul/L)

- 1 4 0 tc

- 160 g - 120 | - 100 |

40 -

-8 0

o 30

Estrona (pg/mL)

20

-6 0 -4 0

Estradiol (pg/mL)

Endocrinologia e Metabolismo

■ TESTES DIAGNÓSTICOS Por causa de sua enorm e variabilidade intraindividual, os níveis do FSH e estradiol são indicadores diagnósticos im perfeitos da perim e­ nopausa nas m ulheres que continuam m enstruando. E ntretanto, um FSH baixo na fase folicular inicial (dias 2 a 5) do ciclo m enstruai é incom patível com um diagnóstico de perim enopausa. A m ensuração do FSH tam bém pode ajudar na avaliação da fertilidade; níveis de < 20 m U I/m L, de 20 a < 30 m U I/m L e > 30 m U I/m L m edidos no dia 3 do ciclo indicam , respectivam ente, um a probabilidade boa, razoável e precária de conseguir engravidar.

3040

2

-20 m -0

M enopausa (anos)

Figura 348.1 Níveis séricos médios dos hormônios ovarianos e hipofisá­ rios durante a transição menopáusica. FSH, hormônio foliculoestimulante; LH, hormônio luteinizante. [De JL Shífren, I Schiff: J Womens Health Gend Based Med 9 Suppl 1S-3,2000, com autorização)

■ SINTOMAS É difícil determ inar se os sintom as que surgem na fase m édia da vida são devidos à senescência ovariana ou a outras alterações relaciona­ das com a idade. Existe forte evidência de que a transição m enopáu­ sica pode causar fogachos, suores noturnos, sangram ento irregular e ressecam ento vaginal, assim com o evidência m oderada de que pode causar distúrbios do sono em algum as m ulheres. H á evidência in ­ conclusiva ou insuficiente de que o envelhecim ento ovariano é um a im portante causa de oscilações do hum or, depressão, m em ória ou concentração alterada, sintom as som áticos, incontinência urinária ou disfunção sexual. Em um estudo norte-am ericano, quase 60% das m ulheres relatavam fogachos nos 2 anos que precediam suas m en s­ truações finais. Intensidade, duração, frequência e efeitos dos sinto­ m as sobre a qualidade de vida são altam ente variáveis.

■ FISIOLOGIA A m assa ovariana e fertilidade declinam b ru sc am e n te após os 35 anos de idade e ainda m ais bruscam ente du ran te a perim enopausa; a depleção dos folículos prim ários, um processo que com eça antes do nascim ento, ocorre regularm ente até a m en o p au sa (Cap. 347). N a perim enopausa, observa-se um a redução significativa nos in te r­ valos interm en stru ais (em 3 dias) p o r causa de u m a fase folicular acelerada. Os níveis de h o rm ô n io foliculoestim ulante (FSH) sobem , em virtu d e da foliculogênese alterada e m en o r secreção de inibina. D iferente dos níveis consistentem ente altos de FSH e baixos de es­ tradiol, observados na m enopausa, a perim en o p au sa caracteriza-se p o r níveis h o rm o n ais “irreg u larm e n te irregulares”. A m aio r p ro ­ p ensão p ara ciclos anovulatórios p o d e p ro d u z ir u m am biente hiperestrogênico e hipoprogestagênico que p o d e ser responsável pela m aior incidência de hiperplasia endom etrial ou carcinom a, pólipos u terinos e leiom iom as, observada entre as m ulheres de idade p e ri­ m enopausa. Os níveis séricos m édios de alguns h o rm ô n io s ovarianos e hipofisários, selecionados du ran te a transição m enopáusica, são m ostrados na Figura 348.1. C om a transição até a m enopausa, os níveis de estradiol caem acentuadam ente, en q u an to os níveis de estronas ficam relativam ente preservados, refletindo a arom atização periférica dos androgênios suprarrenais e ovarianos. Os níveis de FSH au m en tam m uito m ais que os do h o rm ô n io luteinizante (LH), presum ivelm ente p o r causa da p e rd a de inib in a assim com o do fe e d b a c k estrogênico.

§ 1

T3

TRATAMENTO

Perimenopausa

Para as m ulheres com m enstruações irregulares ou excessivam en­ te abundantes ou com sintom as relacionados a h o rm ô n io s que prejudicam a qualidade de vida, os contraceptivos orais, com bi­ nados em pequenas doses, constituem um esteio da terapia. As doses estáticas de estrogênio e progestina (p. ex., 20 |xg de etinil estradiol e 1 m g de acetato de noretin d ro n a diariam ente durante 21dias a cada m ês) podem elim inar os sintom as vasom otores e restaurar os ciclos regulares. Os contraceptivos orais p roporcio­ nam outros benefícios, com o proteção contra os cânceres ovaria­ nos e endom etriais, assim com o m aior densidade óssea, apesar de não ter ficado claro se o uso du ran te a perim enopausa reduz o risco de fratura nas fases subsequentes da vida. Além disso, o benefício contraceptivo é im portante, ten d o em vista que a taxa de gestação não intencional entre as m ulheres em sua quin ta dé­ cada da vida rivaliza com a das adolescentes. As contraindicações ao uso de contraceptivos orais consistem em fum o de cigarros, doença hepática, h istória de tro m b o em b o lia ou doença cardio­ vascular, câncer de m am a ou sangram ento vaginal inexplicável. As form ulações que contêm apenas progestina (p. ex., 0,35 m g de noretin d ro n a diariam ente) ou injeções de m edroxiprogestona (D epo-Provera) (p. ex., 150 m g IM , a cada 3 meses) podem proporcionar um a alternativa p ara o tratam ento da m enorragia perim enopausa nas m ulheres que fum am ou que possuem fato­ res de risco cardiovasculares. As progestinas não regularizam os ciclos nem reduzem o n úm ero dos dias com sangram ento, mas consegue reduzir o volum e do fluxo m enstruai. As estratégias não horm o n ais destinadas a reduzir o fluxo m enstruai incluem o uso de agentes anti-inflam atórios não este­ roides, com o o ácido m efenâm ico (dose inicial de 500 mg no iní­ cio das m enstruações, a seguir 250 m g 4x/dia, durante 2 a 3 dias) ou, quando as abordagens clínicas falham , a ablação endom etrial. Deve ser assinalado que a m enorragia torna necessária um a avalia-

ção destinada a excluir a presença de distúrbios uterinos. A ultras­ sonografia (US) transvaginal com exacerbação por solução salina é útil para identificar os leiom iom as ou pólipos, enquanto a aspi­ ração endom etrial consegue identificar as alterações hiperplásicas.

TRANSIÇÃO PARA A MENOPAUSA

Para as m ulheres sexualm ente ativas que utilizam horm ônios contraceptivos a fim de elim inar os sintomas da perim enopausa, deve ser individualizada a questão de quando e se convém m udar para a terapia horm onal (TH). As doses de estrogênio e progestógeno (tanto as progestinas sintéticas quanto as formas naturais de progesterona) na T H são mais baixas que as adotadas nos contraceptivos orais, e não foi possível docum entar que sejam capazes de prevenir a gravidez. A ausência por 1 ano de m enstruações espontâneas indica, de forma confiável, a parada da ovulação, porém não será possível determ inar o padrão m enstruai natural enquanto um a m ulher estiver tom ando um contraceptivo oral. As mulheres que desejam m udar para um m étodo de barreira de contracepção devem fazê-lo; se as m enstruações ocorrem espon­ taneamente, o contraceptivo oral pode ser reiniciado. A m édia etá­ ria das m enstruações finais entre as parentes pode funcionar como um guia para o período no qual deve ser iniciado este processo, que pode ser repetido a cada ano até que a menopausa tenha ocorrido.

MENOPAUSA E TERAPIA HORMONAL PÓS-MENOPAUSA

■ BENEFÍCIOS E RISCOS DA TERAPIA HORMONAL PÓS-MENOPAUSA (Quadro 348.1)

Benefícios definidos Sintomas da menopausa

Existe incontestável evidência, que inclui dados de ensaios clínicos random izados, indicando que a terapia estrogênica é altam ente eficaz no controle dos sintom as vasom otores e

Osteoporose

(Ver tam b ém o Cap. 354.)

Densidade óssea Por reduzir as velocidades de renovação ( tu rn o ver ) e reabsorção dos ossos, o estrogênio to rn a m ais lenta a perda óssea relacionada com a idade experim entada pela m aioria das m ulheres na pós-m enopausa. Mais de 50 ensaios random izados dem onstraram que as terapias estrogênicas pós-m enopausa, com ou sem um proges­ tógeno, aum entam rapidam ente a densidade m ineral óssea na coluna vertebral em 4 a 6% e no quadril em 2 a 3%, e m antêm esses aum en­ tos durante o tratam ento. Fraturas Os dados dos estudos baseados em observações indicam um risco 50 a 80% mais baixo de fratura vertebral e 25 a 30% mais baixo de fraturas de quadril, punho e outros ossos periféricos entre as atuais usuárias de estrogênio; o acréscim o de um progestógeno não parece m odificar esse benefício. Na W H I, um período de 5 a 7 anos de tera­ pia com binada com estrogênio-progestina ou apenas com estrogênio esteve associado a um a redução de 30 a 40% nas fraturas de quadril e a um total 20 a 30% mais baixo de fraturas entre um a população não selecionada para osteoporose. Os bisfosfonatos (como o alendronato, 10 m g/dia ou 70 mg 1x/sem ana; risedronato, 5 m g/dia ou 35 mg 1x/se­ mana; ou ibandronato, 2,5 m g/dia ou 150 mg lx/m ês ou 3 mg a cada 3 meses pela via IV) e o raloxifeno (60 m g/dia), um m odulador seletivo do receptor do estrogênio (SERM, de selective estrogen receptor m odulator), revelaram -se capazes, em ensaios random izados, de aum entar a densidade da massa óssea e reduzir as taxas de fraturas. Opção que se tornou disponível recentem ente para o tratam ento da osteoporose é o paratorm ônio (teriparatida, 20 |xg/dia SC). Esses agentes, diferen­ tem ente do estrogênio, não parecem exercer efeitos adversos sobre o endom étrio ou mama. Maior atividade física e quantidade adequada de cálcio (1.000 a 1.200 m g/dia por m eio da dieta ou de suplem en­ tos em duas ou três doses divididas) e ingestões de vitam ina D (600 a 1.000 U l/dia) tam bém podem reduzir o risco de fraturas relacionadas com a osteoporose. (Os níveis sanguíneos de 25-hidroxivitam ina D de > 75 nm ol/L são ideais para a m anutenção da densidade óssea e a prevenção de fraturas.) O escore Fracture Risk Assessment (FRAX*), um algoritmo que com bina o escore da densidade óssea do indivíduo com a idade e outros fatores de risco para prever o risco de 10 anos de fratura do quadril e fratura osteoporótica im portante, pode ser usado na orientação das decisões acerca do tratam ento farmacológico (ver h ttp ://w w w .sh ef.a c.u k/F R A X /in d ex.h tm ).

Riscos definidos Câncer endometrial (com estrogênio apenas)

U m a análise com bina­ da de 30 estudos baseados em observações identificou um risco de câncer endom etrial 3 vezes m aior entre as usuárias a curto prazo (1 a 5 anos) de estrogênio sem oposição e um risco quase 10 vezes m aior entre as usuárias por 10 ou m ais anos. Esses achados são confirm ados pelos resultados do ensaio random izado Postm enopausal Estrogen/ Progestin Interventions (PEPI), no qual 24% das m ulheres designa­ das para o estrogênio sem oposição p o r ura p eríodo de 3 anos de­ senvolveram hiperplasia endom etrial atípica, lesão pré-m aligna, em com paração com apenas 1% das m ulheres designadas para receber placebo. A utilização de um progestógeno, que se opõe aos efeitos do estrogênio sobre o endom étrio, elim ina esses riscos.

Tromboembolismo venoso

Uma m etanálise de 12 estudos - 8 ensaios para controle dos casos, 1 de coorte e 3 random izados - constatou que o uso atual de estrogênio estava associado a um a duplicação do risco de tromboem bolism o venoso em m ulheres na pós-m enopausa. Os riscos relativos de eventos trom boem bólicos eram ainda m aiores (2,7 a 5,1) nos três ensaios incluídos na metanálise. Os resultados da W HI indicam

Transição da Menopausa e Terapia Hormonal...

Uma das decisões de assistência de saúde mais complexas com que se deparam as m ulheres é se devem utilizar a TH pós-m enopausa. Ten­ do sido prescrita no passado principalm ente para aliviar os sintomas vasomotores, a TH foi prom ovida com o um a estratégia destinada a prevenir vários distúrbios acelerados após a menopausa, como a osteo­ porose e doença cardiovascular. Em 2000, quase 40% das m ulheres na pós-m enopausa com 50 a 74 anos de idade, nos EUA, haviam utilizado a TH. Tal utilização generalizada ocorreu apesar da escassez de dados conclusivos, até recentem ente, acerca das conseqüências dessa terapia para a saúde. Apesar de muitas mulheres confiarem em seus provedores de assistência de saúde para um a resposta definitiva acerca da questão de se devem ou não utilizar horm ônios pós-m enopausa, o equilíbrio entre os benefícios e os riscos para determ inada paciente é desafiador. Os estudos baseados em observações sugerem que a TH previne as doenças crônicas cardiovasculares e de outra natureza, porém os aparentes benefícios podem resultar, pelo m enos em parte, de diferen­ ças entre as m ulheres que decidem tom ar os horm ônios p ós-m eno­ pausa e as que decidem o contrário. As que escolhem a T H costum am ser m ais sadias, ter m aior acesso aos cuidados médicos, serem mais obedientes aos tratam entos prescritos e m anterem um estilo de vida com m aior potencial de prom over a saúde. Os ensaios random izados, que elim inam esses fatores intercorrentes, nem sem pre confirm aram os benefícios constatados nos estudos baseados em observações. Em verdade, o m aior ensaio sobre a TH realizado até agora, a W omerís Health Initiative (W H I), que exam inou mais de 27.000 m ulheres na pós-m enopausa com 50 a 79 anos de idade (m édia de 63 anos), por um p eríodo m édio de 5 a 7 anos, foi interrom pido precocem ente por causa de um a relação risco-benefício global desfavorável no b ra ­ ço com estrogênio-progestina e risco excessivo de acidente vascular encefálico (AVE) que não era contrabalançado p or m enor risco de doença cardíaca coronariana (DCC) no braço apenas com estrogênio. O resumo adiante oferece um guia para a tom ada de decisões com base em uma síntese da evidência atualm ente disponível. A prevenção da doença cardiovascular é eliminada da equação em virtude da falta de evidência desses benefícios nos recentes ensaios clínicos randomizados.

geniturinários. As abordagens alternativas - incluindo o uso de a n ti­ depressivos (com o venlafaxina, 75 a 150 m g/dia), gabapentina (300 a 900 m g/dia), clonidina (0,1 a 0,2 m g/dia) ou vitam ina E (400 a 800 U l/dia), ou o consum o de produtos derivados da soja ou de outros fitoestrogênios - tam bém podem elim inar os sintom as vasom otores, apesar de serem m enos efetivas que a TH . Para os sintom as genituri­ nários, a eficácia do estrogênio vaginal é sem elhante à do estrogênio oral ou do transdérm ico.

3041

QUADRO 348.1

Riscos e benefícios da terapia hormonal (TH) pós-menopausa nos ambientes de prevenção primária3 Benefício ou risco Relativo

Resultado

Efeito

Estudos baseados em observação

WHI6, exceto onde assinalado

Redução de 70 a 80% do risco

Redução de 65 a 90% do risco0

Absoluto WHI6, exceto onde assinalado

Benefícios definidos Sintomas de menopausa

Melhora definida

Osteoporose

Aumento definido na densidade Redução de 20 a 50% no mineral óssea e redução no risco de fratura risco de fratura

E + P: redução de 33% no risco de fratura de quadril

E + P: menos 50 fraturas de quadril (110 versus 160) por 100.000 mulheres-ano

E: redução de 39% no risco de fratura de quadril

E menos 60 fraturas de quadril (110 versus 170) por 100.000 mulheres-ano

E + P: nenhum aumento no risco E: aumento > 300% no risco (1 a 5 anos), aumento > 600% no risco (> 5 anos)

E + P: nenhum aumento no risco E: não aplicável

E + P: nenhuma diferença no risco E: 46 casos a mais por 100.000 mulheres-ano com estrogênio sem oposição (estudos baseados em observaçõesf

aumento de 110% no risco

E + P aumento de 106% no risco

E + P 180 casos a mais (350 versus 170) por 100.000 mulheres-ano

E: aumento de 32% no risco

E: 80 casos a mais (300 versus 220) por 100 000 mulheres-ano

Riscos definidos Câncer endometrial

Aumento definido no risco com apenas estrogênio; nenhum aumento no risco com estrogênio-progestina

Tromboembolismo Aumento definido no risco venoso

Câncer de mama

Aumento no risco com o uso a longo prazo (> 5 anos) de estrogênio-progestina

E + P: aumento de 63% no risco (> 5 anos) E: aumento de 20% no risco (> 5 anos)

E + P: aumento de 24% no risco E: nenhum aumento no risco

10 a 30 casos a mais por 10.000 mulheres utilizando a TH por 5 anos; 30 a 90 casos a mais por 100.000 mulheres após 10 anos de uso; 50 a 200 casos a mais por 10.000 mulheres após 15 anos de uso (estimativa derivada de dados baseados em observações e achados E + P de WHI)

Doença na vesícula biliar

Aumento definido no risco

aumento de 110% do risco

E + P: aumento de 67% do risco

E + P 180 casos a mais (460 versus 280) por 100.000 mulheres-ano

E: aumento de 93% do risco

E excesso de 310 casos (650 versus 340) por 100 000 mulheres-ano

E + P: aumento de 24% no risco E nenhum aumento ou redução no risco

E + P 60 casos a mais (390 versus 330) por 100.000 mulheres-ano

E + P: aumento de 31% no risco

E + P. 70 casos a mais (310 versus 240) por 100 000 mulheres-ano

E. aumento de 39% no risco

E 120 casos a mais (440 versus 320) para 100 000 mulheres-ano

Provável aumento no risco com E + P: nenhum efeito (< 4 o uso a longo prazo (> 5 anos) anos de uso) E: aumento de 80% no risco (2 10 anos)

E + P: aumento de 58% no risco6

E + P: 10 casos a mais (40 versus 30) por 100 000 mulheres-ano6

Provável redução no risco com estrogênio-progestina

E + P redução de 37% no risco

E + P menos 70 casos (90 versus 160) por 100.000 mulheres-ano

E: nenhum aumento ou redução no risco

E: nenhuma diferença no risco

E + P redução de 21 % no risco

E + P: menos 150 casos (610 versus 760) por 100 000 mulheres-ano

E: redução de 12% no risco6

E: menos 140 casos (1.160 versus 1.300) por 100.000 mulheres-ano6

Riscos e benefícios prováveis ou incertos Doença arterial coronariana

Endocrinologia e Metabolismo

Acidente vascular encefálico

Câncer ovariano

Câncer colorretal

Diabetes melito

Provável aumento no risco entre as mulheres mais velhas e mulheres muitos anos após a menopausa, possível redução no risco ou nenhum efeito em mulheres mais jovens ou recentemente menopáusicas

E + P: redução de 36% no risco

Provável aumento no risco

Aumento de 12% no risco

Provável redução no risco

E: redução de 45% no risco

Redução de 34% no risco

Redução de 20% no risco

E nenhuma diferença no risco

E ainda não disponível

(Continua)

um aumento de 2 vezes no risco de trom boem bolism o venoso e de pul­ m onar associado a estrogênio-progestina, bem como um aum ento de 33% no risco com a terapia apenas estrogênica. O estrogênio transdér­

3042

mico, adm inistrado isoladam ente ou com certos progestogênios (pro­ gesterona micronizada ou derivados do pregnano), parece representar uma alternativa mais segura no que concerne ao risco trombótico.

QUADRO 348.1

Riscos e benefícios da terapia hormonal (TH) pós-menopausa nos ambientes de prevenção primária3 Benefício ou risco Relativo

Resultado

Efeito

Disfunção cognitiva

Redução não comprovada no risco (dados inconsistentes de estudos baseados em observações e de ensaios clínicos randomizados)

Estudos baseados em observação

WHI6, exceto onde assinalado

Redução de 34% no risco

Aumento de 76% no risco para demência com idade >65

Absoluto WHI6, exceto onde assinalado 120 a 230 casos a mais de demência por 100.000 mulheres-ano

aE, estrogênio apenas; E+P, estrogênio mais progestina. A maioria dos estudos avaliou o estrogênio equino conjugado apenas ou em combinação com acetato de medroxiprogesterona, “WHI, Women s Health Initiative. 0 braço do estrogênio-mais-progestina da WHI analisou o uso de estrogênio equino conjugado (0,625 mg/dia) mais acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/dia) aéreos placebo durante 5,6 anos. 0 braço de estrogênio apenas da WHI avaliou o uso de estrogênio equino conjugado (0,625 mg/dia) versus placebo durante 7,1 anos. c0s dados são de ensaios clínicos randomizados. A WHI não foi planejada para avaliar o efeito da TH sobre os sintomas da menopausa. tfJE Manson, KA Martin: N Engl J Med 345:34,2001. ‘ Não estatisticamente significativo.

Câncer de mama (com estrogênio-progestina)

Doença da vesícula biliar Grandes estudos baseados em observações relatam um risco 2 a 3 vezes m aior de cálculos biliares ou colecistecto­ mia entre as m ulheres na pós-m enopausa que tom am estrogênio oral. Na W H I, as m ulheres random izadas para estrogênio-progestina ou apenas para estrogênio comportavam um risco de 67% e de 93% maior, respectivamente, de serem subm etidas a um a colecistectom ia que as designadas para receber placebo. Riscos mais elevados foram observa­ dos tam bém no HERS. A TH transdérm ica pode não ser um a alterna­ tiva mais segura, mas é necessária um a pesquisa adicional nessa área.

Riscos e benefícios prováveis ou incertos Doença arterial coronariana/acidente vascular encefálico Até recente­ m ente, a TH vinha sendo recom endada entusiasticam ente com o um possível agente cardioprotetor. Nas últim as três décadas, m últiplos es­ tudos baseados em observações sugeriram , coletivamente, que o uso de estrogênio acarreta um a redução de 35 a 50% na incidência de DCC entre as mulheres na pós-m enopausa. A plausibilidade biológica dessa associação é apoiada por dados de ensaios random izados que dem ons­ tram que o estrogênio exógeno reduz os níveis plasm áticos de coles­ terol lipoproteico de baixa densidade (LDL) e eleva os de colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL) em 10 a 15%. A adm inistração de estrogênio afeta tam bém favoravelmente os níveis de lipoproteína (a), oxidação do LDL, função do endotélio vascular, fibrinogênio e

inibidor 1 do ativador do plasminogênio. Entretanto, a terapia estrogênica exerce tam bém efeitos desfavoráveis sobre outros biomarcadores do risco cardiovascular: eleva os níveis de triglicerídios; prom ove a coagulação através do fator VII, dos fragm entos 1 e 2 da protrom bina, bem como de elevações do fibrinopeptídio A; e eleva os níveis do m ar­ cador inflam atório representado pela proteína C reativa. Os ensaios random izados de estrogênio ou estrogênio-proges­ tina com binados em m ulheres com doença cardiovascular (DCV) preexistente, não confirm aram os benefícios relatados nos estudos baseados em observações. No HERS, um ensaio de prevenção secun­ dária, destinado a testar a eficácia e segurança da terapia com estro gênio-progestina sobre os resultados cardiovasculares clínicos, a inci­ dência de 4 anos de m ortalidade coronariana e infarto do m iocárdio não fatal foi sem elhante nos grupos do tratam ento ativo e placebo, e um aum ento de 50% no risco de eventos coronarianos foi observado durante o prim eiro ano do estudo entre as participantes designadas para o grupo de tratam en to ativo. E m bora seja possível que a p ro ­ gestina possa m itigar os benefícios do estrogênio, o ensaio Estrogen R eplacem ent and A therosclerosis (ERA) indicou que um a progressão determ inada angiograficam ente da aterosclerose coronariana não era afetada pelo tratam ento com estrogênio com ou sem a utilização de noretindrona. Além disso, o Papw orth H orm one Replacem ent T he­ rapy Atherosclerosis Study, um ensaio de estradiol transdérm ico com e sem noretindrona; W om ens Estrogen for Stroke Trial (WEST), um ensaio de 17(3-estradiol oral; e EStrogen in the Prevention o f Relnfarction Trial (ESPRIT), um ensaio de valerato de estradiol oral, não constataram benefícios cardiovasculares para os esquem as estuda­ dos. Assim, nos ensaios clínicos, a TH não se revelou eficaz à preven­ ção secundária da D CV em m ulheres na pós-m enopausa. Os ensaios de prevenção prim ária tam bém sugerem um aum ento inicial no risco cardiovascular e a ausência de cardioproteção com a TH pós-m enopausa. Os resultados da W H I sugerem um efeito car­ diovascular deletério da TH . As m ulheres designadas para 5,6 anos de terapia com estrogênio-progestina com portavam probabilidade 24% m aior de vir a desenvolver CP e probabilidade de 31% m aior de vir a sofrer um AVE que as designadas para receber um placebo. No braço apenas com estrogênio da W H I, observou-se um aum ento sem elhante na incidência de AVE e n en h u m efeito sobre a DCC. E ntretanto, inspeção m ais atenta dos dados disponíveis sugere que o m om ento do início da TH pode influenciar acentuadam ente a associação entre essa terapia e a DCC. O estrogênio pode tornar mais lentos os estágios iniciais da aterosclerose, porém pode exercer efeitos adversos sobre as lesões ateroscleróticas mais avançadas. Foi aventa­ da a hipótese de que os efeitos protrom bóticos e proinflam atórios do estrogênio se m anifestam p redom inantem ente entre as m ulheres com lesões subclínicas que iniciam a T H bem depois da transição m enopáusica, enquanto as m ulheres com m enos dano arterial que iniciam a TH durante as fases iniciais da m enopausa podem usufruir benefí­ cios cardiovasculares, pois ainda não desenvolveram lesões avança­ das. D ados obtidos em prim atas não hum anos apoiam esse concei­

Transição da Menopausa e Terapia Hormonal...

M aior risco de câncer de m am a foi observado entre as usuárias recentes ou atuais de estro­ gênio em estudos baseados em observações; esse risco está diretam en­ te relacionado com a duração da adm inistração. Em m etanálise de 51 estudos para o controle dos casos e de coorte, o uso a curto prazo (< 5 anos) da TH pós-m enopausa não elevava, de m aneira significativa, a incidência de câncer de m am a, enquanto o uso a longo prazo (> 5 anos) estava associado a um aum ento de 35% nesse risco. Diferente dos achados para o câncer endom etrial, os esquem as com binados de estrogênio-progestina parecem aum entar o risco de câncer de m am a m ais que apenas o estrogênio. Os dados de ensaios random izados tam bém indicam que a com binação estrogênio-progestina eleva o ris­ co de câncer de mama. Na W H I, as m ulheres designadas para receber horm ônios com binados para um período m édio de 5,6 anos com por­ tavam um a probabilidade 24% m aior de vir a desenvolver câncer de m am a que as m ulheres designadas para receber um placebo, apesar de um período de 7,1 anos de terapia apenas com estrogênio não ter aum entado esse risco. Em verdade, a W H I m ostrou certa tendência a redução no risco de câncer de m am a apenas com estrogênio, ape­ sar de não ter sido esclarecido se esse achado seria válido para outras form ulações diferentes dos estrogênios eqüinos conjugados ou para durações do tratam ento superiores a 7 anos. No H eart and Estrogen/ progestin Replacement Study (HERS), um período de 4 anos de tera­ pia com binada estava associado a aum ento de 27% no risco de câncer de m am a. Apesar de o últim o achado não ser estatisticam ente signifi­ cativo, a totalidade da evidência im plica enfaticam ente a terapia com estrogênio-progestina na carcinogênese m am ária.

3043

Endocrinologia e Metabolismo

to. Os estrogênios conjugados não exerceram n enhum efeito sobre a extensão da placa nas artérias coronárias em m acacas cynom olgus designadas para receber estrogênio isoladam ente ou com binado com progestina, com eçando 2 anos (aproxim adam ente, 6 anos para os se­ res hum anos) após a ooforectom ia e bem depois do estabelecim ento da aterosclerose. Entretanto, a adm inistração de horm ônios exógenos im ediatam ente após a ooforectom ia, durante os estágios iniciais da aterosclerose, reduziu a extensão da placa em 70%. Os resultados das análises dos subgrupos dos dados referentes aos ensaios clínicos e baseados em observações conferem m aior credibi­ lidade a essa hipótese. Por exemplo, entre m ulheres que participaram do ensaio clínico da W HI com m elhor perfil do colesterol, o estrogê­ nio com ou sem progestina levou a um risco mais baixo de 40% para DCC incidental. Entre m ulheres que entraram no ensaio clínico com um perfil mais precário do colesterol, a terapia resultou em um risco m aior de 73% (p para interação = 0,02). Além disso, apesar de não existir nenhum a associação entre a terapia apenas com estrogênio e a DCC no grupo do ensaio clínico W H I com o um todo, essa terapia esteve associada a um a redução no risco de D C C de 37% entre as par­ ticipantes com 50 a 59 anos de idade. Em contrapartida, redução do risco de apenas 8% foi observada entre as com 60 a 69 anos de idade e um aum ento do risco de 11% foi constatado entre as com 70 a 79 anos de idade. Em v irtude do núm ero relativam ente pequeno de casos de infarto do m iocárdio ou m orte coronariana (a definição prim ária da DCC na W H I), especialm ente nas m ulheres mais jovens, essas dife­ renças dentro dos e entre os grupos etários não foram estatisticam ente significativas. Contudo, quando a definição de DCC era am pliada de m odo a incluir um a cirurgia de bypass coronariano ou intervenções coronarianas percutâneas, a terapia apenas com estrogênio esteve as­ sociada a redução significativa de 45% na D C C entre as m ulheres no grupo etário mais jovem. Além disso, o estrogênio esteve associado a m enores níveis de placa calcificada nas artérias coronárias. Apesar de a idade não ter exercido efeito sem elhante no braço com estrogênio-progestina da W H I, os riscos de D C C aum entam inexoravelm ente com o passar dos anos desde a m enopausa. A com ­ binação estrogênio-progestina estava associada a redução de 11% no risco para as m ulheres m enos de 10 anos além da m enopausa, m as estava associada a aum ento de 22% no risco para as m ulheres 10 a 19 anos depois da m enopausa e de 71% no risco para as m ulheres 20 anos ou m ais depois da m enopausa (apenas o últim o valor era esta­ tisticam ente significativo). No grande N urses’ H ealth Study, baseado em observações, as m ulheres que decidiam iniciar a T H dentro de 4 anos após a m enopausa experim entavam um m en o r risco de D C C que as não usuárias, enquanto as que iniciavam a terapia 10 ou mais anos após a m enopausa pareciam u sufruir um benefício coronariano m uito pequeno. Levando em conta que os estudos baseados em o b ­ servações incluem alta proporção de m ulheres que iniciam a T H 3 a 4 anos após a m enopausa e que os ensaios clínicos incluem alta p ro­ porção de m ulheres inscritas 12 ou m ais anos depois da m enopausa, esses achados ajudam a reconciliar algum as das aparentes discrepâncias entre os dois tipos de estudo. A inda não está bem elucidado se a idade p o r ocasião do início da T H influencia o risco de acidente vascular encefálico. No W H I and no N urses' Health Study, a TH foi associada a um risco excessivo de acidente vascular encefálico em todos os grupos etários. E necessária um a pesquisa adicional acerca da idade, período transcorrido des­ de a m enopausa e outras características clínicas, assim com o sobre os biom arcadores que perm item prever os aum entos ou reduções no risco cardiovascular associado à TH exógena. Além disso, ainda não foi esclarecido se diferentes posologias, form ulações ou vias de adm i­ nistração da TH poderão produzir diferentes efeitos cardiovasculares.

Câncer colorretal Os estudos baseados em observações sugeriram que a TH reduz os riscos de cânceres colônico e retal, apesar de as m agnitudes estim adas dos benefícios relativos oscilarem 8 a 34% nas várias m etanálises. Na W H I, o único ensaio a exam inar esse tópico, a com binação estrogênio-progestina esteve associada a redução signi­ ficativa de 44% no câncer colorretal durante um período de 5,6 anos, apesar de nenhum benefício ter sido observado com um período de 7 anos de terapia apenas com estrogênio.

3044

Declínio cognitivo e demência

U m a m etanálise de dez estudos para o controle dos casos e dois estudos de coorte sugeriram que a TH pós-m enopausa está associada a um a redução de 34% no risco de dem ência. Porém , ensaios random izados subsequentes, incluindo a W H I, não conseguiram dem onstrar qualquer benefício pela terapia apenas com estrogênio ou com binada estrogênio-progestina sobre a progressão da doença de A lzheim er de leve a m oderada e/ou indica­ ram um efeito adverso potencial da T H sobre a incidência de dem ên­ cia, pelo m enos em m ulheres com 65 anos ou mais. Mas é necessário realizar um estudo adicional para determ inar se o m om ento do início da TH influencia os resultados cognitivos.

Câncer ovariano e outros distúrbios

Com base em um n úm ero lim ita­ do de dados random izados e baseados em observações, foi aventada a hipótese de que a TH eleva o risco de câncer ovariano e reduz o risco de diabetes m elito tipo 2. Os resultados da W H I apoiam essas hipó­ teses. A W H I tam bém constatou que o uso de estrogênio-progestina esteve associado a um aum ento da m ortalidade p o r câncer de pulmão.

Mudanças do estado de saúde após a interrupção da terapia hormo­ nal No grupo da W H I com o um todo, os riscos elevados de DCC, acidente vascular encefálico e trom boem bolism o venoso associados ao uso ativo de estrogênio-progestina desapareceram dentro de 2,4 anos após a suspensão da terapia, assim com o os benefícios, incluin­ do m elhora das ondas de calor e proteção contra fraturas osteoporóticas e câncer colorretal. Um risco ligeiram ente elevado de câncer de m am a persistiu, e surgiu a sugestão de um risco m ais elevado para câncer de pulm ão, câncer total e m ortalidade total. A inda não se dis­ põe dos resultados pós-intervenção estratificados p o r idade e tem po decorrido desde o início da m enopausa.

lausa O uso racional da TH pós-m enopausa exige um balanceam ento dos benefícios e riscos potenciais. A F igura 348.2 proporciona um a abordagem para a tom ada de decisões. O clínico deve d e ­ term in ar prim eiro se a paciente apresenta sintom as m enopáusicos m oderados a graves, que representam a única indicação para iniciar a TH sistêm ica (os sintom as urogenitais, na ausência de sintom as vasom otores, p odem ser tratad o s com estrogênio va­ ginal). Os benefícios e riscos dessa terapia devem ser revistos a seguir com a paciente, dando m ais ênfase às m edidas absolutas que as relativas do efeito, enfatizando as incertezas no conheci­ m ento clínico quando isso for relevante. Sabendo que as taxas de doenças crônicas geralm ente aum entam com a idade, os ris­ cos absolutos tendem a serem m aiores nas m ulheres m ais velhas, m esm o quando os riscos relativos continuam sendo sem elhantes. Os efeitos colaterais potenciais - especialm ente o sangram ento vaginal que pode resultar do uso de form ulações com binadas de estrogênio-progesterona, reco m en d ad as às m ulheres com um útero intacto - devem ser assinalados. A própria preferência da paciente acerca da terapia deve ser explicitada e levada em con­ ta na decisão. As contraindicações para a TH devem ser avalia­ das sistem aticam ente, consistindo em um sangram ento vaginal inexplicável, doença hepática ativa, trom boem bolism o venoso, história de câncer endom etrial (exceto no estágio 1 sem invasão profunda) ou de m am a, e história de D CC, AVE, ataque isquêmico transitório ou diabetes. As contraindicações relativas incluem hipertrigliceridem ia (> 400 m g/dL) e doença ativa da vesícula biliar; nesses casos, o estrogênio transdérm ico pode ser um a opção. A prevenção prim ária da doença cardíaca não deve ser encarada com o um benefício esperado da TH , devendo ser cogitados um aum ento no núm ero de AVE e um pequeno aum ento inicial no risco de doença arterial co ronariana (DAC). Não obstante, essa terapia pode ser apropriada se os benefícios não coronarianos do tratam ento superam claram ente os riscos. U m a m ulher que sofre um evento coronariano agudo ou AVE enquanto está recebendo T H deve interrom per im ediatam ente a terapia. O uso a curto prazo (m enos de 5 anos) da TH é apropriado ao alívio dos sintomas menopáusicos entre as m ulheres sem contrain-

GRÁFICO PARA IDENTIFICAR AS CANDIDATAS A TH»

1. Sintomas significativos de menopausa (fogachos moderados a intensos, suores noturnos)?6

Nenhuma TH

3. Avaliar o risco de DCC e o número de anos desde o período menstruai final

■° O8 cn |2 OIT o a> co « O O LL ® mO 8 *£ Q çn o ir -O O O

2. Contraindicações para a TH?C

<5

Nenhuma THs

Anos desde o período menstruai final® 6 a 10 >10

Muito baixo (< 5%)

Passar para Q4

Passar para Q4

Nenhuma TH

Baixo (5 a < 10%) Moderado (10 a < 20%)

Passar para Q4 Passar para Q4'

Passar para Q4' Nenhuma TH

Nenhuma TH Nenhuma TH

Alto ( 20%)

Nenhuma TH

Nenhuma TH

Nenhuma TH

4. Maior risco de AVE (p. ex., escore do risco de acidente vascular encefálico de Framingham de 10% ao longo de um período de 10 anos)?

5. Escolher a duração do uso de THfl com base no tipo de terapia e no risco de câncer de mama Estrogênio mais progestógeno £(Ü çz «
Nenhuma TH

Apenas estrogênio

< 5 anos

> 5 anos

< 7 anos

>7 anos*

Abaixo da média ou média

TH OK

Incerto; passar para Q6*

TH OK

Incerto; passar para Q6

Acima da média

Evitar TH'

Nenhuma THm

Evitar TH'

Nenhuma TH"1

6. Somente se a resposta a Q5 acima for “incerta”; a seguir, considerar: Com maior risco de fratura osteoporótica?" Sendo negativo, transformar “incerto” em Q5 para “nenhuma TH" Sendo afirmativo, transformar “incerto” em Q5 para “TH OK”

dicações para essa utilização. Entretanto, tal terapia deve ser evitada entre as mulheres com risco basal elevado de futuros eventos cardio-

9Aventar um inibidor seletivo da recaptação da serotonina ou da serotonina-norepinefrina, gabapentina, clonidina, soja ou alternativas. hA TH deve ser continuada somente se persistem os sintomas menopáusicos mode­ rados a graves. Os pontos de corte recomendados para a duração se baseiam nos resultados dos ensaios clínicos da Women's Health Initiative para estrogênio-progestina e apenas estrogênio, que duraram 5,6 e 7,1 anos, respectivamente. Para durações mais longas da TH, é desconhecido o equilíbrio entre benefícios e riscos. 'Risco acima da média para o câncer de mama: um ou mais parentes de primeiro grau com câncer de mama; genes de suscetibilidade, tais como BRCA1 ou BRCA2\ ou história pessoal de biópsia mamária demonstrando atipia. 'As mulheres com menopausa cirúrgica prematura podem receber TH até a idade média para a menopausa (51 anos nos EUA) e, a seguir, ao obedecer fluxograma para a tomada de decisões subsequentes. *Se o progestógeno for tomado diariamente, evitar o prolongamento da duração. Se o progestógeno for cíclico ou infrequente, evitar o prolongamento da duração em mais de 1 a 2 anos. 'Se os sintomas menopáusicos são acentuados, estrogênio mais progestina podem ser tomados por 2 a 3 anos no máximo e o estrogênio apenas por 4 a 5 anos no máximo. "'Se houver um alto risco de fratura osteoporótica (ver Q6), considerar o bifosfonato, raloxifeno ou um fármaco alternativo. "Maior risco de fratura osteoporótica: osteopenia documentada, história pessoal ou familiar de fratura não traumática, tabagismo atual ou peso inferior a 56,75 kg. Fonte: Adaptada de JE Manson com SS Bassuk: Hot Flashes, Hormones & Your Health. New York, McGraw-HilI, 2007.

Transição da Menopausa e Terapia Hormonal...

Figura 348.2 Fluxograma para identificar as candidatas apropriadas à te­ rapia hormonal (TH) pós-menopausa. DCC, doença cardíaca coronariana ^Reavaliar cada etapa pelo menos 1 vez a cada 6 a 12 meses (admitindo que a paciente continue preferindo a TH). ôAs mulheres que sofrem de ressecamento vaginal sem sintomas vasomotores mo­ derados a graves podem ser candidatas ao estrogênio vaginal. ^Contraindicações tradicionais: sangramento vaginal inexplicável; doença hepática ativa; história de tromboembolismo venoso devido a gravidez, uso de contraceptivos orais, ou etiologia desconhecida; distúrbios da coagulação sanguínea; história de cânceres de mama ou endometrial; história de DCC, AVE, ataque isquêmico transi­ tório ou diabetes. Para outras contraindicações, incluindo triglicerídios altos (> 400 mg/dL); doença ativa da vesícula biliar; e história de tromboembolismo venoso de­ vido à imobilidade no passado, cirurgia ou fratura óssea; a TH oral deve ser evitada, porém a TH transdérmica pode ser uma opção (ver f adiante). tf0 risco de 10 anos de DCC, com base no Framingham Coronary Heart Disease Risk Score (Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: JAMA 285:2486,2001), conforme modificações feitas por JE Manson com SS Bassuk: Hot Flashes, Hormones & Your Health. New York, McGraw-HilI, 2007. eAs mulheres mais de 10 anos após a menopausa não são boas candidatas para iniciar (primeira utilização da) a TH. 'Evitar a TH oral. A TH transdérmica pode ser uma opção, pois exerce menor efeito adverso sobre os fatores da coagulação, os níveis de triglicerídios e os fatores da inflamação que a TH oral.

vasculares. As m ulheres que possuem contraindicações, ou que se opõem à l’H, podem obter benefícios pelo uso de certos antidepres-

3045

sivos (como a venlafaxina, íluoxetina ou paroxetina), gabapentina, clonidina, soja ou certas ervas medicinais, e, para os sintomas geniturinários, dos cremes estrogênicos ou dispositivos intravaginais. O uso a longo p ra zo (> 5 anos) da TH, especialm ente de estrogênio-progestógeno, é mais problem ático, pois deve ser levado em conta na decisão um risco mais alto de câncer de mama. As candidatas razoáveis a essa utilização incluem um pequeno per­ centual de m ulheres na pós-m enopausa e englobam as que relatam sintom as vasom otores graves persistentes juntam ente com maior risco de osteoporose (p. ex., as com osteopenia, história familiar ou pessoal de fratura não traum ática, ou um peso abaixo de 56,75 kg), que não relatam história pessoal ou familiar de câncer de m am a em parente de prim eiro grau ou nenhum a outra contraindicação, e que dem onstram forte preferência pessoal pela terapia. As can­ didatas inadequadas são as m ulheres com risco cardiovascular elevado, as com m aior risco de câncer de m am a (p. ex., m ulheres que possuem parente de prim eiro grau com câncer de m am a, ge­ nes de suscetibilidade, como BRCA1 ou B R C A 2 , ou história pessoal de atipia celular detectada por biópsia da m am a) e as com baixo risco de osteoporose. Mesmo para as candidatas razoáveis, devem ser adotadas estratégias capazes de m inim izar a dose e duração da adm inistração. Por exemplo, as m ulheres que utilizam TH para eli­ m inar os sintomas vasom otores intensos na fase inicial da pós-m e­ nopausa devem pensar em interrom per a terapia antes de 5 anos, reiniciando-a som ente se esses sintom as persistem . Por causa do papel dos progestógenos para aum entar o risco de câncer de mam a, os esquem as que utilizam as exposições cíclicas em vez de contí­ nuas ao progestógeno deverão ser aventados se o tratam ento for prolongado. Para a prevenção da osteoporose, certas terapias alter­ nativas, como bisfosfonatos ou SERM, devem ser levadas em conta. A pesquisa sobre os preparados que contêm androgênio tem sido lim itada, particularm ente em term os de segurança a longo prazo. Pesquisa adicional acerca dos efeitos desses agentes sobre a DCV, tolerância à glicose e câncer de m am a será de particular interesse. Além da TH, o controle dos sintom as e a prevenção da doença crônica poderão ser conseguidos p or m eio de escolhas relaciona­ das com o estilo de vida, incluindo abstenção do fum o, atividade

CAPÍTULO Endocrinologia e Metabolismo 3046

349

Distúrbios do Desenvolvimento Sexual

física adequada e um a dieta saudável. Um conjunto em expansão de opções farm acológicas (p. ex., bifosfonatos, SERM e outros agentes para a osteoporose, assim com o agentes anti-hipertensivos e redutores do colesterol para a DCV) tam bém deveria redu­ zir a confiança generalizada no uso de horm ônios. E ntretanto, a TH a curto prazo ainda pode beneficiar algum as m ulheres.

BIBLIOGRAFIA M et al: Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 336:1227, 2008 C h l e b o w s k i RT et al: Oestrogen plus progestin and lung cancer in post­ menopausal women (Womens Health Initiative trial): a post-hoc analysis of a randomised controlled trial. Lancet 374:1243,2009 H e i s s G et a l : Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 299:1036, 2008 H s i a J et al: Conjugated equine estrogens and coronary heart disease. Arch Intern Med 166:357, 2006 M a n s o n JE, w i t h B a s s u k S S : H ot Flashes, Hormones & Your Health. New York: McGraw-Hill, 2007 --------•, et al: Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 349:523, 2003 Rossouw )E et al: Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovas­ cular disease by age and years since menopause. JAMA 297:1465,2007 S a n t e n RJ et al: Postmenopausal hormone therapy: An Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 95(Suppl 1): S l , 2010 S t e e r i n g C o m m i t t e e f o r t h e W o m e n ’ s H e a l t h I n i t i a t i v e : Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: Principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291:1701, 2004 U t i a n WH et a l .: Estrogen and progestogen use in postmenopausal wo­ men: 2010 position statement of The North American Menopause So­ ciety. Menopause 17:242, 2010 C

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Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopau­ sal women. Principal results from the Womens Health Initiative rando­ mized controlled trial. JAMA 288:321, 2002

ção cirúrgicas (se houver necessidade). C om frequência, as form as m ais sutis de disfunção gonadal [p. ex., síndrom e de Klinefelter (SK), síndrom e de T urner (ST)] são diagnosticadas posteriorm ente d u ra n ­ te a vida do indivíduo p o r internistas. C om o essas condições estão associadas a um a variedade de conseqüências psicológicas, reprodu-

S e x o c ro m o s s ô m ic o

John C. Achermann J. Larry Jameson O desenvolvim ento sexual com eça in utero, porém prossegue até a vida adulta com a concretização da m aturidade sexual e capacida­ de reprodutiva. Os principais determ in an tes do desenvolvim ento sexual podem ser divididos em três com ponentes principais: sexo crom ossôm ico, sexo gonadal (determ inação sexual) e sexo fenotípico (diferenciação sexual) (Fig. 349.1). A ocorrência de anorm alidades em cada um desses estágios pode resultar em distúrbios do desen­ volvim ento sexual (D D S ) (Q uadro 349.1). Um a criança nascida com genitália am bígua necessita de avaliação urgente, visto que algum as causas, como a hiperplasia suprarrenal congênita (H S R C ), podem es­ tar associadas a crises suprarrenais que com portam risco de vida. A determ inação precoce do sexo e um a com unicação clara com os pais sobre o diagnóstico e as opções de tratam ento são essenciais. A p a rti­ cipação de um a equipe m ultidisciplinar experiente é de sum a im por­ tância para aconselham ento, tratam ento clínico e avaliação/interven­

XX Genes determinantes do ovário

1

XY Genes determinantes do testículo

1

Sexo gonadal

Esteroides gonadais

(E2)

1 9

1 o

Esteroides e peptídios gonadais (T, DHT, MIS)

”

S e x o fe n o típ ic o

Figura 349.1 0 desenvolvimento sexual pode ser dividido em três com­ ponentes principais: sexo cromossômico, sexo gonadal e sexo fenotípico. T, testosterona; DHT, diidrotestosterona; MIS, substância inibidora mülleriana, também conhecida como hormônio antimülleriano, AMH.

QUADRO 349.1

Classificação dos distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) DDS, 46,XY

DDS 46,XX

47.XXY (síndrome de Klinefelter e variantes)

Distúrbios do desenvolvimento gonadal (testicular)

Distúrbios do desenvolvimento gonadal (ovariano)

Disgenesia gonadal completa ou parcial (p. ex.. SRY, S0X9, SF1, WTI, DHH)

Disgenesia gonadal

45,X (síndrome de Turner e variantes)

Comprometimento da função das células de Leydig fetais (p. ex., SF1/NR5A1. CXorf6/MAMLD1)

DDS testicular (p. ex , SRY+, dup S0X9, RSP01)

Mosaicismo 45.X/46.XY (disgenesia gonadal mista)

DDS ovotesticular

| Cromossomo sexual DDS

46.XX/46/XY (quimerismo/mosaicismo)

1

DDS ovotesticular

Regressão testicular Distúrbios na síntese ou na ação dos androgênios (ver Quadro 349.3) Distúrbios na biossíntese de androgênios

Excesso de androgênios (ver Quadro 349.4) Fetal

33-Hidroxiesteroide desidrogenase II (HSD3$2)

Mutações do receptor de LH (LHCGR)

21 -Hidroxilase (CYP21A2)

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

P450 oxidorredutase (POR)

Proteína reguladora aguda esteroídogênica (STAR)

11 (3-Hidroxilase (CYP11B1)

Clivagem da cadeia colateral do colesterol (CYPl 747)

Mutações do receptor de glicocorticoides

33-Hidroxiesteroide desidrogenase II (HSD3$2) 17oi-Hidroxilase/17.20-liase (CYP17A1)

Fetoplacentário Deficiência de aromatase (CYP19)

P450 oxidorredutase (POR)

Deficiência de oxidorredutase (POR)

173-Hidroxiesteroide desidrogenase III

Materno

(HSD17&3) 5«-Redutase II (SRD5A2)

Tumores virilizantes maternos (p. ex., luteomas) Fármacos androgênicos

Distúrbios da ação dos androgênios Síndrome de insensibilidade aos androgênios Fármacos e moduladores ambientais Outros

Outros

Associações sindrômicas de desenvolvimento genital masculino

Associações sindrômicas (p. ex., anormalidades cloacais)

Síndrome dos duetos mülleríanos persistentes

Anormalidades uterinas (p ex., M0DY5)

Síndrome do testículo evanescente

Atresia vaginal (p ex., McKusick-Kaufman)

Hipospadia isolada

Aderências labiais

Agenesia/hipoplasia mülleriana (p ex., MRKH)

Hipogonadismo hipogonadotrópico congênito Criptorquidia Influências ambientais Fonte: Modificado de IA Hughes. Arch Dis Child 91:554 ,2006.

DESENVOLVIMENTO SEXUAL NORMAL O sexo crom ossôm ico descreve o com plem ento do crom ossom o X e/ ou Y (46,XY m asculino; 46,XX fem inino) estabelecido p or ocasião da fertilização. A presença de um crom ossom o Y norm al determ ina que ocorrerá o desenvolvim ento dos testículos m esm o na presença de m últiplos crom ossom os X (p. ex., 47,XXY ou 48,XXXY). A p e r­ da de um crom ossom o X prejudica o desenvolvim ento das gônadas (45,X ou o m osaicism o 45,X/46,XY). Os fetos sem crom ossom o X (45,Y) não são viáveis. O sexo g o n a d a l refere-se à determ inação do tecido gonadal com o testículo ou ovário. A gônada em b rionária é bipotencial, p o dendo desenvolver-se (a p a rtir de 42 dias de gestação) tan to em um testí­ culo quanto em um ovário, dependendo dos genes que estão sendo expressados (Fig. 349.2). O desenvolvim ento do testículo é iniciado pela expressão do gene do crom ossom o Y S R Y (região determ inante do sexo no crom ossom o Y), que codifica um fator de transcrição do HM G boxe. O S R Y é expresso transitoriam ente nas células destinadas a se transform ar em células de Sertoli e funciona com o um com utador essencial para estabelecer a linhagem testicular. A m utação do S R Y previne o desenvolvim ento dos testículos em hom ens crom ossôm icos 46,XY, enquanto a translocação de S R Y em m ulheres 46,XX

é suficiente para in d u zir ao desenvolvim ento dos testículos e um fenótipo m asculino. O utros genes são necessários para prosseguir com o desenvolvim ento testicular. O S O X 9 (gene 9 do boxe HM G relacionado com o SR Y) sofre suprerregulação na gônada m asculina em desenvolvim ento pelo SR Y, m as é suprim ido na gônada feminina. A expressão transgênica do SO X 9 é suficiente para iniciar a form ação do testículo em cam undongos, e as m utações que afetam o S O X 9 pre­ judicam o desenvolvim ento testicular. O W TI (gene 1 relacionado com o tu m o r de W ilms) atua precocem ente na via genética e regula a transcrição de vários genes, com o o SF1 (oficialm ente den o m in a­ do N R S A 1 ), D A X 1 (N R 0B 1) e A M H (que codifica M IS, a substância m ülleriana inibidora). O SF1 codifica o fator esteroidogênico 1, um receptor nuclear que funciona em cooperação com outros fatores de transcrição para regular um a grande série de genes suprarrenais e gonadais, incluindo S O X 9 e m uitos genes envolvidos na esteroido­ gênese. As m utações heterozigotas do SF1 são responsáveis p or cerca de 10% dos pacientes XY com disgenesia gonadal e androgenização prejudicada, indicando a sensibilidade do testículo à dosagem do gene SF1. O padrão de expressão precoce do SF1 na gônada m antém paralelism o com o de um outro receptor nuclear-órfão, D A X 1 (rever­ são sexual sensível à dosagem , hipoplasia suprarrenal congênita no crom ossom o X, gene 1). A duplicação de D A X l prejudica o desenvol­ vim ento testicular, enquanto as deleções ou m utações do D A X l são responsáveis pela form ação deso rd en ad a dos cordões testiculares, revelando novam ente a extraordinária sensibilidade da via determ i­ nante do sexo m asculino aos efeitos da dosagem do gene. Além dos

Distúrbios do Desenvolvimento Sexual

tivas e m etabólicas, é preciso estabelecer um diálogo franco entre o paciente e os profissionais de saúde para assegurar a continuidade e a atenção para essas questões.

3047

Figura 349.2 A regulação gênica do desenvolvimento gonadal. I/VT7, gene relacionado ao tumor de Wilms 1; SF1, fator esteroidogêníco 1 (também conhecido como NR5A1); SRY, região determinante do sexo no cromossomo Y; S0X9, gene do HMG-boxe relacionado ao SRY9 SRY: DHH, ouriço-do-deserto (desert hedgehoç/)] ATRX, (u-talassemia, deficiência mental devido ao X); DAX1, reversão sexual sensível à dosagem, hipoplasia suprarrenal congênita no cromossomo X, gene 1; DMRT1,2, fator de transcrição relacionado a MAB3 de duplo sexo 1,2; WNT4, sítio de integra­ ção 4 de MMTV tipo sem asas; FST, folistatina; BMP2 e 15, fatores morfogênicos do osso 2 e 15; FOXL2, fator de transcrição de cabeça bifurcada L2; GDF9, fator de diferenciação do crescimento 9; AMH, hormônio antimülleriano (substância inibidora mülleriana); DHT, diidrotestosterona; RSP01, R-espondina 1; MAMLD1, domínio se­ melhante a organizador contendo 1.

las células de Sertoli e da testosterona pelas células de Leydig testicu­ lares. O AM H é um m em bro da fam ília do fator transform ador de crescim ento (TGF) (3, que atua p o r m eio de receptores específicos, causando a regressão das estruturas m üllerianas (com 60 a 80 dias de gestação). C om 60 a 140 dias de gestação, a testosterona sustenta o desenvolvim ento das estruturas wolffianas, incluindo os epidídim os, duetos deferentes e vesículas sem inais. A testosterona é o p re ­ cursor da diidrotestosterona (D H T), um poderoso androgênio que prom ove o desenvolvim ento da genitália externa, incluindo o pênis e a bolsa escrotal (65 a 100 dias e p o steriorm ente) (Fig. 349.3). O seio urogenital desenvolve-se e form a a próstata e a uretra prostática no hom em , enquanto se tran sfo rm a n a uretra e porção inferior da vagina na mulher. O tubérculo genital torna-se a glande do pênis no hom em e o clitóris na mulher. As tum efações urogenitais form am a bolsa escrotal ou os lábios m aiores do pudendo, e as pregas uretrais fundem -se para form ar o corpo do pênis e a uretra m asculina ou os lábios m enores do pudendo. N a m ulher, os duetos de W olff regri­ dem , enquanto os duetos m üllerianos form am as tubas uterinas, o útero e o segm ento superior da vagina. U m fenótipo fem inino irá se desenvolver na ausência da gônada, porém é necessária a presença de estrogênio para a m aturação do útero e da m am a p or ocasião da puberdade.

DISTÚRBIOS D0 SEXO CR0M0SS0MIC0 Variações no núm ero e n a estru tu ra dos crom ossom os sexuais p o ­ dem m anifestar-se com o distúrbios do desenvolvim ento sexual (p. ex., 45,X/46,XY). A SK (47,XXY) e a ST (45,X) habitualm ente não apresentam am bigüidade genital, porém estão associadas a disfúnção gonadal (Q uadro 349.2).

■ SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY) Fisiopatologia

Endocrinologia e Metabolismo 3048

genes m encionados anteriorm ente, estudos das m utações hum anas e m urinas indicam que pelo m enos outros 15 genes participam na diferenciação gonadal, desenvolvim ento e posicionam ento final da gônada (Fig. 349.2). Esses genes codificam um conjunto de m olécu­ las sinalizadoras e fatores de crescim ento parácrinos, além dos fatores de transcrição. E m bora o desenvolvim ento ovariano ten h a sido o u tro ra co n ­ siderado com o um processo “pad rão ”, hoje está claro que genes específicos são expressos du ran te os estágios m ais iniciais do d e ­ senvolvim ento ovariano. Alguns desses fatores podem reprim ir o d e ­ senvolvim ento dos testículos (p. ex., W N T A 4 , R -espondina-1) (Fig. 349.2). Um a vez form ado o ovário, são necessários genes adicionais para o desenvolvim ento folicular norm al [p. ex., receptor do h o rm ô ­ nio folículo-estim ulante (FSH), G D F9 ]. A esteroidogênese no ovário exige o desenvolvim ento de folículos que contêm células da granulo­ sa e da teca circundando os ovócitos (Cap. 347). Por conseguinte, a esteroidogênese ovariana é relativam ente lim itada até a produção de gonadotropinas na puberdade. As células germ inativas tam bém se desenvolvem de m aneira dim órfica sexual. No ovário em desenvolvim ento, as células germ ina­ tivas prim ordiais (CGP) proliferam e entram em m eiose, enquanto proliferam e, em seguida, sofrem parada m itótica no testículo em de­ senvolvim ento. A entrada das CGP em m eiose é iniciada pelo ácido retinoico, que ativa o gene S T R A 8 (e stim u la d o pelo ácido retinoico 8) e outros genes envolvidos na meiose. O testículo em desenvolvi­ m ento produz altos níveis de CYP26B1, um a enzim a que degrada o ácido retinoico, im pedindo a entrada das C G P em meiose. Cerca de 7 m ilhões de células germ inativas estão presentes no ovário fetal no segundo trim estre, e um m ilhão perm anece p o r ocasião do nasci­ m ento. Apenas 400 sofrem ovulação du ran te a vida reprodutiva de um a m ulher (Cap. 347). O sexo fen o típ ico refere-se às estruturas das genitálias externa e interna, bem com o às características sexuais secundárias. O fenóti­ po m asculino exige a secreção do horm ô n io antim ülleriano (AM H, tam bém conhecido com o substância inibidora m ülleriana, M IS ) p e ­

A form a clássica da SK (47,XXY) ocorre após a não disjunção m eiótica dos crom ossom os sexuais durante a gam etogênese (40% durante a esperm atogênese, 60% durante a ovogênese) (Cap. 62). A credita-se que as form as em m osaico da SK (46,XY/47,XXY) resultam da não disjunção m itótica crom ossôm ica d entro do zigoto, ocorrendo em pelo m enos 10% dos indivíduos com essa condição. Foram relatadas outras variantes crom ossôm icas da SK (p. ex., 48XXYY, 48,XXXY), porém elas são m enos comuns.

Manifestações clínicas A SK caracteriza-se p or testículos pequenos, infertilidade, gineco­ mastia, proporções “eunucoides” e virilização incom pleta em hom ens fenotípicos. Apresenta um a incidência de pelo m enos 1 em 1000 h o ­ m ens, porém cerca de 75% dos casos não são diagnosticados. Nos casos graves, os indivíduos apresentam -se no perío d o pré-puberal com testículos pequenos ou, p o r ocasião da puberdade, com androgenização deficiente e ginecom astia. O retardo do desenvolvim ento e as deficiências de aprendizado podem constituir u m a característica. Posteriorm ente, d urante a vida, as características eunucoides ou a infertilidade levam ao estabelecim ento do diagnóstico. Os testículos são pequenos e de consistência firm e [com prim ento m ediano de 2,5 (volum e de 4 mL); quase sem pre < 3,5 cm (12 mL)] e parecem ser inapropriadam ente pequenos para o grau de androgenização. Em ge­ ral, as biópsias não são necessárias, porém revelam a hialinização dos túbulos sem iníferos e azoosperm ia. O utras características clínicas da SK estão listadas no Q u a d ro 349.2. As concentrações plasm áticas de FSFI e de h o rm ônio luteinizante (LH) estão aum entadas na m aioria dos pacientes com 47,XXY (90 e 80%, respectivam ente), enquanto a testosterona plasm ática está dim inuída (50 a 75%), refletindo um a insuficiência gonadal prim ária. O estradiol está frequentem ente a u ­ m entado, devido à estim ulação crônica das células de Leydig pelo LH e devido à arom atização da an d rostenediona pelo tecido adiposo; o aum ento da razão estradiol/testosterona resulta em ginecom astia. Os pacientes com form as em m osaico de SK apresentam m anifestações clínicas m enos graves, testículos m aiores e, algum as vezes, conse­ guem um a fertilidade espontânea.

Gônada Mesonéfron

-Ovário

Testículo

mülleriano — Tuba uterina

Dueto wolffiano □eferente

Utero urogenital

Vagina

seminal Próstata

Fem inino

M a scu lin o

Tubérculo genital Saliência (tumefação) genital Prega e sulco uretrais

Glande do pênis

Clitóris

Corpo do pênis

Lábio menor maior

Bolsa escrotal ' Rafe penoescrotal

M asculino

F em inino

Figura 349.3 Desenvolvimento sexual. A. Trato urogenital interno. B. Genitália externa. [De E Braunwald etal. (eds.): Harrison’s Principies of Internai Medicine, 15th ed., New York, McGraw-HilI, 2001]

TRATAMENTO

Síndrome de Klinefelter

A ginecom astia deve ser tratad a p or redução cirúrgica quando causa preocupação (Cap. 346). A suplem entação androgênica aprim ora a virilização, libido, energia, hipofibrinólise e m in e ra ­ lização óssea em hom ens p recariam ente androgenizados, m as ocasionalm ente pode agravar a ginecom astia (Cap. 346). A ferti­ lidade tem sido alcançada com a utilização da fertilização in vitro em hom ens com oligosperm ia ou pela injeção intracitoplasm ática de esperm atozoides (ICSI, de “zntracytoplasmic sperm injection”) após a obtenção de esperm atozoides p or técnicas de extração tes­ ticular de esperm atozoides. Em centros especializados, a obtenção bem -sucedida de esperm atozoides com a utilização dessa técnica é possível em mais de 50% dos hom ens com SK na form a não m o ­ saico. O risco de transm issão dessa anorm alidade crom ossôm ica precisa ser considerado, e um a triagem pré-im plantação pode ser solicitada, em bora esse desfecho seja m uito m enos com um do que originalm ente previsto.

■ SÍNDROME DE TURNER (DISGENESIA GONADAL; 45X)

tanto, os genes im pressos tam bém podem ser afetados quando o X herdado tem diferentes origens parentais.

Manifestações clínicas A ST caracteriza-se por gônadas filiformes bilaterais, am enorreia p ri­ m ária, baixa estatura e m últiplas anom alias congênitas em m ulheres fenotípicas. Afeta 1 em 2500 m ulheres e é diagnosticada em diferentes idades, dependendo das características clínicas dom inantes (Q uadro 349.2). No período pré-natal, o diagnóstico de ST é habitualm ente es­ tabelecido de m odo incidental, após a obtenção de um a am ostra das vilosidades coriônicas ou am niocentese realizada por outros motivos, como idade m aterna avançada. Os achados na ultrassonografia pré-natal incluem aum ento da transparência nucal. O diagnóstico pós-natal de ST deve ser considerado em recém -nascidos ou lactentes do sexo fem inino com linfedem a, pregas nucais, linha de im plantação dos cabelos baixa ou defeitos cardíacos do lado esquerdo e em m e­ ninas com retardo inexplicável do crescim ento ou retardo puberal. Embora ocorra desenvolvim ento puberal espontâneo lim itado em até 30% das m eninas com ST (10%, 45,X; 30 a 40%, 45,X/46,XX), e 2% al­ cancem a m enarca, a grande m aioria das m ulheres com ST desenvol­ ve insuficiência ovariana completa. Por conseguinte, esse diagnóstico deve ser considerado em todas as m ulheres que apresentam am enor­ reia prim ária ou secundária e níveis elevados de gonadotropinas.

ocn ci.

o

O

CD CO CD

ZD

< O 3

CD

CO CD X

£= ED

Físiopatologia Cerca da m etade dos indivíduos com síndrom e de T urner apresenta um cariótipo 45,X, cerca de 20% possuem m osaicism o 45,X/46,XX, e o restante exibe anorm alidade estruturais do crom ossom o X, com o fragm entos X, isocrom ossom os ou anéis. As características clínicas da ST resultam de um a haploinsuficiência de m últiplos genes do cro­ m ossom o X (p. ex., hom eobox, para baixa estatura, SHO X). E ntre­

TRATAMENTO

Síndrome de Turner

O tratam ento das m eninas e m ulheres com ST requer um a abor­ dagem m ultidisciplinar, devido ao n úm ero de sistemas orgânicos

3049

QUADRO 349.2

Características clínicas dos distúrbios cromossômicos do desenvolvimento sexual (DDS) Genitália

Distúrbio

Complemento cromossômico comum

Gônada

Síndrome de Klinefelter

47.XXY ou 46,XY/47,XXY

Testículos hialinizados

Externa

Interna

Desenvolvimento das mamas

Masculina

Masculina

Ginecomastia

Características clinicas Testículos pequenos, azoospermia, diminuição dos pelos faciais e axilares, diminuição da libido, estatura alta e maior comprimento das pernas, comprimento diminuído do pênis, risco aumentado de tumores da mama, doença tromboembólica, dificuldades de aprendizagem, obesidade, diabetes melito, veias varicosas Síndrome de Turner

45,X ou 45.X/46.XX

Gônada “em fita” ou ovário Feminina imaturo Características clínicas

Feminina hipoplásica

Feminina imatura

Lactância: linfedema, pescoço alado, tórax em escudo, baixa implantação da linha dos cabelos, defeitos cardíacos e coarctação da aorta, malformações do trato urinário e rim em ferradura Infância: baixa estatura, cúbito valgo, pescoço curto, quartos metacarpais curtos, unhas hipoplásicas, micrognatia, escoliose, otite média e perda auditiva sensorineural, ptose e ambliopia, múltiplos nevus e formação de queloides, doença autoimune da tireoide, dificuldades de aprendizagem visuoespacial Vida adulta: falência puberal e amenorreia primária, hipertensão, obesidade, dislipidemia, comprometimento da tolerância à glicose e resistência à insulina, doença autoimune da tireoide, doença cardiovascular, dilatação da croça aórtica, osteoporose, doença intestinal inflamatória, disfunção hepática crônica, risco aumentado de câncer de colo, perda auditiva Disgenesia gonadal mista

45,X/46,XY

DDS ovotesticular (hermafroditismo verdadeiro)

46.XX/46.XY

Testículo ou gônada “ em Variável fita” Características clínicas

Variável

Habitualmente masculino

Baixa estatura, risco aumentado de tumores gonadais, algumas características da síndrome de Turner Testículo e ovário ou ovoteste

Variável

Variável

Ginecomastia

Características clinicas Possível risco aumentado de tumores gonadais

Endocrinologia e Metabolismo 3050

potencialm ente afetados. Deve-se efetuar um a avaliação cardíaca e renal detalhada p or ocasião do diagnóstico. Os indivíduos com defeitos cardíacos congênitos (D C C ) (30%) (valva aó rtica bicúspide; 30 a 50%; coarctação da aorta, 30%; dilatação da croça aórtica, 5%) exigem acom panham ento de longo prazo p or um cardiologista experiente, profilaxia antibiótica para procedim en­ tos odontológicos ou cirúrgicos e exames de im agem seriados das dim ensões da croça aórtica, visto que a dilatação progressiva da croça aórtica está associada a um risco aum entado de dissecção da aorta. Os indivíduos que apresentam m alform ações congênitas renais e do trato urinário (30%) correm risco de infecções do trato urinário, hipertensão e nefrocalcinose. A hipertensão, que pode ocorrer independentem ente das m alform ações cardíacas e renais, deve ser m o nitorada e tratada com o em outros pacientes com hipertensão essencial. O aum ento do clitóris ou o utra evidência de virilização sugerem a presença de m aterial oculto do crom os­ som o Y translocado e estão associados a um risco aum entado de gonadoblastom a, aparentem ente em conseqüência de genes cro­ m ossôm icos Y distintos do SRY. A avaliação regular da função tireoidiana, do peso, da dentição, audição, fala, visão e questões educacionais deve ser realizada durante a infância. A otite m édia e a doença da orelha m édia prevalecem na infância (50 a 85%), e a perda auditiva sensorineural torna-se progressivam ente com um com a idade (70 a 90%). O hipotireoidism o autoim une (15 a 30%) pode ocorrer na infância, porém a idade m édia de seu início é na terceira década. Deve-se fornecer um aconselham ento sobre o crescim ento e a fertilidade a longo prazo. Existem grupos de apoio para as pacientes ativos no m undo inteiro, que podem de­ sem penhar um inestimável papel. O tratam ento da baixa estatura em crianças com ST continua sendo um desafio, visto que a altura final sem tratam en to ra ra ­ m ente ultrapassa 150 cm na ST 45,X não m osaica. O horm ônio do crescim ento recom binante adm inistrado em altas doses esti­ m ula a taxa de crescim ento em crianças com ST e pode ser usado

isoladam ente ou em com binação com baixas doses do esteroide anabólico não arom atizável, a oxandrolona (até 0,05 m g/kg/dia) em um a criança de m ais idade (m ais de 9 anos). E ntretanto, os increm entos finais na altura são frequentem ente m odestos (5 a 10 cm ), e a individualização da resposta a esquem as de tratam ento pode ser benéfica. As m eninas com evidências de insuficiência gonadal necessitam de reposição estrogênica para induzir o de­ senvolvim ento das m am as e do útero, sustentar o crescim ento e m anter a m ineralização óssea. Na atualidade, a m aioria dos m é­ dicos prefere iniciar a terapia estrogênica em baixas doses (um décim o a um oitavo da dose de reposição para adultos) para induzir a puberdade em um m om ento apropriado da idade (12 anos). As doses de estrogênio são aum entadas de m odo gradual para p e rm itir a fem inização du ran te um p eríodo de 2 a 4 anos. Posteriorm ente, são acrescentadas progestinas para regularizar os sangram entos induzidos p o r suspensão, e algum as m ulheres com ST conseguiram um a gravidez b em -sucedida após doação do ovo e fertilização in vitro. O acom panham ento de longo prazo de m u ­ lheres com ST envolve um a cuidadosa vigilância da reposição dos horm ônios sexuais e da função reprodutora, m ineralização óssea, função cardíaca e dim ensões da croça aórtica, pressão arterial, peso e tolerância à glicose, perfis hepático e lipídico, função da tireoide e audição. Esse serviço é oferecido p o r um a clínica espe­ cializada em ST em alguns centros.

■ DISGENESIA GONADAL MISTA (45,X/46,XY) A disgenesia gonadal m ista resulta do m osaicism o 45,X/46,XY. O fenótipo dos pacientes com essa condição varia consideravelm ente. Apesar de alguns pacientes possuírem um fenótipo pred o m in an te­ m ente fem inino com características som áticas da ST, gônadas em fita e estruturas m üllerianas, a m aioria dos indivíduos com 45,X/46,XY possui um fenótipo m asculino e testículos, sendo o diagnóstico feito acidentalm ente após am iocentese ou d urante investigação de infer­

tilidade. Na prática, a m aioria das crianças encam inhadas para ava­ liação possui genitália am bígua e características som áticas variáveis. C om frequência, decide-se criar o paciente com o do sexo fem inino (60%) se houver estruturas uterinas, se as gônadas forem intra-abdo­ m inais e se o desenvolvim ento fálico for precário. Nessas situações, a gonadectom ia é habitualm ente realizada p ara evitar a secreção adi­ cional de androgênio e o desenvolvim ento de gonadoblastom a (até 25%). Os indivíduos criados com o hom ens necessitam de cirurgia reconstrutiva para hipospadia e rem oção das gônadas disgenéticas, quando não é possível trazer as gônadas para a bolsa escrotal. Os tes­ tículos escrotais po d em ser preservados, p orém exigem um exame regular à procura do possível desenvolvim ento de tum or. R ecom en­ da-se a realização de biópsia para carcinom a in situ na adolescên­ cia, e pode ser necessária um a suplem entação com testosterona para sustentar a androgenização na puberdade. O potencial de altura do indivíduo está habitualm ente atenuado.

■ DOS OVOTESTICULAR O DDS ovotesticular (anteriorm ente denom inado h erm a fro d itism o verdadeiro ) ocorre quando tanto um ovário quanto um testículo ou quando um ovoteste são encontrados em um único indivíduo. Por m otivos que ainda não estão esclarecidos, ocorre m ais frequente­ m ente assim etria gonadal, com um testículo à direita e um ovário à esquerda. A m aioria dos indivíduos com esse diagnóstico apresenta um cariótipo 46,XX, particularm ente na Á frica Sub-saariana. Um cariótipo quim érico 46,XX/46,XY é m enos com um e apresenta um fenótipo variável.

DISTÚRBIOS DO SEXO GONADAL E FENOTÍPICO As características clínicas dos pacientes com distúrbios do sexo gona­ dal e sexo fenotípico são divididas em subandrogenização de hom ens 46,XY (DDS 46,XY) e excesso de androgenização de m ulheres 46,XX (DDS 46,XX) (Q uadro 349.1). Esses distúrbios abrangem um espec­ tro de fenótipos, que variam desde “m ulheres fenotípicas 46,XY” ou “hom ens 46,XX” até indivíduos com genitália ambígua.

■ DDS 46,XY (HOMENS SUBANDROGENIZADOS) A subandrogenização do feto 46,XY (anterio rm en te deno m in ad a p se u d o -h erm a fro d itism o m a scu lin o ) reflete defeitos n a produção ou na ação dos androgênios. Pode resultar de distúrbios do desenvolvi­ m ento testicular, defeitos na síntese dos androgênios ou resistência à testosterona e à D H T (Q uadro 349.1).

Distúrbios do desenvolvimento do testículo Os pacientes com disgenesia g o n a d a l p u ra (ou com pleta) (sín d ro m e de Sw yer ) apresentam gônadas em fita, e stru tu ­ ras m üllerianas (devido à secreção insuficiente de A M H /M IS) e au­ sência com pleta de androgenização. Os níveis séricos de A M H /M IS estão baixos, e a resposta da testosterona à estim ulação pela gonado­ tropina coriônica hum ana (hCG ) está com prom etida. Os pacientes com disgenesia g o n adal parcial (testículos disgenéticos) podem p ro d u ­ zir MIS suficiente para haver regressão do útero e, algum as vezes, tes­ tosterona suficiente para um a androgenização parcial. A disgenesia gonadal pode resultar de m utações ou deleções dos genes prom otores testiculares ( W T I , SF1, SRY, SO X9, D H H , A T R X , A R X , D M R T ) ou da duplicação de loci crom ossôm icos que contêm genes “antitestículo” (p. ex., W N T 4 /R S P 0 1 , D A X l) (Q u ad ro 349.3). Entre esses genes, as deleções ou m utações do S R Y e as m utações heterozigotas do SF-1 (N R 5 A 1 ) parecem ser as m ais com uns, porém ainda são responsá­ veis, em seu conjunto, p or m enos de 25% dos casos. Podem existir m anifestações clínicas associadas, refletindo a existência de papéis funcionais adicionais para esses genes. Por exemplo, ocorre disfunção renal em pacientes com m utações específicas do W T I (síndrom es de D enys-D rash e de Fraser), observa-se a ocorrência de insuficiência suprarrenal prim ária em alguns pacientes com m utações de SF-1, e anorm alidades graves da cartilagem (displasia cam pom élica) cons­ tituem a característica clínica predom inante das m utações do SO X9. É im portante obter um a história fam iliar de DDS ou de insuficiência ovariana prem atura (p. ex., SF 1 /N R 5 A 1 ). Os testículos disgenéticos

Distúrbios da síntese de androgênios Os defeitos na via que regula a síntese de androgênios (H g. 349.4) provoca subandrogenização do feto m asculino (Q uadro 349.1). A regressão m ülleriana não é afetada, visto que a função das células de Sertoli é preservada.

Receptor de LH As m utações no receptor de LH (LHCGR) causam hipoplasia das células de Leydig e deficiência de androgênios. Os de­ feitos na síntese ou n a função do receptor de LH im pedem a estim u­ lação in utero das células de Leydig pela hCG , bem com o a estim ula­ ção pelo LH das células de Leydig posteriorm ente durante a gestação e o período neonatal. C om o resultado, a síntese de testosterona e de D H T é insuficiente para a androgenização norm al da genitália inter­ na e externa, dando origem a um espectro de fenótipos, que variam desde um a subandrogenização com pleta até um m icropênis, depen­ dendo da gravidade da m utação. Vias das enzimas esteroidogênicas

As m utações na pro te ín a regula­ dora a guda esteroidogênica (S tA R ) e C Y P l 1A l afetam a esteroido­ gênese tanto suprarrenal quanto gonadal (Cap. 342). Os indivíduos afetados (46,XY) h abitualm ente têm um a form a grave e de início precoce de insuficiência suprarrenal e apresentam um fenótipo fem i­ nino, em bora se tenha relatado a ocorrência de variantes mais leves de início m ais tardio. Os defeitos na 3 fi-h id ro xiestero id e desidroge­ nase tipo 2 (F ISD 3p2) tam bém causam insuficiência suprarrenal nos casos graves, porém o acúm ulo de dehidroepiandrosterona (DHEA) exerce um ligeiro efeito androgenizante, resultando em genitália am ­ bígua ou hipospadia. Os pacientes com HSRC devido à deficiência de 17a-hidroxilase (C Y P 17) apresentam subandrogenização variável e desenvolvem hipertensão e hipopotassem ia, devido aos potentes efei­ tos de retenção de sal d a corticosterona e 11-desoxicorticosterona. Os pacientes com perda com pleta da função da 17a-hidroxilase frequen­ tem ente apresentam -se com o m ulheres fenotípicas, que não conse­ guem entrar na puberdade e que têm testículos inguinais e h iperten­ são na adolescência. A lgum as m utações em C Y P 17 com prom etem seletivam ente a atividade da 17,20-liase, sem alterar a atividade da 17ct-hidroxilase, resultando em subandrogenização sem excesso de m ineralocorticoides e hipertensão. As m utações na P450 o xid o rre­ dutase (PO R) afetam m últiplas enzim as esteroidogênicas, resultando em com prom etim ento da androgenização e padrão bioquím ico de aparente deficiência com binada de 21-hidroxilase e 17a-hidroxilase, algum as vezes com anorm alidades esqueléticas (craniossinostose de A ntley-Bixler). Os defeitos na 17(ò-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3 (H SD 17/33) e na 5 a -re d u ta s e tipo 2 (SR D 5A 2) interferem na síntese de testosterona e de DHT, respectivam ente. Essas condições caracterizam -se p o r androgenização m ín im a ou ausente in utero; entretanto, pode o correr algum desenvolvim ento fálico durante a adolescência, em virtude da ação de outras isoform as da enzima. Os indivíduos com deficiência de 5 a -red u ta se tipo 2 possuem estruturas wolffianas norm ais e, em geral, não desenvolvem tecido m am ário. Na puberdade, o aum ento da testosterona induz a form ação da m assa m uscular e outras características virilizantes, apesar da deficiência de DHT. Alguns indivíduos m udam de sexo na puberdade, trocando o sexo fem inino pelo m asculino. Por conseguinte, a abordagem desse distúrbio representa um desafio. O crem e de D H T pode m elhorar o crescim ento pré-puberal do pênis em pacientes criados com o h o ­ m ens. Nos indivíduos criados com o m ulheres, podem -se considerar

o >

-o

co -Pt CD

Distúrbios do Desenvolvimento Sexual

Disgenesia testicular

intra-abdom inais devem ser rem ovidos para evitar a ocorrência de neoplasia m aligna, e os estrogênios podem ser usados para induzir as características sexuais secundárias em indivíduos 46,XY criados com o m ulheres. A síndrom e do testículo ausente (evanescente) (anorquia bilateral) reflete a regressão do testículo durante o desenvolvi­ m ento. A etiologia é ainda desconhecida, porém a ausência das estru­ turas m üllerianas indica um a secreção adequada de AM H in utero. A regressão testicular precoce causa androgenização inadequada in utero, e, na m aioria dos casos, a androgenização da genitália externa está norm al ou ligeiram ente alterada (p. ex., pênis pequeno, hipos­ padia). Podem ser oferecidas próteses testiculares a esses indivíduos, que devem receber reposição androgênica na adolescência.

3051

QUADRO 349.3

Causas genéticas da subandrogenização de homens cariótipos (DDS, 46,XY) Herança

Gônada 1 Gene Distúrbios do desenvolvimento testicular AD Testículo disgenético WT1

Útero

Genitália externa

Características associadas

+ /-

Feminina ou ambígua

Tumores de Wilms, anormalidades renais, tumores gonadais (WAGR, síndromes de Denys-Drash e de Fraser)

CBX2

AD

Ovário

+

Feminina

SF1

AR/AD

Testículo disgenético/ disfunção das células de Leydig

+ /-

Feminina ou ambígua

SRY

Y

Testículo disgenético ou ovoteste

+ /-

Feminina ou ambígua

S0X9

AD

Testículo disgenético ou ovoteste

+ /-

Feminina ou ambígua

Insuficiência suprarrenal primária; insuficiência ovariana primária em parentes do sexo feminino (46,XX)

Displasia campomélica

DHH

AR

Testículo disgenético

+

Feminina

Neuropatia minifascicular

ATRX

X

Testículo disgenético

-

Feminina ou ambígua

a-talassemia, retardo desenvolvimental

ARX

X

Testículo disgenético

-

Masculina ou ambígua

Deficiência mental; lissencefalia ligada ao X

MAMLD1

X

Testículo disgenético/ disfunção das células de Leydig

DAX1

dupXp21

Testículo disgenético

+ /-

Feminina ou ambígua

WNT4/RSP01

dup1p35

Testículo disgenético

+

Ambígua

-

Feminina, ambígua ou micropênis

Hipoplasia das células de Leydig

Variável

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz; face grosseira, sindactilia dos segundo e terceiro dedos do pé, comprometimento da sucção, retardo do desenvolvimento, anormalidades cardíacas e viscerais Hiperplasia suprarrenal lipoide congênita (insuficiência suprarrenal primária)

Hipospadia

Distúrbios da síntese dos androgênios LHR

AR

Testículo

DHCR7

AR

Testículo

StAR

AR

Testículo

—

Feminina ou ambígua

Endocrinologia e Metabolismo

CYP11A1

AR

Testículo

-

Ambígua

Insuficiência suprarrenal primária

HSD3&2

AR

Testículo

-

Ambígua

HSRC, insuficiência suprarrenal primária ± perda de sal, androgenização parcial devido à DHEA aumentada

CYP17

AR

Testículo

Feminina ou ambígua

HSRC, hipertensão devido à T corticosterona e 11 -desoxicorticosterona, exceto na deficiência isolada de 17,20-liase

POR

AR

Testículo

Ambígua ou masculina

Características mistas da deficiência de 21-hidroxilase e deficiência de 17a-hidroxilase/17,20-liase, às vezes, associada à craniossinostose de Antley-Bixler

HSD17&3

AR

Testículo

-

Feminina ou ambígua

Androgenização parcial por ocasião da puberdade, T relação androstenediona:testosterona

SRD5A2

AR

Testículo

—

Ambígua ou micropênis

Androgenização parcial por ocasião da puberdade, T relação testosterona:diidrotestosterona

-

Feminina, ambígua, micropênis ou masculina normal

Espectro fenotípico que vai desde a síndrome da insensibilidade completa aos androgênios (genitália externa feminina) e insensibilidade parcial aos androgênios (ambígua) até a genitália masculina normal e infertilidade

Distúrbios da ação dos androgênios Receptor do androgênio

X

Testículo

Nota: AR, autossômica recessiva; AD, autossômica dominante; HSRC, hiperplasia suprarrenal congênita; WT1, gene relacionado ao tumor de Wilms 1; WARGR, tumor de Wilms, aniridia, anomalias geniturinárias e deficiência mental; SF1, fator esteroidogênico 1; SRY, gene relacionado ao sexo no cromossomo Y; S0X9, gene 9 HMG-boxe relacionado ao SRY; DHH, ouriço-do-deserto; ATRX, (a-talassemia, deficiência mental no X); ARX, homeoboxrelacionado à ausência de arestas, ligado ao X; DAX1, reversão sexual sensível à dosagem, hipoplasia suprarrenal congênita no cromossomo X, gene 1; WNT4, sítio de integração do vírus tumoral mamário de camundongo tipo sem asas, 4; LHR, receptor de LH; DHCR7; esterol 78 redutase; StAR, proteína reguladora aguda esteroidogênica; CYP11A1, clivagem da cadeia lateral do colesterol P450; HSD3&2,3(3-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2; CYP17,17ot-hidroxilase e 17,20-liase; POR, P450 oxirredutase; HSD17&3, 17(J-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3; SRD5A2,5a-redutase tipo 2. a gonadectom ia antes da adolescência e a reposição de estrogênio na puberdade.

Distúrbios da ação dos androgênios Síndrome de insensibilidade aos androgênios

As m utações no recep­ tor de androgênios (RA) causam resistência à ação dos androgênios

3052

(testosterona, DH T) ou sín d ro m e de insensibilidade aos androgênios (SLA). A SIA representa um espectro de distúrbios que afeta pelo m e­ nos 1 em 100.000 indivíduos 46,XY. C om o o receptor de androgênios está ligado ao X, apenas os indivíduos 46, XY são afetados se a mãe for portadora de um a m utação. Os indivíduos XY com SIA com pleta (anteriorm ente d enom inada sín d ro m e de fe m in iza ç ã o testicular) pos-

I

C olesterol

ACTH (suprarrenal)

StAR

CYP11A1

LH (testículo)

(Enzima para a clivagem das cadeias laterais do colesterol)

Pregnenolona 3$-HSD3p,2

(3$-hidroesteroide desidrogenase 2)

Hiperplasia suprarrenal congênita e subandro­ genização masculina

ses pacientes é complexo, requerendo a participação ativa dos pais e do paciente durante os estágios adequados do desen­ volvim ento. A azoosperm ia e infertilida­ de devido ao fator m asculino tam bém já foram descritas em associação a m u ­ tações ligeiras com perda de função no receptor dos androgênios.

■ OUTROS DISTÚRBIOS QUE AFETAM OS HOMENS 46,XY A sín d ro m e dos duetos m ülleria n o s p e r ­ sisten tes representa a presença de um

Progesterona

útero em um hom em norm al nos demais aspectos. Esta condição pode resultar de (17ct-hidroxilase) CYP 17 m utações no A M H ou em seu receptor (AM HR2). O útero pode ser rem ovido, 17-hidroxiprogesterona po rém o dan o dos d u eto s deferentes CYP17 CYP21A2 deve ser evitado. A hipospad ia isolada (17.20-liase) (21-hidroxilase) ocorre em cerca de 1 em 200 hom ens e Hiperplasia é tratad a p or reparo cirúrgico. A m aio ­ suprarrenal ria dos casos é idiopática, porém a evi­ Androstenediona 11 -desoxicortisol Apenas congênita e dência de hipospadia penoescrotal, de­ subandro­ androgenização 17$-HSD17$3 genização feminina CYP11B1 senvolvim ento fálico inadequado e/ou (1 7p-hidroxiesteroide masculina (11 -hidroxilase) criptorquidia bilateral to rn a necessária desidrogenase 3) um a investigação para a identificação de Testosterona Cortisol possível distúrbio subjacente do desen­ volvim ento sexual (p. ex., disgenesia go­ Via dos SRD5A2 nadal parcial, defeito leve na ação da tes­ glico co rtico id es (5a -redutase) tosterona ou até m esm o form as graves de HSRC 46,XX). A ausência unilateral Diidrotestosterona de descida dos testículos (c rip to rq u i­ dia) afeta m ais de 3% dos m eninos por Via dos and ro g ên io s ocasião do nascim ento. A orquidopexia deve ser considerada quando o testículo Figura 349.4 Visão global simplificada das vias de síntese dos glicocorticoides e androgênios. Os defei­ não desceu até 6 a 9 meses de idade. A tos em CYP21A2e CYP11B1 desviam os precursores esteroides para a via dos androgênios e induzem androgeniza­ c riptorquidia bilateral ocorre com m e­ ção das mulheres 46,XX. A testosterona é sintetizada nas células de Leydig testiculares e convertida perifericamerite nos frequência e deve levantar a suspeita em diidrotestosterona. Os defeitos nas enzimas envolvidas na síntese dos androgênios resultam em subandrogeniza­ ção dos homens 46,XY. StAR, proteína reguladora aguda da esteroidogênese. [De E Braunwald et al. (eds.): Harrison de deficiência de gonadotropinas ou de Internai Medicine, 15th ed., New York, McGraw-HilI, 2001] DDS. U m pequeno subgrupo de pacien­ tes com crip to rq u id ia po d e apresentar m u ta ç õ es no gene in su lin o -sím ile 3 (IN S L 3 ) ou em seu receptor LGR8 (tam ­ suem um fenótipo fem inino, desenvolvim ento m am ário norm al (de­ bém conhecido com o G R EA r ) , que m edeia a descida norm al dos tes­ vido à arom atização da testosterona), vagina curta, porém sem útero tículos. O testículo ascendente está sendo reconhecido cada vez mais (devido à produção norm al de MIS), pelos púbicos e axilares escassos com o condição distinta cujo tratam ento ainda não está bem definido. e orientação psicossexual fem inina. Os níveis de gonadotropinas e de As associações sindrôm icas e o retardo de crescim ento intrauterino testosterona podem estar baixos, norm ais ou elevados, dependendo tam bém ocorrem com frequência relativa em associação ao com pro­ do grau de resistência aos androgênios e da contribuição do estra ­ m etim ento da função testicular ou responsividade dos tecidos-alvo, diol para a inibição do eixo hipotálam o-hipófise-gônadas p o r re tro ­ porém a etiologia subjacente de m uitas dessas condições continua alim entação. Os níveis de A M H /M IS estão norm ais ou elevados na sendo desconhecida. infância. A m aioria dos pacientes apresenta hérnias inguinais (con­ tendo testículos) na infância ou am enorreia prim ária na vida adulta. Algum as vezes, realiza-se a gonadectom ia, visto que existe um baixo risco de neoplasia m aligna, e prescreve-se um a reposição estrogênica. C om o alternativa, as gônadas podem ser deixadas no local até que o desenvolvim ento das m am as esteja completo. O uso de dilatadores gradativos na adolescência é habitualm ente suficiente para dilatar a vagina e perm itir as relações sexuais. A SIA parcial (síndrom e de R eife n stein ) resulta de m utações RA m enos graves. Com frequência, os pacientes se apresentam na p ri­ m eira infância com hipospadia perineoescrotal, testículos criptorquídicos pequenos e aparecim ento de ginecom astia p or ocasião da puberdade. Os indivíduos criados com o hom ens Necessitam de repa­ ro da hipospadia na infância e redução das m am as na adolescência. A testosterona suplem entar raram ente acelera a androgenização de m aneira significativa, pois a testosterona endógena já se apresenta aum entada. Os pacientes com subandrogenização m ais acentuada se apresentam com hipertrofia do clitóris e fusão labial, p o dendo ser criadas com o m ulheres. O tratam ento cirúrgico e psicossexual des-

■ DDS 46,XX (MULHERES ANDROGENIZADAS)

o co o.

o

O

CD co CD

A androgenização inapropriada das m ulheres (anteriorm ente deno­ m inada pseu d o -h erm a fro d itism o fe m in in o ) ocorre quando a gônada (ovário) contém m aterial testicular que secreta androgênios ou após exposição aum entada aos androgênios, que habitualm ente são de ori­ gem suprarrenal (Q uadro 349.1).

o_ <

DDS testicular/ovotesticular 46,XX

c 03

CD

=3

CO CD X

Pode haver desenvolvim ento de tecido testicular no DDS testicular 46,XX (hom ens 46,XX) após translocação de S R Y ou duplicação de SO X 9 ou defeitos no R S P O l (Q u a d ro 349.4).

Exposição aumentada aos androgênios Deficiência de 2 1 -hidroxilase (hiperplasia suprarrenal congênita)

A

f o r m a clássica da 21-hidroxilase (21-O H D ) constitui a causa mais

com um de HSRC (Cap. 342). A presenta um a incidência entre 1 em 10.000 e 1 em 15.000 e constitui a causa m ais com um de androgeni-

3053

T

QUADRO 349.4 1 Gene

Causas geneticas da androgenização de mulheres cariotípicas (DDS 46.XX) Herança

Testicular/ovotesticular

Gônada

Útero

Genitália externa

Características associadas

(DDS)

SRY S0X9 RSP01

Translocação

Testículo ou ovoteste

-

Masculina ou ambígua

dupl7q24

Desconhecida

Masculina ou ambígua

AR

Testículo ou ovoteste

+

Masculina ou ambígua

Hiperceratose palmoplantar, carcinoma cutâneo de células escamosas

WNT4

AR

Testículo ou ovoteste

-

Masculina ou ambígua

Síndrome SERKAL (disgenesia renal, hipoplasia suprarrenal e pulmonar)

Síntese aumentada de androgênios HSD3&2

AR

Ovário

+

Clitoromegalia

HSRC, insuficiência suprarrenal primária, ligeira androgenização devida à DHEA aumentada

CYP21A2

AR

Ovário

+

Ambígua

HSRC, espectro fenotípico desde as formas graves com perda de sal, associadas à insuficiência suprarrenal, até as formas virilizantes simples com função suprarrenal compensada, T 17-hidroxiprogesterona

POR

AR

Ovário

+

Ambígua ou feminina

Características mistas da deficiência de 21-hidroxilase e 17ot-hidroxilase/17,20-liase, às vezes associada à cramossinostose de Antley-Bixler

CYP11B1

AR

Ovário

+

Ambígua

HSRC, hipertensão devida a 11 -desoxicortisol e 11 -desoxicorticosterona aumentadas

CYP19

AR

Ovário

+

Ambígua

Virilização materna durante a gestação, desenvolvimento mamário ausente durante a puberdade

Receptor dos glicocorticoides

AR

Ovário

+

Ambígua

T ACTH, 17-hidroxiprogesterona e cortisol, falha na supressão de dexametasona

Nota: DDS, distúrbios do desenvolvimento sexual; AR, autossômica recessiva; SRY, gene relacionado com o sexo no cromossomo Y; SOX9, gene HMG-box 9 relacionado a SRY; HSD3fí2, 3p-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2; CYP21A2, 21 -hidroxilase; POR, P450 oxirredutase; CYP11B1, 11 p-hidroxilase; CYP19, aromatase; ACTH, adrenocorticotropina; RSP01, R-espondina 1; HSRC, hiperplasia suprarrenal congênita.

Endocrinologia e Metabolismo 3054

zação em m ulheres 46,XX crom ossôm icas (Q uadro 349.4). Os in d i­ víduos afetados são hom ozigotos ou heterozigotos com postos para m utações graves na enzim a 21-hidroxilase ( C Y P 2 1 A 2 ). Essa m utação acarreta um bloqueio na síntese dos glicocorticoides e m ineralocor­ ticoides suprarrenais, elevando os níveis de 17-hidroxiprogesterona e desviando os precursores esteroides para a via da síntese dos a n ­ drogênios (Fig. 349.4). A insuficiência de glicocorticoides causa um a elevação com pensatória de a d ren o c o rtic o tro p in a (A C T H ), resul­ tando em hiperplasia suprarrenal e síntese adicional de precursores esteroides proxim alm ente ao bloqueio enzim ático. A m aior síntese dos androgênios in utero causa a androgenização do feto fem inino no prim eiro trim estre. A genitália am bígua é observada p o r ocasião do nascim ento, com graus variáveis de hiperplasia do clitóris e fusão la­ bial. A produção excessiva de androgênios causa puberdade precoce gonadotropina-independente em hom ens com 21-OHD. A form a de 21-OH D perdedora de sal resulta de deficiência com ­ binada grave de glicocorticoides e m ineralocorticoides. Uma crise com perda de sal manifesta-se habitualm ente entre 7 e 21 dias de vida e constitui um evento potencialm ente fatal, que exige reanim ação urgente com líquidos e tratam ento com esteroides. Por conseguinte, deve-se considerar um diagnóstico de 21-O H D em qualquer lactente com genitália ambígua e gônadas não palpáveis bilaterais. Os indiví­ duos do sexo m asculino (46,XY) com 21-O D H não apresentam anor­ m alidades genitais por ocasião do nascim ento, porém são igualm ente suscetíveis à insuficiência suprarrenal e a crises com perda de sal. As m ulheres com a form a de viriliza n te sim ples clássica de 21O H D tam bém apresentam am bigüidade genital. Possuem com pro­ m etim ento na biossíntese de cortisol, m as não sofrem perda de sal. As pacientes com 2 1 -O H D não clássica produzem quantidades n or­ m ais de cortisol e aldosterona, porém à custa da produção de andro­ gênios em excesso. As m anifestações iniciais m ais com uns consistem em hirsutism o (60%), oligom enorreia (50%) e acne (30%). Trata-se de um dos distúrbios recessivos m ais com uns em seres hum anos, com um a incidência de até 1 em 100 a 500 em m uitas populações e de 1 em 27 em judeus Ashkenazis de origem europeia oriental.

As características bioquím icas da 21-O H D com p e rd a de sal aguda consistem em hiponatrem ia, hiperpotassem ia, hipoglicem ia, baixos níveis de cortisol e de aldosterona e elevação da 17-hidroxi­ progesterona, do ACTH e da atividade da renina plasmática. Na atua­ lidade, o diagnóstico pré-sintom ático da 21-O H D clássica é estabe­ lecido por testes de triagem neonatal para a 17-hidroxiprogesterona aum entada em m uitos centros. N a m aioria dos casos, a 17-hidroxi­ progesterona está acentuadam ente aum entada. N os adultos, a esti­ m ulação com A CTH (0,25 m g de cosintropina IV), com ensaios para a 17-hidroxiprogesterona em 0 e 30 m in, pode ser útil p ara detectar a form a não clássica de 21-O H D e os heterozigotos (Cap. 342).

TRATAMENTO

Hiperplasia suprarrenal congênita

As crises agudas com p erda de sal exigem reanim ação com lí­ quidos, h idrocortisona IV e correção da hipoglicem ia. U m a vez estabilizado o paciente, devem -se a d m in istra r glicocorticoides para corrigir a insuficiência de cortisol e su p rim ir a estim ulação do ACTH, im pedindo, assim , um a virilização adicional, m atu ra­ ção esquelética rápida e desenvolvim ento de ovários policísticos. Em geral, a h id ro co rtiso n a (10 a 15 m g /m 2/dia, em três doses fracionadas) é usada na infância com o objetivo de suprim ir par­ cialm ente a 17-hidroxiprogesterona (100 a <1.000 ng/dL). O tra ­ tam ento tem p or objetivo usar a m en o r dose de glicocorticoide capaz de suprim ir adequadam ente a produção suprarrenal de a n ­ drogênios, sem causar sinais de excesso de glicocorticoides, como co m prom etim ento do crescim ento e obesidade. As condições com perda de sal são tratadas p o r m eio de reposição dos m in e­ ralocorticoides. Em geral, os lactentes necessitam de suplem entos de sal até o prim eiro ano de vida. A atividade da renina plasmática e os eletrólitos são usados para m onitorar a reposição de m in era­ locorticoides. Alguns pacientes com 21-O H D , virilizante simples tam bém beneficiam -se dos suplem entos de m ineralocorticoides.

hipertensão (p. ex., CYP17, C Y P 11B 1) e reposição adequada dos horm ônios sexuais na adolescência e na vida adulta, quando ne­ cessário.

Outras causas A m aior síntese dos androgênios pode ocorrer tam ­ bém na HSRC devido a defeitos na POR, 11 (3-hidroxilase ( C Y P l IB 1) e 3$-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 ( H SD 3f32 ), e com as m uta­ ções nos genes que codificam a arom atase (C Y P 19) e o receptor dos glicocorticoides. A m aior exposição aos androgênios in utero pode ocorrer com os tum ores virilizantes m aternos e ingestão de com pos­ tos androgênicos.

■ OUTROS DISTÚRBIOS QUE AFETAM AS MULHERES 46,XX A ausência congênita da vagina ocorre em associação com a agenesia ou hipoplasia m ü lleria n a com o p arte da síndrom e de M ayer-Rokitansky-K uster-H auser (M RK H) (raram ente causada po r m utações W N T 4 ). Esse diagnóstico deve ser considerado em m ulheres fenotipicam ente norm ais nos dem ais aspectos, p orém com am enorreia prim ária. As características associadas incluem anorm alidades renais (agenesia) e da coluna cervical.

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS A abordagem à criança ou ao adolescente com genitália am ­ bígua ou outro DDS exige sensibilidade cultural, visto que os conceitos de sexo e gênero variam am plam ente. Podem ocorrer DDS genéticos raros m ais frequentem ente em populações específicas (p. ex., 5 $ -red u ta se tipo 2 na República D om inicana). D i­ ferentes form as de HSRC m ostram tam bém um a variabilidade étnica e geográfica. Em m uitos países, os testes bioquím icos apropriados poderão não estar prontam ente disponíveis, e o acesso às form as ade­ quadas de cirurgia ou tratam ento ser lim itado.

BIBLIOGRAFIA A, G r a v h o l t CH: Klinefelter syndrome in clinical practice. Nat Clin Pract Urol 4:192, 2007 B o n d y CA for the Turner Syndrome Study Group: Care of girls and wo­ men with Turner syndrome: A guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab 92:10, 2007 B r a i n CE et al: Holistic management of DSD. Best Pract Res Clin Endocri­ nol Metab 24:335, 2010 C o o l s M et al: Germ cell tumors in the intersex gonad: Old paths, new directions, moving frontiers. Endocrinol Rev 27:468, 2006 L e e PA et al: Consensus statement of management of intersex disorders. Pediatrics 118:e488, 2006 M e n d o n ç a BB et al: 46,XY disorders of sex development (DSD). Clin En­ docrinol 70:173,2009 S p e i s e r PW et al: Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 95:4133, 2010 W i l h e l m D et al: Sex determination and gonadal development in mammals. Physiol Rev 87:1,2007

B

o je s e n

Distúrbios do Desenvolvimento Sexual

As abordagens terapêuticas mais recentes, com o antiandrogênios e inibidores da arom atase (para bloquear o fecham ento p re m a ­ turo das epífises), estão sendo avaliadas. Os pais e os pacientes devem estar cientes da necessidade de doses aum entadas de es­ teroides durante doenças, e os pacientes devem carregar sistemas m édicos de alerta. Os adolescentes de m ais idade e os adultos frequentem ente são tratados com prednisolona ou com dexam etasona à noite, a fim de proporcionar um a supressão m ais com pleta do ACTH. As doses de esteroides devem ser ajustadas de acordo com as neces­ sidades individuais, visto que o tratam ento excessivo resulta em ganho de peso e hipertensão e tam bém pode afetar a renovação óssea. A androstenediona e a testosterona podem ser m en su ra­ ções úteis para controle de longo prazo, com m enos flutuação do que a 17-hidroxiprogesterona. C om frequência, as necessida­ des de m ineralocorticoides dim inuem na vida adulta, e as doses devem ser reduzidas para evitar a hipertensão. N os casos m uito graves, a suprarrenalectom ia foi aconselhada, porém com porta os riscos de um a cirurgia e desenvolvim ento de insuficiência suprar­ renal total. As m eninas com androgenização genital significativa devi­ do à form a clássica de 21-O H D são habitualm ente subm etidas a reconstrução vaginal e redução do clitóris (com preservação da glande e inervação), porém ainda existem controvérsias quanto ao m om ento ideal para a realização desses procedim entos, as­ sim com o a necessidade de consentim ento pelo indivíduo. Existe um lim iar m uito alto para a realização da cirurgia do clitóris em alguns centros, visto que a sensibilidade a longo prazo e a capa­ cidade de alcançar o orgasm o p odem ser afetadas; todavia, os resultados de longo prazo das técnicas m ais recentes ainda não são conhecidos. Se a cirurgia for realizada na lactância, pode ser necessária um a revisão cirúrgica ou um a dilatação vaginal regular na adolescência ou na vida adulta, p o d en d o ser apropriado um apoio psicológico de longo prazo, bem com o aconselham ento psicossexual. Com frequência, as m ulheres com 21-O H D desen­ volvem ovários policísticos e apresentam fertilidade reduzida, particularm ente quando o controle é inadequado. A fecundidade é obtida em até 90% das m ulheres, porém é frequentem ente n e­ cessário induzir a ovulação (ou até m esm o a suprarrenalectom ia). A dexam etasona deve ser evitada durante a gravidez. Os hom ens com 21-O H D precariam ente controlada podem desenvolver res­ tos suprarrenais testiculares e correm risco de ter um a fertilidade reduzida. O tratam ento pré-natal da 21 -O H D pela adm inistração de dexam etasona às m ães está ainda em fase de avaliação. T oda­ via, o tratam ento da m ãe e da criança deve ser iniciado preferen­ cialm ente antes de 6 a 7 sem anas; os efeitos de longo prazo da ex­ posição pré-natal à dexam etasona sobre o desenvolvim ento fetal ainda estão sendo avaliados. O tratam ento das outras form as de HSRC inclui a reposição de m ineralocorticoides e glicocorticoides para as condições com perda de sal (p. ex., StA R , C Y P l 1A l , HSD 3(32), supressão do im ­ pulso do ACTH com glicocorticoides nos distúrbios associados a

3055

CAPÍTULO

350

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas RobertT. Jensen CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS TUMORES NEUROENDÓCRINOS GASTRINTESTINAIS (GI)____________________________________ Os tum ores neuroendócrinos gastrintestinais (TNE) são tum ores de­ rivados do sistema neuroendócrino difuso do trato GI; esse sistema é constituído por células produtoras de am inas e de ácidos com dife­ rentes perfis horm onais, dependendo do local de origem . H istorica­ m ente, os tum ores são divididos em tum ores carcinoides e tum ores endócrinos pancreáticos (TEP), em bora as classificações patológicas recentes tenham proposto que todos sejam classificados com o TNE gastrintestinais. Neste capítulo, o term o tu m o r carcinoide é m antido po r ser largam ente utilizado. Esses tum ores eram originalm ente clas­ sificados com o A PU D om as (de am ine p recu rso r wptake e decarboxylation, captação e descarboxilação de precursores am ínicos), assim com o os feocrom ocitom as, os m elanom as e os carcinom as m edulares da tireoide, visto que eles com partilham determ inadas características citoquím icas, bem com o várias características patológicas, biológi­ cas e m oleculares (Q u ad ro 350.1). Foi proposto originalm ente que os A PU D om as tinham um a origem em brionária sem elhante a partir das células da crista neural; todavia, hoje, sabe-se que as células secretoras de peptídios não são de origem neuroectodérm ica. Entretanto, o conceito de A PU D om as é útil, visto que os tum ores dessas células possuem im portantes sem elhanças, assim com o algum as diferenças (Q uadro 350.1). Nesta seção, as áreas de sem elhança entre os TEP e

os carcinoides serão discutidas em conjunto, enquanto as áreas o nde existem diferenças im portantes serão consideradas separadam ente.

CLASSIFICAÇÃO/PATOLQGIA/BIOLOGIA TUMORAL DOS TNE Os TN E são geralm ente com postos de lâm inas m onótonas de peque­ nas células arredondadas com núcleos uniform es, sendo as m itoses incom uns. Esses tum ores podem ser identificados p o r histologia de rotina; entretanto, são reconhecidos, na atualidade, principalm ente pelos seus padrões de coloração histológica, em virtude das proteínas celulares com partilhadas. H istoricam ente, utilizava-se a coloração pela prata, e os tum ores eram classificados pela dem onstração de um a reação argentafim quando captavam e reduziam a prata, ou pela sua natureza argirofílica, quando não a reduziam . Mais recentem en­ te, utiliza-se a localização im un o -h isto q u ím ica das crom ograninas (A, B, C), da enolase específica de n eurônio e da sinaptofisina, que são todos m arcadores de células n eu ro en d ó crin as (Q uadro 350.1). Hoje, a crom ogranina A é o m arcador m ais usado. Em nível ultraestru tu ral, esses tum ores possuem grânulos neurossecretores elétron-densos e, com frequência, contêm vesículas cla­ ras, que correspondem às vesículas sinápticas dos neurônios. Os TNE sintetizam nu m ero so s p eptídios, fatores de crescim ento e am inas bioativas, que p odem ser secretados de m odo ectópico, dan d o o ri­ gem a um a síndrom e clínica específica (Q u a d ro 350.2). O diagnósti­ co da síndrom e específica exige a presença das m anifestações clínicas da doença (Q uadro 350.2) e não pode ser estabelecido baseando-se apenas nos resultados da im uno-histoquím ica. A presença ou a a u ­ sência de um a síndrom e clínica específica tam bém não p odem ser previstas baseando-se exclusivam ente na im uno-histoquím ica (Q u a ­ dro 350.1). Além disso, os patologistas não conseguem diferenciar os TN E benignos dos m alignos, a não ser na presença de m etástases ou de invasão. Os tu m o res c arcinoides freq u e n tem e n te são classificados de acordo com a sua região anatôm ica de origem (isto é, intestino ante­ rior, intestino m édio, intestino posterior), visto que os tum ores com

QUADRO 350.1 Características gerais dos tumores neuroendócrinos gastrintestinais [carcinoides, tumores endócrinos pancreáticos (TEP)] A. Compartilham marcadores de células neuroendócrinas gerais (identificação usada para diagnóstico) 1 As cromograninas (A, B, C) são proteínas solúveis monoméricas ácidas encontradas nos grânulos secretores grandes. A cromogranina A é a mais utilizada. 2. A enolase neurônio específica (NSE) é o dímero 7-7 da enzima enolase e constitui um marcador citosólico da diferenciação neuroendócrina. 3. A sinaptofisina é uma glicoproteína integral de membrana com peso molecular de 38.000, encontrada em pequenas vesículas de neurônios e tumores neuroendócrinos. B. Semelhanças patológicas 1. Todos são APUDomas que exibem captação e descarboxilação de precursores amínicos (amine precursor uptake and decarboxylation). 2. Em nível ultraestrutural, possuem grânulos secretores de centro denso (> 80 nm). 3 Histologicamente exibem aspecto geralmente semelhante, com poucas mitoses e núcleos uniformes. 4. Com frequência, sintetizam múltiplos peptídios/aminas, que podem ser detectados por exame imuno-histoquímico, mas que podem não ser secretados. 5. A presença ou ausência de síndrome clínica ou do tipo não podem ser previstas pelos estudos imuno-histoquímico. 6 As classificações histológicas são cada vez mais preditivas do comportamento biológico. Apenas a invasão ou as metástases estabelecem a natureza maligna. C. Semelhanças do comportamento biológico 1. Em geral, crescimento lento, porém uma proporção é agressiva. 2. Secretam peptídios/aminas biologicamente ativos, que podem causar sintomas clínicos. 3. Em geral, apresentam altas densidades de receptores de somatostatina, que são usados tanto para localização quanto para tratamento. D. Semelhanças/diferenças nas anormalidades moleculares 1 Semelhanças a. Incomuns - alterações nos oncogenes comuns (ras, jun, fos, etc.). b. Incomuns - alterações nos genes supressores tumorais comuns (p53, retinoblastoma). c Ocorrem alterações no locus NEM-1 (11 q13) e p16INK4a (9p21) em uma proporção (10 a 45%). d. Ocorre metilação de vários genes em 40 a 87% (família do domínio associado a ras I, p14, p16 ,0 6 metil guanosina metiltransferases, receptor p do ácido retinoico). 2. Diferenças a. TEP - perda de 1p (21 %), 3p (8 a 47%), 3q (8 a 41 %), 11 q (21 a 62%), 6q (18 a 68%). Ganhos em 17q (10 a 55%), 7q (16 a 68%), 4q (33%) b. Carcinoides - perda de 18q (38 a 67%) > 18 p (33 a 43%) > 9p, 16q21 (21 a 23%). Ganhos em 17q, 19p (57%), 4q (33%). 14q (20%). Nota: NEM 1, neoplasia endócrina múltipla tipo 1

QUADRO 350.2

Síndrome de tumor neuroendócrino gastrintestinal

Nome

Peptídio(s) biologicamente ativo(s) secretado(s)

Incidência (Novos casos/106da população/ano)

Localização do tumor

Maligno (%)

Associado(a) a NEM1 (%)

principais sinais/ sintomas

0,5 a 2

Intestino médio (75 a 87%) Intestino anterior (2 a 33%) Intestino posterior (1 a 8%) Desconhecida (2 a 15%)

95 a 100

Raramente

Diarréia (32 a 84%) Rubor (63 a 75%) Dor (10 a 34%) Asma (4 a 18%) Cardiopatia (11 a 41%)

1. Síndrome funcional específica estabelecida A.Tumor carcinoide Síndrome carcinoide

Serotonina, possivelmente taquicininas, motilina, prostaglandinas

B.Tumor endócrino pancreático Gastrina

0,5 a 1,5

Duodeno (70%) Pâncreas (25%) Outros locais (5%)

60 a 90

20 a 25

Dor (79 a 100%) Diarréia (30 a 75%) Sintomas esofágicos (31 a 56%)

Insulinoma

Insulina

1a2

Pâncreas (> 99%)

<10

4a 5

Sintomas hipoglicêmicos (100%)

VIPoma (síndrome de Verner-Morrison, cólera pancreática, WDHA) Glucagonoma

Peptídio intestinal vasoativo

0,05 a 0,2

Pâncreas (90%, adultos) Outras (10%, neural, suprarrenal, periganglionar)

40 a 70

6

Diarréia (90 a 100%) Hipopotassemia (80 a 100%) Desidratação (83%)

Glucagon

0,01 a 0,1

Pâncreas (100%)

50 a 80

1 a 20

Exantema (67 a 90%) Intolerância à glicose (38 a 87%) Perda de peso (66 a 96%)

Somatostatinoma

Somatostatina

Rara

Pâncreas (55%) Duodeno/jejuno (44%)

>70

45

Diabetes melito (63 a 90%) Colelitíase (65 a 90%) Diarréia (35 a 90%)

GRFoma

Hormônio de liberação do hormônio do crescimento

Desconhecida

>60

16

Acromegalia (100%)

ACTHoma

ACTH

Rara

Pâncreas (30%) Pulmão (54%) Jejuno (7%) Outras (13%) Pâncreas (4 a 16% de todos os casos de Cushing ectópico)

>95

Rara

Síndrome de Cushing (100%)

TEP causando síndrome carcinoide

Serotonina, taquicininas? PTHrP Outros desconhecidos

Rara (43 casos)

Pâncreas (< 1% de todos os carcinoides)

60 a 88

Raramente

Rara

Pâncreas (causa rara da hipercalcemia)

84

Raramente

Iguais aos da síndrome carcinoide acima Dor abdominal devido às metástases hepáticas

TEP causando hipercalcemia

II. Possível síndrome funcional específica TEP secretor de calcitonina

Calcitonina

Rara

Pâncreas (causa rara de hipercalcitonemia)

>80

16

Diarréia (50%)

TEP secretor de renina

Renina

Rara

Pâncreas

Desconhecida

Não

Hipertensão

TEP secretor de hormônio luteinizante

Hormônio luteinizante

Rara

Pâncreas

Desconhecida

Não

Anovulação, virilização (mulher); redução da libido (homens)

TEP secretor de eritropoietina TEP secretor de IF-II

Eritropoietina

Rara

Pâncreas

100

Não

Policitemia

Fator de crescimento semelhante à insulina II

Rara

Pâncreas

Desconhecida

Não

Hipoglicemia

1 a2

Pâncreas (100%)

>60

18 a 44

Perda de peso (30 a 90%) Massa abdominal (10 a 30%) Dor (30 a 95%)

III. Nenhuma síndrome funcional PPoma/não funcional

Nenhum

Nota: ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; GRFoma, tumor endócrino pancreático secretor de fator de liberação do hormônio do crescimento; IF-II, fator de crescimento semelhante à insulina 2; NEM, neoplasia endócrina múltipla; TEP, tumor endócrino pancreático; PPoma, tumor secretor de polipeptídio pancreático; PTHrP, peptídio relacionado ao paratormônio; VIPoma, tumor secretor de peptídio intestinal vasoativo; WDHA, síndrome de diarréia aquosa, hipopotassemia e acloridria.

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas

Síndrome de Zollinger-Ellison

3057

áreas sim ilares de origem com partilham m anifestações funcionais, histoquím icas e produtos secretórios (Q u a d ro 350.3). Em geral, os tum ores do intestino anterior apresentam baixo conteúdo de serotonina (5-HT); são argentafim -negativos, porém argirofílicos; em cer­ tas ocasiões, secretam horm ônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou 5-hidroxitriptofano (5-H TP), produzindo um a síndrom e carcinoide atípica (Fig. 350.1); com frequência, são m ulti-horm onais, e podem m etastatizar para o osso. Raram ente, produzem um a síndrom e clí­ nica em conseqüência dos produtos secretados. Os carcinoides do intestino m édio são argentafim -positivos, apresentam alto conteúdo de serotonina, causam m ais frequentem ente a síndrom e carcinoide típica quando m etastatizam (Q uadro 350.3, Fig. 350.1), liberam se­ rotonin a e taquicininas (substância P, neuropeptídio K, substância K), secretam raram ente 5-H T P ou ACTH e m etastatizam m enos com um ente para o osso. Os carcinoides do intestino posterior (reto, colos transverso e descendente) são argentafim -negativos, com fre­ quência são argirofílicos, raram ente contêm serotonina ou causam a síndrom e carcinoide (Fig. 350.1, Q uadro 350.3), raram ente secretam 5-H T P ou ACTH, contêm num erosos peptídios e podem m etastati­ zar para o osso. Os tum ores endócrinos pancreáticos podem ser classificados em nove síndrom es funcionais específicas bem estabelecidas (Q uadro 350.2), cinco síndrom es funcionais específicas possíveis (TEP secre­ tores de calcitonina, renina, horm ô n io luteinizante, eritropoietina ou fator de crescim ento sem elhante à insulina II) (Q uadro 350.2) e TEP não funcionais (tum ores secretores de polipeptídio pancreático; PPom as). O utras síndrom es horm o n ais funcionais causadas p or tum ores não pancreáticos (habitualm ente de localização intra-abdom inal) foram descritas apenas raram ente e não estão listadas no Q uadro 350.2. Inclui a secreção de peptídio-2, glucagon sím ile (GLP-2), que provoca hipertrofia das vilosidades intestinais (enteroglucagonom as), secreção de GLP-1, que causa hipoglicem ia e retardo do trânsito intestinal, e tum ores intestinais e ovarianos secretores de peptídio tirosina tirosina (PYY), que resultam em alteração da m o-

QUADRO 3 5 0 .3 Localização dos tumores carcinoides, frequência das metástases e associação à síndrome carcinoide Localização (% do total)

Incidência de metástases

Incidência da síndrome carcinoide

<0,1 4,6 2,0 0,7 0,3 27,9

—

—

10 — 71,9 17,8 5,7

9,5 3,4 20 5 13

1,8 14,9 0,5 4,8 8,6 0,4 1,0 <0,1

{58,4 — 38,8 51 32,2 32 —

9 9 13 <1 5 — 50 50

13,6

3,9

—

Intestino anterior Esôfago Estômago Duodeno Pâncreas Vesícula biliar Brônquio, pulmão, traqueia Intestino médio Jejuno íleo Divertículo de Meckel Apêndice Colo Fígado Ovário Testículo Intestino posterior Reto

Fonte: A localização é obtida a partir dos dados de PAN-SEER (1973-1999), e a incidência das metástases, a partir dos dados de SEER (1992-1999), relatados por IM Modlin e t a l Cancer 97:934,2003. A incidência da síndrome carcinoide é de 4349 casos estudados no período de 1950-1971, relatados por JD Godwin, Cancer 36:560,1975.

Célula tumoral carcinoide

Triplofano

|

Triptofano hidroxilase

Hidroxitriptofano (5-HTP) L-aminoacido aromático descarboxilase

Serotonina (5-HT)

\

5-HT armazenada nos grânulos secretórios

Acido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA)

E xcreção

▼ 5-HT normal ou ligeiramente T 5-HT aumentado na urina Típica

Típ ic a

A típica

Figura 350.1 Síntese, secreção e metabolismo da serotonina (5HT) em pacientes com síndromes carcinoides típicas e atípicas. 5-HIAA, ácido 5-hidroxiin­ dolacético.

tilidade e constipação. C ada um a das síndrom es funcionais listadas no Q uadro 350.2 está associada a sintom as causados pelo horm ônio específico liberado. Em contrapartida, os TEP não funcionais não li­ beram produtos responsáveis po r um a síndrom e clínica específica. O term o “não funcional” é incorreto no sentido estrito, visto que esses tum ores com frequência secretam ectopicam ente vários peptídios [polipeptídio pancreático (PP), crom ogranina A, grelina, neurotensina, subunidades a da g o nadotropina coriônica hum ana, enolase neurônio específica]; todavia, não produzem um a síndrom e clínica específica. Os sintom as causados p o r TEP não funcionais são to ta l­ m ente devidos ao próprio tum or. Podem ocorrer tum ores carcinoides em praticam ente qualquer tecido GI (Q uadro 350.3); todavia, na atualidade, a m aioria (70%) tem origem em um de três locais; brônquio, jejunoíleo ou colo/reto. N o passado, os tum ores carcinoides eram relatados com m ais fre­ quência no apêndice (isto é, 40%); entretanto, o brônquio/pulm ão, o reto e o intestino delgado são, agora, os locais m ais com uns. De m odo global, o trato GI constitui o local m ais com um desses tum ores, re­ presentando 64%, enquanto o trato respiratório ocupa um segundo lugar distante com 28%. Tanto a raça quan to o sexo p odem afetar a frequência, bem com o a distribuição dos tum ores carcinoides. Os afro-am ericanos exibem um a alta incidência de carcinoides, sendo os carcinoides retais os mais com uns. As m ulheres têm um a incidência mais baixa de carcinoides do intestino delgado e pancreáticos. O term o tu m o r endócrino pancreático, apesar de ser largam ente utilizado e, p or isso, m antido aqui, tam bém é u m a designação in ­ correta no sentido exato da palavra, visto que esses tum ores podem ocorrer quase inteiram ente no pâncreas (insulinom as, glucagonomas, TEP não funcionais, TEP que causam hipercalcem ia) ou tanto no pâncreas quanto em locais extrapancreáticos [gastrinom as, VI-

Pom as (peptídio intestinal vasoativo), som atostatinom as, GRFomas (fator de liberação do horm ônio do crescim ento)]. Os TEP tam bém são denom inados tum ores de células das ilhotas; entretanto, não se incentiva o uso desse term o, visto que ainda não foi estabelecido se eles se originam a p a rtir das ilhotas, e m uitos deles podem ocorrer em locais extrapancreáticos. Vários sistem as novos de classificação foram propostos p ara os carcinoides e os TEP. N a classificação da O rganização M undial da Saúde (OM S), foi p ro p o sto que todos esses tu m o res sejam classi­ ficados com o tum ores n eu ro en d ó c rin o s GI (incluindo carcinoides e TEP), o que os divide em três categorias gerais: (la ) T N E bem diferenciados, (lb ) carcinom as n e u ro en d ó c rin o s bem d iferencia­ dos que apresentam baixo grau de m alignidade, e (2) carcinom as n eu ro en d ó c rin o s pou co diferenciados, que h abitualm ente consis­ tem em carcinom as n e u ro en d ó c rin o s de pequenas células com alto grau de m alignidade. O term o carcinoide é sinônim o de T N E bem diferen cia d o s (la ). Essa classificação é ainda subdividida com base na localização e biologia do tum or. A lém disso, um a classificação T N M (tum or, linfonodo, m etástase) p ad ro n izad a e um sistem a de graduação foram propostos pela p rim eira vez para os tum ores n e u ­ roendócrinos. A nova classificação da OMS e a classificação T N M e sistem a de graduação foram propostos para facilitar a com paração e a avaliação das características clínicas, patológicas e prognósticas, bem com o os resultados do tratam e n to dos T N E GI de diferentes estudos. Esses sistem as de classificação p o d e m fornecer in fo rm a ­ ções de prognóstico im portantes que p o d em o rien tar o tratam e n to (Q u a d ro 350.4). A incidência exata dos tum ores carcinoides ou TEP varia de acordo com o fato de serem considerados apenas os tum ores sinto­ m áticos ou todos os tum ores. A incidência de carcinoides clinica­

QUADRO 350.4

m ente significativos é de 7 a 13 casos/milhão da população p o r ano, enquanto são relatados carcinoides malignos na necropsia em 21 a 84 casos/m ilhão da população p o r ano. Nos Estados U nidos, a inci­ dência de TNE GI é de aproxim adam ente 25 a 50 casos por m ilhão, to rn an d o -o s m enos com uns do que os adenocarcinom as do trato GI. Entretanto, a sua incidência aum entou seis vezes nos últim os 30 anos. Os TEP clinicam ente significativos têm um a prevalência de 10 casos/m ilhão da população, enquanto os insulinom as, os gastrino­ m as e os TEP não funcionais apresentam um a incidência de 0,5 a 2 casos/m ilhão da população p or ano (Q uadro 350.2). Os VIPomas são duas a oito vezes m enos com uns, os glucagonom as são 17 a 30 vezes m enos com uns, e os som atostatinom as são os m enos comuns. Em estudos de necropsia, 0,5 a 1,5% de todos os casos apresentam um TEP; entretanto, acredita-se que ocorra um tum or funcional em m enos de 1 em 1.000 casos. Tanto os tum ores carcinoides quanto os TEP exibem com um en­ te um co m p o rtam en to m aligno (Q u ad ro s 350.2 e 350.3). No que concerne aos TEP, à exceção dos insulinom as, em que < 10% são m alignos, 50 a 100% são m alignos em diferentes séries. Nos tu m o ­ res carcinoides, o percentual com co m portam ento m aligno varia em diferentes locais. Para os três locais m ais com uns de ocorrência, a incidência de m etástases varia acentuadam ente do jejunoíleo (58%) > p ulm ão/brônquio (6%) > reto (4%) (Q uadro 350.3). Q uando tanto os tum ores carcinoides quan to os TEP são considerados, diversos fatores, que estão resum idos no Q u ad ro 350.4, constituem fatores prognósticos im portantes para d e te rm in a r a sobrevida e a n a tu re ­ za agressiva do tum or. Os pacientes com TEP (excluindo os in su ­ linom as) geralm ente apresentam um prognóstico m ais som brio do que aqueles com TN E GI (carcinoides). A presença de m etástases hepáticas constitui o único fator p rognóstico m ais im portante em

Fatores prognósticos nos tumores neuroendócrinos

I. Tanto tumores carcinoides quanto TEP

II. Tumores carcinoides

Presença de metástases hepáticas (p < 0,001)

Presença da síndrome carcinoide

Extensão das metástases hepáticas (p < 0,001)

Resultados laboratoriais [níveis urinários de 5-HIAA (p < 0,01), neuropeptídio K plasmático (p < 0,05), cromogranina A sérica (p < 0,01)]

Presença de metástases em linfonodos (p < 0,001) Profundidade da invasão (p < 0,001)

Presença de segunda neoplasia maligna

Velocidade rápida de crescimento do tumor

Sexo masculino (p < 0,001)

Níveis séricos elevados de fosfatase alcalina [p = 0,003)

Modo de descoberta (incidental > sintomático)

Local do tumor primário (p < 0,001)

Achados moleculares [expressão de TGF-a (p < 0,05), PDH chr 16q ou ganho chr 4p (p < 0,05)]

Tamanho do tumor primário (p < 0,005) Várias características histológicas Diferenciação do tumor (p < 0,001) Altos índices de crescimento (alto índice K,.67, expressão do PCNA) Contagens mitóticas altas (p < 0,001)

Classificação da OMS, TNM e graduação Achados moleculares [ganho de chr 14, perda de 3p13 (carcinoide ileal), suprarregulação de Hoxc6]

III. TEP Oncogene Ha-rasou hiperexpressão de p53

Presença de necrose

Sexo feminino

Presença de citoqueratina 10 (p< 0,02)

Ausência de síndrome NEM 1

Invasão vascular ou perineural

Presença de tumor não funcional

Densidade vascular (baixa densidade microvascular, aumento da densidade linfática)

(alguns estudos, mas não todos)

Expressão elevada da metaloproteinase CDI 0 (em séries com todos os graus de TNE) Características da citometria de fluxo (isto é, aneuploidia) Alta expressão do VE6F (apenas nos TNE de baixo grau ou bem diferenciados) Classificação da OMS, TNM e graduação

Classificação da OMS, TNM e graduação Achados laboratoriais (aumento da cromogranina A em alguns estudos; gastrinomas - aumento dos níveis de gastrina) Achados moleculares [aumento da expressão de HER2Ineu (p = 0,032), PDH chr 1q, 3p, 3q ou 6q (p = 0,004)], hiperexpressão do receptor de EGF (p = 0,034), ganhos em chr 7q, 17q, 17p, 20q; alterações no gene VHL (deleção, metilação)

m

ZD Q. OO O cn Q. O

§ CD

co 00

CD CO

Z3

CU

Presença de TNE pancreático, em lugar de TNE Gl associado a um prognóstico mais sombrio (p= 0,001) Idade mais avançada (p < 0,01) Nota: 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindoiacético; chr, cromossomo; EGF, fator de crescimento epidérmico; Ki-67, antígeno nuclear associado à proliferação reconhecido pelo anticorpo monoclonal Ki-67; PDH, perda da heterozigose; NEM, neoplasia endócrina múltipla; TNE, tumores neuroendócrinos; PCNA, antígeno nuclear de células em proliferação; TEP, tumor endócrino pancreático; TGF-a, fator transformador do crescimento a; TNM, tumor, linfonodo, metástase; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular; OMS, Organização Mundial da Saúde.

CD

co

co

3059

Endocrinologia e Metabolismo 3060

análises de um a única e de QUADRO 350.5 Síndromes genéticas associadas a uma incidência aumentada de tumores m ú ltip la s v a riá v eis ta n to neuroendócrinos (TNE) [carcinoides ou tumores endócrinos pancreáticos (TEP)] p a ra os tu m o res c a rc in o i­ des quanto para os TEP. No 80 a 100% desenvolvem TEP Localização da mutação gênica e desenvolvim ento de m etá s­ (microscópicos), 20 a 80% (clínicos): (não do produto gênico Síndrome funcional > gastrinoma > insulinoma) tases hepáticas, o tam a n h o do tu m o r p rim á rio é p a rti­ Neoplasia endócrina múltipla tipo 11 q13 (codifica uma proteína de Carcinoides: gástricos (13 a 30%), cularm ente im portante. Por 1 (NEM 1) 610 aminoácidos, menin) brônquicos/tímicos (8%) exemplo, com os carcinoides 3q25 (codifica uma proteína de 230 12 a 17% desenvolvem TEP (quase sempre Doença de von Hippel-Lindau do in te stin o delgado, que aminoácidos) não funcionais) c o n stitu e m a causa m ais 17q11.2 (codifica uma proteína Doença de von Recklinghausen 0 a 10% desenvolvem TEP, principalmente com um da síndrom e carci­ de 2.485 aminoácidos, a somatostatinomas duodenais [neurofibromatose 1 (NF-1)] noide devido à doença m eneurofibromina) (habitualmente não funcionais) tastática no fígado (Q uadro Raramente, insulinoma, gastrinoma 350.2), ocorrem m etástases Esclerose tuberosa 9q34 (TSCI) (codifica uma proteína Raramente há desenvolvimento de TEP em 15 a 25% se o diâm etro de 1.164 aminoácidos, a hamartina) [não funcionais e funcionais (insulinoma, do tu m o r for < 1 cm, em 58 16p13 (TSC2) (codifica uma proteína gastrinoma)] se o diâm etro for de de 1.807 aminoácidos, a tuberina) 1 a 2 cm , e em > 75%, se o — - diâm etro for > 2 cm. E xis­ tem dados sem elhantes para com insulinom as e em um a baixa porcentagem (< 5%) dos pacientes os gastrinom as e outros TEP, nos quais o tam a n h o do tu m o r p r i­ com outros TEP. m ário constitui um preditor independente do desenvolvim ento de Três facom atoses estão associadas aos tum ores n e u ro en d ó c ri­ m etástases hepáticas. A presença de m etástases para os linfonodos, a nos: a doença de von H ippel-L indau (VH L), a doença de von Re­ profundidade da invasão, a velocidade rápida de crescim ento, várias cklinghausen [neurofibrom atose tipo 1 (NF-1)], e esclerose tuberosa características histológicas [diferenciação, taxas m itóticas, índices de (doença de Bourneville) (Q uadro 350.5). A doença de VH L é um crescim ento, densidade vascular, fator de crescim ento do endotélio distúrbio autossôm ico dom inante, devido a defeitos no crom ossom o vascular (VEGF) e expressão da m etaloproteinase CD 10], a o c o rrê n ­ 3p25, que codifica um a p roteína de 213 am inoácidos que interage cia de necrose, a presença de citoqueratina, os níveis séricos elevados com a família elongina de proteínas com o regulador da transcrição de fosfatase alcalina, a idade m ais avançada, os estágios avançados (Caps. 284, 343, 351, 379). Além dos hem angioblastom as cerebelanos sistem as de classificação da OMS, T N M ou graduação e os resul­ res, do câncer renal e dos feocrom ocitom as, 10 a 17% desenvolvem tados da citom etria de fluxo, com o a presença de aneuploidia, cons­ TEP. A m aior parte consiste em tum ores não funcionais, em bora se tituem , todos eles, fatores prognósticos im portantes para o d e se n ­ ten h a relatado a ocorrência de insulinom as e VIPom as. Os pacien­ volvim ento de doença m etastática (Q uadro 350.4). Para os pacientes tes com NF-1 (doença de von R ecklinghausen) apresentam defeitos com tum ores carcinoides, outras associações a um prognóstico mais em um gene no crom ossom o 17ql 1.2, que codifica um a proteína de som brio incluem o desenvolvim ento da síndrom e carcinoide (par­ 2.845 am inoácidos, a neurofibrom ina, que atua nas células norm ais ticularm ente o desenvolvim ento de cardiopatia carcinoide), o sexo com o supressor da cascata de sinalização ras (Cap. 379). Até 10% m asculino, a presença de tu m o r sin to m ático ou aum entos m ais desses pacientes desenvolvem um tu m o r carcinoide do trato GI su­ acentuados de vários m arcadores tum orais [ácido 5-hidroxiindolaperior, na região periam pular (54%). M uitos são classificados como cético (5-HIA A), neuropeptídio K, crom ogranina A] e presença de som atostatinom as, visto que contêm som atostatina ao exame im unovárias características m oleculares. C om os TEP ou os gastrinom as, -histoquím ico; entretanto, eles raram ente secretam som atostatina e que têm sido o TEP m ais bem estudado a longo prazo, um p ro g ­ produzem um a síndrom e clínica de som atostatinom a. A NF-1 rara­ nóstico m ais som brio está associado ao sexo fem inino, hiperexpresm ente tem sido associada a insulinom as e à síndrom e de Zollingersão do oncogene H a-ras ou p53, ausência de neoplasia e ndócrina -Ellison. A NF-1 responde p o r 48% de todos os som atostatinom as m últipla tipo 1 (NEM -1), níveis m ais elevados de vários m arcadores duodenais e p or 23% de todos os tum ores carcinoides am pulares. A tum orais (isto é, crom ogranina A, gastrina) e várias características esclerose tuberosa é causada p or m utações que alteram a proteína de m oleculares (Q uadro 350.4). 1164 am inoácidos, a ham artina (T SC I), ou a proteína de 1807 am i­ Diversas doenças devido a vários distúrbios genéticos estão as­ noácidos, a tub erin a (TSC2) (Cap. 379). T anto a ham artin a q uan­ sociadas a um a incidência aum entada de tum ores neuroendócrinos to a tuberina interagem em u m a via relacionada à fosfatidil inositol (Q uadro 350.5). Cada um a delas é causada pela perda de um possível 3-quinases e a cascatas de sinalização mTor. Alguns casos, incluindo gene supressor tum oral. A m ais im portante é a NEM 1, que é um dis­ TEP não funcionais e funcionais (insulinom as e gastrinom as) foram túrbio autossôm ico recessivo, devido a um defeito em um gene de 10 relatados nesses pacientes (Q uadro 350.5). exons no 1iq l3 , que codifica um a proteína nuclear de 610 a m inoáci­ Ao contrário dos tum ores não endócrinos mais com uns, com o o dos, m enin (Cap. 351). Os pacientes portadores de NEM 1 desenvol­ carcinom a de m am a, colo, pulm ão ou estôm ago, nem os TEP nem os vem hiperparatireoidism o, devido à h iperplasia das paratireoides em tum ores carcinoides apresentam alterações nos oncogenes com uns 95 a 100% dos casos, TEP em 80 a 100%, adenom as hipofisários em (ras, myc, fo s, src, j u n ) ou nos genes supressores tum orais com uns 54 a 80%, adenom as suprarrenais em 27 a 36%, carcinoides brônqui(p53, gene de suscetibilidade ao retinoblastom a) que tenham sido cos em 8%, carcinoides tím icos em 8%, carcinoides gástricos em 13 a consideradas geralm ente im p o rtan tes em sua patogênese m olecu­ 30% dos pacientes com síndrom e de Zollinger-Ellison, tum ores cu tâ­ lar (Q uadro 350.1). As alterações que p o d em ser im portantes em neos [angiofibromas (88%), colagenom as (72%)], tum ores do sistema sua patogênese incluem alterações no gene N E M 1, no gene supres­ nervoso central (SNC) [m eningiom as (< 8%)] e tum ores do m úscu­ sor tum oral p l6 /M T S l e no gene D P C 4 /S m a d 4; am plificação do lo liso [leiomiomas, leiom iossarcom as (1 a 7%)]. Entre os pacientes proto-oncogene HER-2 /n e u , alterações dos fatores de transcrição portadores de NEM 1, 80 a 100% desenvolvem TEP não funcionais [Hoxc6 (carcinoides G I)], dos fatores de crescim ento e expressão (cuja m aioria é m icroscópica, enquanto 0 a 13% são grandes/sinto­ de seus receptores; m etilação de diversos genes que provavelm ente m áticos), ocorrem TEP funcionais em 20 a 80% em diferentes séries, resulta em sua inativação; e deleções de genes supressores tum orais e 54%, em m édia, desenvolvem síndrom e de Zollinger-Ellison, 18%, desconhecidos, bem com o ganhos em outros genes desconhecidos insulinom as, 3%, glucagonom as, 3%, V IPom as e < 1%, GRFomas ou (Q uadro 350.1). A hibridização genôm ica com parativa, os estudos som atostatinom as. A NEM 1 está presente em 20 a 25% de todos os de alelo tipagem genôm ica global e as análises de polim orfism os de pacientes com síndrom e de Z ollinger-Ellison, em 4% dos pacientes um nucleotídio do genom a m ostraram que as perdas e os ganhos cro-

m ossôm icos são com uns nos TEP e nos carcinoides, porém diferem entre esses dois TN E e alguns apresentam significado prognóstico (Q uadro 350.4). As m utações no gene N E M 1 são, provavelmente, de im portância particular. O corre perda da heterozigose no locus NEM 1 no crom ossom o 1 lq l3 em 93% dos casos de TEP esporádicos (isto é, em pacientes sem NEM I) e em 26 a 75% dos tum ores carcinoides esporádicos. São relatadas m utações no gene N E M 1 em 31 a 34% dos gastrinom as esporádicos. A presença de várias dessas alterações m oleculares (TEP ou carcinoide) correlaciona-se com o crescim ento e o tam anho do tu m o r e a extensão ou natureza invasiva da lesão, p odendo ter significado prognóstico.

TUMORES CARCINOIDES E SÍNDROME CARCINOIDE ■ CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES CARCINOIDES Gl MAIS COMUNS Carcinoides apendiculares Os carcinoides apendiculares ocorrem em 1 em cada 200 a 300 apendicectom ias, habitualm ente na ponta do apêndice. A m aioria (isto é, > 90%) tem < 1 cm de diâm etro, sem m etástases, em estudos m ais a n ­ tigos; entretanto, mais recentem ente, 2 a 35% apresentam m etástases (Q uadro 350.3). Nos dados de SEER de 1.570 carcinoides a pendicu­ lares, 62% eram localizados, 27% tinham m etástases regionais, e 8%, m etástases distantes. A proxim adam ente 50% com 1 a 2 cm m etastatizaram para os linfonodos. O percentual do núm ero de carcinoides dim inuiu de 43,9% (1950-1969) para 2,4% (1992-1999).

Carcinoides do intestino delgado

Carcinoides retais Os carcinoides retais representam 1 a 2% de todos os tum ores retais. São encontrados em aproxim adam ente 1 em cada 2.500 proctoscopias. Quase todos ocorrem entre 4 e 13 cm acim a da linha denteada. Os carcinoides retais são, em sua m aioria, pequenos, com < 1 cm de diâm etro em 66 a 80% dos casos, e raram ente m etastatizam (5%). Os tum ores entre 1 e 2 cm podem m etastatizar em 5 a 30%, e aqueles com > 2 cm, que são incom uns, em m ais de 70%.

Carcinoides brônquicos Os carcinoides b rônquicos resp o n d em p o r 1 a 2% dos tu m o res p u lm o n ares prim ários. A frequência dos carcinoides b rônquicos aum entou m ais de cinco vezes nesses últim os 30 anos. Foram p ro ­ p ostas diversas classificações diferentes dos tu m o re s carcinoides brônquicos. Em alguns estudos, os T N E pulm onares são classifica­ dos em quatro categorias: carcinoide típico [tam bém denom inado tu m o r carcinoide brônquico, carcinom a de células de Kulchitsky I (KCC)], carcinoide atípico [tam bém d e n o m in a d o carcinom a neuro endócrino bem diferenciado (K C-II)], carcinom a n euroendócrino de pequenas células interm ediário, e n eu ro en d o c arc in o m a de

Sinais/sintomas Diarréia Rubor Dor Asma/sibilos Pelagra Nenhum Presença de cardiopatia carcinoide Demografia Homens Idade Média Faixa Localização do tumor Intestino anterior Intestino médio Intestino posterior Desconhecida

Na apresentação

Durante a evolução da doença

32 a 73% 23 a 65% 10% 4 a 8% 2% 12% 11%

68 a 84% 63 a 74% 34% 3 a 18% 5% 22% 14 a 41%

46 a 59%

46 a 61%

57 anos 25 a 79 anos

52 a 54 anos 9 a 91 anos

5 a 9% 78 a 87% 1 a 5% 2 a 11%

2 a 33% 60 a 87% 1 a 8% 2 a 15%

p equenas células (KC-III). O u tra classificação p ro p o sta inclui três categorias de T N E pulm onares: benigno ou m aligno de baixo grau (carcinoide típico), m aligno de baixo grau (carcinoide atípico) e m aligno de alto grau (carcinom a pouco diferenciado do tipo com grandes células ou pequenas células). A classificação da OMS inclui quatro categorias gerais: carcinoide típico, carcinoide atípico, carci­ nom a n e u roendócrino de grandes células e carcinom as de pequenas células. Essas diferentes categorias de T N E pulm onares apresentam prognósticos diferentes, variando de excelente para o carcinoide tí­ pico a som brio para os carcinom as n e u ro en d ó c rin o s de pequenas células. A ocorrência de carcinoides pulm onares de grandes células e de pequenas células, m as não carcinoides pulm onares típicos ou atípicos, está relacionada ao tabagism o.

Carcinoides gástricos Os carcinoides gástricos respondem p o r 3 em cada 1.000 neoplasias gástricas. Foi p roposta a o corrência de três subtipos diferentes de carcinoides gástricos. C ada um deles origina-se a p a rtir de células gástricas de tipo enterocrom afim (células ECL), um dos seis tipos de células n euroendócrinas gástricas, na m ucosa gástrica. Dois su b ­ tipos estão associados a estados de hipergastrinem ia, seja a gastrite atrófica crônica (tipo I) (80% de todos os carcinoides gástricos) ou a síndrom e de Zollinger-Ellison, que quase sem pre constitui parte da síndrom e de N EM 1 (tipo II) (6% de todos os casos). Em geral, esses tum ores seguem u m a evolução benigna, e o tipo I raram ente (< 10%) está associado a m etástases, enquanto os tum ores tipo II são um pouco m ais agressivos, com 10 a 30% associados a m etástases. Em geral, são m últiplos e pequenos e infiltram -se apenas até a sub­ mucosa. O terceiro subtipo de carcinoide gástrico (tipo III) (esporá­ dico) ocorre sem hipergastrinem ia (14 a 25% de todos os carcinoides gástricos) e segue um a evolução agressiva, com desenvolvim ento de m etástases em 54 a 66% dos casos. Os carcinoides esporádicos são habitualm ente tum ores isolados e volum osos; 50% exibem histologia atípica, e eles podem constituir um a causa da síndrom e carcinoide. Os carcinoides gástricos, com o percentual de todos os carcinoides, estão aum entando de frequência [1,96% (1969 a 1971), 3,6% (1973 a 1991), 5,8% (1991 a 1999)].

■ TUMORES CARCINOIDES SEM SÍNDROME CARCINOIDE A idade dos pacientes p or ocasião do diagnóstico varia de 10 a 93 anos, com m édia de 63 anos para o intestino delgado e 66 anos para o reto. A apresentação é variável e está relacionada ao local de ori­

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas

Os carcinoides do intestino delgado são responsáveis p or aproxim a­ dam ente 33% de todos os tum ores do intestino delgado em várias séries cirúrgicas. C om frequência, são m últiplos; 70 a 80% ocorrem no íleo, e 70% a um a distância de 6 cm da valva ileocecal. Q uarenta p or cento apresentam < 1 cm de diâm etro, 32% têm 1 a 2 cm, e 29%, > 2 cm. Entre 35 e 70% estão associados a m etástases (Q uadro 350.3). Causam um a acentuada reação fibrótica, que pode levar à obstrução intestinal. O correm m etástases distantes para o fígado em 36 a 60%, para o osso em 3% e para o pulm ão em 4%. C onform e discutido a n ­ teriorm ente, o tam anho do tu m o r representa um a im portante variá­ vel na frequência das m etástases. Entretanto, até m esm o um a p ro p o r­ ção de pequenos tum ores carcinoides p equenos do intestino delgado (< 1 cm ) apresentam m etástases em 15 a 25% dos casos, enquanto essa proporção aum entada para 58 a 100% nos tum ores com 1 a 2 cm de diâm etro. Os carcinoides tam bém ocorrem no duodeno, e 31% sofrem m etástases. Em duas séries, n enhum tu m o r duodenal com < 1 cm m etastatizou, enquanto 33% daqueles com > 2 cm tiveram m e ­ tástases. Os carcinoides do intestino delgado constituem a causa mais com um (60 a 87%) da síndrom e carcinoide e são discutidos em um a seção posterior (Q uadro 350.6).

QUADRO 350.6 Características clínicas em pacientes com síndrome carcinoide

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gem e à extensão da dissem inação m aligna. No apêndice, os tu m o ­ res carcinoides são habitualm ente encontrados de m odo incidental durante um a cirurgia para suspeita de apendicite. Os carcinoides do intestino delgado no jejunoíleo m anifestam -se com dor abdom inal periódica (51%), obstrução intestinal com íleo/invaginação (31%), tu m o r abdom inal (17%) ou sangram ento GI (11%). Devido à n ature­ za im precisa dos sintom as, o diagnóstico é habitualm ente retardado em cerca de 2 anos a p artir do início dos sintom as, com um a faixa de até 20 anos. Os carcinoides duodenais, gástricos e retais são detec­ tados m ais frequentem ente por acaso durante u m a endoscopia. Os sintom as mais com uns dos carcinoides retais consistem em m elena/ sangram ento (39%), constipação (17%) e diarréia (12%). C om fre­ quência, os carcinoides brônquicos são descobertos com o um a lesão em um a radiografia de tórax, e 31% dos pacientes são assintomáticos. Os carcinoides tím icos m anifestam -se com o m assas no m ediastino anterior, habitualm ente em um a radiografia ou TC de tórax. Os car­ cinoides ovarianos e testiculares m anifestam -se habitualm ente com o massas, que são descobertas ao exame físico ou em um a ultrassono­ grafia. O tu m o r carcinoide m etastático no fígado m anifesta-se fre­ quentem ente na form a de hepatom egalia em um paciente que pode apresentar sintom as m ínim os ou resultados pouco alterados das p ro ­ vas de função hepática.

■ TUMORES CARCINOIDES COM SINTOMAS SISTÊMICOS DEVIDO A PRODUTOS SECRETADOS No exame im uno-histoquím ico, os tum ores carcinoides podem con­ ter num erosos peptídios GI: gastrina, insulina, som atostatina, m otilina, neurotensina, taquicininas (substância K, substância P, neuropeptídio K), glucagon, peptídio de liberação da gastrina, peptídio intestinal vasoativo (VIP), polipeptídio pancreático (PP), grelina, outros peptídios biologicam ente ativos (ACTH, calcitonina, h o rm ô ­ nio do crescim ento), prostaglandinas e am inas bioativas (serotoni­ na). Essas substâncias podem ou não ser liberadas em quantidades suficientes p ara causar sintom as. Em vários estudos de pacientes com tum ores carcinoides, foram encontrados níveis séricos elevados de PP em 43%, de m otilina em 14%, de gastrina em 15% e de V IP em 6%. Os carcinoides do intestino anterior tem m ais tendência a p ro d u ­ zir vários peptídios GI do que os carcinoides do intestino m édio. A produção ectópica de ACTH que provoca síndrom e de C ushing está sendo cada vez m ais observada nos carcinoides do intestino anterior (principalm ente do trato respiratório) e, em algum as séries, tem sido a causa m ais com um da síndrom e de ACTH ectópico, sendo respon­ sável por 64% de todos os casos. A acrom egalia em conseqüência da liberação do fator de liberação do horm ô n io do crescim ento ocor­ re nos carcinoides do intestino anterior, assim com o a síndrom e do som atostatinom a, porém é raram ente observada com os carcinoides duodenais. A síndrom e sistêm ica m ais com um com os tum ores car­ cinoides é a síndrom e carcinoide, que é discutida detalhadam ente na seção seguinte.

■ SÍNDROME CARCINOIDE Características clínicas As principais características observadas em diversas séries p o r oca­ sião da apresentação, bem com o durante a evolução da doença, são apresentadas no Q uadro 350.6. O rubor e a diarréia constituem os dois sintom as m ais com uns, que ocorrem em até 73% inicialm ente e em até 89% durante a evolução da doença. O ru b o r característico é de início súbito; trata-se de um eritem a verm elho intenso ou violáceo da parte superior do corpo, particularm ente do pescoço e da face, frequentem ente associado a um a sensação de calor e, em certas oca­ siões, associado a prurido, lacrim ejam ento, diarréia ou edem a facial. O ru b o r pode ser precipitado p o r estresse, álcool, exercício, certos alim entos com o queijo ou determ inados agentes, com o catecola­ m inas, pentagastrina e inibidores da recaptação de serotonina. Os episódios de rubor podem ser breves, de 2 a 5 m inutos de duração, p articularm ente no início, ou podem d u ra r várias horas, especial­ m ente num a fase mais tardia da evolução da doença. O ru b o r está h a ­ bitualm ente associado a carcinoides m etastáticos do intestino médio, mas tam bém pode ocorrer nos carcinoides do intestino anterior. Nos

carcinoides brônquicos, o rubor frequentem ente é prolongado, com várias horas a dias de duração, de coloração averm elhada e associado à salivação, lacrim ejam ento, diaforese, diarréia e hipotensão. O rubor associado aos carcinoides gástricos tam bém pode ser de coloração averm elhada, porém com distribuição salpicada na face e no pescoço, em bora o rubor clássico observado nos carcinoides do intestino m é­ dio tam bém possa ocorrer nos carcinoides gástricos. Pode ser provo­ cado por alim entos e ser acom panhado de prurido. O corre diarréia em 32 a 73% dos casos no início e em 68 a 84% em algum m om ento durante a evolução da doença. A diarréia ocor­ re habitualm ente com ru b o r (85% dos casos). A diarréia é habitual­ m ente descrita com o aquosa, e 60% dos pacientes apresentam m enos de 1 L/dia de diarréia. O corre esteatorreia em 67%, e, em 46% dos casos, contém m ais de 15 g/dia (norm al < 7 g). Pode haver d o r abdo­ m inal com a diarréia ou independentem ente em 10 a 34% dos casos. As m anifestações cardíacas são observadas inicialm ente em 11 a 20% dos pacientes com síndrom e carcinoide e em 17 a 56% (m édia: 40%) em algum m om ento durante a evolução da doença. A doença cardíaca é devida à form ação de placas fibróticas (com postas de célu­ las m usculares lisas, m iofibroblastos e tecido elástico) envolvendo o endocárdio, p rincipalm ente no lado direito, em bora tam bém possam ocorrer lesões no lado esquerdo em certas ocasiões, particularm en­ te na presença de foram e oval patente. Os depósitos fibrosos densos localizam -se m ais com um ente na superfície ventricular da valva tricúspide e, com m enos frequência, nas cúspides da valva pulm onar. Podem resultar em constrição das valvas, e a estenose p u lm o n ar é habitualm ente predom inante, enquanto a valva tricúspide frequen­ tem ente exibe abertura fixa, resultando em predom ínio da regurgita­ ção. De m odo global, nos pacientes com cardiopatia carcinoide, 97% apresentam insuficiência tricúspide, 59% estenose tricúspide, 50% insuficiência pulm onar, 25% estenose p u lm o n a r e 11% (0 a 25%) lesões do lado esquerdo. Até 80% dos pacientes com lesões cardía­ cas desenvolvem insuficiência cardíaca. As lesões situadas no lado esquerdo são m uito m enos extensas, são observadas em 30% das necropsias e, com mais frequência, afetam a valva m itral. O utras m anifestações clínicas incluem sibilos ou sintom as sem e­ lhantes à asm a (8 a 18%) e lesões cutâneas sem elhantes à pelagra (2 a 25%). Foram relatados diversos problem as não cardíacos, devido ao aum ento do tecido fibroso, incluindo fibrose retroperitoneal cau­ sando obstrução uretral, doença de Peyronie do pênis, fibrose intra-abdom inal e oclusão das artérias ou veias m esentéricas.

Biopatologia Em diferentes estudos, a síndrom e carcinoide ocorreu em 8% de 8876 pacientes com tum ores carcinoides, com um a taxa de 1,4 a 18,4%. O corre apenas quando concentrações suficientes dos produtos se­ cretados pelo tu m o r alcançam a circulação sistêm ica. Em 91% dos casos, isso ocorre após o aparecim ento de m etástases para o fígado. R aram ente, os carcinoides p rim ário s do intestino com m etástases nodais e invasão retroperitoneal extensa, os carcinoides p ancreáti­ cos com linfonodos retroperitoneais ou os carcinoides do pulm ão ou do ovário com acesso direto à circulação sistêm ica p odem causar a síndrom e carcinoide sem m etástases hepáticas. N em todos os tu m o ­ res carcinoides exibem a m esm a propensão a m etastatizar e a causar a síndrom e carcinoide (Q uadro 350.3). Os carcinoides do intestino m édio são responsáveis p or 60 a 67% dos casos de síndrom e carci­ noide, os tum ores do intestino anterior, p or 2 a 33%, os do intestino posterior, p o r 1 a 8%, e os de localização prim ária desconhecida, por 2 a 15%. Um dos principais produtos secretórios dos tum ores carcinoides envolvidos n a síndrom e carcinoide é a serotonina [5-hidroxitriptam ina (5-HT)] (Fig. 350.1), que é sintetizada a p a rtir do triptofano. Até 50% do triptofano dietético podem ser utilizados nessa via de síntese pelas células tum orais, e isso pode resultar em suprim entos inade­ quados para conversão em niacina; por conseguinte, alguns pacientes (2,5%) desenvolvem lesões sem elhantes à pelagra. A serotonina exerce num erosos efeitos biológicos, que incluem a estim ulação da secreção intestinal com inibição da absorção, a estim ulação de aum entos na m otilidade intestinal e a estim ulação da fibrogênese. Em vários es-

produzida caracteristicam ente por um tum or carcinoide do intestino m édio, a conversão do triptofano em 5-ITTP constitui a etapa lim i­ tadora de velocidade (Fig. 350.1). U m a vez form ada a 5-HTP, ela é rapidam ente convertida em 5-H T e arm azenada em grânulos secre­ tórios do tu m o r ou nas plaquetas. Um a pequena quantidade p erm a­ nece no plasm a e é convertida em 5-HIAA, que aparece na urina em grandes quantidades. Esses pacientes apresentam um reservatorio de serotonina aum entado, níveis elevados de serotonina no sangue e nas plaquetas e aum ento do ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) urinário. Alguns tum ores carcinoides provocam um a síndrom e car­ cinoide atípica, que se acredita seja causada por um a deficiência da enzim a dopa descarboxilase; por conseguinte, a 5-H TP não pode ser convertida em 5-H T (serotonina), e a 5-H T P é secretada na corren­ te sanguínea (Fig. 350.1). Nesses pacientes, os níveis plasm áticos de serotonina estão norm ais, p orém os níveis urinários podem estar aum entados, visto que certa quantidade de 5-H TP é convertida em 5-H T no rim . A 5-H T P e a 5-H T urinárias estão aum entadas, porém os níveis urinários de 5-HIAA estão pouco elevados. Os carcinoides do intestino anterior têm m ais tendência a causar um a síndrom e car­ cinoide atípica. Um a das com plicações da sín d ro m e carcinoide m ais im ediata que com porta risco de vida é o desenvolvim ento de um a crise car­ cinoide. Essa crise carcinoide é m ais com um em pacientes que apre­ sentam sintom as intensos ou níveis urinários acentuadam ente au­ m entados de 5-HLA.A (isto é, > 200 m g/dia). As crises podem ocorrer espontaneam ente, ou podem ser provocadas por: estresse, anestesia, quim ioterapia ou realização de biópsia. Os pacientes desenvolvem ru b o r intenso, diarréia, dor abdom inal, anorm alidades cardíacas, in ­ cluindo taquicardia, hipertensão ou hipotensão. Se não for tratada adequadam ente, pode constituir um evento term inal.

■ DIAGNÓSTICO 0A SÍNDROME CARCINOIDE E DOS TUMORES CARCINOIDES O diagnóstico da síndrom e carcinoide baseia-se na determ inação da serotonina u rinária ou plasm ática ou de seus m etabólitos na urina. A determ inação do 5-HLAA é usada com m ais frequência. Podem ocor­ rer elevações falso-positivas se o paciente ingerir alim entos ricos em serotonina, com o bananas, abacaxi, nozes, noz-pecã, abacate ou noz da nogueira ou estiver em uso de certos m edicam entos (xaropes para a tosse contendo guaifenesina, acetam inofeno, salicilatos, inibidores da recaptação de serotonina ou L-dopa). A faixa norm al da excre­ ção urinária diária de 5-H IA A é de 2 a 8 m g/dia. Em um estudo, foi observada um a superprodução de serotonina em 92% dos pacientes com síndrom e carcinoide, e, em outro estudo, o 5-H IA A teve um a sensibilidade de 73% e um a especificidade de 100% para síndrom e carcinoide. A m aioria dos m édicos utiliza apenas a taxa de excreção urinária do 5-HIAA; entretanto, os níveis de serotonina plasm áticos e plaquetários, quando disponíveis, podem fornecer inform ações adicionais. Os níveis plaquetários de sero to n in a são m ais sensíveis do que o 5-HLAA urinário, porém geralm ente não estão disponíveis. Com o os pacientes po rtad o res de carcinoides do intestino a n ­ terior podem produzir um a síndrom e carcinoide atípica, se houver suspeita dessa síndrom e, e os níveis urinários de 5-HIAA estiverem m inim am ente elevados ou norm ais, devem -se m edir outros m etabó­ litos urinários do triptofano, com o 5-H T P e 5-H T (Fig. 350.1). O rubor é observado em várias outras doenças, incluindo m asto­ citose sistêmica, leucem ia m ieloide crônica com liberação aum entada de histam ina, m enopausa, reações ao álcool ou glutam ato, efeitos co­ laterais da clorpropam ida, bloqueadores dos canais de cálcio e ácido nicotínico. N enhum a dessas condições provoca aum ento dos níveis urinários de 5-HLAA. O diagnóstico de tu m o r carcinoide pode ser sugerido pela sín ­ drom e carcinoide, por sintom as abdom inais recorrentes em um in ­ divíduo de aspecto saudável ou pela descoberta de hepatom egalia ou m etástases hepáticas associadas a sintom as m ínim os. Os carcinoides ileais, que representam 25% de todos os carcinoides clinicam ente de­ tectados, devem ser suspeitados em pacientes com obstrução intesti­ nal, dor abdom inal, ru b o r ou diarréia.

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas

tu dos, 56 a 88% de todos os tum ores carcinoides foram associados à produção excessiva de serotonina; entretanto, 12 a 26% dos pacientes não apresentaram síndrom e carcinoide. Em um estudo, a serotonina plaquetária exibiu um a elevação em 96% dos pacientes com carcinoi­ des do intestino m édio, em 43% daqueles com tum ores do intestino anterior e em 0% dos pacientes com tum ores do intestino posterior. Em 90 a 100% dos pacientes com a síndrom e carcinoide, há evidências de superprodução de serotonina. Acredita-se que a serotonina seja predom inantem ente responsável pela diarréia, devido a seus efeitos sobre a m otilidade e a secreção intestinais, principalm ente p or meio dos receptores 5-H T 3 e, em m enor grau, 5-HT,,. Os antagonistas dos receptores da serotonina (particularm ente os antagonistas 5-H T 3) ali­ viam a diarréia em m uitos pacientes, m as não em todos eles. Estudos adicionais sugerem que a prostaglandina E2 (PGE2) e as taquicininas podem ser m ediadores im portantes da diarréia em alguns pacientes. Em um estudo, foi constatada um a correlação dos níveis plasmáticos de taquicininas com sintom as de ru bor e diarréia. A serotonina não parece estar envolvida no rubor, visto que os antagonistas dos recep­ tores de serotonina não aliviam o rubor. Em pacientes com carcinoi­ des gástricos, o ru b o r pruriginoso verm elho e salpicado característico é provavelmente devido à liberação de histam ina, um a vez que os a n ­ tagonistas dos receptores H, e H 2 podem im pedir a sua ocorrência. N um erosos estudos m ostraram que as taquicininas são arm azenadas nos tum ores carcinoides e liberadas durante os episódios de rubor. Entretanto, alguns estudos dem onstraram que a octreotida pode ali­ viar o rubor induzido pela pentagastrina nesses pacientes, sem alterar o aum ento estim ulado na substância P plasmática, sugerindo que ou­ tros m ediadores devem estar envolvidos no rubor. Foi relatada um a correlação entre os níveis plasm áticos de taquicininas e o rubor, mas não com os níveis de substância P. Tanto a histam ina quanto a sero­ tonina podem ser responsáveis pelos sibilos e pelas reações fibróti­ cas que acom etem o coração, causando doença de Peyronie e fibrose intra-abdom inal. O m ecanism o exato da cardiopatia perm anece in ­ certo, em bora evidências crescentes sustentem um papel central para a serotonina. A doença cardíaca valvar causada pelo supressor do apetite, a dexfenfluram ina, é histologicam ente indistinguível daquela observada na doença carcinoide. Além disso, os agonistas dos recep­ tores de dopam ina que contêm esporão do centeio (ergot), usados para a doença de Parkinson (pergolida, cabergolina) causam doença cardíaca valvar, que se assem elha estreitam ente àquela observada na síndrom e carcinoide. Os m etabólitos da fenfluram ina, bem com o os agonistas dos receptores de dopam ina, exibem alta afinidade pelo receptor de serotonina do subtipo 5-H T 2B, cuja ativação provoca re ­ conhecidam ente mitogênese dos fibroblastos. Os subtipos dos recep­ tores de serotonina 5-H T lB1D2A2B são norm alm ente expressos nas cé­ lulas intersticiais das valvas cardíacas nos seres hum anos. Sabe-se que ocorrem altos níveis de receptores 5-H T 2B nas valvas cardíacas, bem com o nos fibroblastos cardíacos e cardiom iócitos. Estudos realizados com culturas de células intersticiais provenientes de valvas cardíacas hum anas dem onstraram que esses fárm acos valvulopáticos induzem mitogênese p or meio da ativação dos receptores 5-H T 2Be estim ulação da suprarregulação do fator de crescim ento transform ador 3 e bios­ síntese do colágeno. Essas observações sustentam a conclusão de que a superprodução de serotonina pelos tum ores carcinoides é im portan­ te na mediação das alterações valvares, possivelmente por meio da ati­ vação dos receptores 5-H T2Bno endocárdio. Tanto a m agnitude da su ­ perprodução de serotonina quanto a quim ioterapia prévia constituem im portantes preditores de progressão da doença cardíaca. Foi ta m ­ bém relatada a superprodução do peptídio atrial natriurético (PNA) em pacientes com doença cardíaca, porém o seu papel na patogênese não é conhecido. Entretanto, a presença de níveis plasm áticos eleva­ dos de PNA determ ina prognóstico som brio. Os níveis plasm áticos do fator de crescimento do tecido conectivo estão elevados em m uitas condições fibróticas; os níveis elevados são observados em pacientes com cardiopatia carcinoide e correlacionam -se com a presença de dis­ função ventricular direita e com a extensão da regurgitação valvar em pacientes com tum ores carcinoides. Os pacientes podem desenvolver um a síndrom e carcinoide típ i­ ca ou, raram ente, atípica. Nos pacientes com a form a típica, que é

3063

Os níveis séricos de crom ogranina A estão elevados em 56 a 100% dos pacientes com tum ores carcinoides, e os níveis estão corre­ lacionados com a m assa tum oral. Os níveis séricos de crom ogranina não são específicos dos tum ores carcinoides, visto que tam bém estão elevados em pacientes com TEP e outros tum ores neuroendócrinos. Os níveis plasm áticos de enolase n eurônio específica tam bém são usados com o m arcador de tum ores carcinoides; todavia, são m enos sensíveis do que a crom ogranina A e estão aum entados em apenas 17 a 47% dos pacientes.

TRATAMENTO

Síndrome carcinoide e tumores carcinoides não metastáticos

SÍNDROME CARCINOIDE

Endocrinologia e Metabolismo 3064

O tratam ento consiste em evitar as co n ­ dições que precipitam o rubor, suplem entação dietética com nicotinam ida, tratam ento da insuficiência cardíaca com diuréticos, tratam ento dos sibilos com broncodilatadores orais e controle da diarréia com agentes antidiarreicos, com o loperam ida e difenoxilato. Se os pacientes ainda tiverem sintom as, os antagonistas dos receptores de serotonina ou os análogos da som atostatina (Fig. 350.2) constituem os fárm acos de escolha. Existem 14 subclasses de receptores de serotonina, e não se dispõe de antagonistas para m uitos deles. Os antagonistas dos receptores 5-H T , e 5 -H T 2, m etisergida, cip ro ep tad in a e cetanserina, foram todos usados para c ontrolar a diarréia, porém h a ­ bitualm ente não reduzem o rubor. O uso da m etisergida é lim i­ tado, visto que o fárm aco pode causar fibrose retroperitoneal ou intensificá-la. A c etanserina dim inui a d iarréia em 30 a 100% dos pacientes. Os antagonistas dos receptores 5 -H T 3 (ondansetrona, tro p o sitro n a, alosetrona) p o d e m c o n tro lar a diarréia e a náusea em até 100% dos pacientes e, em certas ocasiões, m elh o ­ rar o rubor. Um a com binação de antagonistas dos receptores H , e H 2 da histam ina (isto é, difenidram ina e cim etidina ou ranitidina) pode controlar o ru b o r em pacientes com carcinoides do intestino anterior. N a atualidade, os análogos sintéticos da so m a to sta tin a (o c ­ treo tid e, lan reo tid e) c o n stitu e m os agentes m ais am p lam en te usados p a ra c o n tro lar os sin to m as de p acien te s com s ín d ro ­ m e carcinoide (Fig. 350.2). Esses fárm acos m o stram -se e feti­ vos p ara aliviar os sintom as e d im in u ir os níveis u rin á rio s de 5-H IA A em pacientes com essa sín d ro m e. O o ctreotide-L A R e o lanreotide-S R /autogel (Som atuline) controlam os sintom as em 74 e 68%, resp ectiv am en te, dos p a cien te s com sín d ro m e carcinoide e exibem um a resposta b ioquím ica em 51 e 39%. Os pacientes com sintom as leves a m o d e ra d o s são h a b itu alm en te tratad o s no início com 100 p.g de o c tre o tid e SC, a cada 8 h e com eçam com form as de depósito m ensais de ação longa (ocreotide-L A R ou lanreotide-autogel). Q u a ren ta p o r cento dos p a ­ cientes escapam do controle depois de u m p e río d o m ediano de 4 m eses, e po d e ser n ecessário a u m e n ta r a dose de depósito, bem com o suplem entá-la com a form ulação de ação m ais curta, o o ctreotide SC. A cardiopatia carcinoide está associada a um a dim inuição da sobrevida m édia (3,8 anos) e, p or conseguinte, deve ser investiga­ da e cuidadosam ente avaliada em todos os pacientes com síndro­ m e carcinoide. O ecocardiogram a transtorácico continua sendo um elem ento-chave no estabelecim ento do diagnóstico de cardio­ patia carcinoide e determ inação da extensão e do tipo de anor­ m alidades cardíacas. O tratam ento com diuréticos e análogos da som atostatina pode reduzir os efeitos hem odinâm icos negativos e a insuficiência cardíaca secundária. A inda não foi esclarecido se o tratam ento de longo prazo com esses fárm acos irá dim inuir a progressão da cardiopatia carcinoide. A valvuloplastia p or balão para valvas com estenose ou a cirurgia de valva cardíaca podem ser necessárias. Nos pacientes com crises carcinoides, os análogos da som a­ tostatina m ostram -se efetivos tanto no tratam ento da condição quanto na prevenção de seu desenvolvim ento du ran te eventos

HOOC-CH, 'In

\ 2 / N_(c h ,).-N -(C H 2)2-N / I \

HOOC-CH,

CH.-COOH CH,-CO-

’ ln-[DTPA-D-Phe1, Tyr^-octreotide = M1ln-pentetreotídio; octreoscan-111

HOOC

NH

kr--------: j= 0

90Y-[DOTA0- D- Phe1, Tyr3]-octreotide

r-N

N-i

ÍL

N-J

-N

(THRl COOH V'°L

HOOC HOOC

NH

Li------- i j = °

177Lu-[DOTA°-D-Phe\ Tyr3]-octreotide

r-N

N-i

Ln

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^

177Lu

HOOC

COOH

Figura 350.2 Estrutura da somatostatina e análogos sintéticos usados para indicações diagnosticas ou terapêuticas.

precipitantes conhecidos, com o cirurgia, anestesia, quim ioterapia e estresse. R ecom enda-se que o octreotide, 150 a 250 (JLg SC, a cada 6 a 8 horas, seja usado 24 a 48 horas antes da anestesia e, em seguida, continuado durante todo o procedim ento. Na atualidade, dispõe-se de preparados de liberação pro lo n ­ gada do octreotide [octreotide-L A R (liberação de ação p ro lo n ­ gada), 10, 20, 30 mg] e de lanreotide [lanreotide-PR (liberação prolongada, lanreotide-autogel), 60, 90, 120 mg], que são am pla­ m ente utilizados, visto que a sua adm inistração facilita enorm e­ m ente o tratam ento de longo prazo. O octreotide-L A R (30 m g/ mês) p roporciona um nível plasm ático > 1 ng/m L d urante 25 dias, enquanto isso requer três a seis injeções p o r dia da form a sem liberação prolongada. O lanreotide-autogel (Som atuline) é adm inistrado a cada 4 a 6 sem anas. O correm efeitos colaterais de c u rto prazo em até 50% dos pacientes. A dor no local da injeção e os efeitos colaterais relacio­ nados ao trato GI (59% com desconforto, 15% com náusea, d iar­ réia) são os m ais com uns. Em geral, são de curta duração e não interrom pem o tratam ento. Os efeitos colaterais de longo prazo im portantes consistem em form ação de cálculos biliares, esteatorreia e intolerância à glicose. Em um estudo, a incidência global de cálculos biliares/lam a biliar foi de 52%, e 7% apresentam doença sintom ática exigindo tratam ento cirúrgico.

Foi relatado ser o interferon efetivo no controle dos sin to ­ mas da síndrom e carcinoide, isoladam ente ou em com binação com em bolização da artéria hepática. C om in te rfero n -a isolada­ m ente, a taxa de resposta é de 42%, ao passo que, com o uso de interferon-a e embolização da artéria hepática, a diarréia foi c o n ­ trolada por 1 ano em 43%, e o rubor, em 86% dos casos. A em bolização da a rté ria h epática, isoladam en te ou com quim ioterapia (quim ioem bolização) tem sido usada para c o n ­ trolar os sintom as da síndrom e carcinoide. Foi relatado que a em bolização apenas controla os sintom as em até 76% dos p a ­ cientes, e a quim ioem bolização (5-fluoruracil, d o x o rru b icin a, cisplatina, m itom icina), em 60 a 75% dos pacientes. A em boliza­ ção da artéria hepática pode apresentar efeitos colaterais im p o r­ tantes, incluindo náusea, vôm itos, d or e febre. Em dois estudos, 5 a 7% dos pacientes m o rrera m de com plicações da oclusão da artéria hepática. O utros fárm acos foram usados com sucesso em pequeno n ú ­ m ero de pacientes para controlar os sintom as da síndrom e carci­ noide. A paraclorofenilanina pode inibir a triptofano hidroxilase e, portanto, a conversão do triptofano em 5-HTP. E ntretanto, é in ­ tolerável para uso de longo prazo em virtude de seus efeitos cola­ terais graves, incluindo transtornos psiquiátricos. A a -m e tild o p a inibe a conversão da 5-H TP em 5-HT, porém seus efeitos são ape­ nas parciais. A terapia com radiorreceptores peptídicos (usando radiotera­ pia com análogos da som atostatina m arcados radioativam ente), o uso de m icroesferas m arcadas radioativam ente e outros m étodos para tratam ento da doença m etastática avançada podem facilitar o controle da síndrom e carcinoide e são discutidos em um a seção posterior que discute o tratam ento da doença avançada.

TUMORES CARCINOIDES (NÃO METASTÁTICOS)

icos usados

prolonproloniberação ) am plarnorm e(30 m g/ 'ante 25 a form a uline) é 0% dos relacio:a, diaro e não 3 prazo steatorobal de doença

TUMORES ENDÓCRINOS PANCREÁTICOS Em geral, os TEP funcionais m anifestam -se, clinicam ente, com sin ­ tom as causados por um estado de excesso horm onal. Som ente num a fase tardia da evolução da doença é que o próprio tu m o r provoca sintom as proem inentes, com o do r abdom inal. Em contrapartida, to ­ dos os sintom as decorrentes de TEP não funcionais são devidos ao próprio tumor. O resultado global disso é que alguns TEP funcionais podem m anifestar-se na form a de sintom as graves com um tum or prim ário pequeno ou indetectável, enquanto os tum ores não funcio­ nais m anifestam -se habitualm ente em u m a fase tardia da evolução da doença com tum ores grandes, que frequentem ente são metastáticos. A dem ora m édia entre o início dos sintom as contínuos e o diagnós­ tico de um a síndrom e de TEP funcional é de 4 a 7 anos. Por conse­ guinte, o diagnóstico frequentem ente passa despercebido p or longos períodos de tempo.

TRATAMENTO

Tumor endócrino pancreático

O tratam ento dos TEP requer duas estratégias diferentes. Em p ri­ m eiro lugar, o tratam ento deve ser direcionado para o estado de excesso horm onal, como a hipersecreção de ácido gástrico nos gas­ trinom as ou a hipoglicem ia nos insulinom as. Em geral, a secreção ectópica de horm ônio provoca os sintom as de apresentação e pode causar com plicações que com portam risco de vida. Em segundo lugar, com todos os tum ores, exceto os insulinom as, mais de 50% são m alignos (Q uadro 350.2); por conseguinte, o tratam ento tam ­ bém deve ser dirigido contra o próprio tum or. Tendo-se em vista que, em m uitos pacientes, esses tum ores não são cirurgicam ente curáveis, devido à presença de doença avançada p or ocasião do diagnostico, a ressecção cirúrgica para cura, que inclui am bos os aspectos do tratam ento, frequentem ente não é possível.

■ GASTRINOMA (SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON) (SZE) O gastrinom a é um tu m o r neu ro en d ó crin o que secreta gastrina; a hipergastrinem ia resultante provoca hipersecreção de ácido gástrico (síndrom e de Zollinger-Ellison). A hipergastrinem ia crônica resul­ ta em acentuada hipersecreção de ácido gástrico e crescim ento da m ucosa gástrica, com núm ero aum entado de células parietais e p ro ­ liferação das células ECL gástricas. A hipersecreção de ácido gástrico acarreta a doença ulcerosa péptica, frequentem ente refratária e grave, bem com o diarréia. Os sintom as iniciais m ais com uns consistem em dor abdom inal (70 a 100%), diarréia (37 a 73%) e doença do reflu­ xo gastroesofágico (DRGE) (30 a 35%); 10 a 20% apresentam apenas diarréia. E m bora possam ocorrer úlceras pépticas em localizações incom uns, os pacientes apresentam , em sua m aioria, um a úlcera duodenal típica. As observações im portantes que devem sugerir esse diagnóstico consistem em doença ulcerosa péptica (DUP), com diar­ réia; D U P de localização incom um ou com m últiplas úlceras; DUP refratária ao tratam ento ou persistente; D U P associada a pregas gás­ tricas proem inentes; DUP associada a achados sugestivos de NEM 1 (endocrinopatia, história fam iliar de úlcera ou endocrinopatia, ne­ frolitíase); e DU P na ausência de H elicobacter pylori. Verifica-se a presença de H . p ylo ri em m ais de 90% das úlceras pépticas idiopáticas, porém em m enos de 50% dos pacientes com gastrinom as. A diarréia crônica inexplicada tam bém sugere a p resen­ ça de gastrinom a. C erca de 20 a 25% dos pacientes com SZE são p ortadores de NEM 1, e, na m aioria dos casos, ocorre hiperparatireoidism o a n ­ tes do gastrinom a. Esses pacientes são tratados de m odo diferente daqueles que não apresentam NEM 1; p o r conseguinte, a NEM 1 deve ser investigada em todos os pacientes por m eio de história fam i­

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas

ioterapia mg SC, a sia e, em

A cirurgia constitui 0 único tratam ento potencialm ente curativo. C om o na m aioria dos carcinoides a probabilidade de doença m etastática aum enta com o aum ento de tam anho, a extensão da ressecção cirúrgica é determ inada com essas bases. C om os carcinoides apendiculares de < 1 cm, a apendicectom ia sim ples foi curativa em 103 pacien­ tes acom panhados por um período de até 35 anos. C om os car­ cinoides retais de < 1 cm, a ressecção local é curativa. C om os carcinoides do intestino delgado de < 1 cm, não existe consenso. Com o em diferentes estudos, 15 a 69% dos carcinoides do intes­ tino delgado com esse tam anho apresentam m etástases, alguns recom endam um a ressecção am pla com ressecção em bloco do m esentério adjacente que contém linfonodos. Se o tu m o r carci­ noide tiver > 2 cm para carcinom as do reto, apêndice ou intestino delgado, deve-se proceder a um a cirurgia com pleta para o câncer. Isso inclui um a hem icolectom ia direita para o carcinom a ap en ­ dicular, ressecção abdom inoperineal ou ressecção anterior baixa para os carcinoides retais e um a ressecção em bloco dos linfono­ dos adjacentes para os carcinoides do intestino delgado. Para os carcinoides com 1 a 2 cm de diâm etro, para tum ores apendicula­ res, algum as autoridades sugerem u m a apendicectom ia simples, enquanto outros preferem um a hem icolectom ia direita. Para os carcinoides retais de 1 a 2 cm, recom enda-se a realização de um a ampla excisão local de toda a espessura. C om os carcinoides gástricos tip o s I ou II, que h a b itu a l­ m ente m edem < 1 cm , recom enda-se a rem oção endoscópica. N os carcinoides gástricos tipo I ou II, se o tu m o r tiver > 2 cm , ou se houver invasão local, alguns reco m en d am a gastrectom ia total, e n q u an to o u tro s re co m en d a m a a n tre c to m ia no tipo I para reduzir a hipergastrinem ia, que levou à regressão dos car­ cinoides em vários estudos. Para os carcinoides tipos I e II de 1 a 2 cm , não existe n en h u m consenso, e alguns reco m en d am o tratam en to endoscópico, seguido de tratam e n to crônico com som atostatina e acom p an h am en to cuidadoso, en q u an to outros recom endam o tratam e n to cirúrgico. C om os carcinoides gás­ tricos tipo III de > 2 cm , recom enda-se a excisão e rem oção dos linfonodos regionais. A m aioria dos tum ores com < 1 cm é trata ­ da endoscopicam ente.

A ressecção de m etástases hepáticas isoladas ou lim itadas pode ser benéfica e será discutida em um a seção posterior sobre o tratam ento da doença avançada.

3065

liar e determ inação dos níveis plasm áticos de cálcio ionizado e prolactina e níveis plasm áticos de horm ônios (paratorm ônio, horm ônio do crescim ento). A m aioria dos gastrinom as (50 a 70%) é encontrada no duodeno, seguido do pâncreas (20 a 40%) e outros locais intra-abdom inais (m esentério, linfonodos, trato biliar, fígado, estôm ago, ovário). R a­ ram ente, o tu m o r pode acom eter locais extra-abdom inais. Na NEM 1, os gastrinom as estão habitualm ente localizados no duodeno (70 a 90%), seguido do pâncreas (10 a 30%) e quase sem pre são m últiplos. C erca de 60 a 90% dos gastrinom as são m alignos (Q uadro 350.2), com dissem inação m etastática para os linfonodos e o fígado. O cor­ rem m etástases à distância para o osso em 12 a 30% dos pacientes com m etástases hepáticas.

Diagnóstico

Endocrinologia e Metabolismo

O diagnóstico de SZE requer a dem onstração de hipergastrinem ia em jejum inapropriada, habitualm ente pela dem onstração de hipergas­ trinem ia que ocorre com aum ento do débito de ácido gástrico basal (DAB) (hipercloridria). Mais de 98% dos pacientes com gastrinom as apresentam hipergastrinem ia de jejum , em bora, em 40 a 60%, o nível possa estar elevado m enos de 10 vezes. Por conseguinte, quando há suspeita do diagnóstico, deve-se determ inar em prim eiro lugar o nível de gastrina em jejum. É im portante lem brar que os potentes fárm acos supressores de ácido gástrico, como os inibidores da bom ba de p ró­ tons (om eprazol, esom eprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) podem suprim ir a secreção ácida o suficiente para causar hipergas­ trinem ia. Devido à sua duração de ação prolongada, esses fárm acos devem ser interrom pidos p or uma sem ana antes da determ inação da gastrina. A retirada dos inibidores da bom ba de prótons (IBP) deve ser efetuada com cuidado e, de preferência, com apoio de serviço de gastroenterologia com experiência nessa área. O uso dissem inado dos IBP pode dificultar o diagnóstico de SZE, sugerindo um diagnóstico falso-positivo, um a vez que esses fárm acos causam hipergastrinem ia em pacientes tratados com doença péptica idiopática (sem SZE). Le­ vam a um diagnóstico falso-negativo, visto que, nas doses habituais empregadas para o tratam ento de pacientes com doença péptica idio­ pática, os IBP controlam os sintom as da m aioria dos pacientes p o r­ tadores de SZE e, dessa m aneira, ocultam o diagnóstico. Se houver suspeita de SZE, e o nível de gastrina estiver elevado, é im portante m ostrar que ele está aum entando quando o pH é < 2,0, visto que a hipergastrinem ia fisiológica secundária à acloridria (gastrite atrófica, anem ia perniciosa) constitui um a das causas m ais com uns de hiper­ gastrinem ia. Q uase todos os pacientes com gastrinom a apresentam um pH em jejum < 2 quando não estão recebendo agentes antissecretórios. Se a gastrina em jejum for > 1.000 pg/m L (aum ento de 10 vezes), e o pH for < 2,0, o que ocorre em 40 a 60% dos pacientes com gastrinom a, o diagnóstico de SZE é estabelecido após excluir a possi­ bilidade de síndrom e do antro retido pela anam nese. Nos pacientes que apresentam hipergastrinem ia com gastrina em jejum < 1.000 pg/ mL e pH gástrico < 2,0, outras condições, com o infecções po r H. pylori, hiperplasia/hiperfunção das células G do antro, obstrução da saída gástrica e, raram ente, insuficiência renal, podem sim ular um a SZE. Para estabelecer o diagnóstico nesse grupo, devem -se efetuar um a determ inação do DAB e um teste provocativo com secretina. Nos pacientes com SZE sem cirurgia redutora prévia de ácido gástrico, o DAB está habitualm ente (> 90%) elevado (isto é, > 15 m eq/h). O teste provocativo com secretina é habitualm ente positivo, sendo as m aiores sensibilidade (94%) e especificidade (100%) alcançadas com o critério de um aum ento de > 120 pg/m L acim a do nível basal.

TRATAMENTO

Gastrinomas

A hipersecreção de ácido gástrico em pacientes com gastrinom as pode ser controlada, em quase todos os casos, p or m edicam entos antissecretórios gástricos orais. Em virtude de sua longa duração de ação e potência, o que possibilita a adm inistração de um a dose, 1 ou 2 vezes ao dia, os IBP (inibidores da H +,K+-ATPase) consti­ tuem os fárm acos de escolha. Os antagonistas do receptor H 2 de

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histam ina tam bém são efetivos, em bora sejam necessárias doses m ais freqüentes (a cada 4 a 8 h), com doses altas. Nos pacien ­ tes portadores de NEM 1 com hiperparatireoidism o, a correção deste últim o aum enta a sensibilidade aos agentes antissecretórios gástricos e dim inui o débito ácido basal. O tratam ento de longo prazo com IBP (> 1 5 anos) dem onstrou ser seguro e efetivo, sem desenvolvim ento de taquifilaxia. Em bora os pacientes com SZE, p articularm ente os que apresentam NEM 1, desenvolvam carci­ noides gástricos com m ais frequência, não existem dados suge­ rindo que o uso de longo prazo dos IBP aum enta esse risco nesses pacientes. C om o uso prolongado de IBP em pacientes com SZE, pode-se verificar o desenvolvim ento de deficiência de vitam ina B12; p or esse motivo, os níveis dessa vitam ina devem ser avaliados durante o acom panham ento. C om a m aior capacidade de controlar a hipersecreção ácida, m ais de 50% dos pacientes que não são curados (> 60% dos p a ­ cientes) m orrem de causas relacionadas ao tum or. Por ocasião da apresentação, a realização cuidadosa de exam es de im agem é es­ sencial para localizar a extensão do tum or. Cerca de 33% dos p a ­ cientes apresentam m etástases hepáticas, e, em < 15% dos pacien­ tes, a doença é lim itada, de m odo que a ressecção cirúrgica pode ser possível. A cura cirúrgica a curto prazo é possível em 60% de todos os pacientes sem N EM 1 ou m etástases hepáticas (40% de todos os pacientes) e em 30% dos pacientes a longo prazo. N aque­ les que apresentam NEM 1, a cura cirúrgica de longo prazo é rara, visto que os tum ores são m últiplos, frequentem ente com m etás­ tases para os linfonodos. Por conseguinte, todos os pacientes com gastrinom as sem NEM 1 ou algum a condição clínica capaz de li­ m itar a expectativa de vida devem ser subm etidos à cirurgia por um cirurgião experiente para o tratam ento desses distúrbios.

■ INSULINOMAS O insulinom a é um tu m o r e ndócrino do pâncreas, que se acredita seja derivado das células beta que secretam ectopicam ente insulina, resultando em hipoglicem ia. A idade m édia de ocorrência é de 40 a 50 anos. Os sintom as clínicos m ais com uns são devidos ao efeito da hipoglicem ia sobre o SNC (sintom as neuroglicêm icos) e consistem em confusão, cefaleia, desorientação, dificuldades visuais, com por­ tam ento irracional e até m esm o com a. Além disso, a m aioria dos pacientes apresenta sintom as devido à liberação excessiva de cateco­ lam inas secundária à hipoglicem ia, incluindo sudorese, trem ores e palpitações. Esses ataques estão associados ao jejum . Em geral, os insulinom as são pequenos (> 90% têm < 2 cm) e habitualm ente não são m últiplos (90%); apenas 5 a 15% são m alignos e quase invariavelm ente só ocorrem no pâncreas, com distribuição igual pela cabeça, corpo e cauda do pâncreas. Deve-se suspeitar da presença de insulinom a em todos os pacientes com hipoglicem ia, particularm ente quando existe u m a história sugerindo ataques p ro­ vocados pelo jejum , ou quando se o btém um a h istória fam iliar de NEM 1. A insulina é sintetizada na form a de pró-insulina, que con­ siste em um a cadeia a de 21 am inoácidos e um a cadeia (3 de 30 am i­ noácidos conectados por um peptídio de conexão de 33 am inoácidos (peptídio C). Nos insulinom as, além dos níveis plasm áticos elevados de insulina, são encontrados níveis plasm áticos elevados de pró-insulina, e os níveis de p eptídio C p odem estar aum entados.

Diagnóstico O diagnóstico de insulinom a requer a dem onstração de um nível plas­ mático elevado de insulina por ocasião da hipoglicem ia. Várias outras condições podem causar hipoglicem ia de jejum , com o o uso inadver­ tido ou subrreptício de insulina ou de agentes hipoglicem iantes orais, doença hepática grave, alcoolismo, nutrição precária e outros tumores extrapancreáticos. Além disso, a hipoglicem ia pós-prandial pode ser causada por diversas condições que confundem o diagnóstico de in ­ sulinoma. Neste contexto, é particularm ente im portante a ocorrência aum entada de hipoglicem ia após cirurgia de derivação gástrica para obesidade, que é, hoje, am plam ente realizada. O exame m ais confiável para estabelecer o diagnóstico de insulinom a consiste em um jejum

de até 72 horas com determ inação dos níveis séricos de glicose, p ep ­ tídio C, pró-insulina e insulina a cada 4 a 8 horas. Se em qualquer m om ento o paciente se tornar sintom ático, ou se os níveis de glicose estiverem persistentem ente abaixo de 2,2 m m ol/L (40 m g/dL), o teste deve ser encerrado, e devem ser obtidas am ostras para repetição dos exames já m encionados antes da adm inistração de glicose. Cerca de 70 a 80% dos pacientes irão desenvolver hipoglicem ia durante as p ri­ m eiras 24 horas, e 98%, dentro de 48 horas. Nos indivíduos norm ais não obesos, os níveis séricos de insulina devem dim inuir < 43 pm ol/L (< 6 U/m L) quando o nível de glicemia cai para < 2,2 m m ol/L (< 40 m g/dL), e a razão entre insulina e glicose é < 0,3 (em mg/dL). Além de ter um nível de insulina > 6 (xU/mL quando a glicemia é < 40 mg/dL, alguns pesquisadores tam bém exigem níveis séricos elevados de pep­ tídio C e pró-insulina, razão insulina/glicose > 0,3 e nível plasm ático dim inuído de f$-hidroxibutirato para estabelecer o diagnóstico de in ­ sulinoma. Pode ser difícil diferenciar o uso subrreptício de insulina ou de agentes hipoglicem iantes dos insulinom as. A com binação de níveis de pró-insulina (norm ais nos usuários de insulina exógena/agentes hipoglicem iantes), dos níveis de peptídio C (baixos nos usuários de insulina exógena), de anticorpos anti-insulina (positivos nos usuários de insulina exógena) e da determ inação dos níveis de sulfonilureias no soro ou no plasma perm ite o estabelecim ento do diagnóstico cor­ reto. O diagnóstico de insulinom a foi com plicado pela introdução de ensaios específicos para a insulina, que tam bém não interagem com a pró-insulina, assim com o m uitos dos radioim unoensaios (RIA) mais antigos, e que, portanto, fornecem níveis plasm áticos mais baixos de insulina. A m aior utilização desses ensaios específicos para insulina resultou em um aum ento do núm ero de pacientes com insulinom as que apresentam níveis plasm áticos de insulina mais baixos do que os níveis de 6 (xU/mL propostos com o característicos dos insulinom as por RIA. Nesses pacientes, a determ inação dos níveis de pró-insulina e de peptídio C p o r ocasião da hipoglicem ia m ostra-se p articular­ m ente útil para estabelecer o diagnóstico correto. A obtenção de um nível elevado de pró-insulina quando o nível de glicose em jejum é < 45 m g/dL é sensível e específica.

TRATAMENTO

Insulinomas

O glucagonom a é um tu m o r e n d ó crin o do pâncreas que secreta quantidades excessivas de glucagon, causando um a síndrom e dis­ tinta caracterizada p o r derm atite, intolerância à glicose ou diabetes e perda de peso. Os glucagonom as ocorrem principalm ente entre 45 e 70 anos de idade. O tu m o r é clinicam ente anunciado p o r uma derm atite característica (eritem a necrolítico m igratório) (67 a 90%), acom panhada de intolerância à glicose (40 a 90%), perda de peso (66 a 96%) anem ia (33 a 85%), diarréia (15 a 29%) e trom boem bolia (11a 24%). O exantem a característico com eça habitualm ente na form a de eritem a anular nas áreas intertriginosas e ao redor dos orifícios, par­ ticularm ente na virilha ou nas nádegas. Subsequentem ente, torna-se elevado, e form am -se bolhas; quando estas sofrem ruptura, aparecem áreas de erosão. As lesões podem aum entar e dim inuir. O desenvol­ vim ento de um exantem a sem elhante em pacientes que recebem tra ­ tam ento com glucagon sugere que a erupção cutânea constitui um efeito direto da hiperglucagonem ia. U m achado laboratorial carac­ terístico é a hipoam inoacidem ia, que é observada em 26 a 100% dos pacientes. Em geral, os glucagonom as são tum ores volum osos p or ocasião do diagnóstico (5 a 10 cm). C erca de 50 a 80% ocorrem na cauda do pâncreas. Cerca de 50 a 82% exibem evidências de dissem inação m etastática p or ocasião da apresentação, habitualm ente para o fíga­ do. Raram ente, os glucagonom as são extrapancreáticos e, em geral, ocorrem isoladam ente.

Diagnóstico O diagnóstico é confirm ado pela dem onstração de um nível plasm á­ tico elevado de glucagon. Os níveis plasm áticos de glucagon u ltra­ passam 1.000 pg/m L (o n orm al é < 150 pg/m L ) em 90% dos casos; em 7%, situam -se entre 500 e 1.000 pg/m L e, em 3%, são de < 500 pg/m L. Nessa últim a década, foi observada um a tendência a níveis m ais baixos p or ocasião do diagnóstico. Um nível plasm ático de glucagon > 1.000 pg/m L é considerado diagnóstico de glucagono­ ma. O utras doenças que p roduzem níveis plasm áticos elevados de glucagon incluem insuficiência renal, pancreatite aguda, hipercorti­ solism o, insuficiência hepática, estresse intenso e jejum prolongado ou hiperglucagonem ia familiar, bem com o tratam ento com danazol. C om exceção da cirrose, esses distúrbios não aum entam o glucagon plasm ático para m ais de 500 pg/mL. O eritem a m igratório necrolítico não é patognom ônico do glu­ cagonom a e ocorre em distúrbios m ieioproliferatívos, na hepatite B, desnutrição, síndrom e do intestino curto, doença inflam atória intes­ tinal e distúrbios de m á absorção.

TRATAMENTO

Glucagonomas

Em 50 a 80% dos pacientes, verifica-se a presença de m etástases hepáticas, de m odo que a ressecção cirúrgica curativa não é p o s­ sível. A cirurgia citorredutora em pacientes com doença avança­ da ou outros tratam entos antitum orais podem ser benéficos (ver adiante). Os análogos da so m atostatina de ação longa, com o o octreotide e o lanreotide, m elhoram a erupção cutânea em 75% dos pacientes e podem m elhorar tam bém a perda de peso, a dor e a diarréia, porém habitualm ente não exercem efeito sobre a in to ­ lerância à glicose.

■ SÍNDROME D0 S0MAT0STATIN0MA A síndrom e do som atostatinom a é causada p or um 1 NE que secreta quantidades excessivas de som atostatina, causando um a síndrom e distinta caracterizada p or diabetes m elito, doença da vesícula biliar, diarréia e esteatorreia. Não existe distinção geral na literatura entre um tu m o r que contém im unorreatividade sem elhante à som atosta­ tina (som atostatinom a) e que produz (11 a 45%) ou não (55 a 90%) um a síndrom e clínica (síndrom e do som atostatinom a) através da secreção de som atostatina. Em um a revisão de 173 casos de som atos­ tatinom as, apenas 11 estavam associados à síndrom e do som atosta-

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas

Apenas 5 a 15% dos insulinom as são m alignos; p or conseguinte, após a realização de exames de imagem apropriados (ver adiante), deve-se realizar a cirurgia. Em diferentes estudos, 75 a 100% dos pacientes são curados pela cirurgia. Antes da cirurgia, a hipogli­ cemia pode ser controlada com pequenas refeições freqüentes e com o uso de diazóxido (150 a 800 m g/dia). O diazóxido é um a benzotiadiazida, cujo efeito hiperglicem iante é atribuído à inibi­ ção da liberação de insulina. Seus efeitos colaterais consistem em retenção de sódio e sintom as GI, com o náusea. Cerca de 50 a 60% dos pacientes respondem ao diazóxido. O utros agentes efetivos em alguns pacientes para controlar a hipoglicem ia incluem o verapa­ mil e a difenil-hidantoína. Os análogos da som atostatina de ação longa, com o o octreotide e o lanreotide, são agudam ente efetivos em 40% dos pacientes. Todavia, o octreotide deve ser usado com cuidado, visto que este fárm aco inibe a secreção do horm ônio do crescim ento e pode alterar os níveis plasm áticos de glucagon; por esse motivo, pode agravar a hipoglicem ia em alguns pacientes. Para os 5 a 15% dos pacientes com insulinom as m alignos, es­ ses fárm acos ou análogos da som atostatina são utilizados inicial­ m ente. Em um pequeno núm ero de pacientes com insulinom as, alguns com tum ores m alignos, foram relatados que os inibidores do alvo da rapam icina em m am íferos (mTor) (everolim us, rapa­ m icina) controlam a hipoglicem ia. Se não forem efetivos, podem ser usados vários tratam entos antitum orais, com o em bolização da artéria hepática, quim ioem bolização, quim ioterapia e radiotera­ pia com receptor peptídico (ver adiante). Os insulinom as, que habitualm ente são benignos (> 90%) e de localização intrapancreática, são cada vez m ais subm etidos à ressecção usando um a abordagem laparoscópica, que apresenta taxas de m orbidade m ais baixas. Essa abordagem exige a localiza­ ção pré-operatória do insulinom a em exam es de imagem.

■ GLUCAG0N0MAS

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tinom a. A idade m édia é de 51 anos. Os som atostatinom as ocorrem principalm ente no pâncreas e no intestino delgado, e a frequência dos sintom as e ocorrência da síndrom e de som atostatinom a diferem em cada localização. Cada um dos sintom as habituais é m ais com um nos som atostatinom as pancreáticos do que nos intestinais: diabetes m elito (95 vs. 21%), doença da vesícula biliar (94 vs. 43%), diarréia (92 vs. 38%), esteatorreia (83 vs 12%), hipocloridria (86% vs. 12%) e perda de peso (90 vs. 69%). A síndrom e do som atostatinom a ocorre em 30 a 90% dos som atostatinom as pancreáticos e em 0 a 5% dos som atostatinom as do intestino delgado. Em várias séries, 43% de todos os T N E duodenais contêm som atostatina; todavia, verifica-se raram ente a presença (< 2%) da síndrom e. Os som atostatinom as ocorrem no pâncreas em 56 a 74% dos casos, sendo a cabeça do p â n ­ creas a localização prim ária. Os tum ores são habitualm ente solitários (90%) e volum osos (tam anho m édio de 4,5 cm). As m etástases h epá­ ticas são com uns, sendo observadas em 69 a 84% dos pacientes. Os som atostatinom as são raros em pacientes com NEM 1 e ocorrem em apenas 0,65% dos casos. A som atostatina é um tetradecapeptídio de am plam ente d istri­ buído no SNC e no trato GI, onde atua com o neurotransm issor ou exerce ações parácrinas e autócrinas. Trata-se de um poderoso in i­ b idor de m uitos processos, incluindo a liberação de quase todos os horm ônios, secreção ácida, secreções intestinal e pancreática e ab­ sorção intestinal. As m anifestações clínicas estão, em sua m aioria, diretam ente relacionadas a essas ações inibitórias.

Diagnóstico N a m aioria dos casos, os som atostatinom as foram encontrados aci­ dentalm ente, p o r ocasião de um a colecistectom ia ou d urante um a endoscopia. A presença de corpúsculos de psam om a em um tu m o r duodenal deve, em particular, levantar suspeita. Os tum ores d u o ­ denais que contêm som atostatina estão cada vez m ais associados à doença de von Recklinghausen. A m aioria desses tum ores (> 98%) não provoca a síndrom e do som atostatinom a. O diagnóstico da sín­ drom e do som atostatinom a exige a dem onstração de níveis plasm áti­ cos elevados de som atostatina.

TRATAMENTO

Endocrinologia e Metabolismo 3068

Somatostatinomas

Os tum ores pancreáticos são frequentem ente m etastáticos (70 a 92%) p or ocasião de sua apresentação, enquanto 30 a 69% dos som atostatinom as do intestino delgado possuem m etástases. A cirurgia constitui o tratam ento de escolha para aqueles que não apresentam m etástases hepáticas dissem inadas. Os sintom as em pacientes com a síndrom e do som atostatinom a tam bém são m e ­ lhorados pelo tratam ento com octreotide.

■ VIPOMAS Os V IPom as são tum ores endócrinos que secretam quantidades ex­ cessivas do peptídio intestinal vasoativo, provocando um a síndrom e distinta caracterizada p or diarréia de grande volum e, hipopotasse­ m ia e desidratação. Essa síndrom e é tam bém deno m in ad a sín d ro ­ m e de Verner-M orrison, cólera pancreática e síndrom e W D H A para diarréia aquosa (watery diarrhea), /úpopotassem ia e acloridria, que alguns pacientes desenvolvem. A idade m édia dos indivíduos com essa síndrom e é de 49 anos; entretanto, p o d e ocorrer em crianças, e, neste caso, é habitualm ente causada p o r um ganglioneurom a ou ganglioneuroblastom a. Os principais sintom as consistem em diarréia de grande volume (100%), grave o suficiente para causar hipopotassem ia (80 a 100%), desidratação (83%), hipocloridria (54 a 76%) e ru b o r (20%). A diar­ réia é de natureza secretória, persiste durante o jejum e é quase sem ­ pre > 1 L/dia e, em 70% dos casos, >3 L/dia. Em vários estudos, a diarréia foi inicialm ente in term iten te em até 50% dos pacientes. A m aioria dos pacientes não apresenta esteatorreia concom itante (16%), e o volum e aum entado de fezes é devido à excreção au m en ­ tada de sódio e de potássio que, ju n tam en te com os ânions, é res­

ponsável pela osm olalidade das fezes. Com frequência, os pacientes apresentam hiperglicem ia (25 a 50%) e hipercalcem ia (25 a 50%). O VIP é um peptídio de 28 am inoácidos, que é um n e u ro tra n s­ m issor im portante, ubiquam ente presente no SNC e no trato GI. Suas ações conhecidas consistem em estim ulação da secreção de cloreto pelo intestino delgado, bem com o efeitos sobre a contratilidade do m úsculo liso, inibição da secreção ácida e efeitos vasodilatadores, que explicam a m aioria das características da síndrom e clínica. Nos adultos, 80 a 90% dos V IPom as são de localização pancreá­ tica, enquanto o restante é devido a feocrom ocitom as secretores de VIP, carcinoides intestinais e, raram ente, ganglioneurom as. Em geral, esses tum ores são solitários, 50 a 75% estão localizados na cauda do pâncreas e 37 a 68% apresentam m etástases hepáticas p or ocasião do diagnóstico. Em crianças com < 1 0 anos de idade, a síndrom e é h a ­ bitualm ente causada p o r ganglioneurom as ou ganglioblastom as e é m enos frequentem ente m aligna (10%).

Diagnóstico O diagnóstico exige a dem onstração de um nível plasm ático elevado de VIP e a presença de diarréia de grande volume. Foi sugerido um vo­ lume de fezes de < 700 m L/dia para excluir o diagnóstico de VIPoma. Q uando o paciente faz jejum , é possível excluir diversas doenças que podem causar diarréia acentuada. O utras doenças que podem p rodu­ zir diarréia secretória de grande volum e incluem gastrinom as, abuso crônico de laxativos, síndrom e carcinoide, m astocitose sistêmica, ra­ ram ente câncer m edular da tireoide, diarréia diabética, espru e Aids. Entre essas condições, apenas os V IPom as causam um acentuado au­ m ento dos níveis plasmáticos de VIP. Pode ser particularm ente difícil detectar clinicamente o uso subrreptício crônico de laxativos/diuréticos. Por conseguinte, em um paciente com diarréia crônica inexplicada, deve-se efetuar uma triagem para laxativos, que irá detectar m ui­ tos, mas nem todos, os indivíduos que fazem abuso de laxativos.

TRATAMENTO

Peptidomas intestinais vasoativos

O tratam ento inicial m ais im p o rtan te nesses pacientes consiste em corrigir a desidratação, a hipopotassem ia e as perdas eletrolíticas com reposição hidreletrolítica. Esses pacientes podem neces­ sitar de 5 L/dia de líquidos e > 350 m eq/dia de potássio. Tendo em vista que 37 a 68% dos adultos com V IPom as apresentam doença m etastática no fígado por ocasião da apresentação, não é possível curar cirurgicam ente um núm ero significativo de pacientes. Nes­ ses pacientes, os análogos da som atostatina de ação longa, com o o octreotide e o lanreotide, constituem os fárm acos de escolha. O octreotide e o lanreotide controlam a diarréia em curto e longo prazo em 75 a 100% dos pacientes. N aqueles que não res­ pondem , a com binação de glicocorticoides e octreotide/lanreotide dem onstrou ser útil em um pequeno nú m ero de pacientes. O utros fárm acos cuja utilidade foi relatada em pequeno núm ero de pacientes incluem a prednisona (60 a 100 m g/dia),a clonidina, indom etacina, fenotiazinas, loperam ida, lidam idina, lítio, propra­ nolol e m etoclopram ida. O tratam en to da doença avançada com em bolização, quim ioem bolização, q uim ioterapia, radioterapia, ablação com radiofreqüência e radioterapia com receptor peptídico pode ser útil (ver adiante).

■ TUMORES ENDÓCRINOS PANCREÁTICOS NÃO FUNCIONAIS (TEP-NF) Os TEP-NF são tum ores e ndócrinos que se originam no pâncreas e que secretam ou não produtos não causam um a síndrom e clínica específica. Os sintom as são p ro duzidos in teiram ente pelo próprio tumor. Os TEP-NF secretam crom ogranina A (90 a 100%), crom o­ granina B (90 a 100%), PP (58%), a -H C G (gonadotropina coriônica hum ana) (40%) e p-H C G (20%). C om o os sintom as são devidos à m assa tum oral, os pacientes com T EP-N F habitualm ente procuram assistência m édica tardiam ente du ran te a evolução da doença com

tum ores invasivos e m etástases hepáticas (64 a 92%), e os tum ores são habitualm ente volum osos (72% com > 5 cm). Em geral, os TEP-NF são solitários, exceto em pacientes com NEM 1, quando são m últiplos. O correm principalm ente na cabeça do pâncreas. E m b o ­ ra esses tum ores não produzam u m a síndrom e funcional, os estu­ dos im uno-histoquím icos m ostram que eles sintetizam num erosos peptídios e não p odem ser diferenciados dos tum ores funcionais por im uno-histoquím ica. Na NEM 1, 80 a 100% dos pacientes apresen­ tam TEP-NF m icroscópicos, que se tornam volum osos ou sintom áti­ cos em apenas um a m inoria dos casos (0 a 13%). Na doença de VHL, 12 a 17% dos pacientes desenvolvem TEP-NF, e, em 4%, os tum ores têm >3 cm de diâm etro. Os sintom as m ais com uns consistem em dor abdom inal (30 a 80%), icterícia (20 a 35%) e perda de peso, fadiga ou sangram ento; e 10 a 15% são encontrados incidentalm ente. O período m édio entre o início dos sintom as e o diagnóstico é de 5 anos.

■ OUTRAS SÍNDROMES RARAS DE TUMORES ENDÓCRINOS PANCREÁTICOS

Diagnóstico O diagnóstico é estabelecido p or confirm ação histológica em um p a ­ ciente sem sintom as clínicos ou níveis plasm áticos horm onais eleva­ dos de um a das síndrom es estabelecidas. A principal dificuldade no diagnóstico reside em distinguir o TEP-NF de um tu m o r pancreático não endócrino, que é m ais com um . Em bora os níveis de crom ograni­ na A estejam elevados em quase todos os pacientes, isso não é especí­ fico da doença, visto que essa elevação pode ser encontrada em TEP-NF funcionais, carcinoides e outros distúrbios neuroendócrinos. O nível plasmático de polipeptídio pancreático está aum entado em 22 a 71% dos pacientes e deve sugerir fortem ente o diagnóstico em um paciente com m assa pancreática, visto que os níveis estão habitual­ m ente norm ais em pacientes com adenocarcinom as pancreáticos. O nível plasm ático elevado de PP não é diagnóstico desse tum or, visto que está elevado em várias outras condições, com o insuficiência re­ nal crônica, idade avançada, afecções inflam atórias e diabetes. Um a cintilografia para receptor de som atostatina positiva em um pacien­ te com m assa pancreática deve sugerir a presença de TEP/TEP-NF, mais do que um tum or não endócrino.

TRATAMENTO

abdom inal, paciente com NEM 1 apresentando acrom egalia ou p a­ ciente sem adenom a hipofisário com acrom egalia ou associado a h i­ perprolactinem ia, que ocorre em 70% dos GRFomas. Os GRFomas constituem um a causa incom um de acromegalia. O correm GRFomas em < 1 % dos pacientes com NEM 1. O diagnóstico é estabelecido p or ensaios plasm áticos para o GRF e o h o rm ônio do crescim ento. A m aioria dos GRFomas apresenta níveis plasm áticos de GRF > 300 pg/m L (norm al < 5 pg/m L p ara os hom ens, < 10 pg/m L para as m u­ lheres). Os pacientes com GRFomas tam bém apresentam níveis plas­ m áticos elevados do fator de crescim ento sem elhante à insulina tipo I (IGF-I) sem elhantes àqueles observados na acrom egalia clássica. A cirurgia constitui o tratam ento de escolha se não houver m etástases difusas. Os análogos da som atostatina de ação longa, com o o octre­ otide e o lanreotide, constituem os agentes de escolha, com resposta em 75 a 100% dos pacientes.

Tumores endócrinos pancreáticos não funcionais

A sobrevida global de pacientes com TEP-NF esporádico é de 30 a 63% em 5 anos, com sobrevida m ediana de 6 anos. L am enta­ velmente, a ressecção cirúrgica curativa só pode ser considerada em um a m inoria desses pacientes, visto que 64 a 92% apresen­ tam doença m etastática. O tratam ento precisa ser dirigido contra o próprio tu m o r utilizando as diversas m odalidades discutidas adiante para a doença avançada. O tratam en to dos TEP-NF em pacientes com NEM 1 ou naqueles com doença de VHL é c ontro­ verso. A m aioria recom enda a ressecção cirúrgica para qualquer tum or com > 2-3 cm de diâm etro; entretanto, não existe consenso com os TEP-NF m enores, para os quais a m aioria recom enda um a cuidadosa vigilância dos pacientes.

■ GRF0MAS Os GRFomas são tum ores endócrinos que secretam quantidades ex­ cessivas do fator de liberação do h o rm ô n io do crescim ento (GRF), provocando acrom egalia. O GRF é um peptídio de 44 am inoácidos, e 25 a 44% dos TEP exibem im unorreatividade ao GRF, em bora seja raram ente secretado. Os GRFomas são tum ores pulm onares em 47 a 54% dos casos, TEP em 29 a 30% e carcinoides do intestino delgado em 8 a 10%; até 12% ocorrem em outros locais. Os pacientes têm um a idade m édia de 38 anos, e os sintom as são habitualm ente provoca­ dos pela acrom egalia ou pelo próprio tum or. A acrom egalia causada por GRFomas é indistinguível da acrom egalia clássica. Os tum ores pancreáticos são habitualm ente volum osos (> 6 cm ), e verifica-se a presença de m etástases hepáticas em 39% dos casos. Deve-se suspei­ tar de sua presença em qualquer paciente com acrom egalia e tu m o r

O corre síndrom e de C ushing (A C T H om a) devido a um TEP em 4 a 16% de todos os casos de síndrom e de C ushing ectópica. O corre em 5% dos casos de gastrinom as esporádicos, quase sem pre em p a ­ cientes com m etástases hepáticas, e constitui um fator de prognósti­ co som brio independente. R aram ente, relata-se a ocorrência de h i­ percalcem ia paraneoplásica devido a TEP que liberam um peptídio relacionado ao paratorm ônio (PT H rP ), um m aterial sem elhante ao PTH, ou um fator desconhecido. Os tum ores são habitualm ente vo­ lum osos, e, em geral, verifica-se a presença de m etástases hepáticas. A m aioria (88%) parece ser decorrente da liberação de PTHrP. Em certas ocasiões, os TEP podem causar a síndrom e carcinoide. Os TEP que secretam calcitonina foram propostos com o um a síndrom e clíni­ ca específica. M etade dos pacientes apresenta diarréia, que desapare­ ce com a ressecção do tum or. A proposta de que isso pode constituir um a síndrom e d istinta é sustentada pela achado de que 25 a 42% dos pacientes com câncer m edular da tireoide com hipercalcitonem ia desenvolvem diarréia, provavelm ente secundária a um distúrbio da m otilidade. Essa condição é classificada no Q uadro 350.2 com o possível distúrbio específico, visto que foi descrito um núm ero m uito pequeno de casos. Os tum ores classificados de m aneira sem elhante com apenas alguns casos descritos incluem um TEP produtor de re­ nina em um paciente com hipertensão; TEP secretores de horm ônio luteinizante, resultando em m asculinização ou dim inuição da libido; TEP secretor de eritopoietina, resultando em policitem ia; e TEP se­ cretores de fator de crescim ento sem elhante à insulina II, causando hipoglicem ia (Q uadro 350.2). A grelina é um peptídio de 28 am inoá­ cidos com diversas funções m etabólicas. Em bora seja detectável de form a im uno-histoquím ica na m aioria dos TEP, não existe nenhum a síndrom e específica associada à liberação de grelina pelo TEP.

LOCALIZAÇÃO D0 TUMOR A localização do tu m o r prim ário e o conhecim ento da extensão da doença são essenciais para o tratam en to correto de todos os carci­ noides e TEP. Sem a realização de estudos apropriados de localiza­ ção, não é possível determ in ar se o paciente é candidato à ressecção curativa ou à cirurgia citorredutora, ou se necessita de tratam ento antitum oral, ou prever o prognóstico do paciente de m odo confiável. São utilizados num erosos m étodos para a localização do tum or em am bos os tipos de TNE, incluindo exames de imagem convencio­ nais (tom ografia com putadorizada, ressonância m agnética, u ltras­ sonografia transabdom inal, angiografia seletiva), cintilografia com receptores de som atostatina (SRS) e tom ografia p o r em issão pósi­ trons. Nos TEP, a ultrassonografia endoscópica (USE) e a localiza­ ção funcional pela determ inação dos gradientes horm onais venosos tam bém foram relatados com o úteis. Os carcinoides brônquicos são habitualm ente detectados por um a radiografia de tórax convencional e avaliados por TC. Os carcinoides retais, duodenais, colônicos e gás­ tricos são habitualm ente identificados por endoscopia GI. Os TEP, bem com o os tum ores carcinoides, frequentem ente hip erex p ressam receptores de som atostatina de alta afinidade tanto nos tum ores prim ários quanto em suas m etástases. Dos cinco tipos de

CD CA)

O CO

co f—+-

o

CD co 00

CD 00

CD CO

cn

receptores de som atostatina (sst,.5), o octreotide radiom arcado liga-se com alta afinidade ao sst2 e sst5, exibe m enor afinidade pelo sst3 e afinidade m uito baixa pelo sstt e sst4. Entre 90 e 100% dos tum ores carcinoides e TEP possuem sst2, e m uitos tam bém apresentam os o u ­ tros quatro subtipos de sst. A interação com esses receptores pode ser usada para localizar os TNE, utilizando o [In1"-D T P A d-Phe1] octre­ otide e cintilografia com radionuclídeo (SRS), bem com o para o tra ­ tam ento do estado de excesso horm onal com octreotide e lanreotide, conform e discutido anteriorm ente. Em virtude de sua sensibilidade e capacidade de localizar o tum or em todo o corpo, a SRS constitui a m odalidade de imagem inicial de escolha para a localização dos TNE tanto prim ários quanto m etastáticos. A SRS localiza o tu m o r em 73 a 89% dos pacientes com carcinoides e em 56 a 100% daqueles com TEP, exceto os insulinom as. Em geral, os insulinom as são pequenos e apresentam um a baixa densidade de receptores sst, de m odo que a SRS é positiva em apenas 12 a 50% dos pacientes com in su lin o ­ mas. A Figura 350.3 m ostra um exemplo da sensibilidade aum entada da SRS em um paciente com tu m o r carcinoide. A TC m ostrou um a única m etástase hepática, enquanto a SRS dem onstrou três m etásta­ ses no fígado em m últiplas localizações. Podem ser obtidas respos­ tas falso-positivas ocasionais com a SRS (12% em um estudo), visto que num erosos outros tecidos norm ais, bem com o doenças, podem apresentar altas densidades dos receptores sst, incluindo granulom as (sarcoide, tuberculose, etc.), doenças da tireoide (bócio, tireoidite) e linfócitos ativados (linfom as, infecções de feridas). Para os TEP no pâncreas, a USE m ostra-se altam ente sensível, localizando 77 a 100% dos insulinom as, que ocorrem quase exclusivam ente d entro do pâncreas. A ultrassonografia endoscópica é m enos sensível para os tum ores extrapancreáticos. Está sendo cada vez m ais usada em pa-

Endocrinologia e Metabolismo

TRATAMENTO

SRS

*

V / Rins

Figura 350.3 Capacidade da TC (acima) ou da cintilografia com recepto­ res de somatostatina (SRS) (abaixo) para localizar o carcinoide metastático no fígado.

3070

cientes com NEM 1 e, em m en o r grau, com doença de VHL para detectar pequenos TEP não identificados com outras m odalidades, ou para avaliações seriadas de TEP para estabelecer alterações de ta ­ m anho ou a ocorrência de crescim ento rápido em pacientes cuja ci­ rurgia foi adiada. A USE com avaliação citológica tam bém é utilizada com frequência para diferenciar um TEP-NF de um adenocarcinom a pancreático ou outro tu m o r pancreático não endócrino. Os insulinom as hiperexpressam receptores p ara GLP-1; um análogo de GLP-1 radiom arcado pode d etectar insulinom as ocul­ tos que não são localizados p o r outras m odalidades de imagem. Na atualidade, a localização funcional pela determ inação dos grad ien ­ tes horm onais é raram ente usada p ara os gastrinom as (após injeções in tra-arteriais de secretina), p orém co n tin u a sendo utilizada com frequência em pacientes com insulinom a, nos quais outros exames de im agem são negativos (avaliação das concentrações de insulina na veia hepática após injeções in tra-arteriais de cálcio). O teste do cálcio intra-arterial tam bém pode p erm itir diferenciar a causa da h i­ poglicem ia e indicar se é devida a um insulinom a ou a um a nesidioblastose. Esta últim a entidade está se to rn an d o cada vez mais im por­ tante, devido à frequência crescente de hipoglicem ia após cirurgia de derivação gástrica para a obesidade, e é principalm ente devida à nesidioblastose, em bora possa ser causada, em certas ocasiões, p or um insulinom a. Se as m etástases hepáticas forem identificadas p o r SRS, para pla­ nejar o tratam ento apropriado, recom enda-se um a TC ou um a RM para estabelecer o tam anho e a localização exata das m etástases, visto que a SRS não fornece inform ações acerca do tam anho do tum or. A localização funcional p or m eio da m edição dos gradientes h o rm o ­ nais após injeções intra-arteriais de cálcio nos insulinom as (insulina) ou dos gradientes de gastrina após injeções de secretina no gastrino­ m a constitui um m étodo sensível, que é positivo em 80 a 100% dos pacientes. E ntretanto, esse m étodo fornece apenas a localização re­ gional e, p o r isso, é reservado para casos em que outras m odalidades de im agem são negativas. D uas m odalidades m ais recentes de im agem (tom ografia por em issão de pósitrons e uso de scanners híbridos, com o TC e SRS) podem ter sensibilidade aum entada. A tom ografia p o r em issão de pósitrons com F18-fluoro-D O PA em pacientes p ortadores de carci­ noides ou com C “ -5-H T P ou análogos da som atostatina m arcados com gálio38 em pacientes p ortadores de TEP ou carcinoides possui m aior sensibilidade do que os exames de im agem convencionais ou a SRS e, provavelmente, será utilizada com frequência cada vez m aior no futuro. A tom ografia p o r em issão de pósitrons para TNE GI não está atualm ente aprovada nos Estados Unidos.

Doença avançada (doença metastática difusa)

O único fator prognóstico m ais im p o rtan te para a sobrevida é a presença de m etástases hepáticas (Fig. 350.4). Para pacientes com carcinoides do intestino anterior sem m etástases hepáticas, a so­ brevida de 5 anos em um estudo foi de 95% e, com m etástases à distância, de 20% (Fig. 350.4, parte inferior). N o caso dos gas­ trinom as, a sobrevida de 5 anos sem m etástases hepáticas é de 98%; com m etástases lim itadas em um lobo hepático, de 78%; e com m etástases difusas, de 16% (Fig. 350.4, parte superior). Em um grande estudo de 156 pacientes (67 TEP, carcinoides em re­ pouso), a taxa de sobrevida global de 5 anos foi de 77%; atingiu 96% na ausência de m etástases hepáticas, enquanto foi de 73% com m etástases hepáticas e 50% com doença distante. Por conse­ guinte, o tratam ento da doença m etastática avançada representa um grande desafio. Foi relatado que várias m odalidades diferentes são efetivas, incluindo cirurgia cito rred u to ra [ablação cirúrgica ou p o r radiofreqüência (ARF)], tratam en to com quim ioterapia, análogos da som atostatina, in te rfe ro n -a , em bolização hepática isoladam ente ou com q u im ioterapia (quim ioem bolização), ra ­ dioterapia com esferas/m icroesferas radiom arcadas, terapia com radiorreceptores de peptídios e transplante de fígado.

B

Tempo, em anos

Figura 350.4 Efeito da presença e extensão das metástases hepáticas na sobrevida de pacientes com gastrinomas (4) ou tumores carcinoides [B). SZE, síndro­ me de Zollinger-Ellison. (O painel superior foi desenhado a partir dos dados de 199 pacientes com gastrinomas, modificado de F Yu et al.: J Clin Oncol 17:615, 1999. 0 painel inferior foi desenhado a partir dos dados de 71 pacientes com tumores carcinoides do intestino anterior, de EW McDermott et al.: Br J Surg 81:1007,1994.)

TRATAMENTOS ANTITUMORAIS ESPECÍFICOS

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas

L am entavelm ente, a cirurgia cito rred u to ra é possível em apenas 9 a 22% dos p a ­ cientes que apresentam m etástases hepáticas lim itadas. E m b o ­ ra n e n h u m estudo ran d o m izad o te n h a provado que a cirurgia prolonga a vida, os resultados de vários estudos sugerem que ela provavelm ente aum enta a sobrevida; p o r esse m otivo, é re­ com endada, q u ando possível. A ablação térm ica p o r ra d io fre ­ qüência pode ser aplicada às m etástases hepáticas de T N E GI se forem lim itadas em n ú m ero (habitualm ente < 5) e tam a n h o (geralm ente < 3,5 de d iâm etro). As taxas de resposta atingem > 80%, a taxa de m orbidade é baixa, e esse pro ced im en to pode ser particularm ente útil para pacientes com TEP funcionais de difícil controle clínico. A quim ioterapia para os tum ores carcinoides m etastáticos ge­ ralm ente tem sido desapontadora, com taxas de respostas de 0 a 40% com com binações de 2 e 3 fárm acos. A quim ioterapia para os TEP tem sido mais bem -sucedida, e foi relatada a retração do tu m o r em 30 a 70% dos pacientes. O esquem a atual de escolha é a estreptozotocina e doxorrubicina. N os TEP pouco diferencia­ dos, a quim ioterapia com cisplatina, etoposídeo ou seus derivados constitui o tratam ento recom endado, com taxas de resposta de 40 a 70%; entretanto, as respostas são, em geral, de cu rta duração. Algumas com binações mais recentes de agentes quim ioterápicos m ostram -se prom issoras em um pequeno nú m ero de pacientes, incluindo tem ozolam ida (TM Z) com o único fárm aco, particular­ m ente nos TEP, que apresentam , com frequência, deficiência de

0 6-m etilguanina DNA m etiltransferase, que aum enta a sensibili­ dade à TM Z (taxa de resposta de 34%), e TM Z m ais capecitabina (taxa de resposta de 59 a 71%, estudos retrospectivos). Os análogos da som atostatina de ação prolongada, com o o octreotide, o lanreotide e o in te rfero n -a , raram ente reduzem o tam anho do tum or (isto é, 0 a 17%); todavia, esses fárm acos exer­ cem efeitos tum oristáticos, interrom pendo qualquer crescim ento adicional em 26 a 95% dos pacientes com TNE. Um estudo clínico duplo-cego random izado em pacientes com carcinoides do intes­ tino m édio m etastáticos dem onstrou um acentuado aum ento do tem po de progressão (14,3 versus 6 meses, p = 0,000072) com o uso de octreotide-LA R. Essa m elhora foi observada em pacientes com com prom etim ento hepático lim itado. A inda não foi provado se essa alteração irá resultar em prolongam ento da sobrevida. Os análogos da som atostatina podem in duzir apoptose em tum ores carcinoides, e o interferon a pode dim in u ir a expressão da p ro ­ teína Bcl-2, que provavelm ente contribui para seus efeitos antiproliferativos. Foi relatado que a em bolização e quim ioem bolização hepáti­ cas (com dacarbazina, cisplatina, doxorrubicina, 5-fluoruracil ou estreptozotocina) dim inuem a m assa tum oral e ajudam a contro­ lar os sintom as do estado de excesso horm onal. Em geral, essas m odalidades são reservadas para a terapia dirigida para o fígado nos casos de fracasso do tratam ento com análogos da som atosta­ tina, in te rfero n -a (carcinoides) ou quim ioterapia (TEP). A em ­ bolização, quando com binada com tratam en to com octreotide e interferon-a, reduz significativam ente a progressão do tu m o r (p - 0,008), em com paração ao tratam en to com em bolização e oc­ treotide isoladam ente em pacientes com carcinoides do intestino m édio avançados. A radioterapia com análogos da som ato statin a radiom arcados que são internalizados pelos tu m o res está sendo investiga­ da. São utilizados três radionuclídios diferentes. As altas doses de [ ^ “ '-D T P A d -P h e ^ o c tre o tid e , que em ite raios 7 , conver­ são in te rn a e elétrons de A uger; o ítrio-90, que em ite p a rtíc u ­ las (3 de alta energia acopladas p o r um g ru p o quelante DOTA ao o ctreotide ou octreotato; e análogos acoplados ao lutécio1", que em item am bos, estão to d o s em fase de estudos clínicos. Os com postos m arcados com ín d io 111, ítrio 90 e lu té c io 1'7 p ro d u z i­ ram estabilização do tu m o r em 41 a 81%, 44 a 88% e 23 a 40%, respectivam ente, bem com o u m a d im in u içã o do tam a n h o do tu m o r em 8 a 30%, 6 a 37% e 38%, respectivam ente, dos pacien­ tes com T N E m etastáticos em fase avançada. O uso de análogos m arcados com Lu1" p ara tratam e n to de 504 pacientes com TNE m alignos produziu u m a redução do tam an h o dos tum ores de > 50% em 30% dos pacientes (com redução com pleta em 2%) e estabilização do tu m o r em 51%. N ão foi estabelecido um efeito sobre a sobrevida. Esses resultados sugerem que essa nova te ­ rapia po d e ser útil, p a rticu la rm e n te nos pacientes com doença m etastática avançada. A rad io terap ia in te rn a seletiva (RTIS), que utiliza m ic ro ­ esferas de vidro ou de resina de ítrio 90, está sendo avaliada em pacientes com m etástases hepáticas de TNE não ressecáveis. O tratam ento requer u m a cuidadosa avaliação à procura de sh u n t vascular antes do tratam ento e, em geral, é reservado para pacien­ tes sem doença m etastática extrapancreática e com reserva hepá­ tica adequada. As m icroesferas de Y90 são introduzidas no fígado por injeção in tra-arterial a p a rtir de cateteres percutâneos. Em quatro estudos envolvendo casos de TN E m etastáticos, a taxa de resposta variou de 50 a 61% (parcial ou com pleta), houve estabi­ lização do tu m o r em 22 a 41%, e a sobrevida global variou de 25 a 70 meses. No estudo de m aior p orte (148 pacientes), não ocorreu insuficiência hepática induzida p or irradiação, e o efeito colateral mais com um foi a fadiga (6,5%). O uso do transplante de fígado foi abandonado para o trata ­ m ento da m aioria dos tum ores m etastáticos para o fígado. E ntre­ tanto, para os TNE m etastáticos, essa intervenção continua sendo considerada. Em um a revisão de 103 casos de TN E m alignos (48

3071

TEP, 43 carcinoides), as taxas de sobrevida de 2 e 5 anos foram de 60 e 47%, respectivamente. Contudo, a sobrevida livre de recidiva m ostrou-se baixa (< 24%). Para pacientes m ais jovens com TNE m etastáticos lim itados ao fígado, o transplante de fígado pode es­ tar justificado.

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o u d rea ux

CAPÍTULO

351

Distúrbios que Afetam Sistemas Endócrinos Camilo Jimenez Vasquez Robert F. Gagel DISTÚRBIOS NE0PLASIC0S QUE AFETAM MÚLTIPLOS ÓRGÃOS ENDÓCRINOS

Endocrinologia e Metabolismo 3072

A síndrom e de neoplasia e ndócrina m últipla é definida com o um distúrbio com neoplasias em dois ou m ais tecidos horm onais dife­ rentes em vários m em bros de um a família. Vários distúrbios genéti­ cos distintos predispõem à neoplasia das glândulas endócrinas e cau­ sam síndrom es com excesso horm onal (Q u ad ro 351.1). Para esses distúrbios, dispõe-se de testes genéticos baseados no DNA, porém o tratam ento efetivo depende de um a boa com preensão da neopla­ sia endócrina e da variedade de características clínicas que podem m anifestar-se em determ inado paciente.

■ NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA (NEM) TIPO 1 A NEM 1, ou síndrom e de W erm er, é h erd ad a com o um traço au­ tossôm ico dom inante. Esta síndrom e caracteriza-se po r neoplasias das glândulas paratireoides, tum ores enteropancreáticos, adenom as da hipófise anterior e outros tum ores neuroendócrinos com um a penetrância variável (Q uadro 351.1). E m bora seja rara, a NEM 1 é a síndrom e de neoplasia endócrina m últipla m ais com um , com um a prevalência estim ada de 2 a 20 p o r 100.000 na população geral. E causada po r m utações inativadoras do gene supressor tum oral N E M 1, localizado no crom ossom o l l q l 3 . O gene N E M 1 codifica um a proteína nuclear denom inada M enina, a qual interage com JunD, suprim indo a ativação da transcrição dependente de JunD. Não fi­ cou claro de que m aneira isso poderia ser responsável pela atividade reguladora do crescim ento de M enina, pois JunD está associado à inibição do crescim ento celular. C ada criança nascida de um progenitor afetado tem um a probabilidade de 50% de h erdar esse gene. A penetrância variável dos vários com ponentes neoplásicos pode fazer tanto o diagnóstico diferencial quanto o tratam ento sejam extrem a­ m ente desafiadores.

K

MH et al: NANETS treatment guidelines: Well-differentíated neu­ roendocrine tumors of the stomach and pancreas. Pancreas 39:735, 2010

u lke

DC et al: Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Pancreatic endo­ crine tumors. Gastroenterology 135:1469, 2008 M o d l i n IM et al: Review article: Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 31:169, 2010 P i n c h o t SN et al: Carcinoid tumors. Oncologist 13:1255, 2008 P o n c e t G et al: Recent trends in the treatment of well-differentiated en­ docrine carcinoma of the small bowel. World J Gastroenterol 16:1696, 2010 R t n k e A et al: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID Study Group. J Clin O n c o l 27:4656, 2009 Van Essen M et al: Peptide-receptor radionuclide therapy for endocrine tumors. Nat Rev Endocrinol 5:382,2009

M

etz

Manifestações clínicas O h ip erp a ra tireo id ism o p r im á r io é a m anifestação m ais com um de N EM 1, com u m a p e n e trâ n c ia estim a d a de 95 a 100%. A hipercalcem ia po d e in stalar-se d u ra n te a adolescência e a m aio ria dos indivíduos terá sido afetada p o r volta dos 40 anos (Fig. 351.1). O h ip erp a ratireo id ism o é a m anifestação m ais precoce da síndrom e na m aio ria dos p acientes com N EM 1. As alterações neoplásicas do h ip e rp a ra tire o id ism o p ro p o rc io n a m u m exem plo específico de um a das p rin cip ais características dos tu m o res en d ó crin o s da N E M 1 - a m u ltice n tric id a d e . As alterações n eoplásicas afetam inevitavelm ente m últiplas glândulas paratireoides, to rn a n d o difícil a cu ra cirúrgica. A triagem p a ra o h ip erp a ratireo id ism o envolve a m en su ração de u m nível sérico de cálcio ajustado p a ra a a lb u m i­ na, ou ionizado. O diagnóstico é estabelecido ao d em o n stra r níveis elevados de cálcio sérico e p a ra to rm ô n io intacto. As m an ifesta­ ções de h ip erp a ratireo id ism o da N E M 1 n ão diferem substancial­ m en te daquelas o bservadas no h ip e rp a ra tire o id ism o esporádico e incluem cálculos ren ais que c o n têm cálcio, insuficiência renal, nefrocalcinose, a n o rm a lid a d es ósseas (isto é, osteoporose, osteíte fibrosa cística), e queixas gastrintestinais e m usculoesqueléticas. O tratam e n to é desafiador p o r causa do início precoce, das taxas de recidivas significativas e da m u ltip lic id a d e de acom etim en to das p aratireo id es. A d ifere n cia çã o e n tre o h ip e rp a ra tire o id ism o da N EM 1 e o u tras form as de h ip e rp a ra tire o id ism o p rim á rio fa m i­ liar baseia-se h abitualm ente na h istó ria fam iliar, nas características histológicas do tecido p aratireo id eo ressecado, na presença de um a m utação N E M 1 e, às vezes, na observação a longo prazo destinada a d e te rm in a r se acabarão su rg in d o o u tras m anifestações de NEM 1. A hiperplasia p aratireoidea é a causa m ais co m u m de h ip erp a ra ­ tireoidism o n a NEM 1, apesar de já terem sido descritos adenom as únicos e m últiplos. A h ip erp lasia de u m a ou m ais glândulas p a ­ ratireoides é co m u m n o s p acientes m ais jovens; os adenom as são h abitualm ente en co n trad o s em pacientes m ais idosos ou naqueles com doença de longa duração. Os tum ores enteropancreáticos constituem a segunda m anifesta­ ção mais com um de NEM 1, com um a penetrância estim ada de 50%. Estes tendem a ocorrer em paralelo com o hiperparatireoidism o (Fig. 351.1); 30% são m alignos. A m aioria desses tum ores secreta h o rm ô ­ nios peptídicos que causam síndrom es clínicas específicas. N o entan­ to, essas síndrom es podem ter um início insidioso e um a progressão lenta, o que torna seu diagnóstico difícil e, em m uitos casos, retar­ dado. Alguns tum ores enteropancreáticos não secretam horm ônios. Esses tum ores “silenciosos” são habitualm ente encontrados durante

à terapia conservadora, com o os antiáci­ dos. O diagnóstico é feito pelo achado de m aior secreção ácida gástrica, níveis basais NEM 2 Síndromes mistas elevados de gastrina no soro [em geral > 115 pm ol/L (200 pg/m L)] e um a resposta Síndrome de von Hippel-Lindau NEM2A Hiperplasia ou adenoma das exagerada da gastrina sérica tanto à secre­ paratireoides Feocromocitoma CMT tina quanto ao cálcio. O utras causas de ní­ Hiperplasia de células Tumor de células das ilhotas Feocromocitoma veis séricos elevados de gastrina, tais como das ilhotas, adenoma ou Carcinoma de células renais Hiperplasia ou adenoma das acloridria, tratam e n to com antagonistas carcinoma paratireoides do receptor LI2 ou inibidores da bom ba de Hemangioblastoma do sistema Hiperplasia ou adenoma da prótons, antro gástrico retido, ressecção do NEM 2A com amiloidose nervoso central hipófise intestino delgado, obstrução da saída gás­ liquenoide cutânea Angiomas retinianos Outras manifestações trica e hipercalcem ia, devem ser excluídas NEM 2A com doença de Neurofibromatose com menos comuns: carcinoide (Fig. 351.1). A TC de alta resolução em sua Hirschsprung características de NEM 1 ou 2 do intestino anterior, fase inicial, a RM abdom inal com contras­ CMT familiar feocromocitoma, lipomas Complexo de Carney te, a cintilografia com o ctreotide e/ou a subcutâneos ou viscerais NEM 2B Mixomas do coração, da pele e da ultrassonografia endoscópica constituem CMT mama as m elhores técnicas pré-operatórias para a identificação do g astrin o m a prim ário Pigmentação cutânea salpicada Feocromocitoma e m etastático. A ultrassonografia intraTumores testiculares, suprarrenais e Neuromas mucosos e -operatória é o m étodo m ais sensível para hipofisários produtores de GH gastrintestinais a detecção de tum ores pequenos. Cerca de Schwanomas dos nervos periféricos Características marfanoides 25% de todos os casos de SZE ocorrem no Tumores hipofisários familiares contexto da NEM 1. produtores de hormônio do Os in su lin o m a s representam o segun­ crescimento ou prolactina do tu m o r enteropancreático m ais com um nos pacien tes que apresentam NEM 1. Nota: GH, hormônio do crescimento; CMT, carcinoma medular da tireoide. D iferentem ente dos gastrinom as, a m aio­ ria dos insulinom as tem origem no leito um a triagem radiográfica. Em cerca de 33% dos pacientes, ocorre pancreático, tornando-se o tu m o r pancreático m ais com um na NEM m etástase, m ais com um ente para o fígado. 1. A hipoglicem ia causada pelos insulinom as é observada em cer­ Os g a strinom as são os tum ores enteropancreáticos m ais com uns ca de 33% dos pacientes com NEM 1 com tum ores de células das observados nos pacientes com NEM 1 e resultam na síndrom e de ilhotas pancreáticas (Fig. 351.1). O s tum ores p o d em ser benignos Zollinger-Ellison (SZE), a qual é causada pela produção excessiva de ou m alignos (25%). O diagnóstico pode ser sugerido ao d o cu m en ­ gastrina e ocorre em mais de 50% dos pacientes acom etidos p o r NEM tar a hipoglicem ia durante um jejum de cu rta duração, com elevação 1 com pequenos tum ores sem elhantes a carcinoides na parede d u o ­ inapropriada sim ultânea dos níveis séricos de insulina e do peptídio denal ou, m enos frequentem ente, p o r tum ores de células das ilhotas C. Mais com um ente, é necessário subm eter o paciente a um jejum pancreáticas. Pode haver m ais de um tu m o r p ro d u to r de gastrina, o supervisionado de 12-72 h para in duzir a hipoglicem ia (Cap. 345). que torna difícil a localização. A abundante produção de ácido pode Os grandes insulinom as p odem ser identificados pela TC ou RM; causar esofagite, úlceras em todo o duodeno, úlceras que acom etem o os tum ores pequenos que não são detectados pelas técnicas ra d io ­ jejuno proximal e diarréia. A diátese ulcerosa é com um ente refratária gráficas convencionais p o d em ser localizados p o r ultrassonografia endoscópica ou pela injeção arteriográfica seletiva de cálcio dentro de cada um a das artérias que irrigam o pâncreas e obtendo am ostras 45 ~\ de sangue da veia hepática para insulina a fim de determ inar a região A- - , 40 anatôm ica que contém o tum or. A ultrassonografia intraoperatória é utilizada com frequência para localizar esses tum ores. A tendência ÍS--A Tumor das 35 paratireoides a estabelecer um diagnóstico m ais precoce dos tum ores que, conse­ e 0—0 Gastrinoma quentem ente, são m enores, reduziu a utilidade da cintilografia com o" 3 0 octreotide, que é positiva em um a pequena m inoria desses pacientes. E Insulinoma □ ••O 3 O g lu c a g o n o m a , que é ob serv ad o o casionalm ente na NEM 1, V— V Prolactinoma i 2 o causa síndrom e de hiperglicem ia, erupção cutânea (eritem a m igra­ o m 20 H tório necrolítico), anorexia, glossite, anem ia, depressão, diarréia e trom bose venosa. Em cerca de 50% desses pacientes o nível plas­ m ático de glucagon é alto, o que resultou em sua designação com o a sín d ro m e do g lu ca g o n o m a , apesar de a elevação do nível plasm ático de glucagon nos pacientes com N E M 1 não estar necessariam ente associada a esses sintom as. A lguns pacientes com essa síndrom e possuem tam bém níveis plasm áticos elevados de grelina. A sín d ro ­ m e do glucagonom a p ode representar u m a interação complexa e n ­ <15 16 a 20 21 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 70 tre a superprodução de glucagon e de grelina e o estado nutricional Idade, anos do paciente. Figura 351.1 Idade por ocasião do início da expressão dos tumores endó­ A síndrom e de V erner-M orrison, ou de diarréia aquosa, consiste crinos na neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1). Dados derivados da em diarréia aquosa, hipopotassem ia, hipocloridria e acidose m etabó­ análise retrospectiva da hiperfunção de cada órgão endócrino em 130 casos de NEM lica. A diarréia pode ser volum osa e é observada quase sem pre em as­ 1 A idade do início é aquela por ocasião do primeiro sintoma ou, para os tumores sociação a um tu m o r de células das ilhotas no contexto da NEM 1, o que não causam sintomas, a idade por ocasião do primeiro achado anormal em um que deu origem ao term o colera pancrcatica. No entanto, quando não teste de triagem. A taxa de diagnóstico de hiperparatireoidismo aumentou brusca­ associada à NEM 1, a síndrom e fora da NEM 1 não se restringe a tu ­ mente entre os 16 e 20 anos de idade, (fíeimpressa, com autorização, de S Marxet m ores das ilhotas pancreáticas e tem sido observada com carcinoides al.:Ann Intern Med 129:484, 1998.)

QUADRO 351.1 múltipla (NEM)

Associações de doenças nas síndromes de neoplasia endócrina

Distúrbios que Afetam Múltiplos Sistemas Endócrinos 3073

Endocrinologia e Metabolismo 3074

e outros tum ores. A dm ite-se que essa síndrom e seja decorrente da superprodução do peptídio intestinal vasoativo (PIV), em bora os n í­ veis plasm áticos de PIV possam não estar elevados. A hipercalcem ia pode ser induzida pelos efeitos do PIV no sentido de estim ular a re­ absorção óssea osteoclástica, assim com o pelo hiperparatireoidism o. O utros distúrbios que devem ser aventados no diagnóstico diferen­ cial da diarréia crônica incluem doenças infecciosas ou parasitárias, doença intestinal inflam atória, espru e outras causas endócrinas, tais com o SZE, carcinoide e carcinom a m edular da tireoide. As neoplasias pancreáticas diferem dos outros com ponentes da NEM 1, pois cerca de 33% dos tum ores exibem características m alig­ nas, incluindo m etástases hepáticas. As neoplasias pancreáticas tam ­ bém podem ser usadas para realçar o utra característica da NEM 1: o im pacto específico de um horm ônio produzido p or um com ponente da NEM 1 sobre outro com ponente neoplásico dessa síndrom e. Os exem plos específicos incluem os efeitos da produção seja do h o rm ô ­ nio de liberação da corticotropina (CRH), seja do horm ônio de libe­ ração do horm ônio do crescim ento (G H RH ) pelo tu m o r das células das ilhotas, de m odo a causar um a síndrom e de produção excessiva de a d renocorticotropina (ACTH) (doença de C ushing) ou de G H (acrom egalia) pela hipófise. Essas interações secundárias conferem um a com plexidade ainda m aior ao diagnóstico e tratam ento dessas síndrom es tum orais. Os tum ores de células das ilhotas pancreáticas são diagnosticados pela identificação de um a síndrom e clínica carac­ terística, com ensaios horm onais com ou sem estím ulos provocati­ vos, ou p or técnicas radiográficas. U m a abordagem envolve a triagem anual dos indivíduos que correm risco realizando-se a m ensuração dos níveis basais e estim ulados p o r um a refeição do polipeptídio pancreático a fim de identificar os tum ores, o m ais precocem ente possível; a base lógica para essa estratégia de triagem reside no co n ­ ceito de que a rem oção cirúrgica dos tum ores de células das ilhotas em um estágio m ais precoce poderá ser curativo. O utras abordagens para a realização da triagem incluem a m ensuração dos níveis séri­ cos de gastrina e do polipeptídio pancreático a cada 2-3 anos, com a justificativa de que as neoplasias pancreáticas serão detectadas em um estágio m ais avançado, m as podendo ser tratadas clinicam ente, se possível, ou pela cirurgia. A TC de alta resolução em fase inicial ou a ultrassonografia endoscópica constituem a m elhor técnica pré-operatória para identificação desses tum ores; a ultrassonografia intra-operatória é o m étodo mais sensível para a identificação dos tu m o ­ res pequenos. Apesar de a tom ografia p or emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FDG-PET) detectar 50% dos tum ores de células das ilhotas pancreáticas, esses tum ores são, em sua m aior parte, vo­ lum osos; com o a m aioria desses tum ores po d e ser identificada p or TC ou por ultrassonografia, a falta de sensibilidade para os tum ores pequenos faz a FD G-PET não ser útil para um diagnóstico precoce. Os tum ores hipofisários ocorrem em 20 a 30% dos pacientes com NEM 1 e tendem a ser m ulticêntricos. Esses tum ores podem exibir um com portam ento agressivo e um alto potencial de invasão local que torna difícil sua ressecção (Cap. 339). Os prolactinom as são mais com uns (Fig. 351.1) e são diagnosticados pela identificação de níveis séricos de prolactina > 200 pg/L, com ou sem um a m assa hipofisária evidenciada pela RM. Valores < 200 p.g/L podem ser decorrentes de um a neoplasia secretora de prolactina ou a com pressão da haste h i­ pofisária p or um tipo diferente de tu m o r hipofisário. A acrom egalia decorrente da produção excessiva de G H é a segunda síndrom e mais com um causada p or tum ores hipofisários na NEM 1 e, raram ente, pode ser decorrente da produção de G H R H p or um tu m o r de células das ilhotas (ver anteriorm ente). Deve-se considerar a possibilidade de tum ores hereditários secretores de h o rm ô n io do crescim ento ou de prolactina (discutidos adiante, em “O utras síndrom es de tu m o ­ res endócrinos genéticos”) no diagnóstico diferencial. A doença de C ushing pode ser causada p o r tum ores hipofisários produtores de ACTH ou pela produção ectópica de ACTH ou de CRH p o r outros com ponentes da síndrom e de N EM 1, incluindo tum ores de células das ilhotas ou carcinoides ou adenom as suprarrenais. O diagnóstico da doença de Cushing hipofisária em geral é feito m ais facilm ente por um teste de supressão com altas doses de dexam etasona ou pela am ostragem do seio petroso inferior para ACTH após a injeção IV de

CRH. Poderá ser difícil diferenciar um tu m o r hipofisário prim ário de um tu m o r ectópico p ro d u to r de CRH , pois a hipófise é a fonte de ACTH em am bos os distúrbios; a docum entação da produção do CRH p o r u m tum or das ilhotas pancreáticas ou carcinoide p ode ser o único m étodo para com provar a produção ectópica de CRH. Os tum ores do córtex suprarrenal são e ncontrados em cerca de 50% dos portadores do gene, porém são funcionais apenas raram en­ te; a m alignidade nos adenom as corticais é incom um . Foram descri­ tos casos raros de feocrom ocitom as no contexto da NEM 1. Devido à sua raridade, a triagem p ara a identificação desses tum ores está in d i­ cada apenas quando existem sintom as sugestivos. Os tum ores carcinoides na NEM 1 são do tipo intestinal anterior e derivam do tim o, pulm ão, estôm ago ou duodeno; eles podem se metastatizar ou ser localm ente invasivos. Em geral esses tum ores p ro ­ duzem serotonina, calcitonina ou CRH; a síndrom e carcinoide típica com rubor, diarréia e broncospasm o é rara (Cap. 350). Os tum ores carcinoides m ediastinais (um a m assa no com partim ento superior do m ediastino) são m ais com uns em hom ens; os tum ores carcinoides brônquicos são m ais com uns em m ulheres. Os tum ores carcinoides constituem um a m anifestação tardia da NEM 1; alguns relatos enfa­ tizaram a im portância da triagem de rotina com TC de tórax para os tum ores carcinoides m ediastinais p or causa da sua alta taxa de tran s­ form ação m aligna e do com portam ento agressivo.

Manifestações incomuns da NEM 1 Os lipom as subcutâneos ou visce­ rais e os leiom iom as cutâneos tam bém podem estar presentes, porém só raram ente sofrem transform ação m aligna. Os angiofibrom as da pele ou colagenom as são observados na m aioria dos pacientes com NEM 1 quando procurados com extrem o cuidado.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS M utações do gene N E M 1 são encontradas em m ais de 90% das famílias com a síndrom e (Fig. 351.2). Os testes genéticos podem ser realizados nos indivíduos que cor­ rem o risco de desenvolver a síndrom e de NEM 1 e es­ tão disponíveis com ercialm ente nos EUA e na Europa. O principal valor do teste genético em um a fam ília com um a m utação identificável é a confirm ação ou a exclusão do estado de p o rtad o r do gene. Naqueles que são identificados com o portad o res do gene m utante, a triagem de rotina para as m anifestações individuais da NEM 1 deve ser realizada com o esboçado anteriorm ente. Aqueles com resultados negativos do teste genético em um a família com um a m utação conhecida na linhagem germ inativa podem ser excluídos de qualquer triagem adicional para N EM 1. U m percentual signifi­ cativo de tum ores paratireoideos, de células das ilhotas e carcinoides esporádicos evidenciam tam bém a perda ou u m a m utação do N E M 1. N ão existe n en h u m a correlação entre d e te rm in a d a m utação de linhagem germ inativa e um fenótipo clínico. A dm ite-se que essas m utações sejam som áticas e ocorram em u m a única célula, dando origem a um a transform ação subsequente.

TRATAMENTO

Neoplasia endócrina múltipla tipo 1

Quase todos os que h erdam um gene N E M l m utante desenvol­ vem pelo m enos um a m anifestação clínica da síndrom e. A m aio­ ria desenvolve hiperparatireoidism o, 80% desenvolvem tum ores de células das ilhotas pancreáticas e m ais de 50% desenvolvem

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Figura 351.2 Representação esquemática do gene NEM 1 e da distribui­ ção das mutações. As áreas sombreadas mostram a seqüência de codificação. Os círculos fechados mostram a distribuição relativa das mutações, principalmente as inativadoras, em cada éxon. Os dados acerca das mutações derivam do Human Gene Mutation Database, a partir do qual podem ser obtidas informações mais de­ talhadas em http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmdO.html. [De M Krawczak, DN Cooper: Trends Genet 13:1321,1998.)

tum ores hipofisários. Para a m aioria desses tum ores, a cirurgia inicial não é curativa e, com frequência, os pacientes necessitam de m últiplos procedim entos cirúrgicos e de um a cirurgia reali­ zada em duas ou m ais glândulas endócrinas d urante o transcorrer de suas vidas. Por esse m otivo, é essencial estabelecer objetivos claros para o tratam ento desses pacientes, em vez de recom endar um a cirurgia de form a casual todas as vezes em que o tu m o r é descoberto. Os lim ites para um tratam ento aceitável são discuti­ dos adiante.

HIPERPARATIREOIDISMO

Os indivíduos com níveis séricos de cál­ cio > 3,0 m m ol/L (12 m g/dL), evidência de nefrolitíase cálcica ou de disfunção renal, sintom as neuropáticos ou m usculares ou aco­ m etim ento ósseo (incluindo osteopenia) e os indivíduos com m e ­ nos de 50 anos de idade devem ser subm etidos a um a exploração das paratireoides. Existe m enos concordância no que concerne à necessidade de um a exploração das paratireoides nos indivíduos que não preenchem esses critérios, p odendo a sim ples observação ser apropriada nos pacientes com NEM 1 e com h iperparatireoi­ dism o assintomático. Q uando a cirurgia das paratireoides está indicada na NEM 1, existem duas abordagens. Na prim eira, todo o tecido paratireoideo é identificado e rem ovido p or ocasião da operação prim ária, com algum tecido sendo im plantado no antebraço não dom in an ­ te. A tim ectom ia tam bém deve ser realizada p or causa do p o ten ­ cial de surgim ento subsequente de tum ores carcinoides m alignos. Se um a reoperação para hiperparatireoidism o for necessária pos­ teriorm ente, o tecido paratireoideo transplantado pode ser res­ secado do antebraço com exérese tecidual de m odo a reduzir o paratorm ônio (PTH ) intacto para m enos de 50% do valor basal. O utra abordagem consiste em rem over 3-3,5 glândulas p a ­ ratireoides do pescoço (deixando cerca de 50 m g de tecido p a ­ ratireoideo), dem arcando com extrem o cuidado a localização do tecido residual para que o tecido restante possa ser localizado fa­ cilm ente durante um a cirurgia subsequente. Se essa abordagem for usada, deverão ser feitas m ensurações in trao p erató rias do PTH a fim de m onitorar a adequação do tecido paratireoideo com 0 objetivo de reduzir o PTH intacto sérico pós-operatório para < 50% dos valores basais. A utilização da TC de alta resolução (1 m m ) e de técnicas de imagem durante três fases de fluxo do contraste aum entou subs­ tancialm ente a capacidade de identificar o tecido paratireoideo de localização aberrante. Levando-se em conta que esse tópico surge com algum a frequência no contexto da doença das paratireoides na NEM 1, essa técnica deveria ser utilizada para localizar o teci­ do paratireoideo antes da reoperação para um a exploração m alsucedida, e essa conduta tam bém poderia ser útil antes da operação inicial.

TUMORES DE CÉLULAS DAS ILHOTAS PANCREÁTICAS (Ver o C apí­ tulo 350 p a ra um a análise dos tu m o re s de células das ilh o tas pancreáticas que não estão associados à N EM 1.) Duas caracte­ rísticas dos tum ores de células das ilhotas pancreáticas na NEM 1 complicam o tratam ento. Em prim eiro lugar, os tum ores são m ul­ ticêntricos, m alignos em cerca de 33% dos casos e causam a m o r­ te de 10 a 20% dos pacientes. Em segundo, a realização de um a pancreatectom ia total destinada a prevenir a m alignidade causa diabetes m elito, um a doença com com plicações a longo prazo significativas que incluem neuropatia, retinopatia e nefropatia. Essas características tornam difícil form ular diretrizes realm ente claras, porém parece que alguns conceitos gerais são válidos. (1) Os tum ores de células das ilhotas que produzem insulina, gluca­ gon, PIV, GH RH, ou CRH devem ser ressecados, pois a terapia clínica para os efeitos horm onais desses tum ores em geral é inefi­ caz. (2) Os tum ores de células das ilhotas que produzem gastrina e que causam SZE são m ulticêntricos com frequência. A expe­ riência recente sugere que um alto percentual de SZE na NEM 1 é causado por tum ores carcinoides da parede duodenal e que a ressecção desses tum ores aprim ora a taxa de curas. O tratam e n ­ to com antagonistas dos receptores H 2 (cim etidina ou ranitidina)

ou com inibidores da bom ba de prótons (om eprazol, lansoprazol, esom eprazol, etc.) proporciona um a alternativa, e alguns autores acham que essa terapia deve ser preferida à cirurgia para o con­ trole da doença ulcerosa em pacientes com tum ores m ulticêntri­ cos ou m etástases hepáticas. (3) Nas famílias em que existe um a alta incidência de tum ores m alignos de células das ilhotas que acarretam a m orte, a pancreatectom ia total em um a idade p re ­ coce pode ser aventada para prevenir a m alignidade, em bora seja im portante assinalar que essa intervenção cirúrgica não im pede o desenvolvim ento de tum ores neu ro en d ó crin o s fora da região pancreatoduodenal. O tratam ento do carcinom a m etastático de células das ilhotas não é satisfatório. A lgum as vezes, as anorm alidades horm onais podem ser controladas. Por exemplo, a SZE pode ser tratada com antagonistas do receptor H 2 ou com inibidores da bom ba de p ró­ tons; os análogos da som atostatina, o octreotide e o lanreotide, são úteis no tratam ento do carcinoide, do glucagonom a e da sín­ drom e de diarréia aquosa. A adrenalectom ia bilateral poderá ser necessária para a síndrom e de ACTH ectópico quando a terapia clínica for ineficaz (Cap. 342). Os carcinom as de células das ilho­ tas se m etastatizam com frequência para o fígado, porém poderão crescer lentam ente. A em bolização da artéria hepática, a ablação p or radiofreqüência ou a quim ioterapia (5-fluoruracil, estreptozocina, clorozotocina, d o xorrubicina ou dacarbazina) podem reduzir a m assa tum oral, controlar os sintom as de excesso h o r­ m onal e prolongar a vida; no entanto, esses tratam entos nunca são curativos. Há evidências crescentes de que o everolim us, um ini­ bidor de mTor (alvo m am ífero da rapam icina), provoca regressão do tam anho do tum or; 2 de 13 carcinom as de células das ilhotas e 2 de 12 tum ores carcinoides tiveram um a redução de > 30% de seu tam anho, e > 60% tinham doença estável.

TUMORES HIPOFISÁRIOS

O tratam e n to dos prolactinom as com agonistas dopam inérgicos (brom ocriptina, cabergolina ou quinagolida) em geral consegue norm alizar o nível sérico de prolactina e previne qualquer crescim ento adicional do tu m o r (Cap. 339). A ressecção cirúrgica de um prolactinom a só raram ente é curativa, m as pode aliviar os efeitos de massa. A ressecção transesfenoidal é apropriada para as neoplasias que secretam ACTH, GH ou a su­ bunidade a dos horm ônios glicoproteicos hipofisários. O octreo­ tide reduz a m assa tum oral de 33% dos tum ores secretores de GH e tam bém reduz os níveis de G H e do fator de crescim ento sem e­ lhante à insulina em m ais de 75% dos pacientes. O pegvisomanto, um antagonista do GH , reduz rapidam ente os níveis do fator de crescim ento sem elhante à insulina nos pacientes com acromegalia (Cap. 339). A radioterapia pode ser útil para os tum ores volum o­ sos ou recorrentes. Os progressos no tratam en to da N EM 1, particularm ente o reconhecim ento m ais precoce dos tum ores de células das ilhotas e hipofisários, aprim oraram os resultados nesses pacientes. Com o resultado, outras m anifestações neoplásicas que surgem nos p e ­ ríodos subsequentes da evolução desse distúrbio, tais com o a sín­ drom e carcinoide, são observadas agora com m aior frequência.

■ NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 2 Manifestações clínicas O carcinom a m edular da tireoide (CM T) e o feocrom ocitom a estão associados em duas grandes síndrom es; a NEM tipo 2A e a NEM tipo 2B (Q uadro 351.1). A NEM 2A é a com binação de CMT, h i­ p erparatireoidism o e feocrom ocitom a. Três subvariantes de NEM 2A são o carcinom a m edular da tireoide fam iliar (CM TF), a NEM 2A com am iloidose liquenoide cutânea e a NEM 2A com doença de H irschsprung. A NEM 2B é a com binação de CMT, feocrom ocitom a, neurom as m ucosos, ganglioneurom atose intestinal e características m arfanoides.

Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A O CM T é a m anifestação mais com um . Este tu m o r m anifesta-se habitualm ente na segunda infância, com eçando com o hiperplasia das células produtoras de calcitonina

(células C) da tireoide. O CM T localiza-se na junção do terço supe­ rior com os dois terços inferiores de cada lobo da tireoide, refletindo a alta densidade de células C nessa localização; os tum ores com > 1 cm de tam anho frequentem ente estão associados a m etástases locais ou à distância. O feocrom ocitom a ocorre em cerca de 50% dos pacientes com NEM 2A e causam palpitações, nervosism o, cefaleias e, às vezes, sudorese (Cap. 343). Cerca de 50% dos tum ores são bilaterais e mais de 50% dos pacientes que são subm etidos a um a adrenalectom ia u n i­ lateral desenvolvem um feocrom ocitom a na glândula contralateral em um a década. Um a segunda característica desses tum ores é um aum ento desproporcional na secreção de epinefrina em com paração com norepinefrina. Esta característica diferencia os feocrom ocitom as da NEM 2 do feocrom ocitom a esporádico e daqueles associados à síndrom e de von H ippel-L indau (VHL), paragangliom a hereditário ou neurofibrom atose. A invasão capsular é com um , porém a m etástase é rara. Finalm ente, os feocrom ocitom as são encontrados quase sem pre nas glândulas suprarrenais, o que diferencia os feocrom oci­ tom as da NEM 2 dos tum ores extra-suprarrenais encontrados m ais com um ente nas síndrom es hereditárias de paragangliom a. O hiperparatireoidism o ocorre em 15 a 20% dos pacientes, com incidência m áxim a na terceira ou q uarta décadas. As m anifestações de hiperparatireoidism o não diferem daquelas observadas em outras form as de hiperparatireoidism o prim ário (Cap. 353). O diagnóstico é estabelecido pelo achado de hipercalcem ia, hipofosfatem ia, hipercalciúria e de um nível sérico excessivamente alto de PT H intacto. A hiperplasia de m últiplas glândulas paratireoides é o achado histológico mais com um , porém com a doença de longa duração as alterações adenom atosas podem sobrepor-se à hiperplasia. A subvariante m ais com um de NEM 2A é o CM T familiar, um a síndrom e autossôm ica dom inante na qual o CM T é a única m an i­ festação (Q uadro 351.1). O diagnóstico clínico de CM TF é estabe­ lecido pela identificação do CM T em m últiplas gerações sem um feocrom ocitom a. Sabendo-se que a penetrância do feocrom ocitom a é de 50% na NEM 2A, é possível que esta últim a possa disfarçar-se com o CMTF em famílias pequenas. É im portante levar em conta essa possibilidade com extrem o cuidado antes de classificar um a família com o possuindo CM TF; se isso não for feito, p o d erá ocorrer m o r­ te ou um a m orbidade grave em virtude do feocrom ocitom a em um

m em bro da família afetada. A dificuldade em diferenciar a NEM 2A do CM TF é abordada adiante com m ais detalhes.

Neoplasia endócrina múltipla tipo 2B

A associação de CMT, feocro­ m ocitom a, neurom as m ucosos e um a constituição m arfanoide é designada com o NEM 2B. O CM T na N EM 2B m anifesta-se mais precocem ente e é m ais agressivo que na NEM 2A. A doença m etas­ tática foi descrita antes de 1 ano de idade, e a m orte pode ocorrer na segunda ou terceira décadas da vida. No entanto, o prognóstico não é invariavelm ente som brio até m esm o nos pacientes com doença m etastática, conform e evidenciado p o r inúm eras famílias que sobre­ viveram p o r m últiplas gerações com essa doença. O feocrom ocitom a ocorre em m ais de 50% dos pacientes com NEM 2B e não difere daquele observado na NEM 2A. A hipercalce­ m ia é rara na NEM 2B e não existem exem plos bem docum entados de hiperparatireoidism o. Os neurom as m ucosos e a constituição m arfanoide são os ele­ m entos m ais distintivos e podem ser reconhecidos na segunda in ­ fância. Os neurom as estão presentes na p onta da língua, debaixo das pálpebras e ao longo de todo o trato gastrintestinal e são neurom as verdadeiros, distintos dos neurofibrom as. A m anifestação mais co­ m um em crianças se relaciona com a sintom atologia gastrintestinal, incluindo cólicas interm itentes, pseudo-obstrução e diarréia.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS M utações do p ro to o n co g e n e R E T foram identificadas na m aioria dos pacientes com N EM 2 (Fig. 351.3). R E T codifica u m re c e p to r tiro s in o q u in a se que, em c o m ­ binação com um c o rrecep to r, G F R a, é n o rm alm en te ativado pelo fator n e u ro tró fic o d eriv a d o das células gliais (G D N F) ou p o r o u tro s m em b ro s dessa fam ília de peptídios sem elhantes ao fator, in clu in d o a rtem in a, persefina e n e u rtu rin a. N a célula C existe evidência de que a persefina ativa no rm alm en te o com plexo R E T /receptor de G R F a-4 e é responsável em p arte pela m igração de células C para d e n tro da tireoide, e n q u an to no siste­ m a n eu ro n al em desenvolvim ento do trato gastrintestinal, o GD NF ativa o com plexo R E T /G F R a-1. As m u taçõ es de R E T induzem a atividade constitutiva do receptor, o que explica a transm issão au­ tossôm ica dom in an te do distúrbio.

P ro tooncogene RET

Endocrinologia e Metabolismo

NEM 2A e doença de H irschsprung

CMTF APENAS

N EM 2A C LA

10q11.2

Figura 351.3 Diagrama esquemático do protooncogene RET mostrando as mutações encontradas na NEM tipo 2 e no carcinoma medular da tireoide (CMT) esporádico. 0 protooncogene /?£Tfica localizado no braço proximal do cro­ mossomo 10q (10q11.2). Foram identificadas mutações ativadoras de dois domínios funcionais üo receptor de tirosinoquinase RET. 0 primeiro afeta uma região rica em cisteína (Cys-Rich) na porção extracelular do receptor. Cada mutação na linhagem germinativa troca uma cisteína nos códons 609, 611, 618, 620 ou 634 por outro aminoácido. A segunda região é o domínio intracelular da tirosinoquinase (TK). As mutações no códon 634 são responsáveis por cerca de 80% de todas as mutações

3076

C ro m o s s o m o 10

da linhagem germinativa. As mutações dos códons 630, 768, 883 e 918 foram identificadas como mutações somáticas (que não afetam a linhagem germinativa) que ocorrem em uma única célula parafolicular ou C dentro da tireoide no CMT esporádico. Uma mutação no códon 918 é a mutação somática mais comum. NEM 2, neoplasia endócrina múltipla tipo 2; ALC, amiloidose liquenoide cutânea; CMTF, carcinoma medular da tireoide familiar; Sinal, o peptídio sinalizador; Caderina, uma região semelhante à caderina no domínio extracelular; TM, domínio transmembrana; TK, domínio da tirosinoquinase.

TRATAMENTO

Neoplasia endócrina múltipla tipo 2

TRIAGEM PARA NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 2

A m orte causada p or CM T pode ser prevenida pela tireoidectom ia p re ­ coce. A identificação das m utações do proto-oncogene R E T e a aplicação das técnicas diagnosticas m oleculares baseadas no DNA para identificá-las sim plificaram o processo de triagem . D urante a avaliação inicial de um a família, a análise do protooncogene R E T deve ser realizada em um indivíduo com NEM 2A com provada. O estabelecim ento da m utação específica da linhagem germ inati­ va facilita a análise subsequente dos outros m em bros da família. Cada m em bro da fam ília que corre algum risco deve ser testa­ do duas vezes para a possível presença da m utação específica; a segunda análise deve ser feita em um a nova am ostra de DNA e, preferencialm ente, em um outro laboratório a fim de excluir qual­ quer confusão com a am ostra e um erro técnico (ver h ttp ://w w w . genetests.org para um a lista atualizada dos locais para a execução

dos testes de laboratório). Já foram descritas análises tanto falsas positivas quanto falsas negativas. A obtenção de um resultado de um teste falso negativo gera m aior preocupação, pois o teste da calcitonina é feito agora apenas raram ente com o exam e diagnós­ tico de confirm ação; se houver algum erro no teste genético, um a criança p oderá apresentar-se na segunda ou na terceira década com CM 1 m etastático. Os m em bros de um a determ inada família com um a m utação conhecida que tiveram duas análises norm ais podem ser excluídos de qualquer triagem adicional. Existe um consenso de que as crianças com m utações nos códons 883, 918 e 922, que são aqueles associados à NEM 2B, de­ vem ser subm etidas a um a tireoidectom ia total e dissecção dos linfonodos centrais (nível VI) durante os prim eiros meses de vida ou logo após a identificação da síndrom e. Se for descoberta um a m etástase local, em geral estará indicada um a dissecção mais ex­ tensa dos linfonodos (níveis II a V). Nas crianças com m utações nos códons 611, 618, 620, 630, 634 e 891, a tireoidectom ia deve ser realizada antes dos 6 anos de idade, p o r causa dos relatos de doença m etastática local em crianças dessa idade. Finalm ente, existem famílias com m utação nos códons 609, 768,790, 791, 804 e 912, em que o fenótipo do CM T parece ser m enos agressivo. O m édico que cuida de crianças com um a dessas m utações enfrenta um grande dilema. Em m uitas famílias nunca houve um a m orte p or CM T causada por um a dessas m utações. No entanto, em o u ­ tras famílias existem exem plos de doença m etastática que ocorre no início da vida. Por exemplo, a doença m etastática antes dos 6 anos de idade já foi descrita com m utações nos códons 609 e 804 e antes dos 14 anos em um paciente com um a m utação no códon 912. Nas famílias com essas m utações foram sugeridas duas abor­ dagens terapêuticas: (1) realizar u m a tireoidectom ia total com ou sem dissecção ganglionar central em algum a idade arbitrária (talvez de 6-10 anos de idade) ou (2) co n tin u ar realizando testes provocativos anuais ou bienais utilizando calcitonina com a reali­ zação de um a tireoidectom ia total com ou sem dissecção cervical central quando os testes se tornam anorm ais. O teste da pentagastrin a envolve a m ensuração da calcitonina sérica em condições basais e 2, 5, 10 e 15 m inutos após um a injeção em bolus de 5 pg de pentagastrina po r quilogram a de peso corporal. Os pacientes devem ser alertados antes da injeção de pentagastrina de que te ­ rão opressão epigástrica, náuseas, calor e form igam ento das extre­ m idades e deverão ser tranqüilizados de que os sintom as durarão cerca de 2 m inutos. Q uando não se dispõe de pentagastrina, a al­ ternativa consiste em um a curta infusão de cálcio, feita após obter um a calcitonina sérica basal e, a seguir, infundindo 150 mg de um sal de cálcio IV durante 10 m inutos com m ensuração da calcitoni­ na sérica aos 5, 10, 15, 30 m inutos após o início da infusão. A análise do proto-oncogene R E T deve ser feita nos pacientes com suspeita de NEM 2B a fim de identificar as m utações nos códons 883,918 e 922, especialm ente em crianças recém -nascidas em que o diagnóstico é suspeitado, porém o fenótipo clínico ain­ da não se desenvolveu plenam ente. O u tro s m em bros da família que correm risco de NEM 2B tam bém devem ser testados, pois os neurom as m ucosos p odem ser sutis. A m aioria das m utações NEM 2B representam m utações de novo derivadas do alelo pater­ no. Nas raras famílias com transm issão da linhagem germ inativa com provada de CMT, porém sem qualquer m utação identificável do proto-oncogene R E T (deve ser feito o sequenciam ento de todo o gene R E T ), o teste anual com p e ntagastrina ou cálcio deve ser realizado nos m em bros que correm risco. A triagem anual p ara feocrom ocitom a nos pacientes com m u ­ tações R E T das linhagens germ inativas deve ser feita m edindo-se as catecolam inas e m etanefrinas plasm áticas basais ou urinárias de 24 h. A m eta consiste em identificar um feocrom ocitom a antes de ele acarretar sintom as significativos ou de haver a probabili­ dade de poder causar m orte súbita, um evento m ais com um ente associado a tum ores volum osos. Apesar de existirem famílias com CM TF e m utações R E T específicas nas quais não foram identifi­ cados feocrom ocitom as (Fig. 351.3), a experiência clínica ainda

Distúrbios que Afetam Múltiplos Sistemas Endócrinos

M utações de ocorrência natural se localizam em duas regiões do receptor tirosinoquinase de R E T . A prim eira é um dom ínio extrace­ lular rico em cisteína; as m utações em ponto na seqüência de codi­ ficação para um a de seis cisteínas (códons 609, 611, 618, 620, 630 e 634) causam substituições de am inoácidos que induzem dim erização do receptor e ativação na ausência de seu ligante. M utações do códon 634 ocorrem em 80% das famílias com NEM 2A e estão associadas mais com um ente às características clássicas de NEM 2A (Figs. 351.3 e 351.2); um a substituição pela arginina nesse códon é responsável por 50% de todas as m utações de NEM 2A. Todas as famílias rela­ tadas com NEM 2A e am iloidose liquenoide cutânea possuem um a m utação no códon 634. As m utações do códon 609, 611, 618 ou 620 ocorrem em 10 a 15% das famílias com NEM 2A e estão associadas mais com um ente ao CM TF (Fig. 351.3). As m utações nos códon 609, 618 e 620 tam bém foram identificadas em um a variante de NEM 2A que inclui a doença de H irschsprung (Fig. 351.3). A segunda região da tirosinoquinase R E T que sofreu m utação na NEM 2 fica na b o l­ sa de reconhecim ento do substrato no códon 918 (Fig. 351.3). Essa m utação ativadora está presente em cerca de 95% dos pacientes com NEM 2B e é responsável por 5% de todas as m utações do protooncogene de R E T na NEM 2. M utações nos códons 883 e 922 tam bém foram identificadas em alguns pacientes com N E M 2B. M utações incom uns (< 5% do total) incluem aquelas dos códons 533 (éxon 8), 666, 768, 777, 790, 791, 804, 891 e 912. As m utações associadas apenas ao CM TF incluem os códons 533, 768 e 912. Com m aior experiência, as m utações que antigam ente estavam associadas apenas ao CM TF (666, 791, V804L, V804M e 891) passaram a ser encontradas na NEM 2A, pois houve descrições ocasionais de feo­ cromocitom as. Atualm ente é razoável concluir que apenas as famílias com m utações nos códons 533, 768 ou 912 estão associadas sistem a­ ticam ente ao CMTF; nas famílias com todas as outras m utações RET, o feocrom ocitom a constitui um a possibilidade. O reconhecim ento de que as m utações na linhagem germ inativa ocorrem em pelo m enos 6% dos pacientes com CM T aparentem ente esporádico resultou na recom endação enfática de que todos os pacientes com CM T devem ser subm etidos a um a triagem para a identificação dessas m utações. O esforço em realizar a triagem dos pacientes com CM T esporádico, associado ao fato de que novas fam ílias com N EM 2A clássica es­ tão sendo reconhecidas com m enor frequência, deu origem a um a m udança nas frequências das m utações. Esses achados espelham os resultados em outras neoplasias m alignas em que as m utações na linhagem germ inativa dos genes causadores de câncer contribuem para um m aior percentual de cânceres aparentem ente esporádicos do que se adm itia previam ente. O reconhecim ento de novas m utações R E T sugere que m u ita s m ais serão identificadas no futuro. As m utações som áticas (encontradas apenas no tu m o r e que não são transm itidas nas linhagens germ inativas) do protooncogene R E T foram identificadas no C M T esporádico; de 25 a 60% dos tum ores esporádicos possuem m utações no códon 918 e tam bém foram iden­ tificadas m utações som áticas nos códons 630, 768 e 804 (Fig. 351.3).

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é insuficiente para excluir a triagem de feocrom ocitom a nesses indivíduos. Os exames radiográficos, com o RM ou TC, em geral ficam reservados para os indivíduos com testes de triagem an o r­ m ais ou com sintom as sugestivos de feocrom ocitom a (Cap. 343). As m ulheres devem ser testadas durante a gestação, pois um feo­ crom ocitom a que ainda não havia sido detectado pode causar a m orte m aterna d urante o trabalho de parto. A m ensuração dos níveis séricos de cálcio e paratorm ônio a cada 2 a 3 anos constitui um a triagem adequada para h ip erp ara­ tireoidism o, exceto em famílias nas quais o hiperparatireoidism o é um com ponente proem inente, caso em que as m ensurações de­ vem ser feitas a cada ano.

CARCINOMA MEDULAR DA TIREOIDE

Endocrinologia e Metabolismo 3078

O C M T h ered itário é um distúrbio m ulticêntrico. A tireoidectom ia total com dissecção dos linfonodos centrais deve ser realizada em crianças que sejam portadoras do gene m utante. A tireoidectom ia incom pleta deixa a possibilidade de transform ação subsequente das células C resi­ duais. A m eta da terapia precoce é a cura e qualquer estratégia que não alcança esse objetivo dem onstra falta de visão. Os estudos de acom panham ento a longo prazo indicam um excelente resultado, com cerca de 90% das crianças livres da doença 15-20 anos após a cirurgia. Em contrapartida, 15 a 25% dos pacientes cujo diag­ nóstico é feito tendo com o base um nódulo palpável da tireoide m orrem dessa doença em 15-20 anos. Nos adultos com um CM T > 1 cm, as m etástases para os linfonodos regionais são com uns (> 75%). A tireoidectom ia to ­ tal com dissecção dos linfonodos centrais e dissecção seletiva de outras cadeias regionais proporciona a m elhor probabilidade de cura. Nos pacientes com doença m etastática local extensa no pes­ coço, a irradiação externa pode prevenir a recidiva local ou red u ­ zir a m assa tum oral, porém não é curativa. A quim ioterapia com com binações de adriam icina, vincristina, ciclofosfam ida e dacarbazina pode proporcionar paliação. Os ensaios clínicos com p e ­ quenos com postos (inibidores da tirosinoquinase), que interagem com a bolsa de ligação do ATP do RET, do receptor endotelial vas­ cular e dos receptores do fator de crescim ento epidérm ico e tipo 2, e que im pedem a fosforilação m ostraram -se prom issores para o tratam ento do CM T hereditário e esporádico. Um ensaio clínico de fase I do vandetanibe m ostrou que 45% dos pacientes apresen­ tam um a redução de 30% ou m ais no tam anho do tum or, bem com o prolongam ento do tem po de sobrevida livre de progressão de pelo m enos 11 meses. Foram observados resultados sim ilares de fase II para o XL 184, o sunitinibe, o tipifarnibe e o sorafenibe, e existem ensaios clínicos de fase II do E7080 e do pazopanibe em andam ento. Parece provável que um ou m ais desses com postos serão aprovados para o tratam ento do C M T m etastático dentro de poucos anos.

FEOCROMOCITOMA

A m eta a longo prazo para o tratam en to do feocrom ocitom a consiste em prevenir a m orte e as com plicações cardiovasculares. Os progressos nas im agens radiográficas das suprarrenais to rn am o exam e direto da glândula contralateral aparentem ente no rm al d u ran te a ciru rg ia m enos im portante, enquanto a evolução rápida da cirurgia laparoscópica abdom inal ou retroperitonial sim plificou o tratam en to do feocrom ocitom a em suas fases iniciais. A questão principal consiste em decidir se devem os rem over am bas as suprarrenais ou apenas aquela afe­ tada p o r ocasião da cirurgia prim ária. Os tópicos a serem leva­ dos em conta ao tom ar essa decisão incluem a possibilidade de m alignidade (< 1 5 casos relatados), a alta probabilidade de vir a desenvolver um feocrom ocitom a na glândula aparentem ente não afetada durante um período de 8 a 10 anos, e os riscos de insufi­ ciência suprarrenal causada pela rem oção de am bas as glândulas (ocorreram pelo m enos duas m ortes relacionadas com insufi­ ciência suprarrenal nos pacientes com N EM 2). A m aioria dos m édicos recom enda rem over apenas a glândula afetada. Q uando são rem ovidas am bas as suprarrenais, a reposição de glicocorti­

coides e m ineralocorticoides será obrigatória. U m a abordagem alternativa consiste em realizar um a adrenalectom ia com preser­ vação do córtex, rem ovendo o feocrom ocitom a e a m edula su ­ prarrenal e deixando no local o córtex suprarrenal. Em geral essa abordagem é b em -sucedida e elim ina a necessidade de realizar a reposição dos horm ô n io s esteroides na m aioria dos pacientes, apesar de o feocrom ocitom a p o d e r recidivar em um pequeno percentual dos casos.

HIPERPARATIREOIDISMO O h iperparatireoidism o tem sido con­ trolado p or um a de duas abordagens. A exérese de 3,5 glân d u ­ las com m anutenção da m etade da glândula restante no pescoço constitui o procedim ento habitual. Nas fam ílias em que o h ip er­ p a ratireoidism o constitui um a m anifestação p ro em in en te (as­ sociado quase sem pre a um a m utação R E T no códon 634) e nas quais a recidiva é com um , é preferível a paratireoidectom ia com transplante do tecido paratireoidiano para o antebraço não dom i­ nante. Esta abordagem foi discutida anteriorm ente no contexto do hiperparatireoidism o associado à N EM 1.

■ OUTRAS SÍNDROMES DE TUMORES ENDÓCRINOS GENÉTICOS Existem inúm eras síndrom es m istas nas quais as associações neoplá­ sicas diferem daquelas observadas na NEM 1 ou 2 (Q uadro 351.1). A causa da síndrom e VHL - a associação de tum ores no siste­ m a nervoso central, carcinom a de células renais, feocrom ocitom a e neoplasias de células das ilhotas - é um a m utação no gene supressor tum oral V H L. As m utações inativadoras da linhagem germ inativa do gene V H L acarretam a form ação de tum ores quando ocorrem perda adicional ou m utação som ática do alelo V H L norm al nas células do cérebro, do rim , da ilhota pancreática ou da m edula suprarrenal. M u­ tações de sentido incorreto (m issense) foram identificadas em mais de 40% das famílias VHL com feocrom ocitom a, sugerindo que as fa­ m ílias com esse tipo de m utação devem ser avaliadas sistem aticam en­ te para a possível presença de um feocrom ocitom a. Um ponto que pode ser útil para diferenciar VHL de NEM 1 (as características de su­ perposição incluem o tum or de células das ilhotas e feocrom ocitom a raro), ou NEM 2 (a característica de superposição é o feocrom ocito­ m a) é que o hiperparatireoidism o ocorre apenas raram ente na VHL. O defeito m olecular na neurofibrom atose tipo I inativa a neurofibrom ina, um a proteína associada à m em brana celular que, n or­ m alm ente, ativa um a GTPase. A inativação dessa proteína prejudica a GTPase e induz a ativação contínua de Ras p21 e sua descida pela via da tirosinoquinase. Os tum ores endócrinos são form ados tam bém em síndrom es genéticas neoplásicas m enos com uns, que incluem a doença de Cowden, o complexo de Carney, os tum ores familiares de horm ônio do crescim ento e de prolactina e a síndrom e carcinoide fa­ miliar. O complexo de Carney engloba m ixom as do coração, da pele e da mam a; schwanom as do nervo periférico; pigm entação cutânea sal­ picada; e tum ores testiculares, suprarrenais e hipofisários secretores de GH. A análise de ligação identificou dois loci: o crom ossom o 2p em 50% das famílias e 17q nas outras. O gene 17q foi identificado como a subunidade reguladora (tipo IA) da proteinoquinase A (P R K A 1 A ). As neoplasias familiares produtoras de horm ônio do crescim ento e de prolactina sem outras m anifestações de NEM 1 são causadas por m utação inativadora de linhagem germ inativa da proteína de intera­ ção do receptor de aril h idrocarboneto (AIP). E transm itida de m odo autossôm ico dom inante. O utros tipos de tum ores endócrinos não fo­ ram, até o m om ento, associados a m utações da AIP.

SÍNDROMES IMUNOLÓGICAS QUE AFETAM MÚLTIPLOS ÓRGÃOS ENDÓCRINOS Q uando a disfunção im une afeta duas ou m ais glândulas en d ó cri­ nas e se estão presentes tam bém outros distúrbios im unes não e n ­ dócrinos deverão ser aventadas as sín d ro m es p o lig la n d u la r es a u to i­ m u n es (PGA). As síndrom es PGA são classificadas com o dois tipos principais: a síndrom e do tipo I com eça na infância e se caracteriza

QUADRO 351.2 Características das síndromes poliglandulares autoimunes (PGA) I PGA I

PGA II

í

Epidemiologia Autossômica recessiva

Herança poligênica

Mutações no gene APECED

Associada ao HLA-DR3 e HLA-DR4

Início na infância Relação homemmulher igual

Início na vida adulta Predominância feminina

Associações com doença

tratam ento (Cap. 353) e recidiva com frequência. O hipoparatireoi­ dism o crônico pode ocorrer antes do surgim ento da insuficiência suprarrenal. Mais de 60% das m ulheres pós-púberes desenvolvem hipogonadism o prem aturo. Os com ponentes endócrinos, incluindo a insuficiência suprarrenal e o hipoparatireoidism o, podem m anifes­ tar-se som ente durante a quarta década, o que torna necessária um a vigilância contínua. A síndrom e PG A tipo I não está associada a um d eterm inado tipo HLA e é h abitualm ente h e rd ad a com o um traço autossôm ico recessivo, p o d e n d o o co rrer esporadicam ente. O gene responsável, designado com o A P E C E D ou A 1RE, codifica um fator de tran scri­ ção que se expressa no tim o e nos linfonodos. Já foram relatadas várias m utações diferentes. O m ecanism o pelo qual essas m utações acarretam as m anifestações diversificadas da PGA tipo I ainda é desconhecido.

Candidíase mucocutânea Hipoparatireoidismo

Insuficiência suprarrenal

Insuficiência suprarrenal

Doença de Graves

Hipogonadismo

Diabetes tipo 1

■ SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOIMUNE TIPO II

Alopecia Hipotireoidismo Hipoplasia do esmalte dentário

Hipogonadismo

Má absorção

Vitiligo

Hepatite ativa crônica

Alopecia

Vitiligo Anemia perniciosa

Anemia perniciosa

A PGA tipo II caracteriza-se p or duas ou m ais das endocrinopatias listadas no Q uadro 351.2. Na m aioria das vezes, essas endocrinopa­ tias incluem insuficiência suprarrenal prim ária, doença de Graves ou hipotireoidism o autoim une, diabetes m elito tipo 1 e hipogonadism o prim ário. Já que a insuficiência suprarrenal é relativam ente rara, é utilizada com frequência para definir a presença da síndrom e. Entre os pacientes com insuficiência suprarrenal, o diabetes m elito tipo 1 coexiste em 52% e a doença autoim une da tireoide ocorre em 69%. No entanto, m uitos pacientes com anticorpos antim icrossom ais e antitireoglobulina nunca desenvolvem anorm alidades da função tireoi­ diana. Assim sendo, isoladam ente os títulos elevados dos anticorpos não são bons preditores de doença futura. O utras condições asso­ ciadas incluem hipofisite, doença celíaca (2 a 3%), gastrite atrófica e anem ia perniciosa (13%). O vitiligo, que é causado p o r anticorpos contra o m elanócito, e a alopecia são m enos com uns que na sín d ro ­ me tipo I. A candidíase m ucocutânea não ocorre. A lguns pacientes desenvolvem hipoparatireoidism o de início tardio, em geral transitó­ rio, causado p or anticorpos que com petem com o PTH para a ligação ao receptor de PTH. Até 25% dos pacientes com m ia ste n ia g ra vis , e um percentual ainda m ais alto daqueles com m iastenia e com um tim om a, sofrem de PGA tipo II. A síndrom e tipo II é de natureza familiar, sendo transm itida com frequência com o um traço autossôm ico dom inante com penetrância incom pleta. C om o ocorre em m uitas das endocrinopatias autoim u­ nes individuais, certos alelos HLA-DR3 e DR4 fazem aum entar a sus­ cetibilidade à doença; provavelm ente vários genes diferentes contri­ buem para a expressão dessa síndrom e. V ários auto an tico rp o s são observados na PGA tipo II, in clu in ­ do antico rp o s dirigidos contra: (1) antígenos tireoideos, tais com o a tireoperoxidase, a tireo g lo b u lin a e o receptor do h o rm ô n io tire o ­ e stim ulante (TSH); (2) a en zim a su p ra rren a l de clivagem das ca­ deias laterais, o esteroide 21-hidroxilase, ou o receptor de ACTH; e (3) a descarboxilase do ácido g lutâm ico das ilhotas pancreáticas ou o recep to r da insulina, en tre outros. O s papéis de citocinas com o o in terfero n , assim com o da im u n id a d e de m ediação celular são obscuros.

Hipotireoidismo

Hipofisite Miastenia gravis

Doença celíaca

Nota: APECED, pol iendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica. p or candidíase m ucocutânea, h ipoparatireoidism o e insuficiência suprarrenal; o tipo II, ou síndrom e de Schm idt, m anifesta-se m ais provavelm ente em adultos e inclui m ais com um ente insuficiência suprarrenal, tireoidite ou diabetes m elito tipo 1. A lguns autores te n ­ taram subdividir a PGA II tendo com o base a associação com alguns distúrbios autoim unes (isto é, tipos II e III). A síndrom e tipo III é heterogênea e pode consistir em doença autoim une da tireoide ju n ­ tam ente com um a am pla variedade de outros distúrbios endócrinos autoim unes (Q uadro 351.2). No entanto, consegue-se pouca infor­ mação ao fazer essa subdivisão no que concerne a com preensão da patogênese ou da prevenção das com plicações endócrinas futuras em determ inados pacientes ou nas famílias afetadas.

■ SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOIMUNE TIPO I A PGA tipo I é habitualm ente reconhecida na prim eira década da vida e exige dois de três com ponentes p ara fazer-se o diagnóstico; candidíase m ucocutânea, hipo p aratireo id ism o e insuficiência su ­ prarrenal. A candidíase m ucocutânea e o hipo p aratireo id ism o se apresentam com um a frequência alta sem elhante (100% e 79 a 96%, respectivam ente). A insuficiência suprarrenal é observada em 60 a 72% dos pacientes. Os m ineralocorticoides e glicocorticoides p o ­ dem ser perdidos de m aneira sim ultânea ou seqüencial. A PGA tipo I é tam bém denom inada po lien d o crin o p a tia a u to im u n e-ca n d id ía se-distrofia ectodérm ica (APECED, a u to im m u n e p o lyen d o crin o p a th y-candidiasis-ectoderm al dystrophy). O u tro s defeitos endócrinos p o ­ dem induzir um a falência gonadal (60% m ulheres, 14% hom ens), hipotireoidism o (5%) e destruição das células (3 das ilhotas pancreá­ ticas e surgim ento do diabetes m elito dependente de insulina (tipo 1) (risco vitalício de 14%). O utras características incluem hipoplasia do esmalte dentário, distrofia ungueal, esclerose da m em brana tim pânica, vitiligo, ceratopatia e disfunção das células parietais gástricas que resulta em anem ia perniciosa (13%). Alguns pacientes desenvolvem hepatite autoim une (12%), m á absorção (atribuída variavelm ente à linfangiectasia intestinal, crescim ento bacteriano excessivo ou h ip o ­ paratireoidism o), asplenia, acalásia e colelitíase (Q uadro 351.2). No início, pode ser acom etido apenas um órgão, porém o núm ero a u ­ m enta com o passar do tem po, de m odo que os pacientes m anifesta­ rão eventualm ente dois a cinco com ponentes da síndrom e. A m aioria dos pacientes se apresenta inicialm ente na seg u n ­ da infância com candidíase oral, a qual responde precariam ente ao

■ DIAGNÓSTICO As m anifestações clínicas da insuficiência suprarrenal costum am instalar-se lentam ente, p odem ser difíceis de detectar e fatais se não forem diagnosticadas e tratadas de m aneira apropriada. Assim sendo, a triagem prospectiva deve ser realizada com o rotina em todos os pacientes e nos m em bros das fam ílias em risco de PGA tipos I e II. O teste de triagem m ais efetivo para doença suprarrenal é um teste de estim ulação com cosintropina (Cap. 342). Um nível sanguíneo de glicose em jejum pode ser obtido com o um elem ento de triagem para a hiperglicem ia. O utros testes de triagem deveriam incluir a m en ­ suração de TSH, do h o rm ô n io luteinizante, do h o rm ônio foliculo­ estim ulante e, nos hom ens, dos níveis de testosterona. Nas famílias com suspeita da síndrom e PGA tipo I, devem ser m edidos os níveis de cálcio e fósforo. Esses estudos de triagem devem ser realizados a

cada 1-2 anos até aproxim adam ente 50 anos de idade nas famílias com a síndrom e PGA tipo II e até aproxim adam ente 40 anos de ida­ de nos pacientes com a síndrom e tipo I. As m ensurações de triagem dos autoanticorpos contra órgãos e ndócrinos potencialm ente afe­ tados com portam um valor prognóstico duvidoso. O diagnóstico diferencial da síndrom e PGA deve incluir a síndrom e de DiGeorge (hipoparatireoidism o decorrente de agenesia glandular e candidíase m ucocutânea), a síndrom e de Kearns-Sayre (hipoparatireoidism o, hipogonadism o prim ário, diabetes m elito tipo 1 e pan-hipopituitarism o), a síndrom e de W olfram (diabetes insípido congênito e diabetes m elito), a síndrom e IPEX (desregulação im une, poliendocrinopatia e enteropatia, ligada ao X) e rubéola congênita (diabetes m elito tipo 1 e hipotireoidism o).

TRATAMENTO

Síndrome poliglandular autoimune

C om exceção da doença de Graves, o tratam ento de cada um dos com ponentes end ó crin o s da doença envolve a reposição h o r­ m onal e é abordado com detalhes nos capítulos sobre doença da suprarrenal, da tireoide, das gônadas e das paratireoides (Caps. 341, 342, 346, 347 e 353). Alguns aspectos da terapia m erecem ênfase especial. O h ipotireoidism o p rim á rio po d e m ascarar a insuficiência suprarrenal p o r prolongar a m eia-vida do cortisol; consequentem ente, a adm inistração de horm ônio tireoidiano em u m paciente com insuficiência suprarrenal não suspeitada pode desencadear um a crise suprarrenal. Assim sendo, todos os p acien­ tes com hipotireoidism o no contexto da síndrom e de PGA devem ser avaliados para a possível presença de doença suprarrenal e, se esta estiver presente, deverão ser tratados com glicocorticoi­ des antes ou sim ultaneam ente com a terapia de reposição do h o r­ m ônio tireoidiano. A hipoglicem ia ou necessidades decrescentes de insulina em pacientes com diabetes m elito tipo 1 podem ser o sintom a mais precoce de insuficiência suprarrenal. C onsequente­ m ente, esses pacientes devem ser avaliados para a possível presen­ ça de doença suprarrenal. O tratam ento da candidíase m ucocutâ­ nea com cetoconazol pode induzir uma insuficiência suprarrenal. Esse fárm aco tam bém pode elevar as enzim as hepáticas, tornando ainda m ais difícil o diagnóstico de hepatite autoim une. A h ip o ­ calcemia na PGA tipo II é m ais com um ente decorrente da m á ab­ sorção associada à doença celíaca do que do hipoparatireoidism o.

■ OUTRAS SÍNDROMES ENDÓCRINAS AUTOIMUNES

Endocrinologia e Metabolismo 3080

Resistência à insulina causada por anticorpos O correm síndrom es raras de resistência à insulina nos pacientes que desenvolvem anticorpos que bloqueiam a ligação da insulina com o seu receptor. Inversam ente, outras classes de anticorpos para os re­ ceptores anti-insulina podem ativar o receptor e causar hipoglicem ia; este distúrbio deve ser aventado no diagnóstico diferencial da h ip o ­ glicemia em jejum (Cap. 345). Os pacientes com anticorpos c o n tra o receptor da insulina e acanthosis nigricans costum am ser m ulheres de m eia-idade que a d ­ quirem resistência à insulina em associação com outros distúrbios autoim unes, tais com o lúpus eritem atoso sistêm ico e síndrom e de Sjõgren. Vitiligo, alopecia, fenôm eno de Raynaud e artrite tam bém podem ser observados. O utros distúrbios e ndócrinos autoim unes, incluindo tireotoxicose, hipotireoidism o e hipogonadism o, ocorrem raram ente. A acanthosis nigricans , um a lesão da pele espessada, hiperpigm entada e aveludada, é proem inente na nuca e em outras áreas com pregas cutâneas nas axilas ou na virilha e, com frequência, a n u n ­ cia o diagnóstico nesses pacientes. E ntretanto, a acanthosis nigricans tam bém ocorre nos pacientes com obesidade ou nas m ulheres com a síndrom e dos ovários policísticos, na qual a resistência à insulina

parece ser causada p or um defeito pós-receptor; assim sendo, p or si só a acanthosis nigricans não é diagnostica da form a im unológica de resistência à insulina. Alguns pacientes com acanthosis nigricans exibem ligeira in to ­ lerância à glicose, com um aum ento com pensatório na secreção de insulina que é detectado som ente quando são m edidos os níveis des­ se horm ônio. O utros sofrem de diabetes m elito grave que exige doses m uito altas de insulina (várias centenas de unidades p o r dia) para reduzir os níveis sanguíneos de glicose. A n atureza dos anticorpos d eterm in a as m anifestações; apesar de a resistência à insulina ser m ais com um , a hipoglicem ia em jejum pode resultar de anticorpos insulinom im éticos. O diabetes m elito resistente à insulina associado a anticorpos anti-insulina ocorre nos pacientes com ataxia telangiectasia, que é um distúrbio autossôm ico recessivo causado p o r m utações no A T M , um gene envolvido nas respostas celulares à radiação ionizante e ao dano oxidativo. Esse distúrbio se caracteriza p or ataxia, telangiecta­ sia, anorm alidades im unes e m aior incidência de m alignidades.

Síndrome autoimune de insulina com hipoglicemia Este distúrbio ocorre com outros distúrbios autoim unes e é causado por autoanticorpos policlonais que se unem à insulina secretada por meios endógenos. Se a insulina se dissocia dos anticorpos várias horas ou m ais após um a refeição, pode haver hipoglicem ia. A m aioria dos casos da síndrom e foi descrita no Japão e pode haver um com ponente genético. Nas discrasias dos plasm ócitos, com o o m ielom a m últiplo, os plasm ócitos podem produzir anticorpos m onoclonais contra a in­ sulina e causar hipoglicem ia p or um m ecanism o sem elhante.

Anticorpos antitiroxina e hipotireoidismo Os autoanticorpos circulantes contra os horm ônios tireoidianos nos pacientes tanto com doença im une da tireoide quanto com discrasias dos plasm ócitos, tais com o a m acroglobulinem ia de W aldenstróm , podem se ligar aos horm ônios tireoidianos, reduzir sua atividade bio­ lógica e resultar em hipotireoidism o prim ário. Em outros pacientes, os anticorpos sim plesm ente interferem nos im unoensaios para h o r­ m ônios tireoidianos e causam falsas elevações ou reduções dos níveis horm onais m edidos.

Síndrome de Crow-Fukase As características desta síndrom e são realçadas p o r um acrônim o que enfatiza seus aspectos m ais im portantes: p o lin eu ro p atia, organom egalia, en d o crin o p atia, p ro teín as-M e alterações cutâneas (skin) (POEM S). O aspecto m ais im p o rtan te é um a polineuropatia sensorim otora progressiva grave associada à discrasia de plasm óci­ tos. A cúm ulos localizados de plasm ócitos (plasm acitom as) podem causar lesões ósseas escleróticas e p roduzir as proteínas IgG ou IgA m onoclonais. As m anifestações endócrinas em hom ens ou m ulheres incluem hiperprolactinem ia, diabetes m elito tipo 2, hipotireoidism o prim ário e insuficiência suprarrenal. O utros achados incluem insufi­ ciência ovariana e am enorreia nas m ulheres e insuficiência testicular, im potência e ginecom astia nos hom ens. As alterações cutâneas in ­ cluem hiperpigm entação, espessam ento da derm e, hirsutism o e hiperidrose. A hepatom egalia e a linfadenopatia ocorrem em cerca de 66% dos pacientes e a esplenom egalia é observada em cerca de 33%. O utras m anifestações incluem aum ento da pressão do líquido cere­ brospinal com papiledem a, edem a periférico, ascite, derram es pleu­ rais, glom erulonefrite e febre. A sobrevida m ediana pode ser superior a 10 anos, porém ainda m ais curta nos pacientes com sobrecarga vo­ lêm ica extravascular ou baqueteam ento dos dedos. A n atureza sistêm ica do distú rb io po d e causar confusão com outras doenças do tecido conectivo. As m anifestações endócrinas sugerem um a base autoim une do distúrbio, porém ainda não foram dem onstrados anticorpos circulantes co n tra as células endócrinas. Existem níveis séricos teciduais aum entados de interleucina 6, inter-

1

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leucina 1(3, fator de crescim ento do endotélio vascular, m etaloproteína da m atriz e fator a de necrose tum oral, porém a base fisiopatológica para a síndrom e POEMS continua sendo obscura. A terapia dirigida contra a discrasia de plasm ócitos, com o a irradiação local das lesões ósseas, a quim ioterapia, a talidom ida, a plasm aférese, o transplante de m edula óssea ou de células-tronco e o tratam ento com ácido trans retinoico total, podem p roduzir m elhora nas m anifesta­ ções endócrinas.

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T SEÇÃO 2

Distúrbios dos Ossos e do Metabolismo Mineral

CAPÍTULO

352

Osso e Metabolismo Mineral na Saúde e na Doença F. Richard Bringhurst Marie B. Demay Stephen M. Krane Henry M. Kronenberg ESTRUTURA E METABOLISMO DO OSSO

Endocrinologia e Metabolismo 3082

O osso é um tecido dinâm ico rem odelado constantem ente ao longo da vida. O arranjo do osso com pacto e esponjoso proporciona força e densidade apropriadas tanto para a m obilidade quanto para a p ro te­ ção. Além disso, o osso proporciona um reservatório para o cálcio, o m agnésio, o fósforo, o sódio e outros íons necessários para as funções hom eostáticas. O osso tam bém abriga e regula a hem atopoiese, p ro ­ porcionando nichos para a proliferação das células hem atopoiéticas e a sua diferenciação. O esqueleto é altam ente vascularizado e recebe cerca de 10% do débito cardíaco. O rem odelam ento ósseo é em pre­ endido p or dois tipos distintos de células: os osteoblastos, que p ro d u ­ zem a m atriz óssea, e os osteoclastos, que a reabsorvem . Os com ponentes extracelulares do osso consistem em um a fase m ineral sólida em íntim a associação a um a m atriz orgânica, da qual 90 a 95% representam colágeno do tipo I (Cap. 363). A porção não colagenosa da m atriz orgânica é heterogênea e contém proteínas sé­ ricas com o album ina, assim com o m uitas proteínas produzidas no local, cujas funções não são bem com preendidas. Essas proteínas incluem aquelas para a ligação celular/sinalização, tais com o trom bospondina, osteopontina e fibronectina; as proteínas que se ligam ao cálcio, com o a proteína gla da m atriz e a osteocalcina; e proteogli­ canos, tais com o biglicano e decorina. A lgum as das proteínas organizam -se em fibrilas colágenas; outras influenciam a m ineralização e a ligação da fase m ineral à m atriz. A fase m ineral é constituída p or cálcio e fosfato e se caracteri­ za m elhor po r um a hidroxiapatita precariam ente cristalina. A fase m ineral do osso é depositada inicialm ente em íntim a relação com as fibrilas colágenas e é encontrada em localizações específicas nos “orifícios” entre as fibrilas colágenas. Essa organização arquitetônica do m ineral e da m atriz resulta em um m aterial de duas fases perfeita­ m ente apropriado para suportar os estresses mecânicos. A organiza­ ção do colágeno influencia a quantidade e o tipo de fase m ineral for­ m ada no osso. Apesar de as estruturas prim árias do colágeno do tipo í na pele e nos tecidos ósseos serem sem elhantes, existem diferenças nas m odificações pós-translacionais e na distribuição das ligações cruzadas interm oleculares. Os orifícios na estrutura de com pactação do colágeno são m aiores no colágeno m ineralizado do osso e da dentina do que nos colágenos não m ineralizados, com o aqueles dos ten ­ dões. Substituições de um único am inoácido na porção helicoidal das cadeias tanto a l { C O L IA l) quanto a 2 ( C O L 1 A 2 ) do colágeno tipo I rom pem a organização do osso na osteogênese im perfecta. A acentuada fragilidade esquelética associada a esse grupo de distúrbios realça a im portância da m atriz fibrilar na estrutura do osso (Cap. 363). Os osteoblastos sintetizam e secretam a m atriz orgânica, e d e ri­ vam de células de origem m esenquim al (Fig. 352,1A). Osteoblastos ativos são encontrados na superfície do osso recém -form ado. A m e­ dida que um osteoblasto secreta a m atriz, que a seguir é m ineraliza-

da, a célula transform a-se em um osteócito, ainda conectado com seu suprim ento sanguíneo p o r um a série de canalículos. O s osteócitos constituem a grande m aioria das células no osso. A dm ite-se que re­ presentam os m ecanossensores no osso que com unicam os sinais aos osteoblastos superficiais e aos seus progenitores através da rede ca­ nalicular, atuando, assim, com o principais reguladores da form ação e reabsorção ósseas. N otavelm ente, os osteócitos tam bém secretam o fator de crescim ento dos fibroblastos 2 (FGF23), um im portante regulador do m etabolism o do fosfato (ver adiante). A m ineralização da m atriz, tanto no osso trabecular quan to nos ósteons (osteônios) do osso cortical com pacto (sistem as de H avers), com eça logo depois que a m atriz é secretada (m ineralização prim ária), p orém só será com pletada várias sem anas depois ou após p erío d o s ainda m ais longos (m ineralização secundária). E m bora essa m ineralização tire vantagem da alta concentração de cálcio e fosfato já próxim os da sa­ turação no soro, a m ineralização é um processo m inuciosam ente re ­ gulado, que depende da atividade da fosfatase alcalina derivada dos osteoblastos, que funciona provavelm ente hidrolisando os inibidores da m ineralização. Os estudos genéticos em seres h um anos e cam undongos id en ­ tificaram vários genes essenciais que controlam o desenvolvim ento dos osteoblastos. O R u n x 2 é um fator de transcrição que se expressa especificamente nos progenitores dos condrócitos (células da cartila­ gem) e dos osteoblastos, assim com o nos condrócitos hipertróficos e nos osteoblastos m aduros. O R u n x 2 regula a expressão de várias proteínas im portantes do osteoblasto, incluindo osterix (outro fator de transcrição necessário para a m aturação do osteoblasto), osteo­ pontina, sialoproteína óssea, colágeno tipo I, osteocalcina e ligante do receptor-ativador de N FkB (RANK). A expressão do R u n x 2 é regulada, em parte, pelas p roteínas m orfogênicas do osso (BMP). Os cam undongos deficientes em R u n x 2 não possuem osteoblastos, enquanto os cam undongos com deleção de apenas 1 alelo {R u n x2 + /-) exibem dem ora na form ação das clavículas e de alguns ossos cranianos. As últim as anorm alidades são sem elhantes às observadas no distúrbio hum ano displasia cleidocraniana, tam bém causada por m utações inativadoras heterozigotas no R u n x2 . A m olécula de sinalização p a rá c rin a do In d ia n hedgehog, Ihh, tam bém desem penha um papel essencial no desenvolvim ento dos osteoblastos, conform e evidenciado pelos cam undongos com defi­ ciência de Ihh que carecem de osteoblastos no osso form ado sobre um m olde de cartilagem (ossificação e n d o co n d ral). Os sinais que se originam de m em bros da fam ília w nt (local de integração do ví­ rus do tu m o r m am ário m u rin o tipo sem asas [w ingless type]) dos fatores p a rác rin o s tam b é m são im p o rta n te s p ara a proliferação e a diferenciação dos osteoblastos. N u m e ro so s ou tro s fatores reg u ­ ladores do crescim ento afetam a função dos osteoblastos, in clu in ­ do os três fatores de crescim ento tran sfo rm a d o res (3 intim am ente aparentados, os fatores de crescim ento dos fibroblastos (FGF) 2 e 18, o fator de crescim ento derivado das plaquetas e o fator de cres­ cim ento sim ilar à insulina (IGF) I e II. H o rm ô n io s com o o parato r­ m ô n io (PT H ) e a 1,25-diidroxivitam ina D [l,2 5 (O H )2D] ativam os receptores expressados pelos osteoblastos, g aran tin d o a h o m eo sta­ se m in eral e in flu e n cia n d o um a am pla variedade de funções das células ósseas. A reabsorção do osso é realizada principalm ente pelos osteoclas­ tos, células m ultinucleadas que são form adas pela fusão de células que derivam do precursor com um dos m acrófagos e osteoclastos. Foram identificados m últiplos fatores que regulam o desenvolvim ento dos osteoclastos (Fig. 352.IB). Fatores produzidos pelos osteoblastos ou pelas células estrom ais da m edula óssea perm item aos osteoblastos controlar o desenvolvimento e a atividade dos osteoclastos. O fator es­ tim ulador de colônias de macrófagos (M-CSF) desem penha um papel

PMO PTH, Vit D, IGF, PMO, Wnts

BMPs

W#

Precursor do osteoblasto

Progenitor do osteoblasto mesenquimal

Runx 2

Osteoblasto ativo

Colágeno (I) Fosfatase alcalina Osteocalcina, osteopontina Sialoproteína do osso

M-CSF Ligante do RANK IL-1,IL-6

Ligante do RANK

M-CSF

Ligante do RANK

_______ \ _____ C om prom etim ento Progenitor do osteoclasto hematopoiético

PU-1 +

Figura 352.1

Fusão

D iferenciação

Precursor do osteoclasto

Osteoclasto mononuclear c-fos+ NK*B+ TRAF+

Vias que regulam o desenvolvimento (/I) dos osteoblastos e

(B) dos osteoclastos. Hormônios, citocinas e fatores do crescimento que contro­

lam a proliferação e a diferenciação das células são mostrados acima das setas. Os fatores de transcrição e outros marcadores específicos para vários estágios do de­ senvolvimento são representados abaixo das setas. PMO, proteínas morfogênicas do osso; wnts, local de integração do vírus do tumor mamário murino tipo “sem asas” (wingless); PTH, paratormônio; Vit D; vitamina D; IGF, fator de crescimento similar à crítico em várias etapas nessa via e acaba resultando em fusão das cé­ lulas progenitoras dos osteoclastos para form arem osteoclastos ativos multinucleados. O ligante do RANK, um m em bro da família do fator de necrose tum oral (TNF, na sigla em inglês), se expressa na superfície dos progenitores dos osteoblastos e dos fibroblastos estromais. Em um processo que envolve interações célula-célula, o ligante do RANK se une ao receptor RANK sobre os progenitores dos osteoclastos, estim u­ lando a diferenciação e a ativação dos osteoclastos. Com o alternativa, um receptor cham ariz solúvel, denom inado osteoprotegerina, pode unir-se ao ligante do RANK e inibir a diferenciação dos osteoclastos. Vários fatores de crescim ento e citocinas (incluindo as interleucinas 1, 6 e 11, o TNF e o interferon y ) m odulam a diferenciação e a função dos osteoclastos. A m aioria dos horm ônios que influenciam a função dos osteoclastos não se dirige diretam ente para essas células, porém influencia a sinalização de M-CSF e do ligante do RANK pelos osteo­ blastos. Tanto o PTH quanto a l,25(O H )2D induzem aumentos no n ú ­ mero e na atividade dos osteoclastos, enquanto o estrogênio reduz o núm ero e a atividade dos osteoclastos p or esse m ecanism o indireto. Em contrapartida, a calcitonina se une ao seu receptor sobre a superfí­ cie basal dos osteoclastos e inibe diretam ente sua função. A reabsorção do osso m ediada pelos osteoclastos se processa em espaços bem delineados (lacunas de H ow ship), onde os osteoclastos se unem através de um a integrina específica a vP3 aos com ponentes da m atriz óssea, com o a osteopontina. O osteoclasto form a um a ve­ dação im perm eável para a m atriz subjacente e secreta prótons, clo­ reto e proteinases para o interior de um espaço confinado, que foi com parado a um lisossom o extracelular. A superfície dos osteoclas­ tos ativos form a um a borda enrugada que contém um a ATPase espe­ cializada da bom ba de prótons, que secreta ácido e solubiliza a fase m ineral. A anidrase carbônica (isoenzim a tipo II) dentro do osteo­ clasto gera os prótons necessários. A m atriz óssea é reabsorvida no am biente ácido adjacente à borda enrugada po r proteases que atuam em um pH baixo, com o a catepsina K.

Osteoclasto quiescente

Osteoclasto ativo c-src+ f$3 integrina+ PYK2 qumase+ Catepsina K+ TRAF+ Amdrase carbônica II+

insulina; Runx2, fator de transcrição relacionado a Runt 2; M-CSF, fator estimulador de colônias de macrófagos; PU-1, fator de transcrição da família ets específico para monócitos e linfócitos B; NFkB, fator nuclear «B; TRAF, fatores associados ao re­ ceptor do fator de necrose tumoral; ligante do RANK, ativador do receptor do ligante NFkB; IL-1, interleucina 1; IL 6, interleucina 6. (Modificada de TSuda etalEndocr Rev 20:345, 1999, com autorização.)

No em brião e na criança em crescim ento, o osso se desenvolve po r rem odelam ento e substituição da cartilagem previam ente calcificada (form ação óssea endocondral), ou é form ado sem um a m atriz cartilaginosa (form ação óssea intram em branosa). D urante a form a­ ção do osso endocondral, os condrócitos proliferam , secretam e m ineralizam um a m atriz, aum entam de tam anho (hipertrofia) e, a se­ guir, m orrem , aum entando as dim ensões do osso e proporcionando a m atriz e os fatores que estim ulam a form ação óssea endocondral. Esse program a é regulado tanto p or fatores locais, com o IGF-I e IGF-II, ihh, peptídio relacionado ao paratorm ônio (PT H rP) e FGF, quan­ to p o r horm ô n io s sistêm icos, tais com o horm ô n io do crescimento, glicocorticoides e estrogênio. O osso novo, independentem ente de ter sido form ado em lactentes ou em adultos durante o reparo, possui um a relação relativamente alta de células para m atriz e se caracteriza p or feixes de fibras gros­ seiras de colágeno que se entrelaçam e se dispersam aleatoriam ente (osso reticulado). Nos adultos, o osso m ais m aduro é organizado com feixes de fibras distribuídos regularm ente em lâm inas paralelas ou concêntricas (osso lam elar). N os ossos longos, a deposição de osso lam elar em um a organização concêntrica ao redor dos vasos san­ guíneos form a os sistem as de Havers. O crescim ento dos ossos em com prim ento depende da proliferação das células da cartilagem e da seqüência endocondral no nível da placa de crescim ento. O cresci­ m ento em largura e espessura é em preendido pela form ação de osso na superfície periosteal e pela reabsorção na superfície endosteal, com a velocidade de form ação ultrapassando a de reabsorção. Em adultos, após o fecham ento das placas de crescim ento, o crescim ento em com prim ento e a form ação de osso endocondral cessam, exceto para algum a atividade nas células da cartilagem debaixo da superfí­ cie articular. Até m esm o em adultos, porém , o rem odelam ento ósseo (dentro dos sistemas de Havers, assim com o ao longo das superfícies do osso trabecular) prossegue ao longo da vida. Em adultos, cerca de 4% da superfície do osso trabecular (com o a crista ilíaca) participam

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•O CO

Endocrinologia e Metabolismo

na reabsorção ativa, enquanto Precursores dos 10 a 15% das superfícies trabeU nidade de osteoblastos culares são cobertas com osteoi­ Osteoblasto rem odelam ento de, o novo osso não m ineralizaJ ósseo do form ado pelos osteoblastos. Os estudos com radioisótopos Superfície Osteoide J indicam que até 18% do cálcio óssea em 'W inha de repouso total do esqueleto são deposi­ e n to ^ tados e rem ovidos a cada ano. A tivação F o rm ação do osso Assim sendo, o osso é um tecido Osteócito com m etabolism o ativo que re­ cerca de 3 meses quer um suprim ento sanguíneo intacto. O ciclo de reabsorção e Figura 352.2 Representação esquemática do remodelamento ósseo. 0 ciclo de remodelamento ósseo é executado form ação de osso é um processo pela unidade multicelular básica (UMB), formada por um grupo de osteoclastos e osteoblastos. No osso cortical, as UMB formam altam ente coordenado, execu­ túneis através do tecido, enquanto no osso esponjoso elas se movimentam através da superfície trabecular. 0 processo de re­ tado pela unidade m ulticelular modelamento ósseo é iniciado pela contração das células de revestimento e pelo recrutamento dos precursores osteoclásticos. básica, que é constituída por um Esses precursores fundem-se para formar osteoclastos ativos multinucleados que medeiam a reabsorção óssea. Os osteoclastos g rupo de osteoclastos e osteo­ aderem ao osso e, subsequentemente, o removem por acidificação e digestão proteolítica. À medida que as UMB avançam, os osteoclastos deixam o local de reabsorção, e os osteoblastos penetram para cobrir a área escavada e iniciar o processo blastos (Fig. 352.2), de formação de osso novo pela secreção de osteoide, que acaba sendo mineralizado e transformado em osso novo. Após a A resposta do osso a fratu ­ mineralização do osteoide, os osteoblastos se achatam e formam uma camada de células de revestimento sobre o osso novo. ras, infecção e in te rru p çã o do su p rim e n to sanguíneo, assim com o a lesões expansivas, é re ­ de cálcio esquelético se to rn a significativo pela prim eira vez durante lativam ente lim itada. O osso m o rto deve ser reabsorvido e o osso o terceiro trim estre da vida fetal, é acelerado ao longo de toda a in ­ novo deve ser form ado, processo executado em associação ao cresci­ fância e a adolescência, alcança um pico no início da vida adulta e, m ento de novos vasos sanguíneos que p enetram na área envolvida. gradualm ente, declina daí em diante com ritm os que só raram ente Nas lesões que destroem a organização do tecido, com o um a fratura ultrapassam 1 a 2% ao ano. Essas alterações lentas no conteúdo total na qual a aposição dos fragm entos é precária ou quando existe al­ de cálcio esquelético contrastam com as velocidades diárias relati­ gum m ovim ento na área da fratura, as células estrom ais progenitoras vam ente altas dos fluxos m uito sem elhantes de cálcio para dentro e recapitulam a form ação do osso end o co n d ral do desenvolvim ento para fora do osso (cerca de 250 a 500 m g cada), processo esse m edia­ inicial e produzem cartilagem , que é substituída p o r osso e, de m odo do pela atividade acoplada osteoblástica e osteoclástica. Um a qu an ­ variável, p o r tecido fibroso. Q u ando existe um a boa aposição com tidade adicional de 0,5 a 1% de cálcio esquelético é perm utada livre­ fixação e pouca m ovim entação no local da fratura, o reparo se p ro ­ m ente (p. ex., em equilíbrio quím ico) com aquele existente no LEC. cessa p redom inantem ente pela form ação de osso novo sem outro A concentração de cálcio ionizado no LEC deve ser m antida den­ tecido m ediador. tro de um a variação estreita, p or causa do papel extrem am ente im ­ O rem odelam ento ósseo ocorre ao longo de linhas de força ge­ portante que desem penha em um a am pla gam a de funções celulares, radas pelo estresse mecânico. Os sinais provenientes desses estresses especialm ente aquelas envolvidas na atividade neurom uscular, na se­ m ecânicos são percebidos pelos osteócitos, que transm item os sinais creção e na transdução dos sinais. Os níveis de cálcio livre citosólico aos osteoclastos e aos osteoblastos, ou a seus precursores. U m des­ intracelular são de cerca de 100 nm ol/L e 10.000 vezes m ais baixos ses sinais é a esclerostina, um inibidor da sinalização wnt. As forças m ecânicas suprim em a produção de esclerostina e, dessa m aneira, aum entam a form ação óssea pelos osteoblastos. As lesões ósseas ex­ pansivas, com o os tum ores, induzem a reabsorção na superfície em contato com o tum or, pela produção de ligantes, com o o PTHrP, que estim ulam a diferenciação e a função dos osteoclastos. Até m esm o em um distúrbio com destruição da arquitetura tão extensa quanto 0,25-0,5 g na doença de Paget, o rem odelam ento é determ inado po r forças m e­ LEC cânicas. Assim sendo, a plasticidade do osso reflete as interações de 1 a 2 g 0,25-0,5 g 1000-2000 g t 1 células entre si e com o m eio ambiente. A m ensuração dos p rodutos da atividade osteoblástica e osteoclástica pode ajudar no diagnóstico e no tratam e n to das doenças 8-10 g 7,9-9,7 g do osso. A atividade osteoblástica po d e ser avaliada m edindo-se a Intestino Osso fosfatase alcalina sérica osso-específica. De m an eira sem elhante, a osteocalcina, um a proteína secretada pelos osteoblastos, é produzida quase exclusivam ente pelos osteoblastos. A atividade osteoclástica 0,3-1 g pode ser avaliada m edindo-se os p ro d u to s da degradação do colá­ geno. As m oléculas de colágeno estão ligadas covalentem ente entre si na m atriz extracelular pela form ação de ligações cruzadas de hiRim droxipiridínio (Cap. 363). Após digestão pelos osteoclastos, esses peptídios com ligações cruzadas p odem ser m edidos tanto na u rina quanto no sangue.

1

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1

0,15-3 g

METABOLISMO DO CÁLCIO Mais de 99% dos 1 a 2 kg de cálcio presentes n o rm alm ente no cor­ po hum ano adulto estão localizados no esqueleto, onde esse m ineral proporciona estabilidade m ecânica e funciona com o um reservatório que se torna necessário ocasionalm ente para preservar a concentra­ ção de cálcio no líquido extracelular (LEC) (Fig. 352.3). O acréscim o

3084

Figura 352.3 Homeostase do cálcio. Ilustração esquemática do conteúdo de cálcio do líquido extracelular (LEC) e do osso, bem como da dieta e das fezes; a mag­ nitude do fluxo de cálcio por dia conforme calculada por vários métodos é mostrada nos locais de transporte no intestino, no rim e no osso. As faixas dos valores mos­ trados são aproximadas e foram escolhidas para ilustrar certos pontos discutidos no texto. Em condições de equilíbrio do cálcio, as velocidades de liberação do cálcio e de sua captação no osso são iguais.

que a concentração de cálcio ionizado no sangue e no LEC (1,1 a 1,3 m mol/L). O cálcio citosólico não desem penha o papel estrutural d e ­ sem penhado pelo cálcio extracelular; n a verdade, ele tem um a função de sinalização. O acentuado gradiente quím ico do cálcio de fora para dentro da célula prom ove o influxo rápido de cálcio através de vários canais do cálcio da m em brana que podem ser ativados po r h o rm ô ­ nios, m etabólitos ou neurotransm issores, m odificando rapidam ente a função celular. No sangue, a concentração total de cálcio n o rm al­ m ente é de 2,2 a 2,6 m M (8,5 a 10,5 m g/dL), dos quais cerca de 50% são ionizados. O restante se une por processos iônicos às proteínas com carga negativa (predom inantem ente album ina e im unoglobulinas) ou se com bina fracam ente com fosfato, citrato, sulfato e outros ânions. As alterações nas concentrações séricas das proteínas afetam diretam ente a concentração sanguínea total de cálcio, até m esm o quando a concentração de cálcio ionizado continua norm al. Um alaoritm o destinado a corrigir as alterações proteicas ajusta o cálcio sérico total (em m g/dL) para cim a em 0,8 vez o déficit na album i­ na sérica (g/dL) ou em 0,5 vez o déficit na im unoglobulina sérica (em g/dL). No entanto, essas correções proporcionam aproxim ações apenas im perfeitas das concentrações reais de cálcio livre e podem ser enganosas, em particular durante um a enferm idade aguda. A aci­ dose tam bém altera o cálcio ionizado p or reduzir sua associação às proteínas. A m elhor conduta consiste em m edir o cálcio sanguíneo ionizado diretam ente po r um m étodo que utiliza eletrodos seletivos para o cálcio na situação aguda durante a qual podem ocorrer anor­ m alidades do cálcio. O controle da concentração de cálcio ionizado no LEC em ge­ ral é feito por ajustes nos ritm os de m ovim entação do cálcio através dos epitélios intestinais e renais. Esses ajustes são m ediados p rin ci­ palm ente por m udanças nos níveis sanguíneos dos horm ônios PTH e l,25(O H )2D. O cálcio ionizado no sangue suprim e diretam ente a secreção de PTH por ativar os receptores sensíveis ao cálcio nas p a ­ ratireoides (CaSR). Além disso, o cálcio ionizado afeta indiretam ente a secreção do PTH por seus efeitos sobre a produção de l,25(O H ),D . Esse m etabólito ativo da vitam ina D inibe a produção de PTH por um m ecanism o incom pletam ente com preendido d e fe e d b a c k nega­ tivo (Cap. 353). A ingestão dietética norm al de cálcio nos EUA varia am plam en­ te, oscilando de 10 a 37 m m ol/dia (400 a 1.500 m g/dia). M uitos in d i­ víduos, na tentativa de prevenir a osteoporose, suplem entam sistem a­ ticam ente essa quantidade com sais orais de cálcio até um a ingestão total de 37 a 50 m m ol/dia (1.500 a 2.000 m g/dia). A absorção intes­ tinal do cálcio ingerido envolve m ecanism os tanto ativos (transcelulares) quanto passivos (paracelulares). A absorção passiva do cálcio não é saturável e aproxim a-se de 5% de sua ingestão diária, enquanto a absorção ativa envolve a entrada apical de cálcio através de canais iônicos específicos (TRPV5 e TRPV6), cuja expressão é controlada principalm ente p or l,2 5 (O H )2D, e varia norm alm ente de 20 a 70%. O transporte ativo do cálcio ocorre principalm ente no intestino del­ gado proxim al (duodeno e jejuno proxim al), apesar de algum a ab­ sorção ativa do cálcio ocorrer na m aioria dos segm entos do intestino delgado. O ácido gástrico é necessário para ocorrerem ritm os ideais de absorção do cálcio. Isso é particularm ente verdadeiro para os su ­ plem entos de cálcio fracam ente dissolvidos, com o o carbonato de cálcio. De fato, grandes quantidades de carbonato de cálcio são pre­ cariam ente absorvidos, p o r causa de seu efeito neutralizante sobre o ácido gástrico. Nos indivíduos aclorídricos e para aqueles que tom am m edicam entos que inibem a secreção ácido-gástrica, os suplem entos devem ser tom ados às refeições para otim izar sua absorção. O uso de citrato de cálcio pode ser preferível nessas circunstâncias. A absorção de cálcio pode ser reduzida tam bém nos estados patológicos, com o insuficiência pancreática ou biliar, na qual o cálcio ingerido continua ligado aos ácidos graxos não absorvidos ou a outros com ponentes alim entares. Para os altos níveis de ingestão de cálcio, a síntese de l,25(O H )2D é reduzida; isso d im inui o ritm o de sua absorção intes­ tinal ativa. O oposto ocorre com um a restrição dietética de cálcio. Algum cálcio, cerca de 2,5 a 5 m m ol/dia (100 a 200 m g/dia), é excre­ tado com o um com ponente obrigatório da secreção intestinal e não é regulado pelos h orm ônios calciotrópicos.

A regulação horm onal controlada por retroalim entação da efi­ ciência absortiva intestinal resulta em um a absorção diária global de cálcio relativam ente constante de cerca de 5 a 7,5 m m ol/dia (200 a 400 m g/dia), não obstante as grandes m udanças na ingestão dietéti­ ca diária de cálcio. Essa carga diária de cálcio absorvido é excretada pelos rins de m aneira tam bém regulada rigidam ente pela concentra­ ção do cálcio ionizado no sangue. C erca de 8 a 10 g/dia de cálcio são filtrados pelos glom érulos, dos quais apenas 2 a 3% aparecem na urina. A m aior parte do cálcio filtrado (65%) é reabsorvida nos túbulos proxim ais, p or um a via paracelular passiva que é acoplada com a reabsorção concom itante de NaCl e não é especificamente re­ gulada. O ram o ascendente cortical espesso da alça de Henle (cTAL) reabsorve aproxim adam ente outros 20% do cálcio filtrado, tam bém p or um m ecanism o paracelular. A reabsorção do cálcio no cTAL re­ quer um a proteína das junções im perm eáveis denom inada paracelina 1 e é inibida pelas m aiores concentrações sanguíneas de cálcio ou de m agnésio, agindo através dos CaSR, que está m uito expressa na m em brana basolateral nesse segm ento do néfron. A intervenção dos CaSR renais proporciona um m ecanism o, independente daqueles engajados diretam ente pelo PTH ou l,2 5 (O H )2D, p or m eio do qual o cálcio sérico ionizado consegue controlar a reabsorção renal de cál­ cio. Finalm ente, cerca de 10% do cálcio filtrado são reabsorvidos nos túbulos contornados distais (TCD) p o r um m ecanism o transcelular. O cálcio penetra na superfície lum inal da célula através de canais apicais específicos de cálcio (TRPV5), cujo nú m ero é regulado. A se­ guir passa através da célula em associação a um a proteína específica fixadora do cálcio (calbindina D28k) que tam pona a concentração citosólica de cálcio a p a rtir da grande m assa de cálcio transportado. Os perm utadores de C a2_,-ATPases e N a 7 C a 2+ expelem ativam ente o cálcio através da superfície basolateral e, dessa form a, m antêm o gradiente transcelular de cálcio. Todos esses processos são estim ula­ dos, direta ou indiretam ente, pelo PTH. O túbulo contornado distai (TCD) tam bém é o local de ação dos diuréticos tiazídicos, que re­ duzem a excreção urinária de cálcio ao induzir a depleção de sódio e, portanto, ao aum entar a reabsorção proxim al de cálcio. Inversa­ m ente, as cargas dietéticas de sódio, ou o m aior fornecim ento distai de sódio causado pelos diuréticos de alça ou por um a infusão salina, induzem calciurese. Os m ecanism os hom eostáticos que norm alm ente m antêm um a concentração sérica constante de cálcio ionizado podem falhar nos extrem os de sua ingestão ou quando os sistem as ou órgãos h o rm o ­ nais envolvidos são com prom etidos. Assim sendo, até m esm o com um a atividade m áxim a do sistem a de tran sp o rte intestinal ativo de­ pendente da vitam ina D, ingestões contínuas de cálcio < 5 m m ol/dia (< 200 m g/dia) não poderão proporcionar um a absorção global sufi­ ciente de cálcio capaz de repor as perdas obrigatórias ocorridas atra­ vés do intestino, do rim , do suor e de outras secreções. Nesse caso, os níveis sanguíneos au m entados de PT H e l,2 5 (O H )2D ativam a reabsorção óssea osteoclástica para obter do osso o cálcio necessário, o que resulta em perda progressiva de osso e equilíbrio negativo do cálcio. Os m aiores níveis de PTH e l,2 5 (O H )2D tam bém aceleram a reabsorção renal de cálcio e a l,2 5 (O H )2D acelera a absorção de cál­ cio no intestino. C om ingestões de cálcio m uito altas [> 100 m m ol/ dia; > 4 g/dia], a absorção intestinal passiva continua proporcionan­ do cálcio ao LEC, não obstante o transporte ativo intestinal com um a regulação descendente m áxim a e a reabsorção tubular renal de cál­ cio. Isso pode acarretar um a hipercalciúria acentuada, nefrocalcinose, insuficiência renal progressiva e hipercalcem ia (p. ex., “síndrom e leite-álcali”). A deficiência ou o excesso de PTH ou de vitam ina D, a doença intestinal e a insuficiência renal representam outros desafios enfrentados com um ente para conseguir-se um a hom eostase norm al do cálcio (Cap. 353).

METABOLISMO D0 F0SF0R0 Apesar de 85% dos cerca de 600 g de fósforo corporal estarem presen­ tes no m ineral ósseo, o fósforo tam bém é um im portante com ponen­ te intracelular, tanto na form a de ânions livres quanto com o um com ­ ponente de num erosos com postos organofosforados que incluem

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Endocrinologia e Metabolismo 3086

proteínas estruturais, enzim as, fatores de transcrição, interm ediários dos carboidratos e dos lipídios, reservas de alta energia [ATP (trifosfato de adenosina), fosfato de creatina] e ácidos nucleicos. D iferente­ m ente do cálcio, o fósforo existe no interior das células em concen­ trações próxim as daquelas presentes no LEC (p. ex., 1 a 2 m m ol/L). Nas células e no LEC, o fósforo existe em várias form as, p redom inan­ tem ente com o H 2P 0 4 ou N a H P 0 4\ com talvez 10% com o H P 0 42“. A m istura de ânions receberá aqui a designação de “fosfato” No soro, cerca de 12% do fósforo estão ligados às proteínas. As concentrações dos fosfatos no sangue e no LEC em geral são expressas em term os de fósforo elementar, sendo a faixa norm al em adultos de 0,75 a 1,45 m m ol/L (2,5 a 4,5 m g/dL). Levando-se em conta que o volum e do com partim ento líquido intracelular é duas vezes m aior do que aquele do LEC, as m ensurações do fosfato no LEC podem não refletir com exatidão a disponibilidade de fosfato dentro das células que acom pa­ nha desvios até m esm o m oderados do fosfato de um com partim ento para outro. O fosfato está am plam ente disponível nos alim entos e é absor­ vido com eficiência (65%) pelo intestino delgado, até m esm o na ausência de vitam ina D. Entretanto, a eficiência absortiva de fosfato pode ser aum entada (para 85 a 90%) p o r m eio de m ecanism os de tran sp o rte ativo estim ulados pela l,2 5 (O H )2D. Esses m ecanism os envolvem a ativação dos cotransportadores N a 7 P 0 42’ que conduzem o fosfato para dentro das células intestinais contra um gradiente eletroquím ico desfavorável. A absorção intestinal diária efetiva de fos­ fato varia am plam ente de acordo com a com posição da dieta, porém em geral fica na faixa de 500 a 1.000 m g/dia. A absorção do fosfato pode ser inibida p or altas doses de sais de cálcio ou pelo cloridrato de sevelamer, estratégias essas usadas com um ente para controlar os níveis de fosfato sérico na insuficiência renal. Os antiácidos que co n ­ tém hidróxido de alum ínio tam bém reduzem a absorção de fosfato, m as são usados m enos com um ente por causa da possível toxicidade do alum ínio. O fosfato sérico baixo estim ula a síntese de 1,25(O H )2D pelo túbulo proxim al renal, talvez p o r m eio da supressão dos níveis sanguíneos de FGF23 (ver adiante). Os níveis séricos de fosfato variam em até 50% ao longo de 1 dia norm al. Isso reflete o efeito da ingestão de alim entos, m as tam bém um ritm o circadiano subjacente que p ro d u z um n a d ir entre 7 e 10 horas. A adm inistração de carboidratos, especialm ente na form a de soluções IV de dextrose nos indivíduos em jejum , pode reduzir o fosfato sérico em > 0,7 m m ol/L (2 m g/dL ) em virtu d e de sua cap­ tação e penetração nas células, onde será utilizado. U m a resposta sem elhante é observada no tratam en to da cetoacidose diabética e durante a alcalose m etabólica ou respiratória. Por causa dessa am pla variação no fosfato sérico, é preferível realizar as m ensurações no estado basal de jejum . O controle do fosfato sérico é determ inado principalm ente pelo ritm o de reabsorção tubular renal da carga filtrada, que é de cerca de 4 a 6 g/dia. C om o a absorção intestinal de fosfato é m uito eficiente, a excreção urinária não é constante, m as varia d iretam ente com a ingestão dietética. A excreção fracional de fosfato (relação da depura­ ção de fosfato para creatinina) em geral fica na variação de 10 a 15%. O túbulo proxim al é o principal local onde é regulada a reabsorção renal do fosfato, que se processa graças a m udanças nos níveis de ex­ pressão apical e atividade de cotransportadores específicos de Na"/ P 0 42~ (NaPi-2 e NaPi-2c) no túbulo proximal. Os níveis desses tran s­ portadores na superfície apical dessas células são rapidam ente re d u ­ zidos pelo PTH, o principal regulador horm onal conhecido da excre­ ção renal de fosfato. O FGF23 pode prejudicar a reabsorção de fosfato drasticam ente através de um m ecanism o sem elhante. As m utações ativadoras de FGF23 causam o distúrbio raro de raquitism o hipofos­ fatêmico autossôm ico dom inante. Ao contrário do PTH , o FGF23 in­ duz tam bém um a síntese reduzida de l,2 5 (O H )2D, o que pode agra­ var a hipofosfatem ia resultante, ao reduzir a absorção intestinal de fosfato. A reabsorção renal de fosfato é responsiva às m udanças na in­ gestão dietética, de form a que um a restrição experim ental do fosfato dietético resulta em um a queda significativa do fosfato urinário em

poucas horas, precedendo qualquer declínio no fosfato sérico (p. ex., carga filtrada). Essa adaptação renal fisiológica às m udanças na dis­ ponibilidade do fosfato dietético ocorre independentem ente do PTH e pode ser m ediada, em parte, p o r alterações nos níveis séricos de FGF23. Os achados em cam undongos F G F 2 3 -kn o cko u t (deletados) sugerem que o FGF23 atua norm alm ente baixando os níveis sanguí­ neos de fosfato e de l,2 5 (O H )2D. Por sua vez, a elevação do fosfato sanguíneo aum enta os níveis sanguíneos de FGF23. A reabsorção renal de fosfato é prejudicada p o r hipocalcem ia, hipom agnesem ia e hipofosfatem ia grave. A depuração do fosfato é acelerada pela expansão do volum e do LEC e prejudicada pela desi­ dratação. A retenção do fosfato é um a característica fisiopatológica im portante da insuficiência renal (Cap. 280).

■ HIPOFOSFATEMIA Causas A hipofosfatem ia pode ocorrer p o r um ou m ais de três m ecanism os prim ários: (1) absorção intestinal inadequada de fosfato, (2) excreção renal excessiva de fosfato e (3) redistribuição rápida do fosfato do LEC para o interior do osso ou dos tecidos m oles (Q u a d ro 352.1). C om o o fosfato é tão abundante nos alim entos, quase nunca se o b ­ serva um a absorção intestinal inadequada agora que os antiácidos com hidróxido de alum ínio, que se ligam ao fosfato no intestino, dei­ xaram de ser usados com um ente. No entanto, o jejum ou a inanição podem resultar em depleção do fosfato corporal e predispor um a hipofosfatem ia subsequente du ran te o processo de realim entação, especialm ente quando isso é feito apenas com glicose IV. A hipofosfatem ia crônica significa habitualm ente um distúrbio tubular renal persistente com perda de fosfato. A ativação excessiva dos receptores de P T H /P T H rP no túbulo proxim al, em conseqüên­ cia do hiperparatireoidism o prim ário ou secundário ou em virtude da síndrom e de hipercalcem ia m ediada p o r P T H rP na m alignidade (Cap. 353), está entre as causas m ais com uns de hipofosfatem ia renal, especialm ente por causa da alta prevalência de deficiência de vitam i­ na D nos norte-am ericanos m ais velhos. A hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar e a condrodistrofia de Jansen são exem plos raros de distúrbios genéticos nessa categoria (Cap. 353). Várias doenças genéticas e adquiridas causam perda tubular de fosfato independente de PT H /PT H rP, com raquitism o e osteom a­ lacia associados. Todas essas doenças m anifestam -se p o r hipofosfa­ tem ia acentuada, perda renal de fosfato às vezes acom panhada por am inoacidúria, baixos níveis sanguíneos de l,2 5 (O H )2D, níveis sé­ ricos baixos ou norm ais de cálcio e evidência de m ineralização in su ­ ficiente da cartilagem ou do osso. A análise dessas doenças resultou na descoberta do horm ônio FGF23, que é um im portante regulador fisiológico do m etabolism o do fosfato. O FGF23 reduz a reabsorção de fosfato no túbulo proxim al e suprim e tam bém a 1a-hidroxilase responsável pela síntese de l,2 5 (O H )2D. O FGF23 é sintetizado por células da linhagem osteoblástica, principalm ente osteócitos. As die­ tas ricas em fosfato elevam os níveis de FGF23 e as dietas pobres em fosfato os reduzem . O raquitism o hipofosfatêm ico autossôm ico d o ­ m inante (RHAD) foi a prim eira doença vinculada a anorm alidades no FGF23. O RHAD resulta de m utações ativadoras no gene que co­ difica o FGF23. A causa hereditária m ais com um de hipofosfatem ia é o raquitism o hipofosfatêm ico ligado ao X (RHLX), que resulta de m utações inativadoras em um a en dopeptidase denom inada PFIEX (gene regulador do fosfato com hom ologias para as endopeptidases no crom ossom o X) que é expressa de m aneira m ais abundante sobre a superfície dos osteócitos e dos osteoblastos m aduros. Os pacientes com XLH (HLX) possuem habitualm ente altos níveis de FGF23, e a ablação do gene FGF23 reverte a hipofosfatem ia observada na versão m urina de XLH. Não foi determ in ad o de que m aneira a inativação de PHEX resulta em m aiores níveis de FGF23. Um terceiro distúrbio hipofosfatêmico, a osteom alacia induzida p or tu m o r (OIT), é um dis­ túrbio adquirido no qual os tum ores, em geral de origem m esenquimal e histologicam ente benignos, secretam m oléculas que induzem a

QUADRO 352.1

Causas de hipofosfatemia

1. Redução da reabsorção tubular renal de fosfato A. Dependente de PTH/PTHrP 1 Hiperparatireoidismo primário 2. Hiperparatireoidismo secundário a D eficiência/resistência à vitam ina D

e. Amiloidose f. Síndrome hem olítico-urêm ica g. Transplante renal ou ressecção parcial do fígado h Reaquecimento ou hiperterm ia induzida 4. Fármacos ou toxinas

b. Privação/má absorção de cálcio

a. Etanol

c. Síndrome de Bartter

b. Acetazolamida, outros diuréticos

d. Hipercalciúria renal autossôm ica recessiva com hipom agnesem ia

d. Metais pesados (chumbo cádmio)

3 Hipercalcemia tum oral dependente de PTHrP 4 Hipercalcemia hipocalciúrica fam iliar B Independente de PTH/PTHrP 1 Excesso de F6F23 ou outras ‘‘fosfatoninas" a Raquitismo hipofosfatêm ico ligado ao X (RHLX) b. Hipofosfatemia autossôm ica recessiva (HFAR) c. Raquitismo hipofosfatêm ico autossôm ico dom inante (RHAD)

c. Estrogênios ou glicocorticoides em altas doses e. Tolueno, N -m etil form am ida f Cisplatina, ifosfam ida, foscarnet, rapam icina II. Comprom etim ento da absorção intestinal de fosfato A Antiácidos contendo alum ínio B. Sevelâmer III. Desvios do fosfato extracelular para dentro das células A. Glicose intravenosa

d. Síndrome de osteom alacia induzida por tum or (OIT)

B Insulinoterapia para hiperglicemia prolongada ou cetoacidose diabética

e. Síndrome de McCune-AIbright (displasia fibrosa)

C. Catecolaminas (epinefrina, dopam ina. salbutam ol)

f. Síndrome do nevus epidérm ico

D Alcalose respiratória aguda

2. Doença renal intrínseca

E Sepse por microrganismos Gram-negativos. síndrome do choque tóxico

a. Síndrome(s) de Fanconi

F Recuperação da inanição ou acidose

b. Cistinose

G Proliferação celular rápida

c. Doença de Wilson

1 . Crise blástica leucêm ica

d. Mutações de Na Pi-2a ou NaPi-2c

2. Eritropoietina intensiva, terapia com outros fatores de crescimento

3 Outros distúrbios sistêm icos a. Diabetes m elito mal controlado

IV. Formação efetiva do osso acelerada

b Alcoolismo

A. Após paratireoidectom ia

c Hiperaldosteronismo

B. Tratamento da deficiência de vitam ina D, doença de Paget

d. Hipomagnesemia

C Metástases osteoblásticas

vadas (endógenas ou exógenas), alcalose respiratória e recuperação após acidose m etabólica. A hipofosfatem ia tam bém pode o co rrer transitoriam ente (por sem anas a m eses) d urante a fase de form ação efetiva acelerada do osso após um a paratireoidectom ia para hiperparatireoidism o prim á­ rio grave ou durante o tratam en to da deficiência da vitam ina D ou da doença de Paget lítica. Isso costum a ser m ais proem inente nos p a ­ cientes que possuíam evidência p ré-operatória de alto rem odelam en­ to ósseo (p. ex., altos níveis séricos de fosfatase alcalina). M etástases osteoblásticas tam bém podem dar origem a essa síndrom e.

Achados clínicos e laboratoriais As m anifestações clínicas de hipofosfatem ia grave refletem um de­ feito generalizado no m etabolism o energético celular em virtude da depleção de ATP, de um desvio da fosforilação oxidativa para a glicólise e da disfunção tecidual ou orgânica associada. A hipofosfa­ tem ia aguda grave ocorre exclusiva ou principalm ente em pacientes hospitalizados com enferm idades clínicas ou cirúrgicas graves su b ­ jacentes e depleção preexistente de fosfato devida a perdas urinárias excessivas, m á absorção acentuada ou desnutrição. A hipofosfatemia crônica tende a ser m enos grave, com m anifestação clínica dom inada por queixas m usculoesqueléticas, tais com o dor óssea, osteomalacia, pseudofraturas e fraqueza m uscular proxim al ou, em crianças, raqui­ tism o e baixa estatura. As m anifestações neurom usculares da hipofosfatem ia grave são variáveis, m as podem incluir fraqueza m uscular, letargia, confusão, desorientação, alucinações, disartria, disfagia, paralisias oculom oto-

Osso e Metabolismo Mineral na Saúde e na Doença

perda renal de fosfato. A síndrom e hipofosfatêm ica regride com ple­ tam ente em questão de horas a dias após a ressecção bem -sucedida do tu m o r responsável. Esses tum ores expressam grandes quantidades do RNAm do FGF23 e os pacientes com O IT costum am exibir eleva­ ções de FGF23 no sangue. A doença de D ent é um distúrbio recessivo ligado ao X causado por m utações inativadoras em CLCN5, um transportador do cloreto que se expressa nos endossom os dos túbulos proxim ais as caracterís­ ticas incluem hipercalciúria, hipofosfatem ia e cálculos renais recor­ rentes. A perda renal de fosfato é com um entre os pacientes diabéticos mal controlados e etilistas, que correm portanto alto risco de hipofos­ fatemia iatrogênica quando tratados com insulina ou glicose IV, res­ pectivamente. Os diuréticos e outros m edicam entos e toxinas podem causar reabsorção tubular renal anorm al do fosfato (Q uadro 352.1). Nos pacientes hospitalizados, a hipofosfatem ia pode ser atribuída com frequência a um a redistribuição m aciça do fosfato do LEC para dentro das células. A insulinoterapia p ara a cetoacidose diabética constitui um paradigm a para esse fenôm eno, no qual a gravidade da hipofosfatem ia está relacionada com o grau de depleção precedente de fosfato e outros eletrólitos (Cap. 344). A hipofosfatem ia em geral é m aior em algum m om ento m uitas horas após o início da insulino­ terapia e é difícil prever com base nas m ensurações basais do fosfato sérico feitas por ocasião da apresentação quando um a azotem ia pré- renal pode obscurecer um a depleção significativa de fosfato. O utros fatores que podem contribuir para essa hipofosfatem ia redistributiva aguda incluem inanição ou desnutrição precedentes, adm inistração de glicose IV sem outros nutrientes, catecolam inas sanguíneas ele­

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ras, anisocoria, nistagm o, ataxia, trem or cerebelar, balism o, hiporreflexia, falta de controle esfincteriano, déficits sensoriais distais, pares­ tesia, hipoestesia, paralisia ascendente generalizada ou sem elhante à síndrom e de Guillain Barré, crises convulsivas, com a e até m esm o m orte. Seqüelas sérias, com o paralisia, confusão e crises convulsivas, são prováveis som ente com concentrações de fosfato < 0,25 m m ol/L (< 0,8 m g/dL). A rabdom iólise pode m anifestar-se durante um a h i­ pofosfatem ia rapidam ente progressiva. O diagnóstico de rabdom ió­ lise induzida p or hipofosfatem ia pode passar despercebido, pois até 30% dos pacientes com hipofosfatem ia aguda (< 0,7 mAÍ) exibem elevações de creatinofosfoquinase que alcançam um pico um a dois dias depois do nadir no fosfato sérico, quando a liberação de fosfato pelos m iócitos lesionados pode ter acarretado um a quase norm aliza­ ção dos níveis circulantes de fosfato. A insuficiência respiratória e a disfunção cardíaca, que são rever­ síveis pelo tratam ento com fosfato, podem ocorrer com níveis séricos de fosfato de 0,5 a 0,8 m m ol/L (1,5 a 2,5 m g/dL). Os defeitos tubula­ res renais, incluindo acidose tubular, glicosúria e reabsorção alterada de sódio e cálcio, tam bém podem ocorrer. As anorm alidades hem a­ tológicas se correlacionam com reduções no ATP e no 2,3-difosfoglicerato intracelulares e podem incluir m icroesferocitose e hem ólise dos eritrócitos; dissociação da hem oglobina com prom etida; q u im io­ taxia, fagocitose e destruição bacteriana dos leucócitos defeituosa; e disfunção plaquetária com hem orragia gastrintestinal espontânea.

TRATAMENTO

Hipofosfatemia

ria das vezes com suplem entos de cálcio e de l,2 5 (O H )2D, para contornar o bloqueio na síntese renal de l,25(O H )2D e prevenir o hiperparatireoidism o secundário causado pela supressão dos n í­ veis de cálcio no LEC. Diuréticos tiazídicos podem ser usados para prevenir a nefrocalcinose nos pacientes tratados dessa m aneira. A norm alização com pleta da hipofosfatem ia em geral não é possível nessas condições. O tratam ento ideal da O IT é a exérese do tum or responsável, que pode ser localizado pelo levantam ento esque­ lético radiográfico ou p o r um a cintilografia óssea (m uitos estão localizados no osso) ou p or um a cintilografia com radionuclídios utilizando sestamibi ou octreotídeo m arcado. O tratam ento bem -sucedido da hipofostatem ia induzida por OIT com octreotídeo foi relatado em um pequeno núm ero de pacientes.

■ HIPERFOSFATEMIA Causas Q uando a carga filtrada de fosfato e a taxa de filtração glom erular (TFG) são norm ais, o controle dos níveis séricos de fosfato é conse­ guido ajustando-se a velocidade com que o fosfato é reabsorvido pe­ los cotransportadores tubulares proxim ais NaPi-2. Os principais re­ guladores horm onais da atividade de N aPi-2 são o PT H e o FGF23. A hiperfosfatem ia, definida em adultos com o um a concentração sérica em jejum de fosfato > 1,8 m m ol/L (5,5 m g/dL), resulta habitualm ente de um a filtração glom erular reduzida, hipoparatireoidism o, aporte excessivo de fosfato para o LEC (a p a rtir do osso, intestino ou por terapia parenteral com fosfato), ou um a com binação desses fatores (Q uadro 352.3). O lim ite superior das concentrações séricas norm ais de fosfato é m ais alto em crianças e recém -nascidos [2,4 m m ol/L (7 mg/dL)]. Seria útil distinguir a hiperfosfatem ia causada por um a ex­ creção renal reduzida de fosfato daquela que resulta do aporte exces­ sivo de fosfato para o LEC (Q uadro 352.3). Na insuficiência renal crônica, um a TFG reduzida resulta em retenção de fosfato. Por sua vez, a hiperfosfatem ia prejudica ainda m ais a síntese renal de l,2 5 (O H )2D e estim ula a secreção de PTH

Endocrinologia e Metabolismo

A hipofosfatem ia grave [< 0,75 m m ol/L (< 2 m g/dL )], p a rtic u ­ larm ente na vigência de um a depleção subjacente de fosfato, c onstitui um a anorm alidade eletrolítica perigosa que deve ser corrigida de im ediato. Lam entavelm ente, o déficit cum ulativo no fosfato corporal não pode ser previsto com facilidade a p a rtir do conhecim ento do nível circulante de fosfato e a terapia deverá ser abordada de form a empírica. O lim iar para a terapia com fosfato IV e a dose adm inistrada deve refletir um a análise da função re­ nal, da provável gravidade e da duração da depleção subjacente de fosfato, e da presença e intensidade dos sintom as consistentes QUADRO 352.2 Terapia intravenosa da hipofosfatemia com aqueles de hipofosfatem ia. Em adultos, o fosfato pode ser adm inistrado com segurança p or via IV com o m isturas neutras Considerar de sais de fosfato de sódio e potássio nas doses iniciais de 0,2 a Provável gravidade da depleção subjacente de fosfato 0,8 m m ol/kg de fósforo elem entar durante 6 horas (p. ex., 10 a 50 Adm inistração concom itante de glicose parenteral m m ol durante 6 horas), com doses > 20 m m ol/6 h ficando reser­ Presença de com plicações neurom usculares, cardiopulm onares ou vadas para aqueles com níveis séricos < 0,5 m m ol/L (1,5 m g/dL) hem atológicas da hipofosfatem ia e função renal norm al. U m a abordagem sugerida é apresentada no Q u ad ro 352.2. Os níveis séricos de fosfato e cálcio devem ser Função renal [reduzir a dose em 50% se a creatinina sérica for > m onitorados atentam ente (a cada 6 a 12 horas) ao longo de todo o 220 jxm ol/L (> 2,5 mg/dL)] tratam ento. É necessário evitar um produto cálcio-fósforo sérico Nível sérico de cálcio (corrigir em prim eiro lugar a hipocalcem ia; reduzir a > 50 para reduzir o risco de calcificação heterotópica. A hipocal­ dose em 50% na hipercalcem ia) cemia, quando presente, deve ser corrigida antes de adm inistrar o Diretrizes fosfato IV. Uma hipofosfatem ia m enos acentuada, na variação de Total 0,5 a 0,8 m m ol/L ( 1 ,5 a 2,5 m g/dL), em geral pode ser tratada com Fósforo sérico, mM Velocidade a dm inistrado, fosfato oral em doses fracionadas de 750 a 2.000 m g/dia, na form a (m g/dL) de infusão Duração, h m m ol de fósforo elem entar; as doses m ais altas podem causar distensão abdom inal e diarréia. < 0,8 (< 2,5) 2 12 6 O tratam ento da hipofosfatemia crônica depende do conheci­ < 0 ,5 (< 1,5) 4 24 6 m ento da(s) causa(s) do distúrbio. A hipofosfatem ia relacionada < 0,3 (< 1,0) 8 6 48 com o hiperparatireoidism o secundário à deficiência de vitam ina D costum a responder ao tratam ento apenas com vitam ina D e cál­ As velocidades de infusão mostradas são calculadas para um indivíduo de 70 kg; os níveis séri­ cos de cálcio e de fósforo devem ser medidos a cada 6 a 12 horas durante a terapia; as infusões cio. RHLX, RHAD, OIT e distúrbios tubulares renais correlatos em podem ser repetidas para obter níveis séricos estáveis de fósforo > 0,8 mmol/L (> 2,5 mg/dL); geral são tratados com doses orais fracionadas de fosfato, na m aio­ a maioria das formulações disponíveis nos Estados Unidos proporciona 3 mmol/mL de fosfato de sódio ou potássio.

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QUADRO 352.3

Causas de hiperfosfatemia

i Comprometimento da excreção renal de fosfato A. Insuficiência renal B. Hipoparatireoidismo 1 Do desenvolvimento 2. Autoimune 3. Após cirurgia ou radiação do pescoço 4. Mutações ativadoras do receptor sensor ao cálcio C. Supressão das paratireoides 1. Hipercalcemia independente das paratireoides a Intoxicação por vitam ina D ou por vitam ina A b. Sarcoidose, outras doenças granulom atosas c. Imobilização, metástases osteolíticas d. Síndrome leite-álcali

de FGF23 ativo na corrente sanguínea. U m a síndrom e sem elhante resulta da resistência ao FGF23, devido a m utações inativadoras no correceptor de FGF23 Klotho. Essas anorm alidades causam níveis séricos elevados de l,2 5 (O H )2D, supressão das paratireoides, m aior absorção intestinal de cálcio e hiperostose focal com grandes ossificações heterotópicas periarticulares lobuladas (especialm ente no nível dos om bros ou dos quadris) e são acom panhadas po r hiperfosfate­ m ia. Em algum as form as de calcinose tum oral, os níveis séricos de fósforo são norm ais. Q uando grandes quantidades de fosfato são lançadas rapidam en­ te no LEC, pode ocorrer hiperfosfatem ia apesar de um a função renal norm al. Os exemplos incluem a terapia por dem ais vigorosa com fos­ fato IV, a adm inistração oral ou retal de g randes quantidades de la­ xativos ou enem as que contêm fosfato (especialm ente em crianças), a lesão ou necrose extensa dos tecidos m oles (lesões p o r esm agamento, rabdom iólise, hiperterm ia, hepatite fulm inante, quim ioterapia cito­ tóxica), anem ia hem olítica grave e deslocam entos transcelulares de fosfato induzidos por um a acidose m etabólica ou respiratória graves.

2. Hipermagnesemia ou hipom agnesem ia grave D. Pseudo-hipoparatireoidism o

Achados clínicos

E. Acrom egalia

As conseqüências clínicas da hiperfosfatem ia aguda grave são devi­ das principalm ente à form ação de grandes precipitados de fosfato de cálcio e à subsequente hipocalcem ia. Assim sendo, podem ocorrer tetania, crises convulsivas, nefrocalcinose acelerada (com insufi­ ciência renal, hiperpotassem ia, hiperuricem ia e acidose m etabólica) e calcificações pulm onares ou cardíacas (incluindo a ocorrência de bloqueio cardíaco agudo). A gravidade dessas complicações está re ­ lacionada com a elevação dos níveis séricos de fosfato, que pode al­ cançar concentrações de até 7 m m ol/L (20 m g/dL) nos casos de lesão maciça dos tecidos m oles ou da síndrom e de lise tum oral.

F. Calcinose tum oral 6 . Terapia com heparina II Cargas m aciças de fosfato no líquido extracelular A. Adm inistração rápida de fosfato exógeno (intravenosa, oral, retal) B. Lesão ou necrose celulares extensas 1 Lesões por esm agam ento 2. Rabdomiólise 3. Hiperterm ia 4 Hepatite fulm inante 5. Terapia citotóxica

TRATAMENTO

Hiperfosfatemia

6 Anemia hem olítica grave C. Desvios transcelulares de fosfato 1. Acidose metabólica 2 Acidose respiratória

METABOLISMO DO MAGNÉSIO O m agnésio é o principal cátion divalente intracelular. C oncentra­ ções norm ais de m agnésio e cálcio extracelulares são essenciais para um a atividade neurom uscular norm al. O m agnésio intracelular for­ m a um complexo fundam ental com o ATP e constitui um im portante cofator para um a am pla variedade de enzim as, transportadores e áci­ dos nucleicos necessários para a função celular norm al, a replicação e o m etabolism o energético. A concentração de m agnésio no soro é regulada rigorosam ente dentro da variação de 0,7 a 1 m m ol/L (1,5 a 2 mEq/L; 1,7 a 2,4 m g/dL), sendo que 30% estão ligados às proteínas e outros 15% estão fracam ente ligados ao fosfato e a outros ânions. Me­ tade dos 25 g (1.000 m m ol) do m agnésio corporal total está localiza­ da no osso, com apenas m etade dessa quantidade sendo insolúvel na fase m ineral. Q uase todo o m agnésio extra-esquelético está presente d entro das células, onde a concentração total é de 5 m M , com 95% ligados às proteínas e a outras m acrom oléculas. U m a vez que apenas 1% do m agnésio corporal fica no LEC, as m ensurações dos níveis

Osso e Metabolismo Mineral na Saúde e na Doença

e a hipertrofia, tanto direta quanto indiretam ente (reduzindo os n í­ veis sanguíneos de cálcio ionizado). Assim sendo, a hiperfosfatem ia é um a das principais causas de hiperparatireoidism o secundário da insuficiência renal e deve ser corrigida precocem ente durante a evo­ lução da doença (Caps. 280 e 353). O hipoparatireoidism o resulta em hiperfosfatem ia em virtude da m aior expressão dos cotransportadores NaPi-2 no túbulo proximal. O hipoparatireoidism o, ou supressão das paratireoides, com porta m últiplas causas potenciais, que incluem doença autoim une; ausên­ cia de desenvolvim ento, cirúrgica ou induzida p or irradiação do te­ cido paratireóideo funcional; intoxicação pela vitam ina D ou outras causas de hipercalcem ia independente do PTH; resistência celular ao PTH (pseudo-hipoparatireoidism o ou hipom agnesem ia); distúrbios infiltrativos, com o doença de W ilson e hem ocrom atose; e secreção com prom etida de PTH causada p o r hiperm agnesem ia, hipom agne­ semia grave ou m utações ativadoras no CaSR. A hipocalcem ia pode contribuir tam bém diretam ente para um a depuração com prom etida do fosfato, pois a infusão de cálcio pode induzir hiperfosfatúria nos indivíduos hipoparatireóideos. A m aior reabsorção tubular de fosfato tam bém ocorre na acrom egalia, d urante a adm inistração de heparina e na calcinose tum oral. Esta últim a é causada po r um grupo raro de distúrbios genéticos nos quais o gene FGF23 é inativado diretam ente ou o FGF23 é processado de m an eira que resulta em baixos níveis

As opções terapêuticas para o tratam ento da hiperfosfatem ia gra­ ve são lim itadas. A expansão volêm ica pode acelerar a depuração renal de fosfato. Os antiácidos que contêm hidróxido de alum ínio ou o sevalam er p odem ser úteis com o elem entos de quelação e p or lim itarem a absorção dos sais de fosfato presentes no intesti­ no. A hem odiálise é a estratégia terapêutica m ais efetiva e deve ser aventada precocem ente du ran te a evolução da hiperfosfastem ia grave, em especial na vigência de insuficiência renal e hipocalce­ m ia sintom ática.

3089

séricos desse elem ento podem não refletir com exatidão o nível das reservas corporais totais de magnésio. O conteúdo dietético de m agnésio varia norm alm ente de 6 a 15 m m ol/dia (140 a 360 m g/dia), dos quais 30 a 40% são absorvidos, principalm ente no jejuno e no íleo. A eficiência absortiva intestinal do m agnésio é estim ulada pela l,25(O H )2D e pode alcançar 70% d u ­ rante a privação de m agnésio. A excreção u rinária de m agnésio nor­ m alm ente m antém paralelism o com a absorção intestinal global e é de cerca de 4 m m ol/dia (100 m g/dia). A regulação das concentrações séricas de m agnésio é conseguida principalm ente pelo controle da re­ absorção renal desse elemento. Apenas 20% do m agnésio filtrado são reabsorvidos no túbulo proximal, enquanto 60% são recuperados no ram o ascendente espesso da alça de H enle (cTAL) e outros 5 a 10% no TCD (túbulo contorcido distai). A reabsorção do m agnésio no cTAL ocorre p o r um a via paracelular que requer tanto um potencial lum inal positivo, criado pela reabsorção de NaCl, quanto proteínas da junção firm e codificadas por m em bros da família do gene claudi­ na. A reabsorção do m agnésio no cTAL é aum entada pelo PTH, mas inibida pela hipercalcem ia ou hiperm agnesem ia, com am bas ativan­ do o CaSR nesse segm ento do néfron.

■ HIPOMAGNESEMIA Causas

Endocrinologia e Metabolismo 3090

A hip o m ag n esem ia significa h a b itu alm en te u m a depleção su b s­ tancial das reservas corporais de m agnésio (0,5 a 1 m m ol/kg). A hipom agnesem ia pode resultar da m á absorção intestinal; vôm itos, diarréia ou drenagem intestinal prolongados; reabsorção tubular renal defeituosa do m agnésio; ou desvios rápidos do m agnésio do LEC para d entro das células, do osso ou do terceiro espaço (Q u a ­ d ro 352.4). A deficiência dietética de m agnésio é improvável, exceto possivelm ente na vigência de alcoolism o. Foi descrito um distúrbio genético raro que causa m á absorção intestinal seletiva de m agnésio (h ipom agnesem ia infantil p rim ária). O u tro d istú rb io h e red itá rio raro (hipom agnesem ia com hipocalcem ia secu n d ária) é causado p o r m utações no gene que codifica a T R P M 6, um a p ro teín a que, ju n ta m e n te com a T R PM 7, form a u m canal im p o rta n te p ara o tran sp o rte tan to intestinal q uanto renal do m agnésio. O s estados de m á absorção, aco m p an h ad o s freq u e n tem e n te p o r deficiência de v itam ina D, po d em lim itar de form a acentuada a absorção de m agnésio e causar hipom agnesem ia, não obstante os efeitos c o m ­ pensatórios do h ip erparatireoidism o secundário e da hipocalcem ia e da hipom agnesem ia que aceleram a reabsorção do m agnésio pelo cTAL. A diarréia ou o líquido de u m a d renagem cirúrgica p odem conter > 5 m m ol/L de m agnésio. Foram descritas várias síndrom es genéticas com perda do m ag­ nésio, incluindo m utações inativadoras dos genes que codificam o c o tra n sp o rtad o r de NaCl no túbulo contorcido distai (TCD ) (sín ­ drom e de G itelm an), as proteínas necessárias para o tran sp o rte de Na-K-2C1 pelo cTAL (síndrom e de B artter), a paracelina 1 (h ip o ­ m agnesem ia renal autossôm ica recessiva com hipercalciúria), um a subunidade 7 da N a+, K+-ATPase do T C D (hipom agnesem ia renal autossôm ica dom inante com hipocalciúria) e um gene do DNA m i­ tocondrial que codifica u m tRNA m itocondrial. A expansão do LEC, a hipercalcem ia e a depleção grave de fosfato p o d em prejudicar a reabsorção de m agnésio, o m esm o po d en d o o correr com várias for­ m as de lesão renal, incluindo aquelas causadas p o r m edicam entos, tais com o cisplatina, ciclosporina, am inoglicosídios e pentam idina, bem com o o anticorpo inibidor do receptor de EGF, o cetuxim ab (Q uadro 352.4). Uma concentração sanguínea em elevação de etanol prejudica diretam ente a reabsorção tubular de m agnésio, e a glicosú­ ria persistente com diurese osm ótica resulta em p erda de m agnésio e provavelm ente contribui para a alta frequência de hipom agnese­ m ia em pacientes diabéticos sob controle precário. A depleção de m agnésio é agravada pela acidose m etabólica, que acarreta tam bém perdas intracelulares.

QUADRO 352.4

Causas de hipomagnesemia

1. Com prom etim ento da absorção intestinal A. Hipom agnesem ia com hipocalcem ia secundária (mutações TRPM6) B. Síndromes de má absorção C. Deficiência de vitam ina D II Aum ento das perdas intestinais A. Vômitos/diarréia prolongados B. Drenagem, fístulas intestinais III. Com prom etim ento da reabsorção tubular renal A. Síndromes genéticas de perda de magnésio 1. Síndrome de Gitelman 2. Síndrome de Bartter 3. Mutações de claudina 16 ou 19 4 Mutações da subunidade 7 da Na+,K+-ATPase (FXYD2) 5. Autossôm icas dominantes, com baixa massa óssea B. Doença renal adquirida

4. Pentamidina, foscarnet 5. Ciclosporina 6 . Aminoglicosídios, anfotericina B 7. Cetuximab D Outras 1. Expansão do volume do líquido extracelular 2. Hiperaldosteronism o 3. SIADH 4. Diabetes melito 5. Hipercalcem ia 6 , Depleção de fosfato 7 Acidose m etabólica 8. Hipertireoidismo IV. Deslocamentos rápidos do líquido extracelular A. Redistribuição intracelular 1. Recuperação da cetoacidose diabética 2. Síndrome de realim entação 3 Correção da acidose respiratória 4. Catecolaminas B. Formação óssea acelerada 1. Pós-paratireoidectom ia

1. Doença tubulointersticial

2. Tratamento da defi­ ciência de vitam ina D

2. Pós-obstrução, NTA (fase diurética)

3. Metástases osteoblásticas

3. Transplante renal C. Fármacos e toxinas 1. Etanol 2. Diuréticos (de alça, tiazídicos, osmóticos)

C, Outras 1. Pancreatite, queim aduras, sudorese excessiva 2. Gravidez (terceiro trim estre) e lactação

3 Cisplatina Nota: NTA, necrose tubular aguda; SIADH, síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético.

A hipom agnesem ia devida aos desvios rápidos de m agnésio do LEC para o com partim ento intracelular pode o correr d urante a re­ cuperação da cetoacidose diabética, inanição ou acidose respiratória. Desvios m enos agudos p odem ser observados d urante a form ação rápida de osso após paratireoidectom ia, com o tratam ento da defi­ ciência de vitam ina D, ou com m etástases osteoblásticas. G randes quantidades de m agnésio podem ser perdidas nos casos de pancrea­ tite aguda, queim aduras extensas, transpiração prolongada e intensa e durante a gestação e a lactação.

Achados clínicos e laboratoriais A hipom agnesem ia pode causar alterações generalizadas na função neurom uscular, incluindo tetania, trem ores, crises convulsivas, fra­ queza m uscular, ataxia, nistagm o, vertigem , apatia, depressão, irrita ­ bilidade, d elirium e psicose. Em geral os pacientes estão assintom áti­ cos quando as concentrações séricas de m agnésio são > 0,5 m m ol/L

w (1 mEq/L; 1,2 m g/dL), em bora a intensidade dos sintom as possa não se correlacionar com os níveis séricos de magnésio. Podem ocorrer a r r i t m i a s cardíacas, incluindo taquicardia sinusal, outras taquicardias supraventriculares e arritm ias ventriculares. As anorm alidades eletrocardiográficas podem incluir intervalos PR ou Q T p rolonga­ dos, achatam ento ou inversão da onda T e retificação de ST. A sensi­ bilidade para a toxicidade digitálica pode ser exacerbada. O utras anorm alidades eletrolíticas observadas frequentem ente com a hipom agnesem ia, incluindo hipocalcem ia (com hipocalciúria) e hipopotassem ia, podem não ser corrigidas facilm ente se não for realizada tam bém a adm inistração concom itante de m agnésio. A h i­ pocalcem ia pode ser o resultado de um a deficiência concom itante de vitam ina D, em bora a hipom agnesem ia possa causar m en o r síntese de l,25(O H )2D, resistência celular ao PT H e, com um m agnésio séri­ co m uito baixo [< 0,4 m m ol/L (< 0,8 m Eq/L; < 1 m g/dL)], um defeito na secreção de PTH; tais anorm alidades são reversíveis com a terapia.

QUADRO 352.5

Causas de hipermagnesemia

I. Aporte de magnésio excessivo A. Catárticos, irrigantes urológicos B. Adm inistração parenteral de magnésio II. Mobilização rápida dos tecidos m oles A. Traumatismo, choque, sepse B. Parada cardíaca C. Queimaduras III. Comprom etim ento da excreção de magnésio A. Insuficiência renal B. Hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar IV Outras A. Insuficiência suprarrenal B. Hipotireoidismo

TRATAMENTO

Hipomagnesemia

C. Hipotermia V. Aporte excessivo de magnésio

■ HIPERMAGNESEMIA Causas A hiperm agnesem ia é raram en te observada n a ausência de in su ­ ficiência renal, pois os rins n o rm ais conseguem excretar grandes quantidades (250 m m ol/dia) de m agnésio. A hiperm agnesem ia leve devida à absorção excessiva no cTAL ocorre com m utações nos re­ ceptores sensíveis ao cálcio na hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar e foi descrita em alguns pacientes com insuficiência suprarrenal, hipotireoidism o ou h ipoterm ia. A exposição m aciça ao m agnésio

A. Catárticos, irrigantes urológicos B. Adm inistração parenteral de m agnésio VI. Mobilização rápida dos tecidos moles A. Traumatismo, choque, sepse B. Parada cardíaca C. Queimaduras VII. Comprom etim ento da excreção de m agnésio A. Insuficiência renal B. Hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar VIII. Outros A. Insuficiência suprarrenal B. Hipotireoidismo C. Hipotermia

exógeno, habitualm ente pelo trato gastrintestinal, p o d em sobrepu­ jar a capacidade de excreção renal e causar um a hiperm agnesem ia am eaçadora (Q u ad ro 352.5). U m exem plo notável disso é a retenção prolongada de quan tid ad es até m esm o no rm ais de catárticos que contêm m agnésio nos pacientes com íleo intestinal, obstrução ou perfuração. A lesão ou necrose extensa dos tecidos m oles tam bém pode lançar grandes quantidades de m agnésio no LEC em pacientes que sofreram traum atism o, choque, sepse, parada cardíaca ou quei­ m aduras extensas.

Achados clínicos e laboratoriais As m anifestações clínicas m ais p roem inentes da hiperm agnesem ia são vasodilatação e bloqueio neurom uscular, que podem aparecer com concentrações séricas de m agnésio > 2 m m ol/L (> 4 mEq/L; > 4,8 m g/dL). A hipotensão, que é refratária aos vasopressores ou à expansão volêm ica, pode ser u m sinal precoce. Náuseas, letargia e fraqueza podem pro g red ir para insuficiência respiratória, parali­ sia e com a, com reflexos tendinosos hipoativos e níveis séricos de m agnésio > 4 m m ol/L. O utros achados podem incluir hipom obilidade gastrintestinal ou íleo paralítico; ru b o r facial; dilatação pupilar, bradicardia paradoxal; prolongam ento dos intervalos PR, QRS e QT; bloqueio cardíaco; e, com níveis séricos de m agnésio que se aproxi­ m em de 10 m m ol/L, assistolia. A hiperm agnesem ia, agindo através do CaSR, causa hipocalce­ m ia e hipercalciúria em virtude tanto da supressão das paratireoides quanto da m enor reabsorção de cálcio pelo cTAL.

Osso e Metabolismo Mineral na Saúde e na Doença

A hipom agnesem ia assintom ática leve pode ser tratada com a a d ­ m inistração oral de sais de m agnésio [MgCl2, MgO, M g (O H )J em doses fracionadas até um total de 20 a 30 m m ol/dia (40 a 60 m E q/dia). A diarréia pode o correr com doses m ais altas. Um a hipom agnesem ia mais acentuada deve ser tratada pela via p aren­ teral, de preferência com M gCl2 IV, que pode ser adm inistrado com segurança com o um a infusão contínua de 50 m m ol/dia (100 mEq de Mg2'/d ia) se a função renal for norm al. Se houver um a redução da TFG, a velocidade da infusão deve ser reduzida em 50 a 75%. O uso de M g S 0 4 IM deve ser desencorajado; as injeções são extrem am ente dolorosas e p roporcionam um a quantidade re­ lativam ente pequena de m agnésio (2 mL de M g S 0 4 a 50% fornece apenas 4 m m ol). O M g S 0 4 po d e ser adm inistrado na veia para substituir o MgCl2, apesar de os ânions sulfato p oderem ligar-se ao cálcio no soro e na urina e agravar a hipocalcem ia. O m agnésio sérico deve ser m onitorado a intervalos de 12 a 24 horas durante a terapia, que poderá prosseguir por vários dias em virtude da con­ servação renal com prom etida do m agnésio (apenas 50 a 70% da dose diária IV de m agnésio são retidos) e da repleção retardada dos déficits intracelulares, que podem ser de até 1 a 1,5 m m ol/kg (2 a 3 m Eq/kg). É im portante levar em conta a necessidade de suplem entação com cálcio, potássio e fosfato nos pacientes com hipom agnesem ia. A deficiência de vitam ina D coexiste com bastante frequência e deve ser tratada com vitam ina D oral ou parenteral ou 25(O H ) D [porém não l,2 5 (O H )2D, que pode prejudicar a reabsorção tu ­ bular de m agnésio, possivelm ente pela supressão do PTH ]. Nos pacientes profundam ente hipom agnesêm icos com hipocalcem ia concom itante e hipofosfatem ia, a adm inistração apenas de m ag­ nésio IV pode agravar a hipofosfatem ia, provocando sintom as neurom usculares ou rabdom iólise, em virtude da estim ulação rá ­ pida da secreção de PTH. Isso é evitado adm inistrando-se tanto cálcio quanto m agnésio.

3091

TRATAMENTO

Hipermagnesemia

O tratam ento bem -sucedido da hiperm agnesem ia em geral envol­ ve a identificação e a interrupção da fonte de m agnésio e a utiliza­ ção de m edidas destinadas a aum entar a depuração do m agnésio a p a rtir do LEC. A utilização de catárticos ou enem as isentos de m agnésio pode ajudar a elim inar do trato gastrintestinal o m ag­ nésio ingerido. A hidratação IV vigorosa deve ser tentada, se for apropriada. A hem odiálise é efetiva e p oderá ser necessária nos pacientes com insuficiência renal significativa. O cálcio, adm inis­ trado por via IV em doses de 100 a 200 m g durante 1 a 2 horas, se revelou capaz de proporcionar m elhora tem porária nos sinais e sintom as de hiperm agnesem ia.

VITAMINA D ■ SÍNTESE E METABOLISMO A 1,25-diidroxivitam ina D [l,25(O H )2D] é o principal horm ônio esteroide envolvido na regulação da hom eostase m ineral. A vitam ina D e seus m etabólitos são mais horm ônios e precursores horm onais que vitam inas, pois no am biente biológico apropriado podem ser sintetizados p or m ecanism os endógenos (Fig. 352.4), Em resposta à radiação ultravioleta da pele, um a clivagem fotoquím ica resulta na form ação de vitam ina D a p a rtir de 7-dehidrocolesterol. A produção

Pele 7-D esidrocolesterol

Endocrinologia e Metabolismo

cutânea de vitam ina D é reduzida pela m elanina e pelos altos blo­ queios solares produzidos por fatores de proteção, que dificultam efe­ tivam ente a penetração da pele pela luz ultravioleta. A m aior utiliza­ ção de bloqueios solares na A m érica do N orte e na E uropa Ocidental, e um a redução na m agnitude da exposição solar p o r parte da popula­ ção geral durante as últim as décadas resultaram em m aior dependên­ cia das fontes dietéticas de vitam ina D. N os EUA e no Canadá, essas fontes consistem essencialm ente em cereais e produtos lácteos e n ri­ quecidos, além de óleos de peixe e gem as de ovo. A vitam ina D p ro ­ veniente de fontes vegetais existe na form a de vitam ina D 2, enquanto aquela proveniente de fontes anim ais existe com o vitam ina D r Es­ sas duas form as possuem um a atividade biológica equivalente e são ativadas igualm ente bem pelas hidroxilases da vitam ina D em seres hum anos. A vitam ina D penetra na circulação, independentem ente de ter sido absorvida pelo intestino ou sintetizada na pele, ligada à p roteína carreadora de vitam in a D, um a a -g lo b u lin a sintetizada no fígado. Subsequentem ente a vitam ina D é 25-hidroxilada no fígado po r enzim as sem elhantes ao citocrom o P450 nas m itocôndrias e nos m icrossom os. A atividade dessa hidroxilase não é regulada de form a rígida e o m etabólito resultante, 25-hidroxivitam ina D [25(OH )D], é a principal form a circulante e de arm azenam ento da vitam ina D. Cerca de 88% de 25(O H )D circulam ligados à proteína carreadora de vitam ina D, 0,03% é livre e o restante circula ligado à album ina. A m eia-vida de 25(O H )D é de aproxim adam ente duas a três sem anas; entretanto, ela é encurtada drasticam ente quando os níveis da p ro ­ teína carreadora da vitam ina D são reduzidos, com o pode ocorrer com as m aiores perdas urinárias na síndrom e nefrótica. A segunda hidroxilação, necessária para a form ação do h o rm ô ­ nio m aduro, ocorre no rim (Fig. 352.5). A 25-hidroxivitam ina-D -lcthidroxilase é um a oxidase de função m ista sem elhante ao citocrom o P450 rigidam ente regulada que se expressa nas células do túbulo con­ torcido proxim al do rim. O PT H e a hipofosfatem ia são os principais indutores dessa enzim a m icrossom al, enquanto o cálcio, o FGF23 e o produto da enzim a, l,2 5 (O H )2D, a reprim em . A 25-hidroxivitam ina D -la -h id ro x ila se está presente tam bém nos queratinócitos epidér­ m icos, porém a produção de l,2 5 (O H )2D pelos queratinócitos não é considerada contribuinte para os níveis circulantes desse h o rm ô ­ nio. Além de estar presente na cam ada trofoblástica da placenta, a la-h id ro x ila se é produzida pelos m acrófagos associados a granulo­ m as e linfom as. Nestes estados patológicos, a atividade da enzim a é induzida p or interferon 7 e T N F -a, porém não é regulada pelo cálcio nem p or l,2 5 (O H )2D; portanto, a hipercalcem ia, associada a níveis elevados de l,2 5 (O H )2D, ainda pode ser observada. O tratam ento da hipercalcem ia associada à sarcoidose com glicocorticoides, ceto­ conazol ou cloroquina reduz a produção de l,2 5 (O H )2D e dim inui efetivam ente o cálcio sérico. Em contrapartida, a cloroquina não se revelou capaz de reduzir os níveis séricos elevados de l,2 5 (O H )2D nos pacientes com linfoma. A principal via de inativação dos m etabólitos da vitam ina D é um a etapa adicional de hidroxilação p o r parte de 24-hidroxilase da v itam ina D, enzim a que se expressa na m aioria dos tecidos. A l,2 5 (O H )2D é 0 principal in d u to r dessa enzim a; po rtan to , esse h o rm ô n io prom ove sua própria inativação, lim itan d o dessa form a seus efeitos biológicos. Os m etabólitos polares de l,2 5 (O H )2D são secretados e lançados na bile e reabsorvidos pela circulação êntero-hepática. O com prom etim ento dessa recirculação, que é observado nas doenças do íleo term inal, acarreta perdas aceleradas dos m eta ­ bólitos da vitam ina D.

Rim

AÇÕES DA 1,25(0H)ZD

1,25(O H )aD

Figura 352.4

Síntese e ativação da vitamina D. A vitamina D é sintetizada na pele em resposta à radiação ultravioleta e também é absorvida a partir da dieta. A seguir, é transportada até o fígado, onde sofre 25-hidroxilação. Esse metabólito constitui a principal forma circulante de vitamina D. A etapa final na ativação do hormônio, a 1 a-hidroxilação, ocorre no rim.

3092

A l,25(O H )2D m edeia seus efeitos biológicos ligando-se a um m em ­ bro da superfam ílía de receptores nucleares, o receptor da vitam ina D (VDR). Este receptor pertence à subfam ília que inclui os receptores dos horm ônios tireoidianos, os receptores retinoides e os receptores ativados pelo proliferador de peroxissom o; no entanto, ao co n trá­ rio dos outros m em bros dessa subfam ília, apenas um a isoform a do VD R foi isolada. O VD R se liga às seqüências alvo do DNA com o um heterodím ero com o receptor X retinoide, recrutando um a série

Vitam ina D.•_ ------------

I

V itam ina D25 hidroxilase

25(O H )D

i \j/ e outros fatores

25(O H )D 1 a -h idroxilase

Osso

Intestino

do cálcio através do enterócito. Os dois principais transportadores de cálcio expressos pelo epitélio intestinal, TRPV5 e TRPV6 (vaniloide com potencial de receptor transitório), tam bém respondem à vitam i­ na D. Por induzir a expressão desses e de outros genes no intestino delgado, a l,2 5 (O H )2D aum enta a eficiência da absorção intestinal do cálcio, e foi tam bém constatado que ela exerce várias ações im por­ tantes no esqueleto. O VDR se expressa nos osteoblastos e regula a expressão de vários genes nessa célula. Esses genes incluem as proteí­ nas da m atriz óssea, osteocalcina e osteopontina, que sofrem um a re­ gulação ascendente p or parte de l,2 5 (O H )2D, além do colágeno tipo I, que sofre um a repressão transcricional po r parte de l,25(O H ),D . Tanto a l,2 5 (O H )2D quanto o PTH induzem a expressão do ligante do RANK, que prom ove a diferenciação dos osteoclastos e aum enta sua atividade, p or se ligar ao RANK nos progenitores dos osteoclas­ tos, assim com o nas form as m aduras dessas células. Esse é o m eca­ nism o pelo qual l,2 5 (O H )2D induz a reabsorção óssea. E ntretanto, as características esqueléticas associadas a os cam undongos VDR-kn o cko u t (raquitism o, osteom alacia) são essencialm ente corrigidas ao aum entar a ingestão de cálcio e de fósforo, o que realça a im por­ tância da ação da vitam ina D no intestino. O V D R se expressa n a p a ra tire o id e e m o stro u -se que a l,2 5 (O H )2D exerce efeitos antiproliferativos sobre as células paratireóideas e suprim e a transcrição do gene do paratorm ônio. Esses efeitos da l,2 5 (O H )2D sobre a paratireoide representam um a parte im portante da base lógica para as atuais terapias destinadas a preve­ nir e tratar o hiperparatireoidism o associado à insuficiência renal. O VDR se expressa tam bém em tecidos e órgãos que não desem ­ penham qualquer papel na hom eostase iônica m ineral. A esse res­ peito é digna de nota a observação de que a l,2 5 (O H )2D exerce um efeito antiproliferativo sobre vários tipos de células, incluindo queratinócitos, células do câncer de m am a e células do câncer de prósta­ ta. Os efeitos de l,2 5 (O H )2D e do VD R sobre os queratinócitos são particularm ente intrigantes. A alopecia é observada em seres hu m a­ nos e cam undongos com VDR m utantes, porém não constitui um a característica da deficiência de vitam ina D; assim sendo, os efeitos do VD R sobre o folículo piloso independem do ligante.

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D Figura 352.5 Representação esquemática da alça de controle hormonal para o metabolismo e a função da vitamina D. Uma redução no cálcio sérico abaixo de cerca de 2,2 mmol/L (8,8 mg/dL) leva a um aumento proporcional na secreção do paratormônio (PTH) e, dessa forma, mobiliza uma quantidade adicional de cálcio a partir do osso. 0 PTH promove a síntese de 1 ,25(0H)2D no rim, o que, por sua vez, estimula a mobilização do cálcio do osso e do intestino e regula a síntese de PTH por retroalimentação negativa.

de coativadores que m odificam a crom atina e aproxim am o VDR do aparelho transcricional basal, resultando na indução da expressão do gene-alvo. O m ecanism o da repressão transcricional pelo VDR va­ ria com os diferentes genes-alvo, m as m ostrou-se que envolve seja a interferência com a ação de fatores ativadores da transcrição, seja o recrutam ento de novas proteínas para o com plexo VDR, resultando em repressão transcricional. A afinidade do VD R p o r l,2 5 (O H )2D é aproxim adam ente três ordens de m agnitude m ais alta que aquela para outros m etabólitos da vitam ina D. Em circunstâncias fisiológicas norm ais, esses outros m etabólitos não são considerados capazes de estim ular as ações que dependem do receptor. Entretanto, nos estados de toxicidade da vita­ m ina D, níveis extrem am ente elevados de 25(O H )D podem resultar em hipercalcem ia p or interagirem diretam ente com o VDR e deslo­ carem a l,25(O H )2D da proteína carreadora da vitam ina D, resultan­ do em m aior biodisponibilidade do horm ônio ativo. O VDR se expressa em um a am pla variedade de células e teci­ dos. As ações m oleculares da l,2 5 (O H )2D foram estudadas m ais ex­ tensam ente nos tecidos que participam na regulação da hom eostase m ineral. Esse horm ônio é o principal indutor de calbindina 9K, um a proteína ligadora do cálcio que se expressa no intestino, e considera­ da com o desem penhando um papel im p o rtan te no transporte ativo

A preocupação crescente acerca da relação entre exposição solar e o ciesenvolvimento de câncer da pele deu origem a um a dependência m aior das fontes dietéticas de vitam ina D. A prevalência de deficiên­ cia de vitam ina D varia, porém o terceiro N ational H ealth and N utrition E xam ination Survey (NHANES III) revelou que a deficiência de vitam ina D é prevalente em todo o territó rio dos EUA. A síndrom e clínica de deficiência da vitam ina D pode ser o resultado de um a p ro­ dução deficiente de vitam ina D na pele, carência de ingestão dietéti­ ca, perdas aceleradas de vitam ina D, m enor ativação de vitam ina D ou resistência aos efeitos biológicos da l,2 5 (O H )2D (Q uadro 352.6). Os idosos e os que residem em clínicas de repouso correm um risco p articularm ente alto de ter deficiência de vitam ina D, pois tanto a eficiência na síntese de vitam ina D na pele quanto a absorção de vitam ina D a p artir do intestino dim inuem com a idade. De m esmo m odo, a m á absorção intestinal das gorduras dietéticas resulta em de­ ficiência de vitam ina D. Isso é exacerbado ainda m ais na presença de doença do íleo term inal, que resulta em circulação êntero-hepática prejudicada dos m etabólitos da vitam ina D. Além das doenças in ­ testinais, a inativação acelerada dos m etabólitos da vitam ina D pode ser observada com m edicam entos que induzem as oxidases de fun­ ção m ista do citocrom o P450 hepático, com o barbitúricos, fenitoína e rifam picina. A 25-hidroxilação inadequada, associada a um a doença hepática grave ou à adm inistração de isoniazida, constitui um a causa incom um de deficiência de vitam ina D. Foi identificada um a m utação no gene responsável pela 25-hidroxilação em um a fa­ mília. A la-h id ro x ilação prejudicada é prevalente na população com disfunção renal profunda, em virtude de um aum ento nos níveis cir­ culantes de FGF23 e redução na m assa renal funcional. Assim sendo, as intervenções terapêuticas devem ser aventadas nos pacientes cuja depuração da creatinina for < 0,5 m L/s (30 m L /m in). As m utações

O) cr o

CD

3 CD

00 CL CD

CO O o CD

C3

*0 CD

3093

QUADRO 352.6 vitamina D

Causas do comprometimento da ação da

Deficiência de vitam ina D

Com prom etim ento da 1 a -hidroxilação

Comprom etim ento da produção cutânea

Hipoparatireoidism o

Ausência dietética

Insuficiência renal

Má absorção

Cetoconazol

Perda acelerada de vitam ina D

Mutação da 1 a -hidroxilase

Aum ento do metabolismo (barbitúricos, fenitoína, rifam picina)

Osteomalacia oncogêmca

Comprom etim ento da circulação êntero-hepática Síndrome nefrótica

Raquitismo hipofosfatêm ico ligado aoX Resistência dos órgãos-alvo Mutação do receptor da vitam ina D Fenitoína

Com prom etim ento da 25-hidroxilação Doença hepática, isoniazida

Endocrinologia e Metabolismo

na la-h id ro x ilase renal constituem a base para o distúrbio genético, o raquitism o pseudo-deficiente em v itam ina D. Esse distúrbio a u ­ tossôm ico recessivo se m anifesta com a síndrom e de deficiência de vitam ina D no prim eiro ano de vida. Os pacientes se apresentam com atraso do crescim ento, raquitism o e convulsões hipocalcêm icas. Os níveis séricos de l,2 5 (O H )2D são baixos, apesar de níveis norm ais de 25(O H )D e elevados de PTH. O tratam ento com m etabólitos da vitam ina D que não exigem 1a-hidroxilação resulta em rem issão da doença, em bora seja necessária um a terapia vitalícia. Um segundo distúrbio autossôm ico recessivo, o raquitism o hereditário resistente à vitam ina D, um a conseqüência de m utações no receptor da vitam ina D, constitui um m aior desafio terapêutico. Esses pacientes se apre­ sentam de m aneira sem elhante durante o prim eiro ano de vida, p o ­ rém a alopecia acom panha com frequência esse distúrbio, d em ons­ tran d o um papel funcional do VDR na regeneração pós-natal dos cabelos (pelos). Os níveis séricos de l,25(O H )2D estão drasticam ente elevados nesses indivíduos, tanto em virtude de um a produção m aior devida ao estím ulo da atividade de la-h id ro x ila se quanto com o con­ seqüência do hiperparatireoidism o secundário e p o r causa da inati­ vação prejudicada, pois a indução da 24-hidroxilase p o r l,25(O H )2D requer um VDR intacto. Levando-se em conta que a m utação do re­ ceptor resulta em resistência ao horm ônio, infusões diárias de cálcio e fósforo poderão ser necessárias para co n to rn ar o defeito na absor­ ção intestinal de íons m inerais. Seja qual for a causa, as m anifestações clínicas da deficiência da vitam ina D representam essencialm ente um a conseqüência da m e­ n o r absorção intestinal de cálcio. Uma deficiência leve a m oderada de vitam ina D é assintom ática, enquanto um a deficiência mais p ro ­ longada dessa vitam ina resulta em hipocalcem ia acom panhada por hiperparatireoidism o secundário, m ineralização óssea prejudicada (osteopenia no exame radiográfico ou densidade m ineral óssea re­ duzida), e m iopatia proxim al. Foi tam bém constatada a associação da deficiência de vitam ina D a um aum ento nas taxas globais de m ortalidade, incluindo p o r causas cardiovasculares. Na ausência de um a enferm idade intercorrente, a hipocalcem ia associada a um a de­ ficiência prolongada de vitam ina D só raram ente se m anifesta com sintom as agudos de hipocalcem ia, com o dorm ência, form igam entos e crises convulsivas. Entretanto, o desenvolvim ento concom itante de hipom agnesem ia, que afeta a função das paratireoides, ou a a dm inis­ tração de bisfosfonatos potentes, que retardam a reabsorção óssea, pode dar origem a um a hipocalcem ia sintom ática aguda nos indiví­ duos com deficiência de vitam ina D.

Raquitismo e osteomalacia Nas crianças, antes da fusão epifisária, a deficiência de vitam ina D resulta em atraso do crescim ento associado a um a expansão da placa de crescim ento conhecida com o raquitism o. Três cam adas de con­

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drócitos estão presentes na placa de crescim ento norm al: a zona de reserva, a zona de proliferação e a zona hipertrófica. O raquitism o associado a um a ação deficiente da vitam ina D caracteriza-se p or expansão da cam ada de condrócitos hipertróficos. A proliferação e a diferenciação dos condrócitos n a placa de crescim ento raq u íti­ ca são norm ais, e a expansão da placa de crescim ento constitui um a conseqüência da apoptose com prom etida dos condrócitos h ip ertró ­ ficos tardios, evento que precede a substituição dessas células por osteoblastos durante a form ação de osso endocondral. As pesquisas realizadas em m odelos m u rin o s dem onstram que a hipofosfatem ia, que na deficiência de vitam ina D representa um a conseqüência do hiperparatireoidism o secundário, é um fator etiológico prim ordial no desenvolvim ento da placa de crescim ento raquítica. A hipocalcem ia e a hipofosfatem ia que acom panham a deficiên­ cia de vitam ina D resultam em m ineralização prejudicada das p ro ­ teínas da m atriz óssea, condição conhecida com o osteom alacia. A osteom alacia tam bém é um a característica clínica da hipofosfatem ia de longa duração, que pode ser um a conseqüência da perda renal de fosfato ou do uso crônico de etidronato ou de antiácidos que fixam o fosfato. Essa m atriz hipom ineralizada é biom ecanicam ente infe­ rio r ao osso norm al. C om o resultado, os pacientes com deficiência de vitam ina D estão propensos ao arqueam ento dos m em bros res­ ponsáveis pela sustentação do peso corporal e a fraturas esqueléticas. M ostrou-se que a suplem entação com v itam ina D e cálcio reduz a incidência de fraturas do quadril entre os residentes das clínicas de repouso na França que deam bulam , sugerindo que a m ineralização inadequada do osso contribui de m aneira significativa para a m or­ bidade nos idosos. A m iopatia proxim al é u m a característica m ar­ cante da deficiência grave de vitam ina D, tanto em crianças quanto em adultos. A resolução rápida da m iopatia é observada após o trata­ m ento com vitam ina D. A deficiência de vitam ina D é a causa mais com um de raquitism o e osteom alacia, p orém m uitos distúrbios podem resultar em m inera­ lização inadequada da placa de crescim ento e do osso. A deficiência de cálcio sem deficiência de vitam ina D, os distúrbios do m etabolis­ m o da vitam ina D abordados previam ente e a hipofosfatem ia podem todos resultar em m ineralização ineficiente. Até m esm o na presença de níveis norm ais de cálcio e fosfato, a acidose crônica e m edicam en­ tos com o os bisfosfonatos po d em resultar em osteom alacia. A fase m ineral orgânica cálcio-fosfato do osso não p oderá form ar-se com um pH baixo e os bisfosfonatos se unem aos cristais m inerais e previ­ nem seu crescimento. Sabendo-se que a fosfatase alcalina é necessá­ ria para a deposição m ineral norm al, provavelm ente porque a enzim a pode hidrolisar os inibidores da m ineralização com o o pirofosfato inorgânico, a inativação genética do gene da fosfatase alcalina (hi­ pofosfatasia hereditária) tam bém pode resultar em osteom alacia na vigência de níveis norm ais de cálcio e de fosfato.

Diagnóstico de deficiência de vitamina D, raquitismo e osteomalacia O teste de triagem m ais específico para detectar deficiência de vita­ m ina D em indivíduos sadios nos dem ais aspectos é o nível sérico de 25(O H )D . Apesar de um a variação das faixas norm ais, níveis de 25(O H )D < 37 nm ol/L (< 15 ng/m L ) estão associados a níveis cada vez mais altos de PTH e a um a densidade óssea m ais baixa. Os níveis ideais de vitam ina D são > 80 nm ol/L (> 32 ng/m L). A deficiência de vitam ina D é responsável p o r m enor absorção intestinal de cálcio, resultando em reduções nos valores séricos de cálcio total e ionizado. Essa hipocalcem ia resulta em h iperparatireoi­ dism o secundário, um a resposta hom eostática que inicialm ente serve para m anter os níveis séricos de cálcio a expensas do esqueleto. Por causa do aum ento do rem odelam ento ósseo induzido pelo PTH, os níveis de fosfatase alcalina aum entam com b astante frequência. Além de aum entar a reabsorção óssea, o PT H reduz a excreção urinária de cálcio, ao m esm o tem po que prom ove a fosfatúria, resultando em h i­ pofosfatem ia, que exacerba o defeito de m ineralização no esqueleto. Com a deficiência prolongada de vitam ina D resultando em osteo­ malacia, as reservas de cálcio no esqueleto tornam -se relativam ente inacessíveis, pois os osteoclastos não conseguem reabsorver o osteoi-

de não m ineralizado e instala-se um a hipocalcem ia franca. Sabendo-se que o PT H constitui o principal estím ulo para a la -h id ro x ila se da 25(O H )D renal, observa-se m aior síntese do h o rm ô n io ativo, l , 25(O H )2D. Paradoxalm ente, os níveis desse horm ônio são norm ais com bastante frequência na deficiência grave de vitam ina D. Portan­ to as m ensurações de l,2 5 (O H )2D não constituem reflexos exatos das reservas de vitam ina D e não devem ser usados para diagnosticar a deficiência dessa vitam ina nos pacientes com função renal norm al. As características radiológicas da deficiência de vitam ina D em crianças incluem um a placa de crescim ento alargada e dilatada, típi­ ca do raquitism o. Esses achados não apenas são evidentes nos ossos longos, mas tam bém estão presentes na junção costocondral, onde a expansão da placa de crescim ento dá origem a um a tum efação co­ nhecida com o “rosário raquítico.” A deterioração da m ineralização do osso intram em branoso induz um atraso na fusão das suturas dos ossos da calota craniana, assim com o redução da radiopacidade do osso cortical nos ossos longos. Se a deficiência de vitam ina D ocor­ rer após a fusão epifisária, o principal achado radiológico será um a dim inuição na espessura cortical e na radiotransparência relativa do esqueleto. Um a característica radiológica específica da osteom alacia que pode estar associada ao desgaste do fosfato ou a um a deficiên­ cia de vitam ina D, é representada pelas pseudofraturas, ou zonas de Looser. Essas linhas radiotransparentes que ocorrem onde as grandes artérias estão em contato com os elem entos esqueléticos subjacentes; adm ite-se que as pulsações arteriais dão origem a essas radiotransparências. Com o resultado, em geral essas pseudofraturas possuem poucos m ilím etros de largura, têm vários centím etros de co m p ri­ m ento e são observadas particularm ente na escápula, na pelve e no colo do fêmur.

ria das conseqüências da deficiência de vitam ina D representa o resultado de um a hom eostase iônica m ineral com prom etida. Nos pacientes cuja la-hidroxilação está com prom etida, os m etabólitos que não exigem essa etapa de ativação constituem o tratam ento de escolha e incluem l,2 5 (O H )2D 3 [calcitriol (Rocaltrol), 0,25 a 0,5 pg/dia) e la-h id ro x iv itam in a D 2 (Hectorol, 2,5 a 5 pg/dia*). Se a via necessária para a ativação da vitam ina D estiver intacta, a deficiência grave de vitam ina D pode ser tratada inicialm ente pela reposição farm acológica (50.000 UI por sem ana durante 3 a 12 sem anas), seguida por terapia de m anutenção (800 UI diaria­ m ente). As doses farm acológicas poderão ser necessárias para a terapia de m anutenção nos pacientes que estejam tom ando certas medicações, com o barbitúricos ou fenitoína, que aceleram o m eta­ bolismo de l,25(O H )2D o u causam resistência a ela. A suplem en­ tação com cálcio deveria incluir 1,5 a 2 g/dia de cálcio elementar. A norm ocalcem ia é observada habitualm ente até um a sem ana após a instituição da terapia, apesar de os aum entos nos níveis de PTH e de fosfatase alcalina poderem persistir por três a seis meses. Os m étodos mais eficazes para m onitorar o tratam ento e a reso­ lução da deficiência de vitam ina D são as m ensurações séricas e urinárias de cálcio. Nos pacientes cuja vitam ina D já foi reposta e estejam tom ando suplem entação adequada de cálcio, a excreção urinária de cálcio durante 24 horas deve ficar na faixa de 100 a 250 m g/24 horas. Níveis mais baixos sugerem problem as com a adesão ao esquem a de tratam ento ou com a absorção dos suplem entos de cálcio ou de vitam ina D. Níveis > 250 m g/24 horas predispõem a nefrolitíase e devem induzir-nos a realizar um a redução na poso­ logia da vitam ina D e/ou na suplem entação de cálcio. N. de R. T.: Não disponível no Brasil.

TRATAMENTO

Deficiência de vitamina D

A ingestão diária de um polivitam ínico (400 UI) costum a ser su ­ ficiente para prevenir a deficiência de vitam ina D. C om base na observação de que 800 UI de vitam ina D, além da suplem entação com cálcio, reduzem o risco de fraturas do quadril em m ulheres idosas, passou-se a adm itir que essa dose m ais alta constitui um a ingestão diária apropriada para a prevenção da deficiência de vi­ tam ina D em adultos. A m argem de segurança para vitam ina D é grande, e a toxicidade da vitam ina D costum a ser observada ape­ nas nos pacientes que tom am doses na variação de 40.000 UI dia­ riam ente. O tratam ento da deficiência de vitam ina D deveria ser dirigido ao distúrbio subjacente, se possível, e ajustado tam bém à gravidade dessa condição. A vitam ina D deve ser sem pre ad m i­ nistrada juntam ente com a suplem entação de cálcio, pois a m aio­

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CAPÍTULO

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Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia do Cálcio John T. Potts, Jr. Harald Jüppner

Endocrinologia e Metabolismo

As quatro glândulas paratireoides, localizadas atrás da tireoide, p ro ­ duzem o paratorm ônio (PTH ), o regulador prim ário da fisiologia do cálcio. O PTH atua diretam ente sobre o osso, onde induz a reabsor­ ção do cálcio, e sobre o rim , onde intensifica a reabsorção do cálcio, bem com o a síntese da 1,25-diidroxivitam ina D [l,2 5 (O H )2D], um horm ônio que aum enta a absorção gastrintestinal do cálcio. Os níveis séricos de PTH são rigorosam ente regulados p or um a alça de f e e d ­ back negativo. O cálcio, agindo através do receptor sensor de cálcio, e a vitam ina D, atuando através de seu receptor nuclear, reduz a libera­ ção e a síntese do PTH. Evidências adicionais indicam que o fator de crescim ento dos fibroblastos 23 (FGF23), um horm ônio fosfatúrico, pode suprim ir a secreção de PTH. A com preensão das vias h o rm o ­ nais que regulam os níveis de cálcio e o m etabolism o ósseo é essen­ cial para o diagnóstico e tratam ento efetivos de um a am pla variedade de distúrbios hipercalcêm icos e hipocalcêm icos. O hip erp aratireo id ism o (H P T ), caracterizado pela p ro d u ção excessiva de PTH, é um a causa com um da hipercalcem ia e resu l­ ta habitualm ente de adenom as com fu ncionam ento autô n o m o ou da hiperplasia. A cirurgia para esse distú rb io é altam ente eficaz e se revelou capaz de reverter alguns dos efeitos deletérios do excesso prolongado de PTH sobre a densidade óssea. A hipercalcem ia h u ­ m oral da neoplasia m aligna tam bém é com um , sendo decorrente habitualm ente da sup erp ro d u ção do p ep tíd io relacionado com o p aratorm ônio (PTH rP) pelas células cancerosas. Já foi dem onstrado que as sem elhanças entre as características bioquím icas do h ip e r­ paratireoidism o e as da hipercalcem ia hu m o ral da neoplasia m alig­ na, assinaladas pela prim eira vez p o r A lbright em 1941, refletem as ações do PT H e PT H rP através do m esm o receptor de P T H /P T H rP acoplado à proteína G. A base genética da neoplasia endócrina m últipla (NEM ) tipos 1 e 2, da hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar (H H F), de diferentes for­ m as de pseudo-hipoparatireoidism o (PH P), da síndrom e de Jansen, os distúrbios da síntese e ação da vitam ina D e os eventos m olecula­ res associados à neoplasia das paratireoides proporcionaram novas perspectivas acerca da regulação da hom eostasia do cálcio. O PTH e possivelm ente alguns de seus análogos são agentes terapêuticos p ro ­ m issores para o tratam ento da osteoporose pós-m enopausa ou senil, e os agentes calcim im éticos, que ativam o receptor sensor de cálcio, forneceram novas abordagens para a supressão do PTH.

PARATORMÔNIO ■ FISIOLOGIA A função prim ária do PT H consiste em m an ter a concentração de cálcio no líquido extracelular (LEC) dentro de estreita variação n o r­ mal. O h o rm ônio atua diretam ente sobre o osso e o rim , e in d ire ­ tam ente, sobre o intestino graças aos seus efeitos sobre a síntese da l,25(O H )2D de m odo a aum entar as concentrações séricas de cálcio; e a produção de PTH é rigorosam ente regulada pela concentração do cálcio sérico ionizado. Esse sistem a d e fe e d b a c k é o m ecanism o hom eostático fundam ental à m anutenção do cálcio no LEC. Q ual­ quer tendência à hipocalcem ia, com o pode ser induzido pelas dietas com deficiência de cálcio, é contrabalançada p or m aior secreção de PTH, o que (1) acelera o ritm o de dissolução do m ineral ósseo, a u ­

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m entando, dessa m aneira, o fluxo de cálcio do osso para o sangue; (2) reduz a depuração renal de cálcio, devolvendo a m aior parte do cálcio filtrado ao nível do glom érulo para o LEC; e (3) aum enta a efi­ ciência da absorção do cálcio no intestino p o r estim ular a produção de l,25(O H )2D. O controle im ediato do cálcio no sangue se deve aos efeitos do PT H sobre o osso e, em m enor grau, sobre a depuração renal de cálcio. Por outro lado, a m anutenção de um equilíbrio do cálcio em estado estável (equilíbrio dinâm ico) resulta provavelmente dos efeitos da l,2 5 (O H )2D sobre a absorção do cálcio (Cap. 352). As ações renais do horm ônio são exercidas em m últiplos locais e consis­ tem na inibição do transporte do fosfato (túbulo proxim al), aum en­ to da reabsorção de cálcio (túbulo distai) e estim ulação da 25(OH ) D -la -h id ro x ila se renal. Até 12 m m ol (500 mg) de cálcio são tran s­ feridos diariam ente entre o LEC e o osso (quantidade considerável em relação ao reservatório total de cálcio no LEC), desem penhando o PTH um efeito m uito significativo sobre essa transferência. O papel hom eostático do horm ônio pode preservar a concentração do cálcio no sangue a expensas da desm ineralização óssea. O PT H exerce m últiplas ações sobre o osso, algum as diretas e outras indiretas. As m odificações m ediadas pelo PTH na liberação de cálcio pelo osso podem ser observadas em poucos m inutos. Os efeitos crônicos do PTH consistem em aum entar o núm ero de células ósseas, tanto osteoblastos quanto osteoclastos, e acelerar a rem odela­ m ento do osso; esses efeitos se tornam evidentes poucas horas após a adm inistração do horm ônio e persistem p or horas depois que o PTH é suspenso. A exposição contínua ao PTH elevado (com o acontece no hiperparatireoidism o ou nas infusões prolongadas em anim ais) resulta em m aior reabsorção óssea m ediada pelos osteoclastos. Entre­ tanto, a adm inistração interm itente de PTH , elevando diariam ente os níveis horm onais p or 1 a 2 horas, acarreta m uito m ais um a estim u­ lação global da form ação óssea que a destruição do osso. Aum entos im pressionantes, especialm ente no osso trabecular da coluna verte­ bral e do quadril, foram relatados com o uso do PTH em com binação com o estrogênio. O P T H (l-3 4 ) com o m onoterapia acarretou redu­ ção altam ente significativa na incidência de fraturas em um ensaio m undial controlado por placebo. Os osteoblastos (ou precursores das células estrom ais), que p o s­ suem receptores do PTH /PTH rP, são de prim ordial im portância para esse efeito do PTH, que consiste em form ar osso; os osteoclastos, que m edeiam a desintegração do osso, carecem desses receptores. A esti­ m ulação dos osteoclastos m ediada pelo PT H é indireta, agindo em parte através das citocinas liberadas pelos osteoblastos de form a a ativar os osteoclastos; em estudos experim entais de reabsorção óssea in vitro, é indispensável a presença de osteoblastos para que o PTH possa ativar a reabsorção óssea pelos osteoclastos (Cap. 352).

■ ESTRUTURA O PT H é um peptídio com um a única cadeia de 84 am inoácidos. A porção am inoterm inal, o PT H (1 a 34), é altam ente conservada, sendo essencial às ações biológicas da m olécula. Fragm entos sinté­ ticos m odificados da seqüência am inoterm inal tão pequenos quanto o PTH (1-11) são suficientes para ativar o receptor de PT H /PT H rP (ver adiante). As regiões carboxiterm inais da m olécula de com pri­ m ento integral de PTH (1-84) tam bém p odem ligar-se a um a p ro ­ teína de ligação/receptor separado (cPT H -R ), porém esse receptor ainda não foi totalm ente caracterizado. Os fragm entos encurtados na região am inoterm inal possivelm ente através de sua ligação ao cPTH-R podem inibir algum as das ações biológicas do PTH de com pri­ m ento integral (1-84) e do PT H (1-34).

■ BIOSSÍNTESE, SECREÇÃO E METABOLISMO Síntese As células das paratireoides dispõem de m últiplos m étodos de adap­ tação às m aiores necessidades para a produção de PTH. O mais rá ­ pido (em m inutos) é a secreção de h o rm ô n io pré-form ado em res­ posta à hipocalcem ia. O segundo, a expressão do m RNA do PTH, é induzido horas depois p o r hipocalcem ia persistente. Finalm ente,

um desafio prolongado resulta, em alguns dias, em replicação celular destinada a aum entar a m assa das glândulas. O PT H é sintetizado, inicialm ente, com o m olécula m aior (hor­ m ônio pré-pró-paratireoidiano, que consiste em 115 am inoácidos). Depois de um a prim eira clivagem para rem over a seqüência “pré” de 25 resíduos de am inoácidos, um a segunda etapa de clivagem remove a seqüência “pro” de 6 resíduos de am inoácidos antes da secreção do peptídio m aduro constituído de 84 resíduos. Em um a família com h i­ poparatireoidism o, m utação na região pré-proteína do gene interfere no transporte e secreção do horm ônio. A supressão transcricional do gene do PTH pelo cálcio é q u a­ se m áxim a nas concentrações fisiológicas de cálcio. A hipocalcem ia aprim ora a atividade transcricional em horas. O l,2 5 (O H )2D 3 supri­ me vigorosamente a transcrição do gene do PTH. Nos pacientes com insuficiência renal, a adm inistração p o r via intravenosa de níveis suprafisiológicos de l,2 5 (O H )2D3 ou de análogos desse m etabólito ativo pode suprim ir drasticam ente a superprodução de PTH , cujo controle às vezes é difícil p o r causa do PT H secundário grave. A regulação da destruição proteolítica do horm ônio pré-form ado (re­ gulação pós-translacional da produção do horm ônio) constitui um im portante m ecanism o para m ediar as rápidas alterações (m inutos) na disponibilidade horm onal. O cálcio alto aum enta e o cálcio baixo inibe a destruição proteolítica das reservas horm onais.

Regulação da secreção de PTH

Metabolismo A form a secretada de PTH é indiferenciada, pelos critérios im unoló­ gicos e tam anho m olecular, do peptídio com 84 am inoácidos (PTH 1-84) extraído das glândulas. No entanto, grande parte do m aterial im unorreativo enco n trad o n a circulação é m en o r que o h o rm ô ­ nio extraído ou secretado. Os principais fragm entos circulantes do horm ônio im unorreativo não possuem um a porção da im portante seqüência am inoterm inal indispensável à sua atividade biológica e, consequentem ente, são fragm entos biologicam ente inativos (d en o ­ m inados fragm entos m édios e carboxiterm inais). G rande parte da proteólise do horm ônio ocorre no fígado e no rim . O m etabolism o periférico do PTH não parece ser regulado po r estados fisiológicos (cálcio alto versus baixo, etc.); consequentem ente, o m etabolism o pe­ riférico do horm ônio, apesar de responsável pela rápida depuração do horm ônio secretado, parece ser um processo catabólico m etabolicam ente invariável de alta capacidade. A velocidade de rem oção (depuração) do sangue do peptídio se­ cretado com 84 am inoácidos é m ais rápida que a da depuração dos

E m bora os problem as inerentes nas m ensurações do PTH te ­ nham sido essencialm ente elim inados pelo uso de ensaios im unom étricos com anticorpos duplos, sabe-se, hoje, que alguns desses ensaios detectam , além da m olécula intacta, grandes form as com am inoter­ m inal truncado do PTH, que estão presentes em indivíduos norm ais e urêm icos, além do PTH (1-84). A concentração desses fragm entos em relação à do PTH intacto (1-84) é m ais alta com a hipercalce­ m ia induzida que nas condições eucalcêm icas ou hipocalcêm icas, sendo tam bém mais alta nos pacientes com insuficiência renal. Esses fragm entos possuem funções lim itadas da porção am inoterm inal do h orm ônio rem ovido; o PTH (7-84) foi identificado com o um im por­ tante com ponente desses fragm entos com am inoterm inal truncado. Existem evidências crescentes sugerindo que o PTH (7-84) (e, prova­ velm ente, os fragm entos com am inoterm inal truncado relacionados) podem atuar, através de m ecanism os que ainda não foram definidos, com o inibidor da ação do PT H podendo ter um significado clínico, particularm ente na insuficiência renal. Nesse grupo de pacientes, os esforços para prevenir o H PT secundário através de um a variedade de m edidas (análogos da vitam ina D, m aior aporte de cálcio, cálcio mais elevado no dialisado e estratégias de redução do fosfato) podem ter levado à supressão excessiva do PTH intacto biologicam ente ati­ vo, visto que alguns fragm entos do PTH com am ino-term inal tr u n ­ cado, com o o PTH(7-84), reagem em m uitos ensaios im unom étricos para o PTH (atualm ente denom inados ensaios de segunda geração; ver adiante, em “Diagnóstico”). A supressão excessiva das glândulas paratireoides, devido ao tratam ento francam ente agressivo com aná­ logos da vitam ina D e agentes de ligação do fosfato contendo cálcio, ou as m edições inacuradas do PT H podem levar à doença óssea adinâm ica na insuficiência renal (ver adiante). A doença óssea adinâm ica tem sido associada em crianças a m aior com prom etim ento do crescim ento e, nos adultos, a um aum ento da taxa de fraturas ósseas e pode resultar, além disso, em hipercalcem ia significativa. A m edição do PTH com ensaios im unom étricos de terceira geração mais recen­ tes, que utilizam a detecção de anticorpos dirigidos contra epítopos do PT H am ino-term inal extrem os e, portanto, que detectam apenas o PTH de com prim ento integral (1-84) pode proporcionar algum a vantagem para a prevenção da doença óssea na doença renal crônica.

PROTEÍNA RELACIONADA COM 0 PARATORMÔNIO (PTHrP) O PTH rP é responsável pela m aioria dos casos de hipercalcem ia da neoplasia m aligna (Cap. 100), um a síndrom e sem elhante ao HPT, porém sem níveis elevados de PTH . A m aioria dos tipos de células produz PTHrP, com o o cérebro, pâncreas, coração, pulm ão, tecido m am ário, placenta, células endoteliais e m úsculo liso. Em anim ais fetais, o PT H rP orienta a transferência transplacentária do cálcio, e altas concentrações de P T H rP são produzidas no tecido m am ário e secretadas no leite, porém o significado biológico das concentra­ ções m uito altas desse ho rm ô n io no leite m aterno é desconhecido. O PT H rP tam bém pode desem penhar um papel essencial na form ação do osso endocondral e n a m orfogênese de ram ificação da m am a e, possivelmente, na contração uterina e em outras funções biológicas. O PT H e PTHrP, apesar de serem p rodutos distintos de genes diferentes, exibem considerável hom ologia funcional e estrutural (Fig. 353.1) e evoluíram a p a rtir de um gene ancestral c o m p arti­ lhado. N o entanto, a estru tu ra do gene do PT H rP hum ano é mais complexa que a do PTH , contendo m últiplos éxons adicionais, que podem sofrer padrões de junções alternativas durante a form ação do mRNA m aduro. São produzidos derivados proteicos com 141, 139 e 173 am inoácidos, e outras form as m oleculares podem resultar da de­ gradação tecido-específica em locais acessíveis de clivagem interna. Os papéis biológicos dessas várias espécies m oleculares e a natureza das form as circulantes de PT H rP ainda não foram esclarecidos. Não sabem os se o PT H rP circula em um nível realm ente significativo em

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia...

A secreção de PTH aum enta acentuadam ente até um valor m áxim o de cerca de cinco vezes a taxa basal da secreção quando a concentra­ ção de cálcio cai do valor norm al p ara a variação de 1,9 a 2 m m ol/L (7,5 a 8 m g/dL) (m edida com o cálcio total). A fração ionizada de cálcio no sangue é um determ inante im portante da secreção h o rm o ­ nal. Uma deficiência significativa de m agnésio intracelular prejudica a secreção de PTH (ver adiante). O cálcio do LEC controla a secreção de PT H p or um a in te ra ­ ção com um sensor do cálcio, um receptor acoplado à p roteína G (GPCR) para o qual os íons Ca2' atuam com o principal ligante (ver adiante). Esse receptor é um m em bro de um subgrupo distintivo da superfam ília de GPCR, que se caracteriza p o r um grande dom ínio extracelular apropriado para “pinçar” (clam pear) o ligante de m olé­ cula pequena. A estim ulação do receptor pelos altos níveis de cálcio suprim e a secreção de PTH. O receptor está presente nas paratireoi­ des e células secretoras de calcitonina da tireoide (células C), assim como em outros locais, com o o cérebro e rim . A evidência genética revelou um papel biológico essencial para o receptor sensível ao cál­ cio na responsividade das paratireoides ao cálcio e depuração renal de cálcio. M utações pontuais heterozigotas associadas à perda de função causam a síndrom e de HHF, em que a anorm alidade do cálcio sanguíneo assem elha-se àquela observada no hiperparatireoidism o, porém com hipocalciúria. Por outro lado, as m utações com ganho de função heterozigotas causam um a form a de hipocalcem ia sem elhan­ te ao hipoparatireoidism o (ver adiante).

fragm entos biologicam ente inativos que correspondem às regiões m édia e carboxiterm inal do PTH. C onsequentem ente, a interpre­ tação dos resultados obtidos com radioim unoensaios para o PTH m ais antigos é influenciada pela natureza dos fragm entos do peptídio identificados pelos anticorpos.

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84

Resíduos de aminoácidos Figura 353.1 Diagrama esquemático para ilustrar as semelhanças e as diferenças na estrutura do paratormônio (PTH) humano e o peptídio hu­ mano relacionado com o PTH (PTHrP). Existe uma estreita homologia estrutural (e funcional) entre os primeiros 30 aminoácidos do hPTH e do hPTHrP. A seqüência do PTHrP pode ter 2144 resíduos de aminoácidos de comprimento. 0 PTH possui

adultos. Com o fator parácrino, o P T H rP pode ser produzido, agir e ser destruído localm ente dentro dos tecidos. Nos adultos, o PT H rP parece exercer pouca influência sobre a hom eostasia do cálcio, exceto nos estados patológicos, quando grandes tum ores, especialm ente do tipo de células escam osas, bem com o carcinom as de células renais, resultam em superprodução maciça do horm ônio e hipercalcem ia.

■ AÇÃO HORMONAL 0 0 PTH E DO PTHRP

Endocrinologia e Metabolismo 3098

Tanto o PTH quanto o PT H rP se ligam e ativam o receptor de PT H / PTHrP. O receptor de P T H /P T H rP (tam bém conhecido com o o receptor de PTH-1, PTH1R) pertence a um a subfam ília dos GPCR que inclui os receptores de calcitonina, glucagon, secretina, peptídio intestinal vasoativo e outros peptídios. Apesar de am bos os ligantes ativarem o PTH1R, os dois peptídios induzem respostas distintas no receptor, o que explica com o um único receptor sem isoform as pode desem penhar dois papéis biológicos. As regiões extracelula­ res do receptor estão envolvidas na ligação horm onal, e os d o m í­ nios intracelulares, após a ativação horm onal, se unem às su b u n i­ dades da proteína G para transform ar a sinalização dos horm ônios em respostas celulares p o r m eio da estim ulação da form ação dos segundos m ensageiros. Um segundo receptor que se liga ao PTH, originalm ente denom inado receptor de P T H -2 (PTH2R), é principal­ m ente expresso no cérebro, no pâncreas e nos testículos. Diferentes PTH1R de m am íferos respondem de m aneira equivalente ao PTH e ao PTHrP, enquanto apenas o PTH2R hu m an o responde de m aneira eficiente ao PTH (m as não ao PTH rP). Os PTH 2R de outras espécies exibem pouca ou nenhum a estim ulação da form ação de segundos m ensageiros em resposta ao PTH ou ao PTHrP. Foi constatado que o ligante endógeno do PTH 2R é um peptídio hipotalâm ico, designa­ do com o p ep tíd io in fu n d ib u la r tu b u la r de 39 resíduos , o TIP39, que possui um a relação distante com o PTH. Em term os evolutivos, o PTH 1R e o PTH2R podem rem ontar aos peixes; de fato, o genom a do peixe-zebra contém , além dos ortólogos PT H 1R e PTH2R, um terceiro receptor, o PTH3R, que está m ais estreitam ente relacionado ao PTH 1R de peixe do que ao PTH 2R de peixe. A conservação evo­ lutiva da estrutura e da função sugere im portantes papéis biológicos para esses receptores, m esm o nos peixes, que carecem de glândulas paratireoides distintas, mas que produzem duas m oléculas que estão estreitam ente relacionadas ao PT H de m am íferos. Os estudos que utilizaram o PTH 1R clonado confirm am que ele pode ser acoplado a m ais de um a via quinase da proteína G e do segundo m ensageiro, o que explica aparentem ente a m ultiplicidade de vias estim uladas pelo PTH. A estim ulação das proteinoquinases (A e C) e dos canais do transporte do cálcio está associada à am pla variedade de respostas teciduais específicas de cada horm ônio, tais com o a inibição do transporte do fosfato e bicarbonato, estim ulação do transporte do cálcio e ativação da la-h id ro x ila se renal no rim. As respostas no osso consistem nos efeitos sobre a síntese do colágeno, atividades da fosfatase alcalina, ornitina descarboxilase, citrato des­ carboxilase e glicose-6-fosfato desidrogenase, síntese de fosfolipídio, bem com o transporte do cálcio e fosfato. Basicam ente, esses eventos

30

84

144

Resíduos de aminoácidos apenas 84 resíduos de comprimento; depois do resíduo 30, existe pouca homolo­ gia estrutural entre os dois. As linhas tracejadas na seqüência do PTHrP indicam identidade; os resíduos sublinhados, apesar de diferentes daqueles do PTH, ainda representam aiterações conservadoras (carga ou polaridade preservadas). Dez ami­ noácidos são idênticos, e um total de 20 de 30 são homólogos.

bioquím icos resultam em resposta horm onal integrada na renovação óssea e hom eostasia do cálcio. O PTH ativa tam bém os trocadores de N a 7 C a 2" nos locais dos túbulos renais distais e estim ula a transloca­ ção dos canais pré-form ados do transporte do cálcio, transferindo-os do interior para a superfície apical a fim de aum entar a captação tu­ bular de cálcio. A estim ulação da secreção de fosfato PT H -dependente (reduzindo a reabsorção - o efeito oposto da ação sobre o cálcio no rim ) envolve a infrarregulação de dois cotransportadores de fosfato dependentes de sódio, N P T 2a e N PT2c, e expressão na m em brana apical, reduzindo, assim, a reabsorção de fosfato. M ecanism os sem e­ lhantes podem estar envolvidos em outros transportadores tubulares renais que são influenciados pelo PTH. O PT H rP exerce im portantes influências evolucionárias sobre o desenvolvim ento ósseo fetal assim com o na fisiologia do adulto. Uma ablação hom ozigota do gene que codifica o P T H rP (ou ruptura do gene que codifica o receptor de P T H /P T H rP ) em cam undongos causa um fenótipo letal em que os anim ais nascem com aceleração pronunciada da m aturação dos condrócitos, que se assem elha a um a form a letal de condrodisplasia nos seres hum anos(Fig. 353.2). Os ca­ m undongos que são heterozigotos para a ablação do gene do PT H rP exibem densidade m ineral reduzida com patível com a osteoporose. As experiências com esses m odelos m u rin o s apontam para um p a ­ pel até então não reconhecido do PT H rP com o um fator parácrino/ autócrino que m odula o m etabolism o ósseo em adultos assim como durante o desenvolvim ento dos ossos.

CALCITONINA (Ver tam b ém o Cap. 351.) A calcitonina é um horm ô n io peptídico hipocalcêm ico que, em várias espécies de m am íferos, atua com o um • •

Muitos órgãos PTHrP

Paratireoides

» Caz+

Placa de crescimento Mama Cérebro — Músculo liso — Pele —

A ções parácrinas

H om eostasia do cálcio

Figura 353.2 Duplo papel das ações do receptor de PTH/PTHrP (PTH1R). 0 paratormônio (PTH; homeostasia endócrina do cálcio) e o peptídio relacionado ao PTH (PTHrP; ações parácrinas em múltiplos tecidos, incluindo a cartilagem da placa de crescimento no osso em desenvolvimento) utilizam o único receptor para suas funções diversificadas mediadas pelos 30 resíduos aminoterminais de cada peptídio. Outras regiões de ambos os ligantes interagem com outros receptores (não mostrados).

Sempre que a hipercalcem ia é confirm ada, deve ser estabelecido um diagnóstico definitivo. Apesar de o hiperparatireoidism o, um a causa freqüente da hipercalcem ia assintom ática, ser um distúrbio crônico no qual as m anifestações, se vierem a ocorrer, podem ser ex­ pressadas apenas após meses ou anos, a hipercalcem ia pode ser ta m ­ bém a m anifestação m ais precoce de m alignidade, a segunda causa m ais com um da hipercalcem ia no adulto. As causas da hipercalcem ia são inúm eras (Q uadro 353.1), porém o hiperparatireoidism o e cân ­ cer são responsáveis por 90% de todos os casos. Antes de em preender um a pesquisa diagnostica, é essencial certificar-se de que existe um a hipercalcem ia verdadeira, e não um teste de laboratório falso positivo. Um diagnóstico falso positivo de hiper­ calcem ia representa habitualm ente o resultado de hem oconcentração inadvertida durante a coleta de sangue ou elevação nas proteínas séricas, com o a album ina. A hipercalcem ia é um problem a crônico, constituindo conduta custo-efetiva realizar várias m ensurações do cálcio sérico, testes que não precisam ser feitos no estado de jejum. As características clínicas são úteis p a ra fazer o diagnóstico diferencial. A hipercalcem ia em adulto assintom ático é decorrente habitualm ente do hiperparatireoidism o prim ário. N a hipercalcem ia associada a m alignidade, a doença n ão costum a ser oculta; pelo con­ trário, os sintom as da m alignidade trazem o paciente até o médico, e a hipercalcem ia é descoberta d urante a avaliação. Nesses pacientes, o intervalo entre a identificação da hipercalcem ia e a m orte, especial­ m ente se não for adotado um tratam en to vigoroso, costum a ser in ­ ferior a 6 meses. C onsequentem ente, se u m indivíduo assintom ático teve hipercalcem ia ou algum a m anifestação de hipercalcem ia, com o cálculos renais, p or m ais de 1 ou 2 anos, é im provável que a causa seja m alignidade. Não obstante, às vezes po d e ser difícil diferenciar o h iperparatireoidism o prim ário de m alignidade oculta, o que to r­ na necessária um a avaliação m inuciosa, particu larm en te quando a duração da hipercalcem ia é desconhecida. A hipercalcem ia não de-

QUADRO 353.1

Classificação das causas da hipercalcemia

I. Relacionada com as paratireoides

A Hiperparatireoidism o prim ário 1 Adenoma(s) 2. Neoplasia endócrina m últipla 3. Carcinoma B Terapia com lítio C. Hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar II. Relacionada com neoplasia maligna

A. Tumor sólido com m etástases (mama) B. Tumor sólido com m ediação humoral de hipercalcem ia (pulmão, rim) C. Neoplasias m alignas hem atológicas (m ielom a m últiplo, linfoma, leucemia) III. Relacionada com a vitamina D

A. Intoxicação por vitam ina D B T 1 ,25(0H)2D; sarcoidose e outras doenças granulomatosas C Hipercalcem ia idiopática da infância IV. Associada a alta renovação óssea

A. Hipertireoidismo B. Imobilização C Tiazidas

HIPERCALCEMIA (Ver tam bém o Cap. 46.) A hipercalcem ia pode ser m anifestação de enferm idade grave, com o m alignidade, ou ser detectada coincidente­ m ente por testes de laboratório em paciente sem enferm idade óbvia. O núm ero de pacientes reconhecidos com hipercalcem ia assintom ática, em geral hiperparatireoidism o, aum entou no final do século XX.

D Intoxicação por vitam ina A V. Associada a insuficiência renal

A. Hiperparatireoidism o secundário grave B. Intoxicação pelo alum ínio C. Síndrome do leite-álcali

______________________

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia...

antagonista do PTH. Parece co m p o rtar um significado fisiológico lim itado nos seres hum anos, pelo m enos no que concerne à h o m e­ ostasia do cálcio. Possui significado m édico p or causa de seu papel com o um m arcador tum oral nos casos esporádicos e hereditários de carcinom a m edular, e de sua utilização m édica com o tratam ento co­ adjuvante na hipercalcem ia grave e doença de Paget do osso. A atividade hipocalcêm ica da calcitonina é explicada p rincipal­ m ente pela inibição da reabsorção óssea m ediada por osteoclastos e secundariam ente pela estim ulação da depuração renal do cálcio. Es­ ses efeitos são m ediados p or receptores existentes nos osteoclastos e nas células dos túbulos renais. A calcitonina exerce efeitos adicionais através de receptores presentes no cérebro, no trato gastrintestinal e sistema imune. O horm ônio, por exemplo, exerce efeitos analgésicos diretam ente sobre as células no hipotálam o e nas estruturas correla­ tas, possivelmente p o r interagir com receptores dos horm ônios peptídicos correlatos, com o o peptídio relacionado com o gene da calci­ tonina (CGRP) ou a amilina. Os últim os ligantes possuem receptores específicos de alta afinidade, podendo tam bém unir-se e acionar os receptores da calcitonina. O receptor da calcitonina com partilha um a sem elhança estrutural com o PTH1R. A tireoide é a principal fonte do horm ônio, e as células envol­ vidas na síntese da calcitonina têm origem no tecido da crista neural. D urante a em briogênese, essas células m igram e penetram no corpúsculo ultim obranquial, que deriva da últim a bolsa branquial. Nos vertebrados que precederam os m am íferos na escala zoológica, o corpúsculo ultim obranquial constitui um órgão distinto, anatom ica­ m ente separado da tireoide; nos m am íferos, a glândula ultim o b ran ­ quial se funde com e acaba sendo incorporada à tireoide. As calcitoninas de ocorrência natural consistem em um a cadeia peptídica de 32 am inoácidos. Existe considerável variabilidade de se­ qüências entre as espécies. A calcitonina do salm ão, utilizada com finalidades terapêuticas, é 10 a 100 vezes m ais potente que as form as dos m am íferos para reduzir o cálcio sérico. Existem dois genes para a calcitonina, a e |3; o controle tra n s­ cricional desses genes é com plexo. D uas m oléculas diferentes de m RNA são transcritas a p a rtir do gene a; u m a é transladada no pre­ cursor para a calcitonina, e a outra m ensagem é transladada para um produto alternativo, o CGRP, sintetizado sem pre que o m RNA da calcitonina se expressa, p o r exem plo, no carcinom a m edular de tireoide. O gene p, ou CGRP-2, é tran scrito no m RN A do CGRP no sistem a nervoso central (SNC); entretanto, esse gene não produz calcitonina. O CGRP exerce ações cardiovasculares, p o d en d o fu n ­ cionar com o n eurotransm issor ou desem penhar u m papel desenvolvim ental no SNC. O nível circulante de calcitonina nos seres hum anos é m ais baixo que o de m uitas outras espécies. N os seres hum anos, m esm o v aria­ ções extrem as na produção de calcitonina não m odificam o m eta ­ bolismo do cálcio e o do fosfato; não existem efeitos específicos que possam ser atribuídos a um a deficiência de calcitonina (pacientes subm etidos à tireoidectom ia total e que recebem apenas tiroxina de reposição) nem ao seu excesso (pacientes com carcinom a m edular de tireoide, um tum or secretor de calcitonina) (Cap. 351). A calcitonina tem sido um agente farm acológico útil para su p rim ir a reabsorção óssea na doença de Paget (Cap. 355) e osteoporose (Cap. 354), assim como no tratam ento da hipercalcem ia da m alignidade (ver adiante). Contudo, o papel fisiológico da calcitonina nos seres hum anos, se houver algum, não foi esclarecido. Por o utro lado, um a ablação (k n o cko u t ) do gene da calcitonina em cam undongos resulta em redução da densidade m ineral óssea, sugerindo que seu papel biológico nos m am íferos ainda não foi plenam ente com preendido.

3099

corrente de hiperparatireoidism o nem de m alignidade p ode resultar da ação excessiva da vitam ina D, de alta renovação óssea secundária a qualquer um a de várias causas, ou de insuficiência renal (Q uadro 353.1). A h istória dietética e história de ingestão de vitam inas ou drogas são úteis, com bastante frequência, para diagnosticar algu­ mas das causas m enos freqüentes. Os ensaios im unom étricos para o PTH funcionam com o o principal teste de laboratório para estabe­ lecer o diagnóstico. A hipercalcem ia de qualquer causa pode resultar em fadiga, de­ pressão, confusão m ental, anorexia, náuseas, vôm itos, constipação, defeitos tubulares renais reversíveis, m icção m ais freqüente, intervalo Q T curto no eletrocardiogram a e, em alguns pacientes, arritm ias car­ díacas. Existe um a relação variável de um paciente para outro entre a gravidade da hipercalcem ia e os sintom as. Em geral, os sintom as são m ais com uns com níveis de cálcio > 2,9 a 3 m m ol/L (11,5 a 12,0 m g/dL), porém alguns pacientes, m esm o com esse nível, continuam assintom áticos. Q uando o nível de cálcio é > 3,2 m m ol/L (13 m g/ dL), ocorrem calcificações nos rins, pele, vasos sanguíneos, pulm ões, coração e estômago, podendo instalar-se um quadro de insuficiência renal, particularm ente quando os níveis sanguíneos de fosfato são norm ais ou estão elevados em virtude da função renal com prom e­ tida. H ipercalcem ia significativa, definida habitualm ente com o 3,7 a 4,5 m m ol/L (15 a 18 m g/dL ), pode ser um a em ergência m édica, podendo ocorrer com a e parada cardíaca. O controle agudo da hipercalcem ia costum a ser bem -sucedido. O tipo de tratam ento baseia-se na gravidade d a hipercalcem ia e n atu ­ reza dos sintom as associados, com o esboçado adiante.

■ HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO História natural e incidência

Endocrinologia e Metabolismo

O h iperparatireoidism o prim ário é um distúrbio generalizado do m etabolism o do cálcio, fosfato e osso em razão de m aior secreção de PTH. A elevação do ho rm ô n io circulante resulta habitualm ente em hipercalcem ia e hipofosfatem ia. O bserva-se grande variação nas m anifestações, e os pacientes podem apresentar-se com m últiplos si­ nais e sintom as, com o nefrolitíase recorrente, úlceras pépticas, altera­ ções m entais e, m enos frequentem ente, extensa reabsorção óssea. No entanto, graças ao m aior reconhecim ento da doença e ao uso m ais extenso dos testes de triagem m ultifásicos, com o as m ensurações do cálcio no sangue, com frequência o diagnóstico é feito em pacien ­ tes sem sintom as e com sinais m ínim os ou inexistentes da doença além da hipercalcem ia e dos níveis elevados de PTH. As m anifesta­ ções podem ser sutis, e a doença pode adotar um a evolução benigna por m uitos anos ou durante a vida inteira. Essa form a m ais ligeira da doença é denom inada habitualm ente h iperparatireoidism o (H P T ) a ssin to m á tico . R aram ente, o hip erp aratireo id ism o se instala ou é agravado bruscam ente e gera complicações graves, tais com o intensa desidratação e coma, constituindo a denom inada crise paratireoidiana hipercalcêmica. A incidência anual da doença é calculada, sendo de até 0,2% nos pacientes com mais de 60 anos, com um a prevalência estim ada, in ­ cluindo os pacientes assintom áticos que ainda não foram descober­ tos, de 1% ou mais; alguns relatos sugerem que a incidência pode estar declinando. Se isso for confirm ado, tais estim ativas m utáveis poderão refletir testes de rotina m enos freqüentes do cálcio sérico nos últim os anos, sobre a estim ação da incidência no passado ou fa­ tores desconhecidos. A doença exibe um pico de incidência entre a terceira e a quinta décadas, m as pode ocorrer em crianças pequenas e nos idosos.

Etiologia Os tum ores das paratireoides são encontrados m ais frequentem ente com o adenom as isolados sem outra endocrinopatia. Podem ter o ri­ gem tam bém em síndrom es hereditárias, com o as síndrom es NEM. Os tum ores das paratireoides podem ser secundários igualm ente a um a doença subjacente (estim ulação excessiva no hiperparatireoidis­ m o secundário, especialm ente insuficiência renal crônica) ou após outras form as de estim ulação excessiva, com o a terapia com lítio. As etiologias são abordadas adiante.

3100

Adenomas solitários

Um a única glândula anorm al é a causa em cer­ ca de 80% dos pacientes; a anorm alidade na glândula geralm ente é um a neoplasia benigna ou um adenom a, e raram ente um carcinom a de paratireoides. A lguns cirurgiões e patologistas relatam que o au­ m ento de volum e de m últiplas glândulas é com um ; já foram relatados adenom as duplos; em cerca de 15% dos pacientes, todas as glândulas são hiperfuncionantes; a hiperplasia das células p rincipais das p a ra ti­ reoides em geral é hereditária e está associada frequentem ente a o u ­ tras anorm alidades endócrinas.

Síndromes hereditárias e tumores múltiplos das paratireoides

O h i­ p erp aratireo id ism o hered itário po d e o c o rre r sem outras a n o rm a ­ lidades endócrinas, p orém geralm ente faz parte de u m a sín d ro m e de neoplasia endócrina m ú ltip la (Cap. 351). A N E M 1 (síndrom e de W erm er) consiste em h iperparatireoidism o e tum ores da hipófise e do pâncreas, associada freq u en tem en te a hipersecreção gástrica e d oença ulcerosa péptica (síndrom e de Z ollinger-E llison). A NEM 2A se caracteriza p o r fe o cro m o cito m a e carcin o m a m ed u la r de tireoide, assim com o h ip erp aratireo id ism o ; a N EM 2B possui ca­ racterísticas associadas adicionais, com o m últiplos n eurom as, m as carece hab itu alm en te de h ip erp a ratireo id ism o . C ada um a destas síndrom es N EM é tran sm itid a em con fo rm id ad e com um padrão autossôm ico dom in an te aparente, p o ré m e com o assinalado ante­ rio rm en te, a base genética da N E M 1 envolve a p erd a bialélica de um supressor tum oral. A sín d r o m e de h ip e rp a ra tire o id ism o co m tu m o r m a n d ib u la r (H PT-TM ) ocorre em famílias com tum ores paratireoidianos (às ve­ zes, carcinom as) em associação a tum ores m andibulares benignos. Algumas famílias exibem hiperparatireoidism o hereditário sem outras endocrinopatias, distúrbio denom inado, com certa frequên­ cia, hiperparatireoidism o isolado fa m ilia r não sindrôm ico (HPIF). Fo­ ram feitas especulações de que essas famílias p odem ser exemplos de um a expressão variável de outras síndrom es, com o a NEM 1, NEM 2 ou síndrom e HPT-TM , em bora possam ter tam bém causas genéticas distintivas ainda não identificadas.

Patologia Os adenom as se localizam m ais frequentem ente nas paratireoides inferiores, porém em 6 a 10% dos pacientes os adenom as paratireoi­ dianos podem estar localizados no tim o, tireoide, pericárdio ou atrás do esôfago. Os adenom as pesam habitualm ente 0,5 a 5 g, m as podem pesar até 10 a 20 g (as glândulas norm ais pesam em m édia 25 mg). As células principais predom inam tanto na hiperplasia quanto no ade­ nom a. C om a hiperplasia das células principais, o aum ento de volu­ m e pode ser tão assim étrico que algum as glândulas envolvidas pare­ cem m acroscopicam ente norm ais. No entanto, se houver hiperplasia generalizada, o exam e histológico revelará um p adrão uniform e de células principais e desaparecim ento da gordura m esm o na ausência de um aum ento no peso da glândula. Assim, o exame m icroscópico das am ostras de biópsia de várias glândulas é essencial para interpre­ tar os achados p o r ocasião da cirurgia. O carcinom a de p aratireoides não costum a ser agressivo, e a sobrevida a longo prazo sem recidiva é com um se, p o r ocasião da cirurgia inicial, toda glândula foi rem ovida sem ru p tu ra da cápsu­ la. O carcinom a recorrente de paratireoides costum a evidenciar um crescim ento lento com dissem inação local no pescoço, e a correção cirúrgica da doença recorrente pode ser exeqüível. O casionalm ente, porém , o carcinom a de paratireoides é m ais agressivo, com m etás­ tases distantes (pulm ão, fígado e osso) encontradas p o r ocasião da operação inicial. Pode ser difícil reconhecer inicialm ente que um tu ­ m or prim ário é um carcinom a; m aiores núm eros de figuras m itóticas e um aum ento da fibrose do estrom a glandular podem preceder a invasão. Com bastante frequência, o diagnóstico de carcinom a é feito retrospectivam ente. O h ip erp aratireo id ism o causado p o r um car­ cinom a paratireoidiano pode ser indiferenciável das outras form as de hiperparatireoidism o prim ário, porém costum a ser clinicam ente m ais grave. Um indício potencial para fazer o diagnóstico é oferecido pelo grau de elevação do cálcio. Valores do cálcio de 3,5 a 3,7 m m ol/L (14 a 15 m g/dL) são freqüentes com o carcinom a, podendo alertar o cirurgião para a necessidade de rem over a glândula anorm al com os

devidos cuidados em evitar a ruptura da cápsula. Os recentes acha­ dos acerca da base genética do carcinom a de paratireoides (diferente daquela dos adenom as benignos) indicam a necessidade, nessas fa­ mílias, de realizar a triagem fam iliar (ver adiante).

Defeitos genéticos associados ao hiperparatireoidismo Com o acontece em m uitos outros tipos de neoplasia, dois tipos fundam entais de defeitos genéticos foram identifi­ cados nos tum ores das paratireoides: (1) hiperatividade dos proto-oncogenes e (2) perda de função dos genes su­ pressores tum orais. O prim eiro, p o r definição, pode re­ sultar em crescim ento celular descontrolado e função p o r ativação (m utação com ganho de função) de um único alelo do gene resp o n ­ sável, enquanto o últim o requer a perda de função de am bas as cópias alélicas. A perda da função bialélica de um gene supressor tum oral se caracteriza habitualm ente por um defeito na linha germ inativa (to ­ das as células) e deleção/m utação som ática adicional no tu m o r (Fig. 353.3). As m utações no locus do gene N E M 1 , que codifica a proteína M ENIN, sobre o crom ossom o 1 l q l 3 são responsáveis p o r causar a NEM 1; o alelo norm al desse gene se encaixa na definição de um gene supressor tum oral. A herança de um único alelo que sofreu m u ­ tação nesta síndrom e hereditária, seguida por perda do outro alelo por m utação das células som áticas, resulta em expansão m onoclonal e desenvolvim ento de um tum or. Além disso, em cerca de 15 a 20% dos adenom as esporádicos das paratireoides, am bos os alelos do locus NEM 1 no crom ossom o 11 sofrem deleção som ática, o que implica que o m esm o defeito responsável pela NEM 1 pode causar tam bém a doença esporádica (Fig. 353.3A). Em conform idade com a hipótese de K nudson p ara a neoplasia em duas etapas em certas síndrom es de câncer hereditário (Cap. 83), o início m ais precoce do hiperparatireoidism o nas síndrom es hereditárias reflete a necessida­ de de ocorrer apenas um único evento m utacional para desencadear o crescimento (a excrescência) m onoclonal. Nos adenom as esporádi­

■

C ópia norm al

C ópia m utante

^ Tum or benigno

D e leção/m utação so m á tica do alelo norm al restante

A s cé lu la s p rogenitoras clonais carecem de produto gênico funcional R uptura

A m utação de um alelo do m esm o gene pode o correr de m odo som ático em outros pacientes, presente em cé lulas p a ratireoidianas específicas

C ópia norm al

•4

C ópia m utante

D eleção/m utação so m á tica do alelo n o rm al restante

M utação som ática de um a cópia do gene su p re sso r tum oral H R PT2 em 1q21 -31 nenhum a conseqüência adversa para a célula paratireoidiana

PTH C odificador

C entrô m e ro PTH 5’ R egulador

R uptura C rom ossom o 1

c

PTH C o d ifica d or PTH 5 ’ R eg ula d or

C arcinom a da p aratireoide

PRAD1

|p j PRAD1

N orm al

Invertido

A célula progenitora clonal carece do produto gênico H R PT2 funcional

Figura 353.3 A. Diagrama esquemático que indica os eventos molecula­ res na suscetibilidade tumoral. 0 paciente com a anormalidade hereditária (ne­

oplasia endócrina múltipla ou NEM) é encarado como possuindo um gene defeituoso herdado do progenitor acometido no cromossomo 11, porém uma cópia do gene normal está presente e provém do outro progenitor. No tumor monoclonal (tumor benigno), um evento somático, aqui representado por uma deleção cromossômica parcial, remove da célula o gene normal restante. Nos tumores não hereditários, terão de ocorrer duas mutações somáticas sucessivas, processo mais demorado. Por qualquer uma das vias, a célula, privada da influência reguladora do crescimento por esse gene, sofre um crescimento desregulado e transforma-se em um tumor.

Um locus genético diferente que também envolve a perda de um gene supressor tumoral, denominado HRPT2, participa na patogenia do carcinoma de paratireoides. [De A Arnold: J Clin Endocrine Metab 77(5): 1108, 1993. Copyright 1993, The Endocríne Society.] B. Ilustração esquemática do mecanismo e conseqüências do rearranjo gênico bem como da expressão excessiva do proto-oncogene PRAD

1 (inversão pericentromérica do cromossomo 11) nos adenomas das paratireoides. A expressão excessiva de PRAD 1 (uma proteína que controla o ciclo celular, ciclina D1) pelo promotor altamente ativo do gene do PTH na célula paratireoidiana contribui para o excesso de proliferação celular, [De J Habener et al., em L DeGmot, JL Jame­

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia...

A cópia m utante do hipotético gene supressor tum oral em 1 1 q1 3 é herdada na NEM-1 e está presente em todas as células paratireoidianas

cos, que ocorrem nas fases subsequentes da vida, devem ocorrer dois eventos som áticos diferentes antes de o gene N E M 1 ser silenciado. O u tro s h ipotéticos antioncogenes envolvidos no h ip e rp a ra ­ tireoidism o incluem um gene ainda não identificado, m apeado no crom ossom o lp, observado em 40% dos adenom as esporádicos das paratireoides, e um gene m apeado no crom ossom o X pl 1 nos pacien­ tes com hiperparatireoidism o secundário e insuficiência renal, que progredia para o hiperparatireoidism o “terciário 1, o que reflete sabi­ dam ente crescim entos m onoclonais dentro de glândulas previam ente hiperplásicas. Um padrão mais complexo, ainda não com pletam ente esclareci­ do, é observado com defeitos genéticos e carcinom a das paratireoi­ des. Isso parece ser devido à perda bialélica de um a cópia funcionante de um gene, H R P T 2 (ou CD C73), identificado originalm ente com o a causa da síndrom e de H PT-TM (hiperparatireoidism o com tu m o r m andibular). Várias m utações inativadoras foram identifica­ das no H R P T 2 (localizado no crom ossom o lq21-31), que codifica um a proteína de 531 am inoácidos d en o m in ad a parafibrom ina. As m utações genéticas responsáveis no H R P T 2 parecem ser necessárias, porém não suficientes, para o câncer das paratireoides. Em geral, a identificação de defeitos genéticos adicionais nestas síndrom es relacionadas com tum ores das paratireoides e a variação observada na expressão/penetrância fenotípica indicam a m ultipli­ cidade de fatores genéticos responsáveis. N ão obstante, a capacidade de detectar a presença dos principais elem entos genéticos que contri­ buem facilitou grandem ente um controle m ais apropriado dos m em ­ bros da família de pacientes identificados com as síndrom es h eredi­ tárias, tais com o NEM 1, NEM 2 e HPT-TM . Um a contribuição im portante, p or parte dos estudos sobre a ori­ gem genética do carcinom a de paratireoides, foi o reconhecim ento de que as m utações envolvem um a via diferente da envolvida nos aum entos benignos da glândula. D iferentem ente da patogenia das alterações genéticas observadas no câncer de colo, em que as lesões evoluem de adenom as benignos para doença m aligna p o r altera-

son (eds.): Endocrinology, 4th ed., Philadelphia, Saunders, 2001, com autorização.]

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Endocrinologia e Metabolismo

ções genéticas progressivas, as alterações observadas com um ente na m aioria dos cânceres de paratireoides (m utações H R P T 2 ) são verifi­ cadas raram ente nos adenom as esporádicos de paratireoides. As anorm alidades no gene R b foram as prim eiras a serem o b ­ servadas no câncer de paratireoides. O gene R b, um gene supressor tum oral localizado no crom ossom o 13ql4, esteve associado inicial­ m ente ao neuroblastom a - porém , desde então, passou a ser im pli­ cado em outras neoplasias, incluindo o carcinom a de paratireoides. Os prim eiros estudos im plicavam as deleções alélicas do gene R b em m uitos carcinom as de paratireoides e na expressão reduzida ou ausente da proteína Rb. N o entanto, p o r existirem , com frequência, grandes deleções no crom ossom o 13 que incluem m uitos genes além do locus R b (com achados sem elhantes em alguns carcinom as hipofisáríos), continua sendo possível que outros genes supressores tu ­ m orais no crom ossom o 13 estejam desem penhando algum papel no carcinom a de paratireoides. O estudo dos cânceres de paratireoides identificados em alguns pacientes com a síndrom e de H PT-TM resultou na identificação de um papel m uito mais significativo para as m utações no gene H R P T 2 na m aioria dos carcinom as de paratireoides, incluindo os que se m a ­ nifestam esporadicam ente, sem qualquer associação aparente com a síndrom e de H PT-TM . M utações na região codificadora foram identificadas em 75 a 80% dos cânceres de paratireoides analisados, perm itindo tirar a conclusão de que, com o acréscim o de hipotéticas m utações nas regiões não codificadoras, esse defeito genético pode ser observado essencialm ente em todos os carcinom as de p aratireoi­ des. De im portância especial foi a descoberta de que, em alguns cân­ ceres esporádicos de paratireoides, foram identificadas m utações na linha germ inativa, o que deu origem a um a investigação m inuciosa das famílias desses pacientes assim com o a um a nova indicação clini­ ca para os testes genéticos em tais circunstâncias. A hipercalcem ia que ocorre em m em bros da família (que tam ­ bém revelam p ossuir m utações da linha germ inativa) pode resultar no achado, por ocasião da cirurgia nas paratireoides, de tum ores pré-m alignos nessas glândulas. Em síntese, parece que existem m últiplos fatores no câncer de paratireoides, além do gene H R P T 2 e Rb, apesar de a m utação no gene H R P T 2 ser a anorm alidade m ais constante. O R E T codifica um receptor tipo tirosinoquinase; m utações h e ­ reditárias específicas na linha germ inativa deram origem a um a ati­ vação constitutiva do receptor, explicando dessa form a a m odalidade autossôm ica dom inante de transm issão e o início relativam ente p re ­ coce da neoplasia. N a síndrom e NEM 2, o proto-oncogene R E T pode ser responsável pelo distúrbio detectado m ais precocem ente, o dis­ túrbio policlonal (hiperplasia das células C, a seguir transform ada em um crescim ento clonal - um carcinom a m edular com a participação de outros defeitos genéticos ainda não devidam ente caracterizados). Em alguns adenom as de paratireoides, foi identificada a ativação de um proto-oncogene (Fig. 353.3 B ). Foi identificada um a tran slo ­ cação recíproca que envolve o crom ossom o 11 que justapõe o prom o­ tor do gene P T H mais próxim o de um p roduto gênico denom inado P R A D -1, o qual codifica um a proteína ciclina D que desem penha um papel-chave na divisão celular norm al. Essa translocação mais outros m ecanism os que causam um a expressão excessiva equivalente da ci­ clina D l são observados em 20 a 40% dos adenom as de paratireoides. Os m odelos m urinos confirm aram o papel de vários dos p rin ­ cipais defeitos genéticos identificados na doença das paratireoides e nas síndrom es NEM. A perda do locus do gene N E M 1 , ou a expressão excessiva do proto-oncogene P R A D -1 ou proto-oncogene R E T que sofreu m utação, foi analisada por m anipulação genética em cam un­ dongos, com o início esperado de tum ores de paratireoides ou carci­ nom a m edular, respectivam ente.

Sinais e sintomas Cerca de 50% ou m ais dos pacientes com hiperparatireoidism o são assintom áticos. Nas séries em que os pacientes são acom panhados sem operação, até 80% são classificados com o assintom áticos. As m anifestações de hiperparatireoidism o envolvem principalm ente os rins e o sistem a esquelético. O acom etim ento renal, seja p o r dep o ­

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sição de cálcio no parênquim a, ou p o r u m a nefrolitíase re co rre n ­ te, estava presente em 60 a 70% dos pacientes antes de 1970. Com um a identificação m ais precoce, as com plicações renais ocorrem em m enos de 20% dos pacientes em m uitas grandes séries. Os cálculos renais são form ados habitualm ente p o r oxalato de cálcio ou fosfato de cálcio. Em alguns pacientes, os episódios repetidos de nefrolitíase ou a form ação de grandes cálculos p o d em resultar em obstrução do trato urinário, infecção e p erda da função renal. A nefrocalcinose pode ser responsável tam bém pela redução da função renal e pela retenção de fosfato. A m anifestação óssea d istin tiv a do h ip erp a ra tire o id ism o é a osteite fib ro s a cística, que o c o rria em 10 a 25% dos pacientes nas séries relatadas 50 anos atrás. Ao exam e histológico, as caracterís­ ticas patognom ônicas são u m aum ento no n ú m ero de osteoclastos m ultin u clead o s gigantes em algum as áreas sobre a superfície do osso (lacunas de H ow ship) b em com o a substituição dos elem en­ tos celulares e m edulares n orm ais p o r tecido fibroso. As alterações radiográficas consistem em reab so rção dos tufos das falanges e substituição do con to rn o cortical h abitualm ente nítido do osso nos dígitos p o r um c o n to rn o irregular (reabsorção subperiosteal). Nos últim os anos, a osteite fibrosa cística tem sido ra ra n o h ip erp a rati­ reoidism o prim ário, provavelm ente p o r causa da identificação m ais precoce da doença. A absorciom etria com raios X de energia dupla (DEXA) da co­ luna vertebral proporciona estim ativas quantitativas reprodutíveis (com um a variação percentual m ínim a) da densidade óssea verte­ bral. O utrossim , a densidade óssea nas extrem idades pode ser quan­ tificada p or densitom etria do quadril ou do rádio distai em um local escolhido p or ser essencialm ente cortical. A TC é um a técnica m uito sensível para estim ar a densidade óssea vertebral, porém a reprodutibilidade da T C padronizada é no m áxim o de 5%. As técnicas de TC m ais recentes (TC “extrem a” espiralada) são m ais reprodutíveis, porém estão disponíveis atualm ente apenas em um núm ero lim itado de centros médicos. A densidade óssea cortical é reduzida enquanto a densidade do osso esponjoso, especialm ente na coluna vertebral, fica relativam ente preservada. Nos pacientes sintom áticos, oc o rre m tam bém disfunções do SNC, de nervos periféricos e m úsculos, do trato gastrintestinal e das articulações. Foi relatado que m anifestações neuropsiquiátricas sig­ nificativas podem ser revertidas pela paratireoidectom ia. Q uando presentes em pacientes sintom áticos, as m anifestações neurom usculares podem incluir fraqueza m uscular proxim al, fatigabilidade fácil e atrofia dos m úsculos, p o dendo ser tão im pressionan­ tes a ponto de sugerir um distúrbio neurom uscular prim ário. O ele­ m ento diferencial é a regressão com pleta da doença neurom uscular após a correção cirúrgica do hiperparatireoidism o. As m anifestações gastrintestinais às vezes são sutis, consistindo em queixas abdom inais vagas e distúrbios do estôm ago e do p â n ­ creas. N ovam ente, a relação de causa e efeito não é clara. Nos p a ­ cientes vítim as da NEM 1 com hiperparatireoidism o, a úlcera d u o ­ denal pode resultar de tum ores pancreáticos associados que secretam quantidades excessivas de gastrina (síndrom e de Zollinger-Ellison). A pancreatite foi relatada em associação com o hiperparatireoidism o, porém a incidência e o m ecanism o não foram estabelecidos. Nesses últim os anos, m uita atenção vem sendo dispensada para as m anifestações do hiperparatireoidism o assintom ático e a aborda­ gem ideal das estratégias em pregadas. Trata-se atualm ente da form a mais prevalente da doença. O hiperparatireoidism o p rim á rio assinto­ m ático é definido com o a presença de hiperparatireoidism o bioquim icam ente confirm ado (níveis de PT H elevados ou inap ro p riad a­ m ente norm ais, apesar da hipercalcem ia, com ausência dos sinais e sintom as associados ao hiperparatireoidism o mais grave, com o m a ­ nifestações de doença renal ou óssea. Três conferências sobre o assunto foram realizadas n os EUA nes­ sas duas últim as décadas, sendo a m ais recente em 2008. As atas p u ­ blicadas incluem a discussão de m anifestações m ais sutis da doença, sua história natural (sem paratireoidectom ia) e diretrizes tanto para indicações p ara cirurgia quanto para m onitoração clínica em pacien­ tes não operados.

r

QUADRO 353.2 Diretrizes para a cirurgia no hiperparatireoidismo primário assintomático3 Parâm etro

Diretrizes

Cálcio sérico (acima do normal)

> 1 m g/dL

Ca urinário de 24 h

Nenhuma indicação

Depuração da creatinina (calculada)

Se < 60 m L/m in

Densidade óssea

Escore T < - 2,5 em Em qualquer de 3 lugares6 <50

Idade aBilezikian et al.

‘ Coluna, parte distai do rádio, quadril.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico é feito ao detectar um nível elevado de PTH im unor-reativo em paciente com hipercalcem ia assintom ática (ver “Diag­ nóstico diferencial: testes especiais”, adiante). O fosfato sérico costu­ m a ser baixo, m as pode se m ostrar norm al, especialm ente quando já se instalou um quadro de insuficiência renal. Foram introduzidas várias m odificações nos ensaios do PTH em um esforço de m elhorar a sua utilidade à luz das inform ações sobre o m etabolism o do PT H (conform e discutido anteriorm ente). Os en­ saios de prim eira geração eram baseados no deslocam ento do PTH radiom arcado de anticorpos que reagem com o PTH (tam bém fre­ quentem ente denom inado fragm entos de PTH ). Os ensaios im unom étricos ou de anticorpo duplo (um anticorpo habitualm ente dirigi­ do contra a porção carboxi-term inal do PT H intacto para capturar o horm ônio e um segundo anticorpo m arcado radioativam ente ou com enzim a, habitualm ente dirigido contra a porção am ino-term inal do PTH intacto) m elhoraram enorm em ente a discrim inação diagnos­ tica dos testes para elim inar a interferência de fragm entos circulan­ tes e biologicam ente inativos, que eram detectados pelos ensaios de prim eira geração originais. Na atualidade, os ensaios com anticorpos duplos são designados com o ensaios de segunda geração. Esses e n ­ saios para o PTH em alguns centros e laboratórios foram substituídos por ensaios de terceira geração após a descoberta de que os grandes fragm entos de PTH, desprovidos apenas da porção am ino-term inal extrem a da m olécula de PTH , tam bém estão presentes no sangue e são incorretam ente detectados com o PT H intacto. Esses fragm entos de PTH am ino-term inais tru n ca d o s deixaram de ser identificados nos ensaios m ais recentes de terceira geração pelo uso de um anticor­ po de detecção dirigido contra o epitopo a m ino-term inal extremo. Esses ensaios podem ser úteis para estudos de pesquisa clínica, como no tratam ento da doença renal crônica, porém o consenso é de que os ensaios tanto de segunda quanto de terceira geração são úteis no diagnóstico do h ip erparatireoidism o prim ário e no diagnóstico da doença óssea com alto tu rn o v er na doença renal crônica. M uitos testes baseados nas respostas renais ao excesso de PTH (depuração renal de cálcio e fosfato; fosfato, cloreto e m agnésio no sangue; AM P cíclico urinário ou nefrógeno) foram utilizados nas dé­ cadas precedentes. Esses testes possuem baixa especificidade para o hiperparatireoidism o e, portanto, não são custo-efetivos; foram subs­ tituídos p o r ensaios im unom étricos para o PT H com binados com as m ensurações sim ultâneas do cálcio no sangue (Fig. 353.4).

TRATAMENTO

Hiperparatireoidismo

Não recomendado

A excisão cirúrgica do tecido paratireoidiano anorm al constitui o tratam ento definitivo para essa doença. E ntretanto, conform e as­ sinalado anteriorm ente, a vigilância clínica sem cirurgia para pa­ cientes com doença assintom ática leve continua sendo preferida por alguns m édicos e pacientes, particularm ente quando esses pa ­ cientes são m ais idosos. Há evidências crescentes que favorecem a cirurgia, se for clinicam ente viável, devido a preocupações sobre a instalação de doença óssea, cardiovascular e neuropsiquiátrica, m esm o no hiperparatireoidism o leve. Em geral, são praticadas duas abordagens cirúrgicas. O p ro ­ cedim ento convencional de paratireoidectom ia consistia na ex­ ploração do pescoço com anestesia geral; esse procedim ento está sendo substituído em m uitos centros, sem pre que possível, por um procedim ento am bulatorial com anestesia local, denom inado

Depuração da creatinina

Não recom endada

paratireoidectom ia m in im a m e n te invasiva.

Creatinina sérica6

Anualmente

Densidade óssea

Anualm ente (3 locais)3

QUADRO 353.3 Diretrizes para monitoração do hiperparatireoidismo primário assintomático3 Parâmetro

Diretrizes

Cálcio sérico

Anualmente

Cálcio na urina de 24 h

sDiretrizes atualizadas (Bilezikian

etal).

A exploração das paratireoides constitui um desafio, deven­ do ser realizada p o r um c irurgião experiente. C ertas caracte­ rísticas ajudam a prever a patologia (p. ex., m últiplas glândulas an o rm ais nos casos fam iliares). E n tretan to , algum as decisões

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia...

Os problem as de m aior preocupação incluem o potencial de de­ terioração cardiovascular, a presença de sintom as neuropsiquiátricos e o estado de longo prazo da integridade óssea em pacientes não tra ­ tados cirurgicam ente. O consenso atual é de que a m onitoração clí­ nica, mais do que a correção cirúrgica do hiperparatireoidism o, pode ser justificada em certos pacientes. De acordo com as recom endações atuais, os pacientes que exibem doença leve, definida p o r critérios específicos (Q u ad ro 353.2), podem ser acom panhados com segu­ rança seguindo as diretrizes de conduta (Q u ad ro 353.3). E ntretanto, há um a incerteza crescente sobre as m anifestações sutis da doença e, portanto, a indicação de cirurgia para a m aioria dos pacientes. Entre as questões, destacam -se as evidências de deterioração subsequente (>8 anos) na densidade m ineral óssea depois de um a década de re ­ lativa estabilidade. Existe a preocupação de que essa deterioração de início tardio na densidade óssea dos pacientes não operados possa contribuir significativam ente para o risco bem conhecido de fraturas dependente da idade (osteoporose). Um estudo relatou um a m elho­ ra significativa e sustentada da densidade m ineral óssea após p ara­ tireoidectom ia bem -sucedida, levantando, m ais um a vez, a questão dos benefícios da cirurgia. Entretanto, outros estudos random izados não relataram ganhos im portantes após a cirurgia. De acordo com os relatos, a doença cardiovascular, incluindo hipertrofia ventricular esquerda, defeitos funcionais cardíacos e dis­ função endotelial, foi reversível em pacientes na Europa com doença sintom ática mais grave após a cirurgia, levando à realização de n u ­ merosos estudos dessas m anifestações cardiovasculares em pacientes com doença m ais leve. Existem relatos de disfunção endotelial em pacientes com h iperparatireoidism o assintom ático leve, porém os grupos de especialistas concluíram que existe a necessidade de m ais observações, particularm ente se há reversibilidade com a cirurgia. Um tópico de interesse considerável e de algum a controvérsia é a avaliação do estado neuropsiquiátrico e do estado de qualidade de vida (QDV) relacionado à saúde em pacientes com hiperparatireoi­ dismo, tanto antes da cirurgia quanto em resposta à paratireoidec­ tomia. Vários estudos observarcionais sugerem um a m elhora consi­ derável no escore dos sintom as após a cirurgia. Entretanto, estudos random izados de cirurgia versus observação forneceram resultados inconclusivos, p articularm ente no que concerne aos benefícios da cirurgia. A m aioria dos estudos conduzidos relata que o hiperparati-

reoidism o está associado a um aum ento dos sintom as neuropsiquiá tricos, de m odo que esse problem a continua sendo um fator signifi­ cativo nas decisões relacionadas ao im pacto da cirurgia nessa doença.

"Depuração da creatinina calculada pela equação de Cockcroft-Gault ou equação de MDRD.

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1.000 800 H 600 500 H

Hiperparatireoidismo Hipercalcemia da malignidade Hipoparatireoidismo

40 0

30 0

200

-

| **‘ í

* • *

100

20 1

‘i t** ------ 1------ 1------ 1------ t------1------ 1------ 1------ 1------- v ' — 0 6 7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

18 19

Cálcio (mg/dL)

Figura 353.4 Níveis de paratormônio (PTH) imunorreativo detectado em pacientes com hiperparatireoidismo primário, hipercalcemia da malignidade e hi­ poparatireoidismo. A área dentro do boxe representa os limites superior e normal do cálcio e/ou PTH imunorreativo no sangue. [De SR Nussbaum, JT Potts, Jr, in L DeGroot, JL Jameson (Eds): Endocrinology, 4th ed. Philadelphia, Saunders, 2001; com autorização.)

cr o

3104

im portantes acerca da c onduta terapêutica só pod erão ser to m a ­ das d urante a operação. C om a cirurgia convencional, um a abordagem ainda se baseia na opinião de que, apenas um a glândula (o adenom a) é anorm al. Se for encontrada um a glândula aum entada de tam anho, deverá ser procurada tam bém um a glândula norm al. Nessa opinião, se um a biópsia de um a segunda glândula de tam anho norm al confir­ m ar sua norm alidade histológica (e hipoteticam ente tam bém sua norm alidade funcional), nenhum a exploração adicional, biópsia ou excisão será necessária. No outro extrem o, existe o ponto de vista m inoritário de que todas as q uatro glândulas devem ser p ro ­ curadas, com rem oção da m aior parte da m assa total de tecido paratireoidiano. A preocupação com a prim eira abordagem é de que a taxa de recidiva do hiperparatireoidism o pode ser alta no caso de passar despercebida um a segunda glândula anorm al. A últim a abordagem pode envolver um a cirurgia desnecessária e um a taxa inaceitável de hipoparatireoidism o. Q uando glândulas norm ais são encontradas juntam ente com um a glândula aum entada, a ex­ cisão do único adenom a costum a resultar em cura ou pelo m enos em alguns anos sem sintomas. Os estudos de acom panham ento a longo prazo, destinados a estabelecer as verdadeiras taxas de reci­ diva, são limitados. Recentem ente, foi acum ulada m aior experiência com novas estratégias cirúrgicas que se caracterizam p o r um a abordagem m inim am ente invasiva orientada pela localização pré-operatória aprim orada e m onitoram ento in traoperatório com ensaios para o PTH. As cintilografias p ré-operatórias, utilizando sestam íbi m arcado com " mTc e T C com em issão fotônica única (SPECT), são usadas para prever a localização de um a glândula anorm al e obter am ostras intraoperatórias do PT H antes da e com interva­ los de 5 m inutos após a rem oção de um adenom a suspeito a fim

de confirm ar um a queda rápida (m ais de 50%) para níveis n or­ m ais de PTH. Em vários centros, u m a com binação de im agens pré-operatórias com sestam íbi, anestesia p o r bloqueio cervical, incisão cirúrgica m ínim a e m ensurações intraoperatórias do PTH to rn o u possível a conduta cirúrgica bem -sucedida na condição de pacientes externos com um benefício incontestável em term os de custo em com paração com a anestesia geral e um a cirurgia no pescoço m ais extensa. O uso dessas abordagens m inim am ente invasivas depende do tirocínio clínico para selecionar os pacientes com pouquíssim a probabilidade de terem doença de m últiplas glândulas (p. ex., NEM ou h ip erparatireoidism o secundário). A crescente aceitação da técnica e sua facilidade relativa para o pa­ ciente reduziram o lim iar para a realização da cirurgia. Em geral, a gravidade da hipercalcem ia proporciona um in ­ dício pré-operatório para o carcinom a das paratireoides. Nesses casos, quando se realiza um a exploração cervical, o tecido deve ser am plam ente excisado. Deve-se evitar a ru p tu ra da cápsula a fim de prevenir a sem eadura local das células tum orais. A hiperplasia de m últiplas glândulas, com o pode ser prevista nos casos familiares, gera questões m ais difíceis para a conduta ci­ rúrgica. Estabelecido o diagnóstico de hiperplasia, todas as glân­ dulas devem ser identificadas. Foram propostos dois esquem as para o tratam ento cirúrgico, um dos quais consiste em rem over totalm ente três glândulas com excisão parcial da quarta glândula; convém deixar um bom sup rim en to sanguíneo para a glândula restante. O utros cirurgiões defendem a paratireoidectom ia total com transplante im ediato de porção de um a paratireoide rem o­ vida e fragm entada nos m úsculos do antebraço, com a ideia de que a excisão cirúrgica será m ais fácil a p a rtir da área ectópica no braço se a hiperfunção vier a recidivar. Em um a pequena m in o ria dos casos, se forem encontradas paratireoides anorm ais no pescoço, deverá ser decidido o assunto controverso de um a exploração adicional. Existem casos do cu ­ m entados de cinco ou seis paratireoides e de localizações inco­ m uns para os adenom as, com o no m ediastino. Q u an d o é indicada um a seg u n d a exploração das p a ra ti­ reoides, as técnicas m in im am en te invasivas para a localização pré-operatória, tais com o a US, TC e cintilografia isotópica, são com binadas com a am ostragem venosa e/ou arteriografia digital seletiva em um dos centros especializados nesses procedim entos. O m onitoram ento intraoperatório dos níveis de PT H p or im unoensaios rápidos para o PTH pode ser útil para orientar a cirurgia. Em um centro, foram conseguidas curas a longo prazo com embolização seletiva ou injeção de grandes quantidades de m aterial de contraste na circulação arterial term inal que alim enta o tum or paratireoidiano. Um declínio no cálcio sérico ocorre ao longo de 24 horas após um a cirurgia bem -sucedida, e geralm ente, os níveis sanguíneos de cálcio caem para valores baixo-norm ais p or 3 a 5 dias até que o tecido p aratireoidiano restante reinicie a secreção horm onal plena. H ipocalcem ia p ós-operatória aguda será provável som ente se houver déficits m inerais ósseos significativos ou se ocorrerem lesões de todas as paratireoides n orm ais d urante a cirurgia. Em geral, haverá poucos problem as nos pacientes com doença não com plicada, com o um ú nico adenom a (claram ente a m aioria), que não sofrem de doença óssea sintom ática nem de um g ra n ­ de déficit no m ineral ósseo, suficientes em term os de vitam ina D e m agnésio, e que possuem boas funções renal e gastrintestinal. A extensão da hipocalcem ia pós-operatória varia de acordo com a abordagem cirúrgica. Se todas as glândulas forem biopsiadas, a hipocalcem ia p oderá ser tran sito riam en te sintom ática e mais prolongada. E m ais provável que a hipocalcem ia seja sintom ática após um a segunda exploração das paratireoides, particularm ente quando o tecido paratireoidiano n orm al foi rem ovido p or ocasião da operação inicial e q u an d o a m anipulação e/ou a biópsia das glândulas norm ais restantes foram m ais extensas na busca do ade­ nom a que não havia sido identificado.

Os pacientes com hip erp aratireo id ism o possuem um a a b ­ sorção intestinal de cálcio eficiente em virtude dos m aiores n í­ veis de l,25(O H )2D estim ulados pelo excesso de PTH. Sabendo que a hipocalcem ia significa que a cirurgia foi bem -sucedida, os pacientes podem passar a adotar um a alta ingestão de cálcio ou receber suplem entos orais de cálcio. Apesar de um a hipocalcem ia leve, a m aioria dos pacientes não necessita de terapia parenteral. Se o cálcio sérico cai para < 2 m m ol/L (8 m g/dL), e se o nível de fo sfa to sobe sim ultaneam ente, deve ser aventada a possibilidade de que a cirurgia tenha causado hipoparatireoidism o. Com um a h i­ pocalcem ia inesperada, deve ser aventada um a hipom agnesem ia coexistente, pois isso interfere na secreção de PT H e causa h ip o ­ paratireoidism o funcional (Cap. 352). Os sinais de hipocalcem ia consistem em espasm os m uscula­ res, sensação geral de ansiedade e sinais positivos de Chvostek e Trousseau juntam ente com um nível de cálcio sérico consistentem ente < 2 m m ol/L (8 m g/dL). A reposição parenteral do cálcio em um nível baixo deve ser instituída quando a hipocalcem ia é sintom ática. A velocidade e duração da terapia intravenosa são determ inadas pela intensidade dos sintom as e resposta do cálcio sérico ao tratam ento. Uma infusão de 0,5 a 2 mg/kg por hora ou 30 a 100 m L/h de um a solução com 1 m g/m L costum a ser suficiente para aliviar os sintomas. Em geral, a terapia parenteral é necessária apenas por poucos dias. Se os sintom as pioram ou se o cálcio p a­ renteral é necessário p or mais de 2 a 3 dias, deve ser iniciada a te­ rapia com um análogo da vitam ina D e/ou cálcio oral (2 a 4 g/dia) (ver adiante). O uso de calcitriol é custo-efetivo (nas doses de 0,5 a 1 |xg/dia), por causa da rapidez do início do efeito e da interrupção imediata da ação quando o m edicam ento é suspenso, em com pa­ ração com outras form as de vitam ina D. U m a elevação dos níveis sanguíneos de cálcio após vários meses de reposição de vitam ina D pode indicar restauração e norm alização da função paratireoidea. £ apropriado tam bém m onitorar os níveis séricos seriados de PTH a fim de estim ar a função glandular nesses pacientes. Se um a deficiência de m agnésio estava presente, ela pode com plicar a evolução pós-operatória, visto que a deficiência de m agnésio dificulta a secreção de PTH A hipom agnesem ia deve ser corrigida sem pre que for identificada. A reposição de m ag­ nésio pode ser efetiva p or via oral (p. ex., M gCl2, M gO H 2), p o ­ rém a reposição parenteral é habitual para garantir a recuperação pós-operatória, se a deficiência de m agnésio for suspeitada em virtude dos baixos níveis sanguíneos de m agnésio. Sabendo-se que o efeito depressivo do m agnésio sobre as funções do sistem a nervoso central e dos nervos periféricos não ocorre com níveis < 2 m m ol/L (variação norm al de 0,8 a 1,2 m m ol/L), a reposição parenteral pode ser realizada rapidam ente. Um a dose cum ulativa de até 0,5 a 1 m m ol/kg de peso corporal pode ser adm inistrada se houver um a hipom agnesem ia significativa; com bastante fre­ quência, porém , são suficientes as doses totais de 20 a 40 mmol. As diretrizes para a recom endação de in ­ tervenção cirúrgica, quando viável (Q uadro 353.2), bem com o para m onitoração dos pacientes com hiperparatireoidism o assin­ tom ático que decidem não efetuar a paratireoidectom ia (Q uadro 353.3), refletem as m udanças ocorridas desde a prim eira confe­ rência sobre esse assunto, realizada em 1990. A m onitoração clíni­ ca em lugar da cirurgia corretiva continua sendo aceitável, porém é evidente que a intervenção cirúrgica constitui a opção m ais fre­ quentem ente recom endada pelos m otivos citados anteriorm ente. As diretrizes rigorosas que favorecem a cirurgia incluem redução do nível recom endado de elevação do cálcio sérico, atenção mais cuidadosa para a integridade óssea po r m eio de referência com a massa óssea m áxim a em condições basais (escores T), em lugar da densidade óssea ajustada p ara a idade (escores Z), bem com o a presença de qualquer fratura p o r fragilidade. As outras alterações assinaladas nas duas diretrizes (Q uadros 353.2 e 353.3) refletem a experiência acum ulada e considerações práticas, com o dificul­

TRATAMENTO CLÍNICO

dade na quantidade de coletas de urina. Apesar da utilidade das diretrizes, a im portância da decisão de cada paciente e do m édico e as suas preferências são evidentes em todas as recom endações. Q uando não se opta pela cirurgia, ou quando esta não é clini­ cam ente viável, há interesse no valor potencial de terapias clínicas específicas. Não existe nenhum a experiência de longo prazo com relação a resultados clínicos específicos com o prevenção de fratu­ ras, porém já está bem estabelecido que os bifosfonatos au m en ­ tam significativam ente a densidade m ineral óssea, sem m odificar o nível sérico de cálcio (com o ocorre com os estrogênios, porém estes últim os não são preferidos, devido aos efeitos adversos rela­ tados em outros sistemas orgânicos). Os calcim im éticos que redu­ zem a secreção de PTH dim inuem os níveis de cálcio, porém não afetam a densidade m ineral óssea (DM O).

■ OUTRAS CAUSAS DA HIPERCALCEMIA RELACIONADAS COM AS PARATIREOIDES Terapia com lítio U sado no controle da depressão bipolar e outros tran sto rn o s p si­ quiátricos, o lítio causa hipercalcem ia em cerca de 10% dos pacien­ tes tratados. A hipercalcem ia depende do tratam ento contínuo com lítio, regredindo e recidivando q u an d o é suspenso e reiniciado. Os adenom as das paratireoides relatados em alguns pacientes hipercalcêm icos que estão sendo subm etidos à terapia com lítio podem refletir a presença de u m tu m o r paratireoidiano de ocorrência in d e­ pendente; não é necessário im plicar um efeito perm anente do lítio sobre o crescim ento das paratireoides, pois a m aioria dos pacien ­ tes consegue a reversão com pleta da hipercalcem ia quando o lítio é suspenso. E ntretanto, a estim ulação prolongada da replicação das células paratireoidianas pelo lítio pode p re dispor ao surgim ento de adenom as (com o d o cu m en tad o no h iperparatireoidism o secundá­ rio e insuficiência renal). C om os níveis alcançados no sangue em pacientes tratados, p o ­ de-se m ostrar in vitro que o lítio desloca a curva de secreção de PTH para a direita em resposta ao cálcio; isto é, são necessários níveis mais altos de cálcio para reduzir a secreção de PTH , agindo provavelm en­ te ao nível do sensor do cálcio (ver adiante). Esse efeito que pode induzir níveis elevados de PT H e conseqüente hipercalcem ia em indivíduos no restante norm ais. Felizm ente, existem habitualm ente m edicações alternativas para a enferm idade psiquiátrica subjacente. A cirurgia das paratireoides não deve ser recom endada a m enos que a hipercalcem ia e os níveis elevados de PT H persistam após a sus­ pensão do lítio.

■ DISTÚRBIOS GENÉTICOS QUE CAUSAM SÍNDROMES SEMELHANTES A0 HIPERPARATIREOIDISMO Hipercalcemia hipocalciúrica familiar A H H F (tam bém denom inada hipercalcem ia benigna fa m ilia r) é h e r­ dada com o um traço autossôm ico dom inante. Os indivíduos afetados são descobertos em virtude de hipercalcem ia assintom ática. A HHF, que é causada p o r um a m utação inativadora em um único alelo do receptor sensor de cálcio (ver adiante), envolve a secreção inapro­ priadam ente norm al ou até m esm o aum en tad a de PTH, enquanto outro distúrbio hipercalcêm ico, a doença de Jansen extrem am ente rara, é causado po r um receptor de P T H /P T H rP constitutivam ente ativo nos tecidos-alvo. E ntretanto, nem a H H F nem a doença de Jan­ sen constituem um distúrbio de crescim ento das paratireoides. A físiopatologia da H H F já foi com preendida. O defeito prim á­ rio é a percepção anorm al do cálcio sanguíneo pela paratireoide e pelo túbulo renal, acarretan d o a secreção inapropriada de PTH e reabsorção renal excessiva de cálcio. O receptor sensor de cálcio é um m em bro da terceira família de GPCR (tipo C ou 111). O receptor responde à concentração aum entada de cálcio no LEC, suprim indo a secreção de PTH através da sinalização de segundos mensageiros, proporcionando desse m o d o um a regulação p o r retroalim entação

03

CO

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O

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□= O 3 CD

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cn ST cn

Endocrinologia e Metabolismo 3106

negativa da secreção de PTH. M uitas m utações inativadoras diferen­ tes no receptor do sensor de cálcio foram identificadas nos pacientes com HHF, reduzindo a capacidade do sensor de se ligar ao cálcio, e os receptores m utantes funcionam com o se os níveis sanguíneos de cálcio fossem baixos; a secreção excessiva de PT H ocorre a p a rtir de um a glândula norm al. C erca de 66% dos pacientes com H H F p o s­ suem m utações na região de codificação das proteínas do gene. Os 33% restantes das famílias podem ter m utações no prom otor do gene ou envolver m ecanism os ainda desconhecidos em outras regiões do genom a identificadas graças aos estudos de m apeam ento (p. ex., cro­ m ossom o 19p e 19q). Mesmo antes da elucidação da fisiopatologia da HHF, um a g ran ­ de quantidade de evidência clínica serviu para distinguir o distúrbio do hiperparatireoidism o prim ário, sendo essas características clíni­ cas ainda úteis no diagnóstico diferencial. Os pacientes com h ip erp a­ ratireoidism o prim ário realizam m enos de 99% da reabsorção renal do cálcio, enquanto a m aioria dos pacientes com H H F realiza mais de 99% de reabsorção. A hipercalcem ia na H H F pode ser identificada com frequência nos m em bros afetados das famílias durante a prim ei­ ra década da vida, enquanto a hipercalcem ia raram ente ocorre nos pacientes com hiperparatireoidism o prim ário ou com as síndrom es NEM que têm m enos de 10 anos de idade. O PTH pode ficar elevado na HHF, porém os valores em geral são norm ais ou m ais baixos para o m esm o grau de elevação do cálcio observado em pacientes com h i­ perparatireoidism o prim ário. A cirurgia das paratireoides, realizada em uns poucos pacientes com H H F antes de a natureza da síndrom e ter sido com preendida, resultou em hipoparatireoidism o p e rm a n en ­ te; não obstante, a hipocalciúria persistia, dem onstrando que a hipocalciúria não depende do PT H (sabe-se agora que é decorrente do receptor sensor de cálcio anorm al no rim ). Existem poucos sinais ou sintom as clínicos nos pacientes com H H F e não há outras anorm alidades endócrinas. A m aioria dos p a ­ cientes é identificada com o resultado de triagem fam iliar depois que a hipercalcem ia é detectada em um probando. Nos pacientes opera­ dos inadvertidam ente, as paratireoides parecem norm ais ou m odera­ dam ente hiperplásicas. A cirurgia das paratireoides não é apropriada, e, em vista da ausência de sintom as, o tratam ento clínico tam bém não parece necessário para conseguir baixar o cálcio. Um a exceção notável à regra contra a cirurgia das paratireo i­ des nesta síndrom e é a ocorrência, habitualm ente em casam entos consanguíneos (em virtude da raridade da m utação gênica), de um estado hom ozigoto ou heterozigoto com posto que resulta em grave com prom etim ento da função do receptor sensor do cálcio. N esta condição, com um a hipercalcem ia neonatal grave, a paratireoidecto­ m ia total é m andatória. Casos raros, porém bem -docum entados, de hipercalcem ia hipocalciúrica adquirida são relatados em v irtude dos anticorpos contra o repector sensor do cálcio. Parecendo constituir um a com plicação de um distúrbio autoim une subjacente, e respon­ dendo às terapias dirigidas contra o distúrbio subjacente.

Doença de Jansen As m utações ativadoras no receptor de PT H /P T H rP (P T H lR ) foram identificadas com o a causa dessa rara síndrom e autossôm ica d om i­ nante. Levando em conta que as m utações resultam em função cons­ titutiva do receptor, um a única cópia anorm al do receptor m utante é suficiente para causar a doença, sendo responsável, portanto, po r sua m odalidade dom inante de transm issão. O distúrbio dá origem a um nanism o com m em bros curtos, devido à regulação anorm al da m aturação dos condrócitos nas placas de crescim ento do osso que são form adas por m eio de um processo endocondral. Na vida adulta, existem várias anorm alidades no osso, incluindo m últiplas áreas de reabsorção císticas sem elhantes às observadas no hiperparatireoidis­ m o grave. São observadas hipercalcem ia e hipofosfatem ia com níveis de PT H baixos ou que não podem ser detectados. A patogenia das anorm alidades nas placas de crescim ento na doença de Jansen foi confirm ada p or experiências transgênicas nas quais a expressão-alvo do receptor m utante de P T H /P T H rP para a cam ada de condrócitos em proliferação da placa de crescim ento im itava várias características

do distúrbio hum ano. A Figura 353.5 ilustra algum as das m utações genéticas nas glândulas paratireoides ou nas células-alvo do PTH que afetam o m etabolism o do Ca2+.

■ HIPERCALCEMIA RELACIONADA COM NEOPLASIA MALIGNA Síndromes clínicas e mecanismos da hipercalcemia A hipercalcem ia causada p o r neoplasia m aligna é com um (ocorren­ do em até 20% dos pacientes com câncer, especialm ente com certos tipos de tum or, tais com o o carcinom a de pulm ão), na m aioria das vezes grave e difícil de controlar e, em raras ocasiões, difícil de distin­ guir do hiperparatireoidism o prim ário. Apesar de a neoplasia m alig­ na ser clinicam ente óbvia com bastante frequência ou prontam ente identificável pela história m édica, ocasionalm ente a hipercalcem ia pode ser causada p or um tu m o r oculto. A ntigam ente, a hipercalce­ m ia associada à neoplasia m aligna era considerada com o provocada p or invasão local e destruição do osso pelas células tum orais; agora, são conhecidos m uitos casos que resultam da elaboração, pelas célu­ las m alignas, de m ediadores hum orais da hipercalcem ia. O PT H rP é o agente hum oral responsável na m aioria dos tum ores sólidos que causam hipercalcem ia. Na previsão da hipercalcem ia, a natureza histológica do tu m o r é m ais im portante que a extensão das m etástases esqueléticas. O car­ cinom a de pequenas células (célula em grão de aveia - oat cell) e o adenocarcinom a de pulm ão, apesar de serem os tum ores pulm onares mais com uns associados a m etástases esqueléticas, raram ente causam hipercalcem ia. Em contrapartida, m uitos pacientes com carcinom as de células escam osas do pulm ão desenvolvem hipercalcem ia. Os es­ tudos histológicos do osso em pacientes com o carcinom a de célu­ las escam osas ou epiderm oide de pulm ão, em locais invadidos pelo tu m o r assim com o em áreas afastadas da invasão tum oral, revelam m aior reabsorção óssea. Dois m ecanism os principais de hipercalcem ia entram em ação na hipercalcem ia do câncer. M uitos tum ores sólidos associados a h i­ percalcem ia, particularm ente os tum ores de células escam osas e re­ nais, produzem e secretam PT H rP que causa m aior reabsorção óssea e m edeiam a hipercalcem ia através de ações sistêmicas sobre o esque­ leto. C om o alternativa, a invasão direta da m edula óssea ocorre com as m alignidades hem atológicas, tais com o a leucem ia, linfom a e mielom a m últiplo. Linfocinas e citocinas (incluindo PTH rP) produzidas pelas células envolvidas na resposta da m edula óssea aos tum ores prom ovem a reabsorção do osso p o r m eio da destruição local. Vários horm ônios, análogos aos horm ô n io s, citocinas e fatores do cresci­ m ento foram im plicados com o resultado de ensaios clínicos, testes in vitro ou isolam ento quím ico. O fator etiológico produzido pelos lin ­ fócitos norm ais ativados bem com o pelas células do m ielom a e linfo­ ma, denom inado originalm ente/flíor ativa d o r dos osteoclastos, parece agora representar a ação biológica de várias citocinas, provavelm ente a interleucina 1 e linfotoxina ou fator de necrose tum oral (TNF). Em alguns linfom as, existe um terceiro m ecanism o, causado p or m aior nível sanguíneo de l,2 5 (O H )2D, produzido pelos linfócitos anormais. No m ecanism o m ais com um , d enom inado habitualm ente de h i­ percalcem ia h u m o ra l da neoplasia m aligna, os tum ores sólidos (em particular, cânceres de pulm ão e rim ), nos quais as m etástases ósseas estão ausentes, são m ínim os ou não podem ser identificados clinica­ m ente, e secretam PTHrP, que pode ser m edido pelo im unoensaio. A secreção pelos tum ores do fator sem elhante ao PTH, PTHrP, ativa o P T H lR , resultando em fisiopatologia m uito parecida com a do h i­ perparatireoidism o. O quadro clínico se assem elha ao do hiperparatireoidism o prim ário (a hipofosfatem ia acom panha a hipercalcem ia), e a elim inação ou regressão do tu m o r prim ário resultam em desapa­ recim ento da hipercalcem ia. C om o acontece no hiperparatireoidism o, os pacientes com h i­ percalcem ia h u m o ral da neoplasia m aligna evidenciam excreção urinária elevada do AM P cíclico nefrógeno, hipofosfatem ia e m aior depuração urinária de fosfato. E ntretanto, na hipercalcem ia hum oral da m alignidade, o PT H im unorreativo é suprim ido ou não se m ostra identificável, o que to rn a m ais fácil o diagnóstico diferencial. O utras

P erda de fu n ção

HHBF, HPTNG

C o n drod isp lasia letal de B lom strand

Pseudo-h ipoparatireoidism o

G anho de função

HH AD

C o n drodisplasia m etafisária de Jansen

S índrom e de M cC u n e-A lb rig h t

P roto-oncogenes e genes su p re sso re s tu m o ra is Fatores de transcrição, p ex., GATA3, G C M B, A IR E

C É LU LA DAS P AR ATIREO ID ES

C ELU LA -ALV O (p. ex., rim , osso ou ca rtila g e m )

Ilustração de algumas mutações genéticas que alteram o metabolismo do cálcio através de seus efeitos sobre a célula das paratireoides ou as células-alvo da ação do PTH. As alterações na produção de PTH pela célula das paratireoides podem ser causadas por mudanças na resposta ao cálcio do líquido extracelular (Ca2+), que são detectadas pelo receptor sensor de cálcio (CaSR). Além disso, o PTH (ou PTHrP) pode apresentar eficácia alterada nas células-alvo, como nas células tubulares proximais, através da alteração na função de seu receptor (receptor de PTH/PTHrP) ou proteínas de transdução de sinais, proteínas G, como a Gsa, que está ligada à adenilato ciclase (AC), a enzima responsável pela produção de AMP cíclico (cAMP) [está também ilustrada a Gq, que ativa uma via alternativa da transmissão de sinais do receptor, envolvendo a geração de trifosfato de inositol IP3 ou diacilglicerol (DAG)]. As mutações com perda de função heterozigóticas no CaSR causam hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar (HHBF), e as mutações

homozigóticas (mutação de ambos os alelos), hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNG); a mutação com ganho de função heterozigótica causa hipocalcemia hipercalciúrica autossômica dominante (HHAD). Outros defeitos na função das células das paratireoides que ocorrem em nível da regulação gênica (oncogenes ou genes supressores tumorais) ou fatores de transcrição são discutidos no texto. A condrodis­ plasia letal de Blomstrand é causada por mutações com perda de função homozigó­ ticas ou heterozigóticas compostas no receptor de PTH/PTHrP um distúrbio letal no período neonatal, enquanto 0 pseudo-hipoparatireoidismo envolve a inativação em nível das proteínas G, especificamente mutações que eliminam ou que reduzem a atividade da Gsa no rim (ver 0 texto para mais detalhes). A condrodisplasia metafi­ sária de Jansen e a síndrome de McCune-Albright representam mutações ganho de função no receptor de PTH/PTHrP ou na proteína Gsa, respectivamente.

características do distúrbio diferem daquelas do h ip erp a ra tire o i­ dism o verdadeiro. E m bora as ações biológicas do PT H e do PT H rP sejam exercidas através do m esm o receptor, diferenças sutis na ati­ vação do receptor pelos dois ligantes devem ser responsáveis p o r parte da discordância observada na físiopatologia, quando ocorre um excesso de um ou do outro peptídio. O utras citocinas elaboradas pela neoplasia m aligna tam bém p odem c ontribuir para as variações decorrentes do hiperparatireoidism o nesses pacientes. Os pacientes com hipercalcem ia hum oral da neoplasia m aligna po d em ter níveis baixos ou norm ais de l,2 5 (O H )2D, em vez dos níveis elevados com o acontece no hiperparatireoidism o verdadeiro. Em alguns pacientes com hipercalcem ia hum oral da m alignidade, a reabsorção osteoclás­ tica não é acom panhada p o r resposta osteoblástica ou de form ação do osso, 0 que im plica a inibição da acoplagem norm al da form ação e reabsorção do osso. Vários ensaios diferentes (anticorpo único ou duplo, epitopos diferentes) foram desenvolvidos para detectar o PTHrP. A m aioria dos dados indica que os níveis circulantes de P T H rP são indetectá­ veis (ou estão baixos) nos indivíduos norm ais, exceto, talvez, durante a gravidez (níveis altos no leite h um ano) e elevados na m aioria dos pacientes cancerosos com a síndrom e hum oral. Os m ecanism os etio­ lógicos na hipercalcem ia do câncer podem ser m últiplos no m esm o paciente. Por exemplo, no carcinom a de m am a (m etastático para o osso) assim como em um tipo distintivo de linfom a de células T /leu­ cemia iniciados pelo vírus I linfotrópico das células T hum anas, a hipercalcemia é causada pela lise local direta do osso assim com o por m ecanism o hum oral que envolve a produção excessiva de PTHrP. Foi relatado que o hiperparatireoidism o coexiste com a síndrom e c an ­ cerosa hum oral e, raram ente, com o hiperparatireoidism o ectópico devido à elaboração tum oral de PT H verdadeiro.

Problemas diagnósticos Os níveis de PTH m edidos pela técnica de duplo anticorpo não são identificáveis ou se m ostram extrem am ente baixos na hipercalcem ia tum oral, com o seria de esperar com a m ediação da hipercalcem ia p or um fator diferente do PT H (a hipercalcem ia suprim e as glându­ las paratireoides norm ais). Em um paciente com sintom as m ínim os que possam ser atribuídos à hipercalcem ia, os níveis de PTH baixos ou que não podem ser identificados podem cham ar a atenção para possível neoplasia m aligna oculta (exceto p o r casos m uito raros de hiperparatireoidism o ectópico). C om um ente, o diagnóstico de hipercalcem ia do câncer não é d i­ fícil, pois os sintom as causados pelo tu m o r são proem inentes quando a hipercalcem ia é detectada. Em verdade, a hipercalcem ia pode ser observada incidentalm ente durante a pesquisa de paciente com m a­ lignidade conhecida ou presum ida. A suspeita clínica de que a neo­ plasia m aligna constitui a causa da hipercalcem ia é realçada quando existem outros sinais ou sintom as de um processo paraneoplásico, tais com o perda de peso, fadiga, fraqueza m uscular ou erupção cutâ­ nea inexplicável, ou quando há sintom as específicos para determ i­ nado tum or. Os tum ores de células escam osas estão associados mais frequentem ente a hipercalcem ia, particularm ente os tum ores do pul­ m ão, rim , cabeça e pescoço e trato urogenital. O exame radiológico pode concentrar-se nessas áreas quando a evidência clínica não é cla­ ra. As cintilografias ósseas com bifosfonato m arcado com tecnécio são úteis à identificação das m etástases osteolíticas. A sensibilidade é alta, porém a especificidade baixa; os resultados devem ser co n ­ firm ados pelas radiografias convencionais a fim de certificar-se de que as áreas de m aior captação são decorrentes de fato das metástases osteolíticas. As biópsias de m edula óssea são úteis nos pacientes com anem ia ou esfregaços anorm ais do sangue periférico.

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia..

Figura 353.5

3107

TRATAMENTO

Hipercalcemia relacionada com a neoplasia ma|jgna

O tratam ento da hipercalcem ia da neoplasia m aligna deve ser dirigido prim eiro ao controle do tum or; a redução da m assa tu ­ m oral costum a corrigir a hipercalcem ia. Se o paciente apresenta hipercalcem ia grave, m as que com porta boa probabilidade em term os de terapia efetiva do tum or, o tratam ento da hipercalcem ia deve ser vigoroso enquanto se espera pelos resultados da terapia definitiva. Se a hipercalcem ia ocorre nos estágios m ais avançados de tu m o r resistente à terapia antitum oral, o tratam ento da h ip er­ calcem ia deve ser criterioso, pois os altos níveis de cálcio podem exercer ligeiro efeito sedativo. As terapias padronizadas para a h i­ percalcem ia (abordadas adiante) são aplicáveis aos pacientes com neoplasia maligna.

■ HIPERCALCEMIA RELACIONADA COM A VITAMINA D A hipercalcem ia causada pela vitam ina D pode ser decorrente da in ­ gestão excessiva ou do m etabolism o anorm al da vitam ina. O m etabo­ lism o anorm al da vitam ina é adquirido habitualm ente em associação com um distúrbio granulom atoso generalizado. O m etabolism o da vitam ina D é regulado de form a m eticulosa, particularm ente a ativi­ dade de la-hidroxilase renal, a enzim a responsável pela produção de l,2 5 (O H )2D (Cap. 352). A regulação da la-h id ro x ila se e supressão p o r retroalim entação norm al pela l,2 5 (O H )2D parecem funcionar bem m enos em lactentes que em adultos, e sua atuação é precária ou m esm o nula em locais diferentes do túbulo renal; esses fenô­ m enos podem explicar a ocorrência de hipercalcem ia secundária à produção excessiva de l,25(O H )2D3 em lactentes com a síndrom e de W illiam s (ver adiante) e em adultos com sarcoidose ou linfoma.

Intoxicação por vitamina D

Endocrinologia e Metabolismo

A ingestão crônica de 40 a 100 vezes a dem anda fisiológica norm al de vitam ina D (quantidades > 40.000 a 100.000 U /dia) costum a ser necessária para produzir um a hipercalcem ia significativa em indiví­ duos norm ais. O lim ite superior estabelecido de ingestão dietética é de 2.000 U /dia (50 (n-g/dia) em adultos, p o r causa da preocupação acerca dos possíveis efeitos tóxicos das doses suprafisiológicas c u m u ­ lativas. Hoje, essas recom endações são consideradas excessivamente restritivas, visto que existem algum as estim ativas de que, nos indiví­ duos idosos que residem em latitudes do norte, podem ser necessá­ rias 2.000 U /dia ou mais para evitar a insuficiência de vitam ina D. A hipercalcem ia na intoxicação p o r vitam ina D deve-se a um a ação biológica excessiva da vitam ina, o que representa talvez a co n ­ seqüência dos m aiores níveis de 25(O H )D e não apenas dos m aiores níveis do m etabólito ativo l,2 5 (O H )2D (este últim o pode não se e n ­ contrar elevado na intoxicação p o r vitam ina D). A atividade biológi­ ca de 25(O H )D é incontestável, em bora baixa, no intestino e osso. A produção de 25(O H )D é regulada de um a form a m enos rígida que a de l,2 5 (O H )2D. C onsequentem ente, as concentrações de 25(O H )D exibem elevações significativas nos pacientes com ingestão excessiva de vitam ina D. O diagnóstico é consubstanciado ao d ocum entar a existência de níveis elevados de 25(O H )D superiores a 100 m g/m L. A hipercalce­ m ia costum a ser controlada pela restrição da ingestão dietética de cálcio e atenção apropriada à hidratação. Essas m edidas, m ais a sus­ pensão da vitam ina D, reduzem habitualm ente a resolução da hiper­ calcemia. No entanto, as reservas de vitam ina D na gordura podem ser substanciais, e a intoxicação p o r vitam ina D p ode persistir por várias sem anas após interrom per a ingestão de vitam ina D. Tais p a ­ cientes respondem aos glicocorticoides que, nas doses de 100 m g/dia de hidrocortisona ou um de seus equivalentes, costum am norm alizar os níveis séricos de cálcio após vários dias; a intoxicação grave pode tornar necessária um a terapia intensiva.

Sarcoidose e outras doenças granulomatosas Nos pacientes com sarcoidose e outras doenças granulom atosas, como tuberculose e infecções fúngicas, um excesso de l,25(O H )2D é sinte­

3108

tizado nos macrófagos ou outras células nos granulom as. Na verdade, m aiores níveis de l,25(O H )2D foram relatados em pacientes anéfricos com sarcoidose e hipercalcemia. Os m acrófagos obtidos do tecido granulom atoso transform am 25(OH )D em l,25(O H )2D em um ritmo mais acelerado. Existe um a correlação positiva nos pacientes com sar­ coidose entre os níveis de 25(OH )D (refletindo a ingestão de vitam ina D) e as concentrações circulantes de l,25(O H )2D, apesar de norm al­ m ente não haver aum ento em l,25(O H )2D com as elevações nos níveis de 25(O H )D devidas a m últiplos controles p or feedback sobre a 1-hidroxilase renal (Cap. 352). A regulação habitual da produção de m e­ tabólitos ativos pelo cálcio e fosfato ou pelo PTH não funciona nesses pacientes. A depuração da l,25(O H )2D do sangue tam bém pode ficar reduzida na sarcoidose. Em geral, os níveis de PTH são baixos, e os n í­ veis de l,25(O H )2D elevados, porém o hiperparatireoidism o prim ário e a sarcoidose podem coexistir em alguns pacientes. O tratam ento da hipercalcem ia pode ser em preendido com fre­ quência evitando a exposição excessiva à luz solar bem com o lim itan­ do a ingestão de vitam ina D e cálcio. No entanto, pode-se presum ir que a sensibilidade anorm al à vitam ina D e a regulação anorm al da síntese da l,2 5 (O H )2D persistirão enquanto a doença for ativa. Com o alternativa, os glicocorticoides na posologia equivalente de 100 m g/ dia de hidrocortisona ou doses equivalentes de glicocorticoides p o ­ dem ajudar a controlar a hipercalcem ia. Parece que os glicocorticoi­ des atuam bloqueando a produção excessiva de l,2 5 (O H )2D assim com o a resposta a essa vitam ina nos órgãos-alvo.

Hipercalcemia idiopática da lactância Este distúrbio raro, que recebe habitualm ente a designação de sín ­ drom e de W illiam s, é um distúrbio autossôm ico dom inante caracte­ rizado p o r m últiplos defeitos desenvolvim entais congênitos, como estenose aórtica supravalvular, deficiência m ental e fácies de elfo, em associação com a hipercalcem ia decorrente da sensibilidade anorm al à vitam ina D. A hipercalcem ia associada à síndrom e foi reconheci­ da pela p rim eira vez na Inglaterra, após o enriquecim ento do leite com vitam ina D. As anorm alidades cardíacas e de desenvolvim ento foram descritas independentem ente, po rém a conexão entre esses defeitos e a hipercalcem ia só foi descrita posteriorm ente. Os níveis de l,25(O H )2D podem estar elevados, variando de 46 a 120 m m ol/L (150 a 500 pg/mL). O m ecanism o da sensibilidade anorm al à vitam i­ na D e dos níveis circulantes aum entados de l,2 5 (O H )2D continua sendo obscuro. Os estudos sugerem que m utações genéticas envol­ vendo m icrodeleções no locus da elastina e talvez em outros genes no crom ossom o 7 podem desem penhar algum papel na patogenia.

■ HIPERCALCEMIA ASSOCIADA À ALTA RENOVAÇÃO ÓSSEA Hipertireoidismo Até 20% dos pacientes hipertireoidianos possuem concentrações sé­ ricas de cálcio alto-norm ais ou ligeiram ente elevadas; a hipercalciú­ ria é ainda mais com um . A hipercalcem ia deve-se a um a renovação óssea, ultrapassando a reabsorção do osso sua form ação. As grandes elevações de cálcio não são típicas, e sua presença sugere um a doença concom itante, com o os hiperparatireoidism o. Em geral, o diagnóstico é óbvio, porém ocasionalm ente os sinais de hipertireoidism o podem ser ocultos, particularm ente nos idosos (Cap. 341). A hipercalcem ia é controlada pelo tratam ento do hipertireoidism o. Os relatos de que o próprio horm ônio tireoestim ulante (TSH) exerce norm alm ente um efeito protetor do osso sugerem que os níveis de TSH suprim idos tam ­ bém podem desem penhar algum papel na hipercalcem ia.

Imobilização E um a causa rara da hipercalcem ia em adultos na ausência de doença associada, m as pode provocar hipercalcem ia em crianças e adoles­ centes, particularm ente após lesão da m edula espinal e paraplegia ou quadriplegia. C om o reinicio da deam bulação, os níveis de cálcio em crianças costum am norm alizar-se. O m ecanism o parece envolver um a desproporção entre a form a­ ção e a reabsorção do osso, estando a prim eira dim inuída, e a se­ gunda, aum entada. A hipercalcem ia e m aior m obilização do cálcio esquelético podem m anifestar-se em voluntários norm ais subm e­

tidos a prolongado repouso no leito, apesar de a hipercalcem ia ser incom um . Porém , a im obilização de adulto com doença associada a alta renovação ( tu rn o v er ) do osso, com o a doença de Paget, pode causar hipercalcemia.

Tiazidas A adm inistração de benzotiadiazinas (tiazidas) pode causar h ip er­ calcemia nos pacientes com altas taxas de renovação óssea, com o os com hipoparatireoidism o tratados com altas doses de vitam ina D. Tradicionalm ente, as tiazidas estão associadas ao agravam ento da hipercalcem ia no hiperparatireoidism o prim ário, porém esse efeito pode ser observado tam bém em outros estados com alta renovação do osso. O m ecanism o da ação das tiazidas é complexo. A adm inis­ tração crônica de tiazidas induz a um a redução no cálcio urinário; o efeito hipocalciúrico parece refletir a exacerbação da reabsorção tubular proxim al de sódio e cálcio em resposta à depleção de sódio. Parte desse efeito renal é decorrente da intensificação da ação do PTH, sendo mais pronunciado nos indivíduos com secreção intacta de PTH. E ntretanto, as tiazidas causam hipocalciúria nos pacientes hipoparatireoidianos que estão recebendo altas doses de vitam ina D e reposição oral de cálcio quando a ingestão de sódio é restrita. Esse achado representa a base lógica para o uso das tiazidas com o um adjuvante da terapia nos pacientes hipoparatireoidianos, com o é abordado adiante. A ad m in istração de tiazidas em indivíduos norm ais acarreta um aum ento transitório no cálcio sanguíneo (h a ­ bitualm ente dentro da variação alta/norm al) que reverte aos níveis preexistentes após cerca de 1 sem ana de adm inistração contínua. Se a função norm al, b em como, o m etabolism o do cálcio e osso forem norm ais os controles hom eostáticos serão restaurados para contraba­ lançar o efeito das tiazidas que consiste em elevar os níveis de cálcio. Na presença de h iperparatireoidism o ou de m aior renovação óssea decorrente de outra causa, os m ecanism os hom eostáticos são inefica­ zes. Os efeitos anorm ais das tiazidas sobre o m etabolism o do cálcio desaparecem alguns dias após a interrupção do m edicam ento.

Intoxicação por vitamina A

■ HIPERCALCEMIA ASSOCIADA À INSUFICIÊNCIA RENAL Hiperparatireoidismo secundário grave A patogenia do h iperparatireoidism o secundário na doença renal crônica não está totalm ente elucidada. A resistência ao nível norm al de PTH constitui um im portante fator que contribui para o desenvol­ vim ento da hipocalcem ia, que, p o r sua vez, representa um estím ulo para o aum ento de volum e das glândulas paratireoides. Entretanto, achados recentes indicaram que ocorre um aum ento na produção de FGF23 pelos osteócitos (e, possivelm ente, pelos osteoblastos) do osso bem antes da detecção de um a elevação do PTH. O FGF23 é um p o ­ tente inibidor da 1-alfa-hidroxilase renal, e a redução da l,2 5 (O H )2 vitam ina D dependente do FGF23 pode constituir um im portante es­ tím ulo para o desenvolvim ento do hiperparatireoidism o secundário. O h ip e rp a ra tire o id ism o se c u n d á rio o c o rre não apenas nos pacientes com insuficiência renal, m as tam b ém naqueles com o s­

TRATAMENTO

Hiperparatireoidismo secundário

A terapia clínica destinada a reverter o hiperparatireoidism o se­ cundário na DRC consiste na redução do fosfato sanguíneo ex­ cessivo p o r restrição do fosfato dietético, uso de antiácidos não absorvíveis e o m inucioso e seletivo acréscim o de calcitriol (0,25 a 2 |xg/dia) ou análogos relacionados. O carbonato de cálcio fi­ cou preferido aos antiácidos que contêm alum ínio para prevenir a doença óssea induzida p o r alum ínio. E ntretanto, os géis sintéticos que tam bém se ligam ao fosfato (com o sevelamer; Cap. 280) são, hoje, usados extensam ente, com a vantagem de evitar não apenas a retenção de alum ínio, m as tam bém um a elevação excessiva do cálcio. O calcitriol intravenoso (ou análogos relacionados), adm i­ nistrado na form a de vários pulsos p o r sem ana, ajuda a controlar o hiperparatireoidism o secundário. A terapia clínica, adm inistra­ da de form a agressiva, porém cuidadosa, pode com bastante fre­ quência, m as nem sem pre, reverter o hiperparatireoidism o bem com o seus sintom as e m anifestações. A lguns pacientes desenvolvem m anifestações graves de h i­ perp aratireo id ism o secundário, com o hipercalcem ia, prurido, calcificações extra-esqueléticas e ossos doloridos, apesar dos es­ forços m édicos agressivos de su p rim ir o hiperparatireoidism o. A hipersecreção de PT H que não responde m ais ao tratam ento clínico, o que constitui um estado de hiperparatireoidism o grave nos pacientes com insuficiência renal que torna necessária um a

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia...

A intoxicação por vitam ina A é um a causa rara da hipercalcem ia, constituindo mais com um ente um efeito colateral de algum m o d is­ mo dietético (Cap. 74). Os níveis de cálcio podem se m ostrar eleva­ dos na variação de 3 a 3,5 m m ol/L (12 a 14 m g/dL ) após a ingestão de 50.000 a 100.000 unidades de vitam ina A diariam ente (10 a 20 ve­ zes a dem anda diária m ínim a). Os aspectos típicos da hipercalcem ia significativa são fadiga, anorexia e, em alguns, d or m uscular e óssea intensa. Adm ite-se que a ingestão excessiva de vitam ina A acelere a reabsorção óssea. O diagnóstico pode ser estabelecido pela anam nese e m en su ra­ ção dos níveis de v itam ina A no soro. O casionalm ente, as radiogra­ fias esqueléticas revelam calcificações periosteais, p articularm ente nas mãos. A suspensão da vitam ina está associada habitualm ente ao im ediato desaparecim ento da hipercalcem ia e à reversão das altera­ ções esqueléticas. C om o acontece na intoxicação por vitam ina D, a adm inistração de 100 m g/dia de h idrocortisona ou de seu equivalen­ te induz ao rápido retorno do cálcio sérico ao norm al.

teom alacia d ecorrente de m últiplas causas (C ap. 352), com o ação deficiente da vitam in a D e p se u d o -h ip o p ara tire o id ism o (resposta deficiente ao P 1H ao nível do receptor). Em am bos os distúrbios, a hipocalcem ia parece ser o d e n o m in a d o r com um para desencadear o h ip erp a ratireo id ism o secundário. D o p o n to de vista conceituai o h ip erp a ratireo id ism o p rim á rio ( I o) e o se c u n d ário (2o) p odem ser diferen ciad o s pelo cresc im e n to a u tô n o m o das p a ratire o id es n o h ip erp a ratireo id ism o p rim á rio (presum ivelm ente irreversível) e a resposta adaptativa das paratireo id es n o h ip erp aratireo id ism o se c u n d ário (reversível). D e fato, a reversão ao longo de algum as sem anas a p a rtir de um p a d rão an o rm al de secreção, aco m p an h a­ da pela involução da m assa das paratireo id es e sua norm alização, o co rre nos pacientes com o steom alacia que foram tratad o s efeti­ v am ente com o cálcio e v ita m in a D. E ntretanto, já foi reco n h eci­ do que um crescim ento clonal excessivo v e rd ad e iro (irreversível) pode m anifestar-se na insuficiência renal crônica de longa duração tratad a de m aneira inadequada [p. ex., hip erp aratireo id ism o terci­ ário (3°); v er adiante]. Os pacientes com h ip erparatireoidism o secundário podem de­ senvolver do r óssea, calcificação ectópica e prurido. A doença óssea observada nos pacientes com h ip erp a ratireo id ism o secundário e doença renal crônica é denom inada osteodistrofia renal e afeta p rin ­ cipalm ente a renovação óssea. E ntretanto, a osteom alacia tam bém é frequentem ente encontrada e pode estar relacionada aos níveis cir­ culantes de FGF23. O utros dois distúrbios esqueléticos foram frequentem ente as­ sociados no passado a pacientes com DRC tratad o s com diálise de longo prazo que receberam agentes fixadores de fosfato contendo alum ínio. A deposição de alum ínio no osso (ver adiante) leva a um quadro sem elhante ao da osteom alacia. A outra entidade é um estado de baixa renovação óssea que recebe a designação de doença óssea “aplásica” ou “adinâm ica”; os níveis de PT H m ostram -se mais baixos do que aqueles observados em pacientes portadores de DRC com h i­ perparatireoidism o secundário. A dm ite-se que a condição seja cau­ sada, pelo m enos em parte, pela supressão excessiva do PTH , que pode ser ainda m aior do que a n teriorm ente se adm itia em vista da evidência de que parte do PTH im unorreativo, detectado pela m aio­ ria dos ensaios para PTH existentes no com ércio, não representa a m olécula biologicam ente ativa de com prim ento total (com o aborda­ do anteriorm ente), m as pode consistir em fragm entos cujas regiões am inoterm inais foram truncadas e não ativam o PTH1R.

3109

cirurgia, recebeu a designação de hiperparatireoidism o terciário. A cirurgia das paratireoides é necessária para controlar essa c o n ­ dição. Com base na evidência genética proporcionada pelo exame de am ostras dos tum ores nesses pacientes, a em ergência de um a função paratireoidiana autônom a é decorrente de um crescim en­ to m onoclonal excessivo de um a ou mais glândulas paratireoides anteriorm ente hiperplásicas. A resposta adaptativa tornou-se um com ponente independente para a doença, achado que parece e n ­ fatizar a im portância do controle clínico ideal para reduzir a res­ posta proliferativa das células paratireoidianas que torna possível a m udança genética irreversível.

Intoxicação pelo alumínio Esta intoxicação (e, com frequência, a hipercalcem ia com o com pli­ cação do tratam ento clínico) era observada no passado nos pacientes em diálise crônica; as m anifestações consistiam em dem ência agu­ da e osteom alacia refratária e grave. O correm d or óssea, m últiplas fraturas que não consolidam , particu larm en te das costelas e pelve, além de m iopatia proximal. A hipercalcem ia se instala quando esses pacientes são tratados com vitam ina D ou calcitriol p or causa da responsividade esquelética com prom etida. O alum ínio está presente no local da m ineralização osteoide, a atividade osteoblástica é m ínim a, e a incorporação do cálcio no esqueleto se m ostra com prom etida. O distúrbio é atualm ente raro com o conseqüência de evitar o uso de antiácidos contendo alum ínio ou alum ínio em excesso no esquem a da diálise (Cap. 360).

Síndrome do leite-álcali

Endocrinologia e Metabolismo 3110

de carbonato de cálcio. A própria alcalose acelera seletivam ente a reabsorção de cálcio no néfron distai, agravando, assim , a hipercal­ cemia. O ciclo de hipercalcem ia ligeira —> retenção de bicarbonato —» alcalose —» retenção renal de cálcio —» hipercalcem ia significati­ va perpetua e agrava a hipercalcem ia bem com o a alcalose enquanto continuarem sendo ingeridos o cálcio e os álcalis absorvíveis.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: TESTES ESPECIAIS O diagnóstico diferencial de hipercalcem ia é conseguido m ais facil­ m ente ao utilizar critérios clínicos, porém os ensaios im unom étricos para m edir o PTH são particularm ente úteis na distinção entre as principais causas (Fig. 353.6). As m anifestações clínicas que m erecem ênfase são a presença ou ausência de sinais ou sintom as de doença, e a evidência de cronicidade. Se for excluída a fadiga ou a depressão, mais de 90% dos pacientes com hiperparatireoidism o prim ário sofrerão de hipercalcemia assintom ática; em geral, os sintom as de m alignidade es­ tão presentes na hipercalcem ia associada ao câncer. O utros distúrbios do hiperparatireoidism o e da m alignidade causam m enos de 10% dos casos de hipercalcem ia, e algum as das causas não paratireoidianas es­ tão associadas a manifestações claras, com o insuficiência renal. O hiperparatireoidism o é o provável diagnóstico nos pacientes com hipercalcemia crônica. Se a hipercalcem ia se m anifestou por mais de 1 ano, geralm ente a m alignidade pode ser excluída com o causa. Um aspecto im pressionante da hipercalcem ia associada à m alignida­ de é a rapidez da evolução, fazendo com que os sinais e sintom as da m alignidade subjacente estejam evidentes meses após a identificação da hipercalcem ia. As considerações clínicas são úteis para chegar ao correto diagnóstico da causa de hipercalcemia, porém os testes labora­ toriais apropriados são essenciais para fazer um diagnóstico definitivo. O im unoensaio para o PTH distingue habitualm ente o hiperparati­ reoidism o de todas as causas de hipercalcemia. Existem relatos m uito raros de produção ectópica de excesso de PTH por tum ores não paratireoidianos. Os pacientes com hiperparatireoidism o possuem níveis elevados de PTH apesar da hipercalcemia, enquanto os pacientes com malignidade e com as outras causas da hipercalcem ia (exceto os dis­ túrbios mediados pelo PTH, como a hipercalcem ia induzida pelo lítio) possuem níveis de horm ônio abaixo dos valores norm ais ou impossí­ veis de detectar. Os ensaios baseados no m étodo com anticorpo duplo contra o PTH exibem sensibilidade m uito alta (especialm ente se for avaliado sim ultaneam ente o cálcio sérico) assim como alta especifici­ dade para o diagnóstico de hiperparatireoidism o prim ário (Fig. 353.4). Em resum o, os valores de PTH m ostram -se elevados em m ais de 90% das causas da hipercalcem ia relacionadas com as paratireoides,

A síndrom e do leite-álcali deve-se à ingestão excessiva de cálcio e antiácidos absorvíveis, com o leite ou carbonato de cálcio. Tornou-se m uito m enos freqüente desde que os inibidores da bom ba de prótons e outros tratam entos se tornaram disponíveis para a doença da úlcera péptica. D urante certo tem po, a m aior utilização do carbonato de cál­ cio no tratam ento do hiperparatireoidism o secundário resultou no reaparecim ento da síndrom e. Foram descritas várias apresentações clínicas - aguda, subaguda e crônica - as quais exibem hipercalce­ m ia, alcalose e insuficiência renal. A form a crônica da doença, d e n o ­ m inada sín d ro m e de B u rn ett, está associada ao dano renal irreversí­ vel. As síndrom es agudas são revertidas quando o excesso de cálcio e os álcalis absorvíveis são suspensos. A suscetibilidade individual é im portante na patogenia, pois al­ guns pacientes são tratados com esquem as que contêm carbonato de cálcio e álcalis sem desenvol­ AVALIAÇÃO DE P AC IEN TES C O M H IP E R C A L C E M IA verem a síndrom e. Um a variável é a absorção fracional do cálcio com o um a função da ingestão de cálcio. Alguns indivíduos absor­ vem alta fração de cálcio m esm o com ingestões de m ais de 2 g de cálcio elem entar po r dia, em vez de reduzirem a absorção de cálcio com alta ingestão, com o ocorre na m aioria dos in d iv í­ duos norm ais. Foi postulado que a ligeira hipercalcem ia resultante após as refeições nesses pacientes contribui para o surgim ento da alcalose. A instalação da h ip e r­ calcemia induz a m aior excreção de sódio e algum a depleção da água corporal total. Esses fenô­ m enos e talvez algum a supressão da secreção de PTH endógeno decorrente de ligeira hipercalce­ m ia resultam em m aior reabsor­ ção de bicarbonato e em alcalose Figura 353.6 Algoritmo para a avaliação de pacientes com hipercalcemia. Ver o texto para detalhes. HHF, hipercalce­ na vigência de contínua ingestão mia hipocalciúrica familiar; NEM, neoplasia endócrina múltipla; PTH, paratormônio; PTHrP, peptídio relacionado ao paratormônio.

não são identificáveis ou se encontram baixas na hipercalcem ia rela­ cionada com a m alignidade, e não são identificáveis ou se m ostram norm ais nas causas da hipercalcem ia relacionadas com a vitam ina D e com alta renovação óssea. Em vista da especificidade do im u n o ­ ensaio para o PTH e da alta frequência de hiperparatireoidism o nos pacientes hipercalcêm icos, constitui conduta custo-efetiva m edir o nível de PTH em todos os pacientes hipercalcêm icos, a m enos que m alignidade, ou doença não paratireoidiana específica sejam óbvias. Os resultados falsos positivos do ensaio para o PTH são raros. Os im unoensaios para o PT H rP são úteis, ajudando a fazer o diagnóstico de certos tipos de hipercalcem ia associada à m alignidade. Apesar de a H H F estar relacionada com as paratireoides, a doença deve ser tra ­ tada de m aneira diferente do hiperparatireoidism o. As características clínicas e a baixa excreção u rin ária de cálcio p odem ajudar a fazer essa distinção. Sabendo que a m alignidade e o hiperparatireoidism o aum entam de incidência com a idade, podem coexistir com o duas causas independentes da hipercalcem ia. Os níveis de l,2 5 (O H )2D m ostram -se elevados em m uitos dos pacientes com hiperparatireoidism o prim ário. Em outros distúrbios associados à hipercalcem ia, as concentrações de l,2 5 (O H )2D ficam baixas ou, quando m uito, se m ostram norm ais. Entretanto, esse teste com porta baixa especificidade e não é custo-efetivo, pois nem todos os pacientes com hiperparatireoidism o possuem níveis elevados de l,2 5 (O H )2D e nem todos os pacientes hipercalcêm icos não paratireoidianos exibem a supressão de l,2 5 (O H )2D. Entretanto, a m ensu­ ração de l,25(O H )2D é extrem am ente valiosa para estabelecer a cau­ sa da hipercalcem ia na sarcoidose assim com o em certos linfomas. U m a abordagem geral útil é esboçada na Figura 353.6. Q uando o paciente está assintom ático e existe evidência de cronicidade para a hipercalcem ia, o hiperparatireoidism o é quase certam ente a causa. Se os níveis de PT H (m edidos habitualm ente pelo m enos 2 vezes) estão elevados, a im pressão clínica é confirm ada, e pouquíssim a ava­ liação adicional será necessária. Se houver apenas um a curta história ou ausência de dados acerca da duração da hipercalcem ia, deverá ser aventada m a lignidade oculta ; não estando os níveis de PTH elevados, deverá ser realizada um a avaliação abrangente para possível m alig­

QUADRO 353.4

nidade, incluindo radiografia de tórax, TC de tórax e abdom e, bem com o cintilografia óssea. Os im unoensaios para o PT H rP podem ser particularm ente úteis nessas situações. C onvém dar tam bém a devi­ da atenção aos indícios indicativos de possíveis distúrbios hem ato­ lógicos subjacentes, com o anem ia, globulina plasm ática aum entada e im unoeletroforese sérica anorm al; as cintilografias ósseas podem ser negativas em alguns pacientes com m etástases, com o acontece no m ielom a m últiplo. Finalm ente, se um paciente com hipercalcem ia crônica está assintom ático e, portanto, m alignidade parece im prová­ vel em bases clínicas, m as os valores do PT H não estão elevados, é útil procurar outras causas crônicas da hipercalcem ia, com o sarcoi­ dose oculta. Uso de suplem entos dietéticos e de m edicam entos pode sugerir intoxicação por vitam inas D ou A, ou a utilização de tiazidas.

TRATAMENTO

Estados hipercalcêmicos

A abordagem ao tratam e n to clínico da hipercalcem ia varia de acordo com sua gravidade (Q u a d ro 353.4). U m a hipercalcem ia leve, < 3 m m ol/L (12 m g/dL), pode ser controlada com hid rata­ ção. Um a hipercalcem ia m ais grave [níveis de 3,2 a 3,7 m m ol/L (13 a 15 mg/dL)] deve ser enfrentada agressivam ente; acim a desse nível, a hipercalcem ia pode am eaçar a vida, tornando necessária a adoção de m edidas emergenciais. Ao utilizar um a com binação de abordagens na hipercalcem ia grave, a concentração sérica de cál­ cio pode ser reduzida em 0,7 a 2,2 m m ol/L (3 a 9 m g/dL) em 24 a 48 horas na m aioria dos pacientes, o que é suficiente para elim inar os sintom as agudos, prevenir a m orte provocada p or possível cri­ se hipercalcêm ica e p erm itir a realização de avaliação diagnostica. A seguir, a terapia pode ser dirigida ao distúrbio subjacente - o que constitui a segunda prioridade. A hipercalcem ia se instala em virtude da liberação excessiva de cálcio esquelético, da m aior absorção intestinal de cálcio ou da excreção renal inadequada de cálcio. Boa com preensão da pato­ genia específica ajuda a orientar a terapia. Por exemplo, a hiper-

Terapias para a hipercalcemia grave Vantagens

Desvantagens

Durante a infusão

Reidratação sempre necessária

Sobrecarga de volume

Durante o tratam ento

Ação rápida

Sobrecarga de volume, descompensação cardíaca, m onitoração intensiva, distúrbio eletrolítico, inconveniência

1 a 2 dias

10 a 14 dias a semanas

Alta potência; início de ação interm ediário

Febre em 20% dos casos, hipofosfatemia, hipocalcem ia, hipom agnesem ia, raramente necrose da mandíbula

Zolendronato

1 a 2 dias

> 3 semanas

Igual às do pamidronato (podem ser de m aior duração)

Iguais às do pamidronato, acima

Calcitonina

Horas

1 a 2 dias

Início rápido de ação, útil como adjuvante na hipercalcem ia grave

Taquifilaxia rápida

Início da ação

Duração da ação

Hidratação com solução salina

Horas

Diurese forçada, solução salina mais diurético de alça

Horas

Pamidronato

I Tratam ento T erapias m a is ú te is

B ifo sfo n a to s

CD

24 h

Durante o uso

Tratamento crônico (com hipofosfatemia), baixa toxicidade se P < 4 m g/dL

Uso lim itado, exceto como adjuvante ou terapia crônica

Dias

Dias, semanas

Terapia oral, agente antitum oral

Ativos apenas em certas neoplasias malignas, excesso de vitam ina D e sarcoidose; efeitos colaterais dos glicocorticoides

Oral Glicocorticoides

Diálise

~o

03 õ3

Terapias co m in d ica çã o e sp e cia l Fosfato

cn

Horas

Durante o uso e 24 a 48 h daí em diante

Útil na insuficiência renal; início do efeito dentro de várias horas; pode reverter im ediatam ente a hipercalcem ia potencialmente fatal

O

CL CD cn CD

Procedim ento com plexo, reservado para circunstâncias extrem as ou especiais

CD

0

cn 1 11 03 cn

3111

Endocrinologia e Metabolismo 3112

calcemia nos pacientes com m alignidade deve-se principalm ente à liberação excessiva de cálcio esquelético, p or isso consegue-se m elhora apenas m ínim a pela restrição de cálcio dietético. Por ou­ tro lado, os pacientes com hipersensibilidade à vitam ina D ou in ­ toxicação pela vitam ina D exibem excessiva absorção intestinal de cálcio, e a restrição de cálcio dietético é benéfica. Função renal di­ m inuída ou depleção do LEC reduzem a excreção urinária de cál­ cio. Nestas situações, a reidratação consegue reduzir rapidam ente ou reverter a hipercalcem ia, apesar de a m aior reabsorção óssea persistir. Com o esboçado adiante, quanto m ais intensa for a h i­ percalcemia, maior será o núm ero de terapias com binadas a serem utilizadas. As abordagens de ação rápida (horas) - reidratação, diurese forçada e calcitonina - podem ser usadas com os agentes antirreabsortivos m ais eficazes, com o os bifosfonatos (pois a h i­ percalcemia grave costum a envolver excessiva reabsorção óssea).

QUADRO 353.5 Classificação funcional da hipocalcemia (excluindo as condições neonatais)

HIDRATAÇÃO, MAIOR INGESTÃO DE SAL, DIURESE LIGEIRA E FORÇA­ DA O prim eiro princípio do tratam ento consiste em restaurar a hidratação norm al. M uitos pacientes hipercalcêm icos ficam desi­ dratados por causa dos vôm itos, inanição e/ou defeitos induzidos pela hipercalcem ia na capacidade de concentração u rinária. A queda resultante na taxa de filtração glom erular é acom panha­ da p or redução adicional na depuração tubular renal de sódio e cálcio. A restauração de um volum e norm al do LEC corrige essas anorm alidades e aum enta a excreção u rin ária de cálcio em 2,5 a 7.5 m m ol/dia (100 a 300 m g/dia). Ao aum entar a excreção u rin á ­ ria de sódio para 400 a 500 m m ol/dia, consegue-se to rn ar m aior a excreção urinária de cálcio que apenas com a reidratação. Após ter conseguido a reidratação, podem -se ad m in istrar solução sa­ lina ou furosem ida ou ácido etacrínico 2x/dia para deprim ir os m ecanism os de reabsorção tubular para o cálcio (devendo tom ar cuidado em prevenir a desidratação). O uso com binado dessas terapias consegue aum entar a excreção u rin ária de cálcio para > 12.5 m m ol/dia (500 m g/dia) na m aioria dos pacientes hipercalcê­ micos. Levando em conta que este é um percentual substancial do reservatório perm utável de cálcio, a concentração sérica de cálcio cai habitualm ente em 0,25 a 0,75 m m ol/L (1 a 3 m g/dL) em 24 horas. Devem ser tom adas precauções para prevenir a depressão de potássio e m agnésio; os cálculos renais que contêm cálcio são um a complicação potencial. Nas circunstâncias que representam am eaça à vida, a abor­ dagem precedente pode ser adotada de m aneira m ais agressiva, porém a disponibilidade de agentes efetivos para bloquear a rea­ bsorção óssea (como o bifosfonatos) reduziu a necessidade de es­ quemas de diurese extrem a (Q uadro 353.5). A depleção de potás­ sio e m agnésio é inevitável, a não ser quando se faz sua reposição; o edem a pulm onar pode ser desencadeado. As complicações p o ­ tenciais podem ser reduzidas pelo cuidadoso m onitoram ento da pressão venosa central e dos eletrólitos plasm áticos ou urinários; pode ser necessária a cateterização vesical. O tratam ento com diá­ lise pode ser necessário quando a função renal está com prom etida.

Raquitismo tipo 1 dependente de vitam ina D

BIFOSFONATOS Os bifosfonatos são análogos do pirofosfato, com alta afinidade pelo osso, especialm ente nas áreas de m aior renovação óssea, onde funcionam com o poderosos inibidores da reabsorção óssea. Esses com postos com tropism o para o osso m ostram -se estáveis in vivo porque as enzim as fosfatases não con­ seguem hidrolisar a ligação central carbono-fósforo-carbono. Os bifosfonatos se concentram em áreas de alta renovação óssea e são captados pelos osteoclastos e inibem sua ação; o m ecanism o de ação é complexo. As m oléculas dos bifosfonatos que contêm grupos am ino na estrutura das cadeias laterais (ver adiante) inter­ ferem na prenilação das proteínas, podendo resultar em apoptose celular. Os bifosfonatos que contêm grupos não am ino altam ente ativos tam bém são m etabolizados em produtos citotóxicos. O bifosfonato inicial usado extensam ente na prática clínica, o etidronato, era eficaz, m as possuía várias desvantagens, com o a capacidade de inibir a form ação óssea assim com o bloquear a re­ absorção. Subsequentem ente, vários com postos de segunda ou de

PTH ausente Hipoparatireoidism o hereditário

Hipom agnesem ia

Hipoparatireoidism o adquirido

PTH ineficaz Insuficiência renal crônica

Vitam ina D ativa ineficaz

Ausência da vitam ina D ativa

Má absorção intestinal

i Ingestão dietética ou da luz solar

Raquitismo tipo II dependente de vitam ina D

M etabolism o defeituoso:

Pseudo-hipoparatireoidism o

Terapia anticonvulsivante

PTH sobrepujado Hiperfosfatem ia aguda grave

Osteíte fibrosa após paratireoidectom ia

Lise tumoral Insuficiência renal aguda Rabdomiólise Nota: PTH, paratormônio.

terceira geração passaram a co nstituir os esteios da terapia anti-reabsortiva para o tratam en to da hipercalcem ia e osteoporose. Os bifosfonatos mais recentes possuem relação altam ente favorá­ vel de bloqueio da reabsorção versus inibição da form ação óssea; eles inibem a reabsorção esquelética m ediada pelos osteoclastos, porém não causam defeitos de m ineralização nas posologias habi­ tuais. Possuem estruturas sem elhantes, porém as vias de adm inis­ tração, eficácia, toxicidade e efeitos colaterais variam . A potência dos com postos para a inibição da reabsorção óssea varia em mais de 10.000 vezes, aum entando na ordem de etidronato, tiludronato, pam idronato, alendronato, risedronato e zolendronato. O uso intravenoso do pam idronato e zolendronato foi aprovado para o tratam ento da hipercalcem ia; entre 30 e 90 m g de pam idronato, adm inistrados com o u m a única dose intravenosa durante p o u ­ cas horas, norm alizam o cálcio sérico em 24 a 48 horas com um efeito que dura várias sem anas em 80 a 100% dos pacientes. O zolendronato, adm inistrado nas doses de 4 ou 8 m g/infusão de 5 m inutos, exerce um efeito m ais rápido e m ais sustentado do que o pam idronato em um a com paração direta. Esses fárm acos são extensam ente usados nos pacientes com câncer. Melhoras absolutas, em term os de sobrevida, são observa­ das com o pam idronato e zolendronato por exemplo no mieloma múltiplo. No entanto, apesar de ainda raros, estão sendo feitos rela­ tos cada vez mais freqüentes de necrose mandibular, especialmente após um a cirurgia odontológica, principalm ente em pacientes com câncer tratados com múltiplas doses dos bifosfonatos mais potentes. CALCITONINA A calcitonina atua poucas horas após sua adm inis­ tração, principalm ente através de receptores existentes nos osteo­ clastos, bloqueando a reabsorção óssea. A calcitonina, depois de 24 horas de utilização, não é m ais efetiva para reduzir o cálcio. A taquifilaxia, um fenôm eno conhecido com esse m edicam ento, p a ­ rece explicar os resultados, pois o m edicam ento é frequentem ente eficaz nas prim eiras 24 horas de uso. Por conseguinte, na hiper­ calcem ia que representa am eaça à vida, a calcitonina pode ser usada efetivam ente nas prim eiras 24 horas em com binação com a reidratação e diurese salina, enquanto se espera pelos efeitos mais persistentes de um bifosfonato, ad m in istrad o sim ultaneam ente, com o o pam idronato. As doses habituais de calcitonina são de 2 a 8 U /kg do peso corporal, IV, SC ou IM a cada 6 a 12 horas.

RESUMO As várias terapias para a hipercalcem ia são listadas no Q uadro 353.4. A escolha depende da doença subjacente, gravida­ de da hipercalcem ia, nível sérico de fosfato inorgânico bem com o das funções renal, hepática e da m edula óssea. Uma hipercalcem ia leve [< 3 m m ol/L (12 mg/dL)] pode ser controlada habitualm ente

pela hidratação. Um a hipercalcem ia acentuada [< 3,7 m m ol/L (15 mg/dL)] torna necessária um a rápida correção. A calcitonina deve ser adm inistrada p o r causa de seu rápido bloqueio, em bora de curta duração, da reabsorção óssea, e o pam idronato ou zolendronato IV tam bém devem ser adm inistrados, apesar de o início de sua ação ser retardado por 1 a 2 dias. Além disso, durante as p ri­ m eiras 24 a 48 horas, deve ser induzida um a diurese agressiva de sódio-cálcio com solução salina intravenosa e, após a reidratação, devem -se adm inistrar altas doses de furosem ida ou de ácido etacrínico, porém som ente quando se dispõe de um m o nitoram en­ to apropriado e se as funções cardíaca e renal forem adequadas. Caso contrário, poderá ser necessário recorrer à diálise. Os graus interm ediários de hipercalcem ia entre 3,0 e 3,7 m m ol/L (12 e 15 mg/dL) devem ser abordados com hidratação vigorosa, e, a seguir, feita a escolha m ais apropriada para o paciente, entre as com bina­ ções usadas, com hipercalcem ia grave.

HIPOCALCEMIA (Ver tam bém o Cap. 46.)

■ FÍSIOPATOLOGIA DA HIPOCALCEMIA: CLASSIFICAÇÃO BASEADA N0 MECANISMO A hipocalcem ia crônica é m enos com um que a hipercalcem ia; são causas a insuficiência renal crônica, o hipoparatireoidism o hereditá­ rio e o adquirido, a deficiência de vitam ina D, o pseudo-hipoparatireoidism o (PH P) e a hipom agnesem ia. Hipocalcemia mais aguda do que crônica é observada em pacientes gravemente enferm os ou com o conseqüência de certas medicações e, com bastante frequência, não requer tratam ento específico. A hipocal­ cemia transitória é observada com sepse grave, queim adura, insuficiên­ cia renal aguda e transfusões maciças com sangue citratado. Foi rela­ tado que até 50% dos pacientes em am biente de tratam ento intensivo possuem concentrações de cálcio < 2,1 m mol/L (8,5 mg/dL), porém a m aioria deles não apresenta redução no cálcio ionizado. Os pacientes com sepse grave podem ter um a redução no cálcio ionizado (hipocalce­ mia verdadeira) - porém , em outros indivíduos gravemente enfermos, a hipoalbum inem ia é a causa prim ária da m enor concentração total de cálcio. A alcalose aumenta a ligação do cálcio às proteínas e, nestas cir­ cunstâncias, devem ser feitas m ensurações diretas do cálcio ionizado. Medicações, com o a protam ina, a heparina e o glucagon, podem causar um a hipocalcem ia transitória. Essas form as de hipocalcem ia não costum am estar associadas a tetania e regridem com a m elhora da condição m édica global. A hipocalcem ia observada após tran s­ fusões repetidas de sangue citratado costum a regredir rapidamente. Os pacientes com pancreatite aguda sofrem de um a hipocalcem ia que persiste durante a inflam ação aguda e cujo grau varia de acordo com a gravidade da pancreatite. A causa da hipocalcem ia não foi es­ clarecida. Foi relatado que os valores do PT H ficam baixos, norm ais ou elevados, e já foram postuladas tanto a resistência ao PTH quanto sua secreção com prom etida. O casionalm ente, um cálcio total croni­ cam ente baixo e concentração baixa de cálcio ionizado são detecta­ dos em paciente idoso, sem causa óbvia e com escassez de sintomas; a patogenia não foi esclarecida. Contudo, a hipocalcem ia crônica geralm ente é sintom ática, re­ querendo tratam ento. As m anifestações neurom usculares e neuroló­ gicas da hipocalcem ia crônica consistem em espasm os m usculares, espasm o carpopedal, caretas faciais bem como, nos casos extremos, espasm o laríngeo e convulsões, podendo ocorrer parada respiratória. A m aior pressão intracraniana ocorre em alguns pacientes com h ip o ­ calcemia de longa duração, na m aioria das vezes em associação com papiledem a. As alterações m entais são irritabilidade, depressão e psi­ cose. O intervalo QT no eletrocardiogram a é prolongado, ao contrá­ rio de seu en curtam ento observado com a hipercalcem ia. O correm arritm ias e a eficácia da digital pode ser reduzida. Pode haver cólicas intestinais e m á absorção crônica. Os sinais de Chvostek ou Trousseau podem ser usados para confirm ar um a tetania latente.

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia...

OUTRAS TERAPIAS A p lica m icin a (anteriorm ente, m itram icina), que inibe a reabsorção óssea, tem sido um agente terapêutico útil, sendo, porém , agora usado raram ente por causa de sua toxicida­ de assim com o da eficácia dos bifosfonatos. A plicam icina deve ser adm inistrada na veia, com o bolus ou p or infusão lenta; a dose habitual é de 25 pg/kg do peso corporal. O nitrato de gálio exerce ação hipocalcêm ica p o r inibir a reabsorção óssea e alterar a e stru ­ tura dos cristais do osso. Atualm ente, não está sendo usado com frequência p or causa das alternativas superiores. Os glicocorticoides são úteis, especialm ente na hipercalcem ia que complica certas m alignidades; eles aum entam a excreção u ri­ nária de cálcio e reduzem a absorção intestinal desse metal q u a n ­ do adm inistrados em doses farm acológicas, porém causam ta m ­ bém um equilíbrio negativo do cálcio esquelético. Nos indivíduos norm ais e pacientes com hiperparatireoidism o prim ário, os glico­ corticoides não aum entam nem reduzem a concentração sérica de cálcio. Porém, nos pacientes com hipercalcem ia decorente de cer­ tas m alignidades osteolíticas, os glicocorticoides podem ser efica­ zes em virtude de seus efeitos antitum orais. As m alignidades nas quais a hipercalcem ia responde aos glicocorticoides consistem no m ielom a múltiplo, leucem ia, doença de H odgkin, outros linfom as e o carcinom a de m am a, pelo m enos no início da evolução dessa doença. Os glicocorticoides são efetivos tam bém no tratam ento da hipercalcem ia provocada p or intoxicação por vitam ina D e na sarcoidose; são igualm ente úteis na form a rara de hipercalcem ia, reconhecida agora em certos distúrbios autoim unes nos quais os anticorpos inativadores contra o receptor im itam a HHF. Os n í­ veis elevados de PTH e cálcio são reduzidos efetivam ente pelos glicocorticoides. Em todas as situações precedentes, o efeito hipocalcêm ico se m anifesta ao longo de vários dias, e a posologia habitual de glicocorticoides é de 40 a 100 m g de prednisona (ou de seu equivalente) diariam ente, em 4 doses fracionadas. Os efei­ tos colaterais da terapia crônica com glicocorticoides podem ser aceitáveis em algum as circunstâncias. A diálise constitui com frequência o tratam ento de escolha para a hipercalcem ia grave com plicada p o r insuficiência renal, cujo tratam ento clínico é extrem am ente difícil. A diálise p e rito ­ nial com líquido de diálise isento de cálcio consegue rem over 5 a 12,5 m m ol (200 a 500 mg) de cálcio em 24 a 48 h e baixar a concentração sérica de cálcio em 0,7 a 3 m m ol/L (3 a 12 m g/dL). São perdidas grandes quantidades de fosfato durante a diálise, e a concentração sérica de fosfato inorgânico costum a cair, agra­ vando potencialm ente a hipercalcem ia. Por isso, a concentração sérica de fosfato inorgânico deve ser m edida após a diálise, e os suplem entos de fosfato ser acrescentados na dieta ou nos líquidos de diálise se necessário. A terapia com fosfato VO ou IV, desem penha um papel lim ita­ do em certas circunstâncias (Cap. 352). A correção da hipofosfate­ m ia reduz a concentração sérica de cálcio p or vários m ecanism os, com o a troca de osso/cálcio. O tratam ento oral habitual consiste em 1 a 1,5 g de fósforo ao dia durante vários dias, em doses dividi­ das. Em geral se acredita, porém sem que isso tenha sido estabele­ cido, que a toxicidade não ocorre quando a terapia se limita a res­ taurar e norm alizar as concentrações séricas do fosfato inorgânico. Ao elevar a concentração sérica do fosfato inorgânico até aci­ ma do valor norm al consegue-se reduzir os níveis séricos de cálcio, às vezes de form a impressionante. O fosfato intravenoso constitui um dos tratam entos m ais significativam ente efetivos disponíveis para a hipercalcem ia grave, sendo, porém , tóxico e m esmo p e ri­ goso (hipocalcemia fatal). Por esses m otivos, raram ente é usado e apenas nos pacientes profundam ente hipercalcêm icos com insufi­ ciências cardíaca ou renal em que a diálise, que constitui a alterna­ tiva preferível, não é exeqüível ou não está disponível.

3113

A classificação da hipocalcem ia, m o strad a no Q u ad ro 353.5, baseia-se em um a prem issa útil, do ponto de vista organizacional, de que o PTH é responsável pela regulação m inuto a m inuto da concen­ tração plasm ática de cálcio e, portanto, de que a ocorrência de h ip o ­ calcemia deve significar um a falência da ação hom eostática do PTH. A ausência de resposta ao PT H poderá ocorrer se houver um a falên­ cia hereditária ou adquirida das paratireoides, se o PTH for ineficaz nos órgãos-alvo, ou se ação do horm ônio estiver sendo sobrepujada pela perda de cálcio p or parte do LEC com um ritm o mais rápido que sua reposição.

■ PTH AUSENTE

Endocrinologia e Metabolismo 3114

Independentem ente de ser hereditário ou adquirido, o h ip o p arati­ reoidism o possui vários com ponentes com uns. Os sintom as da h i­ pocalcem ia não tratad a são com partilhados p or am bos os tipos de hipoparatireoidism o, porém o início do hipo p aratireo id ism o h e ­ reditário é m ais gradual e, com frequência, está associado a outros defeitos desenvolvim entais. A calcificação dos gânglios basais e as síndrom es extrapiram idais são m ais com uns e de início m ais preco­ ce no hipoparatireoidism o hereditário. Nas décadas precedentes, o hipoparatireoidism o adquirido secundário a um a cirurgia no pesco­ ço era m ais com um que o hipoparatireoidism o hereditário, porém a frequência da falência das paratireoides induzida cirurgicam ente dim inuiu com o resultado das técnicas cirúrgicas aprim oradas que preservam as glândulas paratireoides e aum entam a utilização da terapia não cirúrgica para o hipertireoidism o. O pseudo-hipoparatireoidism o (PH P), um exem plo m uito m ais da ação ineficiente do PTH que de um a falência da produção p or parte das paratireoides, pode com partilhar várias características com o hipoparatireoidism o, com o calcificação extraóssea e m anifestações extrapiram idais, tais com o m ovim entos coreoatetóticos e distonia. O papiledem a e a pressão intracraniana elevada podem ocorrer no hipoparatireoidism o tanto hereditário quanto adquirido, o m es­ m o ocorrendo com as alterações crônicas nas unhas dos dedos e nos pêlos assim com o nas cataratas lenticulares, sendo estas últim as em geral reversíveis com o tratam ento da hipocalcem ia. C ertas m anifes­ tações cutâneas, com o alopecia e candidíase, são características do hipoparatireoidism o hereditário associado à falência poliglandular autoim une (Cap. 351). A hipocalcem ia associada à hipom agnesem ia está associada tam ­ bém tanto à liberação deficiente do PTH quanto a um a responsividade com prom etida ao horm ônio. Os pacientes com hipocalcem ia secundária à hipom agnesem ia possuem níveis ausentes ou baixos de PTH circulante, o que é indicativo de liberação reduzida do ho rm ô ­ nio não obstante um estím ulo fisiológico m áxim o po r parte da h ipo­ calcemia. Os níveis plasm áticos de PT H se norm alizam com a corre­ ção da hipom agnesem ia. Assim, o hipoparatireoidism o com baixos níveis de PTH no sangue pode ser decorrente da falência glandular hereditária, falência glandular adquirida ou a disfunção glandular aguda, porém reversível (hipom agnesem ia).

Anormalidades genéticas e hipoparatireoidismo hereditário O hipoparatireoidism o hereditário pode ocorrer com o entidade iso­ lada sem outras manifestações endócrinas ou dermatológicas. Ocorre em associação com outras anorm alidades, com o o desenvolvim en­ to defeituoso do tim o ou falha de outros órgãos endócrinos, como a supra-renal, tireoide ou ovário (Cap. 351). O hipoparatireoidism o hereditário manifesta-se, com frequência, ao longo da prim eira déca­ da da vida, m as podem aparecer em épocas subsequentes. Os defeitos genéticos associados ao hipoparatireoidism o servem para ilustrar a com plexidade do desenvolvim ento dos órgãos, biossíntese e secreção horm onais, assim com o os padrões tecido-específicos da função endócrina efetora (Fig. 353.5). C om frequência, o hipoparatireoidism o é isolado, significando um distúrbio funcional altam ente específico. Q uando o hipoparatireoidism o está associado a outros defeitos desenvolvim entais ou orgânicos, o tratam ento da hipocalcem ia ainda pode ser eficaz.

U m a form a rara de hipoparatireoidism o associado ao desenvol­ vim ento defeituoso tanto do tim o quanto das paratireoides recebe a designação de sín d ro m e de D iG eorge ou sín d ro m e velocardiofacial. Estão presentes defeitos congênitos cardiovasculares, faciais e o u ­ tros desenvolvim entais, po d en d o os pacientes falecer no início da infância com infecções graves, hipocalcem ia e crises convulsivas, ou com plicações cardiovasculares. Os pacientes podem sobreviver até a vida adulta e ocorrem , então, form as m ais leves e incom pletas. A m aioria dos casos é esporádica, porém já foi descrita um a form a autossôm ica dom inante envolvendo m icrodeleções do crom ossom o 2 2 q ll.2 . Deleções m enores no crom ossom o 22 são observadas nas form as incom pletas da síndrom e de D iGeorge, com aparecim ento na segunda infância ou adolescência, que se m anifestam principalm ente p o r falência das glândulas paratireoides. O defeito no crom ossom o 22 é denom inado agora DSG1; m ais recentem ente, foi reconhecido tam bém um defeito no crom ossom o lOp - atualm ente denom inado DSG2. Os fenótipos parecem sem elhantes. Os estudos sobre o defeito do crom ossom o 22 evidenciaram um fator de transcrição TBX1. As deleções do gene m urino ortólogo m ostram um fenótipo sem elhante ao da síndrom e hum ana. O utro defeito desenvolvim ental autossôm ico dom inante, carac­ terizado p o r hipoparatireoidism o, surdez e displasia renal (HDR), foi estudado ao nível genético. As anorm alidades citogenéticas em algum as das famílias apontam para defeitos de translocação no cro­ m ossom o 10, com o na síndrom e de DiGeorge. Entretanto, a falta de im unodeficiência e os defeitos cardíacos diferenciam as duas síndro­ mes. M odelos m urinos, assim com o a análise delecional em alguns pacientes com HDR, apontaram para o fator de transcrição GATA3, im portante no desenvolvim ento em brionário e que se expressa no rim em desenvolvim ento, estruturas auriculares e paratireoides. Foi reconhecido outro par de distúrbios desenvolvim entais aco­ plados que envolvem as paratireoides. A sín d ro m e de K enney-C affey se caracteriza p o r hipoparatireoidism o, estatura baixa, osteosclerose e ossos corticais espessos. Um defeito observado em pacientes do O riente Médio, particularm ente na A rábia Saudita, denom inado sín ­ drom e de S a n ja d -S a ka ti , tam bém exibe falha no crescimento e outras características dism órficas. Esta síndrom e, claram ente autossôm ica recessiva, liga-se a um gene no crom ossom o Iq42-q43. Ambas as síndrom es envolvem aparentem ente um a p ro teín a acom panhante, denom inada TBCE, relevante para a função da tubulina. O h ipoparatireoidism o po d e o c o rre r em associação com um a com plexa síndrom e autoim une he red itá ria que envolve a falha das supra-renais, ovários, sistem a im une e paratireoides em associação com candidíase m ucocutânea recorrente, alopecia, vitiligo e anem ia perniciosa (Cap. 351). já foi identificado o gene responsável no cro­ m ossom o 21q22.3. O p ro d u to proteico, sem elhante a um fator de transcrição, foi denom inado regulador a u to im u n e ou AIRE. A m uta­ ção é um códon de parada que ocorre em m uitas famílias finlandesas com esse distúrbio, denom inado com um ente de deficiência a u to im u ­ ne p oliglandular tipo 1.

O hipoparatireoidism o é observado em dois distúrbios associados à disfunção m itocondrial e m iopatia, um denom inado síndrom e de Kearns-Sayre (SKS), com oftalm oplegia e retinopatia pigmentar, e o outro denom inado síndrom e M E L A S, com encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios sem elhantes ao acidente vascular encefálico. já foram identificadas mutações ou deleções nos genes mitocondriais. Várias form as de h ip o p ara tire o id ism o , raras, são observadas com o defeitos isolados; os m ecanism os genéticos são variados. A h e ­ rança inclui as m odalidades autossôm ica dom inante, autossômica re­ cessiva e ligada ao X. Foram reconhecidos três defeitos autossômicos distintos envolvendo o gene das paratireoides: um é dom inante, e os outros dois, recessivos. A form a d om inante possui mutação pontual (de ponto) na seqüência de sinais, região extrem am ente im portante envolvida no tran sp o rte intracelular do p recursor horm onal. Uma m utação de Arg para Cys interfere no processam ento do precursor, e acredita-se que possa desencadear um a resposta celular apoptótica, atuando, assism , com o dom inante negativa. As outras duas form as são recessivas. M utação pontual bloqueia tam bém a clivagem do pre­

cursor do PTH, porém requer am bos os alelos para causar o hipopa­ ratireoidism o. A terceira envolve um a única m udança nas bases de nucleotídios que resulta em defeito com junção dos éxons; o éxon perdido contém o prom otor - consequentem ente o gene é silenciado. U m a form a recessiva ligada ao X de hipoparatireoidism o foi descrita em hom ens, e o defeito localizado no crom ossom o Xq26-q27, envol­ vendo talvez o gene SO X3. A norm alidades no receptor sensor do cálcio (CaSR) são detec­ tadas em três distúrbios hipocalcêm icos distintos. Todos são raros, porém m ais de 10 m utações diferentes com ganho de função foram encontradas em um a form a de hipocalcem ia denom inada hipercalci­ úria hipocalcêm ica autossôm ica d o m in a n te (H H A D ). O receptor per­ cebe o nível de cálcio no am biente com o excessivo e suprim e a secre­ ção de PTH, resultando em hipocalcem ia. A hipocalcem ia é agravada pela atividade constitutiva do receptor no túbulo renal, causando excreção de quantidades inapropriadas de cálcio. O reconhecim ento da síndrom e é im portante, pois os esforços envidados para tra ta r a hipocalcem ia com análogos da vitam ina D e m aior ingestão de cálcio oral exacerbam a excreção urinária de cálcio já excessiva (vários gra­ m as ou mais por 24 horas), dando origem a dano renal irreversível em virtude dos cálculos e calcificações ectópicas. O utras causas de h ip oparatireoidism o isolado incluem m u ta ­ ções inativadoras hom ozigóticas do fator de transcrição específico das paratireoides, GCMB, que levam a um a form a autossôm ica re ­ cessiva da doença, ou m utações pontuais heterozigóticas do GCMB, que possuem um efeito negativo dom inante sobre a proteína de tipo selvagem, levando, assim , a um a form a autossôm ica dom inante de hipoparatireoidism o. A sín d ro m e de B a rtte r é um g ru p o de distúrbios associados a perturbações no equilíbrio eletrolítico e no ácido/básico, às vezes com nefrocalcinose e outras características. Estão envolvidos vários tipos de canais iônicos ou de transportadores. C uriosam ente, a s ín ­ d ro m e de B a rtter tipo V exibe as perturbações eletrolíticas e do pH observadas em outras síndrom es, m as parece decorrente de ganho de função no CaSR. O defeito pode ser m ais grave que na H H A D e explica as características adicionais observadas além da hipocalce­ m ia e hipercalciúria. C om o acontece com os distúrbios autoim unes que bloqueiam o CaSR (abordados anteriorm ente em condições hipercalcêm icas), existem autoanticorpos que pelo m enos transitoriam ente ativam o CaSR, resultando em secreção su p rim id a de PTH e hipocalcem ia. Esse distúrbio, cuja intensidade pode oscilar, pode ser classificado com o um a form a adquirida de hipoparatireoidism o, porém é listado aqui com os outros distúrbios que envolvem o CaSR.

poparatireoidism o, a função norm al das paratireoides pode resultar graças à hiperplasia ou recuperação do tecido restante. O casional­ m ente, a recuperação ocorre meses após a cirurgia.

TRATAMENTO

Hipoparatireoidismo adquirido e hereditário

O tra ta m e n to envolve a rep o siçã o com v ita m in a D ou l,2 5 (O H )2D 3 (calcitriol), com binada com alta ingestão oral de cálcio. Na m aioria dos pacientes, os níveis de cálcio e fosfato no sangue são regulados satisfatoriam ente, porém alguns pacientes m ostram resistência e certa fragilidade, com tendência a alternân­ cias entre hipocalcem ia e hipercalcem ia. Para m uitos pacientes, a vitam ina D, nas doses de 40.000 a 120.000 U /dia (1 a 3 m g/dia), com binada com > 1 g de cálcio elem entar, é satisfatória. A en o r­ me variedade posológica reflete a variação observada de um p a ­ ciente para outro, o que torna necessária um a regulação precisa em cada paciente. Em com paração com as necessidades diárias típicas em pacientes euparatireoidianos de 200 U /dia (ou, em p a ­ cientes m ais velhos, de até 800 U /dia), a alta dose de vitam ina D (até 100 vezes mais alta) reflete a conversão reduzida de vitam ina D em l,2 5 (O H )2D. A tualm ente, m uitos m édicos utilizam 0,5 a 1 |xg de calcitriol no tratam e n to desses pacientes, especialm ente quando seu controle é difícil. Por causa de seu arm azenam ento na gordura, quando a vitam ina D é suspensa, precisam transcor­ rer algum as sem anas para observar o desaparecim ento dos efeitos biológicos, em com paração com uns poucos dias p ara o calcitriol, que possui rápida renovação. Cálcio e vitam ina D orais restauram o equilíbrio global de cálcio-fosfato, porém não revertem a reduzida reabsorção urinária de cálcio típica do hipoparatireoidism o. Por isso, deve-se tom ar cuida­ do para evitar a excreção urinária excessiva de cálcio após a terapia de reposição da vitam ina D e cálcio; caso contrário, haverá a for­ mação de cálculos renais. Os diuréticos tiazídicos reduzem o cálcio na urina em até 100 m g/dia nos pacientes hipoparatireoidianos que estão recebendo vitam ina D, desde que sejam m antidos em um a dieta pobre em sódio. O uso de tiazidas parece benéfico por m iti­ gar a hipercalciúria e facilitar o controle diário desses pacientes. Na atualidade, existem ensaios clínicos do PTH adm inistrado por via parenteral [PTH (1-34) ou PTH (1-84)] em pacientes com hipopa­ ratireoidism o, que proporcionam m aior facilidade de m anutenção dos níveis séricos de cálcio e redução da excreção urinária de cálcio (desejável para proteger o indivíduo contra qualquer lesão renal). Todavia, a terapia com PTH ainda não está aprovada.

Hipomagnesemia A hipom agnesem ia grave (< 0,4 m m ol/L; < 0,8 m Eq/L) está associada a hipocalcem ia (Cap. 352). A restauração do déficit corporal total de m agnésio induz a um a rápida reversão da hipocalcem ia. Existem pelo m enos duas causas da hipocalcem ia - secreção com prom etida do PTH e responsividade reduzida ao PT H . P ara um a discussão adicional sobre as causas e o tra ta m e n to da hipom agnesem ia, ver C apítulo 352. Os efeitos do m agnésio sobre a secreção de PTH são sem elhan­ tes aos do cálcio; a h iperm agnesem ia suprim e e a hipom agnesem ia estim ula a secreção de PTH . C ontudo, norm alm ente os efeitos do m agnésio sobre a secreção de PT H com portam pouco significado, pois os efeitos do cálcio predom inam . É necessária m aior m u d an ­ ça no m agnésio que no cálcio para p o d e r influenciar a secreção de horm ônio. Não obstante, p oderia esperar-se que a hipom agnesem ia viesse a aum entar a secreção de horm ônio. Por isso, é surpreendente constatar que a hipom agnesem ia grave está associada a m enor secre­ ção de PTH . A explicação para esse paradoxo é que a hipom agne­ sem ia crônica grave acarreta deficiência de m agnésio intracelular, o que interfere na secreção e nas respostas periféricas ao PTH. O m eca­ nism o das anorm alidades celulares causadas pela hipom agnesem ia é

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia...

Hipoparatireoidismo adquirido O hipopara tireo idism o crônico a d q u irid o representa habitualm ente o resultado da rem oção cirúrgica inadvertida de todas as glândulas paratireoides; em alguns casos, nem todo o tecido é rem ovido, porém a parte restante sofre um com prom etim ento do suprim ento vascular secundário às alterações fibróticas no pescoço que ocorrem após a cirurgia. No passado, a causa mais freqüente de hipoparatireoidism o adquirido era a cirurgia para o hipertireoidism o; agora, o h ipopara­ tireoidism o ocorre habitualm ente após um a cirurgia para o h ip er­ paratireoidism o quando o cirurgião, ao se d eparar com o dilem a de rem over pouquíssim o tecido e, dessa form a, não curar o h iperparati­ reoidism o, acaba rem ovendo quantidade excessiva do tecido. A fu n ­ ção paratireoidiana pode não estar totalm ente ausente em todos os pacientes com hipoparatireoidism o pós-operatório. As causas ainda m ais raras do hipoparatireoidism o crônico a d ­ quirido consistem no dano actínico subsequente à terapia com iodo radioativo do hip ertireo id ism o e dan o g landular observado nos pacientes com h em ocrom atose ou hem ossiderose após repetidas transfusões de sangue. A infecção pode acom eter um a ou m ais das paratireoides, porém não costum a causar hipoparatireoidism o, pois raram ente são afetadas as quatro glândulas. O hipoparatireoidism o transitório é freqüente após um a cirurgia para o hiperparatireoidism o. D epois de um p eríodo variável de h i­

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desconhecido, m as foram propostos efeitos sobre a adenilato ciclase (da qual o m agnésio é um cofator). Os níveis de PTH não são identificáveis ou se m ostram inapropriadam ente baixos na hipom agnesem ia grave não obstante o estí­ m ulo da hipocalcem ia acentuada, e a repleção aguda do m agnésio induz a um rápido aum ento no nível de PTH. C om frequência, os níveis séricos de fosfato não se m ostram elevados, o que se diferen­ cia da situação observada no hipoparatireoidism o adquirido ou no idiopático, provavelmente porque a deficiência de fosfato é frequen­ tem ente observada na hipom agnesem ia (ver Cap. 331). A m enor responsividade periférica ao PT H ocorre tam bém em alguns pacientes, conform e docum entado p o r resposta subnorm al no fósforo u rinário e na excreção u rin ária de AM P cíclico após a adm inistração de PTH exógeno aos pacientes hipocalcêm icos e hipom agnesêm icos. Tanto a m enor secreção de PT H q uanto a falta de resposta renal ao PTH adm inistrado podem ocorrer no m esm o paciente. Q uando é em preendida a repleção aguda do m agnésio, a restauração dos níveis de PTH para valores norm ais ou supranorm ais pode preceder a restauração do cálcio sérico norm al em vários dias.

TRATAMENTO

Hipomagnesemia

A repleção de m agnésio cura essa condição, devendo ser p a ren ­ teral. M erece m uita atenção a restauração do déficit intracelular, que pode ser considerada. A pós a adm inistração p or via intravenosa de magnésio, seus níveis séricos podem retornar transitoria­ m ente até a variação norm al - porém , e a m enos que a terapia de reposição seja adequada, o m agnésio sérico acabará caindo nova­ m ente. Se a causa da hipom agnesem ia for a perda renal de m ag­ nésio, poderá ser necessária a adm inistração crônica de m agnésio para prevenir a recidiva (Cap. 352).

■ PTH INEFETIVO

Endocrinologia e Metabolismo 3116

O PTH é inefetivo quando o complexo receptor de P T H /PT H rP -proteína de ligação de guanil nucleotídio é defeituoso (PHP, abordado adiante), quando a ação do PTH em prom over a absorção de cálcio da dieta é prejudicada em virtude da deficiência de vitam ina D ou porque a vitam ina D é inefetiva (defeitos no receptor ou na síntese de vitam ina D), ou na insuficiência renal crônica em que a ação de elevar o cálcio p or parte do PT H é com prom etida. A hipofosfatem ia é m ais grave que a hipocalcem ia nos estados com deficiência de vitam ina D, p o r causa da m aior secreção de PTH - que, apesar de apenas parcialm ente eficaz na elevação do cálcio no sangue, é capaz de prom over a fosfatúria. Por outro lado, o PH P possui um a fisiopatologia diferente d a ­ quela dos outros distúrbios com ação inefetiva do PT H . O PH P é sem elhante ao hipoparatireoidism o (no qual a síntese do PT H é defi­ ciente) e se m anifesta por hipocalcem ia e hiperfosfatem ia, apesar de os níveis de PT H estarem elevados. A causa do distúrbio é a ativação dependente de PTH defeituosa das proteínas de ligação de guanil n u ­ cleotídio, resultando na incapacidade do PT H em aum entar o AMP cíclico intracelular (ver adiante).

Insuficiência renal crônica O tratam ento clínico aprim orado da doença renal crônica perm ite agora a m uitos pacientes sobreviverem p or décadas, consequente­ m ente haverá tem po suficiente para o surgim ento das características da osteodistrofia renal, que devem ser controladas para evitar qual­ quer m orbidade adicional. Na atualidade, acredita-se que o com pro­ m etim ento na produção de 1,25(O H )2D constitua o principal fator que causa a deficiência de cálcio, o hiperparatireoidism o secundário e a doença óssea; a hiperfosfatem ia só ocorre nos estágios m ais avan­ çados da DRC. Os baixos níveis de l,2 5 (O H )2D devido à produção aum entada de FGF23 no osso são de p rim ordial im portância no sur­ gim ento da hipocalcem ia. O estado urêm ico causa tam bém redução da absorção intestinal por m ecanism os diferentes dos defeitos no m etabolism o da vitam ina D. Não obstante, o tratam ento com qu an ti­

dades suprafisiológicas de vitam ina D ou calcitriol corrige a absorção de cálcio com prom etida. C om o são observados níveis elevados de FGF23 até m esm o nos estágios iniciais da insuficiência renal em al­ guns pacientes, e foi relatado que esses níveis estão correlacionados a um a taxa aum entada de m ortalidade, existe um interesse atual por m étodos (reduzindo a absorção do fosfato) para dim in u ir os níveis de FGF23, bem com o um a preocupação quanto ao fato de a suple­ m entação de vitam ina D (que fisiologicam ente aum enta o FGF23) aum entar o FGF23 na DRC. A hiperfosfatem ia na insuficiência renal reduz os níveis de cálcio no sangue por vários m ecanism os, com o a deposição extra-óssea de cálcio e fosfato, ação de reabsorção óssea do PTH com prom etida e redução na produção de l,25(O H )2D pelo tecido renal restante.

TRATAMENTO

Insuficiência renal crônica

A terapia da insuficiência renal crônica (C ap. 280) envolve o controle apropriado dos pacientes antes da diálise e o ajuste dos esquem as depois que a diálise tiver sido iniciada. Deve ser dada a devida atenção a restrição do fosfato na dieta; evitar os a n tiá ­ cidos fixadores de fosfato que contêm alum ínio para prevenir o problem a da intoxicação pelo alum ínio; prom over um a ingestão oral de cálcio adequada, habitualm ente de 1 a 2 g/dia, e suplem en­ tação com 0,25 a 1,0 [xg/dia de calcitriol. C ada paciente deve ser atentam ente m onitorado. A terapia tem com o m eta restaurar o equilíbrio norm al do cálcio a fim de prevenir a osteom alacia e o hiperparatireoidism o secundário grave (recom enda-se habitual­ m ente m anter os níveis de PT H entre 100 e 300 pg/m L) e, diante da evidência de alterações genéticas e crescim entos m onoclonais excessivos das paratireoides nos pacientes com DRC, prevenir que a form a secundária se transform e em hiperparatireoidism o autônom o. A redução da hiperfosfatem ia e restauração da absor­ ção intestinal norm al do cálcio pelo calcitriol podem aprim orar os níveis sanguíneos de cálcio e reduzir as m anifestações do h i­ perparatireoidism o secundário. Levando em conta que a doença óssea adinâm ica pode ocorrer em associação com baixos níveis de PTH, é im portante evitar a supressão excessiva das paratireoides ao m esm o tem po em que são reconhecidos os efeitos benéficos do controle do h ip erparatireoidism o secundário. Esses p acien ­ tes devem ser atentam ente m o n ito rad o s com ensaios do PT H que detectam apenas o PT H de com prim ento pleno (1-84) para certificar-se de que estão sendo m edidos os fragm entos de PTH biologicam ente ativos e não os fragm entos inibitórios inativos. O uso de agentes de ligação do fosfato, com o o sevelâmer, é ap ro ­ vado para pagam ento som ente na doença renal term inal (DRT).

Deficiência de vitamina D decorrente da dieta e/ou luz solar inadequadas A deficiência de vitam ina D provocada p o r ingestão insuficiente de produtos lácteos enriquecidos com vitam ina D, ausência de suple­ m entação dessa vitam ina e exposição reduzida à luz solar nos idosos, particularm ente durante o inverno nas latitudes setentrionais, é mais com um nos EUA do que antes se reconhecia. As biópsias de osso em pacientes idosos com fratura de quadril (o que docum enta a osteo­ m alacia) bem com o os níveis anorm ais de m etabólitos da vitam ina D, PTH , cálcio e fosfato indicam que a deficiência de vitam ina D pode ocorrer em até 25% dos pacientes idosos, particularm ente nas latitu­ des setentrionais nos EUA. As concentrações de 25(O H )D são baixas ou baixo-norm ais nesses pacientes. A histom orfom etria quantitati­ va das am ostras das biópsias ósseas revela feixes osteoides alargados com patíveis com osteom alacia (Cap. 352). A hipersecreção de PTH com pensa a tendência à queda do cálcio no sangue, m as induz ta m ­ bém à perda renal de fosfato e resulta em osteom alacia. O tratam ento envolve a reposição adequada com vitam ina D e cálcio até que as deficiências tenham sido corrigidas. A hipocalcemia grave raram ente ocorre na deficiência de vitam ina D m oderadam ente

grave dos idosos, porém a deficiência D QUADRO 353.6 Classificação do pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) e deve ser aventada no diagnóstico diferen­ pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP) cial de hipocalcemia leve. H ip o c a lc e m ia leve, h ip e r p a r a ti­ R esistência reo id ism o secundário, hipofosfatem ia Resposta do a outros Hipocalcem ia, cAMP urinário PTH horm ônios acentuada e um a grande v ariedade de D eficiência da hip e rfo sfa te m ia ao PTH Tipo sérico além do PTH OHA deficiências n u tricionais ocorrem com subunidade Gs„ as doenças gastrintestinais. A disfunção PHP-Ia Sim T 1 Sim Sim Sim hepato celu lar po d e a ca rre ta r redução PHP-lb Sim T i Não Sim (em alguns Não nos níveis de 25(OH )D, com o ocorre na pacientes) cirrose hepática portal ou na biliar, e a Normal PHP-II Sim T Não Não Não m á absorção de vitam ina D e de seus m e­ Normal tabólitos, incluindo l,2 5 (O H )2D, po d e PPHP Normal Sim Não Sim Não o correr em várias doenças intestinais, hereditárias ou adquiridas. A própria h i­ N ota: i , reduzida: T, aumentada; OHA, osteodistrofía hereditária de Albright; PTH, paratormônio. pocalcem ia pode resultar em esteatorreia devido à deficiente produção de enzim as cos quanto básicos esclareceram alguns aspectos desses distúrbios, pancreáticas e sais biliares. D ependendo incluindo o espectro clínico variável, a físiopatologia, os defeitos ge­ do distúrbio, a vitam ina D ou seus m etabólitos podem ser adm inis­ néticos e seu m odo de herança. trados por via parenteral, garantindo níveis sanguíneos adequados de Um a classificação funcional das várias form as de PH P é apre­ m etabólitos ativos. sentada no Q u a d ro 353.6. O esquem a de classificação se baseia nos sinais de ação ineficaz do PT H (cálcio baixo e fosfato alto), resposta Metabolismo defeituoso da vitamina D do AM P cíclico urinário ao PTH exógeno, presença ou ausência da Terapia anticonvulsivante A terapia anticonvulsivante com qualquer osteodistrofia hereditária de A lb rig h t (OH A), e ensaios para m edir a um de vários agentes induz a um a deficiência adquirida de vitam ina concentração da subunidade Gsa da enzim a adenilato ciclase. Com a D p or aum entar a conversão da vitam ina D em com postos inativos utilização desses critérios, identificam -se quatro tipos: PH P tipos Ia e/ou p or causar resistência à sua ação. Q uanto m ais precária for a in ­ e Ib; pseudopseudo-hipoparatireoidism o (PPH P) e o distúrbio rela­ gestão de vitam ina D na dieta, m aior será a probabilidade de a terapia cionado PO H , e PHP-II. anticonvulsivante resultar em m etabolism o m ineral e ósseo anorm al. PHP-Ia e PHP-lb Os indivíduos com PHP-I, o mais com um dos distúr­ Raquitismo tipo I dependente de vitamina D O raquitism o pode ser bios, m ostram um a resposta do AMP cíclico urinário deficiente após causado por resistência à ação da vitam ina D assim com o por um a a adm inistração do PTH exógeno. Os pacientes com PHP-I são dividi­ deficiência de vitam ina D. O raquitism o tipo I dependente de v ita­ dos em tipo Ia e tipo Ib. Os pacientes com PHP-Ia exibem evidências m ina D, antes denom inado p se u d o rra q u itism o resistente à v ita m in a de OHA e quantidades reduzidas de proteína/atividade Gsa em tecidos D, difere do raquitism o verdadeiro resistente à vitam ina D (raq u i­ facilmente acessíveis, como os eritrócitos, os linfócitos e os fibroblas­ tism o tipo II dependente de vitam ina D, ver adiante) p or ser m enos tos. Os pacientes com PH P-íb carecem de evidências de OHA e exi­ grave e as anorm alidades bioquím icas e radiográficas poderem ser bem atividade de Gsa norm al. O PHP-Ic, algum as listado como um a revertidas com doses apropriadas do m etabólito ativo da v itam i­ terceira form a de PHP, é, na realidade, um a variante do PHP-Ia, visto na, l,2 5 (O H )2D 3. A s quantidades fisiológicas de calcitriol curam a que a G sa m utante exibe atividade norm al em certos ensaios in vitro. doença (Cap. 352), achado com patível com a físiopatologia do dis­ A m aioria dos pacientes que apresentam PH P-Ia revela elem en­ túrbio, autossôm ico recessivo, e sabe-se agora que é causado p o r m u ­ tos característicos de OHA, consistindo em estatura baixa, face ar­ tações no gene que codifica a 2 5 (O H )D -la-h id ro x ila se . A m bos os redondada, anom alias esqueléticas (braquidactilia) e/ou calcificação alelos são inativados em todos os pacientes, e os com postos heterozi­ heterotópica. Os pacientes possuem níveis de cálcio baixos e de fos­ gotos, que contêm m utações distintas, são comuns. fato altos, com o acontece com o hipoparatireoidism o verdadeiro. No As características clínicas consistem em hipocalcem ia, na m aio­ entanto, os níveis de PT H se m ostram elevados, refletindo resistência ria das vezes com tetania ou convulsões, hipofosfatem ia, h ip e r­ à ação do horm ônio. paratireoidism o secundário e osteom alacia, associada freq u e n te ­ D epósitos am orfos de cálcio e fosfato são encontrados nos gân­ m ente a deform idades esqueléticas e m aior quantidade de fosfatase glios basais em cerca de 50% dos pacientes. Os defeitos nos ossos alcalina. O tratam ento consiste em doses fisiológicas de reposição de m etacarpais e m etatarsais às vezes são acom panhados tam bém por l,25(O H )2D 3 (Cap. 352). falanges curtas, o que reflete possivelm ente o fecham ento p re m a ­ turo das epífises. Os achados típicos são os q u a rto e quinto m eta ­ Raquitismo tipo II dependente de vitamina D O raquitism o d e p en ­ carpais, bem com o os m etatarsais curtos. Em geral, os defeitos são dente de vitam ina D tipo II resulta da resistência dos órgãos-alvo ao bilaterais. As exostoses e o rádio curvo são freqüentes. Deficiências m etabolism o ativo 1,25 (O H )2 D3. As m anifestações clínicas assemena olfação e no paladar, assim com o anorm alidades nos derm atoglilham -se às da doença tipo I e incluem hipocalcem ia, hipofosfatemia, fos já foram relatadas. hiperparatireoidism o secundário e raquitism o, bem com o alopecia parcial ou total. Os níveis plasm áticos de 1,25 (O H )2 D estão ele­ Herança e padrões genéticos vados, refletindo a refratariedade dos órgãos-alvo. Esse distúrbio é causado p or m utações do gene que codifica o receptor de vitam ina D; Já foram identificados m últiplos defeitos no locus G N A S em pacientes com PHP-Ia, PH P-lb e PPHP. Esse gene, localizado no crom ossom o o tratam ento é difícil e exige infusões de cálcio regulares e habitual­ 20ql3.3, codifica a subunidade a da proteína G estim uladora (Gsa ), m ente noturnas (Cap. 352). entre outros produtos (ver adiante). As m utações incluem an o rm a­ Pseudo-hipoparatireoidismo lidades nas junções de união associadas à produção deficiente de mRNA, m utações pontuais, inserções e/o u deleções, que resultam , O PH P refere-se a um grupo de distúrbios hereditários distintos. Os todas elas, em um a proteína com função defeituosa, isto é, um a re ­ pacientes caracterizam -se por sinais e sintom as de hipocalcem ia em dução de 50% na atividade de Gsa nos eritrócitos ou outras células. associação a defeitos esqueléticos e desenvolvim entais distintos. A As análises detalhadas da transm issão da doença em famílias afe­ hipocalcem ia é devida a um a resposta deficiente ao PTH, que prova­ tadas esclareceram m uitos aspectos de PH P-Ia, PPH P e PH P-lb (Fig. velm ente se restringe aos túbulos renais proximais. A hiperplasia das 353.7). As duas prim eiras entidades, rastreadas p o r m eio de m últi­ paratireoides, que representa um a resposta à hipocalcem ia resistente plas famílias, possuem um padrão de herança compatível com a ima horm ônio, causa elevação dos níveis de PTH. E studos tanto clíni­

03 co

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O

CL CD CO

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3117

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AM P cíclico/ fosfato urinário

PTH

PHP-Ia (+ OHA)

?

PHPP

I

Figura 353.7 Impressão paterna da resistência renal ao paratormônio (PTH) (GNAS-1, gene para a subunidade Gsa ) no pseudo-hipoparatireoidismo (PHPla). Menor excreção de AMP cíclico e fosfato urinários é observada nos pacientes com PHP. No córtex renal, existe o silenciamento seletivo do mRNA do gene Gsa paterno. A doença se manifesta apenas nos pacientes que herdam o gene defeituoso de portadora feminina obrigatória (á esquerda). Se o defeito genético for herdado de um carreador masculino obrigatório do gene, não haverá anormalidade bioquímica; a administração de PTH acarreta um aumento apropriado na concentração urinária de AMP cíclico e fosfato [pseudo-PHP (PPHP); à direita}. Ambos os padrões de herança resultam em osteodistrofia hereditária de Albright (OHA), talvez por causa da insufi­ ciência de haplótipo - isto é, ambas as cópias de Gsa devem ser ativas no feto para haver desenvolvimento normal dos ossos.

Endocrinologia e Metabolismo 3118

pressão ( im p rin tin g ) gênica - apenas as m ulheres, e não os hom ens, podem transm itir a doença plena com hipocalcem ia - e PH P-Ia e PPH P não coexistem na m esm a geração. O fenôm eno da im pressão gênica, que envolve a m etilação dos loci gênicos, independente de qualquer m utação, envolve a inativação seletiva do alelo m aterno ou do paterno (Cap. 61). N o caso do transcrito G sa , é im presso (si­ lenciado) pela via paterna no córtex renal (onde a m anifestação da doença se expressa), razão pela qual a doença PH P-Ia nunca pode ser herdada do pai portador do alelo defeituoso, m as apenas da m ãe cujo produto alélico é essencial p ara a função dependente de PTH nos tú ­ bulos proxim ais do rim. No córtex renal, foi postulado que apenas o alelo m aterno é norm alm ente ativo (independente de qualquer m u ­ tação), de m odo que a falta de atividade p o r p arte de alelo paterno defeituoso não com porta conseqüências significativas, o que explica a ocorrência na PHP-Ia de hipocalcem ia, hiperfosfatem ia e resistên­ cia ao PT H e, frequentem ente, a outros h o rm ô n io s que m edeiam suas ações através de um receptor acoplado à proteína G em tecidos onde tam bém ocorre impressão. A evidência concreta adicional que favorece essa hipótese global foi proporcionada p or estudos de dele­ ção (k n o c k o u t ) gênica no cam undongo (pela ablação do éxon 2 do gene responsável pela síntese de Gsa ). Os cam undongos que herdam o alelo m utante da fêmea não possuíam proteína Gsa identificável no córtex renal, sendo hipocalcêm icos e resistentes às ações renais do PTH. A prole que herdava o alelo m utante do m acho não m ostrava qualquer evidência de resistência ao PTH nem de hipocalcem ia. A im pressão ( im p rin tin g ) é seletiva para cada tecido. A expressão da Gsa paterna não é silenciada na m aioria dos tecidos. Assim, pare­ ce provável que o fenótipo OHA reconhecido na PP H P assim com o na PH P-Ia reflita um a insuficiência haplo de Gsa durante o desenvol­ vim ento em brionário ou pós-natal. Os complexos m ecanism os que controlam o gene G N A S c ontri­ buem para os desafios enfrentados para desvendar a patogenia des­ ses distúrbios, especialm ente a do PH P-Ib. Pesquisas intensivas de famílias nas quais múltiplos m em bros são afetados pelo PHP-Ib, bem com o estudos da regulação complexa do locus do gene G N A S, m os­ tram atualm ente que o PH P-Ib é causado por m icrodeleções dentro

do locus G N A S ou proxim alm ente, as quais estão associadas a um a perda da m etilação do DNA em um ou vários loci do alelo m aterno (Q uadro 353.6). Essas anorm alidades na m etilação silenciam a ex­ pressão do gene. No córtex renal - onde a Gsa parece ser expressa exclusivamente a partir do alelo m aterno - , isso leva à resistência ao PTH. Em outros tecidos, a expressão da Gsa não é impressa; dessa maneira, os eritrócitos apresentam níveis norm ais de Gsa . O PHP-Ib, que carece do fenótipo OHA na m aioria dos casos, com partilha com o PHP-Ia a hipocalcem ia e a hiperfosfatem ia causadas pela resistência ao PTH e, portanto, a resposta urinária atenuada do AM P cíclico ao PTH adm inistrado, um teste padronizado para d eterm inar a presença ou a ausência de resistência horm onal (Q uadro 353.6). Além disso, essas anorm alidades endócrinas só se to rn am evidentes se a m utação causadora da doença for herdada da mãe. A responsividade do osso pode ser excessiva em vez de atenuada em pacientes com PH P-Ib (e PHP-Ia), com base em relatos de casos que enfatizaram um padrão sem elhante ao da osteíte fibrosa em vários pacientes com PHP-Ib. P H P -II refere-se aos pacientes com hipocalcem ia e hiperfosfate­ m ia que apresentam um a resposta urinária n orm al do AM P cíclico ao PTH, porém com resposta fosfatúrica com prom etida ao ho rm ô ­ nio. A dm ite-se que estes pacientes possuem um defeito na resposta ao PTH em um locus distai à produção de AM P cíclico. A inda não foi estabelecido por que a resistência ao PT H em alguns pacientes, desig­ nada com o PHP-II, pode ser tratada com suplem entos de vitam ina D. O diagnóstico de tais estados com resistência horm onal em geral pode ser feito sem dificuldade quando existe história fam iliar positi­ va para características de O H A em associação aos sinais e sintom as de hipocalcem ia. Em am bas as categorias - PHP-Ia e PH P-Ib —, os níveis séricos de PTH se m ostram elevados, particularm ente quando os pacientes são hipocalcêm icos. E ntretanto, os pacientes com PHP-Ib ou PH P-II habiitualm ente não possuem anorm alidades fenotípicas, apenas hipocalcem ia com altos níveis de PTH , com o evidência para a resistência ao horm ônio. No PH P-Ib, a resposta do AM P cí­ clico u rinário após a adm inistração de PT H exógeno é abafada. O diagnóstico de PH P-II é m ais complexo, pois as respostas do AM P cí­ clico na u rina são, por definição, norm ais. A deficiência de vitam ina D deve ser excluída antes de poder aventar o diagnóstico de PHP-II.

TRATAMENTO

Pseudo-hipoparatireoidismo

O tratam ento do PH P assem elha-se ao do hipoparatireoidism o, exceto que as doses de cálcio e de vitam ina D são habitualm ente mais baixas. Os pacientes com PH P não apresentam resistência ao PT H nos túbulos distais - p or conseguinte, a depuração urinária de cálcio não é afetada, e esses pacientes correm m enos risco de desenvolver nefrocalcinose do que aqueles com h ipoparatireoi­ dism o verdadeiro. A variabilidade na resposta faz ser necessário estabelecer o esquem a ideal para cada paciente com base na m a ­ nutenção do nível sanguíneo de cálcio e da excreção urinária de cálcio apropriados.

■ PTH SOBREPUJADO O casionalm ente, a perda de cálcio pelo LEC é tão acentuada que o PTH não consegue estabelecer um equilíbrio. Estas situações consis­ tem na pancreatite aguda e h iperfosfatem ia aguda grave, n a m aioria das vezes em associação com insuficiência renal, condições nas quais existe um efluxo rápido de cálcio a p a rtir do LEC. A hipocalcem ia grave pode instalar-se rapidam ente; o PT H sobe em resposta à hipo­ calcemia, porém não consegue norm alizar o cálcio no sangue.

Hiperfosfatemia aguda grave A hiperfosfatem ia grave está associada a um dano tecidual extenso ou destruição celular (Cap. 352). A com binação de m aior liberação de fosfato pelo m úsculo e m en o r capacidade de excretar o fósforo em virtude da insuficiência renal causa hiperfosfatem ia m oderada a

grave, sendo a últim a responsável pela saída de cálcio do sangue e por hipocalcem ia de leve a m oderada. A hipocalcem ia em geral é aboli­ da com o reparo tecidual e a restauração da função renal quando os valores do fósforo e da creatinina e norm alizam . Pode haver m esm o um curto período hipercalcêm ico na fase oligúrica da recuperação da função renal. Esta seqüência, hipocalcem ia grave seguida por hiper­ calcemia leve, reflete a deposição generalizada de cálcio no m úsculo e subsequente redistribuição de parte do cálcio para o LEC depois que os níveis de fosfato se norm alizam . O utras causas da hiperfosfatem ia são hipoterm ia, insuficiência hepática m aciça e m alignidades hem atológicas, tanto p o r causa da alta renovação celular da m alignidade quanto em virtude da destrui­ ção celular induzida pela quim ioterapia.

TRATAMENTO

Hiperfosfatemia aguda grave

O tratam ento tem como m eta baixar o fosfato no sangue pela adm i­ nistração de antiácidos fixadores do fosfato ou recorrendo à diálise, que se torna necessária com frequência para o controle da insufi­ ciência renal. A reposição do cálcio poderá ser necessária quando a hipocalcem ia for intensa e sintom ática, porém a adm inistração de cálcio durante o período hiperfosfatêm ico tende a aum entar a deposição extraóssea de cálcio e agravar o dano tecidual. Os níveis de l,25(O H )2D podem ser baixos durante a fase hiperfosfatêm ica e retornar ao norm al durante a fase oligúrica da recuperação.

Osteite fibrosa após paratireoidectomia A hipocalcem ia intensa após cirurgia das paratireoides é rara agora que a osteite fibrosa cística constitui m anifestação infrequente do h i­ perparatireoidism o. Porém, quando a osteite fibrosa cística é grave, podem existir déficits significativos do m ineral ósseo. Após a parati­ reoidectom ia, a hipocalcemia poderá persistir por vários dias se a re­ posição do cálcio for inadequada. O tratam ento pode tornar necessária a adm inistração parenteral de cálcio; o acréscim o de calcitriol e a su ­ plem entação oral de cálcio são necessários ocasionalm ente por sem a­ nas a 1 ou 2 meses até que os defeitos ósseos tenham sido corrigidos (o que, evidentem ente, com porta benefícios terapêuticos no esqueleto), tornando possível suspender o cálcio parenteral e/ou reduzir sua dose.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE HIPOCALCEMIA

TRATAMENTO

Estados hipocalcêmicos

O tratam ento do hipoparatireoidism o, PHP, insuficiência renal crônica e defeitos hereditários no m etabolism o da vitam ina D en­ volve o uso de vitam ina D ou de seus metabólitos, bem como suple­ m entação com cálcio. A vitam ina D propriam ente dita constitui a form a m enos cara de reposição da vitam ina D e, com frequência, é usada no tratam ento do hipoparatireoidism o não complicado e em alguns distúrbios associados a um a ação ineficaz dessa vitam ina. Q uando a vitam ina D é usada profilaticam ente, com o acontece nos idosos ou indivíduos que estão recebendo terapia anticonvulsivante crônica, há m argem de segurança mais ampla que com os m etabó­ litos mais potentes. No entanto, a m aioria das condições nas quais a vitam ina D é adm inistrada cronicam ente para hipocalcem ia exige quantidades 50 a 100 vezes m aiores que a dose de reposição diá­ ria, pois a form ação de l,25(O H )2D é deficiente. Nestas situações, a vitam ina D não é mais segura que o m etabólito ativo, pois pode ocorrer intoxicação durante a terapia com altas doses (por causa do arm azenam ento na gordura). O calcitriol é mais rápido no início de sua ação e possui tam bém um a m eia-vida biológica mais curta. A vitam ina D [pelo m enos 1.000 U /dia (2 a 3 (xg/dia) (níveis mais altos são necessários nos indivíduos m ais velhos)] ou calci­ triol (0,25 a 1,0 |xg/dia) são necessários para prevenir o raquitis­ m o nos indivíduos norm ais. Em contrapartida, 40.000 a 120.000 U (1 a 3 mg) de vitam ina D 2ou de D 3 são necessários no h ip o ­ paratireoidism o. A dose de calcitriol não precisa ser m odificada

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia do Cálcio

Deve-se tom ar cuidado de se certificar se existe de fato hipocalce­ m ia verdadeira; além disso, a hipocalcem ia transitória aguda pode ser m anifestação de ampla variedade de enferm idades agudas graves, com o discutido anteriorm ente. Porém , a hipocalcem ia crônica pode ser atribuída habitualm ente a uns poucos distúrbios associados a PTH ausente ou ineficaz. Os critérios clínicos im portantes são a d u ­ ração da enferm idade, os sinais ou sintom as de distúrbios associados e a presença de características que sugerem anorm alidade hered itá­ ria. A história nutricional pode ser útil para reconhecer um a baixa ingestão de vitam ina D e de cálcio nos idosos, e história de ingestão excessiva de álcool pode sugerir deficiência de magnésio. O h ip oparatireoidism o e P H P são enferm idades que duram a vida inteira, em geral (porém nem sem pre) aparecendo po r oca­ sião da adolescência; assim, o início recente de hipocalcem ia em um adulto deve-se mais provavelm ente a deficiências nutricionais, in su ­ ficiência renal ou distúrbios intestinais que resultam em deficiência ou ineficácia da vitam ina D. Porém, um a cirurgia no pescoço, m esm o em passado rem oto, pode estar associada ao início tardio do h ip o p a­ ratireoidism o pós-operatório. Uma história de distúrbio convulsivo aponta para o tópico de m edicação anticonvulsiva. Os defeitos desenvolvim entais podem apontar para o diagnóstico de PHP. O ra ­ quitism o bem com o am pla variedade de síndrom es e deform idades neurom usculares podem indicar u m a ação ineficaz da vitam ina D, seja em virtude de defeitos no m etabolism o dessa vitam ina, seja por causa de sua deficiência.

Um padrão de cálcio baixo com fó sfo ro alto na ausência de in ­ suficiência renal ou de destruição tecidual m aciça significa quase invariavelm ente hipoparatireoidism o ou PHP. Um p adrão de cálcio e fósforo baixos aponta para a ausência ou ineficácia da vitam ina D, prejudicando, dessa form a, a ação do PT H sobre o m etabolism o do cálcio (porém não a depuração do fosfato). A ineficácia relativa do PTH na hom eostasia do cálcio na deficiência de vitam ina D, a terapia anticonvulsivante, os distúrbios gastrintestinais e os efeitos hereditá­ rios no m etabolism o da vitam ina D resultam em hiperparatireoidis­ m o secundário com o um m ecanism o de com pensação. O excesso de PTH, agindo sobre o transporte de fosfato no túbulo renal, é respon­ sável pela perda renal de fosfato e hipofosfatemia. Podem ocorrer exceções a estes padrões. A m aioria das form as de hipom agnesem ia é decorrente de um a deficiência nutricional p ro ­ longada com o a observada em alcoolistas crônicos. Não obstante o fato de que a hipocalcem ia se deve principalm ente à ausência aguda de PTH, em geral os níveis de fosfato são baixos em vez de elevados com o acontece no hipoparatireoidism o. A insuficiência renal crônica está associada frequentem ente à hipocalcem ia e hiperfosfatem ia, não obstante o hiperparatireoidism o secundário. O diagnóstico é estabelecido habitualm ente pela aplicação dos im unoensaios para PTH, testes para os m etabólitos da vitam ina D e m ensurações da resposta do AM P cíclico urinário ao PTH exógeno. No hiperparatireoidism o hereditário e no adquirido, bem com o na hipom agnesem ia grave, o PTH pode não ser identificável ou estar na faixa norm al (Fig. 353.4). Esse achado em um paciente hipocalcêm ico fala a favor do hipoparatireoidism o, ao c o ntrário do que ocorre com a ação ineficaz do PT H , caso em que m esm o hipocalcem ia leve está associada a níveis elevados desse horm ônio. Assim sendo, a inca­ pacidade de identificar níveis elevados de PTH estabelece o diagnós­ tico de hipoparatireoidism o; os níveis elevados sugerem a presença de h iperparatireoidism o secundário, com o se constata em m uitas das situações em que o horm ônio é ineficaz em virtude de anorm alidades associadas na ação da vitam ina D. Os ensaios para 25(O H )D podem ser úteis. Valores baixos ou baixo-norm ais de 25(O H )D indicam de­ ficiência de vitam ina D devido à falta de luz solai-, ingestão inadequa­ da de vitam ina D ou m á absorção intestinal. O reconhecim ento de que hipocalcem ia leve, raquitism o e hipofosfatem ia são causados p or terapia anticonvulsivante é feito pela anam nese.

3119

no hipoparatireoidism o, pois o defeito reside na hidroxilação pela 25 (O H )D -la-hidroxilase. O calcitriol é usado tam bém nos d is­ túrbios da 25(O H )D -la-h id ro x ila se ; os defeitos no receptor da vitam ina D são m uito m ais difíceis de tratar. Os pacientes com hipoparatireoidism o devem receber 2 a 3 g de cálcio elem entar VO a cada dia. Os dois agentes, vitam ina D ou calcitriol e cálcio oral, podem ser m odificados independentem en­ te um do outro. A excreção u rinária de cálcio precisa ser c uida­ dosam ente m onitorada. Se a hipocalcem ia alterna com episódios de hipercalcem ia em pacientes altam ente frágeis com hipoparati­ reoidism o, a adm inistração de calcitrol e o uso de tiazidas, com o abordado anteriorm ente, pode facilitar a conduta terapêutica.

CAPÍTULO

BIBLIOGRAFIA M, J ü p p n e r H: Pseudohypoparathyroidism , A lbrights hereditary osteodystrophy, and progressive osseous heteroplasia: Disorders caused by inactivating GNAS mutations, in Endocrinology, 6th ed, in Endocrinology, JL Jameson, LJ DeGroot (eds), Philadelphia, W.B. Satmders Company, 2011

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T hakker

354

Osteoporose Robert Lindsay Felicia Cosman A osteoporose, um a condição que se caracteriza p or m enor resistên­ cia do osso, é prevalente entre as m ulheres na pós-m enopausa, m as tam bém ocorre em hom ens e m ulheres com condições subjacentes ou fatores de risco significativos associados à desm ineralização óssea. Suas principais m anifestações clínicas são as fraturas vertebrais e do quadril, em bora possam ocorrer fraturas em qualquer local do esque­ leto. A osteoporose afeta m ais de 10 m ilhões de indivíduos nos EUA, porém apenas um a pequena proporção é diagnosticada e tratada. G rupo etário, anos

DEFINIÇÃO A osteoporose é definida com o um a redução na resistência do osso que resulta em m aior risco de fraturas. A perda de tecido ósseo está associada à deterioração na m icroarquitetura esquelética. A O rgani­ zação M undial da Saúde (OMS) oferece um a definição operacional da osteoporose com o um a densidade óssea que cai em 2,5 desvios-padrões (DP) abaixo da m édia para adultos jovens sadios do m esm o sexo - tam bém denom inado com o um escore T de -2,5. As m ulheres na pós-m enopausa que caem para a extrem idade inferior da variação norm al dos jovens (um escore T < -1,0) são definidas com o tendo densidade óssea baixa e tam bém tem risco aum entado de osteopo­ rose. Mais de 50% das fraturas entre m ulheres na pós-m enopausa, incluindo fraturas do quadril, ocorrem nesse grupo com baixa d en ­ sidade óssea.

EPIDEMI0L0GIA Nos EUA, até 8 m ilhões de m ulheres e 2 m ilhões de hom ens sofrem de osteoporose (um escore T < - 2,5) e outros 18 m ilhões de in d i­ víduos têm níveis de m assa óssea que lhes im põem m aior risco de desenvolver osteoporose (p. ex., escore T da m assa óssea < -1,0). A osteoporose ocorre m ais frequentem ente com a idade avançada, quando se constata um a perda progressiva de tecido ósseo. Nas m u ­ lheres, a perda de função ovariana p or ocasião da m enopausa (por volta dos 50 anos de idade) desencadeia um a rápida perda óssea, razão pela qual a m aioria das m ulheres preenchem critério para o diagnóstico de osteoporose aos 70 a 80 anos de idade. A epidem iologia das fraturas acom panha a tendência para a p e r­ da de densidade óssea. As fraturas do rádio distai aum entam de fre­ quência antes dos 50 anos e alcançam um platô por volta dos 60 anos, com um aum ento relacionado com a idade apenas m oderado daí em diante. Em contrapartida, as taxas de incidência para as fraturas de quadril duplicam a cada 5 anos após os 70 anos de idade (Fig. 354.1).

Figura 354.1 Epidemiologia das fraturas vertebrais, de quadril e de Colles com a idade. (Adaptada de C. Cooper, LJ Melton III: Trends Endocrinol Metab 3:224, 1992; com autorização.)

Essa epidem iologia distinta pode estar relacionada com a m aneira com o as pessoas caem quando envelhecem , com um m en o r núm e­ ro de quedas sobre a m ão hiperestendida e m ais quedas diretam ente sobre o quadril. Pelo m enos 1,5 m ilhão de fraturas ocorre a cada ano nos EUA com o conseqüência da osteoporose. A m edida que a po p u ­ lação continua envelhecendo, o núm ero total de fraturas continuará sua escalada. C erca de 300.000 fratu ras de q u a d ril o co rrem a cada ano nos EUA, a m aioria das quais to rn a necessárias hospitalização e in te r­ venção cirúrgica. A probabilidade de que um indivíduo branco com 50 anos de idade venha a sofrer de um a fratura do quadril no tra n s­ correr de sua existência é de 14% p a ra as m u lh eres e de 5% para os hom ens; o risco p ara negros é m ais baixo (ap roxim adam ente m etade dessas taxas). As fraturas de qu ad ril estão associadas a alta incidência de tro m b o se venosa p ro fu n d a e em bolia p u lm o n a r (20 a 50%) e a taxa de m ortalid ad e entre 5 e 20% d u ran te o ano subse­ quente à cirurgia. O correm cerca de 700.000 fraturas vertebrais p or esm agam ento a cada ano nos EUA. A penas um a fração delas é reconhecida clinica­ m ente, pois m uitas são relativam ente assintom áticas e identificadas acidentalm ente durante um a radiografia feita com o utra finalidade (Fig. 354.2). As fraturas vertebrais só raram ente exigem hospitaliza­ ção, porém estão associadas a m orbidade a longo prazo e um ligeiro aum ento nas taxas de m ortalidade, relacionadas principalm ente a doenças pulm onares. M últiplas fraturas vertebrais são responsáveis p or um a perda de altura (com frequência de vários centím etros), cifose e d or e desconforto secundários relacionados com um a biom ecânica alterada do tronco. As fraturas torácicas podem estar asso-

QUADRO 354.1

Fatores de risco para fratura por osteoporose

Não m odificáveis

Menopausa precoce (< 45 anos) ou oofarectom ia bilateral

História de fratura em um parente de prim eiro grau

Am enorreia pré-m enstrual prolongada (> 1 ano)

Sexo fem inino

Baixa ingestão de cálcio

Idade avançada

Alcoolism o

Raça branca

C om prom etim ento da visão, a despeito da correção adequada

Demência Potencialmente m odificáveis

Radiografia lateral da coluna mostrando osteopenia grave e deformidade grave tipo em cunha (compressão anterior grave).

Figura 354.2

FATORES Q U E LEVAM A FR A TU R A S

Figura 354.3

Fatores que levam a fraturas osteoporóticas.

Quedas recorrentes

Tabagismo atual

Atividade física inadequada

Baixo peso corporal (< 58 kg)

Saúde precária/fragilidade

algum as outras culturas, possivelm ente em v irtude da genética, do nível de atividade física ou da dieta. As próprias fraturas representam fatores de risco para a o corrên­ cia de futuras fraturas (Q uadro 354.1). As fraturas vertebrais aum en­ tam o risco de outras fraturas vertebrais, assim com o de fraturas do esqueleto periférico, com o q uadril e punho. As fraturas do punho tam bém elevam o risco de fraturas vertebrais e do quadril. C onse­ quentem ente, entre os indivíduos com m ais de 50 anos de idade, qualquer fratura deve ser considerada com o estando relacionada p o ­ tencialm ente com a osteoporose, independentem ente das circunstân­ cias da fratura. A fratura do osso osteoporótico é m ais provável que aquela do osso norm al para q ualquer nível de traum atism o, e um a fratura em alguém com m ais de 50 anos de idade to rn a necessária um a avaliação para detectar a possível presença de osteoporose.

FÍSIOPATOLOGIA ■ REMODELAMENTO ÓSSEO A osteoporose resulta da perda óssea devida a m odificações relacio­ nadas com a idade no rem odelam ento ósseo, assim com o de fatores extrínsecos e intrínsecos que exageram esse processo. Essas m odifi­ cações p odem se sobrepor a um baixo pico de m assa óssea. C onse­ quentem ente, um a boa com preensão do processo de rem odelam ento ósseo é fundam ental para po d er e n ten d er a físiopatologia da osteo­ porose (Cap. 352). D urante o crescim ento, o esqueleto aum enta de tam anho p or crescim ento linear e p o r aposição de um novo tecido ósseo sobre as superfícies externas da cortical (Fig. 354.4). Este úl­ tim o processo é denom inado m odelagem , u m processo que tam bém perm ite aos ossos longos adaptarem seu form ato aos estresses que lhes são im postos. U m a produção m aior de horm ônios sexuais p or ocasião da puberdade é necessária p ara a m aturação esquelética, que alcança m assa e densidade m áxim as no início da vida adulta. É p o r volta da puberdade que o dim orfism o sexual no tam anho esquelético torna-se óbvio, porém a densidade óssea v erdadeira continua sendo sem elhante entre os sexos. A nutrição e o estilo de vida tam bém d e ­ sem penham um papel im portante no crescim ento, porém os fatores genéticos são os principais d eterm inantes da m assa e da densidade esqueléticas m áxim as. N um erosos genes controlam o crescim ento esquelético, o pico da m assa óssea e as dim ensões corporais, assim com o a estrutura e a densidade esqueléticas. Estim ativas de h eredita­ riedade de 50 a 80% para a densidade e o tam anho dos ossos foram obtidas tendo com o base estudos realizados em gêmeos. Apesar de o pico de m assa óssea ser mais baixo com bastante frequência entre os indivíduos com antecedentes fam iliares de osteoporose, os estudos de associação dos genes candidatos [o receptor da vitam ina D; co­ lágeno tipo I, o receptor de estrogênio (ER) e a interleucina (IL) 6; e o fator de crescim ento sem elhante à insulina I (IGF-I)] com a massa óssea, o rem odelam ento ósseo e a prevalência de fraturas foram in ­ consistentes. Os estudos de ligação sugerem que u m locus genético no crom ossom o 11 está associado a alta massa óssea. M ostrou-se que as famílias com alta m assa óssea e sem m uita perda óssea aparente relacionada com a idade possuem u m a m utação p ontual em LRP5,

CAPÍTULO 354

ciadas a doença pulm onar restritiva, enquanto as fraturas lom bares estão associadas a sintom as abdom inais que incluem distensão, saciedade precoce e constipação. Cerca de 250.000 fraturas do pu n h o ocorrem nos EUA a cada ano. As fraturas de outros ossos (estim adas com o cerca de 300.000 p or ano) tam bém ocorrem com a osteoporose; isso não é su rp re en ­ dente se considerarm os o fato de que a perda óssea constitui um fe­ nôm eno sistêmico. As fraturas da pelve e do úm ero proxim al estão claram ente associadas à osteoporose. A lgum as fraturas resultam de traum atism o significativo, porém o lim iar para a ocorrência de fratura é reduzido em um osso osteoporótico (Fig. 354.3). Além da densidade óssea, existem inúm eros outros fatores de risco para a ocorrência de fratura, com os m ais com uns estando resum idos no Q u ad ro 354.1. Idade, fraturas prévias, antecedentes familiares de fra­ turas relacionadas com a osteoporose, baixo peso corporal, consum o de cigarros e uso excessivo de álcool são todos preditores in d ep e n ­ dentes da possível ocorrência de fraturas. As doenças crônicas com um com ponente inflam atório que aum enta o rem odelam ento ósseo, com o a artrite reum atoide, elevam o risco de osteoporose, o m esm o ocorrendo com as doenças associadas à m á absorção. As doenças crônicas que elevam o risco de quedas ou de fragilidade, incluindo a dem ência, a doença de Parkinson e a esclerose m últipla, tam bém aum entam o risco de fratura. Nos EUA e na Europa, as fraturas relacionadas com a osteopo­ rose são m ais com uns entre as m ulheres que nos hom ens, p resum i­ velm ente em virtude de um pico m ais baixo da m assa óssea, assim com o da perda óssea na pós-m enopausa observada em m ulheres. No entanto, essa diferença sexual na densidade óssea e o aum ento rela­ cionado com a idade nas fraturas de quadril não são tão evidentes em

Deficiência de estrogênio

História pessoal de fratura na idade aduita

o o cd

3121

Pré-osteoclasto

UMB

Pré-osteoblasto

Osteoclasto

Osteoblastos Osteoide

Endocrinologia e Metabolismo 3122

Figura 354.4 Mecanismo de remodelamento ósseo. A unidade molecular básica (UMB) movimenta-se ao longo da superfície trabecular com uma velocidade de aproximadamente 10 (xm/dia. A figura mostra o remodelamento durante um pe­ ríodo de cerca de 120 dias. A. A geração de células que revestem a UMB contrai-se para expor o colágeno e atrair os pré-osteoclastos. B. Os osteoclastos fundem-se em células multinucleadas que reabsorvem uma cavidade. As células mononucleares continuam o processo de reabsorção, e os pré-osteoblastos são estimulados a proliferar. C. Os osteoblastos alinham-se na parte inferior da cavidade e começam a form ar osteoide (em preto). D. Os osteoblastos continuam a formação e a minerali­ zação. O osteoide precedente começa a se mineralizar (linhas horizontais). E. Os os­ teoblastos começam a achatar-se. F. Os osteoblastos transformam-se em células de revestimento; o remodelamento ósseo na superfície inicial (à esquerda do desenho) está agora completa, porém a UMB ainda está avançando (para a direita). [Adaptada de SM Ott, in JP Biiezikian et al. (eds.): Principies of Bone Biology, vol. 18. San Diego, Academic Press, 1996, págs. 231-241.) um a proteína relacionada com o receptor da lipoproteína de baixa densidade. O papel desse gene na população geral não é claro, p o ­ rém um a m utação não funcional resulta em síndrom e de osteoporose pseudogliom a, e a sinalização de LRP5 parece ser im portante no con­ trole da form ação óssea. Nos adultos, é o rem odelam ento ósseo, e não a m odelagem , que representa o processo esquelético m etabólico principal. O rem ode­ lam ento ósseo desem penha duas funções prim árias: (1) reparar as microlesões dentro do esqueleto para m anter a resistência esquelética e (2) suprir cálcio a p artir do esqueleto para m anter o cálcio sérico. O rem odelam ento pode ser ativado por m icrolesões do osso com o resultado de um estresse excessivo ou acum ulado. As dem andas agu­ das de cálcio envolvem a reabsorção m ediada pelos osteoclastos e o transporte do cálcio pelos osteócitos. As dem andas crônicas de cálcio

resultam em hiperparatireoidism o secundário, rem odelam ento ósseo aum entado e perda global de tecido ósseo. O rem odelam ento ósseo tam bém é regulado p o r vários h o rm ô ­ nios circulantes, incluindo estrogênios, androgênios, vitam ina D e paratorm ônio (PT H ), assim com o p o r fatores do crescim ento p ro ­ duzidos localm ente, com o o IGF-I e o h o rm ô n io do crescim ento im unorreativo II (IG H -II), o fator de crescim ento de transform ador (TGF (3), o peptídio relacionado ao parato rm ô n io (PT H rP ), interleucinas (IL), prostaglandinas e m em bros da superfam ília do fator de necrose tu m oral (TNF). Esses fatores m o dulam principalm ente o ritm o com que são ativados os novos locais de rem odelam ento, processo que resulta inicialm ente em reabsorção óssea pelos osteo­ clastos, seguida p or um período de reparo d urante o qual um novo tecido ósseo é sintetizado pelos osteoblastos. A citocina responsável pela com unicação entre os osteoblastos, outras células da m edula e os osteoclastos foi identificada com o ligante do RANK (RANKL) [receptor ativador do fator nuclear-kapa-B (N FkB); RANKL]. O RANKL, um m em bro da fam ília do TNF, é secretado pelos osteo­ blastos e por certas células do sistem a im une (Cap. 352). O receptor osteoclástico para essa proteína é denom inado R A N K . A ativação do RANK pelo RANKL é um a via com um final no desenvolvim ento e na ativação dos osteoclastos. Um atrativo hum oral para RANKL, tam ­ bém secretado pelos osteoblastos, é denom inado de osteoprotegerina (Fig. 354.5). A m odulação do recrutam ento e da atividade dos oste­ oclastos parece relacionada com a interação entre esses três fatores. Influências adicionais incluem nutrição (particularm ente a ingestão de cálcio) e nível de atividade física. Em adultos jovens, o osso reabsorvido é substituído p o r um a quantidade igual de tecido ósseo novo. Assim sendo, a m assa do esqueleto se m antém constante depois que é alcançado um pico de m assa óssea na vida adulta. Entretanto, após os 30 a 45 anos de idade, os processos de reabsorção e de form ação sofrem um desequilíbrio e a reabsorção supera a form ação. Esse desequilíbrio pode com eçar em idades diferentes e varia em diferentes locais esqueléticos, tornando-se exagerado nas m ulheres após a m enopausa. A perda óssea exces­ siva pode ser devida a um aum ento na atividade osteoclástica e/ou a um a redução na atividade osteoblástica. Além disso, um aum ento na frequência de ativação do rem odelam ento e, consequentem ente, no núm ero de locais de rem odelam ento, pode am pliar o pequeno desequilíbrio observado em cada u nidade de rem odelam ento. Um m aior recrutam ento dos locais de rem odelam ento ósseo p roduz um a redução reversível no tecido ósseo, m as tam bém po d e resultar em perda perm anente de tecido e desarranjo da a rquitetura esqueléti­ ca. No osso trabecular, se os osteoclastos penetram nas trabéculas, deixará de existir um m olde para a ocorrência da form ação de osso novo, e, consequentem ente, haverá um a perda rápida de osso e a co­ nectividade esponjosa será prejudicada. Um m aior núm ero de locais de rem odelam ento aum enta a probabilidade desse evento. No osso cortical, um a ativação m aior do rem odelam ento cria um osso mais poroso. O efeito dessa porosidade aum entada sobre a resistência do osso cortical pode ser m odesto se o diâm etro global do osso não for m odificado. Entretanto, um a m en o r aposição de osso novo sobre a superfície periosteal acoplada a u m a reabsorção endocortical a u ­ m entada do osso reduz a resistência biom ecânica dos ossos longos. Até m esm o um leve exagero na perda óssea norm al eleva o risco de fraturas relacionadas com a osteoporose, em v irtude das alterações arquiteturais que ocorrem .

■ NUTRIÇÃO COM CÁLCIO O pico da m assa óssea pode ser afetado p o r um a ingestão inadequa­ da de cálcio durante o crescim ento entre outros fatores nutricionais (calorias, proteína e outros m inerais), resultando em m aior risco de osteoporose nas fases subsequentes da vida. D urante a fase adulta da vida, um a ingestão insuficiente de cálcio con trib u i para o h ip erp a ­ ratireoidism o secundário relativo, assim com o para um aum ento no ritm o de rem odelam ento ósseo para que sejam m antidos níveis n o r­ mais de cálcio sérico. O PT H estim ula a hidroxilação da vitam ina D no rim , dando origem a m aiores níveis de 1,25-diidroxivitam ina D [l,25(O H )2D], assim com o a um aum ento na absorção gastrintestinal

C FU -G M ' ^

a

' Fibroblastos

M-CSF

JS

c

• • • Osso

•

•

•

•

•

•

O steoclato ativado

Fatores pró-reabsortivos 1,25(OH)2 vitamina D3. PTH, PTHrP, PGE2, IL-1, IL-6 , e calciotrópicos TNF, prolactina, corticosteroides, oncostatina M, LIF

O steoclasto apoptótico Fatores anabólicos ou antirreabsortivos

Estrogênios, calcitonina, BMP 2/4, T G F -, TPO, IL-17, PDGF, cálcio

nuição da sobrevida dos osteoclastos preexistentes. CFU-GM, unidades formadoras de colônias, de granulócitos macrófagos; M-CSF, fator de estimulação de colônias de macrófagos; RANKL, receptor ativador do fator nuclear NFkB; PTH, paratormônio; PGE2, prostaglandina E2; TNF, fator de necrose tumoral; LIF, fator inibidor da leu­ cemia; TPO, trombospondina; PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas; 0PG-L, osteoprotegerina-ligante; IL, interleucina; TGF-(3, fator de crescimento trans­ formador (3. (De WJ Boyte et a i: Nature 423:337,2003.)

de cálcio. O PTH reduz tam bém a perda renal de cálcio. Essas são todas respostas hom eostáticas com pensatórias apropriadas, capazes de ajustar a econom ia do cálcio, porém os efeitos a longo prazo são prejudiciais para o esqueleto, pois os ritm os de rem odelam ento au ­ m entados e o desequilíbrio persistente entre a reabsorção e a form a­ ção nos locais de rem odelam ento se com binam para acelerar a perda de tecido ósseo. Ingestões diárias totais de cálcio < 400 m g são prejudiciais para o esqueleto e ingestões na faixa de 600 a 800 mg, que é aproxim ada­ m ente a ingestão m édia entre adultos n os EUA, tam bém não são p ro ­ vavelm ente ideais. A ingestão diária recom endada de 1.000 a 1.200 m g para adultos leva em conta a heterogeneidade populacional no controle do equilíbrio do cálcio (Cap. 73).

níveis de PT H e de fosfatase alcalina e níveis m ais baixos de cálcio ionizado. Nas m ulheres que vivem em latitudes ao norte, os níveis de vitam ina D dim inuem durante os m eses de inverno. Isso está associa­ do à perda óssea sazonal, refletindo m aior renovação ( tu rn o v er ) do osso. Até m esm o entre os indivíduos sadios que deam bulam a pre­ valência de leve deficiência de vitam ina D está aum entando. O trata­ m ento com vitam ina D pode norm alizar os níveis [> 75 |xmol/L (30 ng/mL)] e prevenir o aum ento associado no rem odelam ento ósseo, a perda óssea e as fraturas. Taxas reduzidas de fraturas tam bém foram docum entadas entre indivíduos nas latitudes ao n orte que ingerem m aiores quantidades de vitam ina D e possuem níveis m ais altos de 25(O H )D (ver adiante). A suficiência da vitam ina D tam bém pode afetar o risco e/ou a gravidade de outras doenças, incluindo cânceres (colorretal, de próstata e m am a), doenças autoim unes e diabetes.

CAPÍTULO 354

Figura 354.5 Controle hormonal da reabsorção óssea. A. Fatores pró-reabsortivos e calciotrópicos. B. Fatores anabólicos e antiosteoclásticos. A expressão de RANKL é induzida nos osteoblastos, células T ativadas, fibroblastos sinoviais e células estromais da medula óssea. Liga-se ao receptor RANK ligado à membra­ na para promover a diferenciação, a ativação e a sobrevida dos osteoclastos. Em contrapartida, a expressão da osteoprotegerina (OPG) é induzida por fatores que bloqueiam o catabolismo ósseo e que promovem efeitos anabólicos. A OPG liga-se ao RANKL e o neutraliza, resultando em bloqueio na osteoclastogênese e em dimi-

cd

■ VITAMINA D (Ver tam bém o Cap. 352.) Um a deficiência acentuada de vitam ina D causa raquitism o em crianças e osteom alacia em adultos. C ontudo, houve um acúm ulo de evidência indicando que a insuficiência de vi­ tam ina D pode ser mais prevalente que se pensava previam ente, em particular entre os indivíduos que correm m aior risco, com o os id o ­ sos; aqueles que vivem em latitudes m ais ao norte; e indivíduos com nutrição precária, m á absorção ou doença hepática ou renal crônica. Os indivíduos de pele escura tam bém correm alto risco de deficiência de vitam ina D. Um consenso de especialistas sugeriu que os níveis sé­ ricos aceitos para 25-hidroxivitam ina D [25(OH )D] foram estabele­ cidos em um padrão excessivamente baixo e que os alvos ideais para 25(O H )D sérica são > 75 nm ol/L (30 ng/m L ). Para conseguir esse nível na m aioria dos adultos, é necessário um aporte de 800 a 1.000 unidades/dia, em particular no caso de indivíduos que evitam expo­ sição solar ou utilizam sistem aticam ente protetores solares. A in su ­ ficiência de vitam ina D resulta em hiperparatireoidism o secundário com pensatório e constitui um fator de risco im portante para a osteo­ porose e as fraturas. Alguns estudos m ostraram que m ais de 50% dos pacientes internados em um serviço de clínica geral exibem caracte­ rísticas bioquím icas de deficiência de vitam ina D, incluindo maiores

■ ESTADO ESTR0GÊNIC0

§

A deficiência estrogênica provavelm ente causa perda óssea por dois m ecanism os distintos, p o rém inter-relacionados: (1) ativação de n o ­ vos locais de rem odelam ento ósseo e (2) exagero do desequilíbrio entre form ação e reabsorção ósseas. A m udança na frequência de ativação causa um a perda óssea transitória até que tenha sido alcan­ çado um novo estado estável (de equilíbrio dinâm ico) entre reab­ sorção e form ação. E ntretanto, o desequilíbrio no rem odelam ento resulta em um a redução p e rm a n en te n a m assa. Além disso, a p ró ­ pria presença de m ais locais de rem odelam ento no esqueleto eleva a probabilidade de que as trabéculas serão penetradas, elim inando o m olde sobre o qual p o d erá ser form ado o osso novo e acelerando a perda de tecido ósseo. O estado m ais com um de deficiência de estrogênio é a in terru p ­ ção da função ovariana p o r ocasião da m enopausa, que ocorre em m édia aos 51 anos de idade (Cap. 348). Assim sendo, com a atual expectativa de vida, um a m ulher com um passará cerca de 30 anos sem um aporte ovariano de estrogênio. O m ecanism o pelo qual a deficiência de estrogênio causa perda óssea está resum ido na Figu­ ra 354.5. As células da m edula óssea (m acrófagos, m onócitos, pre-

3123

cursores dos osteoclastos, m astócitos), assim com o as células ósseas (osteoblastos, osteócitos, osteoclastos), expressam os receptores estrogênicos (ER) a e p. A perda de estrogênio faz aum entar a p ro ­ dução de RANKL e pode reduzir a produção de osteoprotegerina, aum entando o recrutam ento de osteoclastos. O estrogênio tam bém pode desem penhar um papel im portante p or determ inar o período de vida das células ósseas, controlando o ritm o de apoptose. Assim sendo, nas situações de privação de estrogênio, a sobrevida dos osteo­ blastos pode ser reduzida, enquanto a longevidade e a atividade dos osteoclastos aum entam . Uma vez que o rem odelam ento é iniciado na superfície do osso, conclui-se que o osso trabecular - que possui um a área superficial consideravelm ente m aior (80% do total) do que o osso cortical - será afetado preferencialm ente pela deficiência estrogênica. As fra tu ­ ras ocorrem m ais precocem ente nos locais em que o osso trab ecu ­ lar contribui m ais para a resistência do osso; consequentem ente, as fraturas vertebrais são a conseqüência m ais precoce da deficiência estrogênica.

QUADRO 354.2 Doenças associadas a um risco aumentado de osteoporose generalizada em adultos Distúrbios/neoplasias malignas hematológicas

Estados hipogonádicos Síndrome de Turner Síndrome de Klinefelter

Mielom a m últiplo

Anorexia nervosa

Linfom a e leucem ia

Amenorreia hipotalâm ica

Produção de paratorm ônio (PTHrP) associada a neoplasia m aligna

Hiperprolactinem ia Outros estados hipogonádicos prim ários ou secundários

Distúrbios endócrinos

M astocitose Hemofilia Talassemia

Síndrome de Cushing

Distúrbios hereditários selecionados

Hiperparatireoidismo Tireotoxicose

Osteogênese im perfecta

Diabetes m elito tipo 1

Síndrome de Marfan

■ ATIVIDADE FÍSICA

Acromegalia

Hemocromatose

A inatividade, com o o repouso prolongado no leito ou um a paralisia, resulta em perda óssea significativa. C onsequentem ente, os atletas possuem m assa óssea m ais alta que a população geral. Essas altera­ ções na m assa esquelética são m ais acentuadas quando o estím ulo com eça d urante o crescim ento e antes da idade da puberdade. Os adultos são m enos capazes que as crianças de aum entar a m assa ós­ sea após a restauração da atividade física. Os dados epidem iológicos confirm am os efeitos benéficos dos altos níveis crônicos de atividade física sobre o esqueleto. O risco de fratura é m en o r nas com unidades rurais e nos países em que a atividade física é m antida até um a ida­ de m ais avançada. Contudo, quando o exercício é iniciado durante a vida adulta, os efeitos de um exercício m oderado sobre o esqueleto são m odestos, com um aum ento da m assa óssea de 1 a 2% nos estu­ dos a curto prazo com m enos de 2 anos de duração. A rgum enta-se que os indivíduos m ais ativos com portam m en o r probabilidade de sofrer quedas e são m ais capazes de se proteger durante as m esm as, reduzindo assim o risco de fratura.

Insuficiência suprarrenal

Hipofosfatasia

Distúrbios nutricionais e gastrintestinais

Doenças do estoque do glicogênio

Desnutrição

Homocistinúria

Nutrição parenteral

Síndrome de Ehlers-Danlos

Síndromes de má absorção Gastrectomia

Porfiria Síndrome de Menkes

Doença hepática grave, particularm ente cirrose biliar Anemia perniciosa

Epidermólise bolhosa

Outros distúrbios Imobilização

Distúrbios reumatológicos A rtrite rematoide

Doença pulm onar obstrutiva crônica

Espondilite anquilosante

Gestação e lactação Escoliose Esclerose m últipla

■ DOENÇA CRÔNICA

Sarcoidose

Várias doenças genéticas e adquiridas estão associadas a um aum ento no risco de osteoporose (Q u ad ro 354.2). Os m ecanism os que con­ tribuem para a perda óssea são ím pares para cada doença e resultam de m últiplos fatores, incluindo nutrição, níveis reduzidos de ativi­ dade física e fatores que afetam as taxas de rem odelam ento ósseo. Na m aioria das circunstâncias, porém não em todas, o diagnóstico p rim ário é feito antes de a osteoporose m anifestar-se clinicamente.

Amiloidose

■ MEDICAÇÕES Um grande núm ero de m edicações usadas na prática clínica com por­ ta efeitos potencialm ente deletérios sobre o esqueleto (Q uadro 354.3). Os glicocorticoides são a causa mais com um de osteoporose induzida po r m edicação. Com dem asiada frequência não é possível determ inar o grau em que a osteoporose está relacionada ao glicocorticoide ou a outros fatores, pois o tratam ento se sobrepõe aos efeitos da doença prim ária, que por si só pode estar associada à perda óssea (p. ex., ar­ trite reum atoide). As doses excessivas de h o rm ônio tireoidiano p o ­ dem acelerar o rem odelam ento ósseo e resultar em perda óssea. O utras m edicações exercem efeitos m enos prejudiciais sobre o esqueleto que as doses farm acológicas de glicocorticoides. Adm ite-se que os a n tico nvulsivantes aum entam o risco de osteoporose, porém m uitos indivíduos acom etidos possuem um a insuficiência conco­ m itante de l,2 5 (O H )2D, pois alguns anticonvulsivantes induzem o sistem a do citocrom o P450 e o m etabolism o da vitam ina D. Os p a ­ cientes subm etidos a um transplante correm alto risco de perda óssea rápida e de fratura, não apenas em virtude dos glicocorticoides, m as tam bém do tratam ento com outros im unossupressores , tais com o ciclosporina e tacrolim us (FK506). Além disso, com bastante frequên­ cia esses pacientes sofrem de anorm alidades m etabólicas subjacentes, com o insuficiência hepática ou renal, que predispõem à perda óssea.

Os inibidores da arom atase, que bloqueiam significativam ente a enzim a arom atase que transform a os androgênios e outros precu r­ sores suprarrenais em estrogênio, reduzem drasticam ente os níveis circulantes de estrogênio pós-m en o p au sa. M ostrou-se que esses agentes, que são usados em vários estágios do tratam en to do câncer de m am a, tam bém exercem um efeito prejudicial sobre a densidade óssea e elevam o risco de fratura.

■ TABAGISMO O uso de cigarros durante um longo p eríodo co m porta efeitos dele­ térios sobre a m assa óssea. Esses efeitos podem ser m ediados direta­ m ente, p or efeitos tóxicos sobre os osteoblastos, ou indiretam ente, m odificando o m etabolism o do estrogênio. Em m édia, as tabagistas

QUADRO 354.3 Substâncias e fármacos associados a um risco aumentado de osteoporose generalizada em adulto Glicocorticoides

Tiroxina excessiva

Ciclosporina

Alumínio

Agentes citotóxicos

Agonistas do horm ônio de liberação das gonadotrofinas

Anticonvulsivantes

Heparina

Álcool em excesso

Lítio

Inibidores da aromatase

alcançam a m enopausa 1 a 2 anos antes que a população geral. O fum o de cigarros exerce tam bém efeitos secundários que podem m odular o estado esquelético, incluindo enferm idades respiratórias e de o utra natureza intercorrente, fragilidade, quantidade reduzida de exercício, nutrição precária e a necessidade de utilizar m edicações adicionais (p. ex., glicocorticoides para a doença pulm onar).

MENSURAÇÃO DA MASSA ÓSSEA D ispõe-se de várias técnicas não invasivas para estim ar a m assa ou densidade esquelética. Elas incluem densitom etria óssea p o r m eio de absorciom etria de raios X de dupla energia (DEXA), absorciom etria de raios X de energia única (SXA), TC quantitativa e ultra-sonografia (US). A DEXA é um a técnica radiográfica altam ente precisa que se to r­ nou o padrão para m edir a densidade óssea na m aioria dos centros. Em bora possa ser usada para as m ensurações de qualquer área es­ quelética, as determ inações clínicas são habitualm ente feitas para a coluna lom bar e o quadril. Foram desenvolvidos aparelhos portáteis de DEXA que m edem o calcanhar (calcâneo), o antebraço (rádio e ulna) ou os dedos (falanges). A DEXA tam bém pode ser usada para m edir a com posição corporal. Na técnica com DEXA são usadas duas energias de raios X para estim ar a área de tecido m ineralizado, e o conteúdo m ineral é dividido pela área, o que corrige em parte as dife­ renças devidas ao tam anho corporal. Entretanto, essa correção é ape­ nas parcial, pois a DEXA é um a técnica de cintilografia bidim ensional que não pode estim ar a profundidade nem o com prim ento póstero-anterior do osso. Assim sendo, as pessoas pequenas costum am ter um a densidade m ineral óssea (DM O) abaixo da média. Os esporões ósseos, que são com uns na osteoartrite, tendem a aum entar falsam en­ te a densidade óssea da coluna vertebral e representam um proble­ m a específico na m ensuração da coluna em indivíduos mais velhos. Levando-se em conta que a instrum entação para DEXA é proporcio­ nada por vários fabricantes diferentes, o rendim ento varia em term os absolutos. Consequentem ente, passou a ser um a prática padronizada relacionar os resultados com valores “norm ais” utilizando os escores T, que com param os resultados individuais aos obtidos em um a p o p u ­ lação jovem com equivalência de raça e sexo. Os escores Z com param os resultados individuais àqueles de um a população de idade equi­ valente que dem onstra tam bém equivalência para raça e sexo. Assim sendo, um a m ulher de 60 anos com um escore Z de -1 (1 DP abaixo da m édia para a idade) possui um escore T de -2,5 (2,5 DP abaixo da m édia para um grupo controle jovem ) (Fig. 354.6). Um escore T abai­ xo de -2,5 na coluna lombar, no colo do fêm ur ou no quadril com o um todo é interpretado com o um diagnóstico de osteoporose. A TC é usada principalm ente p ara m edir a coluna vertebral e, m ais recentem ente, o quadril. O exam e T C periférico é usado para m edir o osso no antebraço ou na tíbia. Os resultados obtidos pela TC são diferentes de todos os outros atualm ente disponíveis, pois essa técnica é tridim ensional e pode proporcionar um a densidade verda­ deira (massa de tecido ósseo p or unidade de volum e). A TC tam bém pode analisar específica e separadam ente o conteúdo de osso trabecular e de osso cortical e o volume. No entanto, o exam e TC continua sendo extrem am ente caro, envolve u m a exposição m aior à radiação,

Escores Z e T

além de ser m enos reprodutível que a DEXA. U m a nova técnica que utiliza a TC de alta resolução (denom inada T C X tre m e ) pode p ro ­ porcionar tam bém inform ação acerca da arquitetura esquelética, in ­ cluindo a conectividade esponjosa. A US é usada para m edir a m assa óssea calculando a atenuação do sinal quando passa através do osso ou a velocidade com que atra­ vessa o osso. A inda não foi esclarecido se a US consegue avaliar ou­ tras propriedades do osso além da m assa (p. ex., qualidade), porém essa é um a vantagem potencial da técnica. Por causa de seu custo relativam ente baixo e da m obilidade, a US pode ser utilizada como um procedim ento de triagem . Todas essas técnicas para m edir a D M O foram aprovadas pela U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA) com base em sua capa­ cidade de prever o risco de fratura. O quadril é o local preferido da m ensuração na m aioria dos indivíduos, pois perm ite prever o risco de sua fratura, que é a conseqüência m ais im portante da osteoporose, m elhor do que qualquer outro local de m ensuração da densidade ós­ sea. Q uando as m ensurações do quadril são realizadas pela DEXA, a coluna vertebral pode ser m edida ao m esm o tem po. Nos indivíduos m ais jovens, com o as m ulheres na p erim enopausa ou no início da pós-m enopausa, as m ensurações da coluna podem ser o indicador mais sensível de perda óssea.

■ QUANDO MEDIR A MASSA ÓSSEA Foram desenvolvidas diretrizes clínicas para a utilização da densi­ tom etria óssea na prática clínica. As diretrizes originais da National O steoporosis F oundation recom endam as m ensurações da m assa óssea em m ulheres na pós-m enopausa, ad m itindo que elas tenham um ou m ais fatores de risco para osteoporose além de idade, sexo e deficiência estrogênica. As diretrizes tam bém recom endam que a m ensuração da m assa óssea deve ser aventada em todas as m ulhe­ res p o r volta dos 65 anos de idade, posição essa que foi ratificada pela U.S. Preventive H ealth Services Task Force. Os critérios apro­ vados para reem bolso pelo M edicare da DM O estão resum idos no Q u ad ro 354.4.

■ QUANDO TRATAR COM BASE NOS RESULTADOS DA MASSA ÓSSEA A m aioria das diretrizes sugere que os pacientes devem ser conside­ rados para tratam ento q u ando a DM O é > 2,5 DP abaixo do valor m édio para adultos jovens (escore T > - 2,5), um nível consistente com o diagnóstico de osteoporose. O tratam en to tam bém deve ser aventado nas m ulheres na pós-m enopausa com fatores de risco, até m esm o quando a D M O não se enquadra na faixa para osteoporose. Os fatores de risco (idade, fratura prévia, história fam iliar de fratura do quadril, peso corporal baixo, consum o de cigarros, uso excessivo de álcool, uso de esteroides e artrite rem atoide) podem ser com bina­ dos com a DM O para determ inar a probabilidade de um a fratura ao longo de um período de 5 ou 10 anos. Os lim iares para o tratam ento dependem das análises de custo-eficácia, porém provavelmente serão cerca de 1% p or ano de risco nos EUA.

QUADRO 354.4 DMO*

Indicações aprovadas pelo FDA para testes de

Mulheres com deficiência de estrogênio com risco clínico de osteoporose Anorm alidades vertebrais em radiografias sugestivas de osteoporose (osteopenia, fratura vertebral) Tratamento com glicocorticoides equivalente a > 7,5 mg de prednisona ou duração da terapia > 3 meses Hiperparatireoidismo prim ário M onitoramento da resposta a uma m edicação aprovada pelo FDA para osteoporose

Idade

Figura 354.6

Relação entre os escores Z e T em uma mulher de 60 anos de

idade. DMO, densidade mineral óssea; DP, desvio-padrão.

Repetir as avaliações de DMO a intervalos de > 23 meses, ou com mais frequência, se houver justificativa m édica ‘ Critérios adaptados do Bone Mass Measurement Act, 1998 Nota: DMO, densidade mineral óssea; FDA, U.S. Food and Drug Administration

Osteoporose A transição perim enopausa é um a boa oportunidade para iniciar um a discussão acerca dos fatores de risco para osteoporose e um a análise das indicações para u m teste de DMO. Uma anam nese m i­ nuciosa e um bom exame físico devem ser realizados para id en ­ tificar os fatores de risco para osteoporose. U m escore Z baixo aum enta a suspeita de um a doença secundária. Um a redução da altura > 2,5 a 3,8 cm constitui indicação para solicitar um a ra ­ diografia ou realizar um a avaliação para possível fratura vertebral pela DEXA, a fim de excluir as fraturas vertebrais assintomáticas, o m esm o ocorrendo com a presença de um a cifose significativa ou de d or nas costas, em particular se teve início após a m enopau­ sa. N os pacientes que se apresentam com fraturas, é im portante certificar-se de que as m esm as não são causadas p or um a m alig­ nidade subjacente. Em geral isso é esclarecido pela radiografia de rotina, porém ocasionalm ente poderão ser necessários os exames TC, RM ou as cintilografias com radionuclídeos.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL DE ROTINA N ão existe um algoritm o

30

X <

Endocrinologia e Metabolismo 3126

estabelecido para a avaliação das m ulheres que se apresentam com osteoporose. A avaliação geral que inclui hem ogram a, cálcio sérico e urin ário de 24 h e provas de função renal e hepática é útil para identificar as causas secundárias selecionadas de m assa óssea baixa, em particular nas m ulheres com fraturas ou escores Z m uito baixos. Um nível sérico elevado de cálcio sugere h ip erp a­ ratireoidism o ou malignidade, enquanto um nível sérico reduzido de cálcio pode refletir desnutrição e osteomalacia. Na presença de hipercalcem ia, o nível sérico de PTH estabelece a diferença entre hiperparatireoidism o (PTHT) e um a neoplasia m aligna (P T H Í) e um nível alto de PT H rP pode ajudar a d ocum entar a presença de hipercalcem ia hum oral da m alignidade (Cap. 353). Um cálcio urinário baixo (< 50 m g/24 h) sugere osteom alacia, desnutrição ou m á absorção; um cálcio urinário alto (> 300 m g/24 h) é indi­ cativo de hipercalciúria e deve ser pesquisado em m aior p rofun­ didade. A hipercalciúria ocorre principalm ente em três situações: (1) perda renal de cálcio, que é mais com um em hom ens com os­ teoporose; (2) hipercalciúria absortiva, que pode ser idiopática ou estar associada a m aiores quantidades de l,2 5 (O H )2D na doença granulom atosa; ou (3) m alignidades hem atológicas ou condições associadas a um rem odelam ento ósseo excessivo, com o doença de Paget, hiperparatireoidism o e hipertireoidism o. Os indivíduos com fraturas relacionadas com a osteoporose ou densidade óssea na variação osteoporótica devem fazer um a m en­ suração do nível sérico de 25(OH)D, pois a ingestão de vitam ina D necessária para conseguir um nível-alvo > 32 ng/m L é altam ente variável. Os níveis de vitam ina D devem ser otim izados em todos os indivíduos sob tratam ento para osteoporose. O hipertireoidism o deve ser avaliado m edindo-se o horm ônio tireoestim ulante (TSH). Q uando existe suspeita clínica da síndrom e de Cushing, o n í­ vel urinário de cortisol livre ou um cortisol sérico em jejum deve ser m edido após a adm inistração de dexam etasona na noite do dia anterior. Q uando se suspeita de doença intestinal, m á absorção ou desnutrição, deverão ser checados os níveis séricos de album ina e colesterol e deve ser solicitado um hem ogram a. A m á absorção assintom ática pode ser prenunciada por anem ia (m acrocítica - de­ ficiência de vitam ina B12 ou de folato; m icrocítica - deficiência de ferro) ou níveis séricos baixos de colesterol ou urinários de cálcio. Se essas ou outras características sugerirem m á absorção, torna-se necessária um a avaliação adicional. A doença celíaca assintom ática com m á absorção seletiva está sendo observada com frequência cada vez m aior; o diagnóstico pode ser feito realizando-se os testes dos anticorpos para antigliadina, antiendom isiais ou transglutam inase, mas pode exigir tam bém um a biópsia endoscópica. Um teste terapêutico com um a dieta livre de glúten pode ser confirm atório (Cap. 294). Q uando a osteoporose é observada em associação a sintom as de erupção cutânea, m últiplas alergias, diarréia ou rubo­ res, a m astocitose deve ser excluída utilizando-se a coleta urinária de 24 horas para a determ inação da histam ina ou a triptase sérica.

O m ielom a pode disfarçar-se com o osteoporose generaliza­ da, porém m anifesta-se m ais com um ente com dor óssea e lesões características “entalhadas” na radiografia. A eletroforese sérica e urinária e a avaliação para as cadeias leves na u rina são necessá­ rias para excluir esse diagnóstico. Um a biópsia da m edula óssea poderá ser necessária para excluir o m ielom a (nos pacientes com resultados eletroforéticos duvidosos) e pode ser usada tam bém para excluir m astocitose, leucem ia e outros distúrbios infiltrativos da m edula óssea, com o a doença de Gaucher.

BIÓPSIA ÓSSEA A m arcação óssea com tetraciclina perm ite d e ­ term inar a velocidade de rem odelam ento, assim com o a avaliação para detectar outras doenças ósseas m etabólicas. O uso atual dos testes da DM O, em com binação com a avaliação h orm onal e os m arcadores bioquím icos de rem odelam ento ósseo, substituiu em grande parte o uso clínico da biópsia óssea, apesar de continuar sendo um instrum ento im portante na pesquisa clínica. MARCADORES BIOQUÍMICOS Dispõe-se de vários testes bioquím i­ cos que proporcionam um indicador da velocidade global de re­ m odelam ento ósseo (Q uadro 354.5). Os m arcadores bioquím icos em geral são caracterizados com o aqueles relacionados principal­ m ente com a fo rm a ç ã o ou a reabsorção ósseas. Esses testes m edem o estado global de rem odelam ento ósseo em um único ponto no tempo. Sua utilização clínica foi dificultada pela variabilidade bio­ lógica (relacionada em parte com o ritm o circadiano), assim como pela variabilidade analítica, em bora a últim a esteja m elhorando. Em sua m aior parte, os m arcadores do rem odelam ento não perm item prever as velocidades de perda óssea com exatidão sufi­ ciente para que essa inform ação possa ser utilizada clinicamente. No entanto, os m arcadores da reabsorção óssea podem ajudar na previsão do risco de fratura, independentem ente da densidade ós­ sea, em particular nos indivíduos m ais velhos. Nas m ulheres com 65 anos de idade ou mais, quando os resultados da densidade óssea são m aiores do que os limiares habituais para tratam ento já assina­ lados, um alto nível de reabsorção óssea deveria induzir-nos a pen­ sar na necessidade de tratam ento. O uso prim ário dos m arcadores bioquím icos reside no m onitoram ento da resposta ao tratam ento. Com a introdução dos agentes terapêuticos antirreabsortivos, o rem odelam ento ósseo declina rapidam ente, com a queda na rea­ bsorção ocorrendo mais precocem ente que a queda na formação. A inibição da reabsorção óssea é m áxim a em 3 a 6 meses. Assim sendo, a m ensuração da reabsorção óssea antes de iniciar a terapia e 4 a 6 meses após a adoção da terapia proporciona um a estimativa mais precoce da resposta do paciente que a densitom etria óssea. LTm declínio nos m arcadores reabsortivos po d e ser averiguado após o tratam ento com os bisfosfonatos ou o estrogênio; esse efeito é m enos acentuado após o tratam ento com raloxifeno ou calcito­ nina intranasal. Uma resposta do m arcador bioquím ico à terapia é p articularm ente útil para os pacientes assintom áticos e pode ajudar a garantir um a adesão de longo prazo ao tratam ento. Os m arcadores da renovação óssea tam bém são úteis para m onitorar os efeitos de 1-34hPTH, ou teriparatida, que aum enta rapidam ente a form ação óssea e a reabsorção óssea subsequente.

QUADRO 354.5 Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo na prática clínica Formação óssea Fosfatase alcalina sérica osso-específica Osteocalcina sérica Pró-peptídio sérico do pró-colágeno tipo I Reabsorção óssea N-telopeptídio de ligação cruzada urinário e sérico C-telopeptídio de ligação cruzada urinário e sérico Desoxipiridinolina total livre urinária

TRATAMENTO

Osteoporose

CONDUTA NAS FRATURAS OSTEOPORÓTICAS O tratam ento de um paciente com osteoporose envolve com frequência o controle das fraturas agudas, assim com o o tratam ento da doença subjacente. As fraturas de quadril tornam necessário quase sem pre o reparo cirúrgico para que o paciente possa voltar a deam bular. D epen­ dendo da localização e da gravidade da fratura, da condição da articulação adjacente e do estado geral do paciente, os p rocedi­ m entos podem incluir redução aberta e fixação interna com pinos e placas, hem iartroplastias e artroplastias totais, procedim entos cirúrgicos seguidos p o r reabilitação intensa na tentativa de d e ­ volver aos pacientes seu nível funcional pré-fratura. As fraturas dos ossos longos exigem com frequência um a fixação externa ou interna. O utras fraturas (p. ex., vertebrais, das costelas e pélvicas) são tratadas habitualm ente com tratam en to de suporte, dispen­ sando qualquer tratam ento ortopédico específico. Apenas cerca de 25 a 30% das fraturas vertebrais p o r co m ­ pressão se m anifestam com d or nas costas de início súbito. Para as fraturas agudam ente sintom áticas, o tratam ento com analgésicos é necessário, incluindo anti-inflam atórios não esteroidais e/ou acetam inofeno, às vezes com o acréscim o de um agente apioide (codeína ou oxicodona). Uns poucos e pequenos ensaios clínicos random izados sugerem que a calcitonina pode reduzir a dor rela­ cionada com a fratura vertebral aguda p or compressão. Uma téc­ nica desenvolvida recentem ente envolve a injeção percutânea de um cim ento artificial (polim etilm etacrilato) dentro do corpo ver­ tebral (vertebroplastia ou cifoplastia); isso proporciona alívio im e­ diato e significativo da d or na m aioria dos pacientes. Os efeitos a longo prazo são desconhecidos e as conclusões se baseiam em estudos de observação em pacientes com dor intensa e persistente nas costas, secundária a fraturas vertebrais agudas ou subagudas. A inda não foram realizados ensaios controlados e random izados a longo prazo para a vertebroplastia ou a cifoplastia. Períodos c u r­ tos de repouso no leito p odem ser úteis para o controle da dor; no entanto, em geral a m obilização precoce é recom endada porque ajuda a prevenir a perda óssea adicional associada à imobilização. O casionalm ente, o uso de u m a órtese elástica m acia pode facilitar a m obilização m ais precoce. Os espasm os m usculares ocorrem com frequência nas fraturas agudas p o r com pressão e podem ser tratados com relaxantes m usculares e calor local. A dor intensa habitualm ente regride em 6 a 10 sem anas. A dor crônica provavelmente não é de origem óssea; pelo contrário, está relacionada com um a sobrecarga anorm al que age sobre os m úsculos, ligam entos e tendões, assim com o a um a artrite secun­ dária das articulações facetárias associada a alterações no form ato torácico e/ou abdom inal. O tratam en to efetivo da do r crônica é difícil e pode exigir analgésicos, às vezes incluindo opioides. O repouso freqüente e interm itente em um a posição supina ou sem irreclinada costum a ser necessário para p erm itir o relaxam ento dos tecidos moles, que estão sob tensão. Os exercícios de forta­ lecim ento da m usculatura paravertebral podem ser benéficos. O calor local ajuda a relaxar os m úsculos e a reduzir o com ponente m uscular do desconforto. Várias m odalidades físicas, com o a US e a estim ulação neural transcutânea, podem ser benéficas em al­ guns pacientes. A dor tam bém ocorre na região do pescoço, não com o resultado das fraturas p o r com pressão (que quase nunca ocorrem na coluna cervical com o resultado da osteoporose), m as em virtude da sobrecarga crônica associada às tentativas de elevar a cabeça em um a pessoa com cifose torácica acentuada. As fraturas vertebrais m últiplas estão frequentem ente asso­ ciadas a sintom as psicológicos; essa situação nem sem pre é reco­ nhecida. As m udanças na configuração corporal e a d or nas costas podem dar origem a um a enorm e p erda da autoim agem e depres­ são secundária. O equilíbrio alterado, induzido pela cifose e pelo deslocam ento anterior do centro da gravidade do corpo, gera o tem or de cair, com um a tendência conseqüente a perm anecer em am bientes fechados e ao início do isolam ento social. Algum as ve­

zes, esses sintom as podem ser aliviados pelo apoio da família e/ ou psicoterapia. As m edicações poderão ser necessárias quando houver características depressivas. CONTROLE DA DOENÇA SUBJACENTE Redução dos fatores de risco O estabelecimento do risco de fraturas pode ser estimado pelo uso de calculadores FRAX que estão dispo­ níveis online (http://w ww.shef.ac. uk/FRAX/tool.jsp?location V alue-9) (Fig. 354.7). Os pacientes deverão receber um a educação abrangente que lhes perm ita reduzir o im pacto dos fatores de risco m odificá­ veis associados à perda óssea e às quedas. As medicações devem ser revistas para certificar-se de que todas são necessárias. Os glicocor­ ticoides se estiverem sendo utilizados, devem ser avaliados a fim de determ inar se estão verdadeiram ente indicados e se estão sendo adm inistrados nas menores doses possíveis. Para os que recebem re­ posição do horm ônio da tireoide, os testes do TSH devem ser feitos para determ inar se não está sendo utilizada um a dose excessiva, pois a tireotoxicose pode estar associada a aum ento da perda óssea. Nos pacientes que fumam, devem ser feitos todos os esforços capazes de facilitar o abandono do fumo. A redução dos fatores de risco para a ocorrência de quedas tam bém inclui o tratam ento do abuso de ál­ cool e um a revisão do esquema terapêutico para quaisquer m edica­ mentos que possam estar associados à hipotensão ortostática e/ou sedação, incluindo hipnóticos e ansiolíticos. Se houver nictúria, a frequência deve ser reduzida, se possível (p. ex., dim inuindo ou m o­ dificando o uso de diuréticos), pois a necessidade de levantar-se no meio da noite constitui um fator desencadeante com um de queda. Os pacientes devem ser instruídos acerca da segurança ambiental no que concerne à eliminação de fios elétricos expostos, a cordéis para cortinas, capachos escorregadiços e mesas móveis. Evitar o apoio dos pés descalços sobre assoalhos de m adeira, checar as condições dos tapetes (em particular nas escadas) e proporcionar boa iluminação nos trajetos para os banheiros e para fora da casa são medidas pre­ ventivas importantes. Recom enda-se o tratam ento para um a visão inadequada, que representa um problem a particularm ente com a percepção da profundidade, que está associado principalm ente a maior risco de quedas. Os pacientes idosos com deficiências neu­ rológicas (p. ex., acidente vascular encefálico, doença de Parkinson, doença de Alzheimer) correm um risco particularm ente alto de cair e necessitam de supervisão e assistência especializadas. Recomendações nutricionais

Cálcio Uma grande quantidade de dados indica que a ingestão ideal de cálcio reduz a perda óssea e suprim e o rem odelam ento ós­ seo. As ingestões recom endadas pelo relatório de um Instituto de M edicina são m ostradas no Q u ad ro 354.6. Os National Health and N utritional Evaluation Studies (NHANES) docum entaram consistentem ente que a ingestão m édia de cálcio é consideravelmente m enor do que essas recom endações. A fonte preferida de cálcio é representada pelos produtos lácteos e outros alim entos, porém m uitos pacientes necessitam de suplem entação de cálcio. As fontes alim entares de cálcio são os produtos lácteos (leite, iogurte e quei­ jo) e os alim entos enriquecidos, com o certos cereais, panquecas, lanches, sucos e biscoitos. Alguns desses alim entos enriquecidos contêm a m esm a quantidade de cálcio do leite por porção. Se for necessário um suplem ento de cálcio, deverá ser forne­ cido em doses < 600 m g de cada vez, pois a fração de absorção do cálcio dim inui nas doses m ais altas. Os suplem entos de cálcio devem ser calculados com base no conteúdo de cálcio elem entar do suplem ento, e não no peso do sal de cálcio (Q u ad ro 354.7). Os suplem entos de cálcio que contêm carbonato devem ser tom ados preferencialm ente com os alim entos, pois necessitam de ácido para sua solubilidade. Os suplem entos de citrato de cálcio podem ser tom ados a qualquer hora. Para con firm ar a biodisponibilidade, os suplem entos de cálcio podem ser colocados em vinagre destilado e deverão ser dissolvidos em 30 m in. Vários ensaios clínicos controlados de cálcio mais vitam ina D confirm aram a ocorrência de reduções nas fraturas clínicas, incluin-

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C a lc u la tio n Tool Please answer the questions below to calculate the ten year probability of fracture with BMD. Country : US(Caucasian) Name / ID

About the risk factors ( T )

Questionnaire: 1.A ge(betw een 40-90 years) or Date ofblrth

W e ig h í C o n v e rs io n : pound: I140

Age:

~1

60 140 pound = 63.50 kg

Date of birth

vf

~ > |

2. Sex

Height Conversion; i n c h : Í66

66 inch = 167.64 cm

>No

Yes

11 • Alcohol 3 more units per day © N o

Q Yes

10. Secondary osteoporosis

12. Femoral neckBMD

| d:|

|

_LZJ

- 2.0

Male cj,Fem ale

3. W eight (kg)

: 63.5

4. Height (cm)

[ l 67.6

5. Previous fracture

«N o

<^Yes

6. Parentfractured hip

v»,No

^Y es

7. Current sm oking

©No

. Yes

8. Glucocortlcolds

v í No

, Yes

9. Rheum atoid arthritls

BM I 22.6

A

The ten year probability of fracture (%)

v^Yes

Internet

\ 100%

FRAX - WHO Fractur.

Endocrinologia e Metabolismo

Figura 3 54.7 In stru m e n to de c á lc u lo FRAX. Quando as respostas às pergun­ tas indicadas são preenchidas, a calculadora pode ser usada para avaliar a pro­ babilidade de fratura em 10 anos. A calculadora (disponível online em http://www.

shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?locationValue=9) também pode ajustar o risco para vários grupos étnicos.

do as do quadril (redução do risco de cerca de 20 a 30%). Todos os estudos recentes de agentes farmacológicos foram empreendidos no contexto de reposição do cálcio (± vitam ina D). Assim sendo, cons­ titui uma prática padronizada garantir a ingestão adequada de cálcio e vitamina D nos pacientes com osteoporose, independentem ente de estarem ou não recebendo terapia farmacológica adicional. Uma re­ visão sistemática confirm ou um a resposta m aior da DM O à terapia anti-reabsortiva quando a ingestão de cálcio era adequada. E m bora os efeitos colaterais do cálcio suplem entar sejam m í­ nim os (eructação e constipação, principalm ente com sais de car­

bonato), nos indivíduos com história de cálculos renais deve-se fazer um a determ inação do cálcio urin ário de 24 horas antes de recom endar m aior ingestão de cálcio, para evitar um a hipercalci­ úria significativa.

QUADRO 354.6

QUADRO 254.7

In g e s tã o a d e q u a d a d e c á lc io

C o n te ú d o d e c á lc io e le m e n ta r d e v á rio s

p re p a ra d o s d e c á lc io o ra is

Grupo por estágio de vida

E stim ativa da ingestão diária adequada de cálcio, m g/d ia

Crianças pequenas (1 a 3 anos)

500

Citrato de cálcio

Crianças de mais idade (4 a 8 anos)

800

Lactato de cálcio

80 m g/600 mg

Adolescentes e adultos jovens (9 a 18 anos)

1.300

Gliconato de cálcio

40 m g/500 mg

Carbonato de cálcio

400 m g/g

Homens e mulheres (19 a 50 anos)

1.000

250 m g/com prim ido

Homens e mulheres (51 anos e de mais idade)

1.200

Carbonato de cálcio + 5 |xg de vitam ina D2 (OsCal 250) Carbonato de cálcio (Tums 500)

500 m g/com prim ido

Nota: As necessidades durante a gravidez e a lactação são as mesmas das mulheres não grá­ vidas (p. ex., 1.300 mg/dia para adolescentes/adultos jovens e 1.000 mg/dia para £19 anos). Fonte: Adaptado do Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board. Institute of Medicine. Washington, DC, 1997, National Academy Press.

3128

Vitamina D A vitam ina D é sintetizada na pele sob a influência do calor e da luz ultravioleta (Cap. 352). No entanto, grandes segm en­ tos da população não obtêm um a quantidade suficiente de vitam i­ na D que lhes perm ita m anter o que é considerado agora um supri­ m ento adequado [25(OH)D sérico consistentem ente > 75 |xmol/L

1 Preparado de cá lcio

C onteúdo de cálcio elem entar 60 m g/300 mg

Fonte: Adaptado de SM Krane, MF Holick, Cap. 355, in Harrison’s Principies of Internai Medicine, 14th ed.,1998.

AutoUnkt AutoFJI\

(30 ng/mL)]. Sabendo-se que a suplem entação com vitam ina D nas doses que poderiam proporcionar esses níveis séricos é segura e ba­ rata, o instituto de m edicina recom enda ingestões diárias de 200 U l para adultos com m enos de 50 anos de idade, 400 U l para aqueles com 50 a 70 anos e 600 U l para aqueles com m ais de 70 anos. Os com prim idos com m últiplas vitam inas contêm habitualm ente 400 U l e m uitos suplem entos de cálcio tam bém contêm vitam ina D. Alguns dados sugerem que doses mais altas (> 1.000 Ul) poderão ser necessárias em idosos e indivíduos com doenças crônicas.

Exercício Nos indivíduos jovens, o exercício aum enta a probabi­ lidade de que venham a alcançar o pico m áxim o de m assa óssea determ inado geneticam ente. As m etanálises de estudos realiza­ dos em m ulheres na pós-m enopausa indicam que o exercício com carga previne a perda óssea, m as não parece resultar em qualquer ganho substancial de m assa óssea. Esse efeito benéfico desaparece quando o exercício é interrom pido. A m aioria dos estudos é de cu rta duração e um efeito m ais substancial sobre a m assa óssea é provável quando o exercício continua por um período m ais longo. O exercício tam bém exerce efeitos benéficos sobre a função n eu ­ rom uscular e aprim ora a coordenação, o equilíbrio e a resistência, reduzindo assim o risco de quedas. Um program a de cam inhadas constitui form a prática de começar. O utras atividades, com o d a n ­ ça, esportes com raquete, esqui cross-country e o uso do equipa­ m ento dos ginásios, tam bém são recom endadas, dependendo da preferência pessoal e da condição geral do paciente. Até m esm o as m ulheres que não conseguem cam inhar são beneficiadas pela n a ­ tação ou pelos exercícios aquáticos, nem tanto pelos efeitos sobre o osso, que são relativam ente pequenos, m as em virtude dos efei­ tos sobre o músculo. Os hábitos relacionados com o exercício de­ vem ser consistentes, de preferência pelo m enos 3 vezes/semana. TERAPIAS FARMACOLÓGICAS Até bem recentem ente, o tratam en ­ to estrogênico, tanto isoladam ente quanto em com binação com um progestogênio, era a conduta terapêutica prim ária para a pre­ venção ou o tratam ento da osteoporose. No entanto, apareceram vários m edicam entos novos e m uitos m ais estão sendo esperados em um futuro próxim o. Alguns são agentes que tratam especifi­ cam ente a osteoporose (bisfosfonato, calcitonina, PTH); outros, com o os m oduladores seletivos da resposta ao estrogênio (MSRE/ SERM, de selective estrogen response m odulators), exercem efeitos mais amplos. A disponibilidade desses fárm acos p erm ite ajustar a terapia às necessidades de cada paciente.

ensaios clínicos indica que vários tipos de estrogênios (estrogênios eqüinos conjugados, estradiol, estrona, estrogênios esterificados, etinil estradiol e m estranol) reduzem a renovação óssea, previnem a perda óssea e induzem pequenos aumentos na massa óssea da co­ luna vertebral, do quadril e do corpo como um todo. Os efeitos do estrogênio são observados em mulheres com m enopausa natural ou cirúrgica assim como em m ulheres na pós-m enopausa com ou sem osteoporose estabelecida. Os estrogênios são eficazes quando adm i­ nistrados pela VO ou transdérm ica. Para as vias de administração tanto oral quanto transdérm ica, os preparados combinados de estrogênio/progestogênio estão disponíveis agora em muitos países, elimi­ nando o problema de ter que tom ar dois comprimidos ou de utilizar um adesivo (p atch ) e progestogênio oral. Um grande estudo, deno­ m inado PEPI (Postm enopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial), indicou que apenas os progestogênios C-21 não aumentam o efeito das doses padronizadas de estrogênio sobre a massa óssea.

Dose de estrogênio Para os estrogênios orais, as doses convencio­ nais recom endadas foram de 0,3 m g/dia para os estrogênios este­ rificados, 0,625 m g/dia para os estrogênios eqüinos conjugados e 5 jxg/dia para etinil estradiol. Para o estrogênio transdérm ico, a dose usada com um ente fornece 50 |xg de estradiol ao dia, apesar de um a dose m enor poder ser apropriada em algum as pacientes. Os dados de dose-resposta para os estrogênios eqüinos conjugados indicam que as doses mais baixas (0,3 e 0,45 m g/dia) são efetivas. Doses ain­ da m enores estiveram associadas a um a proteção da massa óssea. Dados acerca das fraturas Os bancos de dados epidemiológicos indicam que as mulheres que realizam reposição estrogênica com ­ portam um a redução de 50%, em m édia, nas fraturas osteoporóticas, incluindo as de quadril. O efeito benéfico do estrogênio é maior en­ tre aquelas que iniciam a reposição precocemente e continuam reali­ zando o tratamento; o benefício declina após a interrupção, de forma a não existir um efeito protetor residual contra as fraturas 10 anos após essa interrupção. O prim eiro ensaio clínico destinado a avaliar as fraturas como conseqüências secundárias, o Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study (HERS), não m ostrou efeito algum da terapia horm onal sobre as fraturas do quadril ou outras fraturas clínicas em mulheres com coronariopatia já estabelecida. Esses da­ dos tornaram extremam ente im portantes os resultados da Womens Health Initiative (W HI) (Cap. 348). O braço com estrogênio-progestogênio da W H I em mais de 16.000 mulheres na pós-m enopausa sa­ dias indicou que a terapia horm onal reduz o risco de fratura do qua­ dril e vertebral clínica em 34% e todas as fraturas clínicas em 24%. Uns poucos ensaios clínicos m enores avaliaram a ocorrência de fraturas vertebrais com o um a conseqüência observada com a terapia estrogênica. Eles m ostraram consistentem ente que o tratam ento estrogênico reduz a incidência de fratura vertebral p or compressão. A W H I já p roporcionou u m a enorm e quantidade de dados sobre os efeitos m ultissistêm icos da terapia horm onal. Os estudos precedentes com base em observação sugeriram que a reposição estrogênica po d eria re d u zir a d o en ça cardíaca, porém a W H I m ostrou que o tratam ento com binado com estrogênio-progestogênio aum entava o risco de infarto do m iocárdio fatal e não fatal em cerca de 29%, confirm ando os dados do estudo HERS. O utros riscos relativos im portantes incluíram um aum ento de 40% no acidente vascular encefálico, de 100% na doença trom boem bólica venosa e de 26% no risco de câncer de m am a. As análises sub­ sequentes confirm aram o m aior risco de acidente vascular ence­ fálico e evidenciaram um aum ento de duas vezes na incidência de dem ência. O utros benefícios, além das reduções na incidência de fraturas assinaladas, incluíram um a redução de 37% no risco de câncer de colo. Esses riscos relativos devem ser interpretados levando na devida conta o risco absoluto (Fig. 354.8). Por exem ­ plo, de um total de 10.000 m ulheres tratadas com estrogênio-progestogênio durante 1 ano, haverá um excesso de 8 infartos, 8 cânceres de m am a, 18 eventos trom boem bólicos venosos, m enos 5 fraturas do quadril, m enos 44 fraturas clínicas e m enos 6 cânce-

CAPÍTULO 354

Outros nutrientes O utros nutrientes, com o sal, altas ingestões de proteína anim al e cafeína, podem exercer efeitos m oderados sobre a excreção ou a absorção do cálcio. O estado adequado da vitam i­ na K é necessário para a carboxilação adequada da osteocalcina. Os estados em que a nutrição ou o m etabolism o da vitam ina K é prejudicado, com o acontece com a terapia prolongada com var­ farina, estiveram associados a m assa óssea reduzida. A pesquisa acerca da ingestão de refrigerantes a base de cola é controversa, porém sugere um a possível associação a m assa óssea reduzida por m eio de fatores que independem da cafeína. O m agnésio é abundante nos alim entos e sua deficiência é bastante rara na ausência de um a doença crônica grave. A suple­ m entação de m agnésio pode estar justificada nos pacientes com doença inflam atória intestinal, doença celíaca, quim ioterapia, d iarréia intensa, desnutrição ou alcoolism o. Os fitoestrogênios dietéticos, que derivam principalm ente dos produtos com soja e dos legum es (p. ex., alguns tipos de feijão, grão-de-bico e len ti­ lha), exercem algum a atividade estrogênica, m as são insuficien­ tem ente potentes para justificar sua utilização no lugar de um agente farm acológico no tratam ento da osteoporose. Os pacientes com fraturas do q uadril costum am ser frágeis e relativam ente desnutridos. A lguns dados sugerem um m elhor resultado nesses pacientes quando se lhes fornece um a suplem en­ tação calórica e proteica. A ingestão excessiva de p roteína pode aum entar a excreção renal de cálcio, porém isso pode ser corrigi­ do po r um a ingestão adequada de cálcio.

Estrogênios Uma grande quantidade de dados proporcionados por

g g ^

3129

Riscos

Benefícios

Neutro

60

E o o »

«> 2? S o>

50

Eventos adicionais

40

30 20 10

Acidente Câncer vascular de encefálico mama

Fratura Câncer Mortes de endometrial quadril

Figura 354.8 Efeitos da terapia hormonal sobre as taxas de eventos: verde, placebo; púrpura, estrogênio e progestágeno. DCC, doença cardíaca coronária; ETV, eventos tromboembólicos venosos. [Adaptada de Women ’s Health Initiative. WHI HRT Update. Disponível em http://nhlbi.nih.gov/health/women/upd2002.htm.)

res colorretais. Esses núm eros devem ser m ultiplicados pelos anos de tratam ento horm onal. Não foi constatado efeito do tratam ento horm onal sobre o risco de câncer uterino ou de m ortalidade total. É im portante assinalar que esses achados da W HI se aplicam es­ pecificamente ao tratam ento horm onal na forma de estrogênio equi­ no conjugado mais acetato de medroxiprogesterona. Os benefícios e riscos relativos do estrogênio sem qualquer oposição nas mulheres submetidas a histerectomia variam bastante. Ainda se observam be­ nefícios contra a ocorrência de fraturas, assim como um maior risco de trombose venosa e acidente vascular encefálico, de m agnitude semelhante aos riscos da terapia horm onal combinada. Em contra­ partida, porém, o braço apenas com estrogênio da W H I não indi­ cou aumento do risco de infarto nem de câncer de mama. Os dados sugerem que pelo m enos alguns dos efeitos prejudiciais da terapia combinada estão relacionados com o componente progestogênio.

Q. O O o_ O

CQ

03 ‘ CD

03

CT

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Mecanismo de ação Dois subtipos de ER (receptores estrogênicos), a e p, foram identificados no osso e em outros tecidos. As células de linhagem m onocítica expressam tanto E R a quanto ERp, o m esm o ocorrendo com os osteoblastos. Os efeitos m edia­ dos pelo estrogênio variam de acordo com o tipo de receptor. Ao utilizar m odelos de cam undongos depletados ( kn o c k o u t ) de ER, a elim inação do E R a pro d u z u m a redução m oderada na m assa óssea, enquanto um a m utação de ER(ü exerce m enor efeito sobre o osso. Um paciente do sexo m asculino com u m a m utação hom ozigota de ER a apresentou um a densidade óssea extrem am ente reduzida, assim com o anorm alidades no fecham ento das epífises, confirm ando o im portante papel de ER a na biologia do osso. O m ecanism o da ação do estrogênio no osso é um a área de investi­ gação ativa (Fig. 354.5). Apesar de os dados serem conflitantes, os estrogênios podem inibir diretam ente os osteoclastos. No e n ta n ­ to, a m aioria dos efeitos do estrogênio (e do androgênio) sobre a reabsorção óssea é m ediada indiretam ente por fatores parácrinos produzidos pelos osteoblastos. Tais ações incluem: (1) aum entos de IGF-I e TGF-(3 e (2) supressão de IL-1 ( a e (3), IL-6, T N F -a e da síntese da osteocalcina. As ações indiretas do estrogênio redu­ zem essencialm ente a reabsorção óssea. Progestogênio Nas m ulheres com o útero, o progestogênio diário ou o progestogênio cíclico pelo m enos 12 dias por mês é prescrito em combinação com os estrogênios, com a finalidade de reduzir o risco de câncer uterino. O acetato de m edroxiprogesterona e o acetato de noretindrona enfraquecem a resposta da lipoproteína de alta densidade ao estrogênio, porém isso não ocorre com a proges­ terona micronizada. Acetato de m edroxiprogesterona e progestero­ na m icronizada não parecem exercer um efeito independente sobre o osso; com doses mais baixas de estrogênio, o acetato de noretin­ drona pode exercer um benefício adicional. No tecido m am ário, os progestogênios podem aum entar o risco de câncer de mama.

3130

SERM Dois SERM são usados atualm ente nas m ulheres pós-m e­ nopausa: o raloxifeno, aprovado para a prevenção e o tratam ento da osteoporose, e o tam oxifeno, aprovado para a prevenção e o tratam ento do câncer de m am a. O tam oxifeno reduz a renovação óssea e a perda de osso em m u­ lheres na pós-m enopausa, em com paração com os grupos que re­ ceberam placebo. Esses achados confirm am o conceito de que o ta­ moxifeno atua como um agente estrogênico no osso. Existem dados lim itados acerca do efeito do tam oxifeno sobre o risco de fraturas, porém o estudo Breast Cancer Prevention indicou um a possível re­ dução nas fraturas clínicas vertebrais, do quadril e de Colles. O prin­ cipal benefício do tamoxifeno é observado na ocorrência do câncer de mama. O ensaio sobre prevenção do câncer de m am a indicou que a adm inistração de tam oxifeno durante 4 a 5 anos reduzia a in­ cidência de um novo câncer invasivo e não invasivo de m am a em cerca de 45% nas mulheres sob m aior risco de terem essa malignida­ de. A incidência de cânceres da m am a ER-positivos era reduzida em 65%. O tamoxifeno aum enta o risco de câncer uterino em mulheres na pós-m enopausa, lim itando sua utilização para a prevenção do câncer de m am a em m ulheres sob risco baixo ou m oderado. O raloxifeno (60 m g/dia) exerce efeitos sobre a renovação óssea e a massa óssea m uito sem elhantes aos observados com o tam oxi­ feno, indicando que esse agente tam bém é estrogênico sobre o es­ queleto. O efeito de raloxifeno sobre a densidade óssea (+1,4 a 2,8% versus placebo na coluna vertebral, no quadril e no corpo como um todo) é algo m enor do que o observado com doses padronizadas de estrogênios. O raloxifeno reduz a ocorrência de fratura vertebral em 30 a 50%, dependendo da população; no entanto, não existem dados confirm ando que o raloxifeno possa reduzir o risco de fra­ turas não vertebrais durante um período de 8 anos de observação. O raloxifeno, como o tamoxifeno e o estrogênio, exerce efeitos em outros sistemas orgânicos. O efeito mais benéfico parece ser uma redução na ocorrência de câncer de m am a invasivo (principalmente uma redução no tipo ER-positivo) de cerca de 65% nas mulheres que tomam raloxifeno em comparação com placebo. Em um estudo mais abrangente, o raloxifeno foi tão eficaz quanto o tamoxifeno na pre­ venção do câncer de m am a em mulheres de alto risco, porém em um estudo em separado não exerceu efeito algum sobre a doença car­ díaca em mulheres sob maior risco para esse evento. Ao contrário do tamoxifeno, o raloxifeno não está associado a um aumento no risco de câncer uterino nem de doença uterina benigna. O raloxifeno au­ m enta a ocorrência de fogachos mas reduz o colesterol lipoproteico sérico total e de baixa densidade, a lipoproteína(a) e o fibrinogênio.

Mecanismos de ação dos SERM T odos os SERM se unem ao ER, porém cada agente p ro d u z um a conform ação ím par receptor-m edicam ento. C onsequentem ente, as proteínas coativadoras ou correpressoras específicas estarão ligadas ao receptor (Cap. 338), resultando em efeitos diferenciais sobre a transcrição gênica, que variam na dependência dos outros fatores de transcrição presen­ tes na célula. O utro aspecto da seletividade é a afinidade de cada SERM para os diferentes subtipos de E R a e ER(3, que se expres­ sam diferentem ente em vários tecidos. Esses efeitos teciduais sele­ tivos dos SERM proporcionam a possibilidade de ajustar a terapia estrogênica de form a a satisfazer m elhor as necessidades e o perfil dos fatores de risco de determ inado paciente. Bifosfonatos O alendronato, o risedronato e o ibandronato fo­ ram aprovados para a prevenção e o tratam en to da osteoporose pós-m enopausa. O risedronato e o alendronato foram aprovados para o tratam ento da osteoporose induzida p or glicocorticoides e o risedronato tam bém foi aprovado para a prevenção da osteopo­ rose induzida por glicocorticoides. O alendronato e o risedronato foram aprovados para o tratam ento da osteoporose em hom ens. M ostrou-se que o alendronato reduz a renovação óssea e au­ m enta a m assa óssea na coluna vertebral em até 8% versus um placebo e em 6% versus um placebo no quadril. Múltiplos ensaios avaliaram seu efeito sobre a ocorrência de fraturas. O Fracture Intervention Trial forneceu evidência em m ais de 2.000 m ulheres

com fraturas vertebrais prevalentes de que o tratam ento diário com alendronato (5 m g/dia durante 2 anos e 10 m g/dia durante 9 meses daí em diante) reduz o risco de fraturas vertebrais em cerca de 50%, fraturas vertebrais m últiplas em até 90% e fraturas do quadril em até 50%. Vários ensaios clínicos subsequentes confirm aram esses achados (Figs. 354.9 e 354.10), Por exemplo, em um estudo com mais de 1.900 m ulheres com baixa massa óssea tratadas com alen­ dronato (10 m g/dia) versus placebo, a incidência de todas as fratu­ ras não vertebrais foi reduzida em cerca de 47% após apenas 1 ano. Os ensaios clínicos destinados a comparar o alendronato adm i­ nistrado um a única vez por semana, na posologia de 70 mg, com uma posologia diária de 10 mg, m ostraram equivalência no que con­ cerne às respostas da massa óssea e da renovação óssea. Consequen­ temente, a terapia realizada uma única vez por sem ana em geral é preferida, por causa da baixa incidência de efeitos colaterais gastrin­ testinais e da facilidade de administração. O alendronato deve ser administrado com um copo cheio de água antes do desjejum, pois os bifosfonatos são precariam ente absorvidos. Por causa do potencial de irritação esofágica, o alendronato está contraindicado nos p a ­ cientes com estreitamento ou esvaziamento inadequado do esôfago. Recomenda-se que os pacientes perm aneçam na posição ereta por pelo m enos 30 m inutos após tomarem a medicação, a fim de evitar irritação esofágica. Foram descritos casos de esofagite, úlcera esofá­ gica e estreitamento esofágico, porém a incidência parece ser baixa. Nos ensaios clínicos, a sintomatologia gastrintestinal global não foi diferente com alendronato em relação ao placebo. O alendronato está disponível tam bém em um preparado que contém vitamina D*. O risedronato tam bém reduz a renovação óssea e aum enta a m assa óssea. Ensaios clínicos controlados dem onstraram um a re­ dução de 40 a 50% no risco de fraturas vertebrais durante 3 anos, acom panhada p o r um a redução de 40% nas fraturas clínicas não vertebrais. O único ensaio elaborado especificam ente para avaliar o resultado em term os de fratura do quadril (H IP) indicou que o risedronato reduzia em 40% o risco de fratura do quadril em m u ­ lheres na oitava década de vida com osteoporose confirm ada. Em contrapartida, o risedronato não era eficaz para reduzir a ocor­ rência de fraturas do quadril em m ulheres mais velhas (com mais de 80 anos) sem osteoporose com provada. Os estudos m ostraram que 35 m g de risedronato adm inistrados um a única vez p o r se­ m ana é terapeuticam ente equivalente a 5 m g/dia. Os pacientes devem tom ar o risedronato com um copo cheio de água potável, para facilitar sua chegada ao estôm ago, e não deverão deitar-se p or 30 m inutos após terem tom ado o m edicam ento. A incidência de efeitos colaterais gastrintestinais nos ensaios com risedronato foi sem elhante à observada com um placebo. O etid ronato foi o prim eiro bifosfonato a ser aprovado, ini­ cialm ente para ser usado na doença de Paget e na hipercalcem ia. Esse agente tam bém foi utilizado em ensaios de osteoporose de m enor m agnitude do que aqueles realizados com o alendronato e o risedronato, porém ainda não foi aprovado pelo FDA para o tratam ento da osteoporose. O etidronato com porta provavelm en­ te algum a eficácia contra a fratura vertebral quando ad m in istra­ do na form a de um esquem a cíclico interm itente (2 sem anas de tratam ento, 2,5 m eses sem tratam ento). A sua eficácia contra as fraturas não vertebrais não foi estudada. O ibandronato é o terceiro am inobisfosfonato aprovado nos EUA. M ostrou-se em ensaios clínicos que o ibandronato (2,5 m g/ dia) reduz o risco de fratura vertebral em cerca de 40%, porém sem nenhum efeito global sobre as fraturas não vertebrais. Em um a análise p ó s-h o c de indivíduos com um escore T de -3 ou ainda m ais baixo para o colo do fêm ur, o ibandronato reduziu o risco de fraturas não vertebrais em cerca de 60%. Em ensaios clí­ nicos, doses de ibandronato de 150 m g/m ês VO ou de 3 m g a cada 3 meses IV exerceram m aiores efeitos sobre a renovação e a massa óssea do que 2,5 m g/dia. Os pacientes devem to m ar o ib an d ro ­ nato oral da m esm a form a dos outros bisfosfonatos, porém com N. de R. T.: Não disponível no Brasil a formulação com vitamina D.

um período de 1 hora antes de tom ar qualquer outro alim ento ou bebida, além da água potável. O ácido zoledrônico é um poderoso bisfosfonato com esque­ m as ím pares de adm inistração (1 vez ao ano pela via IV). Apesar de ainda não ter sido aprovado para ser usado na osteoporose, os dados sugerem que ele é altam ente eficaz na redução do risco de fratura. Em um estudo com m ais de 7.000 m ulheres acom pa­ nhadas p o r 3 anos, o ácido zoledrônico (5 m g com o um a única infusão IV a cada ano) reduziu o risco de fraturas vertebrais em 70%, de fraturas não vertebrais em 25% e de fraturas do quadril em 40%. Esses resultados estiveram associados a m enor perda de altura e incapacidade. Na população tratada, houve m aior risco de fibrilação atrial (2%) e de artralgia e um risco de 15% de febre, em com paração com o placebo.

Mecanismo de ação Os bisfosfonatos são estruturalm ente aparen­ tados com os pirofosfatos, com postos que são incorporados d en ­ tro da m atriz óssea. Os bisfosfonatos prejudicam especificamente a função dos osteoclastos e reduzem o núm ero dessas células, em parte ao induzir apoptose. Evidências recentes sugerem que os bifosfonatos que contêm nitrogênio inibem tam bém a prenilação proteica, um dos produtos finais na via do ácido mevalônico, ao inibir a enzim a farnesil pirofosfato sintase. Esse efeito altera a m o ­ vim entação intracelular das proteínas e pode levar finalm ente à apoptose. Alguns bisfosfonatos são retidos por longos períodos no esqueleto e podem exercer efeitos a longo prazo. As conseqüências disso, se houver algum a, são desconhecidas. Um fenôm eno que foi denom inado osteonecrose da m a n d íb u la (O N M ) foi descrito principalm ente nos pacientes com câncer que vinham recebendo altas doses de ácido zoledrônico ou de pam idronato. Poucos casos foram descritos em pacientes com osteoporose tratados com bis­ fosfonatos orais. A incidência global de ONM nessa população é desconhecida, e, assim sendo, o risco atribuível aos bisfosfonatos não foi esclarecido, em bora pareça ser relativamente baixo. Calcitonina A calcitonina é um horm ônio polipeptídico produzi­ do pela tireoide (Cap. 353). Seu papel fisiológico não é claro, pois n enhum a doença esquelética foi descrita em associação à defi­ ciência ou ao excesso de calcitonina. Os preparados de calcitonina foram aprovados pelo FDA para doença de Paget, hipercalcem ia e osteoporose em m ulheres com m ais de 5 anos após a m enopausa. A calcitonina injetável pro d u z pequenos aum entos na m assa óssea da coluna lombar. C ontudo, a dificuldade de adm inistração e as reações freqüentes, incluindo náuseas e ru b o r facial, lim itam sua utilização generalizada. Um spray nasal que contém calcitoni­ na (200 U l/dia) está disponível para o tratam ento da osteoporose em m ulheres na pós-m enopausa. U m estudo sugere que a calcito­ nina nasal produz pequenos aum entos na m assa óssea e pequena redução no núm ero de novas fraturas vertebrais nos pacientes tra ­ tados com calcitonina versus aqueles que recebem apenas cálcio. Não houve eficácia com provada contra as fraturas não vertebrais. Um preparado oral de calcitonina recentem ente foi aprovado para ser utilizado na osteoporose. A calcitonina não está indicada para a prevenção da osteopo­ rose e não é suficientem ente potente para prevenir a perda óssea em m ulheres na p ó s-m enopausa inicial. A calcitonina poderia exercer um efeito analgésico sobre a d or óssea, tanto na form a subcutânea quanto possivelm ente na form a nasal.

Mecanismo de ação A calcitonina suprim e a atividade osteoclástica pela ação direta sobre o receptor da calcitonina nos osteoclas­ tos. Os osteoclastos expostos à calcitonina não conseguem m anter sua b orda pregueada ativa, que m antém norm alm ente um íntim o contato com o osso subjacente. Denosumabe Foi constatado que um novo agente, que foi adminis­ trado duas vezes por ano por via SC em um estudo clínico controlado randomizado de mulheres pós-menopausa com osteoporose, aumen­ ta a DMO na coluna, no quadril e no antebraço e reduz as fraturas vertebrais, de quadril e não vertebrais durante um período de 3 anos

3131

Fraturas vertebrais Ibandronato pré-planejado

R isedronato misturado, análise p ó s -to c

A lendronato misturado, análise pós-hoc PLB

-♦ ■ P L B

- • “ ALN

RIS

Á cido zoledrônico pré-planejado

PLB

PLB

IBAN

ZO L

3H

“i------1------1------1------1------r

0

12

24

36

Meses

0

6

0

12

12

24 Meses

M eses

36 M eses

Fraturas não vertebrais Alendronato m isturado, análise pós -hoc

R isedronato m isturado, análise pós-hoc

Meses

M eses

Á cido zoledrônico pré-planejado

Meses

Fraturas de quadril Incidência cum ulativa de fraturas de quadril durante 3 anos

CD cr 0_ c ri

3 o

Tem po decorrido até a prim eira fratura de quadril (m eses)

Figura 354.9

Efeitos de vários bisfosfonatos sobre fraturas vertebrais clíni­

cas. (A) Fraturas não vertebrais (B) e fraturas de quadril (C) Plb, placebo; RRR, redução de risco relativo. (De DM Black et al.: J Clin Endocrinol Metab 85:4118,

3132

2000; C Roux et al: Curr Med Res Opin 4 :4 3 3 ,20 0 4 ; CH Chesnut et al: J Boné Miner Res 19:1241,2004; DM Black et al: N Engl J Med 3 5 6 :1 80 9 ,2 0 0 7; JT Harrington et al: CalcifTissue Int 74:129,2003.)

% de pacientes com fratura vertebral incidental

25-i

20

-

RR, 0,5 (IC de 95%, 0,4 a 0,6)

■ Placebo a 60 m g/dia de raloxifeno ■ 1 2 0 m g/dia de raloxifeno

I----------------- --- ---1

A

Nova fratura vertebral

RR, 0,7 (IC de 95% , 0,6 a 0,9)

Ausência de fraturas preexistentes

RR, 0,32 P <0,001

em 70, 40 e 20%, respectivamente (Fig. 354.11). Outros ensaios clí­ nicos indicam a capacidade de aumentar a massa óssea em mulheres pós-menopausa com baixa massa óssea (acima da faixa osteoporótica) e em mulheres pós-m enopausa com câncer de m am a tratadas com agentes hormonais. Além disso, um estudo realizado em homens com câncer de próstata tratados com agonista do horm ônio de libe­ ração das gonadotrofinas (GnRH) indicou a capacidade do denosumabe de m elhorar a massa óssea e reduzir a ocorrência de fraturas vertebrais. O denosumabe foi aprovado pelo FDA, em 2010, para o tratamento de mulheres pós-menopausa que correm alto risco de fra­ turas osteoporóticas, incluindo aquelas com história de fraturas ou múltiplos fatores de risco para fraturas e aquelas que não responde­ ram ou que são intolerantes a outros tratam entos para a osteoporose. M ecanism o de ação O denosum abe é um anticorpo m onoclonal inteiram ente hum ano dirigido contra o RANKL, o efetor com um final da formação, atividade e sobrevida dos osteoclastos. O deno­ sum abe liga-se ao RANKL, inibindo a sua capacidade de iniciar a form ação dos osteoclastos m aduros a p artir dos precursores osteoclásticos e de levar os osteoclastos m aduros até a superfície óssea, iniciando a reabsorção óssea. O denosum abe tam bém desem penha um papel na redução da sobrevida dos osteoclastos. Por meio des­ sas ações sobre o osteoclasto, o denosum abe induz um a poderosa ação antirreabsortiva, conform e avaliação bioquím ica e histom orfométrica, e pode contribuir para a ocorrência de ONM. As reações adversas graves consistem em hipocalcem ia, infecções e reações dermatológicas, como derm atite, erupções cutâneas e eczema. Paratormônio O PTH endógeno é um peptídio com 84 am inoáci­ dos que é o principal responsável pela hom eostase do cálcio (Cap. 353). Apesar de um a elevação crônica do PTH, como ocorre no h i­ perparatireoidism o, estar associada a perda óssea (particularm ente de osso cortical), o PTH tam bém pode exercer efeitos anabólicos sobre o osso. Consequentem ente, alguns estudos com base em ob­ servações indicaram que leve aum ento do PTH está associado à m anutenção da massa óssea trabecular. Com base nesses achados, vários ensaios clínicos foram realizados utilizando um análogo exógeno do PTH (l-34hPT H ; teriparatida) que foi aprovado para o tratam ento da osteoporose estabelecida tanto em hom ens quanto em mulheres. O prim eiro ensaio clínico controlado e random izado em m ulheres na pós-m enopausa m ostrou que o PTH, quando so­ breposto à terapia estrogênica contínua, produziu acréscimos subs­ tanciais na massa óssea (13% ao longo de um período de 3 anos, em comparação com o uso exclusivo do estrogênio) e reduziu o risco de deform idade por compressão vertebral. No estudo básico (du­ ração m ediana de 19 meses), 20 |xg de PT H (l-34) diariam ente por injeção SC reduziam as fraturas vertebrais em 65% e as fraturas não vertebrais em 45% (Fig. 354.12). O tratam ento é realizado como um a única injeção diária adm inistrada por um período m áxim o de 2 anos. A teriparatida produz aum entos na m assa óssea e m edeia

RR, 0,39 P < 0,001

RR, 0,22 P < 0,001

l

LL

0-36

Fraturas preexistentes

Figura 354.10 Efeitos de duas doses de raloxifeno sobre fraturas vertebrais incidentais no estudo clínico MORE. (De B. Ettinger et al: JAMA:282:637,1999.)

D enosum abe

H Placebo

>12-24

0-12

RR, 0,35 P < 0,001

>12-36

Mês

B

Tem po decorrido até a prim eira fratura não vertebral 9 Placebo

N° com risco Placebo 3.906 D enosum abe 3.902

3.750 3.759

3.578 3.594

3.410 3.453

3.264 3.337

3.121 3.228

3.009 3.130

Tem po decorrido até a prim eira fratura de quadril 1,4 Placebo

N° com risco P lacebo 3.906 D enosum abe 3.902

3.799 3.796

3.672 3.676

3.538 3.566

3.430 3.477

3.311 3.397

3.221 3.311

Figura 354.11 Efeitos do denosumabe sobre novas fraturas vertebrais (A) tempo levado para fraturas não vertebrais e de quadril (B) e (C). (Após SR Cummings et al: N Engl J M ed:361:756.2009.)

os aprim oram entos arquitetônicos na estrutura esquelética. Esses efeitos são m enos acentuados quando os pacientes foram expostos previam ente aos bisfosfonatos, possivelmente em proporção à p o ­ tência do efeito antirreabsortivo. Q uando o l-34hPT H está sendo aventado para pacientes que não receberam tratam ento prévio al­ gum, deve ser adm inistrado preferencialm ente como m onoterapia e seguido por um agente antirreabsortivo, como um bisfosfonato. Os efeitos colaterais da teriparatida em geral são leves e p o ­ dem incluir d or m uscular, fraqueza, vertigem , cefaleia e náuseas. Os roedores subm etidos a um tratam ento prolongado com PTH em doses relativam ente altas desenvolvem osteossarcom as. Um caso de osteossarcom a foi descrito em um paciente tratado com teriparatida. A tualm ente essa ocorrência parece ser equivalente à incidência basal dos osteossarcom as nessa população.

3133

N úm ero de m ulheres com uma ou m ais novas fraturas vertebrais 15

70

14

60« >

Redução do risco

50-

Relativa: 65% A bsoluta 9,3%

40 30

•o c

12

Relativa: 69% Absoluta: 9,9%

20 1 0 --

64

22

Placebo (n = 448)

TPTD 20 (n = 444)

r a

;

TP TD 40 (n = 434)

Figura 354.13 Efeito do tratamento com paratormônio (PTH) sobre a mi­ croarquitetura óssea. Duas amostras de biópsia de uma mulher de 64 anos de idade antes (A) e depois (B) do tratamento com PTH. {De DW Dempster et al.: J Bone Miner Res 1 6 :1846,2001.)

Efeito da teriparatida sobre o risco de fraturas por fragilidade não vertebrais 3 5 -i to

r 6

R edução do risco

30 -

•fc -o E t

25

a> .« &^ SZ CD

20

"5 g

E

T5 03

Relativa: 53% Absoluta: 2 ,9 %

Relativa: 54% Absoluta: 3,0%

- 5

- 4 - 3

15-

^ o) 10 30

14

Placebo (n = 544)

TP TD 20 (n = 541)

□ TP TD 40 (n = 552)

Efeito da teriparatida sobre o risco de fraturas por fragilidade não vertebrais (tem po decorrido até a prim eira fratura)

C

M eses desde a random ização

Efeitos da teriparatida sobre novas fraturas vertebrais (A) e fraturas por fragilidade não vertebrais (B) e (C). {Após RM Neer et al: N Engl J Med Figura 354.12

344:1434, 2 0 0 1)

co CT

o

O uso de PTH pode ser lim itado por sua m odalidade de a d ­ m inistração; estão sendo pesquisadas m odalidades alternativas de aplicação. A frequência ideal de adm inistração tam bém não foi esta­ belecida, sendo possível que o PTH possa ser efetivo quando utiliza­ do intermitentemente. O custo tam bém pode ser um fator limitante. M ecanism o de ação A adm inistração de PTH exógeno parece exercer ações diretas sobre a atividade osteoblástica, com evidên­ cia bioquím ica e histom orfom étrica de form ação óssea de novo precoce em resposta ao PTH, antes da ativação da reabsorção óssea. Subsequentem ente, o PTH ativa o rem odelam ento ósseo, porém ainda parece favorecer m uito m ais a form ação que a rea­ bsorção de osso. O PTH estim ula a produção de IGF-I e de colá­ geno e parece aum entar 0 núm ero de osteoblastos p or estim ular a replicação, acelerar o recrutam ento dos osteoblastos e inibir a apoptose. Diferentem ente de todos os outros tratam entos, 0 PTH produz um aum ento verdadeiro no tecido ósseo e um a restaura­ ção aparente da m icroarquitetura do osso (Fig. 354.13).

3134

Fluoreto O fluoreto esteve disponível p o r m uitos anos e é um p o ­ tente estim ulador das células osteoprogenitoras quando estuda­ das in vitro. Foi utilizado em m últiplos estudos sobre osteoporose com resultados conflitantes, em p arte devido ao uso de dose e preparados variáveis. Não obstante os acréscim os na m assa óssea de até 10%, não existem efeitos consistentes do fluoreto sobre a fratura vertebral ou não vertebral. Em verdade, esta últim a pode até m esm o aum entar quando são usadas altas doses de fluoreto. Este fárm aco continua sendo um agente experim ental, apesar de sua longa história e m últiplos estudos. Ranelato de estrôncio O ranelato de estrôncio foi aprovado em vários países europeus para o tratam ento da osteoporose, in d u ­ zindo aum entos na massa óssea em todo o esqueleto; nos ensaios clínicos, o m edicam ento reduziu o risco de fraturas vertebrais em 37% e o das fraturas não vertebrais em 14%. Parece ser m oderada­ m ente antirreabsortivo, porém e ao m esm o tem po sem acarretar m uita redução na form ação óssea (m edida bioquim icam ente). O estrôncio é incorporado na hidroxiapatita, substituindo o cálcio, característica essa que poderia explicar alguns de seus benefícios relacionados com as fraturas. Pequenos aum entos nos riscos de trom bose venosa, crises convulsivas e alterações cognitivas foram observados e exigem um estudo adicional. Outros agentes anabólicos potenciais Vários pequenos estudos sobre o h o rm ô n io do crescim ento (G H ), isoladam ente ou em com binação com outros agentes, não evidenciaram efeitos p o ­ sitivos consistentes nem substanciais sobre a m assa esquelética. M uitos desses estudos foram realizados du ran te períodos relati­ vam ente curtos, e os efeitos do G H , do h o rm ô n io liberador do horm ônio do crescim ento e dos IGF ainda estão em fase de pes­ quisa. Os esteroides anabólicos, principalm ente os derivados da testosterona, atuam essencialm ente com o agentes antirreabsortivos destinados a reduzir a renovação óssea, m as tam bém podem estim ular a atividade osteoblástica. A inda não foram esclarecidos os efeitos sobre a m assa óssea, porém em geral parecem ser fracos e sua utilização é lim itada pelos efeitos colaterais m asculinizantes. Vários estudos recentes com base em observações sugerem que os m edicam entos da família das estatinas, que atualm ente são usados para tratar a hipercolesterolem ia, podem estar associados a m assa óssea aum entada e a um núm ero reduzido de fraturas, porém as conclusões com base em ensaios clínicos são confusas. ABORDAGENS NÃO FARMACOLÓGICAS Alm ofadas protetoras utili­ zadas ao redor da superfície externa da coxa, que cobrem a região trocantérica do quadril, p odem prevenir as fraturas no nível da articulação coxofem oral em idosos que residem nas clínicas de repouso. O uso de protetores para 0 quadril é lim itado em grande p arte p o r questões de adesão e de conforto, porém estão sendo desenvolvidos novos dispositivos que perm item evitar esses p ro ­ blem as e que proporcionam tratam entos adjuvantes.

A cifoplastia e a vertebroplastia tam bém são abordagens não farm acológicas úteis p ara o tratam ento das fraturas vertebrais d o ­ lorosas. No entanto, ainda não se dispõe de dados a longo prazo.

MONITORAÇÃO DO TRATAMENTO Ainda não existe diretrizes bem-aceitas para m onitorar o tratam ento da osteoporose. Sabendo-se que a maioria dos tratam entos para osteoporose produzem em m é­ dia aumentos pequenos ou m oderados da massa óssea, seria razoá­ vel considerar a DMO como um instrum ento de monitoramento. As m udanças deverão ser superiores a cerca de 4% na coluna vertebral e 6% no quadril para serem consideradas significativas em qualquer indivíduo. O quadril é o local preferido, por causa da área superficial mais extensa e da maior reprodutibilidade. Os aumentos induzidos pela medicação podem levar vários anos para produzir m udanças dessa m agnitude (se é que realmente ocorrem). Consequentemente, pode-se argumentar que a DMO deveria ser repetida a intervalos > 2 anos. Apenas as reduções significativas da DM O deveriam induzir-nos a realizar um a m udança no esquema médico, pois espera-se que muitos indivíduos não evidenciarão respostas maiores do que os limites de identificação das atuais técnicas de mensuração. Os m arcadores bioquím icos da renovação óssea pod erão revelar-se úteis para m onitorar o tratam ento, porém existe p o u ­ quíssim a evidência concreta apoiando atualm ente esse conceito; falta esclarecer que objetivo seria m ais útil. Se forem utilizados os m arcadores da renovação óssea, deverá ser feita um a determ in a­ ção antes de com eçar a terapia e que será repetida 4 meses depois de iniciada. Em geral, um a m udança nos m arcadores da renova­ ção óssea deve ser 30 a 40% m ais baixa que a m edida basal para ser significativa, p o r causa da variabilidade biológica e da técnica inerente a esses testes. Um a m udança positiva nos m arcadores bioquím icos e/ou na densidade óssea pode ser útil para ajudar os pacientes a aderir aos esquem as de tratam ento.

OSTEOPOROSE INDUZIDA POR GLICOCORTICOIDES

■ FÍSIOPATOLOGIA Os glicocorticoides aum entam a perda óssea p or m últiplos m ecanis­ m os, incluindo (1) inibição da função osteoblástica e um aum ento na apoptose dos osteoblastos, resultando em m enor síntese de osso novo; (2) estim ulação da reabsorção óssea, provavelm ente com o um efeito secundário; (3) com prom etim ento da absorção intestinal

■ AVALIAÇÃO DO PACIENTE Por causa da prevalência da perda óssea induzida por glicocorticoi­ des, é im portante avaliar o estado do esqueleto em todos os pacientes que irão iniciar ou já estejam sob terapia com glicocorticoide a longo prazo. Os fatores de risco m odificáveis devem ser identificados, in ­ cluindo aqueles relacionados com as quedas. O exame deve incluir a determ inação da altura e da força muscular. A avaliação laboratorial deve incluir um a determ inação do cálcio urinário de 24 horas. Todos os pacientes que estão recebendo glicocorticoides a longo prazo (mais de 3 meses) devem ter sua massa óssea m edida tanto na coluna verte­ bral quanto no quadril utilizando DEXA. Se puder ser medido apenas um a única área esquelética, é preferível avaliar a coluna nos indivíduos com m enos de 60 anos e o quadril para aqueles com mais de 60 anos.

■ PREVENÇÃO A perda óssea causada pelos glicocorticoides pode ser prevenida e p o ­ de-se conseguir uma redução significativa no risco de fratura. As estra­ tégias devem incluir o uso da m enor dose de glicocorticoide que seja adequada para o controle da doença. As vias de adm inistração tópica e inalada são preferidas, quando apropriadas. A redução dos fatores de risco é im portante, incluindo o abandono do fumo, a limitação no consum o de álcool e a participação em exercícios com carga, quando apropriado. Todos os pacientes deverão receber um a quantidade ade­ quada de cálcio e de vitam ina D na alim entação ou em suplementos.

TRATAMENTO

Osteoporose induzida por glicocorticoides

Em grandes ensaios clínicos, dem onstrou-se que apenas os bisfos­ fonatos reduzem o risco de fraturas nos pacientes que estão sendo tratados com glicocorticoides. O risedronato previne a perda ós­ sea e reduz o risco de fraturas vertebrais em cerca de 70%. Efeitos benéficos sem elhantes são observados nos estudos de alendro­ nato. Os ensaios controlados de terapia horm onal evidenciaram efeitos de preservação do osso e a calcitonina tam bém com porta algum efeito protetor na coluna vertebral. Os diuréticos tiazídicos reduzem a perda u rin ária de cálcio, p orém seu papel na preven­ ção das fraturas é obscuro. O PT H foi estudado em um pequeno grupo de m ulheres com osteoporose induzida pelos glicocorticoides, entre as quais a m assa óssea aum entou substancialm ente, e a teriparatida está sendo pesquisada em um ensaio clínico m ulticêntrico de m aior porte.

CAPÍTULO 354

As fraturas osteoporóticas são um a conseqüência bem caracterizada do hipercortisolismo associado à síndrom e de Cushing. No entanto, o uso terapêutico de glicocorticoides é incontestavelmente a form a de osteo­ porose mais comum induzida por glicocorticoides. Esses agentes são usados amplamente no tratam ento de um a grande variedade de distúr­ bios, incluindo distúrbios pulmonares crônicos, artrite rematoide e ou­ tras doenças do tecido conectivo, doença inflam atória intestinal e após transplante. A osteoporose e as fraturas correlatas são efeitos colaterais sérios da terapia crônica com glicocorticoides. Levando-se em conta que os efeitos dos glicocorticoides sobre o esqueleto se sobrepõem com frequência às conseqüências do envelhecimento e da menopausa, não é de surpreender que as mulheres e os idosos sejam acometidos mais fre­ quentemente. A resposta do osso aos glicocorticoides é extremam ente heterogênea, porém, e até mesmo os indivíduos jovens em fase de cresci­ m ento tratados com glicocorticoides podem apresentar-se com fraturas. O risco de fratura depende da dose e da duração da terapia com glicocorticoide, apesar de dados recentes sugerirem que pode não existir um a dose totalm ente segura. A perda óssea é m ais rápida d u ­ rante os meses iniciais do tratam ento e o osso trabecular é afetado mais intensam ente que o osso cortical. C om o resultado, m ostrou-se que as fraturas aum entam 3 meses após o início do tratam ento com esteroides. Observa-se um aum ento no risco de fratura no esqueleto tanto axial quanto apendicular, incluindo o risco de fratura do q u a­ dril. A perda óssea pode ocorrer com qualquer via de adm inistração de esteroides, incluindo os glicocorticoides inalados em altas doses e as injeções intra-articulares. A adm inistração em dias alternados não parece m inorar os efeitos ósseos dos glicocorticoides.

de cálcio, provavelm ente por um efeito que independe da vitam ina D; (4) aum ento na perda urin ária de cálcio e talvez indução de um certo grau de hiperparatireoidism o secundário; (5) redução dos a n ­ drogênios suprarrenais e supressão da secreção ovariana e testicular de estrogênios e androgênios; e (6) indução da m iopatia devida aos glicocorticoides; que pode exacerbar os efeitos sobre o esqueleto e a hom eostase do cálcio, além de aum entar o risco de quedas.

cd

-a p

BIBLIOGRAFIA HA et al: Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int 21:1121, 2010 B o l o g n e s e MA: SERMS and SERMS with estrogens for postmenopausal osteoporosis. Rev Endocr Metab Disord 11:253, 2010 C o s m a n F : Parathyroid horm one treatm ent for osteoporosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15:495,2008 C u m m i n g s SR et al: FREEDOM Trial: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 361:756,2009 B isc h o ff-F e rra ri

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E ttin g e r B

3135

CAPÍTULO

355

Célula mesenquimal

Doença de Paget e outras Displasias Ósseas M urray J. Favus Tam ara J. Vokes DOENÇA DE PAGET DO OSSO A doença de Paget é um distúrbio localizado do rem odelam ento ós­ seo, que afeta extensas áreas não contíguas do esqueleto. O processo patológico é iniciado p o r u m a reabsorção hiperativa do osso osteoclástico, acom panhada p o r um aum ento com pensatório na fo rm a ­ ção de osso novo osteoblástico, resultando em um m osaico de osso reticulado e lamelar. O osso pagético é expandido, m enos com pacto e m ais vascular; p o r conseguinte, é m ais suscetível a deform idades e fraturas. A pesar de a m aioria dos pacientes ser assintom ática, não é ra ra a ocorrência de sintom as que resultam d iretam ente do acom e­ tim en to ósseo (dor óssea, artrite secundária, fraturas) ou sec u n d a ­ riam ente da expansão do osso, causando com pressão do tecido neural circundante.

Epidemiologia Existe um a enorm e variação geográfica n a frequência da doença de Paget, com alta prevalência na Europa O cidental (G rã-B retanha, França e A lem anha, excluindo, p orém Suíça e Es­ candinávia) e entre aqueles que im igraram para a A ustrália, a Nova Zelândia, a África do Sul e as A m éricas do N orte e do Sul. A doença é rara nas populações nativas das A m éricas, da África, da Ásia e do O riente M édio; quando ela ocorre, os indivíduos acom etidos têm h a ­ bitualm ente um a ancestralidade europeia, confirm ando a teoria da migração. Por m otivos que ainda não foram esclarecidos, a prevalên­ cia e a gravidade da doença de Paget estão dim inuindo, enquanto a idade p o r ocasião do diagnóstico está aum entando. A prevalência é m aior em hom ens e aum enta com a idade. As séries de necropsia revelam a presença de doença de Paget em cerca de 3% daqueles com m ais de 40 anos de idade. A prevalência de ra ­ diografias esqueléticas positivas nos pacientes com m ais de 55 anos de idade é de 2,5% para hom ens e de 1,6% p ara m ulheres. Os níveis elevados de fosfatase alcalina (ALP) nos pacientes assintom áticos evidenciam um a incidência ajustada à idade de 12,7 e 7 p or 100.000 pessoas-ano em hom ens e m ulheres, respectivam ente.

Etiologia A etiologia da doença de Paget do osso continua sendo desconheci­ da, porém a evidência apoia etiologias tanto genéticas quanto virais. Um a história familiar positiva é e ncontrada em 15 a 25% dos pacien­ tes e, quando presente, eleva 7 a 10 vezes a prevalência da doença entre os parentes de prim eiro grau. N ão foi estabelecida um a base genética clara para vários d istú r­ bios ósseos familiares raros que se assem elham clinica e radiologicam ente à doença de Paget, m as que têm um a apresentação m ais grave e início mais precoce. Um a deleção hom ozigota do gene TNFRSF11B, que codifica a osteoprotegrina (Fig. 355.1), causa a doença de Paget ju v e n il, tam bém conhecida com o hipofosfatasia idiopática fa m ilia r, um distúrbio que se caracteriza p or diferenciação e reabsorção osteoclásticas descontroladas. Os padrões familiares da doença em várias grandes famílias são com patíveis com um padrão de herança autos­ sôm ica dom inante com penetrância variável. A osteólise expansível fa m ilia r, a hiperfosfatasia esquelética expansível e a doença de Paget de início precoce estão associadas a m utações no gene T N F R SF 11A , que codifica o RANK (receptor ativador do fator nuclear k B), um m em ­ bro da superfam ília do fator de necrose tum oral, que é essencial para a diferenciação dos osteoclastos (Fig. 355.1). Por fim, as m utações no

Figura 355.1 Diagrama ilustrando os fatores que promovem a diferencia­ ção e a função dos osteoclastos e osteoblastos e o papel da via RANK. As células estromais da medula óssea (mesenquimais) e os osteoblastos diferenciados produzem múltiplos fatores de crescimento e citocinas, incluindo o fator de estimula­ ção das colônias de macrófagos (M-CSF), para modular a osteoclastogênese. RANKL (ativador do receptor do ligante NFkB) é produzido pelos progenitores dos osteo­ blastos e osteoblastos maduros e pode ligar-se a um receptor "chamariz” solúvel, conhecido como 0PG (osteoprotegerina) para inibir a ação do RANKL. Como alter­ nativa, uma interação célula-célula entre os progenitores dos osteoblastos e dos os­ teoclastos permite ao RANKL ligar-se ao seu receptor acoplado à membrana, RANK, estimulando desse modo a diferenciação e a função dos osteoclastos. 0 RANK liga-se a proteínas intracelulares denominadas TRAF (fatores associados ao receptor do fator de necrose tumoral), que medeiam a sinalização do receptor por meio de fatores de transcrição, como NFkB. 0 M-CSF une-se ao seu receptor, c-fms, que é o homólogo celular do oncogene do fms. Ver no texto o papel potencial dessas vias nos distúrbios da função dos osteoclastos, como a doença de Paget e a osteopetrose.

gene da p roteína contendo valosina provocam um a síndrom e rara com herança autossôm ica dom inante e penetrância variável, conhe­ cida com o m iopatia p o r corpúsculo de inclusão com doença de P aget e dem ência fro n to te m p o ra l (M C ID P D F ). O papel dos fatores genéticos está m enos esclarecido n a form a m ais com um de doença de Paget de início tardio. E m bora tenham sido descritas algum as fam ílias com m utações no gene que codifica o RANK, as m utações m ais com uns identificadas nos casos fam iliares e esporádicos de doença de Paget têm sido no gene SQ ST M 1 (sequestassom o 1 ou proteína p62) no dom ínio de fixação da u biquitina C term inal. A proteína p62 está envolvida na sinalização N F-kB e regula a diferenciação osteoclástica. A variabilidade fenotípica nos pacientes com m utações SQ ST M 1 sugere que fatores adicionais, com o outras influências genéticas ou infecções virais, podem influenciar a expressão clínica da doença. Várias linhas de evidência sugerem que um a infecção viral pode contribuir para as m anifestações clínicas da doença de Paget, incluin­ do (1) a presença de inclusões citoplasm áticas e nucleares sem elhan­ tes aos param ixovírus (vírus do saram po e sincicial respiratório) nos osteoclastos pagéticos e (2) RNAm viral nos osteoclastos precursores e m aduros. A etiologia viral é apoiada tam bém pela conversão dos precursores dos osteoclastos p ara osteoclastos sem elhantes aos pagé­ ticos p o r vetores que contêm o nucleocapsídio do vírus do saram po ou genes da m atriz. E ntretanto, a etiologia viral foi questionada pela im possibilidade de se cultivar um vírus vivo a pa rtir do osso pagético e de clonar genes virais inteiros a p a rtir do m aterial obtido de pacien­ tes com a doença de Paget.

Fisiopatologia A principal anorm alidade na doença de Paget é o aum ento no n ú ­ m ero e na atividade dos osteoclastos. Os osteoclastos pagéticos são

grandes, seu núm ero aum enta 10 a 100 vezes e tam bém possuem um núm ero m aior de núcleos (até 100, em com paração com 3 a 5 núcleos no osteoclasto norm al). Os osteoclastos hiperativos podem gerar um aum ento de 7 vezes nas superfícies reabsortivas e um a velocidade de erosão de 9 (jLg/dia (o norm al é de 1 |ig/dia). Foram identificadas vá­ rias causas para o aum ento do núm ero e da atividade dos osteoclas­ tos pagéticos: (1) os precursores osteoclásticos são hipersensíveis à l,25(O H )2D 3; (2) os osteoclastos são hiper-responsivos ao ligante do RANK (RANKL), o fator estim ulador dos osteoclastos que m edeia os efeitos da m aioria dos fatores osteotrópicos sobre a form ação dos osteoclastos; (3) as células estrom ais da m edula óssea das lesões pagéticas exibem m aior expressão de RANKL; (4) o recrutam ento dos precursores dos osteoclastos é aum entado pela interleucina (IL) 6, cujos níveis sanguíneos são mais altos nos pacientes com doença de Paget ativa e cuja expressão é mais acentuada nos osteoclastos pagé­ ticos; (5) a expressão do proto-oncogene c-fos, que acelera a atividade osteoclástica, é aum entada; e (6) o oncogene antiapoptótico Bcl-2 no osso pagético exibe um a expressão m ais acentuada. N um erosos o s­ teoblastos são recrutados para os locais de reabsorção ativa e p ro d u ­ zem grandes quantidades de m atriz de osso novo. C om o resultado, a renovação óssea é alta e a m assa óssea é n orm al ou aum entada, em vez de reduzida, a não ser que exista deficiência concom itante de cál­ cio e/ou de vitam ina D. O aspecto mais característico da doença de Paget é um a reabsor­ ção óssea aum entada, acom panhada p o r form ação acelerada do osso. Uma fase osteolítica inicial envolve reabsorção óssea proem inente e hipervascularização acentuada. Ao exam e radiográfico, isso se m an i­ festa com o um a cunha lítica expansiva, ou lesão em “cham a de vela”. A segunda fase é um período de form ação e reabsorção ósseas m uito ativas que substituem o osso lam elar no rm al p or osso casual (reticulado). O tecido conectivo fibroso pode substituir a m edula óssea norm al. Na fase esclerótica final, a reabsorção óssea declina progres­ sivam ente e produz um osso pagético ou em m osaico duro, denso e m enos vascularizado, que representa a denom inada fase de exaustão da doença de Paget. Todas as 3 fases podem estar presentes ao m esm o tem po em locais esqueléticos diferentes.

Manifestações clínicas

Diagnóstico O diagnóstico pode ser sugerido du ran te o exam e clínico pela pre­ sença de um crânio aum entado de volum e com bossa frontal, arque­ am ento de um m em bro ou baixa estatura com postura simiesca. Um m em bro com algum a área de calor e hipersensibilidade à palpação pode sugerir um a lesão pagética subjacente. O utros achados incluem deform idade óssea da pelve, do crânio, da coluna e dos m em bros; acom etim ento artrítico das articulações adjacentes às lesões; e dis­ crepância no com prim ento das pernas que resulta de deform idades dos ossos longos. A doença de Paget é diagnosticada hab itu alm en te a p a rtir de anorm alidades radiológicas e bioquím icas. O s achados radiográfi­ cos típicos da doença de Paget incluem aum ento ou expansão de um osso inteiro ou de um a única área de um osso longo, espessam ento cortical, irregularidade das dem arcações trabeculares e alterações líticas e escleróticas típicas. As radiografias do crânio (Fig. 355.2) revelam regiões de “algodão em ram a” ou de osteoporose circunscri­ ta; espessam ento de áreas diploicas; e aum ento de volum e e esclerose de um a única porção ou de um osso inteiro ou de m ais de um osso do crânio. O espessam ento cortical vertebral das placas term inais superior e inferior cria um a vértebra tipo “m oldura”. O aum ento d i­ fuso e radiodenso de um a vértebra recebe a designação de “vértebra de m arfim ”. As radiografias da pelve p o d em dem o n strar ru p tu ra ou fusão das articulações sacroilíacas; lesões poróticas e radiodensas do ilíaco com espirais de trabeculação grosseira; linha ileopectínea es­ pessada e esclerótica (sinal de Brim ); e am olecim ento com protrusão do acetábulo, com m igração axial dos q uadris e contratura funcional em flexão. As radiografias dos ossos longos revelam u m a deform ida­ de com arqueam ento e alterações pagéticas típicas de espessam ento e expansão corticais e áreas de transparência e esclerose (Fig. 355.3). As cintilografias ósseas com rad ionuclídio m arcado com Tc m são m enos específicas, porém m ais sensíveis que as radiografias com uns para identificar os locais de lesões esqueléticas ativas. Em bora a TC e a RM não sejam necessárias na m aioria dos casos, a TC po d e ser útil para avaliar a possibilidade de fratura, enquanto a RM é neces­ sária para estabelecer a possibilidade de sarcom a, tu m o r de células gigantes e doença m etastática no osso pagético. O diagnóstico d e ­ finitivo de neoplasia m aligna frequentem ente exige a realização de um a biópsia óssea. A avaliação bioquím ica é útil para fazer o diagnóstico assim com o para o tratam ento da doença de Paget. O grande aum ento na renovação óssea pode ser m onitorado com o uso de m arcadores bio­ quím icos da form ação e da reabsorção ósseas. A elevação paralela nos m arcadores de form ação e reabsorção do osso confirm a o aco­ plam ento da form ação e da reabsorção ósseas na doença de Paget. O grau de elevação dos m arcadores ósseos reflete a extensão e a gravi-

Doença de Paget e outras Displasias Ósseas

O diagnóstico é frequentem ente estabelecido em pacientes assinto­ m áticos, devido à detecção níveis elevados de ALP nos exames de rotina da bioquím ica do sangue, ou devido a um a anorm alidade em um a radiografia óssea obtida para outra indicação. As áreas esquelé­ ticas envolvidas mais com um ente são a pelve, os corpos vertebrais, o crânio, o fêm ur e a tíbia. Os casos familiares com apresentação preco­ ce frequentem ente exibem num erosos locais ativos de acom etim ento esquelético. O sintom a inicial m ais com um consiste em dor, que pode resul­ tar de aum ento da vascularização óssea, de lesões líticas expandidas, fraturas, arqueam ento ou outras deform idades. O arqueam ento do fê­ m ur ou da tíbia acarreta anorm alidades da m archa e produz estresses mecânicos anorm ais com osteoartrite secundária das articulações do quadril ou do joelho. O arqueam ento dos ossos longos causa tam bém dor nos m em bros por distensão dos m úsculos que se inserem no osso amolecido pelo processo pagético. A dor nas costas resulta de vérte­ bras pagéticas aum entadas, fraturas por com pressão vertebral, este­ nose vertebral, alterações degenerativas das articulações e m ecânica corporal alterada, com cifose e inclinação anterógrada do segm ento superior do dorso. Raram ente, a compressão da medula espinal pode resultar do aum ento de volume do osso ou da síndrom e do roubo vas­ cular. O acom etim ento do crânio pode causar cefaleias, aum ento si­ m étrico ou assimétrico dos ossos parietais ou frontais (bossa frontal) e aum ento do tam anho da cabeça. A expansão craniana pode estreitar os foram es cranianos e causar complicações neurológicas, incluindo p erd a auditiva secundária ao dano do nervo coclear devido ao aco­ m etim ento do osso tem poral, paralisias de nervos cranianos e am o­ lecim ento da base do crânio (platibasia ), com o risco de compressão do tronco encefálico. O acom etim ento pagético dos ossos faciais pode causar deform idade facial, queda dos dentes e outras condições odontológicas e, raram ente, compressão da via respiratória.

As fraturas são com plicações sérias d a doença de Paget e o co r­ rem habitualm ente nos ossos longos em áreas de lesões líticas ativas ou expansivas. Os locais com uns de fraturas são a diáfise fem oral e as regiões subtrocantéricas. As neoplasias com origem no osso p a ­ gético são raras. A incidência de sarcom a parece estar dim inuindo, possivelm ente p o r causa do tratam en to m ais efetivo e m ais precoce com os poderosos agentes antirreabsortivos. A m aioria dos tu m o ­ res é representada po r osteossarcom as, que se m anifestam habitual­ m ente com dor recente em um a lesão pagética de longa duração. Os tum ores de células gigantes benignos ricos em osteoclastos podem ter origem em áreas adjacentes ao osso pagético e respondem à tera­ pia com glicocorticoides. As com plicações cardiovasculares p odem ocorrer nos pacientes com acom etim ento de grandes porções (15 a 35%) do esqueleto e alto grau de atividade da doença (ALP 4 vezes acim a do valor norm al). A extensa derivação arteriovenosa (sh u n ts ) e os grandes aum entos no fluxo sanguíneo através do osso pagético vascularizado dão origem a um estado de alto débito e aum ento de volum e do coração. E n ­ tretanto, a insuficiência cardíaca de alto débito é relativam ente rara e, em geral, se instala nos pacientes com algum a patologia cardíaca concom itante. Além disso, estenose aórtica calcificada e calcificações vasculares difusas já foram associadas à doença de Paget.

3137

r A nte rio r

Lateral esquerda

Figura 355.2

Uma mulher de 48 anos com doença de Paget do crânio. À

esquerda Radiografia lateral mostrando áreas de reabsorção e esclerose do osso. À direita. Cintilografia óssea com T c " m HDP com vistas anterior, posterior e lateral

dade da doença. Os pacientes com a elevação mais alta de ALP (10 vezes o lim ite superior do norm al) exibem acom etim ento do crânio e de pelo m enos outra área esquelética. Valores m ais baixos sugerem acom etim ento m enos extenso ou um a fase quiescente da doença. Para a m aioria dos pacientes, a ALP sérica total continua sendo o teste de escolha tanto para o diagnóstico quanto para d eterm inar a resposta ao tratam ento. O casionalm ente, um paciente sintom ático com evidência de progressão em um único local pode ter um nível total norm al de ALP, porém um aum ento na ALP específica do osso. Por m otivos que ainda não estão esclarecidos, a osteocalcina sérica, outro m arcador de form ação óssea, nem sem pre está elevada, razão pela qual sua utilização não é recom endada para o diagnóstico e o tratam ento da doença de Paget. Os m arcadores da reabsorção óssea (N -telopeptídio ou C -telopeptídio séricos ou urinários m edidos no sangue ou na urina) tam bém estão elevados na doença de Paget ativa e dim inuem mais rapidam ente em resposta à terapia do que a ALP. Os níveis séricos de cálcio e de fosfato são norm ais na doença de Paget. A im obilização de um paciente com doença de Paget ati­ va pode, em bora raram ente, causar hipercalcem ia e hipercalciúria e aum entar o risco de nefrolitíase. E ntretanto, a descoberta de hiper­ calcemia, até m esm o na presença de im obilização, deve induzir-nos

Endocrinologia e Metabolismo Figura 355.3 Radiografia de um homem de 73 anos com doença de Paget do fêmur proximal direito. Observar a natureza grosseira do padrão trabecular, com acentuado espessamento cortical e estreitamento do espaço articular compatí­ vel com osteoartrite secundária à deformidade pagética do fêmur direito.

3138

Posterior

Lateral direita

do crânio, mostrando a captação difusa do isótopo pelos ossos frontal, parietal, occipital e petroso.

a realizar um a busca de o utra causa de hipercalcem ia. Em contrapar­ tida, a hipocalcem ia ou um ligeiro hiperparatireoidism o secundário pode m anifestar-se nos pacientes com doença de Paget e form ação óssea m uito ativa e ingestão insuficiente de cálcio dietético, particulaarm ente durante a terapia com bisfosfonatos quando a reabsorção óssea é suprim ida rapidam ente e a form ação ativa do osso prossegue. Por conseguinte, a ingestão adequada de cálcio e de vitam ina D deve ser instituída antes da adm inistração de bisfosfonatos.

TRATAMENTO

Doença de Paget do osso

O desenvolvim ento de agentes farm acológicos efetivos e possan­ tes (Q u a d ro 355.1) m u d o u a filosofia terapêutica do tratam ento apenas dos pacientes sintom áticos para o tratam ento dos pacien­ tes assintom áticos que correm risco de com plicações. A terapia farm acológica está indicada nas seguintes circunstâncias: para controlar os sintom as causados pela doença de Paget m etabolicam ente ativa, com o dor óssea, fratura, cefaleia, dor da radiculopatia ou artropatia pagética, ou com plicações neurológicas; para reduzir o fluxo sanguíneo local e m in im izar a perda sanguínea operatória nos pacientes que precisam subm eter-se a um a c iru r­ gia em um a área pagética ativa; reduzir a hipercalciúria que pode ocorrer durante a hospitalização; e m in o rar o risco de com plica­ ções quando a atividade da doença é alta (ALP elevada) e o local de acom etim ento envolve ossos que p articipam na sustentação do peso corporal, áreas adjacentes às grandes articulações, cor­ pos vertebrais e o crânio. A inda não foi determ in ad o se a tera­ pia precoce previne as com plicações subsequentes. Um estudo random izado recente de m ais de 1.200 pacientes do Reino U ni­ do m ostrou não haver n en h u m a diferença na d or óssea, taxa de fraturas, qualidade de vida e perda auditiva entre pacientes que receberam terapia farm acológica para controlar os sintom as (dor óssea) e aqueles que receberam bisfosfonatos para norm alizar os níveis séricos de ALP. E ntretanto, o agente m ais potente (ácido zoledrônico) não foi usado, e a duração da observação (em média, 3 anos, com faixa de 2 a 5 anos) p ode não ser longa o suficiente para avaliar o im pacto do tratam ento sobre os resultados de longo prazo. Parece provável que a restauração da a rquitetura norm al do osso após a supressão da atividade pagética irá prevenir a ocor­ rência de deform idades e com plicações adicionais. Os agentes aprovados para o tratam en to da doença de Paget suprim em os ritm os m uito altos de reabsorção óssea e, secu n ­ dariam ente, reduzem as altas taxas de form ação óssea (Q uadro 355.1). C om o resultado da m enor renovação do osso, os padrões

QUADRO 355.1

Agentes farmacológicos aprovados para o tratamento da doença de Paget

I Nome (com ercial)

Dose e fo rm a de adm inistração

N orm alização da ALP

Ácido Zoledrôm ico (Zometa)

5 mg IV durante 15 min

90% dos pacientes em 6 meses

Pamidronato (Aredia)

30 mg IV durante 4 h em 3 dias

Cerca de 50% dos pacientes

Risedronato (Actonel)

30 mg VO/dia durante 2 meses

73% dos pacientes

Alendronato (Fosamax)

40 mg V0 durante 6 meses

63% dos pacientes

Tiludronato* (Skelid)

800 mg VO/dia durante 3 meses

35% dos pacientes

Etidronato’ (Didronel)

200 a 400 mg VO/dia por 6 meses

15% dos pacientes

Calcitonina (Miacalcin)

100 U SC diariam ente durante 6 a 18 meses (pode ser reduzida para 50 U 3x/semana)

(Redução da ALP em 50%)

*N de R. T.: Não estão comercialmente disponíveis no Brasil.

dia; no entanto, a eficácia dessa dose na doença de Paget ainda não foi devidam ente estudada. A dose inicial habitual de calcitonina injetável (100 U/dia) reduz a ALP em 50% e pode elim inar os sin­ tom as esqueléticos. A dose pode ser reduzida para 50 U/dia, 3x/sem ana após um a resposta favorável inicial à posologia diária de 100 unidades; no entanto, a dose mais baixa pode tornar necessária sua utilização por um período mais longo para conseguir-se eficácia sustentada. Os efeitos colaterais com uns da terapia com calcitoni­ na são náuseas e rubor facial. A resistência secundária após o uso prolongado pode ser decorrente da form ação de anticorpos anticalcitonina, ou de um a regulação descendente (dow nregula tio n ) dos receptores da calcitonina na superfície das células osteoclásticas. A m enor potência e a m odalidade injetável de aplicação fazem com que esse agente seja um a opção terapêutica m enos atraente que de­ veria ficar reservada p ara os pacientes que não toleram os bisfosfo­ natos ou que apresentam algum a contraindicação para o seu uso.

DISTÚRBIOS ÓSSEOS ESCLEROSANTES ■ 0STE0PETR0SE Osteopeírose refere-se a um grupo de distúrbios causados por acentu­ ada deterioração da reabsorção óssea m ediada po r osteoclastos. O u ­ tros term os usados com frequência incluem doença óssea m arm órea, que engloba o aspecto radiográfico sólido do esqueleto envolvido, e doença de A lbers-Schonberg, que se refere à form a adulta mais leve de osteopetrose, tam bém conhecida com o osteopetrose autossôm i­ ca d om inante tipo II. Os principais tipos de osteopetrose incluem as form as m aligna (grave, infantil, autossôm ica recessiva) e benigna (adulta, autossôm ica dom inante) tipos I e II. Um a form a interm e­ diária rara autossôm ica recessiva c o m p o rta um prognóstico mais benigno. A deficiência da anidrase carbônica autossôm ica recessiva (AC) II produz osteopetrose de gravidade interm ediária associada à acidose tubular renal e calcificação cerebral.

Etiologia e genética M odelos anim ais de ocorrência n atural e de supressão ( kn o c k o u t ) gênica com fenótipos sem elhantes àqueles dos distúrbios hum anos foram utilizados p ara explorar a base genética da osteopetrose. O de­ feito prim ário na osteopetrose é a inexistência de reabsorção do osso osteoclástico e a preservação da form ação norm al de osso osteoblástico. A osteoprotegerina (OPG) é um receptor “cham ariz” solúvel que se une ao ligante do RANK derivado dos osteoblastos, que m edeia a diferenciação e a ativação dos osteoclastos (Fig. 355.1). C am undon­ gos transgênicos com expressão excessiva de OPG desenvolvem oste­ opetrose, presum ivelm ente p or bloquearem o ligante do RANK. Os cam undongos com deficiência de RANK carecem de osteoclastos e desenvolvem um a osteopetrose grave. As m utações recessivas de AC II im pedem que os osteoclastos possam gerar um am biente ácido na zona clara entre sua borda pre­ gueada e a superfície m ineral adjacente. Portanto, a ausência de AC II prejudica a reabsorção óssea osteoclástica. Em outras form as de

Doença de Paget e outras Displasias Ósseas

estruturais pagéticos, incluindo as áreas de osso reticulado preca­ riam ente m ineralizado, são substituídos p o r um osso esponjoso ou lam elar mais norm al. A renovação óssea reduzida p ode ser d o ­ cum entada po r um declínio da ALP sérica e dos m arcadores u ri­ nários ou séricos da reabsorção (N -telopeptídio, C -telopeptídio). O prim eiro agente clinicamente útil, o etidronato, é hoje rara­ m ente usado, visto que as doses necessárias para suprim ir a reabsor­ ção óssea podem prejudicar a mineralização, exigindo que o fárm a­ co seja adm inistrado durante um período de 6 meses no máximo, seguido por um período de 6 meses sem uso do medicamento. Os bisfosfonatos orais da segunda geração, tiludronato, alen­ dronato e risedronato, são m ais potentes que o etidronato no con­ trole da renovação óssea e, assim, induzem rem issão m ais p rolon­ gada com um a dose m ais baixa. Essas doses m ais baixas reduzem 0 risco de m ineralização alterada e osteom alacia. Os bisfosfonatos orais devem ser tom ados pela m anhã com o estôm ago vazio, com m anutenção da postura ereta e sem qualquer alim ento ou bebi­ da, ou outras medicações, p or um período de 30 a 60 m inutos. A eficácia de diferentes agentes, com base na sua capacidade de n o r­ m alizar ou de dim in u ir os níveis de ALP, está resum ida no Q u a­ dro 355.1, em bora as taxas de resposta não sejam com paráveis, visto que são obtidas de diferentes estudos. Os bisfosfonatos intravenosos aprovados para a doença de Paget incluem o pam idronato e o ácido zoledrônico. E m bora a dose recom endada de pam idronato seja de 30 m g dissolvidos em 500 mL de solução salina norm al ou glicose IV durante 4 horas, em 3 dias consecutivos, um esquem a m ais sim ples e usado com m ais frequência consiste em um a única infusão de 60 a 90 m g em pacientes com elevação discreta da ALP sérica e em m ú lti­ plas infusões de 90 m g naqueles com níveis m ais elevados de ALP. Em m uitos pacientes, particularm ente naqueles que apresentam doença grave ou que necessitam de rápida norm alização da reno­ vação óssea (sintom as neurológicos, doença óssea intensa devido a um a lesão lítica, risco de fratura im inente ou pré-tratam ento an­ tes de cirurgia eletiva em um a área de doença ativa), o tratam ento com ácido zoledrônico constitui a prim eira escolha. Esse fárm aco norm aliza a ALP em cerca de 90% dos pacientes dentro de 6 m e­ ses, e o efeito terapêutico persiste durante pelo m enos u m período adicional de 6 meses na m aioria dos pacientes. Cerca de 10 a 20% dos pacientes apresentam um a síndrom e sem elhante à gripe depois da prim eira infusão, que pode ser m e­ lhorada, em parte, m ediante p ré-tratam ento com acetam inofeno ou AINE. Nos pacientes com alta renovação óssea, a vitam ina D (400 a 800 U l por dia) e o cálcio (500 m g, 3x/dia) devem ser a d ­ m inistrados para prevenir a hipocalcem ia e o hiperparatireoidis­ m o secundário. A rem issão após tratam ento com bisfosfonatos IV, particularm ente o ácido zoledrônico, pode p ersistir p or m ais de 1 ano. Os bisfosfonatos não devem ser usados em pacientes com insuficiência renal (taxa de filtração glom erular < 35 m L/m in). A form a injetável subcutânea de calcitonina de salm ão foi aprovada para o tratam ento da doença de Paget. O spray intranasal de calcitonina foi aprovado para a osteoporose na dose de 200 U /

3139

doença hum ana há defeitos genéticos m enos claros. Cerca de 50% dos pacientes com osteopetrose infantil m aligna possuem um a m u ­ tação no gene TCIRG 1 que codifica a subunidade específica do oste­ oclasto da bom ba protônica vacuolar, que m edeia a acidificação da interface entre o m ineral ósseo e a borda enrugada do osteoclasto. As m utações no gene para o canal do cloreto C IC N 7 causam osteopetro­ se autossôm ica dom inante tipo II.

Manifestação clínica A incidência de osteopetrose grave (m aligna) autossôm ica recessiva oscila de 1 em 200.000 a 1 em 500.000 nascim entos vivos. Se houver falha no rem odelam ento ósseo e da cartilagem, poderá ocorrer p arali­ sia de um ou mais nervos cranianos, em virtude do estreitam ento dos foram es cranianos. A falha da modelagem esquelética resulta tam bém em espaço m edular inadequado, resultando em hem atopoiese extram edular com hiperesplenism o e pancitopenia. A hipocalcem ia provo­ cada pela ausência de reabsorção osteoclástica do osso pode ocorrer em lactentes e crianças pequenas. A doença infantil sem tratam ento é fatal, na m aioria das vezes antes dos cinco anos de idade. A osteopetrose adulta (benigna) é um a doença autossôm ica d o ­ m inante diagnosticada habitualm ente pela descoberta de alterações esqueléticas típicas em adultos jovens subm etidos a avaliação radiológica para detectar u m a possível fratura. A prevalência é de 1 em 100.000 a 1 em 500.000 adultos. A evolução nem sem pre é benigna, visto que as fraturas po d em ser acom panhadas p o r p erda da visão, surdez, atraso psicom otor, osteom ielite m andibular e outras com pli­ cações em geral associadas à form a juvenil. Em algum as famílias, a não penetrância resulta em gerações saltadas, enquanto em outras as crianças com acom etim ento acentuado nascem em famílias com doença benigna. A form a da doença m ais leve não costum a exigir tratam ento.

Radiografia Existem aum entos sim étricos generalizados n a m assa óssea, com espessam ento do osso tanto cortical quanto trabecular. O corre espessam ento das diáfises e metáfises, bem com o faixas alternantes es­ cleróticas e brilhantes podem ser visualizadas nas cristas ilíacas, nas extrem idades dos ossos longos e nos corpos vertebrais. Em geral o crânio fica espessado, particularm ente em sua base, havendo pneum atização inadequada dos seios paranasais e das células m astóideas.

Achados laboratoriais

Endocrinologia e Metabolismo 3140

Os únicos achados laboratoriais significativos são os níveis séricos elevados da fosfatase ácida resistente ao tartarato que deriva dos oste­ oclastos (TRAP) e a isoenzim a cerebral da creatinoquinase. O cálcio sérico pode ser baixo na doença grave e os níveis de paratorm ônio e de 1,25-diidroxivitam ina D podem estar elevados em resposta à h i­ pocalcemia.

TRATAMENTO

O s te o p e tro s e

O transplante de m edula óssea HLA-idêntica alogênica tem sido bem -sucedido em algum as crianças. Após o transplante, a m e­ dula óssea contém células progenitoras e osteoclastos com fu n ­ cionam ento norm al. A cura é m ais provável quando as crianças são subm etidas ao transplante antes dos quatro anos de idade. O transplante de m edula óssea proveniente de doadores não id ên ­ ticos HLA-compatível com porta um a taxa de insucesso m uito mais alta. Estudos lim itados realizados em pequenos núm eros de pacientes sugeriram a ocorrência de benefícios variáveis após o tratam ento com interferon 7-1(3, 1,25-diidroxivitam ina D (que estim ula diretam ente os osteoclastos), m etilprednisolona e um a dieta pobre em cálcio/rica em fosfato. A intervenção cirúrgica está indicada para elim inar a co m ­ pressão do nervo óptico ou auditivo (coclear). O atendim ento ortopédico é necessário para o tratam ento cirúrgico de fraturas e suas complicações, incluindo consolidação viciosa e deform idade pós-fratura.

■ PICN0DIS0ST0SE E um a form a autossôm ica recessiva de osteosclerose considerada com o tendo afetado o pin to r im pressionista francês H enri de Toulouse-Lautrec. A base m olecular envolve m utações no gene que codifica a catepsina K, um a m etaloproteinase lisossôm ica altam ente expressa­ da nos osteoclastos e im portante para a degradação da m atriz óssea. Os osteoclastos estão presentes, porém não funcionam norm alm ente. A picnodisostose é um a form a de nanism o com m em bros curtos que se m anifesta com fraturas freqüentes, porém em geral com duração norm al da vida do indivíduo. As características clínicas incluem baixa estatura; cifoescoliose e deform idades do tórax; palato alto e arqueado; proptose, escleróticas azuladas; características dism órficas que incluem face e queixo pequenos, proem inência frontoccipital, nariz afilado e bicudo, crânio volum oso e ângulo m andibular obtuso; e m ãos pequenas e quadradas com unhas hipoplásicas. As radiogra­ fias dem onstram um aum ento generalizado na densidade óssea, p o ­ rém e ao contrário da osteopetrose, os ossos longos exibem um for­ m ato norm al. As suturas cranianas separadas, incluindo a patência persistente da fontanela anterior, são características desse distúrbio. Pode haver tam bém hipoplasia dos seios paranasais, da m andíbula, das clavículas distais e das falanges term inais. A persistência dos dentes decíduos e a esclerose da calvária (calota craniana) e da base do crânio tam bém são com uns. A avaliação histológica m ostra um a arquitetura norm al do osso cortical com atividades osteoblásticas e osteoclásticas reduzidas. A bioquím ica sérica é norm al e, diferente­ m ente da osteopetrose, não existe anem ia. Não se conhece nenhum tratam ento para essa condição e não há relatos de tentativas de trans­ plante de m edula óssea.

■ DISPLASIA DIAFISÁRIA PROGRESSIVA Tam bém conhecida com o doença de C am u ra ti-E n g elm a n n , a displa­ sia diafisária progressiva é um distúrbio autossôm ico dom inante que se caracteriza radiograficam ente p o r hiperostose diafisária e espessa­ m ento sim étrico e aum ento do diâm etro das superfícies endosteais e periosteais das diáfises dos ossos longos, em particular do fêm ur e da tíbia e, m enos frequentem ente da fíbula, do rádio e da ulna. O defeito genético responsável pela doença foi localizado na área do crom osso­ m o 19ql3.2, que codifica o fator de crescim ento tum oral (TGF)-(31. A m utação prom ove a ativação do T G F -p t. A gravidade clínica é variável e os sintom as de apresentação m ais com uns são a dor e a hipersensibilidade nas áreas acom etidas, fadiga, desgaste m uscular e distúrbios da m archa. A fraqueza pode ser confundida com distro ­ fia muscular. A constituição corporal característica inclui m em bros finos com pouca m assa m uscular, p orém proem inentes e ossos pal­ páveis e, quando o crânio é acom etido, cabeça volum osa com fronte proem inente e proptose. Os pacientes podem apresentar tam bém si­ nais de paralisia dos nervos cranianos, hidrocefalia, hipogonadism o central e fenôm eno de Raynaud. Ao exam e radiográfico, observa-se a form ação endosteal e periosteal progressiva e irregular de osso novo nas diáfises dos ossos longos. A cintilografia óssea m ostra m aior cap­ tação do radiom arcador nas áreas acom etidas. O tratam ento com pequenas doses de glicocorticoides elim ina a dor óssea e pode reverter a form ação de osso anorm al. A terapia interm itente com bisfosfonatos produziu m elhora clínica em um n ú ­ m ero lim itado de pacientes.

■ HIPEROSTOSE CORTICAL GENERALIZADA C onhecida tam bém com o doença de B uchem é u m distúrbio autossô­ mico recessivo que se caracteriza p o r hiperostose endosteal em que a osteosclerose acom ete o crânio, a m andíbula, as clavículas e cos­ telas. As principais m anifestações devem -se aos foram es cranianos estreitados com com pressões neurais que podem resultar em atrofia óptica, paralisia facial e surdez. Os adultos podem ter m andíbula au­ m entada. Os níveis séricos de ALP podem estar elevados, o que refle­ te o rem odelam ento ósseo não acoplado com altas taxas de form ação osteoblástica e baixa reabsorção osteoclástica. C om o resultado, existe m aior acúm ulo de osso norm al. A hiperostose endosteal com sindactilia, conhecida com o esclerosteose, é um a form a m ais grave. Os defeitos genéticos tanto na escleroesteose quanto na doença de Bu-

chem foram im putados à m esm a região do crom ossom o 17ql2-q21. É possível que ambas as condições possam ter m utações desativadoras no gene BEER (regulador do equilíbrio que se expressa no osso).

■ MELORREOSTOSE A m elorreostose (do grego que significa “hiperostose de fluxo [cor­ rente]”) pode ocorrer esporadicam ente ou adotar um padrão com ­ patível com o distúrbio autossôm ico recessivo. A principal m an i­ festação é a hiperostose linear progressiva em um ou m ais ossos de um único m em bro, em geral inferior. O nom e provém do aspecto radiográfico do osso acom etido, que é sem elhante à cera fundida que escorreu ao longo de um a vela. Os sintom as aparecem durante a in ­ fância com o dor ou rigidez na área do osso esclerótico. Podem existir m assas associadas de tecido m ole ectópico, constituídas p or cartila­ gem ou tecido ósseo, e alterações cutâneas sobre o osso envolvido, que consistem em áreas sem elhantes à escleroderm ia e hipertricose. A doença não progride em adultos, porém a d or e a rigidez podem persistir. Os exam es laboratoriais nada revelam de significativo e não há etiologia nem tratam ento específico. Na m aioria das vezes, as intervenções cirúrgicas destinadas a corrigir as contraturas não são bem -sucedidas.

■ OSTEOPOiQUILOSE A tradução literal de osteopoiquilose é “ossos m anchados”; trata-se de um a condição autossôm ica dom inante benigna na qual inúm eros pequenos focos com form atos variáveis (habitualm ente arre d o n d a ­ dos ou ovais) de esclerose óssea são observados nas epífises e m etáfises adjacentes. As lesões podem acom eter qualquer osso, com exceção do crânio, das costelas e vértebras. Elas podem ser identifi­ cadas erroneam ente com o lesões m etastáticas. Os principais aspec­ tos que perm item fazer a diferenciação são que as lesões ósseas da osteopoiquilose são estáveis ao longo do tem po e não acum ulam o radionucleotídio à cintilografia óssea. Em algum as famílias, a oste­ opoiquilose está associada a nevos de tecido conectivo, conhecidos com o derm a to fib rose lenticular d issem in a d a , tam bém denom inada sín d ro m e de B u sch ke-O llendorff. O exam e histológico revela trabéculas espessadas norm ais nos dem ais aspectos e ilhas de osso cortical norm al. N enhum tratam ento está indicado para essa afecção.

■ OSTEOSCLEROSE ASSOCIADA À HEPATITE C

DISTÚRBIOS ASSOCIADOS À MINERALIZAÇÃO DEFEITUOSA ■ HIPOFOSFATASIA Trata-se de um distúrbio h e red itá rio raro, que se m anifesta com o raquitism o em lactentes e crianças o u com o osteom alacia em ad u l­ tos, com níveis séricos paradoxalm ente baixos de ALP. A freq u ê n ­ cia das form as graves neonatal e infantil é de aproxim adam ente 1 em 100.000 nascim entos vivos no C anadá, onde a d o en ça é m ais c om um em v irtude de sua alta prevalência entre m en o n itas e huteritas. É rara em afro-am ericanos. A gravidade da do en ça é ex­ trem am en te variável, oscilando de m o rte in tra u te rin a associada a p ro fu n d a h ip om ineralização esquelética em um extrem o até a p erda prem atura dos dentes com o a única m anifestação em alguns adultos. Os casos raros são herd ad o s de form a autossôm ica reces­ siva, porém os padrões genéticos são m enos claros para as form as m ais leves. A doença é causada p o r u m a deficiência da ALP tecidual

■ OSTEOMALACIA AXIAL D istúrbio raro que se caracteriza p o r m ineralização esquelética de­ feituosa, apesar de níveis séricos norm ais de cálcio e fosfato. Clinica­ m ente, o distúrbio se m anifesta em hom ens de m eia-idade ou idosos com desconforto no esqueleto axial e provável d or na coluna cervical. Os achados radiográficos consistem principalm ente em osteoesclero­ se decorrente do padrão trabecular grosseiro típico da osteomalacia. C oluna vertebral, pelve e costelas são afetadas m ais com um ente e as alterações histológicas m o stram m ineralização defeituosa e osteo­ blastos achatados e inativos. O defeito prim ário parece ser um defeito adquirido na função dos osteoblastos. A evolução é benigna e não existe tratam ento estabelecido. As terapias com cálcio e vitam ina D não são efetivas.

■ FIBR0GÊNESE ÓSSEA IMPERFECTA C ondição rara de etiologia desconhecida que se m anifesta em ambos os sexos, na m eia-idade ou nas fases subsequentes da vida, com dor esquelética refratária progressiva e fraturas, agravam ento da im obi­ lização e evolução debilitante. A avaliação radiográfíca revela oste­ om alacia generalizada, osteopenia e pseudofraturas ocasionais. As características histológicas incluem um padrão desordenado de fibri-

Doença de Paget e outras Displasias Ósseas

A osteosclerose associada à hepatite C (HCA O) é um a osteoesclerose difusa adquirida rara em adultos com infecção prévia pela hepatite C. Após um período latente de vários anos, os pacientes desenvolvem dor difusa nos ossos apendiculares e aum ento generalizado na massa óssea, com ALP sérica elevada. A biópsia óssea e a histom orfom etria revelam m aiores ritm os de form ação óssea, reabsorção óssea d im i­ nuída com acentuada redução nos osteoclastos e osso lam elar denso. Um paciente possuía níveis séricos aum entados de O PG e a biópsia óssea m ostrou grandes núm eros de osteoblastos positivos para OPG e um n úm ero reduzido de osteoclastos. A terapia em pírica inclui controle da dor e pode haver um a resposta benéfica à calcitonina ou ao bisfosfonato.

inespecífica (osso/fígado/rim ) (TNSALP) que, apesar de onipresen­ te, resulta apenas em anorm alidades ósseas. Os níveis e as funções das proteínas das outras isoenzim as de ALP (células germ inativa, intestinal, placentária) são norm ais. A ALP defeituosa to rn a possí­ vel o acúm ulo de seus principais substratos de o corrência natural, incluindo fosfoetanolam ina (PEA), pirofosfato inorgânico (PPi) e piridoxal 5’-fosfato (PLP). O acúm ulo de PPi interfere na m inerali­ zação em v irtude de sua ação com o um p oderoso inibidor do cres­ cim ento dos cristais de hidroxiapatita. A hipofosfatasia p erinatal m anifesta-se du ran te a gestação e é com plicada com frequência p o r poliidrâm nio e m o rte intrauterina. A form a infantil torna-se clinicam ente evidente antes dos 6 meses de idade, com ausência de progressão, deform idades raquíticas, craniossinostose funcional apesar de fontanelas am plam ente abertas (que na verdade são áreas h ipom ineralizadas da calota craniana), pressão intracraniana elevada e tórax instável, além de predisposição à pneum onia. H ipercalcem ia e hipercalciúria são com uns. Essa for­ m a com porta um a taxa de m ortalidade de aproxim adam ente 50% e o prognóstico parece m elhorar para as crianças que conseguem sobre­ viver até além da prim eira infância (lactância). A hiposfatasia infan­ til com porta um a apresentação clínica variável. A perda prem atura dos dentes decíduos (antes dos 5 anos de idade) constitui o elem ento mais característico da doença. O raquitism o é responsável pela deam bulação retardada com m archa anserina (gingante), baixa estatura e crânio dolicocefálico com bossa frontal. A doença costum a m elho­ rar durante a puberdade, m as pode recidivar na vida adulta. A h ip o ­ fosfatasia adulta se m anifesta d urante a m eia-idade com fraturas de estresse extrem am ente dolorosas dos m etatarsos cuja consolidação é precária ou com dor na coxa causada p o r pseudofraturas femorais. A pesquisa laboratorial revela baixos níveis de ALP e níveis n o r­ mais ou elevados de cálcio e fósforo séricos apesar da evidência clíni­ ca e radiológica de raquitism o ou osteom alacia. Os níveis séricos de paratorm ônio, 25-hidroxivitam ina D e 1,25-diidroxivitam ina D são norm ais. A elevação de PLP é específica para a doença óssea e pode estar presente até m esm o nos pais assintom áticos de crianças grave­ m ente acom etidas. Sabendo-se que a vitam ina B6 induz um aum ento nos níveis de PLP, os suplem entos dessa vitam ina devem ser suspen­ sos um a sem ana antes de iniciar a realização dos testes. Não há tratam en to clínico estabelecido e, ao contrário do que ocorre com as outras form as de raquitism o e osteom alacia, a suple­ m entação de cálcio e vitam ina D deve ser evitada, visto que pode agravar a hipercalcem ia e a hipercalciúria. U m a dieta pobre em cál­ cio, os glicocorticoides e a calcitonina foram usados em um pequeno núm ero de pacientes com respostas variáveis. Sabendo-se que a con­ solidação das fraturas é precária, a colocação de hastes intram edulares é preferível para o reparo das fraturas agudas e para a prevenção profilática de fraturas.

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las colágenas com abundantes osteoblastos e osteoclastos. Não existe tratam ento eficaz e a rem issão espontânea foi relatada em pequeno núm ero de pacientes. O cálcio e a vitam ina D não proporcionaram qualquer benefício.

DISPLASIA FIBROSA E SÍNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT A displasia fibrosa é um distúrbio esporádico que se caracteriza pela presença de um a (form a m onostótica) ou m ais (form a poliostótica) lesões esqueléticas fibrosas em expansão constituídas p o r m esênq uim a form ador de osso. A associação da form a poliostótica com m anchas café-com -leite e hip erfu n ção de um sistem a endócrino, com o a p seudopuberdade precoce de origem ovariana, é conheci­ da com o sín d ro m e de M c C u n e -A lb rig h t (SMA). Um espectro dos fenótipos é causado p o r m utações ativadoras no gene G N A S1, que codifica a subunidade a da p roteína G estim uladora (Gsa ). C om o as m utações pós-zigóticas ocorrem em diferentes estágios do desenvol­ vim ento inicial, a extensão e o tipo de tecidos afetados são variáveis e explicam o padrão em m osaico das alterações cutâneas e ósseas. A ligação ao G TP ativa a proteína reguladora de G sa e as m utações nas regiões de G sa que inibem seletivam ente a atividade de GPTase, o que resulta na estim ulação constitutiva da via de transdução dos sinais do AM P cíclico-proteinoquinase A. Essas m utações do receptor acoplado à proteína Gsa podem induzir o funcionam ento autônom o no osso (receptor do paratorm ônio); na pele (receptor do horm ônio estim ulante do m elanócito); de várias glândulas en d ó cri­ nas, incluindo ovário (receptor do h o rm ô n io foliculoestim ulante), tireoide (receptor do horm ô n io tireoestim ulante), suprarrenal (re­ ceptor do ho rm ô n io adrenocorticotrópico) e hipófise (receptor do h orm ônio liberador do horm ônio do crescim ento). As lesões esque­ léticas são form adas essencialm ente p o r células m esenquim ais que não se diferenciam em osteoblastos, resultando na form ação de um osso imperfeito. Em algum as áreas do osso, células sem elhantes aos fibroblastos adquirem características dos osteoblastos, pois passam a pro d u zir um a m atriz extracelular que se organiza em osso reticulado. A calcificação pode o correr em algum as áreas e em outras elas possuem características de condrócitos e produzem um a m atriz extracelular sem elhante à cartilagem .

Manifestação clínica

Endocrinologia e Metabolismo 3142

A displasia fibrosa ocorre com frequência igual em am bos os sexos, enquanto a SMA com puberdade precoce é m ais com um (10:1) em meninas. A form a m onostótica é a m ais com um e costum a ser diagnos­ ticada em pacientes entre 20 e 30 anos de idade sem lesões cu tân e­ as associadas. A form a poliostótica m anifesta-se em crianças com m enos de 10 anos de idade e pode p rogredir à m edida que a idade aum enta. Em geral, a idade com início precoce é m ais grave e as le­ sões podem tornar-se quiescentes na puberdade e p rogredir durante a gestação ou com a terapia estrogênica. N a displasia fibrosa polios­ tótica, as lesões acom etem m ais com um ente a m axila e outros ossos craniofaciais, as costelas e as porções m etafisárias ou diafisárias do fêm ur proxim al ou da tíbia. As lesões ósseas em expansão po d em causar dor, deform idade, fraturas e encarceram ento de nervos. A d e ­ generação sarcom atosa com acom etim ento dos ossos faciais ou do fêm ur é rara (m enos de 1%). O risco de transform ação m aligna a u ­ m enta com a irradiação, que revelou ser um tratam ento ineficaz. Em raros pacientes com lesões dissem inadas, a perda renal de fosfato e a hipofosfatem ia podem causar raquitism o ou osteom alacia. A h ip o ­ fosfatem ia pode ser causada pela produção de um fator fosfatúrico pelo tecido fibroso anorm al. Os pacientes com SMA podem apresentar m anchas café-com -leite, que são lesões cutâneas planas e hiperpigm entadas que p o s­ suem bordas irregulares (“costa do M aine”) ao contrário das lesões café-com -leite da neurofibrom atose que possuem bordas regulares (“costa da Califórnia”). A endocrinopatia m ais com um é a pseudo­ puberdade precoce isossexual em m eninas. O utros distúrbios en d ó ­ crinos m enos com uns incluem tireotoxicose, síndrom e de Cushing, acromegalia, hiperparatireoidism o, hiperprolactinem ia e pseudopu­ berdade precoce em m eninos.

Figura 355.4 Radiografia de um jovem de 16 anos com displasia fibro­ sa do fêmur proximal direito. Observar as múltiplas lesões císticas, incluindo a grande lesão transparente na diáfise média proximal com recortes da superfície interior. 0 colo do fêmur contém duas lesões císticas transparentes.

Achados radiográficos Nos ossos longos, as lesões fibrosas displásicas são áreas bem defi­ nidas e radiotransparentes com corticais finas e um aspecto de vi­ dro fosco. As lesões podem ser lobuladas com áreas trabeculadas de radiotransparência (Fig. 355.4). O acom etim ento dos ossos faciais m anifesta-se habitualm ente com o lesões radiodensas, que podem dar origem a um aspecto leonino (leontíase óssea). As lesões cranianas expansíveis podem acarretar o estreitam ento dos foram es e causar lesões ópticas, reduzir a audição e criar outras m anifestações de com ­ pressão dos nervos cranianos.

RESULTADOS LABORATORIAIS A ALP sérica ocasionalm ente está elevada, p orém os níveis de cál­ cio, paratorm ônio, 25-hidroxivitam ina D e 1,25-diidroxivitam ina D são norm ais. Os pacientes com lesões poliostóticas extensas podem apresentar hipofosfatemia, hiperfosfatúria e osteom alacia. A hipofos­ fatem ia e a fosfatúria estão relacionadas diretam ente com os níveis do fator de crescim ento dos fibroblastos 23 (FGF-23). Os m arcadores bioquím icos da renovação óssea p odem estar elevados.

TRATAMENTO

Displasia fibrosa e síndrome de McCune-Albright

A consolidação espontânea das lesões não ocorre e nenhum trata­ m ento efetivo foi estabelecido. M elhora na dor óssea e a resolução parcial ou com pleta das lesões radiográficas foram relatadas após a terapia IV com bisfosfonatos. A estabilização cirúrgica é utili­ zada para prevenir a fratura patológica ou a destruição do espaço articular de um a grande articulação, assim com o para elim inar a com pressão das raízes nervosas ou dos nervos cranianos ou a obstrução de seios da face.

OUTRAS DISPLASIAS DO OSSO E DA CARTILAGEM ■ PAQUIDERM0PERI0ST0SE A paquiderm operiostose, ou o steoartropatia hipertrófica (prim ária ou idiopática) é um distúrbio autossôm ico dom inante que se carac­

teriza pela form ação de osso novo periosteal que envolve as extrem i­ dades distais. As lesões se m anifestam com o baqueteam ento digital e hiperidrose e espessam ento da pele, principalm ente da face e da fronte. As alterações aparecem habitualm ente durante a adolescên­ cia, progridem ao longo da próxim a década e, a seguir, to rn am -se quiescentes. D urante a fase ativa, o aum ento progressivo das m ãos e dos pés produz um aspecto sem elhante a um a pata, que pode ser confundido com a acrom egalia. Podem o correr tam bém artralgias, pseudogota e m obilidade lim itada. O distúrbio deve ser diferenciado da osteopatia hipertrófica secundária que se instala d urante a evo­ lução dos distúrbios pulm onares graves. As duas condições podem ser diferenciadas pela radiografia convencional dos dedos, nas quais a paquiderm operiostose secundária exibe um a exuberante form ação de osso novo periosteal e um a superfície lisa e ondulante. Em co n ­ trapartida, a osteopatia hipertrófica p rim ária exibe um a superfície periosteal irregular. Não existem exames de sangue ou de urina que sejam diagnósti­ cos. O líquido sinovial não possui um perfil inflam atório. Não há tra ­ tam ento específico, porém um a experiência lim itada com colchicina sugere algum benefício no controle das artralgias.

■ OSTEOCONDRODISPLASIAS Incluem várias centenas de distúrbios h ereditários do tecido conec­ tivo. Essas anorm alidades p rim árias da cartilagem se m anifestam com o distúrbios no crescim ento da cartilagem e do osso. São des­ critas aqui algum as condrodisplasias selecionadas da placa de cres­ cim ento. P ara u m a discussão das co n d ro d isp la sias, ver o C apítulo 363.

Acondrodisplasia Trata-se de um a form a relativam ente com um de n anism o com m em ­ bros curtos, que ocorre em 1 em 15.000 a 1 em 40.000 nascim entos vivos. A doença é causada p or um a m utação do gene do receptor 3 do fator de crescim ento dos fibroblastos (FG FR 3 ) que resulta em um estado com ganho de função. A m aioria dos casos é representada por m utações esporádicas. No entanto, quando o distúrbio aparece em determ inadas famílias, o p adrão de herança é com patível com um distúrbio autossôm ico dom inante. O defeito prim ário reside na p ro ­ liferação anorm al dos condrócitos na placa de crescim ento, que acar­ reta o surgim ento de ossos longos curtos, porém proporcionalm ente espessos. O utras regiões dos ossos longos p odem ser relativam ente preservadas. O distúrbio m anifesta-se pela presença de m em bros curtos (particularm ente as porções proxim ais), tronco norm al, cabe­ ça volumosa, nariz em sela e um a lordose lom bar exagerada. A defor­ m idade vertebral acentuada pode resultar em com pressão m edular. O distúrbio hom ozigoto é mais grave que a form a esporádica e pode acarretar m orte neonatal. A pseudoacondroplasia é clinicam ente se­ m elhante à acondrodisplasia, porém sem anorm alidades cranianas.

lesões com eçam com a invasão vascular da cartilagem da placa de crescimento, resultando em um achado radiográfico característico de um a massa que está em com unicação direta com a cavidade m edular do osso progenitor. A cortical subjacente é reabsorvida. A doença é causada p or m utações inativadoras dos genes E X T l e E X T 2 , cujos produtos regulam norm alm ente o processam ento das proteínas citoesqueléticas dos condrócitos. Os produtos do gene E X T funcionam provavelmente com o supressores tum orais, com a m utação caracteri­ zada por perda de função resultando em proliferação anorm al da car­ tilagem da placa de crescimento. Lesões solitárias ou m últiplas estão localizadas nas m etáfises dos ossos longos. Apesar de em geral serem assintom áticas, as lesões podem interferir na função das articulações ou dos tendões ou co m prim ir os nervos periféricos. O aum ento de tam anho das lesões deixa de o correr q u ando o crescim ento cessa, m as p odem recidivar durante a gravidez. Existe um pequeno risco de transform ação m aligna para condrossarcom a.

CALCIFICAÇÃO E OSSIFICAÇÃO EXTRA-ESQUELÉTICAS (ECTÓPICAS) A deposição de cristais de fosfato de cálcio ( calcificação ) ou a form a­ ção de osso verdadeiro (ossificação ) em tecidos m oles não ósseos p o ­ dem o correr p or um de três m ecanism os: (1) calcificação m etastática decorrente de um produto supranorm al da concentração de cálcio X fosfato no líquido extracelular; (2) calcificação distrófica decorrente de deposição m ineral d en tro de u m tecido m etabolicam ente dete­ riorado ou m o rto não obstante os níveis séricos norm ais de cálcio e fosfato; e (3) ossificação ectópica, ou form ação óssea verdadeira. Os distúrbios que podem causar calcificação ou ossificação extra-esquelética estão listados no Q u a d ro 355.2.

■ CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA A calcificação dos tecidos m oles pode com plicar as doenças associa­ das a hipercalcem ia significativa, hiperfosfatem ia ou ambas. Além disso, os tratam entos com vitam ina D e fosfato ou a adm inistração de cálcio na presença de ligeira hiperfosfatem ia, com o ocorre durante a hem odiálise, podem induzir calcificação ectópica. A precipitação de fosfato de cálcio pode com plicar q ualquer distúrbio quando o p ro ­ duto da concentração sérica de cálcio X fosfato for > 75. A deposi­ ção inicial de fosfato de cálcio ocorre na form a de pequenos cristais precariam ente organizados que, subsequentem ente, se organizam em cristais de hidroxiapatita. A calcificação que ocorre nos estados hipercalcêm icos com fosfato norm al ou baixo dem onstra certa predi-

QUADR0 355.2 Doenças e condições associadas a calcificação e ossificação ectópicas Calcificação m etastática

Encondromatose Tam bém d enom in ada discondroplasia ou d o en ça de O llier , ta m ­ bém é um distúrbio da placa de crescim ento no qual a cartilagem p rim ária não é reabsorvida. A ossificação da cartilagem prossegue norm alm ente, porém não ocorre sua reabsorção norm al, resultando em acúm ulo de cartilagem . As alterações são m ais acentuadas nas extrem idades dos ossos longos, onde ocorrem os ritm os de cresci­ m ento m ais acelerados. O condrossarcom a só se instala raram ente. A associação da encondrom atose e hem angiom as cavernosos da pele e dos tecidos m oles é conhecida com o sín d ro m e de M affucci. Tanto a doença de Ollier quanto a síndrom e de Maffucci estão associadas a várias m alignidades, incluindo o tu m o r de células da granulosa do ovário e o glioma cerebral.

Estados hipercalcêm icos

Calcificação distrófica Distúrbios inflam atórios

Hiperparatireoidism o prim ário

Esclerodermia

Sarcoidose

Derm atom iosite

Intoxicação pela vitam ina D Síndrome leite-álcali (síndrome alcalina do leite) Insuficiência renal H iperfosfatem ia

Lúpus eritem atoso sistêm ico Induzida por traum atism o Ossificação ectópica M iosite ossificante Pós-cirurgía

Calcinose tum oral

Queimaduras

Hiperparatireoidismo secundário

Lesão neurológica

Pseudo-hipoparatireoidism o

Exostoses múltiplas

Insuficiência renal

Entidade denom inada tam bém de aclasia (áclase) diafisária, ou osteocondrom atose, trata-se de um distúrbio genético que adota um padrão de herança autossôm ico dom inante. Nessa condição, áreas das placas de crescim ento acabam sendo deslocadas, presum ivel­ m ente pelo crescim ento através de um defeito no pericôndrio. As

Hemodiálise

Outros traum atism os Fibrodisplasia ossificante progressiva

Lise celular após quim ioterapia Terapia com vitam ina D e fosfato

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leção pelos rins, pulm ões e m ucosa gástrica. A hiperfosfatem ia com cálcio sérico norm al ou baixo pode prom over a calcificação dos te ­ cidos m oles com predileção pelos rins e artérias. Os distúrbios do cálcio e do fosfato na insuficiência renal e na hem odiálise são causas com uns de calcificação dos tecidos m oles (m etastática).

■ CALCINOSE TUMORAL

Endocrinologia e Metabolismo

D istúrbio genético raro se caracteriza p o r m assas de calcificações m etastáticas nos tecidos m oles ao redor das principais articulações, m ais frequentem ente os om bros, quadris e tornozelos. A calcinose tum oral difere dos outros distúrbios porque as massas periarticulares contêm cristais de hidroxiapatita ou com plexos am orfos de fosfato de cálcio, enquanto na fibrodisplasia ossificante progressiva (adiante) ocorre a form ação de um osso verdadeiro nos tecidos moles. Cerca de 33% dos casos de calcinose tum oral são de natureza familiar, te n ­ do sido relatadas m odalidades de herança tanto autossôm ica reces­ siva quanto autossôm ica dom inante. A doença está associada ta m ­ bém a um a anorm alidade com expressão variável da dentição que se caracteriza pela presença de raízes bulbosas curtas, calcificação da polpa e dentina radicular depositada nas espirais. O defeito prim ário responsável pela calcificação m etastática parece ser a hiperfosfatem ia que resulta da m aior capacidade do túbulo renal de reabsorver o fos­ fato filtrado. A calcificação espontânea dos tecidos m oles está rela­ cionada com o fosfato sérico elevado, que juntam ente com o cálcio sérico norm al ultrapassa o produto da concentração de 75. Todos os pacientes norte-am ericanos relatados eram afro-am ericanos. A doença m anifesta-se habitualm ente n a infância e persiste p o r to d a a vida do paciente. As m assas calcificadas são indolores e crescem com ritm os variáveis, às vezes to rn an d o -se volum osas e proem inentes. C om frequência as m assas estão localizadas p e rto das principais articulações, m as c o n tin u am sendo extracapsulares. A am plitude de m ovim ento articular não costum a ser restrita, a não ser quando os tum ores são m uito volum osos. As com plicações in ­ cluem com pressão das estruturas neurais e ulceração da pele suprajacente com drenagem de um líquido calcário e o risco de infecção secundária. Os p equenos depósitos que não são detectad o s pelas radiografias convencionais p o d em ser identificados pela c in tilo ­ grafia óssea com " mTc. Os achados laboratoriais m ais com uns são hiperfosfatem ia e níveis séricos elevados de 1,25-diidroxivitam ina D. Os níveis séricos de cálcio, p a rato rm ô n io e ALP costum am ser norm ais. A função renal tam bém costum a ser n orm al. As excreções u rin árias de cálcio e fosfato são baixas e os equilíbrios de cálcio e fosfato são positivos. Uma form a adquirida da doença pode ocorrer com outras causas de hiperfosfatem ia, com o o h iperparatireoidism o secundário asso­ ciado à hem odiálise, o hipoparatireoidism o, o p se u d o -h ip o p ara ti­ reoidism o e a lise celular m aciça após quim ioterapia para leucem ia. Os traum atism os teciduais provocados pelo m ovim ento articular podem contribuir para as calcificações periarticulares. As calcificações m etastáticas são observadas tam bém nas condições associadas à hipercalcem ia, com o sarcoidose, intoxicação pela v itam ina D, sín­ drom e leite-álcali (síndrom e alcalina do leite) e hiperparatireoidism o prim ário. No entanto, nessas condições os depósitos m inerais ocor­ rem m ais provavelmente nos órgãos responsáveis pelo transporte de prótons, com o rins, pulm ões e m ucosa gástrica, nos quais um meio alcalino é gerado pelas bom bas de prótons.

■ CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA A calcificação pós-traum ática pode o correr com níveis séricos n o r­ m ais de cálcio e fosfato e um pro d u to de solubilidade iônica n o r­ mal. O m ineral é depositado na form a de fosfato de cálcio am orfo ou cristais de hidroxiapatita. A calcificação dos tecidos m oles que com plicam os distúrbios do tecido conectivo, com o escleroderm ia, derm atom iosite e lúpus eritem atoso sistêm ico, pode afetar áreas lo ­ calizadas da pele ou o tecido subcutâneo m ais p rofundo e recebe a designação de calcinose circunscrita. A deposição m ineral em locais de lesão tecidual mais profunda, incluindo as áreas periarticulares, é denom inada calcinose universal.

■ OSSIFICAÇÃO ECTÓPICA A form ação óssea extra-esquelética verdadeira que com eça em áreas de fasciite após cirurgia, traum atism o, queim aduras ou lesão n e u ro ­ lógica é denom inada m iosite ossificante. O osso form ado é organiza­ do com o e strutura lam elar ou trabecular, com osteoblastos e osteo­ clastos norm ais conduzindo um rem odelam ento ativo. Podem estar presentes sistem as de Havers bem desenvolvidos e elem entos m edulares. Uma segunda causa de form ação óssea ectópica ocorre no dis­ túrbio hereditário denom inado fibrodisplasia ossificante progressiva.

■ FIBRODISPLASIA OSSIFICANTE PROGRESSIVA Tam bém denom inada m iosite ossificante progressiva, trata-se de um distúrbio autossôm ico d om inante raro que se caracteriza por defor­ m idades congênitas das m ãos e dos pés e tum efação episódica dos tecidos m oles que acabam sofrendo ossificação. A form ação óssea ec­ tópica ocorre nas fáscias, tendões, ligam entos e tecido conectivo d en ­ tro dos m úsculos voluntários. O endurecim ento sensível e gomoso, às vezes induzido por traum atism os, instala-se no tecido m ole e sofre calcificação gradual. Eventualm ente, form a-se um osso heterotópico nesses locais de traum atism o dos tecidos moles. A m orbidade resul­ ta da interferência do osso heterotópico no m ovim ento e na função norm ais dos m úsculos e de outros tecidos m oles. A m ortalidade está relacionada habitualm ente com a doença pulm onar restritiva causa­ da pela im possibilidade de expansão torácica. Os exam es laborato­ riais não proporcionam dados especiais. Não existe tratam ento clínico efetivo e os bisfosfonatos, glicocor­ ticoides e um a dieta pobre em cálcio não conseguiram interrom per a progressão da ossificação. A rem oção cirúrgica do osso ectópico não é recom endada, visto que o traum atism o da cirurgia pode induzir a form ação de novas áreas de osso heterotópico. Com plicações dentá­ rias, incluindo a m axila congelada, p odem ocorrer após a injeção de anestésicos locais. Assim, a T C da m andíbula deve ser obtida para identificar as áreas iniciais de ossificação dos tecidos m oles antes que possam ser evidenciadas pela radiografia convencional.

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H iru m a

TRATAMENTO

Calcinose tumoral

D et al: Long-term control ofbone turnover in Pagets disease with zoledronic acid and risedronate. J Bone M iner Res 22:142,2007

H o s k in g

Os sucessos terapêuticos foram conseguidos com a rem oção ci­ rúrgica das m assas subcutâneas calcificadas, que não tendem a recidivar se toda a calcificação tiver sido rem ovida do local. A redução do fosfato sérico pela restrição crônica de fósforo pode ser conseguida utilizando apenas um a baixa ingestão dietética de fósforo ou em com binação com os quelantes orais do fosfato. O acréscim o do agente fosfatúrico acetazolam ida pode ser útil. A experiência lim itada com a utilização da ação fosfatúrica da calci­ tonina merece testes adicionais.

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SEÇÃO 3

Distúrbios do Metabolismo Intermediário

CAPÍTULO

356

l

Distúrbios do Metabolismo das Lipoproteínas Daniel J. Rader Helen H. Hobbs As lipoproteínas são com plexos de lipídios e proteínas e são essen­ ciais ao transporte de colesterol, triglicerídios e vitam inas lipossolúveis. A nteriorm ente, os distúrbios das lipoproteínas eram da alça­ da de lipidologistas especializados, porém a dem onstração de que o tratam ento hipolipêm ico reduz significativam ente as com plicações clínicas da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS) trouxe o diagnóstico e o tratam ento desses distúrbios para o dom ínio do internista. O núm ero de indivíduos candidatos ao tratam ento hipolipê­ mico continuou aum entando. O desenvolvim ento de agentes farm a­ cológicos seguros, efetivos e bem tolerados expandiu enorm em ente o arsenal terapêutico disponível para o m édico no tratam ento dos distúrbios do m etabolism o dos lipídios. Por conseguinte, o diagnós­ tico e o m anejo apropriados dos distúrbios dos lipídios são de sum a im portância na prática da m edicina. Este capítulo revê a fisiologia norm al das lipoproteínas, a físiopatologia dos distúrbios prim ários (hereditários) do m etabolism o das lipoproteínas, as doenças e os fa­ tores am bientais que causam distúrbios secundários desse m etabo­ lism o e as abordagens práticas para o seu diagnóstico e tratam ento.

METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS ■ CLASSIFICAÇÃO E COMPOSIÇÃO DAS LIPOPROTEÍNAS As lipoproteínas são grandes com plexos m acrom oleculares, que tran sp o rta m lipídios hidrofóbicos (p rim a ria m en te triglicerídios, colesterol e vitam inas lipossolúveis) através dos líquidos corporais (plasm a, líquido intersticial e linfa) e entre os tecidos. Elas desem ­ penham um a função essencial na absorção do colesterol, dos ácidos graxos de cadeia longa e das v itam inas lipossolúveis da dieta; no transporte de triglicerídios, colesterol e vitam inas lipossolúveis do fígado para os tecidos periféricos; e no tran sp o rte de colesterol dos tecidos periféricos para o fígado. As lipoproteínas contêm um cerne de lipídios hidrofóbicos (triglicerídios e ésteres de colesteril), c ircundados p or lipídios hidrofílicos (fosfolipídios, colesterol não esterificado) e proteínas que interagem com os líquidos corporais. As lipoproteínas plasm áticas são divididas em cinco grandes classes, com base na sua densidade relativa (Fig. 356.1 e Q u a d ro 356.1): os quilom ícrons, as lipoproteí­ nas de densidade m uito baixa (VLDL), as lipoproteínas de densidade interm ediária (IDL), as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e as lipoproteínas de alta densidade (HDL). C ada classe de lipoproteína com preende um a fam ília de partículas, que v ariam ligeiram ente quanto à sua densidade, tam anho e com posição proteica. A densi­ dade de um a lipoproteína é determ inada pela quantidade de lipídios por partícula. A HDL é a lipoproteína m enor e m ais densa, enquanto os quilom ícrons e a VLDL são as m aiores e m enos densas. A m aioria dos triglicerídios no plasm a é tran sp o rtad a nos quilom ícrons ou nas VLDL, e a m aior parte do colesterol plasm ático é tran sp o rta d a na form a de ésteres de colesteril nas LDL e HDL. As proteínas associadas às lipoproteínas, denom inadas apolipo­ proteínas (Q uadro 356.2), são necessárias para a m ontagem , a estru­ tura e a função das lipoproteínas. As apolipoproteínas ativam enzimas im portantes no m etabolism o das lipoproteínas e atuam como ligantes

0,95

1,006

1,02

1,06 1,10

HDLP °

1,20

çr 10

20

40

60

80

1.000

D iâm etro, nm

Figura 356.1 A distribuição das principais classes de partículas de lipopro­ teínas de acordo com sua densidade e tamanho. As lipoproteínas são classifica­ das de acordo com a sua densidade e tamanho, que são inversamente relacionados. VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa; IDL, lipoproteína de densidade inter­ mediária; LDL, lipoproteína de baixa densidade; HDL, lipoproteína de alta densidade.

de receptores de superfície celular. A ApoA-I, que é sintetizada no fí­ gado e no intestino, é encontrada praticam ente em todas as partículas de HDL. A ApoA-Il é a segunda apolipoproteína mais abundante das HDL, que é encontrada em cerca de 66% das partículas de HDL. A ApoB é a principal proteína estrutural dos quilom ícrons, das VLDL, IDL e LDL; em cada partícula de lipoproteína, existe um a m olécula de ApoB, na form a de ApoB-48 (quilom ícron) ou A poB-100 (VLDL, IDL ou LDL). O fígado hum ano sintetiza a ApoB-100, enquanto o in ­ testino produz a ApoB-48, que deriva do m esm o gene por edição do mRNA. A ApoE é encontrada em m últiplas cópias nos quilom ícrons, nas VLDL e IDL e desem penha um papel fundam ental no m etabo­ lismo e na depuração de partículas ricas em triglicerídios. Três apo­ lipoproteínas da série C (ApoC-I, ApoC-II e ApoC-III) tam bém par­ ticipam no m etabolism o das lipoproteínas ricas em triglicerídios. A ApoB é a única apolipoproteína principal que não é transferida entre partículas de lipoproteínas. A lgum as das apolipoproteínas de m enor im portância estão listadas no Q uadro 356.2.

■ TRANSPORTE DOS LIPÍDIOS DA DIETA (VIA EXÓGENA) A via exógena do m etabolism o das lipoproteínas perm ite o tran s­ porte eficiente dos lipídios da dieta (Fig. 356.2). Os triglicerídios provenientes dos alim entos são hidrolisados p o r lipase no lúm en intestinal e em ulsificados com ácidos biliares, form ando micelas. O colesterol, os ácidos graxos e as vitam inas lipossolúveis da dieta são absorvidos na parte proxim al do intestino delgado. O colesterol e o retinol são esterificados (pelo acréscim o de um ácido graxo) nos enterócitos, form ando ésteres de colesteril e ésteres de retinil, respec­ tivam ente. Os ácidos graxos de cadeia m ais longa ( > 1 2 carbonos) são incorporados em triglicerídios e acondicionados com ApoB-48, ésteres de colesteril, ésteres de retinil, fosfolipídios e colesterol para form ar quilom ícrons. Os quilom ícrons nascentes são secretados na linfa intestinal e transportados pelo dueto torácico diretam ente para a circulação sistêm ica, onde sofrem extenso processam ento pelos tecidos periféricos antes de alcançar o fígado. As partículas entram em contato com a lipase lipoproteica (LPL), que está ancorada a um a proteína ancorada a glicosilfosfatidilinositol, GPIHBP1, que está liga­ da às superfícies endoteliais dos capilares no tecido adiposo, coração e m úsculo esquelético (Fig. 356.2). Os triglicerídios dos quilom ícrons são hidrolisados pela LPL, e os ácidos graxos livres são liberados. A A poC-II que é transferida para os quilom ícrons circulantes a p artir das HDL, atua com o cofator necessário para a LPL nessa reação. Os ácidos graxos livres são captados p o r m iócitos ou adipócitos adja-

o

cn CL

o

co

cr o

CL

co

cn -o o •O Z3

CO CO

3145

QUADRO 356.1

Principais classes de lipoproteínas A polipoproteínas

Lipoproteína

Densidade, g/mL3

Tamanho, nm"

Mobilidade eletroforéticac

Quilomícrons

0,930

75 a 1.200

Remanescentes de quilomícrons

0,930 a 1,006

30 a 80

VLDL

0,930 a 1,006

IDL LDL HDL Lp(a)

Principal

Outras

Outros co n stitu in te s

Origem

ApoB-48

A-l, A-IV, C-l, C-ll, C-III.E

Ésteres de retinil

P ré-p lenta

ApoB-48

A-I.A-IV, C-l, C-ll, C-lll, E

Ésteres de retinil

30 a 80

P ré-p

A poB -100

A-l, A-II.A-V, C-l, C-ll, C-III.E

Vitamina E

1,006 a 1,019

25 a 35

P ré-(3 lenta

ApoB-100

C-l, C-ll, C-lll, E

Vitamina E

1,019 a 1,063

18 a 25

P

ApoB-100

1,063 a 1,210

5 a 12

a

ApoA-l

A-ll, A-IV, A-V C-lll, E

1,050 a 1,120

25

P ré-p

ApoB-100

Apo(a)

Vitamina E LCAT, CETP paroxonase

aA densidade da partícula é determinada por ultracentrifugação.

60 tamanho da partícula é medido utilizando a eletroforese em gel. CA mobilidade eletroforética da partícula em eletroforese de gel de agarose reflete o tamanho e a carga de superfície da partícula, sendo p a posição da LDL e a a da HDL. Todas as classes de lipoproteínas contêm fosfolipídios, colesterol esterificado e não esterificado e triglicerídios em vários graus. Nota'. CETP, proteína de transferência de ésteres de colesteril; HDL, lipoproteína de alta densidade; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LCAT, lecti na - coleste rol -aci Itra nsfe rase; LDL, lipopro­ teína de baixa densidade; Lp(a), lipoproteína A; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa.

centes e são oxidados para produzir energia ou reesterificados e ar­ m azenados na form a de glicerídios. Alguns dos ácidos graxos livres liberados ligam -se à album ina antes de p e n etrar nas células e são tran sp o rtad o s para outros tecidos, especialm ente para o fígado. A partícula de quilom ícron dim inui progressivam ente de tam anho, à m edida que o cerne hidrofóbico é hidrolisado, e os lipídios hidrofílicos (colesterol e fosfolipídios) e as apolipoproteínas sobre a superfície da partícula são transferidos para as HDL, criando os rem anescentes de quilom ícrons. Esses rem anescentes são rapidam ente rem ovidos da circulação pelo fígado por m eio de um processo que requer a ApoE com o ligante para receptores no fígado. Em conseqüência, poucos quilom ícrons ou até m esm o nenhum rem anescentes de quilom ícrons

Endocrinologia e Metabolismo 3146

estão presentes no sangue depois de um jejum de 12 horas, exceto em indivíduos com distúrbios do m etabolism o dos quilom ícrons.

■ TRANSPORTE DOS LIPÍDIOS HEPÁTICOS (VIA ENDÓGENA)

A via endógena do m etabolism o das lipoproteínas refere-se à secreção de lipoproteínas contendo apoB pelo fígado e ao m etabolism o dessas partículas ricas em triglicerídios nos tecidos periféricos (Fig. 356.2). As partículas de VLDL assem elham -se aos quilom ícrons quanto à sua com posição proteica, m as contêm A poB-100, em lugar de ApoB-48, e apresentam um a m aior relação entre colesterol e triglicerídios (cer­ ca de 1 mg de colesterol para cada 5 m g de triglicerídios). Os trigli­ cerídios das VLDL derivam predom inantem ente da esterificação de ácidos graxos de cadeia longa no fígado. O acondicionam ento dos triglicerídios hepáticos com os outros com ponentes principais da partícula QUADRO 356.2 Principais apolipoproteínas de VLDL nascente (A poB-100, ésteres de coles­ Fonte A ssociação com teril, fosfolipídios e vitam ina E) exige a ação da Apolipoproteína princip a l lipoproteínas Função enzim a proteína de transferência de triglicerí­ dios m icrossôm ica (M TP). Após a sua secreção ApoA-l Intestino, HDL, quilomícrons Proteína estrutural das HDL no plasm a, a VLDL adquire m últiplas cópias de fígado Ativa a LCAT ApoE e de apolipoproteínas da série C por meio ApoA-ll Fígado HDL, quilomícrons Proteína estrutural das HDL de transferência das HDL. A exemplo dos quilo­ ApoA-IV Intestino HDL, quilom ícrons Desconhecida m ícrons, os triglicerídios das VLDL são hidroliApoA-V Fígado VLDL, quilom ícrons Promove a lipólise dos sados pela LPL, particularm ente no músculo, no triglicerídios mediada pela LPL coração e no tecido adiposo. Após a sua disso­ ciação da LPL, os rem anescentes de VLDL são Fígado Desconhecida Apo(a) Lp(a) designados com o IDL, que contêm quantidades ApoB-48 Intestino Proteína estrutural dos Quilomícrons aproxim adam ente sem elhantes de colesterol e de quilomícrons triglicerídios. O fígado remove cerca de 40 a 60% ApoB-100 Fígado VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Proteína estrutural das VLDL, de IDL por endocitose m ediada pelo receptor de LDL,IDL, Lp(a) LDL através de sua ligação à ApoE. O restante Ligante para a ligação ao da IDL é rem odelado pela lipase hepática (HL), receptor de LDL form ando LDL. D urante esse processo, a m aior Fígado Quilomícrons, VLDL, HDL ApoC-l Desconhecida parte do triglicerídio na partícula sofre hidrólise, Fígado Quilomícrons, VLDL, HDL ApoC-ll Cofator da LPL e todas as apolipoproteínas, exceto a A poB-100, Fígado Quilomícrons, VLDL, HDL ApoC-lll Inibe a ligação das lipoproteínas são transferidas para outras lipoproteínas. O co­ aos receptores lesterol nas LDL responde p or mais de 50% do Fígado Remanescentes de ApoE Ligante para ligação ao receptor colesterol plasm ático na m aioria dos indivíduos. quilom ícrons, IDL, HDL de LDL Cerca de 70% das LDL circulantes são depurados por meio de endocitose m ediada pelo receptor de Quilomícrons, VLDL, ApoH Fígado B2 glicoproteína I LDL, HDL LDL no fígado. A lipoproteína(a) [Lp(a)] é um a lipoproteína sem elhante à LDL na sua com posi­ ApoJ HDL Fígado Desconhecida ção de lipídios e proteínas, mas contém um a pro­ ApoL Desconhecida HDL Desconhecida teína adicional, denom inada apolipoproteína(a) ApoM Fígado HDL Desconhecida [Apo(a)]. A Apo(a) é sintetizada no fígado e fixa­ da à A poB-100 po r um a ligação de dissulfeto. O Nota-, HDL, lipoproteína de alta densidade; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LCAT, lectina-colesterol-aciltransprincipal local de depuração da Lp(a) é o fígado, ferase; LDL, lipoproteína de baixa densidade; Lp(a), lipoproteína A; LPL, lipase lipoproteica; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa. porém a sua via de captação não é conhecida.

E xógena

E ndógena

Lipídios da dieta

L ___

Á cidos biliares

™

+ colesterol

LD LR Intestino delgado

Tecidos N y periféricos

R em anescente de q uilom ícrons

Q uilom ícron

V LD L

C apilares

AGL

* M úsculo

Tecido adiposo

‘é M úsculo

Figura 356.2

Tecido adiposo

As vias metabólicas exógena e endógena das lipoproteínas. A via exógena trans­ porta lipídios da dieta para a periferia e o fígado. A via endógena transporta lipídios hepáticos para a peri­ feria. LPL, lipase lipoproteica; AGL, ácidos graxos livres; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LDL, lipoproteína de baixa densidade; LDLR, receptor de lipopro­ teína de baixa densidade; HL, lipase hepática.

■ METABOLISMO DAS HDL E TRANSPORTE REVERSO DO COLESTEROL

O colesterol-HDL é transportado até os hepa­ tócitos por via indireta e direta. Os ésteres de colesteril-HDL podem ser transferidos para lipoproteí­ nas que contêm ApoB em troca de triglicerídio pela proteína de transferência de ésteres de colesteril (CETP). A seguir, os ésteres de colesteril são rem o­ vidos da circulação p or endocitose m ediada pelo receptor de LDL. O colesterol-HDL tam bém pode ser captado diretam ente pelos hepatócitos por meio do receptor de depuração da classe BI (SRB l), um receptor de superfície celular que medeia a transferência seletiva de lipídios para as células. As partículas de H D L sofrem extensa rem o­ delam ento d entro do com partim ento plasmático por um a variedade de proteínas de transferência de lipídios e lipases. A p ro teín a de tran sferên ­ cia de fosfolipídios (PLTP) tem o efeito final de transferir os fosfolipídios de outras lipoproteínas para as HD L ou entre diferentes classes de p a rtí­ culas de HDL. A pós a troca de lipídios m ediada pela CETP e pela PLTP, a HDL enriquecida com triglicerídios to rn a-se um substrato m ais ap ro ­ priado para a HL, que hidrolisa os triglicerídios e os fosfolipídios, geran d o p a rtícu la s de HDL m enores. U m a enzim a relacionada, d e n o m in a ­ da lipase endotelial, hidrolisa os fosfolipídios das HDL, gerando partículas m enores de HDL, que são m etabolizadas m ais rapidam ente. A re m o ­ delam ento das HDL influencia o m etabolism o, a função e as concentrações de HDL.

DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS

Fredrickson e Levy classificaram as hiperlipoproteinem ias de acordo com o tipo de partículas de lipoproteínas que se acum ulam no sangue (tipo 1 até tipo V) (Q u a d ro 356.3). U m esquem a de classificação baseado na etiologia m olecular e na físiopatologia dos distúrbios das lipoproteínas co m plem enta esse sistem a e form a a base deste capítulo. A identificação e a caracterização dos genes res­ ponsáveis pelas form as genéticas de hiperlipidem ia forneceram in ­ form ações m oleculares im portantes sobre as funções essenciais das

Todas as células nucleadas sintetizam colesterol, porém apenas os hepatócitos e os enterócitos são capazes de excretar efetivam ente o colesterol do corpo na bile ou no lúm en intestinal. No fígado, o co­ lesterol é secretado na bile, diretam ente ou após a sua conversão em ácidos biliares. O colesterol nas células periféricas é transportado das m em ­ M acrófago branas plasmáticas das células periféricas para o fígado e o intestino p or um processo d e n o m i­ C olesterol livre nado “transporte reverso do colesterol”, que é facilitado pelas HDL (Fig. 356.3). As partículas de HDL nascentes são sinte­ tizadas pelo intestino e pelo fígado. A ApoA-I recém -secretada ad q u ire rap id am en te fosfo­ lipídios e colesterol não esterificado de seu lo ­ cal de síntese (intestino ou fígado) através de efluxo prom ovido pela proteína da m em brana, a proteína do conjunto de ligação de ATP A l (ABCA1). Esse processo resulta na form ação de partículas discoides de HDL, que, a seguir, recrutam o colesterol não esterificado adicional da periferia. No interior da partícula de HDL, o colesterol é esterificado pela lectina-colesterol-aciltransferase (LCAT), um a enzim a plasm áti­ Figura 356.3 Metabolismo das HDL e transporte reverso do colesterol. Essa via transporta o ex­ ca associada às HDL, e o éster de colesteril mais cesso de colesterol da periferia de volta ao fígado para sua excreção na bile. 0 fígado e o intestino produzem hidrofóbico m ove-se para o cerne da partícula HDL nascentes. 0 colesterol livre é adquirido dos macrófagos e de outras células periféricas e esterificado de HDL. À m edida que a HDL adquire m aio­ pela LCAT, formando HDL maduras. 0 colesterol HDL pode ser seletivamente captado pelo fígado por meio do res quantidades de éster de colesteril, a partícula SR-BI (receptor de depuração da classe BI). Alternativamente, o éster de colesteril das HDL pode ser trans­ torna-se esférica, e as apolipoproteínas e lipídios ferido pela CETP das HDL para as VLDL e os quilomícrons, que podem ser então captados pelo fígado. LCAT, adicionais são transferidos para as partículas a lectina-colesterol aciltransferase; CETP, proteína de transferência de éster de colesteril; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LDL, lipoproteína de baixa densidade; p artir das superfícies dos quilom ícrons e VLDL HDL, lipoproteína de alta densidade; LDLR, receptor de lipoproteína de baixa densidade. durante o processo de lipólise.

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apolipoproteínas estruturais, enzim as e receptores no m etabolism o dos lipídios (Q uadro 356.4).

■ DISTÚRBIOS PRIMÁRIOS DA ELEVAÇÃO DAS LIPOPROTEÍNAS QUE CONTÊM APOB Diversas afecções genéticas estão associadas ao acúm ulo de classes específicas de partículas de lipoproteínas no plasm a. Em geral, es­ ses distúrbios podem ser divididos naqueles que causam elevação do LDL-colesterol (LDL-C) com triglicerídios norm ais e naqueles que produzem elevação dos triglicerídios (Q uadro 356.4).

Distúrbios dos lipídios associados a níveis elevados de LDL-C e triglicerídios normais Hipercolesterolemia familiar (HF) A HF é um distúrbio autossômico codom inante, caracterizado p or níveis plasmáticos elevados de LDL-C, com níveis norm ais de triglicerídios, xantom as tendíneos e ateroscle­ rose coronariana prem atura. A HF é causada por um grande núm ero (>1.000) de mutações no gene do receptor das LDL. Apresenta maior incidência em certas populações fundadoras, como africâneres, libane­ ses cristãos e franco canadenses. Os níveis elevados de LDL-C na HF são devidos a um aum ento na produção de LDL a partir das IDL (visto que um a porção das IDL é norm alm ente depurada p or endocitose m e­ diada pelo receptor de LDL) e a um a rem oção tardia das LDL do san­ gue. Os indivíduos com m utação nos dois alelos do receptor de LDL (hom ozigotos para a HF) apresentam níveis m uito mais elevados de LDL do que aqueles com um alelo m utante (heterozigotos para a HF). A form a hom ozigota da HF ocorre em aproxim adam ente 1 em 1 m ilhão de indivíduos no m undo inteiro. Os pacientes com HF h o ­ mozigota podem ser classificados em dois grupos, com base na quan­ tidade de atividade dos receptores de LDL m edida nos fíbroblastos cutâneos: os pacientes com m enos de 2% de atividade norm al dos re­ ceptores de LDL (negativos para receptores) e aqueles com 2 a 25% da atividade norm al dos receptores de LDL (deficientes em receptores). A m aioria dos pacientes com a form a hom ozigota da HF apresenta na infância xantom as cutâneos nas m ãos, pulsos, cotovelos, joelhos, cal­ canhares ou nádegas. Em geral, os níveis totais de colesterol atingem > 500 m g/dL e podem ser superiores a 1.000 mg/dL. A com plicação de­ vastadora da HF hom ozigota consiste em aterosclerose acelerada, que pode resultar em incapacidade e m orte na infância. C om frequência, a aterosclerose surge inicialm ente na raiz da aorta, onde pode causar es­ tenose da valva aórtica ou supravalvar, estendendo-se, aos ósteos das

QUADRO 356.3

artérias coronárias, que sofrem estenose. As crianças com HF hom o­ zigota frequentem ente apresentam aterosclerose coronariana sinto­ m ática antes da puberdade; os sintom as p odem ser atípicos, e a m orte súbita não é incom um . Os pacientes com a form a hom ozigota da HF, negativos para receptores e sem tratam en to raram ente sobrevivem além da segunda década; os pacientes com defeitos dos receptores de LDL com receptores deficientes apresentam um m elhor prognóstico, m as quase sempre desenvolvem doença vascular aterosclerótica clini­ cam ente aparente em torno dos 30 anos de idade e, com frequência, m uito m ais cedo. A doença das artérias carótidas e fem orais surge mais tarde e, em geral, não é clinicam ente significativa. Deve-se obter um a cuidadosa história familiar, e os níveis plasm á­ ticos de lipídios devem ser determ inados em ambos os pais, bem como em outros parentes de prim eiro grau dos pacientes com HF hom ozi­ gota. A doença tem um a penetrância de mais de 90%, de m odo que os pais de hom ozigotos com HF geralm ente apresentam hipercoles­ terolemia. O diagnóstico da HF hom ozigota pode ser confirm ado por meio da obtenção de biópsia cutânea e determ inação da atividade dos receptores de LDL em cultura de fíbroblastos cutâneos, ou por meio da quantificação do núm ero de receptores de LDL nas superfícies dos linfócitos, utilizando a tecnologia de separação celular. Dispõe-se tam ­ bém de ensaios m oleculares para definir as m utações no receptor de LDL através do estabelecim ento da seqüência do DNA. Em popula­ ções selecionadas nas quais predom inam determ inadas m utações (p. ex., africâneres e franco canadenses), pode-se efetuar diretam ente uma triagem das m utações com uns. A lternativam ente, toda a região de codificação precisa ter a sua seqüência determ inada para a detecção da mutação, visto que um grande núm ero de diferentes m utações do receptor de LDL pode causar doença. Cerca de 10 a 15% das m utações do receptor de LDL consistem em grandes deleções ou inserções, as quais podem ser om itidas pelo sequenciam ento rotineiro do DNA. A terapia de com binação com um inibidor da H M G-CoA redutase e um segundo fárm aco (inibidor da absorção de colesterol ou se­ qüestrador de ácido biliar) reduz os níveis plasm áticos de LDL-C nos hom ozigotos para a HF que apresentam um a atividade residual do re­ ceptor de LDL; entretanto, os pacientes com HF hom ozigota sempre necessitam de tratam ento hipolipêm ico adicional. Com o o fígado é, do ponto de vista quantitativo, o tecido mais im portante para a remoção das LDL circulantes através do receptor de LDL, o transplante hepá­ tico m ostra-se efetivo para dim inuir os níveis plasm áticos de LDL-C nesse distúrbio. Todavia, o transplante de fígado está associado a riscos

Classificação de Fredrickson das hiperlipoproteinemias

Fenótipo

I

lia

llb

III

IV

Elevação das lipoproteínas

Quilomícrons

LDL

LD LeV LD L

Quilomícrons e rem anescentes de VLDL

VLDL

Quilomícrons e VLDL

Triglicerídios

TTT T

N

Colesterol (total)

TT N/T

TTT TT

1

T TT TT

TT TT

LDL-colesterol

TTT TTT

1

1

1

HDL-colesterol

UI

N /l

1

N

II

III

Aspecto do plasma

Leitoso

Claro

Claro

Turvo

Turvo

Leitoso

Xantomas

Eruptivos

Tendíneos, tuberosos

Ausentes

Palmares, tuberoeruptivos

Ausentes

Eruptivos

Pancreatite

+++

0

0

0

0

+++

Aterosclerose coronariana

0

+++

+++

+++

+ /-

+ /-

Aterosclerose periférica

0

+

+

++

+ /-

+ /-

Defeitos moleculares

LPL e ApoC-ll

Receptor de LDL, ApoB-100, PCSK9, LDLRAP, ABCG5eABCG8

Desconhecidos

ApoE

ApoA-V

ApoA-V e GPIHPB1

Nomenclatura genética

SQF

HF, DFB, HAD, HAR. sitosterolem ia

HLCF

DBLF

HTGF

HTGF

Notar. HAD, hipercolesterolemia autossômica dominante; Apo, apolipoproteína; HAR, hipercolesterolemia autossômica recessiva; HLCF, hiperlipidemia combinada familiar; SQF, síndrome de quilomicronemia familiar; DFB, defeito familiar da ApoB; DBLF, disbetalipoproteinemia familiar; HF, hipercolesterolemia familiar; HTGF, hipertrigliceridemia familiar; LPL, lipase lipoproteica; LDLRAP, proteína associada ao receptor de LDL; GPIHBP1, proteína de ligação da lipoproteína de alta densidade ancorada por glicosilfosfatidiiinositol 1; N, normal.

QUADRO 356.4

Hiperlipoproteinemias primárias causadas por mutações conhecidas de um único gene Transmissão genética

Incidência estimada

Xantomas eruptivos, hepatoesplenom egalia, pancreatite

AR

1/1.000.000

Quilomícrons

Xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia, pancreatite

AR

< 1/1 000.000

ApoA-V (AP0A5)

Quilomícrons, VLDL

Xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia, pancreatite

AD

< 1/1.000.000

Deficiência de GPIHBP1

GPIHBP1

Quilomícrons

Xantomas eruptivos, pancreatite

AD

< 1/1 000.000

Deficiência fam iliar da lipase hepática

Lipase hepática (LIPC)

Remanescentes de VLDL

Pancreatite, DAC

AR

< 1/1 000 000

Disbetalipoproteinemia fam iliar

ApoE (APOE)

Remanescentes de quilom ícrons e de VLDL

Xantomas palmares e tuberoeruptivos, DAC, DVP

AR AD

1/10.000

Hipercolesterolem ia fam iliar

Receptor de LDL (LDLR)

LDL

Xantomas tendíneos, DAC

AD

1/500

Deficiência fam iliar de ApoB-100

A poB-100 (APOB)

LDL

Xantomas tendíneos, DAC

AD

< 1 /1 .0 0 0

Hipercolesterolemia autossômica dominante

PCSK9 (PCSK9)

LDL

Xantomas tendíneos, DAC

AD

< 1/1.000.000

Hipercolesterolemia autossôm ica recessiva

LDLRAP

LDL

Xantomas tendíneos, DAC

AR

< 1/1.000 000

Sitosterolem ia

ABCG5o u ABCG8

LDL

Xantomas tendíneos, DAC

AR

< 1/1.000 000

Distúrbio genético

Defeito genético

Lipoproteínas elevadas

Achados clínicos

Deficiência de lipase lipoproteica

LPL (LPL)

Quilomícrons

Deficiência fam iliar de apolipoproteína C-ll

ApoC-II (AP0C2)

Deficiência de ApoA-V

Nota-, AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; HAR, hipercolesterolemia autossômica recessiva; DAC, doença arterial coronariana; LDL, lipoproteína de baixa densidade; LPL, lipase lipoproteica; DVP, doença vascular periférica; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa.

consideráveis, incluindo a necessidade de imunossupressão de longo prazo. O tratamento de escolha atual para a HF homozigota consiste em aférese das LDL (um processo em que as partículas de LDL são seletivamente removidas da circulação), que pode promover a regres­ são dos xantomas e retardar a progressão da aterosclerose. O início da aférese das LDL geralmente deve ser adiado até cerca de 5 anos de idade, exceto se houver evidências de doença vascular aterosclerótica. A HF heterozigota é causada pela herança de um alelo mutan­ te do receptor de LDL e acomete cerca de 1 em 500 indivíduos no mundo inteiro, tornando-a uma das doenças monogênicas mais co­ muns. Caracteriza-se por níveis plasmáticos elevados de LDL-C (ha­ bitualmente 200 a 400 mg/dL) e por níveis normais de triglicerídios. Os pacientes com HF heterozigota apresentam hipercolesterolemia desde o nascimento, e o reconhecimento da doença baseia-se habi­ tualmente na detecção de hipercolesterolemia na triagem de rotina, no aparecimento de xantomas tendíneos ou no desenvolvimento de DCVAS sintomática. Como a doença é de herança codominante, um dos pais e cerca de 50% dos irmãos do paciente habitualmente apresentam também hipercolesterolemia. Com frequência, a histó­ ria familiar é positiva para DCVAS prematura em um lado da famí­ lia. É comum a presença de arco corneano, e em cerca de 75% dos pacientes, ocorrem xantomas tendíneos que acometem o dorso das mãos, os cotovelos, os joelhos e, em particular, o tendão do calcâ­ neo. A idade de início da DCVAS é altamente variável e depende, em parte, do defeito molecular no gene do receptor de LDL, bem como de fatores de risco cardíaco coexistentes. Os heterozigotos para a HF com níveisplasmáticos elevados de LP(a) parecem correr maior risco de complicações cardiovasculares. Os homens não tratados com HF heterozigota apresentam uma probabilidade de cerca de 50% de so­ frerinfarto do miocárdio antes dos 60 anos. Embora a idade de início da doença cardíaca aterosclerótica sejamais tardia em mulheres com HF, a doença arterial coronariana (DAC) é significativamente mais comum em mulheres com HF do que na população geral feminina. Não se dispõe de nenhum teste diagnóstico definitivo para a HF heterozigota. Apesar da tendência dos heterozigotos para HF a apre­ sentar níveisreduzidos de função dos receptores de LDL nos fibroblas­ tos cutâneos, verifica-se uma superposição significativa com os níveis de atividade dos receptores de LDL nos fibroblastos normais. Na atua­ lidade, dispõe-se de ensaios moleculares para identificar mutações no gene do receptor de LDL por determinação da seqüência do DNA; en­ tretanto, não foidemonstrada a utilidade clínicade definir a mutação.

Em geral, o diagnóstico clínico não é problemático, porém é de suma importância que o hipotireoidismo, a síndrome nefrótica e a doença hepática obstrutiva sejam excluídos antes de instituiro tratamento. Os pacientes com HF devem sertratados de modo agressivo para reduzir os níveis plasmáticos de LDL-C. Recomenda-se iniciar uma dieta com baixo conteúdo de colesterol e gordura, porém os pacien­ tes com HF heterozigota necessitam de tratamento farmacológico hipolipêmico. As estatinas mostram-se efetivas na HF heterozigota, porém é frequentemente necessária uma terapiade combinação com o acréscimo de um inibidor da absorção do colesterol e/ou seqües­ trador de ácidos biliares,sendo algumas vezes necessária a adição de ácido nicotínico. Os pacientes com HF heterozigota que não podem ser controlados adequadamente com a terapiafarmacológica de com­ binação são candidatos à aférese das LDL. Defeito familiar da ApoB-100 (DFB)

O DFB é um distúrbio de herança dominante, que se assemelha cli­ nicamente à HF heterozigota. A doença é rara na maioria das po­ pulações, com exceção dos indivíduos de origem germânico, nos quais a frequência pode atingir 1em 1.000. O DFB caracteriza-se por níveis plasmáticos elevados de LDL-C, com triglicerídios normais, xantomas tendíneos e incidência aumentada de DCVAS. O DFB é causado por mutações no domínio de ligação do receptor de LDL da apoB-100, mais comumente devido a uma substituição da argi­ nina por glutamina na posição 3.500. Em conseqüência da mutação da apoB-100, as LDL ligam-se a seu receptor com afinidade reduzida e são removidas da circulação em uma taxa diminuída. Os pacientes com DFB não podem ser clinicamente diferenciados daqueles com HF heterozigota, embora os pacientes portadores do DFB sejam pro­ pensos a apresentar níveis plasmáticos mais baixos de LDL-C do que os heterozigotos para a HF. A mutação do gene da apoB-100 pode ser detectada diretamente; entretanto, hoje,não se incentiva o estabeleci­ mento do diagnóstico genético,visto que o tratamento recomendado para o DFB é idêntico ao dos pacientes com HF heterozigota.

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Hipercolesterolemia autossômica dominante devido a mutações em PCSK9 (HAD-PCSK9 ou HAD3) A HAD-PCSK9 é um distúrbio autos­

sômico dominante raro, causado por mutações com ganho de fun­ ção na proproteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9). A PCSK9 é uma proteína secretada que se liga ao receptor de LDL, resultando em sua degradação. Normalmente, após a sua ligação ao

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receptor, a LDL é internalizada juntamente com o receptor. No pH baixo do endossomo, a LDL dissocia-se do receptor e este retorna à superfície celular. A LDL é liberada no lisossomo. Quando a PCSK9 liga-se ao receptor, o complexo é internalizado, e o receptor é redire­ cionado para o lisossomo, em lugar de retornar à superfície celular. As mutações de sentido incorreto na PCSK9 que causam hipercoles­ terolemia aumentam a atividade da PCSK9. Em conseqüência, ocorre uma redução do número de receptores hepáticos de LDL. Os pacien­ tes com HAD-PCSK9 são clinicamente indistinguíveis daqueles com HE É interessante observar que asmutações com perda de função da PCSK9 causam baixos níveis de LDL-C (ver adiante). Hipercolesterolemia autossômica recessiva (HAR) A HAR éum distúrbio

raro (exceto na Sardenha, Itália),devido a mutações em uma proteína (HAR, também denominada proteína adaptadora LDLR, LDLRAP) en­ volvida na endocitose mediada pelos receptores de LDL no fígado. Na ausência de LDLRAP, a LDL liga-seao receptor de LDL, porém o com­ plexo lipoproteína-receptor não é internalizado. A HAR, à semelhança da HF homozigota, caracteriza-se por hipercolesterolemia, xantomas tendíneos edoença arterialcoronária (DAC) prematura. Os níveisplas­ máticos de LDL-C tendem a serintermediários entre os níveisobserva­ dos em homozigotos e em heterozigotos para a HF, e a DAC habitual­ mente não é sintomática até pelo menos a terceira década de vida. A função dos receptoresde LDL em culturade fíbroblastosestánormal ou apenas moderadamente reduzida na HAR, enquanto a função dos re­ ceptores de LDL nos linfócitoseno fígado éinsignificante. Ao contrário dos homozigotos para a HF, ahiperlipidemia responde parcialmente ao tratamento com inibidoresda HMG-CoA redutase,porém essespacien­ teshabitualmente necessitam de aférese das LDL para reduzir os níveis plasmáticos de LDL-C para os valores recomendados. Sitosterolemia A sitosterolemia é outra doença autossômica reces­

siva rara, que pode resultar em hipercolesterolemia grave, xantomas tendíneos e DCVAS prematura. A sitosterolemia é causada por muta­ ções em um de dois membros da família do transportador de metade do cassete de ligação do ATP (ABC), ABCG5 e ABCG8. Esses genes são expressos nos enterócitos e nos hepatócitos. As proteínas sofrem heterodimerização para formar um complexo funcional, que bom­ beia esterois vegetais, como o sitosterol e o campesterol, bem como esteroisanimais, predominantemente colesterol,na luz intestinale na bile. Nos indivíduos normais, menos de 5% dos esterois vegetais da dieta são absorvidospela parte proximal do intestino delgado e trans­ portados até o fígado. Os esterois vegetais absorvidos são secretados preferencialmente na bile e são mantidos em níveis muito baixos. Na sitosterolemia, a absorção intestinal de esterois está aumentada, e a sua excreção biliar, reduzida, com conseqüente aumento dos níveis plasmáticos e teciduais de esteroisvegetais e colesterol. A incorporação de esterois vegetais nas membranas celulares resulta em eritrócitos deformados e em megatrombócitos, que são visíveisno esfregaço sanguíneo. Os episódios de hemólise constituem uma manifestação clínicadistinta dessa doença, em comparação com outras formas genéticas de hipercolesterolemia. A sitosterolemia é diagnosticada pela demonstração de um au­ mento dos níveis plasmáticos de sitosterol utilizando a cromatogra­ fia gasosa. Em geral, a hipercolesterolemia não responde a reduções no conteúdo dietético de colesterol, e deve-se suspeitar da sua pre­ sença em indivíduos que apresentam uma redução de mais de 40% dos níveis plasmáticos de colesterol com uma dieta com baixo teor de colesterol. A hipercolesterolemia não responde aos inibidores da HMG-CoA redutase, enquanto os seqüestradores de ácidos biliares e os inibidores da absorção de colesterol, como a ezetimiba, são efe­ tivos para reduzir os níveis plasmáticos de esterois nesses pacientes. Hipercolesterolemia poligênica Esse distúrbio é caracterizado por hi­ percolesterolemia devido a níveiselevados de LDL-C, com nível plas­ mático normal de triglicerídios, na ausência de causas secundárias de hipercolesterolemia. Em geral, os níveis plasmáticos de LDL-C não estão tão elevados quanto aqueles observados na HF e no DFB. Os estudos familiares são úteis para diferenciar a hipercolesterolemia poligênica dos distúrbios monogênicos anteriormente descritos; 50% dos parentes de primeiro grau de pacientes com HF e com DFB apre­

sentam hipercolesterolemia, enquanto menos de 10% dos parentes de primeiro grau de pacientes com hipercolesterolemia poligênica têm hipercolesterolemia. O tratamento da hipercolesterolemia poligênica é idêntico ao das outras formas de hipercolesterolemia. Níveis plasmáticos elevados de lipoproteína (a)

Diferentemente das outras classes principais de lipoproteínas, que possuem uma distribuição normal na população, os níveis plasmá­ ticos de LP(a) exibem uma distribuição altamente distorcida, com níveis que variam dentro de uma faixa de 1000 vezes. Os níveis são fortemente influenciados por fatores genéticos, e os indivíduos de origem africana e do Sul da Ásia apresentam níveis mais elevados do que os de origem europeia. Embora já esteja bem documentado que os níveis elevados de LP(a) estão associados a um aumento da DCVAS, não foi demonstrado que a redução dos níveis plasmáticos de LP(a) diminui o risco cardiovascular. Distúrbios dos lipídios associados a triglicerídios elevados Síndrome de quilomicronemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo I; de­ ficiência de lipase lipoproteica e de ApoC-ll) Conforme assinalado

anteriormente, a LPL é necessária para a hidrólise dos triglicerídios nos quilomícrons e nas VLDL, enquanto a ApoC-II é um cofator da LPL (Fig. 356.2). A deficiência genética ou a inatividade de uma des­ sasproteínas resultaem comprometimento da lipólisee em elevações pronunciadas dos níveis plasmáticos de quilomícrons. Esses pacien­ tes também podem apresentar elevações dos níveis plasmáticos de VLDL, porém a quilomicronemia predomina. O plasma em jejum é turvo, e, quando permanece em repouso a 4°C (39,2°F) durante al­ gumas horas, os quilomícrons flutuam na superfície, formando um sobrenadante cremoso. Nesses distúrbios, denominados síndromes de quilomicronemia familiar, os níveis de triglicerídios em jejum es­ tão quase sempre > 1.000 mg/dL. Os níveis de colesterol em jejum também estão elevados, porém em menor grau. A deficiência de LPL é de herança autossômica recessiva e apre­ senta uma frequência na população de aproximadamente 1 em 1 mi­ lhão. A deficiência de ApoC-II também exibe um padrão recessivo de herança e é ainda menos comum que a deficiência de LPL. Essas doenças são causadas por múltiplas mutações diferentesnos genes da LPL e da ApoC-II. Os heterozigotos obrigatórios para LPL apresen­ tam níveis normais ou elevações leves a moderadas dos triglicerídios plasmáticos, ao passo que os heterozigotos para a mutação da ApoC-IInão exibem hipertrigliceridemia. Em geral, tanto a deficiência de LPL quanto a deficiência de apoC-II manifestam-se na infância com episódios recorrentes de dor abdominal intensa causada por pancreatite aguda. Na fundoscopia, os vasos sanguíneos da retina apresentam-se opalescentes (lipidemia retiniana ou lipemia retinalis). Os xantomas eruptivos, que consistem em pequenas pápulas branco-amareladas, aparecem frequentemente em grupos nas costas, nas nádegas e nas faces extensoras dos braços e das pernas. Essas lesões cutâneas indolores podem tornar-se pruriginosas. A hepatoesplenomegalia resultana captação de quilomícrons circulantes pelas células reticuloendoteliais do fígado e do baço. Por motivos desconhecidos, alguns pacientes com quilomicronemia per­ sistentee pronunciada nunca apresentam pancreatite,xantomas erup­ tivos ou hepatoesplenomegalia. A DAC prematura não é geralmente uma característicadas síndromes de quilomicronemia familiar. O diagnóstico das deficiências de LPL e de ApoC-II é estabele­ cido enzimaticamente em laboratórios especializados pelo ensaio da atividade de lipólise dos triglicerídios no plasma após a administra­ ção de heparina. Obtém-se uma amostra de sangue após a injeção de heparina IV para liberar a LPL ligada ao endotélio. A atividade da LPL está profundamente reduzida em ambas as deficiências de LPL e de ApoC-II; em pacientes com deficiência de ApoC-II, a adição de plasma normal (que proporciona uma fonte de ApoC-II) normaliza a atividade da LPL. Pode-se utilizar a determinação da seqüência mo­ lecular dos genes para confirmar o diagnóstico. A principal intervenção terapêutica nas síndromes de quilomi­ cronemia familiar consiste em restrição da gordura na dieta (para apenas 15 g/dia), com suplemento de vitaminas lipossolúveis. É es­ sencial ter uma consulta com um nutricionista familiarizado com

esse distúrbio. A suplementação calórica com triglicerídios de cadeia média, que sofrem absorção direta na circulação portal pode ser útil, mas pode estar associada ao desenvolvimento de fibrose hepática se for utilizada por um longo período de tempo. Se a restrição nutri­ cional de lipídios como uma única conduta não tiver sucesso na re­ gressão da quilomicronemia, o uso de óleos de peixe tem sido efetivo em alguns pacientes. Em indivíduos com deficiência de ApoC-II, a ApoC-II pode ser fornecida por meio da infusão de plasma fresco congelado para resolução da quilomicronemia na condição aguda. O tratamento de pacientes com síndrome de quilomicronemia familiar durante a gravidez representa um desafio, visto que a produção de VLDL encontra-se aumentada, podendo exigir a realização de plas­ maférese para remover os quilomícrons circulantes. Deficiência de ApoA-V Outra apolipoproteína, a ApoA-V, circula em concentrações muito mais baixas do que as outras apolipoproteínas principais. Os indivíduos portadores de mutações em ambos os ale­ los da ApoA-V podem apresentar quilomicronemia quando adultos. O mecanismo exato de ação da ApoA-V não é conhecido, mas a sua presença parece sernecessária para a associação das VLDL e dos quilomicrons com a LPL.

Deficiência de GPIHBP1 Após ser sintetizada nos adipócitos, nos mió­ citos ou em outras células, a LPL é transportada através do endotélio vascular e liga-se a uma proteína sobre a superfície endotelial dos ca­ pilares,denominada GPIHBP1.A homozigosidade para mutações que interferem na síntese ou no dobramento da GPIHBP1 causa hipertri­ gliceridemia grave. A frequência da quilomicronemia devido a mu­ tações na GHIHBP1 não foiestabelecida, mas parece ser muito rara. Deficiência de lipase hepática A HL é um membro da mesma famí­ liagênica que a LPL, que hidrolisa os triglicerídios e os fosfolipídios nas lipoproteínas remanescentes e HDL. A deficiência de HL é um distúrbio muito raro, de caráter autossômico recessivo, caracterizada por níveis plasmáticos elevados de colesterol e triglicerídios (hiperli­ pidemia mista) devido ao acúmulo de remanescentes de lipoproteí­ nas circulantes e níveis plasmáticos normais ou elevados de HDL-C. O diagnóstico é confirmado pela determinação da atividade de HL no plasma após a administração de heparina. Devido ao pequeno nú­ mero de pacientes com deficiência de HL, a associação desse defeito genético com a DCVAS não está claramente estabelecida; todavia, recomenda-se o tratamento hipolipêmico. Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III) A exem­ plo da deficiência de HL, a disbetalipoproteinemia familiar (DBLF) (também conhecida como hiperlipoproteinemia tipo III ou doença familiar (3 larga) caracteriza-se por hiperlipidemia mista, devido ao acúmulo de partículas de lipoproteínas remanescentes. A ApoE, presente em múltiplas cópias nos remanescentes de quilomícrons e de VLDL, medeia a sua remoção por meio dos receptores de lipo­ proteínas hepáticos (Fig. 356.2). A DBLF é decorrente de variações genéticas da ApoE que interferem na sua capacidade de ligação aos receptores de lipoproteína. O gene APOE apresenta uma seqüência polimórfica, resultando na expressão de três isoformas comuns: a ApoE3, que é a mais comum; e a ApoE2 e ApoE4, que diferem da ApoE3 por um único aminoácido. Embora esteja associado a níveis ligeiramente mais altos de LDL-C e a um risco aumentado de DAC, o alelo ApoE4 não está associado à DBLF. Os pacientes com ApoE4 apresentam incidência aumentada de doença de Alzheimer de início tardio. A ApoE2 possui menor afinidade pelo receptor de LDL; por conseguinte, os remanescentes de quilomícrons e de VLDL que con­ têm ApoE2 são removidos mais lentamente do plasma. Os indivíduos homozigotos para o alelo E2 (genótipo E2/E2) representam o subgru­ po mais comum de pacientes com DBLF. Cerca de 0,5% da população geral consiste em homozigotos ApoE2/E2, porém apenas uma pequena minoria desses indivíduos desenvolve DBLF. Na maioria dos casos, o desenvolvimento da hiper­ lipoproteinemia é precipitado por um fator adicional identificável. Os fatores precipitantes mais comuns consistem em dieta rica em gordu­ ra,diabetes melito, obesidade, hipotireoidismo, doença renal, infecção pelo HIV, deficiência de estrogênio, consumo de álcool ou uso de cer­ tos fármacos. A ocorrência de outras mutações na ApoE pode causar

uma forma dominante de DBLF, em que ahiperlipidemia manifesta-se totalmente no estado heterozigoto; todavia, essas mutações são raras. Os pacientes com DBLF manifestam habitualmente a doença na idade adulta com hiperlipidemia incidental,xantomas, coronariopatia prematura ou doença vascularperiférica.A doença raramente acome­ te mulheres antes da menopausa. São observados dois tipos distintos de xantomas nos pacientes com DBLF: os xantomas tuberoeruptivos e os palmares. Os xantomas tuberoeruptivos surgem como grupos de pequenas pápulas nos cotovelos, nos joelhos ou nas nádegas e podem crescer até o tamanho de pequenos cachos de uvas. Os xantomas pal­ mares (alternativamente denominados xantomas estriadospalmares) consistem em pigmentações amarelo-alaranjadas das dobras das pal­ mas das mãos e pulsos. Na DBLF, ao contrário de outros distúrbios com triglicerídios elevados, os níveis plasmáticos de colesterol e de triglicerídios estão frequentemente elevados em grau semelhante, e o nível de HDL-C estáhabitualmente normal, em lugar de estarbaixo. As abordagens tradicionais para o diagnóstico desse distúrbio consistem em eletroforese das lipoproteínas (banda p larga) ou ultracentrifugação (relação entre VLDL-C e triglicerídios plasmáticos totais > 0,30). Os métodos de proteínas (fenotipagem da ApoE) ou aqueles baseados em DNA (genotipagem da ApoE) podem ser uti­ lizados para confirmar a homozigosidade da ApoE2. Entretanto, a ausência do genótipo ApoE2/E2 não exclui o diagnóstico de DBLF, visto que outras mutações da ApoE podem causar esse distúrbio. Em virtude de sua associação a um risco aumentado de DCVAS prematura, a DBLF deve ser tratada de modo agressivo. Os pacien­ tes com DBLF tendem a apresentar mais doença vascular periférica do que a observada na HF. Outros distúrbios metabólicos capazes de agravar a hiperlipidemia (ver anteriormente) devem ser tratados de modo agressivo. Os pacientes com DBLF respondem muito bem à dieta e também podem responder de modo favorável a uma redu­ ção do peso corporal e a dietas com baixo conteúdo de colesterol e gordura. O consumo de álcool deve ser interrompido. Em geral, os inibidores da HMG-CoA redutase, os fibratos e a niacina são efetivos no tratamento da DBLF e, algumas vezes, é necessária uma terapia de combinação. Hipertrigliceridemia familiar (HTGF) A HTGF é uma doença autossô­

mica dominante relativamente comum (cerca de 1 em 500) de etio­ logia desconhecida, caracterizada por elevação moderada dos trigli­ cerídios plasmáticos, acompanhadas de aumento mais modesto do colesterol. Como as VLDL constituem a principal classe de lipopro­ teínas elevadas nesse distúrbio, a doença é frequentemente designa­ da como hiperlipoproteinemia tipo IV (classificação de Fredrickson, Quadro 356.3). Os níveis plasmáticos elevados de VLDL são devidos a um aumento na sua produção, comprometimento do catabolismo das VLDL ou associação de ambos mecanismos. Alguns pacientes com HTGF apresentam uma forma mais grave de hiperlipidemia, em que tanto asVLDL quanto os quilomícrons estão elevados (hiperlipi­ demia tipo V), visto que essas duas classes de lipoproteínas compe­ tem pela mesma via lipolítica. A ingestão aumentada de carboidratos simples, a obesidade, a resistência à insulina, o consumo de álcool e o tratamento com estrogênio, que aumentam a síntese de VLDL, podem precipitar essa síndrome. A HTGF não parece estarassociada a um risco aumentado de DCVAS em muitas famílias. O diagnóstico de HTGF é sugerido pela tríade de níveisplasmáti­ cos elevados de triglicerídios (250 a 1.000 mg/dL), níveis de colesterol normais ou apenas ligeiramente aumentados (< 250 mg/dL) eredução dos níveis plasmáticos de HDL-C. Em geral, os níveis plasmáticos de LDL-C não estão aumentados e,com frequência, estão reduzidos, de­ vido ao metabolismo deficiente das partículas ricasem triglicerídios. A identificação de outros parentes de primeiro grau com hipertrigli­ ceridemia é útil para estabelecer o diagnóstico. A DBLF e a hiperli­ pidemia combinada familiar (HLCF) também devem ser excluídas, visto que esses dois distúrbios estão associados a um risco significati­ vamente aumentado de DCVAS. Os níveisplasmáticos de ApoB estão mais baixos, e a razão entre triglicerídio plasmático e colesterol está mais alta na HTGF do que na DBLF ou na HLCF. É importante considerar e excluiras causas secundárias da hiper­ trigliceridemia (Quadro 356.5) antes de estabelecer o diagnóstico de FITGF. A terapia com agentes hipolipêmicos frequentemente pode

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3151

ser evitada por meio de mudanças apropriadas na dieta e no estilo de vida. Nos pacientes com níveis plasmáticos de triglicerídios > 500 mg/dL após uma prova terapêutica de dieta e exercício físico, deve-se considerar a terapia farmacológica para evitar o desenvolvimen­ to de quilomicronemia e pancreatite. Os fibratos e os óleos de peixe (ácidos graxos ômega 3) constituem abordagens de primeira linha razoáveis para a HTGF, e a niacina também pode ser considerada nesse distúrbio. Na presença de elevações mais moderadas dos níveis de triglicerídios (250 a 500 mg/dL), as estatinas mostram-se efetivas para reduzir os níveis de triglicerídios. Hiperlipidemia combinada familiar (HLCF) A HLCF caracteriza-se, em

geral, por elevações moderadas nos níveis plasmáticos de triglicerí­ dios (VLDL) e colesterol (LDL) epor níveisplasmáticos reduzidos de HDL-C. Aproximadamente 20% dos pacientes que manifestam DAC antes dos 60 anos de idade apresentam HLCF. A doença parece ser autossômica dominante com penetrância incompleta, e os membros afetados da família apresentam um de trêsfenótipos possíveis: (1) ní­ veis plasmáticos elevados de LDL-C, (2) elevação dos níveis plasmá­ ticos de triglicerídios, devido a um aumento das VLDL, ou (3) níveis plasmáticos elevados de LDL-C ede triglicerídios. Uma característica clássicada HLCF é o fato de que o perfil das lipoproteínas pode mu­ dar entre esses três fenótipos no mesmo indivíduo, com o decorrer do tempo, podendo depender de certos fatores,como dieta,exercício e peso. A HLCF pode manifestar-se na infância; todavia, em geral, só se torna totalmente expressa na idade adulta. Com frequência, observa-se um conjunto de outros fatores de risco metabólicos em associação a essa hiperlipidemia, incluindo obesidade, intolerância a glicose, resistência ã insulina e hipertensão (adenominada síndrome metabólica, Cap. 242). Esses pacientes não desenvolvem xantomas. Os pacientes com HLCF quase sempre apresentam níveisplasmáti­ cos de ApoB significativamente elevados. Esses níveis estão despropor­ cionalmente elevados em relação à concentração plasmática de LDL-C, indicando a presença de pequenas partículas densas de LDL, que são características dessa síndrome. A hiperapobetalipoproteinemia, um ter­

mo que tem sido utilizado para descrever o estado dos níveis plasmá­ ticoselevados de ApoB com níveisplasmáticos normais de LDL-C, re­ presenta, provavelmente, uma forma de HLCF. Em geral,os indivíduos com HLCF compartilham o mesmo defeito metabólico, que consiste na produção excessiva de VLDL pelo fígado. A etiologia molecular das HLCF ainda estápouco elucidada, eéprovável que o fenótipo da HLCF possa sercausado por defeitos em vários genes diferentes. O diagnóstico de HLCF é fortemente sugerido pela presença de dislipidemia mista (níveis plasmáticos de triglicerídios entre 200 e 800 mg/dL e níveis de colesterol total entre 200 e 400 mg/dL, habi­ tualmente com níveis de HDL-C < 40 mg/dL nos homens e < 50 mg/ dL nas mulheres) e por uma história familiar de hiperlipidemia e/ou DAC prematura. Os indivíduos com HLCF devem ser tratados de modo agressivo, devido a um riscosignificativamenteaumentado de DAC prematura. A redução da ingestão dietética de gordura saturada e carboidratos sim­ ples, a prática de exercício aeróbio e a perda de peso possuem efeitos benéficos sobre o perfil dos lipídios. Os pacientes com diabetes devem sertratados agressivamente para manter um bom controle da glicose.A maioria dos pacientes com HLCF necessita de tratamento com agentes hipolipêmicos para reduzir os níveis de lipoproteínas dentro da faixa recomendada ediminuir o altorisco de DCVAS. As estatinasmostram-seefetivasnessa afecção, porém muitos pacientesirãonecessitarde um segundo fármaco (inibidor da absorção do colesterol, niacina, fibrato ou óleos de peixe) para o controle ótimo dos níveis de lipoproteínas. ■ CAUSAS HEREDITÁRIAS DE BAIXOS NÍVEIS DE LIPOPROTEÍNAS CONTENDO APOB Hipobetalipoproteinemia familiar (HBF)

A presença de baixos níveis plasmáticos de LDL-C (a “ (3-lipoproteína” ) com base genética ou hereditária é designada, genericamente, como hipobetalipoproteinemiafamiliar. Tradicional­ mente, esse termo tem sido utilizado para referir-se à condição de baixos níveis de colesterol total e de LDL-C, devido a mutações na

QUADRO 356.5 Formas secundárias de hiperlipidemia LDL

HDL

Endocrinologia e Metabolism o

Elevada

Reduzida

Elevada

Reduzida

VLDL elevada

IDL elevada

Q uilom ícrons elevados

Lp(a) elevada

Hipotireoidismo

Doença hepática grave

Álcool

Tabagismo

Obesidade

M ielom a m últiplo

Doença autoim une

Insuficiência renal

Síndrome nefrótica

Má absorção

Exercício

DM tipo 2

DM tipo 2

Colestase

Desnutrição

Exposição a hidrocarbonetos clorados

Obesidade

Doença de armazenamento de glicogênio

Gamopatia monoclonal

DM tipo 2

Inflamação

Fármacos: estrogênios

Desnutrição

Hepatite

Doença de Gaucher

Álcool

Doença autoim une

Insuficiência renal

Hipotireoidismo

Doença de Gaucher Porfiria interm itente aguda

Doença infecciosa crônica

Anorexia nervosa

Hipertireoidismo

Hepatoma Fármacos: tiazídicos, ciclosporina, tegretol

Fármacos: efeitos tóxicos da niacina

Fármacos: esteroides anabolizantes, betabloqueadores

Menopausa Orquidectomia

Hipotireoidismo

Sepse

Acromegalia

Estresse

Nefrose

Síndrome de Cushing

Fármacos: hormônio do crescimento, isotretinoína

Gravidez Acromegalia Lipodistrofia Fármacos: estrogênio, betabloqueadores, glicocorticoides, resinas de ligação dos ácidos biliares, ácido retinoico

Nota-. DM, diabetes melito; HDL, lipoproteína de alta densidade; IDL, lipoproteína de densidade intermediária: LDL, lipoproteína de baixa densidade; Lp(a), lipoproteína A; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa.

3152

apoB, representando a forma hereditária mais comum de hipocolesterolemia. A maioria das mutações que causam HBF interfere na produção de apoB, resultando em diminuição da secreção e/ou cata­ bolismo acelerado da proteína. Os indivíduos heterozigotos para es­ sas mutações geralmente apresentam níveis de LDL-C < 80 mg/dL e podem obter uma proteção contra a DCVAS, embora isso não tenha sido rigorosamente demonstrado. Alguns heterozigotos apresentam níveis elevados de triglicerídios hepáticos. A ocorrência de mutações em ambos os alelos apoB causa HBF homozigota, um distúrbio que se assemelha à abetalipoproteinemia (ver adiante), embora os achados neurológicos demonstrem uma tendência a serem menos graves. Os pacientes com hipobetalipoproteinemia homozigota podem ser diferenciados dos indivíduos com abetalipoproteinemia pela determinação dos níveis de LDL-C nos pais, que estão baixos na hipobetalipoproteinemia e normais da abe­ talipoproteinemia.

confirmação do diagnóstico e tratamento apropriado. O tratamento consiste em uma dieta pobre em gordura, rica em calorias e enrique­ cida com vitaminas, acompanhada de altas doses suplementares de vitamina E. E imperativo que o tratamento seja instituído o mais rá­ pido possívelpara ajudar a evitaro desenvolvimento de seqüelas neu­ rológicas, que podem progredir mesmo com tratamento apropriado. São necessários novos tratamentos para essa doença grave.

Deficiência de PCSK9

■ CAUSAS HEREDITÁRIAS DE BAIXOS NÍVEIS DE HDL-C

Uma fenocópia de HBF resulta de mutações com perda de função na PCSK9. Conforme assinalado anteriormente, a PCSK9 promove normalmente a degradação do receptor de LDL. As mutações que interferem na síntese de PCSK9, que são mais comuns em indivíduos de origem africana, resultam em aumento da atividade do receptor de LDL e em uma redução de cerca de 40% nos níveis plasmáticos de LDL-C. Uma variação de seqüência de maior frequência (R46L) é encontrada predominantemente em indivíduos de origem europeia e está associada a uma redução de 15% na LDL-C. Os indivíduos com mutações inativadoras são protegidos contra o desenvolvimento de DAC em comparação com aqueles que não exibem essas variações de seqüência, presumivelmente devido aos níveis plasmáticos mais baixos de colesterol desde o nascimento. Abetalipoproteinemia

A síntese e a secreção de lipoproteínas contendo ApoB nos enterócitos da parte proximal do intestino delgado e nos hepatócitos envol­ vem uma complexa série de eventos que coordenam o acoplamento de vários lipídios com a ApoB-48 e a ApoB-100, respectivamente. A abetalipoproteinemia é uma doença autossômica recessiva rara, causada por mutações com perda de função no gene que codifica a proteína de transferência de triglicerídios microssômica (MTP), uma proteína que transfere lipídios para os quilomícrons nascentes e as VLDL no intestino e no fígado, respectivamente. Os níveis plasmáti­ cos de colesterol e de triglicerídios estão extremamente baixos nesse distúrbio, e os quilomícrons, as VLDL, as LDL e a ApoB são inde­ tectáveis no plasma. Os pais de pacientes com abetalipoproteinemia (heterozigotos obrigatórios) apresentam níveis plasmáticos normais de lipídios ede ApoB. Em geral, a abetalipoproteinemia manifesta-se no início da infância com diarréia e atraso do crescimento, devido à má absorção de gordura. As manifestações neurológicas iniciais consistem em perda dos reflexos tendíneos profundos, seguida de diminuição da sensação proprioceptiva e vibratória na parte distai dos membros inferiores, dismetria, ataxia e aparecimento de marcha espástica, frequentemente na terceira ou na quarta décadas de vida. Os pacientes com abetalipoproteinemia também desenvolvem uma retinopatia pigmentada progressiva, que se manifesta na forma de re­ dução da visão noturna e para cores, seguida de redução da acuidade visual diurna e, por fim, evolução para quase cegueira. A presença de degeneração espinocerebelar e de retinopatia pigmentada nessa doença levou ao diagnóstico incorreto de ataxia de Friedreich em al­ guns pacientes com abetalipoproteinemia. A maioria das manifestações clínicasda abetalipoproteinemia re­ sulta de defeitos na absorção e no transporte de vitaminas lipossolú­ veis.A vitamina E e os ésteresde retinilsão normalmente transporta­ dos dos enterócitos para o fígado pelos quilomícrons, e a vitamina E depende das VLDL para o seu transporte do fígado para a circulação. Em conseqüência de sua incapacidade de secretar partículas conten­ do ApoB, os pacientes com abetalipoproteinemia apresentam uma acentuada deficiência de vitamina E e também exibem deficiência leve a moderada das vitaminas A e K. Os pacientes com abetalipo­ proteinemia devem ser encaminhados a centros especializados para

■ DISTÚRBIOS GENÉTICOS DO METABOLISMO DAS HDL

As mutações em genes que codificam proteínas que desempenham funções críticas na síntese e no catabolismo das HDL podem resul­ tar tanto em reduções quanto em elevações dos níveis plasmáticos de HDL-C. Ao contrário das formas genéticas de hipercolesterolemia, que estão associadas invariavelmente à aterosclerose coronariana pre­ matura, asformas genéticas de hipoalfalipoproteinemia (baixos níveis de HDL-C) nem sempre estão associadas a aterosclerose acelerada.

Deleções gênicas no locus ApoAV-AI-CIII-AIV e mutações de codificação em ApoA-l

A deficiência genética completa de apoA-i, devido à deleção de seu gene, resultana ausênciavirtualde HDL do plasma. Os genes que codi­ ficam a apoA-I, a apoC-III, a apoA-IV e a apoA-V estão agrupados no cromossomo 11, e alguns pacientes que carecem de apoA-I exibem de­ leções genômicas que incluem outros genes do grupamento. A apoA-I é necessária para a atividade da LCAT. Na ausência de LCAT, os níveis de colesterol livre aumentam tanto na HDL quanto nos tecidos. O co­ lesterol livrepode formar depósitos na córnea e na pele, resultando em opacidades da córnea exantomas planares. A DAC prematura constitui uma característica comum da deficiência de apoA-I, particularmente quando ocorre também deleção de genes adicionais no complexo. Foram identificadas mutações de sentido incorreto e sem sentido no gene da apoA-I em alguns pacientes com baixos níveis plasmáti­ cos de HDL-C (habitualmente 15 a 30 mg/dL); todavia, trata-se de causas muito raras de baixos níveis de HDL-C. Os pacientes heterozi­ gotos para uma substituição de Argl73Cys na APOAI (adenominada apoA-IMüailo)apresentam níveisplasmáticos de HDL muito baixos, de­ vido ao comprometimento da ativação da LCAT e ao rápido catabo­ lismo da apolipoproteína mutante; todavia, não correm nenhum risco aumentado de DAC prematura. A maioria dos outros indivíduos com baixos níveis plasmáticos de HDL-C, devido a mutações de sentido incorreto na apoA-I, não parece ter DAC prematura. Algumas mu­ tações sem sentido selecionadas da apoA-I e da apoA-II promovem a formação de fibrilasamiloides, que causam amiloidose sistêmica.

O

Doença de Tangier (deficiência de ABCA1)

A doença de Tangier é uma forma autossômica codominante muito rara de níveis plasmáticos extremamente baixos de HDL-C, causada por mutações no gene que codifica o ABCA1, um transportador celu­ lar que facilita o efluxo do colesterol não esterificado e dos fosfolipí­ dios das células para a apoA-I (Fig. 356.3). O ABCA1 no fígado e no intestino efetua uma rápida lipidação da apoA-I secretada por esses tecidos. Na ausência de ABCA1, a apoA-I nascente com lipidação de­ ficiente é imediatamente depurada da circulação. Por conseguinte, os pacientes com doença de Tangier apresentam níveisplasmáticos circu­ lantes extremamente baixos de HDL-C (< 5 mg/dL) e de apoA-I (< 5 mg/dL). O colesterol acumula-se no sistema reticuloendotelial desses pacientes, resultando em hepatoesplenomegalia e aumento patognomônico das amígdalas, que exibem uma cor alaranjada ou amarelo-acinzentada. Nesse distúrbio, pode-se observar também apresença de neuropatia periférica intermitente (mononeurite múltipla) ou de um distúrbio neurológico semelhante à esfingomielia. A doença de Tan­ gierprovavelmente está associada a algum risco aumentado de doença aterosclerótica prematura, embora a associação não seja tão forte quanto se poderia esperar, com base nos níveis muito baixos de HDL-C e de apoA-I nesses pacientes. Os indivíduos portadores de doença de Tangier também apresentam baixos níveis plasmáticos de LDL-C, o que pode atenuar o risco aterosclerótico. Os heterozigotos obrigatórios para mutações do ABCA1 exibem uma redução moderada dos níveis 3153

plasmáticos de HDL-C (15 a 30 mg/dL), porém o risco de DAC prema­ tura permanece incerto. As mutações do ABCA1 parecem constituir a causa dos baixos níveis de HDL-C em uma minoria de indivíduos. Deficiência de LCAT

Esse distúrbio autossômico recessivo muito raro é causado por mu­ tações na LCAT, uma enzima sintetizada pelo fígado e secretada no plasma, onde circula em associação a lipoproteínas (Fig. 356.3). Con­ forme assinalado anteriormente, a enzima é ativada pela apoA-I e medeia a esterificação do colesterol para formar ésteres de colesteril. Em conseqüência, na deficiência de LCAT, a proporção de colesterollivre nas lipoproteínas circulantes está acentuadamente aumentada (de cerca de 25% para mais de 70% do colesterol plasmático total). A au­ sência de esterificação normal do colesterol compromete a formação de partículas maduras de HDL,, resultando no rápido catabolismo da apoA-I circulante. Nos seres humanos, foram descritas duas formas genéticas de deficiência de LCAT: a deficiência completa (também denominada deficiênciaclássicade LCAT) e a deficiênciaparcial (tam­ bém conhecida como doença do olho de peixe). A opacidade progres­ siva da córnea, devido ao depósito de colesterol livrena córnea, os ní­ veisplasmáticos muito baixos de HDL-C (habitualmente < 10 mg/dL) e a hipertrigliceridemia variável constituem características de ambos os distúrbios. Na deficiência parcial de LCAT, não há outras seqüelas clínicas conhecidas. Em contrapartida, os pacientes com deficiência completa de LCAT apresentam anemia hemolítica e insuficiência renal progressiva, que acaba evoluindo para a doença renal terminal (DRT). E notável assinalar que, a despeito dos níveis plasmáticos ex­ tremamente baixos de HDL-C e de apoA-I, a DCVAS prematura não constitui uma característicaconsistente da deficiência de LCAT ou da doença do olho de peixe. O diagnóstico pode ser confirmado em um laboratório especializado pelo ensaio da atividade da LCAT no plasma ou pela determinação da seqüência do gene da LCAT.

Endocrinologia e Metabolism o

Hipoalfalipoproteinemia primária A presença de baixos níveis plasmáticos de HDL-C (a “ alfa lipopro­ teína” )é designada como hipoalfalipoproteinemia. A hipolipoproteinemia primária é definida por um nível plasmático de HDL-C abai­ xo do percentil dez na presença de níveis relativamente normais de colesterol e triglicerídios, sem causas secundárias aparentes para os baixos níveis de HDL-C e na ausência de sinais clínicosde deficiência de LCAT ou de doença de Tangier. Com frequência, essa síndrome é designada como HDL baixa isolada. A obtenção de uma história familiar de baixos níveis de HDL-C facilitao diagnóstico de distúrbio hereditário, que automaticamente segue um padrão autossômico do­ minante. A etiologia metabólica dessa doença parece consistirprima­ riamente no catabolismo acelerado das HDL e suas apolipoproteínas. Alguns desses pacientes podem apresentar mutações ABCA1 e, por conseguinte, apresentam tecnicamente doença de Tangier heterozigota. Foram descritas várias famílias com hipoalfalipoproteinemia primária em associação a uma incidência aumentada de DAC prema­ tura, embora não constitua uma associação invariável. A associação da hipoalfalipoproteinemia com DAC prematura pode depender da natureza específica do defeito gênico ou do defeito metabólico subja­ cente responsável pelos baixos níveis plasmáticos de HDL-C. ■ CAUSAS HEREDITÁRIAS DE NÍVEIS ELEVADOS DE HDL-C Deficiência de CETP

As mutações com perda de função em ambos os alelos do gene que codifica a CETP provocam níveis consideravelmente elevados de HDL-C (habitualmente > 150 mg/dL). Conforme assinalado ante­ riormente, a CETP facilitaa transferência de ésteres de colesteril das HDL para as lipoproteínas que contêm apoB (Fig. 356.3). A ausência dessa transferência resultaem aumento no conteúdo de ésteresde co­ lesterildas H D L e em redução dos níveisplasmáticos de LDL-C. Nes­ ses pacientes, as grandes partículas de HDL ricas em colesterol circu­ lantes são depuradas em uma taxa reduzida. A deficiência de CETP foidiagnosticada pela primeira vez em indivíduos japoneses e é rara fora do Japão. A relação entre a deficiência de CETP e a DCVAS ain­ da não foi resolvida. Os heterozigotos para a deficiência de CETP apresentam elevações apenas modestas dos níveis de HDL-C. Com

base no fenótipo de níveis elevados de HDL-C na deficiência de CETP, a inibição farmacológica da CETP está em fase de desenvolvi­ mento como nova abordagem terapêutica tanto para a elevação dos níveis de HDL-C quanto para a redução dos níveis de LDL-C, porém ainda não foiestabelecido se iráreduzir o risco de DCVAS. Hiperalfalipoproteinemia familiar

O distúrbio caracterizado por níveis plasmáticos elevados de HDL-C é designado como hiperalfalipoproteinemia e é definido por um nível plasmático de HDL-C acima do percentil noventa. Essa afecção ocor­ re em famílias, e, fora do Japão, é improvável que seja devida à defi­ ciência de CETP. A maioria, se não todos os indivíduos com esse dis­ túrbio parece apresentar uma redução do risco de DAC e aumento da longevidade. As evidências recentes são compatíveis com mutações da lipaseendotelial, contribuindo para esse fenótipo em alguns casos. ■ DISTÚRBIOS SECUNDÁRIOS DO METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS

São observadas alterações significativasdos níveisplasmáticos de lipo­ proteínas em uma variedade de doenças. E de suma importância que as causas secundárias das dislipidemias (Quadro 356.5) sejam consi­ deradas antes de iniciar um tratamento com agentes hipolipêmicos. Obesidade

(Ver também os Caps. 77 e 78.) A obesidade é frequentemente acompanhada de dislipidemia. O aumento da massa de adipócitos e a diminuição concomitante da sensibilidade à insulina associada à obesidade possuem múltiplos efeitos sobre o metabolismo dos lipí­ dios. Ocorre liberação de maiores quantidades de ácidos graxos livres do tecido adiposo expandido para o fígado, onde são reesterificados nos hepatócitos para formar triglicerídios, que são acondicionados nas VLDL para secreção na circulação. Os níveis aumentados de in­ sulina promovem a síntese de ácidos graxos no fígado. O aumento da ingestão alimentar de carboidratos simples também estimula a produção hepática de VLDL, resultando em aumento das VLDL e/ou LDL em alguns indivíduos obesos. Os níveis plasmáticos de HDL-C tendem a ser baixos na obesidade devido, em parte, à lipólise redu­ zida. A perda de peso está frequentemente associada a uma redução dos níveis plasmáticos de lipoproteínas contendo ApoB circulantes e às elevações dos níveis plasmáticos de HDL-C. Diabetes melito

(Vertambém o Cap. 344.) Em geral,os pacientes com diabetes melito tipo 1não apresentam hiperlipidemia se tiverem um bom controle da glicemia. A cetoacidose diabética é frequentemente acompanhada de hipertrigliceridemia, devido ao influxo hepático aumentado de ácidos graxos livresprovenientes do tecido adiposo. Os pacientes com diabe­ tes melito tipo 2 costumam apresentar dislipidemia, mesmo se tive­ rem um controle relativamente satisfatório da glicemia. Os níveis ele­ vados de insulina e a resistência à insulina associados ao diabetes tipo 2 têm múltiplos efeitossobre o metabolismo dos lipídios: (1) diminui­ ção na atividade da LPL, resultando em redução do catabolismo dos quilomícrons e das VLDL, (2) aumento na liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo, (3) aumento da síntese de ácidos graxos no fígado, e (4) aumento na produção hepática de VLDL. Os pacientes com diabetes melito tipo 2 apresentam várias anormalidades dos li­ pídios, incluindo níveis plasmáticos elevados de triglicerídios (devi­ do a um aumento dos remanescentes de VLDL e de lipoproteínas), níveis elevados de LDL densas e diminuição dos níveis plasmáticos de HDL-C. Em alguns pacientes diabéticos, particularmente naqueles com defeito genético no metabolismo dos lipídios, os triglicerídios podem estarextremamente elevados, resultando em desenvolvimento de pancreatite. Em geral,os níveisplasmáticos de LDL-C elevados não constituem uma característicado diabetes melito esugerem a presen­ ça de alguma anormalidade subjacente das lipoproteínas, ou podem indicar o desenvolvimento de nefropatia diabética. A lipodistrofia está associada a uma acentuada resistência à in­ sulina e a níveis plasmáticos elevados de VLDL e quilomícrons, cujo controle pode ser particularmente difícil. Os pacientes com lipodis­ trofiageneralizada congênita caracterizam-se pela ausência de gordu­

ra subcutânea associada a hipertrofia muscular e esteatose hepática; alguns desses pacientes foram tratados com sucesso com leptina. A lipodistrofia parcial pode apresentar-se com dislipidemia, e deve-se considerar o diagnóstico em pacientes com variações na distribuição da gordura corporal, particularmente aumento da gordura no tronco, acompanhada de redução da gordura nas nádegas e nos membros. Doença da tireoide

(Ver também o Cap. 341.) O hipotireoidismo está associado a níveis plasmáticos elevados de LDL-C, devido primariamente a uma re­ dução da função do receptor de LDL hepático e à depuração tardia das LDL. Em contrapartida, os níveis plasmáticos de LDL-C estão frequentemente reduzidos no paciente com hipertireoidismo. Os pa­ cienteshipotireoideos também apresentam com frequência níveis au­ mentados de IDL circulantes, e alguns pacientes com hipotireoidismo também exibem hipertrigliceridemia leve. Como o hipotireoidismo é frequentemente sutil e, portanto, passa facilmente despercebido, deve-se efetuar uma triagem para o hipotireoidismo em todos os pa­ cientesque apresentam níveisplasmáticos elevados de LDL-C, IDL ou triglicerídios. A terapia de reposição com hormônio da tireoide me­ lhora habitualmente a hipercolesterolemia; caso contrário, o paciente provavelmente apresenta um distúrbio primário das lipoproteínas e pode necessitar de tratamento com agentes hipolipêmicos. Distúrbios renais

(Ver também o Cap. 280.) A síndrome nefrótica estáfrequentemente associada a hiperlipoproteinemia pronunciada, que costuma sermis­ ta,mas que pode se manifestar na forma de hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia. A hiperlipidemia da síndrome nefrótica parece resultar de uma combinação de aumento da produção hepática e re­ dução da depuração das VLDL, com aumento na produção das LDL. O tratamento efetivo da doença renal subjacente normaliza o perfil dos lipídios;entretanto, a maioria dos pacientes com síndrome nefró­ ticacrônica necessita de terapia com agentes reguladores dos lipídios. A DRT estáfrequentemente associada à hipertrigliceridemia leve (< 300 mg/dL), devido ao acúmulo de VLDL e de lipoproteínas re­ manescentes na circulação. A lipólisedos triglicerídios e a depuração dos remanescentes estão reduzidas em pacientes com insuficiência renal. Como o risco de DCVAS está aumentado em pacientes com DRT que apresentam hiperlipidemia, devem serprovavelmente trata­ dos de modo agressivo com agentes hipolipêmicos, embora, no mo­ mento atual,sedisponha de dados inadequados para indicar que essa população iráse beneficiar da terapia para redução das LDL. Os pacientes submetidos a transplante renal apresentam habi­ tualmente níveis aumentados de lipídios, devido ao efeito dos fárma­ cos necessários para a imunossupressão (ciclosporina e glicocorticoi­ des); o seu tratamento representa um problema difícil, visto que os inibidores da HMG-CoA redutase devem ser utilizados com cautela nesses pacientes. Doenças hepáticas

(Ver também o Cap. 301.) Como o fígado é o principal local de for­ mação e de depuração das lipoproteínas, não é surpreendente que as doenças hepáticas possam afetar os níveis plasmáticos de lipídios de diversas maneiras. A hepatite causada por infecção, fármacos ou ál­ cool estáfrequentemente associada a um aumento da síntesede VLDL e ao desenvolvimento de hipertrigliceridemia leve a moderada. A he­ patite e a insuficiência hepática graves estão associadas a reduções proeminentes dos níveis plasmáticos de colesterol e triglicerídios, de­ vido a uma redução na capacidade de biossíntese das lipoproteínas. A colestase está associada a hipercolesterolemia, que pode ser muito grave. Uma importante via de excreção de colesterol do corpo é a sua secreção na bile, diretamente ou após conversão em ácidos biliares, e a presença de colestase bloqueia essa importante via de excreção. Na colestase, ocorre secreção de colesterol livre, acoplado a fosfolipídios, no plasma, como constituinte de uma partícula lamelar denominada LP-X. Essas partículas podem depositar-se em pregas cutâneas, pro­ duzindo lesões que se assemelham àquelas observadas em pacientes com DBLF (xantomas estriados palmares). Além disso, podem-se observar xantomas planares e eruptivos em pacientes com colestase.

Álcool

O consumo regular de álcool possui um efeito variável sobre os ní­ veis plasmáticos de lipídios. O efeito mais comum do álcool consiste em aumentar os níveis plasmáticos de triglicerídios. O consumo de álcool estimula a secreção hepática de VLDL, possivelmente ao inibir a oxidação hepática dos ácidos graxos livres,que, a seguir,promovem a síntese hepática de triglicerídios e a secreção de VLDL. O padrão habitual das lipoproteínas observado em indivíduos que consomem álcool é do tipo IV (aumento das VLDL); todavia, os indivíduos com distúrbio primário subjacente dos lipídios podem desenvolver hiper­ trigliceridemia grave (tipo V) se ingerirem álcool. O consumo regu­ larde álcool também eleva os níveis plasmáticos de HDL-C. Estrogênio

A administração de estrogênio está associada a um aumento da sín­ tese de VLDL e HDL, resultando em níveis plasmáticos elevados de triglicerídios e HDL-C. Esse padrão de lipoproteínas é distinto,visto que os níveis plasmáticos de triglicerídios e de HDL-C exibem uma relação inversa. Os níveisplasmáticos de triglicerídiosdevem sermo­ nitorados quando se inicia o uso de contraceptivos orais, ou quando seadministra terapia de reposição com estrogênio após a menopausa para assegurar que o aumento na produção de VLDL não iráresultar em hipertrigliceridemia grave. O uso de preparações de estrogênio em baixa dose ou de adesivo de estrogênio pode minimizar o efeito dos estrogênios exógenos sobre os lipídios. Doenças de depósito dos lisossomos

(Ver também o Cap. 361.) A doença de depósito de ésteres de coles­ teril(devido a deficiência da lipaseácida lisossômica) e as doenças de armazenamento do glicogênio, como a doença de von Gierke (cau­ sada por mutações da glicose-6-fosfatase) constituem causas raras de hiperlipidemias secundárias. Síndrome de Cushing

(Ver também o Cap. 342.) O excesso de glicocorticoides está asso­ ciado a um aumento da síntese de VLDL e à hipertrigliceridemia. Os pacientes com síndrome de Cushing também podem exibirelevações discretas nos níveis plasmáticos de LDL-C. Fármacos

Muitos fármacos possuem impacto sobre o metabolismo dos lipídios epodem resultarem alterações significativas no perfildas lipoproteí­ nas (Quadro 356.5). ■ TRIAGEM

(Ver também os Caps. 225 e 242.) As diretrizes para a triagem e o manejo dos distúrbios dos lipídios foram fornecidos por um Adult Treatment Panei (ATP) proficiente, convocado pelo National Choles­ terol Education Program (NCEP) do National Heart Lung and Blood Institute. As diretrizes do NCEP ATP1II, publicadas em 2001, reco­ mendam que, para todos os adultos com mais de 20 anos de idade, os níveis plasmáticos de colesterol, triglicerídios, LDL-C e HDL-C sejam determinados depois de uma noite de jejum de 12 horas. Na maioria dos laboratórios clínicos, o colesterol total e os triglicerídios no plasma são medidos enzimaticamente e, a seguir, o colesterol no sobrenadante é determinado após a precipitação das lipoproteínas contendo ApoB para medição do HDL-C. O LDL-C é calculado por meio da seguinte equação: LDL-C = colesterol total - (triglicerídios/5) - HDL-C. (O VLDL-C é calculado pela divisão dos triglicerídios plasmáti­ cos por 5,refletindo a relação entre o colesterol e os triglicerídios nas partículas de VLDL.) Essa fórmula é razoavelmente apurada seos re­ sultados forem obtidos a partir de uma amostra de plasma em jejum e se os níveis de triglicerídios não ultrapassarem cerca de 200 mg/dL; por convenção, não pode ser utilizada se o nível de triglicerídiosfor> 400 mg/dL. A determinação acurada dos níveis de LDL-C em pacien­ tes com níveis de triglicerídios de > 200 mg/dL exige o uso de técni­ cas de ultracentrifugação ou outros ensaios diretos para o LDL-C. Se

o nível de triglicerídios for > 200 mg/dL, as diretrizes recomendam que o “ não HDL-C”seja calculado pela simples subtração do HDL-C do colesterol total, sendo isso considerado como alvo secundário da terapia. A avaliação adicional e o tratamento baseiam-se principal­ mente nos níveis plasmáticos de LDL-C e de não HDL-C, bem como na avaliação do risco cardiovascular global. ■ DIAGNÓSTICO

Endocrinologia e M etabolism o 3156

A primeira etapa fundamental no manejo de um distúrbio dos lipí­ dios consiste em estabelecer a classe ou classes de lipoproteínas que estão aumentadas ou diminuídas no paciente. O esquema de classifi­ cação de Fredrickson para as hiperlipoproteinemias (Quadro 356.3), embora seja menos comumente utilizado hoje do que no passado, pode ser útil nesse aspecto. Após a classificação acurada da hiperli­ pidemia, os esforços devem ser direcionados para excluir qualquer causa secundária possível de hiperlipidemia (Quadro 356.5). Embora muitos pacientes com hiperlipidemia tenham uma causa primária ou genética para o distúrbio dos lipídios, os fatores secundários frequen­ temente contribuem para a hiperlipidemia. Deve-se obter o nível de glicose em jejum na avaliação inicial de todos os indivíduos com ní­ veis elevados de triglicerídios. A síndrome nefrótica e a insuficiên­ cia renal crônica devem ser excluídas por meio da determinação das proteínas urinárias e creatinina sérica. Devem-se efetuar provas de função hepática para excluirapossibilidade de hepatite e colestase. O hipotireoidismo também deve serexcluído pela determinação do ní­ velsérico de TSH. Os pacientes com hiperlipidemia, particularmente hipertrigliceridemia, que consomem álcool devem ser incentivados a diminuir a sua ingestão. O estilo de vida sedentário, a obesidade e o tabagismo estão associados a baixos níveis de HDL-C, e os pacientes devem seraconselhados sobre essas questões. Uma vez excluídas as causas secundárias de elevação dos níveis das lipoproteínas, deve-se procurar estabelecer o diagnóstico do dis­ túrbio primário dos lipídios, visto que a etiologia subjacente possui um efeito significativo sobre o risco de desenvolvimento de DAC, sobre a resposta ao tratamento farmacológico e o manejo dos outros membros da família. Com frequência, o estabelecimento do diagnós­ tico correto exige uma históriaclínica familiar detalhada e,em alguns casos, análises dos lipídios nos membros da família. Se os níveisplasmáticos de triglicerídios em jejum forem > 1.000 mg/dL, os pacientes quase sempre apresentam quilomicronemia e hiperlipoproteinemia do tipo Iou do tipo V (Quadro 356.3). A rela­ ção entre triglicerídios e colesterolno plasma ajuda a distinguir essas duas possibilidades e apresenta-se mais alta na hiperlipoproteinemia tipo Ido que na do tipo V. Se o paciente tiver hiperlipoproteinemia do tipo I,deve-se efetuar um ensaio lipolítico após a administração de heparina para determinar se ele apresenta deficiência de LPL ou de ApoC-II. O tipo V é uma forma de quilomicronemia muito mais freqüente no paciente adulto. Em geral, o tratamento dos fatores se­ cundários que contribuem para a hiperlipidemia (dieta, obesidade, intolerância à glicose, consumo de álcool, terapiacom estrogênio) irá modificar o padrão de tipo V em tipo IV, reduzindo o risco de desen­ volvimento de pancreatite aguda. Se os níveis de LDL-C estiverem muito altos (maior do que um percentil de 90), é provável que o paciente tenha uma forma genética de hiperlipidemia. A presença de hipercolesterolemia grave, xantomas tendíneos e padrão autossômico dominante de herança são compa­ tíveis com o diagnóstico de HF, DFB ou HAD-PCSK9. No momento atual, não existenenhuma razão para efetuar estudos moleculares com o objetivo de aprimorar ainda mais o diagnóstico molecular, visto que o tratamento da HF edo DFB éidêntico. As formas recessivas de hiper­ colesterolemiagrave são raras, e,seo paciente com hipercolesterolemia grave tiver pais com níveis normais de colesterol, deve-se considerar a possibilidade de sitosterolemia, um indício para o diagnóstico de si­ tosterolemia consiste em uma resposta da hipercolesterolemia maior do que a esperada a uma redução do conteúdo dietético de colesterol ou ao tratamento com inibidor da absorção de colesterol (ezetimiba) ou resinas seqüestradoras de ácidos biliares. Os pacientes com hiper­ colesterolemiamais moderada que não segrega em famíliascomo traço monogênico tendem a apresentarhipercolesterolemia poligênica.

O erro mais comum no diagnóstico e tratamento de distúrbios dos lipídios é cometido em pacientes com hiperlipidemia mista sem quilomicronemia. São observadas elevações nos níveis plasmáticos de colesterol e de triglicerídiosem pacientes com aumento dos níveis plasmáticos de IDL (tipo III) e de LDL eVLDL (tipo IIB),bem como em pacientes com níveis aumentados de VLDL (tipo IV). A razão en­ tre triglicerídiose colesterol é mais alta no tipo IV do que nos outros dois distúrbios. Os níveis plasmáticos de apoB estão mais altos no tipo IIB. Uma beta quantificação para determinar a razão VLDL-C/ triglicerídios no plasma (ver discussão da DBLF) ou a determinação direta dos níveis plasmáticos de LDL-C deve serefetuada pelo menos uma vez antes de instituir o tratamento com agentes hipolipêmicos para determinar se a hiperlipidemia é devida ao acúmulo de rema­ nescentes ou a um aumento das LDL e VLDL. TRATAMENTO

Distúrbios das lipoproteínas

EVIDÊNCIAS CLÍNICAS DE QUE 0 TRATAMENTO DA DISLIPIDEMIA REDUZ 0 RISCO DE DAC Dados observacionais Múltiplos estudos epidemiológicos de­ monstraram a existência de uma forterelação entre os níveisplas­ máticos de LDL-C e a DAC. Foi estabelecido uma conexão direta entre os níveis plasmáticos de colesterol e o processo aterosclerótico em seres humanos, quando foi constatado que as estrias gordurosas aórticas em indivíduos jovens estão fortemente corre­ lacionadas aos níveis séricos de colesterol. A elucidação da hiper­ colesterolemia familiar homozigota foi a prova de que os níveis plasmáticos de LDL-C por sisó são suficientes para causar DAC. Além disso, a deficiência de PCSK9 confirma que uma redução permanente nos níveis plasmáticos de LDL-C está associada a uma acentuada diminuição no risco cardiovascular. Estudos clínicos: redução do LDL-C Os estudos clínicos prelimina­

res de redução do colesterol (principalmente LDL-C) utilizaram niacina, seqüestradores dos ácidos biliares e até mesmo a aborda­ gem cirúrgica de derivação ileal parcial para reduzir os níveis sé­ ricos de colesterol. Embora a maioria desses estudos preliminares tenha constatado uma redução pequena, porém significativa, nos eventos cardíacos, não foiobservada nenhuma redução na morta­ lidade total. A descoberta de agentes redutores do colesterol mais potentes e bem tolerados, especificamente inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), levou a uma série de estudos clínicos de redução do colesterol de grande porte, que estabeleceram de modo inequívoco o benefício dessa redução. O primeiro desses es­ tudos foi o Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), em que homens com hipercolesterolemia portadores de DAC que foram tratados com sinvastatina apresentaram uma redução de 44% nos eventos coronarianos principais e uma redução de 30% na morta­ lidade total. Esses resultados positivos foram seguidos de outros estudos que utilizaram as estatinas. A consistência dos resultados desses estudos é notável. Demonstraram que as estatinas são efe­ tivas na prevenção primária, bem como na prevenção secundária, tanto em mulheres quanto em homens, em idosos, em indivíduos de meia-idade e pacientes com elevações apenas moderadas dos níveis de LDL-C, bem como naqueles com hipercolesterolemia grave. Em geral, esses estudos demonstraram que uma redução de 1% nos níveis de LDL-C está associada a uma diminuição dos eventos coronarianos de magnitude semelhante, enquanto uma re­ dução de cerca de 40 mg/dL nos níveis de LDL-C está associada a uma redução de cerca de 22% nos eventos coronarianos. Estudos mais recentes recrutaram indivíduos com níveis plasmáticos de LDL-C baixos ou abaixo da média e tiveram como alvo o tratamento contínuo para atingir níveis de LDL-C ainda mais baixos. Por exemplo, o Heart Protection Study (HPS) in­ cluiu 20.536 homens e mulheres, de 40 a 80 anos de idade, que apresentavam DCVAS estabelecida ou que corriam alto risco de desenvolvimento de DAC (primariamente diabetes); o único cri­ tério de entrada referente aos lipídios foi um nível plasmático de

colesterol total >135 mg/dL. O tratamento com sinvastatina por um período médio de 5 anos resultou em uma redução de 24% dos eventos coronarianos principais e uma diminuição altamente significativa de 13% na taxa de mortalidade de todas as causas. É importante assinalar que o benefício relativo do tratamento com estatinas foi semelhante nos tercis dos valores basais de LDL-C, e até mesmo o grande subgrupo de indivíduos com níveis basais de LDL-C <100 mg/dL apresentou um benefício significativodo tra­ tamento. Esse estudo demonstrou que o tratamento com estatinas é benéfico para indivíduos de alto risco, mesmo quando o nível basal de LDL-C encontra-se abaixo do valor-alvo atualmente re­ comendado; ajudou também a desviar a ênfase do simples trata­ mento do colesterol elevado para o tratamento de pacientes com alto risco de DAC. Estudos clínicos adicionais de grande porte ampliaram esses achados e confirmaram que os indivíduos com outros fatores de risco cardiovascular (hipertensão, diabetes) be­ neficiam-se da terapia de redução das LDL, mesmo quando os ní­ veis iniciais de LDL-C estão apenas moderadamente elevados. O estudo clínico JÚPITER foium estudo de prevenção primária em indivíduos sem DAC e com níveis de LCL-C inferiores a 130 mg/ dL, porém com níveis plasmáticos elevados de proteína C-reativa (CRP). O tratamento com rosuvastatina reduziu o nívelde LDL-C em 50% em média e reduziu significativamente os eventos cardio­ vasculares, ampliando ainda mais a indicação do tratamento com estatinas na prevenção primária. Estudos adicionais compararam diferentes esquemas de esta­ tinas para mostrar que as maiores reduções dos níveis de LDL-C com o tratamento estão associadas a uma maior redução dos eventos cardiovasculares principais. Com base em vários desses estudos, um relatório branco foi publicado pelo NCEP, em 2004, estabelecendo uma meta “ opcional”do LDL-C de < 70 mg/dL para pacientes de alto risco com DAC e de < 100 mg/dL para pa­ cientes com risco muito alto sem DAC conhecida. Esses alvos op­ cionaisforam amplamente acolhidos, e a prática clínicaestáclara­ mente direcionada para tratar pacientes com DAC e de alto risco de maneira mais agressivavisando a redução das LDL. Estudos clínicos: eixo triglicerídios-HDL As anormalidades do eixo

ABORDAGEM CLÍNICA A0 TRATAMENTO M0DIFICAD0R DOS LIPÍDIOS O

principal objetivo do tratamento modificador dos lipídios na maio­ ria dos pacientes com distúrbios do metabolismo dos lipídios con­ siste na prevenção da DCVAS e suas complicações. O manejo dos distúrbios dos lipídios deve basear-se em dados de estudos clínicos demonstrando que o tratamento diminui tanto a morbidade quanto a mortalidade cardiovasculares, embora seja algumas vezes neces­ sária uma extrapolação razoável desses dados para subgrupos es­ pecíficos. Evidentemente, os níveis plasmáticos elevados de LDL-C estão fortemente associados a um risco aumentado de DCVAS, e o tratamento visando a redução dos níveis plasmáticos de LDL-C diminui o risco de eventos cardiovasculares clínicos na prevenção tanto primária quanto secundária. Embora o benefício proporcional obtido com a redução dos níveis plasmáticos de LDL-C pareça ser semelhante em toda a faixade valores do LDL-C, a redução do risco absoluto depende do nível basal de risco cardiovascular. As diretri­ zes de tratamento desenvolvidas pelo NCEP ATPIII epelo relatório branco de 2004 incorporam esses princípios. Conforme assinalado anteriormente, as anormalidades no eixo TG-HDL (níveis elevados de triglicerídios,baixos níveisde HDL-C, ou ambos) são observadas comumente em pacientes com DAC ou com alto risco de desenvolvê-la; todavia, os dados dos estudos clínicos que sustentam o trata­ mento dessas anormalidades são muito menos convincentes, e os instrumentos farmacológicos para o seu manejo são mais limitados. É importante assinalar que as diretrizes do NCEP ATP III promo­ vem o uso do “ não HDL-C” como alvo secundário do tratamento de pacientes com níveis de triglicerídios > 200 mg/dL. As metas para não HDL-C são 30 mg/dL acima daquelas para o LDL-C. Por con­ seguinte, muitos pacientes que apresentam anormalidades do eixo TG-HDL necessitam de tratamento adicional para redução do não HDL-C aosvalores recomendados. TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO Dieta A modificação da dieta constitui um importante compo­

nente no manejo da dislipidemia. O médico deve avaliar o con­ teúdo da dieta do paciente e oferecersugestões para modificações. No paciente que apresenta níveis elevados de LDL-C, é necessário restringir a gordura saturada e o colesterol da dieta. Para indi­ víduos que apresentam hipertrigliceridemia, deve-se restringir a ingestão de carboidratos simples. Para a hipertrigliceridemia gra­ ve (> 1.000 mg/dL), a restrição de ingestão totalde gordura é fun­ damental. A dieta mais amplamente utilizada para reduzir os ní­ veis de LDL-C é a “ dieta de Etapa 1” ,desenvolvida pela American Heart Association. A maioria dos pacientes exibe uma redução relativamente modesta (< 10%) dos níveis plasmáticos de LDL-C com uma dieta de Etapa 1,na ausência de qualquer perda de peso associada. Quase todos os indivíduos apresentam uma redução dos níveis plasmáticos de HDL-C com restrição na quantidade de gordura totale gordura saturada da dieta.

Distúrbios do Metabolismo das Lipoproteínas

triglicerídios-lipoproteína de alta densidade (TG-HDL) são co­ muns em pacientes com DAC, embora os dados que sustentam uma intervenção farmacológica no eixo TG-HDL sejam menos convincentes do que aqueles que favorecem uma redução do LDL-C. Os derivados do ácido fíbrico (fibratos), o ácido nicotínico (niacina) e os ácidos graxos ômega 3 (óleos de peixe) constituem os principais agentes atualmente disponíveis para reduzir os níveis plasmáticos de triglicerídios e aumentar os níveis plasmáticos de HDL-C. Os fibratos vêm sendo utilizados como agentes lipêmicos há várias décadas e são mais efetivosna redução dos níveisplasmá­ ticos de triglicerídios e relativamente menos efetivos na elevação dos níveis plasmáticos de HDL-C. Os resultados dos estudos clí­ nicos que usaram fibratos têm sido mistos. Alguns estudos, como o Helsinki Heart Study (HHS) e o Veteran Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) demonstra­ ram uma redução significativa no infarto do miocárdio não fatal e morte coronariana com o tratamento com genfibrozila. Entretanto, o estudo clínico Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) do bezafibratovsplacebo em pacientescom DAC apresentando baixos níveis de HDL-C não conseguiu demonstrar qualquer redução estatisti­ camente significativa nos eventos coronarianos, o estudo clínico Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) com fenofibrato em pacientes com diabetes tipo 2 não conseguiu demonstrar qualquer redução significativa no ponto finalprimário do infarto do miocárdio não fatale morte coronariana, e o estudo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) do fenofibrato vs. placebo acrescentado à sinvastatina em pacientes com diabetes tipo 2 tampouco demonstrou uma redução signifi­ cativa no ponto final primário de eventos cardiovasculares agudos principais. Em cada um desses estudos, o subgrupo com níveisba­ saiselevados de triglicerídios sugeriu algum benefício.

Embora a niacina seja,no momento atual,o fármaco disponí­ velmais efetivopara elevação das HDL, elanão foitestada quanto à sua capacidade de reduzir o risco cardiovascular em indivíduos com baixos níveis plasmáticos de HDL-C. Os estudos clínicos AIM-HIGH e HPS2-THRIVE são estudos em andamento sobre o efeito do acréscimo de niacina ao tratamento basal com esta­ tinas em pacientes com DAC e baixos níveis de HDL-C. Por fim, embora se tenha demonstrado que os óleos de peixe em baixas doses reduzem os eventos cardiovasculares, as doses mais altas que reduzem os níveisde triglicerídios não foram testadas quanto à sua capacidade de reduzir os eventos cardiovasculares. A prova definitiva de que o tratamento do eixo TG-HDL reduz os eventos cardiovasculares provavelmente provêm de novos tratamentos que são mais efetivos quando especificamente dirigidos para as partículas de VLDL e/ou HDL.

Alimentos e aditivos Certos alimentos e aditivos nutricionais es­

tão associados a reduções moderadas dos níveis plasmáticos de colesterol. Os ésteres de estanol e esterol vegetais são encontrados

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em uma variedade de alimentos, como pastas, molhos para saladas e refeições leves. Esses esterois e ésteres de esterois vegetais inter­ ferem na absorção do colesterol e reduzem o nível plasmático de LDL-C em cerca de 10% quando ingeridos 3 vezes/dia. O acrésci­ mo de Psyllium, proteína de soja ou arroz fermentado chinês (que contém lovastatina) à dieta pode ter um efeito modesto sobre a redução do colesterol.Ainda não foram realizados estudos contro­ lados com uma combinação de várias dessas opções não farmaco­ lógicas para estabelecer seus efeitos aditivos ou sinérgicos. Perda de peso e atividade física O tratamento da obesidade, quando presente, pode ter impacto favorável sobre os níveis plas­ máticos de lipídios e deve ser ativamente incentivado. Os níveis plasmáticos de triglicerídios e de LDL-C tendem a cair,enquanto os níveis de HDL-C tendem a aumentar nos indivíduos obesos após redução do peso. O exercício físicoaeróbico regular também pode ter um efeito positivo sobre os lipídios, devido, em grande parte, à redução associada do peso corporal. O exercício aeróbio possui um efeito muito modesto na elevação dos níveis plasmáti­ cos de HDL-C na maioria dos indivíduos, mas também apresenta benefícios cardiovasculares que se estendem além dos efeitos so­ bre os níveis plasmáticos de lipídios. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO A decisão quanto ao uso do trata­

Endocrinologia e M etabolism o 3158

mento farmacológico irádepender do risco cardiovascular. O tra­ tamento farmacológico da hipercolesterolemia em pacientes com DAC estabelecida é sustentado pelos dados dos estudos clínicos conduzidos, conforme descrito anteriormente. Mesmo pacientes com DAC ou fatores de risco que apresentam níveis “ médios”de LDL-C beneficiam-se do tratamento. O tratamento farmacológico para reduzir os níveis de LDL-C em pacientes com DAC também apresenta uma relação custo-benefício alta. Os pacientes com dia­ betes melito na ausência de DAC conhecida apresentam um risco cardiovascular semelhante àqueles que não apresentam diabetes, mas que possuem DAC preexistente. As diretrizes do NCEP ATPIII recomendaram a estimativa do risco absoluto de determina­ do evento cardiovascular no decorrer de um período de 10 anos, utilizando um sistema de pontuação baseado no banco de dados do Framingham Heart Study. Os pacientes com risco absoluto de DAC dentro de 10 anos de > 20% são considerados como “ equi­ valentes de risco de DAC” ,sendo tratados de modo tão agressi­ vo quanto aqueles com DAC já existentes. As diretrizes atuais do NCEP ATP III indicam a necessidade de tratamento farmacoló­ gico para reduzir os níveis de LDL-C para < 100 mg/dL em pa­ cientescom DAC estabelecida, outras DCVAS (aneurisma aórtico, doença vascular periférica ou doença vascular cerebral), diabetes melito ou equivalentes de risco de DAC, e “ opcionalmente”para reduzir os níveis de LDL-C a < 70 mg/dL em pacientes com alto risco de DAC. Com base nessas diretrizes, praticamente todos os pacientes com DAC ou equivalentes de risco de DAC necessitam de tratamento com agentes que reduzem os níveis de colesterol. Os pacientes com risco moderado, que apresentam dois ou mais fatores de riscoe um risco absoluto de 10 a 20% dentro de 10 anos, devem sertratados tendo como meta um nível de LDL-C de < 130 mg/dL ou “ opcionalmente”um nível de LDL-C de < 100 mg/dL. Embora seja útil considerar o risco absoluto de 10 anos na Tomada de decisão clínica relativas ao tratamento farmacológico para alterar os lipídios, existem situações nas quais o risco de 10 anos é baixo, enquanto o risco vitalício apresenta-se muito alto, com conseqüente indicação de tratamento. U m exemplo típico seria de um adulto jovem com HF heterozigota e níveis de LDL-C de > 220 mg/dL. Apesar de um risco absoluto de 10 anos muito baixo, esse tipo de paciente deve ser tratado com terapia farma­ cológica para reduzir o risco vitalício. Com efeito, deve-se consi­ derar fortemente a terapia farmacológica para todos os pacientes com níveis plasmáticos acentuadamente elevados de LDL-C (> 190 mg/dL), mesmo se o risco absoluto de DAC dentro de 10 anos não estiver elevado. A decisão quanto à instituição de tratamento farmacológico em indivíduos com níveis plasmáticos de LDL-C entre 130 e 190 mg/dL permanece controversa e depende tanto do

risco de 10 anos quanto do risco vitalício. Embora seja desejável evitar o tratamento farmacológico em pacientes com pouca pro­ babilidade de desenvolver DAC, uma proporção muito elevada de pacientes que acabam desenvolvendo DAC apresentam níveis plasmáticos de LDL-C situados dentro dessa faixa. A presença de outros fatores de risco,como baixos níveisplasmáticos de HDL-C (< 40 mg/dL), ou o diagnóstico da síndrome metabólica forne­ cem um argumento a favor da terapia farmacológica (Cap. 242). Outros exames laboratoriais, como elevação dos níveis plasmáti­ cos de apoB, LP(a) ou da proteína C reativa de alta sensibilidade, podem ajudar na identificação de indivíduos de alto risco que de­ vem ser considerados para tratamento farmacológico quando o nível de LDL-C encontra-se em uma “ zona neutra” . O tratamentofarmacológicotambém estáindicadopara pacien­ tescom níveis de triglicerídios> 500 mg/dL, que foram submetidos a triagem e tratados para causas secundárias de hipertrigliceride­ mia. A meta é reduzir o nível plasmático de triglicerídios em jejum para menos de 500 mg/dL, afim de evitaro riscode pancreatiteagu­ da. Quando os níveis de triglicerídiosencontram-se na faixa de 200 a 500 mg/dL, a decisão quanto ao uso de tratamento farmacológico depende do risco do paciente de desenvolver quilomicronemia e da avaliação do risco cardiovascular. A maioria dos estudos clínicos de parâmetros finaiscom estatinasexcluiu os indivíduos com níveis de triglicerídios > 350 a 450 mg/dL; por conseguinte, existem poucos dados relativosà eficiênciadas estatinas na redução do risco cardio­ vascular em indivíduos com hipertrigliceridemia. São necessários mais dados sobre a eficiência relativa das estatinas, dos fibratos, da niacina edos óleos de peixe na redução do riscocardiovascular nes­ se contexto. Com frequência, a terapia de combinação é necessária para um controle ideal da dislipidemia mista. Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) A HMG-CoA redutase

éuma enzima-chave na biossíntese do colesterol,e a inibição dessa enzima diminui a síntese de colesterol. Ao inibir a biossíntese de colesterol, as estatinas resultam em aumento da atividade do re­ ceptor de LDL hepático como mecanismo contrarregulador e,por conseguinte, em depuração acelerada das LDL circulantes, com conseqüente redução dos níveis plasmáticos de LDL-C dependen­ te da dose. A magnitude da redução das LDL associada ao trata­ mento com estatinasvaria amplamente entre os indivíduos; entre­ tanto, uma vez iniciada a medicação, a administração do dobro da dose de estatinaproduz uma redução adicional de cerca de 6% nos níveis plasmáticos de LDL-C. As estatinas atualmente disponíveis diferem na sua potência de redução do LDL-C (Quadro 356.6). Na atualidade, não há evidências convincentes de que qualquer uma das estatinas diferentes possa conferir uma vantagem indepen­ dente de seu efeito sobre o LDL-C. As estatinas também reduzem os níveis plasmáticos de triglicerídios de modo independente da dose, que é aproximadamente proporcional a seu efeitode redução dos níveisde LDL-C (seos níveis de triglicerídiosforem < 400 mg/ dL). As estatinas exercem um efeito moderado sobre a elevação das HDL (5 a 10%), que geralmente não depende da dose. As estatinas são bem toleradas e podem ser tomadas na forma de comprimidos, 1 vez/dia. Os efeitos colaterais potenciais con­ sistem em dispepsia, cefaleia, fadiga e dor muscular ou articular. Raramente, ocorrem miopatia grave e até mesmo rabdomiólise em pacientes que recebem tratamento com estatinas. O risco de miopatia associada às estatinas aumenta com a idade avançada, a presença de fraqueza, insuficiência renal e coadministração de fármacos que interferem no metabolismo das estatinas,como a eri­ tromicina eantibióticosrelacionados, agentes antifúngicos, agentes imunossupressores e derivados do ácido fíbrico (particularmente genfibrozila). Em geral,a miopatia grave pode serevitadacom uma seleção cuidadosa dos pacientes, evitando o uso de fármacos que interagem e orientando o paciente sobre a necessidade de entrar imediatamente em contato com o médico caso apareça qualquer dor muscular inexplicada. Na presença de sintomas musculares, devem-se determinar os níveis plasmáticos de creatinoquinase (CK) para documentar a miopatia. Os níveis séricos de CK não

QUADRO 356.6 Resumo dos principais fármacos utilizados no tratamento da hiperlipidemia I Fárm aco Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)

P rincipais indicações

Dose inicial

Dose m áxim a

Elevação do LDL-C

Lovastatina

20 m g/dia

80 m g/dia

Pravastatina

40 mg à noite

80 mg à noite

Sinvastatina

20 mg à noite

80 mg à noite

Fluvastatina

20 mg à noite

80 mg à noite

Atorvastatina

10 mg à noite

80 mg à noite

Rosuvastatina

10 mg à noite

40 mg à noite

Inibidores da absorção do colesterol Ezetimiba Agentes seqüestradores de ácidos biliares

Elevação do LDL-C

10 m g/dia

• l Absorção intestinal do colesterol

Elevação das transam inases

Distensão, constipação, níveis elevados de triglicerídios

1 Produção de VLDL

Rubor cutâneo, desconforto GI, elevação da glicose, do ácido úrico e das provas de função hepática

t

Dispepsia, m ialgia, cálculos biliares, elevação das transam inases

32 g/dia

5 g/dia

40 g/dia

Colesevelam

3.750 m g/dia

4.375 m g/dia

Níveis elevados de LDL-C, baixos níveis de HDL-C, níveis elevados de TG

De liberação im ediata

100 mg 3x/dia

1 g 3x/dia

De liberação prolongada

250 mg 2x/dia

1,5 g 2x/dia

De liberação extensa

500 mg à noite

2 g à noite

Níveis elevados de TG e de remanescentes

LPL, i síntese de VLDL

600 mg 2x/dia

Genfibrozila

600 mg 2x/dia

Fenofibrato

145 m g/dia

145 m g/dia

3 g/dia

6 g/dia

Níveis elevados de TG

Mlalgias, artralgias, elevação das transam inases, dispepsia

T Excreção de ácidos biliares e T receptores de LDL

4 g/dia

Ácidos graxos ômega 3

l Síntese de colesterol, T Receptores de LDL hepáticos i Produção deVLDL

Receptores de LDL

Colestipol

Derivados do ácido fíbrico

Efeitos co la terais com uns

10 m g/dia

Elevação do LDL-C

Colestiramina

Ácido nicotínico

M ecanism o

t Catabolismo dos TG

|j

Dispepsia, diarréia, odor de peixe na respiração

Nota-. GI, gastrintestinal; HDL-C, HDL-colesterol; LDL, lipoproteína de baixa densidade; LDL-C, LDL-colesterol; LPL, lipase lipoproteica; TG, triglicerídio; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa.

Inibidores da absorção do colesterol O colesterol que se encontra

no lúmen do intestino delgado deriva da dieta (cerca de 33%) e da bile (cerca de 66%) e sofre absorção ativa pelo enterócito, por meio de um processo que envolve a proteína NPC1 Ll. A ezetimiba (Quadro 356.6) éum inibidor da absorção do colesterol,que se

liga diretamente à NCP1 Ll, inibindo-a e bloqueando a absorção intestinal do colesterol. A ezetimiba (10 mg) inibe a absorção do colesterol em quase 60%, resultando em uma redução do aporte de esterois dietéticos no fígado e em aumento da expressão do re­ ceptor de LDL hepático. A redução média dos níveis plasmáticos de LDL-C com a administração de ezetimiba (10 mg) é de 18%, e o efeito é aditivo quando o fármaco é utilizado em combina­ ção com uma estatina. Os efeitos sobre os níveis de triglicerídios e de HDL-C são insignificantes, e não foram relatados dados de desfecho cardiovascular. Quando utilizado em combinação com uma estatina, recomenda-se a monitoração das transaminases hepáticas. O único papel da ezetimiba na monoterapia consiste em seu uso em pacientes que não toleram as estatinas; o fármaco é frequentemente acrescentado a uma estatina em pacientes que necessitam de redução adicional do LDL-C. Seqüestradores de ácidos biliares (resinas) Os seqüestradores ou

quelantes de ácidos biliares ligam-se aos ácidos biliares presentes no intestino, promovendo a sua excreção, em lugar de sua reabsor­ ção no íleo.Para manter o tamanho do reservatório de ácidos bilia­ res, o fígado desvia o colesterol para a síntese de ácidos biliares. A redução do conteúdo hepático intracelularde colesterol resultaem suprarregulação dos receptores de LDL e intensifica a depuração das LDL do plasma. Os agentes seqüestradores de ácidos biliares, incluindo a colestiramina, o colestipol e o colesevelam (Quadro 356.6), reduzem primariamente os níveis plasmáticos de LDL-C, mas podem causar um aumento nos níveisplasmáticos de triglice­ rídios. Por conseguinte, os pacientes com hipertrigliceridemia não devem ser tratados com resinas seqüestradoras de ácidos biliares. A colestiramina e o colestipol são resinas insolúveis, que precisam

Distúrbios do Metabolismo das Lipoproteínas

precisam sermonitorados em uma base rotineira nos pacientes em uso de estatinas, visto que a elevação da CK na ausência de sinto­ mas não indica a possibilidade de desenvolvimento de miopatia e tampouco sugere a necessidade de suspender o fármaco. A elevação das transaminases hepáticas [alanina (ALT) e aspartato (AST)] representa outra conseqüência do tratamento com estatinas.As transaminases hepáticas devem seravaliadasantes de iniciaro tratamento, dentro de 2 a 3 meses e,a seguir, anualmente. É relativamente raro observar uma elevação considerável (mais de trêsvezes o limite superior do normal) das transaminases, e as elevações levesa moderadas (1 a 3 vezes o normal) dessas enzimas na ausência de sintomas não indica uma necessidade de interrom­ per a medicação. A hepatite clínica grave associada às estatinas é extremamente rara, e a tendência é proceder a uma monitoração menos freqüente das transaminases nos pacientes tratados com estatinas. A elevação das enzimas hepáticas associada ao uso de estatinas desaparece após a interrupção da medicação. As estatinas parecem ser notavelmente seguras. Metanálises de estudos clínicos controlados e randomizados de grande porte com estatinas não sugerem um aumento na incidência de qual­ quer doença não cardíaca importante. As estatinas constituem a classe de fármacos de escolha para redução dos níveis de LDL-C e constituem, sem dúvida alguma, a classe mais amplamente utili­ zada de fármacos hipolipêmicos.

3159

ser misturadas com líquidos. O colesevelam está disponível em comprimidos; todavia, em geral, são necessários até 6 a 7 compri­ midos por dia para uma redução efetiva dos níveis de LDL-C. Os efeitos colaterais das resinas limitam-se, em sua maior parte, ao trato gastrintestinal e consiste em distensão e constipação. Como os agentes seqüestradores de ácidos biliares não sofrem absorção sistêmica, são muito seguros e constituem o fármaco de escolha para reduziro colesterol em crianças e mulheres de idade reprodu­ tiva em fase de lactação, grávidas ou passíveis de engravidar. Esses fármacos mostram-se efetivos em associação com estatinas, bem como em associação com a ezetimiba e são particularmente úteis com um ou ambos os fármacos para pacientes de tratamento difí­ cilou para aqueles com intolerância às estatinas.

Endocrinologia e Metabolism o 3160

Ácido nicotínico (niacina) O ácido nicotínico, ou niacina, é uma vitamina do complexo B, que tem sido usada há mais de cinco décadas como agente modificador dos lipídios. A niacina reduz o fluxo de ácidos graxos não esterificados (AGNE) para o fígado, que se acredita seja o mecanismo para a redução da síntese hepá­ tica de triglicerídios e secreção de VLDL. Recentemente, foi des­ coberto um receptor de ácido nicotínico (GPR109A), que supri­ me a liberação de AGNE pelo tecido adiposo, mediando, assim, o efeito da niacina sobre a supressão dos AGNE. A niacina reduz os níveis plasmáticos de triglicerídios e de LDL-C e eleva a concen­ tração plasmática de HDL-C (Quadro 356.6), mas parece que es­ ses efeitos podem não ser mediados unicamente pelo GPR109A. A niacina também é o único fármaco hipolipêmico atualmente disponível, que reduz significativamente os níveis plasmáticos de Lp(a) (até40%). Quando adequadamente prescrita e monitorada, a niacina é um agente hipolipemiante seguro e efetivo. O efeitocolateralmais freqüente da niacina consiste em rubor cutâneo, que émediado pela ativação do GPR109A, resultando na geração local de prostaglandina D2 (PGD2) e prostaglandina E2. O rubor pode ser reduzido por formulações que retardam a ab­ sorção e pelo uso de ácido acetilsalicílico antes da dose. Na Euro­ pa, dispõe-se de um produto que bloqueia o receptor de PGD2 e que atenua o rubor. Ocorre rápida taquifilaxia ao rubor. Em geral, o tratamento com niacina é iniciado em doses mais baixas e titu­ lado gradualmente até atingir doses mais altas. A niacina cristali­ na de liberação imediata é geralmente administrada 3 vezes/dia, a niacina de liberação prolongada de venda livre é administrada duas vezes/dia, e uma forma de niacina de liberação estendida, adquirida com prescrição, é tomada uma vez ao dia. Ocorrem elevações discretas das transaminases em até 15% dos pacientes tratados com qualquer forma de niacina, e, em certas ocasiões, essas elevações podem exigir a interrupção do medicamento. A niacina potencializa o efeito da varfarina, de modo que esses dois fármacos devem ser prescritos juntos com cautela. A acanthosis nigricans, uma lesão cutânea grosseira de coloração escura, e a maculopatia constituem efeitoscolaterais infrequentes da niacina. A niacina está contraindicada para pacientes com doença ulcero­ sa péptica e pode exacerbar os sintomas do refluxo esofágico. A niacina também pode elevar os níveis plasmáticos de ácido úrico e precipitar episódios de gota em pacientes suscetíveis. A niacina pode elevar os níveis plasmáticos de glicose em jejum. Em um estudo de indivíduos com diabetes tipo 2, foi ob­ servado apenas um aumento discreto da glicose em jejum, e não houve alteração significativado nívelde HbAlc com o tratamento com niacina. A niacina em baixas doses pode ser usada efetiva­ mente para reduzir os níveis plasmáticos de triglicerídios e au­ mentar o HDL-C, sem qualquer impacto adverso sobre o controle da glicemia. Por conseguinte, a niacina pode ser utilizada em pa­ cientes diabéticos, porém todos os esforços devem ser envidados para otimizar o manejo do diabetes antes de iniciar o tratamento com niacina. A glicose deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes não diabéticos com comprometimento da glicose em jejum após o início do tratamento com niacina. O tratamento bem-sucedido com niacina exige uma orienta­ ção cuidadosa e motivação do paciente. Suas vantagens incluem

o seu baixo custo e segurança a longo prazo. Trata-se do fármaco mais efetivo atualmente disponível para elevar os níveis de HDL-C. Mostra-se particularmente útil em pacientes com hiperlipi­ demia combinada e baixos níveis plasmáticos de HDL-C, sendo efetiva quando utilizada em combinação com estatinas. Os dados sobre os resultados são um tanto limitados com a niacina; entre­ tanto, dois estudos clínicos estão atualmente em andamento para avaliar os benefícios do acréscimo da niacina a uma estatina em pacientes de alto risco com baixos níveis de HDL-C. Derivados do ácido fíbrico (fibratos) Os derivados do ácido fíbrico são agonistas do PPARa, um receptor nuclear envolvido na regulação do metabolismo dos lipídios. Os fibratos estimulam a atividade da LPL (aumentando a hidrólise dos triglicerídios), diminuem a síntese de apoC-III (aumentando a depuração dos remanescentes das lipoproteínas), promovem a beta-oxidação dos ácidos graxos epodem reduzir a produção de triglicerídiosde VLDL. Os fibratos constituem os fármacos mais efetivos disponí­ veis para reduzir os níveis de triglicerídios e também para elevar moderadamente os níveis de HDL-C (Quadro 356.6). Eles pos­ suem efeitos variáveis sobre os níveis de LDL-C e, em pacientes com hipertrigliceridemia, podem estar algumas vezes associados a aumentos dos níveis plasmáticos de LDL-C. Em geral, os fibratos são muito bem tolerados. O efeito co­ lateral mais comum consiste em dispepsia. Raramente, ocorrem miopatia e hepatite na ausência de outros agentes lipolipêmicos. Os fibratos promovem a secreção de colesterol na bile e estão as­ sociados a um risco aumentado de cálculos biliares. Os fibratos podem elevar a creatinina e devem ser usados com cautela em pacientes com doença renal crônica. U m aspecto importante consiste na capacidade dos fibratos de potencializar o efeito da varfarina e de alguns agentes hipoglicemiantes orais, razão pela qual o estado de anticoagulação e os níveis plasmáticos de glicose devem ser rigorosamente monitorados nos pacientes em uso des­ ses fármacos. Os fibratos são úteis e constituem uma opção razoável para terapia de primeira linha nos pacientes com hipertrigliceridemia grave (> 500 mg/dL) para evitar a pancreatite. Seu papel em pa­ cientes com hipertrigliceridemia moderada (200 a 500 mg/dL) consiste em promover a redução dos níveis de não HDL-C, porém os dados sobre os resultados relativos a seus efeitossobre os even­ tos coronarianos nesse contexto continuam sendo mistos. Nos pacientes com nível de triglicerídios < 500 mg/dL, o papel dos fibratos é principalmente na combinação com estatinas em pa­ cientesselecionados que apresentam dislipidemia mista. Nesse ce­ nário, o risco de miopatia pode ser minimizado com uma seleção apropriada do paciente e do fármaco e deve ser cuidadosamente pesado em comparação com os benefícios clínicos da terapia. Ácidos graxos ômega 3 (óleos de peixe) Os ácidos graxos n-3 poli-

-insaturados (AGPI n-3) são encontrados em altas concentrações em peixes e sementes de linhaça. Os AGPI n-3 mais amplamente utilizados para o tratamento das hiperlipidemias são as duas mo­ léculasativas no óleo de peixe: o ácido eicosapentanoico (EPA) eo ácido decoexanoico (DRA). Os AGPI n-3 têm sido concentrados em comprimidos, e, quando administrados em doses de 3 a 4 g/ dia, são efetivos para reduzir os níveis de triglicerídios em jejum. Os óleos de peixe podem causar aumento dos níveis plasmáticos de LDL-C em alguns pacientes. Os suplementos de óleo de peixe podem ser utilizados em associação com fibratos,niacina ou esta­ tinas para o tratamento da hipertrigliceridemia. Em geral, os óle­ os de peixe são bem-tolerados e parecem ser seguros, pelo menos em doses de até 3 a 4 g.Embora a administração de óleos de peixe esteja associada a um prolongamento do tempo de sangramento, não foiobservado nenhum aumento do sangramento nos estudos clínicos realizados. Uma dose mais baixa de ômega 3 (cerca de 1 g) foi associada a uma redução dos eventos cardiovasculares em pacientes que apresentam DAC, sendo utilizada por alguns médi­ cos para esse propósito.

Terapia de combinação A terapia farmacológica de combinação

é frequentemente utilizada nas seguintes situações: (1) pacientes incapazes de atingiras metas de LDL-C e não HDL-C por meio de monoterapia com estatina, (2) pacientes com níveis elevados de LDL-C e anormalidades combinadas do eixo TG-HDL, e (3) pa­ cientes com hipertrigliceridemia grave que não alcançam a meta não HDL-C com um fibrato ou com óleos de peixe isoladamente. Quando as metas do LDL-C e do não HDL-C não são alcançadas, com a monoterapia com estatinas, pode-se acrescentar um inibi­ dor da absorção de colesterol ou um agente seqüestrador de áci­ dos biliares ao esquema farmacológico. A combinação de niacina com uma estatina constitui uma opção conveniente para pacien­ tesde alto risco que não atingem o nível-alvo de LDL-C por meio de monoterapia com estatina e que apresentam um baixo nível de HDL-C. Por outro lado, nos pacientes de alto risco submetidos a tratamento com estatinas, que apresentam um nível plasmático elevado de triglicerídios, a adição de um fibrato ou de óleos de peixe constitui uma abordagem razoável. Os pacientes com hipertrigliceridemia grave tratados inicial­ mente com um fibrato frequentemente não conseguem atingir as metas dos níveis de LDL-C e não HDL-C e,por conseguinte, são candidatos à adição de uma estatina. A coadministração de esta­ tinase fibratos têm uma vantagem óbvia em pacientes com hiper­ lipidemia combinada; todavia, nenhum estudo clínico avaliou a eficiênciade uma combinação de estatina-fibrato em comparação com uma estatina ou com um fibrato isoladamente para reduzir os eventos cardiovasculares. A segurança de longo prazo da com­ binação estatina-fibrato não é conhecida. Como a coadministra­ ção de estatinas e fibratos está associada a uma incidência au­ mentada de miopatia grave e rabdomiólise, os pacientes tratados com essa combinação devem ser cuidadosamente aconselhados e monitorados. Essa associação de fármacos deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal ou hepática subja­ cente; nos indivíduos idosos, frágeis e cronicamente enfermos, e naqueles em uso de múltiplos medicamentos. OUTRAS ABORDAGENS Em certas ocasiões, os pacientes não con­

CONTROLE DOS BAIXOS NÍVEIS DE HDL-C A acentuada redução

dos níveis plasmáticos de HDL-C (< 20 mg/dL), acompanhada de níveis de triglicerídios < 400 mg/dL, indica habitualmente a presença de um distúrbio genético, como mutação da ApoA-I, de­ ficiência de LCAT ou doença de Tangier. E comum a presença de níveis de HDL-C < 20 mg/dL no contexto da hipertrigliceridemia grave, quando o enfoque primário deve consistir no controle dos triglicerídios. Ocorrem também níveis de HDL-C < 20 mg/dL em indivíduos em uso de esteroides anabólicos. Devem-se conside­ rar as causas secundárias de reduções mais moderadas dos níveis plasmáticos de HDL (20 a 40 mg/dL) (Quadro 356.5). O tabagis­ mo deve ser abandonado, os indivíduos obesos devem ser incen­ tivados a perder peso, os indivíduos sedentários devem ser esti­ mulados a praticar exercício físico, e deve-se obter um controle

Controle dos níveis elevados de LP(a) Os níveis elevados de LP(a)

estão associados a um risco aumentado de DCVAS. Os estudos genéticos realizados sugerem que essa associação é causai, porém não há nenhuma evidência de que a redução dos níveis plasmá­ ticos de LP(a) possa diminuir o risco cardiovascular. Até que es­ tudos desse tipo sejam conduzidos, a principal abordagem tera­ pêutica a pacientes com níveis plasmáticos elevados de LP(a) e DAC estabelecida consiste em reduzir de modo agressivo os níveis plasmáticos de LDL-C. A niacina é o único fármaco atualmente disponível para reduzir a LP(a), e o seu uso pode ser considerado como acréscimo a uma estatina em pacientes de risco muito alto com níveis elevados de LP(a).

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Distúrbios do Metabolismo das Lipoproteínas

seguem tolerar qualquer um dos fármacos hipolipêmicos dispo­ níveis nas doses necessárias para obter um controle adequado dos níveis de lipídios. U m grupo maior de pacientes, em sua maioria aqueles com distúrbios genéticos dos lipídios, continua apresen­ tando hipercolesterolemia significativa, a despeito da terapia de combinação. Esses pacientes correm alto risco de desenvolvi­ mento ou de progressão da DAC e de eventos clínicos de DAC. A opção preferida para o tratamento de pacientes com hiperco­ lesterolemia refratária grave consiste em aférese das LDL. Nesse processo, o plasma do paciente passa por uma coluna que remove seletivamente as LDL, com retorno do plasma isento de LDL ao paciente. Os pacientes submetidos a tratamento farmacológico de combinação em dose máxima de tolerância das drogas, que apre­ sentam DAC e níveis plasmáticos de LDL-C > 200 mg/dL ou sem DAC e níveis plasmáticos de LDL-C > 300 mg/dL são candidatos à aférese das LDL em semanas alternadas e devem serencaminha­ dos a um centro especializado.

ótimo do diabetes. Quando possível, os medicamentos associados a uma redução dos níveis plasmáticos de HDL-C devem ser in­ terrompidos. A presença de um baixo nível plasmático isolado de HDL-C em um paciente com nível plasmático limítrofede LDL-C deve indicar a consideração de tratamento com agentes redutores das LDL em indivíduos de alto risco. As estatinas aumentam ape­ nas moderadamente os níveis plasmáticos de HDL-C (cerca de 5 a 10%). Os fibratos também exercem um efeito modesto sobre os níveis plasmáticos de HDL-C (aumentando os níveis em cerca de 5 a 15%), exceto nos pacientes com hipertrigliceridemia coexistente, nos quais o efeito sobre os níveis de HDL pode sermaior. A niacina constituio agente terapêutico disponível mais efetivopara elevar o HDL-C epode aumentar os níveis plasmáticos de HDL-C em atécerca de 30%, embora alguns pacientes não consigam obter uma elevação clinicamente importante dos níveis de HDL-C com a terapia com niacina. A questão relativa à necessidade ou não de intervenção far­ macológica para elevar significativamente os níveis de HDL-C ainda não foi adequadamente investigada em estudos clínicos. Nos indivíduos com DAC estabelecida e baixos níveis de HDL-C, cujos níveis plasmáticos de LDL-C atingiram ou estão abaixo da meta, pode ser razoável começar o tratamento (com fibrato ou niacina) visando especificamente a redução dos níveis plas­ máticos de triglicerídios e a elevação dos níveis plasmáticos de HDL-C. São necessários mais dados para que se possam fornecer amplas recomendações sobre o uso de tratamento farmacológico visando a elevação específica dos níveis de HDL-C na prevenção de eventos cardiovasculares. Novas abordagens para a elevação das HDL estão em fase de desenvolvimento e poderão ajudar a resolver essa questão importante.

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CAPÍTULO

357

Hemocromatose Lawrie W. Powell

■ DEFINIÇÃO

A hemocromatose é um distúrbio hereditário comum do metabolis­ mo do ferro, que se caracteriza por uma desregulação da absorção intestinal de ferro, com conseqüente depósito de quantidades exces­ sivas do metal nas células parenquimatosas, resultando em lesão te­ cidual e comprometimento da função em uma ampla variedade de órgãos. O pigmento de depósito de ferro nos tecidos é denomina­ do hemossiderina, visto que se acredita ser derivado do sangue. O termo hemossiderose é utilizado para descrever a presença de ferro corável nos tecidos; entretanto, o ferro tecidual deve ser quantificado para avaliaracuradamente o estado do ferro corporal (ver Cap. 103 e adiante). A hemocromatose refere-se a um grupo de doenças genéti­ cas que predispõem à sobrecarga de ferro, levando potencialmente à fibrose e falência orgânica. As principais manifestações clínicas con­ sistem em cirrose hepática, diabetes melito, artrite,miocardiopatia e hipogonadismo hipogonadotrópico. Embora haja controvérsias quanto às definições, a seguinte ter­ minologia é amplamente aceita.

Endocrinologia e M etabolism o 3162

1. A hemocromatose hereditária é causada, com mais frequência, por um gene mutante, denominado HFE, que está estreita­ mente ligado ao locus HLA-A no cromossomo 6p (ver Base genética, adiante). Os indivíduos que são homozigotos para a mutação correm risco aumentado de sobrecarga de ferro e respondem por 80 a 90% dos casos de hemocromatose heredi­ tária clínica em indivíduos de descendência da Europa seten­ trional. Nessas pessoas, a doença relacionada à sobrecarga de ferro caracteriza-se pela presença de fibrose hepática, cirrose, artropatia ou carcinoma hepatocelular. Formas mais raras de hemocromatose não relacionada com o gene HFE são causadas por mutações de outros genes envolvidos no metaboüsmo do ferro (Quadro 357.1). A doença pode ser reconhecida duran­ te os estágios iniciais, quando a sobrecarga de ferro e a lesão orgânica são mínimas. Nesse estágio, a doença é mais bem designada como hemocromatose incipiente ou hemocromatose pré-cirrótica. 2. A sobrecarga deferro secundária ocorre em conseqüência de uma anemia por sobrecarga de ferro, como talassemia ou ane­ mia sideroblástica, em que a eritropoiese está aumentada, po­ rém ineficaz.Nos distúrbios adquiridos de sobrecarga de ferro, os depósitos maciços de ferro nos tecidos parenquimatosos po­ dem resultar nas mesmas manifestações clínicas e patológicas observadas na hemocromatose. ■ PREVALÊNCIA

As mutações na hemocromatose associada ao HFE estão entre os alelos de doenças hereditárias mais comuns, apesar de a sua preva­ lência variar em diferentes grupos étnicos. Mostra-se mais comum em populações originárias da Europa Setentrional, onde cerca de 1 em cada 10 indivíduos é portador heterozigoto, enquanto 0,3 a 0,5% são homozigotos. Todavia, a expressão da doença mostra-se variá­ vel e é modificada por diversos fatores, especialmente o consumo de álcool e a ingestão alimentar de ferro, a perda de sangue associada à menstruação e gravidez e doação de sangue. Estudos populacionais recentes indicam que aproximadamente 30% dos homens homozi­ gotos podem desenvolver doença relacionada à sobrecarga de ferro, enquanto cerca de 6% desenvolvem cirrose hepática; para as mulhe­ res, a incidência é mais próxima de 1%. Quase 70% dos pacientes desenvolvem os primeiros sintomas entre os 40 e 60 anos de idade. A doença raramente se manifesta antes dos 20 anos de idade, embora

com o uso de triagem familiar (ver “ Triagem para hemocromatose” , adiante) e exames periódicos de saúde seja possível identificar indi­ víduos assintomáticos com sobrecarga de ferro, incluindo mulheres jovens com menstruação. Em contraste com a hemocromatose associada ao gene HFE, as formas de hemocromatose não associadas ao HFE (Quadro 357.1) são raras, porém acometem todas as raças e pessoas jovens (hemo­ cromatose juvenil). BASE GENÉTICA

O gene HFE responsável pela forma mais comum de hemocromatose foi identificado em 1996. A mutação mais comum consiste em uma mutação homozigota G para A resultando na substituição de cisteína por tirosina na posição 282 (C282Y). É identificada em 85 a 90% dos pacientes com hemocromatose hereditária em populações da Europa Setentrional, porém é encontrada em apenas 60% dos casos em po­ pulações do Mediterrâneo (p. ex., sul da Itália). Uma segunda muta­ ção de HFE relativamente comum (H63D) resulta na substituição da histidina por ácido aspártico no códon 63. A homozigosidade para H63D não está associada a uma sobrecarga de ferro clinicamente sig­ nificativa. Alguns heterozigotos compostos (p.ex.,uma cópia de cada C282Y e H63D) exibem um aumento leve a moderado das reservas corporais de ferro, porém desenvolvem doença clínica apenas em associação a cofatores, como o consumo maciço de álcool ou estea­ tose hepática. Por conseguinte, a hemocromatose associada ao gene HFE éherdada como caráterautossômico recessivo; os heterozigotos apresentam um aumento mínimo ou inexistente das reservas de fer­ ro. Todavia, esse ligeiro aumento do ferro hepático pode atuar como cofator, podendo modificar a expressão de outras doenças, como a porfiria cutânea tardia (PCT) ou a esteato-hepatite não alcoólica. A ocorrência de mutações em outros genes envolvidos no meta­ bolismo do ferro é responsável pela hemocromatose não associada a HFE, incluindo a hemocromatose juvenil, que acomete indivíduos na segunda e na terceira décadas de vida (Quadro 357.1). As mutações nos genes que codificam a hepcidina, o receptor de transferrina 2 (TfR2) e a hemojuvelina (Fig. 357.1) resultam em características cli-

QUADR0 357.1

Classificação dos estados de sobrecarga

de ferro

Hemocromatose hereditária Hemocromatose relacionada ao HFE (tipo 1) Homozigosidade C282Y Heterozigosidade com posta C282Y/H63D Hemocromatose não relacionada com HFE Hemocromatose juvenil (tipo 2A) (m utação da hemojuvelina) Hemocromatose juvenil (tipo 2B) (mutações da hepcidina) Mutação do receptor de transferrina 2 TFR2 (tipo 3) Mutação do gene da fe rro p o rtin a -1 , SLC11A3 (tipo 4)

Sobrecarga adquirida de ferro Anem ias por sobrecarga de ferro Talassemia m aior Anem ia sideroblástica Anemias hem olíticas crônicas Sobrecargas de ferro transfusional e parenteral Sobrecarga dietética de ferro

Doença hepática crônica Hepatite C Cirrose alcoólica, especialmente quando avançada Esteato-hepatite não alcoólica Porfiria cutânea tardia Síndrome de sobrecarga de ferro dism etabólica Após derivação portocava

Outros Sobrecarga de ferro na Á frica Subsaariana Sobrecarga de ferro neonatal Aceruloplasminemia Atransferrinem ia congênita

Medula

n.Q.QPâ Fígado

BMP6 Vilosidade

HFE/TfR1 TfR2 HJV'

Eritrócito BMPR

Hepcidina SMAD Cripta ^ | Hepcidina Duodeno Hepcidina

Vias de homeostasia normal do ferro. 0 ferro inorgânico pro­ veniente da dieta atravessa a borda em escova dos enterócitos duodenais por in­ termédio do DMT1 após redução do ferro no estado férrico (Fe3+) em ferro ferroso (Fe2f) pelo citocromo B duodenal (Dcytb). A seguir, o ferro é transferido do enterócito para a circulação por um processo que exige o exportador de ferro basolateral, a ferroportina (FPN), e a ferro-oxidase hepaestina (Heph). Na circulação, o ferro liga-se à transferrina plasmática, sendo então distribuído para locais de utilização e armazenamento de ferro. Grande parte dessa transferrina diférrica fornece o ferro às células eritroides imaturas na medula óssea para a síntese de hemoglobina. No final de sua vida, os eritrócitos senescentes são fagocitados por macrófagos, e o ferro retorna à circulação após exportação pela ferroportina. 0 peptídio derivado do fíga-

do, a hepcidina, reprime o transporte basolateral de ferro no intestino, bem como a liberação de ferro dos macrófagos e de outras células, e atua como regulador central do trânsito corporal de ferro. A hepcidina responde a mudanças nas necessidades corporais de ferro por meio de sinais mediados pela transferrina diférrica através de dois mecanismos. Um deles envolve HFE e TfR2, enquanto o segundo envolve a hemojuvelina (HJV) e a via da proteína morfogenética do osso (BMP)/SMAD. 0 heme é metabolizado pela heme oxigenase no interior dos enterócitos, e o ferro liberado segue então a mesma via. As mutações nos genes que codificam o HFE, oTfR2, a hemojuvelina e a hepci­ dina produzem redução da liberação de hepcidina e aumento da absorção de ferro, resultando em hemocromatose (Quadro 357.1).

nicopatológicas que são indistinguíveis da hemocromatose associada ao gene HFE. Entretanto, as mutações na ferroportina, que é respon­ sávelpelo efluxo do ferrodos eritrócitos e da maioria dos outros tipos de células, resultam em sobrecarga de ferro das células reticuloendoteliais e dos macrófagos, bem como das células parenquimatosas.

célula, reduzindo a captação de ferro mediada pelo TfRl nas células das criptas intestinais. Esse comprometimento da captação de ferro mediada pelo TfRl leva a uma suprarregulação do transportador de metal divalente (DMTl) na borda em escova das células vilosas, re­ sultando em aumento inapropriado da absorção intestinal de ferro (Fig. 357.1). Na doença avançada, o organismo pode conter 20 g ou mais de ferro, que se depositam principalmente nas células paren­ quimatosas do fígado, do pâncreas e do coração. O ferro no fígado e no pâncreas pode aumentar até 50 a 100 vezes e, no coração, 5 a 25 vezes. O depósito de ferro na hipófise provoca hipogonadismo hipo­ gonadotrópico em ambos os sexos. A lesão tecidual pode resultar da ruptura dos lisossomos carregados de ferro, da peroxidação lipídica das organelas subcelulares pelo excesso de ferro, ou da estimulação da síntese de colágeno por células estreladas ativadas. Ocorre sobrecarga secundária deferro com depósito nas células parenquimatosas em distúrbios crônicos da eritropoiese, particular­ mente naqueles causados por defeitos na síntese de hemoglobina ou por eritropoiese ineficaz, como anemia sideroblástica e talassemia (Cap. 104). Nesses distúrbios, observa-se um aumento da absor­ ção de ferro. Além disso, esses pacientes necessitam de transfusão de sangue e, com frequência, são tratados inapropriadamente com ferro. A PCT, um distúrbio que se caracteriza por um defeito na biossíntese das porfirinas (Cap. 358), também pode estar associada a depósitos excessivos de ferro no parênquima. A magnitude da carga de ferro na PCT é habitualmente insuficiente para provocar lesão tecidual. Entretanto, alguns pacientes com PCT também apresentam mutações no gene HFE,e alguns deles têm infecção associada ao ví­ rus da hepatite C (HCV). Embora a relação entre esses distúrbios ainda não tenha sido esclarecida, a sobrecarga de ferro acentua a deficiência hereditária de enzimas na PCT e deve ser evitada, jun-

■ FISIOPATOLOGIA

Em condições normais, o conteúdo corporal de ferro, da ordem de 3 a 4 g, é mantido de modo que a sua absorção pela mucosa intestinal seja igual à perda. Essa quantidade é de aproximadamente 1 mg/dia nos homens e de 1,5mg/dia nas mulheres que menstruam. Na hemo­ cromatose, a absorção pela mucosa é maior do que as necessidades corporais e atinge 4 mg/dia ou mais. O acúmulo progressivo de ferro aumenta os níveis plasmáticos de ferro, a saturação de transferrina e resulta em elevação progressiva da ferritina plasmática (Fig. 357.2). U m peptídio derivado do fígado, a hepcidina, reprime o transpor­ te basolateral do ferro no intestino, bem como a sua liberação dos macrófagos e de outras células através de sua ligação à ferroportina. Por sua vez, a hepcidina responde a sinais no fígado mediados pelo HFE, TfR2 e hemojuvelina (Fig. 357.1). Por conseguinte, a hepcidina é uma molécula crucial no metabolismo do ferro,ligando as reservas corporais à absorção intestinal de ferro. O gene HFE codifica uma proteína de 343 aminoácidos que está estruturalmente relacionada com proteínas da classe I do MHC. O defeito básico na hemocromatose associada ao HFE consiste na au­ sência de expressão do HFE na superfície celular (devido à mutação C282Y). A proteína HFE normal (tipo selvagem) forma um comple­ xo com a P2-microglobulina e o receptor de transferrina 1 (TfRl). Essa interação é totalmente abolida pela mutação C282Y. Em con­ seqüência, a proteína HFE mutante permanece retida no interior da

Hemocromatose

Figura 357.1

3163

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Faixa normal Idade (anos)

0

10

20

30

40

I

50

Cirrose, falência orgânica Lesão tecidual progressiva Aumento do ferro corporal total Aumento do ferro hepático Aumento do ferro sérico Aumento da absorção de ferro

Figura 357.2 Seqüência de eventos na hemocromatose genética e sua correlação com a concentração sérica de ferritina. Ocorre aumento da absor­

ção de ferro durante toda a vida. A doença sintomática franca surge habitualmente entre os 40 e 60 anos de idade, porém a doença latente pode ser detectada muito antes.

CX)

cr o

tamente com outros agentes (álcool, estrogênios, compostos haloaromáticos) capazes de exacerbar a PCT. Outra causa de sobrecarga de ferro no parênquima hepático é a aceruloplasminemia hereditá­ ria. Nesse distúrbio, o comprometimento da mobilização do ferro devido à deficiência de ceruloplasmina (uma ferroxidase) provoca sobrecarga de ferro nos hepatócitos. A ingestão excessiva deferro durante muitos anos raramente leva ao desenvolvimento da hemocromatose. Foi relatada uma impor­ tante exceção na África do Sul entre grupos que tinham o hábito de ingerir bebidas fermentadas em recipientes feitos de ferro. A hemo­ cromatose tem sido descrita em indivíduos aparentemente normais que usaram ferro medicinal durante muitos anos, embora esses indi­ víduos provavelmente tivessem distúrbios genéticos. O denominador comum em todos os pacientes com hemocro­ matose consiste em quantidades excessivas deferro nos tecidos parenquimatosos. A administração parenteral de ferro sob a forma de transfusões de sangue ou de preparações de ferro resulta predomi­ nantemente em sobrecarga de ferro nas células reticuloendoteliais. Isso parece produzir menos lesão tecidual do que a sobrecarga de ferro das células parenquimatosas. No fígado, o ferro parenquimatoso encontra-se nas formas de ferritina e hemossiderina. Nos estágios iniciais, esses depósitos lo­ calizam-se nas células parenquimatosas periportais, especialmente no interior dos lisossomos do citoplasma pericanalicular dos he­ patócitos. Esse estágio evolui para a fibrose perilobular e, por fim, para o depósito de ferro no epitélio dos duetos biliares, nas células de Kupffer e nos septos fibrosos devido à ativação das células estre­ ladas. No estágio avançado, verifica-se o desenvolvimento de cirrose macronodular ou macro e micronodular mista. A fibrose e a cirrose hepáticas correlacionam-se significativamente com a concentração hepática de ferro. Na necropsia, o fígado e o pâncreas nodulares aumentados exi­ bem uma cor de ferrugem. Histologicamente observa-se um aumen­ to do ferro em muitos órgãos, particularmente no fígado, no coração e no pâncreas e,em menor grau, nas glândulas endócrinas. A epiderme éfina,e a melanina encontra-se aumentada nas células da camada basal e da derme. Verifica-se a presença de depósitos de ferro ao re­ dor das células de revestimento sinovial das articulações.

Os homozigotos para C282Y podem ser caracterizados pelo estágio de progressão da seguinte maneira: (1) uma predisposição genética sem anormalidades; (2) sobrecarga de ferro sem sintomas; (3) so­ brecarga de ferro com sintomas (por ex., artrite e fadiga); e (4) so­ brecarga de ferro com lesão orgânica - em particular cirrose. Por conseguinte, muitos indivíduos com sobrecarga significativa de ferro são assintomáticos. Por exemplo, em um estudo de 672 indivíduos homozigotos para C282Y assintomáticos - identificados por meio de triagem familiar ou exames de saúde de rotina — ,houve sobrecar­ ga hepática de ferro (graus 2 a 4) em 56 e 34,5% dos homens e das mulheres, respectivamente; fibrose hepática (estágios 2 a 4) em 18,4 e 5,4%, respectivamente; e cirrose em 5,6 e 1,9%, respectivamente. Os sintomas iniciais são, com frequência, inespecíficos e consis­ tem em letargia, artralgia, alterações na cor da pele, perda da libido e manifestações de diabetes melito. Na doença avançada, os sinais proeminentes incluem hepatomegalia, aumento da pigmentação, angiomas aracneiformes, esplenomegalia, artropatia, ascite, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva, perda dos pelos corpo­ rais, atrofia testicular e icterícia. Em geral, ofígado é o primeiro órgão a ser acometido, everifica-sea presença de hepatomegalia em mais de 95% dos pacientes sinto­ máticos. Pode ocorrer aumento do fígado na ausência de sintomas ou de anormalidades nas provas de função hepática. As manifestações de hipertensão portal e varizes esofágicas são menos comuns do que na cirrose de outras etiologias. O carcinoma hepatocelular desenvolve-se em cerca de 30% dos pacientes com cirrose e constitui a causa mais comum de morte em pacientes tratados - daí a importância do diagnóstico e tratamento precoces. A incidência aumenta com a ida­ de, sendo mais comum nos homens. Ocorre quase exclusivamente em pacientes cirróticos. Os pacientes com doença avançada apresentam pigmentação cutânea excessiva. A tonalidade metálica ou cinza-ardósia típica é algumas vezes descrita como bronzeamento e resulta do aumento da melanina e do ferro na derme. Em geral, a pigmentação é difusa e generalizada, porém pode ser mais pronunciada na face, no pescoço, nas faces extensoras dos antebraços, no dorso das mãos, nas pernas e na região genital,bem como nas cicatrizes. O diabetes melito, que ocorre em cerca de 65% dos pacientes com doença avançada, tem mais tendência a acometer indivíduos com história familiar de diabetes, sugerindo que a lesão direta das ilhotas pancreáticas pelo depósito de ferro ocorre em combinação com ou­ tros fatores de risco. O tratamento assemelha-se ao das outras formas de diabetes, embora a resistência à insulina seja mais comum em as­ sociação com a hemocromatose. As complicações tardias são idênti­ cas àquelas observadas em outras causas de diabetes melito. Verifica-se o desenvolvimento de artropatia em 25 a 50% dos pa­ cientes sintomáticos. Em geral, elasurge depois dos 50 anos de idade, mas pode ocorrer como primeira manifestação, ou muito tempo de­ pois do tratamento. As articulações das mãos, sobretudo a segunda e a terceira articulações metacarpofalângicas, são habitualmente as primeiras articulações acometidas, uma característica que ajuda a distinguir a condrocalcinose associada à hemocromatose da forma idiopática (Cap. 333). Além disso, pode ocorrer poliartrite progres­ siva, acometendo os punhos, quadris, tornozelos ejoelhos. Os episó­ dios agudos e breves de sinovite podem estar associados a depósitos de pirofosfato de cálcio (condrocalcinose ou pseudogota), principal­ mente nos joelhos. As manifestações radiológicas incluem alterações císticas dos ossos subcondrais, perda da cartilagem articular com estreitamento do espaço articular, desmineralização difusa, prolife­ ração óssea hipertrófica e calcificação sinovial. A artropatia tende a progredir, a despeito da remoção do ferro por flebotomia. Embora a relação dessas anormalidades com o metabolismo do ferro seja des­ conhecida, a ocorrência de alterações semelhantes em outras formas de sobrecarga de ferro sugere que o ferro está diretamente envolvido. O comprometimento cardíaco constitui a manifestação inicial em cerca de 15% dos pacientes sintomáticos. A manifestação mais comum consiste em insuficiência cardíaca congestiva, que ocorre em cerca de 10% dos adultos jovens com a doença, especialmente

3164 ■

QUADRO 3 5 7 .2

Valores representativos do ferro em indivíduos normais, em pacientes com hemocromatose e naqueles com doença

hepática alcoólica Homozigotos com hemocromatose assintomática precoce

Heterozigotos

Determinação

Normal

Hemocromatose sintomática

Ferro plasmático, |a.mol/L (|xg/dL)

9-27 (50 a 150)

3 2 -54 (180 a 300)

Habitualmente elevado

Elevado ou normal

Frequentemente elevado

Capacidade total de ligação do ferro ^ m o l/L (|xg/dL)

45-66 (250 a 370)

36-54 (200 a 300)

36-54 (200 a 300)

Elevado ou normal

4 5 -66 (250 a 370)

Saturação da transferrina, porcentagem

22-46

50-100

50-100

Normal ou elevada

27-60

900-6.000

200-500

Habitualm ente < 500

10-500

Ferritina sérica, |xg/L Homens

20-250

Mulheres

15-150

Doença hepática alcoólica

Ferro hepático, jxg/g de peso seco

300-1.400

6 000-18.000

2.000-4.000

300-3.000

3 00-2.000

Indice do ferro hepático

< 1 ,0

>2

1,5 a 2,0

<2

<2

naqueles com hemocromatose juvenil. Os sintomas de insuficiência cardíaca congestiva podem surgir subitamente, com rápida evolução para a morte se não for tratada. Ocorre aumento difuso do coração, e pode-se estabelecer um diagnóstico incorreto de miocardiopatia idiopática se outras manifestações francas estiverem ausentes. As ar­ ritmias cardíacas incluem batimentos supraventriculares prematuros, taquiarritmias paroxísticas,/7wffer atrial, fibrilação atrial e graus va­ riáveisde bloqueio atrioventricular. O hipogonadismo, que éobservado em ambos os sexos, pode pre­ ceder outras manifestações clínicas. As manifestações incluem perda da libido, impotência, amenorreia, atrofia testicular, ginecomastia e pelos corporais escassos. Essas alterações resultam primariamente da produção diminuída de gonadotropinas, devido ao comprometi­ mento da função hipotalâmico-hipofisária pelo depósito de ferro. A insuficiência suprarrenal, o hipotireoidismo e o hipoparatireoidismo constituem manifestações raras. DIAGNÓSTICO

Hemocromatose

A associação de (1)hepatomegalia, (2) pigmentação cutânea, (3) dia­ betes melito, (4) cardiopatia, (5) artrite, e (6) hipogonadismo deve sugerir o diagnóstico. Entretanto, conforme assinalado anteriormen­ te, pode haver sobrecarga significativa de ferro na ausência dessas manifestações ou com apenas algumas delas. Por conseguinte, é necessário um alto índice de suspeita para estabelecer o diagnósti­ co precoce. A instituição do tratamento antes da ocorrência de lesão orgânica permanente pode reverter a toxicidade do ferro e restaurar a expectativa de vida ao normal. A anamnese deve ser particularmente detalhada quanto à ocor­ rência de doença em outros familiares, consumo de álcool, ingestão de ferro e uso de altas doses de ácido ascórbico, que promove a ab­ sorção de ferro (Cap. 74). Devem-se efetuarexames apropriados para excluir o depósito de ferro em conseqüência de doença hematológica. A presença de doenças hepática, pancreática, cardíaca e articular deve serconfirmada pelo exame físico, por radiografias e por provas de função desses órgãos. O grau de aumento das reservas corporais totais de ferro pode ser avaliado por meio de (1) determinação do ferro sérico e por­ centagem de saturação da transferrina (ou da capacidade de ligação do ferro não saturada), (2) determinação da concentração sérica de ferritina, (3) biópsia hepática com determinação da concentração de ferro e cálculo do índice de ferro hepático (Quadro 357.2), e (4) R M do fígado. Além disso, a realização de flebotomia semanal e o cálculo da quantidade de ferro removido antes da depleção das re­ servas de ferro (1 mL de sangue = aproximadamente 0,5 mg de fer­ ro) também proporcionam uma avaliação retrospectiva das reservas corporais de ferro. Cada um desses métodos para avaliação das reservas de ferro tem suas vantagens e limitações. O nível sérico de ferro e a porcen­

tagem de saturação da transferrina apresentam-se elevados no início da evolução da doença, porém a sua especificidade é reduzida pela taxa significativade resultados falsospositivos e falsos negativos. Por exemplo, a concentração sérica de ferro pode encontrar-se aumenta­ da em pacientes com hepatopatia alcoólica sem sobrecarga de ferro; todavia, nessa situação, o índice de ferro hepático não costuma estar aumentado como na hemocromatose (Quadro 357.1). Em indiví­ duos sadios sob os demais aspectos, uma saturação da transferrina sérica em jejum superior a 50% é anormal e sugere homozigosidade para a hemocromatose. Em geral, a concentração sérica de ferritina fornece um bom índice das reservas corporais de ferro, esteja ela diminuída ou au­ mentada. De fato, um aumento de 1 |xg/L nos níveis séricos de fer­ ritina reflete um aumento de cerca de 5 mg nas reservas corporais. Na maioria dos pacientes com hemocromatose que não recebem tra­ tamento, o nível sérico de ferritina apresenta-se significativamente aumentado (Fig. 357.2 e Quadro 357.1), e a obtenção de um nível sérico de ferritina superior a 1.000 mg/mL constitui o preditor mais definitivo de expressão da doença entre indivíduos homozigotos para a mutação C282Y. Todavia, em pacientes com inflamação e ne­ crose hepatocelular, os níveis séricos de ferritina podem estareleva­ dos desproporcionalmente em relação com as reservas corporais de ferro devido à sua liberação aumentada dos tecidos. Por conseguin­ te, deve-se repetir a determinação da ferritina sérica após regressão da lesão hepatocelular aguda (por exemplo, na doença hepática al­ coólica). Em geral, as determinações combinadas da porcentagem de saturação de transferrina e dos níveis séricos de ferritina propor­ cionam uma prova de triagem simples e confiável para a hemocro­ matose, incluindo a fase pré-cirrótica da doença. Se qualquer um desses testes estiver anormal, deve-se efetuar um teste genético para hemocromatose (Fig. 357.3). O papel da biópsia hepática no diagnóstico e tratamento da he­ mocromatose foi reavaliado em decorrência da ampla disponibilida­ de do teste genético para a mutação C282Y. A ausência de fibrose grave pode ser prevista de modo acurado na maioria dos pacientes por meio de variáveis clínicas e bioquímicas. Por conseguinte, não existe praticamente nenhum risco de fibrose grave em um indivíduo homozigoto C282Y com (1) níveis séricos de ferritina inferiores a 1.000 |xg/L, (2) valores séricos normais de alanina aminotransferase, (3) ausência de hepatomegalia, e (4) ausência de consumo excessivo de álcool. Entretanto, é preciso frisar que a biópsia hepática constitui o único método confiável para estabelecer ou excluir a presença de cirrose hepática, que é um fator fundamental na determinação do prognóstico e risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. A biópsia também permite uma estimativa histoquímica do ferro te­ cidual, bem como a determinação da concentração hepática de ferro. O aumento da densidade hepática secundária ao depósito de ferro pode ser demonstrado por TC ou RM, e, com o avanço da tecnolo-

3165

Familiar

Indivíduo geral

População

~ r ~ Saturação d a transferrina ou capacidade ST < 45% d e ligação ao ferro não satu rad a ST s 45% Normal e outros genótipos Genótipo HFE

Tranqüilizar, reavaliar mais tarde?

A conselhar e c onsiderar a h e m o crom atose n ão HFE

Hom ozigoto C282Y H eterozigoto C282Y/H63D Ferritina sérica, PFH S a tu ra ç ã o d a transferrina Ferritina sérica = 300 a 1 000 mg/L, PFH norm ais

sérica

< 300 m9

PFH norm ais

O bservar, reavaliar em 1 a 2 a n o s

Ferritina sérica > 1 000 mg/L e/ou PFH an o rm ais A usência d e so b re ca rg a de ferro

Biópsia h ep ática S o b rec a rg a de , ferro confirm ada

Investigar e tratar quan do apropriado

Flebotomia

F igu ra 357.3 A lg o ritm o p a ra tria g e m da h e m o c ro m a to s e a ss o cia d a ao gene HFE. PFH, provas de função hepática; ST, saturação da transferrina. (De EJ Eijkelkamp et al., Can J Gastroenterol 14:121,2000, com autorização.)

gia, a R M tornou-se mais precisa na determinação da concentração hepática de ferro. ■ TRIAGEM PARA HEMOCROMATOSE

Endocrinologia e M etabolism o

Uma vez estabelecido o diagnóstico de hemocromatose, é importan­ te proceder ao aconselhamento e à triagem de outros membros da família (Cap. 63). Os familiares assintomáticos e sintomáticos com a doença geralmente apresentam aumento da saturação de transfer­ rina e concentrações séricas elevadas de ferritina. Essas alterações ocorrem até mesmo antes do aumento acentuado nas reservas (Fig. 357.2). Todos os parentes de primeiro grau dos pacientes com he­ mocromatose devem ser testados para as mutações C282Y e H63D e aconselhados adequadamente (Fig. 357.3). Nos indivíduos acome­ tidos, é importante confirmar ou excluir a presença de cirrose e co­ meçar o tratamento o mais cedo possível. Quando os filhos de um probando são acometidos, é mais provável que o casal seja homozigoto-heterozigoto. Para fins práticos, as crianças não precisam ser avaliadas antes de 18 anos de idade. A triagem de população para a hemocromatose é controvertida. Estudos recentes indicam que, para os médicos, é altamente efetivo proceder a uma triagem dos indivíduos utilizando os níveis séricos de ferro, a saturação da transferrina e os níveis de ferritina. Essa tria­ gem também detecta a presença de deficiência de ferro. A triagem genética da população normal é possível, porém a sua relação custo-benefício ainda não foiestabelecida. TRATAMENTO

Hemocromatose

O tratamento da hemocromatose envolve a remoção do excesso de ferro corporal e tratamento de suporte dos órgãos lesados. A remoção do ferro é efetuada, de preferência, através de fleboto­ mia de 500 mL, 1ou 2x/semana. Embora ocorra um declínio ini­ cial moderado do hematócrito para cerca de 35 mL/dL, o nível estabiliza-sedepois de várias semanas. A saturação da transferri­ na plasmática permanece aumentada após depleção das reservas de ferro disponíveis. Em contrapartida, a concentração plasmá­ tica de ferritina cai progressivamente, refletindo a diminuição gradual das reservas corporais de ferro. Uma unidade de 500 mL 3166

de sangue contém 200 a 250 mg de ferro, e pode ser necessário remover até 25 g de ferro ou mais. Por conseguinte, em pacientes com doença avançada, a flebotomia semanal pode ser necessá­ ria durante 1 a 2 anos e deve ser mantida até que o nível sérico de ferritina seja inferior a 50 |xg/dL. Depois disso, são efetuadas flebotomias a intervalos apropriados para manter os níveis de ferritina entre 50 e 100 pg/L. Em geral, é suficiente uma fleboto­ mia a cada três meses. Os agentes quelantes, como a desferroxamina, quando admi­ nistrados por via parenteral, removem de 10 a 20 mg de ferro por dia, ou seja, uma quantidade muito menor do que a mobilizada por uma flebotomia semanal. A flebotomia também é menos dis­ pendiosa, mais conveniente e mais segura para a maioria dos pa­ cientes.Entretanto, os agentes quelantes estão indicados quando a anemia ou a hipoproteinemia são graves o suficientepara impedir a realização de flebotomia. A infusão subcutânea de desferroxa­ mina utilizando uma bomba portátilconstitui a maneira mais efe­ tivade administrar o fármaco. Recentemente, um agente quelante do ferro oral efetivo, o deferasirox (Exjade) tornou-se disponível, porém ainda está em estudos clínicos. Esse agente mostra-se efetivo na talassemia e na sobrecarga de ferro secundária, porém o seu papel na sobrecarga de ferro primária ainda não foiestabelecido. O consumo de álcool deve ser fortemente reduzido ou eli­ minado, visto que aumenta quase 10 vezes o risco de cirrose na hemocromatose hereditária. O tratamento das insuficiências hepática e cardíaca bem como do diabetes melito assemelha-se ao tratamento convencional dessas afecções. A perda da libido e as alterações nas características sexuais secundárias são tratadas com reposição de testosterona e tratamento com gonadotropinas (Cap. 346). A doença hepática terminal pode constituir uma indicação para transplante de fígado, embora os resultados sejam melho­ res quando se pode remover previamente o excesso de ferro. As evidências disponíveis indicam que a anormalidade metabólica fundamental da hemocromatose é revertida pelo transplante de fígado bem-sucedido.

■ PROGNÓSTICO

As principais causas de morte consistem em insuficiência cardíaca, insuficiência hepatocelular ou hipertensão portal e carcinoma hepa­ tocelular. Obtém-se melhora da expectativa de vida com a remoção das reservas excessivas de ferro e manutenção dessas reservas em níveis quase normais. A taxa de sobrevida de 5 anos, com o tratamento aumenta de 33 para 89%. Com flebotomias repetidas, o fígado di­ minui de tamanho, a função hepática melhora, a pigmentação da pele diminui e a insuficiência cardíaca pode ser revertida. Observa-se melhora do diabetes em cerca de 40% dos pacientes, porém a remoção do excesso de ferro tem pouco efeito sobre o hipogona­ dismo ou a artropatia. A fibrose hepática pode diminuir, porém a cirrose estabelecida é irreversível. Ocorre carcinoma hepatocelular como seqüela tardia em pacientes que apresentam cirrose no início da doença. O aumento aparente de sua incidência em pacientes tra­ tados provavelmente está relacionado com o aumento do tempo de sobrevida. O carcinoma hepatocelular raramente se desenvolve se a doença for tratada no estágio pré-cirrótico. Com efeito, a expectati­ va de vida dos homozigotos tratados antes do desenvolvimento de cirrose é normal. Não é demais ressaltar a importância da triagem familiar e do diagnóstico e tratamento precoces. Os indivíduos assintomáticos detectados por meio de estudos familiares devem ser submetidos a tratamento com flebotomia se houver aumento moderado ou intenso das reservas de ferro. A avaliação das reservas de ferro a intervalos apropriados também é importante. Com essa aborda­ gem de tratamento, é possível evitar a maioria das manifestações da doença.

papel das mutações do HFE em outras doenças hepáticas

Existe um considerável interesse no papel das mutações do HFE e do ferro hepático em várias outras doenças hepáticas. Diversos estudos mostraram uma prevalên­ cia aumentada de mutações do HFE em pacientes que apresentam PCT. O ferro acentua a deficiência enzimáticahereditária na PCT e suas manifestações clínicas. A situação na esteatose não alcoólica (EHNA) não está tão bem definida, porém alguns estudos demonstraram uma prevalência aumentada de mu­ tações do HFE em pacientes com EHNA. Entretanto, o papel do tra­ tamento com flebotomia não está comprovado. Na infecção crônica pelo HCV, as mutações do HFE não são mais comuns, porém alguns indivíduos apresentam aumento do ferro hepático. Antes de iniciar o tratamento antiviral nesses pacientes, é razoável efetuar uma fle­ botomia para remover as reservas excessivas de ferro,visto que esse procedimento reduz os níveis das enzimas hepáticas. Não há aumento na frequência de mutações do HFE na doença hepática alcoólica. A hemocromatose no indivíduo com consumo maciço de álcool pode ser diferenciada da doença hepática alcoólica pelapresença da mutação C282Y. A doença hepática terminal também pode estar associada a um grau de sobrecarga de ferro observado na hemocromatose. O meca­ nismo envolvido é incerto,embora evidências recentes sugiram que o

CAPÍTULO

358

Porfirias

As porfirias são distúrbios metabólicos, resultando, cada qual, da deficiência de enzima específica na via de biossíntese do heme (Fig. 358.1 e Quadro 358.1). Essas deficiências enzimáticas são herdadas como traços autossômicos dominantes, autossômicos recessivos ou ligados ao X, com a exceção da porfiria cutânea tardia (PCT), habi­ tualmente esporádica (Quadro 358.1). As porfirias são classificadas em hepáticas ou eritropoiéticas, dependendo do local primário de produção excessiva e do acúmulo das porfirinas ou de seus respec­ tivos precursores (Quadros 358.1 e 358.2), embora algumas exibam características que se superpõem. Por exemplo, a PCT, a porfiriamais comum, é hepática e ocorre na forma de fotossensibilidade cutânea com formação de vesículas, que habitualmente constitui uma mani­ festação das porfiriaseritropoiéticas. As principaismanifestações das porfirias hepáticas agudas são neurológicas, tais como dor abdomi­ nal neuropática, neuropatia motora periférica e transtornos mentais, sendo os ataques frequentemente precipitados por hormônios este­ roides, certos fármacos e mudanças nutricionais, como, por exemplo, fazer dieta. Enquanto as porfiriashepáticas mostram-se sintomáticas principalmente em adultos, as variantes homozigotas raras das por­ firias hepáticas autossômicas dominantes em geral manifestam-se clinicamente antes da puberdade. Por outro lado, as porfirias eritropoiéticas manifestam-se ha­ bitualmente na forma de fotossensibilidade cutânea por ocasião do nascimento ou no início da infância ou, no caso da porfiria eritropoíética congênita (PEC), mesmo in utero como hidropsia fetal não imune. A sensibilidade cutânea à luz solar deve-se à excitação das porfirinas em excesso na pele pela luz ultravioleta de ondas longas, resultando em lesão celular,fibroseedesfiguramento. Por conseguin­ te,as porfirias são distúrbios metabólicos, em que fatores genéticos, fisiológicos e ambientais interagem para causar a doença. Como muitos sintomas das porfirias são inespecíficos, o es­ tabelecimento do diagnóstico é frequentemente tardio. Faz-se ne­

BIBLIOGRAFIA

PC et al:Hemochromatosis and iron-overload screening in a raciallydiversepopulation. N Engl JMed 352:1769, 2005 A l l e n KJ et al: Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemo­ chromatosis. New Engl JMed 358:221, 2008 C r a w f o r d DH etal:Serum hyaluronic acidwith serum ferritinaccurately predictscirrhosisand reducestheneed forliverbiopsyinC282Y hemo­ chromatosis. Hepatology 49:418, 2009 G u r r i n LC et al:HFE C282Y/H63D compound heterozygotes are atlow riskofhemochromatosis-related morbidity. Hepatology 50:94,2009 O s b o r n e NJ etal:HFE C282Y homozygotes are atincreased riskofbreast and colorectalcancer. Hepatology 51:1311, 2010 P i e t r a n g e l o A: Non-HFE-linked hemochromatosis. Semin Liver Dis 25:450,2005 P o w e l l LW et al:Screening for hemochromatosis in asymptomatic subjectswith orwithout afamilyhistory. Arch Intern Med 166:294,2006

A dam s

cessária a determinação laboratorial dos precursores das porfirinas [ácido 5'-aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG)] ou porfirinas na urina, no plasma, eritrócitos ou fezes, para confirmar ou excluir os vários tipos de porfiria (ver adiante). Todavia, o diag­ nóstico definitivo exige a demonstração da deficiência enzimática ou do defeito gênico específico (Quadro 358.3). O isolamento e caracterização dos genes que codificam as enzimas da biossíntese do heme permitiram a identificação das mutações que causam cada porfiria (Quadro 358.2). Hoje, as análises de genética molecular tornaram possível a identificação precisa dos heterozigotos ou ho­ mozigotos e o estabelecimento do diagnóstico pré-natal em famílias com mutações conhecidas. Além das recentes revisões das porfirias (ver “ Bibliografia” ), websites informativos e atualizados são patrocinados pela American Porphyria Foundation (http://www.porphyriafoundation.com) e pela European Porphyria Initiative (http://www.porphyria-europe.org). Extensa lista de fármacos seguros e não seguros para os indivíduos com porfirias agudas é fornecida na Drug Database for Acute Porphyrias {http://www.drugs-porphyria.com).

CAPÍTULO 358

Robert J. Desnick Manisha Balwani

álcool suprime a secreção de hepcidina hepática. A hemólise também desempenha um papel. As mutações do HFE não são comuns. U m grande estudo populacional recente mostrou que os indiví­ duos homozigotos para C282Y correm risco aumentado de câncer de mama e câncer colorretal.

■ BIOSSÍNTESE D0 HEME

A biossíntese do heme envolve oito etapas enzimáticas na conversão da glicina e succinil-CoA em heme (Fig. 358.2 e Quadro 358.2). Es­ sas oito enzimas são codificadas por nove genes, visto que a primeira enzima da via, a 5'-aminolevulinato sintase (ALA-sintase), possui dois genes que codificam isoenzimas de manutenção (ALASl) e es­ pecíficas do eritroide (ALAS2) singulares. A primeira e as últimas três enzimas da via estão localizadas nas mitocôndrias, enquanto as outras quatro localizam-se no citoplasma. O heme é necessário para uma variedade de hemoproteínas, como a hemoglobina, a mioglobina, os citocromos respiratórios e as enzimas do citocromo P450 (CYP). A síntese da hemoglobina nas células precursoras eritroides responde por cerca de 85% da síntese diária do heme nos seres hu­ manos. Os hepatócitos são responsáveis pela maior parte da sínte­ se restante, principalmente para a síntese de CYP, particularmente abundantes no retículo endoplasmático do fígado e cuja renovação é mais rápida que a de muitas outras hemoproteínas, como os cito­ cromos respiratórios mitocondriais. Conforme ilustrado na Figura 358.2, os intermediários da via são os precursores porfirínicos ALA e PBG, bem como as porfirinas (principalmente em suas formas reduzidas, conhecidas como porfirinogênios). Pelo menos nos seres humanos, esses intermediários não se acumulam em quantidades 3167

Figura 358.1 A via de biossíntese do heme nos seres humanos, indicando em boxes ligados à enzima que, quando deficiente, provoca a respectiva porfi­ ria. As porfirias hepáticas são mostradas nos boxes amarelos, e as porfirias eritropoiéticas nos boxes rosa.

QUADRO 358.1

Porfirias humanas: principais características clínicas e laboratoriais

Enzim a d e ficie n te

Herança

NV ou FC+

% de atividade e nzim ática do norm al

Porfiria por deficiência de 5-ALA (PAD)

ALA-desidratase

AR

NV

~5

Zn-protoporfirina

ALA, coproporfirina III

-

Porfiria aguda interm itente (PAI)

HMB-sintase

AD

NV

-5 0

-

ALAa, PBG, Uroporfirina

-

Porfiria cutânea tardia (PCT)

URO-descarboxilase

AD

FC

-2 0

—

Uroporfirina, 7-carboxilato porfirina

Isocoproporfirina

Coproporfiria hereditária (CPH)

COPRO-oxidase

AD

NV e FC

-5 0

—

ALA, PBG, Coproporfirina III

Coproporfirina III

Porfiria variegada (PV)

PROTO-oxidase

AD

NV e FC

-5 0

ALA, PBG, Coproporfirina III

Coproporfirina III Protoporfirina

Porfiria eritropoiética congênita (PEC)

URO-sintase

AR

FC

1a5

Uroporfirina I Coproporfirina I

Uroporfirina I* C oproporfirina

Coproporfirina I

Protoporfiria eritropoiética (PPE)

Ferroquelatase

ARa

FC

- 2 0 a 30

Protoporfirina

-

Protoporfirina

Protoporfiria ligada ao X (PLX)

ALA-sintase 2

LX

FC

>100c

Protoporfirina

~

Protoporfirina

Principais sintom as P orfiria

A um ento dos precursores das po rfirin a s e/ou po rfirin a s E ritrócitos

Urina

Fezes

P o rfiria s h e p ática s

Endocrinologia e M etabolism o

P o rfiria s e ritro p o ié tic a s

lfi

s0 polimorfísmo no intron 3 do alelo de tipo selvagem afeta o nível de atividade enzimática e a expressão clínica. ‘Isômeros tipo I. ‘Atividade aumentada devido a mutações com “ganho de função'’ no exon 11 da ALAS2. Atofa; AD, autossômica dominante; ALA, ácido 5-aminolevulínico; AR, autossômica recessiva; COPROI, coproporfirina I; COPROIII, coproporfirina III; FC, fotossensibilidade cutânea; IS0C0PR0, isocoproporfirina; + NV, neurovisceral; PBG, porfobilinogênio; PROTO, protoporfirina IX; UROI, uroporfirina I; UROIII, uroporfirina III; LX, ligado ao sexo.

3168

QUADRO 358.2

Enzimas e genes de biossíntese do heme nos seres humanos Gene S ím bolo do gene

Localização crom ossôm ica

cDNA (bp)

Tam anho (kb)

Éxons3

Proteína (aa)

Localização su b celu la r

M utações conhecidas"

ALAS1

3p21,1

2199

17

11

640

M

—

Específica do eritroide

ALAS2

Xp11,2

1937

22

11

587

M

>30

—

ALA-desidratase De manutenção

ALAD

9q32

1149

15,9

12 (1A + 2 - 12)

330

C

12

L

ALAD

9q32

1154

15,9

12 (1B + 2-12)

330

C

—

11

15(1 + 3 -1 5 )

361

C

>315

Enzima ALA-sintase De manutenção

Específica do eritroide HMB-sintase De manutenção Específica do eritroide URO-sintase De manutenção Específica do eritroide URO-descarboxilase

Estrutura em 3De

E

HMBS

11q23,3

HMBS

11q23,3

1035

11

1 5 (2 -1 5 )

344

C

10

UROS

10q26,2

1296

34

10(1 + 2 B - 1 0 )

265

C

39

UROS

10q26,2

1216

34

10 (2A + 2B - 1 0 )

265

C

4

UROD

1p34,1

3

10

367

C

108

H

M

51

H

1086

1104

H

COPRO-oxidase

CPOX

3q12,1

1364

14

7

354

PROTO-oxidase

PPOX

1q23,3

1431

5,5

13

477

M

129

—

Ferroquelatase

FECH

18q21,31

1269

45

11

423

M

125

B

a0 número de exons e daqueles que codificam formas de manutenção e específicas do eritroide distintas estão indicados entre parênteses. "Número de mutações conhecidas do Human Gene Mutation Database (www.hgmd.orçl). ‘Cristalizada da enzima purificada humana (H), murina (M), de Escherichia coli[E), Bacillus subtilis (B) ou levedura (L); referências no Protein Data Bank (www.rcsb.or$.

Nota: C, citoplasma; M, mitocôndria. Fonte: De Anderson et al.

significativasem condições normais ou desempenham funções fisio­ lógicas importantes. A primeira enzima, a ALA-sintase, catalisaa condensação da glicina, ativadapelo fosfato de piridoxal esuccinilcoenzima A, forman­ do ALA. No fígado, essa enzima limitadora de velocidade pode ser induzida por uma variedade de fármacos, esteroides e outras subs­ tâncias químicas. Diferentes formas não eritroides (p. ex., de manu­ tenção) e específicas dos eritroides da ALA-sintase são codificados por genes distintos,localizados nos cromossomos 3p21.2 (ALAS-1) e Xpll.2 (ALAS2), respectivamente. A ocorrência de defeitos no gene eritroide ALAS2, que diminuem a sua atividade, causa anemia sideroblástica ligada ao X (ASLX). Recentemente, foi constatado que as mutações com ganho de função no exon 11 do ALAS2, que aumen­ tam a sua atividade, causam uma forma de protoporfiria eritropoiética (PPE) ligada ao X (PLX). A segunda enzima, a 5'-aminolevulinato desidratase (ALA-desidratase), catalisa a condensação de duas moléculas de ALA, formando PBG. A hidroximetilbilano sintase (HMB-sintase, tam­ bém conhecida como PBG-desaminase) catalisaa condensação entre a cabeça e a cauda de quatro moléculas de PBG por uma série de desaminações, com a formação do tetrapirrollinearHMB. A uroporfirinogênio III sintase (URO-sintase) catalisa o rearranjo e a rápida ciclização do H M B para formar o porfirinogênio octacarboxilato fi­ siológico assimétrico, o uroporfirinogênio (UROgênio) III. A quinta enzima da via, a uroporfirinogênio descarboxilase (URO-descarboxilase), catalisa a remoção seqüencial dos quatro grupos carboxila das cadeias laterais de ácido acético do UROgênio IIIpara formar o coproporfirinogênio (COPROgênio) III,um porfi­ rinogênio tetracarboxilato. A seguir, esse composto penetra nas mitocôndrias por meio de um transportador específico, ABCB6, onde a COPRO-oxidase, a sexta enzima, catalisa a descarboxilação de dois dos quatro grupos do ácido propiônico para formar os dois grupos vinila do protoporfirinogênio (PROTOgênio) IX, um porfirinogênio decarboxilato. A seguir, a PROTO-oxidase oxida o PROTOgênio IX em protoporfirina IX pela remoção de seis átomos de hidrogênio. O produto da reação é uma porfirina (forma oxidada), diferente dos intermediários tetrapirrólicos anteriores, porfirinogênios (formas

reduzidas). Por fim, ocorre a inserção do ferro ferroso na protoporfi­ rina IX para formar o heme, um reação catalisada pela oitava enzima da via, a ferroquelatase (também conhecida como heme sintetase ou proto-heme ferroliase). ■ REGULAÇÃO DA BIOSSÍNTESE DO HEME

A regulação da síntese do heme difere nos dois tecidos principais envolvidos na formação do heme, o fígado e o éritron. No fígado, a concentração de heme “ livre”regula a síntese e a translocação mito­ condrial da forma de manutenção da ALA-sintase 1.O heme reprime a síntese do m R N A da ALA-sintase 1 e interfere no transporte da enzima do citosol para as mitocôndrias. A ALA-sintase 1 hepática é aumentada por muitas das mesmas substâncias químicas que in­ duzem às enzimas do citocromo P450 no retículo endoplasmático do fígado. Como a maior parte do heme no fígado é utilizada para a síntese das enzimas do citocromo P450, a ALA-sintase 1 hepática e o citocromo P450 são regulados de modo coordenado, e muitos fármacos que induzem à ALA-sintase 1hepática também induzem as CYP. As outras enzimas da biossíntese hepática do heme estão presu­ mivelmente expressas em níveis constantes, embora suas atividades relativas e propriedades cinéticas sejam diferentes. Por exemplo, os indivíduos normais exibem alta atividade da ALA-desidratase, po­ rém baixa atividade da HMB-sintase, sendo esta última a segunda etapa limitadora de velocidade da via. No éritron, os novos mecanismos reguladores permitem a pro­ dução das quantidades muito grandes de heme necessárias à síntese da hemoglobina. A resposta a estímulos para a síntese da hemoglo­ bina ocorre durante a diferenciação celular, resultando em aumento no número de células. A ALA-sintase 2 específica dos eritroides é expressa em níveis mais altos do que a enzima de manutenção, e os mecanismos de controle específicos das células eritroides regulam outras enzimas da via bem como o transporte de ferro nas células eritroides. Foram identificadas transcrições distintas específicas das célulaseritroides e não eritroides ou “ de manutenção”para as primei­ ras quatro enzimas da via. Conforme assinalado anteriormente, as ALA-sintases de manutenção e específicas das células eritroides são codificadas por genes em cromossomos diferentes, porém para cada

QUADRO 358.3

Diagnóstico das porfirinas agudas e cutâneas

S intom as

Exame de p rim e ira linha: anorm alidade

Neuroviscerais

U spot: ÍT A L A

P orfiria possível e

PAD

PBG normal

U spot: Tt PBG

PIA

CPH

Exame de segunda linha se o de p rim e ira linha fo r positivo Incluir: p o rfirin a s u riná ria s (U), plasm áticas (P) e fe ca is (F); para as p o rfiria s agudas, acrescentar a H M B -sintase e ritro citá ria ; para as lesões cutâneas bolhosas, acrescentar as po rfirin a s P e e ritro citá ria s

Porfirinas U: TT, principalm ente COPRO III Porfirinas P e F: norm ais ou ligeiram ente T HMB-sintase eritrocitária: normal Porfirinas U: T T , principalm ente URO e COPRO Porfirinas P e F: norm ais ou ligeiram ente T HMB-sintase eritrocitária: habitualm ente i Porfirinas U: TT, principalm ente COPRO III Porfirinas P: norm ais ou ligeiram ente T (T na

Excluir as outras causas da elevação do ALA; i l atividade da ALA-desidratase eritrocitária (< 10%); Análise da m utação ala-desidratase Análise da m utação de HMBS-sintase

Determinação da HMB-sintase eritrocitária: atividade normal Análise da m utação copro-oxidase

presença de lesões cutâneas) Porfirinas F: TT, principalm ente COPRO III

(1

PV

Porfirinas U: TT, principalm ente COPRO III Porfirinas P: TT (pico de fluorescência

Determinação da HMB-sintase eritrocitária: atividade normal Análise da mutação proto-oxidase

característico em pH neutro) Porfirinas F: T T , principalm ente COPRO e PROTO

Lesões cutâneas bolhosas

P: T

porfirinas

PCT e PHE

Porfirinas U: TT, principalm ente URO e heptacarboxilato porfirina Porfirinas P: TT Porfirinas F: TT, incluindo o aumento da isocoproporfirina Porfirinas eritrocitárias: TT PROTO zinco

(I

na PHEa

CPH e PV

Ver CPH e PV anteriorm ente. Além disso, ALA e PBG U: podem estar T

PEC

Porfirinas eritrocitárias e U: TT, principalm ente

a

URO 1e COPRO 1 Porfirinas F: T T ; principalm ente coproporfirina 1

Fotossensibilidade não bolhosa

P: porfirinas

PPE

habitualm ente T

P: porfirinas

PLX

habitualm ente T

Exame co n firm a tó rio : ensaio enzim ático e/ou análise da m utação

Porfirinas eritrocitárias: TT, principalmente a PROTO livre Porfirinas U: normais Porfirinas F: norm ais ou T, principalm ente a PROTO Porfirinas eritrocitárias: TT, PROTO livre e zinco

Atividade da URO-descarboxilase eritrocitária: 50% do normal na PCT fa m ilia r (cerca de 20% dos casos de PCT; consideravelm ente deficiente na PHE) Análise da mutação de URO-descarboxilase: presença de mutação(ões) na PCT fam iliar (heterozigota) e PHE (homozigota)

II Atividade da URO-sintase eritrocitária (< 15%) Análise da m utação de URO-sintase Análise da m utação de FECH

Análise da mutação ALA S2

aproxim adam ente iguais Porfirinas U: norm ais

Porfirinas F: normais ou T, principalmente a PROTO sAumentos inespecíficos nas protoporfirinas zinco são comuns em outras porfirias.

Endocrinologia e M etabolism o 3170

Nota: ALA, ácido 5-aminolevulínico; COPRO I, coproporfirina I; COPRO III, coproporfirina III; ISOCOPRO, isocoproporfirina; F, fecal; P, plasma; PBG, porfobilinogênio; PROTO, protoporfirina IX; U, urinária; URO I, uroporfirina I; URO III, uroporfirina III. Fonte: Baseado em KE Anderson et al.: Ann Intern Med 142:439,2005.

um dos trêsgenes seguintes da via,transcritos tanto eritroides quanto não eritroides, é transcrito por promotores alternativos de seus res­ pectivos genes únicos (Quadro 358.2). ■ CLASSIFICAÇÃO DAS PORFIRIAS

Conforme assinalado anteriormente, as porfirias podem ser classifi­ cadas em hepáticas ou eritropoiéticas, dependendo de os intermediá­ riosda biossíntese do heme que se acumulam terem a sua origem ini­ cialno fígado ou nos eritrócitos em desenvolvimento, ou em agudas ou cutâneas, com base nas manifestações clínicas. O Quadro 358.1 relaciona as porfirias, seus principais sintomas e anormalidades bioquímicas fundamentais. Quatro das cinco porfirias hepáticas - a porfiria aguda intermitente (PAI), coproporfiria hereditária (CPH), porfiriavariegada (PV) eporfiriapor deficiência de ALA-desidratase (PAD) - manifestam-se durante a vida adulta com ataques agudos de manifestações neurológicas e níveis elevados de um ou ambos os precursores das porfirinas, ALA e PBG, sendo, por conseguinte, classificadascomo porfiriasagudas. Pacientes com PAD também ma­ nifestaram a doença na lactância e adolescência. O quinto distúrbio hepático, a porfiria cutânea tardia (PCT), manifesta-se na forma de

lesões cutâneas vesiculosas. A CPH e PV também apresentam mani­ festações cutâneas semelhantes às da PCT. As porfirias eritropoiéticas - a porfiria eritropoiética congênita (PEC) e a protoporfiria eritropoiética (PPE), incluindo a forma liga­ da ao X recentemente descrita, a PLX - caracterizam-se por elevações das porfirinas na medula óssea e nos eritrócitos, manifestando-se na forma de fotossensibilidade cutânea. As lesões cutâneas na PEC asse­ melham-se às da PCT, porém são habitualmente muito mais graves, enquanto a PPE e a PLX provocam um tipo mais imediato, doloroso e não vesiculoso de fotossensibilidade. A PPE é a porfiria mais comum que causa sintomas antes da puberdade. Cerca de 20% dos pacientes com PPE apresentam anormalidades insignificantes da função hepá­ tica, enquanto até cerca de 5% desenvolvem complicações hepáticas que podem se tornar potencialmente fatais. A PLX tem uma apre­ sentação clínica semelhante à da PPE, causando fotossensibilidade e doença hepática. ■ DIAGNÓSTICO DA PORFIRIA

Deverão ser utilizados alguns exames de laboratório de primeira linha específicos e sensíveis sempre que houver sinais ou sintomas

sugerindo o diagnóstico de porfiria (Quadro 358.3). Se um exame de primeira linha for significativamente anormal, será necessário efetu­ ar testes mais abrangentes para estabelecer o tipo de porfiria e, por fim, a mutação gênica específica responsável. Porfirias agudas

Deve-se suspeitar de porfiria aguda em pacientes com sintomas neuroviscerais após a puberdade, como dor abdominal, e,nos casos em que a avaliação clínica inicial não sugere outra etiologia, devem-se determinar os precursores das porfirinas na urina (ALA e PBG) (Fig. 358.2). O PBG urinário praticamente mostra-se sempre aumen­ tado durante ataques agudos de PAI, CPH e PV, enquanto não fica

consideravelmente elevado em qualquer outra afecção clínica. Por conseguinte, essa medida é tanto sensível quanto específica. Pode-se utilizarum método para testedomiciliar rápido do PBG urinário, como o kitTrace PBG (Trace America/Trace Diagnostics, Louisville, Colorado, EUA). Os resultados dos exames de urina spot (uma única micção) são altamente informativos, visto que se espera a ocorrên­ cia de consideráveis elevações do PBG durante os ataques agudos de porfiria. Uma coleta de 24 h pode retardar desnecessariamente o diagnóstico. O mesmo exame de urina spot deve ser utilizado para a determinação quantitativa da ALA, PBG e creatinina, a fim de con­ firmar o resultado qualitativo do PBG e detectar os pacientes com porfiria por deficiência de ALAD (PAD). As porfirinas urinárias po­

CAPÍTULO 358

Figura 358.2

A via de biossíntese do heme, mostrando as 8 enzimas e seus substratos e produtos. Quatro das enzimas estão localizadas nas mitocôndrias; as

demais, no citosol.

3171

dem permanecer elevadas por mais tempo do que os precursores das porfirinas na CPH e PV. Por conseguinte, é útil medir as porfirinas urinárias totais na mesma amostra, tendo em mente que as elevações das porfirinas urinárias são frequentemente inespecíficas. A deter­ minação das porfirinas urinárias isoladamente deve ser evitada para triagem, visto que as porfirinas podem ficar aumentadas em outros distúrbios além das porfirias, como doença hepática crônica, e o es­ tabelecimento de um diagnóstico incorreto de porfiria pode resultar de elevações mínimas das porfirinas urinárias que carecem de signi­ ficado diagnóstico. A determinação da HMB-sintase eritrocitárianão é útil como teste de primeira linha no contexto agudo, visto que não diferencia a PAI latente da ativa. Além disso, a atividade enzimática não se mostra diminuída em todos os pacientes que apresentam PAI e nunca se encontra deficiente nas outras porfirias agudas. Porfirias cutâneas

Endocrinologia e M etabolism o

As lesões cutâneas bolhosas que surgem na porfiriapraticamente são sempre acompanhadas de aumentos das porfirinas plasmáticas to­ tais. Prefere-se o uso de um método fluorométrico, visto que as por­ firinas no plasma dos pacientes com PV mostram-se, em sua maior parte, ligadas de modo covalente às proteínas plasmáticas e podem ser menos facilmente detectadas por HPLC. A faixa normal das por­ firinas plasmáticas ficaligeiramente maior em pacientes com doença renal terminal. Embora a determinação das porfirinas plasmáticas totais possa habitualmente detectar a presença de PPE e PLX, a determinação da protoporfirina eritrocitária é mais sensível. Ocorrem elevações da protoporfirina eritrocitária em muitas outras afecções. Por conse­ guinte, o diagnóstico de PPE deve ser confirmado pela demonstra­ ção de um aumento predominante na protoporfirina livre mais do que na protoporfirina ligada ao zinco. Na PLX, tanto a protoporfiri­ na livre quanto a ligada ao zinco estão acentuadamente aumentadas em porporções aproximadamente iguais. A interpretação dos rela­ tórios laboratoriais pode ser difícil,visto que o termo protoporfirina eritrocitária livrealgumas vezes representa, na realidade, a protopor­ firina zinco. Justifica-se a realização de um exame mais extenso quando o teste inicial é positivo. Uma elevação considerável do PBG pode ser devida a PAI, CPH ou PV. Essas porfirias agudas podem ser dife­ renciadas pela determinação da HMB-sintase eritrocitária,porfirinas urinárias (utilizando a mesma amostra de urina única), porfirinas fecais eporfirinas plasmáticas. Os ensaios para a COPRO-oxidase ou PROTO-oxidase não estão amplamente disponíveis. Alternativamen­ te,a determinação da seqüência dos genes que codificam a HMB-sin­ tase, a COPRO-oxidase e a PROTO-oxidase irá detectar a maioria das mutações que causam doença e será diagnostica, mesmo quando os níveis urinários de ALA e de PBG se normalizam ou retornam a níveis quase normais. As várias porfirias que causam lesões cutâneas bolhosas são diferenciadas pela determinação das porfirinas na uri­ na, fezes e plasma. Essas porfirias também podem ser confirmadas em nível do DNA pela demonstração da(s) mutação(ões) causal(ais). Com frequência, é difícilestabelecer o diagnóstico ou “ excluir”uma porfiria em pacientes que tiveram sintomas sugestivos há vários me­ ses ou anos, bem como em parentes de pacientes com porfirias agu­ das, visto que os precursores das porfirinas e as porfirinas podem estarnormais. Nessas situações, a detecção da mutação do gene espe­ cíficono caso índice pode estabelecero diagnóstico. O parecer de um laboratório e médico especialista é útilpara selecionar o gene ou ge­ nes de biossíntese do heme eproceder à determinação de sua seqüên­ cia. Antes de avaliar os parentes, o diagnóstico de porfiria baseado nos genes deve serestabelecido no caso índice. Uma vez identificada uma mutação específica em um membro afetado, pode-se oferecer um aconselhamento genético a outros parentes com risco, e pode-se realizar um teste para essa mutação. Outros detalhes são apresenta­ dos nas seções adiante sobre cada tipo de porfiria. PORFIRIAS HEPÁTICAS

As elevações pronunciadas nas concentrações plasmáticas e urinárias dos precursores das porfirinas ALA ou PBG, que se originam do fí­ 3172

gado, são especialmente evidentes durante os episódios de manifesta­ ções neurológicas das quatro porfirias agudas: PAD, PAI, CPH e PV. Na PCT, as porfirinas em excesso também se acumulam inicialmente no fígado e provocam a formação de vesículas crônicas nas áreas da pele expostas ao sol. ■ PORFIRIA COM DEFICIÊNCIA DE ALA-DESIDRATASE (PAD)

A PAD é uma porfiria hepática aguda autossômica recessiva rara, cau­ sada por deficiência grave na atividade da ALA-desidratase. Até hoje, existem poucos casos documentados, alguns delesem crianças ou adul­ tosjovens, em que foram identificadas mutações de genes específicos. Esses homozigotos afetados apresentavam menos de 10% da atividade normal da ALA-desidratase nos eritrócitos, enquanto os pais clinica­ mente assintomáticos e parentes heterozigotos apresentavam níveis de atividade de cerca da metade dos valores normais e não excretavam maiores quantidades de ALA. A frequência da PAD não é conhecida, porém a frequência dos indivíduos heterozigotos com atividade da ALA-desidratase de menos que 50% do normal foi de cerca de 2% em um estudo de triagem conduzido na Suécia. Como existem múltiplas causas para a atividade deficiente da ALA-desidratase, é importante confirmar o diagnóstico de PAD por meio de análise das mutações. Manifestações clínicas

A apresentação clínica depende da quantidade de atividade residual da ALA-desidratase. Quatro dos seis pacientes documentados eram adolescentes do sexo masculino, que exibiam sintomas semelhantes aos da PAI, incluindo dor abdominal e neuropatia. U m desses pa­ cientes era um lactente com doença mais grave, incluindo atraso do crescimento que jácomeçou ao nascimento. A idade mais precoce de início e asmanifestações mais graves observadas nesse paciente refle­ tem uma deficiência mais significativa na atividade da ALA-desidra­ tase. Outro paciente desenvolveu polineuropatia motora aguda aos 63 anos de idade, que estava associada a distúrbio mieloproliferativo. Era heterozigoto para mutação da ALAD, presumivelmente presente nos eritroblastos que sofreram expansão clonal devido à neoplasia maligna da medula óssea. Diagnóstico

Todos os pacientes apresentaram níveis significativamente elevados de ALA no plasma ena urina e coproporfirina (COPRO) IIIurinária; a atividade da ALAD nos eritrócitos foide menos de 10% do normal. Deve-se considerar a possibilidade de tirosinemia hereditária tipo 1 (deficiência de fumaril acetoacetase) e intoxicação pelo chumbo no diagnóstico diferencial, visto que a succinil acetona (que se acumu­ la na tirosinemia hereditária e que se assemelha estruturalmente ao ALA) ou o chumbo podem inibir a ALA-desidratase, aumentar a ex­ creção urinária de ALA e COPRO III,bem como produzir manifes­ tações que se assemelham às das porfirias agudas. Os heterozigotos são clinicamente assintomáticos e não excretam maiores níveis de ALA, mas podem ser detectados pela demonstração de níveis inter­ mediários de atividade da ALA-desidratase eritrocitáriaou pela iden­ tificação de mutação específica no gene da ALAD. Até o momento, os estudos moleculares realizados em pacientes com PAD identificaram nove mutações pontuais, duas mutações em locais de junção e uma deleção de duas bases no gene da ALAD (Human Gene Mutation Database; http://www.hgmd.org).Os pais em cada um desses casos não eram consanguíneos, e os casos-índices herdaram mutação diferente da ALAD de cada genitor. O diagnóstico pré-natal desse distúrbio é possível pela determinação da atividade da ALA-desidratase e/ou mutação gênica em culturas de vilosidades coriônicas ou amniócitos.

TRATAMENTO

Porfiria com deficiência de ALA-desidratase

O tratamento dos ataques agudos de PAD assemelha-se ao da PAI (ver adiante). O lactente gravemente acometido, citado anterior­ mente, recebeu suporte com hiperalimentação e transfusões san­ guíneas periódicas, porém não respondeu à hemina intravenosa e morreu após transplante de fígado.

■ PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)

Esta porfiria hepática é um distúrbio autossômico dominante resul­ tante de níveis de atividade da HMB-sintase de 50% do normal. A doença é disseminada, sendo, porém, especiahnente comum na Es­ candinávia e Grã-Bretanha. A expressão clínica é altamente variável, e a ativação da doença frequentemente está relacionada com fatores ambientais ou hormonais, como fármacos, dieta e hormônios este­ roides. É possível prevenir os episódios evitando os fatores precipi­ tantes conhecidos. Foi também descrita a ocorrência de PAI domi­ nante homozigota rara em crianças (ver adiante). Manifestações clínicas

CAPÍTULO 358

Acredita-se que a indução da enzima hepática limitadora de veloci­ dade, a ALA-sintase nos heterozigotos com atividade da HMB-sinta­ se de 50% do normal, estejana base dos episódios agudos observados na PAI e em outras porfirias agudas. O distúrbio permanece latente (ou assintomático) na grande maioria dos indivíduos heterozigotos para mutações da HMB-sintase, sendo este quase sempre o caso antes da puberdade. Nos pacientes que não apresentam história de sinto­ mas agudos, a excreção dos precursores das porfirinas é habitual­ mente normal, sugerindo que uma atividade da HMB-sintase hepáti­ ca de 50% do normal é suficiente, não havendo aumento na atividade da ALA-sintase. Todavia, em condições nas quais ocorre o aumento da síntese do heme no fígado, a atividade da HMB-sintase de 50% do normal pode tornar-se um fator limitante, podendo haver acúmulo e excreção urinária de ALA, PBG e outros intermediários da via do heme. Os fatoresprecipitantes comuns incluem esteroides endógenos eexógenos, agentes porfirinogênicos, consumo de álcool e dieta com baixo teor calórico, habitualmente instituída para perda de peso. O fato de a PAI ser quase sempre latente antes da puberdade su­ gereque os níveisde hormônios esteroides no adulto são importantes para a sua expressão clínica. Os sintomas são mais comuns em mu­ lheres, sugerindo um papel para os estrogênios ou as progestinas. Os episódios pré-menstruais são provavelmente devidos à progesterona endógena. As porfirias agudas são, algumas vezes, exacerbadas por esteroides exógenos, incluindo contraceptivos orais contendo pro­ gestinas. Surpreendentemente, a gravidez é,em geral, bem-tolerada, sugerindo que alterações metabólicas benéficas possam melhorar os efeitos dos níveis elevados de progesterona. O Quadro 358.4 fornece uma lista parcial dos principais fármacos que demonstram ser pre­ judiciais na PAI (bem como na CPFI e PV). Existem extensas listas de fármacos não seguros e seguros disponíveis em websites e patro­ cinadas pela American Porphyria Foundation (www.porphyria.foundation.com), pela European Porphyria Initiative (www.porphyria. europe.com), eno websiteDrug Database forAcute Porphyrias (www. drugs-porphyria.com). A redução da ingestão de calorias e car­ boidratos, como a que pode ocorrer na doença ou na tentativa de perder peso, também pode aumentar a excreção de precursores das porfirinas e induzir a episódios de porfiria. O aumento da ingestão de carboidratos pode melhorar os episódios. Estudos realizados em um modelo murino de PAI knockout indicam que o gene da ALASl hepática é regulado pelo coativador do receptor gama ativado pelo proliferador peroxissômico la (PGC-la). O PGC-ia hepático é in­ duzido pelo jejum, o que ativa a transcrição da ALASl, resultando em maior biossíntese do heme, achado que sugere a existência de importante ligação entre o estado nutricional e os episódios de porfi­ rias agudas. As crises também podem ser provocadas por infecções, cirurgia e etanol. Como os sintomas neuroviscerais raramente ocorrem antes da puberdade ecom frequência são inespecíficos, é necessário um eleva­ do índice de suspeita para estabelecer o diagnóstico. A doença pode ser incapacitante, porém raramente é fatal. A dor abdominal, o sin­ toma mais comum, costuma ser constante e mal localizada, embora possa ocorrer em cólica. É comum a ocorrência de íleo paralítico, distensão abdominal e redução do borborigmo. Todavia, podem ocorrer o aumento do borborigmo e diarréia. A hipersensibilidade abdominal, febre e leucocitose são habitualmente ausentes ou leves, visto que os sintomas mostram-se mais neurológicos do que inflama­ tórios. Ocorrem náuseas, vômitos, constipação, taquicardia, hiper­

tensão, sintomas mentais, dor nos membros, cabeça, pescoço ou tó­ rax, fraqueza muscular, perda sensorial, disúria e retenção urinária. A taquicardia, hipertensão, inquietação, tremor e sudorese excessiva são causados pela hiperatividade simpática. A neuropatia periférica, que se deve à degeneração axônica (mais do que à desmielinização), afeta primariamente os neurônios motores. Não ocorre neuropatia significativa em todas as crises; os sintomas abdominais costumam ser mais proeminentes. A neuro­ patia motora afeta inicialmente os músculos proximais, com maior frequência os dos ombros e braços. A evolução e o grau de compro­ metimento mostram-se variáveis e,algumas vezes, podem ser focais, acometendo nervos cranianos. Os reflexos tendíneos profundos po­ dem ser normais ou hiperativos, mas se tornam diminuídos ou au­ sentes com a evolução da neuropatia. As alterações sensoriais, como parestesias e perda da sensação, são menos proeminentes. Ocorrem paralisia respiratória e bulbar e morte especialmente quando o diag­ nóstico etratamento são demorados. A morte súbita pode resultarde hiperatividade simpática e arritmias cardíacas. Nas crises agudas, podem ocorrer sintomas mentais, tais como ansiedade, insônia, depressão, desorientação, alucinações eparanóia. As convulsões podem ser decorrentes de efeitos neurológicos ou da hiponatremia. O tratamento das convulsões é difícil, visto que a maioria dos agentes anticonvulsivantes pode exacerbar a PAI (o clonazepam pode ser mais seguro do que a fenitoínaou os barbitúricos). A hiponatremia resulta do comprometimento do hipotálamo e da secreção inapropriada de vasopressina, ou da depleção dos eletrólitos em conseqüência dos vômitos, diarréia, ingestão deficiente ou per­ da renal excessiva de sódio. Podem ocorrer hipertensão persistente e comprometimento da função renal. Com a resolução do episódio, a dor abdominal pode desaparecer em poucas horas, e a paresia come­ ça a melhorar no decorrer de alguns dias, podendo continuar melho­ rando durante vários anos. A PAI dominante homozigota é uma forma rara de PAI, em que os pacientes herdam mutações da HMBS de cada um dos genitores heterozigotos; em conseqüência, esses pacientes apresentam uma ati­ vidade enzimática muito baixa (menos de 2%). A doença foi descrita em uma menina holandesa, dois irmãos ingleses jovens e um me­ nino espanhol. Nesses pacientes homozigotos acometidos, a doença manifestou-se na lactância com retardo do crescimento, atraso do desenvolvimento, cataratas bilaterais e/ou hepatoesplenomegalia. As concentrações urinárias de ALA e PBG estavam acentuadamen­ te elevadas. Todas as mutações de HMBS desses pacientes (R167W, R167Q e R172Q) situavam-se no éxon 10, em cinco bases de cada um. A R M do cérebro de crianças com PAI homozigota sugeriu lesão primariamente na substância branca mielinizada no pós-natal, en­ quanto os tratosmielinizados no período pré-natal estavam normais. Em sua maioria, as crianças com PAI homozigota morrem em uma idade precoce.

ã5'

Diagnóstico

Os níveis de ALA e PBG mostram-se consideravelmente elevados no plasma e urina, sobretudo durante os episódios agudos, e só se tornam normais após um período latente prolongado. Por exemplo, a excreção urinária de PBG durante uma crise é habitualmente de 50 a 200 mg/24 h (220 a 880 (xmol/24 h) [normal: 0 a 4 mg/24 h (0 a 18 |xmol/24 h)], enquanto a excreção urinária de ALA é de 20 a 100 mg/24 h (150 a 760 (j.mol/24 h) [normal: 1 a 7 mg/24 h (8 a 53 fjimol/24 h)].Como os níveis frequentemente permanecem elevados após a resolução dos sintomas, o diagnóstico de uma crise aguda em um paciente com PAI comprovada bioquimicamente baseia-se pri­ mariamente nas manifestações clínicas. A excreção de ALA e PBG diminui acentuadamente após a administração de hemina intrave­ nosa. A normalidade dos níveis urinários de PBG antes da hemina exclui efetivamente a PAI como causa dos sintomas recorrentes. Em geral, as porfirinas fecais mostram-se normais ou exibem elevação mínima na PAI, diferente da CPH e PV. A maioria dos heterozigotos com deficiência de HMB-sintase sem história de sintomas apresenta excreção urinária normal de ALA e PBG. Por conseguinte, a determi­ nação da HMB-sintase nos eritrócitos ou, melhor ainda, a detecção 3173

' T

QUADRO 358.4

Substâncias e fármacos não seguros na porfiria

P orfirinogênicos docum entados

Provavelm ente p o rfirin o g ên ico s

Carbamazepina

Altretam ina

Aceclofenaco

Parecoxibe

Carisoprodol

Am inotilina

Acitretina

Pentifilina

Cloranfenicol

Amiodarona

Acrivastina

Pentoxíverina

A m itriptilina

Alfuzosina

Fenilpropanolam ina

Dextropropoxifeno

Anlodipino

Anastrozol

+ Cinarizina

Diidralazina

Am prenavir

Auranofina

Pizotifeno

Diidroergotamina

Aprepitanto

Azelastina

Polidocanol

Drospirenona + estrogênio

Atorvastatina

Benzatropina

Poliestradiol

Didrogesterona

Azatioprina

Benzidamina

Fosfato

Etonogestrel

Bosentana

Betaxolol

Canrenoato de potássio

Fosfenitoína sódica

Brom ocriptina

Bicalutam ida

Pravastatina

Hidralazina

Buspirona

Biperideno

Prednisolona

Hidroxizina

Bussulfano

Bupropiona

Prilocaína

Indinavir

Butilescopolam ina

Carvedilol

Proguanil

Cetamina

Cabergolina

Clorambucila

Propafenona

Cetoconazol

Ceftriaxona +

Clorciclizina +

Pseudoefedrina +

Lidocaína

Lidocaína

Guaifenesina

D esbrom feniram ina

Linestrenol

Cerivastatina

Cloroquina

Extrato de quilaia

Linestrenol + estrogênio

Cetirizina

Clorprotixeno

Quinagolida

Mecilinam

Colineteofilinato

Clorzoxazona

Quinina

Medroxiprogesterona

C laritrom icina

Coriônica

Q uinupristina +

Megestrol

Ciemastina

Gonadotropina

Dalfopristina

M etilergom etrina

Clonidina

Ciclosporina

Reboxetina

M etiidopa

Ciclizina

Cisaprida

Repaglinida

M ifepristona

Ciproterona

Citalopram

Rizatriptana

Danazol

Clometiazol

Rofecoxibe

Ácido nicotínico/m eclozina/hidroxizina

Delavirdina

Clomifeno

Ropinirol

Nitrofurantoína

Desogestrel + estrogênio

Clomipramina

Ropívacaína

Noretisterona

Diazepam

Clopidogrel

Roxitromicina

Norgestimato + estrogênio

Dienogeste + estrogênio

Clotrimazol

Sertralina

Orfenadrina

Diclofenaco

Cortisona

Sevoflurano

Fenobarbital

Diltiazem

Ciclandelato

S ibutram ina

Difenidram ina

Ciclofosfamida

Sildenafila

Pivampiciiina

Disopiramida

Cipro-heptadina

Sirolim o

Pivmecilinam

Dissulfiram

Dacarbazina

Sódio

Primidona

Drospirenona +

Daunorrubicina

Aurotiom alato

Rifampicina

Estrogênio

Desogestrel

Oleato de sódio +

Ritonavir

Diidrogesterona

Diclorobenzila

Clorocimol

Espironolactona

M esilato de ergoloide

Álcool

Estavudina

Sulfadiazina +

Eritrom icina

Ditranol

Sulindaco

Trimetoprima

Estram ustina

Docetaxel

Sum atríptana

Tamoxifeno

Etossuximida

Donepezila

Tacrolimo

Testosterona, injeção

Etoposídeo

Doxiciclina

Tadalafila

Tiopental

Exemestano

Ebastina

Tegafur + uracila

Trimetoprima

Felbamato

Econazol

Telm isartana

Ácido valproico

Felodipino

Efavirenz

Tioridazina

Venlafaxina

Fluconazol

Escitalopram

Tioguanina

Vimblastina

Flunitrazepam

Esomeprazol

Ácido tolfenâm ico

Vincristina

Fluvastatina

Estradiol/com prim idos

Tolterodina

Vindesina

Glibenclamida

Estriol/com prim idos

Torsemida

Vinorelbina

Haiotano

Estriol/crem e vaginal, com prim idos

Triancinolona

Clindamicina

Fenitoína

Possivelm ente p o rfirin o g ên ico s

Endocrinologia e M etabolism o

(Continua)

3174

QUADRO 358.4

Substâncias e fármacos não seguros na porfiria (C o n tin u a çã o )

r P orfirinogênicos docum entados

P rovavelm ente po rfirin o g ên ico s

Possivelm ente p o rfirin o g ên ico s Triexifenidil

Xilometazolina

Hiosciamina

Zelepona

Ifosfam ida

Estrogênio, Conjugado

Trim ipram ina

Ziprasidona

Im ipram ina

Finasterida

Valeriana

Zolm itriptana

Irinotecana

Flecainida

Venlafaxina

Isoniazida

Flucloxacilina

Vim blastina

Isradipino

Fluoxetina

Vincristina

Itraconazol

Flupentixol

Vindesina

Lamivudina

Flutamida

Vinorelbina

+ Zidovudina

Fluvoxamina

Xilom etazolina

Lansoprazol

Folitropina alfa

Zaleplona

Lercanidipino

Beta

Ziprasidona

Levonorgestrel

Galantamina

Zolm itriptana

Lidocaína

Glimepirida

Zolpidem

Lopinavir

Glipizida

Zuclopentixol

Lutropina alfa

Gonadorrelina

Lim eciclina

Gramicidina

Meclozina

Guaifenesina

M edroxiprogesterona

Hidrocortisona

+ Estrogênio

Hidroxicarbam ida

Zolpidem Zuclopentixol

Metoclopram ida

Hidroxicloroquina

Metronidazol

Ibutilida

Metirapona

Imatinibe

Moxonidina

Indometacina

Nandrolona

Cetobemidona + DDBA

Nelfinavir

Cetoconazol

Nevirapina

Cetorolaco

Nifedipino

Lamotrigina

Nim odipino

Letrozol

Nitrazepam

Levodopa +

Noretisterona

Benserazida

N ortriptilina

Levonorgestrel

Oxcarbazepina

Intrauterino

Oxitetraciclina

Levosimendana

Paclitaxel

Lidocaína

Paroxetina

Linezolida

Fenazona + cafeína

Lofepram ina

Pioglitazona

Lomustina

Probenecida

Malation

Progesterona, gel

M aprotilina

Vaginal

Mebendazol

Quinidina

Mefloquina

Rabeprazol

Melperona

Raloxifeno

Melfalano

Rifabutina

Mepenzolato

Riluzol

Mepivacaína

Risperidona

M ercaptopurina

Rosiglitazona

Metadona

Saquinavir

M etilprednisolona

Selegilina

Metixeno

Sinvastatina

Metolazona

CAPÍTULO 358

Nefazodona

(Continua)

3175

T QUADRO 358.4

Substâncias e fármacos não seguros na porfiria (Continuação)

P orfirinogênicos docum entados

Provavelm ente p o rfirin o g ên ico s

Possivelm ente p o rfirin o g ên ico s

Sulfassalazina

Metronidazol

Telitrom icina

Mexiletina

Terbinafina

Mianserina

Terfenadina

Midazolam

Testosterona,

Minoxidil

Adesivo transdérm ico

Mirtazapina

Tetraciclina

M itom icina

Teofilina

M itoxantrona

Tiamazol

M oclobem ida

Tibolona

Montelucaste

Ticlopidina

M orfina +

Tmidazol

Escopolamina

Tiotepa

M ultivitam inas

Topiramato

M upirocina

Topotecana

Nabumetona

Toremifeno

Nafarrelina

Tramadol

Naltrexona

Trimegestona +

Nateglinida

Estrogênio

Nilutam ida

Verapamil

Noscapina

Voriconazol

Omeprazol

Zidovudina/azt

Oxibutinina

,j

Oxicodona Pantoprazol Paraverina

Nota: Com base na lista de “Patienfs and Doctor’s Guide to Medication in Acute Porphyria," Swedish Porphyria Association and Porphyria Centre, Suécia. Ver também o website Drug Database for Acute Porphyrias (www.drugs-porphyria.com) para uma lista de busca de substâncias e fármacos seguros e não seguros.

Endocrinologia e Metabolism o

da mutação da HMBS na família levam ao diagnóstico dos familiares assintomáticos. A deficiência enzimática é detectável nos eritrócitos da maioria dos heterozigotos com PAI. Como a atividade émaior nos eritrócitos jovens, poderá aumentar e atingir a faixa normal se a eritropoiese aumentar em decorrência de alguma afecção concomitante. Além disso, os pacientes com mutações da HMBS, no início do códon de tradução no éxon 1 e no local doador de junção 5' do íntron 1,exi­ bem níveis enzimáticos normais nos eritrócitose atividade deficien­ te apenas nos tecidos não eritroides, o que ocorre pelo fato de as formas eritroide e de manutenção da H M B sintase serem codifica­ das por um único gene, que possui dois promotores. Foram identifi­ cadas mais de 315 mutações na HMBS na PAI, incluindo mutações de sentido incorreto, sem sentido e de junção, bem como inserções e deleções, sendo a maioria das mutações encontrada apenas em uma ou algumas famílias (Human Gene Mutation Database, http://www. hgmd.org). O diagnóstico pré-natal de um feto de alto risco pode ser estabelecido mediante a cultura de células amnióticas ou das vi­ losidades coriônicas. Entretanto, esse estudo raramente é efetuado, visto que o prognóstico dos indivíduos com mutações da HMBS é geralmente favorável. TRATAMENTO

Porfiria aguda intermitente

Durante os episódios agudos, pode sernecessário o uso de analgé­ sicosnarcóticos para a dor abdominal, enquanto os fenotiazínicos mostram-se úteis para as náuseas, vômitos, ansiedade e inquie­ tude. Pode-se administrar hidrato de cloral para a insônia, e os benzodiazepínicos provavelmente são seguros em baixas doses, se há necessidade de tranquilizante leve. Uma carga de carboidratos, 3176

habitualmente com glicose intravenosa (pelo menos 300 g/dL de soro glicosado a 10% ao dia), pode ser efetiva nas crises agudas mais leves de porfiria (na ausência de paresia, hiponatremia, etc.). Como a hemina intravenosa é mais efetiva, e a resposta será mais lenta se o tratamento for adiado, não se recomenda mais que o tratamento com hemina para uma crisegrave sejaapenas iniciado após uma prova terapêutica de glicose intravenosa durante vários dias que não foi bem-sucedida. A hemina deve ser utilizada ini­ cialmente para as crises graves bem como para os episódios le­ ves que não respondem à carga de carboidratos em 1 a 2 dias. O esquema-padrão é de 3 a 4 mg/kg de heme na forma de hematina liofilizada Lundbeck Pharmaceuticals), heme-albumina (hemati­ na reconstituída com albumina humana) ou heme arginato (Orphaan Europe), infundidos diariamente, durante 4 dias. O heme arginato e a heme albumina são quimicamente estáveis e têm me­ nos tendência a produzir flebite ou efeito anticoagulante do que a hematina. A recuperação depende do grau de lesão neuronal e, em geral, é rápida com a instituição precoce do tratamento. A re­ cuperação da neuropatia motora grave pode exigirmeses ou anos. Ao identificar e evitar os fatores desencadeantes, é possível acele­ rar a recuperação de uma crise e prevenir episódios futuros. Os fatores desencadeantes são habitualmente múltiplos, e a remoção de um ou mais deles acelera a recuperação bem como ajuda a pre­ venir episódios futuros. As crisesfreqüentes observadas durante a faselútea do ciclo menstruai podem ser evitadas com um análogo do hormônio de liberação das gonadotropinas, que impede a ovu­ lação e produção de progesterona ou pela administração preven­ tivade hematina mensalmente.. O risco de hipertensão e doença renal crônica a longo prazo apresenta-se aumentado na PAI; vários pacientes foram subme-

tidos a transplante renal bem-sucedido. É comum a detecção de anormalidades crônicas de baixo grau nas provas de função hepá­ tica,e verifica-se um aumento no risco de carcinoma hepatocelu­ lar. Recomenda-se a obtenção de imagens hepáticas pelo menos anualmente para a detecção precoce desses tumores. U m transplante hepático alogênico foi efetuado em uma jo­ vem de 19 anos de idade com PAI heterozigota que sofreu 37 cri­ ses agudas nos 29 meses que antecederam o transplante. Após a realização do transplante, os níveis urinários elevados de ALA e PBG retornaram a seus valores normais em 24 h, e a paciente não apresentou nenhum episódio neurológico agudo durante mais de 3 anos após o tranplante. Dois pacientes portadores de PAI foram submetidos a transplante de fígado e rim combinado em decor­ rência de ataques não controlados de porfiria aguda, neuropatia periféricacrônica e insuficiência renal exigindo diálise. Ambos os pacientes tiveram uma notável melhora, sem ataques posteriores e com níveis urinários normais de PBG após o transplante, bem como melhora das manifestações neuropáticas. Até o momento, várias mulheres com PAI foram submetidas a transplantes de fí­ gado bem-sucedidos devido a ataques neurológicos recorrentes graves e lesão orgânica secundária, com melhora dos ataques neurológicos e normalização dos precursores do heme. Todavia, o transplante de fígado é um procedimento de alto risco,que deve serconsiderado como último recurso em pacientes com episódios recorrentes graves. Recentemente, a terapia gênica dirigida para o fígado teve sucesso na prevenção de episódios bioquímicos indu­ zidos por fármacos em um modelo murino de PAI humana. ■ PORFIRIA CUTÂNEA TARDIA (PCT)

Manifestações clínicas

A principal manifestação clínica consiste em lesões cutâneas bolho­ sas que aparecem mais comumente no dorso das mãos (Fig. 358.3). Essas vesículas sofrem ruptura e formam crostas, deixando áreas de atrofiae cicatrizes.As lesões também podem ocorrer nos antebraços, face, pernas e pés. É comum haver a friabilidade da pele e pequenas pápulas brancas, denominadas mília, especialmente no dorso das mãos e dedos. A hipertricose e hiperpigmentação, sobretudo na face, são particularmente desagradáveis nas mulheres. Em certas ocasiões, a pele nas áreas expostas ao sol sofre acentuado espessamento, com cicatrizes e calcificação que lembram a esclerose sistêmica. Não há manifestações neurológicas. Diversos fatores de suscetibilidade, além das mutações herdadas da UROD na PCT tipo 2, podem ser reconhecidos clinicamente, po-

crônicas resultantes da formação de bolhas devido à fotossensibilidade. (Cortesia de Dr. Kart E. Anderson, com autorização.)

dendo afetar o tratamento do paciente. Esses fatores consistem em hepatite C, HIV, consumo excessivo de álcool, níveis elevados de fer­ ro e estrogênios. A importância do excesso de ferro hepático como fator precipitante é reforçada pelo achado de que a incidência das mutações comuns que causam hemocromatose, mutações do gene da hemocromatose (HFE) C282Y e H63D, mostra-se aumentada em pacientes com PCT tipos 1 e 2 (Cap. 357). O consumo excessivo de álcool é um fator contribuinte reconhecido há muito tempo, assim como o uso de estrogênio em mulheres. O HIV é, provavelmente, um fator de risco independente, porém menos comum, que, à seme­ lhança da hepatite C, não causa PCT isoladamente. Múltiplos fatores de suscetibilidade que parecem atuar de modo sinérgico podem ser identificados no paciente portador de PCT. Os pacientes com PCT apresentam doença hepática crônica e, algumas vezes, cirrose, cor­ rendo maior risco de carcinoma hepatocelular. Diversas substâncias químicas também podem induzir à PCT; na década de 1950, ocorreu uma epidemia de PCT no lesteda Turquia, em conseqüência do con­ sumo de trigo contaminado com o fungicida hexaclorobenzeno. A PCT também ocorre após exposição a outras substâncias químicas, como os di e triclorofenóis,bem como 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-(p)-dioxina (TCDD, dioxina).

CAPÍTULO 358

A PCT, a mais comum das porfirias, pode ser esporádica (tipo 1) ou familiar (tipo 2),podendo, também, desenvolver-se após a exposição do indivíduo a hidrocarbonetos aromáticos alogenados. A URO-des­ carboxilase hepática mostra-se deficiente em todos os tipos de PCT, e,para que surjam sintomas clínicos, a deficiência desta enzima deve ser considerável (cerca de 20% da atividade normal ou menos); é co­ mumente atribuída à geração de um inibidor da URO-descarboxilase no fígado na presença de ferro e em condições de estresse oxidativo, embora ainda não tenha sido isolado nem caracterizado. A maioria dos pacientes com PCT (cerca de 80%) apresenta mu­ tações da UROD e possui doença esporádica (tipo 1). Os pacientes que apresentam PCT e são heterozigotos para mutações da UROD possuem PCT familiar (tipo 2). Nesses pacientes, a herança de mu­ tação da UR O D de um dos genitores resulta em 50% da atividade enzimática normal no fígado e em todos os outros tecidos, consti­ tuindo um fator predisponente significativo, porém insuficiente por sisó, para causar PCT sintomática. Conforme discutido adiante, ou­ tros fatores genéticos e ambientais contribuem para a suscetibilidade a ambos os tipos de PCT. Como a penetrância do traço genético é baixa, muitos pacientes com PCT familiar (tipo 2) não apresentam história familiar da doença. A porfiria hepatoeritropoiética (PHE) é uma forma autossômica recessiva de porfiria que resulta da deficiên­ cia sistêmica acentuada de atividade da URO-descarboxilase, com sintomas clínicos na infância.

Figura 358.3 Lesões cutâneas típicas em paciente com porfiria cutânea tardia. No dorso da mão de um paciente com PCT, observam-se lesões crostosas

Diagnóstico

As porfirinas mostram-se aumentadas no fígado, plasma, urina e fezes. O nível urinário de ALA pode ficar ligeiramente elevado, en­ quanto o nível de PBG encontra-se normal. As porfirinas urinárias consistem principalmente em URO e heptacarboxilato porfirina, com quantidades menores de COPRO, bem como hexa e pentacarboxilato porfirinas. As porfirinas plasmáticas também se apresen­ tam aumentadas, e a cintilografia fluorométrica do plasma diluído em pH neutro pode diferenciar rapidamente a PV da PCT (Quadro 358.3). As isocoproporfirinas, aumentadas nas fezes e, algumas ve­ zes, plasma e urina, são diagnosticas da deficiência de URO-descarboxilase hepática. A PCT tipo 2 e PHE podem ser diferenciadas do tipo 1 pelo achado de atividade reduzida da URO-descarboxilase nos eritróci­ tos. A atividade da URO-descarboxilase no fígado, eritrócitos e fibroblastos cutâneos em cultura na PCT tipo 2 é de aproximadamente 50% do normal nos indivíduos acometidos bem como nos familiares com doença latente. Na PHE, a atividade da URO-descarboxilase mostra-se acentuadamente deficiente, com níveis típicos de 3 a 10% do normal. Foram identificadas mais de 105 mutações no gene da UROD (Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org).Entre as mutações listadas no banco de dados, cerca de 65% consistem em mutações de sentido incorreto ou sem sentido e cerca de 10%, em mutações de local de junção. A maioria das mutações da UROD foi identificada em apenas uma ou duas famílias.

c/d

3177

TRATAMENTO

Porfiria cutânea tardia

O álcool, os estrogênios, os suplementos de ferro e, se possível, qualquer fármaco capaz de exacerbar a doença devem sersuspen­ sos; todavia, essa conduta nem sempre produz melhora. Pode-se obter quase sempre uma resposta completa por meio de tratamento-padrão, isto é, flebotomias repetidas, para reduzir o ferro hepático. É possível remover uma unidade (450 mL) de sangue a cada 1 a 2 semanas. A meta é reduzir gradualmente o excesso de ferro hepático até que os níveis séricos de ferritina alcancem os limites inferiores da normalidade. Como a sobrecarga de fer­ ro não é acentuada na maioria dos casos, pode ocorrer remissão depois de apenas cinco ou seis flebotomias; todavia, os pacientes com PCT que apresentam hemocromatose podem necessitar de mais tratamentos para reduzir os níveis de ferro à sua faixa nor­ mal. Para documentar qualquer melhora na PCT, é mais conve­ niente acompanhar a concentração plasmática total de porfirina, que se normaliza algum tempo após ser alcançado o nível-alvo de ferritina. É necessário acompanhar rigorosamente os níveis de hemoglobina ou o hematócrito e a ferritina sérica para evitar o desenvolvimento de deficiência de ferro e anemia. Após a re­ missão, pode não ser necessário continuar a flebotomia. Os níveis plasmáticos de porfirina devem ser acompanhados em intervalos de 6 a 12 meses para a detecção precoce de recorrências, tratadas com flebotomias adicionais. Quando a flebotomia estácontraindicada ou é pouco tolera­ da, uma alternativa consiste no uso de um esquema de cloroqui­ na ou hidroxicloroquina em baixas doses, que formam comple­ xos com as porfirinas em excesso, promovendo a sua excreção. Devem-se administrar pequenas doses (p. ex., 125 mg de fosfato de cloroquina 2 vezes/semana), visto que as doses-padrão po­ dem induzir a aumentos transitórios e,por vezes, acentuados na fotossensibilidade e lesão hepatocelular. A obtenção de imagem hepática pode estabelecer o diagnóstico ou excluir a complica­ ção de carcinoma hepatocelular. O tratamento da PCT em pa­ cientes com doença renal terminal é facilitado pela administra­ ção de eritropoietina.

■ C0PR0P0RFIRIA HEREDITÁRIA (CPH)

Endocrinologia e M etabolism o

A CPH é uma porfiriahepática autossômica dominante que decorre de uma atividade da COPRO-oxidase de 50% do normal. A doença manifesta-se com crises agudas a exemplo da PAI. Pode ocorrer também fotossensibilidade cutânea, embora seja observada com muito menos frequência do que na PV. Os pacientes com CPH po­ dem apresentar crises agudas e fotossensibilidade cutânea juntas ou separadamente. A CPH é menos comum do que a PAI e PV. A CPH dominante homozigota e harderoporfiria, uma variante bioquimicamente distinguível da CPH, apresentam sintomas clínicos em crian­ ças (ver adiante). Manifestações clínicas

A CPH é influenciada pelos mesmos fatores que provocam episó­ dios na PAI. A doença permanece latente antes da puberdade, e os sintomas, praticamente idênticos aos da PAI, são mais comuns nas mulheres. A CPH é, em geral, menos grave do que a PAI. As lesões cutâneas bolhosas são idênticas às da PCT e PV, surgindo na infância nos casos homozigotos raros. Diagnóstico

A COPRO IIImostra-se acentuadamente aumentada na urina e fezes em pacientes com doença sintomática, persistindo com frequência, especialmente nas fezes, na ausência de sintomas. Os níveis urinários de ALA e PBG mostram-se maiores (porém menos do que na PAI) durante as crises, porém podem normalizar-se mais rapidamente do que na PAI após a resolução dos sintomas. As porfirinas no plasma mostram-se habitualmente normais ou apenas ligeiramente aumen­ tadas, mas podem ficar mais elevadas nos casos que apresentam le­ 3178

sões cutâneas. O diagnóstico de CPH é facilmente confirmado pelo aumento das porfirinas fecais, que consistem quase exclusivamente em COPRO III,diferenciando-a de outras porfirias. Embora o diagnóstico possa ser confirmado pela determinação da atividade da COPRO-oxidase, os ensaios para essa enzima mito­ condrial não estão amplamente disponíveis, exigindo outras células diferentes dos eritrócitos. O gene da CPOX foiclonado, e foram iden­ tificadas mais de 50 mutações, das quais 70% são de sentido incor­ reto ou sem sentido, em pacientes não aparentados (Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org).A detecção de uma mutação de CPOX em um indivíduo sintomático permite a identificação de fami­ liaresassintomáticos.

TRATAMENTO

Coproporfiria herediária

Os sintomas neurológicos devem ser tratados como na PAI (ver anteriormente). A flebotomia e cloroquina são ineficazes na pre­ sença de lesões cutâneas.

■ PORFIRIA VARIEGADA (PV)

T ^ m

A PV é uma porfiria hepática autossômica dominante que resu^ta atividade deficiente da PROTO-oxidase, a sétima enzima na via de biossíntese do heme, podendo mani­ festar-se na forma de sintomas neurológicos, fotossensibilidade ou ambos. A PV é particularmente comum na África do Sul, onde 3 em cada 1.000 indivíduos brancos são acometidos. A maioria desses indivíduos consiste em descendentes de um casal que emigrou da Holanda para a África do Sul em 1688. Em outros países, a PV é menos comum do que a PAI. Foram também relatados casos raros de PV dominante homozigota, que se manifesta na infância com sin­ tomas cutâneos. M anifestações clínicas

A PV pode manifestar-se na forma de fotossensibilidade cutânea, cri­ sesneuroviscerais agudas ou ambas. Em dois estudos de grande porte de pacientes com PV, 59% tinham apenas lesões cutâneas, 20% exi­ biam apenas crisesagudas, e22% apresentavam ambas. As crisesagu­ das são idênticas às da PAI, sendo precipitadas pelos mesmos fatores observados na PAI (ver anteriormente). As manifestações cutâneas bolhosas assemelham-se às da PCT, porém são mais difíceisde tratar, sendo, em geral, de maior duração. A PV homozigota está associada a fotossensibilidade, sintomas neurológicos e distúrbios do desenvol­ vimento, incluindo retardo do crescimento na lactância ou infância. Todos os casos apresentam níveis eritrocitários aumentados de zinco protoporfirina, um achado típico em todas as porfirias homozigotas descritas até hoje. Diagnóstico

Os níveis urinários de ALA e PBG mostram-se aumentados duran­ te as crises agudas; todavia, podem normalizar-se mais rapidamente do que na PAI. Os aumentos na protoporfirina e COPRO III fecais, assim como na COPRO III urinária são mais persistentes. Os níveis plasmáticos de porfirina também se mostram elevados, particular­ mente na presença de lesões cutâneas. A PV pode ser diferenciada rapidamente das outras porfirias pelo exame do espectro de emissão de fluorescência das porfirinas no plasma, em pH neutro, visto que a PV possui um pico de fluorescência singular em pH neutro. Os ensaios para a atividade da PROTO-oxidase em fibroblas­ tos ou linfócitos em cultura não estão amplamente disponíveis. Fo­ ram identificadas mais de 145 mutações no gene PPOX de pacien­ tes não aparentados com PV (Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org).A mutação de sentido incorreto R59W constitui a mutação comum na maioria dos indivíduos da África do Sul com PV, de descendentes holandeses. Cinco mutações sem sentidos fo­ ram comuns em pacientes ingleses e franceses com PV; entretanto, a maioria das mutações foi encontrada em apenas uma ou duas famílias.

TRATAMENTO

Porfiria variegada

As crises agudas devem ser tratadas como na PAI, e o tratamen­ to com hemina deve ser instituído precocemente na maioria dos casos. Além de evitar a exposição ao sol,existem poucas medidas efetivas para o tratamento das lesões cutâneas. O betacaroteno, as flebotomias e a cloroquina não são úteis.

AS PORFIRIAS ERITROPOIÉTICAS

Nas porfirias eritropoiéticas, as porfirinas em excesso dos precurso­ res dos eritrócitos na medula óssea são transportadas pelo plasma até a pele, resultando em fotossensibilidade cutânea. ■ ANEMIA SIDEROBLÁSTICA LIGADA AO X (ASLX)

A ASLX resulta da atividade deficiente da forma eritroide da ALA-sintase e está associada a eritropoiese ineficaz, fraqueza epalidez. Manifestações clínicas

Os indivíduos do sexo masculino com ASLX desenvolvem anemia hemolítica refratária,palidez e fraqueza durante a lactância. Apresen­ tam hiperesplenismo secundário, passam a exibirsobrecarga de ferro e podem desenvolver hemossiderose. A gravidade depende do nível de atividade residual da ALA-sintase eritroide e da responsividade da mutação específica à suplementação com piridoxal 5'-fosfato (ver adiante). O esfregaço de sangue periférico revela anemia microcítica hipocrômica com acentuada anisocitose, pecilocitose e policromasia; os leucócitos e plaquetas exibem aspecto normal. O conteúdo de he­ moglobina mostra-se reduzido, e o volume corpuscular médio bem como a concentração de hemoglobina corpuscular média, diminuí­ dos. Recentemente, foram descritos pacientes com doença mais leve de início tardio. O exame da medula óssea revelahipercelularidade com desvio para a esquerda e eritropoiese megaloblástica com maturação anormal. Ob­ serva-se uma variedade de sideroblastos corados pelo azul da Prús­ sia.Os níveis urinários dos precursores das porfirinas e as porfirinas tanto urinárias quanto fecais mostram-se normais. O nível de ALA-sintase eritroide encontra-se diminuído na medula óssea, porém é difícil medir essa enzima na presença da enzima de manutenção ALA-sintase normal. O diagnóstico definitivo requer a demonstra­ ção de mutações no gene da ALAS2 eritroide.

Diagnóstico

A URO e a COPRO (principalmente os isômeros tipo I) acumulam-se na medula óssea, eritrócitos, plasma, urina e fezes. A porfirina predominante nas fezes é a COPRO I. O diagnóstico de PEC pode ser confirmado pela demonstração de deficiência acentuada na ativi­ dade da URO-sintase e/ou identificação de mutações específicas no gene da UROS. A doença pode ser detectada inutero pela determina­ ção das porfirinas no líquido amniótico e atividade da URO-sintase em culturas de células amnióticas ou vilosidades coriônicas, ou pela detecção das mutações gênicas específicas da família. As análises moleculares dos alelos mutantes de mais de 50 pacientes não apa­ rentados revelaram a presença de mais de 35 mutações no gene da UROS, incluindo quatro no promotor específico do eritroidedo gene da UROS. As correlações entre genótipo e fenótipo podem prever a gravidade da doença. TRATAMENTO

Porfiria eritropoiética congênita

Os casos graves frequentemente exigem transfusões para a ane­ mia. As transfusões crônicas de sangue suficiente para suprimir a eritropoiese são efetivas para reduzir a produção de porfirina, porém resultam em sobrecarga de ferro. A esplenectomia pode reduzir a hemólise e diminuir as necessidades de transfusões. E importante proteger o indivíduo da luz solar e de traumatismos mínimos da pele. O betacaroteno pode ter algum valor. As infec­ ções bacterianas que complicam o quadro devem serprontamente tratadas. Recentemente, o transplante de medula óssea e do san­ gue do cordão umbilical demonstrou sercurativo em várias crian­ ças que dependiam de transfusões, proporcionando uma base ra­ cional para a terapia gênica de células-tronco.

■ PR0T0P0RFIRIA ERITROPOIÉTICA (PPE)

A PEC, também conhecida como doença de Günther, é um distúrbio autossômico recessivo; deve-se à atividade acentuadamente deficien­ te,porém não ausente, da URO-sintase, com o conseqüente acúmulo dos isômeros URO Ie COPRO I.Está associada a anemia hemolítica e lesões cutâneas.

A PPE é um distúrbio hereditário que resulta da atividade deficiente da ferroquelatase, a última enzima na via de biossíntese do heme. A PPE é a porfiria eritropoiética mais comum em crianças e, depois da PCT, a segunda porfiria mais comum em adultos. Os pacientes com PPE apresentam uma atividade da ferroquelatase de apenas 15 a 25% nos linfócitos e em cultura de fíbroblastos. A protoporfirina acumula-se nos reticulócitos da medula óssea e,em seguida, aparece no plasma; é captada pelo fígado e excretada na bile e nas fezes. A protoporfirina transportada para a pele provoca fotossensibilidade sem formação de bolhas. Na maioria dos pacientes sintomáticos (cer­ ca de 90%) com esse distúrbio autossômico recessivo, uma mutação em um alelo FECH é herdada com uma alteração intrônica 3 (IVS3) (IVS3-48T > C) relativamente comum (cerca de 10% dos indivíduos brancos normais), que resultaem baixa expressão da enzima normal. Em cerca de 10% das famílias com PPE, foram encontradas duas mu­ tações FECH. Recentemente, foram descritas mutações de deleção no exon 11 do gene ALAS2, que provocam uma protoporfiria ligada ao X (PLX), que é clinicamente indistinguível da PPE. A deleção do aminoácido carboxiterminal da ALAS2 resulta em aumento de ati­ vidade da ALA-sintase 2 e em acúmulo de protoporfirina. A PLX é responsável por aproximadamente 2% dos casos com o fenótipo PPE.

Manifestações clínicas

M anifestações clínicas

A fotossensibilidade cutânea intensa começa no início da lactância. A pele sobre as áreas expostas ao sol é friável, e as bolhas e vesículas

A fotossensibilidade cutânea, que difere da observada em outras por­ firias, começa habitualmente na infância e consiste em dor, rubor

TRATAMENTO

Anemia sideroblástica ligada ao X

A anemia grave pode responder à suplementação com piridoxina. Esse cofatoré essencial à atividade da ALA-sintase, tendo sido detectadas mutações no local de ligação da piridoxina da enzima em vários pacientes que responderam ao tratamento. A suple­ mentação do cofator pode permitir a eliminação da transfusão ou reduzir a sua frequência. Os pacientes que não respondem podem tornar-se dependente de transfusões e exigir terapia com agentes quelantes.

■ PORFIRIA ERITROPOIÉTICA CONGÊNITA (PEC)

CAPÍTULO 358

Diagnóstico

tendem a sofrer ruptura e infecção. Ocorrem espessamento da pele, hipo ehiperpigmentação focais,assim como hipertricose da face edos membros. A infecção secundária das lesões cutâneas pode resultar em desfiguramento da face e das mãos. As porfirinas depositam-se nos dentes e nos ossos. Em conseqüência, os dentes adquirem a coloração marrom-avermelhada e fluorescem com exposição à luz ultravioleta de ondas longas. A hemólise provavelmente decorre do acentuado aumento das porfirinas eritrocitárias, resultando em esplenomegalia. Foram também descritos adultos com uma forma mais leve da doença.

-O ^ cn

3179

Diagnóstico

Figura 358.4 Eritema e edema das mãos decorrente de fotossensibilidade aguda em menino de 10 anos de idade com protoporfiria eritropoiética. (De

P. Poblette-Gutierrez et al.)

Endocrinologia e Metabolism o 3180

e prurido, que surgem dentro de poucos minutos após exposição à luz solar (Fig. 358.4). A fotossensibilidade está associada a elevações substanciais da protoporfirina eritrocitária e só ocorre em pacientes com genótipos que resultam em atividade da ferroquelatase inferiora cerca de 35% do normal. As lesõesvesiculosas são incomuns. Pode-se observar o aparecimento de rubor, tumefação, sensação de queima­ ção e prurido pouco depois de exposição ao sol, assemelhando-se ao angioedema. Os sintomas podem parecer desproporcionais em rela­ ção às lesões cutâneas visíveis. Em 10% dos casos, ocorrem vesículas e bolhas esparsas. As alterações cutâneas crônicas podem incluir liquenificação, pseudovesículas de consistência coreácea, sulcos labiais e alterações ungueais. A cicatrização pronunciada é rara assim como alterações pigmentares, friabilidade e hirsutismo. A não ser que sur­ jam complicações hepáticas ou outras complicações, os níveis de pro­ toporfirina e os sintomas de fotossensibilidade permanecem notavel­ mente estáveis no decorrer de muitos anos na maioria dos pacientes. Os fatoresque exacerbam as porfiriashepáticas desempenham pouco ou nenhum papel na PPE. A fonte primária do excesso de protoporfirina é constituída pelos reticulócitos da medula óssea. A protoporfirina eritrocitária apresenta-se na forma livre (não formando complexo com zinco) e liga-se principalmente à hemoglobina. No plasma, a protoporfiri­ na liga-se à albumina. Em geral, a hemólise e anemia são discretas ou ausentes. Embora a PPE seja uma porfiria eritropoiética, até 20% dos pa­ cientes acometidos podem apresentar anormalidades mínimas da função hepática, e,em cerca de 5% desses pacientes, o acúmulo das protoporfirinas provoca doença hepática crônica, que pode evoluir para a insuficiênciahepática ea morte. A protoporfirina é insolúvel,e as quantidades excessivas formam estruturas cristalinas nos hepató­ citos (Fig. 358.4), podendo diminuir o fluxo biliar hepático. Estudos realizados no modelo murino de PPE mostraram que o epitélio dos duetos biliarespode serlesado pela biletóxica, resultando em fibrose biliar. Por conseguinte, a doença hepática rapidamente progressiva parece relacionada com os efeitos colestáticos das protoporfirinas e está associada a níveis crescentes de protoporfirina devido ao com­ prometimento da excreção hepatobiliar e maior fotossensibilidade. As complicações hepáticas também caracterizam-se frequentemente por crescentes níveis de protoporfirinas nos eritrócitos e no plasma, bem como por dor abdominal e dor nas costas intensas, especialmen­ te no quadrante superior direito. Em alguns pacientes, ocorrem cál­ culos biliares constituídos, pelo menos em parte, de protoporfirina. As complicações hepáticas parecem ser maiores na PPE autossômica recessiva devido a duas mutações FECH e na PLX.

Essa doença caracteriza-se, fundamentalmente, por um considerável aumento da protoporfirina eritrocitária, que se mostra predominan­ temente na forma livre,não formando complexo com zinco. Os níveis de protoporfirina também seencontraram variavelmente aumentados na medula óssea, plasma, bilee fezes. As concentrações de protoporfi­ rina eritrocitáriasão maiores em outras condições, como intoxicação pelo chumbo, deficiênciade ferro,vários distúrbios hemolíticos,todas as formas homozigotas de outras porfirias e, algumas vezes, mesmo nas porfirias agudas. Todavia, em todas essas condições, diferente da PPE, a protoporfirina forma complexo com zinco. Por conseguinte, após a detecção de um aumento da protoporfirina eritrocitáriaem um paciente com suspeita de PPE, é importante confirmar o diagnóstico por um ensaio capaz de distinguir a protoporfirina livre da protopor­ firina,formando complexo com zinco. Os eritrócitos na PPE também exibem fluorescência vermelha sob microscopia de fluorescência em 620 nm. Os níveis urinários de porfirinas e seus precursores mos­ tram-se normais. A atividade da ferroquelatase em linfócitosou fibro­ blastos cultivados encontra-se diminuída. O diagnóstico por análise de mutações no DNA é recomendado para detectar as mutação(ões) FECH causadoras e/ou a presença do alelode hipoexpressão de IVS3-48T>C. Até o momento, foram identificadas 125 mutações no gene FECH, muitas das quais resultam em uma proteína enzimática ins­ tável ou ausente (alelos nulos) (Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org).Os estudos realizados sugerem que os pacientes com PPE que apresentam um alelo nulo (e o alelo de hipoexpressão IVS3-48T>C) correm grande risco de desenvolver complicações hepáticas graves. Na PLX, os níveis eritrocitários de protoporfirina parecem es­ tarmais elevados do que em outras formas de PPE, e asproporções de protoporfirinas livreseligadas ao zinco são aproximadamente equiva­ lentes. Até o momento, foram descritas duas mutações ALAS2, todas deleções das bases 1 a 4, que aumentam acentuadamente a atividade da ALAS2 e causam PLX.

TRATAMENTO

Protoporfiria eritropoiética

É essencial que o paciente evite a exposição à luz solar e utilize roupas destinadas a proteger de condições com fotossensibili­ dade crônica. O betacaroteno VO (120 a 180 mg/dL) melhora a tolerância à luz solar em alguns pacientes. Os efeitosbenéficos do |3-caroteno podem envolver a neutralização do oxigênio singlete ou dos radicais livres. Pode ser necessário ajustar a dose para manter níveis séricos de caroteno na faixa recomendada de 10 a 15 mmol/L (600 a 800 mg/dL). A discreta despigmentação da pele em conseqüência da carotenemia é o único efeito colateral significativo. O tratamento das complicações hepáticas, que podem ser acompanhadas de neuropatia motora, é difícil. A colestiramina e outros absorventes de porfirinas, como o carvão ativado, po­ dem interromper a circulação êntero-hepática da protoporfirina e promover a sua excreção fecal, resultando em alguma melhora. A esplenectomia pode ser útil quando a doença é acompanhada de hemólise e esplenomegalia significativas. A plasmaférese e hemi­ na por via intravenosa são algumas vezes benéficas. O transplante de fígado foirealizado em alguns pacientes com PPE e PLX que apresentavam complicações hepáticas graves; com frequência, o transplante ébem-sucedido a curto prazo. Entretan­ to, a doença frequentemente sofre recidiva no fígado transplan­ tado devido à contínua produção de protoporfiria em excesso na medula óssea. Em um estudo retrospectivo de 17 pacientes com PPE submetidos a transplante de fígado, 11 (65%) tiveram doença hepática com PPE recorrente. Deve-se considerar o tratamento com hematina e plasmaférese após o transplante para prevenir a recidivada doença hepática. O transplante de medula óssea, bem-sucedido na PPE humana e que previne a doença hepática em modelo murino, deve serconsiderado após o transplantehepático se forpossível encontrar um doador apropriado.

05 autores agradecem o Dr. Karl E. Anderson pela revisão dos originais, bem comopeloscomentáriosesugestõesúteis. BIBLIOGRAFIA

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A n d erso n

CAPÍTULO

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A g r a d e c im e n t o s

359

Distúrbios do Metabolismo das Purinas e das Pirimidinas Christopher M. Burns Robert L. Wortmann

As purinas (adenina e guanina) e pirimidinas (citosina, timina, uracila) desempenham funções fundamentais na replicação do material genético, na transcrição gênica, na síntese das proteínas e no metabo­ lismo celular.Os distúrbios que envolvem anormalidades no metabo­ lismo dos nucleotídios incluem desde doenças relativamente comuns - como ahiperuricemia e gota, em que ocorre aumento na produção ou diminuição na excreção de um produto metabólico final do me­ tabolismo das purinas (ácido úrico) - até deficiências enzimáticas raras, que afetam a síntese ou degradação das purinas e pirimidinas. A compreensão dessas vias bioquímicas levou, em alguns casos, ao desenvolvimento de formas específicas de tratamento, como o uso do alopurinol para reduzir a produção de ácido úrico.

Os rins depuram o urato do plasma e mantêm um equilíbrio fisiológico ao utilizar transportadores de ânions orgânicos (OAT específicos), como o transportador de urato 1 (URAT1) e transpor­ tador de ácido úrico humano (hUAT) (Fig. 359.2). O URAT1 e ou­ tros OAT transportam o urato nas células tubulares a partir do lado apical do lúmen. No interior da célula, o urato deve passar para o lado basolateral do lúmen por meio de um processo controlado pelo transportador dependente de voltagem hUAT. Até recentemente, foi utilizado um modelo de quatro componentes para descrever o processamento renal do urato/ácido úrico: (1) filtração glomerular, (2) reabsorção tubular, (3) secreção e (4) reabsorção pós-secretora. Embora tais processos tenham sido considerados seqüenciais, hoje tornou-se evidente que ocorrem paralelamente por intermédio des­ ses transportadores. O URAT1 é um novo transportador expresso na borda em escova apical do néfron proximal. Os agentes uricosúricos (Quadro 359.1) inibem diretamente o URAT1 no lado apical da célula tubular (a denominada “ czs-inibição” ).Em contrapartida, os compostos antiuricosúricos (isto é, os que promovem a hiperu­ ricemia), como o nicotinato, pirazinoato, lactato e outros ácidos orgânicos aromáticos, servem como ânions de troca no interior da célula, estimulando, assim, a troca aniônica e reabsorção de urato (“ trans-estimulação” ).As atividades do URATl, de outros OAT e do transportador aniônico de sódio resultam na excreção de 8 a 12% do urato filtrado na forma de ácido úrico.

METABOLISMO D0 ÁCIDO ÚRICO

O ácido úrico é o produto da degradação final das purinas nos seres humanos. Trata-se de um ácido fraco com pKas de 5,75 e 10,3. Os uratos, que são as formas ionizadas do ácido úrico, predominam no líquido plasmático extracelular e no sinovial, com cerca de 98% na forma de urato monossódico em pH de 7,4. O plasma é saturado com urato monossódico em uma con­ centração de 405 (xmol/L (6,8 mg/dL) a 37°C. Por conseguinte, em concentrações mais altas,o plasma torna-se supersaturado, criando o potencial de precipitação de cristais de urato. Entretanto, a con­ centração plasmática de urato pode atingir 4.800 (j.mol/L (80 mg/ dL) sem precipitação, talvez devido à presença de substâncias solubilizantes. O pH da urina influencia acentuadamente a solubilidade do áci­ do úrico. Na presença de pH de 5,0, a urina é saturada com ácido úrico em concentrações que variam de 360 a 900 p,mol/L (6 a 15 mg/ dL). Em pH de 7,0,ocorre saturação em concentrações situadas entre 9.480 e 12.000 (xmol/L (158 e 200 mg/dL). As formas ionizadas do ácido úrico na urina consistem em uratos mono e dissódicos, uratos de potássio, de amônio e de cálcio. Embora os nucleotídios das purinas sejam sintetizados e degra­ dados em todos os tecidos, o urato só é produzido nos tecidos que contêm a xantina oxidase, primariamente o fígado e intestino delga­ do. A produção de urato varia de acordo com o conteúdo de purina da dieta e as taxas de biossíntese, degradação e recuperação das pu­ rinas (Fig. 359.1). Em condições normais, são excretados 66 a 75% do urato pelos rins, enquanto a maior parte do restante é eliminada pelo intestino.

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co “ Q 03 CO Figura 359.1 0 reservatório do urato corporal total é o resultado final en­ tre a produção e a excreção de urato. A produção de urato é influenciada pela ingestão alimentar das purinas e pelas taxas de biossíntese original das purinas a partir de precursores não purínicos, renovação dos ácidos nucleicos e recuperação pelas atividades da fosforribosiltransferase. 0 urato formado é normalmente excre­ tado pelas vias urinária e intestinal. A hiperuricemia pode resultar de aumento da produção, diminuição da excreção ou combinação de ambos os mecanismos. Na presença de hiperuricemia, o urato pode precipitar e depositar-se nos tecidos na forma de tofos.

Q. 03 CO “ D

03 CO

3181

corporal, pressão arterial, função renal e consumo de álcool. HIPERURICEMIA

Membrana basolateral voltada para a circulação Acido úrico

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Acido úrico

OAT1 OAT3

URAT1 Ânions orgânicos monocarboxilatos Na+

SLC5A8 SLC5A12

Monocarboxilatos Ácido úrico Glicose Frutose

SLC2A9v1 (GLUT9)

SLC2A9v2 (GLUT9AN)

Dicarboxilatos

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Ácid0 úric0 Glicose Frutose Acido úrico

SLC13A3

OAT4

Na+

■ Dicarboxilatos

Membrana apical Luz tubular

Figura. 359.2 Representação esquemática do processamento do ácido úrico pelo rim. Uma complexa interrelação de transportadores nos lados tanto apical quanto basolateral da célula epitelial tubular renal está envolvida na reabsorção do ácido úrico. Ver o texto para mais detalhes. Os compostos uricosúricos inibem, em sua maioria, o URAT1 no lado apical, bem como o 0AT1, 0AT3 e GLUT9 no lado basolateral.

Endocrinologia e M etabolism o 3182 il

As crianças apresentam, em sua maioria, concentrações de urato de 180 a 240 jjl mol/L (3 a 4 mg/dL). Os níveis começam a aumentar no sexo masculino durante a puberdade, porém permanecem baixos nas mulheres até a menopausa. Os valores séricos médios do urato em homens adultos e mulheres antes da menopausa são de 415 e 360 |xmol/L (6,8 e 6,0 mg/dL), respectivamente. Após a menopausa, os valores para as mulheres aumentam atéaproximadamente os dos ho­ mens. Na idade adulta, as concentrações elevam-se uniformemente com o decorrer do tempo e variam de acordo com a estatura, peso

QUADRO 359.1

Medicamentos com atividade uricosúrica

Acetoexamida

Fenofibrato

Ácido ascórbico

Fenolsulfonftaleína

ACTH

Glicerila guaiacolato

Agentes de contraste radiológicos

Glicocorticoides

Azauridina

Glicopirrolato

Benzobromarona

Halofenato

Calcitonina

Losartana

Citrato

M eclofenamato

Clorprotixeno

Probenecida

Dicumarol

S alicilatos (> 2 g/dia)

Diflunisal

Sulfim pirazona

Estrogênios

Tetraciclina com prazo de validade vencido

Fenilbutazona

Zoxazolamina

A hiperuricemia pode resultar de aumento na produção ou diminuição na excreção de ácido úrico, ou associação de ambos os pro­ cessos. A hiperuricemia persistente predis­ põe alguns indivíduos ao desenvolvimento de manifestações clínicas, incluindo artrite gotosa (Cap. 333), urolitíase e disfunção re­ nal (ver adiante). A hiperuricemia é definida como uma concentração plasmática (ou sérica) de urato > 405 (xmol/L (6,8 mg/dL). O risco de desenvolver artrite gotosa ou urolitíase aumenta com níveis mais elevados de ura­ to, sendo o aumento proporcional ao grau de elevação. A hiperuricemia é observada em 2 a 13,2% dos adultos ambulatoriais e é ainda mais freqüente em indivíduos hos­ pitalizados. CAUSAS DA HIPERURICEMIA

A hiperuricemia pode ser classificada em primária ou secundária, dependendo de a causa ser inata ou resultar de distúrbio adquirido. Todavia, é mais conveniente classificá-la com relação à físiopatologia subjacente, ou seja, se resulta de aumento da produção, diminuição da excreção ou as­ sociação de ambos os processos (Fig. 359.1, Quadro 359.2). Aum ento da produção de urato

A dieta contribui para o nível sérico de urato proporcionalmente a seu conteúdo de purinas. A restrição estrita da ingestão de purinas reduz os níveis séricos médios de urato em cerca de 60 |Jimol/L (1 mg/dL) e a excreção urinária de ácido úrico em cerca de 1,2 mmol/dia (200 mg/dia). Os alimentos com alto conteúdo de ácido nucleico incluem fígado, moela (timo, pâncreas), rins e anchova. As fontes endógenas da produção de purinas também influen­ ciam os níveis séricos de urato (Fig. 359.3). A biossíntese original das purinas é um processo em 11 etapas que leva à formação de monofosfato de inosina (IMP). As taxas de biossíntese das purinas e a produção de urato são determinadas, em sua maior parte, pela aminofosforribosil-transferase (amidoPRT), que combina o fosforribosilpirofosfato (PRPP) com a glutamina. Uma via reguladora se­ cundária é representada pela recuperação das bases purínicas pela hipoxantina fosforribosiltransferase (HPRT), a qual catalisa a com­ binação das bases purínicas hipoxantina e guanina com o PRPP, for­ mando os respectivos ribonucleotídios IMP e monofosfato de gua­ nosina (GMP). Os níveis séricos de urato estão estreitamente acoplados às taxas de biossíntese original das purinas, impulsionada, em par­ te, pelos níveis de PRPP, conforme evidenciado por erros inatos do metabolismo das purinas ligados ao cromossomo X. Tanto o aumento de atividade da PRPP sintetase quanto a deficiência de HPRT estão associados a uma superprodução de purinas, ao de­ senvolvimento de hiperuricemia e à hiperacidúria úrica (ver des­ crição clínica, adiante). A degradação acelerada dos nucleotídios das purinas também pode causarhiperuricemia, istoé,em condições de rápida renovação, proliferação ou morte celular, como nas crises blásticas leucêmicas, terapiacitotóxica das neoplasias malignas, hemólise ou rabdomiólise. A hiperuricemia pode resultar da excessiva degradação de ATP do músculo esquelético após exercício físicovigoroso ou estado de mal

QUADRO 359.2

Classificação da hiperuricemia de acordo com a fisiopatologia

D im inuição da excreção de ácido úrico

Mais de 90% dos indivíduos com hiperuri­ cemia persistente apresentam um defeito no processamento renal do ácido úrico. Os Rabdomiólise Doenças m ieloproliferativas Idiopática primária indivíduos com gota excretam cerca de 40% Exercício físico Policitem ia vera Deficiência de HPRT menos ácido úrico do que os indivíduos sem Álcool Psoríase Hiperatividade da PRPP sintetase gota em qualquer concentração plasmática de urato. A excreção de ácido úrico aumenta Obesidade Doença de Paget Processos hemolíticos nos indivíduos com e sem gota quando os Dieta rica em purinas Glicogenoses III, V e VII Doenças linfoproliferativas níveis plasmáticos de urato se apresentam I D im inuição da excreção de ácido úrico elevados em conseqüência da ingestão ou in­ fusão de purinas; entretanto, nos com gota, Ingestão de fárm acos Cetoacidose por inanição Idiopática prim ária as concentrações plasmáticas de urato de­ Salicilatos (> 2 g/dia) Beriliose Insuficiência renal vem ser 60 a 120 (xmol/L (1 a 2 mg/dL) mais Diuréticos Sarcoidose Doença renal policística elevadas do que o normal para atingir taxas Álcool Intoxicação por chum bo Diabetes insípido de excreção de ácido úrico equivalentes. Levodopa Hiperparatireoidismo Hipertensão Teoricamente, a alteração na excreção Hipotireoidismo Etambutol de ácido úrico pode resultar de diminuição Acidose da filtração glomerular, diminuição da se­ Pirazinamida Toxemia da gravidez Acidose láctica creção tubular ou aumento da reabsorção Ácido nicotínico Síndrome de Bartter Cetoacidose diabética tubular. A diminuição da filtração de urato Ciclosporina Síndrome de Down não parece causar hiperuricemia primária, M ecanism o com binado mas contribui efetivamente para a hiperu­ ricemia da insuficiência renal. Apesar de Deficiência de glicose-6-fosfatase Deficiência de Álcool a hiperuricemia estar sempre presente na fru to se -1 -fosfato aldolase Choque doença renal crônica, a correlação entre as concentrações séricas de creatinina, ureia e Nota: HPRT, hipoxantina fosforribosiltransferase; PRPP, fosforribosiI- pirofosfato. urato é fraca. A excreção de ácido úrico por unidade de taxa de filtração glomerular au­ epiléptico, bem como nas doenças do depósito de glicogênio tipos menta progressivamente com a insuficiência renal crônica, porém III, V e VII (Cap. 362). A hiperuricemia do infarto do miocárdio, a capacidade secretora tubular tende a ser preservada, a capacidade da inalação de fumaça e da insuficiência respiratória aguda também de reabsorção tubular é reduzida, e a depuração extrarrenal de ácido pode estar relacionada com a degradação acelerada do ATP. úrico aumenta à medida que a lesão renal se torna mais grave. Muitos agentes que causam hiperuricemia exercem seus efeitos através da estimulação da reabsorção mais do que por meio da inibi­ ção da secreção, o que parece ocorrer por intermédio de um processo de reabsorção renal “ iniciadora”de urato através da carga das células epiteliais tubulares proximais dependente de sódio com ânions ca­ pazes de “ frans-estimular”a reabsorção de urato. Os transportado­ res monocarboxílicos acoplados ao sódio SMCTl e 2 (SLC5A8, SLC5A12) na borda em escova das células tubulares proximais medeiam a carga dependente de sódio dessas células com monocarboxilatos. U m transportador semelhante, SLC13A3, medeia o influxo depen­ dente de sódio de dicarboxilatos para dentro da célula epitelial a par­ tirda membrana basolateral. Sabe-se que alguns desses carboxilatos causam hiperuricemia, incluindo o pirazinoato (do tratamento com pirazinamida), o nicotinato (do tratamento com niacina) e os ácidos orgânicos lactato, (3-hidroxibutirato e acetoacetato. Em seguida, os ânions mono e divalentes tornam-se substratos do URAT1 edo trans­ portador de ânions orgânicos (OAT4), respectivamente, e são troca­ dos por ácido úrico a partir do túbulo proximal. Os níveis sanguí­ neos aumentados desses ânions resultam em aumento de sua filtração glomerular e maior reabsorção pelas células tubulares proximais. O aumento nas concentrações celulares intraepiteliais leva a uma reab­ sorção aumentada de ácido úrico ao promover a troca de ânions de­ pendente de URATl e OAT4. Os salicilatos em baixas doses também promovem a hiperuricemia por meio desse mecanismo. A carga de sódio das células tubulares proximais também provoca retenção de urato ao reduzir o volume de líquido extracelular e ao aumentar a li­ beração de angiotensina II,insulina eparatormônio. Transportadores adicionais de ânions orgânicos, o OAT1 e o OAT3, estão envolvidos no movimento do ácido úrico através da membrana basolateral, em­ bora os mecanismos detalhados ainda estejam sendo elucidados. Figura 359.3 Esquema abreviado do metabolismo das purinas. (1) FosO transportador de glicose 9 (GLUT9, SLC2A9) é um transpor­ forribosil pirofosfato (PRPP) sintetase, (2) amidofosforribosiltransferase (amidoPRT), tador de hexose eletrogênico com variantes de junção (splicing),que (3) adenil succinato liase, (4) (mio)adenilato (AMP) desaminase, (5) 5'-nucleotidase, medeiam a correabsorção de ácido úrico juntamente com glicose e (6) adenosina desaminase, (7) fosforilase dos nucleosídios das purinas, (8) hipo­ frutose na membrana apical (GLUT9AN/SLC2A9v2), bem como xantina fosforribosiltransferase (HPRT), (9) adenina fosforribosiltransferase (APRT) e (10) xantina oxidase. PRA, fosforribosilamina; SAICAR, succinilaminoimidazol carboatravés da membrana basolateral, e, portanto, na circulação (SLxamida ribotídio; AICAR, aminoimidazol carboxamida ribotídio; GMP, guanilato; IMP, C2A9vl). Isso poderia constituir um mecanismo para a associação S uperprodução de urato

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monofosfato de inosina; ATP, trifosfato de adenosina.

3183

observada entre o consumo de refrigerantes adoçados com frutose e um riscoaumentado de hiperuricemia e gota.A análise da associação ampla de genoma (GWAS) sugere que os polimorfismos em SLC2A9 podem desempenhar um importante papel na suscetibilidade à gota na população branca. A presença de um alelo variante predisponente aumenta o risco relativo de desenvolvimento da gota em 30 a 70%, mais provavelmente por meio do aumento da expressão da isoforma mais curta, SLC2A9v2 (GLUT9AN). Notavelmente, esses polimorfismos explicam menos de 5% da variação dos níveis séricos de ácido úrico em indivíduos brancos. O álcool promove a hiperuricemia em razão do aumento na pro­ dução de urato e da diminuição na excreção de ácido úrico. O con­ sumo excessivo de álcool acelera a degradação hepática de ATP, au­ mentando a produção de urato. O consumo de álcool também pode induzir à hiperacidemia láctica, que bloqueia a secreção de ácido úrico. O teor mais elevado de purina de algumas bebidas alcoólicas, como a cerveja, também pode constituir um fator. ■ AVALIAÇÃO

A hiperuricemia não necessariamente representa uma doença nem uma indicação específica para tratamento. A decisão acerca do trata­ mento depende da causa e das conseqüências potenciais da hiperuri­ cemia em cada indivíduo. A quantificação da excreção de ácido úrico pode ser utilizada para determinar seahiperuricemia é causada por produção excessiva ou excreção diminuída. Com uma dieta isentade purinas, os homens com função renal normal excretam < 3,6 mmol/dia (600 mg/dia). Por conseguinte, a hiperuricemia em indivíduos que excretam ácido úri­ co acima desse nível, durante uma dieta isenta de purinas, decorre da produção excessiva de purinas; para os que excretam quantidades menores com uma dieta isenta de purinas, representa a conseqüência de uma diminuição da excreção. Se a avaliação for efetuada enquanto o paciente estiver seguindo uma dieta regular, poderá ser utilizado o nível de 4,2 mmol/dia (800 mg/dia) como valor discriminativo. ■ COMPLICAÇÕES

Endocrinologia e Metabolism o 3184

A complicação mais reconhecida da hiperuricemia é a artritegoto­ sa. Na população geral, a prevalência da hiperuricemia varia de 2,0 a 13,2%, e a da gota, de 1,3 a 3,7%. Quanto mais elevado o nível sérico de urato, maior a probabilidade de um indivíduo manifestar gota. Em um estudo, a incidência de gota foide 4,9% para indivíduos com concentrações séricasde urato > 540 pmol/L (9,0 mg/dL) em compa­ ração com 0,5% para os com valores situados entre 415 e 535 pmol/L (7,0 e 8,9 mg/dL). As complicações da gota correlacionam-se com a duração e gravidade da hiperuricemia. Para uma discussão mais pormenorizada da gota, ver o Cap. 333. A hiperuricemia também provoca vários problemas renais: (1) nefrolitíase; (2) nefropatia por urato, uma causa rara da insuficiência renal atribuída ao depósito de cristais de urato monossódico no in­ terstício renal; e (3) nefropatia por ácido úrico, uma causa reversível da insuficiência renal aguda resultante do depósito de grandes quan­ tidades de cristaisde ácido úrico nos duetos coletores renais, na pelve e nos ureteres. ■ NEFROLITÍASE

A nefrolitíasepor ácido úrico ocorre mais comumente em indivíduos que apresentam gota. Na gota, a prevalência de nefrolitíase correla­ ciona-se com os níveis séricos e urinários de ácido úrico, atingindo cerca de 50% na presença de níveis séricos de urato de 770 |xmol/L (13 mg/dL) ou excreção urinária de ácido úrico > 6,5 mmol/dia (1.100 mg/dia). Os cálculos de ácido úrico podem surgir em indivíduos sem evi­ dência de artrite, dos quais apenas 20% apresentam hiperuricemia. O ácido úrico também pode desempenhar um papel em outros tipos de cálculo renal.Alguns indivíduos sem gota com cálculos de oxalato de cálcio ou de fosfato de cálcio apresentam hiperuricemia ou hiperacidúriaúrica. O ácido úrico pode atuar como núcleo sobre o qual o oxalato de cálcio pode precipitar, ou diminuir o produto de formação para a cristalização do oxalato de cálcio.

Nefropatia por urato

Algumas vezes denominada nefrose por urato, a nefropatia por urato constitui manifestação tardia da gota grave que se caracteriza, his­ tologicamente, por depósitos de cristais de urato monossódico cir­ cundados por reação inflamatória de células gigantes no interstício medular e nas pirâmides. Hoje, o distúrbio é raro, podendo não ser diagnosticado na ausência de artrite gotosa. As lesões podem ser clinicamente silenciosas ou causar proteinúria, hipertensão e insu­ ficiênciarenal. Nefropatia por ácido úrico

Essa causa reversível da insuficiência renal aguda é decorrente da precipitação do ácido úrico nos túbulos renais e duetos coletores, causando a obstrução do fluxo de urina. A nefropatia por acido úrico desenvolve-se após a súbita superprodução de urato e hiperacidúria úrica pronunciada. Os fatores que favorecem a formação de cristais de ácido úrico incluem a desidratação e acidose. Essa forma de insu­ ficiênciarenal aguda é observada mais frequentemente durante a fase “ blástica”agressiva da leucemia ou linfoma, antes da ou concomitan­ temente com a terapia citolítica,mas também foirelatada em indiví­ duos com outras neoplasias, após crises epilépticas e exercício físico vigoroso com estresse térmico. Os exames de necropsia demonstram precipitados intraluminais de ácido úrico, dilatação dos túbulos pro­ ximais e glomérulos proximais. Acredita-se que os eventos patogêni­ cos iniciais consistam na obstrução dos duetos coletores com ácido úrico e obstrução da vasculatura renal distai. Quando reconhecida, a nefropatia por ácido úrico é potencial­ mente reversível. O tratamento apropriado tem reduzido a taxa de mortalidade de cerca de 50% para praticamente zero. Os níveis séri­ cos não são confiáveis para estabelecer o diagnóstico, visto que esse distúrbio tem ocorrido na presença de concentrações de urato que variam de 720 a 4.800 |xmol/L (12 a 80 mg/dL). A característicadistintiva é a concentração urinária de ácido úri­ co. Na maioria das formas de insuficiência renal aguda com diminui­ ção do débito urinário, o conteúdo de ácido úrico da urina apresenta-se normal ou reduzido, e a relação entre ácido úrico e creatinina é < 1.Na nefropatia por ácido úrico agudo, a relação entre ácido úrico e creatinina em uma amostra de urina aleatóriaou amostra de 24 h é > 1,um valor elevado a ponto de ser essencialmente diagnóstico. ■ HIPERURICEMIA E SÍNDROME METABÓLICA

A síndrome metabólica (Cap. 242) caracteriza-se por obesidade ab­ dominal com adiposidade visceral, diminuição da tolerânciaà glicose em virtude da resistência à insulina com hiperinsulinemia, hipertri­ gliceridemia, aumento LDL-c, diminuição do HDL-c e hiperurice­ mia. A hiperinsulinemia diminui a excreção renal de ácido úrico e de sódio. Não surpreende o fato de que a hiperuricemia resultante de hiperinsulinemia euglicêmica possa preceder o início do diabetes tipo 2,hipertensão, doença arterial coronariana (DAC) e gota em in­ divíduos com síndrome metabólica. TRATAMENTO

Hiperuricemia

A hiperuricemia está presente em cerca de 5% da população e até 25% dos indivíduos hospi­ talizados. A grande maioria não corre risco clínico. No passa­ do, a associação da hiperuricemia com doença cardiovascular e insuficiência renal levou ao uso de agentes redutores do urato em pacientes com hiperuricemia assintomática. Hoje, essa prá­ tica não é mais recomendada, exceto para os indivíduos que recebem tratamento com agentes citolíticos para doenças ne­ oplásicas, nos quais o tratamento é ministrado em um esforço de prevenir a nefropatia por ácido úrico. Como a hiperurice­ mia pode ser um componente da síndrome metabólica, a sua presença constitui uma indicação para a triagem e tratamento agressivo de qualquer obesidade, hiperlipidemia, diabetes meli­ to ou hipertensão associados. HIPERURICEMIA ASSINTOMÁTICA

Os indivíduos hiperuricêmicos correm risco de desenvolver artrite gotosa, particularmente os com níveis séricos mais eleva­ dos de urato. Entretanto, a maioria dos indivíduos com hiperuri­ cemia nunca desenvolve gota, e o tratamento profilático não está indicado. Além disso, nem a lesão renal estrutural nem os tofos são identificáveis antes do primeiro episódio. A redução da fun­ ção renal não pode ser atribuída à hiperuricemia assintomática, e o tratamento dessa hiperuricemia assintomática não altera a evolução da disfunção renal em pacientes com doença renal. O aumento do risco de formação de cálculos em indivíduos com hi­ peruricemia assintomática não foiestabelecido. Por conseguinte, como o tratamento com agentes anti-hiperuricêmicos específicos acarreta inconveniências, custo e toxici­ dade potencial, o tratamento de rotina da hiperuricemia assin­ tomática não se justifica, exceto na prevenção da nefropatia por ácido úrico aguda. Além disso, não se recomenda a triagem de rotinapara a hiperuricemia assintomática. Entretanto, se foresta­ belecido o diagnóstico de hiperuricemia, será preciso determinar a causa. Os fatores causais deverão ser corrigidos se a afecção for secundária, devendo trataros problemas associados, como hiper­ tensão, hipercolesterolemia, diabetes melito e obesidade. HIPERURICEMIA SINTOMÁTICA Nefrolitíase (Ver o Cap. 333 para o tratamento da gota.) Recomenda-se a terapia anti-hiperuricêmica para o indivíduo que apresenta artritegotosa e cálculos con­ tendo ácido úrico ou cálcio, os quais podem ocorrer em associa­ ção com a hiperacidúria úrica. Independentemente da natureza dos cálculos, a ingestão de líquido deve ser suficientepara produ­ zirum volume diáriode urina > 2 L. A alcalinização da urina com bicarbonato de sódio ou acetazolamida pode ser justificada para aumentar a solubilidade do ácido úrico. O tratamento específico dos cálculos de ácido úrico exige a redução das concentrações uri­ nárias de ácido úrico com um inibidor da xantina oxidase, como o alopurinol ou febuxostate. Esses agentes diminuem a concentra­ ção sérica de urato e a excreção urinária de ácido úrico nas pri­ meiras 24 h, com redução máxima em 2 semanas. A dose efetiva média de alopurinol é de 300 a 400 mg/dia. O alopurinol pode ser administrado 1 vez/dia devido à meia-vida longa (18 h) de seu metabólito ativo, o oxipurinol. O fármaco mostra-se efetivo para os pacientes com insuficiência renal, porém a dose deve ser redu­ zida. O alopurinol também é útil para reduzir a recidiva dos cál­ culos de oxalato de cálcio em pacientes com gota bem como em indivíduos sem gota que apresentam hiperuricemia ou hiperaci­ dúria úrica. O febuxostate (40 a 80 mg/dia) também é administra­ do 1vez/dia, e não há necessidade de ajustaras doses na presença de disfunção renal leve a moderada. O citrato de potássio (30 a 80 mmol/dia VO, em doses fracionadas) fornece um tratamento al­ ternativo para os pacientes com cálculos de ácido úrico apenas ou com cálculos mistos de cálcio/ácido úrico. Indica-se também um inibidor da xantina oxidase para o tratamento dos cálculos renais de 2,8-diidroxiadenina. Nefropatia por ácido úrico Tal nefropatia é frequentemente pas­ sível de prevenção, e o tratamento apropriado imediato reduz acentuadamente a taxa de mortalidade. A hidratação por via intravenosa vigorosa e a diurese com furosemida diluem o ácido úrico nos túbulos e promovem um fluxo urinário >100 mL/h. A administração de acetazolamida, 240 a 500 mg a cada 6 a 8 h, e bicarbonato de sódio, 89 mmol/L por via IV, aumenta a alcalinidade da urina e,portanto, solubiliza mais ácido úrico. E impor­ tante assegurar que o pH urinário permaneça > 7,0 e investigar a ocorrência de sobrecarga circulatória. Além disso, o tratamento anti-hiperuricêmico na forma de alopurinol, em dose única de 8 mg/kg, deve ser administrado para reduzir a quantidade de urato que alcança os rins. Se a insuficiência renal persistir, as doses diá­ rias subsequentes deverão ser reduzidas para 100 a 200 mg, visto que o oxipurinol, o metabólito ativo do alopurinol, acumula-se na insuficiência renal. Apesar dessas medidas, a hemodiálise pode

ser necessária. A urato oxidase também pode ser administrada por via intravenosa na prevenção ou no tratamento da síndrome de lisetumoral.

HIP0URICEMIA

A hipouricemia, definida por uma concentração sérica de urato infe­ rior a 120 (i-mol/L (2,0 mg/dL), pode resultar da diminuição na pro­ dução de urato, aumento da excreção de ácido úrico ou combinação de ambos os mecanismos. Ocorre em < 0,2% da população geral e em < 0,8% dos indivíduos hospitalizados. Não causa sintomas nem patologia e,por isso,não requer tratamento. A maioria dos casos de hipouricemia resulta do aumento da ex­ creção renal de ácido úrico. O achado de quantidades normais de ácido úrico em uma amostra de urina de 24 h de um indivíduo com hipouricemia fornece uma evidência de causa renal. As medicações com propriedades uricosúricas (Quadro 359.1) incluem o ácido acetilsalicílico (em doses > 2,0 g/dia), losartana, fenofibrato, meios de contraste radiológicos e glicerilguaicolato. A hiperalimentação parenteral total também pode causar hipouricemia, possivelmente em conseqüência do elevado conteúdo de glicina da fórmula de infu­ são. Outras causas do aumento da depuração de urato consistem em afecções, como doença neoplásica, cirrose hepática, diabetes melito e secreção inapropriada de vasopressina; defeitos no transporte tu­ bular renal, como a síndrome de Fanconi primária e síndromes de Fanconi causadas por doença de Wilson, cistinose, mieloma múlti­ plo e intoxicação por metais pesados; e defeitos congênitos isolados no transporte bidirecional do ácido úrico. A hipouricemia pode ser familiar, geralmente herdada como caráter autossômico recessivo. A maioria dos casos resulta de uma mutação com perda de função do SLC12A12, o gene que codifica o URAT-1, com conseqüente au­ mento da depuração renal de urato. Os indivíduos com SLC12A12 normal mais provavelmente apresentam um defeito em outros trans­ portadores do urato. Embora sejam habitualmente assintomáticos, alguns pacientes apresentam nefrolitíase por urato ou insuficiência renal induzida por exercício. ERROS INATOS SELECIONADOS D0 METABOLISMO DAS PURINAS

(Ver também Quadro 359.3, Fig. 359.3.) Até o momento, foram iden­ tificadosmais de 30 defeitosnas vias metabólicas das purinas epirimi­ dinas nos seres humanos. Muitos desses defeitos são benignos, porém cerca da metade está associada a manifestações clínicas, e alguns cau­ sam morbidade significativa e mortalidade. Os avanços na genética, bem como na cromatografia líquida de alto desempenho e espectro­ metria de massa em tandem, permitiram um melhor diagnóstico. DISTÚRBIOS DAS PURINAS ■ DEFICIÊNCIA DE HPRT

O gene da HPRT localiza-se no cromossomo X. Os indivíduos do sexo masculino acometidos são hemizigóticos para o gene mutante; as portadoras são assintomáticas. A deficiência completa de HPRT, conhecida como síndrome de Lesch-Nyhan, caracteriza-se por hipe­ ruricemia, comportamento automutilante, coreoatetose, espasticidade e deficiência mental. A deficiência parcial de HPRT, a síndrome de Kelley-Seegmiller, está associada à hiperuricemia, mas não exibe manifestações do sistema nervoso central. Em ambos os distúrbios, a hiperuricemia resulta da produção excessiva de urato, podendo causar cristalúria de ácido úrico, nefrolitíase, uropatia obstrutiva e artrite gotosa. O diagnóstico precoce e tratamento apropriado com alopurinol podem evitarou eliminar todos os problemas atribuíveisà hiperuricemia, porém não têm qualquer efeito sobre as anormalida­ des neurológicas ou do comportamento. ■ AUMENTO DA ATIVIDADE DA PRPP SINTETASE

A exemplo dos estados de deficiência de HPRT, a hiperatividade da PRPP sintetase é ligada ao cromossomo X, resultando em artrite go-

QUADRO 359.3

Erros inatos do metabolismo das purinas A tividade

Herança

M anifestações clínicas

M anifestações la b oratoriais

Hipoxantina fosforribosíltransferase

Deficiência com pleta

Ligada ao X

Autom utilação, coreoatetose, gota e litíase por ácido úrico

Hiperuricem ia, hiperuricosúria

Deficiência parcial

Ligada ao X

Gota e litíase por ácido úrico

Hiperuricem ia, hiperuricosúria

Fosforribosil pirofosfato sintetase

Hiperatividade

Ligada ao X

Gota, litíase por ácido úrico e surdez

Hiperuricem ia, hiperuricosúria

Adenina fosforribosíltransferase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

2,8-diidroxíadenina litíase

—

Xantina oxidase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Xantinúria e litíase por xantina

Hipouricem ia, hipouricosúria

Adenilsuccinato liase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Autism o e retardo psicom otor

—

Mioadenilato desaminase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Miopatia com intolerância ao exercício ou assintom ática

—

Adenosina desaminase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Doença por im unodeficiência com binada grave e displasia condroóssea

Fosforilase de nucleosídios de purinas

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Im unodeficiência mediada por células T

I Enzima

tosa e nefrolitíase por ácido úrico. Em algumas famílias, ocorre sur­ dez nervosa. ■ DEFICIÊNCIA DE ADENINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASE (APRT)

A deficiência de APRT é herdada de modo autossômico recessivo. Os indivíduos acometidos apresentam cálculos renais compostos de 2,8-diidroxiadenina. Os indivíduos brancos com o distúrbio apresen­ tam deficiência total (tipo I),enquanto os japoneses exibem alguma atividade enzimática mensurável (tipo I I ) . A expressão do defeito é semelhante nas duas populações, assim como a frequência do estado heterozigoto (0,4 a 1,1 por 100). O tratamento com alopurinol evita a formação de cálculos. ■ XANTINÚRIA HEREDITÁRIA

A deficiência de xantina oxidase faz toda a purina na urina ocorrer na forma de hipoxantina e xantina. Cerca de 66% dos indivíduos deficientes são assintomáticos. No restante, ocorrem cálculos renais compostos de xantina.

----

■ DEFICIÊNCIA DE ADENOSINA DESAMINASE E DEFICIÊNCIA DE F0SF0RILASE DOS NUCLEOSÍDIOS DAS PURINAS

Ver o Cap. 316. DISTÚRBIOS DAS PIRIMIDINAS

A pirimidina citidina é encontrada no D N A e RNA; constitui um par de bases complementares para a guanina. A timidina é encontrada apenas no DNA, onde forma um par com a adenina. A uridina é en­ contrada somente no RNA e pode formar um par com a adenosina ou guanina nas estruturas secundárias do RNA. As pirimidinas po­ dem ser sintetizadas por uma via original (Fig. 3 5 9 .4 ) ou reutilizadas em uma via de recuperação. Embora mais de 2 5 enzimas diferentes participem do metabolismo das pirimidinas, os distúrbios dessas vias são raros. Foram descobertos sete distúrbios do metabolismo das pi­ rimidinas (Quadro 3 5 9 .4 ), três dos quais são discutidos adiante.

Endocrinologia e M etabolism o

■ DEFICIÊNCIA DE MI0ADENILAT0 DESAMINASE

Descreveram-se formas primária (hereditária) e secundária (adquirida) da deficiência de mioadenilato desaminase. A forma primária é herdada como um caráter autossômico recessivo. Clini­ camente, alguns pacientes apresentam sintomas miopáticos relativamente leves com o exercício ou outros fatores desencadeantes, mas a maioria dos indivíduos com esse defeito é assintomática. Por conseguinte, deve-se investigar outra explicação para a miopatia observada nos pacientes sintomá­ ticos com essa deficiência. A deficiência adquirida ocorre em associação a ampla variedade de doen­ ças neuromusculares, como distrofiasmusculares, neuropatias, miopatias inflamatórias e doenças vasculares do colágeno. ■ DEFICIÊNCIA DE ADENILOSSUCCINATO LIASE

A deficiência dessa enzima deve-se a um caráter autossômico recessivo e provoca acentuado atra­ so psicomotor, convulsões e outros distúrbios do movimento. Todos os indivíduos com tal defi­ ciência apresentam deficiência mental, e a maioria é autista. 3186

'

Figura 359.4 Esquema abreviado do metabolismo das pirimidinas. (1) tim idinoquinase, (2) diidropirim idina desidrogenase, (3) tim idilato sintase, (4) UMP sintase, (5) 5'-nucleotidase. CMP, c i­ tidina 5 '-m onofosfato; UMP, uridina 5 'monofosfato; UDP, uridina 5 '-d ifo sfa to ; dUMP, desoxiuridina 5'-m onofosfato; dTMP, desoxitimidina-5'-monofosfato; UTP, trifosfato de uridina; TTP, trifosfato de timidina.

QUADRO 359.4

Erros inatos do metabolismo das pirimidinas A tividade

Herança

M anifestações clínicas

C aracterísticas lab o ra to riais

Uridina 5 '-m onofosfato sintetase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Cristalúria do ácido orótico; uropatia obstrutiva, anemia megaloblástica hipocrômica

Acidúria orótica

Pirimidina 5'-nucleotidase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Anemia hem olítica

Pontilhado basófilo dos eritrócitos; níveis elevados de ribonucleotídios da citidina e uridina

Pirimidina 5'-nucleotidase

Hiperatividade

Incerta

Atraso do desenvolvimento, convulsões, ataxia, déficit de linguagem

Hipouricosúria

Tim idinafosforilase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Encefalopatia neurogastrintestinal m itocondrial

Hipouricosúria

Diidropirim idina desidrogenase

Deficiência

Autossôm ica recessiva

Convulsões, atraso m otor e deficiência mental

Níveis elevados de uracila, tim ina e 5-hidroxim etiluracil e baixos níveis de diidropirim idinas na urina

Diidropirimidinases

Deficiência

Incerta

Convulsões, deficiência m ental

D iidropirim idinúria

Ureidopropionase

Deficiência

Incerta

Hipotonia, distonia, atraso do desenvolvimento

Excreção urinária elevada de N -ca rba m il-p -a la n in a e ácido N -carbam il- p-am inoisobutírico

1 Enzima

■ ACIDÚRIA ORÓTICA

A acidúria orótica hereditária é causada por mutações em uma enzi­ ma bifuncional, a uridina 5'-monofosfato (UMP) sintase, que con­ verte o ácido orótico em U M P na via de síntese original (Fig. 359.4). O distúrbio caracteriza-se por anemia megaloblástica hipocrômica que não responde à vitamina B12nem ao ácido fólico, atraso do cres­ cimento e anormalidades neurológicas. A excreção aumentada de ácido orótico provoca cristalúria e uropatia obstrutiva. A reposição de uridina (100 a 200 mg/kg/dia) corrige a anemia, reduz a excreção de ácido orótico e melhora as outras seqüelas do distúrbio. ■ DEFICIÊNCIA DE PIRIMIDINA 5-NUCLEOTIDASE

A pirimidina 5'-nucleotidase catalisa a remoção do grupo fosfato dos monofosfatos dos ribonucleosídios pirimidínicos (citidina 5'-monofosfato ou UMP) (Fig. 359.4). A deficiência hereditária dessa enzima provoca anemia hemolítica com pontilhado basófilo proeminente nos eritrócitos. Acredita-se que a hemólise seja induzida pelo acú­ mulo de pirimidinas ou de difosfato de citidina colina (CDPC). Não existetratamento específico. Relatou-se adeficiência adquirida de pi­ rimidina 5'-nucleotidase na intoxicação por chumbo e na talassemia.

j

ruracila (5-FU), bem como o agente antimicrobiano fluorocitosina causam citotoxicidade quando convertidos em fluorodesoxiuridilato (FdUMP), um inibidor suicida específico da timidilato sintase. A fluorocitosina deve ser convertida em 5-FU para ser eficaz. Essa conversão é catalisada pela atividade da citosina desaminase. A ação da fluorocitosina é seletiva devido à presença da citosina desaminase nas bactérias e fungos, mas não nas células humanas. A DPD está envolvida na degradação da 5-FU. Em conseqüência, a deficiência dessa enzima está associada à neurotoxicidade da 5-FU. A leflunomida, utilizada no tratamento da artrite reumatoide, inibe a síntese original das pirimidinas ao inibir a diidroorotato desi­ drogenase, resultando em efeito antiproliferativo sobre as células T. O alopurinol, utilizado para bloquear a síntese da xantina oxidase e purinas, também inibe a orotidina 5'-fosfato descarboxilase, uma etapa na síntese de UMP. Em conseqüência, o uso do alopurinol está associado a aumento da excreção de orotidina e ácido orótico, inibi­ ção que não exerce efeito clínico conhecido. BIBLIOGRAFIA B u r n s CM, W o r t m a n n RL: Gout therapeutics: New drugs for an old disease.

Lancet 377:165, 2011

■ DEFICIÊNCIA DE DIIDROPIRIMIDINA DESIDROGENASE

A diidropirimidina desidrogenase (DPD) é a enzima limitadora da velocidade na via de degradação da uracila e timina (Fig. 359.4). A deficiência dessa enzima provoca excreção urinária excessiva de ura­ cilae timina. A deficiência de DPD causa disfunção cerebral inespecífica com distúrbios convulsivos, atraso motor e deficiência mental. Não se dispõe de tratamento específico. ■ EFEITOS DOS FÁRMACOS SOBRE 0 METABOLISMO DAS PIRIMIDINAS

Diversos medicamentos podem influenciar o metabolismo das pi­ rimidinas. Os agentes antineoplásicos fluorodesoxiuridina e 5-fluo-

D a l b e t h N, M e r r im a n T: Crystal bali gazing: New therapeutic targets for

hyperuricaemia and gout. Rheumatol 48:222,2009 Va n G e n n ip AH et al: Inborn errors of purine and pyrimidine metabolism, in

Physiciaris Guide to the Treatment and Follow-up ofMetabolic Diseases, N Blau et al (eds). New York, Springer-Verlag, 2005, pp 245-254 W o r t m a n n RL: Gout and hyperuricem ia, in Kellys Textbook o f Rheumatology, 8th ed, GS Firestein et al (eds). Philadelphia, Saunders, 2009, pp 1481-1506 --------et al (eds): Crystal-Induced Arthropathies. New York, Informa Heal­ thcare, 2006, pp 189-212, 255-276, 369-400

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CAPÍTULO

360

Doença de Wilson George J. Brewer

A doença de Wilson é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações no gene ATP7B, uma ATPase transportadora de cobre ligada à membrana. As manifestações clínicas resultam dos efeitos tóxicos do cobre e afetam basicamente o fígado e cérebro. Devido à disponibilidade de tratamento eficiente,éimportante estabeleceresse diagnóstico precocemente. A frequência da doença de Wilson, na maioria das populações, é de cerca de 1 em 30.000 a 40.000, e a dos portadores de mutações do ATP7B, de cerca de 1%. Os irmãos de pacientes diagnosticados apresentam um risco de doença de Wilson de 1 em 4, enquanto as crianças em que um dos pais é acometido apresentam um risco de 1 em 200. Como foram relatadas inúmeras mutações inativadoras do gene ATP7B, a triagem das mutações para diagnóstico não constitui uma rotina, embora futuramente possa ser prática. A análise do ha­ plótipo do DNA pode ser utilizada para estabelecer o genótipo dos irmãos de paciente acometido. ■ PATOGÊNESE

A deficiência da proteína ATP7B compromete a excreção biliar de cobre, resultando em balanço positivo e acúmulo hepático de cobre, bem como em efeitos tóxicos desse metal por lesão oxidante. O exces­ so de cobre hepático liga-se inicialmente à metalotioneína; entretan­ to,quando essa capacidade de armazenamento é ultrapassada, a lesão hepática começa já aos 3 anos de idade. A incorporação deficiente do cobre na apoceruloplasmina leva a um excesso de catabolismo e baixos níveis sanguíneos de ceruloplasmina. Em geral, os níveis sé­ ricos de cobre são inferiores à faixa normal devido aos baixos níveis sanguíneos de ceruloplasmina, que normalmente liga mais de 90% do cobre sérico. Com o avanço da doença, os níveis séricos de cobre não ligado à ceruloplasmina (cobre “ livre” )aumentam, resultando em acúmulo de cobre em outras partes do corpo, como o cérebro, com o conseqüente desenvolvimento de doenças neurológica epsiquiátrica. ■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA Hepática

A doença de Wilson pode apresentar-se como hepatite, cirrose ou descompensação hepática, na metade ou no final da adolescência, nos países ocidentais, embora a idade de apresentação sejamuito am­ pla, estendendo-se até a quinta década de vida. Pode ocorrer um episódio de hepatite, com a elevação dos ní­ veis sanguíneos das transaminases, com ou sem icterícia, seguida de remissão espontânea. Com frequência, a hepatite sofre recidiva, e a maioria desses pacientes apresentará cirrose mais tarde. A descompensação hepática está associada a níveis séricos ele­ vados de bilirrubina, redução da albumina sérica e dos fatores da coagulação, ascite, edema periférico e encefalopatia hepática. Na in­ suficiênciahepática grave, pode ocorrer anemia hemolítica em razão da liberação, na corrente sanguínea, de grandes quantidades de cobre derivado da necrose hepatocelular. A associação de hemólise e hepa­ topatia torna o diagnóstico de doença de Wilson provável. Neurológica

As manifestações neurológicas da doença de Wilson aparecem em pacientes no início da segunda década de vida, embora a idade de início seestenda atéa sexta década de vida. A R M e TC revelam lesão dos núcleos da base e, às vezes, da ponte, bulbo, tálamo, cerebelo e áreas subcorticais. Os três principais distúrbios do movimento in­ cluem: distonia, incoordenação e tremor. A disartria e disfagia são comuns. Em alguns pacientes, o quadro clínico assemelha-se muito

ao da doença de Parkinson. A distonia pode afetar qualquer parte do corpo e pode levar a posições grotescas dos membros, pescoço e tronco. Os distúrbios autonômicos podem incluir hipotensão ortos­ táticae anormalidades da sudorese, bem como disfunções intestinal, vesical e sexual. Podem ocorrer perda da memória, cefaleia do tipo enxaqueca e convulsões. Os pacientes têm dificuldade de concentrar-se em tarefas, porém a cognição não costuma ficar intensamente comprometida. As anormalidades sensoriais e a fraqueza muscular não são manifestações da doença. Psiquiátrica

Em 50% dos pacientes com doença neurológica há história de distúr­ bios do comportamento, com início 5 anos antes do diagnóstico. As manifestações são diversas, podendo incluir perda do controle emo­ cional (ataques de cólera, crises de choro), depressão, hiperatividade ou perda da inibição sexual. Outras m anifestações

Algumas mulheres sofrem repetidos abortos espontâneos, e a maioria apresenta amenorreia antes do diagnóstico. A colelitíasee a nefrolitíase ocorrem com frequência aumentada. Alguns pacientes apresentam os­ teoartrite, particularmente do joelho. A hematúria microscópica é co­ mum, podendo haver a elevação da excreção urinária de fosfatos, ami­ noácidos, glicose ou uratos; todavia, é raro ocorrer o desenvolvimento total da síndrome de Fanconi. Podem-se observar cataratas em giras­ sóiseanéis de Kayser-Fleischer (depósitos de cobre na borda externada córnea). Relataram-se anormalidades eletrocardiográficas bem como outras anormalidades cardíacas, embora sua ocorrênciasejaincomum. ■ DIAGNÓSTICO

Os testes diagnósticos para a doença de Wilson estão relacionados no Quadro 360.1. Os níveis séricos de ceruloplasmina não devem ser utilizadospara o estabelecimento do diagnóstico definitivo,visto que se mostram normais em até 10% dos pacientes afetados eapresentam-se reduzidos em 20% dos portadores. Os anéis de Kayser-Fleischer (Fig. 360.1) só podem ser diagnosticados definitivamente por um of­ talmologista, utilizando uma lâmpada de fenda. São encontrados em mais de 99% dos pacientes com as formas neurológica/psiquiátrica da doença, sendo descritos muito raramente na ausência de doença de Wilson. Os anéis de Kayser-Fleischer ocorrem em apenas cerca de 30 a 50% dos pacientes diagnosticados nos estágios hepático ou pré-sintomático; por conseguinte, a sua ausência não exclui o diagnóstico. O cobre urinário representa um instrumento diagnóstico im­ portante, porém a urina deve ser coletada com cuidado para evitar a contaminação. Os pacientes sintomáticos sempre apresentam níveis urinários de cobre > 1,6 fxmol (>100 |xg) por 24 h. Os heterozigotos exibem valores <1,3 |xmol (< 80 |xg) por 24 h. Cerca de 50% dos pacientespré-sintomáticos finalmente acometidos apresentam eleva­ ções diagnosticas dos níveis urinários de cobre, enquanto os outros 50% encontram-se em uma faixa intermediária, entre 0,9 e 1,6 |xmol (60 e 100 (xg) por 24 h. Como os heterozigotos podem apresentar valores de até 1,3 |xmol (80 |xg) por 24 h, os pacientes cujos níveis estão nessa faixapodem exigir uma biópsia hepática para estabelecer o diagnóstico definitivo. O“ padrão-ouro”para o diagnóstico continua sendo a biópsiahe­ pática com ensaio quantitativo do cobre. Os pacientes afetados apre­ sentam valores > 3,1 (Jimol/g (> 200 |xg/gdo peso seco do fígado). As colorações para o cobre não são confiáveis. Podem-se obter resulta­ dos falsos positivos na presença de hepatopatia obstrutiva de longa duração, que pode elevar os níveis hepáticos e urinários de cobre, e que raramente provoca anéis de Kayser-Fleischer. TRATAMENTO

Doença de Wilson

Os tratamentos recomendados para a remoção do cobre estão re­ lacionados no Quadro 360.2. A penicilamina antigamente era o principal tratamento, mas hoje só desempenha um pequeno papel

QUADRO 360.1

Testes úteis para a doença de Wilson Portadores heterozigotos

D oença de W ilson

180 a 350 m g/L (18 a 35 mg/dL)

Baixa em 20%

Baixa em 90%

H—1-

Ausentes

Ausentes

Presentes em 99% + na presença de sintomas neurológicos ou psiquiátricos Presentes em 30 a 50% na apresentação hepática e no estágio pré-sintom ático

Cu na urina de 24 h

+++

0,3 a 0,8 (junol (20 a 50 |o.g)

Normal a 1,3 (jumol (80 (xg)

> 1 ,6 (xmol (> 100 plç) em pacientes sintom áticos 0,9 a > 1,6 |j.mol (60 a > 100 jxg) em pacientes pré-sintom áticos

Cu hepático

++++

0,3 a 0,8 |xmo!/g (20 a 50 |i.g por g de tecido)

Normal a 2,0 (xmol (125 ng)

> 3,1 ixm ol (> 200 jxg) (a hepatopatia obstrutiva

Análise do haplótipo

++++

0 tipado

1 tipado

2 tipados

Teste

U tilidade3

Valor norm al

Ceruloplasmina sérica

+

Anéis de KF

pode produzir resultados falsos-positivos)

(Apenas irmãos) “Utilidade: +, ligeiramente útil, a + + + + , muito útil.

Nota: Cu, cobre; KF, Kayser-Fleischer.

em virtude de seus efeitos tóxicos e por agravar frequentemente a doença neurológica presente quando utilizada como terapia ini­ cial. Se for administrada, sempre deverá ser acompanhada de 25 mg/dia de piridoxina. A trientina é um agente quelante menos tóxico que está suplantando a penicilamina quando há indicação de agente quelante.* Para os pacientes com hepatite ou cirrose, porém sem evi­ dência de descompensação hepática ou sintomas neurológicos/ psiquiátricos, o zinco é a terapia de escolha, embora alguns reco­ mendem a terapia com trientina. O zinco possui eficácia compro­ vada na doença de Wilson e é essencialmente atóxico. Produz um balanço de cobre negativo ao bloquear a sua absorção intestinal; além disso, induz à síntese hepática da metalotioneína, que se­ qüestra o cobre tóxico adicional. Todos os pacientes pré-sintomáticos devem ser tratados profilaticamente, visto que a penetrância da doença se aproxima de 100%. A primeira etapa na avaliação dos pacientes que apresentam descompensação hepática é estabelecer a gravidade da doença, que pode ser estimada com o índice prognóstico de Nazer (Qua­ dro 360.3). Os pacientes com pontuações inferiores a 7 geralmen­ te podem ser tratados com terapia clínica. Nos pacientes com pontuações superiores a 9,deve-se considerar imediatamente um transplante de fígado, e os com pontuações entre 7 e 9 devem ser submetidos à avaliação clínicapara decidir a recomendação entre *N. de R. T.: Entretanto, esta medicação ainda não está comercialmente dispo­ nível no Brasil.

transplante e tratamento clínico. Uma combinação de trientina e zinco tem sido utilizada para tratar os pacientes com pontuação de Nazer de até 9, mas devem ser observados cuidadosamente à procura de sinais de deterioração hepática, que exige transplante. Para a terapia clínica inicial dos pacientes com descompensa­ ção hepática, recomenda-se um agente quelante (de preferência, trientina) mais zinco (Quadro 360.2). Todavia, o zinco não deve ser ingerido simultaneamente com a trientina, visto que irá se li­ gar ao zinco, formando complexos terapeuticamente ineficazes; os dois fármacos devem ser administrados com intervalos de pelo menos uma hora. Para a terapia inicial dos distúrbios neurológicos, o tetratiomolibdato está surgindo como fármaco de escolha em virtude do rápido controle do cobre livre,preservação da função neurológica

QUADRO 360.2 Fármacos recomendados para remoção do cobre na doença de Wilson P rim eira escolha

Segunda escolha

Zinco3

Trientina

Leve

Trientina6 e zinco

Penicilamina6 e zinco

Moderada

Trientina e zinco

Transplante hepático

Transplante hepático

Trientina e zinco

N eurológica/psiquiátrica inicial

Tetratiom olibdato' e zinco

Zinco

Manutenção

Zinco

Trientina

Pré-sintom ática

Zinco

Trientina

Pediátrica

Zinco

Trientina

Mulheres grávidas

Zinco

Trientina

Estado da doença Hepática inicial Hepatite ou cirrose sem descompensação Descompensação hepática

Grave

Figu ra 360.1 A nel de K ayse r-F le isch e r. Embora, neste caso, o anel acasta­ nhado que circunda a córnea seja claramente visível à vista desarmada, a confirma­ ção é habitualmente feita por exame com lâmpada de fenda.

oo o

‘0 acetato de zinco é fornecido na forma de Galzin, fabricado por Gate Pharmaceutical. A dose recomendada para adultos para todas as indicações anteriores é de 50 mg de zinco elementar, 3 vezes ao dia, sendo cada dose separada da ingestão de alimentos e bebidas, exceto água, por um intervalo de pelo menos 1 h, e separada das doses de trientina ou de penicilamina por um intervalo de pelo menos 1 h. °A trientina é fornecida como Syprine, e a penicilamina, como Cuprimine, ambas fabricadas pela Merck. A dose recomendada para adultos para ambos os fármacos é de 500 mg, 2 vezes ao dia, sendo cada dose administrada pelo menos meia hora antes ou 2 h depois das refeições. c0 tetratiomolibdato está sendo estudado em ensaios clínicos.

3189

QUADRO 360.3

índice prognóstico de Nazer Pontuação

M edida laboratorial

Valor norm al

0

1

2

3

4

Bilirrubina sérica3

0.2 a 1,2 m g/dL

< 5 ,8

5,8-8,8

8 ,8-11,7

11,7-17,5

> 1 7 ,5

Aspartato transferase (AST) sérica

10-35 Ul/L

<100

100-150

151-200

2 01-300

>300

Prolongamento do tem po de protrom bina (segundos)

—

< 4

4 -8

9-12

13-20

>20

aNa presença de hemólise, a bilirrubina sérica não pode ser utilizada como medida da função hepática até o desaparecimento da hemólise.

Fonte:Modificado de H Nazer etal.: GUT 27:1377,1986; com autorização do BMJ Publishing Group.

ebaixa toxicidade. A penicilamina e trientina devem ser evitadas, visto que cada um desses fármacos está associado a elevado risco de agravamento do distúrbio neurológico. Até que o tetratiomolibdato se torne comercialmente disponível, recomenda-se a tera­ pia com zinco. Apesar de sua ação relativamente longa, o zinco em si não provoca agravamento neurológico. Embora o transplante hepático possa melhorar os sintomas neurológicos, essa melhora só ocorre por meio da remoção do cobre, que pode ser efetuada com mais segurança e menor custo com agentes que removem o cobre. As pacientes grávidas devem ser tratadas com zinco ou trientina durante toda a gravidez, porém sem controle estrito do cobre, visto que a deficiência de cobre pode serteratogênica. A terapia de remoção do cobre deve ser permanente. Com o tratamento, a função hepática recupera-se habitualmente depois de cerca de 1ano, embora geralmente haja lesão hepática residual. Os sintomas neurológicos epsiquiátricos costumam melhorar de­ pois de 6 e 24 meses de tratamento.

Endocrinologia e M etabolism o 3190

Monitoração da terapia de remoção do cobre Quando a trientina ou a penicilamina são utilizadas pela primeira vez, é necessário moni­ torar a toxicidade farmacológica, particularmente a mielossupressão e proteinúria. Devem-se efetuar hemogramas completos, perfis de bioquímica convencionais e exame de urina em intervalos semanais durante 1 mês; a seguir, em intervalos de duas semanas, durante dois a três meses; em intervalos mensais, durante três ou quatro meses; e, por fim, em intervalos de 4 a 6 meses. Os efeitosda trientinae da penicilamina na remoção do cobre po­ dem ser monitorados por meio do cobre “ livre”sérico de 24 h. É mais difícilinterpretaras alteraçõesdo cobre urinário,visto que a sua excre­ ção reflete o efeito do fármaco bem como a carga corporal de cobre. O cobre livresérico é calculado subtraindo o cobre da ceruloplasmina do cobre sérico total. Cada 10 mg/L (mg/dL) de ceruloplasmina con­ tribuem com 0,5 (xmol/L (3 fxg/dL) de cobre sérico. O valor normal do cobre livre é de 1,6 a 2,4 (xmol/L (10 a 15 |xg/dL), alcançando fre­ quentemente 7,9 |xmol/L (50 |xg/dL) na doença de Wilson não tratada. Com o tratamento, o cobre livredeve ser < 3,9 |xmol/L (< 25 (xg/dL). O tratamento com zinco não requer monitorização sanguínea ou urinária quanto aos efeitos tóxicos. Os únicos efeitos colaterais sig­ nificativos são queimação gástrica ou náuseas em cerca de 10% dos

pacientes, geralmente com a primeira dose administrada pela ma­ nhã. Esses efeitos colaterais podem ser atenuados tomando a primei­ ra dose 1 h após o desjejum, ou tomando o zinco com uma pequena quantidade de proteína. Como o zinco afeta principalmente o cobre fecal, pode-se utilizar o cobre urinário de 24 h para refletir a carga corporal. O valor típico nos pacientes sintomáticos não tratados é > 3,1(xmol (> 200 |jLg)por 24 h. Esse nível deve diminuir, durante os primeiros 1 a 2 anos de terapia, para < 2,0 |xmol (< 125 |xg) durante 24 h. Raramente, alcança-se um valor normal [0,3 a 0,8 |xmol (20 a 50 (xg)] durante a primeira década de tratamento, e a sua observação pode levar à suspeita de tratamento excessivo (deficiência de cobre), cujo primeiro sinalé a anemia e/ou leucopenia. CONSIDERAÇÕES GLOBAIS

A idade de início da doença clínica pode ser consideravel­ mente mais jovem na índia e nos países do Extremo Orien­ te, acometendo frequentemente crianças de apenas 5 ou 6 anos de idade. A incidência da doença pode aumentar em certas populações. Por exemplo, na Sardenha a incidência pode atingir 1 em 3.000. Nos países onde a penicilamina, a trientina e o acetato de zinco de não estão disponíveis ou não podem ser adquiridos, os sais de zinco, como gliconato ou sulfonato, oferecem uma opção alterna­ tivade tratamento. BIBLIOGRAFIA

FK etal:Treatment ofWilson’ sdiseasewith zinc XVIII. Initialtre­ atment ofthe hepatic decompensation presentation with trientine and zinc.JLab ClinMed 142:385, 2003 B r e w e r GJ,A s k a r i FK: Wilsons disease: Clinicalmanagement and thera­ py.JHepatol 42:S13, 2005 --- etal:Treatment ofWilsorísdiseasewith ammonium tetrathiomolybdate:V.Control offreecopperby tetrathiomolybdateand acomparison with trientine.Transi Res. 154:70,2009 Cox DW, R o b e r t s EA: Wilsons disease. GeneClinics, University ofWa­ shington, Seattle. Online. Available athttp://www.geneclinics.org/profiles/wilson/details.html M e r l e U etal:Clinicalpresentation, diagnosis, and long-term outcome of Wilsons disease: A cohort study. Gut 56:115, 2007 R o b e r t s EA, S c h i l s k y M L : Diagnosis and treatment ofWilsons disease: An update. Hepatology. 47:2089, 2008

A sk a ri

CAPÍTULO

361

Doenças de Depósito Lisossomal Robert Hopkin Gregory A. Grabowski

Os lisossomos são organelas subcelulares heterogêneas que contêm hidrolases especificas, as quais permitem o processamento ou a de­ gradação seletivosde proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos elipí­ dios. Existem mais de 40 doenças de depósito lisossomal diferentes, classificadas com base na natureza do material depositado (Quadro 361.1).Neste capítulo, fazemos uma revisão de vários dos distúrbios mais prevalentes, como a doença de Tay-Sachs, a doença de Fabry, a doença de Gaucher, a doença de Niemann-Pick, as mucopolissacaridoses e a doença de Pompe. As doenças do depósito lisossomal devem ser consideradas no diagnóstico diferencial dos pacientes com degeneração neurológica, renal ou muscular e/ou hepatome­ galia, esplenomegalia, miocardiopatia ou displasias e deformidades esqueléticas inexplicadas. Os achados físicos são específicos da doença, e ensaios enzimáticos ou testes genéticos podem ser usa­ dos para estabelecer um diagnóstico definitivo. Embora a nosologia dessas doenças separe as variantes em fenótipos distintos, trata-se de uma abordagem heurística, e, na clínica, cada doença exibe um espectro mais ou menos contínuo de manifestações, desde variantes graves até atenuadas. PATOGÊNESE DAS DOENÇAS DO DEPÓSITO LISOSSOMAL

DISTÚRBIOS ESPECÍFICOS ■ DOENÇA DE TAY-SACHS

Cerca de 1 em 30 judeus asquenaze é portador da doença de Tay-Sachs, que é causada pela deficiência total de hexosaminidase A (Hex A) - cadeias a deficientes. A forma infantil é uma doença neurodegenerativa fatal com macrocefalia, perda da habilidade motora, au­ mento da reação de sobressalto emancha vermelho-cereja na mácula retiniana. A forma de início na juventude apresenta ataxia e demên­ cia, com morte em torno dos 10 aos 15 anos de idade. O distúrbio de início na idade adulta caracteriza-se por inabilidade na infância, fraqueza motora progressiva na adolescência, sintomas espinocerebelares do neurônio motor inferior e disartria na idade adulta. A in­ teligência declina lentamente, e a psicose é comum. Recomenda-se a triagem para os portadores da doença de Tay-Sachs na população de judeus asquenaze. A doença de Sandhoff, com cadeias (3defeituosas, assemelha-se fenotipicamente à doença de Tay-Sachs, embora ocor­ ram também hepatoesplenomegalia e displasias ósseas. ■ DOENÇA DE FABRY

A doença de Fabry é um distúrbio ligado ao cromossomo X que re­ sulta de mutações no gene da ot-galactosidase. A prevalência estima­ da de homens hemizogotos é de 1/40.000 a 1/3.500 em populações selecionadas. Clinicamente, a doença manifesta-se por angioceratomas (lesões cutâneas telangiectásicas), hipoidrose, opacidades da córnea e cristalino, acroparestesia e doença de pequenos vasos dos rins,coração e cérebro. Os angioceratomas e a acroparestesia podem aparecer na infân­ cia e levar ao diagnóstico precoce, se houver suspeita. Os angiocera­ tomas são pontilhados, vermelho escuros a preto-azulados, planos ou ligeiramente elevados ehabitualmente simétricos; além disso,não empalidecem à pressão. Variam de tamanho, desde quase invisíveis atévários milímetros de diâmetro, e tendem a aumentar de tamanho e número com a idade. Em geral, são mais densos entre o umbigo e os joelhos - “ a área da roupa de banho”-, mas podem ocorrer em qualquer local, incluindo as superfícies mucosas. Verificam-se também angioceratomas no angioceratoma escrotal de Fordyce e em várias outras doenças do depósito lisossomal mui­ to raras. As lesões da córnea e cristalino, detectáveis no exame com lâmpada de fenda, podem ajudar no estabelecimento do diagnóstico de doença de Fabry. A dor em queimação, episódica e debilitante das mãos, pés e partes proximais dos membros (acroparestesia) pode du­ rarvários minutos a dias e serprecipitada por mudanças de tempera­ tura, exercício, fadiga ou febre. A dor abdominal pode assemelhar-se à da apendicite ou cólica renal. Ocorrem proteinúria, isostenúria e disfunção renalprogressiva da segunda à quarta décadas de vida;cer-

Doenças de Depósito Lisossomal

A biogênese dos lisossomos envolve a síntese contínua das hidrolases lisossômicas, proteínas essenciais da membrana e novas membranas. Os lisossomos originam-se da fusão de vesículas da rede frans-Golgi (RTG) com endossomos tardios. A maturação das vesículas da RTG é acompanhada de acidificação progressiva dentro das organelas, e esse gradiente facilitaa dissociação de receptores eligantes dependente do pH bem como a ativação das hidrolases lisossômicas. As anormalidades em qualquer etapade biossíntesepodem com­ prometer a ativação enzimática e produzir o distúrbio de depósito lisossomal. Após a clivagem da sequência-líder, observam-se modifi­ cações complexas dos oligossacarídios durante o trânsito pelo apare­ lho de Golgi, incluindo o ligante alvo lisossômico, manose-6-fosfato, e a modificação das cadeias de oligossacarídios ricas em manose de muitas hidrolases lisossômicas solúveis. As proteínas de membrana lisossômicas integrais ou associadas são distribuídas para a m e m ­ brana ou para o interior do lisossomo por vários sinais peptídicos diferentes. A fosforilação, sulfatação, processamento proteolítico adicional e organização macromolecular de heterômeros ocorrem ao mesmo tempo. Essas modificações pós-tradução são fundamentais para a função enzimática, e os defeitos podem resultar em múltiplas deficiênciasde enzimas/proteínas. A via comum final das doenças de depósito lisossomal é o acú­ mulo de macromoléculas específicas no interior dos tecidos e das cé­ lulas que normalmente têm fluxo elevado desses substratos. A maio­ ria das deficiências das enzimas lisossômicas resulta de mutações pontuais ou de rearranjos genéticos em um locus que codifica uma única hidrolase lisossômica. Entretanto, algumas mutações causam deficiências de várias hidrolases lisossômicas diferentes pela altera­ ção das enzimas/proteínas envolvidas em funções-alvo, modificações de locais ativos ou associação macromolecular ou tráfego. Todos são distúrbios herdados de modo autossômico recessivo, à exceção das doenças de Hunter (mucopolissacaridose tipo II) e de Fabry, ligadas ao X. O acúmulo de substratos deforma os lisossomos, com conse­ qüências patológicas significativas. Além disso, quantidades anor­ mais de metabólitos também podem exercer efeitos farmacológicos importantes sobre a físiopatologia e propagação da doença.

Para muitas doenças lisossomais, os substratos acumulados são sintetizados de modo endógeno no interior de locais teciduais espe­ cíficos de patologia. Outras doenças apresentam mais suprimentos de substratos exógenos. Por exemplo, os substratos são supridos por captação mediada pelo receptor de lipoproteínas de baixa densidade nas doenças de Fabry e do depósito de éster de colesterol, ou por fa­ gocitose na doença de Gaucher tipo 1.A hipótese do limiar refere-se a um nível de atividade enzimática abaixo do qual a doença ocor­ re. Consequentemente, pequenas alterações da atividade enzimática próximas ao limiar podem resultar em doença ou preveni-la. U m elemento fundamental desse modelo é que a atividade enzimática pode ser estimulada por alterações no fluxo de substratos com base na constituição genética, renovação celular, reciclagem ou demandas metabólicas. Por conseguinte, determinado nível de enzima residu­ al pode ser adequado para o substrato em alguns tecidos ou células, mas não em outros. Além disso, existem diversas variantes de cada doença do depósito lisossomal em nível clínico. Por conseguinte, es­ ses distúrbios representam um continuum de manifestações não facil­ mente dissociadas em entidades distintas. As bases dessas variações ainda não foram detalhadamente elucidadas.

3191

i

3192

oius!|oqE}8|/\| 0 B!6o|ouuoopug

QUADRO 361.1

IAX3JLHVd

Doenças de depósito lisossomal selecionadas

Manifestações clínicas Distúrbio3

D eficiência e nzim ática (tra ta m en to específico)

M ate ria l depositado

Tipos clínicos (início)

Herança

N eurológico

H epatoesplenom egalia

D isplasia esquelética

a-L-lduronidase (ET, BMT)

Dermatan sulfato

Infantil

AR

+++

Iduronato sulfatase (ET)

Heparan sulfato

Deficiência mental

Manifestações singulares

Oftalmológicas

Hematológicas

++++

Turvação da córnea

Linfócitos vacuolados

Face grosseira, com prom etim ento cardiovascular, rigidez articular

Mucopolissacaridoses (MPS) M P S IH , Hurler (136) MPS I H/S, Hurler/Scheie

Intermediário Adulto

Deficiência m ental

MPS IS , Scheie

Nenhum

MPS II, Hunter (136)

Dermatan sulfato

Infantil grave

Deficiência m ental, m enor grau na form a leve

++++

Juvenil leve

Ligada a oX

+++

Heparan sulfato

Degeneração da retina, ausência de turvação da córnea

Linfócitos granulados

Face grosseira, com prom etim ento cardiovascular, rigidez articular, lesões cutâneas granulosas distintas

MPS III A, Sanfilippo A (136)

Heparana TV-sulfatase

Heparan sulfato

Infantil tardio

AR

Deficiência m ental grave

+

+

Nenhuma

Linfócitos granulados

Face levemente grosseira

MPS III B, Sanfilippo B

/V-acetil-a-glicosam inidase

Heparan sulfato

Infantil tardio

AR

Deficiência m ental grave

+

+

Nenhuma

Linfócitos granulados

Face levemente grosseira

MPS IIIC, Sanfilippo C

Acetil-CoA: a-glicosam inida A/-acetiltransferase

Heparan sulfato

Infantil tardio

AR

Deficiência mental grave

+

+

Nenhuma

Linfócitos granulados

Face levemente grosseira

MPS III D, Sanfilippo D

/V-acetilglicosam ina- 6-sulfato sulfatase

Heparan sulfato

Infantil tardio

AR

Deficiência mental grave

+

+

Nenhuma

Linfócitos granulados

Face levemente grosseira

MPS IVA, Morquio (136)

/V-acetilgalactosam ina-6-sulfato sulfatase

Ceratan sulfato

Infância

AR

Nenhum

+

++++

Turvação da córnea

Neutrófilos granulados

Deformidade esquelética distinta, hipoplasia odontoide, valvopatia aórtica

MPS VI B, Morquio (136)

(3-galactosidase

Infância

AR

Nenhum

+

++++

MPS VI, M aroteaux-Lam y (136)

Arilsulfatase B (ET, BMT)

Infantil tardio

AR

Nenhum

++

++++

Turvação da córnea

Neutrófilos e linfócitos granulados

Face grosseira, cardiopatia valvar

p-glicuronidase

C ondroitina-6-sulfato

Dermatan sulfato

I Dermatan sulfato

MPSVII (126)

Heparan sulfato

Neonatal

AR

Deficiência mental, ausente em alguns adultos

+++

+++

Turvação da córnea

Neutrófilos granulados

Face grosseira, com prom eti­ m ento vascular, hidropsia fetal na form a neonatal

AR

Deficiência mental, convulsões, form a juvenil tardia

Ausente

Ausente

Mancha verm elho-cereja na form a infantil

Nenhuma

Macrocefalia, hiperacusia na form a infantil

Mancha verm elho-cereja

Nenhuma

M acrocefalia, hiperacusia

Ausente

Distrofia da córnea, lesões vasculares

Nenhuma

Angioceratomas cutâneos, hipoidrose

++++

Nenhuma

+

Movimentos oculares

Células de Gaucher na m edula óssea, citopenias

Forma adulta m uito variável

Células espumosas na medula óssea

Infiltrados pulm onares

Infantil Adulto

Gangliosidoses GM2 Doença de Tay-Sachs (153)

(3-hexosam inidaseA

Doença de Sandhoff (153)

p-hexosam inidases A e B

Gangliosídios GM2

Infantil Juvenil

Gangliosídios GM2

Infantil

AR

Deficiência mental, convulsões

++

Ausente

Glicoesfingolipidoses neutras Doença de Fabry (150)

a-galactosidase A (ET)

Globotriaosilceram ida

Infância

Ligada aoX

Acroparestesias dolorosas

Doença de Gaucher (146)

p-glicosidase ácida (ET, SRT)

Glicosilceram ida

Tipo 1

AR

Ausente

Tipo 2

++++

Tipo 3

++

++++ +++ ++++

++++

M ovim entos oculares Doença de Niem ann-Pick (144) A e B

Esfingomielinase

Esfingom ielina

Neuronopática tipo A

Deficiência m ental e convulsões

++++

AR

Deficiência mental

++

++

Nenhuma

Linfócitos vacuolados, células espumosas

Face grosseira, angioceratom as na form a juvenil

AR

Deficiência mental

+++

++

Cataratas, turvação da córnea

Linfócitos vacuolados, neutrófilos granulados

Face grosseira, m acroglossia

AR

Não neuronopática tipo B

Ausente Osteoporose

Degeneração m acular

Insuficiência pulm onar

Glicoproteinoses Fucosidose (140)

a-Fucosidase

Glicopeptídios, oligossacarídios

Infantil Juvenil

a-M anosidase (140)

a-M anosidase

Oligossacarídios

Infantil Variante mais leve

(Continua)

leuuossosn oj!sod9Q ep

sbôusoq

oiusi|oqe}8iA| 8 Bjõoiouuoopug

QUADRO 361.1

Doenças de depósito lisossomal selecionadas

Distúrbio3

Deficiência enzimática (tratamento específico)

Material depositado

(3-Manosidose (140)

(3-Manosidase

Oligossacarídios

A spartilglicosam inúria (140)

Aspartilglicosam inidase

Aspartilglicosam ina, glicopeptídios

Sialidose (140)

Neuraminidase

Sialiloligossacarídios

IAX 31HVd

(C o n tin u a çã o )

Manifestações clínicas Tipos clínicos (início)

Manifestações singulares

Displasia esquelética

Oftalmológicas

Hematológicas

Convulsões, deficiência mental

++

Nenhuma

Linfócitos vacuolados, células espumosas

Angioceratomas

AR

Deficiência m ental

++

Nenhuma

Linfócitos vacuolados, células espumosas

Face grosseira

AR

Mioclonias, deficiência mental

+ + , menos no tipo I

+ + , menos no tipo I

Mancha verm elho-cereja

Linfócitos vacuolados

Fenótipo MPS no tipo II

Neutrófilos vacuolados e granulados

Face grosseira, ausência de m ucopolissacaridúria, hipoplasia gengival

Herança

Neurológico

AR

Início no adulto jovem

Tipo I, congênito

Hepatoesplenomegalia

Tipo II, form as infantil e juvenil

Mucolipidoses (ML) ML-II, doença das células I (138)

UDP-A/-acetilglicosamina-1 -fosfotransferase

Glicoproteína, glicolipídios

Infantil

AR

Deficiência mental

+

++++

Turvação da córnea

ML-III, pseudopolidistrofia de Hurler (138)

UDP-A/-acetilglicosamina-1 -fosfotransferase

Glicoproteína, glicolipídios

Infantil tardio

AR

Deficiência mental leve

Ausente

+++

Turvação da córnea, retinopatia leve, astigm atism o hiperópico

Doença de Krabbe (147)

Galactosilceram idase (BMT)

Galactosilceram ida Galactosil esfingosina

Infantil

AR

Deficiência mental

Ausente

Ausente

Nenhuma

Nenhuma

Células globoides na substância branca

Leucodistrofia m etacrom ática (148)

Arilsulfatase A

Sulfato de cerebrosídio

Infantil

AR

Deficiência mental, demência e psicose no adulto

Ausente

Ausente

Atrofia óptica

Nenhuma

Anorm alidades da marcha na form a infantil tardia

AR

Deficiência m ental

+

++

Degeneração da retina

Células vacuoladas e granuladas

Ausência de atividade de todas as sulfatases celulares conhecidas

Face grosseira, rigidez das mãos e dos ombros

Leucodistrofias

Juvenil Adulto

Deficiência de m últiplas sulfatases (149)

Enzima conversora da cisteína do local ativo em Cn-form ilglicina

Sulfatídios, m ucopolissacarídios

Infantil tardio

Distúrbios dos lipídios neutros Doença de Wolman (142)

Lipase lisossôm ica ácida (BMT)

Ésteres de colesterol, triglicerídios

Infantil

AR

Deficiência m ental leve

+++

Ausente

Nenhuma

Nenhuma

Calcificação suprarrenal

Doença do depósito de ésteres de colesteril (142)

Lipase lisossôm ica ácida

Ésteres de colesterol

Infância

AR

Nenhum

Hepatomegalia

Ausente

Nenhuma

Nenhuma

Esteatose hepática; cirrose

Doença de Farber (142)

Ceramidase ácida

Ceramida

Infantil

AR

Deficiência m ental ocasional

+ /-

Ausente

Degeneração da mácula

Nenhuma

Artropatia, nódulos subcutàneos

Ausente

Nenhuma

Nenhuma

M iocardiopatia

Juvenil D is tú rb io s do g lic o g ê n io Doença de Pompe (135)

a-G licosidase ácida (ET)

Glicogênio

Infantil de início tardio

AR

Neuromuscular

+ /-

Deficiência de GAA de início tardio (135)

a-G licosidase ácida (ET)

Glicogênio

Variável juvenil a adulto

AR

Neuromuscular

Ausente

Nenhuma

Nenhuma

Insuficiência respiratória; doença neurom uscular

Doença de Danon

LAMP-2 (proteína de m em brana associada a lisossom o-2)

Glicogênio

Variável infância a idade adulta

Ligada aoX (dom i­ nante?)

M iocardiopatia Neuromuscular

Ausente

Nenhuma

Nenhuma

Degeneração vacuolar m iocárdica

Deficiência m ental inconsistente

etal., 8a ed., para revisões detalhadas, Nota:AH, autossômica recessiva; ET, tratamento enzimático; SRT, tratamento da redução de substrato; BMT, transplante de medula óssea (ou de células-tronco);

a0s números entre parênteses referem-se aos capítulos de Scriver

3195

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l-9£ OinildVO

ca de 5% dos homens com insuficiência renal idiopática apresentam mutações da a-galactosidase. A hipertensão, a hipertrofia ventricular esquerda, dor torácica anginosa com ou sem isquemia ou infarto do miocárdio, e insuficiência cardíaca congestiva podem ocorrer da terceira à quarta décadas de vida. Foi constatado que cerca de 1 a 3% dos pacientescom miocardiopatia hipertróflcaidiopática apresentam doença de Fabry. De forma semelhante, cerca de 3 a 5 % dos casos de acidente vascular encefálico idiopático em homens (35 a 50 anos de idade) exibem mutações da a-galactosidase. Ocorrem também linfedema das pernas sem hipoproteinemia e diarréia episódica. A morte é causada por insuficiência renal ou doença cardiovascular ou vas­ cular cerebral em pacientes não tratados. As variantes com atividade residual de a-galactosidase podem exibirmanifestações de início tar­ dio, limitadas ao sistema cardiovascular, que se assemelham à mio­ cardiopatia hipertrófica. As variantes com manifestações cardíacas, renais ou do sistema nervoso central (SNC) predominantes estão se tornando mais bem definidas. Até 70% das mulheres heterozigotas podem exibir manifestações clínicas, como acroparestesia e doenças do SNC, cardíaca e renal. A fenitoína e carbamazepina diminuem a acroparestesia crônica e episódica. A hemodiálise crônica ou o transplante renal podem sal­ var a vida de pacientes com insuficiência renal. A terapia enzimática elimina os lipídios depositados em uma variedade de células,particu­ larmente as do endotélio vascular renal, do cardíaco e do cutâneo. A insuficiência renal parece irreversível. A instituição precoce da tera­ pia enzimática pode evitarou retardar a progressão das complicações potencialmente fatais. ■ DOENÇA DE GAUCHER

Endocrinologia e Metabolism o 3196

A doença de Gaucher é um distúrbio autossômico recessivo que re­ sulta da atividade deficiente de (3-glicosidase ácida; descreveram-se mais de 400 mutações no locusGBA desses pacientes. As variantes da doença são classificadascom base na ausência ou presença e progres­ são do comprometimento neuronopático. A doença de Gaucher tipo 1 é uma doença não neuronopática que pode manifestar-se desde a infância até a idade adulta, com doença visceral lenta a rapidamente progressiva. O diagnóstico é estabelecido em cerca de 50 a 60% dos pacientes com menos de 20 anos, nas populações brancas, e em uma idade ainda mais jovem, nos demais grupos. Esse padrão de apresentação é nitidamente bimodal, com picos em menores de 10 a 15 anos e em torno de 25 anos. Os pacientes mais jovens tendem a exibir maior grau de hepatoespleno­ megalia e citopenias sanguíneas associadas. Em contrapartida, o gru­ po etário mais velho exibe maior tendência à doença óssea crônica. A hepatoesplenomegalia ocorre em praticamente todos os pacientes sintomáticos e pode ser de grau leve ou maciço. A anemia e trombocitopenia associadas mostram-se variáveis e não estão diretamente relacionadas com o volume do fígado ou do baço. A disfunção hepá­ tica grave é incomum. Os infartos esplênicos podem assemelhar-se ao abdome agudo. A hipertensão pulmonar e o acúmulo alveolar de células de Gaucher são incomuns, porém potencialmente fatais, po­ dendo ocorrer em qualquer idade. As mutações de GBA nos estados hetero ou homozigoto constituem um fatorde risco significativopara o inicioprecoce ou a doença de Parkinson mais progressiva. Todos os pacientes com a doença de Gaucher apresentam infil­ tração não uniforme da medula óssea por macrófagos repletos de lipídios denominados células de Gaucher, o que pode levar a uma aglomeração medular com infarto, isquemia e necrose subsequen­ tes, além de destruição óssea cortical. O acometimento da medula óssea dissemina-se das partes proximais para as distaisdos membros epode afetarextensamente o esqueleto axial,causando colapso verte­ bral. Além do acometimento da medula óssea, o remodelamento ós­ seo encontra-se deficiente, com perda do cálcio ósseo total, levando a osteopenia, osteonecrose, infarto avascular e fraturasvertebrais por compressão ecomprometimento da medula espinal. A necrose assép­ tica da cabeça do fêmur é comum assim como a fratura do colo do fêmur. O mecanismo pelo qual os macrófagos acometidos da medu­ la óssea interagem com os osteoclastos e/ou osteoblastos, causando doença óssea, não está elucidado por completo. A dor óssea crônica

e maldefinida pode ser debilitante e está pouco correlacionada com os achados radiográficos. As “ crises ósseas”estão associadas à dor excruciante localizada e,às vezes, a eritema local, febre e leucocitose. Alguns pacientes apresentam crises freqüentes, enquanto outros ma­ nifestam uma única crise. Essas crises representam infartos agudos do osso, conforme evidenciado em cintilografias pela ausência de captação localizada dos agentes do pirofosfato. A osteomielite pode ser excluída por meio de culturas apropriadas. O diagnóstico é estabelecido por uma redução da atividade de (3-glicosidase ácida (0 a 20% do normal) em células nucleadas. A enzima não está presente nos líquidos corporais. A sensibilidade do testeenzimático é baixa para a detecção de heterozigotos; prefere-se o teste molecular quando as mutações são conhecidas. A frequência da doença varia de aproximadamente 1 em 1.000 indivíduos nos judeus asquenaze a menos de 1em 100.000 indivíduos em outraspopulações. Cerca de 1 em 12 a 15 judeus asquenaze é portador de um alelo da doença de Gaucher. Quatro mutações comuns são responsáveis por cerca de 85% das mutações nessa população de pacientes acometidos: N370S (1226G), 84GG (uma inserção de G na posição 84 do cDNA), L444P (1448C) e IVS-2 (uma mutação de junção do íntron 2). Os estudos de genótipo/fenótipo indicam a existência de signi­ ficativa correlação, embora não absoluta, entre o tipo e gravidade da doença e o genótipo da P-glicosidase ácida. A mutação mais comum na população de judeus asquenaze (N370S) compartilha associação de 100% com a doença de Gaucher não neuronopática ou tipo 1. Os genótipos N370S/N370S e N370S/outro alelo mutante estão associa­ dos a doença de início mais tardio/menos grave e doença de início mais precoce/grave, respectivamente. Foi calculado que até 50 a 60% dos indivíduos com o genótipo N370S/N370S são assintomáticos. Outros alelos são o L444P (atividade muito baixa), 84GG (nulo) IVS2 (nulo) e alelos raros/particulares ou não caracterizados. Os pacien­ tes L444P/L444P quase sempre apresentam doença potencialmente fatal a bastante grave/de início precoce, e muitos deles apresentam comprometimento do SNC nas duas primeiras décadas de vida. O tratamento sintomático das citopenias sanguíneas e as cirur­ gias de substituição articular continuam tendo papel importante no tratamento. Todavia, atualmente a terapia enzimática intravenosa regular constitui o tratamento de escolha para os pacientes significa­ tivamente acometidos, mostrando-se altamente eficaz e segura para diminuir a hepatoesplenomegalia bem como melhorar o compro­ metimento da medula óssea e os achados hematológicos. A doença óssea diminui, mas não é eliminada, com a terapia enzimática. Os pacientes adultos podem beneficiar-se pelo tratamento adjuvante com bisfosfonatos, que melhoram a densidade óssea. Os pacientes que não podem ser tratados com enzimas, pelo fato de não ser efeti­ va ou porque apresentam alergia ou outras hipersensibilidades, po­ dem ser tratados com medicamentos que diminuem a produção das moléculas lipídicas complexas degradadas pela (3-glicosidase ácida (a denominada terapia de redução do substrato). Outras abordagens para estabilizar a enzima anormal produzida por alelos mutantes, proporcionando melhora da função enzimática (descritas como tera­ piafarmacológica “ chaperone” ),estão em fase de pesquisa como for­ mas alternativas de tratamento para a doença de Gaucher, doença de Fabry e outras doenças dos lisossomos. A doença de Gaucher tipo 2 é uma doença do SNC rara e grave que leva à morte por volta dos 2 anos de idade. A doença de Gaucher tipo 3 apresenta manifestações muito variáveis no SNC e nas vísceras. Pode apresentar-se no início da infância com doença visceral maci­ ça rapidamente progressiva e progride lentamente para o compro­ metimento estático do SNC; na adolescência com demência; ou no início da idade adulta, com convulsões mioclônicas incontroláveis e rapidamente progressivas, bem como doença visceral leve. A doença visceral do tipo 3 é quase idêntica à do tipo 1, porém costuma ser mais grave. Os achados iniciais do SNC podem limitar-se a defeitos da mirada lateral conjugada, que podem permanecer estáticos por várias décadas. O deficiência mental pode serlentamente progressivo ou estático. Essa variante é mais freqüente entre indivíduos de des­ cendência sueca. O comprometimento visceral, mas não o do SNC, responde à terapia enzimática.

■ DOENÇA DE NIEMANN-PICK

Trata-se de um distúrbio autossômico recessivo que resulta de defei­ tos da esfingomielinase ácida. Os tipos A e B são diferenciados por idade de início precoce e pela doença progressiva do SNC no tipo A. Em geral, o distúrbio tipo A tem início no primeiro semestre de vida, com a deterioração rapidamente progressiva do SNC, espasticidade, atraso do crescimento e hepatoesplenomegalia maciça. Em contrapartida, o tipo B tem início tardio e mais variável, bem como progressão da hepatoesplenomegalia com o conseqüente desenvolvi­ mento de cirrose e substituição hepática por células espumosas. Os pacientes acometidos apresentam doença pulmonar progressiva com dispnéia, hipoxemia epadrão de infiltrado reticularna radiografia de tórax. As células espumosas estão presentes nos alvéolos, vasos lin­ fáticos e artérias pulmonares. A doença hepática e a pulmonar pro­ gressivas levam à morte na adolescência ou no início da vida adulta. O diagnóstico é estabelecido pela acentuada redução (1 a 10% do normal) da atividade da esfingomielinase nas células nucleadas. Não existe tratamento específico para a doença de Niemann-Pick. A eficácia do transplante de fígado ou de medula óssea ainda não foi claramente estabelecida. Estão previstos estudos clínicos utilizando a terapia enzimática em um futuro próximo. ■ MUC0P0LISSACARID0SES

■ DOENÇA DE POMPE

A deficiência de maltase ácida (GAA o í -glicosidase ácida), também denominada doença de Pompe, é uma doença do depósito lisosso­ mal e do glicogênio. A forma infantil grave clássica manifesta-se com hipotonia, miocardiopatia e hepatoesplenomegalia. Essa va­ riante, rapidamente progressiva, resulta geralmente em morte no primeiro ano de vida. Entretanto, a exemplo de outras doenças lisossomais, existem formas de início precoce e de início tardio dessa doença. As variantes de início tardio podem ser comuns, com até 1/40.000 Os pacientes com início tardio apresentam miopatia lenta­ mente progressiva, que pode assemelhar-se a uma distrofiamuscular da cintura escapular e da cintura pélvica. A insuficiência respiratória pode constituir o sinal de apresentação ou pode desenvolver-se com a evolução da doença. Nos estágios tardios da doença, os pacien­ tes podem exigir ventilação mecânica, queixar-se de dificuldade de deglutição e apresentar perda do controle intestinal e do vesical. A miocardiopatia não é habitualmente observada nas variantes de iní­ cio tardio da doença de Pompe. O FDA aprovou a terapia de infusão enzimática para a doença de Pompe. Esse tratamento prolonga claramente a sobrevida na for­ ma infantil, resultando em melhora consistente da função cardíaca. Observa-se melhora da função respiratória na maioria dos lactentes tratados. Alguns lactentes demonstraram notável melhora das fun­ ções motoras, enquanto outros tiveram alterações mínimas no tônus ou na força muscular. A prevenção da deterioração foi demonstrada com a terapia enzimática G A A nas formas de início tardio. A inter­ venção precoce com o tratamento enzimático GAA nesses pacientes pode limitar ou evitar a deterioração, porém a doença muito avança­ da apresenta componentes irreversíveis significativos. BIBLIOGRAFIA G ra b o w s k i GA et al: D o se-resp o n se relationships for enzym e replacem ent th e ra p y w ith im iglucerase/alglucerase in p a tie n ts w ith G aucher disease type 1. G enet M ed 11:92,2009 M a r t i n s A M et al: G uidelines fo r the m anagem ent o f m ucopolysaccharidosis type I. J P ediatr 155-.S32,2009 M u e n z e r I et al: M ultidisciplinary m an ag em en t o f H u n te r syndrom e. Pedia-

trics 124:el228, 2009 S c r i v e r CR et al (eds): The Metabolic and Molecular Bases oflnherited Disea­ se, 8th ed. N ew York, McGraw-HilI, 2001 ; ommbid.com, 2006 va n d e r

P lo e g AT, R eu sf.r AJ: P om pes disease. Lancet 372:1342,2008

Doenças de Depósito Lisossomal

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é um distúrbio autossômico recessivo, causado pela deficiência de a-L-iduronidase. Tradicional­ mente, o continuum do comprometimento tem sido dividido em três categorias: (1) doença de Hurler (MPS I H), caracterizada por defi­ ciência grave com neurodegeneração, (2) doença de Scheie (MPS 1 S),que se refereàdoença de início mais tardio sem comprometimen­ to neurológico e com doença relativamente menos grave em outros sistemas orgânicos, e (3) síndrome de Hurler-Scheie (MPS I H/S), para os pacientes que apresentam um quadro intermediário entre es­ ses dois extremos. A MPS IH/S caracteriza-se por doença somática grave, habitualmente sem deterioração neurológica franca. Com frequência, a MPS I manifesta-se na lactância ou no iní­ cio da infância com rinite crônica, turvação da córnea e hepatoes­ plenomegalia. Com a evolução da doença, quase todos os sistemas orgânicos podem serafetados. Para as formas mais graves, as doenças cardíacas erespiratóriastornam-se potencialmente fataisna infância. A doença esquelética pode ser bastante grave, resultando em mobili­ dade muito limitada. Dispõe-se de dois tratamentos atuais para as doenças de MPS I. O transplante de células-tronco constitui o tratamento-padrão para os pacientes cuja doença se manifesta na lactância e que parecem apresentar ou correr risco de degeneração neurológica. O enxerto de células-tronco resulta em estabilização da doença do SNC e reverte a hepatoesplenomegalia. Além disso, melhora a doença cardíaca e a respiratória. O transplante de células-tronco não elimina a doença da córnea nem resolve a doença esquelética progressiva. A terapia enzimática intravenosa alivia efetivamente a hepatoesplenomegalia e melhora a doença cardíaca e a respiratória. A enzima não pene­ tra efetivamente no SNC nem altera diretamente a doença do SNC. A terapia enzimática e o transplante de células-tronco parecem ter efeitos semelhantes sobre os sinais e sintomas fora do SNC. A terapia enzimática apresenta menor risco de complicações potencialmente fatais e, por conseguinte, pode ter vantagens para os pacientes que não apresentam degeneração do SNC. Uma combinação de terapia enzimática e transplante de células-tronco com terapia enzimática instituída antes do transplante tem sido utilizada em uma tentativa de diminuir a carga da doença antes do transplante. A experiência com essa abordagem não está bem documentada, mas parece tervan­ tagens sobre o tratamento exclusivo com células-tronco.

A terapia enzimática para a doença de Maroteaux-Lamy (MPS VI) recebeu aprovação do U.S. Food and Drug Administration (FDA. Esse distúrbio autossômico recessivo muito raro caracteriza-se por hepatoesplenomegalia, doença óssea, cardiopatia e comprometimen­ to respiratório semelhantes aos observados na MPS I;todavia, deve-se à deficiência de arilsulfatase B e não está associado à degeneração neurológica. A doença de Hunter (MPS II)é um distúrbio ligado ao X causada pela deficiência de iduronato sulfato sulfatase;suas manifestações são semelhantes às da MPS, incluindo degeneração neurológica, porém sem turvação da córnea ou outra doença ocular. A semelhança da MPS I,a MPS IIé clinicamente variável, com variantes do SNC e não do SNC. O transplante de células-tronco não tem sido bem-sucedido no tratamento da doença do SNC associada à MPS II. O FDA e a European Agency for the Evaluation ofMedicinal Products (EMEA) aprovaram a reposição enzimática para o tratamento das manifesta­ ções viscerais da MPS II.

W e in re b NJ et al:. 2009. A validated disease severity scoring system for adults w ith type 1 G aucher disease. G enet M ed 12:44, 2010 Z a r a t e YA, H o p k in , RJ: Fabry’s disease. Lancet 372:1427,2008

3197

CAPÍTULO

Doenças de Depósito do Glicogênio e Outros Distúrbios Hereditários do Metabolismo dos Carboidratos Priya S. Kishnani Yuan-Tsong Chen

PF*

“

cólise, incluindo o metabolismo da galactose e da frutose, não resulta habitualmente em acúmulo de glicogênio. As manifestações clínicas dos vários distúrbios do metabolismo dos carboidratos diferem acentuadamente. Os sintomas variam de inócuos a letais. Ao contrário dos distúrbios do metabolismo dos li­ pídios, das mucopolissacaridoses ou de outras doenças de depósito, o tratamento nutricional tem sido efetivo em muitos dos distúrbios dos carboidratos. Todos os genes responsáveis pelos defeitos hereditários do metabolismo dos carboidratos foram clonados, eas mutações foram identificadas. Os avanços na nossa compreensão da base molecular dessas doenças estão sendo usados para melhorar o diagnóstico eo tra­ tamento. Alguns desses distúrbios são candidatos à reposição enzimá­ tica,redução de substratos e ensaios clínicos iniciaisde terapiagênica. Historicamente, as doenças de depósito do glicogênio foram ca­ tegorizadas numericamente, seguindo a ordem de identificação dos defeitos enzimáticos. São também classificadas de acordo com os ór­ gãos acometidos e as manifestações clínicas. Trata-se do sistema se­ guido neste capítulo (Quadro 362.1). A frequência global de todas as formas de doença de depósito do glicogênio é de aproximadamente 1 em 20.000 nascimentos vivos. A maioria é herdada com caráter autos-

Endocrinologia e M etabolism o

O metabolismo dos carboidratos exerce um papel vital na função celular, fornecendo a energia necessária à maioria dos processos metabólicos. A Fig. 362.1 mostra as vias bioquímicas relevantes, en­ volvidas no metabolismo desses carboidratos. A glicose é o principal substrato do metabolismo energético nos seres humanos. O meta­ bolismo da glicose gera ATP por meio da glicólise e da fosforilação oxidativa mitocondrial. O corpo CITOSOL obtém a glicose através da ingestão de polissacarídios, principalmente amido, e dissacarídios, incluindo lactose, maltose e sacarose. A galactose e a frutose são dois outros monossacarídios que atuam como fontes de combustível para o me­ tabolismo celular; entretanto, a sua função como fontes de energia é |Gt-UJ2|9- Glicose muito menos significativa do que Galactose a da glicose. A galactose é deriva­ GLUT: da da lactose (galactose + glicose), / que é encontrada nos laticínios, e Galactose constitui um importante compo­ nente de determinados glicolipíGal-1-P quinase Glc-1 -P RETICULO Gal-1-P Uridil-transferase dios, glicoproteínas e glicosamiENDOPLASMÁTICO Fosfoglicomutase noglicanas. A frutose é encontrada 1L_ Glicoquinase, em frutas, vegetais e no mel. A sa­ s^ Glicose hexoquinase Glc6 -P -jGLUTj^------------------------------Glucose |G carose (frutose + glicose) é outra | | Fosfoexose isomerase fonte dietética de frutose e é um adoçante comumente usado. FrUDtosSfeatase ^ o fru to q u m a s e O glicogênio, a forma de arma­ F-1, 6 -P 2 F-1-P -*— Frutose zenamento da glicose nas células Aldolase |~^j3liceraldeído •*— Aldolase animais, é composto de resíduos Diidroxiacetona-P Gliceraldeído-3-P de glicose unidos em cadeias linea­ Fosfotriose-isomerase res por ligações a 1-4 e ramifica­ y j Gliceraldeído-3-P desidrogenase dos a intervalos de 4 a 10 resíduos 1,3-Difosfoglicerato por ligações al-6. O glicogênio f j Fosfoglicerato quinase forma uma molécula semelhante 3-Fosfoglicerato a uma árvore e pode ter um peso U Fosfoglicerato mutase 2-Fosfoqlicerato molecular de muitos milhões. O Enolase glicogênio pode agregar-se, for­ Fosfoenolpiruvato mando estruturas reconhecíveis 1 Piruvato quinase à microscopia eletrônica. Com a CITOSOL ' Desidrogenase láctica Piruvato ■»■ Lactato exceção da doença de depósito do ~T glicogênio (DDG) tipo 0, os defei­ NADH NAD tos no metabolismo do glicogênio MITOCONDRIAS causam um acúmulo de glicogênio nos tecidos, daí a denominação de doenças de depósito doglicogênio. O glicogênio armazenado pode ter a Figura 362.1 Vias metabólicas relacionadas com as doenças de depósito do glicogênio, bem como os distúr­ sua estrutura normal ou anormal bios da galactose e frutose. As abreviações não padronizadas são as seguintes: GSa, glicogênio sintase ativa; GSb, glico­ nos vários distúrbios. Os defeitos gênio sintase inativa; Pa, fosforilase ativa; Pb, fosforilase inativa; PaP, fosforilase a fosfatase; P ^ , fosforilase b quinase ativa; nas vias de gliconeogênese ou gli­ PbKb, fosforilase b quinase inativa; G, glicogenina, a proteína precursora da síntese do glicogênio. [Modificada de AR Beaudet,

tl

J p.Frutose

em KJ Isselbachere ta l. (eds.): Harrison’s Principies of Infernal Medicine, 13fhed., New York: McGraw-HilI, 1994, p. 1855]

3198

QUADRO 362.1

Características das doenças de depósito do glicogênio e distúrbios da galactose e frutose

1 Tipo/nome comum

Defeito básico

Características clínicas

Comentários

|

Glicogenoses hepáticas Distúrbios com hepatomegalia e hipoglicemia

la/von Gierke

Glicose-6-fosfatase

Atraso do crescim ento, aumento do fígado e rim, hipoglicem ia, elevação dos níveis sanguíneos de lactato, colesterol, triglicerídios e ácido úrico

Comum, hipoglicem ia grave As com plicações tardias na idade adulta incluem adenom as hepáticos, carcinom a hepático, insuficiência renal

Ib

G licose-6-fosfato translocase

Iguais às do tipo la, com achados adicionais de neutropenia e disfunção dos neutrófilos

Cerca de 10% do tipo I

Illa/Cori ou Forbes

Enzima desram ificadora hepática e m uscular

Infância: hepatomegalia, atraso do crescimento, fraqueza muscular, hipoglicem ia, hiperlipidem ia, aumento das transam inases hepáticas; os sintomas hepáticos melhoram com a idade

Comum, gravidade interm ediária da hipoglicem ia Podem ocorrer adenom as hepáticos, cirrose hepática e carcinom a hepático

Idade adulta: atrofia e fraqueza m usculares; início: terceira à quarta décadas; m iocardiopatia variável lllb

Enzima desram ificadora hepática (atividade desram ificadora m uscular normal)

Os sintom as hepáticos são iguais aos do tipo llla; ausência de sintom as m usculares

Cerca de 15% do tipo III

Vl/Hers

Fosforilase hepática

Hepatomegalia, hipoglicem ia variável, hiperlipidem ia e cetose; os sintomas podem m elhorar com a idade

Rara, frequentem ente uma glicogenose “ benigna” , casos graves estão sendo reconhecidos

IX/deficiência de fosforilase quinase

Subunidade a da fosforilase quinase hepática

Iguais às do tipo VI

Comum, ligada ao X, m enos grave do que as form as autossôm icas; variabilidade clínica dentro dos subtipos e entre eles; casos graves estão sendo reconhecidos

O/deficiência de glicogênio sintase

Glicogênio sintase

Hipoglicem ia e cetose em jejum , aumento do ácido láctico e hiperglicem ia após uma carga de glicose

Dim inuição das reservas de glicogênio

Xl/Fanconi-Bickel

Transportador de glicose 2

Atraso do crescimento, raquitismo, hepatomegalia, disfunção tubular renal proximal, com prometimento da utilização de glicose e galactose

Rara, consangüinidade em 70%

Atraso do crescim ento, hipotonia, hepatomegalia, esplenomegalia, cirrose e insuficiência hepática progressiva (morte habitualm ente antes do quinto ano), alguns sem progressão

Uma das glicogenoses m ais raras; existem outras variantes neuromusculares

Distúrbios com cirrose hepática

IV/Andersen

Enzima ram ificadora

Glicogenoses musculares

Distúrbios com o com prom etim ento da energia m uscular V/McArdle

Fosforilase m uscular

Intolerância ao exercício, cãibras musculares, m ioglobinúria no exercício extenuante, aumento da CK

Comum, predomínio masculino

Vll/Tarui

Fosfofrutoquinase subunidade M

Iguais às do tipo V, com achados adicionais de hemólise compensada

Prevalente nos judeus asquenaze e japoneses

Deficiência de fosfoglicerato quinase

Fosfoglicerato quinase

Iguais às do tipo V, com achados adicionais de anemia hemolítica e disfunção do SNC

Rara, ligada ao X

Deficiência de fosfoglicerato mutase

Fosfoglicerato m utase subunidade M

Iguais às do tipo V

Rara, a m aioria dos pacientes é afro-am ericana

Deficiência de desidrogenase láctica

Desidrogenase láctica subunidade M

Iguais às do tipo V, com achados adicionais de erupção cutânea eritem atosa e rigidez uterina resultando em dificuldade de parto nas mulheres

Rara

Deficiência de frutose 1,6-difosfato aldolase A

Frutose 1,6-difosfato aldolase A

Iguais às do tipo V, com achado adicional de anemia hemolítica

Rara

Deficiência de piruvato quinase

Piruvato quinase - isozima m uscular

Cãibras m usculares e/ou fraqueza m uscular fixa

Rara

Deficiência de fosforilase quinase m uscular

Fosforilase quinase específica do músculo

Iguais às do tipo V, alguns pacientes podem ter fraqueza e atrofia musculares

Rara, autossôm ica recessiva

Deficiência de (3-enolase

p-enolase m uscular

Intolerância ao exercício

Rara

o

Distúrbios com miopatia esquelética progressiva e/ou miocardiopatia

ll/Pompe

a-glicosidase ácida lisossôm ica

Infantil: hipotonia, fraqueza muscular, cardiomegalia e insuficiência cardíaca, morte precoce; juvenil e do adulto: fraqueza e atrofia progressivas do músculo esquelético, os músculos proximais e respiratórios ficam gravemente acometidos

Comum, nível indetectável ou muito baixo de atividade enzim ática na form a infantil; atividade enzim ática residual no início tardio

cn O cri o

cn

(Continua)

3199

T QUADRO 362.1

Características das doenças de depósito do glicogênio e distúrbios da galactose e frutose

(C o n tin u a ç ã o )

Tipo/nome comum

Defeito básico

Características clinicas

Comentários

Deficiência de fosforilase quinase cardíaca

Fosforilase quinase específica do coração

M iocardiopatia grave e insuficiência cardíaca precoce

Muito rara

Galactosemia com deficiência de uridiltransferase

Galactose 1 -fosfato uridiltransferase

Vômitos, hepatom egalia, icterícia, cataratas, aminoacidúria, atraso do crescimento

Ocorrem com plicações a longo prazo, apesar do diagnóstico e tratam ento precoces

Deficiência de galactoquinase

Galactoquinase

Cataratas

Benigna

Deficiência de difosfato uridina galactose 4-epim erase

Difosfato uridina galactose 4-epim erase

Semelhante à deficiência de transferase, com achados adicionais de hipotonia e surdez nervosa

Existe uma variante benigna

Frutosúria essencial

Frutoquinase

Assintomática, substâncias redutoras na urina positivas

Benigna

Intolerância hereditária à frutose

Frutose 1,6-difosfato aldolase B

Vômitos, letargia, atraso do crescimento, insuficiência hepática

Prognóstico satisfatório com diagnóstico precoce e restrição da frutose

Deficiência de frutose 1,6-difosfatase

Frutose 1,6-difosfatase

Hipoglicemia episódica e acidose láctica

Evitar o jejum , prognóstico satisfatório

Distúrbios da galactose

Distúrbios da frutose

Nota: CK, creatinoquinase; SNC, sistema nervoso central; M, músculo.

sômico recessivo; entretanto, a deficiência de fosfoglicerato quinase e uma forma de deficiência de fosforilase quinase são distúrbios ligados ao X. Os distúrbiosinfantismais comuns são a deficiênciade glicose-6-fosfatase (tipoI),adeficiênciade a-glicosidaseácida lisossômica (tipo II),adeficiênciada desramificadora (tipo III)ea deficiência da fosfori­ lase quinase hepática (tipo IX). O distúrbio mais comum no adulto é a deficiênciade miofosforilase (tipoV ou doença de McArdle). GLICOGENOSES HEPÁTICAS SELECIONADAS ■ DISTÚRBIOS COM HEPATOMEGALIA E HIPOGLICEMIA Doença de depósito do glicogênio tipo I (deficiência de glicose-6-fosfatase ou translocase, doença de von Gierke)

Endocrinologia e Metabolism o 3200

A doença de depósito do glicogênio tipo Ié um distúrbio autossômi­ co recessivo, causado pela deficiência de glicose-6-fosfatase no fíga­ do, nos rins e na mucosa intestinal. Existem dois subtipos de D D G I: o tipo Ia,em que a enzima glicose-6-fosfataseencontra-se defeituosa, e o tipo Ib, em que a translocase que transporta a glicose-6-fosfato através da membrana microssômica apresenta-se defeituosa. Os de­ feitos em ambos os subtipos levam à conversão hepática inadequada de glicose-6-fosfato em glicose, de modo que os indivíduos acometi­ dos são suscetíveis à hipoglicemia de jejum. Os indivíduos com doença tipo Ipo­ dem desenvolver hipoglicemia e acidose láctica durante o período neonatal; entretanto, mais comumente, exibem hepatomegalia aos 3 a 4 meses de idade. A hipoglicemia e a acidose lácticapodem ocorrer depois de um breve jejum. Essas crianças habitualmente têm faces semelhantes às de uma boneca, com bochechas gordas, membros relativamente finos, baixa estatura e abdome protuberante, devido à hepatomegalia maciça. Os rins estão aumentados, porém o baço e o coração são de tamanho normal. Os hepatócitos estão distendi­ dos pelo glicogênio e pela gordura, com grandes vacúolos lipídicos proeminentes. Apesar da hepatomegalia, as enzimas hepáticas estão habitualmente normais ou quase normais. O aparecimento fácil de equimoses e a ocorrência de epistaxe estão associados a um tempo de sangramento prolongado, em virtude do comprometimento da agre­ gação/adesão plaquetárias. Verifica-se a presença de hiperuricemia. A hiperlipidemia inclui a elevação dos triglicerídios, colesterol e fos­ folipídios. Os pacientes com tipo Ib apresentam achados adicionais de neutropenia ecomprometimento da função dos neutrófilos, resul­ tando em infecções bacterianas recorrentes, bem como ulceração da mucosa oral e intestinal. Os pacientes com D D G Ipodem apresentar

Achados clínicos e laboratoriais

diarréia intermitente, que pode agravar-se com a idade. Na D D G Ib, é causada, em grande parte, pela perda da função da barreira mucosa causada pela inflamação. Em geral, a gota torna-se sintomática por ocasião da puberdade, em conseqüência da hiperuricemia pro­ longada. A puberdade está frequentemente atrasada. Quase todas as mulheres têm achados ultrassonográficos compatíveis com ovários policísticos; todavia, não são observadas as outras manifestações clí­ nicas da síndrome dos ovários policísticos, como acne e hirsutismo. Vários relatos de gestação bem-sucedida em mulheres com D D G I sugerem que a fertilidade não é afetada. Foi relatado um aumento do sangramento durante os ciclos menstruais, incluindo menorragia potencialmente fatal. Em decorrência das anormalidades lipídicas, observa-se um aumento do risco de pancreatite. Os pacientes com D D G I podem correr risco aumentado de doença cardiovascular. Podem-se observar fraturas freqüentes e evidências radiográficas de osteopenia/osteoporose em pacientes adultos, e o conteúdo mineral do osso rádio mostra-se significativamente reduzido em pacientes pré-puberais. Foi relatada a ocorrência de hipertensão pulmonar, embora rara. Nas segunda ou terceira décadas de vida, a maioria dos pacientes com doença de depósito do glicogênio tipo Iapresenta ade­ nomas hepáticos, que podem sofrer hemorragia e que, em alguns ca­ sos, tornam-se malignos. A doença renal constitui uma complicação tardia grave. Quase todos os pacientes com mais de 20 anos de idade apresentam proteinúria, e muitos têm hipertensão, cálculos renais, nefrocalcinose e alteração da depuração da creatinina. Em alguns pa­ cientes, a função renal deteriora e progride para a insuficiência com­ pleta, exigindo diálise ou transplante. Complicações de longo prazo

Diagnóstico A apresentação clínica e os valores plasmáticos anor­ mais de lactato e lipídios sugerem que o paciente pode apresentar D D G I;entretanto, a análise das mutações baseadas nos genes pro­ porciona um meio não invasivo de estabelecer um diagnóstico de­ finitivo para a maioria dos pacientes com doença dos tipos Ia e Ib. Antes da clonagem dos genes da glicose-6-fosfatase e da glicose-6-fosfato translocase, o diagnóstico definitivo exigia uma biópsia he­ pática para demonstrar uma deficiência.

TRATAMENTO

Doença de depósito do glicogênio tipo I

O tratamento envolve a manutenção dos níveis normais de gli­ cemia com infusão contínua de glicose por meio de sonda de

alimentação ou administração oral de amido de milho não co­ zido. O amido de milho não cozido atua como forma de glicose de liberação lenta e pode ser fornecido em uma dose de 1 , 6 g/ kg a cada 4 h para lactentes com menos de 2 anos de idade. À medida que a criança cresce, o esquema de amido de milho pode ser mudado para cada 6 h, em uma dose de 1,75 a 2,5 g/kg de peso corporal. Os produtos mais novos de amido podem ser de ação mais longa, mais bem tolerados e mais saborosos. Como a frutose e a galactose não podem ser convertidas em glicose livre, sua ingestão alimentar deve serrestrita.Os suplementos nutricio­ nais de multivitaminas, cálcio e vitamina D são frequentemente necessários. O alopurinol é administrado para diminuir os níveis de ácido úrico, quando os níveis permanecem elevados, a despei­ to da dieta e do controle metabólico. A hiperlipidemia pode ser reduzida com controle nutricional, uso de triglicerídios de cadeia média, óleo de peixe e agentes hipolipêmicos, como estatinas e ácidos fíbricos. Os inibidores da enzima conversora de angioten­ sina (ECA) são benéficos no tratamento da microalbuminúria, um indicador precoce de disfunção renal nesses pacientes. A suplementação com citrato pode ser benéfica na prevenção ou melhora da nefrocalcinose e desenvolvimento de cálculos uriná­ rios. O transplante de fígado ortotópico constitui um tratamento habitualmente reservado para pacientes portadores de D D G I com neoplasia maligna hepática, múltiplos adenomas hepáticos, distúrbios metabólicos refratários ao tratamento clínico e/ou in­ suficiência hepática. Doença de depósito do glicogênio tipo III (deficiência da enzima desramificadora, dextrinose-limite)

A D D G tipo III é um distúrbio autossômico recessivo causado por uma deficiência da enzima desramificadora do glicogênio. A enzima desramificadora e a fosforilase são responsáveis pela de­ gradação completa do glicogênio. Quando a enzima desramifi­ cadora está deficiente, a degradação do glicogênio é incompleta. O glicogênio anormal acumula-se com cadeias externas curtas e assemelha-se à dextrina. A deficiência da enzima desramifi­ cadora do glicogênio causa hepatomegalia, hipoglicemia, baixa es­ tatura, miopatia esquelética variável e miocardiopatia. O distúrbio acomete habitualmente tanto o fígado quanto o músculo e é deno­ minado doença de depósito de glicogênio tipo llla. Todavia, cerca de 15% dos pacientes, a doença parece acometer apenas o fígado e é classificada como tipo lllb. Nas crianças, ocorrem hipoglicemia, hi­ perlipidemia eelevação das transaminases hepáticas. Diferentemente da doença tipo I,a cetose em jejum pode serproeminente, as transa­ minases estão elevadas e as concentrações de lactato e de ácido úrico estão habitualmente normais. Os níveis séricos de quinase creatino (CK) podem seralgumas vezes usados para identificarpacientes com acometimento muscular, porém a presença de níveis normais não exclui a deficiência enzimática muscular. Na maioria dos pacientes com doença tipo III, a hepatomegalia regride com a idade; entre­ tanto, podem ocorrer cirrose hepática e carcinoma hepatocelular na vida adulta avançada. Podem ocorrer adenomas hepáticos, embora sejam menos comuns do que na D D G I.Foi relatada a presença de hipertrofia ventricular esquerda e arritmias potencialmente fatais. Os indivíduos com o tipo llla podem apresentar fraqueza muscular na infância, que pode se tornar intensa depois da terceira ou quarta décadas de vida. Os ovários policísticos são comuns na D D G III,e al­ gumas pacientes desenvolvem características da síndrome do ovário policístico, como hirsutismo e ciclos menstruais irregulares. Os rela­ tos de gestação bem-sucedida em mulheres com D D G III sugerem que a fertilidade é normal.

Achados clínicos e laboratoriais

Na doença de depósito de glicogênio tipo llla, a ativi­ dade deficiente da enzima desramificadora pode ser demonstrada no fígado, no músculo esquelético e no coração. Por outro lado, os pacientes com o tipo lllb apresentam uma deficiência da enzima desramificadora no fígado, mas não no músculo. No passado, a deter­ Diagnóstico

minação definitiva do subtipo exigia ensaios enzimáticos do fígado e do músculo. Na atualidade, as análises baseadas no D N A fornecem um meio não invasivo de determinar o subtipo desses distúrbios na maioria dos pacientes. Todavia, o grande tamanho do gene e a distri­ buição das mutações privadas nesse gene representam desafios para a análisebaseada no DNA. TRATAMENTO

Doença de depósito de glicogênio tipo III

O tratamento nutricional da doença tipo IIIémenos exigente que o do tipo I. As refeições freqüentes ricas em carboidratos com suplementos de amido de milho ou a alimentação noturno por gotejamento gástrico são habitualmente efetivas no tratamento da hipoglicemia. Recomenda-se uma dieta rica em proteínas, visto que a neoglicogênese está intacta na D D G III, proporcionando, assim, uma fonte de glicose.

Doença de depósito do glicogênio tipo IX (deficiência de fosforilase quinase hepática)

Os defeitos da fosforilase quinase produzem um grupo heterogêneo de glicogenoses. O complexo enzimático fosforilase quinase consiste em quatro subunidades (a, p, 7 e 8 ).Cada uma dessas subunidades é codificada por genes diferentes (cromossomo X e autossomos), que são expressos diferencialmente em diversos tecidos. A deficiência de fosforilase quinase pode ser dividida em vários subtipos com base no gene/subunidade envolvidos, nos tecidos principalmente acometidos e no modo de herança. O subtipo mais comum é a deficiência de fosforilase quinase hepática ligada ao X, que é uma das glicogenoses hepáticas mais comuns. A atividade da fosforilase quinase também pode estar deficiente nos eritrócitos e leucócitos, porém está normal no músculo. Em geral, a criança entre 1 e 5 anos de idade apresenta atraso do crescimento e hepatomegalia. Os níveis de colesterol, tri­ glicerídios e enzimas hepáticas estão ligeiramente elevados. A cetose de jejum constitui outra característica da doença. Os níveis de ácidos lácticos e úrico estão habitualmente normais. A hipoglicemia é leve na forma da doença ligada ao X. A variabilidade fenotípica está sen­ do cada vez mais reconhecida na forma ligada ao X. O glicogênio acumulado no fígado (partículas (3,forma em roseta) tem um aspec­ to desgastado ou roto e é menos compacto do que o glicogênio ob­ servado na D D G tipo Iou tipo III. A hepatomegalia e a bioquímica sanguínea anormal retornam gradualmente a seu estado normal com a idade. A maioria dos adultos alcança uma estatura finalnormal e é praticamente assintomática, apesar de uma deficiênciapersistente da fosforilase quinase. O prognóstico é habitualmente satisfatório, e os pacientes adultos apresentam uma estatura normal e hepatomegalia mínima. “ Com estudos adicionais, as questões de longo prazo serão mais bem elucidadas.” O tratamento é sintomático. Uma dietaricaem carboidratos ere­ feições freqüentes é efetivapara a prevenção da hipoglicemia. Alguns pacientes não necessitam de nenhum tratamento específico. Outros subtipos do tipo IX incluem uma forma autossômica reces­ sivade deficiência de fosforilasequinase hepática e muscular, uma for­ ma autossômica recessiva de deficiência de fosforilasequinase hepáti­ ca,que frequentemente evolui para a cirrose hepática, uma deficiência de fosforilase quinase específica do músculo, que provoca câimbras e mioglobinúria com 0 exercício,e uma deficiência de fosforilasequina­ secardíaca específica,que életaldurante a lactância,devido ao depósi­ to maciço de glicogênio no miocárdio. O achado de deficiência de PK pode constituirum fenômeno secundário, vistoque foram observadas mutações em PRKAG2 em um subgrupo desses pacientes. Outras glicogenoses hepáticas com hepatomegalia e hipoglicemia

Tais distúrbios incluem a deficiência de glicogênio sintase (tipo 0) e glicogenose hepática com a síndrome de Fanconi renal (tipo XI). A última é causada por defeitos no transportador facilitador de glicose 2 (GLUT-2), que transporta a glicose para dentro e para fora dos he­ patócitos, células pancreáticas e membranas basolaterais das células

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epiteliais intestinais e renais. A doença caracteriza-se por disfunção dos túbulos renaisproximais, comprometimento na utilização da gli­ cose e galactose, assim como acúmulo de glicogênio no fígado e rins. GLICOGENOSES MUSCULARES SELECIONADAS ■ DISTÚRBIOS COM DIMINUIÇÃO DA ENERGIA MUSCULAR Doença de depósito do glicogênio tipo V (deficiência de fosforilase muscular, doença de McArdle)

A doença de depósito do glicogênio tipo V é um distúrbio autossô­ mico recessivo causado por deficiência da fosforilase muscular. A doença de McArdle é o protótipo do distúrbio da energia muscular, pois a deficiência enzimática limita a geração de ATP por glicogenó­ lisee resulta em acúmulo de glicogênio. Em geral, os sintomas desenvolvem-se pela primeira vez na idade adulta e envolvem intolerância ao exercício com câimbras musculares. Dois tipos de atividade tendem a causar sintomas: (1) exercício breve de grande intensidade, como uma corrida de curta distância ou o transporte de cargas pesadas; e (2) atividade menos intensa, porém prolongada, como subir escadas ou caminhar em subidas. A maioria dos pacientes consegue realizar um exercício moderado, como caminhar em local plano, por longos períodos. Embora a maioria dos pacientes tenha dor muscular episó­ dica e câimbras em conseqüência do exercício, 35% relatam uma dor permanente, que afeta seriamente o sono e outras atividades. Cerca de 50% dos pacientes relatam a eliminação de urina cor de vinho de Borgonha após o exercício, devido à mioglobinúria secundária à ra­ bdomiólise. A mioglobinúria intensa após o exercício vigoroso pode levar à insuficiência renal. A heterogeneidade clínica é incomum; entretanto, existem casos com início tardio dos sintomas na oitava década de vida, bem como casos que se apresentam precocemente com hipotonia, fraqueza muscular generalizada e insuficiência respi­ ratória progressiva, que é frequentemente letal. Em casos raros, os achados da eletromiografia (EMG) podem su­ gerir miopatia inflamatória, um diagnóstico que pode ser confundi­ do com polimiosite. Esses pacientes podem correr risco de miopatia e rabdomiólise induzidas por estatinas. Durante o repouso, o nível sérico de CK está habitualmente ele­ vado; depois do exercício, os níveis de CK aumentam ainda mais. O exercício também aumenta os níveis sanguíneos de amônia, inosina, hipoxantina e ácido úrico. Estas últimas anormalidades são causa­ das pela reciclagem acelerada dos nucleotídios de purina musculares com a produção insuficiente de ATP. Achados clínicos e laboratoriais

Endocrinologia e Metabolism o

Diagnóstico A ausência de aumento do lactato sanguíneo e as ele­ vações exageradas da amônia sanguínea após um teste de exercício isquêmico são indicativas de glicogenose muscular e sugerem um de­ feitona conversão do glicogênio ou da glicose em lactato. Entretanto, a resposta anormal ao exercício também pode ocorrer com outros defeitos da glicogenólise ou glicólíse, como as deficiências de fosfofrutoquinase muscular ou enzima desramificadora (quando o teste é realizado após o jejum). O diagnóstico definitivo é estabelecido com base no ensaio enzimático em tecido muscular ou na análise de mu­ tação do gene da miofosforilase.

TRATAMENTO

Doença de Pompe, doença de depósito do glicogênio tipo II (deficiência de a -1 ,4 glicosidase ácida)

A doença de Pompe é um distúrbio autossômico recessivo, causa­ do por uma deficiência da -1,4 glicosidase ácida (maltase ácida) lisossômica, uma enzima responsável pela degradação do glicogê­ nio nos lisossomos. Caracteriza-se pelo acúmulo de glicogênio nos lisossomos, em oposição a seu acúmulo no citoplasma, como nas outras glicogenoses. O distúrbio abrange uma variedade de fenótipos. Cada um deles inclui miopatia, porém difere na idade de início,acometimento de órgãos egravidade clínica. O mais grave é a forma infantilcom cardiomegalia, hipotonia e morte antes de 1ano de idade. Os lactentes podem ter aparência normal ao nascimento, porém logo manifestam fraqueza muscular generalizada com difi­ culdade de alimentação, macroglossia, hepatomegalia e insuficiência cardíaca congestiva, devido a uma miocardiopatia hipertrófica. A forma de início tardio (forma juvenil, ou infantil tardia ou do adulto) caracteriza-se por manifestações musculares esqueléticas, ha­ bitualmente com comprometimento cardíaco mínimo ou ausente e uma evolução mais lentamente progressiva. Em geral, a forma juvenil apresenta um atraso dos marcos motores (se a idade de início for sufi­ cientemente precoce) edificuldade na deambulação. Com aprogressão da doença, os pacientes frequentemente desenvolvem dificuldade de deglutição, fraqueza muscular proximal e acometimento dos músculos respiratórios. A morte pode ocorrer antes do final da segunda década. A forma do adulto apresenta uma miopatia lentamente progres­ siva, sem acometimento cardíaco franco e, tem o seu início entre a segunda e a sétima décadas de vida. O quadro clínico é dominado pela fraqueza muscular proximal lentamente progressiva, com aco­ metimento do tronco. A cintura pélvica, os músculos paraespinais e o diafragma são mais gravemente acometidos. Os sintomas respirató­ rios consistem em sonolência, cefaleia matinal, ortopneia e dispnéia aos esforços. Em raros casos, os pacientes apresentam insuficiência respiratória como sintoma inicial. Os achados laboratoriais incluem níveis séricos elevados de CK, aspartato transaminase e desidrogenase láctica. Nos lactentes, a radio­ grafiade tórax revela cardiomegalia maciça, e os achados eletrocardiográficos incluem um complexo QRS de altavoltagem e encurtamento do intervalo RP. A biópsia muscular mostra a presença de vacúolos que se coram positivamente para o glicogênio; a fosfatase ácida muscular está elevada, devido, presumivelmente, a um aumento compensatório das enzimas lisossômicas. A E M G revela características miopáticas, com irritabilidade das fibras musculares e descargas pseudomiotônicas. A CK sérica nem sempre está elevada nos adultos, e,dependendo do músculo biopsiado ou testado, a histologia ou E M G podem semos­ traranormais. O músculo acometido deve ser examinado.

Achados clínicos e laboratoriais

Diagnóstico A etapa confirmatória para o diagnóstico da doença de Pompe é o ensaio enzimático, que demonstra a deficiência da a-glicosidase ácida, ou a seqüência gênica, que mostra duas m u ­ tações patogênicas no gene GAA. A atividade enzimática pode ser medida no músculo, em fíbroblastos cutâneos cultivados ou no san­ gue. A deficiência é habitualmente mais grave na forma infantil do que nos distúrbiosjuvenil e do adulto.

Doença de depósito do glicogênio tipo V

Em geral, a exclusão do exercício vigoroso pode evitar os episó­ dios significativosde rabdomiólise; entretanto, são recomendados exercícios regulares e moderados para aumentar a capacidade do exercício. A sacarose administrada antes do exercício pode me­ lhorar acentuadamente a tolerância nesses pacientes. Uma dieta rica em proteína pode aumentar a resistência ao exercício. Foi também constatado que um suplemento de creatina e de vitamina B6 melhora a função muscular em alguns pacientes. Em geral, a longevidade não parece ser afetada. 3202

■ DISTÚRBIOS COM MIOPATIA ESQUELÉTICA PROGRESSIVA E/OU MIOCARDIOPATIA

TRATAMENTO

Doença de depósito do glicogênio tipo II

O suporte ventilatório noturno nos pacientes de início tardio melhora a qualidade de vida e é benéfico durante um período de descompensação respiratória. Na atualidade, dispõe-se de um tratamento definitivo que utilizaa aglicosidase alfa,uma a-glico­ sidase ácida humana recombinante, na dose de 20 mg/kg do peso corporal a cada 2 semanas, na forma de infusão intravenosa. Nos estudos clínicos conduzidos, foi constatado que a aglicosidase a

melhora a sobrevida sem o uso de suporte ventilatório e a função motora em pacientes com a doença de Pompe de início infantil em comparação com controles sem tratamento. U m estudo clí­ nico randomizado e placebo-controlado conduzido em adultos demonstrou a estabilização dos resultados musculoesqueléticos e parâmetros respiratórios. ■ DOENÇA DE DEPÓSITO DO GLICOGÊNIO QUE IMITA A MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA

As deficiências da proteína de membrana associada aos lisossomos 2 (LAMP2, também denominada doença de Danon) e da subunidade não catalíticagama 2 ativada pelo monofosfato de adenosina (AMP) da proteinoquinase (PRKAG2) resultam em acúmulo de glicogênio no coração e no músculo esquelético. Clinicamente, esses pacientes apresentam principalmente miocardiopatia hipertrófica. As anorma­ lidades eletrofisiológicas, particularmente defeitos de pré-excitação ventricular e de condução, podem diferenciá-los dos pacientes com miocardiopatia hipertróficaem decorrência de defeitosnos genes das proteínas do sarcômero. Nos pacientes com deficiência de LAMP2, o início dos sintomas cardíacos, incluindo dor torácica, palpitação, síncope e parada cardíaca, pode ocorrer entre 8 e 15 anos de idade, o que é mais jovem do que a idade média de 33 anos para os pacien­ tes com deficiência de PRKAG2. O prognóstico para deficiência de LAMP2 é sombrio, com insuficiência cardíaca terminal progressiva no inícioda vida adulta. Em contrapartida, a sobrevida de longo pra­ zo é possível para pacientes com miocardiopatia devido a mutações da PRKAG2, embora alguns pacientes possam exigir a implantação de um marca-passo e o controle agressivo das arritmias. Existe uma forma congênita de PRKAG2, que semanifesta no início da lactância com miocardiopatia hipertrófica grave e evolução rapidamente fatal. Nesses pacientes, foi constatado que os níveis de fosforilase quinase estão baixos. DISTÚRBIOS SELECIONADOS DO METABOLISMO DA GALACTOSE

DISTÚRBIOS SELECIONADOS D0 METABOLISMO DA FRUTOSE

A deficiência defrutoquinase (Fig. 362.1) causa um distúrbio benig­ no, que habitualmente é um achado casual por meio da detecção de frutose como substância redutora na urina. A deficiência defrutose 1-6-bifosfato aldolase (aldolase B, intole­ rância hereditária à frutose) é uma doença grave em lactentes. Esses pacientes são sadios e assintomáticos até que a frutose ou sacarose (açúcar de mesa) sejam ingeridas (geralmente em frutas, cereal adoçado ou fórmulas contendo sacarose). As manifestações clínicas po­ dem incluiricterícia,hepatomegalia, vômitos, letargia,irritabilidadee convulsões. Observa-se uma maior incidência de doença celíaca em pacientes com intolerância hereditária à frutose (> 10%) do que na população geral (1 a 3%). Os achados laboratoriais incluem tempo de coagulação prolongado, hipoalbuminemia, elevação da bilirrubina e das transaminases, bem como disfunção tubular renal proximal. Se a doença não for diagnosticada, e o consumo do açúcar nocivo conti­ nuar, os episódios de hipoglicemia sofrem recidiva, e a insuficiência hepática e a renal irão progredir, levando consequentemente à morte. O tratamento requer a eliminação de todas as fontes de sacarose, fru­ tose sorbitol da dieta. Por meio desse tratamento, as disfunções hepá­ tica e renal melhoram, e é comum haver recuperação do crescimento; o desenvolvimento intelectual geralmente não é afetado. Com o de­ correr do tempo, os sintomas do paciente tornam-se mais leves, mes­ mo após a ingestão de frutose, e o prognóstico a longo prazo é bom. A deficiência defrutose 1,6-difosfatase caracteriza-se por epi­ sódios potencialmente fatais, na infância, de acidose, hipoglicemia, hiperventilação, convulsões e coma. Esses episódios são deflagrados por infecções febris e gastrenterite quando a ingestão oral de alimen­ to diminui. Os achados laboratoriais revelam um baixo nível de gli­ cemia, níveis elevados de lactato e ácido úrico, bem como acidose metabólica. Ao contrário da intolerânciahereditáriaà frutose,não há geralmente aversão aos doces, e as funções tubular renal e hepática são normais. O tratamento das crises agudas exige a correção da hi­ poglicemia e da acidose por infusão intravenosa. Mais tarde, evitar o jejum eeliminar a frutose e a sacarose da dieta impedem a ocorrência de episódios adicionais. U m carboidrato de liberação lenta, como o amido do milho, é útilpara a prevenção da hipoglicemia a longo pra­ zo. O prognóstico ébom, uma vez que os pacientes que sobrevivem à infância desenvolvem-se normalmente. C0NSIDERAC0ES GLOBAIS

As doenças de depósito do glicogênio e outros distúrbios hereditários do metabolismo dos carboidratos, apesar de raros, têm sido relatados na maioria das populações étnicas. As mutações genéticas prevalentes para cada doença podem variar em diferentes populações étnicas,porém os sintomas clínicossão no­ tavelmente semelhantes, e as diretrizes para o tratamento aplicam-se a todas das populações.

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BIBLIOGRAFIA

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Doenças de Depósito do Glicogênio e Outros Distúrbios.,.

A galactosemia “ clássica”é causada pela deficiência de galactose 1-fosfato uridil transferase. Trata-se de uma doença grave, com inci­ dência de 1 em 60.000 e início precoce dos sintomas. Normalmente, o recém-nascido recebe até20% da ingestão calóricana forma de lac­ tose, que consiste em glicose e galactose. Sem a transferase, o lacten­ te é incapaz de metabolizar a galactose 1-fosfato (Fig. 362.1), que se acumula, resultando em lesão das células parenquimatosas dos rins, do fígado e do cérebro. Os pacientes com galactosemia correm risco aumentado de sepse neonatal por Eschericia coli; o início da sepse frequentemente precede o diagnóstico de galactosemia. A triagem neonatal disseminada para a galactosemia tem identi­ ficado esses lactentes em um estágio precoce epermitiu submetê-los a uma restrição dietética. A eliminação da galactose da dieta reverte o atraso do crescimento, bem como as disfunções renal e hepática, melhorando o prognóstico. Entretanto, no acompanhamento de lon­ go prazo, algumas pacientes ainda apresentam insuficiência ovariana, que se manifesta na forma de amenorreia primária ou secundária, bem como atraso do desenvolvimento e incapacidades de aprendiza­ gem, cuja intensidade aumenta com a idade. Ocorre hipogonadismo hipergonadotrófico em 80% a mais de 90% das mulheres com galac­ tosemia clássica.Embora a maioria das pacientes sejainfértilquando alcança a idade reprodutiva, um pequeno número consegue engra­ vidar. Existem várias mutações que parecem ser protetoras, particu­ larmente a mutação S135L, que é mais comum na população afro-americana. Além disso, a maioria dos pacientes apresenta distúrbios da fala,e um número menor demonstra crescimento deficiente, bem como comprometimento da função motora e do equilíbrio (com ou sem ataxia franca). O tratamento da galactosemia para prevenir as complicações de longo prazo continua sendo um desafio. A deficiência degalactoquinase (Fig. 362.1) provoca catarata. A deficiência de uridina difosfatogalactose 4-epinerase pode ser benig­ na quando a deficiência enzimática limita-se às células sanguíneas,

mas pode sertão grave quanto a galactosemia clássica quando a defi­ ciência enzimática é generalizada.

3203

CAPÍTULO

363

Distúrbios Hereditários do Tecido Conectivo Darwin J. Prockop John F. Bateman

Alguns dos distúrbios hereditários mais comuns acometem os prin­ cipais tecidos conectivos do corpo, como os ossos, a pele, a cartila­ gem, os vasos sanguíneos e as membranas basais. A identificação das causas desses distúrbios ressaltou o importante papel estrutural das proteínas do tecido conectivo, como os colágenos, a fibrilina e a elastina. Entretanto, esses estudos também revelaram defeitos não previstos em outras proteínas e enzimas envolvidas na sinalização celular e no processamento das proteínas. A literatura sobre os dis­ túrbios do tecido conectivo évasta. Por conseguinte, este capítulo irá enfocar a classificação e a fisiopatologia desses distúrbios e fornecer um resumo das manifestações clínicase do tratamento dos distúrbios mais comuns. CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS DO TECIDO CONECTIVO

Endocrinologia e M etabolism o

A classificação original das doenças do tecido conectivo foibaseada no padrão de herança, no agrupamento dos sinais e sintomas, bem como nas suas características radiológicas e histológicas. A identi­ ficação das mutações que causam essas doenças proporcionou uma base racional para a compreensão das múltiplas manifestações das doenças e levou a revisões das classificações. Além disso, forneceu testes para o diagnóstico pré-natal e informações importantes para o aconselhamento genético. A utilidade desses testesprovavelmente irá aumentar com a capacidade de analisar os genomas completos dos pacientes. Ao mesmo tempo, a identificação de mutações até o mo­ mento contribuiu com poucos tratamentos novos. Além disso, con­ forme observado com muitas doenças genéticas, as mutações nem sempre são preditores confiáveis de resultados clínicos. Por exemplo, mutações idênticas no colágeno Iem pacientes com osteogênese im­ perfeita (OI) podem estar associadas a fenótipos clínicos leves ou letais por motivos que não são evidentes. Além disso, as classifica­ ções atuais tendem a enfatizar excessivamente as diferenças etiológicas entre as doenças genéticas que se manifestam em lactentes e doenças semelhantes que surgem em uma fase posterior da vida. Por exemplo, pequenos subgrupos de pacientes com diagnóstico inicial de osteoporose pós-menopausa, aneurismas aórticos familiares ou osteoartriteapresentam mutações em genes do colágeno semelhantes às mutações que são encontradas em pacientes com OI ou com condrodisplasia (CD). ■ COMPOSIÇÃO DOS TECIDOS CONECTIVOS

Os tecidos conectivos contêm um grande número de macromoléculas complexas (Quadro 363.1). Os componentes mais abundantes consistem em três colágenos fibrilares semelhantes (tipos I,II e III). Possuem aproximadamente a mesma força de tração que fios de aço. Os trêscolágenos fibrilaresdistribuem-se de modo específico nos te­ cidos: O colágeno tipo Icompreende a maior parte da proteína da derme, dos ligamentos, dos tendões e do osso desmineralizado; os colágenos tipo Ietipo IIIsão as proteínas mais abundantes dos vasos sanguíneos de grande calibre; e o tipo IIé a proteína mais abundante da cartilagem. ■ BIOSSÍNTESE E RENOVAÇÃO DOS TECIDOS CONECTIVOS

Os tecidos conectivos estão entre os componentes mais estáveis dos organismos vivos, porém não são inertes. Durante o desen­

3204

volvimento embrionário, as membranas dos tecidos conectivos já aparecem no estágio inicial do blastocisto de quatro células, pro­ porcionando força e uma base estrutural para o embrião em desen­ volvimento. Com a formação dos vasos sanguíneos e do esqueleto, ocorre um rápido aumento na síntese, degradação e ressíntese dos tecidos conectivos. A renovação prossegue em um ritmo mais len­ to, porém ainda rápido, durante todo o desenvolvimento pós-natal e, em seguida, alcança um pico durante o estirão de crescimento da puberdade. Durante a vida adulta, a renovação metabólica da maioria dos tecidos conectivos é lenta, porém prossegue em um ritmo moderado no osso. Com a idade, a desnutrição, a falta de atividade física e um baixo estresse gravitacional, a taxa de degra­ dação da maioria dos tecidos conectivos, particularmente o osso e a pele, começa a ultrapassar a taxa de síntese, de modo que ocorre retração dos tecidos. Na inanição, uma grande fração do colágeno na pele e de outros tecidos conectivos sofre degradação, liberando aminoácidos para a gliconeogênese (Cap. 75). Tanto na osteoartrite quanto na artrite reumatoide, ocorre extensa degradação do colá­ geno das cartilagens articulares. Os glicocorticoides enfraquecem a maioria dos tecidos ao diminuir a síntese de colágeno. Entretanto, em muitos estados patológicos, observa-se um depósito de colágeno em excesso. Na maioria das lesõesteciduais, as respostas inflamatórias e imu­ nes estimulam o depósito de fibrilas de colágeno na forma de cicatri­ zes fibróticas. O depósito das fibrilas é,em grande parte, irreversível e impede a regeneração dos tecidos normais na cirrose hepática, na fibrose pulmonar, na aterosclerose e na nefrosclerose. Estrutura e biossíntese dos colágenos fibrilares

A força de tração das fibras de colágeno provém principalmente da automontagem dos monômeros de proteínas em grandes estruturas fibrilares, em um processo que se assemelha à cristalização. A au­ tomontagem exige monômeros de estrutura altamente uniforme e rígida. Depende também de uma complexa sériede etapas de proces­ samento pós-tradução, que mantêm a solubilidade dos monômeros até que eles sejam transportados até os sítiosextracelulares apropria­ dos para a montagem das fibrilas. Devido à necessidade estrita de uma automontagem correta, não é surpreendente que a ocorrência de mutações nos genes dos colágenos fibrilares provoque muitas das doenças dos tecidos conectivos. Os monômeros dos três colágenos fibrilares são formados a partir de três cadeias polipeptídicas, denominadas cadeias a, que se enrolam uma ao redor da outra em uma conformação de hélice tríplice semelhante a uma corda. A hélice tríplice é uma estrutura singular entre as proteínas, que confere rigidez à molécula. Ela tam­ bém orienta as cadeias lateraisde aminoácidos de “ dentro para fora” em relação à maioria das outras proteínas, de modo que os resíduos com carga elétrica e hidrofóbicos na superfície podem direcionar a automontagem dos monômeros em fibrilas. A conformação helicoidal tríplice do monômero é gerada porque cada uma das ca­ deias a possui uma seqüência repetitiva de aminoácidos, em que a glicina (Gly) aparece a cada terceiro aminoácido. Cada cadeia a contém cerca de 1.000 aminoácidos. Por conseguinte, a seqüência de cada cadeia a pode ser designada como (-Gly-X-Y)n,onde X e Y representam aminoácidos diferentes da glicina, e n é > 338. A pre­ sença de glicina, o menor dos aminoácidos, a cada terceira posição na seqüência é crítica, visto que esse resíduo precisa encaixar-se em um espaço esfericamente restrito no meio da hélice, onde as três cadeias se reúnem. A necessidade de um resíduo de glicina a cada terceira posição explica os graves efeitos das mutações que conver­ tem qualquer um dos resíduos de glicina em um aminoácido com cadeia lateral mais volumosa (ver adiante). Muitos dos aminoáci­ dos nas posições X e Y consistem em prolina e hidroxiprolina que, em virtude de suas estruturas em anel, conferem rigidez adicional à hélice tríplice. Outras posições X e Y são ocupadas por aminoáci­ dos com carga elétrica ou hidrofóbicos, que dirigem com precisão

QUADRO 363.1

Constituintes dos tecidos conectivos em vários tecidos

Tecido conectivo

P rincipais co n stitu in te s

Q uantidades aproxim adas, % do peso seco

Derme, ligamentos, tendões

Colágeno tipo 1

80

Grandes feixes de fibrilas

Colágeno tipo III

5 a 15

Fibrilas finas

Colágeno tipo IV, lam ininas e nidogênio

<5

Formam as lâminas basais sob o epitélio

Colágenos tipos V, VI e VII

<5

0 tipo V m odifica as fibrilas do tipo I; o tipo VI form a uma rede hexagonal pericelular; o tipo VII form a fibrilas de ancoragem para a epiderme

Osso (desmineralizado)

Aorta

Cartilagem

C aracterísticas ou funções

Agregados de fibrilina/elastina

<5

Proporcionam elasticidade

Fibronectina

<5

Associada a fibras de colágeno e superfícies celulares

ProteoglicanosVhialuronano

< 0 ,5

Fornecem resiliência

Colágeno tipo 1

90

Rede com plexa de fibrilas

Colágeno tipo VI

1 a2

Rede hexagonal pericelular

Proteoglicanosa/tiialuronano

1

Função incerta

Osteonectina, osteopontina, osteocalcina, a -2 glicoproteína e sialoproteínas

1a5

Podem regular a m ineralização

Colágeno tipo 1

20 a 40

Rede de fibrilas

Colágeno tipo III

20 a 40

Fibrilas finas

Agregados de fibrilina/elastina

20 a 40

Proporcionam elasticidade

Colágeno tipo IV, lam ininas e nidogênio

<5

Formam a lâm ina basal sob as células endoteliais

Colágenos tipos V e VI

<2

0 tipo V m odifica as fibrilas tipo I; o tipo VI form a uma rede hexagonal pericelular

Proteoglicanos7hialuronano

<3

Proporcionam resiliência

Colágeno tipo II

40 a 50

Arcos de fibrilas finas

Colágeno tipo IX

5 a 10

Liga fibrilas do tipo II e outros componentes

Colágeno tipo X

5a10

Circunda células hipertróficas

Colágeno tipo XI

<10

Incorporado em algum as fibrilas tipo II

Proteoglicanos7hialuronano

15 a 50

Proporcionam resiliência

Pequenas proteínas de repetição ricas em leucina (SLRP; > 6 tipos)

<5

M últiplas funções na m ontagem e função do tecido

aNa atualidade, já foram identificados mais de 30 proteoglicanos. Eles diferem nas estruturas das proteínas centrais e no seu conteúdo de cadeias laterais de glicosaminoglicanos de condroitina-4-sulfato, condroitina-6-sulfato, sulfato de dermatana e sulfato de ceratina. A lâmina basal contém um proteoglicano com cadeia lateral de sulfato de heparan que se assemelha à heparina.

a montagem lateral e longitudinal dos monômeros em fibrilas finas altamente organizadas. As mutações que substituem aminoácidos em algumas posições X e Y podem, em raras situações, também produzir doenças genéticas. As fibras formadas pelos três colágenos fibrilaresdiferem quan­ to à sua espessura e comprimento, embora tenham uma estrutu­ ra fina semelhante. Quando examinadas à microscopia eletrônica, todas exibem um padrão característico de estriações transversais, que têm aproximadamente um quarto do comprimento dos monô­ meros e refletem o acondicionamento preciso em fibrilas.Entretan­ to, os três colágenos fibrilares diferem nas seqüências encontradas nas posições X e Y das cadeias a e, portanto, em algumas de suas propriedades físicas. O colágeno tipo Icompõe-se de duas cadeias a 1(1) e de uma terceira cadeia a2(I) que difere ligeiramente na sua seqüência de aminoácidos. O colágeno tipo II é composto de três cadeias a(II) idênticas. O colágeno tipo III é composto de três ca­ deias al(III) idênticas. Para que um monômero de estrutura correta alcance o local apropriado de montagem das fibrilas, a biossíntese dos colágenos fibrilares envolve um grande número de etapas de processamento singulares (Fig. 363.1). O monômero, inicialmente sintetizado na forma de um precursor solúvel, denominado pró-colágeno, contém um domínio globular adicional em cada extremidade. À medida que as cadeias pró-a de pró-colágeno são sintetizadas nos ribossomos, as extremidades N-terminais livres deslocam-se para o interior das cis­

ternas do retículo endoplasmático rugoso. Os peptídios sinalizadores nas extremidades N-terminais são clivados, e começam reações pós-translacionais adicionais. Os resíduos de prolina na posição Y das seqüências repetitivas -Gly-X-Y são convertidos em hidroxiprolina pela enzima prolilhidroxilase. A hidroxilação dos resíduos de prolilé essencial para o dobramento das três cadeias do monômero em uma hélice tríplice na temperatura corporal. A enzima necessita de áci­ do ascórbico como um de seus cofatores essenciais, uma observação que explica a razão pela qual as feridas não conseguem cicatrizar no escorbuto (Cap. 74). No escorbuto, algumas das proteínas insuficien­ temente hidroxiladas e não dobradas acumulam-se nas cisternas do reticulo endoplasmático rugoso e são lentamente degradadas. Os re­ síduos de lisina na posição Y também são hidroxilados à hidroxilisina por uma lisilhidroxilase distinta. Muitos dos resíduos de hidroxilisina são glicosilados com galactose ou com galactose e glicose. U m grande oligossacarídeo rico em manose é montado no pró-peptídio C-terminal de cada cadeia. As cadeias pró-a são montadas por meio de interações entre es­ ses pró-peptídios C-terminais que controlam a seleção das cadeias associadas apropriadas para formar hetero ou homotrímeros e for­ necer o registro de cadeias corretas necessário para formação sub­ sequente da hélice tríplice do colágeno. Após a montagem das três cadeias pró-alfa pelos pró-peptídios C-terminais, forma-se um nú­ cleo de hélice tríplicepróximo à extremidade C-terminal, e a confor­ mação helicoidal propaga-se em direção à extremidade N-terminal

o

co CD —* CD

O. r—+* õ" cn Q_ o o CL

o

Oo =3

CD

O

3205

Retículo endoplasmático

Vesículas de transporte finais e matriz extracelular

Síntese de polipeptídios

: > 5 S S S S S a ^ _ £ s ^ : C liv a g e m dos pró-peptídios

Montagem em fibrilas de colágeno Proteína díssulfeto isomerase

/

•Lisil oxidase Formação de ligações cruzadas covalentes

F igu ra 363.1 R esum o e s q u e m á tic o da b io s sín te se dos co lá g e n o s fib rila re s . (Modificada e reproduzida, com permissão, de J Myllyharju, Kl Kivirikko: Trends in Genetics 2 0 :33,2004.)

Endocrinologia e M etabolism o 3206

como um fecho-de-correr, que se assemelha ao processo de crista­ lização. O dobramento na hélice tríplice é espontâneo em solução; entretanto, conforme discutido adiante, a identificação de mutações raras que causam OI demonstrou que o dobramento no interior da célula é assessorado por proteínas auxiliares. Em seguida, a proteína totalmente dobrada é secretada. Após a secreção, o pró-colágeno é processado em colágeno pela clivagem dos N-pró-peptídios e C-pro-peptídios por duas proteinases específicas. A liberação dos pró-peptídios diminui a solubilidade da proteína em cerca de 1.000 vezes. A energia entrópica liberada impulsiona a automontagem do colágeno em fibrilas. As fibras de colágeno automontadas exibem considerável força de tração, porém a sua força é ainda mais aumen­ tada por reações de ligação cruzada que formam ligações covalentes entre as cadeias a em uma molécula e as cadeias a de moléculas adjacentes. Embora a montagem dos monômeros de colágeno em fibras seja uma reação espontânea, o processo nos tecidos é modulado pelapre­ sença de colágenos menos abundantes (tipo V com tipo I,e tipo XI com tipo II) e por outros componentes, como uma sériede pequenas proteínas ricas em leucina (SLRP). Alguns dos componentes menos abundantes alteram ataxa de montagem das fibrilas,enquanto outros modificam a morfologia das fibras ou suas interações com células e outras moléculas. As fibras de colágeno são resistentes à maioria das proteases; entretanto, durante a degradação dos tecidos conectivos, são clivadas por metaloproteinases (colagenases) específicas da matriz, que provocam a abertura parcialdas hélices tríplicesem estruturas seme­ lhantes à gelatina, que são ainda degradadas por proteinases menos específicas.

repetitivas de -Gly-X-Y e formam hélices tríplices de comprimen­ to e complexidade variáveis. As proteínas são heterogêneas tanto na sua estrutura quanto função, e muitas delas constituem os locais de mutações que provocam doenças genéticas. Por exemplo, o colágeno tipo IV encontrado nas membranas basais é composto de trêscadeias a sintetizadas a partir de qualquer um de seis genes diferentes. A ocorrência de mutações em qualquer um dos seis genes pode causar a síndrome de Alport. Agregados de fib rilin a e elastina

Além da força de tração, muitos tecidos como o pulmão, os vasos sanguíneos de grande calibre e os ligamentos necessitam de elasti­ cidade. A elasticidade foi originalmente atribuída e uma proteína amorfa semelhante à borracha, denominada elastina. Análises sub­ sequentes estimuladas, em grande parte, por descobertas de muta­ ções que causam a síndrome de Marfan (SMF), demonstraram que a elasticidade reside em fibrilas finas compostas principalmente por glicoproteínas grandes, denominadas fibrilinas. As fibrilinas contêm grandes números de domínios semelhantes ao fator de crescimento epidérmico intercalados com domínios característicos ricos em cis­ teína, que também são encontrados em proteínas de ligação do fator transformador do crescimento (3(TGF-|3). As fibrilinas são montadas em longos filamentos semelhantes a esferas, que também contêm numerosos outros componentes, in­ cluindo quantidades pequenas e variáveis de elastina,proteínas morfogênicas do osso (BMP) e glicoproteínas associadas a microfibrilas (MAGP). Os princípios pelos quais as fibrilas conferem elasticidade ao tecido e a sua montagem no processo de biossíntese ainda estão em fase de pesquisa.

■ OUTROS COLÁGENOS E MOLÉCULAS RELACIONADAS

Proteoglicanos

As propriedades singulares da hélice tríplice são usadas para defi­ nir uma família de pelo menos 29 colágenos que contêm seqüências

A resiliência à compressão dos tecidos conectivos, como a carti­ lagem ou a aorta, é explicada, em grande parte, pela presença dos

proteoglicanos. Os proteoglicanos são compostos de uma proteína do cerne à qual está ligada uma grande série de polímeros de dissacarídios de carga negativa (em grande parte, sulfatos de condroitina). Foram identificados pelo menos 30 proteoglicanos. Es­ ses proteoglicanos variam na sua ligação aos colágenos e a outros componentes da matriz, porém ainda não foram definidas funções específicas para a maioria deles. O principal proteoglicano da carti­ lagem, denominado agrecana, possui uma proteína central de 2.000 aminoácidos, que é decorada com cerca de 100 cadeias laterais de sulfato de condroitina e sulfato de ceratina. Por sua vez, a proteína central liga-se a longas cadeias do dissacarídio polimérico, o hialu­ ronano, para formar agregados de proteoglicanos, uma das maiores estruturas macromoleculares solúveis na natureza. Em virtude de sua carga altamente negativa e estrutura extensa, o agregado de pro­ teoglicanos liga-se a grandes quantidades de água e pequenos íons para distender a arcada tridimensional de fibras de colágeno encon­ tradas nos mesmos tecidos. Por conseguinte, tornam a cartilagem resiliente à pressão. DISTÚRBIOS ESPECÍFICOS

■ 0STE0GÊNESE IMPERFEITA (01)

A característica central da OI consiste em uma acentuada diminui­ ção da massa óssea que torna os ossos quebradiços. O distúrbio está frequentemente associado a escleras azuis, anormalidades dentárias (dentinogênese imperfeita), perda progressiva da audição e história familiar positiva. Classificação

Recentemente, procedeu-se à revisão de uma extensa classificação da OI (Quadro 363.2). O tipo Ié o subtipo mais leve,que pode produzir deformidades leves ou nenhuma deformidade aparente do esquele­ to. A maioria dos pacientes apresenta escleras nitidamente azuis. O tipo IIproduz um osso tão quebradiço que é letal in utero ou pouco depois do nascimento; é subclassificado nos tipos IIA, B e C, depen­ dendo dos achados radiológicos. Entre as formas não letais graves, o tipo III é gravemente deformante, e o tipo IV, moderadamente deformante. Os tipos mais raros V a VIII de OI exibem deformidades moderadas a graves (Quadro 363.2). As classificações iniciais dos pacientes por tipos de OI nem sem­ pre fornecem uma previsão da evolução clínica da doença. Alguns pacientes parecem normais ao nascimento e exibem agravamento progressivo; outros sofrem múltiplas fraturas na lactância e infância, melhoram depois da puberdade e sofrem fraturas mais frequente­ mente em fasesposteriores da vida. As mulheres são particularmente propensas a fraturas durante a gravidez e após a menopausa. Algu­ mas mulheres de famílias com variantes leves de OI não desenvolvem fraturas até depois da menopausa, e pode ser difícil distinguir a sua doença da osteoporose pós-menopausa.

QUADRO 363.2 1 Tipo

Incidência

A OI tipo Iapresenta uma frequência de cerca de 1 em 30.000 nasci­ mentos. A OI tipo IIapresenta uma incidência relatada de aproxima­ damente 1em 60.000, porém a incidência combinada das trêsformas graves passíveis de identificação ao nascimento (tipos II, III e IV) pode ser muito mais alta. Foram relatados apenas alguns pacientes com os tipos V, VI, VII e VIII. Efeitos esqueléticos

Na OI tipo I,a fragilidade dos ossos pode serintensa o suficientepara limitar a atividade física ou tão leve a ponto de o indivíduo não per­ ceber qualquer incapacidade. As radiografias de crânio de pacientes com doença leve podem revelar uma aparência mosqueada devido à existência de pequenas ilhas de ossificação irregular. Na OI tipo II,a ossificação de muitos ossos frequentemente se mostra incompleta. Pode-se verificar a presença de costelas em contas de rosário ou fra­ turadas e ossos longos deformados (accordinafemorà). Por motivos ainda não esclarecidos, os ossos longos podem ser espessos ou finos. Nos tipos III e IV, as múltiplas fraturas por estresse físico mínimo podem produzir deformidades graves. A cifoescoliose pode compro­ meter a respiração, provocar corpulmonale e predispor a infecções pulmonares. O aparecimento de depósitos de mineral “ semelhantes a pipocas”em radiografias das extremidades dos ossos longos consti­ tuium sinal sombrio. Os sintomas neurológicos progressivos podem resultar de compressão basilar e hidrocefalia comunicante. A OI tipo V é reconhecida pela presença de luxação das cabeças dos rádios e formação de calo hiperplásico. Observa-se a ocorrência de rizomelia e coxa vara em pacientes com a OI tipo VII. O tipo VIII caracteriza-sepor grave deficiência de crescimento, mineralização deficiente do esqueleto e metáfises bulbosas. Em todas as formas da OI, a densidade mineral óssea encontra­ -se diminuída. Todavia, pode ser difícil avaliar o grau de osteopenia, visto que as fraturas recorrentes limitam o exercício e, em conse­ qüência, diminuem a massa óssea. Surpreendentemente, as fraturas parecem consolidar normalmente. Manifestações oculares

As escleras podem ser normais, ligeiramente azuladas ou azul-brilhantes. A cor é provavelmente produzida por um adelgaçamento das camadas de colágeno das escleras, permitindo a observação das camadas coroides. Entretanto, as escleras azuis representam um ca­ ráter hereditário em algumas famílias que não possuem maior fra­ gilidade óssea. Dentinogênese

Os dentes podem ser normais, apresentar pigmentação moderada ou ser visivelmente anormais. Em geral, o esmalte possui aspecto nor­ mal, porém os dentes podem exibir uma coloração âmbar, castanho-amarelada ou cinza-azulada translúcida característica, devido a uma

Classificação ampliada da osteogênese im perfeita (01)

Fragilidade óssea

Escleras azuis

Dentição anormal

Perda auditiva

Herança AD

1

Leve

Presentes

Presente em alguns

Presente na m aioria

II

Extrema

Presentes

Presente em alguns

Desconhecida

E, raram ente AR

III

Grave

Azuladas ao nascim ento

Presente em alguns

Alta incidência

AD, raram ente AR

IV

Variável

Ausentes

Ausente em IVA, presente em IVB

Alta incidência

AD

V

Moderada a grave

Ausentes

Ausente

VI

Moderada a grave

Ausentes

Ausente

Moderada

Ausentes

Ausente

J /l]

Nota: AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; E, esporádica.

AD Desconhecida Ausente

AR

deficiência de dentina que é rica em colágeno tipo I. Em geral, os dentes decíduos são menores do que o normal, enquanto os per­ manentes frequentemente exibem a forma de sino e são restritos na base. Em alguns pacientes, os dentes fraturam facilmente e precisam ser extraídos. Todavia, defeitos semelhantes nos dentes podem ser herdados sem qualquer evidência de OI. Perda auditiva

Começa habitualmente durante a segunda década de vida e acomete mais de 50% dos indivíduos com mais de 30 anos de idade. A per­ da pode ser condutiva, neurossensorial ou mista, e a sua intensidade varia. A orelha média geralmente apresenta desenvolvimento ina­ dequado, ossificação deficiente, persistência de cartilagem em áreas normalmente ossificadas e depósitos anormais de cálcio. Outras manifestações

As alterações em outros tecidos conectivos podem incluir pele fina que forma cicatrizes extensas, frouxidão articular com luxações per­ manentes indistinguíveis daquelas da síndrome de Ehlers-Danlos (SED) e, em certas ocasiões, manifestações cardiovasculares, como insuficiência aórtica, valva mitral flácida, incompetência mitral e fragilidade dos vasos sanguíneos de grande calibre. Por motivos des­ conhecidos, alguns pacientes desenvolvem episódios de um estado hipermetabólico com níveis séricoselevados de tiroxina, hipertermia e sudorese excessiva. Defeitos moleculares

Endocrinologia e M etabolism o 3208

Os pacientes que preenchem os critérios clínicos de OI são, em sua maioria, heterozigotos para mutações no gene da cadeia pró-al ou no gene da cadeia pró-a2 do pró-colágeno tipo I (os genes COL1A1 e COL1A2). Mais de 90% dos pacientes com OI tipo Ie escleras azuis apresentam mutações que reduzem asíntesedas cadeias pró-al acer­ ca da metade. As mutações que reduzem a síntese das cadeias pró-a2 produzem fenótipos ligeiramente mais graves e defeitos cutâneos se­ melhantes aos da SED. Ao contrário das mutações nulas encontradas na OI tipo I,as va­ riantes graves (tipos II, III e IV) são causadas em sua maioria, por mutações que produzem cadeias pró-a estruturalmente anormais, que apresentam comprometimento de sua montagem ou dobramento anormal da hélice tríplice. Como no caso das mutações do coláge­ no em outras doenças do tecido conectivo, essas mutações estruturais geralmente são divididas em duas categorias funcionais. Em primeiro lugar,as mutações relativamente raras no domínio do C-pró-peptídio podem impedir ou comprometer seriamente a montagem inicial dos trímeros de pró-colágeno. Essas cadeias de dobramento incorreto são retidas no retículo endoplasmático (RE) e constituem alvos de degra­ dação pelaviaproteassômica associada ao RE. Como essas mutações induzem uma resposta de estresse do RE, a resposta à proteína não dobrada (UPR) pode termuitos efeitos distais sobre as células. O es­ tresse do RE é um novo conceito na fisiopatologia da doença do te­ cido conectivo efoimais bem caracterizado para as condrodisplasias (ver adiante). Entretanto, as mutações mais comuns do colágeno tipo Iconsis­ tem em substituições de uma única base, que levam à introdução de um aminoácido com cadeia lateralvolumosa no lugar dos resíduos de glicina que aparecem a cada terceiro aminoácido na hélice trípli­ ce. Na realidade, qualquer um dos 338 resíduos de glicina na cadeia pró-al ou pró-2 do pró-colágeno tipo Iconstitui um local potencial de mutação produtora de doença. Essas mutações comprometem a integridade estrutural da hélice tríplice, causando ruptura do dobra­ mento da hélice,retenção dos trímeros mutantes no RE e aumento da hidroxilação e glicosilação pós-tradução das lisinas. As mutações da hélice contendo colágeno podem formar agregados insolúveis no RE, que são degradados pelo sistema de autofagossomas-endossomas, e não pelos proteassomas. Ocorre uma seqüência semelhante de eventos com mutações menos comuns que produzem deleções parciais de genes, duplica­

ções parciais de genes e mutações de junção (splicing). A pesquisa de mutações que causam os tipos recessivos muito raros de OI (VII e VIII) identificou mutações em genes para uma série de proteínas chaperones, que são essenciais para o dobramento do monômero de pró-colágeno no momento apropriado: a proteína associada à cartilagem (CRTAP), a prolil-3-hidroxilase (LEPRE1/P3H1), a ciclofilina B (PPIB), a proteína do colágeno semelhante a chaperone HSP47 (SERPINH1) e a proteína chaperone do pró-colágeno FKBP65 (FKBP10). Além de seus efeitos intracelulares, o colágeno contendo mutante estruturalmente anormal que é secretado pela célula também pode ter efeitos extracelulares importantes. Por exemplo, a presença de uma cadeia pró-a anormal em uma molécula de pró-colágeno pode interferir na clivagem do N-pró-peptídio da proteína. A persistência do N-pró-peptídio em uma fração das moléculas interfere na auto­ montagem do colágeno normal, resultando na formação de fibrilas de colágeno finas e irregulares. Além disso, se os colágenos estrutu­ ralmente anormais forem incorporados em fibrilas, podem exercer um efeito desestabilizante e podem ser seletivamente degradados, ou podem alteraras interações do colágeno com outros componentes do tecido conectivo, afetando a arquitetura e a estabilidade. Várias generalizações podem ser feitas acerca das mutações nos genes do colágeno tipo I.Uma delas é que os pacientes não aparen­ tados raramente apresentam a mesma mutação no mesmo gene. Foram identificados mais de 900 dessas mutações “ particulares” .As substituições da glicina na região N-terminal da hélice tríplice ten­ dem a produzir fenótipos mais leves, aparentemente porque têm me­ nos efeito sobre a propagação semelhante a um fecho-de-correr da conformação helicoidal tríplice a partir da extremidade C-terminal. Substituições raras de aminoácidos com carga elétrica (Asp, Arg) ou de um aminoácido ramificado (Vai) nas posições X ou Y produzem fenótipos letais, aparentemente porque estão localizados em sítios de montagem lateral dos monômeros ou ligação de outros compo­ nentes da matriz. Herança e mosaicismo nas células de linhagem germinativa e nas células somáticas

A OI tipo Ié habitualmente herdada como caráter autossômico do­ minante. Entretanto, alguns pacientes com OI tipo Iparecem apre­ sentar novas mutações esporádicas, ou um diagnóstico que foiomiti­ do em gerações anteriores. A maioria dos casos de OI letal resulta de mutações esporádicas que ocorrem na linhagem germinativa em um dos pais. Em virtude da possibilidade de mosaicismo na linhagem germinativa para mutações recém-produzidas, existe uma probabi­ lidade de cerca de 7% de que um segundo filho possa herdar uma variante de OI grave. Diagnóstico

A OI é habitualmente diagnosticada com base em critérios clínicos. A presença de fraturas,juntamente com escleras azuis, dentinogênese imperfeita ou história familiar da doença, é habitualmente suficien­ tepara estabelecer o diagnóstico. Devem ser excluídas outras causas de fraturas patológicas, incluindo a síndrome da criança espancada, deficiências nutricionais, neoplasias malignas e outros distúrbios he­ reditários, como CD e hipofosfatasia, que podem ter uma apresenta­ ção superposta. A ausência de equimoses superficiais pode ser útil para diferenciar a OI da síndrome da criança espancada. As radio­ grafias habitualmente revelam uma diminuição da densidade óssea, que pode ser verificada por absorciometria de raios-X ou fótons. O exame microscópio do osso pode ser útil no diagnóstico. E possível demonstrar um defeito molecular no pró-colágeno tipo Iem mais de 66% dos pacientes, por meio da incubação dos fíbroblastos da pele com aminoácidos radioativos e, a seguir, análise das cadeias pró-a por eletroforese em gel de poliacrilamida. As próprias mutações po­ dem ser definidas, na maioria dos pacientes, pela determinação da seqüência do DNA genômico com testesque estão atualmente dispo­ níveis em laboratórios especializados.

TRATAMENTO

Osteogênese imperfeita

■ SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS (SED)

A SED caracteriza-sepor hiperelasticidade da pele ehipermobilidade das articulações.

Incidência

A incidência global da SED é de cerca de 1 em 5.000 nascimentos, com taxa mais elevada em negros. Os tipos clássico e hipermóvel da SED são os mais comuns. Os pacientes com as formas mais leves fre­ quentemente não procuram assistência médica. Pele

As alterações cutâneas variam desde uma pele fina e aveludada até uma pele acentuadamente hiperextensível (síndrome do “ homem de borracha” ) ou facilmente rasgada ou ferida. Os pacientes com a SED clássica desenvolvem cicatrizes características em “ papel de cigarro” .Na SED do tipo vascular, verifica-se o desenvolvimento de cicatrizes extensas e hiperpigmentação sobre as proeminências ósseas, e a pele pode ficar tão fina que os vasos sanguíneos subcu­ tâneos tornam-se visíveis. No tipo periodontótico da SED, a pele mostra-se mais frágil do que hiperextensível e cicatriza, formando cicatrizes pigmentadas atróficas. Ocorre fácil formação de equimo­ ses em vários tipos de SED. Alterações ligamentares e articulares

A frouxidão ehipermobilidade das articulaçõesvariam desde asleves até asluxações irredutíveis dos quadris e outras articulações grandes. Nas formas leves, os pacientes aprendem a evitar aluxação ao limitar a atividade física. Nas formas mais graves, pode ser necessário um reparo cirúrgico. Alguns pacientes apresentam dificuldade progres­ sivacom a idade. Outras manifestações

Ocorrem o prolapso da valva mitral e hérnias, particularmente no tipo I.E comum a observação de pé plano e escoliose leve a mode­ rada. A frouxidão articular extrema e as luxações repetidas podem levar à artritedegenerativa. No tipo ocular-escoliótico da SED, o olho pode sofrer ruptura com traumatismo mínimo, e a cifoescoliose pode provocar comprometimento respiratório. Além disso, as escleras po­ dem serazuis.

Classificação

Foram definidos vários tipos de SED com base na extensão do com­ prometimento da pele, das articulações e de outros tecidos, no modo de herança bem como nas análises molecular e bioquímica (Quadro 363.3). A SED clássica abrange uma forma grave da doença (tipo I) e uma forma mais leve (tipo II),caracterizadas por hipermobilidade articular e pele de textura aveludada, hiperextensibilidade fácile for­ mação de cicatrizes. Na SED hipermóvel (tipo III),ahipermobilidade

Defeitos moleculares

Subgrupos de pacientes com diferentes tipos de SED apresentam mu­ tações nos genes estruturais dos colágenos (Quadro 363.3). Incluem mutações no gene COLI Al em alguns pacientes com SED clássica moderadamente grave (tipo I); mutações no COL1A2 em raros pa­ cientes com uma forma valvar aórtica de SED; mutações em dois dos três genes (COL5A1 e COL5A2) para o colágeno tipo V, um coláge-

Distúrbios Hereditários do Tecido Conectivo

Muitos pacientes com OI levam vidas produtivas e bem-sucedi­ das, a despeito das deformidades graves. Os que possuem distúr­ bio leve podem necessitar de pouco tratamento, quando as fra­ turas diminuem após a puberdade; todavia, as mulheres exigem uma atenção especial durante a gravidez e após a menopausa, quando as fraturas novamente aumentam. As crianças mais gra­ vemente acometidas necessitam de um programa abrangente de fisioterapia e tratamento cirúrgico das fraturas e das deformida­ des esqueléticas. Muitas das fraturas são apenas levemente deslocadas e apre­ sentam pouca tumefação dos tecidos moles. Por conseguinte, po­ dem ser tratadas com suporte ou tração mínimos por 1 semana ou 2, seguidos de gesso leve. Se as fraturas forem relativamente indolores, a fisioterapia poderá ser iniciada precocemente. Uma quantidade criteriosa de exercícios evita a perda de massa ós­ sea secundária à inatividade física. Alguns médicos defendem a inserção de hastes de aço nos ossos longos para corrigir as de­ formidades dos membros; é difícil avaliar os riscos/benefícios e os custos/benefícios desses procedimentos. A intervenção convencional agressiva justifica-se habitualmente nos casos de pneumonia e corpulmonale. Para a perda auditiva grave, a estapedectomia, ou substituição do estribo com uma prótese, pode ser bem-sucedida. Os pacientes com distúrbio moderado a grave devem ser avaliados periodicamente para antecipar a ocorrência de possíveis problemas neurológicos. Cerca de 50% das crianças apresentam um aumento considerável do crescimento quando recebem hormônio do crescimento. Foi introduzido o trata­ mento com bifosfonatos para diminuir a perda óssea nas formas moderadas a graves de OI. As respostas iniciais foram promis­ soras, particularmente na redução da dor óssea. Entretanto, os efeitos a longo prazo dos medicamentos ainda não são conhe­ cidos. Além disso, foi conduzido um estudo clínico em que os pacientes foram tratados com infusão intravenosa de células da medula óssea, designadas como células-tronco mesenquimatosas ou células do estroma multipotenciais (MSC; ver Cap. 67). Fo­ ram obtidos resultados promissores, porém o estudo clínico exi­ giu um transplante de medula óssea prévio com medula de um doador normal que foi subsequentemente usado como fonte de MSC normais. Em conseqüência, o procedimento não foiampla­ mente adotado. Entretanto, os resultados sugerem a possibilidade de que, no futuro, será possível desenvolver tratamentos efetivos com células-tronco para a OI. O aconselhamento e apoio emocional são importantes para os pacientes e seus pais; em alguns países, existem organizações leigas que oferecem ajuda nessas áreas. A ultrassonografia (US) pré-natal pode detectar fetos gravemente acometidos por volta de 16 semanas de gestação. O diagnóstico pela demonstração da sín­ tese das cadeias de pró-a anormais ou da seqüência de DNA pode ser estabelecido com base em biópsias das vilosidades coriônicas efetuadas com 8 a 12 semanas de gestação.

articular é mais proeminente do que as alterações cutâneas. Na SED do tipo vascular (tipo IV), as alterações da pele são mais proeminen­ tes do que as alterações articulares, e os pacientes têm predisposição à morte súbita por ruptura de vasos sanguíneos de grande calibre ou outros órgãos ocos. A SED V assemelha-se à SED II,porém é herda­ da como caráter ligado ao X. A SED de tipo ocular-escoliótico (tipo VI) caracteriza-se por escoliose, fragilidade ocular e deformidade da córnea em forma de cone (ceratocone). A SED de tipo artrocalásico (tipo VII A e B) caracteriza-se por hipermobilidade articular pro­ nunciada, difícil de distinguir da SED tipo III, exceto pelos defeitos moleculares específicos no processamento do pró-colágeno tipo I em colágeno. A SED do tipo periodontótico (tipo VIII) diferencia-se pelas alterações periodontais proeminentes. Os tipos IX, X e XI da SED foram definidos com base em dados bioquímicos e clínicos preliminares. A SED causada pela deficiência de tenascina X não foi incluída em nenhum tipo específico; trata-se de uma forma autos­ sômica recessiva da síndrome semelhante à SED II. A forma valvar cardíaca da SED possui características semelhantes à SED II, mas também envolve alterações graves da aorta. A forma da SED progeroide exibe características tanto da SED quanto da progeria. Devido à superposição dos sinaise sintomas, muitos pacientes efamílias com algumas das características da SED não podem ser enquadrados em nenhum dos tipos definidos.

3209

QUADRO 363.3

Diferentes formas da síndrome de Ehlers-Danlos

I Tipo Clássica (SED I - grave e SED II - leve)

M anifestações típicas

H erança

D efeito gênico

D efeito proteico

Hiperextensibilidade e fragilidade da pele, hiperm obilidade articular, fragilidade dos tecidos m anifestada por cicatrizes atróficas largas

AD

C0L5A1

Colágeno V

C0L5A2 AD

C0L1A1

AD.AR

C0L1A2

Cadeias de p ró -a 1 (l)e pró-a2(l) do pró-colágeno I

Hipermóvel (SED III)

Hiperm obilidade articular, com prom etim ento m oderado da pele, ausência de fragilidade tecidual

AD

TNXB

Tenascina X

Vascular (SED IV)

Acentuada redução do tem po de sobrevida devido à ruptura espontânea de órgãos internos, como artérias e intestinos; a pele é fina, translúcida e frágil, com extensa form ação de equimoses; articulações menores hiperm óveis; aparência facial característica

AD

C0L3A1

Colágeno III

SED ligada ao X (SED V)

Semelhante ao tipo clássico

Recessiva ligada ao X

Desconhecido

Desconhecido

SED VI ocular-escoliótica (SED VIA e SED VIB)

M anifestações da SED clássica e hipotonia m uscular intensa após o nascim ento, cifoescoliose progressiva, constituição m arfanoide, osteopenia, algum as vezes ruptura do globo ocular e artérias de grande calibre

AR

PL0D1

Deficiência da atividade de pró-colágeno-lisina 5-dioxigenase (SED VIA)

Desconhecido para a SED VIB

Desconhecido para a SED VIB

SED VII artrocalásica (SED VIIAeSED VIIB)

Luxação bilateral congênita do quadril, articulações hipermóveis, com prom etim ento moderado da pele, osteopenia

AD

C0L1A1 C0L1A2

M utações que im pedem a clivagem dos N-pró-peptídios

SED dermatoesparática VIIC

Pele redundante e frágil, hérnias proeminentes, frouxidão articular, características dism órficas

AR

ADAMTS2

Deficiência de pró-colágeno I N -term inal proteinase

SED periodontótica VIII

Periodontose absortiva com a perda prem atura dos dentes perm anentes, fragilidade da pele, lesões cutâneas

AD

Desconhecido

Desconhecido

SED devido à deficiência de tenascina X

Semelhantes à SED II

AR

TNXB

Tenascina X

AR?

B4GALT7

Deficiência de galactosil-transferase 7 (síntese deficiente de proteoglicanos de dermatan sulfato

SED, form a progeroide

l

Nota: AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva.

Endocrinologia e Metabolism o 3210

no menor encontrado em associação ao colágeno tipo I,em cerca da metade dos pacientes com SED clássica (tipos I e II); mutações no gene COL3A1 para o colágeno tipo III,que é abundante na aorta, em pacientes com a SED vascular frequentemente letal (tipo IV). Algumas das mutações relacionadas ao colágeno tipo I alteram o processamento da proteína ou genes para as enzimas de processa­ mento. A SED artrocalásica (tipo VII) é causada por mutações na se­ qüência de aminoácidos, que tornam o pró-colágeno tipo Iresistente à clivagem pela pró-colágeno N-proteinase, ou por mutações que diminuem a atividade da enzima. A persistência do N-pró-peptídio causa a formação de fibrilas de colágeno que são finas e irregulares. Alguns dos pacientes apresentam ossos frágeis e,portanto, um fenó­ tipo que sesuperpõe ao da OI. A SED do tipo ocular-escoliótico (tipo VI) é causada por mutações homozigotas ou heterozigotas compos­ tasno gene PLOD 1,que codificaa pró-colágeno-lisina 5-dioxigenase (lisilhidroxilase 1),uma enzima necessária para a formação de liga­ ções cruzadas estáveis nas fibras de colágeno. Alguns pacientes com SED hipermóvel (tipo III) e alguns com SED leve (tipo II)apresentam mutações no gene TNXB,que codifica a tenascina X, outro componente menor do tecido conectivo, que pa­ rece regular a montagem das fibras de colágeno. Foram encontradas mutações em proteoglicanos em alguns pacientes. A forma progeroide da SED resultade mutações autossômicas recessivas no B4GALT7, o gene da (3-1,4-galactosiltransferase 7, uma enzima chave na adição de cadeias de glicosaminoglicanos aos proteoglicanos.

Diagnóstico

O diagnóstico baseia-se em critérios clínicos. Os ensaios bioquími­ cos eas análises genéticas para os defeitos moleculares conhecidos na SED são difíceis e exigem tempo; entretanto, os testes estão algumas vezes disponíveis em laboratórios especializados. As correlações en­ tre genótipo e fenótipo representa um desafio, porém os testes são particularmente úteis para o diagnóstico da SED vascular tipo IV com seu prognóstico sombrio. A exemplo de outras doenças hereditárias do tecido conecti­ vo, observa-se um elevado grau de variabilidade entre membros da mesma família que apresentam a mesma mutação. Alguns pacientes apresentam aumento das fraturas, e é difícil distingui-los daqueles que apresentam OI. Algumas famílias com aneurismas aórticos here­ ditáriosexibem mutações no gene do colágeno tipo III,sem qualquer evidência de SED ou de OI. TRATAMENTO

Síndrome de Ehlers-Danlos

O reparo cirúrgico e o ajuste dos ligamentos articulares exigem uma cuidadosa avaliação de cada paciente, visto que os ligamen­ tos frequentemente não seguram suturas. Os pacientes com fácil formação de equimoses devem ser avaliados à procura de distúr­ bios hemorrágicos. Os pacientes com a SED tipo IV e seus fami-

r

contradas mutações no gene COLI 1AI em pacientes com síndrome de Marshall, que se assemelha à síndrome de Stickler clássica, porém com perda auditiva e manifestações dismórficas mais graves, como face média plana ou retraída com ponte nasal plana, nariz curto, na­ rinas antevertidas, filtrolongo e olhos grandes. As CD também são causadas por mutações nos colágenos menos abundantes encontrados na cartilagem, Por exemplo, pacientes com CD metafisária de Schmid exibem mutações no gene do colágeno ■ CONDRODISPLASIAS (CD) tipo X, um colágeno curto que forma redes, encontrado na zona hi­ (Ver também o Cap. 355.) As CD, também denominadas displasias pertrófica da cartilagem endocondral. A síndrome caracteriza-sepor esqueléticas, são distúrbios hereditários do esqueleto que se carac­ baixa estatura, coxa vara, metáfises alargadas e marcha anserina. À terizam por nanismo e proporções corporais anormais. A categoria semelhança de outros genes do colágeno, as mutações mais comuns também inclui alguns indivíduos com estatura e proporções corpo­ são de dois tipos: mutações sem sentido, que levam a uma haploin­ rais normais que apresentam manifestações, como alterações ocula­ suficiência, e mutações estruturais, que comprometem a montagem res ou fenda palatina, que são comuns nas CD mais graves. Muitos dos colágenos. No colágeno tipo X, todas as mutações estruturais pacientes desenvolvem alterações articulares degenerativas, podendo detectadas ocorrem no domínio NCI C-terminal, que coordena a ser difícil diferenciar a CD leve em adultos da osteoartrite generali­ formação dos trímeros. Esse domínio NCI é funcionalmente equi­ zada primária. valente ao pró-peptídio C dos colágenos fibrilares. Essas mutações comprometem a estrutura do domínio NCI, levando a um dobra­ Classificação mento incorreto e ao início do estresse do RE celular por meio da Foram definidos mais de 200 tipos e subtipos distintos com base em resposta das proteínas não dobradas (UPR). Embora a UPR tenha critérios, como “ que levam à morte”(tanatofóricos), que provocam evoluído para permitir o ajuste das células à capacidade de dobra­ ossos “ torcidos”(diastróficos), que acometem as metáfises (metafi- mento do RE a diferentes cargas de dobramento de proteínas, ela é sários), epífises (epifisários) e coluna (espôndilo-), e que produzem exibida pelas células quando proteínas mutantes incorretamente do­ alterações histológicas, como o aumento aparente do material fibro­ bradas acumulam-se no RE. A ativação da UPR atenua a tradução so nas epífises (fibrocondrogênese). Além disso, diversos epônimos das proteínas e ativa as vias de degradação das proteínas mutantes, baseiam-se nos relatos dos primeiros casos ou de casos mais abran­ como a degradação associada ao RE. Se essas estratégias não redu­ gentes. As formas graves das doenças provocam nanismo com dis­ zirem a resposta ao estresse o suficiente, pode ocorrer morte celular. torções grosseiras da maioria das estruturas cartilaginosas e de ou­ Na CD metafisária de Schmid, o colágeno tipo X mutante incorreta­ tras estruturas, incluindo o olho. É mais difícilclassificar as formas mente dobrado induz a UPR, resultando em conseqüências distais leves. Entre as manifestações, destacam-se cataratas, degeneração que contribuem para a físiopatologia. Alguns pacientes apresentam do vítreo e descolamento da retina, fronte alta, fácies hipoplásica, mutações em genes para proteínas que interagem com os coláge­ fenda palatina, membros curtos e distorções grosseiras das epífises, nos. Os pacientes com pseudoacondroplasia ou displasia epifisária metáfises e superfícies articulares. Os pacientes com a síndrome de múltipla autossômica dominante apresentam mutações no gene da Stickler (artro-oftalmopatia hereditária) foram classificados em três proteína da matriz oligomérica da cartilagem (COMP),uma proteína tipos, com base em uma combinação do fenótipo ocular e das mu­ que interage tanto com os colágenos quanto com os proteoglicanos tações gênicas. na cartilagem. Entretanto, algumas famílias com displasia epifisária múltipla exibem um defeito em um dos três genes do colágeno tipo Incidência IX (COL9A1,COL9A2 e COL9A3)ou na matrilina-3, outra proteína A incidência global de todas as formas de CD varia de 1 por 2.500 a 1 extracelular encontrada na cartilagem. Com mutações de dobramen­ por 4.000 nascimentos. Os dados sobre a frequência de cada uma das to incorreto na C O M P e na matrilina-3, foi descrita a ativação da CD não são completos, porém a incidência da síndrome de Stickler é UPR, fornecendo mais uma evidência de que a UPR constitui um de 1em 10.000. Por conseguinte, a doença está,provavelmente, entre componente da patologia dessas condições. os distúrbios hereditários mais comuns do tecido conectivo. Algumas CD são causadas por mutações em genes que afetam o desenvolvimento inicial da cartilagem e estruturas relacionadas. A Defeitos moleculares forma mais comum de nanismo de membros curtos, a acondroplasia, As mutações no gene COL2A1 para o colágeno tipo II da cartilagem é causada por mutações no gene para um receptor do fator de cres­ são encontradas em uma fração de pacientes com CD tanto leves cimento dos fibroblastos (FGFR3).As mutações no gene FGFR3 que causam acondroplasias são incomuns em vários aspectos. Em mais quanto graves. Por exemplo, uma mutação no gene que substitui um resíduo de de 90% dos pacientes, verifica-se a mesma mutação de base única arginina por cisteína foi encontrada em três famílias distintas com no gene que converte a glicina em arginina na posição 380 do gene displasia espondiloepifisária (DEE) e osteoartrite (AO) generalizada FGFR3. A maioria dos pacientes possui novas mutações esporádicas, precoce. Foram também encontradas mutações no gene em algumas e, por conseguinte, essa alteração do nucleotídio deve ser uma das CD letais, caracterizadas por deformidades grosseiras dos ossos e da mutações recorrentes mais comuns no genoma humano. A mutação cartilagem, como aquelas observadas na displasia congênita espon­ causa a desregulação da transdução de sinais por meio do receptor diloepifisária, displasia congênita espondiloepimetafisária, hipocon- e desenvolvimento inapropriado da cartilagem. Foram encontradas drogênese/acondrogênese tipo IIe síndrome de Kniest. Entretanto, a mutações que alteram outros domínios do FGFR3 em pacientes com maior incidência de mutações de COL2A1 ocorre em pacientes com os distúrbios mais graves de hipocondroplasia e displasia tanatofóas manifestações distintas da síndrome de Stickler, que se caracte­ rica, bem como em algumas famílias com uma variante de craniosriza por alterações esqueléticas, anormalidades orofaciais e anor­ sinostose. Entretanto, a maioria dos pacientes com craniossinostose malidades auditivas. As mutações no COL2A1 são, em sua maioria, parece exibir mutações no gene FGFR2. As semelhanças entre os fe­ códons de interrupção prematura, que produzem haploinsuficiência. nótipos produzidos por mutações nos genes dos receptores FGF e Além disso, alguns dos pacientes com a síndrome de Stickler ou com por mutações em proteínas estruturais da cartilagem provavelmente são explicadas pela observação de que a atividade dos FGF é regula­ uma síndrome estreitamente relacionada apresentam mutações em da, em parte,pela ligação dos FGF a proteínas seqüestradas na matriz dois genes específicos para o colágeno tipo XI, que consiste em um heterotrímero incomum formado a partir de cadeias a codificadas extracelular. Por conseguinte, a situação acompanha as interações pelo gene do colágeno tipo II (COL2A1) e por dois genes distintos entre os fatores transformadores do crescimento (TGF) e a fibrilina para o colágeno tipo XI (COLI 1Al e COL11A2). São também en­ na SMF (ver adiante). liaresdevem seravaliados em intervalos regulares para a detecção precoce de aneurismas; todavia, o reparo cirúrgico pode serdifícil devido à friabilidade dos tecidos. Além disso, as mulheres com a SED tipo IV devem ser aconselhadas sobre o maior risco de rup­ tura uterina, sangramento e outras complicações da gravidez.

Distúrbios Hereditários do Tecido Conectivo 3211

Mutações raras acometem os proteoglicanos da cartilagem. Os pacientes com uma forma autossômica recessiva de displasia epifisária apresentam mutações em um gene que codifica uma proteína transportadora de sulfato (DTDST),necessária para a síntese dos sulfatos de condroitina e proteoglicanos. Diagnóstico

O diagnóstico das CD é estabelecido com base na aparência física, nos exames oftalmológicos com lâmpada de fenda, nos achados radiológicos, nas alterações histológicas e na evolução clínica. A ava­ liação dos pacientes por especialistas na área é habitualmente ne­ cessária ao estabelecimento do diagnóstico. Existem testes de D N A disponíveis para mutações em alguns dos genes em laboratórios especializados. Para a síndrome de Stickler, critérios diagnósticos mais precisos possibilitaram a identificação de variantes tipo Icom mutações no gene COL2A1 com alto grau de acurácia. Foi sugeri­ do que a variante tipo II com mutações no gene COL11A1 pode ser identificada com base em um fenótipo vítreo “ em contas” ,enquanto a variante tipo III com mutações no gene COL11A2 pode ser iden­ tificada com base nas manifestações sistêmicas características sem comprometimento ocular. É possível estabelecer um diagnóstico pré-natal com base na análise do DNA obtido das vilosidades coriônicas ou do líquido amniótico. TRATAMENTO

Condrodisplasias

O tratamento é sintomático e direcionado às manifestações se­ cundárias, como artrite degenerativa. Muitos pacientes necessi­ tam de substituição cirúrgica da articulação e cirurgia corretiva da fenda palatina. Os olhos devem ser cuidadosamente monito­ rados à procura de desenvolvimento de cataratas e necessidade de terapia com laserpara evitar o deslocamento da retina. Os pa­ cientes devem ser orientados a evitar a obesidade e os esportes de contato. O aconselhamento para os problemas psicológicos relacionados com a baixa estatura é de suma importância e, em muitos países, foram formados grupos de apoio.

Manifestações cardiovasculares

As anormalidades cardiovasculares constituem a principal causa de morbidade emortalidade (Cap. 248). O prolapso da valva mitral sur­ ge precocemente na vida e, em cerca de 25% dos pacientes, evolui para a insuficiência da valva mitral de crescente gravidade. A dilata­ ção da croça da aorta e os seios de Valsalva constituem manifestações características e sombrias da doença que podem surgir em qualquer idade. A taxa de dilatação é imprevisível, mas pode levar à insuficiên­ ciaaórtica, dissecção da aorta e ruptura. A dilatação éprovavelmente acelerada por estresses físico e emocional, bem como pela gravidez. Os pacientes com aneurismas aórticos familiares tendem a desenvol­ ver aneurismas na base da aorta abdominal. Entretanto, a localização dos aneurismas é um tanto variável,e a alta incidência de aneurismas aórticos na população geral (1 em 100) torna difícil o diagnóstico diferencial, a não ser que outras manifestações da SMF estejam cla­ ramente presentes. Manifestações oculares

A luxação do cristalino para cima é comum. Em geral, não é pro­ gressiva, mas pode contribuir para a formação de cataratas. O glo­ bo ocular frequentemente está alongado, e os pacientes são, em sua maioria, míopes, porém com visão adequada. Pode ocorrer descola­ mento da retina. Outras manifestações

■ SÍNDROME DE MARFAN (SMF)

Podem ocorrer estriasnos ombros e nas nádegas. Diversos pacientes desenvolvem pneumotórax espontâneo. As hérnias inguinais e incisionais são comuns. Em geral, os pacientes são magros, com pouca gordura subcutânea, porém os adultos podem desenvolver obesidade centrípeta.

A SMF inclui manifestações que afetam primariamente o esqueleto, o sistema cardiovascular e os olhos.

Defeitos moleculares

Classificação

Endocrinologia e Metabolismo

A SMF foi inicialmente caracterizada por uma tríade de manifesta­ ções: (1) alterações esqueléticas, que incluem membros longos e del­ gados, frequentemente associados a articulações frouxas; (2) visão reduzida em conseqüência de luxação das lentes (ectopia lenticular); e (3) aneurismas aórticos. U m grupo internacional de especialistas desenvolveu uma série de “ critérios de Ghent” ,que são úteis na clas­ sificação dos pacientes. Incidência e herança

A incidência da SMF está entre as mais altas de qualquer distúrbio hereditário: cerca de 1 em 3.000/5.000 nascimento na maioria dos grupos raciais e étnicos. As síndromes relacionadas são menos co­ muns. Em geral,asmutações são herdadas como traços autossômicos dominantes, porém cerca de 25% dos pacientes apresentam mutações novas esporádicas. Efeitos esqueléticos

Os pacientes apresentam membros longos e são habitualmente altos em comparação com outros familiares. A relação entre o segmento superior (do topo da cabeça ao topo do ramo púbico) e o segmen­ to inferior (do topo do ramo púbico ao solo) é habitualmente 2 DP (desvios-padrão) abaixo da média para a idade, a raça e o sexo. As mãos e seus dedos são longos e delgados, possuindo a aparência de

3212

uma aranha (aracnodactilia). Muitos pacientes exibem deformida­ des torácicas graves, como depressão (pectus excavatum), protrusão (pectus carinatum)ou assimetria. A escoliose é freqüente e costuma ser acompanhada de cifose. A TC ou R M da região sacral lombar frequentemente revelam o aumento do canal neural, adelgaçamento dos pedículos e das lâminas, alargamento dos forames ou meningocele anterior (ectasia durai). O palato alto e arqueado, bem como os arcos do pé altos ou pé plano são comuns. Alguns pacientes exibem hipermobilidade articular grave semelhante à SED.

Mais de 90% dos pacientes clinicamente classificados como porta­ dores de SMF pelos “ critérios de Ghent”apresentam uma mutação no gene da fibrilina-1 (FBNl).São encontradas mutações no mesmo gene em alguns pacientes que não preenchem os critérios de Ghent. Além disso, alguns pacientes com SMF sem mutações no gene FBNl possuem mutações no gene para o receptor 2 do TFG-£ (TGFBR2). Além disso, são encontradas mutações no TGFBR2 ou no TGFBR1 na síndrome de Loeys-Dietz (LDS) relacionada, que se caracteriza por aneurismas da aorta, fenda palatina e hipertelorismo. As muta­ ções no gene FBN2, que se assemelha estruturalmente ao gene FBNl, são encontradas em pacientes com síndrome de aracnodactilia con­ tratual congênita (ACC) semelhante à SMF. Mais de 550 mutações diferentes foram encontradas no gene FBNl, distribuída através de seus 65 éxons de codificação. A maio­ ria consiste em mutações privadas, porém cerca de 10% são muta­ ções novas recorrentes, que estão localizadas, em grande parte, em seqüências CpG, conhecidas como “ manchas quentes” .As mutações mais graves estão localizadas nos códons centrais (24-32). Cerca de 33% das mutações introduzem códons de terminação prematura, e cerca de 66% consistem em mutações de sentido incorreto, que al­ teram domínios de ligação do cálcio nos domínios repetitivos da proteína semelhantes ao fatorde crescimento da epiderme. Mutações mais raras alteram o processamento da proteína. Como em muitas doenças genéticas, não é possível prever a gravidade do fenótipo a partir da natureza da mutação.

A descoberta de que síndromes semelhantes à SMF são causadas por mutações no TGFBR1 e no TGFBR2 reorientou a atenção para a semelhança estrutural entre a fibrilina-1 e as proteínas de ligação do TGF-(3,que seqüestram o TGF-3 na matriz extracelular. Por conse­ guinte, foi constatado que algumas das manifestações da SMF sur­ gem de alterações em sítios de ligação que modulam a atividade do TGF-(3durante o desenvolvimento inicial do esqueleto e de outros tecidos. Diagnóstico

Todos os pacientes com suspeita de diagnóstico de SMF devem ser submetidos a um exame com lâmpada de fenda e a um ecocardiogra­ ma. Além disso, deve-se excluira homocistinúria por meio da análise dos aminoácidos no plasma (Cap. 364). O diagnóstico de SMF de acordo com os padrões internacionais de Ghent dá ênfase aos crité­ rios principais, que incluem a presença de pelo menos quatro anor­ malidades esqueléticas: ectopia lenticular; dilatação da aorta ascen­ dente com ou sem dissecção, ectasia durai; e parente consanguíneo que preencha os mesmos critérios, com ou sem diagnóstico de DNA. O diagnóstico finalbaseia-se em uma avaliação ponderada dos prin­ cipaiscritérios,juntamente com vários critérios menores. A ausência de alterações oculares sugere SLD, e a presença de contraturas com alguns dos sinais de OI sugere CCA. Na atualidade,vários laboratórios dispõem de testesdiagnósticos baseados na detecção de defeitos proteicos na fibrilina-1 em fibro­ blastos da pele cultivados ou de análises do DNA da maior parte do gene. Os resultados provavelmente não irão alteraro tratamento ou o prognóstico, porém são úteispara informar os pacientes e suas famí­ lias,bem como para excluir rapidamente o diagnóstico nos familiares não afetados.

(3) EB juncional para asbolhas na junção dermoepidérmica, e (4) EB distróficapara as bolhas na derme. A incidência da EB nos EUA é de cerca de 1 em 50.000. Defeitos moleculares

As características anatômicas distintas da pele permitiram relacio­ nar as manifestações clínicas dos subtipos de EB com mutações em componentes específicos. São encontradas mutações nos genes das ceratinas principais das células epiteliais basais (ceratinas 14 e 15) em pacientes com a pele bolhosa da EB simples. Os pacientes com a síndrome relacionada, a ictiose epidermolítica, possuem mutações na ceratina 1e ceratina 10. São encontradas mutações em grande nú­ mero de genes para a estrutura complexa dos hemidesmossomos na EB hemidesmossômica. Ocorrem mutações hemidesmossômicas em genes para o colágeno tipo XVII, laminina 3, integrina a6, integrina a4 e plectina. As mutações dos genes para componentes da junção dermoepidérmica são encontradas na EB juncional e incluem: três genes da lamina (A3, B3 e C2) e colágeno tipo XVII. As mutações no gene que codifica o colágeno tipo VII que forma longas fibrilas de ancoragem para a membrana basal são encontradas na síndrome grave da EB distrófica. Diagnóstico e tratamento

O diagnóstico baseia-se na pele, que se rompe facilmente e forma bolhas. A EB simples e EB hemidesmossômica são geralmente mais leves do que a EB juncional ou EB distrófica. As variantes da EB dis­ trófica habitualmente causam cicatrizes extensas e proeminentes. A classificaçãoprecisa dentro dos subtipos exige, em geral,microscopia eletrônica. Dispõe-se também de testes diagnósticos de DNA. O tra­ tamento é sintomático. ■ SÍNDROME DE ALPORT (SA)

TRATAMENTO

Síndrome de Marfan

■ DOENÇAS RELACIONADAS À ELASTINA

Foram encontradas mutações no gene da elastina (ELN) em pacien­ tescom estenose aórtica supravalvar e cutis laxa. U EPIDERMÓLISE BOLHOSA (EB)

A EB pertence a um grupo de distúrbios semelhantes, em que a pele e os tecidos epiteliais relacionados sofrem ruptura e formam bolhas em decorrência de traumatismos mínimos.

Incidência

A incidência da SA éde cerca de 1em 10.000 nascimentos na popula­ ção gerale atinge 1em 5.000 em alguns grupos étnicos. Cerca de 80% dos pacientes com a SA apresentam a variante ligada ao X clássica. Defeitos moleculares

A maioria dos pacientes apresenta mutações em quatro dos seisgenes das cadeias de colágeno tipo IV (COL4A3,COL4A4,COL4A5 e COL4A6). Os genes das proteínas estão dispostos em pares sucessivos, em diferentes cromossomos, em uma orientação incomum frente a frente e com promotores superpostos, isto é, os genes COL4A1 e COL4A2 estão frente a frente no cromossomo 13q34, os genes COL4A3 e COL4A4 estão no cromossomo 2q35-37, e os genes COL4A5 e COL4A6 estão no cromossomo Xq22. As variantes ligadas ao X são causadas por mutações no gene COL4A5 ou por deleções parciais de ambos os genes, COL4A4 e COL4A5, adjacentes. As variantes autos­ sômicas recessivas são causadas por mutações nos genes COL4A3 ou COL4A4. As mutações responsáveis pelas variantes autossômicas do­ minantes ainda são desconhecidas, mas foram mapeadas no mesmo locus que os genes COL4A3 e COL4A4.

Classificação e incidência

Diagnóstico

Quatro tipos de EB são definidos com base no nível em que ocorrem as bolhas: (1) EB simples para as bolhas na epiderme, (2) EB hemidesmossômica para asfissurasentre os ceratinócitos ea lâmina basal,

O diagnóstico de SA clássica baseia-se na herança ligada ao cromos­ somo X de hematúria, surdez neurossensorial e lenticone. Este últi­ mo, juntamente com a hematúria, é patognomônico da SA clássica.

Distúrbios Hereditários do Tecido Conectivo

O propranolol e outros agentes bloqueadores p-adrenérgicos são utilizados para reduzir a pressão arterial e, portanto, retardar ou prevenir a dilatação aórtica. A correção cirúrgica da aorta, das valvas aórtica e mitral foibem-sucedida em muitos pacientes, po­ rém os tecidos são frequentemente friáveis. Os pacientes devem ser alertados quanto aos riscos de estresses físico e emocional in­ tensos e gravidez. A escoliose tende a ser progressiva, devendo ser tratada por órteses mecânicas e fisioterapia, sendo superior a 20°,ou por ci­ rurgia, se progredir para > 45°.A luxação do cristalino raramente exige remoção cirúrgica, porém os pacientes devem ser rigoro­ samente acompanhados à procura de descolamento da retina. O achado de que a físiopatologia na SMF envolve alterações na si­ nalização do TGF-p sugeriu a possibilidade de novas estratégias terapêuticas. A atenuação da sinalização do TGF-p com agentes como os bloqueadores do receptor de angiotensina II (por exem­ plo, losartana) parece promissora, com base em estudos em mo ­ delos animais, e está sendo objeto de estudos clínicos.

A SA é um distúrbio hereditário, caracterizado por hematúria e vá­ rias manifestações associadas. Na atualidade, são reconhecidas qua­ troformas da doença: (1) a SA clássica,herdada como distúrbio liga­ do ao X, com hematúria, surdez neurossensorial e deformação cônica da face anterior da lente (lenticone); (2) um subtipo da forma ligada ao X associado à leiomiomatose difusa; (3) uma forma autossômica recessiva;e (4) uma forma autossômica dominante. Ambas as formas autossômicas, recessiva e dominante, podem causar doença renal sem surdez ou lenticone.

3213

A surdez neurossensorial atinge primariamente a faixa de alta fre­ quência. Com frequência, pode serdetectada apenas por audiograma e, em geral, não é progressiva. Em virtude da transmissão ligada ao X, as mulheres são geralmente subdiagnosticadas e costumam ser menos gravemente acometidas do que os homens. A hematúria evo­ lui habitualmente para a nefrite, podendo causar insuficiência renal no final da adolescência, em homens acometidos, e em idade mais avançada, em algumas mulheres. O transplante renal geralmente é bem-sucedido. A g r a d e c im e n t o s

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M

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Os autores agradecem as contribuições de Helena Kuivaniemi, Gerard Tromp, Leena Ala-Kokko e Malwina Czarny-Ratajcakpara este capítulo em edições an­ teriores do Harrison. Ra

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CAPÍTULO

364

Distúrbios Hereditários do Metabolismo dos Aminoácidos em Adultos 1 Nicola Longo

Endocrinologia e Metabolismo 3214

Y et al: Autophagic elimination of misfolded procollagen aggregates in the endoplasmic reticulum as a means of cell protection. Mol Cell Biol 284:12020, 2009

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Os aminoácidos não apenas são os “ blocos de construção”das proteínas mas também atuam como neurotransmissores (glicina, glutamato, ácido y-aminobutírico) ou precursores de hormônios, coenzimas, pigmentos, purinas ou pirimidinas. Oito aminoácidos, denominados essenciais, não podem ser sintetizados pelos seres humanos, precisando ser obtidos de fontes alimentares. Os demais são formados endogenamente. Cada aminoácido possui uma via de degradação própria pela qual seus componentes de nitrogênio e car­ bono são utilizados para a síntese dos outros aminoácidos, carboi­ dratos elipídios. Os distúrbios do metabolismo e transporte de ami­ noácidos (Cap. 365) são individualmente raros - a incidência varia de 1 em 10.000 para a cistinúria ou fenilcetonúria a 1 em 200.000 para a homocistinúria ou alcaptonúria - mas coletivamente talvez acometam 1 em 1.000 recém-nascidos. Quase todos são transmiti­ dos de modo autossômico recessivo. As manifestações dos distúrbios hereditários do catabolismo dos aminoácidos estão resumidas no Quadro 364.1. Em geral, esses dis­ túrbios são denominados de acordo com o composto que se acumula em concentrações maiores no sangue (-emias)ou na urina (-úrias). Em muitas doenças (frequentemente denominadas aminoacidopatias), o aminoácido original é encontrado em excesso; em outras, geralmente conhecidas como acidemias orgânicas, ocorre o acúmulo de produtos na via catabólica. O composto ou compostos específicos que se acumulam dependem do local de bloqueio enzimático, reversibilidade das reações proximais à lesão e disponibilidade de vias al­ ternativas de “ vazão”metabólica. E comum haver heterogeneidade bioquímica e genética. São reconhecidas cinco formas distintas de

hiperfenilalaninemia, sete formas de homocistinúria e sete tipos de acidemia metilmalônica. Tal heterogeneidade reflete a presença de uma sérieainda maior de defeitos moleculares. As manifestações desses distúrbios diferem amplamente (Qua­ dro 364.1). Alguns, como a sarcosinemia, não produzem nenhuma conseqüência clínica. No outro extremo, a deficiência completa de ornitina transcarbamilase é letal no recém-nascido não tratado. A disfunção do sistema nervoso central (SNC), na forma de atraso do desenvolvimento, convulsões, alterações do sensório ou distúrbios do comportamento, ocorre em mais da metade dos distúrbios. Em muitos distúrbios dos intermediários do ciclo da ureia, ocorrem vômitos induzidos por proteína, disfunção neurológica e hiperamonemia. A cetoacidose metabólica, frequentemente acompanhada de hiperamonemia, é um achado freqüente à apresentação nos distúr­ bios do metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada. Alguns distúrbios provocam comprometimento tecidual ou orgânico focal, como hepatopatia, insuficiência renal, anormalidades cutâneas ou lesões oculares. A análise dos aminoácidos plasmáticos (por cromatografia de troca iônica), dos ácidos orgânicos urinários (por cromatografia gasosa/espectometria de massa) e das acilcarnitinas plasmáticas (por espectrometria de massa em tandem) é comumente utilizada para diagnosticar e monitorar a maioria desses distúrbios. O diagnóstico é confirmado por ensaio enzimático em células ou tecidos do pa­ ciente ou por teste de DNA. Em muitas dessas doenças, as manifes­ tações clínicas poderão ser evitadas ou amenizadas se o diagnóstico for estabelecido em um estágio inicial, e se o tratamento apropriado (p. ex., restrição alimentar de proteínas ou aminoácidos ou suple­ mentação de vitamina) for prontamente instituído. Por esse motivo, os programas de triagem de recém-nascidos procuram identificar vários dos referidos distúrbios. Os lactentes com triagem positiva devem ser submetidos a avaliação metabólica adicional (habitual­ mente sugerida pelo programa de triagem de recém-nascidos) para confirmar ou excluir o diagnóstico. Os casos confirmados devem ser encaminhados a um centro especializado em metabolismo para a instituição do tratamento. Os pais precisam ser aconselhados so­ bre o risco de recorrência da doença em futuras gestações. Em al­ guns casos, os pais precisam efetuar testes para excluir alterações metabólicas observadas em portadores para alguns de tais distúr-

QUADRO 364.1

Distúrbios hereditários do metabolismo dos aminoácidos

A m inoácido(s)

Condição

D efeito e nzim ático

Achados clínicos

Herança

Fenilalanina

Fenilcetonúria

Fenilalanina hidroxilase

Deficiência mental, m icrocefalia, hipopigm entação da pele e dos cabelos, eczema, odor “ de rato”

AR

Hiperfenilalaninem ia com deficiência de DHPR

Diidropteridina redutase

Deficiência mental, hipotonia, espasticidade, mioclonia

AR

Hiperfenilalaninem ia com deficiência de PTS

6-piruvoil-tetraidropterina sintase

Distonia, deterioração neurológica, convulsões, deficiência m ental

AR

Hiperfenilalaninem ia com deficiência de GCH1

GTP ciclo-hidrolase I

Deficiência mental, convulsões, distonia, instabilidade da tem peratura

AR

Deficiência de carbinolam ina desidratase

Pterina-4a-carbinolam ina desidratase

H iperfenilalaninem ia transitória (benigna)

AR

Tirosinem ia tipo I (hepatorrenal)

Fum arilacetoacetato hidrolase

Insuficiência hepática, cirrose, raquitism o, atraso do crescimento, neuropatia periférica, odor de "repolho cozido”

AR

Tirosinem ia tipo II (oculocutânea)

Tirosina transam inase

Ceratose palmoplantar, erosões dolorosas da córnea com fotofobia, deficiência mental (?)

AR

Tirosinem ia tipo III

4-hidroxifenilpiruvato díoxigenase

Hipertirosinem ia com função hepática normal, deficiência m ental ocasional

AR

Hawkinsinúria

4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase

Atraso transitório do crescim ento, acidose m etabólica na lactância

AD

Alcaptonúria

Ácido homogentísico oxidase

Ocronose, artrite, com prom etim ento das valvas cardíacas, calcificação das artérias coronárias

AR

Albinism o (oculocutâneo)

Tirosinase

Hipopigmentação dos cabelos, da pele e do fundo do olho; perda visual; fotofobia

AR

Albinism o (ocular)

Diferentes enzimas ou transportadores

Hipopigmentação do fundo do olho, perda visual

AR, LX

Distonia responsiva à DOPA

Tirosina hidroxilase

Rigidez, hipotonia do tronco, tremor, deficiência mental

AR

GABA

Acidúria 4-hidroxibutírica

Semialdeído succínico desidrogenase

Convulsões, deficiência mental, ataxia

AR

Triptofano

Acidúria cinurênica

Cinurenina-3-m ono-oxigenase

Deficiência de niacina, pelagra, colite

AR

Hidroxicinureninúria

Cinureninase

Deficiência de niacina, deficiência mental, espasticidade

AR

Tirosina

Histidinem ia

Histidina-am ônia liase

Benignos

AR

Acidúria urocânica

Urocanase

Benignos

AR

Acidúria form im inoglutâm ica

Form im inotransferase

Deficiência mental ocasional

AR

Encefalopatia por glicina

Clivagem da glicina (4 enzimas)

Convulsões infantis, letargia, apneia, deficiência m ental profundo

AR

Sarcosinemia

Sarcosina desidrogenase

Benignos

AR

Hiperoxalúria tipo I

Alanina:glioxilato aminotransferase

Nefrolitíase de oxalato de cálcio, insuficiência renal

AR

Hiperoxalúria tipo II

Ácido D-glicérico desidrogenase/ glioxilato redutase

Nefrolitíase de oxalato de cálcio, insuficiência renal

AR

Serina

Deficiência de fosfoglicerato desidrogenase

Fosfoglicerato desidrogenase

Convulsões, m icrocefalia, deficiência m ental

AR

Prolina

Hiperprolinemia tipo I

Prolina oxidase

Benignos

AR

Hiperprolinemia tipo II

A 1-pirrolina-5-carboxilato desidrogenase

Convulsões febris, deficiência mental

AR

Hiperidroxiprolinem ia

Hidroxiprolina oxidase

Benignos

AR

Deficiência de prolidase

Prolidase

Deficiência mental leve, derm atite crônica

AR

Hiperm etioninem ia

M etionina adenosiltransferase

Habitualm ente benignos

AR

Deficiência de S-adenosil-hom ocisteína hidrolase

S-adenosil-hom ocisteína hidrolase

Hipotonia, deficiência mental, ausência dos reflexos tendíneos, mielinização tardia

AR

Deficiência de glicina N -m etiltransferase

Glicina N-m etiltransferase

Elevação das transam inases hepáticas

AR

Histidina

Glicina

M etionina

O" o' C/3

CD CL

ST—< o' co Q. O 03 CT

O

o

Q. OCO >

(Continua)

3 =3' O 0O3CL O00 3215

QUADRO 364.1

Distúrbios hereditários do metabolismo dos aminoácidos (Continuação)

Am inoácido(s)

Condição

Defeito enzim ático

Achados clínicos

Herança

Homocistina

Homocistinúria

Cistationina p-sintase

Luxação da lente, doença vascular trom bótica, deficiência mental, osteoporose

AR

Homocistinúria

5,10-m etilen otetra id r of o Iato redutase

Deficiência mental, anorm alidades da m archa e psiquiátricas, acidentes vasculares encefálicos recorrentes

AR

Homocistinúria

Metionina sintase (cblE, -G )

Deficiência mental, hipotonia, convulsões, anemia m egaloblástica

AR

Homocistinúria e acidem ia m etilm alônica

Efluxo lisossôm ico e metabolism o da vitam ina B12 (cbl C, -D , -F )

Deficiência mental, letargia, atraso do crescim ento, hipotonia, convulsões, anemia m egaloblástica

AR

Cistationina

Cistationinúria

(3-cistationinase

Benignos

AR

Cistina

Cistinose

Cistinosina CTNS (efluxo lisossômico)

Síndrome de Fanconi renal, raquitism o, fotofobia, hipotonia, insuficiência renal

AR

S-sulfo-L-cisteína

Sulfocisteinúria

Deficiência de sulfato oxidase ou cofator m olibdênio

Convulsões, deficiência m ental, luxação da lente

AR

Lisina

Hiperlisinem ia, sacaropinúria

Semialdeído a-am inoadípico sintase

Benignos

AR

Convulsões dependentes de piridoxina

l- A

1 -P iperidina-6-carboxilato desidrogenase

Convulsões

AR

Acidemia a-cetoadípica

Ácido a-cetoadípico desidrogenase

Benignos

?

Acidemia glutárica tipo I

Glutaril-CoA desidrogenase

Distonia e atetose graves, deficiência mental leve

AR

Acidemia glutárica tipo II

Flavoproteína de transferência de elétrons (ETF) ou ETF: ubiquinona oxidorredutase

Hipoglicemia, acidose metabólica, odor de “ pés suados” , hipotonia, miocardiopatia, miopatia induzida por exercício

AR

Ornitina

Atrofia convoluta da coroide e retina

Ornitina-8-aminotransferase

Miopia, cegueira noturna, perda da visão periférica, cataratas, degeneração coriorretiniana

AR

Cicio da ureia

Deficiência de carbamoilfosfato sintase-1

Carbamoilfosfato sintase-1

Letargia que progride para o coma, aversão às proteínas, deficiência mental, hiperamonemia

AR

Deficiência de W-acetilglutamato sintase

/V-acetilglutamato sintase

Letargia que progride para o coma, aversão às proteínas, deficiência mental, hiperamonemia

AR

Deficiência de ornitina transcarbamilase

Ornitina transcarbamilase

Letargia que progride para o coma, aversão às proteínas, deficiência mental, hiperamonemia

LX

Citrulinemia tipo I

Argininossuccinato sintase

Letargia que progride para o coma, aversão às proteínas, deficiência mental, hiperamonemia

AR

Acidem ia argininossuccínica

Arginmossuccinato liase

Letargia que progride para o coma, aversão às proteínas, deficiência mental, hiperamonemia, tricorrexi nodosa

AR

Deficiência de arginase

Arginase

Tetraparesia espástica, deficiência mental, hiperamonemia leve

AR

Hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinúria

Transportador de ornitina mitocondrial 0RNT1

Vômitos, letargia, atraso do crescimento, deficiência mental, confusão episódica, hiperamonemia, intolerância às proteínas

AR

Citrulinemia tipo II

Transportador de aspartato/ glutamato mitocondrial CTLN2

Colestase intra-hepática neonatal, apresentação no adulto com alterações súbitas do comportamento e estupor, coma, hiperamonemia

AR

Prolina, ornitina, arginina

Deficiência de A 1-pirrolina-5-carboxilato sintase

A'-pirrolina-5-carboxilato sintase

Hipotonia, convulsões, hiperanonemia, neurodegeneração

AR

Glutamina

Deficiência de glutamina sintase

Glutamina sintase

Malformações do encéfalo, paquigiria, convulsões, hipotonia, características dismórficas

AR

Valina

Deficiência de isobutiril-CoA desidrogenase

Isobutiril-CoA desidrogenase

Atraso do crescimento, anemia e miocardiopatia dilatada (?)

AR

Valina, leucina, isoleucina

Doença da urina em xarope de bordo (deficiência de E1ot, E1(3, E2, E3)

Desidrogenase dos cetoácidos de cadeia ramificada

Letargia, vômitos, encefalopatia, convulsões, deficiência mental, odor de “xarope de bordo” , intolerância às proteínas

AR

Leucina

Acidemia isovalérica

Isovaleril-CoA desidrogenase

Acidose, cetose, vômitos, coma, hiperamonemia, odor de “ pés suados” , intolerância às proteínas

AR

3-metilcrotonil glicinúria

3-metilcrotonil-CoA carboxilase

Acidose metabólica induzida por estresse, hipotonia, hipoglicemia, odor de “ urina de gato”

AR

Acidúria 3-metilglutacômca tip o l

Deficiência de 3-metilglutaconil-CoA hidratase

Acidose induzida por estresse, leucoencefalopatia

AR

Acidúria 3-hidroxi-3-metilglutárica

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase

Hipoglicemia hipocetótica e acidose induzidas por estresse, encefalopatia, hiperamonemia

AR

Lisina, triptofano

p

Endocrinologia e Metabolismo

(Continua)

3216

QUADRO 364.1 1 Am inoácido(s) Isoleucina

Valina, isoleucina, metionina, treonina

Distúrbios hereditários do metabolismo dos aminoácidos (Continuação) Condição

Defeito e nzim ático

Achados clínicos

Herança

2-m etilglutaril-gliclnúria

2-metilglutaril-CoA desidrogenase

Acidose metabólica/hipoglicemia induzidas por jejum

AR

Deficiência de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA desidrogenase

2-metil-3-hidroxibutiril-CoA desidrogenase

Regressão do desenvolvimento, convulsões e rigidez algumas vezes deflagradas por doenças

LX

Deficiência de 3-oxotiolase

3-oxotiolase

Acidose e cetose induzidas por jejum, vômitos, letargia

AR

Acidemia propiônica (pccA, -B , -C)

Propionil-CoA carboxilase

Cetoacidose metabólica, hiperamonemia, hipotonia, letargia, coma, intolerância ás proteínas, deficiência mental, hiperglicemia

AR

Deficiência múltipla de carboxilase/biotimdase

Holocarboxilase sintase ou biotinidase

Cetoacidose metabólica, exantema difuso, alopecia, convulsões, deficiência mental

AR

Acidemia metilmalômca (mutase, racemase CblA -B , -D )

Metilmalonil-CoA mutase/ racemase ou cobalamina redutase/ adenosiltransferase

Cetoacidose metabólica, hiperamonemia. hipertonla, letargia, coma, intolerância às proteínas, deficiência mental, hiperglicemia

AR

[

Nota: AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; Cbi, cobalamina; DHPR, diidropteritiina redutase; DOPA, diidroxifenilaianina; GABA, ácido 7 -aminobutírico; GTP, guanosina 5’-trifosfato; LX, ligada ao X.

bios (como algumas formas de homocistinúria), ou devido à pos­ sibilidade de apresentarem eles próprios um distúrbio (como defi­ ciência de metilcrotonil CoA carboxilase, acidemia glutárica tipo 1, deficiência primária de carnitina ou defeitosna oxidação dos ácidos graxos). Alguns distúrbios metabólicos podem permanecer assinto­ máticos até a idade adulta, manifestando-se apenas quando o jejum ou um estresse intenso exigem a atividade total das vias metabólicas afetadas para produzir energia. Neste capítulo, são discutidos distúrbios selecionados que ilus­ tram os princípios, as propriedades e os problemas apresentados pe­ los distúrbios do metabolismo dos aminoácidos. AS HIPERFENILALANINEMIAS

As hiperfenilalaninemias (Quadro 364.1) resultam de uma redução na conversão da fenilalanina em tirosina. A mais comum e clinica­ mente importante é afenilcetonúria (frequência de 1:10.000), uma doença autossômica recessiva caracterizada por maiaores concen­ trações de fenilalanina e seus subprodutos nos líquidos corporais, bem como por deficiência mental grave se o distúrbio não for tratado na lactância. Resulta de uma redução da atividade da fe­ nilalanina hidroxilase (fenilcetonúria com deficiência de PAH). O acúmulo de fenilalanina inibe o transporte de outros aminoácidos necessários à síntese das proteínas ou neurotransmissores, diminui a síntese e aumenta a degradação da mielina, produzindo a forma­ ção inadequada de norepinefrina e serotonina. A fenilalanina é um inibidor competitivo da tirosinase, uma enzima essencial na via de síntese da melanina, inibição que acarreta a hipopigmentação dos cabelos e da pele. As crianças com fenilcetonúria clássica não tra­ tadas são normais ao nascimento, porém não conseguem atingir os marcos de desenvolvimento inicial, apresentam microcefalia e demonstram 0 comprometimento progressivo da função cerebral. Em uma fase mais avançada da vida, os principais problemas clí­ nicos são hiperatividade, convulsões e deficiência mental grave. As anormalidades eletroencefalográficas, o odor “ de rato”da pele, dos cabelos e da urina (decorrente do acúmulo de fenilacetato), bem como a tendência à hipopigmentação e eczema completam o qua­ dro clínico devastador. Em contrapartida, as crianças acometidas que são detectadas e tratadas ao nascimento não exibem nenhuma dessas anormalidades. TRATAMENTO

Fenilcetonúria

Para evitar 0 deficiência mental, o diagnóstico e a instituição do tratamento nutricional da fenilcetonúria clássica devem ser rea­

lizados antes de a criança completar 3 semanas de vida. Por esse motivo, efetua-se a triagem, na maioria dos recém-nascidos na América do Norte, Austrália e Europa, pela determinação dos níveis sanguíneos de fenilalanina. Os valores anormais são con­ firmados por meio da análise quantitativa dos aminoácidos plas­ máticos. A restrição alimentar de fenilalanina é habitualmente instituída se os níveis sanguíneos de fenilalanina forem > 300 (xmol/L (5 mg/dL). O tratamento consiste em dieta especial com baixo teor de fenilalanina e suplementada com tirosina, visto que esta se torna um aminoácido essencial na deficiência de fenilala­ nina hidroxilase. Com 0 tratamento, as concentrações plasmáticas de fenilalanina devem ser mantidas entre 60 e 360 |xmol/L (1 e 6 mg/dL). A restrição alimentar deve ser mantida e monitorada indefinidamente. Cerca de 33% de todos os pacientes com fenilce­ tonúria e a maioria daqueles com formas mais leves (fenilalanina < 1.200 |xmol/L à apresentação) têm maior tolerânciaàs proteínas da dieta e manifestam melhora do controle metabólico quando tratados com tetraidrobiopterina (5 a 20 mg/kg/dia), um cofator essencial da fenilalanina hidroxilase. Esse fármaco deve ser usado além da terapia nutricional. As mulheres com fenilcetonúria que são tratadas desde a lac­ tância alcançam a idade adulta e podem engravidar. Se os níveis maternos de fenilalanina não forem estritamente controlados antes e no decorrer da gravidez, a prole correrá maior risco de defeitos congênitos e microcefalia (fenilcetonúria materna).Após 0 nascimento, essas crianças apresentam deficiência mental grave eatraso do crescimento. Os riscos na gravidez podem serminimi­ zados ao manter uma dieta com restrição de fenilalanina durante toda a vida e assegurar rigorosa restrição da fenilalanina 2 meses antes da concepção e durante toda a gestação.

AS H0M0CISTINÚRIAS (HIPER-H0M0CISTEINEMIAS)

As homocistinúrias compreendem sete distúrbios distintos do ponto de vista bioquímico e clínico (Quadro 364.1), que se caracterizam por um aumento da concentração do aminoácido contendo enxofre, a homocistina, no sangue e na urina. A homocistinúria clássica, a mais comum (frequência de 1:200.000), resulta de redução da atividade da cistationina (3-sintase (Fig. 364.1), a enzima dependente do fosfato de piridoxal que con­ densa a homocisteína com a serina, formando cistationina. A maio­ ria dos pacientes apresenta-se entre os 3 e os 5 anos com luxação do cristalino e deficiência mental (em cerca de 50% dos casos). Alguns pacientes desenvolvem compleição marfanoide e evidências radioló­ gicas de osteoporose.

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Podem ocorrer complicações vasculares potencialmente fatais (que afetam as artérias coronárias, renais e cerebrais) durante a pri­ meira década de vida, constituindo a principal causa de morbidade e mortalidade. A homocistinúria clássica pode ser diagnosticada pela análise dos aminoácidos plasmáticos, que revelam níveis eleva­ dos de metionina e a presença de homocistina livre.A homocisteína plasmática total também se mostra extremamente elevada (habi­ tualmente >100 pJVÍ).O tratamento consiste em dieta especial, com restrição de proteína e metionina, além de suplemento de cistina. E m cerca de 50% dos pacientes, a administração de piridoxina oral (25 a 500 mg/dia) produz uma redução da metionina plasmática e da concentração de homocistina nos líquidos corporais. É preciso evitar a deficiência de folato e de vitamina B12por meio de suple­ mentação adequada. A betaína também é eficaz para reduzir os ní­ veis de homocistina. As outras formas de homocistinúria resultam de comprometi­ mento na remetilação da homocisteína em metionina, defeito que pode ser causado pela deficiência de metionina sintase ou disponibi­ lidade reduzida de dois cofatores essenciais, o 5-metihetraidrofolato e a metilcobalamina (metilvitamina B12). A hiper-homocisteinemia refere-se a um aumento na concen­ tração plasmática total de homocisteína com ou sem elevação da homocistina livre (na forma dissulfeto). A hiper-homocisteinemia, na ausência de homocistinúria significativa, é observada em alguns heterozigotos para os defeitos genéticos mencionados anteriormente ou em homozigotos para as variantes mais leves. São também ob­ servadas alterações dos níveis de homocisteína com o aumento da idade, com o tabagismo, em mulheres na pós-menopausa, em pa­ cientes com insuficiência renal, hipotireoidismo, leucemia, doença intestinal inflamatória ou psoríase e durante a terapia com certos fármacos, como o metotrexato, óxido nítrico (ON), isoniazida e alguns agentes antiepilépticos. A homocisteína atua como agente aterogênico e trombofílico. O aumento na homocisteína plasmática totalrepresenta um fator de risco independente para doença arterial coronariana (DAC), doença vascular cerebral e doença arterial pe­

R em etilação

riférica, bem como para trombose venosa profunda (Cap. 241). A homocisteína ésinérgica com a hipertensão e o tabagismo, enquanto é aditiva com outros fatores de risco que predispõem à doença arte­ rial periférica. Além disso, a hiper-homocisteinemia e a deficiência de folato e vitamina B12foram associadas a maior risco de defeitos do tubo neural em mulheres grávidas. Os suplementos vitamínicos mostram-se eficazes para reduzir os níveis plasmáticos de homo­ cisteína nesses casos, embora a redução do risco para doença car­ diovascular e acidente vascular encefálico tenha sido inconsistente entre diferentes estudos. ALCAPT0NÚRIA

A alcaptonúria é um distúrbio raro (frequência de 1:200.000) do catabolismo da tirosina, em que a deficiência de homogentisato 1,2-dioxigenase (também conhecida como ácido homogentísico oxi­ dase)leva à excreção de grandes quantidades de ácido homogentí­ sico na urina e em acúmulo de pigmento do ácido homogentísico oxidado nos tecidos conectivos (ocronose).A alcaptonúria pode não ser reconhecida até a meia-idade, quando se verifica o desenvolvi­ mento de doença articular degenerativa. Antes dessa idade, cerca de 50% dos pacientes pode ser diagnosticada devido à presença de urina escura. Em geral, aparecem focos de pigmento castanho-acinzentado na esclera e escurecimento generalizado da concha, anti-hélice e, por fim, hélice da orelha após os 30 anos de idade. A dor lombar surge habitualmente entre os 30 e os 40 anos de idade. A ar­ triteocronótica é anunciada pela ocorrência de dor, rigideze alguma limitação do movimento dos quadris, joelhos e ombros. A artrite aguda pode assemelhar-se à artrite reumatoide, porém as pequenas articulações são habitualmente preservadas. Ocorre a pigmentação das valvas cardíacas, da laringe, das membranas timpânicas e da pele e, em alguns pacientes, formam-se cálculos renais ou prostáticos pigmentados. Verifica-se o aumento da doença cardiovascular degenerativa em pacientes de idade mais avançada. Deve-se suspei­ tardo diagnóstico em paciente cuja urina escurece até tornar-se ne-

Metionina sintase redutase (cblE)

M etiltransferência

Serina

ATP

G licina

Metionina adenosil transferase (MAT)

M etionina

Endocrinologia e Metabolismo

D im etilglicina

S -adenosil m etionina

Betaína homocisteína metittransferase Betaína

Metiltransferases

H om ocisteína /

Cistationina (3sintase (B6)

Glicina N-metiltransferase

CH S -adenosil h om ocisteína

S-adenosil homocisteína hidrolase

Metiieno tetraidrofolato redutase (MTHFR)

N -m e tilg licin a (S arcosina)

G licina

A denosina

Serina

/

C istationina

Cistationase (B6) H o m osserina

C isteína

Transulfuração

Figura 364.1 Vias, enzimas e coenzimas envolvidas nas homocistinúrias. A metionina transfere um grupo metila durante a sua conversão em homo­ cisteína. Os defeitos na transferência de metila ou no metabolismo subsequente da homocisteína pela cistationina (3-sintase dependente de fosfato de piridoxal (vitami­ na Bg) aumentam os níveis plasmáticos de metionina. A homocisteína é transformada

3218

em metionina por meio de remetilação. Isso ocorre por meio da metionina sintase, uma reação que exige metilcobalamina e ácido fólico. As deficiências nessas enzi­ mas ou a ausência de cofatores estão associadas a níveis diminuídos ou normais de metionina. Em uma via alternativa, a homocisteína pode ser remetilada pela betaína: homocisteína metiltransferase.

gra. O ácido homogentísico na urina é identificado pela análise dos ácidos orgânicos na urina ou por um teste colorimétrico específico. A artrite ocronótica deve ser tratada de modo sintomático (Cap. 332). A nitisinona [2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoiI)-l,3-cicloexanediona], um fármaco utilizado na tirosinemia tipo I, diminui a excreção urinária de ácido homogentísico, porém ainda não foi esclarecido se ela pode prevenir as complicações de longo prazo da alcaptonúria.

TRATAMENTO

O tratamento objetiva interromper o catabolismo e a produção de amônia, fornecendo calorias adequadas (na forma de glicose intravenosa e lipídios no paciente comatoso) e,se necessário, in­ sulina. O excesso de nitrogênio é removido pela administração de fenilacetato e benzoato por via intravenosa (0,25 g/kg como dose inicial e, subsequentemente, como infusão durante 24 h), conju­ gados com a glutamina e glicina, respectivamente, formando mo­ léculas hidrossolúveis de fenilacetilglutamina e ácido hipúrico, de maneira eficiente excretadas na urina. A arginina (200 mg/kg/dia) torna-se um aminoácido essencial (exceto na deficiência de argi­ nase), devendo ser administrada por via intravenosa para o resta­ belecimento da síntese das proteínas. A terapia convencional do edema cerebral com manitol esolução salina hipertônica também deve ser instituída no paciente comatoso. Se essas medidas não conseguirem reduzir a amônia, deverá ser iniciadaimediatamente a hemodiálise. O tratamento crônico consiste em dieta com res­ trição de proteína, suplementos de fenilbutirato (um precursor mais saboroso do fenilacetato), arginina ou citrulina,dependendo do diagnóstico específico. Deve-se considerar a possibilidade de transplante de fígado em pacientes cujos defeitos graves do ciclo da ureia são de difícilcontrole clínico. A hiperamonemia por deficiência funcional de glutamina sintase pode ocorrer em pacientes submetidos a quimioterapia para diferentes neoplasias malignas ou transplantes de órgãos só­ lidos. Vários desses pacientes foram recuperados com êxito da hi­ peramonemia, utilizando o protocolo anteriormente descrito para os defeitos do ciclo da ureia.

DEFEITOS DO CICLO DA UREIA

BIBLIOGRAFIA B

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Distúrbios Hereditários do Metabolismo dos Aminoácidos...

O excesso de amônia gerado a partir do nitrogênio das proteínas é removido pelo ciclo da ureia, um processo mediado por diversas enzimas e transportadores (Quadro 364.1). A ausência completa de qualquer uma dessas enzimas provoca habitualmente hiperamo­ nemia grave em recém-nascidos, enquanto podem ser observadas variantes mais leves em adultos. O acúmulo de amônia e glutamina leva à formação de edema cerebral e provoca toxicidade neuronal direta. As deficiências nas enzimas do ciclo da ureia são individual­ mente raras; entretanto, quando consideradas como grupo, afetam cerca de 1 em 25.000 indivíduos. São transmitidas como caráter au­ tossômico recessivo, com a exceção da deficiência de ornitina trans­ carbamilase, ligada ao X. Os hepatócitos de indivíduos do sexo femi­ nino com deficiência de ornitina transcarbamilase expressam o alelo normal ou mutante devido à inativação aleatória do X, podendo ser incapazes de remover o excesso de amônia se as células mutantes forem predominantes. Os lactentes com defeitos clássicos do cicloda ureia recusam-se a alimentar-se com 1 a 4 dias de vida e apresentam letargia, evo­ luindo para o coma e a morte. As deficiências enzimáticas mais le­ ves manifestam-se na forma de aversão às proteínas, vômitos recor­ rentes, cefaleia, oscilações do humor, fadiga crônica, irritabilidade e desorientação, podendo evoluir para o coma. Pode-se observar também a ocorrência de insuficiência hepática aguda em adultos. Os indivíduos do sexo feminino com deficiência de ornitina trans­ carbamilase ou com formas mais leves de outros defeitos do ciclo da ureia podem ser identificados por ocasião do parto, devido à combinação de jejum involuntário e estresse, que favorecem o cata­ bolismo. O diagnóstico requer a determinação dos níveis plasmáti­ cos de amônia e aminoácidos, bem como do ácido orótico urinário, úteis para diferenciar entre a deficiência de ornitina transcarbami­ lase e a de carbamil fosfato sintase 1 bem como N-acetilglutamato sintase. A hiperamonemia também pode ser causada por doença hepática de qualquer etiologia e várias acidemias orgânicas assim como defeitos na oxidação dos ácidos graxos (estes dois últimos excluídos pela análise dos ácidos orgânicos na urina e perfil plas­ mático de acilcarnitina).

Defeitos do ciclo da ureia

3219

CAPÍTULO

365

Defeitos Hereditários do Transporte de Membrana Nicola Longo

Os transportadores de membrana específicos medeiam a passagem de ampla variedade de substâncias pelas membranas celulares. As classes de substratos consistem em aminoácidos, açúcares, cátions, ânions, vitaminas e água. O número de distúrbios hereditários do transporte de membrana continua aumentando com a identificação de novos transportadores e elucidação da origem molecular de doen­ ças cuja físiopatologia era desconhecida. Os primeiros distúrbios do transporte identificados foram os que acometem o intestino ou o rim, porém os processos de transporte são essenciais à função normal de todos os órgãos. A ocorrência de mutações nas moléculas transpor­ tadoras causa distúrbios do coração, músculos, cérebro, assim como órgãos endócrinos e sensoriais (Quadro 365.1).Os defeitos hereditá­ rios que comprometem o transporte de aminoácidos específicos que podem se manifestar em adultos são discutidos aqui como exemplos das anormalidades encontradas; outros defeitos são considerados em outras partes deste livro. CISTINÚRIA

Endocrinologia e Metabolismo 3220

A cistinúria (frequência de 1 em 10.000 a 1 em 15.000) é um distúr­ bio autossômico recessivo causado por transportadores deficientes no ápice da borda em escova do túbulo renal proximal e nas células do intestino delgado. Caracteriza-se por comprometimento da reab­ sorção e excreção urinária excessiva dos aminoácidos dibásicos lisina, arginina, ornitina e cistina. Como a cistina é pouco solúvel, sua excessiva excreção predispõe à formação de cálculos renais, ureterais evesicais, responsáveis pelos sinais e sintomas do distúrbio. Existem duas variantes da cistinúria. Os homozigotos para ambas as variantes apresentam excreção urinária elevada de cisti­ na, lisina, arginina e ornitina. Os heterozigotos tipo I, geralmente, apresentam excreção urinária normal de aminoácidos, enquanto os heterozigotos não tipo I (antigamente denominados tipos II e III) exibem, em sua maioria, uma elevação moderada na excreção uriná­ ria de cada um dos quatro aminoácidos. O gene da cistinúria tipo I (SLC3A1, cromossomo 2pl6.3) codifica uma glicoproteína de mem­ brana. A cistinúria não tipo I é causada por mutações em SLC7A9 (cromossomo 19ql3), que codifica o transportador de aminoácido b°’ \ A glicoproteína codificada pelo SLC3A1 favorece o correto pro­ cessamento do transportador de membrana b0,+e explica a razão pela qual a ocorrência de mutações em dois genes diferentes causa uma doença semelhante. Os cálculos de cistina são responsáveis por 1 a 2% dos cálculos do trato urinário, porém constituem a causa mais comum dos cálcu­ los em crianças. Os homozigotos para a cistinúria excretam regular­ mente 2.400 a 7.200 (jimol (600 a 1.800 mg) de cistina diariamente. Como a solubilidade máxima da cistina, na faixa fisiológica do pH urinário de 4,5 a 7,0,é de cerca de 1.200 |jumol/L (300 mg/dL), a cisti­ na precisa ser diluída com 2,5 a 7 L de água para prevenir a cristalúria. A formação de cálculos manifesta-se habitualmente nas segunda ou terceira décadas de vida, mas pode ocorrer no primeiro ano de vida. Os sinais e sintomas são os típicos da urolitíase: hematúria, dor no flanco, cólica renal, uropatia obstrutiva e infecção (Cap. 287). A urolitíase recorrente pode levar à insuficiência renal progressiva. Deve-se suspeitar de cistinúria após a observação de cristais hexagonais típicos no sedimento da urina resfriada, acidificada e concentrada, ou depois da realização de um teste de nitroprussiato urinário. A análise quantitativa dos aminoácidos na urina confirma o diagnóstico de cistinúria ao demonstrar a excreção excessiva e se­

letivade cistina, lisina,arginina e ornitina. As medidas quantitativas são importantes para diferenciar os heterozigotos dos homozigotos e acompanhar a excreção de cistinalivre durante o tratamento. O tratamento objetiva evitar a formação de cristaisde cistinapor aumentar o volume urinário e manter um pH alcalino da urina. A ingestão de líquido superior a 4 L/dia é essencial, sendo ideais 5 a 7 L/ dia. A concentração urinária de cistinadeve ser < 1.000 |xmol/L (250 mg/L). A ingestão hídrica diária necessária para manter essa diluição da cistina excretada deve ser distribuída ao longo das 24 horas, com ingestão de um terço do volume total entre a hora de deitar e às 3 horas da manhã. A solubilidade da cistina aumenta acentuadamente acima de um pH de 7,5, e a alcalinização da urina (com citratode po­ tássio) pode serterapêutica. A penicilamina (1 a 3 g/dia) etiopronina (oi-mercaptopropionilglicina, 800 a 1.200 mg/dia, em 4 doses fracio­ nadas) sofrem troca de sulfidrila-dissulfeto com a cistinapara formar dissulfetos mistos. Como esses dissulfetos são muito mais solúveis do que a cistina, a terapia farmacológica pode evitar a formação de cálculos epromover a sua dissolução. A penicilamina pode terefeitos colaterais significativos, de modo que o seu uso deve ser reservado aos pacientes que não respondem à hidratação isolada ou que estão incluídos em uma categoria de alto risco (rim remanescente, insufi­ ciência renal). A dose de penicilamina deve ser aumentada gradual­ mente para limitaros efeitos colaterais. Quando o tratamento clínico falha, a litotripsia por onda de choque, ureteroscopia e nefrolitotomia percutânea mostram-se efetivas para a maioria dos cálculos. A cirurgia urológica a céu aberto é considerada para os cálculos coraliformes complexos, ou quando o paciente apresenta anormalidades renais ou ureterais concomitantes. Alguns pacientes evoluem para a insuficiência renal, necessitando de transplante renal. AMINOACIDÚRIA DIBÁSICA

Esse distúrbio caracteriza-se por um defeito na reabsorção tubular renal dos três aminoácidos dibásicos, lisina, arginina e ornitina, mas não da cistina. Existem duas variantes transmitidas de modo autos­ sômico recessivo. Na forma comum de aminoacidúria dibásica (tipo II),também conhecida como intolerância lisinúricaàproteína, os ho­ mozigotos apresentam transporte intestinal deficiente dos aminoáci­ dos dibásicos bem como perdas renais exageradas. E mais comum na Finlândia (1 em 60.000), sul da Itália e Japão, sendo rara em outros locais. O defeito no transporte afeta mais o transporte da membrana basolateral do que a luminal e está associado ao comprometimento do ciclo da ureia. O gene deficiente (SLC7A7,cromossomo 14ql 1.2) codifica o transportador de membrana, y*LAT, que se associa à ca­ deia pesada 4F2 da glicoproteína de superfície celular, formando o transportador completo independente de sódio y+L. As manifestações estão relacionadas com as perdas de ornitina, arginina e lisina. Os pacientes acometidos podem apresentar-se na infância com hepatoesplenomegalia, intolerância à proteína e into­ xicação episódica por amônia. Os pacientes de mais idade podem apresentar osteoporose grave, disfunção renal ou alterações inters­ ticiais nos pulmões. As concentrações plasmáticas de lisina, arginina e ornitina podem estar reduzidas, enquanto a excreção urinária de lisina e ácido orótico estão aumentadas. Pode-se observar o desen­ volvimento de hiperamonemia após a ingestão de cargas de proteína ou na presença de infecções, provavelmente devido a quantidades insuficientes de arginina e ornitina para manter a função adequada do ciclo da ureia. As manifestações clínicas foram atribuídas à hi­ peramonemia, às quantidades insuficientes de lisina para sustentar a síntese da proteína durante o crescimento e à menor produção de óxido nítrico causada pela deficiência de arginina. A terapia consiste em restrição alimentar de proteína e suple­ mentação de citrulina (2 a 8 g/dia), um aminoácido neutro que serve de combustível para o ciclo da ureia quando metabolizado em argi­ nina e ornitina. A doença pulmonar responde aos glicocorticoides ou à lavagem broncoalveolar em alguns pacientes. As mulheres com intolerância à proteína lisinúricaque engravidam correm maior risco de anemia, toxemia e complicações hemorrágicas durante o parto,

QUADRO 365.1

Distúrbios genéticos do transporte de membrana (exemplos selecionados) Substratos individuais

Tecidos que manifestam o defeito de transporte

Cistinúria

Cistina, lisina, arginina, ornitina

Túbulo renal proximal, mucosa jejunal

Aminoacidúria dibásica

Lisina, arginina, ornitina

Doença de Hartnup

Principais manifestações clínicas

Herança

Transportador de cistina dibásica com partilhado SLC3A1, SLC7A9

Nefrolitíase por cistina

AR

Túbulo renal proximal, m ucosa jejunal

Transportador dibásico SLC7A7

Tipo I: benigna Tipo II: intolerância à proteína, hiperam onem ia, deficiência m ental

AR

Am inoácidos neutros

Túbulo renal proximal, mucosa jejunal

Transportador de am inoácidos neutros SLC6A19

Am inoacidúria neutra constante, sintom as interm itentes de pelagra

AR

Má absorção de metionina

Metionina

Mucosa jejunal

Transportador de metionina

Cabelos brancos, deficiência mental, convulsões, episódios de hiperpneia, edema

Provável AR

Histidinúria

Histidina

Túbulo renal proximal, m ucosa jejunal

Transportador de histidina

Deficiência m ental

AR

Im inoglicinúria

Glicina, prolina, hidroxiprolina

Túbulo renal proximal, m ucosa jejunal

Transportador de glicina-im inoácido com partilhado

Nenhuma

AR

Aminoacidúria dicarboxilica

Ácido glutâm ico, ácido aspártico

Túbulo renal proximal, mucosa jejunal

Transportador de am inoácidos dicarboxílicos com partilhados

Nenhuma

Provável AR

Cistinose

Cistina

M em branas lisossôm icas

Transportador de cistina lisossômico CTNS

Insuficiência renal, hipotireoidism o, cegueira

AR

Má absorção de glicose-galactose

D-glicose

Túbulo renal proximal, mucosa jejunal

Transportador de glicose/ galactose dependente de sódio SGLT1

Diarréia aquosa com a ingestão de glicose, lactose, sacarose ou galactose

AR

Defeito do transporte de glicose

D-glicose

Barreira hem atencefálica ubíqua

Transportador facilitador de glicose GLUT1

Convulsões, deficiência m ental

AD

Síndrome de Fanconi-Bickel

D-glicose

Fígado, rins, pâncreas, intestino

Transportador facilitador de glicose GLUT2

Retardo do crescim ento, raquitism o, glicogenose hepatorrenal, hipo e hiperglicem ia

AR

Ácido úrico

Túbulo renal proximal

Transportador de urato SLC22A12

Hipouricem ia, urolitíase de ácido úrico

AR

Cloreto, sulfato

M ucosas ileal e colônica

Trocador de CI7HC03' (DRA)

Hidrâm nio, diarréia aquosa, elevação do cloreto fecal, alcalose m etabólica com depleção de volume, hiperaldosteronism o

AR

Proteinúria, hipercalciúria, nefrocalcinose, nefrolitíase, raquitism o

LX

H ipoglicem ia neonatal, hiperinsulinem ia

AR

Classe de substância e distúrbio

Defeito molecular

Aminoácidos

Hexoses D-galactose

Urato Hipouricemia

Ânions Diarréia clorética congênita

Doença de Dent, raquitism o hipofosfatêm ico recessivo ligado ao X e nefrocalcinose

Cloreto, fosfato

Túbulo renal proximal

Canal de Ci" regulado por voltagem CLCN5

CD

o. 03. Õ' cn

r+

CL

O

CU rs co TD O

Cátions Hipoglicemia hiperinsulinêmica Epilepsia neonatal fam iliar benigna

Potássio Potássio

Célula (3 do pâncreas Cérebro

Receptor de sulfonilureia SUR1, canal de K+ KCNJ11 Canais de K+ regulados por voltagem KCNQ2, KCNQ3

Convulsões neonatais, desenvolvim ento normal

CD Cl

AD

CD

(Continua)

03 =3 03

3221

T QUADRO 365.1

Distúrbios genéticos do transporte de membrana (exemplos selecionados) (Continuação) Substratos individuais

Tecidos que manifestam o defeito de transporte

Defeito molecular

Água

Túbulo coletor renal

Aquaporina 2 (canal de água)

Poliúria. desidratação, hipostenúria

AR

Tiamina

Ubíqua

Transportador de tiam ina SLC19A2

Anem ia m egaloblástica, surdez, diabetes m elito

AR

Deficiência de carnitina

Carnitina

Rim, músculo, coração

Transportador de carnitina 0CTN2

Hipoglicem ia hipocetótica, m iopatiacardiopatia, hipotonia

AR

Deficiência de creatina

Creatina

Cérebro

Transportador de creatina SLC6A8

Deficiência mental, convulsões, hipotonia

LX

Classe de substância e distúrbio

Principais manifestações clínicas

Herança

Água Diabetes insípido nefrogênico tipo II

Vitaminas Anemia m egaloblástica responsiva à tiam ina

Outros

Nota: AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; LX, recessiva ligada ao X.

problemas que podem ser minimizados por meio de tratamento nu­ tricional agressivo e controle da pressão arterial. Os lactentes podem apresentar restrição do crescimento intrauterino, porém têm função neurológica normal. DOENÇA DE HARTNUP

Endocrinologia e Metabolismo 3222

A doença de Hartnup (frequência de 1em 24.000) é um distúrbio au­ tossômico recessivo caracterizado por lesões cutâneas semelhantes à pelagra, manifestações neurológicas variáveis e aminoacidúria neutra e aromática. A alanina, serina, treonina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, glutamina, asparagina e histidina são excretadas na urina em quantidades 5 a 10 vezes o normal, e o transporte intestinal desses aminoácidos é defeituoso. O transporta­ dor de aminoácidos neutros defeituosos B°AT1, codificado pelo gene SLC6A19 no cromossomo 5pl5, localiza-se na membrana apical das células tubulares renais e células intestinais. As manifestações clínicas resultam da deficiência nutricional do aminoácido essencial triptofano, causada pela sua má absorção in­ testinal e renal, bem como de niacina, que deriva, em parte, do me­ tabolismo do triptofano. Apenas uma pequena fração de pacientes com os achados químicos desse distúrbio manifesta uma síndrome semelhante à pelagra, implicando que asmanifestações dependem de outros fatores além do defeito de transporte. Deve-se suspeitar do diagnóstico de doença de Hartnup em todo paciente com manifes­

tações clínicas de pelagra que não apresenta história de deficiência nutricional de niacina (Cap. 74). As manifestações neurológicas e psiquiátricas incluem desde ataques de ataxia cerebelar a labilidade emocional leve até delirium franco, sendo habitualmente acompa­ nhadas de exacerbações da erupção cutânea eritematosa e eczematoide. A febre, luz solar, estresse e terapia com sulfonamida provo­ cam recidivas clínicas. O diagnóstico é estabelecido pela detecção da aminoacidúria neutra, que não ocorre na deficiência nutricional de niacina. O tratamento é direcionado à reposição da niacina econsiste em dieta rica em proteínas bem como suplementação diária de nicotinamida (50 a 250 mg). BIBLIOGRAFIA

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B

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PARTE XVII Distúrbios Neurológicos

SEÇÃO 1

SEÇÃO 3

Distúrbios dos Nervos e dos Músculos

366 Biologia de Doenças Neurológicas...................................... 3224

384

Neuropatia Periférica.......................................................... 3448

367 Abordagem ao Paciente com Doença Neurológica............. 3233

385

Síndrome de Guillain-Barré e Outras Neuropatias Mediadas Imunologicamente.............................................. 3473

386

Miastenia Gravis e Outras Doenças da Junção Neuromuscular................................................................... 3480

387

Distrofias Musculares e Outras Miopatias........................ 3487

388

Polimiosite, Dermatomiosite e Miosite com Corpúsculos de Inclusão..................................................... 3509

0

e47 Questões Especiais Relativas à Avaliação Neurológica para Pacientes Hospitalizados

^

e42 Exame de Triagem Neurológica

^

e43 Vídeo Atlas de Exames Neurológicos Detalhados

368 Exames de Neuroimagem nos Distúrbios Neurológicos . . . 3240 ^

e44 Atlas de Neuroimagens e45 Exames Eletrodiagnósticos nos Distúrbios do Sistema Nervoso: EEG, Potenciais Evocados e EMG

^

e46 Técnica de Punção Lombar

SEÇÃO 2 369 Crises Epilépticas e Epilepsia............................................ . 3251 370 Doenças Vasculares Encefálicas...................................... . 3270 371 Demência.......................................................................... . 3300 372 Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos............................................................... . 3317 373 Distúrbios Atáxicos........................................................... . 3335 374 Esclerose Lateral Amiotrófica e Outras Doenças do Neurônio Motor............................................................. . 3345 375 Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo....................... . 3351 376 Neuralgia do Trigêmeo, Paralisia de Bell e Outros Distúrbios dos Nervos Cranianos...................................... . 3360 377 Distúrbios da Medula Espinal............................................ . 3366 378 Concussão e Outros Traumatismos Cranianos................. . 3377 379 Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso..,. 3382 380 Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes . ,. 3395 381 Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema.... .. 3410 382 Meningite Crônica e Recorrente........................................, . 3435 383 Doenças Devidas a Príons................................................ .. 3441

SEÇÃO 4 389

Síndrome de Fadiga Crônica

Síndrome de Fadiga Crônica............................................. 3519

SEÇÃO 5

Transtornos Psiquiátricos

390

Biologia dos Transtornos Psiquiátricos............................... 3522

391

Transtornos Mentais.......................................................... 3529

SEÇÃO 6 392 Álcool e Alcoolismo............................................................. 3546 393 Abuso e Dependência de Opioides...................................... 3552 394 Cocaína e Outras Drogas Comumente Usadas................... 3556 395 Dependência de Nicotina..................................................... 3560 ®

e48 Doenças Neuropsiquiátricas em Veteranos de Guerra

SEÇÃ01

Diagnóstico de Distúrbios Neurológicos

30

—I m X

<

CAPÍTULO

366

Distúrbios Neurológicos

Biologia de Doenças Neurológicas Stephen L. Hauser M. Flint Beal

O sistema nervoso humano é o órgão da consciência, da cognição, da éticae do comportamento; como tal,é a estruturamais complexa que se conhece. Mais de 33% dos 23.000 genes codificados no genoma humano são expressos no sistema nervoso. O cérebro maduro com­ põe-se de 100 bilhões de neurônios, vários milhões de quilômetros de axônios e dendritos e > 1015sinapses. Os neurônios existem den­ tro de um parênquima denso de células gliais multifuncionais que sintetizam mielina, preservam a homeostase e regulam as respostas imunes. Medidos contra esse cenário de complexidade, os avanços das neurociências moleculares têm sido extraordinários. Este capítu­ lo revê temas selecionados em neurociências que oferecem um con­ texto para a compreensão dos mecanismos fundamentais subjacentes às doenças neurológicas. NEUROGENÉTICA

A paisagem da neurologia foi transformada pela genética molecu­ lar moderna. Mais de 350 genes causadores de doenças diferentes estão identificados, e mais de 1.000 distúrbios neurológicos foram mapeados geneticamente em localizações cromossômicas distintas. Várias centenas de distúrbios neurológicos e psiquiátricos podem atualmente ser diagnosticadas através de teste genético (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db=GeneTests). A maioria desses distúrbios representa mutações altamente penetrantes que causam distúrbios neurológicos raros; de outro modo, representam causas monogênicas raras de fenótipos comuns. Exemplos dos últimos in­ cluem mutações da proteína precursora de amiloide na doença de Alzheimer familiar,aproteína tau associada a microtúbulos (MAPT) na demência frontotemporal e a a-sinucleína na doença de Parkinson. Tais descobertas foram profundamente importantes porque o gene mutante em um distúrbio familiar muitas vezes codifica uma pro­ teína que também está implicada na patogenia (embora sem sofrer mutação) na forma esporádica típica. O mecanismo comum envolve perturbação no processamento e, subsequentemente, na agregação da proteína, levando à morte celular (ver Agregação de proteínas e neurodegeneração, adiante). Há grande otimismo de que distúrbios genéticos complexos, que são causados por combinações de fatores genéticos e ambientais, tornaram-se problemas tratáveis. Os estudos de associação que englo­ bam todo o genoma (GWAS) foram realizados em muitos distúrbios neurológicos complexos, com muitas centenas de variantes identifi­ cadas, sendo que quase todas elas conferem apenas um pequeno au­ mento no risco de doença (1,15-1,5 vezes). GWAS são fundamenta­ dos na hipótese da “ doença comum, variante comum” ,à medida que examinam os alelos de risco potencial que são relativamente comuns (p.ex., >5%) na população geral. Mais de 1000 GWAS foram realiza­ dos até o momento, com sucessos notáveis como a identificação de mais de 50 alelos de risco para esclerose múltipla. Além disso, quan­ do as ferramentas de bioinformática são usadas, variantes de risco podem ser alinhadas nas vias biológicas funcionais para identificar novos mecanismos patogênicos, assim como revelarheterogeneidade 3224

(p.ex.,vias diferentes em indivíduos diferentes). Apesar desses suces­ sos, muitos geneticistas experientes questionam o valor das variantes comuns associadas a doença, particularmente se elas realmente são causadoras ou meramente marcadoras as localizações aproximadas das mutações raras mais importantes - verdadeiramente causadoras. Esse debate estabeleceu o estágio para a próxima revolução na genética humana, tornada possível pelo desenvolvimento de meto­ dologias de sequenciamento de alto débito cada vez mais eficientes e custo-efetivas. Atualmente é possível sequenciar um genoma hu­ mano inteiro em aproximadamente uma hora, a um custo de apenas 4.000 dólares para toda a seqüência de codificação (“ exoma comple­ to” )ou 10.000 dólares para todo o genoma; certamente esses custos irão continuar a cair. Isso torna viável a busca por variações da se­ qüência que causam doença em pacientes isolados com a possibili­ dade de identificar variantes raras que causam doença. A utilidade dessa abordagem foi demonstrada pelo sequenciamento do genoma completo em um paciente com neuropatia de Charcot-Marie-Tooth na qual se identificaram mutações heterozigotas compostas no gene SH3TC2, e onde em seguida se demonstrou que cossegregavam com a doença em outros membros da família. Cada vez mais, também se reconhece que nem todas as doenças ou predisposições genéticas são causadas por alterações simples na seqüência linear de nucleotídios dos genes. À medida que a complexa arquitetura do genoma humano se torna mais bem-definida, muitos distúrbios que resultam de alterações nos números de cópias de ge­ nes (efeitos da “ dose de genes” )resultando em crossing-over desigual provavelmente serão identificados. Até 5-10% do genoma humano consistem em duplicações e deleções não homólogas e essas pare­ cem ocorrer com uma taxa mutacional muito mais alta do que é o caso para mutações de pares base únicos. Os primeiros distúrbios do número de cópias a serem reconhecidos foram a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 A (CMT1A), causada por duplicação do gene que codifica a proteína da mielina PMP22, e a deleção recíproca do gene que causa a propensão hereditária à paralisia por pressão (PHPP) (Cap. 384). Os efeitos da dose de genes estão implicados na etiologia de alguns casos da doença de Parkinson (a-sinucleína), doença de Alzheimer (proteína precursora de amiloide), amiotrofia espinal (sobrevida do neurônio motor 2), o distúrbio desmielinizante da síndrome de Pelizaeus-Merzbacher (proteína proteolipídica 1), leucodistrofia de início tardio (lamina Bl) e uma variedade de dis­ túrbios neurológicos do desenvolvimento. Tornou-se evidente que variações no número de cópias contribuem substancialmente para a variação genômica humana normal de inúmeros genes envolvidos na função neurológica, regulação do crescimento celular e do meta­ bolismo. Também já está claro que efeitos da dose de genes influen­ ciem muitos fenótipos comportamentais, distúrbios do aprendizado e transtornos do espectro autista. As deleções em chlq e chl5q foram associadas a esquizofrenia e deleções em 15q e 16 p com o autismo. Curiosamente, a deleção de 16p também está associada a epilepsia. Duplicações do gene MeCP2 ligado ao X causam autismo em ho­ mens e transtornos psiquiátricos com ansiedade em mulheres, en­ quanto mutações pontuais nesse gene produzem o distúrbio do neurodesenvolvimento síndrome de Rett. A compreensão do papel da variação do número de cópias na doença humana ainda é incipiente. O papel da variação do processamento (splicing) gênico como um fator que contribui para doenças neurológicas é outra área de in­ vestigação ativa. Processamento alternativo refere-se à inclusão de di­ ferentes combinações de éxons no m R N A maduro, resultando no po­ tencial de muitos produtos proteicos diferentes codificados por um único gene. O processamento alternativo representa um mecanismo poderoso para a geração de complexidade e variação, e esse meca­ nismo parece ser altamente prevalente no sistema nervoso, afetan­

I

do processos essenciais como os receptores de neurotransmissores dos por correntes iônicas e canais de íons. A maioria dos canais de e canais iônicos. Várias doenças que decorrem de anormalidades no íons tem sua abertura controlada, o que significa que são capazes de processamento alternativo são conhecidas. U m aumento da inclusão alternar entre conformações que estão abertas ou fechadas à condu­ de transcritos de MAPT contendo o éxon 10 pode causar demên­ tância iônica. Os canais iônicos distinguem-se pelos íons específicos cia frontotemporal. U m processamento aberrante também contribui que conduzem; por sua cinética; e pela presença ou não das carac­ para a patogenia das distrofias musculares de Duchenne, miotônica terísticas de perceberem diretamente a voltagem, estarem ligados a e facioescapuloumeral; ataxia-telangiectasia; neurofibromatose; al­ receptores para neurotransmissores ou outros ligantes como as neugumas ataxias hereditárias; e síndrome do X frágil, entre outros dis­ rotrofinas, ou serem ativados por segundos mensageiros. As diferen­ túrbios. Também é provável que variações sutis do processamento tescaracterísticas de canais iônicos distintos fornecem um meio pelo influenciem muitos distúrbios geneticamente complexos. Por exem­ qual a excitabilidade neuronal pode ser delicadamente modulada nos plo, uma variante de processamento da cadeia a do receptor da in­ níveis celular e subcelular. Os distúrbios nos canais iônicos - canaterleucina 7, que resulta na produção de um receptor mais solúvel e lopatias - são responsáveis por uma lista cada vez maior de doen­ menos fixado à membrana, foi correlacionada com suscetibilidade à ças neurológicas humanas (Quadro 366.1). A maioria é causada por mutações nos genes dos canais iônicos ou por autoanticorpos contra esclerose múltipla (EM) em diferentes populações. A epigenética refere-se aos mecanismos pelos quais os níveis de proteínas desses canais. U m exemplo é a epilepsia, uma síndrome de expressão gênica podem ser modulados delicadamente, não por va­ causas diversas caracterizada por disparos sincrônicos e repetitivos riações na seqüência genética primária do DNA, mas por alterações de potenciais de ação neuronal. Os potenciais de ação normalmente pós-genômicas na estrutura do DNA e da cromatina, que influen­ são gerados pela abertura de canais de sódio e entrada de íons sódio a ciam como, quando e onde os genes são expressos. A metilação do favor do gradiente de concentração intracelular. A despolarização da DNA e a metilação e acetilação de proteínas histonas que interagem membrana neuronal abre os canais de potássio, resultando na saída com o DNA nuclear formando cromatina, são mediadores funda­ de íons potássio, na repolarização, no fechamento do canal de sódio mentais desses eventos. Os processos epigenéticos parecem ser dina­ e na hiperpolarização. Os genes de subunidades do canal de sódio ou micamente ativosatémesmo em neurônios pós-mitóticos. Imprinting de potássio são há muito considerados genes patogênicos candidatos refere-se a uma característica epigenética, presente em um subgrupo em síndromes epilépticas hereditárias, e recentemente taismutações de genes, nos quais a expressão predominante de um alelo é deter­ foram identificadas. Essas mutações parecem alterar a função nor­ minada por seu genitor de origem. Os distúrbios do neurodesen- mal de controle dos canais, aumentando a excitabilidade inerente volvimento diferentes síndrome de Prader-Willi (deficiência mental das membranas neuronais nas regiões onde os canais anormais são leve e anormalidades endócrinas) e síndrome de Angelman (atrofia expressos. Embora as manifestações clínicas das canalopatias variem bas­ cortical, dismielinização cerebelar, perda de células de Purkinje) são exemplos clássicos de distúrbios do imprinting cujas manifestações tante,uma característicacomum éque as manifestações tendem a ser distintivassão determinadas pela origem paterna ou materna do cro­ intermitentes ou paroxísticas, como ocorre na epilepsia, enxaqueca, ataxia, miotonia, ou paralisia periódica. As exceções são distúrbios mossomo cuja região genética crítica 15qll a 13 foiresponsável. Em um estudo de gêmeos monozigóticos discordantes para E M no qual dos canais clinicamente progressivos, como a deficiência auditiva toda a seqüência do DNA, transcriptoma (p.ex., níveis de RNAm) e autossômica dominante. As canalopatias genéticas identificadas até metiloma foram avaliados em todo o genoma, foram identificadas diferen­ ças alélicastentadoras no uso da cópia paterna, comparada com a materna, QUADRO 366.1 Exemplos de canalopatias neurológicas para um grupo de genes. A expressão I Categoria Tipo de canal Ref. Cap. 1 D istúrbio Gene m utante alélica preferencial, seja decorrente G enéticas de imprinting,resistência a inativação do X ou outros mecanismos, prova­ K KCNA1 Ataxias Ataxia episódica 1 373 velmente exerce papel relevante na Ca CACNL1A Ataxia episódica 2 determinação de comportamentos Ataxia espinocerebelar 6 Ca CACNL1A complexos e na suscetibilidade a mui­ tos distúrbios neurológicos e psiquiá­ 14 Enxaqueca hem iplégica fam iliar 1 Ca CACNL1A Enxaqueca tricos. Enxaqueca hemiplégica fa m ilia r 3 Na SCN1A Outro avanço é o desenvolvimen­ K Convulsões fam iliares neonatais KCNQ2, KCNQ3 369 Epilepsia to de modelos murinos transgênicos benignas de doenças neurológicas, que foi par­ Na Epilepsia generalizada com crises SCN1B ticularmente frutíferona produção de febris plus modelos relevantes para a doença de 387 SCN4A Paralisia periódica hiperpotassêm ica Na Paralisia Alzheimer, a doença de Parkinson, a periódica CACNL1A3 Paralisia periódica hipopotassêm ica Ca doença de Huntington e a esclerose lateralamiotrófica. Esses modelos são 387 Cl CLCN1 M iotonia M iotonia congênita úteistanto para o estudo da patogenia SCN4A Na Paramiotonia congênita da doença como no desenvolvimento 30 KCNQ1, KCNE1 K Surdez Síndrome de Jervell e Lange-Nielsen e teste de novas terapias. Modelos em (surdez, intervalo QT prolongado e Caenorhabditis elegans e Drosophila arritm ia) também foram extremamente úteis, KCNQ4 K Surdez progressiva autossôm ica particularmente no estudo de m o ­ dominante dificadores genéticos bem como em intervenções terapêuticas. A u to im u n e s CANAIS IÔNICOS E CANALOPATIAS

O potencial de repouso dos neurônios e os potenciais de ação responsáveis pela condução de impulsos são gera-

Paraneoplásicas

Encefalite límbica

Kv1

—

101

Neuromiotonia adquirida

Kv1

—

101

Ataxia cerebelar

Ca (tipo P/Q)

—

101

Síndrome de Lambert-Eaton

Ca (tipo P/Q)

—

101

o-

CQ

o '

oo CO

3225

Distúrbios Neurológicos 3226

o presente são distúrbios incomuns causados por mutações óbvias nos genes dos canais. À medida que o repertório completo dos canais iônicos humanos e das proteínas relacionadas forem identificados, é provável que novas canalopatias sejam descobertas. Além dos distúr­ bios raros que resultam de mutações óbvias, é possível que variações alélicas menos penetrantes nos genes dos canais ou no seu padrão de expressão possam originar suscetibilidade a algumas formas apa­ rentemente esporádicas de epilepsia, enxaqueca ou outros distúrbios. Por exemplo, mutações no gene Kir2.6 do canal de potássio foram encontradas em muitos indivíduos com paralisia periódica hipopo­ tassêmica tireotóxica, um distúrbio semelhante à paralisia periódica hipopotassêmica mas precipitado por estresse decorrente de tireoto­ xicose ou carga de carboidratos. NEUROTRANSMISSORES E SEUS RECEPTORES

A neurotransmissão sináptica é o meio predominante pelo qual os neurônios se comunicam entre si.Os neurotransmissores clássicos são sintetizados na região pré-sináptica da terminação nervosa, armazenados em vesículas, e liberados na fenda sináptica, onde se ligam a receptores na célula pós-sináptica. Os neurotransmissores secretados são eliminados por recaptação para dentro do neurônio pré-sináptico (ou glia), por difusão para longe da fenda sináptica e/ ou por inativação específica. Além dos neurotransmissores clássicos, identificaram-se muitos neuropeptídios como neurotransmissores definidos ou prováveis; estes incluem a substância P,a neurotensina, as encefalinas, a p-endorfina, a histamina, o polipeptídio intestinal vasoativo, a colecistocinina, o neuropeptídio Y e a somatostatina. Os neurotransmissores peptídicos são sintetizados no corpo celu­ lar em vez de na terminação nervosa e podem colocalizar-se com os neurotransmissores clássicos em neurônios isolados. Inúmeros neuropeptídios são importantes na modulação da dor, incluindo a substância P e o peptídio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), que causa cefaleias parecidas com enxaqueca nos pacien­ tes. Consequentemente, os antagonistas do receptor CGRP foram desenvolvidos e mostraram-se eficazes no tratamento das cefaleias do tipo enxaqueca. O óxido nítrico e o monóxido de carbono são gases que também parecem funcionar como neurotransmissores, em parte por sinalização de maneira retrógrada da célula pós-sináptica para a pré-sináptica. Os neurotransmissores modulam a função das células pós-sinápticas por ligação a receptores específicos, dos quais existem dois tipos principais. Os receptores ionotrópicos são canais iônicos diretos que se abrem após a união com o neurotransmissor. Os receptores metabotrópicos interagem com proteínas G, estimulando a produção de segundos mensageiros e ativando proteinoquinases, que modulam uma variedade de eventos celulares. Os receptores ionotrópicos são estruturas com múltiplas subunidades, enquanto os receptores metabotrópicos compõem-se apenas de subunidades únicas. Uma dife­ rença importante entre os receptores ionotrópicos emetabotrópicos é que a cinéticados efeitosdos primeiros é rápida (geralmente < 1 ms), pois a ligação do neurotransmissor altera diretamente as proprieda­ des elétricasda célulapós-sináptica, enquanto os receptores metabo­ trópicos funcionam durante períodos de tempo mais longos. Essas propriedades diferentes contribuem para o potencial de sinalização seletiva e finamente modulada pelos neurotransmissores. Os sistemas de neurotransmissores são perturbados em um grande número de distúrbios clínicos, dos quais alguns exemplos são descritos no Quadro 366.2. U m exemplo é o envolvimento dos neurônios dopaminérgicos provenientes da substância negra do mesencéfalo e dirigidos para o estriado (via nigroestriatal) na doença de Parkinson e em dependentes de heroína após a ingestão da toxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetraidropiridina). Um segundo sistema dopaminérgico que surge no mesencéfalo é a via mediocorticolímbica, que está implicada na patogenia de comportamentos de adição que incluem a recompensa com drogas ilícitas. Seus componentes mais importantes incluem a área do tegmento ventral (ATV) mesencefálica, o feixe prosencefálico mediano e o nucleus acumbens (Fig. 390.2). A via colinérgica que se origina no

núcleo basal de Meynert desempenha um papel na função de memó­ riana doença de Alzheimer. As drogas aditivas compartilham a propriedade de aumentar a liberação de dopamina no nucleus acumbens. A anfetamina aumen­ ta a liberação intracelular de dopamina por vesículas e reverte o transporte de dopamina através dos transportadores de dopamina. Os pacientes propensos à adição mostram maior ativação do nucleus acumbens após a administração de anfetamina. A cocaína liga-se a transportadores de dopamina e inibe a recaptação de dopamina. O etanol inibe os neurônios inibitórios na ATV, levando ao aumento da liberação de dopamina no nucleus acumbens. Os opioides também desinibem os neurônios dopaminérgicos ligando-se aos receptores (jlexpressos por interneurônios que contêm ácido 7 -aminobutírico (GABA) na ATV A nicotina aumenta a liberação de dopamina por ativação dos receptores nicotínicos de acetilcolina nos corpos celula­ res e nos terminais nervosos dos neurônios dopaminérgicos da ATV. O tetraidrocanabinol, o ingrediente ativo da maconha, também au­ menta os níveis de dopamina no nucleus acumbens. O bloqueio de dopamina no nucleus acumbens elimina os efeitos gratificantes das drogas adictivas. Nem toda a comunicação intercelular no sistema nervoso ocor­ re através de neurotransmissão. As junções abertas (gap junctions) propiciam condução elétricadireta entre neurônios e também criam aberturas para a difusão de íons e metabólitos entre células. Além dos neurônios, as junções abertas são espalhadas na glia, criando um sincício que protege os neurônios por remoção do glutamato e do potássio do ambiente extracelular. As junções abertas consistem em proteínas transmembrana denominadas conexinas, que se dis­ põem em pares através de células adjacentes. Os mecanismos que envolvem as junções abertas foram relacionados com vários distúr­ bios neurológicos. Mutações da conexina 32, uma proteína da jun­ ção aberta expressa pelas células de Schwann, são responsáveis pela forma ligada ao X da doença de Charcot-Marie-Tooth. Mutações em uma das duas proteínas da junção aberta expressas na orelha interna - conexina 26 e conexina 31 - resultam em perda auditi­ va progressiva autossômica dominante (Cap. 30). Ondas de cálcio gliais mediadas pelas junções abertas também parecem explicar 0 fenômeno de depressão propagada associado às auras de enxaqueca e à marcha das descargas epilépticas. A depressão propagada é uma resposta neural que sucede uma variedade de estímulos diferentes e caracteriza-se por expansão circunferencial de um potencial negati­ vo, que se propaga a uma velocidade típica de 2 0 m/s e está associa­ do a aumento do potássio extracelular. VIAS DE SINALIZAÇÃO E TRANSCRIÇÃO GÊNICA

A questão fundamental de como a memória, o aprendizado e o pen­ samento são codificados no sistema nervoso será provavelmente esclarecida pela identificação das vias de sinalização envolvidas na diferenciação neuronal, orientação axonal e formação de sinapses, e por uma compreensão de como essas vias são moduladas com a experiência. Muitas famílias de fatores de transcrição, cada qual abrangendo múltiplos componentes, são expressas no sistema ner­ voso. A elucidação dessas vias sinalizadoras começou a esclarecer as causas de diversos distúrbios neurológicos, incluindo distúrbios he­ reditários da cognição como o deficiência mental ligado ao X. Este problema acomete aproximadamente 1de 500 meninos, e estudos de ligações genéticas em diferentes famílias sugeriram que até 60 genes distintos codificados pelo cromossomo X podem estar implicados. A síndrome de Rett, uma causa comum de deficiência mental pro­ gressivo ligado ao X (dominante) em meninas, decorre de mutação em um gene (MECP2)que codifica uma proteína de ligação ao DNA envolvida na repressão da transcrição. Como 0 cromossomo X é res­ ponsável por apenas cerca de 3% do DNA da linhagem germinati­ va, por extrapolação, o número de genes que potencialmente con­ tribuem para os distúrbios clínicos da inteligência humana deve ser muito grande. Conforme discutido adiante, há evidências crescentes de que a transcrição gênica anormal pode desempenhar um papel nas doenças neurodegenerativas, como a doença de Huntington, na

QUADRO 366.2

Principais neurotransmissores clássicos

Neurotransmissor

A natom ia

M anifestações clínicas

Acetilcolina (ACh)

Neurônios m otores na medula espinal à junção neurom uscular

Acetilcolinesterases (gases neurais)

O

I

Miastenia gravis (anticorpos antirreceptor de ACh) Síndromes m iastênicas congênitas (m utações em subunidades do receptor de ACh)

CH3— C— O— CH 2— N— (CH 3)3

Síndrome de Lambert-Eaton (anticorpos contra canais de Ca prejudicam a liberação de ACh)

Prosencéfalo basal à córtex difuso

Doença de Alzheim er (morte celular seletiva) Epilepsia do lobo frontal autossôm ica dominante (mutações no receptor de ACh no SNC) Doença de Parkinson (tremor)

Interneurônios no estriado Sistem a nervoso autônom o (parassim pático pré e pós-ganglionar; sim pático pré-ganglionar) Dopamina

Substância negra à estriado (via nigroestriatal)

Doença de Parkinson (m orte celular seletiva) Parkinsonism o por MPTP (toxina transportada para dentro dos neurônios)

Substância negra à sistema límbico e córtex difuso

Adição, distúrbios do com portam ento

Núcleo arqueado do hipotálam o à adenoipófise (através de veias portas)

Inibe a secreção de prolactina

Locus ceruleus (ponte) - > sistem a límbico, hipotálam o, córtex

Transtornos do hum or (inibidores da MAOA e tricíclicos aum entam a NE e melhoram a depressão)

Bulbo à locus ceruleus, medula espinal

Ansiedade

Neurônios pós-ganglionares do sistem a nervoso sim pático

Síndrome de taquicardia ortostática (mutações no transportador de NE)

Núcleos da rafe pontina à projeções difusas

Transtornos do hum or (ISRS melhoram a depressão)

HO HO —

> - C H 2— C H 2— N H 3

N orepinefrina (NE) HO H° - A

j )— C H — C H 2— N H 2

Biologia de Doenças Neurológicas

Botulismo (a toxina com prom ete a liberação de ACh por exocitose)

OH Serotonina HO

-c

h

2—

c h

2—

n h

Via da dor na enxaqueca

2 Bulbo/ponte à corno dorsal da medula espinal

Via da dor

Principal neurotransm issor inibitório no cérebro; interneurônios corticais difusos e vias de projeção longas

Síndrome da pessoa rígida (anticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâm ico. a enzima biossintética de GABA)

H Ácido -v-aminobutírico (GABA) H 2N — C H 2— C H 2— C H 2— C O O H

Epilepsia (a gabapentina e o ácido valproico aumentam o GABA) Glicina H 2N — C H 2— C O O H Glutamato H 2N — C H — C H 2— C H 2— C O O H

Principal neurotransm issor inibitório na medula espinal

Principal neurotransm issor excitatório; localizado em todo o SNC, incluindo células piram idais corticais

COOH

Espasticidade Hiperexplexia (síndrome do sobressalto mioclônico) decorrente de m utações no receptor de glicina Crises epilépticas devidas à ingestão de ácido domoico (análogo do glutam ato) Encefalite de Rasmussen (anticorpos contra o receptor 3 de glutam ato) Morte celular excitotóxica

Abreviações: SNC, sistema nervoso central; MAOA, monoaminoxidase A; MPTP, 1 -metil-4-fenil-1,2,3,6 -tetraidropiridina; ISRS, inibidor seletivo da recaptação da serotonina.

qual proteínas com expansões de poliglutamina ligam-se a fatores de transcrição e os seqüestram. U m fator de transcrição crítico à sobre­ vida neuronal é a proteína CREB (proteína de ligação ao elemento responsivo ao monofosfato de adenosina cíclico),que também exerce papel importante na memória no hipocampo. MIELINA

A mielina é a substância isolante de múltiplas camadas que circun­ da os axônios e acelera a condução de impulsos ao permitir que os potenciais de ação saltem entre regiões desnudas dos axônios (nodos de Ranvier) e ao longo de segmentos mielinizados. Interações moleculares entre a membrana de mielina e o axônio são essenciais

para manter a estabilidade, função e tempo de vida normal de am­ bas as estruturas. Em geral, um único oligodendrócito embainha múltiplos axônios no sistema nervoso central (SNC), enquanto no sistema nervoso periférico (SNP) cada célula de Schwann mieliniza um único axônio. A mielina é um material rico em lipídio formado por um processo espiralado da membrana da célula mielinizante em torno do axônio, criando várias camadas duplas da membrana que se sobrepõem estreitamente (mielina compacta) por meio de inte­ rações de proteínas carregadas. Diversos inibidores do crescimento axonal são expressos nas lamelas mais internas (periaxonal) da mem­ brana de mielina (ver Células-tronco e transplante, adiante). Vários distúrbios neurológicos clinicamente importantes são causados por mutações hereditárias nas proteínas da mielina do SNC ou do SNP 3227

Distúrbios Neurológicos

(Fig. 366.1). Os componentes da mielina também têm propensão a servirem de autoantígenos nas afecções desmielinizantes autoimunes (Fig. 366.2). Especificação para células precursoras de oligodentrócitos (CPO) é transcripcionalmente regulada pelos genes Olig2 e Yin Yang 1, enquanto a mielinização mediada por oligodentrócitos pós-mitóticos depende de um fatorde transcrição diferente, ofatorregu­ lador do gene da mielina (FRM). É notável que no cérebro do adulto normal números grandes de CPO [expressando receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGFR-a) e NG2] são amplamente distribuídos mas não mielinizam axônios, mesmo am­ bientes desmielinizantes como lesões de EM. A caracterização dessas células, incluindo uma compreensão de sua regulação transcricional e papéis funcionais, poderia resultar em novas abordagens à remielinização e reparo cerebral. FATORES NEUROTROFICOS

Os fatores neurotróficos (Quadro 366.3) são proteínas secretadas que modulam o crescimento, a diferenciação, o reparo e a sobrevida neuronais; alguns têm funções adicionais,incluindo papéis na neuro­ transmissão e na reorganização sináptica envolvida no aprendizado e na memória. A família de neurotrofinas (NT) engloba o fator de crescimento neural (NGF), fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), NT3 e NT4/5. As neurotrofinas atuam nos receptores TrK e p75 a fim de promover a sobrevida dos neurônios. Em virtude dos seus efeitos promotores da sobrevida e antiapoptóticos, os fatores neurotróficos são, em tese, excelentes candidatos ao tratamento de distúrbios caracterizados pela morte prematura de neurônios, como a esclerose lateralamiotrófica (ELA) e outras doenças degenerativas

PM P 22

MOG

Proteína básica da m ielina i r i r m — u m -------m

\

/ T

MAG GM1

*

—

)^

--------------------( P roteína basica da m ielina

\ G Q 1b

V

C x32

Figura 366.1 Arquitetura molecular da bainha de mielina ilustrando as pro­ teínas mais importantes relacionadas com doenças. A ilustração representa uma combinação da mielina do SNC e do SNP. As proteínas restritas à mielina do SNC são mostradas em verde, as proteínas da mielina do SNP são roxas e as proteínas presentes no SNC e SNP são vermelhas. No SNC, os distúrbios alélicos ligados ao X, como a doença de Pelizaeus-Merzbacher e uma variante da paraplegia espástica familiar, são causados por mutações no gene da proteína proteolipídica (PLP), que normalmente promove a compactação extracelular entre lamelas adjacentes da mie­ lina. 0 homólogo da PLP no SNP é a proteína P0, cujas mutações causam a neuropa­ tia doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) tipo 1B. A forma mais comum de CMT é o subtipo 1 A, causado por uma duplicação do gene PMP22, deleções de PMP22 são responsáveis por outra neuropatia hereditária denominada propensão hereditária à paralisia por pressão (Cap. 384). Na esclerose múltipla (EM), a proteína básica da mielina (MBP) e a proteína quantitativamente menor do SNC, glicoproteína da mielina dos oligodendrócitos (MOG), provavelmente são antígenos das células T e B, respectivamente (Cap. 380). A localização da MOG na lamela mais externa da membrana de mielina do SNC fa­ cilita seu ataque por autoanticorpos. No SNP, autoanticorpos contra gangliosídios da mielina são implicados em diversos distúrbios, incluindo GQ1 b na variante de Fisher da síndrome de Guillain-Barré, GM1 na neuropatia motora multifocal e componentes de sulfatídio da glicoproteína associada à mielina (MAG) nas neuropatias periféricas associadas a gamopatias monoclonais (Cap. 385),

3228

dos neurônios motores. Camundongos com mutações “ por nocaute” que não possuem receptores para o fator neurotrófico ciliar (CNTF) ou BDNF mostram perda de neurônios motores, e a morte experi­ mental de neurônios motores pode serimpedida por tratamento com diversos fatores neurotróficos, incluindo CNTF, BDNF e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Contudo, em estudos clí­ nicos da fase 3, os fatores de crescimento foram ineficazes na ELA humana. O fator de crescimento fator neurotrófico derivado da glia (GDNF) é importante à sobrevida de neurônios dopaminérgicos. In­ fusões diretas de GNDF mostraram promessa inicial na doença de Parkinson (DP) mas os benefícios não foram replicados em um es­ tudo clínico maior. CELULAS-TRONCO E TRANSPLANTE

O sistema nervoso étradicionalmente considerado um órgão não mitótico, em particular no que diz respeito aos neurônios. Estes concei­ tos foram contestados pela descoberta de que existem células-tronco ou progenitoras neurais no SNC adulto que são capazes de diferen­ ciação, migração por longas distâncias e arborização axonal extensa e formação de sinapses com alvos apropriados. Essas capacidades tam­ bém indicam que o repertório de fatores essenciais ao crescimento, à sobrevida, à diferenciação e à migração dessas células está presente no sistema nervoso maduro. Em roedores, as células-tronco neurais, definidas como células progenitoras capazes de diferenciação em cé­ lulasmaduras da linhagem neural ou glial,foram experimentalmente propagadas a partir do SNC e dos tecidos neuroectodérmicos fetais, e também de regiões da matriz germinativa e do epêndima no adulto. O tecido do SNC fetal humano também é capaz de diferenciação em células com morfologia de neurônios, astrócitos e oligodendrócitos quando cultivadas na presença de fatores de crescimento. Quando o repertório de sinais necessários para a especificação do tipo celular for mais bem compreendido, será possível dirigir in vitro a diferenciação em subpopulações neurais ou gliais específi­ cas; essas células também poderiam ser construídas para expressar moléculas terapêuticas. Outra abordagem promissora é utilizarfato­ res de crescimento, como o BDNF, para estimular as células-tronco endógenas a proliferarem e migrarem para área de lesão neuronal. A administração de fator de crescimento epidérmico com fator de crescimento de fíbroblastos reconstituiu até 50% dos neurônios CAI do hipocampo 1 mês após isquemia global em ratos. Os novos neu­ rônios construíram conexões e aumentaram o desempenho em uma tarefa de memória. U m maior avanço foi o desenvolvimento de células-tronco pluripotentes induzidas. Usando essa técnica, células somáticas adultas como os fíbroblastos cutâneos foram tratadas com quatro fatores de pluripotência (SOX2, KLF4, cMYC e Oct4) e isso gera células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Essas células-tronco derivadas do adulto evitam as questões éticas de utilização de células-tronco de­ rivadas de embriões humanos. O desenvolvimento dessas células é uma grande promessa tanto para o estudo dos mecanismos da doença como para o teste de tratamentos. Não há consenso sobre a melhor maneira de gerar ediferenciariPSC; entretanto, técnicaspara evitaro uso de vetoresviraise o uso de sistemas Cre-Iox para remover fatores de reprogramação resultam em uma melhor combinação de perfis de expressão gênica com aqueles das células-tronco embrionárias. Até o momento, células iPSC foram produzidas a partir de pacientes com todas as principais doenças neurodegenerativas humanas e estudos que as utilizam estão em andamento. Embora as células-tronco representem uma imensa promes­ sa para o tratamento de doenças neurológicas debilitantes, como a doença de Parkinson e o traumatismo raquimedular, deve-se enfati­ zar que a aplicação médica ainda está engatinhando. Grandes obstá­ culos são ageração de subtipos de neurônios definidos pela posição e pelo neurotransmissor e seu isolamento como populações puras das células desejadas. Isso é crucial para evitar a persistência de células-tronco embrionárias (TE) indiferenciadas, que podem gerar tumo-

Desencadeamento Adesão forte

Rolagem

Extravasamento

C élula

Fluxo Linfócito ativado G e latinases Integrina a 4 \ — VCAM \

Lâm ina basal E ndotélio da barreira hem atencefálica

Q u im io cina s e citocinas

M icróglia/m acrófagos

A stró cito s

N/I i r* rr» n I i a / m o n r r\4 o n n e

P roteínas do cho q u e té rm ico?

A tivação da cé lula T

ativados R eceptor de Fc

Q u im iocinas IL-1, IL-12

Biologia de Doenças Neurológicas

^

A ntico rp o co m p le m e nto

Tecido cerebral TNF, IFN, radicais livres, a m inas vasoativas, com plem ento, proteases, citocinas, eicosanoides

\ Figura 366.2 Modelo da encefalomielite alérgica experimental (EAE). As etapas cruciais no desencadeamento e progressão da doença incluem a ativação periférica das células T autorreativas preexistentes; endereçamento ao SNC e ex­ travasamento através da barreira hematencefálica; reativação das células T por autoantígenos expostos; secreção de citocinas; ativação da micróglia e astrócitos

res. O estabelecimento de conexões neurais apropriadas e o controle aferentetambém é fundamental. Por exemplo, neurônios motores TE humanos deverão ser introduzidos em múltiplos segmentos do neuroeixo, e então seus axônios terão de regenerar-se da medula espinal à musculatura distai.

QUADRO 366.3

Fatores neurotróficos

Família de neurotrofinas Fator de crescimento neural

Família dos fatores de crescim ento transform ador p

Fator neurotrófico derivado do encéfalo

Família de fatores neurotróficos derivados da glia

Neurotrofina 3

N eurturina

Neurotrofina 4 Neurotrofina 6 Família das citocinas Fator neurotrófico ciliar Fator inibitório da leucemia Interleucina 6 Cardiotrofina 1

Persefina Família de fatores de crescimento de fibroblastos Fator de crescim ento de hepatócitos Família de fatores de crescim ento sem elhantes à insulina (IGF) IGF-1 IGF-2

e recrutamento de uma onda inflamatória secundária; e destruição da mielina me­ diada imunologicamente. ICAM, molécula de adesão intercelular; LFA-1, antígeno associado á função linfocitária 1; VCAM, molécula de adesão às células vasculares; IFN, interferon; IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral.

O transplante experimental de neurônios dopaminérgicos fe­ tais humanos em pacientes com doença de Parkinson mostrou que as células transplantadas podem sobreviver dentro do estriado do hospedeiro; contudo, alguns pacientes apresentaram discinesias incapacitantes e esta abordagem não está mais em desenvolvimento clínico. As células TE humanas podem se diferenciar em neurônios dopaminérgicos, que revertem os sintomas da doença de Parkinson em modelos experimentais com animais. Estudos de transplante em pacientes com doença de Huntington também relataram resultados promissores, embora muito preliminares. As células precursoras de oligodendrócitos transplantadas em camundongos com um distúr­ bio desmielinizante migraram efetivamente no novo ambiente, inte­ ragiram com axônios e mediaram a mielinização; essas experiências aumentam a esperança de que estratégias de transplante semelhantes poderão ser exeqüíveis nos distúrbios humanos da mielina, como a EM. A promessa das células-tronco para o tratamento de doenças neurodegenerativas e traumatismos neurais é grande, mas o desen­ volvimento tem sido prejudicado por questões não resolvidas acerca da segurança (incluindo o risco teórico de transformação maligna das células transplantadas), ética (particularmente acerca do uso de tecido fetal) e eficácia. No cérebro em desenvolvimento, a matriz extracelular fornece si­ nais estimuladores e inibitórios que promovem a migração neuronal, expansão de neuritos e extensão dos axônios. Após lesão neuronal, a reexpressão de moléculas inibitórias como proteoglicanas de sulfato

3229

Distúrbios Neurológicos

de condroitina pode prevenir a regeneração tecidual. A condroitinase degradou essas moléculas inibitórias e aumentou a regeneração axonal e recuperação motora em um modelo de traumatismo raquimedular em ratos. Diversas proteínas da mielina, especificamente a Nogo, glicoproteína da mielina de oligodendrócitos (OMGP) e gli­ coproteína associada à mielina (MAG), também podem interferirna regeneração axonal. A sialidase, que cliva uma classe de receptores de MAG, amplia a expansão dos axônios. Anticorpos contra a pro­ teínaNogo promovem a regeneração após isquemia focal ou lesão da medula espinal experimental. A Nogo, O M G P e M A G ligam-se ao mesmo receptor neural, o receptor de Nogo, que medeia sua função inibitóriaatravés de sinalização no receptor p75 de neurotrofinas. MORTE CELULAR - EXCITOTOXICIDADE E APOPTOSE

Excitotoxicidade refere-se à morte celular neuronal causada por ativação de receptores de aminoácidos excitatórios (Fig. 366.3). Evidências convincentes de um papel da excitotoxicidade, espe­ cialmente na lesão neuronal isquêmica, provêm de experiências em modelos animais. Os modelos experimentais de acidente vascular encefálico estão associados a aumento das concentrações extracelulares do aminoácido neurotransmissor excitatório glutamato, e a

lesão neuronal é atenuada por desnervação dos neurônios que con­ têm glutamato ou pela administração de antagonistas do receptor de glutamato. A distribuição de células sensíveis à isquemia correspon­ de estreitamente à dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) (exceto as células de Purkinje cerebelares, que são vulneráveis a hipoxemia-isquemia mas não têm receptores de NMDA); e anta­ gonistas competitivos e não competitivos de N M D A são eficazes na prevenção da isquemia focal. Na isquemia cerebral global, recep­ tores não N M D A [ácido caínico e a-amino-3-hidroxil-5-metil-4isoxazol-propionato (AMPA)] são ativados, e os antagonistas desses receptores são protetores. A lesão cerebral experimental induzida por hipoglicemia também é atenuada por antagonistas de NMDA. A excitotoxicidade não é um evento único, mas uma cascata de lesão celular. A excitotoxicidade causa influxo de cálcio para dentro das células, e boa parte do cálcio é seqüestrada nas mitocôndrias em vez de no citoplasma. O cálcio citoplasmático aumentado causa disfunção metabólica e geração de radicais livres; ativa proteinoquinases, fosfolipases, sintase do óxido nítrico, proteases e endonucleases; e inibe a síntese de proteínas. A ativação da sintase do óxido nítri­ co gera óxido nítrico (NO*), que pode reagir com superóxido (0‘ 2) gerando peroxinitrito (ONOO~), que pode ter papel direto na lesão

Mg2

Mg2*

1

G lutam ato

R eceptor NMDA

Glicina-(D-série)

G lutam ato

R eceptor NMDA

Glicina-(D-série)

G e ra çã o de ATP p re serv ad a

G e ra çã o d e ATP reduzida

T [Ca2*]

t t [Ca2*]

IK

%

I

Tum efação mitocondrial, ruptura d a m em b ran a externa

NOS

t

NOS

A tivação d e PT P

I

NO + O ,

1

í

N O '+ O l

SO D

0 2 ------------ ONOO"

ONOOE stre s se oxidativo

h 2o 2

C a ta la se

------------ *

h 2o

Peróxido d e hidrogênio

I

Peroxinitrito

OH

lon hidrogênio Núcleo ^ O xidação d e p roDteínas teín as *-A lin ír lin s ^ P eroxidação d e lipídios ^ O xidação d e DNA/RNA — Ativação i d e PARS

\

\

1

Núcleo Ativação d a c a s c a ta de c asp ases

1

D epleção de ATP D ep leção d e NAD

i

M orte c elular por a popto se

M o rte celu la r por necrose

Figura 366.3 Participação das mitocôndrias na morte celular. Um insulto excitotóxico grave [A) resulta em morte celular por necrose, enquanto um insulto excitotóxico leve (B) resulta em apoptose. Após um insulto grave (como isquemia), há um grande aumento da ativação por glutamato dos receptores NMDA, aumento das concentrações intracelulares de Ca2+, ativação da óxido nítrico-sintase (NOS) e aumento do Ca2+ mitocondrial e da geração de superóxido seguido pela formação de ONOO'. Esta seqüência acarreta danos a macromoléculas celulares, incluindo o DNA, levando à ativação de poli-ADP-ribose-polimerase (PARS). 0 acúmulo mitocon­ drial de Ca2+ e o dano oxidativo ativam o poro de transição da permeabilidade (PTP), que está vinculado à morte celular excitotóxica. Um insulto excitotóxico leve pode ad­

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vir de uma anormalidade no receptor de aminoácidos excitotóxicos, permitindo maior fluxo de Ca2+, ou de deficiência na função de outros canais iônicos ou da produção de energia, o que pode permitir que o receptor NMDA dependente da voltagem seja ativado por concentrações ambientes de glutamato. Este evento pode então acarre­ tar aumento do Ca2+ mitocondrial e produção de radicais livres, porém com geração de ATP relativamente preservada. Então, as mitocôndrias podem liberar citocromo c (Cit c), caspase 9, fator indutor da apoptose (Aif) e talvez outros mediadores que induzem apoptose. 0 papel preciso do PTP neste modo de morte celular ainda está sendo esclarecido, mas parece haver a participação do transportador de nucleotídios de adenina, o qual é um componente-chave do PTP.

neuronal. Outra via crítica é a ativação de poli-ADP-ribose-polime- topatológica importante das doenças neurodegenerativas. O de­ rase, que ocorre em resposta à lesão do DNA mediada por radicais pósito de (3-amiloide está fortemente implicado na patogenia da livres. Experimentalmente, camundongos com mutações “ por no­ doença de Alzheimer. Mutações genéticas na doença de Alzheimer caute”da sintase do óxido nítrico ou poli-ADP-ribose-polimerase familiar produzem quantidades aumentadas de p-amiloide com 42 neuronal, ou aqueles que hiperexpressam superóxido-dismutase, são aminoácidos, que têm maior propensão a agregar-se, em compara­ ção com o (3-amiloide de 40 aminoácidos. As mutações nos genes resistentes à isquemia focal. Outro aspecto de excitotoxicidade é que se demonstrou que a que codificam a MAPT resultam em alteração do processamento estimulação dos receptores N M D A extrasinápticos medeia a morte de tau e na produção de emaranhados neurofibrilares na demência celular,enquanto a estimulação dos receptores sinápticos éprotetora. frontotemporal e na paralisia supranuclear progressiva. A doença Demonstrou-se que isso desempenha um papel nos modelos muri- de Parkinson familiar está associada a mutações em quinase de re­ nos transgênicos de doença de Huntington, nos quais o uso de baixa petição rica em leucina 2 (KRRK2), a-sinucleína, parkina, PINK1 dose de memantina para bloquear seletivamente os receptores extra­ e DJ-1. PINK1 é uma quinase mitocondrial (ver adiante) e DJ-1 é sinápticos é benéfico. uma proteína envolvida na proteção do estresse oxidativo. A parki­ Embora a excitotoxicidade esteja claramente implicada na pato­ na, que causa doença de Parkinson autossômica recessiva de início genia da morte celular no acidente vascular encefálico, até o presente precoce, é uma ligase da ubiquitina. A característica histopatoló­ o tratamento com antagonistas de N M D A não se mostrou clinica­ gica típica da doença de Parkinson é o corpúsculo de Lewy, uma mente proveitoso. Os potenciais transitórios de receptores (TRP) são inclusão citoplasmática eosinofílica que contém neurofilamentos canais de cálcio que são ativados por estresse oxidativo paralelamente e a-sinucleína. A doença de Huntington e as degenerações cerebeàs vias sinalizadoras excitotóxicas. Além disso, identificaram-se vias lares estão associadas a expansões das repetições de poliglutamina de influxo de cálcio independentes de glutamato através de canais nas proteínas, que se agregam produzindo inclusões intranucleares iônicos sensíveis a ácido. Tais canais transportam cálcio no contexto neuronais. A ELA familiar está associada a mutações da superóxi­ de acidose e depleção de substratos, e seu bloqueio farmacológico do-dismutase e inclusões citoplasmáticas que contêm superóxidoatenua sobremodo a lesão de um acidente vascular encefálico. Esses -dismutase. U m achado importante foi a descoberta de que as in­ canais constituem um alvo em potencial de novos tratamentos para o clusões ubiquitinadas observadas na maioria dos casos de ELA e a acidente vascular encefálico. forma mais comum de demência frontotemporal são compostas de A apoptose, ou morte celular programada, desempenha papel proteína de ligação ao TAR DNA 43 (TDP). Subsequentemente, as importante em situações fisiológicas e patológicas. Durante a em- mutações no gene TDP-43 e nos fundidos no gene sarcoma (FUS) briogênese, as vias apoptóticas operam destruindo neurônios que foram encontradas na ELA familiar. Essas duas proteínas estão deixam de diferenciar-se apropriadamente ou atingir seus alvos. Há envolvidas na regulação da transcrição assim como no metabolis­ evidências crescentes de aumento da taxa de morte celular apoptóti­ mo do RNA. No diabetes insípido neuro-hipofisário autossômico ca em diversas doenças neurológicas agudas e crônicas. A apoptose dominante, mutações da vasopressina resultam em processamento caracteriza-se por encolhimento neuronal, condensação da cromati­ anormal da proteína, acúmulo no retículo endoplasmático e morte na e fragmentação do DNA, enquanto a morte celular necrótica está celular. associada a tumefação citoplasmática e mitocondrial seguida de dis­ Outro mecanismo importante ligado à morte celular é a dinâ­ solução da membrana celular. A morte apoptótica e a morte celular mica mitocondrial, que se refere aos processos envolvidos no movi­ necrótica podem coexistir ou ser eventos seqüenciais, dependendo mento da mitocôndria, assim como na fissão e fusão mitocondrial, da intensidade do insulto desencadeante. As reservas de energia ce­ que desempenham um papel crucial no turnover mitocondrial e na lular parecem ter papel importante nessas duas formas de morte ce­ reposição de mitocôndrias danificadas. A disfunção mitocondrial é lular, com a apoptose favorecida nas condições em que os níveis de fortemente ligada à patogenia de inúmeras doenças neurodegenera­ ATP são preservados. Encontraram-se evidências de fragmentação tivas,como ataxia de Friedreich, que écausada por mutações em uma do DNA em uma série de distúrbios neurológicos degenerativos, in­ proteína de ligação ao ferro que desempenha um papel importante cluindo a doença de Alzheimer, doença de Huntington e ELA. O dis­ na transferência de ferro para agrupamentos de ferro-enxofre na acotúrbio neurológico genético mais bem caracterizado em sua relação nitase e complexo Ie IIda cadeia de transporte de elétrons. A fissão com a apoptose é a amiotrofia espinal infantil (doença de Werdnig- mitocondrial é dependente das proteínas relacionadas com dinamina -Hoffmann), na qual dois genes supostamente envolvidos nas vias da (Drpl), que se liga ao seu receptor Fis, enquanto as mitofuscinas 1e apoptose são responsáveis. 2 (MF 1/2) ea proteína de atrofiaóptica (Opal) são responsáveis pela As mitocôndrias são essenciais no controle das vias apoptóticas fusão da membrana mitocondrial externa e interna, respectivamente. específicas. A redistribuição do citocromo c,bem como do fator in­ As mutações em Mfn2 causam neuropatia de Charcot-Marie-Tooth dutor de apoptose (AIF), a partirdas mitocôndrias durante a apopto­ tipo 2A e mutações em Opal causam atrofia óptica dominante au­ seleva à ativação de uma cascata de proteases intracelulares conheci­ tossômica. Tanto a proteína (3-amiloide como a proteína de hunting­ das como caspases. A apoptose independente de caspases ocorre após ton mutante induzem fragmentação mitocondrial e morte celular lesão do DNA, ativação da poli-ADP-ribose-polimerase e transloca­ neuronal associada a aumento da atividade de Drpl. Além disso, as ção de AIF para o interior do núcleo. A redistribuição do citocromo mutações nos genes que causam doença de Parkinson autossômica c é impedida pela produção excessiva da proteína apoptótica BCL2 recessiva, parkina e PINK1, causam morfologia mitocondrial anor­ e é promovida pela proteína pró-apoptótica BAX. Essas vias podem mal e resultam em prejuízo da habilidade da célula em remover mito­ ser desencadeadas por ativação de um grande poro na membrana côndrias lesionadas por autofagia. interna mitocondrial conhecido como poro de transição da permea­ A principal questão científica atual é se os agregados de proteína bilidade, embora em outras circunstâncias elas ocorram de maneira contribuem para a morte neuronal ou se são apenas espectadores se­ independente. Estudos recentes sugeriram que o bloqueio do poro cundários. Uma grande área de interesse atual em todas as doenças mitocondrial reduz a morte celular secundária a hipoglicemia e is­ neurodegenerativas está em pequenos agregados proteicos denomi­ quemia. Camundongos deficientes em ciclofilina D, proteína-chave nados oligômeros. Esses agregados podem ser as espécies tóxicas de envolvida na abertura do poro de transição da permeabilidade, são (3-amiloide, a-sinucleína e proteínas com poliglutaminas expandi­ resistentes à necrose produzida por isquemia cerebral focal. das, como aquelas associadas à doença de Huntington. Os agrega­ dos proteicos geralmente são ubiquitinados, o que os orienta para AGREGAÇÃO DE PROTEÍNAS E NEURODEGENERAÇÃO degradação pelo componente 26S do proteossomo. A incapacidade A possibilidade de que a agregação de proteínas exerça um papel de degradar os agregados de proteína pode acarretar disfunção ce­ na patogenia das doenças neurodegenerativas é um grande foco lular, redução do transporte axonal e morte celular por mecanismos das pesquisas atuais. A agregação de proteínas é uma marca his­ apoptóticos.

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3231

A autofagia é a degradação dos componentes cistólicos nos lisos­ somos. Há cada vez mais evidências de que a autofagia desempenha um papel importante na degradação dos agregados de proteínas nas doenças degenerativas e está comprometida na doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson e doença de Huntington (DH). A auto­ fagia é particularmente importante para a saúde dos neurônios e a falência da autofagia contribui para a morte celular. Na doença de Huntington, ocorre uma falha no reconhecimento da carga, contri­ buindo para agregados da proteína e morte celular. A rapamicina, que induz autofagia, exerce efeitos terapêuticos benéficos nos mode­ los murinos transgênicos da DA, DP e DH. E m modelos experimentais da doença de Huntington e da de­ generação cerebelar, os agregados de proteína não se correlacionam bem com amorte neuronal epodem serprotetores. U m volume subs­ tancial de evidências sugere que as proteínas mutantes com expan­ sões de poliglutamina nessas doenças ligam-se a fatores de transcri­ ção e que isto contribui para a patogenia das doenças. Na doença de Huntington, há disfunção do corregulador transcricional, PGC-la, regulador fundamental da biogênese mitocondrial. Há evidências de que a função deficiente de PGC-la também é importante tanto na doença de Parkinson como na doença de Alzheimer, tornando-o um alvo atraente para os tratamentos. Os agentes que suprarregulam a transcrição gênica são neuroprotetores em modelos dessas doenças em animais. Criaram-se diversos compostos que bloqueiam a produ­ ção e/ou agregação de (3-amiloide, e esses agentes estão sendo ana­ lisados em estudos clínicos preliminares em seres humanos. Outra abordagem sob investigação é a imunoterapia com anticorpos que ligam (3-amiloide, tau e a-sinucleina. Outro tema emergente é o papel da inflamação crônica e em par­ ticular das micróglias ativadas e imunidade inata (Cap. 314), na pa­ togenia de muitas doenças neurodegenerativas. A ativação de recep­ tores Toll-/*7ce (TLR) na resposta a sinais de reconhecimento padrão a partir de células lesionadas ou envelhecidas, incluindo aquelas mediadas por proteínas de choque térmico ou agregadas, pode desencadear ou amplificar respostas pró-inflamatórias. A de­ generação frontotemporal familiar (Cap. 371) é causada por mutações no gene que codifica progranulina, um fator de crescimento que regula inflamação através da ligação aos receptores do fator de necrose tumoral (FNT).

utilizou-se contraste dependente do nível de oxigênio sanguíneo (BOLD) para obter uma técnica não invasiva rápida de avaliação funcional. Essas técnicas foram utilizadas de maneira fidedigna tan­ to nas ciências comportamentais como cognitivas. U m exemplo é a aplicação da RMf para demonstrar os sistemas de neurônios-espelho, vias imitativas ativadas quando se observam as ações de outros (Fig. 366.4). Acredita-se que os neurônios-espelho sejam importantes para o condicionamento social e em muitas formas de aprendizado, e anormalidades dos neurônios-espelho podem dar origem a alguns transtornos autistas. Os dados também sugerem que a promoção das vias dos neurônios-espelho poderia terpotencial na reabilitaçãoapós um acidente vascular encefálico. Outros exemplos do uso da RMf in­ cluem o estudo da memória. Estudos recentes mostraram que não apenas a atividade hipocampal correlaciona-se com a consolidação da memória declarativa, como também envolve a ativação do córtex pré-frontal ventral mediai. A consolidação da memória ao longo do tempo resultaem menor atividade do hipocampo e ativação progres­ sivamente mais forte na região pré-frontal ventral mediai associada à evocação de memórias consolidadas. A RMf também foi utilizada para identificar seqüências de ativação cerebral envolvidas nos mo­ vimentos normais e alterações na sua ativação associadas a lesão e recuperação, e para planejar procedimentos neurocirúrgicos. A ima­ gem do tensor de difusão é uma técnica de R M recém-desenvolvida que mede a organização axonal macroscópica em tecidos do sistema nervoso; parece ser útil à avaliação da mielina e de lesões axonais, bem como do desenvolvimento cerebral. Os avanços na compreensão do processamento neural levaram ao desenvolvimento da capacidade de demonstrar que os seres humanos têm controle voluntário online dos neurônios do lobo temporal. Outro avanço que tem implicações abrangentes para o desenvol­ vimento de novas intervenções para condições neurológicas, incluin­ do comportamentais, foi o desenvolvimento de estimulação cerebral

NEUROCIÊNCIA SISTÊMICA

Neurociência sistêmica refere-se ao estudo das funções dos neurocircuitos e de como eles se relacionam com a função cerebral, o compor­ tamento, a atividade motora e a cognição. As técnicas de imagens cerebrais, principalmente a R M funcional (RMf) e a tomografia de emissão de pósitrons (PET), possibilitam a investigação de processos cognitivos como a percepção, o discernimento, a atenção e o pensamento. Isto levou a descobertas sobre como as redes de neu­ rônios atuam para produzir o comportamento. Muitos dos estudos atuais procuram determi­ nar a conectividade dos circuitos neurais, como eles operam e como isso pode ser ajustado para expandir o conhecimento dos processos fisio­ lógicos. A RMf utiliza mecanismos de contras­ te relacionados com alterações fisiológicas nos tecidos, e pode-se estudar a perfusão cerebral observando a evolução temporal de alterações no sinal da água cerebral à medida que bolus injetado do contraste paramagnético gadolínio desloca-se através do cérebro. Mais recentemen­ te,a fim de estudar alterações locais intrínsecas relacionadas com o contraste produzidas na oxigenação sanguínea com a atividade cerebral,

Figura 366.4 Os sistemas de neurônios-espelho são ativados bilateralmente durante a imita­ ção. A. Ativações bilaterais (assinaladas em amarelo) em áreas frontais inferiores de neurônios-espelho durante a imitação, medidas por alterações do sinal em RMf BOLD. Em vermelho, ativação durante imitação com a mão direita. Em azul, ativação durante imitação com a mão esquerda. B. Em contraste, há ativação visual primária lateralizada (contralateral) do córtex visual primário para ações imitadas apresentadas no campo visual direito (em vermelho, córtex visual esquerdo) e no campo visual esquerdo (em azul, córtex visual direito). C. Ativação motora primária lateralizada para ações com as mãos imitadas com a mão direita (em vermelho, córtex motor esquerdo) e com a mão esquerda (em azul, córtex motor direito). (De L. Aziz-Zadeh et al.: J Neurosci26:29 64 ,2 0 0 6 .)

profunda como uma intervenção terapêutica altamente eficaz para o t r a t a m e n t o de neurônios com disparos excessivos no núcleo subtalãmico de pacientes com doença de Parkinson e o córtex precingulado em pacientes com depressão.

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;nvolcluinrebral

CAPÍTULO

367

úteis, não substituem a anamnese e o exame físico. A abordagem adequada ao paciente com doença neurológica começa ao lado do paciente e interpreta o problema clínico primeiro em termos anatô­ micos e depois em termos fisiopatológicos; somente depois deve-se cogitar um diagnóstico específico. Esse método garante que a tec­ nologia seja aplicada criteriosamente, um diagnóstico correto seja estabelecido de maneira eficiente e o tratamento seja instituído de maneira diligente.

Abordagem ao Paciente com Doença Neurológica Daniel H. Lowenstein Joseph B. Martin Stephen L. Hauser

MÉTODO NEUROLÓGICO ■ LOCALIZAÇÃO DA(S) LESÃO(ÕES)

As doenças neurológicas são comuns e dispendiosas. De acordo com estimativas recentes pela Organização Mundial de Saúde, distúrbios neurológicos afetam mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo (Quadro 367.1), constituem 6,3% da carga global de doença e cau­ sam 12% das mortes globais. A maioria dos pacientes com sintomas neurológicos procura o auxílio de clínicos gerais e outros clínicos em vez de neurologistas. Como hoje existe tratamento útil para muitos desses distúrbios, uma abordagem hábil ao diagnóstico é importante. Erros comumente advêm da confiança excessiva em exames neurorradiológicos caros e outros exames laboratoriais, os quais, embora QUADRO 367.1 Prevalência das doenças neurológicas e psiquiátricas no mundo

I i imitaespelho imitação ativação adas no

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10 direita

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Abordagem ao Paciente com Doença Neurológica

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Distúrbio

Pacientes, milhões

Distúrbios e neuropatias nutricionais

352

Enxaqueca

326

Traumatismos

170

Doenças cerebrovasculares

61

Epilepsia

50

Demência

24

Infecções neurológicas

18

I

A primeira prioridade é identificar a região do sistema nervoso que provavelmente é responsável pelos sintomas. O distúrbio pode ser delimitado em uma área específica, é multifocal, ou um processo di­ fuso está presente? Os sintomas são restritos ao sistema nervoso, ou surgem no contexto de uma doença sistêmica? O problema atinge o sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso periférico (SNP), ou ambos? Se for no SNC, acomete o córtex cerebral, os núcleos da base, o tronco encefálico, o cerebelo ou a medula espinal? As meninges, sensíveis à dor, estão acometidas? Se for no SNP, o distúrbio localiza-se nos nervos periféricos e,neste caso, os nervos motores ou sensoriais são afetados principalmente, ou uma lesão na junção neu­ romuscular ou no músculo é mais provável? Os primeiros indícios para se definir a área anatômica de en­ volvimento aparecem na anamnese, e então dirige-se o exame físico para confirmar ou excluir essas impressões e esclarecer incertezas levantadas pela anamnese. U m exame físico mais detalhado de uma determinada região do SNC ou do SNP muitas vezes é indicado. Por exemplo, o exame de um paciente que se apresenta com história de parestesias e fraqueza ascendentes deve ser dirigido para se decidir, entre outras coisas, se a localização da lesão é na medula espinal ou nos nervos periféricos. Dor focal no dorso, um nível sensorial medu­ lare incontinência sugerem uma origem na medula espinal, enquan­ to um padrão em bota e luva de perda sensorial sugere neuropatia periférica; arreflexia geralmente indica neuropatia periférica, mas também pode estar presente no choque raquimedular associado a distúrbios agudos da medula espinal.

Fonte: Estimativas da Organização Mundial de Saúde, 2002 a 2005.

3233

Distúrbios Neurológicos

Decidir “ onde estáa lesão”limitaasetiologias possíveis a um nú­ mero finito,manuseável. Além disso, essa estratégiaé uma salvaguar­ da contra erros sérios. Sintomas de vertigem recorrente, diplopia e nistagmo não devem desencadear “ esclerose múltipla”como resposta (etiologia),mas “ tronco encefálico”ou “ ponte”(localização); assim, o diagnóstico de malformação arteriovenosa no tronco encefálico não deixará de ser feito por não ter sido considerado. De modo seme­ lhante, a combinação de neurite óptica e paraparesia espástica deve sugerir inicialmente doença do nervo óptico e da medula espinal; a esclerose múltipla, neurossífilis e deficiência de vitamina B12são dis­ túrbios tratáveis que podem produzir essa síndrome. Depois que a pergunta “ Onde está a lesão?”for respondida, pode-se então cuidar da pergunta “ Qual é a lesão?” ■ FISIOPATOLOGIA

Os indícios da fisiopatologia da doença também podem estar pre­ sentes na anamnese. Os distúrbios neuroniais primários (substância cinzenta) podem apresentar-se como perturbações cognitivas pre­ coces, distúrbios do movimento ou crises epilépticas, enquanto o envolvimento da substância branca produz predominantemente dis­ túrbios dos “ tratos longitudinais”envolvendo asvias motoras, sensoriais,visuaisecerebelares. Os sintomas progressivos esimétricos com frequência têm origem metabólica ou degenerativa; nesses casos, as lesões não costumam ser nitidamente circunscritas. Assim, é impro­ vável que um paciente com paraparesia e nível sensorial na medula espinal tenha a deficiênciade vitamina B12como explicação. O sinto­ ma de Lhermitte (sensação semelhante a um choque elétrico suscita­ da pela flexão do pescoço) decorre da geração ectópica de impulsos nas vias da substância branca e típica da desmielinização na medula espinal cervical; dentre muitas causas possíveis, esse sintoma pode indicar EM em adulto jovem ou espondilose cervical compressiva em uma pessoa mais velha. Sintomas que pioram após exposição ao calor ou exercício podem indicar bloqueio da condução em axônios desmielinizados, como ocorre na EM. U m paciente com episódios recorrentes de diplopia e disartria associados ao exercício ou fadiga pode ter um distúrbio da transmissão neuromuscular, como a mias­ teniagravis. Escotomas visuais que avançam lentamente com bordas luminosas são diagnósticos da depressão cortical propagada, como ocorre na enxaqueca. A ANAMNESE NEUROLÓGICA

A atenção à descrição dos sintomas apresentados pelo paciente e relatados por familiares e outros, com frequência permite a loca­ lização acurada e a determinação da causa provável das queixas, mesmo antes do exame neurológico ser realizado. A anamnese aju­ da a orientar o exame neurológico a seguir. Cada queixa deve ser perscrutada o máximo possível para elucidar a localização da le­ são, a fisiopatologia subjacente provável e etiologias em potencial. Por exemplo, um paciente se queixa de fraqueza do braço direito. Quais são as manifestações associadas? O paciente tem dificulda­ de para pentear os cabelos ou alcançar um objeto superior (proxi­ mal), ou para abotoar uma camisa ou abrir uma garrafa de rosca (distai)? As associações negativas podem ser cruciais. O paciente com hemiparesia direita sem déficit de linguagem provavelmente tem uma lesão (da cápsula interna, tronco encefálico ou medula espinal) diferente daquela do paciente com hemiparesia direita e afasia (hemisfério esquerdo). Outras informações importantes da anamnese incluem: 1. Evolução temporal da doença. É importante determinar o mo­ mento preciso do início e a taxa de progressão dos sintomas apresentados pelo paciente. O início rápido de uma queixa neurológica, ocorrendo dentro de segundos ou minutos, em geral indica um evento vascular, crise epiléptica ou enxaque­ ca. O início de sintomas sensoriais localizados em um membro que se espalham em alguns segundos para partes adjacentes do membro e depois para outras regiões do corpo sugere uma cri­ se epiléptica. U m início mais gradual e sintomas menos bem-localizados indicam a possibilidade de um ataque isquêmico 3234

transitório (AIT). Uma marcha semelhante porém mais lenta de sintomas acompanhados de náuseas ou perturbação visual sugere enxaqueca. A presença de sintomas sensoriais “ positi­ vos”(p. ex., formigamento ou sensações difíceis de descrever) ou movimentos motores involuntários sugere uma criseepilép­ tica;em contraste, a perda transitória de uma função (sintomas negativos) sugere AIT. U m início hesitante em que os sintomas aparecem, se estabilizam e depois avançam ao longo de horas ou dias também sugere doença cerebrovascular; uma história adicional de remissão transitória ou regressão indica que o processo é mais provavelmente isquêmico do que hemorrági­ co. Uma evolução gradual dos sintomas durante horas ou dias sugere um processo tóxico, metabólico, infeccioso ou inflamatório. Sintomas progressivos associados a manifestações sistê­ micas de febre, rigidez de nuca e alteração do nível de cons­ ciência indicam um processo infeccioso. Sintomas recorrentes e remitentes acometendo diferentes níveis do sistema nervoso sugerem E M ou outros processos inflamatórios. Sintomas len­ tamente progressivos sem remissões são típicos dos distúrbios neurodegenerativos, infecções crônicas, intoxicações graduais e neoplasias. 2. Descrição da queixa pelopaciente. As mesmas palavras frequen­ temente significam coisas diferentes para pacientes distintos. “ Tontura”pode implicar síncope iminente, sensação de dese­ quilíbrio ou vertigem rotatória real. “ Dormência”pode signi­ ficar a perda completa da sensibilidade, uma sensação positiva como formigamento ou até mesmo fraqueza. A expressão “ vi­ são turva”pode ser usada para descrever perda visual unila­ teral, como na cegueira monocular transitória ou diplopia. A interpretação do verdadeiro significado das palavras usadas pelo paciente para descrever os sintomas evidentemente torna-se ainda mais complexa quando há diferenças nas línguas ori­ ginais e culturas. 3. Confirmação da históriapor terceiros. Quase sempre é provei­ toso obter informações adicionais de familiares, amigos, ou outros observadores para corroborar ou expandir a descrição do paciente. Perda de memória, afasia, perda da compreensão, intoxicação e outros fatores podem prejudicar a capacidade do paciente de comunicar-se normalmente com o médico ou im­ pedir a franqueza acerca dos fatores que contribuíram para a doença. Episódios de perda da consciência exigem a obtenção de detalhes fornecidos por um observador para definirprecisa­ mente o que aconteceu durante o evento. 4. Históriafamiliar. Muitas doenças neurológicas têm um com­ ponente genético subjacente. A presença de um distúrbio mendeliano, como a doença de Huntington ou a neuropatia de Charcot-Marie-Tooth, muitas vezes torna-se óbvia quando dados familiares estão disponíveis. Perguntas mais detalhadas sobre a história familiar muitas vezes são necessárias nos dis­ túrbios poligênicos, como a EM, enxaqueca e muitos tipos de epilepsia. E importante obter a história familiar sobre todas as doenças, além dos distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Uma propensão familiar à hipertensão arterial ou a cardiopa­ tia é relevante para o paciente que se apresenta com acidente vascular encefálico. Existem numerosas afecções neurológicas hereditárias que estão associadas a manifestações multissistêmicas, as quais podem fornecer indícios do diagnóstico cor­ reto (p. ex., neurofibromatose, doença de Wilson, síndromes neuro-oftálmicas). 5. Doenças clínicas. Muitas doenças neurológicas ocorrem no contexto de distúrbios sistêmicos. Diabetes, hipertensão e dis­ lipidemia predispõem a doenças cerebrovasculares. Uma lesão expansiva solitária no SNC pode ser um abscesso no paciente com cardiopatia valvar, uma hemorragia primária no paciente com coagulopatia, linfoma ou toxoplasmose no paciente com Aids, ou metástase no paciente com câncer. Os pacientes com câncer também podem apresentar-se com uma síndrome paraneoplásica neurológica (Cap. 101) ou complicações da quimio­ terapia ou radioterapia. A síndrome de Marfan e os distúrbios

0 EXAME NEUROLÓGICO

O exame neurológico é desafiador e complexo; possui muitos com­ ponentes e requer uma série de habilidades que só poderão ser do­ minadas por meio do uso repetido das mesmas técnicas em grande número de indivíduos com e sem doença neurológica. O domínio do exame neurológico completo costuma ser importante apenas para os médicos que praticam a neurologia e especialidades associadas. Con­ tudo, o conhecimento do exame básico, sobretudo dos componentes que são eficazes na triagem de disfunção neurológica, é essencial a todos os médicos, em particular os clínicos gerais. Não existe uma seqüência única, aceita universalmente, do exa­ me que deva ser seguida, porém a maioria dos clínicos começa pela avaliação do estado mental, seguida pelos nervos cranianos, sistema motor, sistema sensorial, coordenação e marcha. Seja o exame físico básico ou abrangente, é imprescindível executá-lo de maneira orde­ nada e sistemática para evitar erros e omissões sérias. Assim, o me­ lhor meio de aprender e ganhar experiência no exame neurológico é escolher uma determinada abordagem e praticá-la frequentemente, seguindo a mesma seqüência exata de cada vez. A descrição detalhada do exame neurológico a seguir descreve as partes mais comumente usadas do exame, com ênfase particular nos componentes considerados mais úteis na avaliação de proble­ mas neurológicos comuns. Cada seção também inclui uma breve descrição do exame mínimo necessário para a triagem adequada de anormalidades em um paciente que não tenha sintomas sugestivos de disfunção neurológica. U m exame de triagem realizado assim pode serconcluído em 3 a 5 min. Vale a pena mencionar vários pontos adicionais acerca do exa­ me. Em primeiro lugar, ao registrar as observações, é importante

descrever objetivamente os achados em vez de utilizar termos mé­ dicos maldefinidos e imprecisos (p. ex., “ o paciente geme à fricção do esterno”em vez de “ embotado” ).Em segundo, anormalidades sutis do SNC são mais bem detectadas pela comparação cuidado­ sa do desempenho do paciente em tarefas que exigem ativação si­ multânea dos dois hemisférios cerebrais (p. ex., teste de pronação-desvio dos braços estendidos com os olhos fechados; extinção de um lado à aplicação bilateral de toque leve, também com os olhos fechados; ou redução da oscilação de um braço ou discreta assi­ metria à deambulação). E m terceiro lugar, se a queixa do paciente for desencadeada por alguma atividade, reproduza a atividade no consultório. Se a queixa do paciente for tontura quando a cabe­ ça é girada em uma direção, solicite que o paciente repita o gesto e pesquise sinais associados ao exame físico (p. ex., nistagmo ou dismetria). Se ocorrer dor depois de deambular dois quarteirões, peça ao paciente para sair do consultório, deambular por essa dis­ tância e retornar imediatamente, e repita as partes relevantes do exame físico. Por fim, o uso de testes que são ajustados ao proble­ ma do paciente pode ter valor na avaliação das alterações ao longo do tempo. Os testes de deambulação por uma distância de 7,5 m (normal, 5 a 6 s;observar se necessita de auxílio), batidas repetidas com dedos das mãos ou dos pés (normal, 20 a 25 batidas em 5 s), ou escrita são exemplos. ■ EXAME DO ESTADO MENTAL

♦ Exame mínimo:durante a entrevista, pesquisar dificuldades na comunicação edeterminarseopaciente é capaz de recordarecom­ preender eventos recentes epregressos. O exame do estado mental começa tão logo o médico passa a observar e conversar com o paciente. Se a anamnese levantar algu­ ma preocupação com anormalidades da função cortical superior ou se forem observados problemas cognitivos durante a entrevista, um exame detalhado do estado mental é indicado. A capacidade de compreender a linguagem usada durante o exame físico, a formação cultural, experiência educacional, problemas sensoriais ou motores, ou distúrbios comórbidos do paciente devem serlevados em conta na aplicabilidade dos testes e na interpretação dos resultados. O miniexame do estado mental (MEEM) de Folstein (Quadro 371.5) é um exame de triagem padronizado da função cognitiva que é de fácilexecução e demora <10 min. Usando-se valores ajustados à idade para definir o desempenho normal, o teste tem sensibilidade de cerca de 85% e especificidade de 85% para definir o diagnóstico de demência moderada ou grave, especialmente em pacientes de ní­ vel educacional superior. Quando há tempo suficiente disponível, o M E E M é um dos melhores métodos para documentar o estado men­ tal atual do paciente, e é particularmente útil como avaliação inicial para comparação com escores futuros do MEEM. Os elementos individuais do exame do estado mental dividem-se em nívelde consciência, orientação, falae linguagem, memória, base de informações, compreensão e discernimento, pensamento abstrato e cálculos. O nível de consciência é o estado relativo do paciente de percep­ ção de simesmo e do ambiente, e abrange desde a vigíliaplena até o coma. Quando o paciente não está em vigília plena, o médico deve descrever as respostas ao estímulo mínimo necessário para suscitar uma reação, variando desde comandos verbais a um estímulo dolo­ roso leve como um aperto do músculo trapézio. As respostas que são dirigidas para o estímulo e significam algum grau de função cerebral intacta (p. ex., abrir os olhos e olhar para o médico ou movimentar-se para afastar um estímulo doloroso) devem ser distinguidas das respostas reflexasde origem medular (p.ex.,resposta de flexão trípli­ ce - flexão do tornozelo, joelho e quadril em resposta a um estímulo doloroso no pé). Testa-se a orientação pedindo à pessoa para declarar seu nome, localização e tempo (dia da semana e data); o tempo costuma ser a primeira dimensão afetada em uma variedade de distúrbios. Avalia-se a fala observando a articulação, velocidade, ritmo e prosódia (isto é, as alterações no tom e na acentuação das sílabas e palavras).

Abordagem ao Paciente com Doença Neurológica

do colágeno relacionados predispõem a dissecção das artérias cranianas e a hemorragia subaracnóidea aneurismática; a últi­ ma também pode ocorrer na doença renal policística. Vários distúrbios neurológicos acompanham os estados de disfunção tireoidiana ou outras endocrinopatias. É especialmente impor­ tantepesquisar doenças sistêmicas nos pacientes com neuropa­ tiaperiférica. A maioria dos pacientes em coma hospitalizados apresenta uma causa metabólica, tóxica ou infecciosa. 6. Utilização e uso abusivo defármacos e exposição a toxinas. É essencial inquirir sobre a história do uso de fármacos e dro­ gas ilícitas. Sedativos, antidepressivos e outros medicamentos psicoativos são frequentemente associados a estados confusionais agudos no idoso. Os antibióticos aminoglicosídios po­ dem exacerbar sintomas de fraqueza em pacientes com distúr­ bios da transmissão neuromuscular, como a miastenia gravis, e causar tontura em virtude de ototoxicidade. A vincristina e outros agentes antineoplásicos podem causar neuropatia peri­ férica, e imunossupressores como a ciclosporina às vezes pro­ vocam encefalopatia. A ingestão excessiva de vitaminas pode acarretar doenças; por exemplo, vitamina A e pseudotumor cerebral, ou piridoxina e neuropatia periférica.Muitos pacien­ tes não se dão conta de que hipnóticos, remédios para resfria­ do e pílulas para emagrecer vendidos sem prescrição médica são na verdade fármacos. O álcool, a mais comum das neurotoxinas, frequentemente não é reconhecido como tal pelos pacientes, e outras drogas ilícitas como a cocaína e a heroína podem gerar uma extensa variedade de anormalidades neu­ rológicas. A história de exposição ambiental ou industrial a neurotoxinas pode fornecer um indício fundamental; às vezes é preciso consultar os colegas de trabalho do paciente ou seu empregador. 7. Formulação de uma impressão sobre o paciente. Aproveite a oportunidade, enquanto obtém a anamnese, para formar uma impressão sobre o paciente. As informações lhe são apresenta­ das de forma direta,ou seguem um trajeto sinuoso? Há evidên­ ciasde ansiedade, depressão ou hipocondria? Há algum indício de defeitos da linguagem, memória, compreensão ou compor­ tamento impróprio? A avaliação neurológica começa tão logo o paciente entra na sala e a apresentação inicial é feita.

3235

Distúrbios Neurológicos

Avalia-se a linguagem observando o conteúdo da fala e da escri­ ta do paciente, a resposta a comandos falados e a capacidade de ler. Uma seqüência típica de testes é pedir ao paciente para denominar componentes sucessivamente mais detalhados da roupa, de um reló­ gio ou caneta; repetir a frase “ mas, porém, contudo, todavia” ,seguir um comando verbal de trêsetapas; escrever uma frase;elererespon­ der a um comando escrito. Analisa-se a memória por meio de três escalas temporais prin­ cipais: (1) Avalia-se a memória imediata dizendo uma lista de três itens e pedindo ao paciente para repeti-laimediatamente, (2)testa-se a memória a curto prazo pedindo-lhe para recordar os mesmos três itens 5 e 15 min depois e (3) testa-se a memória a longo prazo deter­ minando o quão bem o paciente é capaz de fornecer uma história cronológica coerente de sua doença ou eventos pessoais. Avalia-se a base de informações por meio de perguntas sobre eventos históricos ou atuais importantes, com atenção especial à es­ colaridade e às experiências da vida. As anormalidades da compreensão e do discernimento geralmente são detectadas durante a entrevista do paciente; obtém-se uma ava­ liação mais detalhada pedindo-se ao paciente para descrever como ele reagiria a situações que apresentam diversos resultados possíveis (p.ex.,“ O que você faria se encontrasse uma carteira na calçada?” ). Testa-se o pensamento abstrato solicitando que o paciente des­ creva semelhanças entre vários objetos ou conceitos (p. ex., maçã e laranja, cadeira e poltrona, poesia e escultura) ou que cite itens que tenham os mesmos atributos (p.ex.,listade animais de quatro patas). A capacidade de cálculo é avaliada pedindo-se que o paciente execute cálculos que sejam apropriados à sua idade e escolaridade (p. ex., subtração seriada de 7 de 100 ou 3 de 20; ou problemas de palavras envolvendo aritmética simples). ■ EXAME DOS NERVOS CRANIANOS

• Exame mínimo:fundoscopia, campos visuais, tamanho e reatividade pupilares, movimentos extraoculares e movimentosfaciais. Os nervos cranianos (NC) são mais bem examinados em ordem numérica, exceto pelo agrupamento dos NC III,IV e VI em virtude de sua função semelhante.

NC III, IV E VI (Oculomotor, troclear e abducente)

Descrevem-se o tamanho e a forma das pupilas e a reação à luz e à convergência (istoé,quando os olhos convergem enquanto seguem o dedo do médico movido em direção à ponta do nariz). Para verificar os movimentos extraoculares, solicita-se que o paciente mantenha a cabeça parada enquanto segue com os olhos o movimento da ponta de um dedo. Move-se o alvo lentamente nos planos horizontal ever­ tical; observam-se qualquer paresia, nistagmo ou anormalidades do seguimento contínuo (movimentos sacádicos, ataxia oculomotora, etc.). Se necessário, a posição relativa dos olhos pode ser avaliada, na posição primária e no olhar multidirecional, comparando-se os re­ flexos de uma luz forte nas duas pupilas. Na prática, contudo, é mais útil determinar se o paciente descreve diplopia em qualquer direção do olhar; a diplopia verdadeira quase sempre deve desaparecer com um olho fechado. O nistagmo horizontal é mais bem avaliado a 45°e não no olhar lateral extremo (que é desconfortável para o paciente); o alvo deve ser mantido na posição lateral por pelo menos alguns segundos para detectar uma anormalidade. NC V (Trigêmeo)

Examinar a sensibilidade nos três territórios dos ramos do nervo tri­ gêmeo (oftálmico, maxilar e mandibular) em cada lado da face. A exemplo de outras partes do exame sensorial, a verificação de duas modalidades sensoriais oriundas de vias anatômicas diferentes (p. ex„ tato leve e temperatura) é suficiente como exame de triagem. A pesquisa das outras modalidades, do reflexo corneopalpebral e do componente motor do NC V (músculo masseter, que cerra a mandí­ bula) é indicada quando sugerida pela anamnese. NC VII (Facial)

O teste geralmente é omitido, a menos que haja suspeita de doença do lobo frontal inferior (p. ex., meningeoma). Pede-se ao paciente para, com os olhos fechados, inalar um odor leve como pasta de den­ teou café e identificá-lo.

Procura-se assimetria na face em repouso e aos movimentos espon­ tâneos. Verificar a capacidade do paciente de elevar as sobrancelhas, franzir a fronte, fechar os olhos, sorrire encher as bochechas. Procu­ rar particularmente diferenças da força dos músculos faciais inferio­ res em relação aos superiores; a fraqueza dos dois terços inferiores da face com preservação do terço superior sugere lesão do neurônio motor superior, enquanto a fraqueza de todo um lado sugere lesão do neurônio motor inferior.

NC II (Óptico)

NC VIII (Vestibulococlear)

NC I (Olfatório)

Verificar a acuidade visual (com correção por óculos ou lentes de contato) por meio do quadro de Snellen ou recurso semelhante. O médico testaos campos visuaispor confrontação, istoé,comparando os campos visuais do paciente com os seus próprios campos. Como teste de triagem, geralmente é suficiente examinar os campos visuais dos dois olhos simultaneamente; deve-se testaro campo de cada olho se houver alguma razão para suspeitar de um problema visual pela história ou por outros elementos do exame físico, ou se o teste de triagem revelar uma anormalidade. O médico coloca-se à frente do paciente a uma distância aproximada de 30 cm a 1 m e põe as mãos na periferia dos próprios campos visuais no plano equidistante entre ele e o paciente. Instrui-se o paciente para olhar diretamente no cen­ tro da face do médico e indicar quando observar um dos dedos se mover. Começando pelos dois quadrantes inferiores e depois pelos dois quadrantes superiores, move-se o dedo indicador da mão direi­ ta,mão esquerda, ou das duas mãos simultaneamente e observa-se se o paciente detectaos movimentos. U m único movimento de pequena amplitude do dedo é suficiente para uma resposta normal. A canipimetria e o teste da telatangente devem ser usados para mapear com­ pletamente os defeitos dos campos visuais ou pesquisar anormalida­ des sutis. O fundo de olho deve ser examinado com o oftalmoscópio,

3236

e a cor,o tamanho e o grau de tumefação ou elevação do disco óptico observados, bem como a cor e textura da retina. Os vasos retinianos são analisados quanto ao tamanho, regularidade, cruzamentos arteriovenosos patológicos, hemorragias, exsudatos, etc.

Examina-se a capacidade do paciente de ouvir um esfregar de de­ dos ou a voz sussurrada em cada orelha. O exame da condução aérea em relação à condução óssea mastoide (Rinne) e da lateralização de um diapasão de 512 Hz colocado no centro da fronte (Weber) deve ser realizado se a anamnese ou o exame físico detectarem qualquer anormalidade. Qualquer problema suspeito deve ser investigado com audiometria formal. Ver discussão adicional da avaliação da função do nervo vestibular no contexto de tontura, perda de audição ou coma nos Caps. 21, 30 e 274, respectivamente. NC IX E X (Glossofaríngeo, vago)

Observar a posição e simetria do palato e da úvula em repouso e à fonação (“ aaahh” ).O reflexo faríngeo (“ nauseoso” )é examinado esti­ mulando-se aparede faríngea posterior em cada lado com um objeto rombo estéril (p. ex.,abaixador de língua), mas com frequência o re­ flexo está ausente em indivíduos normais. NC XI (Acessório espinal)

Verificar o encolhimento dos ombros (músculo trapézio) e a rotação da cabeça para cada lado (músculo esternocleidomastoideo) contra resistência.

NC XII (Hipoglosso)

Inspecionar a língua quanto à atrofia ou fasciculações, posição à pro­ trusão e força quando estendida contra a face interna das bochechas de cada lado. ■ EXAME MOTOR

O exame motor inclui observações do aspecto muscular, tônus, força e reflexos. Embora seja em parte um teste da função motora, a marcha geralmente é avaliada em separado ao fim do exame físico. Aspecto

Inspecionar e palpar os grupos musculares sob boa iluminação e com o paciente em uma posição confortável e simétrica. Pesquisar fasciculações, dor à palpação e atrofia ou hipertrofia musculares. Movimentos involuntários podem estarpresentes em repouso (p.ex., tiques, mioclonias, coreoatetose), durante uma postura sustentada (tremor de “ rolar pílulas”da doença de Parkinson), ou com movi­ mentos voluntários (tremor de intenção da doença cerebelar ou tre­ mor familiar). Tônus

O tônus muscular é avaliado pela resistência ao movimento passivo de um membro relaxado. Muitos pacientes têm dificuldade em rela­ xar durante este procedimento, portanto, convém distrairo paciente para minimizar os movimentos ativos. Nos membros superiores, o tônus éavaliado por pronação e supinação rápidas do antebraço epor flexão e extensão do punho. Nos membros inferiores, com o paciente em decúbito dorsal, o médico coloca suas mãos atrás dos joelhos e os eleva rapidamente; no tônus normal, os tornozelos são arrastados sobre a superfície da maca por uma distância variável antes de se er­ guerem, enquanto a hipertonia resulta na elevação imediata dos cal­ canhares acima da superfície. A hipotonia é mais comumente devida a distúrbios do neurônio motor inferior ou dos nervos periféricos. A hipertonia pode ser evidente como espasticidade (resistência de­ terminada pelo ângulo e velocidade do movimento; doença do trato corticoespinal), rigidez (resistência semelhante em todos os ângulos de movimento; doença extrapiramidal), ou paratonia (alterações flu­ tuantes da resistência; vias do lobo frontal ou dificuldade normal em relaxar). No parkinsonismo, observa-se a rigidez em roda dentada, na qual o movimento passivo provoca interrupções abruptas da re­ sistência. Força

O teste de pronação-desvio é um método extremamente útil de tria­ gem de fraqueza dos membros superiores. O paciente é solicitado a manter os dois braços em extensão total e paralelos ao solo, com os olhos fechados. Essa posição deve ser mantida por cerca de 10 s;qual­ quer flexão do cotovelo ou dedos ou pronação do antebraço, especial­ mente se assimétrica, é sinal de fraqueza em potencial. A força mus­ cular também é avaliada pedindo-se ao paciente para exercer esforço máximo daquele músculo ou grupo muscular particular que está sen­ do testado. É importante isolar os músculos o máximo possível, isto é,segurar o membro de modo a que apenas os músculos de interesse sejam ativos. Também é útil palpar os músculos acessíveis durante a contração. A graduação da força muscular e a avaliação do esforço do paciente são uma arte que demanda tempo e prática. A força muscu­ laré tradicionalmente graduada por meio da seguinte escala: 0 = ausência de movimento 1 = abalo ou traço de contração, mas sem movimento associa­ do na articulação 2 = movimento com a gravidade eliminada

Contudo, em muitos casos é mais prático utilizar os seguintes termos: Paralisia = ausência de movimento Fraqueza intensa = movimento com a gravidade eliminada Fraqueza moderada = movimento contra a gravidade, mas não con­ tra resistência Fraqueza leve = movimento contra resistência moderada Força plena A detecção do padrão de fraqueza é tão importante quando a avaliação do seu grau. A fraqueza unilateral ou bilateral dos exten­ sores do membro superior e flexores do membro inferior (“ fraqueza piramidal” ) sugere lesão do trato piramidal, fraqueza proximal bi­ lateral sugere miopatia e fraqueza distai bilateral sugere neuropatia periférica. Reflexos Reflexos musculares de estiramento Os reflexos comumente testados

são o bicipital (C5, C6), braquiorradial (C5, C6) e tricipital (C7, C8) nos membros superiores e os reflexos patelar ou quadricipital (L3, L4) e aquileu (Sl, S2) nos membros inferiores. O paciente deve estar relaxado e o músculo posicionado a meio caminho entre a contração plena e a extensão. Os reflexos podem ser aumentados pedindo-se ao paciente que contraia voluntariamente outros grupamentos mus­ culares distantes (manobra de Jendrassik). Por exemplo, os reflexos dos membros superiores podem ser reforçados pelo trincamento voluntário dos dentes, enquanto o reflexo aquileu, entrelaçando-se os dedos fletidos das duas mãos e tentando-se separá-los. Para cada reflexo testado, os dois lados devem sertestados seqüencialmente, e é importante determinar qual o menor estímulo necessário para susci­ tar um reflexo em vez da resposta máxima. Os reflexos são graduados de acordo com a seguinte escala: 0 = abolido 1 = presente, mas diminuído 2 = normoativo

Abordagem ao Paciente com Doença Neurológica

# Exame mínimo: pesquisar atrofia muscular e avaliar o tônus dos membros. Verificar aforça dos membros superiores por meio do testedepronação-desvio e aforça dos extensores dospulsos ou de­ dos. Pesquisar os reflexos bicipital, patelar e aquileu. Verificar a força dos membros inferiorespedindo ao pacientepara deambular normalmente esobre os calcanhares e aspontas dos dedos.

3 = movimento contra a gravidade, mas não contra resistência 4- = movimento contra um grau leve de resistência 4 = movimento contra resistência moderada 4+ = movimento contra forte resistência 5 = força plena

3 = exacerbado 4 = clônus

Reflexos cutâneos O reflexo cutâneo-plantar é provocado ao raspar com um objeto pontudo, como um abaixador de língua, a face lateral da planta do pé começando perto do calcanhar e indo em direção à parte anterior do pé até o hálux. O reflexo normal consiste na flexão plantar dos dedos. Nas lesões do neurônio motor superior acima do nível Sl na medula espinal, observa-se extensão paradoxal do hálux, associada à abertura em leque e extensão dos outros dedos (a cha­ mada respostaplantar em extensão,ou sinal de Babinski). Entretanto, apesar de sua popularidade, a confiabilidade e validade do sinal de Babinski para identificação da fraqueza do neurônio motor superior élimitada - é muito mais útilconfiar nos testes de tônus, força,refle­ xos de estiramento e coordenação. Os reflexos abdominais superfi­ ciais são suscitados por meio de um golpe delicado com objeto pon­ tudo (p. ex., ponta de madeira de um swab) na parede abdominal e observação do movimento do umbigo. Normalmente, o umbigo des­ via-se em direção ao quadrante estimulado. Nas lesões do neurônio motor superior, estes reflexos estão ausentes. São especialmente úteis quando os reflexos abdominais superiores (nível da medula espinal T9), mas não os inferiores (T12) estão preservados, indicando lesão da medula espinal entre T9 e T12, ou quando a resposta é assimétri­ ca. Outros reflexos cutâneos úteis incluem o cremastérico (elevação ipsolateral do testículo após estímulo na face mediai da coxa; media­ do por LI e L2) e o esfincteriano (contração do esfincteranal após es­ tímulo por espetadela na região perianal; mediado por S2, S3, S4). E

3237

particularmente importante pesquisar estesreflexos em todo pacien­ te suspeito de lesão da medula espinal ou das raízes lombossacrais. Reflexos primitivos Nas doenças das vias do lobo frontal, vários re­

flexosprimitivos, normalmente ausentes no adulto, podem aparecer. A resposta de sucção é provocada tocando-se levemente o centro dos lábios, e o reflexo dos pontos cardeais, estimulando-se o ângulo da boca com um abaixador de língua; o paciente moverá os lábios para sugar ou deslocará aboca na direção do estímulo. O médico pesquisa o reflexo de preensão tocando a palma da mão, entre o polegar e o dedo indicador, com os próprios dedos; a resposta positiva (anor­ mal) consiste na preensão forte da mão do médico. Em muitos casos, um golpe delicado no dorso da mão resulta na abertura da mão. A resposta palmomentoniana é a contração do músculo mentoniano (queixo) ipsolateral a um estímulo de arranhão aplicado em diagonal à palma. Exame da sensibilidade

• Exame mínimo: inquirirse opaciente sente um toque leveea tem­ peratura de um objetofrio na parte distai de cada um dos mem­ bros. Utilizar estimulação dupla simultânea com toque leve nas mãos. A avaliação da sensibilidade costuma sera parte menos fidedigna do exame físico,porque é subjetivae difícilde quantificar. No pacien­ te cooperativo e lúcido, o exame sensorial pode ser extremamente útilà localização precisa de uma lesão. Nos pacientes pouco coopera­ tivosou incapazes de compreender o exame, pode serinútil.O exame deve concentrar-se na lesão suspeita. Por exemplo, nas anormalida­ des da medula espinal, raízes espinais ou nervos periféricos, devem-se testar todas as modalidades sensoriais à procura de um padrão compatível com um nível medular e distribuição de um dermátomo ou nervo periférico. Nos pacientes com lesões no ou acima do tronco encefálico, a triagem das modalidades sensoriais primárias com tes­ tesda sensibilidade “ cortical”é suficiente. As cinco modalidades sensoriais primárias - tato leve, dor, temperatura, vibração e propriocepção - são examinadas em cada membro. Avalia-se o tato leve estimulando a pele com toques únicos e muito delicados do dedo do médico ou um chumaço de algodão. Pesquisa-se a dor usando um alfinete de segurança novo, e a tem­ peratura por meio de um objeto de metal (p. ex., diapasão) que foi imerso em água fria e quente. O exame da vibração em geral utiliza um diapasão de 128 Hz aplicado à falange distaido hálux ou do dedo médio da mão, logo abaixo do leito ungueal. Ao colocar um dedo no lado oposto da articulação sob teste, o médico compara o limiar de percepção vibratória do paciente com o seu próprio. Para o exame da propriocepção, o médico segura o dedo ou membro distai e late­ ralmente à articulação a ser examinada; pequenas excursões de 1 a 2 m m geralmente são percebidas. A manobra de Romberg é um teste principalmente da propriocepção. O paciente é solicitado a permane­ cer com os pés tão próximos quanto necessário para manter o equilí­ brio enquanto os olhos estão abertos, depois os olhos são fechados. A perda do equilíbrio ao fechar os olhos é uma resposta anormal. A sensibilidade “ cortical”é medida pelos lobos parietais e repre­ senta integração das modalidades sensoriais primárias; a pesquisa da sensibilidade cortical é oportuna apenas quando a sensibilidade primária está intacta. A estimulação dupla simultânea é especial­ mente útilcomo teste de triagem da função cortical; com o paciente de olhos fechados, o médico toca levemente uma ou as duas mãos e pede que o paciente identifique os estímulos. Se houver lesão do lobo parietal,o paciente pode serincapaz de identificaro estímulo no lado contralateral, quando as duas mãos são tocadas. Outras modalidades que dependem do córtex parietal incluem a discriminação de dois estímulos próximos (discriminação de dois pontos), identificação

de um objeto apenas a partir do tato e manipulação (estereognosia) e identificação de números ou letras escritos na superfície da pele (grafestesia). ■ EXAME DA COORDENAÇÃO

• Exame mínimo: pesquisar os movimentos alternados rápidos das mãos e as manobras dedo-nariz e calcanhar-joelho-canela. A coordenação compreende a orquestração e fluidez dos m o ­ vimentos. Até mesmo atos simples exigem a cooperação de múscu­ los agonistas e antagonistas, manutenção da postura e mecanismos complexos para controlar a velocidade e amplitude dos movimentos. Parte desta integração depende da função normal dos sistemas cerebelar e dos núcleos da base. Contudo, a coordenação também requer força muscular intacta e informações cinestésicas e proprioceptivas. Assim, se o exame físico revelar anormalidades do sistema motor ou sensorial, a coordenação do paciente deve ser avaliada com essas li­ mitações em mente. Os movimentos alternados rápidos nos membros superiores são testados em separado de cada lado, pedindo-se ao paciente para cer­ rar o punho, estender parcialmente o dedo indicador e, então, bater com este dedo no polegar distai o mais rápido possível. No membro inferior, o paciente bate com o pé contra o solo ou a mão do médico. O teste dedo-nariz é principalmente um teste da função cerebelar; o paciente é solicitado a tocar repetidamente com o dedo indicador no próprio nariz e depois no dedo esticado do médico, que se move a cada repetição. U m testesemelhante para o membro inferiorconsiste em pedir ao paciente para elevar a perna e tocar no dedo do médico com o hálux. Outro teste cerebelar nos membros inferiores é a ma­ nobra do calcanhar-joelho-canela; na posição em decúbito dorsal, o paciente é solicitado a tocar com o calcanhar de cada pé no joelho da outra perna e então deslizá-lo ao longo da canela. Em todos estes movimentos, observam-se a precisão, velocidade e ritmo. ■ EXAME DA MARCHA

• Exame mínimo: observar o paciente durante a deambulação nor­ mal, sobre oscalcanhares enaspontas dos dedos eao longo de uma linha reta. A observação da marcha do paciente é a parte mais importante do exame neurológico. A marcha normal exige que múltiplos siste­ mas - incluindo a força, sensibilidade e coordenação - funcionem de modo altamente integrado. Podem ser detectadas anormalidades inesperadas que levam o médico a retornar, em mais detalhes, a ou­ tros aspectos do exame físico. Deve-se observar enquanto o pacien­ te deambula e faz uma volta normal, anda sobre os calcanhares, nas pontas dos dedos e deambula pé ante pé ao longo de uma linha reta. O exame pode revelar redução da oscilação de um braço (doença do trato corticoespinal), postura encurvada e a marcha em pequenos passos (parkinsonismo), marcha instável de base alargada (ataxia), marcha em tesoura (espasticidade), ou marcha escarvante com bati­ da dos pés no solo (doença da coluna posterior ou dos nervos perifé­ ricos) ou o paciente pode parecer imobilizado (apraxia nas doenças do lobo frontal). DIAGNÓSTICO NEUROLÓGICO

Os dados clínicos obtidos na anamnese e no exame físico são inter­ pretados para encontrar a localização anatômica que melhor explica os achados clínicos (Quadro 367.2), reduzir a lista de possibilidades diagnosticas e selecionar os exames laboratoriais com maior proba­ bilidade de serem informativos. A avaliação laboratorial pode incluir (1) eletrólitos séricos; hemograma completo; e provas de função re­ nal,hepática, endócrina e imune; (2) exame do líquido cerebrospinal;

QUADRO 367.2 Achados úteis para localização dentro do sistema nervoso Sinais Cérebro

Estado m ental anormal ou deficiência cognitiva Crises epilépticas Fraqueza3 e anormalidades sensoriais unilaterais, incluindo a cabeça e os m em bros Anorm alidades dos cam pos visuais

Tronco encefálico

Anorm alidades isoladas dos nervos cranianos (únicos ou m últiplos) Fraqueza3 e anorm alidades sensoriais “ cruzadas" da cabeça e dos membros, por exemplo, fraqueza da face direita e do braço e perna esquerdos

M edula espinal

Dor ou hipersensibilidade no dorso Fraqueza3 e anormalidades sensoriais que poupam a cabeça Achados m istos dos neurônios m otores superior e inferior Nível sensorial Disfunção de esfincteres

Raízes espinais

Dor irradiada no m em bro Fraqueza6 ou anorm alidades sensoriais seguindo a distribuição nervosa (ver Figs. 23.2 e 23.3) Arreflexia

Nervo periférico

Dor leve ou distai no m em bro Fraqueza6 ou anorm alidades sensoriais seguindo a distribuição nervosa (ver Figs. 25.2 e 25.3)

BIBLIOGRAFIA m e n t h a l H: Neuroanatomy Through Clinical Cases. Sunderland, Massa­ chusetts, Sinauer Associates, 2002 C a m p b e l l WW: Dejongs The Neurological Examination, 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2005 R o p p e r AH, B r o w n R H : Principies o f Neurology, 8th Ed. New York, McGraw-Hill, 2005

Blu

Abordagem ao Paciente com Doença Neurológica

Anorm alidades dos m ovim entos (p. ex., incoordenação difusa, tremor, coreia).

(3) exames neurorradiológicos dirigidos (Cap. 368); ou (4) exames eletrofisiológicos (Cap. e45). A localização anatômica, o modo de início e a evolução da doença, outros dados clínicos e os achados la­ boratoriais são então integrados para estabelecer o diagnóstico etio­ lógico. Deve-se enfatizar que o exame neurológico pode ser normal mesmo em pacientes com uma doença neurológica grave como cri­ ses epilépticas, meningite crônica ou AIT. U m paciente comatoso pode chegar sem qualquer história disponível, e nesses casos a abor­ dagem é descrita no Cap. 274. Em outros pacientes, uma anamnese inadequada é contornada por uma série de exames físicossucessivos, a partir dos quais se deduz a evolução da doença. Nos casos duvido­ sos, deve-se terem mente que as apresentações incomuns de doenças comuns são mais prováveis do que as etiologias raras. Assim, mesmo em hospitais terciários, acidentes vasculares encefálicos múltiplos geralmente decorrem de êmbolos em vez de vasculite, e a demên­ cia com mioclonias geralmente é doença de Alzheimer em vez de um distúrbio causado por príons ou síndrome paraneoplásica. Por fim, a tarefa mais importante para um médico de assistência primá­ ria diante de um paciente que tenha uma nova queixa neurológica é avaliar a urgência de encaminhá-lo ao especialista. Aqui, o principal é identificar rapidamente os pacientes que provavelmente têm infec­ ções do sistema nervoso, acidentes vasculares encefálicos agudos e compressão da medula espinal ou outras lesões expansivas tratáveise providenciar assistência imediata.

Distribuição “ em m eia -e -luva ” de perda sensorial Arreflexia Junção neuromuscular

Fraqueza bilateral, incluindo a face (ptose, diplopia, disfagia) e partes proxim ais dos m em bros Fraqueza piora aos esforços Preservação da sensibilidade

Músculo

Fraqueza proximal ou distai bilateral Preservação da sensibilidade

"Fraqueza juntamente com outras anormalidades sugestivas de um padrão “do neurônio motor superior” , isto é, espasticidade, fraqueza dos extensores > flexores nos membros inferiores e flexores > extensores nos membros inferiores e hiperreflexia. ‘Fraqueza juntamente com outras anormalidades sugestivas de um padrão “do neurônio motor inferior", isto é, flacidez e hiporreflexia.

3239

CAPÍTU LO

368

Exames de Neuroimagem nos Distúrbios Neurológicos William P. Dillon

Distúrbios Neurológicos

O clínico que assistepacientes com sintomas neurológicos defronta-se com uma miríade de opções de exames de imagem, como a to­ mografia computadorizada (TC), angio-TC (ATC), TC por perfusão (TCp), ressonância magnética (RM), angiorressonância magnética (ARM), R M funcional (RMf), espectroscopia por R M (ERM), neurografia por R M (NRM), imagem por difusão e tratografia por difusão (ITD), imagens de ressonância magnética ponderada em suscetibi­ lidade (SWI) e R M por perfusão (RMp). Além disso, um número cada vez maior de técnicas de neurorradiologia intervencionista está disponível, incluindo angiografia, embolização por cateter, instala­ ção de coils e stents em estruturas vasculares e técnicas diagnosticas e intervencionistas na coluna vertebral, como discografia, injeções transforaminal e translaminar epidural e de raiz nervosa e tampão sanguíneo (bloodpatches). Os recentes avanços, como a angio-TC de múltiplos detectores (ATCMD) e A R M com gadolínio, reduziram as indicações da angiografia convencional, atualmente reservada aos pacientes nos quais o detalhe dos pequenos vasos é essencial ao diag­ nóstico, ou quando se planeja terapia intervencionista concomitante (Quadro 368.1). Em geral, a R M é mais sensível que a TC para a detecção de le­ sões no sistema nervoso central (SNC), sobretudo na medula espinal, nos nervos cranianos e nas estruturas da fossa posterior. A R M por difusão, seqüência sensível ao movimento microscópico da água, é a técnica mais sensível para a detecção de um acidente vascular is­ quêmico agudo encefálico ou da medula espinal, e também é útil na detecção de encefalite,abscessos edoenças priônicas. Não obstante, a TC é realizada rapidamente e é mais acessível, o que a torna uma op­ ção prática à avaliação inicialdos pacientes com alterações agudas do estado mental, suspeita de AVE agudo, hemorragia e traumatismos cranioencefálico ou raquimedular. A TC também é mais sensível que a R M para a visualização de detalhes ósseos finos, sendo indicada à avaliação inicial da perda auditiva condutiva bem como de lesões da base do crânio e da calvária. A R M pode, no entanto, adicionar informações diagnosticas importantes relacionadas com processos infiltrativosda medula óssea que são difíceis de detectar na TC. TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA ■ TÉCNICA

A imagem da TC éuma representação transversal da anatomia criada por análise computadorizada da atenuação dos feixes de raios X que atravessaram uma seção do corpo. A medida que o feixe de raios X, colimados para alargura desejada do corte, gira em torno do pacien­ te,atravessa regiões selecionadas do corpo. Os raiosX não atenuados pelas estruturas do corpo são captados por detectores de raios X sen­ síveis alinhados a 180°do tubo de raios X. U m computador calcula uma imagem da “ retroprojeção”a partir do perfil de atenuação dos raios X a 360°. Uma atenuação maior dos raios X, por exemplo, cau­ sada pelos ossos, resulta em áreas de alta “ densidade” ,enquanto as estruturas dos tecidos moles, que têm baixa atenuação dos raios X, como órgãos e cavidades preenchidas com ar,são hipodensas. A re­ solução de uma imagem depende da dose de radiação, tamanho do detector, colimação (espessura do corte), campo de visão e tamanho da matriz de exposição. U m tomógrafo computadorizado moderno é

3240

QUADRO 368.1

Diretrizes para o uso de TC, US e RM

1 Situação

Técnica recomendada

Hemorragia Parenquimatosa aguda

TC, RM

Subaguda/crônica

RM

Hemorragia subaracnóidea

TC, ATC, punção lom bar - » angiografia

Aneurism a

Angiografia > ATC, ARM

Infarto isquêm ico Infarto hemorrágico

TC

Infarto não hemorrágico

RM > TC, ATC, angiografia

Dissecção carotídea ou vertebral

RM/ARM

Insuficiência vertebrobasilar

ATC, RM/ARM

Estenose carotídea

ATC > US com Doppler, ARM

Suspeita de lesão expansiva Neoplasia, prim ária ou m etastática

RM com contraste

Infecção/abscesso

RM com contraste

Imunossupressão com achados focais

RM com contraste

M alform ações vasculares

RM ± angiografia

Distúrbios da substância branca

RM

Doença desm ielinizante Demência

RM ± contraste RM > T C

Traumatismo Traum atism o agudo

TC (sem contraste)

Lesão por cisalham ento/ hemorragia crônica

RM +im agem de ecogradiente

Cefaleia/enxaqueca

TC (sem contraste)/RM

Crise epiléptica Primeiro episódio, sem déficits neurológicos focais

TC com o triagem ± contraste?

Parcial com plexa/refratária

RM com im agens coronais em T2

Neuropatia craniana

RM com contraste

Doença meníngea

RM com contraste

Medula espinal Dor lom bar Sem déficits neurológicos

RM ou TC após 4 semanas

Com déficits focais

RM > T C

Estenose do canal vertebral

RM ou TC

Espondilose cervical

RM ou mielo-TC

Infecção

RM com contraste, TC

Mielopatia

RM com contraste > m ielografia

Malform ações arteriovenosas

RM, angiografia

Nota:TC, tomografia computadorizada; ATC, angio-TC; ARM, angiorressonância magnética; RM, ressonância magnética; PT2, ponderadas em T2; US, ultrassonografia.

1

0

■ INDICAÇÕES

A TC é o exame de escolha na avaliação de alteração aguda do esta­ do mental, achados neurológicos focais, traumatismo agudo do crâ­ nio e da coluna vertebral, suspeita de hemorragia subaracnóidea e perda auditiva condutiva (Quadro 368.1). A TC complementa a R M na avaliação da base do crânio, órbita e estruturas ósseas da coluna vertebral. Na coluna vertebral, a TC ajuda a avaliar os pacientes com estenose vertebral óssea e espondilose, mas a R M muitas vezes é pre­ ferida naqueles com déficits neurológicos. A TC também pode ser obtida após injeção intratecal de contraste para avaliar as cisternas intracranianas (cisternografiapor TC), à procura de fístula de líqui­ do cerebrospinal (LCE), bem como o espaço subaracnoideo espinal (mielo-TC). ■ COMPLICAÇÕES

A TC é segura, rápida e confiável. A exposição à radiação depende da dose utilizada, mas normalmente se situa entre 2 e 5 mSv (milisievert) por TC de crânio rotineira. Deve-se ter a cautela de reduzir a exposição durante o exame de crianças. Com o advento da TCMD, ATC e TC por perfusão, deve-se ter a cautela de diminuir apropria­ damente a dose de radiação sempre que possível. Softwares mais avançados que possibilitam a redução do ruído podem possibilitar doses mais baixas de radiação. As complicações mais freqüentes estão associadas ao uso de agentes de contraste intravenosos. Encontram-seem uso duas categorias gerais de meios de contraste,iônicos enão iônicos. Embora relativamente seguros e baratos, os agentes iônicos estão associados a incidência mais alta de reações adversas. Em con­ seqüência, os agentes iônicos foram praticamente substituídos pelos compostos não iônicos, mais seguros. A nefropatia por contras­ te pode resultar de alterações hemodinâmicas, obstrução tubular renal e lesão celular, ou reações imunológicas aos agentes de contraste. Elevação da creatinina sérica de pelo menos 1 mg/dL 48 horas após a administração do contraste, é frequentemente usada como diagnóstica da nefropatia por contraste, porém as outras causas de insuficiência renal aguda devem ser excluídas. O prognóstico é em geral favorá­ vel, voltando os níveis da cre­ atinina sérica ao nível inicial em 1 a 2 semanas. Os fatores de risco da nefropatia por con­ traste incluem idade avança­ da (mais de 80 anos), doença renal preexistente (creatinina sérica > 2 mg/dL), rim único, diabetes melito, desidratação, paraproteinemia, uso conco­ mitante de fármaco nefrotóxico ou agentes quimioterápicos e dose alta de contraste. Os Figura 368.1 Angiografia por TC (ATC) de aneurisma pacientes com diabetes e os roto da artéria cerebral anterior em paciente que se que têm insuficiência renal apresentou com cefaleia aguda. A. TC sem contraste de­ monstra hemorragia subaracnóidea e hidrocefalia obstrutiva leve devem ser bem-hidrataleve. B. Corte da ATC sem contraste demonstra aumento da dos antes da administração de artéria cerebral anterior {seta). C. Reconstrução em 30 com ­ agentes de contraste, embora putacional confirma o aneurisma da artéria cerebral anterior se devam considerar cuidado­ e demonstra sua orientação e relação com vasos contíguos samente técnicas radiológicas (seta). A imagem de ATC é produzida por cortes de 0,5 a 1 mm alternativas, como a R M ou na TC helicoidal realizados durante infusão rápida em bolus de exames sem contraste ou ul-

Exames de Neuroimagem nos Distúrbios Neurológicos

capaz de obter cortes de apenas 0,3 a 1 mm, ou seja, com resolução submilimétrica, a uma velocidade de 0,5 a 1 s por rotação; exames completos do crânio são concluídos em 2 a 10 s. A TC multidetector (TCMD) é o padrão atual na maioria dos setores de radiologia. Detectores únicos ou múltiplos (4 a 256), po­ sicionados a 180°da fonte de raios X, geram múltiplos cortes por re­ volução do feixe em torno do paciente. A mesa move continuamente atravésdo feixe em rotação do raio X, gerando uma “ hélice”contínua de informação que pode ser reformatada em várias espessuras e pla­ nos de fatias. As vantagens da T C M D são o tempo de exame mais curto, reduzida movimentação do paciente e dos órgãos e a possibili­ dade de adquirir imagens dinamicamente durante a infusão de con­ traste intravenoso, que podem ser usadas para construir a angio-TC de estruturas vasculares e imagens de perfusão por TC (Figs. 368.IB e C). As imagens da ATC são pós-processadas para exibição em três dimensões, gerando imagens semelhantes à angiografia (Figs. 368.IC, 368.2E e F e ver 370.4). A ATC mostrou-se útilna avaliação das anatomias arterial evenosa cervical e intracraniana. Contraste iodado intravenoso é frequentemente administrado antes da ou durante a realização da TC para identificar estruturas vasculares e detectar defeitos da barreira hematencefálica (BHE), associados a distúrbios como tumores, infartos e infecções. No SNC normal, apenas os vasos e as estruturas que não têm BHE (p. ex., a glândula hipófise, o plexo corioideo e a dura-máter) são realçados após a administração de contraste. O uso de agentes de contraste iodados encerra um risco pequeno de reação alérgica e aumenta o custo do exame. Embora útil para caracterizar lesões expansivas e essencial na realização de ATC, a decisão de administrar contraste sempre deve ser considerada cuidadosamente.

meio de contraste intravenoso.

3241

Distúrbios Neurológicos F

Figura 368.2 Hemiparesia esquerda aguda decorrente de oclusão da artéria cerebral média. A TC axial sem contraste demonstra hiperdensidade dentro da ar­ téria cerebral média direita [seta) associada a hipodensidade sutil envolvendo o putame direito (pontas de setas). B. Mapa paramétrico de perfusão da TC indicando tempo de trânsito prolongado envolvendo o território cerebral médio direito (setas). C. Mapa do volume sanguíneo cerebral mostra VSC reduzido envolvendo uma área no defeito mos­ trado em B, indicando uma alta probabilidade de infarto (setas). D. Projeção axial de in­ tensidade máxima de ATC por meio do polígono de Willis demonstra oclusão abrupta da

3242

artéria cerebral média direita proximal (seta). £ Reformatação sagital através da artéria carótida interna direita demonstra placa hipodensa repleta de material lipídico (pontas de setas) estreitando o lúmen da artéria carótida interna (seta negra). F. Imagem de ATC superficial em 3D demonstra calcificação e estreitamento da artéria carótida interna direita (seta) compatível com doença aterosclerótica. G. Projeção coronal de intensidade máxima de ARM mostra oclusão (seta) de artéria cerebral média (ACM) direita. H e i . Imagem ponderada de difusão axial (H) e imagem de coeficiente de difusão aparente (I) documenta a presença de um infarto de artéria cerebral média direita.

QUADRO 368.2 Diretrizes para o preparo de pacientes com alergia prévia a contraste 12 h antes do exame: Prednisona, 50 mg VO ou m etilprednisolona, 32 mg VO

2 h antes do exame: Prednisona. 50 mg VO ou m etilprednisolona, 32 mg VO e Cimetidina, 300 mgVO ouranitidina, 150 mgVO

Imediatamente antes do exame:

trassonografia (US). Os meios não iônicos, de baixa osmolaridade, produzem menos anormalidades no fluxo sanguíneo renal e menos lesão das células endoteliais, mas ainda devem ser usados com caute­ lanos pacientes sob o risco de reação alérgica. A taxa de filtração glomerular estimada (TFG) é um indicador mais confiável de função renal se comparado com a creatinina isola­ damente pois leva em consideração a idade, raça e sexo. Em um es­ tudo, 15% dos pacientes ambulatoriais com creatinina sérica normal tiveram uma depuração estimada de creatinina de 50 mL/min/1,73 m 2ou menos (normal é 90 mL/min/1,73 m 2ou mais). O limiar exato de TFG, abaixo do qual deve-se considerar suspensão do contraste intravenoso, é controverso. O risco de nefropatia de contraste au­ menta em pacientes com TFG < 60 mL/min/1,73 m 2;no entanto, a maior parte desses pacientes terá apenas um aumento temporário da creatinina. O risco de diálise após receber contraste aumenta signi­ ficativamente em pacientes com TFG < 30 mL/min/1,73 m 2.Assim, um limiar de TFG entre 60 e 30 mL/min/1,73 m 2é adequado; entre­ tanto, o número exato é um pouco arbitrário. Uma creatinina de 1,6 em um homem não afro-americano de 70 anos de idade correspon­ de a uma TFG de aproximadamente 45 mL/min/1,73 m 2O Ameri­ can College of Radiology sugere o uso de uma TFG de 45 como um limiar abaixo do qual o contraste iodado não deve ser administrado sem consideração séria do potencial para nefropatia por contraste. Se o contraste tem de ser administrado a um paciente com TFG me­ nor que 45, o paciente deve ser hidratado e uma redução na dose de contraste deve ser considerada. O uso de outros agentes como bicarbonato e acetilcisteína pode reduzir a incidência de nefropatia por contraste. Há outros efeitos adversos da TC são menos comuns, como sensação de calor por todo o corpo e gosto metálico durante a administração intravenosa de meios de contraste iodados. Os efeitos colaterais mais sérios são as reações anafiláticas, que abrangem des­ de urticárialeve a broncospasmo, anafilaxia aguda e morte. A pato­ genia dessas reações alérgicas não é plenamente compreendida, mas se acredita que inclua a liberação de mediadores, como a histamina, reações antígeno-anticorpo e ativação do complemento. As reações alérgicas graves ocorrem em cerca de 0,04% dos pacientes que re­ cebem agentes não iônicos, 6 vezes menores do que com os agentes iônicos. Os fatores de risco são história prévia de reação a contraste, alergia alimentar a frutos do mar e atopia (asma e febre do feno). Nesses pacientes, TC sem contraste ou R M devem ser consideradas alternativas à administração de contraste. Se o contraste iodado for absolutamente necessário, deverá ser usado um agente não iônico juntamente com preparo com glicocorticoides e anti-histamínicos (Quadro 368.2). Os pacientes com reações alérgicas ao contraste iodado geralmente não reagem ao contraste da R M com gadolínio, embora tais reações possam ocorrer. Antes da administração do contraste da RM, é prudente preparar, de maneira semelhante, os pacientes com história de alergia. RESSONÂNCIA MAGNÉTICA ■ TÉCNICA

A R M é uma interação complexa entre os prótons de hidrogênio nos tecidos biológicos, um campo magnético estático (o ímã) e energia

Tempos de relaxamento T1 e T2

A taxa de retorno ao equilíbrio dos prótons perturbados é chamada de taxa de relaxamento, a qual varia entre os tecidos normais e pa­ tológicos. A taxa de relaxamento de um próton de hidrogênio em um tecido é influenciada por interações locais com moléculas cir­ cundantes e seus vizinhos atômicos. Duas taxas de relaxamento, TI e T2, influenciam a intensidade do sinal da imagem. O tempo de re­ laxamento Tl é o tempo, medido em milissegundos, necessário para que 63% dos prótons de hidrogênio retornem ao seu estado de equi­ líbrio normal, enquanto o relaxamento T2 é o tempo necessário para que 63% dos prótons se tornem defasados devido a interações entre prótons adjacentes. A intensidade do sinal dentro de vários tecidos e o contraste da imagem podem ser modulados pela modificação dos parâmetros de aquisição, como o intervalo entre os pulsos de Rf (TR) e o tempo entre o pulso de Rf e a recepção do sinal (TE). As chama­ das imagens ponderadas em Tl (Tl) são produzidas mantendo o TR e TE relativamente curtos. As imagens ponderadas em T2 (T2) são produzidas por meio de tempos TR e TE mais longos. A gordura e a hemorragia subaguda têm taxas de relaxamento T 1 relativamente mais curtas e,por conseguinte, intensidade do sinal mais alta que o cérebro nas imagens PTl. As estruturas contendo mais água, como o LCE e edema, têm taxas de relaxamento Tl e T2 longas, resultando em sinal de menor intensidade nas imagens PTl e maior intensidade nas imagens PT2 (Quadro 368.3). A substância cinzenta contém 10 a 15% mais água que a substância branca, o que responde por boa parte do seu contraste intrínseco na R M (Fig. 368.6B). As imagens PT2 são mais sensíveis que as imagens PTl ao edema, desmielinização, infar-

Exames de Neuroimagem nos Distúrbios Neurológicos

Difenidramina, 50 mg IV (como alternativa, pode ser adm inistrada por V0 2 h antes do exame)

na forma de ondas de radiofreqüência (Rf) em uma determinada frequência introduzidas por bobinas colocadas próximas à parte do corpo em estudo. As imagens são realizadas por processamento computadorizado de informação de ressonância recebido de pró­ tons no corpo. A força do campo do ímã está diretamente relacio­ nada com a relação sinal/ruído. Os ímãs de 1,5 Tesla se tornaram o padrão nas unidades de R M de alto campo, mas ímãs de 3 a 8 T já estão disponíveis e oferecem nítidas vantagens para imagens do encéfalo e sistema musculoesquelético. A localização espacial é obtida por gradientes magnéticos que circundam o ímã principal, conferindo discretas alterações no campo magnético em todo o vo­ lume a ser examinado. Pulsos Rf excitam transitoriamente o estado de energia dos prótons de hidrogênio no corpo. RF é administrada a uma frequência específica para a força do campo do ímã. O retor­ no subsequente ao estado de energia em equilíbrio (relaxamento) dos prótons de hidrogênio resulta na liberação de energia de Rf (o eco), detectada pelas bobinas que liberaram os pulsos de Rf. O eco é transformado pela análise de Fourier nas informações usadas para formar uma imagem da RM. Assim, a imagem por R M constitui um mapa da distribuição dos prótons de hidrogênio, sendo a intensi­ dade do sinal conferida pela densidade de prótons de hidrogênio e por diferenças nos tempos de relaxamento (veradiante) dos prótons de hidrogênio em diferentes moléculas. Embora a R M atualmente tirevantagem da distribuição ubíqua dos prótons de hidrogênio, as pesquisas sobre a obtenção de imagens a partir do sódio e carbono são promissoras.

QUADRO 368.3 Algumas intensidades comuns nas seqüências de RM ponderadas em T1 e T2 Intensidade do sinal Encéfalo

Edema Hipo

Im agem

TR

TE

LCE

Gordura

PT1

Curto

Curto

Hipo

Hiper

Hipo

Longo

Hiper

Hipo

Hiper

Hiper

Longo

Baixo

Médio

Alto

Alto

PT2 FLAIR

Longo Longo

(T2)

Nota: LCE, líquido cerebrospinal; TE, intervalo entre o pulso de Rf e a recepção do sinal; TR, intervalo entre os pulsos de radiofreqüência (Rf); PT1 e PT2, ponderadas em T1 e T2.

3243

1

Distúrbios Neurológicos Figura 368.3 Abscesso cerebral em paciente com febre e hemiparesia direita. A. Imagem coronal ponderada em T1 após contraste detecta massa com

em difusão demonstra difusão restrita (sinal hiperintenso) dentro da lesão, a qual nesse contexto é altamente sugestiva de abscesso cerebral.

captação anelar de contraste no lobo frontal esquerdo. B. Imagem axial ponderada

to e hemorragia crônica, enquanto as imagens PT 1são mais sensíveis para a hemorragia subaguda e estruturas adiposas. Existem muitas seqüências de pulsos de R M diferentes, e cada uma pode ser obtida em diversos planos (Figs. 368.2, 368.3 e 368.4). A seleção de um protocolo apropriado que melhor responda a dada questão clínica depende de história médica precisa e indicação do exame. O FLAIR (fluidattenuation inversion recovery) é uma seqüên­ cia de pulso útil que produz imagens PT2 nas quais o sinal normal­ mente hiperintenso do LCE é suprimido (Fig. 368.6B). As imagens em FLAIR são mais sensíveis que as imagens em spin-eco conven­ cionais para a detecção de lesões contendo água ou edema. As ima­ gens ponderadas em suscetibilidade como em gradiente-eco são mais sensíveis à suscetibilidade magnética gerada por sangue, cálcio e ar, sendo indicadas aos pacientes com suspeita de doença provocada por microemorragias (Fig. 368.5C). As imagens de R M podem ser ge­ radas em qualquer plano sem mudar a posição do paciente. Porém, cada seqüência deve ser obtida separadamente, e sua aquisição leva em média 1a 10 min. Imagens volumétricas tridimensionais também são possíveis com a RM, resultando em um volume de dados em 3D que pode ser reformatado em qualquer orientação para enfatizarcer­ tos processos patológicos. Material de contraste da RM

O metal pesado gadolínio constitui a base de todos os agentes de contraste intravenosos de R M atualmente aprovados. É uma subs­ tância paramagnética, reduzindo os tempos de relaxamento Tl e T2 dos prótons da água próximos, resultando em sinal hiperintenso nas imagens PT1 ehipointenso nas imagens PT2 (asúltimas exigem uma concentração local suficiente, em geral na forma de bolus intraveno­ so).À diferençados agentes de contraste iodados, o efeitodos agentes de contraste de R M depende da presença de prótons de hidrogênio locais sobre os quais possam exercer o efeito desejado. O gadolínio é quelado com o DTPA (ácido dietilenotriaminopentacético), que permite excreção renal segura. Administram-se IV cerca de 0,2 mL/ kg do peso corporal. O gadolínio-DTPA não atravessa a BHE ínte­ gra imediatamente, mas é captado por lesões desprovidas de BHE (Fig. 368.3A) e pelas áreas do encéfalo que normalmente não têm BHE (hipófise, plexo coróideo). Contudo, mostrou-se que o gadolí­

3244

nio atravessa lentamente uma BHE íntegra se fornecido ao longo do tempo, especialmente no contexto de redução da depuração renal. O agente geralmente é bem tolerado; reações alérgicas graves são ra­ ras, mas foram relatadas. A taxa de reações adversas em pacientes com história de atopia ou asma é de 3,7%; contudo, a taxa de reações aumenta para 6,3% nos pacientes com história de reação alérgica inespecífica ao contraste iodado. O gadolínio pode ser administrado com segurança a crianças bem como a adultos, mas em geral deve-se evitara sua administração a crianças menores de 6 meses. Não ocorre insuficiência renal. Uma complicação rara, fibrose sistêmica nefrogênica (FSN), foi descrita recentemente em pacientes com disfunção renal que foram expostos ao gadolínio. Relatou-se o início da FSN entre 5 e 75 dias após a exposição; as características histológicas incluem feixes de colágeno espessados com fendas circundantes, depósito de mucina bem como o aumento do número de fibrócitos e fibras elásticas na pele. Além das dermatológicas, outras manifestações incluem fibrose difusa dos músculos esqueléticos, ossos, pulmões, pleura, pericárdio, miocárdio, rim, testículos e dura-máter. Por essa razão, o American College of Radiology recomenda que, antes da administração eletiva de agente de contraste para R M baseado em gadolínio (GBMCA), se obtenha uma avaliação da taxa de fil­ tração glomerular recente (p. ex., últimas 6 semanas) em pacientes com história de: 1. Doença renal (incluindo rim único, transplante renal, tumor renal) 2. Idade > 60 anos 3. História de hipertensão 4. História de diabetes 5. História de doença hepática grave/transplante de fígado/trans­ plante de fígado pendente: para esses pacientes recomenda-se que a avaliação do TFG do paciente seja quase contemporânea ao exame de RM. A incidência de FSN em pacientes com disfunção renal grave (TFG < 30) varia de 0,19 a 4%. Uma metanálise recente relatou odds ratiode 26,7 (IC 95% = 10,3-69,4) para desenvolvimento de FSN após administração de gadolíneo em pacientes com insuficiência renal

Figura 368.4 Encefalite herpética em paciente que se apresentou com al­ teração do estado mental e febre. A e B. Imagem coronal (A) e axial (B) FLAIR ponderada em 12 demonstra expansão e sinal hiperintenso envolvendo o lobo tem ­ poral mediai direito e córtex insular (setas). C. Imagem coronal ponderada em difu­ são revela sinal hiperintenso, o qual indica a restrição da difusão do lobo temporal

(TFG < 30 mL/min/1,72 m). Assim, não se recomenda administrar gadolínio em qualquer paciente com GFR abaixo de 30. Deve-se ter cautela com pacientes com GFR abaixo de 45. ■ COMPLICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES

Do ponto de vista do paciente, a R M pode ser intimidante, exigindo um nível de cooperação maior do que a TC. O paciente deita sobre uma mesa que se desloca para dentro de uma abertura longa e estrei­ tadentro do ímã. Cerca de 5% da população sofrem de claustrofobia intensa no ambiente da RM, o que pode ser reduzido por sedação

mediai direito e hipocampo (setas) bem como envolvimento sutil do lobo temporal inferior esquerdo (cabeça de seta). Este achado é mais compatível com morte neu­ ronal, podendo ser encontrado no infarto agudo, na encefalite e em outros distúrbios inflamatórios. A suspeita diagnostica de encefalite herpética foi confirmada pela PCR do LCE.

leve, mas que continua a ser um problema para alguns. Diferente da TC, o movimento do paciente durante uma seqüência de R M distor­ ce todas as imagens; assim, os pacientes não cooperativos devem ser sedados para a R M ou examinados com a TC. Em geral, as crianças menores de 10 anos necessitam de sedação consciente para realizar a R M sem artefato de movimento. A R M é considerada segura para os pacientes, mesmo em campos magnéticos de força muito alta (> 3 a 4 T). No entanto, lesões gra­ ves podem advir da atração de objetos ferromagnéticos pelo ímã, os quais atuam como mísseis setrazidos para muito próximo do ímã. Do

Distúrbios Neurológicos 3246

V

\

Figura 368.5 Imagem ponderada em suscetibilidade em um paciente com malformações cavernosas familiares. A. TC sem contraste mostra lesão hiperdensa no hemisfério direito (seta). B. Imagem spin-eco rápida ponderada em T2

mostra lesões hipodensas sutis (setas). C. Imagem ponderada em suscetibilidade mostra inúmeras lesões hipodensas com malformações carvernosas com deposição de hemossiderina (seta).

mesmo modo, implantes ferromagnéticos, como clipes de aneurisma, podem mover-se dentro do ímã, causando lesão dos vasos sanguíneos emesmo morte. Corpos estranhos metálicos no olho podem deslocar-se e causar hemorragia intraocular; a triagem de fragmentos metá­ licos oculares é indicada aos pacientes que têm história de trabalho com metais ou corpos estranhos metálicos oculares. Os marca-passos cardíacos implantados contraindicam a R M em virtude do risco de induzir a arritmias; entretanto, alguns marca-passos mais novos mos­ tram-se seguros. Todos os profissionaisde saúde epacientes devem ser submetidos à triagem e cuidadosamente instruídos a fim de prevenir taisdesastres, pois o ímã estásempre “ ativado” .O Quadro 368.4 citaas contraindicações comuns da RM.

Angiorressonância magnética (ARM) é um termo geral para descre­ ver diversas técnicas de R M que produzem imagens ponderadas nas estruturas vasculares, fornecendo um mapa do fluxo vascular em vez do mapa anatômico mostrado pela angiografia convencional. Nas seqüências de R M em spin-eco rotineiras, os prótons em mo­ vimento (p. ex., sangue circulante, LCE) exibem sinais complexos à R M que vão do hiperintenso ao hipointenso em relação ao tecido estacionário de fundo. O sangue rapidamente circulante não retor­ na o sinal (ausência de sinal) nas imagens Tl ou T2 em spin-eco. O fluxo sanguíneo mais lento, como o das veias ou distai a estenoses

ANGIORRESSONÂNCIA MAGNÉTICA

Figura 368.6 Tratografia por difusão no glioma cerebral. A. Imagem axial ponderada em T1 após contraste mostra um glioma sem contraste (T) do córtex do lobo temporal esquerdo lateral às fibras da cápsula interna. B. Imagem FLAIR T2 co-

ronal demonstra glioma de sinal hiperintenso no logo temporal esquerdo. C. Imagens axial de anisotropia fracional de difusão mostra a posição das fibras da substância branca profunda (seta) relativas a tumor captante de contraste (T).

arteriais, pode aparecer com sinal hiperintenso. Contudo, por meio de seqüências de pulsos especiais denominadas gradiente-eco, é pos­ sívelaumentar a intensidade do sinaldos prótons em movimento em contraposição ao fundo de sinal hipointenso do tecido estacionário, o que cria imagens semelhantes às da angiografia, que podem ser manipuladas em três dimensões para salientar a anatomia vascular e suas relações. A imagem em time offlight (TOF), atualmente a técnica utiliza­ da com maior frequência, baseia-se na supressão do tecido imóvel a fim de produzir um fundo hipointenso para o sinal hiperintenso do sangue em movimento que entra no corte; as estruturas arteriais ou venosas podem ser realçadas. Uma seqüência típica da angiorresso-

nância em TOF resulta em uma sériede cortes de R M contíguos finos (0,6 a 0,9 m m de espessura), que podem ser vistos como uma pilha e manipulados para criar um conjunto de dados de imagens angiográficas que serão reformatadas e visualizadas em diferentes planos e ângulos, de maneira bem semelhante à angiografia convencional (Fig. 368.2G). A A R M de contraste de fases tem um tempo de aquisição mais longo que a A R M em TOF - mas, além de fornecer informações ana­ tômicas semelhantes às propiciadas pelas imagens em TOF, pode ser usada para demonstrar a velocidade e direção do fluxo sanguíneo em um dado vaso. Por meio da seleção de diferentes parâmetros da ima­ gem, velocidades sanguíneas distintas são realçadas; assim, podem-se

QUADRO 368.4

Contraindicações comuns para a RM

Marca-passo cardíaco ou eletrodos permanentes de marca-passo Desfibrilador implantável (CDI) Próteses cocleares Estimuladores do crescim ento ósseo Estimuladores da medula espinal Dispositivos de infusão eletrônicos Clipes de aneurisma intracraniano (alguns, mas não todos) Implantes oculares (alguns) ou corpo estranho m etálico ocular

Distúrbios Neurológicos

Prótese em pistão de estapedectomia de McGee Implante peniano Duraphase Cateter de Swan-Ganz Plugues de estorna m agnéticos Implantes dentários m agnéticos Esfincteres m agnéticos Filtros da VCI ferrom agnéticos. coils, stents-c o n s id e ra d o s seguros 6 semanas após a implantação Maquiagem palpebral tatuada (contém m aterial ferrom agnético e pode irritar os olhos) Nota:\ler também http://www.mrisafety.com

obter imagens de A R M venosas e arteriais seletivas. Uma vantagem da A R M por contraste de fases é a excelente supressão das estruturas hiperintensas no fundo. A A R M também pode ser adquirida durante a infusão de con­ traste. As vantagens consistem em tempos de exame menores (1 a 2 minutos versus 10 minutos), menos artefatos relacionados com o fluxo e imagens de resolução mais alta. Recentemente, a A R M com a administração de contraste tornou-se o padrão para a A R M vascular extracraniana. Essa técnica consiste na rápida realização de seqüên­ cias em TOE coronais tridimensionais durante infusão em bolus de 15 a 20 mL de gadolínio-DTPA. Técnica apropriada e o momento de aquisição da imagem em relação à administração do contraste são cruciais para o sucesso. A A R M tem resolução espacial inferior à da angiografia con­ vencional, por isso a detecção de anormalidades nos pequenos va­ sos, como vasculite e vasospasmo distai, é problemática. Também é menos sensível ao sangue que flui lentamente e, assim, pode não diferenciar entre oclusões totais e subtotais de maneira fidedigna. O movimento do paciente ou de estruturas anatômicas pode distorcer as imagens da ARM, criando artefatos. Apesar dessas limitações, a A R M mostrou-se útil na avaliação da circulação carótida e da ver­ tebral extracraniana, das artérias intracranianas de maior calibre e dos seios durais. Também se revelou útilna detecção não invasiva de aneurismas intracranianos e malformações vasculares. RM ECOPLANAR

Os recentes avanços dos gradientes, do software e dos processado­ res de computadores de alta velocidade permitem a realização ex­ tremamente rápida da R M do crânio. Com a RM ecoplanar (IEP), gradientes rápidos são ligados e desligados em altasvelocidades para criar as informações usadas na geração de uma imagem. No exame em spin-eco rotineiro, obtêm-se imagens do cérebro em 5 a 10 min. Com a IEP, todas as informações necessárias ao processamento de uma imagem são acumuladas em 50 a 150 milissegundos, e as infor­ mações de todo o encéfalo obtidas em 1 a 2 minutos, de acordo com o grau de resolução necessário ou desejado. A R M rápida reduz os movimentos do paciente e de órgãos, permitindo a obtenção de ima­ gens em difusão e tratografia (Figs. 368.2 H , 368.3, 368.4C, 368.6; e Fig. 370.16), imagens ponderadas por perfusão durante a infusão de contraste, RMf e estudos do movimento cinemático.

3248

As imagens por perfusão eas por difusão são técnicas de IEP úteis à detecção precoce de lesão isquêmica do encéfalo, podendo, juntas, ser úteis para demonstrar os tecidos infartado e isquêmico, mas po­ tencialmente viável, sob risco de infarto (isto é,a penumbra isquêmi­ ca). As imagens ponderadas por difusão (IPD) avaliam o movimento microscópico da água; a restrição do movimento aparece como sinal relativamente hiperintenso nas imagens ponderadas em difusão. O te­ cido infartado reduz o movimento da água nas células e nos tecidos intersticiais, resultando em sinal hiperintenso na IPD. As IPD são a técnica mais sensível para a detecção de infarto cerebral agudo com duração inferior a 7 dias (Fig. 368.2 H ) , sendo também sensíveis à en­ cefalitee formação de abscesso, que exibem difusão reduzida e geram sinal hiperintenso nas imagens ponderadas em difusão (Fig.368.3B). A R M por perfusão envolve a aquisição de imagens ecoplanares durante um rápido bolus do agente de contraste gadolínio. Podem-se identificar anormalidades relativas da perfusão nas imagens do volume sanguíneo cerebral relativo, tempo de trânsito médio e fluxo sanguíneo cerebral. Retardo no tempo de trânsito médio assim como redução do volume sanguíneo cerebral e do fluxo sanguíneo cerebral são típicos de infarto. No contexto da redução do fluxo sanguíneo, um tempo de trânsito médio do contraste prolongado ou volume sanguíneo cerebral elevado podem indicar o tecido suprido por fluxo colateral sob o risco de infarto. A R M por perfusão também pode ser usada na avaliação dos tumores cerebrais, para diferenciar entre tumores primários intra-axiais e tumores extra-axiais ou metástases. A imagem do tensor por difusão (ITD) é uma técnica de R M por difusão que avaliaa direção do movimento microscópico preferencial da água ao longo dos tratos de substância branca. Esta técnica tem grande potencial na avaliação da maturação cerebral e de entidades patológicas que acometem a integridade da arquitetura da substância branca. Comprovou-se que é valiosa na avaliação pré-operatória da anatomia do trato da substância branca subcortical anterior a cirur­ gia para tumor cerebral (Fig. 368.6). A R M funcional do cérebro é uma técnica de IEP que localiza regiões de atividade no cérebro após ativação por uma dada tarefa. A atividade neuronal suscita aumento no aporte de fluxo sanguíneo oxigenado para determinada região do cérebro ativada, o que resulta em alteração do equilíbrio da oxiemoglobina e desoxiemoglobina, produzindo aumento de 2 a 3% na intensidade do sinal dentro das veias e capilares locais. Estudos adicionais determinarão se essas téc­ nicas têm relação custo/benefício favorável ou utilidade clínica, mas atualmente a localização pré-operatória dos córtices somatossensorialeauditivo é possível. Tal técnica mostrou-se útila neurocientistas interessados no estudo da localização de certas funções cerebrais. NEUR0GRAFIA POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

A neurografia por R M é uma técnica radiológica ponderada em T2 promissora na detecção do sinal hiperintenso em nervos periféricos irritados, inflamados, ou infiltrados. As imagens são obtidas por meio de seqüências em spin-eco rápidas com a supressão da gordura ou seqüências curtas de recuperação da inversão. Os nervos irrita­ dos ou infiltrados demonstram sinal hiperintenso nas imagens PT2. Isso é indicado em pacientes com radiculopatia cujos exames de R M convencionais da coluna são normais ou naqueles com suspeita de encarceramento de nervo periférico ou traumatismo. TOMOGRAFIA DE EMISSÃO DE PÓSITRONS (PET)

A PET baseia-se na detecção de pósitrons emitidos durante a degra­ dação de um radionuclídeo injetado em um paciente. A substância mais utilizadaé a 2-[Fls]fluoro-2-desoxi-D-glicose (FDG), um análo­ go da glicose captada pelas células competitivamente com a 2-desoxiglicose. Múltiplas imagens da atividade de captação da glicose são formadas após 45 a 60 minutos. As imagens revelam diferenças da atividade regional da glicose entre as estruturas cerebrais normais e as patológicas. Uma menor atividade de FDG nos lobos parietais es­ teve associada à doença de Alzheimer. A PET com FDG é usada prin-

cipalmente para a detecção de doença metastática extracraniana. Os equipamentos com PET-TC combinados, nos quais a TC e PET são obtidas ao mesmo tempo, estão substituindo a PET isolada na maio­ ria das indicações clínicas. As imagens funcionais superpostas à TC de altaresolução oferecem diagnósticos anatômicos mais precisos. MIELOGRAFIA ■ TÉCNICA

■ INDICAÇÕES

A mielografia foi praticamente substituída pela mielo-TC e R M no diagnóstico das doenças do canal vertebral e da medula espinal (Quadro 368.1). As indicações remanescentes para a mielografia convencional com radiografias simples consistem na avaliação da suspeita de cistosmeníngeos ou aracnóideos, bem como alocalização de fístidasarteriovenosas na dura-máter espinal e fístulas do LCE. A mielografia convencional e mielo-TC fornecem as informações mais precisas em pacientes com fusão vertebral prévia e dispositivos de fixação vertebral. ■ CONTRAINDICAÇÕES

A mielografia é relativamente segura; entretanto, deve ser realizada com cautela em todo paciente suspeito de hipertensão intracraniana, com evidências de obstrução do canal vertebral ou com história de reação alérgica a meios de contraste intratecais. Nos pacientes sus­ peitos de obstrução do canal vertebral, a R M é a técnica preferida. Se a mielografia for necessária, apenas uma pequena quantidade de contraste deverá serinstiladaabaixo da lesão a fim de minorar o risco de deterioração neurológica. A punção lombar deve ser evitada em pacientes com distúrbios hemorrágicos, como os sob terapia anticoagulante, e naqueles com infecções dos tecidos moles sobrejacentes. ■ COMPLICAÇÕES

Cefaleia, náuseas e vômitos são as complicações mais freqüentes da mielografia, ocorrendo em até 38% dos pacientes. Acredita-se que es­ sessintomas resultem dos efeitosneurotóxicos do agente de contraste, do extravasamento persistente do LCE no local da punção ou de rea­ ções psicológicas ao procedimento. A síncope vasovagal pode ocorrer durante a punção lombar, sendo acentuada pela posição ereta usada durante a mielografia lombar. Hidratação adequada antes e depois da mielografia reduz a incidência desta complicação. A cefaleia postural (cefaleia pós-punção lombar) é geralmente causada pelo extravasa­ mento do LCE no local da punção, resultando em hipotensão do LCE. O tratamento da cefaleia pós-punção lombar é descrito no Cap. 14. Se cefaleiasignificativa persistirpor mais de 48 h, deverá sercon­ siderada a colocação de um tampão sanguíneo (bloodpatch) extradural.A perda auditiva éuma complicação rara da mielografia, podendo resultar de efeito tóxico direto do meio de contraste ou alteração do equilíbrio da pressão entre o LCE e a perilinfa na orelha interna. A punção da medula espinal é uma complicação rara, porém grave, da punção cervical (Cl a 2) ou lombar alta. O risco de punção da me­ dula espinal é maior em pacientes com estenose do canal vertebral,

INTERVENÇÕES NA COLUNA VERTEBRAL ■ DISCOGRAFIA

A avaliação de dorsalgia e radiculopatia pode exigir procedimentos diagnósticos que tentam reproduzir a dor do paciente ou aliviá-la, indicando sua fonte correta antes da fusão lombar. A discografia é realizada pela introdução fluoroscópica de uma agulha número 22 a 25 no disco intervertebral e subsequente injeção de 1 a 3 mL de meio de contraste. A pressão intradiscal é registrada, bem como a resposta do paciente à injeção de contraste. Em geral, o paciente sente pouca ou nenhuma dor durante a injeção em um disco normal, o qual não aceita muito mais do que 1 mL de material de contraste mesmo a pressões de até415 a 690 kPa (60 a 100 lb/in2).Obtêm-se TC e radio­ grafias simples após o procedimento. Surgiram preocupações de que a discografia possa contribuir para uma taxa acelerada de degenera­ ção do disco. ■ INJEÇÕES SELETIVAS NAS RAÍZES NERVOSAS E N0 ESPAÇO EXTRADURAL ESPINAL

Bloqueios seletivos percutâneos das raízes nervosas e do espaço extradural com associações de glicocorticoides e anestésicos poderão ser diagnósticos e terapêuticos, especialmente se a dor do paciente for aliviada. Em geral, instilam-se 1 a 2 mL de um preparado de um glicocorticoide de longa ação (p. ex., betametasona) e um anestésico de longa ação (p. ex., bupivacaína a 0,75%) em partes iguais, sob a orientação da TC ou fluoroscopia no espaço intraespinal extradural ou adjacente a uma raiznervosa emergente.

Exames de Neuroimagem nos Distúrbios Neurológicos

A mielografia envolve a instilação intratecal de um meio de contraste iodado hidrossolúvel de formulação especial para o interior do espa­ ço subaracnóideo lombar ou cervical. A TC geralmente é realizada após a mielografia (mielo-TC)para demonstrar melhor a medula es­ pinal e as raízes, as quais aparecem como defeitos de preenchimento do espaço subaracnóideo opacificado. A mielo-TC em dose baixa, na qual a TC é realizada após injeção subaracnóidea de uma pequena quantidade de contraste relativamente diluído, substituiu a mielogra­ fiaconvencional em muitas indicações, reduzindo desse modo a ex­ posição à radiação e ao meio de contraste. Os novos tomógrafos com múltiplos detectores obtêm exames de TC rapidamente, de modo que reformatações nos planos sagital e coronal, equivalentes às incidên­ cias tradicionais da mielografia, são rotineiras atualmente.

malformações de Chiari ou nas situações com redução do volume de LCE. Nessas circunstâncias, uma injeção lombar em dose baixa, se­ guida de TC ou R M em cortes finos, é uma alternativa mais segura do que a punção cervical. As reações ao contraste intratecal são ra­ ras, mas podem ocorrer meningite asséptica e encefalopatia, estando a última geralmente relacionada com a dose e associada à entrada de contraste no espaço subaracnóideo intracraniano. Crises epilépticas ocorrem após a mielografia em 0,1 a 0,3% dos pacientes. Os fatores de risco incluem um distúrbio epiléptico preexistente e o uso de uma dose de iodo total> 4.500 mg. Outras complicações relatadasincluem hipertermia, alucinações, depressão e estados de ansiedade. Tais efei­ tos colaterais neurotóxicos foram reduzidos pelo desenvolvimento de agentes de contraste não iônicos hidrossolúveis bem como pela eleva­ ção da cabeça e hidratação generosa após a mielografia.

ANGIOGRAFIA

A angiografia por cateter é indicada à avaliação de doenças dos pe­ quenos vasos intracranianos (como as vasculites), de malformações vasculares e aneurismas, bem como nos procedimentos terapêuticos endovasculares (Quadro 368.1). A angiografia foi substituída pela TC/ATC ou RM/ARM para muitas indicações. A angiografia encerra o mais altorisco de morbidade entre todos os procedimentos radiológicos diagnósticos, devido à necessidade de inserir um cateter em um vaso sanguíneo, dirigiro cateteraté a loca­ lização desejada, injetar material de contraste para visualizar o vaso e remover o cateter enquanto se garante a hemostasia. Os procedi­ mentos transcateteraisterapêuticos (ver adiante) tornaram-se opções importantes para o tratamento de algumas doenças vasculares encefálicas.A decisão de realizarum procedimento angiográfico diagnós­ tico ou um terapêutico requer a avaliação cuidadosa dos objetivos do exame e seus riscos inerentes. Para aumentar a tolerância aos agentes de contraste, os pacientes submetidos à angiografia devem ser bem-hidratados antes e após o procedimento. Como a via femoral é usada mais comumente, deve-se comprimir a artéria femoral após o procedimento para prevenir a for­ mação de hematoma. O local de punção e os pulsos distais devem ser avaliados cuidadosamente após o procedimento; as complicações po­ dem incluirhematoma na coxa ou êmbolos para o membro inferior.

3249

■ COMPLICAÇÕES

Distúrbios Neurológicos

Uma punção da artéria femoral comum permite o acesso retrógra­ do via aorta para o arco aórtico e os grandes vasos. A complicação mais temida da angiografia cerebral é o AVE. Podem-se formar trombos sobre a ou dentro da ponta do cateter, e um trombo ate­ rosclerótico ou placa podem ser deslocados pelo cateter ou fio-guia, ou pela força da injeção, e embolizar distalmente para a circulação cerebral. Os fatores de risco das complicações isquêmicas incluem experiência limitada por parte do angiografista, aterosclerose, va­ sospasmo, baixo débito cardíaco, menor capacidade de transporte de oxigênio, idade avançada e história de enxaqueca. O risco de uma complicação neurológica varia, mas é de cerca de 4% para um ataque isquêmico transitório e AVE, 1% para um déficitpermanen­ te e < 0,1% para a morte. O material de contraste iônico injetado na vasculatura cerebral poderá ser neurotóxico sea BHE for rompida, sejapor doença subja­ cente, sejapela injeção de agente de contraste hiperosmolar. Os meios de contraste iônicos são menos bem tolerados que os não iônicos, provavelmente porque podem induzir a alterações nos potenciais elé­ tricos das membranas celulares. Os pacientes com dolicoectasia da artériabasilarpodem sofrerdisfunção reversível do tronco encefálico e perda aguda de memória de curto prazo durante a angiografia, em decorrência do trânsito lento do material de contraste e da conse­ qüente exposição prolongada do encéfalo. Raramente, um aneurisma intracraniano rompe-se durante a injeção de contraste angiográfico, causando hemorragia subaracnóidea, talvez em virtude da injeção sob alta pressão.

NEUR0RRADI0L0GIA INTERVENCIONISTA

Este campo, em rápido desenvolvimento, oferece novas opções tera­ pêuticas aos pacientes com problemas neurovasculares difíceis. Os procedimentos disponíveis incluem a terapia por coils (molas) desta­ cáveis para aneurismas, embolização aderente líquida ou particulada de malformações arteriovenosas, angioplastia por balão e instalação de stents em estenose ou vasospasmo arterial, embolização transarterial ou transvenosa de fístulas arteriovenosas durais, oclusão por balão de fístulas carótido-cavernosas e vertebrais, tratamento en­ dovascular de malformações da veia de Galeno, embolização pré-operatória de tumores e trombólise de tromboses arterial ou venosa agudas. Muitos desses distúrbios colocam o paciente sob altoriscode hemorragia cerebral, infarto ou morte. As maiores taxas de complicações são encontradas nas terapias que visam tratar as doenças de risco mais alto. O advento dos coils eletroliticamente destacáveis reduziu essas taxas, criando uma nova era no tratamento dos aneurismas cerebrais. U m estudo randomi­ zado detectou redução de 28% de morbidade e mortalidade após 1 ano entre os pacientes com aneurisma da circulação anterior tra­ tados com coils destacáveis em comparação com o grampeamento neurocirúrgico. Resta definir qual será o papel dos coils em relação às opções cirúrgicas - mas, em vários centros, a introdução de coils tornou-se o tratamento-padrão de muitos aneurismas. BIBLIOGRAFIA A

■ ANGIOGRAFIA ESPINAL

A angiografia espinal pode ser indicada para avaliar malformações vasculares e tumores, bem como identificar a artéria de Adamkiewicz (Cap. 377) antes do reparo de um aneurisma aórtico. O procedi­ mento é longo e requer o uso de volumes de contraste relativamente grandes; a incidência de complicações graves, como paraparesia, tur­ vação da visão e alterações da fala, é de cerca de 2%. A A R M com a administração de gadolínio tem sido usada com sucesso neste con­ textobem como a ATC com contraste iodado, prometendo substituir a angiografia espinal diagnostica em algumas indicações.

3250

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SEÇÃO 2

Doenças do Sistema Nervoso Central

CAPÍTU LO

369

Daniel H. Lowenstein

Uma crise epiléptica (do latim sacire,“ ser invadido” ,“ ser possuído” ) é um evento paroxístico, devido a uma atividade neuronal anormal, excessiva ou sincrônica no cérebro. De acordo com a distribuição das descargas, essa atividade cerebral anormal pode ter várias ma­ nifestações, que variam desde uma atividade motora dramática até fenômenos sensoriais dificilmente discerníveis por um observador. Embora diversos fatores influenciem a incidência e prevalência de crises epilépticas, cerca de 5 a 10% da população apresentarão pelo menos uma crise epiléptica, sendo as maiores incidências verificadas no início da infância e na idade adulta avançada. O significado do termo criseepilépticatem de sercuidadosamen­ te distinguido daquele de epilepsia. Epilepsia descreve uma afecção na qual uma pessoa apresenta crises epilépticas recorrentes desenca­ deadas por um processo subjacente crônico. Esta definição suben­ tende que uma pessoa com uma única crise ou com crises epilépticas recorrentes secundárias a circunstâncias corrigíveis ou evitáveis não necessariamente tem epilepsia. Epilepsia diz respeito a um fenômeno clínico mais do que a uma entidade patológica única, pois existem muitas formas e causas de epilepsia. Não obstante, entre as muitas causas de epilepsia figuram várias síndromes epilépticas, cujas carac­ terísticas clínicas e patológicas são distintivas e sugerem uma etiolo­ gia subjacente específica. Quando se emprega como definição de epilepsia a ocorrência de duas ou mais crises epilépticas não provocadas, a incidência da afecção é de cerca de 0,3 a 0,5% em diferentes populações no mundo inteiro,e estimou-se a sua prevalência em 5 a 10 pessoas por 1.000. CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES EPILÉPTICAS

A determinação do tipo de crise é fundamental para organizar a abordagem diagnostica sobre etiologias específicas, selecionar o tra­ tamento apropriado e fornecer informações potencialmente vitais acerca do prognóstico. A Comissão de Classificação e Terminolo­ gia da International League Against Epilepsy (ILAE) de 2005 a 2009 forneceu uma versão atualizada para a classificação das crises epi­ lépticas (Quadro 369.1). Esse sistema baseia-se nas manifestações clínicas das crisesepilépticase nos achados eletroencefalográficos as­ sociados. Outras características que podem ajudar na diferenciação, como a etiologia ou o substrato celular, não são levadas em conside­ ração no sistema de classificação, mas indubitavelmente isto mudará no futuro, à medida que se aprender mais sobre os mecanismos fisiopatológicos que dão origem aos tipos específicos de crise epiléptica. U m princípio fundamental é que as crises podem ser focais ou generalizadas. As crises epilépticasfocais originam-se dentro de redes limitadas a um hemisfério cerebral (observe que o termo crises epilépticaspar­ ciaisnão é mais usado). As crisesgeneralizadas surgem e rapidamente envolvem redes distribuídas por ambos os hemisférios cerebrais. As crises epilépticas focais geralmente estão associadas a anormalidades estruturais do cérebro. As crises generalizadas, ao contrário, podem decorrer de anormalidades celulares, bioquímicas ou estruturais que têm distribuição mais disseminada. Entretanto, existem exceções cla­ ras em ambos os casos.

Classificação das crises epilépticas

1. Crises focais (Podem ser ainda descritas como tendo características motoras, sensoriais, autônomas, cognitivas ou outras características)

2. Crises generalizadas a. Ausência Típica Atípica b. Tônico-clônicas c. Clônicas d. Tônicas e. Atônicas f. Mioclônicas

3. Podem ser focais, generalizadas ou não classificáveis

Crises Epilépticas e Epilepsia

Crises Epilépticas e Epilepsia

QUADRO 369.1

Espasmos epilépticos

■ CRISES EPILÉPTICAS FOCAIS

As crises epilépticas focais surgem a partir de uma rede neuronal lo­ calizada distintamente dentro de um hemisfério cerebral ou distri­ buída mais amplamente, porém ainda situada dentro do hemisfério. Com o novo sistema de classificação, foram eliminadas as subcategorias de “ crises epilépticas focais simples”e “ crises epilépticas focais complexas” .Em seu lugar, dependendo da presença de comprometi­ mento cognitivo, podem ser descritas como crises epilépticas focais, com ou sem manifestações discognitivas. As crises epilépticas focais também podem evoluir em crises epilépticas generalizadas. No pas­ sado, esse tipo era designado como crises epilépticasfocais com gene­ ralização secundária, porém o novo sistema baseia-se em descrições específicas do tipo de crises epilépticas generalizadas que evoluem a partir da crise epiléptica focal. O eletroencefalograma (EEG) interictal (isto é, entre as crises epilépticas) de rotina em pacientes com crises epilépticas focais está frequentemente normal ou pode demonstrar descargas breves, de­ nominadas pontas epileptiformes ou ondas agudas. Como as crises epilépticas focais podem surgir a partir do lobo temporal mediai ou do lobo frontal inferior (isto é,regiões distantes do couro cabeludo), o EEG registrado durante a crise epiléptica pode não ser localizador do foco. Entretanto, o foco da crise epiléptica é frequentemente de­ tectado com o uso de eletrodo esfenoidal ou eletrodos intracranianos cirurgicamente implantados. Crises epilépticas focais sem manifestações discognitivas

As crises epilépticas focais podem causar sintomas motores, senso­ riais, autônomos ou psíquicos, sem comprometimento da cognição. Por exemplo, um paciente que apresenta uma crise motora focal oriunda do córtex motor primário direito próximo à região que con­ trola os movimentos da mão irá perceber o aparecimento de movi­ mentos involuntários na mão esquerda contralateral. Em geral, esses movimentos são clônicos (isto é, movimentos repetitivos de flexão/ extensão) em uma frequência de 2 a 3 Hz; pode-se observar também uma postura tônica pura. Uma vez que a região cortical que contro­ la o movimento da mão é imediatamente adjacente à da expressão facial, a crise também pode causar movimentos anormais da face, sincrônicos aos movimentos da mão. O EEG registrado com eletro­ dos no couro cabeludo durante a crise (ou seja, um EEG ictal) pode

3251

Distúrbios Neurológicos

demonstrar descargas anormais em uma região muito limitada na área apropriada do córtex cerebral se o foco da crise comprometer a convexidade do cérebro. Entretanto, a atividade epiléptica que ocor­ re em estruturas mais profundas muitas vezes não é registrada pelo EEG convencional e pode necessitar de eletrodos intracranianos para sua detecção. Vale a pena mencionar três características adicionais das crises motoras focais. Primeiramente, em alguns pacientes os movimentos motores anormais podem começar em uma região muito restrita, como os dedos, e avançar gradualmente (em questão de segundos a minutos) para incluir uma parcela maior do membro. Este fenô­ meno, originalmente descrito por Hughlings Jackson e conhecido como “ marcha jacksoniana” ,representa a extensão da atividade epi­ léptica para uma região progressivamente maior do córtex motor. Em segundo lugar, os pacientes podem apresentar paresia localiza­ da (paralisia de Todd) durante alguns minutos a muitas horas na região acometida após a crise epiléptica. Em terceiro, em casos ra­ ros, a crise epiléptica persiste durante horas ou dias. Esta situação, denominada epilepsia parcial contínua, muitas vezes é refratária ao tratamento clínico. As crises focais também podem manifestar-se como alterações na sensibilidade somática (p. ex.,parestesias), na visão (luzespiscan­ do ou alucinações constituídas), no equilíbrio (sensação de queda ou vertigem), ou na função autonômica (rubor, sudorese, piloereção). As crises focais oriundas do córtex frontal ou do temporal também podem causar alterações na audição, olfato, ou função cortical supe­ rior (sintomas psíquicos). Estas incluem a sensação de odores inco­ muns e intensos (p. ex., borracha queimando ou querosene) ou sons (grosseiros ou altamente complexos) ou uma sensação epigástrica que ascende do estômago ou tórax para a cabeça. Alguns pacientes descrevem sentimentos singulares, como medo, sensação de mudan­ ça iminente, dissociação, despersonalização, déjà vu, ou ilusões de que os objetos estão se tornando menores (micropsia) ou maiores (macropsia). Esses eventos “ internos”subjetivos, que não são dire­ tamente observáveis por outra pessoa, são designados como auras. Crises epilépticas focais com manifestações discognitivas

As crises epilépticas focais também podem ser acompanhadas de comprometimento transitório da capacidade do paciente de manter contato normal com o ambiente. O paciente é incapaz de responder adequadamente a comandos visuais ou verbais durante a crise e tem memória ou percepção comprometidas da fase ictal. As crises epi­ lépticas frequentemente começam com uma aura (isto é, crise focal sem distúrbio cognitivo) estereotipada para cada paciente. O início da faseictalmuitas vezes corresponde a uma parada comportamentalbrusca ou olhar vago e imóvel, que assinala o começo do período de comprometimento da percepção consciente. A parada do com­ portamento em geral acompanha-se de automatismos,que são com­ portamentos involuntários automáticos, com uma ampla variedade de manifestações. Os automatismos podem consistir em comporta­ mentos muito básicos, como mastigar, estalar os lábios, deglutir, ou movimentos de apanhar ou limpar com asmãos, ou comportamentos mais elaborados, como a expressão de emoção ou o ato de correr. Em geral, o paciente está confuso após a crise epiléptica, e a transição até a recuperação plena da consciência pode demorar de segundos até 1 h. O exame físico imediatamente após a crisepode evidenciar amné­ sia anterógrada ou, nos casos envolvendo o hemisfério dominante, afasiapós-ictal. A variedade de comportamentos clínicos possivelmente vincu­ lados às crises focais é tão extensa que se aconselha extrema cautela antes de concluir que os episódios estereotipados de comportamento bizarro atípico não advêm de atividade epiléptica. Nesses casos, exa­ mes EEG detalhados adicionais podem ser úteis. ■ EVOLUÇÃO DAS CRISES FOCAIS EM CRISES GENERALIZADAS

As crises focais podem disseminar-se e comprometer ambos os he­ misférios cerebrais, produzindo uma crise generalizada, em geral do tipo tônico-clônica (descrito adiante). Essa evolução é observada

3252

com frequência após crises focais,que surgem a partir de um foco no lobo frontal, mas também pode associar-se a crises focais que ocor­ rem em outras áreas do cérebro. Muitas vezes, é difícil diferenciar uma crise focal, que evolui em uma generalizada, de uma crise tôni­ co-clônica primária de início generalizado, visto que os espectadores tendem a enfatizar a fase epiléptica generalizada, mais dramática da crise epiléptica, e omitir os sintomas focais mais sutis presentes no início. Em alguns casos, o início focal da crise só fica evidente quan­ do uma anamnese minuciosa identificauma aura prévia. Porém, com frequência o início focal não é clinicamente evidente e só é estabele­ cido por uma análise cuidadosa do EEG. Não obstante, a diferencia­ ção entre essas duas entidades é importantíssima, pois pode haver diferenças substanciais na avaliação e no tratamento das epilepsias associadas a crisesfocais versus generalizadas. ■ CRISES EPILÉPTICAS GENERALIZADAS

Acredita-se que as crises generalizadas tenham a sua origem em al­ gum ponto do cérebro, porém passam a ocupar imediata e rapida­ mente redes neuronais em ambos os hemisférios. Diversos tipos de crises generalizadas apresentam características que as incluem em categorias distintas e que facilitam o diagnóstico clínico. Crises de ausência típicas

As crises de ausência típicascaracterizam-se por lapsos breves e súbi­ tos da consciência, sem perda do controle postural. Em geral, a crise dura apenas alguns segundos, a consciência retorna tão subitamente quanto foiperdida e não há confusão pós-ictal. Embora abreve perda da consciência possa não ser evidente clinicamente ou ser a única manifestação da descarga epiléptica, as crises de ausência em geral acompanham-se de sinais motores bilaterais sutis, como rápido pis­ car de olhos, movimentos mastigatórios, ou movimentos clônicos de pequena amplitude das mãos. As crises de ausência típicas estão associadas a um grupo de epi­ lepsiasgeneticamente determinadas, que começam habitualmente na infância (entre 4 e 8 anos) ou no início da adolescência e são o prin­ cipal tipo de crise em 15 a 20% das crianças com epilepsia. As crises podem ocorrer centenas de vezes durante o dia, mas a criança pode não ter consciência ou ser incapaz de expressar sua ocorrência. Como os sinais clínicos das crises são sutis, especialmente para pais que podem não ternenhuma experiência prévia com crises epilépti­ cas, não causa surpresa o fato de que o primeiro indício da epilepsia de ausência muitas vezes corresponda a “ devaneios”inexplicados, e piora do rendimento escolar reconhecida por um professor. A marca eletrofisiológica das crises de ausência típica éuma des­ carga em ponta-onda generalizada simétrica de 3 Hz, que começa e cessa bruscamente, sobre um EEG de base normal. Períodos de des­ cargas em ponta-onda com duração de mais de alguns segundos em geral correlacionam-se com sinais clínicos, mas o EEG muitas vezes demonstra um número muito maior de períodos de atividade corti­ cal anormal do que se poderia suspeitar clinicamente. A hiperventi­ lação tende a desencadear essas descargas eletrográficas e até mesmo as próprias crises, e é uma manobra rotineira durante o registro do EEG. Crises de ausência atípicas

As crises de ausência atípicas exibem características que as distin­ guem das manifestações clínicas e eletrofisiológicas das crises de ausência típica. Por exemplo, a perda de consciência tem duração maior e início e fim menos abruptos, e a criseacompanha-se de sinais motores mais evidentes que podem incluir características focais ou de lateralização. O EEG mostra um padrão lento e generalizado de ponta-onda, com frequência < 2,5 por segundo, além de outros tipos de atividade anormal. As crises de ausência atípica costumam asso­ ciar-se a anormalidades estruturais difusas ou multifocais do cérebro e, portanto, podem acompanhar outros sinais de disfunção neuro­ lógica, como deficiência mental. Além disso, em comparação com as crises de ausência típica, apresentam pior resposta ao tratamento com anticonvulsivantes.

Crises tônico-clônicas generalizadas

As crises tônico-clônicas de início generalizado são o principal tipo de crise em cerca de 10% de todas as pessoas com epilepsia. Tam­ bém são o tipo mais comum de crise nos distúrbios metabólicos e, portanto, são freqüentes em muitas situações clínicas diferentes. A crise costuma iniciar-se bruscamente, sem aviso prévio, porém al­ guns pacientes descrevem sintomas premonitórios vagos nas horas que a antecedem. Este pródromo é distinto das auras estereotípicas associadas a crises focais com generalização. A fase inicial da crise costuma ser de contração tônica dos músculos de todo o corpo, fato responsável por diversas característicasclássicasdo evento. A contra­ ção tônica dos músculos da expiração e da laringe no início da crise produz um lamento alto, ou “ grito ictal” .A respiração é prejudicada, as secreções acumulam-se na orofaringe e surge cianose. A contração dos músculos da mandíbula pode levar o paciente a morder a língua. U m aumento acentuado do tônus simpático gera aumentos da fre­ quência cardíaca, da pressão arterial e do tamanho das pupilas. Após 10 a 20 segundos, a fase tônica da crise epiléptica evolui para a fase clônica, produzida pela superposição de períodos de relaxamento muscular sobre a contração muscular tônica. Os períodos de relaxa­ mento aumentam progressivamente até o final da fase ictal, que não costuma durar mais de 1 minuto. A fase pós-ictal caracteriza-se por irresponsividade, flacidez muscular e salivação excessiva, que pode causar respiração estridulosa e obstrução parcial das vias respirató­ rias.Nesse momento, podem ocorrer mcontinência urinária ou fecal. Os pacientes gradualmente recuperam a consciência em alguns mi­ nutos ou horas e,durante essa transição, há um período de confusão pós-ictal. Posteriormente, os pacientes queixam-se de cefaleia,fadiga e mialgia, que podem durar muitas horas. A duração da alteração de consciência na fase pós-ictal pode ser extremamente longa, ou seja, de muitas horas, nos pacientes com crises prolongadas ou doenças subjacentes do sistema nervoso central (SNC), como atrofia cerebral alcoólica. O EEG durante a fase tônica da crise exibe um aumento progres­ sivo da atividade rápida e generalizada de baixa voltagem, seguida por descargas polipontas generalizadas de alta amplitude. Na fase clônica, a atividade de alta amplitude é interrompida por ondas len­ tas, criando um padrão de ponta-onda. O EEG pós-ictal demonstra lentidão difusa que gradualmente é revertida à medida que o pacien­ teacorda. Existem diversas variantes da crise tônico-clônica generali­ zada, incluindo crises tônicas puras e clônicas puras. Vale a pena mencionar as crises tônicas breves, com apenas alguns segundos de duração, pois costumam associar-se a síndromes epilépticas espe­ cíficas que apresentam fenótipos epilépticos mistos, como a síndro­ me de Lennox-Gastaut (descrita adiante). Crises atônicas

Caracterizam-se por perda súbita do tônus postural durante 1 a 2 segundos. Há breve perda da consciência, mas em geral não há con­ fusão pós-ictal. Uma crise muito breve pode gerar apenas queda rápi­ da da cabeça ou movimento de inclinação da cabeça, enquanto uma crise mais longa leva o paciente a cair. Isto pode ser extremamente perigoso, pois existe um risco substancial de traumatismo craniano direto na queda. O EEG evidencia descargas em ponta-onda breves e generalizadas, imediatamente seguidas por ondas lentas difusas que correlacionam-se com a perda do tônus muscular. À semelhança das crisestônicaspuras, as crisesatônicas em geral são vistas associadas a síndromes de epilepsia conhecidas. Crises mioclônicas

A mioclonia é uma contração muscular súbita ebreve que pode com­ prometer uma parte ou todo o corpo. Uma forma fisiológica comum e normal de mioclonia é o movimento de abalo súbito observado ao adormecer. A mioclonia patológica é mais comumente vista associa­ da a distúrbios metabólicos, doenças degenerativas do SNC, ou lesão cerebral anóxica (Cap. 275). Embora a distinção de outras formas de mioclonia seja imprecisa, as crises mioclônicas são consideradas

eventos epilépticosverdadeiros, pois são causadas por disfunção cor­ tical (versus subcortical ou espinal). O EEG pode mostrar descargas bilateralmente sincrônicas em ponta-onda simultâneas à mioclonia, embora aquelas possam ser mascaradas por artefato de movimento. As crises mioclônicas costumam coexistir com outras formas de cri­ ses epilépticas generalizadas, mas são a característica predominante da epilepsia mioclônica juvenil (descrita adiante). ■ CRISES EPILÉPTICAS ATUALMENTE NÃO CLASSIFICADAS

Nem todos os tipos de crises epilépticas podem ser designados como focais ou generalizados e, portanto, devem ser considerados como “ não classificáveis”até que evidências adicionais permitam uma classificação válida. Os espasmos epilépticos são um exemplo. Carac­ terizam-se por uma flexão ou extensão brevemente sustentada dos músculos predominantemente proximais, incluindo os músculos do tronco. Nesses pacientes, o EEG revela habitualmente hipsarritmias, que consistem em ondas lentas gigantes e difusas, com fundo caó­ tico de espículas multifocais irregulares e ondas agudas. Durante o espasmo clínico, observa-se uma supressão acentuada do EEG de fundo (a “ resposta eletrodecremental” ). O eletromiograma (EMG) também revela um padrão romboide característico, que pode ajudar a distinguir os espasmos das crises tônicas e mioclônicas breves. Os espasmos epilépticos ocorrem predominantemente em lactentes ere­ sultam provavelmente de diferenças da função neuronal eda conecti­ vidade no SNC imaturo versus maduro. SÍNDROMES DE EPILEPSIA

As síndromes epilépticas são distúrbios nos quais a epilepsia é uma característica predominante, e existem evidências suficientes (p.ex., por observações clínicas, eletrencefalográficas, radiológicas ou gené­ ticas) em favor de um mecanismo subjacente comum. Três síndro­ mes epilépticas são descritas em seguida; exemplos adicionais com uma origem genética conhecida são apresentados no Quadro 369.2. ■ EPILEPSIA MIOCLÔNICA JUVENIL

A epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) é um distúrbio epiléptico gene­ ralizado de causa desconhecida que surge no início da adolescência e costuma caracterizar-sepor abalos mioclônicos bilateraisque podem ser únicos ou repetitivos. As crises mioclônicas são mais freqüentes pela manhã, após o paciente acordar, e podem ser provocadas por privação do sono. A consciência épreservada, a menos que a mioclo­ nia sejaespecialmente intensa. Muitos pacientes também apresentam crises tônico-clônicas generalizadas, e até33% têm crisesde ausência. Embora a remissão completa seja relativamente incomum, as crises respondem bem a medicação anticonvulsivante apropriada. Muitas vezes há históriafamiliar de epilepsia e estudos das ligações genéticas sugerem uma causa poligênica. ■ SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT

A síndrome de Lennox-Gastaut ocorre em crianças e é definida pela seguinte tríade: (1) múltiplos tipos de crises epilépticas (que geral­ mente incluem crisestônico-clônicas generalizadas, atônicas eausên­ cia atípica); (2) EEG com descargas em ponta-onda lentas (< 3 Hz) e várias outras anormalidades; e (3) disfunção cognitiva na maioria dos casos, mas não em todos. A síndrome de Lennox-Gastaut associa-se a doença ou disfunção do SNC de várias etiologias, incluin­ do anormalidades do desenvolvimento, hipoxia/isquemia perinatal, traumatismo, infecção e outras lesões adquiridas. A natureza multifatorialdesta síndrome sugere que se tratede uma resposta inespecífica do cérebro a lesão neural difusa. Infelizmente, muitos pacientes têm um prognóstico reservado em virtude da doença subjacente do SNC e das conseqüências físicasepsicossociais da epilepsiagrave mal con­ trolada. ■ SÍNDROME DE EPILEPSIA DO LOBO TEMPORAL MESIAL

A síndrome de epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) é a sín­ drome mais comumente associada a crises focais com manifestações

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Distúrbios Neurológicos

KCNQ2 (20q13,3)

Subunidades do canal de potássio dependente da voltagem ; m utação em regiões do poro podem causar redução de 20 a 40% das correntes de potássio, o que dificulta a repolarização

Crises neonatais fam iliares benignas (CNFB); herança autossôm ica dominante; início na 1a semana de vida em recém -nascidos que são de outro modo normais; em geral remissão em semanas ou meses; epilepsia a longo prazo em 10 a 15%

Rara; outras fam ílias encontradas com mutações de KCNQ3; seqüência e hom ologia funcional à KCNQ1, cujas m utações causam a síndrom e do QT longo e uma síndrome cardíaco-auditiva

SCN1B (19q12,1)

Subunidade (3 de um canal de sódio dependente da voltagem ; a mutação rompe a ponte de dissulfeto que é crucial para a estrutura do domínio extracelular, a subunidade 3 m utante acarreta inativação mais lenta do canal de sódio

Epilepsia generalizada com crises febris plus (EGCF+); herança autossômica dominante; apresenta-se com crises febris na idade mediana de 1 ano, as quais podem persistir por mais de 6 anos, depois tipos variáveis de crises não associadas a febre

Incidência incerta; EGCF+ identificada em outras fam ílias com m utações em outras subunidades do canal de sódio (SCN1A e SCN2A) e subunidade do receptor GABAa (GABRG2 e GABRA1); heterogeneidade fenotípica significativa em uma mesma fam ília, incluindo m em bros com apenas crises febris

LGI1 (10q24)

Gene inativado do glioma rico em leucina 1, evidências prévias de papel na progressão de tum ores gliais; homologia da proteína sugere um possível papel no desenvolvimento do sistem a nervoso

Epilepsia parcial autossôm ica dominante com características auditivas (EPADCA); uma form a de epilepsia do lobo temporal com sintom as auditivos ou afasia como uma manifestação im portante de crise parcial completa; idade de início geralm ente entre 10 e 25 anos

M utações encontradas em cerca de 50% das fam ílias contendo dois ou mais indivíduos com epilepsia idiopática relacionada com localização com sintomas auditivos ictais, sugerindo que pelo menos outro gene pode acarretar essa síndrome. LGI1 é o único gene identificado até o presente na epilepsia do lobo temporal

CSTB (21 q22,3)

Cistatina B, um inibidor não caspase de cisteína-protease; a proteína norm al pode bloquear a apoptose neuronal por inibição das caspases direta ou indiretam ente (através de catepsinas), ou controle da proteólise

Epilepsia m ioclônica progressiva (EMP) (doença de Unverricht-Lundborg); herança autossôm ica recessiva, idade de início entre 6 a 15 anos, crises m ioclônicas, ataxia e declínio cognitivo progressivo; o cérebro mostra degeneração neuronal

Em geral rara, mas relativam ente comum na Finlândia e no oeste do M editerrâneo (mais de 1 em 20.000); papel preciso da cistatina B na doença hum ana desconhecido, porém cam undongos com m utações nulas da cistatina B apresentam síndrome sem elhante

EPM2A (6q24)

Laforina, uma proteína tirosinofosfatase (PTP); envolvida no metabolism o do glicogênio e pode ter atividade antiapoptótica

Epilepsia mioclônica progressiva (doença de Lafora); herança autossôm ica recessiva; início aos 6 a 19 anos de idade, morte dentro de 10 anos; degeneração cerebral associada a corpúsculos de inclusão intracelulares de poliglicosana em numerosos órgãos

EMP mais com um no sul da Europa, no Oriente Médio, norte da Á frica e subcontinente indiano; heterogeneidade genética; não se sabe se o fenótipo de crises decorre de degeneração ou dos efeitos diretos da expressão anormal de laforina

Duplocortina (Xq21 -24)

Duplocortina, expressa principalm ente nos lobos frontais; regula diretam ente a polimerização dos m icrotúbulos e a form ação de feixes

Lissencefalia clássica associada a deficiência mental grave e crises epilépticas em meninos; heterotopia em faixa subcortical com achados mais sutis em meninas (supostamente devido a inativação aleatória do X); dominante ligado ao X

Relativamente rara mas de incidência incerta, aum ento recente da averiguação devido ao aperfeiçoam ento das técnicas de im agem; relação desconhecida entre o defeito da m igração e o fenótipo de crises epilépticas

"As primeiras quatro síndromes citadas no quadro (ELFNAD, CNFB, EGCF+, EPADCA) são exemplos de epilepsias idiopáticas associadas a mutações gênicas identificadas. As três últimas síndromes são exemplos dos vários distúrbios mendelianos nos quais as crises epilépticas fazem parte do fenótipo. Nota: GABA, ácido 7 -aminobutírico; EMP, epilepsia mioclônica progressiva.

discognitivas e fornece um exemplo de uma síndrome de epilepsia com característicasclínicas, eletrencefalográficase anatomopatológicas distintivas (Quadro 369.3). A R M de altaresolução pode detectar a esclerose hipocampal típicaque parece seressencial à físiopatologia da ELTM em muitos pacientes (Fig. 369.1). O reconhecimento desta síndrome é especialmente importante, pois ela tende a ser refratá­ ria ao tratamento com anticonvulsivantes, mas responde muitíssimo bem à intervenção cirúrgica. Avanços na compreensão dos mecanis­ mos básicos da epilepsia originaram-se de estudos com modelos ex­ perimentais de ELTM, descritos adiante. CAUSAS DAS CRISES E DA EPILEPSIA

As crises epilépticas resultam de um desvio no equilíbrio normal en­ tre excitação e inibição no SNC. Em virtude das várias propriedades 3254

que controlam a estabilidade neuronal, não causa surpresa 0 fato de existirem muitas formas diferentes de perturbar esse equilíbrio nor­ mal e, portanto, muitas causas diferentes para as crises epilépticas e a epilepsia. Três observações clínicas importantes enfatizam como diversos fatores determinam por que certas afecções causam crises epilépticas ou epilepsia em um dado paciente. 1. O cérebro normal é capaz de apresentar uma crise epiléptica nas circunstâncias apropriadas, e existem diferenças entre os indiví­ duos na suscetibilidade ou no limiarpara crises epilépticas. Por exemplo, a febre alta pode induzir crises em crianças sem ou­ tros problemas de saúde e que jamais apresentarão problemas neurológicos, incluindo epilepsia. Entretanto, as crises febris ocorrem em proporção relativamente pequena das crianças. Isso implica a existência de diversosfatores endógenos subja-

QUADRO 369.3 Características da síndrome de epilepsia do lo b o temporal mesial Anamnese História de crises febris

Raras crises epilépticas com generalização secundária

História fam iliar positiva para epilepsia

As crises podem rem itir e reaparecer

Início precoce

Crises com frequência intratáveis

Observações clínicas Aura comum

Desorientação pós-ictal

Parada do comportamento/olhar fixo

Perda de memória

Autom atismos complexos

Dísfasia (com foco no hemisfério dominante)

Postura anormal unilateral

Exames laboratoriais Pontas tem porais anteriores unilaterais ou bilaterais no EEG Hipometabolismo na PET interictal Hipoperfusão na SPECT interictal Déficits de m em ória específicos para alguns pontos no teste do amobarbital intracraniano (de Wada)

Achados na RM Hipocampo pequeno com sinal hiperintenso nas seqüências ponderadas em T2 Lobo temporal pequeno Corno tem poral aumentado

Achados patológicos Perda altam ente seletiva de populações celulares específicas do hipocampo na maioria dos casos

Nota: EEG, eletroencefalograma; PET, tomografia de emissão de pósitrons; SPECT, tomografia computadorizada de emissão de fótons únicos.

centes que influenciam o limiar para uma crise. Alguns desses fatores são claramente genéticos, pois se mostrou que uma his­ tória familiar de epilepsia influencia a probabilidade de haver crises em indivíduos normais nos demais aspectos. O desen­ volvimento normal também desempenha papel importante, pois o cérebro parece apresentar limiares diferentes para crise epiléptica em diferentes estágios de maturação. 2. Existem diversas afecções que apresentam altíssimaprobabilida­ de de acarretar um distúrbio epiléptico crônico. U m dos melho­ res exemplos disso é o traumatismo craniano grave penetrante, associado a risco de quase 45% de epilepsia subsequente. A alta propensão da lesão cerebral traumática grave de gerar epilep­ sia sugere que a lesão resulte em uma modificação patológica persistente no SNC que transforma uma rede neural presumi­ velmente normal em outra anormalmente hiperexcitável. Esse processo é conhecido como epileptogênese e as alterações espe­ cíficas que resultam em diminuição do limiar para crises epi­ lépticas podem ser consideradasfatores epileptogênicos. Outros processos associados à epileptogênese incluem acidentesvascu­ laresencefálicos, infecções e anormalidades do desenvolvimen­ to do SNC. De modo semelhante, as anormalidades genéticas associadas a epilepsia provavelmente envolvem processos que desencadeiam o surgimento de conjuntos específicos de fatores epileptogênicos. 3. As crises epilépticas são episódicas. Os pacientes com epilepsia têm crises de maneira intermitente e, de acordo com a causa subjacente, muitos permanecem completamente normais por meses ou até mesmo anos entre as crises. Isto sugere a exis­ tência defatores desencadeantes ou precipitantes importantes que induzem crises no paciente com epilepsia. Analogamente, fatores desencadeantes são responsáveis pela ocorrência da cri­ se epiléptica única em indivíduos sem epilepsia. Os elementos precipitantes incluem aqueles decorrentes de processos fisioló­ gicos intrínsecos, como estresse psicológico ou físico,privação do sono, ou alterações hormonais associadas ao ciclo mens­ truai. Também incluem fatores exógenos como exposição a substâncias tóxicas e certos fármacos. Essas observações enfatizam o conceito de que muitas causas de crises epilépticas e epilepsia resultam de uma interação dinâmica entre fatores endógenos, fatores epileptogênicos e fatores desencade­ antes. O papel em potencial de cada um precisa ser cuidadosamente analisado ao se definir a conduta apropriada para um paciente com crises epilépticas. Por exemplo, a identificação de fatores predisponentes (p. ex., história familiar de epilepsia) em paciente com crises febrispode aumentar a indicação para acompanhamento mais atento e avaliação diagnostica mais agressiva. A descoberta de uma lesão epileptogênica ajuda a estimar a recorrência das crises epilépticas e a duração da terapia. Por fim, a remoção ou modificação de um fator desencadeante pode ser um método eficaz e mais seguro de prevenir novas crises epilépticas do que o uso profilático de anticonvulsivan­ tes. ■ CAUSAS RELACIONADAS A IDADE

Figura 369.1 Epilepsia do lobo temporal mesial.

O EEG sugeriu um foco no lobo temporal direito. A imagem coronal de ressonância magnética em fast-spin-eco de alta resolução, ponderada em T2, obtida por meio do corpo do hipocampo de­ monstra sinal hiperintenso anormal no hipocampo direito (setas brancas, comparar com o hipocampo normal à esquerda, setas negraó), compatível com esclerose tem ­ poral mesial.

Na prática, vale a pena considerar as etiologias das crises epilépticas com base na idade do paciente, pois a idade éum dos fatoresmais im­ portantes para determinar a incidência e a provável causa das crises ou da epilepsia (Quadro 369.4). Durante o período neonatal e início da lactância, as causas em potencial incluem encefalopatia hipóxico-isquêmica, traumatismo, infecção do SNC, anormalidades congêni­ tasdo SNC e distúrbios metabólicos. Os recém-nascidos de mães que utilizaram drogas neurotóxicas como cocaína, heroína ou etanol, são suscetíveis a crises por abstinência da droga nos primeiros dias de vida. Hipoglicemia e hipocalcemia, que podem ocorrer como com­ plicações secundárias de lesão perinatal, também são causas de crises epilépticas logo após o nascünento. As crises epilépticas provocadas por erros inatos do metabolismo em geral manifestam-se quando a alimentação regular é iniciada, com 2 a 3 dias de vida. A deficiência de piridoxina (vitamina B6),uma causa importante de crises neona3255

B.

QUADRO 369.4 Causas de crises epilépticas Recém-nascidos (menos de 1 mês)

Hipoxia e isquem ia perinatais Hemorragia e traum atism o intracranianos Infecção aguda do SNC Distúrbios m etabólicos (hipoglicem ia, hipocalcem ia, hipom agnesem ia, deficiência de piridoxina) Abstinência de drogas Distúrbios do desenvolvimento

Distúrbios Neurológicos

Distúrbios genéticos Lactentes e crianças (mais de 1 mês e menos de 12 anos)

Crises febris Distúrbios genéticos (síndromes metabólicas, degenerativas, de epilepsia primária) Infecção do SNC Distúrbios do desenvolvimento Traumatismo Idiopáticas

Adolescentes (12 a 18 anos)

Traumatismo Distúrbios genéticos Infecção Tumor cerebral Uso de drogas ilícitas Idiopáticas

Adultos jovens

Traumatismo

(18 a 35 anos)

Abstinência de álcool Uso de drogas ilícitas Tumor cerebral Idiopáticas

Adultos de mais idade (mais de 35 anos)

Doença cerebrovascular Tumor cerebral Abstinência de álcool Distúrbios m etabólicos (uremia, insuficiência hepática, anorm alidades eletrolíticas, hipoglicem ia, hiperglicem ia) Doença de Alzheim er e outras doenças degenerativas do SNC Idiopáticas

Nota: SNC, sistema nervoso central.

tais, é tratada por reposição da piridoxina. As formas idiopáticas e hereditárias de crises neonatais também são vistas nesse período. As crises epilépticas mais comuns que surgem no final da lac­ tância e no início da segunda infância são as crises febris, que são cri­ ses associadas a febre sem evidências de infecção do SNC ou outras causas definidas. A prevalência global é de 3 a 5% e ainda mais alta em algumas regiões do mundo, como a Ásia. Os pacientes com fre­ quência têm história familiar de crises febris ou epilepsia. As crises febris ocorrem entre 3 meses e 5 anos de idade, e têm um pico de incidência entre os 18 e 24 meses. O quadro típico é o de uma criança que apresenta crise tônico-clônica generalizada durante uma enfer­ midade febril gerada por uma infecção comum da infância, como, por exemplo, otite média, infecção respiratória ou gastrenterite. A crise é mais propensa a ocorrer durante a fase de elevação da curva de temperatura (isto é, no primeiro dia) do que nos estágios subse­ quentes da enfermidade. Uma crise febril simples é um evento único isolado, breve e de apresentação simétrica. As crises febris complexas apresentam atividade epiléptica repetida, duram mais de 15 minutos, ou têm características focais. Cerca de 33% dos pacientes com crises febrissofrem recorrência, porém menos de 10% têm trêsou mais epi­ sódios. As recorrências são mais prováveis quando a crisefebrilocor­ re no primeiro ano de vida. As crises febris simples não se associam a aumento do risco de epilepsia, enquanto as crises febris complexas 3256

encerram risco de 2 a 5%; outros fatores de risco incluem a presença de déficits neurológicos prévios e história familiar de crises afebris. A infância assinala a época em que muitas síndromes epilépti­ cas bem definidas se manifestam. Algumas crianças, normais nos demais aspectos, desenvolvem crises tônico-clônicas generalizadas idiopáticas sem outras característicasque se encaixem em síndromes específicas. A epilepsia do lobo temporal em geral manifesta-se na infância e pode ter relação com a esclerose do lobo temporal mesial (como parte da síndrome de ELTM) ou outras anormalidades focais, como disgenesia cortical. Outros tipos de crises focais, incluindo aquelas que evoluem em crises generalizadas, podem ser uma mani­ festação relativamente tardia de um distúrbio do desenvolvimento, de uma lesão adquirida como traumatismo craniano, de infecção do SNC (especialmente encefalite viral) ou, muito raramente, de tumor do SNC. O período da adolescência e início da idade adulta é uma fase de transição, durante a qual síndromes epilépticas de origem genética ou idiopática, como a EMJ e a epilepsia de ausência juvenil, tornam-se menos comuns, enquanto as epilepsias secundárias a lesões adquiri­ das do SNC começam a predominar. As crises epilépticas que come­ çam em pacientes dessa faixa etária podem estar associadas a trau­ matismo craniano, infecções do SNC (incluindo parasitoses como a cisticercose), tumores cerebrais, anormalidades congênitas do SNC, uso de drogas ilícitasou abstinência de álcool. O traumatismo craniano é uma causa comum de epilepsia em adolescentes e adultos. A lesão craniana pode ser causada por uma variedade de mecanismos, e a probabilidade de desenvolver epilepsia correlaciona-se fortemente com a gravidade da lesão. U m paciente com trauma craniano penetrante, fratura craniana com afundamen­ to, hemorragia intracraniana ou coma ou amnésia pós-traumática prolongada tem um risco de 40 a 50% de ter epilepsia, enquanto aqueles com lesão craniana fechada e contusão cerebral têm risco de 5 a 25%. Crises epilépticas recorrentes costumam surgir em 1 ano após o traumatismo craniano, embora já se tenham descrito inter­ valos de cerca de 10 anos. Em estudos controlados, traumatismos cranianos leves, definidos como concussão com amnésia ou perda de consciência por < 30 minutos, estiveram associados a aumento apenas discreto da probabilidade de epilepsia. Não obstante, a maio­ ria dos epileptólogos conhece casos de pacientes que apresentaram crises focais horas ou dias após um traumatismo craniano leve e de­ pois tiveram crises epilépticas crônicas do mesmo tipo; esses casos podem representar exemplos raros de epilepsia crônica secundária a traumatismo craniano leve. As causas de crises epilépticas em adultos mais velhos incluem doença vascular cerebral, traumatismo (incluindo hematoma sub­ dural), tumores do SNC e doenças degenerativas. A doença vascular cerebral possivelmente é a responsável por cerca de 50% dos casos novos de epilepsia em pacientes acima de 65 anos. As crises epilépti­ cas agudas (ou seja, que ocorrem no momento do acidente vascular encefálico) são vistascom maior frequência no acidente vascular embólico do que no hemorrágico ou trombótico. As crises epilépticas crônicas surgem de meses a anos após o evento iniciale estão associa­ das a todas as formas de acidente vascular encefálico. Distúrbios metabólicos como desequilíbrio eletrolítico,hipo ou hiperglicemia, insuficiência renal e insuficiência hepática podem causar crises epilépticas em qualquer idade. De modo semelhante, os distúrbios endócrinos, as doenças hematológicas, as vasculites e muitas outras afecções sistêmicas podem causar crises epilépticas ao longo de uma ampla faixaetária. Uma extensa variedade de fármacos e substâncias de uso abusivo sabidamente precipitam crises epilépti­ cas (Quadro 369.5). MECANISMOS BÂSIC0S ■ MECANISMOS DE INÍCIO E PROPAGAÇÃO DA CRISE EPILÉPTICA

A atividade epiléptica focal pode começar em uma região bastante restrita do córtex e,em seguida, disseminar-se para regiões vizinhas, istoé,há uma fasede inícioda crisee uma fase de propagação da crise. A fasede iniciação caracteriza-se por dois eventos concomitantes em

QUADRO 369.5 Fármacos e outras substâncias que podem causar crises epilépticas Agentes alquilantes (p. ex.,

Psicotrópicos

bussuifano, clorambucil)

Antidepressivos

Antimaláricos (cloroquina,

Antipsicóticos

mefloquina)

Antimicrobianos/antivirais

Lítio

Betalactâmicos e compostos afins

Agentes de contraste radiológicos

Quinolonas

Teofilina

Aciclovir Isoniazida

Abstinência de sedativos e hipnóticos

Ganciclovir

Álcool

Anestésicos e analgésicos

Barbitúricos (de curta ação)

M eperidina

Benzodiazepínicos (de curta ação)

Tramadol

Drogas ilícitas

Anestésicos locais

Anfetam inas

Suplementos alimentares

Cocaína

Efedra [ma huancf)

Fenciclidina

Gingko

M etilfem dato

Agentes imunomoduladores

Flumazenil3

Ciclosporina 0KT3 (anticorpos monoclonais contra células T) Tacrolimo Interferons “Em pacientes dependentes de benzodiazepínicos.

um agregado de neurônios: (1) salvas de potenciais de ação de alta frequência e (2) hipersincronização. A atividade paroxística é causa­ da por despolarização de duração relativamente longa da membrana neuronal decorrente do influxo de cálcio extracelular (Ca2+),o qual leva à abertura dos canais de sódio (Na+)dependentes da voltagem, influxo de Na+ e geração de potenciais de ação repetitivos. Isto é se­ guido de um pós-potencial hiperpolarizante mediado por receptores do ácido y-aminobutírico (GABA) ou canais de potássio (K+), de acordo com o tipo celular. As salvas sincronizadas de um número suficiente de neurônios resultam na chamada descarga em ponta no EEG. Normalmente, a propagação da atividade paroxística é impedida pela hiperpolarização intacta e por uma região de inibição “ circun­ dante”criada por neurônios inibidores. Com ativação suficiente, há recrutamento dos neurônios circundantes por diversos mecanismos sinápticos e não sinápticos, incluindo: (1) aumento do K + extrace­ lular, que amortece a hiperpolarização e despolariza neurônios vizi­ nhos; (2) acúmulo de Ca2+nas terminações pré-sinápticas, levando a maior liberação de neurotransmissores; e (3) ativação induzida pela despolarização do subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA) do recep­ tor de aminoácidos excitatórios, que causa influxo adicional de Ca2+ e ativação neuronal; e (4) interações efáticasrelacionadas a alterações da osmolaridade tecidual e edema celular. O recrutamento de uma quantidade suficiente de neurônios leva à propagação da atividade epiléptica para áreas contíguas por conexões corticais locais, e para áreas mais distantes por meio de vias comissurais longas como o cor­ po caloso. Muitos fatores controlam a excitabilidade neuronal e, desta maneira, existem muitos mecanismos em potencial para alterar a propensão do neurônio a apresentar atividade paroxística. Os me­ canismos intrínsecos ao neurônio incluem alterações na condutância dos canais iônicos, nas características de resposta dos recepto­ res da membrana, no tamponamento citoplasmático, nos sistemas de segundo mensageiro e na expressão de proteínas determinada pela transcrição, tradução e modificação pós-tradução dos genes.

L

Os mecanismos extrínsecos ao neurônio abrangem modificações na quantidade ou no tipo de neurotransmissores presentes na sinapse, modulação de receptores por íons extracelulares e outras moléculas e propriedades temporais espaciais dos impulsos aferentes sinápti­ cos e não sinápticos. As células não neuronais, como os astrócitos e oligodendrócitos, também exercem um papel importante em muitos desses mecanismos. Determinadas causas reconhecidas de crises epilépticas são ex­ plicadas por esses mecanismos. A ingestão acidental de ácido domoico, um análogo do glutamato (o principal neurotransmissor excitatório do cérebro), causa crises epilépticas profundas por meio da ativação direta de receptores de aminoácidos excitatórios em todo o SNC. A penicilina, capaz de reduzir o limiar para crises epilépticas em seres humanos e um potente convulsivante em modelos expe­ rimentais, reduz a inibição ao antagonizar os efeitos do GABA no seu receptor. Os mecanismos básicos de outros fatores desencade­ antes de crises epilépticas, como privação do sono, febre,abstinência alcoólica, hipoxia e infecção, são menos bem compreendidos, mas presume-se que envolvam perturbações análogas da excitabilidade neuronal. Do mesmo modo, os fatores endógenos que determinam o limiar individual para crise epiléptica também podem estar relacio­ nados com estas propriedades. O conhecimento dos mecanismos responsáveis pelo início e propagação da maioria das crises generalizadas (incluindo os tipos tônico-clônica, mioclônica e atônica) ainda é rudimentar e reflete a compreensão limitada sobre a conectividade do cérebro no nível dos sistemas. Sabe-se muito mais sobre a origem das descargas em ponta-onda generalizadas das crises de ausência. Estas parecem ter relação com os ritmos oscilatórios normalmente gerados durante o sono por circuitos que conectam o tálamo e o córtex. Este compor­ tamento oscilatório envolve uma interação entre receptores GABAb, canais de Ca2+do tipo T e canais de K+localizados dentro do tálamo. Estudos farmacológicos indicam que a modulação desses receptores e canais pode induzir crises de ausência, e há boas evidências de que as formas genéticas da epilepsia de ausência possam estar associadas a mutações de componentes desse sistema.

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■ MECANISMOS DE EPILEPTOGÊNESE

Epileptogênese refere-se à transformação da rede neuronal normal em uma rede que é cronicamente hiperexcitável. Muitas vezes há um atraso de meses a anos entre a lesão inicial do SNC, como traumatis­ mo, acidente vascular encefálico ou infecção e a primeira crise epi­ léptica. A lesão parece desencadear um processo que gradualmente diminui o limiar para crise epiléptica na região afetada, até que ocor­ re uma crise espontânea. Em muitas formas genéticas e idiopáticas de epilepsia, presume-se que a epileptogênese seja determinada por eventos regulados ao longo do desenvolvimento. Estudos patológicos do hipocampo de pacientes com epilepsia do lobo temporal levaram à sugestão de que algumas formas de epi­ leptogênese teriam relação com alterações estruturais nas redes neu­ ronais. Por exemplo, muitos pacientes com ELTM sofrem perda al­ tamente seletiva de neurônios, o que pode contribuir para a inibição dos principais neurônios excitatórios contidos no giro denteado. Há também evidências de que, em resposta à perda de neurônios, ocorre reorganização ou “ brotamento”dos neurônios sobreviventes de uma maneira que afetaria a excitabilidade da rede. Algumas dessas altera­ ções são vistas em modelos experimentais de crises elétricas prolon­ gadas ou lesão cerebral traumática. Assim, uma lesão inicial como o traumatismo craniano pode gerar uma região focal de modificação estrutural que causa hiperexcitabilidade local. A hiperexcitabilidade local origina novas alterações estruturais que evoluem ao longo do tempo, até que a lesão focal produz crises epilépticas clinicamente evidentes. Modelos semelhantes forneceram fortes sinais de altera­ ções a longo prazo nas propriedades bioquímicas intrínsecas das célu­ lascontidas na rede, como alterações crônicas na função do receptor de glutamato ou GABA. Pesquisas recentes sugeriram que a indução de cascatas inflamatórias também pode representar um fator crítico nesses processos. 3257

CAUSAS GENÉTICAS DE EPILEPSIA

B Distúrbios Neurológicos

O progresso recente mais importante nas pesquisas sobre epilepsia foi a identificação de mutações genéticas asso­ ciadas a uma variedade de síndromes epilépticas (Qua­ dro 369.2). Embora todas as mutações identificadas até o presente causem formas rarasde epilepsia, sua descoberta proporcionou avanços conceituais extremamente importantes. Por exemplo, parece que muitas das epilepsias idiopáticas hereditárias (istoé,as formas relativamente “ puras”de epilepsia nas quais as cri­ ses são uma anormalidade fenotípica e a estrutura e função cerebrais são de resto normais) advêm de mutações que afetam a função dos canais iônicos. Portanto, estassíndromes fazem parte do grupo maior de canalopatias que causam distúrbios paroxísticos como arritmias cardíacas, ataxia episódica, fraqueza periódica e enxaqueca hemi­ plégica familiar. Em contraste, as mutações gênicas observadas nas epilepsias sintomáticas (isto é, distúrbios nos quais outras anorma­ lidades neurológicas, como deficiência cognitiva, coexistem com as crises epilépticas) estão se mostrando associadas a vias que incluem o desenvolvimento do SNC ou a homeostase neuronal. U m desafio atual é identificaros múltiplos genes de suscetibilidade que originam as formas mais comuns de epilepsia idiopática. Estudos recentes su­ gerem que as mutações nos canais iônicos ea ocorrência de microdeleções cromossômicas podem constituir a causa da epilepsia em um subgrupo desses pacientes. ■ MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

Os agentes antiepilépticos parecem atuar basicamente por bloqueio do início ou da propagação das crises epilépticas. Isto ocorre por meio de diversos mecanismos que modificam a atividade dos canais iônicos ou dos neurotransmissores, e na maioria dos casos os fárma­ cos possuem efeitos pleotrópicos. Os mecanismos incluem: inibição dos potenciais de ação dependentes do Na+ de maneira dependente da frequência (p. ex., fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, topiramato, zonisamida, lacosamida, rufinamida), inibição dos canais de Ca2+dependentes da voltagem (fenitoína, gabapentina, pregabalina), atenuação da atividade do glutamato (lamotrigina, topiramato, felbamato), potencialização da função dos receptores de GABA (benzo­ diazepínicos e barbitúricos), aumento da disponibilidade de GABA (ácido valproico, gabapentina, tiagabina) e modulação da liberação de vesículas sinápticas (levetiracetam). Os dois fármacos mais efi­ cazes nas crises de ausência, etossuximida e ácido valproico, prova­ velmente atuam inibindo os canais de Ca2'do tipo T em neurônios talâmicos. Ao contrário da quantidade relativamente grande de antiepilépti­ cos capazes de atenuar a atividade epiléptica, atualmente não existem fármacos conhecidos que impeçam a formação de um foco epiléptico após lesão do SNC. O futuro desenvolvimento desses agentes “ antiepileptogênicos”proporcionará uma forma importante de prevenir o surgimento de epilepsia após lesões como traumatismo craniano, aci­ dente vascular encefálico e infecção do SNC.

Crise epiléptica

Quando o paciente é atendido logo após uma crise epiléptica, as prioridades iniciais são a atenção aos smais vitais, suporte respi­ ratório e cardiovascular e o tratamento das crises epilépticas, caso elas retornem (ver “ Tratamento: Crises epilépticas e epilepsia” ). Afecções potencialmente letais, como a infecção do SNC, per­ turbações metabólicas ou intoxicação farmacológica, devem ser reconhecidas e tratadas da maneira adequada. Quando o paciente não está agudamente enfermo, a avaliação micial concentra-se na pesquisa da história de crises epilépticas prévias (Fig. 369.2). Se essa for a primeira crise, deve-se enfatizar o seguinte: (1) definir se o episódio descrito era crise epiléptica ou outro evento paroxístico, (2) determinar a causa da crise epiléptica

3258

pela identificação de fatoresde riscoeeventos desencadeantes e (3) decidir se é necessário instituir terapia anticonvulsivante além do tratamento da doença subjacente. No paciente com crises epilépticas prévias ou história conhe­ cida de epilepsia, a avaliação visa: (1) identificara causa subjacen­ te e os fatores desencadeantes e (2) determinar a adequação do tratamento atual do paciente. ■ ANAMNESE E EXAME FÍSICO

O primeiro objetivo é determinar se o evento de fato foi uma crise epiléptica. Uma anamnese minuciosa é essencial, pois em muitos ca­ sos, o diagnóstico de crise epiléptica se baseia unicamente em critérios clínicos - o exame físico e os testes laboratoriais costumam ser nor­ mais. As perguntas devem concentrar-se exatamente nos sintomas que ocorreram antes, durante e após o episódio a fim de discriminar entre crise epiléptica e outros eventos paroxísticos (ver “ Diagnóstico diferencial das crises epilépticas” ,adiante). As crises epilépticas com frequência ocorrem fora do ambiente hospitalar e o paciente pode não ter consciência das fases ictal e pós-ictal imediata; portanto, as testemunhas do evento devem ser inquiridas cuidadosamente. A anamnese deve concentrar-se nos fatoresde riscoe eventos pre­ disponentes. Os indícios de predisposição a crisesepilépticas incluem história de crises febris, auras ou crises epilépticas breves anteriores não reconhecidas como tais,e história familiar de crises epilépticas. Fatores epileptogênicos como traumatismo craniano anterior,aciden­ tevascular encefálico, tumor ou infecção do sistema nervoso devem ser identificados. Nas crianças, uma avaliação cuidadosa dos marcos do desenvolvimento pode proporcionar evidências de uma doença subjacente do SNC. Também se devem identificar fatores desenca­ deantes como privação do sono, doenças sistêmicas, perturbações eletrolíticas ou metabólicas, infecção aguda, fármacos que reduzem o limiar para crises epilépticas (Quadro 369.5) ou uso de álcool ou drogas ilícitas. O exame físicogeralinclui uma pesquisa de sinaisde infecção ou enfermidade sistêmica. U m exame da pele cuidadoso pode revelar sinais dos distúrbios neurocutâneos, como a esclerose tuberosa ou neurofibromatose, ou de uma doença renal ou hepática crônica. A detecção de organomegalia pode indicar uma doença metabólica de depósito, e assimetria dos membros fornece um indício de lesão ce­ rebral no início do desenvolvimento. Devem-se procurar por sinais de traumatismo craniano e uso de álcool e drogas ilícitas.A ausculta cardíaca e das artérias carótidas pode evidenciar uma anormalidade que predisponha a doença vascular cerebral. Todos os pacientes necessitam de exame neurológico completo, com ênfase especial na pesquisa de sinais de doença hemisférica ce­ rebral (Cap. 367). Uma avaliação cuidadosa do estado mental (in­ cluindo a memória, a função da linguagem e o pensamento abstrato) pode sugerir lesões nos lobos frontal anterior, parietal ou temporal. O testedos campos visuais ajuda na triagem de lesões das vias ópticas e dos lobos occipitais. Os testes de triagem da função motora, como o de pronação-desvio, reflexos tendíneos profundos, marcha e coor­ denação, podem sugerir lesões do córtex motor (frontal), e testes da sensibilidade cortical (p. ex., estimulação simultânea dupla) podem detectar lesões no córtexparietal. ■ EXAMES LABORATORIAIS

Exames sanguíneos de rotina estão indicados para identificar as cau­ sas metabólicas mais comuns de crises epilépticas, como anormali­ dades nos eletrólitos, glicose, cálcio ou magnésio e doenças hepática ou renal. Também se deve solicitar triagem para toxinas no sangue e na urina de todos os pacientes que pertençam aos grupos de risco apropriados, principalmente se não for identificado um fatorde risco precipitante claro. A punção lombar é indicada se houver qualquer suspeita de meningite ou encefalite, e é obrigatória em todos os pa­ cientes infectados pelo HIV, mesmo na ausência de sinais ou sinto­ mas sugestivos de infecção.

ALGORITMO PARA O PACIENTE ADULTO COM CRISE EPILÉPTICA

Crises Epilépticas e Epilepsia

Figura 369.2 Avaliação do paciente adulto com crise epiléptica.

HC, hemograma completo; SNC, sistema nervoso central; TC, tomografia computadorizada; EEG,

eletroencefalograma; RM, ressonância magnética.

■ EXAMES ELETROFISIOLÓGICOS

Todos os pacientes suspeitos de um distúrbio epiléptico devem ser avaliados com EEG tão logo possível. Os detalhes do EEG são des­ critos no Cap. e45. Na avaliação de um paciente suspeito de epilepsia, a presença de atividade epiléptica eletrográfica durante o evento clinicamente evidente - isto é, atividade rítmica repetitiva anormal com início e fim distintos - estabelece o diagnóstico claramente. Contudo, a au­

sência de atividade epiléptica eletrográfica não exclui um distúrbio epiléptico porque crises focais podem originar-se de uma região do córtex que não pode ser detectada por eletrodos no couro cabelu­ do. O EEG sempre é anormal durante crises tônico-clônicas genera­ lizadas. Como as crises epilépticas são infrequentes e imprevisíveis, muitas vezes é impossível realizar o EEG durante um evento clíni­ co. A monitoração contínua por longos períodos em unidades de telemetria com vídeo-EEG de pacientes hospitalizados ou o uso de 3259

Distúrbios Neurológicos

equipamento portátil para registrar o EEG continuamente por > 24 h em pacientes ambulatoriais facilitaa captura dos achados eletrofisiológicos associados aos eventos clínicos.Em particular,a telemetria com vídeo-EEG atualmente é um exame rotineiropara o diagnóstico preciso de epilepsia em pacientes com eventos mal caracterizados ou crises epilépticas de difícilcontrole. O EEG também pode ser útil no período interictal ao mostrar certas anormalidades que são altamente sugestivas do diagnóstico de epilepsia. Essa atividade epileptiformeconsiste em salvas de descargas anormais contendo pontas ou ondas agudas. A presença de ativida­ de epileptiforme não é específica de epilepsia, mas tem uma preva­ lência bem maior em pacientes com epilepsia do que em indivíduos normais. Não obstante, mesmo em indivíduos que sabidamente têm epilepsia, o EEG interictal de rotina inicial é normal em até 60% das vezes. Assim, o EEG não estabelece o diagnóstico de epilepsia em muitos casos. O EEG também é usado para classificaros distúrbios epilépticos e ajudar na seleção de fármacos anticonvulsivantes. Por exemplo, ati­ vidade de ponta-onda generalizada episódica geralmente é encontra­ da em pacientes com epilepsia de ausência típicae pode servista com outras síndromes de epilepsia generalizada. Descargas epileptiformes interictais focais sustentam o diagnóstico de um distúrbio epiléptico focal, como a epilepsia do lobo temporal ou crisesdo lobo frontal,de acordo com a localização das descargas. Também pode-se usar o EEG rotineiro registrado no couro cabe­ ludo para avaliar o prognóstico dos distúrbios epilépticos; em geral, um EEG normal significa prognóstico melhor, enquanto um ritmo de base anormal ou atividade epileptiforme profusa sugere prognós­ tico reservado. Infelizmente, o EEG não se mostrou útil na predição de quais pacientes com distúrbios predisponentes, como traumatis­ mo craniano ou tumor cerebral, terão epilepsia, porque nessas cir­ cunstâncias a atividade epileptiforme é comumente encontrada, in­ dependentemente da ocorrência de crisesepilépticas. A magnetencefalografia (MEG) oferece outro modo não invasi­ vo de avaliar a atividade cortical. Em vez de medir a atividade elé­ trica do cérebro, mede os pequenos campos magnéticos que são ge­ rados por essa atividade. Pode-se analisar a atividade epileptiforme vista na MEG, e estimar sua origem no cérebro por intermédio de uma variedade de técnicas matemáticas. Essas estimativas da origem podem então ser transferidas para uma imagem anatômica do cére­ bro, como uma R M (descrita adiante), para gerar uma imagem da origem magnética (IOM). A IOM pode ser útil para localizar focos epilépticos em potencial.

funcionais, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e to­ mografia computadorizada de emissão de fótons únicos (SPECT), também são usados para avaliar determinados pacientes com crises epilépticas refratárias ao tratamento clínico (descritas adiante). DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DAS CRISES EPILÉPTICAS

O Quadro 369.6 enumera distúrbios que podem simular crises epi­ lépticas. Na maioria dos casos, é possível distinguiras crises de outras afecções por meio de uma anamnese meticulosa e os exames labo­ ratoriais relevantes. Ocasionalmente, podem ser necessários outros exames, como monitoração por vídeo-EEG, estudos do sono, análise em mesa inclinada (tilttest) ou eletrofisiologia cardíaca para chegar ao diagnóstico correto. Duas das síndromes não epilépticas mais co­ muns no diagnóstico diferencial são descritas a seguir. ■ SÍNCOPE

(Ver também o Cap. 20.) O dilema diagnóstico mais frequentemen­ te encontrado é diferenciar entre uma crise epiléptica generalizada e síncope. As observações feitas pelo paciente e por expectadores ca­ pazes de ajudar a discriminar as duas são citadas no Quadro 369.7. As características de uma criseepiléptica incluem a presença de aura, cianose, inconsciência, manifestações motoras durante mais de 15 se­ gundos, desorientação pós-ictal, dores musculares e sonolência. Ao contrário, a probabilidade de um episódio de síncope é maior se o acontecimento tiver sido provocado por dor aguda ou ansiedade ou tiver ocorrido logo após levantar-se da posição deitada ou sentada. Pacientes com síncope costumam descrever uma transição estereo­ tipada da consciência para inconsciência que inclui cansaço, sudore­ se, náuseas e visão em túnel, e apresentam uma perda relativamente breve da consciência. Cefaleia ou incontinência geralmente sugerem uma crise epiléptica, mas às vezes também ocorrem na síncope. U m breve período (ou seja, 1 a 10 segundos) de atividade motora convul­ siva é frequentemente observado logo após o início de um episódio de síncope, principalmente se o paciente permanecer em postura ereta após desmaiar (p. ex., na cadeira de dentista) e,portanto, tiver redução persistente da perfusão cerebral. Raramente, um episódio de síncope induz uma crise tônico-clônica plena. Nesses casos, a avalia­ ção deve concentrar-se na causa do evento de síncope e na possibili­ dade de o paciente terpropensão a crises recorrentes.

QUADRO 369.6

Diagnóstico diferencial das crises epilépticas

■ AVALIAÇÃO NEURORRADIOLÓGICA

Quase todos os pacientes com crises epilépticas de início recente de­ vem ser submetidos a exames cerebrais de imagem, para determinar se existe uma anormalidade estrutural responsável. A única exceção em potencial a essa regra são crianças que apresentam uma histó­ ria inequívoca e um exame físico sugestivo de distúrbio epiléptico generalizado benigno, como epilepsia de ausência. Demonstrou-se que a R M é superior à TC na detecção de lesões cerebrais associadas à epilepsia. Em alguns casos, a R M identifica lesões como tumores, malformações vasculares e outras patologias que necessitam de tra­ tamento imediato. O uso de métodos mais modernos de RM, como scanner de 3-Tesla, coils multicanais, imagem estrutural tridimen­ sional em resolução submilimétrica e novas seqüências em pulsos, incluindo o FLAIR (fluid attenuation inversion recovery), aumentou a sensibilidade para a detecção de anormalidades da arquitetura cor­ tical, incluindo atrofia hipocampal associada à esclerose temporal mesial e anormalidades da migração neuronal cortical. Nesses casos, os achados podem não levar a terapia imediata, mas proporcionam uma explicação das crises epilépticas do paciente e apontam para a necessidade de terapia anticonvulsivante crônica ou possível ressec­ ção cirúrgica. No paciente suspeito de infecção do SNC ou lesão expansiva, deve-se obter uma TC em regime de emergência caso não se dispo­ nha imediatamente de RM. Do contrário, é satisfatório obter uma R M alguns dias após a avaliação inicial. Procedimentos de imagens 3260

Síncope

Ataque isquêmico transitório (AIT)

Síncope vasovagal

AIT da artéria basilar

Arritm ia cardíaca

Distúrbios do sono

Cardiopatia valvar

Narcolepsia/cataplexia

Insuficiência cardíaca

Mioclonia benigna do sono

Hipotensão ortostática

Distúrbios do movimento

Transtornos psicológicos

Tiques

Crise psicogênica

M ioclonia não epiléptica

Hiperventilação

Coreoatetose paroxística

Ataque de pânico

Considerações especiais em crianças

Perturbações metabólicas

Episódios de perda de fôlego

Desmaios alcoolistas

Enxaqueca com dor abdom inal recorrente e vôm itos cíclicos

Delirium tremens Hipoglicemia

Vertigem paroxística benigna

Hipoxia

Drogas psicoativas (p alucinógenos)

Enxaqueca Enxaqueca confusional Enxaqueca basilar

Apneia ex.,

Terrores noturnos Sonam bulism o

QUADRO 369.7 Manifestações que distinguem entre crise tônico-ciônica generalizada e síncope Crise epiléptica

Síncope

Fatores desencadeantes imediatos

Em geral nenhum

Estresse emocional, manobra de Valsalva, hipotensão ortostática, etiologias cardíacas

Sintomas prem onitórios

Nenhum ou aura (p. ex., odor estranho)

Cansaço, náuseas, sudorese, visão em túnel

| Características

Variável

Em geral ereta

Muitas vezes im ediata

Gradual ao longo de segundos3

Duração da inconsciência

Minutos

Segundos

Duração dos m ovimentos tônicos ou clônicos

30 a 60 s

Jam ais passa d e 1 5 s

Aspecto da face durante o evento

Cianose, espum a na boca

Palidez

Desorientação e sonolência após o evento

Muitos m inutos a horas

M enos de 5 min

M ialgias após o evento

Freqüentes

Eventuais

M ordedura da língua

Às vezes

Raramente

Incontinência

Às vezes

Às vezes

Cefaleia

Às vezes

Raramente

j

“Pode ser súbita com certas arritmias cardíacas.

■ CRISES PSICOGÊNICAS

As crises psicogênicas são comportamentos não epilépticos que se assemelham a crisesepilépticas. Com frequência, fazem parte de uma reação de conversão precipitada por sofrimento psicológico subja­ cente. Certos comportamentos, como virar a cabeça de um lado para o outro, movimentos de abalos assimétricos e de grande amplitude dos membros, abalos dos quatro membros sem perda de consciência e impulsos pélvicos, estão mais comumente associados a crises psi­ cogênicas do que a crises epilépticas. As crises psicogênicas muitas vezes duram mais do que as crises epilépticas e podem ir e vir du­ rante minutos a horas. Entretanto, a distinção às vezes é difícil com base apenas no exame clínico e existem muitos exemplos de erros diagnósticos cometidos por epileptólogos experientes. Isto é espe­ cialmente válido no caso das crises psicogênicas que se assemelham a crises focais com manifestações discognitivas, pois as manifesta­ ções comportamentais de crises focais (especialmente as originárias do lobo frontal) podem ser extremamente incomuns e,em ambos os casos, o EEG de superfície rotineiro pode ser normal. A monitoração por vídeo-EEG frequentemente é útilquando as observações clínicas não permitem o diagnóstico. Crises tônico-clônicas generalizadas sempre produzem anormalidades acentuadas no EEG durante e após a crise. Nas suspeitas de crises focais oriundas do lobo temporal, o uso de eletrodos adicionais além das localizações convencionais no couro cabeludo (p. ex., eletrodos esfenoidais) pode ser necessário para localizar um foco epiléptico. A medição dos níveis séricos de prolactina também ajuda a discriminar entre crises orgânicas e psi­ cogênicas, já que a maioria das crises generalizadas e algumas crises focais são acompanhadas de elevações da prolactina sérica (durante os primeiros 30 minutos do período pós-ictal imediato), enquanto as crises psicogênicas não o são. O diagnóstico de crises psicogênicas não exclui um diagnóstico concomitante de epilepsia, pois os dois muitas vezes coexistem.

Crises epilépticas e epilepsia

O tratamento de um paciente com distúrbio epiléptico quase sem­ pre é multimodal e inclui o tratamento das afecções subjacentes que causem ou contribuam para as crises epilépticas, exclusão de fatores precipitantes, supressão das crises recorrentes por terapia profiláticacom antiepilépticos ou cirurgia e discussão de diversas questões psicológicas e sociais. Os planos terapêuticos devem ser individualizados, tendo em vista os muitos tipos e as causas di­ versas de crises e as diferenças da eficácia e toxicidade dos antie­ pilépticos em cada paciente. Em quase todos os casos, um neuro­ logista com experiência no tratamento de epilepsia deve elaborar e supervisionar a implementação da estratégia terapêutica. Além disso, pacientes com epilepsia refratária e aqueles que necessitam de múltiplos fármacos anticonvulsivantes devem receber assistên­ ciaregular de um neurologista. TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS SUBJACENTES Se a única causa da

crise epiléptica for um distúrbio metabólico, como anormalidade dos eletrólitos séricos ou da glicemia, o tratamento visa rever­ ter o problema metabólico e prevenir sua recorrência. A terapia com antiepilépticos em geral é desnecessária, a menos que seja impossível corrigir prontamente o distúrbio metabólico e o pa­ ciente corra risco de apresentar novas crises. Se a causa aparente de uma crise tiversido um fármaco (p. ex., teofdina) ou o uso de drogas ilícitas (p. ex., cocaína), o tratamento apropriado consiste em evitar a substância; os anticonvulsivantes geralmente são des­ necessários, a menos que ocorram novas crises na ausência destes fatores desencadeantes. As crises epilépticas causadas por lesões estruturais do SNC, como tumor cerebral, malformação vascular ou abscesso cere­ bral, podem não recorrer após o tratamento apropriado da lesão subjacente. Entretanto, apesar da eliminação da lesão estrutural, existeo risco de permanecer um foco de criseepiléptica no tecido circundante ou de aparecer um novo foco como resultado de gliose e outros processos induzidos por cirurgia, radiação ou outras terapias. Portanto, a maioria dos pacientes é mantida com antie­ pilépticos por no mínimo 1 ano e só devem ser feitas tentativas de suspender a medicação se o paciente estiver totalmente livre de crises epilépticas. Se as crises forem refratárias à medicação, o paciente pode beneficiar-se da remoção cirúrgica da região epi­ léptica do cérebro (ver adiante).

Crises Epilépticas e Epilepsia

Postura no início Transição para a inconsciência

TRATAMENTO

EXCLUSÃO DOS FATORES PRECIPITANTES Infelizmente sabe-se

pouco sobre os fatores específicos que determinam precisamente quando uma criseocorrerá em um paciente com epilepsia. Alguns são capazes de identificar situações particulares que parecem re­ duzir o seu limiar para crises epilépticas; essas situações devem ser evitadas. Por exemplo, um paciente que apresente crises em circunstâncias de privação do sono deve obviamente ser acon­ selhado a manter um horário de sono normal. Muitos pacientes observam associação entre ingestão de álcool e crises epilépticas, e devem ser incentivados a modificar seus hábitos de consumo de álcool de acordo com isto. Também existem casos relativamente raros de pacientes com crises epilépticas induzidas por estímulos altamente específicos, como monitores de videogame, música, ou a voz de um indivíduo (“ epilepsia reflexa” ).Se houver uma asso­ ciação entre estresse e crises epilépticas, técnicas de redução do estresse, como exercício físico, meditação e psicoterapia podem ajudar. TERAPIA FARMACOLÓGICA ANTIEPILÉPTICA A administração de

antiepilépticos é a base do tratamento da maioria dos pacientes com epilepsia. O objetivo global é prevenir completamente as cri­ ses sem causar quaisquer efeitos indesejáveis, de preferência com uma única medicação no esquema posológico que o paciente pos­ sa seguir com facilidade. A classificação das crises epilépticas é um elemento importante para elaborar o plano terapêutico, pois alguns antiepilépticos têm atividades diferentes contra os vários 3261

T tipos de crises. Entretanto, há uma superposição considerável en­ tre muitos antiepilépticos, de modo que a escolha do tratamento muitas vezes é determinada mais por necessidades específicas do paciente, sobretudo pela sua avaliação dos efeitos colaterais. Quando iniciar a farmacoterapia antiepiléptica A terapia farmaco­

Distúrbios Neurológicos

lógica deve ser iniciada em todo paciente com crises recorrentes de etiologia desconhecida, ou com uma causa conhecida que seja irreversível. A conduta de instituir tratamento em paciente após uma crise única écontroversa. Os pacientes com crises únicas por lesões identificadas, como um tumor do SNC, infecção ou trau­ matismo, nas quais existam fortes evidências de que a lesão seja epileptogênica, devem ser tratados. O risco de recorrência em um paciente com crise epiléptica aparentemente não provocada ou idiopática é incerto, e as estimativas variam de 31 a 71% nos primeiros 12 meses após a crise inicial. Essa incerteza decorre de diferenças nos tipos subjacentes de crise epiléptica e nas etiolo­ gias nos vários estudos epidemiológicos publicados. Os fatores de risco geralmente aceitos em associação à recorrência das crises incluem: (1) exame neurológico anormal, (2) crises que se mani­ festam como estado de mal epiléptico, (3) paralisia de Todd pós-ictal,(4) história familiar significativa de crises epilépticas ou (5) EEG anormal. A maioria dos pacientes com um ou mais desses fatores de risco deve ser tratada. Questões como o trabalho ou a condução de veículo também podem influenciar a decisão de iniciar a medicação. Por exemplo, um paciente com uma única crise idiopática cujo trabalho depende da condução de veículos pode preferirusar antiepilépticos em vez de arriscar-se a apresen­ taruma nova crise e perder a prerrogativa de conduzir veículos. Seleção dos agentes antiepilépticos O Quadro 369.8 apresenta os

fármacos disponíveis nos EUA, e o Quadro 369.9 cita as princi­ pais características farmacológicas dos agentes mais comumente usados. No mundo todo, os mais antigos, como a fenitoína, ácido valproico, carbamazepina, fenobarbital eetossuximida, costumam ser utilizados como tratamento de primeira linha na maioria dos distúrbios epilépticos, pois, no cômputo geral, são tão eficazes quanto os medicamentos mais modernos e significativamente mais baratos. A maioria dos novos fármacos que se tornaram dis­ poníveis na última década é usada como poüterapia ou alternativa de tratamento, porém alguns estão sendo usados como monotera­ pia de primeira linha. Além da eficácia,os fatores que influenciam a escolha de uma medicação inicial incluem a conveniência da posologia (p. ex., 1 versus 3 ou 4x/dia) e os efeitos colaterais em potencial. A esse respeito, vários dos fármacos mais recentes têm a vantagem de relativa ausência de interações medicamentosas e posologia mais conveniente. Quase todos os antiepilépticos comumente empre­ gados causam efeitos colaterais semelhantes dose-relacionados, como sedação, ataxia e diplopia. O uso prolongado de alguns agentes em adultos, particularmente no indivíduo idoso, pode levar à osteoporose. U m acompanhamento estreito é necessário para garantir que esses efeitos colaterais sejam prontamente re­ conhecidos e revertidos. A maioria dos fármacos mais antigos e alguns dos recentes também causam toxicidade idiossincrásica, como exantema, supressão da medula óssea ou hepatotoxicida­ de. Embora raros, esses efeitos colaterais devem ser considerados durante a seleção do fármaco, e os pacientes devem ser instruídos sobre os sinais ou sintomas que devem assinalar a necessidade de alertarseu médico. Para alguns fármacos, exames laboratoriais (p. ex., hemograma completo e provas de função hepática) são reco­ mendados antes da instituição de um medicamento (para definir valores iniciais) e durante as doses iniciais e o ajuste da dose do agente. Curiosamente, estudos recentes mostraram que indiví­ duos asiáticos que são portadores do alelo do antígeno leucocitário humano, HLA-B*1502, correm risco particularmente alto de desenvolver reações cutâneas graves devido à carbamazepina e fenitoína, de modo que os antecedentes raciais e o genótipo são fatores adicionais a serem considerados na seleção dos fármacos. 3262

QUADRO 369.8

Seleção de fármacos antiepilépticos

Focais

A usência típ ica

Ausência atípica, m ioclônicas, atônicas

Ácido valproico

Lamotrigina

Ácido valproico

Ácido valproico

Lam otrigina

Carbamazepina

Etossuximida

Topiramato

Oxcarbazepina

T ônico-clônicas de início generalizado

De primeira linha Lam otrigina Topiramato

Fenitoína Levetiracetam

Alternativas Zonisamida3

Levetiracetam 3

Lam otrigina

Clonazepam

Fenitoína

Zonisamida3

Clonazepam

Felbamato

Carbamazepina

Ácido valproico

Oxcarbazepina

Tiagabina3

Fenobarbital

Gabapentina3

Primidona

Lacosamida3

Felbamato

Fenobarbital Primidona Felbamato

aComo terapia adjuvante.

A carbamazepina (ou o fármaco relacionado, oxcarbazepina), a lamotrigina e a fe­ nitoína são, atualmente, os fármacos de escolha para o tratamento inicialdas crises focais, incluindo as que evoluem em crises gene­ ralizadas. No total,esses fármacos têm eficáciamuito semelhante, mas diferenças na farmacocinética e na toxicidade são os prin­ cipais determinantes de seu uso em cada paciente. Por exemplo, uma vantagem da carbamazepina (que também está disponível em apresentação de liberação lenta) é que seu metabolismo se­ gue a farmacocinética de primeira ordem, e a relação entre a dose, os níveis séricos e a toxicidade é linear. A carbamazepina pode causar leucopenia, anemia aplásica ou hepatotoxicidade, e, por­ tanto, está contraindicada em pacientes predispostos a esses pro­ blemas. A oxcarbazepina tem a vantagem de ser metabolizada de uma maneira que evita um metabólito intermediário associado a alguns dos efeitos colaterais da carbamazepina. Também possui menos interações medicamentosas do que a carbamazepina. A lamotrigina tende a ser bem tolerada em termos de efeitos cola­ terais. Contudo, os pacientes devem permanecer particularmente vigilantes sobre a possibilidade de ocorrer exantema durante o início do tratamento. Esta reação pode ser gravíssima e levar à síndrome de Stevens-Johnson se não for reconhecida e se o me­ dicamento não forsuspenso imediatamente. Esse risco é reduzido pela introdução lenta e aumento gradual da dose. A lamotrigina deve ser introduzida lentamente quando acrescentada à terapia com ácido valproico, pois este inibe o metabolismo daquela, o que prolonga sua meia-vida sobremodo. A fenitoína tem meia-vida relativamente longa e oferece a vantagem de possibilitar uma ou duas doses diárias,em comparação com a posologia de duas a três doses/dia de muitos dos outros fármacos. Contudo, a fenitoína exibe propriedades de cinética de saturação, de modo que peque­ nos aumentos na dose acima daquela de manutenção convencio­ nal podem desencadear efeitos colaterais acentuados. Esta é uma das principais causas de intoxicação aguda por fenitoína. O uso da fenitoína a longo prazo associa-se a efeitos estéticos indesejá­ veis (p. ex., hirsutismo, feições grosseiras e hipertrofia gengival) e efeitos no metabolismo ósseo; por isso, costuma ser evitado em pacientes jovens que tendam a necessitar do fármaco por muitos anos. O topiramato pode ser usado para crises tanto focaisquanto Seleção do anticonvulsivante nas crises focais

Nome genérico

Nome co m ercial

P rincipais usos

Fenitoína (difenilidantoína)

Dilantin

Tônico-clônica De início focal

E feitos adversos

Dose típica; intervalo entre as doses

M eia-vida

Faixa te ra p ê utica

N eurológicos

S istêm icos

Interações m edicam entosas

3 0 0 -4 00 m g/dia (3 a 6 m g/kg, adultos; 4 a 8 m g/kg, crianças); 1 a 2x/dia

24 h (ampla variação, dependente da dose)

10-20 fjug/mL

Tontura

Hiperplasia gengival

Diplopia

Linfadenopatia

Ataxia

Hirsutismo

Nível aumentado pela isoniazida, sulfonam idas, fluoxetina

Incoordenação

Osteomalacia

Confusão

Traços faciais grosseiros Exantema

Carbamazepina

Tegretol*

Tônico-clônica

Carbatrol

De início focal

600 -1 .80 0 m g/dia (15 a 35 m g/kg, crianças); 2 a 4x/dia

10-17 h

6 -1 2 |xg/m L

Ataxia

Anem ia aplásica

Tontura

Leucopenia

Diplopia

Irritação gastrintestinal

Vertigem

Hepatotoxicidade Hiponatremia

Ácido valproico

Depakene

Tônico-clônica

Depakote6

Ausência Ausência atípica

750-2.000 m g/dia (20 a 60 m g/kg); 2 a 4x/dia

15 h

50-125 |xg/m L

Ataxia

Hepatotoxicidade

Sedação

Trom bocitopenia

Tremor

Irritação gastrintestinal

M ioclônica

Ganho ponderai

De início focal

Alopecia transitória

Lamotrigina

Lam ictal6

Tônico-clônica

1 50-500 m g/dia; 2x/dia

Ausência atípica

Síndrome de Lennox-Gastaut

Gabapentina

Zarontin

Neurontin

Ausência

De início focal

25 h

Não estabelecida

14 h (com indutores enzimáticos)

75 0 -1 .25 0 m g/dia (20 a 40 m g/kg); 1 a 2x/dia

60 h, adultos

90 0 -2 .40 0 m g/dia; 3 a 4x/dia

5a9h

Tontura

Exantema

Diplopia

Síndrome de Stevens-Johnson

Sedação

59 h (com ácido valproico)

M ioclônica

Etossuximida

Alteração do m etabolism o do folato Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas'1 Nível aumentado pela eritrom icina, propoxifeno, isoniazida, cim etidina, fluoxetina Nível reduzido por fárm acos indutores de enzim as3

Hiperam onem ia

Atônica De início focal

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzim as3

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas3 e contraceptivos orais Nível aum entado pelo ácido valproico

Ataxia Cefaleia 40 -1 0 0 n,g/mL

30 h, crianças

Não estabelecida

Ataxia

Irritação gastrintestinal

Letargia

Exantema

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas3

Cefaleia

Supressão da medula óssea

Nível aumentado pelo ácido valproico Nenhuma interação significativa conhecida

Sedação

Irritação gastrintestinal

Tontura

Ganho ponderai

Ataxia

Edema

Fadiga

(Continua)

3263

B i s d a y c l g 0 S B O ijd Q iid g s o s u q

69£ OlíllldVO

so3!6o|Ojn0N sojqjnjsiQ

QUADRO 369.9

Doses e efeitos adversos dos fármacos antiepilépticos comumente usados (Continuação)

Nome genérico

Nome co m ercial

P rincipais usos

Topiramato

Topamax

De início focal Tônico-clônica

Dose típica; intervalo entre as doses 20 0 -4 00 m g//dia; 2x/dia

Efeitos adversos M eia-vida

Faixa te ra p ê utica

N eurológicos

S istêm icos

Interações m edicam entosas

20 -3 0 h

Não estabelecida

Lentidão psicom otora

Cálculos renais (evitar o uso com outros inibidores da anidrase carbônica)

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzim as3

Sedação

Síndrome de Lennox-Gastaut

Tiagabina

IIAX 31dVd

Gabitril

De início focal

Problemas da fala ou da linguagem

32 -56 m g/dia; 2 a 4x/dia

7 -9 h

Não estabelecida

Glaucoma

Fadiga

Perda de peso

Parestesias

Hipoidrose

Confusão

Irritação gastrintestinal

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas3

Exantema

Nível aumentado pelo ácido valproico, fenitoína

Sedação Depressão Tontura Problemas da fala ou da linguagem Parestesias Psicose

Fenobarbital

Luminol

Tônico-clônica De início focal

6 0-180 m g/dia; 1 x/ dia

90 h

10-40 |xg/m L

Sedação Ataxia Confusão Tontura Dim inuição da libido Depressão

Primidona

Mysoline

Tônico-clônica De início focal

7 5 0 -1.000 m g/dia; 2 a 3x/dia

Primidona, 8-15 h Fenobarbital, 90 h

Primidona, 4-12 ia.g/mL

0 mesmo que o fenobarbital

Nível aumentado pelo ácido valproico, fenitoína

Fenobarbital, 10-40 g/m L Clonazepam

Klonopin

Ausência Ausência atípica

1-12 m g/dia; 1 a 3x/dia

24 -4 8 h

2.4 00 -3.6 0 0 m g/dia, 3 a 4x/dia

16-22 h

10-70 ng/m L

Felbatol

De início focal Síndrome de Lennox-Gastaut

Keppra6

De início focal

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas3

Insônia

Anemia aplásica

Tontura

Insuficiência hepática

Sedação

Perda de peso

Aum enta a fenitoína, ácido valproico, m etabólito ativo da carbam azepina

Letargia Não estabelecida

Tônico-clônica Levetiracetam

Anorexia

Sedação

Mioclônica Felbamato

Ataxia

1.000-3.000 mg/dia; 1 a 2x/dia

6 -8 h

Não estabelecida

Cefaleia

Irritação gastrintestinal

Sedação

Anemia

Fadiga

Leucopenia

Incoordenação Alterações do humor

Nenhuma interação significativa conhecida

Zonisamida

Zonegran

De início focal Tônico-clônica

Oxcarbazepina

Trileptal

De início focal Tônico-clônica

200-400 m g/dia; 1 a 2x/dia

50 -6 8 h

9 0 0 -2.400 m g/dia (30 a 45 m g/kg, crianças); 2x/dia

10-17 h (parao m etabólito ativo)

Lacosamida

Vim pat

De início focal

20 0 -4 00 m g/dia; 2x/dia

13 h

Rufinamida

Banzei

Síndrome de Lennox-Gastaut

3.200 m g/dia (45 m g/ kg, crianças); 2x/dia

6 -1 0 h

3Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital. “Produto de liberação prolongada disponível.

1 Não estabelecida

Sedação

Anorexia

Tontura

Cálculos renais

Confusão

Hipoidrose

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas3

Cefaleia Psicose Não estabelecida

Fadiga

Ver carbam azepina

Ataxia

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas3 Pode aum entar a fenitoína

Tontura Diplopia Vertigem Cefaleia Não estabelecida

Tontura

Irritação Gl

Ataxia

Condução cardíaca (prolongam ento do intervalo RP)

Diplopia

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas3

Vertigem Não estabelecida

Sedação

Irritação Gl

Fadiga

Leucopenia

Tontura

Condução cardíaca (prolongam ento do intervalo QT)

Ataxia

Nível reduzido por fárm acos indutores de enzimas3 Nível aumentado pelo ácido valproico Pode aum entar a fenitoína

Cefaleia Diplopia

Bisd0|!d3 0 SB3!;d0|id3 S0SUQ

69£ OinildVO

Distúrbios Neurológicos

generalizadas. À semelhança de alguns dos outros agentes antie­ pilépticos, o topiramato pode causar lentidão psicomotora signi­ ficativa e outros problemas cognitivos, e não deve ser usado em pacientes sob risco de terem glaucoma ou cálculos renais. O ácido valproico é uma alternativa eficaz para alguns pa­ cientes com crises focais,especialmente quando estas apresentam generalização. Os efeitos gastrintestinais são menores quando se usa a formulação de valproato semi-sódico. Raramente, o ácido valproico também causa supressão reversível da medula óssea e hepatotoxicidade, e exames laboratoriaissão necessários para mo­ nitorar a toxicidade. Esse fármaco, de modo geral, deve ser evi­ tado em pacientes com hepatopatia ou doença prévia da medula óssea. Insuficiência hepática fatal irreversível, que ocorre como um efeito colateral idiossincrásico em vez de relacionado com a dose, é uma complicação relativamente rara; seu risco é mais alto nas crianças com menos de 2 anos, principalmente nas que usam outros antiepilépticos ou que apresentam erros inatos do meta­ bolismo. O levetiracetam, a zonisamida, a tiagabina, a gabapentina e a lacosamida são fármacos adicionais atualmente usados no tra­ tamento das crises focais, com ou sem evolução em crises gene­ ralizadas. O fenobarbital e outros compostos barbitúricos eram comumente usados como terapia de primeira linha para muitas formas de epilepsia. Entretanto, os barbitúricos frequentemente causam sedação em adultos, hiperatividade em crianças e ou­ tras alterações cognitivas mais sutis; portanto, seu uso deve ser restrito a situações em que não existam alternativas terapêuticas adequadas. Seleção do anticonvulsivante nas crises generalizadas O ácido valproico e a lamotrigina são atualmente considerados a melhor escolha inicialpara o tratamento das crises tônico-clônicas gene­ ralizadas primárias. O topiramato, a zonisamida, a fenitoína e a carbamazepina constituem alternativas adequadas. O ácido val­ proico é especialmente eficaz nas crises de ausência, mioclônicas e atônicas,portanto é o fármaco de escolha para os pacientes com síndromes epilépticas generalizadas que tenham crises de tipos mistos. U m fato importante é que a carbamazepina, a oxcarbaze­ pina e a fenitoína podem agravar certos tipos de crises generali­ zadas, como ascrises de ausência, mioclônicas, tônicas e atônicas. A etossuximida é particularmente eficaz para o tratamento das crises de ausência não complicadas, mas não tem eficácia contra crises tônico-clônicas ou focais. Raramente, a etossuximida causa supressão da medula óssea, o que exige monitoração periódica do hemograma. A lamotrigina parece ser particularmente eficaz em síndromes epilépticas com tipos mistos de crises generalizadas, como a EMJ e a síndrome de Lennox-Gastaut. O topiramato, a zonisamida e o felbamato têm eficácia ampla semelhante. Instituição e monitoramento do tratamento Como a resposta a qualquer antiepiléptico é imprevisível, os pacientes devem ser cuidadosamente instruídos sobre a abordagem terapêutica. O objetivo é prevenir as crises e minimizar os efeitos colaterais; a determinação da dose ideal muitas vezes é questão de tentativa e erro. Esse processo pode levar meses ou mais se a frequência original das crises forbaixa. A maioria dos anticonvulsivantes tem de ser introduzida de modo relativamente lento para minorar os efeitoscolaterais,eos pacientes devem saber que efeitoscolaterais menores, como sedação leve, alterações sutis da cognição ou de­ sequilíbrio remitem após alguns dias. As doses iniciais em geral são as menores doses enumeradas na coluna da dose no Quadro 369.9. Aumentos subsequentes só devem serfeitosapós seratingi­ do um estado de equilíbrio dinâmico com a dose prévia (ou seja, após um intervalo de cinco ou mais meias-vidas). O monitoramento dos níveis séricos de antiepilépticos pode ser muito útil para definir o esquema posológico inicial. Entre­ tanto, as faixas terapêuticas publicadas de concentrações séricas do fármaco são apenas uma referência para se determinar a dose

3266

adequada para um dado paciente. Os determinantes-chave são as medidas clínicas de frequência de crises epilépticas e a presença de efeitos colaterais, não os valores laboratoriais. Os testes con­ vencionais do nível sérico do fármaco medem a sua quantidade total (istoé,a forma livree a ligada a proteína). Contudo, é a con­ centração livre do fármaco que reflete os níveis extracelulares no cérebro e correlaciona-se melhor com a eficácia. Assim, pacientes com níveis reduzidos de proteínas séricas (p.ex.,redução da albu­ mina sérica por disfunção hepática ou renal) podem apresentar aumento da proporção entre o fármaco livre e o ligado, porém a concentração de fármaco livre pode ser adequada para controlar as crises epilépticas. Esses pacientes podem terum nível “ subterapêutico”do fármaco, mas a dose só deve ser alterada se as crises não estiverem sob controle, e não apenas para atingir um nível “ terapêutico” .Também é proveitoso monitorar os níveis de fár­ maco livrenesses pacientes. Na prática, além de ser útil durante a instituição da terapia ou para modificá-la, o monitoramento dos níveisdos antiepilépticos tem utilidadepara documentar a adesão à terapia. Se as crises epilépticas persistirem mesmo com aumentos graduais até a dose máxima tolerada e com adesão documenta­ da, torna-se necessário mudar para outro antiepiléptico. Em ge­ ral, isto é feito mantendo-se o paciente com o primeiro fármaco enquanto se acrescenta o segundo. A dose do segundo fármaco deve ser ajustada de modo a reduzir a frequência de crises sem causar toxicidade. Uma vez atingido esse objetivo,pode-se retirar gradualmente o primeiro fármaco (em geral, ao longo de algu­ mas semanas, a menos que exista toxicidade significativa). Em seguida, a dose do segundo fármaco é novamente ajustada com base na resposta das crises e nos efeitoscolaterais. A monoterapia deve ser o objetivo, sempre que possível. Quando suspender o tratamento No total,cerca de 70% das crian­

ças e 60% dos adultos que apresentam controle completo das crises com antiepilépticos podem mais tarde suspender o trata­ mento. O seguinte perfil de paciente tem maior probabilidade de permanecer sem crises após a suspensão do tratamento farmaco­ lógico: (1) controle clínico completo das crises por 1 a 5 anos; (2) um único tipo de crise,sejafocal ou generalizado; (3) exame neu­ rológico normal, incluindo a inteligência; e (4) EEG normal. O intervalo livre de crises ideal é desconhecido e,sem dúvida, varia para as diferentes formas de epilepsia. Entretanto, parece razoável tentar suspender o tratamento após 2 anos em um paciente que preencha todos os critérios já citados, que esteja motivado para suspender a medicação e compreenda claramente os riscos e be­ nefícios em potencial. Na maioria dos casos, é preferível reduzir a dose do fármaco gradualmente ao longo de 2 a 3 meses. A maioria das recidivas ocorre nos 3 primeiros meses após a suspensão da terapia e os pacientes devem ser aconselhados a evitar situações potencialmente perigosas como conduzir veículos ou praticar na­ tação durante esse período. Cerca de 33% dos pacientes com epilepsia não respondem ao tratamento com um antiepilép­ tico único e torna-se necessário tentar uma combinação de fár­ macos para controlar as crises. Pacientes que apresentam epilepsia focal relacionada com uma lesão estrutural subjacente ou aqueles com múltiplos tipos de crise epiléptica e atraso do desenvolvi­ mento são particularmente propensos a necessitar de vários fár­ macos. Atualmente, não existem diretrizes nítidas para a politerapia racional, porém teoricamente a combinação de fármacos com mecanismos de ação diferentes pode ser mais útil.Na maioria dos casos, a terapia de combinação inicialincluifármacos de primeira linha (isto é, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, ácido valproico e fenitoína. Se estes fármacos não lograrem êxito, indi­ ca-se o acréscimo de um fármaco mais recente, como levetirace­ tam, topiramato e zonisamida. Pacientes com crises mioclônicas resistentes ao ácido valproico podem beneficiar-se do acréscimo

Tratamento da epilepsia refratária

de clonazepam, e aqueles com crises de ausência podem respon­ der a uma combinação de ácido valproico e etossuximida. Os mesmos princípios relativos ao monitoramento da resposta te­ rapêutica, toxicidade e níveis séricos da monoterapia aplicam-se à politerapia, e devem-se reconhecer as interações medicamen­ tosas em potencial. Se não houver melhora, pode-se acrescentar um terceiro fármaco enquanto os dois primeiros são mantidos. Se houver resposta, o menos eficaz ou o menos bem tolerado dos dois primeiros fármacos deve ser retirado gradualmente. TRATAMENTO CIRÚRGICO DA EPILEPSIA REFRATÁRIA Cerca de 20 a

Crises Epilépticas e Epilepsia

30% dos pacientes com epilepsia continuam apresentando crises, apesar dos esforços para identificaruma combinação eficazde an­ tiepilépticos. Para alguns deles, a cirurgia pode serextremamente eficaz e gerar uma redução substancial da frequência de crises, e até mesmo controlá-las completamente. O conhecimento do valor em potencial da cirurgia tem especial importância quando as crises epilépticas de um paciente não são controladas com o tratamento inicial, de modo que esses pacientes frequentemen­ te não respondem a tentativas subsequentes de administração de medicação. Em vez de submeter o paciente a anos de terapia clínica sem sucesso e ao trauma psicossocial e aumento da mor­ talidade associados à persistência das crises, o paciente deve ser submetido a uma tentativa eficiente, porém relativamente curta, de tratamento clínico e, em seguida, ser encaminhado para ava­ liação cirúrgica. O procedimento cirúrgico mais comum para pacientes com epilepsia do lobo temporal envolve a ressecção do lobo tempo­ ral ântero-medial (lobectomia temporal) ou uma remoção mais limitada do hipocampo e da amígdala subjacentes (amigdaloipocampectomia). Crises focais oriundas de regiões extratemporais podem ser abolidas por uma ressecção neocortical focal, com re­ moção precisa de uma lesão identificada (lesionectomia). Quan­ do for impossível remover a região cortical, a transecção subpial múltipla, que interrompe as conexões intracorticais, é às vezes usada para prevenir a propagação das crises. A hemisferectomia ou ressecção multilobar tem utilidade em alguns pacientes com crises graves por anormalidades hemisféricas como hemimegaloencefalia ou outras anormalidades displásicas, e demonstrou-seque a corpocalosotomia é eficaz nas crises tônicas ou atônicas incapacitantes, em geral quando estas integram uma síndrome de crises mistas (p.ex.,síndrome de Lennox-Gastaut). A avaliação pré-cirúrgica visa identificar a base funcional e estrutural do distúrbio epiléptico do paciente. O monitoramen­ to por vídeo-EEG durante a internação do paciente é usado para definir a localização anatômica do foco epiléptico e correlacionar a atividade eletrofisiológica anormal com manifestações compor­ tamentais da crise. Os registros rotineiros a partir do couro cabe­ ludo ou do couro cabeludo-esfenoidal costumam ser suficientes para a localização, e os avanços nas técnicas de neuroimagem reduziram o uso do monitoramento eletrofisiológico invasivo, como eletrodos de implantação profunda ou eletrodos subdurais. Utiliza-se, de rotina, uma R M de alta resolução para identificar lesões estruturais, a qual às vezes é complementada por MEG. Os exames de imagem funcionais, como SPECT e PET, são exames adjuvantes que ajudam a verificaralocalização de uma região epileptogênica aparente. Uma vez identificada a localização presu­ mida do início da crise epiléptica, outros exames, incluindo testes neuropsicológicos e o teste do amobarbital intracarotídeo (teste de Wada), podem ser usados para avaliar a localização da lingua­ gem e da memória e determinar as possíveis conseqüências fun­ cionaisda ressecção cirúrgica da região epileptogênica. Em alguns casos, a extensão exata da ressecção a ser realizada é determinada pela realização de mapeamento cortical durante o procedimento cirúrgico, permitindo uma ressecção refinada. Isto envolve regis­ tros eletrocorticográficos realizados com eletrodos na superfície do cérebro para identificar a extensão das perturbações epilep-

tiformes. Se a região a ser ressecada estiver dentro ou próxima a regiões cerebrais suspeitas de terem função sensorimotora ou de linguagem, realiza-se o mapeamento por estimulação cortical elé­ trica no paciente acordado para determinar a função das regiões corticais em questão a fim de evitar a ressecção do chamado cór­ tex eloqüente e,desse modo, minorar os déficitsapós a cirurgia. Os avanços na avaliação pré-cirúrgica e nas técnicas microcirúrgicas geraram um aumento constante no sucesso das cirurgias para epilepsia. As complicações clinicamente significativas da ci­ rurgia são de menos de 5%, e o uso de procedimentos para ma­ peamento funcional reduziu sobremodo as seqüelas neurológicas decorrentes da remoção ou seção do tecido cerebral. Por exemplo, cerca de 70% dos pacientes tratados com lobectomia temporal se tornarão livresdas crisesepilépticas, e outros 15 a 25% apresenta­ rão redução mínima de 90% na frequência de crises. Observa-se, também, melhora acentuada em pacientes tratados com hemisfe­ rectomia para distúrbios epilépticos catastróficos secundários a grandes anormalidades hemisféricas. Após a cirurgia, os pacien­ tes geralmente precisam continuar a usar terapia farmacológica antiepiléptica, mas a acentuada redução das crises pode ter um efeito muito benéfico sobre a qualidade de vida. Nem todos os pacientes refratários ao tratamento clínico são candidatos adequados à cirurgia de ressecção. Por exemplo, al­ guns pacientes têm crises oriundas de mais de um foco, tornando o risco de continuação das crises ou de dano em potencial da ci­ rurgia inaceitavelmente alto. A estimulação do nervo vago (ENV) pode ser útil em alguns desses casos, embora o benefício para a maioria dos pacientes pareça ser muito limitado; isto é, a eficácia da ENV parece ser maior do que a introdução de outro fármaco, que raramente funciona se o paciente se mostrar refratário aos primeiros dois ou três fármacos. O mecanismo de ação preciso da ENV é desconhecido, porém estudos experimentais mostraram que a estimulação dos núcleos vagais acarreta ativação dissemina­ da das vias corticais e subcorticais e aumento associado do limiar epiléptico. Os efeitos adversos da cirurgia são raros, e os efeitos colaterais induzidos pela estimulação, como rouquidão transitó­ ria,tosse e dispnéia, costumam serleves. Embora ainda em desenvolvimento, existem algumas te­ rapias adicionais que provavelmente beneficiarão os pacientes com epilepsia clinicamente refratária. Estudos preliminares su­ gerem que a radiocirurgia estereotáxica pode ser eficazem certos distúrbios epilépticos parciais. Há também grande interesse no desenvolvimento de dispositivos implantáveis que detectam o início de uma crise epiléptica (em alguns casos, antes de a crise evidenciar-se clinicamente) e fornecem uma estimulação elétrica ou fármaco diretamente ao foco epiléptico para abortar o evento.

■ ESTADO DE MAL EPILÉPTICO

O estado de mal epiléptico refere-se a crises epilépticas contínuas ou crisesdistintasrepetitivascom perda da consciência no período inte­ rictal.O estado de mal epiléptico tem numerosos subtipos, incluindo o estado de mal epiléptico convulsivo generalizado (EMECG) (p.ex., crises eletrográficas generalizadas persistentes, coma e movimentos tônico-clônicos) e estado de mal epiléptico não convulsivo (p. ex., crises de ausência ou crises focais persistentes, confusão ou com­ prometimento parcial da consciência e anormalidades motoras mí­ nimas). A duração da atividade epiléptica necessária para satisfazer a definição de estado de mal epiléptico é tradicionalmente expressa como 15 a 30 minutos. Contudo, uma definição mais prática é con­ siderar como estado de mal epiléptico uma situação na qual a dura­ ção das crises leve ao uso agudo de terapia anticonvulsivante. Para o EMECG, essa duração é quando as crises se prolongam por mais de 5 minutos. O EMECG é uma emergência e deve ser tratado imediatamente, pois podem surgir disfunção cardiorrespiratória, hipertermia e per­ turbações metabólicas como conseqüência de crises prolongadas e 3267

Distúrbios Neurológicos

esses distúrbios podem levar a lesão neuronal irreversível. Além dis­ so,pode ocorrer lesão do SNC até mesmo quando o paciente é para­ lisado com bloqueio neuromuscular mas continua a apresentar crises eletrográficas. As causas mais comuns de estado de mal epiléptico são suspensão dos anticonvulsivantes ou baixa adesão à terapia, per­ turbações metabólicas, toxicidade medicamentosa, infecção do SNC, tumores do SNC, epilepsia refratária e traumatismo craniano. O EMECG é óbvio quando o paciente apresenta crises francas. Entretanto, após 30 a 45 minutos de crises ininterruptas, os sinais podem tornar-se cada vez mais sutis. Os pacientes podem apresen­ tar movimentos clônicos discretos apenas dos dedos ou movimen­ tos finos e rápidos dos olhos. Pode haver episódios paroxísticos de taquicardia, hipertensão e midríase. Nesses casos, o EEG pode ser a única maneira de estabelecer o diagnóstico. Assim, se o paciente parar de apresentar crises evidentes porém permanecer comatoso, deve-se realizar um EEG para descartar a persistência do estado de mal epiléptico. Obviamente, isto também é essencial quando um pa­ ciente com EMECG é paralisado com bloqueio neuromuscular, com a finalidade de proteger asvias respiratórias. As primeiras etapas no tratamento do paciente em EMECG con­ sistem em ficar atento para qualquer problema cardiorrespiratório agudo ou hipertermia, realizar um exame clínico e neurológico su­ cinto, obter acesso venoso e enviar amostras para exames laborato­ riaispara identificar anormalidades metabólicas. Em seguida, insti­ tui-se sem demora a terapia anticonvulsivante; a conduta terapêutica é mostrada na Fig. 369.3. Acredita-se que o tratamento do estado de mal epiléptico não convulsivo sejamenos urgente que o do EMECG, pois as crisescontí­ nuas não se acompanham das perturbações metabólicas graves vistas no EMECG. Contudo, as evidências sugerem que o estado de mal epiléptico não convulsivo, especialmente aquele causado por ativida­ de epiléptica focal contínua, está associado a lesão celular na região do foco epiléptico; por conseguinte, esse distúrbio deve ser tratado o mais prontamente possível com base na conduta descrita para o EMECG.

TR A TA M EN TO DO ESTA D O D E M A L E P IL É P T IC O T Ô N IC O -C L Ô N IC O

ALÉM DAS CRISES EPILÉPTICAS: OUTRAS QUESTÕES DA ASSISTÊNCIA ■ COMPORTAMENTO INTERICTAL

Os efeitos adversos da epilepsia muitas vezes transcendem a ocor­ rência das crises clínicas, e a extensão desses efeitos depende prin­ cipalmente da etiologia do distúrbio epiléptico, do grau de controle das crises e da presença de efeitos colaterais da terapia antiepiléptica. Muitos pacientes com epilepsia permanecem totalmente normais en­ tre as crises e são capazes de levar vidas altamente bem-sucedidas e produtivas. Ao contrário, pacientes com crises secundárias a anor­ malidades do desenvolvimento ou lesão cerebral adquirida podem apresentar disfunção cognitiva e outros déficits neurológicos. Mos­ trou-se que anormalidades interictais freqüentes do EEG associa­ vam-se a disfunção sutilda memória e da atenção. Os pacientes com muitas crises epilépticas, sobretudo as originárias do lobo temporal, frequentemente percebem um déficitda memória a curto prazo, que pode piorar com o tempo. Os pacientes com epilepsia estão sob risco de diversos proble­ mas psiquiátricos, incluindo depressão, ansiedade e psicose. Esse risco varia consideravelmente e depende de muitos fatores, como a etiologia, a frequência e a intensidade das crises e a idade e história prévia do paciente. A depressão é observada em cerca de 20% dos pacientes, e a incidência de suicídio é maior em pacientes epilép­ ticos do que na população geral. A depressão deve ser tratada com psicoterapia ou medicação. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) não apresentam efeitos sobre as crises, enquanto os antidepressivos tricíclicos em altas doses podem reduzir o limiar epiléptico. A ansiedade pode ser uma das manifestações de uma crise epiléptica e, às vezes, observa-se um comportamento ansioso ou psicótico como parte de delirium pós-ictal. A psicose pós-ictal é um fenômeno raro que ocorre após um período de aumento da frequência de crises epilépticas. Costuma haver um breve intervalo lúcido, que dura até 1 semana, seguido por dias a semanas de com­ portamento agitado e psicótico. A psicose tem habitualmente uma resolução espontânea, porém frequentemen­ tenecessita de tratamento com antipsicóticos ou ansiolíticos. EM AD U LTO S Persiste a controvérsia sobre a existência de uma “ personalidade interictal”estereoti­ pada em alguns pacientes com epilepsia (es­ pecialmente a epilepsia do lobo temporal). O ponto de vista predominante é de que os traços de personalidade anormais ou inco­ muns observados nesses pacientes sejam, na maioria dos casos, não decorrentes da epilep­ siamas sim secundários a uma lesão cerebral estrutural subjacente, aos efeitos dos agentes antiepilépticos ou a fatores psicossociais re­ lacionados com o sofrimento de uma doença crônica. ■ MORTALIDADE DA EPILEPSIA

Figura 369.3 Tratamento farmacológico do estado de mal epiléptico tônico-clônico generalizado em adultos. As barras horizontais indicam a duração aproximada das infusões de fármacos. IV, intravenoso; EF, equivalentes de fenitoína.

3268

Os pacientes com epilepsia correm um risco de morte que é aproximadamente 2 a 3 vezes mais alto do que o esperado em população equivalente sem epilepsia. A maior parte do aumento da mortalidade decorre da etiologia subjacente da epilepsia, por exemplo, tumo­ res ou acidentes vasculares encefálicos em pacientes mais velhos. Contudo, um número significativo de pacientes morre de aciden­ tes, estado de mal epiléptico e uma síndrome conhecida como morte inesperada súbita em pacientes epilépticos, que geralmente acomete pessoas jovens com crisesepilépticasmotoras

e tende a ocorrer à noite. Sua causa é desconhecida; pode advir dos efeitos das crises mediados pelo tronco encefálico sobre os ritmos cardíacos ou a função pulmonar. ■ QUESTÕES PSICOSSOCIAIS

A epilepsia continua cercada de estigmas culturais, embora estes es­ tejam declinando lentamente nas sociedades com programas educa­ cionais de saúde eficazes. Muitos pacientes com epilepsia abrigam te­ mores, como os de apresentar deficiência mental ou morrer durante uma crise.Essas questões necessitam sercuidadosamente abordadas, orientando-se o paciente sobre a epilepsiaetranquilizando-o no sen­ tido de que os familiares, professores, colegas de emprego e outros conhecidos estão igualmente bem informados. A Epilepsy Founda­ tion ofAmerica (www.epilepsyfoundation.org)é uma organização de defesa dos pacientes e uma fonte útil de material educativo, assim como: www.epilepsy.com. m EMPREGO, CONDUÇÃO DE VEÍCULOS E OUTRAS ATIVIDADES

Muitos pacientes com epilepsia deparam-se com dificuldades para obter ou manter empregos, mesmo quando suas crises estão bem controladas. Nos EUA, as legislações federal e estadual buscam evi­ tar que os empregadores discriminem indivíduos com epilepsia, e os pacientes devem ser incentivados a compreender e reclamar seus direitos legais. Os pacientes nessas circunstâncias também podem beneficiar-se muito da assistência de instituições de saúde que atuem em sua defesa. A perda da habilitação para conduzir veículos é uma das conse­ qüências sociais mais danosas da epilepsia. Os médicos devem ser muito claros sobre a legislação local relacionada com habilitação e epilepsia, pois as leisvariam consideravelmente entre os estados e os países. Em todos os casos, o médico é responsável por alertar o pa­ ciente contra o risco que impõe a simesmo e aos outros ao dirigirse as crises não estiverem controladas (a menos que os episódios não se associem a perda da consciência ou do controle motor). Em geral, a maioria dos estados permite que os pacientes conduzam veículos após um período sem crises (em uso ou não de medicamentos) variá­ velde 3 meses a 2 anos. Os pacientes com crises parcialmente controladas também de­ vem enfrentar o risco de estar em situações nas quais o comprometi­ mento da consciência ou a perda do controle motor poderia acarretar dano grave ou morte. Assim, de acordo com o tipo e a frequência de crises epilépticas, muitos pacientes precisam ser orientados a evitar trabalhar em locais altos ou com maquinaria, ou a ter alguém por perto durante atividades como banho de banheira e prática de na­ tação. QUESTÕES ESPECIAIS RELACIONADAS COM MULHERES E EPILEPSIA ■ EPILEPSIA CATAMENIAL

Algumas mulheres sofrem aumento acentuado na frequência de crises durante a época da menstruação. Acredita-se que isso seja mediado pelos efeitos do estrogênio e da progesterona sobre a exci­ tabilidade neuronal ou alterações nos níveis dos antiepilépticos em conseqüência de uma alteração na sua ligação às proteínas ou no me­ tabolismo. Algumas pacientes podem beneficiar-se de aumentos nas doses dos medicamentos antiepilépticos durante a menstruação. As progestinas naturais ou a medroxiprogesterona por via intramuscular podem serbenéficas para um subgrupo de mulheres. ■ GRAVIDEZ

A maioria das mulheres com epilepsia que engravida apresenta uma gestação sem complicações e dá à luz um bebê normal. Contudo, a epilepsia impõe alguns riscos importantes à gestação. A frequência de crises epilépticas durante a gravidez não se modifica em cerca de 50% das mulheres, aumenta em 30% e diminui em 20%. As modifi­

cações na frequência das crises epilépticas são atribuídas aos efeitos endócrinos da gravidez sobre o SNC, variações na farmacocinética dos antiepilépticos (como aceleração do metabolismo hepático dos fármacos ou efeitos sobre a ligação a proteínas plasmáticas) e a mo­ dificações na adesão ao tratamento. Convém avaliar as pacientes a intervalos freqüentes durante a gravidez e monitorar os níveis séricos dos anticonvulsivantes. A medição da concentração de fármaco não ligado às proteínas pode ser útil se houver aumento na frequência das crises epilépticas ou agravamento dos efeitos colaterais dos an­ tiepilépticos. A incidência global de anormalidades fetais em recém-nascidos de mães com epilepsia é de 5 a 6%, comparada com 2 a 3% para mu­ lheres sadias. Parte dessa incidência maior é decorrente dos efeitos teratogênicos dos antiepilépticos, e o risco aumenta com a quantida­ de de medicamentos usados (p. ex.,risco de malformações de 10 a 20 % com três fármacos) e, possivelmente, com doses mais altas. Uma metanálise recente de registros e coortes de gestações publicados ve­ rificouque asmalformações mais comuns eram defeitos nos sistemas cardiovascular e musculoesquelético (1,4 a 1,8%). O ácido valproico está fortemente associado a um risco aumentado de conseqüências fetaisadversas (7 a 20%). Atualmente sabe-se pouco sobre a seguran­ ça dos fármacos mais novos, porém os relatos sugerem uma incidên­ ciamais alta do que a esperada de fenda labial ou palatina com o uso de lamotrigina durante a gravidez. Como o dano em potencial das crises convulsivas não contro­ ladas sobre a mãe e o feto é considerado maior do que o dos efeitos teratogênicos dos fármacos antiepilépticos, atualmente recomenda-se que as mulheres grávidas sejam mantidas sob tratamento farma­ cológico eficaz. Se possível, parece prudente manter a paciente em monoterapia com a menor dose eficaz, principalmente no primeiro trimestre. Entretanto, para algumas mulheres, o tipo e a frequência das crises epilépticas podem permitir um desmame seguro dos an­ tiepilépticos antes da concepção. As pacientes também devem tomar folato (1 a 4 mg/dia), pois acredita-se que os efeitos antifolato dos anticonvulsivantes desempenham um papel no desenvolvimento dos defeitos do tubo neural; entretanto, os benefícios desse tratamento ainda não foram comprovados nesse contexto. Fármacos que induzem enzimas, como a fenitoína, a carbamazepina, a oxcarbazepina, o topiramato, o fenobarbital e a primidona, causam deficiência transitória e reversível dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K em cerca de 50% dos recém-nascidos. Embora ahemorragia neonatal sejaincomum, amãe deve sertratada com vitamina K oral (20 mg/dia, filoquinona) nas 2 últimas semanas da gravidez, e o bebê deve receber vitamina K intramuscular (1 mg) ao nascimento. ■ CONTRACEPÇÃO

Deve-se tomar cuidado especial ao prescrever anticonvulsivantes às mulheres que usam contraceptivos orais. Fármacos como a carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e topiramato podem diminuir significativamente a eficácia dos contraceptivos orais pela indução enzimática e outros mecanismos. As pacientes devem ser aconselha­ das a usar formas alternativas de contracepção, ou a medicação contraceptiva deve sermodificada para compensar os efeitosdos agentes antiepilépticos. ■ ALEITAMENTO MATERNO

Os antiepilépticos são excretados, em graus variáveis, no leitemater­ no. A proporção entre a concentração do fármaco no leite materno e no soro varia de cerca de 5% (ácido valproico) até 300% (levetiracetam). Tendo em vistaos benefícios gerais do aleitamento materno e a ausência de evidências de efeitos deletérios a longo prazo no lactente exposto a antiepilépticos, mães com epilepsia podem ser incentiva­ das a amamentar. Porém, isto deve ser reavaliado se houver qualquer evidência de efeitos do fármaco sobre o lactente, como letargia ou recusa alimentar.

3269

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CAPÍTU LO

370

Doenças Vasculares Encefálicas Wade S. Smith Joey D. English S. Claiborne Johnston

As doenças vasculares encefálicas incluem algumas das doenças mais comuns e devastadoras: acidente vascular encefálico (AVE) isquêmi­ co, AVE hemorrágico e anomalias vasculares como aneurismas intra­ cranianos e malformações arteriovenosas (MAV). Causam cerca de 200.000 mortes por ano nos EUA e são uma causa importante de in­ capacidade. A incidência de doenças vasculares encefálicas aumenta com a idade, e espera-se que o número de AVE aumentará à medida que a população idosa aumenta, prevendo-se a duplicação do número de mortes por AVE em 2030 nos EUA. A maioria das doenças vascu­ lares encefálicas manifesta-se por início abrupto de um déficit neu­ rológico focal, como se o paciente tivesse sido “ golpeado pela mão de Deus” .U m AVE, ou derrame,é definido por esse início abrupto de déficit neurológico que é atribuível a uma causa vascular focal. Assim, a definição de AVE é clínica, e usam-se os exames laborato­ riais,incluindo os neurorradiológicos, para apoiar o diagnóstico. As manifestações clínicas do AVE são altamente variáveis em virtude da anatomia complexa do encéfalo e sua vasculatura. A isquemia cerebral é causada por redução do fluxo sanguíneo durante mais do que vá­ riossegundos. Os sintomas neurológicos manifestam-se em segundos porque os neurônios carecem de glicogênio, portanto a insuficiência de energia instaura-se rapidamente. Se a interrupção do fluxo durar mais do que alguns minutos, sobrevêm o infarto ou morte de tecido cerebral. Quando o fluxo sanguíneo é restaurado rapidamente, o te­ cido cerebral se recupera totalmente e os sintomas do paciente são apenas transitórios: isso é denominado ataque isquêmico transitório (AIT). A definição de AIT requer que todos os sinais e sintomas neu­ rológicos remitam em 24 horas, independentemente da presença de evidências radiológicas de uma lesão cerebral permanente nova; o AVE ocorre quando os sinais e sintomas neurológicos duram mais de 24 horas. Contudo, uma definição proposta recentemente classificaos casos com infarto cerebral novo como AVE isquêmicos, não impor­ tando seos sintomas persistem ou não. Uma redução generalizada do fluxo sanguíneo cerebral decorrente de hipotensão sistêmica (p. ex., arritmia cardíaca, infarto do miocárdio ou choque hemorrágico) ge­ ralmente produz síncope (Cap. 20). Se o hipofluxo sanguíneo cerebral persistir por mais tempo, pode ocorrer infarto nas zonas de frontei­ ra entre as distribuições das principais artérias cerebrais. Nos casos mais graves, a hipoxia-isquemia global causa lesão cerebral difusa; a 3270

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Tom

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resultante plêiade de seqüelas cognitivas denomina-se encefalopatia hipóxico-isquêmica (Cap. 275). Em contrapartida, a isquemiafocalou infarto focal costuma ser causada por trombose dos vasos cerebrais ou por êmbolos provenientes de uma fonte arterial proximal ou do coração. A hemorragia intracraniana é causada por sangramento di­ retamente dentro ou ao redor do cérebro; produz sintomas neurológi­ cos ao acarretar um efeito de massa sobre as estruturas neurais, pelos efeitos tóxicos do sangue, ou por elevação da pressão intracraniana. Doenças vasculares encefálicas

A avaliação rápida é essencial para o emprego de intervenções sensíveis ao tempo, como a trombólise. Contudo, muitos pacien­ tes com acidente vascular encefálico agudo não procuram auxí­ lio médico por conta própria, porque raramente sentem dor e também porque muitas vezes perdem a noção de que algo está errado (anosognosia); com frequência é um membro da família ou espectador que pede ajuda. Portanto, os pacientes e seus fa­ miliares devem ser aconselhados a chamarem o serviço médico de emergência imediatamente caso apresentem ou testemunhem o início súbito de qualquer um dos seguintes sintomas: perda da função sensorial e/ou motora em um lado do corpo (quase 85% dos pacientes com AVE isquêmico têm hemiparesia); alteração da visão, da marcha, ou da capacidade de falar ou compreender; ou caso sintam cefaleia intensa súbita. Existem várias causas comuns de sintomas neurológicos de início súbito que podem simular o AVE, incluindo crise epilépti­ ca, tumor intracraniano, enxaqueca e encefalopatia metabólica. Uma história adequada por um observador de que não ocorreu atividade epiléptica no início exclui crises epilépticas de manei­ ra razoável; entretanto, as crises parciais complexas continuadas sem atividade tônico-clônica podem simular um acidente vas­ cular encefálico. Os tumores podem se apresentar com sintomas neurológicos agudos devidos a hemorragia, crises epilépticas ou hidrocefalia. Surpreendentemente, a enxaqueca pode simular is­ quemia cerebral, mesmo em pacientes sem história significativa de enxaqueca. Quando o episódio ocorre sem cefaleia, o diag­ nóstico pode permanecer incógnito. Pacientes sem história pré­ via de enxaqueca podem iniciar com enxaqueca sem dor mesmo após os 65 anos de idade. A perturbação sensorial muitas vezes é proeminente, e o déficit sensorial, bem como quaisquer déficits motores, tende a migrar lentamente ao longo de um membro du­ rante minutos em vez de segundos como no AVE. O diagnóstico de enxaqueca torna-se mais seguro quando a perturbação cor­ tical começa a transpor fronteiras vasculares, ou se houver sin­ tomas visuais típicos, como escotomas cintilantes (Cap. 14). Às vezes, é difícil definir o diagnóstico até que vários episódios te­ nham ocorrido sem deixar sintomas residuais e com uma R M do

A LG O R IT M O PARA TR A TA M EN TO DO AVE E A IT | AVE ou AIT [ ABC, glicem ia

S---------

AVE isquêm ico/ AIT, 85%

\

T

Obter exame de neuroim agem

Hem orragia 15% C onsiderar redução da PA

C onsiderar trom bólise/ trom bectom ia

Estabelecer causa

Fibrilação atrial,

17%

Considerar varfarina

Doença carotídea, 4%

Outras, 64%

C onsiderar EAC ou

Tratar causa específica

stent

HSA por aneurisma, 4%

HIC hipertensiva, 7%

Outras, 4%

Gram po ou coil (Cap. 275)

C onsiderar cirurgia

Tratar causa específica

Profilaxia de trom bose venosa profunda Fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiológica A valiar reabilitação, lanejam ento da alta Prevenção secundária baseada na doença Figura 370.1 Tra ta m en to c lín ic o do AVE e do AIT. Os polígonos arredondados são diagnósticos; os retângulos são intervenções. Os números são percentuais do total de AVE. ABC, via respiratória, respiração, circulação; PA, pressão arterial; EAC, endarterectomia carotídea; HlCe, hemorragia intracerebral; HSA, hemorragia subaracnoide; AIT, ataque isquêmico transitório.

encéfalo normal. Classicamente, as encefalopatias metabólicas produzem estado mental flutuante sem achados neurológicos focais. Contudo, no contexto de AVE ou lesão cerebral prévia, um paciente com febre ou sepse pode apresentar hemiparesia, que desaparece rapidamente quando a infecção é resolvida. O processo metabólico serve para “ desencobrir”um déficit prévio. Uma vez definido o diagnóstico de AVE, é necessário um exame de neuroimagem para determinar se a causa do AVE é is­ quemia ou hemorragia (Fig. 370.1). A TC do encéfalo é a técnica padrão para se detectar a presença ou ausência de hemorragia intracraniana (ver “ Exames de imagem” ,adiante). Se o AVE for is­ quêmico, a administração de ativador de plasminogênio tecidual recombinante (rtPA) ou a trombectomia mecânica endovascular podem ser benéficas à restauração da perfusão cerebral (ver “ Tratamento: Acidente vascular encefálico isquêmico agudo” ).O tratamento clínico para reduzir o risco de complicações torna-se a próxima prioridade, seguido de planos de prevenção secundá­ ria. No caso do AVE isquêmico, diversas estratégias reduzem o riscode AVE subsequente em todos os pacientes, enquanto outras estratégias são eficazes para aqueles que apresentam causas espe­ cíficasde AVE, como êmbolos cardíacos e aterosclerose da artéria carótida. Para o AVE hemorrágico, a hemorragia subaracnoide (HSA) por um aneurisma e a hemorragia intracraniana hiperten­ siva são duas causas importantes. O tratamento e a prevenção da hemorragia intracraniana hipertensiva são descritos adiante neste capítulo. A HSA é descrita no Cap. 275.

ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO ISQUÊMICO ■ FISIOPATOLOGIA DO ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO ISQUÊMICO

A oclusão aguda de um vaso intracraniano reduz o fluxo sanguíneo para a região cerebral que ele supre. O grau de redução do fluxo é

TRATAMENTO

Doenças Vasculares Encefálicas

T Estabelecer causa |

uma função do fluxo sanguíneo colateral, e este depende da anato­ mia vascular, do local de oclusão e, provavelmente, da pressão ar­ terial sistêmica. Uma diminuição do fluxo sanguíneo cerebral para zero causa morte do tecido cerebral em 4 a 10 minutos; valores <16 a 18 mL/100 g de tecido por minuto causam infarto dentro de 1 h; e valores < 20 mL/100 g de tecido por minuto causam isquemia sem infarto, exceto quando se prolongarem por várias horas ou dias. Se o fluxo sanguíneo for restaurado antes de grau significativo de morte celular, o paciente pode apresentar apenas sintomas transitórios, e a síndrome clínicaé denominada AIT. O tecido em volta da região cen­ traldo infarto mostra-se isquêmico, mas sua disfunção éreversível, e denomina-se penumbra isquêmica. A penumbra pode servisualizada através das imagens de perfusão-difusão por R M ou TC (ver adiante e Figs. 370.15 e 370.16). A penumbra isquêmica sofrerá infarto sub­ sequente se o fluxo não mudar - portanto, salvar a penumbra isquê­ mica é o objetivo das terapias de revascularização. O infarto cerebral focal ocorre por meio de duas vias distintas (Fig. 370.2): (1) uma via necrótica na qual a degradação do citoesqueleto celular é rápida, devido principalmente a insuficiência de energia da célula; e (2) uma via apoptótica na qual as célulassão pro­ gramadas para morrer. A isquemia produz necrose ao privar os neu­ rônios de glicose e oxigênio, o que por sua vez resulta em incapacida­ de das mitocôndrias de produzir ATP. Sem ATP, as bombas iônicas da membrana param de funcionar e os neurônios se despolarizam, permitindo que o cálcio intracelular se eleve. A despolarização celu­ lar também induz liberação de glutamato pelas terminações sinápticas;o glutamato extracelularem excesso produz neurotoxicidade por meio da ativação dos seus receptores pós-sinápticos, que aumentam o influxo neuronal de cálcio. Radicais livres são produzidos por de­ gradação dos lipídios da membrana e disfunção mitocondrial. Cau­ sam destruição catalítica das membranas e provavelmente danificam outras funções vitais das células. Graus menores de isquemia, vistos dentro da penumbra isquêmica, favorecem a morte celular apoptó­ tica, que ocorre dias a semanas depois. A febre agrava sobremodo a lesão cerebral durante a isquemia, bem como ahiperglicemia [glicose > 11,1 mmol/L (200 mg/dL)], portanto é sensato suprimir a febre e evitar ahiperglicemia tanto quanto possível. A hipotermia moderada induzida para atenuar o AVE é objeto de pesquisas clínicascontínuas.

Acidente vascular encefálico isquêmico agudo

Após a definição do diagnóstico clínico de AVE, deve-se seguir um processo ordenado de avaliação e tratamento (Fig. 370.1). O primeiro objetivo é prevenir ou reverter a lesão cerebral. Dá-se atenção à via respiratória, à respiração e à circulação do pacien­ te,e trata-se a hipoglicemia ou hiperglicemia, se tiver sido iden­ tificada. Deve-se realizar uma TC do encéfalo sem contraste de emergência para diferenciar entre AVE isquêmico e hemorrágico; não há achados clínicos fidedignos que permitam uma distinção definitiva entre isquemia e hemorragia, porém uma depressão maior do nível de consciência, pressão arterial inicial mais altaou piora dos sintomas após o início favorecem a hemorragia, e um déficit que é máximo no início ou que remite sugere isquemia. Os tratamentos que visam a reverter ou minorar a extensão do infarto tecidual e melhorar o desfecho clínico enquadram-se em seis categorias: (1) apoio médico, (2) trombólise intravenosa, (3) técnicas endovasculares, (4) tratamento antitrombótico, (5) neuroproteção e (6) centros especializados e reabilitação do AVE. APOIO MÉDICO Quando ocorre infarto cerebral, o objetivo ime­

diato é otimizar a perfusão cerebral na penumbra isquêmica cir­ cundante. Também se dá atenção à prevenção das complicações comuns de pacientes confinados no leito - infecções (pneumonia, urinárias e cutâneas) e trombose venosa profunda (TVP) com embolia pulmonar. Muitos médicos aplicam meias de compressão pneumática para prevenir TVP; a heparina subcutânea (não fracionada e de baixo peso molecular) é segura e mais efetiva e pode ser usada ao mesmo tempo. 3271

CASCATA DE ISQUEMIA CEREBRAL

Distúrbios Neurológicos Figura 370.2 Principais etapas na cascata de isquemia cerebral. Ver detalhes no texto. iNOS, óxido nítrico-sintase induzível; PARP, poli-A-ribose-polimerase.

Como o fluxo sanguíneo colateraldentro do cérebro isquêmico depende da pressão arterial,há controvérsia sobre a necessidade de reduzir agudamente a pressão arterial. Deve-se reduzir a pressão arterial se houver hipertensão maligna (Cap. 247) ou isquemia miocárdica concomitante, ou se a pressão arterial for > 185/110 mmHg e a terapia trombolítica for planejada. Quando defrontado com as demandas competitivas do miocárdio e do encéfalo, a re­ dução da frequência cardíaca com um bloqueador P,-adrenérgico (como o esmolol) pode sera primeira etapa para diminuir o traba­ lho cardíaco emanter a pressão arterial.A febre é nociva e deve ser tratada com antipiréticos e resfriamento da superfície corporal. A glicemia deve sermonitorada emantida <6,1 mmol/L (110 mg/dL) por meio de infusão de insulina, senecessário. Cinco a 10% dos pacientes apresentam edema cerebral sufi­ ciente para causar embotamento ou herniação cerebral. O edema atinge o auge no segundo ou terceiro dia, mas pode causar efeito de massa por cerca de 10 dias. Quanto maior o infarto, maior a probabilidade de que haverá edema clinicamente significativo. Podem-se usar restrição hídrica e manitol IV para elevar a osmo­ laridade sérica, mas deve-se evitar hipovolemia, porque poderia contribuir para hipotensão e agravar o infarto. A análise combi­ nada de três estudos randomizados realizados na Europa sobre a hemicraniectomia (craniotomia e remoção temporária de parte do crânio) mostra que a hemicraniectomia reduz significativa­ mente a mortalidade, e os desfechos clínicos dos sobreviventes são aceitáveis. Vigilância especial é oportuna para pacientes com infarto ce­ rebelar. Tais AVE podem simular labirintite em virtude da verti­ gem e dos vômitos proeminentes; a presença de dor na cabeça ou no pescoço deve alertar o médico a considerar um infarto cere­ belar por dissecção da artéria vertebral. Até mesmo graus leves de edema cerebelar podem elevar agudamente a pressão intra­ craniana (PIC) ou comprimir o tronco encefálico diretamente. A resultante compressão do tronco encefálico pode resultar em coma e parada respiratória e requer descompressão cirúrgica de emergência. A descompressão suboccipital profilática de gran­

3272

des infartos cerebelares antes que ocorra compressão do tronco encefálico, embora não tenha sido testada rigorosamente em um estudo clínico, é instituída na maioria dos centros especializados em AVE. TROMBÓLISE INTRAVENOSA O estudo Recombinant tPA (rtPA)

Stroke Study do The National Institute of Neurological Disor­ ders and Stroke (NINDS) mostrou benefício claro do rtPA IV em pacientes selecionados com AVE agudo. O estudo do NINDS usou rtPA IV (0,9 mg/kg até no máximo 90 mg; 10% em bolus, o restante durante 60 minutos) versus placebo em pacientes com AVE isquêmico nas primeiras 3 horas após o início. Metade dos pacientes foi tratada nos primeiros 90 minutos. Hemorragia in­ tracerebral sintomática ocorreu em 6,4% dos pacientes tratados com rtPA e em 0,6% daqueles com placebo. Houve redução não significativa de 4% na mortalidade nos pacientes sob rtPA (21% com placebo e 17% com rtPA); houve aumento absoluto signifi­ cativo de 12% no número de pacientes com incapacidade apenas mínima (32% com placebo e44% com rtPA). Assim, a despeito da maior incidência de hemorragia intracerebral sintomática, o tra­ tamento com rtPA IV em 3 horas após o início do AVE isquêmico melhorou o desfecho clínico. Três ensaios clínicos subsequentes do rtPA IV não confirma­ ram esse benefício, talvez devido à dose de rtPA usada, ao mo­ mento de sua administração e ao pequeno tamanho da amostra. Quando os dados de todos os ensaios clínicos randomizados so­ bre o rtPA IV foram combinados, entretanto, a eficácia foi con­ firmada na janela temporal de menos de 3 horas, e a eficácia pro­ vavelmente se estendeu até 4,5 horas, se não 6 horas. Com base nesses resultados combinados, o estudo European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) III explorou a segurança e a eficácia do rtPA na janela temporal de 3 a 4,5 horas. Ao contrário do es­ tudo NINDS, foram excluídos pacientes com mais de 85 anos de idade e pacientes diabéticos. Nesse estudo randomizado de 821 pacientes, a eficácia foimais uma vez confirmada, embora menos decisiva do que na janela temporal de 0 a 3 horas. No grupo de pacientes tratados com rtPA, 52,4% obtiveram um bom resulta-

TÉCNICAS ENDOVASCULARES O AVE isquêmico por oclusão de

um grande vaso intracraniano resulta em altastaxas de morbida-

QUADR0 370.1 Administração de ativador tecidual de plasminogênio recombinante intravenoso (rtPA) para acidente vascular encefálico isquêmico agudo (AVEIA)3 Indicação

Contraindicação

Diagnóstico clínico de AVE

PA persistente > 185/110 a despeito do tratam ento

Início dos sintomas até o mom ento de adm inistração do fárm aco < 3 h TC mostrando ausência de hemorragia ou edema de > 1/3 do território da ACM Idade > 1 8 anos Consentimento pelo paciente ou seu representante

P la q u eta s< 100.000; Ht < 25%; glicem ia < 50 ou > 400 m g/dL Uso de heparina nas últim as 48 h e PTT prolongado, ou INR elevado Sintom as em rápida melhora AVE ou traum atism o craniano prévio nos últim os 3 meses; hem orragia intracraniana prévia Grande cirurgia nos últim os 14 dias Sintom as de AVE leve Hemorragia digestiva nos últim os 21 dias Infarto do m iocárdio recente Coma ou estupor

Administração do rtPA Acesso intravenoso com dois cateteres IV periféricos (evitar colocação de cateter arterial ou central) Rever elegibilidade para rtPA Adm inistrar 0,9 m g/kg (máximo, 90 mg) IV com o 10% da dose total em bolus, seguidos pelo resto da dose total durante 1 h Monitoração contínua da pressão arterial com m anguito Nenhum outro tratam ento antitrom bótico por 24 h Se houver declínio do estado neurológico ou pressão arterial descontrolada, suspender infusão, fornecer crioprecipitado e repetir im agem cerebral como emergência Evitar cateterism o uretral por > 2 h 'Ver no prospecto da embalagem do ativador tecidual de plasminogênio a lista completa de contraindicações e doses. Nota: PA, pressão arterial; Ht, hematócrito; INR, índice internacional de normalização; ACM, ar­ téria cerebral média; PTT, tempo parcial de tromboplastina.

de e mortalidade. As oclusões desses vasos calibrosos [artéria ce­ rebral média (ACM), artéria carótida interna e artériabasilar] ge­ ralmente envolvem um coágulo volumoso e com frequência não são desobstruídas apenas pelo rtPA IV. Por conseguinte, há inte­ resse crescente no uso de trombolíticos por via intra-arterial para aumentar a concentração do fármaco no coágulo e minorar as complicações hemorrágicas sistêmicas. O estudo Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism (PROACT) II detectou benefício da pró-uroquinase intra-arterial em oclusões agudas da A C M até a sexta hora após o início do AVE. O tratamento intra-arterial de oclusões da artériabasilar também pode serbenéfico a alguns pa­ cientes. A administração intra-arterial de um agente trombolítico para AVE isquêmico agudo (AVEIA) não foi aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA); contudo, muitos centros de AVE oferecem esse tratamento com base nesses dados. A trombectomia mecânica endovascular recentemente mos­ trou-se promissora como tratamento alternativo ou adjunto do AVE agudo em pacientes que não são elegíveis, ou têm contrain­ dicações aos trombolíticos ou naqueles que não apresentaram recanalização vascular com trombolíticos IV (ver Fig. 370.15). Os estudos Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia (MERCI) e multi-MERCI investigaram a capacidade de um novo dispositivo de trombectomia endovascular de restaurar a perviedade de vasos intracranianos ocluídos em 8 horas após o início de sintomas de AVE isquêmico. A recanalização do vaso-alvo ocorreu em 48 a 58% dos pacientes tratados e, em 60a 69% após o uso de métodos endovasculares adjuvantes, e a recanalização bem-sucedida após 90 dias correlacionou-se bem com desfechos favoráveis. Com base nesses dados não randomizados, o FDA aprovou esse dispositivo como o primeiro dispositivo para re­ vascularização de vasos ocluídos no acidente vascular encefálico isquêmico agudo, até mesmo quando o paciente já recebeu rtPA, e esta terapia não foi bem-sucedida. O ensaio clínico Penumbra Pivotal Stroke testou outro dispositivo mecânico que demonstrou taxas ainda mais altas de recanalização e também levou à autori­ zação do dispositivo testado pelo FDA. Como o uso de dispositi­ vos endovasculares em combinação com o rtPA parece serseguro, os centros primários de acidente vascular encefálico podem ad­ ministrar rtPA aos pacientes elegíveis e, em seguida, encaminhar rapidamente esses pacientes a centros gerais de acidente vascular encefálico, que têm capacidade endovascular de intervenção adi­ cional. Esse tipo de planejamento possibilita a centralização dos centros endovasculares intensivos para atender maiores popu­ lações de pacientes. O uso de técnicas mecânicas para restaurar o fluxo sanguíneo ainda não foi estudado em um ensaio clínico randomizado, de modo que a eficácia clínica desses tratamentos ainda não está comprovada e continua sendo objeto de investiga­ ção ativa.

Crises Epilépticas e Epilepsia

do, enquanto 45,2% do grupo placebo tiveram um bom resultado dentro de 90 dias (OR = 1,34, p - 0,04). A taxa de hemorragia intracraniana sintomática foide 2,4% no grupo tratado com rtPA e de 0,2% no grupo placebo (p = 0,008). Com base nesses dados, o rtPA está sendo submetido a re­ visão para aprovação na janela de 3 a 4,5 horas na Europa, po­ rém está aprovado apenas para 0 a 3 horas nos EUA e no Canadá. Na atualidade, o uso do tPA IV é considerado como componen­ te central nos centros primários de acidente vascular encefálico (veradiante),visto que o tratamento inicialdemonstrou melhorar os desfechos clínicos no acidente vascular encefálico isquêmico, além de ser econômico. Talvez seja possível selecionar pacientes após a janela de 4,5 horas que se beneficiarão da trombólise por meio de técnicas neurorradiológicas avançadas (ver “ Exames de neuroimagem” ,adiante), mas esse recurso atualmente é experi­ mental. O momento do início do AVE é definido como o mo ­ mento em que os sintomas do paciente começaram ou o momen­ to em que ele foivisto normal pela última vez. U m paciente que acorda com AVE tem o início definido como o momento em que elefoidormir. O Quadro 370.1 resume os critérios de elegibilida­ de e as instruções para administração de rtPA IV.

TRATAMENTO ANTITROMBÓTICO Inibição plaquetária O ácido acetilsalicílico é o único agente antiplaquetário que se mostrou eficaz no tratamento agudo do AVE isquêmico; existem diversos agentes antiplaquetários comprovados para a prevenção secundária do AVE (ver adiante). Dois estudos de grande porte, o International Stroke Trial (IST) e o Chinese Acute Stroke Trial (CAST), concluíram que o uso de ácido acetilsalicílico nas primeiras 48 horas após o iníciodo AVE reduziu minimamente o riscode recorrênciae amortalidade do AVE. Entre 19.435 pacien­ tes no IST, aqueles alocados para receber ácido acetilsalicílico, 300 mg/dia, tiveram um número pouco menor de mortes nos primeiros 14 dias (9,0 versus 9,4%), um número significativamente menor de AVE isquêmico recorrente (2,8 versus 3,9%), nenhum excesso de AVE hemorrágico (0,9 versus 0,8%) e uma tendência à redução das mortes ou dependência após 6 meses (61,2 versus63,5%). No CAST, 21.106 pacientes com AVE isquêmico receberam 160 mg/dia de ácido acetilsalicílico ou placebo por até 4 semanas. No grupo do ácido acetilsalicílico,houve reduções muito pequenas da mortalidade precoce (3,3versus3,9%), do AVE isquêmico recorren­

3273

te (1,6 versus 2,1%) e da dependência por ocasião da altaou morte (30,5 versus 31,6%). Esses estudos mostraram que o uso de ácido acetilsalicílico no tratamento do AVEIA é seguro e traz um benefí­ ciofinalpequeno. Para cada 1.000 AVEs agudos tratados com ácido acetilsalicílico,aproximadamente 9 mortes ou recorrências não fa­ taisdo AVE serão prevenidas nas primeiras semanas, e menos cerca de 13 pacientes estarão mortos ou dependentes após 6 meses. O inibidor do receptor de glicoproteína Ilb/IIIa, abciximabe, tem causado hemorragia intracraniana excessiva e deve serevitado no acidente vascular encefálico agudo. O clopidogrel está sendo testado como maneira de evitar a ocorrência de acidente vascu­ lar encefálico após AIT e acidente vascular encefálico isquêmico menor. Numerosos estudos clínicos não mostraram nenhum benefício da anticoagulação no tratamento primário da isquemia cerebral aterotrombótica. Vários estudos investi­ garam os agentes antiplaquetários versus anticoagulantes admi­ nistrados nas primeiras 12 a 24 horas após o evento inicial. O estudo norte-americano Trial ofOrganon 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), que usou uma heparina de baixo peso mo ­ lecular (HBPM) experimental, não mostrou qualquer benefício sobre o ácido acetilsalicílico. O uso de heparina não fraciona­ da subcutânea versus ácido acetilsalicílico foi testado no IST. A heparina fornecida SC não demonstrou benefício sobre o ácido acetilsalicílico e aumentou as taxas de sangramento. Diversos estudos das H B P M também mostraram ausência de benefício constante no AVELA. Além disso, os estudos em geral mostra­ ram risco excessivo de hemorragia cerebral e sistêmica com an­ ticoagulação aguda. Portanto, os estudos não apoiam o uso roti­ neiro de heparina ou outros anticoagulantes em pacientes com AVE aterotrombótico.

Anticoagulação

NEUR0PR0TEÇÃ0 A neuroproteção é o conceito de instituir um tratamento que prolonga a tolerância do cérebro à isquemia. Os fármacos que bloqueiam as vias dos aminoácidos excitatórios mostraram-se capazes de proteger os neurônios e a glia em ani­ mais, mas, apesar de vários estudos clínicos humanos, seus efeitos benéficos ainda não foram demonstrados. A hipotermia é um tra­ tamento neuroprotetor potente em pacientes com parada cardíaca (Cap. 275), e é neuroprotetora em modelos de AVE em animais, mas não foi estudada adequadamente em pacientes com AVE is­ quêmico. CENTROS DE ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO E REABILITAÇÃO A

assistênciaaos pacientes em unidades de AVE seguida de serviços de reabilitaçãomelhora os resultados neurológicos e reduz a mor­ talidade. A aplicação de protocolos clínicos eprofissionais dedica­ dos ao paciente com AVE pode melhorar a assistência. As equipes de AVE que oferecem avaliação de emergência 24 horas por dia a pacientes com AVE agudo para tratamento clínico agudo e consi­ deração de trombólise ou terapias endovasculares são componen­ tesessenciais dos centros de acidente vascular encefálico. A reabilitação apropriada do paciente com AVE incluifisiote­ rapia, terapiaocupacional e fonoaudiologia precoces. Visa educar o paciente e sua família sobre o déficit neurológico, prevenir as complicações da imobilidade (p. ex., pneumonia, TVP e embolia pulmonar, escaras de decúbito na pele e contraturas musculares) e oferecer incentivo e instrução para a superação do déficit. O ob­ jetivo da reabilitação é possibilitar o retorno do paciente ao lar e maximizar a recuperação por meio de um esquema individuali­ zado seguro e progressivo. Além disso, mostrou-se que o uso da terapia de contenção (imobilização do lado não acometido) me­ lhora a hemiparesia após o AVE, até mesmo anos após o evento, o que sugere que a fisioterapia pode recrutar vias neurais não utili­ zadas. Esse achado sugere que o sistema nervoso humano é mais adaptável do que originalmente se acreditava e estimulou pesqui­ sas ativas sobre as estratégias físicas e farmacológicas que possam aumentar a recuperação neural a longo prazo.

■ ETIOLOGIA D0 ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO ISQUÊMICO

(Figs. 370.1, 370.3 e Quadro 370.2) Embora o tratamento inicial do AVEIA muitas vezes independa da etiologia, definir a causa é es­ sencial para a redução do risco de recorrência. Deve-se dar atenção especial a fibrilação atrial e aterosclerose das carótidas, pois essas etiologias têm estratégias comprovadas de prevenção secundária. A apresentação clínica e os achados do exame físico muitas vezes es­ tabelecem a causa do AVE ou reduzem o número de possibilidades. O uso criterioso dos exames laboratoriais e neurorradiológicos con­ cluia avaliação inicial.No entanto, quase 30% dos AVE permanecem inexplicados após avaliação extensa. O exame físico deve concentrar-se no sistema vascular perifé­ rico e cervical (ausculta das carótidas à procura de sopros, pressão arteriale comparação da pressão entre os braços), no coração (arrit­ mia, sopros), nos membros (êmbolos periféricos) e na retina (efei­ tos da hipertensão e êmbolos de colesterol [placas de Hollenhorst]). Realiza-se um exame neurológico completo para localizar o AVE. O exame de neuroimagem quase sempre é realizado e é essencial para os pacientes que são candidatos a trombólise; pode ser combinado com a angiografia por TC ou R M para se avaliarem os vasos intra­ cranianos (ver “ Exames de imagem” ,adiante). Uma radiografia de tórax, eletrocardiograma (ECG), exame de urina, hemograma com­ pleto, velocidade de hemossedimentação (VHS), eletrólitos ureia, creatinina, glicemia, teste sorológico para sífilis,lipidograma, tem­ po de protrombina e tempo parcial de tromboplastina (PTT) muitas vezes são úteis e devem ser considerados em todos os pacientes. U m ECG pode mostrar arritmias ou revelar evidências de infarto agudo do miocárdio (IAM) recente. Acidente vascular encefálico cardioembólico

A embolia cardíaca é responsável por cerca de 20% de todos os AVE isquêmicos. O AVE causado por cardiopatia advém principalmente de embolia de material trombótico que se forma na parede atrial ou ventricular ou nas valvas cardíacas esquerdas. Então, esses trombos se desprendem e embolizam para a circulação arterial. O trombo pode fragmentar-se ou sofrer lise rapidamente, produzindo apenas um AIT. De outro modo, a oclusão arterial pode durar mais tempo, produzindo um AVE. Os AVE embólicos tendem a ter início súbito, com o déficit neurológico máximo aparecendo de uma vez. Com a reperfusão após isquemia mais prolongada, pode ocorrer hemorragia petequial dentro do território isquêmico. Isto em geral não tem im­ portância clínica e deve ser distinguido da hemorragia intracraniana franca na região do AVE isquêmico, na qual o efeito de massa da he­ morragia pode causar declínio da função neurológica. Os êmbolos oriundos do coração alojam-se com maior fre­ quência na ACM, na artéria cerebral posterior (ACP), ou em um de seus ramos; infrequentemente, o território da artéria cerebral ante­ rior (ACA) é envolvido. Êmbolos grandes o suficiente para ocluir o tronco da A C M (3 a 4 mm) acarretam grandes infartos que afetam a substância cinzenta e branca profunda e algumas partes da superfí­ cie cortical e sua substância branca subjacente. U m êmbolo pequeno pode ocluir um ramo arterial cortical ou penetrante pequeno. A lo­ calização e o tamanho do infarto dentro de um território vascular dependem da extensão da circulação colateral. As causas mais significativas de AVE cardioembólico na maior parte do mundo são fibrilação atrial não reumática (muitas vezes chamada de não valvar), IAM, valvas protéticas, cardiopatia reumáti­ ca e miocardiopatia isquêmica (Quadro 370.2). Os distúrbios cardía­ cos que produzem embolia cerebral são discutidos nos capítulos so­ bre cardiopatias. Alguns aspectos pertinentes serão enfatizados aqui. A fibrilação atrialnão reumática é a causa mais comum de embo­ liacerebral. O suposto mecanismo de AVE éa formação de trombo no átrio fibrilante ou apêndice atrial, com subsequente embolização. Os pacientes com fibrilação atrial correm um risco anual médio de AVE de cerca de 5%. O risco de acidente vascular encefálico pode ser esti­ mado por meio do cálculo do escore CHADS2 (ver Quadro 370.3). O aumento do átrio esquerdo constitui um fator de risco adicional para a formação de trombos atriais. A cardiopatia reumática geralmente

A terosclerose intracraniana

Placa carotídea com êm bolos arteriogênicos

endocardite bacteriana. Ocorrem infartos de tamanho microscópico, e grandes infartos sépticos podem evoluir para abscessos cerebrais ou causar hemorragia dentro do infarto, o que geralmente impede o uso de anticoagulação ou trombolíticos. Os aneurismas micóticos causados por êmbolos sépticos dão origem a HSA ou hemorragia intracerebral. Acidente vascular encefálico embólico artério-arterial

A formação de trombos em placas ateroscleróticas pode embolizar para artérias intracranianas, produzindo AVE embólico artério-arte­ rial.Com menos frequência, um vaso enfermo pode sofrer trombose aguda. À diferença dos vasos miocárdicos, a embolia artério-arterial, em vez de trombose local, parece ser o mecanismo vascular domi­ nante que causa isquemia cerebral. Qualquer vaso enfermo pode ser a fonte de embolia, incluindo o arco aórtico e as artériascarótidas co­ muns, as carótidas internas, vertebrais ebasilar. A aterosclerose da bi­ furcação carotídea é a fonte mais comum de embolia artério-arterial, e tratamentos específicos mostraram-se eficazes na redução do risco. A aterosclerose dentro da artéria caróti­ da ocorre mais frequentemente na bifurcação da artéria carótida comum e na carótida interna proximal. Ademais, o sifão carotídeo (dentro do seiocavernoso) também évulnerável a aterosclerose. Sexo masculino, idade mais avançada, tabagismo, hipertensão, diabetes e hipercolesterolemia são fatores de risco da doença carotídea, bem como para AVE em geral (Quadro 370.4). Estima-se que a ateros­ clerose carotídea produza 10% dos AVE isquêmicos. Ver discussão adicional sobre a patogenia da aterosclerose no Cap. 241. A doença da carótida pode ser classificada segundo o estado sin­ tomático ou assintomático da estenose e o grau de estenose (estrei­ tamento percentual do segmento mais estreito em comparação com um segmento mais distai da carótida interna). A doença carotídea sintomática significa que o paciente apresentou um AVE ou AIT den-

Aterosclerose carotídea

Doenças Vasculares Encefálicas

causa AVE isquêmico quando há estenose mitral proeminente ou fi­ brilação atrial. U m IAM recente pode ser fonte de êmbolos, especialmente quando étransmural e afetaa parede ventricular anteroapical, e mos­ trou-se que a anticoagulação profilática após o IAM reduz o risco de AVE. O prolapso da valva mitral não costuma ser fonte de êmbolos, a menos que seja grande. A embolização paradoxal ocorre quando trombos venosos mi­ gram para a circulação arterial, em geral através de um forame oval persistente ou comunicação interatrial. O ecocardiograma com contraste de bolha (injeção IV de solução salina agitada associada a ecocardiografia transtorácica ou transesofágica) pode demonstrar um shunt cardíaco direita-esquerda, revelando o percurso da embo­ lização paradoxal. Como alternativa, deduz-se a presença de shunt direita-esquerda se, imediatamente após a injeção IV de solução sa­ lina agitada, a “ assinatura”ultrassonográfica das bolhas é observada durante avaliação da A C M por Doppler transcraniano; devem-se considerar malformações arteriovenosas (MAV) pulmonares se esse teste for positivo mas o ecocardiograma não revelar um shunt intracardíaco. Ambas as técnicas são altamente sensíveis para a detecção de shunts direita-esquerda. Além de coágulo, os êmbolos de gordura etumor, endocardite bacteriana, ar intravenoso e êmbolos de líquido amniótico associado ao parto às vezes são responsáveis por emboli­ zação paradoxal. A importância do shunt direita-esquerda como cau­ sade AVE écontroversa, particularmente porque taisshunts ocorrem em cerca de 15% da população geral. Alguns estudos sugeriram que o risco só está elevado na presença de aneurisma coexistente do septo atrial. A presença de uma fonte venosa de êmbolo, mais comumente trombose venosa profunda, pode servir de confirmação da impor­ tância do shunt direita-esquerda em determinado caso. A endocardite bacteriana pode causar vegetações valvares que às vezes geram vários êmbolos sépticos. O aparecimento de sinais e sintomas multifocais em paciente com AVE torna mais provável a

D oença de arté ria penetrante

Estenose ca rotídea co m redução do flu xo

C arótida interna C a rótida externa

F ibrilação atrial

C arótida com um

Ê m bolos cardiogênicos V alvopatia

Trom bos no ve n trículo esquerdo

Figura 370.3 Fisiopatologia do AVE isquêmico. A. Diagrama ilustrativo dos três principais mecanismos que originam o AVE isquêmico: (1) oclusão de um vaso intracraniano por êmbolo que se origina em local distante (p. ex., fontes cardiogênicas como fibrilação atrial ou êmbolos artério-arteriais de placas ateroscleróticas carotídeas), muitas vezes acometendo os grandes vasos intracranianos; (2) trom ­ bose in situ de um vaso intracraniano, geralmente afetando as pequenas artérias penetrantes que se originam nas principais artérias intracranianas; (3) hipoperfusão

causada por estenose limitante do fluxo de um grande vaso extracraniano (p. ex., carótida interna) ou intracraniano, frequentemente gerando isquemia na "zona de fronteira” . B e C. Diagrama e angio-TC reformada das artérias carótidas comum, interna e externa. Neste paciente, identificou-se uma estenose de alto grau da ar­ téria carótida interna, que pode estar associada a êmbolos cerebrais ou a isquemia limitante do fluxo.

3275

QUADRO 370.2 isquêmico

Causas de acidente vascular encefálico

1 Causas comuns Trombose AVE lacunar (de pequenos vasos) Trombose de grandes vasos Desidratação

Distúrbios Neurológicos

Oclusão embólica A rtério-arterial Bifurcação carotídea Arco da aorta Dissecção arterial Cardioembólica Fibrilação atrial Trombo mural Infarto do m iocárdio Miocardiopatia dilatada Lesões valvares Estenose m itral Valva mecânica Endocardite bacteriana Embolia paradoxal Comunicação interatrial Persistência do forame oval Aneurisma do septo atrial Contraste do eco espontâneo

Causas incomuns Distúrbios com hipercoagulabilidade Deficiência de proteína C Deficiência de proteína S Deficiência de antitrom bina III Síndrome de anticorpos antifosfolipídios Mutação do fa to r V de Leiden3 Mutação 620210 da protrom bina3 Câncer sistêm ico Anem ia falciform e 3-talassem ía Policitem ia vera Lúpus eritem atoso sistêm ico Homocisteínem ia Púrpura trom bocitopênica trom bótica Coagulação intravascular disseminada Disproteinemias Síndrome nefrótica Doença inflam atória intestinal Contraceptivos orais Trombose de seio venoso" Displasia fibrom uscular Vasculite Vasculite sistêm ica (PAN, granulom atose com poliangiite (de Wegener), de Takayasu, arterite de células gigantes) Vasculite prim ária do SNC M eningite (sífilis, tuberculose, fúngica, bacteriana, herpes-zóster) Cardiogênicas Calcificação da valva m itral Mixom a atrial Tumor intracardíaco Endocardite m arântica Endocardite de Libm an-Sacks Vasospasmo da hem orragia subaracnoide Drogas: cocaína, anfetam ina Doença de moyamoya Eclâmpsia

3Causam principalmente trombose de seio venoso. 6Pode estar associada a qualquer distúrbio com hipercoagulabilidade.

/Vote.- SNC, sistema nervoso central; PAN, poliarterite nodosa.

tro da distribuição vascular da artéria, e está associada a risco mais alto de AVE subsequente do que a estenose assintomática, na qual o paciente está livre de sintomas e a estenose é detectada por meio de triagem. Graus maiores de estreitamento arterialgeralmente estão associados a risco mais alto de AVE, exceto quanto ao fato de que aqueles com quase-oclusão estão sob menor risco de AVE. Outras causas de AVE embólico artério-arterial A aterosclerose intra­ craniana produz AVE por um mecanismo embólico ou por trombose in situ de um vaso enfermo. E mais comum em pacientes asiáticos e

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1

afrodescendentes. O risco de AVE é de cerca de 15% por ano, seme­ lhante ao da aterosclerose carotídea sintomática não tratada. A dissecção da artéria carótida interna ou vertebral ou até mes­ mo de vasos distais ao polígono de Willis é uma fonte comum de AVE embólico em pacientes jovens (idade inferior a 60 anos). A dissecção geralmente é dolorosa e precede o AVE em várias horas ou dias. As dissecções extracranianas raramente causam hemorragia graças à adventícia resistente desses vasos. As dissecções intracra­ nianas, em contrapartida, podem produzir HSA porque a adventícia dos vasos intracranianos é delgada e pseudoaneurismas podem se formar, exigindo tratamento urgente para prevenir nova ruptura. O tratamento dos pseudo-aneurismas assintomáticos após dissecção é controverso. A causa da dissecção geralmente é desconhecida, e a recorrência, rara. A síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, a doença de Marfan, a necrose cística da média e a displasia fibromuscular estão associadas a dissecções. U m traumatismo (em geral acidente com veículo motorizado ou lesão desportiva) pode causar dissecções das artérias carótida e vertebral. A terapia de manipulação da colu­ na vertebral está associada de maneira independente a dissecção da artériavertebral e AVE. A maioria das dissecções resolve-se esponta­ neamente, e um AVE ou AIT são incomuns após 2 semanas. Embora não existam estudos comparando a anticoagulação e os agentes an­ tiplaquetários, muitos médicos tratam com anticoagulantes e,então, convertem para terapia antiplaquetária após demonstração da reca­ nalização vascular satisfatória. ■ ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO DE PEQUENOS VASOS

A expressão infarto lacunar refere-se a um infarto após oclusão aterotrombótica ou lipoialinóticade uma pequena artéria (30 a 300 |xm) no encéfalo. AVE depequeno vaso denota oclusão de uma artéria pe­ netrante pequena e,atualmente, é a denominação preferível. Os AVE de pequenos vasos respondem por cerca de 20% do totalde AVE. Físiopatologia O tronco da ACM, as artérias que constituem o po­ lígono de Willis (segmento Al, artérias comunicantes anterior e pos­ terior e segmento Pl), e as artérias basilar e vertebrais dão origem a ramos de 30 a 300 (xm que penetram nas substâncias cinzenta ebran­ ca profundas do cérebro e do tronco encefálico (Fig. 370.4). Cada um desses ramos pode ocluir-se por doença aterotrombótica na sua origem ou em decorrência de espessamento lipoialinótico. A trom­ bose desses vasos causa infartos pequenos que são chamados lacunas (em latim, “ lagos”de líquido observados à necropsia). Esses infartos variam de 3 m m a 2 cm de diâmetro. A hipertensão arterial e a idade são os principais fatores de risco.

As síndromes lacunares mais comuns são: (1) hemiparesia motora pura por um infarto no ramo posterior da cápsula interna ou na base pontina; a face, o braço e a perna quase sempre são acometidos; (2)AVE sensorialpuro por infarto no tálamo ventrolateral; (3) hemiparesia atáxica por infarto na parte ventral da ponte ou cápsula interna; (4) e disartria e mão ou braço inábildevido a infarto na parte ventral da ponte ou no joelho da cápsula interna. Sintomas transitórios (AIT de pequenos vasos) podem anunciar um infarto de pequeno vaso; podem ocorrer várias vezes por dia e durar apenas alguns minutos. A recuperação de um AVE de pequeno vaso tende a sermais rápida e completa do que a recuperação de AVE de grandes vasos; em alguns casos, contudo, há incapacidade perma­ nente grave. Com frequência, a instituição de terapia antitrombótica combinada não previne um AVE subsequente nos “ infartos lacunares hesitantes” . Uma fonte de grande vaso (trombose ou embolia) pode manifes­ tar-se primeiro como uma síndrome lacunar com infarto de peque­ no vaso. Portanto, a pesquisa de fontes embólicas (artérias carótidas e coração) não deve ser abandonada na avaliação desses pacientes. A prevenção secundária do infarto lacunar envolve modificação dos fatores de risco, especialmente redução da pressão arterial (ver“ Pre­ venções primária e secundária do AVE e AIT” ,adiante). Manifestações clínicas

QUADRO 370.3

Recomendações para uso crônico de agentes antitrombóticos para várias condições cardíacas

Condição

Recomendação

Fibrilação atrial não valvar

Calcular o escore CHADS2a

• Escore CHADS2 0

Ácido acetilsalicílico ou nenhum antitrom bótico

• Escore CHADS2 1

Ácido acetilsalicílico ou AVK

• Escore CHADS2 > 1

AVK

Doença reum ática da valva m itral AVK

• Embolização ou coágulo na aurícula, apesar de INR de 2 a 3

AVK mais ácido acetilsalicílico

prolapso da valva mitral • Assintomático

Nenhuma terapia

• Com acidente vascular encefálico criptogênico nos demais aspectos ou AIT

Ácido acetilsalicílico AVK

• Fribrilação atrial

AVK

Calcificação do anel mitral • Sem fibrilação atrial, porém com embolização sistêm ica ou acidente vascular encefálico criptogênico nos demais aspectos ou AIT

Ácido acetilsalicílico

• Embolização recorrente, apesar do uso de ácido acetilsalicílico

AVK

• Com fibrilação atrial

AVK

Doenças Vasculares Encefálicas

• Com fibrilação atrial, embolização prévia ou trom bo na aurícula do átrio ou diâm etro do átrio esquerdo > 55 mm

Calcificação da valva aórtica • Assintomática

Nenhuma terapia

• Acidente vascular encefálico criptogênico nos demais aspectos ou AIT

Ácido acetilsalicílico

Ateroma móvel do arco aórtico • Acidente vascular encefálico criptogênico nos demais aspectos ou AIT

Ácido acetilsalicílico ou AVK

Forame oval patente • Acidente vascular encefálico isquêm ico criptogênico nos demais aspectos ou AIT

Ácido acetilsalicílico

• Indicação para AVK (trombose venosa profunda ou estado hipercoagulável)

AVK

Valva cardíaca mecânica • Disco inclinável M edtronic-Hall ou valva bicúspide, em posição aórtica, com tamanho normal do átrio esquerdo e ritm o sinusal

AVK INR 2,5, faixa d e 2 a 3

• Valva bicúspide ou de disco inclinável, em posição m itral

AVK INR 3,0, faixa de 2,5 a 3,5

• Infarto miocárdico anterior-apical ou aumento do átrio esquerdo, em posição m itral ou aórtica

AVK INR 3,0, faixa de 2,5 a 3,5

• Posição mitral ou aórtica, com fibrilação atrial ou estado hipercoagulável ou fração de ejeção baixa, ou doença vascular aterosclerótica

Ácido acetilsalicílico m ais AVK INR 3,0, faixa de 2,5 a 3,5

• Embolização sistêm ica, apesar do INR-alvo

A crescentar ácido acetilsalicílico e/ou aum entar o INR; o alvo prévio era de um aumento de 2,5 para 3,0, com faixa de 2,5 a 3,5; o alvo prévio era de um aumento de 3,0 para 3,5, com faixa de 3 a 4

Valva bioprotética • Sem outra indicação para terapia com AVK

Ácido acetilsalicílico

Endocardite infecciosa

Evitar os agentes antitrom bóticos

Endocardite trom bótica não bacteriana • Com embolização sistêm ica

Dose integral de heparina não fracionada ou HBPM SC

*0 escore CHADS2 é calculado da seguinte maneira: 1 ponto para idade acima de 75 anos, 1 ponto para hipertensão, 1 ponto para insuficiência cardíaca congestiva, 1 ponto para diabetes e 2 pontos para acidente vascular encefálico ou AIT; a soma dos pontos fornece o escore CHADS2 total. Nota: A dose de ácido acetilsalicílico é de 50 a 325 mg/dia; o INR alvo para AVK é de 2,5, a não ser que especificado de outro modo. INR, razão normalizada internacional; HBPM, heparina de baixo peso molecular; AIT, ataque isquêmico transitório; AVK, antagonista da vitamina K. Fontes: Modificado de DE Singer et al.: Chest 133:546S, 2008; DN Salem et al.: Chest 133:593S, 2008.

3277

da hemoglobina apresenta AVE na infância, e esse evento pode ser previsto pela documentação de fluxo sanguíneo em alta velocidade dentro das A C M por meio de ultrassonografia com Doppler transcraniano. Em crianças que são identificadas com altasvelocidades, o tratamento agressivo com exsanguineotransfusões reduz sobremodo o risco de AVE, e se as exsanguineotransfusões forem interrompidas, a taxa de AVE aumenta de novo juntamente com as velocidades den­ tro das ACM. A displasiafibromuscular afetaas artériascervicais e ocorre prin­ cipalmente em mulheres. As artériascarótidas ou vertebrais mostram inúmeros anéis de estreitamento segmentar alternados com dilata­ ção. A oclusão geralmente é incompleta. O processo muitas vezes é assintomático, mas às vezes está associado a um sopro audível, AIT ou AVE. O envolvimento das artérias renais é comum e pode causar hipertensão arterial. A causa e a história natural da displasia fibro­ muscular são desconhecidas (Cap. 249). U m AIT ou AVE costuma ocorrer apenas quando a artéria é gravemente estreitada ou sofre dissecção. A anticoagulação ou terapia antiplaquetária pode ser pro­ veitosa. A arteritetemporal (de célulasgigantes) (Cap. 326) é uma afecção relativamente comum de pessoas idosas na qual o sistema carotídeo externo, particularmente as artérias temporais, sofre inflamação gra­ nulomatosa subaguda com células gigantes. A oclusão das artérias ciliaresposteriores provenientes da artéria oftálmica acarreta ceguei­ ra em um ou ambos os olhos e pode ser prevenida com glicocor­ ticoides. Raramente causa AVE, pois a artéria carótida interna não costuma inflamar. A arterite de células gigantes idiopática envolven­ do os grandes vasos oriundos do arco da aorta (arteritede Takayasu) pode causar trombose carotídea ou vertebral; é rara no hemisfério ocidental. A arterite necrosante (ou granulomatosa), ocorrendo de manei­ ra isolada ou associada a poliarteritenodosa generalizada ou granu­ lomatose com poliangiite (de Wegener), envolve os ramos pequenos distais (diâmetro < 2 mm) das principais artérias intracranianas e produz pequenos infartos isquêmicos no encéfalo, nervo óptico e medula espinal. O líquido cerebrospinal (LCS) muitas vezes mostra pleocitose, e o nível de proteína está elevado. A vasculiteprimária do sistema nervoso central é rara; os vasos de tamanho pequeno ou médio em geral são acometidos, sem vasculite sistêmica aparente. O diagnóstico diferencial inclui outras causas inflamatórias de al­ teração do calibre dos vasos, incluindo infecção (tuberculose, infecção fúngica), sarcoidose, linfoma angiocêntrico, meningite carcinomatosa, bem QUADRO 370.4 Fatores de risco para acidente vascular encefálico como causas não inflamatórias, como Número necessário para tratar' aterosclerose, êmbolos, doença do te­ Risco Redução do risco relativo Prevenção Prevenção cido conectivo, vasospasmos, vasculo­ relativo Fator de risco com tra ta m e n to prim á ria secundária patia associada a enxaqueca e causas associadas a fármacos. Alguns casos 2a5 Hipertensão arterial 38% 100 a 300 50 a 100 sucedem ao período puerperal e são 1,8 a 2,9 Fibrilação atrial 68% com varfarina, 21% 20 a 83 13 autolimitados. com ácido acetilsalicílico Os pacientes com qualquer forma 1,8 a 6 Diabetes Nenhum efeito comprovado de vasculopatia podem apresentar-se 1,8 Tabagismo 50% em 1 ano, risco básico com progressão insidiosa de infartos 5 anos após abandono combinados das substâncias branca e 1,8 a 2,6 16 a 30% cinzenta, cefaleia proeminente e declí­ Hiperlipidem ia 560 230 nio cognitivo. A biópsia cerebral ou a 2,0 Estenose carotídea 53% 85 N/A angiografia radiográfica convencional assintom ática de altaresolução são habitualmente ne­ Estenose carotídea 65% em 2 anos N/A 12 cessáriaspara estabelecer o diagnóstico sintom ática (70 a 99%) (Fig. 370.5). U m perfil inflamatório Estenose carotídea 29% em 5 anos N/A 77 identificado na punção lombar favore­ sintom ática (50 a 69%) ce uma causa inflamatória. Nos casos 3Número necessário para tratar a fim de prevenir um acidente vascular encefálico por ano. A prevenção de oufros desfechos cardiovas­ em que a inflamação é confirmada, é culares não é considerada aqui. necessária geralmente uma imunos­ Nota: N/A, não aplicável. supressão agressiva com glicocorticoi■ CAUSAS MENOS COMUNS DE ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO

Distúrbios Neurológicos 3278

(Quadro 370.2) Os distúrbios de hipercoagulabilidade (Cap. 58) cau­ sam principalmente um risco mais alto de trombose venosa e, por conseguinte, podem acarretar trombose de seios venosos. A defi­ ciência de proteína S e a homocisteinemia também podem causar tromboses arteriais. O lúpus eritematoso sistêmico com endocardi­ te de Libman-Sacks é uma causa de AVE embólico. Tais distúrbios se sobrepõem com a síndrome de anticorpos antifosfolipídios, que provavelmente requer anticoagulação a longo prazo para prevenir recorrência do AVE. A trombose sinusal venosa do seio lateral ou sagital ou das pe­ quenas veias corticais (trombose venosa cortical) ocorre como uma complicação do uso de contraceptivos orais, da gravidez e do puerpério, doença inflamatória intestinal, infecções intracranianas (me­ ningite) e desidratação. Também é vista com incidência aumentada em pacientes com trombofilia confirmada em laboratório (Quadro 370.2), incluindo policitemia, anemia falciforme, deficiência das pro­ teínas C e S, mutação do fator V de Leiden (resistência à proteína C ativada), deficiência de antitrombina III,homocisteinemia e a muta­ ção da protrombina G20210. As mulheres que usam contraceptivos orais e têm a mutação da protrombina G20210 estão sob risco par­ ticularmente alto de trombose sinusal. Os pacientes apresentam-se com cefaleia, sinais neurológicos focais (especialmente paraparesia) e crises epilépticas. Com frequência, a TC é normal, a menos que tenha ocorrido hemorragia venosa intracraniana, mas a oclusão do seio venoso é prontamente visualizada na venografia por R M ou TC ou na angiografia convencional por raios X. Com graus mais altos de trombose sinusal, o paciente pode ter sinais de HIC e coma. Mos­ trou-se que a heparina intravenosa, independentemente da presença de hemorragia intracraniana, reduz a morbidade e a mortalidade, e o prognóstico a longo prazo costuma ser bom. A heparina evita trom­ bose adicional e reduz a hipertensão venosa e a isquemia. Se não for encontrado um estado de hipercoagulabilidade subjacente, muitos médicos tratam com antagonistas da vitamina K (AVK) por 3 a 6 me­ ses e, em seguida, convertem para o ácido acetilsalicílico, de acordo com o grau de resolução do trombo no seio venoso. A anticoagula­ ção muitas vezes é continuada indefinidamente se for diagnosticada trombofilia. A anemiafalciforme (doença SS) é uma causa comum de AVE em crianças. U m subgrupo de portadores homozigotos dessa mutação

entre os ramos superficiais corticais das artérias meníngeas e do couro cabeludo. A doença ocorre prin­ cipalmente em crianças ou adul­ tos jovens asiáticos, mas o aspecto pode ser idêntico em adultos que têm aterosclerose, particularmente em associação com o diabetes. Em virtude da ocorrência de hemorra­ gia intracraniana por ruptura dos canais anastomóticos transdurais e piais,a anticoagulação é perigosa. A ruptura de artérias lenticulostriadas dilatadas pode produzir hemorra­ gia parenquimatosa, e pode ocorrer oclusão progressiva das grandes ar­ térias superficiais, produzindo AVE A. carótida interna a . cerebral m édia na distribuição das grandes artérias. A revascularização (bypass) cirúr­ gica por uma comunicação entre as artérias carótidas extracranianas e artérias na dura-máter ou a A C M pode prevenir AVE e hemorragia. A leucoencefalopatia posterior reversível pode ocorrer no trau­ matismo craniano, enxaqueca, uso de fármacos simpaticomiméticos, eclâmpsia e puerpério. A fisiopato­ logia é incerta, mas provavelmente envolve vasoconstrição segmentar cerebral difusa e edema cerebral. Os pacientes queixam-se de cefaleia e exibem sinais e sintomas neuroló­ gicos flutuantes, especialmente sin­ tomas visuais. Às vezes, sobrevêm infarto cerebral, mas os achados clí­ A. basilar R am os profundos nicos e radiológicos sugerem que a da A. b a sila r A. vertebral isquemia é totalmente reversível. Os Figura 370.4 Diagramas e angio-TC reformatadas em cortes coronais ilustrando as artérias penetrantes achados na R M são característicos, profundas implicadas em AVE de pequenos vasos. Na circulação anterior, artérias penetrantes pequenas, denomi­ e a angiografia pode ser útilpara es­ nadas lenticuloestriadas, originam-se da parte proximal das artérias cerebrais anterior e média e suprem estruturas subtabelecer o diagnóstico. corticais profundas {painéis superiores). Na circulação posterior, artérias semelhantes nascem diretamente das artérias A leucoaraiose, ou doença da vertebrais e basilar para suprir o tronco encefálico (painéis inferiores). A oclusão de uma única artéria penetrante produz substância branca periventricular, uma área distinta de infarto (cuja denominação patológica é “ lacuna” , ou lago). Observe que tais vasos são pequenos decorre de inúmeros infartos de pe­ demais para serem visualizados na angio-TC. quenos vasos dentro da substância branca subcortical. E prontamente vista na TC ou R M como áreas de lesão da substância branca em volta des, e muitas vezes com ciclofosfamida, para prevenir a progressão; dos ventrículos e na coroa radiada. Com frequência também se ob­ uma investigação diligente de causas infecciosas, como a tubercu­ servam áreas de infartolacunar. A fisiopatologia da doença élipoialilose, é essencial antes de se instituir a imunossupressão. Com o re­ nose das pequenas artérias penetrantes dentro da substância branca, conhecimento e tratamento imediatos, muitos pacientes podem ter provavelmente oriunda de hipertensão crônica. Os pacientes com doença da substância branca periventricular podem desenvolver excelente recuperação. As drogas, em particular anfetaminas e talvez a cocaína, po­ uma síndrome de demência subcortical, dependendo da quantidade dem causar AVE por meio de hipertensão aguda ou vasculopatia de infartos da substância branca, e é provável que essa forma comum induzida por droga. Não existem dados sobre o valor de qualquer de demência possa ser retardada ou evitada com agentes anti-hipertratamento. A fenilpropanolamina foi relacionada com hemorragia tensivos (Cap. 371). A CADASIL (arteriopatia cerebral autossômica dominante com intracraniana, bem como a cocaína e a metanfetamina, talvez em conseqüência de vasculopatia induzida por drogas. A doença de infartos subcorticais e leucoencefalopatia) é um distúrbio hereditá­ moyamoya é uma doença oclusiva mal compreendida que envolve rio que se apresenta com AVE de pequenos vasos, demência pro­ as grandes artérias intracranianas, especialmente a artéria caróti­ gressiva e alterações simétricas extensas da substância branca visu­ da interna distai e o tronco da A C M e ACA. Não há inflamação alizadas na RM. Cerca de 40% dos pacientes têm enxaqueca com vascular. As artérias lenticulostriadas desenvolvem uma circulação aura, que frequentemente se manifesta como déficits motores ou colateral rica ao redor da lesão oclusiva, o que confere a impres­ sensoriais transitórios. O início geralmente se dá na quarta ou quin­ são de “ baforada de fumaça”(em japonês, moyamoya) na angio­ tadécadas de vida. Esse distúrbio autossômico dominante é causado grafia. Outros vasos colaterais incluem anastomoses transdurais por uma das várias mutações em Notch-3, membro de uma família A. cerebral a n terior

R am os profundos da A. cerebral m édia

Doenças Vasculares Encefálicas 3279

QUADRO 370.5 o escore ABCD2

Risco de acidente vascular encefálico após AIT:

1 Fator Clínico

Escore

A: Idade > 60 anos

1

B: PAS > 140 mm Hg ou PAD > 90 mmHg

1

C: Sintomas clínicos Fraqueza unilateral

2

Distúrbio da fala sem fraqueza

1

D: Duração

Distúrbios Neurológicos

> 60 m inutos

2

10 a 59 minutos

1

D: Diabetes (medicações orais ou insulina)

1

Escore total

Soma de cada categoria

Escore total ABCD2

Taxa de Acidente Vascular Encefálico em 3 Meses (%)a

Figura 370.5 Angiografia cerebral de um homem de 32 anos com vascu­

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0

lopatia do sistema nervoso central. Observa-se um aspecto marcante em contas (setas), típico de vasculopatia.

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2

2

3

3

3

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de genes altamente conservados caracterizados por repetições do fa­ tor de crescimento epidérmico em seu domínio extracelular. Outras síndromes monogênicas de AVE isquêmico incluem arteriopatia ce­ rebral autossômica recessiva com infartos subcorticais e leucoence­ falopatia (CARASIL) e endoteliopatia, retinopatia, nefropatia e aci­ dente vascular encefálico hereditários (HERNS). A doença de Fabry também produz arteriopatia de grandes vasos e infartos de pequenos vasos por um mecanismo desconhecido.

6

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7

22

3As faixas de dados são de 5 coortes. Nota: PAD, pressão arterial diastólica; PAS, pressão arterial sistólica. Fonte: SC Johnston et al.: Validation and refinement of score to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack, Lancet 36 9:283,2007.

■ ATAQUES ISQUÊMICOS TRANSITÓRIOS

Os AIT’ ssão episódios de sintomas de AVE que duram apenas breve­ mente; a definição padrão da duração é inferior a 24 horas, porém a maioria dos AIT dura menos de 1 hora. As causas de AIT são seme­ lhantes às causas de AVE, mas como os AIT podem anunciar AVE, são um fator de risco importante que deve ser considerado em sepa­ rado. Os AIT podem advir de êmbolos para o encéfalo ou de trombo­ se in situ de um vaso intracraniano. Com um AIT, o vaso sanguíneo ocluído reabre e a função neurológica é restaurada. Contudo, infar­ tos do encéfalo ocorrem em 15 a 50% dos AIT, embora os sinais e sintomas neurológicos estejam ausentes. As definições mais recentes do AIT classificam aqueles pacientes com infarto novo como tendo AVE isquêmico em vez de AIT, seja qual for a duração dos sintomas, mas a grande maioria dos estudos tem empregado a definição padrão baseada no tempo. Além das síndromes de AVE descritas adiante, um sintoma es­ pecífico de AIT deve receber menção especial. A amaurosefugaz, ou cegueira monocular transitória, decorre de êmbolos para a artéria central da retina de um olho. Pode indicar estenose carotídea como a causa da doença local da artéria oftálmica. O risco de AVE após um AIT é de 10 a 15% nos primeiros 3 me­ ses, e a maioria dos eventos ocorre nos primeiros 2 dias. Esse risco pode ser diretamente estimado utilizando o método ABCD2 bem validado (Quadro 370.5). Portanto, avaliação e tratamento urgentes são justificados. Como as etiologias do AVE e do AIT são idênticas, a avaliação do AIT deve igualar-se à do AVE (Figs. 370.1 e 370.3). A característica de melhora do AIT é uma contraindicação à trombóli­ se.Porém, como o risco de AVE subsequente nos primeiros dias após um AIT é alto,a oportunidade de se ministrar rtPA mais rapidamen­ te caso um AVE ocorra, provavelmente justifica a hospitalização da maioria dos pacientes. A terapiaantiplaquetáriaaguda não foitestada especificamente após um AIT, mas deve ser eficaz e é recomendada. U m ensaio clínico de largaescala sobre o tratamento antitrombó­ tico agudo para prevenção do acidente vascular encefálico após AIT estáem andamento. 3280

TRATAMENTO

Prevenções primária e secundária de AVE e AIT

PRINCÍPIOS GERAIS Uma série de intervenções clínicas e cirúr­ gicas, bem como modificações do estilo de vida, está disponível para prevenção do AVE. Algumas dessas são amplamente apli­ cáveis devido ao baixo custo e risco mínimo; outras são dispen­ diosas e encerram risco substancial, mas podem ser valiosas em alguns pacientes de alto risco. A identificação e o controle dos fatores de risco modificáveis constituem a melhor estratégia para reduzir a carga do acidente vascular encefálico, e foi possível di­ minuir substancialmente o número total de acidentes vasculares encefálicos por esses meios (Quadro 370.4). FATORES DE RISCO DE ATEROSCLEROSE A relação dos vários fa­ tores de risco da aterosclerose é descrita no Cap. 241. Idade mais avançada, história familiar de AVE trombótico, diabetes melito, hipertensão, tabagismo, colesterol sanguíneo anormal (particu­ larmente, nívelbaixo de lipoproteína de alta densidade [HDL] e/ ou nível alto de lipoproteína de baixa densidade [LDL]) e outros são fatores de riscocomprovados ou prováveis de AVE isquêmico, principalmente por seu elo com a aterosclerose. O risco de um segundo AVE é bem mais alto nos indivíduos com AVE ou AIT prévio. Muitos distúrbios cardíacos predispõem a AVE, incluindo a fibrilação atrial e IAM recente. Contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal elevam o risco de AVE, e certos estados de hipercoagulabilidade hereditários e adquiridos predispõem a AVE. A hipertensão é o fatorde risco mais significativo; em geral, toda hipertensão deve ser tratada. A presença de doença vascular encefálica conhecida não contraindica o tratamento destinado a alcançar normotensão. Além disso, o valor do tratamento da hipertensão sistólica em pacientes de mais idade foi claramente estabelecido. A redução da pressão arteriala níveis abaixo dos que

Os antiagregantes plaquetários podem prevenir eventos aterotrombóticos, incluindo AIT e AVE, por inibição da formação de agregados plaquetários intra-arteriais. Estes podem formar-se em artérias enfermas, induzir a formação de trombos e ocluir a artéria ou enviar êmbolos para a circulação distai. O ácido acetilsalicílico,o clopidogrel e a combi­ nação de ácido acetilsalicílicomais dipiridamol de liberação lenta são os agentes antiplaquetários mais comumente usados para essa finalidade. A ticlopidina foipraticamente abandonada em virtude dos seus efeitos adversos, mas pode serusada como alternativa ao clopidogrel. O ácido acetilsalicílico é o antiplaquetário mais amplamen­ te estudado. Acetila a ciclo-oxigenase plaquetária, que inibe de maneira irreversível a formação nas plaquetas de tromboxano A2, uma prostaglandina vasoconstritora e agregante plaquetária. Esse efeito é permanente e dura por toda a vida da plaqueta, que ha­ bitualmente é de 8 dias. Paradoxalmente, o ácido acetilsalicílico também inibe a formação nas células endoteliais de prostaciclina, uma prostaglandina vasodilatadora e antiagregante. Esse efeito é transitório. Tão logo o ácido acetilsalicílico seja eliminado do sangue, as células endoteliais nucleadas voltam a produzir pros­ taciclina. O ácido acetilsalicílico em baixas doses fornecido 1 x/ dia inibe a produção plaquetária de tromboxano A 2 sem inibir substancialmente a formação de prostaciclina. Doses mais altas de ácido acetilsalicílico não se mostraram mais eficazes do que doses menores, e em geral recomenda-se uma dose de 50 a 325 mg/dia para prevenção de AVE. A ticlopidinae o clopidogrel bloqueiam o receptor de difosfa­ to de adenosina (ADP) nas plaquetas e,assim, previnem a cascata que resulta em ativação do receptor da glicoproteína Ilb/IIIa, que leva àligação do fibrinogênio à plaqueta e conseqüente agregação plaquetária. A ticlopidina é mais eficazque o ácido acetilsalicílico; contudo, tem a desvantagem de causar diarréia, exantema e, em raros casos, neutropenia e púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). O clopidogrel raramente causa PTT, porém provoca neu­ tropenia. O ensaio clínico Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk ofIschemic Events (CAPRIE), que levou à aprovação pelo FDA, concluiu que o aumento da eficáciafoilimítrofe sobre o áci­ do acetilsalicílico na redução do risco de AVE. O ensaio clínico

AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS

Management ofAtherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients (MATCH) foium grande estudo multicêntrico randomi­ zado e duplo-cego, que comparou o clopidogrel em combinação com o ácido acetilsalicílico versus o clopidogrel isolado na pre­ venção secundária de AIT ou AVE. O estudo M A T C H não obser­ vou diferença na prevenção de AIT ou AVE com essacombinação, mas mostrou aumento pequeno porém significativo de complica­ ções hemorrágicas graves (3% versus 1%). No ensaio clínico Clo­ pidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA), que incluiu um subgrupo de pacientes com AVE ou AIT prévios juntamente com outros grupos sob altorisco de eventos cardiovasculares, não houve benefício do clopidogrel combinado com ácido acetilsalicí­ lico em comparação com o ácido acetilsalicílico isolado. Assim, o uso de clopidogrel em combinação com ácido acetilsalicílico não é recomendado para a prevenção de AVE. Entretanto, taisestudos não recrutaram pacientes imediatamente após o AVE ou AIT, e os benefícios da terapia de combinação foram maiores naqueles tratados mais cedo - portanto, épossível que o clopidogrel combi­ nado com ácido acetilsalicílico sejabenéfico nesse período agudo. Estudos em andamento estão avaliando essa questão. O dipiridamol é um antiplaquetário que inibe a captação de adenosina por uma variedade de células, incluindo as do endo­ télio vascular. A adenosina acumulada inibe a agregação. Pelo menos em parte, por meio dos seus efeitos sobre as fosfodiesterases da plaqueta e da parede vascular, o dipiridamol também potencializa os efeitos antiagregantes da prostaciclina e do óxido nítrico produzidos pelo endotélio e atua inibindo a fosfodiesterase plaquetária, que é responsável pela degradação do A M P cí­ clico. A resultante elevação do A M P cíclico inibe a agregação das plaquetas. O dipiridamol é absorvido erraticamente, de acordo com o pH gástrico, porém uma apresentação mais recente com­ bina o dipiridamol de liberação programada, 200 mg, com áci­ do acetilsalicílico, 25 mg, e tem melhor biodisponibilidade oral. Esse fármaco de combinação foitestado em trêsestudos clínicos. O estudo European Stroke Prevention Study (ESPS) II mostrou eficácia de 50 mg/dia de ácido acetilsalicílico e dipiridamol de liberação lenta na prevenção de AVE, e uma redução do risco significativamente melhor quando os dois agentes foram com­ binados. O estudo ESPRIT (European/Australasian Stroke Pre­ vention in Reversible Ischaemia Trial) confirmou os resultados do ESPS-II. Este foi um estudo acadêmico aberto no qual 2.739 pacientes com AVE ou AIT tratados com ácido acetilsalicílico foram encaminhados aleatoriamente para receber dipiridamol, 200 mg 2 vezes/dia, ou nenhum dipiridamol. O desfecho primá­ rio foi o conjunto de mortes por todas as causas vasculares, AVE não fatal, IAM não fatal, ou complicação hemorrágica signifi­ cativa. Após 3,5 anos de acompanhamento, 13% dos pacientes em uso de ácido acetilsalicílico e dipiridamol e 16% daqueles em uso de ácido acetilsalicílico isolado [razão de risco de 0,80, in­ tervalo de confiança (IC) de 95% de 0,66 a 0,98] apresentaram o desfecho primário. No ensaio clínico Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS), a combinação de dipiridamol de liberação prolongada e ácido acetilsalicílico foi comparada diretamente com clopidogrel, com e sem o bloquea­ dor do receptor de angiotensina, a telmisartana, em um estudo de 20.332 pacientes. Não houve nenhuma diferença nas taxas de segundo AVE (9% em cada um) ou no grau de incapacidade dos pacientes, com acompanhamento mediano de 2,4 anos. A tel­ misartana tampouco teve qualquer efeito nesses desfechos. Isso sugere que esses esquemas antiplaquetários são semelhantes e também levanta uma questão acerca da omissão de prescrição de agentes para bloquear a via da angiotensina em todos os pacientes com AVE. O principal efeito colateral do dipiridamol é a cefaleia. Uma cápsula combinando dipiridamol de liberação lenta e ácido acetilsalicílico foi aprovada para prevenção de AVE. Muitos estudos clínicos de grande porte mostraram clara­ mente que a maioria dos antiplaquetários reduz o risco de todos

Doenças Vasculares Encefálicas

tradicionalmente definem hipertensão parece reduzir o risco de AVE ainda mais. Os dados são particularmente fortes em favor dos diuréticos tiazídicos e inibidores da enzima conversora de angiotensina. Vários estudos confirmaram que asestatinas reduzem o risco de AVE até mesmo em pacientes com LDL elevada ou HDL bai­ xa. O estudo clínico Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Leveis (SPARCL), recém-publicado, mostrou be­ nefício na redução secundária de AVE nos pacientes com AVE ou AIT recente que foram tratados com atorvastatina, 80 mg/dia. O ensaio clínico sobre prevenção primária, Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JÚPITER), constatou que pacientes com baixos níveis de LDL (menos de 130 mg/dL) causados pela elevação da proteína C reativabeneficiaram-se do uso diário dessa estatina. A ocorrência de acidentevascular encefálico primário foireduzida em 51% (ra­ zão de chances de 0,49,p = 0,004), e não houve nenhum aumento nas taxas de hemorragia intracraniana. Portanto, deve-se consi­ derar a prescrição de uma estatina para todos os pacientes com AVE isquêmico prévio. O fumo deve ser desestimulado em to­ dos os pacientes (Cap. 395). O controle rigoroso da glicemia em pacientes com diabetes tipo II reduz o risco de IAM e de morte por qualquer causa; entretanto, ainda não foiconduzido nenhum ensaio clínico com poder suficiente para detectar uma redução significativa do acidente vascular encefálico. As estatinas, o con­ trole mais agressivo da pressão arterial e a pioglitazona (agonista do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissomos) são eficazes.

3281

Distúrbios Neurológicos

os eventos aterotrombóticos vasculares importantes (isto é,AVE isquêmico, IAM e morte por todas as causas vasculares) em pa­ cientes sob risco de taiseventos. A redução relativaglobal no risco de AVE não fatalé de 25 a 30%, e a de todos os eventos vasculares é de aproximadamente 25%. A redução absolutavariasobremodo, de acordo com o risco do paciente em questão. Os indivíduos de muito baixo risco para AVE parecem obter a mesma redução re­ lativa,porém seus riscos podem ser tão baixos que o “ benefício”é insignificante. Em contrapartida, os indivíduos com risco de 10 a 15% de eventos vasculares por ano obtêm uma redução para cerca de 7,5 a 11%. O ácido acetilsalicílico é barato, pode ser fornecido em bai­ xas doses e recomendado a todos os adultos para prevenir AVE e IAM. Contudo, pode causar desconforto epigástrico, ulceração gástrica e hemorragia digestiva, a qual pode ser assintomática ou pôr em risco a vida. Em conseqüência, nem todas as pessoas de 40 a 50 anos de idade devem ser aconselhadas a tomar ácido ace­ tilsalicílico regularmente, porque o risco de AVE aterotrombótico é baixíssimo e sobrepujado pelo risco de efeitos adversos. Por outro lado, todo paciente que sofreu um AVE aterotrombótico ou AIT e não tenha contraindicações deve tomar regularmente um antiplaquetário, porque o risco anual médio de outro AVE é de 8 a 10%; uma parcela adicional de alguns pontos percentuais apre­ sentará IAM ou morte vascular. Obviamente, a probabilidade de benefício sobrepuja em muito os riscos do tratamento. A escolha do antiplaquetário e de sua dose deve ponderar o risco de AVE, o benefício esperado, o risco e o custo do trata­ mento. Contudo, não há dados definitivos e as opiniões variam. Muitas autoridades acreditam que o ácido acetilsalicílico em doses baixas (30 a 75 mg/dia) e altas (650 a 1.300 mg/dia) tem eficácia aproximadamente igual. Alguns preconizam doses muito baixas para evitar efeitos adversos, e ainda outros preferem doses muito altas para garantir o benefício máximo. A maioria dos mé­ dicos nos EUA recomenda 81a 325 mg/dia, enquanto a maioria dos europeus recomenda 50 a 100 mg. O clopidogrel ou o dipiridamol de liberação prolongada mais ácido acetilsalicílico estão sendo cada vez mais recomendados como fármacos de primeira linha para prevenção secundária. De modo semelhante, a escolha de ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou dipiridamol mais ácido acetilsalicílico deve ponderar o fato de que os últimos são mais eficazes que o ácido acetilsalicílico, porém o custo é mais alto, e isso provavelmente afetará a adesão do paciente a longo prazo. O uso de estudos de agregação plaquetária em pacientes que tomam ácido acetilsalicílico é controverso, devido aos dados limitados disponíveis. TERAPIA DE ANTICOAGULAÇÃO E ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO EMBÓLICO Diversos estudos mostraram que a anticoagulação

(faixa do INR de 2 a 3) em pacientes com fibrilação atrialnão valvar (não reumática) crônica previne embolia cerebral e é segura. Para aprevenção primária epara pacientes que sofreram um AVE ou AIT, a anticoagulação com um AVK reduz o risco em cerca de 67%, o que claramente ultrapassa o risco de 1 a 3% por ano de complicação hemorrágica grave. U m ensaio clínico randomizado recente comparou o novo inibidor da trombina oral, a dabigatrana, com os AVK em um ensaio clínico de não inferioridade para evitar o AVE ou a embolização sistêmica na fibrilação atrial não valvar. Foram usadas duas doses de dabigatrana: 110 e 150 mg/ dia. Ambas as doses de dabigatrana não foram inferiores aos AVK na prevenção de um segundo AVE e embolização sistêmica, e a dose mais altafoisuperior (risco relativo de 0,66; IC de 95%, 0,53 a 0,82; P < 0,001) e a taxa de sangramento significativo foi mais baixa com a dose menor de dabigatrana, em comparação com os AVK. Esse fármaco tende a ser mais conveniente para uso, vis­ to que não há necessidade de monitoração dos níveis sanguíneos para titular a dose, e seu efeito é independente do aporte oral de vitamina K. Para pacientes que não podem tomar medicamentos anticoagulantes, o clopidogrel mais ácido acetilsalicílico foi com­

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parado com o ácido acetilsalicílico apenas no Atrial Fibrillation Clopidogrel Trialwith Irbesatan forPrevention ofVascular Events (ACTIVE-A). O clopidogrel combinado com ácido acetilsalicílico foi mais efetivo do que o uso exclusivo de ácido acetilsalicílico na prevenção de eventos vasculares, principalmente AVE; entretanto, eleaumenta o risco de sangramento significativo (riscorelativode 1,57, p< 0,001). A decisão de usar anticoagulação na prevenção primária ba­ seia-seprincipalmente nos fatores de risco (Quadro 370.3). A his­ tóriade AIT ou de AVE faza balança se inclinar a favor da antico­ agulação, independentemente de outros fatores de risco. Devido à grande importância desse fator de risco, muitos médicos estão efetuando uma monitoração ambulatorial extensa para detectar a ocorrência de fibrilação atrial intermitente no acidente vascular encefálico de outro modo criptogênico, visto que a sua detecção deve determinar uma mudança para a prescrição de anticoagula­ ção oral de longo prazo. Em virtude do alto risco anual de AVE na cardiopatia reumá­ tica não tratada com fibrilação atrial, a profilaxia primária contra AVE não foi estudada em um desenho duplo-cego. Esses pacien­ tesgeralmente recebem anticoagulação a longo prazo. A anticoagulação também reduz o risco de embolia no IAM. A maioria dos clínicos recomenda um ciclo de 3 meses de anti­ coagulação quando há infarto anterior com ondas Q, disfunção significativa do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca congestiva, trombose mural ou fibrilação atrial. Os AVK são reco­ mendados a longo prazo se a fibrilação atrial persistir. AVE secundário a tromboembolia é uma das complicações mais sérias do implante de uma valva cardíaca protética. A inten­ sidade da anticoagulação e/ou da terapia antiplaquetária é defini­ da pelo tipo de valva protética e sua localização. Se a fonte embólica não puder ser eliminada, na maioria dos casos deve-se continuar a anticoagulação indefinidamente. Mui­ tos neurologistas recomendam a combinação de agentes antiplaquetários com anticoagulantes para os pacientes que “ fracassam” durante a anticoagulação (isto é,têm outro AVE ou AIT). TERAPIA DE ANTICOAGULAÇÃO E ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO NÃO CARDI0GÊNIC0 Os dados não apóiam o uso de AVK a longo

prazo para prevenção de AVE aterotrombótico, na doença vas­ cular encefálica intracraniana ou extracraniana. O estudo Warfarin-Aspirin Reinfarction Stroke Study (WARSS) concluiu que não havia benefício da varfarina sódica (INR, 1,4 a 2,8) sobre o ácido acetilsalicílico, 325 mg, para prevenção secundária de AVE, mas encontrou uma taxa de sangramento um pouco mais alta no grupo da varfarina. U m estudo realizado recentemente na Europa confirmou esse achado. O estudo Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID) (ver adiante) demonstrou ausência de benefício da varfarina (INR, 2 a 3) sobre o ácido acetilsalicí­ lico em pacientes com aterosclerose intracraniana sintomática, e também encontrou complicações hemorrágicas mais freqüentes.

TRATAMENTO

Aterosclerose carotídea

A aterosclerose carotídea pode ser removida cirurgicamente (endarterectomia) ou atenuada por colocação de stent endovascu­ lar, com ou sem angioplastia com balão. A anticoagulação não foi comparada diretamente com a terapia antiplaquetária para doença carotídea. TRATAMENTO CIRÚRGICO A estenose carotídeasintomática foipes­

quisada nos estudos North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) e European Carotid Surgery Trial (ECST). Ambos mostraram benefício substancial da cirurgia em pacientes com estenose igual ou superior a 70%. No NASCET,

sobre AIT, de modo que o tratamento sejarevisto caso elese torne sintomático. TRATAMENTO ENDOVASCULAR A angioplastia com balão associa­

da a colocação de stentestá sendo cada vez mais usada para abrir artérias carótidas estenóticas e mantê-las pérvias. Essas técnicas podem tratar a estenose carotídea não apenas na bifurcação, como também próximo à base do crânio e nos segmentos intra­ cranianos. O ensaio clínico Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy (SAPPHIRE) encaminhou aleatoriamente pacientes de alto risco (definidos como aqueles com doença coronariana ou pulmonar clinicamen­ te significativa, oclusão carotídea contralateral, reestenose após endarterectomia, paralisia do nervo laríngeo contralateral, cirur­ gia radical no pescoço ou radioterapia prévia, ou idade superior a 80 anos) com estenose carotídea sintomática superior a 50% ou estenose assintomática maior que 80% para tratamento por colocação de stent combinada com dispositivo distai de prote­ ção contra êmbolos ou endarterectomia. O risco de morte, AVE ou IAM no decorrer de 30 dias e de AVE ipsolateral ou morte em 1 ano foi de 12,2% no grupo do stent e de 20,1% no grupo da endarterectomia (p - 0,055), o que sugere que a colocação de stenté no mínimo comparável à endarterectomia como opção te­ rapêutica para esse grupo de pacientes sob alto risco cirúrgico. Contudo, os desfechos das duas intervenções podem não tersido melhores do que deixar as estenoses carotídeas sem tratamento, sobretudo nos pacientes assintomáticos, e boa parte do benefício observado no grupo tratado com stentadveio de uma redução de IAM na época do procedimento. Em 2010, foram publicados os resultados de dois ensaios clínicos randomizados, comparando o uso de stent com a endarterectomia em pacientes de baixo risco. O ensaio clínico Carotid Revascularization Endarterectomy ver­ sus Stent Trial (CREST) recrutou 2.502 pacientes com estenose assintomática ou sintomática. O risco de AVE em 30 dias foi de 4,1% no grupo em que foi colocado o stent e de 2,3% no grupo com intervenção cirúrgica, porém o risco em 30 dias de A M foi de 1,1% no grupo do stent e de 2,3% no grupo cirúrgico, suge­ rindo uma equivalência de risco relativa entre os dois procedi­ mentos. No acompanhamento mediano de 2,5 anos, o parâmetro de avaliação final combinado de AVE, IAM e morte foio mesmo (7,2% para o stent versus 6,8% para cirurgia). O ensaio clínico In­ ternational Carotid Stenting (ICSS) randomizou 1.713 pacientes sintomáticos para a colocação de stent versus endarterectomia e verificou um resultado diferente: dentro de 120 dias, a incidência de AVE, IM ou morte foi de 8,5% no grupo do stent versus 5,2% no grupo da endarterectomia {p = 0,006), e, no momento atual, está sendo realizado um acompanhamento de maior duração. As diferenças entre os planos dos ensaios clínicos,a seleção do stente a experiência profissional podem explicar essas importantes dife­ renças observadas. Até que sejam obtidos mais dados de ambos os ensaios clínicos, continua havendo controvérsia quanto à seleção dos pacientes para a colocação de stentou a realização de endarte­ rectomia; é provável que ambos os procedimentos tenham riscos similares quando realizados por médicos experientes.

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Doenças Vasculares Encefálicas

o risco cumulativo médio de AVE ipsolateral após 2 anos foi de 26% para os pacientes tratados clinicamente e de 9% para aqueles submetidos ao mesmo tratamento clínico mais endarterectomia carotídea. Esta redução absoluta de 17% no grupo cirúrgico eqüi­ vale a uma redução de 65% do risco relativo em favor da cirurgia (Quadro 370.4). O NASCET também mostrou benefício signifi­ cativo, embora menos robusto, para os pacientes com estenose de 50 a 70%. O estudo ECST encontrou malefício para os pacientes com estenose inferior a 30% tratados cirurgicamente. O risco de AVE de um paciente e o possível benefício da cirurgia estão relacionados com a presença de sintomas retinia­ nos versus hemisféricos, grau de estenose arterial, extensão dos distúrbios clínicos associados (deve-se ressaltar que os estudos NASCET eECST excluíram pacientes de “ alto risco”com doenças cardíaca, pulmonar ou renal significativas), morbidade e morta­ lidade da cirurgia na instituição, momento de realização da ci­ rurgia em relação aos sintomas e outros fatores. Uma metanáli­ se recente dos estudos clínicos NASCET e ECST mostrou que a endarterectomia é mais benéfica quando realizada nas primeiras 2 semanas após o início dos sintomas. Além disso, o benefício é mais marcante em pacientes com mais de 75 anos, e os homens parecem se beneficiar mais do que as mulheres. Em suma, um paciente com isquemia hemisférica sinto­ mática recente, estenose de alto grau na artéria carótida interna apropriada e taxas de morbidade e mortalidade perioperatórias institucionais de 6% ou menos geralmente deve ser submetido a endarterectomia carotídea. Contudo, se a taxa de AVE periopera­ tório for superior a 6% para um dado cirurgião, os benefícios da endarterectomia carotídea tornam-se duvidosos. As indicações de tratamento cirúrgico da doença carotídea assintomática foram esclarecidas pelos resultados dos estudos Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) eAsympto­ matic Carotid Surgery Trial (ACST). O ACAS encaminhou aleato­ riamente pacientes com 60% ou mais de estenose para tratamento clínico com ácido acetilsalicílico ou o mesmo tratamento clínico mais endarterectomia carotídea. O grupo cirúrgico teve um risco de AVE ipsolateral (e qualquer AVE ou morte perioperatórios) ao longo de 5 anos de 5,1%, em comparação com risco de 11% no grupo clínico. Embora isto demonstre redução de 53% do risco relativo, a redução do risco absoluto é de apenas 5,9% durante 5 anos, ou 1,2% por ano (Quadro 370.4). Quase metade dos AVE no grupo cirúrgico foi causada por angiografias pré-operatórias. O estudo ACST, recém-publicado, encaminhou aleatoriamente 3.120 pacientes assintomáticos com estenose carotídea superior a 60% para endarterectomia ou tratamento clínico. O risco de AVE em 5 anos no grupo cirúrgico (incluindo AVE ou morte periope­ ratória) foide 6,4%, em comparação com 11,8% no grupo tratado clinicamente (redução do risco relativo de 46% e redução do risco absoluto de 5,4%). Em ambos os estudos ACAS e ACST, a taxa de complicações perioperatórias foi mais alta em mulheres, talvez anulando qual­ quer benefício na redução do risco de AVE em 5 anos. É possível que, com um acompanhamento mais longo, surja um benefício claro para as mulheres. Atualmente, a endarterectomia carotídea em mulheres assintomáticas permanece particularmente contro­ versa. Em suma, a história natural da estenose assintomática é uma taxa de AVE de cerca de 2% por ano, enquanto os pacientes sin­ tomáticos correm um risco anual de AVE de 13%. A recomen­ dação de revascularização carotídea a um paciente assintomático permanece controversa e depende de muitos fatores, incluindo a preferência do paciente, o grau de estenose, a idade, o sexo e as comorbidades. O tratamento clínico para redução dos fatores de risco da aterosclerose, incluindo agentes para reduzir o coleste­ rol e medicamentos antiplaquetários, geralmente é recomendado aos pacientes com estenose assintomática da artéria carótida. A exemplo da fibrilação atrial, é imperativo aconselhar o paciente

CIRURGIA DE REVASCULARIZAÇÃO A cirurgia de revascularização

(bypass) extracraniana-intracraniana (EC-IC) mostrou-se inefi­ caz para estenoses ateroscleróticas inacessíveis à endarterectomia carotídea convencional. No entanto, há um estudo em andamento para avaliarse pacientes com perfusão cerebral reduzida com base em imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET) se be­ neficiarão da revascularização EC-IC. ATEROSCLEROSE INTRACRANIANA O ensaio clínico WASID ran­

domizou pacientes com estenose sintomática (50 a 99%) de um grande vaso intracraniano para receber ácido acetilsalicílico em alta dose (1.300 mg/dia) ou varfarina (INR-alvo, 2,0 a 3,0), com um parâmetro final primário combinado de AVE isquêmico, hemorragia cerebral ou morte por outra causa vascular que não

3283

Distúrbios Neurológicos

AVE. O estudo foiinterrompido precocemente em razão do risco elevado de eventos adversos relacionados com a anticoagulação por varfarina. Com um acompanhamento médio de 1,8ano, o parâmtro final primário foiobservado em 22,1% no grupo do ácido acetilsalicílico e em 21,8% no grupo da varfarina. Ocorreu mor­ te por qualquer causa em 4,3% do grupo do ácido acetilsalicílico e em 9,7% do grupo da varfarina; 3,2% dos pacientes sob ácido acetilsalicílicosofreram hemorragia significativa, em comparação com 8,3% dos pacientes em uso de varfarina. Tendo em vista a história natural preocupante da ateroscle­ rose intracraniana sintomática (no braço de ácido acetilsalicílico do estudo clínico WASID, 15% dos pacientes sofreram um AVE no primeiro ano, a despeito do padrão atual agressivo de trata­ mento clínico), alguns centros tratam as lesões sintomáticas com angioplastia intracraniana e colocação de stent. Essa intervenção está sendo atualmente comparada com o tratamento com ácido acetilsalicílico em um estudo clínico randomizado prospectivo. mas tais estudos clínicos provavelmente serão realizados no fu­ turo próximo. Ainda não está bem esclarecido se a revasculari­ zação EC-IC ou outros procedimentos de enxerto de suprimento sanguíneo extracraniano para as artérias piais têm algum valor nesses pacientes. Existem evidências limitadas em favor do uso por curto prazo de anticoagulantes, independentemente da presença de hemorragia intracraniana, para infarto venoso após trombose sinusal.

Trombose sinusal durai

■ SÍNDROMES DE ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO

Uma anamnese eum exame neurológico minuciosos frequentemente localizam a região de disfunção cerebral; se essa região corresponder a uma determinada distribuição arterial, as possíveis causas respon­ sáveis pela síndrome podem ser estreitadas. Isto tem especial im-

C ápsula interna

C laustro

Putam e

A. carótida interna Unco

A. ce rebral m édia

A. cerebral anterior A. cerebral m édia j R am os profundos da a. cerebral m édia A. cerebral posterior R am os profundos da a. cerebral a n terio r

Figura 370.6 Diagrama de um hemisfério cerebral em corte coronal mos­ trando os territórios dos principais vasos cerebrais que se originam nas artérias carótidas internas.

3284

portância quando o paciente apresenta-se com AIT e exame físico normal. Por exemplo, se um paciente manifestar perda da linguagem e hemianopsia homônima direita, deve-se realizar uma pesquisa das causas de embolia da artéria cerebral média esquerda. O achado de estenose isolada da artéria carótida interna direita nesse paciente su­ gere estenose carotídea assintomática, e a pesquisa de outras causas de AVE deve prosseguir. As seções a seguir descrevem os achados clínicos da isquemia arterial associada aos territórios vasculares ce­ rebrais delineados nas Figs. 370.4 e 370.6 a 370.14. As síndromes de AVE dividem-se em: (1) AVE de um grande vaso da circulação ante­ rior, (2) AVE de um grande vaso da circulação posterior e (3) doença dos pequenos vasos em qualquer leito vascular. Acidente vascular encefálico na circulação anterior

A artéria carótida interna e seus ramos constituem a circulação an­ terior do cérebro. Os vasos podem ser ocluídos por doença vascular intrínseca (p. ex., aterosclerose ou dissecção) ou por oclusão embólica de uma fonte proximal, conforme descrevemos anteriormente. A oclusão de cada um dos principais vasos intracranianos acarreta manifestações clínicas distintas. A oclusão da A C M proximal ou um de seus principais ramos decorre mais frequentemente de um êmbolo (artério-arterial, cardíaco, ou de fonte desconhecida) em vez de aterotrombose intracraniana. A aterosclerose da A C M proximal pode pro­ duzir êmbolos distais para o território da cerebral média ou, menos comumente, AIT por hipofluxo. A formação de vasos colaterais por meio dos vasos leptomeníngeos muitas vezes impede que a estenose da A C M se torne sintomática. Os ramos corticais da A C M irrigam a face lateral do hemisfério, exceto: (1) o polo frontal e uma faixa ao longo da margem súpero-medial dos lobos frontal e parietal, supridos pela ACA e (2) as convoluções dos pólos temporal inferior e occipital, supridas pela ACP (Figs. 370.6, 370.7, 370.8 e 370.9). A A C M proximal (segmento Ml) dá origem a ramos penetran­ tes (denominados artérias lenticulostriadas) que suprem o putame, a parte externa do globo pálido, o ramo posterior da cápsula interna, a coroa radiada adjacente e a maior parte do núcleo caudado (Fig. 370.6). Na fissurade Sylvius, a A C M da maioria dos pacientes divide-se em superior e inferior (ramos M2). Os ramos da divisão inferior suprem o córtex parietal inferior e temporal, e aqueles da divisão su­ perior suprem o córtex frontal e parietal superior (Fig. 370.7). Se houver oclusão de toda a A C M em sua origem (obstruindo seus ramos penetrantes e corticais) e as colaterais distais forem limi­ tadas, os achados clínicos são hemiplegia contralateral, hemianestesia, hemianopsia homônima e 1 ou 2 dias de olhar preferencial para o lado ipsolateral. Disartria é comum em decorrência da fraqueza facial. Quando o hemisfério dominante é comprometido, também se observa afasia global, e quando o hemisfério não dominante é afe­ tado detectam-se anosognosia, apraxia construcional e negligência (Cap. 26). As síndromes completas da A C M são mais freqüentes quando um êmbolo oclui o tronco da artéria. O fluxo sanguíneo colateral cortical e as diferentes configurações arteriais provavelmente são responsáveis pelo aparecimento de muitas síndromes parciais. As síndromes parciais também podem advir de êmbolos que penetram na A C M proximal sem oclusão completa, ocluem ramos distais da ACM, ou fragmentam-se e deslocam-se distalmente. As síndromes parciais devidas à oclusão embólica de um único ramo incluem fraqueza da mão, ou do braço e da mão (síndrome braquial), ou fraqueza facial com afasia disfluente (de Broca) (Cap. 26), com ou sem fraqueza do braço (síndrome opercular frontal). Uma combinação de distúrbios sensoriais, fraqueza motora e afasia disfluente sugere que um êmbolo pode ter ocluído a divisão supe­ riorproximal e gerado infarto em grandes partes do córtex frontal e parietal (Fig. 370.7). Se houver afasia fluente (de Wernicke) sem fra­ queza, a divisão inferior da A C M que supre a parte posterior (córtex temporal) do hemisfério dominante provavelmente está implicada. Uma fala incompreensível e a incapacidade de compreender a linArtéria cerebral média

A. parietal a n terior A. rolândica A. parietal p o ste rior A. p ré -rolândica A. an g ula r

A. orbitofrontal lateral

A. tem poral p o ste rior A. te m p o ro p o la r R adiação visual D ivisão inferior da a. cerebral m édia

as r> 3DS Dr se .o, onn>a ia, igleior ;udo niteara ;za ém ifecia ido :ral são As am ;da úco ime ;ap. :al). asia ipetale frartex ada. lin-

A. te m poral a n terio r

Á rea de B roca

C ó rte x sensorial

C entro o cu lar contraversivo

Area auditiva

A rea da afasia de W ernicke

■

C ó rte x m otor C órtex visual

Figura 370.7 Diagrama de um hemisfério cerebral, face lateral, mostrando os ramos e a distribuição da artéria cerebral média e as principais regiões de loca­ lização cerebral. Observe-se a bifurcação da artéria cerebral média em uma divisão superior e outra inferior, Sinais e sintomas. Estruturas envolvidas-. Paralisia da face, braço e perna contralaterais; disfunção sensorial na mesma área (a dor, toque com algodão, vibração, propriocepção, discriminação entre dois pontos, estereognosia, localização tátil, barognosia, cutaneografia): área motora so­ mática para face e braço e fibras que descendem da área da perna para penetrar na coroa radiada e no sistema sensorial somático correspondente. Afasia motora: área motora da fala do hemisfério dominante. Afasia central, surdez para palavras, anomia, fala incompreensível, agrafia sen­ sorial, acalculia, alexia, agnosia digital, confusão entre direito-esquerdo (os últimos quatro compreendem a síndrome de Gerstmann): área da fala central suprassilviana

e códex parietoccipital no hemisfério dominante. Afasia de condução: área central da fala (opérculo parietal). Apractognosia do hemisfério não dominante, anosognosia, hemiassomatognosia, negligência unilateral, agnosia da metade esquerda do espaço externo, "apraxia’' do vestir, "apraxia” construcional, distorção das coordenadas visuais, localização impre­ cisa no hemicampo, capacidade prejudicada de avaliar distâncias, leitura de baixo para cima, ilusões visuais (p. ex,, pode parecer que outra pessoa está andando por meio de uma mesa): lobo parietal não dominante (área correspondente à da fala no hemisfério dominante); a perda de memória topográfica, em geral, decorre de lesão não dominante, às vezes, de uma lesão dominante. Hemianopsia homônima (muitas vezes quadrantanopsia inferior homônima): ra­ diação óptica profunda para a segunda convolução temporal. Paralisia do olhar conjugado para o lado oposto: campo visual contraversivo fron­ tal ou fibras de projeção.

guagem escrita e falada são manifestações proeminentes, muitas vezes acompanhadas de quadrantanopsia superior homônima con­ tralateral. Heminegligência ou agnosia espacial sem fraqueza indica que a divisão inferior da A C M no hemisfério não dominante foi comprometida. A oclusão de um vaso lenticulostriado produz AVE de peque­ no vaso (lacunar) dentro da cápsula interna (Fig. 370.6). Isto gera AVE motor puro ou sensorimotor contralateral à lesão. A isquemia dentro do joelho da cápsula interna causa fraqueza principalmente facialseguida de fraqueza do braço e depois da perna à medida que a isquemia se desloca posteriormente dentro da cápsula. De outro modo, a mão contralateral pode tornar-se atáxica e a disartria será proeminente (síndrome lacunar da mão inábil e disartria). U m in­ farto lacunar afetando o globo pálido e o putame muitas vezes tem poucos sinais clínicos, mas relataram-se parkinsonismo e hemibalismo.

a substância perfurada anterior, a amígdala, o hipotálamo anterior ea parte inferior da cabeça do núcleo caudado (Fig. 370.6). A oclusão da ACA proximal costuma ser bem tolerada, em vir­ tude do fluxo colateral através da artéria comunicante anterior e de colaterais através da A C M e da ACP. A oclusão de um único seg­ mento A2 resulta nos sintomas contralaterais citados na Fig. 370.8. Se ambos os segmentos A2 derivarem de um tronco encefálico an­ terior único (atresia do segmento Al contralateral), a oclusão pode afetar ambos os hemisférios. Ocorrem abulia profunda (retardo nas respostas verbais e motoras) e sinaispiramidais bilateraiscom paraparesia ou tetraparesia e incontinência urinária.

Artéria cerebral anterior A ACA divide-se em dois segmentos: o

polígono de Willis pré-comunicante (Al), ou tronco, que conecta a artéria carótida interna à artéria comunicante anterior, e o segmento pós-comunicante (A2), distai à artéria comunicante anterior (Figs. 370.4,370.6 e 370.8). O segmento Al dá origem a diversos ramos pe­ netrantes profundos que suprem o ramo anterior da cápsula interna,

Doenças Vasculares Encefálicas

D ivisão su p e rio r da a. cerebral m édia

Artéria coroidal anterior Esta artériaorigina-se da artériacarótida in­

terna e irriga o ramo posterior da cápsula interna e a região de subs­ tância branca póstero-lateral a ela, pela qual passam algumas fibras geniculocalcarinas (Fig. 370.9). A síndrome completa de oclusão da artériacoroidal anteriorconsiste em hemiplegia contralateral,hemianestesia (hipoestesia) e hemianopsia homônima. Entretanto, já que esseterritóriotambém é suprido por vasos penetrantes da A C M pro­ ximal e artérias coroidal posterior e comunicante posterior, podem ocorrer efeitos mínimos e,com frequência, os pacientes têm recupe­ ração substancial. Os AVE coroidais anteriores geralmente resultam de trombose in situ do vaso, e este é particularmente vulnerável a 3285

C órtex m otor Á rea m otora

A -P encalosa

A. rolândica m ediai C órtex

A. parietal p o ste rior

secundária A. esplênica

A. p ré -rolândica m ediai

A. coroidal p o ste rior lateral

A. ca losom arginal

A. talâm ica p o ste rior A. pa rie to ccip ital

Distúrbios Neurológicos

A. fro n to po la r

C órtex visual A. cerebral anterior

A re a estria d a ao longo do sulco calca rin o

A. orbitofrontal

A. calcarina A. tem poral p o ste rior

A. com unicante p o sterior

A. co roidal p o ste rio r m ediai As. p a ram edianas tá la m o -su b ta lâ m icas penetrantes

Tronco da cerebral p o ste rior

Figura 370.8 Diagrama de um hemisfério cerebral, face mediai, mostran­ do os ramos e a distribuição da artéria cerebral anterior e as principais regiões de localização cerebral. Sinais e sintomas. Estruturas envolvidas: Paralisia do pé e da perna contralaterais: área motora da perna. Menor grau de paresia do braço contralateral: área do braço no córtex ou fibras descendentes para a coroa radiada.

espontaneidade, sussurros, distração reflexa para visões e sons: localização incerta - provavelmente giro do cíngulo e parte inferior mediai dos lobos frontal, parietal e temporal. Dificuldade da marcha e estação (apraxia da marcha): córtex frontal próximo à área motora da perna. Dispraxia dos membros esquerdos, afasia tátil nos membros esquerdos: corpo caloso.

Perda sensorial cortical nos dedos, pé e perna; área sensorial para o pé e a perna Incontinência urinária: área sensorimotora do lóbulo paracentral. Reflexo de preensão contralateral, reflexo de sucção, gegenhalten (rigidez paratônica): face mediai do lobo frontal posterior; provavelmente área motora suplementar Abulia (mutismo acinético), lentidão, retardo, interrupção intermitente, falta de

Um sopro carotídeo agudo e prolongado que diminui durante a diástole muitas vezes associa-se a lesões altamente estenóticas. À medida que o grau de estenose aumenta e o fluxo dístal à estenose diminui, o sopro torna-se mais suave e pode desaparecer quando a oclusão for iminente.

oclusão iatrogênica durante o clampeamento cirúrgico de aneuris­ mas oriundos da artéria carótida interna.

U m sopro carotídeo prolongado e agudo que desaparece gra­ dualmente na diástole está frequentemente associado a lesões alta­ mente estenóticas. À medida que a estenose torna-se mais pronun­ ciada, e o fluxo distai fica reduzido, o sopro torna-se mais fraco e pode desparecer quando a oclusão é iminente.

O quadro clínico de oclusão da artéria caró­ tida internavaria segundo a causa da isquemia tersido a propagação de um trombo, embolia ou hipofluxo. O córtex suprido pelo territó­ rio da A C M é o mais frequentemente afetado. Com um polígono de Willis competente, a oclusão pode passar despercebida. Se o trombo propagar-se até a artéria carótida interna e daí para a ACM, ou embolizá-la, os sintomas são idênticos aos da oclusão da A C M proximal (ver anteriormente). Às vezes, ocorre infarto maciço de toda a subs­ tância branca profunda e da superfície cortical. Quando as origens da ACA e da A C M são ocluídas no topo da artéria carótida, ocorrem abulia ou estupor com hemiplegia, hemianestesia e afasia ou anosognosia. Quando a ACP origina-se da artériacarótida interna (configu­ ração denominada artéria cerebralposteriorfetal), ela também pode ser ocluída e dar origem a sintomas relacionados com seu território periférico (Figs. 370.8 e 370.9). Além de suprir o córtex ipsolateral, a artéria carótida interna perfunde o nervo óptico e a retina por meio da artéria oftálmica. Em cerca de 25% dos casos de doença sintomática da carótida in­ terna, cegueira monocular transitória (amaurose fugaz) recorrente alerta para a presença da lesão. Em geral, os pacientes descrevem uma sombra horizontal que desce ou sobe verticalmente através do seu campo visual. Queixam-se, ainda, de visão turva nesse olho e de desaparecimento da metade superior ou inferior da visão. Na maioria dos casos, esses sintomas duram apenas alguns minutos. Raramente, isquemia ou infarto da artéria oftálmica ou central da retina ocorre por ocasião de um AIT ou de um infarto cerebral. Artéria carótida interna

3286

. As. hipocam pais A. tem poral a n terior

Todos os sinais e sintomas de oclusão da carótida interna também podem acompanhar a oclusão da artéria carótida comum. A claudicação da mandíbula pode resultardo baixo fluxo nos ramos externos da carótida. A oclusão bilateral da artéria carótida comum em sua origem pode ocorrer na arteritede Takayasu (Cap. 326).

Artéria carótida comum

Acidente vascular encefálico na circulação posterior

A circulação posterior é composta pelo par de artérias vertebrais, ar­ téria basilar e par de artérias cerebrais posteriores. As artérias verte­ brais se unem para formar a artéria basilar na junção bulbopontina. A artéria basilar se divide nas duas artérias cerebrais posteriores na fossa interpeduncular (Figs. 370.4, 370.8 e 370.9). Essas grandes ar­ térias dão origem a ramos circunferenciais longos e curtos e a ramos penetrantes profundos menores que suprem o cerebelo, bulbo, ponte, mesencéfalo, subtálamo, tálamo, hipocampo elobos temporal mediai e occipital. A oclusão de cada vaso produz sua síndrome distintiva própria. Em 75% dos casos, ambas as ACP originam-se na bifurcação da artéria basilar; em 20%, uma delas provém da artériacarótida interna ipsolateral,através da artériacomunicante posterior; em 5%, ambas nascem das respectivas artérias carótidas

Artéria cerebral posterior

A. cerebral a n terio r A. carótida interna

A. co m u n ican te p o sterior A. cerebral p o sterior

A. coroidal anterior

A. coroidal p o ste rior m ediai

A. tem poral a n terio r

A. esplênica A. parietoccipital

A. hipocam pal

A. te m poral p o sterior

A. ta lâm ica p o ste rior C órtex visual A. coroidal p o ste rio r lateral

ncerta ietal e

Figura 370.9 Face inferior do cérebro com os ramos e a distribuição da artéria cerebral posterior e principais estruturas anatômicas. Sinais e sintomas. Estruturas envolvidas-.


muitas tenose 3 pode

e grasaltaonunraco e ;ão da írtéria ibaixo artéria
ais,ar.verteantina. Dres na des arramos ,ponte, mediai >tintiva ? origiprovém nicante irótidas

Território periférico (ver também Fig. 370.12). Hemianopsia homônima (muitas ve­ zes, dos quadrantes superiores): córtex calcarino ou radiação óptica vizinha. Hemia­ nopsia homônima bilateral, cegueira cortical, consciência ou negação da cegueira; denominação tátil, acromatopsia (cegueira para cores), incapacidade de ver movi­ mentos de vaivém, incapacidade de perceber objetos não situados centralmente, apraxia dos movimentos oculares, incapacidade para contar ou enumerar objetos, tendência a esbarrar em coisas que o paciente vê e tenta evitar: lobo occipital bi­ lateral com possível comprometimento do lobo parietal. Dislexia verbal sem agrafia, anomia para cores: lesão calcarlna dominante e parte posterior do corpo caloso. De­ feito da memória: lesão bilateral do hipocampo ou apenas do lado dominante. Deso­ rientação topográfica e prosopagnosia: geralmente lesões do giro lingual e calcarino não dominante. Simultanagnosia, heminegligência visual: córtex visual dominante, hemisfério contralateral. Alucinações visuais não formadas, alucinose peduncular, metamorfopsia, telopsia, expansão visual ilusória, paliopsia, distorção dos contornos, fotofobia central: córtex calcarino. Alucinações complexas: em geral hemisfério não dominante.

Território central. Síndrome talâmica: perda sensorial (todas as modalidades), dor espontânea e disestesias, coreoatetose, tremor de intenção, espasmos da mão, he­ miparesia leve: núcleo póstero-ventral do tálamo; comprometimento do corpo subtalâmico adjacente ou de seus tratos aferentes. Síndrome talamoperfurada: ataxia cerebelar cruzada com paralisia ipsolateral do terceiro nervo craniano (síndrome de Ciaude): trato dentatotalâmico e terceiro nervo dele derivado. Síndrome de Weber: paralisia do terceiro nervo e hemiplegia contralateral: terceiro nervo e pedúnculo cerebral. Hemiplegia contralateral: pedúnculo cerebral. Paralisia ou paresia dos movimentos oculares verticais, desvio assimétrico, respostas pupilares lentas à luz, discreta miose e ptose (nistagmo de retração e "cobertura" das pálpebras podem estar associados): fibras supranucleares para o terceiro nervo, núcleo intersticial de Cajal, núcleo de Darkschewitsch e comissura posterior. Tremor de ação atáxico, rítmico contralateral; tremor postural rítmico ou de “retenção” (tremor rubro): trato dentatotalâmico.

ipsolaterais (Figs. 370.8 e 370.9). O segmento pré-comunicante, ou Pl, da artériacerebral posterior verdadeira é atrésico nesses casos. As síndromes da ACP geralmente resultam da formação de ate­ romas ou êmbolos que se alojam no topo da artéria basilar; a doença da circulação posterior também pode ser causada por dissecção da artériavertebral e por displasia fibromuscular. Comumente se observam duas síndromes clínicas na oclusão da ACP: (1) síndrome de Pl: sinais mesencefálicos, subtalâmicos e

O infarto geralmente ocorre no subtálamo e no tálamo mediai ipsolaterais e no pedúnculo cerebral e mesencéfalo ipsolaterais (Figs. 370.9 e 370.14). Pode sobrevir paralisia do tercei­ ro nervo craniano com ataxia contralateral (síndrome de Ciaude) ou hemiplegia contralateral (síndrome de Weber). A ataxia indica envol­ vimento do núcleo rubro ou do trato dentatorrubrotalâmico; ahemi­ plegia é localizada no pedúnculo cerebral (Fig. 370.14). Se o núcleo subtalâmico for acometido, pode ocorrer hemibalismo contralateral. A oclusão da artériade Percheron produz paresia do olhar para cima e sonolência, e muitas vezes abulia. U m infarto extenso do mesencé­ falo e do subtálamo decorrente de oclusão bilateralda ACP proximal apresenta-se como coma, pupilas não reativas, sinaispiramidais bila­ teraise rigidez de descerebração. A oclusão dos ramos penetrantes das artérias talâmicas e talamogeniculadas produz síndromes lacunares talâmicas e talamocapsulares menos extensas. A síndrome talâmica de Déjerine-Roussy consiste em perda sensorial contralateral, seguida mais tarde de dor agonizante, lancinante ou em queimação nas áreas afetadas. É per­ sistente e responde mal aos analgésicos. Anticonvulsivantes (carba­ mazepina ou gabapentina) ou antidepressivos tricíclicos podem ser benéficos. Síndromes de P1

Doenças Vasculares Encefálicas

Aa. m esencefálicas

talâmicos, devidos a doença do segmento Pl da ACP ou de seus ra­ mos penetrantes (artériastalamogeniculada, de Percheron e coroidal posterior); e (2) síndrome de P2: sinais do córtex temporal e do lobo occipital, devidos a oclusão do segmento P2 distai à junção da ACP com a artéria comunicante posterior.

(Ver também as Figs. 370.8 e 370.9.) A oclusão da ACP distai causa infarto dos lobos temporal mediai e occipital. A manifestação usual é hemianopsia homônima contralateral com pre­ servação da mácula. Ocasionalmente, somente o quadrante superior do campo visual é comprometido. Se as áreas de associação visual forem poupadas e apenas o córtex calcarino estiver comprometido, o paciente pode ter consciência dos déficits visuais. O envolvimento do lobo temporal mediai e do hipocampo pode causar prejuízo agu­ da da memória, principalmente se o acidente ocorrer no hemisfério dominante. A deficiência em geral melhora, porque a memória tem representaçãobilateral. Se o hemisfério dominante forafetado e o in­ farto ampliar-se, comprometendo o esplênio do corpo caloso, o pa­ ciente pode evidenciar alexia sem agrafia. Agnosia visual para faces, objetos, símbolos matemáticos e cores, e anomia com erros parafásicos (afasia amnésica) também podem ocorrer nessas circunstâncias, mesmo na ausência de envolvimento do corpo caloso. A oclusão da artériacerebral posterior pode produzir alucinosepeduncular (aluci­ nações visuais com cenas e objetos em cores vividas). O infarto bilateraldas ACP distais produz cegueira cortical (ce­ gueira com preservação da fotorreação pupilar). O paciente muitas vezes não tem consciência da cegueira ou pode até negá-la (síndro­ me de Anton). Podem persistirpequenas ilhas de visão, e o paciente pode relatar que a visão flutua à medida que as imagens são captu­ radas nas partes preservadas. Raramente, apenas a visão periférica é perdida e a visão central é poupada, levando a uma visão “ em cano de revólver” .Lesões bilaterais da área de associação visual podem resultar em síndrome de Balint, distúrbio da inspeção visual orde­ nada do ambiente (Cap. 27), geralmente resultante de infartos se­ cundários a hipofluxo na “ zona de fronteira”entre os territórios da ACP distaie da ACM, como ocorre após parada cardíaca. O pacien­ te pode ter persistência de uma imagem visual por vários minutos, apesar de olhar para outra cena (palinopsia) ou incapacidade de sin­ tetizar toda uma imagem (assimultanagnosia).A oclusão embólica do topo da artéria basilar pode produzir qualquer um ou todos os sintomas do território central ou periférico. A característica clínica é início súbito de sinais bilaterais, como ptose, assimetria pupilar ou ausência de fotorreação, e sonolência.

Síndromes de P2

A artéria vertebral, que se origina do tronco braquicefálico à direitae da artériasubclávia à esquerda, divide-se em 4 segmentos. O primeiro (VI) segue de sua

Artérias vertebral e cerebelar inferior posterior

3287

Distúrbios Neurológicos

origem até ingressar no sexto ou quinto forame vertebral transverso. O segundo (V2) atravessa os forames vertebrais de C6 a C2. O tercei­ ro (V3) atravessa o forame transverso e circunda o arco do atlas para perfurar a dura-máter no forame magno. O quarto segmento (V4) ascende e une-se à outra artériavertebral para constituir a artériaba­ silar; somente o quarto segmento dá origem a ramos que suprem o tronco encefálico e o cerebelo. A artéria cerebelar inferior posterior (ACIP) supre, em seu segmento proximal, a região lateral do bulbo e, em seus ramos distais,a face inferior do cerebelo. As lesões aterotrombóticas têm predileção pelos segmentos VI e V4 da artéria vertebral. O primeiro segmento pode ser acometido na origem do vaso e produzir êmbolos para a circulação posterior; o fluxo colateral da artéria vertebral contralateral ou das artérias cervical ascendente, tireocervical ou occipital geralmente é suficiente para prevenir AIT ou AVE por hipofluxo. Quando uma artéria vertebral sofre atresia e uma lesão aterotrombótica ameaça a origem da outra, a circulação colateral, que também pode incluir fluxo retrógrado a partir da artéria basilar, muitas vezes é insufi­ ciente (Figs. 370.4 e 370.9). Nesse contexto, podem ocorrer AIT por hipofluxo, consistindo em síncope, vertigem e hemiplegia al­ ternada; esse estado também prepara o terreno para trombose. A doença do quarto segmento distai da artéria vertebral pode pro­ mover a formação de trombos, que se manifestam como embolia ou com propagação, como trombose da artéria basilar. Estenose proximal à origem da ACIP pode ameaçar a região lateral do bulbo e a face posterior inferior do cerebelo. Se a artéria subclávia for ocluída proximalmente à origem da ar­ tériavertebral, há inversão na direção do fluxo sanguíneo na artéria vertebral ipsolateral. O exercício do braço ipsolateral pode aumen­ tar a demanda pelo fluxo vertebral, produzindo AIT da circulação posterior, ou “ furto subclávio” . Embora a doença ateromatosa dificilmente estreite o segundo e o terceiro segmentos da artéria vertebral, essa região está sujeita a dissecção, displasia fibromuscular e, raramente, compressão por esporões osteofíticos dentro dos forames vertebrais. A oclusão embólica ou trombose de um segmento V4 causa is­ quemia do bulbo lateral. A plêiade de vertigem, dormência da face ipsolateral e dos membros contralaterais, diplopia, rouquidão, disartria,disfagiaesíndrome de Horner ipsolateraldenomina-se síndrome bulbar lateral (ou síndrome de Wallenberg) (Fig. 370.10). A maioria dos casos resulta de oclusão da artéria vertebral ipsolateral; nos de­ mais, a oclusão da ACIP é implicada. A oclusão dos ramos pene­ trantes bulbares da artéria vertebral ou ACIP resulta em síndromes parciais. Hemiparesia não é uma manifestação de oclusão da artéria vertebral; contudo, a tetraparesiapode advir de oclusão da artéria es­ pinal anterior. Raramente, ocorre uma síndrome bulbar mediai com infarto da pirâmide e hemiparesia contralateral do braço e da perna, poupando a face. Se o lemnisco mediai e as fibras emergentes do nervo hipoglosso forem atingidos, ocorrem perda contralateral da propriocep­ ção e fraqueza ipsolateral da língua. O infarto cerebelar com edema pode acarretarparada respirató­ ria súbita devida a HIC na fossa posterior. Sonolência, sinais de Babinski, disartriae fraqueza bifacialpodem estar ausentes ou manifes­ tar-seapenas por breve período antes de ocorrer parada respiratória. Instabilidade da marcha, cefaleia, tontura, náuseas e vômitos podem ser os únicos sinais e sintomas iniciais e devem levantar suspeita dessa complicação iminente, que pode exigir descompressão neurocirúrgica, muitas vezes com prognóstico excelente. A diferenciação entre esses sintomas e os sintomas de labirintite viral pode ser um desafio, mas cefaleia, rigidez de nuca e dismetria unilateral depõem a favor de AVE. Os ramos da artéria basilar suprem a base da ponte e a região superior do cerebelo e reúnem-se em três grupos: (1) paramedianos, em número de 7 a 10, que suprem uma cunha da ponte nos dois lados da linha média; (2) circunferenciais curtos, em nú­ mero de 5 a 7, que irrigam os 66% laterais da ponte e os pedúnculos

Artéria basilar

3288

cerebelares médio e superior; e (3) circunferenciais longos bilaterais (artérias cerebelares superior e inferior anterior), que circundam a ponte e suprem os hemisférios cerebelares. Podem ocorrer lesões ateromatosas em qualquer ponto ao lon­ go do tronco da basilar, porém são mais freqüentes nos segmentos basilar proximal evertebral distai. Em geral, as lesões ocluem a arté­ riabasilar proximal e uma ou ambas as artérias vertebrais. O quadro clínico varia segundo a disponibilidade de fluxo colateral retrógrado pelas artérias comunicantes posteriores. Raramente, a dissecção de uma artériavertebralpode envolver a artériabasilare,de acordo com a localização da luz verdadeira e falsa, produzir inúmeros AVE de artérias penetrantes. Embora a aterotrombose às vezes oclua a parte distai da artéria basilar,os êmbolos cardíacos ou originados nos segmentos vertebral proximal ou basilar são mais comumente responsáveis pelas síndro­ mes do “ topo da basilar” . Uma vez que o tronco encefálico contém muitas estruturas em estreita proximidade, várias síndromes clínicas podem surgir quan­ do há isquemia, refletindo envolvimento dos tratos corticoespinhais e corticobulbares, tratos sensoriais ascendentes e núcleos de nervos cranianos (Figs. 370.11, 370.12, 370.13 e 370.14). Os sintomas de isquemia transitória ou infarto no território de artéria basilar frequentemente não indicam se a própria artéria ba­ silar ou um de seus ramos está afetado, mas essa distinção tem im­ portantes implicações terapêuticas. Contudo, éfácilreconhecer o qua­ dro de oclusão basilar completa como uma plêiade de sinais bilaterais dos tratos longitudinais (sensoriais e motores) com sinais de disfunção de nervos cranianos e do cerebelo. U m estado de “ encarceramento” (locked-in) com preservação da consciência, tetraplegia e sinais dos nervos cranianos sugere um infarto completo da ponte e do mesencéfalo inferior. O objetivo terapêutico é reconhecer uma oclusão ba­ silar iminente antes que ocorra um infarto devastador. Uma série de AIT e um AVE flutuante lentamente progressivo são extremamente significativos,pois costumam prenunciar oclusão aterotrombótica da artériavertebral distaiou basilarproximal. Os AIT na distribuição da artériabasilarproximal podem provo­ car vertigem (muitas vezes descrita pelo paciente como “ sensação de estar nadando” ,“ oscilação” ,“ deslocamento” ,“ instabilidade”ou “ sen­ sação de cabeça oca” ). Outros sintomas que alertam para trombose basilarincluem diplopia, disartria,dormência facialou periorale sin­ tomas hemissensoriais. Em geral, os sintomas de um AIT dos ramos basilares afetam um dos lados do tronco encefálico, enquanto os sin­ tomas de um AIT da artéria basilar em geral afetam ambos os lados, embora se tenha enfatizado a existência de hemiparesia “ de alerta” como sintoma inicial de oclusão basilar. Com maior frequência, os AIT, independentemente de serem secundários a oclusão iminente da artéria basilar ou de um ramo basilar, tem curta duração (5 a 30 minutos) e são repetitivos, ocorrendo várias vezes ao dia. O padrão sugere redução intermitente do fluxo. Muitos neurologistas tratam com heparina para prevenir a propagação do coágulo. A oclusão aterotrombótica da artéria basilar com infarto em ge­ ralcausa sinais bilateraisdo tronco encefálico. Paresia do olhar ou oftalmoplegia internuclear associada a hemiparesia ipsolateral podem ser as únicas manifestações de isquemia bilateral do tronco encefá­ lico. Mais frequentemente, há sinais inequívocos de doença pontina bilateral. Trombose completa da basilar encerra alta mortalidade. A oclusão de um ramo da artéria basilar em geral causa sinais e sintomas unilaterais envolvendo nervos motores, sensoriais e crania­ nos. Enquanto os sintomas permanecerem unilaterais, deve-se redu­ zira preocupação com oclusão iminente da basilar. A oclusão da artéria cerebelar superior resulta em ataxia ce­ rebelar ipsolateral acentuada, náuseas e vômitos, disartria e perda contralateral das sensações para dor e temperatura nos membros, no corpo e na face (tratos espino e trigeminotalâmico). Surdez parcial, tremor atáxico do membro superior ipsolateral, síndrome de Horner e mioclonia palatina também ocorrem raramente. Sín­ dromes parciais são freqüentes (Fig. 370.13). Com AVE’ s grandes,

Lem nisco m ediai

P irâm ide XII nervo

Trato

Oliva in ferior

Trato e spino ce re be la r ventral X nervo Trato espino ce re be la r dorsal

Trato sim pático descendente

N úcleo am bíguo - IX + X m otores

Fibras olivocerebelares

Trato solitário com núcleo N ve stibular XII nervo

Fascículo longitudinal m ediai

Síndrom e bulbar: Lateral

M ediai

Síndrome de Horner (miose, ptose, diminuição da sudorese): trato simpático

Corte axial na altura do bulbo, delineado esquematicamente à esquerda, com imagem por RM correspondente à direita. Observe que nas Figs. 370.10 a 370.14, todos os desenhos são orientados com a face dorsal embaixo, reproduzindo a orientação do tronco encefálico que é comumente vista em todos os exames de neuroimagem modernos. As regiões aproximadas envolvidas nas síndro­ mes de AVE bulbar mediai e lateral são mostradas.

Figura 370.10

descendente

Disfagia, rouquidão, paralisia do palato, paralisia da corda vocal, diminuição do reflexo do vômito: fibras emergentes do nono e décimo nervos Perda da gustação: núcleo e trato solitários Dormência do braço, do tronco ou da perna ipsolaterais: núcleos cuneiforme

Sinais e sintomas. Estruturas envolvidas:

e grácil

1. Síndrome bulbar mediai (oclusão da artéria vertebral ou de um ramo da artéria vertebral ou basilar inferior) No lado da lesão Paralisia com atrofia de metade da língua: décimo segundo nervo ipsolateral No lado oposto à lesão Paralisia do braço e da perna, poupando a face; perda da sensibilidade tátil e proprioceptiva em metade do corpo: trato piramidal e lemnisco mediai

Fraqueza da parte inferior da face: fibras do neurônio motor superior genu-

contralaterais

2. Síndrome bulbar lateral (a oclusão de um dos cinco ramos pode ser respon­ sável - artérias vertebral; cerebelar inferior posterior; bulbar lateral superior, média ou inferior) No lado da iesão Dor, dormência, alteração da sensibilidade em metade da face: trato des­ cendente e núcleo do quinto nervo

flectidas para o núcleo facial ipsolateral

No lado oposto à lesão Disfunção da sensibilidade para dor e temperatura em metade do corpo, às vezes na face: trato espinotalâmico 3. Síndrome bulbar unilateral total (oclusão da artéria vertebral): combinação das síndromes mediai e lateral

4. Síndrome pontobulbar lateral (oclusão da artéria vertebral): combinação das síndromes bulbar lateral e pontina inferior lateral 5. Síndrome da artéria basilar (a síndrome da artéria vertebral única é equiva­ lente): uma combinação de diversas síndromes do tronco encefálico, além de síndromes originadas na distribuição da artéria cerebral posterior Sinais bilaterais de tratos longitudinais (sensoriais e motores; anormalidades cerebelares e de nervos cranianos periféricos): tratos longitudinais bilaterais,

Ataxia dos membros, queda para o lado da iesão: incerto - corpo restiforme,

cerebelares e de nervos cranianos periféricos

hemisfério cerebelar, fibras cerebelares, trato espinocerebelar (?) Nistagmo, diplopia, oscilopsia, vertigem, náuseas, vômitos: núcleo vestibular

Paralisia ou fraqueza de todos os membros, além de toda a musculatura bul­ bar: tratos corticobulbar e corticoespinal bilateralmente

a tumefação e o efeito de massa podem comprimir o mesencéfalo ou provocar hidrocefalia; tais sintomas podem evoluir rapidamen­ te.Uma intervenção neurocirúrgica pode salvar a vida do paciente nesses casos. A oclusão da artéria cerebelar inferior anterior produz graus variáveis de infarto, já que as dimensões dessa artéria e o território por ela suprido variam inversamente com os da ACIP. Os principais sintomas compreendem: (1) surdez ipsolateral, fraqueza facial, ver­ tigem, náuseas e vômitos, nistagmo, zumbido, ataxia cerebelar, sín­ drome de Horner e paresia do olhar lateral conjugado; e (2) perda contralateral das sensações para dor e temperatura. Uma oclusão próximo à origem da artériapode gerar sinais do trato corticoespinal (Fig. 370.11). A oclusão de um dos ramos circunferenciais curtos da artériaba­ silarafeta os 66% laterais da ponte e o pedúnculo cerebelar médio ou superior, enquanto a oclusão de um dos ramos paramedianos afeta uma área cuneiforme em um dos lados da ponte mediai (Figs. 370.11 a 370.13).

Doenças Vasculares Encefálicas

C orpo restiform e

N úcleo e trato descendentes - V nervo

■ EXAMES DE IMAGEM

Ver também o Cap. 368. TC

As imagens por TC identificam ou excluem hemorragia como a cau­ sado AVE, e identificam hemorragias extraparenquimatosas, neopla­ sias, abscessos e outros distúrbios que simulam um AVE. As TC de cérebro obtidas nas primeiras horas após um infarto não costumam detectar qualquer anormalidade, e o infarto pode passar despercebi­ do por 24 a 48 horas. A TC pode deixar de mostrar infartos isquêmi­ cos pequenos na fossa posterior devido ao artefato ósseo; pequenos infartos na superfície cortical também podem passar despercebidos. A TC com contraste aumenta a especificidade ao mostrar cap­ tação de contraste por infartos subagudos e permitir a visualização das estruturas venosas. Combinada aos tomógrafos multidetectores mais recentes, pode-se realizar uma angio-TC (ATC) com adminis­ tração de contraste iodado IV para visualização das artérias cervicais e intracranianas, veias intracranianas, arco da aorta e até mesmo as

3289

Tratos corticoespinal e co rtico b u lb a r

Trato e spinotalâm ico

Lem nisco m ediai P edúnculo ce re b e lar m édio

Trato descendente e núcleo do V nervo

VII nervo VIII n e rv o ^

. ' ' S\

Distúrbios Neurológicos

N úcleo do VII nervo C orpo restiform e N úcleo ve stibular

C om plexo no núcleo do VI nervo S índrom e da ponte inferior Lateral

M ediai

Figura 370.11 Corte axial na altura da ponte inferior, delineado esquematicamente à esquerda, com imagem por RM correspondente à direita. São mostradas as regiões aproximadas envolvidas nas síndromes de AVE pontino inferior mediai e lateral. Sinais e sintomas. Estruturas envolvidas:

1. Síndrome pontina inferior mediai (oclusão de ramo paramediano da artéria basilar) No lado da lesão Paralisia do olhar conjugado para o lado da lesão (preservação da convergên­ cia): centro do olhar conjugado lateral Nistagmo: núcleo vestibular Ataxia dos membros e da marcha: provavelmente pedúnculo cerebelar médio Diplopia no olhar lateral: nervo abducente No lado oposto à lesão Paralisia de face, braço e perna: trato corticobulbar e corticoespinal na ponte inferior

artérias coronárias em uma sessão radiológica. A doença carotídea e as oclusões vasculares intracranianas são prontamente identificadas com estemétodo (Fig. 370.3). Após um bolo de contraste IV,também podem ser demonstrados déficits da perfusão cerebral produzidos por oclusão vascular (Fig. 370.15), que podem ser usados para predi­ zer a região cerebral infartada ea região sob risco de infarto adicional (í.e., a penumbra isquêmica) (verFisiopatologia do acidentevascular encefálico isquêmico, anteriormente). A TC também é sensível à de­ tecção de HSA (embora não sirva para excluí-la), e a ATC identifica aneurismas intracranianos facilmente (Cap. 275). Em virtude de sua rapidez e ampla disponibilidade, a TC sem contraste do encéfalo é a modalidade radiológica de escolha em pacientes com AVE agudo (Fig. 370.1), ea ATC eimagem de perfusão por TC também são com­ plementos úteis e convenientes. RM

A R M documenta de maneira fidedigna a extensão e a localização do infarto em todas as áreas do cérebro, incluindo a fossa posterior e a superfície cortical. Também identifica hemorragia intracrania­ na e outras anormalidades, porém é menos sensível que a TC para detectar sangramento agudo. Os equipamentos de R M com ímãs de força mais alta produzem imagens mais fidedignas e precisas. A imagem ponderada em difusão é mais sensível para um infarto ce­ rebral incipiente do que as seqüências de R M básicas ou a TC (Fig. 370.16), assim como a imagem de recuperação de inversão com ate­ 3290

C erebelo

F ascículo longitudinal m ediai

Deficiência das sensações tátil e proprioceptiva em metade do corpo: lemnisco mediai

2. Síndrome pontina inferior lateral (oclusão da artéria cerebelar inferior anterior) No lado da lesão Nistagmo horizontal e vertical, vertigem, náuseas, vômitos, oscilopsia: nervo ou núcleo vestibular Paralisia facial: sétimo nervo

Paralisia do olhar conjugado para o lado da lesão: centro do olhar conjugado lateral

Surdez, zumbido: nervo auditivo ou núcleo coclear Ataxia: pedúnculo cerebelar médio e hemisfério cerebelar Deficiência da sensibilidade na face: trato descendente e núcleo do quinto nervo

No lado oposto à lesão Deficiência da sensibilidade para dor e temperatura em metade do corpo (pode incluir a face): trato espinotalâmico

nuação do líquido (FLAIR) (Cap. 368). Por meio da administração IV do contraste gadolínio, realizam-se exames da perfusão por RM. As regiões encefálicas que mostram baixa perfusão, mas nenhuma anormalidade na difusão são uma medida equivalente da penum­ bra isquêmica (ver “ Fisiopatologia do acidente vascular encefálico isquêmico” ,anteriormente, e Fig. 370.16), e os pacientes que exibem grandes regiões de desigualdade da difusão-perfusão podem ser melhores candidatos a revascularização aguda. A angiorressonân­ cia magnética (ARM) é altamente sensível para estenose da artéria carótida interna extracraniana e dos grandes vasos intracranianos. Com graus mais altos de estenose, a A R M tende a superestimar o grau de estenose em comparação com a angiografia convencional por raios X. A R M com saturação de gordura é uma seqüência usa­ da para se visualizar dissecção de artérias extra ou intracranianas. Esta técnica sensível delineia o sangue coagulado dentro da parede vascular dissectada. A R M é menos sensível que a TC para produtos sanguíneos agu­ dos, e émais dispendiosa, mais demorada e menos acessível. A claus­ trofobia também limita sua aplicação. A maioria dos protocolos de AVE agudo usa a TC em virtude dessas limitações. Contudo, a RM mostra-se útilapós o período agudo porque define mais claramente a extensão da lesão tecidual e discrimina entre regiões novas e antigas de infarto cerebral. A R M pode ter utilidade especial nos pacientes com AIT: também tem maior probabilidade de identificar infartos novos, os quais são um forte fatorpreditivo de AVE subsequente.

Tratos co rtico e sp in al e cortico p o n tin o Lem nisco m ediai

Lobo tem poral

V nervo

\\ f ) Ponte média m éd4 ia É*

V

Lem nisco lateral

1

,v/h cra cranianos

Pedúnculo cerebelar m édio

/

t

N úcleo m otor do V nervo C erebelo

N úcleo sensorial do V nervo P edúnculo ce re b e lar su p e rio r

Fascículo longitudinal m ediai

S índrom e da ponte m édia

i .. Lateral !__________ Figura 370.12

M ediai

__

Corte axial na altura da ponte média, delineado esquematica-

mente à esquerda, com imagem por RM correspondente à direita. São mostradas as regiões aproximadas envolvidas nas síndromes de AVE mesopontino mediai e iateral.

Sinais e sintomas Estruturas envolvidas: 1. Síndrome mesopontina mediai (ramo paramediano da artéria basilar média) No lado da lesão Ataxia dos membros e da marcha (mais proeminente no comprometimento bilateral): núcleos da ponte No lado oposto à lesão Paralisia de face, braço e perna: trato corticobulbar e corticoespinal Deficiência variável das sensações tátil e proprioceptiva quando a lesão se estende posteriormente: lemnisco mediai

2. Síndrome mesopontina lateral (artéria circunferencial curta) No lado da lesão Ataxia dos membros: pedúnculo cerebelar médio Paralisia dos músculos da mastigação: fibras motoras ou núcleo do quinto nervo craniano

Deficiência da sensibilidade no lado da face: fibras sensoriais ou núcleo do quinto nervo

No lado oposto à lesão Deficiência das sensações para dor e temperatura nos membros e no tron­ co: trato espinotalâmico

Angiografia cerebral

Técnicas ultrassonográficas

A angiografia cerebral convencional por raios X é o padrão-ouro para a identificação e quantificação de estenoses ateroscleróticas das artérias cerebrais e para a identificação e caracterização de outras patologias, como aneurismas, vasospasmo, trombos intraluminais, displasia fibromuscular, fístula arteriovenosa, vasculite e canais co­ laterais de fluxo sanguíneo. Podem-se usar as técnicas endovascu­ lares, que estão evoluindo rapidamente, para instalar stents dentro de vasos intracranianos delicados, realizar angioplastia com balão de lesões estenóticas, tratar aneurismas intracranianos por embo­ lização e abrir vasos ocluídos no AVE agudo com dispositivos de trombectomia mecânica. Ensaios clínicos randomizados sustentam o uso de agentes trombolíticos administrados por via intra-arterial a pacientes com AVE agudo da ACM, mostrando que os vasos são efetivamente recanalizados, e obtém-se uma melhora dos resultados clínicos dentro de 90 dias. A angiografia combinada com técnicas endovasculares para revascularização está se tornando rotineira nos EUA e na Europa e,provavelmente em breve, no Japão. Os hospitais com capacidade para executar essas técnicas são chamados centros abrangentes de AVE, denominação que os distingue dos hospitais es­ pecializados em AVE que administram rtPA IV mas não realizam terapia endovascular. A angiografia convencional encerra riscos de lesão arterial, hemorragia inguinal, AVE embólico e insuficiência renal secundária à nefropatia por contraste; portanto, deve se reser­ vada a situações em que os métodos menos invasivos sejam inade­ quados.

Uma estenose na origem da artéria carótida interna pode ser identi­ ficada e quantificada de maneira confiável por uma ultrassonografia que combine a imagem ultrassonográfica em modo B com Doppler para se avaliar a velocidade de fluxo (ultrassonografia “ dúplex” ).A avaliação com Doppler transcraniano (DTC) do fluxo na ACM, ACA e ACP e do fluxo vertebrobasilar também é útil. Esta última técnica pode detectar lesões estenóticas nas grandes artérias intracranianas, pois taislesões aumentam a velocidade do fluxo sistólico. Além dis­ so, o DTC pode ser útil na trombólise e melhorar a recanalização de artérias de grande calibre após a administração de rtPA; o benefício clínico potencial desse tratamento constitui o objeto de estudo em andamento. Em muitos casos, a A R M combinada com a ultrassono­ grafiacarotídea e transcraniana elimina a necessidade da angiografia radiográfica convencional na avaliação de estenose vascular. Como alternativa, pode-se realizar angio-TC de toda a cabeça e do pescoço durante o exame de imagem inicialdo AVE agudo. Como esse exame avalia todo o sistema arterial relevante para AVE, exceto o coração, boa parte da investigação do AVE pode ser concluída com esse único exame neurorradiológico. Técnicas de perfusão

As técnicas com xenônio (principalmente TC por xenônio) e a PET quantificam o fluxo sanguíneo cerebral. Estes recursos geralmente são usados para fins de pesquisa (Cap. 368), mas podem ser úteis na determinação da importância de estenose arterial e no planejamento

N úcleos da ponte e fib ra s p o n tocerebelares

Trato cortico e sp in al Lobo tem poral Lem nisco m ediai

Feixe te g m e n ta r central

Distúrbios Neurológicos

Lem nisco lateral Trato espinotalâm ico Fascículo longitudinal m ediai

Pedúnculo ce re b e lar su p e rio r

S índrom e pontina su p e rio r: j 1U

Lateral

M ediai

Figura 370.13 Corte axial na altura da ponte superior, delineado esquematicamente à esquerda, com imagem por RM correspondente à direita. São mostradas as regiões aproximadas envolvidas nas síndromes de AVE pontino superior mediai e lateral. Sinais e sintomas. Estruturas envolvidas-,

1.Síndrome pontina superior mediai (ramos paramedianos da artéria basilar su­ perior) No lado da lesão Ataxia cerebelar (provavelmente): pedúnculos cerebelares superior e/ou médio

Oftalmoplegia internuclear: fascículo longitudinal mediai Síndrome mioclônica, palato, faringe, pregas vocais, aparelho respiratório, face, aparelho ocuiomotor, etc.: localização incerta - feixe tegmentar cen­ tral, projeção denteada, núcleo olivar inferior

No lado oposto à lesão Paralisia de face, braço e perna: trato corticobulbar e corticoespinal Raramente são afetados tato, vibração e propriocepção: lemnisco mediai

da cirurgia de revascularização. As técnicas de SPECT eperfusão por R M descrevem o fluxo sanguíneo cerebral relativo. Como a TC éusa­ da como modalidade radiológica inicialpara um AVE agudo, alguns centros combinam a angio-TC e a perfusão por TC com a TC sem contraste. A imagem de perfusão por TC aumenta a sensibilidade da detecção de isquemia, e pode medir a penumbra isquêmica (Fig. 370.15). Como alternativa, pode-se combinar a perfusão por R M com a difusão por R M para identificar a penumbra isquêmica como a área de desigualdade entre as duas seqüências de imagem (Fig. 370.16). A capacidade de delinear a penumbra isquêmica possibilita uma seleção mais criteriosa dos pacientes que poderão se beneficiar de intervenções agudas como a trombólise, trombectomia, ou estra­ tégias experimentais de neuroproteção. HEMORRAGIA INTRACRANIANA

As hemorragias são classificadas por sua localização e pela patolo­ gia vascular subjacente. Sangramento dentro dos espaços subdural e extradural é produzido principalmente por traumatismo. A HSA é produzida por traumatismo e ruptura de aneurismas intracranianos (Cap. 275). Aqui, trataremos das hemorragias intraparenquimatosa e intraventricular. ■ DIAGNÓSTICO

A hemorragia intracraniana muitas vezes é descoberta na TC do crâ­ nio sem contraste durante a avaliação aguda de um AVE. Como é 3292

2.Síndrome pontina superior lateral (síndrome da artéria cerebelar superior) No lado da lesão Ataxia dos membros e da marcha, queda para o lado da lesão: pedúncu­ los cerebelares médio e superior, superfície superior do cerebelo, núcleo denteado Tontura, náuseas, vômitos; nistagmo horizontal: núcleo vestibular Paresia do olhar conjugado (ipsolateral): olhar contralateral pontino Desvio assimétrico: incerto Miose, ptose, diminuição da sudorese na face (síndrome de Horner): fibras simpáticas descendentes Tremor: localização incerta - núcleo denteado, pedúnculo cerebelar superior

No lado oposto à lesão Deficiência das sensações para dor e temperatura na face, nos membros e no tronco: trato espinotalâmico Deficiência das sensações tátil, vibratória e proprioceptiva, mais na perna do que no braço (há uma tendência a incongruência entre os déficits da dor e do tato): lemnisco mediai (parte lateral)

mais sensível que a R M de rotina para a detecção de sangue agudo, a TC é o método preferido durante a avaliação aguda do AVE (Fig. 370.1). A localização da hemorragia estreitao diagnóstico diferencial a algumas entidades. O Quadro 370.5 citaas causas e os espaços ana­ tômicos envolvidos nas hemorragias. ■ TRATAMENTO DE EMERGÊNCIA

Deve-se dar atenção estreita ao controle das vias respiratórias, pois redução do nível de consciência é comum e, em muitos casos, pro­ gressiva. A pressão arterial inicial deve ser mantida até que os resul­ tados da TC sejam revistos. A expansão do volume de hemorragia está associada a uma elevação da pressão arterial, porém ainda não foiesclarecido se a redução da pressão arterialdiminui o crescimento do hematoma. U m ensaio clínico recente de 60 pacientes mostrou que é possível reduzir com segurança a pressão arterial na hemor­ ragia intraparenquimatosa cerebral (HIC) espontânea aguda com o uso de nicardipino, formando a base para um ensaio clínico central planejado validado para a detecção de um melhor desfecho clínico. Outro ensaio clínico [Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial (INTERACT)] randomizou pacienteshi­ pertensos com HIC espontânea para manter a pressão arterialsistóli­ ca (PAS) inferior a 180 m m H g versus PAS inferior a 140 m m Hg com o uso de anti-hipertensivos IV. Houve uma diminuição estatística no crescimento do hematoma e uma redução do edema peri-hematoma nos pacientes com meta de pressão arterial mais baixa. Ainda não foi

III nervo

N úcleo rubro

Pedúnculo cerebral S ubstância negra

Lem nisco m ediai

N úcleo do III nervo

S ubstância cinzenta periaquedutal A q u e d u to cerebral

C olículo su p e rio r

Síndrom e m esencefálica: !

Lateral

M ediai

Corte axial na altura do mesencéfalo, delineado esquematicamente à esquerda, com imagem por RM correspondente à direita. São mostradas as regiões aproximadas envolvidas nas síndromes de AVE mesencefálico mediai e lateral.

Figura 370.14

Sinais e sintomas. Estruturas envolvidas.

1. Síndrome mesencefálica mediai (ramos paramedianos das artérias basilar su­ perior e cerebral posterior proximal) No lado da lesão Olho “para baixo e para fora” secundário ã ação desimpedida do quarto e sexto nervos cranianos, com pupila dilatada e irresponsiva: fibras do terceiro nervo

No lado oposto à lesão Paralisia da face, do braço e da perna: trato corticobulbar e corticoespinal descendo no pedúnculo cerebral

2, Síndrome mesencefálica lateral (síndrome de pequenas artérias penetrantes oriundas da artéria cerebral posterior) No lado da lesão Olho “para baixo e para fora” secundário à ação desimpedida do quarto e sexto nervos cranianos, com pupila dilatada e irresponsiva: fibras do terceiro nervo e/ou núcleo do terceiro nervo

No lado oposto à lesão Hemiataxia, hipercinesias, tremor: núcleo rubro, via dentatorrubrotalâmica

estabelecido se essas reduções no crescimento do hematoma irão se traduzir em benefício clínico. Até que sejam obtidos mais resultados, recomenda-se manter a pressão arterial média (PAM) abaixo de 130 mmHg, a não ser que haja suspeita de elevação da PIC. Em pacien­ tes com monitores de PIC, as recomendações atuais são de manter a pressão de perfusão cerebral (PAM-PIC) acima de 60 m m H g (isto é, deve-se reduzir a PAM para esse alvo se a pressão arterial estiver elevada). A pressão arterial deve ser reduzida com fármacos IV não va­ sodilatadores, como nicardipino, labetalol ou esmolol. Os pacientes com hemorragias cerebelares ou com depressão do estado mental e evidências radiográficas de hidrocefalia devem ter avaliação neurocirúrgica urgente. Com base no exame clínico e nos achados da TC, podem ser necessários exames de imagem adicionais, como a R M ou a angiografia. Os pacientes estuporosos ou comatosos geralmente recebem tratamento presuntivo para HIC, com intubação traqueal e hiperventilação, administração de manitol e elevação da cabeceira do leitoenquanto se solicita um parecer da cirurgia (Cap. 275).

netrante profunda do cérebro. Os locais mais comuns são os núcleos da base (especialmente o putame), o tálamo, o cerebelo e a ponte. Quando ashemorragias ocorrem em outras áreas cerebraisou em pa­ cientes não hipertensos, deve-se dar maior consideração a distúrbios hemorrágicos, neoplasias, malformações vasculares e outras causas. As artériaspequenas nessas áreas parecem ser mais propensas alesão vascular induzida por hipertensão. A hemorragia pode ser pequena, ou um coágulo grande pode formar-se e comprimir o tecido adja­ cente, causando herniação e morte. O sangue pode dissectar até o espaço ventricular, o que aumenta substancialmente a morbidade e pode causar hidrocefalia. A maioria das hemorragias intraparenquimatosas hipertensivas desenvolve-se ao longo de 30 a 90 minutos, enquanto aquelas asso­ ciadas a terapia anticoagulante pode evoluir por até24 a 48 horas. Em 48 horas, os macrófagos começam a fagocitar a hemorragia na sua superfície externa. Após 1 a 6 meses, a hemorragia em geral terá se resolvido até uma cavidade alaranjada em forma de fenda, revestida com cicatrizgliale macrófagos repletos de hemossiderina.

■ HEMORRAGIA INTRAPARENQUIMATOSA

Manifestações clínicas

A HIC é o tipo mais comum de hemorragia intracraniana. Repre­ senta cerca de 10% de todos os AVE e está associada a uma taxa de letalidade de 50%. As taxas de incidência são particularmente altas em asiáticos enegros. Hipertensão arterial,traumatismo e angiopatia amiloide cerebral causam a maioria dessas hemorragias. Idade avan­ çada e consumo intenso de álcoolelevam o risco,e o uso de cocaína e metanfetamina é uma das causas mais importantes no jovem. Hemorragia intraparenquimatosa hipertensiva Físiopatologia A hemorragia intraparenquimatosa hipertensiva ge­

ralmente resulta de ruptura espontânea de uma pequena artéria pe­

Doenças Vasculares Encefálicas

Trato espinotalâm ico

Embora não esteja particularmente associa­ da ao esforço, as HIC quase sempre ocorrem enquanto o paciente está acordado e, às vezes, durante o estresse. A hemorragia geral­ mente apresenta-se como o início abrupto de um déficitneurológico focal. Crises epilépticas são incomuns. Geralmente, o déficit focal piora de maneira contínua durante 30 a 90 minutos e está associado em nível de consciência decrescente e sinais de HIC, como cefaleia evômitos. O putame é o local mais comum de hemorragia hipertensiva, e a cápsula interna adjacente geralmente é lesionada (Fig. 370.17). Portanto, hemiparesia contralateral é o sinal sentinela. Quando leve, a face enfraquece em um lado durante 5 a 30 minutos, a fala torna-se incompreensível, o braço e a perna enfraquecem gradualmente e 3293

r I

Distúrbios Neurológicos Figura 370.15 AVE agudo da artéria cerebral média (ACM) esquerda com hemiplegia direita mas linguagem preservada. A. Mapa por TC do tempo de

trânsito médio da perfusão mostrando retardo da perfusão na distribuição da ACM esquerda (azul). B. Região prevista de infarto (vermelho) e penumbra (verde) com base em dados da perfusão da TC. C . Angiografia convencional mostrando oclusão da bifurcação carótida interna-ACM esquerda (painelà esquerda) e revascularização

os olhos desviam-se para o lado oposto da hemiparesia. A paralisia pode piorar até que os membros afetados se tornem flácidos ou em extensão rígida. Quando as hemorragias são grandes, a sonolência leva ao estupor à medida que surgem sinais de compressão do tron­ co encefálico superior. Sobrevêm coma, acompanhado de respiração profunda, irregular e intermitente, pupila ipsolateral dilatada e fixa e rigidez de descerebração. Nos casos mais leves, o edema no tecido cerebral adjacente pode causar deterioração progressiva ao longo de 12 a 72 horas. As hemorragias talâmicas também produzem hemiplegia ou he­ miparesia contralateralpor compressão ou dissecção atéa cápsula in­ terna adjacente. Em geral,há um déficitsensorial proeminente envol­ vendo todas as modalidades. Afasia, frequentemente com repetição preservada, pode ocorrer após hemorragia no tálamo dominante, e apraxia construcional ou mutismo ocorre em alguns casos de hemor­ ragia não dominante. Também pode haver um defeito dos campos visuaishomônimos. As hemorragias talâmicas causam várias pertur­ bações oculares típicas em virtude da extensão inferiormente para o mesencéfalo rostral. Essas perturbações incluem desvio dos olhos para baixo e para dentro, de modo que eles parecem estar olhando para o nariz, pupilas anisocóricas com ausência da reação fotomo-

3294

dos vasos após trombectomia bem-sucedida 8 h depois do início dos sintomas de AVE (painel à direita). D. Coágulo removido com um dispositivo de trombectomia (L5, Concentric Medicai, Inc.). E . TC do encéfalo 2 dias depois; observe o infarto na região prevista em B mas preservação da região da penumbra pela revascularização bem-sucedida.

tora, desvio assimétrico para baixo e medialmente do olho oposto à hemorragia, síndrome de Horner ipsolateral,ausência de convergên­ cia, paralisia do olhar vertical e nistagmo de retração. Os pacientes podem depois apresentar uma síndrome de dor contralateral crônica (síndrome de Déjerine-Roussy). Nas hemorragias pontinas, geralmente ocorre coma profundo com tetraplegia em questão de minutos. Com frequência, há rigidez de descerebração proeminente e pupilas “ puntiformes”(1 mm) que reagem à luz. Há comprometimento dos movimentos oculares hori­ zontais reflexos suscitados por rotação da cabeça (manobra oculocefálicaou dos olhos de boneca) ou por irrigação das orelhas com água gelada (Cap. 274). Hiperpneia, hipertensão arterialgrave e hiperidrose são comuns. A morte com frequência ocorre em algumas horas, mas pequenas hemorragias são compatíveis com a sobrevida. As hemorragias cerebelares costumam desenvolver-se ao longo de várias horas e se caracterizam por cefaleia occipital, vômitos repe­ tidoseataxiada marcha. Nos casos leves,pode não haver outros sinais neurológicos além de ataxia da marcha. A tontura ou vertigem pode ser proeminente. Com frequência há paresia do olhar lateralconjuga­ do em direção ao lado da hemorragia, desvio forçado dos olhos para o lado oposto, ou paralisia do sexto nervo ipsolateral. Sinais oculares

Outras causas de hemorragia intracerebral

Doenças Vasculares Encefálicas

A angiopatia amiloide cerebral é uma doença do idoso na qual ocor­ re degeneração arteriolar e o amiloide deposita-se nas paredes das artérias cerebrais. A angiopatia amiloide causa hemorragias lobares únicas e recorrentes e provavelmente é a causa mais comum de he­ morragia lobar no idoso. Responde por algumas hemorragias intra­ cranianas associadas a trombólise IV instituída para um IAM. Pode-se suspeitar desse distúrbio em pacientes que se apresentam com várias hemorragias (e infartos) ao longo de alguns meses ou anos, ou em pacientes com “ micro-hemorragias” vistas nas seqüências de R M cerebral sensíveis a hemossiderina, mas ele é diagnosticado definiti­ vamente por demonstração patológica à coloração com vermelho do Congo de amiloide nos vasos cerebrais. Variações alélicas e2 e e4 do gene da apolipoproteína E estão associadas a risco mais alto de he­ morragia lobar recorrente e,portanto, podem ser marcadores da an­ giopatia amiloide. Atualmente, não há tratamento específico, porém os agentes antiplaquetários e anticoagulantes costumam serevitados. A cocaína e a metanfetamina constituem causas freqüentes de AVE em pacientes jovens (menos de 45 anos). A HIC, o AVE isquê­ mico e a HSA estão associados ao uso de estimulantes. Os achados angiográficos variam desde artérias totalmente normais à oclusão ou estenose de grandes vasos, vasospasmo, ou alterações compatí­ veis com vasculopatia. O mecanismo do AVE relacionado com simpaticomiméticos é desconhecido, mas a cocaína aumenta a ativida­ de simpática, causando hipertensão aguda e, às vezes, grave, e isto Figura 370.16 RM de acidente vascular encefálico agudo. A. Imagem pon­ pode provocar hemorragia. Pouco mais de metade das hemorragias derada em difusão (DWI) de RM de uma mulher de 82 anos de idade, 2,5 horas após intracranianas relacionadas com estimulantes é intracerebral, e as o início de fraqueza do lado direito e afasia, revelando difusão restrita dentro dos núcleos da base esquerdos e cápsula interna [regiões coloridas). B. Defeito de perfu­ demais são subaracnóideas. Nos casos de HSA, geralmente é iden­ são dentro do hemisfério esquerdo (sinal colorido) após a administração de contraste tificado um aneurisma sacular. Supõe-se que a hipertensão aguda de gadolínio por injeção IV. A discrepância entre a região de perfusão deficiente cause a ruptura do aneurisma. mostrada em S e o déficit de difusão mostrado em A é denominada desequilíbrio de O traumatismo cranianoencefálico muitas vezes causa hemor­ difusão-perfusãoe fornece uma estimativa da penumbra isquêmica. Sem tratamento ragia intracraniana. Os locais comuns são intracerebrais (especial­ específico, a região de infarto expande-se até grande parte do déficit de perfusão ou mente os lobos temporal e frontal inferior) e nos espaços subaractodo ele. C. Angiografia cerebral da artéria carótida interna esquerda dessa paciente, noide, subdural e extradural. Deve-se considerar traumatismo em antes (à esquerda) e depois (à direita) de embolectomia endovascular bem-sucedida. todo paciente com déficit neurológico agudo inexplicado (hemipa­ A oclusão está dentro do ramo terminal da carótida. D. Imagem FLAIR obtida 3 dias resia, estupor ou confusão), particularmente se o déficit tiver ocor­ depois, mostrando uma região de infarto (indicada em branco), que corresponde à rido no contexto de uma queda (Cap. 378). imagem DWI inicial em A, porém nem toda a área de risco mostrada em B, suge­ As hemorragias intracranianas associadas à terapia anticoagurindo que a embolectomia bem-sucedida preservou uma grande região de tecido lantepodem ocorrer em qualquer localização; com frequência são lo­ cerebral do infarto. (Cortesia de Gregory Albers, MD, Stanford University; com au­ bares ou subdurais. As HIC relacionadas com anticoagulação podem torização.) evoluir lentamente, durante 24 a 48 horas. A coagulopatia e trombocitopenia devem ser revertidas rapidamente, conforme descrevemos adiante. Uma HIC associada a distúrbios hematológicos (leucemia, anemia aplásica, púrpura trombocitopênica) pode ocorrer em qual­ menos freqüentes incluem blefarospasmo, fechamento involuntário quer local e apresentar-se como inúmeras HIC. Sangramento na pele de um olho, oscilação ocular e desvio assimétrico. Podem ocorrer di­ e nas mucosas costuma ser evidente e oferece um indício do diag­ sartriae disfagia. À medida que as horas passam, o paciente frequen­ nóstico. temente torna-se estuporoso e depois comatoso por compressão do Hemorragia dentro de um tumor cerebral pode ser a primeira tronco encefálico ou hidrocefaliaobstrutiva; uma evacuação cirúrgica manifestação de neoplasia. O coriocarcinoma, melanoma maligno, imediata antes de compressão do tronco encefálico pode salvar a vida carcinoma de células renais e carcinoma broncogênico estão entre os do paciente. A hidrocefalia por compressão do quarto ventrículo é tumores metastáticos mais comuns associados a HIC. O glioblastoaliviadapor drenagem ventricularexterna, mas a evacuação definitiva ma multiforme em adultos e o meduloblastoma em crianças também do hematoma é essencial para a sobrevida. Se os núcleos cerebelares podem teráreas de HIC. profundos forem poupados, é comum recuperação plena. A encefalopatia hipertensiva é uma complicação da hipertensão maligna. Nesta síndrome aguda, a hipertensão grave está associa­ Hemorragia lobar da a cefaleia, náuseas, vômitos, crises epilépticas, confusão, estupor Os sinaisesintomas aparecem durante vários minutos. A maioria das e coma. Podem ocorrer sinais neurológicos focais ou de lateraliza­ hemorragias lobares épequena e causa uma síndrome clínicarestrita, ção, transitórios ou permanentes, mas são infrequentes, e sugerem a qual simula um êmbolo para uma artéria que supre um lobo. Por alguma outra doença vascular (hemorragia, embolia ou trombose exemplo, o principal déficitneurológico de uma hemorragia occipital aterosclerótica). Há hemorragias e exsudatos retinianos, papiledema é hemianopsia; de uma hemorragia temporal esquerda, afasia e deli- (retinopatia hipertensiva) e evidências de doença renal e cardíaca. rium;de uma hemorragia parietal,hemiperda sensorial; e de uma he­ Na maioria dos casos, a PIC e os níveis de proteína do LCS estão morragia frontal, fraqueza do braço. As hemorragias grandes podem elevados. A R M do cérebro mostra um padrão de edema cerebral estar associadas a estupor ou coma se comprimirem o tálamo ou o posterior (occipital > frontal), que é reversível e denominado leuco­ mesencéfalo. A maioria dos pacientes com hemorragias lobares tem encefalopatiaposterior reversível. A hipertensão pode ser essencial ou cefaleias focais, e mais de metade apresenta vômitos ou sonolência. secundária a doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, toxemia aguda da gravidez, feocromocitoma ou a outras causas. A redução da Rigidez de nuca e crises epilépticas são incomuns.

3295

T QUADRO 370.6

Causas de hemorragia intracraniana

1 Causa

Distúrbios Neurológicos

Localização

C om entários

Traumatismo craniano

Intraparenquimatosa: lobos frontais, lobos tem porais anteriores; subaracnoide

Lesão em golpe e contragolpe durante desaceleração cerebral

Hemorragia hipertensiva

Putame, globo pálido, tálam o, hemisfério cerebelar, ponte

Hipertensão crônica produz hem orragia de vasos pequenos (cerca de 100 jxm) nessas regiões

Transformação de AVE isquêm ico prévio

Núcleos da base, regiões subcorticais, lobar

Ocorre em 1 a 6% dos AVE isquêm icos, com predileção pelos infartos hem isféricos grandes

Tumor cerebral m etastático

Lobar

Câncer de pulmão, coriocarcinom a, melanoma, carcinom a de células renais, câncer de tireoide, m ixom a atrial

Coagulopatia

Qualquer uma

Causa incomum ; com frequência associada a AVE prévio ou anomalia vascular subjacente

Droga

Lobar, subaracmde

Cocaína, anfetamma, fenilpropanolam ina

M alform ação arteriovenosa

Lobar, intraventricular, subaracnoide

Risco de sangram ento é cerca de 2 a 4% ao ano

Aneurisma

Subaracnoide, intraparenquim atosa, raramente subdural

Aneurism as m icóticos e não m icóticos

Angiopatia amiloide

Lobar

Doença degenerativa dos vasos intracranianos; ligada à doença de Alzheimer, rara em pacientes < 60 anos

Angioma cavernoso

Intraparenquim atosa

Vários angiom as cavernosos ligados a mutações dos genes K RIT1,C C M 2ePD C D10

Fístula arteriovenosa durai

Lobar, subaracnoide

Produz sangram ento por hipertensão venosa

Telangiectasias capilares

Em geral no tronco encefálico

Causa rara de hemorragia

pressão arterial reverte o processo, mas pode ocorrer um AVE, espe­ cialmente se a pressão arterialfor reduzida com rapidez excessiva. O exame patológico revela edema cerebral multifocal a difuso e hemor­ ragias de vários tamanhos, de petequiais a maciças. À microscopia, há necrose das arteríolas,infartos cerebrais diminutos e hemorragias. A expressão encefalopatia hipertensiva deve ser reservada para esta síndrome, e não para cefaleias recorrentes crônicas, tontura, AIT re­ correntes, ou AVE pequenos que muitas vezes ocorrem associados a hipertensão arterial. Hemorragia intraventricularprimária é rara. Geralmente começa dentro da substância do cérebro e dissecta até o sistema ventricu­ lar, sem deixar sinais de hemorragia intraparenquimatosa. De outro modo, o sangramento pode originar-se das veias periependimárias. A vasculite, em geral poliarterite nodosa ou lúpus eritematoso, pode provocar hemorragia em qualquer região do sistema nervoso cen­ tral; a maioria das hemorragias está associada a hipertensão, mas a própria arteritepode causar sangramento por ruptura da parede vas­ cular. Quase 50% dos pacientes com hemorragia intraventricularpri­ mária apresentam uma fonte identificável de sangramento detectada na angiografia convencional. A sepse pode causar hemorragias pete­ quiais pequenas por toda a substância branca cerebral. A doença de moyamoya, basicamente doença arterial oclusiva que causa sintomas isquêmicos, àsvezes produz hemorragia intraparenquimatosa, sobre­ tudo em jovens. As hemorragias na medula espinal costumam advir de uma M A V ou tumor metastático. A hemorragia espinal extradural produz uma síndrome rapidamente progressiva de compressão da medula espinal ou de raízes nervosas (Cap. 377). As hemorragias medulares geralmente apresentam-se com dor no dorso e alguma manifestação de mielopatia. Avaliação laboratorial e neurorradiológica

Os pacientes devem realizar exames rotineiros de bioquímica san­ guínea e testeshematológicos. A contagem plaquetária e o TAP/PTT são importantes para a identificação de coagulopatias. A TC detecta de maneira confiável hemorragias focais agudas no espaço supratentorial. Hemorragias pontinas pequenas podem não ser identificadas em virtude do movimento e de artefato induzido pelo osso, que obscurece as estruturas na fossa posterior. Após as primeiras 2 semanas,

3296

os valores de atenuação dos raios X do sangue coagulado diminuem até que ele se torna isodenso com o cérebro circundante. O efeito de massa e o edema podem permanecer. Em alguns casos, uma orla circundante de captação de contraste aparece após 2 a 4 semanas e pode persistir por meses. A RM, embora mais sensível para delinear as lesões da fossa posterior, geralmente é desnecessária na maioria dos casos. Imagens de sangue fluindo na R M podem identificar uma M A V como a causa da hemorragia. A RM, a angio-TC e a angiografia convencional são usadas quando a causa da hemorragia intracrania­ na é incerta, particularmente se o paciente for jovem ou não tiver hipertensão e o hematoma não estiver em um dos 4 locais habituais de hemorragia hipertensiva. A TC pós-contraste pode revelar realce do hematoma agudo, sig­ nificando a ocorrência de sangramento por ocasião do exame; esse “ sinal do ponto”prevê um aumento da mortalidade. Alguns centros realizam rotineiramente a TC e a angiografia por TC com TC pós-contraste em uma sessão para identificar rapidamente qualquer etiologia macrovascular da hemorragia e fornecer, ao mesmo tempo, informações de prognóstico. Como os pacientes apresentam sinais neurológicos focais e rebaixamento da consciência, e muitas vezes exibem sinais de HIC, deve-se evitar a punção lombar, pois esta po­ deria induzir herniação cerebral.

TRATAMENTO

Hemorragia intracraniana

TRATAMENTO AGUDO Quase 50% dos pacientes com HIC hiper­

tensiva morrem, mas outros têm uma recuperação boa a total se sobreviverem à hemorragia inicial. O sistema de escore para HIC (Quadro 370.7) é uma medida validada, que tem utilidade para predição da mortalidade e desfechos clínicos. Qualquer co­ agulopatia identificada deve ser revertida tão logo possível. Em pacientes em uso de AVK, pode-se obter reversão mais rápida da coagulopatia por infusão de concentrados de complexo da pro­ trombina, que podem ser administrados rapidamente, seguidos de plasma fresco congelado e vitamina K. Quando a HIC está as­ sociada a trombocitopenia (contagem plaquetária < 50.000/ (xL),

é indicada a transfusão de plaquetas frescas. O papel de ensaios de inibição plaquetária de urgência na decisão de transfusão de plaquetas ainda não está bem esclarecido. Atualmente, há pouco a fazer acerca da própria hemorragia. Os hematomas podem expandir-se durante várias horas após a hemorragia inicial, portanto o tratamento da hipertensão grave parece ser razoável para prevenir a progressão do hematoma. U m ensaio clínico de fase 3 do tratamento com fator Vila recombi­ nante reduziu a expansão do hematoma; entretanto, não houve melhora dos desfechos clínicos, de modo que, no momento atual, não se pode recomendar o uso desse fármaco. A evacuação dos hematomas supratentoriais não parece me­ lhorar o prognóstico. O estudo International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH) indicou aleatoriamente 1.033 pacientes com HIC supratentorial para evacuação cirúrgica pre­ coce ou tratamento clínico inicial. Não se observou benefício no braço de cirurgia precoce, embora a análise tenha sido compli­ cada pelo fato de que 26% dos pacientes no grupo de tratamento clínico inicialforam submetidos a cirurgia subsequente em razão de deterioração neurológica. No total, esses dados não apóiam uma avaliação cirúrgica rotineira de hemorragias supratentoriais; contudo, muitos centros operam os pacientes que apresentam de­ terioração neurológica progressiva. As técnicas cirúrgicas conti­ nuam a evoluir,ea evacuação endoscópica minimamente invasiva de um hematoma talvez se mostre benéfica em estudos futuros. Para as hemorragias cerebelares, deve-se consultar imedia­ tamente um neurocirurgião para ajudar na avaliação; a maioria dos hematomas cerebelares com diâmetro > 3 cm precisará de evacuação cirúrgica. Se o paciente estiver alerta, sem sinais focais do tronco encefálico e se o hematoma tiver diâmetro < 1 cm, a remoção cirúrgica geralmente é desnecessária. Os pacientes com hematomas entre 1 e 3 cm precisam de observação cuidadosa para sinais de depressão da consciência e insuficiência respirató­ riasúbita. O tecido ao redor de hematomas é deslocado e comprimido, mas não necessariamente infartado. Por conseguinte, nos sobre­ viventes, costuma ocorrer uma melhora acentuada à medida que

Doenças Vasculares Encefálicas

Figura 370.17 Hemorragia hipertensiva. TC transaxial sem contraste através da região dos núcleos da base revela hematoma envolvendo o putame esquerdo em paciente com início rapidamente progressivo de hemiparesia direita.

o hematoma é reabsorvido e o tecido adjacente recupera sua fun­ ção. Tratamento cuidadoso do paciente durante a fase aguda da hemorragia pode possibilitar uma recuperação considerável. Surpreendentemente, a PIC é normal até mesmo com gran­ des hemorragias intraparenquimatosas. Contudo, se o hematoma causar desvio significativo das estruturas na linha média com resultante rebaixamento da consciência, coma ou hidrocefalia, pode-se fornecer agentes osmóticos combinados com hiperventilação induzida a fim de reduzir a PIC (Cap. 275). Essas manobras concedem tempo suficiente para a instalação de ventriculostomia ou monitor de PIC. Depois que a PIC for registrada, a terapia adicional com biperventilação e agentes osmóticos pode serajus­ tada àquele paciente para manter a pressão de perfusão cerebral (PAM-PIC) acima de 60 m m Hg. Por exemplo, se a PIC estiver alta,pode-se drenar o LCS do espaço ventriculare prosseguircom a terapia osmótica; uma elevação persistente ou progressiva da PIC pode suscitar a evacuação cirúrgica do coágulo ou a suspen­ são do suporte. De outro modo, se a PIC estivernormal ou apenas um pouco elevada, pode-se reverter a hiperventilação induzida e reduzir gradualmente a terapia osmótica. Como a hiperventilação pode na verdade acarretar isquemia por vasoconstrição cerebral, a hiperventilação induzida deve ser limitada à reanimação aguda do paciente com HIC presuntiva e eliminada depois que outras terapias (agentes osmóticos ou intervenção cirúrgica) forem ins-

Prognóstico e resultados clínicos na hemorragia intracerebral

QUADRO 370.7

Fator clínico ou im agem

Pontuação do escore

Idade < 80 anos

0

> 80 anos

1

Volume hematoma < 3 0 cc

0

> 3 0 cc

1

Presença de hemorragia intraventricular Não

0

Sim

1

Origem infratentorial da hemorragia Não

0

Sim

1

Escore da escala de coma de Glasgow 0

13 a 15 5a12

1

3a4

2 Soma de cada categoria acima

Escore total Escore total para HIC

M ortalid a d e observada de n tro de 30 dias (%)

Deam bulação independente com 12 meses (%)

0

0

70

1

13

60

2

26

33

3

72

3

4

97

8

5

100

Nenhuma

Embora seja possível uma pontuação de 6 com a escala, não foi observado nenhum paciente com essa combinação de achados, e considera-se que tenha uma alta probabilidade de ser fatal. Nota: HIC, hemorragia intracerebral. Fontes: JC Hemphill et al.: Stroke 32:891,2001; JC Hemphill et al.: Neurology 73:1088,2009.

3297

tituídas. Os glicocorticoides são inúteis para o edema de um he­ matoma intracerebral. PREVENÇÃO A hipertensão é a principal causa de HIC primária. A prevenção visaa reduzir ahipertensão, eliminar o uso excessivo de álcool e interromper o uso de drogas ilícitas como, cocaína e anfetaminas. Os pacientes com angiopatia amiloide devem evitar o uso de agentes antitrombóticos.

Distúrbios Neurológicos 3298

ANOMALIAS VASCULARES

As anomalias vasculares dividem-se em malformações vasculares congênitas e lesõesvasculares adquiridas. ■ MALFORMAÇÕES VASCULARES CONGÊNITAS

As malformações arteriovenosas (MAV) verdadeiras, anomalias veno­ sas e telangiectasias capilares são lesões que costumam permanecer clinicamente silenciosas por toda a vida. As M A V são provavelmente congênitas, porém foram relatados casos de lesões adquiridas. As M A V verdadeiras são shunts congênitos entre os sistemas arterial e venoso que podem apresentar-se como cefaleia, crises epilépticas e hemorragia intracraniana. As M A V consistem em um emaranhado de vasos anormais através da superfície cortical ou pro­ fundamente dentro da substância cerebral. As M A V variam quanto a seu tamanho, desde uma pequena mancha com alguns milímetros de diâmetro a uma grande massa de canais tortuosos, compondo um shunt arteriovenoso de magnitude suficiente para elevar o débito cardíaco eprecipitar insuficiência cardíaca. Os vasos sanguíneos que formam o emaranhado interposto entre as artérias e as veias em ge­ ral são anormalmente delgados e assemelham-se, histologicamente, tanto a artérias quanto a veias. As M A V ocorrem em todas as partes dos hemisférios cerebrais, do tronco encefálico e da medula espi­ nal,porém as maiores localizam-se com maior frequência na metade posterior dos hemisférios, formando comumente uma lesão cunei­ forme que se estende do córtex até o ventrículo. O sangramento, a cefaleia ou crises convulsivas são mais comuns entre 10 e 30 anos de idade, e às vezes somente na sexta década. As M A V são mais freqüentes em homens, e descreveram-se casos fami­ liares raros. As M A V familiares podem constituir parte da síndrome autossômica dominante de telangiectasia hemorrágica hereditária (Osler-Rendu-Weber), devido a mutações na endoglina (cromosso­ mo 9) ou na quinase 1 semelhante ao receptor de activina (cromos­ somo 12). A cefaleia (sem sangramento) pode ser hemicraniana e latejante, como a enxaqueca, ou difusa. Crises epilépticas focais, com ou sem generalização, ocorrem em cerca de 30% dos casos. Metade das M A V evidencia-se como HIC. Na maioria, a hemorragia é principal­ mente intraparenquimatosa, com extensão ao espaço subaracnoide em alguns casos. O sangue não costuma depositar-se nas cisternas basilares, e vasospasmo cerebral sintomático é raro. O risco de nova ruptura é de cerca de 2 a 4% por ano, e particularmente alto nas pri­ meiras semanas. As hemorragias podem sermaciças, levando à mor­ te,ou terdiâmetro de apenas 1cm, produzindo sintomas focais leves ou nenhum déficit. A M A V pode ser grande o suficiente para furtar sangue do tecido cerebral normal adjacente ou aumentar a pressão venosa significativamente, produzindo infarto venoso localmente e em áreas distantes do cérebro. Isto évisto com maior frequência com M A V grandes no território da ACM. As M A V grandes da circulação anterior podem estar associadas a um sopro sistólico e diastólico (às vezes audível pelo próprio pa­ ciente) sobre o olho, fronte ou pescoço e pulso carotídeo célere. A cefaleia no inícioda ruptura da M A V geralmente não é tão explosiva quanto a da ruptura de um aneurisma. A R M é melhor que a TC para o diagnóstico, porém uma TC sem contraste às vezes detecta calcificação da M A V e o contraste pode demonstrar vasos sanguí­

neos anormais. Uma vez identificada, a angiografia convencional é o padrão-ouro para se avaliar a anatomia precisa da MAV. O tratamento cirúrgico das M A V sintomáticas, muitas vezes com embolização pré-operatória para reduzir o sangramento operatório, em geral é indicado para as lesões acessíveis. A irradiação estereo­ táxica, uma alternativa à cirurgia, pode produzir esclerose lenta da M A V ao longo de 2 a 3 anos. Os pacientes com M A V assintomáticas correm um risco de he­ morragia de 2 a 4% por ano. Podem-se usar várias características angiográficas para ajudar a predizer o risco de sangramento futuro. Paradoxalmente, as lesões menores parecem ter uma taxa de hemor­ ragia mais alta.O impacto da hemorragia recorrente na incapacidade é relativamente modesto, portanto a indicação de cirurgia em M A V assintomáticas é controversa. U m estudo randomizado em grande es­ cala estáatualmente explorando essa questão. As anomalias venosas resultam do desenvolvimento de drena­ gem venosa anômala do cérebro, cerebelo ou tronco encefálico. Tais estruturas são, ao contrário das MAV, canais venosos funcionantes. Têm pouca importância clínica e devem ser ignoradas se forem en­ contradas casualmente em exames de imagem cerebrais. A ressecção cirúrgica dessas anomalias pode acarretar infarto e hemorragia ve­ nosos. As anomalias venosas podem estar associadas a malformações cavernosas (ver adiante), as quais encerram algum risco de sangra­ mento. Caso se tente realizar a ressecção de malformação cavernosa, a anomalia venosa não deve ser perturbada. As telangiectasias capilares são malformações capilares ver­ dadeiras que muitas vezes formam extensas redes vasculares por meio de uma estrutura cerebral normal nos demais aspectos. A ponte e a substância branca cerebral profunda são localizações tí­ picas, e essas malformações capilares podem ser vistas em pacien­ tes com a síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditária (de Osler-Rendu-Weber). Se ocorrer sangramento, este raramente pro­ duz efeito de massa ou sintomas significativos. Não existem opções terapêuticas. ■ LESÕES VASCULARES ADQUIRIDAS

Os angiomas cavernosos são tufos de sinusoides capilares que se for­ mam dentro da substância branca hemisférica profunda e do tronco encefálico sem quaisquer estruturas neurais normais interpostas. A patogenia é obscura. Os angiomas cavernosos familiares foram ma­ peados em diversos loci cromossômicos: KRITl (7q21-q22), CCM2 (7pl3) e PDCD10 (3q26.1). O KRITl e o CCM2 desempenham um papel na formação dos vasos sanguíneos, enquanto o PD CD 10 é um gene apoptótico. Os angiomas cavernosos medem < 1 cm de diâme­ tro e muitas vezes são acompanhados de uma anomalia venosa. O sangramento geralmente tem pequeno volume, causando efeito de massa apenas leve. O risco de sangramento para malformações ca­ vernosas únicas é de 0,7 a 1,5% por ano, e pode ser mais alto em pacientes com hemorragia clínica prévia ou várias malformações. Podem ocorrer crises epilépticas se a malformação estiver localizada próxima ao córtex cerebral. A ressecção cirúrgica elimina o risco de hemorragia epode reduziro riscode criseepiléptica, mas é reservada às malformações que se formam perto da superfície cerebral. A ra­ dioterapia não se mostrou benéfica. As fístulas arteriovenosas durais são conexões adquiridas, geral­ mente de uma artéria durai para um seio durai. Os pacientes podem queixar-se de um sopro cefálico sincrônico com o pulso (“ zumbido pulsátil” )e cefaleia. De acordo com a magnitude do shunt,as pressões venosas podem subir o suficiente para causar isquemia cortical ou hipertensão venosa e hemorragia, particularmente hemorragia su­ baracnoide. As técnicas cirúrgicas e endovasculares geralmente são curativas. Tais fístulas podem formar-se em conseqüência de trau­ matismo, porém a maioria é idiopática. Existe uma associação entre as fístulas e trombose de seio durai. Observou-se o aparecimento de fístulas meses a anos após a trombose sinusai venosa, o que sugere que fatores angiogênicos elaborados pelo processo trombótico po­

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b ib l io g r a f ia A d a m s HP Jr. et al: Guidelines for the Early Management of Adults with Is-

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C

hoi

Doenças Vasculares Encefálicas

de iV

dem levar à formação dessas conexões anômalas. De outro modo, as fístulasarteriovenosas durais podem produzir oclusão sinusalvenosa ao longo do tempo, talvezem virtude da pressão elevada ehiperfluxo através de uma estrutura venosa.

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3299

CAPÍTULO

371

Demência William W. Seeley Bruce L. Miller

Distúrbios Neurológicos

A demência, síndrome de muitas causas, acomete mais de 4 milhões de norte-americanos, gerando um custo total de assistência à saúde superior a 100 bilhões de dólares por ano. É definida como deteriora­ ção adquirida das capacidades cognitivas que prejudica o desempe­ nho das atividades quotidianas. A memória é a capacidade cognitiva mais comumente perdida devido à demência; 10% das pessoas com mais de 70 anos e 20 a 40% das que têm mais de 85 anos apresentam perda de memória clinicamente detectável. Além da memória, outras habilidades mentais podem ser afetadas, como a linguagem, capaci­ dade visuoespacial, cálculo, discernimento e solução de problemas. Os déficitsneuropsiquiátricos e sociais surgem em muitas síndromes demenciais, resultando em depressão, apatia, alucinações, delírios, agitação, insônia e desinibição. As formas comuns de demência são progressivas, mas algumas são estáticas ou oscilam intensamente de um dia para outro ou mesmo de minuto a minuto. A maioria dos pacientes com doença de Alzheimer (DA), a forma mais prevalente de demência começa com deficiência da memória, embora em outras demências, como a demência frontotemporal, a perda de memória não sejamanifestação à apresentação. Os distúrbios cerebrais focais são descritos no Cap. 26 e ilustrados em uma biblioteca de vídeos no Cap. elO; a perda da memória é discutida no Cap. e9. ANATOMIA FUNCIONAL 0AS DEMÊNCIAS

As síndromes de demência resultam de distúrbios de redes neuronais específicasem grande escala.A localização e gravidade da perda sináptica e neuronal produzem as manifestações clínicas (Cap. 26). O comportamento e o humor são modulados por vias noradrenérgicas, serotoninérgicas e dopaminérgicas, enquanto a sinalização colinérgica é fundamental para as funções de atenção e memória. As demências diferem nos perfis de déficit neurotransmissor relativo; consequentemente, o diagnóstico preciso orienta a farmacoterapia eficaz. A DA começa na região transentorrinal, estende-se ao hipo­ campo e, em seguida, move-se para o neocórtex temporal lateral e posterior e o parietal,subsequentemente causando degeneração mais difusa. A demência vascular está associada à lesão focal em um mo­ saico aleatório de regiões corticais e subcorticais ou tratos da subs­ tância branca que desconectam nodos nas redes distribuídas. De acordo com a anatomia, a DA tipicamente apresenta-se com perda de memória acompanhada mais tarde por afasia ou problemas de na­ vegação. Diferentemente, os pacientes com demências que começam nas regiões frontal ou subcortical, como a demência frontotemporal (DFT) ou doença de Huntington (DH), são menos propensos a co­ meçar com problemas de memória, tendendo a ter dificuldade de discernimento, humor e comportamento. Lesões de vias corticoestriatais produzem efeitos específicos sobre o comportamento. O córtex pré-frontal dorsolateral tem co­ nexões com uma faixa lateral do núcleo caudado. As lesões das vias da substância branca nodais ou conectoras resultam em deficiência da organização e planejamento, redução da flexibilidade cognitiva e prejuízo da memória de trabalho. O córtex orbitofrontal lateral conecta-se com o núcleo caudado ventromedial. Lesões desse sistema causam impulsividade, distração e desinibição. O córtex do cíngulo anteriorprojeta no nucleus acumbens ea interrupção dessas conexões produz apatia, pobreza da fala ou mesmo mutismo acinético. Todos os sistemas corticoestriatais também incluem projeções topograficamente organizadas através do pálido e tálamo e uma lesão desses no3300

dos pode da mesma maneira reproduzir a síndrome clínica de lesão corticostriatal. ■ CAUSAS DE DEMÊNCIA

O fator de risco mais forte para a demência é a idade avançada. A prevalência da perda incapacitante da memória aumenta a cada dé­ cada acima de 50 anos e em geral está associada às alterações micros­ cópicas da DA à necropsia. Entretanto, algumas pessoas centenárias exibem função de memória intacta e não têm qualquer evidência de demência clinicamente significativa. A hipótese de que a demência seja uma conseqüência inevitável do envelhecimento humano nor­ mal permanece controversa. O Quadro 371.] citaas muitas causas da demência. A frequência de cada distúrbio depende da faixa etária sob estudo, do acesso do grupo à assistência médica, do país de origem e talvez da constitui­ ção racial ou étnica. A DA é a causa mais comum da demência nos países ocidentais, representando mais de 50% de todos os pacientes. A doença vascular é considerada a segunda causa mais freqüente de demência e é particularmente comum em pacientes idosos ou em populações com acesso limitado à assistência médica, nas quais os fatores de risco vasculares recebem tratamento insuficiente. Fre­ quentemente, a doença vascular é misturada com outros distúrbios neurodegenerativos, dificultando, mesmo para o neuropatologista, a estimativa de contribuição da doença cerebrovascular para o dis­ túrbio cognitivo em um paciente isolado. As demências relacionadas com doença de Parkinson (DP) são extremamente comuns e podem, temporariamente, acompanhar um distúrbio parkinsoniano, como observado com a demência relacionada com DP (DDP) ou pode ocorrer concomitantemente com ou precedendo a síndrome motora como com a demência com corpúsculos de Lewy (DCL). Nos pa­ cientes com menos de 65 anos, a DFT disputa com a DA o posto de causa mais comum da demência. As intoxicações crônicas, incluin­ do as resultantes do álcool e fármacos de prescrição, são uma causa importante e, muitas vezes, tratável de demência. Outros distúrbios citados no quadro são incomuns, mas importantes porque muitos se mostram reversíveis. A classificação das doenças demenciais em afecções reversíveis e irreversíveis é uma abordagem proveitosa ao diagnóstico diferencial. Quando surgirem tratamentos eficazes para doenças neurodegenerativas, essa dicotomia ficará obsoleta. Em um estudo de 1.000 pessoas atendidas em um ambulatório de distúrbios da memória, 19% apresentavam uma causa potencial­ mente reversível da deficiência cognitiva e 23% tinham um distúrbio concomitante potencialmente reversível. Os três diagnósticos poten­ cialmente reversíveis mais comuns foram depressão, hidrocefalia e dependência de álcool (Quadro 371.1). O declínio cumulativo sutil da memória episódica é uma parte natural do envelhecimento. Esta experiência frustrante, fonte fre­ qüente de brincadeiras ehumor, é denominada esquecimento benigno do idoso. Benigno significa que não é tão progressivo ou sério aponto de comprometer a função diária razoavelmente bem-sucedida e pro­ dutiva, embora possa ser difícil distinguir entre a perda de memória benigna e a mais significativa. Aos 85 anos, a pessoa média é capaz de aprender e recordar metade do número de itens (p. ex., palavras em uma lista)que ela recordava aos 18 anos. U m problema cognitivo mensurável não prejudica as atividades cotidianas frequentemente é chamado de deficiência cognitiva suave (DCS). Os fatores que predi­ zem a evolução da DCS para DA incluem déficit de memória proe­ minente, históriafamiliar de demência, presença de aleloda apolipo­ proteína s4 (Apo e4) evolumes hipocampais pequenos e a assinatura semelhante a DA de atrofia cortical, líquido cerebrospinal baixo A(3 e imagem amiloide de tau elevado ou positivo com composto B de Pittsburgh (PiB), embora esse último ainda seja uma abordagem ex­ perimental ainda não disponível para uso clínico rotineiro. As principais demências degenerativas consistem na DA, DCL, DFT e distúrbios relacionados, DH e doenças devidas a príons, como a doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ). Todos esses distúrbios estão associados à agregação anormal de uma determinada proteína: A(342

QUADRO 371.1

Diagnóstico diferencial da demência

Causas mais comuns da demência Doença de Alzheimer Demência vascular Por m últiplos infartos

Alcoolism o3 Doença de Parkinson Intoxicação por droga/m edicam ento3

Doença difusa da substância branca (de Binswanger)

Causas menos comuns da demência Deficiências de vitaminas

Distúrbios tóxicos

Tiamina (B,): encefalopatia de W ernickea

Intoxicação por droga, m edicam ento e narcótico3

B,2 (degeneração combinada subaguda)3

Intoxicação por metais pesados3

Ácido nicotínico (pelagra)3

Toxinas orgânicas

Endocrinopatia e insuficiência de outros órgãos

Transtornos psiquiátricos

Hipotireoidismo3 Disfunção suprarrenal e síndrome de Cushing3 Hipo e hiperparatireoidism o3 Insuficiência renal3 Insuficiência hepática3 Insuficiência pulm onar3 Infecções crônicas HIV

Demência da diálise (alumínio)

Depressão (pseudodemência)3 Esquizofrenia3 Reação de conversão3 Doenças degenerativas Doença de Huntington Demência com corpúsculos de Lewy Paralisia supranuclear progressiva A trofia m ultissistêm ica

Neurossífilis3

Ataxias hereditárias (algumas form as)

Papovavírus (leucoencefalopatia m ultifocal progressiva)

Doença do neurônio m otor [esclerose lateral am iotrófica (ELA); algum as form as]

Príon (doenças de Creutzfeldt-Jakob e Gerstmann-Stráussler-Scheinker)

Demência frontotem poral

Tuberculose, fungos e protozoários3

Síndrome de Down no adulto com a doença de Alzheimer

Doença de Whipple3

Complexo ELA-parkinsonism o-dem ência de Guam

Traumatismo craniano e lesão cerebral difusa Demência pugilística Hematoma subdural crônico3 Pós-anoxia

Degeneração corticobasal Esclerose m últipla

Príon (doenças de Creutzfeldt-Jakob e Gerstmann-Strãussler-Scheinker) Outras

Pós-encefalíte

Sarcoidose3

Hidrocefalia norm obárica3

Vasculite3

Neoplasias

CADASIL etc.

Tumor cerebral prim ário3

Porfiria interm itente aguda3

Tumor cerebral m etastático3

Crises epilépticas não m otoras recorrentes3

Encefalite límbica paraneoplásica

e tau na DA, a-sinucleína na DCL; tau, proteína de ligação ao DNA TAR de 43 kDa (TDP-43) ou fundidas em sarcoma (FUS) na DFT; huntingtina na D H e proteína priônica na DCJ (Quadro 371.2).

Distúrbios adicionais em crianças e adolescentes Neurodegeneração associada a pantotenato quinase Panencefalite esclerosante subaguda Doenças m etabólicas (p. ex., doenças de Wilson e Leigh, leucodistrofias, doenças do depósito lipídico, mutações m itocondriais)

sDemência potencialmente reversível. Abreviação: CADASIL, arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia,

Demências

Devem-se ter em mente três questões principais: (1) Qual o diag­ nóstico mais preciso? (2) Existe um componente tratável ou re­ versível na demência? (3) O médico pode ajudar a aliviar o ônus sobre os cuidadores? O Quadro 371.3 mostra uma apresentação geral da abordagem à demência. As principais demências dege­ nerativas geralmente são distinguíveis pelos sintomas iniciais; achados neuropsicológicos, neuropsiquiátricos e neurológicos; e exames de neuroimagem (Quadro 371.4). ANAMNESE A história deve concentrar-se no início, duração e

ritmo de evolução. Início agudo ou subagudo de confusão pode representar delirium, devendo suscitar uma pesquisa de intoxi­ cação, infecção ou anormalidade metabólica. Uma pessoa idosa, com perda de memória lentamente progressiva ao longo de vários anos, provavelmente sofre de DA. Quase 75% dos pacientes com DA apresentam-se com sintomas da memória, mas outros sinto­ mas precoces incluem dificuldade de lidar com dinheiro, dirigir, fazer compras, seguir instruções, encontrar palavras ou navegar. Alteração da personalidade, desinibição e ganho de peso ou co­ mer compulsivo sugerem DFT em vez de DA. A DFT também é sugerida por apatia proeminente, compulsividade ou perda pro­ gressiva da fala, fluência ou compreensão da palavra e por uma preservação relativa da memória ou das habilidades espaciais. O diagnóstico de DCL é sugerido por alucinações visuais precoces, parkinsonismo, tendência frágil a delirium ou sensibilidade a medicamentos psicoativos, distúrbio do sono REM (DSR, perda da paralisiamusculoesquelética durante o sonho) ou síndrome de Capgras, o delirium de que um familiar foi substituído por um impostor. A história de acidente vascular encefálico com progressão gradual e irregular sugere demência vascular que, comumente, também severifica no contexto de hipertensão arterial, fibrilação atrial,doença vascular periféricae diabetes. Nos pacientes que so­ frem de doença vascular encefálica, pode ser difícil determinar se a demência advém de DA, demência vascular ou uma mistura de ambas, pois muitos dos fatores de risco da demência vascu­ lar, como o diabetes, hipercolesterolemia, homocisteína elevada e pouco exercício, também são fatores de risco da DA. A rápida progressão, com rigidez motora e mioclonias, sugere a DCJ. Cri­ ses epilépticas podem indicar acidentes vasculares encefálicos ou neoplasia, mas também ocorrem na DA, particularmente DA com início precoce. Uma perturbação da marcha é comum na demên­ cia vascular, DP/DCL ou hidrocefalia normobárica (HNB). Uma história anterior de comportamentos sexuais de alto risco ou uso de drogas intravenosas devem suscitar uma pesquisa de infecção do sistema nervoso central (SNC), especialmente o HIV ou sífilis. História de traumatismo craniano recorrente pode indicar hema­ toma subdural, demência pugilística ou HNB. O início subagudo de amnésia grave e psicose com hiperintensidades em T2 mesial temporal em R M devem alertar para existência de encefalite límbica paraneoplásica, especialmente em um fumante de longo pra­ zo ou outros pacientes em risco de câncer. Condições autoimunes não paraneoplásicas relacionadas podem apresentar-se na mes­ ma época e com assinatura de imagem semelhante. O alcoolismo cria o risco de desnutrição e deficiência de tiamina. Veganismo, irradiação intestinal, diátese autoimune ou uma história remota de cirurgia gástrica pode resultar em deficiência de vitamina B12. Determinadas profissões, como o trabalho em fábrica de baterias ou substâncias químicas, podem indicar intoxicação por metais pesados. Uma revisão cuidadosa dos medicamentos, especial­ mente sedativos e analgésicos, pode levantar a questão de intoxi­ cação crônica por fármacos. Uma história de família autossômica

QUADRO 371.2

A base molecular da demência degenerativa

Dem ência

Base m olecular

DA

DF

Genes causais (crom ossom os)

Genes de su scetibilidade

P atologia

Ap

< 2% possuem essas mutações. APP(21), PS-1 (14), P S -2 ( 1) (a m aioria das m utações reside em PS-1)

Apo e 4 (19)

Placas amiloides, emaranhados neurofibrilares

Tau

M utações de éxons e íntrons de tau (17) (cerca de 10% dos casos fam iliares) Progranulina (17) (10% dos casos fam iliares)

Haplótipos tau H1

Inclusões de tau, corpúsculos de Pick, emaranhados neurofibrilares

Distúrbios Neurológicos

TDP-43

Inclusões de TDP-43

FUS

Inclusões FUS

DCL

a -sinucleína

a-sinucleína m uito rara (4) (dominante)

Desconhecidos

Inclusões de a -sinucleína (corpúsculos de Lewy)

DCJ

Proteínas Prpsc

Príon (20) (até 15% dos casos possuem essas mutações dominantes)

Homozigosidade no códon 129 para a m etionina ou valina

Inclusões de tau, alterações espongiform es, gliose

Abreviações: DA, doença de Alzheimer; DCJ, doença de Creutzfeldt-Jakob; DCL, demência com corpúsculos de Lewy; D F, demência frontotemporal.

QUADRO 371.3

Avaliação do paciente com demência

Avaliação rotineira

Testes focais opcionais

Testes eventualmente úteis

Anamnese

Testes psicom étricos

EEG

Exame físico

Radiografia de tórax

Função paratireoidiana

Exames laboratoriais

Punção lombar

Função suprarrenal

Função tireoidiana (TSH)

Função hepática

Metais pesados urinários

Vitamina B12

Função renal

Velocidade de hemossedimentação

Hemograma com pleto

Triagem toxicológica urinária

Angiografia

Eletrólitos

HIV

Biópsia cerebral

TC/RM

Apolipoproteína E

SPECT

RPR ou VDRL

PET

Causas reversíveis

Demências irreversíveis/degenerativas

Transtornos psiquiátricos

Exemplos

Exemplos

Depressão

Hipotireoidismo

Doença de Alzheimer

Esquizofrenia

Deficiência de tiam ina

Demência frontotem poral

Reação de conversão

Deficiência de vitam ina B,2

Doença de Huntington

Categorias diagnosticas

Hidrocefalia norm obárica

Demência com corpúsculos de Lewy

Hematoma subdural

Vascular

Infecção crônica

Leucoencefalopatias

Tumor cerebral

Doença de Parkinson

Intoxicação medicam entosa

Distúrbios tratáveis associados Depressão

Agitação

Crises epilépticas

“ Exaustão” de cuidadores

Insônia

Efeitos colaterais de m edicam entos

Abreviações: PET, tomografia por emissão de pósitrons; RPR, reagina plasmática rápida (teste); SPECT, TC por emissão de fótons únicos; VDRL, Venereal Disease Research Laboratory (teste para a sífilis).

3302

QUADRO 371.4

Diferenciação clínica das principais demências N eurologia

Exame de im agem

Perda da m em ória episódica

No início normal

No início normal

Atrofia entorrinal e hipocam pal

D éficit frontal/executivo, da linguagem; preserva a capacidade de desenhar

Apatia, desinibição, hiperoralidade, euforia, depressão

Pode apresentar paralisia do olhar vertical, rigidez axial, distonia, mão alienígena ou DNM

A trofia frontal e/ou temporal; preserva o lobo parietal posterior

Alucinações visuais, distúrbio do sono REM, delirium, síndrome de Capgras, parkinsonismo

Déficits da capacidade de desenhar e frontal/executivo; preserva m em ória; propenso ao delirium

Alucinações visuais, depressão, distúrbio do sono, delírios

Parkinsonismo

Atrofia parietal posterior; hipocam pos m aiores que na DA

DCJ

Demência, alteração do humor, ansiedade, distúrbio dos m ovimentos

Variável, déficits frontal/ executivo, cortical focal, mem ória

Depressão, ansiedade

Mioclonia, rigidez, parkinsonism o

Sinal hiperintenso na fita cortical e núcleos da base ou tálam o na RM em difusão/ FLAIR

V ascular

Com frequência, súbito; sintomas iniciais variáveis; apatia, quedas, fraqueza focal

Lentidão cognitiva frontal/ executiva; pode preservar a mem ória

Apatia, delírios, ansiedade

Em geral, lentidão motora, espasticidade; pode ser norm al

Infartos corticais e/ ou subcorticais, doença confluente da substância branca

Estado m ental

DA

Perda de memória

DFT

Apatia; redução do discernim ento/ percepção/ fala/linguagem , hiperoralidade

DCL

CAPÍTULO 371

N europsiquiatria

S intom a inicia!

Doença

Abreviações: DA, doença de Alzheimer; DCB, degeneração corticobasai; DCJ, doença de Creutzfeldt-Jakob; DCL, demência com corpúsculos de Lewy; DFT, demência frontotemporal; DNM, doença do neurônio motor; PSP, paralisia supranuclear progressiva

dominante é encontrada na D H e em formas familiares de DA, DFT, DCL ou distúrbios priônicos. A morte recente de um ente querido ou sinais de depressão, como insônia ou perda ponderai, levantam a possibilidade de prejuízo cognitivo relacionado com a depressão. EXAMES FÍSICO E NEUROLÓGICO U m exame físico geral e um neu­

rológico minucioso são essenciais para documentar a demência, pesquisar outros sinais de comprometimento do sistema nervoso e detectar indícios de doença sistêmica que possa ser responsável pelo distúrbio cognitivo. A DA típica não afeta os sistemas moto­ res até um estágio avançado na evolução. Diferentemente, muitos pacientes com DFT apresentam rigidez axial, paralisia supranu­ clear do olhar ou reminiscência de doença do neurônio motor da esclerose lateral amiotrófica (ELA). Na DCL, os sintomas iniciais podem incluir começo recente de síndrome parkinsoniana (tre­ mor em repouso, rigidez em roda dentada, bradicinesia e marcha festinante) mas frequentemente começa com alucinações visuais ou demência. Sintomas referíveis ao tronco encefálico inferior (DSR, problemas gastrintestinais ou autonômicos) podem surgir anos antes de parkinsonismo ou demência. A síndrome corticobasal (SCB) apresenta acinesia assimétrica e rigidez, distonia, mioclonia, fenômeno alienígena e déficits sensoriais piramidais ou corticais. As manifestações cognitivas associadas incluem afasia disfluente com ou sem prejuízo da fala motora, disfunção executiva, apraxia ou um distúrbio comportamental. A paralisia supranuclear progressiva (PSP) está associada a quedas inexplicadas, rigidez axial, disfagia e déficits do olhar vertical. A DCJ é sugerida pela presença de rigidez difusa, estado acinético-mudo e mioclonia proeminente frequentemente sensível a sobressaltos. A hemiparesia ou outros déficits neurológicos focais sugerem demência vascular ou tumor cerebral. A demência com mielopatia e neuropatia periférica sugere deficiência de vitamina B12. Uma neuropatia periférica também pode indicar deficiência de outra vitamina ou intoxicação por metais pesados, disfunção da tireoide, doença de Lyme ou vasculite. Pele seca e fria, queda de cabelos e bradicardia sugerem hipotireoidismo. Confusão os­ cilante associada a movimentos estereotipados repetitivos pode indicar convulsões límbicas, temporais ou frontais persistentes. A deficiência auditiva ou perda visual podem produzir confusão e desorientação, erroneamente interpretadas como demência. Tais

déficits sensoriais são comuns no idoso, mas podem ser manifes­ tação de distúrbios mitocondriais. EXAMES COGNITIVO E NEUROPSIQUIÁTRICO Os instrumentos de

triagem breves, como o miniexame do estado mental (MEEM), ajudam a confirmar a presença de deficiência cognitiva e,a seguir, a evolução da demência (Quadro 365.5). O MEEM, teste simples da função cognitiva de 30 itens,avaliaa orientação, memória ope-

QUADRO 371.5

Miniexame do estado mental Pontos

Orientação Nome: estação/data/dia/m ês/ano

5 (1 para cada nome)

Nome: hospital/andar/cidade/estado/país

5 (1 para cada nome)

Registro Identificar três objetos pelo nome e pedir ao paciente que repita

3 (1 para cada objeto)

Atenção e cálculo Série de 7; subtrair de 100 (p. ex., 93 a 86 a 79 a 72 a 65)

5 (1 para cada subtração)

Recordação Recordar os três objetos apresentados antes

3 (1 para cada objeto)

Linguagem Denominar lápis e relógio

2 (1 para cada objeto)

Repetir “ mas, porém, contudo, todavia”

1

Seguir com ando em três etapas (p. ex., “ Pegue este papel, dobre-o ao meio e coloque-o sobre a m esa” )

3 (1 para cada comando)

Escrever “ Feche os olhos” e pedir ao paciente que execute o com ando escrito

1

Pedir ao paciente que escreva uma frase

1

Pedir ao paciente que copie um desenho (p. ex., pentágonos intercalados)

1

Total

30

3303

rante (p. ex., soletrar mundo de trás para a frente), memória epi­ sódica (orientação e recordação de 3 palavras), compreensão da linguagem, denominação erealização de cópias de figurasgeomé­ tricas.Na maioria dos pacientes com DCS e alguns com DA clini­ camente aparente, o M E E M é normal, sendo necessária uma série mais rigorosa de testes neuropsicológicos. Quando a etiologia da síndrome demencial permanece duvidosa, deve-se realizar uma avaliação especialmente adaptada que inclua tarefas da memória operante e da episódica, função executiva, linguagem, habilidades visuoespaciais e perceptivas. Na DA, os déficits iniciais envolvem a memória episódica, geração por categoria (“ citeo maior número possível de animais em um minuto” )e capacidade visuoconstrutora. Em geral, os déficits na memória episódica verbal ou visual são as primeiras anormalidades neuropsicológicas detectadas e tarefasque solicitam ao paciente recordar uma longa listade pala­ vras ou gravuras, após um retardo predeterminado, demonstram déficitsna maioria dos pacientes. Na DFT, os primeiros déficitsno teste cognitivo envolvem a função executiva ou a linguagem (fala ou denominação). Os pacientes com DCL exibem déficits mais graves na função visuoespacial, mas se saem melhor nas tarefas da memória episódica do que os pacientes com DA. Os pacientes com demência vascular frequentemente demonstram uma com­ binação de déficits executivos e visuoespaciais, com lentificação psicomotora proeminente. No delirium, os déficits mais proemi­ nentes envolvem atenção, memória operante e função executiva, tornando a avaliação de outros domínios cognitivos desafiadora e frequentemente não informativa. Deve-se realizartambém uma avaliação funcional. O médico deve delinearo impacto quotidiano do distúrbio na memória, ati­ vidades comunitárias, lazer, discernimento, hábito de vestir-se e de alimentação do paciente. O conhecimento da função cotidiana do paciente ajuda o médico a organizar um plano terapêutico com a família. A avaliação neuropsiquiátrica é importante ao diagnóstico, prognóstico e tratamento. Nos estágios iniciais da DA, manifes­ tações depressivas leves, retraimento social e irritabilidade ou an­ siedade são as alterações psiquiátricas mais proeminentes, mas os pacientes frequentemente preservam as habilidades sociais mais importantes até os estágios intermediários ou tardios, quando delírios, agitação e perturbações do sono podem surgir. Na DFT, a alteração marcante da personalidade, caracterizada por apatia, hiperfagia, compulsões, desinibição, euforia e perda da empatia, é precoce e comum. A DCL está associada a alucinações visuais, delírios relacionados com a identidade pessoal ou do local,DSR e sono diurno excessivo. Oscilações drásticas ocorrem não apenas na cognição mas também no despertar primário, de maneira que os cuidadores podem procurar uma avaliação do setor de emer­ gência para suspeita de acidente vascular encefálico. A demência

vascular pode apresentar-se com sintomas psiquiátricos, como depressão, ansiedade, delírios, desinibição ou apatia.

Figura 371.1 Imagens de PET obtidas com o agente para a visualização de amiloide composto de Pittsburgh B ([C"]PIB) em controle normal (à esquer­

semelhantes aos dos casos de controle, outros possuem níveis iguais aos da DA, e ainda outros têm níveis intermediários. DA, doença de Alzheimer; DCS, deficiência cognitiva suave; PET, tomografia por emissão de pósitrons.

da); três pacientes diferentes com deficiência cognitiva suave (DCS, no centro); e paciente com DA leve (á direita). Alguns pacientes com DCS têm níveis de amiloide

EXAMES LABORATORIAIS A escolha dos exames laboratoriais na avaliação da demência é complexa. O médico deve tomar medi­ das para evitar negligenciar uma causa reversível ou tratável, po­ rém nenhuma etiologia tratável é comum; assim, a triagem deve incluir múltiplos exames, cada qual tendo baixa taxa de resulta­ dos positivos. As relações custo/benefício são difíceis de avaliar, e muitos algoritmos de triagem laboratorial da demência desen­ corajam múltiplos exames. Não obstante, mesmo um exame com taxa de positividade de apenas 1 a 2% provavelmente deverá ser solicitado, se a alternativa for omitir o diagnóstico de uma causa tratável da demência. O Quadro 371.3 cita a maioria dos exames de triagem da demência. A American Academic ofNeurology re­ comenda a realização rotineira das provas de função tireoidiana, nível de vitamina B]2e exame de neuroimagem (TC ou RM). Os exames de neuroimagem ajudam a descartar neoplasias primárias e metastáticas, áreas locais de infarto, detectam hema­ tomas subdurais e sugerem a HNB ou doença difusa da substân­ cia branca. Também ajudam a estabelecer um padrão regional de atrofia. O suporte para o diagnóstico de DA inclui atrofia hipocampal além de atrofia cortical posterior predominante. Atrofia frontal e/ou atrofia temporal anterior focais sugerem DFT. DCL frequentemente apresenta menos atrofiaproeminente, com maior envolvimento das amidalas do que o hipocampo. Na DCJ, a ima­ gem por R M ponderada em difusão revela anormalidades da fita cortical e dos núcleos da base na maioria dos pacientes. Anor­ malidades extensas da substância branca correlacionam-se com etiologia vascular da demência. O papel dos exames de imagem funcionais-metabólicos no diagnóstico de demência ainda está sendo avaliado, embora a Federal Drug Administration tenha aprovado o uso de tomografia por emissão de pósitrons (PET) no diagnóstico diferencial de demência. A tomografia computadori­ zada de emissão de fótons únicos (SPECT) e a PET revelam hipo­ perfusão ou hipometabolismo temporal-parietal na DA e déficits frontotemporais na DFT, porém essas alterações frequentemente refletem atrofia e podem portanto serdetectadas apenas com R M em muitos pacientes. Recentemente, um exame de imagem para amiloide mostrou-se promissor no diagnóstico de DA, e o com­ posto Pittsburgh B (PiB) e 18F-AV-45 parecem ser radioligandos fidedignos para detectar o amiloide cerebral associado a angiopatia amiloide ou placas neuríticas (Fig. 371.1). Pelo fato de essas anormalidades serem observadas em pessoas mais velhas cognitivamente normais, no entanto, a imagem amiloide pode detectar DA pré-clínica ou incidental em pacientes que não apresentam síndrome de demência semelhante a DA. Quando terapias modificadoras da doença poderosas tornam-se disponíveis, o uso

desses biomarcadores pode ajudar a identificar candidatos ao tratamento antes da ocorrência de lesão cerebral irreversível. Nes­ se meio tempo, no entanto, a importância de detectar amiloide cerebral em um idoso assintomático continua sendo um tópico de investigação vigorosa. Do mesmo modo, os exames da perfu­ são e métodos de conectividade funcional estão sendo explorados como potenciais estratégias de tratamento-monitoramento. A punção lombar não precisa ser realizada rotineiramente na avaliação da demência, mas será indicada quando infecção ou in­ flamação do SNC são possibilidades diagnosticas verossímeis. Os níveisde proteína tau eA(342no líquido cerebrospinal (LCE) mos­ tram padrões diferentes nas várias demências; contudo, as sensi­ bilidade e especificidade dessas medidas não são altaso suficiente para justificar seu uso rotineiro. Testes psicométricos formais, embora não necessários em todos os pacientes, ajudam a docu­ mentar a intensidade do distúrbio cognitivo, sugerem causas psi­ cogênicas e fornecem um método mais formal para acompanhar a evolução da doença. O eletroencefalograma (EEG) raramente é útil,exceto para sugerir a DCJ (paroxismos repetitivos de ondas agudas difusas de alta amplitude ou “ complexos periódicos” )ou distúrbio epiléptico não motor subjacente (descargas epileptiformes). A biópsia cerebral (incluindo as meninges) não é recomen­ dada, exceto para o diagnóstico de vasculite, neoplasias poten­ cialmente tratáveis ou infecções incomuns quando o diagnóstico permanece incerto. Os distúrbios sistêmicos com manifestações do SNC, como sarcoidose, em geral podem ser confirmados atra­ vés de biópsia de linfonodo ou órgão sólido e não do cérebro. A angiografia deve ser considerada quando vasculite cerebral ou trombose venosa cerebral é uma causa possível da demência.

DOENÇA DE ALZHEIMER

Aproximadamente 10% das pessoas com mais de 70 anos apresentam perda significativa de memória e, em mais de 50%, a causa é a DA. Estima-se que o custo total da assistência a um único paciente com DA em estágio avançado da doença seja superior a 50.000 dólares por ano. A doença também impõe um pesado fardo emocional aos familiares e cuidadores. A DA pode ocorrer em qualquer década da idade adulta, porém é a causa mais comum da demência no idoso. Apresenta-se mais frequentemente com início insidioso de perda de memória, seguida de demência lentamente progressiva ao longo de vários anos. Ao exame patológico, atrofia é distribuída em todos os lobos temporais mediais, bem como lobos parietal lateral e mediai e córtex frontal lateral. Microscopicamente, observam-se placas neuríticas contendo amiloide A|3, emaranhados neurofibrilares (ENF) composto de filamentos tau hiperfosforilados e acúmulo de amiloide nas paredes dos vasos sanguíneos no córtex e leptomeninges (ver Pa­ togenia, adiante). A identificação de quatro diferentes genes de sus­ cetibilidade forneceu os fundamentos para um rápido progresso na compreensão da base biológica do distúrbio. ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As alteraçõescognitivas da DA tendem a seguir um padrão típico,co­ meçando com deficiência de memória e expandindo-se para déficits visuoespaciais e da linguagem. Contudo, aproximadamente 20% dos pacientes com DA apresentam-se com queixas não relacionadas com a memória, como dificuldade na escolha de palavras, organização ou navegação. Nos estágios iniciaisda doença, aperda de memória pode não ser percebida ou ser atribuída a esquecimento benigno. Quando a perda de memória torna-se perceptível para o paciente e cônjuge e cai 1,5 desvio-padrão abaixo do normal em testes de memória pa­ dronizados, aplica-se o termo DCS. Essa ideia fornece informações prognósticas úteis,porque aproximadamente 50% dos pacientes com DCS (quase 12% ao ano) evoluem para DA em 5 anos. Lentamente, os problemas cognitivos começam a interferir nas atividades diárias, como manter as finanças sob controle, seguir instruções no empre­ go, conduzir veículos, fazer compras e manter o lar. Alguns pacien­ tes não têm consciência dessas dificuldades (anosognosia),enquanto

outros permanecem agudamente ajustados aos seus déficits. Altera­ ções no ambiente (como férias ou internações) podem desorientar o paciente, o qual pode perder-se ao caminhar ou dirigir. Nos estágios intermediários da DA, o paciente é incapaz de trabalhar bem como se perde e se confunde com facilidade, exigindo supervisão diária. As boas-maneiras, o comportamento rotineiro e a conversação su­ perficial podem se mostrar surpreendentemente preservados. A lin­ guagem torna-se comprometida - primeiro a denominação, depois a compreensão e por fim a fluência. Em alguns pacientes, a afasia é um aspecto precoce eproeminente. A dificuldade de encontrar palavras e circunlocução podem ser um problema, mesmo quando exames for­ mais demonstram denominação e fluência intactas. A apraxia surge, eos pacientes têm problemas na execução de tarefas motoras seqüen­ ciais. Os déficits visuoespaciais começam a interferir nos hábitos de vestir-se, comer ou mesmo andar e os pacientes não conseguem resolver adivinhações simples e copiar figuras geométricas. Realizar cálculos simples ou dizer que horas são torna-se difícilem paralelo. Nos estágios avançados da doença, algumas pessoas mantêm-se ambulatoriais, mas vagam a esmo. A perda do discernimento e do raciocínio cognitivo é inevitável. Delírios são comuns, em geral simples, com temas comuns de furto, infidelidade ou identificação equivocada. Cerca de 10% dos pacientes com DA manifestam a sín­ drome de Capgras, acreditando que um cuidador foi substituído por um impostor. Ao contrário da DCL, na qual a síndrome de Capgras é manifestação precoce, na DA esta síndrome surge tardiamente. Perda das inibições e agressão podem ocorrer e alternar-se com passividade e retraimento. Os padrões de sono-vigília são alterados, e o hábito de vagar durante a noite perturba o domicílio. Alguns pacientes apre­ sentam marcha arrastada, com rigidez muscular generalizada asso­ ciada à lentidão e inadequação dos movimentos. Os pacientes com frequência parecem parkinsonianos (Cap. 372), mas raramente têm tremor em repouso, de alta amplitude e rítmico. Na DA avançada, os pacientes se tornam rígidos, mudos, incontinentes e confinados ao leito.E necessária ajuda para alimentar-se,vestir-se e cuidar da higie­ ne. Podem ocorrer reflexos tendíneos hiperativos e espasmos mioclônicos (contrações bruscas breves de vários músculos ou de todo o corpo) podem ocorrer espontaneamente ou em resposta a estímulos físicos ou auditivos. Também podem ocorrer crises epilépticas gene­ ralizadas. Com frequência, a morte decorre de desnutrição, infecções secundárias, embolia pulmonar, cardiopatia ou, mais comumente, aspiração. A duração típica da DA é de 8 a 10 anos, mas a evolução varia de 1 a 25 anos. Por motivos desconhecidos, alguns pacientes com DA evidenciam um declínio constante da função, enquanto ou­ tros têm platôs prolongados sem deterioração importante. ■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

No início da evolução da doença, devem-se excluir as outras etiolo­ gias da demência (Quadro 371.1). Os exames de neuroimagem (TC e RM) não detectam um padrão único específico de DA e podem ser normais no início da evolução da doença. A medida que a DA avan­ ça, a atrofia cortical mais distribuída mas em geral predominante na região posterior, juntamente com atrofia das estruturas de memória temporal mediai (Fig. 371.2A, B). O principal objetivo da imagem é excluir outros distúrbios, como neoplasias primárias e secundárias, demência vascular, doença difusa da substância branca e HNB; tam­ bém ajudam a distinguir entre DA e outros distúrbios degenerativos com padrões radiológicos distintivos, como a DFT ou DCJ. Exames de imagem funcionais na DA revelam hipoperfusão ou hipometabolismo no córtex temporal-parietal posterior (Fig. 371.2C, D). O EEG na DA é normal ou evidencia alentecimento inespecífico. O exame de rotina do líquido cerebrospinal também é normal. Os níveis de amiloide A 42no LCE se mostram reduzidos, enquanto os níveis de proteína tau hiperfosforilada apresentam-se elevados, mas a conside­ rável superposição desses níveis com os da população idosa normal limita a utilidade de tais medições no diagnóstico. O uso da genotipagem de ApoE no sangue é descrito sob “ Patologia” ,adiante. Um declínio lentamente progressivo da memória e orientação, resultados normais de exames laboratoriais e R M ou TC que demonstrem apenas atrofia cortical difusa ou predominantemente posterior e hipocampal

ou um dos outros distúrbios genéticos associados à demência, como a D H (ver adiante), DFT (ver adiante), doença priônica (Cap. 383) ou ataxias hereditárias raras (Cap. 373). ■ EPIDEMIOLOGIA

Distúrbios Neurológicos Figura 371.2 Doença de A lzheim er. Imagens axiais de RM ponderadas em T1 através do mesencéfalo de atleta normal de 86 anos (A) e homem de 77 anos com DA (B). Observe que os dois indivíduos têm alargamento brando dos sulcos e discre­ ta dilatação dos cornos temporais dos ventrículos temporais. Porém, há redução do volume do hipocampo no paciente com DA (setas) em comparação com o volume do hipocampo normal para a idade (A). Imagens de PET com fluorodesoxiglicose de controle normal (Ç) e paciente com DA (D). Observe que o paciente com DA exibe redução do metabolismo de glicose nas regiões temporoparietais posteriores bilateralmente (setas), achado típico nesta afecção. DA, doença de Alzheimer; PET, tomografia por emissão de pósitrons. (Imagens cortesia de TF Budinger, University of Califórnia.)

são altamente sugestivos de DA. O diagnóstico clínico de DA, reali­ zado após cuidadosa avaliação,é confirmado à necropsia em 90% dos casos, e os casos erroneamente diagnosticados em geral representam um dos outros distúrbios demenciais descritos adiante, neste capítu­ lo,uma mistura de DA com patologia vascular ou DCL. Indícios clínicos simples são úteis no diagnóstico diferencial. Alteração precoce e proeminente da marcha com perda de memó­ ria apenas leve sugere demência vascular ou, raramente, HNB (ver adiante). Tremor em repouso com postura encurvada, bradicinesia e fácies em máscara fazem pensar em DP (Cap. 372). Quando ocor­ re demência após um diagnóstico de DP, DDP geralmente é o diag­ nóstico correto. O surgimento precoce de características parkinsonianas, alucinações visuais ou erro delirante de identificação sugere DCL. O alcoolismo crônico deve suscitar a pesquisa de deficiências de vitaminas. A perda de sensibilidade a estímulos proprioceptivos e vibratórios, acompanhada de respostas de Babinski, lembra deficiên­ cia de vitamina B12 (Cap. 377). O início precoce de crise epiléptica focal sugere neoplasia cerebral metastática ou primária (Cap. 379). História pregressa ou contínua de depressão levanta a suspeita de prejuízo cognitivo relacionado com depressão, embora DA possa caracterizar pródromo depressivo. Uma históriade tratamento de in­ sônia, ansiedade, perturbação psiquiátrica ou epilepsia leva a pensar em intoxicação medicamentosa crônica. Rápida progressão ao lon­ go de algumas semanas ou meses, associada a rigidez e mioclonia, sugere DCJ (Cap. 383). Alterações comportamentais proeminentes com navegação íntegra e atrofia focal predominantemente anterior nos exames de neuroimagem são típicas da DFT. História familiar positiva de demência aponta para uma das formas familiares de DA

3306

Os fatores de risco mais importantes para a DA são a idade avança­ da e história familiar positiva. A frequência de DA aumenta a cada década da idade adulta, atingindo 20 a 40% da população com mais de 85 anos. História familiar positiva de demência sugere uma causa genética de DA, embora ocorra herança autossômica dominante em apenas 2% dos pacientes com DA. O sexo feminino também pode ser um fator de risco independente da maior longevidade das mu­ lheres. Alguns pacientes com DA têm históriaprévia de traumatismo craniano com concussão. A DA é mais comum nos grupos com ní­ vel educacional inferior, porém a educação influencia a capacidade de ser submetido a testes e, obviamente, a DA acomete pessoas de todos os níveis intelectuais. U m estudo observou que a capacidade de expressar linguagem escrita complexa no início da idade adulta correlacionou-se com a redução do risco de DA. Vários fatores am­ bientais, como o alumínio, mercúrio e vírus, foram propostos como causas de DA, mas nenhum comprovou ter um papel significativo na doença. De modo semelhante, vários estudos sugeriram que o uso de anti-inflamatórios não esteroides está associado a redução do risco de DA, mas isso não foi confirmado em estudos prospectivos de grande porte. As doenças vasculares e em particular o acidente vascular encefálico parecem reduzir o limiar da expressão clínica da DA. Além disso, em muitos pacientes com DA, a angiopatia amiloide pode produzir micro-hemorragias, hemorragias lobares grandes ou infartos isquêmicos. O diabetes triplica o risco de DA. Níveis de ho­ mocisteína e colesterol elevados; hipertensão; níveis séricos de ácido fólico reduzidos; baixa ingestão alimentar de frutas, vegetais e vinho tinto; e pouca prática de exercício estão sendo explorados como fato­ res de risco em potencial para a DA. ■ PATOLOGIA

À necropsia, a degeneração mais precoce e mais grave geralmente é observada no lobo temporal mediai (córtex entorrinal/perirrinal e hipocampo), córtex temporal lateral e núcleo basal de Meynert. Os achados microscópicos mais típicos são placas neuríticas e ENF. Essas lesões acumulam-se em pequenos números durante o enve­ lhecimento normal do cérebro, mas dominam o quadro na DA. Há crescentes evidências que sugerem que as espécies amiloides solúveis, denominadas oligômeros,podem causar disfunção celularerepresen­ tam a molécula toxica inicial na DA. Subsequentemente, mais polimerização amiloide e formação de fibrilaproduzem placas neuríticas (Fig. 371.3), as quais contêm um cerne amiloide central, proteoglicanas, Apo e4, a-antiquimotripsinae outras proteínas. A(3 é uma pro­ teína de 39 a42 aminoácidos derivada proteoliticamente de uma pro­ teína transmembrana maior, aproteínaprecursora de amiloide (APP), quando a APP é clivada pelas secretases (3e y. A função normal do amiloide A(3 é desconhecida. A APP tem propriedades neurotróficas e neuroprotetoras. O cerne da placa é circundado por um halo, que contém neurites distróficas, tau-imunorreativas e micróglia ativada. O acúmulo de A (3 nas arteríolas cerebrais denomina-se angiopatia amiloide. Os ENF são compostos de fibrilas citoplasmáticas neuroniais que se coram pela prata compostas de proteína tau ( t ) anor­ malmente fosforilada; elassurgem como pares de filamentos helicoidais à microscopia eletrônica. Tau liga-se a e estabilizamicrotúbulos, sustentando o transporte axonal de organelas, glicoproteínas, neuro­ transmissores e outras substâncias importantes por todo o neurônio. Após serhiperfosforilada, tau não pode mais ligar-seadequadamente aos microtúbulos e suas funções são prejudicadas. Por fim, os pacien­ tescom DA frequentemente apresentam DCL comórbida epatologia vascular. Bioquimicamente, a DA também está associada à redução dos níveis corticais de diversas proteínas e neurotransmissores, em es­ pecial a acetilcolina, sua enzima sintética colina acetiltransferase e receptores colinérgicos nicotínicos. A redução da acetilcolina pode

Etapa 1 : clivagem pela a ou p-secretase

APP

___________________p T

jT

7

P roduto da p-secretase

A

i M em brana ------- i j - ----- 1 ce lu la r

---------------------------------------------^

▼

P roduto da a -se cre ta se

Etapa 2: clivagem pela y-secretase

■ L J

■ ■ =□

AP42

AP40

Tóxico A m iloidogênico

A tóxico

□ P3 A tóxico

Figura 371.4 A proteína precursora de amiloide (APP) é catabolizada por a , p e y-secretases. Uma etapa inicial essencial é a digestão pela (3-secretase Figura 371.3

Placa neurítica madura com cerne de amiloide central denso

circundado por neuritos distróficos (coloração com tioflavina S). (Imagem cortesia de SDeArmond, University of Califórnia, com autorização.)

estar relacionada, em parte, com a degeneração de neurônios colinérgicos no núcleo basal de Meynert, que se projetam por todo o córtex. Há ainda depleção noradrenérgica e serotonérgica decorrente da degeneração do núcleo do tronco encefálico, como o locus cerúleo e rafe dorsal. CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

m

Constatou-se que vários genes exercem papéis patogê­ nicos importantes pelo menos em alguns pacientes com DA. U m é o gene APP no cromossomo 21. Os adultos com a trissomia do 21 (síndrome de Down) apresentarão os achados neuropatológicos típicos da DA se sobrevive­ rem além dos 40 anos de idade. Muitos manifestam demência pro­ gressiva superposta ao seu deficiência mental inicial. A APP é uma proteína transmembrana, depois processada em unidades menores, que inclui o A(3, que é depositado nas placas neuríticas. O peptídio A(3 resulta da clivagem de APP por (3e y-secretases (Fig. 371.4). Supõe-se que a dose extra do gene APP no cromossomo 21 seja o fator desencadeante de DA na síndrome de Down no adulto e resulte em excesso de amiloide cerebral. Além disso, descobriram-se algumas famílias com doença de Alzheimer familiar (DAF) de início precoce que apresentavam mutações de ponto no gene APP. Embora muito raras, essas famílias foram os primeiros exemplos de transmissão au­ tossômica dominante monogênica da DA. A investigação de grandes famílias com DAF em várias gerações motivou a descoberta de dois genes adicionais da DA, aspré-senilinas. A pré-senilina-1 (PS-1) situa-se no cromossomo 14 e codifica uma proteína chamada de S182. Mutações neste gene causam DA de iní­ cio precoce (antes dos 60 anos e, muitas vezes, dos 50), transmitida de modo autossômico dominante com alta penetrância. Mais de 100 mutações diferentes foram descobertas no gene PS-1 em famílias de ampla variedade de procedências étnicas. A pré-senilina 2 (PS-2) si­ tua-se no cromossomo 1e codifica uma proteína denominada STM2. Uma mutação do gene PS-2 foiencontrada pela primeira vez em um grupo de famíliasnorte-americanas de etniagermânica Volga. As mu­ tações de PS-1 são bem mais comuns que as de PS-2. As pré-senilinas são altamente homólogas e codificam proteínas semelhantes que pa­ reciam ter sete domínios transmembrana (daí a denominação STM, seven transmembrane),mas estudos posteriores sugeriram oito desses domínios, com uma nona região submembrana. A S182 e STM2 são proteínas neuroniais citoplasmáticas amplamente expressas em todo o sistema nervoso. São homólogas com a proteína de tráfego celular sei 12,encontrada no nematódeo Caenorhabditis elegans. Os pacientes com mutações nesses genes têm níveis plasmáticos elevados de A342,

(BASE) ou a-secretase [(ADAM10 ou ADAM 17 (TACE))], gerando produtos atóxicos menores. A clivagem do produto da p-secretase pela 'y-secretase (etapa 2) resulta no peptídio A(342 tóxico ou A(340 atóxico; a clivagem do produto da a-secretase pela -secretase gera o peptídio P3 atóxico. A produção excessiva de A(342 é o desencadeante-chave da lesão celular sobre DA. As pesquisas atuais sobre DA dedicam-se à criação de terapias que visam reduzir o acúmulo de A|34;, antagonizando a p ou 7 -secretase; promovendo a a-secretase; ou removendo o A p 42 já formado por meio de anticorpos específicos.

e as mutações de PS-1 em culturas celulares produzem o aumento do Ap42no meio. Há evidências de que a PS-1 participa da clivagem de APP no local da secretase y e mutações em um dos genes (PS-1 ou PS-2) podem comprometer esta função. Até o presente, as mutações de PS-1 se mostraram a causa mais comum de DAF com idade de início precoce, correspondendo a 40 a 70% dos casos dessa síndro­ me relativamente rara. Mutações de PS-1 tendem a produzir DA com idade de início menor (idade média de 45 anos) bem como evolução mais curta e mais rapidamente progressiva (duração média de 6 a 7 anos) do que a doença causada por mutações de PS-2 (início médio de 53 anos; duração de 11 anos). Embora alguns portadores de mu­ tações incomuns de PS-2 apresentaram início da demência após os 70 anos, mutações das pré-senilinas raramente estão envolvidas nos casos esporádicos mais comuns de DA de início tardio observados na população geral.Atualmente existem testesgenéticos comercialmente disponíveis para essas mutações incomuns. Essa via diagnostica tem chance de ser reveladora somente na DA familiar de início precoce e deve ser realizada no contexto de aconselhamento genético formal, especialmente quando há pessoas assintomáticas em risco. Uma descoberta muito importante foi o gene Apo e, situado no cromossomo 19 está envolvido na patogenia das formas familiar de início tardio e esporádicas da DA. O Apo e participa do transporte de colesterol (Cap. 356) e possui três alelos: e2, e3 e s4. O alelo Apo e4 confere aumento do risco de DA na população geral, incluindo formas esporádicas e familiares de início tardio. Cerca de 24 a 30% da população branca sem demência têm pelo menos um alelo e4 (fre­ quência do alelo de 12 a 15%), e cerca de 2% são homozigotos e4/4. Entre os pacientes com DA, 40 a 65% têm pelo menos um alelo e4, diferença altamente significativa em comparação com controles. Por outro lado, muitos pacientes com DA não têm o alelo e4, e portado­ res de e4 podem jamais apresentar DA. Por isso, o e4 não é neces­ sário nem suficiente como causa da DA. Não obstante, o alelo Apo e4, especialmente no estado homozigoto representa o fator de risco genético mais importante para DA e atua como um modificador da doença dependente da dose, com um início mais precoce associado a homozigosidade de e4. Os mecanismos precisos através dos quais Apo e4 confere risco de DA ou acelera o início continuam obscuros, mas e4 pode produ­ zir depuração de amiloide menos eficiente. O Apo s pode ser iden­ tificado nas placas neuríticas e talvez esteja implicado na formação

Distúrbios Neurológicos

dos emaranhados neurofibrilares,jáque se ligaà proteína tau. O Apo e4 diminui as ramificações neuríticas em culturas de neurônios de gânglios das raízes dorsais, talvez indicando um papel deletério na resposta cerebral a lesão. Algumas evidências sugerem que o alelo e2 pode reduzir o risco de DA, mas restaesclarecer essa questão. A apli­ cação do testedo Apo e no diagnóstico de DA é controversa. Não está indicado como testepreditivo de DA em pessoas normais porque seu valor preditivo exato é obscuro, e muitos indivíduos com o alelo e4 jamais apresentarão demência. Muitos heterozigotos e homozigotos do 4 cognitivamente normais exibiram redução da função das taxas metabólicas corticais cerebrais com PET, sugerindo anormalidades pré-sintomáticas decorrentes de DA ou uma vulnerabilidade here­ ditária da rede alvo da DA. Em pessoas dementes que satisfazem os critérios clínicos de DA, a detecção de um alelo e4 aumenta a fidedignidade do diagnóstico. Contudo, a ausência de um alelo e4 não pode ser considerada evidência contra DA. Além disso, todos os pacientes com demência, incluindo os com o alelo s4, necessitam de uma investigação sobre as causas reversíveis da sua deficiência cognitiva. Não obstante, o Apo e4 continua a ser o marcador bioló­ gico mais importante associado ao risco de DA, e os estudos sobre o papel funcional de e4 e utilidade diagnostica estão avançando ra­ pidamente. O alelo s4 não está associado ao risco de DFT, DCL ou DCJ, embora algumas evidências sugiram que e4 podem exacerbar o fenótipo de distúrbios degenerativos não DA. Genes adicionais pro­ vavelmente estão envolvidos na DA, especialmente como alelos de menor risco para formas esporádicas da doença. Estudos recentes de associação a todo o genoma envolveram a clusterina (CLU), proteína de montagem de clatrina ligada ao fosfatidilinositol (PICALM) e ge­ nes receptores 1 (CRI) do componente do complemento (3b/4b) e pesquisadores estão trabalhando para compreender o papel potencial desses genes na patogenia da DA. CLU pode desempenhar um papel na produção de sinapse, PICALM participa na endocitose mediada pela clatrina e CRI pode estarenvolvido na depuração amiloide atra­ vés da via do complemento. TRATAMENTO

Doença de Alzheimer

O tratamento da DA é desafiador e gratificante a despeito da au­ sência de cura ou tratamento farmacológico vigoroso. A ênfase é na melhora a longo prazo dos problemas comportamentais e neurológicos associados, bem como no fornecimento de suporte ao cuidador. A construção de uma boa relação com o paciente, familiares e outros cuidadores é essencial a uma assistência bem-sucedida. Nos estágios iniciais da DA, recursos de auxílio à memória, como cadernos de notas e lembretes diários, podem ser úteis. Os fa­ miliares devem promover as atividades prazerosas e limitam as desagradáveis. Em outras palavras, as habilidades práticas que se tornaram difíceis, como através de jogos de memória, frequen­ temente irão frustrar e deprimir o paciente sem benefícios com­ provados. As cozinhas, banheiros, escadarias e quartos devem ser adaptados para segurança, e mais tarde os pacientes devem parar de dirigirautomóveis. A perda de independência e a mudança de ambiente podem agravar a confusão, agitação e raiva. A comu­ nicação e tranquilização repetida são necessárias. A “ exaustão” dos cuidadores é comum, muitas vezes levando à colocação do paciente em casa de apoio ou novos problemas de saúde para o cuidador, razão pela qual o planejamento de períodos de descanso do cuidador ajuda a manter um ambiente terapêutico bem-suce­ dido a longo prazo. O uso de centros de permanência diurna do adulto pode ser de grande utilidade. Os grupos de apoio locais e nacionais, nos Estados Unidos, como a Alzheimers Association e a Family Caregiver Alliance, são recursos valiosos. O acesso a internet para esses recursos tornou-se disponível para médicos e familiares nos últimos anos. A donepezila (dose alvo, 10 mg por dia), rivastigmina (dose alvo, 5 mg 2x/dia ou adesivo de 9,5 mg por dia), galantamina (dose alvo de 24 mg por dia, liberação prolongada), memantina 3308

(dose alvo, 10 mg 2x/dia) e tacrina são os fármacos atualmente aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da DA. Devido à hepatotoxicidade, a tacrina deixou de ser usada. Os escalonamentos de dose para cada uma dessas medicações devem ser realizados durante 4-6 semanas para mi­ nimizar os efeitos colaterais. A ação farmacológica da donepezila, rivastigmina e galantamina é a inibição das colinesterases, princi­ palmente acetilcolinesterase, com o resultante aumento dos níveis cerebrais de acetilcolina. A memantina parece atuar bloqueando os receptores de glutamato de N-metil-D-aspartato (NMDA) hiperexcitados. Estudos crossover, duplo-cegos, controlados com placebo, sobre os inibidores da colinesterase e a memantina mos­ traram que esses fármacos estão associados a aumento, segundo os cuidadores, da pontuação da função dos pacientes e a aparente redução da taxa de declínio dos escores de testes cognitivos du­ rante períodos de até 3 anos. O paciente médio em uso de um agente anticolinesterase mantém seu escore do M E E M após 1ano, enquanto um paciente tratado com placebo declina dois ou três pontos durante o mesmo período de tempo. A memantina, usada juntamente com inibidores da colinesterase ou de maneira isola­ da, alentece a deterioração cognitiva e reduz a carga do cuidador em pacientes com DA moderada a grave mas não está aprovada para a DA leve. Cada um desses compostos possui eficácia apenas modesta para a DA. Os inibidores da colinesterase são relativa­ mente fáceisde administrar, e seus principais efeitoscolateraissão sintomas gastrintestinais (náuseas, diarréia, cólicas), alteração do sono com sonhos desagradáveis ou vividos, bradicardia (geral­ mente benigna) e cãibras musculares. Em um estudo observacional prospectivo, o uso da terapia de reposição de estrogênio pareceu proteger - em cerca de 50% contra o desenvolvimento de DA em mulheres. Este estudo pare­ ceu confirmar os resultados de dois outros estudos de casos-controle prévios. Infelizmente, um estudo prospectivo controlado com placebo da terapiacom estrogênio-progesterona combinados para mulheres na pós-menopausa assintomáticas pareceu aumen­ tar,em vez de reduzir, a prevalência da demência. Este estudo re­ duziu intensamente o entusiasmo pelas terapiashormonais para a prevenção da demência. Além disso, nenhum benefício foiobser­ vado no tratamento da DA com estrogênio isoladamente. U m estudo randomizado, duplo-cego e controlado com pla­ cebo do extrato de Ginkgo biloba observou modesta melhora da função cognitiva em indivíduos com DA e demência vascular. In­ felizmente, um estudo multicêntrico abrangente de prevenção du­ rante 6 anos sobre o uso do Ginkgo biloba não encontrou redução da progressão para demência no grupo tratado. A vacinação contra Af342 mostrou-se altamente eficaz em modelos de DA, ajudando a eliminar amiloide cerebral e pre­ venir o acúmulo adicional de amiloide. Em estudos humanos, essa abordagem levou a complicações ameaçadoras à vida, como meningoencefalite, mas modificações do método da vacina por meio de imunização passiva com anticorpos monoclonais estão sendo avaliadas em estudos da fase 3.Outra técnica experimental no tratamento da DA é o uso de inibidores das (3 e y-secretase, que diminuem a produção de A(342,mas os dois primeiros expe­ rimentos placebo-controlados de inibidores de y-secretase, tarenflubil e semagacestat, foram negativos e o semagacestat pode ter acelerado o declínio cognitivo em comparação com o placebo. Os medicamentos que modificam fosforilação por tau e agregação estão começando a serestudados como possíveis tratamentos tan­ to para DA como para distúrbios não DA relacionados com tau, como DTF e PSP. Diversos estudos retrospectivos sugerem que os agentes anti-inflamatórios não esteroides e inibidores (estatinas) de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) teriam um efeito protetor na demência, e estão se realizando es­ tudos prospectivos controlados. De modo semelhante, estudos prospectivos que visam reduzir os níveis séricos de homocisteína vêm sendo realizados a partir de estudos epidemiológicos para

CAPÍTULO 371

reduzir a progressão para demência, após uma associação de ní­ veis de homocisteína elevados à progressão da demência. Por fim, existe atualmente forte interesse na relação entre o diabetes e DA, sendo realizados estudos sobre a regulação da insulina. Depressão leve a moderada é comum nos estágios iniciais da DA e podem responder aos antidepressivos ou inibidores da colinesterase. Os inibidores seletivos da recaptação de seroto­ nina (ISRS) são comumente utilizados devido aos seus baixos efeitos colaterais anticolinérgicos (escitalopram 5-10 mg/dia). As crises epilépticas generalizadas devem ser tratadas com anti­ convulsivantes apropriados, como a fenitoína ou carbamazepina. Agitação, insônia, alucinações e beligerância são características especialmente problemáticas de alguns pacientes com DA, e tais comportamentos podem levar à colocação do paciente em casa de apoio. Os antipsicóticos atípicos de geração mais recente, como a risperidona, quetiapina e olanzapina, estão sendo usados em baixas doses para tratar esses sintomas neuropsiquiátricos. Os poucos estudos controlados que compararam fármacos com in­ tervenção comportamental no tratamento da agitação sugerem leve eficácia com efeitos colaterais significativos relacionados com o sono, a marcha e complicações cardiovasculares, como um aumento do risco de morte. Todos os antipsicóticos possuem um aviso de tarja preta do FDA, devendo ser usados com cautela em idosos com demência. Contudo, o tratamento comportamen­ tal não farmacológico diário e cuidadoso muitas vezes não está disponível, tornando os medicamentos necessários para alguns pacientes. Finalmente, os medicamentos com efeitos anticolinér­ gicos fortes devem servigilantemente evitados, como os soníferos vendidos com prescrição e os isentos de prescrição (p.ex. difenidramina) ou terapias para incontinência (p.ex.,oxibutina).

O 3

CD CD> =3

O O)'

Figura 371.5 Doença difusa da substância branca. RM axial com inversão-recuperação atenuada de líquido (FLAIR) através dos ventrículos laterais revela múltiplas áreas de sinal hiperintenso que envolve a substância branca periventricular, bem como a coroa radiada e o estriado (setas). Embora observado em alguns indivíduos com cognição normal, esse aspecto é mais acentuado em pacientes com demência de etiologia vascular.

DEMÊNCIA VASCULAR

A demência associada à doença cerebrovascular pode ser dividida em duas categorias gerais: demência por múltiplos infartos e doença difusa da substância branca (também chamada de leucoaraiose, leucoencefalopatia arteriosclerótica subcortical ou doença de Binswanger).A doença cerebrovascular parece seruma causa mais comum da demência na Ásia do que na Europa e América do Norte, talvezdevi­ do ao aumento da prevalência de aterosclerose intracraniana. Indiví­ duos que tiveram vários AVE podem desenvolver déficits cognitivos crônicos, comumente denominados demência por múltiplos infartos. Os AVE podem ser grandes ou pequenos (às vezes, lacunares) e ge­ ralmente comprometem diversas regiões do encéfalo. A ocorrência de demência parece depender, em parte, do volume total de córtex lesionado, porém também é mais comum em indivíduos com lesões do hemisfério esquerdo independentemente de qualquer distúrbio da linguagem. Os pacientes relatam tipicamente episódios anteriores distintos de súbita deterioração neurológica. Muitos pacientes com demência por múltiplos infartos têm história de hipertensão, diabe­ tes, doença arterial coronariana (DAC), ou outras manifestações de aterosclerose difusa. O exame físico em geral demonstra déficitsneu­ rológicos focais, como hemiparesia, sinal de Babinski unilateral, de­ feito dos campos visuais ou paralisia pseudobulbar. AVE recorrentes resultam em progressão escalonada da doença. Exames de neuroima­ gem revelam múltiplas áreas de infarto. Assim, a anamnese e os acha­ dos neurorradiológicos diferenciam esta afecção da DA; entretanto, a DA e infartos múltiplos são comuns e,às vezes, co-ocorrem. Com o envelhecimento normal, há também o acúmulo de substância amiloi­ de nos vasos sanguíneos cerebrais, o que gera um quadro denomina­ do angiopatia amiloide cerebral (sem demência), que predispõe pes­ soas mais velhas a hemorragia lobar e micro-hemorragias cerebrais. Os pacientes com DA parecem estar em risco mais alto de angiopatia amiloide e isso pode explicar parte da associação observada entre DA e acidente vascular encefálico. Alguns indivíduos com demência apresentam, à RM, anorma­ lidades bilaterais da substância branca subcortical, chamadas de doença difusa da substância branca, muitas vezes ocorrendo em as­

sociação a infartos lacunares (Fig. 371.5). A demência pode ter um início insidioso e progressão lenta, características que a diferenciam da demência por múltiplos infartos, porém outros pacientes exibem deterioração escalonada mais típica da demência por múltiplos in­ fartos. Os sintomas iniciais são confusão leve, apatia, ansiedade, psi­ cose e déficits da memória, habilidades espaciais ou função executi­ va. Mais tarde, surgem dificuldades acentuadas do discernimento e orientação, bem como dependência de outras pessoas para as ativida­ des diárias. Euforia, exultação, depressão ou comportamento agres­ sivo são comuns à medida que a doença avança. Sinais piramidais e cerebelares podem estar presentes. U m distúrbio da marcha apare­ ce em pelo menos 50% desses pacientes. Na doença avançada, são freqüentes incontinência urinária e disartria, com ou sem outras ca­ racterísticas pseudobulbares (p. ex., disfagia, labilidade emocional). Crises epilépticas e abalos mioclônicos aparecem em uma minoria dos pacientes. Este distúrbio parece advir da isquemia crônica por causa da doença oclusiva das pequenas artérias e arteríolas cerebrais penetrantes (microangiopatia). Toda estenose patogênica dos peque­ nos vasos cerebrais pode ser um fator subjacente crítico, embora a hipertensão seja a principal causa. O termo doença de Binswanger deve ser usado com cautela, já que, claramente, não identifica uma entidade única. Outras causas raras da doença da substância branca apresentam-se com demência, como a leucodistrofia metacromática do adulto (deficiência de arilsulfatase A) e leucoencefalopatia multifocal pro­ gressiva (infecção por JC). Uma forma hereditária dominante de doença difusa da substância branca é conhecida como arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoen­ cefalopatia (CADASIL). Clinicamente, há demência progressiva a partir das quinta a sétima décadas de vida em múltiplos familiares, que também podem terhistóriade enxaqueca e AVE lacunares recor­ rentes sem hipertensão. A biópsia cutânea pode mostrar grânulos osmofílicos patognomônicos na túnica média das arteríolas. A doença é causada por mutações no gene Notch 3, e existe um teste genético 3309

Distúrbios Neurológicos 3310

comercializado. A frequência deste distúrbio é desconhecida, e não há tratamento eficaz. Os distúrbios mitocondriais podem apresentar-se com episó­ dios semelhantes a AVE e acometer os núcleos da base ou o córtex seletivamente. Muitos desses pacientes mostram outros achados su­ gestivos de doença neurológica ou sistêmica, como oftalmoplegia, degeneração da retina, surdez, miopatia, neuropatia, ou diabetes. O diagnóstico é difícil,mas os níveis de lactato e piruvato no soro - ou (especialmente) do LCE - podem ser anormais, e uma biópsia do tecido afetado, preferencialmente músculo, pode ser diagnostica. O tratamento da demência vascular deve concentrar-se na pre­ venção de lesão isquêmica nova por meio da estabilização ou remo­ ção das causas subjacentes, como hipertensão, diabetes, tabagismo ou falta de exercícios. A recuperação da função cognitiva perdida não é provável, embora oscilações com períodos de melhora sejam comuns.

D FT variante com portam ental

D em ência sem ântica

A fasia disfluente progressiva

Figura 371.6

Demência frontotemporal (DFT). Cortes de imagens coronais de RM de pacientes representativos com DFT variante comportamental (esquerda), demência semântica (centro) e afasia disfluente progressiva (á direita) Áreas de atrofia precoce e grave em cada síndrome são destacadas (pontas de setas brancas). A variante comportamental caracteriza atrofia do cingulado anterior e frontoinsular, disseminando para córtex pré-frontal orbital e dorsolateral. A demência semântica apresenta atrofia temporopolar proeminente, mas frequentemente à esquerda. Afa­ sia disfluente progressiva está associada a degeneração insuiar opercular frontal dominante e dorsal.

DEMÊNCIA FRONTOTEMPORAL, PARALISIA SUPRANUCLEAR PROGRESSIVA E DEGENERAÇÃO CORTICOBASAL

A demência frontotemporal (DFT) frequentemente começa entre os 50 e os 70 anos, sendo nesta faixa etária quase tão prevalente quanto a DA. Os estudos iniciais sugeriram que a DFT pode ser2 vezes mais comum em homens que em mulheres, embora relatos mais recentes levantam alguma dúvida sobre esse achado. Diferente da DA, os sin­ tomas comportamentais tendem a predominar nos estágios iniciais da DFT. Embora uma história familiar de demência seja comum, a he­ rança autossômica dominante é observada em cerca de 10% de todos os casos de DFT. A heterogeneidade clínica nas formas familiares e esporádicas da DFT é notável, sendo que os pacientes demonstram combinações variáveis de sintomas comportamentais, de linguagem, movimento e do neurônio motor. As mutações hereditárias autossômicas dominantes mais comuns que causam DFT envolvem os genes MAPT ou GRN, ambos nos cromossomo 17. As mutações de MAPT levam a uma alteração na emenda alternativa de tau ou causam per­ da da função da molécula tau. Com GRN, as mutações na seqüência codificadora do gene que codificaproteína progranulina resultam em degradação de RNAm decorrente de degradação mediada por códon de terminação. A progranulina parece ser um raro exemplo de mu­ tação autossômica dominante que leva à haploinsuficiência - resul­ tando em cerca de metade do nível normal da proteína progranulina. A progranulina é um fator de crescimento que se liga aos receptores do fator de necrose tumoral (TNF). Não se conhece a maneira como as mutações de progranulina resultam em DFT Tanto as mutações de MAPT como de GRN estão associadas a manifestações parkinsonianas, enquanto a ELA é rara com essas mutações. Diferentemente, a DFT familiar com ELA foivinculada ao cromossomo 9. As muta­ ções da proteína que contém valosina (cromossomo 9) e os genes da proteína multivesicular carregada 2b (cromossomo 3) também pro­ duzem formas autossômicas dominantes raras de DFT familiar. M u ­ tações nos genes TDP-43 e FUS (ver adiante) causam ELA familiar, algumas vezes em associação a síndrome de DFT, embora existam relatos de alguns pacientes com DFT isolada. Na DFT, os sintomas iniciaisdividem-se em anormalidades com­ portamentais, de linguagem e,àsvezes, motoras, refletindo a degene­ ração das regiões frontaisetemporais insulares anteriores, núcleos da base e neurônios motores. A avaliação cognitiva revela tipicamente memória preservada, mas deficiência do planejamento, discerni­ mento ou linguagem. Decisões financeiras insensatas e dificuldade na organização dos planos de trabalho são comuns, e déficits da fala e linguagem surgem com frequência. Os pacientes com DFT muitas vezes mostram não perceber sua situação. As manifestações compor­ tamentais comuns consistem em apatia, desinibição, ganho ponderai, modismos alimentares, compulsões e distância emocional ou perda da empatia. Os achados à beira do leito são ditados pela localização anatô­ mica do distúrbio. Os casos com lesão frontal esquerda assimétrica apresentam-se com afasias disfluentes, enquanto a degeneração tem­ poral anterior esquerda caracteriza-se por perda do significado das palavras (demência semântica). Os pacientes disfluentes evoluem

rapidamente para o mutismo, enquanto os com demência semântica exibem manifestações de agnosia associativa multimodal, perden­ do a capacidade de reconhecer faces, objetos, palavras e as emoções dos outros. A habilidade visuoconstrutiva, de cálculos aritméticos e navegação frequentemente permanecem normais até estágios sub­ sequentes da doença. Recentemente, tornou-se evidente que muitos pacientes, senão a maioria, com afasia disfluente, evoluem para sín­ dromes clínicas que se superpõem com a PSP e degeneração corticobasal (DCB) e mostram esses achados patológicos na necropsia. Tal apresentação da DFT no hemisfério esquerdo foi denominada afasia progressivaprimária com variantes disfluentes e semânticas. Diferen­ temente, os casos com lesões frontais ou temporais direitas mostram alterações profundas da conduta social,com predomínio de perda da empatia, desinibição e comportamento antissocial. Há superposição marcante entre a DFT, PSP, DCB e doenças do neurônio motor; oftal­ moplegia, distonia, disfagia e fasciculações são comuns à apresenta­ ção da DFT ou surgem durante o curso da doença. A marca anatômica da DFT é a atrofia focal do córtex frontal, insular e/ou temporal, que pode ser visualizada nos exames de neu­ roimagem e é frequentemente profunda na autópsia (Figs. 371.6 e 371.7). Apesar do surgimento de DFT avançada, no entanto, a atro­ fia frequentemente começa focalmente em um hemisfério antes de disseminar para regiões anatomicamente interconectadas, como os

Figura 371.7

Análise morfométrica baseada em voxéis mostrando padrões divergentes de atrofia cerebral em 3 variantes de afasia progressiva, como subtipos disfluentes (vermelho), semânticos (verde) e logopédicos (azul). A morfometria ba­ seada em voxel possibilita comparar os volumes da substância cinzenta na RM entre grupos de pacientes e indivíduos controle, como mostrado aqui. (Imagem cortesia de M Gorno- Tempini, University of Califórnia at San Francisco, com autorização.)

D em ência frontotem poral (DFT)

D egeneração lo b a r fro n to tem p o ra l (D LFT)

Figura 371.9 Doença de Pick, um subtipo de degeneração lobar fronto­ temporal (DLFT)-tau, Corpúsculos de Pick, mostrados aqui no giro dentado de

Figura 371.8 Síndromes de demência frontotemporal são unidas por pa­ tologias de degeneração lobar frontotemporal subjacente, que podem ser divididas de acordo com a presença de tau, TDP-43 ou fundidas em inclusões de sarcoma (FUS) nos neurônios e glia. As correlações entre a síndrome clínica e a principal categoria molecular são mostradas com sombreamento colorido.

núcleos da base. Os achados microscópicos observados em todos os pacientes com DFT incluem gliose, microvacuolação e perda neuro­ nal, mas a doença é subtipada de acordo com a composição da pro­ teína das inclusões neuroniais e gliais, que com têm tau ou TDP-43 em pelo menos 90% dos pacientes, sendo que os 10% restantes apre­ sentam inclusões que contêm FUS (Fig. 371.8). U m ganho tóxico de função relacionado com a tau é a base da patogenia de muitos casos familiares e presume-se que também te­ nha um papel nas tauopatias esporádicas, embora a perda de função de estabilização de microtúbulo tau também possa desempenhar um papel. A TDP-43 e FUS, em contrapartida, são proteínas de ligação ao RNA/DNA cujos papéis na função neuronal ainda estão sendo ati­ vamente investigados. A perda da inervação serotonérgica cortical é observada em muitos pacientes. Ao contrário da DA, o sistema colinérgico érelativamente preservado na DFT. A doença de Pick era historicamente descrita como um distúr­ bio degenerativo progressivo caracterizado pelo envolvimento se­ letivo do neocórtex frontal e temporal anterior, e patologicamente por inclusões intracelulares (corpúsculos de Pick). Os corpúsculos de Pick clássicos são argirofílicos, corando positivamente com método de prata de Bielschowsky e também com imunocoloração para tau (Fig. 371.9). Estudos patológicos subsequentes revelaram um sub­ grupo significativo de pacientes com inclusões negativas para prata, negativas para tau, que desde então mostram conter principalmen­ te TDP-43, embora uma minoria core apeaas para FUS. Embora a nomenclatura usada para descrever esses pacientes continue a desenvolver-se, o termo DFT é cada vez mais usado para se referir às síndromes clínicas, enquanto a degeneração lobar frontotemporal (DLFT) refira-se à patologia subjacente com três subtipos princi­ pais reconhecidos: DLFT-tau, DLFT-TDP e DLFT-FUS. Apesar de progresso significativo, os dados disponíveis ainda não possibilitam uma previsão confiável da patologia subjacente com base nas mani­ festações clínicas. Consequentemente, os pesquisadores continuam a procurar biomarcadores séricos, do LCE ou de neuroimagem que forneçam maior acurácia diagnostica, definida como concordância com a neuropatologia. O ônus sobre os cuidadores de pacientes com DFT é altíssimo, porque a doença prejudica as funções emocionais e de personalidade principais da pessoa amada. O tratamento é sintomático, e não há terapias que detenham a progressão ou melhorem os sintomas. Mui­ tosdos comportamentos que acompanham a DFT, como a depressão, hiperoralidade, compulsões e irritabilidade, podem ser melhorados com antidepressivos, especialmente ISRS. A coassociação com dis-

um paciente com DFTbv avançada, consistem em filamentos helicoidais e retos frouxamente arranjados e coram positivamente para tau hiperfosforilado. A doença de Pick clássica é observada em apenas 10-20% dos pacientes com demência fron­ totemporal. A barra escalonada representa 50 microns. (Cortesia de anticorpo CP-13 de P. Davies.)

túrbios motores como parkinsonismo exige o uso cauteloso de antipsicóticos, que podem exacerbar este problema. A paralisia supranuclear progressiva (PSP) é uma doença dege­ nerativa que acomete o tronco encefálico, núcleos da base, estruturas límbicas e áreas selecionadas do córtex. Clinicamente, esse distúrbio começa com quedas e alterações de personalidade executivas ou sutis (como rigidez mental, impulsividade ou apatia). Logo em seguida, surge uma síndrome oculomotora progressiva que começa com es­ pasmos em ondas quadradas, seguidos por movimentos sacádicos alentecidos (vertical pior que o horizontal) antes de resultar em oftalmoparesia supranuclear progressiva. Disartria, disfagia e rigidez axial simétrica podem ser características proeminentes que surgem em qualquer ponto na doença. Postura rígida e instável com hiperextensão do pescoço e marcha lenta, espasmódica, com quedas para frente é típica. Quedas freqüentes inexplicadas e, às vezes, espetacu­ lares são comuns em virtude da combinação de rigidez axial, inca­ pacidade de olhar para baixo e discernimento precário. Mesmo que os pacientes tenham movimentos oculares voluntários gravemente limitados, eles conservam os reflexos oculocefálicos (demonstrado usando uma manobra vertical dos olhos de boneca); assim, o dis­ túrbio oculomotor é supranuclear. A demência é sobrepõe-se a DFT, caracterizando apatia, disfunções frontal/executiva, discernimento deficiente, lentidão dos processos do raciocínio, disfluência verbal bem como dificuldade de ações seqüenciais e na mudança de uma tarefapara outra são comuns à apresentação emuitas vezes precedem a síndrome motora. Alguns pacientes começam com afasiadisfluente ou distúrbio motor da fala e evoluem para a PSP clássica. A resposta à L-dopa é limitada ou ausente; não existem outros tratamentos. A morte ocorre 5 a 10 anos após o início. À necropsia, observa-se o acúmulo de tau hiperfosforilado dentro de neurônios e da glia. As inclusões neuroniais muitas vezes adquirem a forma de emaranhados neurofibrilares (ENF), que podem ser grandes, esféricas e grosseiras quando encontradas nos neurônios do sistema de controle oculomo­ tor do tronco encefálico. Essas inclusões tau típicas são chamadas emaranhados globosos e podem ser encontradas em múltiplas estru­ turas subcorticais (como o núcleo subtalâmico, globo pálido, subs­ tância negra, locus coeruleus, substância cinzenta periaqueductal, colículos superiores, núcleos oculomotores e núcleo dentado). Os ENF neocorticais, como aqueles na DA, frequentemente assumem uma morfologia mais em forma de chama, mas à microscopia eletrônica pode-se demonstrar que os emaranhados PSP consistem em túbulos retos em vez dos filamentos helicoidais aos pares encontrados na DA. Além disso, PSP está associada a patomorfologias gliaistau-positivas proeminentes, como astrócitos em tufos e espinhosos. Além da sua superposição com DFT e DCB (ver adiante), a PSP frequentemente é confundida com a doença de Parkinson (DP). Em ­

Distúrbios Neurológicos

bora os pacientes com DP idosos possam apresentar limitação do olhar para cima, elesnão desenvolvem paresia do olhar para baixo ou outras anormalidades dos movimentos oculares voluntários típicas da PSP. A demência ocorre em cerca de 20% dos pacientes com DP, muitas vezes decorrente do surgimento de uma síndrome de DCL totalmente desenvolvida. Além disso,as síndromes comportamentais verificadas na DCL diferem daquelas da PSP (veradiante). A demên­ cia na DP torna-se mais provável com o aumento da idade, maior in­ tensidade dos sinais extrapiramidais, longa duração da doença e pre­ sença de depressão. Os pacientes com DP que desenvolvem demência também apresentam atrofia cortical nos exames de neuroimagem. Neuropatologicamente, pode haver alterações relacionadas com a doença de Alzheimer no córtex, inclusões a-sinucleina relacionadas com a DCL tanto no sistema límbico como no córtex, ou nenhuma alteração microscópica específicaalém de gliose e perda neuronal. A doença de Parkinson é discutida em detalhes no Cap. 372. A degeneração corticobasal (DCB) é uma doença demencial len­ tamente progressiva associada a gliose intensa e perda neuronal no córtex e nos núcleos da base (substância negra e estriado-pálido). Alguns pacientes apresentam início unilateral de rigidez, distonia e apraxia de um braço e mão, às vezes chamada de membro alienígena quando começa a exibir ações motoras não intencionais, enquanto em outros casos a doença apresenta-se como síndrome comportamental, executiva ou de linguagem progressiva ou parkinsonismo si­ métrico progressivo. Alguns pacientes começam com afasiadisfluente progressiva ou distúrbio motor progressivo da fala. No decorrer do tempo, a DCB torna-se bilateral e leva a disartria, marcha lenta, tremor de ação e demência. As características microscópicas incluem neurônios tau-positivos balonados, acromáticos com placas astrocíticas e outras patomorfologias tau gliais distróficas que sobrepõem aquelas observadas na PSP. Mais especificamente, a DCB caracteriza uma carga de tauopatia grave na substância branca subcortical, que consiste em emaranhados e corpos oligodendrogliais espiralados. O distúrbio raramente é familiar, a causa desconhecida, e não há trata­ mento específico. DEMÊNCIA DA DOENÇA DE PARKINSON E DEMÊNCIA COM CORPÚSCULOS DE LEWY

As síndromes de demência parkinsoniana estão sob crescente es­ tudo, sendo muitos casos unificados por patologia por corpúsculos de Lewy e neurite que vai da parte inferior do tronco encefálico até a substância negra, sistema límbico e córtex. A síndrome clínica de DCL caracteriza-se por alucinações visuais, parkinsonismo, vigília flutuante, quedas e,com frequência, DSR. A demência pode preceder ou suceder o aparecimento de parkinsonismo. Assim, uma via ocorre em pacientes com DP crônica sem deficiência cognitiva que lenta­ mente manifestam demência associada a alucinações visuais evigília flutuante. Quando isso ocorre após um diagnóstico estabelecido de DP, muitos usam o termo demência por doença de Parkinson (DDP). Em outros, a demência e síndrome neuropsiquiátrica precedem o parkinsonismo e essa constelação é chamada de DCL. Tanto a DDP como a DCL podem ser acompanhadas ou precedidas por sintomas referíveisa patologia do tronco encefálico abaixo da substância negra e muitos pesquisadores conceitualizam esses distúrbios como pontos em um espectro de patologia a-sinucleina. Os pacientes com DDP e DCL são altamente sensíveis a pertur­ bações metabólicas, e em alguns a primeira manifestação da doença é o delirium, muitas vezes precipitado por infecção ou outra enfermi­ dade sistêmica. O delirium alucinatório induzido por L-dopa, pres­ crita para os sintomas de parkinsonismo atribuídos à DP, pode da mesma maneira fornecer os indícios iniciais para o diagnóstico de DDP. Em contrapartida, os pacientes com déficitscognitivos brandos e alucinações podem receber medicamentos antipsicóticos típicos e atípicos, que induzem parkinsonismo profundo em baixas doses de­ vido a uma perda neuronal dopaminérgica nigral relacionada com a DCL. Mesmo sem um fator precipitante subjacente, as flutuações podem seracentuadas na DCL, ocorrendo confusão episódica ou até mesmo estupor entremeados com intervaloslúcidos. Contudo, a des­ peito do padrão flutuante,as manifestações clínicaspersistem duran­ 3312

teum longo tempo, diferente do delirium, que remite após a correção do fatorprecipitante. Cognitivamente, a DCL caracterizapreservação relativa da memória porém com déficitsvisuoespaciais e executivos mais graves do que nos pacientes com DA precoce. A característica neuropatológica mais importante na DCL é a presença dos corpúsculos de Lewy e neurites de Lewy em todo o nú­ cleo específico do tronco encefálico, substância negra, amígdala, giro do cíngulo em finalmente, neocórtex. Os corpúsculos de Lewy são inclusões citoplasmáticas intraneuroniais coradas pelo ácido perió­ dico de Schiff(PAS) e pela ubiquitina, mas atualmente são identifica­ dos com anticorpos para a proteína pré-sináptica, a-sinucleína. Eles são compostos de neurofilamentos retosde 7 a 20 nm de comprimen­ to com material amorfo circundante e contêm epítopos reconhecidos por anticorpos contra as proteínas fosforiladas e não fosforiladas dos neurofilamentos, ubiquitina e a-sinucleína. Os corpúsculos de Lewy são tipicamente encontrados na substância negra de pacientes com DP idiopática, onde podem ser imediatamente observados com co­ loração de hematoxilina e eosina. U m déficit colinérgico profundo, devido a envolvimento do prosencéfalo basal e do núcleo pedunculopontino, estápresente em muitos pacientes com DCL, podendo ser um fator responsável pelas oscilações, falta de atenção e alucinações visuais. Nos pacientes sem outras características patológicas, o dis­ túrbio é algumas vezes chamado de doença com corpúsculos de Lewy difusos. Naqueles pacientes cujo cérebro também contém uma carga substancial de placas de amiloide e ENF, o distúrbio algumas vezes denomina-se variante da doença de Alzheimer com corpúsculos de Lewy. Em razão da superposição com a DA e do déficitcolinérgico na DCL, os inibidores da colinesterase frequentemente fornecem bene­ fício significativo, reduzindo a alucinose, estabilizando os sintomas ilusionais e até mesmo ajudando com DSR em alguns pacientes. Pro­ gramas de exercícios maximizam a função motora e protegem contra lesão relacionada com quedas. Os antidepressivos muitas vezes são necessários. Os antipsicóticos atípicos podem ser necessários para psicose, mas podem piorar as síndromes extrapiramidais, mesmo em doses baixas, e aumentam o risco de morte. Conforme mencionado anteriormente, os pacientes com DCL são extremamente sensíveis aos medicamentos dopaminérgicos, os quais devem ser usados com cautela; a tolerabilidade pode ser aumentada pelo uso concomitante de um inibidor de colinesterase. OUTRAS CAUSAS DA DEMÊNCIA

As doenças priônicas, como a doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), são condições neurodegenerativas raras (prevalência de cerca de um por milhão) que produzem demência. A DCJ é um distúrbio rapidamen­ te progressivo associado à demência, sinais corticais focais, rigidez e mioclonia, causando a morte em menos de 1 ano após o surgimento dos primeiros sintomas. A rapidez da progressão verificada na DCJ é incomum na DA, de modo que a distinção entre os dois distúr­ bios geralmente é direta. A DCB e a DCL, demências degenerativas mais rápidas com anormalidades proeminentes do movimento, têm maior probabilidade de serem confundidas com a DCJ. O diagnósti­ co diferencial da DCJ geralmente inclui outros distúrbios demenciais rapidamente progressivos, como as encefalites virais ou bacterianas, encefalopatia de Hashimoto, vasculite do SNC, linfoma ou síndromes paraneoplásicas. Os complexos periódicos intensamente anormais no EEG e ashiperintensidades do manto cortical e núcleos da base na R M ponderada em difusão são características diagnosticas altamente específicas da DCJ, embora convulsões focais ou generalizadas ra­ ramente prolongadas possam produzir uma imagem semelhante. As doenças priônicas são descritas em detalhes no Cap. 383. A doença de Huntington (DH) (Cap. 372) é uma doença cerebral degenerativa autossômica dominante. As marcas clínicas da D H in­ cluem coreia, alteração do comportamento e um distúrbio da função executiva. Os sintomas tipicamente começam na quarta ou quinta décadas, mas há uma ampla faixa: da infância a mais de 70 anos. A memória frequentemente não é acometida até a doença avançada, mas a atenção, discernimento, percepção e funções executivas fre­ quentemente apresentam-se comprometidas desde o estágio inicial.

mostra retardo na absorção de LCE sobre a convexidade) bem como diversas tentativas de monitorar e alterar a dinâmi­ ca do fluxo de LCE, incluindo um teste de infusão a pressão constante. Contudo, nenhum dos exames mostrou-se especí­ fico ou regularmente útil. Pode ocorrer uma melhora transitó­ ria da marcha ou cognição após a punção lombar (ou punções seriadas) com remoção de 30 a 50 mL de LCE, mas este achado também não é um fator preditivo fidedigno de melhora pós-derivação. Talvez a estratégia mais confiável é um período de avaliação rigorosa do paciente antes, durante e após drenagem lombar do LCE. Ocasionalmen­ te, quando um paciente com DA apresenta-se com marcha deficiente (às vezes devido a le­ Figura 371.10 Hidrocefalia normobárica. A. RM sagital ponderada em T1 demonstra dilatação do ventrículo lateral e estiramento do corpo caloso (se/as), depressão do soalho do terceiro ventrículo (ponta de seta única) e aumento do aqueduto (duplas são vascular subfrontal comórpontas de setas). Ver a dilatação difusa dos ventrículos laterais, bem como do terceiro e quarto ventrículos com aqueduto pérvio, bida) e atrofia cortical ausente típico da hidrocefalia comunicante. B. RM axial ponderada em T2 demonstra a dilatação dos ventrículos laterais. Esse paciente ou apenas branda na TC ou RM, foi submetido, com sucesso, a derivação ventriculoperitonial. distinguir HNB de DA pode ser desafiador. Atrofia hipocampal na R M favorece a DA, enquan­ Depressão, apatia, retraimento social, irritabilidade e desinibição magnética”com rotação externa do quadril, intermitente são comuns. Podem ocorrer delírios e comportamento to uma marcha típica, “ obsessivo-compulsivo. A duração da doença é tipicamente de cerca afastamento pequeno dos pés e passadas curtas, juntamente com balanço ou instabilidade proeminente do tronco, favorece HNB. O de 15 anos, mas bastante variável. A hidrocefalia normobárica (HNB) é uma síndrome relativamen­ diagnóstico de HNB deve ser evitado quando não se detecta hidroce­ te incomum, mas tratável. As características clínicas, fisiológicas e falianos exames de imagem, mesmo se os sintomas foram correspon­ neurorradiológicas da HNB devem ser cuidadosamente distinguidas derem em outros aspectos. Trinta a 50% dos pacientes identificados daquelas de outras demências associadas a prejuízo da marcha. His­ por avaliação cuidadosa como tendo HNB melhoram após com deri­ toricamente, muitos pacientes tratados como se tivessem HNB so- vação ventricular. A marcha pode melhorar mais do que a cognição, friam de outras demências, particularmente DA, demência vascular, mas muitas falhas relatadas na melhora cognitiva podem ter resulta­ DCL e PSP. A HNB compreende a tríade clínica de marcha anormal do de DA comórbida. Melhora pouco duradoura é comum. Os pa­ (atáxica ou apráxica), demência (geralmente leve a moderada, com cientes devem ser selecionados cuidadosamente para derivação, pois uma ênfase no prejuízo da função executiva) e urgência ou incon- hematoma subdural, infecção e falha da derivação são complicações tinência urinária. Os exames de neuroimagem revelam ventrículos conhecidas epodem seruma causa de colocação precoce em casas de laterais aumentados (hidrocefalia) com pouca ou nenhuma atrofia repouso em um paciente com demência previamente branda. A demência pode acompanhar o alcoolismo crônico (Cap. 392) cortical, embora as fissuras silvianas possam parecer abertas (os chamados “ vasos carregadores”- boxcarring),o que pode ser con­ e pode advir da desnutrição associada, especialmente das vitaminas fundido com atrofia perisilviana. Esta síndrome é uma hidrocefalia B e sobretudo de tiamina. Outros aspectos ainda indefinidos do al­ comunicante com aqueduto de Sylvius pérvio (Fig. 371.10), diferente coolismo crônico também podem, contudo, produzir lesão cerebral. da estenose aquedutal, na qual o aqueduto é pequeno. A pressão de Uma síndrome rara de demência e crises epilépticas com degenera­ abertura da punção lombar situa-se na faixa normal alta, e os níveis ção do corpo caloso foidescrita principalmente em homens italianos que consumiam vinho tinto (doença de Marchiafava-Bignami). de proteína e glicose e a contagem celular do LCE são normais. A A deficiência de tiamina (vitamina B,) causa encefalopatia de HNB pode ser causada por obstrução do fluxo normal de LCE sobre as convexidades cerebrais e retardo na reabsorção para o sistema ve­ Wernicke (Cap. 275). A apresentação clínica caracteriza um pacien­ noso. A natureza indolente do processo resulta em ventrículos late­ te desnutrido (em muitos casos, alcoolista) com confusão, ataxia e raisaumentados com aumento relativamente leve da pressão do LCE. diplopia resultando de inflamação e necrose das estruturas de linha Supostamente, há o estiramento e distorção dos tratos da substância média periventriculares, como tálamo dorsomedial, corpos mamibranca subfrontal pode produzir sintomas clínicos, mas a fisiopa­ lares, linha média do cerebelo, substância cinzenta periaquedutal tologia exata subjacente permanece obscura. Alguns pacientes têm e núcleos trocleares e abducentes. A lesão do tálamo dorsomedial história de distúrbios que produziram cicatrizes das meninges (obs­ correlaciona-se mais estreitamente com a perda de memória. A ad­ truindo a reabsorção do LCE), como meningite prévia, hemorragia ministração diligente de tiamina parenteral (100 mg IV durante 3 subaracnóidea ou traumatismo craniano. Outros com hidrocefalia dias, seguidos por uma dose oral diária) pode reverter a doença se congênita prolongada, mas assintomática, podem ter um início, na instituída nos primeiros dias após o início dos sintomas. Contudo, idade adulta, de deterioração da marcha ou memória que é confundi­ a deficiência de tiamina não tratada prolongada pode acarretar uma da com a HNB. Diferente da DA, o paciente com HNB queixa-se de síndrome irreversível de demência/amnésia (síndrome de Korsakoff) perturbação precoce e proeminente da marcha sem atrofia cortical ou mesmo a morte. Na síndrome de Korsakoff, o paciente é incapaz de recordar in­ na TC ou RM. formações novas a despeito da memória imediata, atenção e nível de Fizeram-se várias tentativas de melhorar o diagnóstico de HNB com vários estudos especiais e de predizer o sucesso da derivação consciência normais. A memória para eventos novos é seriamente ventricular, tais como a cisternografia com radionuclídio (a qual comprometida, enquanto o conhecimento adquirido antesda doença

Distúrbios Neurológicos 3314

permanece relativamente íntegro. Os pacientes mostram-se facil­ mente confusos, desorientados e incapazes de armazenar informa­ ções por mais de alguns minutos. Superficialmente, podem ser con­ versadores, atraentes e capazes de executar tarefas simplesbem como seguir comandos imediatos. Confabulação é comum, embora nem sempre presente. Não há tratamento específico porque a deficiência de tiamina prévia produz lesão irreversível dos núcleos talâmicos mediais e corpos mamilares. A atrofia dos corpos mamilares pode ser evidente na R M na fase crônica \Fig. 275.7). A deficiência de vitamina BI2,como a que ocorre na anemia per­ niciosa, causa anemia megalobástica e pode afetar o sistema nervo­ so (Caps. 105 e 377). Neurologicamente, produz mais comumente uma síndrome da medula espinal (mielopatia) que envolve as colu­ nas posteriores (perda das sensações proprioceptiva evibratória) eos tratos corticoespinhais (reflexos tendíneos hiperativos com sinais de Babinski); também acomete os nervos periféricos (neuropatia), re­ sultando em perda sensorial com reflexos tendíneos diminuídos. A lesão dos axônios mielinizados igualmente pode causar demência. O mecanismo de lesão neurológica é incerto, mas pode estar relaciona­ do com a deficiência de s-adenosilmetionina (essencial à metilação dos fosfolipídios da mielina) em virtude da redução da atividade de metionina sintase ou do acúmulo de metilmalonato, homocisteína e propionato, fornecendo substratos anormais à síntese dos ácidos graxos na mielina. As seqüelas neurológicas da deficiência de vita­ mina B12podem ocorrer na ausência de manifestações hematológi­ cas, tornando fundamental evitar o uso de hemograma e esfregaço de sangue como substituto da medição dos níveis sanguíneos de B12. O tratamento com vitamina B12parenteral (1.000 (xg IM diariamente por 1 semana, semanalmente por 1 mês e mensalmente pelo resto da vida na anemia perniciosa) detém a progressão da doença se instituí­ do de imediato, mas não ocorre a reversão completa da lesão avança­ da do sistema nervoso. A deficiência de ácido nicotínico (pelagra) está associada a exan­ tema na pele exposta ao sol, glossite e estomatite angular (Cap. 74). A carência nutricional grave de ácido nicotínico juntamente com outras vitaminas B, como a piridoxina, pode resultar em paraparesiaespástica, neuropatia periférica, fadiga, irritabilidade e demência. Esta síndrome foi observada em prisioneiros de guerra e em campos de concentração, mas deve ser considerada em qualquer indivíduo desnutrido. Os níveis séricos baixos de folato parecem ser um índice aproximado de desnutrição, mas a deficiência de folato isolada não é uma causa comprovada da demência. As infecçõesdo SNC geralmente causam delirium e outras síndro­ mes neurológicas agudas. Contudo, algumas infecções crônicas do SNC, sobretudo asassociadas à meningite crônica (Cap. 382), podem produzir uma doença demencial. Deve-se suspeitar de meningite in­ fecciosa crônica nos pacientes que se apresentam com demência ou síndrome comportamental, e têm cefaleia, meningismo, neuropatia craniana e/ou radiculopatia. Cerca de 20 a 30% dos pacientes nos es­ tágios avançados da infecção pelo HIV tornam-se dementes (Cap. 189). As manifestações cardinais incluem atraso psicomotor, apatia e perda de memória. Esta síndrome pode resultar de infecções opor­ tunistas secundárias, mas também pode sercausada por infecção di­ reta dos neurônios do SNC pelo HIV. A neurosífilis (Cap. !69) era uma causa comum da demência na era pré-antibióticos; atualmente é incomum, sendo, porém, ainda encontrada em pacientes com múl­ tiplos parceiros sexuais, particularmente entre pacientes com HIV. As alterações típicas no LCE consistem em pleocitose, elevação da proteína e um teste VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) positivo. As neoplasias do SNC primárias e metastáticas (Cap. 379) costu­ mam produzir sinais neurológicos focais e crises epilépticas em vez de demência, mas se o tumor começar a crescer no lobo frontal ou no temporal, asmanifestações iniciaispoderão sera perda de memó­ ria ou alterações do comportamento. Uma síndrome paraneoplásica de demência associada a carcinoma oculto (com frequência, câncer pulmonar de pequenas células) denomina-se encefalitelímbica. Nesta síndrome, podem ocorrer confusão, agitação, crises epilépticas, me­ mória fraca, alterações emocionais e demência franca. A encefalite

paraneoplásica associada a anticorpos do receptorN M D A apresenta-secomo um distúrbio psiquiátrico progressivo com perda de memó­ riae convulsões; os pacientes acometidos frequentemente são mulhe­ resjovens com teratoma ovariano (Cap. 101). U m distúrbio epiléptico não motor pode originar uma síndrome de confusão, turvação da consciência e fala indistinta. Com frequên­ cia,suspeita-se de um transtorno psiquiátrico, mas o EEG demonstra natureza epiléptica da doença. Se recorrente ou persistente, o distúr­ bio pode serdenominado estado de mal epilépticoparcialcomplexo. A anormalidade cognitiva muitas vezes responde à terapia anticonvul­ sivante. A etiologia pode ser pequenos AVE prévios ou traumatismo craniano; alguns casos são idiopáticos. É importante reconhecer as doenças sistêmicas que afetam indire­ tamente o encéfalo e produzem confusão crônica ou demência. Tais distúrbios consistem no hipotireoidismo; vasculite; e doenças hepá­ ticas, renais ou pulmonares. A encefalopatia hepática pode começar com irritabilidade e confusão que evoluem lentamente para agitação, letargia e coma. A vasculite isolada do SNC (angiite granulomatosa do SNC) (Caps. 326 e 370) às vezes causa encefalopatia crônica associada a confusão, desorientação e turvação da consciência. Cefaleia é co­ mum, podendo ocorrer AVE e neuropatias cranianas. Os exames neurorradiológicos podem ser normais ou detectar anormalidades inespecíficas. A análise do LCE revela pleocitose leve ou elevação do nível de proteína. A angiografia cerebral pode mostrar estenose que envolve vasos de médio calibre,mas alguns pacientes têm apenas doença dos pequenos vasos, não revelada pela angiografia. O aspecto angiográfico é inespecífico, podendo ser simulado por aterosclerose, infecção ou outras causas de doença vascular. Uma biópsia cerebral ou meníngea demonstra proliferação de células endoteliais e infil­ trados mononucleares dentro das paredes dos vasos sanguíneos. O prognóstico com frequência é reservado, embora o distúrbio possa remitir espontaneamente. Alguns pacientes respondem aos glicocor­ ticoides ou à quimioterapia. A exposição crônica a metais representa uma causa rara de de­ mência. A chave para o diagnóstico é levantar a históriade exposição no trabalho ou no lar. Relatou-se a intoxicação crônica por chumbo decorrente de vitrificação a fogo inadequada de cerâmica. Fadiga, depressão e confusão podem estar associadas à dor abdominal epi­ sódica e neuropatia periférica. Linhas de chumbo cinzas aparecem nas gengivas, geralmente acompanhadas de anemia com pontilhado basófilo nos eritrócitos. A apresentação clínica pode assemelhar-se à porfiria intermitente aguda, incluindo níveis elevados de porfirinas urinárias em decorrência de inibição da ácido ô-aminolevulínico desidrase. O tratamento utiliza a quelação com agentes, como o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A intoxicação crônica por mer­ cúrio produz demência, neuropatia periférica, ataxia e tremor que podem evoluir para o tremor de intenção cerebelar ou coreoatetose. A confusão e perda de memória da intoxicação crônica por arsêni­ co também estão associadas às náuseas, perda ponderai, neuropa­ tia periférica, pigmentação e descamação da pele, bem como linhas brancas transversas nas unhas dos dedos (linhas de Mee). O trata­ mento baseia-se na quelação com dimercaprol (BAL). A intoxicação por alumínio é rara mas foi documentada na síndrome de demência da diálise, na qual a água usada durante a diálise renal estava con­ taminada com quantidades excessivas de alumínio. Essa intoxicação resultou em encefalopatia progressiva associada a confusão, afasia disfluente, perda de memória, agitação e, depois, letargia e estupor. Parada da fala e abalos mioclônicos foram comuns e associados a al­ terações intensas e generalizadas no EEG. O problema foi eliminado pelo uso de água desiodada na diálise. O traumatismo craniano recorrente em boxeadores profissionais pode causar demência, às vezes chamada de síndrome punch drunk ou demência pugilística. Os sintomas podem ser progressivos, come­ çando tardiamente na carreira do boxeador ou mesmo muito tempo após a aposentadoria. A intensidade da síndrome correlaciona-se com a duração da carreira no boxe e o número de assaltos dispu­ tados. No início, ocorre alteração da personalidade associada à ins­ tabilidade social e, às vezes, paranóia e delírios. Depois, a perda de

CAPÍTULO 371

memória evolui para a demência de desenvolvimento pleno, muitas A amnésia psicogênica para memórias pessoais importantes pode vezes acompanhada de sinais parlcinsonianos e ataxia ou tremor de ser observada. Não se sabe se isto resulta de exclusão deliberada de intenção. À necropsia, o córtex cerebral pode exibir alterações seme­ memórias desagradáveis, fingimento evidente de doença ou de re­ lhantes às da DA, porém geralmente os ENF são mais proeminentes pressão inconsciente e provavelmente depende do paciente. A am­ que as placas de amiloide (geralmente difusas em vez de neuríticas). nésia para eventos específicos é mais propensa a ocorrer após cri­ Relataram-se agregados de ENF na camada superficial para diferen­ mes violentos, como homicídio de um parente ou amigo próximo ciar esses pacientes daqueles com DA mais típica. Além disso, pode ou abuso sexual. Pode surgir em associação à intoxicação por drogas haverperda de neurônios na substância negra. O hematoma subdural ou álcool e, às vezes, na esquizofrenia. A amnésia psicogênica mais crônico (Cap. 378) igualmente está associado à demência em alguns prolongada ocorre em estados de fuga que também sucedem comu­ casos, muitas vezes no contexto de atrofiacortical subjacente por dis­ mente um estresse emocional grave. O paciente em estado de fuga sofre perda súbita da identidade pessoal, podendo ser encontrado va­ túrbios, como DA ou DH. A amnésia global transitória (AGT) caracteriza-se pelo súbito gueando longe do lar. Diferente da amnésia neurológica, os estados de início de déficitgrave da memória episódica, que em geral acomete fuga estão associados à amnésia para a identidadepessoal e os eventos pessoas com mais de 50 anos. A amnésia frequentemente acontece estreitamente relacionados com o passado pessoal. Ao mesmo tempo, no contexto de estímulo emocional ou esforço físico. Durante o epi­ a memória para outros eventos recentes e a capacidade de aprender e sódio, o indivíduo se mostra alerta e comunicativo, a cognição geral usar informações novas mostram-se preservadas. Os episódios costumam durar horas ou dias e, às vezes, semanas ou meses, enquanto parece intacta, e não há outros sinais ou sintomas neurológicos. O paciente pode parecer confuso e fazer perguntas repetidas sobre sua o paciente assume uma nova identidade. À recuperação, há amnésia localização no tempo e no espaço. A capacidade de formar memórias residual para o período de fuga. Muito raramente, a perda seletivade novas retorna após um período de horas, e o indivíduo volta ao nor­ informações autobiográficas refleteuma lesão focalde áreas cerebrais mal sem qualquer recordação do período do episódio. Com frequên­ envolvidas com estas funções. Os transtornos psiquiátricos podem simular demência. Indiví­ cia, nenhuma causa é determinada, mas doença vascular encefálica, epilepsia (7% em um estudo), enxaqueca ou arritmia cardíaca foram duos gravemente deprimidos ou ansiosos podem parecer dementes, um fenômeno algumas vezes denominado pseudodemência. A me­ implicadas. Uma revisão da Mayo Clinic de 277 pacientes com AGT observou históriade enxaqueca em 14% e doença vascular encefálica mória e linguagem geralmente se mostram intactas quando se reali­ em 11%, porém tais distúrbios não estavam temporalmente relacio­ zam testes cuidadosos e uma perturbação significativa da memória nados com os episódios de AGT. Cerca de 25% dos pacientes teve sugere demência subjacente, ainda que o paciente esteja deprimido. episódios recorrentes, contudo não correram risco mais alto de AVE Os pacientes com esse problema podem sentir-se confusos e incapa­ subsequente. Relataram-se casos raros de perda permanente de me­ zes de realizar tarefas rotineiras. Sintomas vegetativos são comuns, mória após o início súbito, em geral representando infarto isquêmico como insônia, faltade energia, inapetência epreocupação com a fun­ ção intestinal. O início frequentemente é mais abrupto, e o ambiente dos hipocampos ou núcleos talâmicos mediais bilateralmente. O complexo ELA/parkinsonismo/demência de Guam é uma psicossocial pode sugerir razões fortes para a depressão. Tais pacien­ doença degenerativa rara observada em nativos chamorros da ilha tes respondem ao tratamento da doença psiquiátrica subjacente. Em de Guam (situada no oceano Pacífico). Os indivíduos podem ter geral, não é difícil distinguir entre esquizofrenia e demência - mas, qualquer combinação de características parkinsonianas, demência às vezes, a distinção se torna problemática. A esquizofrenia costu­ e doença do neurônio motor. Os aspectos anatomopatológicos mais ma ter idade de início bem menor (segunda e terceira décadas) do típicos são apresença de ENF nos neurônios em degeneração do cór­ que a maioria das doenças demenciais e está associada à memória tex e da substância negra, bem como a perda de neurônios motores intacta. Os delírios e as alucinações da esquizofrenia costumam ser na medula espinal, embora reanálises recentes tenham mostrado que mais complexos e bizarros que os da demência. Alguns esquizofrêni­ alguns pacientes com essa doença também apresentam patologia de cos crônicos apresentam demência progressiva inexplicada, em idade TDP-43 coexistente. As evidências epidemiológicas apoiam possível avançada, não relacionada com a DA. Por outro lado, a DFT, DH, causa ambiental, como exposição a neurotoxina ou um agente infec­ demência vascular, DCL, DA ou leucoencefalopatia podem começar cioso, com período de latência longo. Uma neurotoxina-candidata com manifestações semelhantes à esquizofrenia, induzindo a diag­ interessante, porém não comprovada, é a da semente de uma falsa nóstico errôneo do transtorno psiquiátrico. A idade de início maior, palmeira que, tradicionalmente, os habitantes de Guam utilizam para presença de déficits significativos nos testes cognitivos e achados fabricarfarinha. A frequência da síndrome de ELA não está mais pre­ anormais nos exames de neuroimagem indicam um distúrbio dege­ sente em Guam, mas a doença demencial com rigidez continua a ser nerativo. A perda de memória também pode fazer parte de um dis­ túrbio de conversão. Nesta situação, os pacientes queixam-se amar­ observada. Raramente, as leucodistrofias de início no adulto, doenças de gamente da perda de memória, mas os testes cognitivos cuidadosos depósito lisossômico e outras doenças genéticas causam demência não confirmam os déficits ou demonstram padrões incoerentes ou na meia idade ou idade avançada. A leucodistrofia metacromáti- incomuns de problemas cognitivos. O comportamento do paciente erradas”às perguntas muitas vezes indicam que ele ca (LDM) causa síndrome psiquiátrica progressiva ou de demên­ e suas respostas “ cia associada a anormalidade da substância branca frontal extensa, compreende a pergunta e sabe a resposta correta. O embotamento da cognição por uso crônico de drogas ou confluente. A L D M é diagnosticada por medição da atividade de enzima arilsulfatase A nos leucócitos. Relataram-se apresentações medicamentos, com frequência prescritos por médicos, é uma causa da adrenoleucodistrofia de início na idade adulta em portadores importante da demência. Os sedativos, tranquilizantes e analgésicos, do sexo feminino e, esses pacientes frequentemente apresentam usados para tratara insônia, dor, ansiedade ou agitação, podem gerar confusão, perda de memória e letargia, especialmente no idoso. A envolvimento da medula espinal e substância branca posterior. A adrenoleucodistrofia é diagnosticada pela medição dos ácidos gra­ suspensão do medicamento ofensor muitas vezes melhora o estado xos de cadeia muito longa. A CADASIL é outra síndrome genética mental. associada à doença da substância branca, muitas vezes de predomí­ nios frontal etemporal. Define-se o diagnóstico por biópsia de pele, que mostra grânulos osmofílicos nas arteríolas ou, cada vez mais, TRATAMENTO Demência através de um teste genético para mutações de Notch 3 (ver ante­ Os principais objetivos do tratamento são tratar quaisquer causas riormente). As lipofuscinoses ceroides neuroniais são um grupo corrigíveis e oferecer conforto e apoio ao paciente e seus cuidageneticamente heterogêneo de distúrbios associados a mioclonia, dores. O tratamento das causas subjacentes pode incluir a repo­ crises epilépticas e demência progressiva. Define-se o diagnóstico sição de hormônio tireoidiano para o hipotireoidismo; terapia pela detecção de inclusões curvilíneas dentro dos leucócitos ou no com vitamina para a deficiência de tiamina ou B12ou para a hotecido neuronal.

3 õ5'

3315

Distúrbios Neurológicos 3316

mocisteína sérica elevada; antimicrobianos para infecções opor­ tunistas ou antirretrovirais para HIV; derivação ventricular para a HNB ou cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia apropriadas para asneoplasias do SNC. A remoção de drogas ou fármacos que reduzem a cognição mais frequentemente é uma abordagem útil empregada em casos de demência. Se as queixas cognitivas do pa­ ciente originarem-se de um distúrbio psiquiátrico, deve-se bus­ car o tratamento vigoroso dessa condição para eliminar a queixa cognitiva ou confirmar sua persistência apesar de resolução ade­ quada dos sintomas de humor ou ansiedade. Os pacientes com doenças degenerativas também podem se mostrar deprimidos ou ansiosos e esses aspectos de sua condição podem responder ao tratamento. Os antidepressivos como os ISRS (Cap. 391), que possuem propriedades ansiolíticas mas poucos efeitos colaterais cognitivos fornecem o esteio do tratamento quando necessário. Usam-se anticonvulsivantes para controlar as crises epilépticas. Agitação, alucinações, delírios e confusão são difíceis de tra­ tar. Esses problemas do comportamento representam causas im­ portantes da colocação em casas de apoio e institucionalização. Antes de tratar esses problemas com medicação, o médico deve procurar agressivamente fatores ambientais ou metabólicos mo­ dificáveis. Fome, falta de exercício, dor de dente, constipação, in­ fecção do trato urinário ou toxicidade medicamentosa represen­ tam causas facilmente corrigíveis que podem ser remediadas sem fármacos psicoativos. Fármacos como os fenotiazínicos e benzo­ diazepínicos podem melhorar os sintomas comportamentais, mas têm efeitos colaterais indesejáveis, como sedação, rigidez, disci­ nesia e ocasionalmente desinibição paradoxal (benzodiazepíni­ cos).A despeito de seu perfilde efeitoscolateraisdesfavoráveis, os antipsicóticos de segunda geração, como a quetiapina (dose ini­ cial, 12,5-25 mg 1 vez/dia), podem ser usados em pacientes com agitação, agressão e psicose, embora o perfil de risco para esses compostos seja significativo. Quando os pacientes não respon­ dem, geralmente é um equívoco prosseguir para doses mais altas ou introduzir anticolinérgicos ou sedativos (como barbitúricos ou benzodiazepínicos). É importante reconhecer e tratara depressão; o tratamento pode começar com uma dose baixa de ISRS (p. ex., escitalopram, 5-10 mg/dia) enquanto se monitoram a eficácia e toxicidade. Às vezes, a apatia, alucinações visuais e outros sinto­ mas psiquiátricos respondem aos inibidores da colinesterase, es­ pecialmente na DCL, eliminando a necessidade de outras terapias mais tóxicas. Os inibidores da colinesterase têm sido usados para tratar a DA (donepezil, rivastigmina, galantamina) e DDP (rivastigmina). Outros compostos, como os anti-inflamatórios, estão sendo in­ vestigados no tratamento ou na prevenção da DA. Essas condutas são revistas nas seções sobre tratamento de distúrbios isolados, anteriormente. A memantina é comprovadamente útil quando se tratam alguns pacientes com DA moderada a grave; seu maior benefício está relacionado com a redução da carga para o cuida­ dor, mais provavelmente reduzindo a resistência ao suporte para vestir-se e fazer a higiene. Mostrou-se que uma estratégiaproativa reduz a ocorrência de delirium em pacientes hospitalizados, consistindo em orientação freqüente, atividades cognitivas, medidas de promoção do sono, recursos de auxílio à visão e audição, assim como a correção da desidratação. A terapia não farmacológica do comportamento ocupa um lugar importante no tratamento da demência. Os objetivos pri­

mários são tornar a vida do paciente confortável, descomplicada e segura. A preparação de listas, agendas, calendários e lembre­ tes diários muitas vezes são úteis nos estágios iniciais. Também é oportuno enfatizar as rotinas familiares, tarefas a curto prazo, caminhadas e exercícios físicos simples. Para muitos pacientes dementes, a memória para eventos é pior do que para atividades rotineiras, e eles ainda podem ser capazes de participar de ativi­ dades físicas,como deambular, jogar boliche, dançar ejogar golfe. Os pacientes dementes geralmente se recusam a perder o controle sobre tarefas familiares, como conduzir veículos, cozinhar e lidar com as finanças. As tentativas de ajudar ou assumir o controle podem ser recebidas com queixas, depressão ou raiva. Respostas hostis por parte do cuidador são inúteis e, às vezes, maléficas. A explicação, orientação, distração e declarações calmas positivas são mais produtivas neste contexto. Posteriormente - tarefas, como as finanças e a condução de automóveis, devem sertransfe­ ridas para outras pessoas, e o paciente iráse conformar e se adap­ tar.A segurança é uma questão importante que inclui não apenas a condução de automóvel como também o controle de ambientes como cozinha, banheiro e quarto de dormir, assim como escada­ rias.Essas áreas precisam ser monitoradas, supervisionadas epre­ paradas para serem tão seguras quanto possível. A mudança para um lar de aposentados, centro residencial assistido ou casa de apoio inicialmente pode agravar a confusão e agitação. A tranqui­ lização repetida, reorientação e apresentação cuidadosa dos novos funcionários ajudam a suavizar o processo. A oferta de atividades sabidamente agradáveis ao paciente pode propiciar considerável benefício. O médico deve prestar atenção especial à frustração e depressão entre os familiares e cuidadores. Culpa e exaustão são comuns nos cuidadores. Os familiares com frequência se sentem esmagados e impotentes, podendo descarregar suas frustrações no paciente, uns nos outros e nos profissionais de saúde. Os cui­ dadores devem ser incentivados a tirarvantagem das instituições que oferecem assistência diurna e internações provisórias. A ins­ trução e o aconselhamento sobre a demência são importantes. Os grupos de apoio locais e nacionais, como a Alzheimers Associa­ tion (www.alz.org),oferecem valiosa ajuda.

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ucca la

CAPÍTULO

372

Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DOENÇA DE PARKINSON E DISTÚRBIOS RELACIONADOS

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, ultrapassada apenas pela doença de Alzheimer (DA). Estima-se que aproximadamente 1 milhão de pessoas nos EUA e 5 milhões no mundo padecem desse distúrbio. A DP acomete homens e mulheres de todas as raças, de todas as ocupações e de todos os países. A idade média de início é de cerca de 60 anos, porém po­ dem ser observados casos em pacientes em torno de 20 anos e até mais jovens. A frequência da DP aumenta com a idade, e,com base numa análise demográfica populacional projetada, estima-se que a prevalência irá aumentar acentuadamente nessas décadas futuras. Clinicamente, a DP caracteriza-se por tremor de repouso, rigidez, bradicinesia e comprometimento da marcha, conhecidos como as “ características essenciais”da doença. Outras manifestações podem incluir congelamento da marcha, instabilidade postural, dificuldade na fala, distúrbios autonômicos, alterações sensoriais, transtornos do humor, disfunção do sono, comprometimento cognitivo e de­ mência (Quadro 372.1), todas elas conhecidas como manifestações não dopaminérgicas, visto que não respondem totalmente à terapia dopaminérgica. Do ponto de vista patológico, as características essenciais da DP consistem em degeneração dos neurônios dopaminérgicos na parte compacta da substância negra (SNc), redução da dopamina estriatal e inclusões proteináceas intracitoplasmáticas, conhecidas como corpúsculos de Lewy (Fig. 372.1). Embora o interesse tenha sido principalmente concentrado no sistema dopaminérgico, a degene­ ração neuronal com formação de corpúsculos de inclusão também pode afetar os neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert (NBM), os neurônios noredrenérgicos do locus coeruleus (LC), os neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe do tronco encefáli­ co e neurônios do sistema olfatório, hemisférios cerebrais, medula espinal e sistema nervoso autônomo periférico. Essa patologia “ não dopaminérgica”é provavelmente responsável pelas manifestações clínicas não dopaminérgicas listadas no Quadro 372.1. Com efeito, há evidências de que a patologia começa no sistema nervoso autô­

QUADRO 372.1

O parkinsonismo é um termo geral empregado para definir um com­ plexo sintomático, manifestado por bradicinesia com rigidez e/ou tremor. Apresenta um amplo diagnóstico diferencial (Quadro 372.2) e pode refletir a ocorrência de lesão de diferentes componentes dos núcleos da base. Os núcleos da base compreendem um grupo de nú­ cleos subcorticais que incluem o estriado (putame e núcleo caudado), o núcleo subtalâmico (NST), a parte externa do globo pálido (GPe), a parte interna do globo pálido (GPi) e a SNc (Fig. 372.2). Os nú­ cleos da base desempenham um importante papel na regulação do comportamento motor normal, hoje, sabe-se que os núcleos da base também desempenham um papel na modulação das funções cogni­ tivas e emocionais. Entre as diferentes formas de parkinsonismo, a DP é a mais comum (cerca de 75% dos casos). Historicamente, a DP era diagnosticada com base na presença de duas das três caracterís­ ticasparkinsonianas (tremor, rigidez, bradicinesia). Entretanto, estu­ dos post-mortem verificaram uma taxa de erro de 24% quando esses critérios eram utilizados. Subsequentemente, estudos de correlação clinicopatológicos determinaram que o parkinsonismo associado a tremor de repouso, assimetria e boa resposta à levodopa tinha mais tendência a prever o diagnóstico patológico correto. Com a revisão desses critérios (conhecidos como critérios do Banco de Cérebros do Reino Unido), o diagnóstico clínico de DP é confirmado patologica­ mente em 99% dos casos. O exame de imagem do sistema dopaminérgico do cérebro na DP com tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou com tomo­ grafia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) revela uma redução da captação de marcadores dopaminérgicos estriatais, particularmente na parte posterior do putame (Fig. 372.3). O exame de imagem pode ser útil em casos difíceis ou em estudos de pesquisa, porém é raramente necessário na prática de rotina, visto que o diagnóstico pode ser habitualmente estabelecido baseando-se apenas nos critérios clínicos. Isso poderá mudar no futuro, quando houver uma terapia modificadora da doença, e tendo em vista a im­ portância de estabelecer o diagnóstico o mais cedo possível. Em ge­ ral,não se utiliza o testegenético na atualidade; entretanto, pode ser

Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos

C. Warren Olanow Anthony H.V. Schapira

nomo periférico, no sistema olfatório e no núcleo motor dorsal do nervo vago na parte inferior do tronco encefálico, disseminando-se, em seguida, de maneira seqüencial para afetar a parte superior do tronco encefálico e os hemisférios cerebrais. Esses estudos sugerem que os neurônios dopaminérgicos são afetados no estágio inter­ mediário da doença. Com efeito, diversos estudos sugerem que os sintomas que refletem degeneração não dopaminérgica, como cons­ tipação intestinal, anosmia, distúrbio do sono REM e desnervação cardíaca, precedem o início das manifestações motoras clássicas da doença.

Características clínicas da doença de Parkinson

I C aracterísticas essenciais

Outras ca racterísticas m otoras

C aracterísticas não m otoras

Bradicinesia

M icrografia

Anosmia

Tremor de repouso

Fáscies em m áscara (hipomínia)

Distúrbios sensoriais (p. ex., dor)

Rigidez

Dim inuição do piscar de olhos

Distúrbios do sono

Distúrbio da m archa/instabilidade postural

Voz baixa (hipotonia)

Distúrbios autonôm icos

Disfagia

Hipotensão ortostática

Congelamento da marcha

Distúrbios gastrintestinais Distúrbios geniturinários Disfunção sexual Dem ência/dificiência cognitiva

3317

Distúrbios Neurológicos

Figura 372.1 Amostras patológicas de um paciente com doença de Parkinson (DP) em comparação com um controle normal, mostrando (A) a redução do pigmento na SNc na DP versus controle, (B) o número reduzido de cé-

lulas na SNc na DP em comparação com o controle, e (Ç) os corpúsculos de Lewy {setas) dentro dos neurônios dopaminérgicos melanizados na DP. SNc, parte compacta da substância negra.

útilpara identificar indivíduos de risco em uma situação de pesqui­ sa. As mutações do gene LRRK2 (ver adiante) despertaram interesse particular, visto que constituem a causa mais comum de DP familiar e são responsáveis por cerca de 1% dos casos esporádicos típicos da doença. As mutações em LRRK2 constituem causas particularmente comuns de DP em judeus asquenazitas e árabes berberes da África do Norte. A penetrância da mutação LRRK2 mais comum varia de 28 a 74%, dependendo da idade. As mutações no gene parkin devem ser consideradas em pacientes cuja doença se instala antes dos 40 anos de idade.

nica agressiva. Nos estágios iniciais, podem obter algum benefício modesto da levodopa epode ser difícildiferenciá-los da DP. O exame de neuroimagem do sistema dopaminérgico não costuma ser útil, visto que várias formas atípicas de parkinsonismo também têm de­ generação dos neurônios dopaminérgicos. Patologicamente, ocorre neurodegeneração sem corpúsculos de Lewy (ver adiante para cada condição específica). A imagem metabólica das conexões entre nú­ cleos da base e tálamo pode ser útil,refletindo um padrão de ativida­ de diminuída na GPi com atividade aumentada no tálamo, ou seja, o inverso daquilo observado na DP. A atrofia multissistêmica (AMS) manifesta-se como uma com­ binação de manifestações parkinsonianas, cerebelares e autônomas e pode ser dividida em uma forma parkinsoniana predominante (AMS-p) ou cerebelar (AMS-c). Clinicamente, há suspeita de AMS quando um paciente apresenta parkinsonismo atípico em associação a sinais cerebelares e/ou disfunção autônoma precoce e proeminen­ te, habitualmente hipotensão ortostática (Cap. 3 7 5 ). Do ponto de vista patológico, a AMS caracteriza-se por degeneração da SNc, do estriado, cerebelo e núcleos olivares inferiores, associada a inclu­ sões citoplasmáticas gliais (ICG) características, que se coram para a-sinucleína. A R M pode revelar o acúmulo patológico de ferro no estriado na R M ponderada em T2, alteração de hipersinal na região

Parkinsonismo atípico e secundário

O parkinsonismo atípico refere-se a um grupo de condições neuro­ degenerativas que habitualmente estão associadas a uma neurodegeneração mais disseminada encontrada na DP (comprometimento freqüente da SNc e do estriado e/ou pálido). Como grupo, manifes­ tam-se como parkinsonismo (rigidezebradicinesia), porém secarac­ terizam por um quadro clínico ligeiramente diferente daquele da DP, refletindo diferenças na patologia subjacente. O parkinsonismo nes­ sas condições caracteriza-se, com frequência, por comprometimento precoce da falae da marcha, ausência de tremor de repouso, ausência de assimetria, resposta precária ou ausente à levodopa e evolução clí­

QUADRO 373.2

Diagnóstico diferencial do parkinsonismo

Doença de Parkinson

Parkinsonismos Atípicos

Parkinsonismo Secundário

Genética

Atrofia multissistêmica

Induzido por fármacos

Outros Distúrbios Neurodegenerativos

Esporádica

Tipo cerebelar (AMS-c)

Tumor

Doença de Wilson

Demência com corpúsculos de Lewy

Tipo Parkinson (AMS-p)

Infecção

Doença de Huntington

Paralisia supranuclear progressiva

Vascular

Neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro

Degeneração ganglionar corticobasal

Hidrocefalia de pressão normal

Demência frontotemporal

Traumatismo Insuficiência hepática Toxinas (p. ex., monóxido de carbono, manganês, MPTP, cianeto, hexano, metanol, dissulfeto de carbono)

AEC 3 (ataxia espinocerebelar) Ataxia associada ao X frágil-tremor-parkinsonismo Doença priônica Distonia-parkinsonismo (DYT3) Doença de Alzheimer com parkinsonismo

3318

E striado (putam e e caudado)

NST

E striado G lo b o pálido

SNc

SNc Figura 372.2 Núcleos da base. Cortes coronais esquemáticos (4) e post-mortem {B ), ilustrando os vários componentes dos núcleos da base. SNc, parte compacta da substância negra; NST, núcleo subtalâmico.

da superfície externa do putame (borda do putame) na AMS-p ou atrofiacerebelar e do tronco encefálico [osinalpontino de “ pãozinho quente ornamentado com cruz”(Fig. 375.2)] na AMS-c. A paralisia supranuclear progressiva (PSP) é uma forma de pa­ rkinsonismo atípico, que se caracteriza por movimentos em sacadas lentos, apraxia das pálpebras e movimentos oculares restritos, com comprometimento particular do olhar para baixo. Com frequência, os pacientes exibem hiperextensão do pescoço, com distúrbio preco­ ce da marcha equedas. Nos estágiosmais avançados, a dificuldade da fala e da deglutição e a demência tornam-se evidentes. A R M pode revelaratrofia característica do mesencéfalo, com preservação relati­ va da ponte (o “ sinal de beija-flor”nas imagens sagitais médias). Do ponto de vista patológico, a PSP caracteriza-se por degeneração da SNc edo pálido,juntamente com emaranhados neurofibrilares e ICC que se coram para tau. A degeneração ganglionar corticobasal é menos comum e, em geral, manifesta-se por contrações distônicas assimétricas e falta de habilidade de uma mão associada a distúrbios sensoriais corticaisque semanifestam “ fantasma”como apraxia, agnosia, mioclonus focal ou fenômeno do membro (em que o membro assume uma posição no espaço sem que o paciente tenha consciência dele). Pode ocorrer de­

N orm al

Figura 372.3 Imagem de PET com fluorodopa de um indivíduo normal (A) e de um paciente com DP (B). A FD-PET estriatal fornece uma medida da integri-

mência em qualquer estágio da doença. Com frequência, a R M revela atrofia cortical assimétrica. Os achados patológicos incluem degene­ ração neuronal acromática com depósitos de tau semelhantes àqueles encontrados na PSP. O parkinsonismo secundário pode estar associado a fármacos, acidente vascular encefálico, tumor, infecção ou exposição a toxinas, como monóxido de carbono ou manganês. Os agentes bloqueadores da dopamina, como os neurolépticos, constituem a causa mais co­ m u m de parkinsonismo secundário. Esses fármacos são mais ampla­ mente usados em psiquiatria, porém os médicos devem estar atentos para o fato de que determinados fármacos, como a metoclopramida e a clorperazina, que são principalmente usados no tratamento de problemas gastrintestinais, também são agentes neurolépticos e cau­ sas comuns de parkinsonismo secundário e discinesia tardia. Outros fármacos passíveis de causar parkinsonismo secundário incluem tetrabenazina, amiodarona e lítio. Por fim, o parkinsonismo pode ser observado como caracte­ rística de outros distúrbios degenerativos, como doença de Wilson, doença de Huntington (particularmente a forma juvenil, conhecida como variante de Westphal), distonia responsiva à dopa e distúrbios neurodegenerativos com acúmulo de ferro no cérebro, como a neu-

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D oença de Parkinson comparação com a do indivíduo de controle, que tende a ser mais pronunciada no caudado do que no putame. (Cortesia do Jon Stoessl.)

dade do sistema nigroestriatal. Observe a captação reduzida do estriado na DP em

3319

QUADRO 372.3 Características sugerindo um diagnóstico alternativo distinto da DP

Causas genéticas da DP

Nome

C rom ossom o

Locus

Gene

Herança

Park 1

Chr 4

q21 -23

a-S inucleína

AD

P ark2

Chr 6

q25-27

Parkin

AR

Park 3

Chr 2

p13

Desconhecido

AD

Park 4

Chr 4

q21 -23

a-Sinucleína

AD

Park 5

Chr 4

p14

UCHL-1

AD

Park 6

Chr 1

P35-36

PINK-1

AR

Park 7

Chr 1

p36

DJ-1

AR

Park 8

Chr 12

p11-q13

LRRK2

AR/Esp

Park 9

Chr 1

p36

ATP13A2

AR

Demência com corpúsculos de Lewy

Park 10

Chr 1

p32

Desconhecido

Esp

Park 11

Chr 2

q36-37

GIGYF2

AD

Diplopia

PSP'

Park 12

C hrX

q21 -25

Desconhecido

Esp

Resposta deficiente ou ausente a uma tentativa adequada de levodopa

Parkinsonismo atípico ou secundário

Park 13

Chr 2

p13

0m i/H trA2

AD

Park 14

Chr 22

p13

PLA2G6

AR

Park 15

Chr 22

q1 2-13

FBX07

AR

Park 16

Chr 1

q32

Desconhecido

Esp

Sinais/sintomas

D iagnóstico a lte rn a tivo a co nsiderar

Anamnese Comprom etim ento precoce da fala e da marcha

Parkinsonismo atípico

Exposição a neurolépticos

Parkinsonismo induzido por fárm aco

Distúrbios Neurológicos

Início antes dos 40 anos Doença hepática Alucinações precoces

Forma genética de DP Doença de Wilson, degeneração hepatolenticular não Wilson

Exame físico Demência como prim eiro sintoma

Demência com corpúsculos de Lewy

Hipotensão ortostática proeminente

AMS-p

Sinais cerebelares proeminentes

AMS-c

Comprom etim ento do olhar para baixo

PSP

Tremor postural sim étrico de alta frequência (8 a 10 Hz), com componente cinético proeminente

Tremor essencial

Nota: AMS-c, atrofia multissistêmica tipo cerebelar; AMS-p, atrofia multissistêmica tipo Parkin­ son; PSP, paralisia supranuclear progressiva.

rodegeneração associada à pantotenato quinase (PANK) (anterior­ mente conhecida como doença de Hallervorden-Spatz). Algumas características que sugerem parkinsonismo podem ser devidas a uma condição distinta da DP e são apresentadas no Qua­ dro 372.3. ■ ETIOLOGIA E PATOGENIA

Os casos de DP são, em sua maioria, esporádicos (cerca de 85 a 90%) e de causa desconhecida. Estudos em gêmeos sugerem que os fatores ambientais provavelmente desempenham o papel mais importante em pacientes com mais de 50 anos de idade, enquanto os fatores ge­ néticos são mais importantes em pacientes mais jovens. Os estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado em conseqüência de exposição à pesticida, residência rural e ingestão de água de poço e risco reduzido com tabagismo e cafeína. Entretanto, nenhum fator ambiental ainda foi determinado como causa de DP. A hipótese am­ biental recebeu maior atenção com a demonstração, na década de 1980, que a MPTP (l-metil-4-fenil-l,2,5,6-tetraidropiridina), um subproduto da produção ilícita de uma droga semelhante à heroína, causava uma síndrome semelhante à DP em adictos no Norte da Ca­ lifórnia. A MPTP é transportada até o sistema nervoso central, onde é metabolizada para formar MPP+,uma toxina mitocondrial que é captada seletivamente pelos neurônios dopaminérgicos, causando a sua lesão. Entretanto, a MPTP ou compostos semelhantes à MPTP não foram associados à DP esporádica. Entretanto, a MPTP demons­ trou serútilpara produzir um modelo animal da doença. Cerca de 10 a 15% dos casos são de origem familiar, e foram identificadas múl­ tiplas mutações específicas e associações gênicas (Quadro 372.4). Foi proposto que os casos de DP são devidos, em sua maioria, a um “ duplo golpe”envolvendo uma interação entre uma mutação gênica

3320

QUADRO 372.4

Abreviações: AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva, Esp, esporádica.

que induz suscetibilidade acoplada à exposição e um fator ambiental tóxico. Nesse quadro, ambos os fatores são necessários para o desen­ volvimento da DP, porém a presença de um deles não é suficiente para causar a doença. Os fatores que foram implicados na patogenia da morte celular incluem estresse oxidativo, acúmulo intracelular de cálcio com exci­ totoxicidade, inflamação, disfunção mitocondrial e estresse proteolítico. Qualquer que seja o mecanismo patogênico envolvido, a morte celular parece ocorrer, pelo menos em parte, por meio de um pro­ cesso “ suicida”ou apoptótico mediado por sinais. Cada um desses mecanismos oferece alvos potenciais para agentes neuroprotetores. Entretanto, ainda não foi esclarecido qual desses fatores é primário, se a causa é a mesma em cada caso, ou se um ou todos representam meramente epifenômenos não relacionados à verdadeira causa da morte celular, que permanece desconhecida (Fig. 372.4). As mutações gênicas descobertas até o momento têm sido úteis para apontar mecanismos patogênicos específicos como essenciais no processo neurodegenerativo. O mais significativo desses meca­ nismos parece ser o dobramento incorreto e o acúmulo de proteí­ nas e disfunção mitocondrial. A ideia da atuação de proteínas na patogenia da DP não é surpreendente, visto que a DP é caracteri­ zada pela presença de corpúsculos de Lewy e neuritos de Lewy, que são compostos de proteínas com dobramento incorreto e agregadas (Fig. 372.1). O acúmulo de proteínas pode resultar de sua formação aumentada ou redução de sua depuração. Mutações na a-sinucleína promovem o dobramento incorreto da proteína e a formação de oligômeros e agregados que se acredita estejam envolvidos no processo de morte celular. É importante assinalar que a duplicação ou triplicação do gene da a-sinucleína nativa, pode ele próprio causar DP, indicando que mesmo a produção aumentada da proteína normal pode provocar DP. Níveis aumentados de proteínas não desejadas também poderiam resultar de comprometimento da depuração. As proteínas são normalmente depuradas pelo sistema ubiquitina proteassomo ou pela via de autofagia/lisossômica. Essas vias estão defei­ tuosas em pacientes com DP esporádica, e é interessante ressaltarque a a-sinucleína é um componente proeminente dos corpúsculos de Lewy nesses casos. Além disso, mutações em parkin (uma ubiquitina ligase, que fixa a ubiquitina a proteínas mal dobradas para promover o seu transporte atéo proteassomo para degradação) e UCH-L1 (que cliva a ubiquitina das proteínas mal dobradas para possibilitar a sua

Figura 372.4 Representação esquemática de como os fatores patogêni­ cos implicados na DP interagem na forma de rede, levando finalmente à morte celular. Essa figura ilustra como a interferência em qualquer um desses fatores pode não necessariamente interromper a cascata de morte celular. (Adaptada de CW Olanow: Movement Disorders, 2 2 .S -3 3 5 ,2007.)

cais correspondentes de maneira somatotópica, ajudando a regular a função motora. O estriado é principal região aferente dos núcleos da base, enquanto o GPi e a SNr constituem as principais regiões eferentes. As regiões aferentes e eferentes são conectadas através de vias di­ retas e indiretas, que exercem efeitos recíprocos sobre a via eferente. A eferência dos núcleos da base fornece o tônus inibitório aos neurô­ nios talâmicos e do tronco encefálico, que, por sua vez, se conectam com sistemas motores no córtex cerebral e na medula espinal para regular a função motora. Projeções dopaminérgicas de neurônios da SNc servem para modular o descarga neuronal e estabilizar a rede dos núcleos da base. Na DP, a desnervação dopaminérgica leva a um aumento da des­ carga de neurônios no NST e GPi, resultando em inibição excessi­ va do tálamo, redução da ativação dos sistemas motores corticais e desenvolvimento das manifestações parkinsonianas (Fig. 372.5). O papel atual da cirurgia no tratamento da DP baseia-se nesse modelo, que previu que as lesões ou a estimulação de alta frequência do NST ou do GPi podem reduzir essa atividade neuronal excessiva e melho­ rar as manifestações da DP. TRATAMENTO

Doença de Parkinson

LEVODOPA Desde a sua introdução no final de década de 1960, a

entrada no proteassomo) são causais em outros casos de DP fami­ liar.Em seu conjunto, esses achados implicam o acúmulo anormal de proteínas na etiologia da DP Com efeito, em modelos laboratoriais, tanto a hiperexpressão da a-sinucleína quanto o comprometimento dos mecanismos de depuração do proteassomo levam à degenera­ ção dos neurônios dopaminérgicos, com formação de corpúsculos de inclusão. A disfunção mitocondrial também foiimplicada na DP familiar. Vários genes responsáveis (parkin,PINK1 e DJ1) localizam-se nas mitocôndrias e/ou provocam disfunção mitocondrial em animais transgênicos. Estudos post-mortem também demonstraram um de­ feito no complexo I da cadeia respiratória na SNc de pacientes com DP esporádica. Seismutações LRRK2 diferentes foram ligadas à DP, sendo a Gly2019Ser a mais comum delas. O mecanismo responsável pela morte celular nessa mutação não é conhecido, mas acredita-se que envolva uma alteração da atividade de quinase. As mutações no gene da glicocerebrosidase (GBA) associadas à doença de Gaucher também estão associadas a um risco aumentado de DP idiopática. Neste caso também, o mecanismo não é conhecido com precisão,porém é notável assinalaro fato de que eleestáassocia­ do a uma alteração da autofagia e função lisossômica, sugerindo que a ocorrência de mutações nesse gene também poderia comprometer a depuração das proteínas, resultando em DP. Estudos de associação total de genoma forneceram resultados divergentes. Mais recentemente, foiidentificada uma ligação a muta­ ções em genes do antígeno leucocitário humano (HLA) em pacientes com DP, sugerindo que a imunidade alterada ou a inflamação podem constituirum fatorcausai ou contribuinte. Embora mutações gênicas sejam responsáveis por apenas uma pequena porcentagem de casos de DP, espera-se que uma melhor compreensão dos mecanismos pelos quais elas provocam morte ce­ lular iráproporcionar a elucidação da natureza do processo de morte celularna forma esporádica mais comum da doença. Essas mutações também poderiam possibilitar o desenvolvimento de modelos ani­ mais mais relevantes de DP para testar possíveis fármacos neuroprotetores. ■ FISIOPATOLOGIA DA DP

O modelo clássico de organização funcional dos núcleos da base no estado normal e na DP é apresentado na Fig. 372.5. Uma série de alças neuronais liga os núcleos da base com regiões motoras corti­

levodopa tem sido a base da terapia para a DP. Experimentos rea­ lizados por Carlsson, no final da década de 1950, demonstraram que o bloqueio da captação de dopamina com reserpina tornava os coelhos parkinsonianos; isso podia ser revertido com o precur­ sor da dopamina, a levodopa. Subsequentemente, Hornykiewicz demonstrou uma deficiência de dopamina no estriado de pacien­ tescom DP e sugeriu o benefício potencial da terapiade reposição dopaminérgica. A dopamina não atravessa a barreira hematencefálica (BHE), de modo que os ensaios clínicos foram iniciados com levodopa, um precursor da dopamina. Os estudos realizados durante a década seguinte confirmaram o valor da levodopa e re­ volucionaram o tratamento da DP. A levodopa é administrada rotineiramente em associação a um inibidor da descarboxilase periférica para impedir o seu me­ tabolismo periférico a dopamina e o desenvolvimento de náusea e vômitos, devido à ativação dos receptores de dopamina na área pós-trema, que não são protegidos pela BHE. Nos EUA, a levodo­ pa é combinada com o inibidor da descarboxilase, carbidopa (Sinemet), ao passo que, em muitos outros países, é combinada com benserazida (Madopar). A levodopa também está disponível em formulações de liberação prolongada, bem como em combinação com inibidor da C O M T (ver adiante). A levodopa continua sendo o tratamento sintomático mais efetivo para a DP e o padrão ouro, para comparação com novas terapias. Nenhum tratamento clínico ou cirúrgico atual proporciona benefícios antiparkinsonianos su­ periores aos que podem ser obtidos com a levodopa. A levodopa beneficia as manifestações motoras clássicasda DP, prolonga a in­ dependência e a capacidade de trabalho, melhora a qualidade de vida e aumenta o tempo de sobrevida. Quase todos os pacientes com DP têm uma melhora, e a ausência de resposta a uma tentati­ va adequada deve levar ao questionamento do diagnóstico. Entretanto, a terapia com levodopa tem limitações importan­ tes. Os efeitos colaterais dopaminérgicos agudos incluem náusea, vômitos e hipotensão ortostática. São habitualmente transitórios e, em geral, podem ser evitados com titulação gradual. Se per­ sistirem, podem ser tratados com doses adicionais de um inibi­ dor da descarboxilase periférica (p. ex., carbidopa) ou com um agente bloqueador de dopamina periférico, como a domperidona (não disponível nos EUA). Mais importantes são as complicações motoras (ver adiante) que surgem na maioria dos pacientes com tratamento de longo prazo com levodopa. Além disso, podem ocorrer manifestações como queda, congelamento da marcha,

a> o O c= f >■ o

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3321

N orm al C órtex

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Putam e

SNc

Distúrbios Neurológicos

GPe

c

VL NST GPi SNr NPP

Figura 372.5 Organização dos núcleos da base. Modelo clássico da orga nização dos núcleos da base no estado normal, na DP e na discinesia induzida por levodopa. As conexões inibitórias são mostradas como setas azuis, e as excitatórias, como setas vermelhas. 0 estriado é a principal região aferente, que recebe a sua principal aferência do córtex. O GPi e a SNr são as principais regiões eferentes, que se projetam para as regiões tálamocortical e motora do tronco encefálico. 0 estriado e o GPi/SNr estão conectados por vias diretas e indiretas. De acordo com esse modelo, o parkinsonismo resulta de um aumento da descarga neuronal no NST e no GPi, e lesões ou a ECP desses aivos podem proporcionar benefício. Esse con­ ceito levou à justificativa de intervenções cirúrgicas para a DP. Também de acordo

com esse modelo, a discinesia resulta de descarga diminuída das regiões eferentes, resultando em ativação cortical excessiva pelo tálamo. Esse componente do modelo não é totalmente correto, visto que as lesões do GPi melhoram, e não aumentam, a discinesia na DP, sugerindo que a frequência de descarga constitui apenas um dos componentes que levam ao desenvolvimento da discinesia. ECP, estimulação cerebral profunda; GPe, segmento externo do globo pálido; GPi, segmento interno do globo pálido; SNr, parte reticulada da substância negra; SNc, parte compacta da substância negra; NST, núcleo subtalâmico; VL, tálamo ventrolateral; NPP, núcleo pedunculopontino. (Obtida de JA Obeso etal.:Trends Neurosci 2 3 :S 8 ,2000.)

disfunção autônoma, distúrbios do sono e demência, que não são adequadamente controladas pela levodopa. Com efeito,essas ma­ nifestações não dopaminérgicas constituem a principal fonte de incapacidade eprincipal motivo pela internação de pacientes com DP avançada em clínicas de repouso. As complicações motoras induzidas pela levodopa consistem em flutuações da resposta motora e movimentos involuntários, conhecidos como discinesias (Fig. 372.6). Quando os pacientes tomam inicialmente levodopa, os benefícios são duradouros (mui­ tas horas), embora o fármaco tenha uma meia-vida relativamente curta (60 a90 minutos). Entretanto, com o tratamento continuado, a duração do benefício após uma dose individual torna-se progres­

sivamente mais curta até se aproximar da meia-vida do fármaco. Essa perda de benefício é conhecida como efeito “ wear-off” .Ao mesmo tempo, muitos pacientes desenvolvem discinesias, que tendem a ocorrer por ocasião do benefício clínico máximo e da concentração plasmática máxima (discinesia do pico da dose). Em geral, são de natureza coreiforme, mas podem manifestar-se como distonia, mioclonus ou outros distúrbios do movimento. As discinesias não são incômodas quando discretas, mas podem ser incapacitantes quando intensas e podem limitar a capacidade de utilizar integralmente a levodopa para controlar as manifestações da DP. Nos estados mais avançados, os pacientes podem seguirum ciclo entre períodos de “ liga”(on) complicados por discinesias in-

DP preco ce

DP m oderada

DP avançad a

Lim ia r de d iscin esia

ÍL e v o d o p a

2

Tem po (h) ■R esposta m otora de longa duração ■B aixa incidência de d iscin esia s

• R esposta m otora de cu rta duração • O te m p o de “ativação” pode estar associado às discinesias

Figura 372.6 Alterações da resposta motora associadas ao tratamento crônico com levodopa. Complicações motoras induzidas peia levodopa. Ilustra­ ção esquemática da redução gradual da duração de uma resposta motora benéfica

3322

4 6 Tem po (h)

T|_evodopa

2

4 6 Tem po (h)

• R esposta m otora de cu rta duração • Tem po de “a tiva çã o ” co n siste n te m e n te a sso cia d o às d iscin esia s

à levodopa (desgaste) e o aparecimento de discinesias complicando o tempo de “ativação".

Os agonistas da dopamina constituem um grupo diverso de fármacos, que atuam diretamente sobre os receptores de dopamina. Diferentemente da levodopa, os agonis­ tas da dopamina não necessitam de metabolismo a um produto ativo nem sofrem metabolismo oxidativo. Os primeiros agonistas da dopamina foram derivados do esporão do centeio (ergot) (p. ex.,bromocriptina, pergolida, cabergolina) e estavam associados a efeitos colaterais relacionados ao esporão do centeio, incluindo lesão de valvas cardíacas. Esses fármacos foram substituídos, em grande parte,por uma segunda geração de agonistas da dopamina não ergot (p. ex., pramipexol, ropinirol, rotigotina). Em geral, os agonistas da dopamina não têm eficácia comparável à levodopa. Foram inicialmente introduzidos como adjuvantes da levodopa para aumentar a função motora e reduzir o tempo de “ desliga”em pacientes com flutuações motoras. Subsequentemente, foiconsta­ tado que os agonistas da dopamina, possivelmente em virtude de sua ação relativamente longa, têm menos tendência a induzir dis­ cinesia, em comparação com a levodopa. Por esse motivo, muitos médicos iniciam aterapiacom um agonista da dopamina, embora a levodopa suplementar seja finalmente necessária em pratica­ mente todos os pacientes. Tanto o ropinirol quanto o pramipexol estão disponíveis em formulações orais de liberação imediata (3x/ dia) e liberação prolongada (lx/dia). A rotigotina é administrada na forma de disco transdérmico uma vez ao dia. A apomorfina é um agonista da dopamina com eficáciacomparável à da levodopa, porém precisa ser administrada por via parenteral e tem meia-vida e duração de atividade (45 min) muito curtas. Em geral, é administrada por via SC como agente de resgate para o tratamen­ to dos episódios de “ desligamento”graves. A apomorfina também pode ser administrada por infusão contínua, e foi demonstrado que ela reduz tanto o tempo de “ desliga”quanto a discinesia em pacientes com doença avançada. Entretanto, as infusões são desa­ gradáveis, e essa abordagem não foiaprovada nos EUA. Os efeitos colaterais agudos dos agonistas da dopamina in­ cluem náusea, vômitos e hipotensão ortostática. À semelhança da levodopa, esses efeitos geralmente podem ser evitados com uma titulação lenta. Alucinações e comprometimento cognitivo são mais comuns com os agonistas da dopamina do que com a levo­ dopa. Foi relatado a ocorrência de sedação, com episódios súbitos de adormecer enquanto estava dirigindo um veículo motorizado. Os pacientes devem seralertados acercadesse problema potencial e não devem dirigir quando estiverem cansados. As injeções de apomorfina e os discos de rotigotinapodem ser complicados pelo desenvolvimento de lesões cutâneas nos locais de administração. Recentemente, foiconstatado que os agonistas da dopamina estão associados a transtornos do controle dos impulsos, incluindojogo patológico, hipersexualidade, compulsão alimentar e compras compulsivas. A causa precisa desses problemas e a razão pela qual parecem ocorrer mais frequentemente com os agonistas da dopa­ mina do que com a levodopa ainda não foram resolvidas, porém foram implicados os sistemas de recompensa associados à dopa­ mina e alterações no estriado ventral.

AGONISTAS DA DOPAMINA

Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos

capacitantes, e períodos de “ desliga”(off) em que apresentam pa­ rkinsonismo grave. Os pacientes também podem sofrer de “ discinesias difásicas” ,que ocorrem quando a dose de levodopa começa a exercer o seu efeito e,novamente, quando desaparece. Em geral, essasdiscinesias consistem em movimentos transitórios, estereotípicos e rítmicos, que acometem predominantemente os membros inferiorese que estão frequentemente associados a parkinsonismo em outras regiões do corpo. Podem ser aliviadas pelo aumento da dose de levodopa, embora doses mais altaspossam induzir disci­ nesia de pico da dose mais intensa. A causa das complicações motoras induzidas pela levodopa não é precisamente conhecida. Têm mais tendência a ocorrer em indivíduos jovens com doença grave e com o uso de doses mais altasde levodopa. O modelo clássico dos núcleos da base tem sido útilpara compreender a origem das manifestações motoras na DP, porém demonstrou ter menos valor para elucidar as discinesias induzidas pela levodopa (Fig. 372.5). De acordo com o modelo, a reposição de dopamina poderia inibir excessivamente o sistema eferente do globo pálido, levando, assim, a um aumento da ativi­ dade tálamocortical, estimulação aumentada de regiões motoras corticais e desenvolvimento de discinesia. Entretanto, as lesões do globo pálido que destroem por completo a sua eferência estão associadas a uma melhora, e não à indução de discinesia, con­ forme sugerido pelo modelo clássico. Na atualidade, acredita-se que a discinesia resulta de alterações induzidas pela levodopa no padrão de descarga neuronal do GPi (pausas, arrancadas, sincronismo, etc.),e não simplesmente apenas da frequência de descar­ ga. Isso, por sua vez, leva à transmissão de informação incorreta do globo pálido para o tálamo/córtex, resultando em discinesia. Por conseguinte, a palidotomia poderia melhorar a discinesia ao bloquear esse padrão anormal de descarga e ao impedir a transfe­ rência de informação incorreta para os sistemas motores. Informações atuais sugerem que a alteração dos padrões de descarga neuronal e as complicações motoras estão relacionadas com a reposição não fisiológica de levodopa. Os níveis estriatais de dopamina normalmente são mantidos dentro de um nível rela­ tivamente constante. Na DP, os neurônios dopaminérgicos dege­ neram, e a dopamina estriatal depende da disponibilidade perifé­ rica de levodopa. Doses intermitentes de levodopa de ação curta não restauram a dopamina de modo fisiológico e fazem com que os receptores dopaminérgicos sejam expostos a concentrações al­ ternadamente altas e baixas de dopamina. Essa estimulação inter­ mitente ou pulsátil dos receptores de dopamina induz alterações moleculares nos neurônios estriatais e alterações neurofisiológicas nos neurônios do globo pálido, com conseqüente desenvolvi­ mento de complicações motoras. Foi formulada a hipótese de que o suprimento mais contínuo de levodopa poderia impedir o de­ senvolvimento das complicações motoras. Com efeito, a infusão contínua de levodopa está associada a uma melhora do tempo de “ desliga”e da discinesia em pacientes com DP avançada, porém ainda não foicomprovado se essa abordagem impede a discinesia em ensaios clínicos. Podem-se observar alterações do comportamento em pacien­ tes tratados com levodopa. Foi descrita uma síndrome de desregulação da dopamina, em que os pacientes têm compulsão pela levodopa e tomam doses freqüentes e desnecessárias do medica­ mento de modo aditivo. Os pacientes com DP que tomam altas doses de levodopa também podem exibir comportamentos es­ tereotipados não intencionais, como montagem e desmontagem sem sentido ou coleção e ordenação de objetos. Isso é conhecido como “ punding” ,um termo tomado da descrição sueca para os comportamentos sem sentido observados em usuários crônicos de anfetamina. Em certas ocasiões, ocorrem hipersexualidade e outros transtornos de controle dos impulsos com o uso da levo­ dopa, embora essesdistúrbios sejam mais comumente observados com agonistas da dopamina.

INIBIDORES DA MAO-B Os inibidores da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) bloqueiam o metabolismo central da dopamina e aumentam as concentrações sinápticas do neurotransmissor. A selegilina e a rasagilina são inibidores relativamente seletivos da enzima MAO-B. Clinicamente, os inibidores da MAO-B propor­ cionam um benefício antiparkinsoniano modesto quando usados como monoterapia no início da doença e produzem redução do tempo de “ desligamento”quando empregados como adjuvante da levodopa em pacientes com flutuações motoras. Os inibidores da MAO-B são geralmente seguros e bem tolerados. Podem au­ mentar a discinesia em pacientes tratados com levodopa, porém esse problema geralmente pode ser controlado por uma redução da dose de levodopa. A inibição da isoforma MAO-A impede o metabolismo da tiramina no intestino, resultando em uma rea­

3323

ção hipertensiva potencialmente fatal,conhecida como “ efeito do queijo” ,visto que pode ser precipitada por alimentos ricos em tiramina, como alguns queijos, carnes envelhecidas evinho tinto. A selegilinae a rasagilina não inibem funcionalmente a MAO-A nas doses empregadas na prática clínica e não estão associados a um “ efeito do queijo” .Trata-se de riscos teóricos de uma reação serotoninérgica em pacientes em uso concomitante de antidepressivos ISRS, porém raramente encontrados. O interesse nos inibidores da MAO-B também se concentrou em seu potencial de efeitos modificadores da doença. A toxicida­ de da MPTP pode ser evitada pela coadministração de um ini­ bidor da MAO-B, que bloqueia a sua conversão no íon piridínio tóxico MPP'. Os inibidores da MAO-B também têm o potencial de bloquear o metabolismo oxidativo da dopamina e impedir o estresse oxidativo. Além disso, tanto a selegilina quanto a rasa­ gilina incorporam um anel propargil dentro de sua estrutura molecular, que proporciona efeitos antiapoptóticos em modelos laboratoriais. O estudo DATATOP mostrou que a selegilina retar­ da significativamente o momento de emergência da incapacidade, exigindo a introdução de levodopa em pacientes com DP não tra­ tada. Entretanto, não foi possível estabelecer se isso foi devido a um efeito neuroprotetor que retardou a progressão da doença, ou a um efeito sintomático que meramente ocultou a neurodegeneração contínua. Mais recentemente, o estudo ADÁGIO demons­ trou que o tratamento precoce com rasagilina, 1 mg/dia, mas não 2 mg/dia, produziu benefícios que não foram obtidos com o tratamento tardio com o mesmo fármaco, em concordância com um efeitomodificador da doença; todavia, a importância de longo prazo desses achados é incerta. INIBIDORES DA COMT Quando administrada com um inibidor da descarboxilase, a levodopa é primariamente metabolizada pela catecol-O-metiltransferase (COMT). Os inibidores da C O M T aumentam a meia-vida de eliminação da levodopa e a sua dispo­ nibilidade no cérebro. A combinação da levodopa com um inibi­ dor da C O M T reduz o tempo de “ desliga”e prolonga o tempo de “ liga”em pacientes com flutuações motoras, enquanto aumentam os escores motores. Foram aprovados dois inibidores da COMT, a tolcapona e a entacapona. Existe também um comprimido de combinação de levodopa, carbidopa e entacapona (Stalevo). Os efeitos colaterais dos inibidores da C O M T são principal­ mente dopaminérgicos (náusea, vômitos, aumento da discine­ sia) e, em geral, podem ser controlados com a redução da dose de levodopa em 20 a 30%. Foi descrita a ocorrência de diarréia intensa com a tolcapona e, em menor grau, com a entacapona, exigindo a interrupção da medicação em 5 a 10% dos indivíduos. Foram relatados casos de hepatotoxicidade fatalcom a tolcapona, e é necessário proceder a uma monitoração periódica da função hepática. Esse problema não foi observado com a entacapona. A coloração da urina pode ser observada com ambos os inibidores da COMT, devido ao acúmulo de um metabólito, embora isso não constitua um problema clínico. Foi proposto que a administração inicial de levodopa em combinação com um inibidor da C O M T para aumentar a sua meia-vida de eliminação irá proporcionar um suprimento mais contínuo de levodopa e reduzir o risco de complicações moto­ ras. Embora esse resultado tenha sido demonstrado em macacos parkinsonianos, e a infusão contínua reduza o tempo de “ desliga­ mento”e a discinesia em pacientes com doença avançada, não foi detectado nenhum benefício da administração inicial de levodo­ pa com um inibidor da COMT, em comparação com a levodopa isoladamente, em pacientes com DP no estágio inicial no estudo STRIDE-PD, e o principal valor dos inibidores da C O M T atual­ mente continua sendo em pacientes que apresentam flutuações motoras. OUTROS TRATAMENTOS CLÍNICOS Os agentes anticolinérgicos de

ação central, como o triexifenidil e a benztropina, foram usados

historicamente para o tratamento da DP; entretanto, perderam o seu lugar com a introdução dos agentes dopaminérgicos. Seu principal efeito clínico é exercido no tremor, embora não haja certeza de que esse efeito seja superior àquele que pode ser ob­ tido com agentes como a levodopa e os agonistas da dopamina. Mesmo assim, podem ser úteis em determinados pacientes. Seu uso é limitado, particularmente no idoso, devido à sua propensão a induzir uma variedade de efeitoscolaterais, incluindo disfunção urinária, glaucoma e, particularmente, comprometimento cog­ nitivo. A amantadina também tem importância histórica. Origi­ nalmente introduzida como agente antiviral, foi constatado que ela também exerce efeitos antiparkinsonianos, que atualmente se acredita sejam devidos ao antagonismo do receptor NMDA. En­ quanto alguns médicos fazem uso da amantadina em pacientes com doença no estágio inicialem virtude de seus efeitossintomá­ ticos leves, o fármaco é mais largamente usado como agente antidiscinesia em pacientes com DP avançada. Com efeito, é o único agente oral que, em estudos controlados, demonstrou reduzir a discinesia e melhorar as manifestações parkinsonianas, embora os benefícios possam ser relativamente transitórios. Os efeitos colaterais incluem livedo reticular, ganho ponderai e comprome­ timento da função cognitiva. A amantadina deve ser sempre sus­ pensa de modo gradual, visto que os pacientes podem apresentar sintomas de abstinência. O Quadro 372.5 fornece uma lista dos principais fármacos e doses disponíveis. Apesar dos numerosos agentes terapêuticos disponíveis para o tratamento da DP, os pacientes ainda po­ dem apresentar incapacidade intolerável, devido à progressão da doença e ao aparecimento de manifestações, como quedas e demência, que não são controladas com terapia dopaminérgica. Ensaios clínicos de vários agentes promissores, como rasagilina, selegilina, coenzima Q10, pramipexol e ropinirol, forneceram resultados positivos, compatíveis com efeitos modificadores da doença. Entretanto, não é possível determinar se os resultados positivos são devidos a uma neuroproteção, com redução da pro­ gressão da doença, ou a efeitos sintomáticos ou farmacológicos que mascaram a progressão contínua. Se fosse possível estabele­ cer que determinado fármaco reduz a velocidade de progressão da doença, isso representaria um grande avanço no tratamento da DP. NEUR0PR0TEÇÃ0

TRATAMENTO CIRÚRGICO O tratamento cirúrgico da DP vem sendo usado há mais de um século. Lesões induzidas no córtex motor melhoraram o tremor, porém foram associadas a déficits motores, de modo que essa abordagem foi abandonada. Subse­ quentemente, foi constatado que lesões efetuadas no núcleo VIM do tálamo reduziam o tremor contralateral sem induzir hemipa­ resia; entretanto, essas lesões não melhoraram significativamente outras manifestações mais incapacitantes da DP. Lesões induzidas no GPi melhoraram a rigidez e a bradicinesia, bem como o tre­ mor, particularmente quando aplicadas na porção posteroventral do núcleo. E importante ressaltar que a palidotomia também foi associada a uma acentuada melhora da discinesia contralateral. Esse procedimento teve aceitação com a maior compreensão da fisiopatologia da DP (ver anteriormente). Todavia, o procedimen­ to não é idealpara pacientes com doença bilateral,visto que as le­ sões bilaterais estão associadas a efeitos colaterais, como disfagia, disartria e comprometimento da cognição. Os procedimentos cirúrgicos para a DP realizados hoje uti­ lizam, em sua maioria, a estimulação cerebral profunda (ECP). Neste procedimento, um eletrodo é implantado na área alvo e conectado a um estimulador inserido SC na parede torácica. A ECP simula os efeitos de uma lesão, sem exigir a realização de uma lesão cerebral. As variáveis de estimulação podem serajusta­ das em relação à configuração do eletrodo, voltagem, frequência e duração dos pulsos para maximizar os benefícios e minimizar

QUADRO 372.5 Fármacos comumente usados para o tratamento da DP* Doses disponíveis

Dose típ ica

Carbidopa/levodopa

1 0 /1 0 0 ,2 5 /1 0 0 , 25/250

200 a 1.000 mg de levodopa/dia 2 a 4 vezes/dia

1 Agente Levodopa*

2 5 /1 0 0 ,5 0 /2 0 0 25/100, 50/200

Benserazida/levodopa MDS

2 5 /2 0 0 ,2 5 /2 5 0

Parcopa

10 /10 0 ,2 5 /1 00 , 25/250

Carbidopa/levodopa/ entacapona

12,5/50/200, 18,75/75/200, 25/100/200, 31,25/125/200, 37,5/150/200, 50/200/200

TRATAMENTOS CIRÚRGICOS EXPERIMENTAIS PARA A DP Tem havi­

Agonistas da dopamina Pramipexol

0 ,1 2 5 ,0 ,2 5 , 0 ,5 ,1 ,0 ,1 ,5 mg

0,25 a 1,0 mg, três vezes ao dia

Pramipexol LP

0 ,3 7 5 ,0 ,7 5 , 1,5, 3 ,0 ,4 ,5 mg

1 a 3 m g/dia

Ropinirol

0 ,2 5 ,0 ,5 ,1 ,0 ,3 ,0 mg

6 a 24 m g/dia

Ropinirol LP

2,4,6,8

6 a 24 m g/dia

Rotigotina, adesivo transdérm ico

Adesivos de 2-, 4-, 6- mg

4 a 10 m g/dia

Apom orfina SC

2 a 8 mg

Inibidores da COMT Entacapona

200 mg

200 mg com cada dose de levodopa

Tolcapona

1 0 0 ,2 0 0 mg

100 a 200 mg, três vezes ao dia

Selegilina

5 mg

5 mg, duas vezes ao dia

Rasagilina

0 ,5 ,0,1 mg

1,0 mg diariamente, pela manhã

Inibidores da MAO-B

*0 tratamento deve ser individualizado. Em geral, os fármacos devem ser iniciados em doses baixas e titulados até a dose ideal. Nota: Os fármacos não devem ser interrompidos de modo abrupto, porém gradualmente reduzi­ dos ou removidos, quando apropriado. Abreviações: COMT, catecol-O-metiltransferase; MAO-B, monoamina oxidase tipo B.

11>)• ie A de tacia ia r

os efeitos colaterais adversos. Nos casos em que ocorrem efeitos colaterais intoleráveis, a estimulação pode ser interrompida, e o sistema removido. O procedimento tem a vantagem de que ele não requer a realização de uma lesão no cérebro e, portanto, é apropriado para procedimentos bilateraiscom relativasegurança. A ECP para a DP tem como principais alvos o NST ou o GPi. Produz resultados notáveis, particularmente no que concerne ao tempo de “ desligamento”ediscinesias, porém não melhora as ma­ nifestações que não respondem à levodopa, e tampouco impede o desenvolvimento ou a progressão de manifestações não dopaminérgicas, como congelamento da marcha, quedas e demência. Por conseguinte, o procedimento está principalmente indicado para pacientes que sofrem de incapacidade em decorrência de com­ plicações motoras induzidas pela levodopa, que não podem ser controladas satisfatoriamente com manipulação farmacológica. Podem ocorrer efeitoscolateraisrelacionados com o procedimen­ to cirúrgico (hemorragia, infarto, infecção), o sistema de ECP (infecção, ruptura do fio, deslocamento do fio,ulceração da pele)

do considerável interesse científico e público por várias terapias novas como possíveis tratamentos para a DP. Incluem terapias baseadas em células (como transplante de células dopaminérgicas fetais da substância negra ou neurônios dopaminérgicos de­ rivados de células-tronco), terapia gênica e fatores tróficos. As estratégias de transplante baseiam-se na implantação de células dopaminérgicas no estriado para substituir os neurônios dopa­ minérgicos da SNc em degeneração. As células mesencefálicas fe­ taisda substância negra demonstraram sobreviver à implantação, reinervar o estriado de modo organotípico e restaurar a função motora em modelos de DP. Vários estudos abertos relataram re­ sultados positivos. Entretanto, dois estudos duplo-cegos, contro­ lados com falsa cirurgia, não conseguiram demonstrar qualquer benefício significativo do transplante nigral fetal em compara­ ção com uma cirurgia quanto aos principais parâmetros finais de avaliação. Análises posteriores demonstraram um possível benefício em pacientes com menos de 60 anos de idade e naque­ les com doença mais leve. Na atualidade, sabe-se que o enxerto de células nigrais fetais está associado a uma forma previamente não reconhecida de discinesia, que persiste mesmo após redu­ ção ou interrupção da levodopa. Além disso, há evidências de que, depois de muitos anos, os neurônios dopaminérgicos em­ brionários sadios transplantados de doadores não aparentados podem desenvolver a patologia da DP, sugerindo que, de algum modo, ficaram afetados pelo processo mórbido. Mais importante ainda é o fato de que não se sabe ao certo como a reposição de células dopaminérgicas por si só irá melhorar as manifestações não dopaminérgicas, como quedas e demência, que constituem as principais fontes de incapacidade em pacientes com doença avançada. Essas mesmas questões aplicam-se aos neurônios do­ paminérgicos derivados de células-tronco, que ainda não foram testados em pacientes com DP e que apresentam a preocupação teórica adicional de efeitos colaterais não previstos, como tumo­ res. O futuro de curto prazo dessa tecnologia como tratamento para a DP, pelo menos em seu estado atual, não é,portanto, pro­ missor. A terapia gênica envolve a administração, por intermédio de um vírusvetor, do DNA de uma proteína terapêutica a regiões-alvo específicas. O DNA da proteína terapêutica pode ser então in­ corporado ao genoma das células do hospedeiro e,dessa maneira, proporcionar, em princípio, um suprimento contínuo e duradou­ ro da molécula terapêutica. O vírus AAV2 tem sido usado com mais frequência como vírus vetor,visto que elenão promove uma resposta inflamatória, não se incorpora ao genoma do hospedeiro e está associado a uma expressão transgênica duradoura. Os estu­ dos realizados até o momento na DP administraram descarboxi­ lase de aminoácidos aromáticos com ou sem tirosina hidroxilase ao estriado para facilitar a produção de dopamina; a descarboxi­ lase do ácido glutâmico no NST para inibir a descarga neuronal hiperativa nesse núcleo; e fatores tróficos, como o GDNF (fator neurotrófico derivado de células gliais) e neurturina ao estriado para aumentar e proteger os neurônios dopaminérgicos residuais na SNc através de transmissão retrógrada. Foram relatados re­ sultados positivos em estudos abertos, mas que ainda não foram confirmados em ensaios clínicos duplos-cegos. Embora a tecno­ logia de administração de genes tenha um grande potencial, essa

Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos

Benserazida/levodopa Carbidopa/levodopa LC

ou estimulação (anormalidades oculares e da fala, contrações musculares, parestesias, depressão e, raramente, suicídio). Estu­ dos recentes indicam que os benefícios após ECP do NST e GPi são comparáveis, mas que a estimulação do GPi pode estar asso­ ciada a uma redução da frequência de depressão. Embora nem todos os pacientes com DP sejam candidatos, o procedimento é extremamente benéfico para muitos deles. Estudos novos estão examinando atualmente outros alvos passíveis de beneficiar a dis­ função da marcha, a depressão e o comprometimento cognitivo em pacientes com DP.

3325

abordagem também está associada ao risco de possíveis efeitos colateraisinesperados, e as condutas atuaistampouco consideram as manifestações não dopaminérgicas da doença. ABORDAGEM DAS MANIFESTAÇÕES NÃO MOTORAS E NÃO DOPAMI­ NÉRGICAS DA DP Embora a maior parte da atenção tenha sido

focalizada para as manifestações dopaminérgicas da DP, o tra­ tamento das manifestações não dopaminérgicas da doença não deve ser ignorado. Algumas manifestações não motoras, que não se acredita possam refletir uma patologia dopaminérgica, bene­ ficiam-se, entretanto, dos agentes dopaminérgicos. Por exemplo, problemas como ansiedade, ataques de pânico, depressão, sudorese, problemas sensoriais, congelamento da marcha e constipação intestinal, tendem a agravar-se durante os períodos de “ desliga­ mento”epodem melhorar com um melhor controle dopaminér­ gico do estado subjacente da DP Durante a evolução da doença, cerca de 50% dos pacientes com DP sofrem de depressão, que é frequentemente subdiagnosticada e pouco tratada. Os agentes antiparkinsonianos podem ser úteis, porém os antidepressivos não devem serinterrompidos, particularmente nos pacientes com de­ pressão maior. As síndromes da serotonina têm constituído um problema teórico com o uso combinado de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da MAO-B, porém são raramente encontradas. A ansiedade pode ser tratada com benzodiazepínicos de ação curta. A psicose pode constituir um importante problema na DP. Em contrastecom DA, as alucinações são visuais, formadas e não atemorizantes e podem limitar o uso de agentes dopaminérgicos para controlar adequadamente as manifestações da DP. A psicose na DP responde frequentemente a baixas doses de neurolépticos atípicos. A clozapina é a mais efetiva, mas pode estar associada a agranulocitose, sendo necessária uma monitoração regular. Por esse motivo, muitos médicos começam com quetiapina, apesar de não ser tão efetiva quanto a clozapina em ensaios clínicos con­ trolados. As alucinações em pacientes com DP frequentemente anunciam o desenvolvimento de demência. A demência na DP (DDP) é comum e acomete até 80% dos pacientes. Sua frequência aumenta com a idade e,ao contrário da DA, afeta primariamente as funções executivas e a atenção, com preservação relativa da linguagem, memória e cálculo. A DDP constitui a causa mais comum de internação de pacientes com DP em clínicas de repouso. Quando a demência precede a disfun­ ção motora ou desenvolve-se dentro de 1 ano após o seu início, é designada, por convenção, como demência com corpúsculos de Lewy (DCL; Cap. 371). Esses pacientes são particularmente pro­ pensos a ter alucinações e flutuações diurnas. Do ponto de vista patológico, a DCL caracteriza-se pela presença de corpúsculos de Lewy distribuídos por todo o córtex cerebral (particularmente no hipocampo ena tonsila cerebelar). É provável que a DCL e a DDP representem um espectro da DP, mais do que entidades separa­ das. A levodopa e outros agentes dopaminérgicos podem agravar a função cognitiva em pacientes com demência e devem ser in­ terrompidos ou a sua dose reduzida para obter um meio termo entre benefício antiparkinsoniano e preservação da função cog­ nitiva. Os fármacos são habitualmente interrompidos na seguinte seqüência: anticolinérgicos, amantadina, agonistas da dopamina, inibidores da C O M T e inibidores da MAO-B. Por fim, os pacien­ tes com comprometimento cognitivo devem ser tratados com a menor dose de levodopa padrão capaz de exercer efeitos antiparkinsonianos significativos, sem agravar a função mental. Os agentes anticolinesterásicos, como a rivastigmina e a donezepila, reduzem a taxa de deterioração das medidas de função cognitiva em estudos controlados e podem melhorar a atenção. A memantina, um agente antiglutamatérgico, também pode proporcionar benefício em alguns pacientes com DDP. Os distúrbios autônomos são comuns e, com frequência, exigem atenção. A hipotensão ortostática pode ser problemática

e contribuir para as quedas. O tratamento inicial deve incluir a adição de sal à dieta e elevação da cabeceira da cama para evitar a natriurese noturna. O uso de baixas doses de fludrocortisona (Florinef) ou midodrina controla a maioria dos casos. A vaso­ pressina, a eritropoietina e o precursor da norepinefrina 3-0-metilDOPA podem ser usados nos casos graves. Se a hipotensão ortostática for proeminente no estágio inicial da doença, deve-se considerar a possibilidade de AMS. A disfunção sexual pode ser controlada com sildenafila ou tadalafila. Os problemas urinários, particularmente nos homens, devem ser tratadosjuntamente com um urologista para excluir problemas de próstata. Os agentes colinérgicos, como oxibutinina, que promovem a contração da be­ xiga podem ser úteis. A constipação intestinal pode representar um problema muito importante para pacientes com DP. Laxativos suaves podem ser úteis, porém o médico deve assegurar inicial­ mente que o paciente esteja ingerindo quantidades adequadas de líquido e consumindo uma dieta ricaem fibras, com vegetais ver­ des e farelo. Os agentes que promovem a motilidade GI também podem ser úteis. Os distúrbios do sono são comuns em pacientes com DP, e muitos deles têm sono fragmentado, com sonolência excessiva durante o dia. A síndrome das pernas inquietas, a apneia do sono e outros distúrbios do sono devem ser tratados, quando apro­ priado. O transtorno de comportamento no sono REM (TCR) pode preceder o início das manifestações motoras. Essa síndrome caracteriza-se por movimentos violentos e vocalização durante o sono REM, representando a atuação de sonhos, devido a uma fa­ lha da inibição normal dos movimentos motores que acompanha o sono REM. Em geral, o clonazepam em baixas doses mostra-se efetivo para controlar esse problema. A consulta com um espe­ cialista em sono e a realização de polissonografia podem ser ne­ cessárias para a identificação e o tratamento ideal dos problemas do sono. TERAPIA NÃO FARMACOLÓGICA A disfunção da marcha com

quedas constitui uma importante causa de incapacidade na DP. A terapia dopaminérgica pode ajudar pacientes cuja marcha se agrava no período de “ desligamento” ;entretanto, não se dispõe atualmente de nenhuma terapia específica. Bengalas e andadores podem tornar-se necessários. Os episódios de congelamento, em que a marcha do paciente permanece congelada por segundos a minutos, são outra causa de quedas. O congelamento durante os períodos de “ desligamento” pode responder à terapia dopaminérgica, porém não existe ne­ nhum tratamento específico para o congelamento da marcha du­ rante o período de “ liga” .Alguns pacientes respondem a indícios sensoriais,como marchar no lugar,cantar ou caminhar sobre uma linha imaginária. Foi constatado que o exercício, com amplitude total de mo­ vimentos passivos e ativos, melhora e mantém a função em pa­ cientescom DP. Ainda não estábem esclarecido sehá necessidade de fisioterapia, a menos que exista alguma indicação específica. E importante que o paciente mantenha o mais possível suas ativida­ des sociais e intelectuais. A educação, a assistência com planeja­ mento financeiro, os serviços sociais e a atenção para a segurança domiciliar são elementos importantes do plano geralde cuidados. Existem informações disponíveis em numerosas fundações para DP e na internet, porém elas devem ser revistas com o médico para garantir a sua acurácia. As necessidades do cuidador não devem ser desprezadas. O cuidado de um paciente com DP en­ volve esforço e trabalho substanciais, e verifica-se uma incidência aumentada de depressão entre cuidadores. Grupos de apoio para pacientes e cuidadores podem ser úteis. MANEJO ATUAL DA DP O tratamento da DP deve ser individuali­ zado tendo em vistaas necessidades de cada paciente, e não existe nenhuma abordagem única de tratamento universalmente aceita.

A LG O R IT M O DO TR A TA M E N TO PARA A D O E N Ç A DE PAR K IN SO N

a. introdução de terapia neuroprotetora: Não existe nenhum fármaco estabelecido ou atualmente aprovado para neuroproteção ou modificação da doença, porém existem vários agentes que exibem esse potencial, com base em estudos laboratoriais e clíni­ cos preliminares (p. ex., rasagilina 1 mg/dia, coenzima Q10 ,1 .2 0 0 mg/dia, agonistas da dopamina ropinirol e pramipexol). b. Quando iniciar a terapia sintomática: Há uma tendência a iniciar a terapia por ocasião do diagnóstico ou no início da evolução da doença, visto que os pacientes podem exibir alguma incapacidade, mesmo em um estágio inicial, e existe a possi­ bilidade de que o tratamento precoce possa preservar mecanismos compensatórios benéficos; entretanto, alguns especialistas recomendam aguardar o aparecimento de incapacidade funcional para iniciar o tratamento. c. Que tipo de terapia iniciar: Muitos especialistas preferem iniciar com um inibi­ dor da MAO-B em pacientes levemente acometidos, devido ao potencial de efeito modificador da doença; agonistas da dopamina para pacientes mais jovens com incapacidade funcional significativa para reduzir o risco de complicações motoras; e levodopa para pacientes com doença mais avançada, pacientes idosos ou aqueles com comprometimento cognitivo. d. Tratamento das complicações motoras: Em geral, as complicações motoras são controladas com terapia de combinação para reduzir a discinesia e aumentar o tem ­ po de "liga” . Quando o tratamento clínico não consegue proporcionar um controle satisfatório, pode-se considerar a intervenção cirúrgica. e. Abordagens não farmacológicas: Intervenções como exercício físico, orientação e apoio devem ser consideradas durante a evolução da doença. Fonte: Adaptada de CW Olanow et al.: Neurology 72:S1,2 0 0 9 .

Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos

Figura 372.7 Opções de tratamento para a DP. Os pontos de decisão incluem:

cidir se é necessário ou não introduzir a rasagilina (ver anterior­ mente) ou outros fármacos em virtude de seus possíveis efeitos modificadores da doença. A próxima questão importante a considerar é estabelecer quando se deve iniciar a terapia sintomática. Na atualidade, vá­ rios estudos sugerem que pode ser melhor iniciar a terapia por ocasião do diagnóstico, a fim de preservar os mecanismos com­ pensatórios benéficos e, possivelmente, proporcionar um bene­ fício funcional mesmo no estágio inicial da doença. A levodopa continua sendo a terapia sintomática mais efetiva para a DP, e al­ guns recomendam o seu início imediato em doses relativamente baixas, enquanto muitos outros preferem adiar o tratamento com levodopa, particularmente em pacientes mais jovens, a fim de re­ duzir o risco de complicações motoras. Outra abordagem é iniciar o tratamento com um inibidor da MAO-B e/ou agonista da dopa­ mina, e reservar alevodopa para estágios mais avançados, quando esses fármacos jánão conseguem mais proporcionar um controle satisfatório. Ao tomar essa decisão, a idade do paciente, o grau de incapacidade e o perfil de efeitos colaterais do fármaco precisam ser considerados. Em pacientes com incapacidade mais grave, no idoso, naqueles com comprometimento cognitivo, ou quando o diagnóstico for incerto, a maioria dos médicos iniciao tratamento com levodopa. Independentemente da escolha inicial, é impor­ tante não negar o uso da levodopa aos pacientes quando não con­ seguem um controle adequado com medicações alternativas. Se surgirem complicações motoras, elas podem ser inicial­ mente tratadas manipulando a frequência e a dose de levodopa ou combinando doses menores de levodopa com um agonista da dopamina, um inibidor da C O M T ou um inibidor da MAO-B. A amantadina é o único fármaco que demonstrou tratar a disci­ nesia sem agravar o parkinsonismo, porém os benefícios podem ser de curta duração, e ocorrem efeitos colaterais importantes. Nos casos graves, é habitualmente necessário considerar um tra­ tamento cirúrgico, como a ECP se o paciente for um candidato apropriado; entretanto, conforme jádescrito, esses procedimentos têm suas próprias complicações. Esforços constantes estão sendo envidados para o desenvolvimento de uma formulação oral ou transdérmica de levodopa de ação longa capaz de reproduzir as propriedades farmacocinéticas de uma infusão de levodopa. Essa formulação poderia proporcionar todos os benefícios da levodo­ pa, sem complicações motoras, e evitar a necessidade de polifarmácia e intervenção cirúrgica. A Fig. 372.7 apresenta uma árvore de decisão que considera asvárias opções de tratamento e pontos de decisão para o manejo da DP.

DISTÚRBIOS DOS MOVIMENTOS HIPERCINETICOS

Os distúrbios dos movimentos hipercinéticos caracterizam-se por movimentos involuntários, que ocorrem isoladamente ou em com­ binação (Quadro 372.6). Os principais distúrbios dos movimentos hipercinéticos e as doenças às quais estão associados são considera­ dos nessa seção. TREMOR

Evidentemente, se for demonstrado que um agente exerce efei­ tos modificadores na doença, ele deve ser iniciado por ocasião do diagnóstico. Com efeito, a constipação intestinal, o transtorno de comportamento no sono REM e a anosmia podem representar manifestações pré-motoras da DP e podem levar à instituição de uma terapia modificadora da doença, mesmo antes do início das manifestações motoras clássicas da doença. Entretanto, nenhuma terapia até o momento comprovou ser modificadora da doença. Por enquanto, os médicos devem usar seu julgamento para de-

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O tremor consiste em contrações alternadas de músculos agonistas e antagonistas de maneira oscilante e rítmica. Pode ser mais proemi­ nente em repouso (tremor de repouso), ao assumir uma postura (tre­ mor postural) ou ao alcançar ativamente um alvo (tremor cinético). O tremor também é avaliado com base na distribuição, frequência e disfunção neurológica relacionada. A DP caracteriza-se por tremor de repouso, o tremor essencial (TE) caracteriza-se por um tremor postural, e a doença cerebelar,por tremor intencional ou cinético. Os indivíduos normais podem ter

3327

QUADRO 372.6

Distúrbios dos movimentos hipercináticos

Distúrbios Neurológicos

Tremor

Oscilação rítm ica de uma parte do corpo, devido a contrações musculares interm itentes

Distonia

Contrações m usculares sustentadas ou repetidas, padronizadas e involuntárias, frequentem ente associadas a m ovim entos de torção e postura anormal

Atetose

M ovimentos involuntários lentos, distais e contorcidos, com propensão a acom eter os braços e as mãos

Coreia

M ovim entos involuntários não padronizados, rápidos, sem ipropositais, graciosos e semelhantes a uma dança, que acom etem grupos m usculares proxim ais ou distais

Mioclonia

Abalos m usculares súbitos, breves (< 100 ms), arrítm icos e sem elhantes a choques

Tiques

Contrações m usculares breves, repetidas e estereotipadas, que frequentem ente são suprimíveis. Podem ser sim ples e acom eter um único grupo muscular, ou complexas, afetando uma variedade de atividades m otoras

um tremor fisiológico, que se manifesta como tremor postural ou de ação leve e de altafrequência, que habitualmente não tem nenhuma conseqüência clínica e que, com frequência, só é identificado com um acelerômetro. Pode-se observar um tremor fisiológico exacerba­ do (TFE) em até 10% da população, frequentemente em associação com ansiedade, fadiga, distúrbio metabólico subjacente (p.ex.,hiper­ tireoidismo, anormalidades eletrolíticas), fármacos (p. ex.,valproato, lítio) ou toxinas (p. ex.,álcool). O tratamento é inicialmente direcio­ nado para controlar qualquer distúrbio subjacente e, se necessário, pode serfrequentemente melhorado com (3-bloqueador. O TE é o distúrbio do movimento mais comum, que afeta cer­ ca de 5 a 10 milhões de indivíduos nos EUA. Pode apresentar-se na infância, porém a sua prevalência aumenta acentuadamente acima dos 70 anos de idade. O TE caracteriza-se por um tremor de alta frequência (até 11 Hz), que afeta predominantemente os membros superiores. O tremor manifesta-se, com mais frequência, como tre­ mor postural ou tremor cinético. Em geral, é bilateral e simétrico, mas pode começar em um dos lados e permanecer assintomático. Os pacientes com TE grave podem ter tremor intencional, com ultrapassagem e lentidão do movimento. O tremor envolve a cabeça em cerca de 30% dos casos, a voz em cerca de 20%, a língua em cerca de 20%, a face/mandíbula em cerca de 10% e os membros inferiores em cerca de 10%. O tremor melhora com a ingestão de álcool e agrava-secom o estresse. Pode-se verificara presença de comprometimento sutil da coordenação ou da marcha pé antepé. Foram descritos dis­ túrbios da audição, cognição e até mesmo olfação; todavia, em geral, o exame neurológico é normal, com exceção do tremor. O principal diagnóstico diferencial é o tremor distônico (ver adiante) ou a DP. A DP pode serhabitualmente diferenciada do TE com base na presença de bradicinesia, rigidez, micrografia e outras manifestações parkinsonianas. Entretanto, o examinador deve estar atento para o fato de que os pacientes com DP podem exibir tremor postural, enquanto pacientes com TE podem desenvolver tremor de repouso. Em geral, surgem depois de um período de latência de alguns segundos (tre­ mor emergente). O examinador precisa tero cuidado de diferenciar o efeito do tremor sobre a medição do tônus no TE da rigidezem “ roda dentada”encontrada na DP. ■ ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A etiologia e a fisiopatologia do TE não são conhecidas. Cerca de 50% dos casos apresentam uma história familiar positiva, com pa­ drão de herança autossômico dominante. Estudos de ligação de­ tectaram loci nos cromossomos 3ql3 (ETM-1), 2p22-25 (ETM-2) e 6p23 (ETM-3). Estudos recentes sobre genoma demonstram uma associação ao gene LINGOl, particularmente em pacientes com TE de início no indivíduojovem, e é provável que existam muitos outros loci ainda não descobertos. Os genes candidatos incluem o recep­ tor de dopamina D3 e proteínas mapeadas no cerebelo. O cerebelo e as olivas inferiores foram implicados como possíveis locais de um 3328

“ marca-passo do tremor” ,com base na presença de sinais cerebelares e aumento da atividade metabólica e do fluxo sanguíneo nessas re­ giões em alguns pacientes. Estudos patológicos recentes descreveram a existência de patologia cerebelar com perda das células de Purkinje e torpedos axoniais. Entretanto, a correlação patológica precisa do TE ainda não foi definida. ■ TRATAMENTO

Muitos casos são leves e não necessitam de tratamento, além de tran­ qüilizar o paciente. Em certas ocasiões, o tremor pode ser intenso e interferir na alimentação, na escrita e nas atividades cotidianas. Esse quadro tem mais probabilidade de ocorrer à medida que o paciente envelhece e, com frequência, está associado a uma redução na fre­ quência do tremor. Os (3-bloqueadores ou a primidona constituem as terapias farmacológicas padrões para o TE e mostram-se úteis em cerca de 50% dos casos. O propranolol (20 a 80 mg ao dia, adminis­ trados em doses fracionadas) é habitualmente efetivo quando usado em doses relativamente baixas; entretanto, doses mais altas podem serefetivas em alguns pacientes. O fármaco está contraindicado para pacientes com bradicardia ou asma. O tremor das mãos tendem a melhorar acentuadamente, enquanto o tremor da cabeça é,com fre­ quência, refratário. A primidona pode ser útil, mas deve ser iniciada em doses baixas (12,5 mg) com aumentos graduais (125 a 250 mg, 3x/dia) para evitara sedação. Foram relatadosbenefícios com a gabapentina e o topiramato. Injeções de toxina botulínica podem serúteis no tremor dos membros ou da voz, porém o tratamento pode estar associado a fraqueza muscular secundária. As intervenções cirúrgi­ cas dirigidas para o núcleo VIM do tálamo podem ser muito efetivas nos casos graves e resistentes a fármacos. DISTONIA ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A distonia é um distúrbio caracterizado por contrações musculares involuntárias sustentadas ou repetitivas, frequentemente associadas a movimentos contorcidos ou repetitivos e posturas anormais. A dis­ tonia pode incluir desde contrações discretas em determinado grupo muscular até o comprometimento grave e incapacitante de múltiplos grupos musculares. A frequência é estimada em 300.000 casos nos EUA, porém éprovavelmente muito mais alta,vistoque muitos casos podem não ser reconhecidos. Com frequência, a distonia é desenca­ deada por movimentos voluntários (distonia de ação) e pode tornar-se persistente e estender-se, acometendo outras regiões do corpo. Pode ser agravada pelo estresse e por fadiga, enquanto é atenuada pelo relaxamento e truques sensoriais, como tocar a parte afetada do corpo (gesto antagonista). A distonia pode ser classificada de acordo com a idade de início (infantilvs. do adulto), a sua distribuição (fo­ cal,multifocal, segmentar ou generalizada) ou etiologia (primária ou secundária). ■ DIST0NIAS PRIMÁRIAS

Várias mutações gênicas estão associadas à distonia. A distonia de torção idiopática (DTI) ou distonia de Oppenheim é,predominante­ mente, uma forma de distonia de início na infância, com padrão de herança autossômico dominante, que acomete principalmente famí­ liasjudias asquenazitas. Na maioria dos pacientes, a idade de início é de menos de 26 anos (média de 14 anos). Nos pacientes cujo início ocorre na juventude, a distonia começa no pé ou no braço e, em 60 a 70% dos casos, evolui, acometendo outros membros, bem como a cabeça e o pescoço. Nos casos graves, os pacientes podem sofrer de­ formidades posturais incapacitantes, que comprometem a mobilida­ de. A gravidade pode variar dentro de uma família, e alguns parentes acometidos exibem incapacidade grave, enquanto outros apresentam distonia leve, que pode até mesmo não ser reconhecida. Os casos de início na infância estão ligados, em sua maioria, a uma mutação no gene DYT1, localizado no cromossomo 9q34, resultando em deleção de um trinucleotídio GAG, com perda de um par de resíduos de áci­ do glutâmico na proteína torsinaA. São encontradas mutações DYT1 em 90% dos pacientes judeus asquenazitas com DTI, que provavel­

mente estão relacionadas a um efeito de fundador ocorrido há cerca de 350 anos. Observa-se uma penetrância variável, e apenas cerca de 30% dos portadores do gene expressam um fenótipo clínico. Não se sabe por que alguns portadores do gene expressam distonia, e ou­ tros não. A função da torsina A permanece desconhecida; entretanto, trata-se de um membro da família A A A ‘ (ATPase), que se assemelha às proteínas do choque térmico e que pode estar relacionada com a regulação das proteínas. A patologia precisa responsável pela distonia não é conhecida. A distonia responsiva a dopa (DRD) da variante Segawa (DYT5) é uma forma de distonia de início na infância, de herança dominante, causada por uma mutação no gene que codifica a GTP ciclo-hidrolase I,a enzima de limitação de velocidade na síntese de tetraidrobiopterina. Essa mutação acarreta um defeito na síntese bioquímica da tirosinahidroxilase, a enzima limitadora de velocidade na formação da dopamina. Em geral, a DRD manifesta-se no início da infância (1 a 12 anos) e caracteriza-se por distonia do pé, que interfere na de­ ambulação. Com frequência, os pacientes exibem flutuações diurnas, com agravamento da marcha no decorrer do dia e melhora com o sono. A DRD caracteriza-se por uma resposta excelente e duradoura a baixas doses de levodopa. Alguns pacientes podem exibir mani­ festações parkinsonianas, mas que podem ser diferenciadas da DP juvenil pela captação estriatal normal de fluorodopa na tomografia por emissão de pósitrons e pela ausência de discinesias induzidas por levodopa. Em certas ocasiões, a DRD pode serconfundida com para­ lisiacerebral, visto que os pacientes parecem apresentar espasticida­ de, aumento dos reflexos e sinais de Babinski (que provavelmente re­ fletem uma contração distônica, e não uma lesão do neurônio motor superior). Qualquer paciente com suspeita de distonia de início na infância deve receber uma prova terapêutica de levodopa para excluir essa condição. Foram identificadas mutações no gene THAP1 (DYT6) no cro­ mossomo 8p21q22 em famílias Amish, e essas mutações respondem por até 25% dos casos de distonia de torção primária de início na juventude não DYT1. Os pacientes têm mais tendência a apresentar distonia que começa nos músculos braquiais e cervicais, podendo tornar-se posteriormente generalizada e associada a um comprome­ timento da fala. A distonia mioclônica (DYT11) resulta de uma mu­ tação no gene épsilon-sarcoglicana no cromossomo 7q21. Em geral, manifesta-se como uma combinação de distonia e espasmos mioclônicos, frequentemente acompanhada de transtornos psiquiátricos.

30% dos casos) e,com frequência, são diagnosticadas incorretamente como problemas de origem psiquiátrica ou ortopédica. A causa não é conhecida, porém foram sugeridos fatores genéticos, autoimunidade e traumatismo. As distonias focais estão frequentemente associadas a um tremor de alta frequência, que se assemelha ao TE. Em geral, o tremor distônico pode ser diferenciado do TE, visto que tende a ocorrer em associação à contração distônica e desaparece com o alí­ vio da distonia. ■ DISTONIAS SECUNDÁRIAS

Desenvolvem-se em conseqüência do uso de fármacos ou outros dis­ túrbios neurológicos. A distonia induzida por fármaco é mais comu­ mente observada com os agentes neurolépticos ou após tratamento crônico com levodopa em pacientes com DP. A distonia secundária também pode ser observada após lesões isoladas no estriado, globo pálido, tálamo, córtex e tronco encefálico devido a infarto, anoxia, traumatismo, tumor, infecção ou toxinas, como manganês ou mo­ nóxido de carbono. Nesses casos, a distonia frequentemente assume uma distribuição segmentar. Mais raramente, pode haver desenvol­ vimento de distonia após lesão de nervo periférico; neste caso, está associada a manifestações da síndrome de dor regional crônica. ■ SÍNDROMES DE DISTONIA PLUS

A distonia pode ocorrer como parte de condições neurodegenerati­ vas, como DH, DP, doença de Wilson, DCBG, PSP, forma de Lubag de distonia-parkinsonismo (DYT3) e encefalopatias mitocondriais. Ao contrário das distonias primárias, a distonia não constitui habi­ tualmente a manifestação neurológica dominante nessas condições. ■ FÍSIOPATOLOGIA DA DISTONIA

A base fisiopatológica da distonia não é conhecida. O fenômeno caracteriza-se por acessos sincrônicos de contrações concomitantes de grupos musculares agonistas e antagonistas. Está associado a uma perda da inibição em múltiplos níveisdo sistema nervoso, bem como a um aumento da excitabilidade e reorganização corticais. A atenção tem sido focalizada para os núcleos da base como local de origem de pelo menos alguns tipos de distonias, visto que existem alterações no fluxo sanguíneo e metabolismo nas estruturas dos núcleos da base. Além disso, a ablação ou a estimulação do globo pálido podem in­ duzir e melhorar a distonia. O sistema dopaminérgico também foi implicado, visto que as terapias dopaminérgicas podem tanto induzir quanto trataralgumas formas de distonia.

■ DISTONIAS FOCAIS

Trata-se das formas mais comuns de distonia. Surgem na quarta a sexta décadas e acometem mais as mulheres do que os homens. Os principais tipos são (1) blefarospasmo - contrações distônicas das pálpebras, com aumento do piscar, que podem interferirna leitu­ ra,no ato de ver TV e dirigir. Essa forma pode ser algumas vezes tão grave a ponto de causar cegueira funcional. (2) Distonia oromandibular (DOM) - contrações dos músculos da parte inferior da face, lábios, língua e mandíbula (abertura ou fechamento). A síndrome de Meige é uma combinação de D O M e blefarospasmo, que acomete predominantemente mulheres com mais de 60 anos de idade. (3) Disfonia espasmódica - contrações distônicas das pregas vo­ cais durante a fonação, com conseqüente comprometimento da fala. A maioria dos casos acomete os músculos adutores e confere à fala um timbre sufocado ou sobrecarregado. Menos comumente, os mús­ culos abdutores são acometidos, deixando a voz com um timbre soproso ou sussurrante. (4) Distonia cervical - contrações distônicas dos músculos do pescoço, levando a cabeça a desviar para um lado (torcicolo),para a frente (anterocolo)ou para trás (retrocolo).As contrações musculares podem serdolorosas eassociadas a radiculopatia cervicalsecundária. (5) Distonias dos membros - podem acometer os braços ou as pernas e, com frequência, são desencadeadas por atividades espe­ cíficas, como escrever (câimbra do escritor), tocar um instrumento musical (câimbra do músico) ou arremesso (yips). As distonias fo­ cais podem estender-se e acometer outras regiões do corpo (cerca de

TRATAMENTO

Distonia

O tratamento da distonia é, em sua maior parte, sintomático, ex­ ceto nos raros casos em que se dispõe de tratamento para o dis­ túrbio subjacente primário. A doença de Wilson deve ser excluída em pacientes jovens com distonia. Deve-se realizar uma prova terapêutica com levodopa em todos os casos de distonia de iní­ cio na infância para excluir a DRD. Os anticolinérgicos em altas doses (p. ex., triexifenidil, 20 a 120 mg/dia) podem ser benéficos em crianças, porém raramente podem ser toleradas altas doses, devido à ocorrência de comprometimento cognitivo com aluci­ nações. O baclofeno oral (20 a 120 mg) pode ser útil, porém os benefícios, quando presentes, são habitualmente modestos, e os efeitos colaterais de sedação, fraqueza e perda da memória po­ dem ser problemáticos. A infusão intratecal de baclofeno tende a ser mais proveitosa, particularmente na distonia das pernas e do tronco, porém os benefícios frequentemente não são duradouros, e as complicações podem ser graves, incluindo infecção, crises convulsivas e coma. A tetrabenzina (dose inicial habitual de 12,5 mg/dia, com dose média de 25 a 75 mg/dia durante o tratamento) pode ser útil em alguns pacientes, porém o seu uso pode ser li­ mitado pela ocorrência de sedação e desenvolvimento de parkin­ sonismo. Os neurolépticos podem melhorar, bem como induzir distonia, porém não são recomendados, devido a seu potencial de

3329 I

Distúrbios Neurológicos

induzir efeitos colaterais extrapiramidais, incluindo distonia tar­ dia. O clonazepam e o diazepam raramente são efetivos. A toxina botulínica tornou-se o tratamento preferido para pacientes com distonia focal, particularmente quando o compro­ metimento limita-se a pequenos grupos musculares, como no blefarospasmo, no torcicolo e na disfonia espasmódica. A toxina botulínica atua ao bloquear a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular, resultando em fraqueza muscular e redução da distonia; entretanto, podem ocorrer fraqueza excessiva, que pode ser desagradável, particularmente se acometer os músculos do pescoço e da deglutição. Dispõe-se de dois sorotipos da toxina botulínica (A e B). Ambos são efetivos, e ainda não está claro se há vantagens de um sobre o outro. Não são observados efeitosco­ lateraissistêmicos com as doses empregadas, porém os benefícios são transitórios, e são necessárias injeções repetidas a intervalos de 2 a 5 meses. Alguns pacientes deixam de responder após terem obtido um benefício inicial. Isso foiatribuído à formação de anti­ corpos, porém é preciso excluir a possibilidade de seleção incor­ reta de músculos, técnica de injeção errônea e dose inadequada. O tratamento cirúrgico constituiuma alternativapara pacien­ tes com distonia grave que não respondem a outros tratamentos. No passado, foram usados procedimentos periféricos, como rizotomia emiotomia, para o tratamento da distonia cervical;todavia, hoje, são raramente utilizados. A ECP do globo pálido pode pro­ porcionar benefícios marcantes a pacientes com distonia DYT1 primária. A ECP representa um grande avanço terapêutico, visto que anteriormente não havia nenhum tratamento consistente­ mente efetivo, em particular para esses pacientes que apresenta­ vam incapacidade grave. Os benefícios tendem a ser obtidos com uma menor frequência de estimulação e, com frequência, ocor­ rem depois de uma latência relativamente longa (semanas), em comparação com a DP. Em geral,são obtidos melhores resultados em pacientes mais jovens. Estudos recentes sugerem que a ECP também pode ser valiosa para pacientes com distonias focais e secundárias, embora os resultados sejam menos consistentes. As medidas de suporte, como fisioterapia e educação, são importan­ tese devem fazerparte do esquema de tratamento. Os médicos devem conhecer a tempestade distônica, uma condição, porém potencialmente fatal, que pode ocorrer em res­ posta a uma situação de estresse,como cirurgiaem pacientes com distonia preexistente. Consiste no inicio agudo de contrações distônicas generalizadas e persistentes, que podem acometer as pregas vocais ou os músculos laríngeos, resultando em obstrução das vias respiratórias. Os pacientes podem apresentar rabdomió­ lise com insuficiência renal. Os pacientes devem ser tratados em uma UTI, com proteção das vias respiratórias, se necessário. O tratamento pode ser instituído com um ou uma combinação de anticolinérgicos, difenidramina, baclofeno, benzodiazepínicos e agonistas/antagonistas da dopamina. Pode ser difícilcontrolar os espasmos, e a anestesia com paralisia muscular pode ser neces­ sária.

malidades oculomotoras constituem manifestações comuns. Com a progressão da doença, pode haver redução da coreia e aparecimento de distonia, rigidez,bradicinesia, mioclonias e espasticidade. A perda de peso progressiva a despeito do aporte calórico adequado prediz o surgimento do declínio funcional. Em pacientes mais jovens (cerca de 10% dos casos), a D H pode manifestar-se como uma síndrome acinética-rígida ou parkinsoniana (variante de Westphal). Por fim, os pacientes com D H desenvolvem transtornos comportamentais e cognitivos, e a maioria evolui para a demência. A depressão com tendências suicidas, o comportamento agressivo e a psicose podem constituir manifestações proeminentes. Os pacientes com D H tam­ bém podem desenvolver diabetes melito não insulino-dependente e anormalidades neuroendócrinas, como, por exemplo, disfunção hipotalâmica. Pode-se suspeitar fortemente do diagnóstico clínico de D H nos casos de coreia com história familiar positiva. A doença acomete predominante o estriado. A atrofia progressiva do núcleo causado, que forma as margens laterais dos ventrículos laterais,pode servisualizada na R M (Fig. 372.8). Observa-se a ocorrência de atro­ fia cortical mais difusa nos estágios intermediários e avançados da doença. Alguns estudos incluem redução da atividade metabólica no núcleo caudado e putame. Podem ser utilizados testes genéticos para confirmar o diagnóstico e detectar indivíduos de risco na família; entretanto, esse teste deve ser realizado com cautela e em colabora­ ção com conselheiros treinados, visto que a obtenção de resultados positivos pode agravar a depressão e gerar reações suicidas. A neuropatologia da D H consiste em perda neuronal proeminente e gliose no núcleo caudado e putame; alterações semelhantes também estão disseminadas no córtex cerebral. São encontradas inclusões intraneuronais contendo agregados de ubiquitina e da proteína mutante huntingtina nos núcleos dos neurônios afetados. ■ ETIOLOGIA

A D H é causada por um aumento no número de repetições de poliglutamina (CAG) (> 40) na seqüência de codificação do gene da huntingtina, localizado no braço curto do cromossomo 4. Quanto maior o número de repetições, mais cedo a doença se manifesta. A aceleração do processo tende a ocorrer particularmente nos indi­ víduos do sexo masculino, e as gerações subsequentes apresentam maiores números de repetições e idade mais precoce de início da doença, um fenômeno designado como antecipação. O gene codifica a proteína citoplasmática altamente conservada, a huntingtina, que está amplamente distribuída de modo integral em neurônios de todo o SNC, mas cuja função ainda não é conhecida. Podem serinduzidos modelos de D H com patologia estriatalpor meio de agentes excitotóxicos, como os ácidos caínico e 3-nitropopriônico, que promovem a entrada de cálcio dentro da célula e citotoxicidade. Foi demonstrada a presença de disfunção mitocondrial no estriado e no músculo es­ quelético de indivíduos pré-sintomáticos e sintomáticos. Fragmentos da proteína huntingtina mutante podem ser tóxicos, possivelmente por translocação para dentro do núcleo e interferência na suprarregulação da transcrição de proteínas reguladoras. Inclusões intraneuronais encontradas em regiões afetadas na D H podem representar um mecanismo protetor destinado a segregar e facilitar a depuração dessas proteínas tóxicas.

CORÉIAS ■ DOENÇA DE HUNTINGTON (DH)

A D H é um distúrbio autossômico dominante, progressivo, fatal e de alta penetrância, caracterizado por disfunção motora, comporta­ mental e cognitiva. A doença foi designada em homenagem a George Huntington, um médico de família que descreveu casos em Long Island, Nova Iorque, no século dezenove. O início é observado entre 25 e 45 anos de idade (faixa de 3 a 70 anos), com prevalência de 2 a 8 casos por 100.000 e idade média de morte de 60 anos. A D H é prevalente na Europa, América do Norte, América do Sul e Austrália, porém é rara em negros africanos e asiáticos. A D H caracteriza-se por movimentos coreiformes involuntários rápidos, não padroniza­ dos e semipropositais. Nos estágios iniciais, a coreia tende a ser focal ou segmentar, porém evolui com o passar do tempo, acometendo diversas regiões do corpo. A disartria, o distúrbio da marcha e anor­ 3330

TRATAMENTO

Doença de Huntington

O tratamento envolve uma abordagem multidisciplinar, com aconselhamento médico, neuropsiquiátrico, socialegenético para os pacientes e suas famílias. Os agentes bloqueadores da dopami­ na podem controlar a coreia. Recentemente, a tetrabenazina foi aprovada para o tratamento da coreia nos EUA, mas pode causar parkinsonismo secundário. Em geral, os neurolépticos não são recomendados, devido a seu potencial de induzir outros distúr­ bios dos movimentos mais problemáticos, e tendo em vista que a coreia da D H tende a ser autolimitada e,em geral, não é incapacitante. A depressão e a ansiedade podem representar problemas maiores, e os pacientes devem ser tratados com agentes antide-

*

y Figura 372.8 Doença de H u n tin g to n . A. RM FLAIR coronal mostrando aumento dos ventrículos laterais, refletindo atrofia típica (setas). B. Imagem FLAIR axial mostrando um sinal hiperintenso anormal no núcleo caudado e no putame (setes).

pressivos eansiolíticos apropriados emonitorados quanto ao apa­ recimento de mania e ideação suicida. A psicose pode ser tratada com neurolépticos atípicos, como clozapina (50 a 600 mg/dia), quetiapina (50 a 600 mg/dia) e risperidona (2 a 8 mg/dia). Não existe nenhum tratamento adequado para o declínio cognitivo ou motor. Uma terapia neuroprotetora que diminua ou interrompa a progressão da doença constitui a principal necessidade clínica não alcançada na DH. Os agentes promitocondriais, como a ubiquinona e a creatina,estão sendo testados como possíveis terapias modificadoras da doença. Os agentes antiglutamato, os inibido­ res da caspase, os inibidores da agregação de proteínas, os fatores neurotróficos eo transplante de célulasestriataisfetaisconstituem áreas de pesquisa ativa, porém nenhuma ainda demonstrou ter um efeito modificador da doença.

DOENÇA DE HUNTINGTON-SÍMILE1 (HDL1/DHS1), DOENÇA DE HUNTINGTON-SÍMILE 2 (HDL2/DHS2)

A DHS1 é um distúrbio hereditário raro, devido a mutações da pro­ teína localizadano cromossomo 20pl2. Os pacientes apresentam iní­ cio de alteração da personalidade na terceira ou quarta décadas, se­ guida de coreia, rigidez, mioclonia, ataxia e epilepsia. A DHS2 é um distúrbio de herança autossômica dominante, que se manifesta na terceira ou quarta décadas de vida com uma variedade de distúrbios do movimento, incluindo coreia, distonia ou parkinsonismo e de­ mência. Os pacientes são, em sua maioria, de descendência africana. Algumas vezes, a acantocitose pode ser observada nesses pacientes, que deve ser diferenciada da neuroacantocitose. A DHS2 é causada por uma expansão de repetição de trinucleotídios CTG/CAG anor­ malmente expandida no genejuntofilina-3 (JPH3),no cromossomo 16q24.3. A patologia da DHS2 também revela inclusões intranucleares imunorreativas para a ubiquitina e repetições de poliglutamina expandidas. ■ OUTRAS C0REIAS

A coreia pode ser observada em diversos distúrbios. A coreia de Sy­ denham (originalmente denominada dança de São Vito) é mais co­ m u m no sexo feminino e é observada na infância (5 a 15 anos). Com frequência, surge em associação a uma exposição prévia à infecção por estreptococo do grupo A, e acredita-se que seja de natureza au­ toimune. Com a redução da incidência da febre reumática, a inci­ dência da coreia de Sydenham caiu, porém ainda é observada nos países em desenvolvimento. Caracteriza-se pelo início agudo de mo­ vimentos coreiformes, transtornos do comportamento e, em certas

ocasiões, outras disfunções motoras. Em geral, a coreia responde a agentes bloqueadores da dopamina, ao ácido valproico e à carbama­ zepina, porém é autolimitada, e o tratamento é geralmente restrito àqueles com coreia intensa. A coreia pode sofrer recidiva posterior­ mente durante a vida, sobretudo em associação com gravidez (coreia gravídica) ou tratamento com hormônios sexuais. A coreia-acantocitose (neuroacantocitose) é um distúrbio au­ tossômico recessivo progressivo e fatal, que se caracteriza por coreia associada a anormalidades eritrocitárias no esfregaço de sangue pe­ riférico (acantócitos). A coreia pode ser grave e pode estar associada a comportamento automutilante, distonia, tiques, crises convulsivas e polineuropatia. Foram descritas mutações no gene VPS13A no cromossomo 9q21, que codifica a coreína. Uma forma do distúrbio ligada ao X e fenotipicamente similar foi descrita em indivíduos de idade mais avançada, que exibem reatividade com antígenos do gru­ po sanguíneo Kell (síndrome de McLeod). Foi também descrita uma coreia hereditária benigna da infância (CHB1), devido a mutações no gene para o fator de transcrição da tireoide 1,bem como coreia senilbenigna de iníciotardio (CHB2). É importante assegurar que os pacientes com esses tipos de coreia não tenham DH. Foram descritas diversas doenças neurodegenerativas com acúmulo cerebral de ferro (ACFN) que se manifestam com coreia e distonia, incluindo neuroferritinopatia autossômica dominante, neurodegeneração associada àpantotenato quinase autossômica recessiva (NAPQ; doença de Hallervorden-Spatz) e aceruloplasminemia. Esses distúrbios exibem um acúmulo excessivo de ferro na R M e uma aparência característica do globo pálido em “ olho de tigre” ,devido ao acúmulo de ferro. A coreia também pode ocorrer em associação a doenças vascu­ lares, hipo e hiperglicemia e uma variedade de infecções e doenças degenerativas. O lúpus eritematoso sistêmico constitui o distúrbio sistêmico mais comum que causa coreia; a coreia pode durar dias a anos. A coreia também pode ser observada com hipertireoidismo, distúrbios autoimunes, incluindo síndrome de Sjõgren, distúrbios infecciosos, incluindo doença pelo HIV, alterações metabólicas, polícitemia rubra vera (após cirurgia cardíaca aberta na população pediátrica) e em as­ sociação a muitos medicamentos (particularmente anticonvulsivan­ tes, cocaína, estimulantes do SNC, estrogênios, lítio). A coreia tam­ bém pode ser observada em síndromes paraneoplásicas associadas a anticorpos anti-CRMP-5 ou anti-Hu. As discinesias paroxísticas constituem um grupo de distúrbios raros, caracterizados por movimentos involuntários breves e epi­ sódicos, que podem incluir coreia, distonia e balismo. A discinesia cinesiogênica paroxística (DCP) é um distúrbio familiar de início na infância, em que a coreia ou coreia-distonia são precipitadas por 3331

movimento súbito ou corrida. Os episódios podem afetar um lado do corpo, ter duração de segundos a minutos e recorrer várias vezes por dia. O prognóstico é habitualmente satisfatório,com remissão es­ pontânea numa faseposterior da vida. a terapiaanticonvulsivante em baixa dose (p. ex, carbamazepina) é habitualmente efetiva, quando necessária. A discinesianão cinesiogênicaparoxística (DNCP) envol­ ve episódios de discinesiaprecipitados por álcool, cafeína,estresse ou fadiga. À semelhança da DCP, a DNCP é familiar e tem o seu início na infância; os episódios são frequentemente coreicos ou distônicos, porém são de maior duração (minutos a horas) e menos freqüentes (1 a 3/dia).

Distúrbios Neurológicos

TRATAMENTO

Discinesia não cinesiogênica paroxística

O diagnóstico e o tratamento do distúrbio subjacente, quando possível, constituem a maior prioridade. A tetrabenazina, os neu­ rolépticos, os agentes bloqueadores da dopamina, o propranolol, o clonazepam e o baclofeno podem ser úteis. O tratamento não está indicado se o distúrbio forleve e autolimitado. A maioria dos pacientes com DNCP não se beneficia dos agentes anticonvulsi­ vantes, mas alguns podem responder ao clonazepam.

transtornos comportamentais associados incluem ansiedade, depres­ são, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e transtorno obsessivo-compulsivo. Os pacientes podem apresentar transtornos de personalidade, comportamentos autodestrutivos, dificuldades na escola e comprometimento das relações interpessoais. Os tiques podem apresentar-se na idade adulta e podem ser observados em as­ sociação a uma variedade de outros distúrbios, incluindo DP, DH, traumatismo, distonia, fármacos (p. ex., levodopa, neurolépticos) e toxinas. ■ ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

Acredita-se que a ST seja um distúrbio genético, porém ainda não foi identificada nenhuma mutação gênica específica. As evidências atuais sustentam um padrão de herança complexo, com um ou mais genes relevantes, múltiplos loci, baixa penetrância e influências am­ bientais. O risco de uma família com uma criança acometida terum segundo caso é de cerca de 25%. A fisiopatologia da ST não é conhe­ cida, porém foram sugeridas alterações na neurotransmissão da do­ pamina, opioides e sistemas de segundos mensageiros. Alguns casos de ST podem representar a conseqüência de uma resposta autoimu­ ne à infecção por estreptococos (3-hemolíticos [distúrbio neuropsiquiátrico autoimune pediátrico associado à infecção estreptocócica (PANDAS/DNAPAE)]; todavia, isso permanece controverso.

■ HEMIBALISMO

O hemibalismo é uma forma violenta de coreia, que consiste em mo­ vimentos de arremesso, abruptos e de grande amplitude em um lado do corpo. Os músculos proximais dos membros tendem a ser afeta­ dos predominantemente. Os movimentos podem ser intensos a pon­ to de causar exaustão, desidratação, lesão locale,nos casos extremos, morte. A causa mais comum consiste em uma lesão parcial (infarto ou hemorragia) no núcleo subtalâmico (NST); entretanto, casos raros também podem ser observados com lesões do putame. Felizmente, o hemibalismo éhabitualmente autolimitado e tende a sofrerresolução espontânea depois de semanas ou meses. Os agentes bloqueadores da dopamina podem ser úteis, porém eles próprios podem levar a distúrbios do movimento. Nos casos extremos, a palidotomia pode ser muito efetiva. Curiosamente, as lesões induzidas cirurgicamente ou a ECP do NST na DP não estão habitualmente associadas ao he­ mibalismo. TIQUES ■ SÍNDROME DE TOURETTE (ST)

A ST é um distúrbio neurocomportamental, cuja denominação foi dada em homenagem ao neurologista francês Georges Gilles de la Tourette. Acomete predominantemente indivíduos do sexo masculi­ no, e a prevalência é estimada em 0,03 a 1,6%, porém é provável que muitos casos leves não cheguem à atenção médica. A ST caracteriza-se por múltiplos tiques motores, que frequentemente são acompa­ nhados de vocalizações (tiques fônicos). O tique é uma contração motora estereotipada breve, rápida, recorrente e aparentemente desproposital. Os tiques motores podem ser simples, quando o mo­ vimento afeta apenas um grupo muscular (p. ex., piscar, contorcer o nariz, sacudir o pescoço), ou complexos, com comprometimento coordenado de múltiplos grupos musculares [p. ex., saltar, fungar, batercom a cabeça e ecopraxia (movimentos de imitação)]. Os tiques vocais também podem ser simples (p. ex., gemidos) ou complexos [p. ex., ecolalia (repetição das palavras de outras pessoas), palilalia (repetição das próprias palavras) e coprolalia (expressão de palavras obscenas)]. Os pacientes também podem apresentar tiques senso­ riais,compostos de sensações focais desagradáveis na face, na cabeça ou no pescoço. Em geral, os pacientes podem suprimir voluntaria­ mente os tiques por curtos períodos de tempo, mas, em seguida, tem um impulso irresistível de expressá-los. Os tiques variam quanto à sua intensidade epodem estarausentes por dias ou semanas para en­ tão recorrer, algumas vezes em um padrão distinto. Os tiques tendem a surgirentre2 e 15 anos de idade (idade média de 7 anos) e,com fre­ quência, atenuam-se ou até mesmo desaparecem na idade adulta. Os 3332

TRATAMENTO

Síndrome de Tourette

Os pacientes com doença leve frequentemente necessitam ape­ nas de orientação e aconselhamento (para eles mesmos e seus fa­ miliares). O tratamento farmacológico está indicado quando os tiques são incapacitantes e interferem na qualidade de vida. Em geral, o tratamento é iniciado com o a-agonista clonidina, come­ çando com doses baixas e aumentando gradualmente a dose e a frequência até obter um controle satisfatório. A guanfacina (0,5 a 2 mg/dia) é um a-agonista preferido por muitos médicos, visto que requer apenas uma única dose ao dia. Se esses agentes não forem efetivos, podem-se empregar antipsicóticos. Os neurolépti­ cos atípicos (risperidona, olanzapina, ziprasidona) são preferíveis, visto que se acredita que estão associados a um risco reduzido de efeitos colaterais extrapiramidais. Se não forem efetivos, podem-se tentar baixas doses de neurolépticos clássicos, como haloperidol, flufenazina ou pimozida. As injeções de toxina botulínica podem ser efetivas para controlar os tiques focais que acometem pequenos grupos musculares. As manifestações comportamentais e, particularmente, a ansiedade e as compulsões, podem consti­ tuir uma característica incapacitante da ST e devem ser tratadas. Atualmente, estásendo investigado o valor potencial da ECP diri­ gida para a parte anterior da cápsula interna.

MIOCLONIA

A mioclonia é um movimento breve, rápido (<100 ms), brusco e se­ melhante a um choque, que consiste em descargas musculares únicas ou repetitivas. Os abalos mioclônicos podem ser focais, multifocais, segmentares ou generalizados e podem ocorrer de modo espontâneo, em associação a movimentos voluntários (mioclonia de ação) ou em resposta a um estímulo externo (mioclonia reflexa ou de sobressalto). A mioclonia negativa consiste em um abalo devido a uma perda bre­ ve de atividade muscular (p. ex., asterixe na insuficiência hepática). Os abalos mioclônicos diferem dos tiques, uma vez que interferem nos movimentos normais e não são suprimíveis. Podem ser obser­ vados em associação com patologia nas regiões cortical, subcortical ou espinal e estão associados a lesão hipoxêmica (particularmente após parada cardíaca), encefalopatia e neurodegeneração. A mioclo­ nia reversível pode ser observada com distúrbios metabólicos (in­ suficiência renal, desequilíbrio eletrolítico, hipocalcemia), toxinas e muitos medicamentos. A mioclonia essencial é um distúrbio familiar relativamente benigno, caracterizado por movimentos multifocais

semelhantes a raios.Os abalos mioclônicos podem serincapacitantes quando interferem no movimento normal. Podem ser também ino­ centes e são comumente observados em pessoas normais ao desper­ tarou adormecer (abalos hipnagógicos).

Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos

olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol) estão associados a um risco significativamente menor de DT, em comparação com os antipsicóticos tradicionais. Os pacientes mais jovens correm menor risco de desenvolver DT induzida por neurolépticos, enquanto foi relatado um maior risco para os idosos, as mulheres e os pacientes com disfunção cerebral orgânica subjacente. Além disso, o uso crô­ nico está associado a um riscoaumentado, e,especificamente, o FDA TRATAMENTO Mioclonia alertou que o uso da metoclopramida por mais de 12 semanas au­ menta o risco de DT. Como a DT pode serpermanente e resistenteao O tratamento consiste principalmente em terapia do distúrbio tratamento, os antipsicóticos devem ser usados de modo criterioso, subjacente ou remoção do agente agressor. A terapia farmacoló­ os neurolépticos atípicos devem ser os agentes preferidos, sempre gica envolve um ou uma combinação dos agentes GABAérgicos, que possível, e a necessidade de uso contínuo deve ser monitorada como ácido valproico (800 a 3.000 mg/dia), piracetam (8 a 20 g/ regularmente. dia), clonazepam (2 a 15 mg/dia) ou primidona (500 a 1.000 mg/ O tratamento consiste principalmente na interrupção do agente dia). Estudos recentes sugerem que o levetiracetam pode ser par­ agressor. Se o paciente estiver recebendo um antipsicótico tradicio­ ticularmente efetivo. nal,e a sua suspensão não forpossível, deve-se tentar substituí-lopor um antipsicótico atípico. A interrupção abrupta de um neuroléptico deve serevitada,visto que a abstinência aguda pode induzir um agra­ DISTÚRBIOS DOS MOVIMENTOS INDUZIDOS POR FÁRMACOS vamento. A DT pode persistir após a suspensão dos antipsicóticos, Esse grupo importante de distúrbios dos movimentos está associado e o seu tratamento pode ser difícil. Podem-se obter benefícios com principalmente a fármacos que bloqueiam os receptores dopaminér­ o ácido valproico, anticolinérgicos ou injeções de toxina botulínica. gicos (neurolépticos) ou a transmissão dopaminérgica central. Esses Nos casos refratários, os agentes que causam depleção das catecola­ fármacos são principalmente usados em psiquiatria, porém é impor­ minas, como a tetrabenazina, podem ser úteis. A tetrabenazina pode tante reconhecer que os fármacos usados no tratamento da náusea estar associada a sedação dependente da dose e hipotensão ortostá­ ou vômitos (p. ex., proclorperazina) ou distúrbios gastresofágicos tica. Outras abordagens incluem o baclofeno (40 a 80 mg/dia), o clo­ (p. ex., metoclopramida) são agentes neurolépticos. Os distúrbios nazepam (1 a 8 mg/dia) ou o ácido valproico (750 a 3.000 mg/dia). A exposição crônica a neurolépticos também pode estar associa­ dos movimentos hipercinéticos secundários a agentes neurolépticos podem ser divididos entre os que têm apresentação aguda, subagu­ da a distonia tardia, com comprometimento preferencial dos mús­ da ou após exposição prolongada (síndromes tardias). Os fármacos culos axiais e movimentos oscilantes característicos do tronco e da bloqueadores da dopamina também podem estar associados a uma pelve. Com frequência, a distonia tardia persiste,apesar da interrup­ síndrome parkinsoniana reversível para a qual os anticolinérgicos ção da medicação, e os pacientes são frequentemente refratários ao são, com frequência, prescritos concomitantemente, porém existe a tratamento clínico. O ácido valproico, os anticolinérgicos e a toxina preocupação de que issopossa aumentar o risco de desenvolvimento botulínica podem ser algumas vezes benéficos. A acatisia tardia, a de uma síndrome tardia. síndrome de Tourette tardia e a síndrome de tremor tardio são raras, mas também podem ocorrer após exposição crônica a neurolépticos. ■ AGUDA Os medicamentos neurolépticos também podem estar associa­ A distonia constitui a reação medicamentosa hipercinética aguda dos a uma síndrome neuroléptica maligna (SNM). A SNM caracteri­ mais comum. Em geral, é generalizada em crianças e focal em adul­ za-se por rigidez muscular, temperatura elevada, alteração do estado mental, hipertermia, taquicardia, pressão arterial lábil, insuficiência tos (p. ex., blefarospasmo, torcicolo ou distonia oromandibular). A reação pode desenvolver-se dentro de poucos minutos de exposição renal e elevação pronunciada dos níveis de creatinoquinase. Em ge­ e pode ser tratada com sucesso na maioria dos casos pela adminis­ ral, os sintomas evoluem dentro de dias ou semanas após o início tração parenteral de anticolinérgicos (benztropina ou difenidrami- do fármaco. A SNM também pode ser precipitada pela interrupção na) ou de benzodiazepínicos (lorazepam ou diazepam). Além disso, abrupta dos medicamentos antiparkinsonianos em pacientes com pode-se observar a ocorrência de coréias, comportamentos estereoti­ DP. O tratamento envolve a suspensão imediata do agente antipsi­ pados e tiques, particularmente após exposição aguda a estimulantes cótico ofensivo e a introdução de um agente dopaminérgico (p. ex., um agonista da dopamina ou levodopa), dantroleno ou benzodiazedo SNC, como metilfenidato, cocaína ou anfetaminas. pínico. Pode ser necessário realizar o tratamento em uma unidade ■ SUBAGUDA de terapia intensiva, incluindo medidas de suporte, como controle A acatisia é a reação mais comum nessa categoria. Consiste em in­ da temperatura corporal (antipiréticos e cobertores de resfriamento), quietação motora, com necessidade de mover-se, que é aliviada pelo hidratação, reposição de eletrólitos e controle da função renal e da movimento. O tratamento consiste na remoção do agente agressor. pressão arterial. Os fármacos e as drogas que possuem atividade semelhante à Quando isso não é possível, os sintomas podem ser aliviados com benzodiazepínicos, anticolinérgicos, (3-bloqueadores ou agonistas serotonina (triptofana, M D M A ou ecstasy, meperidina) ou que blo­ queiam a recaptação da serotonina podem induzir uma síndrome dopaminérgicos. serotoninérgica rara, porém potencialmente fatal, que se caracteriza ■ SÍNDROMES TARDIAS por confusão, hipertermia, taquicardia e coma, bem como rigidez, Esses distúrbios desenvolvem-se dentro de meses a anos após o iní­ ataxia e tremor. Com frequência, a mioclonia constitui uma mani­ cio do tratamento com neurolépticos. A discinesia tardia (DT) é a festação proeminente, em contraste com a SNM, com a qual se asse­ síndrome mais comum, que compreende movimentos coreiformes melha. Os pacientes podem sertratados com propranolol, diazepam, envolvendo a boca, os lábios ea língua. Nos casos graves, o tronco, os difenidramina, clorpromazina ou ciproeptadina, além de medidas de membros e os músculos respiratórios também podem ser afetados. apoio. Diversos fármacos também podem estar associados ao parkin­ Em cerca de 33% dos pacientes, a DT sofre remissão dentro de 3 me­ sesapós a interrupção do fármaco, e a maioria dos pacientes melhora sonismo (ver anteriormente) e a distúrbios dos movimentos hiperci­ de modo gradual no decorrer de vários anos. Por outro lado, podem néticos. Alguns exemplos incluem fenitoína (coreia,distonia,tremor, surgir movimentos anormais após a suspensão do agente agressor. mioclonia), carbamazepina (tiques e distonia), antidepressivos tricí­ Os movimentos são frequentemente leves e mais incômodos para a clicos (discinesias, tremor, mioclonia), fluoxetina (mioclonia, coreia, família do que para o paciente, mas podem ser intensos e incapaci­ distonia), contraceptivos orais (discinesia), (3-adrenérgicos (tremor), tantes, particularmente no contexto de um transtorno psiquiátrico buspirona (acatisia, discinesias, mioclonia) e digoxina, cimetidina, subjacente. Os antipsicóticos atípicos (p. ex., clozapina, risperidona, diazóxido, lítio,metadona e fentanila (discinesias).

3333

SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS

Distúrbios Neurológicos

A síndrome das pernas inquietas (SPI) é um distúrbio neurológico que afetaaproximadamente 10% da população adulta (raraem asiáti­ cos), podendo causar morbidade significativa em alguns indivíduos. Foi descrita pela primeira vez no século dezessete por um médico inglês (Thomas Willis), porém só recentemente foi reconhecida como um distúrbio dos movimentos genuíno. Os quatro sintomas essenciais necessários para o diagnóstico são os seguintes: desejo de movimentar as pernas, habitualmente causado ou acompanhado de sensação desagradável nas pernas; sintomas que começam ou pioram com o repouso; alívio parcial ou completo com o movimento; agra­ vamento no finaldo dia ou à noite. Os sintomas começam mais comumente nas pernas, mas podem disseminar-se para os membros superiores ou até mesmo surgir ne­ les. A sensação desagradável é frequentemente descrita como uma sensação de arrepio e formigamento, parestesia ou queimação. Em cerca de 80% dos pacientes,a SPI estáassociada a movimentos perió­ dicos das pernas (MPP) durante o sono e,em certasocasiões, durante a vigílía. Esses movimentos involuntários são habitualmente breves, não duram mais do que poucos segundos e recorrem a cada 5 a 90 segundos. A inquietação eos MPP constituem uma importante causa de transtorno do sono em pacientes, resultando em sono de má qua­ lidade e sonolência diurna. A SPI é uma condição heterogênea. A SPI primária é genética, e foram encontrados vários loci com padrão de herança autossômico dominante, embora a penetrância possa servariável. A idade média de início nas formas genéticas é de 27 anos, embora sejam conheci­ dos casos pediátricos. A intensidade dos sintomas é variável. A SPI secundária pode estar associada a gravidez ou a uma variedade de distúrbios subjacentes, incluindo anemia, deficiência de ferritina, insuficiência renal e neuropatia periférica. A patogenia provavel­ mente envolve comprometimento da função dopaminérgica, que pode ser periférico ou central, em associação a uma anormalidade do metabolismo do ferro. O diagnóstico é estabelecido em bases clí­ nicas, mas pode serconfirmado por polissonografia e demonstração de MPP. O exame neurológico é normal. A SPI secundária deve ser excluída, e devem-se determinar os níveis de ferritina e glicose e a função renal. A maioria dos indivíduos que apresentam SPI tem sintomas dis­ cretos, que não exigem tratamento específico. Em primeiro lugar,de­ vem-se tentar medidas gerais para melhorar a higiene e a qualidade do sono. Se os sintomas permanecerem intrusivos, são administradas baixas doses de agonistas da dopamina, por exemplo, pramipexol (0,25 a 0,5 mg) eropinirol (1 a 2 mg), 1a 2 horas antes de deitar.A le­ vodopa pode ser efetiva, porém está frequentemente associada a um aumento (disseminação ou agravamento da inquietude e seu apareci­ mento mais cedo durante o dia) ou rebote (reaparecimento, algumas vezes com agravamento dos sintomas, em um momento compatível com a meia-vida curta do fármaco). Outros fármacos que podem ser efetivos incluem anticonvulsivantes, analgésicos e até mesmo opiáceos. O tratamento da SPI secundária deve ser direcionado para a correção do distúrbio subjacente, por exemplo, reposição de ferro para a anemia. A infusão de ferro também pode ser útil para a SPI primária grave, porém isso exige a supervisão de um especialista. DISTÚRBIOS QUE SE APRESENTAM COM PARKINSONISMO E MOVIMENTOS HIPERCINÉTICOS ■ DOENÇA DE WILSON

A doença de Wilson (DW) é um distúrbio de herança autossômica recessiva do metabolismo do cobre, que pode se manifestar com distúrbios neurológicos, psiquiátricos e hepáticos, isoladamente ou em combinação. A D W é causada por mutações no gene que codifica uma ATPase tipo P.A doença foi descrita de modo abran­ gente pela primeira vez pelo neurologista inglês Kinnear Wilson no início do século dezenove, embora, aproximadamente na mesma época, os médicos alemãs Kayser e Fleischer tivessem observado, separadamente, a associação característica da pigmentação da cór­ 3334

nea com manifestações hepáticas e neurológicas. A D W tem uma prevalência mundial de aproximadamente 1 em 30.000, com fre­ quência de portador do gene de 1 em 90. Cerca de 50% dos pacien­ tes com D W (particularmente pacientes mais jovens) manifestam anormalidades hepáticas. O restante apresenta doença neurológica (com ou sem anormalidades hepáticas subjacentes), e uma peque­ na proporção tem problemas hematológicos ou psiquiátricos no início da doença. O início do distúrbio neurológico manifesta-se habitualmente na segunda década, com tremor e rigidez. O tremor, que é bilate­ ral e assimétrico, acomete habitualmente os membros superiores. O tremor pode ser intencional ou, em certas ocasiões, de repouso e, na doença avançada, pode assumir uma característica de batimento de asa. Outras manifestações incluem parkinsonismo com bradici­ nesia, distonia (particularmente careta facial), disartria e disfagia. Mais da metade dos pacientes com manifestações neurológicas têm uma história de transtornos psiquiátricos, incluindo depressão, flu­ tuações do humor e psicose franca. São observados anéis de Kayser-Fleischer (KF) em 80% daqueles com apresentação hepática e em praticamente todos os que exibem manifestações neurológicas. Os anéis de KF representam o depósito de cobre na membrana de Descemet ao redor da córnea. Consistem em uma faixa ou círculo acinzentado característico no limbo da córnea e são mais bem detec­ tados pelo exame com lâmpada de fenda. O exame neuropatológico carãcteriza-se por neurodegeneração e astrogliose, particularmente nos núcleos da base. A D W deve ser sempre considerada no diagnóstico diferencial de um distúrbio do movimento em uma criança. Pode-se verificar a presença de baixos níveis sanguíneos de cobre e ceruloplasmina e níveis elevados de cobre urinário, porém a observação de níveis nor­ mais não exclui o diagnóstico. A TC do cérebro revela habitualmente atrofia generalizada nos casos estabelecidos, e cerca de 50% exibem hipointensidade no caudado, globo pálido, substância negra e núcleo rubro. A R M mostra hiperintensidade simétrica em imagens em T2 no putame, caudado e pálido. Entretanto, a correlação das alterações radiográficas com as manifestações clínicas não é boa. É muito raro que pacientes com D W e manifestações neurológicas não tenham anéis de KF. Entretanto, a biópsia hepática com demonstração de ní­ veis elevados de cobre continua sendo o padrão ouro para o estabele­ cimento do diagnóstico. Na ausência de tratamento, a evolução é progressiva e leva à dis­ função neurológica grave e morte precoce. O tratamento tem por objetivo reduzir os níveis teciduais de cobre, e a terapia de manu­ tenção visa impedir o reacúmulo. Não existe consenso claro sobre o tratamento, e todos os pacientes devem sertratados em uma unidade especializada em DW. A penicilamina é frequentemente usada para aumentar a excreção de cobre, mas pode levara um agravamento dos sintomas nos estágios iniciaisdo tratamento. Os efeitoscolaterais são comuns e,em certo grau, podem seratenuados pela coadministração de piridoxina. O tetratiomolibdato bloqueia a absorção de cobre e é usado em lugar da penicilamina em muitos centros. A trientina e o zinco são fármacos úteis para terapia de manutenção. O tratamento efetivo pode reverter as manifestações neurológicas na maioria dos pacientes, particularmente quando iniciado precocemente. Alguns pacientes estabilizam, porém alguns podem ainda evoluir, particu­ larmente aqueles com doença hepatocerebral. Os anéis de KF tendem a diminuir depois de 3 a 6 meses e a desaparecer em 2 anos. A adesão do paciente à terapia de manutenção constitui um grande desafio no tratamento de longo prazo. ■ OUTROS DISTÚRBIOS

A neurodegeneração associada à pantotenato quinase (PANK), a acantocitose ea doença de Fluntington também podem apresentar-se com parkinsonismo associado a movimentos involuntários. DISTÚRBIOS PSIC0GÊNIC0S

Praticamente todos os distúrbios dos movimentos, incluindo tremor, tiques,distonia, mioclonias, coreia, balismo e parkinsonismo, podem

C A P ÍT U L O

373

Distúrbios Atáxicos Roger N. Rosenberg

Distúrbios atáxicos

Os sinais e sintomas de ataxia consistem em comprometimen­ to da marcha, fala indistinta (“ escandida” ), borramento visual secundário a nistagmo, incoordenação das mãos e tremor aos movimentos. Estas manifestações resultam de acometimento do cerebelo e de suas vias aferentes e eferentes, incluindo as vias espinocerebelares, e do trato frontopontocerebelar proveniente do lobo frontal rostral. A ataxia cerebelar verdadeira deve ser distinguida daquela associada a doenças do nervo vestibular ou do labirinto, pois a última acarreta um distúrbio da marcha associa­ do a grau significativo de tontura, sensação de cabeça vazia ou percepção de movimento (Cap. 21). A ataxia cerebelarverdadeira é desprovida dessas queixas de vertigem e a marcha instável ad­ vêm nitidamente de desequilíbrio. As perturbações sensoriais às vezes também simulam o desequilíbrio de uma doença cerebelar; na ataxia sensorial, o desequilíbrio piora abruptamente quando os impulsos aferentes visuais são removidos (sinal de Romberg). Ra­ ramente, a fraqueza dos músculos proximais dos membros infe­

e devem-se evitarexames ou medicamentos desnecessários. Pode ha­ ver problemas psiquiátricos subjacentes, que devem ser identificados e tratados; entretanto, muitos pacientes com distúrbios dos movi­ mentos psicogênicos não apresentam patologia psiquiátricaevidente. A psicoterapia e a hipnose podem ser valiosas para pacientes com reação de conversão, e a terapia cognitivo-comportamental pode ser útilpara pacientes com transtornos somatoformes. Os pacientes com hipocondríase, transtornos factíciose simulação têm prognóstico re­ servado. BIBLIOGRAFIA Emre M et al: Clinical diagnostic criteria for dem entia associated with Parkinsons disease. Mov Disord 22:1689, 2007 F a h n S, J a n k o v i c J (eds).

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Parkinsons disease. N Engl J Med 362:2077,2010 H a r d y J: Genetic analysis of pathways to Parkinson disease. N euron 68:201, 2010

Distúrbios Atáxicos

ter origem psicogênica. O tremor que afeta os membros superiores é o distúrbio do movimento psicogênico mais comum. Os movimen­ tos psicogênicos podem resultar de um transtorno somatoforme ou de conversão, simulação (p. ex., busca de ganho financeiro) ou transtorno factício (p. ex., busca de ganho psicológico). Os distúr­ bios dos movimentos psicogênicos são comuns (estimativa de 2 a 3% dos pacientes em ambulatório de distúrbios dos movimentos), mais freqüentes em mulheres, incapacitantes para o paciente e a sua fa­ mília e dispendiosos para a sociedade (estimativa de 20 bilhões de dólares por ano). As manifestações clínicas sugestivas de distúrbio do movimento psicogênico incluem início agudo e padrão de mo­ vimento anormal, que é incompatível com um distúrbio do movi­ mento conhecido. O diagnóstico baseia-se na qualidade não orgânica do movimento, na ausência de achados de um processo mórbido or­ gânico e nas manifestações positivas que assinalam especificamente uma doença psicogênica, como variabilidade e distratibilidade. Por exemplo, a magnitude de um tremor psicogênica é aumentada com a atenção e diminui ou até mesmo desaparece quando se distrai o paciente, solicitando que execute uma tarefa diferente, ou quando ele não percebe que está sendo observado. Outras manifestações positi­ vas que sugerem um problema psicogênico incluem uma frequência do tremor que évariável ou que adota a frequência do movimento no membro contralateral e uma resposta positiva à medicação placebo. As manifestações associadas podem incluir achados sensoriais não anatômicos, fraqueza involuntária e astasia-abasia (marcha rodopiante bizarra; Cap. 24). Problemas psiquiátricos comórbidos, como ansiedade, depressão e trauma emocional, podem estar presentes, mas não são necessários para estabelecer o diagnóstico de um distúr­ bio do movimento psicogênico. Os distúrbios dos movimentos psi­ cogênicos podem ocorrer como entidade isolada ou em associação a um problema orgânico subjacente. Com frequência, o diagnóstico pode serestabelecido baseando-se apenas nas manifestações clínicas,

J a n k o v i c J: Treatment of hyperkinetic m ovem ent disorders. Lancet Neurol

8:844, 2009 O l a n o w CW et al: A double-blind delayed-start study of rasagiline in early

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tacapone in early Parkinsons disease: The STRIDE-PD study. Ann Neurol 68:18, 2010

riores simula uma doença cerebelar. No paciente que se apresenta com ataxia, o ritmo e o padrão de aparecimento dos sintomas ce­ rebelares ajudam a estreitar as possibilidades diagnosticas (Qua dro 373.1). U m aumento gradual e progressivo dos sintomas com acometimento bilateral e simétrico sugere uma etiologiagenética, metabólica, imune ou tóxica. Por outro lado, sintomas focais uni­ laterais com cefaleia e redução do nível de consciência acompa­ nhados de paralisia de nervos cranianos ipsolaterais e fraqueza contralateral indicam uma lesão cerebelar expansiva. ATAXIA SIMÉTRICA A ataxiaprogressiva e simétrica pode ser clas­

sificada com relação ao início como aguda (horas ou dias), suba­ guda (semanas ou meses) ou crônica (meses a anos). As ataxias agudas e reversíveis incluem aquelas causadas por intoxicação por álcool, fenitoína, lítio, barbitúricos e outros fármacos. A in­ toxicação causada por exposição ao tolueno, inalação de gasolina, inalação de cola, uso de tinta em aerossol ou exposição a mercú­ rio metílico ou bismuto são causas adicionais de ataxia aguda ou subaguda, bem como o tratamento com agentes quimioterápicos citotóxicos, como a fluoruracila e o paclitaxel. Os pacientes com uma síndrome pós-infecciosa (especialmente após varicela) po­ dem apresentar ataxia da marcha e disartria leve, ambas as quais são reversíveis (Cap. 380). Causas infecciosas raras de ataxia são o poliovírus, os vírus Coxsackie, Echo, Epstein-Barr, toxoplasmose, Legionella e doença de Lyme. O desenvolvimento subagudo de ataxia da marcha ao longo de semanas a meses (degeneração do verme cerebelar) pode advir dos efeitos combinados de alcoolismo e desnutrição, particular-

3335

QUADRO 373.1

Etiologia da ataxia cerebelar Sinais sim étrico s e progressivos

Distúrbios Neurológicos

A guda (horas a dias)

Subaguda (dias a sem anas)

Crônica (m eses a anos)

Aguda (horas a dias)

Subaguda (dias a sem anas)

Crônica (m eses a anos)

Intoxicação: álcool, lítio, fenitoína, barbitúricos (história e triagem toxicológica positivas)

Intoxicação: mercúrio, solvente, gasolina, cola; quim ioterápicos citotóxicos, agentes hem oterapêutiicos

Síndrome paraneoplásica

Vascular: infarto cerebelar, hemorragia ou hematom a subdural

Neoplásica: gliom a cerebelar ou tum or m etastático (RM/ TC positivos para neoplasia)

Gliose estável secundária a lesão vascular ou placa desm ielinizante (lesão estável na RM/ TC presente há mais de meses)

Síndrome de anticorpos antigliadina Hipotireoidismo

Cerebelite viral aguda (LCS compatível com infecção viral aguda)

A lcoolista-nutricional (deficiência das vitam inas B, e B,2)

Tabes dorsalis (sífilis terciária)

Síndrome pós-infecciosa

Doença de Lyme

Toxicidade da fenitoína

Doenças hereditárias

Amiodarona

Infecciosas: abscesso cerebelar (lesão expansiva positiva na RM/TC, história positiva compatível com a lesão)

Desm ielinizante: esclerose m últipla (anamnese, LCS e RM compatíveis) Leucoencefalopatia m ultifocal progressiva relacionada com a Aids (HIV positivo e contagem de CD4+ para Aids)

Lesão congênita: m alform ações de Dandy-W alker ou Chiari (malformação observada na RM/TC)

Nota: LCS, liquido cerebrospinal; TC, tomografia computadorizada; RM, ressonância magnética.

mente se houver deficiências de vitaminas B, e B12.A hiponatre­ mia também esteve associada a ataxia. A ataxia cerebelar parane­ oplásica estáassociada a uma sériede tumores (eautoanticorpos) diferentes, como os cânceres de mama e ovário (anti-Yo), câncer pulmonar de pequenas células (anticanal de cálciodependente da voltagem do tipo PQ) e doença de Hodgkin (anti-Tr) (Cap. 101). Outra síndrome paraneoplásica associada a mioclonia e opsoclono ocorre nos cânceres de mama (anti-Ri) e de pulmão e no neuroblastoma. Elevação dos anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD) esteve associada a uma síndrome atáxica progressiva que afeta a fala e a marcha. Para todas as ataxias paraneoplásicas, a síndrome neurológica pode ser o sintoma de apresentação do câncer. Outra ataxia progressiva mediada imunologicamente está associada a anticorpos antigliadina (e antiendomísio) e o haplótipo do antígeno leucocitário humano (HLA) DQB1*0201; em alguns pacientes acometidos, a biópsia do intestino delgado revela atrofia das vilosidades compatível com enteropatia sensível ao glúten (Cap. 291). Por fim, a ataxia progressiva subaguda pode ser causada por uma doença devida a príon, especialmente quando uma etiologia infecciosa, como a transmissão por hormônio do crescimento humano contamina­ do, é responsável (Cap. 383). A ataxia da marcha simétrica crônica sugere uma ataxia he­ reditária (discutida adiante), distúrbio metabólico ou infecção crônica. O hipotireoidismo sempre deve ser considerado como uma forma prontamente tratávele reversível de ataxia da marcha. As doenças infecciosas que podem apresentar-se com ataxia são a sífilismeningovascular e o tabes dorsalis devido à degeneração das colunas posteriores e das vias espinocerebelares na medula espinal. ATAXIA FOCAL A ataxiafocalaguda comumente resultade doença

cerebrovascular, em geral infarto isquêmico ou hemorragia cere­ belar. Tais lesões resultam em sintomas cerebelares ipsolaterais ao cerebelo lesionado e podem estar associadas a redução do nível de consciência em virtude de compressão do tronco encefálico e hipertensão intracraniana; pode haver sinais pontinos ipsolate­ rais, incluindo paralisia do VI e do VII nervos cranianos. Sinais focais ou progressivos de ataxia aguda também devem levantar suspeita imediata de hematoma subdural na fossa posterior, abs­ cesso bacteriano, ou tumor cerebelar primário ou metastático. A TC ou a R M revelam processos clinicamente significativos desse tipo. Muitas dessas lesões representam emergências neurológicas

3336

Sinais cerebelares fo ca is e ip solaterais

verdadeiras, pois pode ocorrer uma herniação súbita, seja rostralmente através do tentório, seja por uma herniação caudal das amígdalas cerebelares através do forame magno, que geralmente é devastadora. Pode ser necessária descompressão cirúrgica aguda (Cap. 275). Linfoma ou a leucoencefalopatia multifocal progressi­ va (LMP) em paciente com Aids podem manifestar-se como uma síndrome cerebelar focal aguda ou subaguda. As etiologias crôni­ cas da ataxia progressiva incluem esclerose múltipla (Cap. 380) e lesões congênitas, tais como uma malformação de Chiari (Cap. 377) ou cisto congênito da fossa posterior (síndrome de Dandy-Walker).

AS ATAXIAS HEREDITARIAS

Estas podem evidenciar modos de herança autossômico dominante, autossômico recessivo ou materno (mitocondrial). A classificação genômica (Quadro 373.2) praticamente suplantou as classificações prévias baseadas apenas na expressão clínica. Embora as manifestações clínicas e os achados neuropatológicos de doença cerebelar dominem o quadro clínico, também pode haver alterações típicas dos núcleos da base, do tronco encefálico, da medula espinal, dos nervos ópticos, da retina e dos nervos peri­ féricos. Em grandes famílias com ataxias hereditárias dominantes, observam-se muitas gradações, desde manifestações puramente ce­ rebelares até distúrbios mistos do cerebelo e do tronco encefálico, síndromes cerebelares e dos núcleos da base e doenças da medula espinal ou dos nervos periféricos. Raramente verifica-se também demência. O quadro clínico pode ser homogêneo dentro de uma família com ataxia de herança dominante, mas às vezes a maioria dos membros acometidos da família demonstra uma síndrome típi­ ca, enquanto um ou vários membros tem um fenótipo inteiramente diferente. ■ ATAXIAS AUTOSSÔMICAS DOMINANTES

As ataxias espinocerebelares (AEC) autossômicas incluem a AEC tipo 1 ao tipo AEC28, a atrofia dentatorrubropalidoluisiana (ADRPL) e ataxia episódica (AE) tipos 1 e 2 (Quadro 373.2). A AECl, AEC2, AEC3 (doença de Machado-Joseph [DMJ]), AEC6, AEC7 e AEC17 são causadas por expansões das repetições da trinca CAG em diferentes genes. A AEC8 origina-se de uma expansão de repe­ tições CTG não traduzidas, a AEC 12 está ligada a repetições CAG não traduzidas e a AEC 10 é causada por repetições de pentanucle-

QUADRO 373.2

Classificação das ataxias espinocerebelares Fenótipo

Nome AEC1 (autossômica dominante tipo 1)

6p22 a p23 com repetições CAG (exônicas); proteína nuclear ácida rica em leucina (LANP), proteína de interação específica para a região Ataxina-1

Ataxia com oftalm oparesia, achados piram idais e extrapiram idais; disponibilidade de teste genético; 6% de todos os casos de ataxia cerebelar autossôm ica dom inante (AD)

AEC2 (autossômica dominante tipo 2)

12q23-q24 1 com repetições CAG (exônicas) Ataxina-2

Ataxia com m ovim entos sacádicos lentos e achados piram idais e extrapiram idais mínimos; disponibilidade de teste genético; 13% de todos os casos de ataxia cerebelar AD

Doença de Machado-Joseph/AEC3 (autossômica dominante tipo 3)

14q24.3 a q32 com repetições CAG (exônicas); codifica uma ubiquitina-protease (inativa com expansão da poliglutamina); alteração da renovação de proteínas celulares DM J-ataxina-3

Ataxia com oftalm oparesia e sinais piramidais, extrapiram idais e am iotróficos variáveis; demência (leve); 23% de todos os casos de ataxia cerebelar AD; disponibilidade de teste genético.

AEC4 (autossômica dominante tipo 4)

16q22.1 -ter; proteína contendo domínio de homologia da pleckstrina, fam ília G, m em bro 4; (PLEKHG4; puratrofina-1: proteína 1 associada a atrofia das células de Purkinje, incluindo repetição de espectrina e o fator de perm uta de nucleotídios de guanina, GEF por Rho GTPases)

Ataxia com m ovim entos oculares normais, neuropatia axonal sensorial e sinais piramidais, disponibilidade de teste genético

AEC5 (autossômica dominante tipo 5)

11 p12-q 12 ; m utações da espectrina 111; (SPTBN2); estabiliza o transportador de glutam ato EAAT4; descendentes do presidente Abraham Lincoln

Ataxia e disartria; disponibilidade de teste genético

AEC6 (autossômica dominante tipo 6)

19p13.2 com repetições CAG no gene do canal de cálcio a ,A dependente da voltagem (exônicas); proteína CACNA1A, subunidade do canal de cálcio do tipo P/Q

Ataxia e disartria, nistagm o, perda sensorial proprioceptiva leve; disponibilidade de teste genético

AEC7 (autossômica dominante tipo 7)

3p14.1 -p 2 1 .1 com repetições CAG (exônicas); ataxina 7; subunidade de GCN5, complexos contendo histona-acetiltransferase; proteína de ligação da ataxina 7; proteína associada a Cbl (CAP; SH3D5)

Oftalmoparesia, perda visual, ataxia, disartria, resposta plantar em extensão, degeneração retiniana pigm entar; disponibilidade de teste genético

AEC8 (autossômica dominante tipo 8)

13q21 com repetições CTG; não codificadoras: região 3 ' não traduzida do RNA transcrito; KLHL1AS

Ataxia da m archa, disartria, nistagm o, espasticidade das pernas e redução da sensação vibratória; disponibilidade de teste genético

AEC10 (autossômica dominante tipo 10)

22q13; repetição do pentanucleotídioATTCT; não codificadora, íntron 9

Ataxia da marcha, disartria, nistagmo; crises parciais com plexas e m otoras generalizadas; polineuropatia; disponibilidade de teste genético

AEC11 (autossômica dominante tipo 11)

15 q 1 4 -q 2 1 .3 por ligação

Ataxia lentam ente progressiva da m archa e dos m em bros, disartria, nistagm o vertical, hiperreflexia

AEC12 (autossômica dominante tipo 12)

5q31 -q33 por ligação; repetição CAG; proteína-fosfatase 2A, subunidade reguladora B (PPP2R2B); proteína PP2A, serina/ treonina-fosfatase

Tremor, m ovim entos reduzidos, reflexos exacerbados, distonia, ataxia, disautonomia, demência, disartria; disponibilidade de teste genético

AEC13 (autossômica dominante tipo 13)

19q1 3.3 -q 1 4.4

Ataxia, pernas > braços; disartria, nistagm o horizontal, desenvolvim ento m otor retardado; atraso do desenvolvim ento mental; reflexos tendíneos exacerbados; RM: atrofia cerebelar e pontina; disponibilidade de teste genético

AEC14 (autossômica dominante tipo 14)

19 q -1 3.4; proteinoquinase C7 (PRKCG), mutações de sentido errôneo, incluindo deleção dentro da m atriz de leitura e mutação de um local de emenda entre outras; serina/treoninaquinase

Ataxia da m archa; ataxia das pernas> braços; disartria; ataxia pura com início m ais tardio; m ioclonias; tre m or da cabeça e dos membros; aum ento dos reflexos tendíneos profundos nos tornozelos; distonia e neuropatia sensorial eventuais; disponibilidade de teste genético

AEC15 (autossômica dominante tipo 15)

3p24.2-3pter

Ataxia da m archa e dos m em bros, disartria; nistagm o: RM: atrofia da parte superior do verme cerebelar; preservação dos hem isférios e das amígdalas

AEC16 (autossômica dominante tipo 16)

8q 2 2.1-24.1

Ataxia cerebelar pura e trem or da cabeça, ataxia da m archa e disartria; nistagm o provocado pelo olhar horizontal; RM: atrofia cerebelar; não há alterações no tronco encefálico

oco § o' ocn

(Continua)

3337

■

QUADRO 373.2

Classificação das ataxias espinocerebelares

1 Nome

(Continuação)

Distúrbios Neurológicos

Locus

Fenótipo

AEC17 (autossômica dominante tipo 17)

6q27; expansão de CAG no gene da proteína de ligação aTATA {TBF)

Ataxia da marcha, demência, parkinsonismo, distonia, coreia, crises epilépticas; RM mostra atrofia cerebral e cerebelar; disponibilidade de teste genético

AEC18 (autossômica dominante tipo 18)

7q22-q32

Ataxia, neuropatia m otora/sensorial; trem or da cabeça; disartria; respostas plantares em extensão em alguns pacientes; neuropatia axonal sensorial; EMG: desnervação; RM: atrofia cerebelar

AEC19 (autossômica dominante tipo 19)

1p21-q 21

Ataxia, trem or, deficiência cognitiva, mioclonias; RM: atrofia cerebelar

AEC20 (autossômica dominante)

11 p 1 3 -q l1

Disartria; ataxia da marcha; sácades provocadas pelo olhar; trem or palatino; TC: calcificação do núcleo dentado; RM: atrofia cerebral

AEC21 (autossômica dominante)

7p21 3 -p 1 5.1

Ataxia, disartria, m anifestações extrapiram idais de acinesia, rigidez, trem or, deficiência cognitiva; reflexos tendíneos profundos reduzidos; RM: atrofia cerebelar, núcleos da base e tronco encefálico norm ais

AEC22 (autossômica dominante)

1p21-q23

Ataxia cerebelar pura; disartria; disfagia; nistagmo; RM: atrofia cerebelar

AEC23 (autossômica dominante)

20p13-12.3

Ataxia da m archa; disartria; ataxia dos membros; nistagm o ocular, dism etria; perda da vibração nas pernas; respostas plantares em extensão; RM: atrofia cerebelar

AEC25 (autossômica dominante)

2p15-p21

Ataxia, nistagm o; perda vibratória nos pés; perda nociceptiva em alguns; dor abdom inal; náuseas e vôm itos podem ser proeminentes; reflexos aquileus ausentes; potenciais de ação ausentes nos nervos sensoriais; RM: atrofia cerebelar, tronco encefálico normal

AEC26 (autossômica dominante)

19p13.3

Ataxia da marcha; ataxia dos m em bros; disartria; nistagm o; RM: atrofia cerebelar

AEC27 (autossômica dominante)

13q34; proteína 14 do fator de crescim ento de fíbroblastos; m utação F145S, reduz a estabilidade da proteína

Tremor dos m em bros e da cabeça e discinesia orofacial; ataxia dos braços > pernas, ataxia da marcha; disartria; nistagm o; sintomas psiquiátricos; deficiência cognitiva; RM: atrofia cerebelar; disponibilidade de teste genético

AEC28 (autossômica dominante)

18 p 1 1 ,2 2 -q 1 1.2

Ataxia dos m em bros e da marcha; disartria; nistagm o; oftalm oparesia; hiperreflexia das pernas e respostas plantares em extensão; RM: atrofia cerebelar

AEC30 (autossômica dominante)

4q34.3-q35.1

Gene candidato 0DZ3-, ataxia da marcha, disartria, sacadas; nistagm o, reflexos tendíneos vigorosos nas pernas; RM: atrofia cerebelar

AEC31 (autossômica dominante)

16q22.1

Inserções repetidas de pentanucleotídio (TGGAA) N; anteriorm ente denom inada AEC4, ataxia da marcha; dism etria dos m em bros; RM: atrofia cerebelar

Atrofia dentatorrubropalidoluisiana (autossôm ica dominante)

12p13.31 com repetições CAG (exônicas) A trofina 1

Ataxia, coreoatetose, distonia, crises epilépticas, mioclonias, demência; disponibilidade de teste genético

Ataxia de Friedreich (autossômica recessiva)

9 q 1 3-q2 1 .1 com repetições GAA intrônicas, no íntron ao fim do éxon 1 Frataxina defeituosa; regulação anormal do m etabolism o do ferro m itocondrial; ferro acum ula-se nas m itocôndrias das leveduras mutantes

Ataxia, arreflexia, respostas plantares em extensão, déficits da propriocepção, m iocardiopatia, diabetes melito, escoliose, deform idades dos pés; atrofia óptica; form a de início tardio, de até 50 anos com reflexos tendíneos profundos preservados, progressão m ais lenta, deform idades esqueléticas reduzidas, associada a um núm ero interm ediário de repetições GAA e m utações de sentido errôneo em um alelo da frataxina; disponibilidade de teste genético (Continua)

3338

QUADRO 373.2

Classificação das ataxias espinocerebelares

(Continuação) Fenótipo

Ataxia de Friedreich (autossômica recessiva)

8q13.1 -q 1 3.3 (deficiência de a-TIP)

0 m esm o fenótipo mapeado em 9q, porém associado a deficiência de vitam ina E; disponibilidade de teste genético

Neuropatia atáxica sensorial e oftalm oparesia (SANDO) com disartria (autossômica recessiva)

15q25; m utações no gene da DNA-polimerase gam a (POLG) que produz deleções do mtDNA

Ataxia de início no adulto jovem, neuropatia sensorial, oftalm oparesia, perda auditiva, sintomas gástricos; uma variante de oftalm oplegia externa progressiva; RM: anorm alidades cerebelares e talâm icas; elevação discreta do lactato e da creatinoquinase

Síndrome de von Hippel-Lindau (autossômica dominante)

3p26-p25

Hemangioblastoma cerebelar; feocrom ocitom a

Mioclonias do Báltico (síndrome de Unverricht-Lundborg) (recessiva)

21 q22.3; cistatina B; repetições extras de 12 pares de bases, repetições em tandem

Epilepsia m ioclônica; ataxia de início tardio; responde ao ácido valproico, clonazepam; fenobarbital

Síndrome de M arinesco-Sjògren (recessiva)

5 q3 1 , proteína S IL 1, fator de perm uta de nucleotídios para a proteína do choque térm ico 70 (HSP70); HSPA5 acom panhante; duplicação homozigota de nucleotídio 4 no éxon 6 ; tam bém heterozigoto composto

Ataxia, disartria; nistagm o; retardo da m aturação m otora e m ental; rabdom iólise após doença viral; fraqueza; hipotonia; arreflexia; cataratas na infância; baixa estatura; cifoescoliose; contraturas; hipogonadism o

Ataxia espástica autossôm ica recessiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS)

Cromossomo 13q12; gene SACS; perda da atividade do peptídio Sacsina

Início na infância de ataxia, espasticidade, disartria, emaciação m uscular distai, deformidade dos pés, estrias na retina, prolapso de valva m itral

Síndrome de Kearns-Sayre (esporádica)

Deleção de mtDNA e m utações de duplicação

Ptose, oftalm oplegia, degeneração retiniana pigmentar, m iocardiopatia, diabetes m elito, surdez, bloqueio atrioventricular, proteína do LCS elevada, ataxia

Síndrome de epilepsia m ioclônica e fibras vermelhas anfractuosas (MERRF) (herança materna)

Mutação no mtDNA do RNAt'ys em 8344; mutação tam bém em 8356

Epilepsia m ioclônica, m iopatia com fibras verm elhas anfractuosas, ataxia

Síndrome de encefalopatia m itocondrial, acidose láctica e acidente vascular encefálico (MELAS) (herança materna)

Mutação no R N A fu em 3243; também em 3271 e 3252

Cefaleia, AVE, acidose láctica, ataxia

Neuropatia, ataxia; retinite pigm entosa (NARP)

ATPase6 (complexo 5); mutação de ponto do mtDNA em 8993

Neuropatia; ataxia; retinite pigm entosa; demência; crises epilépticas

Ataxia episódica tipo 1 (AE-1) (autossômica dominante)

12p13; gene do canal de potássio controlado pela voltagem , KCNA1\ m utações Phe249Leu; síndrome variável

Ataxia episódica durante m inutos; provocado por sobressalto ou exercício; com m ioquim ia da face e das mãos; sinais cerebelares não são progressivos; m ovim entos coreoatetoides; responde à fenitoína; disponibilidade de teste genético

Ataxia episódica tipo 2 (AE-2) (autossômica dominante)

19 p -1 3 (CACNA1A) (alélico com AEC6) (subunidade a 1A do canal de cálcio dependente da voltagem); m utações de ponto ou deleções pequenas; alélica com AEC6 e enxaqueca hem iplégica fam iliar

Ataxia episódica durante dias; provocada por estresse, fadiga; nistagm o do olhar para baixo: nistagm o; vertigem ; vôm itos; cefaleia; ocorre atrofia cerebelar; sinais cerebelares progressivos; responde à acetazolamida; disponibilidade de teste genético

Ataxia episódica tipo 3 (autossômica dominante)

1 q42

Ataxia episódica; 1 m in a mais de 6 h; induzida por m ovim entos; vertigem e zumbido; cefaleia; responde à acetazolam ida

Ataxia episódica tipo 4 (autossômica dominante)

Não mapeada

Ataxia episódica; vertigem ; diplopia; defeito na perseguição ocular lenta; não responde à acetazolam ida

Ataxia episódica tipo 5 (autossômica dominante)

2q22-q23; proteína CACNB4|34

Ataxia episódica; horas a semanas; crises epilépticas

Ataxia episódica tipo 6

5p13; SLC1A3; transportador de glutam ato nos astrócitos

Ataxia episódica; crises epilépticas: deficiência cognitiva; menos de 24 h

Ataxia episódica tipo 7 (autossôm ica dominante)

19q13

Ataxia episódica; vertigem ; fraqueza; menos de 24 h_____________________________________________ (Continua)

3339

QUADRO 373.2

Classificação das ataxias espinocerebelares

(Continuação) Fenótipo

Distúrbios Neurológicos

Ataxia episódica com crises epilépticas, enxaqueca e hemiplegia alternante (autossômica dominante)

SLC1A3; 5p13; proteína EAAT1; m utações de sentido errôneo; transportador de glutam ato glial (GLAST); 1047 C para G, prolina para arginina

Ataxia, duração de 2 a 4 dias; hipotonia episódica; convulsões; enxaqueca, hem iplegia alternante; ataxia de tronco leve; coma; doença febril como uma deflagradora dos sintomas; RM: atrofia cerebelar

Síndrome de trem or/ataxia do X frágil (STAXF), dominante ligada ao X

Xq27.3; expansão pré-m utação de CGG no geme FMR1; expansões de 55 a 200 repetições na UTR 5 ' do mRNA de FMR-1; suposto efeito tóxico dom inante no RNA

Ataxia de início tardio com tremor, deficiência cognitiva, parkinsonismo eventual; geralmente acomete homens, mas relatou-se acometimento de mulheres; a síndrome é provável se um homem acometido tiver neto com deficiência mental (síndrome do X frágil); a RM mostra sinal hiperintenso em T2 nos pedúnculos cerebelares médios, atrofia cerebelar e às vezes atrofia cerebral disseminada; disponibilidade de teste genético

Ataxia-telangiectasia (autossômica recessiva)

11 q22-q23, gene ATM para regulação do ciclo celular, transdução de sinais m itogênicos e recom binação meiótica

Telangiectasia, ataxia, disartria, infecções pulm onares, neoplasias do sistem a linfático; deficiências de IgA e IgG; diabetes m elito, câncer de m ama; disponibilidade de teste genético

Ataxia cerebelar de início precoce com preservação dos reflexos tendíneos profundos (autossômica recessiva)

13q11 a 12

Ataxia; neuropatia; reflexos tendíneos profundos preservados; funções cognitivas e visuoespacial deficientes; RM: atrofia cerebelar

Ataxia com apraxia oculom otora (AA01) (autossômica recessiva)

9p13; a proteína é m em bro da superfam ília de tríades de histidina, papel no reparo do DNA

Ataxia; disartria; dism etria dos m em bros; distonia; apraxia oculom otora; atrofia óptica; neuropatia m otora, perda sensorial tardia (vibratória); disponibilidade de teste genético

Ataxia com apraxia oculom otora (AA02) (autossômica recessiva)

9q34; proteína senataxina, envolvida na m aturação e term inação do RNA; superfam ília das helicases 1

Ataxia da marcha; coreoatetose; distonia; apraxia oculom otora; neuropatia, perda vibratória, perda proprioceptiva e perda discreta do tato leve; reflexos tendíneos profundos abolidos; resposta plantar em extensão; disponibilidade de teste genético

Ataxia cerebelar com deficiência da coenzim a Q10 m uscular (autossômica recessiva)

9p13

Ataxia; hipotonia; crises epilépticas; deficiência m ental; reflexos tendíneos profundos aumentados; respostas plantares em extensão; níveis de coenzim a Q10 reduzidos, sendo que 25% dos pacientes têm bloqueio na transferência de elétrons para o com plexo 3; pode responder à coenzim a Q10

Síndrome de Joubert (autossômica recessiva)

9q34.3

Ataxia; ptose; deficiência mental; apraxia oculom otora; nistagm o; retinopatia; protrusão rítm ica da língua; hiperpneia ou apneia episódica; depressões nos pulsos e cotovelos; telecanto; m icrognatia

Anemia sideroblástica e ataxia espinocerebelar (recessiva ligada ao X)

Xq13; transportador do cassete 7 de ligação ao ATP (ABCB7; ABC7); m em brana interna mitocondrial; homeostase do ferro; exportação da m atriz para o espaço interm em brana

Ataxia; níveis de protoporfirina eritrocitária livre elevados; sideroblastos em anel na medula óssea; m ulheres heterozigotas podem ter anemia leve, m as não ataxia

Ataxia espinocerebelar de início infantil de Nikali e colaboradores (autossômica recessiva)

10 q 2 3.3 -q 2 4 .1 ; proteína (gene) twinkle, homozigotas para mutações de sentido errôneo Tyr508Cys

Ataxia no lactente, neuropatia sensorial; atetose; d éficit auditivo, reflexos tendíneos profundos reduzidos; oftalm oplegia, atrofia óptica; crises epilépticas; hipogonadism o prim ário no sexo fem inino

Hipoceruloplasm inem ia com ataxia e disartria (autossômica recessiva)

Gene da ceruloplasm ina; 3q23-q25 (trp 858 ter)

Ataxia da m archa e disartria; hiper-reflexia; atrofia cerebelar na RM; depósito de ferro no cerebelo, núcleos da base, tálam o e fígado; início na 4a década

Ataxia espinocerebelar com neuropatia (AECN1) (autossômica recessiva)

Tirosil-DNA-fosfodiesterase 1 (TDP-1) 14q31 -q32

Início na 2a década; ataxia da marcha, disartria, crises epilépticas, atrofia do verm e cerebelar na RM, dism etria

Nota: LCS, líquido cerebrospinal; EMG, eletrom iogram a; RM, ressonância m agnética.

3340

■ AEC1

A AECl era antigamente denominada atrofia olivopontinocerebelar, mas os dados genômicos mostraram que a entidade corresponde a diferentes genótipos com manifestações clínicas superpostas. Sinais e sintomas

A AECl caracteriza-se pelo desenvolvimento, no início ou em meados da idade adulta, de ataxia cerebelar progressiva do tronco e dos membros, dificuldades do equilíbrio e da marcha, lentidão dos movimentos voluntários, fala escandida, movimentos oculares nistagmoides e tremor oscilatório da cabeça e do tronco. Também podem ocorrer disartria, disfagia e paralisias oculomotoras e faciais. Os sintomas extrapiramidais incluem rigidez, fácies imóvel e tremor parkinsoniano. Os reflexos costumam ser normais, mas os reflexos patelareaquileupodem serabolidos epode haver respostas plantares em extensão. Pode-se observar demência, mas em geral é discreta. Deficiência da função esfmctérica é comum, com incontinência uri­ nária e,às vezes, fecal. A R M revela atrofia do cerebelo e do tronco encefálico (Fig. 373.1). A inspeção necróptica do cérebro, observa-se acentuado en­ colhimento da metade ventral da ponte, desaparecimento da emi­ nência olivar na face ventral do bulbo e atrofia cerebelar. O exame histológico mostra perda variável de células de Purkinje, números reduzidos de células nos estratos molecular e granuloso, desmielinização do pedúnculo cerebelar médio e dos hemisféricos cerebelares e perda intensa de células nos núcleos pontinos e nas olivas. Nos casos com manifestações extrapiramidais, encontram-se alterações degenerativas no estriado, em especial no putame, e perda das célu­ las pigmentadas da substância negra. Com frequência está presente degeneração mais disseminada no sistema nervoso central (SNC), incluindo o comprometimento das colunas posteriores e das fibras espinocerebelares. CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

a AECl codificaum produto gênico, denominado ataxina 1, que é uma nova proteína de função desconhecida. O alelo mutante tem 40 repetições CAG localizadas dentro da região codificadora, ao passo que os alelos de indiví­ duos não acometidos tem < 36 repetições. Descreveram-se alguns pacientes com 38 a 40 repetições CAG. Há correlação di­ retaentre maior quantidade de repetições e idade de início menor na

O 3> "O O CO CO

Distúrbios Atáxicos

otídios não traduzidas. Os fenótipos clínicos dessas AEC se super­ põem. O genótipo tornou-se o padrão-ouro para o diagnóstico e a classificação. A trinca CAG codifica a glutamina, e essas expansões da repetição CAG resultam em proteínas poliglutamina expandidas, denominadas ataxinas, que produzem um ganho tóxico de função com herança autossômica dominante. Embora o fenótipo sejavariá­ velpara qualquer gene patogênico, cada ataxia resulta em um padrão relativamente singular de perda neuronal com gliose. Estudos imunoistoquímicos e bioquímicos mostraram acúmulo citoplasmático (AEC2), neuronal (AECl, DMJ, AEC7) e nucleolar (AEC7) das pro­ teínas ataxinas mutantes que contêm poliglutamina. As ataxinas de poliglutamina expandida com mais de cerca de 40 glutaminas são potencialmente tóxicas para os neurônios por diversas razões, a sa­ ber: altosníveis de expressão gênica da ataxina poliglutamina mutan­ te nos neurônios acometidos; alteração conformacional da proteína agregada para uma estrutura p-pregueada; transporte anormal da ataxina para o interior do núcleo (AECl, DMJ, AEC7); ligação a ou­ tras proteínas de poliglutamina, incluindo a proteína de transcrição de ligação a TATA e a proteína de ligação a CREB, prejudicando suas funções; alteração da eficiência do sistema ubiquitina-proteossomo de renovação das proteínas; e indução de apoptose neuronal. Uma idade de iníciomenor (antecipação) e uma doença mais agressiva em gerações subsequentes decorrem de expansão adicional da repetição CAG e poliglutamina mais numerosa na ataxina mutante. Os distúr­ bios mais comuns serão discutidos a seguir.

RM sagital do cérebro de homem de 60 anos de idade com ataxia da marcha e disartria devidas à AEC1, ilustrando atrofia cerebelar (setas). RM, ressonância magnética; AEC1, ataxia espinocerebelar tipo 1. Figura 373.1

AECl. Os pacientes juvenis têm números maiores de repetições, e a antecipação está presente nas gerações subsequentes. Camundon­ gos transgênicos portadores do gene da AECl manifestaram ataxia e patologia das células de Purkinje. A localização nuclear, mas não a agregação, da ataxina-1 parece ser necessária para a morte celular desencadeada pela proteína mutante. ■ AEC2 Sinais e sintomas

Outro fenótipo clínico,AEC2, foidescrito em pacientes de Cuba e da índia. É provável que os pacientes cubanos descendam de um ances­ tralcomum e que a população descrita corresponda ao maior grupo homogêneo de pacientes com ataxia já descrito. A idade de início varia de 2 a 65 anos, e há variedade clínica considerável dentro das famílias. Embora os achados neuropatológicos e clínicos sejam com­ patíveis com o diagnóstico de AECl, incluindo movimentos oculares sacádicos lentos, ataxia, disartria, rigidez parkinsoniana, palidez do disco óptico, espasticidade leve e degeneração da retina, a AEC2 é uma forma singular de doença degenerativa cerebelar. CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

o gene nas famílias com AEC2 também contém expan­ sões das repetições CAG que codificam uma proteína contendo poliglutamina, ataxina-2. Os alelos normais possuem 15 a 32 repetições; os alelos mutantes, 35 a 77 repetições. ■ DOENÇA DE MACHAD0-J0SEPH/AEC3

A DMJ foi descrita pela primeira vez entre portugueses e seus des­ cendentes na Nova Inglaterra e na Califórnia. Em seguida, foi en­ contrada em famílias de Portugal, Austrália, Brasil, Canadá, China, Inglaterra, França, índia, Israel,Itália,Japão, Espanha, Taiwan e EUA. Na maioria das populações, é a ataxia autossômica dominante mais comum. Sinais e sintomas

A DMJ foi classificada em três tipos clínicos. Na DMJ tipo I (tipo esclerose lateral amiotrófica-parkinsonismo-distonia), os déficits

3341

Distúrbios Neurológicos

neurológicos surgem nas primeiras duas décadas de vida e envolvem fraqueza e espasticidade dos membros, principalmente das pernas, muitas vezes acompanhadas de distonia da face,do pescoço, do tron­ co e dos membros. São comuns clonos patelar e aquileu, bem como respostas plantares em extensão. A marcha é lenta e rígida, com uma base discretamente alargada e cambaleios de um lado para o outro; essa marcha resulta de espasticidade, não de ataxia verdadeira. Não há titubeação do tronco. A fraqueza e a espasticidade faríngeas cau­ sam dificuldade na falae na deglutição. A proeminência do nistagmo horizontal e vertical, a perda dos movimentos oculares sacádicos rá­ pidos, sácades hipermétricos e hipométricos e a deficiência do olhar vertical para cima são dignos de nota. Fasciculações faciais, mioquimia facial, fasciculações linguais sem atrofia, oftalmoparesia e proe­ minência ocular são manifestações precoces comuns. Na DMJ tipo II(tipo atáxico), déficitscerebelares verdadeiros de disartria e ataxia da marcha e dos membros surgem entre a segunda e a quarta décadas de vida, juntamente com déficits corticoespinais e extrapiramidais de espasticidade, rigidez e distonia. O tipo II é a forma mais comum da DMJ. Também há oftalmoparesia, déficits do olhar vertical para cima efasciculações faciaise linguais. A DMJ tipo IIdeve serdiferenciada da AEC1 e da AEC2, distúrbios clinicamente semelhantes. A DMJ tipo III (tipo atáxico-amiotrófico) surge entre a quinta e a sétima décadas de vida como um distúrbio pancerebelar que inclui disartria e ataxia da marcha e dos membros. Perda sensorial distai das sensações de dor, toque, vibração e propriocepção e atrofia distai são proeminentes, indicando a presença de neuropatia periférica. Os reflexos tendíneos profundos estão reduzidos ou abolidos, e não há achados corticoespinais ou extrapiramidais. A idade de início média dos sintomas na DMJ é 25 anos. Os dé­ ficitsneurológicos sempre avançam e levam à morte por debilitação dentro de 15 anos a partir do início, principalmente nos pacientes com doença tipos I e II. Em geral, os pacientes preservam plena a função intelectual. Os principais achados histopatológicos são perda variável de neurônios e substituição glial no corpo estriado, com perda intensa de neurônios na parte compacta da substância negra. Perda modera­ da de neurônios ocorre no núcleo dentado do cerebelo e no núcleo rubro. Detecta-se perda de células de Purkinje e de células granu­ losas no córtex cerebelar. Ocorre também perda celular no núcleo dentado e nos núcleos motores dos nervos cranianos. A preservação das olivas inferiores diferencia a DMJ de outras ataxias com herança dominante.

cio tardio com degeneração cerebelar. Mutações de sentido errôneo nesse gene resultam em enxaqueca hemiplégica familiar. Mutações sem sentido resultando em interrupção da síntese proteica do pro­ duto gênico causam ataxia cerebelar paroxística hereditária ou AE. Alguns pacientes com enxaqueca hemiplégica familiar apresentam ataxia progressiva e também têm atrofiacerebelar. ■ AEC7

Este distúrbio distingue-se de todas as outras AEC pela presença de degeneração pigmentar da retina. As anormalidades visuais apare­ cem primeiro como cegueira para as cores azul-amarela e evoluem para perda visual franca com degeneração da mácula. Em quase to­ dos os demais aspectos, a AEC7 assemelha-se a várias outras AEC em que a ataxia é acompanhada de diversos achados não cerebela­ res, como oftalmoparesia e respostas plantares extensoras. O defei­ to genético é uma expansão das repetições CAG no gene da AEC7 em 3pl4-p21,l. O tamanho das repetições expandidas na AEC7 é altamente variável. Assim, a intensidade dos achados clínicos varia desde ausência de sintomas a um quadro leve com início tardio dos sintomas a uma doença grave e agressiva na infância com rápida pro­ gressão. Observou-se antecipação acentuada, especialmente quando há transmissão paterna. A proteína patogênica, ataxina-7, forma agregados nos núcleos dos neurônios afetados, conforme também foi descrito para a ACE1 e a ACE3/DMJ. ■ AEC8

Esta forma de ataxia é causada por expansão das repetições CTG em uma região não traduzida de um gene no cromossomo 13q21. Existe acentuada predileção materna na transmissão, o que talvez reflita contrações da repetição durante a espermatogênese. A mu ­ tação não é totalmente penetrante. Os sintomas incluem disartria lentamente progressiva e ataxia da marcha começando em torno dos 40 anos de idade, com faixa entre 20 e 65 anos. Outras manifestações compreendem nistagmo, espasticidade dos membros inferiorese re­ dução da sensação vibratória. Os indivíduos gravemente acometidos deixam de deambular durante a quarta à sexta décadas. A R M revela atrofia cerebelar. O mecanismo da doença pode envolver um efeito “ tóxico”dominante que ocorre em nível do RNA, como na distrofia miotônica. ■ ATROGIA DENTATORRUBROPALIDOLUISIANA

A ADRPL tem apresentação variável que pode incluirataxiaprogres­ siva, coreoatetose, distonia, crises epilépticas, mioclonia e demência. A ADRPL origina-se de repetições instáveis da trinca CAG na ma­ CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS triz de leitura aberta de um gene denominado atrofina,localizado o gene da DMJ foi mapeado em 14q24,3-q32. Expansões instáveis da repetição CAG estão presentes no gene da no cromossomo 12pl2-ter. Expansões maiores são encontradas em DMJ, que codifica uma proteína contendo poliglutami- pacientes cuja doença começa mais cedo. O número de repetições na denominada ataxina 3 ou DMJ-ataxina. Uma idade de é de > 49 nos pacientes com ADRPL e < 26 em indivíduos normais. início menor está associada a repetições mais longas. Os Ocorre antecipação em gerações sucessivas, com início mais precoce alelos de indivíduos normais possuem entre 12 e 37 repetições CAG, da doença associado a aumento do número de repetições CAG nas e os alelos da DMJ têm 60 a 84 repetições CAG. Agregados conten­ crianças que herdam a doença do pai. Uma família bem-caracterizado poliglutamina de ataxina 3 (DMJ-ataxina) foram descritos nos da da Carolina do Norte apresenta uma variante fenotípica conhecida núcleos de neurônios que estavam sofrendo degeneração. A ataxina como síndrome do Rio Haw, atualmente reconhecida como devida à da DMJ codifica uma ubiquitina-protease, que é inativa em decor­ mutação da ADRPL. rência das poliglutaminas expandidas. A função dos proteossomos está comprometida, resultando em depuração alterada das proteínas ■ ATAXIA EPISÓDICA Os tipos 1e 2 são dois distúrbios raros de herança dominante mape­ e perda neuronal cerebelar. ados nos cromossomos 12p (gene do canal de potássio) para o tipo ■ AECS 1 e 19p para o tipo 2. Os pacientes com AE-1 têm episódios breves A triagem genômica para repetições CAG em outras famílias com de ataxia com mioquimia e nistagmo que duram minutos apenas. ataxia autossômica dominante e perda sensorial vibratória e pro- U m sobressalto, mudança abrupta da postura e exercício podem prioceptiva demonstrou a presença de outro locus. Curiosamente, induzir episódios. A acetazolamida ou anticonvulsivantes podem mutações diferentes no mesmo gene da subunidade a1A do canal de ser terapêuticos. Os pacientes com AE-2 apresentam episódios de cálcio dependente da voltagem (CACNLIA4; também chamado de ataxia com nistagmo que podem durar horas ou dias. O estresse, gene CACNA1A) em 19pl3 resultam em distúrbios clínicos diferen­ exercício ou fadiga excessiva podem ser fatores desencadeantes. A tes. As expansões das repetições CAG (21 a 27 nos pacientes; 4 a 16 acetazolamida pode ser terapêutica e reverter a alcalose intracelu­ trincas em indivíduos normais) acarretam ataxia progressiva de iní­ lar relativa detectada na espectroscopia por ressonância magnética.

3342

Detectaram-se mutações sem sentido com um códon de parada res­ ponsáveis pela AE-2 no gene CACNA1A, que codifica a subunidade a1A do canal de cálcio dependente da voltagem (ver “ AEC6” ,ante­ riormente). ■ ATAXIAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS Ataxia de Friedreich

É a forma de ataxia hereditária mais comum, e responde por metade de todas ataxiashereditárias. Pode ocorrer em uma forma clássicaou associada a uma síndrome geneticamente determinada de deficiência da vitamina E; as duas formas são clinicamente indistinguíveis. anos de idade por uma marcha titubeante progressiva, quedas fre­ qüentes e vacilação no andar. Os membros inferiores são mais in­ tensamente afetados que os superiores. Às vezes, o sintoma inicial é disartria; raramente, o sinal inicial é escoliose progressiva, deformi­ dade dos pés, nistagmo ou cardiopatia. O exame neurológico revela nistagmo, perda dos movimentos oculares sacádicos rápidos, vacilação do tronco na marcha, disartria, dismetria e ataxia do tronco e dos membros. Em geral, detectam-se respostas plantares em extensão (com tônus normal no tronco e nos membros), reflexos tendíneos profundos abolidos e fraqueza (distai maior do que proximal). Ocorre perda das sensações vibratória e proprioceptiva. A idade mediana de óbito é 35 anos. As mulheres têm prognóstico significativamente melhor que os homens. Ocorre comprometimento cardíaco em 90% dos pacientes. Rela­ taram-se cardiomegalia, hipertrofia simétrica, sopros e distúrbios da condução. Em um pequeno percentual dos pacientes, há deficiência mental moderado ou síndromes psiquiátricas. Observa-se alta inci­ dência de diabetes melito (20%), associado a resistência à insulina e disfunção das células (3 pancreáticas. As deformidades musculoes­ queléticas são comuns e incluem pé cavo, pé equinovaro e escoliose. A R M da medula espinal mostra atrofia (Fig. 373.2). Os principais locais da patologia são a medula espinal, as cé­ lulas ganglionares das raízes dorsais e os nervos periféricos. Pode ocorrer atrofia discreta do cerebelo e dos giros cerebrais. Esclerose e degeneração ocorrem predominantemente nos tratos espinocerebelares, nos tratos corticoespinais laterais e nas colunas poste­ riores. Foi descrita degeneração dos núcleos glossofaríngeo, vago, hipoglosso e cerebelares profundos. O córtex cerebral é histolo-

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

a forma clássica da ataxia de Friedreich foi mapeada no cromossomo 9ql3-q21,l, e o gene mutante, frataxina, contém repetições da trinca GAA expandidas no primei­ ro íntron. Há homozigosidade para a expansão das repe­ tições GAA em mais de 95% dos pacientes. Pessoas nor­ mais têm 7 a 22 repetições GAA, e os pacientes têm 200 a 900. Uma síndrome clínicamais variada foidescrita em heterozigotos compos­ tos, que possuem uma cópia da expansão de GAA e na outra cópia uma mutação de ponto no gene dafrataxina. Quando a mutação de ponto localiza-se na região do gene que codifica a metade aminoter­ minal da frataxina, o fenótipo é mais leve, muitas vezes com marcha espástica, reflexos preservados ou exacerbados, ausência de disartria e ataxia leve ou ausente. Pacientes com ataxia de Friedreich têm níveis indetectáveis ou baixíssimos de m R N A da frataxina, comparados com portadores e indivíduos normais não aparentados; assim, a doença parece advirde perda da expressão da proteína frataxina. A frataxina é uma proteína mitocondrial envolvida na homeostase do ferro. O acúmulo mito­ condrial de ferro devido à perda do transportador de ferro codificado pelo gene da frataxina mutante resulta em ferro intramitocondrial oxidado. Por sua vez, o excesso de ferro oxidado resultaem oxidação de componentes celulares e lesão celular irreversível. Descreveram-se duas formas de ataxia hereditária associada a anormalidades nas interações da vitamina E (a-tocoferol) com a lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). Estas são a abeta­ lipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig) e ataxia com de­ ficiência de vitamina E (ADVE). A abetalipoproteinemia é causada por mutações no gene que codifica a maior subunidade da proteína de transferência microssômica de triglicerídios (MTP). Defeitos na MTP prejudicam a formação e a secreção de VLDL no fígado. Esse defeito resulta em deficiência no transporte de vitamina E para os tecidos, incluindo os sistemas nervosos central e periférico, pois a VLDL é a molécula que transporta a vitamina E e outros substitutos lipossolúveis. A ADVE deve-se a mutações no gene da proteína de transferência do a-tocoferol (a-TTP). Tais pacientes têm capacidade reduzida de ligação da vitamina E à VLDL produzida e secretada pelo fígado, resultando em deficiência de vitamina E nos tecidos pe­ riféricos. Portanto, a ausência de VLDL (abetalipoproteinemia) ou a dificuldade de ligação da vitamina E à VLDL (ADVE) produz uma síndrome atáxica. Mais uma vez, uma classificação baseada no ge­ nótipo mostrou-se essencial para se desvendarem as diversas formas da síndrome da doença de Friedreich, que podem ser clinicamente indistinguíveis.

Distúrbios Atáxicos

Sinais e sintomas A ataxia de Friedreich manifesta-se antes dos 25

gicamente normal, salvo pela perda das células de Betz nos giros pré-centrais. Os nervos periféricos são extensamente acometidos, com perda de fibras mielinizadas grandes. A patologia cardíaca consiste em hipertrofia e fibrose miocíticas, displasia fibromuscu­ larvascular focal com depósito de substância positiva para o ácido periódico-Schiff(PAS) na túnica média ou subíntima, miocitopatia com núcleos pleomorfos incomuns e degeneração focal de nervos e gânglios cardíacos.

Ataxia-telangiectasia

Os pacientes com ataxia-telangiectasia (AT) apresentam-se na primeira década de vida com lesões telangiectásicas progressivas associadas a déficits da função cerebelar e nistagmo. As manifestações neurológicas são aquelas observadas na doença de Friedreich, que deve ser incluída no diagnóstico diferencial. Podem surgir ataxia do tronco e dos membros, disartria, respostas plantares em extensão, abalos mioclônicos, arreflexia e déficits sensoriais dis­ tais. Há alta incidência de infecções pulmonares recorrentes e neo­ plasias dos sistemas linfático e reticuloendotelial nos pacientes com AT. Descreveram-se hipoplasia tímica com imunodeficiências celu­ lares e humorais (IgA e IgG2), envelhecimento precoce e distúrbios endócrinos, como diabetes melito tipo 1. Há incidência aumentada Sinais e sintomas

Figura 373.2 RM sagital do cérebro e da medula espinal de paciente com ataxia de Friedreich, mostrando atrofia da medula espinal.

3343

de linfomas, doença de Hodgkin, leucemias agudas do tipo de células T e câncer de mama. As alterações neuropatológicas mais marcantes incluem perda de células de Purkinje, granulosas e em cesto no córtex cerebelar e de neurônios nos núcleos cerebelares profundos. As olivas inferiores do bulbo também sofrem perda neuronal. Há perda dos neurônios do corno anteriorda medula espinal e das célulasganglionares das raízes dorsais, associada a desmielinização da coluna posterior da medula espinal. U m timo pouco desenvolvido ou ausente é o defeito mais comum do sistema linfoide. CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

o gene da AT (gene A T M ) codifica uma proteína que é semelhante a diversas fosfatidil-inositol-3'-quinases de leveduras emamíferos envolvidas na transdução de sinais mitogênicos, na recombinação meiótica e no controle do ciclo celular. Demonstrou-se um reparo defeituoso do DNA em fíbroblastos de AT expostos à luz ultravioleta. A descoberta do ATM possibilitará a identificação de heterozigotos sob risco de câncer (p.ex.,câncer de mama) epermitirá um diagnóstico mais pre­ coce. ■ ATAXIAS MITOCONDRIAIS

Identificaram-se síndromes espinocerebelares com mutações no DNA mitocondrial (mtDNA). São conhecidas 30 mutações de ponto patogênicas do mtDNA e 60 tipos diferentes de deleções do mtDNA, e várias delas causam ou estão associadas à ataxia (Cap. 387).

TRATAMENTO

O líquido cerebrospinal deve sertestado quanto à presença de sífilisem pacientes com ataxia progressiva e outras manifestações de tabes dorsalis. Do mesmo modo, devem-se definir os títulos de anticorpos para a doença de Lyme e Legionella e, nos pacientes positivos, instituirantibioticoterapia apropriada. As aminoacidopatias, leucodistrofias, anormalidades do ciclo da ureia e encefalomiopatias mitocondriais podem gerar ataxia,e algumas terapias nutricionais ou metabólicas estão disponíveis para taisdistúrbios. Os efeitos nocivos da fenitoína e do álcool sobre o cerebelo são bem conhecidos, e a exposição a essas substâncias deve ser evita­ da em pacientes com ataxia de qualquer etiologia. Não existe tratamento comprovado para qualquer uma das ataxias autossômicas dominantes (AECl a 28). Há evidências preliminares de que a idebenona, removedor de radicais livres, melhora a hipertrofia miocárdica em pacientes com ataxia de Friedreich clássica; contudo, não existem quaisquer evidências atuais de que melhore a função neurológica. U m estudo preli­ minar de pequeno porte em uma população mista de pacientes com diferentes ataxias hereditárias levantou a possibilidade de que o antagonista do glutamato, o riluzol, possa proporcionar um benefício modesto. Os quelantes de ferro e fármacos antioxidantes são potencialmente nocivos nos pacientes com ataxia de Friedreich, pois podem aumentar a lesão do miocárdio. A aceta­ zolamida pode reduzir a duração dos sintomas da ataxia episódi­ ca. No presente, a identificação do genótipo de pessoas sob risco, juntamente com aconselhamento familiar e genético apropriado, pode reduzir a incidência dessas síndromes cerebelares nas futu­ ras gerações (Cap. 63).

Distúrbios atáxicos

A tarefa mais importante na assistência a pacientes com ataxia é identificaras entidades patológicas tratáveis. As lesões expansivas devem ser reconhecidas prontamente e tratadas de maneira apro­ priada. Os distúrbios paraneoplásicos com frequência são iden­ tificados pelos padrões clínicos da doença que eles produzem, medição de autoanticorpos específicos e detecção do câncer pri­ mário; essesdistúrbios muitas vezes são refratáriosao tratamento, mas alguns pacientes melhoram após a remoção do tumor ou sob imunoterapia (Cap. 101). A ataxia com anticorpos antigliadina e enteropatia sensível ao glúten podem melhorar com uma die­ ta isenta de glúten. As síndromes de má absorção que acarretam deficiência de vitamina E podem provocar ataxia. Deve-se con­ siderar a forma de ataxia de Friedreich associada à deficiência de vitamina E e medir os níveis séricos de vitamina E. A terapia com vitamina E está indicada nesses raros pacientes. Devem-se determinar os níveis séricos das vitaminas B, e B12e, em caso de deficiência, administrá-las aos pacientes. O hipotireoidismo é fá­ cilde tratar.

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CAPÍTULO

374

Esclerose Lateral Amiotrófica e Outras Doenças do Neurônio Motor ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é a forma mais comum de doença progressiva do neurônio motor. É um grande exemplo de doença neurodegenerativa, ealguns a consideram a mais devastadora das doenças neurodegenerativas.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As manifestações da ELA são um pouco variáveis, de acordo com um comprometimento mais acentuado dos neurônios corticoes­ pinais ou dos neurônios motores inferiores do tronco encefálico e ■ PATOLOGIA da medula espinal. Com a disfunção do neurônio motor inferior e A marca patológica dos distúrbios degenerativos do neurônio mo ­ desnervação precoce, a primeira evidência típica da doença é início tor é a morte dos neurônios motores inferiores (que consistem nas insidioso de fraqueza assimétrica, em geral distalmente em um dos células do corno anterior da medula espinal e seus homólogos no membros. Uma anamnese detalhada muitas vezes revela o início tronco encefálico, que inervam a musculatura bulbar) e dos neurô­ recente de cãibras com os movimentos voluntários, nas primeiras nios motores superiores ou corticoespinais (originam-se da camada 5 horas da manhã (p.ex., ao se espreguiçar na cama). A fraqueza cau­ do córtex motor e descem pelo trato piramidal para formar sinapses sada pela desnervação associa-se à emaciação e atrofiaprogressivas com os neurônios motores inferiores, seja direta ou indiretamente dos músculos e, em especial no início da doença, abalos espontâ­ via interneurônios) (Cap. 22). Embora no início possa envolver per­ neos das unidades motoras ou fasciculações. Nas mãos, é comum da seletiva de função apenas dos neurônios motores superiores ou predomínio da fraqueza extensora sobre a flexora. Quando a des­ inferiores, a ELA termina por causar perda progressiva de ambas as nervação inicial compromete a musculatura bulbar, em vez dos categorias de neurônios motores. De fato, se não houver comprome­ músculos dos membros, o problema inicial é dificuldade de masti­ timento nítido de ambos os tipos de neurônio motor, o diagnóstico gação, deglutição e dos movimentos da face e língua. O envolvimen­ to precoce dos músculos respiratórios pode levar à morte antes de de ELA é duvidoso. Outras doenças do neurônio motor envolvem apenas subcon­ surgir doença avançada em outros locais. Quando o comprometi­ juntos específicos de neurônios motores (Quadros 374.1 e 374.2). mento corticoespinal é acentuado, há hiperatividade dos reflexos de Assim, na paralisia bulbar e na amiotrofia espinal (AME; também estiramento muscular (reflexos tendíneos) e, com frequência, resis­ denominada atrofiamuscular progressiva), os neurônios motores in­ tência espástica à movimentação passiva dos membros acometidos. feriores do tronco encefálico e da medula espinal, respectivamente, Os pacientes com hiperatividade reflexa significativaqueixam-se de são comprometidos com maior intensidade. Em contraste, aparalisia rigidez muscular, a qual frequentemente é desproporcional à fra­ pseudobulbar, a esclerose lateral primária (ELP) e a paraplegia es­ queza. A degeneração de projeções corticobulbares que inervam o pástica familiar (PEF) comprometem apenas os neurônios motores tronco encefálico gera disartria e o exagero das expressões motoras de emoção. O último gera um excesso involuntário de riso ou choro superiores que inervam o tronco encefálico e a medula espinal. Em todas essas doenças, os neurônios motores atingidos enco­ (afeto pseudobulbar). Praticamente qualquer grupo muscular pode ser o primeiro a lhem, muitas vezes com acúmulo de lipídio pigmentado (lipofuscina) que normalmente se desenvolve nessas células com o avançar da evidenciar sinais de doença, mas com o decorrer do tempo uma idade. Na ELA, o citoesqueleto do neurônio motor é comprometido quantidade cada vez maior de músculos é envolvida até que, em logo no início da doença. Aumentos focais são freqüentes nos axô­ última instância, o distúrbio adota distribuição simétrica em todas nios motores proximais; ao exame ultra-estrutural, esses “ esferóides” as regiões. Uma das características da ELA é o fato de que, inde­ compõem-se de acúmulos de neurofilamentos e outras proteínas. pendentemente de a doença inicial ter comprometido os neurônios Também se observa proliferação da astróglia e da micróglia, que motores superiores ou inferiores, ambos os grupos serão compro­ sempre acompanha todos os processos degenerativos do sistema ner­ metidos. Mesmo nos estágios tardios da doença, as funções senso­ rial,vesical, intestinal e cognitiva são preservadas. Mesmo quando voso central (SNC). A morte dos neurônios motores periféricos do tronco encefáli­ há doença grave do tronco encefálico, a motilidade ocular é pou­ co e da medula espinal gera desnervação e conseqüente atrofia das pada até fases muito avançadas da enfermidade. A demência não é fibras musculares correspondentes. Evidências histoquímicas e ele­ um componente da ELA esporádica. E m algumas famílias, a ELA é trofisiológicas indicam que, nas fases iniciais da doença, o músculo coerdada com a demência frontotemporal, que se caracteriza por desnervado pode serreinervado por brotamento de terminações ner­ anormalidades precoces do comportamento com manifestações vosas motoras distais próximas, embora a reinervação nessa doença comportamentais proeminentes indicativas de disfunção do lobo seja consideravelmente menos extensa do que na maioria dos dis­ frontal. U m comitê da World Federation ofNeurology estabeleceu dire­ túrbios que comprometem neurônios motores (p. ex., poliomielite, neuropatia periférica). Com a progressão da desnervação, percebe- trizes para o diagnóstico de ELA. É essencial para o diagnóstico o -sefacilmente a atrofia muscular em biópsias musculares e ao exame envolvimento simultâneo dos neurônios motores superior e inferior clínico. Essa é a origem do termo amiotrofia. A perda dos neurônios com fraqueza progressiva, e a exclusão de todas as alternativas de definida”quando corticais resulta em adelgaçamento nos tratos corticoespinais que diagnósticos. O distúrbio é classificado como ELA “ trafegam pela cápsula interna (Fig. 374.1) e pelo tronco encefálico três ou quatro dos seguintes locais são acometidos: neurônios moto­ até as colunas laterale anterior de substância branca na medula es­ res bulbares, cervicais, torácicos e lombossacros. Quando dois locais provável” ,e quando apenas um pinal. A perda das fibras das colunas laterais e a conseqüente glio­ são comprometidos, o diagnóstico é “ possível” .Faz-se uma exceção para se fibrilar conferem uma certa firmeza à medula (esclerose lateral). local é implicado, o diagnóstico é “

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45*

Esclerose Lateral Amiotrófica e Outras Doenças do Neurônio Motor

Robert H. Brown, Jr.

Uma característica marcante da doença é a seletividade da morte de células neuroniais. À microscopia eletrônica, todo o aparelho senso­ rial, os mecanismos de regulação para o controle e coordenação dos movimentos e os componentes cerebrais necessários aos processos cognitivos permanecem intactos. Entretanto, as colorações imunoló­ gicas indicam que os neurônios portadores de ubiquitina, marcador de degeneração, também são detectados em sistemas não motores. Além disso, estudos do metabolismo da glicose na doença também indicam a existência de disfunção neuronal fora do sistema motor. Dentro do sistema motor, verifica-sealguma seletividade de compro­ metimento. Desse modo, os neurônios motores essenciaisà motilida­ de ocular não são acometidos, tampouco os neurônios parassimpáticos da medula espinal sacral (o núcleo de Onufrowicz, ou Onuf) que inervam os esfincteres do intestino e da bexiga.

3345

QUADRO 374.1

Etiologia das doenças do neurônio motor

1 C ategoria diagnostica Lesões estruturais Tumores parassagitais ou do foram e magno

Investigação RM do crânio (incluindo forame magno e coluna cervical,)

Espondilose cervical

gicos incriminaram fatores de risco para essa doença, incluindo exposição a pesticidas e in­ seticidas, tabagismo e, em um estudo, serviço militar. Embora a ELA seja na grande maioria dos pacientes um distúrbio esporádico, 5 a 10% dos casos são herdados de modo autos­ sômico dominante.

M alform ação de Chiari com siringom ielia

■

M alform ação arteriovenosa da medula espinal Infecções

Exame, cultura do LCS

Distúrbios Neurológicos

Bacterianas - tétano, Lyme

Título de anticorpos de Lyme

Virais - poliom ielite, herpes-zóster

Títulos de anticorpos antivirais

Retroviral - mielopatia

Títulos anti-HTLV-l

Intoxicações, agentes físicos Toxinas - chumbo, alumínio, outras

Urina de 24 horas para metais pesados Nível sérico de chum bo

Fármacos - estricnina, fenitoína Choque elétrico, irradiação X M ecanismos imunológicos Discrasias plasmocitárias

Hemograma com pleto3 Velocidade de hemossedímentação3

Polirradiculopatia autoim une

Proteína total3

Neuropatia m otora com bloqueio da condução

Anticorpos anti-G M 1a

Paraneoplásicos

Anticorpo anti-Hu

Paraneoplásico

RM, biópsia de m edula óssea

Metabólicos

Glicemia em jejum a

Hipoglicemia

Bioquímica de rotina, incluindo cálcioa

Hiperparatireoidismo

PTH

Hipertireoidismo

Função tireoidiana3

Deficiência de folato, vitam inas B1Z e E

Níveis de vitam ina B12, vitam ina E e folato3

Deficiência de cobre, zinco

Níveis séricos de cobre, zinco3

Má absorção

Gordura fecal em 24 h, caroteno, tem po de protrom bina

Disfunção m itocondrial

Lactato, piruvato e amônia em jejum Considerar análise do mtDNA

Hiperlipidem ia

Eletroforese dos lipídios

Hiperglicinúria

Am inoácidos urinários e séricos Aminoácidos do LCS

Distúrbios hereditários

Análise m utacional do DNA dos leucócitos

Superóxido dismutase TDP43 FUS/TLS Defeito do receptor de androgênio (doença de Kennedy) Deficiência de hexosaminidase Deficiência de a-glicosidase infantil (doença de Pompe) 8lndica os exames que devem ser obtidos em todos os casos.

Nota: LCS, líquido cerebrospinal; FUS/TLS, fundido no sarcoma/translocado no lipossarcoma; HTLV-1, vírus linfotrópico de células T humano; PTH, paratormônio.

aqueles que apresentam sinais dos neurônios motores superior e in­ ferior progressivos em apenas um local e uma mutação do gene que codifica a superóxido-dismutase (SOD1; adiante). ■ EPIDEMIOLOGIA

A doença tem progressão inexorável e leva ao óbito por paralisia res­ piratória; a sobrevida mediana é de 3 a 5 anos. Existem relatos muito raros de estabilização ou até mesmo regressão da ELA. Na maioria das sociedades, a incidência é de 1 a 3 por 100.000 e a prevalência, 3 a 5 por 100.000. Existem vários focos endêmicos com prevalência maior no oeste do Pacífico (p. ex., em regiões específicas de Guam ou de Papua-Nova Guiné). Nos EUA e na Europa, os homens são um pouco mais acometidos que as mulheres. Estudos epidemioló3346

E U FAMILIAR

Diversas formas de doença seletiva do neurô­ nio motor são hereditárias (Quadro 374.3). A ELA familiar (ELAF) acomete os neurônios motores tanto corticospinais quanto inferio­ res. Afora sua herança autossômica domi­ nante, a ELAF é clinicamente indistinguível da ELA esporádica. Estudos genéticos iden­ tificaram mutações nos genes que codificam a enzima citosólica SOD1 (superóxido dis­ mutase) e as proteínas de ligação do RNA, a TDP43 (codificada pelo gene da proteína de ligação do D N A TAR) e FUS/TLS (fundida no sarcoma/translocada no lipossarcoma) como as causas mais comuns de ELAF. As mutações em SOD1 respondem por cerca de 20% dos casos de ELAF, enquanto a TDP43 e a FUS/ TLS representam, cada uma, cerca de 5% dos casos familiares. Mutações raras em outros genes também são claramente implicadas em doenças seme­ lhantes à ELA. Assim, um distúrbio motor fa­ miliar de herança dominante que em alguns indivíduos assemelha-se estreitamente ao fe­ nótipo da ELA decorre de mutações em um gene que codifica uma proteína de ligação a vesículas. Uma doença predominantemen­ te do neurônio motor inferior com rouqui­ dão precoce devida a disfunção laríngea foi atribuída a mutações no gene que codifica a proteína motora acessória celular dinactina. Mutações na senataxina, uma helicase, produ­ zem uma variante da ELA de início no adulto jovem e evolução lenta. A síndrome de Kennedy é um distúrbio ligado ao X de início no adulto que pode simular ELA, conforme des­ crito adiante. As análises genéticas também estão co­ meçando a elucidar a patogenia de algumas doenças do neurônio motor de início na in­ fância. Por exemplo, uma doença degenerativa predominantemente do neurônio motor supe­ rior e lentamente incapacitante que começa na primeira década é causada por mutações no gene que expressa uma nova molécula sinalizadora com propriedades de um fator de permuta de guanina, denominada alsina. U

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Como a ELA permanece intratável, é obrigatório excluir as causas potencialmente remediáveis de disfunção do neurônio motor (Qua­ dro 374.1). Isto é especialmente válido nos casos atípicos em virtu­ de de: (1) restrição aos neurônios motores superiores ou inferiores, (2) comprometimento de outros neurônios que não os motores e (3) evidências de bloqueio da condução neuronal motora nos exames eletrofisiológicos. A compressão da medula espinal cervical ou da junção cervicobulbar por tumores nas regiões cervical ou no forame magno ou por espondilose cervical com osteófitos que se projetem para o canal vertebral pode produzir fraqueza, atrofia e fasciculações dos membros superiores e espasticidade das pernas, em um quadro que se assemelha muito a ELA. A ausência de comprometimento

QUADRO 374.2

Doenças esporádicas do neurônio motor

C rônica

E ntidade

Neurônios m otores superior e inferior

Esclerose lateral am iotrófica

Predominantemente neurônios motores superiores

Esclerose lateral primária

Predominantemente neurônios m otores inferiores

Neuropatia m otora m ultifocal com bloqueio de condução Neuropatia m otora com paraproteinem ia ou câncer

Outras Associada a outros distúrbios neurodegenerativos Distúrbios secundários dos neurônios m otores (ver Quadro 374.1) A gudas Poliomielite Herpes-zóster Vírus Coxsackie

dos nervos cranianos pode ajudar na diferenciação, embora algumas lesões do forame magno comprimam o XII nervo craniano (hipoglosso), com resultante paralisia da língua. A ausência de dor ou al­ terações sensoriais, função intestinal e vesical normais, exames radiológicos da coluna vertebral normais elíquido cerebrospinal (LCS) sem anormalidades favorecem ELA. Quando houver dúvida, deve-se realizar R M e mielografia contrastada para se visualizar a medula es­ pinal cervical. Outra entidade importante no diagnóstico diferencial de ELA é neuropatia motora multifocal com bloqueio da condução (MMBC), discutida adiante. Uma neuropatia axonal motora inferior difusa que

Esclerose Lateral Amiotrófica e Outras Doenças do Neurônio Motor

Neuropatias periféricas com predomínio m otor

simula ELA às vezes surge associada a distúrbios hematopoiéticos, como linfoma ou mieloma múltiplo. Nesse contexto clínico, a pre­ sença de um componente M no soro deve motivar a consideração de biópsia da medula óssea. A doença de Lyme (Cap. 173) também pode causar neuropatia axonal motora inferior, porém com dor in­ tensa nas partes proximais dos membros e pleocitose no LCS. Outros distúrbiostratáveisque ocasionalmente simulam ELA in­ cluem intoxicação crônica por chumbo e tireotoxicose. Essas doenças podem ser sugeridas pela história social ou ocupacional do paciente ou por manifestações clínicas incomuns. Quando a história familiar for positiva, devem-se excluir os distúrbios que envolvem os genes que codificam a SOD1 citosólica,TDP43, FUS/TLS, bem como a de­ ficiênciade hexosaminidase A ou a-glicosidase no adulto (Cap. 361). Estas são facilmente identificadas por exames laboratoriais apropria­ dos. Às vezes, fasciculações benignas motivam preocupações por se assemelharem à inspeção aos abalos fasciculares que acompanham a degeneração do neurônio motor. A ausência de fraqueza, atrofia ou fenômenos de desnervação ao exame eletrofisiológico em geral exclui ELA ou outras enfermidades neurológicas graves. Os pacientes que se recuperam da poliomielite podem apresentar deterioração tardia dos neurônios motores, manifesta clinicamente por fraqueza progressiva, atrofia e fasciculações. A causa é desconhecida, mas acredita-se que seja um reflexo de lesão anterior subletal aos neurônios motores pelo poliovírus (Cap. 191). Raramente, a ELA desenvolve-se concomitantemente a aspectos indicativos de neurodegeneração mais disseminada. Assim, infrequentemente encontram-se pacientes típicos de ELA que também apresentam um distúrbio do movimento parkinsoniano ou demên­ cia.Ainda não se esclareceu se isso refletea improvável ocorrência si­ multânea dos dois distúrbios ou um defeitoprimário que desencadeie duas formas de neurodegeneração. Essa última hipótese é sugerida pela observação de que doenças neurodegenerativas multissistêmicas podem ser hereditárias. Por exemplo, descreveu-se amiotrofia proe­ minente como um distúrbio de herança dominante em indivíduos com comportamento bizarro e um distúrbio do movimento sugestivo de parkinsonismo; muitos desses casos foram atribuídos a mutações que alteram a expressão da proteína tau no cérebro (Cap. 371). Em outros casos, a ELA surge simultaneamente com demência frontotemporal marcante. Tais distúrbios podem ser herdados de modo codominante; em algumas famílias, esse caráter está ligado a um locus no cromossomo 9q, embora o defeito genético subjacente não estejaidentificado. Foi também descrito um distúrbio semelhan­ teà ELA em alguns indivíduos com encefalopatia traumática crônica, associada ao depósito de TDP43 e emaranhamentos neurofibrilares nos neurônios motores. ■ PATOGENIA

Figura 374.1 Esclerose lateral amiotrófica. RM axial em T2, através dos ven­ trículos laterais do encéfalo, revelando sinal hiperintenso anormal dentro dos tratos corticoespinais (setas). Esse achado na RM representa aumento do conteúdo de água nos tratos de mielina, que estão sofrendo degeneração walleriana secundária à perda de neurônios motores corticais. Esse achado está comumente presente na ELA, mas também pode ser vistos na encefalopatia relacionada com Aids, infarto ou outras entidades patológicas que produzem perda neuronal corticoespinal em distribuição simétrica.

A causa da ELA esporádica não está bem-definida. Diversos meca­ nismos que reduzem a viabilidade dos neurônios motores foram elu­ cidados em camundongos e ratos induzidos a manifestar doença do neurônio motor por transgenes de SOD1 com mutações associadas à ELA. É evidente que neurotransmissores excitotóxicos, como o gluta­ mato, participam da morte dos neurônios motores na ELA. Istopode ser uma conseqüência da menor captação de glutamato sináptico por um transportador astroglialde glutamato, EAAT2. E interessante que uma defesa celular contra essa excitotoxicidade seja a enzima SOD1, que desintoxica o radical livre, ânion superóxido (Cap. 365). Ainda não foi definido exatamente como as mutações de SOD1 são tóxicas para os nervos motores, embora esteja claro que o efeito não é a sim­ ples perda da capacidade normal de remoção do ânion superóxido. A proteína mutante tem conformação instável e é propensa a reações catalíticas aberrantes. Por sua vez, essas características levam à agre­ gação da proteína SOD1, deficiência do transporte axonal, redução da produção de ATP e outras perturbações da função mitocondrial, ativação de cascatas neuroinflamatórias dentro da medula espinal da ELA e,por fim, indução de morte celular através de vias que depen­ dem pelo menos em parte das caspases. Recentemente, foi observado que a ocorrência de mutações nos genes TDP43 e FUS/TLS também causa ELA. Essas proteínas multi3347

QUADRO 374.3

Doenças genéticas do neurônio motor

1 Doença

Locus

Gene

Herança

Início

Função gênica

Manifestações incomuns

1. Neurônios motores superior e inferior (ELA familiar)

Distúrbios Neurológicos

ELA1

21 q

Superóxido dismutase

AD

Adulto

Proteína antioxidante

ELA2

2q

Alsina

AR

Juvenil

Sinalização de GEF

M anifestações corticospinais, corti bobulbares graves

ELA4

9q

Senataxina

AD

Juvenil tardio

DNA helicase

Início no final da infância

ELA6

16p

FUS/TLS

AD

Adulto

Ligação do DNA, RNA

ELA8

20q

Proteína B associada a vesícula

AD

Adulto

Trânsito vesicular

ELA9

14q

Angiogenina

AD

Adulto

RNAse, angiogênese

AD

Adulto

Ligação do DNA, RNA Transporte axonal

ELA10

1q

TARDBP

ELA

2p

Dinactina

AD

Adulto

ELA

17q

Paraoxonases 1 a 3

AD

Adulto

Destoxificar intoxicante

ELA

mtDNA

Citocromo C oxidase

Adulto

Geração de ATP

ELA

mtDNA

tRNA-isoleucina

Adulto

Geração de ATP

Estridor das cargas vocais em algum as fam ílias

II. Neurônios motores inferiores

Atrofias musculares espinais

5q

Sobrevida do neurônio m otor

AR

Lactância

Metabolism o do RNA

1. Doença de Sandhoff

5q

Hexosaminidase B

AR

Infância

Reciclagem dos gangliosídios

2. Variante AB

5q

Proteína ativadora de GM2

AR

Infância

Reciclagem dos gangliosídios

3. Doença de Tay-Sachs do adulto

15q

Hexosaminidase A

AR

Infância

Reciclagem dos gangliosídios

Xp

Receptor de androgênio

XR

Adulto

Sinalização nuclear

GM2-gangliosidose

Atrofia m uscular espinobulbar ligada ao X

III. Neurônio motor superior (PEF Selecionadas)

SPG3A

14q

Atlastina

AD

Infância

GTPase - reciclagem de vesículas

Algum a neuropatia periférica

SPG4

2p

Espastina

AD

Início da vida adulta

Família da ATPase - associada a m icrotúbulos

± deficiência mental, neuropatia motora

SPG6

15q

NIPA1

AD

Início da vida adulta

Transportador ou receptor de m em brana

Deleção em Prader-Willi, Algelm an

SPG8

8q

Estrum pelina

AD

Início da vida adulta

Ubíqua, sem elhante à espectrina

SPG10

12q

Cadeia pesada da cinesina KIF5A

AD

2a a 3a décadas

Proteína associada a neurônio m otor

SPG13

2q

Proteína do choque térm ico 60

AD

Início da vida adulta

Proteína chaperona

SPG17

11q

Prata (BSCL2)

AD

Variável

Proteína de m em brana no RE

Am iotrofia das mãos, pés

SPG31

2p

REEP1

AD

Precoce

Proteína m itocondrial

Raramente, am iotrofia

SPG33

10q

ZFYVE27

AD

Adulto

Interage com a espastina

Pé equino

SPG42

3q

Transportador de acetil-CoA

AD

Variável

Transportador solúvel

SPG5

8q

Citocromo P450

AR

Variável

Degrada substâncias endógenas

Perda sensitiva

SPG7

16q

Paraplegina

AR

Variável

Proteína m itocondrial

Raramente, atrofia óptica, ataxia, neuropatia

SPG11

15q

Espatacsina

AR

Infância

Citosólica,? Associada à m em brana

Algum a perda sensitiva, corpo caloso

SPG15

14Q

Espastizina

AR

Infância

Proteína de dedo de zinco

Algum a am iotrofia, algumas manifestações do SNC, corpo caloso

± neuropatia periférica, deficiência mental

(Continua)

3348

QUADRO 3 7 4 .3

Doenças genéticas do neurônio motor (Continuação) Locus

Gene

Herança

Início

Função gênica

M anifestações incom uns

SPG20

13Q

Espartina

AR

Infância

Proteína de trânsito endossômica

Sinais cerebelares, extrapiram idais, baixa estatura, MR

SPG21

15Q

Maspardina

AR

Infância

Proteína de trânsito endossômica

Sinais cerebelares, extrapiram idais, baixa estatura, MR

SPG35

16Q

Ácido graxo 2-hidrolase

AR

Infância

Proteína de m em brana

M últiplas manifestações do SNC

SPG39

19P

Neuropatia alvo esterase

AR

Início da infância

Esterase

SPG44

1Q

Conexina 47

AR

Infância

Proteína de junção firm e

Possíveis manifestações médias do SNC

SPG2

Xq

Proteína proteolipídio

XR

Início da infância

Proteína m ielina

Algum as vezes, muitas m anifestações do SNC

SPG1

Xq

L1-CAM

XR

Lactância

Molécula de adesão celular

Xq

Adrenoleucodistrofia

XR

Início da idade adulta

Proteína transportadora de ligação do ATP

17Q

Proteína Tau

Possível insuficiência suprarrenal, inflamação do SNC

IV. S índrom es ELA-Plus Am iotrofia com transtornos do com portamento Parkinsonismo

Nota: ELA, esclerose iateral amiotrófica; BSCL2, lipodistrofia congênita do Vernadelli-Seip 2B; PEF, paraplegia espástica familiar; FUS/TLS, fundido no sarcoma/translocado no lipossarcoma; TDP43, proteína de ligação do DNATar43kd.

funcionais ligam-se ao RNA e ao DNA e deslocam-se entre o núcleo e o citoplasma, desempenhando múltiplos papéis no controle da pro­ liferação celular, reparo e transcrição do D N A e tradução dos genes, tanto no citoplasma quanto localmente em espinhos dendríticos, em resposta à atividade elétrica. Ainda não foi esclarecido como as mu­ tações em FUS/TLS provocam morte celular dos neurônios moto­ res, embora isso possa representar a perda de função de FUS/TLS no núcleo ou uma função tóxica adquirida das proteínas mutantes no citosol. Múltiplos estudos recentes demonstraram de modo convincente que células não neuronais influenciam significativamente a evolução da doença, pelo menos em camundongos transgênicos com ELA. Outro achado notável em distúrbios neurodegenerativos é o fato de que proteínas disformes, que surgem a partir de defeitos gênicos nas formas familiares dessas doenças, estão frequentemente implicadas em formas esporádicas do distúrbio. Por exemplo, mutações de li­ nhagem germinativa nos exames que codificam o beta-amiloide e a alfa-sinucleína causam formas familiares das doenças de Alzheimer e de Parkinson (DA e DP), e e ocorrência de anormalidades não he­ reditárias pós-tradução nessas proteínas também é essencial na DA e DP esporádicas. De forma análoga, relatos recentes sugerem que modificações pós-tradução não hereditárias em SOD1 são patogêni­ cas na ELA esporádica.

TRATAMENTO

Esclerose lateral amiotrófica

Nenhum tratamento detém o processo patológico subjacente na ELA. O fármaco riluzol (100 mg/dia) foi aprovado para a ELA, pois produz discreto aumento da sobrevida. Em um estudo, ataxa de sobrevida após 18 meses com riluzol foi semelhante à do pla­ cebo aos 15 meses. Não se sabe exatamente o mecanismo desse efeito; talvez o riluzol reduza a excitotoxicidade por diminuição da liberação de glutamato. O riluzol geralmente é bem tolerado; às vezes ocorrem náuseas, tontura, perda ponderai e elevação das

enzimas hepáticas. Estudos fisiopatológicos da ELA relacionada com SOD1 mutante em camundongos revelaram alvos do trata­ mento; em conseqüência, várias terapias estão sendo investigadas em estudos clínicos sobre ELA. Esses incluem estudos da ceftria­ xona, que pode aumentar o transporte astroglial de glutamato e, desse modo, ser antiexcitotóxica, e o pramipexol e tamoxifeno, que são neuroprotetores. Intervenções como oligonucleotídios de sentido inverso (ASO), que diminuem a expressão da proteína SOD1 mutante, prolongam a sobrevida em camundongos e ratos com ELA transgênicos, e também estão em fase de ensaio clínico para a ELA mediada por SOD1. Na ausência de um tratamento básico para ELA, uma varie­ dade de recursos de reabilitação pode ajudar substancialmente os pacientes com ELA. Órtoses para pé caído facilitam a deambu­ lação ao eliminar a necessidade de flexão excessiva do quadril e prevenir tropeções sobre o pé flácido. As talas para extensão dos dedos da mão potencializam a preensão. A assistênciarespiratória pode preservar a vida. Em pacientes que optem por não fazer uso de ventilação a longo prazo por traqueostomia, a ventilação com pressão positivapela boca ou pelo nariz proporciona alíviotransi­ tório (de várias semanas) da hipercapnia e da hipoxia. U m dispo­ sitivorespiratório (Cough AssistDevice [Dispositivo de Auxílio da Tosse]) que produz tosse artificialtambém é extremamente bené­ fico para alguns pacientes. É altamente eficaz na limpeza das vias respiratórias e prevenção de pneumonia por aspiração. Quando a doença bulbar afeta a mastigação e deglutição, uma gastrostomia sempre éproveitosa, restaurando a nutrição ehidratação normais. Felizmente, uma variedade crescente de sintetizadores da falaestá disponível para amplificar a falaquando há paralisia bulbar avan­ çada. Esses equipamentos facilitam a comunicação oral e podem ser eficazes para uso telefônico. Em contraste com a ELA, vários distúrbios (Quadros 374.1 e 374.3) que exibem alguma semelhança clínica com a ELA são tratáveis. Por esta razão, uma pesquisa minuciosa das causas de doença secundária do neurônio motor é oportuna.

Esclerose Lateral Amiotrófica e Outras Doenças do Neurônio Motor

Doença

3349

Nessas doenças do neurônio motor, os neurônios motores periféricos são afetados sem que existam evidências de comprometimento do sistema motor corticoespinal (Quadros 374.1 a 374.3).

os anticorpos produzam desmielinização seletivafocalparanodal dos neurônios motores. A M M B C não se associa a sinais corticoespinais. Ao contrário da ELA, a M M B C pode responder de modo formidável a tratamentos como imunoglobulina IV ou quimioterapia; portanto, é imperioso que se exclua a M M B C ao se contemplar o diagnóstico de ELA.

Amiotrofia espinobulbar ligada ao X (doença de Kennedy)

Outras formas de doença do neurônio motor inferior

OUTRAS DOENÇAS DO NEURÔNIO MOTOR ■ ALGUNS DISTÚRBIOS DO NEURÔNIO MOTOR INFERIOR

Esta é uma doença do neurônio motor inferior ligada ao X na qual fraqueza progressiva e emaciação dos músculos bulbares e dos m e m ­ bros começam em homens de meia-idade e são acompanhadas de insensibilidade aos androgênios, que se manifesta por ginecomas­ tia e redução da fertilidade (Cap. 346). Além da ginecomastia, que pode ser sutil, dois achados que diferenciam esse distúrbio da ELA são ausência de sinais de doença do trato piramidal (espasticidade) e presença de uma sutil neuropatia sensorial em alguns pacientes. O defeito molecular subjacente corresponde a uma expansão da repeti­ ção de trinucleotídios (-CAG-) no primeiro éxon do gene do receptor de androgênio no cromossomo X. U m teste do D N A está disponível. Parece existircorrelação inversa entre o número de repetições -CAGe a idade de início da doença. Doença de Tay-Sach do adulto

Diversos relatos descreveram neuropatias predominantemente do neurônio motor inferior, iniciadas no adulto, que decorriam de defi­ ciênciada enzima P-hexosaminidase (hex A). Tendem a distinguir-se da ELA em virtude de serem lentamente progressivas; pode haver di­ sartria e atrofia cerebelar evidente em exames de imagem. Em casos raros, também pode haver espasticidade, embora em geral esta não ocorra (Cap. 361). Atrofia muscular espinal

As A M E são uma família de doenças seletivas no neurônio motor in­ ferior de início precoce. A despeito de alguma variabilidade no fenó­ tipo (principalmente quanto à idade de início), o defeito na maioria das famílias com AME reside em um locus no cromossomo 5 que co­ difica uma suposta proteína de sobrevida do neurônio motor (SMN, sigla de survival motor neuron), a qual é importante na formação e no tráfego de complexos de RNA através da membrana nuclear. Ao exame neuropatológico, essas doenças caracterizam-se por extensa perda de grandes neurônios motores; a biópsia muscular mostra evi­ dências de atrofia por desnervação. Descreveram-se diversas formas clínicas. A AME do lactente (AME I,doença de Werdnig-Hoffmann) tem o início mais precoce e a evolução mais rapidamente fatal.Em alguns casos, já se evidencia até mesmo antes do nascimento, indicada por redução dos movimentos fetaisno fim do terceiro trimestre. Embora alertas, os lactentes acometidos são fracos e flácidos (hipotônicos) e não apresentam os reflexos miotáticos. A morte em geral ocorre no primeiro ano de vida. A A M E crônica da infância (AME II) inicia-se mais tarde na infância e evolui mais lentamente. A A M E juvenil (AME III,doença de Kugelberg-Welander) manifesta-se no final da infância e tem evolução lenta e arrastada. Ao contrário da maioria das doenças com desnervação, nesse distúrbio crônico a fraqueza é maior nos músculos proximais; de fato, o padrão de fraqueza clínica pode sugerir uma miopatia primária, como a distrofiada cintura dos membros. Evidências de desnervação em exames eletrofisiológicos e na biópsia muscular diferenciam a A M E III das síndromes miopáticas. Não existe nehuma terapia primária para a AME, embora dados experimentais notáveis tenham indicado recentemente que é possí­ vel fornecer o gene SMN ausente a neurônios motores usando vírus adeno-associados (p. ex., AAV9) administrados por via intravenosa imediatamente após o nascimento. Neuropatia motora multifocal com bloqueio da condução

Nesse distúrbio, a função do neurônio motor inferior é comprome­ tida regional e cronicamente por bloqueios da condução eminente­ mente focais.Muitos casos apresentam títuloselevados de anticorpos monoclonais e policlonais contra o gangliosídio GM1; supõe-se que

Em certas famílias, foram descritas outras síndromes que se carac­ terizam por disfunção seletiva do neurônio motor inferior com um padrão semelhante ao da AME. Existem raras formas autossômicas dominantes e ligadas ao X de A M E aparente. Há uma variante da ELA de iníciojuvenil, a síndrome de Fazio-Londe, que envolve prin­ cipalmente a musculatura inervada pelo tronco encefálico. Também se observa um componente de disfunção do neurônio motor inferior em alguns distúrbios degenerativos, como a doença de Machado-Joseph e outras degenerações olivopontinocerebelares relacionadas (Cap. 373). ■ ALGUNS DISTÚRBIOS DO NEURÔNIO MOTOR SUPERIOR Esclerose lateral primária

Esse distúrbio raríssimo surge esporadicamente em adultos de meia-idade ou mais idosos. Clinicamente, caracteriza-se por fraqueza es­ pástica progressiva dos membros, precedida ou acompanhada de di­ sartriaespástica e disfagia,o que indica comprometimento associado dos tratoscorticoespinal e corticobulbar. Não há fasciculações, amio­ trofia e alterações sensoriais; a eletromiografia e a biópsia muscular não mostram desnervação. Ao exame neuropatológico, verificam-se perda seletivadas grandes célulaspiramidais no giro pré-central e de­ generação das projeções corticoespinais e corticobulbares. Os neurô­ nios motores periféricos e outros sistemas neuroniais são poupados. A evolução da ELP é variável; apesar de ter-se descrito sobrevida a longo prazo, a evolução pode ser tão agressiva quanto a da ELA, com uma sobrevida de cerca de 3 anos entre o início da doença e a morte. No início de sua evolução, a ELP pode ser confundida com a escle­ rose múltipla ou outras doenças desmielinizantes, como a adreno­ leucodistrofia (Cap. 380). Uma mielopatia sugestiva de ELP é infrequentemente observada na infecção retroviralpelo vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I) (Cap. 377). A evolução clínica e os exames laboratoriais ajudarão a distinguir essas possibilidades. Paraplegia espástica familiar

Em sua forma pura, a PEF costuma sertransmitida de modo autossô­ mico; a maioria dos casos de início no adulto éherdada de modo do­ minante. Os sintomas geralmente surgem na terceiraou quarta déca­ da de vida, e caracterizam-se por fraqueza espástica progressiva com início nas partes distais dos membros inferiores; contudo, existem variantes com início tão precoce que o diagnóstico diferencial inclui paralisia cerebral. A PEF apresenta uma sobrevida longa, talvez por poupar a função respiratória. Nas fases avançadas da doença, pode haver urgência e incontinência urinárias e, às vezes, incontinência fecal; a função sexual tende a ser preservada. Nas formas puras de PEF, a fraqueza espástica das pernas muitas vezes é acompanhada de anormalidades (de vibração e posição) das colunas posteriores e disfunção intestinal e vesical. Alguns membros da família podem ter espasticidade sem sintomas clínicos. Por contraste, particularmente quando herdada de modo reces­ sivo, a PEF pode ter formas complexas ou complicadas nas quais a função alterada do trato corticoespinal e da coluna posterior é acom­ panhada de envolvimento significativo de outras regiões do sistema nervoso, incluindo amiotrofia, deficiência mental, atrofia óptica e neuropatia sensorial. Em termos neuropatológicos, a PEF corresponde a uma degene­ ração dos tratos corticoespinais, que têm um aspecto quase normal no tronco encefálico, mas evidenciam crescente atrofia em níveis mais caudais da medula espinal; de fato, o quadro patológico é de uma axonopatia distai das fibras neuroniais longas dentro do SNC. Defeitos em numerosos loci podem originar formas de PEF de herança dominante ou recessiva (Quadro 374.3). Na atualidade,jáfo-

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■ WEBSITES

Vários portais na Internet fornecem informações valiosas sobre a ELA, incluindo aqueles oferecidos pela Muscular Dystrophy Asso­ ciation (www.mdausa.org),Amyotrophic Lateral Sclerosis Associa­ tion (www.alsa.org) e World Federation of Neurology e a Unidade N e u r o m u s c u l a r da Washington University in St. Louis (www.neuro. wustl.edu/neuromuscular).

C A P ÍT U L O

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375

Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo Phillip A. Low John W. Engstrom

O sistema nervoso autônomo (SNA) inerva todo o neuroeixo e per­ meia todos os sistemas orgânicos. Regula a pressão arterial (PA), a frequência cardíaca, o sono e asfunções vesical e intestinal. Opera de maneira automática; sua importância plena só é reconhecida quando a função do SNC é comprometida, resultando em disautonomia. Os distúrbios do hipotálamo que perturbam a homeostase são aborda­ dos nos Caps. 16 e 339. ORGANIZAÇÃO ANATÔMICA

A atividade do SNA é regulada por neurônios centrais responsivos a diferentes impulsos aferentes. Após integração central das informa­ ções aferentes, o controle autonômico é ajustado para permitir a fun­ ção dos principais sistemas orgânicos de acordo com as necessidades do organismo como um todo. As conexões entre o córtex cerebral e os centros autônomos no tronco encefálico coordenam o controle autonômico com asfunções mentais superiores. Os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso parassimpático deixam o sistema nervoso central (SNC) no terceiro, sétimo, nono e décimo nervos cranianos e no segundo e terceiro nervos sacrais, enquanto os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso simpá­ tico deixam a medula espinal entre o primeiro segmento torácico e o segundo lombar (Fig. 375.1). Estes últimos são delicadamente mielinizados. Os neurônios pré-ganglionares, localizados nos gânglios fora do SNC, dão origem aos nervos autônomos pós-ganglionares não mielinizados que inervam órgãos e tecidos em todo o corpo. As respostas à estimulação simpática e parassimpática são frequente­ mente antagônicas (Quadro 375.1),refletindo as interações altamen­

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sease. J Clin Invest 116:2290, 2006 W e is s k o p f MG et al: Prospective study of military Service and mortality from

ALS. Neurology 64:32, 2005

Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo

ram identificados mais de 20 genes da PER O gene mais comumente implicado na PEF de herança dominante denomina-se espastina,que codifica uma proteína de interação microtubular. A forma dominan­ tede início na infância mais comum origina-se de mutações no gene atlastina. Constatou-se que uma proteína de cadeia pesada cinesina implicada na função motora dos microtúbulos era defeituosa em uma família com PEF de idade de iníciovariável. Uma forma de início no lactente da PEF recessiva ligada ao X origina-se de mutações no gene da proteína proteolipídicada mielina (Cap. 365). Este é um exemplo de variação alélicabastante marcante, pois a maioria das outras mutações do mesmo gene não causa PEF, mas sim a doença de Pelizaeus-Merzbacher, um distúrbio difuso da mielina do SNC. Outra variante recessiva é causada por defeitos no gene paraplegina. A paraplegina tem homologia com metaloproteases que são importantes na função mitocondrial em leveduras.

te coordenadas dentro do SNC; as resultantes alterações na atividade parassimpática e simpática proporcionam um controle mais preciso das respostas autonômicas do que seriaalcançado pela modulação de um único sistema. A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor pré-ganglionar para ambas as divisões do SNA, bem como o neurotransmissor pós-ganglionar dos neurônios parassimpáticos; os receptores pré-gangliona­ res são nicotínicos, enquanto os pós-ganglionares são de tipo muscarínico. A norepinefrina (NE) é o neurotransmissor dos neurônios simpáticos pós-ganglionares, exceto os neurônios colinérgicos que inervam as glândulas sudoríparas écrinas. AVALIAÇÃO CLÍNICA ■ CLASSIFICAÇÃO

Os distúrbios do SNA podem decorrer de patologia no SNC ou no sistema nervoso periférico (SNP) (Quadro 375.2). Os sinais e sin­ tomas podem resultar de interrupção do ramo aferente, dos centros processadores no SNC, ou do ramo eferente dos arcos reflexos que controlam as respostas autonômicas. Por exemplo, uma lesão do bulbo produzida por tumor na fossa posterior pode prejudicar as respostas da PA a mudanças posturais e gerar hipotensão ortostática (HO). A H O também pode advir de lesões da medula espinal ou de fibras nervosas vasomotoras periféricas (p. ex., neuropatia au­ tonômica diabética). As lesões do ramo eferente causam H O mais consistente e grave. O local de interrupção do reflexo geralmente é estabelecido pelo contexto clínico em que a disautonomia aparece, combinado com o uso criterioso de testes do SNA e exames de neu­ roimagem. A presença ou ausência de sinais do SNC, a associação com polineuropatia sensorial ou motora, doenças clínicas, o uso de medicações e a história familiar com frequência são considerações importantes. Algumas síndromes não se enquadram facilmente em nenhum esquema de classificação. ■ SINTOMAS DE DISFUNÇÃO AUTONÔMICA

As manifestações clínicas podem resultar de perda da função, hipe­ ratividade ou desregulação dos circuitos autonômicos. Os distúrbios da função autônoma devem ser considerados em todos os pacientes com hipotensão ortostática inexplicável, síncope, disfunção do sono, 3351

Simpático

Parassimpático

QUADRO 375.1 do SNA

Distúrbios Neurológicos

Braço C oração

S im pático

P arassim pático

Frequência cardíaca

Aum ento

Redução

Pressão arterial

Aumento

Redução leve

Bexiga

Aum ento do tônus esfinctérico

M icção (redução do tônus)

Motilidade intestinal

Redução

Aumento

Pulmões

Broncodilatação

Broncoconstrição

Glândulas sudoríparas

Sudorese

—

Pupilas

Midríase

Miose

Glândulas suprarrenais

Liberação de catecolam inas

—

Função sexual

Ejaculação, orgasm o

Ereção

Glândulas lacrim ais

—

Lacrimejamento

Glândulas parótidas

—

Salivação

V ísceras

YK Y M edula suprarrenal (suprim ento pré-ganglionar)

Perna

G ânglio t e r m in a l^ (coccígeo) Sistema parassimpático

dos nervos cranianos III, VII, IX e X e dos nervos sacrais 2 e 3

A Gânglio ciliar B G ânglio esfenopalatino

C adeia sim pá tica

Sistema simpático

de T1-L2 Fibras p ré -g a n g lion a re s ......... Fibras p ó s -g a n g lio n a re s -----------H G ânglio ce rvica l su p e rio r J

(pterigopalatino) C

G ânglio subm andibular

D G ânglio óptico

C élulas ganglionares vagais na parede cardíaca F C élulas ganglionares vagais na parede intestinal G G ânglios pélvicos E

G ânglio ce rvica l interm édio e gâ n glio ce rvica l inferior (estrelado), incluindo gâ n glio T1

K G ânglio celíaco e

o u tro s abdom inais L

G â n g lio s sim páticos a bdom ina is inferiores

Figura 375.1 Representação esquemática do sistema nervoso autôno­ mo. [De M Moskowitz: Clin Endocrinol Metab 6:77, 1977.)

alteração da sudorese (hiperidrose ou hipoidrose), constipação intes­ tinal,sintomas gastrintestinaissuperiores (distensão, náusea, vômitos tardios), impotência ou distúrbios vesicais (polaciúria, hesitação ou incontinência). Os sintomas podem ter distribuição generalizada ou regional. A anamnese autonômica enfatiza as funções sistêmicas (PA, frequência cardíaca, sono, febre, sudorese) e o envolvimento de sistemas orgânicos individuais (pupilas, intestino, bexiga, função sexual). O perfil de sintomas autonômicos é um questionário auto-

3352

Conseqüências funcionais da ativação normal

-aplicado, que pode ser utilizado para avaliação formal. É também importante reconhecer os efeitos moduladores da idade. Por exem­ plo, a H O produz tontura no jovem, enquanto lentidão cognitiva é bem mais importante no idoso. Os sintomas específicos de intole­ rância ortostática são variados (Quadro 375.3). Os sintomas autonô­ micos podem variar abruptamente, refletindo a natureza dinâmica do controle autonômico sobre a função homeostática. Por exemplo, a H O pode manifestar-se apenas no início da manhã, após uma re­ feição, com o exercício ou com elevação da temperatura ambiente, de acordo com o leitovascular regional afetado pela disautonomia. Os sintomas iniciais podem ser menosprezados. A impotência, embora não seja específica de insuficiência autonômica, muitas ve­ zes a indica em homens e pode preceder outros sintomas por anos (Cap. 48). Uma redução na frequência de ereções matinais espon­ tâneas pode ocorrer meses antes da perda da intumescência peniana noturna e surgimento de impotência total. A disfunção vesical também pode ser um evento precoce em homens e mulheres, es­ pecialmente naqueles com comprometimento do SNC. Os pés frios podem indicar constrição vasomotora periférica. Uma doença ce­ rebral e da medula espinal acima do nível da coluna lombar resulta primeiro em polaciúria e pequenos volumes urinários e,mais tarde, incontinência (bexiga espástica ou do neurônio motor superior). Em contrapartida, a doença das fibras nervosas autonômicas do SNP acarreta grandes volumes vesicais, polaciúria e incontinência por transbordamento (bexiga flácida ou do neurônio motor inferior). A medição do volume vesical (resíduo pós-miccional) é um teste à beira do leito útil para se diferenciar entre disfunção da bexiga re­ lacionada com o neurônio motor superior e inferior nos estágios iniciais de disautonomia. A disfunção autonômica gastrintestinal se manifesta por constipação intensa. Às vezes, ocorre diarréia (como no diabetes melito) devido ao rápido trânsito do conteúdo ou à incoordenação da atividade motora do intestino delgado, ou por um mecanismo osmótico secundário a crescimento bacteriano excessi­ vo associado a estase no intestino delgado. O comprometimento da função secretora glandular pode gerar dificuldades na ingestão de alimentos por redução da salivação, ou irritação ocular por diminui­ ção do lacrimejamento. Em alguns casos, elevação da temperatura e vasodilatação resultam de anidrose, pois a sudorese é uma forma importante de dissipação do calor (Cap. 16). Ausência de sudorese após um banho quente, durante o exercício ou em um dia de calor pode sugerir disfunção sudomotora. A H O (também chamada de hipotensão ortostática ou postural) talvez seja a manifestação mais incapacitante da disfunção autonô-

QUADRO 3 7 5 .2

Classificação dos distúrbios autonômicos clínicos e. Apneia central do sono

I. Distúrbios autonôm icos com envolvim ento cerebral

f. Insuficiência dos barorreflexos

A. Associados a degeneração de m últiplos sistem as

g. Sínsdrome de Horner

1. Degeneração de m últiplos sistem as: insuficiência autonôm ica clinicam ente proeminente

h. Síndromes vertebrobasilar e de Wallenberg

a. Atrofia de m últiplos sistem as (AMS)

i. Encefalite do tronco encefálico

b. Doença de Parkinson com insuficiência autonôm ica

Distúrbios autônom icos com envolvim ento da m edula espinal

c. Doença com corpúsculos de Lewy difusos (alguns casos)

A. Tetraplegia traum ática

2. Degeneração de m últiplos sistem as: insuficiência autonôm ica em geral não é clinicam ente proeminente

B. Siringom ielia

D. Esclerose m últipla e doença de Devic

b. Outros distúrbios extrapiram idais [trofias espinocerebelares hereditárias, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, doença de M achado-Joseph, síndrom e do X frágil (FXTAS)] B. Não associados à degeneração de m últiplos sistem as (Distúrbios focais do SNC)

E. Esclerose lateral am iotrófica F. Tétano G. Síndrome do homem rígido H. Tumores da medula espinal I. Neuropatias autonôm icas

1 Distúrbios devidos principalm ente ao envolvim ento do córtex cerebral

A. Neuropatias autonôm icas agudas/subagudas

a. Lesões do córtex frontal causando incontinência urinária/fecal

1. Ganglionopatia autonôm ica autoim une (GAA) subaguda

b. Crises epilépticas parciais com plexas (lobo tem poral ou cíngulo anterior)

a. Neuropatia autonôm ica paraneoplásica subaguda b. Síndrome de Guillain-Barré

c. Infarto cerebral da insula

c. Botulismo

2. Distúrbios dos circuitos límbico e paralím bico

d. Porfiria

a. Síndrome de Shapiro (agenesia do corpo caloso, hiperidrose, hipotermia)

e. Neuropatias autonôm icas induzidas por fárm acos - estimulantes, abstinência de drogas, vasoconstritores, vasodilatadores, antagonistas dos receptores beta. beta-agonistas

b. Crises epilépticas autonôm icas c. Encefalite límbica

Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo

C. Degeneração com binada subaguda

a. Doença de Parkinson

f. Neuropatias autonôm icas tóxicas

3. Distúrbios do hipotálamo

g. Neuropatia colinérgica subaguda

a. Síndrome de W ernicke-Korsakoff

B. Neuropatias autonôm icas periféricas crônicas

b. Síndrome diencefálica

1. Neuropatia de fibras pequenas distais

c. Síndrome neuroléptica m aligna

2. Insuficiência sim pática e parassim pática com binada

d Síndrome serotoninérgica

a. Amiloidose

e. Insônia fam iliar fatal

b. Neuropatia autonôm ica diabética

f. Síndromes do horm ônio antidiurético (ADH) (diabetes insípido, secreção inapropriada de ADH)

c. Ganglionopatia autonôm ica autoim une (paraneoplásica e idiopática) d. Neuroniopatia sensorial com insuficiência autonôm ica

g. Alterações da regulação da tem peratura (hiperterm ia, hipoterm ia)

e. Disautonomia fa m ilia r (síndrome de Riley-Day)

h. Perturbações da função sexual

f. Diabética, urêm ica ou deficiência nutricional

i. Perturbações do apetite

g. Disautonomia do idoso

j. Perturbações da PA/FC e função gástrica

3. Distúrbios de intolerância ortostática reduzida-síncope reflexa, STOP, associados a repouso prolongado ao leito, associados a viagens espaciais, fadiga crônica

k. Síndrome de Horner 4 Distúrbios do tronco encefálico e cerebelo a. Tumores da fossa posterior b Siringobulbia e malform ação de Arnold-Chiari c. Distúrbios do controle da PA (hipertensão, hipotensão) d. Arritm ias cardíacas

Nota: PA, pressão arterial; FC, frequência cardíaca; STOP, síndrome de taquicardia ortostática postural.

mica. A prevalência de H O é relativamente alta, sobretudo quando se inclui a H O associada ao envelhecimento e ao diabetes melito (Quadro 375.4). A H O pode causar diversos sintomas, incluindo redução da nitidez ou perda da visão, tontura, sudorese, deficiência auditiva, palidez e fraqueza. Ocorre síncope quando a queda da PA prejudica a perfusão cerebral. Outras manifestações de diminuição dos barorreflexos são hipertensão de decúbito, frequência cardíaca fixa independentemente da postura, hipotensão pós-prandial e ele­ vação noturna excessiva da PA. Muitos pacientes com H O recebem

um diagnóstico prévio de hipertensão ou têm hipertensão de decú­ bito concomitante, que reflete a grande importância dos barorre­ flexos na manutenção da normotensão postural e em decúbito. O aparecimento de H O em pacientes sob tratamento anti-hipertensivo pode indicar tratamento excessivo ou o início de um distúrbio au­ tonômico. As causas mais comuns de H O não são de origem neu­ rológica; devem ser distinguidas das causas neurogênicas (Quadro 375.5). As causas neurocardiogênicas e cardíacas de síncope são abordadas no Cap. 20.

3353

QUADRO 375.3

Sintomas de intolerância ortostática

QUADRO 375.5 ortostática

Causas não neurogênicas de hipotensão

Tontura

88%

Fraqueza ou fadiga

72%

Dificuldade cognitiva (raciocínio/concentração)

47%

Infarto do m iocárdio

Álcool

Visão turva

47%

M iocardite

Tremores

38%

Pericardite constritiva

Dilatação pós-prandial dos leitos vasculares esplâncnicos

Vertigem

37%

Estenose aórtica

Insuficiência de bomba cardíaca

Exercício vigoroso com dilatação dos leitos vasculares esqueléticos

Distúrbios Neurológicos

Palidez

31%

Taquiarritm ias

Ansiedade

29%

Bradiarritm ias

Palpitações

26%

Nefropatia perdedora de sal

Sensação de pele “ pegajosa"

19%

Insuficiência suprarrenal

Náuseas

18%

Diabetes insípido

Fonte: De PA Low etal.: Mayo Clin Proc 70:617,1995.

Acúmulo venoso

Calor: ambiente quente, banhos quentes de chuveiro ou banheira, febre Período prolongado deitado ou em pe

Obstrução venosa

Sepse

Volume intravascular reduzido

Esforço ou levantam ento de peso, micção, defecação

Hipotensão ortostática e outros distúrbios do SNA

A primeira etapa na avaliação da H O sintomática é a exclusão de causas tratáveis. A anamnese deve incluir uma revisão dos medicamentos que possam afetar o sistema nervoso autônomo (Quadro 375.6). As principais classes de fármacos que podem causar H O são diuréticos, anti-hipertensivos, antidepressivos, fenotiazínicos, etanol, narcóticos, insulina, agonistas da dopamina, barbitúricos e bloqueadores do canal de cálcio. Contudo, a preci­ pitação de H O por medicamentos também pode ser o primeiro sinalde um distúrbio autônomo subjacente. A anamnese pode re­ velar uma causa subjacente dos sintomas (p. ex., diabetes, doença de Parkinson) ou mecanismos específicos (p.ex.,insuficiência da bomba cardíaca, volume intravascular reduzido). Deve-se inves­ tigara relação dos sintomas com as refeições (congestão esplâncnica), o ato de levantar-se ao acordar de manhã (depleção do vo­ lume intravascular), o aquecimento do ambiente (vasodilatação), ou a prática de exercícios (vasodilatação arteriolarmuscular). O tempo decorrido entre o levantar e o primeiro sintoma e a pré-síncope devem seracompanhados para tratamento. O exame físico inclui a medição da PA e da frequência car­ díacaem decúbito eem pé. A H O édefmida por queda persistente da PA sistólica (> 20 mmHg) ou diastólica (>10 mmHg) dentro de 3 min após a adoção da posição ereta.Nas causas não neurogê­ nicas de H O (como hipovolemia), a queda da PA acompanha-se de elevação compensatória da frequência cardíaca de mais de 15 bpm. U m indício importante de que o paciente tem H O neurogê­ nica é o agravamento ou a precipitação de H O por estresse auto­ nômico (como uma refeição, banho quente e exercício). O exame neurológico deve incluirum exame do estado mental (distúrbios neurodegenerativos), exames dos nervos cranianos (deficiência

Medicamentos

A nti-hipertensivos

Desidratação

Diuréticos

Diarréia, vôm itos

Vasodilatadores: nitratos, hidralazina

Hemorragia

Agentes alfa e betabloqueadores

Queimaduras

Sedativos do SNC: barbitúricos, opiáceos

Metabólicas

Insuficiência adrenocortical Hipoaldosteronismo

Antidepressivos tricíclicos Fenotiazinas

Feocromocitoma Depleção grave de potássio

QUADRO 375.6 autonômica

Alguns fármacos que interferem na função

S intom a

Classe do fá rm aco

Exem plos

Impotência

Opioides

—

Esteroides anabolizantes

—

Alguns antiarrítm icos

Prazosina

Alguns anti-hipertensivos

Clonidina

Retenção urinária

Alguns diuréticos

Benazepril

Alguns ISRS

Venlafaxina

Opioides

Fentanila

Descongestionantes

Bronfeniramina

Alguns anti-hipertensivos

Anlodipino

Alguns ISRS

Citalopram

D ifenidram ina Sudorese

QUADRO 375.4 Prevalência de hipotensão ortostática em diferentes distúrbios

M orfina

Tricíclicos

A m itriptilina

D istúrbio

P revalência

Envelhecimento

14 a 20%

Betabloqueadores

Propranolol

Neuropatia diabética

10%

Diuréticos

HCTZ

Outras neuropatias autonôm icas

10 a 50 por 100.000

BCC

Verapamil

A trofia de m últiplos sistem as

5 a 15 por 100.000

Insuficiência autonôm ica pura

10 a 30 por 100.000

Hipotensão

Nota: BCC, bloqueadores do canal de cálcio; HCTZ, hidroclorotiazida; ISRS, inibidores seletivos da recaptação de serotonina.

3354

Opioides

QUADRO 375.7

Alterações normais da pressão arterial e da frequência cardíaca durante a manobra de Valsalva M anobra

Pressão a rte rial

Frequência cardíaca

Com entários

1

Expiração forçada com a glote parcialm ente fechada

Elevação; compressão aórtica em decorrência da pressão intratorácica elevada

Diminuição

Mecânica

II inicial

Expiração continuada

Queda; retorno venoso diminuído ao coração

Aumento (taquicardia reflexa)

Redução do tônus vagai

II tardia

Expiração continuada

Elevação; aumento reflexo na resistência vascular periférica

Aum enta em taxa mais lenta

Exige uma resposta sim pática eferente intacta

III

Final da expiração

Queda; aumento da capacitância do leito pulm onar

Aumento adicional

M ecânica

IV

Recuperação

Elevação; vasoconstrição persistente e aumento do débito cardíaco

Taquicardia com pensatória

Requer uma resposta sim pática eferente intacta

dução do retorno venoso resulta em queda do volume sistólico e da PA, compensada por uma combinação de taquicardia reflexa e aumento da resistência periférica total. O aumento da resistência periférica total detém a queda da PA cerca de 5 a 8 sapós o início da manobra. A parte final da fase II começa com elevação pro­ gressiva da PA até ou acima do nível inicial. O retorno venoso e o débito cardíaco voltam ao normal na fase IV. A vasoconstrição arteriolar periférica persistente e aumento do tônus adrenérgico cardíaco resultam em elevação excessiva temporária da PA e bradicardia na fase IV (mediadas pelo reflexo dos barorreceptores). A função autonômica durante a manobra de Valsalva pode ser medida por meio das alterações batimento a batimento da PA ou da frequência cardíaca. A relação de Valsalva é definida como a taquicardia máxima na fase II dividida pela bradicardia míni­ ma da fase IV (Quadro 375.8). A relação reflete a integridade de todo o arco reflexo barorreceptor e dos eferentes simpáticos para os vasos sanguíneos.

do olhar para baixo na paralisia supranuclear progressiva; pupilas anormais na síndrome de Horner ou de Adie), tônus muscular (para a doença de Parkinson e síndromes parkinsonianas), e re­ flexos e exame da sensibilidade (polineuropatias). Nos pacientes sem diagnóstico inicial claro, as avaliações de acompanhamento podem revelar a causa subjacente. Os distúrbios da função autonômica devem sercontemplados nos pacientes com sintomas de alterações da sudorese (hiper ou hipoidrose), gastroparesia (distensão, náuseas, vômitos tardios), constipação, impotência ou disfunção vesical (polaciúria, hesita­ ção ou incontinência). TESTES AUTÔNOMOS As provas de função autonômica são úteis

quando os achados da anamnese e do exame físico são inconclu­ sivos, para se detectar envolvimento subclínico, ou para acompa­ nhar a evolução de um distúrbio autonômico. Este é um teste do componente parassimpático dos reflexos cardiovas­ culares, através do nervo vago. Os resultados são influenciados por múltiplos fatores,incluindo a posição do indivíduo (em decúbito,sentada ou ortostática), pela frequência e pela profundidade da respiração (6 incursões por minuto e capacidade vital forçada [CVF] de > 1,5 L são o ideal),pela idade, por medicamentos, pelo peso e pelo grau de hipocapnia. A interpretação dos resultados pressupõe a comparação dos dados do teste com os resultados de controles de mesma idade obtidos em circunstâncias idênticas de exame. Por exemplo, o limite inferior da variação normal da frequência cardíaca com a respiração profunda em pessoas < 20 anos é > 15 a 20 bpm, mas em pessoas com mais de 60 anos é de 5 a 8 bpm. A variação da frequência cardíaca com a respiração profunda (arritmia sinusal respiratória) é abolida pela atropina, o antagonista do receptor muscarínico de acetilcolina (ACh), mas não é afetada por bloqueio simpático (p.ex.,propranolol).

Variação da frequência cardíaca com a respiração profunda

Resposta de Valsalva Esta resposta (Quadro 375.7) avalia a in­ tegridade do controle pelos barorreflexos da frequência cardíaca (parassimpática) e da PA (adrenérgica). Em condições normais, aumentos da PA no seio carótico desencadeiam uma redução da frequência cardíaca (aumento do tônus vagai), enquanto reduções da PA desencadeiam um aumento da frequência cardíaca (redu­ ção do tônus vagai). A resposta de Valsalva é testada em decúbito dorsal. O indivíduo expira contra a glote fechada (ou em um manômetro, mantendo uma pressão expiratória constante de de 40 m m H g durante 15 senquanto se medem asalterações da frequên­ cia cardíaca e da PA batimento a batimento. Existem quatro fases na respostada PA e da frequência cardíaca à manobra de Valsalva. As fases 1 e III são mecânicas e relacionadas com alterações da pressão intratorácica e intra-abdominal. No início da fase II,a re­

Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo

Fase

Função sudomotora A sudorese é induzida pela liberação de ACh

a partir de fibras simpáticas pós-ganglionares. O teste quantita­ tivo do reflexo axonal sudomotor (TQRAS) é uma medida da função autonômica regional mediada pela sudorese induzida por ACh. Uma resposta diminuída ou ausente indica lesão do axônio sudomotor pós-ganglionar. Por exemplo, a sudorese pode ser re­ duzida nos pés em conseqüência de polineuropatia distai (p. ex.,

QUADRO 375.8 Vias neurais implicadas em alguns testes autonômicos padronizados

I

Teste avaliado

P rocedim ento

Função autonôm ica

FCRP

6 incursões respiratórias profundas/m in

Função cardiovagal

Relação de Valsalva

Pressão expiratória, 40 mmHg por 10 a 15 s

Função cardiovagal

TQRAS

Teste do reflexo axonal nos 4 m em bros

Função sudomotora pós-ganglionar

PAB0 à MV

Resposta da PABB à MV

Função adrenérgica: controle adrenérgico por barorreflexos da função vagai e vasomotora

ICPC

Resposta da PAgB e da frequência cardíaca à ICPC

Respostas adrenérgica e cardiovagal à ICPC

Nota: PAggi pressão arterial batimento a batimento; FCRP, resposta da frequência cardíaca à respiração profunda; ICPC, inclinação com a cabeça para cima; TQRAS, teste quantitativo do reflexo axonal sudomotor; MV, manobra de Valsalva.

3355

no diabetes). Ü teste do suor termorregulador (TST) é uma me­ dida qualitativa da produção regional de suor que ocorre como resposta à elevação da temperatura corporal em condições con­ troladas. U m pó indicador colocado na superfície anteriordo cor­ po muda de cor segundo a produção de suor durante a elevação da temperatura. O padrão de alterações da cor é uma medida da secreção regional de suor. Uma lesão pós-ganglionar estápresente se ambos os testes mostrarem ausência de sudorese. Em uma le­ são pré-ganglionar, o TQRAS está normal, porém o TST mostra anidrose.

Distúrbios Neurológicos

Registros da PA ortostática As determinações batimento a bati­ mento da PA realizadas nas posições de decúbito dorsal, inclina­ ção de 70°e inclinada para trás são úteis para se quantificar a in­ suficiência ortostática no controle da PA. Possibilita um período de repouso de 20 min em decúbito dorsal antes de se avaliarem as alterações da PA durante a inclinação. A alteração da PA com­ binada com a monitoração da frequência cardíaca mostra-se útil para a avaliação de pacientes sob suspeita de H O ou síncope inexplicada. Teste da mesa inclinada para sincope A grande maioria dos pa­

cientes com síncope não tem insuficiência autonômica. O teste da mesa inclinada pode ser usado para firmar o diagnóstico de síncope vasovagal com sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade. Usa-se um protocolo padronizado que especifica o equipamento de inclinação, o ângulo e a duração da inclinação e o procedimento para provocação de vasodilatação (p. ex., nitro­ glicerina sublingual ou em aerossol). U m teste estimulado com nitroglicerina positivo prediz recorrência da síncope. As reco­ mendações para a realização de testesde inclinação na suspeita de síncope foram incorporadas em diretrizes consensuais.

\

/

Figura 375.2 Atrofia de múltiplos sistemas, tipo cerebelar (AMS-c). RM no plano axial ponderada em T2 ao nível da ponte, mostrando um sinal hiperintenso característico, o sinal do "pão da Páscoa” (ou da cruz).

A disfunção autonômica também é uma manifestação comum na demência com corpúsculos de Lewy (Cap. 371); a intensidade geral­ mente é menor do que a observada na AMS ou na doença de Parkin­ son. Na esclerose múltipla (EM; Cap. 380), as complicações autonô­ micas refletem a localização do comprometimento da EM no SNC e, em geral, agravam-se com a duração da doença e incapacidade. ■ MEDULA ESPINAL

SÍNDROMES ESPECÍFICAS DE DISFUNÇÃO DO SNA ■ ATROFIA DE MÚLTIPLOS SISTEMAS (CAP. 372)

A atrofia de múltiplos sistemas (AMS) é uma entidade que com­ preende a insuficiência autonômica (HO ou bexiga neurogênica) e parkinsonismo (AMS-p) ou síndrome cerebelar (AMS-c). A AMS-p é a forma mais comum; o parkinsonismo é atípico,visto que não está habitualmente associado a tremor significativo nem a uma resposta à levodopa. A H O sintomática dentro de 1 ano após o início do pa­ rkinsonismo indica o futuro desenvolvimento de AMS-p em 75% dos pacientes. Embora as anormalidades autonômicas sejam comuns na doença de Parkinson avançada (Cap. 372), a intensidade e a distri­ buição da insuficiência autonômica são mais graves e mais generali­ zadas na AMS. A R M do cérebro é um exame complementar auxiliar útil;na AMS-p, o depósito de ferro no estriado pode ser evidenciado como hipointensidade na imagem ponderada em T2, enquanto na AMS-c, ocorre atrofia cerebelar com um sinal hiperintenso caracte­ rístico em T2 (“ sinal do pãozinho quente” )na ponte (Fig. 375.2). A inervação adrenérgica pós-ganglionar cardíaca, medida pela capta­ ção de fluorodopamina na tomografia por emissão de pósitrons, está acentuadamente reduzida na disautonomia da doença de Parkinson, enquanto estáhabitualmente normal na AMS. A AMS costuma evoluir inexoravelmente para óbito 7 a 10 anos após o início. As alterações neuropatológicas incluem perda de neu­ rônios e gliose em muitas regiões do SNC, incluindo o tronco ence­ fálico, o cerebelo, o estriado e a coluna celular intermediolateral da medula espinal toracolombar. O tratamento é sintomático para a H O neurogênica (ver adiante) e a disfunção gastrintestinal (GI) e uriná­ ria. A conduta GI inclui pequenas refeições freqüentes, dieta bran­ da, amolecedores do bolo fecal e laxativos formadores de volume. O tratamento da gastroparesia é difícil; a metoclopramida estimula o esvaziamento gástrico, porém agrava o parkinsonismo, bloqueando os receptores de dopamina centrais. A domperidona tem sido usada em outros países, porém não está disponível nos EUA. 3356

As lesões da medula espinal por qualquer causa podem resultar em déficits autônomicos focais ou hiperreflexia autonômica (por ex., transeção ou hemisseção da medula espinal), afetando as fun­ ções intestinal, vesical, sexual, termorreguladora ou cardiovascu­ lar. Os pacientes tetraparéticos exibem hipertensão de decúbito e H O após inclinação para cima. A disreflexia autônoma descreve um aumento dramático da pressão arterial em pacientes com lesões traumáticas da medula espinal acima do nível C6, frequentemente em resposta à estimulação da bexiga, da pele ou dos músculos. A palpação suprapúbica da bexiga, distensão vesical, introdução de cateter, obstrução do cateter ou infecção urinária constituem fato­ res desencadeantes comuns. Os sintomas associados podem incluir rubor, cefaleia ou piloereção. As complicações potenciais consistem em vasospasmo ou hemorragia intracraniana, arritmias cardíacas e morte. O reconhecimento da síndrome e a monitoração da pressão arterial durante procedimentos em pacientes com lesão aguda ou crônica da medula espinal são essenciais. Em pacientes com hiper­ tensão de decúbito, pode-se reduzir a PA inclinando-se a cabeça para cima. Agentes vasodilatadores podem ser usados para tratar elevações agudas da PA. A clonidina pode ser usada como profila­ xia para reduzir a hipertensão secundária à estimulação da bexiga. Elevações ou reduções perigosas da temperatura corporal podem resultar de uma incapacidade de perceber a sensação que acompa­ nha a exposição ao calor ou ao frio, ou a capacidade de controlar a vasoconstrição periférica ou a sudorese abaixo do nível da lesão da medula espinal. ■ DISTÚRBIOS DOS NERVOS PERIFÉRICOS E DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

As neuropatias periféricas (Cap. 384) são a causa mais comum de insuficiência autonômica crônica. As polineuropatias que compro­ metem pequenas fibras mielinizadas e não mielinizadas dos nervos simpáticos e parassimpáticos ocorrem comumente no diabetes me­ lito, na amiloidose, no alcoolismo crônico, na porfiria e na síndro­ me de Guillain-Barré. Os distúrbios da junção neuromuscular com

comprometimento autonômico incluem o botulismo e a síndrome de Lambert-Eaton (Cap. 386). Diabetes melito

A neuropatia autonômica começa cerca de 10 anos após o início do diabetes e élentamente progressiva. As manifestações clínicas,a pre­ venção e o tratamento são discutidos no Cap. 344. Amiloidose

Neuropatia alcoólica

As anormalidades da função simpática eferente evagai parassimpática geralmente são leves em indivíduos com polineuropatia alcoólica. Podem-se demonstrar alterações histopatológicas nas fibras parassimpáticas (nervo vago) e simpáticas e nos gânglios. A H O costuma advir do envolvimento do tronco encefálico. U m grande problema é impotência, mas anormalidades concomitantes dos hormônios gona­ dais podem obscurecer a contribuição parassimpática. Os sintomas clínicos de insuficiência autonômica geralmente aparecem quando a neuropatia periférica é proeminente, e em gerai há encefalopatia de Wernicke coexistente (Cap. 275). O envolvimento autônomico pode contribuir para aselevadas taxas de mortalidade associadas ao alcoo­ lismo (Cap. 392). Porfiria (Cap. 358)

Embora todos os tipos de porfiria possam causar disfunção auto­ nômica, este distúrbio foi mais extensamente documentado no tipo intermitente agudo. Os sintomas autônomicos incluem taquicardia, sudorese, retenção urinária, hipertensão ou (menos comumente) hi­ potensão. Outros sinais proeminentes incluem ansiedade, dor abdo­ minal, náuseas evômitos. Uma função autonômica anormal pode ser verificada durante os ataques agudos e as remissões. Níveis elevados de catecolaminas durante os ataques agudos correlacionam-se com o grau de taquicardia e hipertensão que está presente. Síndrome de Guillain-Barré (Cap. 385)

As flutuações da PA e arritmias podem ser intensas. Estima-se que 2 a 10% dos pacientes com síndrome de Guillain-Barré grave sofram colapso cardiovascular fatal. Também ocorrem envolvimento auto­ nômico gastrintestinal, perturbações esfinctéricas, sudorese anormal e disfunção pupilar. Descreveu-se desmielinização dos nervos vago e glossofaríngeo, da cadeia simpática e dos ramos brancos comunicantes. Curiosamente, o grau de comprometimento autonômico não depende da intensidade da neuropatia motora ou sensorial. Neuropatia autonômica autoimune

(NAA)

Este distúrbio apresenta-se com início subagudo de distúrbios auto­ nômicos com HO, neuropatia entérica (gastroparesia, íleo paralítico,

Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo

A neuropatia autonômica ocorre nas formas esporádicas e familiares de amiloidose (Cap. 112). O tipo AL (cadeia leve de imunoglobu!ina) está associado à amiloidose primária ou à amiloidose secun­ dária a mieloma múltiplo. O tipo ATTR, o qual tem a transtiretina como principal componente proteico, é responsável pela forma mais comum de amiloidose hereditária. Embora os pacientes costumem se apresentar com neuropatia dolorosa distai acompanhada de per­ da sensorial, a insuficiência autonômica pode preceder o surgimento de polineuropatia ou ocorrer de maneira isolada. Pode-se definir o diagnóstico por eletroforese de proteína do sangue e urina, biópsia tecidual (coxim adiposo abdominal, mucosa retal, ou nervo sural) para pesquisar depósitos de amiloide e testegenético para a mutação da transtiretina nos casos familiares. O tratamento dos casos familia­ rescom transplante de fígado pode ser bem-sucedido. A resposta da amiloidose primária ao melfalano e ao transplante de células-tronco tem sido variável. A morte geralmente advém de comprometimento cardíaco ou renal. Estudos de necropsia revelam depósito de amiloide em muitos órgãos, inclusive dois locais que contribuem para a insuficiência autonômica: vasos sanguíneos intraneurais e gânglios autonômicos. O exame patológico revela perda de fibras nervosas não mielinizadas e mielinizadas.

constipação/diarréia) e insuficiência colinérgíca; a última consiste em perda da sudorese, complexo sicca e pupila tônica. Autoanticor­ pos contra o receptor ganglionar de ACh (AChR A3)estão presentes no soro de muitos pacientes e atualmente são considerados diagnós­ ticos dessa síndrome. Em geral, o título de anticorpos correlaciona-se com a intensidade da insuficiência autonômica. Os sintomas de insuficiência colinérgica também predizem um altotítulode anticor­ pos. O início da neuropatia sucede a uma infecção viral em 50% dos casos. A NAA é quase sempre monofásica; até 33% dos pacientes não tratados apresentam uma melhora funcional significativa com o pas­ sar do tempo. Existem relatos de casos isolados de resposta benéfica à plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa, porém não foram conduzidos ensaios clínicos para avaliar sistematicamente a eficiên­ cia das terapias imunomoduladoras. O tratamento sintomático da HO, gastroparesia e sintomas sicca é essencial. O espectro da NAA é mais amplo do que se acreditava originalmente; alguns casos com anticorpos positivos exibem início insidioso e progressão lenta com fenótipo de insuficiência autonômica pura (ver adiante). Foi descrita uma resposta clínicanotável à plasmaférese repetida combinada com imunossupressão em um paciente com NAA prolongada. A NAA pode ter origem paraneoplásica (Cap. 101). As manifes­ tações clínicas da neuropatia autonômica podem ser indistinguíveis de uma síndrome paraneoplásica coexistente, embora, com bastante frequência, se possa verificar a presença, nos casos paraneoplásicos, de características centrais adicionais distintas, como comprometi­ mento cerebelar ou demência (ver Quadros 101.1, 101.2 e 101.3). A neoplasia pode estar oculta, e possivelmente suprimida pelos au­ toanticorpos. Botulismo

A toxina botulínica liga-se às terminações nervosas colinérgicas pré-sinápticas e,após captação para dentro do citosol,bloqueia a libera­ ção de ACh. As manifestações englobam paralisia motora e pertur­ bações autonômicas, incluindo visão turva, secura na boca, náuseas, pupilas não reativas ou de reação lenta, constipação e retenção uri­ nária (Cap. 141), ■ INSUFICIÊNCIA AUTONÔMICA PURA (IAP)

Esta síndrome esporádica consiste em hipotensão postural, impotên­ cia, disfunção vesical e sudorese deficiente. O distúrbio começa na meia-idade e acomete mais mulheres do que homens. Os sintomas podem ser incapacitantes, mas a doença não abrevia a expectativa de vida. As características clínicas efarmacológicas sugerem envolvi­ mento primário dos neurônios simpáticos pós-ganglionares. Há re­ dução acentuada da densidade de neurônios nos gânglios simpáticos, resultando embaixos níveis plasmáticos de NE em decúbito dorsal e hipersensibilidade noradrenérgica. Alguns estudos contestaram a especificidade da IAP como uma entidade clínica distinta. Alguns casos são positivos para anticorpos ganglionares, e portanto repre­ sentam um tipo de NAA. Dez a 15% dos casos evoluem para AMS. ■ SÍNDROME DE TAQUICARDIA ORTOSTÁTICA POSTURAL (ST0P)

Esta síndrome caracteriza-se por intolerância ortostática sintomática (não HO) e aumento da frequência cardíaca para > 120 bpm ou de > 30 bpm na posição ereta que cede quando o paciente senta ou deita. As mulheres são acometidas com frequência cinco vez maior que os homens, e a maioria apresenta a síndrome entre 15 e 50 anos de ida­ de. Metade dos pacientes acometidos relata uma infecção viral pre­ cedente. Sintomas de síncope (tontura, fraqueza, visão turva) combi­ nados com os de hiperatividade autonômica (palpitações, tremores, náuseas) são comuns. Também se observam episódios recorrentes inexplicados de disautonomia e fadiga. A patogenia é obscura na maioria dos casos; hipovolemia, acúmulo venoso, comprometimento da regulação pelo tronco encefálico, ou hipersensibilidade dos recep­ tores [3podem desempenhar um papel. Em um indivíduo acometido, identificou-se uma mutação do transportador de NE que resultou em diminuição da eliminação de NE das sinapses. Alguns casos decor­ rem de neuropatia autonômica limitada subjacente. Embora cerca de 80% dos pacientes melhorem, apenas 25% reassumem suas ativida­ 3357

des diárias habituais (incluindo exercícios e esportes). A expansão do volume hídrico e o treinamento postural (ver “ Tratamento: Insu­ ficiência autonômica” )são as medidas terapêuticas iniciais. Quando essasmedidas são insuficientes,pode-se usar com algum sucesso midodrina, fludrocortisona, fenobarbital, betabloqueadores ou clonidi­ na. O recondicionamento e um programa contínuo de exercício são muito importantes. ■ DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS

Distúrbios Neurológicos

Existem cinco neuropatias autonômicas e sensoriais hereditárias co­ nhecidas (NASH Ia V). As mais importantes são NASH IeNASH III (síndrome de Rjley-Day; disautonomia familiar). A NASH Ié de he­ rança dominante emuitas vezes apresenta-se como neuropatia de pe­ quenas fibras distais (síndrome dos pés ardentes). O gene responsá­ vel, no cromossomo 9q, é designado SPTLC1. SPTLC é uma enzima importante na regulação da ceramida. As células de pacientes com NASH Iafetados pela mutação de SPTLC1 produzem níveis superio­ res aos normais de glicosilceramida, talvez desencadeando apoptose. A NASH III, distúrbio autossômico recessivo de lactentes e crianças que acomete judeus asquenazes, é bem menos prevalente que a NASH I.Pode haver redução do lacrimejamento, hiperidrose, sensibilidade reduzida à dor, arreflexia, ausência das papilas fungiformes da língua e labilidade da PA. Crises abdominais episódicas e febre são comuns. O exame patológico revela perda de pequenas fibras nervosas mielinizadas e não mielinizadas. O gene defectivo, denominado IKBKAP, também reside no braço longo do cromosso­ mo 9. Mutações patogênicas podem prevenir transcrição normal de moléculas importantes no desenvolvimento neural. ■ HIPERIDROSE PRIMÁRIA

Essa síndrome apresenta-se com sudorese excessiva das palmas das mãos e das plantas dos pés. O distúrbio acomete 0,6 a 1,0% da popu­ lação; a etiologiaé incerta, mas pode haver um componente genético. Embora não seja perigoso, o distúrbio pode ser socialmente incômo­ do (p. ex.,ao apertar a mão de alguém) ou incapacitante (p. ex., im­ possibilidade de escrever sem borrar o papel). O início dos sintomas costuma serna adolescência; o problema tende a melhorar com a ida­ de. Antiperspirantes tópicos às vezes são úteis. Agentes anticolinérgi­ cos potentes, como o glicopirrolato, 1 a 2 mg VO 3 vezes/dia, são mais eficazes.A ganglionectomia ou simpatectomia em T2 é bem-sucedida em mais de 90% dos pacientes com hiperidrose palmar. O advento da simpatectomia T2 transaxilar endoscópica reduziu a taxa de compli­ cações do procedimento. A complicação pós-operatória mais comum é hiperidrose compensatória, que melhora espontaneamente ao longo de meses; outras complicações potenciais são hiperidrose recorren­ te (16%), síndrome de Horner (menos de 2%), sudorese gustatória, infecção da ferida, hemotórax e neuralgia intercostal. Utilizou-se injeção local de toxina botulínica para bloquear as fibras simpáticas pós-ganglionares colinérgicas dirigidas às glândulas sudoríparas em pacientes com hiperidrose palmar. Esta técnica é limitada pela neces­ sidade de injeções repetidas (o efeito geralmente dura 4 meses e em seguida declina), dor da injeção,alto custo da toxina botulínica e pos­ sibilidade de fraqueza temporária dos músculos intrínsecos da mão. ■ SÍNDROMES AUTONÔMICAS AGUDAS

O médico às vezes se vê diante de uma síndrome autonômica agu­ da, seja insuficiência autonômica aguda (síndrome de NAA aguda) ou um estado de hiperatividade simpática. Tempestade autonômica é um estado agudo de atividade simpática incessante que resulta em combinações variáveis de alterações na pressão arterial e frequência cardíaca, temperatura corporal, respiração e sudorese. As causas da tempestade autonômica são lesão do cérebro e da medula espinal, to­ xinas e fármacos, neuropatia autonômica e quimiodectomas (p. ex., feocromocitoma). Lesão cerebral é mais comumente uma causa de tempestade autonômica após traumatismo craniano grave e na encefalopatia pós-reanimação depois de uma lesão cerebral anóxico-isquêmica.

3358

A tempestade autonômica também pode acompanhar outras lesões intracranianas agudas, como hemorragia, infarto cerebral, tumores rapidamente expansivos, hemorragia subaracnoide, hidrocefalia, ou (menos comumente) lesão aguda da medula espinal. As lesões que envolvem o diencéfalo podem ser mais propensas a apresentar-se com disautonomia, porém a situação mais freqüente é aquela de uma catástrofe intracraniana aguda de tamanho e rapidez suficientespara produzir liberação maciça de catecolaminas. A liberação pode causar crises epilépticas, edema pulmonar neurogênico e lesão miocárdica. As manifestações abrangem febre, taquicardia, hipertensão, taquip­ neia, hiperidrose, midríase e rubor. As lesões do ramo aferente do barorreflexo podem resultar em tempestades autônomas recorrentes mais leves; muitas delas ocorrem após irradiação do pescoço. Fármacos e toxinas também podem ser responsáveis, incluindo simpaticomiméticos como a fenilpropanolamina, cocaína, anfetaminas e antidepressivos tricíclicos; tétano; e, com menor frequên­ cia, toxina botulínica. A fenilpropanolamina, atualmente retirada do mercado, foi no passado uma causa importante dessa síndrome. A cocaína, incluindo o crack, pode causar um estado hipertensivo com hiperestimulação do SNC. Uma overdose de antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina, pode causar rubor, hipertensão, taquicardia, febre, midríase, anidrose e psicose tóxica. Síndrome neuroléptica maligna refere-se a uma síndrome de rigidez muscu­ lar,hipertermia e hipertensão em pacientes psicóticos tratados com fenotiazinas. O estado hiperadrenérgico que acompanha a síndrome de Guillain-Barré pode produzir um tempestade autonômica modera­ da. O feocromocitoma apresenta-se com estado hiperadrenérgico paroxístico ou incessante, cefaleia, hiperidrose, palpitações, ansiedade, tremor e hipertensão. O tratamento da tempestade autonômica inclui a exclusão de outras causas de instabilidade autonômica, como hipertermia ma­ ligna, porfiria e epilepsia. Sepse e encefalite devem ser excluídas com exames apropriados. Deve-se realizar um eletroencefalograma (EEG) para detectar atividade epileptiforme; frequentemente, são necessárias R M do encéfalo e da medula espinal. O paciente deve ser assistido em unidade de terapia intensiva. O tratamento com sulfato de morfina (10 mg 4/4 h) e labetalol (100 a 200 mg 2 x/dia) funcio­ na relativamente bem. Pode ser necessário manter o tratamento por várias semanas. Para a tempestade autônoma crônica e mais leve, o propranolol e/ou a clonidina podem ser efetivos. ■ OUTRAS

Outros distúrbios associados à insuficiência autonômica incluem in­ fecções, intoxicação (organofosforados), câncer e envelhecimento. Os distúrbios do hipotálamo podem afetar a função autonômica e pro­ duzir anormalidades no controle da temperatura, saciedade, função sexual e ritmos circadianos (Cap. 339). ■ DISTROFIA SIMPÁTICA REFLEXA E CAUSALGIA

A impossibilidade de identificar um papel importante do SNA na patogenia desses distúrbios resultou em uma mudança de nomen­ clatura. Atualmente usa-se a designação síndrome de dor regional complexa (SDRC) tipos I e II em vez de, respectivamente, distrofia simpática reflexa (DSR) e causalgia. A SDRC tipo I é uma síndrome de dor regional que costuma surgir após traumatismo tecidual. Os exemplos de traumatismos as­ sociados incluem infarto do miocárdio, lesão leve do ombro ou de um membro e acidente vascular encefálico. Ocorrem alodinia (aper­ cepção de um estímulo indolor como doloroso), hiperpatia (respos­ ta de dor exacerbada a um estímulo doloroso) e dor espontânea. Os sintomas não estão relacionados com a intensidade do traumatismo inicial e não se limitam à distribuição de um único nervo periférico. A SDRC tipo IIé uma síndrome de dor regional que surge após lesão de um nervo periférico específico, em geral um grande tronco ner­ voso. A dor espontânea começa no território do nervo atingido, mas depois estende-se para fora da distribuição do nervo.

TRATAMENTO

Insuficiência autonômica

O tratamento da insuficiência autonômica visa à causa específica e ao alívio dos sintomas. Tem importância especial a remoção de fármacos ou a melhora de distúrbios subjacentes que causem ou agravem os sintomas autonômicos, especialmente no idoso. Por exemplo, a H O pode ser causada ou agravada por inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores do canal de cálcio, antidepressivos tricíclicos, levodopa, álcool ou insulina. O Quadro 375.6 resume os fármacos que podem causar H O por classe,mecanismo suposto e magnitude da queda da PA. INSTRUÇÃO AO PACIENTE Apenas uma minoria dos pacientes com H O precisa de terapia farmacológica. Todos os pacientes devem serinstruídossobre os mecanismos de normotensão postural (es­ tado do volume, leitovascular de resistênciae capacitância, autorregulação) e sobre a natureza do estresse ortostático (momento do dia ea influência das refeições,calor,posição eretae exercício). Os pacientes devem aprender a reconhecer os sintomas ortostáticos no início (especialmente sintomas cognitivos sutis,fraqueza e fadiga) e a modificar ou evitar as atividades que provocam episó­ dios. Outras medidas proveitosas podem incluira manutenção de um diário da PA e orientação nutricional (sal/líquidos). A instru­ ção sobre manobras físicasque reduzem a H O na posição eretaea prática de treinamento postural e de resistência são intervenções úteis.

As abordagens não farmacológicas são resumidas no Quadro 375.9. A ingestão adequada de sal e lí­ quidos para produzir um débito urinário de 1,5 a 2,5 L (contendo >170 mEq de Na+)a cada 24 h éessencial. A elevação da cabeceira da cama durante o sono minora os efeitos da hipertensão notur­ na em decúbito. Quando possível, deve-se evitara posição deitada prolongada. Os pacientes são aconselhados a sentar com as pernas pendendo sobre a borda da cama por vários minutos antes de se

TRATAMENTO SINTOMÁTICO

QUADRO 375.9

Tratamento inicial da hipotensão ortostática

m ________________________________________ Instrução ao paciente: m ecanismos e situações de estresse da HO Dieta rica em sal (10 a 20 g/dia) Aumento da ingestão de líquidos (2 LVdia) Elevar a cabeceira da cama em 10 cm M anter estímulos posturais Aprender m anobras físicas Vestes com pressivas Corrigir a anemia

levantarem no início da manhã; outras situações de estresse pos­ tural devem ser igualmente abordadas de maneira gradual. Uma manobra física que pode reduzir a H O consiste em cruzar as per­ nas, mantendo a contração dos músculos das pernas por 30 s.Esta manobra comprime asveiasdas pernas eaumenta a resistênciasis­ têmica. Vestes compressivas, como meias de compressão e cintas abdominais, às vezes são úteis, mas desconfortáveis para alguns pacientes. A anemia deve ser corrigida com eritropoietina, admi­ nistrada por via subcutânea nas doses de 25 a 75 U/kg 3 vezes/ semana. O hematócrito aumenta após 2 a 6 semanas. Uma dose de manutenção semanal em geral é necessária. O volume intravascular aumentado que acompanha a elevação do hematócrito pode exacerbar a hipertensão de decúbito. Se taismedidas forem insuficientes, pode ser necessário trata­ mento farmacológico. A midodrina, um agonista a, de ação direta que não cruza a barreira hematencefálica, é efetiva. Tem duração de ação de 2 a 4 h. A dose habitual é 5 a 10 mg VO 3 vezes/dia, mas alguns pacientes respondem melhor a doses decrementais (p. ex., 15 mg ao acordar, 10 mg ao meio-dia e 5 mg à tarde). A midodrina não deve ser tomada após 18 h. Os efeitos colaterais incluem prurido, piloereção desconfortável e hipertensão de de­ cúbito, particularmente em doses mais altas. A piridostigmina parece melhorar a H O sem agravar a hipertensão de decúbito por meio do aumento da transmissão ganglionar (máxima na posi­ ção ereta, mínima em decúbito). A fludrocortisona reduz a HO, mas agrava a hipertensão em decúbito. Em doses de 0,1 mg/dia a 0,3 mg 2 vezes/dia VO, aumenta a conservação renal de sódio e a sensibilidade das arteríolas à NE. Os pacientes suscetíveis podem apresentar sobrecarga hídrica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão de decúbito, ou hipopotassemia. Durante a adminis­ tração crônica de fludrocortisona, suplementos de potássio mui­ tas vezes são necessários. Devem-se evitar elevações persistentes da PA em decúbito > 180/110 mmHg. A H O pós-prandial pode responder a diversas medidas. Re­ feições pequenas, freqüentes e pobres em carboidratos diminuem a congestão esplâncnica após as refeições e minoram a H O pós-prandial. Os inibidores das prostaglandinas (ibuprofeno ou indometacina) tomados às refeições ou a midodrina (10 mg à re­ feição) podem ser úteis. O análogo da somatostatina octreotida é benéfico no tratamento da síncope pós-prandial por inibição da liberação de peptídios gastrintestinais que exercem efeitos vasodilatadores e hipotensivos. A dose subcutânea varia de 25 p,g 2 vezes/dia a 200 |xg 3 vezes/dia. O paciente deve ser instruído a autotratar uma piora transi­ tória da HO. A ingestão de dois copos de água de 250 mL pode elevar a PA na posição ereta em 20 a 30 m m H g por cerca de 2 h, começando cerca de 20 min após a carga hídrica. O pacien­ te pode aumentar a ingestão de sal e líquidos (tratamento com caldo de carne), intensificar o uso de manobras físicas, recorrer

Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo

Dor é a manifestação clínica básica da SDRC. Disfunção vasomotora, anormalidades sudomotoras ou edema focal podem ocorrer de maneira isolada ou em combinação, mas devem estar presentes para se definir o diagnóstico. As síndromes de dor no membro que não satisfazem esses critérios são mais bem-classificadas como “ dor no membro - sem outra especificação” .Na SDRC, sudorese locali­ zada (aumento do débito de suor em repouso) e alterações do fluxo sanguíneo podem provocar diferenças da temperatura entre os m e m ­ bros acometido e ileso. A SDRC tipo I (DSR) era dividida classicamente em três fases clínicas,porém atualmente é considerada mais variável. A fase Icon­ sisteem dor etumefação da parte distaido membro, que ocorre entre algumas semanas a 3 meses após o evento desencadeante. A dor é difusa, espontânea e pode ser em queimação, latejante ou constante. O membro comprometido apresenta-se quente e edematoso eas arti­ culações doloridas. Verificam-se aumento da sudorese e crescimento de pêlos. Na fase II (3 a 6 meses após o início), surge uma pele fina, brilhante e fria. Após mais 3 a 6 meses (fase III),atrofia da pele e do tecido subcutâneo mais contraturas em flexão completam o quadro clínico. A histórianatural da SDRC típicapode sermais benigna do que a literatura sugere. Criaram-se diversos tratamentos cirúrgicos e clíni­ cos, com relatos conflitantes da eficácia. Os ensaios clínicos sugerem que a mobilização precoce com fisioterapia ou um ciclo breve de gli­ cocorticoides pode ser útilpara a SDRC tipo I.Outras medidas clíni­ cas incluem o uso de bloqueadores adrenérgicos, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), bloqueadores do canal de cálcio, fenitoína, opioides e calcitonina. O bloqueio do gânglio estrelado é uma técnica invasivacomumente usada que muitas vezes oferece alíviotemporário da dor,mas a eficácia de bloqueios repetidos é incerta.

3359

temporariamente a vestes compressivas de todo o corpo (pressão de compressão, 30 a 40 mmHg), ou elevar a dose de midodrina. Pode-se autotratar a hipertensão de decúbito (> 180/110 mmHg) evitando-se a posição supina e reduzindo-se a fludrocortisona. U m cálice de vinho por dia, se solicitado pelo paciente, pode ser ingerido pouco antes da hora de deitar-se. Se essas medidas sim­ ples não surtirem efeito, os fármacos a serem considerados in­ cluem hidralazina oral (25 mg à hora de deitar), Procardia* oral (10 mg à hora de deitar), ou um adesivo de nitroglicerina.

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N. de R.T.: Procardia não está disponível no mercado brasileiro.

Distúrbios Neurológicos

CAPÍTULO

lation 115:387, 2007

376

Neuralgia do Trigêmeo, Paralisia de Bell e Outros Distúrbios dos Nervos Cranianos M. Flint Beal Stephen L. Hauser

Os sinais e sintomas de patologia dos nervos cranianos são comuns em medicina interna. Com frequência, surgem no contexto de uma anormalidade neurológica difusa e,em taissituações, o acometimen­ to de nervos cranianos pode representar a manifestação inicial da doença. Em outros distúrbios, o acometimento restringe-se princi­ palmente a um ou vários nervos cranianos; esses distúrbios distintos são revistos neste capítulo. Os distúrbios dos movimentos oculares são descritos no Cap. 28, os distúrbios da audição no Cap. 30 e a vertigem e os distúrbios da função vestibular no Cap. 21.

Figura 376.1

As três principais divisões sensoriais do nervo trigêmeo con­

sistem nos nervos oftálmico, maxilar e mandibular.

DOR 0U DORMÊNCIA FACIAL ■ ASPECTOS ANATÔMICOS

O nervo trigêmeo (V nervo craniano) supre a sensação da pele da face e da metade anterior da cabeça (Fig. 376.1). Sua parte motora inerva os músculos mastigatórios masseter e pterigoides. ■ NEURALGIA D0 TRIGÊMEO (T IC DOULOUREUX)

de meia-idade e idosas são acometidas de maneira predominante, e cerca de 60% dos casos ocorrem em mulheres. O início é súbito, e os episódios tendem a persistir por semanas ou meses antes da remissão espontânea. As remissões podem ser prolongadas, porém na maioria dos pacientes o distúrbio recorre.

Manifestações clínicas

A neuralgia do trigêmeo caracteriza-se por paroxismos de dor excruciante nos lábios,gengivas, bochechas ou queixo e,muito raramente, na distribuição da divisão oftálmica do V nervo. A dor raras vezes dura mais de poucos segundos ou 1 ou 2 min, mas pode ser tão for­ te que o paciente se retrai, daí o termo tic. Os paroxismos, sentidos como golpes únicos ou salvas, tendem a recorrer frequentemente, de dia e à noite, às vezes ao longo de várias semanas. Podem ocorrer espontaneamente ou com movimentos das áreas acometidas duran­ te os atos de falar, mastigar ou sorrir. Outra característica típica é a presença de zonas de gatilho, habitualmente na face, nos lábios ou na língua, que provocam os episódios; os pacientes podem relatar que estímulos tácteis - por exemplo, lavar a face, escovar os dentes, ou exposição a uma lufada de ar — ,geram dor excruciante. Uma carac­ terística essencial da neuralgia do trigêmeo é que o exame físico não demonstra sinais objetivos deperda sensorial. A neuralgia do trigêmeo é relativamente comum, com inci­ dência anual estimada de 4,5 por 100.000 indivíduos. As pessoas 3360

Físiopatologia

Os sintomas resultam de geração ectópica de potenciais de ação nas fibras aferentes sensíveis à dor da raiz do V nervo craniano, pouco antes de ela entrar na superfície lateral da ponte. A compressão ou outra patologia do nervo acarreta desmielinização das fibras grandes mielinizadas que não conduzem a sensação de dor, mas tornam-se hiperexcitáveis e eletricamente acopladas às fibras de dor menores, não mielinizadas ou pouco mielinizadas em estreita proximidade; isto pode explicar por que os estímulos tácteis, conduzidos pelas fi­ bras grandes mielinizadas, suscitam paroxismos de dor. A compres­ são da raizdo nervo trigêmeo por um vaso sanguíneo, mais frequen­ temente a artériacerebelar superior ou àsvezes uma veia tortuosa, éa origem da neuralgia do trigêmeo em uma proporção substancial dos pacientes. Nos casos de compressão vascular, o descaimento do cére­ bro relacionado com a idade e o aumento da espessura etortuosidade vasculares podem explicar a prevalência da neuralgia do trigêmeo na faixaetáriamaior.

Diagnóstico diferencial

Avaliação laboratorial

Se houver suspeita de arterite temporal, deve-se medir a VHS. Nos casos típicosde neuralgia do trigêmeo, os exames neurorradiológicos costumam ser desnecessários, mas podem ser oportunos se a EM for uma possibilidade ou na avaliação de lesões vasculares sobrejacentes a fim de se planejar a cirurgia de descompressão. TRATAMENTO

Neuralgia do trigêmeo

O tratamento farmacológico com carbamazepina é eficaz em 50 a 75% dos pacientes. Deve-se iniciá-lo como uma única dose diá­ ria de 100 mg ingerida com alimento, aumentando gradualmente (em 100 mg/dia em doses fracionadas, a cada 1 a 2 dias) até se obter alívio substancial (> 50%) da dor. A maioria dos pacientes precisa de uma dose de manutenção de 200 mg 2 vezes/dia. Doses > 1.200 mg/dia não oferecem benefício adicional. Tontura, dese­ quilíbrio, sedação e casos raros de agranulocitose são os efeitos colaterais mais importantes da carbamazepina. Se foreficaz,o tra­ tamento em geral prossegue por cerca de 1mês eentão é reduzido de acordo com a tolerância. A oxcarbazepina (300 a 1.200 mg, 2x/dia) constitui uma alternativa para a carbamazepina; produz menos toxicidade da medula óssea e é, provavelmente, de igual eficácia. Se esses fármacos não forem bem tolerados ou se forem ineficazes, outras opções incluem a lamotrigina, 400 mg ao dia, ou a fenitoína, 300 a400 mg ao dia. O baclofeno também pode ser administrado, isolado ou em combinação com um anticonvulsivante. A dose inicialé 5 a 10 mg 3 x/dia, se necessário aumentada gradualmente até 20 mg 4 x/dia. Se o tratamento farmacológico falhar, deve-se oferecer a te­ rapia cirúrgica. O método mais amplamente usado na atualidade é a descompressão microvascular para aliviar a compressão do nervo trigêmeo em sua saída da ponte. Esse procedimento exi­ ge craniotomia suboccipital. Com base em dados limitados, esse procedimento parece ter uma taxa de eficácia de mais de 70% e baixa taxa de recorrência da dor nos pacientes que respondem; a resposta é melhor para os sintomas clássicos semelhantes ao tique do que para a dor facial não lancinante. Em um pequeno núme­ ro de casos, há lesão perioperatória dos nervos cranianos VIII ou VII ou do cerebelo, ou uma síndrome de extravasamento de LCS pós-operatória. A angiorressonância magnética de alta resolução pode ser útil no pré-operatório para se visualizarem as relações entre a raizdo V nervo craniano e os vasos sanguíneos contíguos. A radiocirurgia com bisturi gama também é utilizada no tra­ tamento e resulta em alívio completo da dor em mais de 66% dos pacientes e baixo risco de dormênc-ia facial persistente; a resposta é,algumas vezes, duradoura, porém ocorre dor recorrente dentro

de 2 a 3 anos em 50% dos pacientes. Quando comparada com a descompressão cirúrgica, a cirurgia com bisturi gama parece ser um pouco menos efetiva, porém está associada a menos compli­ cações graves. Outro procedimento, a rizotomia térmica com radiofreqüên­ cia,criauma lesão térmica do gânglio trigeminal (gânglio de Gasser) ou do nervo trigêmeo. Hoje, é usada com menos frequên­ cia do que no passado. Ocorre alívio de curto prazo em mais de 95% dos pacientes; entretanto, estudos de longo prazo indicam que a dor sofre recidiva em até 33% dos pacientes tratados. No pós-operatório, a dormência parcial da face é comum, pode ocor­ rer fraqueza do músculo masseter (mandíbula), particularmente após procedimentos bilaterais, e a rizotomia para a neuralgia da primeira divisão do trigêmeo pode ser seguida de desnervação da córnea, com ceratite secundária.

■ NEUROPATIA D0 TRIGÊMEO

Diversas afecções podem acometer o nervo trigêmeo (Quadro 376.1). A maioria manifesta-se por perda sensorial na face ou fra­ queza dos músculos da mandíbula. Desvio da mandíbula à abertura indica fraqueza dos músculos pterigoides no lado para o qual ocorre o desvio. Alguns casos decorrem da síndrome de Sjõgren ou de uma doença vascular do colágeno, como lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, ou doença mista do tecido conectivo. Entre as causas infecciosas, devem-se considerar o herpes-zóster e a hanseníase. Tu­ mores da fossa craniana média (meningiomas), do nervo trigêmeo (schwannomas) ou da base do crânio (tumores metastáticos) podem causar uma combinação de sinais motores e sensoriais. Lesões do seio cavernoso podem acometer a primeira e a segunda divisões do nervo trigêmeo, enquanto lesões da fissura orbital superior podem atingir a primeira divisão (oftálmica); a anestesia da córnea que as acompanha aumenta o risco de ulceração (neuroceratite). A perda da sensação sobre o queixo (neuropatia mentoniana) pode ser a única manifestação de câncer sistêmico. Raras vezes, observa-se uma forma idiopática de neuropatia do trigêmeo. Carac­ teriza-se por dormência e parestesias, às vezes bilateralmente, com perda da sensação no territóriodo nervo trigêmeo, mas sem fraqueza da mandíbula. Recuperação gradual é a regra. O espasmo tônico dos músculos mastigatórios, conhecido como trismo, é sintomático de tétano (Cap. 140) ou pode ocorrer em pacientes tratados com fenotiazínicos.

QUADRO 376.1

Neuralgia doTrigêmeo, Paralisia de Bell e Outros Distúrbios dos Nervos Cranianos

A neuralgia do trigêmeo deve ser distinguida de outras causas de dor na facee cabeça (Cap. 14) e da dor oriunda de doenças da mandíbula, dos dentes ou dos seiosparanasais. A dor da enxaqueca ou da cefaleia em salvas tende a ser profunda e constante, ao contrário da caracte­ rísticalancinante superficial da neuralgia do trigêmeo; raramente, a cefaleia em salvas está associada a neuralgia do trigêmeo, síndrome conhecida como cluster-tic. Na arterite temporal, existe dor facialsu­ perficial mas não costuma assemelhar-se a um choque, o paciente muitas vezes queixa-se de mialgias e outros sintomas sistêmicos e em geral a velocidade de hemossedimentação (VHS) mostra-se elevada (Cap. 326). Quando a neuralgia do trigêmeo acomete um adulto jo­ vem ou é bilateral, a esclerose múltipla (EM) torna-se uma possibi­ lidade relevante, e nesses casos a causa é uma placa desmielinizante na zona de entrada da raizdo V nervo na ponte; com frequência, um exame físicocuidadoso detecta evidências de perda sensorial na face. Os casos que são secundários alesões expansivas - como aneurismas, neurofibromas, schwannomas do acústico, ou meningiomas - geral­ mente produzem sinais objetivos de perda sensorial na distribuição do nervo trigêmeo (neuropatia do trigêmeo, ver adiante).

Distúrbios do nervo trigêmeo

Lesões nucleares (do tronco encefálico)

Lesões do nervo periférico

Esclerose m últipla

Traum atism o

Acidente vascular encefálico

Síndrome de Guillain-Barré

Siringobulbia

Síndrome de Sjõgren

Carcinoma nasofaríngeo

Glioma

Doenças vasculares do colágeno

Linfoma

Sarcoidose

Lesões pré-ganglionares

Hanseníase

Neuroma do acústico M eningiom a

Fármacos (estilbamidina, tricloroetileno)

Metástase

Neuropatia idiopática do trigêm eo

Meningite crônica Aneurism a carotideocavernoso Lesões do gânglio de Gasser

Neuroma do trigêm eo Herpes-zóster Infecção (propagação de otite média ou mastoidite)

3361

FRAQUEZA FACIAL ■ ASPECTOS ANATOMICOS

Distúrbios Neurológicos

(Fig. 376.2) O VII nervo craniano supre todos os músculos relacio­ nados com a expressão facial. O componente sensorial é pequeno (nervo intermédio); conduz a sensação de gustação dos dois terços anteriores da língua e provavelmente os impulsos cutâneos da pare­ de anterior do canal auditivo externo. O núcleo motor do VII nervo situa-se anterior e lateralmente ao núcleo do abducente. Após deixar a ponte, o VII nervo entra no meato acústico interno com o nervo acústico. O nervo continua seu trajeto em seu próprio canal ósseo, o facial,e saido crânio viaforame estilomastoide. Em seguida, atraves­ sa a glândula parótida e subdivide-se para suprir os músculos faciais. Uma interrupção completa do nervo facial no forame estilomas­ toide paralisa todos os músculos da expressão facial. O ângulo da boca pende, as rugas e pregas cutâneas desaparecem, a fronte não franze e as pálpebras não se fecham. À tentativa de fechar as pálpe­ bras, o olho do lado paralisado rola para cima (fenômeno de Bell). A pálpebra inferior afasta-se da conjuntiva, permitindo que as lágri­ mas escoem sobre a bochecha. O alimento acumula-se entre os den­ tes e os lábios e saliva pode escorrer pelo canto da boca. O paciente queixa-se de sensação de peso ou dormência na face, mas raras vezes detecta-se perda sensorial e a gustação permanece intacta. Se a lesão for na parte da orelha média, ocorre perda da gusta­ ção nos dois terços anteriores da língua ipsolateral. Se o nervo para o estapédio for interrompido, ocorre hiperacusia (sensibilidade a sons altos). Lesões no meato acústico interno podem afetar os ner­ vos auditivo e vestibular adjacentes, causando surdez, zumbido ou tontura. Lesões intrapontinas que paralisam a face em geral tam­ bém atingem o núcleo abducente e,com frequência, os tratos corti­ coespinal e sensorial.

Se a paralisia facial estiver presente há algum tempo e a recupe­ ração da função motora for incompleta, pode surgir uma contração difusa contínua dos músculos faciais. A fissura palpebral fica mais estreitae aprega nasolabial aprofunda-se. As tentativas de movimen­ tar um grupo de músculos faciais podem resultar em contração de todos (movimentos associados, ou sincinesià). Podem ocorrer espas­ mos faciais, iniciados por movimentos da face (espasmo hemifacial). A regeneração anômala das fibras do VII nervo podem resultar em outros fenômenos problemáticos. Se fibras originalmente conectadas com o orbicular do olho passam a inervar o orbicular da boca, o fe­ chamento das pálpebras pode causar retração da boca, ou se fibras originalmente conectadas com os músculos da face depois inervam a glândula lacrimal, pode ocorrer lacrimejamento anômalo (“ lágri­ mas de crocodilo” )a qualquer atividade dos músculos faciais,como a alimentação. Outra sincinesià facial é desencadeada pela abertura da mandíbula, que provoca fechamento das pálpebras no lado da parali­ siafacial (piscadela mandibular). ■ PARALISIA DE BELL

A forma mais comum de paralisia facial é aparalisia de Bell. A inci­ dência anual desse distúrbio idiopático situa-se em cerca de 25 por 100.000, ou cerca de 1 em 60 pessoas ao longo da vida. Manifestações clínicas

O início da paralisia de Bell é razoavelmente abrupto e,como regra geral, a fraqueza máxima ocorre dentro de 48 h. Dor retroauricular pode anteceder a paralisiaem 1ou 2 dias. Pode haver perda unilateral da gustação e hiperacusia. Em alguns casos, há linfocitose discreta no líquido cerebrospinal. A R M pode revelar tumefação e captação uniforme de contraste do gânglio geniculado e do nervo facial e,em alguns casos, aprisionamento do nervo tumefacto no osso temporal. Cerca de 80% dos pacientes recuperam-se por completo em algumas semanas ou meses. A eletromiografia pode ter algum valor para o prognóstico; as evidências de desnervação após 10 dias indicam que houve degenera­ ção axônica, que a regeneração irádemorar (em geral 3 meses) e poderá serincompleta. A presença de paralisia incompleta na primeira semana é o sinal prognóstico mais favorável.

N úcleo salivar su Pe rior Gâng|j0 geniculado

N úcleo m otor do VI n.

Físiopatologia Nervo petroso superficial maior

-G lâ n d ula lacrim al

N úcleo m otor do VII n.

G ânglio pterigopalatino

G ânglio submandibular

G lândula sublingual G lândula subm andibular

F igu ra 376.2 0 n e rvo fa c ia l. A, B e C denotam, respectivamente, lesões do nervo facial no forame estilomastóideo e distai e proximal ao gânglio geniculado. As linhas verdes indicam as fi­ bras parassimpáticas, as linhas vermelhas, as fibras motoras, e as linhas roxas, as fibras aferentes viscerais (gustação). (Adaptada de MB Carpenter: Core Text of Neuroanatomy, 2nd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1978.)

3362

Na paralisia de Bell, ocorre inflamação do nervo facial com células mononucleares, compatível com uma cau­ sa infecciosa ou imune. O DNA do herpesvírus simples (HSV) tipo 1 foi frequentemente detectado no líquido endoneurial e no músculo auricular posterior, sugerin­ do que, na maioria dos casos, a reativação desse vírus no gânglio geniculado pode constituir o fator responsá­ vel. A reativação do vírus varicela-zóster está associada à paralisia de Bell em até 33% dos casos, podendo re­ presentar a segunda causa mais freqüente. Vários outros vírus também foram implicados menos comumente. Maior incidência de paralisia de Bell também foi rela­ tada entre receptores da vacina contra a influenza in­ tranasal inativada, e supôs-se que isso poderia advir da enterotoxina da Escherichia coli usada como adjuvante ou de reativação do vírus latente. Diagnóstico diferencial

Existem muitas outras causas de paralisia facial aguda que devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da paralisia de Bell. A doença de Lyme pode causar pa­ ralisiafacialunilateral ou bilateral; em áreas endêmicas, 10% dos casos de paralisia facial ou mais provavelmen­ te decorrem de infecção por Borrelia burgdorferi (Cap. 173). A síndrome de Ramsay Hunt, causada por reati­ vação do herpes-zóster no gânglio geniculado, é uma

TRATAMENTO

Paralisia de Bell

As medidas sintomáticas incluem (1) uso de fitaadesiva para bai­ xar a pálpebra superior durante o sono e prevenir ressecamento da córnea e (2) massagem dos músculos enfraquecidos. U m ciclo de glicocorticoides, como 60 a 80 mg de prednisona ao dia duran­ teos primeiros 5 dias e depois reduzidos durante os 5 dias seguin­ tes, reduz modestamente o período de recuperação e melhora o resultado funcional. Embora dois ensaios clínicos randomizados de grande porte, recentemente publicados, não tenham encontra­ do nenhum benefício adicional dos agentes antiviraisvalaciclovir (1.000 mg ao dia, durante 5 a 7 dias) ou aciclovir (400 mg 5x/ dia, durante 10 dias) em comparação com os glicocorticoides iso­ ladamente, a preponderância global das evidências sugere que a terapia com prednisona mais valaciclovirpode sermarginalmente superior à prednisona isoladamente, sobretudo em pacientes com apresentação clínicagrave.

■ OUTROS DISTÚRBIOS MOTORES FACIAIS

O diagnóstico de paralisia de Bell em geral pode ser definido clinica­ mente em pacientes com (1) apresentação típica, (2) nenhum fatorde risco ou sintoma preexistente de outras causas de paralisia facial, (3) ausência de lesões cutâneas de herpes-zóster no canal auditivo exter­ no e (4) exame neurológico normal, exceto o nervo facial. É essencial dar atenção especial ao VIII nervo craniano, que segue próximo ao nervo facial na junção pontobulbar e no osso temporal, e aos demais nervos cranianos. Nos casos atípicos ou incertos, podem-se solici­ tara VHS, exames para detectar diabetes melito, título de anticorpos para doença de Lyme, enzima conversora da angiotensina e exames de imagem do tórax para a possibilidade de sarcoidose, punção lom­ bar para uma possível síndrome de Guillain-Barré, ou RM. A R M com frequência mostra tumefação e captação de contraste pelo nervo facialna paralisia de Bell idiopática (fig. 376.3).

O espasmo hemifacial consiste em contrações involuntárias, indolores e irregulares em um lado da face. A maioria dos casos parece estar relacionada à compressão vascular do nervo facialem sua saída na ponte. Outros casos desenvolvem-se como uma seqüela da para­ lisia de Bell ou são secundários à compressão e/ou desmielinização por tumor, infecção ou esclerose múltipla. Os casos leves podem ser tratados com carbamazepina, gabapentina ou, se esses fármacos fa­ lharem, baclofeno. Injeções locais de toxina botulínica nos músculos afetados podem aliviar os espasmos por 3 a 4 meses, e as injeções podem ser repetidas. Os casos refratários devidos a compressão vas­ cular geralmente respondem à descompressão cirúrgica do nervo facial. O blefaroespasmo é um espasmo recorrente involuntário das pálpebras que ocorre em pessoas idosas como um fenômeno isolado ou com graus variáveis de espasmo de outros músculos faciais. Os casos graves persistentes de blefaroespasmo podem ser tratados por injeção local de toxina botulínica no músculo orbicular do olho. A mioquimia facial refere-se a uma atividade de ondulações finas dos músculos faciais;pode ser causada por esclerose múltipla ou suceder a síndrome de Guillain-Barré (Cap. 385). A hemiatrofiafacial ocorre principalmente em mulheres e ca­ racteriza-se pelo desaparecimento da gordura nos tecidos cutâneos e subcutâneos em um lado da face. Em geral, começa na adolescência ou no início da idade adulta e é lentamente progressiva. Na sua for-

Imagens axial e coronal em T l , após gadolínio, com supressão de gordura mostram captação linear regular difusa do nervo facial esquerdo, envolvendo o joelho, a corda do tímpano e o segmento mastoide dentro do osso

temporal (setas), sem evidências de lesão de massa. Embora altamente sugestivos de paralisia de Bell, podem-se encontrar achados similares com outras etiologias, como doen-ça de Lyme, sarcoidose e disseminação maligna perineural.

Avaliação laboratorial

Figura 376.3

Neuralgia doTrigêmeo, Paralisia de Bell e Outros Distúrbios dos Nervos Cranianos

paralisiafacialgrave associada a erupção vesiculosa no canal auditivo externo e às vezes na faringe e em outras partes do tegumento; com frequência, o VIII nervo craniano também é afetado. Paralisia facial frequentemente bilateral ocorre na sarcoidose (Cap. 329) e na sín­ drome de Guillain-Barré (Cap. 385). A hanseníase frequentemente envolve o nervo facial, e neuropatia facial também ocorre no diabe­ tes melito, nas doenças do tecido conectivo, incluindo a síndrome de Sjõgren e amiloidose. A rara síndrome de Melkersson-Rosenthal consisteem paralisiafacialrecorrente; edema facial (particularmente labial) recorrente - e por fim permanente — ;e,com menor constân­ cia, plicatura da língua. Sua causa é desconhecida. Os neuromas do acústico atingem o nervo facialpor compressão local. Infartos,lesões desmielinizantes da esclerose múltipla e tumores são as lesões pontinas comuns que interrompem as fibras do nervo facial; outros sinais de envolvimento do tronco encefálico costumam estar presentes. Os tumores que invadem o osso temporal (do glomo carotídeo, colesteatoma, dermoide) podem produzir paralisia facial, porém o início é insidioso e a evolução, progressiva. Todas essas formas de paralisia facial nuclear ou periférica têm de ser distinguidas do tipo supranuclear. Na última, os músculos frontal e orbicular do olho são menos acometidos do que os da par­ teinferior da face, pois os músculos faciais superiores são inervados por vias corticobulbares de ambos os córtex motores, enquanto os músculos faciais inferiores o são apenas pelo hemisfério oposto. Nas lesões supranucleares, pode haver dissociação dos movimentos fa­ ciaisemocionais evoluntários, e com frequência coexiste algum grau de paralisia do braço e da perna ou afasia (nas lesões do hemisfério dominante).

3363

ma avançada, o lado acometido da face é magro, e a pele é fina, en­ rugada e acastanhada. Os pêlos faciais podem encanecer e cair, e as glândulas sebáceas tornam-se atrófícas. Pode ocorrer envolvimento bilateral.Uma forma limitada de esclerose sistêmica (esclerodermia) pode ser a etiologia de alguns casos. O tratamento é estético e con­ sisteem transplante de pele e gordura subcutânea. DISTÚRBIOS DOS OUTROS NERVOS CRANIANOS ■ NEURALGIA GLOSSOFARÍNGEA

Distúrbios Neurológicos

Esta forma de neuralgia envolve o IX (glossofaríngeo) e às vezes partes do X (vago) nervos cranianos. Assemelha-se à neuralgia do trigêmeo em muitos aspectos, porém é bem menos comum. A dor é intensa e paroxística; origina-se de um lado da orofaringe, aproxima­ damente na fossa amigdalina. Em alguns casos, a dor localiza-se na orelha ou pode irradiar-se apartirda orofaringe para a orelha, devido ao acometimento do ramo timpânico do nervo glossofaríngeo. A de­ glutição ou a tosse podem desencadear espasmos de dor. Não existe déficitsensorial ou motor demonstrável; o nervo glossofaríngeo su­ pre a sensação gustatória do terço posterior da língua e,juntamente com o nervo vago, a sensação na faringe posterior. Relataram-se sin­ tomas cardíacos - bradicardia ou assistolia, hipotensão e síncope. O tratamento clínico é semelhante ao da neuralgia do trigêmeo, e em geral a carbamazepina é a primeira escolha. Se a terapia farmacológi­ ca formalsucedida, os procedimentos cirúrgicos, incluindo descom­ pressão microvascular se houver compressão vascular evidente, ou rizotomia das fibras glossofaríngeas e vagais no bulbo jugular, com frequência logram êxito. Muito raramente, o herpes-zóster acomete o nervo glossofarín­ geo. A neuropatia glossofaríngea em conjunto com paralisias dos nervos vago e acessório também pode acompanhar um tumor ou aneurisma na fossa posterior ou no forame jugular. Rouquidão de­ corrente de paralisiada corda vocal, alguma dificuldade à deglutição, desvio do palato mole para o lado íntegro, anestesia da parede pos­ terior da faringe e fraqueza da parte superior dos músculos trapézio e esternocleidomastóideo compõem a síndrome do forame jugular (Quadro 376.2).

a abdução e a adução. Também pode haver perda da sensibilidade no meato acústico externo e na face posterior do pavilhão auricular. Os ramos faríngeos de ambos os nervos vagos podem seracome­ tidos na difteria;a voz adquire um tom anasalado e ocorre regurgita­ ção de líquidos pelo nariz durante a deglutição. O nervo vago pode ser comprometido ao nível meníngeo por processos neoplásicos e infecciosos e dentro do bulbo por tumores, lesões vasculares (p.ex.,síndrome bulbar lateral) e doenças do neurô­ nio motor. Também pode ser acometido por infecção pelo vírus varicela-zóster. A polimiosite e a dermatomiosite, que causam rouquidão edisfagiapor acometimento direto de músculos laríngeos efaríngeos, podem serconfundidas com doenças dos nervos vagos. Disfagia tam­ bém é um sintoma em alguns pacientes com distrofia miotônica. As causas não neurológicas de disfagia são descritas no Cap. 38. Os nervos laríngeos recorrentes, em especial o esquerdo, são lesionados com maior frequência em decorrência de alguma doença intratorácica. Aneurisma do arco aórtico,dilatação do átrio esquerdo e tumores do mediastino e dos brônquios são causas muito mais fre­ qüentes de paralisiaisolada da corda vocal do que os distúrbios intra­ cranianos. Contudo, um número substancial de casos de paralisia do nervo laríngeo recorrente permanece idiopático. Ao deparar-se com um caso de paralisia laríngea, o médico tem de tentar determinar o local da lesão. Caso seja intrabulbar, em ge­ ralhaverá outros sinais, como disfunção cerebelar ipsolateral, perda da sensação de dor e temperatura na face ipsolateral e no braço e na perna contralaterais e síndrome de Horner ipsolateral. Se a lesão for extrabulbar, com frequência os nervos glossofaríngeo e espinal acessório estarão comprometidos (síndrome do forame jugular). Se for extracraniana no espaço retroparotídeo ou lateral e posterior ao processo condilar, pode haver uma combinação de paralisias dos IX, X, XI e XII nervos cranianos, além de síndrome de Horner (Quadro 376.2). Na ausência de perda sensorial no palato e na faringe, bem como de fraqueza palatina ou disfagia, a lesão situa-se abaixo da ori­ gem dos ramos faríngeos, o que deixa o nervo vago em uma posição alta na região cervical; então, a localização habitual da doença é no mediastino. ■ FRAQUEZA DO PESCOÇO

■ DISFAGIA E DISFONIA

Quando a parte intracraniana de um nervo vago (X nervo craniano) é interrompida, o palato mole pende ipsolateralmente e não levan­ ta à fonação. Há perda do reflexo nauseoso no lado acometido, bem como do “ movimento de cortina”da parede lateral da faringe, de modo que os pilaresfauciais movem-se medialmente à medida que o palato levanta quando o paciente diz “ ah” .A voz parece rouca e ligei­ ramente anasalada, com a corda vocal imóvel a meio caminho entre

QUADRO 376.2

3364

O comprometimento isolado do nervo acessório (XI nervo craniano) pode ocorrer em qualquer parte de seu trajeto, resultando em paralisia parcial ou completa dos músculos esternocleidomastóideo e trapézio. Mais comumente, o acometimento ocorre combinado com déficitsdo IX e do X nervos cranianos no forame jugular ou após sua saída do crânio (Quadro 376.2). Descreveu-se uma forma idiopática de neu­ ropatia do acessório, similar à paralisia de Bell,que pode recidivar em alguns casos. A maioria dos pacientes recupera-se, mas não todos.

Síndromes de nervos cranianos

Local

N ervos cranianos acom etidos

Causa habitual

Fissura esfenoide (orbital superior)

IIIIV, prim eira divisão do V, VI

Tumores invasivos do osso esfenoide; aneurismas

Parede lateral do seio cavernoso

III, IV, prim eira divisão do V, VI, m uitas vezes com proptose

Infecção, trom bose, aneurism a, ou fístula do seio cavernoso; tum ores invasivos dos seios paranasais e da sela turca; granulom a benigno responsivo aos glicocorticoides

Espaço retroesfenoide

11,111, IV, V, VI

Grandes tum ores da fossa craniana média

Ápice do osso petroso

V, VI

Petrosite; tum ores do osso petroso

Meato acústico interno

VII, VIII

Tumores do osso petroso (cistos derm oides, etc.); processos infecciosos; neuroma do acústico

Ângulo pontocerebelar

V, VII, VIII e, às vezes, IX

Neuroma do acústico; m eningiom a

Forame jugular

IX, X, XI

Tumores e aneurism as

Espaço lateral e posterior ao processo condilar

IX, X, XI, XII

Tumores da glândula parótida e do glom o carotídeo e tum ores m etastáticos

Espaço retroparotídeo posterior

IX, X, XI, XII e síndrom e de Horner

Tumores da glândula parótida, glom o carotídeo, linfonodos; tum or metastático; adenite tuberculosa

r

■ PARALISIA DA LÍNGUA

O nervo hipoglosso (XII nervo craniano) supre os músculos ipsola­ terais da língua. Pode haver comprometimento do núcleo do nervo ou de suas fibras de saída por lesões intrabulbares como um tumor, poliomielite ou, com maior frequência, doença do neurônio motor. Lesões das meninges basais e dos ossos occipitais (platibasia, invaginação dos côndilos occipitais, doença de Paget) podem comprimir o nervo em seu trajeto extrabulbar ou no canal hipoglosso. Podem ocorrer lesões isoladas de causa desconhecida. Desenvolvem-se atrofia e fasciculação da língua semanas a meses após a interrupção do nervo.

A. ce rebral ant. A. ca ró tid a int. P rocesso clinoide ant. E spaço su baracnoide Q uiasm a óptico

O N. ocu lom o to r (III)

H ipófise N. oftálm ico (VI)

P ia-m áter A racnoide D ura-m áter N. abd uce n te (VI) Anatomia do seio cavernoso em seção coronal, ilustrando a localização dos nervos cranianos em relação ao seio vascular, artéria carótida interna (que se curva anteriormente ao corte) e estruturas circundantes.

Figura 376.4

pático (síndrome de Tolosa-Hunt). Os dois seios cavernosos comu­ nicam-se diretamente por meio de canais intercavernosos; assim, o envolvimento de um lado pode estender-se e tornar-se bilateral. O diagnóstico precoce é essencial, sobretudo nos casos de infecção, e o tratamento depende da etiologia subjacente. Nos casos infecciosos, a administração imediata de antibióticos de amplo espectro, a drenagem das cavidades de quaisquer abscessos e a identificação do microrganismo ofensivo são imprescindíveis. A terapia anticoagulante pode beneficiar os casos de trombose primá­ ria. Pode haver necessidade de reparo ou oclusão da artéria carótida para o tratamento das fístulasou aneurismas. A síndrome de Tolosa-Hunt em geral responde aos glicocorticoides. Melhora acentuada da dor geralmente é evidente em alguns dias; a prednisona oral (60 mg/ dia) em geral é continuada por 2 semanas e,então, suspensa gradual­ mente no decorrer de um mês ou mais se houver recidiva da dor. Ocasionalmente, observa-se uma forma idiopática de acometi­ mento de múltiplos nervos cranianos em um ou nos dois lados da face. A síndrome consiste em início subagudo de dor facial incô­ moda, seguida de paralisia de nervos cranianos motores. As mani­ festações clínicas superpõem-se às da síndrome de Tolosa-Hunt e parecem advir de inflamação idiopática da dura-máter, a qual pode ser visualizada por RM. A síndrome frequentemente responde aos glicocorticoides.

Neuralgia doTrigêmeo, Paralisia de Bell e Outros Distúrbios dos Nervos Cranianos

N. m axilar (V2)

PARALISIA DE MÚLTIPLOS NERVOS CRANIANOS

Vários nervos cranianos podem ser acometidos por um mesmo processo mórbido. Nessa situação, o problema clínico principal é determinar se a lesão reside no tronco encefálico ou fora dele. Le­ sões situadas na superfície do tronco encefálico caracterizam-se por comprometimento de nervos cranianos adjacentes (com frequência ocorrendo em sucessão) e acometimento tardio e bastante discreto das vias sensoriais e motoras longitudinais, bem como de estrutu­ ras segmentares no interior do tronco encefálico. O oposto é válido para lesões primárias dentro do tronco encefálico. É mais provável que a lesão extrabulbar cause erosão óssea ou aumento dos forames de saída dos nervos cranianos. A lesão intrabulbar que acomete os nervos cranianos muitas vezes provoca paralisia sensorial ou motora cruzada (sinais dos nervos cranianos em um lado do corpo e sinais dos tratos no lado oposto). O envolvimento de múltiplos nervos cranianos fora do tronco encefálico frequentemente resulta de traumatismo, infecções locali­ zadas, incluindo por vírus varicela-zóster, causas infecciosas e não infecciosas (especialmente carcinomatose) de meningite (Caps. 381 e382), doenças granulomatosas como granulomatose com poliangiite (de Wegener), doença de Behçet, distúrbios vasculares, incluindo aqueles associados ao diabetes, aneurismas saculares em crescimento ou tumores localmente infiltrantes. Entre os tumores, observou-se que os cânceres nasofaríngeos, linfomas, neurofibromas, meningio­ mas, cordomas, colesteatomas, carcinomas e sarcomas podem en­ volver uma sucessão de nervos cranianos inferiores. Devido a suas relações anatômicas, as paralisias de múltiplos nervos cranianos formam inúmeras síndromes distintivas, citadas no Quadro 376.2. A sarcoidose origina alguns casos de polineuropatia craniana, e a tuberculose glandular crônica é a causa de outros. A platibasia, invaginação basilar do crânio e a malformação de Chiari no adulto são outras causas. U m distúrbio puramente motor sem atrofiasempre le­ vanta a questão de miasteniagravis (Cap. 386). Conforme menciona­ mos anteriormente, a síndrome de Guillain-Barré costuma afetar os nervos faciais bilateralmente. Na variante de Fisher da síndrome de Guillain-Barré, ocorre paresia oculomotora com ataxia e arreflexia nos membros (Cap. 385). A encefalopatia de Wernicke pode causar oftalmoplegia intensa combinada com outros sinais do tronco ence­ fálico (Cap. 275). A síndrome do seio cavernoso (Fig. 376.4) é um distúrbio distinti­ vo que frequentemente põe em risco a vida. Muitas vezes, apresenta-se como dor orbital ou facial; tumefação orbital e quemose devidas a oclusão das veias oftálmicas; febre; neuropatia oculomotora afe­ tando o III,o IV e o VI nervos cranianos; e neuropatia do trigêmeo afetando as divisões oftálmica (V,) e às vezes maxilar (V2)do nervo trigêmeo. A trombose do seio cavernoso, muitas vezes secundária a infecção por celulite orbital (frequentemente Staphylococcus aureus), uma fonte cutânea na face, ou sinusite (especialmente com mucormicose em pacientes diabéticos), é a causa mais freqüente; outras etiologias incluem aneurisma da artéria carótida, fístula carótido-cavernosa (pode haver um sopro orbital), meningioma, carcinoma nasofaríngeo, outros tumores, ou um distúrbio granulomatoso idio-

CO

N. tro cle a r (IV)

BIBLIOGRAFIA DE A l m e id a JR et al: Combined corticosteroids and antiviral treatm ent for Bell palsy: A systematic review and meta-analysis. JAMA 302:985,2009 D h o p l e AA et al: Long term outcomes of gamma knife radiosurgery for clas-

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3365

CAPÍTULO

377

Distúrbios da Medula Espinal Stephen L. Hauser Allan H. Ropper

QUADRO 377.1

Distúrbios tratáveis da medula espinal

Compressivos Neoplasia extradural, intradural ou intram edular Abscesso extradural Hemorragia extradural Espondilose cervical Hérnia de disco

Distúrbios Neurológicos

As doenças da medula espinal são frequentemente devastadoras. Podem causar tetraplegia, paraplegia e déficits sensoriais bem além do dano que infligiriam em qualquer outra parte do sistema nervo­ so porque a medula espinal contém, em uma pequena área de corte transversal, quase todos os sistemas motores eferentes e sensoriais aferentes do tronco e dos membros. Muitas doenças da medula espi­ nal são reversíveis se reconhecidas e tratadas em fase precoce (Qua­ dro 377.1); portanto, estão entre as emergências neurológicas mais críticas. O uso eficiente de procedimentos diagnósticos, orientado pelo conhecimento da anatomia e das manifestações clínicas das doenças comuns da medula espinal, é essencial para um bom resul­ tado.

Compressão pós-traum ática por fratura ou luxação vertebral ou hemorragia

Vasculares M alform ação arteriovenosa Síndrome do anticorpo antifosfolipídio e outros estados de hipercoagulabilidade

Inflamatórios Esclerose m últipla Neuromielite óptica M ielite transversa Sarcoidose Mielopatia relacionada à síndrom e de Sjõgren

Doenças da medula espinal

Lúpus eritem atoso sistêm ico Vasculite

ANATOMIA DA MEDULA ESPINAL RELEVANTE PARA OS SINAIS CLÍNI­ COS A medula espinal é uma extensão tubular fina do sistema

nervoso centralcontida dentro do canal vertebral ósseo. Origina-se no bulbo e continua em sentido caudal até o cone medular ao nível lombar; sua extensão fibrosa, o filo terminal, finda no cóccix. A medula espinal do adulto mede cerca de 46 cm de com­ primento, exibe forma oval ou redonda e é mais larga nas regiões cervical e lombar, onde situam-se os neurônios que inervam, res­ pectivamente, os membros superiores e inferiores. Os tratos de substância branca contendo as vias sensoriais ascendentes e mo­ toras descendentes localizam-se na periferia, enquanto os corpos das célulasnervosas estão aglomerados em uma região interna em forma de um trevo de 4 folhas que circunda o canal central (ana­ tomicamente, uma extensão do quarto ventrículo). As membra­ nas que cobrem a medula espinal - pia-máter, aracnoide e dura-máter - são contínuas com as do cérebro. A medula espinal possui 31 segmentos, cada um definido por um par de raízes motoras ventrais de saída e raízes sensoriais dorsais de entrada. Durante o desenvolvimento embrionário, o crescimento da medula se dá em menor ritmo que o da coluna vertebral, e a medula espinal madura termina aproximadamente ao nível do primeiro corpo vertebral lombar. Os nervos espinais inferiores percorrem um trajeto para baixo progressivamente mais longo até sair pelos forames intervertebrais. Os primeiros setepares de nervos espinais cervicais saem acima dos corpos ver­ tebrais de mesmo número, enquanto todos os nervos subsequen­ tessaem abaixo dos corpos vertebrais de número correspondente, porque existem oito segmentos espinais cervicais, mas apenas sete vértebras cervicais. A relação entre os segmentos da medula espi­ nal e os corpos vertebrais correspondentes é mostrada no Qua­ dro 377.2. Essas relações assumem importância especial para a localização de lesões que comprimem a medula espinal. A perda sensorial abaixo do nível circunferencial do umbigo, por exemplo, corresponde ao segmento TIO da coluna vertebral, mas indica comprometimento da medula adjacente ao sétimo ou oitavo cor­ po vertebral torácico 1igs. 23.2 e 23.3). Ademais, em cada nível os principais tratos ascendentes e descendentes são organizados somatotopicamente com uma distribuição lamelar que reflete a origem ou o destino das fibras nervosas. Definição do nível da lesão A presença de um nível definido hori­

zontalmente abaixo do qual a função sensorial, motora e autonô3366

Infecciosos Virais: VZV, HSV-1 e 2, CMV, HIV, HTLV-I, outros Bacterianos e micobacterianos: Borrelia, Listeria, sífilis, outros Mycoplasma pneumoniae Parasitários: esquistossomose, toxoplasmose

Relacionados com o desenvolvimento Siringom ielia M eningom ielocele Síndrome da medula presa

Metabólicos Deficiência de vitam ina B12 (degeneração com binada subaguda) Deficiência de cobre

Nota: CMV, citomegalovírus; HSV, herpesvírus simples; HTLV, vírus linfotrópico de células T hu­ manas; VZV, vírus varicela-zóster.

mica é acometida éo achado essencial de uma mielopatia. Pesqui­ sa-se um nívelsensorial solicitando que o paciente identifique um estímulo doloroso ou frio aplicado às pernas e à parte inferior do tronco e deslocado sucessivamente para cima em direção ao pes­ coço de cada lado. A perda sensorial abaixo desse nível constitui o resultado de lesão do trato espinotalâmico no lado oposto, um a dois segmentos acima no caso de lesão unilateral da medula es­ pinal, e no nível de uma lesão bilateral. A discrepância no nívelde

QUADRO 377.2 vertebrais

Níveis da medula espinal relativos aos corpos

Nível da m edula espinal

Corpo ve rtebral correspondente

Cervical superior

Igual ao nível m edular

Cervical inferior

1 nível acim a

Torácico superior

2 níveis acima

Torácico inferior

2 a 3 níveis acim a

Lombar

T10-T12

Sacro

T12-L1

Medula cervical Lesões na medula cervical superior produzem tetraplegia e fraqueza do diafragma. Lesões em C4-C5 produzem tetraplegia; em C5-C6, há perda da força e dos reflexos no bíceps; em C7, a fraqueza acomete os extensores dos dedos e do pulso e no tríceps; e em C8, a flexão dos dedos e do pulso é comprometi­ da. A síndrome de Horner (miose, ptose e hipoidrose facial)pode acompanhar uma lesão da medula cervical em qualquer nível. Medula torácica As lesões aqui são localizadas pelo nível senso­ rialno tronco epela dor na linha média do dorso que pode acom­ panhar a síndrome. Pontos de referênciaúteis para localização são os mamilos (T4) e o umbigo (TIO). Fraqueza das pernas e anor­ malidades da função vesical e intestinal acompanham a paralisia. Lesões em T9-T10 paralisam os músculos abdominais inferiores, mas poupam os superiores, resultando no movimento para cima do umbigo quando a parede abdominal se contrai (sinal de Beevor). Medula lombar As lesões em L2-L4 paralisam a flexão e a adução da coxa, enfraquecem a extensão da perna no joelho e abolem o reflexo patelar. Lesões em L5-S1 paralisam os movimentos do pé e do tornozelo, a flexão do joelho e a extensão da coxa, abolindo o reflexo aquileu (Sl). Medula sacral/cone medular O cone medular é a terminação cau­ dal afunilada da medula espinal, compreendendo os segmentos sacrais inferiores e coccígeo único. A síndrome do cone medular consiste em anestesia bilateral em sela (S3-S5), disfunção vesical e intestinal proeminente (retenção e incontinência urinárias com tônus anal flácido) e impotência. Os reflexosbulbocavernoso (S2S4) e anal (S4-S5) estão ausentes (Cap. 367). A força muscular está basicamente preservada. Por contraste, as lesões da cauda equina, asraízes nervosas oriundas da medula espinal inferior,caracterizam-se por dor lombar e radicular, fraqueza assimétrica e perda sensorial nas pernas, arreflexia variável nos membros infe­ riores e preservação relativa da função intestinal e vesical. Lesões expansivas no canal vertebral inferior frequentemente produzem um quadro clínico misto, com elementos da cauda equina e do cone medular. As síndromes da cauda equina também são discu­ tidas no Cap. 15.

A localização das principais vias ascendentes e descendentes da medula espinal é ilustrada na Fig. 377.1. A maioria dos tratos de fibras - incluin­ do as colunas posteriores e os tratos espinocerebelar e piramidal — ,residem no lado do corpo que elesinervam. Contudo, asfibras aferentes que medeiam a sensação de dor e temperatura ascen­ dem como o trato espinotalâmico contralateral ao lado que elas suprem. As relações anatômicas desses vários tratos produzem síndromes típicas que fornecem indícios do processo mórbido subjacente. Padrões especiais das doenças da medula espinal

Síndrome hemimedular de Brown-Sequard Consiste em fraqueza

(trato corticospinal) e perda ipsolaterais da sensação proprioceptiva e vibratória (coluna posterior), com perda contralateral das sensações de dor e temperatura (trato espinotalâmico) um ou dois níveis abaixo da lesão. Os sinais segmentares como dor radicular, atrofia muscular ou perda de um reflexo tendíneo profundo, são unilaterais. As formas parciais são mais comuns do que a síndro­ me totalmente desenvolvida. Síndrome central da medula espinal Essa síndrome resulta de le­ são seletiva dos neurônios na substância cinzenta e dos tratos espinotalâmicos que estão cruzando em torno do canal central. Na medula cervical,a síndrome medular central produz fraqueza dos braços desproporcional à fraqueza das pernas e perda sensorial “ dissociada” ,que significa perda da sensação de dor e temperatura sobre os ombros, a parte inferior do pescoço e parte superior do tronco (distribuição em capa), em contraste com a preservação da sensação de tato leve, propriocepção evibração nessas regiões. Traumatismo da medula espinal, siringomielia e tumores medu­ lares intrínsecos constituem as principais causas.

Distúrbios da Medula Espinal

uma lesão unilateral decorre do trajeto das fibras sensoriais de se­ gunda ordem, que se originam no corno dorsal e ascendem para um ou dois níveis,quando cruzam anteriormente ao canal central para unir-se ao trato espinotalâmico oposto. Lesões que secionam o tratocorticospinal eoutros tratos motores descendentes causam paraplegia ou tetraplegia, reflexos tendíneos profundos exacer­ bados, sinais de Babinski e espasticidade eventual (síndrome do neurônio motor superior). A lesão transversa da medula espinal também produz perturbações autonômicas, que consistem em al­ teração da sudorese abaixo do nível medular implicado e disfun­ ção vesical, intestinal e sexual. O nível mais superior de uma lesão da medula espinal tam­ bém pode ser localizado por atenção aos sinais segmentares cor­ respondentes à inervação motora ou sensorial prejudicada por um dado segmento medular. É possível perceber uma faixa de sensação alterada (hiperalgesia ou hiperpatia) na extremida­ de superior do distúrbio sensorial, fasciculações ou atrofia em músculos inervados por um ou vários segmentos ou redução ou abolição de um reflexo tendíneo profundo. Esses sinais também podem ocorrer em distúrbios focais das raízes ou de nervos peri­ féricos; por conseguinte, são mais úteis quando se acompanham de sinais de lesão dos tratos longitudinais. Nas lesões transversais agudas e graves, no início pode haver flacidez em vez de espasti­ cidade dos membros. Este estado de “ choque raquimedular”dura vários dias, raramente semanas, e não deve ser confundido com lesão extensa das células do corno anterior em muitos segmentos medulares, nem com uma polineuropatia aguda. As principais manifestações da lesão transversa em cada nível da medula espinal são resumidas a seguir.

Síndrome da artéria espinal anterior O infarto da medula espinal geralmente resulta de oclusão ou hipofluxo nesta artéria. O re­ sultado é destruição tecidual bilateral extensa, que poupa as co­ lunas posteriores. Todas as funções da medula espinal - motora, sensorial e autonômica - são perdidas abaixo do nível da lesão, com a notável exceção das sensações de vibração e propriocepção íntegras. Síndrome do forame magno Lesões nessa área interrompem a decussação das fibras do trato piramidal destinadas aos membros inferiores, que cruzam abaixo daquelas dos braços, resultando em fraqueza das pernas (paresia crural). Lesões compressivas pró­ ximas ao forame magno podem produzir fraqueza do ombro e braço ipsolaterais seguida por fraqueza da perna ipsolateral, de­ pois da perna contralateral e finalmente do braço contralateral, o chamado padrão “ em sentido horário” ,que pode começar em qualquer um dos quatro membros. Em geral, há dor suboccipital, que poupa o pescoço e ombros. Síndromes intra e extramedulares Convém distinguir entre pro­ cessos intmmedulares, que surgem dentro da substância da me­ dula espinal, e extramedulares, que comprimem a medula espinal ou seu suprimento vascular. As características distinguíveis são apenas relativas e servem como referências clínicas. Nas lesões extramedulares, a dor radicular muitas vezes é proeminente e há perda sensorial sacral precoce (trato espinotalâmico lateral) e fraqueza espástica nas pernas (trato corticospinal) devido à loca­ lização superficial das fibras para as pernas no trato corticospi­ nal. As lesões intramedulares tendem a causar dor em queimação mal localizada, em vez de dor radicular, e poupam a sensação nas áreas perineal e sacral (“ preservação sacral” )refletindo a configu­ ração lamelar do trato espinotalâmico, com essas fibras dispostas mais lateralmente; os sinais do trato corticospinal aparecem mais tarde. Nas lesões extramedulares, faz-se uma distinção adicional entre massas extradurais e intradurais, pois as primeiras em geral são malignas e as últimas, benignas (sendo a causa mais comum neurofibroma). Em conseqüência, sintomas de longa duração fa­ vorecem uma origem intradural.

3367

C olunas posteriores (P ropriocepção, vibração, pressão) r

A

C orno a n terio r (neurônios m otores)

R aiz dorsal Trato espino ce re be la r dorsal

Trato co rtico spin a l lateral (piram idal)

Distúrbios Neurológicos

Trato espino ce re be la r ventral

Trato rubrospinal_

y M ovim entos d ista is dos m em bros

Trato reticulospinal lateral

Trato e sp inotalâm ico lateral

Trato vestibulospinal

Dor, tem peratura

Trato reticulospinal ventral

R aiz ventral Trato e spinotalâm ico ventral

y M ovim entos axiais e proxim ais dos m em bros

Trato te ctospinal

V______ _______ j Y

P ressão, tato (im p o rtâ n cia m enor)

(não cruzado)

v____________ j Y M ovim entos distais d os m em bros (im p o rtâ n cia m enor)

Figura 377.1 Corte transversal através da medula espinal, representação composta, ilustrando as principais vias ascendentes (à esquerda) e descendentes (à direita). Os tratos espinotalâmicos lateral e ventral (azul escuro) ascendem con­ DOENÇAS AGUDAS E SUBAGUDAS DA MEDULA ESPINAL

Os sintomas iniciais, que evoluem durante dias ou semanas, são dor focal no pescoço ou dorso, seguida por várias combinações de parestesias, perda sensorial, fraqueza motora e anormalidades esfinctéricas evoluindo ao longo de horas a vários dias. Pode haver ape­ nas sintomas sensoriais leves ou transeção funcional devastadora da medula espinal. As formas parciais podem envolver seletivamente as colunas posteriores,os tratos espinotalâmicos anteriores, ou uma hemimedula. As parestesias ou dormência podem começar nos pés e ascender de maneira simétrica ou assimétrica. Tais sintomas podem no iníciolevantar a síndrome de Guillain-Barré, mas o envolvimento do tronco com nível medular sensorial bem delimitado denuncia a natureza mielopática do processo. Nos casos graves e abruptos, pode haver arreflexia indicando choque raquimedular, mas sobrevêm hiperreflexia ao longo de dias ou semanas; paralisia arrefléxica persis­ tente com nível sensorial indica necrose de múltiplos segmentos da medula espinal. Mielopatia compressiva e não compressiva DIFERENCIAÇÃO ENTRE MIELOPATIA COMPRESSIVA E NÃO COMPRES­ SIVA A primeira prioridade é excluir uma compressão tratável

da medula espinal por uma massa. As causas comuns são tumor, abscesso ou hematoma extradural, hérnia de disco, ou outra pato­ logia vertebral. A compressão extradural devida a câncer ou abs­ cesso frequentemente causa sinais de alerta de dor no pescoço ou dorso, perturbaçõesvesicais esintomas sensoriais que precedem o início da paralisia. Subluxação vertebral, hemorragia e etiologias não compressivas como infarto são mais propensas a produzir mielopatia sem sintomas precedentes. A R M com infusão de ga­ dolínio, centrada no nível de suspeita clínica, é o primeiro pro­ 3368

tralaterais ao lado do corpo que é inervado. C, cervical; flexores; L, lombar; P, proximal; S, sacral; T, torácico.

D, distai; E,extensores; F,

cedimento diagnóstico; em alguns casos, é apropriado examinar toda a coluna vertebral (regiões cervical a sacral) para pesquisar lesões adicionais clinicamente silenciosas. Uma vez excluídas as lesões compressivas, consideram-se as causas não compressivas de mielopatia aguda que são intrínsecas à medula, as quais com­ preendem principalmente etiologias vasculares, inflamatórias e infecciosas. ■ MIELOPATIAS COMPRESSIVAS Compressão neoplásica da medula espinal

Em adultos, a maioria das neoplasias é de origem extradural, oriun­ da de metástases para os ossos vertebrais adjacentes. A propensão de tumores sólidos a enviar metástases para a coluna vertebral pro­ vavelmente reflete a alta proporção de medula óssea localizada no esqueleto axial. Praticamente qualquer tumor maligno pode enviar metástases para a coluna vertebral, sendo particularmente freqüentes os da mama, pulmão, próstata, rim, linfoma e discrasia de plasmó­ citos. A coluna torácica é atingida mais comumente; as exceções são metástases de câncer prostático e ovariano, que ocorrem de forma desproporcional nas vértebras lombares e sacrais, talvezdevido à dis­ seminação por meio do plexo de Batson, uma rede de veias ao longo do espaço extradural anterior. As neoplasias retroperitoniais (espe­ cialmente, linfomas ou sarcomas) entram no canal vertebral através dos forames intervertebrais e produzem dor radicular, com sinais de fraqueza antes da compressão medular. A dor geralmente é o sintoma inicial de metástase espinal, po­ dendo ser constante elocalizada ou aguda e irradiante. A dor agrava-se com o movimento, tosse ou espirros e desperta o paciente à noi­ te. U m início recente de dor persistente no dorso, em particular na região torácica (que raramente é acometida por espondilose), deve levantar suspeita imediata de metástase vertebral. Raras vezes, a dor

Compressão extradural da medula espinal decorrente de car­

[A) e T2 [Bj através da junção cervicotorácica revelam infiltração e colapso do corpo da segunda vértebra torácica, com deslocamento posterior e compressão da medula espinal torácica su­ perior. 0 sinal hipointenso da medula óssea em A significa substituição por tumor.

cinoma de mama. Imagens sagitais de RM ponderadas em T1

éleve ou inexiste. Radiografias simples da coluna vertebral e cintilografias ósseas com radionuclídio têm papel apenas limitado no diag­ nóstico porque não detectam 15 a 20% das lesões vertebrais metas­ táticas e não mostram massas paravertebrais que alcançam o espaço extradural através dos forames intervertebrais. A R M proporciona excelente resolução anatômica da extensão dos tumores espinais (Fig. 377.2) eé capaz de distinguir entre lesões malignas e outras massas abscesso extradural, tuberculoma ou hemorragia extradural, dentre outras — ,que se apresentam de maneira semelhante. Em geral, as metástases vertebrais são hipointensas com relação ao sinal normal da medula óssea nas imagens de R M em Tl; após a administração de gadolínio, a captação de contraste pode enganosamente “ normalizar” o aspecto do tumor ao aumentar sua intensidade, equiparando-a à da medula óssea normal. As infecções da coluna vertebral (osteomielite edistúrbios relacionados) distinguem-se porque, ao contrário dos tu­ mores, podem atravessar o espaço discai e envolver o corpo vertebral adjacente. Se houver suspeita de compressão da medula espinal, o exame de imagem deve ser realizado prontamente. Caso haja sintomas radiculares mas sem evidências de mielopatia, em geral é seguro adiar por 24 a48 h o exame de imagem. Até 40% dos pacientes que se apresen­ tam com compressão medular em um nível são detectados com me­ tástases extradurais assintomáticas em outro local; portanto, devem-seobter imagens da coluna vertebral inteiraquando há possibilidade de neoplasia extradural. TRATAMENTO

o “ O

co -v j

Distúrbios da Medula Espinal

Figura 377.2

dos pacientes não sofra recidiva dentro de vários meses após a radioterapia, com sobrevida de mais de 2 anos, a recidiva torna-se cada vez mais provável e pode ser tratada com radioterapia adicional. Novas técnicas, incluindo a radioterapia de intensidade modulada (RTIM), podem administrar altas doses de radiação focada com extrema precisão, e os dados preliminares sugerem que esses métodos produzem taxas semelhantes de resposta, em comparação com a radioterapia tradicional. A biópsia da massa extradural é desnecessária nos pacientes com câncer primário co­ nhecido, porém está indicada quando não há história de câncer subjacente. Deve-se considerar habitualmente a cirurgia, seja a descompressão por laminectomia ou a ressecção do corpo verte­ bral, quando os sinais de compressão da medula espinal agravam-se apesar da radioterapia, quando a dose máxima de radiotera­ pia tolerada já foi aplicada no local, ou quando uma fratura por compressão vertebral ou instabilidade da coluna contribui para a compressão da medula espinal. O uso rotineiro da radioterapia como tratamento de primeira linha para a maioria dos casos de compressão da medula espinal por processos malignos foi recen­ temente questionado por um ensaio clínico randomizado, indi­ cando que a cirurgia seguida de radioterapia é mais efetiva do que a radioterapia exclusivamente para pacientes com uma única área de compressão da medula espinal por tumor extradural; foram excluídos desse estudo pacientes com compressão recorrente da medula espinal, metástases cerebrais, tumores radiossensíveis ou sintomas motores graves de mais de 48 horas de duração. Em contraste com os tumores do espaço extradural, a maio­ ria das lesões expansivas intradurais é benigna e de crescimento lento. Meningiomas e neurofibromas representam a maioria delas, com casos eventuais devidos a cordomas, lipomas, dermoides ou sarcomas. Os meningiomas (Fig. 377.3) frequentemente situam-se posteriores à medula espinal torácica ou próximos ao forame magno, embora possam surgirdas meninges em qualquer ponto ao longo do canal vertebral. Os neurofibromas são tumores benignos da bainha do nervo que surgem perto da raiz posterior; quando múltiplos, a neurofibromatose é a etiologia provável. Os sintomas em geral começam com sintomas sensoriais radiculares, seguidos por uma síndrome da medula espinal assimétrica e progressiva. O tratamento é por ressecção cirúrgica.

Compressão neoplásica da medula espinal

O tratamento da compressão medular inclui glicocorticoides para diminuir o edema medular, radioterapia local (iniciada o mais cedo possível) para a lesão sintomática e terapia específica para o tipo de tumor subjacente. Os glicocorticoides (dexametasona, até 40 mg/dia) podem ser administrados antes do exame de imagem se a suspeita clínica for forte, continuando-se em dose menor até a conclusão da radioterapia (totalde 3.000 cGy administrados em 15 frações diárias). A radioterapia parece ser eficaz, mesmo em metástases classicamente radiorresistentes. Pode-se esperar uma boa resposta à radioterapia em indivíduos que estejam deambulando à apresentação. O tratamento impede habitualmente o aparecimento de nova fraqueza, e ocorre alguma recuperação da função motora em até33% dos pacientes tratados. Os déficitsmo­ tores (paraplegia ou tetraplegia), uma vez estabelecidoshá mais de 12 h, geralmente não melhoram, e,depois de 48 h, o prognóstico de recuperação motora substancial é reservado. Embora a maioria

Figura 377.3 RM de meningioma torácico. Imagem

coronal ponderada em T1 pós-contraste através da medula espinal to rá cica d em onstra captação intensa e uniforme de contraste por uma massa extramedular bem circunscrita (setas) que desloca a medula espinal para a esquerda.

3369

Distúrbios Neurológicos

Figura 377.4 RM de astrocitoma intramedular. A im a­

gem sagital em T1 pós-contraste através da coluna cervical mostra expansão da medula cervical su­ perior por uma lesão expansiva que nasce de dentro da medula espinal na junção cervicobulbar. A massa exibe captação periférica irregular de contraste (setas).

Os tumores intramedulares primários da medula espinal são incomuns. Apresentam-se como síndromes centrais da medula espinal ou hemimedulares, com frequência na região cervical; pode haver dor em queimação mal localizada nos membros e pre­ servação da sensação sacral. Em adultos, a maioria dessas lesões é constituída por ependimomas, hemangioblastomas ou astrocitomas de baixo grau (Fig. 377.4). A ressecção completa de um ependimoma intramedular muitas vezes é possível por meio de técnicas microcirúrgicas. A redução do volume de um astrocitoma intramedular também pode ser útil,pois costumam ser lesões de crescimento lento; o valor da radioterapia e quimioterapia ad­ juvante é incerto. Tumores intramedulares secundários (metastá­ ticos) também ocorrem, especialmente em pacientes com doença metastática avançada (Cap. 379), embora não sejam tão freqüen­ tes quanto as metástases cerebrais.

Abscesso extradural espinal

O abscesso extradural espinal manifesta-se por uma tríade clínicade dor na linha média do dorso, febre e fraqueza progressiva dos m e m ­ bros. Na maioria dos casos, o reconhecimento imediato dessa patolo­ gia distintiva e tratávelprevine seqüelas permanentes. Quase sempre há dor incômoda, seja sobre a coluna vertebral ou em padrão radicular. A duração da dor antes da apresentação em ge­ ralé < 2 semanas, mas em alguns casos pode ser de vários meses ou mais. Febre é habitual, acompanhada por leucocitose e elevação da velocidade de hemossedimentação e da proteína C reativa. À medida que o abscesso se expande, a lesão da medula espinal resulta de con­ gestão e trombose venosas. Assim que surgem fraqueza e outros si­ naisde mielopatia, aprogressão pode ser rápida. Também se conhece uma forma granulomatosa estérilmais crônica de abscesso, em geral após tratamento de infecção extradural aguda. Os fatores de risco incluem deficiência do estado imune (diabe­ tes melito, insuficiência renal, alcoolismo, câncer), abuso de drogas intravenosas e infecções da pele ou de outros tecidos. Cerca de 66% das infecções extradurais resultam de disseminação hematogênica de bactérias apartirda pele (furunculose), tecidos moles (abscessos farín­ geos ou dentários) ou de vísceras profundas (endocardite bacteriana). Os demais casos originam-se por extensão direta de infecção local no espaço extradural; exemplos de distúrbios locais predisponentes são osteomielite vertebral, úlceras de decúbito, punção lombar, anestesia extradural ou cirurgia na coluna vertebral. A maioria dos casos deve-se ao Staphylococcus aureus; bacilos Gram-negativos, Streptococcus, anaeróbios e fungos também causam abscessos extradurais. A tuber3370

Figura 377.5

RM de abscesso espinal extradural devido a tuberculose.

A.

Seqüência spin-echo livre de RM sagital em 12. Uma massa hipointensa substitui os elementos posteriores de C3 e estende-se em direção extradural, comprimindo a medula espinal (setas). B. Imagem sagital em T1 após administração de contraste revela captação difusa pelo processo extradural (setas) com extensão ao espaço extradural.

culose de uma fontevertebral adjacente (doença de Pott) continua sen­ do uma causa importante nos países subdesenvolvidos (Fig. 377.5). Os exames de R M localizam o abscesso e excluem outras causas de mielopatia. A punção lombar é necessária apenas se encefalopatia ou outros sinais clínicos levantarem a suspeita de meningite associa­ da, que ocorre em menos de 25% dos casos. O nível da punção deve ser planejado para minimizar o risco de meningite pela introdução da agulha através do tecido infectado. Uma punção cervical altaalgu­ mas vezes é a abordagem mais segura. As anormalidades do LCS no abscesso subdural incluem pleocitose com preponderância de células polimorfonucleares, nívelde proteína elevado ehipoglicorraquia, mas o microrganismo responsável não é cultivado, a menos que haja me­ ningite associada. As hemoculturas são positivas em menos de 25% dos casos.

TRATAMENTO

Abscesso extradural espinal

O tratamento é por laminectomia descompressiva com desbri­ damento, combinada com antibioticoterapia prolongada. A eva­ cuação cirúrgica previne o desenvolvimento de paralisia e pode melhorar ou reverter a paralisia em evolução, mas é improvável que melhore déficits presentes há vários dias. Os antibióticos de amplo espectro devem ser instituídos de maneira empírica antes da cirurgia, e depois modificados com base nos resultados da cul­ tura; a medicação é continuada por no mínimo 4 semanas. Se a ci­ rurgia estiver contraindicada ou houver paraplegia ou tetraplegia fixa com baixa probabilidade de melhora após a cirurgia, pode-se prescrever a administração prolongada de antibióticos sistêmicos e orais; nestes casos, a escolha dos antibióticos pode ser orienta­ da pelos resultados de hemoculturas. Contudo, a paralisia pode surgir ou agravar-se durante a antibioticoterapia; assim, a inter­ venção cirúrgica inicial continua a ser o tratamento de escolha, a menos que o abscesso tenha tamanho muito limitado e produza pouco ou nenhum sinal neurológico. Com o diagnóstico e tratamento imediatos do abscesso ex­ tradural espinal, até 66% dos pacientes têm uma recuperação sig­ nificativa.

Hematoma extradural espinal

Hemorragia no espaço extradural (ou subdural) causa início agudo de dor focal ou radicular seguida por sinais variáveis de distúrbio

da medula espinal ou do cone medular. Anticoagulação terapêutica, traumatismo, tumor ou discrasias sanguíneas são situações predis­ ponentes. Casos raros são complicações de uma punção lombar ou anestesia epidural. A R M eTC confirmam a suspeita clínica e podem delinear a extensão do sangramento. O tratamento apropriado con­ siste em reversão imediata de qualquer distúrbio de coagulação sub­ jacente e descompressão cirúrgica. A recuperação após cirurgia pode ser substancial, sobretudo em pacientes com alguma função motora preservada antes da cirurgia. Devido ao risco de hemorragia, deve-se evitara punção lombar sempre que possível em pacientes com trom­ bocitopenia ou outras coagulopatias.

■ MIELOPATIAS NÃO COMPRESSIVAS

As causas mais freqüentes de mielopatia transversa aguda (MTA) não compressiva são infarto da medula espinal; distúrbios inflamatórios sistêmicos, como LES e sarcoidose; doenças desmielinizantes, como aesclerosemúltipla (EM); neuromielite óptica (NMO); mielitetrans­ versa pós-infecciosa ou idiopática, que se presume ser um distúrbio imune relacionado com a encefalomielite disseminada aguda (Cap. 380); e causas infecciosas (principalmente virais). Após exclusão de compressão da medula espinal, a avaliação começa com punção lom­ bar e pesquisa de doenças sistêmicas subjacentes (Quadro 377.3). Infarto da medula espinal

A medula espinal é nutrida por três artérias que seguem um trajeto vertical sobre sua superfície: uma artéria espinal anterior única e um par de artérias espinais posteriores. Além das artérias vertebrais, a artériaespinal anterioré nutrida por vasos radiculares que originam-se em C6, em um nível torácico superior e, com maior constância, em T11-L2 (artéria de Adamkiewicz). Em cada segmento, pares de ramos penetrantes originam-se da artériaespinal anteriorpara suprir os doisterçosanteriores da medula espinal; asartériasespinais poste­ riores, que frequentemente tornam-se menos discerníveis abaixo do nível torácico médio, suprem as colunas posteriores. A isquemia da medula espinal pode ocorrer em qualquer nível; contudo, a presença da artéria de Adamkiewicz cria uma zona de fronteira de fluxo sanguíneo limítrofe nos segmentos torácicos supe­ riores. Na hipotensão sistêmica ou clampeamento cruzado da aorta, o infarto da medula espinal ocorre no nível de maior riscoisquêmico, em geral T3-T4, e também nas zonas de irrigação limítrofe entre os territóriosdas artériasespinais anterior eposteriores, podendo resul­ tarem uma síndrome rapidamente progressiva (dentro de horas) de fraqueza e espasticidade com pouca alteração sensorial. O infarto agudo no território da artéria espinal anterior acar­ reta paraplegia ou tetraplegia, perda sensorial dissociada afetando as sensações de dor e temperatura, mas poupando as de vibração e propriocepção, e perda do controle esfinctérico (“ síndrome medular anterior” ).O início pode ser súbito e dramático, porém mais é pro­ gressivo ao longo de minutos ou algumas horas, de maneira bem di­ ferente dos acidentesvasculares nos hemisférios cerebrais. Dor aguda na linha média do dorso ou irradiada, localizada na área de isquemia, éfreqüente. Arreflexia devida a choque raquimedular costuma surgir logo no início; com o tempo, aparecem hiperreflexia e espasticidade. Menos comum é o infarto no território das artérias espinaisposterio­ res,resultando em perda da função da coluna posterior.

Avaliação da mielopatia transversa aguda

1. RM da medula espinal com e sem contraste (excluir causas compressivas) 2. Exames do LCS: contagem celular, proteína, glicose, índice/taxa de síntese de IgG, faixas oligoclonais, VDRL; coloração de Gram, bacilos álcool-ácido-resistentes e tinta nanquim, PCR para VZV, HSV-2, HSV-1 EBV, CMV, HHV-6, enterovírus, HIV; anticorpos anti-HTLV-l, Borrelia Burgdorferi, Mycoplasma. pneumoniae e Chlamydia pneumoniae-, culturas viral, bacteriana, m icobacteriana e fúngica 3. Exames de sange para infecção: HIV; RPR; anticorpos IgG e IgM contra enterovírus; anticorpos IgM contra caxumba, saram po, rubéola, arbovírus do grupo B, Brucella melitensis, Chlamydia psittaci, Bartonella henselae, esquistossomos; cultura para B. melitensis. Considerar tam bém culturas nasal/faríngea/anal para enterovírus; EPF para ovos de Schistosoma

Distúrbios da Medula Espinal

Hematomielia

Hemorragia na substância da medula espinal é um efeito raro de trau­ matismo, malformação vascular intraparenquimatosa (ver adiante), vasculite secundária a poliarterite nodosa ou lúpus eritematoso sistê­ mico (LES), distúrbioshemorrágicos, ou neoplasia da medula espinal. A hematomielia apresenta-se como mielopatia transversa dolorosa aguda. Com lesões grandes, a extensão para o espaço subaracnoideo resulta em hemorragia subaracnóidea (Cap. 275). O diagnóstico é definido pela R M ou TC. A terapia é de apoio, e uma intervenção ci­ rúrgica geralmente não é proveitosa. Uma exceção é a hematomielia devida a malformação vascular subjacente, caso em que a angiografia espinalseletivapode estarindicada, seguida por intervenção cirúrgica para evacuar o coágulo e remover a lesão vascular subjacente.

QUADRO 377.3

4. Distúrbios mediados im unologicam ente: VHS, AAN; ANE, DNAdf; fator reumatoide; anti-SSA, anti-SSB, níveis de com plem ento; anticorpos antífosfolipídios e anticardiolipina, p-ANCA; anticorpos antim icrossôm icos e antitireoglobulina; se houver suspeita da síndrom e de Sjõgren, teste de Schirmer, cintilografia das glândulas salivares e biópsia de glândula salivar/lacrim al 5 Sarcoidose: enzima conversora da angiotensina sérica, Ca sérico, Ca na urina de 24 h; radiografia de tórax; TC de tórax, cintilografia corporal total com gálio; biópsia de linfonodo 6. Doenças desm ielinizantes: RM do encéfalo, potenciais evocados, faixas oligoclonais no LCS, anticorpos da neurom ielite óptica (anticorpo antiaquaporina-4 [NMO]) 7. Causas vasculares: mielo-TC; angiografia espinal

Nota: AAN, anticorpos antinucleares; ANE, peptídio ativador de neutrófilos epiteliais; CMV, cito­ megalovírus; EBV, vírus Epstein-Barr; EPF, exame parasitológico de fezes; HHV, herpesvírus hu­ mano; HSV, herpesvírus simples; HTLV, vírus de laucemia/linfoma de células T humanas; p-ANCA, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo perinuclear; PCR, reação em cadeia da polimerase; RPR, reagina plasmática rápida (teste); VDRL, Venereal Disease Research Laboratory; VHS, velocidade de hemossedimentação; VZV, vírus varicela-zóster.

O infarto da medula espinal está associado a aterosclerose aór­ tica, aneurisma dissecante da aorta (dor no tórax ou dorso com pulsos diminuídos nas pernas), oclusão ou dissecção da artériaver­ tebral no pescoço, cirurgia aórtica ou hipotensão profunda de qual­ quer causa. Êmbolos cardiogênicos e a vasculite relacionada com doenças vasculares do colágeno [em particular LES, síndrome de Sjõgren e a síndrome do anticorpo antifosfolipídio (ver adiante)] são outras situações predisponentes. Casos eventuais desenvolvem-se por embolia de material do núcleo pulposo nos vasos espinais, geralmente secundário a traumatismo vertebral local. Em número substancial de casos, nenhuma causa pode ser encontrada, e sus­ peita-se de tromboembolia de artérias nutrícias. A R M pode deixar de demonstrar infartos limitados da medula espinal, especialmente no primeiro dia, porém com frequência torna-se anormal no nível acometido. No infarto da medula espinal devido a suposta tromboembolia, a anticoagulação aguda provavelmente não está indicada, com exce­ ção da rara crise isquêmica transitóriaou do infarto incompleto com evolução hesitante ou progressiva. A síndrome de anticorpos antifosfolipídios é tratada com anticoagulação. A drenagem do líquido cerebrospinal foi descrita como um tratamento bem-sucedido em alguns casos de infarto medular, mas não foi estudada de maneira sistemática. Mielopatias inflamatórias e imunes (mielite)

Esta categoria ampla incluias afecções desmielinizantes, isto é,a EM, a N M O e a mielite pós-infecciosa, bem como a sarcoidose e doenças do tecido conectivo. Em um quarto dos casos de mielite, nenhuma causa subjacente é identificada. Alguns pacientes depois apresentam sintomas adicionais de doença imunologicamente mediada. Episó­ dios recorrentes de mielite geralmente decorrem de uma das doenças imunologicamente mediadas ou de infecção pelo herpesvírus simples (HSV) tipo 2 (adiante). 3371

Distúrbios Neurológicos 3372

Esclerose múltipla A EM (Cap. 380) pode manifestar-se com mieliadjacente da medula. As lesões podem ser simples ou múltiplas, e, te aguda, particularmente em indivíduos de ascendência asiática ou nas imagens axiais, verifica-se habitualmente a captação da medula africana. Em brancos, a E M raramente causa mielopatia transversa central. O perfil típico do LCS consiste em pleocitose linfocitáriava­ completa (istoé,sinais bilaterais agudos), porém figura entre as cau­ riável e níveis ligeiramente elevados de proteína; em uma minoria de sas mais comuns de uma síndrome parcial. casos, ocorrem redução da glicose e bandas oligoclonais. O diagnós­ Os achados da R M na mielite associada à E M consistem em tico é particularmente difícil quando as manifestações sistêmicas de tumefação e edema leves da medula espinal e áreas difusas ou sarcoidose são escassas ou ausentes (quase 50% dos casos) ou quan­ multifocais de sinal anormal nas seqüências em T2. Captação de do outras manifestações neurológicas da doença - como neuropatia contraste, indicativa de ruptura da barreira hematencefálica asso­ craniana, comprometimento do hipotálamo, ou captação meníngea ciada à inflamação, está presente em muitos casos agudos. A R M de contraste visualizada na R M — ,estão ausentes. O exame oftalmo­ do cérebro é de grande utilidade para avaliar a probabilidade de lógico com lâmpada de fenda para pesquisa de uveíte; a radiografia e que a mielite represente um episódio inicialde EM. U m exame nor­ TC de tórax para avaliar o comprometimento pulmonar; e a linfademal indica baixo risco de evolução para EM, 10 a 15% em 5 anos; nopatia mediastinal, a enzima conversora da angiotensina sérica ou em contrapartida, o achado de múltiplas lesões periventriculares do LCS (ECA; positiva em apenas uma minoria dos casos), o cálcio hiperintensas em T2 indica alto risco, superior a 50% em 5 anos e sérico e a cintilografia com gálio podem auxiliar no estabelecimento superior a 90% em 14 anos. O LCS pode ser normal, porém com do diagnóstico. A utilidade do nívelde ECA no líquido cerebrospinal maior frequência existe pleocitose de células mononucleares leve, é incerta. O tratamento inicial consiste em glicocorticoides orais; os com níveis de proteína no LCS normais ou um pouco elevados; as fármacos imunossupressores são usados nos casos resistentes. A sar­ faixasoligoclonais são variáveis, mas quando presentes o diagnósti­ coidose é discutida no Cap. 329. co de E M é mais provável. Não existem estudos adequados sobre o tratamento da mielite Mielite pós-infecciosa Muitos casos de mielite, denominada pós-intransversa associada à EM. A metilprednisolona intravenosa (500 mg fecciosa ou pós-vacinal,sucedem uma infecção ou vacinação. Muitos 1 x/dia durante 3 dias) seguida por prednisona oral (1 mg/kg/dia du­ agentes infecciosos foram implicados, incluindo o vírus Epstein-Barr rante várias semanas, então redução gradual) tem sido usada como (EBV), citomegalovírus (CMV), micoplasma, influenza,sarampo, tratamento inicial. U m ciclo de plasmaférese é indicado nos casos varicela, rubéola e caxumba. Como no distúrbio relacionado, encefalomielite disseminada aguda (Cap. 375), a mielite transversa pósgraves se os glicocorticoides forem ineficazes. -infecciosa muitas vezes começa quando o paciente parece estar se Neuromielite óptica A N M O é um distúrbio desmielinizante imurecuperando de uma infecção, ou nos dias ou semanas subsequen­ nologicamente mediado, que consiste em mielopatia grave que e se tes,mas um agente infeccioso não é isolado do sistema nervoso nem estende em sentido longitudinal, isto é,a lesão distribui-se por 3 ou do líquido cerebrospinal. A hipótese é que a mielite representa um mais segmentos vertebrais. A N M O está associada a neurite óptica, distúrbio autoimune desencadeado pela infecção, e não decorre de que é frequentemente bilateral e que pode preceder ou suceder a um infecção diretada medula espinal. Não foiconduzido nenhum ensaio episódio de mielite em semanas ou meses, bem como ao compro­ clínico controlado randomizado de terapia. O tratamento consiste metimento do tronco encefálico e, em alguns casos, do hipotálamo. habitualmente em glicocorticoides ou, nos casos fulminantes, em Entretanto, pode ocorrer mielite recorrente isolada sem comprome­ plasmaférese. timento do nervo óptico na NMO; os indivíduos acometidos são habitualmente mulheres e, com frequência, de ancestralidade asiá­ Mielite infecciosa aguda Muitos vírus estão associados a uma mielite tica. Estudos do LCS revelam uma pleocitose mononuclear variável aguda que é de natureza infecciosa, em vez de pós-infecciosa. Não de atévárias centenas de células por microlitro; ao contrário da EM, obstante, frequentemente é difícil distinguir entre os dois processos. as bandas oligoclonais estão geralmente ausentes. Em 60 a 70% dos O herpes-zóster é a mielite viral mais bem caracterizada, mas o herpacientes com NMO, verifica-se apresença de autoanticorpos séricos pesvírus simples (HSV) tipos 1 e 2, o EBV, C M V e vírus da raiva são diagnósticos dirigidos contra a proteína do canal de água, a aquapo- outras etiologias bem descritas. O HSV-2 (e menos comumente o rina-4. A N M O também tem sido associada ao LES e a anticorpos HSV-1) produz uma síndrome distintiva de mielite sacral recorrente antifosfolipídio (ver adiante), bem como a outras doenças do tecido associada a surtos de herpes genital que simula a EM. A poliomielite conectivo; raros casos são de origem paraneoplásica. O tratamento é o protótipo de mielite viral, porém restringe-se mais ou menos à consiste em glicocorticoides e,para os casos refratários, em plasma­ substância cinzenta medular. As mielitesviraiscrônicas, como aquela férese (como na EM, ver anteriormente). Dados preliminares suge­ devida ao HIV, são descritas adiante. As mielites bacteriana e micobacteriana (a maioria é essencial­ rem que o tratamento com azatioprina, micofenolato ou anticorpo mente um abscesso) são bem menos comuns que as causas virais e monoclonal anti-CD20 (anlicélula B) pode proteger contra recidivas subsequentes; em geral, recomenda-se um tratamento por 5 anos ou muito menos freqüentes do que o abscesso cerebral bacteriano.. Pra­ ticamente qualquer espécie patogênica pode ser responsável, incluin­ mais. A N M O é discutida no Cap. 380. do Listeria monocytogenes, Borrelia burgdorferi (doença de Lyme) e Distúrbios sistêmicos imunologicamente mediados A mielite ocorre Treponema pallidum (sífilis). O Mycoplasma pneumoniae pode ser em pequeno número de pacientes com LES, e muitos desses casos uma causa de mielite, mas seu estado é incerto uma vez que muitos estão associados a anticorpos antifosfolipídios. O LCS geralmente casos são mais propriamente classificados como pós-infecciosos. estánormal ou mostra pleocitose linfocitáriadiscreta; as faixas oligo­ A esquistossomose é uma causa importante de mielite parasitá­ clonais constituem um achado variável. Relataram-se respostas aos ria nas áreas endêmicas. O processo é intensamente inflamatório e glicocorticoides e/ou à ciclofosfamida, mas não existem evidências granulomatoso, causado por resposta local às enzimas digestivas de sistemáticas de seu benefício. Outras mielites mediadas imunologica­ tecido provenientes dos ovos do parasito, S. mansoni. A toxoplasmomente incluem casos associados à síndrome de Sjõgren, doença mista se pode, em certas ocasiões, causar mielopatia focal, e deve-se consi­ do tecido conectivo, síndrome de Behçet, vasculite com anticorpos derar este diagnóstico em pacientes com Aids (Cap. 214). anticitoplasma neutrofílico perinucleares (ANCA-p) e vasculite pri­ Nos casos suspeitos de mieliteviral,pode ser apropriado instituir mária do SNC. o tratamento específico enquanto se aguarda a confirmação labora­ Outra consideração importante neste grupo é a mielopatia da torial. A mielite por herpes-zóster, HSV e EBV são tratadas com acisarcoidose, que pode manifestar-se como distúrbio lentamente pro­ clovirintravenoso (10 mg/kg 8/8 h) ou valaciclovir oral (2mg 3x/dia) gressivo ou recidivante. A R M revela tumefação edematosa da me­ por 10 a 14 dias; o CMV, com ganciclovir (5 mg/kg IV 2x/dia) mais dula espinal, que pode simular um tumor; há quase sempre capta­ foscarnet (60 mg/kg IV 3x/dia) ou cidofovir (5 mg/kg por semana ção de gadolínio pelas lesões ativas e,em alguns casos, da superfície por 2 semanas).

r m ie l o p a t ia s c r ô n ic a s

■ MIELOPATIA ESPONDILÍTICA

A mielopatia espondilítica é uma das causas mais comuns de com­ pressão crônica da medula e de dificuldade da marcha em idosos. Dor com rigidez no pescoço e ombro são os primeiros sintomas; a compressão de raízes nervosas pelo crescimento do osso e tecidos moles resulta em dor radicular no braço, mais frequentemente na distribuição em C5 ou C6. A compressão da medula cervical, que ocorre em menos de 33% dos casos, acarreta paraparesia espástica lentamente progressiva, às vezes assimétrica, e muitas vezes acom­ panhada de parestesias nos pés e nas mãos. A sensação vibratória está diminuída nas pernas, o sinal de Romberg está presente e oca­ sionalmente há um nível sensorial vibratório na parte superior do tórax. Em alguns casos, a tosse ou o esforço para defecar provocam fraqueza na perna ou dor que se irradia para o braço ou ombro. Perda sensorial em dermátomos nos braços, atrofia dos músculos intrínsecos da mão, aumento dos reflexos tendíneos profundos nas pernas e respostas plantares em extensão são comuns. Ocorre ur­ gência ou incontinência urinária nos casos avançados, mas existem muitas causas alternativas desses problemas em indivíduos de mais idade. U m reflexo tendíneo nos braços com frequência está dimi­ nuído em algum nível, com mais frequência no bíceps (C5-C6). Em certos casos, predominam sinais radiculares, mielopáticos ou com­ binados. Deve-se considerar o diagnóstico nos casos de mielopatia cervical progressiva, parestesias dos pés e das mãos ou emaciação das mãos. O diagnóstico é habitualmente estabelecido por R M e pode ser suspeito com base nas imagens de TC; asradiografias simples são me­ nos úteis. A compressão extrínseca e deformação é visualizada nos cortes axiais, e as seqüências ponderadas em T2 podem revelar áreas de sinal hiperintenso dentro da medula espinal adjacente ao local de compressão. U m colarcervicalpode ser útilnos casos mais leves,mas o tratamento definitivo exige descompressão cirúrgica. A laminectomia posterior ou uma abordagem anterior com ressecção do material do discoprotruso pode sernecessária. A espondilose cervicaledoen­ ças degenerativas relacionadas da coluna vertebral são descritas no Cap. 15. ■ MALFORMAÇÕES VASCULARES DA MEDULA ESPINAL E DURA-MÁTER

As malformações vasculares da medula espinal e da dura-máter sobrejacente são causas tratáveis de mielopatia progressiva. Mais comuns são as fístulas localizadas posteriormente, ao longo da su­ perfície da medula ou dentro da dura-máter. A maioria das fístulas arteriovenosas (AV) da dura-máter está localizada no nível torácico médio ou abaixo e consiste habitualmente em uma conexão dire­ ta entre uma artéria nutrícia radicular na bainha da raiz nervosa e veias durais. A apresentação típica é um homem de meia-idade com mielopatia progressiva que piora de maneira lenta ou intermitente e pode terperíodos de remissão, simulando a EM. Deterioração aguda devida a hemorragia na medula espinal ou no espaço subaracnoideo também pode ocorrer, mas é rara. Uma progressão saltatória é co­ m u m e resulta de isquemia e edema locais por congestão venosa. A maioria dos pacientes tem distúrbios sensoriais, motores e vesicais. O distúrbio motor pode predominar e produzir uma mistura de si­ nais do neurônio motor superior e sinais restritosdo neurônio motor inferior, simulando a esclerose lateral amiotrófica (ELA). Pode ha­ ver dor sobre a coluna torácica, disestesias ou dor radicular. Outros sintomas sugestivos de malformação arteriovenosa (MAV) incluem claudicação intermitente, sintomas que mudam com a postura, es­ forços como cantar, a menstruação, ou febre. Menos comumente, as M A V são intramedulares, e não durais. Uma síndrome clássica manifesta-se como mielopatia torácica progressiva com paraparesia que sedesenvolve em semanas ou vários meses, caracterizada patolo­ gicamente por vasos hialinizados anormalmente espessos dentro da medula espinal (síndrome de Foix-Alajouanine).

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Figura 377.6 Malformação arteriovenosa. Imagens sagitais de RM da medula espinal torácica: técnica spin-echo rápida em T2 (à esquerda) e imagem em T1 pós-contraste [à direita). Na imagem em T2 (à esquerda), observa-se sinal hiperintenso anormal na parte central da medula espinal [pontas de setas). Numerosas áreas pontilhadas de ausência de sinal marcam as faces dorsal e ventral da medula es­ pinal [seta). Representam o plexo venoso anormalmente dilatado suprido por uma fístula arteriovenosa durai. Após administração de contraste (à direita), visualizam-se múltiplas veias serpentiformes captantes de contraste (sefas) nas partes ventral e dorsal da medula espinal torácica, diagnosticas de fístula arteriovenosa. 0 paciente era homem, 54 anos de idade, com história de paraparesia progressiva há 4 anos.

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Sopros espinais são infrequentes, mas devem serpesquisados em repouso e após o exercício nos casos suspeitos. U m nevo vascular na pele sobrejacente pode indicar uma malformação vascular subjacen­ te (síndrome de Klippel-Trénaunay-Weber). A R M de alta resolução com contraste detecta muitas M A V (Fig. 377.6), mas não todas. Uma proporção incerta de M A V não detectadas à R M pode servisualizado por meio de mielotomografia computadorizada como vasos aumen­ tados ao longo da superfície medular. O diagnóstico definitivo exige angiografia espinal seletiva, que também irá definir os vasos nutrícios e a extensão da malformação. Embolização com oclusão dos principais vasos nutrícios pode estabilizar um déficit neurológico progressivo ou proporcionar recuperação gradual. ■ MIELOPATIAS ASSOCIADAS A RETROVÍRUS

A mielopatia associada ao vírus linfotrópico de células T humanas do tipo I (HTLV-I), antigamente denominada paraparesia espásti­ ca tropical, é uma síndrome espástica lentamente progressiva com distúrbios sensorial e vesical variável. Metade dos pacientes tem dor leve no dorso ou na perna. Os sinais neurológicos podem ser assi­ métricos, com frequência não há um nível sensorial bem definido; o único sinal nos braços é hiperreflexia após vários anos de doença. O início é insidioso, e a doença é lentamente progressiva em ritmo variável; a maioria dos pacientes deixa de deambular no decorrer de 10 anos. Essa apresentação pode lembrar a E M progressiva primária ou uma M A V torácica. O diagnóstico é definido pela demonstração de anticorpos anti-HTLV-I no soro por meio de enzimaimunoensaio (ELISA), e confirmado por radioimunoprecipitação ou Western blot. Não existe tratamento eficaz, mas a terapia sintomática para a espas­ ticidade e os sintomas vesicais pode ser útil. Uma mielopatia progressiva também pode advir de infecção pelo HIV (Cap. 189). Caracteriza-se por degeneração vacuolar dos tratos posterior e lateral que se assemelha à degeneração combina­ da subaguda (ver adiante).

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SIRINGOMIELIA

Distúrbios Neurológicos

A siringomielia é uma cavidade da medula cervical relacionada com o desenvolvimento, que tende a aumentar e produzir mielopatia pro­ gressiva. Os sintomas começam de maneira insidiosa na adolescência ou início da idade adulta, evoluem irregularmente e podem sofrer parada espontânea por vários anos. Muitos pacientes jovens adqui­ rem escoliose cervicotorácica. Mais de metade dos casos estão asso­ ciados a malformações de Chiari do tipo 1, nas quais as amígdalas cerebelares projetam-se através do forame magno e para o canal ver­ tebral cervical.A fisiopatologia da expansão da siringe é controversa, mas alguma interferência no fluxo normal de LCS parece ser pro­ vável, talvez pela malformação de Chiari. As cavitações adquiridas da medula espinal em áreas de necrose também são denominadas siringes; podem suceder um traumatismo, mielite, tumores necróticos da medula espinal e aracnoidite crônica devida a tuberculose e outras etiologias. A apresentação é uma síndrome central da medula espinal que consiste em perda sensorial dissociada (perda da sensação para dor e temperatura com preservação do tato e vibração) e fraqueza arrefléxica nos membros superiores. O déficit sensorial tem uma distri­ buição que fica“ suspensa”sobre a nuca, ombros e braços (distribui­ ção em capa) ou nas mãos. A maioria dos casos começa de forma assimétrica, com perda sensorial unilateral nas mãos que leva a le­ sões e queimaduras que não são percebidas pelo paciente. Emaciação muscular na parte inferior do pescoço, ombros, braços e mãos com reflexos assimétricos ou abolidos nos braços reflete expansão da cavidade até a substância cinzenta da medula. À medida que a cavidade aumenta e comprime mais os tratos longitudinais, surgem espasticidade e fraqueza das pernas, disfunção vesical e intestinal e síndrome de Horner. Alguns pacientes apresentam dormência e perda sensorial faciais por lesão do trato descendente do nervo tri­ gêmeo (nível C2 ou acima). Nos casos com malformações de Chiari, são comuns cefaleia induzida por tosse e dor no pescoço, no braço ou na face. A extensão da siringe para o bulbo, siringobulbia, pode causar paralisia palatina ou das pregas vocais, disartria, nistagmo horizontal ou vertical, tontura episódica ou vertigem e fraqueza da língua com atrofia. Os exames de R M identificam com precisão as cavidades de si­ ringe relacionadas com o desenvolvimento ou adquiridas e o aumen­ to associado da medula espinal (Fig. 377.7). Deve-se obter R M do

encéfalo e de toda a medula espinal para delinear a extensão longi­ tudinal completa da siringe, avaliar as estruturas da fossa posterior à procura da malformação de Chiari e determinar sehá hidrocefalia. TRATAMENTO

Siringomielia

O tratamento da siringomielia geralmente é insatisfatório. A her­ niação das amígdalas cerebelares costuma ser descomprimida, em geral por craniectomia suboccipital, laminectomia cervical supe­ rior e colocação de enxerto de dura-máter. A obstrução ao fluxo de saída do quarto ventrículo é resolvida por esse procedimento. Se a cavidade da siringe for grande, alguns cirurgiões recomen­ dam a descompressão direta ou drenagem por um de vários mé­ todos, mas o benefício adicional desse procedimento é incerto, e morbidade é comum. Nas malformações de Chiari, a derivação da hidrocefalia em geral deve preceder qualquer tentativa de cor­ rigir a siringe. A cirurgia pode estabilizar o déficit neurológico, e alguns pacientes melhoram. A siringomielia secundária a traumatismo ou infecção é tra­ tada por meio de um procedimento de descompressão e drena­ gem no qual se insere uma pequena derivação entre a cavidade da siringe e o espaço subaracnóideo; como alternativa, pode-se fenestrar a cavidade. Os casos devidos a tumor intramedular ge­ ralmente são tratados por ressecção do tumor.

■ MIELOPATIA CRÔNICA DA ESCLEROSE MÚLTIPLA

Uma mielopatia progressiva crônica é a causa mais freqüente de in­ capacidade nas formas progressivas primária e secundária de EM. O comprometimento é bilateral, porém assimétrico, e produz anorma­ lidades motoras, sensoriais e distúrbios vesicais e intestinais. A de­ ficiência motora fixa parece advir de perda extensa de axônios nos tratos corticoespinais. O diagnóstico é facilitado pela identificação de episódios prévios, como neurite óptica. A RM, exames do LCS e potenciais evocados confirmam o diagnóstico. O tratamento com interferon p, acetato de glatirâmer, ou natalizumabe é indicado aos pacientes com mielopatia progressiva que também tenham recidivas de EM coexistentes. Essas terapias às vezes também são oferecidas a pacientes sem recidivas, a despeito da ausência de evidências que apóiem seu valor nesse contexto. O valor da terapia dirigida contra as células B na E M progressiva primária está em fase de pesquisa. A EM é descrita no Cap. 380. ■ DEGENERAÇÃO COMBINADA SUBAGUDA (DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12)

Esta mielopatia tratável manifesta-se por parestesias subagudas das mãos e dos pés, perda das sensações de vibração e propriocepção e fraqueza espástica e atáxica progressiva. Arreflexia devida a uma neuropatia periférica superposta em paciente que também tem si­ nais de Babinski é um indício diagnóstico importante. Atrofia óptica e irritabilidadeou outras alterações mentais podem serproeminentes nos casos avançados, porém raramente são os sintomas iniciais. A mielopatia da degeneração combinada subaguda tende a ser difusa em vez de focal;em geral, os sinais são simétricos e refletem compro­ metimento predominante dos tratos posterior e lateral, incluindo o sinalde Romberg. O diagnóstico é confirmado pelo achado de eritró­ citos macrocíticos, concentração sérica de B12baixa e níveis séricos elevados de homocisteína e ácido metilmalônico. O tratamento épor reposição, começando com 1.000 |xg de vitamina B12intramuscular, repetida a intervalos regulares, ou por administração oral subsequen­ te (Cap. 105). ■ MIELOPATIA HIP0CÚPRICA RM de siringomielia associada à malformação de Chiari. A imagem sagital ponderada em T1 através da medula cervical e torácica superior re­ vela a descida das amígdalas e verme cerebelares abaixo do nível do forame magno {setas negras). Dentro da substância da medula espinal cervical e torácica, o acúmu­ lo de LCS dilata o canal central (setas brancatf. Figura 377.7

3374

Esta mielopatia é praticamente idêntica à degeneração combinada subaguda (ver anteriormente) e provavelmente explica muitos ca­ sos previamente descritos com níveis séricos de B12normais. Níveis séricos de cobre baixos são detectados, e com frequência também há um baixo nível sérico de ceruloplasmina. Alguns casos sucedem

procedimentos gastrintestinais que resultam em absorção de cobre deficiente; outros casos têm sido associados a um excesso de zinco proveniente de suplementos alimentares naturais ou, até pouco tem­ po, uso de cremes para dentadura contendo zinco, que compromete a absorção de cobre por meio da indução da metalotioneína, uma proteína de ligação do cobre. Muitos casos são idiopáticos. Melhora ou ao menos estabilização pode ser esperada após reconstituição das reservas de cobre por suplementação oral. A físiopatologia e patolo­ gia da forma idiopática são desconhecidas. ■ TABES DORSALIS

As síndromes clássicas de tabes dorsalis e sífilismeningovascular da medula espinal atualmente são menos freqüentes do que no passado, mas precisam serconsideradas no diagnóstico diferencial das mielo­ patias. Os sintomas típicos de tabes são dores lancinantes evanescenteserepetitivas, que ocorrem principalmente nas pernas ou com me­ nor frequência no dorso, no tórax, no abdome, nos braços e na face. Metade dos pacientes apresenta ataxiadas pernas e da marcha secun­ dária a perda da sensação proprioceptiva. Parestesias, distúrbios da bexiga e dor abdominal aguda com vômitos (crisevisceral) ocorrem em 15 a 30% dos pacientes. Os sinais cardinais de tabes são arreflexia nas pernas; redução das sensações de propriocepção evibração; sinal de Romberg; e,em quase todos os casos, pupilas de Argyll Robertson bilaterais,que não seconstringem à luz mas reagem à acomodação. A polirradiculopatia diabética pode simular o tabes. ■ PARAPLEGIA ESPÁSTICA FAMILIAR

Muitos casos de mielopatia progressiva são de origem genética (Cap. 374). Identificaram-se mais de 20 loci diferentes, incluindo formas autossômicas dominantes, autossômicas recessivas e ligadas ao X. A maioria dos pacientes manifesta-se por espasticidade e fraqueza imperceptivelmente progressivas nas pernas; a síndrome geralmente, mas nem sempre, é simétrica. Os sinais e sintomas sensoriais estão ausentes ou leves, mas pode haver perturbações esfinctéricas. Em algumas famílias, sinais neurológicos adicionais são proeminentes, como nistagmo, ataxia ou atrofia óptica. O início pode se dar des­ de o primeiro ano de vida ou somente na idade adulta. Atualmente dispõe-se apenas de terapias sintomáticas para a espasticidade. ■ ADREN0MIEL0NEUR0PATIA

Esse distúrbio ligado ao X é uma variante da adrenoleucodistrofia. Os homens afetados costumam ter história de disfunção supra-renal desde a infância e, então, apresentam paraparesia espástica (ou atáxica) progressiva a partir do início da idade adulta; alguns pacientes também têm neuropatia periférica leve. As mulheres heterozigotas podem apresentar uma mielopatia espástica mais lenta e de progres­ são insidiosa que começa mais tarde na idade adulta e sem disfunção supra-renal. Em geral, define-se o diagnóstico pela demonstração de níveis elevados dos ácidos graxos de cadeia muito longa no plasma e em fibroblastos cultivados. O gene responsável codifica ADLP, um transportador da membrana peroxissômica, que éum membro da fa­ mília de chassis de ligação ao ATP (ABC). A reposição de esteroides estáindicada se houver hipoadrenalismo, e tentou-se um transplante de medula óssea e suplementos nutricionais para este distúrbio, po­ rém sem evidências claras de eficácia.

QUADRO 377.4

■ OUTRAS MIELOPATIAS CRÔNICAS

A esclerose lateral primária (Cap. 374) é um distúrbio degenerativo caracterizado por espasticidade progressiva com fraqueza, subse­ quentemente acompanhada de disartria e disfonia; sintomas vesicais ocorrem em metade dos pacientes. A função sensorial é preservada. O distúrbio assemelha-se à ELA eéconsiderado uma variante das degenerações do neurônio motor, mas sem as anormalidades típicasdo neurônio motor inferior. Alguns casos podem representar paraplegia espástica familiar, particularmente as variedades autossômicas reces­ sivas ou ligadas ao X, nas quais a históriafamiliar pode estar ausente. A síndrome da medula "presa” é um distúrbio de desenvolvimen­ to da parte inferior da medula espinal e raízes nervosas, que rara­ mente semanifesta na vida adulta como dor lombar acompanhada de uma síndrome da medula espinal e/ou raízes nervosas inferiores. Al­ guns pacientes apresentam uma perna curta ou deformidade do pé, indicando um processo de longa duração, ao passo que, em outros, a lesão congênita é indicada por uma depressão, tufo de pelos ou trato sinusal na pele que recobre a região lombar inferior. O diagnóstico é estabelecido por RM, que demonstra um cone medular de locali­ zação baixa e espessamento do filamento terminal. A R M também pode revelardiastematomielia (divisão da medula espinal inferiorem duas metades), lipomas, cistos ou outras anormalidades congênitas da parte inferior da medula, coexistindo com a medula presa. O tra­ tamento consiste em liberação cirúrgica. Existem várias causas tóxicas raras de mielopatia espástica,como o latirismo devido à ingestão de grão-de-bico contendo a excitotoxina P-N-oxalilaminoalanina (BOAA), encontrado principalmente no mundo subdesenvolvido, e inalação de óxido nitroso, que produz uma mielopatia idêntica à degeneração combinada subaguda. O LES, a síndrome de Sjõgren e a sarcoidose podem cada uma, causar uma mielopatia sem evidências francas de doença sistêmica. As causas de mielopatia crônica relacionadas com o câncer incluem, além da mielopatia compressiva neoplásica comum discutida anteriormente, lesão por radiação (Cap. 379) e mielopatias paraneoplásicas raras. Estas últimas estão mais frequentemente associadas a câncer de pul­ mão ou de mama e anticorpos anti-Hu (Cap. 101); a N M O também pode ser de origem paraneoplásica (Cap. 380). As metástases para a medula espinal provavelmente são mais comuns que qualquer uma destas em pacientes com câncer. Com frequência, pode-se identificar uma causa de mielopatia intrínseca apenas por meio de reavaliação periódica. REABILITAÇÃO DAS MIELOPATIAS

As perspectivas de recuperação após uma lesão destrutiva aguda da medula espinal caem após cerca de 6 meses. Atualmente, não há meios eficazes de promover o reparo do tecido lesionado da medu­ la espinal; abordagens experimentais promissoras incluem o uso de fatores que influenciam a reinervação por axônios do trato corticospinal, pontes de enxerto nervoso e bainha neural e introdução local de células-tronco. A incapacidade associada a lesões irreversíveis da medula espinal é determinada principalmente pelo nível da lesão e conforme o distúrbio funcional for completo ou incompleto (Qua­ dro 377.4). Até mesmo lesões completas da medula cervical superior podem ser compatíveis com uma vida produtiva. Os objetivos prin­ cipais são a elaboração de um plano de reabilitação com expectativas

Função neurológica esperada após lesões completas da medula espinal A utocuidados

Transferências

M obilidade m áxim a

Tetraplegia alta (C1-C4)

Dependente de outros; exige assistência respiratória

Dependente de outros

Cadeira de rodas motorizada

Tetraplegia baixa (C5-C8)

Parcialm ente independente com equipam ento de adaptação

Pode ser dependente ou independente

Pode usar cadeira de rodas manual, dirigir um autom óvel com equipamento de adaptação

Paraplegia (abaixo de T1)

Independente

Independente

Deambula por curtas distâncias com auxílio

1 Nivel

Fonte: Adaptado de JF Ditunno, CS Formal: N Engl J Med 330:550,1994, com autorização.

Distúrbios Neurológicos 3376

realistas e atenção às complicações neurológicas, clínicas e psicológi­ cas que surgem comumente. Muitos dos sintomas habituais associados a doenças clínicas, es­ pecialmente dor somática e visceral, podem estar ausentes, devido à destruição das vias aferentes para dor. Febre inexplicável, agravamen­ to da espasticidade ou deterioração da função neurológica devem le­ var à pesquisa imediata de infecção, tromboflebite ou uma patologia intra-abdominal. A perda da termorregulação normal e a incapacida­ de de manter a temperatura corporal normal podem ocasionar febre recorrente (febre tetraplégica), mas a maioria dos episódios de febre resultade infecção urinária, pulmonar, cutânea ou óssea. Em geral, a disfunção vesical advém de perda da inervação supra-espinal do músculo detrusor da parede vesical e da musculatura do esfincter. Trata-se a espasticidade do detrusor com anticolinérgicos (oxibutinina, 2,5 a 5 mg 4 x/dia) ou antidepressivos tricíclicos que possuem propriedades anticolinérgicas (imipramina, 25 a 200 mg/dia). Pode-se tratar a ausência de relaxamento da musculatura esfinctérica durante o esvaziamento da bexiga (dissinergia urinária) com o bloqueador a-adrenérgico cloridrato de terazosina (1 a 2 mg 3 ou 4x/dia), com cateterismo intermitente ou, se não forpossível, pelo uso de um cateter-condom em homens ou sonda vesical permanente. As opções cirúrgicas incluem a criação de uma bexiga artificial por isolamento de um segmento de intestino que pode ser cateterizado de forma intermitente (enterocistoplastia) ou drenar continuamente para um dispositivo externo (conduto urinário). O cateterismo é a melhor maneira de tratara arreflexiada bexiga decorrente de choque raquimedular agudo ou lesões do cone medular. Na maioria dos pa­ cientes, são necessários esquemas intestinais e desimpactação, para assegurar pelo menos 2 evacuações por semana e evitardistensão ou obstrução do colo. Os pacientes com lesão medular aguda estão sob risco de trom­ bose venosa e embolia pulmonar. Nas primeiras 2 semanas, reco­ mendam-se o uso de dispositivos de compressão das panturrilhas e a anticoagulação com heparina (5.000 U SC 12/12 h) ou varfarina (INR, 2 a 3).Nos casos de paralisia persistente, a anticoagulação pro­ vavelmente deve continuar por 3 meses. A profilaxia contra úlceras de decúbito deve incluir mudanças freqüentes de posição na cadeira ou no leito, o uso de colchões espe­ ciaise o acolchoamento de áreas onde em geral as feridas por pressão ocorrem, como a proeminência sacral e os calcanhares. O tratamento precoce de úlceras com limpeza minuciosa, desbridamento cirúrgico ou enzimático de tecido necrótico e curativos e drenagem apropria­ dos podem evitar infecção de tecidos moles ou osso adjacentes. A espasticidade é auxiliada por exercícios de alongamento para manter a mobilidade das articulações. O tratamento farmacológico é eficaz mas pode resultar em redução funcional, visto que alguns pacientes dependem da espasticidade como auxílio para manter-se de pé, mudar de posição ou deambular. O baclofeno (15 a 240 mg/dia em doses fracionadas) é eficaz; atua facilitando a inibição dos arcos motores reflexos mediados pelo ácido 7 -aminobutírico (GABA). O diazepam atua por um mecanismo semelhante e ajuda a combater os espasmos nas pernas que interrompem o sono (2 a 4 mg ao deitar). A tizanidina (2 a 8 mg 3x/dia), um agonista adrenérgico a 2 que au­

menta a inibição pré-sináptica de neurônios motores, é outra opção. Nos pacientes que não deambulam, pode-se usar o inibidor muscu­ lar direto dantroleno (25 a 100 mg 4x/dia), mas ele é potencialmen­ te hepatotóxico. Nos casos refratários, a administração intratecal de baclofeno por meio de uma bomba implantada, injeções de toxina botulínica ou rizotomia dorsal podem ser necessárias para controlar a espasticidade. Apesar da perda da função sensorial, muitos pacientes com lesão da medula espinal apresem dor crônica de intensidade suficiente a diminuir a sua qualidade de vida. Estudos controlados randomizados indicam que a gabapentina ou a pregabalina são úteis nesse contexto. O tratamento da dor crônica é discutido no Cap. 11. Hiper-reflexia autonômica paroxística marcante pode ocorrer após lesões acima da principal saída de fibras simpáticas esplâncnicas em T 6 .Cefaleia, rubor e sudorese acima do nível da lesão, bem como hipertensão grave transitória com bradicardia ou taquicardia, são os principais sintomas. O fator desencadeante típico é um estí­ mulo nocivo - por exemplo, distensão vesical ou intestinal, infecção urinária ou úlcera de decúbito. O tratamento consiste na remoção dos estímulos ofensivos; bloqueadores ganglionares (mecamilamina, 2,5 a 5 mg) ou outros anti-hipertensivos de curta ação são úteis em alguns pacientes. A atenção a estes detalhes permite longevidade e uma vida pro­ dutiva para os pacientes com mielopatias transversas completas. BIBLIOGRAFIA A brahm JL et al: Spinal cord compression in patients with advanced metastatic cancer: “AU I care about is walking and living my life.” JAMA 299:937, 2008 C o h e n -A u b a r t F et al: Spinal cord sarcoidosis: Clinicai and laboratory pro-

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C A P ÍT U L O

378

Concussão e Outros Traumatismos Cranianos Aüan H. Ropper

Quase 10 milhões de traumatismos cranianos ocorrem por ano nos EUA, e cerca de 20% deles, são graves o bastante para lesionar o cére­ bro. Entre homens < 35 anos, os acidentes, em geral colisões de veí­ culos motorizados, são a principal causa de morte, e > 70% dos casos incluem traumatismo craniano. Além disso, traumatismos cranianos leves são tão comuns que quase todos os médicos são solicitados a prestar assistência imediata ou atender pacientes que estejam apre­ sentando diversas seqüelas. Os profissionais de saúde que assistem pacientes com trauma­ tismo craniano devem saber que (1) um traumatismo raquimedular muitas vezes acompanha um traumatismo craniano, e deve-se ter a cautela na forma de manusear o paciente para evitar a compressão da medula devido a instabilidade da coluna vertebral; (2) a intoxicação é um fator comum associado à lesão cerebral traumática e, quando apropriado, deve-se proceder à pesquisa de drogas e álcool; e (3) lesões adicionais, incluindo ruptura de órgãos abdominais, podem acarretar colapso vascular ou angústia respiratória, os quais exigem atenção imediata. TIPOS DE TRAUMATISMOS CRANIANOS ■ CONCUSSÃO

Essa forma de traumatismo craniano leve refere-se à perda imediata e transitória de consciência, associada a um curto período de amné­ sia. Muitos pacientes não perdem a consciência após traumatismo craniano leve, mas ficam atordoados ou confusos, ou sentem-se de­ sorientados ou “ vendo estrelas” .A concussão grave pode desencadear uma crise epilépticabreve ou sinaisautonômicos como palidez facial, bradicardia, desmaio com hipotensão discreta, ou reação pupilarlen­ ta à luz, porém a maioria dos pacientes logo se apresenta neurologicamente normal. A mecânica da concussão típica envolve a desaceleração súbita da cabeça ao colidir com um objeto. Isso gera um movimento anteroposterior do cérebro dentro do crânio, devido à inércia e rotação dos hemisférios cerebrais sobre a parte superior relativamente fixado tronco encefálico. Acredita-se que a perda da consciência na concus­ são resulte de uma disfunção eletrofisiológica transitória do sistema ativador reticularno mesencéfalo superior, que se encontra no ponto de rotação (Cap. 274). Em geral, não há alterações cerebrais macroscópicas ou à microscopia óptica após concussão, mas alterações bioquímicas e ultra-estruturais, taiscomo depleção de ATP mitocondrial e ruptura local da barreira hematencefálica, constituem anormalidades transitórias. A TC e a R M costumam ser normais; contudo, em um pequeno nú­ mero de pacientes,verifica-sea presença de fratura de crânio, hemor­ ragia intracraniana ou contusão cerebral. U m período breve de amnésia retrógrada e anterógrada é ca­ racterística da concussão e cede rapidamente em pacientes alertas. A perda de memória se estende aos momentos antes do impacto, mas pode abranger dias ou semanas (raramente meses). No caso de lesões graves, o grau de amnésia retrógrada correlaciona-se aproxi­ madamente com a gravidade do traumatismo. As memórias são re­ cuperadas a partir das mais distantes para as mais recentes, perma­ necendo ocasionalmente ilhas de amnésia. O mecanismo da amnésia é desconhecido. A amnésia pós-traumática histérica não é incomum e deve ser aventada quando ocorrem anormalidades inexplicáveis do comportamento, como uma tendência a recontar eventos que não

são lembrados em testes subsequentes, afeto bizarro, esquecimento do próprio nome, ou um déficitanterógrado persistente que é exces­ sivo em comparação com o grau de lesão. A amnésia é discutida no Cap. 26. Uma concussão única não complicada apenas raramente acar­ reta alterações neurocomportamentais permanentes em pacientes sem problemas psiquiátricos preexistentes. No entanto, problemas residuais da memória e da concentração podem ter uma correlação anatômica com lesões cerebrais microscópicas (ver adiante). ■ CONTUSÃO, HEMORRAGIA CEREBRAL E LESÕES AXONAIS POR CISALHAMENTO

Uma equimose superficialdo cérebro, ou contusão, consiste em graus variáveis de hemorragia petequial, edema e destruição tecidual. As contusões e hemorragias mais profundas resultam de forças mecâni­ cas que deslocam e comprimem vigorosamente os hemisférios e de desaceleração do cérebro contra a parte interna do crânio, seja sob um ponto de impacto (lesão por golpe), seja quando o cérebro balan­ ça de volta, na área antipolar (lesão por contragolpe). U m traumatis­ mo suficiente para causar inconsciência prolongada em geral produz algum grau de contusão. O impacto contundente por desaceleração, como o que ocorre contra um painel de automóvel ou na queda para a frente em uma superfície dura, causa contusões das superfícies orbitais dos lobos frontais e das partes anteriores e basais dos lobos temporais. Havendo forçaslaterais,como no impacto contra a coluna da porta de um automóvel, as contusões situam-se na convexidade lateral do hemisfério. Os sinais clínicos de contusão são determina­ dos pela localização epelo tamanho da lesão; com frequência, não há anormalidades neurológicas focais, porém essas regiões lesionadas constituem, posteriormente, os locais de cicatrizes gliaisque podem produzir crises epilépticas. Hemiparesia ou preferência do olhar são típicas de contusões de tamanho moderado. Contusões bilaterais grandes provocam coma e postura em extensão, enquanto aquelas limitadas aos lobos frontais produzem um estado taciturno. As con­ tusões no lobo temporal podem causar delirium ou uma síndrome agressiva, combativa. As contusões são facilmente visíveisà TC e à RM, aparecendo no início como hiperdensidades heterogêneas na TC e como áreas de sinal hiperintenso em seqüências na R M que detectam sangue; em geral, há edema cerebral focal (Fig. 378.1) e algum grau de hemor­ ragia subaracnoide. A presença de sangue no líquido cerebrospinal (LCS) devido a traumatismo pode provocar reação inflamatória leve. Ao longo de alguns dias, as contusões adquirem captação periféri­ ca de contraste e edema, que podem ser confundidos com tumor ou abscesso. Reações gliais e de macrófagos resultam em depressões ci-

Contusão cerebral traumática. TC sem contraste mostrando uma região hemorrágica hiperdensa no lobo temporal anterior. Figura 378.1

3377

Figura 378.2 Inúmeras áreas pequenas de hemorragia e ruptura teciduaf na substância branca dos lobos frontais por TC sem contraste. Essas áreas parecem refletir um tipo extremo de lesões axonais difusas por cisalhamento que ocorrem no traumatismo craniano fechado.

catriciaiscrônicas tintasde hemossiderina no córtex (plaquesjaunes), que constituem a principal fonte de epilepsia pós-traumática. As forças de torção ou cisalhamento no cérebro causam hemor­ ragias nos núcleos da base e em outras regiões profundas. Hemorra­ gias grandes após traumatismo leve sugerem que há uma diátese he­ morrágica ou amiloidose cerebrovascular. Por motivos inexplicados, as hemorragias cerebrais profundas podem demorar vários dias para surgir após traumatismo grave. Portanto, deterioração neurológica súbita em paciente comatoso ou elevação abrupta da pressão intra­ craniana (PIC) sugerem essa complicação e devem motivar avaliação por TC. U m tipo de lesão especial da substância branca profunda con­ siste na ruptura mecânica difusa, ou cisalhamento, de axônios no momento do impacto. O achado mais típico são pequenas áreas de Iesão tecidual no corpo caloso e na ponte dorsolateral. A presença de comprometimento difuso dos axônios em ambos os hemisférios, um estado denominado lesão axonal difusa (LAD), é uma explicação proposta para o coma e o estado vegetativo persistente após trauma­ tismo craniano fechado (Cap. 274), mas pequenas lesões isquêmico-hemorrágicas em mesencéfalo e tálamo são com igual frequência a causa. Apenas as lesões graves por cisalhamento que contêm sangue são visualizadas na TC, em geral no corpo caloso e centro semioval (Fig. 378.2); contudo, seqüências de imagens seletivas da R M podem demonstrar taislesões em toda a substância branca. ■ FRATURAS DE CRÂNIO

U m golpe no crânio que excede a tolerância elástica do osso causa fratura. Lesões intracranianas acompanham 66% das fraturas de crâ­ nio, e a presença de uma fratura aumenta em muitas vezes a chance de hematoma subdural ou extradural subjacente. Em conseqüência, as fraturas são, principalmente, indicadores do local e da gravidade do traumatismo. Constituem também vias potenciais para a entra­ da de bactérias no LCS, com risco de meningite, e para o extravasa­ mento de LCS por meio da dura-máter. Ocorre cefaleia ortostática intensa em conseqüência da redução da pressão no compartimento liquórico. A maioria das fraturas é linear e estende-se do ponto de impacto em direção à base do crânio. As fraturas basais costumam ser exten­ sões de fraturas lineares adjacentes na convexidade do crânio, mas podem ocorrer independentemente devido a distensões no soalho da fossa craniana média ou no occipício. Em geral, localizam-se parale­ lamente ao osso petroso ou ao longo do osso esfenoide, em direção à sela turca e ao sulco etmoidal. Embora não tenha maiores complica­ ções, a maioria das fraturas da base do crânio pode causar extrava­

samento de LCS, pneumocéfalo e fístulas cavernoso-carotídeas. Hemotímpano (sangue atrás da membrana timpânica), equimose tardia sobre o processo mastoide (sinal de Battle) ou equimose periorbital (“ sinal do guaxinim” ) estão associados a fraturas basilares. Como a radiografia rotineirapode não revelarfraturasbasais, deve-se suspei­ tarda sua presença se houver sinais clínicos. O LCS pode extravasar por meio da lâmina cribriforme ou do seio paranasal adjacente e causar rinorreia do LCS (corrimento nasal aquoso). Rinorreia persistente e meningite recorrente são indicações para reparo cirúrgico de ruptura da dura-máter subjacente à fratura. Em geral, é difícil determinar o local do extravasamento, mas testes úteis incluem a instilação de contraste hidrossolúvel no LCS seguida de TC com o paciente em várias posições, e a injeção de compos­ tos de radionuclídio ou fluoresceína no LCS e a introdução de com­ pressas absorventes no nariz. A localização de um extravasamento intermitente raras vezes é delineada, e a maioria resolve-se esponta­ neamente. Fraturas selares,mesmo aquelas associadas à disfunção neuroendócrina grave, àsvezes são radiologicamente ocultas, ou evidenciam-se apenas por um nível hidroaéreo no seio esfenoide. Fraturas do dorso da sela podem causar paralisias do sexto ou do sétimo nervos cranianos ou lesão do nervo óptico. As fraturas do osso petroso, especialmente aquelas orientadas com o eixo longitudinal do osso, podem ser acompanhadas de parali­ siafacial, ruptura dos ossículos da orelha e otorreia de LCS. Fraturas petrosas transversais são menos comuns; quase sempre lesionam a cóclea ou o labirinto e com frequência também o nervo facial. San­ gramento externo na orelha em geral resulta de escoriação local do canal externo, mas também pode advir de fratura do osso petroso. As fraturas do osso frontal em geral são com afundamento, aco­ metendo os seios frontais e etmoidais e as órbitas. As fraturas com afundamento do crânio são compostas, mas, com frequência, assin­ tomáticas porque a energia do impacto dissipa-se ao quebrar o osso; algumas têm contusões cerebrais subjacentes. Desbridamento ime­ diato e exploração das fraturas compostas são indispensáveis para evitar infecção; as fraturas simples não exigem cirurgia. ■ LESÕES DE NERVOS CRANIANOS

Os nervos cranianos mais frequentemente lesionados nos traumatis­ mos cranianos são o olfatório, óptico, oculomotor e troclear; o pri­ meiro e o segundo ramos do trigêmeo; e os nervos facial e vestíbulo coclear. Anosmia e perda aparente da gustação (na verdade, perda da percepção de sabores aromáticos, com preservação da percepção dos gostos elementares) ocorrem em cerca de 10% das pessoas com traumatismo craniano grave, em especial por quedas sobre a parte posterior da cabeça. Essa seqüela resulta de deslocamento do cérebro e cisalhamento de filamentos finos do nervo olfatório que seguem o seu trajeto através da lâmina cribriforme. A recuperação pelo menos parcial da função olfatória e gustatória é esperada, mas se a anosmia persistirpor vários meses o prognóstico é reservado. Lesões parciais do nervo óptico decorrentes de traumatismo fechado resultam em borramento visual, escotomas centrais ou paracentrais ou defeitos setoriais. Uma lesão orbital direta pode causar borramento visual de curta duração para objetos próximos devido à iridoplegia reversível. A diplopia limitada ao olhar para baixo e corrigida quando a cabeça é inclinada para o lado oposto ao do olho afetado indica lesão do nervo troclear (quarto nervo craniano). Ocorre frequentemente como um problema isolado após traumatismo craniano leve, ou pode surgir por razões desconhecidas após um atraso de vários dias. Lesão do nervo facial por uma fratura basal manifesta-se imediatamente em 3% dos traumatismos graves; também pode demorar 5 a 7 dias para aparecer. As fraturas através do osso petroso, em particular do tipo transversal menos comum, são propensas a causar paralisia facial. A paralisia facial tardia, cujo mecanismo é desconhecido, tem bom prognóstico. A lesão do oitavo nervo craniano por uma fratura do osso petroso causa perda auditiva, vertigem e nistagmo imediata­ mente após a lesão. A surdez devida à lesão do oitavo nervo craniano é rara e deve serdiferenciada da presença de sangue na orelha média,

ou de ruptura dos ossículos da orelha média. Ocorrem tontura, zum­ bido e perda auditiva para tons altos na concussão coclear. ■ CRISES EPILÉPTICAS

Hematoma extradural (Fig. 378.4) ■ HEMATOMAS SUBDURAIS E EXTRADURAIS

As hemorragias sob a dura-máter (subdurais) ou entre estae o crânio (extradurais) têm características clínicas e radiológicas próprias. Es­ tão associadas a contusões e outras lesões subjacentes, o que dificulta a determinação da contribuição relativa de cada componente para o estado clínico. O efeito expansivo e a elevação da PIC causados por esseshematomas podem pôr em risco a vida, o que torna obrigatório identificá-los imediatamente por TC ou R M e, quando apropriado, evacuá-los. Hematoma subdural agudo (Fig. 378.3)

Esses hematomas evoluem com mais rapidez que os hematomas sub­ durais, portanto são mais traiçoeiros. Ocorrem em até 10% dos casos de traumatismo craniano grave e associam-se a lesão cortical subja­ cente com menor frequência que os hematomas subdurais. A maio­ riados pacientes está inconsciente quando socorrida. U m “ intervalo lúcido”de vários minutos a horas antes que sobrevenha o coma é mais típico da hemorragia extradural, mas ainda é incomum e a he­ morragia extradural não é a única causa dessa seqüência de eventos. Indicam-se evacuação cirúrgica rápida e ligadura ou cauterização do vaso lesionado, em geral a artéria meníngea média lacerada por uma fratura do crânio sobrejacente.

traumatismo craniano direto pode ser leve e não é essencial para que ocorra hemorragia subdural aguda, especialmente no idoso e naqueles que usam medicamentos anticoagulantes. As forças de ace­ leração em si, como na lesão em chicotada, às vezes são suficientes para produzir hemorragia subdural. Até 33% dos pacientes têm um intervalo lúcido durante minutos a horas antes de o coma sobrevir, porém a maioria apresenta-se sonolenta ou comatosa desde o mo ­ mento da lesão. Cefaleiaunilaterale midríase discreta no lado do he­ matoma estão frequentemente, mas nem sempre, presentes. Estupor ou coma, hemiparesia e aumento pupilar unilateral são os sinais dos hematomas maiores. Em paciente que manifesta deterioração aguda, orifícios de trepanação (drenagem) ou craniotomia de emergência

Pode-se ou não obter uma história de traumatismo relacionado com o hematoma subdural crônico; a lesão pode tersido triviale esqueci­ da, particularmente no idoso e naqueles com uma diátesehemorrági­ ca. Cefaleia é comum, mas não invariável. Outras manifestações po­ dem incluir lentidão de raciocínio, alteração vaga de personalidade, crise epiléptica ou hemiparesia leve. A intensidade da cefaleia flutua, àsvezes com mudanças na posição da cabeça. Os hematomas subdu­ rais bilaterais crônicos produzem síndromes clínicas intrigantes, e a impressão clínicainicialpode ser de acidente vascular encefálico, tu­ mor cerebral, intoxicação medicamentosa, depressão, ou uma doença

Figura 378.3 Hematoma subdural agudo. TC sem contraste revela um coá­ gulo hiperdenso que tem borda irregular com o cérebro e causa mais deslocamento horizontal (efeito de massa) do que seria esperado por sua espessura. 0 efeito de massa desproporcional resulta da grande extensão rostrocaudal desses hematomas. Compare com a Fig. 378.4.

Figura 373.4 Hematoma extradural agudo. A du ra -m áte r firm em ente aderida é descolada da tábua interna do crânio, produzindo uma hemorragia de form a lenticular típica na TC sem contraste. Os hem atom as extradurais geral­ mente são causados por ruptura da artéria meníngea média, após fratura do osso temporal.

Concussão e Outros Traumatismos Cranianos

As crises convulsivas são surpreendentemente incomuns imediata­ mente após um traumatismo craniano, mas pode haver um breve período de postura extensora tônica ou alguns movimentos clônicos dos membros logo após o momento do impacto. Contudo, as cicatri­ zes corticais superficiais que resultam das contusões são altamente epileptogênicas e depois podem manifestar-se como crises epilépti­ cas, mesmo após muitos meses ou anos (Cap. 369). A intensidade do traumatismo determina aproximadamente o risco de crises epi­ lépticas futuras. Estimou-se que 17% dos indivíduos com contusão cerebral, hematoma subdural, ou perda prolongada de consciência apresentarão um distúrbio epiléptico, e que esse risco estende-se por um tempo indefinido, enquanto o risco é de 2% ou menos após traumatismo leve. A maioria das crises epilépticas no último grupo ocorre nos primeiros 5 anos após o traumatismo, mas seu iníciopode demorar décadas. Os traumatismos penetrantes têm taxa bem mais altade epilepsiasubsequente.

são apropriados. Os hematomas subdurais pequenos podem ser as­ sintomáticos e em geral não precisam de evacuação se não sofrerem expansão. Uma síndrome de evolução subaguda devida a hematoma sub­ dural ocorre dias a semanas após o traumatismo, com sonolência, cefaleia, confusão ou hemiparesia leve, habitualmente em alcoolistas e no idoso e,com frequência, após traumatismo apenas leve. Nos exames de imagem, os hematomas subdurais aparecem como coleções em forma de crescente sobre a convexidade do he­ misfério, mais comumente na região frontotemporal, e com menor frequência na fossa média inferior ou sobre os pólos occipitais (Fig. 378.3). Os hematomas inter-hemisféricos, na fossa posterior ou bila­ terais nas convexidades são menos freqüentes e difíceis de diagnos­ ticar clinicamente, mas em geral detectam-se sonolência e os sinais neurológicos esperados para cada região. O sangramento que causa hematomas maiores é predominantemente de origem venosa, porém muitas vezes encontram-se outros locais de sangramento arteriais à cirurgia, e alguns hematomas grandes têm origem exclusivamente arterial.

Um

Hematoma subdural crônico (Fig. 378.5)

3379

Distúrbios Neurológicos

Figura 378.5 TC de hematomas subdurais bilaterais crônicos de épocas diferentes. As coleções começaram como hematomas agudos e tornaram-se hi­

podensas em comparação com o cérebro adjacente, após um período em que elas eram isodensas e difíceis de detectar. Há algumas áreas de sangue em resolução entremeadas pela coleção formada mais recentemente à esquerda (seías).

demencial. A sonolência, a desatenção e a incoerência do pensamen­ to são geralmente mais proeminentes do que os sinais focais, como a hemiparesia. Raramente, hematomas crônicos causam breves episó­ dios de hemiparesia ou de afasia, que são indistinguíveis dos ataques isquêmicos transitórios. Os pacientes com hematomas subdurais bilaterais não detectados exibem baixa tolerância à cirurgia, à anes­ tesia e a fármacos depressores do sistema nervoso; a sonolência e a confusão persistem por longo período de tempo no pós-operatório. A TC sem contraste mostra inicialmente uma massa hipodensa sobre a convexidade do hemisfério (Fig. 378.5). Entre 2 e 6 sema­ nas após o sangramento inicial a hemorragia torna-se isodensa em comparação com o cérebro adjacente epode não ser evidente. Muitos hematomas subdurais que estão presentes por várias semanas con­ têm áreas de sangue entremeado com líquido seroso. Os hematomas crônicos bilateraispodem passar despercebidos devido à ausência de desvios teciduais laterais; esta circunstância é sugerida por uma TC “ hipernormal”com sulcos corticais plenos e ventrículos pequenos. A infusão de meio de contraste mostra captação pela cápsula fibrosa vascular circundando a coleção. A R M é confiável para identificar hematomas subagudos e crônicos. A observação clínica combinada com exames de imagem se­ riados é uma conduta sensata nos pacientes com poucos sintomas, como cefaleia isolada, e coleções subdurais crônicas pequenas. O tratamento do hematoma subdural crônico que apresenta sintomas mínimos com glicocorticoides é preferido por alguns médicos, po­ rém a evacuação cirúrgica costuma ser mais bem-sucedida. As m e m ­ branas fibrosas que crescem a partir da dura-máter e encapsulam a coleção exigem ressecção cirúrgica para prevenir novos acúmulos de líquido. Os pequenos hematomas são reabsorvidos, deixando apenas as membranas organizadas. Nos exames de imagem, os hematomas subdurais muito crônicos são difíceis de distinguir de higromas, que são coleções de LCS por uma laceração na membrana aracnoide. SÍNDROMES CLÍNICAS E TRATAMENTO DO TRAUMATISMO CRANIANO ■ TRAUMATISMO LEVE

O paciente que tevebreve perda da consciência ou que ficou atordoa­ do depois de um traumatismo craniano leve torna-se, em geral, total­ mente alertae atento dentro de poucos minutos, mas pode queixar-se de cefaleia,tontura, desmaio, náusea, episódio único de vômitos, difi­ culdade de concentração, breve período de amnésia ou leve turvação da visão. Essa síndrome de concussão típica tem bom prognóstico, com pouco risco de deterioração subsequente. As crianças são parti­

3380

cularmente propensas a sonolência, vômitos e irritabilidade, e esses sintomas algumas vezes só ocorrem várias horas após traumatismos aparentemente triviais. Uma síncope vasovagal que sucede ao trau­ matismo pode gerar preocupação indevida. É comum haver cefaleia frontal ou generalizada nos dias seguintes ao traumatismo. Pode ser enxaquecosa (latejante e hemicraniana), ou contínua e bilateral. De­ pois de várias horas de observação, os pacientes com traumatismo leve podem obter alta, mas devem permanecer sob observação por um familiar ou amigo durante pelo menos um dia; devem-se forne­ cer instruções escritaspara retorno caso os sintomas piorem. Cefaleia intensa persistente e vômitos repetidos sem alteração da consciência e sem sinais neurológicos focais em geral são benignos, mas deve-se obter uma TC, e um período de observação mais longo é apropriado. A decisão de solicitar exames de imagem também de­ pende dos sinaisclínicos sugestivos de que o impacto foigrave (p.ex., concussão prolongada, hematoma periorbital ou mastoide, vômitos repetidos, fratura de crânio palpável), da gravidade de outras lesões corporais e do grau de vigilância que se pode esperar após a alta. Dois estudos indicaram que idade mais avançada, dois ou mais episódios de vômitos, amnésia anterógrada persistente ou retrógrada por mais de 30 min, criseepilépticae intoxicação concomitante por fármaco ou álcool são indicadores sensíveis (mas não específicos) de hemorragia intracraniana que justificam a obtenção de TC. É apropriado sermais liberal na solicitação de TC em crianças, pois um pequeno número, mesmo sem perda da consciência, exibirá lesões intracranianas. Concussão nos esportes

Na ausência atual de dados adequados, uma abordagem de bom sen­ so à concussão atlética tem sido evitar esportes de contato durante pelo menos vários dias após um traumatismo leve e por um maior período de tempo se houver traumatismo mais grave ou sintomas neurológicos prolongados. Em seguida, o indivíduo se submete a um programa graduado de atividade, até não haver mais nenhum sinto­ ma com o exercício (Quadro 378.1). Essas diretrizesvisam, em parte, a evitar a síndrome do segundo impacto, extremamente rara, na qual edema cerebral sucede a um segundo traumatismo craniano leve. Há algumas evidências de que concussões repetidas estão associadas a déficits cognitivos cumulativos, porém esses dados e o risco subse­ quente de demência e de doença de Parkinson são controversos. ■ TRAUMATISMO DE INTENSIDADE INTERMEDIÁRIA

Os pacientes que não estão totalmente alertas ou que apresentam confusão persistente, alterações de comportamento, tontura extrema ou sinais neurológicos focais como hemiparesia devem ser hospitali­ zados e submetidos a uma TC. Em geral, encontra-se uma contusão ou hematoma cerebral. As síndromes comuns incluem (1) delirium com recusa a ser examinado ou movido, agressividade verbal e resis­ tência se for perturbado (contusões do lobo temporal anterior); (2) estado mental quieto, desinteressado, lento (abulia), alternando com irascibilidade (contusões frontal inferior e frontopolar); (3) déficit focal como afasia ou hemiparesia leve (devida a hematoma subdural ou contusão da convexidade ou, menos frequentemente, dissecção da artéria carótida); (4) confusão e desatenção, baixo desempenho em tarefas mentais simples e orientação flutuante (associada a vários tipos de lesões, incluindo as descritas anteriormente e com contu­ sões frontais mediais e hematoma subdural inter-hemisférico); (5) vômitos repetidos, nistagmo, sonolência e instabilidade (concussão labiríntica, mas às vezes devido a hematoma subdural na fossa pos­ teriorou dissecção da artériavertebral); e (6) diabetes insípido (lesão da eminência mediana ou do pedículo hipofisário). As lesões degrau intermediário muitas vezessão complicadaspor intoxicaçãopor drogas ou álcool, e pode haver traumatismo raquimedular cervical clinica­ mente não evidenciado. Após remoção cirúrgica apropriada de hematomas, a maioria dos pacientes nessa categoria melhora ao longo de várias semanas. Du­ rante a primeira semana, o nível de consciência, a memória e outras funções cognitivas com frequência flutuam, e a agitação é comum. As

QUADRO 378.1 esportes

Diretrizes para o tratamento da concussão nos

Gravidade da concussão Grau 1: confusão transitória, sem perda de consciência (PDC), todos os sintomas rem item dentro de 15 min Grau 2: confusão transitória, sem PDC, mas os sintom as concussivos ou as anormalidades do estado m ental persistem por m ais de 15 min Grau 3: qualquer PDC, seja breve (s) ou prolongada (min) Avaliação no local do traumatismo

a. Orientação - tempo, lugar, pessoa, circunstâncias do traum atism o b. Concentração - série de dígitos invertida, meses do ano em ordem invertida c. M em ória - nomes das equipes, detalhes do campeonato, eventos recentes, recordação de três palavras e objetos após 0 e 5 min 2. Manobra dedo-nariz-dedo com olhos abertos e fechados 3. Simetria e reação pupilares 4. Teste de Romberg e marcha pé ante pé 5. Teste de provocação - corrida de 40 metros, 5 flexões, 5 abdominais, 5 agachamentos (o aparecim ento de tontura, cefaleia ou outros sintom as é anormal) Diretrizes do tratamento

Grau 1 excluir da competição. Examinar im ediatam ente e a intervalos de 5 min Pode retornar à com petição se o exame norm alizar-se dentro de 15 min. Uma segunda concussão de grau 1 elim ina o jogador por 1 semana, e o retorno depende de avaliação neurológica normal em repouso e após exercício Grau 2: excluir da competição, não pode retornar por no m ínim o 1 semana. Examinar a intervalos freqüentes na lateral do campo. Exame neurológico formal no dia seguinte. Se a cefaleia ou outros sintom as persistirem por 1 semana ou mais, indica-se TC ou RM. Após 1 sem ana inteira assintomática, repetir avaliação neurológica em repouso e após exercício antes de se liberar a participação do jogador. Uma segunda concussão de grau 2 exclui o jogador por no mínimo 2 semanas após resolução com pleta dos sintomas em repouso ou com exercício. Se o exame de im agem mostrar anormalidade, o jogador é excluído das partidas pelo resto do campeonato Grau 3: transporte por ambulância ao pronto-socorro se ainda estiver inconsciente ou na presença de sinais preocupantes; pode estar indicada estabilização da coluna cervical. 0 exame neurológico e, quando apropriado, TC ou RM orientam o tratam ento subsequente. A hospitalização é indicada quando há sinais patológicos ou se o estado mental perm anecer anormal. Se os achados forem normais no m om ento da avaliação m édica inicial, o atleta pode ser liberado para o lar, mas podem ser indicados exames ambulatoriais diários. Uma concussão de grau 3 breve (PDC por segundos) exclui o jogador durante 1 semana, e uma concussão de grau 3 prolongada (PDC por minutos) o exclui durante 2 semanas, a contar da resolução com pleta dos sintomas. Uma segunda concussão de grau 3 deve excluir o jogador da prática de esportes por no m ínim o 1 mês após a resolução dos sintomas. Qualquer anormalidade na TC ou na RM deve resultar no térm ino do campeonato para o atleta, e deve-se desestim ular o retorno ao esporte no futuro

Os pacientes em coma desde o momento da lesão exigem assistência neurológica imediata e reanimação. Após a intubação, avaliam-se, tendo-se o cuidado de imobilizar a coluna cervical, a profundidade do coma, o tamanho e a reatividade das pupilas, os movimentos dos membros e os sinais piramidais. Tão logo as funções vitaispermitam e tenham-se obtido radiografias da coluna cervical e uma TC, o pa­ ciente deve ser transportado para uma unidade de terapia crítica. A hipoxia deve ser revertida e deve-se utilizar soro fisiológico a 0,9% como solução na reanimação, em lugar de albumina. O achado de um hematoma extradural ou subdural ou hemorragia intracerebral extensa são indicações para cirurgia imediata e descompressão in­ tracraniana nos pacientes que possam ser recuperados nos demais aspectos. O uso de medicamentos antiepilépticos profiláticos tem sido recomendado, porém existem poucos dados que sustentem essa conduta. O tratamento da PIC elevada, uma manifestação freqüen­ tedo traumatismo craniano grave, é descrito no Cap. 275, ■ GRADUAÇÃO E PROGNÓSTICO

No traumatismo craniano grave, constatou-se que as manifestações clínicas de abertura ocular, melhor resposta motora dos membros e emissão verbal são fatores preditivos do prognóstico. Essas três res­ postas são são avaliadas pela Escala de Coma de Glasgow; atribui-se um escore entre 3 e 15 (Quadro 378.2). Mais de 85% dos pacientes com escores agregados menores que 5 morrem dentro de 24 h. Con­ tudo, um grupo de pacientes com escores um pouco mais altos, in­ cluindo alguns sem resposta pupilar à luz, sobrevivem, o que sugere que o tratamento inicial agressivo justifica-sena maioria dos pacien­ tes.Pacientes com menos de 20 anos, em especial crianças, podem ter recuperação notável após manifestarem sinais neurológicos iniciais funestos. Em um grande estudo sobre traumatismo craniano grave, 55% das crianças tiveram bom prognóstico após 1 ano, em compara­ ção com 21% dos adultos. Idade mais avançada, PIC elevada, hipoxia ou hipotensão precoce, compressão do tronco encefálico na TC ou R M eatraso na evacuação de hemorragias intracranianas grandes são indicadores de prognóstico sombrio. ■ SÍNDROME PÓS-C0NCUSSÃ0

A síndrome pós-concussão refere-se a um estado após traumatismo craniano leve, que consiste em fadiga, tontura, cefaleia e dificuldade de concentração. A síndrome simula a astenia e a depressão ansiosa.

QUADRO 378.2 craniano

Escala de coma de Glasgow para traumatismo

Abertura ocular (0)

The American Academy of Neurology Practice Handbook. The American Academy of Neurology, St. Paul, MN, 1997.

alterações do comportamento tendem a piorar à noite, a exemplo da muitas outras encefalopatias, e podem ser tratadas com doses baixas de fármacos antipsicóticos. As anormalidades sutisda atenção, do in­ telecto,da espontaneidade e da memória normalizam-se semanas ou meses após o traumatismo, às vezes de maneira abrupta. Os proble­ mas cognitivos persistentes são discutidos adiante.

Melhor resposta verbal (V)

Espontânea

4

Orientada

5

À voz alta

3

Confusa, desorientada

4

Àdor

2

Palavras im próprias

3

Nenhuma

1

Sons incompreensíveis

2

Nenhuma

1

Melhor resposta motora (M) Obedece

Fonte: Modificado de Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology:

Concussão e Outros Traumatismos Cranianos

1 Exame do estado mental

■ TRAUMATISMO GRAVE

6

Localiza

5

Retira (flexão)

4

Postura anormal em flexão

3

Postura em extensão

2

Nenhuma

1

Nota: Escore do coma = 0 + M + V. Os pacientes com escore de 3 ou 4 têm uma chance de 85% de morrer ou permanecer em estado vegetativo, enquanto escores superiores a 11 indicam probabilidade de apenas 5 a 10% de morte ou estado vegetativo e 85% de chance de incapa­ cidade moderada ou boa recuperação. Escores intermediários correlacionam-se com chances proporcionais de recuperação.

3381

Distúrbios Neurológicos

1^""

Com base em modelos experimentais, propôs-se que lesões axonais sutis por cisalhamento ou alterações bioquímicas ainda indefinidas seriam responsáveis pelos sintomas cognitivos. Nos traumatismos moderados e graves, alterações neuropsicológicas como dificulda­ de de atenção, de memória e outros déficits cognitivos estão inega­ velmente presentes e às vezes são graves, porém muitos problemas identificados em testes formais não afetam na função cotidiana. Os escores dos testes tendem a melhorar rapidamente nos primeiros 6 meses após o traumatismo, e depois com lentidão durante anos. O tratamento da síndrome pós-concussão requer a identificação e o tratamento da depressão, insônia, ansiedade, cefaleia persistente e tontura. Mostrou-se que uma explicação clara dos problemas que podem suceder à concussão reduz as queixas subsequentes. Deve-se ter o cuidado para evitar o uso prolongado de fármacos que causam dependência. A cefaleiapode ser inicialmente tratada com paracetamol eamitriptilina em baixas doses. Exercícios vestibulares (Cap. 21) e doses baixas de supressores vestibulares, como a prometazina (Fenergan), podem ser úteis quando o principal problema é tontura. Os pacientes que após um traumatismo leve ou moderado têm dificul­ dade de memória ou na execução de tarefas cognitivas complexas no trabalho podem sertranqüilizados de que esses problemas costumam

CAPÍTULO

379

Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso Lisa M. DeAngelis Patrick Y. Wen INTRODUÇÃO

Os tumores cerebrais primários são diagnosticados em aproximada­ mente 52.000 indivíduos por ano nos EUA. Pelo menos 50% desses tumores são malignos e estão associados a uma alta taxa de morta­ lidade. Os tumores gliais respondem por cerca de 60% de todos os tumores cerebrais primários, e 80% deles consistem em neoplasias malignas. Os meningiomas são responsáveis por 25%, os schwannomas vestibulares, por 10%, e os linfomas do sistema nervoso central (SNC), por cerca de 2%. As metástases cerebrais são três vezes mais comuns do que todos os tumores cerebrais primários combinados e são diagnosticadas em cerca de 150.000 pessoas, anualmente. As metástases para asleptomeninges epara o espaço epidural da medula espinal ocorrem, em cada um desses locais,em aproximadamente 3 a 5% dos pacientes com câncer sistêmico e também representam uma importante causa de incapacidade neurológica nessa população de pacientes. Tumores primários e metastáticos do sistema nervoso MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os tumores cerebrais, independente­

mente do tipo, podem manifestar-se por uma variedade de sinais e sintomas classificados em duas categorias: gerais e focais; com frequência, ospacientes têm uma combinação de ambas ascatego­ rias (Quadro 379.1).Os sintomas gerais ou inespecíficos incluem cefaleia, dificuldades cognitivas, alteração da personalidade e dis­

3382

melhorar ao longo de 6 a 12 meses. Convém obter testes neuropsico­ lógicos quantitativos e seriados a fim de se ajustar o ambiente de tra­ balho às capacidades do paciente e documentar a melhora ao longo do tempo. O benefício potencial dos exercícios cognitivos é incerto, em contraste com o repouso e a redução dos desafios mentais. Os indivíduos previamente energéticos e resilientes em geral são aque­ lesque terão as melhores recuperações. Nos pacientes com sintomas persistentes, existe a possibilidade de simulação ou prolongamento em virtude de litígio. BIBLIOGRAFIA D e K o s k y ST et al: Traumatic brain injury—football, warfare, and long-term

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delphia, Lippincott Williams 8c Wilkins, 2004 --------, Gorson KC: Concussion. N Engl J Med 356:166, 2007

túrbio da marcha. Os sintomas generalizados surgem quando o tumor em crescimento e o edema circundante provocam aumento da pressão intracraniana ou compressão direta da circulação do líquido cerebrospinal (LCS), resultando em hidrocefalia. A cefa­ leia clássica associada a um tumor cerebral é mais evidente pela manhã e melhora durante o dia; todavia, esse padrão particular é observado, na verdade, em uma minoria de pacientes. A cefaleia pode ser acompanhada de náusea ou vômitos quando a pressão intracraniana está elevada. As cefaleias são frequentemente holoencefálicas, porém podem ser ipsolaterais a um tumor. Em cer­ tas ocasiões, a cefaleia constitui uma característica de enxaqueca típica, com dor latejante unilateral associada à escotoma visual. As alterações da personalidade podem incluir apatia e evitação social, simulando uma depressão. Os achados focais ou lateralizantes incluem hemiparesia, afasia ou defeito dos campos visuais. Os sintomas lateralizantes, como hemiparesia, são subagudos e progressivos. Com frequência, o paciente não percebe a existência de um defeito do campo visual, e a sua presença só pode ser reve­ lada quando causa algum prejuízo, como, por exemplo, acidente automobilístico em conseqüência do campo visual cego. As difi­ culdades de linguagem podem ser interpretadas incorretamente como confusão. As crises convulsivas constituem uma apresenta­ ção comum dos tumores cerebrais e ocorrem em cerca de 25% dos pacientes com metástases cerebrais ou gliomas malignos, porém podem constituir o sintoma inicial em até 90% dos pacientes com gliomas de baixo grau. A maioria das crises convulsivas é de natu­ reza focal, refletindo a localização no cérebro, epode evoluirpara generalização secundária. Todas as convulsões generalizadas que surgem em conseqüência de tumor cerebral têm um início focal, sejaele aparentemente clínico ou não. A R M craniana constitui o exame complementar preferido para qualquer paciente com suspeita de tumor cerebral e deve ser efetuada com a administração do con­ trastegadolínio. A TC deve ser reservada para pacientes que não podem realizar uma R M (p. ex., portadores de marca-passo). Os tumores cerebrais malignos - sejam eles primários ou metastá­ ticos - impregnam pelo gadolínio e podem exibir áreas centrais EXAMES DE NEUROIMAGEM

QUADRO 379.1 Sinais e sintomas de apresentação dos tumores cerebrais Glioma de alto grau (% )

Glioma de baixo grau (%)

M eningiom a

M etástases

(%)

(%)

Comprome­ tim ento cog­ nitivo

50

10

30

60

Hemiparesia

40

10

36

60

Cefaleia

50

40

37

50

Convulsões

20

70+

17

18

Afasia

20

<5

Déficit de campo visual

—

—

Generalizados

Lateral izantes

18 -

7

de necrose; são circundados caracteristicamente por edema da substância branca adjacente. Em geral, os gliomas de baixo grau não exibem captação de gadolínio e são mais bem visualizados em imagens de R M com recuperação de inversão atenuada por líquido (FLAIR). Os meningiomas exibem uma aparência carac­ terística na RM, visto que têm base durai, com uma cauda durai e comprimem o cérebro, porém sem invadi-lo. As metástases durais ou um linfoma durai podem exibir uma aparência seme­ lhante. A imagem é característica no caso de muitos tumores primários e metastáticos; todavia, em certas ocasiões, continua havendo incerteza diagnostica baseando-se apenas no exame de imagem. Nesses pacientes, a biópsia do cérebro pode ser útil para estabelecer um diagnóstico definitivo. Entretanto, quando há forte suspeita de tumor, a biópsia pode ser obtida como corte congelado intraoperatório antes da realização de uma ressecção definitiva. A R M funcional é útilno planejamento pré-cirúrgico e na de­ finição do córtex sensorial eloqüente, motor e da linguagem. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é útilpara determinar a atividade metabólica das lesões observadas na RM; a perfusão por R M e a espectroscopia podem fornecer informações sobre o fluxo sanguíneo ou a composição tecidual. Essas técnicas podem ajudar a diferenciar a progressão de um tumor da presença de te­ cido necrótico em conseqüência de tratamento com radioterapia equimioterapia, ou identificarfocos de tumor de alto grau em um glioma aparentemente de baixo grau. O exame de neuroimagem é o único exame necessário para o diagnóstico de tumor cerebral. Os exames laboratoriais raramen­ te são úteis, embora pacientes com doença metastática possam exibir elevações de um marcador tumoral no soro, refletindo a presença de metástases cerebrais [p. ex.,gonadotropina coriônica humana ((3hCG) do câncer testicular]. Outros exames, como an­ giografia cerebral, eletroencefalograma (EEG) ou punção lombar, raramente estão indicados ou têm qualquer utilidade.

TRATAMENTO

Tumores cerebrais

A terapia de qualquer neoplasia maligna intracraniana exige tra­ tamento tanto sintomático quanto definitivo. O tratamento defi­ nitivo baseia-se no tipo específico de tumor e consiste em cirur­ gia,radioterapia (RT) e quimioterapia. Entretanto, os tratamentos sintomáticos aplicam-se a qualquer tipo de tumor cerebral. As neoplasias malignas de alto grau são acompanhadas, em sua maioria, de edema circundante substancial, contribuindo para a incapacidade neurológica e a elevação da pressão intracraniana.

Os glicocorticoides são altamente efetivos na redução do edema perilesional e na melhora da função neurológica, frequentemente dentro de poucas horas após a sua administração. A dexametaso­ na tem sido o glicocorticoide de escolha, em virtude de sua ati­ vidade mineralocorticoide relativamente baixa. As doses iniciais são de 12 a 16 mg/dia em doses fracionadas por via oral ou IV (ambas equivalentes). Enquanto os glicocorticoides melhoram rapidamente os sinais e sintomas, seu uso de longo prazo provoca toxicidade substancial, incluindo insônia, ganho ponderai, diabe­ tes, miopatia e alterações da personalidade. Consequentemente, indica-se uma redução gradual da dose quando se administra o tratamento definitivo, e o paciente melhora. Os pacientes com tumores cerebrais que se manifestam com crises convulsivas necessitam de terapia com anticonvulsivantes. Os anticonvulsivantes profiláticos não desempenham nenhum papel em pacientes que não tiveram crise convulsiva; por conse­ guinte, seu uso deve ser restrito àqueles que sofreram um evento ictal convincente. Os agentes de escolha consistem em fármacos que não induzem o sistema enzimático microssomal hepático, incluindo levetiracetan, topiramato, lamotrigina, ácido valproico ou lacosamida (Cap. 369). Outros fármacos, como a fenitoína e a carbamazepina, são usados com menos frequência, visto que são indutores enzimáticos potentes, que podem interferir tanto no metabolismo dos glicocorticoides quanto no metabolismo dos agentes quimioterápicos necessários para tratara neoplasia malig­ na sistêmica subjacente ou o tumor cerebral primário. Ocorre doença tromboembólica venosa em 20 a 30% dos pacientes com gliomas de alto grau e metástases cerebrais. Por conseguinte, os anticoagulantes devem ser usados de modo profilático durante a hospitalização e em pacientes não ambula­ toriais. Os pacientes que tiveram trombose venosa ou embolia pulmonar podem receber com segurança doses terapêuticas de anticoagulantes, sem aumentar o risco de hemorragia no tumor. Os filtrosna veia cava inferior são reservados para pacientes com contraindicações absolutas para anticoagulação, como cranioto­ mia recente.

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TUMORES CEREBRAIS PRIMÁRIOS ■ PATOGENIA

Não foi identificada nenhuma causa subjacente para a maioria dos tumores cerebrais primários. Os únicos fatores de risco estabelecidos consistem na exposição à radiação ionizante (meningiomas, gliomas e schwannomas) e imunossupressão (linfoma primário do SNC). As evidências de uma associação à exposição a campos eletromagnéti­ cos, incluindo celulares, traumatismo crânioencefálico, alimentos contendo compostos N-nitroso ou fatores de risco ocupacionais, não têm comprovação. Uma pequena minoria de pacientes apresenta uma históriafamiliar de tumores cerebrais. Alguns desses casos fami­ liaresestão associados a síndromes genéticas (Quadro 379.2). Os tumores cerebrais, à semelhança de outras neoplasias, surgem como resultado de um processo em múltiplas etapas, impulsionado pela aquisição seqüencial de alterações genéticas. Essas alterações incluem perda de genes supressores tumorais [p. ex., p53 e homólo­ go da fosfatase e tensina no cromossomo 10 (PTEN)] e amplificação ou hiperexpressão de proto-oncogenes, como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e o receptor do fatorde crescimento derivado das plaquetas (PDGFR). O acúmulo dessas anormalidades genéticas resulta em descontrole do crescimento celular e formação de tumor. Foram feitos importantes progressos na compreensão da pato­ genia molecular de vários tipos de tumores cerebrais, incluindo glioblastomas emeduloblastomas. Os glioblastomas podem serdivididos em dois subtipos principais, com bases em diferenças genéticas ebio­ lógicas (Fig. 379.1). A maioria consiste em glioblastomas primários. Esses tumores surgem de novo e caracterizam-se por amplificação e mutações do EGFR e por deleção ou mutação do PTEN. Os glioblas3383

QUADRO 379.2

Síndromes genéticas associadas a tumores cerebrais primários

1 Síndrome

Herança

Gene/proteína

Tumores associados

Síndrome de Cowden

AD

M utações do PTEN (chi 0p23)

Gangliocitoma cerebelar displásico (doença de Lhermitte-Duclos), meningioma, astrocitoma

Schwannomatose fam iliar

Esporádica

Mutações em INI1/SNF5

Schwannomas, gliomas

Hereditária

(ch22q11)

AD

M utações em APC

Câncer de mama, endom etrial, de tireoide, triquilem om a

Síndrome de Gardner

Distúrbios Neurológicos

Síndrome de Gorlin (Síndrome do nevo basocelular)

AD

Síndrome de Li-Fraumeni

AD

Neoplasia Endócrina M últipla 1 (síndrome de Werner)

AD

Neurofibromatose tipo 1 (NF)

AD

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

AD

Esclerose tuberosa (TSC) (doença de Bourneville)

AD

Síndrome de Turcot

AD

Polipose fam iliar, osteomas m últiplos, tum ores cutâneos e dos tecidos moles

M utações no gene Patched 1

Meduloblastomas

(ch9q22.3)

Carcinoma basocelular

Mutações em p53

Gliomas, meduloblastomas

(ch17p13.1)

Sarcomas, câncer de mama, leucemia, outros

Mutações em Menin

Adenoma hipofisário, schwannomas malignos

(ch11q13)

Tumores das paratireoides e das células das ilhotas pancreáticas

Mutações em NF1/ Neurofibrom ina

Schwannomas, astrocitomas, gliomas do nervo óptico, meningiomas

(ch17q12-22)

Neurofibromas, neurofibrossarcom as, outros

M utações em NF2/Merlin

Schwannomas vestibulares bilaterais, astrocitomas, meningiomas múltiplos, ependimomas

(ch22q12)

AR

Meduloblastoma, glioblastoma, craniofaringioma

(ch5q21)

M utações em TSC1/TSC2 (ch9q34/16)

Astrocitoma subependimário de células gigantes, ependimomas, glioma, ganglioneuroma, hamartoma

M utações em APC1’

Gliomas, meduloblastomas

(ch5)

Pólipos colônicos adenomatosos, adenocarcinom a

hMLH1 (ch3p21)

Von Hippel-Lindau (VHL)

AD

M utações no gene VHL

Hemangioblastomas

(ch3p25)

Angiomas da retina, carcinom a de células renais, feocrom ocitom a, tum ores e cistos pancreáticos, tum ores do saco endolinfático da orelha média

‘Várias mutações gênicas de reparo de combinação imprópria do DNA podem causar um fenótipo clínico semelhante, também designado como síndrome de Turcot, em que ocorre predisposição ao câncer colônico não polipose e tumores cerebrais.

Nota: AD, autossômica dominante; APC, polipose adenomatosa do colo; AR, autossômica recessiva; ch, cromossomo; PTEN, homólogo de fosfatase e tensina; TSC, complexo de esclerose tuberosa.

tomas secundários surgem em pacientes mais jovens como tumores racterísticas histológicas: grau I (astrocitoma pilocítico, astrocitoma de grau mais baixo e transformam-se em glioblastomas no decorrer subependimário de células gigantes); grau II (astrocitoma difuso); de um período de vários anos. Esses tumores caracterizam-se por grau III (astrocitoma anaplásico); e grau IV (glioblastoma). Os graus inativação do gene supressor tumoral p53, hiperexpressão do PDGFR Ie IIsão considerados astrocitomas de baixo grau, e os graus IIIe IV, e mutações dos genes da isocitrato desidrogenase 1 e 2. Apesar de astrocitomas de alto grau. suas diferenças genéticas, os glioblastomas primários e secundários são morfologicamente indistinguíveis, embora tenham tendência a Astrocitomas de baixo grau Esses tumores ocorrem predominante­ responder diferentemente às terapias moleculares. Os subtipos mole­ mente em crianças e adultos jovens. culares de meduloblastomas também estão sendo elucidados. Cerca Astrocitomas de grau I Os astrocitomas pilocíticos (grau Ida OMS) de 25% dos meduloblastomas apresentam mutações ativadoras da via constituem o tumor mais comum da infância. Em geral, ocorrem no de sinalização do “ sonic hedgehog” ,levantando a possibilidade de que cerebelo, mas também podem ser encontrados em outros locais no inibidores dessa viapodem ter potencial terapêutico. neuroeixo, incluindo nervos ópticos e tronco encefálico. Com fre­ O sistema nervoso do adulto contém células-tronco neurais, quequência, aparecem como lesões císticas com nódulo mural contras­ têm a capacidade de autorrenovação, proliferação e diferenciação em tado. São potencialmente passíveis de cura quando podem ser res­ tipos distintosde célulasmaduras. Há evidências crescentes de que as secados por completo. Os astrocitomas subependimários de células células-tronco neurais ou células progenitoras relacionadas podem gigantes são habitualmente encontrados na parede ventricular de transformar-se em células-tronco tumorais e dão origem a tumores pacientes com esclerose tuberosa. Com frequência, não exigem inter­ cerebrais primários, incluindo gliomas e meduloblastomas. Essas venção, mas podem ser tratados cirurgicamente ou com inibidores células-tronco parecem sermais resistentes às terapiasconvencionais do alvo de mamífero da rapamicina (mTOR). do que as próprias células tumorais e contribuem para a dificuldade na erradicação desses tumores. Há intenso interesse no desenvolvi­ Astrocitomas de grau II Trata-se de tumores infiltrativos que manimento de estratégias terapêuticas que possam ser direcionadas efeti­ festam-se habitualmente por crises convulsivas em adultos jovens. Aparecem como tumores não contrastados, com sinal aumentado vamente para as células-tronco tumorais. em T2/FLAIR (Fig. 379.2). Quando possível, os pacientes devem ser submetidos a ressecção cirúrgica máxima, embora a ressecção com­ TUMORES "MALIGNOS” INTRÍNSECOS pleta raramente seja possível, devido à natureza invasiva do tumor. ■ ASTROCITOMAS A radioterapia mostra-se útil, porém não há nenhuma diferença na Trata-se de tumores infiltrativos com suposta origem a partir de cé­ sobrevida global entre a radioterapia administrada no pós-operatório lulas gliais. A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica os ou tardiamente, por ocasião da progressão do tumor. Existem evi­ astrocitomas em quatro graus prognósticos, com base nas suas ca­ dências crescentes de que certos agentes quimioterápicos, como a 3384

Célula de Origem: Células-Tronco/Progenitoras Mutações de P53 (> 65%)

Amplificações do EGFR (cerca de 40%)

Hiperexpressão de PDGFA/PDGFR-a (cerca de 60%)

Mutações do EGFR (cerca de 20 a 30%)

Mutações de IDH1 e 2

AmplicaçÕes de MDM2 (cerca de 10%)

Astrocitoma de Baixo Grau (5 a 10 anos)* (Grau II da OMS)

Hiperexpressão de MDM2 (> 50%) PDH 10q (cerca de 70%)

PDH 10 q (cerca de 50%)

Perda de P16lnk4a/P14ARF (cerca de 30%)

Mutações do RB (cerca de 25%)

Mutações de PTEN (cerca de 40%)

Amplificações de CDK (15%)

Mutações do RB

(mutações de IDH1 e 2) PDH 11p (cerca de 30%)

Astrocitoma Anaplásico (2 a 3 anos)* (Grau III da OMS) PDH 10q (cerca de 70%) Perda de DCC (cerca de 50%) Amplificações do PDGFR-a (cerca de 10%) Mutações de PTEN (cerca de 10%) Mutações/amplificações de PIK3CA (cerca de 10%) Glioblastoma Secundário (Grau IV da OMS)*

Glioblastoma Primário (Grau IV da OMS)*

Figura 379.1 Alterações genéticas e cromossômicas envolvidas no de­ senvolvimento dos glioblastomas primários e secundários. Uma barra indica

uma ou outra, ou ambas. DCC, deleção no carcinoma colorretal; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; IDH, isocitrato desidrogenase; PDH, perda da hete-

temozolomida, um agente alquilante oral,podem ser úteis em alguns pacientes. Astrocitomas de alto grau

Astrocitoma de grau III (anaplásico) Responde por cerca de 15 a 20%

dos astrocitomas de altograu. Em geral,surgem na quarta e na quinta décadas de vida como tumores de contraste variável. O tratamento é

Figura 379.2 RM em FLAIR de um astrocitoma frontal esquerdo de baixo grau. Essa lesão não apresentou contraste.

rozigosidade; MDM2, murino duplo-minuto 2; PDGF fator de crescimento derivado das plaquetas; PDGFR, receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas; PlK3CA, fosfatidilinositol 3-quinase, catalítica; PTEN, homólogo de fosfatase e tensina; RB, retinoblastoma; OMS, Organização Mundial da Saúde.

igual ao do glioblastoma e consiste em ressecção cirúrgica máxima segura, seguida de radioterapia, com administração concomitante e adjuvante de temozolomida ou com radioterapia e temozolomida adjuvante isoladamente.

Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso

Mutações/amplificações de PIK3CA (cerca de 20%)

Hiperexpressão de MDM2 (10%)

Astrocitoma de grau IV (glioblastoma) O glioblastoma responde pela

maioria dos astrocitomas de alto grau. Constituem a causa mais co­ mu m de tumores cerebrais primários malignos, com mais de 10.000 casos diagnosticados anualmente nos EUA. Em geral, os pacientes desenvolvem glioblastoma na sexta esétima décadas de vida,com ce­ faleia,crises convulsivas ou déficits neurológicos focais. Os tumores aparecem como massas contrastadas em anel, com necrose central e edema circundante (Fig. 379.3). Trata-se de tumores altamente in­ filtrativos, e as áreas de sinal T2/FLAIR aumentado circundando a massa tumoral principal contêm células tumorais invasoras. O trata­ mento consiste em ressecção cirúrgicamáxima, seguida de radiotera­ pia com feixe externo de campo parcial (6.000 cGy em trinta frações de 200-cGy), com administração concomitante de temozolomida, seguida de 6 a 12 meses de terapia adjuvante com temozolomida. A sobrevida mediana com esse esquema aumentou para 14,6 meses, em comparação com apenas 12 meses com radioterapia isoladamente, e a sobrevida de 2 anos aumentou para 27%, em comparação com 10% com radioterapia apenas. Os pacientes cujo tumor contém a enzima de reparo do D N A 05-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) são relativamente resistentes à temozolomida e apresentam prognós­ tico mais grave em comparação com aqueles cujos tumores contêm baixos níveis de M G M T em conseqüência do silenciamento do gene M G M T por hipermetilação do promotor. A implantação de políme­ ros biodegradáveis contendo o agente quimioterápico carmustina no leito tumoral, após a ressecção do tumor, também produz uma me­ lhora modesta da sobrevida. Apesar do tratamento ótimo, os glioblastomas sempre sofrem recidiva. As opções de tratamento para doença recorrente podem in­ cluir reoperação, discos de carmustina e esquemas quimioterápicos alternados. A administração repetida de radiação raramente é útil. O bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado contra o fatorde crescimento endotelial vascular (VEGF), possui atividade no 3385

Distúrbios Neurológicos Figura 379.3 RM ponderada em T1 após administração de gadolínio de um grande glioblastoma frontal esquerdo cístico.

glioblastoma recorrente, aumentando a sobrevida livrede progressão e reduzindo o edema peritumoral e o uso de glicocorticoides (Fig. 379.4). As decisões quanto ao tratamento de pacientes com glioblas­ toma recorrentedevem sertomadas em uma base individual, levando em consideração certos fatores,como tratamento prévio, tempo leva­ do para a ocorrência de recidiva, estado de desempenho e qualidade de vida. Sempre que possível, os pacientes com doença recorrente devem ser incluídos em ensaios clínicos. Os novos tratamentos em fase de avaliação para pacientes com glioblastoma incluem agentes direcionados para alvos moleculares nas tirosino-quinases de recep­ tores e vias de transdução de sinais; agentes antiangiogênicos, parti­ cularmente aqueles dirigidos para os receptores do VEGF; agentes quimioterápicos que atravessam a barreira hematencefálica mais efetivamente do que os fármacos atualmente disponíveis; terapia gê­ nica; imunoterapia; e infusão de fármacos marcados radioativamente e toxinas direcionadas para alvos no tumor e suas áreas adjacentes por intermédio de liberação intensificada por convecção. Os fatores prognósticos adversos mais importantes em pacientes com astrocito­ mas de alto grau incluem idade avançada, características histológicas de glioblastoma, baixo estado de desempenho de Karnofsky e tumor não ressecável. Os pacientes com promotor da M G M T não metilado, resultando na presença da enzima de reparo nas células tumorais e resistência à temozolomida, também apresentam um prognóstico mais sombrio. Gliomatose cerebral Raramente, o paciente pode apresentar um tu­ mor sem contraste e altamente infíltrante, que acomete mais de dois lobos. Esses tumores não se qualificam para o diagnóstico histológico de glioblastoma, porém comportam-se de modo agressivo e exibem um desfecho também sombrio. O tratamento consiste em radiotera­ pia e quimioterapia com temozolomida.

Oligodendroglioma

Os oligodendrogliomas respondem por cerca de 15 a 20% dos glio­ mas. São classificados pela OMS em oligodendrogliomas bem dife­ renciados (grau II) ou oligodendrogliomas anaplásicos (AO) (grau III). Os tumores com componentes oligodendrogliais exibem carac­ terísticas distintas, como área perinuclear clara - produzindo uma aparência de “ ovo frito”- epadrão reticularde crescimento dos vasos sanguíneos. Alguns tumores apresentam um componente oligodendroglial, bem como astrocítico. Esses tumores mistos ou oligoastro-

3386

B Figura 379.4

RM ponderada em T1 após a administração de gadolínio de

glioblastoma recorrente antes (/I) e depois (B) da administração de bevacizuma-

be. Observe o contraste diminuído e o efeito expansivo.

citomas (OA), também são classificados em OA bem diferenciados (grau II) ou oligoastrocitomas anaplásicos (AOA) (grau III). Os oligodendrogliomas de grau II e os OA geralmente são mais responsivos à terapia e apresentam um prognóstico mais satisfatório do que os tumores astrocíticos puros. Esses tumores têm uma apre­ sentação semelhante à dos astrocitomas de grau IIem adultosjovens. Os tumores não são contrastados e,com frequência, são parcialmen­ te calcificados. Devem ser tratados com cirurgia e,se necessário, ra­ dioterapia e quimioterapia. Os pacientes com oligodendrogliomas apresentam uma sobrevida mediana de mais de 10 anos. Os oligodendrogliomas anaplásicos e os AOA ocorrem na quarta e na quinta décadas como tumores com contraste variável. São mais responsivos à terapia do que os astrocitomas de grau III.Em 61a 89% dos pacientes com AO e em 14 a 20% daqueles com AOA, ocorre codeleção dos cromossomos 1 p e 19q, mediada por uma translocação desequilibrada de 19p para lq. Os tumores com a codeleção lp e 19q são particularmente sensíveis à quimioterapia com procarbazina, lomustina [cicloexilcloroetilnitrosureia (CCNU)] e vincristina (PCV)

ou temozolomida, bem como à radioterapia. A sobrevida mediana de pacientes com AO ou AOA é de aproximadamente 3 a 6 anos. Ependim om as

Outros gliomas menos comuns

Os gangliogliomas e os xantoastrocitomas pleomórficos ocorrem em adultos jovens. Comportam-se como formas mais indolentes de gliomas de grau II e são tratados da mesma maneira. Em geral, os gliomas do tronco encefálico ocorrem em crianças ou adultosjovens. Apesar do tratamento com radioterapia e quimioterapia, o prognós­ ticoé sombrio, com sobrevida média de apenas 1 ano. Os gliossarcomas contêm componentes tanto astrocíticoquanto sarcomatoso esão tratados da mesma maneira que os glioblastomas. ■ LINFOMA PRIMÁRIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

O linfoma primário do sistema nervoso central (LPSNC) é um linfo­ ma não Hodgkin raro, que responde por menos de 3% dos tumores cerebraisprimários. Por razões que ainda não foram elucidadas, a sua incidência está aumentando, particularmente em indivíduos imunocompetentes. O LPSNC em pacientes imunocompetentes consiste habitual­ mente em grandes linfomas difusos de células B. O LPSNC também pode ocorrer em pacientes imunocomprometidos, habitualmente aqueles infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou receptores de transplante de órgãos submetidos a terapia imunossu­ pressora. O LPSNC em pacientes imunocomprometidos é de células grandes, com características imunoblásticas e mais agressivas. Em geral, esses pacientes estão gravemente imunocomprometidos, com contagens de células CD4 inferiores a 50/mL. O vírus Epstein-Barr (EBV) frequentemente desempenha um importante papel na patoge­ nia do LPSNC relacionado ao HIV. Os pacientes imunocompetentes têm mais idade (idade média de 60 anos) em comparação com os que apresentam LPSNC relacionado ao HIV (idade média de 31 anos). Em geral, o LPSNC manifesta-se como lesão expansiva, com sintomas neuropsiquiátricos, sintomas de pressão intracraniana elevada, sinais focaisou convulsões. Na R M contrastada, o LPSNC aparece habitualmente como tumor com contraste denso (Fig. 379.5). Os pacientes imunocompetentes apresentam lesões solitárias com mais frequência do que os pacientes imunossuprimidos. Ocorre comprometimento freqüente dos núcleos da base, corpo caloso ou região periventricular. Embora os exames de imagem sejam frequentemente característicos, pode ser algumas ve­ zes difícildiferenciaro LPSNC dos gliomas de alto grau, infecções ou desmielinização. A biópsia estereotáxica é necessária para estabelecer um diagnóstico histológico. Sempre que possível,deve-se suspender o uso de glicocorticoides até a obtenção da biópsia, visto que eles exer­ cem um efeito citolíticosobre as células do linfoma, podendo levar à obtenção de tecido não diagnóstico. Além disso, os pacientes devem sertestados para o HIV, e a extensão da doença deve ser avaliada por tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computa­ dorizada do corpo, R M da coluna, análise do LCS e exame do olho com lâmpada de fenda. Em certas ocasiões, a biópsia da medula óssea e a ultrassonografia dos testículos são realizadas.

Figura 379.5 RM ponderada em T1 após a administração de gadolínio, demonstrando um grande linfoma primário do sistema nervoso central (LP­ SNC) bifrontal. A localização periventricular e o padrão de contraste difuso são

característicos do linfoma.

TRATAMENTO

Linfoma primário do sistema nervoso central

Ao contrário de outros tumores cerebrais primários, o LPSNC é relativamente sensível aos glicocorticoides, à quimioterapia e à radioterapia. Esses tratamentos permitem uma resposta completa durável e sobrevida de longo prazo. O metotrexato, um antagonis­ ta do folato que interrompe a síntese de DNA, quando adminis­ trado em altas doses, produz uma taxa de resposta que varia de 35 a 80%, com sobrevida mediana de até 50 meses. A combinação do metotrexato com outros agentes quimioterápicos, como a citarabina, bem como radioterapia cerebral total, aumenta a taxa de resposta para 70 a 100%. Entretanto, a radioterapia está associada a neurotoxicidade tardia,particularmente em pacientes com mais de 60 anos de idade. Em conseqüência, a radioterapia é frequen­ temente omitida em pacientes idosos com LPSNC. Há evidências emergentes de que o anticorpo monoclonal anti-CD20, rituxima­ be, pode teratividade no LPSNC, embora continue havendo uma preocupação acerca de sua capacidade de atravessar a barreira hematencefálica, à medida que esta última é reconstituída com a terapia. Para alguns pacientes, a quimioterapia em altasdoses com resgate de células-tronco autólogas pode oferecera melhor chance de prevenir uma recidiva. Pelo menos 50% dos pacientes acabam desenvolvendo doença recorrente. As opções e tratamento incluem radioterapia para pa­ cientes que não tiveram irradiação prévia, com retratamento com metotrexato, bem como outros agentes, como temozolomida, ri­ tuximabe, procarbazina, topotecana e pemetrexede. A quimiote­ rapia em alta dose com resgate de células-tronco autólogas pode desempenhar um papel em pacientes selecionados com recidiva da doença.

Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso

Os ependimomas são tumores derivados das células epindimárias que revestem a superfície dos ventrículos. Representam cerca de 5% dos tumores infantis e,com frequência, surgem na parede do quarto ventrículo, na fossa posterior. Embora os adultos possam ter epen­ dimomas intracranianos, eles ocorrem mais comumente na medula espinal, particularmente no filo terminal da medula espinal, onde exibem uma histologia mixopapilar. Os ependimomas que podem ser submetidos à ressecção completa são potencialmente curáveis. Os ependimomas parcialmente ressecados, sofrem recidiva e exigem irradiação. Os ependimomas anaplásico, menos comuns, são mais agressivos, mas podem sertratados da mesma maneira que os demais ependimomas. Os subependimomas são lesões benignas de cresci­ mento lento, que surgem na parede dos ventrículos e que frequente­ mente não necessitam de tratamento.

Com frequência, o LPSNC em pacientes imunocomprometidos produz múltiplas lesões contrastadas em anel, que podem ser difíceisde diferenciar de metástases e infecções, como toxoplasmose. O diagnóstico é habitualmente estabelecido pelo exame do líquido cerebrospinal para citologia e D N A do EBV, teste sorológico para toxoplasmo­ se, PET do cérebro para hipermetabolismo das lesões compa­ tível com tumor, em lugar de infecção, e, se necessário, biópsia LPSNC EM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS

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cerebral. Desde o advento dos agentes antirretrovirais altamente ativos, houve um declínio na incidência do LPSNC relacionado com o HIV. Esses pacientes podem ser tratados com radioterapia cerebral total, metotrexato em alta dose e instituição de terapia antirretroviral altamente ativa. Nos receptores de transplante de órgãos, a redução da imunossupressão pode melhorar os resul­ tados. ■ MEDULOBLASTOMAS

Distúrbios Neurológicos

Os meduloblastomas constituem o tumor cerebral maligno mais co­ m um da infância, respondendo por cerca de 20% de todos os tumo­ res primários do SNC em crianças. Surgem a partir de progenitores das célulasgranulares ou de progenitores multipotentes da zona ven­ tricular. Cerca de 5% das crianças apresentam distúrbio hereditário com mutações de linhagem germinativa de genes que predispõem ao desenvolvimento do meduloblastoma. A síndrome de Gorlin, a mais comum dessas doenças herdadas, é causada por mutações no gene patched-1 (PTCH-1),um componente-chave na via “ sonic hedgehog". A síndrome de Turcot, causada por mutações no gene da polipo­ se adenomatosa do colo e polipose adenomatosa familiar, também tem sido associada a uma incidência aumentada de meduloblastoma. Do ponto de vista histológico, os meduloblastomas aparecem como tumores altamente celulares, com núcleos redondos abundantes, de coloração escura e formação de rosetas (rosetas de Horner-Wright). Manifestam-se com cefaleia, ataxia e sinais de comprometimento do tronco encefálico. Na RM, aparecem como tumores de contraste denso na fossa posterior, algumas vezes associados à hidrocefalia. A disseminação no LCS é comum. O tratamento consiste em ressec­ ção cirúrgica máxima, irradiação craniospinal e quimioterapia com agentes como a cisplatina, lomustina, ciclofosfamida e vincristina. Cerca de 70% dos pacientes apresentam sobrevida de longo prazo, porém habitualmente à custa de comprometimento neurocognitivo significativo. Uma importante meta da pesquisa atual consiste em melhorar a sobrevida e, ao mesmo tempo, minimizar as complica­ ções de longo prazo. ■ TUMORES DA REGIÃO PINEAL

Numerosos tumores podem surgir na região da glândula pineal. Em geral, esses tumores manifestam-se com cefaleia, sintomas visuais e hidrocefalia. Os pacientes podem apresentar síndrome de Parinaud, caracterizada por comprometimento do olhar para cima e acomoda­ ção. Alguns tumores da pineal, como os pineocitomas e teratomas benignos podem ser tratados simplesmente com ressecção cirúrgica. Os germinomas respondem à irradiação, enquanto os pineoblastomas e os tumores de células germinativas malignos necessitam de radiação craniospinal e quimioterapia. TUMORES “BENIGNOS” EXTRÍNSECOS ■ MENINGIOMAS

Os meningiomas são diagnosticados com frequência cada vez maior à medida que um maior número de pessoas realiza exames de neu­ roimagem para várias indicações. Na atualidade, constituem o tumor cerebral primário mais comum, responsáveis por aproximadamente 32% do total. A sua incidência aumenta com a idade. Tendem a ser mais comuns em mulheres e em pacientes com neurofibromatose tipo 2.Ocorrem também mais comumente em pacientes com história pregressa de irradiação craniana. Os meningiomas surgem a partir da dura-máter e são compostos de célulasmeningoteliais (cobertura aracnóidea) neoplásicas. Locali­ zam-se mais comumente nas convexidades cerebrais, particularmen­ te adjacentes ao seio sagital, mas também podem ocorrer na base do crânio e ao longo do dorso da medula espinal. Os meningiomas são classificados pela OMS em três graus histológicos de agressividade crescente: grau I(meningiomas benignos), grau II(meningiomas atí­ picos) e grau III (meningiomas malignos).

3388

Figura 379.6 RM ponderada em T1 após administração de gadolínio, demonstrando múltiplos meningiomas ao longo da foice e córtex parietal esquerdo.

Muitos meningiomas são encontrados incidentalmente após exames de neuroimagem por razões não relacionadas. Além disso, podem manifestar-se por cefaleias, convulsões ou déficits neuroló­ gicos focais. Nos exames de imagem, exibem uma aparência caracte­ rística, que consiste, em geral, em um tumor extra-axial de contraste denso e parcialmente calcificado, que surge a partir da dura-máter (Fig. 379.6). Em certas ocasiões, podem apresentar uma cauda durai, constituída de dura-máter contrastada e espessada, que se estende como uma cauda a partir da massa. O principal diagnóstico diferen­ cialdo meningioma é uma metástase durai. Se o meningioma for pequeno e assintomático, não há necessi­ dade de nenhuma intervenção, e a lesão pode ser observada com RM seriadas. Deve-se proceder à ressecção cirúrgica das lesões sintomáticas mais volumosas. Se for efetuada uma ressecção completa, o paciente écurado. Os tumores com ressecção incompleta tendem a sofrerreci­ diva, embora a taxa de recidivapossa sermuito lenta com os tumores de grau I.Os tumores que não podem ser ressecados ou que só po­ dem ser parcialmente removidos podem beneficiar-se do tratamen­ to com radioterapia de feixe externo ou radiocirurgia estereotáxica (SRS). Esses tratamentos também podem ser úteisem pacientes cujos tumores sofreram recidiva após a cirurgia. A terapia hormonal e a quimioterapia não têm atualmente valor comprovado. Os tumores mais raros que se assemelham aos meningiomas in­ cluem os hemangiopericitomas etumores fibrosos solitários. O trata­ mento consiste em cirurgia e radioterapia, porém esses tumores têm mais propensão a sofrer recidiva. ■ SCHWANNOMAS

Em geral, são tumores benignos que se originam das células de Schwann das raízes nervosas cranianas e espinais. Os schwannomas mais comuns, denominados schwannomas vestibularesou neuromas do acústico, surgem a partir da divisão vestibular do oitavo nervo crania­ no esão responsáveis por aproximadamente 9% dos tumores cerebrais primários. Os pacientes com neurofibromatose tipo 2 apresentam uma alta incidência de schwannomas vestibulares, que frequentemente são bilaterais. Os schwannomas que se originam de outros nervos crania­ nos, como o nervo trigêmeo (nervo craniano V), ocorrem com muito menos frequência. A neurofibromatose tipo 1 está associada a uma incidência aumentada de schwannomas das raízesdos nervos espinais. Os schwannomas vestibulares podem ser detectados inciden­ talmente em exames de neuroimagem ou podem manifestar-se com

por cefaleias, comprometimento visual e atraso do crescimento em crianças e hipopituitarismo nos adultos. O tratamento consiste em cirurgia, radioterapia ou combinação de ambas. OUTROS TUMORES BENIGNOS Tumores neuroepiteliais disembrioplásicos (TND)

Trata-se de tumores supratentoriais benignos, localizados habitual­ mente nos lobos temporais. Em geral, acometem crianças e adultos jovens com históriade crises convulsivas de longa duração. Se as con­ vulsões forem refratárias,a ressecção cirúrgica é curativa. Consistem em epitélio escamoso que circunda um cisto repleto de queratina. São habitualmente encontrados no ângulo pontocerebe­ lar e nas regiões intrasselar e suprasselar. Podem manifestar-se com cefaleias, anormalidades dos nervos cranianos, crises convulsivas ou hidrocefalia. Os exames de imagem revelam lesões extra-axiais com características que seassemelham ao LCS, porém com difusão restri­ ta. O tratamento consiste em ressecção cirúrgica. Cistos dermoides

Figura 379.7 RM após administração de gadolínio de um schwannoma vestibular direito. Pode-se observar que o tumor acomete o meato acústico in­

terno.

perda auditiva unilateral progressiva, tontura, zumbido ou, menos comumente, sintomas que resultam da compressão do tronco en­ cefálico e do cerebelo. Na RM, aparecem como lesões densamente contrastadas, aumentando o meato acústico interno e estendendo-se, com frequência, no ângulo pontocerebelar (Fig. 379.7). O diag­ nóstico diferencial inclui o meningioma. As lesões muito pequenas e assintomáticas podem ser observadas com R M seriadas. As lesões mais volumosas devem ser tratadas com cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica. O tratamento ideal irá depender do tamanho do tu­ mor, dos sintomas e da preferência do paciente. Em pacientes com schwannomas vestibulares pequenos e audição relativamente intacta, a intervenção cirúrgica precoce aumenta a probabilidade de preser­ var a audição. ■ TUMORES HIPOFISÁRIOS (VER CAP. 339)

São responsáveis por aproximadamente 9% dos tumores cerebrais primários. Podem ser divididos em tumores funcionantes e não funcionan­ tes. Os tumores funcionantes consistem habitualmente em micro­ adenomas (menos de 1 cm de diâmetro), que secretam hormônios e produzem síndromes endócrinas específicas [p. ex., acromegalia nos tumores secretores de hormônio do crescimento, síndrome de Cushing nos tumores secretores de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), e galactorreia, amenorreia e infertilidade nos tumores secretores de prolactina]. Os tumores hipofisários não funcionantes tendem a ser macroadenomas (mais de 1 cm), que produzem sin­ tomas em virtude de seu efeito expansivo, produzindo cefaleias, comprometimento visual (como hemianopia bitemporal) e hipopi­ tuitarismo. Os tumores secretores de prolactina respondem de modo satisfatórioaos agonistas da dopamina, como bromocriptina ecarbegolina. Outros tumores hipofisários necessitam habitualmente de tra­ tamento com cirurgiae,algumas vezes, radioterapia ou radiocirurgia e terapia hormonal.

A semelhança dos cistos epidermoides, os cistos dermoides origi­ nam-se de células epiteliais que são retidas durante o fechamento do tubo neural. Contêm estruturas tanto epidérmicas quanto dérmicas, como folículos pilosos, glândulas sudoríparas e glândulas sebáceas. Diferentemente dos cistos epidermoides, esses tumores localizam-se, em geral, na linha média. Ocorrem com mais frequência na fos­ sa posterior, particularmente no verme, quarto ventrículo e cisterna suprasselar. Na radiografia, os cistos dermoides assemelham-se a lipomas, com hiperintensidade Tl e sinal variável em T2. Os cistos dermoides sintomáticos podem ser tratados com cirurgia. Cistos coloides

Em geral, surgem na parte anterior do terceiro ventrículo e podem manifestar-se com cefaleias, hidrocefalia e, muito raramente, morte súbita. A ressecção cirúrgica é curativa, ou uma ventriculostomia do terceiro ventrículo pode aliviar a hidrocefalia obstrutiva e ser sufi­ ciente como tratamento.

Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso

Cistos epidermoides

SÍNDROMES NEUROCUTÂNEAS (FAC0MAT0SES)

Vários distúrbios genéticos caracterizam-se por lesões cutâneas e ris­ co aumentado de tumores cerebrais. A maioria desses distúrbios tem uma herança autossômica dominante, com penetrância variável. ■ NEUROFIBROMATOSE T IP 0 1 (NF1) (DOENÇA DE VON RECKLINGHAUSEN)

■ CRANIOFARINGIOMAS

A NFl é um distúrbio autossômico dominante, com incidência apro­ ximada de 1em 2.600 a 3.000 indivíduos. Cerca de 50% dos casos são familiares; o restante é constituído por novas mutações que surgem em pacientes com genitores não afetados. O gene NFl no cromosso­ mo 17ql 1.2 codifica uma proteína, a neurofibromina, uma proteína de ativação da guanosina trifosfatase (GTPase) (GAP), que modula a sinalização através da via ras. Mutações do gene NFl resultam em grande número de tumores do sistema nervoso, incluindo neurofibromas, neurofibromas plexiformes, gliomas do nervo óptico, as­ trocitomas e meningiomas. Além dos neurofibromas, que aparecem como múltiplos tumores cutâneos moles e de consistência elástica, outras manifestações cutâneas da NFl incluem manchas café-com-leitee sardas axilares. A NFl também está associada a hamartomas da íris,denominados nódulos de Lisch, feocromocitomas, pseudoartrose da tíbia,escoliose, epilepsia e deficiência mental.

Os craniofaringiomas são tumores benignos raros, habitualmente suprasselares, parcialmente calcificados, sólidos ou císticos sólidos mistos, que surgem a partir de remanescentes da bolsa de Rathke. Exibem distribuição bimodal, ocorrendo predominantemente em crianças, mas também entre 55 e 65 anos de idade. Manifestam-se

A NF2 é menos comum do que a NF1, com incidência de 1em 25.000 a40.000 indivíduos. Trata-se de um distúrbio autossômico dominan­ te, com penetrância completa. À semelhança da NFl, cerca de 50%

■ NEUROFIBROMATOSE TIPO 2 (NF2)

3389

dos casos surgem em conseqüência de novas mutações. O gene NF2 no cromossomo 22q codifica uma proteína citoesquelética “ merlina” (proteína semelhante à moesina, ezrina, radixina), que atua como su­ pressor tumoral. A NF2 caracteriza-sepor schwannomas vestibulares bilaterais em mais de 90% dos pacientes, meningiomas múltiplos e ependimomas e astrocitomas espinais. O tratamento dos schwanno­ mas vestibulares bilaterais pode representar um desafio, visto que a meta é preservar a audição pelo maior tempo possível. Esses pacien­ testambém podem apresentar opacidades lenticulares subcapsulares posteriores e hamartomas retinianos. ■ ESCLEROSE TUBEROSA (DOENÇA DE BOURNEVILLE)

Distúrbios Neurológicos

Trata-se de um distúrbio autossômico dominante, com incidência de aproximadamente 1 em 5.000 a 10.000 nascimentos vivos. A esclero­ se tuberosa é causada por mutações no gene TSCI, mapeado no cro­ mossomo 9q34, que codifica uma proteína denominada hamartina, ou por mutações no gene TSC2, mapeado no cromossomo 16pl3.3, que codifica a proteína tuberina. A hamartina forma um complexo com a tuberina, que inibe a sinalização celular por meio do alvo de mamífero da rapamicina (mTOR), atuando como regulador negativo do ciclo celular. Os pacientes com esclerose tuberosa apresentam cri­ sesconvulsivas, deficiência mental, adenoma sebáceo (angiofibromas faciais),máculas hipomelanóticas, fibromas periungueais, angiomiolipomas renais erabdomiomas cardíacos. Esses pacientes apresentam uma incidência aumentada de nódulos subependimários, tuberosidades corticais e astrocitomas de células gigantes subependimários (ACGS). Com frequência, os pacientes necessitam de anticonvulsi­ vantes para as convulsões. Os ACGS frequentemente não necessitam de tratamento, mas, em certas ocasiões, exigem ressecção cirúrgica. Há evidências emergentes de que os inibidores de mTOR podem ter atividade nos ACGS.

bem como de câncer de mama e pulmão. A compressão da medula espinal ocorre principalmente em pacientes com câncer de próstatae de mama, que são tumores com forte propensão a metastatizar para o esqueleto axial. ■ DIAGNÓSTICO DAS METÁSTASES

As metástases cerebrais são mais bem visualizadas na RM, onde apa­ recem habitualmente como lesões bem circunscritas (Fig. 379.8). A quantidade de edema perilesional pode ser altamente variável, em que grandes lesões causam edema mínimo, ao passo que, algumas vezes, lesões muito pequenas provocam edema extenso. O contraste pode exibir um padrão em anel ou ser difuso. Em certas ocasiões, as metástases intracranianas sofrem hemorragia; embora o melanoma e os cânceres de tireoide e renal tenham maior propensão a sofrer hemorragia, a causa mais comum de metástase hemorrágica é o cân-

TUMORES METASTÁTIC0S PARA 0 CÉREBRO

As metástases cerebrais originam-se por disseminação hematogênica e, com frequência, surgem a partir de um tumor pulmonar pri­ mário ou estão associadas a metástases pulmonares. A maioria das metástases desenvolve-se na junção da substância cinzenta com a substância branca na distribuição das artérias do cérebro, onde as células tumorais intravasculares alojam-se nas arteríolas terminais. A distribuição das metástases no cérebro aproxima-se da proporção do fluxo sanguíneo, de modo que cerca de 85% de todas as metás­ tases são supratentoriais, enquanto 15% ocorrem na fossa posterior. As fontes mais comuns de metástases cerebrais são os carcinomas de pulmão ede mama; o melanoma tem maior propensão a metastatizar para o cérebro, sendo encontrado em 80% dos pacientes na necropsia (Quadro 379.3). Outros tipos de tumores, como o carcinoma ova­ riano e esofágico, raramente metastatizam para o cérebro. Os cân­ ceres de próstata e de mama também têm propensão a metastatizar para a dura-máter, podendo simular um meningioma. As metástases leptomeníngeas são comuns e surgem de neoplasias hematológicas,

QUADRO 379.3 Frequência de metástases do sistema nervoso por tumores primários comuns Cérebro %

M L%

CMEE %

Pulmão

41

17

15

Mama

19

57

22

Melanoma

10

12

4

Próstata

1

1

10

DGI

7

-

5

Renal

3

2

7

Linfoma

<1

10

10

Sarcoma

7

1

9

Outros

11

-

18

Nota: CMEE, compressão da medula espinal epidural; TGI, trato gastrintestinal; ML, metástases leptomeníngeas.

3390

Figura 379.8 RM ponderada em T1 após administração de gadolínio de múltiplas metástases cerebrais de câncer de pulmão de células não peque­ nas acometendo os hemisférios frontal direito (>1) e cerebelar direito (fl). Observe o

padrão difuso de contraste e a ausência de necrose central.

cer de pulmão, visto que é responsável pela maioria das metástases cerebrais. O aspecto radiográfico da metástase cerebral é inespecífi­ co, e podem ocorrer lesões de aspecto semelhante com infecções, in­ cluindo abscessos cerebrais, bem como lesões desmielinizantes, sar­ coidose, necrose por radiação em paciente previamente tratado, ou tumor cerebral primário que pode constituir uma neoplasia maligna secundária em paciente com câncer sistêmico. Entretanto, a biópsia é raramente necessária para estabelecer o diagnóstico na maioria dos pacientes, visto que o exame de imagem por si só é habitualmente suficientena situação clínicaapropriada. Este é o caso da maioria dos pacientes com metástases cerebrais, visto que esses pacientes apre­ sentam câncer sistêmico conhecido. Todavia, em cerca de 10% dos pacientes, um câncer sistêmico pode produzir metástase cerebral, e, se não houver um local sistêmico de fácilacesso para biópsia, deve-se remover uma lesão cerebral para fins diagnósticos. TRATAMENTO

Tumores metastáticos para o cérebro

TRATAMENTO DEFINITIVO O número e a localização das metásta­

ses cerebrais frequentemente determinam as opções terapêuticas. A condição global do paciente e o controle real ou potencial da doença sistêmica também representam importantes determinan­ tes. As metástases cerebrais são solitárias em aproximadamente metade dos pacientes e múltiplas na outra metade.

RADIOTERAPIA O tratamento padrão para as metástases cerebrais tem sido a radioterapia cerebral total (RTCT), habitualmente ad­ ministrada em uma dose total de 3.000 cGy em 10 frações. Isso produz rápida paliação, e cerca de 80% dos pacientes melhoram com glicocorticoides e radioterapia. Entretanto, elanão é curativa, ea sobrevida mediana é de apenas 4 a 6 meses. Mais recentemente, a radiocirurgia estereotáxica (SRS) realizada por meio de uma va­ riedade de técnicas, incluindo bisturi gama, acelerador linear, feixe de prótons e CyberKnife, pode fornecer doses altamente focadas de RT, habitualmente em uma única fração. A SRS pode esterili­ zar efetivamente as lesões visíveis e proporcionar um controle da doença local em 80 a 90% dos pacientes. Além disso, existem al­ guns pacientes que foram claramente curados das metástases cere­ brais com SRS, enquanto esse resultado é nitidamente raro com a RTCT. Entretanto, a SRS pode serusada apenas para lesões de 3 cm ou menos de diâmetro devendo ser reservada para pacientes com apenas 1 a 3 metástases. A adição da RTCT à SRS melhora o con­ troleda doença no sistema nervoso, mas não prolonga a sobrevida. CIRURGIA Ensaios clínicos controlados e randomizados demons­

traram que a extirpação cirúrgica de uma única metástase cere­ bral, seguida de RTCT, é superior à RTCT apenas. A remoção de duas lesões ou de uma única massa sintomática, particularmente se estiver causando compressão do sistema ventricular, também pode ser útil. Essa conduta mostra-se particularmente útil para pacientes que apresentam lesões altamente radiorresistentes, como o carcinoma renal. A ressecção cirúrgica pode produzir rá­ pida melhora sintomática e sobrevida prolongada. A RT adminis­ trada após ressecção completa de uma metástase cerebral melhora o controle da doença, mas não prolonga a sobrevida. QUIMIOTERAPIA A quimioterapia raramente é útilpara as metás­

tases cerebrais. As metástases de certos tipos de tumores que são altamente quimiossensíveis, como tumores de células germinati­ vas ou câncer de pulmão de pequenas células,podem responder a esquemas quimioterápicos escolhidos de acordo com a neoplasia maligna subjacente. Existem cada vez mais dados que demons­ tram a responsividade das metástases cerebrais à quimioterapia, incluindo terapia com pequenas moléculas dirigidas contra alvos quando a lesão possui o alvo. Isso foi mais bem ilustrado em pa­ cientes com câncer de pulmão apresentando mutações do EGFR, que os tornam sensíveis aos inibidores do EGFR. Os agentes antiangiogênicos, como o bevacizumabe, também se mostram efica­ zes no tratamento das metástases do SNC.

METÁSTASES LEPTOMENÍNGEAS

As metástases leptomeníngeas também são identificadas como meningite carcinomatosa, carcinomatose meníngea ou, no caso de tumores específicos, meningite leucêmica ou linfomatosa. Entre as neoplasias malignas hematológicas, a leucemia aguda é a mais co­ m u m que metastatiza para o espaço subaracnoideo, e,nos linfomas, o linfoma difuso agressivo também pode metastatizar com frequência para o espaço subaracnoideo. Entre os tumores sólidos, os carcino­ mas de mama e pulmão e o melanoma disseminam-se mais frequen­ temente dessa maneira. As célulastumorais alcançam o espaço suba­ racnoideo pela circulação arterial ou, em certas ocasiões, por meio do fluxo retrógrado em sistemas venosos que drenam as metástases ao longo da coluna vertebral ou crânio. Além disso, podem surgir metástases leptomeníngeas como conseqüência direta de metástases cerebrais anteriores; podem desenvolver-se em quase 40% dos pa­ cientes submetidos a ressecção de metástase do cerebelo. ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As metástases leptomeníngeas caracterizam-se, clinicamente, por sinais e sintomas em múltiplos níveis ao longo do neuroeixo. Pode-severificara presença de combinações de radiculopatias lombares e cervicais, neuropatias cranianas, crises convulsivas, confusão e ence­ falopatia por hidrocefalia ou elevação da pressão intracraniana. Dé­ ficitsfocais,como hemiparesia ou afasia,raramente são causados por metástases leptomeníngeas, a não ser que haja infiltraçãocerebral di­ reta, e,com mais frequência, estão associados a lesões cerebrais coexistentes. A ocorrência de dor nos membros de início recente em pa­ cientes com câncer de mama ou de pulmão ou com melanoma deve exigir uma consideração imediata de disseminação leptomeníngea. ■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL E RADIOLÓGICO

As metástases leptomeníngeas representam particularmente um desa­ fio para o diagnóstico, visto que a identificação de células tumorais no compartimento subaracnoideo pode ser indefinida. A R M pode ser definitiva quando o paciente apresenta nódulos tumorais claros aderentes à cauda equina ou medula espinal, nervos cranianos com contraste ou contraste subaracnoideo na imagem cerebral (Fig.379.9). O exame de imagem é diagnóstico em cerca de 75% dos pacientes e é mais frequentemente positivo em pacientes portadores de tumores sólidos. A demonstração de células tumorais no LCS é definitiva e é frequentemente considerada como padrão ouro. Entretanto, o exame citológico do LCS é positivo em apenas 50% dos pacientes na primeira punção lombar e continua omitindo 10% dos casos após trêsamostras de LCS. O exame citológico do LCS é mais útil nas neoplasias malig­ nas hematológicas. As anormalidades concomitantes do LCS incluem concentração elevada de proteína e aumento da contagem de leucóci­ tos. A hipoglicorraquia é observada em menos de 25% dos pacientes, porém éútilquando presente. A identificação de marcadores tumorais quando presentes, ou a confirmação molecular de proliferação clonal com técnicas como a citometria de fluxo no LCS também podem ser definitivas. Os marcadores tumorais são habitualmente específicos de tumores sólidos, e os marcadores cromossômicos ou moleculares são mais úteisem pacientes com neoplasias malignas hematológicas. TRATAMENTO

Metástases leptomeníngeas

O tratamento das metástases leptomeníngeas é paliativo, visto que não existe nenhuma terapia curativa. A RT das áreas com comprometimento sintomático, como a base do crânio na neu­ ropatia craniana, pode aliviar a dor e,algumas vezes, melhorar a função. A RT total do neuroeixo causa toxicidade extensa, com mielossupressão e irritação gastrintestinal, bem como eficiência limitada. A quimioterapia sistêmica com agentes capazes de pene­ trar na barreira hematoliquórica pode ser útil. Como alternativa, a quimioterapia intratecal pode ser efetiva, particularmente nas neoplasias malignas hematológicas. A sua administração ideal é através de cânula intraventricular (reservatório de Ommaya), em

METÁSTASE EPIDURAL

Ocorre metástase epidural em 3 a 5% dos pacientes com neoplasia maligna sistêmica, causando comprometimento neurológico em conseqüência da compressão da medula espinal ou da cauda equina. Os cânceres mais comuns que metastatizam para o espaço epidural são as neoplasias que se disseminam para o osso, como as de mama e próstata. O linfoma pode causar comprometimento ósseo e compres­ são, mas também pode invadir os foramens intervertebrais e provo­ car compressão da medula espinal sem destruição do osso. A coluna torácica é acometida mais comumente, seguida da lombar e,a seguir, da cervical.

Distúrbios Neurológicos

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A dor lombar constitui o sintoma inicial da metástase epidural em praticamente todos os pacientes, e a dor pode preceder os achados neurológicos em várias semanas ou meses. A dor é habitualmente exacerbada em decúbito; por outro lado, a dor artrítica é frequente­ mente aliviada nessa posição. Ocorre fraqueza das pernas em cerca de 50% dos pacientes, assim como disfunção sensorial. Verifica-se a presença de problemas esfincterianos em cerca de 25% dos pacientes por ocasião do diagnóstico. ■ DIAGNÓSTICO

O diagnóstico é estabelecido por imagem, sendo o melhor exame a R M de toda a coluna vertebral (Fig. 379.10). Não há necessidade de contraste para identificar lesões espinais ou epidurais. Todo paciente com câncer que apresenta dor lombar intensa deve ser submetido a RM. As radiografias simples, as cintilografias ósseas ou até mesmo a TC podem revelar metástases ósseas, porém apenas a R M pode delinear com segurança um tumor epidural. Para pacientes que não podem realizar uma RM, deve-se efetuar uma mielografia por TC para delinear o espaço epidural. O diagnóstico diferencial de tumor epidural inclui abscesso epidural, hematomas agudos ou crônicos e, raramente, hematopoiese extramedular.

Figura 379.9 Imagens de RM após administração de gadolínio de metás­ tases leptomeníngeas extensas de câncer de mama. São observados nódulos

\

/

ao longo da superfície dorsal da medula espinal (d) e cauda equina (B).

lugar de punção lombar. Poucos fármacos podem ser adminis­ trados com segurança no espaço subaracnoideo, e esses agentes exibem um espectro limitado de atividade antitumoral, explican­ do, talvez, a resposta relativamente precária a essa abordagem. Além disso, o comprometimento da dinâmica do fluxo do LCS pode afetara administração intratecalde fármacos. A cirurgia de­ sempenha um papel limitado no tratamento das metástases lepto­ meníngeas, porém a colocação de um shunt ventriculoperitoneal pode aliviara pressão intracraniana elevada. Entretanto, compro­ mete a administração de quimioterapia no LCS.

\

Figura 379.10 RM ponderada em T1 após a administração de gadolínio, mostrando um tumor epidural circunferencial ao redor da medula espinal to­

rácica, a partir de câncer esofágico.

3392

TRATAMENTO

Metástase epidural

TOXICIDADE NEUROLÓGICA DO TRATAMENTO ■ TOXICIDADE DA RADIOTERAPIA

A radioterapia pode causar uma variedade de toxicidades no SNC. São habitualmente descritas com base na sua relação temporal coma administração de RT; por exemplo, podem seragudas (quando ocor­ rem dentro de alguns dias após a RT), tardias precoces (meses) ou tardias avançadas (anos). Em geral, as síndromes agudas e tardias precoces regridem e não resultam em déficitspersistentes, enquanto as toxicidades tardias avançadas são habitualmente permanentes e, algumas vezes, progressivas. Toxidade aguda

A toxicidade cerebral aguda ocorre habitualmente durante a RT do cérebro. A RT pode causar ruptura transitória da barreira hematencefálica, resultando em edema aumentado e elevação da pressão intracraniana. As manifestações consistem habitualmente em cefa­ leia,letargia, náusea e vômitos e podem ser evitadas e tratadas com a administração de glicocorticoides. Não existe nenhuma toxicidade aguda da RT acometendo a medula espinal. Toxicidade tardia precoce

A toxicidade tardia precoce torna-se habitualmente aparente dentro de várias semanas a meses após o término da irradiação craniana e é provavelmente devida à desmielinização focal. Do ponto de vista clí­ nico, pode ser assintomática ou assumir a forma de agravamento ou reaparecimento de déficit neurológico preexistente. Algumas vezes, pode-se observar uma lesão contrastada na RM/TC, podendo simu­ lar o tumor para o qual o paciente foi submetido a RT. Para os pa­ cientesportadores de glioma maligno, essa situação foidescrita como “ pseudoprogressão” ,uma vez que simula a recidiva do tumor na RM, porém representa, na realidade, uma inflamação e restos necróticos decorrentes da terapia efetiva. Essa “ pseudoprogressão”é observada com frequência aumentada quando se administra quimioterapia, em particular temozolomida, concomitantemente com a RT. A pseudo­ progressão pode regredir por ela própria ou, se for muito sintomáti­ ca,pode exigirressecção. Uma forma rara de toxicidade tardiapreco­ ceé a síndrome de sonolência que ocorre principalmente em crianças e que se caracterizapor acentuada sonolência. Na medula espinal, a toxicidade tardia precoce da RT manifesta-se como sintoma de Lhermitte, com parestesias dos membros ou ao longo da medula espinal com a flexão do pescoço. Embora sejaassus­ tador, é benigno, sofre resolução espontânea e não está associado a problemas mais graves.

A toxicidade tardia avançada é a mais grave de todas, visto que é fre­ quentemente irreversível e provoca déficits neurológicos graves. No cérebro, a toxicidade avançada pode assumir diversas formas, das quais as mais comuns incluem necrose por radiação e leucoencefalo­ patia. A necrose por radiação consiste em uma massa focal de tecido necrótico que capta contraste na TC/RM e que pode estar associada a edema significativo. Pode exibir um aspecto idêntico à pseudopro­ gressão, porém é observada dentro de vários meses a anos após a RT e é sempre sintomática. Os sinais e sintomas clínicos consistem em crises convulsivas e achados lateralizantes, referíveisà localização da massa necrótica. A necrose é causada pelo efeito da RT sobre a rede vascular cerebral, com conseqüente necrose fibrinoide e oclusão dos vasos sanguíneos. Pode simular um tumor radiograficamente; toda­ via, ao contrário deste último, é hipometabólica na PET e apresenta redução da perfusão em seqüências de R M de perfusão. Pode exi­ gir ressecção para diagnóstico e tratamento, a não ser que possa ser tratada com glicocorticoides. Existem relatos raros de melhora com oxigênio hiperbárico ou anticoagulação, porém a utilidade dessas abordagens é questionável. A leucoencefalopatia é observada mais comumente após RTCT, em oposição à RT focal. E m seqüências de R M em T2 ou FLAIR, há um sinal aumentado difuso observado em toda substância bran­ ca do hemisfério, frequentemente bilateral e simétrico. Existe uma tendência a um predomínio periventricular, que pode estar associa­ do a atrofia e aumento dos ventrículos. Clinicamente, os pacientes desenvolvem comprometimento cognitivo, distúrbio da marcha e, posteriormente, incontinência urinária, os quais podem progredir com o passar do tempo. Esses sintomas simulam os da hidrocefalia por pressão normal, e a colocação de um shunt ventriculoperitoneal pode melhorar a função em alguns pacientes, mas não reverte os dé­ ficitspor completo. O aumento da idade constitui um fator de risco para a leucoencefalopatia, mas não para a necrose por radiação. A necrose parece depender de uma predisposição que ainda não foi identificada. Outras toxicidades neurológicas tardiasincluem disfunção endó­ crina quando a hipófise ou o hipotálamo foram incluídos na porta de RT. Pode ocorrer neoplasia induzida por radiação dentro de muitos anos após a RT terapêutica para um tumor prévio do SNC ou um câncer de cabeça e pescoço; o diagnóstico acurado exige ressecção cirúrgica ou biópsia. Além disso, a RT provoca aterosclerose acele­ rada, que pode causar acidente vascular encefálico em conseqüência de doença vascular intracraniana ou placa na carótida devido a irra­ diação do pescoço. O sistema nervoso periférico é relativamente resistente às toxici­ dades da RT. Os nervos periféricos raramente são afetados pela RT, porém o plexo é mais vulnerável. A plexopatia desenvolve-se mais comumente na distribuição braquial do que na distribuição lombossacral. Deve serdiferenciada da progressão do tumor no plexo, sendo essadiferenciação habitualmente obtida com TC/RM da área ou com PET demonstrando a infiltração de tumor na região. Do ponto de vista clínico, a progressão do tumor é habitualmente dolorosa, en­ quanto a plexopatia induzida por radiação é indolor. A plexopatia por radiação também está mais comumente associada à linfedema do membro afetado. Em ambas, observa-se a ocorrência de perda sen­ sitivae fraqueza.

Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso

A metástase epidural requer tratamento imediato. U m ensaio clínico controlado e randomizado demonstrou a superioridade da ressecção cirúrgica seguida de RT, em comparação com a RT isoladamente. Entretanto, os pacientes devem ser capazes de to­ lerar a cirurgia, e o procedimento cirúrgico de escolha consiste na remoção completa da massa, que é anterior ao canal vertebral, exigindo uma abordagem e ressecção extensas. De outro modo, a RT constitui a base do tratamento e pode ser usada para pacientes com tumores radiossensíveis, como linfoma, ou para aqueles que não podem sersubmetidos a cirurgia. A quimioterapia raramente é usada para a metástase epidural, a não ser que o paciente tenha déficit neurológico mínimo ou nenhum déficite seja portador de tumor altamente quimiossensível, como linfoma ou germinoma. Em geral, os pacientes têm uma boa resposta se forem tratados antes da ocorrência de déficit neurológico grave. A recuperação após paraparesia é melhor após cirurgia do que com RT isolada­ mente, porém a sobrevida é frequentemente curta, devido ao tu­ mor metastático disseminado.

Toxicidade tardia avançada

TOXICIDADE DA QUIMIOTERAPIA

A neurotoxicidade é secundária à mielossupressão como toxicidade dos agentes quimioterápicos que limita a dose (Quadro 379.4). A quimioterapia provoca neuropatia periférica com vários dos agentes comumente usados, e o tipo de neuropatia pode diferir, dependendo do fármaco. A vincristina causa parestesias, porém pouca perda sen­ sitiva, e está associada a disfunção motora, comprometimento autô­ nomo (frequentemente íleo) e,raramente, comprometimento de ner­ vos cranianos. A cisplatina causa perda sensitiva de fibras grandes,

3393

QUADRO 379.4 Sinais neurológicos causados por agentes comumente utilizados em pacientes com câncer Encefalopatia aguda (delirium) Metotrexato (alta dose IV, IT)

Convulsões M etotrexato

Cisplatina

Etoposídeo (alta dose)

Vincristina

Cisplatina

Asparaginase

Vincristina

Procarbazina

Asparaginase

Distúrbios Neurológicos

5-Fluorouracila (± levamisol)

Mostarda nitrogenada

Citarabina (altas doses)

Carm ustina

Nitrosureias (alta dose ou arterial)

Dacarbazina (intra-arterial ou em alta dose)

Ifosfamida

Bussulfano (alta dose)

Etoposídeo (alta dose) Bevacizumabe (SERP)

M ielopatia (fárm acos intratecais) Metotrexato

Encefalopatia crônica (demência) Metotrexato

Citarabina Tiotepa

Fludarabina

Neuropatia periférica Alcalóides da vinca Cisplatina

Perda visual

Procarbazina

Tamoxifeno

Etoposídeo

Nitrato de gálio

Teniposídeo

Cisplatina

Citarabina

Fludarabina

Taxanos Suramina

Disfunção/ataxia cerebelar

Bortezomibe

5-Fluoruracila (± levamisol) Citarabina Procarbazina

Nota: IT, intratecal; IV, intravenosa; SERP, síndrome de encefalopatia reversível posterior.

3394

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Carmustina Citarabina

resultando em ataxia sensorial, porém com pouca perda sensitiva cutânea e ausência de fraqueza. Os taxanos também provocam neu­ ropatia predominantemente sensitiva. Agentes como o bortezomibe e a talidomida também causam neuropatia. A encefalopatia e as crises convulsivas são toxicidades comuns dos agentes quimioterápicos. A ifosfamida pode causar encefalopa­ tia grave, que é reversível com a suspensão do fármaco e o uso de azul-de-metileno para os pacientes gravemente acometidos. A fludarabina também causa encefalopatia global grave, que pode ser per­ manente. O bevacizumabe e outros agentes anti-VEGF podem cau­ sar uma síndrome de encefalopatia reversível posterior. A cisplatina pode provocar perda auditiva e, com menos frequência disfunção vestibular.

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CAPÍTULO

380

Impulso nervoso saltatório

A xôm o

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes

C anais de Na+

As doenças desmielinizantes são distúrbios imunologicamente me­ diados, que se caracterizam pela destruição preferencial da mielina do sistema nervoso central (SNC). O sistema nervoso periférico (SNP) é poupado, e a maioria dos pacientes não apresenta qualquer evidência de doença sistêmica associada. A esclerose múltipla (EM), a doença mais comum dessa categoria, ocupa o segundo lugar, depois do traumatismo, como causa de incapacidade neurológica, começan­ do no início ou na metade da vida adulta. ESCLEROSE MÚLTIPLA

A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica caracterizada por inflamação, desmielinização e gliose (formação de cicatrizes) eperda neuronal; a evolução pode ser com recidivas e remissões ou progres­ siva. Em geral, as lesões da E M ocorrem em diferentes momentos e em localizações distintas do SNC (isto é,são disseminadas no tempo e no espaço). A E M acomete cerca de 350.000 indivíduos nos EUA e 2,5 milhões de indivíduos no mundo inteiro. As manifestações da EM variam desde uma doença benigna até uma doença de evolução rápida e incapacitante, que exigem profundos ajustes no estilo de vida. ■ PATOGENIA Anatomia

As novas lesões da EM começam com revestimento perivenular por células mononucleares inflamatórias, predominantemente célulasT e macrófagos, que também infiltram a substância branca circundante. Nos locaisde inflamação, abarreirahematencefálica (BHE) é afetada; entretanto, ao contrário da vasculite, a parede vascular é preservada. O comprometimento do sistema imune humoral também é eviden­ te;ocorre também infiltração de pequenos números de linfócitos B no sistema nervoso, e verifica-se a presença de autoanticorpos espe­ cíficos contra a mielina nas bainhas de mielina em degeneração. A medida que as lesões evoluem, ocorre proliferação proeminente dos astrócitos (gliose). Os oligodendrócitos que sobrevivem ou aqueles que se diferenciam de células precursoras podem remielinizar par­ cialmente os axônios desnudos remanescentes, produzindo as deno­ minadas placas-fantasmas. Em muitas lesões, as células precursoras dos oligodendrócitos estão presentes em grandes quantidades, porém não conseguem se diferenciare remielinizar. Com o passar do tempo, aparecem folículos linfocíticos ectópicos em regiões perivasculares e perimeníngeas, que consistem em agregados de células T e B e que lembram estruturas linfoides secundárias. Embora a preservação relativa dos axônios seja típica da EM, pode ocorrer também des­ truição axônica parcial ou total, particularmente dentro de lesões altamente inflamatórias. Por conseguinte, a E M não é apenas uma doença da mielina, e a patologia neuronal está sendo cada vez mais reconhecida como importante fatorcontribuinte para a incapacidade neurológica irreversível. Ocorrem inflamação e formação de placas no córtexcerebral, e a perda significativade axônios, indicando mor­ te dos neurônios, é disseminada, particularmente nos casos avança­ dos (ver “ Neurodegeneração” ,adiante). Fisiologia

A condução nervosa nos axônios mielinizados ocorre de maneira saltatória, com o impulso nervoso pulando de um nodo de Ranvier

Im pulso nervoso contínuo A xô n io

jSBÊÈÊ

C a nais de N a+

B Figura 380.1 Condução nervosa nos axônios mielinizados e desmielinizados. A. Na condução nervosa saltatória nos axônios mielinizados, o impulso

nervoso pula de um nodo de Ranvier para o seguinte. Os canais de sódio (mostra­ dos como lacunas na linha negra contínua) estão concentrados nos nodos, onde ocorre despolarização axonal. B. Após a desmielinização, canais de sódio adicionais se redistribuem ao longo do axônio, permitindo, assim, a propagação contínua do potencial de ação nervoso a despeito da ausência de mielina.

para o seguinte sem despolarização da membrana axonal sob a bai­ nha de mielina entre os nodos (Fig. 380.1), o que produz velocidades de condução bem mais altas (cerca de 70 m/s) do que as velocida­ des lentas (cerca de 1m/s) produzidas pela contínua propagação nos nervos não mielinizados. O bloqueio da condução ocorre quando o impulso nervoso é incapaz de atravessar o segmento desmielinizado, o que pode acontecer quando a membrana axonal em repouso torna-se hiperpolarizada devido à exposição dos canais de potássio dependentes da voltagem normalmente ocultos sob a bainha de mie­ lina. U m bloqueio de condução temporário muitas vezes sucede um evento desmielinizante, antes que os canais de sódio (originalmente concentrados nos nodos) tenham chance de se redistribuir ao longo do axônio despido (Fig. 380.1). Esta redistribuição posteriormente possibilita a propagação contínua dos potenciais de ação nervosos por meio do segmento desmielinizado. O bloqueio da condução pode ser incompleto, afetando as séries de impulsos de alta,mas não de baixa, frequência. Bloqueio variável da condução pode advir de temperatura corporal elevada ou de alterações metabólicas, e expli­ car flutuações clínicas de uma hora para outra ou em associação à febre ou ao exercício. Uma condução mais lenta ocorre quando os segmentos desmielinizados da membrana axônica são reorganizados para sustentar a propagação contínua (lenta) dos impulsos nervosos.

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes

Stephen L. Hauser Douglas S. Goodin

N odo de R anvier

Epidemiologia

A E M é aproximadamente 3 vezes mais comum em mulheres do que em homens. A idade de início é entre os 20 e os 40 anos (um pouco mais tarde nos homens do que nas mulheres), mas a doença pode surgir em toda a extensão da vida. Em cerca de 10% dos casos, a EM começa antes dos 18 anos de idade e,em uma pequena porcentagem, antes dos 10 anos. Foram observados repetidamente gradientes geográficos na EM, com a maior prevalência conhecida da EM (250 por 100.000) nas Ilhas Orkney, situadas ao norte da Escócia. Em outras áreas da zona temperada (p. ex., norte da América do Norte e da Europa, sul da Austrália e da Nova Zelândia), a prevalência da E M é de 0,1 a 0,2%. Em contrapartida, nos trópicos (p. ex., Ásia, África Equatorial e Oriente Médio), a prevalência é frequentemente 10 a 20 vezes menor. Uma explicação proposta para o efeito da latitude sobre a EM é que a exposição solarexerce um efeitoprotetor. A exposição da pele à radiação ultravioleta B (UVB) do sol é essencial para a biossíntese de vitamina D, e essa produção endógena constitui a fonte mais impor­ tante de vitamina D na maioria dos indivíduos. Em altaslatitudes, a 339í

Distúrbios Neurológicos 3396

quantidade de radiação UVB que atinge a superfície da terra é,com frequência, insuficiente, particularmente durante os meses de inver­ no, e, consequentemente, é comum haver baixos níveis séricos de vitamina D nas zonas temperadas. Estudos prospectivos confirma­ ram que a deficiência de vitamina D está associada a um aumento no risco de EM, e dados preliminares também sugerem que a deficiên­ cia contínua pode aumentar a taxa de recidiva na EM estabelecida. Os efeitos imunorreguladores da vitamina D poderiam explicar essa aparente relação. Pelo menos três eventos ambientais (em nível populacional) se­ qüenciais estão implicados na via etiológica que leva à EM. O primeiro fatorparece ocorrer in útero ou no período pós-natal imediato e é corroborado, em parte, por um aumento de quase duas vezes no risco de E M em gêmeos dizigóticos de probandos com EM (5,4%), em comparação com irmãos (2,9%). Esse fator também é sustentado pelo efeito do mês de nascimento (no Hemisfério Norte), em que os lactentes nascidos em maio têm uma tendência significativamente maior, e os lactentes nascidos em novembro, uma menor tendência a desenvolver EM, em comparação com lactentes nascidos em outros meses. Nesse aspecto, um estudo populacional recentemente publi­ cado no Hemisfério Sul (Austrália) constatou um efeito semelhante do mês do nascimento (porém invertido), com maior risco observa­ do em lactentes nascidos nos meses de novembro/dezembro, e risco mínimo nos lactentesnascidos em maio/junho. Esse efeitodo mês de nascimento fornece uma evidência de um evento ambiental inicial envolvido na patogenia da EM, que está acoplado tanto ao ciclo solar quanto à época do nascimento. U m segundo fator parece ocorrer na adolescência. Assim, vários estudos sugerem que quando indivíduos (antes dos anos da adolescência) deslocam-se de uma área de alta prevalência de E M para uma área de baixa prevalência (ou vice-versa), seu risco de E M torna-se semelhante ao da região para a qual se mudaram. Em contrapartida, quando esses indivíduos fazem essa mesma mudança de localidade depois da adolescência, o risco de EM permanece similar ao da região onde residiam. Como esses dois primeiros fatores ocorrem bem antes do início da EM clinicamente evidente, é possível que outros fatores também sejam necessários. Além disso, a identificação de possíveis epidemias por fonte pontual sugere um possível papel de agentes infecciosos, embora o único exemplo (parcialmente) convincente disso tenha ocorrido nas Ilhas Faeroe ao Norte da Dinamarca, após a ocupação britânica durante a IIGuerra Mundial. A prevalência da E M tem aumentado constantemente (e de ma­ neira dramática) em diversas regiões pelo mundo durante a segunda metade do século passado, refletindo, presumivelmente, o impacto de algum desvio ambiental. Além disso, o fato de que esse aumen­ to tenha ocorrido principalmente (ou exclusivamente) em mulheres indica que estas são mais responsivas a qualquer que tenha sido essa mudança ambiental. Curiosamente, os dados epidemiológicos recen­ tessugerem que o efeito da latitudesobre a E M pode estaratualmente diminuindo. Os motivos dessas mudanças não são conhecidos, mas podem estar potencialmente relacionados com o maior uso de blo­ queador solar, que (com FPS-15) bloqueia 94% da radiação UVB, o que poderia presumivelmente exacerbar qualquer deficiência de vitamina D em nível populacional e também reduzir o impacto das diferenças na exposição à radiação UVB. O risco de EM também se correlaciona com um nível socioeconômico elevado, que pode refletir melhor saneamento e exposição inicial mais tardias a agentes infecciosos. Por analogia, algumas in­ fecções virais (p. ex.,vírus da poliomielite e do sarampo) produzem seqüelas neurológicas mais frequentemente quando aumenta a idade da infecção inicial. As evidências de que a infecção remota pelo vírus Epstein-Barr (EBV) desempenha algum papel na EM provêm de diversos estudos epidemiológicos elaboratoriais. U m risco mais altode mononucleose infecciosa (associada a uma infecção relativamente tardia pelo EBV) e títulos mais elevados de anticorpos contra o antígeno nuclear do EBV associado à latência estão associados à EM. Entretanto, no mo­ mento atual, ainda não foi estabelecido definitivamente um papel causai para o EV.

QUADRO 380.1 1 em 3

Risco de desenvolver EM Se um gêmeo idêntico tiver EM

1 em 15

Se um gêmeo fraterno tiver EM

1 em 25

Se um irmão tiver RM

1 em 50

Se um genitor, ou m eio-irm ão, tive r EM

1 em 100

Se um prim o em prim eiro grau tive r EM

1 em 1.000

Se o cônjuge tive r EM

1 em 1.000

Se um m em bro da fam ília tiver EM

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

Os indivíduos brancos correm, inerentemente, maior ris­ co de E M do que os africanos ou asiáticos, mesmo quan­ do residem em ambiente semelhante. A E M também se agrega em algumas famílias, e estudos de adoção, meio irmãos, gêmeos e cônjuges indicam que a agregação fa­ miliardecorre de fatoresgenéticos, e não ambientais (Quadro 380.1). A suscetibilidade à E M é poligênica, contribuindo, cada gene, com uma parcela relativamente pequena do risco global. Apesar dis­ so, a influência da genética sobre a patogenia da EM é substancial. O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) no cromossomo 6 é, sem dúvida alguma, a região de maior suscetibilidade à EM no genoma. Estudos de mapeamento detalhado implicam principalmen­ tea região da classe II(que codifica moléculas do HLA envolvidas na apresentação de antígenos peptídicos às célulasT) e,especificamente, o locus DRBl altamente polimórfico, que contribui para o risco de E M de modo hierárquico dependente de alelo, sendo a associação mais forte consistentemente encontrada com o alelo DRB1*15:01; um sinal secundário que parece ser protetor contra a E M localiza-se na região da classe 1 próximo a HLA-C. Estudos de associação do genoma completo identificaram atualmente mais de 50 genes de sus­ cetibilidade à EM, exercendo, cada um deles, apenas um efeito muito pequeno sobre o risco de EM. O DRBl *15:01 aumenta o risco de EM em aproximadamente três vezes no estado heterozigoto e nove vezes no estado homozigoto; em contrapartida, outras variantes associadas à EM aumentam o risco em apenas 15 a 30%. A maioria das varian­ tes genéticas associadas à EM desempenham papéis conhecidos no sistema imune [isto é,genes para o receptor de interleucina (IL)-7, o receptor de (CD127, o receptor de IL-2 (CD25) e a molécula coestimuladora das células T LFA-3 (CD58)]; algumas variantes também influenciam a suscetibilidade a outras doenças autoimunes, além da EM. Todas as variantes identificadas até o momento carecem de es­ pecificidade e de sensibilidade para a EM; por conseguinte, não são úteis para estabelecer o diagnóstico nem para prever a futura evolu­ ção da doença. Imunologia

A proteína básica da mielina (MBP) é um importante antígeno para as células T na encefalomielite alérgica ex­ perimental (EAE), um modelo laboratorial, e provavelmente também na E M humana. Foram identificadas células T reativas à MBP ativa­ das no sangue, no líquido cerebrospinal (LCS) e em lesões da EM. Além disso, o DRB1*15:01 pode influenciar a resposta autoimune, visto que ele se liga com alta afinidade a um fragmento da MBP (que se estende pelos aminoácidos 89 a 96), estimulando respostas das células T a essa autoproteína. Duas populações diferentes de células T pró-inflamatórias provavelmente medeiam a autoimunidade na EM. As células T auxiliares tipo 1 (TH1), que produzem interferon y (IFN--y) constituem uma população efetora essencial, e,mais recen­ temente, foi estabelecido um papel para as células T TH17 altamente pró-inflamatórias. As células TH17 são induzidas pelo fator trans­ formador de crescimento (3 (TGF-3) e pela IL- 6 e são amplificadas pela IL-21 e IL-23. As células TH17 e os níveis de sua citocina corres­ pondente IL-17 estão aumentados nas lesões da EM, bem como na circulação de indivíduos com E M ativa. Níveis circulantes elevados de IL-17 também podem constituir um marcador de evolução mais Linfócitos T autorreativos

grave da EM. As citocinas TH1,incluindo a interleucina (IL) 2,o fator de necrose tumoral (TNF) a e o interferon (IFN) 7 ,também desem­ penham papéis essenciais na ativação e na manutenção das respostas autoimunes, e tanto 0 TNF-a quanto a IFN- 7 podem causar lesão direta de oligodendrócitos ou da membrana de mielina.

Estudos seriados de R M na E M remitente-recorrente incipiente revelam que surtos de atividade da doença inflamatória focal ocorrem com frequência bem maior do que seria previsto pela frequência de recidivas. Por conseguinte, no início da EM, a maior parte da atividade da doença é clinicamente silenciosa. Os fatores desencadeantes que provocam esses surtos não são conhe­ cidos;entretanto, o fato de que pacientes podem sofrerrecidivas após infecções respiratórias altas inespecíficas sugere que o mimetismo molecular entre os vírus e os antígenos de mielina ou superantígenos virais que ativam as células T patogênicas podem ser responsáveis (Cap. 318). Fatores desencadeantes

Neurodegeneração

Ocorre lesão axônica em toda lesão recém-formada da EM, e acre­ dita-se que a perda axônica cumulativa seja a principal causa de in­ capacidade neurológica progressiva e irreversível na EM. Até 70% dos axônios são perdidos nos tratos corticoespinais laterais (p. ex., motores) em pacientes com paraparesia avançada por EM, e estu­ dos longitudinais com R M sugerem que ocorre perda axônica pro­ gressiva com o passar do tempo nas lesões inativas estabelecidas. O conhecimento dos mecanismos responsáveis pela lesão axônica é incompleto, e, apesar do fato de as transações axônicas serem mais evidentes nas lesões inflamatórias agudas, ainda não foi esclarecido se a desmienilização constitui um pré-requisito para a lesão axônica na EM. A desmielinização pode resultar em redução do suporte trófico dos axônios, redistribuição dos canais iônicos e desestabilização dos potenciais de ação da membrana. Os axônios podem adaptar-se inicialmente a essaslesões; com o passar do tempo, ocorre frequente­ mente degeneração distai e retrógrada. Por esse motivo, a promoção da remielinização e a preservação dos oligodendrócitos no início da evolução da doença continuam sendo metas terapêuticas importan­ tes na EM. Algumas evidências sugerem que a lesão axonal é me­ diada diretamente por células inflamatórias residentes e invasoras, bem como seus produtos tóxicos, em particular pela micróglia, ma­ crófagos e linfócitos T C D 8 .A micróglia ativada é particularmente propensa a causar lesão axonal por meio da liberação de N O e radi­ cais de oxigênio, bem como por meio do glutamato, tóxico para os oligodendrócitos e neurônios. Curiosamente, os receptores N M D A (glutamato) são expressos nas membranas de axônios desnudos que sofreram desmienilização, proporcionando, talvez, um mecanismo para a entrada de cálcio mediada por glutamato e morte celular.

Sintomas iniciais da EM Porcentagem de casos

S intom a

P orcentagem de casos

S intom a

Perda sensorial

37

Lherm itte

3

Neurite óptica

36

Dor

3

Fraqueza

35

Demência

2

Parestesias

24

Perda visual

2

Diplopia

15

Paralisia facial

1

Ataxia

11

Impotência

1

Vertigem

6

M ioquim ia

1

Ataques paroxísticos

4

Epilepsia

1

Bexiga

4

Queda

1

Fonte: De WB Matthews et al., McAlpine's Multiple Sclerosis, New York, Churchill Livingstone, 1991.

De forma semelhante, na era moderna, a R M obtida por um motivo não relacionado pode revelar evidências de E M assintomática. Os sintomas da E M são extremamente variados e dependem da locali­ zação das lesões dentro do SNC e de sua gravidade (Quadro 380.2). Com frequência, 0 exame revela evidências de disfunção neuroló­ gica, muitas vezes em locais assintomáticos. Por exemplo, um pa­ ciente pode apresentar sintomas em um membro inferior e sinais em ambos. A fraqueza dos membros pode manifestar-se como perda da for­ ça, velocidade, ou destreza, como fadiga ou distúrbio da marcha. A fraqueza induzida por exercício é um sintoma típico da EM. A fra­ queza é do tipo do neurônio motor superior (Cap. 22) e frequente­ mente acompanhada de outros sinais piramidais, como espasticida­ de, hiper-reflexia e sinais de Babinski. Às vezes, um reflexo tendíneo poderá ser perdido (simulando lesão do neurônio motor inferior) se uma lesão de EM acometer fibras aferentes do reflexo na medula es­ pinal (Fig. 22.2). A espasticidade (Cap. 22) está comumente associada a espasmos musculares espontâneos e induzidos por movimentos. Mais de 30% dos pacientes com E M têm espasticidade moderada a intensa, espe­ cialmente nas pernas. Em muitos casos, acompanha-se de espasmos dolorosos que interferem na capacidade de deambular, trabalhar ou

EMRR

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes

A ativação das células B bem como as res­ postas e anticorpos também parecem necessárias ao pleno desenvol­ vimento das lesões desmielinizantes tanto em modelos experimentais quanto na EM humana. Números aumentados de células B expan­ didas clonalmente, com propriedades de memória pós-centro germinativo, ou linfócitos produtores de anticorpos estão presentes nas lesões da EM e no LCS. Autoanticorpos específicos contra a mielina, alguns dirigidos contra a glicoproteína oligodendrocitária da mielina (MOG), foram detectados ligados a restos de mielina vesiculados nas placas da EM. No LCS, níveis elevados de imunoglobulinas sinteti­ zadas localmente e anticorpos oligoclonais derivados da expansão de plasmócitos restritos clonalmente também são típicos da EM. O padrão de faixas oligoclonais ésingular a cada indivíduo, e as tentati­ vas de identificaros alvos desses anticorpos não têm sido, em grande parte, bem-sucedidas. Autoimunidade humoral

QUADRO 380.2

EM PP

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m Tempo

Tempo

EMPR

EM PS

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O início da EM pode ser abrupto ou insidioso. Os sintomas podem ser graves, ou podem parecer tão triviais que o paciente pode não procurar assistência médica por meses ou anos. De fato, na necropsia, cerca de 0 ,1 % dos indivíduos que eram assintomáticos durante a vida apresenta, inesperadamente, evidências patológicas de EM.

Tempo

Tempo

Figura 380.2 Evolução clínica da esclerose múltipla (EM). A. EM recidivante/remitente. B. EM progressiva secundária. C. EM progressiva primária. D. EM progressiva/recidivante.

3397

Distúrbios Neurológicos 3398

A fadiga acomete 90% dos pacientes; sendo a razão mais comum c u id a r de simesmo. Às vezes, a espasticidade confere apoio involun­ tário ao peso corporal durante a deambulação e,nestes casos, o trata­ para a incapacidade do trabalho na EM. Pode ser exacerbada por mento da espasticidade pode ser mais nocivo do que benéfico. temperaturas elevadas, depressão, dispêndio de esforços excepcionais A neurite óptica (NO) geralmente apresenta-se como diminuição para executar atividades cotidianas básicas ou perturbações do sono da acuidade visual,faltade nitidezou redução da percepção das cores (p. ex., despertares noturnos freqüentes para urinar). (dessaturação) no campo central da visão. Tais sintomas podem ser A disfunção sexual pode manifestar-se como redução da libido, leves ou evoluirpara perdavisual grave. Raramente, há perda totalda menor sensibilidade genital, impotência em homens e menor lubrifi­ percepção da luz. Os sintomas visuais costumam ser monoculares, cação vaginal ou espasmos dos músculos adutores em mulheres. mas podem ser bilaterais. Dor periorbital (agravada pelos movimen­ A fraquezafacialdecorrente de uma lesão na ponte pode asseme­ tosoculares) muitas vezes precede ou acompanha a perda visual. U m lhar-se à paralisia de Bell idiopática (Cap. 376). Contudo, diferente defeito pupilar aferente (Cap. 28) geralmente está presente. O exame desta, a fraqueza facial na EM geralmente não está associada à perda fundoscópico pode sernormal ou revelar edema do disco óptico (pa- ipsolateral da gustação ou dor retroauricular. pilite).A palidez do disco óptico (atrofia óptica) comumente sucede A vertigem pode aparecer de maneira abrupta por lesão no tron­ a NO. A uveite é incomum, devendo levantar apossibilidade de diag­ co encefálico, e simular superficialmente a labirintite aguda (Cap. nósticos alternativos, como sarcoide ou linfoma 21). Perda auditiva também pode ocorrer na EM, mas é incomum. O borramento visualna E M pode resultar de N O ou diplopia (vi­ são dupla); seo sintoma desaparecer quando um dos olhos forcober­ Sintomas auxiliares to,a causa será diplopia. Sensibilidade ao calor refere-se aos sintomas neurológicos produzi­ A diplopia pode resultar de oftalmoplegia internuclear (OIN) dos por elevação da temperatura central do corpo. Por exemplo, pode ou paralisia do VI nervo craniano (raramente do III ou IV). A OIN haver borramento visual unilateral transitório durante um banho consiste em comprometimento da adução de um olho por Iesão do quente ou exercício físico (sintoma de Uhthoff). Também é comum fascículo longitudinal mediai ipsolateral (Cap. 28). Com frequência, que os sintomas da E M piorem transitoriamente, àsvezes de maneira observa-se nistagmo proeminente no olho em abdução, juntamente marcante, durante doenças febris (ver “ Ataques agudos ou episódios com desvio assimétrico pequeno. A OIN bilateral é particularmente iniciaisde desmielinização”adiante). Tais sintomas relacionados com sugestiva de EM. Outras alterações comuns do olhar na EM incluem: o calor provavelmente resultam de bloqueio transitório da condução (1 )paralisia do olhar horizontal (2 )síndrome “ um e meio”(paralisia (ver anteriormente). do olhar horizontal mais OIN) e (3) nistagmo pendular adquirido. O sintoma de Lhermitte é uma sensação de choque elétrico (sus­ Os sintomas sensoriais são variáveis, consistindo em parestesias citada por flexão ou outro movimento do pescoço) que se irradia ao (p.ex.,formigamento, sensação de “ alfinetadas e agulhadas”ou quei­ longo do dorso até as pernas. Raramente, irradia-se para os braços. mação dolorosa) e hipoestesia (p. ex., sensibilidade reduzida, dor­ Costuma ser autolimitado, mas pode persistir por anos. Também mência ou sensação de “ perda”de parte do corpo). Sensações desa­ pode ocorrer em outros distúrbios da coluna cervical (p.ex., espongradáveis (p. ex., partes corporais “ inchadas” ,“ molhadas” ,“ nuas”ou dilose cervical). “ enroladas com força” )também são comuns. A deficiência sensorial Os sintomas paroxísticos distinguem-se por sua breve duração do tronco e membros inferiores abaixo de uma linha horizontal no (10 s a 2 min), alta frequência (5 a 40 episódios por dia), ausência dorso (nível sensorial) sugere que a medula espinal é a origem da de alteração da consciência ou do ritmo de base no eletroencefaloperturbação sensorial. Com frequência, acompanha-se de sensação grama durante os episódios, e evolução autolimitada (em geral, du­ de constrição semelhante à faixa ao redor do tronco. Dor é um sin­ rante semanas a meses). Podem ser precipitados por hiperventilação toma comum na EM, sentido por mais de 50% dos pacientes. Pode ou movimento. Tais síndromes consistem no sintoma de Lhermitte; ocorrer em qualquer área do corpo e mudar de localização ao longo contrações tônicas de um membro, face ou tronco (crisesepilépticas do tempo. tônicas); disartria e ataxia paroxísticas; perturbações sensoriais paA ataxia geralmente se manifesta como tremor cerebelar (Cap. roxísticas; e várias outras síndromes menos bem-caracterizadas. Os 373). Também pode envolver a cabeça e o tronco, ou avoz, produzin­ sintomas paroxísticos provavelmente resultam de descargas espontâ­ do disartriacerebelar típica (falaescandida). neas, oriundas das bordas das placas desmielinizadas e propagadas A disfunção vesical está presente em mais de 90% dos pacientes para tratos de substância branca adjacentes. com EM e, em 33%, a disfunção resulta em episódios semanais ou A neuralgia do trigêmeo, o espasmo hemifacial e a neuralgia do mais freqüentes de incontinência. Durante a micção reflexa normal, glossofaríngeo (Cap. 376) podem ocorrer quando a lesão desmieli­ o relaxamento do esfincter da bexiga (inervação ct-adrenérgica) é nizante envolve a zona de entrada (ou saída) da raiz do V, VII e IX coordenado com a contração do músculo detrusor na parede vesi­ nervos cranianos, respectivamente. A neuralgia do trigêmeo (ticdoucal (inervação colinérgica muscarínica). A hiperreflexia do detrusor, loureux) é uma dor facial muito breve e lancinante, com frequência decorrente da deficiência da inibição suprassegmentar, causa pola­ desencadeada por um impulso aferente a partir da face ou dentes. ciúria, urgência, nictúria e esvaziamento incontrolável da bexiga. A A maioria dos casos de neuralgia do trigêmeo não está relacionada dissinergia do detrusor-esfincter, secundária à perda da sincronização com a EM; contudo, manifestações atípicas, como início antes dos entre os músculos detrusor e o esfincter, causa dificuldade de ini­ 50 anos de idade, sintomas bilaterais, perda sensorial objetiva ou dor ciare/ou interromper o jatourinário, acarretando hesitação, retenção não paroxística, devem levantar a suspeita de que a E M pode ser res­ urinária, incontinência por transbordamento e infecção recorrente. ponsável. A constipação acomete > 30% dos pacientes. Urgência ou incon­ A mioquimia facial consiste em contrações tremulantes rápidas tinênciafecal é menos comum (15%), mas pode ser socialmente de­ e persistentes da musculatura facial (especialmente da parte inferior bilitante. do orbicular do olho) ou uma contração que se propaga lentamente A disfunção cognitiva pode consistir em perda de memória, de­ através da face. Resulta de lesões dos tratos corticobulbares ou do satenção, dificuldade nas funções de execução, memória, solução de trajeto do nervo facial no tronco encefálico. problemas, processamento lento das informações e dificuldades de mudança entre tarefas cognitivas. No passado, acreditava-se que a ■ EVOLUÇÃO DA DOENÇA euforia (humor elevado) fosse típica da EM, mas na verdade é in­ Descreveram-se quatro tipos clínicos de E M (Fig. 380.2): comum e ocorre em < 20% dos pacientes. Disfunção cognitiva su­ ficiente para comprometer as atividades cotidianas também ocorre, 1. A E M remitente-recorrente (EMRR) responde por 85% dos ca­ mas é rara. sos de E M no início e caracteriza-se por ataques distintos que A depressão,presente em 50% dos pacientes, pode ser reativa,en­ geralmente evoluem durante dias a semanas (raramente, ape­ dógena ou parte da própria doença, e contribuir para a fadiga. nas horas). Com frequência, há recuperação total durante as

■ DIAGNÓSTICO

Não existe um exame de diagnóstico definitivo para a EM. Os cri­ térios de diagnóstico para a E M clinicamente definida exigem do­ cumentação de dois ou mais episódios sintomáticos e dois ou mais sinais que reflitam patologia em tratos da substância branca do SNC anatomicamente separados (Quadro 380.3). Os sintomas devem du­ rarmais de 24 h e ocorrer como episódios distintos e separados por 1 mês ou mais. Pelo menos um dos dois sinais exigidos deve estar pre­ sente no exame neurológico. O segundo sinal pode ser documentado por testesparaclínicos anormais, como a R M ou potenciais evocados (PE). De modo semelhante, no esquema diagnóstico mais recente, o segundo evento clínico (no tempo) pode ser apoiado exclusivamen­ te por informações paraclínicas, em geral o aparecimento de novas lesões focais da substância branca na RM. Nos pacientes que apre­ sentam progressão gradual da incapacidade por 6 meses ou mais sem recidivas superpostas, pode-se usar a documentação da IgG intrate­ calpara fortalecer o diagnóstico. ■ EXAMES DE DIAGNÓSTICO Ressonância magnética

A R M revolucionou o diagnóstico e tratamento da E M (Fig. 380.3); são detectadas anormalidades típicas em mais de 95% dos pacien­ tes, embora mais de 90% das lesões visualizadas por R M sejam as­ sintomáticos. Aumento da permeabilidade vascular por ruptura da BHE é detectado por extravasamento do gadolínio (Gd) intraveno­ so para dentro do parênquima. Este extravasamento ocorre no iní­ cio do desenvolvimento de lesão da E M e serve como marcador útil de inflamação. A captação do Gd persiste por aproximadamente 1 mês, e a placa residual da E M permanece visível indefinidamente como área focal de hiperintensidade (lesão) nas imagens em spin-echo (em T2) e em densidade protônica. As lesões frequentemente são orientadas perpendicularmente à superfície ventricular, cor­ respondendo ao padrão patológico de desmielinização perivenosa (dedos de Dawson); são multifocais dentro do cérebro, tronco en­ cefálico e medula espinal. As lesões maiores que 6 mm, localizadas

no corpo caloso, substância branca periventricular, cerebelo ou medula espinal, são particularmente úteis ao diagnóstico. Propu­ seram-se critérios diferentes para o uso da R M no diagnóstico de E M (Quadro 380.3). O volume total do sinal anormal na imagem em T2 (a “ carga de lesões” ) mostra significativa correlação (embora fraca) com a inca­ pacidade clínica bem como medidas da atrofia cerebral. Cerca de 33% das lesões em T2 aparecem como lesões hipointensas (buracos negros) nas imagens em Tl. Os buracos negros podem ser um mar­ cador de desmielinização irreversível e perda axonal, porém até esta medida depende da época de realização do exame (p. ex., a maioria das lesões agudas em T2 captantes de Gd é hipointensa em Tl). Novas técnicas de RM, como a razão de transferência de magnetização (RTM) e espectroscopia por ressonância magnética de pró­ tons (ERM), podem servir de marcadores da incapacidade clínica. A ERM quantifica moléculas, como o N-acetil-aspartato (NAA), um marcador da integridade neuronal, e a RTM pode ser capaz de dife­ renciar entre desmielinização e edema Potenciais evocados

Os PE avaliam a função das vias aferentes (visuais, auditivas e somatossensoriais) ou eferentes (motoras) do SNC. Baseiam-se no cál­ culo computadorizado de médias para medir os potenciais elétricos do SNC evocados por estimulação repetitiva de determinados ner­ vos periféricos ou do encéfalo. Fornecem mais informações quando as vias testadas não estão clinicamente afetadas. Por exemplo, em paciente com uma síndrome da medula espinal remitente e recidivante, bem como déficits sensoriais nas pernas, PE somatossensoriais anormais por estimulação do nervo tibial posterior fornecem poucas informações novas. Por outro lado, PE visuais anormais nesta circunstância permitem o diagnóstico de E M clinicamente definida (Quadro 380.3). As anormalidades em uma ou mais modalidades de PE ocorrem em 80 a 90% dos pacientes com EM. As anormalidades dos PE não são específicas da EM, porém retardo acentuado na latência de um componente específico dos PE (em oposição à redução da amplitude ou distorção do formato de onda) é sugestivo de des­ mielinização.

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes

semanas ou meses seguintes (Fig. 380.2A). Contudo, quando a deambulação é intensamente acometida durante um episódio, 50% dos pacientes não melhoram. Entre os episódios, os pa­ cientes são neurologicamente estáveis. 2. A E M progressiva secundária (EMPS) sempre começa como a EMRR (Fig. 380.26). Em algum momento, porém, a evolução clínica da EMRR muda, de modo que o paciente apresenta de­ terioração constante da função sem episódios agudos (que po­ dem continuar ou cessar durante a fase progressiva). A EMPS produz maior grau de deficiência neurológica fixa do que a EMRR. Para um paciente com EMRR, o risco de apresentar a EMPS é de cerca de 2 % por ano, isso significa que a grande maioria dos casos de EMRR evolui para a EMPS, a qual parece representar um estágio tardio da mesma doença subjacente da EMRR. 3. A E M progressivaprimária (EMPP) responde por cerca de 15% dos casos. Tais pacientes não manifestam episódios, mas sim um declínio funcional constante desde o início da doença (Fig. 380.2C). Em comparação com a EMRR, a distribuição entre os sexos é mais equânime, a doença começa em uma idade maior (idade média de cerca de 40 anos), e a incapacidade aparece mais rápido (pelo menos em relação ao início do primeiro sin­ toma clínico). A despeito dessas diferenças, a EMPP parece re­ presentar a mesma doença subjacente que a EMRR. 4. A E M progressiva/recidivante (EMPR) se superpõe à EMPP e EMPS, respondendo por cerca de 5% dos pacientes com EM. A exemplo daqueles com EMPP, esses pacientes apresentam deterioração constante do seu estado desde o início da doença. Contudo, assim como aqueles com EMPS, eles apresentam epi­ sódios eventuais superpostos à sua evolução progressiva (Fig. 380.2D).

Líquido cerebrospinal

As anormalidades do LCS encontradas na E M consistem em ple­ ocitose das células mononucleares e aumento do nível de IgG, que provém da síntese intratecal. A proteína total do LCS costuma ser normal ou um pouco elevada. Várias fórmulas distinguem entre a IgG sintetizada intratecalmente e a IgG que penetrou o SNC passi­ vamente a partir do soro. Uma fórmula, o índice de IgG no LCS, ex­ pressa a relação da IgG para a albumina no LCS dividida pela mesma relação no soro. A taxa de síntese da IgG utiliza as mesmas medidas da IgG e albumina no soro e LCS para calcular a taxa de síntese da IgG no SNC. A medição das faixas oligoclonais (FOC) no LCS tam­ bém avalia a produção intratecal de IgG. As FOC são detectadas por eletroforese em gel de agarose. Encontram-se duas ou mais FOC em 75 a 90% dos pacientes com EM. As FOC podem estar ausentes no início da E M e, em um determinado paciente, o número de faixas pode aumentar com o tempo. É importante examinar amostras pareadas de soro para excluir uma origem periférica (isto é,forado SNC) das faixas oligoclonais detectadas no LCS. Pleocitose leve do LCS (> 5 células/ (xL) está presente em cerca de 25% dos casos, geralmente em pacientes jovens com EMRR. Pleo­ citose> 75 células/ (jlL, presença de leucócitos polimorfonucleares ou concentração de proteína > 1 g/L (> 100 mg/dL) no LCS devem pôr em dúvida o diagnóstico de EM. ■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Nenhum sinalclínico ou exame isolado édiagnóstico de EM. O diag­ nóstico é facilmente estabelecido em adulto jovem com sintomas recidivantes e remitentes envolvendo áreas diferentes da substância branca do SNC. A possibilidade de outro diagnóstico sempre deve

3399

QUADRO 380.3

Critérios diagnósticos para a EM

Apresentação clínica

Dados adicionais necessários para o dia g n ó stico de EM

2 ou mais ataques; evidência clínica objetiva de 2 ou mais lesões ou evidência clínica objetiva de 1 lesão com evidência história razoável de ataque prévio

Nenhum

2 ou mais ataques; evidência clínica objetiva de uma lesão

Disseminação no espaço, demonstrada por • >1 lesão T2 na RM em pelo menos duas de quatro regiões típicas de EM do SNC (periventricular, justacortical, infratentorial ou m edula espinal) ou

Distúrbios Neurológicos

• Aguardar um ataque clínico adicional, im plicando um local diferente no SNC 1 ataque; evidência clínica objetiva de 2 ou m ais lesões

Disseminação no tempo, demonstrada por • Presença sim ultânea de lesões assintom áticas contrastadas com gadolínio e não contrastadas em qualquer momento ou • Nova(s) lesão(ões) T2 e/ou contrastada(s) com gadolínio na RM de acom panham ento, independentem ente do m om ento de sua execução em relação a uma cintilografia basal ou • Aguardar um segundo ataque clínico

1 ataque; evidência clínica objetiva de uma lesão (síndrome clinicam ente isolada)

Disseminação no espaço e no tem po, dem onstrada por Para dissem inação no espaço • > 1 lesão T2 em pelo menos duas de quatro regiões típicas de EM do SNC (periventricular, justacortical, infratentorial ou m edula espinal) • ou • Aguardar um segundo ataque clínico im plicando um local diferente do SNC

Para dissem inação no tem po • Presença sim ultânea de lesões assintom áticas contrastadas com gadolínio e não contrastadas em qualquer momento ou • Nova(s) lesão(ões) T2 e/ou contrastada(s) com gadolínio na RM de acompanhamento, independentem ente do m om ento de sua execução em relação a uma cintilografia basal

ou • Aguardar um segundo ataque clínico Progressão neurológica insidiosa sugestiva de EM (EMPP)

Um ano de progressão da doença (determ inada de modo retrospectivo ou prospectivo)

mais Dois dos três critérios seguintes Evidência de dissem inação no espaço no cérebro, com base em > 1 lesão T2+ nas regiões periventricular, justacortical ou infratentorial características da EM Evidência de disseminação no espaço na m edula espinal com base em s 2 lesões T2" na medula espinal LCS positivo (evidência de bandas oligoclonais na focalização isoelétrica e/ou índice elevado de IgG) --------rT____________ * Fonte: De Polman et al.

serconsiderada (Quadro 380.4) quando (1) os sintomas localizam-se exclusivamente na fossa posterior, junção craniocervical ou medula espinal; (2) o paciente tem menos de 15 anos ou mais de 60 anos de idade; (3) a evolução clínica é progressiva desde o início; (4) o paciente jamais apresentou sintomas visuais, sensoriais ou vesicais; ou (5) os achados laboratoriais (p. ex., RM, LCS ou PE) são atípicos. Do mesmo modo, sintomas incomuns ou raros na E M (p. ex.,afasia, parkinsonismo, coréia, demência isolada, atrofia muscular intensa, neuropatia periférica, perda episódica da consciência, febre, cefaleia, crises epilépticas ou coma) devem aumentar a suspeita de diagnósti­ co alternativo. O diagnóstico também é difícil em pacientes com iní­ cio rápido ou explosivo (semelhante a AVE) ou com sintomas leves e exame neurológico normal. Raramente, a inflamação e tumefação intensas produzem lesão expansiva que simula tumor primário ou metastático. Os exames necessários para excluir outros diagnósticos variam de acordo com a situação clínica; contudo, a velocidade de 3400

hemossedimentação, o nível sérico de B12>FAN e anticorpos trepo­ nêmicos provavelmente devem ser obtidos em todos os pacientes suspeitos de EM. ■ PROGNÓSTICO

A maioria dos pacientes com E M clinicamente evidente acaba apre­ sentando incapacidade neurológica progressiva. Em estudos mais antigos, 15 anos após o início da doença, apenas 20% dos pacientes não tinham nenhuma limitação funcional, e entre 33 e 50% evoluí­ ram para a EMPS, exigindo auxílio na deambulação. Além disso, 25 anos após o início, cerca de 80% dos pacientes com E M atingiram esse nível de incapacidade. Por razões que ainda não foram esclareci­ das, o prognóstico de longo prazo para a EM sem tratamento parece ter melhorado nesses últimos anos. Além disso, o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença para a E M também parece ter melhorado favoravelmente o prognóstico de longo prazo. Embora

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Figura 380.3 Achados de RM na EM. A. Imagem axial em first-echo de seqüência ponderada em T2, demonstrando múltiplas anormalidades de sinal hiperintenso na substância branca, típicas da EM. B. Imagem sagital ponderada em T2 FLAIR (recuperação da inversão com atenuação do líquido), em que o sinal hiperintenso do LCS foi suprimido. 0 LCS aparece escuro, enquanto as áreas de edema cerebral ou desmielinização exibem sinal hiperintenso, conforme mostrado aqui no corpo caloso (setas). As lesões no corpo caloso anterior são freqüentes na EM e raras na doença vascular. C. Imagem sagital em fast spin echo ponderada em T2 da coluna torácica, demonstrando uma lesão fusiforme de sinal hiperintenso na medula espinal torácica média. D. Imagem sagital ponderada em T1, obtida após a administração intravenosa de gadolínio DTPA, revelando áreas focais de ruptura da barreira hematencefálica, identificadas como regiões de sinal hiperintenso (se/as).

seja difícil definir o prognóstico em determinado indivíduo, certas manifestações clínicas sugerem um prognóstico mais favorável, in­ cluindo N O ou sintomas sensoriais no início, menos de duas recidi­ vas no primeiro ano de doença, e comprometimento mínimo depois de 5 anos. Por outro lado, pacientes com ataxia do tronco, tremor de ação, sintomas piramidais ou evolução progressiva da doença são mais propensos a apresentar incapacidade. Os pacientes com evolução favorável de longo prazo tendem a desenvolver menos lesões na R M durante os primeiros anos da doença e vice-versa. Uma observação importante é que alguns pa­ cientes com E M exibem uma variante benigna de E M e nunca desen­ volvem incapacidade neurológica. Acredita-se que a probabilidade de EM benigna seja inferior a 20%. Os pacientes com E M benigna 15 anos após o início, que apresentam exames neurológicos totalmente normais, tendem a manter sua evolução benigna. Nos pacientes com seu primeiro evento desmielinizante (isto é, síndrome clinicamente isolada), a R M do encéfalo fornece informa­

ções sobre o prognóstico. Com três ou mais lesões típicas nas ima­ gens ponderadas em T2, o risco de E M após 20 anos é de cerca de 80%. Por outro lado, com uma R M do encéfalo normal, a probabili­ dade de E M cai para menos de 20%. De modo semelhante, duas ou mais lesões captantes de Gd no início são altamente preditivas de EM no futuro bem como o aparecimento de novas lesões ponderadas em T2 ou captação de Gd nova 3 meses ou mais após o episódio inicial. A mortalidade como uma conseqüência direta da EM é inco­ mum, mas se estimou que a sobrevida após 25 anos seja de apenas 85% da taxa esperada. A morte pode ocorrer durante um episódio agudo de EM, mas este fato é bem raro. Mais comumente, a morte decorre de uma complicação da E M (p.ex.,pneumonia no indivíduo debilitado). A morte também pode advir de suicídio. Efeito da gravidez

As pacientes com E M grávidas sofrem menos episódios do que o esperado durante a gestação (especialmente no último trimestre), 3401

QUADRO 380.4

Distúrbios que podem simular EM

Encefalomielite dissem inada aguda (EMDA) Síndrome do anticorpo antifosfolipídio Doença de Behçet Arteriopatia cerebral autossôm ica dominante, infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) Leucodistrofias congênitas (p. ex., adrenoleucodistrofia, leucodistrofia m etacromática) Infecção pelo vírus da im unodeficiência humana (HIV)

Distúrbios Neurológicos

Neuropatia óptica isquêm ica (arterítica e não arterítica) Doença de Lyme Encefalopatia m itocondrial com acidose láctica e acidente vascular encefálico (MELAS) Neoplasias (p. ex., linfoma, glioma, meningioma) Sarcoidose Síndrome de Sjògren Acidente vascular encefálico e doença cerebrovascular isquêm ica Sífilis Lúpus eritem atoso sistêm ico e doenças vasculares do colágeno relacionadas Paraparesia espástica tropical (infecção por HTLV l/ll) M alform ações vasculares (especialmente fístulas AV durais espinais) Vasculite (primária do SNC ou outra) Deficiência de vitam ina B12 Nota: AM, arteriovenosas; SNC, sistema nervoso central; HTLV, vírus linfotrópico de células T humanas.

porém mais episódios do que o esperado nos primeiros 3 meses após o parto. Considerando o ano da gravidez como um todo (isto é, 9 meses da gestação mais 3 meses após o parto), a evolução geral da doença não é afetada. Assim, as decisões acerca da procriação de­ vem basear-se (1) no estado físico da mãe, (2) na sua capacidade de cuidar da criança e (3) na disponibilidade de apoio social. A terapia modificadora da doença geralmente é suspensa durante a gravidez, embora o risco dos interferons e do acetato de glatirâmer (ver adian­ te)pareça baixo. TRATAMENTO

Esclerose múltipla

O tratamento da E M divide-se em várias categorias: (1) trata­ mento dos episódios agudos, (2) uso de agentes modificadores da doença que reduzem a atividade biológica da EM e (3) terapia sintomática. As intervenções para promover a remielinização ou o reparo neural atualmente não existem, mas seriam altamente desejáveis. A escala Expanded Disability Status Score (EDSS) é uma medida da incapacidade neurológica na E M (Quadro 380.5). A maioria dos pacientes com escores EDSS < 3,5 tem EMRR, deambula normalmente e não se mostra incapacitada; diferente­ mente, os pacientes com escores EDSS > 5,5 têm E M progressiva (EMPS ou EMPP), incapacidade de deambular e incapacidade ocupacional. ATAQUES AGUDOS OU EPISÓDIOS INICIAIS DE DESMIELINIZAÇÃO

Quando os pacientes sofrem deterioração aguda, é importan­ te considerar se esta alteração reflete nova atividade da doença ou “ pseudo-exacerbação”resultante do aumento da temperatura ambiente, febre ou infecção. Quando se acredita que a mudança clínica reflete uma pseudoexacerbação, o tratamento com glicocorticóides é impróprio, sendo usados para tratar os primeiros

3402

ataques ou as exacerbações agudas. Fornecem benefício clínico a curto prazo ao reduzir a intensidade e encurtar a duração dos episódios. A capacidade de o tratamento proporcionar algum be­ nefício a longo prazo na evolução da doença é menos certa. Em conseqüência, os ataques leves muitas vezes não são tratados. A fisioterapia e terapia ocupacional ajudam a preservar a mobilida­ de e destreza manual. O tratamento com glicocorticoides deve ser instituído com a metilprednisolona intravenosa, 500 a 1.000 mg/dia durante 3 a 5 dias, sem redução gradual ou seguida por um ciclo de predniso­ na oral com dose inicial de 60 a 80 mg/dia e redução gradual ao longo de 2 semanas. A metilprednisolona ou a dexametasona (em doses equivalentes) administradas por via oral podem substituir a parte intravenosa da terapia, embora as complicações GI sejam mais comuns por essavia. O tratamento ambulatorial quase sem­ pre é possível. Os efeitos colaterais da terapia com glicocorticoides a curto prazo consistem em retenção hídrica, perda de potássio, ganho ponderai, distúrbios gástricos, acne e labilidade emocional. Aconselha-se o uso concomitante de uma dieta pobre em sale rica em potássio, bem como evitar diuréticos excretores de potássio. O carbonato de lítio (300 mg por via oral, 2x ao dia) pode ajudar a controlar a labilidade emocional e a insônia associadas à terapia com glicocorticoides. Os pacientes com história de doença ulcerosa péptica podem necessitar de cimetidina (400 mg, 2x ao dia) ou ranitidina (150 mg, 2x ao dia). Os inibidores da bomba de prótons, como o pantoprazol (40 mg por via oral, duas vezes ao dia) pode reduzir a probabilidade de gastrite, particularmente quando são administradas grandes doses por via oral. A plasmaférese (5 a 7 sessões: 40 a 60 mL/kg por sessão, em dias alternados, por 14 dias) pode beneficiar os pacientes com ataques fulminantes de desmielinização (devido à E M e a outras causas fulminantes), que não respondem aos glico­ corticoides. Entretanto, o custo é alto,e faltam evidências conclu­ sivas de sua eficácia. TERAPIAS M0DIFICAD0RAS DA DOENÇA PARA FORMAS RECIDIVAN-

Sete agentes foram aprovados pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA): (1) IFN-p-la (Avonex), (2) IFN-p-la (Rebif), (3) IFN-0-lb (Betaferon), (4) acetato de glatirâmer (Copaxone), (5) natalizumabe (Tysabri), (6) fingolimode (Gilenya) e (7) mitoxantrona (Novantrone). U m oitavo fármaco, a cladribina (Leustatin), estáaguardando atualmente uma decisão do FDA para a sua aprovação. Cada um desses tratamentos também é usado em pacientes com EMPS que continuam apresentando ataques, visto que pode ser difícil diferenciar a EMPS da EMRR, e tendo em vista que os ensaios clínicos disponíveis sugerem que esses pacientes também obtêm benefício terapêutico. Em ensaios clínicos de fase III, pacientes que receberam IFN-p-lb, IFN-(ü-la, acetato de glatirâmer, na­ talizumabe e fingolimode tiveram menos exacerbações clínicas e menos lesões novas na R M em comparação com os que recebe­ ram placebo (Quadro 380.6). A mitoxantrona (Novantrone), um imunossupressor, também foiaprovada nos EUA; todavia, devido à sua toxicidade potencial, é geralmente reservada para pacientes com incapacidade progressiva que não responderam a outros tra­ tamentos. Entretanto, quando se consideram os dados do Quadro 380.6, é importante observar que a eficácia relativa dos diferentes fármacos não pode ser determinada por comparações cruzadas de ensaios clínicos. A eficácia relativa só pode ser determinada a partirde um ensaio clínico sem tendenciosidade. TES DE EM (EMRR, EMPS COM EXACERBAÇÕES)

Interferon (3 O IFN-p é um interferon da classe I originalmente identificado por suas propriedades antivirais. Sua eficácia na EM provavelmente resulta das propriedades imunomoduladoras, in­ cluindo (1) infrarregulação da expressão das moléculas do M H C nas células apresentadoras de antígenos, (2) inibição dos níveis

QUADRO 380.5

Sistemas de pontuação da EM

Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS) 0,0 = Exame neurológico normal [grau 0 em todos os quesitos do estado funcional (EF)]

6.0 = Necessidade de assistência unilateral para deam bular cerca de 100 m com ou sem repouso

1.0 = Nenhuma incapacidade, sinais m ínim os em um EF (isto é, grau 1)

6.5 = Necessidade de assistência bilateral constante para andar cerca de 20 m sem repouso

1.5 = Nenhuma incapacidade, sinais m ínim os em m ais de um EF (mais de um grau 1) 2.0 = Incapacidade m ínim a em um EF (um EF grau 2, outros 0 ou 1) 2.5 = Incapacidade mínima em dois EF (dois EF grau 2, outros 0 ou 1)

3.5 = Deambulação plena com incapacidade moderada em um EF (um grau 3) e um ou dois EF grau 2; ou dois EF grau 3; ou cinco EF grau 2 (outros 0 ou 1) 4.0 = Deambulação sem ajuda ou descanso por > 500 m 4.5 =

Deambulação sem ajuda ou descanso por > 300 m

5.0 = Deambulação sem ajuda ou descanso por > 200 m 5.5 = Deambulação sem ajuda ou descanso por > 100 m

7.5 = Incapaz de deambular m ais que alguns passos; restrito à cadeira-de-rodas, pode necessitar de ajuda para transferir-se 8.0 = Essencialmente restrito ao leito ou cadeira, ou transportado em cadeira-de-rodas, porém fora do leito na m aior parte do dia; mantém muitas funções de autocuidados; uso geralm ente eficaz dos braços 8.5 = Essencialmente restrito ao leito durante a m aior parte do dia; algum uso eficaz dos braços; m antém algum as funções de autocuidados 9.0 = Paciente acamado e incapaz; pode com unicar-se e alim entar-se 9.5 = Paciente acamado e totalm ente incapaz; incapaz de se comunicar ou se alimentar 10,0

= M orte por EM

Escore do estado funcional (EF) A. Funções piramidais

0 = Normais 1 = Sinais anormais sem incapacidade

2=

Incapacidade mínima

3 = Paraparesia ou hemiparesia leve ou m oderada ou m onoparesia intensa 4 = Paraparesia ou hemiparesia acentuada, tetraparesia moderada ou monoplegia 5 = Paraplegia, hem iplegia ou tetraparesia acentuada 6 = Tetraplegia B. Funções cerebelares

0 = Normais 1 = Sinais anormais sem incapacidade

2=

Ataxia leve

4 = Acentuada redução do tato ou da sensação de dor ou perda de propriocepção, isoladamente ou em combinação, em 1 ou 2 membros, ou redução moderada do tato ou sensação de dor e/ou redução proprioceptiva acentuada em m ais de 2 m em bros 5 = Perda (essencialmente) da sensibilidade em 1 ou 2 m em bros ou dim inuição moderada do tato ou da sensação de dor e/ou perda da propriocepção na m aior parte do corpo distai à cabeça 6 = Sensibilidade essencialmente perdida distai à cabeça E. Funções intestinal e vesical

0 = Normais 1 = Hesitação, urgência ou retenção urinária leves 2 = Hesitação, urgência, retenção intestinal ou vesical m oderadas ou incontinência urinária rara 3 = Incontinência urinária freqüente

3 = Ataxia moderada do tronco ou m em bros

4 = Necessidade de cateterism o quase constante

4 = Ataxia intensa de todos os m em bros

5 = Perda da função vesical

5 = Incapacidade de efetuar m ovim entos coordenados devido à ataxia C. Funções do tronco encefálico

0 = Normais

6 = Perda das funções intestinal e vesical F. Funções visuais (ou ópticas)

0 = Normais

1 = Apenas sinais

1 = Escotoma com acuidade visual (corrigida) m elhor do que 20/30

2=

2 = Pior olho com escotoma, acuidade visual m áxim a (corrigida) de 20/30 a 20/59

Nistagmo moderado ou outra incapacidade leve

3 = Nistagmo intenso, fraqueza acentuada dos m úsculos extraoculares ou incapacidade moderada de outros nervos cranianos 4 = Acentuada disartria ou outra incapacidade proeminente 5 = Incapacidade de deglutir ou falar D. Funções sensoriais

0 = Normais 1 = Diminuição apenas da sensação vibratória ou da escrita de números, em 1 ou 2 membros

2=

Leve redução na sensação tátil ou sensação de dor ou propriocepção e/ ou dim inuição moderada da vibração em 1 ou 2 m em bros, ou dim inuição apenas da vibração em 3 ou 4 m em bros

3 = Diminuição moderada no tato ou da sensação para dor ou propriocepção e/ou perda praticamente total de vibração em 1 ou 2 m em bros, ou ligeira redução do tato ou da sensação para dor e/ou dim inuição moderada em todos os testes proprioceptivos em 3 ou 4 m em bros

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes

3.0 = Incapacidade moderada em um EF (um EF grau 3, outros 0 ou 1) ou incapacidade leve em três ou quatro EF (três/quatro EF grau 2, outros 0 ou 1) embora com deambulação plena

7.0 = Incapaz de deam bular além de cerca de 5 m mesmo com apoio; essencialmente restrito à cadeira-de-rodas; capaz de andar de cadeira-de-rodas e transferir-se sozinho

3 = Pior olho com escotom a grande ou dim inuição m oderada dos campos. porém acuidade visual m áxim a (corrigida) de 20/60 a 20/99 4 = Pior olho com acentuada redução dos cam pos e acuidade máxima (corrigida) de 20/100 a 20/200; grau 3 m ais acuidade m áxim a do melhor olho de 20/60 ou menos 5 = Pior olho com acuidade visual m áxim a (corrigida) abaixo de 20/200; grau 4 mais acuidade m áxim a do m elhor olho de 20 /60 ou menos 6 = Grau 5 mais acuidade visual m áxim a do m elhor olho de 20/60 ou menos G. Funções cerebrais (ou mentais)

0 = Normais 1 = Apenas alteração do hum or (não afeta o escore EDSS) 2 = Redução leve do raciocínio 3 = Redução moderada do raciocínio 4 = Redução acentuada do raciocínio 5 = Síndrome cerebral crônica - grave ou incompetente

Fonte: De JF Kurtzke: Neurology 33:1444,1983.

3403

QUADRO 380.6

Resultados após 2 anos das terapias aprovadas pelo FDA para a esclerose múltipla' Resultados clínicos'’

3

Resultados na RMC

Dose, via e esquema

Taxa de ataques, média

Alteração na intensidade da doença

T2d

Carga total da doença

IF N -p -lb . 250

-3 4 % e

-2 9 % (ns)

-8 3 % '

- 1 7% e

IFN -p-1a, 30 (j.g IM 1xs

- 1 8% 3

-3 7 % 9

-3 6 % '

-4 % (ns)

IFN -p-1a, 44 |xg SC 3xs

-3 2 % e

-3 0 % 9

-7 8 % p

- 1 5% e

AG, 20 mg SC 1xd

-2 9 % '

-1 2 % (ns)

-3 8 % '

-8 % '

MTX, 12 m g/m 2 IV 1x3 m

-6 6 % e

-7 5 % 9

-7 9 % ff

nr

NTZ, 300 mg IV 1xm

-6 8 % e

-4 2 % e

-8 3 % e

- 1 8% e

FGM, 0,5 m gV) 1xd

-5 5 % e

-2 7 % '

-7 4 % e

-2 3 % e

CLDh, 3 ,5 m g /K g V 0 1 x a

-5 8 % e

-3 3 % 0

-7 3 % e

nr

SC dsdn

Novas lesões em

sAs reduções (ou aumentos) percentuais foram calculadas dividindo as taxas relatadas no grupo tratado pelas taxas comparáveis no grupo placebo, exceto para a carga de doença na RM, calculada como a diferença na alteração percentual mediana entre os grupos tratado e placebo. 'Intensidade = progressão de 1 ponto na escala EDSS, mantida por 3 meses (no estudo de IFN-p-1a, 30 |xg 1xs, essa alteração se manteve por 6 meses; no estudo de IFN-p-1 b, manteve-se por 3 anos). ístudos diferentes mediram os resultados na RM de maneira diversa, o que dificultou as comparações (os números para lesões novas em T2 representam a melhor situação em cada estudo). ‘fyovas lesões vistas na RM em T2. °p= 0,001. !p = 0,01 . ^ = 0,05. "Não aprovada pelo FDA no momento da publicação Nota: IFN-p, interferon 0; A6 , acetato de glatirâmer; MTX, mitoxantrona; NTZ, natalizumabe; FGM, fingolimode; CLD, cladribina; IM, intramuscular; SC, subcutânea; IV, intravenosa; VO, oral; dsdn, dia sim, dia não; 1 xs, 1 vez/semana; 3xs, 3 vezes/semana; 1xd, 1 vez/dia; 1x3 m, 1 vez a cada 3 meses; 1xm, 1 vez por mês; 1xa, 1 vez por ano; ns, não significativa; nr, não relatada.

de citocinas pró-inflamatórias e aumento dos níveis de citocinas reguladoras, (3) inibição da proliferação das célulasT e (4) limita­ ção do trânsito das células inflamatórias no SNC. A IFN-0 reduz a frequência dos episódios e melhora as me­ didas de gravidade da doença, como progressão do EDSS e carga da doença documentada na RM. A IFN-p deve ser considerada em pacientes com EMRR ou EMPS com recidivas superpostas. Nos pacientes com EMPS, porém sem recidivas, a eficácia não foi estabelecida. Ensaios clínicos de comparação sugerem que as doses mais altas de IFN-(3 têm ligeiramente mais eficácia, porém também têm mais tendência a induzir a produção de anticorpos neutralizantes, os quais podem reduzir o benefício clínico (ver adiante). A IFN-(3-la (Avonex), na dose de 30 g, é administra­ da por injeção intramuscular, uma vez por semana. A IFN-0-la (Rebif), 44 g, é administrada por injeção subcutânea, três vezes por semana. A IFN-(3-lb (Betaseron), 250 g, é administrada por injeção subcutânea em dias alternados. Os efeitos colaterais comuns da terapia com IFN-(3 incluem sintomas de tipo gripai (p. ex., febre, calafrios e mialgias) e anor­ malidades leves nos exames laboratoriais de rotina (p. ex., ele­ vação das provas de função hepática ou linfopenia). Raramente, pode ocorrer hepatotoxicidade mais grave. A IFN-(3 subcutânea também provoca reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, endurecimento ou, raramente, necrose cutânea). Em geral, os efeitos colaterais podem ser tratados com anti-inflamatórios não esteroides concomitantes e com o uso de um autoinjetor. Foi relatada a ocorrência de depressão, aumento da espasticidade e alterações cognitiva, porém esses sintomas também podem ser devidos à doença subjacente. De qualquer modo, os efeitos co­ laterais da terapia com IFN-|3 desaparecem habitualmente com o passar do tempo. Cerca de 2 a 10% dos receptores de IFN-(3-la (Avonex), 15 a 25% dos receptores de IFN-(3-la (Rebif) e 30 a 40% dos recepto­ res de IFN-(B-lb (Betaferon) produzem anticorpos neutralizantes contra a IFN-(3, que podem desaparecer com o passar do tempo. Dois ensaios clínicos randomizados de grande porte (um deles com mais de 2.000 pacientes) fornecem evidências inequívocas

de que os anticorpos neutralizantes reduzem a eficácia,conforme determinado por várias avaliações de RM. Entretanto, paradoxal­ mente, esses mesmos ensaios clínicos, apesar de um poder estatís­ tico abundante, não conseguiram demonstrar qualquer impacto concomitante sobre os desfechos clínicos da incapacidade e taxa de recidiva. O motivo dessa dissociação clínico radiológica ainda não está elucidado. Todavia, felizmente, existem poucas situações nas quais há necessidade de medição dos anticorpos. Por conse­ guinte, para o paciente que está respondendo de modo satisfatório ao tratamento, a presença de anticorpos não deve afetar o trata­ mento. Por outro lado, no paciente que não apresenta resposta sa­ tisfatóriaà terapia, deve-se considerar um tratamento alternativo, mesmo se não houver anticorpos detectáveis. Acetato de Glatirâmer O acetato de glatirâmer é um polipeptídio

randômico sintético, constituído de quatro aminoácidos (ácidos L-glutâmico, L-lisina, L-alanina e L-tirosina). Seu mecanismo de ação pode incluir (1) indução de células T supressoras específi­ cas de antígenos; (2) ligação a moléculas do MHC, deslocando assim, a MBP ligada; ou (3) alteração do equilíbrio entre citocinas pró-inflamatórias e reguladoras. O acetato de glatirâmer reduz a taxa de ataques (sejam elesmedidos clinicamente ou por RM) na EMRR. O acetato de glatirâmer também pode beneficiar medidas de gravidade da doença, embora essebenefício não estejatão bem estabelecido quanto o da taxa de recidiva. Por conseguinte, o ace­ tato de glatirâmer deve ser considerado em pacientes com EMRR. Sua utilidade na doença progressiva é totalmente desconheci­ da. Ensaios clínicos comparativos sugerem que o acetato de gla­ tirâmer tem eficácia aproximadamente igual àquela da IFN-0 em altas doses. O acetato de glatirâmer, 20 mg, é administrado por injeção subcutânea diariamente. Ocorrem também reações no local de injeção com o acetato de glatirâmer. Inicialmente, acreditava-se que fossem menos in­ tensas do que as da IFN-pS-lb, porém duas comparações de con­ fronto recentes da IFN-p em altasdoses com o acetato de glatirâ­ mer não mantêm essa impressão. Além disso, cerca de 15% dos pacientes apresentam um ou mais episódios de rubor, constrição

r

torácica, dispnéia, palpitações e ansiedade após a injeção. Essa reação sistêmica é imprevisível, breve (com duração de menos de 1 h) e não tende a sofrer recidiva. Por fim, alguns pacientes apre­ sentam lipoatrofia,que, em certas ocasiões, pode serdesfigurante, exigindo a interrupção do tratamento.

Fingolimode O fingolimode (Gilenya) é um inibidor da esfingo-

sina-1-fosfato (S1P), que impede a saída dos linfócitos dos órgãos linfoides secundários, como os linfonodos e o baço. Seu mecanis­ mo de ação deve-se provavelmente em parte ao seqüestro dos lin­ fócitos na periferia, impedindo, assim, que os linfócitos alcancem o cérebro. Todavia, como os receptores de S1P estão amplamente expressos no tecido do SNC, e tendo em vista que o fingolimo­ de é capaz de atravessar a BHE, o fármaco também pode exercer efeitos centrais. O fingolimode reduz a taxa de ataque e melhora significativamente todas as medidas de gravidade da doença na EM. É bem tolerado, e seu esquema posológico oral é muito con­ veniente para os pacientes. Além disso, com base nos dados de ensaios clínicos publicados até o momento, parece constituir uma terapia razoavelmente segura, e o fármaco foi aprovado para uso de primeira linha pelo FDA. Entretanto, como qualquer terapia nova, é preciso ainda estabelecer a sua segurança de longo pra­ zo. U m estudo randomizado de fase III,comparativo e de grande porte demonstrou a nítida superioridade do fingolimode sobre a IFN-P em baixas doses (semanalmente). O fingolimode, 0,5 mg, é administrado por via oral diariamente. Em geral, o tratamento com fingolimode também ébem tolerado. Anormalidades discre­

Cloridrato de Mitoxantrona A mitoxantrona (Novantrone), uma antracenediona, exerce sua ação antineoplásica por (1) intercalação no DNA e produção de quebras de fita e ligações cruzadas entre fitas, (2) interferência na síntese do RNA e (3) inibição da topoisomerase II(envolvida no reparo do DNA). O FDA aprovou a mitoxantrona com base em um único estudo clínico da fase III (relativamente pequeno) na Europa, além de um estudo da fase II ainda menor concluído antes. A mitoxantrona recebeu (do FDA) a indicação mais abrangente dos tratamentos atuais da EM. As­ sim, é indicada para a EMPS, EMPR e aos pacientes com EMRR que estejam piorando (pacientes cujo estado neurológico perma­ nece significativamente anormal entre os ataques de EM). Con­ tudo, a despeito desta indicação ampla, os dados em favor de sua eficácia são mais fracos do que para as outras terapias aprovadas. A mitoxantrona pode sercardiotóxica (p.ex.,miocardiopatia, redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e insuficiên­ cia cardíaca congestiva irreversível). Em conseqüência, uma dose cumulativa >140 mg/m2não é recomendada. Nas doses aprova­ das (12 mg/m2a cada 3 meses), a duração máxima do tratamento é de apenas 2 a 3 anos. Além disso, mais de 40% das mulheres sofrem amenorréia, a qual pode serpermanente. Por fim, há risco de leucemia aguda, complicação já relatada em vários pacientes com EM tratados com mitoxantrona. Dados estes riscos, a mitoxantrona não deve ser usada como agente de primeira linha na EMRR ou EMPS recidivante. É sensa­ toconsiderar amitoxantrona em pacientes selecionados com evo­ lução progressiva que não tenham respondido às outras terapias aprovadas.

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes

Natalizumabe O natalizumabe (Tysabri) é um anticorpo mono­ clonal humanizado dirigido contra a subunidade ct,,da integrina a4P,, uma molécula de adesão celular expressa na superfície dos linfócitos. O natalizumabe impede a ligação dos linfócitos às cé­ lulasendoteliais, impedindo, assim, a penetração dos linfócitosna BHE e a sua entrada no SNC. O natalizumabe diminui acentu­ adamente a taxa de ataques e melhora significativamente todas as medidas de gravidade da doença na EM. Além disso, é bem tolerado, e o seu esquema posológico de infusões intravenosas mensais é muito conveniente para os pacientes. Entretanto, tendo em vistao desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal pro­ gressiva (LMP) em aproximadamente 0,2% dos pacientes tratados com natalizumabe por mais de 2 anos, o fármaco é, hoje, apenas recomendado para pacientes que não responderam a outras tera­ pias, ou que têm apresentações da doença particularmente agres­ sivas. Sua utilidade no tratamento da doença progressiva ainda não foiestudada. Dados comparativos do natalizumabe com a IFN-[3em bai­ xas doses (semanalmente) mostraram uma nítida superioridade do natalizumabe na EMRR; entretanto, o plano do ensaio clíni­ co teve uma tendenciosidade contra a IFN-(3 (isto é,os pacientes recrutados já poderiam não ter respondido ao tratamento com IFN-(3).O natalizumabe, 300 g, é administrado por infusão IV a cada mês. Em geral, esse tratamento é bem tolerado. Uma peque­ na porcentagem (menos de 10%) dos pacientes exibe reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia), e cerca de 6% desenvol­ vem anticorpos neutralizantes contra a molécula. O risco de LMP constitui a principal preocupação com o tratamento de longo prazo. Como o risco é extremamente baixo durante o primeiro ano de tratamento com natalizumabe, os au­ tores recomendam atualmente um tratamento por um período de 12 a 18 meses apenas para a maioria dos pacientes; depois desse período, deve-se considerar uma mudança para outra terapia mo­ dificadora da doença. Recentemente, um teste sanguíneo para a detecção de anticorpos contra o vírus da LMP (JC) mostrou ser promissor na identificação de indivíduos que correm risco dessa complicação. Nos estudos preliminares, cerca da metade da popu­ lação adulta tem anticorpos positivos, indicando que esses indi­ víduos apresentaram infecção assintomática pelo vírus em algum momento passado, e até o momento, todos os casos de LMP as­ sociada ao natalizumabe ocorreram em indivíduos soropositivos.

tas nos exames laboratoriais de rotina (p. ex., elevação das provas de função hepática ou linfopenia) são mais comuns do que em controles. Apesar de raramente graves, é algumas vezes neces­ sário interromper o medicamento. Além disso, podem ocorrer bloqueio cardíaco de primeiro grau e bradicardia, exigindo esta última uma observação prolongada (6 h) dos pacientes quando recebem a primeira dose.

Cladribina A cladribina (Leustatin) é um análogo da purina que inibe a síntese e o reparo do D N A e que atua como imunossupres­ sorgeral. A cladribina reduz a taxa de ataques emelhora significa­ tivamente várias medidas de gravidade da doença na EM. Parece ser bem tolerada, e o seu esquema posológico oral de administra­ ção fácildurante apenas 2 semanas/ano é muito conveniente para os pacientes. Todavia, neste caso também, a principal preocupa­ ção é a sua segurança de longo prazo, uma preocupação reforça­ da pela imunossupressão de longo prazo que ocorre em alguns pacientes e também pelo fato de que, no RCT central, 10 neopla­ sias e todos os 20 casos de herpes-zóster ocorreram em pacientes tratados com Leustatin. Iniciando e mudando o tratamento Na atualidade, a maioria dos

pacientes com formas recidivantes de E M recebem IFN-(3 ou ace­ tato de glatirâmer como terapia de primeira linha. Embora tenha sido aprovado para uso de primeira linha, o papel do fingolimode nessa situação ainda não foidefinido. Independentemente de qual agente seja escolhido em primeiro lugar, o tratamento provavel­ mente deve ser modificado nos pacientes que continuam tendo ataques freqüentes ou incapacidade progressiva (Fig. 380.4). O valor da terapia de combinação não é conhecido. A eficácia de longo prazo desses tratamentos permanece in­ certa, porém vários estudos recentes sugerem que esses fármacos podem melhorar os resultados de longo prazo da EM, particular­ mente quando administrados precocemente no estágio de EMRR da doença. Os efeitos benéficos observados no início da EM in­ cluem redução da taxa de recidiva, diminuição da inflamação do SNC medida pela R M eprolongamento do tempo para a ocorrên­ cia de certos desfechos de incapacidade, como EMPS, exigindo auxilio na deambulação. Infelizmente, entretanto, os sintomas progressivos já estabelecidos não respondem bem ao tratamento

3405

A LG O R ITM O DE TOM A D A DE D ECISÃO PARA A EM REC ID IV AN TE -R E M ITE N TE

A LG O R IT M O DE TO M A D A DE DECISÃO PARA A EM PRO GRESSIVA

Distúrbios Neurológicos Figura 380.4

Tomada de decisões terapêuticas na EM.

com essas terapias modificadoras da doença. Como os sintomas progressivos provavelmente resultam de efeitos tardios dos epi­ sódios desmielinizantes focais mais precoces, muitos especialistas acreditam, hoje, que o tratamento muito precoce com um fár­ maco modificador da doença seja apropriado para a maioria dos pacientes com EM. É razoável adiar a instituição do tratamento em pacientes com (1) exames neurológicos normais, (2) um único ataque ou uma baixa frequência de ataques e (3) uma baixa carga de doença, com base na avaliação pela RM do cérebro. Entretanto, os pacientes não tratados devem seracompanhados rigorosamen­ tecom R M do cérebro efetuada periodicamente; a necessidade de tratamento é reavaliada se a cintilografia revelar sinais de doença subclínica contínua. TERAPIAS MODIFICADORAS DA DOENÇA PARA A EM PROGRESSIVA EMPS AIFN -(5 em dose alta provavelmente tem efeito benéfico em pacientes com EMPS ainda apresentando recidivas agudas. Provavelmente é ineficaz em pacientes com EMPS que não têm episódios agudos. O acetato de glatirâmer e natalizumabe não fo­ ram estudados nessa população de pacientes. Embora a mitoxantrona tenha sido aprovada para os pacien­ tescom EM progressiva, estanão é a população analisada no estu­ do principal. Por isso, não se podem fazer recomendações basea­ das em evidências acerca do seu uso neste contexto. EMPP Nenhuma terapia demonstrou convincentemente ser ca­ paz de modificar a evolução da EMPP. U m ensaio clínico de fase III do acetato de glatirâmer na EMPP foi interrompido, devido á ausência de eficácia. U m ensaio clínico de fase II/III do rituximabe na EMPP também foi negativo; todavia, em uma análise secundária pré-planejada, o tratamento aparentemente diminuiu a velocidade de progressão da incapacidade em pacientes com le­

3406

sões contrastadas com gadolínio na admissão; um ensaio clínico de acompanhamento com o ocrelizumabe anti-CD20 humaniza­ do irá logo ser iniciado. Existe um ensaio clínico em andamento da mitoxantrona na EMPP. A azatioprina (2 a 3 mg/kg/dia) tem sido usada principalmente na EMPS. Metanálise dos estudos publicados sugere que ela tem eficácia limítrofe na redução das taxas de recidivas, mas não se demonstrou benefício sobre a progressão da incapacidade. U m estudo mostrou que o metotrexato (7,5 a 20 mg/sema­ na) reduziu a progressão da disfunção dos membros superiores na EMPS. Mas, devido à possibilidade de lesão hepática irreversí­ vel, alguns especialistas recomendam biópsia hepática cega após 2 anos de tratamento. A ciclofosfamida (700 mg/m2em doses bimestrais) pode ser útil aos pacientes refratários ao tratamento que (I) estejam em boa saúde nos demais aspectos, (2) sejam capazes de deambular e (3) tenham menos de 40 anos de idade. Como pode ser usada por períodos superiores a 3 anos, talvez sejapreferível à mitoxantrona nestas circunstâncias. A imunoglobulina intravenosa (IglV), administrada em pul­ sos mensais (até 1 g/kg) por até 2 anos, parece reduzir as taxas anuais de exacerbações. Contudo, seu uso é limitado pelo alto custo, dúvida acerca da dose ideal e incerteza em torno do seu efeito na incapacidade a longo prazo. A metilprednisolona,administrada em um estudo como pul­ sos mensais de doses intravenosas altas, reduziu a progressão da incapacidade (ver anteriormente). OPÇÕES TERAPÊUTICAS EXTRABULA PARA A EMRR E EMPS

Várias terapias propostas para a EM jamais foram submetidas ao escrutínio científico. OUTRAS PROPOSTAS TERAPÊUTICAS

Para todos os pacientes é convenien­ te estimular a atenção para um estilo de vida saudável, incluindo manutenção de uma aparência otimista, dietasaudável e atividade física regular, quando tolerada (a natação é,com frequência, bem tolerada, devido ao efeitode resfriamento da água fria).É também razoável corrigira deficiência de vitamina D com vitamina D oral e recomendar uma suplementação dietética com ácidos graxos insaturados (ômega 3) de cadeia longa (encontrados em peixes gordurosos, como o salmão), em virtude de suas propriedades imunomoduladoras. A ataxia/tremor frequentemente são intratáveis. O clonaze­ pam, 1,5a 20 mg/dia; a Mysoline, 50 a 250 mg/dia; o propranolol, 40 a 200 mg/dia; ou a ondansetrona, 8 a 16 mg/dia podem ser úteis. Pesos nos pulsos às vezes reduzem o tremor no braço ou na mão. A talamotomia, ou a estimulação cerebral profunda, foi tentada com sucesso variável. A espasticidade e os espasmos podem melhorar com a fisiote­ rapia, exercícios regulares e alongamento. A exclusão dos fatores desencadeantes (p. ex., infecções, fecalomas, úlceras de decúbito) é importantíssima. Os medicamentos eficazes incluem o baclofe­ no (Lioresal) (20 a 120 mg/dia), diazepam (2 a 40 mg/dia), tizanidina (8 a 32 mg/dia), dantroleno (25 a 400 mg/dia) e cloridrato de ciclobenzaprina (10 a 60 mg/dia). Para a espasticidade grave, uma bomba de baclofeno (que administra o fármaco diretamente no LCS) pode oferecer alíviosubstancial. A fraqueza algumas vezes pode melhorar com o uso de blo­ queadores dos canais de potássio, como a 4-aminopiridina (10 a 40 mg/dia) e a 3,4-diaminopiridina (40 a 80 mg/dia), particular­ mente quando a fraqueza dos membros inferiores interfere na ca­ pacidade de deambulação do paciente. O FDA aprovou a 4-ami­ nopiridina (na dose de 20 mg/dia), que pode ser obtida como dalfampridina (Ampyra) ou, em preço mais barato, em uma far­ mácia de manipulação. A principalpreocupação com o uso desses agentes é a sua possibilidade de induzir convulsões em altasdoses. A dor é tratada com anticonvulsivantes (carbamazepina, 100 a 1.000 mg/dia; fenitoína, 300 a 600 mg/dia; gabapentina, 300 a 3.600 mg/dia; ou pregabalina, 50 a 300 mg/dia), antidepressivos (amitriptilina, 25 a 150 mg/dia; nortriptilina, 25 a 150 mg/dia; de­ sipramina, 100 a 300 mg/dia; ou venlafaxina, 75 a 225 mg/dia) ou antiarrítmicos (mexiletina, 300 a 900 mg/dia). Se estas medidas falharem, o paciente deverá ser encaminhado a um programa de tratamento abrangente da dor. O tratamento da disfunção vesical é mais bem-orientado por testesurodinâmicos. A restrição hídrica vespertina ou micção vo­

TRATAMENTO SINTOMÁTICO

luntária freqüente podem melhorar a hiperreflexia do detrusor. Se estes métodos falharem, o brometo de propantelina (10 a 15 mg/ dia), a oxibutinina (5 a 15 mg/dia), o sulfato de hicosamina (0,5 a 0,75 mg/dia), o tartarato de tolteridina (2 a 4 mg/dia) ou a solifenacina (5 a 10 mg/dia) poderão ajudar. A coadministração de pseudo-efedrina (30 a 60 mg) às vezes é benéfica. A dissinergia do detrusor/esfincter pode responder à fenoxibenzamina (10 a 20 mg/dia) ou ao cloridrato de terazosina (1 a 20 mg/dia). A perda da contração reflexa da parede vesical pode responder ao betanecol (30 a 150 mg/dia). Contudo, ambos os distúrbios muitas vezes exigem cateterismo. As infecções do trato urinário devem ser tratadas pronta­ mente. Os pacientes com grandes volumes urinários residuais pós-micção são predispostos a infecções. A prevenção por acidificação da urina (com suco de cranberry ou vitamina C) inibe algumas bactérias. A administração profilática de antibióticos às vezes é necessária, mas pode induzir à colonização por microrga­ nismos resistentes. O cateterismo intermitente ajuda a prevenir infecções recorrentes. O tratamento da constipação inclui dietas ricas em fibras e lí­ quidos. Os laxativos naturais ou outros podem ser úteis.A incon­ tinência fecalpode responder à redução da fibraalimentar. A depressão deve ser tratada. Os fármacos proveitosos in­ cluem os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina, 20 a 80 mg/dia, ou sertralina, 50 a 200 mg/dia); os antide­ pressivos tricíclicos (amitriptilina, 25 a 150 mg/dia; nortriptilina, 25 a 150 mg/dia, ou desipramina, 100 a 300 mg/dia); e os antide­ pressivos não tricíclicos (venlafaxina, 75 a 225 mg/dia). A fadiga pode melhorar com dispositivos de auxílio, ajuda no lar ou tratamento bem-sucedido da espasticidade. Os pacientes com nictúria freqüente podem beneficiar-se de medicação anticolinérgica à hora de deitar. A fadiga primária da E M pode respon­ der à amantadina (200 mg/dia), metilfenidato (5 a 25 mg/dia) ou modafinila (100 a 400 mg/dia). Os problemas cognitivospodem responder ao inibidor da coli­ nesterase cloridrato de donepezila (10 mg/dia). Os sintomas paroxísticos respondem muito bem a baixas doses de anticonvulsivantes (acetazolamida, 200 a 600 mg/dia; carbamazepina, 50 a 400 mg/dia; fenitoína, 50 a 300 mg/dia; ou gabapentina, 600 a 1.800 mg/dia). A sensibilidade ao calor pode ser contornada com a exclusão do calor, uso de condicionadores de ar ou vestes de refrigeração. A disfunção sexual pode ser ajudada por lubrificantes, que au­ xiliam a estimulação genital e excitação sexual. O tratamento da dor, espasticidade, fadiga bem como disfunções vesical/intestinal também pode ser útil. A sildenafila (50 a 100 mg), a tadalafila (5 a 20 mg), ou a vardenafila (5 a 20 mg), tomadas 1 a 2 h antes do sexo, constituem atualmente o tratamento padrão para a manu­ tenção das ereções.

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes

Incluem intervenções nutricionais (p. ex., a dieta Swank entre outras), megadoses de vitaminas, orotato de cálcio, picadas de abelhas, colostro de vaca, oxigênio hiperbárico, Procarin (combi­ nação de histamina e cafeína), quelação, acupuntura, acupressão, vários fitoterápicos chineses, remoção das obturações dentárias de amálgama-mercúrio e muitas outras. Os pacientes devem evitar tratamentos não comprovados que sejam dispendiosos ou perigosos. Muitas dessas propostas carecem de plausibilidadebio­ lógica. Por exemplo, jamais se descreveu um caso fidedigno de intoxicação por mercúrio que se assemelhasse à E M típica. Embora tenham-se relatado papéis em potencial para o EBV, HHV-6 ou clamídia na EM, tais relatos não foram confirmados, e o tratamento com agentes antivirais ou antibióticos atualmente não é apropriado. Mais recentemente, a insuficiência cerebrospinal crônica (CCSVI) foi proposta como causa de esclerose múltipla, e foi recomendada uma intervenção cirúrgica vascular. Entretanto, a incapacidade de investigadores independentes de até mesmo aproximar-se das alegações iniciaisde sensibilidade de 100% e es­ pecificidade também de 100% para o procedimento diagnóstico levantou dúvida considerável quanto ao fato de a CCSVI ser uma entidade verdadeira. Certamente, deve-se evitarqualquer cirurgia potencialmente perigosa até a disponibilidade de provas científi­ cas mais rigorosas.

Numerosos ensaios clínicos estão atualmente em andamento. Incluem (1) terapias de combinação; (2) anticorpos monoclonais contra CD20 para de­ pleção das células B, contra o receptor de IL-2 ou contra CD52 para induzir depleção global dos linfócitos; (3) novos antagonis­ tas orais do receptor de esfingosina-1-fosfato para seqüestrar os linfócitos nos órgãos linfoides secundários; (4) uso de MBP, ou um ligante peptídico alterado semelhante à MBP, para induzir tolerância específica a antígenos; (5) inibidor oral da enzima diidroorotato desidrogenase envolvida na síntese de pirimidinas; (6) estriol para induzir um estado semelhante à gravidez; e (7) trans­ plante de medula óssea.

TERAPIAS EXPERIMENTAIS PROMISSORAS

■ VARIANTES CLÍNICAS DA EM

A neuromielite óptica (NMO), ou síndrome de Devic, é um distúr­ bio inflamatório agressivo, que consiste em ataques de N O aguda e mielite. Os ataques de N O podem ser bilaterais (raros na EM) ou uni­ laterais; a mielite pode ser grave e transversa (rara na EM) e,é longi3407

Distúrbios Neurológicos

tudinalmente extensa, acometendo trêsou mais segmentos vertebrais contíguos. Os ataques de N O podem preceder ou suceder um episódio de mielite em dias, meses ou anos, ou vice-versa. Diferentemente da EM, ocorrem sintomas progressivos na NMO. A R M do cérebro era classicamente considerada normal no início da NMO, porém estudos recentes indicam, hoje, que é comum a ocorrência de lesões assintomáticas que algumas vezes se assemelham à EM típica. As lesões que acometem o hipotálamo, a região periaquedutal do tronco encefálico ou lesões da substância branca “ semelhantes a nuvens”nos hemisfé­ rioscerebrais também sugerem NMO. A doença do tronco encefálico pode manifestar-se na forma de náusea e vertigem, e grandes lesões dos hemisférios podem ocorrer com encefalopatia ou convulsões. Em geral,a R M da medula espinal revela uma região de contraste focal de tumefação e cavitação, estendendo-se por três ou mais segmentos da medula espinal e frequentemente localizada em estruturas da subs­ tância cinzenta central. A histopatologia dessas lesões pode revelar espessamento das paredes dos vasos sanguíneos, desmielinização, de­ pósito de anticorpos e complemento, perda característica de astrócitos e coloração da aquaporina-4 não observada na EM. A NMO, que é incomum nos indivíduos brancos em compara­ ção com asiáticos e africanos, é mais bem compreendida como uma síndrome de causas diversas. Até 40% dos pacientes apresentam doença autoimune sistêmica, frequentemente lúpus eritematoso sis­ têmico, síndrome de Sjõgren, vasculite associada ao p-ANCA (an­ ticorpo anticitoplasma de neutrófilo perinuclear), miastenia grave, tireoidite de Hashimoto ou doença mista do tecido conectivo. Em outros, o início pode estar associado a infecção aguda pelo vírus varicela-zóster, EBV, HIV ou tuberculose. Raros casos parecem ser paraneoplásicos e associados a cânceres de mama e pulmão ou ou­ tros cânceres. Entretanto, a N M O é frequentemente idiopática. Em geral, a N M O é incapacitante com o passar do tempo; em uma série, ocorreu insuficiência respiratória devido à mielite cervical em cer­ ca de 33% dos pacientes, e, 8 anos após o início, 60% dos pacientes apresentavam cegueira, e mais de 50% tinham paralisia permanente de um ou mais membros. U m autoanticorpo altamente específico, dirigido contra a pro­ teína aquaporina-4 do canal de água, é encontrado no soro de 60 a 70% dos pacientes com diagnóstico clínico de NMO. Os pacientes soropositivos apresentam risco muito alto de futuras recidivas. A aqua­ porina-4 localiza-senos pedicelos dos astrócitos em estreitaaposição àssuperfíciesendoteliais. E provável que os anticorpos contra a aqua­ porina-4 sejam diretamente patogênicos na NMO, visto que a trans­ ferência passiva de anticorpos de pacientes com N M O para animais de laboratório reproduziu as características histológicas da doença. Quando a EM acomete indivíduos de ancestralidade africana ou asiática, as lesões desmielinizantes têm propensão a acometer predo­ minantemente o nervo óptico e a medula espinal, constituindo um subtipo de EM denominado “ EM opticospinal” .É interessante assi­ nalar que alguns indivíduos com EM opticospinal são soropositivos para anticorpos contra a aquaporina-4, sugerindo que esses casos re­ presentam um distúrbio do espectro da NMO. A E M aguda (variante de Marburg) é um processo desmielini­ zante fulminante que em alguns casos evolui para a morte em 1 a 2 anos. Em geral, não há remissão. Quando a EM aguda se apresenta como lesão solitária, em geral cavitária, muitas vezes suspeita-se de tumor cerebral. Em taiscasos, uma biópsia cerebral geralmente é ne­ cessária para estabelecer o diagnóstico. U m processo mediado por anticorpos parece responsável pela maioria dos casos. A variante de Marburg não parece suceder uma infecção ou vacinação, e é incerto se esta síndrome representa uma forma extrema de EM ou outra en­ tidade. Não existem estudos controlados do tratamento; usaram-se glicocorticoides em altas doses, plasmaférese e ciclofosfamida, com benefício incerto. TRATAMENTO

Neuromielite óptica

As terapias modificadoras da doença não foram rigorosamente estudadas na NMO. Os episódios agudos de N M O são habitual­ 3408

mente tratados com glicocorticoides em altasdoses (Solu-Medrol, 1 a 2 g/dia, durante 5 a 10 dias, seguidos de redução gradual da prednisona). Devido a probabilidade de a N M O ser mediada por anticorpos, a plasmaférese (7 sessões em dias alternados de 1,5 o volume de plasma) também tem sido usada empiricamente para episódios agudos que não respondem aos glicocorticoides. Pode-se efetuar uma profilaxia contra recidivas em alguns pacientes com um dos seguintes esquemas: micofenolato de mofetila (250 mg 2x/dia, aumentando gradualmente para 1.000 mg, duas vezes ao dia); depleção das células B com anticorpo monoclonal anti-CD20 (Rituxan); ou uma combinação de glicocorticoides (500 mg de metilprednisolona IV ao dia, durante 5 dias; em seguida, prednisona oral, 1 mg/kg/dia x 2 meses, seguidos de redução gra­ dual da dose) mais azatioprina (2 mg/kg/dia, iniciada na semana 3). Por outro lado, as evidências disponíveis sugerem que o uso da IFN-p é ineficaz e,paradoxalmente, pode aumentar o risco de recidivas da NMO.

ENCEFALQMIELITE DISSEMINADA AGUDA (EMPA)

A E M D A tem uma evolução monofásica e,com mais frequência, está associada a infecção precedente (encefalomielite pós-infecciosa); cer­ ca de 5% dos casos de E M D A ocorrem após imunização (encefalo­ mielitepós-vacinal). A EM D A é mais comum em crianças do que em adultos. A característica essencial da E M D A consiste na presença de pequenos focos amplamente dispersos de inflamação e desmieliniza­ ção perivenulares, contrastando com as lesões desmielinizantes confluentes e maiores típicasda EM. Na forma mais explosiva de EMDA, a leucoencefalite hemorrágica aguda, as lesões são vasculíticas e he­ morrágicas, e a evolução clínica é devastadora. A encefalomielite pós-infecciosa está mais frequentemente as­ sociada aos exantemas virais da infância. A infecção pelo vírus do sarampo constituio antecedente mais comum (1 em 1.000 casos). No mundo inteiro, a encefalomielite do sarampo ainda é comum, em­ bora o uso da vacina contra sarampo de vírus vivo tenha reduzido radicalmente a sua incidência nos países desenvolvidos. Uma doença semelhante à E M D A raramente ocorre após vacinação com vírus do sarampo vivo (1 a 2 em 106imunizações). Na atualidade, a E M D A está mais frequentemente associada às infecções da varicela (cata­ pora) (1 em 4.000 a 10.000 casos). Além disso, pode ocorrer após infecção pelos vírus da rubéola, caxumba, influenza, parainfluenza, Epstein-Barr, HIV e outros vírus, bem como Mycoplasma. Alguns pacientes podem apresentar infecção inespecífica do trato respirató­ rio superior ou nenhuma doença antecedente conhecida. Além do sarampo, a encefalomielite pós-vacinal também pode ocorrer após a administração das vacinas contra varíola (5 casos por milhão), raiva Semple e encefalitejaponesa. As vacinas modernas que não necessi­ tam de cultura viral no tecido do SNC reduziram o risco de EMDA. Todas as formas de E M D A supostamente decorrem de resposta imune ao agente infeccioso ou vacina, que por reação cruzada suscita uma resposta desmielinizante inflamatória. Autoanticorpos contra a MBP e outros antígenos da mielina foram detectados no LCS de mui­ tos pacientes com EMDA. As tentativas de demonstrar invasão viral direta do SNC foram malsucedidas. ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Nos casos graves, o início é abrupto, e a progressão rápida (horas a dias). Na E M D A pós-infecciosa, a síndrome neurológica geralmente começa no fim da evolução da doença viral, quando o exantema está esmaecendo. A febre reaparece, e podem ocorrer cefaleia, meningismo e letargia, progredindo para o coma. As crises epilépticas são co­ muns. Sinais de doença neurológica disseminada estão regularmente presentes (p. ex., hemiparesia ou tetraparesia, respostas plantares extensoras, reflexos tendíneos abolidos ou hiperativos, perda senso­ rial e comprometimento do tronco encefálico). Na E M D A devido à varicela, o comprometimento cerebelar muitas vezes é proeminente. Há elevação modesta da proteína do LCS [0,5 a 1,5 g/L (50 a 150 mg/dL)]. Em 80% dos pacientes, ocorre pleocitose linfocitária,geral­

mente < 200 células/(xL. Pacientes eventuais apresentam contagens mais elevadas ou um padrão misto de leucócitos polimorfonucleares elinfócitos nos primeiros dias da doença. Relatou-se o aparecimento transitóriode faixasoligoclonais no LCS. A R M revela habitualmente alterações extensas no cérebro e na medula espinal, que consistem em hiperintensidade da substância branca em T2 e seqüências FLAIR com contraste de gadolínio em seqüências ponderadas em Tl. ■

d ia g n ó s t ic o

O diagnóstico é facilmente estabelecido quando existe uma história de vacinação recente ou doença exantematosa viral.Nos casos graves com comprometimento cerebral predominante, pode ser difícil ex­ cluira encefaliteaguda devido à infecção pelo herpesvírus simples ou por outros vírus, incluindo o HIV (Cap. 381); outras considerações incluem estados hipercoaguláveis, como a síndrome do anticorpo an­ tifosfolipídio, vasculite, neurossarcoide ou câncer metastático. Uma apresentação explosiva da EM pode simular a EMDA, e,particular­ mente em adultos, pode não ser possível distinguir essas condições no início. O início simultâneo de sinais e sintomas disseminados é comum na EMD A e raro na EM. De forma semelhante, o meningismo, a sonolência, o coma ou as convulsões sugerem EMDA, mais do que EM. Ao contrário da EM, o comprometimento do nervo óptico na E M D A é geralmente bilateral, e a mielopatia transversa é com­ pleta. Os achados da R M que favorecem um diagnóstico de EMDA incluem anormalidades extensas e relativamente simétricas da subs­ tância branca, lesões dos núcleos da base ou da substância cinzenta cortical e contraste de todas as áreas anormais com Gd. Por outro lado, bandas oligoclonais no LCS são mais comuns na EM. Em um estudo de pacientes adultos inicialmente considerados como por­ tadores de EMDA, 30% sofreram recidivas adicionais durante um período de acompanhamento de 3 anos, e, atualmente, foram clas­ sificados como portadores de EM. Foram também descritos alguns pacientes com “ E M D A recorrente” ,particularmente crianças; entre­ tanto, não é possível diferenciar essa entidade da E M atípica.

mento por 4 a 8 semanas. Os pacientes que não respondem em alguns dias podem beneficiar-se de um ciclo de plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa. O prognóstico reflete a intensidade da doença aguda subjacente. A encefalomielite do sarampo está associada à taxa de mortalidade de 5 a 20%, e a maioria dos sobre­ viventes tem seqüelas neurológicas permanentes. As crianças que se recuperam podem ter crises epilépticas persistentes bem como distúrbios do comportamento e aprendizado.

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TRATAMENTO

Encefalomielite disseminada aguda

litis optica. Eur J Neurol 17:1019,2010 T r o i a n o M et al: New natural history of interferon-beta-treated relapsing

O tratamento inicial é com glicocorticoides em altas doses de maneira igual às exacerbações da N M O (ver anteriormente); de acordo com a resposta, pode ser necessário continuar o trata­

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acute disseminated encephalomyelitis and comparison with pathologically confirmed multiple sclerosis. Brain 133:333,2010

3409

CAPÍTULO

381

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema Distúrbios Neurológicos

Karen L. Roos Kenneth L. Tyler

As infecções agudas do sistema nervoso estão entre os problemas mais importantes em medicina porque o reconhecimento precoce, eficiente tomada de decisões e rápida instituição do tratamento po­ dem salvar vidas. Estas diferentes síndromes clínicas incluem a me­ ningitebacteriana aguda; meningite viral;encefalite; infecções focais, como o abscesso cerebral e empiema subdural; e a tromboflebite in­ fecciosa. Cada uma delas pode apresentar-se com pródromo inespecífico de febre e cefaleia que pode, no indivíduo previamente sadio, ser considerado benigno até que surjam (exceto a meningite viral) alterações da consciência, sinais neurológicos focais ou crises epilép­ ticas. Os objetivos essenciais do tratamento precoce são distinguir rapidamente entre estas diferentes situações, identificar o patógeno responsável e instituiro tratamento antimicrobiano apropriado. Meningite, encefalite, abscesso cerebral e empiema

(Fig. 381.1) A primeira tarefa é saber se a infecção envolve pre­ dominantemente o espaço subaracnóideo (meningite) ou se há evidências de envolvimento generalizado ou focal do parênquima dos hemisférios cerebrais, cerebelo ou tronco encefálico. Quando o tecido encefálico é diretamente lesionado por infecção viral, a doença é chamada de encefalite, ao passo que as infecções focais que envolvem o tecido encefálico classificam-se como cerebriteou abscesso de acordo com a presença ou ausência de cápsula. Rigidez de nuca é o sinal patognomômco de irritação me­ níngea e está presente quando o pescoço resiste à flexão passiva. Os sinais de Kernig e Brudzinski também são sinais clássicos de irritação meníngea. O sinal de Kernig deve ser pesquisado com o paciente em decúbito dorsal. A coxa é fletida sobre o abdome, com o joelho fletido; quando há irritação meníngea, as tentativas de estender passivamente o joelho suscitam dor. O sinal de Bru­ dzinski deve ser pesquisado com o paciente em decúbito dorsal, sendo positivo quando a flexão passiva do pescoço resulta em flexão espontânea dos quadris e joelhos. Embora comumente pesquisados no exame físico,a sensibilidade e especificidade dos sinais de Kernig e Brudzinski são incertas. Ambos podem estar ausentes ou fracos em pacientes muito jovens ou idosos, indiví­ duos imunocomprometidos ou pacientes com grave depressão do estado mental. A alta prevalência de doenças da coluna cervical em indivíduos de mais idade pode resultar em uma pesquisa falsa positiva da rigidez de nuca. Considerações diversas orientam o tratamento inicial: (1) de­ verá ser instituído prontamente um tratamento empírico sempre que a meningite bacteriana for uma hipótese diagnostica impor­ tante. (2) Todos os pacientes com história de traumatismo crania­ no recente, imunocomprometidos, que tenham lesões malignas conhecidas ou neoplasias do sistema nervoso central (SNC), ou que apresentem achados neurológicos focais, papiledema ou de­ pressão do nível de consciência devem ser submetidos, antes da punção lombar (PL), a uma TC ou R M do encéfalo; nestes casos, não se deve adiar a antibioticoterapia empírica à espera dos resul­ tados dos exames, mas iniciá-la antes do exame de imagem e da PL. (3) Na meningite viral, não ocorrem depressão importante do nível de consciência (p. ex., sonolência, coma) nem crises epilép­ 3410

ticasou déficits neurológicos focais; os pacientes com estes sinto­ mas devem ser hospitalizados para avaliação adicional e tratados empiricamente para meningoencefalites bacteriana e viral. (4) Os pacientes imunocompetentes com nível de consciência normal, sem tratamento antimicrobiano prévio e com fórmula do líquido cerebrospinal (LCS) compatível com meningite viral (pleocitose linfocitária e concentração normal de glicose) podem, muitas ve­ zes, ser tratados em nível ambulatorial, se estiverem assegurados o contato ea monitoração apropriados. A ausência de melhora em 48 horas de um paciente sob suspeita de meningite viral indica reavaliação, incluindo exames físico e neurológico de acompa­ nhamento bem como exames neurorradiológico e laboratoriais, muitas vezes incluindo uma segunda PL.

MENINGITE BACTERIANA AGUDA ■ DEFINIÇÃO

A meningite bacteriana é uma infecção purulenta aguda no interior do espaço subaracnóideo. Associa-se à reação inflamatória do SNC, que pode resultar em diminuição da consciência, crises epilépticas, hipertensão intracraniana (HIC) eAVE. As meninges, o espaço suba­ racnóideo e o parênquima cerebral são frequentemente acometidos pela reação inflamatória (meningoencefalite). ■ EPIDEMIOLOGIA

A meningite bacteriana é a forma mais comum de infecção supurativa do SNC, com uma incidência anual nos EUA de mais de 2,5 casos por 100.000 habitantes. Os microrganismos mais frequentemente responsáveis pela meningite bacteriana adquirida na comunidade são o Streptococcus pneumoniae (cerca de 50%), Neisseria meningitidis (cerca de 25%), estreptococos do grupo B (cerca de 15%) e Listeria monocytogenes (cerca de 10%). O Haemophilus influenzae tipo b responde por menos de 10% dos casos de meningite bacteriana na maioria das séries.A N. meningitidis é o microrganismo etiológico de epidemias recorrentes de meningite a cada 8 a 12 anos. ■ ETIOLOGIA

O S. pneumoniae (Cap. 136) é a causa mais comum da meningite em adultos com mais de 20 anos, respondendo por quase 50% dos casos notificados (1,1 por 100.000 pessoas por ano). Há uma série de circunstâncias predisponentes que elevam o risco de meningite pneumocócica, a mais importante das quais éa pneumonia pneumocócica. Outros fatores de risco incluem a coexistência de sinusite ou otite média pneumocócica aguda ou crônica, alcoolismo, diabetes, esplenectomia, hipogamaglobulinemia, deficiência de complemento, traumatismo craniano com fratura da base do crânio e rinorreia do LCS. A taxa de mortalidade permanece por volta de 20% a despeito da antibioticoterapia. A incidência de meningite por N. meningitidis (Cap. 143) di­ minuiu com a vacinação rotineira de indivíduos de 11 a 18 anos de idade com a vacina glicoconjugada meningocócica tetravalente (sorogrupos A, C, W-135 e Y). A vacina não contém o sorogrupo B, que é responsável por cerca de 33% dos casos de doença meningo­ cócica. A presença de lesões cutâneas petequiais ou purpúricas é um indício importante para o diagnóstico de infecção meningocócica. Em alguns pacientes a doença é fulminante, evoluindo para a mor­ te horas após o início dos sintomas. A infecção pode iniciar-se por colonização nasofaríngea, que pode determinar um estado de por­ tador assintomático ou doença meningocócica invasiva. O risco de doença invasiva após a colonização nasofaríngea depende dos fatores de virulência bacterianos e dos mecanismos de defesa imune do hos­ pedeiro, como a sua capacidade de produzir anticorpos antimeningocócicos e de lisaros meningococos pelas vias clássica e alternativa do complemento. Os indivíduos que têm deficiência de qualquer componente do complemento, como a properdina, são altamente suscetíveis às infecções meningocócicas.

teliais colunares. Na corrente sanguínea, as bactérias são capazes de evitar a fagocitose por neutrófilos e a atividade bactericida mediada pelo complemento devido à presença de uma cápsula polissacarídica. As bactérias presentes no sangue atingem, em seguida, o plexo corioide intraventricular, onde infectam diretamente as células epi­ teliaisdo plexo e ganham acesso ao LCS. Algumas bactérias, como o S.pneumoniae, aderem às células endoteliais dos capilares cerebrais e,em seguida, migram através dessas células ou entre elas para atin­ gir o LCS. As bactérias são capazes de multiplicar-se rapidamente dentro do LCS em virtude da ausência de defesas imunes eficazes

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

Os bacilos Gram-negativos entéricos causam meningite em in­ divíduos com doenças crônicas e debilitantes, como diabetes, cirrose ou alcoolismo, ou com infecções crônicas do trato urinário. A me­ ningite por Gram-negativos também pode complicar procedimentos neurocirúrgicos, em particular as craniotomias. A otite, a mastoidite e a sinusite são condições predisponentes e a s s o c i a d a s para a meningite causada por espécies de estreptococos, anaeróbios, Gram-negativos, S. aureus, Haemophilus sp. E Enterob a c t e r i a c e a e . A meningite que complica a endocardite pode ser cau­ sada por estreptococos viridans, S. aureus, S. bovis, grupo HACEK (.Haemophilus s p ., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae) ou enterococos. O estreptococo do grupo B, ou S. agalactiae, antigamente responsável por meningite predominantemente em recém-nascidos, tem sido descrito com frequência cada vez maior em indiví­ duos com mais de 50 anos de idade, so­ bretudo nos com doenças subjacentes. A L. monocytogenes (Cap. 139) constitui uma causa cada vez mais importante da meningite em neonatos (idade inferior a 1 mês), mulheres grávidas, indivíduos com mais de 60 anos e pacientes imunocomprome­ tidos de todas as idades. A infecção é adquirida pela ingestão de alimentos contaminados com Listeria. Já se des­ creveu a transmissão alimentar da in­ fecção humana a partir de saladas de repolho cru, leite, queijos cremosos e vários tipos de alimento pronto para o consumo, como iguarias de carne e cachorros-quentes malcozidos. A frequência da meningite por H. influenzae tipo b em crianças declinou espetacularmente desde a introdução da vacina conjugada anti-Hib, embora hajarelatosde raros casos de meningite por Hib em crianças vacinadas. Com maior frequência, o H. influenzae cau­ sa meningite em crianças e adultos de idade mais avançada não vacinados, eo H. influenza não b representa um pató­ geno emergente. O Staphylococcus aureus e os estafilococos coagulase-negativos (Cap. 135) são causas importantes da menin­ gite que sucede procedimentos neuro­ cirúrgicos, sobretudo os de derivação ventriculoperitonial para hidrocefalia, ou que ocorre como complicação do emprego de reservatórios subcutâneos de Ommaya para administrar quimio­ terapia intratecal. ■ FÍSIOPATOLOGIA

As bactérias que mais comumente causam meningite, S. pneumoniae e N. meningitidis, colonizam primeiro a nasofaringe por aderência às células epiteliais nasofaríngeas. Em seguida, são transportadas por meio das células epiteliais, em vacúolos formados pela membrana, para o espaço intravascular ou invadem este espaço, separando as junções estreitasapicaisdas células epi­

Figura 381.1 Conduta em pacientes sob suspeita de infeção do SNC. EDMA, encefalomielite disseminada aguda; BAAR, bacilo álcool-ácido-resistente; Ag, antígeno; LCS, líquido cerebrospinal; TC, tomografia computadorizada; vFCC, vírus da febre do carrapato do Colorado; RXT, radiografia de tórax; AFD, anticorpo fluorescente direto; EBV, vírus Epstein-Barr; HHV, herpesvírus humano, HSV, herpesvírus simples; LCMV, vírus da coriomeningite linfocitária; CMN, células mononucleares; RM, ressonância magnética; PCR, reação em cadeia da polimerase; PMN, leucócitos polimor­ fonucleares; DPP, derivado proteico purificado; TB, tuberculose; VDRL, Venereal Disease Research Laboratory; VZV, vírus varicela-zóster; WNV, vírus do Oeste do Nilo.

3411

da concentração de proteína do LCS e leucocitose. As quimiocinas (citocinas que induzem à migração quimiotática dos leucócitos) e uma variedade de outras citocinas pró-inflamatórias são também produzidas e secretadas por leucócitos e células teciduais estimula­ das pela IL-1 e pelo TNF. Além disso, a bacteremia e as citocinas inflamatórias A valiação nível 3 (com induzem à produção de aminoácidos b a s e n a epidem iologia) excitatórios, espécies reativas de oxi­ gênio e nitrogênio (radicais livres de D iarréia Exposição a Hep atite D oença oxigênio, óxido nítrico e peroxinitri­ m osquitos ou (lactente/ ex an tem ática to), bem como de outros mediadores carrap ato s criança) recen te que podem levar à morte das células H epatite C cerebrais, particularmente no giro dentado do hipocampo. Saram p o R otavírus VFCC R ubéola Arbovírus Boa parte da fisiopatologia da me­ R iquétsias HHV-6 ningite bacteriana é conseqüência di­ B o rre tia reta dos níveis elevados de citocinas e E h rlic h ia quimiocinas no LCS. O TNF e a IL-1 atuam de modo sinérgico para aumen­ tara permeabilidade da barreira hemaExposição a Exposição a Exposição N atação em tencefálica, resultando na indução de roedor guaxinim ou a g a to s lagoas, lagos ou edema vasogênico e extravasamento de silvestre ou história d e á g u a n ão clorada proteínas séricaspara dentro do espaço a h am sters pica subaracnóideo (Fig. 381.2). O exsuda­ B a rto n e lla spp. to subaracnóideo, composto de mate­ (febre d a A c a n th a m o e b a ou LCMV B a y lis a s c a ris rial proteináceo e leucócitos, obstrui o a rran h ad u ra N a e g le ria fo w le ri p ro c y o m s do gato) fluxo de LCS através do sistema ventri­ (m eningoencefalite am ebiana) cular e diminui a capacidade reabsorExpos ç ão a E xposição a Exposição tiva das granulações aracnóideas dos m orce gos p á s s a ro s de a gato ou seios durais, ocasionando hidrocefalia Morde dura estim ação laticínios não obstrutiva e comunicante, assim como d e ani mal (psitacídeos) p a ste u riza d o s edema intersticial concomitante. As citocinas inflamatórias suprarRaiva C h la m y d ia p s itta c i B ru c e lla spp. (brucelose) regulam a expressão das selectinas nas (psitacose) C o x ie lla b u rn e tii (febre Q) células endoteliais dos capilares cere­ brais e leucócitos, promovendo a ade­ rência dos leucócitos às células endo­ Figura 381.1 (Continuação). teliais vasculares e a sua subsequente migração para o LCS. A aderência dos por parte do hospedeiro. O LCS normal contém poucos leucócitos e leucócitos às células endoteliais capilares aumenta a permeabilidade quantidades relativamente pequenas de proteínas do complemento e dos vasos sanguíneos, levando ao extravasamento de proteínas plas­ imunoglobulinas. A escassez das duas últimas impede a opsonização máticas para o LCS, o que intensifica o exsudato inflamatório. A eficaz das bactérias, pré-requisito essencial à fagocitose bacteriana desgranulação dos neutrófilos resulta na liberação de metabólitos por neutrófilos. A fagocitose das bactérias é,ainda, prejudicada pela tóxicos que contribuem para o edema citotóxico bem como para a natureza líquida do LCS, menos favorável à fagocitose que um subs­ lesão e morte celulares. Ao contrário da antiga crença, os leucócitos trato tecidual sólido. que se acumulam no LCS provavelmente contribuem pouco para a U m evento fundamental na patogenia da meningite bacteriana é resolução da infecção bacteriana do LCS. a reação inflamatória induzida pelas bactérias invasoras. Muitas das Durante os estágios bem iniciais da meningite, há o aumento do manifestações neurológicas e das complicações da meningite bacte­ fluxo sanguíneo cerebral, logo seguido por redução do fluxo e perda riana resultam da resposta imune ao patógeno invasor, e não da lesão da autorregulação cerebrovascular (Cap. 275). O estreitamento das tecidual direta induzida pelas bactérias. Em conseqüência, a lesão grandes artérias da base do encéfalo, em razão da extensão do exsu­ neurológica pode avançar mesmo depois que o LCS foi esterilizado dato purulento pelo espaço subaracnóideo, e a infiltração da parede pela antibioticoterapia. arterial por células inflamatórias acompanhada de espessamento da A lise das bactérias, com a conseqüente liberação de compo­ íntima (vasculite) também ocorrem, podendo acarretar isquemia e nentes da parede celular no espaço subaracnóideo, é a etapa inicial infarto, obstrução de ramos da artéria cerebral média por trombose, de indução da resposta inflamatória e formação de um exsudato trombose dos principais seios venosos cerebrais e tromboflebite das purulento no espaço subaracnóideo (Fig. 381.2). Os componentes veias corticais cerebrais. A combinação dos edemas intersticial,vaso­ da parede celular bacteriana, como as moléculas de lipopolissacarí- gênico e citotóxico dá origem à HIC e ao coma. A herniação cerebral dio (LPS) das bactérias Gram-negativas e o ácido teicoico, além das resulta geralmente dos efeitos do edema cerebral, focal ou generali­ peptidoglicanas do S.pneumoniae, induzem à inflamação meníngea zado; a hidrocefalia etrombose dos seios durais ou das veias corticais por estimulação da produção de citocinas inflamatórias e quimioci- também podem desempenhar um papel. nas pela micróglia, astrócitos, monócitos, células endoteliais e leu­ cócitos do LCS. Em modelos experimentais de meningite, as citoci­ ■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA nas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e a interleucina A meningite pode apresentar-se como doença aguda fulminante que 1 (IL-1), estão presentes no LCS 1 a 2 horas após a inoculação do evolui rapidamente em algumas horas, ou como infecção subagu­ LPS nas cisternas, uma resposta rapidamente seguida do aumento da que piora de forma progressiva ao longo de vários dias. A tríade Avaliação nível 2 (se to d a s a s a n teriores foram negativas): EBV: e x am es sorológicos do soro, PCR no LCS M y c o p la s m a : ex am es sorológicos do soro, PC R no LCS Influenza A e B: sorologia, cultura d a s s e c re ç õ e s respiratórias, PCR no LCS A denovírus: sorologia, s w a b d e orofaringe, PCR no LCS Fungos: anticorpos sérico s e do LCS contra C occidioides, an tíg en o e anticorpo para H is to p la s m a

Distúrbios Neurológicos 3412

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

Figura 381.2

Físiopatologia das complicações neurológicas da meningite bacteriana. LCS, líquido cerebrospinal; ESA, espaço subaracnoideo.

clínica clássica da meningite consiste em febre, cefaleia e rigidez de nuca, porém essa tríade clássica pode não estarpresente. A queda do nível de consciência ocorre em mais de 75% dos pacientes e varia da letargia ao coma. Verifica-se a presença de febre e cefaleia, rigidez de nuca ou alteração do nível de consciência em quase todo paciente com meningite bacteriana. Náuseas, vômitos e fotofobia também são queixas comuns. As crises epilépticas ocorrem como parte da apresentação inicial da meningite bacteriana ou durante a evolução da doença em 20 a 40% dos pacientes. As crises focais costumam advir de isquemia ar­ terial ou infarto focal, trombose venosa cortical com hemorragia ou edema focal. A atividade epiléptica generalizada e o estado de mal epiléptico podem advir de hiponatremia, anoxia cerebral ou, menos comumente, dos efeitostóxicos dos antimicrobianos, como a penici­ linaem altas doses. A hipertensão intracraniana (HIC) é uma complicação espera­ da da meningite bacteriana e a principal causa de embotamento e coma nessa doença. Mais de 90% dos pacientes têm uma pressão liquórica de abertura >180 m m H 20, e 20% possuem pressões liquóricas de abertura > 400 m m H 20. Os sinais de HIC incluem de­ terioração ou redução do nível de consciência, papiledema, pupilas dilatadas e pouco reativas, paralisia do VI nervo craniano, postura de descerebração e a presença do reflexo de Cushing (bradicardia, hipertensão arterial e respiração irregular). A complicação mais desastrosa da HIC é a herniação cerebral. A incidência descrita de herniação em pacientes com meningite bacteriana é de 1 a 8% dos casos.

Certas manifestações clínicas específicas podem fornecer indí­ cios para o diagnóstico de determinados microrganismos, sendo descritas em detalhes nos capítulos dedicados a cada patógeno. O mais importante desses indícios é o exantema da meningococemia, que começa como erupção maculopapular eritematosa difusa se­ melhante a um exantema viral; entretanto, as lesões cutâneas da meningococemia tornam-se rapidamente petequiais. Encontram-se petéquias no tronco e nos membros inferiores, nas mucosas e conjuntivas, bem como, às vezes, nas palmas das mãos e plantas dos pés. ■ DIAGNÓSTICO

Quando há suspeita de meningite bacteriana, devem-se imediata­ mente obter hemoculturas e sem demora instituir o tratamento an­ timicrobiano empírico (Quadro 381.1). O diagnóstico de meningite bacteriana é definido pelo exame do LCS (Quadro 381.2). A defini­ ção da necessidade de avaliação neurorradiológica (TC ou RM) antes da PL requer discernimento clínico. Em paciente imunocompetente sem história conhecida de traumatismo craniano recente, com nível de consciência normal e sem evidências de papiledema ou déficits neurológicos focais, é considerado seguro realizar a PL sem exame de neuroimagem prévio. Se a PL for adiada com a finalidade de obter um exame de neuroimagem, deverá ser iniciada a antibioticoterapia empírica após a coleta de hemoculturas. A antibioticoterapia instituí­ da algumas horas antes da PL não modifica significativamente a con­ tagem de leucócitos ou concentração liquórica de glicose, tampouco impede avisualização de microrganismos pela coloração de Gram ou 3413

Distúrbios Neurológicos

detecção de ácidos nucleicos bacterianos pela reação em cadeia da polimerase (PCR). As anormalidades clássicas do LCS na meningite bacteriana (Quadro 381.2) são (1) leucocitose polimorfonuclear (PMN) (> 100 células/( jlL em 90%); (2) redução da concentração de glicose [< 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL) e/ou razão LCS/soro para glicose < 0,4 em cer­ ca de 60%]; (3) aumento da concentração de proteína [> 0,45 g/L (> 45 mg/dL) em 90%]; e (4) aumento da pressão de abertura (> 180 m m H 20 em 90%). As culturas bacterianas do LCS são positivas em mais de 80% dos pacientes, e a coloração do LCS pelo Gram mostra microrganismos em mais de 60%. Concentrações de glicose no LCS < 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL) são anormais, e na meningite bacteriana podem ser de zero. O uso da razão LCS/soro para a concentração de glicose corrige a influência da hiperglicemia, que pode ocultar uma redução relativada concen­ tração liquórica de glicose. A concentração de glicose do LCS é bai­ xa quando a razão LCS/soro para a concentração de glicose é < 0,6. Uma razão LCS/soro < 0,4para a concentração de glicose é altamente sugestiva de meningite bacteriana, mas pode também ser observada em outras circunstâncias, como nas meningites fúngica, tuberculosa e carcinomatosa. São necessários 30 minutos a várias horas para que a concentração liquórica de glicose se equilibre com a glicemia; por esta razão, é improvável que a administração de 50 mL de glicose hi-

QUADRO 381.1 Antibióticos usados no tratamento empírico da meningite bacteriana e infecções focais do SNC3 Indicação

A ntib ió tico

Neonatos prem aturos a < 1 mês

A m picilina + cefotaxim a

Lactentes de 1 a 3 meses

Am picilina + cefotaxim a ou ceftriaxona

Crianças im unocom petentes > 3 meses e adultos < 55 anos

Cefotaxima, ceftriaxona ou cefepim a + vancom icina

Adultos > 55 anos e adultos de qualquer idade com alcoolismo ou outras doenças debilitantes

A m picilina + cefotaxima, ceftriaxona ou cefepim a + vancom icina

Meningite adquirida no hospital, pós-traum ática ou pós-neurocirúrgica, em pacientes neutropênicos ou em pacientes com o com prom etim ento da im unidade celular

A m picilina + ceftazidim a ou meropenem + vancom icina

Dose to ta l d iá ria e intervalo entre as doses A ntim icrobiano

C rianças (> 1 m ês)

Am picilina

200 (m g/kg)/dia, cada 4 h

12 g/dia, cada 4 h

Cefepima

150 (m g/kg)/dia, cada 8 h

6 g/dia, cada 8 h

Cefotaxima

200 (m g/kg)/dia, cada 6 h

12 g/dia, cada 4 h

Ceftriaxona

100 (m g/kg)/dia, cada 12 h

4 g/dia, cada 12 h

Ceftazidima

150 (m g/kg)/dia, cada 8 h

6 g/dia, cada 8 h

Gentamicina

7,5 (m g/kg)/dia, cada 8 hc

7,5 (m g/kg)/dia, cada 8h

Meropeném

120 (m g/kg)/dia, cada 8 h

3 g/dia, cada 8 h

Metronidazol

30 (m g/kg)/dia, cada 6 h

1 500 a 2.000 m g/dia, cada 6 h

Nafcilina

100 a 200 (m g/kg)/dia, cada 6 h

9 a 12 g/dia, cada 4 h

Penicilina G

400.000 (U/kg)/dia, cada 4h

20 a 24 milhões U/dia, cada 4 h

Vancomicina

60 (m g/kg)/dia, cada 6 h

2 g/dia, c a d a 1 2 h fi

A dultos

^íodos os antibióticos devem ser administrados por via intravenosa; as doses indicadas assu­ mem a normalidade das funções renal e hepática. ÈAs doses devem ser ajustadas com base nos níveis séricos máximos e minimos. Níveis tera­ pêuticos de gentamicina: máximo de 5 a 8 |Jig/mL, mínimo < 2 jig/m L; níveis terapêuticos de vancomicina: máximo de 25 a 40 jxg/mL, mínimo de 5 a 15 [xg/mL.

3414

QUADR0 381.2 Anormalidades do líquido cerebrospinal (LCS) na meningite bacteriana Pressão de abertura

> 18 0 mm H20

Leucócitos

1 0 / f iL a 10.OOO/fxL com o predomínio de neutrófilos

Eritrócitos

Ausentes em um a punção não traum ática

Glicose

< 2,2 m m ol/L (< 4 0 mg/dL)

Glicose liquórica/ glicose sérica

< 0 ,4

Proteína

> 0 ,4 5 g/L (> 45 m g/dL)

Coloração de Gram

Positiva em > 60 %

Cultura

Positiva em > 80 %

Aglutinação pelo látex

Pode ser positiva em pacientes com meningite por S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b, E. coli, estreptococos do grupo B

Teste do Limulus

Positivo em casos de m eningite por Gram -negativos

PCR

Detecta o DNA bacteriano

Nota: PCR, reação em cadeia da polimerase.

pertônica a 50% (G50) antes da PL, como frequentemente ocorre nos atendimentos em pronto-socorro, alteresignificativamente a concen­ tração de glicose do LCS, a menos que transcorram mais de algumas horas entre a administração de glicose e a PL. Uma PCR bacteriana de ampla base de seqüência conservada do rRNA 16 S pode detectar microrganismos viáveis e inviáveis presen­ tes em pequeno número no LCS, e espera-se que venha a tornar-se útil para definir o diagnóstico de meningite bacteriana nos pacien­ tes previamente tratados com antibióticos orais e parenterais, e nos quais sejam negativas a coloração de Gram e cultura do LCS. Quando a PCR de amplo espectro for positiva, uma PCR empregando inicializadores específicos para a detecção de ácidos nucleicos do S. pneumoniae, N. meningitidis, Escherichia coli, L. monocytogenes, H. influenzae e S. agalactiae poderá ser solicitada com base na suspeita clínica acerca do patógeno meníngeo. O teste da aglutinação de látex (AL), para a detecção no LCS de antígenos bacterianos do S.pneumo­ niae,N. meningitidis, H. influenzaetipo b,estreptococos do grupo B e cepas da E. coli Kl, já foi útilpara o diagnóstico de meningite bacte­ riana, mas está sendo substituído pela PCR para as bactérias no LCS. A AL do LCS tem especificidade de 95 a 100% para o S.pneumoniae e N. meningitidis, razão pela qual um teste positivo é praticamente diagnóstico da meningite bacteriana causada por esses microrganis­ mos. Contudo, a sensibilidade do teste de AL no LCS é de apenas 70 a 100% para a detecção de antígenos do S.pneumoniae e de 33 a 70% para a da N. meningitidis, de modo que um teste negativo não exclui a infecção por esses microrganismos. O ensaio do lisado de amebócitos de Limulus é um teste diagnóstico rápido para a detecção de endotoxina de Gram-negativos no LCS; portanto, ajuda a definir o diagnóstico de meningite bacteriana por Gram-negativos, tendo es­ pecificidade de 82 a 100% e sensibilidade próxima de 100%. Observa-se,assim, um resultado positivo em praticamente todos os pacientes com meningite bacteriana por Gram-negativos, mas podem ocorrer resultados falsos positivos. Quase todos os pacientes com meningite bacteriana são subme­ tidos a exames neurorradiológicos durante a evolução da doença. A R M é preferível à TC devido à sua superioridade na demonstração de áreas de edema e isquemia cerebrais. Nos pacientes com menin­ gite bacteriana, frequentemente observa-se captação difusa de con­ traste pelas meninges após a administração de gadolínio. A captação meníngea não é diagnostica de meningite, pois ocorre em qualquer doença do SNC associada a aumento da permeabilidade da barreira hematencefálica.

As lesões cutâneas petequiais, quando presentes, devem serbiopsiadas. O exantema da meningococemia resultada semeadura de microrganismos na derme, acompanhada de lesão endotelial vascular, e abiópsia pode revelar o microrganismo na coloração de Gram. ■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

TRATAMENTO

Meningite bacteriana aguda

(Quadro 381.1) A meningite bacteriana é uma emergência clínica. O objetivo é co­ meçar a antibioticoterapia nos primeiros 60 min da chegada do paciente ao pronto-socorro. O tratamento antimicrobiano em­ pírico deve ser instituído nos pacientes suspeitos de meningite bacteriana mesmo antes que os resultados da coloração de Gram e da cultura do LCS sejam conhecidos. O S. pneumoniae (Cap. 134) e aN. meningitidis (Cap. 143) são os agentes etiológicos mais comuns da meningite bacteriana adquirida na comunidade. Em virtude do aparecimento do S.pneumoniae resistente à penicilina e às cefalosporinas, o tratamento empírico de um caso suspeito de meningite bacteriana adquirida na comunidade em crianças e adultos deve incluir uma combinação de dexametasona, uma cefalosporina de terceira ou quarta geração (p. ex., ceftriaxona, cefotaxima ou cefepima) e vancomicina mais aciclovir, já que a encefalite por HSV é a principal doença no diagnóstico diferen­ cial, e, durante a estação de carrapatos, doxiciclina para tratar as infecções bacterianas transmitidas por carrapatos. A ceftriaxona ou cefotaxima oferecem boa cobertura contra o S. pneumoniae sensível,estreptococos do grupo B efí. influenzae, bem como co­ bertura adequada contra a N. meningitidis. A cefepima é uma cefalosporina de quarta geração de amplo espectro, dotada de atividade in vitro semelhante à da cefotaxima ou ceftriaxona contra o S.pneumoniae e aN. meningitidis, e maior atividade contra as espécies de Enterobacter e Pseudomonas aeruginosa. Demonstrou-se em estudos clínicos que a cefepima é equi­ valente à cefotaxima no tratamento das meningites pneumocócica e meningocócica sensíveis à penicilina, e este antibiótico tem sido usado com sucesso em alguns pacientes com meningite causada por espécies de Enterobacter e P. aeruginosa. Deve-se acrescen­ tar ampicilina ao esquema empírico para a cobertura contra a L. monocytogenes em crianças com menos 3 meses, em pessoas com mais de 55 anos ou para aqueles suspeitos de deficiência da imu­ nidade celularem conseqüência de doença crônica, transplante de órgãos, gravidez, câncer ou tratamento imunossupressor. O metronidazol é acrescentado ao esquema empírico para cobertura dos anaeróbios Gram-negativos em pacientes com otite, sinusite ou mastoidite. Na meningite adquirida no hospital, em particular na que sesegue a procedimentos neurocirúrgicos, os estafilococos e Gram-negativos, incluindo a P.aeruginosa, são os agentes etioló­ gicos mais comuns. Nesses pacientes, o tratamento empírico deve incluir uma combinação de vancomicina e ceftazidima, cefepima ou meropeném. Estes últimos três antibióticos devem substituir a ceftriaxona ou cefotaxima nos pacientes neurocirúrgicos e nos neutropênicos, pois a ceftriaxona e cefotaxima não têm atividade adequada contra as infecções do SNC por P aeruginosa. O mero­ peném, antibiótico carbapenêmico altamente ativo in vitrocontra a L. monocytogenes, mostra-se eficaz nos casos de meningite por P. aeruginosa e exibe boa atividade contra os pneumococos resis­ tentes à penicilina. Na meningite pneumocócica experimental, o

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO EMPÍRICO

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

A meningoencefalite viral, e particularmente a encefalite pelo herpesvírus simples (HSV), pode simular a apresentação clínica de meningite bacteriana (ver “ Encefalite viral” ,adiante). A encefalite herpética apresenta-se com cefaleia, febre, alteração da consciência, déficitsneurológicos focais (p. ex.,disfasia, hemiparesia) e crises epi­ lépticas focais ou generalizadas. Os achados liquóricos, dos exames neurorradiológicos e do eletroencefalograma (EEG) distinguem en­ tre a encefalite por HSV e a meningite bacteriana. O perfil típico do LCS nas infecções virais do SNC é o de pleocitose linfocitária com concentração de glicose normal, diferente da pleocitose por P M N e hipoglicorraquia típicas da meningite bacteriana. Não se observam anormalidades na R M da meningite bacteriana não complicada (afo­ ra a captação meníngea de contraste). Por outro lado, na encefalite herpética há, nas imagens de R M ponderadas em T2 ou obtidas com recuperação da inversão com atenuação do liquor (FLAIR), lesões de sinal altamente hiperintenso nos lobos orbitofrontais, anteriores e temporomediais, presentes na maioria dos pacientes já nas primeiras 48 h após o início. Alguns pacientes com encefalite por HSV exibem no EEG um padrão periódico típico (ver adiante). As riquetsioses podem assemelhar-se à meningite bacteriana (Cap. 174). A febre maculosa das Montanhas Rochosas (FMMR), transmiti­ da por picada de carrapato, é causada pela bactéria Rickettsia rickettsii.A doença pode apresentar-se agudamente com febre alta, pros­ tração, mialgia, cefaleia, náuseas e vômitos. A maioria dos pacientes exibe um exantema típico 96 h após o início dos sintomas. O exante­ ma começa como uma erupção maculopapular eritematosa que pode ser difícil de distinguir da meningococemia. Evolui para exantema petequial, em seguida purpúrico e, se não tratado, necrose ou gan­ grena cutânea. A cor das lesões muda de vermelho-brilhante para vermelho muito escuro, depois verde-amarelado e preto. O exantema começa nos pulsos e tornozelos, e depois estende-se distai e proximalmente em questão de horas, envolvendo as palmas das mãos e plantas dos pés. Define-se o diagnóstico por imunofluorescência de amostras de biópsia cutânea. As erliquioses também são transmitidas por picada de carrapato. Trata-se de pequenos cocobacilos Gram-negativos, dos quais duas espécies causam doença humana. O Anaplasma phagocytophilum causa a erliquiose granulocítica humana (anaplasmose) e a Ehrlichia chaffeensis causa a erliquiose monocítica humana. As manifestações clínicas e laboratoriais das infecções são similares. Os pacientes apresentam-se com febre, cefaleia, náuseas e vômitos. Cerca de 20% dos pacientes têm exantema maculopapular ou petequial. Há sinais laboratoriais de leucopenia, trombocitopenia e anemia, bem como elevações leves a moderadas das aminotransferases, fosfatase alcalina e desidrogenase láctica. Os pacientes com F M M R ou com erliquiose podem apresentar variações do nível de consciência que vão desde letargia leve ao coma, confusão, sinais neurológicos focais, paralisia de nervos cranianos, hiperreflexia e crises epilépticas. As infecções supurativas focaisdo SNC (ver adiante), incluindo o empiema subdural e o extradural, além do abscesso cerebral, também devem ser consideradas, sobretudo na presença de achados neuroló­ gicos focais. Deve-se prontamente realizarR M em todos os pacientes suspeitos de meningite que mostrem manifestações focais, de modo a detectar a infecção intracraniana e pesquisar áreas associadas de infecção nos seios paranasais ou nas mastoides. Uma série de afecções não infecciosas do SNC pode simular a meningite bacteriana. A hemorragia subaracnóidea (HSA; Cap. 275) é geralmente a principal consideração. Outras possibilidades com­ preendem a meningite química causada pelo extravasamento do conteúdo de um tumor para o LCS (p. ex., de um glioma cístico ou

craniofaringioma, cisto epidermoide ou dermoide); meningite por hipersensibilidade induzida por fármacos; meningite carcinomatosa ou linfomatosa; meningite associada a distúrbios inflamatórios, como a sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e síndrome de Behçet; apoplexia hipofisária; esíndromes uveomeningíticas (síndro­ me de Vogt-Koyanagi-Harada). Ocasionalmente, a meningite de evolução subaguda (Cap. 382) pode ser considerada no diagnóstico diferencial da meningite aguda. As principais causas são o Mycobacterium tuberculosis (Cap. 165), Cryptococcus neoformans (Cap. 202), Histoplasma capsulatum (Cap. 199), Coccidioides immitis (Cap. 200) e Treponema pallidum (Cap. 169).

3415

meropeném foicomparável à ceftriaxona e inferioràvancomicina na esterilização das culturas do LCS. Contudo, o número de pa­ cientes com meningite bacteriana recrutado nos estudos clínicos do meropeném não foi suficiente para avaliar claramente a sua eficácia. TRATAMENTO ANTIMICROBIANO ESPECÍFICO

(Quadro 381.3) Embora a ceftriaxona e cefotaxima ofereçam cobertura empírica adequada contra a N. meningitidis, a penicilina G continua a ser o antibiótico de es­ colha para a meningite meningocócica causada por cepas sensí­ veis. Já se identificaram cepas da N. meningitidis com resistência moderada à penicilina, mas o tratamento com penicilina ainda tem obtido sucesso nos pacientes infectados com estas cepas. Os isolados de N. meningitidis do LCS devem ter a sua sensibilidade à penicilina e ampicilina testada; quando há resistência, a peni­ cilina deve ser substituída por cefotaxima ou ceftriaxona. U m ciclo de 7 dias de antibioticoterapia intravenosa é adequado para a meningite meningocócica sem complicações. O caso-índice e todos os contatos íntimos devem receber quimioprofílaxia com um esquema de rifampicina (600 mg de 12/12 h durante 2 dias em adultos e 10 mg/kg de 12/12 h durante 2 dias em crianças com mais de 1 ano). A rifampicina não é recomendada a mulheres grávidas. Como alternativa, os adultos podem ser tratados com uma dose de azitromicina (500 mg) ou uma dose intramuscular de ceftriaxona (250 mg). Os contatos íntimos são definidos como os indivíduos que tiveram contato com as secreções orofaríngeas por meio do beijo ou uso compartilhado de brinquedos, bebidas ou cigarros. Meningite meningocócica

Distúrbios Neurológicos

Meningite pneumocócica O tratamento antimicrobiano da me­ ningite pneumocócica deve ser iniciado com uma cefalosporina (ceftriaxona, cefotaxima ou cefepima) e vancomicina. Todos os isolados do S.pneumoniae do LCS devem ter sua sensibilidade à

QUADRO 381.3 Tratamento antimicrobiano das infecções bacterianas do SNC segundo o patógeno3 M icrorganism o

A ntib ió tico

Neisseria meningitidis Sensível à penicilina

Penicilina G ou am picilina

Resistente à penicilina

Ceftriaxona ou cefotaxima

Streptococcus pneumoniae Sensível à penicilina

Penicilina G

Resistência interm ediária à penicilina

Ceftriaxona ou cefotaxim a ou cefepim a

Resistente à penicilina

(Ceftriaxona ou cefotaxim a ou cefepim a) + vancom icina

Meningite por Listeria A meningite por L. monocytogenes é tra­ tada com ampicilina no mínimo por 3 semanas (Quadro 381.3). Acrescenta-se gentamicina para pacientes em estado crítico (dose de ataque de 2 mg/kg, seguida de 7,5 mg/kg/dia fracionados de 8/8 h e ajustados segundo os níveis séricos e a função renal). A combinação de trimetoprima (10 a 20 mg/kg/dia) e sulfametoxazol (50 a 100 mg/kg/dia), administrada de 6/6 horas, é uma alter­ nativa para os pacientes alérgicos à penicilina. Meningite estafilocócica A meningite causada por cepas sensíveis do S. aureus ou estafilococos coagulase-negativos é tratada com nafcilina (Quadro 381.3). A vancomicina é o fármaco de escolha para os estafilococos resistentes à meticilina e os pacientes alér­ gicos à penicilina, nos quais se deve monitorar o LCS durante o tratamento. Se o LCS não for esterilizado após 48 horas de tra­ tamento com vancomicina intravenosa, poderá ser acrescentada vancomicina intraventricular ou intratecal na dose de 20 mg 1 vez/dia.

Sensível à meticilina

Nafcilina

As cefalosporinas de tercei­ ra geração cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima são igualmente eficazes no tratamento da meningite por bacilos Gram-negativos, com exceção da devida à P. aeruginosa, que deve ser tratada com ceftazidima, cefepima ou meropeném (Quadro 381.3). Recomen­ da-se um ciclo de 3 semanas de antibioticoterapia intravenosa para a meningite por bacilos Gram-negativos.

Resistente à m eticilina

Vancomicina

TRATAMENTO ADJUVANTE A liberação de componentes da parede

Bacilos Gram-negativos (exceto Pseudomonas spp.)

Ceftriaxona ou cefotaxim a

Pseudomonas aeruginosa

Ceftazidima ou cefepim a ou meropenem

Staphylococcus spp.

Listeria monocytogenes

Am picilina + gentam icina

Haemophilus influenzae

Ceftriaxona ou cefotaxim a ou cefepim a

Streptococcus agaiactiae

Penicilina G ou am picilina

Bacteroides fragilis

Metronidazol

Fusobacterium spp.

Metromdazol

aAs doses são as indicadas no Quadro 381.1.

3416

penicilina e às cefalosporinas de terceira geração testada. Depois que os resultados do antibiograma forem conhecidos, pode-se ajustar o tratamento (Quadro 381.3). U m isolado do S.pneumo­ niae é considerado sensível à penicilina quando a concentração inibitória mínima (CIM) é < 0,06 (Jig/mL, uma resistência inter­ mediária é definida por CIM de 0,1 a 1 |xg/mL, e o isolado é al­ tamente resistente quando a CIM é > 1 |xg/mL. Os isolados do S. pneumoniae com CIM para cefalosporinas < 0,5 |xg/mL são con­ siderados sensíveis a esses antibióticos (cefotaxima, ceftriaxona, cefepima). Os com CIM de 1 |j,g/mL são considerados como de resistência intermediária, e os com CIM > 2 pg/mL são consi­ derados resistentes. Para a meningite pneumocócica com CIM para cefotaxima ou ceftriaxona < 0,5 (jug/mL, o tratamento com cefotaxima ou ceftriaxona costuma ser adequado. Para uma CIM > 1 (xg/mL, a vancomicina constitui o antibiótico de escolha. A rifampicina pode ser acrescentada à vancomicina pelo seu efei­ to sinérgico, mas é inadequada como monoterapia porque nesse caso a resistência surge rapidamente. Recomenda-se um ciclo de 2 semanas de tratamento antimicrobiano intravenoso para a me­ ningite pneumocócica. Os pacientes com meningite por S. pneumoniae devem ser submetidos a uma segunda PL 24 a 36 horas após o início da anti­ bioticoterapia, para documentar a esterilização do LCS. A ausên­ cia de esterilização do LCS após 24 a 36 horas de antibioticotera­ pia deve ser considerada evidência presuntiva de resistência aos antibióticos. Os pacientes com cepas do S.pneumoniae resistentes à penicilina e às cefalosporinas que não respondem à vancomici­ na intravenosa podem se beneficiar do acréscimo de vancomicina intraventricular. A via de administração intraventricular é prefe­ rível à via intratecal porque nem sempre se alcançam concentra­ ções adequadas de vancomicina nos ventrículos cerebraispor esta última via.

Meningite por bacilos Gram-negativos

celular bacteriana, promovida por antibióticos bactericidas, leva à produção das citocinas inflamatórias IL-10 e TNF-a no espaço subaracnóideo. A dexametasona exerce seu efeitobenéfico inibin­ do a síntese da IL-1(3 e TNF-a no nível do mRNA, diminuindo a resistência ao escoamento do LCS e estabilizando a barreira hematencefálica. O princípio da administração de dexametaso­ na 20 minutos antes da antibioticoterapia é o de que ela inibe a produção de TNF-a por macrófagos e pela micróglia apenas

quando administrada antes que essas células sejam ativadas por endotoxina. A dexametasona não modifica a produção de TNF-a depois que esta foiinduzida. Os resultados de ensaios clínicos do tratamento com dexametasona em crianças, em que predomina­ vam as meningites por Haemophilus influenzae e S.pneumoniae, demonstraram sua eficácia na redução da inflamação meníngea e da incidência de seqüelas neurológicas, como a surdez neuros­ sensorial. U m estudo prospectivo europeu sobre o tratamento adju­ vante da meningite bacteriana aguda em 301 adultos concluiu que a dexametasona reduziu o número de desfechos desfavorá­ veis (15 versus 25%,p = 0,03), incluindo a morte (7 versus 15%,p = 0,04). Os benefícios foram mais marcantes em pacientes com meningite pneumocócica. Administrou-se a dexametasona (10 mg IV) 15 a 20 minutos antes da primeira dose de antimicrobia­ no, e repetiu-se a mesma dose de 6/6 horas durante 4 dias. Estes resultados foram confirmados em um segundo estudo sobre o uso da dexametasona em adultos com meningite pneumocóci­ ca. Idealmente, o tratamento com dexametasona deve começar 20 minutos antes ou, no máximo, juntamente com a primeira dose de antibióticos. É improvável que traga benefício signifi­ cativo se instituída mais de 6 horas após o início do tratamento antimicrobiano. A dexametasona pode reduzir a penetração da vancomicina no LCS e retarda a esterilização do LCS em mo­ delos experimentais de meningite por S.pneumoniae. Em con­ seqüência, o seu benefício potencial deve ser cuidadosamente ponderado quando a vancomicina é o antibiótico de escolha. Como alternativa, pode-se administrar a vancomicina por via intraventricular. Uma das preocupações com o uso da dexametasona em adul­ tos com meningite bacteriana é o fato de que, em modelos expe­ rimentais de meningite, a terapia com dexametasona aumentou a lesão das células do hipocampo e reduziu a capacidade de apren­ dizagem. Isso não ocorreu em séries clínicas. A eficácia da terapia com dexametasona na prevenção das seqüelas neurológicas é di­ ferente entre países de altae de baixa renda. Três ensaios clínicos randomizados de grande porte conduzidos em países de baixa renda (África Subsaariana, Sudeste da Ásia) não conseguiram de­ monstrar qualquer benefício em subgrupos de pacientes. Nesses ensaios clínicos, a falta de eficácia da dexametasona foi atribuída à assistênciahospitalar tardia do paciente com doença mais avan­ çada, pré-tratamento com antibióticos, desnutrição, infecção pelo HIV e tratamento de pacientes com meningite bacteriana prová­ vel, mas não microbiologicamente comprovada. Os resultados desses ensaios clínicos sugerem que os pacientes na África Sub­ saariana e aqueles de países de baixa renda com coloração pelo Gram e cultura do LCS negativas não deveriam ser tratados com dexametasona. HIPERTENSÃO INTRACRANIANA O tratamento de emergência da

HIC consiste na elevação da cabeceira do paciente em 30 a45°,in­ tubação e hiperventilação (Pacc,2de 25 a 30 mmHg) e manitol. Os pacientes com HIC devem serassistidos na unidade de terapia in­ tensiva. As medições precisas da pressão intracraniana (PIC) são mais bem feitas com um dispositivo de monitoração específico. Ver uma abordagem mais detalhada do tratamento da hiperten­ são intracraniana no Cap. 275.

ventilação mecânica, bem como (6) demora no início do tratamento. Em algumas séries, uma diminuição da concentração de glicose no LCS [< 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL)] e elevação acentuada da concen­ tração de proteína no LCS [> 3 g/L (> 300 mg/dL)] foram preditivas de maior mortalidade e prognóstico mais reservado. Seqüelas mode­ radas ou graves ocorrem em cerca de 25% dos sobreviventes, embora a incidência exata varie de acordo com o microrganismo infectante. As seqüelas comuns consistem em redução da função intelectual, dé­ ficits de memória, crises epilépticas, perda auditiva e tontura, bem como perturbações da marcha. MENINGITE VIRAL AGUDA ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os pacientes adultos imunocompetentes com meningite viralaguda habitualmente se apresentam com cefaleia, febre e sinais de irritação meníngea associados a um perfil inflamatório do LCS (ver adiante). A cefaleia quase sempre está presente e,com frequência, caracteriza-se pela sua localização frontal ou retroorbitária e por estar frequen­ temente associada a fotofobia e dor aos movimentos oculares. A ri­ gidez de nuca está presente na maioria dos casos, mas pode ser leve e manifestar-se apenas próximo ao limite de anteflexão do pescoço. Os sinaisconstitucionais podem consistirem mal-estar, mialgia, ano­ rexia, náuseas e vômitos, dor abdominal e/ou diarréia. Os pacientes com frequência têm letargia leve ou sonolência; entretanto, altera­ ções mais profundas da consciência, como estupor, coma ou confu­ são mental acentuada, não oocorrem na meningite viral e sugerem a presença de encefalite ou de outros diagnósticos alternativos. De modo semelhante, crises epilépticas, sinais ou sintomas neurológi­ cos focais ou anormalidades da neuroimagem indicativas de envol­ vimento do parênquima cerebral não são típicos da meningite virale sugerem a presença de encefalite ou de outros processos infecciosos ou inflamatórios do SNC.

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■ ETIOLOGIA

Empregando uma variedade de técnicas diagnosticas, como a PCR, cultura e sorologia do LCS, pode-se determinar uma causa viral es­ pecífica em 75 a 90% dos casos de meningite viral. Os agentes mais importantes são os enterovírus (incluindo echovírus e vírus Coxsa­ ckie, além de numerosos enterovírus), HSV do tipo 2 (HSV-2), HIV e arbovírus (Quadro 381.4). As culturas do LCS são positivas em 30 a 70% dos pacientes, e a frequência do isolamento depende do agente viral. Cerca de 66% dos casos de meningite asséptica com cultura ne­ gativa têm uma etiologia viral específica identificável pelo exame de PCR no LCS (ver adiante). ■ EPIDEMIOLOGIA

A meningite viral não é uma doença de notificação obrigatória nos EUA; estima-se, entretanto, que a sua incidência anual seja de cer­ ca de 75.000 casos. Nos climas temperados, há notável aumento no número de casos durante os meses de verão e início do outono, re­ fletindo o predomínio sazonal das infecções por enterovírus e pelos vírus transmitidos por artrópodes (“ arbovírus” ),sendo a incidência mensal máxima de aproximadamente 1 caso por 100.000 habitantes. ■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Exame do LCS

■ PROGNÓSTICO

A taxa de mortalidade é de 3 a 7% para a meningite causada por Ha­ emophilus influenzae, N. meningitidis ou estreptococos do grupo B, de 15% para a causada por L. monocytogenes e de 20% para a causada pelo S.pneumoniae. Em geral, o risco de morte por meningite bac­ teriana aumenta com (1) nível reduzido de consciência à internação, (2) início de crises epilépticas nas primeiras 24 horas de internação, (3) sinais de HIC, (4) idade baixa (lactância) ou mais de 50 anos, (5) presença de comorbidade, incluindo choque e/ou necessidade de

O testelaboratorial mais importante no diagnóstico da meningite vi­ ralé o exame do LCS. O perfiltípico consiste em pleocitoselinfocitá­ ria (25 a 100 células/|xL), nível normal ou pouco elevado de proteína [0,2 a 0,8 g/L (20 a 80 mg/dL)], nível de glicose normal e pressão de abertura normal ou algo aumentada (100 a 350 m m H 20). Não são observados microrganismos na coloração pelo Gram do LCS. Rara­ mente, há o predomínio de P M N nas primeiras 48 horas da doença, em especial nas infecções por vírus Echo 9, vírus do Oeste do Nilo, vírus da encefalite equina do leste (EEL) ou caxumba. Uma pleoci­ tose de leucócitos polimorfonucleares ocorre em 45% dos pacientes 3417

L

QUADRO 381.4 Vírus que causam meningite e encefalite agudas na América do Norte M eningite aguda

Comuns

Menos comuns

Enterovírus (vírus Coxsackie, vírus Echo e enterovírus humanos 68 a 71)

Vírus Epstein-Barr

Herpesvírus sim ples tipo 2

Vírus varicela-zóster

Vírus da coriom eningite linfocitária

Vírus transm itidos por artrópodes

Distúrbios Neurológicos

HIV E ncefalite aguda

Comuns

Menos comuns

Herpesvírus

Raiva

Herpesvírus sim ples tipo 1

Vírus da encefalite equina do leste

Vírus varicela-zóster

Vírus da encefalite equina do oeste

Vírus Epstein-Barr

Vírus Powassan

Vírus transm itidos por artrópodes

Citom egalovírus3

Vírus La Crosse

Enterovírus3

Vírus do Oeste do Nilo

Febre por carrapatos do Colorado

Vírus da encefalite de St. Louis

Caxumba

^Hospedeiro imunocomprometido.

com meningite pelo vírus do oeste do Nilo (WNV), podendo per­ sistir por 1 semana ou mais antes de transformar-se em pleocitose linfocitária.Apesar dessas exceções, a presença de pleocitose de P M N no LCS de um paciente sob suspeitade meningite viral,cujo diagnós­ tico específico ainda não foi estabelecido, deve levar à consideração de diagnósticos alternativos, como meningite bacteriana ou infecção parameníngea. A contagem celular total do LCS na meningite viral é de 25 a 500/(jlL,embora às vezes se observem contagens celulares de vários milhares/(xL, em especial nas infecções devidas ao vírus da coriomeningite linfocitária (LCMV) e ao vírus da caxumba. A concentração liquórica de glicose é normal nas infecções virais, mas se mostra reduzida em 10 a 30% dos casos decorrentes de caxumba ou ao LCMV. Casos raros de redução da concentração de glicose no LCS ocorrem na meningite causada pelo vírus Echo e outros enterovírus, HSV-2 e vírus varicela-zóster (VZV). Como regra, pleocitose linfocitária com hipoglicorraquia deve sugerir meningite fúngica ou tuberculosa, ou meningoencefalite por Listeria, ou distúrbios não in­ fecciosos (p.ex.,sarcoidose, meningite neoplásica). Diversos testes foram propostos para determinar os níveis liquóricosde váriasproteínas, enzimas e mediadores, incluindo a proteína C reativa,ácido láctico,desidrogenase láctica,neopterina, quinolinato, IL-1p, IL-6, receptor de IL-2 solúvel, (32-microglobulina e TNF, como possíveis fatores discriminantes entre as meningites virais e as bacterianas, ou como marcadores de tipos específicos de infecção viral (p.ex.,infecção pelo HIV). Porém, suas sensibilidades e especificidades são ainda incertas, não sendo elesusados amplamente para fins diagnósticos. Amplificação do ácido nucleico viral pela reação em cadeia da polimerase

A amplificação do DNA ou RNA virais específicos presentes no LCS pelo emprego da PCR tornou-se o método mais importante para o diagnóstico das infecções virais do SNC. Nas infecções do SNC por enterovírus e HSV, a PCR tornou-se o procedimento diagnóstico de escolha, sendo bem mais sensível que as culturas virais. A PCR para o HSV também é um exame importante em pacientes com episódios recorrentes de meningite “ asséptica” ,muitos dos quais têm DNA do HSV amplificável no LCS, a despeito das culturas virais negativas. A PCR no LCS também é utilizada rotineiramente para estabelecer o

3418

diagnóstico de infecções viraisdo SNC causadas por citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), VZV e herpesvírus humano tipo 6 (HHV-6). Há ensaios de PCR disponíveis para o WNV, embora não tão sensíveis quanto a detecção de IgM específica do W N V no LCS. A PCR também é útilno diagnóstico das infecções do SNC causadas por Mycoplasma pneumoniae, que podem simular as meningites ou encefalitesvirais. Cultura viral

A sensibilidade das culturas do LCS para o diagnóstico das meningi­ teseencefalitesviraisé,diferentemente da sua utilidade nas infecções bacterianas, geralmente baixa. Além do LCS, podem-se isolar vírus específicos de swabs da faringe, fezes, sangue e urina. Os enterovírus e adenovírus podem ser encontrados nas fezes; os arbovírus, alguns enterovírus e o LCMV, no sangue; o vírus da caxumba e CMV, na urina; e os enterovírus, vírus da caxumba e adenovírus, em lavados de orofaringe. Nas infecções enterovirais, a excreção dos vírus nas fe­ zes pode persistir por várias semanas. A presença de enterovírus nas fezes não é diagnostica e pode advir da excreção residual de infecção prévia por enterovírus; além disso, ocorre em alguns indivíduos as­ sintomáticos durante as epidemias de enterovirose. Testes sorológicos

Para alguns vírus, incluindo muitos arbovírus como o WNV, os testes sorológicos continuam sendo um recurso de diagnóstico crucial. A determinação de anticorpos séricos é menos útilpara vírus com altas taxas de prevalência na população geral, como o HSV, VZV, C M V e EBV Para os vírus com baixas taxas de soroprevalência, pode-se definir o diagnóstico de infecção viral aguda pela documentação da soroconversão em amostras séricas da fase aguda e convalescência (coletadas com intervalo de 2 a 4 semanas), ou pela demonstração da presença de anticorpos IgM específicos contra o vírus. A docu­ mentação da síntese dos anticorpos antivirais específicos no LCS, comprovada por um índice de IgG elevado ou pela presença de anti­ corpos IgM no LCS, é mais útilque o testesorológico feitoapenas no soro, podendo fornecer evidências presuntivas de infecção do SNC. Embora os anticorpos IgM no soro e LCS geralmente persistam por apenas alguns meses após a infecção aguda, há exceções a esta regra. Por exemplo, jáse demonstrou que os anticorpos IgM contra o W N V persistem em alguns pacientes por mais de 1 ano após a infecção agu­ da. Infelizmente, o intervalo entre o início da infecção e a geração, por parte do hospedeiro, de uma resposta humoral específica con­ tra o vírus significa que, com frequência, os dados sorológicos serão úteis principalmente para o diagnóstico retrospectivo, e não para o diagnóstico ou tratamento urgentes. A presença de faixas oligoclonais de gamaglobulinas no LCS associa-se a um certo número de infecções virais. Os anticorpos a elas associados estão muitas vezes dirigidos contra proteínas virais. As faixas oligoclonais também ocorrem comumente em certas doen­ ças neurológicas não infecciosas (p. ex., esclerose múltipla) e podem ser observadas em infecções não virais (p. ex., sífilis,neuroborreliose de Lyme). Outros exames laboratoriais

Em todos os pacientes suspeitos de meningite viral, devem-se ob­ ter um hemograma completo com contagem diferencial; provas de funções hepática e renal; velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa, eletrólitos, glicose, creatinoquinase, aldolase, amilase e lipase. Os exames de neuroimagem (RM, TC) não são ne­ cessários em pacientes com meningite viral não complicada, mas de­ vem serrealizados em pacientes com alterações de consciência, crises epilépticas, sinais e sintomas neurológicos focais ou perfis atípicos do LCS. ■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

A questão mais importante no diagnóstico diferencial da menin­ gite viral é considerar as doenças que podem simular este tipo de

r] meningite, como (1) a meningite bacteriana não tratada ou par­ cialmente tratada; (2) os estágios iniciais da meningite causada por fungos, micobactérias ou pelo Treponema pallidum (neurossífilis), nos quais pleocitose linfocitária é comum, as culturas podem ter crescimento lento ou serem negativas, e a hipoglicorraquia pode estar ausente no início; (3) a meningite causada por agentes, como Mvcoplasma, Listeria spp., Brucella spp., Coxiella spp., Leptospira spp. e Rickettsía spp.; (4) as infecções parameníngeas; (5) a menin­ gite neoplásica; e (6) a meningite secundária a doenças inflama­ tórias não infecciosas, como a meningite por hipersensibilidade, o LES, outras doenças reumatológicas, sarcoidose, síndrome de Behçet e as síndromes uveomeningíticas. Estudos realizados em crianças com mais de 28 dias de idade sugerem que a presença de proteína do LCS de menos de 0,5 g/L (sensibilidade de 89%, especi­ ficidade de 78%) e a elevação dos níveis séricos de pró-calcitonina para mais de 0,5 ng/m (sensibilidade de 89%, especificidade de 89%) fornecem indícios sobre a presença de meningite bacteriana, em contraposição à meningite “ asséptica” .Foram publicados vários algoritmos clínicos para diferenciar a meningite bacteriana da as­ séptica, porém nenhum deles foi amplamente validado. U m siste­ ma desse tipo prospectivamente validado, o escore para meningite bacteriana, sugere que a probabilidade de meningite bacteriana é de 0,1% ou menos (valor preditivo negativo de 99,9%, IC de 95% de 99,6 a 100%) em crianças com pleocitose do LCS que apresentam: (1) coloração de Gram do LCS negativa, (2) contagem de neutrófi­ los do LCS de < 1.000 células/p-L, (3) nível de proteína do LCS de < 80 mg/dL, (4) contagem absoluta de neutrófilos periféricos de < 10.000 células/pL e (5) nenhuma história pregressa ou ocorrência atual de convulsões. ■ ETIOLOGIAS VIRAIS ESPECÍFICAS

Os enterovírus (EV) (Cap. 191) constituem a causa mais comum de meningite viral, respondendo por mais de 85% dos casos em que é possível identificaruma etiologia específica. Os casos podem ser es­ porádicos, ou podem ocorrer em grupamentos. Nos EUA, os surtos recentes de meningite por EV foram associados ao vírus Coxsackie B5 e às cepas de echovírus 6, 9 e 30. As cepas de vírus Coxsackie A9, B3 e B4 estão mais comumente associadas a casos individuais. O EV71 produziu grandes epidemias de doença neurológica fora dos EUA, particularmente no Sudeste da Ásia, porém os casos relatados mais recentemente nos EUA foram esporádicos. Os enterovírus cons­ tituem a causa mais provável de meningite viralnos meses de verão e outono, sobretudo em crianças (com menos de 15 anos), conquanto ocorram casos com menor frequência durante todo o ano. Embo­ ra a frequência da meningite por enterovírus decline com a idade, alguns surtos afetam preferencialmente crianças maiores e adultos. A meningite que ocorre fora do período neonatal é habitualmente benigna. Os pacientes apresentam-se com febre de iníciosúbito,cefa­ leia, rigidez de nuca e freqüentes sinais constitucionais, que incluem vômitos, anorexia, diarréia, tosse,faringite e mialgias. O exame físico deve incluir a cuidadosa pesquisa de estigmas de infecção por en­ terovírus, como exantemas, doença da mão, pé e boca, herpangina, pleurodinia, miopericardite e conjuntivite hemorrágica. O perfil liquórico é uma pleocitose linfocitária (100 a 1.000 células/pL) com glicose normal e concentração de proteína normal ou levemente ele­ vada. Entretanto, até 15% dos pacientes, mais comumente lactentes de pouca idade, mais do que crianças de mais idade ou adultos, apre­ sentam uma contagem normal de leucócitos no LCS. Em casos raros, os P M N podem predominar durante as primeiras 48 h da doença. A PCR da transcriptase reversa (RT-PCR) do LCS constitui o procedi­ mento diagnóstico de escolha eétanto sensível (mais de 95%) quanto específico (mais de 100%). A PCR do LCS apresenta sensibilidade máxima quando realizada dentro de 48 h após o início dos sintomas, com rápido declínio da sensibilidade depois de 5 dias de sintomas. O tratamento é de apoio, e os pacientes recuperam-se habitualmente sem seqüelas. Podem ocorrer infecções crônicas e graves em recém-nascidos, bem como em indivíduos com hipogamaglobulinemia ou agamaglobulinemia.

As infecções por arbovírus (Cap. 196) ocorrem predominante­ mente no verão e no inicio do outono. Deve-se considerar a possibi­ lidade de meningite por arbovírus quando surgem casos agrupados de meningite e encefalite em uma região geográfica restrita durante o verão ou início do outono. Nos EUA, as causas mais importantes de meningite e encefalite por arbovírus são o vírus do Oeste do Nilo, o vírus da encefalite de St. Louis e o grupo de vírus da encefalite da Califórnia. Nas epidemias por WNV, a mortandade determinada pe­ las infecções entre as aves pode servir de sentinela para a próxima ocorrência de doença humana. Flistóriade exposição a carrapatos ou de viagem ou residência em área geográfica apropriada deve suge­ rir a possibilidade de infecção pelo vírus da febre do carrapato do Colorado ou vírus Powassan, embora seja também compatível com doenças não viraistransmitidas por carrapato, como a F M M R eneuroborreliose de Lyme. A meningoencefalite por arbovírus associa-se àpleocitoselinfocitáriado LCS, com concentração normal de glicose e concentração de proteína normal ou levemente elevada. Entretanto, 40 a 45% dos pacientes com meningoencefalite por W N V têm neutrofilia do LCS, que pode persistirpor 1 semana ou mais. A raridade da hipoglicorraquia na infecção por WNV, bem como as culturas ne­ gativas e a ausência de bactérias na coloração pelo Gram ajudam a distinguir estes pacientes dos com meningite bacteriana. O grande número de célulasplasmocitoides ou grandes células mononucleares de Mollaret no LCS pode ser um indício para o diagnóstico de in­ fecção por WNV. O diagnóstico definitivo de meningoencefalite por arbovírus baseia-se na demonstração de IgM específica para o vírus no LCS ou na soroconversão. Há testes de PCR no LCS disponíveis para alguns vírus em certoslaboratórios de diagnóstico e nos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) - mas, no caso do WNV, a sensibilidade (cerca de 70%) da PCR no LCS é menor que a da so­ rologia realizada no LCS. A meningitepelo HSV-2 (Cap. 179) tem sido reconhecida cada vez mais como importante causa de meningite viral em adultos, e, de modo global, constitui provavelmente, depois dos enteroví­ rus, a segunda causa importante de meningite viral, respondendo por 5% dos casos totais e representando, sem dúvida alguma, uma maior frequência dos casos que ocorrem em adultos e/ou fora do período de verão-outono, quando as infecções por enterovírus tornam-se cada vez mais comuns. A meningite por HSV acomete cerca de 25 a 35% das mulheres e cerca de 10 a 15% dos homens por ocasião do episódio inicial (primário) de herpes genital. Des­ ses pacientes, 20% sofrem ataques recorrentes de meningite. O diagnóstico de meningite por HSV é habitualmente feitopor PCR do LCS para HSV, já que as culturas podem ser negativas, especial­ mente nos pacientes com meningite recorrente. A demonstração da síntese intratecal dos anticorpos anti-HSV específicos também pode ser útil no diagnóstico, embora os testes de anticorpos se­ jam menos sensíveis e menos específicos que a PCR e possam ser negativos antes de decorrida a primeira semana de infecção. Di­ ferente da encefalite por HSV em adultos, da qual mais de 90% se devem ao HSV-1, a grande maioria da meningite por HSV se deve ao HSV-2. Embora a história ou presença de lesões genitais por HSV sejam importante indício diagnóstico, muitos pacientes com meningite por HSV não têm história nem evidências de herpes ge­ nital ativo no momento da apresentação. É provável que a maioria dos casos de meningite recorrente viral ou “ asséptica” ,incluindo casos previamente diagnosticados como “ meningite de Mollaret” , seja causada pelo HSV. Deve-se suspeitar de meningitepor VZV na presença de varicela ou herpes-zóster concomitante. Contudo, é importante reconhecer que, em algumas séries, até 40% dos casos de meningite por VZV foram descritos sem a ocorrência de exantema. A frequência do VZV como causa de meningite é extremamente variável, indo desde apenas 3% até 20% em diferentes séries. O diagnóstico é habitual­ mente baseado na PCR do LCS, embora a sensibilidade deste teste possa não ser tão alta como com os outros herpesvírus. Em pacien­ tes em que a PCR no LCS tem resultados negativos, pode-se definir o diagnóstico de infecção do SNC por VZV pela demonstração da

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Distúrbios Neurológicos 3420

síntese intratecal dos anticorpos anti-VZV específicos e/ou a pre­ sença de anticorpos IgM anti-VZV no LCS, ou ainda por culturas do LCS positivas. As infecçõespor EBV também podem produzir meningite assép­ tica com ou sem mononucleose infecciosa. A presença de linfócitos atípicos no LCS ou no sangue periférico é sugestiva de infeção por EBV, mas pode, ocasionalmente, ser observada em outras infecções virais. O EBV quase nunca é cultivado a partir do LCS. Os testes sorológicos realizados no soro e LCS podem ajudar a estabelecer o diagnóstico de infecção aguda, que se caracteriza pela presença de anticorpos IgM contra o capsídio viral (VCA), de anticorpos para os antígenos precoces (EA) e pela ausência de anticorpos para o antíge­ no nuclear associado ao VEB (EBNA). A PCR do LCS é outro teste diagnóstico importante, embora resultados positivos possam refletir apenas a reativação viral associada a outras infecções e processos inflamatórios. Suspeita-se de meningitepelo HIV em todo paciente que se apre­ sente com meningite viral e que tenha fatores de risco conhecidos ou suspeitos para infecção pelo HIV. A meningite ocorre após a infecção primária pelo HIV em 5 a 10% dos casos e menos comumente em es­ tágios mais tardios da doença. A paralisia de nervos cranianos, mais comum nos V, VII ou VIII, é mais freqüente na meningite pelo HIV que em outras infecções virais. O diagnóstico pode ser confirmado pela detecção do genoma do HIV no sangue ou LCS. A soroconversão pode ser tardia, e os pacientes com sorologia negativa para o HIV e suspeitos de meningite por este vírus devem ser monitorados quanto a posterior soroconversão. Ver abordagem mais completa da infecção pelo HIV no Capítulo 189. Deve-se considerar apossibilidade de caxumba (Cap. 194) quan­ do ocorre meningite no final do inverno ou início da primavera, sobretudo em indivíduos do sexo masculino (a razão entre os sexos masculino/feminino é de 3:1). Com o uso generalizado da vacina anticaxumba de vírus vivo atenuado nos EUA, desde 1967, a inci­ dência da meningite por esse agente caiu mais de 95%; entretanto, a caxumba continua sendo uma fonte potencial de infecção em in­ divíduos e populações não imunizados. Foram descritos raros casos (10-100:100.000 de indivíduos vacinados) de meningite por caxum­ ba associada à vacina, com início dentro de 2 a 4 semanas após a vacinação. A presença de parotidite, orquite, ooforite e pancreatite ou as elevações dos níveis séricos de lipase e amilase são sugestivas de meningite por caxumba; entretanto, a sua ausência não exclui o diagnóstico. Anteriormente, a estimativa de ocorrência da meningite clínica era de 10 a 30% dos pacientes com parotidite por caxumba; entretanto, em um surto recente de quase 2600 casos de caxumba nos EUA, foram identificados apenas 11 casos de meningite, sugerindo que a incidência pode ser mais baixa do que previamente suspeita. A infecção da caxumba confere imunidade vitalícia, razão pela qual uma históriadocumentada de infecção pregressa exclui esse diagnós­ tico. Os pacientes com meningite têm pleocitose do LCS que pode exceder 1.000 células/(xL em 25%. Os linfócitos predominam em 75%, embora a neutrofilia do LCS ocorra em 25%. Em 10 a 30% dos pacientes, ocorre hipoglicorraquia, que pode ser um indício para o diagnóstico, quando presente.Em geral, o diagnóstico é estabelecido por cultura do vírus no LCS ou pela detecção de anticorpos IgM ou de soroconversão. A PCR do LCS está disponível em alguns laborató­ rios diagnósticos ou de pesquisa. A infecçãopor LCMV (Cap. 196) deve ser considerada quando a meningite asséptica ocorre no final do outono ou no inverno, e em indivíduos com história de exposição a camundongos domésticos (Mus musculus), roedores de estimação ou de laboratório (p. ex.,ha­ msters, ratos, camundongos), ou aos seus excretas. Alguns pacientes apresentam exantema associado, infiltrados pulmonares, alopecia, parotidite, orquite ou miopericardite. Os indícios laboratoriais para o diagnóstico do LCMV, além dos achados clínicos já citados, podem incluir a presença de leucopenia, trombocitopenia ou provas de fun­ ção hepática anormais. Alguns casos apresentam-se com pleocitose acentuada do LCS (> 1.000 células/(xL) e hipoglicorraquia (< 30%). O diagnóstico baseia-se na sorologia e/ou na cultura viral a partir do LCS.

TRATAMENTO

Meningite viral aguda

O tratamento de quase todos os casos de meningite viral é prin­ cipalmente sintomático e consiste no uso de analgésicos, antipiréticos e antieméticos. O estado hídrico e o eletrolítico devem ser monitorados. Os pacientes suspeitos de meningite bacteriana devem receber tratamento empírico apropriado atéos resultados das culturas (ver anteriormente). A hospitalização dos pacientes imunocompetentes com suposta meningite viral pode ser des­ necessária quando não há sinais ou sintomas focais, alterações significativas da consciência, e quando o perfilliquórico é o clás­ sico (pleocitose linfocitária, glicose normal, coloração de Gram-negativa), se um esquema adequado de monitoração e acom­ panhamento médico domiciliar estiver assegurado. Devem ser hospitalizados os pacientes imunocomprometidos; os pacientes com alterações significativas da consciência, crises epilépticas ou com sinais e sintomas focais sugerindo a possibilidade de ence­ falite ou envolvimento do parênquima encefálico; e os pacien­ tes com perfil liquórico atípico. O aciclovir oral ou intraveno­ so pode ser benéfico em pacientes com meningite causada por HSV-1 ou 2, e nos casos de infecção grave por EBV ou VZV. Os dados acerca do tratamento da meningite por HSV, EBV e VZV são extremamente limitados. Os pacientes gravemente enfermos devem, provavelmente, receber aciclovir intravenoso (15 a 30 mg/kg/dia fracionados em 3 doses), que pode ser seguido por um fármaco oral, como o aciclovir (800 mg 5x/dia), fanciclovir (500 mg 3x/dia) ou valaciclovir (1.000 mg 3x/dia), em um ciclo total de 7 a 14 dias. Os pacientes menos enfermos podem ser tratados apenas com fármaco oral. Os pacientes com meningite pelo HIV devem receber tratamento anti-retroviral intensamen­ te ativo (HAART). (Cap. 189) Os pacientes com meningite viral com deficiência da imu­ nidade humoral conhecida (p. ex., agamaglobulinemia ligada ao X) e que ainda não estejam recebendo gamaglobulina in­ tramuscular ou imunoglobulina intravenosa (IglV) devem ser tratados com esses agentes. A administração intraventricular de imunoglobulina por meio de um reservatório de Ommaya já foi tentada em alguns pacientes com meningite crônica por entero­ vírus que não responderam à imunoglobulina intramuscular ou intravenosa. U m fármaco experimenta], a pleconarila, mostrou eficácia contra diversas infecções enterovirais. Tem boa biodisponibilidade oral e excelente penetração no SNC. Os ensaios clínicos com pacientes acometidos por meningite por enterovírus sugerem que a pleconarila reduz a duração dos sintomas em comparação com o placebo; entretanto, o fármaco provavelmente não será comer­ cializado e não está disponível de modo geral, em virtude de seus benefícios modestos em ensaios clínicos de infecções por ECV que não acometem o SNC. A vacinação é um método eficaz de prevenir o desenvolvi­ mento de meningite e outras complicações neurológicas associa­ das à infecção por poliovírus bem como pelos vírus da caxumba e do sarampo. Atualmente, uma vacina anti-VZV de vírus vivo atenuado está disponível nos EUA. Os estudos clínicos indicam que essa vacina tem taxa de eficácia de 70 a 90%, mas uma dose de reforço pode ser necessária para manter a imunidade. Uma vacina antivaricela inativada está disponível para receptores de transplante.

■ PROGNÓSTICO

O prognóstico para a recuperação totalda meningite viral em adultos é excelente. Em raros casos, os pacientes queixam-se de cefaleiaper­ sistente, deficiência mental leve, incoordenação ou astenia generali­ zada durante várias semanas a meses. O prognóstico em recém-nascidos e lactentes (< 1 ano) é incerto; em alguns estudos, relataram-se deficiência intelectual, dificuldade de aprendizado, surdez e outras seqüelas neurológicas duradouras.

ENCEFALITE VIRAL ■ DEFINIÇÃO

Diferente da meningite viral, em que o processo infeccioso e a res­ posta inflamatória associada se limitam basicamente às meninges, o parênquima cerebral também se mostra afetado na encefalite.Muitos pacientes com encefalite também têm evidências de meningite con­ comitante (meningoencefalite) e,em alguns casos, envolvimento da medula espinal ou das raízes nervosas (encefalomielite, encefalomielorradiculite).

■ ETIOLOGIA

tos erüias-se ras

Nos EUA, há cerca de 20.000 casos notificados de encefalite por ano, embora o número real de casos provavelmente sejasignificativamen­ temaior. Apesar de esforços diagnósticos abrangentes, a maioria dos casos de encefalite aguda com suspeita de etiologia viral continua sendo de causa desconhecida. Centenas de vírus são capazes de cau­ sarencefalite,embora apenas um subgrupo limitado seja responsável pela maioria dos casos nos quais uma causa específica é identificada (Quadro 381.4). Os vírus mais comumente identificados nos casos esporádicos de encefalite aaguda em adultos imunocompetentes são os herpesvírus (HSV, VZV e EBV). As epidemias de encefalite são causadas por arbovírus pertencentes a vários grupos taxonômicos virais diferentes, como os Alphavirus (p. ex., vírus da EEL, encefa­ liteequina do oeste), Flavivirus (p. ex., WNV, vírus da encefalite de St.Louis, vírus da encefalitejaponesa, vírus Powassan) e Bunyavirus (p. ex., um sorogrupo do vírus da encefalite da Califórnia, o vírus LaCrosse). Historicamente, o maior número de casos de encefalite por arbovírus nos EUA é provocado pelo vírus da encefalite de St. Louis e sorogrupo do vírus da encefalite da Califórnia. Entretanto, desde 2002 o W N V tem sido o responsável pela maior parte dos ca­ sos de meningite e encefalite por arbovírus nos EUA. A epidemia de 2003 foia maior epidemia de doença neuroinvasiva (encefalite + me­ ningite) por arbovírus jamais registrada nos EUA, com 2.860 casos e 264 mortes. De 2004 a 2007, o W N V foi responsável por 1142 a 1459 casos confirmados de doença neuroinvasiva por ano nos EUA e por 100 a 177 mortes. Em 2008 e2009, houve um declínio notável e ines­ perado tanto no número de casos neuroinvasivos por W N V (2008 = 687, 2009 = 335) quanto no número de mortes (2008 = 44, 2009 = 30). Novas causas de infecções virais do SNC estão surgindo cons­ tantemente, conforme evidenciado pelo recente surto de casos de encefalite no Sudeste da Ásia, causado pelo vírus Nipah, um membro recém-identificado da família Paramyxoviridae; de meningite na Eu­

■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Exame do LCS

Deve ser realizado em todos os pacientes suspeitos de encefaliteviral, exceto quando contraindicado pela presença de HIC grave. O perfil típico do LCS é indistinguível daquele da meningite viral e consis­ te em pleocitose linfocitária, ligeira elevação dos níveis de proteína e concentração de glicose normal. Ocorre pleocitose do LCS (> 5 células/(jlL ) em mais de 95% dos pacientes imunocompetentes com encefaliteviral documentada. E m raros casos, a PL inicial não reve­ lapleocitose, mas esta surge nas PL subsequentes. Os pacientes com imunocomprometimento grave secundário à infecção pelo HIV, uso de glicocorticoides ou outros imunossupressores, ou por quimiote­ rapia ou neoplasias linforreticulares podem não exibir uma resposta inflamatória do LCS. A contagem celular do LCS ultrapassa 5 0 0 /|jlL em somente cerca de 10% dos pacientes com encefalite. As infecções por certos arbovírus (p. ex., vírus da EEL ou vírus da encefalite da Califórnia), pela caxumba e pelo LCMV às vezes resultam em conta­ gens celulares > l.OOO/pX, mas uma pleocitose tão altadeve sugerir a possibilidade de infecções não virais ou outros processos inflamató­ rios. Podem-se observar linfócitos atípicos no LCS na infecção pelo EBV e,com menor frequência, em infecções por outros vírus, como o CMV, HSV e enterovírus. O aumento do número de células plasmocitoides ou mononucleares grandes do tipo Mollaretjáfoidescrito na encefalite por WNV. A pleocitose polimorfonuclear é observada em cerca de 45% dos pacientes com encefalite por W N V etambém cons­ tituiuma característicacomum na mielorradiculite por C M V em pa­ cientes imunocomprometidos. Grande número de P M N pode estar presente no LCS de pacientes com encefalite causada pelo vírus EEE, vírusEcho 9 e,mais raramente, outros enterovírus. Entretanto, a neutrofiliapersistente do LCS exige a consideração imediata de infecção bacteriana, leptospirose, infecção por amebas e processos não infec­ ciosos, como leucoencefalite hemorrágica aguda. Cerca de 20% dos pacientes com encefalite apresentam uma contagem significativa de eritrócitos (> 5 0 0 /|jlL ) no LCS obtido por meio de punção não trau­ mática. A correlação patológica desse achado pode seruma encefalite hemorrágica do tipo observado com o HSV; entretanto, o número de eritrócitos presentes no LCS e a frequência com que surgem são os mesmos em pacientes com encefalitesfocaisnão herpéticas. Na ence­ faliteviral é infrequente a redução dos níveis de glicose no LCS, um achado que sugere a possibilidade de meningite bacteriana, fúngica, tuberculosa, parasitária, por leptospiras, sifilítica,por sarcoidose ou neoplásica. Raros pacientes em estágio avançado de encefalite pelo vírus da caxumba, LCMV ou HSV e muitos pacientes com mielorra­ diculite por C M V têm baixas concentrações de glicose no LCS.

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Além da doença febril aguda com evidências do comprometimento meníngeo típico de meningite, o paciente com encefalite comumente tem alteração do nível de consciência (confusão, anormalidades do comportamento) ou depressão do nível de consciência variando des­ de letargia leve ao coma, bem como evidências de sinais e sintomas neurológicos focais ou difusos. Os pacientes com encefalite podem teralucinações, agitação, alteração da personalidade e distúrbios do comportamento, manifestando, àsvezes, um estado francamente psi­ cótico. Ocorrem crises epilépticas focais ou generalizadas em muitos pacientes com encefalite grave. Praticamente todo tipo possível de distúrbio neurológico focal já foi relatado na encefalite viral; os si­ nais esintomas refletem o local de infecção e inflamação. Os achados focaismais comumente observados são afasia, ataxia, padrões de fra­ queza dos neurônios motores superior e inferior, movimentos invo­ luntários (p.ex.,abalos mioclônicos, tremor) e déficitsde nervos cra­ nianos (p.ex.,paralisia ocular, fraqueza facial). O comprometimento do eixo hipotalâmico-hipofisário pode resultar em desregulação da temperatura, diabetes insípido ou desenvolvimento da síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH). Apesar de os vírus neurotrópicos causarem lesão patológica em regiões dis­ tintasdo SNC, asvariações nas apresentações clínicastornam impos­ sívelo estabelecimento seguro da etiologia de um caso específico de encefalite, baseando-se apensa em dados clínicos (ver “ Diagnóstico Diferencial” ,adiante).

ropa causada pelo vírus Toscana, um arvobírus pertencente à família Bunyavirus; e de distúrbios neurológicos associados a importantes epidemias do vírus Chikungunya, um togavírus na África, na índia e no Sudeste da Ásia.

PCR no LCS

A PCR no LCS tornou-se o principal exame diagnóstico nas infec­ ções do SNC causadas por CMV, EBV, VZV, HHV-6 e enterovírus (ver Meningite viral, anteriormente). No caso da infecção do SNC pelo VZV, a PCR do LCS e a detecção da IgM específica do vírus ou da síntese de anticorpos intratecal contribuem de modo significativo para o estabelecimento do diagnóstico. A sensibilidade e especifici­ dade da PCR no LCS variam segundo o vírus testado. A sensibili­ dade (cerca de 96%) e especificidade (cerca de 99%) da PCR para o HSV no LCS são equivalentes ou excedem as da biópsia cerebral. É importante reconhecer que os resultados da PCR para o HSV no LCS devem ser interpretados conforme a probabilidade da doença no paciente em questão, o momento em que se realiza o teste com relação ao início dos sintomas e o uso prévio de tratamento antiviral. PCR para o HSV negativa no LCS, realizada por laboratório qualifi­ cado no momento apropriado da evolução da doença, em paciente com alta probabilidade de encefalite por HSV com base em anor­ malidades clínicas e laboratoriais reduz significativamente a proba­ bilidade de encefalite por HSV, mas não a exclui. Por exemplo, em 3421

Distúrbios Neurológicos

um paciente em que a probabilidade pré-teste encefalite por HSV é de 35%, uma PCR para o HSV negativa no LCS reduz a probabilida­ de pós-teste para cerca de 2% e, em um paciente cuja probabilidade pré-teste é de 60%, o teste negativo reduz a probabilidade pós-teste para cerca de 6%. Em ambas as situações, um teste positivo torna o diagnóstico quase certo (98 a 99%). Há várias relatosrecentes de PCR para o HSV inicialmente negativa no LCS obtido precocemente (< 72 h) após o início dos sintomas, e que se positivou quando repetida 1 a 3 dias depois. A frequência da PCR para o HSV positiva no LCS de pacientes com encefaliteherpética também diminui em função da duração da doença, permanecendo somente cerca de 20% dos casos positivos após 14 dias ou mais. Os resultados da PCR em geral não são afetados por 1 semana ou menos de tratamento antiviral. Em um estudo, 98% das amostras de LCS permaneceram PCR-positivas du­ rante a primeira semana após o início do tratamento antiviral, mas os números caíram para cerca de 50% após 8 a 14 dias e para cerca de 21% após mais de 15 dias desde o início do tratamento antiviral. A sensibilidade e especificidade da PCR para outros vírus que não o HSV no LCS não foram plenamente caracterizadas. A PCR para enterovírus no LCS parece ter sensibilidade e especificidade maior que 95%. A especificidade da PCR para o EBV no LCS não foi estabelecida. Jáforam descritas PCR positivas para o EBV no LCS na concomitância de testes positivos para outros patógenos, o que pode refletira reativação do EBV latentenos linfócitos que entram no SNC em resultado de processo infeccioso ou inflamatório não relacionado. Nos pacientes com infecção por VZV do SNC, os anticorpos e a PCR do LCS devem ser considerados complementares, pois os pacientes podem ter evidências de síntese intratecal dos anticorpos anti-VZV específicos e PCR negativa no LCS. No caso da infecção por WNV, a PCR do LCS parece ser menos sensível (sensibilidade de cerca de 70%) que a detecção de IgM específica, embora o testepor PCR con­ tinue sendo útilem pacientes imunocomprometidos que podem não montar uma resposta de anticorpos anti-WNV eficaz. Cultura do LCS

A cultura do LCS geralmente possui utilidade limitada no diagnós­ tico da encefaliteviral aguda. A cultura pode não ser sensível (p. ex., mais de 95% dos pacientes com encefalite por HSV apresentam cul­ turas negativas do LCS, assim como praticamente todos os pacientes com doença do SNC associada ao EBV) e,com frequência, leva mui­ to tempo para afetarsignificativamente o tratamento imediato.

renciação entre os processos encefalíticos focais e os difusos. Acha­ dos focais em um paciente com encefalite sempre devem levantar a possibilidade de encefalite por HSV. São exemplos de achados focais: (1) áreas de sinalhiperintenso nas regiões frontotemporal, do cíngulo ou insulares do cérebro nas imagens de R M ponderadas em T2 com FLAIR ou ponderadas em difusão (Fig. 381.3); (2) áreas focais de hipodensidade, efeito de massa e captação de contraste na TC; ou (3) pontas periódicas focais no lobo temporal sobre uma atividade de base lenta ou de baixa amplitude (“ achatada” )no EEG. Cerca de 10% dos pacientes com encefalite herpética comprovada por PCR têm R M normal, embora quase 80% tenham anormalidades do lobo temporal e 10% adicionais em regiões extratemporais. As lesões são hiperintensas nas imagens ponderadas em T2. O acréscimo de imagens em FLAIR e ponderadas em difusão às seqüências básicas da R M aumen­ ta a sensibilidade. As crianças com encefalite pelo HSV podem exibir padrões atípicos de lesões na R M e,com frequência, apresentam com­ prometimento de regiões cerebrais fora das áreas frontotemporais. A TC é menos sensível do que a R M e apresenta-se normal em até 20 a 35% dos pacientes. Ocorrem anormalidades do EEG em mais de 75% dos casos de encefalite herpética comprovados por PCR; envolvem os lobos temporais, mas com frequência são inespecíficas. Alguns pacientes com encefalite por HSV têm um padrão distinto do EEG, caracterizado por complexos estereotipados e periódicos de ondas agudas e lentas, oriundas de um ou ambos os lobos temporais, que se repetem a intervalos regulares de 2 a 3 s.Os complexos periódicos são observados entre os dias 2 e 15 da doença e estão presentes em 66% dos casos de encefalite herpética comprovados ao exame patológico. Anormalidades significativas da R M são encontradas em so­ mente cerca de 66% dos pacientes com encefalite por WNV, uma fre­ quência inferiorà da encefalite por HSV. Quando presentes, as anor­ malidades muitas vezes envolvem as estruturas cerebrais profundas, como o tálamo, núcleos da base e tronco encefálico, em vez do cór­ tex, e podem apenas ser aparentes em imagens em FLAIR. Os EEG de pacientes com encefalite por W N V mostram alentecimento gene­ ralizado, que pode ser mais proeminente anteriormente, em vez do padrão predominantemente temporal das descargas agudas ou perió­ dicas mais típicas da encefalite por HSV. Os pacientes com encefalite

Testes sorológicos e detecção de antígenos

A abordagem básica para o sorodiagnóstico da encefalite viral é idênticaàquela discutida anteriormente para a meningite viral. A de­ monstração de anticorpos IgM anti-WNV é diagnostica de encefalite por WNV, visto que os anticorpos IgM não atravessam a barreira hematencefálica, e,por conseguinte, a sua presença no LCS indica sín­ tese intratecal. O momento adequado da coleta para anticorpos pode ser importante, visto que a taxa de soropositividade para a IgM anti-WNV no LCS aumenta em cerca de 10% ao dia durante a primeira semana após o início da doença, alcançando 80% ou mais dentro de 7 dias após o aparecimento dos sintomas. Em pacientes com ence­ falite pelo HSV, são detectados tanto anticorpos contra glicoproteínas e antígenos glicoproteicos do HSV-1 no LCS. O momento ideal para a detecção de antígenos e anticorpos anti-HSV ocorre depois da primeira semana da doença, limitando a utilidade desses testes no estabelecimento rápido do diagnóstico. Entretanto, a detecção de anticorpos anti-HSV no LCS tem valor em determinados pacientes com doença de mais de 1 semana de duração e cuja PCR do LCS é negativa para o HSV. No caso da infecção pelo VZV, os anticorpos no LCS podem ser positivos quando a PCR não consegue detectar a presença de DNA viral, e ambos os testes devem ser considerados mais complementares do que mutuamente exclusivos. RM, TC e EEG

Os pacientes suspeitos de encefalite sempre são submetidos a exa­ mes de neuroimagem e, com frequência, a EEG. Tais exames ajudam a identificar ou excluir diagnósticos alternativos e auxiliam na dife­ 3422

Figura 381.3 Ressonância magnética com FLAIR coronal de paciente com encefalite por herpesvírus. Notar a área de sinal hiperintenso no lobo temporal

direito (à esquerda na imagem), predominantemente restrita à substância cinzenta. Este paciente tem doença predominantemente unilateral; lesões bilaterais são mais comuns, mas podem ser bastante assimétricas em sua intensidade

chatar a •cais: guio com ehiu (3) le de 10%

Biópsia cerebral

abiópsia cerebralestáreservada para aos pacientes cujas PCR no LCS não levam a u m diagnóstico específico, que tenham anormalidades focaisna R M e que continuem a mostrar deterioração clínicaprogressiva ap esar do tra ta m e n to com aciclovire cuidados de apoio.

A tualm ente,

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Infecções por uma variedade de outros organismos podem simular a encefalite viral. Em estudos de encefalites por HSV comprovada por biópsia, as infecções que comumente simulam a encefalite viral focalincluem micobactérias, fungos, riquétsias, Listeria, Mycoplasma eoutras bactérias (incluindo Bartonella sp.).

66%

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QUADRO 381.5

Emprego dos testes diagnósticos na encefalite

0 melhor teste para a encefalite por WNV é a pesquisa de anticorpos IgM no LCS. A prevalência de testes positivos para IgM no LCS aumenta em cerca de 10% por dia após 0 início da doença e alcança 70 a 80% no final da primeira semana. A presença de IgM sérica contra 0 WNV pode fornecer evidências de infecção recente por WNV, mas na ausência de outros achados não estabelece 0 diagnóstico de doença neuroinvasiva (meningite, encefalite, paralisia flácida aguda) Aproximadamente 80% dos pacientes com encefalite por HSV comprovada têm anormalidades de RM envolvendo os lobos tem porais. A porcentagem provavelmente aumenta para mais de 90% quando a RM é obtida tam bém com seqüências FLAIR e IPD. A ausência de lesões do lobo tem poral na MR reduz a probabilidade de encefalite por HSV e indica a consideração de outras possibilidades diagnosticas A PCRpara HSV no LCS pode ser negativa nas prim eiras 72 h dos sintom as de encefalite por HSV. Um estudo repetido deve ser considerado em pacientes com PCR inicialm ente negativa nos quais a suspeita diagnostica de encefalite por HSV permanece alta e não há ainda um diagnóstico alternativo. A detecção de síntese intratecal (aumento da razão entre os anticorpos liquóricos e os séricos contra 0 HSV, corrigida para a ruptura da barreira hematencefálica) de anticorpos específicos anti-HSVpode ser útil no diagnóstico da encefalite por HSV em pacientes para os quais se dispõe apenas de espécimes tardios (> 1 sem ana após 0 início) e nos quais os testes de PCR são negativos. A sorologia sérica isolada não tem valor no diagnóstico de encefalite por HSV devido à alta taxa de soroprevalência na população geral. As culturas virais do LCS negativas não têm valor para excluir 0 diagnóstico de encefalite por HSV ou EBV. Pode haver anticorpos IgM anti-VZVno LCS de pacientes com PCR negativo para 0 VZV no LCS Ambos os testes devem ser realizados em pacientes sob suspeita de doença do SNC devida ao VZV.

te com imporal inzenta. ão mais

A especificidade da PCR do LCS para 0 EBV no diagnóstico de infecção do SNC é incerta. Testes positivos podem ocorrer em pacientes com pleocitose liquórica por outras causas. A detecção de IgM para 0 EBV no LCS ou de síntese intratecal de anticorpos contra 0 VCA apoia 0 diagnóstico de encefalite por EBV. Estudos sorológicos com patíveis com infecção aguda por EBV (p. ex., IgM contra 0 VCA, presença de anticorpos contra EA, mas não contra EBNA) podem ajudar a apoiar 0 diagnóstico. Nota: SNC, sistema nervoso centrai; LCS, líquido cerebrospinal; IPD, imagem ponderada em difusão; EA, antígeno precoce; EBNA, antígeno nuclear associado ao Epstein-Barr; EBV, vírus Epstein-Barr; FLAIR, recuperação da inversão com atenuação do liquor; HSV, herpesvírus sim­ ples; IgM, imunoglobulina M, RM, ressonância magnética; PCR, reação em cadeia da polimerase; VCA, antígeno do capsídio viral; VZV, vírus varicela-zóster; WNV, vírus do Oeste do Nilo.

As infecções causadas pela ameba Naegleriafowleri também po­ dem causar meningoencefalite aguda (meningoencefalite amebiana primária), enquanto as causadas por Acanthamoeba e Balamuthia produzem mais t meningoencefalite amebiana granulomatosa su­ baguda ou a crônica. A Naegleria cresce em reservatórios de água quente rica em ferro, como em drenos, canais e piscinas ao ar livre, naturais ou produzidas pelo homem. A infecção ocorre em crianças imunocompetentes com história de natação em água potencialmente contaminada. O LCS, diferente do perfiltípico observado na encefa­ liteviral,lembra frequentemente o da meningite bacteriana, com ple­ ocitose neutrofílica e hipoglicorraquia. Veem-se trofozoítos móveis na preparação a fresco do LCS quente recém-coletado. Houve um número crescente de casos de encefalite amebiana por Balamuthia mandrillaris, simulando a encefalite viral aguda em crianças e em adultos imunocompetentes. Esse organismo também tem sido asso­ ciado à encefalite observada em receptores de órgãos transplantados de doador com infecção não identificada. Não há tratamento eficaz,e a mortalidade aproxima-se de 100%. O oxiúro do guaxinim, o Baylisascaris procyonis, pode causar encefalite. Indícios do diagnóstico incluem história de exposição a guaxinim, especialmente ter brincado no solo ou ingerido terra po­ tencialmente contaminada com fezes de guaxinim. A maioria dos pacientes é constituída de crianças, e muitas têm eosinofilia conco­ mitante. Excluídas as causas não virais da encefalite, o principal desafio diagnóstico é distinguir o HSV dos outros vírus que causam ence­ falite, distinção particularmente importante porque em pratica­ mente todos os casos o tratamento é de apoio, ao passo que existe para o HSV um tratamento antiviral específico e eficaz, cuja eficá­ cia aumenta quando instituído em uma fase inicial da evolução da infecção. Deve-se considerar a possibilidade de encefalite por HSV quando as manifestações clínicas sugerem comprometimento das regiões frontotemporais ínfero-mediais do cérebro, incluindo proeminentes alucinações olfatórias e gustativas, anosmia, com­ portamento incomum ou bizarro, alterações da personalidade ou perturbações da memória. Deve-se sempre suspeitar de encefalite por HSV em pacientes com sinais e sintomas compatíveis com en­ cefalite aguda apresentando achados focais ao exame físico, nos exames neurorradiológicos ou no EEG. O procedimento diagnósti­ co de escolha nesses pacientes é a PCR para o HSV no LCS. Uma PCR positiva no LCS estabelece o diagnóstico, e um teste negativo reduz drasticamente a probabilidade de encefalite por HSV (ver anteriormente). A distribuição anatômica das lesões fornece um indí­ cio adicional do diagnóstico. Os pacientes com encefalite rapidamente progressiva e importantes sinais, sintomas ou anormalidades neurorradiológicas do tronco encefálico podem estar infectados por flavivírus (WNV, vírus da encefalite de St.Louis,vírus da encefalite japonesa), HSV, raiva ou L. monocytogenes. O envolvi­ mento significativo das estruturas profundas da substância cinzen­ ta, como os núcleos da base e o tálamo, também deve sugerir uma possível infecção por flavivírus. Esses pacientes podem apresentar-se clinicamente com importantes distúrbios dos movimentos (tremor, mioclonias) ou com manifestações parkinsonianas. Os pacientes com infecção por W N V também podem apresentar-se com paralisia flá­ cida aguda, semelhante à da poliomielite, tal como ocorre também com os infectados pelo enterovírus 71 e,menos comumente, por ou­ tros enterovírus. A paralisia flácida aguda caracteriza-se pelo início agudo de fraqueza compatível com lesão do neurônio motor inferior, com tônus flácido, reflexos reduzidos ou abolidos e sensibilidade re­ lativamente preservada. A despeito do agressivo programa de erra­ dicação do poliovírus levado a cabo pela Organização Mundial de Saúde, mais de 1.733 casos de poliomielite induzida por poliovírus silvestres foram notificados em todo 0 mundo em 2009, 73% dos quais ocorreram na índia e na Nigéria. Têm ocorrido recentemente, na Hispaniola, China, Filipinas, Indonésia, Nigéria e Madagáscar, pe­ quenos surtos de poliomielite associada a cepas vacinais do vírus, que recuperaram a virulência mediante mutação ou recombinação com enterovírus silvestrescirculantes.

Meningite, Encefalite, Abscesso Uerebrai e tm piem a

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h e r p é t i c a podem mostrar áreas multifocais de infartoshemorrágico e isquêmico, refletindo a tendência deste vírus a produzir vasculopatia do SNC em vez de encefaliteverdadeira. Os pacientes adultos imuno­ comprometidos acometidos de C M V têm frequentemente aumento dos ventrículos, com áreas de aumento de sinalno contorno dos ven­ tr í c u l o s nas imagens em T2 e captação subependimária de contraste das imagens em Tl. O Quadro 381.5 ilustra os resultados de exames diagnósticos específicosempregados nas encefalites, eque podem ser úteisno processo clínico de tomada de decisões.

•

342-

Distúrbios Neurológicos

Fatores epidemiológicos podem fornecer indícios importantes para o diagnóstico de meningite ou encefalite viral. Deve-se dar par­ ticular atenção à estação do ano; à localização geográfica e história de viagens; e à possível exposição a mordeduras ou arranhaduras de animais, roedores e carrapatos. Embora a transmissão a partir da mordedura de um cão infectado continue a ser a causa mais co­ m u m da raiva no mundo, nos EUA ocorrem pouquíssimos casos de raiva canina, e o fator de risco mais comum é a exposição a morce­ gos - embora muitas vezes não exista história clara de mordedura ou arranhadura. A apresentação clínica clássica da raiva encefalítica (furiosa) é a febre, flutuação da consciência e hiperatividade auto­ nômica. Espasmos fóbicos da laringe, faringe, músculos cervicais e diafragma podem ser desencadeados por tentativas de deglutir água (hidrofobia) ou pela inspiração (aerofobia). Os pacientes também podem apresentar-se com raiva paralítica (muda), caracterizada por paralisia ascendente aguda. A raiva causada pela mordedura de mor­ cego tem apresentação clínica diferente da raiva clássica provocada por mordedura de cão ou de lobo. Os pacientes apresentam-se com déficits neurológicos focais, mioclonia, crises epilépticas e alucina­ ções; os espasmos fóbicos não são manifestação típica. Os pacientes com raiva têm pleocitose linfocitária do LCS e podem mostrar áreas de sinal hiperintenso em T2 no tronco encefálico, hipocampo ehipo­ tálamo. Define-se o diagnóstico por detecção de antígenos do vírus da raiva no tecido cerebral ou na inervação dos folículos pilosos da nuca. A amplificação do ácido nucleico viral por PCR do LCS, saliva ou lágrimas também permite o diagnóstico. Na primeira semana da infecção, os testes sorológicos são frequentemente negativos no soro e LCS, o que limita a sua utilidade diagnostica. Não há tratamento específico, e os casos quase sempre são fatais, apresentando os raros sobreviventes seqüelas neurológicas devastadoras. As autoridades de saúde pública constituem valiosa fonte de in­ formações sobre o isolamento de determinados agentes em regiões específicas. Atualizações regulares a respeito do número, tipo e distri­ buição dos casos de encefalite por arbovírus podem ser encontradas nos sitesdos CDC e U. S.Geological Survey (USGS) (http://www.cdc. gov e http://diseasemaps.usgs.gov). As principais etiologias não infecciosas que devem ser incluídas no diagnóstico diferencial da encefalite aguda são a meningoencefaliteinflamatória autoimune não vasculítica, que frequentemente está associada a anticorpos séricos antitireoidianos microssômicos ou antitireoglobulina (encefalopatia de Hashimoto); encefalite parane­ oplásica e não paraneoplásica associada a anticorpos antineuroniais (Cap. 101); encefalomielite disseminada aguda e afecções desmieli­ nizantes fulminantes similares (Cap. 380); e os linfomas. Finalmente, a doença de Creutzfeldt-Jakob (Cap. 383) apresenta-se raramente de modo explosivo, simulando a encefaliteviral. TRATAMENTO

Encefalite viral

O tratamento antiviral específico deve ser iniciado quando apro­ priado. As funções vitais, como a respiração e pressão arterial, devem ser continuamente monitoradas e receber suporte quando necessário. Nos estágios iniciais da encefalite, muitos pacientes necessitam de atendimento em unidade de terapia intensiva. O tratamento básico eo de suporte devem incluira cuidadosa moni­ toração da pressão intracraniana (PIC), restrição hídrica e evitaro uso de soluções intravenosas hipotônicas, bem como a supressão da febre. As crises epilépticas devem ser tratadas com esquemas anticonvulsivantes convencionais, e o seu tratamento profilático deve ser considerado, tendo em vista a elevada frequência de crises epilépticas nos casos graves de encefalite. Como todos os pacientes gravemente enfermos e imobilizados com alteração do nívelde consciência, os com encefalite correm alto risco de pneu­ monia por aspiração, úlceras de estase e de decúbito, contraturas, trombose venosa profunda e suas complicações e infecções de cateterespermanentes. O aciclovir é benéfico no tratamento da encefalite por HSV, devendo ser iniciado empiricamente nos pacientes suspeitos de 3424

encefalite viral à espera dos resultados dos exames diagnósticos virais, especialmente quando há sinais focais. O tratamento deve ser suspenso nos pacientes cujos exames não demonstrem ence­ falite herpética, com a possível exceção dos com encefalite grave por VZV ou EBV. O HSV, VZV e EBV codificam uma enzima, a desoxipirimidina (timidina) quinase, que fosforila o aciclovir, produzindo aciclovir-5'-monofosfato. As enzimas das células do hospedeiro fosforilam esse composto, formando um derivado trifosfato que atua como agente antiviral,inibindo a D N A polimerase viral e levando ao término prematuro das cadeias nascentes do DNA viral. A especificidade da ação resulta da incapacidade das células não infectadas fosforilarem quantidades significativas de aciclovir em aciclovir-5'-monofosfato. U m segundo nível de es­ pecificidade é proporcionado pelo fato de o trifosfato de aciclovir ser um inibidor mais potente da D N A polimerase viral que das enzimas análogas da célula do hospedeiro. Os adultos devem receber uma dose de 10 mg/kg de aciclo­ vir IV de 8/8 horas (dose total de 30 mg/kg/dia) durante 14 a 21 dias. A PCR do LCS pode ser repetida após o término desse ciclo, e os pacientes em que é positiva devem receber tratamento adicional, seguido de nova PCR no LCS. A infecção neonatal do SNC pelo HSV é menos responsiva ao tratamento com aciclovir do que a encefalite herpética em adultos; recomenda-se que os recém-nascidos com encefalite pelo HSV recebam 20 mg/kg de aciclovir de 8/8 horas (dose total de 60 mg/kg/dia) durante no mínimo 21 dias. Antes da administração intravenosa, o aciclovir deve ser di­ luído para uma concentração < 7 mg/mL (Uma pessoa de 70 kg receberia uma dose de 700 mg, que seria diluída em volume de 100 mL). Cada dose deve ser infundida lentamente durante 1 h, evitando a infusão rápida ou em bolus para minorar o risco de disfunção renal. Deve-se tero cuidado de evitaro extravasamento ou a administração intramuscular ou a subcutânea. O pH alca­ lino do aciclovir pode causar inflamação local e flebite (9%). E necessário ajustar a dose em pacientes com redução da taxa de filtração glomerular. A penetração no LCS é excelente, com ní­ veis médios de cerca de 50% dos níveis séricos. As complicações do tratamento consistem em elevações dos níveis de ureia e cre­ atinina (5%), trombocitopenia (6%), toxicidade gastrintestinal (náuseas, vômitos, diarréia) (7%) e neurotoxicidade (letargia ou embotamento, desorientação, confusão mental, agitação, alucina­ ções, tremores, crises epilépticas) (1%). A resistência ao aciclovir pode ser mediada por alterações na desoxipirimidina quinase ou na DNA polimerase viral. Até o presente, os isolados resistentes ao aciclovirnão foram um problema clínico significativo em indi­ víduos imunocompetentes. Contudo, já há relatos de isolamento de HSV virulentos e resistentes ao aciclovir de locais fora do SNC em indivíduos imunocomprometidos, como pacientes com Aids. Os antivirais orais eficazes contra o HSV, VZV e EBV, como o aciclovir, fanciclovir e valaciclovir, não foram avaliados no tra­ tamento da encefalite, seja como tratamento primário, seja como tratamento suplementar após a conclusão de um ciclo de aciclovir parenteral. U m estudo da fase III,patrocinado pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)/National Institute of Neurological Disorders and Stroke, sobre o tratamento suplementar com valaciclovir oral (2 g, 3x/dia durante 3 meses), após o ciclo inicial de 14 a 21 dias de tratamento com aciclovir parenteral, está em andamento em pacientes com encefalite por HSV (www.clinicaltrials.gov,identificador NCT00031486); este estudo pode ajudar a esclarecer o papel do tratamento antiviral oral ampliado. O ganciclovir e o foscarnet são com frequência utilizados isoladamente ou em combinação no tratamento das infecções do SNC por CMV, embora sua eficácia continue sem comprovação. O cidofovir (ver adiante) pode ser uma alternativa aos pacientes que não respondem ao ganciclovir e foscarnet, embora os dados sobre seu uso nas infecções do SNC por C M V sejam extrema­ mente limitados.

Não há tratamento antiviral específico de eficácia comprova­ da disponível para a encefalite por W N V Os pacientes têm sido tratados com interferona, ribavirina, oligonucleotídios de sentido inverso específicos para o W N V (Clinicaltrials.gov;identificador NCT0091845), com uma preparação israelense de IglV contendo altos títulos de anticorpos anti-WNV (Omr-IgG-am) (ClinicaiTrials.gov, identificador NCT00069316 e 0068055) e anticorpos monoclonais humanizados dirigidos contra a glicoproteína do envoltório viral (ClinicalTrials.gov,identificador NCT00927953 e NCT00515385). Vacinas quiméricas para o WNV, nas quais o invólucro e as proteínas pré-membrana do W N V são inseridos na estrutura de outro flavivírus,já estão em teste em seres humanos, para avaliar a segurança e imunogenicidade (ClinicalTrials.gov, identificador NCT00746798 e 00442169). As vacinas quiméricas e mortas, inativadas contra o WNV, mostraram-se igualmente se­ guras e eficazes em prevenir a infecção equina por WNV, evárias vacinas eficazes para flavivírusjá estão em uso humano, criando a expectativa otimista de que uma vacina segura e eficaz para o W N V sejatambém desenvolvida. ■ SEQÜELAS

Há considerávelvariação na incidência eintensidade das seqüelas em pacientes que sobrevivem à encefalite viral.No caso da infecção pelo vírus da EEL, quase 80% dos sobreviventes apresentam seqüelas neu­ rológicas graves. No outro extremo, estão as infecções causadas pelo EBV, vírus da encefalite da Califórnia e vírus da encefalite equina da Venezuela, nas quais seqüelas graves são incomuns. Por exemplo, aproximadamente 5 a 15% das crianças infectadas pelo vírus LaCros­ se apresentam um distúrbio epiléptico residual, e 1% tem hemipare­ siapersistente. As informações detalhadas sobre seqüelas em pacien­ tes com encefalite por HSV tratados com aciclovir estão disponíveis nos estudos clínicos do NLAID-Collaborative Antiviral Study Group (CASG). Entre 32 pacientes tratados com aciclovir, 26 sobreviveram (81%), dos quais 12 (46%) só tiveram seqüelas mínimas ou nenhuma, 3 (12%) apresentaram comprometimento moderado (capazes de tra­ balhar, mas não no nível anterior de atividade), e 11 (42%) exibiram grave comprometimento (exigindo cuidados de apoio contínuos). A incidência e gravidade das seqüelas estiveram diretamente relaciona­ das com a idade do paciente e o nível de consciência no momento da instituição do tratamento. Os pacientes com comprometimento neu­ rológico grave (pontuação 6 da Escala de Coma de Glasgow), ao ini­ ciar o tratamento, morreram ou sobreviveram com seqüelas graves. Os pacientesjovens (menos de 30 anos) com boa função neurológica no início do tratamento tiveram prognóstico significativamente me­ lhor (100% sobreviveram, com seqüelas inexistentes ou levesem 62% dos casos) em comparação com os de mais idade (mais de 30 anos; 64% de sobreviventes com seqüelas inexistentes ou leves em 57% dos casos). Alguns estudos recentes, usando PCR quantitativas para HSV no LCS, indicaram que o resultado clínico após o tratamento também se correlaciona com a quantidade de DNA do HSV presente no LCS no momento da apresentação. Muitos pacientes com infec­ ção por W N V têm seqüelas, como deficiência cognitiva; fraqueza; e distúrbios dos movimentos hipercinéticos ou hipocinéticos, como tremor, mioclonias e parkinsonismo. Em um estudo longitudinal de grande porte sobre o prognóstico em 156 pacientes com infecção por WNV, o tempo médio necessário para obter uma recuperação (de­ finido como 95% do escore previsto máximo em testes específicos validados) foide 112 a 148 dias para a fadiga, de 121 a 175 diaspara a função física,de 131 a 139 dias para o humor e de 302 a 455 dias para a função mental (o intervalo maior em cada caso representa pacien­ tescom doença neuroinvasiva).

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

O ganciclovir é um análogo nucleosídico sintético da '-desoxiguanosina. O fármaco é fosforilado preferencialmente por quinases celulares induzidas pelo vírus. O trifosfato de gan­ ciclovir atua como inibidor competitivo da D N A polimerase do CMV, e sua incorporação ao D N A viral nascente resulta na in­ terrupção prematura da cadeia. Após administração intraveno­ sa,as concentrações de ganciclovir no LCS correspondem a 25 a 70% dos níveis plasmáticos concomitantes. A dose habitual para o tratamento das doenças neurológicas graves é de 5 mg/kg de 12/12 horas IV,infundidos em velocidade constante durante 1h. O tratamento de indução é seguido por um de manutenção com 5 mg/kg a cada dia por um período indefinido. O tratamento de indução deve prosseguir até que os pacientes mostrem declínio da pleocitose do LCS e redução do número de cópias de D N A do C M V no LCS em PCR quantitativa (quando disponível). É necessário ajustar as doses em pacientes com disfunção renal. O tratamento muitas vezes é limitado pelo aparecimento de granulocitopenia e trombocitopenia (20 a 25%), que podem exigir redução ou interrupção do tratamento. Efeitos colaterais, como náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal, ocorrem em cerca de 20% dos pacientes. Alguns pacientes tratados com ganciclovir para a retinite por C M V apresentaram descolamento de retina, mas a relação causai com o ganciclovir é incerta. O valgancicloviré um profármaco com biodisponibilidade oral suficiente para dar origem a altos níveis séricos de ganciclovir, embora os estu­ dos sobre sua eficácia no tratamento das infecções por C M V do SNC sejam limitados. O foscarnet é um análogo pirofosfato que inibe as DNA polimerases viraisligando-se ao local de ligação do pirofosfato. Após infusão intravenosa, as concentrações no LCS variam de 15 a 100% dos níveis plasmáticos concomitantes. A dose habitual para as doenças neurológicas graves por C M V é de 60 mg/kg de 8/8 h na forma de infusão constante com 1 h de duração. O tratamento de indução durante 14 a 21 dias deve ser seguido de tratamento de manutenção (60 a 120 mg/kg/dia). Pode ser preciso estender o tratamento de indução nos pacientes que não mostram declínio da pleocitose do LCS e redução do número de cópias de DNA do C M V no LCS em PCR quantitativas do PCR (quando disponí­ veis).Cerca de 33% dos pacientes sofrem comprometimento renal durante o tratamento, reversível após a sua suspensão na maioria dos casos, mas não em todos. Este comprometimento associa-se a elevações da creatinina sérica e proteinúria, sendo menos fre­ qüente nos pacientes hidratados adequadamente. Muitos pacien­ tesapresentam fadiga e náuseas. Ocorre a redução dos níveis séri­ cos de cálcio,magnésio e potássio em cerca de 15% dos pacientes, que pode associar-se a tetania, distúrbios do ritmo cardíaco ou crises epilépticas. O cidofovir é um análogo nucleotídico eficaz no tratamento da retinite por C M V e equivalente ao ou melhor do que o gan­ ciclovir em alguns modelos experimentais murinos de encefali­ te por CMV, embora os dados sobre sua eficácia nas doenças do SNC humano por C M V sejam limitados. A dose habitual é 5 mg/ kg IV lx/semana durante 2 semanas, e em seguida a cada 2 se­ manas por 2 ou mais doses adicionais de acordo com a resposta clínica.Antes de cada dose, os pacientes devem ser pré-hidratados com solução salina normal (p. ex., 1 L durante 1 a 2 h) e tratados com probenecida (p.ex., 1g 3 h antes e 1 g 2 e 8 h depois do cido­ fovir). Nefrotoxicidade é comum; a dose deverá ser reduzida se a função renal deteriorar. Relatou-se que a ribavirina intravenosa (15 a 25 mg/kg/dia fracionados de 8/8 h) é benéfica em casos isolados de encefalite grave causada pelo vírus da encefalite da Califórnia (LaCrosse). A ribavirina poderia ser benéfica nos raros pacientes, lactentes ou crianças pequenas, com encefalite grave por adenovírus ou rotavírus, e nos pacientes com encefalite por L C M V ou outros arenavírus. Contudo, não há estudos clínicos. A hemólise, com resultante anemia, foi o principal efeito colateral a limitar o tra­ tamento. 2

MENINGITE SUBAGUDA ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os pacientes com meningite subaguda costumam ter cefaleia ine­ xorável, rigidez de nuca, febre baixa e letargia durante dias a várias 3425

semanas antes de se apresentarem para avaliação. Pode haver anor­ malidades dos nervos cranianos e sudorese noturna. Esta síndrome se superpõe à da meningite crônica, discutida em detalhes no Ca­ pítulo 382. ■ ETIOLOGIA

Distúrbios Neurológicos 3426

em cultura. Se o LCS obtido por PL não revelar um microrganismo em duas ocasiões distintas, deverá ser obtido o LCS por punção cer­ vical alta ou da cisterna. O teste do polissacarídio criptocócico é altamente sensível e es­ pecífico para a meningite criptocócica. U m antígeno criptocócico re­ ativo no LCS estabelece o diagnóstico. A detecção do antígeno polissacarídico do Histoplasma no LCS define o diagnóstico de meningite fúngica, mas não é específico da meningite por H. capsulatum, jáque pode ser falsamente positivo na meningite por Coccidioides. Jásedes­ creveu que a detecção de anticorpos fixadores do complemento no LCS tem especificidade de 100% e sensibilidade de 75% na meningite por Coccidioides. O diagnóstico de meningite sifilítica é definido quando um teste treponêmico sérico reativo [anticorpos treponêmicos fluo­ rescentes absorvidos (FTA-ABS) ou ensaio de microemaglutinação de T. pallidum (MHA-TP)] se associa a pleocitose linfocitária ou mononuclear e elevação da concentração de proteína do LCS, ou quando o Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) é positivo no LCS. U m FTA-ABS reativo no LCS não é evidência definitiva de neurossífilis. O FTA-ABS no LCS pode ser falsamente positivo por contaminação sanguínea. U m VDRL negativo no LCS não exclui a neurossífilis. U m FTA-ABS ou MHA-TP negativos no LCS excluem a neurossífilis.

Os agentes causais comuns incluem o M. tuberculosis, C. neoformans, H. capsulatum, C. immitis e T. pallidum. A infecção inicial por Aí. tuberculosisé adquirida por inalação de núcleos de gotículas aerossolizadas. A meningite tuberculosa em adultos não se desenvolve agu­ damente por disseminação hematogênica dos bacilos da tuberculose para as meninges. Em vez disso, tubérculos do tamanho de grãos de milhete (miliares) formam-se no parênquima do cérebro durante a disseminação hematogênica dos bacilos no curso da infecção primá­ ria.Esses tubérculos aumentam e costuma sercaseosos. A propensão de lesão caseosa a produzir meningite é determinada por sua proxi­ midade do espaço subaracnoideo (ESA). Os antígenos micobacterianos produzem intensa reação inflamatória que leva à produção de exsudato espesso, o qual ocupa as cisternas basilares e circunda os nervos bem como os principais vasos sanguíneos cranianos, na base do encéfalo. As infecções fúngicas são adquiridas por inalação de esporos fúngicos transmitidos pelo ar.A infecção pulmonar inicial pode ser assintomática ou apresentar-se com febre, tosse, expectoração e dor torácica. A infecção pulmonar é muitas ve­ zes autolimitada. Assim, micose pulmonar localizadapode permane­ TRATAMENTO Meningite subaguda cer dormente até que haja uma anormalidade da imunidade celular, O tratamento empírico da meningite tuberculosa é com frequên­ permitindo a reativação do fungo e sua disseminação para o SNC. A cia instituído a partir de alto índice de suspeita, na ausência de causa mais comum da meningite fúngica é o C. neoformans, fungo evidências laboratoriais adequadas. O tratamento inicial é uma encontrado no solo e nos excretas de pássaros de todo o mundo. O combinação de isoniazida (300 mg/dia), rifampicina (10 mg/kg/ H. capsulatum é endêmico nos vales dos rios Ohio e Mississippi, na dia), pirazinamida (30 mg/kg/dia em doses fracionadas), etamregião central dos EUA, bem como em partes da Américas Central e butol (15 a 25 mg/kg/dia em doses fracionadas) e piridoxina (50 do Sul. O C. immitis é endêmico nas áreas desertas do sudoeste dos mg/dia). Quando a sensibilidade do Aí. tuberculosis isolado a an­ EUA, norte do México e Argentina. timicrobianos é conhecida, pode-se interromper o etambutol. Se A sífilisé uma doença sexualmente transmissível que se manifes­ a resposta clínica for boa, a pirazinamida pode ser suspensa após ta pelo aparecimento de cancro indolor no local da inoculação. O T. 8 semanas, e a isoniazida e rifampicina mantidas durante os pró­ pallidum invade o SNC no início da evolução da sífilis.O VII e VIII ximos 6 a 12 meses. U m ciclo terapêutico de 6 meses é aceitável, nervos cranianos são os mais frequentemente envolvidos. mas deve-se prolongá-lo por 9 a 12 meses nos pacientes com re­ ■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL solução inadequada dos sintomas de meningite ou com culturas micobacterianas do LCS positivas durante o tratamento. O trata­ As anormalidades clássicas do LCS na meningite tuberculosa são (1) mento com dexametasona é recomendado para pacientes HIVelevação da pressão de abertura, (2) pleocitose linfocitária (10 a 500 -negativos com meningite tuberculosa. A dose é de 12 a 16 mg/ células/p-L), (3) elevação da concentração de proteína na faixa de 1 a dia durante 3 semanas, sendo então reduzida de modo gradual no 5 g/L e (4) redução da concentração de glicose na faixa de 1,1 a 2,2 decorrer de 3 semanas. mmol/L (20 a 40 mg/dL). A combinação de cefaleia inexorável, rigidez A meningite causada por C. neoformans em pacientes sem de nuca,fadiga, sudorese noturna, febre com pleocitose linfocitária e HIV e sem transplante é tratada mediante terapia de indução com moderada redução da concentração de glicose é altamente suspeita de anfotericina B (AmB) (0,7 mg/kg IV ao dia) mais fiucitosina (100 meningite tuberculosa. O último tubo de liquor coletado na PL é o mg/kg/dia, em quatro doses fracionadas) durante pelo menos 4 melhor para ser enviado para a coloração de bacilos álcool-ácido-resemanas se os resultados da cultura do LCS forem negativos de­ sistentes (BAAR). Se houver uma película no LCS ou coágulo seme­ pois de 2 semanas de tratamento. A terapia deve ser estendida lhante à teia de aranha na superfície do líquido, os BAAR serão mais para um total de 6 semanas no pacientes com complicações neu­ bem-demonstrados no esfregaço do coágulo ou da película.Em geral, rológicas. A terapia de indução é seguida de terapia de consolida­ os esfregaços positivos são descritos em apenas 10 a 40% dos casos ção com fluconazol, 400 mg/dia, durante 8 semanas. Os recepto­ de meningite tuberculosa em adultos. As culturas do LCS demoram res de transplante de órgãos são tratados com AmB lipossômica 4 a 8 semanas para identificar o microrganismo e são positivas em (3 a 4 mg/kg/dia) ou complexo lipídico de AmB (ABLC), 5 mg/ cerca de 50% dos adultos. As culturas continuam sendo o padrãokg/dia, mais fiucitosina (100 mg/kg/dia, em quatro doses fracio­ -ouro para o diagnóstico de meningite tuberculosa. A PCR para a nadas), durante pelo menos 2 semanas, ou até que a cultura do detecção do DNA do Aí. tuberculosisdeve ser enviada em LCS, quan­ LCS seja estéril. O acompanhamento deve ser feito com culturas do disponível, porém a sensibilidade e a especificidade no LCS ainda de leveduras do LCS para esterilização, mais do que com o título não foram definidas. Os Centers for Disease Control and Prevention de antígeno criptocócico. O tratamento é seguido de um ciclo de recomendam o uso de testesde amplificação de ácido nucleico para o 8 a 10 semanas de fluconazol [400 a 800 mg/dia (6 a 12 mg/kg) diagnóstico da tuberculose pulmonar. VO]. Se a cultura do LCS for estéril depios de 10 semanas de tra­ As anormalidades típicas do LCS na meningite fúngica são a tamento agudo, a dose de fluconazol é reduzida para 200 mg/dia, pleocitose mononuclear ou linfocitária, aumento da concentração de durante 6 meses a um ano. Os pacientes com infecção pelo HIV proteína e redução da concentração de glicose. Na meningite por C. são tratados com AmB ou com formulação lipídica mais flucitosiimmitis, pode haver eosinófilos no LCS. Com frequência, são neces­ na durante pelo menos 2 semanas, seguidas de fluconazol por um sários grandes volumes de LCS para demonstrar o microrganismo na preparação com tinta nanquim ou para que o microrganismo cresça

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ENCEFALITE CRÔNICA ■ LEUCOENCEFALOPATIA MULTIF0CAL PROGRESSIVA Manifestações clínicas e patologia

A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) caracteriza-se patologicamente por áreas multifocais de desmielinização de tama­ nho variável, distribuídaspor todo o cérebro, mas que poupam a me­ dula espinal e os nervos ópticos. Além da desmielinização, ocorrem alterações citológicas típicas nos astrócitos e oligodendrócitos. Os astrócitos, intensamente aumentados de tamanho, contêm núcleos hipercromáticos, deformados e bizarros, bem como figuras mitóticas freqüentes. Os oligodendrócitos apresentam núcleos aumentados e densamente corados que contêm inclusões virais formadas por conjuntos cristalinos de partículas do vírus JC (JCV). Os pacien­ tes frequentemente apresentam déficits visuais (45%), hemianopsia homônima; comprometimento mental (38%; demência, confusão, alteração da personalidade); fraqueza, incluindo hemiparesia ou monoparesia; e ataxia. Ocorrem crises epilépticas em cerca de 20% dos pacientes, predominantemente naqueles cujas lesões alcançam o córtex. Quase todos os pacientes têm um distúrbio imunossupressor subjacente. Em um série recente, os distúrbios mais comumente associados foram Aids (80%), doenças malignas hematológicas (13%), transplantes (5%) e doenças inflamatórias crônicas (2%). Estima-se que até 5% dos pacientes com Aids podem ter LMP. Houve mais de 30 casos de LMP notificados em pacientes trata­ dos para esclerose múltipla e doença inflamatória do intestino com

natalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que inibe a migração dos linfócitos para o SNC e para a mucosa intestinal,por ligar-se às integrinas a4.O risco para estes pacientes foi estima­ do em 1 caso de LMP por 1.000 pacientes após 18 meses de trata­ mento em média. Foram relatados casos adicionais em pacientes tratados com outros anticorpos monoclonais humanizados com atividade imunomoduladora, incluindo efalizumabe e rituximabe. As características clínicas e diagnosticas parecem ser semelhantes àquelas observadas na LMP relacionada ao HIV e a outras formas de imunossupressão. Exames diagnósticos

O diagnóstico de LMP é, com frequência, sugerido pela RM, que revela lesões multifocais, assimétricas e coalescentes da substância branca, localizadas na região periventricular, no centro semi-oval, na região parietoccipital e no cerebelo. Essas lesões exibem sinal hipe­ rintenso nas imagens em T2 e com FLAIR, bem como sinal hipoin­ tenso nas imagens ponderadas em Tl. As lesões de LMP classicamente não captam contraste (90%), mas raramente podem mostrar captação anelar, especialmente nos pacientes mais imunocompetentes.As lesões de LMP não se associam a edema ou efeitode massa. As TC, menos sensíveis que a R M para o diagnóstico de LMP, mostram, com frequência, lesões hipodensas da substância branca não captantes de contraste. O LCS é normal, embora possa haver ligeira elevação das pro­ teínas e/ou da IgG. Ocorre pleocitose em menos de 25% dos ca­ sos; é predominantemente mononuclear e raramente ultrapassa 25 células/|xL.A amplificação por PCR do DNA do JCV no LCS tornou-se um importante recurso diagnóstico. Uma PCR positiva para o DNA do JCV no LCS, associada à presença de lesões típicas na RM, é, no contexto clínico apropriado, diagnostica de LMP, refletindo a especificidade relativamente altado exame (92 a 100%); entretanto, a sensibilidade é variável, e um resultado negativo na PCR do LCS não exclui o diagnaóstico. Nos pacientes HlV-negativos e pacientes HIV-positivos que não recebem tratamento antirretroviral intensamente ativo (HAART), a sensibilidade é de provavelmente 70 a 90%. Nos pacientes sob HAART, a sensibilidade fica mais próxima dos 60%, refletindo a menor carga viral de JCV no LCS, neste grupo relativa­ mente mais imunocompetente. Estudos empregando PCR quantita­ tiva para o JCV no LCS indicam que os pacientes com baixas cargas virais de JCV (< 100 cópias/(xL) têm geralmente melhor prognóstico que os com cargas viraismais altas. Os pacientes com PCR negativas no LCS podem necessitar de biópsia cerebral para o diagnóstico de­ finitivo.Em amostras de cérebro obtidas por biópsia ou necropsia, os antígenos e o ácido nucleico do JCV são detectáveis por imunocitoquímica, hibridização insituou amplificação por PCR. A detecção de antígeno ou material genômico do JCV deve ser considerada diag­ nostica de LMP apenas quando se acompanha de alteraçõespatológi­ cas típicas, pois o antígeno e o material genômico foram encontrados no cérebro de pacientes normais. Os estudos sorológicos não são úteispara o diagnóstico pelo alto índice geral de soroprevalência (> 80%). TRATAMENTO

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

período mínimo de 8 semanas. Os pacientes infectados pelo HIV podem exigirterapiade manutenção permanente com fluconazol, 200 mg/dia. A meningite causada por H. capsulatum é tratada com AmB (0,7 a 1 mg/kg/dia) durante 4 a 12 semanas. Uma dose totalde 30 mg/kg é recomendada. O tratamento com AmB não deverá ser suspenso enquanto as culturas fúngicas não forem estéreis. Após concluir um ciclo de AmB, o tratamento de manutenção com 200 mg de itraconazol, 2 vezes/dia deve ser instituído e mantido no mínimo por 6 meses a 1ano. A meningite por C. immitis é tratada com altas doses de fluconazol (1.000 mg/dia) em monoterapia ou por AmB intravenosa (0,5 a 0,7 mg/kg/dia) durante 4 semanas ou mais. A AmB intratecal, 0,25 a 0,75 mg/dia 3 vezes/semana, pode ser necessária para erradicar a infecção. Recomenda-se o trata­ mento por toda a vida com fluconazol (200 a 400 mg/dia) para prevenir as recidivas. Pode-se substituira anfotericina B por AmB lipossômica (5 mg/kg/dia) ou AmB em complexo lipídico (5 mg/ kg/dia) nos pacientes que têm ou desenvolvem disfunção renal significativa. A complicação mais comum da meningite fúngica é a hidrocefalia. Os pacientes que manifestam hidrocefalia devem submeter-se à derivação do LCS. Pode-se usar uma ventriculostomia até que as culturas fúngicas do LCS sejam estéreis, quando então a ventriculostomia deve ser substituída por derivação ventriculoperitonial. A meningite sifilítica é tratada com penicilina G aquosa na dose de 3 a 4 milhões de unidades IV de 4/4 h durante 10 a 14 dias. U m esquema alternativo emprega 2,4 milhões de unidades de penicilina G procaína IM 1 vez/dia com 500 mg de probenecida oral 4 vezes/dia durante 10 a 14 dias. Qualquer um dos dois esquemas deve serseguido por 2,4 milhões de unidades de penici­ lina G benzatina IM 1vez/semana durante 3 semanas. O critério-padrão para o sucesso do tratamento é o reexame do LCS. Deve-sereexaminar o LCS a intervalos de 6 meses ao longo de 2 anos. Espera-se que a contagem celularnormalize-se em 12 meses e que o título do VDRL caia em duas diluições ou torne-se não reator em 2 anos após a conclusão do tratamento. A ausência de resolu­ ção da pleocitose do LCS ou um aumento do título do VDRL no LCS em duas ou mais diluições exigem a repetição do tratamento.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Não existe nenhum tratamento efetivo para a LMP. Existem re­ latos de casos de efeitos benéficos potenciais do antagonista do receptor de 5-HT2a, a mirtazapina, que pode inibir a ligação do JCV a seu receptor nos oligodendrócitos. Estudos retrospectivos não controlados também sugeriram um possível efeito benéfico do tratamento com interferon-a. Nenhum desses agentes foites­ tado em ensaios clínicos controlados e randomizados. U m ensaio clínico para avaliar a eficácia do agente antimalárico, a mefloquina, que inibe a replicação do JCV em cultura celular, está em an­ damento (www.clinicaltrials.com, identificador NCT00746941). A citarabina intravenosa e/ou a intratecal não demonstraram ser

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Distúrbios Neurológicos

benéficas em um ensaio clinico controlado randomizado na LMP associada ao HIV. U m ensaio clínico controlado randomizado do cidofovir na LMP associada ao HIV também foi incapaz de demonstrar qualquer benefício significativo. Como a LMP ocor­ re quase invariavelmente em indivíduos imunocomprometidos, deve-se considerar qualquer intervenção terapêutica destinada a melhorar ou restaurar a imunocompetência. Talvez a demonstra­ ção mais notável disso seja a estabilização da doença e, em raros, a melhora associada a uma melhora do estado imune dos pacien­ tes HlV-positivos com Aids após a instituição da HAART. Nos pacientes HlV-positivos com LMP tratados com HAART, a so­ brevida de 1ano é cerca de 50%, embora até 80% dos sobreviven­ tes possam ter seqüelas neurológicas significativas. Os pacientes com LMP HlV-positivos com contagens de CD4 mais elevadas (> 300/L3)e carga viral de HIV baixa ou indetectável apresentam um melhor prognóstico do que aqueles com contagens de CD4 mais baixas e cargas virais mais altas. Embora a instituição da HAART aumente a sobrevida dos pacientes HlV-positivos com LMP, a reconstituição imune associada em pacientes com infec­ ção oportunista subjacente, como a LMP, também pode resultar em uma grave síndrome inflamatória do SNC [síndrome infla­ matória de reconstituição imune (SIRI)] associada a agravamento clínico, pleocitose do LCS e aparecimento de novas lesões na RM. Os pacientestratados com natalizumabe e outros anticorpos imunomoduladores, com suspeita de LMP devem tero seu tratamen­ to interrompido, e os anticorpos circulantes devem ser removidos por plasmaférese. ■ PANENCEFALITE ESCLEROSANTE SUBAGUDA (PEES)

A PEES é uma rara doença desmielinizante crônica e progressiva do SNC, associada a uma infecção crônica não permissiva do tecido cerebral pelo vírus do sarampo. A frequência já foi estimada em 1 para cada 100.000 a 500.000 casos de sarampo. São descritos cinco casos por ano, em média, nos EUA. A incidência declinou espeta­ cularmente desde a introdução da vacina anti-sarampo. A maioria dos pacientes tem história de sarampo primário em idade precoce (2 anos), seguido pelo desenvolvimento da afecção neurológica pro­ gressiva após um intervalo de latência de 6 a 8 anos. Cerca de 85% dos pacientes têm entre 5 e 15 anos no momento do diagnóstico. As manifestações iniciaisincluem baixo rendimento escolarbem como alterações do humor e da personalidade. Não ocorrem sinais típicos de infecção viral do SNC, como febre e cefaleia. À medida que a doença evolui, os pacientes desenvolvem progressiva deterioração intelectual, crises epilépticas focais e/ou generalizadas, mioclonia, ataxia e perturbações visuais. No estágio final da doença, os pacien­ tes não respondem aos estímulos, mostram-se tetraparéticos e es­ pásticos, com reflexos tendíneos hiperativos e respostas plantares em extensão.

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TRATAMENTO

Panencefalite esclerosante subaguda (PEES)

Não há tratamento definitivo da PEES. O tratamento com isoprinosina (100 mg/kg/dia), isolado ou em combinação com interfe­ ron a intratecal ou intraventricular, prolonga a sobrevida e resulta em melhora clínica de alguns pacientes, porém jamais foisubme­ tido a estudo clínico controlado.

■ PANENCEFALITE PROGRESSIVA DA RUBÉ0LA

Trata-se de distúrbio raríssimo que acomete principalmente meninos com síndrome de rubéola congênita, embora sejam descritos casos isolados após a ocorrência de rubéola na infância. Após um período de 8 a 19 anos de latência, os pacientes apresentam deterioração neu­ rológica progressiva. As manifestações assemelham-se às observadas na PEES. O LCS revela pleocitose linfocitária leve, ligeira elevação da concentração de proteína, acentuado aumento no nível de gama­ globulinas e faixas oligoclonais específicas do vírus da rubéola. Não há tratamento disponível. Espera-se que a prevenção universal da rubéola congênita e da infância pelo uso da vacina antirrubéola de vírus vivo atenuado elimine a doença. ABSCESSO CEREBRAL ■ DEFINIÇÃO

O abscesso cerebral é uma infecção supurativa focal no interior do parênquima cerebral, circundada por uma cápsula vascularizada. Emprega-se o termo cerebrite para descrever um abscesso cerebral não encapsulado. ■ EPIDEMIOLOGIA

Exames diagnósticos

O abscesso cerebral bacteriano é uma infecção intracrania­ na relativamente incomum, com incidência de cerca de 0,3 a 1,3/100.000 pessoas por ano. Os distúrbios predisponen­ tes incluem otite média e mastoidite, sinusite paranasal, infecções piogênicas do tórax ou de outras regiões corporais, traumatismo craniano penetrante, procedimentos neurocirúrgicos e infecções dentárias. Nos indivíduos imunocompetentes, os patógenos mais importantes são as espécies de Streptococcus [anaeróbios, aeróbios e viridans (40%)], Enterobacteriaceae [Proteus spp., E. coli, Klebsiella spp. (25%)], anaeróbios (p. ex., Bacteroides spp., Fusobacterium spp. (30%)] eestafilococos (10%). Em hospedeiros imunocomprometidos com infecção subjacente pelo HIV, transplante de órgão, câncer ou tratamento imunossupressor, a maior parte dos abscessos é causada por Nocardia spp., Toxoplasma gondii, Aspergillus spp., Candida spp. e C. neoformans. Na América Latina e nos imigrantes dessa região, a causa mais comum do abscesso cerebral é a Taenia solium (neurocisticercose).Na índia e no Extremo Oriente, a infecção micobacteriana (tuberculoma) continua a ser uma causa importante de lesões expan­ sivas focaisno SNC.

A R M é frequentemente normal no início, embora áreas de sinal hi­ perintenso em T2 surjam na substância branca do cérebro e tronco encefálico, à medida que a doença avança. O EEG pode, no início, mostrar apenas alentecimento inespecífico - mas, com o avanço da doença, os pacientes desenvolvem um padrão periódico característi­ co, com surtos de ondas lentas, agudas, de alta voltagem, a cada 2 a 8 segundos, seguidas por períodos de atenuação (“ achatamento” ).O LCS éacelular,com nível de proteína normal ou ligeiramente elevado e acentuada elevação do nível de gamaglobulinas (> 20% da proteína total do LCS). Os níveis de anticorpos antissarampo mostram-se in­ variavelmente elevados e há, com frequência, anticorpos antissaram­ po oligoclonais. O vírus do sarampo pode ser cultivado do cérebro mediante técnicas especiais. O antígeno viral pode ser identificado por imuno-histoquímica, e o genoma viralé detectado por hibridiza­ ção insitu ou amplificação por PCR.

U m abscesso cerebral pode desenvolver-se (1) por disseminação di­ reta a partirde infecção contígua do crânio, como sinusiteparanasal, otite média, mastoidite ou infecção dentária; (2) após traumatismo craniano ou procedimento neurocirúrgico; ou (3) em virtude da dis­ seminação hematogênica a partir de infecção em local remoto. Em aproximadamente 25% dos casos, não há fonte primária óbvia de in­ fecção (abscesso cerebral criptogênico). Aproximadamente 33% dos abscessos cerebrais associa-se à otite média e mastoidite, muitas vezes em associação a colesteatoma. Os abscessos otogênicos ocorrem predominantemente no lobo temporal (55 a 75%) e cerebelo (20 a 30%). Em algumas séries, até 90% dos abscessos cerebelares são otogênicos. Os microrganismos comuns incluem estreptococos, Bacteroides spp., Pseudomonas spp., Haemo-

■ ETIOLOGIA

■ PATOGENIA E HISTOPATOLOGIA

Os resultados obtidos com modelos experimentais de formação de abscesso cerebral sugerem que, para que ocorra a invasão bacteria­ na do parênquima cerebral, deve haver áreas de isquemia, necrose e hipoxemia do tecido cerebral preexistentes ou concomitantes. O parênquima cerebral intacto é relativamente resistente a infecções. Uma vez que as bactérias tenham estabelecido a infecção, o abscesso cerebral evolui por uma série de estágios, influenciados pela nature­ za do microrganismo infectante e imunocompetência do hospedei­ ro. O estágio de cerebrite incipiente (dias 1 a 3) caracteriza-se pela infiltração perivascular de células inflamatórias que circundam uma área central de necrose de coagulação. Edema acentuado circunda a lesão nesse estágio. No estágio de cerebrite tardia (dias 4 a 9), a formação de pus leva a aumento do centro necrótico, circundado por uma borda de infiltrado inflamatório formado por macrófagos e fibroblastos. Uma delgada cápsula de fibroblastos e fibras reticulares surge gradualmente, e a área circundante de edema cerebral torna-se mais distinta que no estágio prévio. O terceiro estágio, o da forma­ ção precoce da cápsula (dias 10 a 13), é caracterizado pela formação de uma cápsula que se desenvolve melhor no lado ventricular que no cortical da lesão. Este estágio correlaciona-se com o aparecimen­ to da captação anelar da cápsula nos exames de neuroimagem. O

estágio final, o da formação da cápsula tardia (a partir do 14°dia), é definido por um centro necrótico bem-formado, circundado por densa cápsula de colágeno. A área circunjacente de edema cerebral regrediu, mas ocorreu acentuada gliose, com grande número de as­ trócitos reativos fora da cápsula. Este processo gliótico pode contri­ buir para o desenvolvimento de crises epilépticas como uma seqüela do abscesso cerebral. ■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA

U m abscesso cerebral apresenta-se como lesão expansiva intracrania­ na, e não como processo infeccioso. Embora a evolução dos sinais e sintomas seja extremamente variável, desde horas a semanas ou mesmo meses, a maioria dos pacientes apresenta-se ao hospital 11a 12 dias após o início dos sintomas. A clássica tríade clínica de cefa­ leia,febre e déficit neurológico focal está presente em menos de 50% dos casos. O sintoma mais comum é a cefaleia, que ocorre em mais de 75% dos pacientes; caracteriza-se com frequência por uma sen­ sação de dor surda, constante, ora hemicraniana, ora generalizada, e torna-se cada vez mais intensa e refratária ao tratamento. Ocorre febre em apenas 50% dos pacientes por ocasião do diagnóstico, e sua ausência não exclui o diagnóstico. O início recente de atividade epi­ léptica focal ou generalizada é um sinal de apresentação em 15 a 35% dos pacientes. Déficits neurológicos focais, como hemiparesia, afasia ou defeitos dos campos visuais, são parte da apresentação inicial em mais de 60% dos pacientes. O quadro clínico de abscesso cerebral depende de sua localiza­ ção, natureza da infecção primária, quando presente, e nível da PIC. A hemiparesia é o sinal de localização mais comum em um abscesso do lobo frontal. U m abscesso do lobo temporal pode apresentar-se com perturbação da linguagem (disfasia)ou quadrantanopsia homô­ nima superior. Nistagmo e ataxia são sinais de um abscesso cerebe­ lar. Os sinais de HIC - papiledema, náuseas, vômitos, sonolência ou confusão - dominam a apresentação clínica de alguns abscessos, so­ bretudo os do cerebelo. Não há meningismo, a menos que o abscesso se rompa para dentro do ventrículo ou que a infecção se estenda ao espaço subaracnoideo.

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

philus spp. e Enterobacteriaceae. Os abscessos que advêm da propa­ gação direta de infecção dos seios frontais, etmoidais ou esfenoidais, e os que se originam de infecções dentárias geralmente se localizam nos lobos frontais. Cerca de 10% dos abscessos cerebrais estão as­ sociados à sinusite paranasal, sendo tal associação particularmente forte em homens jovens nas segunda e terceira décadas de vida. Os patógenos mais comuns nos abscessos cerebrais associados à sinusite p aran asal são os estreptococos (especialmente S. milleri), Haemophi­ lus spp., Bacteroides spp., Pseudomonas spp. e S. aureus. As infecções dentárias associam-se a 2% dos abscessos cerebrais, embora se tenha frequentemente sugerido que muitos abscessos “ criptogênicos”são na verdade decorrentes de infecção dentária. Os patógenos mais co­ muns neste contexto são os estreptococos, estafilococos, Bacteroides spp. e Fusobacterium spp. Os abscessos hematogênicos respondem por cerca de 25% dos abscessos cerebrais. Os abscessos hematogênicos são frequentemente múltiplos, e os abscessos múltiplos muitas vezes (50%) são de ori­ gem hematogênica, mostrando predileção pelo território da artéria cerebral média (isto é, lobos frontais posteriores ou parietais). Os abscessos hematogênicos localizam-se com frequência na junção das substâncias cinzenta e branca, tendendo a ser mal-encapsulados. A microbiologia dos abscessos hematogênicos depende da fonte primá­ riade infecção. Por exemplo, os abscessos cerebrais que surgem como uma complicação da endocardite infecciosa frequentemente decor­ rem do Streptococcus viridans ou S. aureus. Os abscessos associados a infecções pulmonares piogênicas, como o abscesso pulmonar ou bronquiectasia, são muitas vezes causados por estreptococos, estafi­ lococos, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. ou Enterobacteriaceae. Os abscessos que sucedem um traumatismo craniano penetrante ou procedimentos neurocirúrgicos devem-se frequentemente aos S. au­ reus resistentes à meticilina (MRSA), S. epidermidis, Enterobacteria­ ceae, Pseudomonas spp. e Clostridium spp. As Enterobacteriaceae e P. aeruginosa são causas importantes dos abscessos associados à sepse urinária. As malformações cardíacas congênitas que produzem shunt direita-esquerda, como a tetraiogia de Fallot, persistência do dueto arterioso, além das comunicações interatriais e interventriculares, permitem que bactérias hematogênicas se desviem do leito capilar pulmonar e alcancem o cérebro. Fenômenos semelhantes podem ocorrer nas malformações arteriovenosas pulmonares. A redução da oxigenação e da saturação arteriaispelo shunt direito-esquerdo e policitemia resultante podem causar áreas focais de isquemia cerebral, fornecendo, assim, um foco para a multiplicação e formação de abs­ cesso pelos microrganismos que se desviaram da circulação pulmo­ nar. Os estreptococos são os patógenos mais comuns nesse contexto.

■ DIAGNÓSTICO

O diagnóstico édefinido por exames neurorradiológicos. A R M (Fig. 381.4) é melhor que a TC para demonstrar os abscessos incipientes (cerebrite) e identificar os abscessos na fossa posterior. A cerebrite aparece na R M como área de sinal hipointenso, irregularmente re­ alçada pelo gadolínio, nas imagens em Tl, e como área de sinal hi­ perintenso nas imagens em T2. A cerebrite não é, com frequência, visualizada nas imagens por TC - mas, quando aparente, surge como área de hipodensidade. Nas imagens contrastadas obtidas por TC, um abscesso cerebral maduro aparece como área de hipodensidade focal, circundada por captação anelar de contraste em meio ao ede­ ma circunjacente (hipodenso). Nas R M contrastadas ponderadas em Tl, um abscesso maduro tem uma cápsula que se realçacircundando um centro hipodenso, circundada por área hipodensa de edema. Nas imagens de R M em T2, há uma área central hiperintensa de pus, cir­ cundada por uma cápsula hipointensa bem-definida e por uma área circundante hiperintensa de edema. E importante reconhecer que o aspecto na TC e RM, particularmente o da cápsula, pode ficaraltera­ do pelo tratamento com glicocorticoides. A distinção entre abscesso cerebral e outras lesões focais do SNC, como tumores primários e metastáticos, pode ser facilitada pelo uso de imagens seqüenciais em difusão, nas quais o abscesso cerebral mostra sinal hiperintenso de­ vido à difusão restrita. O diagnóstico microbiológico do agente etiológico é determina­ do mais precisamente pela coloração de Gram e cultura de material do abscesso, obtido por aspiração estereotáxicacom agulha. Culturas para aeróbios, anaeróbios, micobactérias e fungos devem serobtidas. Até 10% dos pacientes também têm hemoculturas positivas. Não se deve realizar uma PL em pacientes com infecções intracranianas fo­ cais conhecidas ou suspeitas, como abscesso ou empiema; a análise

3429

Distúrbios Neurológicos

Figura 381.4 Abscesso cerebral pneumocócico. Notar que a parede do abs­ cesso tem sinal hiperintenso na imagem axial ponderada em T1 (A seta preta), um sinal hipointenso nas imagens axiais por densidade protônica (B, seta preta) e sofre importante realce, após a administração de gadolínio, na imagem coronal ponderada

do LCS não contribui para o diagnóstico ou tratamento, e a PL eleva o risco de herniação. Outros exames laboratoriais podem fornecer indícios para o diagnóstico de abscesso cerebral em pacientes com lesão expansiva no SNC. Cerca de 50% dos pacientes têm leucocitose periférica, 60% apresentam a elevação da VHS, e 80% da proteína C reativa. As hemoculturas são positivas em cerca de 10% dos casos, mas podem ser positivas em mais de 85% dos pacientes com abscessos por Listeria. ■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Os distúrbios que podem causar cefaleia, febre, sinais neurológicos focais e atividade epiléptica incluem o abscesso cerebral, empiema subdural, meningite bacteriana, meningoencefalite viral, trombose do seio sagital superior e encefalomielite disseminada aguda. Quan­ do não há febre, os tumores cerebrais primários e metastáticos tor­ nam-se o principal diagnóstico diferencial. Menos comumente, um infarto ou hematoma cerebral podem ter,na R M ou TC, um aspecto que lembra o do abscesso cerebral. TRATAMENTO

Abscesso cerebral

O tratamento idealdos abscessos cerebrais envolve uma combina­ ção de antibióticos parenterais em altas doses e drenagem neurocirúrgica. O tratamento empírico do abscesso cerebral adquirido na comunidade por um paciente imunocompetente costuma in­ cluir uma cefalosporina de terceira ou de quarta geração (p. ex., cefotaxima, ceftriaxona ou cefepima) e o metronidazol (ver as doses dos antibióticos no Quadro 381.1).Nos pacientes com trau­ matismo craniano penetrante ou procedimentos neurocirúrgicos recentes, o tratamento deve incluir a ceftazidima como a cefalos­ porina de terceira geração, para ampliar a cobertura das Pseudo­ monas spp., e vancomicina para a cobertura dos estafilococos. A associação de meropeném com vancomicina também oferece boa cobertura neste contexto. A aspiração e drenagem do abscesso, sob orientação estereotáxica, são benéficas para o diagnóstico e tratamento. Pode-se modificar a cobertura dos antibióticos empíricos de acordo com os resultados da coloração de Gram e da cultura do conteúdo do abscesso. A excisão completa de um abscesso bacteriano por meio de craniotomia ou craniectomia geralmente é reservada aos abs­ cessos multiloculados ou aqueles em que a aspiração estereotáxica não teve êxito. O tratamento clínico isolado não é suficiente nos abscessos cerebrais, devendo serreservado aos pacientes cujos abscessos se­ jam inacessíveis neurocirurgicamente, para os pacientes com abs­ cessos pequenos (< 2 a 3 cm) ou não encapsulados (cerebrite) e para aqueles cujo estado clínico seja frágil demais para permitir a 3430

em T1 (Cj. 0 abscesso é circundado por grande quantidade de edema vasogênico e está acompanhado por um pequeno abscesso “filho” (C, seta branca). (Cortesia de Joseph Lurito, MD, com autorização.)

realização de um procedimento neurocirúrgico. Todos os pacien­ tes devem receber antibioticoterapia parenteral no mínimo por 6 a 8 semanas. O papel, se é que existe algum, da antibioticoterapia oral suplementar após a conclusão de um ciclo-padrão de trata­ mento parenteral jamais foi estudado adequadamente. Além da drenagem cirúrgica e antibioticoterapia, os pacien­ tes devem receber tratamento anticonvulsivante profilático em virtude do alto risco (cerca de 35%) de crises epilépticas focais ou generalizadas. O tratamento anticonvulsivante deve ser con­ tinuado no mínimo por 3 meses após a resolução do abscesso, e as decisões acerca da sua suspensão devem ser baseadas no EEG. Se o EEG foranormal, deverá sercontinuado o tratamento; sendo normal, o anticonvulsivante poderá serlentamente suspenso, com rigoroso acompanhamento e repetição do EEG após a suspensão da medicação. Os glicocorticoides não devem ser administrados rotineira­ mente a pacientes com abscesso cerebral. O tratamento com de­ xametasona intravenosa (10 mg de 6/6 h) em geral deve serreser­ vado aos pacientes com edema substancial em volta do abscesso, associado a efeito de massa e HIC. Deve-se suspender a dexame­ tasona o mais rapidamente possível, para evitaratrasar o processo natural de encapsulação do abscesso. R M ou TC seriadas devem serobtidas com frequência mensal ou quinzenal, para documentar a resolução do abscesso. Exames mais freqüentes (p. ex., semanais) provavelmente sejustificam no subgrupo de pacientes que estejam recebendo apenas antibióti­ cos. U m pequeno grau de captação de contraste pode permanecer meses após o tratamento bem-sucedido de um abscesso. ■ PROGNÓSTICO

A taxa de mortalidade do abscesso cerebral declinou em paralelo com o desenvolvimento de técnicas neurorradiológicas aprimoradas, melhora dos procedimentos neurocirúrgicos para aspiração estereo­ táxica e disponibilidade de antibióticos. Nas séries modernas, a taxa de mortalidade é inferior 15%. Seqüelas significativas, como crises epilépticas, fraqueza persistente, afasia ou deficiência mental, ocor­ rem em 20% ou mais dos sobreviventes. CAUSAS NÃO BACTERIANAS DAS LESÕES FOCAIS INFECCIOSAS N0 SNC ■ ETIOLOGIA

A neurocisticercose é, em todo o mundo, a parasitose mais comum do SNC. Os seres humanos adquirem a cisticercose pela ingestão de alimentos contaminados com ovos do parasito T. solium. A toxoplasmose é um parasitose causada pelo T.gondii e adquirida pela ingestão de carne malcozida e pelo manejo de fezes de gato.

■ APRESENTAÇÃO c l ín ic a

mendado quando as crises epilépticas ocorrem após a resolução do edema e reabsorção ou calcificação do cistoem degeneração. A toxoplasmose do SNC deve ser tratada com uma combina­ ção de sulfadiazina, 1,5 a 2 g VO 4 vezes/dia, mais pirimetamina, dose de ataque de 100 mg VO seguida por 75 a 100 mg VO 1vez/ dia, mais ácido folínico, 10 a 15 mg VO 1 vez/dia. O ácido folínico deve ser acrescentado ao esquema para prevenir a anemia megaloblástica. O tratamento precisa ser continuado até que não haja evidências de doença ativanos exames neurorradiológicos, o que demora no mínimo 6 semanas. A dose de sulfadiazina deve, então, ser reduzida para 2 a 4 g/dia, e a de pirimetamina para 50 mg/dia. A associação de clindamicina mais pirimetamina é uma alternativa para os pacientes que não toleram a sulfadiazina, po­ rém a combinação de pirimetamina e sulfadiazina é mais eficaz.

EMPIEMA SUBDURAL

O empiema subdural (ESD) é o acúmulo de pus entre as membranas dura-máter e aracnoide (Fig. 381.5). ■ EPIDEMIOLOGIA

■ DIAGNÓSTICO

As lesões da neurocisticercose são prontamente visualizadas na R M ou TC. As lesões contendo parasitos viáveis aparecem como lesões císticas.Na RM, pode-se, com frequência, visualizar o escólex. As le­ sões podem estar realçadas pelo contraste e circundadas por edema. Um sinal precoce de morte do cisto é a hipointensidade, em compa­ ração com o LCS, do líquido das vesículas nas imagens ponderadas em T2. As calcificações do parênquima cerebral são o achado mais comum e uma evidência de que o parasito não é mais viável. Os achados da R M na toxoplasmose consistem em múltiplas lesões da substância branca profunda, do tálamo, dos núcleos da base e da jun­ ção entre as substâncias cinzenta e branca nos hemisférios cerebrais. Com a administração de contraste, as lesões, em sua mais parte, se contrastam em padrão anelar, nodular ou homogêneo, circundadas por edema. Na presença das anormalidades neurorradiológicas de infecção por T.gondii, deve-se obter o título de anticorpos IgG anti-T.gondii; se positivo, o paciente deve sertratado.

O ESD é um distúrbio raro que responde por 15 a 25% das infecções supurativas focais do SNC. A sinusite é a causa predisponente mais comum e envolve os seios frontais, seja de maneira isolada, seja em combinação com os seios etmoidais e maxilares. O empiema asso­ ciado à sinusite tem predileção acentuada por homens jovens, pos­ sivelmente refletindo as diferenças relacionadas com o sexo na ana­ tomia e no desenvolvimento dos seios paranasais. Sugeriu-se que o ESD complica 1a 2% dos casos de sinusite frontal intensos o bastante para exigir hospitalização. Em conseqüência desta epidemiologia, a distribuição do ESD entre os sexos se faz de acordo com uma razão masculino:feminino de cerca de 3:1, ocorrendo 70% dos casos nas segunda e terceira décadas de vida. O ESD também pode surgir como uma complicação de traumatismo craniano ou neurocirurgia. A in­ fecção secundária de um derrame subdural também pode resultar em empiema, embora a infecção secundária de hematomas na ausên­ cia de procedimento neurocirúrgico prévio seja rara.

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

A manifestação mais comum da neurocisticercose são as crises epi­ lépticas parciais de início recente com ou sem generalização secun­ dária. Os cisticercospodem desenvolver-se no parênquima cerebral e causar crises epilépticas ou déficits neurológicos focais. Quando pre­ sentes nos espaços subaracnóideo ou ventricular, podem interferir no fluxo de LCS e produzir HIC. Os cisticercos medulares podem simular a apresentação de tumores intraespinais. Os cisticercos fre­ quentemente causam pouca resposta inflamatória no momento em que se alojam no encéfalo. Quando degeneram, provocam resposta inflamatória que pode apresentar-se clinicamente como crise epilép­ tica.Depois, o cistomorre, em um processo que pode demorar vários anos, associado à resolução da resposta inflamatória e,muitas vezes, à remissão das crises epilépticas. A infecção primária por Toxoplasma é,muitas vezes, assintomá­ tica. Contudo, durante esta fase os parasitos podem disseminar-se para o SNC, onde se tornam latentes. A reativação da infecção do SNC está associada quase exclusivamente a hospedeiros imunocom­ prometidos, sobretudo os infectados pelo HIV. Durante esta fase, os pacientes apresentam-se com cefaleia, febre, crises epilépticas e défi­ citsneurológicos focais.

■ ETIOLOGIA TRATAMENTO

Lesõs infecciosas focais do SNC

O tratamento anticonvulsivante é instituído quando o pacien­ te com neurocisticercose apresenta-se com crise epiléptica. Há controvérsia sobre a necessidade ou não de instituir um trata­ mento anti-helmíntico a todos os pacientes, e as recomendações baseiam-se no estágio da lesão. Os cisticercos que surgem como lesões císticas no parênquima cerebral com ou sem edema pericístico ou no espaço subaracnóideo da convexidade dos hemis­ férios cerebrais devem ser tratados com cisticidas. Os fármacos cisticidas aceleram a destruição do parasito, resultando em reso­ lução mais rápida da infecção. Usam-se albendazol e praziquantel no tratamento da neurocisticercose. Cerca de 85% dos cistos parenquimatosos são destruídos por um único ciclo de albendazol, e aproximadamente 75% por um ciclo único de praziquantel. A dose de albendazol é de 15 mg/kg/dia em 2 doses diárias duran­ te 8 dias. A dose de praziquantel é de 50 mg/kg/dia durante 15 dias, porém uma série de outros esquemas posológicos também é descrita. A prednisona ou a dexametasona são administradas com terapia anticisticida para reduzir a resposta inflamatória do hospedeiro aos parasitas em degeneração. Muitos especialistas, mas nem todos, recomendam a terapia anticisticida para lesões que são circundadas por um anel contrastado. Há um consenso universal de que as lesões calcificadas não precisam ser tratadas com terapia anticisticida. O tratamento antiepiléptico poderá ser suspenso depois que a TC de acompanhamento mostrar a reso­ lução da lesão. O tratamento antiepiléptico a longo prazo é reco­

Os estreptococos aeróbios e anaeróbios, estafilococos, enterobactérias e bactérias anaeróbias são os microrganismos que mais comu­ mente causam ESD associado a sinusite. Os estafilococos e bacilos Gram-negativos muitas vezes são os agentes etiológicos quando o Em piem a subdural Veias tro m b o sad as D ura-m áter Aracnoide

Figura 381.5

Empiema subdural.

3431

ESD se segue a procedimentos neurocirúrgicos ou traumatismo cra­ niano. Até 33% dos casos tem cultura negativa, possivelmente refle­ tindo a dificuldade de obter culturas anaeróbias adequadas. ■ FÍSIOPATOLOGIA

Distúrbios Neurológicos

O ESD associado a sinusite decorre da propagação retrógrada da in­ fecção por tromboflebite séptica das veias da mucosa, que drenam os seios paranasais, ou propagação contígua da infecção para o cé­ rebro a partir de osteomielite na parede posterior dos seios frontais ou outros seios. O ESD também pode se desenvolver por introdução direta de bactérias no espaço subdural, como complicação de proce­ dimento neurocirúrgico. A evolução do ESD pode serextremamente rápida porque o espaço subdural é um grande compartimento que oferece poucas barreiras mecânicas à propagação da infecção. Em pa­ cientes com ESD associado a sinusite,a supuração começa nas partes superior e anterior de um dos hemisférios cerebrais e, em seguida, expande-se posteriormente. O ESD muitas vezes está associado a outras infecções intracranianas, como o empiema extradural (40%), tromboflebite cortical (35%) e abscesso intracraniano ou cerebrite (> 25%). O infartovenoso corticalcausa necrose do córtex cerebral sub­ jacente e da substância branca subcortical, com déficits neurológicos focais e crises epilépticas (ver adiante). ■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA

U m paciente com ESD apresenta-se com febre e cefaleia progressiva. Deve-se suspeitar sempre do diagnóstico de ESD no paciente com sinusite conhecida que apresenta novos sinais ou sintomas do SNC. Os pacientes com sinusite subjacente frequentemente têm sintomas relacionados com esta infecção. À medida que a infecção avança, comumente ocorrem déficits neurológicos focais, crises epilépticas, rigidez de nuca e sinaisde HIC. A cefaleiaé a queixa mais comum no momento da apresentação; no início,élocalizada no lado da infecção subdural, porém depois se torna mais intensa e generalizada. He­ miparesia, ou hemiplegia contralateral, é o déficit neurológico focal mais comum, podendo ocorrer pelos efeitos diretos do ESD sobre o córtex ou como conseqüência do infartovenoso. As crises epilépticas começam como episódios motores parciais, mas depois se tornam secundariamente generalizadas. As crisesepilépticas podem advir do efeito irritativo direto do ESD sobre o córtex subjacente ou resultam do infarto venoso cortical (ver anteriormente). No ESD sem trata­ mento, o crescente efeito de massa e a elevação da PIC causam a de­ terioração progressiva da consciência, levando finalmente ao coma. ■ DIAGNÓSTICO

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da constelação de cefaleia, febre, sinais neurológicos focais e atividade epiléptica que evolui rapidamente para alteração do nível de consciência inclui o hematoma subdural, a meningite bacteriana, a encefalite viral, o abscesso cerebral, a trom­ bose do seio sagital superior e a encefalomielite disseminada aguda. A rigidez de nuca é incomum no abscesso cerebral ou no empiema extradural, sugerindo a possibilidade de ESD, quando associada a sinais neurológicos focais e febre. Os pacientes com meningite bac­ teriana também têm rigidez de nuca, mas não costumam apresentar déficitsfocais na intensidade verificada no ESD.

TRATAMENTO

Empiema subdural

O ESD é uma emergência médica. A evacuação neurocirúrgica do empiema em caráter de emergência, seja por craniotomia, craniectomia ou por drenagem através de orifícios de trepanação, constitui a etapa definitiva para o tratamento dessa infecção. O tratamento antimicrobiano empírico para o ESD adquirido na comunidade deve incluir a combinação de uma cefalosporina de terceirageração (p.ex.,cefotaxima ou ceftriaxona) com vancomi­ cina e metronidazol (ver as doses no Quadro 381.1). Os pacientes com ESD hospitalar podem apresentar infecções causadas por Pseudomonas spp. ou MRSA e devem receber cobertura com um carbapenem (p. ex., meropenem) e vancomicina. O metronida­ zol não é necessário para o tratamento contra anaeróbios quando o meropenem está sendo usado. A antibioticoterapia parenteral deve ser mantida no mínimo por 3 a 4 semanas após a drenagem do ESD. Os pacientes com osteomielite craniana associada podem exigir tratamento mais prolongado. Define-se o diagnóstico es­ pecífico dos agentes etiológicos com base na coloração de Gram e cultura do líquido obtido através dos orifícios de trepanação ou craniotomia; a cobertura com os antibióticos empíricos iniciais pode ser modificada de acordo com os resultados.

■ PROGNÓSTICO

O prognóstico é influenciado pelo nível de consciência do pacien­ te no momento da hospitalização, tamanho do empiema e rapidez com que o tratamento é instituído. As seqüelas neurológicas a longo prazo, que incluem crises epilépticas e hemiparesia, ocorrem em até 50% dos casos.

A RM (Fig. 381.6) é superior à TC na identificação do ESD e de qual­ quer das infecções intracranianas associadas. A administração de ga­ ABSCESSO EPIDURAL CRANIANO dolínio facilitabastante o diagnóstico devido à captação de contraste O abscesso epidural craniano é uma infecção supurativa que ocorre pelaborda do empiema, permitindo a clara distinção entre o empiema no espaço potencial entre a tábua interna do crânio e a dura-máter e o parênquima cerebral subjacente. A R M de crânio também é extre­ (Fig. 381.7). mamente valiosana identificação de sinusite,de outras infecções focais do SNC, do infarto venoso cor­ tical, do edema cerebral e cere­ brite. A TC pode mostrar uma lesão hipodensa em forma de crescente sobre um ou ambos os hemisférios, ou situada na fissu­ ra inter-hemisférica. Com fre­ quência, a intensidade do efeito de massa, traduzido por desvio da linha média, compressão ventricular e apagamento dos sulcos, é muito desproporcional ao volume do ESD. O exame do LCS deve ser evitado em todos os pacientes com ESD conhecido ou suspei­ tado,pois não acrescenta infor­ Figu ra 3 81.6 E m piem a su b d u ra l. Há notável captação de contraste pela dura-m áter e leptomeninges ( 4 B, setas retas) ao mações úteis e encerra o risco longo da parte mediai do hemisfério direito. 0 pus é hipointenso nas imagens em T1 (A B), mas notavelmente hiperintenso na de herniação cerebral. imagem em densidade protônica (C, seta curva). (Cortesia de Joseph Lurito, MD, com autorização.) 3432

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■

e t io l o g ia e f ís io p a t o l o g ia

■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Os pacientes apresentam-se com febre (60%), cefaleia (40%), rigidez de nuca (35%), crises epilépticas (10%) e déficits focais (5%). O de­ senvolvimento dos sintomas pode ser insidioso, visto que o empiema em geral aumenta lentamente no espaço anatômico confinado entre a dura-máter e a tábua interna do crânio. O edema periorbitário e tumor edematoso de Pott, refletindo osteomielite subjacente do osso frontal, estão presentes em cerca de 40% dos casos. Nos pacientes submetidos a procedimento neurocirúrgico recente, a infecção da ferida sempre está presente, mas os outros sintomas podem ser su­ tise incluir alteração do estado mental (45%), febre (35%) e cefaleia (20%). Também deve-se considerar o diagnóstico quando a febre e cefaleia se seguem a traumatismo craniano recente ou ocorrem no contexto de sinusite frontal,mastoidite ou otitemédia. ■ DIAGNÓSTICO

A R M de crânio com realcede gadolínio é o procedimento de escolha para demonstrar um abscesso extradural craniano. A sensibilidade da TC é limitada pela presença de artefatos de sinal provenientes do osso da tábua interna do crânio. O aspecto de um empiema extra­ dural na TC é o de lesão extra-axial hipodensa em forma de lente ou crescente. Na RM, um empiema extradural aparece como coleção

Figura 381.7 A bscesso e p id u ra l do c râ n io é uma coleção de pus entre a dura e a tábua interna do crânio.

líquidalentiforme ou em crescente hiperintensa em comparação com o LCS nas imagens ponderadas em T2. Nas imagens ponderadas em Tl,a coleção líquida pode ser isointensa ou hipointensa em compa­ ração com o cérebro. Após a administração de gadolínio, as imagens ponderadas em Tl revelam captação linear significativa de contraste pela dura-máter. Diferente do empiema subdural, são incomuns os sinais de efeito de massa ou outras anormalidades do parênquima. TRATAMENTO

Abscesso epidural

Indica-se drenagem neurocirúrgica imediata. O tratamento an­ timicrobiano empírico, à espera dos resultados da coloração de Gram e da cultura do material purulento obtido à cirurgia, deve incluir uma combinação de cefalosporina de terceira geração, nafcilina ou vancomicina e metronidazol (Quadro 381.1). A ceftazidima ou meropeném podem substituir a ceftriaxona ou cefotaxima nos pacientes neurocirúrgicos. O metronidazol não é necessário para cobertura contra anaeróbios em pacientes em uso de meropenem. Identificado o microrganismo, modifica-se o tratamento antimicrobiano de acordo com sua sensibilidade. A administração de antibióticos deve prosseguir por 3 a 6 semanas após a drenagem cirúrgica. Os pacientes com osteomielite asso­ ciada podem necessitar de tratamento adicional.

■ PROGNÓSTICO

A taxa de mortalidade é inferior a 5% nas séries modernas, e a recu­ peração completa é a regra na maioria dos sobreviventes. TROMBOFLEBITE SUPURATIVA ■ DEFINIÇÃO

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

O abscesso epidural craniano é menos comum que o abscesso cerebral ou que o ESD, e responde por menos de 2% das infecções supurativas focais do SNC. U m abscesso extradural craniano desenvolve-se como complicação de craniotomia ou fraturacraniana composta, ou em con­ seqüência da propagação de infecção nos seios frontais, orelha média, processo mastoide ou órbita. U m abscesso extradural pode surgir em área contígua à osteomielite, quando a craniotomia é complicada por infecção da feridaou retalho ósseo,ou em virtude de infecção diretado espaço extradural. A infecção do seio frontal, orelha média, processo mastoide ou órbita pode atingir o espaço extradural por dissemina­ ção retrógrada da infecção por meio de tromboflebite séptica das veias emissárias, que drenam essasáreas,ou pelapropagação diretada infec­ ção através de áreas de osteomielite. Ao contrário do espaço subdural, o espaço extradural éum compartimento apenas virtual,enão real.Em pessoas normais, a dura-máter é firmemente aderente à tábua interna do crânio, e a infecção tem que dissecar a dura-máter bem como afas­ tá-lado osso craniano, à medida que se expande. Em conseqüência, os abscessos extradurais são com frequência menores que os ESD. Dife­ rente dos abscessos cerebrais, os abscessos extradurais cranianos rara­ mente resultam de disseminação hematogênica da infecções extracranianas primárias. A bacteriologia de um abscesso extradural craniano é semelhante à do ESD (ver anteriormente). Os agentes etiológicos de um abscesso extradural que se origina de sinusite frontal, infecções da orelha média ou mastoidite são geralmente estreptococos ou microrga­ nismos anaeróbios. Os estafilococos ou Gram-negativos constituem a causa habitual de um abscesso extradural que surge como complicação de craniotomia ou fraturacraniana composta.

A tromboflebite intracraniana supurativa é uma trombose venosa séptica das veias corticais e dos seios durais, podendo ocorrer como complicação da meningite bacteriana, ESD, abscesso extradural ou infecção na pele facial, seios paranasais, orelha média ou processo mastoide. ■ ANATOMIA E FÍSIOPATOLOGIA

As veias cerebrais e os seiosvenosos não têm valvas; por estarazão, o sangue no seu interior pode fluirem qualquer direção. O seio sagital superior é o maior dos seios venosos durais (Fig. 381.8), recebendo sangue das veias frontais, parietais e cerebrais superiores occipitais bem como das veias diploicas, que se comunicam com as veias meníngeas. A meningite bacteriana é um distúrbio predisponente co­ m u m para a trombose séptica do seio sagital superior. As veias di­ ploicas, que drenam para o seio sagital superior, constituem uma via para a propagação da infecção meníngea, especialmente nos casos em que há exsudato purulento próximo às áreas do seio sagital su­ perior. Uma infecção também pode propagar-se para o seio sagital superior a partir de um ESD ou abscesso extradural contíguo. A de­ sidratação por vômitos, os estados de hipercoagulabilidade e as anor­ malidades imunológicas, incluindo a presença de anticorpos antifos­ folipídio circulantes, também contribuem para a trombose dos seios venosos cerebrais. A trombose pode estender-se de um seio a outro e,com frequência, anecropsia detecta trombos de idades histológicas diferentes em diversos seios. A trombose do seio sagitalsuperior está muitas vezes associada à trombose das veias corticais superiores e a pequenas hemorragias parenquimatosas. O seio sagital superior drena para os seios transversos (Fig. 381.8), que também recebem a drenagem venosa de pequenas veias da orelha média e das células mastóideas. O seio transverso torna-se o seio sigmoide antes de drenar para a veia jugular interna. A trom­ bose séptica do seio transverso/sigmoide pode ser uma complica­ ção da otite média ou das mastoidites aguda e crônica. A infecção propaga-se das células aéreas das mastoides para o seio transverso através das veias emissárias, ou por invasão direta. Os seios caver3433

angio-TC ou pela fase venosa da angiografia cerebral. O diagnóstico de tromboflebite das veias intracerebrais e meníngeas é sugerido pela presença de hemorragia intracerebral, mas o diagnóstico definitivo requer angiografia cerebral.

Seio sagital

Seio transverso

za

—i m TRATAMENTO

Seio reto Veia oftálmica inferior

Distúrbios Neurológicos

Veia oftálmica superior

Seio sigm oide

Veia jugular interna

Seio cav ern o so

Figura 381.8 Anatomia dos seios venosos cerebrais.

nosos são inferiores ao seio sagital superior na base do crânio, rece­ bendo sangue das veias faciais por intermédio das veias oftálmicas superiores e inferiores. As bactérias nas veias faciais entram no seio cavernoso através dessas veias. As bactérias nos seios esfenoidal e etmoidais podem disseminar-se para os seios cavernosos por meio das veias emissárias pequenas. Os seios esfenoidal e etmoidal são os locais mais comuns da infecção primária que resulta em trombose séptica do seio cavernoso.

Tromboflebite supurativa

A trombose séptica de um seio venoso é tratada com antibióti­ cos, hidratação e remoção do tecido infectado e do trombo na trombose séptica do seio cavernoso ou lateral. A escolha do tra­ tamento antimicrobiano baseia-se nas bactérias responsáveis pelo distúrbio predisponente ou associado. A duração ideal do trata­ mento é desconhecida, mas em geral os antibióticos precisam ser mantidos por 6 semanas ou até que haja evidências radiográficas de resolução da trombose. Recomenda-se a anticoagulação com dose ajustada de heparina intravenosa para a trombose asséptica do seio venoso, bem como para o tratamento da trombose sinusal venosa séptica que complica a meningite bacteriana em pacientes que apresentam deterioração neurológica progressiva a despeito do tratamento antimicrobiano e da hidratação intravenosa. He­ morragia intracerebral pequena por tromboflebite séptica não é contraindicação absoluta ao tratamento com heparina. Foi rela­ tado o tratamento bem-sucedido da trombose asséptica do seio venoso com trombectomia cirúrgica, terapia com uroquinase orientada por catetere combinação de ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtPA) e heparina intravenosa no interior do trombo, porém não se dispõe de dados suficientes para reco­ mendar esses tratamentos na trombose séptica do seio venoso.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A trombose séptica do seio sagitalsuperior apresenta-se com cefaleia, febre, náuseas, vômitos, confusão mental e crises epilépticas focais ou generalizadas. Pode haver evolução rápida para estupor e coma. Com frequência, há fraqueza dos membros inferiores com sinal de Babinski bilateral ou hemiparesia. Quando a trombose do seio sagi­ talsuperior ocorre como complicação da meningite bacteriana, pode haver rigidez de nuca bem como os sinais de Kernig e Brudzinski. Os nervos oculomotor, troclear e abducente, os ramos oftálmico e maxilar do nervo trigêmeo, bem como a artéria carótida interna atravessam o seio cavernoso (verFig. 376.4). Os sintomas de trombo­ se séptica do seio cavernoso são febre, cefaleia, dor frontal e retroorbitária e diplopia. Os sinais clássicos são ptose, proptose, quemose e dismotilidade extraocular decorrente de déficits do III, IV e VI ner­ vos cranianos; podem-se detectar hiperestesia das divisões oftálmica e maxilar do V nervo craniano, bem como redução do reflexo corneopalpebral. Pode haver evidências de dilatação e tortuosidade das veias retinianas e papiledema. Cefaleia eotalgiasão os sintomas mais freqüentes da trombose do seio transverso, que pode apresentar-se com otite média, paralisia do VI nervo e dor retroorbitária ou facial (síndrome de Gradinego). As tromboses do seio sigmoide eda veiajugular interna podem apresen­ tar-se com dor cervical. ■ DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de trombose séptica de um seio venoso é sugerido quando se observa ausência de sinal normal dentro do seio venoso acometido na R M e confirmado por venorressonância magnética,

3434

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CAPÍTULO

382

Meningite Crônica e Recorrente Walter J. Koroshetz Morton N. Swartz

inflamação crônica das meninges (pia-máter, aracnoide edura-má­ ter) pode provocar incapacidade neurológica profunda e, se não for tratada com êxito, pode ser fatal. E mais comumente diagnosticada quando ocorre uma síndrome neurológica típica durante mais de 4 semanas, associada a uma resposta inflamatória persistente no líqui­ do cerebrospinal (LCS) (contagem de leucócitos > 5/ jxL). As causas são numerosas, e o tratamento apropriado depende da identificação da etiologia. Existem cinco categorias de doenças responsáveis pela maioria dos casos de meningite crônica: (1) infecções das meninges, (2) câncer, (3) distúrbios inflamatórios não infecciosos, (4) meningite química e (5) infecções parameníngeas.

subaracnóide, que circunda o cérebro e a medula espinal; circu­ la em torno da base do cérebro e sobre os hemisférios cerebrais e é reabsorvido por vilosidades aracnóides que se projetam para dentro do seio sagital superior. O fluxo de LCS constitui uma via de propagação rápida de infecções e outros processos infiltrativos para o encéfalo, a medula espinal e raízes de nervos cranianos e espinais. Pode ocorrer propagação a partir do espaço subaracnóide para o parênquima cerebral através dos manguitos de aracnoide em volta dos vasos sanguíneos que penetram no tecido cerebral (espaços de Virchow-Robin).

A

■ FISIOPATOLOGIA CLÍNICA

As manifestações neurológicas da meningite crônica (Quadro 382.1) são determinadas pela localização anatômica da inflamação e por suas conseqüências. As principais manifestações são cefaleia persistente, com ou sem rigidez de nuca, hidrocefalia, neuropatias cranianas, radiculopatias e alterações cognitivas ou da personali­ dade. Podem ocorrer isoladamente ou em combinação. Quando aparecem combinadas, isto significa que ocorreu ampla dissemina­ ção do processo inflamatório ao longo das vias do LCS. E m alguns casos, a presença de doença sistêmica subjacente indica um agente específico ou uma classe de agentes como a causa provável. E m ge­ ral, o diagnóstico de meningite crônica é estabelecido quando o quadro clínico leva o médico sagaz a examinar o LCS à procura de sinais de inflamação. O LCS é produzido pelo plexo corioide dos ventrículos cerebrais e atravessa forames estreitos para o espaço

QUADRO 382.1

Sinais e sintomas da meningite crônica

I Sintomas

Sinais

Cefaleia crônica

+ / - Papiledema

Dor no pescoço ou no dorso

Sinal de Brudzinski ou Kernig de irritação meníngea

Alteração de personalidade

Alteração do estado m ental - sonolência, desatenção, desorientação, perda de m em ória, sinais de liberação frontal (preensão, sucção, muxoxo), perseveração

Fraqueza facial

Paralisia periférica do VII NC

Diplopia

Paralisia do III, IV e VI NC

Perda visual

Papiledema, atrofia óptica

Perda auditiva

Paralisia do VIII NC

Fraqueza dos braços ou das pernas

M ielopatia ou radiculopatia

Dormência nos braços ou nas pernas

M ielopatia ou radiculopatia

Disfunção esfinctérica

M ielopatia ou radiculopatia Disfunção do lobo frontal (hidrocefalia)

Gestos inábeis

Ataxia

Nota: NC, nervo craniano.

Meningite intracraniana

As fibras nociceptivas das meninges são estimuladas pelo processo inflamatório, resultando em cefaleia ou dor no pescoço ou no dorso. A obstrução das vias do LCS nos forames ou nas vilosidades aracnói­ des pode provocar hidrocefalia e sintomas de hipertensão intracra­ niana (HIC), incluindo cefaleia, vômitos, apatia ou sonolência, ins­ tabilidade da marcha, papiledema, perda visual, comprometimento do olhar para cima ou paralisia do sexto nervo craniano (NC) (Cap. 376). As alterações cognitivas e comportamentais observadas duran­ te a evolução da meningite crônica também podem advir de lesão vascular, que podem ocasionar ainda crises epilépticas, acidente vas­ cular encefálico ou mielopatia. Os depósitos inflamatórios propaga­ dos através da circulação liquórica são frequentemente proeminentes ao redor do tronco encefálico e dos nervos cranianos, bem como ao longo da face inferior dos lobos frontais e temporais. Tais casos, denominados meningite basilar, manifestam-se frequentemente em forma de várias neuropatias cranianas, com perda visual (IINC), fra­ queza facial (VII NC), perda auditiva (VIII NC), diplopia (III, IV e VI NC), anormalidades sensoriais ou motoras da orofaringe (IX, X e XII NC), diminuição do olfato (I NC) ou perda sensorial da face e fraqueza do masseter (V NC). Meningite espinal

Pode haver lesão das raízes motoras e sensoriais quando atraves­ sam o espaço subaracnóide e penetram nas meninges. Esses casos manifestam-se como várias radiculopatias com combinações de dor radicular, perda sensorial, fraqueza motora e disfunção esfinctérica. A inflamação meníngea pode atingir a medula espinal, resultando em mielopatia. Os pacientes com comprometimento lentamente pro­ gressivo de várias raízes dos nervos cranianos e/ou espinais prova­ velmente apresentam meningite crônica. Os testes eletrofisiológicos (eletromiografia, estudos da condução nervosa e estudo dos poten­ ciais evocados) podem ser úteis para determinar se há comprometi­ mento de raízes nervosas cranianas e espinais. Manifestações sistêmicas

Em alguns pacientes, as evidências de doença sistêmica fornecem in­ dícios quanto à causa subjacente da meningite crônica. E essencial obter uma anamnese cuidadosa e proceder a um exame físico antes de se iniciar a investigação diagnóstica, que pode ser dispendiosa, prolongada e está associada ao risco de procedimentos invasivos. Deve-se obter uma história completa de viagens, práticas sexuais e exposição a agentes infecciosos. As causas infecciosas estão frequen­ temente associadas a febre, mal-estar, anorexia e sinais de infecção localizada ou disseminada fora do sistema nervoso. As causas infec­ ciosas são alvo de preocupação no paciente imunossuprimido, so­ bretudo em pacientes com Aids, nos quais a meningite crônica pode apresentar-se sem cefaleia ou febre. Os distúrbios inflamatórios não infecciosos muitas vezes produzem manifestações sistêmicas, embo­ ra a meningite possa ser a manifestação inicial. A meningite carcinomatosa pode ou não ser acompanhada de evidências clínicas da neoplasia primária.

Meningite crônica

A ocorrência de cefaleia crônica, hidrocefalia, neuropatia crania­ na, radiculopatia e/ou declínio cognitivo em um paciente sugere a necessidade de punção lombar à procura de evidências de infla­ mação meníngea. Às vezes, o diagnóstico é estabelecido quando um exame neurorradiológico (TC ou RM) revela captação de con­ traste pelas meninges, que sempre é um achado anormal, exceto a captação pela dura-máter após punção lombar, procedimentos neurocirúrgicos ou extravasamento espontâneo de LCS. Uma vez confirmada a meningite crônica pelo exame do LCS, os esforços devem ser orientados para a identificação da causa (Quadros 382.2 e 382.3) por meio de (1) outra análise do LCS, (2) diagnós­ tico de infecção sistêmica subjacente ou de distúrbio inflamatório não infeccioso ou (3) exame histopatológico de amostras de bióp­ siadas meninges.

QUADRO 382.2

Existem duas formas clínicas de meningite crônica. Na pri­ meira, os sintomas são crônicos e persistentes, ao passo que na segunda ocorrem episódios distintos e recorrentes de doença. No último grupo todos os sintomas, sinais e parâmetros de in­ flamação meníngea do LCS sofrem resolução completa entre os episódios, na ausência de tratamento específico. Em tais pacien­ tes, as prováveis etiologias incluem infecção pelo herpesvírus simples (HSV) do tipo 2; meningite química, devida ao extra­ vasamento do conteúdo de um tumor epidermoide, craniofaringioma ou colesteatoma para o LCS; afecções inflamatórias pri­ márias, como a síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, síndrome de Behçet, lúpus eritematoso sistêmico; e hipersensibilidade a fármacos com administração repetida do agente ofensivo. A históriaepidemiológica tem importância considerávelepode orientaraseleção dos exames laboratoriais. Os aspectos pertinentes incluem história de tuberculose ou exposição a um caso provável

Causas infecciosas da meningite crônica

1 Agente causai

Perfil do LCS

Exames diagnósticos úteis

Fatores de risco e manifestações sistêmicas

Causas bacterianas comuns

Meningite supurativa parcialm ente tratada

Células mononucleares ou m ononucleares-polim orfonucleares m istas

Cultura e coloração pelo Gram do LCS

História com patível com m eningite bacteriana aguda e tratam ento incom pleto

Infecção parameníngea

Células mononucleares ou m ononucleares-polim orfonucleares m istas

RM ou TC com contraste para detectar infecção parenquimatosa, subdural, extradural ou sinusal

Otite média, infecção pleuropulmonar, shunt cardiopulm onar direita-esquerda para abscesso cerebral; sinais neurológicos focais; dor à palpação do pescoço, dorso, orelha, ou seios paranasais

Mycobacterium tuberculosis

Células m ononucleares, exceto células polim orfonucleares no início da infecção (contagem de leucócitos com um ente < 500/fxL); baixo nível de glicose do LCS, proteína elevada

0 teste tuberculínico pode ser ne­ gativo; cultura do LCS para BAAR (escarro, urina, aspirado gástrico se indicado); detecção de ácido tuberculosteárico no LCS; identi­ ficação do bacilo da tuberculose na coloração do LCS para BAAR ou película protéica; PCR

História de exposição; doença tuberculosa anterior; im unossupressão ou Aids; crianças pequenas; febre, meningism o, sudorese noturna, TB m iliar na radiografia ou na biópsia hepática; acidente vascular encefálico devido a arterite

Doença de Lyme (síndrome de Bannwarth) Borrelia burgdorferi

Células mononucleares; proteína elevada

Título sérico de anticorpos anti-Lym e; confirmação por Western blot (pacientes com sífilis podem ter títulos de Lyme falsos positivos)

História de picada ou exposição a carrapato; eritem a crônico m igratório; artrite, radiculopatia, paralisia de Bell, m eningoencefalite-síndrom e sem elhante à esclerose m últipla

Sífilis (secundária, terciária) Treponema pallidum

Células m ononucleares; proteína elevada

VDRL do LCS; VDRL sérico (ou RPR); absorção de anticorpos treponêmicos fluorescentes (FTA) ou MHA-TP; VDRL sérico pode ser negativo na sífilis terciária

História de exposição apropriada; indivíduos soropositivos para HIV sob risco aumentado de infecção agressiva; “ dem ência” ; infarto cerebral devido a endarterite

Causas bacterianas incomuns

Actinom yces

Células polim orfonucleares

Cultura anaeróbia

Abscesso ou trato sinusal parameníngeo (foco oral ou dentário); pneum onite

Nocardia

Células polim orfonucleares; às vezes, células mononucleares; com frequência, glicose baixa

0 isolam ento pode exigir semanas; fracam ente álcool-ácido-resistente

Pode haver abscesso cerebral associado

Brucella

Células m ononucleares (raramente polimorfonucleares); proteína elevada; com frequência, glicose baixa

Detecção de anticorpos no LCS; detecção de anticorpos no soro

Ingestão de laticínios não pasteurizados; exposição a cabras, carneiros, vacas; febre, artralgia, m ialgia, osteom ielite vertebral

Doença de Whipple Tropheryma whippelii

Células mononucleares

Biópsia do intestino delgado ou de linfonodos; PCR do LCS para T. whippelir, biópsia cerebral ou meníngea (com coloração PAS e exame ME)

Diarréia, perda ponderai, artralgias, febre; demência, ataxia, paresia, oftalm oplegia, m ioclonia oculom astigatória

Causas bacterianas raras

Leptospirose (às vezes, quando não tratada, dura 3 a 4 semanas)

QUADRO 382.2

Causas infecciosas da meningite crônica

(Continuação)

Perfil do LCS

Exames diagnósticos úteis

Fatores de risco e manifestações sistêmicas

Cryptococcus neoformans

Células m ononucleares; contagem não está elevada em alguns pacientes com Aids

Preparação com tin ta nanquim ou preparação a fresco para fungos do LCS (leveduras em brotamento); hem ocultura e urocultura; detecção de antígenos no LCS

Aids e imunossupressão; exposição a pombos; envolvim ento da pele e de outros órgãos devido a infecção dissem inada

Coccidioides immitis

Células mononucleares (às vezes, 10 a 20% de eosínófilos); glicose frequentem ente baixa

Detecção de anticorpos no LCS e no soro

História de exposição - Sudoeste dos EUA; aumento da virulência em raças de pele escura

Candida spp

Células polim orfonucleares ou mononucleares

Coloração e cultura para fungos do LCS

Uso abusivo de drogas IV; cirurgia recente; terapia intravenosa prolongada; candidíase dissem inada

Histoplasma capsulatum

Células m ononucleares; glicose baixa

Coloração e cultura de grandes volumes de LCS para fungos; detecção de antígeno no LCS, no soro e na urina; detecção de anticorpos no soro e LCS

História de exposição - Ohio e vale do Mississípi central; Aids, lesão das mucosas

Blastomyces dermatitidis

Células m ononucleares

Coloração e cultura do LCS para fungos; biópsia e cultu ra de lesões cutâneas e pulmonares; detecção de anticorpos séricos

Centro-oeste e Sudeste dos EUA; infecção geralm ente sistêm ica; abscessos. fístulas com drenagem, úlceras

Aspergillus spp

Células mononucleares ou polim orfonucleares

Cultura do LCS

Sinusite; granulocitopenia ou im unossupressão

Sporothrix schenckii

Células mononucleares

Detecção de anticorpos no LCS e no soro; cultura do LCS

Inoculação traum ática; uso de drogas IV; lesão cutânea ulcerada

[ Agente causai Causas fúngicas

Xylohypha (antigam ente Cladosporium) trichoides e outros fungos de paredes escuras (dematiáceos). tais co m o Curvularia, Drechslera; Mucor, e, após aspiração de água, Pseudoallescheria boydii

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

Causas fúngicas raras

Protozoários

Toxopiasma gondii

Células m ononucleares

Biópsia ou resposta ao tratam ento empírico no contexto clinicam ente apropriado (incluindo presença de anticorpos no soro)

Geralmente com abscessos intracerebrais; com um em pacientes HlV-soropositivos

Tripanossomíase Trypanosoma gambiense T. rhodesiense

Células mononucleares, proteína elevada

Elevação da IgM no LCS. identificação de tripanossom os no esfregaço de LCS e sangue

Endêmica na Á frica; cancro, linfadenopatia; distúrbio do sono proeminente

Protozoários raros

Acanthamoeba spp. que produzem encefalite e m eningoencefalite amebianas granulom atosas em indivíduos im unocom prom etidos e debilitados. Balamuthia mandrillaris que causa m eningoencefalite crônica em hospedeiros im unocom petentes. Helmintos

Cisticercose (infecção por cistos de Taenia solium)

Células mononucleares; podem incluir eosínófilos; o nível de glicose pode estar baixo

Ensaio de hemaglutinação indireta no LCS; immunoblotting com ELISA no soro

Geralmente com vários cistos nas meninges basais e hidrocefalia; cistos cerebrais, calcificação m uscular

Gnathostoma spinigerum

Eosínófilos, células m ononucleares

Eosinofilia periférica

História de ingestão de peixe cru; com um na Tailândia e no Japão; hem orragia subaracnóide; radiculopatia dolorosa

Angiostrongyius cantonensis

Eosínófilos, células mononucleares

Isolamento de verm es do LCS

História de ingestão de m oluscos crus; comum em regiões tropicais do Pacífico; frequentem ente benigno

Baylisascaris procyonis (ascarídeo de guaxinim)

Eosínófilos, células mononucleares

Infecção sucede à ingestão acidental de ovos de B. procyonis provenientes das fezes de guaxinim ; m eningoencefalite fatal

Helmintos raros

Trichinella spiralis (triquinose); Fasciola hepatica (trem atódeo hepático), cistos de Echinococcus, Schistosoma spp. A prim eira pode provocar pleocitose linfocitária, enquanto os dois últim os podem produzir uma resposta eosinofílica no LCS associada a cisto s cerebrais (Echinococcus) ou lesões granulomatosas do cérebro ou da medula espinal _____________ (Continua)

3437

QUADRO 382.2

Causas infecciosas da meningite crônica

(C o n tin u a çã o )

Perfil do LCS

Exames diagnósticos úteis

Fatores de risco e m anifestações sistêm icas

Caxumba

Células mononucleares

Anticorpos no soro

Ausência de caxumba prévia ou imunização; pode produzir m eningoencefalite; pode persistir por 3 a 4 semanas

Coriomeningite linfocitária

Células mononucleares

Anticorpos no soro

Contato com roedores ou seus excretas; pode persistir por 3 a 4 semanas

Vírus Echo

Células mononucleares: pode ter glicose baixa

Isolamento viral no LCS

H ipogam aglobulinem ia congênita; história de m eningite recorrente

HIV (síndrome retroviral aguda)

Células mononucleares

Antígeno p24 no soro e LCS; alto nível de virem ia pelo HIV

Fatores de risco do HIV; exantema, febre, linfadenopatia; linfopenia no sangue periférico; a síndrom e pode persistir tem po suficiente para ser considerada “ m eningite crônica” ; ou a m eningite crônica pode sobrevir nos estágios tardios (Aids) do HIV

Herpes sim ples (HSV)

Células mononucleares

PCR para DNA do HSV; anticorpos no LCS para HSV, EBV

M eningite recorrente por HSV-2 (raramente HSV-1) frequentem ente associada a recorrências genitais; EBV associado a m ielorradiculopatia, CMV a polirra- diculopatia

1 Agente causai Causas v ira is

Distúrbios Neurológicos

N ota: BAAR, bacilos álcool-ácido-resistentes; CMV, citomegalovírus; LCS, líquido cerebrospinal; TC, tomografia computadorizada; EBV, vírus Epstein-Barr; ELISA, ensaio de imunoadsorção ligada a enzima; ME, microscopia eletrônica; FTA, teste de absorção de anticorpos treponêmicos fluorescentes; HSV, herpesvírus simples; MHA-TP, ensaio de microemaglutinação T. pallidum; RM, ressonância magnética; PAS, ácido periódico-Schiff; PCR, reação em cadeia da polimerase; RPR, teste de reagina plasmática rápida; TB, tuberculose; VDRL, teste do Venereal Disease Research Laboratories.

de tuberculose; viagem prévia para áreas endêmicas de infecções fúngicas (nos EUA, vale San Joaquin, na Califórnia, e estados do Sudoeste para coccidioidomicose; estados do Centro-Oeste para histoplasmose; estados do Sudeste para blastomicose); viagem à região do Mediterrâneo ou ingestão de laticíniosnão pasteurizados importados (Brucella);tempo despendido em áreas endêmicas para a doença de Lyme; exposição a doenças sexualmente transmissíveis (sífilis);exposição de hospedeiro imunocomprometido a pombos e seus excretas (Cryptococcus);jardinagem (Sporothrix schenkii); ingestão de carne malcozida ou contato com gato doméstico (Toxoplasma gondii); residência na Tailândia ou no Japão (Gnathostoma spinigerum), na América Latina (Paracoccidioides brasiliensis) ou no suldo Pacífico (Angiostrongylus cantonensis); residênciaem área rural e exposição aguaxinins (Baylisascarisprocyonis); eresidência na América Latina, nas Filipinas ou no Sudeste Asiático na presen­ ça de meningite eosinofílica (Taenia solium). A presença de sinais cerebrais focais em paciente com menin­ gite crônica sugere a possibilidade de abscesso cerebral ou outra infecção parameníngea; a identificação de uma fonte potencial de infecção (secreção crônica da orelha,sinusite,shuntcardíaco ou pul­ monar direita-esquerda, infecção pleuropulmonar crônica) favore­ ce o diagnóstico. Em alguns casos, estabelece-se o diagnóstico com base no reconhecimento e na biópsia de lesões cutâneas incomuns (síndrome de Behçet, criptococose, blastomicose, LES, doença de Lyme, uso de fármacos por viaintravenosa, esporotricose, tripanossomíase) ou aumento dos linfonodos (linfoma, tuberculose, sarcoi­ dose, infecção pelo HIV, sífilissecundária ou doença de Whipple). Um exame oftalmológico minucioso pode revelar uveite (síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidose ou linfoma do sistema nervo­ so central [SNC]), ceratoconjuntivite seca (síndrome de Sjõgren) ou iridociclite (síndrome de Behçet), e é essencial para a avaliação de perda visualdevida a papiledema. Lesões oraisaftosas, úlceras geni­ taisehipópio sugerem apresença de síndrome de Behçet. Hepatoes­ plenomegalia sugere linfoma, sarcoidose, tuberculose ou brucelose. Lesões herpéticas na área genital ou nas coxas sugerem infecção por HSV-2. U m nódulo na mama, uma lesão cutânea pigmentada sus­ peita, dor óssea focal ou massa abdominal devem voltar a atenção para a possibilidadede meningite carcinomatosa.

3438

EXAMES DE IMAGEM Uma vez reconhecida a síndrome clínica

como manifestação potencial de meningite crônica, a análise ade­ quada do LCS éessencial. Porém, se houver possibilidade de HIC, deve-se realizarum exame de neuroimagem antes da punção lom­ bar. Se a pressão intracraniana estiver elevada devido a uma lesão expansiva, edema cerebral ou bloqueio no fluxo do LCS ventri­ cular (hidrocefalia obstrutiva), a punção lombar encerra o risco de herniação cerebral. A hidrocefalia obstrutiva geralmente exige drenagem ventricular direta do LCS. Nos pacientes com as vias do fluxo liquórico abertas, a HIC pode originar-se de deficiência da absorção de LCS pelas vilosidades aracnóides. Nesses pacien­ tes,a punção lombar costuma ser segura, mas pode ser necessária drenagem lombar repetitiva ou contínua para prevenir a deterio­ ração súbita e morte por HIC. Em alguns pacientes, sobretudo na meningite criptocócica, podem ocorrer níveis de pressão intra­ craniana que põem em risco a vida sem aumento dos ventrículos. A R M ou a TC do crânio e da coluna vertebral com admi­ nistração de contraste podem identificar captação meníngea de contraste, infecções parameníngeas (incluindo abscesso cerebral), encarceramento da medula espinal (neoplasia ou inflamação e in­ fecção), ou depósitos nodulares nas meninges ou nas raízesnervo­ sas (neoplasia ou sarcoidose) (I ig. 382.1). Os exames de imagem também são úteis para a localização de áreas de doença meníngea antes da realização de biópsia das meninges. A angiografia cerebral está indicada nos pacientes com me­ ningite crônica e acidente vascular encefálico, a fim de se iden­ tificar arterite cerebral (angiite granulomatosa, outras arterites inflamatórias, ou arterite infecciosa). ANÁLISE DO LÍQUIDO CEREBROSPINAL A pressão do LCS deve ser

medida, e amostras enviadas ao laboratório para cultura bacteria­ na, fúngica e de tuberculose; testeVDRL (Venereal Disease Rese­ arch Laboratories); contagem celular totale diferencial; coloração pelo Gram; e medição dos níveis de glicose e proteína. Devem-se realizar preparação a fresco para fungos e parasitos, preparação com tinta nanquim e cultura, cultura para bactérias e fungos exi­ gentes, pesquisa do antígeno criptocócico e de faixas oligoclonais de imunoglobulinas e citologia. Outros testes específicos do LCS

QUADRO 382.3

Causas não infecciosas da meningite crônica Perfil do LCS

Exames diagnósticos úteis

Fatores de risco e manifestações sistêmicas

Câncer

Células mononucleares, proteína elevada, glicose baixa

Exame citológico repetido de grandes volum es de LCS; exame do LCS por m icroscopia de luz polarizada; marcadores linfocitários clonais; depósitos em raízes nervosas ou nas m eninges observados no m ielogram a ou na RM com contraste; biópsia da meninge

Câncer m etastático de mama, pulmão, estôm ago ou pâncreas; melanoma, linfoma, leucem ia, gliomatose meníngea; sarcoma meníngeo; disgerm inom a cerebral; melanoma meníngeo ou linfom as de células B

Compostos químicos (podem causar meningite recorrente)

Células mononucleares ou PMN, glicose baixa, proteína elevada; xantocrom ia por hem orragia subaracnóide na sem ana anterior à apresentação com “ m eningite”

TC ou RM com contraste Angiografia cerebral para detectar aneurisma

História de injeção recente no espaço subaracnóide; história de início súbito de cefaleia; ressecção recente de neuroma do acústico ou craniofaringiom a; tum or epiderm óide do cérebro ou da medula espinal, às vezes com trato sinusal dermóide; apoplexia hipofisária

Sarcoidose do SNC

Células m ononucleares; proteína elevada; glicose frequentem ente baixa

Níveis da enzima conversora de angiotensina no soro e LCS; biópsia de tecidos extraneurais afetados ou biópsia de lesão cerebral/m eninges

Paralisia de NC, especialm ente do VII; disfunção hipotalâm ica, sobretudo diabetes insípido; radiografia de tórax anormal; neuropatia periférica ou m iopatia

Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (meningite recorrente)

Células mononucleares

Angiite granulom atosa isolada do sistem a nervoso

Células m ononucleares, proteína elevada

Angiografia ou biópsia meníngea

Demência subaguda, vários infartos cerebrais; herpes-zóster oftálm ico recente

Lúpus eritem atoso sistêm ico

Células m ononucleares ou PMN

Anticorpos anti-DNA, anticorpos antinucleares

Encefalopatia; crises epilépticas; acidente vascular encefálico; m ielopatia transversa; exantema; artrite

Síndrome de Behçet (m eningite recorrente)

Células m ononucleares ou PMN, proteína elevada

Úlceras aftosas orais e genitais; iridociclite; hem orragias retinianas; lesões patérgicas no local de punctura cutânea

Meningite linfocitária benigna crônica

Células mononucleares

Recuperação em 2 a 6 meses, diagnóstico por exclusão

Meningite de M ollaret (meningite recorrente)

Grandes células endoteliais e PMN nas prim eiras horas, seguidas de células mononucleares

PCR para herpes; RM/TC para excluir tum or epiderm óide ou cisto durai

M eningite recorrente; excluir HSV-2; raros casos devido ao HSV-1; caso eventual associado a cisto durai

Hipersensibilidade a fárm acos

PMN; às vezes, células mononucleares ou eosínófilos

Hemograma com pleto (eosinofilia)

Exposição a agentes anti-inflam atórios não esteroides, sulfonam idas, isoniazida, tolm etina, ciprofloxacino, penicilina, carbam azepina, lam otrigina, im unoglobulina IV, anticorpos OKT3, fenazopiridina; melhora após interrupção do fárm aco; recidiva com exposição repetida.

Granulomatose com poliangiite (de Wegener)

Células mononucleares

Radiografias de tórax e dos seios paranasais; exame de urina; anticorpos ANCA no soro

Lesões sinusais, pulm onares ou renais associadas; paralisia de NC; lesões cutâneas; neuropatia periférica

Inflam ação prim ária

M eningoencefalite recorrente com uveíte, descolamento de retina, alopecia, clareamento de sobrancelhas e cílios, disacusia, cataratas, glaucom a

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e Empiema

Agentes causais

Outros: esclerose m últipla, síndrome de Sjógren, doença inflam atória m ultissistêm ica de início neonatal (DIMIN) e form as m ais raras de vasculite (p. ex., síndrome de Cogan) ________________________________________ N ota:M C A, anticorpos anticitoplasma neutrofílico; NC, nervos cranianos; TC, tomografia computadorizada; HSV, herpesvírus simples; RM, ressonância magnética; PCR, reação em cadeia da poli­ merase; PMN, neutrófilos

3439

Além do exame de LCS, deve-se procurar identificaras doenças subjacentes pertinentes. Com fre­ quência, indicam-se um teste tuberculínico, radiografia de tórax, exame e cultura de urina, hemograma e contagem diferencial, provas de função renal e hepática, fosfatase alcalina, velocidade de hemossedimentação, anticorpos antinucleares, anticorpos an­ ti-Ro e anti-La e nível sérico da enzima conversora da angiotensi­ na. A biópsia de fígado ou de medula óssea pode ser diagnostica em alguns casos de tuberculose miliar, micose disseminada, sar­ coidose ou câncer metastático. As anormalidades detectadas na radiografia ou TC de tórax podem ser investigadas por meio de broncoscopia ou biópsia transtorácica por agulha. INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL

33 —I m X

<

Distúrbios Neurológicos

Figura 382.1 Linfoma primário do sistema nervoso central. Homem de 24 anos de idade, imunossuprimido devido a linfangiectasia intestinal, apresentou várias neuropatias cranianas. Os achados no LCS incluíram 100 linfócitos/^L e proteína de 250 mg/dL; a citologia e as culturas foram negativas. A RM ponderada em T1 com gadolínio mostrou captação multifocal difusa pelas meninges em volta do tronco encefálico (4), da medula espinal e da cauda equina (fl).

(Quadros 382.2 e 382.3) ou hemoculturas e culturas devem ser solicitados, quando for indicado, com base na anamnese, no exa­ me físicoou nos resultados preliminares do LCS (istoé,meningite eosinofílica, mononuclear ou polimorfonuclear). U m diagnóstico rápido pode serfacilitado por testes sorológicos e pela reação em cadeia da polimerase (PCR) para identificar seqüências de DNA no LCS específicas do patógeno de que se suspeita. Na maioria das categorias de meningite crônica (não recor­ rente), as células mononucleares predominam no LCS. Quando os neutrófilos predominam depois de 3 semanas de doença, as principais possibilidades etiológicas incluem Nocardia asteroides, Actinomyces israelii,Brucella, Mycobacterium tuberculosis (apenas 5 a 10% dos casos iniciais),diversos fungos (Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Aspergillus spp., Pseudallescheria boydii, Cladophialophora bantiana) e causas não infecciosas (LES, meningite química exógena). Quando os eosi­ nófilos predominam ou estão presentes em número limitado em uma resposta predominantemente de células mononucleares no LCS, o diagnóstico diferencial deve incluir parasitoses (infecção por A. cantonensis, G. spinigerum, B.procyonis ou Toxocara canis, cisticercose, esquistossomose, hidatidose, infecção por T.gondii), micoses (6 a 20% de eosinófilos,juntamente com pleocitose pre­ dominantemente linfocitária, sobretudo na presença de menin­ gite coccidióidica), doença neoplásica (linfoma, leucemia, carci­ noma metastático) ou outros processos inflamatórios (sarcoidose, síndrome hipereosinofílica). Com frequência, é necessário aumentar o número de exames diagnósticos quando a investigação inicial não revela a etiologia. Além disso, podem ser necessárias repetidas amostras de grandes volumes de LCS para se estabelecer o diagnóstico de certas causas infecciosas e malignas de meningite crônica. Por exemplo, a me­ ningite linfomatosa ou carcinomatosa pode serdiagnosticada por meio do exame de cortes de um bloco celularformado por centrifugação do sedimento de um grande volume de LCS. O diagnós­ tico de meningite fúngica pode exigir grandes volumes de LCS para cultura do sedimento. Se a punção lombar convencional for improdutiva, pode ser recompensadora uma punção da cisterna cervical para se obter LCS próximo às meninges basilares.

3440

BIÓPSIA MENÍNGEA Deve-se considerar fortemente uma biópsia das meninges nos pacientes com incapacidade grave, que ne­ cessitam de descompressão ventricular crônica, ou cuja doença esteja progredindo rapidamente. É preciso que as atividades do cirurgião, patologista, microbiologista e citologista sejam coorde­ nadas, de modo a se obter uma amostra suficiente e realizar cul­ turas apropriadas e estudos histológicos e moleculares, incluindo microscopia eletrônica e PCR. A taxa de positividade da biópsia meníngea pode ser maior quando se selecionam regiões que exi­ bem captação de contraste na R M ou TC. Com as técnicas microcirúrgicas atuais, é possível ter acesso à maior parte das áreas das meninges basais para biópsia por meio de craniotomia limitada. Em uma série da Clínica Mayo, relatada por Cheng et al, a R M mostrou captação de contraste pelas meninges em 47% dos pa­ cientes submetidos a biópsia meníngea. A biópsia de uma região captante de contraste foi diagnostica em 80% dos casos; a biópsia de regiões não captantes foi diagnostica em apenas 9%; e as en­ fermidades mais comuns identificadas foram sarcoidose (31%) e adenocarcinoma metastático (25%). A tuberculose é o distúrbio mais comumente identificado em muitos relatos fora dos EUA.

Em cerca de 33% dos ca­ sos, o diagnóstico permanece desconhecido, apesar da cuidadosa avaliação do LCS e dos possíveis locais extraneurais de doença. Diversos microrganismos que causam meningite crônica podem levar semanas para serem identificados em culturas. Nos casos enigmáticos, dispõe-se de várias opções, determinadas pela ex­ tensão dos déficits clínicos e pela taxa de progressão. É prudente aguardar os resultados das culturas se o paciente estiver assinto­ mático ou se os sintomas forem leves e não progressivos. Infeliz­ mente, em muitos casos ocorre deterioração neurológica progres­ siva,o que exige tratamento rápido. Podem-se efetuar derivações ventriculoperitoniais para aliviara hidrocefalia, mas deve-se con­ siderar o risco de se propagar o processo inflamatório não diag­ nosticado para o abdome. ABORDAGEM DE UM CASO ENIGMÁTICO

Tratamento empírico E fundamental estabelecer o diagnóstico do agente causai, visto que existem tratamentos eficazes para mui­ tas etiologias da meningite crônica; entretanto, se o distúrbio não for tratado, é provável que ocorra lesão progressiva do SNC e dos nervos e raízes cranianos. Em certas ocasiões, deve-se instituir terapia empírica quando todas as tentativas de diagnóstico tive­ rem fracassado. Em geral,a terapia empírica nos EUA consiste em antimicobacterianos, anfotericina para infecção fúngica ou glicocorticóides para causas inflamatórias não infecciosas. É impor­ tante direcionar o tratamento empírico da meningite linfocitária para a tuberculose, sobretudo se o distúrbio estiver associado a hipoglicorraquia e paralisia do VI e de outros NC, uma vez que a doença não tratada é fatal dentro de 4 a 8 semanas. Na série da Clínica Mayo, o tratamento empírico mais eficaz foi a admi­ nistração de glicocorticoides em vez de terapia antituberculose. A meningite carcinomatosa ou linfomatosa pode ser difícilde diag­ nosticar no início, mas com o tempo torna-se evidente.

■ PACIENTE IMUNOSSUPRIMIDO

D r a k e WK, A d a m RD : Coccidioidal meningitis and brain abscesses: A nalysis

of 71 cases at a referral center. Neurology 73:1780,2009 G i l d e n DH et al: Herpesvírus infections of the nervous system. Nat Clin Pract

Neurol 3:82, 2007 H a l p e r i n JJ et al: Practice param eter: Treatment of nervous system Lyme

disease (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 69:91, 2007 L an SH et al: Cerebral infarction in chronic meningitis: A comparison of tuberculous meningitis and cryptococcal meningitis. Q I Med 94:247,2001 L ilia n g PC et al: Use of ventriculoperitoneal shunts to treat uncontrollable intracranial hypertension in patients who have cryptococcal meningitis without hydrocephalus. Clin Infect Dis 34:E64, 2002 S h ap iro WR et al: Treatment modalities for leptomeningeal metastases. Semin Oncol 36:S46,2009 T a la ti N) et al: Spectrum of CNS disease caused by rapidly growing mycobacteria. Lancet Infect Dis 8:390, 2008 V in n ard C, M a c g re g o r RR: Tuberculous meningitis in HlVinfected indivi­ duais. Curr HIV/AIDS Rep 6:139,2009

BIBLIOGRAFIA C h o TA, V e n n a N: Management of acute, recurrent, and chronic meningiti-

des in adults. Neurol Clin 28:1061, 2010

CAPÍTULO

383

Doenças Devidas a Príons

Hélice A

Hélice B

Stanley B. Prusiner Bruce M iller

Príons são proteínas infecciosas que causam degeneração do sistema nervoso central (SNC). As doenças devidas a príons são distúrbios da conformação das proteínas, das quais a mais comum em seres humanos denomina-se doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ). A DCJ apresenta-se com demência e mioclonia, é inexoravelmente progres­ siva e em geral causa morte dentro de 1 ano após o início. A maio­ ria dos pacientes com DCJ tem entre 50 e 75 anos de idade; porém, relataram-se pacientes de apenas 17 anos e até 83 anos. Em mamíferos, os príons se reproduzem por ligação à isoforma celularnormal da proteínapriônica (PrPc),epodem estimular a con­ versão de PrPc na isoforma patogênica (PrPSc).A PrPcé ricaem héli­ ce a e tem poucas estruturas (3,enquanto a PrPSctem menos hélicesa e alto conteúdo de estruturas (3(Fig. 383.1). Essa transição estrutural de a para (3na proteínapriônica (PrP) constitui o evento fundamen­ talque desencadeia as doenças devidas a príons (Quadro 383.1). Quatro conceitos novos surgiram dos estudos dos príons: (1) os príons são os únicos patógenos infecciosos conhecidos desprovidos de ácido nucleico; todos os outros agentes infecciosospossuem genomas compostos de RNA ou DNA que dirigem a síntese da sua prole. (2) As doenças devidas a príons podem se manifestar como distúr­ bios infecciosos, genéticos e esporádicos; nenhum outro grupo de afecções com uma etiologiaúnica apresenta-se com espectro tão am­ plo de manifestações clínicas. (3) As doenças devidas a príons resul­ tam do acúmulo de PrPSc,cuja conformação difere substancialmente daquela de seu precursor PrPc.(4) A PrP'St pode existir em várias conformações diferentes, cada uma das quais parece determinar um fenótipo patológico específico. Não se sabe como uma determinada conformação de uma molécula de PrPbLé conferida à PrPc durante a replicação dos príons, para produzir a PrPSccom a mesma confor­ mação. Além disso, ignoram-se os fatores que definem onde no SNC uma dada molécula de PrPScserá depositada.

Doenças Devidas a Príons

A meningite crônica não é incomum durante a evolução da infecção pelo HIV. Pleocitose e sinais meníngeos leves são freqüentes no iní­ cio da infecção pelo HIV e às vezes verifica-se a persistência de me­ ningite de baixo grau. A toxoplasmose manifesta-se comumente por abscessos intracranianos e também pode estar associada a meningite. Outras causas de meningite crônica na Aids incluem infecção por Cryptococcus, Nocardia, Candida ou outros fungos; sífilis e linfoma (Fig. 382.1). A toxoplasmose, criptococose, nocardiose e outras in­ fecções fúngicas são fatores etiológicos importantes a serem consi­ derados em indivíduos com outros estados de imunodeficiência que não a Aids, incluindo aqueles causados por agentes imunossupressores. Devido ao risco elevado de meningite crônica e à atenuação dos sinais clínicos de irritação meníngea em indivíduos imunossuprimidos, é necessário examinar o LCS na presença de qualquer cefaleia persistente ou alteração inexplicada do estado mental.

Hélice C

PrP recom binante

B

M odelo de P rP Sc

Figura 383.1

Estruturas das proteínas priônicas. A. Estrutura de NMR da PrP(90 a 231) recombinante (rec) de hamster sírio. Supostamente, a estrutura da forma a-helicoidal de PrPrec(90 a 231) assemelha-se à de PrPL. A PrPrec(90 a 231) é vista a partir da interface em que se acredita que a PrP50 se ligue à PrPc São mostradas: a-hélices A (resíduos 144 a 157), B (172 a 193) e C (200 a 227). Fitas planas delineiam os filamentos p S1 (129 a 131) e S2 (161 a 163). (A, deSB Prusiner: N Engl J Med 344:1516, 2006, com autorização.) B. Modelo estrutural da PrPSc. A região 90 a 160 assumiu uma arquitetura (3-helicoidal enquanto as hélices COOH-lerminais B e C são preservadas como na PrPc. (Imagem preparada por C. Govaerts.)

ESPECTRO DAS DOENÇAS DEVIDAS A PRÍONS

A forma esporádica da DCJ é a doença priônica mais comum em se­ res humanos. A DCJ esporádica (DCJe) responde por cerca de 85% de todos os casos de doenças priônicas humanas, enquanto as doen­ ças priônicas hereditárias representam 10 a 15% do total (Quadro 383.2). A DCJ familiar (DCJf), a doença de Gerstmann-Strãussler-Scheinker (GSS) e a insônia fatal familiar (IFF) são doenças priôni­ cas de herança dominante causadas por mutações no gene da PrP. Embora as doenças infecciosas causadas por príons res­ pondam por menos de 1% de todos os casos e uma infec­ ção não pareça exercer papel importante na história natural dessas doenças, a transmissibilidade dos príons é uma característica biológica importante. Acredita-se que a doença kuru das tribos Fore em Papua-Nova Guiné tenha se originado do consumo de cérebros de parentes mortos durante rituais de canibalismo. Com o abandono desses rituais no fim da década de 1950, o kuru praticamente desa-

•

3441

QUADRO 383.1

Glossário dâ terminologia de príons

Príon

Partícula //rfecciosa prateinácea desprovida de ácido nucleico. Os príons são inteiram ente com postos de m oléculas de PrPSc Podem causar scrapieem ovelhas e cabras e doenças neurodegenerativas relacionadas em seres humanos, tais com o a doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ).

PrPSc

Isoforma patogênica da proteína priônica. Esta proteína é a única m acrom olécula identificável em preparações purificadas de príons de scrapie

Distúrbios Neurológicos

PrPc

Isoforma celular da proteína priônica. A PrPc é o precursor de PrPSc.

PrP 27-30

Fragmento de PrPSc, gerado por remoção da term inação NH2 por digestão lim itada com proteinase K A PrP 27-30 retém a infectividade do príon e polim enza-se em amiloide.

PRNP

Gene da PrP localizado no crom ossomo 20 humano.

Bastonete de príon

Agregado de príons com posto principalm ente de m oléculas PrP 27 a 30. Criado por extração com detergente e proteólise lim itada da PrPSc M orfológica e histoquim icam ente indistinguível de m uitos amiloides.

Amiloide PrP

Amiloide contendo PrP no cérebro de anim ais ou seres humanos com doença priônica, m uitas vezes acum ula-se como placas.

os segmentos populacionais mais velhos nos países desenvolvidos e em desenvolvimento continuam a expandir-se. Embora tenham sido descritos muitos grupos geográficos de casos de DCJ, mostrou-se que cada um deles segregou-se com uma mutação do gene de PrP. As tentativas de identificar uma exposição comum a algum agente etiológico não tiveram êxito nos casos esporádicos e familiares. A in­ gestão de carne de ovelha ou cabra infectada com scrapie como uma causa de DCJ em seres humanos não foi demonstrada por estudos epidemiológicos, porém a especulação acerca dessa via de inoculação potencial continua. De especial interesse são os caçadores de cervos que manifestam DCJ, porque mostrou-se que até 90% dos cervos apartados em alguns rebanhos de caça abrigavam príons da DCC. Ainda não se sabe se a doença priônica em cervos ou alces foitrans­ mitida a bovinos, ovelhas ou diretamente a seres humanos. Estudos com roedores mostraram que pode ocorrer infecção oral por príons, mas o processo é ineficiente em comparação com a inoculação in­ tracerebral. ■ PATOGENIA

As doenças humanas devidas a príons foram inicialmente classifi­ cadas como distúrbios neurodegenerativos de etiologia desconheci­ da com base nas alterações patológicas confinadas ao SNC. Com a transmissão de kuru e DCJ para macacos, os pesquisadores começa­ ram a ver essas doenças como infecções do SNC causadas por vírus lentos. Embora a natureza familiar de um subgrupo de casos de DCJ esteja bem descrita, a importância dessa observação tornou-se mais obscura com atransmissão da DCJ para animais. Depois, o significa­ do da DCJ hereditáriatornou-se claro com a descoberta de mutações no gene PRNP desses pacientes. O conceito de príon explica como uma entidade pode manifestar-se como uma doença tanto hereditá­ ria quanto infecciosa. Além disso, a marca de todas as doenças pri­ ônicas, sejam esporádicas, de herança dominante ou adquiridas por infecção, é que elas envolvem o metabolismo aberrante da PrP.

pareceu, exceto por alguns pacientes recentes que demonstraram pe­ ríodos de incubação de mais de 40 anos. A DCJ iatrogênica (DCJi) parece advir da inoculação acidental de príons em pacientes. A DCJ variante (DCJv) em adolescentes e adultos jovens na Europa resulta da exposição a carne bovina contaminada com encefalopatia espongiforme bovina (EEB). Seis doenças de animais são causadas QUADRO 383.2 D o e n ç a s p riô n ic a s por príons (Quadro 383.2). O scrapie em ovelhas e cabras é o protótipo de doença 1 Doença Hospedeiro priônica. Acredita-se que a encefalopatia Em seres humanos da marta, a EEB, a encefalopatia espon­ Tribos Fore Kuru giforme felina e a encefalopatia exótica de ungulados decorram do consumo de Seres humanos DCJi alimentos infectados com príons. A epi­ demia de EEB surgiu na Grã-Bretanha no DCJv Seres humanos final da década de 1980 e comprovou-se Seres humanos DCJf advir do canibalismo industrial. Não se Seres humanos GSS sabe se a EEB começou como um caso es­ IFF Seres humanos porádico de EEB em uma vaca ou como scrapie em ovelhas. A origem da doença Seres humanos DCJe consumptiva crônica (DCC), uma afecção priônica endêmica em cervos e alces em regiões da América do Norte, é incerta. IFe Seres humanos Em contraste com outras doenças causa­ das por príons, a DCC é altamente con­ Em anim ais tagiosa. As fezes de cervídeos infectados Scrapie Ovelhas, cabras assintomáticos contêm príons que prova­ EEB Gado velmente são responsáveis pela dissemi­ EMT Martas nação da DCC. DCC

3442

Infecção por meio de rituais de canibalismo Infecção por hGH, enxertos de dura-m áter, etc. contam inados com príons Infecção por príons bovinos M utações do gene PRNP na linhagem germ inativa Mutações do gene PRNP na linhagem germ inativa M utações do gene PRNP na linhagem germ inativa (D178N, M129) Mutação som ática ou conversão espontânea de PrPc em PrP50? Mutação som ática ou conversão espontânea de PrPc em PrPSc?

Infecção em ovelhas genericam ente suscetíveis Infecção por RC0 contam inada com príons Infecção por príons de ovelhas ou do gado

Cervo norte-americano, alce

Desconhecido

EEF

Gatos

Infecção por carne contam inada com príons

Encefalopatia exótica dos ungulados

Antílopes, nyalas ou órix

Infecção com RC0 contam inada com príons

■ EPIDEMIOLOGIA

A DCJ é encontrada no mundo todo. A incidência da DCJe é de aproximada­ mente um caso por milhão de habitantes, portanto a doença responde por uma em cada 10.000 mortes. Como a DCJe é uma doença neurodegenerativa dependente da idade, espera-se que sua incidência aumente constantemente à medida que

M ecanism o patogênico

N ota: EEB, encefalopatia espongiforme bovina; DCJ, doença de Creutzfeldt-Jakob; DCC, doença consumptiva crônica; DCJf, doença de Creutzfeldt-Jakob familiar; EEF, encefalopatia espongiforme felina; doença de Gerstmann-Stràussler-Scheinker; hCG, hormô­ nio do crescimento humano; DCJi, doença de Creutzfeldt-Jakob iatrogênica; RC0, refeição de carne e osso; DCJe, doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica; IFe, insônia fatal esporádica; EMT, encelopatia de marta transmissível; DCJv, doença de Creutzfeldt-Jakob variante.

mundongos que expressavam o mesmo transgene. Na segunda pas­ sagem, essas diferenças se mantiveram, o que demonstra que a PrPSc quimérica pode existirem duas conformações distintas com base nos L S - S - 1 tamanhos dos fragmentos resistentesa proteases, embora a seqüência de aminoácidos de PrP5"sejainvariável. 209 am inoácidos PrPc Essa análise foiampliada quando se identificaram pacientes com insônia fatalesporádica (IFe). Embora não tivessem mutação do gene PRNP, os pacientes exibiram um fenótipo clínico epatológico que era 209 am inoácidos P rP So indistinguível daquele de pacientes com IFF. Além disso, encontrou-se a PrPScde 19 kDa no cérebro desses pacientes, e à transmissão da PrP 27-30 C erca d e 142 am inoácidos doença priônica para camundongos que expressavam um transgene C ódon de PrP humano-murino quimérico também se encontrou a PrPicde 19 kDa. Tais achados indicam que o fenótipo da doença é ditado pela 94 23 50 254 131 231 conformação da PrPSc,e não pela seqüência de aminoácidos. A PrPSc Figura 383.2 Isoformas de proteínas priônicas. Diagrama de barras da PrP atua como um modelo para a conversão da PrPc na PrPScnascente. de hamster sírio, que consiste em 254 aminoácidos. Após processamento das ter­ À transmissão de príons para camundongos que expressavam um minações NH2 e COOH, a PrPc e PrP& consistem em 209 resíduo s. Após proteólise transgene de PrP quimérico de hamster-camundongo, uma alteração limitada, a terminação NH2 da PrPSc é truncada, formando PrP 27 a 30 composta de da conformação de PrPScacompanhou-se do aparecimento de uma cerca de 142 aminoácidos. nova cepa de príons. Muitas novas cepas de príons foram geradas utilizando PrP re­ combinante (rec) produzida em bactérias; a PrPrec foi polimerizada Uma característica importante que distingue entre príons e vírus em fibrilasamiloides e inoculada em camundongos transgênicos que é o achado de que ambas as isoformas de PrP são codificadas por expressavam níveis altos de PrPc murina de tipo silvestre; cerca de um gene cromossômico. Em seres humanos, o gene PrP é designa­ 500 dias depois, os camundongos morreram de doença priônica. Os do PRNP e localiza-se no braço curto do cromossomo 20. Proteólise períodos de incubação dos “ príons sintéticos”em camundongos de­ limitada de PrPScproduz uma molécula menor resistente a protea- pendem das condições utilizadas para a polimerização das fibrilas ses de cerca de 142 aminoácidos, designada PrP 27 a 30; a PrPc é amiloides. Os amiloides altamente estáveisderam origem a príons es­ totalmente hidrolisada nas mesmas condições (Fig. 383.2). Na pre­ táveis com longos períodos de incubação; os amiloides de baixa esta­ sença de um detergente, a PrP 27 a 30 polimeriza-se em amiloide. bilidade resultaram em príons com curtos períodos de incubação. Os Bastonetes priônicos formados por proteólise limitada eextração por amiloides de estabilidade intermediária deram origem a príons com detergente são indistinguíveis dos filamentos que se agregam for­ estabilidades e períodos de incubação intermediários. Esses achados mando placas amiloides de PrP no SNC. Os bastonetes e filamentos são compatíveis com estudos anteriores, mostrando que os períodos amiloides de PrP encontrados no tecido cerebral exibem morfologia de incubação dos príons sintéticose dos príons de ocorrência natural ultraestrutural semelhante e birrefringência amarelo-dourada a es­ são diretamente proporcionais à estabilidade do príon. verdeada após coloração com o corante vermelho congo.

polipeptídio PrP

CHO i

GPI

Doenças Devidas a Príons

Cepas de príons

CHO i

Barreira da espécie

Estudos sobre o papel das estruturas primárias e terciárias da PrP A existência de cepas de príons levantou a questão de como as infor­ na transmissão das doenças priônicas forneceram novas descobertas mações biológicas hereditárias podem sercifradas em outra molécu­ sobre a patogenia dessas enfermidades. A seqüência de aminoácidos laque não um ácido nucleico. Várias cepas de príons foram defmidas de PrP codifica a espécie do príon, e o príon obtém sua seqüência de por tempos de incubação e distribuição da vacuolização neuronal. PrPScdo último mamífero no qual ele se transmitiu. Embora a estru­ Subsequentemente, verificou-se que os padrões de depósito de PrPSt tura primária de PrP provavelmente seja o determinante mais im­ correlacionam-se com os perfis de vacuolização, e também usaram- portante, senão o único, da estrutura terciária de PrPc,a PrPScparece -se esses padrões para caracterizar as cepas. funcionar como um modelo na determinação da estrutura terciária Evidências convincentes de que informações específicas da cepa das moléculas de PrPScnascentes à medida que são formadas a partir são cifradas na estrutura terciária da PrPScprovêm da transmissão de PrPc.Por sua vez, a diversidade priônica parece sercifradana con­ de duas doenças priônicas humanas hereditárias diferentes a camun­ formação da PrPSc,e assim as cepas de príons parecem representar dongos que expressavam um transgene de PrP humano-murino qui- conformações diferentes da PrPSc. mérico. Na IFF, o fragmento de PrPScresistente à protease após desE m geral, a transmissão das doenças priônicas de uma espécie glicosilação tem massa molecular de 19 kDa, enquanto na DCJf e na para outra é ineficiente, pois nem todos os animais que recebem a maioria das doenças esporádicas devidas a príons, o fragmento tem inoculação intracerebral manifestam a doença, e aqueles que ado­ 21 kDa (Quadro 383.3). Mostrou-se que essa diferença na massa molecular decorre de locais distintos de clivagem QUADRO 383.3 Cepas distintas de príons geradas em seres humanos com doenças proteolítica nas terminações N H 2 das priônicas hereditárias e transmitidas a camundongos transgênicos3 duas moléculas de PrPSL humanas, re­ PrP Tempo de incubação G enótipo PrP do Espécie de fletindo estruturas terciárias diferen­ (kDa) [dias ± EPM] (n /n 0) h ospedeiro hospedeiro Inóculo tes. Essas conformações diferentes não eram inesperadas porque as seqüências 19 IFF(D178N, M 129) Ser humano Nenhum de aminoácidos das PrP diferem. 19 206 ± 7 (7/7) Tg(MHu2M) Camundongo IFF Extratos do cérebro de pacientes 19 136 + 1 (6/6) Tg(MHu2M) Camundongo IFF —> Tg(MHu2M) com IFF transmitiram a doença para 21 DCJf(E200K) Ser humano camundongos que expressavam um Nenhum 21 170 + 2 (1 0 /1 0 ) transgene de PrP humano-murino Tg(MHu2M) Camundongo DCJf quimérico e induziram a formação da 21 167 ± 3 (15/15) Tg(MHu2M) Camundongo DCJf ->Tg(M H u2M ) PrPScde 19 kDa, enquanto extratos ce­ rebrais de pacientes com DCJf e DCJe a0s camundongos Tg(MHu2M) expressam um gene de PrP humano-murino quimérico. Nota: 0 fenótipo clinicopatológico é determinado pela conformação de PrPSc, de acordo com os resultados da transmissão de príons produziram a PrPSl"de 21 kDa em ca­ humanos de pacientes com IFF a camundongos transgênicos. DCJf, doença de Creutzfeldt-Jakob familiar; IFF, insônia familiar fatal.

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ecem o fazem somente após longos períodos de incubação que po­ dem aproximar-se da expectativa de vida natural do animal. Essa “ barreira da espécie”à transmissão correlaciona-se com o grau de similaridade entre as seqüências de aminoácidos da PrP( no hospe­ deiro inoculado e da PrPs"no inóculo de príon. A importância da similaridade da seqüência entre a PrP do hospedeiro e do doador sugere que a PrPc interage diretamente com a PrPScno processo de conversão em príon.

A substituição pelo resíduo básico lisina na posição 218 na PrP murina resultou em inibição negativa dominante da replicação de príons em camundongos transgênicos. Essa mesma lisina na posição 219 na PrP humana foiencontrada em 12% da população japonesa, e esse grupo parece ser resistente às doenças priônicas. A inibição ne­ gativa dominante da replicação priônica também foiencontrada com a substituição pelo resíduo básico arginina na posição 171; as ovelhas com arginina são resistentes ao scrapie, mas suscetíveis aos príons da EEB que foram inoculados por via intracerebral.

DOENÇAS PRIÔNICAS ESPORÁDICAS E HEREDITÁRIAS

Distúrbios Neurológicos

Diversos cenários podem explicar o início de uma doença priôni­ ca esporádica: (1) uma mutação somática pode ser a causa e assim seguir um caminho semelhante ao das mutações da linhagem ger­ minativa nas doenças hereditárias. Nessa situação, a PrPScmutante deve ser capaz de atingir a PrPcdo tipo silvestre, processo que sabi­ damente é possível para algumas mutações porém improvável para outras. (2) A barreira de ativação que separa a PrP( do tipo silvestre da PrPScpoderia ser transposta em raras ocasiões quando vista no contexto de uma população. A maioria dos indivíduos seria poupa­ da, enquanto se observariam casos em idosos com incidência apro­ ximada de 1 por milhão. (3) A PrPic pode estar presente embaixos níveis em algumas células normais, nas quais realiza alguma função importante, ainda desconhecida. Supõe-se que o nível de PrPScnessas células seja baixo o suficiente para não ser detectado por bioensaio. Em alguns estados metabólicos alterados, os mecanismos celulares de depuração da PrPScseriam comprometidos, então ataxa de forma­ ção de PrPSccomeçaria a exceder a capacidade celular de depurá-la. O terceiro mecanismo proposto é atraente porque sugere que a PrPSc não é apenas uma proteína mal dobrada, conforme proposto pelo primeiro e segundo mecanismos, mas uma molécula de outra con­ formação que exerceria uma função. Ademais, avariedade de estados conformacionais que a PrPScpode adotar, conforme descrito, levanta a possibilidade de que a PrP5tou outra proteína semelhante a príon poderia atuar em um processo como a memória a curto prazo, no qual o armazenamento de informações ocorre na ausência de síntese de proteínas novas. Detectaram-se mais de 40 mutações diferentes que resultam em substituições não conservadoras no gene PRNP humano e segregam-se com as doenças priônicas humanas hereditárias. Mutações de sentido errôneo e expansões da região de repetições de octapeptídios do gene são responsáveis por formas familiares das doenças priôni­ cas. Cinco mutações diferentes do gene PRNP foram ligadas geneti­ camente a doenças priônicas hereditárias. Alguns fenótipos variam drasticamente dentro das famílias, e fe­ nótipos específicostendem a ser observados em certas mutações. U m fenótipo clínico indistinguível da DCJe típicageralmente évista com substituições nos códons 180, 183, 200, 208, 210 e 232. As substitui­ ções nos códons 102, 105, 117, 198 e 217 estão associadas à variante GSS das doenças devidas a príons. A seqüência da PrP humana nor­ mal contém cinco repetições de uma seqüência de oito aminoácidos. As inserções de duas a nove octarrepetições extras frequentemente causam fenótipos variáveis, desde um distúrbio indistinguível da DCJe a uma doença demencial lentamente progressiva com duração de muitos anos a um distúrbio de início em idade precoce que é se­ melhante à doença de Alzheimer. Uma mutação no códon 178 que resulta na substituição de ácido aspártico por asparagina produz a IFF, se uma metionina for codificada no resíduo 129 polimorfo no mesmo alelo. A DCJ típicaé observada se houver mutação D178N de uma valina codificada na posição 129 do mesmo alelo. ■ POLIMORFISMOS D0 GENE PRNP HUMANO

Os polimorfismos influenciam a suscetibilidade às formas esporádi­ cas,hereditárias e infecciosas das doenças priônicas. O polimorfísmo metionina/valina na posição 129 não apenas modula a idade de iní­ cio de algumas doenças priônicas hereditárias, como também pode determinar o fenótipo clínico. O achado de que a homozigosidade no códon 129 predispõe a DCJe corrobora a existência de um modelo de produção de príons que favorece as interações de PrP entre proteínas homólogas. 3444

DOENÇAS PRIÔNICAS INFECCIOSAS ■ DCJ IATROGÊNICA

A transmissão acidental da DCJ a seres humanos parece terocorrido por transplante de córnea, implantação de eletrodos de eletroencefalograma (EEG) contaminados e procedimentos cirúrgicos. Córneas de doadores com DCJ não evidente foram transplantadas para recep­ tores aparentemente sadios que manifestaram a DCJ após longos pe­ ríodos de incubação. Os mesmos eletrodos de EEG impropriamente descontaminados que causaram DCJ em dois pacientes jovens com epilepsia intratável causaram a DCJ em um chimpanzé 18 meses após sua implantação experimental. Os procedimentos cirúrgicos podem terresultado na inoculação acidental de príons em pacientes, supostamente porque algum ins­ trumento ou aparelho na sala de cirurgia foi contaminado quando um paciente com DCJ submeteu-se a cirurgia. Embora a epidemio­ logia desses estudos seja altamente sugestiva, não há prova da ocor­ rência desses episódios. Enxertos de dura-máter

Registraram-se mais de 160 casos de DCJ após implantação de en­ xertos de dura-máter. Acreditou-se que todos os enxertos foram ad­ quiridos de um único fabricante cujos procedimentos de preparação eram inadequados para inativar os príons humanos. U m caso de DCJ ocorreu após reparo de perfuração da membrana timpânica com en­ xerto de pericárdio. Terapia com hormônio do crescimento humano e gonadotropina hipofisária

A transmissão de príons da DCJ por preparações contaminadas de hormônio do crescimento humano (hGH) extraídas de hipófises hu­ manas foiresponsável pela ocorrência de distúrbios cerebelares fatais com demência em mais de 180 pacientes com idade de 10 a 41 anos. Esses pacientes receberam injeções de hGH a cada 2 a 4 dias durante 4 a 12 anos. Caso se pressuponha que esses pacientes contraíram a DCJ a partir de injeções de preparações de hGH contaminadas com príons, os períodos de incubação possíveis variam de 4 a 30 anos. hoje, apenas o hGH recombinante é usado terapeuticamente, de modo que a possível contaminação com príons não é mais um pro­ blema. Quatro casos de DCJ ocorreram em mulheres que receberam gonadotropina hipofisáriahumana. ■ DCJ VARIANTE

A ocorrência geográfica e a cronologia restritas da DCJv levantaram a possibilidade de que príons da EEB tenham sido transmitidos a se­ res humanos por meio do consumo de carne de vaca contaminada. Ocorreram mais de 190 casos de DCJv, com mais de 90% desses na Grã-Bretanha. A DCJv também foirelatada em pacientes que viviam ou provieram da França, Irlanda, Itália, Holanda, Portugal, Espanha, Arábia Saudita, EUA, Canadá e Japão. O declínio contínuo no número de casos de DCJv nessa última década fornece um argumento de que não haverá uma epidemia de doença por príons na Europa semelhante àquelas observadas para a EEB e o kuru. O que é certo é a necessidade de prevenir a entrada de carne contaminada com príons na alimentação humana. As evidências mais convincentes de que a DCJv origina-se de príons da EEB foram obtidas de experiências em camundongos que expressavam o transgene de PrP bovino. Príons da EEB e DCJv foram transmitidos de maneira eficiente a esses camundongos transgênicos

■ NEUROPATOLOGIA

Frequentemente, o cérebro de pacientes com DCJ não apresenta qualquer anormalidade reconhecível ao exame macroscópico. Os pacientes que sobrevivem por vários anos exibem graus variáveis de atrofia cerebral. À microscopia óptica, as marcas patológicas da DCJ são dege­ neração espongiforme e gliose astrocitária. A ausência de resposta inflamatória na DCJ e em outras doenças priônicas é uma caracte­ rística patológica importante desses distúrbios degenerativos. A de­ generação espongiforme caracteriza-se por muitos vacúolos de 1 a 5 p m no neurópilo entre os corpos celulares neuroniais. Em geral, as alterações espongiformes ocorrem no córtex cerebral, putame, nú­ cleocaudado, tálamo e camada molecular do cerebelo. A gliose astro­ citária é uma característica constante, mas inespecífica das doenças priônicas. A proliferação difusa de astrócitos fibrosos é observada em toda a substância cinzenta de cérebros infectados com príons da DCJ. Processos astrocitários repletos de filamentos gliais formam redes extensas. Encontraram-se placas amiloides em cerca de 10% dos casos de DCJ. Príons da DCJ purificados de seres humanos e animais exibem as características ultra-estruturais e histoquímicas de amiloide quan­ do tratados com detergentes durante proteólise limitada. Na primeira passagem a partirde alguns casosjaponeses de DCJ humana, encontraram-se placas amiloides em cérebros de camundongos. Essas pla­ cas são coradas com anti-soros criados contra PrP. As placas amiloides da doença GSS são morfologicamente distin­ tas daquelas vistas no kuru ou no scrapie. As placas de GSS consistem em uma área densa central de amiloide circundada por glóbulos me­ nores de amiloide. Do ponto de vista ultraestrutural, são constituídas por uma rede fibrilarradiante de fibrilas amiloides com degeneração neurítica escassa ou inexistente. As placas podem distribuir-se por todo o cérebro, porém são encontradas com maior frequência no ce­ rebelo. Muitas vezes, estão localizadas adjacentes a vasos sanguíneos. Observou-se angiopatia congofílica em alguns casos da doença GSS. Na DCJv, uma característica típicaé apresença de “ placas floridas” . Estas são compostas de uma zona central de amiloide de PrP, circun­ dada por vacúolos em um padrão que sugere as pétalas de uma flor. ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Sintomas prodrômicos inespecíficos ocorrem em 33% dos pacientes com DCJ, e podem incluirfadiga, distúrbio do sono, perda ponderai, cefaleia, ansiedade, vertigem, malestar e dor indefinida. A maioria dos pacientes com DCJ apresenta-se com déficits da função corti­ calsuperior. Tais déficits quase sempre evoluem durante semanas ou meses para um estado de demência profunda, caracterizado por per­ da de memória, discernimento deficiente e declínio de praticamente todos os aspectos da função intelectual. Alguns pacientes manifes­ tam deficiênciavisual ou marcha cerebelar e déficits da coordenação. Com frequência, os déficits cerebelares são rapidamente seguidos de demência progressiva. Os problemas visuais muitas vezes começam com visão turva e acuidade reduzida, seguidas rapidamente de de­ mência.

Outros sinais e sintomas incluem disfunção extrapiramidal manifesta por rigidez, fácies semelhante a máscara ou (menos co­ mumente) movimentos coreoatetoides; sinais piramidais (em geral leves); crises epilépticas (em geral tônico-clônicas) e, menos comu­ mente, hipoestesia; paralisia do olhar supranuclear, atrofia óptica; e sinaisvegetativos como alterações do peso, da temperatura, da sudo­ rese ou da menstruação. Mioclonias

A maioria dos pacientes (cerca de 90%) com DCJ exibe mioclonias, as quais aparecem em épocas diversas ao longo da doença. Ao con­ trário de outros movimentos involuntários, as mioclonias persistem durante o sono. A mioclonia por sobressalto, suscitada por ruídos altos ou luzes fortes, é freqüente. É importante ressaltar que as mio­ clonias não são específicas nem exclusivas da DCJ e tendem a ocorrer posteriormente na evolução da doença. A demência com mioclonias também pode ser devida à doença de Alzheimer (DA) (Cap. 371), à demência com corpúsculos de Lewy (Cap. 371), à degeneração corticobasal (Cap. 371), encefalite criptocócica (Cap. 202), ou epilep­ sia mioclônica denominada doença de Unverricht-Lundborg (Cap. 369). Evolução clínica

Doenças Devidas a Príons

e com períodos de incubação semelhantes. Em contraste com príons da DCJe, os príons da DCJv não transmitiram a doença com eficiên­ cia a camundongos que expressavam um transgene de PrP humano-murino quimérico. Estudos iniciaiscom camundongos não transgê­ nicos sugeriram que a DCJv e a EEB poderiam advir da mesma fonte, porque ambos os inóculos transmitiram a doença com períodos de incubação semelhantes porém muito longos. As tentativas de determinar a origem dos príons da EEB e da DCJv basearam-se em estudos da transmissão em camundongos, alguns dos quais foram descritos anteriormente, bem como estudos da conformação e glicosilação da PrPSc.U m cenário sugere que uma determinada conformação da PrPScbovina foiselecionada pela resis­ tência ao calor durante o processo de clarificação e,depois, resselecionada inúmeras vezes à medida que o gado infectado pela ingestão de refeição de carne e osso (RCO) contaminada com príon foi abati­ do e sua carniça transformada em mais RCO.

Nos casos documentados de transmissão acidental de DCJ para seres humanos, um período de incubação de 1,5 a 2 anos precedeu o início da doença clínica. Em outros casos, foram sugeridos períodos de in­ cubação de até 40 anos. A maioria dos pacientes com DCJ vive 6 a 12 meses após o início dos sinais e sintomas clínicos, enquanto alguns vivem por até 5 anos. ■ DIAGNÓSTICO

A reunião de demência, mioclonias e paroxismos elétricos periódi­ cos em paciente afebril de 60 anos de idade geralmente indica DCJ. As anormalidades clínicas na DCJ são confinadas ao SNC. Febre, ve­ locidade de hemossedimentação elevada, leucocitose no sangue pe­ riférico ou pleocitose no líquido cerebrospinal (LCS) devem alertar o médico para outra etiologia que explique a disfunção do SNC do paciente. Variações na evolução típica aparecem nas formas hereditárias e transmissíveis da doença. A DCJf tem idade de início média mais baixa do que a DCJe. Na doença GSS, a ataxia costuma ser uma ma­ nifestação inicial e proeminente, com a demência ocorrendo nas fa­ ses tardias da doença. A doença GSS costuma apresentar-se antes da DCJ (idade média, 43 anos) e nos casos típicos é mais lentamente progressiva que a DCJ; a morte em geral ocorre dentro de 5 anos após o início. A IFF caracteriza-se por insônia e disautonomia; a demên­ ciaocorre apenas na fase terminal da doença. Identificaram-se casos esporádicos raros. A DCJv tem evolução clínica incomum, com um pródromo psiquiátrico proeminente que pode incluiralucinações vi­ suais e ataxia precoce, enquanto a demência franca geralmente é um sinaltardio de DCJv. ■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Muitas afecções podem simular a DCJ superficialmente. A demência com corpúsculos de Lewy (Cap. 371) é o distúrbio mais comumen­ te confundido com a DCJ. Pode apresentar-se de maneira subaguda com delirium, mioclonias e manifestações extrapiramidais. Outros distúrbios neurodegenerativos (Cap. 371) a serem considerados abrangem a DA, demência frontotemporal, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, lipofuscinose ceroide e epi­ lepsia mioclônica com corpúsculos de Lafora (Cap. 369). A ausência de anormalidades na R M ponderada em difusão e recuperação de inversão atenuada com líquido (FLAIR) quase sempre distingue essas afecções demenciais da DCJ. A encefalopatia de Hashimoto, que se apresenta como uma en­ cefalopatia subaguda progressiva com mioclonias e complexos trifásicos periódicos no EEG, deve ser excluída em todo caso em que se suspeite de DCJ. É diagnosticada pela detecção de altos títulos de anticorpos antitireoglobulina ou antiperoxidase tireoidiana (antimi3445

Distúrbios Neurológicos

crossômicos) no sangue, e melhora após tratamento com glicocorti­ coides. Ao contrário da DCJ, flutuações na intensidade são típicas da encefalopatia de Hashimoto. As vasculites intracranianas (Cap. 326) podem ocasionar quase todos os sinais e sintomas associados à DCJ, às vezes sem anorma­ lidades sistêmicas. Mioclonias são excepcionais em uma vasculite cerebral, mas crises epilépticas focais podem confundir o quadro. Cefaleia proeminente, ausência de mioclonias, alteração gradual nos déficits, LCS anormal e alterações focais da substância branca na R M ou anormalidades angiográficas favorecem o diagnóstico de vasculite. Os distúrbios paraneoplásicos, em especial a encefalite límbica e a encefalite cortical, também podem simular a DCJ. Em muitos des­ ses pacientes, a demência aparece antes do diagnóstico de um tumor, e em alguns jamais se detecta o tumor. A detecção de anticorpos pa­ raneoplásicos muitas vezes é a única forma de distinguir esses casos da DCJ. Outras doenças que podem simular a DCJ incluem a neurossífilis (Cap. 169), o complexo de demência da Aids (Cap. 189), a leuco­ encefalopatia multifocal progressiva (Cap. 381), a panencefalite es­ clerosante subaguda, panencefalite progressiva da rubéola, encefalite herpética (Cap. 381), tumor intracraniano difuso (gliomatose cere­ bral; Cap. 379), encefalopatia anóxica, demência da diálise, uremia, encefalopatia hepática, encefalopatia autoimune com canal de potás­ sio regulado por voltagem (VGkC) e intoxicação por lítioou bismuto.

Figu ra 383.3 RM p o n de ra d a em T2 (FLAIR) mostrando hiperintensidade no córtex de paciente com DCJ esporádica. Essa chamada “fita cortical" hiperintensa, juntamente com o sinal hiperintenso nos núcleos da base nas imagens ponderadas em T2 ou difusão, auxilia no diagnóstico de DCJ.

■ EXAMES LABORATORIAIS

Os únicos exames diagnósticos específicos da DCJ e outras doenças priônicas humanas medem a PrPSt.O método mais amplamente usa­ do envolve proteóliselimitada que gera PrP 27 a 30, a qual é detecta­ da por imunoensaio após desnaturação. O imunoensaio dependente da conformação (IDC) baseia-se em epitopos imunorreativos que são expostos na PrP( mas ocultos na PrPs\ Em sereshumanos, pode-seestabelecero diagnóstico de DCJ por biópsia cerebral se fordetec­ tada a PrPSc.Se não houver meios de medir a PrPs\ mas a reunião de alterações patológicas que costuma ser encontrada na DCJ for vista na biópsia cerebral, o diagnóstico é razoavelmente seguro (ver “ Neuropatologia” ,anteriormente). A alta sensibilidade e especificidade da fitacortical e a hiperintensidade dos núcleos da base na R M FLAIR e ponderada com difusão para o diagnóstico da DCJ diminuíram acen­ tuadamente a necessidade de biópsia cerebral em pacientes com sus­ peita de DCJ. Como a PrPSLnão se distribui uniformemente por todo o SNC, a ausência aparente de PrPScem amostra limitada, tal como uma biópsia, não exclui as doenças priônicas. À necropsia, devem-se obter amostras cerebrais suficientes para o imunoensaio de PrPSc,de preferência por IDC, e imuno-histoquímica de cortes teciduais. Para definir o diagnóstico de DCJe ou doença priônica familiar, deve-se decifrar a seqüência do gene PRNP. A detecção da seqüência do gene PRNP do tipo silvestre possibilita o diagnóstico de DCJe se não houver história sugestiva de exposição a uma fonte exógena de príons. A identificação de uma mutação na seqüência do gene PRNP que codifica uma substituição não conservadora de aminoácido de­ põe em favor de uma doença priônica familiar. A TC pode sernormal ou mostrar atrofiacortical. A R M évaliosa para se distinguir entre DCJe e a maioria dos outros distúrbios. Nas seqüências FLAIR e imagens ponderadas em difusão, cerca de 90% dos pacientes mostram sinal hiperintenso nos núcleos da base e uma “ fitacortical”de hiperintensidade (Fig. 383.3). Esse padrão não é ob­ servado em outros distúrbiosneurodegenerativos, mas foiencontrado infrequentemente na encefalite viral, nas síndromes paraneoplásicas, ou na ocorrência de crisesepilépticas. Quando o padrão típico da RM está presente, no contexto clínico apropriado, o diagnóstico é facilita­ do. Contudo, alguns casos de DCJe não mostram esse padrão típico,e ainda são necessários outros métodos de diagnóstico precoce. O LCS quase sempre é normal, mas pode mostrar elevação da proteína e,raramente, pleocitose leve. Embora a proteína do estresse 14-3-3 esteja elevada no LCS de alguns pacientes com DCJ, eleva­ ções semelhantes da proteína 14-3-3 são encontradas em pacientes com outras afecções; portanto, essa elevação é inespecífica. De for3446

ma semelhante, elevações da enolase específica de neurônio e tau no LCS ocorrem na DCJ, porém carecem de especificidade para o diagnóstico. O EEG com frequência é útil no diagnóstico da DCJ, embora apenas 60% dos indivíduos apresentem o padrão típico. Durante a fase inicial da DCJ, o EEG costuma ser normal ou mostrar apenas atividade teta esparsa. Nos casos mais avançados, veem-se descargas agudas repetidas, de altavoltagem, trifásicase polifásicas, porém em muitos casos sua presença é transitória. A presença desses paroxis­ mos periódicos estereotipados com duração < 200 ms, ocorrendo a cada 1 a 2 s,torna bastante provável o diagnóstico de DCJ. Tais des­ cargas são frequentemente mas nem sempre simétricas; pode haver predomínio da amplitude em um dos lados. A medida que a DCJ avança, os ritmos de base normais tornam-se fragmentados e mais lentos. ■ ASSISTÊNCIA AOS PACIENTES COM DCJ

Embora não deva ser considerada uma doença contagiosa nem co­ municável, a DCJ é transmissível. O risco de inoculação acidental por aerossóis é muito baixo; não obstante, os procedimentos que produ­ zem aerossóis devem ser realizados em gabinetes de biossegurança certificados. O Centers for Disease Control and Prevention e o Natio­ nal InstitutesofHealth recomendam o nível 2 de biossegurança para as práticas clínicas, o equipamento de contenção e as instalações. O principal problema na assistência de pacientes com DCJ é a infecção inadvertida de profissionais de saúde por feridas com agulha e per­ furações. Os eletrodos eletroencefalográficos e as agulhas eletromiográficas não devem ser reutilizados após a realização de exames em pacientes com DCJ. Não há razão para patologistas ou funcionários de necrotérios se recusarem a realizar necropsias em pacientes cujo diagnóstico clíni­ co foiDCJ. As práticas microbiológicas convencionais descritas aqui, juntamente com as recomendações específicas de descontaminação, parecem ser precauções adequadas para a assistência aos pacientes com DCJ e para o manejo de amostras infectadas. ■ DESCONTAMINAÇÃO DE PRÍONS DA DCJ

Os príons são extremamente resistentes aos procedimentos comuns de inativação, e há certa discórdia quanto às condições ideaisde este­ rilização. Alguns pesquisadores recomendam o tratamento de mate­ riaiscontaminados por DCJ uma vez com NaOH iNà temperatura ambiente, mas acreditamos que esse procedimento talvez seja insu­

ficiente para esterilização. Recomenda-se o autoclave a 134°C por 5 h ou tratamento com NaOH 2 N por várias horas para esterilização dos príons. O termo esterilização subentende destruição completa dos príons; qualquer infectividade residual pode ser perigosa. Estu­ dos recentes mostraram que os príons da DCJe aderidos a superfícies de aço inoxidável são resistentes à inativação por autoclave a 134°C durante 2 h; a exposição de príons aderidos a uma solução ácida de­ tergente antes da autoclave tornou-os suscetíveis à inativação. ■ PREVENÇÃO E TRATAMENTO

BIBLIOGRAFIA A g u z z i A et al: Molecular mechanisms of prion pathogenesis. Annu Rev Pa-

PROTEÍNAS SEMELHANTES A PRÍONS QUE CAUSAM OUTRAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS________________________

Há evidências crescentes de que alterações semelhantes aos príons na conformação de proteínas estão na base das doenças de Alzhei­ mer (DA), de Parkinson (DP) e de Huntington (DH), assim como das demências frontotemporais (DFT) e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Estudos experimentais mostraram que camundongos transgênicos que expressam a proteína precursora amiloide (PPA) mutante desenvolvem placas amiloides contendo fibrilas com­

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cal membrane interactions. Annu Rev Biochem. 78:177,2009 C o i.b y DW et al: Prions. Cold Spring Harb Perspect Biol 3:a006833,2011 J u c k e r M: The benefits and limitations of animal models for translation rese-

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P r u s i n e r SB: Prions, in

Doenças Devidas a Príons

Não existe uma intervenção eficaz conhecida para prevenir ou tratar a DCJ. O achado de que os fenotiazínicos e as acridinas inibem a formação de PrPScem células cultivadas levou a estudos clínicos da quinacrina em pacientes com DCJ. Infelizmente, a quinacrina não foi capaz de alentecer a taxa de declínio cognitivo na DCJ, possivelmente pelo fato de o fármaco não ter alcançado concentrações terapêuticas no cérebro. Embora a inibição do sistema de transporte de glicopro­ teína P (Pgp) tenha resultado em níveis de quinacrina substancial­ mente mais altos no cérebro de camundongos, não houve aumento dos períodos de incubação dos príons com o tratamento com este fármaco. Ainda não está definido se essa abordagem pode serempre­ gada no tratamento da DCJ. Assim como as acridinas, mostrou-se que os anticorpos anti-PrP eliminam a PrPScde células cultivadas. Além disso, mostrou-se que taisanticorpos administrados a camundongos por injeção ou produ­ zidos a partir de um transgene previnem a doença priônica quando os príons são introduzidos por uma via periférica, talcomo inoculação intraperitonial. Infelizmente, os anticorpos foram ineficazes em camundongos inoculados com príons por via intracerebral. Diversos fármacos, incluindo polissulfato de pentosana, bem como derivados da porfirina e fenilidrazina, retardam o início da doença em animais inoculados por via intracerebral com príons, se os fármacos forem ministrados por via intracerebral logo após a inoculação.

postas do peptídio amiloide beta (A(3) dentro de cerca de 1 ano após inoculação com extratos preparados a partir dos cérebros de pacientes com DA. A proteína tau mutante agrega-se em camun­ dongos transgênicos, e células em cultura podem desencadear a agregação da tau de tipo selvagem em fibrilas, que se assemelham àquelas dos emaranhados neurofibrilares e corpúsculos de Pick que foram encontrados na DA, DFT, doença de Pick e alguns ca­ sos de lesão cranioencefálica pós-traumática. Em pacientes com DP avançada que receberam enxertos de neurônios fetais da subs­ tância nigra, foram identificados corpúsculos de Lewy contendo a-sinucleína rica em lâminas 3 nas células enxertadas dentro de cerca de 10 anos após o transplante. Esses achados implicam o transporte axônico da a-sinucleína dobrada incorretamente pene­ trando nos neurônios enxertados, onde ela inicia a agregação da a-sinucleína nascente em fibrilas que coalescem para formar os corpúsculos de Lewy. Quando reunidos, numerosos dados sustentam que todas as doenças neurodegenerativas são causadas por proteínas que sofrem processamento aberrante, resultando em sua montagem em fibrilas amiloides. Em cada doença cerebral degenerativa, o processamento de proteínas semelhantes a príons é responsável pelo acúmulo de de­ terminada proteína em um estado alterado que leva à neurodegene­ ração. É interessante ressaltar que, quando essas proteínas aberrantes semelhantes a príons sofrem polimerização em fibrilas amiloides, elas provavelmente são inertes. As placas amiloides contendo PrPSL constituem uma característica não obrigatória da doença por príons em seres humanos e animais. Além disso, as placas amiloides na DA não se correlacionam com o nível de demência; entretanto, o nívelde peptídio A(3 solúvel (oligomérico) correlaciona-se efetivamente com a perda da memória e outros déficitsintelectuais.

Distúrbios dos Nervos e dos Músculos

CAPÍTULO

384

Distúrbios Neurológicos

Neuropatia Periférica Anthony A. Amato Richard J. Barohn

Os nervos periféricos são compostos de elementos sensoriais, moto­ res e autonômicos. As doenças podem afetar o corpo celular de um neurônio ou seus processos periféricos, ou seja, axônios ou bainhas de mielina que os envolvem. A maioria dos nervos periféricos é mista e contém fibras sensoriais, motoras e autonômicas. Os nervos po­ dem ser subdivididos em três grupos principais: grandes e mielinizados, pequenos e mielinizados e pequenos e não mielinizados. Os axônios motores geralmente são fibras grandes e mielinizadas que conduzem rapidamente (cerca de 50 m/s). As fibras sensoriais po­ dem serde qualquer um dos trêstipos. As fibras sensoriais calibrosas conduzem a propriocepção e a sensibilidade vibratória ao cérebro, enquanto as fibras finas mielinizadas e não mielinizadas transmitem as sensações de dor e temperatura. Os nervos autonômicos também têm diâmetros pequenos. Desse modo, asneuropatias periféricaspo­ dem afetar a função sensorial, motora ou autonômica, seja isolada ou simultaneamente. As neuropatias periféricas também podem ser subdivididas entre as que afetam principalmente os corpos celulares (p. ex., neuroniopatia ou ganglionopatia), a mielina (mielinopatia) e o axônio (axoniopatia). Esses três tipos diferentes de neuropatia pe­ riférica têm manifestações clínicas e eletrofisiológicas diversas. Este capítulo descreve a investigação clínica dos pacientes sob suspeita de terneuropatia periférica e também as neuropatias específicas, inclu­ sive as adquiridas e as hereditárias. As neuropatias inflamatórias es­ tão descritas no Cap. 385. ABORDAGEM GERAL

Ao avaliar um paciente com neuropatia, o médico tem três objeti­ vos principais: (1) determinar a localização da lesão, (2) definir a causa e (3) definir o tratamento mais apropriado. O primeiro obje­ tivo é alcançado por uma história detalhada, um exame neurológico completo e testes eletrodiagnósticos e outros exames laboratoriais complementares (Fig. 384.1). Enquanto reúne essas informações, sete perguntas principais devem ser respondidas (Quadro 384.1) porque suas respostas geralmente definem o tipo de patologia exis­ tente (Quadro 384.2). Apesar das investigações extensivas, cerca de 50 por cento dos pacientes não têm a etiologia definida; em geral, es­ tespacientes têm polineuropatia predominantemente sensorial e são classificados como portadores de polineuropatia sensorial idiopática (PNSI) ou criptogênica (PNSC). ■ INFORMAÇÕES FORNECIDAS PELA HISTÓRIA E PELO EXAME FÍSICO: SETE QUESTÕES PRINCIPAIS (QUADRO 384.1) 1. Quais são os sistemas afetados?

E importante determinar se os sinais e os sintomas do paciente são motores, sensoriais, autonômicos ou uma combinação destes três elementos. Quando o paciente tem apenas fraqueza, sem qualquer indício de disfunção sensorial ou autonômica, deve-se considerar uma neuropatia motora, uma anormalidade das junções neuromus­ culares ou uma miopatia. Algumas neuropatias periféricas estão as­ sociadas à disfunção significativa do sistema nervoso autonômico. Os sinais e os sintomas de disfunção autonômica incluem episódios 3448

de desmaio ou hipotensão ortostática; intolerância ao calor; ou quaisquer distúrbios da função intestinal, vesical ou sexual (Cap. 375). Em geral, os pacientes têm redução ortostática da pressão ar­ terial sem aceleração apropriada da frequência cardíaca. Disfunção autonômica sem diabetes deve alertar o médico para a possibilidade de polineuropatia amiloide. E m casos raros, uma síndrome de di­ sautonomia global pode ser a única manifestação clínica de uma neuropatia periférica sem outras anormalidades sensoriais ou mo­ toras. A maioria das neuropatias causa manifestações predominan­ temente sensoriais. 2. Qual é a distribuição do déficit motor?

A definição do padrão de fraqueza (quando presente) é essencial ao diagnóstico e, neste sentido, duas outras perguntas devem ser res­ pondidas: (1) A fraqueza afeta apenas a extremidade distai ou é pro­ ximal e distai? E (2) a fraqueza é focal e assimétrica, ou é simétrica? A fraqueza proximal e distai simétrica é típica das polineuropatias desmielinizantes imunes adquiridas, tanto em sua forma aguda [po­ lineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA), também conhecida como síndrome de Guillain-Barré (SGB)] quanto crônica [polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC)]. A im­ portância de detectar fraqueza proximal e distaiem um paciente com sintomas sensoriais e motores não pode ser menosprezada, porque isto define o subgrupo importante de pacientes que podem ter um distúrbio neuropático desmielinizante adquirido e curável (ou seja, PDIA ou PDIC). A detecção de um padrão de fraqueza multifocal ou assimétrica reduz as possibilidades do diagnóstico diferencial. Alguns distúr­ bios neuropáticos podem causar fraqueza unilateral dos membros. Quando não há sinais e sintomas sensoriais, essa fraqueza progressi­ va ao longo de semanas ou meses poderia sugerir doença do neurô­ nio motor [p. ex., esclerose lateral amiotrófica (ELA)], mas também seria importante excluir neuropatia motora multifocal reversível (Cap. 374). Nos pacientes que apresentam sinais e sintomas sensoriais e mo­ toresassimétricos (agudos ou subagudos), devem serconsideradas as radiculopatias, as plexopatias, as mononeuropatias compressivas ou as mononeuropatias múltiplas (p. ex.,mononeuropatia multifocal). 3. Qual é a natureza do déficit sensorial?

O paciente pode ter perda da sensibilidade (hipoestesia), alteração da sensibilidade táctil (hiperpatia ou alodinia) ou sensações espon­ tâneas desconfortáveis (formigamento, ardência ou dor) (Cap. 23). A dor neuropática pode ser ardente, incômoda e mal localizada (dor protopática), provavelmente transmitida pelas fibras nociceptivas C polimodais, ou aguda e lancinante (dor epicrítica) transmitida pelas fibras A-delta. Quando há perda da sensibilidade à dor e à tempera­ tura,embora as sensibilidadesvibratória epostural estejam preserva­ das e a força muscular e os reflexos tendíneos profundos e os exames da condução nervosa estejam normais, é provável que o paciente tenha uma neuropatia das fibras finas. Isso é importante, porque a causa mais provável das neuropatias das fibras finas (quando presen­ te) é diabetes melito ou intolerância à glicose. A neuropatia amiloi­ de também deve ser considerada nesses casos, mas a maioria dessas neuropatias de fibras finas não tem sua etiologia definida, apesar da investigação detalhada extensiva. U m déficitgrave da propriocepção também reduz as possibilida­ des do diagnóstico diferencial. Os pacientes afetados referem dese­ quilíbrio, principalmente nos ambientes pouco iluminados. Quando o exame neurológico detecta déficitprofundo da propriocepção com déficitda sensibilidadevibratória e força normal, o médico deve con­ siderar uma neuroniopatia/ganglionopatia sensorial (Quadro 382.2,

Neuropatia Periférica

Figura 384.1 Guillain-Barré.

Abordagem à avaliação diagnostica das neuropatias periféricas. PDIC, polirradiculopatia desmielinizante inflamatória crônica; SGB, síndrome de

Padrão 8). Em especial, quando esse déficit é assimétrico ou afeta os braços mais que as pernas, esse padrão sugere um processo não dependente da força, como se observa com as neuroniopatias sen­ soriais. 4. Há evidência de acometimento do neurônio motor superior?

Quando o paciente apresenta sinais e sintomas sensoriais distais si­ métricos sugestivos de uma neuropatia sensorial distai, mas há ou­ tros indícios de acometimento dos neurônios motores superiores (Cap. 22),o médico deve considerar outro distúrbio, inclusive dege­ neração sistêmica combinada com neuropatia. A causa mais comum desse padrão é a deficiência de vitamina B12,mas também devem ser consideradas outras causas de degeneração sistêmica combina­ da com neuropatia (p. ex., deficiência de cobre, infecção pelo HIV, doença hepática grave, adrenomieloneuropatia). 5. Como foi a evolução temporal?

É importante determinar quando começou a duração e a evolução dos sinais e dos sintomas do paciente. A doença tem evolução aguda (alguns dias até 4 semanas), subaguda (4 a 8 semanas) ou crônica (mais de 8 semanas)? A evolução é monofásica, progressiva ou recidivante? A maioria das neuropatias é insidiosa e lentamente progres­ siva. As neuropatias com apresentações aguda e subaguda incluem SGB, vasculites e radiculopatias associadas ao diabetes ou à doença de Lyme. A evolução recidivante pode ser evidenciada com a PDIC e a porfiria. 6 . Há indícios de neuropatia hereditária?

Nos pacientes com fraqueza distai lentamente progressiva ao longo de alguns anos, mas com pouquíssimos sintomas sensoriais, ainda que tenham déficits sensoriais significativos ao exame clínico, o mé­ dico deve considerar uma neuropatia hereditária (p. ex., doença de Charcot-Marie-Tooth ou CMT). Ao exame, os pés podem ter anor­ malidades dos arcos plantares e dos dedos (arcos elevados ou planos, dedos em martelo) e o paciente pode terescoliose. Nos casos suspei­

tos, pode ser necessário realizar exames neurológicos e eletrofisiológicos dos familiares, assim como do paciente. 7 .0 paciente tem algum outro distúrbio clínico?

É importante investigar a coexistência de outros distúrbios clínicos (p. ex., diabetes melito, lúpus eritematoso sistêmico); infecções pregressas ou atuais (p.ex.,doença diarreica antes da SGB); intervenções cirúrgicas (p. ex., bypass gástrico e neuropatias nutricionais); fárma­ cos (neuropatiatóxica), inclusivepreparações vitamínicas (B6)vendi­ das sem prescrição; álcool;hábitos dietéticos; e uso de dentaduras (p. ex.,os fixadores contêm zinco, que pode causar deficiência de cobre). ■ ABORDAGEM BASEADA NO RECONHECIMENTO DOS PADRÕES DOS DISTÚRBIOS NEUROPÁTICOS

Com base nas respostas àsseteperguntas fundamentais, os distúrbios neuropáticos podem ser classificados em vários padrões baseados na distribuição ou no padrão dos déficits sensoriais, motores e autonô­ micos (Quadro 384.2). Cada padrão implica um diagnóstico diferen­ cial restrito. O diagnóstico definitivo é estabelecido levando-se em consideração outros indícios como evolução temporal, coexistência de outras doenças, história familiar e resultados dos exames labora­ toriais. ■ EXAMES ELETRODIAGNÓSTICOS

A avaliação eletrodiagnóstica (EDx) dos pacientes sob suspeita de neuropatia periférica consiste em estudos da condução nervosa (ECN) e eletromiografia (EMG) com agulha. Além disso, os testes da função autonômica podem ser esclarecedores. Os resultados dos exa­ mes eletrofisiológicosfornecem informações adicionais quanto à dis­ tribuição da neuropatia e isto reforça ou refuta os elementos obtidos com a anamnese e o exame físico; esta avaliação pode confirmar se o distúrbio neuropático é mononeuropatia, mononeuropatia múltipla, radiculopatia, plexopatia ou polineuropatia generalizada. Do mesmo modo, a avaliação eletrodiagnóstica pode definir se o processo afeta apenas as fibras sensoriais, motoras ou autonômicas, ou se o acome3449

QUADRO 384.1 Investigação dos distúrbios neuropáticos: as sete perguntas fundamentais? 1. Quais são os sistem as afetados? • Motor, sensorial, autonôm ico ou m isto 2. Qual é a distrib u içã o da fraqueza? • Apenas distai, ou proximal e distai • Focal/assimétrico versus sim étrico 3. Qual é o tip o de d é fic it sensorial?

Distúrbios Neurológicos

• Perda da sensibilidade à tem peratura ou dor em ardência ou pontadas (p. ex., fibras finas) • Perda da sensibilidade vibratória ou proprioceptiva (p. ex., fibras calibrosas) 4. Há indícios de a com etim ento do neurônio m o to r superior? • Sem déficit sensorial • Com déficit sensorial 5. Como foi a evolução tem poral? • Aguda (dias até 4 semanas) • Subaguda (4 a 8 semanas) • Crônica (mais de 8 semanas) 6. Há indícios de uma neuropatia h ereditária? • História fam iliar de neuropatia • Inexistência de sintom as sensoriais, apesar dos sinais sensoriais 7. Há outros d istúrbios clínicos associados? • Câncer, diabetes, doenças do tecido conectivo ou outros distúrbios autoimunes, infecção (p. ex., HIV, doença de Lyme, hanseníase) • Fármacos, inclusive preparações vendidas sem prescrição que podem causar neuropatia tóxica • Intercorrências, fárm acos ou toxinas no passado

timento é misto. Por fim, os resultados dos exames eletrofisiológicos podem ajudar a diferenciar entre axoniopatias e mielinopatias, assim como entre degeneração axonal secundária às ganglionopatias e axo­ niopatias dependentes da força (mais comuns). Os ECN são mais úteis para classificar uma neuropatia em se­ cundária à degeneração axonal ou à desmielinização segmentar (Quadro 384.3). Em geral, os potenciais de amplitude baixa com latências distais, velocidades de condução e potenciais tardios rela­ tivamente preservados, bem como fibrilações na E M G de agulha, sugerem neuropatia axonal. Por outro lado, velocidades de condução lentas, latências distais e potenciais tardios prolongados, amplitudes relativamente preservadas e ausência de fibrilações na E M G de agu­ lha sugerem neuropatia desmielinizante primária. A demonstração de lentidão homogênea da velocidade de condução, bloqueio da con­ dução ou dispersão temporal também sugere neuropatia desmielini­ zante adquirida (p.ex.,SGB ou PDIC), em vez de neuropatia desmie­ linizantehereditária (p.ex., C M T tipo 1). Os exames da função autonômica são usados para determinar se há acometimento das fibras nervosas pequenas e mielinizadas (A-delta) ou desmielinizadas (C). Esses testes incluem a resposta da frequência cardíaca às respirações profundas; determinação da fre­ quência cardíaca; respostas da pressão arterialà manobra de Valsalva e ao teste de inclinação da mesa; e teste do reflexo axonal sudomotor quantitativo (Cap. 375). Esses testes são especialmente úteis aos pa­ cientes com neuropatia pura de pequenas fibras ou neuropatia auto­ nômica, nos quais os ECN rotineiros são normais. ■ OUTROS DADOS LABORATORIAIS IMPORTANTES

Nos pacientes com neuropatia periférica simétrica generalizada, a investigação laboratorial padronizada deve incluirhemograma com­ 3450

pleto; painel bioquímico básico (inclusive eletrólitos e provas das funções renal e hepática); dosagens da glicose sanguínea em jejum (GSJ) e da HbAlc;exame simples da urina, provas de função tireói­ dea; vitamina B12;folato; velocidade de hemossedimentação (VHS); fator reumatoide e anticorpos antinucleares (AAN); eletroforese das proteínas séricas (EFPS); e pesquisa da proteína de Bence Jones na urina. O teste de tolerância à glicose oral está indicado aos pacientes com neuropatias sensoriais dolorosas, mesmo que a GSJ e a HbAlc estejam normais, porque este primeiro exame é anormal em cerca de um terço dos casos. As eletroforeses de imunofixação (EFI) do soro e da urina são necessárias em vez de realizar apenas a EFPS nos pacientes com neuropatia desmielinizante ou quando há suspeita de amiloidose (p.ex.,sintomas autonômicos graves) porque a EFI émais sensível para detectar gamopatia monoclonal. O inventário ósseo deve ser realizado nos pacientes com neuropatias desmielinizantes adquiridas e picos na banda M para detectar lesões osteoscleróticas ou líticas. Os pacientes com gamopatia monoclonal também devem ser encaminhados a um hematologista para avaliar a indicação de realizar biópsia da medula óssea. Além dos exames citados antes, os pacientes com padrão de acometimento sugestivo de mononeuropatia múltipla devem fazer uma investigação para vasculites, inclusive anticorpos anticitoplasma neutrofílico (ANCA), crioglobulinas, so­ rologia para hepatites, Western blot para doença de Lyme, sorologia para HIV e, em alguns casos, dosagem do título de anticorpo para citomegalovírus (CMV). Existem alguns painéis de autoanticorpos (vários anticorpos contra gangliosídios) comercializados para a triagem rotineira dos pacientes com neuropatia de forma a detectar os distúrbios tratáveis. Esses autoanticorpos não têm qualquer utilidade clínicacomprovada ou nada acrescentam às informações obtidas com o exame clínico completo e a avaliação eletrodiagnóstica detalhada. A triagem para metais pesados também não é necessária como teste inicial,a menos que haja história de exposição potencial ou alterações sugestivas ao exame físico (p. ex., neuropatia sensitivomotora grave e neuropatia autonômica e alopecia - tálio; neuropatia sensitivomotora dolorosa grave com ou sem distúrbios GI e linhas de Mee - arsênio; fraqueza dos músculos extensores do punho ou dos dedos e anemia com pon­ tilhado basofílico nas hemácias - chumbo). Nos pacientes sob suspeita de terSGB ou PDIC, a punção lombar está indicada para detectar elevação das proteínas do líquido cere­ brospinal (LCS). Nos casos idiopáticos da SGB e da PDIC, o LCS não deve ter pleocitose. Quando há células nesse líquido, deve-se consi­ derar infecção pelo HIV, doença de Lyme, sarcoidose ou infiltração linfomatosa ou leucêmica das raízes nervosas. Alguns pacientes com SGB e PDIC têm provas de função hepática anormais. Nesses casos, também é importante investigar infecções pelos vírus das hepatites B e C, HIV, C M V e vírus de Epstein-Barr (VEB). Nos pacientes com SGB em padrão axonal (evidenciado à EMG/ECN) ou com história sugestiva (p. ex., dor abdominal inexplicável, transtornos psiquiá­ tricos, disfunção autonômica significativa), é recomendável realizar triagem para porfiria. Nos pacientes com ataxia sensorial grave, deve-se considerar uma ganglionopatia ou neuroniopatia sensorial. As causas mais co­ muns de ganglionopatias sensoriais são síndrome de Sjõgren e neu­ ropatia paraneoplásica. A neuropatia pode ser a primeira manifesta­ ção clínica da síndrome de Sjõgren. Desse modo, o médico sempre deve investigar se há ressecamento da boca e dos olhos nos pacientes com sinais e sintomas sensoriais. Além disso, alguns pacientes po­ dem apresentar o complexo seco sem todas as manifestações clínicas da síndrome de Sjõgren. Desse modo, além da pesquisa rotineira de AAN, os pacientes com ataxia sensorial também devem fazerpesqui­ sapara amiloidose sistêmica senil (ASS) esinglestrand binding (SSB). Os anticorpos antinucleares neuroniais (p. ex., anticorpos anti-Hu) devem ser pesquisados para detectar uma possível ganglionopatia sensorial paraneoplásica (Cap. 101). Esses anticorpos são detectados mais comumente nos pacientes com carcinoma pulmonar de células pequenas, mas também estão associados aos cânceres de mama, ová­ rio,linfoma e outras neoplasias malignas. E importante ressaltarque a neuropatia paraneoplásica pode ocorrer antes do diagnóstico do

QUADRO 384.2

Padrões dos distúrbios neuropáticos

Padrão 1: fraqueza proxim al e d istai com d é fic it sensorial Considerar: polineuropatia desm ielinizante inflam atória (SGB e PDIC) Padrão 2: d é fic it sensorial distai sim é trico com ou sem fraqueza d istai Considerar: polineuropatia sensorial idiopática (PNSI) ou criptogênica (PNSC), diabetes m elito e outros distúrbios metabólicos, fárm acos, toxinas, distúrbios hereditários (Charcot-Marie-Tooth, amiloidose, outros) Padrão 3: fraqueza distai assim é trica com d é fic it sensorial Com acom etim ento de vários nervos Considerar: PDIC m ultifocal, vasculites, crioglobulinem ia, amiloidose, sarcoide, causas infecciosas (hanseníase, Lyme, hepatite B ou C, HIV, CMV), neuropatia hereditária com propensão às paralisias com pressivas (NHPP), infiltração tum oral Com acom etim ento de nervos/regiões isoladas Considerar: Pode ser qualquer uma das citadas antes, mas tam bém m ononeuropatia, plexopatia ou radiculopatia com pressiva Padrão 4: fraqueza proxim al e dista i assim é trica com d é fic it sensorial Considerar: polirradiculopatia ou plexopatia causada por diabetes melito, carcinom atose ou linfom atose meníngea, plexopatia hereditária (NHPP, ANH), idiopática Padrão 5: fraqueza d istai assim é trica sem d é fic it sensorial Com sinais sugestivos de acom etim ento do neurônio m otor superior Considerar: doença do neurônio m otor Sem sinais sugestivos de acom etim ento do neurônio m otor superior Considerar: atrofia m uscular progressiva, am iotrofia m onom élica juvenil (doença de Hirayama), neuropatia m otora m ultifocal, axoniopatia motora adquirida m ultifocal Padrão 6: d é fic it sensorial sim étrico e a rre flexia d ista i com sinais de a com etim ento do neurônio m oto r su p e rio r Considerar: deficiências de vitam ina B12, vitam ina E e cobre com degeneração sistêm ica com binada com neuropatia periférica ou leucodistrofias hereditárias (p. ex., adrenomieloneuropatia) Padrão 7: fraqueza sim étrica sem d é fic it sensorial Fraqueza proximal e distai Considerar: atrofia da m usculatura espinal Fraqueza apenas distai Considerar: neuropatia motora hereditária (AME “ d istai” ou CMT atípica) Padrão 8: d é fic it da sensibilidade pro p rio ce ptiva a ssim é trico sem fraqueza Considerar causas de neuropatia sensorial (ganglionopatia) Câncer (neuropatia paraneoplásica) Síndrome de Sjõgren Neuroniopatia sensorial idiopática (possível variante da SGB) Cisplatina e outros quim ioterápicos Toxicidade da vitam ina B6 Neuroniopatia sensorial associada ao HIV Padrão 9: sinais e sintom as autonôm icos Considerar neuropatias associadas à disfunção autonôm ica grave: Neuropatia sensorial e autonôm ica hereditária Amiloidose (formas fam iliar e adquirida) Diabetes m elito Pan-disautonomia idiopática (pode ser uma variante da SGB) Porfiria Neuropatia autonôm ica associada ao HIV Vincristina e outros quim ioterápicos Nota: PDIC, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica; CMT, doença de Charcot-Marie-Tooth; CMV, citomegalovírus; SGB, síndrome de Guillain-Barré; HIV, vírus da imunodeficiência humana; ANH, amiotrofia neurálgica hereditária; AME, atrofia da musculatura espinal.

câncer e que a detecção desses autoanticorpos deve indicar a investi­ gação de uma neoplasia coexistente. ■ BIÓPSIAS DE NERVO

Hoje, as biópsias de nervo raramente estão indicadas para a investi­ gação das neuropatias. A indicação principal desse tipo de biópsia é

quando há suspeita de neuropatia ou vasculite amiloide. Na maioria dos casos, as anormalidades demonstradas nas biópsias não ajudam a diferenciar entre as diversas formas de neuropatia periférica (além das informações que já foram conseguidas com o exame clínico e os ECN). As biópsias de nervo devem ser realizadas apenas quando os ECN são anormais. O nervo sural é biópsiado mais comumente por-

QUADRO 384.3

Anormalidades eletrofisiológicas: degeneração axonal versus desmielinização segmentar Degeneração axonal

Desmielinização segmentar

PAMC

Reduzido

Norm al (exceto com BC)

Latência distai

Normal

Prolongada

Velocidade de condução

Normal

Lenta

Bloqueio da condução

Ausente

Presente

Dispersão tem poral

Ausente

Presente

Onda F

Normal ou ausente

Prolongada ou ausente

Reflexo H

Normal ou ausente

Prolongado ou ausente

A m plitude do PANS

Reduzida

Norm al

Latência distai

Normal

Prolongada

Velocidade de condução

Normal

Lenta

Fibrilações

Presentes

Ausentes

Fasciculações

Presentes

Ausentes

Recrutamento

Reduzido

Reduzido

M orfologia

Duração longa/polifásicos

Normal

Testes de condução dos nervos m otores

Distúrbios Neurológicos

Testes de condução dos nervos sensoriais

EMG de agulha Atividade espontânea

Potenciais das unidades m otoras

Nota: BC, bloqueio da condução; PAMC, potencial de ação motor composto; EMG, eletromiografia; PANS, potencial de ação do nervo sensorial.

que é um nervo sensorial puro e a biópsia não causa déficit da fun­ ção motora. Quando há suspeita de vasculite, a biópsia simultânea do músculo fibularcurto subjacente realizada por uma única incisão pequena aumenta a positividade diagnostica. Os tecidos podem ser analisados em preparação a fresco e corte em parafina para avaliar as estruturas de sustentação em busca de indícios de inflamação, vascu­ liteou deposição de amiloide. Os cortes em plástico de semitina, as preparações de fibrasdesfiadas e a microscopia eletrônicasão usados para avaliara morfologia das fibras nervosas e diferenciar entre axoniopatias e mielinopatias. ■ BIÓPSIAS DE PELE

Em alguns casos, as biópsias de pele são realizadas para diagnosticar neuropatias com acometimento das fibras finas. Depois da biópsia de punch da pele do membro inferior distai, as técnicas de coloração imunológica podem ser usadas para determinar a densidade de fibras desmielinizadas finas. A densidade dessas fibras diminui nos pacien­ tescom neuropatias de fibras finas e,em geral,as biópsias dos nervos avaliados rotineiramente são normais. Essa técnicapode oferecer uma avaliação objetiva aos pacientes com sintomas predominantemente subjetivos. Contudo, a biópsiade pelepouco acrescenta ao que sejáse sabe com base no exame clínico e nos testeseletrodiagnósticos.

ex., desmielinização ou degeneração axonal), o padrão hereditário (autossômica dominante, recessiva ou ligada ao X) e as mutações ge­ néticas específicas. A C M T tipo 1 (ou CMT1) inclui as neuropatias sensitivomotoras desmielinizantes, enquanto as neuropatias senso­ riais axoniais são classificadas como CMT2. Por definição, as velo­ cidades de condução motora dos braços estão reduzidas a menos de 38 m/s na CMT1 e ficam acima de 38 m/s na CMT2. Entretanto, a maioria dos casos da CMT1 na verdade tem velocidades de condução dos nervos motores (VCNM) entre 20 e 25 m/s. Em geral, a CMT1 e a CMT2 começam na infância ou nos primeiros anos da vida adul­ ta; contudo, a doença também pode começar em uma idade mais avançada, principalmente a CMT2. Com poucas exceções, essas duas variantes têm padrão hereditário autossômico dominante. A CMT3 é uma neuropatia autossômica dominante que começa na lactência e está associada à desmielinização ou à hipomielinização grave. A CMT4 é uma neuropatia autossômica recessiva que geralmente co­ meça na infância ou nos primeiros anos da vida adulta. Nenhuma variante da C M T tem tratamento específico, mas a fisioterapia e a terapia ocupacional podem ser benéficas, assim como a utilização de órteses (p. ex., órteses de tornozelo-pé para ptose dos pés) e outros dispositivos ortóticos. CMT1

DISTÚRBIOS ESPECÍFICOS ■ NEUROPATIAS HEREDITÁRIAS

A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é o tipo mais comum de neuropatia hereditária. Mais que uma doença, a C M T é uma síndro­ me causada por vários distúrbios geneticamente diferentes (Quadro 384.4). Os vários subtipos da C M T são classificados de acordo com as velocidades de condução nervosa e a patologia predominante (p.

3452

A CMT1 é a forma mais comum de neuropatia hereditária e a ra­ zão entre CMTl:CMT2 é de cerca de 2:1. Em geral, os indivíduos afetados apresentam-se entre a primeira e a terceira décadas de vida com fraqueza distai do membro inferior (p. ex., ptose do pé), em­ bora possam continuar assintomáticos até uma idade avançada. Os pacientes com C M T geralmente não se queixam de dormência ou formigamento e istopode ajudar a diferenciarentre C M T eas neuro­ patias adquiridas, nas quais os sintomas sensoriais comumente pre-

QUADRO 384.4

Classificação da doença de Charcot-Marie-Tooth e neuropatias relacionadas Hereditariedade

Localização do gene

Produto do gene

CMT1A

AD

17 p 1 1,2

PM P-22 (em geral, duplicação do gene)

CMT1B

AD

1q 2 1 -2 3

MPZ

CMT1C

AD

16 p 1 3,1

LITAF

CMT1D

AD

1 0 q 2 1 ,1-22,1

ERG2

CMT1E (com surdez)

AD

17 p 1 1,2

M utações pontuais do gene da PM P22

CMT1F

AD

8 p 1 3-21

Cadeia leve do neurofilam ento

Nome

CMT1

Xq13

C onexina-32

17 p 1 1,2 1 q 2 1 ,23

PM P22 MPZ

CMT2A2 (alélica à HMSN VI com a tro fia óptica)

AD

1 p36,2

MFN2

CMT2B

AD

3 q 1 3-q2 2

RAB7

CMT2B1 (alélica com a LGMD 1B)

AR

1 q 2 1 ,2

Lam in in a A/C

CMT2B2

AR e AD

19 q 1 3

MED25 para AR Desconhecido paraA D

CMT2C (com paralisia das pregas vocais e do diafragm a)

AD

1 2 q 23 -2 4

TRPV4

CMT2D (alélica com a SMA5 distai)

AD

7p14

G licina-tR N A -sintetase

CMT2E (alélica com a CMT1F)

AD

8p21

Cadeia leve do neurofilam ento

CMT2F

AD

7q11-q21

Proteína 1 do choque tó xico de 27 kDa

CMT2G (pode ser alélica com a CMT4H)

AD

12 q 1 2 -q 1 3

? (Fabrina)

CMT2H

AD

8 q 2 1 ,3

? (pode ser GDAP1)

CMT2I (alélica com a CMT1B)

AD

1q22

MPZ

CMT2J

AD

1q22

MPZ

CMT2K (alélica com a CMT4A)

AD

8q13-q21

GDAP1

CMT2L (alélica com a neuropatia m otora hereditária distai tip o 2)

AD

12q24

P roteína 8 do choque tóxico

CMT2M

AD

16q22

AARS

Ligada ao X

X q22-24

PRPS1

AD AD AR AR

17 p 1 1,2 1 q 2 1 -2 3 1Òq21,1-22,1 19 q 1 3

PM P-22 MPZ ERG2 Periaxon

CMT2

CMT2X CMT3 (doença de D ejerine-Sottas, neuropatia hípom ielinizante congênita)

Neuropatia Periférica

D om inante ligada ao X AD

CMT1X NHPP

(Continua)

3453

QUADRO 384.4

Classificação da doença de Charcot-Marie-Tooth e neuropatias relacionadas (Continuação) Hereditariedade

Localização do gene

Produto do gene

CMT4A

AR

8 q 1 3-21,1

GDAP1

CMT4B1

AR

11 q23

MTMR2

CMT4B2

AR

11 p1 5

M TMR13

CMT4C

AR

5 q 2 3 -3 3

SH3TC2

8q24

NDRG1

Nome

CMT4

Distúrbios Neurológicos

CMT4D (HMSN-Lom)

AR

CMT4E (neuropatia h ipom ielinlzante congênita)

AR

P rovavelm ente inclui PMP22, MPZ e ERG2

CMT4F

AR

19 q 1 3,1 -1 3 ,3

Periaxina

CMT4G

AR

10q23,2

HKI

CMT4H

AR

12 q 1 2 -q 1 3

Fabrina

CMT4J

AR

6q21

FIG4

ANH

AD

17q24

SEPT9

HMSN-P

AD

3 q 1 3 -q 1 4

?

NSAH1

AD; tam bém existem casos raros relatados de AR e ligada ao X

9q22

SPTLC1

NSAH2

AR

12 p 1 3,33

PRKWNK1

NSAH3

AR

9q21

IKAP

NSAH4

AR

3q

R eceptor do trkA/G F

NSAH 5

AD ou AR

1 p 1 1 ,2 -p 1 3,2

NGFb

Nota: AARS, alanil-tRNA-sintetase; AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; CMT, doença de Charcot-Marie-Tooth; ERG-2, proteína 2 de resposta do crescimento inicial; FIG4, proteína de ligação da actina F relacionada com a FDG1; GDAP1, proteína 1 associada à diferenciação induzida por gangliosídio; HK1, hexoquinase-1; HMSN-P, neuropatia motora e sensorial hereditária proxi­ mal; ANH, amiotrofia neurálgica hereditária; HNPP, neuropatia hereditária com propensão às paralisias compressivas; NSAH, neuropatia sensorial e autonômica hereditária; IKAP, proteína associada ao complexo das quinase B; LGMD, distrofia muscular da cintura e dos membros; LITAF, fator a de necrose tumoral induzida por lipopolissacarídios; MED25, mediador 25; MFN2, gene 2 da mitofusina da proteína de fusão mitocondrial; MPZ, proteína zero da mielina; MTMR2, proteína 2 relacionada com a miotubularina; NDRG1, N-myc downstream regulated 1; PMP22, proteína 22 da mielina periférica; PRKWNK1, protein kinase, lysine deficient 1; PRPS1, sintetase 1 do fosforribosilpirofosfato; RAB7, proteína 7 relacionada ao Ras; SEPT9, fator de crescimento septina 9; mRNA, ácido nucleico de transferência; TRPV4, canal de cátion de potencial receptor transitório, subfamília V, membro 4. Fonte: Modificada de Amato e Russell.

dominam. Embora geralmente sejam assintomáticos nesse aspecto, o exame físico detecta redução de todas as modalidades de sensibili­ dade. Os reflexos de estiramento muscular estão suprimidos ou pro­ fundamente reduzidos. Em geral,há atrofiados músculos localizados abaixo do joelho (principalmente do compartimento anterior) e isto causa as chamadas pernas em garrafa de champanhe invertida. Em geral, as VCN oscilam na faixa de 20 a 25 m/s. As biópsias dos nervos geralmente não são realizadas nos pacientes sob suspeita de terem CMTl, porque o diagnóstico pode ser firmado comumente por meio dos testes não invasivos (p. ex., ECN e estudos genéticos). Contudo, quando são realizadas, as biópsias demonstram redução das fibras nervosas mielinizadas com perda predominante das fibras de grosso calibre e proliferação das células de Schwann ao redor das fibras finas ou desmielinizadas, formando os chamados bulbos de cebola. A CMTl A é o subtipo mais comum da CMTl, representa 70% dos casos e é causada por uma duplicação de 1,5 megabases (Mb) dentro do cromossomo 17pl 1.2-12, no qual se localizao gene da pro­ teína 22 da mielina periférica (PMP-22). Desse modo, os pacientes têm três cópias do gene da PMP-22, em vez de duas. Essa proteína representa 2 a 5% das proteínas da mielina e está expressa nas regiões compactas da bainha de mielina periférica. Cerca de 20% dos pacien­ tescom CMTl têm CMT1B, que é causada por mutações da proteína zero da mielina (MPZ). A CMT1B é praticamente indistinguível da CMTl A sob os pontos de vista clínico, eletrofisiológico e histológico. A MPZ é uma proteína integrante da mielina e representa mais

3454

de 50% das proteínas da mielina dos nervos periféricos. As outras formas de CMTl são muito menos comuns e também não podem ser diferenciadas entre si com base nos aspectos clínicos e eletrofisiológicos. CMT2

A CMT2 tende a evidenciar-se em uma idade mais avançada, em comparação com a CMTl. Em geral, os pacientes apresentam os pri­ meiros sintomas na segunda década de vida; alguns casos começam nos primeiros anos da infância, enquanto outros continuam assin­ tomáticos até uma idade avançada. Clinicamente, a CMT2 é prati­ camente indistinguível da CMTl. Os ECN são úteis nesse sentido; ao contrário da CMTl, as velocidades são normais ou estão apenas ligeiramente reduzidas. A causa mais comum da CMT2 é uma mu­ tação do gene da mitofusina 2 (MFN2), que representa um terço do total de casos desta variante. A MFN2 localiza-se na membrana mi­ tocondrial externa, onde regula a arquitetura da trama mitocondrial por fusão das mitocôndrias. Os outros genes associados à CMT2 são muito menos comuns. CMT3

A CMT3 foi descrita originalmente por Dejerine e Sottas como uma polineuropatia sensitivomotora desmielizante, que começa na lactência ou nos primeiros anos da infância. As crianças afetadas apre­ sentam fraqueza grave. As VCN dos nervos motores estão acentu­ adamente reduzidas, em geral na faixa de 5 a 10 m/s ou menos. A

maioria dos casos da CMT3 é causada por mutações pontuais dos genes da PMP-22, da MPZ ou do ERG-2, que também são os genes responsáveis pela CMT1. CMT4

A CMT4 é extremamente rara e caracteriza-se por uma polineuro­ patia sensitivomotora grave iniciada na infância, geralmente com padrão hereditário autossômico recessivo. Os exames eletrofisioló­ gicos e histológicos podem mostrar anormalidades desmielinizantes ou axoniais. A CMT4 é geneticamente heterogênea (Quadro 384.4).

Neuropatia hereditária com propensão às paralisias compressivas (NHPP)

A NHPP é um distúrbio autossômico dominante relacionado com a CMTl A. Embora a CMTl A geralmente está associada a uma dupli­ cação de 1,5 Mb no cromossomo 17pl 1,2, que resulta em uma cópia adicional do gene da PMP-22, a NHPP é causada pela transmissão hereditáriado cromossomo com a deleção de 1,5Mb correspondente a este segmento e,por esta razão, os pacientes afetados têm apenas uma cópia do gene da PMP-22. Em geral, os pacientes apresentam-se na segunda ou na terceira década de vida com dormência e fraqueza na distribuição de alguns nervos periféricos, embora também pos­ sam ocorrer mononeuropatias múltiplas. A mononeuropatia ou as mononeuropatias múltiplas sintomáticas geralmente são desencade­ adas por compressões triviaisdo(s) nervo(s), por exemplo, em conse­ qüência da utilização de um encosto lombar, da flexão dos cotovelos ou do entrecruzamento das pernas mesmo por um período breve. Essas mononeuropatias relacionadas com a compressão podem de­ morar semanas ou meses para regredir. Além disso, alguns pacientes desenvolvem uma neuropatia periférica sensitivomotora simétrica, generalizada e recidivante semelhante à CMT. Amiotrofia neurálgica hereditária (ANH)

A ANH é um distúrbio autossômico dominante evidenciado por epi­ sódios recidivantes de dor, fraqueza e déficitsensorial na distribuição do plexo braquial, que geralmente começa na infância. Esses episó­ dios são semelhantes aos observados com a plexite braquial idiopática (ver adiante) e podem ocorrer no período puerperal, depois de pro­ cedimentos cirúrgicos ou em outros períodos de estresse. A maioria dos pacientes recupera-se depois de várias semanas ou meses. Alguns pacientes têm aspecto ligeiramente dismórfico, inclusive hipotelorismo, pregas epicânticas, fenda palatina, micrognatismo e assimetria

Neuropatias sensoriais e autonômicas hereditárias (NSAH)

As NSAH constituem um grupo muito raro de neuropatias heredi­ tárias nas quais a disfunção sensorial e autonômica predomina em comparação com a fraqueza muscular, ao contrário da C M T na qual as anormalidades motoras são mais proeminentes (Quadro 384.4). No entanto, os pacientes afetados podem ter fraqueza motora e as manifestações clínicaspodem ser semelhantes às da CMT. Essas neu­ ropatias não têm tratamento específico, exceto quanto à profilaxia e ao tratamento das lesões cutâneas e ósseas mutilantes. Dentre as NSAH, apenas a NSAH1 geralmente se evidencia na idade adulta. A NSAH1 é a mais comum dessas neuropatias eé trans­ mitida como traço autossômico dominante. Em geral, os pacientes com NSAH1 apresentam-se entre a segunda e a quarta décadas de vida. A NSAH1 está associada à degeneração das fibras nervosas mielinizadas e não mielinizadas finas, que acarreta déficits graves da sensibilidade à dor e à temperatura, úlceras profundas da derme, osteomielite recidivante, artropatia de Charcot, perda óssea, defor­ midades grosseiras das mãos e dos pés e amputações dos dedos das mãos. Embora a maioria dos pacientes com NSAH1 não se queixe de dormência, eles geralmente referem dor em ardência, dor incômoda e persistente ou dores lancinantes. A neuropatia autonômica não é proeminente, mas pode haver disfunção vesical e déficit de transpi­ ração. A NSAH1 é causada por mutações do gene da base 1da cadeia longa da serinopalmitoiltransferase (SPTLC1).

Neuropatia Periférica

CMT1X

A CMTX1 é um distúrbio dominante ligado ao X com manifestações clínicas semelhantes às da CMTl e da CMT2, exceto que a neuro­ patia é muito mais grave nos homens que nas mulheres. A CMTX1 é responsável por cerca de 10 a 15% de todos os casos da CMT. Em geral, os pacientes do sexo masculino apresentam-se nas duas pri­ meiras décadas de vida com atrofia e fraqueza dos segmentos pro­ ximais dos braços e das pernas, arreflexia, pé cavo e dedos do pé em martelo. As mulheres portadoras obrigatórias geralmente são assin­ tomáticas, mas podem ter sinais e sintomas. Nas mulheres, o início geralmente ocorre depois da segunda década de vida e a neuropatia é mais branda. Os ECN demonstram anormalidades típicas de desmielinização e degeneração axonal, que são mais graves nos homens em compara­ ção com as mulheres. Nos homens, as VCN dos nervos motores dos braços e das pernas estão moderadamente reduzidas (na faixa de 30 m/s ou menos). Cerca de 50% dos homens com CMT1X tem VCN motoras entre 15 e 35 m/s e cerca de 80% deles têm valores entre 25 e 35 m/s (redução intermediária). Por outro lado, cerca de 80% das mulheres com CMT1X têm VCN na faixa normal e 20% apresentam V C N M na faixaintermediária. A CMTIX é causada por mutações do gene da conexina-32. As conexinas são proteínas estruturais das jun­ ções estreitas,que são importantes para a comunicação intercelular.

facial. A avaliação eletrodiagnóstica demonstra um processo axonal. A A N H é causada por mutações do gene da septina 9 (SEPT9). As septinaspodem ser importantes para aformação do citoesqueleto dos neurônios e desempenham um papel importante na divisão celular, mas o mecanismo responsável pela A H N é desconhecido.

OUTRAS NEUROPATIAS HEREDITÁRIAS (QUADRO 384.5) ■ DOENÇA DE FABRY

A doença de Fabry (angioceratoma corporal difuso) é um distúrbio dominante ligado ao X. Embora os homens sejam afetados mais co­ mumente e tenham doença mais grave, as mulheres também podem ter sinais graves da doença. Os angioceratomas são lesões maculopapulosas vermelho-purpúreas localizada geralmente ao redor do umbigo, no escroto, na região inguinal e no períneo. Em geral, os homens referem dor em ardência ou dor lancinante nas mãos e nos pés a partir do finalda infância ou nos primeiros anos da vida adulta. Contudo, a neuropatia geralmente é obscurecida pelas complicações causadas pela aterosclerose prematura coexistente (p. ex., hiperten­ são, insuficiência renal, doença cardíaca e acidentes vasculares ence­ fálicos), que comumente causam a morte do paciente na quinta dé­ cada de vida. Alguns pacientes também têm miocardiopatia dilatada como principal manifestação clínica. A doença de Fabry é causada por mutações do gene da a-galactosidase, que resultam na acumulação do triexosídeo de ceramida nos nervos e nos vasos sanguíneos. A redução da atividade dessa enzima é demonstrada nos leucócitos e nos fibroblastos em cultura. Os grânulos glicolipídicos podem ser detectados nas cé­ lulas ganglionares do sistema nervoso periférico e simpático e nas células perineuriais. O tratamento de reposição enzimática com a-galactosidase B pode melhorar a neuropatia quando os pacientes são tratados precocemente e antes da perda irreversível das fibras nervosas. ■ ADREN0LEUC0DISTR0FIA/ADREN0MIEL0NEUR0PATIA

A adrenoleucodistrofia (ALD) e a adrenomieloneuropatia (AMN) são distúrbios alélicos dominantes ligados ao X, causados por muta­ ções do gene do transportador do cassete de ligação (ABC) do trifos­ fato de adenosina. Os pacientes com ALD apresentam anormalidades referidas ao SNC. Contudo, 30% das mutações desse gene causam o fenótipo da AMN, que geralmente se evidencia entre a terceira e a

3455

QUADRO 384.5

Neuropatias hereditárias raras

Distúrbios hereditários do metabolismo lipídico Leucodistrofia m etacrom ática Doença de Krabbe (le uco d istrofia de cé lulas globoides) Doença de Fabry A drenole uco distrofia /ad re n o m ie lon e u ro p a tia Doença de Refsum Doença de Tangier Xantom atose cerebrotendínea

Distúrbios Neurológicos

Ataxia hereditária com neuropatia A taxia de Friedreich D eficiência de vita m in a E

■ DOENÇA DE TANGIER

A taxia espinocerebelar

A doença de Tangier é um distúrbio autossômico recessivo raro, que pode evidenciar-se por: (1) mononeuropatias múltiplas assimétricas; (2) polineuropatia simétrica lentamente progressiva com acometímento predominante das pernas; ou (3) um padrão de pseudo-siringomielia com déficit sensorial dissociado (ou seja, sensibilidade anormal à dor/temperatura com preservação da sensibilidade vibratória/proprioceptiva dos braços [Cap. 377)). As tonsilas podem pa­ recer edemaciadas e de coloração amarelo-alaranjada e os pacientes também podem teresplenomegalia e linfadenopatia. A doença de Tangier é causada por mutações do gene do trans­ portador 1 do cassete de ligação do ATP (ABC1), que aumentam acentuadamente os níveis do colesterol-lipoproteínas de alta den­ sidade (HDL) e os níveis do triacilglicerol. As biópsias dos nervos demonstram degeneração axonal com desmielinização e remielinização. A microscopia eletrônica evidencia acumulação anormal de lipídios nas células de Schwann, principalmente as que envolvem os nervos mielinizados e não mielinizados finos. A doença de Tangier não tem tratamento específico.

A be ta lip o p ro tein e m ia (doença de Bassen-K ornzw eig) Distúrbios de reparo anorm al do DMA A ta xia -te lan g iecta sia Síndrom e de Cockayne Neuropatia axonal gigante Porfirias Porfiria in te rm ite n te aguda (PIA) C oproporfiria here d itá ria (CPH) Porfiria variegada (PV) Polineuropatia am iloide fam iliar (PAF) Associada à tra n stire tin a A ssociada à gelsolina Associada à apolipoproteína A1

quinta décadas de vida com neuropatia periférica branda amoderada combinada com paraplegia espástica progressiva (Cap. 377). Em ca­ sos raros, os pacientes apresentam ataxia espinocerebelar iniciada na vida adulta ou apenas insuficiência suprarrenal. A avaliação eletrodiagnóstica sugere uma axoniopatia primária com desmielinização secundária. As biópsias dos nervos demons­ tram perdas das fibras nervosas mielinizadas e não mielinizadas com inclusões lamelares no citoplasma das células de Schwann. Os níveis dos ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML, inclusive C24, C25 e C26) estão aumentados na urina. Cerca de dois terços dos pa­ cientes têm evidências laboratoriais de insuficiência suprarrenal. O diagnóstico é confirmado pelos exames genéticos. A insuficiência suprarrenal é tratada com reposição hormonal; contudo, não há tratamento comprovadamente eficaz para as ma­ nifestações neurológicas da ALD/AMN. As dietas com restrição de A GCML e suplementação com óleo de Lorenzo (ácidos erúcico e oleico) reduzem os níveis destes ácidos graxos e aumentam as con­ centrações do C22 no soro, nos fíbroblastos e no fígado; contudo, várias experiências open-label de grande porte com o óleo de Lorenzo não conseguiram comprovar sua eficácia. ■ DOENÇA DE REFSUM

A doença de Refsum pode evidenciar-se entre alactência e os primei­ ros anos da vida adulta com a tétrade clássica de (1) neuropatia peri­ férica, (2) retinitepigmentosa, (3) ataxia cerebelar e (4) concentração altade proteínas no LCS. A maioria dos pacientes desenvolve déficits sensoriais distais progressivos e fraqueza dos membros inferiores, que acarreta ptose dos pés na segunda década de vida. Em seguida, os músculos proximais dos braços e das pernas podem ficar fracos. Os pacientes também podem ter perda da audição neurossensorial, anormalidades da condução cardíaca, ictiose e anosmia. Os níveis séricos do ácido fitânico estão elevados. Os ECN sen­ soriais e motores demonstram amplitudes reduzidas, latências pro­ 3456

longadas e velocidades de condução lentas. A biópsia dos nervos de­ monstra perda das fibrasnervosas mielinizadas e os axônios restantes geralmente têm camadas finas de mielina com formação dos bulbos de cebola típicos da doença. A doença de Refsum é geneticamente heterogênea, mas o padrão hereditário é autossômico recessivo. A forma clássica da doença de Refsum, que começa na infância ou nos primeiros anos da vida adul­ ta, é causada por mutações do gene que codifica a a-hidroxilase da fitanoil-CoA (PAHX).Em casos menos comuns, a doença é causada por mutações do gene que codifica a proteína do receptor 7 da peroxina (PRX7).Essas mutações resultam na acumulação do ácido fitâ­ nico nos sistemas nervosos central e periférico. A doença de Refsum é tratada pela abstenção dietética dos precursores do ácido fitânico (fitóis:óleos de peixe, laticíniose gorduras dos ruminantes).

■ PORFIRIAS

As porfirias constituem um grupo de distúrbios hereditários causa­ dos por anormalidades da biossíntese do heme (Cap. 358). Três tipos de porfiriaestão associados às neuropatias periféricas: porfiriainter­ mitente aguda (PIA), coproporfiria hereditária (CPH) e porfiria va­ riegada (PV). As manifestações neurológicas agudas são semelhantes nos três tipos, com exceção de que a CPH e a PV causam erupção fotossensível, mas isto não ocorre com a PIA. As crises de porfiria podem ser desencadeadas por alguns fármacos (em geral, fárma­ cos metabolizados pelo sistema P450), alterações hormonais (p. ex., gravidez, ciclo menstruai) e restrições dietéticas. A crise aguda de porfiria pode começar com dor abdominal intensa. Em seguida, os pacientes podem apresentar agitação, alucinações ou convulsões. Vá­ rios dias depois, as dores lombares e das extremidades são seguidas de fraqueza semelhante ao padrão da SGB. A fraqueza pode afetar os braços e as pernas e pode ter distribuição assimétrica proximal ou distai,bem como afetar a face e os músculos bulbares. É comum observar disautonomia e sinais de hiperatividade simpática (p. ex., dilatação das pupilas, taquicardia e hipertensão), assim como consti­ pação, retenção urinária e incontinência. Em geral, as proteínas do LCS estão normais ou ligeiramente au­ mentadas. As provas de função hepática e os parâmetros hematológicos geralmente estão normais. Alguns pacientes têm hiponatremia secundária à secreção inadequada do hormônio antidiurético (Cap. 339). A urina pode ter coloração acastanhada em razão da concen­ tração alta dos metabólitos da porfirina. Os precursores intermediá­ rios do heme (ou seja, ácido 8-aminolevulínico, porfobilinogênio, uroporfobilinogênio, coproporfirinogênio e protoporfirinogênio) acumulam-se na urina. As atividades enzimáticas específicas tam­ bém podem ser determinadas nos eritrócitos e nos leucócitos. As principais anormalidades detectadas pela avaliação eletrodiagnóstica são reduções acentuadas das amplitudes dos PAMC e sinais de dege­ neração axonal ativa na E M G de agulha.

As porfirias têm padrão hereditário autossômico dominante. A PIA está associada à deficiência de porfobilinogênio-desaminase, a CPH é causada pela deficiência de coproporfirina-oxidase e a PV é secundária à deficiência de protoporfirinogênio-oxidase. A patoge­ nia da neuropatia não está totalmente esclarecida. O tratamento com glicose e hematina pode reduzir a acumulação dos precursores do heme. A infusão intravenosa de glicose é iniciada a uma taxa de 10 a 20 g/hora. Se não houver melhora dentro de 24 horas, deve-se iniciar a infusão intravenosa de hematina na dose de 2 a 5 mg/kg/dia por 3 a 14 dias. ■ POLINEUROPATIA AMILOIDE FAMILIAR

A polineuropatia amiloide familiar (PAF) égenética efenotipicamente heterogênea e é causada por mutações dos genes da transtiretina (TTR), da apolipoproteína Al ou da gelsolina (Cap. 112). A maioria dos pacientes com PAF tem mutações do gene da TTR. A deposição amiloide pode ser evidenciada nas biópsias do tecido adiposo abdo­ minal, do reto ou dos nervos. As manifestações clínicas, a histopa­ tologia e a EDx demonstram anormalidades compatíveis com uma polineuropatia predominantemente axonal generalizada ou multifo­ cal ou, em casos, com uma polineuropatia sensitivomotora desmie­ linizante. Os pacientes com PAF associada à TTR geralmente têm início insidioso de dormência e parestesias dolorosas nos segmentos dis­ taisdos membros inferiores entre a terceira e quarta décadas de vida, embora alguns indivíduos comecem a apresentar sinais da doença em uma idade mais tardia. A síndrome do túnel do carpo (STC) é comum. A disfunção autonômica pode ser grave e causar hipotensão postural, constipação ou diarréia persistente, disfunção erétile redu­ ção da transpiração. A deposição amiloide também ocorre no cora­ ção, nos rins,no fígado e nas córneas. Em geral, os pacientes morrem dentro de 10 a 15 anos depois do início dos sinais e dos sintomas em conseqüência da insuficiência cardíaca ou das complicações da desnutrição. Como o fígado produz grande parte da TTR presente no organismo, o transplante de fígado tem sido realizado para tra­ tar a PAF associada às mutações da TTR. Os níveis séricos da TTR diminuem depois do transplante e existem relatos de melhoras das manifestações clínicas e dos resultados da EDx. Os pacientes com PAF associada à apolipoproteína Al (tipo Van Allen) geralmente se apresentam na quarta década de vida com dor­ mência e disestesias dolorosas nos segmentos distais dos membros. Os sintomas progridem gradativamente e causam fraqueza e atrofia proximais e distais.Embora a neuropatia autonômica não sejagrave, alguns pacientes têm diarréia, constipação ou gastroparesia. A maio­ riados pacientes morre em conseqüência das complicações sistêmi­ cas da amiloidose (p. ex., insuficiência renal) dentro de 12 a 15 anos depois do início da neuropatia. A amiloidose associada à gelsolina (tipo finlandês) caracteriza-se por uma combinação de distrofia entrelaçada da córnea e neuropa­ tias cranianas múltiplas, que geralmente começam na terceira déca­ da de vida. Com o tempo, os pacientes desenvolvem polineuropatia sensitivomotora generalizada branda. A disfunção autonômica não ocorre nessa doença. NEUROPATIAS ADQUIRIDAS ■ AMILOIDOSE PRIMÁRIA OU AMILOIDOSE AL (VER CAP. 112)

Além da PAF, a amiloidose também pode ser adquirida. Com a ami­ loidose primária ou AL, a deposição anormal de proteínas é formada por cadeias leves das imunoglobulinas. A amiloidose AL ocorre nos pacientes com mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma, outros plasmocitomas ou distúrbios linfoproliferati­ vos, ou sem qualquer outra doença detectável. Cerca de 30% dos pacientes com amiloidose primária AL têm polineuropatia, na maioria dos casos disestesias dolorosas e sensa­ ções de ardência nos pés. Contudo, o tronco pode ser envolvido e alguns pacientes apresentam um padrão de mononeuropatia múlti­

pla.A STC ocorre em 25% dos pacientes e pode sera primeira mani­ festação. A neuropatia tem progressão lenta e, por fim, os pacientes apresentam fraqueza e déficit sensorial associado ao acometimento das fibras grossas. A maioria dos pacientes tem disfunção autonô­ mica evidenciada por hipotensão postural, síncope, incontinências urinária e fecal, constipação, impotência e redução da transpiração. Em geral,os pacientes morrem em conseqüência de suas doenças sis­ têmicas (insuficiência renal, doença cardíaca). A proteína monoclonal pode ser composta por IgG, IgA, IgM ou apenas cadeias pesadas livres.Na amiloidose AL, a fração lambda (X.) é mais comum que as cadeias leves (> 2:1). A concentração de pro­ teínas do LCS geralmente está elevada (com contagem normal de cé­ lulas) e,por esta razão, a neuropatia pode ser confundida com PDIC (Cap. 385). As biópsias dos nervos demonstram degeneração axonal e deposição amiloide com padrão globular ou difuso e infiltração dos tecidos perineuriais, epineuriais e endoneuriais e das paredes dos va­ sos sanguíneos. A sobrevida média dos pacientes com amiloidose primária é infe­ rior a dois anos e as mortes geralmente são atribuídas à insuficiência cardíaca congestiva ou à falência renal progressiva. A quimioterapia com melfalano, prednisona e colchicina para reduzir a concentração das proteínas monoclonais e o transplante de células-tronco autólo­ gas podem prolongar a sobrevivência, mas existem dúvidas de que ocorra melhora da neuropatia (Cap. 112).

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■ NEUROPATIA DIABÉTICA

Nos países desenvolvidos, o diabetes melito (DM) é a causa mais fre­ qüente de neuropatia periférica. Essa doença está associada a vários tipos de polineuropatia: polineuropatia sensorial ou sensitivomotora simétrica distai; neuropatia autonômica; caquexia neuropática dia­ bética; polirradicuneuropatias; neuropatias cranianas; e outras mo­ noneuropatias. Os fatores de risco para a ocorrência de neuropatia incluem D M mal controlado e de longa duração e coexistência de retinopatia e nefropatia. Polineuropatia diabéticas sensorial e sensitivomotora simétrica distai (PNSD)

A PNSD é a forma mais comum de neuropatia diabética e evidencia-se por déficits sensoriais que começam nos dedos dos pés e,com o tempo, avançam gradativamente em direção proximal para aspernas, os braços e os dedos das mãos. Quando a neuropatia é grave, o pa­ ciente pode apresentar déficit sensorial no tronco (tórax e abdome), inicialmente na linha média da região anterior e, mais tarde, com progressão para as superfícies laterais. O paciente também pode ter formigamento, ardência e dores profundas e incômodas. Em geral,os ECN mostram amplitudes reduzidas e lentidão branda a moderada das velocidades de condução (VC). A biópsia dos nervos demonstra degeneração axonal, hiperplasia endotelial e, ocasionalmente, infla­ mação perivascular. O controle rigoroso da glicose pode reduzir o risco de desenvolver neuropatia ou melhorar os sintomas neuropáticos preexistentes. Vários fármacos têm sido usados com sucesso va­ riávelpara trataros sintomas dolorosos associados à PNSD, inclusive antiepilépticos, antidepressivos, bloqueadores do canal de cálcio e outros analgésicos (Quadro 384.6). Neuropatia autonômica diabética

A neuropatia autonômica geralmente está associada à PNSD. A neu­ ropatia autonômica pode evidenciar-se por transpiração anormal, distúrbio da termorregulação, ressecamento dos olhos e da boca, anormalidades pupilares, arritmias cardíacas, hipotensão postural, anormalidades gastrintestinais (p. ex., gastroparesia, distensão pós-prandial, diarréia ou constipação crônica) e disfunção geniturinária (p. ex., impotência, ejaculação retrógrada, incontinência). Os testes da função autonômica geralmente são anormais, inclusive as res­ postas cutâneas simpáticas e o teste quantitativo do reflexo axonal sudomotor. Em geral, os ECN dos nervos sensoriais e motores de­ monstram as características descritas antes com referência à PNSD.

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QUADRO 384.6

Tratamento das neuropatias sensoriais dolorosas

Tratamento

Via de administração

Dose

Efeitos colaterais

Lidocaína, placa a 5%

A plicar na região dolorida

Até 3 placas/dia

Irritação cutânea

A ntidepressivos tricíclic o s (p. ex., a m itrip tilin a , n o rtriptilin a )

VO

10 a 100 m g/dia

D istúrbios cognitivos, sedação, ressecam ento dos olhos e da boca, retenção urinária, constipação

Gabapentina

VO

300 a 1.200 mg, 3 x/dia

D istúrbios co g n itivo s, sedação, edem a periférico

P regabalina

VO

50 a 100 mg, 3x/dia

D istúrbios cognitivos, sedação, edem a perifé rico

Duloxetina

VO

30 a 60 m g/dia

D istúrbios cognitivos, sedação, ressecam ento dos olhos, sudorese, náusea, diarréia, constipação

C arbam azepina

VO

200 a 400 mg a cada 6 a 8 horas

D istúrbios cognitivos, to n tu ra , leucopenia, disfunção hepática

Primeira opção

Distúrbios Neurológicos

Segunda opção

Fenitoína

VO

200 a 400 m g/dia

D istúrbios co g n itivo s, tontura, disfunção hepática

Venlafaxina

VO

37,5 a 150 m g/dia

Astenia, sudorese, náusea, constipação, anorexia, vôm itos, sonolência, boca seca, to n tura, agitação, ansiedade, tre m o r e tu rva çã o visual, além de eja cula çã o /o rg a sm o anorm al e im potência

Tram adol

VO

50 m g, 4x/dia

D istúrbios co g n itivo s, desconforto GI

VO

200 a 300 mg, 3 x/dia

A rritm ias

Creme de EMLA (lidocaína a 2,5% + prilocaína a 2,5% )

A plicação na pele

A cada 6 horas

Eritem a local

Capsaicina, crem e de 0 ,0 25 a 0,075%

A plicação na pele

A cada 6 horas

A rdência dolorosa da pele

Terceira opção M exiletina

Outros fármacos

Fonte: Modificado segundo Amato e Rusell.

Neuropatia radiculoplexal diabética (amiotrofia diabética ou síndrome de Bruns-Garland)

A neuropatia radiculoplexal diabética é a primeira manifestação do D M em cerca de um terço dos casos. Nos casos típicos, os pacien­ tes apresentam dor intensa na região lombar baixa, no quadril e na coxa de um dos membros. Em casos raros, a polirradiculoneuropatia diabéticacomeça nas duas pernas ao mesmo tempo. A atrofiae a fra­ queza dos músculos proximais e distais do membro inferior afetado tornam-se evidentes depois de alguns dias ou semanas. A neuropa­ tiageralmente se acompanha ou é prenunciada por emagrecimento grave. Em geral, a fraqueza progride ao longo de várias semanas ou meses, mas pode continuar sua progressão por 18 meses ou mais. Em seguida, há recuperação lenta, embora muitos pacientes fiquem com fraqueza, déficitsensoriale dor residuais. Ao contrário da neuropatia radiculoplexal lombossacra mais típica, alguns pacientes desenvol­ vem radiculopatia torácica ou, ainda mais raramente, polirradiculo­ neuropatia cervical.A concentração de proteínas do LCS geralmente está elevada, embora a contagem de células esteja normal. A VHS está comumente aumentada. A avaliação eletrodiagnóstica detec­ ta indícios de desenervação ativa dos músculos proximais e distais dos membros afetados e dos músculos paraespinais. As biópsias dos nervos podem demonstrar degeneração axonal e inflamação perivascular. Alguns pacientes com dores graves são tratados na fase aguda com glicocorticoides, embora ainda não tenha sido realizada uma experiência randomizada controlada; a história natural dessa neuro­ patia é de melhora gradativa. Mononeuropatias ou mononeuropatias múltiplas diabéticas

As mononeuropatias mais comuns são a neuropatia mediana do pu­ nho e a neuropatia ulnar do cotovelo, mas a neuropatia fibular da cabeça da fíbula e as neuropatias ciática, femoral lateral, cutânea ou craniana também ocorrem. No caso específico das mononeuropatias

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cranianas, a paralisiado sétimo par craniano é mais comum, seguida das paralisias do terceiro, do sexto e, menos comumente, do quarto nervos cranianos. As paralisias diabéticas do terceiro nervo craniano geralmente preservam as pupilas (Cap. 28). ■ HIPOTIREOIDISMO

O hipotireoidismo está associado mais comumente a uma miopatia proximal, mas alguns pacientes desenvolvem neuropatia, mais comu­ mente a síndrome do túnel do carpo. Em casos raros, a polineuropa­ tia sensorial generalizada caracteriza-se por parestesias dolorosas e os pacientes também podem terdormência nas pernas e nas mãos. O tratamento consiste no controle do hipotireoidismo. ■ SÍNDROME DE SJÕGREN

A síndrome de Sjõgren, que se caracteriza pelo complexo sicca de xeroftalmia, xerostomia e ressecamento das outras mucosas, pode ser complicada por neuropatia. A apresentação mais comum é de uma neuropatia sensitivomotora axonal dependente do comprimento, que se caracteriza principalmente por déficits sensoriais nos segmentos distais dos membros. Também pode ser observada uma neuropatia pura com acometimento apenas das fibras finas, ou uma neuropatia craniana, principalmente do terceiro nervo craniano. Essa síndrome também está associada à neuroniopatia/ganglionopatia sensorial. Os pacientes com ganglionopatias sensoriais apresentam dormência e formigamento progressivos nos membros, no tronco e na face com um padrão não dependente do comprimento; por esta razão, os sin­ tomas podem ser mais graves na face ou nos braços que nas pernas. O início da neuropatia pode ser agudo ou insidioso. O exame senso­ rialdemonstra déficitsgraves das sensibilidades vibratória eproprioceptiva, que acarretam ataxia sensorial. Os pacientes com neuropatia secundária à síndrome de Sjõgren podem ter anticorpos antinucleares (AAN) e anticorpos SS-A/Ro e

SS-B/La no soro, mas a maioria não tem esta anormalidade. Os ECN demonstram amplitudes reduzidas dos potenciais sensoriais dos membros afetados. A biópsia dos nervos demonstra degeneração axonal. É possível encontrar inflamação perivascular inespecífica, mas apenas em casos raros quando há vasculite necrosante. As neu­ ropatias associadas à síndrome de Sjõgren não têm tratamento espe­ cífico. Quando há suspeita de vasculite, os fármacos imunossupres­ sorespodem terefeitosbenéficos. Em alguns casos, a neuroniopatia/ ganglionopatia sensorial estabiliza ou melhora com imunoterapia (inclusive IglV).

sias dos nervos podem mostrar granulomas não caseosos infiltrando o endoneuro, o perineuro e o epineuro e também angiite necrosan­ te linfocítica. A neurossarcoidose pode melhorar com o tratamento com glicocorticoides ou outros imunossupressores.

■

■ DOENÇA CELÍACA (ENTEROPATIA CAUSADA PELO GLÚTEN OU ESPRU NÃO TROPICAL)

a r t r it e r e u m a t o id e

No mínimo 50% dos pacientes com artrite reumatoide (AR) têm neuropatias periféricas, que podem ter etiologia vasculítica (Cap. 326). A neuropatia vasculítica pode evidenciar-se por mononeuropatia múltipla, um padrão de acometimento simétrico generalizado, ou uma combinação destes dois. As neuropatias também podem ser causadas pelos fármacos usados para tratar a AR (p. ex.,bloqueado­ res do fator de necrose tumoral, leflunomida). Em geral, as biópsias dos nervos demonstram espessamento dos vasos sanguíneos epineuriais e endoneuriais e também inflamação perivascular ou vasculite com infiltrados transmurais de células inflamatórias e necrose fibri­ noide das paredes vasculares. A neuropatia geralmente melhora com o tratamento imunomodulador. ■ LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES)

Cerca de 2 a 27% dos pacientes com LES têm neuropatias periféricas. Nos casos típicos, os pacientes acometidos apresentam déficit sen­ sorial lentamente progressivo que começa nos pés. Alguns pacientes apresentam dor em ardência e parestesias com reflexos normais e os estudos da condução nervosa sugerem uma neuropatia pura com acometimento apenas das fibras finas. As mononeuropatias múlti­ plas são menos comuns, provavelmente em conseqüência da vasculi­ tenecrosante. Em casos raros, pode-se observar uma polineuropatia sensitivomotora generalizada que preenche os critérios clínicos, la­ boratoriais, eletrofisiológicos e histopatológicos da SGB ou da PDIC. O tratamento imunossupressor traz efeitos benéficos aos pacientes com LES e neuropatia vasculítica. Os imunossupressores mostram menos tendência a serem eficazes nos pacientes com polineuropatia sensorial ou sensitivomotora generalizada sem indícios de vasculite. Os pacientes com neuropatia semelhante à SGB ou à PDIC devem sertratados com os esquemas preconizados para estacondição (Cap. 385).

■ SÍNDROME DA HIPEREOSINOFILIA

A síndrome da hipereosinofüia caracteriza-se por eosinofiliaassocia­ da a várias anormalidades cutâneas, cardíacas, hematológicas e neu­ rológicas. Cerca de 6 a 14% dos pacientes têm neuropatia periférica generalizada ou mononeuropatia múltipla.

Algumas estimativas calcularam que 10% dos pacientes com doença celíaca tenham complicações neurológicas, principalmente ataxia e neuropatia periférica. Polineuropatia sensitivomotora generalizada, neuropatia motora pura, mononeuropatias múltiplas, neuropatia au­ tonômica, neuropatia de fibras finas e neuromiotonia foram associa­ das à doença celíaca ou aos anticorpos antigüadina/antiendomísio. As biópsias de nervo podem mostrar perda das fibras mielinizadas grossas. A neuropatia pode ser secundária à má absorção das vita­ minas B12e E. Contudo, alguns pacientes não têm deficiências vitamínicas expressivas. As bases patogenéticas da neuropatia desses pacientes não estão esclarecidas,mas pode teretiologiaautoimune. A neuropatia não parece melhorar com a dieta de restrição do glúten. Nos pacientes com deficiência de vitamina BI2ou E, o tratamento de reposição pode melhorar ou estabilizara neuropatia. ■ DOENÇA INTESTINAL INFLAMATÓRIA

A colite ulcerativa e a doença de Crohn podem ser complicadas por SGB, PDIC, polineuropatia sensorial ou sensitivomotora axonal generalizada, neuropatia de fibras finas ou mononeuropatia. Essas neuropatias podem ser autoimunes, nutricionais (p. ex., deficiência de vitamina B12),associadas ao tratamento (p. ex.,metronidazol) ou idiopáticas. Alguns pacientes podem ter neuropatia aguda com desmielinização semelhante à da SGB, principalmente quando são trata­ dos com bloqueadores do fatorde necrose tumoral. ■ NEUROPATIA URÊMICA

Cerca de 10% dos pacientes com D M T C desenvolvem polineuropatia sensitivomotora axonal distaibranda.

Cerca de 60% dos pacientes com insuficiência renaldesenvolvem polineuropatias evidenciadas por dormência, formigamento, alodinia e fraqueza distai branda dependentes do comprimento. Em casos ra­ ros, os pacientes podem ter fraqueza e déficitsensorial rapidamente progressivos semelhantes aos da SGB, que melhora com o aumento da intensidade da diálise renal ou com o transplante. Também po­ dem ocorrer mononeuropatias, dentre as quais a mais comum é a síndrome do túnel do carpo. A neuropatia monomélica isquêmica (ver adiante) pode complicar os shunts arteriovenosos criados no braço para fazer diálise. A avaliação eletrodiagnóstica dos pacientes urêmicos demonstra indíciosde uma polineuropatia sensitivomotora predominantemente axonal dependente do comprimento. As bióp­ siasdo nervo suraldemonstram perda das fibrasnervosas (principal­ mente das fibrasnervosas mielinizadas grossas), degeneração axonal ativa e desmielinização segmentar e paranodal. A polineuropatia sensitivomotora pode estabilizarcom ahemodiálise e melhora com o transplante renal bem-sucedido.

■ SARCOIDOSE

■ DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA

O sistema nervoso periférico ou central é acometido em cerca de 5% dos pacientes com sarcoidose. O nervo craniano afetado mais comu­ mente é o sétimo e,nestes casos, o acometimento pode ser bilateral. Alguns pacientes têm radiculopatia ou polirradiculopatia. Quando há acometimento generalizado das raízes nervosas, a apresentação clínicapode sersemelhante à da SGB ou da PDIC. Os pacientes tam­ bém podem termononeuropatias múltiplas ou polineuropatia gene­ ralizada e progressiva, mais sensorial que motora. Alguns indivíduos têm neuropatia pura com acometimento apenas das fibras finas. A avaliação eletrodiagnóstica demonstra neuropatia axonal. As bióp­

Os pacientes com insuficiência hepática crônica frequentemente desenvolvem neuropatia sensitivomotora generalizada, que se ca­ racteriza por dormência, formigamento e fraqueza branda dos seg­ mentos distais, principalmente dos membros inferiores. A avaliação eletrodiagnósticaé compatível com axoniopatia predominantemente sensorial. A biópsia do nervo sural demonstra desmielinização seg­ mentar e perda axonal. Ainda não estáclaro se apenas a insuficiência hepática pode causar neuropatia periférica,porque a maioria dos pa­ cientes tem doenças hepáticas secundárias a outros distúrbios (p.ex., alcoolismo ou hepatite viral) que também podem causar neuropatia.

■ ESCLEROSE SISTÊMICA (ESCLERODERMIA)

Entre 5 a 67% dos pacientes com esclerodermia apresentam poli­ neuropatia simétrica distai predominantemente sensorial. As mono­ neuropatias cranianas também podem ocorrer, mais comumente do nervo trigêmeo, causando dormência e disestesiasna face. As mono­ neuropatias múltiplas também ocorrem. A avaliação eletrodiagnóstica e os achados histológicos da biópsia de nervo indicam polineuro­ patiaaxonal mais sensorial que motora. ■ DOENÇAS MISTAS DO TECIDO CONECTIVO (DMTC)

■ POLINEUROPATIA DE DOENÇA CRÍTICA

Distúrbios Neurológicos

As causas mais comuns de fraqueza aguda generalizada que resulta na internação em uma unidade de tratamento intensivo (UTI) são a SGB e a miastenia grave (Cap. 386). Contudo, a fraqueza que se desenvolve nos pacientes em estado crítico internados na UTI geral­ mente é causada pela polineuropatia ou miopatia das doenças graves (PDG ou MDG) ou, muito menos comumente, pelo bloqueio neu­ romuscular prolongado. Com base no exame clínico e na avaliação eletrodiagnóstica, pode ser muito difícil diferenciar esses distúrbios. A maioria dos especialistas sugere que a M D G seja mais comum. A PDG e a M D G são complicações da sepse e da falência de múltiplos órgãos. Em geral,esses distúrbios evidenciam-se por incapacidade de realizaro desmame do respirador usado pelo paciente. A encefalopa­ tiacoexistente pode dificultar o exame neurológico, principalmente seu componente sensorial. Os reflexos de estiramento muscular estão suprimidos ou reduzidos. A creatinoquinase (CK) sérica geralmente está normal, mas a elevação do seu nível sérico é mais sugestiva de M D G que de PDG. Nesse primeiro distúrbio, os ECN demonstram amplitudes indetectáveis ou acentuadamente reduzidas dos potenciais motores e sen­ soriais, mas os testes sensoriais estão relativamente preservados. Em geral, a E M G de agulha demonstra ondas agudas positivas eprofusas e potenciais de fibrilação e é comum observar que os pacientes com fraqueza grave não conseguem recrutar potenciais de ação das uni­ dades motoras. As bases patogenéticas da PDG não estão definidas. E possível que as toxinas circulantes e as anormalidades metabólicas associadas à sepse e à falência de múltiplos órgãos dificultem o trans­ porte axonal ou a função mitocondrial e resultem em degeneração dos axônios. ■ HANSENÍASE (LEPRA)

A hanseníase causada pela bactéria álcool-ácido resistente Mycobacterium leprae é a causa mais comum de neuropatia periférica no su­ deste da Ásia, na África e na América do Sul (Cap. 166). As manifes­ tações clínicas podem ser de lepra tuberculoide ou lepromatosa nos dois extremos do espectro, ou da forma indeterminada (borderline) classificada entre os dois. As neuropatias são mais comuns nos pa­ cientes com hanseníase indeterminada. Os nervos cutâneos superfi­ ciais das orelhas e dos segmentos distais dos membros são afetados mais comumente. Também podem ocorrer mononeuropatias, mo ­ noneuropatias múltiplas ou polineuropatia sensitivomotora simétri­ ca lentamente progressiva. Em geral, os ECN dos nervos sensoriais estão suprimidos nos membros inferiores e reduzidos em amplitude nos braços. Os ECN dos nervos motores podem demonstrar redução das amplitudes dos nervos acometidos, mas ocasionalmente podem indicar uma polineuropatia desmielinizante. A hanseníase geralmen­ te é diagnosticada pela biópsia das lesões cutâneas. A biópsia de ner­ vo também pode firmar o diagnóstico, principalmente quando não há lesões cutâneas aparentes. A forma tuberculoide caracteriza-se por granulomas e os bacilos não estão presentes. Por outro lado, com a hanseníase lepromatosa, podem ser observadas grandes quantida­ des de bacilos infiltrantes, linfócitos TH2 e macrófagos espumosos repletos de microrganismos com infiltração granulomatosa mínima. Os bacilos são demonstrados mais facilmente quando se utilizao co­ rante de Fite e, nestas preparações, eles aparecem como bastonetes vermelhos geralmente em grupos livres no endoneuro, dentro dos macrófagos ou dentro das células de Schwann. Os pacientes com hanseníase geralmente são tratados com qui­ mioterapia combinada: dapsona, rifampicina e clofazimina. Outros fármacos usados são talidomida, pefloxacino, ofloxacino, esparfloxacino, minociclina e claritromicina. Em geral,o tratamento estende-se por dois anos e,em alguns casos, é complicado pela chamada reação reversa, principalmente quando o paciente tem hanseníase indeter­ minada. A reação reversa pode ocorrer em qualquer fase do trata­ mento e ocorre em conseqüência de uma alteração para o extremo tuberculoide do espectro com a melhora da imunidade celular du­ rante o tratamento. A resposta celular está hiperregulada, conforme seevidencia pelas secreções aumentadas do fator de necrose tumoral, do interferon gama e da interleucina 2 com formação de granulomas 3460

novos. Isso pode causar exacerbação da erupção e neuropatia, além de resultar no aparecimento de novas lesões. Os glicocorticoides em doses altas atenuam essa reação adversa e podem ser administrados profilaticamente no início do tratamento dos pacientes de alto risco. O eritema nodoso lepromatoso (ENL) também é tratado com glico­ corticoides ou talidomida. ■ DOENÇA DE LYME

A doença de Lyme écausada pelainfecção por Borrelia burgdorferi, um espiroqueta geralmente transmitido pelas picadas do Ixodes dammini (carrapato dos cervídeos) (Cap. 173). As complicações neurológicas podem ocorrer no segundo e no terceiro estágios da infecção. A neu­ ropatia facial é mais comum e é bilateral em cerca de 50% dos casos, mas a distribuição bilateral é rara com a paralisiade Bell idiopática. O acometimento dos nervos écomumente assimétrico. Alguns pacientes têm polirradiculoneuropatia ou mononeuropatias múltiplas. A avalia­ ção eletrodiagnóstica sugere uma axoniopatia primária. As biópsias dos nervos podem demonstrar degeneração axonal com inflamação perivascular. A doença de Lyme étratadacom antibióticos (Cap. 173). ■ NEUROPATIA DIFTÉRICA

A difteria é causada pela bactéria Corynebacterium diphtheriae (Cap. 138). Os pacientes infectados apresentam sinais e sintomas gripais como mialgias difusas, cefaleia, fadiga, febre baixa e irritabilidade dentro de uma semana a 10 dias depois da exposição. Cerca de 20 a 70% dos pacientes desenvolvem neuropatia periférica causada por uma toxina liberada pela bactéria. Três a quatro semanas depois da infecção, os pacientes podem perceber redução da sensibilidade na garganta e começam a desenvolver disfagia, disartria, rouquidão e turvação visual secundária ao déficitde acomodação. A polineuropa­ tiageneralizada pode ser detectada dois a três meses depois da infec­ ção inicial e caracteriza-se por dormência, parestesias e fraqueza dos braços e das pernas e,em alguns casos, por insuficiência respiratória. O nível de proteínas do LCS pode estar elevado, com ou sem pleo­ citose linfocítica. A avaliação eletrodiagnóstica sugere uma polineu­ ropatia sensitivomotora axonal difusa. A antitoxina e os antibióticos devem ser administrados nas primeiras 48 horas depois do início dos sintomas (Cap. 138). Embora o tratamento imediato reduza a inci­ dência e a gravidade de algumas complicações (p. ex., miocardiopa­ tia),istonão parece alterara história natural da neuropatia periférica associada. Em geral, a neuropatia regride depois de vários meses. ■ INFECÇÃO PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV)

A infecção pelo HIV pode causar várias complicações neurológicas, inclusive neuropatias periféricas (Cap. 189). Cerca de 20% dos pa­ cientes HlV-positivos desenvolvem neuropatias como efeito direto do próprio vírus, de outras infecções virais associadas (p. ex., cito­ megalovírus) ou dos efeitos neurotóxicos causados pelos fármacos antivirais (ver adiante). As principais apresentações clínicas da neu­ ropatia periférica associada à infecção pelo HIV são: (1) polineuro­ patia simétrica distai (PSD); (2) polineuropatia desmielinizante in­ flamatória (inclusive SGB e PDIC); (3) mononeuropatias múltiplas (p.ex.,vasculítica ou causada pelo CMV); (4) polirradiculopatia (em geral, associada ao CMV); (5) neuropatia autonômica; e (6) ganglionite sensorial. Polineuropatia simétrica distai (PSD) associada ao HIV

A PSD é o tipo mais comum de neuropatia periférica associada à in­ fecção pelo HIV e é observada geralmente nos pacientes com Aids. Esse distúrbio caracteriza-se por dormência e parestesias dolorosas nos segmentos distais dos membros. As bases patogenéticas da PSD não estão definidas, mas ela não é causada pela infecção dos nervos periféricos propriamente ditos. A neuropatia pode ser mediada por mecanismos imunes, possivelmente em conseqüência da liberação de citocinas pelas células inflamatórias circundantes. A deficiência de vitamina Bl2pode contribuir para alguns casos, mas não é uma causa importante na maioria dos casos de PSD. Alguns antivirais (p.ex.,dideoxicitidina, dideoxiinosina, estavudina) também são neurotóxicos e podem causar neuropatia sensorial dolorosa.

polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória associada ao HIV

A PDIA e a PDIC podem ser complicações da infecção pelo HIV. A PDIA geralmente ocorre por ocasião da soroconversão, enquanto a PDIC pode evidenciar-se em qualquer fase da evolução da infecção. As manifestações clínicas e os resultados da avaliação eletrodiagnós­ ticasão indistinguíveis da PDIA ou da PDIC idiopática (descritas no próximo capítulo). Além dos níveis altos de proteínas, há pleocitose linfocítica no LCS e esta anormalidade ajuda a diferenciar entre essa polirradiculoneuropatia associada ao HIV e a PDIA/PDIC idiopática.

Os pacientes com Aids podem desenvolver uma polirradiculoneuro­ patialombossacra progressiva aguda, geralmente secundária à infec­ ção pelo citomegalovírus (CMV). Os pacientes referem dor radicular grave,dormência efraqueza das pernas, geralmente com distribuição assimétrica. O exame do LCS é anormal e demonstra aumento das proteínas com concentração baixa de glicose e,principalmente, ple­ ocitose neutrofílica. A avaliação eletrodiagnóstica mostra indícios de degeneração axonal ativa. A polirradiculoneuropatia pode melhorar com o tratamento antirretroviral. Mononeuropatias múltiplas associadas ao HIV

Os pacientes infectados pelo HIV também podem desenvolver mo ­ noneuropatias múltiplas, geralmente quando têm Aids. Esses pacien­ tes têm fraqueza, dormência, parestesias e dor na distribuição dos nervos afetados. As biópsias dos nervos podem mostrar degenera­ ção axonal com vasculite necrosante ou inflamação perivascular. O tratamento com glicocorticoides está indicado para tratar a vasculite causada diretamente pelo HIV. Neuroniopatia/ganglionopatia sensorial associada ao HIV

A ganglionite das raízes dorsais é uma complicação muito rara da infecção pelo HIV, mas a neuroniopatia pode ser a primeira ma­ nifestação clínica. Os pacientes desenvolvem ataxia sensorial se­ melhante à da neuroniopatia/ganglionopatia sensorial idiopática. Os ECN demonstram PANS com amplitudes reduzidas ou inde­ tectáveis. ■ INFECÇÃO PELO VÍRUS VARICELA-ZÓSTER

A neuropatia periférica causada pela infecção pelo vírus herpes varicela-zóster (VVZ) resulta da reativação do vírus latente ou da infecção primária (Cap. 180). Dois terços das infecções dos adultos caracterizam-se por zóster dérmico, no qual a dor grave e as pares­ tesias acometem um dermátomo e, depois de uma ou duas semanas, são seguidas de erupção vesicular na mesma distribuição. Cerca de 5 a 30% dos pacientes têm fraqueza dos músculos inervados pelas raí­ zes correspondentes à distribuição dermatomial das lesões cutâneas. Cerca de 25% dos pacientes apresentam dor persistente (neuralgia pós-herpética, ou NPH). U m estudo clínico de grande porte demons­ trou que a vacinação contra o W Z reduziu a incidência em 51% a incidência do herpes-zóster e em 67% a incidência de NPH entre os indivíduos vacinados. O tratamento da neuralgia pós-herpética é sin­ tomático (Quadro 384.6). ■ INFECÇÃO PELO CITOMEGALOVÍRUS

O C M V pode causar polirradiculopatia lombossacra aguda e mo­ noneuropatias múltiplas nos pacientes coinfectados pelo HIV e com outros tipos de imunodeficiência (Cap. 182). ■ INFECÇÃO PELO VÍRUS DE EPSTEIN-BARR

A infecção pelo vírus de Epstein-Barr (VEB) foi associada à SGB, às neuropatias cranianas, à mononeuropatia múltipla, à plexopatia braquial, à radiculoplexopatia lombossacra e às neuroniopatias sen­ soriais (Cap. 181).

■ NEURONIOPATIA/GANGLIONOPATIA SENSORIAL PARANEOPLÁSICA

A encefalomielite/neuroniopatia sensorial paraneoplásica (EM/NSP) geralmente complica o carcinoma pulmonar de pequenas células (Cap. 101). Em geral, os pacientes referem dormência e parestesias nos segmentos distais dos membros, frequentemente com distribui­ ção assimétrica. O início pode ser agudo ou lentamente progressi­ vo. O déficit grave da propriocepção causa ataxia sensorial. Alguns pacientes podem ter fraqueza, geralmente secundária à mielite, à neuroniopatia motora ou à síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) associada. Muitos pacientes também apresentam confusão mental, perda da memória, depressão, alucinações, convulsões ou ataxia cerebelar. Os anticorpos policlonais antineuroniais (IgG) di­ rigidos contra uma proteína de 35 ou 40 kD, ou um complexo de proteínas (conhecido como antígeno Hu), são detectados nos soros ou no LCS da maioria dos pacientes com EM/NS paraneoplásica. O LCS pode ser normal ou mostrar pleocitose linfocítica branda e ní­ veis altos de proteínas. A EM/NSP provavelmente resulta da seme­ lhança antigênica entre as proteínas expressas pelas células tumorais e neuroniais, que acarreta uma resposta imune dirigida contra estes dois tipos celulares. O tratamento do câncer coexistente geralmen­ te não altera a evolução da EM/NS paraneoplásica. Contudo, alguns pacientes podem melhorar depois do tratamento do tumor primário. Infelizmente, a plasmaférese, a imunoglobulina intravenosa e os imu­ nossupressores não se mostraram eficazes.

Neuropatia Periférica

polirradiculopatia progressiva associada ao HIV

NEUROPATIAS ASSOCIADAS AO CÂNCER

Os pacientes com neoplasias malignas podem desenvolver neuropa­ tias atribuídas aos seguintes fatores: (1) efeito direto do câncer por invasão ou compressão dos nervos; (2) efeito remoto ou paraneoplásico; (3) efeitotóxico do tratamento; ou (4) efeito da disfunção imune causada pelos fármacos imunossupressores. O câncer associado mais comumente é o carcinoma de pulmão, mas as neuropatias também complicam os carcinomas de mama, ovários, estômago, intestino grosso, reto e outros órgãos, inclusive o sistema linfático.

■ NEUROPATIA SECUNDÁRIA À INFILTRAÇÃO TUMORAL

As células malignas (principalmente da leucemia e do linfoma) po­ dem infiltrar os nervos cranianos e periféricos e causar mononeu­ ropatia, mononeuropatia múltipla, polirradiculopatia, plexopatia ou atémesmo uma polineuropatia distai (ou proximal e distai)simétrica generalizada. A neuropatia associada à infiltração tumoral geralmen­ te é dolorosa e pode ser a primeira manifestação clínica do câncer ou um sintoma indicativo de recidiva. A neuropatia pode melhorar com o tratamento da leucemia ou do linfoma coexistente, ou com glicocorticoides. ■ NEUROPATIA COMO COMPLICAÇÃO DO TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

Os pacientes submetidos ao transplante de medula óssea (TMO) po­ dem desenvolver neuropatias em conseqüência dos efeitostóxicos da quimioterapia ou da radioterapia, das infecções ou de uma resposta autoimune dirigida contra os nervos periféricos. A neuropatia peri­ férica do T M O geralmente está associada à doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH). A DEVH crônica tem muitas características em comum com vários distúrbios autoimunes e é possível que a causa sejauma resposta imune dirigida contra os nervos periféricos. Os pa­ cientes com DEVH crônica podem desenvolver neuropatias crania­ nas, polineuropatias sensitivomotoras, mononeuropatias múltiplas e neuropatias periféricas generalizadas graves (semelhantes à PDIA ou à PDIC). A neuropatia pode melhorar com a intensificação do tratamento imunossupressor ou imunomodulador e a regressão da DEVH. ■ LINFOMA

■ HEPATITES VIRAIS

Os vírus das hepatites B e C podem causar mononeuropatias múlti­ plas associadas àvasculite, PDIA ou PDIC (Cap. 306).

Os linfomas podem causar neuropatia por infiltração ou compressão direta dos nervos, ou por um processo paraneoplásico. A neuropatia pode ser unicamente sensorial ou motora, mas na maioria dos casos 3461

é sensitivomotora. O padrão de acometimento pode sersimétrico, as­ simétrico ou multifocal e a evolução pode seraguda, gradativamente progressiva ou recidivante e remitente. A avaliação eletrodiagnóstica pode ser compatível com um processo axonal ou desmielinizante. O exame do LCS pode mostrar pleocitose linfocíticae concentração alta de proteínas. As biópsias de nervos podem demonstrar células infla­ matórias endoneuriais quando as etiologiassão infiltrativaseparaneoplásicas. Uma população monoclonal de células é mais sugestiva de invasão linfomatosa. A neuropatia pode melhorar com o tratamento do linfoma subjacente ou com tratamento imunomodulador. ■ MIELOMA MÚLTIPLO

Distúrbios Neurológicos

O mieloma múltiplo (MM) geralmente se apresenta entre a quinta e a sétima décadas de vida com fadiga, dor óssea, anemia e hiper­ calcemia (Cap. 111). Cerca de 40% dos pacientes têm manifestações clínicas e resultados da avaliação eletrodiagnóstica indicativos de neuropatia. O padrão mais comum é de polineuropatia sensorial ou sensitivomotora axonal distai. Em casos menos comuns, os pacientes podem desenvolver polirradiculoneuropatia desmielinizante crônica (ver POEMS, Cap. 385). O M M pode sercomplicado pela polineuro­ patia amiloide e deve ser considerado nos pacientes com parestesias dolorosas, déficit de discriminação de temperatura e picada de alfi­ nete e disfunção autonômica (sugestiva de uma neuropatia de fibras finas) e síndrome do túnel do carpo. Os plasmocitomas em expansão também podem comprimir os nervos cranianos e as raízes espinais. Uma proteína monoclonal (geralmente formada por cadeias pesadas (jiou X) pode ser detectada no soro ou na urina. Em geral, a avalia­ ção eletrodiagnóstica demonstra amplitudes reduzidas com latências distais e velocidades de condução normais ou apenas ligeiramente alteradas. Também é comum encontrar uma neuropatia do nervo mediano no punho. A biópsia da gordura abdominal, do reto ou do nervo sural pode ser realizada para detectar deposição amiloide. In­ felizmente, o tratamento do M M coexistente geralmente não altera a evolução da neuropatia. ■ NEUROPATIAS ASSOCIADAS À GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO DESCONHECIDO (VER CAP. 375) Neuropatias tóxicas secundárias à quimioterapia

Muitos fármacos quimioterápicos utilizadoscomumente podem cau­ sar neuropatia tóxica (Quadro 384.7). Os mecanismos pelos quais esses fármacos causam neuropatias tóxicas variam, assim como os tipos específicos de neuropatia produzidos. O risco de desenvolver uma neuropatia tóxica ou uma neuropatia mais grave parece ser maior nos pacientes com neuropatias preexistentes (p. ex., doença de Charcot-Marie-Tooth, neuropatia diabética) e nos indivíduos que também utilizam outros fármacos potencialmente neurotóxicos (p. ex.,nitrofurantoína, isoniazida, dissulfiram, piridoxina). Em geral,os fármacos quimioterápicos causam neuropatia axonal ou neuroniopatia/ganglionopatia predominantemente sensorial e dependente do comprimento. OUTRAS NEUROPATIAS TÓXICAS

As neuropatias podem ser complicações dos efeitos tóxicos de vários fármacos e outros tipos de exposição ambiental (Quadro 384.8). As neuropatias associadas mais comumente a esses fármacos estão des­ critas a seguir. ■ CLOROQUINA E HIDR0XICL0R0QUINA

A cloroquina e a hidroxicloroquina podem causar miopatia tóxica que se caracteriza por fraqueza e atrofia proximais indolores e len­ tamente progressivas, mais acentuadas nas pernas que nos braços. Além disso, também pode ocorrer neuropatia com ou sem mio­ patia, resultando em déficit sensorial e fraqueza distai. Em geral, a“ neuromiopatia”ocorre nos pacientes que usam 500 mg/dia por um ano ou mais, mas também foi descrita nos pacientes tratados com apenas 200 mg/dia. Os níveis séricos da CK geralmente estão elevados em conseqüência da miopatia associada. Os ECN demons­ tram reduções brandas das velocidades de condução dos nervos 3462

sensoriais e motores com diminuição branda a moderada das am­ plitudes, embora estes testes possam ser normais nos pacientes que apresentam apenas miopatia. A E M G demonstra potenciais de ação muscular miopáticos (PAMM), acentuação da atividade de inser­ ção na forma de ondas agudas positivas, potenciais de fibrilação e, ocasionalmente, potenciais miotônicos principalmente nos múscu­ los proximais. Os P A M M neurogênicos e o recrutamento reduzido ocorrem nos músculos mais distais. As biópsias de nervo demons­ tram vacúolos autofágicos dentro das células de Schwann. Esses vacúolos também podem ser evidenciados nas biópsias de músculo. As bases patogenéticas da neuropatia não estão esclarecidas, mas podem estar relacionadas com as propriedades anfifílicas desses fármacos. A cloroquina e a hidroxicloroquina contém componen­ tes hidrofóbicos e hidrofílicos que lhes permitem interagir com os fosfolipídios aniônicos das membranas e das organelas celulares. Os complexos de fármaco e lipídios podem ser resistentes à digestão pelas enzimas lisossômicas, resultando na formação dos vacúolos autofágicos repletos de restos mieloides que, por sua vez, causam degeneração dos nervos e das fibras musculares. Os sinais e os sin­ tomas da neuropatia e da miopatia geralmente regridem depois da interrupção do tratamento com esses fármacos. ■ AMIODARONA

A amiodarona pode causar uma neuromiopatia semelhante à da clo­ roquina e da hidroxicloroquina. Nos casos típicos, a neuromiopatia desenvolve-se nos pacientes tratados por dois a três anos. As biópsias de nervo demonstram desmielinização e perda axonal segmentares. A microscopia eletrônica mostra inclusões lamelares ou densas nas células de Schwann, nos pericitos e nas células endoteliais. As inclu­ sões observadas nas biópsias de músculo e nervo persistem por até dois anos depois da interrupção do tratamento com amiodarona. ■ C0LCHICINA

A colchicina também pode causar neuromiopatia. Em geral, os pa­ cientes apresentam fraqueza proximal e formigamento e dormência nos segmentos distais dos membros. A avaliação eletrodiagnóstica demonstra alterações compatíveis com uma polineuropatia axonal. A biópsia de músculo evidencia miopatia vacuolar, enquanto os nervos sensoriais apresentam degeneração axonal. A colchicina inibe a polimerização da tubulina para formar microtúbulos. A desestruturação dos microtúbulos provavelmente causa anormalidades do transporte intracelular das proteínas, dos nutrientes e das escórias metabólicas importantes para os músculos e os nervos. ■ TALIDOMIDA

A talidomida éum fármaco imunomodulador usado para tratarmie­ loma múltiplo, DEVH, hanseníase e outros distúrbios autoimunes. Esse fármaco foi associado a efeitos teratogênicos graves e também à neuropatia periférica, que pode limitar a dose usada. Os pacientes têm dormência, formigamento doloroso e ardência desconfortável nos pés e nas mãos e,menos comumente, fraqueza e atrofia dos mús­ culos. Mesmo depois de interromper o tratamento por quatro a seis anos, cerca de 50% dos pacientes persistem com sintomas significa­ tivos. Os ECN demonstram amplitudes reduzidas ou ausência abso­ luta dos potenciais de ação dos nervos sensoriais (PANS), com ve­ locidades de condução preservadas (quando podem ser detectadas). Os ECN dos nervos motores geralmente são normais. As biópsias de nervo demonstram degeneração dos axônios e das fibras mieliniza­ das de grosso calibre. A necropsia demonstra degeneração das células dos gânglios das raízes dorsais. ■ TOXICIDADE DA PIRIDOXINA (VITAMINA B6)

A piridoxina é uma vitamina essencial que funciona como coenzima na transaminação e na descarboxilação. Entretanto, em doses altas (116 mg/dia), os pacientes tratados podem desenvolver neuropatia sensorial grave com disestesias e ataxia sensorial. Os ECN demons­ tram PANS com amplitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC re­ lativamente preservados. As biópsias de nervo mostram perda das fibras axoniais de todos os diâmetros. Nos modelos animais, as anor-

QUADRO 384.7

Neuropatias tóxicas secundárias à quimioterapia

Fármaco

Mecanismo da neurotoxicidade

Alcalóides da vinca (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina)

Histopatologia do nervo

EMG/ECN

Interferem com a montagem dos m icrotúbulos axoniais; interferem com o transporte axonal

PN SM sim étrica das fibras pequenas e grandes; sintom as autonôm icos comuns; neuropatias cranianas raras

Degeneração axonal das fibras m ielinizadas e não m ielinizadas; grum os de regeneração; desm ielinização segm entar m ínima

PN sensitivom otora axonal; desenervação distai na EMG; TSQ anormal, principalm ente da sensibilidade vibratória

Cisplatina

Lesão preferencial dos gânglios das raízes dorsais; acoplam ento e ligação cruzada com o DNA (?); inibição da síntese proteica (?); interferência com o transporte axonal (?)

Neuropatia sensorial com acom etim ento preferencial das fibras grossas; ataxia sensorial

Perda das fibras m ielinizadas e não mielinizadas, mais acentuada para as fibras grossas que finas; degeneração axonal com grumos de fibras em regeneração; desmielinização segm entar secundária

PANS com am plitude reduzida ou indetectável e PAMC e EMG normais; TSQ anormais, principalm ente da sensibilidade fibratória

Taxanos (paclitaxel, docetaxel)

Estimulam a form ação dos m icrotúbulos axoniais; interferem com o transporte axonal

PN predom inantem ente sensorial e sim étrica; as modalidades de sensibilidade transm itidas pelas fibras grossas são as mais afetadas

Perda das fibras m ielinizadas e não m ielinizadas, mais acentuada para as fibras grossas que finas; degeneração axonal com grum os de fibras em regeneração; desmielinização segm entar secundária

PN sensitivom otora axonal; desenervação distai na EMG; TSQ anormais, principalm ente de sensibilidade vibratória

Suramina: PN axonal

Desconhecido; inibição da ligação do fator de crescim ento neurotrófico (?); arm azenamento lisossôm ico neuronal (?)

PN predom inantem ente sensorial sim étrica e dependente do com prim ento

Nenhuma descrita

Anorm alidades com patíveis com PN SM axonal

PN desm ielinizante

Desconhecido; efeitos im unom oduladores (?)

PN SM subaguda com fraqueza proximal e distai difusa; arreflexia; níveis altos de proteína no LCS

Perda das fibras m ielinizadas grossas e finas com desm ielinização prim ária e degeneração axonal secundária; infiltrados esparsos de células inflam atórias no epíneuro e no endoneuro

Anorm alidades sugestivas de PN SM desm ielinizante adquirida (p. ex., VC lentas, latências distais e latências das ondas F prolongadas, bloqueio da condução, dispersão temporal)

Ara-C

Desconhecido; toxicidade seletiva das células de Schwann (?), efeitos im unom oduladores (?)

Síndrome semelhante à SGB; neuropatia sensorial pura; plexopatia braquial

Perda das fibras nervosas m ielinizadas; degeneração axonal; desm ielinização segm entar; nenhum a inflam ação

PN SM axonal, desm ielinizante ou mista, desenervação na EMG

Etoposídeo (VP-16)

Desconhecido; toxicidade seletiva aos gânglios das raízes dorsais (?)

PN sensorial com acom etim ento predominante das fibras pequenas, dependente do com prim ento

Nenhuma descrita

Anorm alidades com patíveis com PN SM axonal

Bortezomibe

Desconhecido

PN sensorial com acom etim ento predominante das fibras finas, dependente do com prim ento

Nenhuma descrita

Anorm alidades compatíveis com neuropatia sensorial axonal com acom etim ento inicial das fibras finas (resultados anormais dos testes da função autonômica)

Neuropatia Periférica

Manifestações clínicas

Nota: LCS, líquido cerebrospinal; VC, velocidades de condução; EMG, eletromiografia; SGB, síndrome de Guillain-Barré; ECN, estudos da condução nervosa; PN, polineuropatia; TSQ, testes sensoriais quantitativos; SM, sensitivomotora.

malidades descritas foram perda das células dos gânglios das raízes dorsais e degeneração subsequente dos tratos sensoriais centrais e periféricos. ■ ISONIAZIDA

Neuropatia periférica é um dos efeitos colaterais mais comuns da iso­ niazida (INH). As doses padronizadas de INH (3 a 5 mg/kg/dia) estão associadas à incidência de 2% dessa complicação, mas a neuropatia periférica ocorre no mínimo em 17% dos pacientes tratados com do­ ses maiores que 6 mg/kg/dia. Os pacientes idosos e desnutridos e os “ acetiladores lentos”são mais suscetíveis a desenvolver esse efeito co­ lateral. A INH inibe a piridoxalfosfoquinase, resultando na deficiên­ cia de piridoxina e na neuropatia. A administração profilática de pi­ ridoxina (100 mg/dia) pode evitar a ocorrência desse efeito colateral.

■ ANTIRRETROVIRAIS

Os análogos nucleosídicos como a zalcitabina (didesoxicitidina ou ddC), a didanosina (didesoxinosina ou ddl), a estavudina (d4T), a lamivudina (3TC) e o inibidor de transcriptase reversa nucleosídico antirretroviral (NRTI) são usados para tratar a infecção pelo HIV. U m dos principais efeitos colaterais que limitam as doses utilizáveis por esses fármacos é neuropatia dolorosa simétrica predominante­ mente sensorial e dependente do comprimento. A zalcitabina (ddC) é o mais extensivamente estudado dentre os análogos nucleosídicos e,em doses acima de 0,18 mg/kg/dia, foi associada ao aparecimento subagudo de ardência grave e dores lancinantes nos pés e nas mãos. Os ECN demonstram PANS com amplitudes reduzidas e nervos motores normais. Os análogos nucleosídicos inibem a DNA-polimerase mitocondrial e este parece ser o mecanismo patogenético 3465

QUADRO 3 8 4 .8

Neuropatias tóxicas

Fármaco

Mecanismo da neurotoxicidade

Misonidazol

Distúrbios Neurológicos

Manifestações clínicas

Histopatologia do nervo

EMG/ECN

Desconhecido

Parestesias indolores e perdas das sensibilidades transm itidas pelas fibras finas e grossas e, em alguns casos, fraqueza distai em um padrão dependente do com prim ento

Degeneração axonal das fibras m ielinizadas grossas; áreas de edema axonal; desmielinização segm entar

PANS com am plitude reduzida ou indetectável e PAMC com am plitudes normais ou apenas ligeiram ente reduzidas

Metronidazol

Desconhecido

Parestesias indolores e perdas das sensibilidades transm itidas pelas fibras finas e grossas e, em alguns casos, fraqueza distai em um padrão dependente do com prim ento

Degeneração axonal

PANS com am plitude reduzida ou indetectável e PAMC com am plitudes norm ais

Cloroquina e hidroxicloroquina

As propriedades anfifílicas podem resultar na form ação de com plexos do fárm aco com lipídios, que são indigeríveis e causam a acum ulação dos vacúolos autofágicos

Déficits das modalidades de sensibilidade transm itidas pelas fibras finas e grossas e fraqueza distai com padrão dependente do com prim ento; a m iopatia associada pode causar fraqueza proximal

Degeneração axonal com vacúolos autofágicos nos nervos e nas fibras musculares

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas; desenervação distai na EMG; irritabilidade e PAM com aspecto miopático nos segm entos proxim ais dos pacientes com m iopatia tóxica associada

Amiodarona

As propriedades anfifílicas podem resultar na form ação de com plexos do fárm aco com lipídios, que são indigeríveis e causam a acum ulação dos vacúolos autofágicos

Parestesias e dor com perdas das modalidades de sensibilidade transm itidas pelas fibras grossas e finas e fraqueza distai com padrão dependente do com prim ento; a m iopatia associada pode causar fraqueza proximal

Degeneração axonal e desmielinização segm entar com inclusões mieloides nos nervos e nas fibras m usculares

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas; tam bém pode haver redução acentuada das VC; desenervação distai na EMG; irritabilidade e PAM com aspecto m iopático nos segm entos proximais dos pacientes com m iopatia tóxica associada

Colchicina

Inibe a polimerização da tubulina para form ar m icrotúbulos e interfere com o transporte axoplásmico

Dormência e parestesias com perda das sensibilidades transm itidas pelas fibras grossas em padrão dependente do com prim ento; a miopatia associada pode causar fraqueza proximal, além da fraqueza distai

A biópsia de nervo dem onstra degeneração axonal; a biópsia de m úsculo m ostra fibras com vacúolos

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas; irritabilidade e PAM com aspecto miopático nos segm entos proxim ais dos pacientes com m iopatia tóxica associada

Podofilina

Liga-se aos m icrotúbulos e interfere com o transporte axoplásmico

D éficit sensorial, form igam ento, fraqueza m uscular e redução dos reflexos de estiramento m uscular com padrão dependente do com prim ento; neuropatia autonôm ica

Degeneração axonal

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Talidomida

Desconhecido

Dormência, form igam ento e dor ardente com distribuição dependente do com prim ento

Degeneração axonal; a necropsia dem onstra degeneração dos gânglios das raízes dorsais

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Dissulfiram

Acumulação de neurofilam entos e interferência com o transporte axoplásmico

Dormência, form igam ento e dor ardente com distribuição dependente do com prim ento

Degeneração axonal com acum ulação de neurofilam entos nos axônios

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Dapsona

Desconhecido

Fraqueza distai que pode progredir para os músculos proximais; déficit sensorial

Desconhecida

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Leflunomida

Desconhecido

Parestesias e dorm ência em padrão dependente do com prim ento

Desconhecida

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas (Continua)

3464

QUADRO 384.8

Neuropatias tóxicas (Continuação)

Fármaco

Mecanismo da neurotoxicidade

Nitrofurantoína

Manifestações clínicas

Histopatologia do nervo

EMG/ECN

Desconhecido

Dormência, parestesias dolorosas e fraqueza grave; podem ser sem elhantes às da SGB

Degeneração axonal; a necropsia demonstra degeneração dos gânglios das raízes dorsais e das células dos cornos anteriores

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Piridoxina (vitamina B6)

Desconhecido

Disestesias e ataxia sensorial; exame clínico detecta déficits das sensibilidades transm itidas pelas fibras grossas

Perdas acentuadas dos axônios e dos corpos celulares dos neurônios sensoriais dos gânglios das raízes dorsais

A m plitudes reduzidas ou PANS indetectáveis

Isoniazida

Inibe a piridoxalfosfoquinase e causa deficiência de piridoxina

Disestesias e ataxia sensorial; exame clínico detecta déficits das sensibilidades transm itidas pelas fibras grossas

Perdas acentuadas dos axônios e dos corpos celulares dos neurônios sensoriais dos gânglios das raízes dorsais e degeneração dos cornos dorsais

Am plitudes reduzidas ou PANS indetectáveis e, em m enor grau, reduções das am plitudes dos PAMC

Etambutol

Desconhecido

Dormência com déficits de sensibilidade transm itida pelas fibras grossas

Degeneração axonal

A m plitudes reduzidas ou PANS indetectáveis

Antinucleosídeos

Desconhecido

Disestesias e ataxia sensorial; exame clínico detecta déficits das sensibilidades transm itidas pelas fibras grossas

Degeneração axonal

Am plitudes reduzidas ou PANS indetectáveis

Fenitoína

Desconhecido

Dormência com déficits de sensibilidade transm itida pelas fibras grossas

Degeneração axonal e desmielinização segm entar

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Lítio

Desconhecido

Dormência com déficits de sensibilidade transm itida pelas fibras grossas

Degeneração axonal

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Acrilam ida

Desconhecido; pode ser causada pela interferência com o transporte axonal

Dormência com déficits de sensibilidade transm itida pelas fibras grossas; ataxia sensorial; fraqueza distai branda

Degeneração dos axônios sensoriais dos nervos periféricos e dos cornos posteriores, dos tratos espinocerebelares, dos corpos m am ilares, dos tratos ópticos e dos tratos corticoespinais do SNC

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Dissulfeto de carbono

Desconhecido

Dormência e form igam ento com padrão dependente do com prim ento e fraqueza distai branda

Áreas de edema axonal com acum ulação de neurofilam entos

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Óxido de etileno

Desconhecido; pode atuar como agente alquilante e ligar-se ao DNA

Dormência e form igam ento com padrão dependente do com prim ento; pode haver fraqueza distai branda

Degeneração axonal

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Organofosforados

Ligam -se e inibem a esterase alvo da neuropatia

As prim eiras manifestações são de bloqueio neuromuscular com fraqueza generalizada; mais tarde, surge PN sensitivom otora axonal

Degeneração axonal com degeneração do fascículo grácil e dos tratos corticoespinais

Fase inicial: deflagrações repetitivas dos PAMC e decréscim o com a estimulação repetitiva do nervo; depois, PN sensitivom otora axonal

Hexacarbonos

Desconhecido; podem causar ligações cruzadas covalentes entre os neurofilam entos

PN sensitivom otor aguda e grave, que pode ser sem elhante à SGB

Degeneração axonal com axônios gigantes edemaciados por neurofilam entos

Anorm alidades compatíveis com PN axonal sensitivomotora desm ielinizante ou axonal m ista - am plitudes reduzidas, latências distais prolongadas, bloqueio da conduçáo e VC lentas

QUADRO 384.8

Neuropatias tóxicas (Continuação)

Fármaco

Mecanismo da neurotoxicidade

Manifestações clínicas

Histopatologia do nervo

EMG/ECN

Distúrbios Neurológicos

Chumbo

Desconhecido; pode interferir com as m itocôndrias

Encefalopatia; neuropatia m otora (em geral, semelhante à neuropatia m otora com ptoses do punho e do pé); neuropatia autonômica; coloração azul-acinzentada das gengivas

Degeneração dos axônios m otores

Redução das am plitudes dos PAMC com desenervação em atividade na EMG

Mercúrio

Desconhecido; pode combinar-se com os grupos sulfidrilas

Dor abdom inal e síndrome nefrótica; encefalopatia; ataxia; parestesias

Degeneração axonal; degeneração dos gânglios das raízes dorsais e dos córtices calcarino e cerebelar

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Tálio

Desconhecido

Encefalopatia: sintomas sensoriais dolorosos; déficit brando da sensibilidade vibratória; tam bém pode haver fraqueza distai ou generalizada; neuropatia autonômica; alopecia

Degeneração axonal

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas

Arsênio

Desconhecido; pode com binar-se com os grupos sulfidrilas

Desconforto abdominal, dor ardente e parestesias; fraqueza generalizada; insuficiência autonôm ica; podem ser sem elhantes às da SGB

Degeneração axonal

PANS com am plitudes reduzidas ou indetectáveis e PAMC com am plitudes normais ou reduzidas; pode haver anorm alidades sugestivas de desm ielinização: latências distais prolongadas e VC lentas

Ouro

Desconhecido

Parestesias distais e reduções de todas as modalidades de sensibilidade

Degeneração axonal

PANS com am plitudes baixas ou indetectáveis

Nota: PAMC, potenciais de ação motor composto; VC, velocidades de condução; EMG, eletromiografia; SGB, síndrome de Guillain-Barré; PAM; potencial de ação muscular; ECN, estudos da condução nervosa; PN, polineuropatia; SM, sensitivomotora; PANS, potencial de ação do nervo sensorial. Fonte: Segundo Amato e Russell.

dessa neuropatia. Em conseqüência de um “ efeito decrescente” ,os pacientes podem continuar a ter agravação dos sintomas, mesmo duas a três semanas depois de interromperem o tratamento. De­ pois da redução da dose, a melhora da neuropatia é evidenciada na maioria dos pacientes depois de vários meses (intervalo médio de cerca de 10 semanas). ■ HEXACARB0N0S (n-HEXANO E METIL-n-BUTILCETONA)/ NEUROPATIA DO CHEIRADOR DE COLA

O n-hexano e a metil-n-butilcetona são solventes orgânicos indus­ triais insolúveis em água e também estão presentes em algumas colas. A exposição por inalação, seja acidental ou intencional (chei­ rando cola), ou por absorção cutânea pode causar uma polineuro­ patia sensitivomotora subaguda grave. Os ECN demonstram PANS e PAMC com amplitudes reduzidas e VC ligeiramente lentas. As biópsias de nervo mostram perda das fibras mielinizadas e axônios gigantes, que se encontram repletos de neurofilamentos de 10 nm. A exposição aos hexacarbonos acarreta a formação de ligações cru­ zadas entre os neurofilamentos e isto provoca agregação, interferên­ cia com o transporte axonal, edema axonal e,por fim, degeneração dos axônios. ■ CHUMBO

A neuropatia associada ao chumbo não é comum, mas pode ocorrer nas crianças que ingerem acidentalmente tintas à base de chumbo usadas nas construções antigas e nos trabalhadores das indústrias expostos aos produtos que contêm este metal pesado. A apresenta­ ção clínicamais comum da intoxicação pelo chumbo é encefalopatia; contudo, também podem ocorrer sinais e sintomas de neuropatia predominantemente motora. A neuropatia caracteriza-se por fra­ queza de início insidioso e progressivo, geralmente começando nos 3466

braços e afetando predominantemente os músculos extensores do punho e dos dedos, semelhante a uma neuropatia radial. Em geral, a sensibilidade é preservada, mas o sistema nervoso autonômico pode ser afetado. Os exames laboratoriais podem demonstrar anemia hi­ pocrômica microcítica com pontilhado basofílico nos eritrócitos, nível alto de chumbo sérico e concentração elevada de coproporfirina sérica. A urina de 24 horas demonstra níveis altos de excreção de chumbo. Os ECN podem mostrar PAMC com amplitudes reduzidas, mas os PANS são normais. O mecanismo patogenético pode estar relacionado com o metabolismo anormal das porfirinas. A medi­ da terapêutica mais importante é remover a fonte de exposição. O tratamento quelante com ácido etilenodiaminotetracético dissódico (EDTA), Britishanti-Lewisite (BAL) e penicilamina também tem efi­ cáciavariável. ■ MERCÚRIO

A toxicidade do mercúrio pode ser causada pela exposição aos com­ postos mercuriais orgânicos ou inorgânicos. A intoxicação por mer­ cúrio evidencia-se por parestesias nas mãos e nos pés, que progri­ dem em direção proximal e podem afetar a face e a língua. Alguns pacientes também podem ter fraqueza motora. Em geral, os sinais e sintomas referidos ao SNC obscurecem a neuropatia. A avaliação ele­ trodiagnóstica demonstra anormalidades compatíveis com polineu­ ropatiasensitivomotora predominantemente axonal. Ao exame pato­ lógico, as principais estruturas afetadas ao exame patológico parecem ser os gânglios das raízes dorsais. A medida terapêutica fundamental é remover a fonte de exposição. ■ TÁLIO

O táliopode ser encontrado em sua forma monovalente ou trivalente e é usado principalmente como raticida. Em geral, a neuropatia

■ ARSÊNIO

O arsênio é outro metal pesado que pode causar polineuropatia sen­ sitivomotora tóxica. Essa neuropatia evidencia-se dentro de 5 a 10 dias depois da ingestão do arsênio e progride ao longo de várias se­ manas, em alguns casos com manifestações clínicas semelhantes às da SGB. Nos casos típicos, os sintomas iniciais caracterizam-se por início súbito de desconforto abdominal, náusea, vômitos, dor e diar­ réiae,depois de vários dias, dor ardente nos pés enas mãos. O exame da pele pode ajudar a firmar o diagnóstico porque a perda da cama­ da superficial da epiderme forma regiões variegadas de pigmentação cutânea aumentada ou reduzida, várias semanas depois da exposição aguda ou quando há ingestão crônica de doses baixas. As linhas de Mee, que são linhas transversais na base das unhas dos dedos das mãos e dos pés, não se tornam evidentes antes de um ou dois meses depois da exposição. Linhas de Mee múltiplas podem ocorrer nos pa­ cientescom unhas grandes que tiveram exposição crônica ao arsênio. As linhas de Mee não são específicas da intoxicação por arsênio, por­ que também podem ocorrer depois da intoxicação por tálio. Como o arsênio é rapidamente eliminado do organismo, sua concentração sérica não é útilà confirmação do diagnóstico. Entretanto, os níveis desse metal pesado estão elevados na urina, nos cabelos e nas unhas dos dedos das mãos dos pacientes expostos. Anemia com pontilha­ do eritrocitário é comum e,ocasionalmente, os pacientes podem ter pancitopenia e anemia aplásica. Também é possível encontrar níveis altos de proteínas no LCS sem pleocitose e isto pode levar ao diag­ nóstico errôneo da SGB. Em geral, os ECN sugerem polineuropatia sensitivomotora axonal, embora também possam ocorrer anorma­ lidades desmielinizantes. O tratamento quelante com BAL produz resultados inconsistentes e, por esta razão, geralmente não é reco­ mendado. NEUROPATIAS NUTRICIONAIS ■ COBALAMINA (VITAMINA B12)

A deficiência de cobalamina é a causa mais comum de anemia per­ niciosa. Outras causas incluem abstenção dietética (vegetarianos), gastrectomia, operação de bypass gástrico, doença intestinal inflama­ tória, insuficiência pancreática, proliferação bacteriana excessiva e, possivelmente, bloqueadores histamínicos H2 e inibidores da bomba de prótons. A má absorção de cobalamina dos alimentos é uma cau­ sa pouco reconhecida. Nos casos típicos, isso ocorre nos indivíduos mais idosos e resulta da incapacidade de absorver essavitamina dos alimentos proteicos. E m uma percentagem expressiva dos pacientes com deficiência de vitamina B12,não é possível definirqualquer causa detectável. O uso do óxido nitroso como anestésico ou sua inalação

recreativa pode causar neuropatia aguda e degeneração combinada subaguda por deficiência de cobalamina. Nos casos típicos, as queixas de dormências nas mãos come­ çam antes que os pacientes percebam parestesias nos membros in­ feriores. A neuropatia sensorial afeta predominantemente as fibras grossas e interfere com a propriocepção e a vibração, preservando as modalidades sensoriais transmitidas pelas fibras finas;a instabili­ dade da marcha é atribuída à ataxia sensorial. E m combinação com a hiperreflexia difusa e o desaparecimento do reflexo do calcâneo, essas manifestações clínicas sempre devem sugerir a possibilidade de deficiência de vitamina Bir Alguns pacientes podem ter atrofia óptica e,nos casos graves, alterações comportamentais como irrita­ bilidade branda e déficit de memória ou demência grave com psi­ cose evidente. O quadro clínico completo de degeneração combina­ da subaguda não é comum. As manifestações clínicas referidas ao SNC, principalmente os sinais dos tratos piramidais, podem estar ausentes e,na verdade, alguns pacientes podem terapenas sintomas de neuropatia periférica. A avaliação eletrodiagnóstica demonstra neuropatia sensiti­ vomotora axonal. O acometimento do SNC causa anormalidades das latências dos potenciais evocados visuais e somatossensoriais. O diagnóstico é confirmado pela demonstração dos níveis séricos baixos de cobalamina. Em até 40% dos pacientes, não há anemia ou macrocitose. Os níveis séricos do ácido metilmalônico eda homocis­ teína, que são os metabólitos acumulados quando as reações depen­ dentes da cobalamina estão bloqueadas, também estão aumentados. Os anticorpos contra o fator intrínseco são detectados em cerca de 60% dos casos e os anticorpos contra células parietais estão presentes em 90% dos pacientes com anemia perniciosa. A deficiência de cobalamina pode ser tratada com vários es­ quemas de reposição. U m esquema típico consiste em 1000 |xg de cianocobalamina por via IM semanalmente durante um mês e, em seguida, mensalmente. Os pacientes com má absorção da cobalamina dietéticapodem absorver a cobalamina livree,por esta razão, podem ser tratados com suplementos orais desta vitamina. A dose oral de vitamina B12é de 1000 (xg/dia e deve ser suficiente. O tratamento da deficiência de cobalamina geralmente não reverte por completo as manifestações clínicas e no mínimo 50% dos pacientes têm algum déficitneurológico irreversível.

Neuropatia Periférica

tóxica evidencia-se por parestesias ardentes nos pés, dor abdominal e vômitos. Alguns pacientes também podem ter sede exagerada, distúrbios do sono e comportamento psicótico. Na primeira sema­ na, os pacientes apresentam pigmentação dos cabelos, erupção se­ melhante à acne na região malar da face e hiperreflexia. Em torno da segunda e terceira semanas, pode surgir instabilidade autonômi­ ca com oscilações da frequência cardíaca e da pressão arterial. Tam­ bém é possível detectar hiporreflexia e alopecia, mas estas anorma­ lidades não são evidentes antes da terceira ou quarta semana depois da exposição. Nos casos de intoxicação grave, pode haver fraqueza proximal e acometimento dos nervos cranianos. Alguns pacientes necessitam de respiração artificial em razão da disfunção dos mús­ culos respiratórios. A dose letal de tálio é variável e oscila entre 8 e 15 mg/kg de peso corporal. A morte pode ocorrer em menos de 48 horas depois da exposição a uma dose particularmente alta. Os ECN demonstram indícios de polineuropatia sensitivomotora pre­ dominantemente axonal. Nos casos de intoxicação aguda, o ferrocianeto IIférricode potássio pode ajudar a evitara absorção de tálio nos intestinos. Contudo, esse fármaco pode ser inútil depois que o táliojá tiver sido absorvido. Infelizmente, os agentes quelantes não são muito eficazes. A diurese adequada é essencial para ajudar a eli­ minar o tálio do organismo, sem aumentar sua liberação do soro para os tecidos.

■ DEFICIÊNCIA DE TIAMINA

Nos países desenvolvidos, a deficiência de tiamina (vitamina B,) não éuma causa comum de neuropatia. Hoje, essa de ficiênciaéencontra­ da mais comumente como conseqüência do abuso crônico de álcool, vômitos recidivantes, nutrição parenteral total e cirurgia bariátrica. A polineuropatia associada à deficiência de tiamina pode ocorrer nos adultos jovens e saudáveis que não ingerem quantidades excessivas de álcool, mas seguem dietas exageradamente restritivas. A tiamina é hidrossolúvel e está presente na maioria dos tecidos animais e ve­ getais, mas as fontes principais são os grãos de cereais não refinados como germe de trigo,levedos e farinha de soja, mas também a carne de porco. O termo beribéri significa “ não posso, não posso”no idio­ ma cingalês, que é falado pelos nativos de uma região que antes era conhecida como índias Orientais Alemães (hoje Sri Lanka). O termo beribéri seco refere-se aos sintomas neuropáticos. O termo beribéri úmido é usado quando predominam manifestações cardíacas (em referência ao edema). O beribéri era relativamente incomum até o finaldo século XVIII, quando se tornou disseminado nas populações cujas dietas consistiam basicamente em arroz. Essa epidemia foiatri­ buída a uma nova técnica de processamento do arroz, que removia o germe da semente e tornava o chamado arroz polido deficiente em tiamina e outros nutrientes essenciais. A deficiência prolongada causa sinais e sintomas neuropáticos, que começam com déficit sensorial brando e/ou disestesias ardentes nos dedos dos pés e das mãos, além de dores incomodas ecãibras nas pernas. A dor pode ser o sintoma predominante. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem manifestações de polineuropa­ tiageneralizada inespecífica com déficit sensorial distai nos pés e nas mãos. 3467

Distúrbios Neurológicos

As dosagens dos níveis de tiamina no sangue e na urina não são confiáveis para firmar o diagnóstico da deficiência dessa vitamina. A atividade da transcetolase eritrocitária e o aumento percentual da atividade (in vitro) depois do acréscimo do pirofosfato de tiamina (PFT) podem ser mais sensíveis e confiáveis. A avaliação eletrodiag­ nóstica mostra anormalidades inespecíficas de polineuropatia sensi­ tivomotora axonal. Quando o diagnóstico da deficiência de tiamina é confirmado ou suspeito, a reposição desta vitamina deve ser reali­ zada até que a nutrição adequada sejareiniciada. Em geral, a tiamina é administrada por via intravenosa ou intramuscular na dose de 100 mg/dia. Embora as manifestações cardíacas melhorem acentuada­ mente com a reposição da vitamina, a melhora dos sintomas neuro­ páticos geralmente é mais variável e menos marcante. ■ DEFICIÊNCIA DE VITAMINA E

O termo vitamina E geralmente é usado em referência ao a-tocoferol, que é o mais ativo dentre as quatro formas principais desta vitamina. Como a vitamina E está presente na gordura ani­ mal, nos óleos vegetais e em vários grãos, a deficiência geralmente é atribuída a outros fatores além da ingestão insuficiente. Em geral, a deficiência de vitamina E é secundária à má absorção de gorduras ou aos distúrbios raros do transporte desta vitamina. U m distúr­ bio hereditário é a abetalipoproteinemia, uma doença autossômica dominante rara caracterizada por esteatorreia, retinopatia pigmentar, acantocitose e ataxia progressiva. Os pacientes com fibrose cística também podem ter deficiência de vitamina E secundária à esteatorreia. Existem formas genéticas de deficiência isolada des­ sa vitamina, que não estão associadas à má absorção dos lipídios. A deficiência de vitamina E também pode ser causada por vários distúrbios colestáticos e hepatobiliares, bem como pelas síndromes do intestino curto resultante do tratamento cirúrgico das doenças intestinais. As manifestações clínicas podem não ser evidenciadas antes de alguns anos depois do início da deficiência. O início dos sintomas tende a ser insidioso e a progressão é lenta. As manifestações clíni­ cas principais são ataxia espinocerebelar e polineuropatia e, conse­ quentemente, são semelhantes à ataxia de Friedreich ou outras ata­ xias espinocerebelares. Os pacientes têm ataxia progressiva e sinais de disfunção do corno posterior, inclusive déficits de sensibilidade vibratória e da posição articular. Em conseqüência da polineuropa­ tia,os pacientes têm hiporreflexia, mas as respostas plantares podem ser extensoras em conseqüência do acometimento da medula espi­ nal.Outras manifestações neurológicas podem incluir oftalmoplegia, retinopatia pigmentar, cegueira noturna, disartria, pseudoatetose, distonia e tremor. A deficiência de vitamina E pode ser evidenciada por polineuropatia isolada, mas isto é muito raro. A positividade da dosagem dos níveis séricos dessa vitamina nos pacientes com poli­ neuropatia é extremamente baixa e este exame não deve fazer parte da investigação rotineira. O diagnóstico é firmado pela dosagem dos níveis séricos do a-tocoferol. A avaliação eletrodiagnóstica mostra anormalidades compatíveis com neuropatia axonal. O tratamento consiste na repo­ sição oral de vitamina E, mas não são necessárias doses altas. Para os pacientes com deficiência pura de vitamina E, o tratamento consiste em 1.500 a 6.000 Ul/dia em doses fracionadas. ■ DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B6

A deficiência de vitamina B6(ou piridoxina) pode causar manifesta­ ções neuropáticas secundárias à deficiência ou à toxicidade. A toxici­ dade da vitamina B6foidescrita nas seções anteriores deste capítulo. A deficiência é encontrada mais comumente nos pacientes tratados com isoniazida ou hidralazina. A polineuropatia causada pela vita­ mina B6é inespecífica e evidencia-se por polineuropatia sensitivo­ motora axonal generalizada. A deficiência dessa vitamina pode ser detectada por um ensaio direto. A suplementação com 50 a 100 mg/ dia de vitamina B6 é recomendada para os pacientes tratados com isoniazida ou hidralazina. Essa mesma dose é suficiente como tra­ tamento de reposição para os pacientes com deficiência nutricional.

3468

■ PELAGRA (DEFICIÊNCIA DE NIACINA)

A pelagra é causada pela deficiência de niacina. Embora essa doença possa ser observada nos alcoolistas, a pelagra foi praticamente erra­ dicada na maioria dos países ocidentais em razão do enriquecimento dos pães com niacina. No entanto, a pelagra ainda causa problemas em algumas regiões subdesenvolvidas, principalmente na Ásia e na África, onde o milho é a fonte principal de carboidratos. As manifes­ tações neurológicas são variáveis e as anormalidades podem afetar o cérebro, a medula espinal e os nervos periféricos. Quando há acome­ timento dos nervos periféricos, a neuropatia geralmente é branda e assemelha-se ao beribéri. O tratamento consiste em administrar 40 a 250 mg/dia de niacina. ■ DEFICIÊNCIA DE COBRE

A mieloneuropatia secundária à deficiência de cobre éuma síndrome descrita recentemente. A maioria dos pacientes apresenta parestesias dos membros inferiores,fraqueza, espasticidade e distúrbios da mar­ cha. A função sensorial das fibrasgrossas é anormal, os reflexosestão exacerbados e as respostas plantares são extensoras. Em alguns casos, a sensibilidade ao toque suave e à picada de alfineteestá alterada e os estudos da condução nervosa indicam, além da mielopatia, polineu­ ropatia axonal sensitivomotora. As anormalidades hematológicas são uma das complicações conhecidas da deficiência de cobre e incluem anemia microcítica, neutropenia e, ocasionalmente, pancitopenia. Como o cobre é ab­ sorvido no estômago e no jejuno proximal, muitos casos de defi­ ciência deste elemento ocorrem nos pacientes que foram subme­ tidos a alguma operação gástrica. O excesso de zinco é uma causa conhecida da deficiência de cobre. O zinco hiperregula a produção de metalotionina nos intestinos, que diminui a absorção de cobre. Os suplementos dietéticos excessivos de zinco ou as pastas de dente contendo zinco podem causar esse quadro clínico. Outras causas possíveis da deficiência de cobre incluem desnutrição, prematuridade, nutrição parenteral total e ingestão de agentes quelantes do cobre. Depois da reposição oral ou intravenosa de cobre, alguns pa­ cientes mostram melhora neurológica, mas isto pode demorar al­ guns meses ou não ocorrer em definitivo. A reposição consiste em sulfato ou gliconato de cobre na dose de 2 mg 1 a 3 vezes por dia. Quando a reposição oral de cobre não é eficaz, pode-se administrar cobre elementar na forma de sulfato ou cloreto de cobre por via in­ travenosa na dose de 2 mg durante 3 a 5 dias e, em seguida, sema­ nalmente por um a dois meses até que os níveissejam normalizados. A partir de então, a reposição oral de cobre pode ser reiniciada. Ao contrário das manifestações neurológicas, a maioria dos índices hematológicos normaliza por completo em resposta ao tratamento de reposição do cobre. ■ NEUROPATIA ASSOCIADA ÀS OPERAÇÕES GÁSTRICAS

As operações gástricas para tratar úlceras ou câncer ou reduzir o es­ tômago podem causar polineuropatia. Em geral, isso ocorre quando há emagrecimento rápido e significativo e vômitos persistentes e re­ petidos. O quadro clínico é de déficit sensorial agudo ou subagudo e fraqueza. A neuropatia que ocorre depois das operações para re­ dução do peso geralmente se evidencia nos primeiros meses depois da intervenção. As operações para redução do peso incluem gastrojejunostomia, grampeamento gástrico, gastroplastia com faixas ver­ ticais e gastrectomia com anastomose em Y de Roux. As primeiras manifestações geralmente incluem dormências e parestesias nos pés. Em muitos casos, não é possível definir qualquer fator nutricional específico. O tratamento consiste em suplementação vitamínica parenteral, principalmente com tiamina. Alguns pacientes melhoram depois da suplementação, do suporte nutricional parenteral e da reversão do bypass cirúrgico. A duração e a gravidade dos déficitspresentes antes da detecção e do tratamento da neuropatia são previsores importan­ tesdo prognóstico final.

POLINEUROPATIAS SENSORIAIS E SENSITIVOMOTORAS IDIOPÁTICAS (CRIPTOGÊNICAS)

A PNSI é um diagnóstico de exclusão estabelecido depois de obter as histórias clínica,familiar e social detalhadas; realizaro exame neuro­ lógico; e concluir os exames laboratoriais dirigidos. Apesar da inves­ tigação detalhada, em cerca de 50% de todos os pacientes a causa da polineuropatia é idiopática. A PNSI deve ser considerada como uma categoria diagnostica diferente de neuropatia periférica. O início da PNSI ocorre principalmente entre a sexta e a sétima décadas de vida. Os pacientes referem dormência, formigamento e, comumente, dor ardente distai que sempre começa nos pés e, por fim, pode afetar os dedos e as mãos. Os pacientes apresentam déficit sensorial distai às picadas de alfinete, ao toque e àvibração nos dedos dos pés e nos pés e, ocasionalmente, também nos dedos das mãos. Os déficits signi­ ficativos da propriocepção não são comuns, ainda que os pacientes possam referirinstabilidade da marcha. Contudo, a marcha em linha paralela pode ser anormal em uma minoria dos casos. Os indícios subjetivos ou objetivos de fraqueza não são aspectos marcantes da doença. A maioria dos pacientes tem evidências de perda das fibras grossas e finas ao exame neurológico e à avaliação eletrodiagnóstica. Cerca de 10% dos pacientes têm indícios de acometimento apenas das fibras finas. O reflexo de estiramento dos músculos do tornozelo geralmente está abolido, embora possa estar preservado nos pacien­ tes com perda predominante das fibras finas. Os resultados da ava­ liação eletrodiagnóstica podem incluir anormalidades isoladas dos potenciais de ação dos nervos sensoriais (em geral, redução da am­ plitude), evidências de neuropatia sensitivomotora axonal e exames absolutamente normais (quando há acometimento das fibras finas). O tratamento consiste basicamente em controlar a dor neuropática (Quadro 384.6), quando presente. Esses fármacos não devem ser usa­ dos quando o paciente tem apenas dormência ou formigamento, mas não refere dor. Embora não haja tratamento capaz de reverter a neuropatia periférica distai idiopática, o prognóstico é bom. Em geral, a pro­ gressão é mínima ou não ocorre e os sinais e os sintomas sensoriais avançam em direção proximal até os joelhos e os cotovelos. Essa doença não causa déficitsmotores significativos ao longo do tempo. A evolução relativamente benigna desse distúrbio deve serexplicada aos pacientes. MONONEUROPATIAS PLEXOPATIAS/RADICULOPATIAS ■ NEUROPATIA DO NERVO MEDIANO

A síndrome do túnel do carpo (STC) é causada pela compressão do nervo mediano no túnel do carpo no nível do punho. O nervo mediano entra na mão por esse túnel e estende-se sob o ligamento transverso do carpo. Os sintomas da STC consistem em dormência e parestesias com distribuição variável nos dedos polegar, indicador e médio e na metade do dedo anular. Em alguns casos, as parestesias podem afetartoda a mão e estendem-se ao antebraço ou ao braço, ou podem ficar limitadas a um ou dois dedos. Outro sintoma comum é dor, que pode ficar localizada na mão e no antebraço e, às vezes, afeta também o segmento proximal do braço. A STC é comum e fre­ quentemente é confundida com a síndrome do desfiladeiro torácico. Os sinais e os sintomas da STC incluem redução da sensibilidade na distribuição do nervo mediano; reprodução da sensação de formi­ gamento quando se aplica o martelo de percussão no punho (sinal de Tinel) ou o punho é flexionado por 30 a 60 segundos (sinal de Phalen); e fraqueza dos movimentos de oposição e abdução do pole­ gar. A avaliação eletrodiagnóstica é extremamente sensível e mostra redução das amplitudes dos potenciais sensoriais e (em menor grau) motores do nervo mediano no punho. O tratamento consiste em evi­ tar as atividades desencadeantes; controlar os distúrbios sistêmicos coexistentes (quando presentes); administrar anti-inflamatórios não esteroides; usar talas de imobilização do punho em posição neutra (volar), principalmente durante a noite; injetar glicocorticoides/ anestésicos no túnel do carpo; e realizar a descompressão cirúrgica por secção do ligamento transverso do carpo. A opção cirúrgica deve ser considerada quando não há resposta satisfatória às medidas con­

servadoras; quando há atrofia e/ou fraqueza dos músculos tênares; e quando há potenciais de desenervação significativos na EMG. As outras neuropatias do nervo mediano proximal são muito raras e incluem a síndrome do pronador redondo e a neuropatia interóssea anterior. Em geral, essas neuropatias representam formas parciais da plexite braquial. ■ NEUROPATIA ULNAR DO COTOVELO - “SÍNDROME DO TÚNEL CUBITAL”

O nervo ulnar passa pelo sulco condilar entre o epicôndilo mediai e o olécrano. Os sintomas incluem parestesias, formigamento e dor­ mência na região mediai da mão, na metade do quarto quirodáctilo e em todo o quinto dedo; dor no cotovelo ou no antebraço; efraque­ za. Os sinais consistem em redução da sensibilidade na distribuição do nervo ulnar, sinal de Tinel no cotovelo e fraqueza e atrofia dos músculos da mão inervados pelo nervo ulnar. O sinal de Froment indica fraqueza do músculo adutor do polegar e consiste na flexão do polegar na articulação interfalangiana quando o paciente tenta opor este dedo contra a borda lateral do segundo quirodáctilo. A avaliação eletrodiagnóstica pode demonstrar redução das velocida­ des de condução motora do nervo ulnar no nível do cotovelo com prolongamento das latências sensoriais deste nervo. O tratamento consiste em evitar os fatores agravantes, usar acolchoamento no co­ tovelo e realizar descompressão cirúrgica do nervo no túnel cubital. Em casos raros, as neuropatias ulnares também podem ocorrer no punho no canal ulnar (Guyon) ou na mão, geralmente depois de traumatismos. ■ NEUROPATIA RADIAL

O nervo radial gira ao redor do úmero proximal no sulco espiral e desce pela superfície lateral do braço e entra no antebraço, onde se dividepara formar o nervo interósseo posterior e o nervo superficial. Os sinais e os sintomas incluem ptose do punho; fraqueza da exten­ são dos dedos; fraqueza da abdução do polegar; e déficit sensorial na membrana dorsal entre os dedos polegar e indicador. A força dos músculos tríceps e braquiorradial geralmente está preservada, assim como o reflexo tricipital. A maioria dos casos de neuropatia radial é causada por lesões compressivas transitórias (neuropráxicas), que regridem espontaneamente dentro de seis a oito semanas. Quando há compressão prolongada e lesão axonal grave, a recuperação pode demorar vários meses. O tratamento consiste em talas de imobiliza­ ção do punho e dos dedos com as pontas viradas, evitar compressão adicional e fisioterapiapara evitarcontraturas em flexão. Se não hou­ ver melhora dentro de 2 a 3 semanas, a avaliação eletrodiagnóstica deve ser realizada para confirmar o diagnóstico clínico e determinar a gravidade da lesão. ■ NEUROPATIA DO NERVO CUTÂNEO FEMORAL LATERAL (MERALGIA PARESTÉSICA)

O nervo cutâneo femoral lateral origina-se do plexo lombar alto (ní­ veis medulares de L2/3), cruza o ligamento inguinal perto de sua in­ serção ao osso ilíaco e confere sensibilidade à região anterolateral da coxa. A neuropatia que afeta esse nervo também é conhecida como meralgia parestésica. Os sinais e sintomas consistem em parestesias, dormência e, ocasionalmente, dor na região lateral da coxa. Os sin­ tomas são agravados quando o paciente fica de pé ou caminha e me­ lhoram na posição sentada. A força muscular e os reflexos do joelho são normais. O diagnóstico é clínico e, em geral, não são realizados exames adicionais. A avaliação eletrodiagnóstica é necessária apenas para excluir plexopatia lombar, radiculopatia ou neuropatia femoral. Quando os sinais e os sintomas são típicos, a eletromiografia não é necessária. Em geral, os sintomas regridem espontaneamente depois de algumas semanas ou meses, mas o paciente pode ficar com dor­ mência irreversível. O tratamento consiste em perder peso e evitar cintos apertados. Também podem serusados analgésicos (p.ex.,lido­ caína em placa), agentes não esteroides e, ocasionalmente, fármacos para tratar dor neuropática (Quadro 384.6). Em casos raros, pode-se experimentar a injeção local do nervo com um anestésico, mas não há indicação para intervenção cirúrgica. 3469

■ NEUROPATIA FEMORAL

Distúrbios Neurológicos

As neuropatias femorais podem ocorrer como complicações das seguintes condições: hematomas retroperitoneais, posição de litotomia, artroplastia ou luxação do quadril, obstrução da artéria ilíaca, operações das artérias femorais, infiltração por neoplasias malignas hematogênicas, traumatismo com perfuração da virilha, operações pélvicas (inclusivehisterectomia e transplante renal) e diabetes (uma forma parcial da plexopatia diabética lombossacra), mas alguns casos são idiopáticos. Os pacientes com neuropatia femoral têm dificulda­ de de estender os joelhos e flexionar o quadril. Em apenas 50% dos casos publicados, os sintomas sensoriais envolviam a região anterior da coxa e/ou a superfície mediai da perna. U m componente doloroso marcante é exceção mais que a regra, pode ter início tardio e, em geral, tem evolução autolimitada. O reflexo do quadríceps (patelar) está reduzido.

Causas de radiculopatia

Hérnia do núcleo pulposo Doença articular degenerativa A rtrite reumatoide Traumatismo Fratura com compressão do corpo vertebral Doença de Pott Compressão por massas extradurais (p ex., m eningiom a, tum or metastático, hematom a, abscesso) Tumor neural prim ário (p ex., neurofibrom a, schwannom a, neurinoma) Meningite carcinom atosa Disseminação tum oral perineurial (p ex., câncer de próstata) Polirradiculopatia desm ielinizante inflam atória aguda

■ NEUROPATIA CIÁTICA

As neuropatias ciáticas são complicações freqüentes das seguintes condições: artroplastia do quadril, operações pélvicas nas quais os pacientes são colocados em posição de litotomia por períodos lon­ gos; traumatismo; hematomas; infiltração tumoral; e vasculite. Além disso, muitas neuropatias ciáticas são idiopáticas. A fraqueza pode afetar todos os movimentos dos tornozelos e dos dedos dos pés, bem como a flexão da perna nos joelhos; a abdução e a extensão da coxa no nível do quadril estão mantidas. O déficit sensorial ocorre no pé por inteiro e na região lateral do segmento distai da perna. A con­ tração do tornozelo e,ocasionalmente, o reflexo do tendão do jarre­ te interno estão reduzidos ou, na maioria dos casos, estão ausentes no lado afetado. A subdivisão fibular do nervo ciático geralmente é afetada desproporcionalmente ao seu correspondente tibial. Desse modo, os pacientes podem terapenas fraqueza da dorsiflexão e eversão do tornozelo com preservação da flexão do joelho, da inversão do tornozelo e da flexão plantar; este quadro clínico pode levar ao diagnóstico errôneo de uma neuropatia fibularcomum. ■ NEUROPATIA FIBULAR

O nervo ciático divide-se no segmento distaido fêmur para formar os nervos tibial e fibular. O nervo fibular comum estende-se posterior e lateralmente ao redor da cabeça fibulare passa sob o túnel fibular. Em seguida, esse nervo divide-se para formar dois nervos: o nervo fibular superficial, que inerva os músculos eversores do tornozelo e confe­ re sensibilidade à região anterolateral distai da perna e dorso do pé; e o nervo fibular profundo, que inerva os músculos dorsiflexores do tornozelo e extensores dos dedos dos pés e uma pequena área de sen­ sibilidadenas regiões dorsais do primeiro e do segundo pododáctilos. Os sinais e sintomas consistem em ptose do pé (fraqueza da dor­ siflexão do tornozelo, da extensão dos pododáctilos e da eversão do tornozelo) e déficitsensorial variável, que pode afetaras distribuições dos nervos fibulares superficial e profundo. Em geral, não há dor. Os sintomas podem começar ao acordar pela manhã. A neuropatia fibulardeve serdiferenciada da radiculopatia de L5. Com essa última condição, os inversores e os eversores do tornozelo estão enfraqueci­ dos e a E M G de agulha demonstra desenervação. A avaliação eletro­ diagnóstica pode ajudar a localizar a lesão. As velocidades de condu­ ção motora do nervo fibular estão reduzidas e a amplitude diminui ao longo da cabeça da fíbula. O tratamento consiste em perder peso rapidamente eevitarcruzar as pernas. A queda do pé é corrigida com uma tala para tornozelo. Uma almofada de joelho pode ser usada na região lateral para evitar compressão adicional. A maioria dos casos regride espontaneamente depois de algumas semanas ou meses. RADICULOPATIAS

As radiculopatias são causadas mais comumente pela compressão secundária à artropatia degenerativa e às hérnias de disco, mas há algumas etiologias raras (Quadro 384.9). A doença vertebral degene­ rativa afeta algumas estruturas diferentes, que estreitam o diâmetro do forame neural ou do canal da medula espinal e comprometem a integridade da raiz nervosa; esta doença está descrita com mais de­ talhes no Cap. 15. 3470

QUADRO 384.9

Polirradiculopatia desm ielinizante inflam atória crônica Sarcoidose Amiloidom a Radiculopatia diabética Infecções (doença de Lyme, herpes-zóster, citomegalovírus, sífilis, esquistossom ose,estrongiloidíase

PLEXOPATIAS ■ PLEXO BRAQUIAL

O plexo braquial é formado por três troncos (superior, médio e infe­ rior) com duas divisões (anterior e posterior) por tronco (Fig. 384.2). Em seguida, os troncos dividem-se em trêscordões (mediai, lateral e posterior) e, a partir destes cordões, originam-se os diversos nervos terminais que inervam o braço. Os ramos primários anteriores de C5 e C6 fundem-se para formar o tronco superior; o ramo primário anterior de C7 continua e forma o tronco médio, enquanto os ra­ mos anteriores de C8 e Tl reúnem-se para formar o tronco inferior. Vários distúrbios estão associados comumente à plexopatia braquial. Neuropatia do plexo braquial mediada imunologicamente

A neuropatia do plexo braquial mediada imunologicamente (NPBI) também é conhecida por vários outros nomes, inclusiveplexite bra­ quial aguda, amiotrofia neurálgica e síndrome de Parsonage-Turner. Em geral, a NPBI tem início agudo com dor grave na região do om­ bro. A dor intensa geralmente persiste por vários dias ou algumas semanas, mas a dor difusa pode estender-se por mais tempo. Os pa­ cientes podem não perceber a fraqueza do braço nas fases iniciais da doença, porque a dor limita os movimentos. Contudo, à medida que a dor regride, a fraqueza e geralmente o déficit sensorial começam a ser percebidos. Em alguns casos, as crises são recidivantes. As manifestações clínicas dependem da distribuição dos déficits (p. ex.,tronco, divisões, cordões ou nervos terminais específicos). O padrão mais comum da NPBI envolve o tronco superior ou mono­ neuropatias isoladas ou múltiplas afetando principalmente os ner­ vos supraescapular, torácico longo ou axilar. Além disso, os nervos frênico e interósseo anterior podem ser afetados simultaneamente. Todos esses nervos também podem ser afetados isoladamente. A ava­ liação eletrodiagnóstica ajuda a confirmar e a localizar a(s) área(s) afetada(s). O tratamento empírico da dor grave com glicocorticoides geralmente é usado na fase aguda. Plexopatias braquiais associadas às neoplasias

As neoplasias que afetam o plexo braquial podem ser tumores neu­ rais primários, cânceres localizados com disseminação ao plexo (p. ex., tumor pulmonar de Pancoast ou linfoma) e tumores metastáti­ cos. Os tumores primários do plexo braquial são menos comuns que os secundários e incluem schwannomas, neurinomas e neurofibromas. Os tumores secundários do plexo braquial são mais freqüentes esempre são malignos. Esses cânceres podem originar-se de tumores

E scapular dorsal S u b e sca p u la r superior

Torácico anterior lateral

S u p rae sca p u la r

\

Axilar M usculocutâneo Radial

Subclávio

M ediano Ulnar C u tân eo mediai do an teb raço C u tân eo mediai do braço

/ Toracodorsal S u b e sca p u la r inferior

Torácico anterior mediai

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Torácico longo

CD

NER VO S P E R IFÉ R IC O S

CORDÕES

D IVIS Õ E S

TRONCOS

R A ÍZES

OCD □

Anterior

Posterior

Figura 384.2 A n a to m ia do p le xo b ra q u ia l. L, lateral; M, mediai; P, posterior. (Segundo J Goodgold: Anatomical Correlates of Clinical Electromyography. Baltimore, Williams and Wilkins, 1974, p. 126; reproduzida com autorização.)

locais com expansão ao plexo. Por exemplo, o tumor de Pancoast do lobo superior do pulmão pode invadir ou comprimir o tronco infe­ rior,enquanto o linfoma primário originado dos linfonodos cervicais ou axilares também pode infiltrar este plexo. Nos casos típicos, os tumores de Pancoast evidenciam-se por dor de início insidioso no braço, distúrbios sensoriais nas superfícies mediais do antebraço e da mão e fraqueza e atrofia dos músculos intrínsecos da mão com síndrome de Horner ipsolateral. A TC ou a R M do tórax pode de­ monstrar disseminação do tumor ao plexo. A invasão metastática do plexo braquial pode ocorrer com a disseminação do câncer de mama aos linfonodos axilares com invasão local dos nervos adjacentes. Plexopatias perioperatórias (esternotomia mediana)

Os procedimentos cirúrgicos associados mais comumente à plexo­ patia braquial como complicação pós-operatória são os que incluem esternotomias medianas (p. ex., cirurgias de coração aberto e toracotomias). As plexopatias braquiais ocorrem em cerca de 5% dos pacientes submetidos à esternotomia mediana e, nos casos típicos, afetam o tronco inferior. Desse modo, os pacientes têm déficits sen­ soriais nas superfícies mediais do antebraço e da mão e também fra­ queza dos músculos intrínsecos da mão. O mecanismo da lesão está relacionado com o estiramento do tronco inferior e,por esta razão, a maioria dos pacientes recupera-se depois de alguns meses.

(que origina o nervo tibial) provém dos ramos ventrais dos mesmos ramos ventrais (L4-S2). ■ PLEXOPLATIAS LOMBOSSACRAS

Nos casos típicos, as plexopatias são detectadas quando surgem dé­ ficits sensitivomotores e, quando é o caso, por anormalidades dos reflexos referidos a vários nervos em distribuições segmentares con­ finadas a um membro. Quando é possível determinar a localização dentro do plexo lombossacro, a designação como plexopatia lombar, plexopatia sacral, lesão do tronco lombossacro ou pan-plexopatia é a melhor localização que se pode esperar. Embora as plexopatias lom­ bares possam serbilaterais (em geral, são progressivas ecronologica­ mente dissociadas), as plexopatias sacrais mostram mais tendência a comportar-se desta forma em razão de sua maior proximidade ana­ tômica. O diagnóstico diferencial das plexopatias incluidistúrbios do cone medular e da cauda equina (polirradiculopatia). Quando a dor e o déficit sensorial são brandos, deve-se considerar também uma doença do neurônio motor. As causas das plexopatias lombossacras estão relacionadas no Quadro 384.10. A radiculopatia diabética (descrita antes) é uma causa muito comum de fraqueza dolorosa das pernas. As plexopa-

Plexo lombossacro

O plexo lombossacro origina-se dos ramos primários ventrais do pri­ meiro ao quarto nervos espinais lombares (Fig. 384.3). Esses nervos estendem-se em direção laterale inferior a partir da coluna vertebral dentro do músculo psoas maior. O nervo femoral origina-se dos ra­ mos dorsais do segundo ao quarto ramos ventrais lombares. O nervo obturador origina-se dos ramos ventrais desses mesmos ramos lom­ bares. O plexo lombar comunica-se com o plexo sacral por meio do tronco lombossacro, que contém algumas fibrasoriginadas do quarto etodas as fibrasoriginadas dos quintos ramos ventrais lombares (Fig. 384.4). O plexo sacral faz parte do plexo lombossacro, que é formado pela reunião do tronco lombossacro com os ramos ventrais do pri­ meiro ao quarto nervos sacrais. Esse plexo está situado nas paredes posteriores e posterolaterais da pelve e seus elementos convergem na direção na incisura ciática.O tronco lateraldo nervo ciático (que ori­ ginao nervo fibularcomum) origina-se da reunião dos ramos dorsais do tronco lombossacro (L4, L5) e dos ramos dorsais de Sl e dos ra­ mos ventrais do nervo espinal S2. O tronco mediai do nervo ciático

N. genitofemoral N. cu tân eo femoral lateral

N. femoral

N. obturador Tronco lom bossacro

Figu ra 38 4 .3 P lexo lo m b a r. As divisões posteriores estão representadas em laranja e as divisões anteriores em amarelo. (Segundo J Goodgold: Anatomical Cor­ relates of Clinical Electromyography. Baltimore, Williams and Wilkins, 1974, p. 126; reproduzida com autorização.)

3471

QUADRO 384.10

Plexopatias lombossacras: etiologias

Hematoma retroperitoneal Abscesso do psoas Neoplasia maligna Neoplasia benigna Radiação Amiloide S1

Neuropatia radiculoplexal diabética Neuropatia radiculoplexal idiopática

Distúrbios Neurológicos

Sarcoidose Obstrução/cirurgia da aorta

S2

Posição de litotom ia Artroplastia do quadril Fratura da pelve S3

S4

Traum atism o obstétrico

Em geral,a invasão tumoral é dolorosa e afeta mais comumente o tronco inferior, enquanto a lesão causada pela radiação geralmente é indolor e acomete o tronco superior. Os exames de imagem como TC e R M são úteis,mas podem seus resultados podem não ser confiáveis quando há invasão microscópica do plexo. A E M G pode ser esclare­ cedora quando há descargas mioquímicas, porque estaanormalidade é muito sugestiva de uma lesão induzida pela radiação. ■ AVALIAÇÃO E TRATAMENTO DAS PLEXOPATIAS

Figura 384.4

Plexo lombossacro. As divisões posteriores estão representadas

em laranja e as divisões anteriores em amarelo. (Segundo J Goodgold: Anatomical Correlates of Clinicai Electromyography. Baltimore, Williams and Wilkins, 1974, p. 126; reproduzida com autorização.)

A maioria dos pacientes com plexopatias é submetida a uma investi­ gação por testes eletrodiagnósticos e RM. A dor grave causada pela plexopatia lombossacra idiopática pode melhorar com os ciclos bre­ ves de tratamento com glicocorticoides. BIBLIOGRAFIA

tiaslombossacras são complicações bem conhecidas da hemorragia retroperitoneal. Várias neoplasias malignas primárias e metastáticas também podem afetar o plexo lombossacro, inclusive carcinoma da cérvice, do endométrio e do ovário; osteossarcoma; câncer do testí­ culo; mieloma múltiplo; linfoma; leucemia mieloide aguda; câncer do intestino grosso; carcinoma espinocelular do reto; adenocarcinoma de origem desconhecida; e câncer de próstata com disseminação intraneural.

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■ DOENÇA NEOPLÁSICA RECIDIVANTE OU PLEXOPATIA INDUZIDA PELA RADIAÇÃO

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O tratamento de várias neoplasias malignas frequentemente inclui radioterapia, cujo campo de exposição pode incluir partes do plexo braquial. Nesses casos, pode ser difícil determinar se uma plexopa­ tiabraquial ou lombossacra de início recente está relacionada com o tumor que invadiu o plexo ou com a lesão dos nervos induzida pela radiação. A radiação pode causar anormalidades da microcirculação e fibrose dos tecidos circundantes, que podem lesar os axônios e as células de Schwann. A plexopatia induzida pela radiação pode come­ çar meses ou anos depois do tratamento e é dosedependente.

3472

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Saporta

CAPÍTULO

385

Síndrome de Guillain-Barré e Outras Neuropatias Mediadas Imunologicamente S tephen L. H auser A nth on y A. A m ato SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ

A síndrome de Guillain-Barré (SGB) é uma polirradiculoneuropatia aguda, frequentemente grave e fulminante, de natureza autoimune. Ocorre ao longo do ano todo, com uma taxa situada entre 1e 4 casos por 100.000 por ano; nos EUA, ocorrem cerca de 5.000 a 6.000 casos anualmente. Os indivíduos do sexo masculino correm risco ligeira­ mente maior de SGB do que os indivíduos do sexo feminino, e, nos países ocidentais, os adultos são acometidos com maior frequência do que as crianças. Manifestações clínicas

A SGB manifesta-se como paralisia motora arrefléxica de evolução rápida, com ou sem alterações sensoriais. O padrão habitual é de paralisia ascendente, que pode ser percebida primeiro como uma sensação de peso nas pernas. A fraqueza surge em questão de horas a alguns dias e,muitas vezes, é acompanhada de disestesias com for­ migamento nos membros. As pernas costumam ser mais afetadas que os braços e diparesia facial está presente em 50% dos indivíduos aco­ metidos. Os nervos cranianos inferiorestambém são frequentemente envolvidos, causando fraqueza bulbar e dificuldade no manejo de secreções e na manutenção das vias respiratórias; o diagnóstico nes­ sespacientes pode de início,ser confundido com isquemia do tronco encefálico. Dor no pescoço, nos ombros, no dorso, ou difusamente na coluna vertebral também é comum nos estágios iniciais da SGB, ocorrendo em cerca de 50% dos pacientes. A maioria exige hospi­ talização, e, em diferentes séries, até 30% necessitam de assistência ventilatória em algum momento durante a doença. A necessidade de ventilação mecânica está associada a fraqueza mais intensa por oca­ siãoda admissão, rápido tempo de progressão e presença de fraqueza facial e/ou bulbar durante a primeira semana dos sintomas. Febre e sintomas constitucionais estão ausentes no início, e se presentes, ge­ ram dúvida no diagnóstico. Os reflexos tendíneos profundos estão reduzidos ou desaparecem nos primeiros dias do início. Os déficits

QUADRO 3 8 5 .1

sensoriais cutâneos (p. ex., perda das sensações de dor e tempera­ tura) em geral são relativamente leves, mas as funções servidas por fibras sensoriais grandes, como os reflexos tendíneos profundos e a propriocepção, são mais intensamente afetadas. Nos casos graves, pode ocorrer disfunção da bexiga, mas é geralmente transitória. Se a disfunção da bexiga for uma característica proeminente e surgir no início da evolução, devem-se contemplar outras possibilidades diag­ nosticas que não a SGB, particularmente as mielopatias. Depois que a piora clínica estaciona e o paciente atinge um patamar (quase sem­ pre dentro de 4 semanas do início),é improvável que haja progressão adicional. O envolvimento autônomo é comum e pode ocorrer até mesmo nos pacientes cuja SGB é de resto leve.As manifestações habituais são perda do controle vasomotor com flutuação ampla da pressão arte­ rial,hipotensão postural e arritmias cardíacas. Tais manifestações ne­ cessitam de monitoração estreita e tratamento, e podem ser fatais. A dor é outra característicacomum da SGB; além da dor aguda descrita anteriormente, pode haver dor incômoda e profunda nos músculos enfraquecidos, a qual os pacientes comparam à prática de exercícios pesados no dia anterior. Outras dores na SGB incluem dor disestésica nos membros como uma manifestação de acometimento de fibras nervosas sensoriais. Essas dores são autolimitadas e frequentemente respondem a analgésicos convencionais (Cap. 11). Vários subtipos de SGB são reconhecidos, determinados princi­ palmente por distinções eletrodiagnósticas (Edx) e patológicas (Qua­ dro 385.1). A variante mais comum é a polineuropatia desmielini­ zante inflamatória aguda (PDIA). Além disso, existem duas variantes axonais que, com frequência, são clinicamente graves - os subtipos de neuropatia axonal motora aguda (NAMA) e a neuropatia axonal motossensorial aguda (NAMSA). Além disso, também se observa uma variedade de síndromes limitadas ou regionais da SGB. Dentre essas sobressai a síndrome de Miller Fisher (SMF), que se apresen­ ta como ataxia e arreflexia dos membros em rápida evolução, sem fraqueza, e oftalmoplegia, frequentemente com paralisia pupilar. A variante SMF responde por cerca de 5% de todos os casos e está fortemente associada a anticorpos contra o gangliosídio GQlb (ver “ Imunopatogenia” ,adiante). Outras variantes regionais da SGB in­ cluem (1) formas sensoriais puras; (2) oftalmoplegia com anticorpos anti-GQlb como parte da SGB motossensorial grave; (3) SGB com paralisiabulbar e facialgrave, às vezes associada a infecção prévia por citomegalovírus (CMV) e anticorpos anti-GM2; e (4) pandisautonomia aguda (Cap. 375). Eventos antecedentes

Cerca de 70% dos casos de SGB ocorrem 1 a 3 semanas após pro­ cesso infeccioso agudo, em geral respiratório ou gastrintestinal. As técnicas de cultura e soroepidemiológicas mostram que 20 a 30%

Subtipos da síndrome de Guillain-Barré (SGB) C aracterísticas

E letrodiagnóstico

Patologia

Polineuropatia desm ielinizante inflam atória aguda (PDIA)

Adultos são m ais acom etidos do que as crianças; 90% dos casos no mundo ocidental; recuperação rápida; anticorpos anti-GM1 (< 50%)

Desmielinizante

Primeiro ataque na superfície da célula de Schwann; lesão difusa da mielina, ativação de m acrófagos e infiltração linfocitária; lesão axonal secundária variável

Neuropatia axonal motora aguda (NAMA)

Crianças e adultos jovens; prevalente na China e no México; pode ser sazonal; recuperação rápida; anticorpos antiG D Ia

Axonal

Prim eiro ataque aos nodos de Ranvier motores, ativação de m acrófagos, poucos linfócitos. m acrófagos periaxoniais freqüentes; extensão da lesão axonal altam ente variável

Neuropatia axonal motossensorial aguda (NAMSA)

Principalm ente adultos; incomum ; recuperação lenta, frequentem ente incompleta; estreitam ente relacionada com a NAMA

Axonal

Igual à NAMA, mas tam bém afeta nervos e raízes sensoriais; lesão axonal geralmente intensa

Síndrome de M iller Fisher (SMF)

Adultos e crianças, incom um ; oftalm oplegia, ataxia e arreflexia, anticorpos anti-GQ1 b (90%)

Desmielinizante

Poucos casos examinados, assemelha-se à PDIA

I S ubtipo

Distúrbios Neurológicos

de todos os casos que ocorrem na América do Norte, Europa e Aus­ trália são precedidos de infecção ou reinfecção por Campylobacter jejuni. Uma proporção semelhante é precedida de infecção por herpesvírus humano, frequentemente C M V ou vírus Epstein-Barr. Outros vírus e também o Mycoplasma pneumoniae foram identifi­ cados como agentes implicados em infecções antecedentes, além de imunizações recentes. A vacina anti-influenza suína, administrada amplamente nos EUA em 1976, é o exemplo mais notável; contu­ do, as vacinas anti-influenza em uso de 1992 a 1994 resultaram em apenas um caso adicional de SGB por milhão de pessoas vacinadas, e as vacinas anti-influenza sazonal mais recentes parecem conferir um risco de SGB de menos de 1 por milhão de pessoas. U m estudo recente demonstrou que não parece haver risco aumentado de SGB com as vacinas meningocócicas, contrariamente aos relatos ante­ riores. Uma vacina antirrábica mais antiga, preparada em tecido do sistema nervoso, foi implicada como fator desencadeante de SGB nos países em desenvolvimento, onde ainda é usada; supostamen­ te, o mecanismo é a imunização contra antígenos neurais. A SGB também ocorre com frequência maior do que seria atribuído so­ mente ao acaso nos pacientes com linfoma (incluindo a doença de Hodgkin), em indivíduos soropositivos para o HIV (Cap. 173) e em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES). O C.jejuni tam­ bém foiimplicado em surtos de N A M A durante o verão entre crian­ ças e adultos jovens expostos a galinhas em regiões rurais da China.

citocinas estão presentes no soro (interleucina [IL] 2,receptor solúvel de IL-2) e no líquido cerebrospinal (LCS) (IL-6, fator de necrose tu­ moral a, interferon y). A PDIA também é estreitamente análoga à imunopatia experimental mediada por células T designada neurite alérgica experimental (NAE); a NAE é induzida em animais de labo­ ratório por sensibilização imunológica contra fragmentos proteicos derivados de proteínas do nervo periférico, e particularmente contra a proteína P2. A partir da analogia com a NAE, acreditou-se inicial­ mente que a PDIA pudesse serum distúrbio mediado pelas célulasT; entretanto, informações atuais abundantes sugerem que autoanticor­ pos dirigidos contra determinantes não proteicos podem ser funda­ mentais em muitos casos. Evidências circunstanciais sugerem que toda a SGB resulta de respostas imunológicas a antígenos alheios (agentes infecciosos, va­ cinas) que se dirigem erroneamente ao tecido nervoso do hospedei­ ro por meio de um mecanismo de semelhança de epitopos (mimetismo molecular) (Fig. 385.1). Os alvos neurais provavelmente são glicoconjugados, especificamente gangliosídios (Quadro 385.2; Fig. 385.2). Os gangliosídios são glicoesfingoüpídios complexos que con­ têm um ou mais resíduos de ácido siálico;vários gangliosídios parti­ cipam nas interações entre células (incluindo aquelas entre axônios e a glia), modulação de receptores e regulação do crescimento. São expostos na membrana plasmática das células, o que os torna susce­ tíveis a um ataque mediado por anticorpos. Gangliosídios e outros glicoconjugados estão presentes em grande quantidade nos tecidos nervosos humanos e em locais-chave, como os nodos de Ranvier. Anticorpos antigangliosídios, mais frequentemente contra GM1, são comuns na SGB (20 a 50% dos casos), particularmente naqueles casos precedidos de infecção por C. jejuni. Além disso, o C. jejuni isolado em coproculturas de pacientes com SGB possui estruturas glicolipídicas que reagem antigenicamente de forma cruzada com gangliosídios, incluindo GM1, concentrados nos nervos humanos. Os resíduos de ácido siálico de cepas patogênicas de C. jejuni tam-

Imunopatogenia

Diversas linhas de evidências apoiam uma base autoimune para a po­ lineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA), o tipo mais comum e mais bem-estudado de SGB; o conceito aplica-se a todos os subtipos de SGB (Quadro 385.1). E provável que mecanismos imunes celulares e humorais contri­ buam para o dano tecidual na PDIA. A ativação da célula T é suge­ rida pelo achado de que níveis elevados de citocinas e receptores de

Linfo nodos reg ionais/ circulação

Intestin o /p lacas de Peyer

N ervos pe rifé ric o s / raíze s /g lân g lio s

IL 3,4,5,10

r

T

\

CD4

TCR

C élula B

/ f

.

^ V ^ Ig G

MHC

G angliosídio (GM-1 e outros) C élula B

«

m C| Cj

C jfc C élula a p re se n ta d o ra de antígeno

Plasm ócito

Figura 385.1 Imunopatogenia postulada da SGB associada à infecção por C. jejuni. As células B reconhecem glicoconjugados no C. jejuni{Cj) (triângulos) que desencadeiam reação cruzada com gangliosídio presente na superfície da célula de Schwann e na mielina subjacente dos nervos periféricos. Algumas células B, ativadas via um mecanismo independente das células T, secretam principalmente IgM (não mostrado). Outras células B (lado esquerdo superior) são ativadas por uma via de­ pendente em parte da célula T e secretam principalmente IgG; o auxílio das células T é fornecido pelas células CD4 ativadas localmente por fragmentos de proteínas Cj, que são apresentados na superfície de células apresentadoras de antígeno (CAA). Um evento crítico no desenvolvimento da SGB é a fuga de células B ativadas das pla­

3474

cas de Peyer para os linfonodos regionais. Células T ativadas provavelmente também atuam ajudando na abertura da barreira hematoneural, o que facilita a penetração de autoanticorpos patogênicos. As primeiras alterações na mielina (à direita) são edema entre as lamelas de mielina e a ruptura vesicular (mostrada como bolhas circulares) das camadas de mielina mais externas. Tais efeitos estão associados à ativação do complexo de ataque à membrana C5b-C9 e provavelmente são mediados pela entrada de cálcio; é possível que a citocina dos macrófagos, fator de necrose tu ­ moral (TNF), também participe da lesão da mielina. B, célula B; MHC II, molécula do complexo principal de histocompatibilidade da classe II; TCR, receptor da célula T; A, axônio; 0, oligodendrócito.

QUADRO 385.2

Principais anticorpos antiglicolipídio implicados nas neuropatias imunes

[ Apresentação clínica

Alvo dos anticorpos

Isotipo habitual

Nenhum padrão claro

IgG (policlonal)

Neuropatias imunes agudas (síndrome de Guillain-Barré) polineuropatia desm ielinizante inflam atória aguda (PDIA)

GM1 mais comum GD1a, GM1, GM1b, GalNAc-GD1a (< 50% para qualquer um)

IgG (policlonal)

Síndrome de M iller Fisher (SMF)

GQ1b (> 90%)

IgG (policlonal)

Neuropatia cervicobraquial faríngea aguda (NCBFA)

GT1a(a maioria?)

IgG (policlonal)

Polineuropatia desm ielinizante inflam atória crônica PDIC (75%)

Po em alguns

Nenhum padrão claro

PDICa (associada a GMSI) (25%)

Locais de ligação neural

IgG, IgA (monoclonal)

Neuropatia sensorial > m otora crônica

SPGP, SGLPG (na MAG) (50%)

IgM (monoclonal)

Incerto (50%)

IgM (monoclonal)

Neuropatia m otora m ultifocal (NMM)

GM1, GalNAc-GD1a, outros (25 a 50%)

IgM (policlonal, monoclonal)

Neuropatia atóxica sensorial crônica

GD1 b, GQ1 b e outros gangliosídios da série b

IgM (monoclonal)

Neuropatias imunes crônicas

Nota: MAG, glicoproteína associada à mielina; GMSI, gamopatia monoclonal de significado indeterminado. Fonte: Modificado de HJ Willison, N Yuki: Brain 125:2591,2002.

bém podem desencadear a ativação das células dendríticas por meio de sinalização por meio de um receptor To\\-like (TLR4), promoven­ do a diferenciação das células B e maior amplificação da autoimu­ nidade humoral. Outra linha de evidências provém da experiência europeia com o uso parenteral de gangliosídios cerebrais bovinos purificados para o tratamento de vários distúrbios neuropáticos. Entre 5 e 15 dias após a injeção, alguns receptores apresentam SGB axonal motora aguda com altos títulos de anticorpos anti-GMl que reconhecem epitopos nos nodos de Ranvier e placas motoras. Expe­ rimentalmente, os anticorpos anti-GMl são capazes de desencadear lesão mediada por complemento nas junções paranodais axônioglia, desorganizando a aglomeração dos canais de sódio e provavelmen-

GM1b

GD1b

G Q 1b

S G PG

SO„

SGLPG

O

O

Ácido /V-acetilneuramínico

O /V-acetilglicosamina

Figura 385.2

«

A /-acetilgalactosam ina

€> Ácido glicurônico

O G a lac to se

te contribuindo para o bloqueio de condução (ver Físiopatologia, adiante). Anticorpos anti-GQlb são encontrados em mais de 90% dos pa­ cientes com SMF (Quadro 385.2; Fig. 385.2), e os títulos de IgG são mais altos no início da evolução. Anticorpos anti-GQlb não são en­ contrados em outras formas de SGB, a menos que haja envolvimento dos nervos motores extraoculares. Uma possível explicação para essa associação é que os nervos motores extraoculares são ricos em gan­ gliosídios GQlb, em comparação com os nervos dos membros. Além disso, um anticorpo monoclonal anti-GQlb contra C.jejuni isolado de um paciente com SMF bloqueou a transmissão neuromuscular ex­ perimentalmente. Consideradas em conjunto, tais observações fornecem evidên­ cias fortes, mas ainda inconclusivas, de que autoanticorpos têm um papel patogênico importante na SGB. Embora os autoanticorpos antigangliosídio tenham sido estudados mais intensamente, outros alvos antigênicos também podem ser importantes. U m relato iden­ tificou anticorpos IgG contra as células de Schwann e neurônios (região do cone de crescimento neural) em alguns casos de SGB. A comprovação de que esses anticorpos são patogênicos exige que eles sejam capazes de mediar a doença após transferência passiva direta a hospedeiro inexperiente; isto ainda não foi demonstrado, embora se tenha descrito um caso de possível transferência transplacentária maternofetal de SGB. Na EMDA, uma etapa inicial na indução da lesão tecidual pare­ ce ser o depósito de complemento ao longo da superfície externa da célula de Schwann. A ativação do complemento suscita desintegra­ ção vesicular típica da bainha de mielina, e também leva ao recruta­ mento de macrófagos ativados, que participam da lesão à mielina e aos axônios. Na NAMA, o padrão é diferente, pois o complemento se deposita juntamente com IgG nos nodos de Ranvier ao longo dos grandes axônios motores. É interessante assinalar que, nos casos de NAMA, os anticorpos contra GDI a parecem exibir uma excelente especificidade, que favorece a ligação às raízes nervosas motoras, e não às sensitivas, embora esse gangliosídio seja expresso em ambos os tipos de fibras

Síndrome de Guillain-Barré e Outras Neuropatias Mediadas Imunologicamente

Neuropatia axonal m otora aguda (NAMA)

Físiopatologia

G licose

— C eram ida

Glicolipídios implicados como antígenos nas neuropatias mediadas imunologicamente. (Modificada de HJ Willison, N Yuki: Brain 125:2591,

Nas formas desmielinizantes da SGB, a origem da paralisia flácida e do distúrbio sensorial é o bloqueio de condução. Esse achado, demonstrável eletrofisiologicamente, indica que as conexões axoniais permanecem intactas. Portanto, a recuperação pode acontecer ra­ pidamente à medida que a remielinização ocorre. Em casos graves de SGB desmielinizante, geralmente ocorre degeneração axonal se­

2002)

3475

Distúrbios Neurológicos

cundária; pode-se estimar sua extensão eletrofisiologicamente. Uma degeneração axonal secundária maior correlaciona-se com taxa de recuperação mais lenta e maior grau de incapacidade residual. Quando um padrão axonal primário é detectado em testes eletrofisiológicos, a implicação é que os axônios sofreram degeneração e se tornaram desconectados de seus alvos, especificamente das junções neuromusculares, portanto devem regenerar-se para que a recupe­ ração ocorra. Nos casos axoniais motores em que a recuperação é rápida, acredita-se que a lesão se localize nos ramos motores pré-terminais, o que possibilita que a regeneração e a reinervação se deem rapidamente. De outro modo, nos casos leves, o brotamento colateral e a reinervação dos axônios motores sobreviventes próxi­ mos à junção neuromuscular podem começar a restabelecer a con­ tinuidade fisiológicacom as células musculares durante um período de vários meses.

I. Necessários para o diagnóstico

1. Fraqueza progressiva de grau variável, desde paresia leve até paralisia com pleta 2. Hipo ou arreflexia generalizada II. Que apoiam o diagnóstico

1 Manifestações clínicas a. Progressão dos sintomas: A princípio, a fraqueza m otora progride rapidam ente, porém cessa no decorrer de 4 semanas. 0 grau mínimo é alcançado no decorrer de 2 semanas em 50% dos casos, 3 semanas em 80% e 4 sem anas em 90%. b. Demonstração de sim etria relativa da paresia dos membros.

Características laboratoriais

c. Sinais sensoriais discretos a moderados.

Os achados no LCS são distintos, e consistem em nível de proteína elevado [1 a 10 g/L (100 a 1.000 mg/dL)] sem pleocitose concomi­ tante. O LCS é frequentemente normal quando os sintomas estão presentes há < 48 h; ao fim da primeira semana, o nível de proteína costuma estar elevado. U m aumento transitório da contagem de leucócitos no LCS (10 a 100/(jlL) ocorre às vezes na SGB de outro modo típica; contudo, pleocitose persistente do LCS sugere outro diagnóstico (mielite viral) ou um diagnóstico concomitante como infecção pelo HIV não reconhecida, leucemia ou linfoma com in­ filtração de nervos ou neurossarcoidose. As características eletrodiagnósticas são leves ou ausentes nos estágios iniciais da SGB e tornam-se defasadas na evolução clínica. Na PDIA, as primeiras manifestações consistem em latências prolongadas da onda F,latências distaisprolongadas e amplitudes reduzidas do potencial de ação muscular composto (PAMC), provavelmente devido à predileção pelo comprometimento das raízes nervosas e terminações nervosas motoras distais no início da evolução. Posteriormente, pode-se ob­ servar a ocorrência de redução da velocidade de condução, bloqueio de condução e dispersão temporal (Quadro 385.1). Em certas oca­ siões, os potenciais de ação de nervos sensitivos (PANS) podem estar normais nos pés (p. ex., nervo sural), enquanto estão anormais nos braços. Trata-se também de um sinal de que o paciente não apre­ senta uma das polineuropatias “ dependentes de comprimento”mais típicas.Nos casos que apresentam patologia axonal primária, o prin­ cipal achado eletrodiagnóstico consiste em redução da amplitude dos PAMC (e também PANS na NAMSA), sem alentecimento da condução nem prolongamento das latências distais.

d Com prom etim ento freqüente de nervos cranianos: Facial (nervo craniano VII) 50% e tipicam ente bilateral, porém assim étrico; com prom etim ento ocasional dos nervos cranianos XII, X e. em certas ocasiões, III, IV e VI, bem com o XI.

Diagnóstico

A SGB é uma entidade descritiva. O diagnóstico de PDIA é definido pelo reconhecimento do padrão de paralisia rapidamente progressi­ va com arreflexia, ausência de febre ou outros sintomas sistêmicos e eventos antecedentes típicos (Quadro 385.3). Outros distúrbios que podem entrar no diagnóstico diferencial incluem mielopatias agudas (especialmente com dor no dorso prolongada e perturbações esfinctéricas);difteria (perturbações orofaríngeas precoces); polirradiculite de Lyme e outras paralisias transmitidas por carrapatos; porfiria (dor abdominal, crisesepilépticas, psicose); neuropatia vasculítica (medir velocidade de hemossedimentação, descrita adiante); poliomielite (febre e meningismo comuns); vírus do Nilo Ocidental; polirradicu­ litepor C M V (em pacientes imunocomprometidos); neuropatia ou miopatia de uma doença crítica; distúrbios da junção neuromuscu­ lar,como miasteniagravis e botulismo (perda precoce da reatividade pupilar); intoxicações por organofosforados, tálio ou arsênico; into­ xicação por moluscos paralíticos; ou hipofosfatemia grave (rara). Os exames laboratoriais são úteis principalmente para excluir a presença de afecções que simulam a SGB. As características eletrodiagnósticas podem ser mínimas, e o nível de proteína do LCS pode não se elevar até o fim da primeira semana. Se a suspeita do diagnóstico for forte, deve-se iniciar o tratamento sem aguardar o aparecimento dos acha­ dos Edx e do LCS. Relatou-se que alguns casos da SGB apresentaram

3476

QUADRO 385.3 Critérios diagnósticos da polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA)

e. A recuperação com eça tipicam ente dentro de 2 a 4 semanas após a fase de platô. f. A disfunção autônom a pode incluir taquicardia, outras arritmias, hipotensão postural, hipertensão, outros sintom as vasomotores. g. É com um haver doença gastrintestinal precedente (p.ex., diarréia) ou infecção das vias respiratórias altas 2. Características do líquido cerebrospinal que apoiam o diagnóstico a. A nível elevado ou elevação seriada da proteína do LCS. b Contagens de células do LCS < 1 0 células m ononucleares/m m 3 3. Achados de medicina eletrodiagnóstica que sustentam o diagnóstico a. 80% dos pacientes apresentam evidências de dim inuição da VCN/bloqueio de condução em algum a fase durante o processo patológico. b. Redução focal da VCN, alcançando valores abaixo de 60% do normal. c. 0 aumento da latência motora distai pode alcançar 3 vezes os valores normais. d. As ondas F indicam redução proxim al da VCN. e Cerca de 15 a 20% dos pacientes apresentam achados normais de VCN f. Pode-se observar a ausência de anorm alidades nos estudos de condução nervosa durante várias semanas. III. Achados que reduzem a possibilidade do diagnóstico

1. Fraqueza assim étrica 2. Ausência de resolução dos sintom as intestinais/vesicais 3. Grave disfunção intestinal/vesical no início da doença 4. Mais de 50 células m ononucleares/m m 3 no LCS 5. Nível sensorial bem demarcado IV. Critérios de exclusão

1. Diagnóstico de outras causas de fraqueza neurom uscular aguda (p ex., miastenia gravis, botulism o, poliom ielite, neuropatia tóxica) 2. Citologia anormal do LCS, sugerindo invasão carcinom atosa das raízes nervosas Abreviações: LCS, líquido cerebrospinal; VCN, velocidade de condução nervosa. Fonte: AAAmato, D Dumitru, in D Dumitru etal (Eds): Electrodiagnostic Medicine, 2nd ed. Phila­ delphia, Hanley & Belfus, 2002.

elevação dos níveis de tau e proteína 14-3-3 no início (durante os primeiros dias dos sintomas). A elevação de tau no LCS pode refletir lesão axonal e predizer um déficit residual. Os pacientes com SGB que tenham fatores de risco para HIV ou com pleocitose no LCS de­ vem terum testesorológico anti-HIV.

TRATAMENTO

Síndrome de Guillain-Barré

Na grande maioria dos pacientes com SGB, deve-se iniciar o tra­ tamento tão logo seja possível após o diagnóstico. Cada dia conta; cerca de 2 semanas após os primeiros sintomas motores, não se sabe se a imunoterapia será ainda efetiva. Se o paciente játiver al­ cançado o estágio de platô, o tratamento provavelmente não está mais indicado, a não ser que o paciente tenha fraqueza motora in­ tensa, e não se possa excluir a possibilidade de ocorrência de ata­ que imunológico. Pode-se instituir a imunoglobulina intravenosa (IglV) em altasdoses ou a plasmaférese, pois ambas são igualmen­ teeficazes. Uma combinação das duas terapias não é significativa­ mente melhor do que apenas uma. A IglV muitas vezes é a terapia inicialescolhida devido à sua fácil administração e ao bom histó­ rico de segurança. Dados não científicos também sugeriram que a IglV pode ser preferível à PF para as variantes de N A M A e SMF da SGB. A IglV é administrada em uma infusão diária durante 5 dias para uma dose total de 2 g/kg de peso corporal. Há algumas evidências de que os autoanticorpos da SGB são neutralizados por anticorpos anti-idiotípicos presentes nas preparações de IglV, o que talvez explique seu efeito terapêutico. U m ciclo de plasmafé­ rese geralmente consiste em 40 a 50 mL/kg de plasmaférese (PF) 4 vezes/semana. Uma metanálise de estudos clínicos randomizados indicou que o tratamento reduz em 50% a necessidade de ventila­ ção mecânica (de 27% para 14% com a PF) e aumenta a probabi­ lidade de recuperação plena após 1 ano (de 55% para 68%). Pode ocorrer uma melhora funcionalmente significativa no finalda pri­ meira semana de tratamento, embora possa demorar elevarvárias semanas. A ausência de melhora perceptível depois de um ciclo de IglV ou PF não constitui uma indicação para um tratamento alternativo. Entretanto, existem alguns pacientes que são tratados no início da evolução da SGB e que melhoram, mas que, em se­ guida, sofrem recidiva dentro de 1 mês. Nesses casos, a repetição breve do tratamento original geralmente é eficaz. Os glicocorticoi­ des não se mostraram eficazes na SGB. Pacientes eventuais com formas muito leves de SGB, especialmente aqueles que jáparecem ter alcançado um patamar quando examinados pela primeira vez, podem ser tratados de maneira conservadora sem IglV ou PF. Na fase de piora da SGB, a maioria dos pacientes necessita de monitoração em ambiente de terapia intensiva, com atenção especial à capacidade vital, ao ritmo cardíaco, à pressão arterial, nutrição, profilaxia de trombose venosa profunda, função cardio­ vascular, consideração precoce de traqueostomia (após 2 semanas de intubação) efisioterapia torácica. Conforme se observou, cerca de 30% dos pacientes com SGB necessitam de assistência ventila­ tória,àsvezes por longos períodos (várias semanas ou mais). M u ­ danças freqüentes de decúbito e cuidados com a pele são impor­ tantes, bem como exercícios diários de amplitude de movimentos para evitar contraturas articulares e tranquilização diária acerca das perspectivas geralmente boas de recuperação.

Prognóstico e recuperação

Aproximadamente 85% dos pacientes com SGB atingem recuperação funcional completa dentro de vários meses a 1 ano, embora achados menores ao exame (como arreflexia) possam persistir, e os pacientes queixam-se frequentemente de sintomas continuados, incluindo fa­ diga. A taxa de mortalidade é < 5% em situações ideais; a morte cos­ tuma advir de complicações pulmonares secundárias. O prognóstico é pior em pacientes com lesão axonal motora e sensorial proximal grave. Essa lesão axonal pode ser de natureza primária ou secundária (ver “ Fisiopatologia” ,anteriormente), mas, seja qual for o caso, uma regeneração bem-sucedida não pode ocorrer. Outros fatores que pioram a perspectiva de recuperação são idade avançada, episódio fulminante ou grave e demora na instituição do tratamento. Entre 5 e 10% dos pacientes com SGB típica apresentam uma ou mais reci­ divas tardias; tais casos são então classificados como polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC).

POLINEUROPATIA DESMIELINIZANTE INFLAMATÓRIA CRÔNICA

A PDIC distingue-se da SGB por sua evolução crônica. Em outros aspectos, essa neuropatia compartilha muitas características com a forma desmielinizante comum da SGB, incluindo o nível de proteína elevado no LCS e os achados eletrodiagnósticos de desmielinização adquirida. A maioria dos casos ocorre em adultos, e os homens são acometidos com frequência um pouco maior do que as mulheres. A incidência de PDIC é menor do que a de SGB, mas, devido à sua evo­ lução arrastada, a prevalência é maior. Manifestações clínicas

O início é habitualmente gradual, no decorrer de alguns meses ou mais, porém em alguns casos, o ataque inicial é indistinguível da SGB. Uma forma de PDIC de início agudo deve ser considerada quando a SGB se deteriora mais de 9 semanas após o início ou re­ cidiva pelo menos três vezes. Os sintomas são motores e sensoriais na maioria dos casos. A fraqueza dos membros é em geral simétri­ ca, mas pode ser nitidamente assimétrica na variante de neuropatia sensitiva e motora desmielinizante adquirida multifocal (SMDAM) (síndrome de Lewis-Sumner), na qual ocorre acometimento de ner­ vos periféricos distintos. Há considerável variabilidade de caso para caso. Alguns pacientes exibem evolução crônica progressiva, enquan­ to outros, em geral, pacientes mais jovens têm evolução recorrente e remitente. Alguns têm apenas achados motores, e uma pequena proporção apresenta-se com síndrome relativamente pura de ataxia sensorial. O tremor ocorre em cerca de 10% e pode tornar-se mais proeminente durante períodos de piora subaguda ou melhora. Uma pequena proporção tem achados dos nervos cranianos, incluindo of­ talmoplegia externa. A PDIC tende a melhorar ao longo do tempo com tratamento; o resultado é que, muitos anos após o início, quase 75% dos pacientes têm um estado funcional razoável. A morte por PDIC é incomum.

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Diagnóstico

O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas, no LCS e em achados eletrofisiológicos típicos. O LCS geralmente é acelular com nível de proteína elevado, em alguns casos várias vezes o valor nor­ mal. À semelhança da SGB, a pleocitose do LCS deve levar à conside­ ração de infecção pelo HIV, leucemia ou linfoma e neurossarcoidose. Os achados de eletrodiagnóstico revelam graus variáveis de redução da velocidade de condução, latências distais prolongadas, dispersão distaietemporal dos PAMC e bloqueio de condução como principais características. Em particular, a presença de bloqueio de condução é sinal certo de um processo desmielinizante adquirido. Evidências de perda axonal, presumivelmente secundária à desmielinização, estão presentes em mais de 50% dos pacientes. A eletroforese de proteínas séricas com imunofixação está indicada para pesquisa de gamopa­ tiamonoclonal e distúrbios associados (ver “ Gamopatia monoclonal de significado indeterminado” ,adiante). Em todos os pacientes com PDIC presuntiva, também é sensato excluirvasculite, as doenças vas­ culares do colágeno (em particular, LES), hepatite crônica, infecção pelo HIV, amiloidose e diabetes melito. Outros distúrbios associados incluem doença inflamatória intestinal e linfoma.

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Patogenia

Embora haja evidências de ativação imunológica na PDIC, os me­ canismos precisos da patogenia são desconhecidos. A biópsia geral­ mente revela pouca inflamação e alterações “ em bulbo de cebola”dos nervos (camadas imbricadas de processos atenuados das células de Schwann circundando um axônio), que resultam de desmielinização e remielinização recorrentes (Fig. 385.1). A resposta ao tratamento sugere que a PDIC é imunologicamente mediada; curiosamente, a PDIC responde aos glicocorticoides, ao contrário da SGB. A trans­ ferência passiva de desmielinização para animais de laboratório foi realizada recentemente por meio de IgG purificada do soro de alguns pacientes com PDIC, fortalecendo o conceito de patogenia autoimu­ ne humoral. Embora ainda não se tenha identificado o antígeno ou antígenos-alvo na PDIC, implicou-se a proteína da mielina Po como um autoantígeno potencial em alguns pacientes. Também ésignifica­ 3477

Distúrbios Neurológicos

tivo que uma doença semelhante à PDIC se tenha desenvolvido es­ pontaneamente no camundongo diabético não obeso (NOD) quando a molécula coestimuladora imune B7-2 (CD86) foi deletada geneti­ camente; isso sugere que a PDIC pode advir de ativação alterada das células T por células apresentadoras de antígeno. Aproximadamente 25% dos pacientes com manifestações clíni­ cas de PDIC também têm uma gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI). Casos associados a IgA ou IgG kappa mono­ clonal em geral respondem ao tratamento de maneira tão favorável quanto aqueles que não apresentam gamopatia monoclonal. Pacien­ tes com gamopatia monoclonal por IgM tendem a ter mais achados sensoriais e evolução mais protraída e exibem habitualmente uma resposta menos satisfatóriaao tratamento.

TRATAMENTO

Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica

A maioria das autoridades inicia o tratamento da PDIC quando a progressão é rápida ou a deambulação está comprometida. Se o distúrbio forleve, a conduta pode ser expectante, aguardando a remissão espontânea. Estudos controlados mostraram que a IglV em altas doses, a PF e glicocorticoides são mais eficazes do que o placebo. O tratamento inicial é geralmente com IglV, administra­ da como 2,0 g/kg de peso corporal, em doses fracionadas durante 2 a 5 dias; em geral, são recomendados três ciclos mensalmen­ te antes de concluir que o tratamento não foi bem-sucedido no paciente. Se o paciente responder, os intervalos entre as infusões podem ser gradualmente aumentados, ou pode-se reduzir a dose (p.ex., 1g/kg por mês). A PF, que parece ser tão eficaz quanto a IglV, é iniciada com 2 a 3 tratamentos por semana durante 6 semanas; também pode ser necessária a repetição periódica do tratamento. O tratamen­ to com glicocorticoides orais é outra opção (60 a 80 mg/dia de prednisona VO durante 1 a 2 meses, seguidos de redução gradual da dose em 10 mg/mês conforme a tolerância), mas os efeitos adversos problemáticos a longo prazo incluem desmineralização óssea, hemorragia digestiva e alterações cushingoides. Até 33% dos pacientes com PDIC não responde adequadamente à terapia inicial escolhida; deve-se, então, tentar um tratamento diferente. Pacientes refratários à terapia com IglV, PF e glicocorticoides po­ dem beneficiar-se do tratamento com imunossupressores, como azatioprina, metotrexato, ciclosporina e ciclofosfamida, forneci­ dos de maneira isolada ou como terapia adjuvante. A experiência preliminar com anti-CD20 (rituximabe) também é promissora. O uso dessas terapias exige reavaliação periódica de seus riscos e benefícios. Em pacientes com neuropatia semelhante à PDIC que não respondem ao tratamento, é importante efetuar uma avalia­ ção para a síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e alterações cutâneas [skin]; ver adiante).

NEUROPATIA MOTORA MULTIFOCAL

A neuropatia motora multifocal (NMM) é uma neuropatia distintiva, mas incomum, que se apresenta como fraqueza motora lentamente progressiva e atrofia que evoluem durante anos na distribuição de troncos nervosos seletivos, associada a locais de bloqueio focal per­ sistenteda condução motora nos mesmos troncos nervosos. As fibras sensoriais são relativamente poupadas. Os braços são afetados mais frequentemente do que as pernas, e mais de 75% dos pacientes são homens. Alguns casos foram confundidos com formas do neurônio motor inferior da esclerose lateral amiotrófica (Cap. 374). Menos de 50% dos pacientes apresentam-se com altostítulos de anticorpos IgM policlonais contra o gangliosídio GM1. É incerto como esse achado se correlaciona com os focos nítidos de bloqueio persistente da con­ dução motora, mas altas concentrações de gangliosídios GM1 são constituintes normais dos nodos de Ranvier nas fibras nervosas peri­ 3478

féricas. A patologia revela desmielinização e alterações inflamatórias leves nos locais de bloqueio de condução. A maioria dos pacientes com N M M responde a altas doses de IglV (doses iguais às da PDIC, citadas anteriormente); é necessária repetição periódica do tratamento (em geral, pelo menos a cada mês) para se manter o benefício. Alguns pacientes refratários responde­ ram ao rituximabe ou à ciclofosfamida. Os glicocorticoides e a PF são ineficazes. NEUROPATIAS COM GAMOPATIA MONOCLONAL ■ MIELOMA MÚLTIPLO

Uma polineuropatia clinicamente franca ocorre em cerca de 5% dos pacientes com o tipo encontrado comumente de mieloma múltiplo, o qual exibe lesões ósseas osteoporóticas líticasou difusas. Tais neuro­ patias são sensorimotoras, em geral leves e lentamente progressivas, mas podem ser graves e geralmente não revertem com a supressão bem-sucedida do mieloma. Na maioria dos casos, as características eletrodiagnósticas epatológicas são compatíveis com um processo de degeneração axonal. Em contraste, o mieloma com características osteoescleróticas, embora represente apenas 3% de todos os mielomas, está associado a polineuropatia em metade dos casos. Essas neuropatias, que também podem ocorrer com o plasmocitoma solitário, são distintas porque: (1) geralmente são de natureza desmielinizante e assenelham-se è PDIC; (2) com frequência respondem a radioterapia ou remo­ ção da lesão primária; (3) estão associadas a proteínas monoclonais diferentes e cadeias leves (quase sempre lambda, ao contrário do predomínio de capa no tipo lítico de mieloma múltiplo); (4) são refratárias aos tratamentos padrões da PDIC; e podem ocorrer em associação com outros achados sistêmicos, incluindo espessamento da pele,hiperpigmentação, hipertricose, organomegalia, endocrinopatia, anasarca e baqueteamento digital. Essas são as características da síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e alterações da pele [s/cm]). Os níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) estão aumentados no soro, e acredita-se que esse fator desempenha, de algum modo, um papel patogênico nessa síndrome. O tratamento da neuropatia é mais bem direcionado para o mieloma osteosclerótico por meio de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou transplante de células-tronco autólogas do sangue periférico. Neuropatias também são encontradas em outras afecções sistêmicas com gamopatia, como a macroglobulinemia de Waldenstrõm, amiloidose sistêmica primária e estados de crioglobulinemia (crioglobulinemia essencial mista, alguns casos de hepatite C). ■ GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO

As polineuropatias crônicas que ocorrem em associação com a GMSI em geral estão associadas aos isótipos de imunoglobulina IgG, IgA e IgM. Os pacientes apresentam, em sua maioria, sintomas sensoriais isolados na parte distai dos membros e exibem características ele­ trodiagnósticas de polineuropatia sensitiva ou sensorimotora axonal. Esses casos assemelham-se, nos demais aspectos, à polineuropatia sensorial idiopática, e a GMSI pode serapenas coincidente. Em geral, não respondem às imunoterapias planejadas para reduzir a concen­ tração da proteína monoclonal. Entretanto, alguns pacientes apre­ sentam fraqueza generalizada e perda sensorial e estudos eletrodiagnósticos indistinguíveis da PDIC sem gamopatia monoclonal (ver Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, anteriormente), e sua resposta aos imunossupressores também é semelhante. Uma exceção é a síndrome da gamopatia monoclonal por capa de IgM associada a uma neuropatia sensorial indolente, de longa duração, às vezes estática, frequentemente com tremor e ataxia sensorial. A maioria dos pacientes é constituída de homens de mais de 50 anos de idade. Na maioria, a imunoglobulina IgM monoclonal liga-se a um constituinte normal dos nervos periféricos, glicoproteína associada à mielina (MAG), encontrada nas regiões paranodais das células de Schwann. A ligação parece ser específica para um epitopo de polissa-

carídio que também é encontrado em outras glicoproteínas normais da mielina do nervo periférico, PO e PMP22, e também em outros glicoesfingolipídios relacionados com o nervo normal (Fig. 385.1). Nos casos positivos para MAG, a paraproteína IgM incorpora-se às bainhas de mielina dos pacientes acometidos e alarga o espaço entre as lamelas de mielina, produzindo então um padrão ultra-estrutural distinto. Desmielinização e remielinização são as marcas das lesões. A neuropatia desmielinizante crônica parece resultar de desestabilização do metabolismo da mielina em vez de ativação de uma respos­ ta imunológica. O tratamento com clorambucila ou ciclofosfamida, combinado com glicocorticoides ou PF, frequentemente resulta em melhora da neuropatia associada à redução prolongada dos níveis da paraproteína circulante; o uso crônico desses agentes alquilantes está associado a riscos significativos. Em uma pequena proporção de pacientes (30% após 10 anos), a GMSI evolui ao longo do tempo para distúrbios francamente malignos, como mieloma múltiplo ou linfoma. NEUROPATIA VASCULÍTICA

O envolvimento dos nervos periféricos é comum na poliarterite nodosa (PAN), surgindo em metade de todos os casos clínicos e em 100% dos casos em estudos post-mortem (Cap. 326). O padrão mais comum é uma neuropatia multifocal (assimétrica) motossensorial (mononeuropatia múltipla) devido a lesões isquêmicas dos troncos e raízes nervosos; contudo, alguns casos de neuropatia por vasculite apresentam-se como uma neuropatia motossensorial distaiesimétri­ ca. Os sintomas de neuropatia são queixa comum à apresentação nos pacientes com PAN. Os achados eletrodiagnósticos são aqueles de um processo axonal. As artérias de pequeno e médio calibres dos va­ sos dos nervos, particularmente os epineurais, são afetadas na PAN, resultando em neuropatia isquêmica difusa. Uma altafrequência de neuropatia também estápresente na angiite alérgica e na granulomatose (síndrome de Churg-Strauss). Sempre se deve considerar a vasculite sistêmica quando uma mononeuropatia múltipla de evolução subaguda ou crônica ocorre em associação com sintomas constitucionais (febre, anorexia, perda ponderai, perda de energia, mal-estar e dores inespecíficas). A sus­ peitade neuropatiavasculítica é confirmada por uma biópsia combi­ nada de nervo e músculo, com técnicas seriadas em saltos ou cortes seriados. Cerca de 33% dos casos comprovados por biópsia de neuropatia vasculítica são “ não sistêmicos” ,pois a vasculite parece afetar somen­ teos nervos periféricos. Os sintomas constitucionais estão ausentes, e a evolução é mais indolente do que a da PAN. A velocidade de hemossedimentação pode estar elevada, mas outros testes para uma doença sistêmica são negativos. Entretanto, é provável o envolvimen­ to clinicamente silencioso de outros órgãos, e a vasculite é frequen­ temente encontrada no músculo biopsiado juntamente com o nervo. A neuropatia vasculítica também pode ser vista como parte de uma síndrome vasculítica que ocorre no curso de outros distúrbios do tecido conectivo (Cap. 326). A mais freqüente é a artrite reumatoide, mas uma neuropatia isquêmica devida ao envolvimento dos vasos dos nervos também pode ocorrer na crioglobulinemia mista, na síndrome de Sjõgren, na granulomatose com poliangiite (de Wegener), na angiite de hipersensibilidade, no lúpus eritematoso sistê­ mico e na esclerose sistêmica progressiva. O controle dessas neuro­ patias, incluindo a neuropatia vasculítica “ não sistêmica” ,consiste no tratamento do distúrbio subjacente, bem como no uso agressivo de glicocorticoides e outros agentes imunossupressores. O uso desses esquemas resultou em notável melhora dos resultados, com taxas de sobrevida de 5 anos atualmente superiores a 80%. U m esquema ini­ cial razoável é a prednisona diária (dose inicial de 1 mg/kg/dia VO com redução gradual após 1 mês) mais pulso IV (ou oral diário) de ciclofosfamida por 3 a 6 meses.

NEUROPATIA PARANEOPLÁSICA ANTI-HU

Esse distúrbio incomum imunologicamente mediado manifesta-se como uma neuronopatia sensorial (isto é, lesão seletiva dos corpos celulares dos nervos sensoriais nos gânglios das raízes dorsais). Mui­ tasvezes, o início é assimétrico com disestesias e perda sensorial nos membros, que rapidamente evolui para afetar todos os membros, o tronco e a face. Ataxia sensorial marcante, pseudo-atetose e inca­ pacidade de deambular, levantar ou mesmo sentar sem apoio são características freqüentes e secundárias à desaferenciação extensa. A neuronopatia sensorial subaguda é com frequência idiopática, porém mais de metade dos casos são paraneoplásicos, relacionados principalmente com o câncer de pulmão, a maioria dos quais é de carcinoma de pequenas células do pulmão (CPCP). O diagnóstico de CPCP subjacente requer conhecimento da associação, testes pa­ raneoplásicos e com frequência exame PET para detectar o tumor. Os antígenos-alvo são uma família de proteínas de ligação ao RNA (HuD, HuC e Hel-Nl) que em tecidos normais são expressos apenas por neurônios. As mesmas proteínas geralmente são expressas pelo CPCP, desencadeando em alguns pacientes uma resposta imunoló­ gica caracterizada por anticorpos e células T citotóxicas que exibem reação cruzada com as proteínas Hu dos neurônios nos gânglios das raízesdorsais, o que resulta em destruição neuronal mediada imuno­ logicamente. Uma encefalomielite pode acompanhar a neuronopatia sensorial e supõe-se que tenha a mesma patogenia. Os sintomas neu­ rológicos em geral precedem por < 6 meses a identificação do CPCP. A neuronopatia sensorial segue seu curso em algumas semanas ou meses e estabiliza-se, deixando o paciente incapacitado. A maioria dos casos não responde ao tratamento com glicocorticoides, IglV, PF ou agentes imunossupressores. BIBLIOGRAFIA B urns TM et al: Vasculitic neuropathies. Neurol Clin 25:89,2007 C a ts EA et al: Correlates of outcome and response to IVIg in 88 patients with multifocal motor neuropathy. Neurology 75:818,2010 H a d d e n RDM et al: European Federation o f Neurological Societies/ Periphe­ ral Nerve Society guideline on m anagem ent of paraproteinemic demyelinating neuropathies: Report of a joint task force of the European Fede­ ration of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur ) Neurol 13:809, 2006 H ughes RA et al: European Federation of Neurological Societies/ Periphe­ ral Nerve Society guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol 13:326,2006 --------et al: Im m unotherapy for Guillain-Barrè syndrome: A systematic re­ view. Brain 130:2245,2007 Kuijf ML et al: TLR4-mediated sensing of Campylobacter jejuni by dendritic cells is determined by sialylation. J Immunol 185:748,2010 L ato v N et ai: Timing and course of clinicai response to intravenous immunoglobulin in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Arch Neurol 67:802, 2010 Lopez PHH et al: Structural requirements of anti-GD 1a antibodies determine their target specificity. Brain 131:1926,2008 Lunn MP, W illiso n HJ: Diagnosis and treatm ent in inflammatory neuropa­ thies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 80:249,2009 M a th e w L et al: Treatment of vasculitic peripheral neuropathy: A retrospective analysis of outcome. QJM 100:41, 2007 S u s u k i K et al: Anti-GM l antibodies cause complement-mediated disruption of sodium channel clusters in peripheral m otor nerve fibers. J Neurosci 27:3956, 2007 V a n S c h a i k IN et al: European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guideline on m anagement of multifocal m otor neuropa­ thy. Eur J Neurol 13:802, 2006 W a l g a a r d C et al: Prediction of respiratory insufficiency in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 67:781, 2010.

CAPÍTULO

386

Miastenia Gravis e Outras Doenças da Junção Neuromuscular Daniel B. Drachman

A miastenia gravis (MG) é um distúrbio neuromuscular caracteriza­ do por fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos. O defeito subjacente é uma redução no número de receptores da acetilcolina (AChR) disponíveis nas junções neuromusculares devido a ataque autoimune mediado por anticorpos. O tratamento atualmente dis­ ponível para a M G é altamente eficaz, embora a cura específica per­ maneça inalcançável. ■ FÍSIOPATOLOGIA

dear potenciais de ação musculares. A incapacidade de transmissão em muitas junções neuromusculares acarreta fraqueza da contração muscular. A quantidade de ACh liberada por impulso normalmente dimi­ nui na atividade repetitiva (denominada exaustão pré-sináptica).No paciente miastênico, a reduzida eficiência da transmissão neuromus­ cular associada à exaustão normal resulta na ativação de um número cada vez menor de fibras musculares por impulsos nervosos sucessi­ vos e,por conseguinte, aumenta a fraqueza oufadiga miastênica. Esse mecanismo também é responsável pela resposta decremental à esti­ mulação nervosa repetitivaobservada aos exames eletrodiagnósticos. As anormalidades neuromusculares na M G são desencadeadas por resposta autoimune mediada por anticorpos antiaChR especí­ ficos. Tais anticorpos reduzem o número de AChR disponível nas junções neuromusculares por meio de três mecanismos distintos: (1 ) renovação acelerada dos AChR por meio de um mecanismo envol­ vendo o entrecruzamento e a rápida endocitose dos receptores; (2 ) bloqueio do local ativo do AChR, isto é,o local onde a ACh normal­ mente se liga; e (3) lesão da membrana muscular pós-sináptica por anticorpos em colaboração com o complemento; e (3) bloqueio do sítio ativo da AChR, isto é,o local onde a ACh liga-se normalmente. Uma resposta imune à quinase específica do músculo (MuSK), uma proteína envolvida no agrupamento dos AChR nas junções neuro­ musculares, também pode resultar em miasteniagravis, com redução dos AChR demonstrada experimentalmente. Os anticorpos patogê­ nicos consistem em IgG e são dependentes de células T. Por conse­ guinte, as estratégias imunoterapêuticas dirigidas contra as células B produtoras de anticorpos ou as células T auxiliares são efetivas nessa doença mediada por anticorpos. O modo como a resposta autoimune se inicia e se mantém na M G ainda não é plenamente compreendido, porém o timo parece exercer algum papel nesse processo. O timo é anormal em cerca de 75% dos pacientes com MG; em 65%, é “ hiperplásico” ,com a pre­ sença de centros germinativos ativos, detectados histologicamente, embora o timo hiperplásico não necessariamente fique aumentado. Uma parcela adicional de 10% dos pacientes apresenta tumores do timo (timomas). Células semelhantes às musculares (célulasmioides) no interiordo timo, as quais exibem AChR na superfície,podem ser­ vir como fonte de autoantígeno e desencadear a reação autoimune dentro do timo.

Na junção neuromuscular (Fig. 386.1), a acetilcolina (ACh) é sin­ tetizada na terminação nervosa motora e armazenada em vesículas (quanta). Quando um potencial de ação se propaga através de um nervo motor e alcança a terminação nervosa, a ACh é liberada a partir de 150 a 200 vesículas e se combina com os AChR, distribuí­ dos densamente nos picos das pregas pós-sinápticas. A estrutura do AChR já está totalmente esclarecida; compõe-se de cinco subunida­ des (2 a, 1(3, 1 8 e I7 ou s) dispostas ao redor de um poro central. Quando a ACh se combina com os locais de ligação no AChR, o ca­ nal no AChR se abre, permitindo a rápida entrada de cátions, prin­ cipalmente sódio, o que produz a despolarização na região da placa motora da fibra muscular. Se a despolarização for suficientemente grande, irá iniciar-se um potencial de ação que se propagará ao lon­ go da fibramuscular, desencadeando a contração muscular, processo concluído rapidamente por meio da hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase (AChE), presente nas pregas sinápticas, e da difusão de ACh para longe do receptor. Na MG, o defeito fundamental é uma redução no número de AChR disponível na membrana muscular pós-sináptica. Além dis­ so,aspregas pós-sinápticas mostram-se achatadas ou “ simplificadas” . ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Tais alterações reduzem a eficiência da transmissão neuromuscular. A M G não é rara, apresentando uma prevalência de pelo menos 2 a Por isso, embora a ACh seja liberada normalmente, produz poten­ 7 em 10.000. Acomete indivíduos em todas as faixas etárias, mas os ciaispequenos na placa motora que podem serincapazes de desencapicos de incidência ocorrem em mulhe­

A Normal

B MG

A xônio.

Mitocôndria

Vesícula Term inação nerv o sa

Local de liberação

M úsculo

AChR AChE

Figura 386.1

Diagramas da junção neuromuscular (>5) normal e (B) da miastênica. AChE, acetilcolinesterase. Ver no texto a descrição da transmissão neuromuscular normal. Na MG, a junção mostra uma terminação nervosa normal; número reduzido de AChR (pontilhado); pregas pós-sinápticas simplificadas, achatadas; e espaço sináptico alargado. (Modificada de DB Drachman: N Engl J M ed 330:1797, 1994, com autorização.)

res nas terceira e quarta décadas de vida, bem como nos homens nas sexta e séti­ ma décadas. De modo geral,asmulheres são mais acometidas do que os homens a uma razão de cerca de 3:2. As principais manifestações clínicas são fraqueza e fatigabilidade dos músculos. A fraqueza aumenta durante o uso repetitivo (fadi­ ga) ou no final do dia e pode melhorar após repouso ou sono. A evolução da M G geralmente varia. Exacerbações e remissões podem ocorrer, sobretudo durante os primeiros anos após o início da doença. As remissões raramente são completas ou permanentes. Infecções ou distúrbios sistêmicos não relacionados com a miastenia podem provocar o au­ mento da fraqueza miastênica, podendo precipitar uma “ crise”(ver adiante). A distribuição da fraqueza muscular segue um padrão típico. Os músculos cranianos, sobretudo os da pálpebra e os extra-oculares, estão acometidos no

DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO

(Quadro 386.1) O diagnóstico pode ser aventado com base na fra­ queza e fatigabilidade na distribuição típica descrita anteriormente, sem a perda dos reflexos ou déficit da sensibilidade ou de outra fun­ ção neurológica. A hipótese diagnostica sempre deve ser confirmada definitivamente antes de iniciar o tratamento, o que é fundamental porque (1) outros distúrbios tratáveis podem simular a M G estreita­ mente, e (2) o tratamento da M G pode envolver cirurgia bem como o uso prolongado de medicamentos com efeitos colaterais potencial­ mente adversos. Anticorpos contra os AChR ou MuSK

Conforme mencionado anteriormente, os anticorpos antiaChR são detectáveis no plasma de cerca de 85% dos pacientes miastênicos,

mas em apenas 50% daqueles com fraqueza limitada aos músculos oculares. A presença de anticorpos antiaChR praticamente sela o diagnóstico de MG, porém um teste negativo não o exclui. O nível medido de anticorpos antiaChR não reflete adequadamente a gravi­ dade da M G em pacientes diferentes. Todavia, em um dado paciente, uma queda dos níveis de anticorpos induzida pelo tratamento geral­ mente se correlaciona com a melhora clínica, enquanto pode ocorrer uma elevação do nível com exacerbações. Constatou-se que anticor­ pos contra a MuSK estão presentes em cerca de 40% dos pacientes com M G generalizada sem anticorpos antiaChR, e sua presença é um exame de diagnóstico útil nesses pacientes. Os anticorpos anti-MuSK raramente estão presentes em pacientes com títulos positi­ vos de anticorpos antiaChR ou nos com M G limitada aos múscu­ los oculares. Esses anticorpos podem interferir na aglomeração dos AChR nas junções neuromusculares, como se sabe que a MuSK faz durante o desenvolvimento inicial. Também há evidências de que os pacientes com M G sem anticorpos demonstráveis nas pesquisas de antiaChR ou anti-MuSK possuem anticorpos de baixa afinidade ou outros anticorpos ainda não definidos que prejudicam a transmissão neuromuscular. Teste eletrodiagnóstico

A estimulação nervosa repetitivapode fornecer evidências diagnosti­ cas úteisde MG. A medicação antiaChE deve ser interrompida 6 a 24 horas antes do teste. E melhor avaliar os músculos fracos ou os gru­ pos musculares proximais. Choques elétricos devem ser fornecidos em uma frequência de 2 a 3/s aos nervos apropriados, e os potenciais de ação dos músculos ser registrados. Em indivíduos normais, a am­ plitude dos potenciais de ação musculares evocados não se modifica nessas frequências de estimulação. Entretanto, nos pacientes miastê­ nicos há rápida redução na amplitude das respostas evocadas (entre 10 e 15%). Teste da anticolinesterase

Estimulação nervosa repetitiva; decrem ento de m ais de 15% em 3 Hz altam ente provável

Os medicamentos que inibem a enzima AChE permitem que a ACh interaja repetidamente com o número limitado de AChR na MG, produzindo melhora na força dos músculos. O edrofônio é mais usado no teste diagnóstico devido ao seu rápido início de ação (30 s) e curta duração (cerca de 5 min) do seu efeito. Faz-se necessário estabelecer um desfecho objetivo para avaliar o efeito do edrofônio, como a fraqueza dos músculos extra-oculares, o comprometimento da fala ou o período em que o paciente consegue manter os braços em abdução para a frente. Uma dose intravenosa inicial de 2 mg de edrofônio deve ser administrada. Se houver melhora evidente, o tes­ te será considerado positivo e encerrado. Não ocorrendo alteração, administram-se mais 8 mg IV.A dose deve ser administrada em duas partesporque alguns pacientes reagem ao edrofônio com efeitoscola­ terais desagradáveis, como náuseas, diarréia, salivação, fasciculações e,raramente, sintomas graves de síncope ou bradicardia. Deve-se dis­ por de atropina (0,6 mg) em uma seringa, pronta para a administra­ ção por via intravenosa caso surjam esses sintomas. O teste do adrofônio atualmente é reservado para pacientes com achados clínicossugestivos de MG, mas que têm resultados negativos nos títulos de anticorpos e testes eletrodiagnósticos. Testes falsos po­ sitivos ocorrem em alguns pacientes com outros distúrbios neuroló­ gicos, como a esclerose lateral amiotrófica, e em indivíduos que rea­ gem a placebos. Testes duvidosos ou falsosnegativos também podem ocorrer. Em alguns casos, convém utilizar um fármaco de ação mais prolongada, como a neostigmina (15 mg VO), já que isso permite mais tempo para a avaliação detalhada da força muscular.

Eletrom iografia de fibra única: bloqueio e abalo, com densidade normal de fibras; confirm atório, mas inespecífico

Síndromes miastênicas hereditárias

QUADRO 386.1

Diagnóstico da miastenia gravis (MG)

Anamnese Diplopia, ptose, fraqueza Fraqueza em distribuição típica Flutuação e fadiga: piora com a atividade repetitiva, m elhora com o repouso Resultados de tratam entos anteriores Exame físico Rose, diplopia Pesquisa da força m otora: exame quantitativo da força m uscular Tempo de abdução dos braços para a frente (5 min) Capacidade vital Ausência de outros sinais neurológicos Exames laboratoriais Radioimunoensaio de anti-AChR: cerca de 85% positivo na MG generalizada; 50% na MG ocular; diagnóstico definitivo se positivo; resultado negativo não exclui a MG; cerca de 40% dos pacientes com MG generalizada e anticorpos antiaChR negativos têm anticorpos anti-M uSK

Cloreto de edrofônio, 2 mg + 8 mg IV; diagnóstico altam ente provável se for inequivocamente positivo Para MG ocular ou craniana: excluir lesões intracranianas por meio de TC ou RM Nota: AChR, receptor da acetilcolina; MuSK, quinase específica dos músculos. Fonte: De RT Johnson, JW Griffin (eds.): Current Therapy in Neurologic Disease, 4th ed., St. Louis, Mosby Year Book, 1994, com autorização.

Miastenia Gravis e Outras Doenças da Junção Neuromuscular

início da evolução da MG; a diplopia e a ptose constituem queixas iniciaiscomuns. A fraqueza facialproduz uma expressão de “ rosnar” quando o paciente tenta sorrir.A fraqueza na mastigação é mais per­ ceptível após um esforço prolongado, como ao mastigar carne. A fala pode ter um timbre nasal, causado por fraqueza do palato, ou uma característica “ mole”disártrica devido à fraqueza da língua. A difi­ culdade na mastigação pode advir de fraqueza do palato, da língua ou da faringe, levando à regurgitação nasal ou aspiração de líquidos ou alimentos. Fraqueza bulbar é especialmente proeminente na M G com anticorpos anti-MuSK positivos. Em cerca de 85% dos pacien­ tes,a fraqueza torna-se generalizada, afetando também os músculos dos membros. Permanecendo a fraqueza restritaaos músculos extra-oculares por 3 anos, é provável que não se generalize, e diz-se que essespacientes têm M G ocular. A fraqueza dos membros na M G com frequência é proximal e pode ser assimétrica. A despeito da fraqueza muscular, os reflexos tendíneos profundos são preservados. Se a fra­ queza respiratóriafor muito grave a ponto de exigirassistênciarespi­ ratória, diz-se que o paciente está em crise.

As síndromes miastênicas congênitas (SMC) compreendem um gru­ po heterogêneo de distúrbios da junção neuromuscular que não são autoimunes, mas decorrem de mutações genéticas nas quais prati­ camente qualquer componente da junção neuromuscular pode ser afetado. Alterações na função da terminação nervosa pré-sináptica ou nas várias subunidades do AChR ou da AChE foram identificadas nas diferentes formas de SMC. Esses distúrbios compartilham muitas 3481

QUADRO 386.2

Síndromes miastênicas congênitas Manifestações clínicas

Eletrofisiologia

Genética

Efeitos na placa motora

Tratamento

Canal lento

M ais com um, fraqueza dos extensores do antebraço; início entre a 2a e a 3a décadas; gravidade variável

Resposta m uscular repetitiva à estimulação nervosa, abertura prolongada do canal e duração dos PPMM

Autossôm ica dominante; mutações no AChR a , p ,e

M iopatia excitotóxica da placa motora; dim inuição dos AChR; lesão pós-sináptica

Quinidina dim inui a lesão da placa m otora; piora com antiaChE

Canal rápido de baixa afinidade

Início precoce; moderadam ente grave; ptose, envolvim ento dos MEO; fraqueza e fadiga

Aberturas rápidas e infrequentes do canal, oposto à síndrome do canal lento

Autossômica recessiva, pode ser heteroalélica

Estrutura norm al da placa m otora

3,4-DAP; antiaChE

Deficiência grave de AChR

Início precoce; gravidade variável, fadiga; manifestações típicas da MG

Resposta decrem ental à estimulação nervosa repetitiva; dim inuição da am plitude dos PPMM

Autossômica recessiva; as mutações de c são as mais comuns; muitas mutações diferentes

Aum ento da extensão das placas motoras, pregas sinápticas variáveis

AntiaChE; 3,4-DAP?

Deficiência de AChE

Início precoce; gravidade variável, escoliose; pode ter MEO normais, ausência de respostas pupilares

Resposta decrem ental à estimulação nervosa repetitiva

Gene m utante para a âncora de colágeno da AChE

Terminações nervosas pequenas; pregas juncionais degenerativas

Piora com os fárm acos antiaChE

1 Tipo

Distúrbios Neurológicos

Nota: AChR, receptor da acetilcolina; AChE, acetilcolinesterase; MEO, músculos extraoculares; PPMM, potenciais da placa motora em miniatura; 3,4-DAP, 3,4-diaminopiridina.

das manifestações clínicas da M G autoimune, incluindo a fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos que, em alguns casos, com­ prometem os músculos extraoculares (MEO), pálpebras e músculos proximais, semelhante à distribuição da M G autoimune. Deve-se suspeitar de SMC quando os sintomas de miastenia começaram na lactância ou segunda infância, e a pesquisa de anticorpos antiaChR foi negativa. As características das quatro formas mais comuns de SMC são resumidas no Quadro 386.2. Embora as manifestações clí­ nicas, bem como os testes eletrodiagnóstico e farmacológico possam sugeriro diagnóstico correto, é necessário realizaruma análisemole­ cularpara determinar o defeito com precisão, a qual pode favorecer o tratamento útile o aconselhamento genético. Nas formas que envol­ vem o AChR, ampla variedade de mutações foi identificada em cada uma das subunidades, mas a subunidade s é afetada em cerca de 75% desses casos. Na maioria das formas hereditárias recessivas de SMC, as mutações são heteroalélicas; isto é, existem mutações diferentes que acometem 1 em cada 2 alelos. Diagnóstico diferencial

Os outros distúrbios que causam fraqueza da musculatura craniana e/ou somática incluem as SMC não autoimunes discutidas anterior­ mente, miastenia induzida por fármacos, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE), neurastenia, hipertireoidismo, botulismo, lesões expansivas intracranianas eoftalmoplegia externa progressiva. O tratamento com penicilamina (usada na esclerodermia ou artrite reumatoide) pode resultar em M G autoimune verdadeira, mas a fra­ queza geralmente é leve, e a recuperação ocorre semanas ou meses após a interrupção do fármaco. Os antibióticos aminoglicosídios ou a procainamida podem causar exacerbação da fraqueza em pacientes miastênicos; doses muito altas podem causar fraqueza neuromuscu­ larem indivíduos normais. A SMLE é um distúrbio pré-sináptico da junção neuromuscular que pode causar fraqueza semelhante à da MG. Os músculos proxi­ mais dos membros inferiores são os mais frequentemente afetados, porém outros músculos também podem ser acometidos. Os achados nos nervos cranianos, como a ptose palpebral e diplopia, ocorrem em até 70% dos pacientes e se parecem com as da MG. Entretanto, os dois distúrbios são, em geral,rapidamente distinguidos,jáque os pa­ cientescom SMLE têm reflexos diminuídos ou ausentes e apresentam alterações autonômicas, como boca seca e impotência. A estimulação nervosa produz uma resposta inicialde baixa amplitude e,em baixas taxas de estimulação repetida (2 a 3 Hz), respostas decrementais se­ melhantes àquelas da MG; entretanto, na presença de altas taxas (50 Hz), ou após a realização de exercício, ocorrem respostas incremen­ 3482

tais.A SMLE é causada por autoanticorpos dirigidos contra os canais de cálciotipo P/Q nas terminações nervosas motoras, detectados, em cerca de 85% dos pacientes com SMLE, por radioimunoensaio. Es­ ses autoanticorpos levam à redução da liberação de ACh a partir das terminações nervosas. A maioria dos pacientes com SMLE apresenta um tumor associado, sendo o mais comum o carcinoma de pequenas células do pulmão, que se acredita ser o fator desencadeante da res­ posta autoimune. O diagnóstico de SMLE pode indicar a presença do tumor muito antes do que seria detectado, permitindo a sua remoção precoce. O tratamento da SMLE envolve plasmaférese e imunossu­ pressão, semelhante à MG. A 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) bem como piridostigmina podem ser úteis para os sintomas. A 3,4-DAP atua bloqueando os canais de potássio, o que resulta em despolari­ zação prolongada das terminações nervosas motoras e, desse modo, aumenta a liberação de ACh. A piridostigmina prolonga a ação da ACh, permitindo interações repetidas com os AChR. O botulismo (Cap. 141) é devido a toxinas bacterianas potentes, que são produzidas por qualquer uma das sete cepas diferentes de Clostridium botulinum. As toxinas clivam enzimaticamente proteínas específicas, que são essenciais para a liberação de acetilcolina da ter­ minação nervosa motora, interferindo, desse modo, na transmissão neuromuscular. Com mais frequência, o botulismo é causado pelo consumo de alimentos inadequadamente preparados contendo to­ xina. Raramente, os esporos quase ubíquos do C. botulinum podem germinar em feridas. Nos lactentes, os esporos podem germinar no trato GI e liberar toxina, causando fraqueza muscular. Os pacientes apresentam fraqueza bulbar semelhante à miastenia (p. ex.,diplopia, disartria, disfagia) e ausência de sinais e sintomas sensoriais. A fra­ queza pode se generalizar para os membros, podendo resultar em insuficiência respiratória. Os reflexos estão presentes no início, mas podem diminuir com a progressão da doença. A consciência man­ tém-se normal. Os achados autônomos incluem íleoparalítico,cons­ tipação, retenção urinária, pupilas dilatadas ou pouco reativas eboca seca. A demonstração da toxina no soro por bioensaio é definitiva, porém os resultados em geral levam um tempo relativamente longo e podem ser negativos. Os estudos de estimulação nervosa revelam achados de bloqueio neuromuscular pré-sináptico com redução dos potenciais de ação musculares compostos (PAMC), os quais aumen­ tam de amplitude após estimulação repetitiva de alta frequência. O tratamento inclui suporte ventilatório e assistência de apoio hospita­ laragressiva (p. ex.,nutrição, profilaxia da TVP), quando necessário. Deve-se administrar antitoxina o mais cedo possível para ser efetiva. Dispõe-se de uma vacina preventiva para indivíduos que trabalham em laboratórios ou outros indivíduos altamente expostos.

Pesquisa de distúrbios associados

(Quadro 386.3) Os pacientes miastênicos têm maior incidência de vários distúrbios associados. As anormalidades do timo ocorrem em cerca de 75% dos pacientes, conforme mencionado. Uma alteração neoplásica (timoma) pode produzir o aumento do timo, detectado por TC do mediastino anterior. Normalmente, uma sombra tímica na TC pode estar presente até o início da idade adulta, mas o au­ mento do timo em paciente com mais de 40 anos de idade é alta­ mente suspeito de timoma. O hipertireoidismo ocorre em 3 a 8% dos pacientes, podendo agravar a fraqueza miastênica. Provas de função tireoidiana devem ser obtidas em todos os pacientes com suspeita de MG. Devido à associação da M G com outros distúrbios autoimunes, deve-se realizar a pesquisa de fatorreumatoide e de anticorpos anti­ nucleares por meio de exames de sangue. Qualquer infecção crônica pode exacerbar a MG, devendo ser cuidadosamente pesquisada. Por

QUADRO 386.3 Distúrbios associados à miastenia gravis e exames laboratoriais recomendados Distúrbios associados Distúrbios do timo: tim om a, hiperplasia Outros distúrbios autoimunes: tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritem atoso, distúrbios cutâneos, história fam iliar de doença autoim une Distúrbios ou circunstâncias que podem exacerbara miastenia gravis: hipertireoidism o ou hipotireoidism o, infecção oculta, tratam ento farm acológico de outros distúrbios (ver Quadro 386.4) Distúrbios que podem interferir no tratamento: tuberculose, diabetes, úlcera péptica, hemorragia digestiva, doença renal, hipertensão arterial, asma, osteoporose, obesidade Exames laboratoriais ou procedimentos recom endados TC ou RM do mediastino Exames para o lúpus eritematoso. anticorpo antinuclear, fator reumatoide, anticorpos antireoidianos Provas de função tireoidiana Teste PPD Radiografia de tórax Medição da glicem ia em jejum , hemoglobina A1 c Provas de função pulm onar Densitom etria óssea em pacientes de m ais idade N ota: PPD, derivado proteico purificado. Fonte: De RT Johnson, JW Griffin (eds.): Current Therapy in Neuroiogic Disease, 4th ed., St. Louis, Mosby Year Book, 1993, p. 379, com autorização.

fim, as medições da função ventilatória são valiosas devido à fre­ quência e gravidade do comprometimento respiratórionos pacientes miastênicos. Em virtude dos efeitos colaterais dos glicocorticoides e outros imunossupressores usados no tratamento da MG, deve-se realizar uma investigação clínica completa, buscando, especificamente, evi­ dências de infecção crônica ou latente (como tuberculose ou hepati­ te),hipertensão arterial, diabetes, doença renal e glaucoma. TRATAMENTO

Miastenia gravis

O prognóstico tem melhorado acentuadamente em virtude dos progressos no tratamento; quase todos os pacientes miastênicos podem retornar por completo à sua vida produtiva graças ao tra­ tamento adequado. Os tratamentos mais úteis à M G incluem anticolinesterásicos, imunossupressores, timectomia e plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa (IglV) (Fig. 386.2). MEDICAMENTOS ANTICOUNESTERÁSICOS Produzem melhora pelo

menos parcial na maioria dos pacientes miastênicos, sendo total em alguns pacientes. A piridostigmina é o agente anticolinesterásico mais amplamente utilizado. A ação benéfica da piridostigmi­ na oral começa em 15 a 30 min e permanece por 3 a 4 horas, mas as respostas individuais variam. Inicia-se o tratamento com uma dose moderada, como, por exemplo, 30 a 60 mg 3 ou 4 vezes/dia. A frequência e dose do fármaco devem ser ajustadas de acordo com as necessidades de cada paciente durante o dia. Por exemplo, os pacientes com fraqueza na mastigação e deglutição podem se beneficiar do uso do medicamento antes das refeições, de modo que o pico de ação coincida com o horário das refeições. A piri­ dostigmina de ação longa, às vezes, é útil ao paciente durante a noite, porém não deve ser usada durante o dia devido à variável absorção. A dose máxima benéfica de piridostigmina raramente deve exceder 120 mg a cada 4 a 6 horas durante o dia. A overdose com os anticolinesterásicos pode aumentar a fraqueza e causar outros efeitoscolaterais. Em alguns pacientes, os efeitoscolaterais muscarínicos dos anticolinesterásicos (diarréia, cólicaabdominal, salivação, náuseas) podem limitar a dose tolerada. A atropina/difenoxilato ou a loperamida são úteis no tratamento dos sintomas gastrintestinais.

Miastenia Gravis e Outras Doenças da Junção Neuromuscular

Neurastenia é o termo histórico para uma síndrome de fadiga se­ melhante à miastenia sem origem orgânica. Esses pacientes podem se apresentar com sintomas subjetivos de fraqueza e fadiga, mas o teste muscular geralmente revela a “ liberação brusca”ou “ fraqueza voluntária”típicas dos distúrbios não orgânicos; a queixa de fadiga nesses pacientes significa mais cansaço ou apatia do que a redução da força muscular com esforço repetitivo. O hipertireoidismo é facil­ mente diagnosticado ou excluído pelas provas de função tireoidiana, asquais devem serrealizadas como rotina nos pacientes com suspeita de MG. As anormalidades da função tireoidiana (hiper ou hipotireoi­ dismo) podem aumentar a fraqueza miastênica. Uma diplopia que simula os sintomas da MG, àsvezes,decorre de lesão expansiva intra­ craniana que comprime os nervos para os M E O (p. ex.,meningioma da crista esfenoidal), mas a R M de crânio e de órbitas geralmente revela a lesão. A oftalmoplegia externa progressiva é um distúrbio raro que re­ sulta em fraqueza dos MEO, a qual pode estar associada à fraqueza dos músculos proximais dos membros e outras manifestações sistê­ micas. A maioria dos pacientes com esse distúrbio apresenta distúr­ bios mitocondriais detectáveis por biópsia muscular (Cap. 387).

TIMECTOMIA Devem-se distinguir duas questões: (1) remoção

cirúrgica do timoma e (2) timectomia como tratamento da MG. A remoção cirúrgica do timoma é necessária em virtude da pos­ sibilidade de disseminação local do tumor, embora a maioria dos timomas seja benigna. Na ausência de tumor, as evidências dis­ poníveis sugerem que até 85% dos pacientes apresentam melhora após a timectomia; desses, cerca de 35% alcançam a remissão livre de medicação. Entretanto, a melhora costuma ser postergada em meses ou anos. A vantagem da timectomia é oferecer a possibili­ dade de um benefício a longo prazo, em alguns casos reduzindo ou eliminando a necessidade do tratamento clínico contínuo. Em decorrência desses benefícios em potencial e do risco desprezível em mãos hábeis, a timectomia ganhou ampla aceitação no trata­ mento da MG. É consenso que atimectomia deve serrealizadaem todos os pacientes com miastenia generalizada que estejam entre apuberdade epelo menos 55 anos de idade. Ainda estáem debate se a timectomia deve ser indicada às crianças, aos adultos com mais de 55 anos e pacientes cuja fraqueza se limite aos músculos oculares. Há também evidências sugerindo que os pacientes com M G positiva para anticorpos anti-MuSK podem não responder tão bem à timectomia. Esta deve ser administrada em um hos­ pital onde tal procedimento seja freqüente, e a equipe se mostre experiente na assistência pré e pós-operatória, na anestesia e nas técnicas cirúrgicas da timectomia total. A imunossupressão com glicocorticoides, azatioprina e outros fármacos é eficaz em praticamente todos os IMUNOSSUPRESSÃO

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TR A TA M E N TO DA MG

apenas em instituiçõestotalmente familiarizadas com talconduta. Recomendamos a imunoterapia de manutenção após a “ reiníciação” ,a fim de sustentar o efeito benéfico. Os glicocorticoides, quando usados adequadamente, melhoram a fraqueza miastênica na grande maioria dos pacientes. Para minorar os efeitos adversos, deve-se fornecer a prednisona em dose única em vez de doses divididas ao longo do dia. A dose inicial deve ser relativamen­ te baixa (15 a 25 mg/dia) para evitar o enfraquecimento precoce que ocorre em 33% dos pacientes tratados inicialmente com um esquema de altas doses. A dose deve ser aumentada aos poucos, conforme tolerado pelo paciente (geralmente, de 5 mg/dia em in­ tervalos de 2 a 3 dias), até que ocorra melhora clínica substancial ou uma dose de 50 a 60 mg/dia seja alcançada. Essa dose deve ser mantida por 1 a 3 meses e depois gradualmente modificada para um esquema de dias alternados durante um período de mais 1 a 3 meses; o objetivo é reduzir a dose a zero ou a um nível mínimo no dia “ sem medicação” .Em geral, os pacientes começam a me­ lhorar dentro de algumas semanas após atingir a dose máxima, e a melhora continua a aumentar por meses ou anos. A dose de prednisona pode serreduzida gradualmente, mas comumente são necessários meses ou anos para determinar a dose eficazmínima, e monitoração cuidadosa é essencial. Poucos pacientes são capa­ zes de permanecer inteiramente sem agentes imunossupressores. Os pacientes em tratamento a longo prazo com glicocorticoides devem ser acompanhados cuidadosamente para prevenir ou tra­ taros efeitos colaterais adversos. Os erros mais comuns, no trata­ mento dos pacientes miastênicos com glicocorticoides, incluem: (1) persistência insuficiente - a melhora pode sertardia egradual; (2) redução gradual da dose muito precoce, muito rápida ou ex­ cessiva; e (3) faltade atenção para prevenir e trataros efeitoscola­ terais. A assistência aos pacientes tratados com glicocorticoides é descrita no Cap. 342.

Tratamento com glicocorticoides

O micofenolato de mofetila, a azatioprina, a ciclosporina, o tacrolimo e,ocasionalmente, a ci­ clofosfamida são eficazes em muitos pacientes, como monotera­ pia ou em várias combinações. O micofenolato de mofetila tornou-se um dos fármacos mais amplamente usados no tratamento da M G em razão de sua efi­ cácia e relativa ausência de efeitos colaterais. Recomenda-se uma dose de 1 a 1,5 g 2 vezes/dia. O seu mecanismo de ação envolve a inibição da síntese das purinas por meio da via original. Como os linfócitosnão têm a via de resgate alternativapresente em todas as outras células, o micofenolato inibe a proliferação dos linfócitos, mas não a de outras células. Esse agente não destrói nem elimi­ na os linfócitos autorreativos preexistentes e,portanto, a melhora clínica pode ser retardada por muitos meses a 1 ano, até que os linfócitos autorreativos preexistentes morram espontaneamente. A vantagem do micofenolato é a sua relativa falta de efeitos cola­ terais, às vezes produzindo apenas sintomas GI, desenvolvimento raro de leucopenia e risco muito pequeno de neoplasia maligna ou LMP inerente a todos os tratamentos imunossupressores. Em ­ bora dois estudos publicados não tenham tido resultados positi­ vos, a maioria dos especialistas atribui os resultados negativos a falhas no plano do ensaio clínico, e o micofenolato é amplamente usado para o tratamento de longo prazo de pacientes miastênicos. Até recentemente, a azatioprina era o agente imunossupressor mais comumente usado para a MG, devido à sua relativa segu­ rança na maioria dos pacientes e longo histórico de uso. O seu efeito terapêutico pode ser adicional ao dos glicocorticoides e/ ou permitir a redução da dose dos glicocorticoides. Contudo, até 10% dos pacientes são incapazes de tolerar a azatioprina devido à ocorrência de reações idiossincrásicas, que consistem em sin­ Outros fármacos imunossupressores

Figura 386.2 Algoritmo para o tratamento da miastenia gravis. CVF, capa­ cidade vital forçada.

pacientes com MG. A escolha dos fármacos e outros tratamentos imunomoduladores deve sernorteada pelos riscos e benefícios re­ lativos para cada paciente, bem como pela urgência do tratamen­ to. É útil elaborar um plano terapêutico com base em objetivos a curto, médio e longo prazos. Por exemplo, se melhora imediata for essencial devido à gravidade da fraqueza ou necessidade do paciente de retomar suas atividades o mais cedo possível, deverá ser administrada IglV ou realizada plasmaférese. A médio pra­ zo, os glicocorticoides e a ciclosporina ou tacrolimo geralmente produzem melhora clínica dentro de um período de 1 a 3 meses. Os efeitos benéficos da azatioprina e do micofenolato de mofetila geralmente começam após muitos meses (dentro de até um ano), mas esses fármacos oferecem vantagens no tratamento a longo prazo dos pacientes com MG. Para o paciente eventual com M G genuinamente refratário ao tratamento ideal com agen­ tes imunossupressores convencionais, a ciclofosfamida em altas doses pode induzir a um benefício prolongado por “ reiniciação” do sistema imune. Em altasdoses, a ciclofosfamida elimina os lin­ fócitos maduros, porém preserva os precursores hematopoiéticos (células-tronco), porque expressam a enzima aldeído desidro­ genase, que hidrolisa a ciclofosfamida. Este procedimento deve ser reservado aos pacientes realmente refratários e administrado

A plasma­ férese é usada no tratamento da MG. O plasma, que contém os anticorpos patogênicos, é mecanicamente separado das células sanguíneas, devolvidas ao paciente. U m ciclo de 5 trocas (3 a 4 L por troca) é geralmente administrado durante um período de 10 a 14 dias. A plasmaférese produz uma redução a curto prazo nos anticorpos antiaChR, com a melhora clínica de muitos pacientes. É útil como expediente temporário em pacientes gravemente en­ fermos ou para melhorar o estado do paciente antes da cirurgia (p.ex.,timectomia). As indicações para uso da IglV são as mesmas da plasmafé­ rese: produzir melhora rápida para ajudar o paciente durante um período difícil de fraqueza miastênica ou antes de cirurgia. Esse tratamento tem a vantagem de não precisarde equipamento espe­ cial nem de acesso venoso de grosso calibre. A dose habitual é de 2 g/kg, geralmente durante 5 dias (400 mg/kg/dia). Se tolerado, a dose total de IglV pode ser administrada durante um período de 3 a 4 dias. Ocorre melhora em cerca de 70% dos pacientes, ini­ ciando durante o tratamento, ou dentro de 1 semana, e perma­ necendo por semanas ou meses. O mecanismo de ação da IglV é desconhecido; o tratamento não tem efeito consistente sobre a quantidade mensurável de anticorpos anti-AChR circulantes. As reações adversas não costumam ser sérias, mas incluem cefaleia, sobrecarga hídrica e, raramente, meningite asséptica ou insufi­ ciência renal. A IglV raramente deve ser usada como tratamento

a longo prazo no lugar da terapia imunossupressora planejada racionalmente. Infelizmente, há crescente tendência dos médicos pouco familiarizados com as terapias imunossupressoras a de­ pender de infusões repetidas de IglV, que geralmente produzem benefício apenas intermitente, não reduzem a resposta autoimu­ ne subjacente e são dispendiosas. O tratamento a médio e longo prazos dos pacientes miastênicos requer outros métodos descritos anteriormente neste capítulo. TRATAMENTO DA CRISE MIASTÊNICA Tal crise é definida como

uma exacerbação da fraqueza suficiente para pôr em risco a vida do paciente; geralmente, consiste em insuficiência respiratória causada por fraqueza do diafragma e dos músculos intercostais. A crise raramente ocorre em pacientes que recebem tratamento apropriado, o qual deve ser realizado na unidade de terapia in­ tensiva, com profissionais experientes em lidar com a MG, in­ suficiência respiratória, doenças infecciosas bem como terapias hídrica e eletrolítica. A possibilidade de a deterioração decorrer de doses excessivas de anticolinesterásicos (“ crise colinérgica” ) é mais bem-excluída por meio da interrupção temporária dos agentes anticolinesterásicos. A causa mais comum da crise é uma infecção concomitante, a qual deve ser tratada imediatamente, já que as defesas mecânicas e imunológicas do paciente devem estar comprometidas. O paciente miastênico com febre e no início de infecção deve ser tratado como os outros pacientes imunocom­ prometidos. Antibioticoterapia precoce e eficaz, assistência respi­ ratória (de preferência não invasiva, utilizando BiPap) e fisiotera­ pia pulmonar são essenciais no programa terapêutico. Conforme descrito anteriormente, a plasmaférese ou a IglV são úteis para acelerar a recuperação. FÁRMACOS A EVITAR EM PACIENTES MIASTÊNICOS Foram rela­ tados muitos fármacos que exacerbam a fraqueza em pacientes com M G (Quadro 386.4), porém nem todos os pacientes rea­ gem adversamente a todos eles. Por outro lado, nem todos os fármacos “ seguros”podem ser usados impunemente nos pa­ cientes com MG. Como regra, os medicamentos citados devem ser evitados sempre que possível, e os pacientes miastênicos ser observados atentamente sempre que qualquerfármaco novo for introduzido.

Miastenia Gravis e Outras Doenças da Junção Neuromuscular

tomas gripais de febre e mal-estar, supressão da medula óssea ou anormalidades da função hepática. Uma dose inicial de 50 mg/ dia deve ser usada por vários dias para testar a ocorrência desses efeitoscolaterais. Se for tolerada, essa dose é aumentada de modo gradual para cerca de 2 a 3 mg/ Kg de peso corporal total ou até que a contagem de leucócitos caiapara cerca de 3.000 a 4.000/|jiL. Mas em pacientes recebendo glicocorticoides simultaneamente, a leucocitose impede o uso desse parâmetro. Uma redução da con­ tagem de linfócitos para < 1.000/p,L e/ou o aumento do volume corpuscular médio dos eritrócitos podem ser usados como indi­ cações sobre a adequação da dose de azatioprina. A dose típica situa-se na faixa de 2 a 3 mg/kg do peso corporal total. O efeito benéfico da azatioprina leva 3 a 6 meses para começar e até mais tempo para atingir o seu pico. Nos pacientes em uso de azatiopri­ na,jamais deve-se utilizaralopurinol para tratar a hiperuricemia. Como os dois fármacos compartilham uma via de degradação co­ mum, o resultado pode consistir em supressão grave da medula óssea, devido ao aumento dos efeitos da azatioprina. Os inibidores da calcineurina ciclosporina e tacrolimo (FK506) são aproximadamente tão eficazes quanto a azatioprina, sendo cada vez mais usados no tratamento da MG. Seu efeito be­ néfico surge mais rapidamente que o da azatioprina. U m dos dois fármacos pode ser usado isoladamente, mas em geral é emprega­ do como adjuvante dos glicocorticoides para permitir a redução da dose do esteroide. A dose habitual de ciclosporina é de 4 a 5 mg/kg/dia, e a dose média de tacrolimo, de 0,07 a 0,1 mg/kg/dia, administrada em duas doses fracionadas iguais (para minorar os efeitos colaterais). Os efeitos colaterais desses fármacos incluem hipertensão e nefrotoxicidade, as quais devem sercuidadosamen­ te monitoradas. Os níveis sanguíneos “ mínimos”devem ser me­ didos 12 h após a dose noturna. A faixa terapêutica para o nível mínomo de ciclosporina é de 150 a 200 ng/L, e a do tacrolimo, de 5 a 15 ng/L. A ciclofosfamida é reservada a pacientes eventuais refratários a outros agentes (ver discussão sobre o tratamento com ciclofos­ famida em altas doses). O rituximabe, um anticorpo monoclonal que provoca depleção das células B CD20, tem sido usado com sucesso variável - algumas vezes notável - no tratamento da MG, particularmente em pacientes com anticorpo anti-MuSK. PLASMAFÉRESE E IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA

■ AVALIAÇÃO D0 PACIENTE

Para mensurar a eficácia do tratamento, bem como os efeitos cola­ terais induzidos por fármacos, é importante avaliar o estado clíni­ co do paciente no início do tratamento e em exames periódicos de modo sistemático. Em virtude da variabilidade dos sintomas da MG, devem-se considerar a história dos sintomas desde a última consulta e os achados ao exame físico. Os testes clínicos mais úteis incluem o tempo de sustentação dos braços abduzidos para a frente (até 5 min completos), capacidade vital forçada, amplitude dos movimentos oculares e o tempo até o aparecimento da ptose durante o olhar para cima. O exame muscular manual ou, de preferência, a dinamometria quantitativa dos músculos dos membros, em especial dos músculos proximais, também são importantes. U m formulário com pergun­ tas sobre a evolução recente pode fornecer um resumo do estado do paciente e um guia dos resultados do tratamento; a Figura 386.3 mostra um formulário resumido. Redução progressiva do nível de anticorpos antiaChR do paciente também fornece uma confirmação clinicamente valiosa sobre a eficácia do tratamento; por outro lado, aumento no nível de anticorpos antiaChR durante a diminuição da medicação imunossupressora prediz exacerbação clínica. Para que a medição quantitativa dos níveis de anticorpos antiaChR seja confi­ ável, o ideal é comparar os títulos de anticorpos de amostras séricas prévias congeladas com as amostras séricas atuais em ensaios execu­ tados simultaneamente.

3485

QUADRO 386.4 (MG)

Fármacos com interações na miastenia gravis

Ficha da miastenia gravis

Anamnese Geral

Normal

Bom

Moderado

Ruim

Diplopia

Ausente

Rara

Eventual

Constante

Aminoglicosídios: por exemplo, estreptom icina, tobram icina, canam icina

Ptose

Ausente

Rara

Eventual

Constante

Quinolonas: por exemplo, ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, gatifloxacino

Braços

Normal

Ligeira limitação

Algum comprometimento Certamente das atividades cotidianas limitada

Pernas

Normal

Deambula/corre e sente fadiga

Deambuia por distâncias limitadas

Deambulação mínima

Fala

Normal

Disartria

Disartria intensa

Incompreensível

Voz

Normal

Fraca

Comprometida

Intensamente comprometida

Mastigação

Normal

Fadiga com Fadiga com alimentos normais alimentos pastosos

Sonda alimentar

Deglutição

Normal

Alimentos normais

Sonda alimentar

Respiração

Normal

Dispnéia a Dispnéia a qualquer esforços incomuns esforço

Fárm acos que podem exacerbar a MG

Antibióticos

M acrolídios: por exemplo, eritrom icina, azitrom icina

Miorrelaxantes não despolarizantes para cirurgia

Distúrbios Neurológicos

D-tubocurarina (curare), pancurônio, vecurônio, atracúrio Agentes betabloqueadores Propranolol, atenolol, metoprolol

Anestésicos locais e agentes relacionados Procaína, xilocaína em grandes quantidades Procainamida (para arritm ias)

Toxina botulínica A toxina botulínica exacerba a fraqueza

Apenas alimentos pastosos

Dispnéia em repouso

Derivados da quinina Quinina, quinidina, cloroquina, m efloquina

Magnésio Reduz a liberação de ACh

Penicilamina Pode causar MG Fárm acos com interações im p o rta n tes na MG

Exame físico PA Pulso Edema Capacidade vital Cataratas? D MEO Tempo até otose Face

Ciclosporina Ampla gama de interações m edicamentosas, que podem elevar ou reduzir os níveis de ciclosporina

Figura 386.3

Peso

E

Tempo de abdução dos braços Deltoides Bíceps Tríceps Preensão lliopsoas Quadríceps Músculos do jarrete Outros

D D D D D D D D _____ D_____

E E E E E E E E ____ E ____

Formulário resumido de avaliação para uso no tratamento da

miastenia gravis.

Azatioprina Evitar alopurinol - a com binação pode resultar em mielossupressão B, V i n c e n t A: Autoimmune disorders of the neurom uscular junction. Curr Opin Pharmacol 3:336,2009

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in m a n

CAPÍTULO

387

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

As doenças do músculo esquelético,ou miopatias, são distúrbios com alteraçõesestruturaisou deficiência funcional dos músculos. São dis­ tinguíveisdas outras doenças da unidade motora (p.ex.,patologia do neurônio motor inferiorou da junção neuromuscular) pelos achados clínicos e laboratoriais típicos. A miastenia gravis e distúrbios rela­ cionados são descritos no Cap. 386; a dermatomiosite, polimiosite e miosite com corpúsculos de inclusão são descritos no Cap. 388. ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A maioria das miopatias apresenta-se com fraqueza simétrica e pro­ ximal dos membros (braços e pernas) com preservação dos reflexos e da sensibilidade. Entretanto, a fraqueza assimétrica e predomi­ nantemente distai pode ser observada em algumas miopatias. Perda sensorial associada sugere lesão de nervos periféricos ou do sistema nervoso central (SNC) em vez de miopatia. Às vezes, os distúrbios que afetam os corpos celulares dos nervos motores na medula espinal (doença da célula do corno anterior), a junção neuromuscular ou os nervos periféricos simulam os achados de miopatia. Fraqueza muscular

Os sintomas de fraqueza muscular podem ser intermitentes ou per­ sistentes.Os distúrbios que causamfraqueza intermitente (Fig. 387.1) incluem a miastenia gravis, paralisias periódicas (hipopotassêmica, hiperpotassêmica e paramiotonia congênita) bem como deficiências energéticas metabólicas da glicólise (especialmente a deficiência de

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

Anthony A. Amato Robert H. Brown Jr.

miofosforilase) e da utilização dos ácidos graxos (deficiência de car­ nitina palmitoiltransferase e algumas miopatias mitocondriais). Os estados de deficiência energética causam degradação muscular re­ lacionada com a atividade acompanhada de mioglobinúria, que se evidencia como urina castanho-clara ou castanho-escura. A maior parte dos distúrbios musculares causafraqueza persis­ tente (Fig. 387.2). Na maioria, incluindo a maior parte dos tipos de distrofiamuscular, polimiosite e dermatomiosite, os músculos proxi­ mais são mais fracos que os distais e afetados de maneira simétrica, e os músculos faciais são poupados, um padrão denominado cintura dos membros. O diagnóstico diferencial é mais restrito para outros padrões de fraqueza. Fraqueza facial (dificuldade de fechar os olhos e comprometimento do sorriso) e a asa escapular (Fig. 387.3) são típicas da distrofia facioescapuloumeral (DFEU). A fraqueza facial e distai dos membros, associada à miotonia da preensão da mão, é praticamente diagnostica de distrofia miotônica do tipo 1. Quando outros músculos dos nervos cranianos são fracos, causando ptose ou fraqueza dos músculos extraoculares, os distúrbios mais importantes a considerar incluem os distúrbios da junção neuromuscular, distro­ fia muscular orofaríngea, miopatias mitocondriais ou algumas das miopatias congênitas (Quadro 387.1). U m padrão patognomônico da miosite com corpúsculos de inclusão é a atrofia e fraqueza dos músculos flexores do antebraço (p. ex.,flexoresdo pulso e dos dedos) e quadríceps, frequentemente assimétrica. Com menor frequência, mas importante ao diagnóstico, há uma síndrome da cabeça caída in­ dicativa de fraqueza seletiva dos músculos extensores do pescoço. As doenças neuromusculares mais importantes associadas a esse padrão de fraqueza incluem a miasteniagravis, esclerose lateralamiotrófica, miopatia nemalínica de início tardio, hiperparatireoidismo, miosite focal e algumas formas de miopatia com corpúsculos de inclusão. U m padrão final, reconhecido devido à fraqueza distai preferencial dos membros, é típico de uma categoria singular de distrofia muscu­ lar,as miopatias distais. É importante examinar as capacidades funcionais para ajudar a detectar certos padrões de fraqueza (Quadro 387.2). O sinal de Gowers (Fig. 387.4) é particularmente útil. A observação da mar­ cha de um indivíduo pode revelar postura lordótica causada por

Avaliação diagnostica da fraqueza intermitente

Figura 387.1 Avaliação diagnostica da fraqueza interm itente. AC AChR, anticorpos contra o receptor de acetilcolina; CPT, carnitina palmitoiltransferase; MEO, mús­ culos extraoculares; MG, miastenia gravis; PP, paralisia periódica.

3487

T

Avaliação diagnostica da fraqueza persistente

Fraqueza persistente P ad rões de fraqueza ao exam e neurológico

Proxim al > distai

Distúrbios Neurológicos

PM; DM; distrofias m usculares; m iopatias mitocondriais e m etabólicas; miopatias endócrinas tóxicas

Ptose, MEO DMOF; miopatia mitocondrial; miopatia miotubular

Facial e escápula alada (DFEU)

Facial, distai, quadríceps; m iotonia do aperto de mão Distrofia m uscular miotônica

Proximal e distai (aperto de m ão) e quadríceps

Distai Miopatia distai

MCI

C abeça caída MG; PM; ELA; hiperparatireoide

EMG m iopática confirma um a d o en ça m uscular e exclui ELA Estim ulação nervosa repetitiva indica a MG Elevação d a CK fortalece miopatia

Pode n e ce ssitar te ste de DNA para distinguir entre m iopatias hereditárias

Biópsia m uscular ajuda a distinguir entre os muitos distúrbios

Figura 387.2 Avaliação diagnostica da fraqueza persistente. 0 exame físico revela um de vários padrões de fraqueza. 0 padrão de fraqueza mais a avaliação laboratorial levam ao diagnóstico. MEO, músculos extraoculares; DMOF, distrofia

muscular oculofaríngea; DFEU, distrofia facioescapuloumeral; MCI, miosite com corpúsculos de inclusão; DM, dermatomiosite; PM, polimiosite; MG, miastenia gravis-, ELA, esclerose lateral amiotrófica; CK, creatinoquinase, EMG, eletromiografia.

fraqueza combinada do tronco e quadris, frequentemente exa­ cerbada por marcha digitígrada (Fig. 387.5). A marcha anserina é causada por incapacidade dos músculos dos quadris fracos de impedir a queda ou descida do quadril. A hiperextensão do joelho (genu recurvatum) é típica da fraqueza do músculo quadríceps; e a marcha escarvante, causada pelo pé caído, acompanha a fraqueza distai. Qualquer distúrbio que cause fraqueza muscular pode ser acom­ panhado defadiga, que diz respeito à incapacidade de manter ou sustentar uma força (fatigabilidade patológica). Essa alteração deve ser diferenciada da astenia, um tipo de fadiga causado por cansaço excessivo ou falta de energia. Os sintomas associados ajudam a di­ ferenciar entre astenia e fatigabilidade patológica. A astenia muitas vezes é acompanhada por uma tendência a evitar atividades físicas, queixa de sonolência diurna, necessidade de sonecas freqüentes e di­ ficuldade de concentrar-se em atividades como leitura. Pode haver sensações de estresse esmagador e depressão. Por isso, a astenia não é miopatia. Diferentemente, a fatigabilidade patológica ocorre nos

distúrbios da transmissão neuromuscular e distúrbios que alteram a produção de energia, como os defeitos da glicólise, o metabolismo dos lipídios ou a produção mitocondrial de energia. A fatigabilidade patológica também ocorre nas miopatias crônicas devido à dificul­ dade de executar uma tarefa com menos músculo. A fatigabilidade acompanha-se de achados clínicos ou laboratoriais anormais. Fadi­ ga sem essas características associadas quase nunca indica miopatia primária.

QUADRO 387.1 oftalmoplegia

Causas neuromusculares da ptose ou

Neuropatia periférica Síndrome de Guillain-Barré Síndrome de M iller-Fisher

Junção neuromuscular

W

Botulismo Síndrome de Lambert-Eaton Miastenia gravis Miastenia congênita

Miopatia Miopatias m itocondriais Síndrome de Kearns-Sayre Oftalmoplegia externa progressiva Distrofia m uscular oculofaríngea e oculofaringodistal Distrofia m iotônica (apenas ptose) Miopatia congênita M iotubular Nemalínica (apenas ptose) Hipertireoidismo/doença de Graves (oftalm oplegia sem ptose)

Figura 387.3

nente.

3488

Distrofia facioescapuloumeral com escápula alada proemi­

Miopatia hereditária com corpo de inclusão tipo 3

QUADRO 387.2 Observações ao exame físico que revelam fraqueza muscular Fraqueza m uscular

Incapacidade de cerrar os olhos

Músculos faciais superiores

Incapacidade de franzir os lábios

M úsculos faciais inferiores

Incapacidade de elevar a cabeça em decúbito ventral

M úsculos extensores do pescoço

Incapacidade de elevar a cabeça em decúbito dorsal

M úsculos flexores do pescoço

Incapacidade de elevar os braços acim a da cabeça

Músculos proximais dos braços (podem ser apenas os músculos estabilizadores da escápula)

Incapacidade de deam bular sem hiperestender os joelhos (genu recurvatum)

Músculos extensores do joelho

Incapacidade de deambular com os calcanhares tocando no solo (marcha digitígrada)

Encurtamento do tendão de Aquiles

Incapacidade de levantar o pé à deambulação (marcha escarvante ou pé caído)

Compartimento anterior da perna

Incapacidade de deam bular sem marcha anserina

M úsculos do quadril

Incapacidade de levantar-se do chão sem escalar os próprios m em bros (sinal de Gowers)

M úsculos do quadril, coxa e tronco

Incapacidade de levantar-se da cadeira sem usar os braços

M úsculos do quadril

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

D éficit fu ncional

Dores musculares (mialgias), cãibras e rigidez

A dor muscular pode estar relacionada com cãibras, espasmos, con­ traturas e músculos rígidos. Diferentemente, a mialgia verdadeira (desconforto muscular), localizada ou generalizada, pode ser acom­ panhada de fraqueza, dor à palpação ou tumefação. Certos fármacos causam mialgia verdadeira (Quadro 387.3). Existem dois distúrbios musculares dolorosos de importância especial, nenhum dos quais associado a fraqueza muscular. A fibro­ mialgia é um tipo comum, porém mal-compreendido, da síndrome de dor miofascial. Os pacientes queixam-se de dor e hipersensibili­ dade musculares intensas, bem como apresentam pontos de gatilho dolorosos, perturbação do sono e fatigabilidade fácil. A creatinoqui­ nase (CK) sérica, velocidade de hemossedimentação (VHS), eletromiografia (EMG) ebiópsia muscular são normais (Cap. 335). A poli­ mialgia reumática ocorre principalmente em pacientes com mais de 50 anos e caracteriza-se por rigidez e dor nos ombros, região lombar, quadris e coxas (Cap. 326). A VHS mostra-se elevada, enquanto a CK sérica,E M G ebiópsia muscular são normais. A arteritetemporal, afecção inflamatória das artérias de calibres médio e grande, geral­ mente afetando um ou mais ramos da artériacarótida, pode acompa­ nhar a polimialgia reumática. A visão é ameaçada por neurite óptica isquêmica. Os glicocorticoides podem aliviar as mialgias e proteger contra a perda visual. Dor muscular localizadaémais frequentemente traumática. Uma causa comum de dor de início abrupto é a ruptura de um tendão, que deixa o ventre muscular com aspecto arredondado e mais curto em comparação com o lado normal. Os tendões bicipitalbraquial e aqui­ leu são particularmente vulneráveis à ruptura. Infecção ou infiltração neoplásica do músculo são causas raras de dor muscular localizada. Cãibra ou espasmo muscular é uma contração muscular locali­ zada, involuntária e dolorosa com endurecimento visívelou palpável do músculo. As cãibras são de início súbito, com curta duração e po­ dem causar postura anormal da articulação. A E M G mostra disparo das unidades motoras, refletindo sua origem de descargas neurais

Figura 3 8 7 .4 S in a l de G ow ers. 0 paciente utiliza os braços para escalar as próprias pernas na tentativa de levantar-se do chão.

espontâneas. As cãibras musculares são freqüentes em distúrbios neurogênicos, especialmente as doenças do neurônio motor (Cap. 374), radiculopatias e polineuropatias (Cap. 384), mas não são uma característicada maioria das miopatias primárias. A distrofiamuscu­ lar de Duchenne é uma exceção, pois queixas sobre os músculos da panturrilha são comuns. Cãibras musculares também são freqüentes durante a gravidez. Contratura muscular é diferente de cãibra muscular. Nos dois fe­ nômenos, o músculo endurece, mas uma contratura está associada à falta de energia nos distúrbios glicolíticos. O músculo é incapaz de relaxar após uma contração ativa. A E M G mostra silêncio elétrico. A confusão é criada porque contratura também se refere a um músculo que não pode ser alongado passivamente até sua extensão apropria­ da (contratura fixa) em decorrência de fibrose. Em alguns distúrbios musculares, especialmente na distrofia muscular de Emerv-Dreifuss e miopatia de Bethlem, contraturas fixas ocorrem cedo e represen­ tam manifestações distintas da doença. Rigidez muscular pode referir-se a fenômenos diferentes. Alguns pacientes com inflamação das articulações e superfícies periarticu­ lares se sentem rígidos. Esta situação é diferente dos distúrbios de nervos motores hiperexcitáveis causando músculos rígidos ou tensos. Na síndrome da pessoa rígida, descargas espontâneas dos neurônios 3489

Distúrbios Neurológicos

hiperexcitabilidade dos nervos periféricos é mediada por anticorpos que almejam os canais de potássio regulados pela voltagem. O local de origem das descargas nervosas espontâneas é principalmente a parte distai dos nervos motores. Miotonia é um estado de contração muscular prolongada, se­ guida por relaxamento muscular lento. Sempre sucede a ativação muscular (miotonia de ação), em geral voluntária, mas que pode ser suscitada por estimulação mecânica (miotonia de percussão) do músculo. A miotonia causa tipicamente dificuldade de liberarobjetos após preensão firme. Na distrofia muscular miotônica tipo 1 (DM 1 ), fraqueza distaigeralmente acompanha a miotonia, enquanto na D M 2 os músculos proximais são mais acometidos; assim, usa-se o termo miopatia miotônicaproximal (PROMM) para descrever o último dis­ túrbio. A miotonia também ocorre na miotonia congênita (distúrbio dos canais de cloreto), mas nessa afecção a fraqueza muscular não é proeminente. Também se pode observar miotonia em indivíduos com mutações dos canais de sódio (paralisia periódica hiperpotassêmica ou miotonia sensível ao potássio). Outra canalopatia de sódio, paramiotonia congênita, também está associada a rigidez muscular. Diferente de outros distúrbios associados à miotonia, nos quais esta é aliviada por atividade repetitiva, a paramiotonia congênita é deno­ minada devido a um fenômeno paradoxal pelo qual a miotonia se agrava com atividade repetitiva. Aumento e atrofia dos músculos

Figura 387.5 Postura lordótica, exacerbada pela marcha digitígrada, associa­ da à fraqueza do tronco e dos quadris.

motores da medula espinal causam contrações musculares involun­ tárias envolvendo principalmente os músculos axiais (do tronco) e proximais dos membros inferiores. A marcha torna-se rígida e la­ boriosa, com hiperlordose da coluna lombar. Espasmos musculares episódicos superpostos são precipitados por movimentos abruptos, ruídos inesperados e desconforto emocional. Os músculos relaxam durante o sono. Anticorpos séricos contra a descarboxilase do áci­ do glutâmico estão presentes em 6 6 % dos casos. Na neuromiotonia (síndrome de Isaacs), há hiperexcitabilidade dos nervos periféricos, que se manifesta como atividade contínua das fibras musculares. O resultado consiste em mioquimia (grupos de fasciculações associa­ das a contínuas ondulações dos músculos) e relaxamento muscular deficiente. Os músculos das pernas ficam rígidos, e as contrações constantes dos músculos aumentam a sudorese dos membros. Essa

QUADRO 387.3 verdadeira

Fármacos e drogas que causam mialgia

Cimetidina Cocaína Ciclosporina Danazol Emetina Ouro Heroína Labetalol Metadona

D-penicilamina Estatinas e outros agentes hipolipêm icos

L-triptofana Zidovudina

3490

Na maioria das miopatias, o tecido muscular é substituído por gor­ dura e tecido conectivo, mas o tamanho do músculo não costuma ser afetado. Contudo, em muitas distrofias musculares da cintura dos membros (eparticularmente nas distrofinopatias), aumento dos músculos da panturrilha é típico. O aumento representa hipertrofia muscular verdadeira, por isso deve-se evitar o termo “ pseudo-hipertrofia”ao descrever tais pacientes. Os músculos da panturrilha per­ manecem bastante fortes mesmo nos estágios avançados desses dis­ túrbios. O aumento muscular também pode advir de infiltração por granulomas sarcoides, depósitos de amiloide, infecções bacterianas e parasitárias, bem como miosite focal. Diferentemente, a atrofiamus­ cular étípicade outras miopatias. Nas disferlinopatias (DMCMD2B), há predileção por atrofiaprecoce dos músculos gastrocnêmios, parti­ cularmente a face mediai. A atrofia dos músculos umerais é típicada distrofia facioescapuloumeral (DFEU). ■ AVALIAÇÃO LABORATORIAL

Pode-se usar uma bateria limitada de exames para avaliar a suspeita de miopatia. Praticamente todos os pacientes necessitam da medição dos níveis séricos de enzimas e de exames eletrodiagnósticos como recursos de triagem para diferenciar entre distúrbios musculares e outras doenças da unidade motora. Os demais exames descritos testes do DNA, teste do exercício do antebraço e biópsia muscular são utilizadospara diagnosticar tipos específicos de miopatias. Enzimas séricas

A CK é a enzima muscular preferencialmente medida na avaliação das miopatias. Lesão do músculo induz ao extravasamento de CK da fibra muscular para o soro. A isoenzima M M predomina no múscu­ lo esquelético, enquanto a ligação creatinoquinase-miocárdio (CK-MB) é o marcador do miocárdio. A CK sérica pode ficar elevada em indivíduos normais sem provocação, supostamente por um fator genético ou após atividade extenuante, traumatismo leve (incluindo a agulha da EMG), cãibra muscular prolongada ou crise epiléptica ge­ neralizada. A aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), aldolase e desidrogenase láctica (LDH) são enzimas que compartilham sua origem nos músculos e fígado. Problemas sur­ gem quando se descobre que os níveis dessas enzimas estão elevados em uma bateria rotineira de exames de triagem, levando à suposição errônea de que uma doença hepática está presente, quando na verda­ de os músculos podem ser a causa. Elevação da 7 -glutamiltransferase (GGT) ajuda a estabelecer a origem hepática, uma vez que essa enzi­ ma não é encontrada nos músculos.

Exames eletrodiagnósticos

Análise do DNA

Atualmente, constitui um recurso importante para o diagnóstico definitivo de muitos distúrbios musculares. Não obstante, existem diversas limitações no diagnóstico molecular atualmente dispo­ nível. Por exemplo, nas distrofias de Duchenne e Becker, 66% dos pacientes possuem mutações com deleção ou duplicação fáceis de detectar, enquanto os demais têm mutações de ponto cuja detecção é bem mais difícil. Para os pacientes sem defeitos gênicos identifi­ cáveis, a biópsia muscular continua a ser o principal recurso diag­ nóstico. Teste de exercício do antebraço

Nas miopatias com sintomas intermitentes, e especialmente nas associadas à mioglobinúria, pode haver um defeito da glicólise. Existem muitas variações do teste de exercício do antebraço. Por se­ gurança, deve-se realizar o teste sob condições isquêmicas a fim de

prevenir insulto desnecessário ao músculo, causando rabdomiólise. Para realizar o teste, introduz-se um pequeno cateter permanente em uma veia antecubital. Obtém-se uma amostra inicial de sangue para medir o ácido láctico e a amônia. O paciente é solicitado a exercitar os músculos do antebraço, abrindo e fechando a mão por 1 minuto. Em seguida, coleta-se sangue após intervalos de 1,2, 4, 6 e 10 minutos para comparação com a amostra inicial. Elevação de 3 a 4 vezes do ácido láctico é típica. A medição simultânea da amônia serve como controle, porque elatambém deve elevar-se com o exer­ cício. Nos pacientes com deficiência de miofosforilase ou outros defeitos glicolíticos, a elevação do ácido láctico está ausente ou é inferior ao normal, enquanto a elevação da amônia alcança os valo­ res dos controles. Se não houver esforço, nem o ácido láctico nem a amônia se elevarão. Os pacientes com incapacidade seletiva de ele­ var a amônia podem ter deficiência de mioadenilato desaminase, distúrbio descrito como causa da mioglobinúria, mas a deficiência dessa enzima em indivíduos assintomáticos torna a interpretação controversa. Biópsia muscular

A biópsia muscular é uma etapa importante para estabelecero diag­ nóstico de miopatia. Em geral é obtida dos músculos quadríceps ou bíceps braquial, menos comumente do músculo deltoide. A avaliação inclui uma combinação de técnicas - microscopia óptica, histoquímica, imunocitoquímica com uma bateria de anticorpos e microscopia eletrônica. Mas, nem todas as técnicas são necessárias em todos os casos. É possível estabelecer um diagnóstico específi­ co em muitos distúrbios. As células inflamatórias endomisiais que circundam e invadem as fibras musculares são observadas na po­ limiosite; infiltrados endomisiais semelhantes associados a fibras musculares que contêm vacúolos com borda, depósitos amiloides dentro das fibras e inclusões de TDP-43 são típicas de miosite de corpo de inclusão; enquanto inflamação perimisial, perivascular, associada a atrofia perifascicular é típica de dermatomiosite. Além disso, as miopatias congênitas exibem características distintivas à microscopia óptica e à eletrônica essenciais ao diagnóstico. As miopatias mitocondriais e metabólicas (p. ex., glicogênio e doença de depósito de lipídios) também demonstram perfis distintivos à histoquímica e microscopia eletrônica. O tecido muscular biopsiado pode ser enviado para a análise das enzimas metabólicas ou do DN A mitocondrial. Uma bateria de anticorpos está disponível para a identificação dos componentes ausentes do complexo distrofma-glicoproteínas e proteínas relacionadas, ajudando a diagnosticar tipos específicos de distrofia muscular. A análise pelo Western blot de amostras musculares pode ser realizada para verificar se deter­ minadas proteínas musculares estão reduzidas em quantidade ou são de tamanho anormal.

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

A EMG, estimulação nervosa repetitiva e estudos da condução ner­ vosa (Cap. e45) são métodos essenciais de avaliação do paciente sus­ peito de doença muscular. Em combinação, fornecem as informações necessárias para diferenciar as miopatias das neuropatias e doenças da junção neuromuscular. Os exames rotineiros da condução nervo­ sa são tipicamente normais nas miopatias, mas podem-se encontrar amplitudes reduzidas dos potenciais de ação musculares compos­ tos em músculos atróficos. A E M G com agulha pode revelar irrita­ bilidade à introdução da agulha, sugestiva de miopatia necrosante (miopatias inflamatórias, distrofias, miopatias tóxicas, miopatias miotônicas), enquanto a ausência de irritabilidade é típica dos dis­ túrbios miopáticos duradouros (distrofias musculares, miopatias en­ dócrinas, atrofia por desuso e muitas miopatias metabólicas). Além disso, a E M G pode demonstrar descargas miotônicas que estreitam o diagnóstico diferencial (Quadro 387.4). Outro achado importante na E M G é a presença de potenciais de ação das unidades motoras (PAUM) polifásicos, de curta duração e com pequena amplitude. Es­ ses PAUM podem ser verificados em distúrbios miopáticos e neuro­ páticos; contudo, o padrão de recrutamento ou disparo é diferente. Nas miopatias, os PAUM disparam cedo, mas em frequência normal, para compensar a perda de fibras musculares, enquanto nos distúr­ bios neurogênicos os PAUM disparam mais rápido. A E M G geral­ mente é normal na miopatia por esteroides ou por desuso, ambas associadas à atrofiadas fibras tipo 2,o que ocorre porque a E M G ava­ liapreferencialmente a função fisiológica das fibras tipo 1. A E M G também pode ser muito valiosa para ajudar a escolher um músculo afetado, apropriado para sofrerbiópsia.

MIOPATIAS HEREDITARIAS QUADRO 387.4

Distúrbios miotônicos

Distrofia m iotônica tipo 1 Distrofia m iotônica tipo 2/m iopatia m iotônica proxim al

Distrofia muscular refere-se a um grupo de doenças progressivas he­ reditárias, cada uma com características fenotípicas e genéticas sin­ gulares (Quadros 387.5, 387.6 e 387.7).

M iotonia congênita

■ DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Paramiotonia congênita

Esse distúrbio recessivo ligado ao cromossomo X, também chama­ do de distrofia muscular pseudo-hipertrófica, apresenta incidência de cerca de 30 por 100.000 meninos nascidos vivos.

Paralisia periódica hiperpotassêm ica Condrodistrofia miotônica (síndrome de Schwartz-Jam pel) Miopatia centronuclear/m iotubular3 Induzidos por fárm aco Agentes hipolipêm icos (estatinas, fibratos) Ciclosporina Cloroquina Doenças do depósito de glicogênio3 (doença de Pompe, deficiência da enzima desram ificadora, deficiência da enzima ramificadora) Miopatias m iofibrilares3

Manifestações clínicas

A distrofia de Duchenne está presente ao nascimento, mas o distúr­ bio geralmente manifesta-se entre 3 e 5 anos de idade. Os meninos caem com frequência e apresentam dificuldade de acompanhar o ritmo dos amigos durante as brincadeiras. Os atos de correr, saltar e pular sempre são anormais. Aos 5 anos de idade, a fraqueza muscular é óbvia em exames musculares. Ao levantar-se do chão, o paciente utiliza as mãos para escalar a si próprio [manobra de Gowers (Fig. 387.4)]. As contraturas dos tendões aquileus e dos ligamentos ilio-

3Associados a descargas miotônicas na EMG, mas não à miotonia clínica.

3491

QUADRO 387.5

Distrofias musculares progressivas

Tipo

Herança

Gene/proteína defectiva

Idade de início

M anifestações clínicas

Duchenne

RX

Distrofina

Antes dos 5 anos

Fraqueza progressiva dos músculos das cinturas

Outros sistem as orgânicos acom etidos M iocardiopatia Deficiência mental

Incapaz de andar após os 12 anos de idade Cifoescoliose progressiva Insuficiência respiratória nas 2a ou 3a décadas

Distúrbios Neurológicos

Becker

RX

Distrofina

Início da infância até a idade adulta

Fraqueza progressiva dos músculos das cinturas

M iocardiopatia

Capaz de deam bular após os 15 anos de idade Insuficiência respiratória pode ocorrer até a 4a década Cintura dos m em bros

AD/AR

Diversas (Quadros 387.6 e 387.7)

Início da infância até o início da idade adulta

Fraqueza lentam ente progressiva dos músculos das cinturas pélvica e escapular

± M iocardiopatia

Em ery-Dreifuss

RX/AD

Emerina/lam inas A/C

Infância até a idade adulta

Contraturas dos cotovelos, fraquezas umeral e femoral

M iocardiopatia

Ao nascim ento ou nos prim eiros meses

Hipotonia, contraturas, atraso dos m arcos do desenvolvimento

Anorm alidades do SNC (hipomielinização, malformação)

Nesprin-1, Nesprin 2, TMEM43 AR

Congênita

Diversas

Evolução para insuficiência respiratória em alguns; evolução estática em outros AD

M iotônica3 (DM1, DM2)

D M 1; expansão da repetição CTG

Infância até idade adulta

DM2: expansão da repetição CCTG

Pode ser na lactância se a mãe for afetada (apenas DM1)

Anorm alidades oculares

Fraqueza lentam ente progressiva da face, da cintura escapular e da dorsiflexão do pé

Defeitos da condução cardíaca

Fraqueza proximal preferencial na DM2

Cataratas

Deficiência m ental

Calvície frontal A trofia gonadal

Facioescapuloumeral

Oculofaríngea

AD

AD

DUX4 4q

Expansão, proteína de ligação ao RNA poliA

Infância até idade adulta

Fraqueza lentam ente progressiva da face, da cintura escapular e da dorsiflexão do pé

Entre a 5a e 6a décadas

Fraqueza lentam ente progressiva dos músculos extraoculares, da faringe e dos m em bros

Surdez Doença de Coats (olhos)

aldentificaram-se duas formas de distrofia miotônica, DM1 e DM2. Muitas manifestações se superpõem (ver texto). Abreviações: AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; SNC, sistema nervoso central; RX, recessiva ligada ao X;

QUADRO 387.6 Doença DMCM1A

DMCM1B

Distrofias musculares da cintura dos membros (DMCM) autossômicas dominantes M anifestações clínicas

Achados laboratoriais

Locus ou gene M iotilina

Início nas 3a à 4a décadas

CK sérica 2 vezes o normal

Fraqueza m uscular afeta os músculos distais dos membros, pregas vocais e músculos faríngeos

EMG com m iopatia/neuropatia m ista

Início nas 1a ou 2a décadas

CK sérica 3 a 5 vezes o normal

Fraqueza proximal dos m em bros inferiores e m iocardiopatia com defeitos da condução

ECN norm ais

ECN normais Lamina A/C

EMG m iopática

Alguns casos indistinguíveis da distrofia m uscular de Em ery-Dreifuss com contraturas articulares DMCM1C

Início na infância

CK sérica 4 a 25 vezes o norm al

Fraqueza proximal

ECN normais

Sinal de Gowers, hipertrofia das panturrilhas

EMG miopática

Caveolina 3

Cãibras m usculares relacionadas com o exercício DMCM1D

DMCM1E

Início nas 3a à 5a décadas

CK sérica 2 a 4 vezes o norm al

Ligado ao crom ossomo 7q

Fraqueza m uscular proximal

ECN norm ais

Gene não identificado

M iocardiopatia e arritm ias

EMG m iopática

Início na infância

CK sérica geralm ente norm al

Ligado ao crom ossomo 6q23

Fraqueza m uscular proxim al

ECN normais

Gene não identificado

EMG m iopática Abreviações: CK, creatinoquinase; EMG, eletromiografia; ECN, estudos da condução nervosa.

QUADRO 387.7 [ Doença DMCM2A

Distrofias musculares da cintura dos membros (DMCM) autossômicas recessivas M anifestações clin ica s

C aracterísticas la b oratoriais

Locus ou gene Capaína 3

Início nas 1a ou 2a décadas

CK sérica 3 a 15 vezes o normal

Tendões calcâneos encurtados

ECN normais

Contraturas nos cotovelos, pulsos e dedos; coluna vertebral rígida em alguns

EMG m iopática

Fraquezas proximal e distai DMCM2B

CK sérica 3 a 100 vezes o normal

Fraqueza muscular proximal no início, depois músculos distais (panturrilha) afetados

ECN normais

M iopatia de Miyoshi é variante da DMCM2B com músculos da panturrilha afetados no início

Inflamação na biópsia m uscular pode sim ular polim iosite

Início entre a infância e adolescência

CK sérica 5 a 100 vezes o normal

Distúrbio clínico sem elhante às distrofias m usculares de Duchenne e Becker

ECN norm ais

Disferlina

EMG m iopática

7 . ol, p , 8 sarcoglicanas

EMG m iopática

M iocardiopatia incomum Função cognitiva normal DMCM2G

Início entre os 10 e 15 anos

CK sérica 3 a 17 vezes o normal

Fraqueza m uscular proximal e distai

ECN norm ais

Teletonina

EMG m iopática DMCM2H

Início nas 1a à 3a décadas

CK sérica 2 a 25 vezes o normal

Fraqueza m uscular proximal

ECN normais

GeneTRIM32

EMG m iopática DMCM2I

Início nas 1a à 3a décadas

CK sérica 10 a 30 vezes o normal

Condição clínica sem elhante a distrofias de Duchenne ou Becker

ECN normais

Distúrbio clínico sem elhante às distrofias m usculares de Duchenne ou Becker

EMG m iopática

Proteína relacionada com a fukutina

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

DMCM2C-F

Início nas 2a ou 3a décadas

M iocardiopatia (alguns, não todos) Função cognitiva norm al DMCM2J3

Início nas 1a à 3a décadas

CK sérica 1,5 a 2 vezes o norm al

Fraqueza proximal dos m em bros inferiores

ECN norm ais

Fraqueza distai leve

EMG m iopática

Titina

Fraqueza progressiva causa a perda da deambulação DMCM2K

DMCM2L

DMCM2M

DMCM2N

DMCM20

Em geral apresenta-se na infância como síndrom e de W alker-W arburg mas pode surgir no início da vida adulta com fraqueza proximal e anormalidades do SNC apenas menores

CK 10-20 x norm al

Surge na infância ou idade adulta.

CK normal a 50 x o normal

P0MT1

ECN norm ais EMG m iopática

Pode m anifesta-se com atrofia de quadríceps e m ialgia

ECN normal

Alguns apresentam envolvim ento precoce das panturrilhas na segunda década de vida, sem elhante a m iopatia de Miyoshi (disferlinopatia)

EMG m iopática

Em geral surge na lactância com o distrofia m uscular congênita de Fukushima mas pode surgir no início da vida adulta, com fraqueza proximal e anorm alidades do SNC apenas menores

CK 1 0 -5 0 x o normal

Em geral surge na lactância como doença do M úsculo-Olho-Cérebro mas pode apresentar-se no início da vida adulta com fraqueza proximal e anormalidades do SNC apenas menores

CK 5-20 x o normal

Em geral surge na lactância com o síndrom e de W alker-W arburg mas pode apresentar-se no início da vida adulta com fraqueza proximal e anorm alidades do SNC apenas menores

CK 5 -2 0 x o norm al

Anoctam ina 5

Fukutina

ECN normal EMG m iopática POMGnTI

ECN normal EMG m iopática P0MT2

ECN normal EMG m iopática

aA distrofia muscular tibial é uma forma de deficiência da titina com fraqueza apenas dos músculos distais (ver Quadro 387.8). Abreviações: CK, creatinoquinase; EMG, eletromiografia; ECN, estudos da condução nervosa; P0MT1, proteína-0 manosiltransferase ^; POMT2, proteína O manosiltransferase 2; POMGNT1, manose ligada a O beta 1,2-Nacetilglucosaminiltransferase.

1

3493

Distúrbios Neurológicos

tíbíais tornam-se evidentes aos 6 anos de idade, quando a marcha digitígrada está associada a postura lordótica. A perda da força mus­ cular é progressiva, com predileção pelos músculos proximais dos membros e flexores do pescoço; o comprometimento das pernas é mais intenso do que o dos braços. Entre os 8 e 10 anos de idade pode ser necessário o uso de muletas para a deambulação; as contraturas articulares bem como as limitações da flexão do quadril e da exten­ são dos joelhos, cotovelos e pulsos são agravadas pelo sentar prolon­ gado. Aos 12 anos, a maioria dos pacientes depende de uma cadeira de rodas. As contraturas tornam-se fixas e,com frequência, escoliose progressiva se desenvolve, podendo estar associada a dor. A defor­ midade torácica com escoliose compromete a função pulmonar, já diminuída pela fraqueza muscular. Dos 16 aos 18 anos, os pacientes mostram-se predispostos a infecções pulmonares graves, às vezes fa­ tais. Outras causas de morte são a aspiração de alimentos e dilatação gástrica aguda. Uma causa cardíaca de morte é incomum a despeito da presen­ ça de miocardiopatia em quase todos os pacientes. A insuficiência cardíaca congestiva raramente ocorre, exceto na presença de estresse intenso, como pneumonia. As arritmias cardíacas são raras. O eletrocardiograma (ECG) típico apresenta aumento de RS na derivação V,; ondas Q profundas e estreitasnas derivações precordiais; e ondas R precordiais direitas altas em V,. Deficiência intelectual é comum na distrofia de Duchenne; o quociente de inteligência (QI) médio é cerca de 1 DP abaixo da média. O comprometimento da função in­ telectual não parece progressivo e afeta mais a capacidade verbal do que o desempenho. Características laboratoriais

Os níveis séricos de creatinoquinase (CK) mostram-se invariavel­ mente elevados para 20 a 100 vezes o normal. Os níveis são anormais ao nascimento, mas declinam na doença tardia devido à inatividade e perda de massa muscular. A E M G apresenta características típicas de miopatia. A biópsia muscular revela fibrasmusculares de diversos tamanhos bem como pequenos grupos de fibras necróticas e em re­ generação. O tecido conectivo e gordura substituem as fibras muscu­ laresperdidas. Pode-se estabelecer o diagnóstico definitivo de distro­ fiade Duchenne com base na deficiência de distrofina na biópsia do tecido muscular ou por análise de mutações em leucócitos do sangue periférico, a ser discutido adiante. A distrofiade Duchenne é causada por mutação do gene que co­ difica a distrofina, uma proteína de 427 kDa localizada na superfície interna do sarcolema da fibra muscular. O gene da distrofina tem um tamanho > 2 . 0 0 0 kb, por isso é um dos maiores genes humanos já identificados. Localiza-se no braço curto do cromossomo X, em Xp21. A mutação gênica mais comum é uma deleção. O tamanho da deleção varia, mas não se correlaciona com a intensidade da doença. As deleções não estão uniformemente distribuídas ao longo do gene, pois são mais comuns próximo do início (extremidade 5') e no meio do gene. Com menor frequência, a distrofia de Duchenne é causada por duplicação do gene ou por mutação de ponto. A identificação de mutação específicapermite o diagnóstico inequívoco, possibilitaa avaliação precisa de portadores em potencial e é útilpara o diagnós­ ticopré-natal. O diagnóstico de distrofia de Duchenne também pode ser esta­ belecido pelo Western blot em amostras de biópsia muscular, reve­ lando anormalidades na quantidade e no peso molecular da proteína distrofina. Além disso, a coloração imunocitoquímica do músculo com anticorpos contra a distrofina pode ser usada para comprovar a ausência ou deficiência de distrofina localizada na membrana do sar­ colema. Os portadores da doença podem apresentar um padrão em mosaico, mas a análise da distrofina por meio de amostras de biópsia muscular para a detecção de portadores não é confiável. Patogenia

A distrofina é parte de um grande complexo de proteínas e glicoproteínas do sarcolema (Fig. 387.6). Liga-se à actina F na sua ter­ minação amino e à (3-distroglicana na terminação carboxila. Os 3494

E xtracelular C olágeno VI Merosina Complexo de distroglicanas

Complexo de sarcoglicanas

Y nNOS Distrofina

'rflln aín 3 C alpaina

F-actina

’

. ^ aveolina 3 Disferlina

Complexo de integrinas

Golgi

POMT1 In tra c e lu la r POMGnTI Fukutina Proteína relacionada com a fukutina

Figura 387.6

Proteínas selecionadas associadas às distrofias na membra-

na celular e complexo de Golgi.

complexos de (3-distroglicana se ligam à (3-distroglicana, a qual se liga à laminina na matriz extracelular (MEC). A laminina tem uma estrutura molecular heterotrimérica, disposta em forma de cruz, com uma cadeia pesada e duas cadeias leves, (31 e 7 I. A cadeia pe­ sada da laminina do músculo esquelético é designada laminina a 2 . As proteínas do colágeno IV eVI também são encontradas na MEC. Como a (3-distroglicana, as proteínas sarcoglicanas transmembra­ na também se ligam à distrofina; estas cinco proteínas (designadas et a e-sarcoglicana) se ligam fortemente umas com as outras. Mais recentemente, observou-se que outras proteínas de membrana implicadas na distrofia muscular estão frouxamente associadas a componentes do complexo da distrofina, como a caveolina 3, a a7integrina e o colágeno VI. A distrofina localiza-se na face citoplasmática da membrana muscular. Ela forma complexos com dois complexos de proteína transmembrana, os distroglicanos e sarcoglicanos. Os distroglicanos ligam-se à merosina da proteína matriz extracelular, que tam­ bém forma complexos com integrinas (31 e a 7 (Quadros 387.5, 387.6, 387.7). Os complexos de disferlina com caveolina-3 (que se ligam a sintase de óxido nítrico neuronal ou nNOS) mas não com proteínas associadas a distrofina ou integrinas. Em algumas dis­ trofias congênitas e distrofias musculares da cintura do membro (DMCM), há perda de função de diferentes enzimas que glicosilam -distroglicano, que assim inibe ligação adequada a merosina: POMT1, POMT2, POMGnTI, proteína relacionada com a Fukutina e LARGE. O complexo distrofina-glicoproteínas parece conferir estabilida­ de ao sarcolema, embora a função de cada componente do complexo seja incompletamente compreendida. A deficiência de um membro do complexo pode causar anormalidades nos outros componen­ tes. Por exemplo, uma deficiência primária de distrofina (distrofia de Duchenne) pode levar à perda secundária das sarcoglicanas e da distroglicana. A perda primária de uma única sarcoglicana (ver Dis­ trofia muscular da cintura dos membros, adiante) resulta em perda secundária de outras sarcoglicanas na membrana sem afetar unifor­ memente a distrofina. Em qualquer caso, a ruptura dos complexos distrofina-glicoproteínas enfraquece o sarcolema, causando lacerações da membrana e uma cascata de eventos que acarreta necrose da fibra muscular. Esta seqüência de eventos ocorre repetidamente durante a vida de um paciente com distrofia muscular.

TRATAMENTO

Distrofia muscular de Duchenne

■ DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA DOS MEMBROS

Manifestações clínicas

■ DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS

O padrão de emaciação muscular na distrofia muscular de Becker é muito parecido com o observado na distrofia de Duchenne. Os músculos proximais, especialmente dos membros inferiores, ficam intensamente acometidos. À medida que a doença avança, a fraque­ za torna-se mais generalizada. Fraqueza significativa dos músculos faciais não é uma característica. Hipertrofia muscular, sobretudo das panturrilhas, é um achado precoce e proeminente. A maioria dos pacientes com distrofia de Becker apresenta as pri­ meiras dificuldades entre os 5 e 15 anos de idade, embora o início possa ocorrer na terceiraou quarta década ou até mais tarde. Por defi­ nição, os pacientes com distrofiade Becker deambulam atédepois dos 15 anos de idade, enquanto os pacientes com distrofia de Duchenne costumam ficar confinados a uma cadeira de rodas aos 12 anos de idade. Os pacientes com distrofia de Becker têm expectativa de vida reduzida, porém a maioria sobrevive atéa quarta ou a quinta décadas. O deficiência mental pode ocorrer na distrofia de Becker, mas não étão comum como na distrofiade Duchenne. Comprometimen­ to cardíaco ocorre na distrofia de Becker, podendo resultar em insu­ ficiência cardíaca; alguns pacientes manifestam apenas insuficiência cardíaca. Outras apresentações menos comuns são a elevação assin­ tomática da CK sérica, mialgias sem fraqueza e mioglobinúria.

Existem pelo menos cinco formas geneticamente distintas da distro­ fia muscular de Emery-Dreifuss (DMED). As mutações de emerina são a causa mais comum de D M E D ligado ao X, embora mutações em FHL1 também possam ser associadas a um fenótipo semelhante, que também é ligado ao X. As mutações envolvendo o gente para lamina a/C são a causa mais comum de D M E D autossômica domi­ nante (também conhecida como DMCM1B) e também é uma causa comum de miocardiopatia hereditária. Menos comumente, D M E D autossômica dominante foi relatada com mutações na nesprina-1, nesprina-2 e TMEM43.

Os glicocorticoides, administrados como prednisona na dose de 0,75 mg/kg/dia, reduzem significativamente o avanço da distro­ fia de Duchenne por até 3 anos. Alguns pacientes não toleram a terapia com glicocorticoides; o ganho de peso e o risco mais alto de fraturas, em particular, representam um obstáculo importante para alguns meninos. Como em outras distrofias de herança re­ cessiva supostamente oriundas da perda de função de um gene muscular fundamental, há otimismo de que a doença de Duchen­ ne poderá se beneficiar de novos tratamentos que reponham o gene defectivo ou a proteína carente, ou implementem correções a jusante (p. ex., descarte de éxons mutantes ou continuação da leitura através de mutações que introduzam códons de parada).

■

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER

Achados laboratoriais

Os níveisséricosde CK, resultados da E M G e achados à biópsia mus­ cular são muito semelhantes aos da distrofia de Duchenne. O diag­ nóstico da distrofiamuscular de Becker requer a análise das amostras da biópsia muscular pelo Western blot, mostrando uma quantidade reduzida ou tamanho anormal de distrofina, ou análise de mutações do DNA em leucócitos do sangue periférico. O teste genético revela deleções ou duplicações do gene da distrofina em 65% dos pacientes com a distrofia de Becker, aproximadamente a mesma porcentagem da distrofia de Duchenne. Nas distrofias de Becker e Duchenne, o tamanho da deleção do DNA não prediz a gravidade clínica;todavia, em cerca de 95% dos pacientes com a distrofia de Becker, a deleção do DNA não altera a matriz de leitura de tradução do RNA mensa­ geiro. Essas mutações “ dentro da matriz”possibilitam a produção de alguma distrofina, o que explica a presença de distrofina alterada em vez de ausente na análise do Western blot. TRATAMENTO

Distrofia muscular de Becker

O uso de glicocorticoides na distrofia de Becker ainda não foi es­ tudado adequadamente.

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

Essa forma menos grave de distrofia muscular ligada ao X resulta de defeitos alélicos do mesmo gene responsável pela distrofia de Du­ chenne. É aproximadamente 10 vezes menos freqüente que a distro­ fiade Duchenne, com incidência de cerca de 3 por 100.000 nascidos vivos do sexo masculino.

A síndrome de D M C M representa mais de um distúrbio. Ambos os sexos são acometidos e o iníciovaria entre o final da primeira década até a quarta década de vida. As D M C M se manifestam tipicamente com fraqueza progressiva dos músculos das cinturas pélvica e escapular. Podem ocorrer disfunção respiratória devido à fraqueza do diafragma bem como miocardiopatia. A classificação sistemática da D M C M baseia-se na herança au­ tossômica dominante (DMCM1) e autossômica recessiva (DMCM2). Superposta ao arcabouço da D M C M l e DMCM2, a classificação emprega um sistema de letras alfabéticas seqüenciais (DMCMlA, D M C M 2 A etc.). Os distúrbios recebem letras na ordem em que são identificados por ligação cromossômica, o que resulta em uma lista sempre crescente de distúrbios. Atualmente, existem 5 distúr­ bios autossômicos dominantes e 10 autossômicos recessivos, resu­ midos nos Quadros 387.6 e 387.7. Nenhum destes distúrbios é tão comum quanto as distrofinopatias; porém, os dados da prevalência das D M C M não foram reunidos sistematicamente para qualquer po­ pulação heterogênea grande. Em populações clínicas encaminhadas a ambulatórios, a deficiência de proteína relacionada com a fukuti­ na (FKRP) (DMCM2I), as calpainopatias (DMCM2A) e,em menor grau, as disferlinopatias (DMCM2B) surgiram como os distúrbios mais comuns.

Manifestações clínicas

Contraturas proeminentes podem ser reconhecidas no início da in­ fância e na adolescência, muitas vezes precedendo a fraqueza muscu­ lar.As contraturas persistem durante todo o curso da doença e estão presentes nos cotovelos, tornozelos e pescoço. A fraqueza muscular afeta os músculos umerais e fibulares no início e depois estende-se em uma distribuição nas cinturas dos membros. A miocardiopa­ tia pode ameaçar a vida e resultar em morte súbita. O espectro de defeitos do ritmo e da condução atriais inclui fibrilação e paralisia atriais, bem como bloqueio atrioventricular. Alguns pacientes têm miocardiopatia dilatada. As portadoras femininas da variante ligada ao X podem ter manifestações cardíacas que se tornam clinicamente significativas. Achados laboratoriais

A CK sérica pode estar elevada em 2 a 10 vezes. A E M G é miopáti­ ca. A biópsia muscular geralmente mostra características distróficas inespecíficas, embora casos associados a mutações de FHL1 tenham características de miopatia miofibrilar. A imunocitoquímica revela ausência de coloração para a emerina dos mionúcleos na D M E D li­ gada ao X, decorrente de mutações da emerina. O ECG demonstra anormalidades dos ritmos atrial e atrioventricular. A D M E D ligada ao X geralmente origina-se de defeitos no gene da emerina que codifica uma proteína do invólucro nuclear. As mu­ tações de FHL1 também são uma causa de distrofia escapuloperoneal, mas também podem apresentar fenótipo de DMED. A doença autossômica dominante pode ser causada por mutações do gene LMNA, o qual codifica laminas A e C; na proteína do invólucro nu­ clear sináptico 1 (SYNE1) ou 2 (SYNE2) que codifica nesprina 1 e nesprina 2, respectivamente; e mais recentemente na TMEM43 que codifica LUMA. Essas proteínas são componentes essenciais da rede filamentosa subjacente à membrana nuclear interna. A perda da inte­ gridade estrutural do invólucro nuclear por defeitos na emerina, la3495

D istroglicanas

E xtracelular

visão. A S W W éa distrofiamuscular congênita mais grave, levando à morte até 1 ano de idade. Achados laboratoriais

In tra c e lu la r Distrofina Miotilina Núcleo

/ a-actinina

Distúrbios Neurológicos

Teletonina

Faixa Z

P roteínas contráteis no sarcôm ero

Figura 387.7 Proteínas selecionadas associadas às distrofias -m uscula­ res na membrana nuclear e no sarcômero. Como mostra o detalhe, a emerina e laminas A/C são constituintes da membrana nuclear interna. Várias proteínas as­ sociadas às distrofias estão representadas no sarcômero, como a titina, nebulina, calpaína, teletonina, actinina e miotilina. A posição do complexo distrofina-distroglicanas também é ilustrada.

mina A/C, nesprina 1,nesprina 2 e LUMA responde pelos fenótipos superpostos (Fig. 387.7).

TRATAMENTO

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss

Devem-se instituir cuidados de apoio para a incapacidade neu­ romuscular, incluindo, se necessário, recursos para a deambu­ lação. O alongamento das contraturas é difícil. O tratamento da miocardiopatia e das arritmias (p.ex.,uso precoce de um desfibri­ lador ou marca-passo cardíaco) pode salvarvidas.

■ DISTROFIA MUSCULAR CONGÊNITA (DMC)

Esta não é uma entidade única, mas um grupo de distúrbios com graus variáveis de fraqueza muscular, comprometimento do SNC e anormalidades oculares. Manifestações clínicas

Como um grupo, as D M C apresentam-se ao nascimento ou nos pri­ meiros meses de vida com hipotonia e fraqueza muscular proximal ou generalizada. Observa-se hipertrofia dos músculos da panturri­ lha em alguns pacientes. Os músculos faciais podem ser fracos, mas outros músculos inervados por nervos cranianos são poupados (p. ex., os músculos extraoculares são normais). A maioria dos pacien­ testem contraturas articulares de graus variáveis nos cotovelos, qua­ dris, joelhos e tornozelos. As contraturas presentes ao nascimento denominam-se artrogripose. Alguns casos manifestam insuficiência respiratória. O SNC é afetado em algumas formas de DMC. Na deficiência de merosina e FKRP, a R M pode revelar hipomielinização cerebral, po­ rém apenas um pequeno número de pacientes tem deficiência men­ tal e crises epilépticas. Três formas de distrofia muscular congênita possuem anormalidades cerebrais intensas, como a distrofia muscu­ lar congênita de Fukuyama (DMCF), doença musculooculocerebral (MOC) e síndrome de Walker-Warburg (SWW). Os pacientes ficam gravemente incapacitados nesses três distúrbios. Nas doenças M O C e na SWW, mas não na DMCF, as anormalidades oculares afetam a 3496

A CK sérica mostra-se intensamente elevada em todos esses distúr­ bios. A E M G émiopática e asbiópsias musculares revelam caracterís­ ticas distróficas inespecíficas. A merosina, ou cadeia a2 da laminina (proteína da lâmina basal), mostra-se deficiente em volta das fibras musculares na deficiência de merosina. As biópsias de pele também demonstram defeitos da cadeia a.2 de laminina. Nos outros distúr­ bios (deficiência de FKRP, DMCF, doença MOC, SWW), há colo­ ração anormal da a-distroglicana nos músculos. Na deficiência de merosina, hipomielinização cerebral é comum, e uma série de mal­ formações cerebrais é encontrada na DMCF, doença M O C e SWW. Todas as formas de D M C são herdadas como distúrbios autos­ sômicos recessivos. As ligações cromossômicas e os defeitos gênicos específicos são apresentados no Quadro 387.11. Com exceção da me­ rosina, os demais defeitos gênicos afetam a glicosilação pós-tradução da a-distroglicana. Acredita-se que essa anormalidade afetea ligação à merosina e leve ao enfraquecimento do complexo distrofina-glicoproteínas, instabilidade da membrana muscular e/ou anormalidades da contração muscular. As D M C com fenótipos cerebrais e oculares provavelmente envolvem a glicosilação defeituosa de proteínas adi­ cionais, respondendo pelos fenótipos mais extensos.

TRATAMENTO

Distrofia muscular congênita

Não há tratamento específico para a DMC. Uma posição sentada apropriada, na cadeia de rodas, é importante. Alguns pacientes necessitam de tratamento da epilepsia e das manifestações car­ díacas.

■ DISTROFIA MIOTÔNICA

A distrofiamiotônica (DM) compõe-se de pelo menos dois distúrbios clínicos com fenótipos superpostos e defeitos genéticos moleculares distintos: distrofia miotônica tipo 1 (DM1), a doença clássica origi­ nalmente descrita por Steinert, e distrofia miotônica tipo 2 (DM2), também chamada de miopatia miotônicaproximal (PROMM). Manifestações clínicas

A expressão clínica da DM1 varia amplamente e envolve muitos sis­ temas além dos músculos. Os pacientes acometidos têm uma aparên­ cia típica de “ fácies em machadinha”devido à atrofia e fraqueza dos músculos temporais, masseteres e faciais. A calvície frontal também é típica da doença. Os músculos do pescoço, incluindo os flexores e esternocleidomastóideos, e os músculos distais dos membros são acometidos no início.A fraqueza dos extensores dos pulsos, extenso­ resdos dedos e músculos intrínsecos das mãos compromete a função. A fraqueza do músculo dorsiflexor do tornozelo pode levar ao pé ca­ ído. Os músculos proximais permanecem fortes durante a evolução da doença, embora a atrofia e fraqueza preferenciais dos músculos quadríceps ocorram em muitos pacientes. O comprometimento do palato, faringe e língua produz uma fala disártrica, voz anasalada e problemas na deglutição. Alguns pacientes apresentam fraqueza do diafragma e dos músculos intercostais, resultando em disfunção res­ piratória. A miotonia, que geralmente aparece até os 5 anos de idade, é demonstrável através da percussão da eminência tenar, da língua e dos músculos extensores do pulso. A miotonia causa o lento relaxamento do aperto de mão após fechamento voluntário vigoroso. A emaciação muscular avançada dificulta a detecção de miotonia. Os distúrbios cardíacos são comuns em pacientes com DM1. As anormalidades ao ECG consistem em bloqueio atrioventricular de primeiro grau e comprometimento mais extenso do sistema de con­ dução. Podem ocorrer bloqueio atrioventricular total e morte súbita. A insuficiência cardíaca congestiva é incomum, mas pode advir de cor pulmonale secundário à insuficiência respiratória. Prolapso da

QUADRO 387.8

Distrofias musculares congênitas

[D o e n ç a Deficiência de merosina

M anifestações clínicas

C aracterísticas la b oratoriais

Locus ou gene

Início ao nascim ento com hipotonia, contraturas articulares, m arcos tardios, fraqueza m uscular generalizada

CK sérico 5-35 x d o x normal

Cadeia de lam inina a 2

Hipomielimzação cerebral, m enos frequentem ente displasia cortical

ECN anormal em alguns casos

!

EMG miopática

Em geral inteligência normal, alguns com RM (6%) e convulsões (-8 % ) Deficiência parcial leva a fenótipo mais brando (quadro de DMCM) Deficiência de proteína relacionada com Fukitinab

Início ao nascim ento ou logo depois

CK sérico 5-10 x d o x normal

Hipotonia e problem as alim entares

EMG m iopática

Fraqueza dos músculos proximais, especialm ente cintura escapular

ECN normal

Proteína relacionada com fukutina

Hipertrofia dos músculos da perna Contraturas articulares Cognição normal Distrofia muscular congênita de Fukuyama

Início ao nascim ento

CK sérica 10-50 x do normal

Hipotonia, contraturas articulares

EMG m iopática

Fraqueza m uscular generalizada

ECN normal

Hipertrofia dos músculos da panturrilha

RNM m ostra hidrocefalia e hipom ielinização periventricular e frontal

Convulsões, deficiência m ental M iocardiopatia Doença m úsculo-olho-cérebro

Fukutina

Início ao nascim ento, hipotonia

CK sérica 5 -2 0 x d o x normal

/V-acetil-glucosaminil

Anorm alidades oculares incluem ; m iopia progressiva, catarata e nervo óptico, glaucom a, alterações pigm entares da retina

RNM m ostra hidrocefalia, lissencefalia em pedra de calçam ento, corpo caloso e hipoplasia cerebelar, hipom ielinização cerebral

transferase

fraqueza m uscular progressiva contraturas articulares

(POMGnTI)

convulsões, deficiência mental Síndrome de Walker-Warburg

Início ao nascim ento, hipotonia Fraqueza m uscular generalizada Contraturas articulares M icroftalm ia, displasia de retina, buftalm ia, glaucoma, catarata Convulsões, RM

CK sérica 5 -2 0 x d o x norm al

O-manoxiltransferase-

RNM lissencefalia em pedra de calçam ento,

1 (P0MT1)

hidrocefalia, encefalocele, corpo caloso ausente

‘Todos são herdados como traços recessivos. ôHá uma sobreposição fenotípica entre os distúrbios relacionados com glicosilação defectiva. No músculo, isso é conseqüência de glicosilação alterada de distroglicanos; no cérebro/olho, outras proteínas glicosiladas estão envolvidas. Clinicamente, a síndrome de Walker-Warburg é mais grave, com morte em 1 ano. Abreviações: CK, creatinoquinase; EMG, eletromiografia; DMCM, distrofia muscular da cintura do membro; RM, deficiência mental; ECN, exames de condução nervosa; RNM, ressonância nuclear magnética.

valva mitral também ocorre comumente. Outras manifestações as­ sociadas consistem em deficiência intelectual, hipersonia, cataratas subcapsulares posteriores, atrofiagonadal, resistência à insulina bem como redução das motilidades esofágica e colônica. A distrofia miotônica congênita é uma forma mais grave de DM1 e ocorre em cerca de 25% dos recém-nascidos de mães afetadas. Ca­ racteriza-se por fraqueza faciale bulbar grave, disfunção respiratória neonatal transitóriae deficiência mental. A DM2, ou PROMM, exibe um padrão distinto de fraqueza muscular envolvendo principalmente os músculos proximais. As outras manifestações da doença se superpõem à DM1, como catara­ tas, atrofia testicular, resistência à insulina, constipação, hipertonia e deficiência cognitiva. Os defeitos da condução cardíaca ocorrem, porém são menos comuns, e a fácies em machadinha e calvíciefron­ tal são manifestações menos constantes. Uma diferença marcante é a impossibilidade de identificarclaramente uma forma congênita de DM2. Achados laboratoriais

O diagnóstico de distrofia miotônica geralmente pode ser estabe­ lecido com base nos achados clínicos. Os níveis séricos de CK são

normais ou um pouco elevados. As evidências de miotonia na E M G estão presentes na maioria dos casos de DM1, porém podem sermais escassas na DM2. A biópsia muscular revela atrofia do músculo, que pode envolver seletivamente as fibras do tipo 1 em 50% dos casos, e fibras anelares na DM1, mas não na DM2. Tipicamente, podem-se observar vários núcleos interiorizados em cada fibra muscular bem como fibras com grupos nucleares picnóticos na DM1 e DM2. A ne­ crose de fibras musculares e o aumento do tecido conectivo, comuns em outras distrofias musculares, são menos evidentes na distrofia miotônica. A DM1 e DM2 são distúrbios autossômicos dominantes. Muta­ ções novas não parecem contribuir para o total de indivíduos aco­ metidos. A DM1 é transmitida por uma mutação intrônica que con­ siste na expansão instável de uma repetição do trinucleotídio CTG no gene de uma proteinoquinase de serinatreonina (denominado DMPK) no cromossomo 19ql3.3. O aumento da gravidade do fenóti­ po da doença em gerações sucessivas (antecipação genética) é acom­ panhado de aumento no número de repetições do trinucleotídio. Um tipo similar de mutação foiidentificado na síndrome do X frágil(cap. 61). A repetição de trincas instáveis na distrofia miotônica pode ser usada para o diagnóstico pré-natal. A doença congênita ocorre quase

Distúrbios Neurológicos

exclusivamente em recém-nascidos de mães acometidas; é possível que os espermatozóides com grande expansão das repetições de trin­ cas não funcionem bem. A DM2 é causada por uma mutação com a expansão do DNA que consiste em uma repetição CCTG no íntron 1 do gene ZNF9 lo­ calizado no cromossomo 3ql3.3-q24. Acredita-se que o gene codi­ fique uma proteína de ligação ao RNA expressa em muitos tecidos, como o músculo esquelético e miocárdio. As expansões do D N A na DM1 e DM2 quase certamente preju­ dicam a função muscular por um ganho tóxico de função do mRN A mutante. Na DM1 e DM2, o RNA mutante parece formar inclusões intranucleares compostas de RNA aberrante. Essas inclusões de RNA seqüestram as proteínas de ligação ao RNA essenciais à emenda apropriada de uma variedade de outros mRNA, o que leva à trans­ crição anormal de múltiplas proteínas em uma variedade de tecidos/ sistemas orgânicos, causando as manifestações sistêmicas da DM1 e DM2. TRATAMENTO

Distrofia miotônica

A miotonia da DM1 raramente requer tratamento, porém alguns pacientes com DM2 são significativamente incomodados pelo desconforto relacionado com a rigidez muscular associada. A fenitoína e mexiletina são os agentes preferidos para o paciente eventual que precisa de um fármaco antimiotonia; outros agentes, em particular a quinina e procainamida, podem piorar a condu­ ção cardíaca. Deve-se considerar a inserção de um marca-passo cardíaco nos pacientes com síncope inexplicada, anormalidades graves do sistema de condução, com evidências de bloqueio atrio­ ventricular do segundo grau, ou distúrbios da condução trifasci­ cular com o prolongamento acentuado do intervalo RR As órtoses moldadas de pé-tornozelo ajudam a estabilizar a marcha nos pa­ cientes com queda do pé. A sonolência diurna excessiva com ou sem apneia do sono não é incomum. Os estudos do sono, suporte (respiratório não invasivo, BiPAP) e tratamento com modafinila podem serbenéficos.

Tipicamente, os pacientes com DFEU não apresentam compro­ metimento de outros sistemas orgânicos, embora hipertensão lábil seja comum e exista maior incidência de surdez neural. Também ocorre doença de Coats, distúrbio que consiste em telangiectasia, ex­ sudação e descolamento da retina. Achados laboratoriais

O nível sérico de CK mostra-se normal ou um pouco elevado. Em geral, a E M G indica padrão miopático. A biópsia muscular revela características inespecíficas de miopatia. Em algumas amostras de biópsia, observa-se infiltrado inflamatório proeminente, que geral­ mente tem distribuição multifocal. A causa ou a importância desse achado são desconhecidas. Estabeleceu-se um padrão de herança autossômica dominante com penetrância quase completa, mas cada membro da família deve ser examinado à procura da doença, pois cerca de 30% dos indiví­ duos acometidos desconhecem o problema. A DFEU está associada a deleções de repetições de 3,3 kb sucessivas em 4q35. A deleção re­ duz o número de repetições a um fragmento < 35 kb na maioria dos pacientes. Dentro dessas repetições está o gene DUX4, que em geral não é expressado. Em pacientes com DFEU1 essas deleções em caso de polimorfísmo específico leva a hipometilação da região e expres­ são tóxica do gene DUX 4.Curiosamente, em pacientes com DFEU2, não há deleção mas no caso do mesmo polimorfísmo novamente observa-se hipometilação da região e a expressão permissiva do gene DUX. Em um e outro caso, o polimorfísmo permissivo introduz um sinal de poliadenilação que resulta em um transcrito de DUX4 tóxi­ co, aberrante.

TRATAMENTO

Distrofia muscular facioescapuloumeral

Não há tratamento específico disponível; as órtoses pé-tornozelo são úteis para o pé caído. Os procedimentos para a estabilização escapular melhoram a escápula alada, mas podem não melhorar a função.

■ DISTROFIA 0CUL0FARÍNGEA ■ DISTROFIA MUSCULAR FACIOESCAPULOUMERAL (FEU)

Essa forma de distrofia muscular tem prevalência de cerca de 1 em 20.000. Existem duas formas de DFEU que têm patogenia seme­ lhante, como será descrito. A maior parte dos pacientes tem DFEU tipo 1 (95%), enquanto aproximadamente 5% têm DFEU2. DFEU1 e DFEU2 são clinica e histologicamente idênticas. DFEU não deve ser confundida com distrofias escapuloperoneais geneticamente dis­ tintas.

Esta forma de distrofiamuscular representa um dos vários distúrbios caracterizados por oftalmoplegia externa progressiva, que consiste em ptose lentamente progressiva e limitação dos movimentos ocula­ rescom a preservação das reações pupilares à luz e à acomodação. Os pacientes geralmente não se queixam de diplopia, diferente dos pa­ cientesque apresentam distúrbios com início mais agudo da fraqueza muscular ocular (p. ex., miasteniagravis). Manifestações clínicas

Manifestações clínicas

Tipicamente, o distúrbio começa na infância ou início da idade adul­ ta. Na maioria dos casos, fraqueza facial é a manifestação inicial, aparecendo como incapacidade de sorrir, assobiar ou fechar com­ pletamente os olhos. A fraqueza da cintura escapular, em vez da dos músculos faciais, é o que costuma levar o paciente a procurar auxílio médico. A perda dos músculos estabilizadores da escápula dificulta a elevação dos braços. A escápula alada (Fig. 387.3) evidencia-se às tentativas de abdução e movimento para frente dos braços. Os mús­ culos bíceps e tríceps podem estar intensamente acometidos, com preservação relativa dos músculos deltoides. A fraqueza sempre é pior para a extensão do que a flexão do pulso, enquanto a fraqueza dos músculos do compartimento anterior das pernas pode induzir ao pé caído. Na maioria dos pacientes, a fraqueza permanece restrita aos músculos da face, dos membros superiores e músculos distais dos membros inferiores. Em 20% dos pacientes, a fraqueza avança e en­ volve os músculos da cintura pélvica, resultando em grave compro­ metimento funcional e possível dependência de cadeira de rodas.

3498

A distrofia muscular oculofaríngea tem início tardio; geralmente se apresenta com ptose e/ou disfagia entre as quarta e sexta décadas de vida. O comprometimento dos músculos extraoculares é menos acentuado na fase inicial, mas pode ser grave depois. O problema da deglutição pode se tornar debilitante e resultar em acúmulo de secreções bem como repetidos episódios de aspiração. Também há fraqueza leve do pescoço e dos membros. Achados laboratoriais

O nível sérico de CK pode ser 2 a 3 vezes o normal. Achados miopáticos na E M G são típicos. À biópsia, as fibras musculares contêm vacúolos ornados, os quais, à microscopia eletrônica, apre­ sentam espirais membranosas, acúmulo de glicogênio e outros resíduos inespecíficos relacionados com lisossomos. Uma carac­ terística singular da distrofia oculofaríngea é a presença de fila­ mentos tubulares, de 8,5 nm de diâmetro, nos núcleos das células musculares. A distrofia oculofaríngea apresenta padrão de herança autossô­ mica dominante com penetrância completa. A incidência é alta em

franco-canadenses e famílias hispano-americanas do sudoeste dos EUA. Descreveram-se grandes famílias descendentes de italianos e judeus da Europa oriental. O defeitomolecular na distrofia muscular oculofaríngea é a expansão sutil de um segmento de repetições de polialanina simples localizada na proteína que se liga ao poli-RNA (PABP2) no músculo. TRATAMENTO

Distrofia oculofaríngea

■ MIOPATIAS DISTAIS

U m grupo de doenças musculares, as miopatias distais, distingue-se por sua distribuição distai preferencial da fraqueza muscular, dife­ rente da maioria dos distúrbios musculares, associados à fraqueza proximal. As principais miopatias distaisestão resumidas no Quadro 387.8. Manifestações clínicas

As miopatias distais de Welander, Udd e Markesbery-Griggs são dis­ túrbios dos músculos distais dos membros de herança dominante e início tardio, em geral surgindo após os 40 anos de idade. A miopa­ tia distai de Welander envolve preferencialmente os extensores do pulso e dos dedos, enquanto as outras estão associadas a fraqueza tibial anterior, levando a pé caído progressivo. A miopatia distai de Laing também tem herança dominante e é anunciada por fraqueza tibial; contudo, distingue-se por início na infância ou princípio da idade adulta. A miopatia distai de Nonaka e miopatia de Miyoshi são distinguidas por seu início precoce na adolescência ou terceira década. A miopatia de Nonaka causa fraqueza tibial anterior, en­ quanto a miopatia de Miyoshi é singular no fato de que os músculos gastrocnêmios são preferencialmente acometidos no início. Por fim, as miopatias miofibrilares (MMF) são um grupo clínica e genetica­ mente heterogêneo de distúrbios que podem estar associados a fra­ queza distai proeminente; são herdados em um padrão autossômico dominante ou recessivo. Notavelmente, miopatia de Markesbery-Griggs (causada por mutações em ZASP) e D M C M 1 B (causada por mutações na miotilina) são na verdade subtipos de miopatia miofibrilar. Achados laboratoriais

A CK sérica é particularmente útil ao diagnóstico da miopatia de Miyoshi, pois se mostra muito elevada. Nos outros distúrbios, a CK sérica fica apenas um pouco aumentada. A E M G é miopática. Nas MMF, descargas miotônicas ou pseudomiotônicas são comuns. A biópsia muscular mostra características distróficas inespecíficas e, exceto nas miopatias distais de Laing e Nonaka, frequentemente de­ tectavacúolos ornados. A M M F está associada ao acúmulo de inclu­ sões densas bem como material amorfo mais bem-visto na coloração tricrômica de Gomori e ruptura miofibrilar na microscopia eletrô­ nica. A imunocoloração às vezes demonstra acúmulo de desmina e outras proteínas na MMF, grandes depósitos de cadeia pesada de miosina na região subsarcolêmica das fibras musculares do tipo 1 na miopatia de Laing e disferlina reduzida ou ausente na miopatia de Miyoshi. Os genes afetados e seus produtos são citados no Quadro 387.9. O gene da doença de Welander aguarda identificação.

Miopatias distais

A terapia ocupacional deverá ser oferecida se houver a perda de função das mãos; as órtoses do pé-tornozelo conferem suporte aos músculos distaisdos membros inferiores. As M M F podem es­ tarassociadas a miocardiopatia (insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias) e insuficiência respiratória, que podem exigir trata­ mento clínico. Miopatia distai do tipo de Laing também pode ser associada a miocardiopatia.

MIOPATIAS CONGÊNITAS

Esses raros distúrbios diferem das distrofias musculares pela presen­ ça de anormalidades histoquímicas e estruturais específicas no mús­ culo. Embora sejam principalmente distúrbios da lactânciaou segun­ da infância, trêsformas que podem apresentar-se na idade adulta são descritas aqui: doença de zonas centrais, miopatia nemalínica (ou dos bastões nemalínicos) e miopatia centronuclear (miotubular). A miopatia sarcotubular é causada por mutações em TRIM-32 e é idêntica a D M C M 2H. Outros tipos, como a miopatia de minizonas (doença de minizonas múltiplas), miopatia com corpúsculos em im­ pressão digitale miopatia não são analisados. ■ DOENÇA DE ZONAS CENTRAIS

Os pacientes com a doença de zonas centrais podem apresentar redu­ ção dos movimentos fetaise apresentação pélvica. Hipotonia e atraso dos marcos do desenvolvimento motor, em particular a deambulação, são comuns. Mais tarde na infância, os pacientes desenvolvem problemas para subir escadas, correr e selevantar do chão. Ao exame físico, observa-se fraqueza facial leve, dos flexores do pescoço e dos músculos proximais dos membros. As pernas são mais afetadas do que os braços. As anormalidades esqueléticas incluem a luxação con­ gênita do quadril, escoliose e pé cavo; também pode ocorrer pé torto. A maioria dos casos não é progressiva, mas há exceções bem-documentadas. A suscetibilidade à hipertermia maligna deve ser conside­ rada um fator de risco em potencial nos pacientes com a doença de zonas centrais. O nível sérico de CK costuma ser normal. A E M G com agulha mostra um padrão miopático. A biópsia muscular revela fibras com zonas distintas centrais ou excêntricas, únicas ou múltiplas, despro­ vidas de enzimas oxidativas, as quais ocorrem preferencialmente nas fibras tipo 1 e representam sarcômeros mal-alinhados associados a aumento do disco Z. Uma herança autossômica dominante é típica; casos esporádi­ cos também ocorrem. A doença é causada por mutações de ponto do gene do receptor de rianodina, no cromossomo 19q, que codifica o canal de liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático do múscu­ lo esquelético; as mutações desse gene também são responsáveis por alguns casos de hipertermia maligna hereditária (Cap. 16). A hiper­ termia maligna é um distúrbio alélico;mutações C-terminais do gene RYR1 predispõem a esta complicação. Tratamento específico não é necessário, mas estabelecer o diag­ nóstico de doença de zonas centrais o é,porque esses pacientes apre­ sentam sabida predisposição à hipertermia maligna durante aneste­ sias.

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

A disfagia pode causar desnutrição significativa e inanição, tor­ nando a distrofia muscular oculofaríngea doença potencialmen­ te fatal. A miotomia cricofaríngea pode melhorar a deglutição, embora não previna a aspiração. Os suportes de pálpebras po­ dem melhorar a visão quando a ptose obstrui a visão; os can­ didatos à cirurgia da ptose devem ser cuidadosamente selecio­ nados - aqueles com fraqueza facial grave não se beneficiam da cirurgia.

TRATAMENTO

■ MIOPATIA NEMALÍNICA

O termo nemalina refere-se à presença peculiar de bastões ou estru­ turas filiformes (do grego nema,“ filamento” ) nas fibras muscula­ res. A miopatia nemalínica é clinicamente heterogênea. Uma forma neonatal grave apresenta-se com hipotonia bem como dificuldades alimentares e respiratórias, levando à morte precoce. A miopatia ne­ malínica geralmente se manifesta na lactância ou segunda infância, com atraso dos marcos do desenvolvimento motor. A evolução é não progressiva ou lentamente progressiva. O aspecto físico é marcante

3499

QUADRO 387.9

Miopatias distais

Miopatia distai de Welander

Distrofia m uscular tibial (Udd)

Manifestações clínicas

Achados laboratoriais

Herança//ocz/s ou gene

Início na quinta década

CK sérica 2 a 3 vezes o normal

AD

Fraqueza com eça nas mãos

EMG m iopática

Cromossomo 2p13

Lenta progressão com extensão aos músculos distais dos m em bros inferiores

ECN normais

Distúrbios Neurológicos

Expectativa de vida normal

Biópsia m uscular m ostra características distróficas

Início nas 4a à 8a décadas

CK sérica 2 a 4 vezes o normal

AD

Fraqueza distai dos m em bros inferiores (distribuição tibial)

EMG m iopática

Titina

ECN normais

M em bros superiores geralm ente normais

Biópsia muscular m ostra características distróficas

AR (associado a fraqueza mais proximal - DMCM2J)

Expectativa de vida normal

Titina ausente na linha M do m úsculo Miopatia distai de M arkesbery-Griggs

M iopatia distai de Laing

M iopatia distai de Nonaka (m iopatia hereditária autossôm ica recessiva com corpúsculos de inclusão)

Início nas 4a à 8a décadas

CK sérica geralm ente um pouco elevada

AD

Fraqueza distai dos m em bros inferiores (distribuição tibial) com evolução para os m úsculos distais dos braços e -m ú sc u lo s proximais

EMG revela m iopatia irritativa Biópsia -m u sc u la r demonstra vacúolos ornados e características de m iopatia m iofibrilar

Emenda alternativa da proteína contendo motivo PDX da faixa Z (ZASP)

Início na infância à 3a década

CK sérica é norm al ou um pouco elevada

AD

Fraqueza distai dos m em bros inferiores (distribuição tibial) e flexores do pescoço afetados precocem ente

Biópsia m uscular não m ostra vacúolos ornados

Cadeia pesada 7 da miosina

Início nas 2a à 3a décadas

CK sérica 3 a 10 vezes o normal

AR

Fraqueza distai dos m em bros inferiores

EMG m iopática

Pode haver fraqueza distai leve dos m em bros superiores no início

ECN normais

Gene GNE: UDP-A/-acetílglicosamina 2-epim erase/ /V-acetilmanosaminoquinase

Progressão para outros músculos, poupando o quadríceps

Observam-se grandes depósitos de cadeia pesada de miosina nas fibras m usculares do tipo 1

Características distróficas na biópsia m uscular mais vacúolos ornados, filam entos de 15 a 19 nm dentro dos vacúolos

Pode perder a deambulação aos 10 a 15 anos M iopatia de Miyoshi

Miopatias m iofibrilares

Alélica com m iopatia hereditária com corpúsculos de inclusão

Início nas 2a à 3a décadas

CK sérica 20 a 100 vezes o normal

AR

Fraqueza dos m em bros inferiores nos m úsculos do com partim ento posterior

EMG m iopática

A lélica com DMCM2B (ver Quadro 387.7)

Progressão acarreta fraqueza de outros grupos m usculares Cerca de 33% dos casos perde a deambulação após 10 a 15 anos

Biópsia m uscular m ostra características distróficas inespecíficas frequentem ente com infiltração celular inflam atória; sem vacúolos ornados

Início na infância até idade adulta avançada

CK sérica pode ser normal ou moderadamente elevada

A fraqueza pode ser distai, proxim al ou generalizada

EMG m iopática e, m uitas vezes, associada a descargas miopáticas

M iotilina (também conhecida com o DMCM IA )

M iocardiopatia e envolvim ento respiratório não são incom uns

Biópsia m uscular dem onstra acúm ulo anormal de desm ina e outras proteínas, vacúolos ornados e degeneração m iofibrilar

ZASP (ver m iopatia distai de M arkesbery-Griggs)

ECN normais

Disferlina

Geneticamente heterogênea AD

Filamina C Desmina Alfa B cristalina Bag3 FHL-1 AR: Desmina Selenoproteína N1

Abreviações: AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; CK, creatinoquinase; EMG, eletromiografia; ECN, estudos da condução nervosa.

3500

■ MIOPATIA CENTRONUCLEAR (MIOTUBULAR)

Existem trêsvariantes distintas da miopatia centronuclear. Uma for­ ma neonatal, também chamada de miopatia miotubular, apresenta-se com hipotonia e fraqueza graves ao nascimento. A forma do fim da lactância-início da segunda infância apresenta-se com atraso dos marcos do desenvolvimento motor. Depois, a dificuldade de correr e subir escadas torna-se evidente. Compleição marfanoide, corpo magro, face estreita e comprida, bem como palato em ogiva são tí­ picos. Pode haver escoliose e pé torto. A maioria dos pacientes exi­ be fraqueza progressiva, e alguns necessitam de cadeira de rodas. A oftalmoplegia externa progressiva com ptose e graus variáveis de comprometimento dos músculos extraoculares são típicos da forma neonatal e daquela no fim da lactância. Uma terceira variante, a for­ ma do fim da infância-idade adulta, apresenta um início na segunda ou terceira décadas. Os pacientes têm movimentos plenos dos mús­ culos extraoculares e raramente exibem ptose. Existe fraqueza leve e lentamente progressiva dos membros, que pode terpredomínio distai [alguns desses pacientes foram classificados como tendo a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2; Cap. 384)]. Níveis de CK normais ou ligeiramente elevados ocorrem em cada uma das formas. Os estudos da condução nervosa podem revelar amplitudes reduzidas dos potenciais de ação musculares compostos distais, em particular nos casos de início adulto que se assemelham à CMT2. Os estudos de E M G frequentemente fornecem resultados peculiares,exibindo ondas agudas positivas epotenciais de fibrilação, descargas complexas e repetitivas, bem como, raramente, descargas miotônicas. As amostras de biópsia muscular no corte longitudinal mostram fileiras de núcleos centrais, muitas vezes circundados por um halo. Nos cortes transversos, encontram-se núcleos centrais em 25 a 80% das fibras musculares. U m gene para a forma neonatal da miopatia centronuclear foi localizado no Xq28; esse gene codifica a miotubularina, uma tirosinofosfatase de proteínas. As mutações de sentido errôneo, de mu­ dança da matriz de leitura e do local de emenda predizem a perda da função da miotubularina nos indivíduos acometidos. A identificação dos portadores e o diagnóstico pré-natal são possíveis. As formas au­

tossômicas dominantes são causadas por mutações em BIB1 que co­ difica anfifisina 2, enquanto alguns casos autossômicos dominantes, que são alélicos com uma forma de CMT2, estão associados a muta­ ções no gene que codifica a dinamina 2. Não há tratamentos clínicos específicos disponíveis nesse momento. DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DA ENERGIA MUSCULAR

Existem duas fontes principais de energia para o músculo esqueléti­ co - ácidos graxos e glicose. Anormalidades na utilização da glicose ou dos lipídios podem estar associadas a manifestações clínicas dis­ tintas, que podem variar desde uma síndrome dolorosa aguda, com rabdomiólise e mioglobinúria, até fraqueza muscular crônica pro­ gressiva que simula distrofia muscular. ■ DEFEITOS DO DEPÓSITO DE GLICOGÊNIO E DA GLICÓLISE Distúrbios do depósito de glicogênio que causam fraqueza progressiva a-glicosidase ou maltase ácida, deficiência (Doença de Pompe)

Po­ dem-se distinguirtrêsformas clínicas da deficiênciade a-glicosidase ou maltase ácida {glicogenose do tipo II). A forma infantil é a mais comum, com o início dos sintomas durante os primeiros 3 meses de vida. Os lactentes manifestam fraqueza muscular grave, cardiomega­ lia,hepatomegalia e insuficiência respiratória. O acúmulo de glicogê­ nio nos neurônios motores da medula espinal e no tronco encefálico contribui para a fraqueza muscular. O óbito geralmente ocorre no primeiro ano de vida. Na forma juvenil, o quadro é semelhante ao de uma distrofiamuscular. O atraso nos marcos do desenvolvimento motor resulta da fraqueza dos músculos proximais dos membros e do comprometimento dos músculos respiratórios. O coração pode se mostrar comprometido, mas o fígado e cérebro não são acometi­ dos. A forma do adulto começa na terceira ou quarta décadas, porém pode apresentar-se apenas na sétima década. Insuficiência respira­ tória e fraqueza diafragmática com frequência são as manifestações iniciais, que anunciam a fraqueza muscular proximal progressiva. O coração e fígado não são afetados. O nível sérico de CK mostra-se aumentado 2 a 10vezes o normal na doença de Pompe infantil ou juvenil, mas pode ser normal nos casos de início na idade adulta. A análise da E M G mostra um padrão miopático, porém outras características são especialmente peculia­ res, tais como as descargas miotônicas, séries de fibrilação e ondas positivas, bem como descargas repetitivas complexas. As descargas na E M G são muito acentuadas nos músculos paravertebrais. A bióp­ sia muscular em lactentes revela vacúolos contendo glicogênio e a enzima lisossômica fosfatase ácida. A microscopia eletrônica revela glicogênio ligado à membrana e glicogênio tecidual livre. Contudo, as biópsias musculares na doença de Pompe de início tardio podem demonstrar apenas anormalidades inespecíficas. A análise enzimáti­ ca de manchas de sangue secas é uma técnica sensível para efetuar a triagem da doença de Pompe. O diagnóstico definitivo é estabelecido por ensaio enzimático no músculo ou fíbroblastos cultivados, ou por testesgenéticos. A doença de Pompe é herdada como um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações do gene da a-glicosidase. Mostrou-se que a terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa com a-glicosidase humana recombinante é benéfica na doença de Pompe infantil. Os benefícios clínicos na doença infantil incluem redução do tamanho cardíaco, melhora do tônus muscular, redução da necessi­ dade de assistência ventilatória e prolongamento da vida. Nos casos de início tardio, a TRE não foi associada a resposta drástica que pode ser observada na doença de Pompe clássica infantil, embora pareça estabilizaro processo de doença.

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

devido à face estreita e longa, palato em ogiva e aparência de boca aberta em virtude do prognatismo da mandíbula. Outras anormali­ dades esqueléticasincluem o pectus excavatum, cifoescoliose,pé cavo e deformidades do pé torto. Fraqueza facial e muscular generalizada, incluindo os músculos respiratórios, é comum. Pode-se observar um distúrbio de início na idade adulta com fraqueza proximal progres­ siva. O comprometimento do miocárdio às vezes está presente nas formas infantile do adulto. O nívelsérico de CK geralmente é normal ou um pouco elevado. A E M G demonstra um padrão miopático. A biópsia muscular revela aglomerados de pequenos bastões (corpús­ culos nemalínicos), que ocorrem preferencialmente, mas não exclu­ sivamente, no sarcoplasma das fibras musculares tipo 1. Em alguns casos, os bastões também são evidentes em mionúcleos. Com fre­ quência, o músculo apresenta predomínio de fibras musculares tipo 1. Os bastões originam-se do material do disco Z da fibra muscular. Seis genes estão associados à miopatia nemalínica. Cinco desses codificam proteínas associadas ao filamento fino, sugerindo uma perturbação na montagem ou interação dessas estruturas como me­ canismo fundamental. As mutações do gene da nebulina (NEB)res­ pondem pelamaioria dos casos,incluindo asformas neonatal grave e no início da segunda infância, herdadas como doenças autossômicas recessivas. Os casos em recém-nascidos e crianças maiores, herdados predominantemente de modo autossômico dominante, são causados por mutações do gene da a-actinina (ACTAl) do músculo esque­ lético. Nas formas mais leves da doença com herança autossômica dominante, identificaram-se mutações nos genes da a-tropomiosina lenta (TPM3) e P-tropomiosina (TPM2), as quais respondem por menos de 3% dos casos. Mutações do gene da troponina T muscular (TNNTl) parecem estarlimitadas à população Amish na América do Norte. Recentemente, relataram-se mutações em um sexto gene de miopatia de nemalina, NEM5; esse gene codifica uma suposta pro­ teína BTB/Kelch. Não há tratamento específico.

Outras doenças do depósito de glicogênio com fraqueza progressiva Na

deficiência da enzima desramificadora (glicogenose do tipo III), uma forma de fraqueza muscular lentamente progressiva pode desenvolver-se após a puberdade. Raramente, observa-se mioglobinúria. Con­ tudo, os pacientes costumam ser diagnosticados no primeiro ano de vida, devido à hipotonia e ao atraso nos marcos do desenvolvimento 3501

motor, à hepatomegalia, ao atraso no crescimento e à hipoglicemia. A deficiência da enzima ramificadora (glicogenose do tipo IV) é uma doença do depósito de glicogênio rara e fatal,caracterizada por atra­ so do crescimento ehepatomegalia. Hipotonia eemaciação muscular podem estarpresentes, mas asmanifestações dos músculos esqueléti­ cos são mínimas se comparadas à insuficiência hepática. Distúrbios da glicólise que causam intolerância ao exercício

Distúrbios Neurológicos

Vários defeitos glicolíticos estão associados à mioglobinúria recor­ rente: deficiência de miofosforilase (glicogenose do tipo V), deficiência defosfofrutoquinase (glicogenose do tipo VII), deficiência defosfogliceratoquinase (glicogenose do tipo IX), deficiência de fosfogliceratomutase (glicogenose do tipo X), deficiência de desidrogenase láctica (glicogenose do tipo XI) e deficiência de fi-enolase. A deficiência de miofosforilase, também conhecida como doença de McArdle, é de longe o mais comum dos defeitos glicolíticos associados à intolerân­ cia ao exercício. Tais defeitos glicolíticos resultam em incapacidade comum de sustentar a produção de energia no início do exercício, embora o local preciso dessa falha energética permaneça controver­ so. As manifestações clínicas musculares nesses distúrbios geral­ mente começam na adolescência. Os sintomas são desencadeados por breves períodos de exercício de alta intensidade, como correr ou levantar objetos pesados. História de mialgia e de rigidez muscular geralmente precede as contraturas musculares demasiadamente do­ lorosas, as quais podem ser seguidas de mioglobinúria. Insuficiência renal aguda acompanha pigmentúria significativa. Certas características ajudam a distinguir alguns defeitos enzi­ máticos. Na doença de McArdle, a tolerância ao exercício pode ser aumentada por uma fasede indução lenta (aquecimento) ou por bre­ ves períodos de descanso, permitindo o início do fenômeno do “ se­ gundo fôlego”(mudança para a utilização de ácidos graxos). Graus variáveis de anemia hemolítica acompanham as deficiências de fos­ fofrutoquinase (leve) e fosfogliceratoquinase (grave). Na deficiência de fosfogliceratoquinase, a apresentação clínica comum é a de um distúrbio epiléptico associado a deficiência mental; a intolerância ao exercício é manifestação incomum. Em todos esses distúrbios, os níveis séricos de CK flutuam bas­ tante, podendo se mostrar elevados mesmo nos períodos assintomá­ ticos. Espera-se encontrar níveis de CK mais de 100 vezes o normal, acompanhados de mioglobinúria. Devem-se submeter a um teste de exercício do antebraço todos os pacientes suspeitos de defeitos glico­ líticosque levam à intolerância ao exercício. U m aumento insuficien­ te do lactato venoso é altamente sugestivo de defeito glicolítico. Na deficiência de desidrogenase láctica, os níveis venosos de lactato não aumentam, mas o piruvato aumenta a níveis normais. O diagnóstico definitivo de doença glicolítica pode ser realizado através da biópsia muscular e subsequente análise enzimática, ou por teste genético. A deficiência de miofosforilase, deficiência de fosfofrutoquinase e deficiência de fosfogliceratomutase são herdadas de modo autos­ sômico recessivo. A deficiência de fosfogliceratoquinase é recessiva ligada ao X. Encontram-se mutações nos respectivos genes que codi­ ficam as proteínas anormais em cada um desses distúrbios. O treinamento pode melhorar o fenômeno do segundo fôlego talvez por aumento da perfusão muscular. A ingestão de glicose ou frutose livre antes da atividade pode melhorar a função, mas deve-se tercautela para evitarobesidade por uma taxa calórica excessiva. ■ LIPÍDIOS COMO FONTE DE ENERGIA E DEFEITOS ASSOCIADOS

Os lipídios são uma importante fonte de energia para o músculo durante o repouso e durante o exercício submáximo prolongado. Os ácidos graxos derivam da lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) circulante no sangue ou dos triglicerídios armazenados nas fibrasmusculares. A oxidação dos ácidos graxos ocorre nas mitocôn­ drias. Para entrar na mitocôndria, um ácido graxo precisa primeiro ser convertido em um “ ácido gravo ativo” ,acil-CoA, o qual deve ser ligado à carnitina pela enzima carnitina palmitoiltransferase (CPT) I a fim de ser transportado para dentro das mitocôndrias. A CPT I está presente no lado interno da membrana mitocondrial externa. 3502

A carnitina é removida pela CPT II, enzima ligada ao lado interno da membrana mitocondrial interna, permitindo o transporte do acil-CoA para dentro da matriz mitocondrial, visando à (3-oxidação. Deficiência de carnitina palmitoiltransferase

A deficiência de CPT II é a causa reconhecível mais comum da mio­ globinúria recorrente, mais freqüente do que os defeitos glicolíticos. O início geralmente ocorre na adolescência ou começo da terceira década. Dor muscular e mioglobinúria ocorrem após exercício pro­ longado, mas podem ser precipitadas pelo jejum ou por infecções; contudo, até 20% dos pacientes não exibem mioglobinúria. A força é normal entre os episódios. Diferente dos distúrbios causados por defeitos na glicólise, nos quais as cãibras musculares surgem após pe­ ríodos breves e intensos de exercício, a dor muscular na deficiência de CPT II não ocorre até que os limites da utilização sejam ultra­ passados e a degradação muscular já tenha começado. Os episódios de rabdomiólise podem acarretar fraqueza intensa. Em crianças pe­ quenas e recém-nascidos, a deficiência de CPT IIpode apresentar-se com um quadro clínico muito grave, incluindo hipoglicemia hipocetótica, miocardiopatia, insuficiência hepática e morte súbita. Os níveis séricos de CK e os achados da E M G costumam ser normais entre os episódios. U m aumento normal do lactato venoso durante o teste de exercício do antebraço diferencia esse distúrbio dos defeitos glicolíticos, principalmente da deficiência de miofosfori­ lase.A biópsia muscular não mostra acúmulo de lipídio e geralmente mantém-se normal entre os episódios. O diagnóstico requer a medi­ ção direta da CPT muscular ou testegenético. A deficiênciade CPT IIébem mais freqüente em homens do que em mulheres (5:1);contudo, todas as evidências indicam herança au­ tossômica recessiva. Mutação no gene da CPT II(cromossomo lp36) causa a doença em alguns indivíduos. As tentativas de aumentar a to­ lerância ao exercício com refeições freqüentes bem como dieta pobre em gordura e rica em carboidrato, ou pela introdução de triglicerí­ dios de cadeia média na dieta não se mostraram benéficas. Deficiência de mioadenilato desaminase

A enzima muscular mioadenilato desaminase converte a 5’ -monofosfato de adenosina (5’ -AMP) em monofosfato de inosina (IMP) com liberação de amônia. A mioadenilato desaminase pode desem­ penhar um papel na regulação dos níveis de trifosfato de adenosina (ATP) nos músculos. A maioria dos indivíduos com deficiência de mioadenilato desaminase é assintomática. Houve alguns relatos de pacientes com este distúrbio que apresentavam mialgia e mioglobi­ núria exacerbadas pelo exercício. Muitas questões foram levantadas sobre os efeitos clínicos da deficiência de mioadenilato desaminase e,especificamente, sua relação com a mialgia aos esforços bem como com a fatigabilidade, mas não há consenso. MIOPATIAS MITOCONDRIAIS

Em 1972, Olson e colaboradores reconheceram que fibras muscula­ res com um número significativo de mitocôndrias anormais podiam ser identificadas com a coloração tricrômica modificada; cunhou-se o termo fibras vermelhas anfractuosas. A microscopia eletrônica, as mitocôndrias nas fibras vermelhas anfractuosas mostram-se aumen­ tadas e,com frequência, apresentam formas bizarras e inclusões cris­ talinas. Desde essa observação seminal, a compreensão de taisdistúr­ bios dos músculos e de outros tecidos se expandiu (Cap. 61). As mitocôndrias exercem um papel fundamental na produção de energia. A oxidação dos principais nutrientes derivados dos carboi­ dratos, lipídios e proteínas leva à geração de equivalentes redutores, transportados através da cadeia respiratória no processo conhecido como fosforilação oxidativa. A energia produzida pelas reações de oxirredução da cadeia respiratória é armazenada em um gradiente eletroquímico acoplado à síntese de ATP. Uma característica original das mitocôndrias é a sua composição genética. Cada mitocôndria possui um genoma de DNA distinto do DNA nuclear. O DNA mitocondrial humano (mtDNA) consiste em uma molécula circular de filamento duplo, contendo 16.569 pares de bases. Essa molécula codifica 22 RNA de transferência, 2 RNA

ribossômicos e 13 polipeptídios de enzimas da cadeia respiratória. A genética das doenças mitocondriais difere daquela dos distúrbios cromossômicos. O D N A das mitocôndrias é herdado diretamente do citoplasma dos gametas, principalmente do ovócito. O espermatozói­ de contribui com muito pouca quantidade de mitocôndrias para a prole no momento da fertilização. Por isso, os genes mitocondriais derivam quase exclusivamente da mãe, o que explica a herança ma­ terna de algumas mitocondriopatias. Os pacientes com miopatias mitocondriais apresentam manifes­ tações clínicas que em geral se enquadram em três grupos: oftalmo­ plegia externa crônica progressiva (OECP), síndrome dos músculos esqueléticos-SNC emiopatia pura simulando uma distrofiamuscular ou miopatia metabólica. ■ SÍNDROMES DE OFTALMOPLEGIA EXTERNA PROGRESSIVA COM FIBRAS VERMELHAS ANFRACTUOSAS

O sinal mais comum de miopatia mitocondrial é a OECP, que ocor­ re em mais de 50% das miopatias mitocondriais. Observam-se graus variáveisde ptose efraqueza dos músculos extraoculares, em geralna ausência de diplopia, um ponto de diferenciação dos distúrbios com fraqueza ocular flutuante (p.ex., miasteniagravis). m SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE (SKS)

A SKS é um distúrbio difuso de múltiplos sistemas orgânicos com uma tríade definida de achados clínicos: início antes dos 20 anos, OECP, retinopatia pigmentar mais uma ou mais das seguintes ma­ nifestações: bloqueio atrioventricular total, proteína no líquido ce­ rebrospinal (LCE) >1,0 g/L (100 mg/dL) ou ataxia cerebelar. Alguns pacientes com OECP e fibras vermelhas anfractuosas não satisfazem todos os critérios da SKS. A cardiopatia inclui ataques de síncope e parada cardíaca relacionados com anormalidades no sistema de condução cardíaco: tempo de condução intraventricular prolonga­ do, bloqueio de ramo e bloqueio atrioventricular total. Morte atri­ buída ao bloqueio cardíaco ocorre em cerca de 20% dos pacientes. Graus variáveis de fraqueza progressiva dos músculos dos membros e fatigabilidade fácilprejudicam as atividades quotidianas. Anorma­ lidades endócrinas são comuns e incluem disfunção gonadal em am­ bos sexos, com atraso da puberdade, baixa estatura e infertilidade. O diabetes melito é um sinal cardinal dos distúrbios mitocondriais, e estima-se que ocorra em 13% dos pacientes com SKS. Outras en­ docrinopatias menos comuns compreendem doenças da tireoide, hiperaldosteronismo, doença de Addison e hipoparatireoidismo. Deficiência mental e demência são comuns neste distúrbio. Os ní­ veis séricos de CK são normais ou um pouco aumentados. Os níveis séricos de lactato e piruvato podem se mostrar elevados. A E M G é miopática. Os estudos da condução nervosa podem ser anormais em decorrência de neuropatia associada. As biópsias musculares reve­ lam fibras vermelhas anfractuosas, realçadas nas colorações para as enzimas oxidativas, muitas das quais exibem defeitos da citocromo oxidase. A microscopia eletrônica, há números aumentados de mito­ côndrias, que muitas vezes parecem aumentadas e contêm inclusões paracristalinas. A SKS é um distúrbio esporádico. A doença é causada por dele­ ções únicas do mtDNA que supostamente surgem de maneira espon­ tânea no óvulo ou zigoto. A deleção mais comum, que acomete 33% dos pacientes, remove 4.977 pb do mtDNA contíguo. A monitoração dos defeitos da condução cardíaca é crucial. O implante profilático de marca-passo é indicado quando o ECG demonstra bloqueio bifascicular. Na SKS, não mostrou qualquer benefício pelas terapias suplementares, como multivitaminas ou coenzima Q10. Das opções propostas, o exercício talvez seja a mais aplicável, mas deve ser ins­ tituído com cautela em virtude dos defeitos no sistema de condução cardíaco. ■ OFTALMOPLEGIA EXTERNA PROGRESSIVA (0EP)

Este distúrbio é causado por mutações do D N A nuclear que interfe­ rem no número de cópias e na integridade do mtDNA, sendo, por­ tanto, herdado de modo mendeliano. O início geralmente se dá após a puberdade. Fadiga, intolerância ao exercício e queixas de fraque­

za muscular são típicas. Alguns pacientes relatam problemas com a deglutição. O exame neurológico confirma a ptose e oftalmoplegia, geralmente em distribuição assimétrica. Pode-se observar perda au­ ditiva neurossensorial. Fraqueza leve dos músculos faciais, flexores do pescoço e músculos proximais é típica. Raramente, os músculos respiratórios são afetados progressivamente e podem ser a causa di­ reta de morte. A CK sérica é normal ou um pouco elevada. Os ní­ veis de lactato em repouso são normais ou levemente aumentados, mas podem subir excessivamente após o exercício. A proteína do LCE mostra-se normal. A E M G é miopática, e os estudos da condu­ ção nervosa costumam ser normais. A biópsia muscular mostra um achado proeminente de fibras vermelhas anfractuosas. O teste Sou­ thern blot do músculo revela uma faixa de mtDNA normal em 16,6 kb e diversas faixas adicionais de deleção do mtDNA com genomas variáveis de 0,5 a 10 kb. Esta forma autossômica dominante de OECP foiligada a lociem três cromossomos: 4q35,10q24 e 15q22-26.. Na forma da doença re­ lacionada com o cromossomo 4q, encontram-se mutações do gene que codifica a isoforma específica do miocárdio e músculos esque­ léticos do translocador 1 dos nucleotídios da adenina (ANT1).Esta proteína mitocondrial altamente abundante forma um canal mito­ condrial interno homodimérico através do qual o adenosina difosfato (ADP) entra e o ATP sai da matriz mitocondrial. No distúrbio relacionado com o cromossomo lOq, detectam-se mutações do gene C10orf2. Seu produto gênico, twinkle, colocaliza-se com o mtDNA e é denominado por suas propriedades de coloração estreladas e puntiformes. Supõe-se que a função de twinkle seja crucial à manuten­ ção da integridade mitocondrial ao longo da vida. Nos casos mape­ ados no cromossomo 15q, uma mutação afeta o gene que codifica a mtDNA polimerase (POLG),enzima importante na replicação do mtDNA. Também se descreveu uma OEP autossômica recessiva com mutações no gene POLG. Mutações de ponto foram identificadas dentro dos genes de vários tRNA mitocondriais (Leu, Ile,Asn, Trp) em famílias com OEP de herança materna. O exercício pode melhorar a função, mas depende da capacidade de participação dos pacientes. ■ SÍNDROMES D0 DNA MITOCONDRIAL DOS MÚSCULOS ESQUELÉTICOS-SISTEMA NERVOSO CENTRAL Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas anfractuosas (MERRF)

O início da MERRF é variável, desde o final da infância até a meia-idade. As manifestações típicas incluem epilepsia mioclônica, ataxia cerebelar e fraqueza muscular progressiva. O distúrbio epiléptico é uma parte essencial da doença, podendo ser o sintoma inicial.A ata­ xia cerebelar precede ou acompanha a epilepsia. É lentamente pro­ gressiva e generalizada. A terceira manifestação principal da doença é a fraqueza muscular em distribuição nas cinturas dos membros. Outras manifestações mais variáveis incluem demência, neuropatia periférica, atrofia óptica, perda auditiva e diabetes melito. Os níveis séricos de CK são normais ou um pouco aumentados. O lactato sérico pode se mostrar elevado. A E M G é miopática, e em alguns pacientes os testes da condução nervosa mostram neuropa­ tia.O EEG é anormal, corroborando os achados clínicos de epilepsia. A biópsia muscular detecta fibras vermelhas anfractuosas típicas. A MERRF é causada por mutações do ponto de herança materna nos genes dos tRNA mitocondriais. A mutação mais comum, encontrada em 80% dos pacientes com MERRF, é uma substituição de A por G no nucleotídio 8344 do tRNA lisina (A8344G RNAt1>s).Outras mu­ tações do RNAt'ysincluem substituições do par de bases T8356C e G8363A. Existe apenas tratamento de apoio, com atenção especial à epilepsia. Miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a AVE (MELAS)

É a encefalomiopatia mitocondrial mais comum. O termo semelhante a acidentes vasculares encefálicos é apropriado porque as lesões cere­ brais não seconformam a uma distribuição estritamente vascular. Na maioria dos pacientes, o início é antes dos 20 anos de idade. Crises epilépticas, em geral parciais motoras ou generalizadas, são comuns,

Distúrbios Neurológicos

podendo representar o primeiro sinal claro da doença. Os insultos cerebrais que se assemelham a AVE causam hemiparesia, hemianop­ sia e cegueira cortical. Suposto AVE antes dos 40 anos de idade deve teresta encefalomiopatia mitocondrial em uma posição alta do diag­ nóstico diferencial. Os distúrbios associados incluem perda auditiva, diabetes melito, disfunção hipotalâmico-hipofisária causando defi­ ciência de hormônio do crescimento, hipotireoidismo e ausência das característicassexuais secundárias. Na sua expressão plena, a MELAS acarreta demência, confinamento ao leitoe êxitoletal.O ácido láctico sérico mostra-se tipicamente elevado. A proteína do LCE também se encontra aumentada, mas sendo geralmente de < 1,0 g/L (100 mg/ dL). A biópsia muscular mostra fibras vermelhas anfractuosas. A avaliação neurorradiológica detecta calcificação dos núcleos da base em altaporcentagem dos casos. Lesões focaissimulando infarto estão presentes predominantemente nos lobos occipital e parietal. Os terri­ tóriosvasculares estritos não são respeitados, e a angiografia cerebral não demonstra lesões dos principais vasos sanguíneos cerebrais. A MELAS é causada por mutações de ponto de herança materna nos genes dos tRNA mitocondriais. A maioria das mutações de tRNA é letal,o que explica a escassez de famílias de múltiplas gerações com estasíndrome. A mutação de ponto A3243G no RNAtLculUUR)é a mais comum, acometendo cerca de 80% dos casos de MELAS. Cerca de 10% dos pacientes com MELAS têm outras mutações do gene do RNAtLeu(UL'R),taiscomo 3252G, 3256T, 3271C e 3291C. Mutações dos genes de outros tRNA também foram relatadas na MELAS, como G583A RNAtPhe,G1642A RNAtValG4332A RNAtGlue T8361C RNAtL>\ Também se relataram mutações nos genes que codificam polipeptídios do mtDNA. Duas mutações foram encontradas na subu­ nidade ND5 do complexo Ida cadeia respiratória. Uma mutação de sentido errôneo foi relatada na posição 9957 do mtDNA no gene da subunidade IIIda citocromo C oxidase. Não há tratamento específi­ co.As medidas de apoio são essenciaispara os episódios semelhantes a AVE, crises epilépticas e endocrinopatias. ■ SÍNDROMES DE MIOPATIA PURA

Fraqueza muscular e fadiga podem ser as manifestações predomi­ nantes das mutações do mtDNA. Quando o distúrbio acomete exclu­ sivamente o músculo (miopatia pura), torna-se difícil reconhecê-lo. Às vezes, as miopatias mitocondriais apresentam-se com mioglobi­ núria recorrente sem fraqueza fixa,por isso assemelham-se a um dis­ túrbio do depósito de glicogênio ou deficiência de CPT.

QUADRO 387.10

Síndrome de depleção do DNA mitocondrial

A síndrome de depleção do D N A mitocondrial (SDM) é um grupo heterogêneo de doenças herdadas em um padrão autossômico ressessivo, podendo apresentar-se na infância ou na idade adulta. A SDM pode ser causada por mutações em genes (TK2, DGUOK, RRM2B, TYMP, SUCLA1 e SUCLA2. Outra causa principal de SDM são um conjunto de mutações nos genes essenciais para replicação DNAmt (p.ex., POLGI e Cl0orf2). Os fenótipos clínicos associados com SDM variam. Pacientes podem desenvolver uma encefalopatia se­ vera (p.ex., síndrome de Leigh), oftalmoplegia externa progressiva e miopatia isolada, encefalopatia mioneurogastrintestinal e neuropatia sensorial com ataxia. DISTÚRBIOS DA EXCITABILIDADE DA MEMBRANA MUSCULAR

A excitabilidade da membrana muscular é afetada em um grupo de distúrbios denominados canalopatias. O coração também pode ser atingido, resultando em complicações ameaçadoras à vida (Quadro 387.10). ■ DISTÚRBIOS D0 CANAL DE CÁLCIO N0 MÚSCULO Paralisia periódica hipopotassêmica (PPHipoK)

O início ocorre na adolescência. Os homens são mais afetados em virtude da penetrância reduzida nas mulheres. Fraqueza episódica com início após os 25 anos de idade quase nunca decorre de parali­ sias periódicas, exceto a paralisia periódica tireotóxica (ver adiante). Os episódios muitas vezes são provocados por refeições ricasem car­ boidratos ou sódio, e podem acompanhar o repouso após exercício prolongado. A fraqueza em geral acomete mais os músculos proxi­ mais dos membros do que os distais. Os músculos oculares e bulbares têm menor propensão a serem envolvidos. Os músculos respirató­ rios costumam ser poupados - mas, quando acometidos, o distúrbio pode ser fatal. A resolução da fraqueza pode demorar até 24 horas. Arritmias cardíacas ameaçadoras à vida, relacionadas com a hipopo­ tassemia, podem ocorrer durante os episódios. Como complicação tardia,os pacientes comumente apresentam fraqueza proximal inten­ sa e incapacitante dos membros inferiores. Os episódios de paralisia periódica tireotóxica se assemelham aos da PPHipoK primária. Apesar da incidência mais alta de tireoto­ xicose em mulheres, os homens, sobretudo os de descendência asiá-

Manifestações clínicas da paralisia periódica e das miotonias não distróficas Canal de cálcio

Canal de sódio

Característica

PP hiperpotassêmica

Paramiotonia congênita

Síndrome de Anderson-Tawil"

Modo de herança

AD

AD

AD

AD

Idade de início

Adolescência

Início da infância

Início da infância

Início da infância

Miotonia*

Não

Sim

Sim

Não

Fraqueza episódica

Sim

Sim

Sim

Sim

Frequência dos ataques de fraqueza

Diária a anual

Podem ser 2 a 3/dia

Com o frio, geralm ente rara

Diária a anual

Duração dos episódios de fraqueza

2 a 12 h

De 1 a 2 h até > 1 dia

2a24h

2a24h

Nível sérico de K+ durante os episódios de fraqueza

Diminuído

Elevado ou normal

Geralmente normal

Variável

Efeito da infusão de K+

Sem alteração

Aumenta a m iotonia, em seguida fraqueza

Aum enta a m iotonia

Nenhuma alteração

Efeito do resfriam ento do músculo

Nenhuma alteração

Aum enta a m iotonia

Aum enta a m iotonia, em seguida fraqueza

Nenhuma alteração

Fraqueza fixa

Sim

Sim

Sim

Sim

3Características dismórficas e arritmias cardíacas são características distintivas (ver texto). Vode ser paradoxal na paramiotonia congênita. Abreviações: AD, autossômica dominante; PP, paralisia periódica.

3504

Canal de potássio

PP hipopotassêmica

S ubunidade a do canal de sódio

otóxica são causados por variantes genéticas em um canal de potássio (Kir 2.6), cuja expressão é regulada por hormônio da tireoide. O canal de cloreto é delineado com dez domínios transmem­ brana. As posições das mutações que causam miotonia congênita de herança dominante e recessiva são indicadasjuntamente com as mu­ tações que causam essa doença em camundongos e cabras.

TRATAMENTO

Paralisia periódica hipopotassêmica

A paralisia aguda melhora após a administração de potássio. A força muscular e o ECG devem ser monitorados. Deve-se for­ necer KC1 oral (0,2 a 0,4 mmol/kg) a cada 30 minutos. Apenas raramente, a terapia intravenosa é necessária (p. ex., quando há problemas de deglutição ou vômitos). Deve-se evitar a adminis­ tração de potássio em solução glicosada, o que pode reduzir ainda mais os níveis séricos de potássio. O manitol é o veículo preferido para administração por via intravenosa de potássio. O objetivo a longo prazo do tratamento é prevenir os episódios, o que pode reduzir a fraqueza fixa de início tardio. Os pacientes devem ser instruídos sobre a importância de uma dieta pobre em sódio e em carboidratos, bem como as conseqüências do exercício intenso. A administração profilática de acetazolamida (125 a 1.000 mg/dia em doses fracionadas) reduz ou abole os episódios de PPHipoK tipo 1.Paradoxalmente, o potássio é reduzido, mas istoé compen­ sado pelo efeito benéfico da acidose metabólica. Caso os ataques persistam sob a acetazolamida, deve-se acrescentar KC1 oral. Al­ guns pacientes necessitam de tratamento com triantereno (25 a 100 mg/dia) ou espironolactona (25 a 100 mg/dia). Contudo, nos pacientes com PPHipoK tipo 2, os episódios de fraqueza podem serexacerbados pela acetazolamida.

Distrofias Musculares e Outras Miopatias

tica,são mais propensos a apresentar esta complicação. Os episódios remitem com o tratamento da doença tireoidiana subjacente. U m nível sérico de potássio baixo durante um ataque, excluindo causas secundárias, estabelece o diagnóstico. As biópsias musculares entre os episódios mostram a presença de vacúolos ou agregados tu­ bulares únicos ou múltiplos em localização central. Os testes de pro­ vocação com glicose e insulina, para estabelecer o diagnóstico, em geral são desnecessários e potencialmente perigosos. No meio de um episódio de fraqueza, os estudos da condução nervosa podem revelar amplitudes reduzidas, enquanto a E M G pode mostrar silêncio elétrico nos músculos intensamente fracos. Entre os episódios, a E M G e os estudos da condução nervosa são normais, exceto que se podem encontrar PAUM miopáticas nos pacientes com fraqueza fixa. A PPHipoK é causada por mutações em um de dois genes. A PPHipoK tipo 1,a forma mais comum, é herdada de modo autossô­ mico dominante com penetrância incompleta. Tais pacientes apre­ sentam mutações no gene do canal de cálcio sensível à voltagem no músculo esquelético CALC1A3 (Fig. 387.8). Cerca de 10% dos casos são PPHipoK tipo 2,oriundo de mutações no gene do canal de sódio sensível à voltagem (SCN4A). Em ou outro caso, as mutações pro­ duzem corrente de poro de acesso anormal que predispõe a célula muscular a despolarização quando os níveis de potássio são baixos. Atualmente, também sereconhece que alguns casos de HipoKpp tire-

■ DISTÚRBIOS D0 CANAL DE SÓDIO N0 MÚSCULO Paralisia periódica hiperpotassêmica (PPHiperK) Subunidade a do canal de sódio I

II

III

IV Externo

Interno

COO2 C anal de cloreto Externo

Interno

O Miotonia congênita dom inante

A Miotonia congênita recessiva ■ C abra miotônica Ala —> Pro

Inserção de ADR (murina) ▼ a d rmt0 (murina) p arada

Figura 387.8 Os canais de sódio e cálcio são desenhados aqui contendo quatro domínios homólogos, cada um com seis segmentos que atravessam a mem­ brana. 0 quarto segmento de cada domínio ostenta cargas positivas e atua como "sensor da voltagem" para o canal. Acredita-se que a associação dos quatro domí­ nios forme um poro através do qual os íons passam. As mutações do canal de sódio são mostradas juntamente com o fenótipo que elas acarretam. PPHiperK, paralisia periódica hiperpotassêmica; PC, paramiotonia congênita; MAP, miotonia agravada por potássio. Ver detalhes no texto.

O termo hiperpotassêmica é errôneo uma vez que os pacientes com frequência são normopotassêmicos durante os episódios. O fato de que os ataques são precipitados pela administração de potássio é a melhor definição da doença. O início se dá na primeira década: ho­ mens e mulheres são afetados igualmente. Os episódios são breves e leves, durando geralmente 30 minutos a 4 horas. A fraqueza acomete os músculos proximais, poupando os músculos bulbares. Os ataques são precipitados por repouso após exercício e pelo jejum. Em uma variante deste distúrbio, o sintoma predominante é a miotonia sem fraqueza (miotonia agravada por potássio). Os sintomas são agrava­ dos pelo frio, e a miotonia torna os músculos rígidos e dolorosos. Este distúrbio pode ser confundido com a paramiotonia congênita, miotonia congênita e miopatia miotônica proximal (DM2). O potássio pode estar um pouco elevado, mas também pode ser normal durante um episódio. Como na PPHipoK, os estudos da condução nervosa no músculo com PPHiperK podem demonstrar redução das amplitudes motoras, e a E M G pode ser silenciosa nos músculos muito fracos. Entre os episódios de fraqueza, os estudos da condução são normais. A E M G frequentemente demonstra miotonia durante e entre os ataques. A biópsia muscular mostra vacúolos menores, mais numerosos e mais periféricos em comparação com a forma hipopotassêmica ou agregados tubulares. Testes de provocação pela administração de po­ tássio podem induzir à fraqueza, mas em geral são desnecessários para definir o diagnóstico. A PPHiperK e a miotonia agravada por potássio são herdadas como distúrbios autossômicos dominantes. Mutações do gene do canal de sódio sensível à voltagem SCN4A (Fig. 387.8) causam estes distúrbios. Para os pacientes com episódios fre­ qüentes, a acetazolamida (125 a 1.000 mg/dia) é útil. Constatamos que a mexiletina é proveitosa em pacientes com miotonia significa­ tiva.

3505

P aram iotonia co ngênita (PC)

Na PC, os episódios de fraqueza são induzidos pelo frio ou ocorrem espontaneamente e são leves. A miotonia é manifestação proemi­ nente, mas piora com a atividade muscular (miotonia paradoxal), o que difere da miotonia clássica, na qual o exercício aliviao problema. Os ataques de fraqueza raramente são intensos o bastante para exi­ gir tratamento no pronto-socorro. Ao longo do tempo, os pacientes apresentam fraqueza entre os episódios bem como em outras formas de paralisia periódica. A PC geralmente está associada a normopotassemia ou hiperpotassemia. A CK séricageralmente é normal ou um pouco elevada. Estudos rotineiros da condução nervosa sensorial e motora são normais. O resfriamento do músculo muitas vezes reduz abruptamente a ampli­ tude dos potenciais de ação musculares compostos. A E M G revela potenciais miotônicos difusos na PC. Ao resfriamento local do mús­ culo, as descargas miotônicas desaparecem, pois o paciente se toma incapaz de ativaros PAUM. A PC é herdada de modo autossômico dominante; mutações do canal de sódio sensível à voltagem (Fig. 387.8) são responsáveis e, assim, esse distúrbio é alélicocom a PPHiperK e a miotonia agravada por potássio. Raros pacientes com PC procuram tratamento durante os episódios. A administração oral de glicose ou outros carboidratos acelera a recuperação. Como pode surgir fraqueza entre os episódios após episódios repetidos, em geral indica-se tratamento profilático. Os diuréticos tiazídicos (p. ex., clorotiazida, 250 a 1.000 mg/dia) e a mexiletina (com aumento gradual da dose a partir de 450 mg/dia) parecem úteis. Os pacientes devem ser aconselhados a aumentar os carboidratos na dieta. ■ DISTÚRBIOS D0 CANAL DE POTÁSSIO Síndrome de Andersen-Tawil

Esta doença caracteriza-se por fraqueza episódica, arritmias car­ díacas e características dismórficas (baixa estatura, escoliose, clinodactilia, hipertelorismo, orelhas de baixa implantação e pequenas ou proeminentes, micrognatia e fronte larga). As arritmias cardía­ cas são potencialmente sérias e ameaçadoras à vida, consistindo em QT longo, ectopia ventricular, arritmias ventriculares bidirecionais e taquicardia. Durante muitos anos, a classificação de tal distúrbio permaneceu incerta porque os episódios de fraqueza estão associa­ dos a níveis de potássio elevados, normais, ou reduzidos durante um ataque. Além disso, os níveis de potássio diferem entre as famílias, mas são congruentes em uma mesma família. A herança é autossô­ mica dominante, com penetrância incompleta e expressividade variá­ vel. A doença é causada por mutações do gene do canal de potássio retificador interno (Kir 2.1), que aumenta a excitabilidade da célula muscular. O tratamento é semelhante ao das outras formas de para­ lisiaperiódica, devendo incluir monitoração cardíaca. Os episódios de fraqueza podem diferir entre os pacientes em virtude da varia­ bilidade do potássio. A acetazolamida pode reduzir a frequência e intensidade dos episódios. ■ DISTÚRBIOS D0 CANAL DE CLORETO

Duas formas deste distúrbio, autossômica dominante (doença de Thomsen) e autossômica recessiva (doença de Becker), estão rela­ cionadas com a mesma anormalidade gênica. Os sintomas são ob­ servados na lactância ou início da segunda infância. A intensidade diminui na terceiraou quarta décadas de vida. A miotonia éagravada pelo frio e melhora com atividade. A marcha pode parecer lenta e laboriosa a princípio, mas melhora com a deambulação. Na doença de Thomsen, a força muscular é normal, mas na doença de Becker, geralmente mais grave, pode haver fraqueza muscular. Em geral, há hipertrofia muscular. As descargas miotônicas são proeminentes nos registros da EMG. A CK sérica é normal ou um pouco elevada. A biópsia muscular mostra fibras hipertróficas. A doença é herdada de modo dominante ou recessivo, sendo causada por mutações do gene do canal de cloreto (Fig. 387.8) que aumenta a excitabilidade da célula muscular. Muitos

pacientes não necessitam de tratamento e aprendem que os sintomas melhoram com atividade. Os medicamentos que podem ser usados para diminuir a miotonia incluem quinina, fenitoína e mexiletina. MIOPATIAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS

Muitos distúrbios endócrinos causam fraqueza. Fadiga muscular é mais comum do que fraqueza verdadeira. A causa da fraqueza nesses distúrbios ainda não foi bem-definida. Não está claro se a fraque­ za resulta de uma doença do músculo ou de outra parte da unidade motora, já que o nível sérico de CK geralmente é normal (exceto no hipotireoidismo), e a histologia muscular caracteriza-se por atrofia em vez de destruição das fibrasmusculares. Quase todas as miopatias endócrinas respondem ao tratamento. ■ DISTÚRBIOS DA TIREOIDE

(Ver também o Cap. 341.) As anormalidades da função tireoidiana podem causar uma grande variedade de distúrbios musculares, re­ lacionados com o papel importante dos hormônios tireoidianos na regulação do metabolismo dos carboidratos e lipídios,assim como na taxa de síntese das proteínas e produção de enzimas. Os hormônios da tireoide também estimulam a calorigênese no músculo bem como aumentam a demanda muscular de vitaminas e a sensibilidade às ca­ tecolaminas circulantes. Hipotireoidismo

Os pacientes com hipotireoidismo apresentam queixas musculares freqüentes, e fraqueza muscular proximal ocorre em cerca de 33% deles. Cãibras, dor e rigidez musculares são comuns. Alguns pacien­ tes exibem músculos aumentados. As manifestações de contração e relaxamento musculares lentos ocorrem em 25% dos pacientes; a fasede relaxamento dos reflexos de estiramento muscular geralmente mostra-se prolongada e é mais bem-observada nos reflexos aquileu ou bicipitalbraquial. O nível sérico de CK costuma estar elevado (até 10 vezes o normal), mesmo quando existem evidências clínicas mí­ nimas de doença muscular. A E M G é tipicamente normal. A causa do aumento muscular não foi determinada, e a biópsia muscular não encontra anormalidades morfológicas típicas. Hipertireoidismo

Os pacientes com tireotoxicose comumente apresentam fraqueza muscular proximal e atrofia ao exame físico,mas raramente se quei­ xam de sintomas miopáticos. A atividade dos reflexos tendíneos profundos pode estar exacerbada. Às vezes, os músculos bulbares, respiratórios e mesmo esofágicos podem estar acometidos, causando disfagia, disfoniae aspiração. O comprometimento bulbar geralmen­ te é acompanhado de fraqueza crônica dos músculos proximais dos membros, mas às vezes se manifesta na ausência de miopatia tireotó­ xica generalizada. Fasciculações podem serevidentes e,quando asso­ ciadas a reflexos de estiramento muscular aumentados, podem levar ao diagnóstico errôneo de ELA. Outros distúrbios neuromusculares ocorrem em associação ao hipertireoidismo, como a paralisia perió­ dica hipopotassêmica, miasteniagravis e miopatia ocular progressiva associada à proptose (oftalmopatia de Graves). Os níveis séricos de CK não ficam elevados na miopatia tireotóxica, a E M G é normal, e a histologia muscular geralmente revela apenas atrofia das fibras musculares. ■ DISTÚRBIOS DA PARATIRE0IDE

(Ver também Cap. 353.) Hiperparatireoidismo

A fraqueza muscular é uma parte fundamental do hiperparatireoidis­ mo primário e secundário. A fraqueza muscular proximal, emaciação muscular e aumento dos reflexos de estiramento são as principais características dessa endocrinopatia. Alguns pacientes apresentam fraqueza dos extensores do pescoço (parte da síndrome da cabeça caída). Os níveisséricos de CK geralmente são normais ou um pouco

aumentados. Os níveis séricos de paratormônio mostram-se eleva­ dos. Os níveis séricos de cálcio e fósforo não se correlacionam com as manifestações clínicas neuromusculares. As biópsias musculares revelam apenas graus variáveis de atrofia sem degeneração da fibra muscular. Hipoparatireoidismo

Raramente ocorre miopatia franca devido à hipocalcemia. Os sin­ tomas neuromusculares geralmente estão relacionados com tetania localizada ou generalizada. Os níveis séricos de CK podem ficar ele­ vados em virtude da lesão muscular após tetania prolongada. Em ge­ ral,existem hiporreflexia ou arreflexia, diferente da hiperreflexia do hiperparatireoidismo. ■ DISTÚRBIOS DAS SUPRARRENAIS

(Ver também o Cap. 342.) Os distúrbios associados ao excesso de gli­ cocorticoides causam miopatia; na verdade, a miopatia por esteroide é a doença muscular endócrina mais comumente diagnosticada. O excesso de glicocorticoides, exógenos ou endógenos (ver Miopatias induzidas por fármacos, adiante), produz graus variáveis de fraqueza proximal dos membros. A emaciação muscular pode ser marcante. U m aspecto cushingoide geralmente acompanha os sinais clínicos de miopatia. Os cortes histológicos mostram atrofia das fibras mus­ culares, afetando preferencialmente as fibras do tipo 2b, em vez de degeneração ou necrose das fibras musculares. A insuficiência su­ prarrenal comumente causa fadiga muscular. Pode ser difícil avaliar o grau de fraqueza, mas costuma ser leve. No hiperaldosteronismo primário (síndrome de Conn),as complicações neuromusculares ad­ vêm da depleção do potássio. O quadro clínico é de fraqueza muscu­ lar persistente. O hiperaldosteronismo de longa duração pode levar à fraqueza e emaciação dos músculos proximais dos membros. Os níveisséricos de CK podem se mostrar elevados, e abiópsia muscular pode mostrar fibras degenerativas, algumas com vacúolos. Tais alte­ rações se relacionam com hipopotassemia e não são um efeitodireto da aldosterona sobre o músculo esquelético. ■ DISTÚRBIOS DA HIPÓFISE

(Ver também o Cap. 339.) Os pacientes com acromegalia costumam ter fraqueza proximal leve sem atrofia muscular. Os músculos com frequência parecem hipertróficos, mas exibem diminuição de gera­ ção da força. A duração da acromegalia, e não os níveis séricos de hormônio do crescimento, correlaciona-se com o grau de miopatia. ■ DIABETES MELITO

(Ver também o Cap. 344.) As complicações neuromusculares do dia­ betes melito estão mais relacionadas com a neuropatia, paralisia dos nervos cranianos e periféricos, ou polineuropatia sensorimotora dis­ tai.Amiotrofia diabética é um termo inadequado uma vez que o dis­ túrbio representa uma neuropatia que acomete os principais troncos nervosos proximais e o plexo lombossacral. Termos mais apropriados para esse distúrbio são neuropatiaproximal diabética e radiculoplexoneuropatia lombossacral. A única miopatia notável do diabetes melito é o infarto isquêmi­ co dos músculos da perna, que geralmente envolve um dos músculos da coxa, mas às vezes afeta a perna distai. Esse distúrbio ocorre em pacientes com diabetes mal controlado e manifesta-se com início abrupto de dor, hipersensibilidade e edema de uma coxa. A área de infarto muscular mostra-se tensa e endurecida. Os músculos mais frequentemente afetados incluem o vasto lateral, adutores da coxa e bíceps femoral. A TC ou R M demonstram anormalidades focais no músculo acometido. O diagnóstico por exame de imagem é preferí­ vel à biópsia muscular, se possível, pois pode ocorrer hemorragia no local da biópsia. ■ DEFICIÊNCIA DE VITAMINA

A deficiência de vitamina D (Cap. 74) devido a ingestão reduzida, absorção reduzida ou comprometimento do seu metabolismo (como

ocorre nas doenças renais) pode levar a fraqueza muscular crônica. A dor é um reflexo da doença óssea subjacente (osteomalacia).A de­ ficiência de vitamina E pode advir de má absorção. As manifestações clínicas incluem neuropatia atáxica decorrente da perda da proprio­ cepção e miopatia com fraqueza proximal. A oftalmoplegia externa progressiva é um achado distintivo. Não foi estabelecido que a defi­ ciência de outras vitaminas cause miopatia. MIOPATIAS DE DOENÇAS SISTÊMICAS

As doenças sistêmicas, como a insuficiência respiratória, cardíaca ou hepática crônica, estão frequentemente associadas a emaciação mus­ cular grave e queixas de fraqueza. A fadiga costuma ser um problema mais importante do que a fraqueza, que tende a ser leve. A miopatia pode ser manifestação da insuficiência renal crônica (IRC), independente da mais bem-conhecida polineuropatia urêmica. As anormalidades da homeostase do cálcio e fósforo, bem como do metabolismo ósseo na insuficiência renal crônica resultam de redução da 1,25-diidroxivitamina D, que leva à diminuição da ab­ sorção intestinal de cálcio. A hipocalcemia, agravada pela hiperfos­ fatemia secundária à redução da depuração renal de fosfato, induz ao hiperparatireoidismo secundário. A osteodistrofia renal decorre de hiperparatireoidismo compensatório, o qual leva à osteomalacia em virtude da redução da disponibilidade de cálcio e à osteíte fibrosa por excesso de paratormônio. O quadro clínico de miopatia da IRC é idêntico ao do hiperparatireoidismo primário e da osteomalacia. Há fraqueza proximal dos membros associada a dor óssea. A calcificação gangrenosa representa uma complicação distinta, rara e às vezes fatal, da IRC. Nessa complicação, ocorre calcificação arterial generalizada que resulta em isquemia. Pode ocorrer necrose cutânea extensa associada a miopatia dolorosa e mesmo mioglobi­ núria. MIOPATIAS INDUZIDAS POR FÁRMACOS

As miopatias medicamentosas são relativamente incomuns na prá­ tica médica, exceto as causadas pelos agentes hipolipêmicos e glico­ corticoides. Outros fármacos aparecem com menor frequência, mas é importante considerá-los em situações específicas. O Quadro 387.11 fornece uma lista abrangente das miopatias induzidas por fármacos com suas características distintivas. ■ MIOPATIA POR AGENTES HIPOLIPÊMICOS

Todas as classes de agentes hipolipêmicos foram implicadas na to­ xicidade muscular, como os fibratos (clofibrato, genfibrozila), ini­ bidores da HMG-CoA redutase (denominados estatinas), niacina (ácido nicotínico) e ezetimibe. Mialgia, mal-estar e dor muscular à palpação constituem as manifestações mais comuns. A dor muscular pode estar relacionada com o exercício. Os pacientes podem exibir fraqueza proximal. Há graus variáveis de necrose muscular, e nas rea­ ções graves verificam-se rabdomiólise e mioglobinúria. O uso con­ comitante de estatinas e fibratos, bem como ciclosporina tem maior probabilidade de causar reações adversas do que o uso isolado de um agente. A CK sérica elevada é um importante indício de toxicidade. A fraqueza muscular acompanha-se de E M G miopática, e a biópsia muscular revela necrose muscular. Mialgias intensas, fraqueza mus­ cular, elevações significativas da CK sérica (> 3 vezes o nível inicial) e mioglobinúria são indicações para interromper o fármaco. Os pa­ cientes geralmente melhoram após a interrupção do fármaco, mas isso pode demorar várias semanas. Casos raros continuam a evoluir após a suspensão do agente ofensivo. É possível que, nesses casos, a estatina tenha desencadeado miopatia necrosante mediada imuno­ logicamente, uma vez que tais indivíduos requerem imunoterapia (p.ex., prednisona e algumas vezes outros agentes) para melhorar e frequentemente apresentam recidiva quando essas terapias são descontinuadas. Curiosamente, anticorpos direcionados contra o recep­ tor de HMG-CoA redutase de 100 kd nas fibras musculares foram identificadas em muitos desses casos.

QUADRO 387.11

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Miopatia; induzidas por fármacos e drogas

Fárm acos/drogas

Principal reação tóxica

Agentes hipolipêmicos

Fármacos pertencentes às três principais classes de agentes hipolipêm icos podem produzir um espectro de toxicidade: elevação assintom ática da creatinoquinase sérica, mialgias, dor induzida por exercício, rabdomiólise e m ioglobinúria.

Derivados do ácido fíbrico Inibidores da HMG-CoA-redutase Niacina (ácido nicotínico) Glicocorticoides

Distúrbios Neurológicos

O tratam ento agudo com altas doses de glicocorticoides pode causar m iopatia tetraplégica aguda. As altas doses de esteroides com frequência são com binadas com agentes bloqueadores neurom usculares não despolarizantes, mas a fraqueza pode ocorrer na ausência destes. A adm inistração crônica de esteroides produz fraqueza predom inantem ente proximal.

Agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes

Pode ocorrer m iopatia tetraplégica aguda com ou sem glicocorticoides concom itantes.

Zidovudina

Miopatia m itocondrial com fibras verm elhas anfractuosas.

Drogas de uso abusivo

Todas as drogas neste grupo podem causar degradação m uscular difusa, rabdomiólise e m ioglobinúria.

Álcool Anfetaminas Cocaína Heroína

Injeções locais podem causar necrose muscular, induração cutânea e contraturas dos membros.

Fenciclidina Meperidina Miopatia tóxica autoim une

D-penicilamina Fármacos catiônicos anfofílicos Amiodarona Cloroquina

0 uso deste fárm aco pode causar polim iosite e miastenia gravis. Todos os agentes anfofílicos têm o potencial de induzir à fraqueza proximal indolor associada a vacúolos autofágicos na biópsia m uscular

Hidroxicloroquina Fármacos antim icrotubulares Colchicina

Este fárm aco produz fraqueza proximal indolor, especialm ente no contexto de insuficiência renal. A biópsia m uscular m ostra vacúolos autofágicos.

■ MIOPATIAS RELACIONADAS COM GLICOCORTICOIDES

A miopatia por glicocorticoides ocorre no tratamento crônico ou como miopatia “ tetraplégica aguda”secundária a uso de altas doses intravenosas de glicocorticoides. A administração crônica produz fraqueza proximal acompanhada de manifestações cushingoides, que podem serbastante incapacitantes; o uso crônico de prednisona em dose > 30 mg/dia está associado mais comumente a toxicidade. Os pacientes em uso de glicocorticoides fluorados (triancinolona, betametasona, dexametasona) parecem correr um risco especial­ mente alto de miopatia. Na miopatia crônica por esteroides, a CK sérica costuma ser normal. O potássio sérico pode estar baixo. A biópsia muscular nos casos crônicos mostra atrofia preferencial das fibras musculares tipo 2, o que não se reflete na EMG, geralmente normal. Os pacientes que recebem glicocorticoides intravenosos em altas doses para o estado de mal asmático, doença pulmonar obstrutiva

3508

crônica, transplante de órgão ou outras indicações podem desenvol­ ver fraqueza generalizada grave (miopatia por doença grave). Essa miopatia, também conhecida como miopatia quadriplégica aguda, também pode ocorrer em caso de sepse. O envolvimento do diafrag­ ma e dos músculos intercostais causa insuficiência respiratória e re­ quer suporte ventilatório. Nesses casos, o uso de glicocorticoides em combinação com agentes bloqueadores neuromusculares não des­ polarizantes potencializa essa complicação. Na miopatia por doença grave, a biópsia muscular é anormal, mostrando nítida perda de fila­ mentos espessos (miosina) à microscopia eletrônica. À microscopia óptica, há perda focal da coloração da ATPase nas áreas centrais ou paracentrais da fibra muscular. As colorações da calpaína mostram fibras atróficas difusamente reativas. A suspensão dos glicocorticoi­ des melhora a miopatia crônica. Na miopatia tetraplégica aguda, a recuperação é lenta, necessitando os pacientes de cuidados de apoio e reabilitação. ■ MIOPATIA MITOCONDRIAL INDUZIDA POR FÁRMACOS

A zidovudina, usada no tratamento da infecção pelo HIV, é um análogo da timidina que inibe a replicação viral por interrupção da transcriptase reversa. A miopatia é uma complicação bem-estabelecida deste agente. Os pacientes apresentam-se com mialgias, fra­ queza muscular e atrofia dos músculos da coxa e da panturrilha. A complicação acomete cerca de 17% dos pacientes tratados com doses de 1.200 mg/dia durante 6 meses. A introdução dos inibidores da protease no tratamento da infecção pelo HIV permitiu reduzir as doses de zidovudina e levou a menor incidência de miopatia. A CK sérica mostra-se elevada, e a E M G é miopática. A biópsia muscu­ lar mostra fibras vermelhas anfractuosas com inflamação mínima; a ausência de inflamação serve para distinguir entre a toxicidade da zidovudina e a miopatia relacionada com o HIV. Caso se acredite que a miopatia está relacionada com o fármaco, deve-se suspendê-lo ou reduzir sua dose. ■ DROGAS DE USO ABUSIVO E MIOPATIAS RELACIONADAS

A miotoxicidade é uma conseqüência em potencial da adição em ál­ cool e drogas ilícitas. O álcool é uma das substâncias de uso abusivo mais comuns com potencial de lesionar os músculos. Outras toxinas em potencial incluem a cocaína, heroína e anfetaminas. As reações mais nocivas advêm de overdoses que levam ao coma e a crises epi­ lépticas, causando rabdomiólise, mioglobinúria e insuficiência renal. A toxicidade direta pode decorrer da cocaína, heroína e anfetami­ nas, que causam degradação muscular e graus variáveis de fraqueza. Os efeitos do álcool são mais controversos. A lesão muscular direta é menos certa, pois a toxicidade geralmente ocorre no contexto de nutrição precária e possíveis fatores contributivos, como hipopotas­ semia e hipofosfatemia. Os alcoolistas também são propensos a neu­ ropatia (Cap. 392). As miopatias focais por autoadministração de meperidina, he­ roína e pentazocina podem causar dor, tumefação, necrose muscular e hemorragia. A causa é multifatorial; traumatismo pela agulha, to­ xicidade direta da droga ou do veículo e infecção podem exercer um papel. Quando grave, pode haver induração cutânea sobrejacente e contraturas com substituição do músculo por tecido conectivo. CK sérica elevada e E M G miopática são típicas dessas reações. A biópsia muscular detecta áreas difusas ou focais de necrose. Nos distúrbios que acarretam rabdomiólise, os pacientes precisam de hidratação adequada para reduzir a mioglobina sérica e proteger a função renal. Em todos esses distúrbios, o aconselhamento é essencial para limitar o abuso de substâncias. ■ MIOPATIAS AUTOIMUNES INDUZIDAS POR FÁRMACOS

O exemplo mais consistente de miopatia inflamatória ou mediada por anticorpos relacionada com fármacos é a causada pela D-penicilamina, fármaco que atua como quelante de cobre, sendo usado

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no tratamento da doença de Wilson e em outros distúrbios, como a esclerodermia, artrite reumatoide e cirrose biliarprimária. Os even­ tos adversos incluem polimiosite medicamentosa, indistinguível da doença espontânea. A incidência desta miopatia inflamatória é de cerca de 1%. A miastenia gravis também é induzida pela D-penicilamina, com incidência mais alta estimada em 7%. Tais distúrbios remitem com a suspensão do fármaco, porém a terapia imunossupressora pode ser oportuna nos casos graves. Relatos esparsos de outros fármacos implicados na miopatia inflamatória são raros e incluem um grupo heterogêneo de agentes: cimetidina, fenitoína, procainamida e propiltiouracila. Na maioria dos casos, a relação causa e efeito é incerta. Uma complicação inte­ ressante foia relacionada com a L-triptofana. Em 1989, ocorreu uma epidemia da síndrome de eosinofilia-mialgia (SEM) nos EUA, cau­ sada por um contaminante no produto de um fabricante. O produto foiretirado do mercado e em seguida, a incidência da SEM diminuiu abruptamente. ■ MIOPATIAS INDUZIDAS POR OUTROS FÁRMACOS

Certos medicamentos produzem fraqueza muscular indolor e prin­ cipalmente proximal, tais como os agentes catiônicos anfofílicos (amiodarona, cloroquina, hidroxicloroquina) e fármacos antimicrotubulares (colchicina) (Quadro 387.11). A biópsia muscular pode ser útil na identificação da toxicidade, pois os vacúolos autofágicos são achados histopatológicos proeminentes dessas toxinas.

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B u sh

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Voltage sensor mutations in channelopathies of skeletal muscle.

J P h y s io l 5 8 8 :1 8 8 7 ,2 0 1 0 C h r i s t o p h f . r - S t i n e L e t al: A n o v e l a u to a n tib o d y r e c o g n iz in g 2 0 0 -k D a n d 1 0 0 -k D p ro te in s is a s s o c ia te d w ith a n im m u n e - m e d ia te d n e c ro tiz in g m y o p athy. A r th r itis R h e u m 6 2 :2 7 5 7 ,2 0 1 0 G l o v e r L, B r o w n R H J r: D y sfe rlin in m e m b r a n e tr a f fic k in g a n d p a tc h rep air. T raffic 8:785, 2007 G r a b l e - E s p o s i t o P e t al: I m m u n e - m e d ia te d n e c ro tiz in g m y o p a th y a s s o c ia ­ te d w ith s ta tin s . M u sc le N e rv e 4 1 :1 8 5 ,2 0 1 0 K j s h n a n i PS e t al: R e c o m b in a n t h u m a n a c id a - g lu c o s id a s e : M a jo r c lin ic ai b e n e fits in in fa n tile -o n s e t P o m p e d isea se . N e u ro lo g y 6 8 :9 9 ,2 0 0 7 L e m m e rs RJ e t al: A u n ify in g g e n e tic m o d e l f o r f a c io s c a p u lo h u m e ra l m u s c u ­ la r d y stro p h y . S cien ce 32 9 :1 6 5 0 , 2 0 1 0 M a t t h e w s E e t al: T h e n o n - d y s tr o p h ic m y o to n ia s : M o le c u la r p a th o g e n e s is , d ia g n o sis a n d tr e a tm e n t. B ra in 1 3 3 :9 ,2 0 1 0 O s b o r n e RJ e t al: T ra n s c r ip tio n a l a n d p o s t- tr a n s c r ip tio n a l im p a c t o f to x ic R N A in m y o to n ic d y stro p h y . H u m M ol G e n e t 1 8 :1 4 7 1 ,2 0 0 9 R o d i n o - K l a p a c LR e t al: G e n e th e r a p y fo r D u c h e n n e m u s c u la r d y stro p h y : E x p e c ta tio n s a n d ch a llen g e s. A rc h N e u ro l 6 4 :1 2 3 6 ,2 0 0 7 Su o

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CAPÍTULO

388

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Polimiosite, Dermatomiosite e Miosite com Corpúsculos de Inclusão Marinos C. Dalakas

As miopatias inflamatórias, que representam o maior grupo de cau­ sas adquiridas e potencialmente tratáveis da fraqueza dos músculos esqueléticos, classificam-se em três grupos principais: polimiosite (PM), dermatomiosite (DM) e miosite com corpúsculos de inclusão (MCI). ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A prevalência das miopatias inflamatórias é estimada em 1 em 100.000. A PM, como entidade isolada, é uma doença rara. A D M acomete crianças e adultos, e as mulheres são mais acometidas do que os homens. A MCI é 3 vezes mais freqüente nos homens do que nas mulheres, mais comum em brancos do que nos afro-descendentes e acomete mais provavelmente indivíduos com idade superior a 50 anos. Esses distúrbios se apresentam com fraqueza muscular progres­ siva e simétrica, exceto a MCI, que pode ter um padrão assimétri­

co. Os pacientes geralmente se queixam de crescente dificuldade nas tarefas diárias que necessitam do uso dos músculos proximais, como se levantar de uma cadeira, subir escadas, subir no meio-fio da calçada, levantar objetos ou pentear-se. Os movimentos motores finos, que dependem da força dos músculos distais, como abotoar uma camisa, costurar, tricotar ou escrever, são afetados apenas mais tarde na evolução da PM e DM, porém razoavelmente cedo na MCI. As quedas são comuns na MCI devido ao comprometimento precoce do músculo quadríceps com o dobramento dos joelhos. Os músculos oculares são poupados mesmo nos casos avançados e sem tratamen­ to;sendo esses músculos acometidos, deve-se duvidar do diagnóstico de miopatia inflamatória. Os músculos faciais não são afetados na PM e DM, mas fraqueza muscular facial leve é comum em pacientes com MCI. Em todas as formas de miopatia inflamatória, os múscu­ los da faringe e os flexores do pescoço com frequência são envolvi­ dos, causando disfagia ou dificuldade de sustentar a cabeça (cabeça caída). Nos casos avançados e,raramente, nos casos agudos, os mús­ culos respiratórios também podem ser afetados. A fraqueza grave, se não tratada, está quase sempre associada à emaciação muscular. A sensibilidade permanece normal. Os reflexos tendíneos ficam preservados, mas podem se mostrar ausentes nos músculos grave­ mente enfraquecidos ou atrofiados, em especial na MCI, na qual a atrofia do quadríceps e dos músculos distais é comum. A mialgia e hipersensibilidade muscular ocorrem em um pequeno número de pacientes, em geral no início da doença, e particularmente na D M associada a distúrbios do tecido conectivo. A fraqueza na PM e D M evolui de modo subagudo durante um período de semanas ou meses e, raramente, de modo agudo; diferentemente, a MCI evolui muito

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3509

1

lentamente, durante anos, simulando uma distrofiamuscular da ida­ de avançada (Cap. 387) ou distúrbio do neurônio motor lentamente progressivo (Cap. 374). ■ CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS

Dermatomiosite

(Quadro 388.1)

A D M é uma entidade distinta, identificada por um exantema tí­ pico que acompanha ou, mais frequentemente, precede a fraqueza muscular. O exantema pode consistir em coloração roxo-azulada das pálpebras superiores com edema (exantema heliotrópio; ver Fig. 54.3), um exantema eritematoso plano na face e parte superior do tronco, bem como eritema dos nós dos dedos com erupção escamosa violácea elevada (exantema de Gottron;ver Fig. 54.4). O exantema eritematoso também pode ocorrer em outras superfícies corporais, como os joelhos, cotovelos, maléolos, pescoço e face anterior do tó­ rax (com frequência, sinal em V), ou no dorso e ombros (sinal do xale), podendo piorar após exposição ao sol. Em alguns pacientes, o exantema é pruriginoso, em particular no couro cabeludo, tronco e dorso. Alças de capilares dilatados na base das unhas também são típicas. As cutículas podem ser irregulares, espessadas e distorcidas, enquanto as faces palmar elateraldos dedos podem se tornar ásperas e rachadas, com linhashorizontais “ sujas”e irregulares,lembrando as mãos de mecânico. A fraqueza pode ser leve, moderada ou intensa o suficiente para levar à tetraparesia. Às vezes, a força muscular parece normal, daí o termo dermatomiosite sem miosite. Entretanto, quando se realizabiópsia muscular nesses casos, muitas vezes observa-se in­ flamação perivascular e perimisial. Em geral, a D M ocorre de maneira isolada, mas pode superpor-se à esclerodermia e doença mista do tecido conectivo. Fasciite e es­ pessamento da pele, semelhante aos observados nos casos crônicos de DM, jáocorreram em pacientes com asíndrome de mialgia-eosinofiliaassociada à ingestão de L-triptofana contaminado.

Polimiosite

Distúrbios Neurológicos

O início efetivo da PM muitas vezes não é identificado facilmen­ te, e os pacientes costumam adiar a procura de auxílio médico por várias semanas ou até mesmo meses, o que difere da DM, na qual o exantema facilita o reconhecimento precoce (ver adiante). A PM simula muitas outras miopatias, sendo um diagnóstico de exclusão. É miopatia inflamatória subaguda que acomete adultos, e raramente crianças, que não apresentam nenhuma das seguintes características: exantema, comprometimento dos músculos faciais e extraoculares, história familiar de doença neuromuscular, história de exposição a fármacos miotóxicos ou toxinas, endocrinopatias, doença neurogê­ nica, distrofia muscular, distúrbio muscular bioquímico (deficiência de uma enzima muscular) ou MCI, excluída por biópsia muscular (ver adiante). Como entidade isolada, a PM é rara (e diagnosticada em excesso);mais comumente, ocorre associada a doença autoimune sistêmica ou do tecido conectivo, ou a infecção viral ou bacteriana

QUADRO 388.1 inflamatórias

Características associadas às miopatias Miosite com cor púsculos de inclusão

Característica

Polimiosite

Dermatomiosite

Idade de início

> 18 anos

Idade adulta e infância

> 50 anos

Associação fam iliar

Não

Não

Sim, em alguns casos

Manifestações extram usculares

Sim

Sim

Sim

Doenças do tecido conectivo

Sima

Esclerodermia e doença m ista do tecido conectivo (síndromes de superposição)

Sim, em até 20% dos casos3

Doenças autoim unes sistêm icas"

Freqüente

Infrequente

Infrequente

Câncer

Não

Sim. em até 15% dos casos

Não

Vírus

Sim c

Não provado

Sim c

Fármacos''

Sim

Sim, raram ente

Não

Parasitos e bactérias"

Sim

Não

Não

Distúrbios associados

sLúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, síndrome de Sjõgren, esclerose sistêmica, doen ça mista do tecido conectivo. 'Doença de Crohn, vasculite, sarcoidose, cirrose biliar primária, doença celíaca do adulto, doença do enxerto versus hospedeiro crônica, lúpus discoide, espondilite anquilosante, síndrome de Behçet, miastenia gravis, acne fulminante, dermatite herpetiforme, psoríase, doença de Hashi­ moto, doenças granulomatosas, agamaglobulinemia, gamopatia monoclonal,síndrome hipereo­ sinofílica, doença de Lyme, doença de Kawasaki, trombocitopenia autoimune, púrpura hipergamaglobulinêmica, deficiência hereditária de complemento, deficiência de IgA. ‘HIV (vírus da imunodeficiência humana) e HTLV-1 (vírus linfotrópico de células T humanas do tipo I). "Os fármacos incluem a penicilamina (dermatomiosite e polimiosite), zidovudina (polimiosite) e a triptofana contaminada (doen ça semelhante à dermatomiosite). Outros fármacos miotóxicos podem causar miopatia, mas não miopatia inflamatória (ver detalhes no texto). ÊParasitos (protozoários, cestódeos, nematódeos), miosites tropical e bacteriana (piomiosite).

3510

conhecida. Os fármacos, especialmente a D-penicilamina, as estatinas ou a zidovudina (AZT), também podem desencadear miopatia infla­ matória semelhante à PM.

Miosite com corpúsculos de inclusão

Em pacientes com 50 anos ou mais, a MCI é a mais comum das mio­ patias inflamatórias. Com frequência, recebe o diagnóstico errôneo de PM e só se suspeita de MCI depois, quando um paciente com su­ posta PM não responde ao tratamento. Fraqueza e atrofiados múscu­ los distais, principalmente dos extensores dos pés e flexores profun­ dos dos dedos, ocorrem em quase todos os casos de MCI, sendo um indício para o diagnóstico precoce. Alguns pacientes sofrem quedas devido ao colapso dos joelhos por fraqueza incipiente do quadríceps. Outros se apresentam com fraqueza nos pequenos músculos das mãos, especialmente nos flexores dos dedos, e queixam-se da incapa­ cidade de segurar objetos, como tacos de golfe,ou de realizartarefas, como girar chaves ou dar nós. Às vezes, a fraqueza e atrofia associa­ das são assimétricas, envolvendo seletivamente o quadríceps, iliop­ soas, tríceps,bíceps e flexores dos dedos, lembrando uma doença do neurônio motor inferior. Disfagia é comum, ocorrendo em até 60% dos pacientes com MCI, podendo causar episódios de asfixia. Em geral, o exame da sensibilidade é normal; alguns pacientes apresen­ tam a sensação vibratórialevemente diminuída nos tornozelos, o que provavelmente está relacionado com a idade. O padrão de fraqueza distai, que lembra superficialmente uma doença do neurônio motor ou dos nervos periféricos, resulta do processo miopático que acomete os músculos distais seletivamente. O avanço da doença é lento, mas contínuo, e a maioria dos pacientes necessita de um dispositivo de auxílio, como uma bengala, andador ou cadeira de rodas, dentro de vários anos após o início. Em pelo menos 20% dos casos, a MCI está associada a doença autoimune sistêmica ou do tecido conectivo. Pode haver agregação familiar da MCI típica, tendo sido esses casos designados como MCI inflamatóriafamiliar. Tal distúrbio é diferente da miopatia com cor­ púsculos de inclusão hereditária (MCI-h), a qual descreve um grupo heterogêneo de síndromes hereditárias recessivas e,mais raramente, dominantes; as MCI-h são miopatias não inflamatórias. U m subgru­ po de MCI-h que poupa o músculo quadríceps surgiu como entidade distinta. Este distúrbio, originalmente descrito em judeus iranianos e hoje observado em muitos grupos étnicos, está ligado ao cromosso­

mo 9pl e resulta de mutações no gene da UDP-N-acetilglucosamina -epimerase/N-acetilmanosamina quinase (GNE).

2

U ACHADOS CLÍNICOS ASSOCIADOS Manifestações extramusculares

Estão presentes em grau variável nos pacientes com PM ou DM, con­ sistindo em: 1. Sintomas sistêmicos,como febre, mal-estar, perda ponderai, artralgia e fenômeno de Raynaud, especialmente quando a mio­ patia inflamatória está associada a distúrbio do tecido conecti­ vo; 2. Contraturas articulares, sobretudo na D M e especialmente em crianças; 3. Disfagia esintomasgastrintestinais devido ao comprometimen­ to dos músculos estriados da orofaringe e parte superior do esôfago, especialmente na D M e MCI; 4. Distúrbios cardíacos, incluindo defeitos de condução atrioven­ tricular, taquiarritmias, miocardiopatia dilatada, fração de eje­ ção baixa e insuficiência cardíaca congestiva, que podem ocor­ rer raramente, seja devido à doença em si, seja à hipertensão associada ao uso de glicocorticoides a longo prazo; 5. Disfunção pulmonar, secundária à fraqueza primária dos mús­ culos torácicos, doença pulmonar intersticial ou pneumonite induzida por fármacos (p. ex., metotrexato) que podem le­ var à dispnéia, tosse improdutiva e pneumonia de aspiração. A doença pulmonar intersticial pode preceder a miopatia ou ocorrer no início da doença, e acomete até 10% dos pacientes com PM ou DM, a maioria dos quais tem anticorpos contra as RNA-t sintetases, conforme descrito adiante; 6. Calcificações subcutâneas, na DM, às vezes projetando-se na pele e causando ulcerações e infecções; 7. Artralgias, sinovite ou artropatia deformante com subluxação nas articulações interfalângicas, que ocorrem em alguns pa­ cientes com D M e PM, os quais têm anticorpos anti-Jo-1 (ver adiante). Associação ao câncer

Embora todas as miopatias inflamatórias possam ter uma associa­ ção aleatória com neoplasias malignas, especialmente em faixas etá­ rias avançadas, a incidência de câncer parece especificamente maior apenas nos pacientes com DM, mas não nos com P M ou MCI. Os tumores mais comuns associados à D M são os cânceres de ovário ou mama, melanoma, câncer de colo e linfoma não Hodgkin. A exten­ são da pesquisa, que deve ser realizada em busca de neoplasia oculta em adultos com DM, depende das circunstâncias clínicas. Os tumo­ res nesses pacientes são geralmente descobertos por meio de acha­ dos anormais na anamnese e no exame físico, e não de investigação extensa às cegas. O peso das evidências argumenta contra a realiza­ ção de exames dispendiosos, invasivos e aleatórios à procura de um tumor. Na maioria dos casos, é suficiente realizar um exame físico anual completo com avaliações da pelve, mama (seindicada, mamografia) e reto (com colonoscopia de acordo com a idade e história familiar); exame de urina; hemograma completo; bioquímica san­ guínea; e radiografia de tórax. Em asiáticos, o câncer nasofaríngeo é comum, e indica-se exame cuidadoso das orelhas, nariz e faringe. Se houver suspeita de neoplasia maligna, deve-se considerar a triagem com PET corporal total. Síndromes de superposição

Descrevem a associação entre as miopatias inflamatórias e as doen­ ças do tecido conectivo. Uma síndrome de superposição bem-caracterizada ocorre em pacientes com DM, que também têm manifes­ tações de esclerose sistêmica ou doença mista do tecido conectivo, como espessamento esclerótico da derme, contraturas, hipomotilidade esofágica, microangiopatia e depósitos de cálcio (Quadro 388.1). Diferentemente, sinais da artrite reumatoide, do lúpus eritematoso sistêmico ou da síndrome de Sjõgren são muito raros nos

pacientes com DM. Os pacientes com a síndrome de superposição de D M e esclerose sistêmica podem apresentar um autoanticorpo antinuclear específico, o anti-PM/Scl, dirigido contra um complexo de proteínas nucleolares. ■ PATOGENIA

Etiologia autoimune das miopatias inflamatórias é indiretamente apoiada pela associação a outras doenças autoimunes ou do tecido conectivo; presença de diversos autoanticorpos; associação a genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC); demonstra­ ção de miotoxicidade mediada por células T ou de microangiopatia mediada pelo complemento; e sua resposta à imunoterapia. Autoanticorpos e imunogenética

Diversos autoanticorpos contra antígenos nucleares (anticorpos antinucleares) e antígenos citoplasmáticos são encontrados em até 20% dos pacientes com miopatias inflamatórias. Os anticorpos contra an­ tígenos citoplasmáticos são dirigidos contra as ribonucleoproteínas, envolvidas na síntese das proteínas (antissintetases) ou no transporte durante a tradução (antipartículas de reconhecimento de sinais). O anticorpo dirigido contra a histidil-RNA de transferência sintetase, chamado de anti-Jo-1,é responsável por 75% dos anticorpos anti-sintetases,sendo clinicamente importante porque até 80% dos pacientes com anticorpos anti-Jo-1 manifestam doença pulmonar intersticial. Alguns pacientes com anticorpos anti-Jo-1 também têm o fenôme­ no de Raynaud, artrite não erosiva e as moléculas do M H C DR3 e DRw52. Haplótipos de DR3 (designação molecular DRB1*0301, DQB1*0201) ocorrem em até 75% dos pacientes com PM e MCI, en­ quanto na D M juvenil há o aumento da frequência de DQA1*0501 (Cap. 315). Mecanismos imunopatológicos

Na DM, os mecanismos imunes humorais estão implicados, resultan­ do em microangiopatia e isquemia muscular (Fig. 388.1). Os infil­ trados inflamatórios endomisiais compõem-se de células B situadas em proximidade a células T CD4, células dendríticas plasmocitoides e macrófagos; há ausência relativa de invasão linfocitária nas fibras musculares não necróticas. Acredita-se que a ativação do complexo de ataque membranolítico C5b-9 do complemento, seja um evento precoce fundamental que desencadeia a liberação de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, induz à expressão da molécula de aderência nas células vasculares (VCAM) 1 e molécula de aderên­ cia intercelular (ICAM) 1 nas células endoteliais, bem como facilita a migração das células linfoides ativadas para os espaços perimisiais e endomisiais. Ocorrem necrose das células endoteliais, diminuição do número de capilares endomisiais, isquemia e destruição da fibra muscular, frequentemente lembrando microinfartos. Os capilares remanescentes muitas vezes exibem luzes dilatadas em resposta ao processo isquêmico. Os vasos sanguíneos intramusculares de maior calibretambém podem ser afetados do mesmo modo. A atrofiaperifascicular residual reflete a hipoperfusão endofascicular proeminen­ te na periferia dos fascículos musculares. Nessas regiões, observa-se também um aumento na expressão de proteínas induzíveis por in­ terferon tipo I. Diferentemente, na PM e MCI um mecanismo de citotoxicidade mediada por células T é provável. As células T CDS, juntamente com macrófagos, inicialmente circundam e depois invadem e destroem fibras musculares não necróticas saudáveis que expressam, de modo aberrante, moléculas da classe I do MHC. A expressão do MHC-I, ausente no sarcolema de fibras musculares normais, provavelmente é induzida por citocinas secretadas por células T ativadas e macró­ fagos. O complexo CD8/MHC-I é típico da PM e MCI; sua detecção ajuda a confirmar o diagnóstico histológico de PM, a ser descrito adiante. As célulasT CDS citotóxicas contêm grânulos de perforina e granzima dirigidos contra a superfície das fibras musculares e capa­ zes de induzir àmionecrose. A análise das moléculas de receptores da célula T, expressadas pelas células CD8 infiltrantes, revelou a expan­ são clonal e seqüências conservadas na região de ligação ao antígeno,

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3511

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bras musculares podem causar resposta de estresse do retículo endoplasmático, resul­ tando no acúmulo intracelular de moléculas estressoras ou glicoproteínas maldobradas e ativação do fator nuclear k B ( N F k B ), levan­ do à ativação adicional das citocinas. Associação a infecções virais e o papel dos retrovírus

Distúrbios Neurológicos 3512

Diversos vírus, como o Coxsackie, influenza, paramixovírus, caxumba, citomegalovírus e vírus Epstein-Barr, foram indiretamente as­ sociados à miosite. Para o vírus Coxsackie, propôs-se miosite autoimune deflagrada por mimetismo molecular em virtude da homolo­ gia estrutural entre a sintetase do histidil-RNA de transferência, o alvo do anticorpo anti-Jo-1 (ver anteriormente), e o RNA genômico de NO, TN F-a um picornavírus de animais, o vírus da encefalomiocardite. Porém, vários estudos com uma reação em cadeia da polimerase (PCR) sensível não confirmaram a presença desses vírus em biópsias musculares. As melhores evidências de uma conexão viral na PM e MCI provêm dos retrovírus. Al­ guns indivíduos infectados pelo HIV ou vírus linfotrópico de células T humanas I(HTLV-I) manifestam PM ou MCI; um distúrbio seme­ lhante foi descrito em primatas não humanos infectados pelo vírus da imunodeficiência símia. A miopatia inflamatória pode ocorrer como manifestação inicial de infecção retroFigura 388.1 Imunopatogenia da dermatomiosite. A ativação do complemento, possivelmente por au­ viral, ou a miosite pode se desenvolver mais toanticorpos (Y), contra células endoteliais e a formação de C3 por meio da via clássica ou da alternativa. 0 C3 tarde no curso da doença. Os antígenos retroativado leva à formação de C3b, C3bl\IE0 e complexos de ataque à membrana (MAC), que se depositam dentro virais foram detectados apenas algumas vezes e ao redor da parede de células endoteliais dos capilares endomisiais. 0 depósito de MAC leva à destruição em macrófagos no endomísio e não dentro dos capilares, isquemia ou microinfartos mais proeminentes na periferia dos fascículos, além de atrofia peridas próprias fibras musculares, sugerindo que fascicular. As células B, as células dendríticas plasmocitoides, as células T CD4 e os macrófagos trafegam da não ocorrem infecção e replicação viral per­ circulação para o músculo. A expressão endotelial da molécula de aderência às células vasculares (VCAM) e a sistentes dentro do músculo. Os achados his­ molécula de aderência intercelular (ICAM) são induzidas por citocinas liberadas pelas células mononucleares. As integrinas, especificamente o antígeno de ativação muito tardia (VLA) 4 e o antígeno associado à função dos tológicos são idênticos aos da P M e MCI com linfócitos (LFA) 1, ligam-se à VCAM e ICAM, promovendo a infiltração do músculo por células T e macrófagos retrovírus negativos. As células T infiltrantes através da parede de células endoteliais. no músculo são impelidas clonalmente, e vá­ rias delas são específicas para retrovírus. Este distúrbio deve ser diferenciado de miopatia tóxica relacionada com a terapia a longo prazo sugerindo uma resposta de células T provocada por antígeno. Não se sabe se os supostos antígenos são endógenos (p. ex., musculares) ou com AZT, que se caracteriza por fadiga, mialgia, fraqueza muscular exógenos (p.ex.,virais). Não se identificaram vírus dentro das fibras leve e elevação discreta da creatinoquinase (CK). A miopatia induzi­ musculares. As moléculas coestimuladoras e seus contra-receptores, da por AZT, que geralmente melhora após a suspensão do fármaco, é fundamentais à ativação das células T e ao reconhecimento de antí­ um distúrbio mitocondrial caracterizado histologicamente por fibras vermelhas anfractuosas” .O AZT inibe a 7 -DNA polimerase, enzima genos, são fortemente supra-regulados na PM e MCI. As principais “ moléculas implicadas na citotoxicidade mediada por células T são encontrada exclusivamente na matriz mitocondrial. delineadas na Fig. 388.2. Na MCI, a presença de depósitos de 3-amiloide dentro de al­ ■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL gumas fibras musculares vacuoladas e mitocôndrias anormais com O quadro clínico de exantema típico e fraqueza muscular proximal fibras negativas para a citocromo oxidase sugere que, além do com­ ou difusa apresenta poucas causas além da DM. Entretanto, a fra­ ponente autoimune, existe também um processo degenerativo. À queza muscular proximal sem envolvimento cutâneo pode advir de semelhança da doença de Alzheimer, os depósitos intracelulares de muitos distúrbios além da PM ou MCI. amiloide na MCI são imunorreagentes contra a proteína precursora de amiloide (APP), quimotripsina, apolipoproteína E, presenilina, Fraqueza muscular progressiva subaguda ou crônica ubiquitina e tau fosforilada, mas não está claro se esses depósitos, Pode ocorrer em virtude de distúrbios com desnervação, como as que também são observados em outras miopatias vacuolares, são amiotrofias espinais ou esclerose lateral amiotrófica (Cap. 374). diretamente patogênicos ou representam fenômenos secundários. Além da fraqueza muscular, os sinais do neurônio motor superior O mesmo éverdade para as anormalidades mitocondriais, as quais na última e os sinais de desnervação detectados por eletromiogratambém podem ser secundárias aos efeitos do envelhecimento ou fia (EMG) facilitam o diagnóstico. As distrofias musculares (Cap. a um efeito de expectador das citocinas suprarreguladas. A expres­ 387) podem ser considerações adicionais; contudo, estes distúrbios são de citocinas e a suprarregulação da classe I do M H C pelas fi­ geralmente surgem lentamente ao longo de anos em vez de sema-

1

A ntígeno M acrófago

C o m p a rtim e n to im une sistêm ico

E xp an são cional

te que também acomete os músculos ocu­ lares e outros músculos cranianos (Cap. 386). A estimulação nervosa repetitiva e a E M G de fibra isolada E M G auxiliam o diagnóstico. Fraqueza muscular aguda

Polimiosite, Dermatomiosite e Miosite com Corpúsculos de Inclusão

Pode ser causada por neuropatia aguda, como a síndrome de Guillain-Barré (Cap. 385), mielite transversa (Cap. 377), neurotoxina (Cap. 387) ou infecção viral neu& Vi rotrópica, como a poliomielite ou vírus do Q uim iocinas Oeste do Nilo (Cap. 381). Quando está as­ (M CP-1, Mig, IP-10) CD8 sociada a níveis séricos muito elevados de CD8 creatinoquinase (CK) (frequentemente da ordem dos milhares), a cãibras musculares dolorosas, rabdomiólise e mioglobinúria, a fraqueza aguda pode advir de infecção viral ou distúrbio metabólico, como a de­ ficiência de miofosforilase ou deficiência de carnitina palmitoiltransferase (Cap. 387). Diversos animais parasitos, como os protozoários (Toxoplasma,Trypanosoma), cestódeos (cisticercos) e nematódeos (Trichinella), podem produzir miopatia infla­ matória focal ou difusa conhecida como polimiosite parasitária. O Staphylococcus aureus, Yersinia, Streptococcus ou bactérias anaeróbias podem produzir miosite supuR etículo e n d o p la s m á tic o rativa, conhecida como polimiosite tropical ou piomiosite. A piomiosite, antigamen­ Figura 388.2 Mecanismos celulares de lesão muscular na polimiosite (PM) e miosite com corpúscu­ te rara no Ocidente, às vezes é verificada los de inclusão (MCI). As células CD8 específicas para antígenos são expandidas na periferia, cruzam a barreira em pacientes com Aids. Outras bactérias, endotelial e ligam-se diretamente às fibras musculares através das moléculas receptoras de célula T (TCR) que como a Borrelia burgdorferi (doença de reconhecem o MHC-I expresso de maneira aberrante. 0 recrutamento de moléculas coestimuladoras (BB1 e ICOSL) Lyme) e Legionella pneumophila (doença com seus ligantes (CD28, CTLA-4 e ICOS), juntamente com ICAM -1/LFA-1, estabiliza a interação CD8-fibra mus­ dos legionários), são causas infrequentes cular. As metaloproteinases (MMP) facilitam a migração de células T e sua fixação à superfície muscular. A necrose de fibras musculares ocorre por meio de grânulos de perforina liberados pelas células T autoagressivas. Um efeito da miosite. miocitotóxico direto, exercido pelas citocinas interferon (IFN) y interleucina (IL) 1 ou fator de necrose tumoral (TNF) Os pacientes com paralisia periódica a também pode exercer um papel. A morte da fibra muscular é mediada por necrose. As moléculas da classe I do apresentam episódios recorrentes de fra­ MHC consistem em uma cadeia leve e uma cadeia pesada [£ 2-m icroglobulina (|32m)], formando um complexo com queza muscular aguda sem dor que sempre o peptídio antigênico transportado para o interior do retículo endoplasmático por proteínas TAP (Cap. 315). começam na infância. Os alcoolistas crô­ nicos podem desenvolver miopatia dolo­ rosa com mioglobinúria após um episódio de consumo maciço de álcool. Fraqueza nas ou meses, e raramente se manifestam após os 30 anos de idade. Pode ser difícil, mesmo com biópsia muscular, distinguir entre a muscular indolor aguda com mioglobinúria pode ocorrer na hipo­ P M crônica e uma distrofia muscular de evolução rápida, o que é potassemia prolongada ou na hipofosfatemia e hipomagnesemia, verdade sobretudo na distrofiamuscular facioescapuloumeral, mio­ geralmente em alcoolistas crônicos ou em pacientes sob aspiração patia por disferlina e distrofinopatias, nas quais frequentemente se nasogástrica que estão recebendo hiperalimentação parenteral. encontra infiltração de células inflamatórias no início da doença. Esses casos duvidosos sempre devem receber uma prova terapêu­ Miofasciite tica adequada com glicocorticoides e ser submetidos a testes gené­ Esse distúrbio muscular inflamatório peculiar apresenta-se com ticos para excluir a distrofia muscular. A identificação da lesão por mialgias difusas, induração da pele, fadiga e fraqueza muscular MHC/CD8 por biópsia muscular ajuda a identificaros casos de PM. branda; elevações discretas da CK sérica costumam estar presentes. Algumas miopatias metabólicas, como a doença do depósito de gli­ A forma mais comum é a miofasciite eosinofílica, caracterizada por cogênio devida à deficiência de miofosforilase ou maltase ácida, as eosinofilia no sangue periférico e infiltrados eosinofílicos no tecido miopatias por depósito lipídico devidas à deficiência de carnitina endomisial. Em alguns pacientes, a miosite/fasciite eosinofílica ocor­ e as doenças mitocondriais, produzem fraqueza frequentemente rem no contexto de parasitoses, vasculite, doença mista do tecido acompanhada de outros sinais clínicostípicos; o diagnóstico baseia- conectivo, síndrome hipereosinofílica ou exposições tóxicas (p. ex., -se em testes histoquímicos e bioquímicos na biópsia muscular. As síndrome do óleo tóxico, L-triptofana contaminado) ou com mu­ miopatias endócrinas, como as devidas ao hipercorticosteroidismo, tações no gene da calpaína. U m subgrupo distinto de miofasciites hiper ehipotireoidismo bem como hiper e hipoparatireoidismo, ne­ caracteriza-se por marcante infiltração do tecido conectivo ao redor do músculo por camadas de macrófagos positivospara o ácido perió­ cessitam de exames laboratoriais adequados para o diagnóstico. A emaciação muscular em pacientes com neoplasia subjacente pode dico de Schiffe,às vezes, de células T CD8 (miofasciite macrofágica). ser devida ao desuso, caquexia ou, raramente, neuromiopatia para­ O acometimento histológico é focal e limitado aos locais de vacinas prévias, que podem tersido administradas meses ou anos antes. Esse neoplásica (Cap. 101). As doenças da junção neuromuscular, como a miastenia gravis distúrbio, atéhoje não observado fora da França, foirelacionado com ou síndrome miastênica de Lambert-Eaton, causam fraqueza fatigan- um substrato que contém alumínio utilizado em vacinas. A maioria

3513

dos pacientes responde à terapia com glicocorticoides, e o prognósti­ co global parece favorável. Miosite necrosante

Distúrbios Neurológicos

Trata-se de entidade cada vez mais reconhecida que apresenta mani­ festações distintas, embora muitas vezes seja chamada de PM. Apre­ senta-se no outono ou inverno com o início agudo ou subagudo de fraqueza muscular simétrica; nos casos típicos, a CK mostra-se altís­ sima. A fraqueza pode ser intensa. Pode haver doença pulmonar in­ tersticiale miocardiopatia coexistentes. O distúrbio pode surgir após infecçãoviralou em associação ao câncer. Alguns pacientes possuem anticorpos contra a partícula de reconhecimento de sinais (SRP). A biópsia muscular demonstra fibras necróticas infiltradas por macró­ fagos, mas os infiltrados de células T são escassos ou inexistentes. A expressão de MHC-I no músculo é apenas leve e focalmente supra-regulada. Os capilares podem estartumefactos com hialinização, es­ pessamento das suas paredes e depósito de complemento. Alguns pa­ cientes respondem à imunoterapia, enquanto outros são refratários. Fasciite/miosite necrosante hiperaguda (doença por bactérias comedoras de carne)

Trata-se de uma doença infecciosa fulminante, observada mais fre­ quentemente nos trópicos ou em condições de higiene precária, ca­ racterizada por necrose diseminada da fáscia superficial e músculo de um membro; se a bolsa escrotal, o períneo e a parede abdominal estiverem acometidos, a condição é designada como gangrena de Fournier. Pode ser causada por estreptococo p-hemolítico do grupo A, S. aureus sensível à meticilina, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio vulnificus, espécies de clostrídios (gangrena gasosa; Cap. 142) ou in­ fecção polimicrobiana por anaeróbios e bactérias facultativas (Cap. 164); as toxinas dessas bactérias podem atuar como superantígenos (Cap. 314). A porta de entrada das bactérias é habitualmemnte um corte trivial ou abrasão da pele, e a fonte é o contato com portadores do microrganismo. Os indivíduos com diabetes melito, estados de imunodeficiência ou doenças sistêmicas, como insuficiência hepáti­ ca, são os mais suscetíveis. A varicela sistêmica constitui um fator predisponente em crianças. A doença manifesta-se com edema, dor e eritema na área acome­ tida,seguidos de rápida necrose tecidual da fáscia e do músculo, que progride em uma velocidade estimada de 3 cm/h. O desbridamento de emergência, a administração de antibióticos, bem como a IglV ou até mesmo oxigênio hiperbárico têm sido recomendados. Nos ca­ sos avançados ou progressivos, pode ser necessária a amputação do membro acometido para evitar um desfecho fatal. Miopatias induzidas por fármacos

A penicilamina, a procainamida e as estatinas podem produzir mio­ siteverdadeira parecida com a PM, e uma doença semelhante à D M esteve associada a preparações contaminadas de L-triptofana. Como mencionado, a AZT causa miopatia mitocondrial. Outros fármacos podem suscitar miopatia não inflamatória tóxica histologicamente diferente da DM, P M ou MCI, como os antilipêmicos, tais como o clofibrato, lovastatina, sinvastatina ou provastatina, especialmente quando combinados com a ciclosporina, amiodarona ou genfibro­ zila. A miopatia necrosante induzida por estatinas ou as elevações assintomáticas da CK melhoram habitualmente após a interrupção do fármaco. Em raros casos, entretanto, a fraqueza muscular con­ tinua progredindo até mesmo após a suspensão da estatina; nesses pacientes, indica-se uma biópsia muscular diagnostica, e, se houver evidências de inflamação e suprarregulação do MHC-1, deve-se considerar a imunoterapia para a PM. A rabdomiólise e mioglobi­ núria estiveram raramente associadas ao uso da anfotericina B, áci­ do e-aminocaproico, fenfluramina, heroína e fenciclidina. O uso de amiodarona, cloroquina, colchicina, carbimazol, emetina, etretinato, xarope de ipeca, uso crônico de laxativos ou alcaçuz, resultando em hipopotassemia e glicocorticoides, ou a administração de hormônio do crescimento também estiveram associados à fraqueza muscular

3514

miopática. Alguns bloqueadores neuromusculares, como o pancurônio,em combinação com os glicocorticoides, podem causar a miopa­ tiaaguda de uma doença crítica. História medicamentosa minuciosa é essencial ao diagnóstico dessas miopatias induzidas por fármacos, as quais não necessitam de terapia imunossupressora, exceto quan­ do uma miopatia autoimune foi desencadeada, conforme assinalado anteriormente. “Fraqueza” decorrente de mialgia e hipersensibilidade muscular

Alguns distúrbios, como a polimialgia reumática (Cap. 326) e os distúrbios artríticos das articulações adjacentes, podem entrar no diagnóstico diferencial da miopatia inflamatória, embora não cau­ sem miosite. A biópsia muscular é normal ou revela a atrofia das fi­ bras musculares do tipo II.Os pacientes com fibrosite efibromialgia (Cap. 335) queixam-se de hipersensibilidade muscular focal ou di­ fusa, fadiga e dor, às vezes, mal diferenciada da artralgia. Contudo, alguns pacientes têm hipersensibilidade muscular, dor muscular aos movimentos e sinais sugestivos de um distúrbio vascular do colá­ geno, como velocidade de hemossedimentação elevada, proteína C reativa, anticorpo antinuclear ou fatorreumatoide, juntamente com elevação modesta da CK e aldolase séricas. Eles demonstram um padrão de fraqueza “ em colapso” ,com dificuldade de suportar esfor­ ço, mas não fraqueza muscular verdadeira. A biópsia muscular ge­ ralmente énormal ou inespecífica. Muitos desses pacientes apresen­ tam alguma resposta aos anti-inflamatórios não esteroides ou aos glicocorticoides, porém a maioria continua a terqueixas indolentes. Pode haver fasciite indolente no contexto de um distúrbio do tecido conectivo indefinido, etaispacientes não devem ser rotulados como se tivessem um distúrbio psicossomático. A síndrome defadiga crô­ nica, que pode suceder uma infecção viral, pode apresentar-se com fadiga debilitante, febre, dor de garganta, linfadenopatia dolorosa, mialgia, artralgia, distúrbio do sono e cefaleia (Cap. 389). Tais pa­ cientes não apresentam fraqueza muscular, e a biópsia muscular é normal. ■ DIAGNÓSTICO

A suspeita clínica do diagnóstico de PM, D M ou MCI pode ser con­ firmada pela análise das enzimas musculares séricas, pelos achados na E M G e por biópsia muscular (Quadro 388.2). A enzima mais sensível é a CK, que na doença ativa pode estar elevada em até 50 vezes. Embora o nível de CK geralmente seja pa­ ralelo à atividade da doença, esse nível pode ser normal em alguns pacientes com MCI ou D M ativa, especialmente quando associada a doença do tecido conectivo. A CK sempre se mostra elevada em pacientes com PM ativa. Junto com a CK, as transaminases glutamicooxaloacética e glutamico-pirúvica séricas, desidrogenase láctica e aldolase podem estar elevadas. A E M G com agulha mostra potenciais miopáticos caracterizados por unidades polifásicas de baixa amplitude e curta duração na ati­ vação voluntária, bem como o aumento da atividade espontânea com fibrilações,descargas repetitivascomplexas e ondas agudas positivas. Os potenciais mistos (unidades polifásicas de curta elonga duração), indicando um processo crônico e regeneração da fibra muscular, costumam estar presentes na MCI. Esses achados na E M G não são diagnósticos de miopatia inflamatória, mas são úteis para identificar a presença de miopatia ativa ou crônica, e para excluir os distúrbios neurogênicos. A RM não é um exame rotineiro para o diagnóstico da PM, D M ou MCI. Contudo, pode fornecer informações ou direcionar o local da biópsia muscular em certas situações clínicas. A biópsia muscular - a despeito de sua variabilidade ocasional na demonstração de todos os achados patológicos típicos - constitui o exame mais sensível e específico para estabelecer o diagnóstico de miopatia inflamatória e excluir outros distúrbios neuromusculares. Inflamação é a principal característica histológica desses distúrbios; todavia, as características adicionais são típicasde cada subtipo (Figs. 388.3, 388.4 e 388.5).

QUADRO 388.2

Critérios para o diagnóstico definitivo das miopatias inflamatórias Polim iosite

C ritério

D efinida

Provável

D erm atom iosite

M iosite com corpúsculos de inclusão

Fraqueza m uscular m iopática3

Sim

Sim

S im 6

Sim; início lento, envolvim ento precoce dos m úsculos distais, quedas freqüentes

Achados eletrom iográficos

M iopáticos

Miopáticos

Miopáticos

M iopáticos com potenciais m istos

Enzimas musculares

Elevadas (até 50 vezes)

Elevadas (até 50 vezes)

Elevadas (até 50 vezes) ou normais

Elevadas (até 10 vezes) ou normais

Achados na biópsia m uscularc

Inflamação “ prim ária” com o complexo CD8/ MHC-I e sem vacúolos

Expressão ubíqua do MHC-I, mas inflamação m ínim a e sem vacúolos"

Infiltrados perifasciculares, perim isiais ou perivasculares, atrofia perifascicular

Inflam ação prim ária com o com plexo CD8/ MHC-I; fibras vacuoladas com depósitos de p -a m ilo id e ; fib ra s negativas para a citocrom o oxidase; sinais de m iopatia crônica8

Exantema ou calcinose

Ausente

Ausente

P resente'

Ausente

^Fraqueza muscular miopática que acomete mais os músculos proximais do que os distais bem como poupa os músculos oculares e faciais, caracterizando-se por início subagudo (semanas ou meses) e rápida progressão em pacientes sem história familiar de doença neuromuscular, sem endocrinopatia, sem exposição a fármacos miotóxicos ou toxinas, e sem doença muscular bioquímica (excluída com base nos achados da biópsia muscular). ‘ Em alguns casos com exantema típico, a força muscular é aparentemente normal (dermatomiosite sem miosite); esses pacientes com frequência apresentam início recente de fadiga fácil e resistência reduzida. Testes musculares minuciosos podem revelar fraqueza muscular leve. 'Ver detalhes no texto. "Prova terapêutica adequada de prednisona ou outros agentes imunossupressores é recomendada nos casos prováveis. Se, retrospectivamente, a doença não responder ao tratamento, deverá ser considerada a realização de nova biópsia muscular para excluir outras doenças ou possível evolução na miosite com corpúsculos de inclusão. eSe a biópsia muscular não contiver fibras vacuoladas, mas mostrar miopatia crônica com fibras hipertróficas, inflamação primária com o complexo CD8/MHC-I e fibras negativas para a citocromo-oxidase, o diagnóstico provável é miosite com corpúsculos de inclusão. 'Se não houver exantema, mas os achados da biópsia muscular forem típicos de dermatomiosite, o diagnóstico provável é dermatomiosite.

Na PM, a inflamação éprimária, um termo usado para indicar que a inflamação não é reativa e que os infiltrados de células T, lo­ calizados principalmente dentro dos fascículos musculares (dentro do endomísio), circundam fibras musculares saudáveis bem como resultam em fagocitose e necrose (Fig. 388.3). A molécula do MHC-Ié onipresente no sarcolema, mesmo nas fibras não invadidas por células CD8+. A lesão por CD8/MHC-I é característica e essencial para confirmar ou estabelecer o diagnóstico e excluir distúrbios com inflamação secundária inespecífica, conforme observado em algumas distrofias musculares. Quando a doença é crônica, o teci­

do conectivo aumenta e pode reagir positivamente com a fosfatase alcalina. Na DM, a inflamação endomisial é predominantemente perivascular ou nos septos interfasciculares e ao redor, e não dentro, dos fascículos musculares (Fig. 388.4). Os vasos sanguíneos intramusculares mostram hiperplasia endotelial com perfis tubulorreticulares, trombos de fibrina e obliteração dos capilares. As fibras musculares sofrem necrose, degeneração e fagocitose, muitas vezes em grupos envolvendo parte de um fascículo muscular em uma distribuição cuneiforme ou na periferia do fascículo, devido a microinfartos den­ tro do músculo, o que resulta em atrofiaperifascicular, caracterizada por 2 a 10 camadas de fibras atróficas na periferia dos fascículos. A

Figura 388.3 Corte transversal de biópsia muscular de paciente com po­ limiosite demonstra focos inflamatórios esparsos com linfócitos invadindo ou cir­ cundando as fibras musculares. Observar a ausência de características miopáticas crônicas (aumento de tecido conectivo, fibras atróficas ou hipertróficas), verificadas na miosite com corpúsculos de inclusão.

Figura 388.4 Corte transversal de biópsia muscular de paciente com dermatomiosite demonstrando atrofia das fibras na periferia do fascículo (atrofia perifascicular).

3515

7 A /

Distúrbios Neurológicos

m*.

F igura 388.5 Cortes transversais de uma biópsia muscular de paciente com miosite com corpúsculos de inclusão demonstram as características típicas de vacúolos com infiltrados linfocitários em volta de fibras não vacuoladas ou necróticas (4), diminutos depósitos endomisiais de amiloide visualizados com cristal violeta (fl), fibras negativas para citocromo-oxidase, indicativas de disfunção mitocondrial (Ç) e expressão ubíqua do MHC-1 na periferia de todas as fibras (D).

presença de atrofia perifascicularé diagnostica de D M mesmo na au­ sência de inflamação. Na MCI (Fig. 388.5), há inflamação do endomísio, com célulasT invadindo asfibras musculares não vacuoladas que expressam MHC-I; depósitos granulosos basofílicos distribuídos ao redor da borda de vacúolos semelhantes a fendas (vacúolos circundados); perda de fibras,substituídas por tecidos adiposo e conjuntivo, fibras hipertró­ ficas e fibras anguladas ou redondas; inclusões citoplasmáticas eosi­ nofílicas raras; mitocôndrias anormais caracterizadas pela presença de fibrasvermelhas anfractuosas ou fibrasnegativas para a citocromo oxidase; e depósitos de amiloide dentro ou ao lado dos vacúolos mais bem visualizados com cristal violeta ou coloração pelo vermelho Congo com óptica fluorescente. A microscopia eletrônica demonstra a presença de inclusões filamentosas na vizinhança dos vacúolos cir­ cundados. Em pelo menos 15% dos pacientes com o fenótipo clínico típico de MCI, nenhum vacúolo ou depósito de amiloide pode ser identificado na biópsia muscular, levando a um diagnóstico incor­ reto de PM. Correlações clinicopatológicas estreitas são essenciais; se houver qualquer incerteza, é frequentemente útilrepetir a biópsia muscular em outro local.

TRATAMENTO

Terapia das miopatias inflamatórias

O objetivo do tratamento é melhorar a força muscular, melhoran­ do, desse modo, as funções nas atividades cotidianas, e minorar 3516

as manifestações extramusculares (exantema, disfagia, dispnéia, febre). Quando a força melhora, a CK sérica cai concomitante­ mente; todavia, o contrário nem sempre ocorre. Infelizmente, há uma tendência comum a “ perseguir”ou tratar o nível da CK em vez da fraqueza muscular, prática que levou ao uso prolongado e desnecessário de agentes imunossupressores, bem como à avalia­ ção errônea de sua eficácia. É prudente interromper o uso desses fármacos se, após uma prova terapêutica adequada, não houver melhora objetiva na força muscular, estando ou não reduzidos os níveis de CK. Os agentes utilizados no tratamento da PM e D M são os seguintes: 1. Glicocorticoides. A prednisona oral é o tratamento inicial de escolha; a eficácia e os efeitos colaterais dessa terapia determinam a necessidade futura de imunossupresso­ res mais fortes. A administração de prednisona em altas doses, pelo menos 1 mg/kg/dia, deve ser iniciada o mais cedo possível. Após 3 a 4 semanas, a prednisona deve ser lentamente reduzida durante um período de 10 semanas, para 1 mg/kg em dias alternados. Se houver evidências de eficácia sem efeitos colaterais sérios, a dose deverá ser ain­ da mais reduzida para 5 ou 10 mg a cada 3 ou 4 semanas até que seja atingida a menor dose possível que controle a doença. A eficácia da prednisona é determinada por um aumento objetivo na força muscular e nas atividades diá­ rias,o que quase sempre ocorre no terceiro mês de terapia.

Polimiosite, Dermatomiosite e Miosite com Corpúsculos de Inclusão

Sensação de aumento da energia ou redução do nível da Sugere-se a seguinte conduta empírica seqüencial para o tra­ CK sem aumento concomitante na força muscular não são tamento da PM e DM: Etapa 1:prednisona em altas doses; Etapa sinais fidedignos de melhora. Se a prednisona não forne­ 2: azatioprina, micofenolato ou metotrexato por seu efeito poucer nenhum benefício objetivo após cerca de 3 meses de pador de esteroide; Etapa 3: IglV; Etapa 4\prova terapêutica, com otimismo reservado, de um dos seguintes agentes, escolhidos de tratamento com altas doses, será provável que a doença acordo com a idade, grau de incapacidade, tolerância, experiência seja resistente ao fármaco, devendo a redução ser acele­ com o fármaco e saúde geral do paciente: rituximabe, ciclospori­ rada, enquanto se inicia o próximo imunossupressor da na, ciclofosfamida ou tacrolimo. Os pacientes com doença pulmo­ lista. Embora não tenham sido realizados estudos contro­ nar intersticial podem se beneficiar de tratamento agressivo com lados, quase todos os pacientes com P M ou D M verdadei­ a ciclofosfamida ou tacrolimo. rasrespondem aos glicocorticoides até um certograu epor O paciente com suposta P M que não respondeu a nenhuma algum período; em geral, a D M responde melhor do que a forma de imunoterapia tem mais provavelmente MCI ou outra PM. doença, em geral miopatia metabólica, distrofiamuscular, miopa­ O uso de prednisona a longo prazo pode causar o au­ tia medicamentosa ou endocrinopatia. Nestes casos, indicam-se mento da fraqueza associada a um nível de CK normal ou nova biópsia muscular e pesquisa mais rigorosa de outra causa inalterado; esse efeito é chamado de miopatia. Em paciente da miopatia. que previamente respondeu a altas doses de prednisona, o A calcinose, manifestação da DM, é difícilde tratar; contudo, aparecimento de nova fraqueza pode estarrelacionado com novos depósitos de cálcio poderão ser evitados se a doença pri­ amiopatia por esteroides ou com a atividade da doença, que mária responder às terapias disponíveis. Já foram tentados, sem responde a uma dose mais altade glicocorticoides ou se tor­ sucesso, os bisfosfonados, hidróxido de alumínio, probenecida, na resistenteao glicocorticoide. Nos casos duvidosos, a dose colchicina, baixas doses de varfarina, bloqueadores de cálcio e da prednisona pode ser aumentada ou reduzida constante­ excisão cirúrgica. mente, a critério médico; a causa da fraqueza geralmente é A MCI costuma ser resistente às terapias imunossupressoevidente em 2 a 8 semanzas. ras. A prednisona combinada com azatioprina ou metotrexato 2. Outros agentes imunossupressores. Cerca de 75% dos pa­ tem sido usada por alguns meses em pacientes recém-diagnoscientes necessitam de tratamento adicional em algum mo ­ ticados, porém os resultados costumam ser decepcionantes. mento, o que ocorre quando o paciente não responde ade­ Como alguns pacientes podem sentir-se subjetivamente mais quadamente aos glicocorticoides após prova terapêutica de fracos após a suspensão desses fármacos, alguns médicos pre­ 3meses, o paciente se torna resistente aos glicocorticoides, ferem manter esses pacientes com baixas doses de prednisona surgem efeitos colaterais dos glicocorticoides, as tentativas em dias alternados, juntamente com micofenolato, na tentativa de reduzir a dose da prednisona resultam repetidamente em de deter o avanço da doença, ainda que não haja evidências ob­ nova recaída, ou sobrevêm doença rapidamente progressiva jetivas ou um estudo controlado em favor dessa prática. Em dois com fraqueza grave e insuficiência respiratória. estudos controlados de IglV na MCI, observou-se mínimo be­ Os seguintes fármacos são utilizados comumente, embo­ nefício em até 30% dos pacientes; entretanto, o aumento da força rajamais tenham sido testados em estudos controlados: (1) não foi de magnitude suficiente para justificar o uso rotineiro A azatioprina é bem tolerada, tem poucos efeitos colaterais desse fármaco. Outro estudo da IglV combinada a prednisona e parece tão eficaz quanto outros fármacos no tratamento foi ineficaz. Não obstante, muitos especialistas acreditam que a longo prazo. A dose é de até 3 mg/kg/dia. (2) O metotreuma prova terapêutica de IglV durante 2 a 3 meses seja razoável xato tem início de ação mais rápido do que a azatioprina, para certos pacientes com MCI que apresentam rápida progres­ sendo fornecido por via oral, iniciando com 7,5 mg por se­ são da fraqueza muscular ou episódios de asfixia devidos à piora mana durante as 3 primeiras semanas (2,5 mg de 12/12 h da disfagia. por 3 doses), com o aumento gradual da dose em 2,5 mg por semana até um total de 25 mg por semana; um efeito ■ PROGNÓSTICO colateral raro do metotrexato é a pneumonite, que pode ser A taxa de sobrevida após 5 anos para os pacientes com PM e D M difícilde distinguirda doença pulmonar intersticialda mio­ tratados é de cerca de 95%, enquanto a taxa de sobrevida de 10 patia primária associada aos anticorpos anti-Jo-1 (descrita anos é de 84%; a morte em geral decorre de complicações pul­ anteriormente). (3) O micofenolato de mofetila também tem monares, cardíacas ou outras complicações sistêmicas. O prog­ início de ação mais rápido do que a azatioprina. Em doses nóstico é mais sombrio para pacientes gravemente acometidos de até 2,5 ou 3 mg/dia em duas doses fracionadas, é bemno início da doença, quando o tratamento inicial é retardado e -tolerado para uso a longo prazo. (4) Em uma pequena série nos casos com disfagia grave ou dificuldades respiratórias. Os não controlada, mostrou-se que o anticorpo monoclonal pacientes idosos e aqueles com câncer associado também têm anti-CD20 (rituximabe) beneficia pacientes com D M e PM. pior prognóstico. A D M responde melhor ao tratamento do que (5) A ciclosporina apresenta um benefício levee inconsisten­ a PM e, portanto, tem prognóstico melhor. A maioria dos pa­ te. (6) A ciclofosfamida (0,5 a 1 g/m2IV por mês durante 6 cientes melhora com a terapia, e muitos apresentam recuperação meses) tem eficácialimitada e toxicidade significativa. (7) O funcional completa, com frequência sustentada com o tratamen­ tacrolimo (antigamente conhecido como Fk506) foi eficaz to de manutenção. Até 30% dos pacientes permanecem com em alguns casos difíceisde PM. alguma fraqueza muscular residual. Recaídas podem ocorrer a 3. Imunimodulação. Em um estudo controlado de pacientes com D M refratária, a imunoglobulina intravenosa (IglV) qualquer momento. A MCI encerra o prognóstico menos favorável das miopatias melhorou não só a força e o exantema como também a inflamatórias. A maioria dos pacientes necessita do uso de dispo­ imunopatologia subjacente. O benefício muitas vezes é de sitivosde auxílio como uma bengala, andador ou cadeira de rodas curta duração (< 8 semanas), e infusões repetidas a cada 6 a 8 semanas geralmente são necessárias para manter adentro de 5 a 10 anos após o início da doença. Em geral, quanto maior a idade do paciente no início da MCI, mais rapidamente melhora. Recomenda-se uma dose de 2 g/kg fracionada durante 2 a 5 dias por ciclo. Observações não controladas progressiva a evolução. sugerem que a IglV também é benéfica aos pacientes com PM. Nem a plasmaférese nem a leucoférese parecem efica­ zes na P M e DM.

3517

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Síndrome de Fadiga Crônica

SEÇÃO 4

CAPÍTULO

389

Síndrome de Fadiga Crônica Gijs Bleijenberg Jos W.M. van der M eer ■ DEFINIÇÃO

A síndrome de fadiga crônica (SFC) éum distúrbio caracterizado por fadiga persistente e inexplicável, resultando em grave comprometi­ mento das atividades diárias. Além da intensa fadiga, a maioria dos pacientes com SFC queixa-se de sintomas concomitantes, como dor, disfunção cognitiva e sono não restaurador. Outros sintomas podem incluir cefaleia, faringite, linfonodos hipersensíveis, mialgias, dores articulares, estado febril,dificuldades no sono, problemas psiquiátri­ cos, alergias e câimbras abdominais. Foram desenvolvidos critérios para o diagnóstico da SFC pelos U.S. Centers for Disease Control and Prevention (Quadro 389.1). ■ EPIDEMIOLOGIA

A SFC é encontrada no mundo inteiro, com taxas de prevalência no adulto que variam entre 0,2 e 0,4%. Nos EUA, a prevalência é maior nas mulheres, em membros de grupos minoritários (afro-americanos e nativos norte-americanos) e indivíduos com níveis mais baixos de educação e estado ocupacional. Cerca de 75% de todos os pacientes acometidos de SFC são mulheres, a idade média de início é entre 29 e 35 anos. É provável que muitos pacientes não sejam diagnosticados e/ou não procurem auxílio médico.

■ ETIOLOGIA

Existem numerosas hipóteses acerca da etiologia da SFC, e não exis­ te nenhuma causa definitivamente identificada. A distinção entre fatores predisponentes, precipitantes e perpetuantes na SFC ajuda a proporcionar uma estrutura para a compreensão dessa condição complexa (Quadro 389.2). Fatores predisponentes

A falta de atividade física e o traumatismo na infância tendem a au­ mentar o risco de SFC no adulto. A disfunção neuroendócrina pode estar associada a traumatismo infantil, refletindo uma correlação biológica da vulnerabilidade. A presença de doença psiquiátrica e hiperatividade física na idade adulta aumentam o risco de SFC pos­ teriormente na vida. Estudos realizados com gêmeos sugerem uma predisposição familiar à SFC, porém não foi identificado nenhum gene causai. Fatores precipitantes

O estresse físicoou psicológico pode desencadear o início da SFC. A maioria dos pacientes relataa ocorrência de infecção (habitualmente uma doença de tipo gripai ou mononucleose infecciosa) como fator desencadeante da fadiga. Uma porcentagem relativamente alta de casos de SFC ocorre após a febre Q e a doença de Lyme. Entretanto, não foi encontrada nenhuma diferença na carga de vírus Epstein-Barr e na reatividade imunológica em indivíduos que desenvol­ veram SFC e naqueles que não apresentaram a síndrome. Embora infecções antecedentes estejam associadas à SFC, uma relação causai

QUADRO 389.2 Fatores predisponentes, precipitantes e perpetuantes na síndrome de fadiga crônica QUADRO 389.1 fadiga crônica

Critérios diagnósticos para a síndrome de

Caracterizada por fadiga crônica inexplicada, persistente ou recorrente

Fatores predisponentes

Fadiga de pelo menos 6 meses de duração

Traum atism o na infância (abuso sexual, físico, emocional, negligência emocional e física)

Fadiga de início recente ou definido

Inatividade física durante a infância

A fadiga não decorre de doença orgânica ou de esforço contínuo

Doença psiquiátrica prem órbida ou psicopatologia

A fadiga não é aliviada por descanso

Hiperatividade prem órbida

A fadiga resulta em redução substancial das atividades ocupacional, educacional, social e pessoal prévias

Fatores precipitantes

Quatro ou mais dos seguintes sintomas, concom itantem ente presentes por 6 meses: Comprometimento da m em ória ou da concentração, faringite, linfonodos cervicais ou axilares dolorosos à palpação, m ialgia, dor em várias articulações, cefaleias recentes, sono não reparador ou m al-estar após esforço

Critérios de exclusão Condição clínica capaz de explicar a fadiga Transtorno depressivo m aior (m anifestações psicóticas) ou transtorno bipolar

1 Eventos somáticos; infecção (m ononucleose, febre Q, doença de Lyme), cirurgia, gravidez Estresse psicossocial, eventos da vida

1 Fatores perpetuantes

______________________

(Não)reconhecimento pelo m édico Autoeficácia negativa Fortes atribuições físicas

Esquizofrenia, demência ou transtorno delirante

Foco intenso nos sintomas corporais

Anorexia nervosa, buiim ia nervosa

Medo de fadiga

Uso abusivo de álcool ou de substância

(Falta de) apoio social

Obesidade grave (IMC >40)

Baixo padrão de atividade física

3519

microbiana direta não está provada e tampouco é provável. U m es­ tudo recente identificou um retrovírus relacionado ao vírus da leu­ cemia murina (XMRV); entretanto,vários estudos subsequentes não conseguiram confirmar esse resultado. Com frequência, os pacientes também relatam outros eventos somáticos precipitantes, como lesão grave, cirurgia, gravidez ou parto. Acontecimentos importantes da vida, como a perda de um ente amado ou de um emprego e comba­ te militar, ou outras situações de estresse também pode precipitar a SFC. Cerca de 33% de todos os pacientes não lembram qualquer fatordesencadeante. Fatores perpetuantes

Distúrbios Neurológicos

Uma vez desenvolvida a SFC, numerosos fatores podem impedir a sua recuperação. Os médicos podem contribuir para a cronicidade ao solicitar procedimentos diagnósticos desnecessários, sugerir persistentemente causas psicológicas e não reconhecer a SFC como diagnóstico. A atenção do paciente para a doença e o ato de evitar atividades podem perpetuar os sintomas. A crença firme em uma causa físi­ ca, uma forte atenção dirigida para as sensações corporais e um bai­ xo senso de controle sobre os sintomas também podem prolongar ou exacerbar a fadiga e o comprometimento funcional. Na maioria dos pacientes, a inatividade é causada por percepções negativas da doença, e não pela falta de condicionamento físico. O comporta­ mento preocupado de outras pessoas pode reforçar as percepções e o comportamento do paciente em relação à sua doença. A falta de apoio social constitui outro fator perpetuante conhe­ cido. ■ FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia da SFC não estábem esclarecida. Os exames de neu­ roimagem mostraram que a SFC está associada a uma redução de volume da substância cinzenta, associada a um declínio da ativida­ de física; essas alterações foram parcialmente revertidas após terapia cognitivo-comportamental (TCC). Além disso, dados de R M funcio­ nal sugeriram que padrões anormais de ativação estão correlaciona­ dos a problemas com o processamento da informação, relatados pelo próprio paciente. Os estudos neurofisiológicos mostraram padrões alterados de ativação do SNC durante a contração muscular. As evi­ dências de disfunção imunológica são inconsistentes. Foram descri­ tas elevações modestas nos títulos de anticorpos antinucleares, redu­ ções de subclasses de imunoglobulinas, deficiências na proliferação de linfócitos estimulados por mitógenos, redução na atividade das células natural killer, distúrbios na produção de citocinas e desvios nos subgrupos de linfócitos. Nenhum desses achados imunológicos aparece na maioria dos pacientes, nem tem qualquer correlação com a gravidade da SFC. Teoricamente, os sintomas da SFC podem re­ sultar da produção excessiva de uma citocina, como a interleucina 1 , que induz astenia e outros sintomas de tipo gripai; entretanto, faltam dados conclusivos para fundamentar essa hipótese. Existem algumas evidências de que os pacientes com SFC apre­ sentam hipocortisolismo leve, cujo grau está associado a uma respos­ tamais precária à TCC. As discrepâncias no desempenho cognitivo percebido e real constituem um achado consistente nos pacientes com SFC. ■ DIAGNÓSTICO

Além de uma anamnese detalhada, é necessário proceder a um exa­ me físico sistemático para excluir distúrbios que causam fadiga (p. ex., doenças endócrinas, neoplasias, insuficiência cardíaca, etc.). A frequência cardíaca de pacientes com SFC com frequência está li­ geiramente acima do normal. Os exames laboratoriais têm como principal objetivo excluir outros diagnósticos, visto que não existe nenhum teste específico que possa diagnosticar a SFC. A seguinte triagem laboratorial éhabitualmente suficiente: hemograma comple­ to; VHS, PCR; níveis séricos de creatinina, eletrólitos, cálcio e ferro; nível de glicemia; creatinoquinase; provas de função hepática, TSH; anticorpos antigliadina; e exame de urina. A sorologia para infecções virais ou bacterianas geralmente não é útil. Nenhuma anormalida­ 3520

de específica foi identificada na R M ou na TC. A SFC abrange uma constelação de sintomas sem qualquer característicapatognomônica e continua sendo um diagnóstico de exclusão. Os transtornos bipolares, a esquizofrenia e o abuso de substân­ cias excluem um diagnóstico de SFC, assim como os transtornos alimentares, a não ser que tenha havido resolução 5 anos ou mais antes do aparecimento dos sintomas. Além disso, a SFC é excluída quando ocorre desenvolvimento de fadiga crônica imediatamente depois de um episódio depressivo. Entretanto, a depressão que surge durante a fadiga não exclui a possibilidade de SFC. Em 30 a 60% de todos os casos, observa-se a ocorrência concomitante de um transtorno psi­ quiátrico, particularmente ansiedade e transtornos do humor. ■ TRATAMENTO INICIAL

Nos casos de suspeita de SFC, o médico deve conhecer o impacto dos sintomas do paciente sobre as atividades diárias. A descrença ou a negação podem provocar uma exacerbação dos sintomas genuínos, o que, por sua vez, reforça a descrença do médico, levando a um ciclo lamentável de falta de comunicação. Deve-se considerar a possibili­ dade de SFC quando um paciente preenche todos os critérios (Qua­ dro 389.1), e uma vez excluídos outros diagnósticos. Deve-se solicitar ao paciente que descreva os sintomas (fadiga e sintomas concomitantes) e sua duração, bem como as conseqüências (redução das atividades diárias). Para avaliar a gravidade dos sinto­ mas e a extensão do comprometimento da vida diária, o paciente deve descrever um dia típico, desde o momento em que acorda até dormir e compará-lo com um dia médio antes do aparecimento dos sintomas. Em seguida, são investigados os possíveis fatores precipi­ tantes da fadiga. É difícilfazer uma avaliação quantitativa da intensi­ dade da fadiga, e um breve questionário é frequentemente útil (Fig. 389.1). O paciente deve ser informado sobre a atual compreensão dos fatores precipitantes e perpetuantes e dos tratamentos efetivos e deve receber um aconselhamento geral sobre o tratamento da doença. Se a TCC para a SFC não estiver disponível como opção de tratamento inicial (ver adiante), e o paciente tiver depressão e ansiedade, esses sintomas devem ser tratados. Para pacientes com cefaleia, dor difusa e estado febril, os agentes anti-inflamatórios não esteroides podem ser úteis. Mesmo uma melhora modesta dos sintomas pode fazer uma diferença importante no grau de autossuficiência do paciente e na sua capacidade de apreciar os prazeres da vida. Ensaios clínicos terapêuticos controlados estabeleceram que o aciclovir, a fludrocortisona, a galantamina, a modafinila e a imuno­ globulina IV, entre outros agentes, não oferecem benefício significa­ tivo na SFC. Inúmeros relatos não científicos circulam a respeito de outras terapias tradicionais e não tradicionais. É importante afastar os pacientes dessas modalidades terapêuticas, que são tóxicas, dis­ pendiosas ou irracionais. O paciente deve ser incentivado a manter padrões regulares de sono, permanecer o mais ativo possível e retornar gradualmente aos níveis anteriores de exercício e atividade (trabalho). TRATAMENTO

Síndrome de fadiga crônica

Foi constatado que a TCC e a terapia com exercícios graduados (TEG) constituem as únicas intervenções benéficas na SFC. Al­ guns grupos de pacientes fornecem argumentos contra essas abordagens, devido à implicação de que a SFC é um transtorno puramente mental. A TCC é uma abordagem psicoterapêutica focada para a mudança das cognições e dos comportamentos re­ lacionados com a doença. A TCC para a SFC tem por objetivo modificar os fatoresperpetuantes do paciente com o uso de várias técnicas e componentes. Inclui a educação do paciente acerca do modelo etiológico, o estabelecimento de metas, a restauração dos horários fixos de dormir e acordar, desafio e mudança das disfunções cognitivas relacionadas com a fadiga e a atividade, redução do foco nos sintomas, distribuição de atividades ao longo do dia,

C om o você se sentiu nas últim as duas sem anas? Por favor, classifique as quatro afirm a çõ e s e, para cada afirm ação, verifique o quadrado que m elhor reflete a sua situação.

S into-m e cansado (a)

Sim , isso é verdade

Não, isso não é verdade

2.

C anso facilm ente

Sim , isso é verdade

Não, isso não é verdade

3.

S into-m e saudável

Sim , isso é verdade

Não, isso não é verdade

4.

Fisicam ente, sin to -m e e xausto (a)

Sim , isso é verdade

Não, isso não é verdade

Pontuação:

1, 2 e 4:

Sim , isso é verdade

7

6

5

4

?

3

1

Não, isso não é verdade

3: Inverso

S om a das pontuações >18 indica fadiga intensa

Figura 389.1

Síndrome de Fadiga Crônica

1.

Questionário de fadiga, forma curta.

aumento gradual da atividade física, planejamento do retorno ao trabalho eretomada de outras atividades. A intervenção, que con­ siste em 1 2 a 16 sessões ao longo de 6 meses, ajuda os pacientes com SFC a assumir controle sobre seus sintomas. A TEG baseia-se no modelo de descondicionamento e intole­ rância ao exercício e envolve habitualmente um programa domi­ ciliar de exercício, de 3 a 5 meses de duração. A caminhada ou a bicicleta são sistematicamente aumentadas, com alvo estabeleci­ do de frequência cardíaca. Entretanto, faltam evidências de que o descondicionamento constitui a base dos sintomas na SFC. O principal componente da TCC e da TEG que resulta em dimi­ nuição da fadiga é a mudança de percepção do paciente sobre a fadiga e o foco direcionado para os sintomas. A TCC é,em geral, o tratamento mais complexo, o que pode explicar por que os estudos clínicos de TCC tendem a fornecer taxas mais altasde melhora do que os ensaios clínicos com TEG. Nem todos os pacientes beneficiam-se da TCC ou da TEG. Os preditores de resultados insatisfatórios incluem comorbidade somática, queixas de incapacitação atual e dor intensa. A TCC, quando oferecida no estágio inicial da doença, reduz a carga da SFC para o paciente epara a sociedade em termos de redução dos custos médicos e relacionados com a incapacidade.

■ PROGNÓSTICO

A recuperação completa da SFC não tratada é rara; a taxa de recupe­ ração anual mediana é de 5% (faixade 0 a 31%), e a taxa de melhora é de 39% (faixa de 8 a 63%). Os pacientes com transtorno psiquiátrico subjacente e aqueles que continuam atribuindo os sintomas a uma condição clínica não diagnosticada apresentam desfechos mais in­ satisfatórios. BIBLIOGRAFIA Ba

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3521

SEÇÃO 5

Transtornos Psiquiátricos

CAPÍTULO

390

Biologia dos Transtornos Psiquiátricos Robert 0. Messing John H. Rubenstein Eric J. Nestler

Os transtornos psiquiátricos são doenças do sistema nervoso central caracterizadas por distúrbios emocionais, cognitivos, motivacionais e de socialização. Em decorrência de sua alta prevalência, início pre­ coce e persistência, eles contribuem significativamente para o ônus das doenças em todo o mundo. A maior parte dos transtornos psi­ quiátricos é de síndromes heterogêneas que atualmente carecem de uma neuropatologia bem definida e marcadores biológicos inques­ tionáveis. Portanto, os diagnósticos continuam a ser feitos somente a partir de observações clínicas com o uso de critérios do Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders da American Psychiatric Association (2 0 0 0 ),4a.edição, texto revisado (DSM-IVTR). Avan­ ços recentes na neuroimagem estão começando a fornecer evidências de patologia cerebral, que podem um dia ser usadas para o diagnós­ tico e para acompanhar o tratamento. Estudos de famílias, gêmeos e adoção mostraram que todas as síndromes psiquiátricas comuns são altamente hereditárias, com risco genético abrangendo 20-90% da vulnerabilidade à doença. A epidemiologia, genética e biologia de quatro transtornos psiquiátricos comuns - autismo, esquizofrenia, distúrbios de humor e drogadição - são apresentados adiante. Uma discussão detalhada das manifestações clínicas e tratamento de es­ quizofrenia e distúrbios do humor pode serencontrada no Cap. 391. Outras discussões de alcoolismo podem ser encontradas no Cap. 392, adição a opiáceos no Cap. 393, cocaína e outros fármacos de abuso no Cap. 394 e adição à nicotina no Cap. 395. TRANSTORNOS N0 ESPECTRO D0 AUTISMO

Os critérios da DSM-IVTR para Distúrbios do Espectro do Autismo (DEA) requerem atrasos ou anormalidade no funcionamento das interações sociais, linguagem como usada em comunicação social e jogo simbólico ou imaginativo, com início anterior à idade de 3 anos. Além do comportamento social anormal, os DEA são frequentemen­ te, mas não sempre, associados a redução do QI e epilepsia. Indiví­ duos que apresentam alguns sintomas semelhantes ao autismo com funcionamento e habilidades de linguagem relativamente preserva­ dos são descritos como tendo síndrome de Asperger. ■ EPIDE0MI0L0GIA

Houve um aumento drástico no diagnóstico de DEA, de aproxima­ damente 1/1000 (1950-1990) para um nível atual de aproximada­ mente 1/150. Ainda não se sabe se esse aumento reflete aumento da prevalência de doença; estudos em andamento estão buscando mecanismos genéticos, ambientais e sociológicos que podem ter contribuído para essa mudança. Nas décadas de 1950-1960, fato­ res psicológicos eram considerados subjacentes ao autismo. Essa concepção foi amplamente descartada na década de 1970, com a demonstração de que a rubéola e fenilcetonúria pré-natal podem causar DEA, e com evidências da etiologia genética dos DEA a par­ tirde estudos com gêmeos. Há uma preocupação pública contínua de que vacinas em geral,ou conservantes com mercúrio em vacinas,

podem causar DEA; entretanto, análises epidemiológicas de grande porte não sustentam isso como etiologia. Não está claro se fatores ambientais, como infecção perinatal e várias toxinas, por exemplo, etanol, drogas ilícitas, medicamentos e agentes mutagênicos, de­ sempenham um papel. ■ NEUROPATOLOGIA E NEUROIMAGEM

Os DEA não apresentam fenótipo neuroanatômico definido que in­ dique anormalidades de neurodesenvolvimento. Entretanto, a neu­ roimagem estrutural e estudos histológicos de cérebro post-mortem fornecem evidências de defeitos anatômicos. Há um aumento mo­ desto no crescimento do cérebro (aproximadamente 1 0 %; acome­ tendo tanto a substância branca como a cinza) durante o início da infância (1-3 anos), com o maior efeito nos lobos frontais; a taxa de crescimento em seguida diminui com a idade. O tamanho cerebelar é aumentado em cerca de 7% em crianças com menos de 5 anos de idade, mas é reduzido em pacientes idosos e há números reduzidos (aproximadamente 30%) de neurônios cerebelares de Purkinje. Fi­ nalmente, há redução do tamanho da célula e aumento da densidade celular nas áreas límbicas do cérebro. ■ GENÉTICA

Os DEA são altamente hereditários; as taxas de concordância em gê­ meos monozigóticos (aproximadamente 60-90%) são quase dez vezes mais altas do que em gêmeos e irmãos dizigóticos e parentes de pri­ meiro grau apresentam um risco de aumento de quase 50 vezes para autismo comparado com prevalência na população geral. Por razões desconhecidas, os DEA afetam os meninos quatro vezes mais que as meninas. Os DEA também são geneticamente heterogêneos. Mais de 2 0 mutações, como variações do número de cópias, são responsá­ veis por cerca de 1 0 -2 0 % de todos os casos, embora nenhuma dessas causas seja responsável, individualmente por mais de 1 -2 % dos casos (Quadro 390.1). Muitos dos genes ligados a DEA podem também causar outras doenças. Por exemplo, mutações em de MeCP2, FMR1 e TSC 1 & 2 (ver Quadro 390.1 para abreviações) podem causar defi­ ciência mental sem DEA, e alelos de determinados genes, por exem­ plo, neurexina 1,estão associados a DEA e esquizofrenia. É provável que muitos casos de DEA resultem de mecanismos genéticos mais complexos, como herança de múltiplas variantes genéticas ou modi­ ficações epigenéticas. ■ PATOGENIA

Apesar da heterogeneidade genética dos DEA, há alguns temas co­ muns que podem explicar a patogenia. Esses incluem mutações em proteínas envolvidas na formação e função das sinapses, controle sobre o tamanho e projeções dos neurônios, produção e sinalização de neurotransmissores e neuromoduladores, a função dos canais iô­ nicos, metabolismo celular geral, expressão gênica esínteseproteica (ver Quadro 390.1). Muitas dessas mutações têm uma relação clara com respostas neurais dependentes de atividade e podem afetar o desenvolvimento dos sistemas neurais que estão subjacentes a cog­ nição e comportamentos sociais. Eles podem ser prejudiciais alte­ rando o equilíbrio da sinalização sináptica excitatória vs. inibitória em circuitoslocais e estendidos e alterando também os mecanismos que controlam o crescimento cerebral. Outra classe de mutações afeta os gentes (p.ex., PTEN e Tsc) que regulam negativamente a si­ nalização de vários tipos de estímulos extracelulares, como aqueles transduzidos por receptores tirosinoquinases. Sua faltade regulação pode ter efeitos pleiotrópicos, como alteração do crescimento cere­ bral e neuronal, assim como do desenvolvimento e função sinápti­ ca. Com maior compreensão da patogenia e a definição de subtipos específicos de DEA, há razão para acreditar que terapias eficazes

QUADRO 390.1

E x e m p lo s d e g e n e s im p lic a d o s no a u tis m o

Sím bolo do Gene

Nome do gene

Função

PTEN

Homólogo da fosfatase e tensina

Transdução de sinal

TSC1

Esclerose tuberosa 1

Transdução de sinal

Função sináptica

Tradução e estabilidade de proteínas Função sináptica TSC2

Esclerose tuberosa 2

Transdução de sinal

■ EPIDEMIOLOGIA

Função sináptica

A esquizofrenia é comum, afetando ho­ mens e mulheres quase igualmente, com uma prevalência mundial de aproxima­ damente 1%. Acredita-se que os riscos ambientais incluem exposição pré-natal a infecção viral (influenza), nutrição pré-natal precária, hipoxia perinatal, uso de fármaco psicotrópico (em particular, maconha) e estresse psicológico. Idade paterna avançada, ordem de nascimento e estação do nascimento também foram implicadas. No entanto, nenhuma dessas influências ambientais tem uma associa­ ção específica ou forte com a maioria dos casos de esquizofrenia.

Tradução e estabilidade de proteínas

UBE3A

Ubiquitina proteína ligase E3A

Tradução e estabilidade de proteínas

CNTN3

Contactma 3

Função sináptica

CNTN4

Contactina 4

Função sináptica

CNTNAP2

Semelhante a proteína associada a contactina 2

Função sináptica

NLGN3

Neuroligina 3

Função sináptica

NLGN4

Neuroligina 4

Função sináptica

NRXN1

Neurexina 1

Função sináptica

PCDH10

Protocaderina 10

Função sináptica

SHANK3

Shank 3

Função sináptica

SLC6A4

Transportador de serotonina

Sinalização de neurotransm issor

AVPR1

Receptor da vasopressina arginina 1

Sinalização de neurotransm issor

Função sináptica

Função sináptica

Biologia dos Transtornos Psiquiátricos

Tradução e estabilidade de proteínas

Deficiência m ental do X frá g il 1

FMR1

j|

afeição embotada, fala empobrecida, comportamento associai e redução da motivação. Os sintomas cognitivos in­ cluem déficits na memória de trabalho e controle cognitivo do comportamento que frequentemente comprovam ser ex­ tremamente incapacitantes. Os fármacos antipsicóticos atuais são eficazes para sintomas positivos apenas e geralmente não são eficazes para sintomas negativos e cognitivos.

■ NEUROPATOLOGIA E NEUROIMAGEM

O achado neuropatológico mais bem estabelecido na esquizofrenia é aumen­ to dos ventrículos laterais dos hemisfé­ rios cerebrais. Isso é acompanhado de Canal iônico Canal de cálcio com acesso de voltagem CACNA1H subunidade alfa 1H uma redução na espessura cortical. Es­ sas anormalidades não são específicas Canal iônico Canal de sódio, acesso de voltagem , tipo 1, SCN1A da esquizofrenia e são observadas em subunidade alfa muitas outras condições, como muitos Canal iônico Canal de sódio, acesso de voltagem , tipo II, SCN2A distúrbios neurodegenerativos. Entre­ subunidade alfa tanto, há um consenso geral de que a Trocador sócio/hidrogênio Canal iônico SLC9A9 redução na espessura cortical na esqui­ Metabolism o 7-desidrocolesterol redutase DHCR7 zofrenia está associada a um aumento Metabolism o Fenilalanina hidroxilase PAH da densidade do concentrado celular e Expressão gênica Fator de transcrição Arx redução de neurópilos (definidos como ARX axônios, dendritos e processos de célu­ Expressão gênica Fator de transcrição engrailed 2 En2 las gliais) sem uma alteração evidente Expressão gênica Proteína de ligação m etil CpG 2 (síndrome de Rett) MeCP2 do número de células neuroniais. Clas­ Expressão gênica Proteína ring fin g e r 8 RNF8 ses específicas de interneurônios no córtex pré-frontal mostram, de maneira consistente, expressão reduzida do gene que codifica a enzima descarboxilase serão identificadas, como no caso de tratamentos dietéticos para do ácido glutâmico 1 (GAD1), que sintetiza ácido 7 -aminobutírico fenilcetonúria. Além disso, o trabalho em modelos murinos (p.ex., (GABA), o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. Es­ com mutações do X frágil ou de síndrome de Rett) sugeriu que tudos de imagem funcionais, por tomografia com emissão de pó­ anormalidades comportamentais semelhantes ao autismo podem sitrons (PET) ou ressonância magnética funcional (RM) mostram serrevertidas mesmo em animais adultos completamente desenvol­ evidências de redução da atividade metabólica ou neural no córtex vidos revertendo-se a patologia subjacente, que traz esperança para pré-frontal dorsolateral em repouso e quando se realizam testes muitos indivíduos acometidos. psicológicos da função executiva, como memória de trabalho. Os alelos de dois genes de risco candidatos [relata-se que catecol-OESQUIZOFRENIA -metiltransferase (COMT) e receptor metabotrópico de glutamato A esquizofreniaparece seruma coleção heterogênea de muitas doen­ 3 (mGluR3)] afetam a atividade do córtex pré-frontal dorsolateral, ças distintas, que permanecem precariamente definidas mas são li­ mas esses achados precisam ser replicados em amostras maiores. gadas por características clínicas comuns. Três grupos principais de Anormalidades semelhantes nas imagens patológicas e do cérebro sintomas são observados na esquizofrenia: sintomas positivos, nega­ são observadas em várias outras regiões do cérebro, em particular, tivos e cognitivos. Os sintomas positivos incluem alucinações e ilu­ o hipocampo. Também há inúmeros relatos de anormalidades na sões,experiências que não são típicasde uma vida mental normal. Os mielina e oligodendrócitos no córtex cerebral de pacientes com es­ sintomas negativos representam déficits nas funções normais como quizofrenia. OXTR

Receptor da oxitocina

Sinalização de neurotransm issor

CACNA1C

Canal de cálcio com acesso de voltagem subunidade alfa 1C

Canal iônico

3523

■ GENÉTICA

Distúrbios Neurológicos

Estudos com gêmeos estabelecem a heritabilidade da esquizofrenia, com co-herança em aproximadamente 50% para gêmeos monozigóticos e aproximadamente 10% para gêmeos dizigóticos. Estudos de ligação e associação em todo o genoma e de variação do número de cópias, identificaram muitas regiões e alelos que conferem aumento do risco de doença, particularmente próximo de genes no cromos­ somo 22 [interrompidos na esquizofrenia 1 (DISCl), COMT, neuregulina 1 ,receptor da neuregulina ERBB4 e região DiGeorge (ou síndrome velocardiofacial)] e no cromossomo 16p. As deleções da região DiGeorge produzem, na forma heterozigota, um distúrbio psicótico com características clínicas variáveis e um grau modera­ do a forte de penetrância. Em contrapartida, a contribuição de cada um dos genes isoladamente para a esquizofrenia ainda precisa ser estabelecida com exatidão. Além disso, os genes responsáveis den­ tro da região DiGeorge ainda não foram identificados. O que está claro é que nenhum dos outros alelos produz esquizofrenia com um alto grau de penetrância. A visão atual no campo é a de que alelos múltiplos raros, muitos ou a maioria com penetrância limitada, pro­ vavelmente contribuem para o risco de esquizofrenia. Para os DEA, o mesmo alelo pode ser um fator de risco para múltiplos distúrbios. Por exemplo, duplicação de cromossomo 15p está associada a esqui­ zofrenia e autismo, enquanto as deleções da região de DiGeorge e o locus DISCl no cromossomo 2 2 estão associadas a esquizofrenia, autismo e transtorno bipolar. ■ PATOGENIA

Há várias hipóteses prevalentes sobre mecanismos neuroquímicos subjacentes à esquizofrenia. Uma redução da função dos interneurônios GABAérgicos corticais e talvez do hipocampo é coerente com uma expressão reduzida da descarboxilase do ácido glutâmico. Entretanto, não se sabe se isso é uma característica primária ou compensatória do distúrbio. Contudo, os defeitos nos interneurônios GABAérgicos que expressam parvalbumina são conhecidos por reduzir atividade de frequência gama no EEG, o que é uma caracte­ rística de muitas pessoas com esquizofrenia. A função reduzida do neurotransmissor excitatório (glutamato) é postulada com base em sintomas psicóticose cognitivos gerados em seres humanos expostos a cetamina ou fenciclidina, que são antagonistas não competitivos do subtipo N M D A dos receptores de glutamato. Há relatos de níveis alterados de receptores de glutamato ou proteínas associadas nos cé­ rebros dos indivíduos com esquizofrenia examinados post-mortem, mas nenhum achado já foiamplamente replicado. Finalmente, o ex­ cesso de atividade da neurotransmissão dopaminérgica nos recep­ tores de dopamina do tipo D 2 é proposto com base na capacidade dos antagonistas de D 2 (uma ação comum a todos os agentes antipsicóticos atuais; ver Cap. 391) de melhorar os sintomas positivos da esquizofrenia. A liberação excessiva de dopamina no estriado de­ sencadeada por uma dose aguda de anfetamina foidemonstrada por imagem PET em alguns pacientes com esquizofrenia. Entretanto, não se sabe se essa anormalidade reflete a doença subjacente ou um efeito duradouro de medicamentos antipsicóticos. Em contraparti­ da, a atividade reduzida de dopamina nos receptores de dopamina Dj no córtex pré-frontal foi implicada nos déficits da memória de trabalho com base em efeitos cognitivos dos agonistas do receptor D, e antagonistas na doença. Entretanto, a inferência de algo sobre a patogenia da doença a partir de ações de fármacos psicotrópicos, por exemplo, como com a hipótese do glutamato e da dopamina, é carregada de artefato. Esforços para compreender como os defeitos nesses sistemas neurotransmissores podem gerar fenótipos comportamentais seme­ lhantes levaram a hipóteses intrigantes. Por exemplo, no hipocam­ po, a transmissão reduzida de glutamato (com base em um déficit hipotético na liberação de glutamato ou receptores de glutamato) nos interneurônios GABAérgicos poderia levar a expressão reduzida de descarboxilase do ácido glutâmico, oscilações gama reduzidas e inibição reduzida nos neurônios excitatórios. Esses eventos por sua vez poderiam levar a aumento da liberação de dopamina da área teg­ mentar ventral, com antagonistas de dopamina portanto ajudando a 3524

restabelecer o sistema para seu estado não patológico. Deve-se en­ fatizar que esses são modelos de trabalho apenas e uma verdadeira fisiopatologia (ou fisiopatologias) para esquizofrenia ainda precisa serestabelecida. Sobreposta a essas hipóteses baseadas em neurotransmissores há especulação sobre como as mutações em qualquer dos vários genes implicados, embora apenas potencialmente, na esquizofrenia levam a anormalidades patológicas e comportamentais associadas. DISCl foi originalmente descoberto com base em sua associação a esquizofrenia em uma família da Islândia. Entretanto, como afirmado anteriormente, DISCl desde então tem sido associado a outras condições neuropsiquiátricas e seu papel na esquizofrenia continua incerto. A proteína DISCl foi implicada em várias fun­ ções celulares, como crescimento neuronal e maturação, desenvol­ vimento de neurite e até mesmo proliferação de novos neurônios durante o desenvolvimento. A neuregulina 1 (NRGl), um membro da família EGF de fatores de crescimento, e seu receptor ERBB4, também foram implicados na esquizofrenia em vários estudos ge­ néticos. Curiosamente, NRGl e ERBB4 desempenham papéis im­ portantes na maturação de interneurônios GABAérgicos no córtex cerebral e regulam a transmissão de dopamina para várias regiões cerebrais límbicas. Além disso, a perda de NRG1-ERBB4 em ca­ mundongos leva a redução de neurópilos, portanto fenocopiando um achado patológico na esquizofrenia. Outro gene de potencial interesse codifica Reelina, uma serinoprotease da matriz extracelu­ lar secretada. Há relatos não confirmados de associação da esqui­ zofrenia com o locus da Reelina no cromossomo 7, e de expressão reduzida de Reelina no córtex cerebral de indivíduos esquizofrê­ nicos, possivelmente relacionada com aumento da metilação do promotor do gene da Reelina. A Reelina é importante durante o desenvolvimento na migração de neurônios de nascimento recen­ te para suas camadas adequadas de córtex cerebral. No cérebro adulto, a proteína é enriquecida em interneurônios GABAérgicos corticais e foi implicada na regulação da função do receptor do glu­ tamato NMDA. É, portanto, fácil imaginar como anormalidades em DISCl, NRGl ou Reelina podem estar relacionadas com meca­ nismos GABAérgicos, glutamatérgicos e dopaminérgicos na esqui­ zofrenia e com anormalidades patológicas associadas, mas todas essas conexões são atualmente especulativas. TRANSTORNOS DO HUMOR

Os transtornos do humor são divididos em depressivos e bipolares. Os transtornos depressivos incluem os transtornos depressivos maiores, dístimia e formas menores de depressão. Esses transtornos são síndromes heterogêneas, cada uma composta de várias doenças com fisiopatologias presumivelmente distintas que precisam serelu­ cidadas. ■ EPIDEMIOLOGIA

Os transtornos de humor são comuns, com uma prevalência de aproximadamente 1 -2 % para transtorno bipolar, aproximadamente 5% para depressão maior e 15-20% para formas mais brandas de de­ pressão. Entre 40-50% do risco de depressão parecem ser genéticos. Fatores não genéticos tão diversos como estresse e trauma emocio­ nal, infecções virais e até mesmo processos estocásticos (aleatórios) durante o desenvolvimento cerebral foram implicados na etiologia. Síndromes depressivas podem ocorrer no contexto de condições clí­ nicas gerais como distúrbios endócrinos (hiper ou hipocortisolemia, hiper ou hipotireoidismo), doenças autoimunes, doença de Parkin­ son, lesão cerebral traumática, determinados cânceres, asma, diabe­ tese acidente vascular encefálico. A depressão e obesidade/síndrome metabólica são fatores de risco importantes um para o outro. Em indivíduos predispostos, eventos de vida estressantes podem levar a episódios depressivos evidentes, enquanto o estresse grave pode in­ duzir transtorno por estresse pós-traumático (TEPT), em vez de de­ pressão. O transtorno bipolar é caracterizado por episódios de mania e depressão e é uma das doenças psiquiátricas mais herdáveis, com risco genético de aproximadamente 80%. O estresseeos ritmos circa-

dianos interrompidos podem promover episódios de mania, durante os quais os pacientes exibem humor extremamente elevado, padrões de pensamento anormais e algumas vezes psicose. Vários desses si­ nais clínicos podem ser semelhantes a determinadas características da esquizofrenia; na verdade, pesquisas epidemiológicas e genéticas recentes questionaram as designações do DSM-IVTR de transtorno bipolar, esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo como síndromes distintas. ■ NEUROPATOLOGIA E NEUROIMAGEM

Embora a depressão e o transtorno bipolar sejam altamente herdáveis, os genes específicos que abarcam esse risco permanecem desconhecidos. Como observado anteriormente, alguns dos genes implicados no autismo ou esquizofrenia parecem causar transtorno bipolar em algumas famílias. Estudos de associação de todo o geno­ ma de grande porte em identificaram genes para diacilglicerolquina­ se ir](DGKH), anquirina G (ANK3), um canal de cálcio com acesso de voltagem do tipo L (CACNA1C) e uma região rica em gene no cromossomo 16pl2 como sendo associado a transtorno bipolar, mas esses achados aguardam confirmação por estudos adicionais. Inúme­ ros genes de suscetibilidade também foram implicados em estudos de ligação e associação, mas nenhum foi definitivamente estabeleci­ do como gene de depressão. Entretanto, alguns genes com variantes que podem modificar o risco de depressão precisam ser menciona­ dos pois podem serligados a mecanismos de patogenia (veradiante). Esses incluem genes para receptor do tipo 1 para fator de liberação de corticotropina (CRHR1);o gene receptor do glicocorticoide (GR); FKBP5, que codifica uma proteína chaperona para receptor glico­ corticoide; o gene transportador de serotonina (SLA6A4); o gene catecol-O-metiltransferase (COMT) e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). ■ PATOGENIA

Pesquisas em depressão em humanos e animais concentraram-se nos efeitosde longo prazo do estresse crônico no cérebro e sua rever­ são por medicamentos antidepressivos; exemplos proeminentes são discutidos aqui. U m subgrupo de pacientes deprimidos apresentou níveis elevados de cortisol associados a produção aumentada de fa­ tor de liberação da corticotropina a partir do hipotálamo e talvez outras regiões do cérebro (p.ex., amigdala). Em animais, as ele­ vações sustentadas nos glicocor­ ticoides prejudicam a função do hipocampo, em parte através de lesão dos neurônios do hipocam­ po, que é compatível com volumes reduzidos do hipocampo observa­ dos em seres humanos deprimi­ dos. Como o hipocampo exerce a principal influência inibitória no eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal, a deficiência da função do hipocampo levaria a aumentos ainda maiores da secreção de gli­ cocorticoides, estabelecendo uma alça patológica de pré-alimentação. A lesão induzida por estresse ao hipocampo e talvez outras re­ giões límbicas (p.ex., amigdala), em animais também é mediada em parte por níveis reduzidos de BDNF e outros fatores de cresci­ mento e citocinas. Além disso, o G lutam atérgico estresse leva a uma redução no ■ — G A B A érgico nascimento de novos neurônios “ D opam inérgico no hipocampo do adulto. Curio­ — Pept i dérgi co samente, os tratamentos antide­ pressivos revertem esses efeitos do estresse, e os efeitos antide­ Figura 390.1 Circuitos neurais da depressão e da dependência. A figura mostra um resumo simplificado de uma pressivos desses medicamentos série de circuitos iímbicos no cérebro que regulam o humor e a motivação e estão implicados na depressão e dependência. parecem depender, em parte, da Mostrados na figura estão o hipocampo (HP) e amígdala (Ami), regiões do córtex pré-frontal, nucleus acumbens (NAc) e habilidade do hipocampo de pro­ hipotálamo (Hip). Apenas um subconjunto das interligações entre esssas regiões do cérebro é mostrado. Também é mostrada a inervação de várias dessas regiões do cérebro pelos neurônios monoaminérgicos. A área tegmentar ventral (ATV) fornece a mover neurogênese em modelos entrada dopaminérgica a cada uma das estruturas límbicas. Norepinefrina (do locus cerúleo ou LC) e serotonina [da rafe dorsal animais de depressão. As rami­ (RD) e outros núcleos da rafe] inervam todas as regiões mostradas. Além disso, há fortes conexões entre o hipotálamo e a via ficações clínicas dessas observa­ ATV-Nac. Projeções peptidérgicas importantes do hipotálamo incluem aquelas do núcleo arqueado que liberam (3-endorfina e ções não são comprovadas, em­

Biologia dos Transtornos Psiquiátricos

Exames de imagem do cérebro em seres humanos estão definindo o circuito neural do humor dentro do sistema límbico do cérebro (Fig. 390.1). São integrantes do sistema o nucleus acumbens (importante para recompensa do cérebro - ver adiante em Distúrbios decorren­ tes do Uso de Substâncias), amigdala, hipocampo e regiões do cór­ tex pré-frontal. Dado que muitos sintomas de depressão (chamados sintomas neurovegetativos) envolvem funções fisiológicas, um papel essencial do hipotálamo também é presumido. Indivíduos depri­ midos mostram uma redução pequena do tamanho do hipocampo. PET e R M funcional revelaram aumento da ativação das amidalas por estímulos negativos e redução da ativação do nucleus acumbens por estímulos de recompensa. Também há evidências de alteração da atividade no córtex pré-frontal, por exemplo, hiperatividade da área subgenual 25 no córtex cingulado anterior. A estimulação profunda do cérebro (EPC), sejado nucleus acumbens ou da área subgenual 25, eleva o humor em indivíduos normais e deprimidos. Embora haja inúmeros relatos de achados patológicos dentro dessas várias regiões post-mortem,até o momento não há neuropatologia definida de de­ pressão.

■ GENÉTICA

melanocortina e do hipotálamo lateral que liberam orexina.

3525

-o 35» 3

m x <

Distúrbios Neurológicos 3526

bora regulação semelhante da neurogênese do hipocampo do adulto dem as pesquisas sobre mecanismos epigenéticos, há esperança de possa ser importante para determinadas formas de aprendizagem e que se torne possível identificar alterações específicas associadas à memória. depressão na cromatina humana. Outro alvo importante do estresse em animais é o nucleus acum­ bens,onde a regulação do estressede inúmeros eventos de sinalização DISTÚRBIOS POR USO DE SUBSTÂNCIAS (transmissão dopaminérgica esinalização com BDNF são dois exem­ A DSM-IVTR usa os termos dependência de substância e uso abusi­ plos) exerce efeitos potentes nas anormalidades comportamentais vo de substância para descrever os distúrbios por uso de substâncias. semelhantes à depressão. Embora a redução no BDNF no hipocam­ po promova comportamentos semelhantes à depressão, uma indu­ Infelizmente, o termo dependência de substância em vez de adição ção do BDNF no nucleus acumbens promove depressão; alterações é usado, porque a dependência pode desenvolver-se sem adição, e semelhantes na expressão de BDNF foram observadas nos cérebros a adição envolve muito mais do que a dependência em si. A depen­ post-mortem de pacientes deprimidos. Assim, o papel do BDNF na dênciafísica desenvolve-se através do restabelecimento dos mecanis­ regulação do humor é altamente específico da região do cérebro. Ao mos celulares homeostáticos para possibilitar função normal apesar contrário da depressão, os modelos animais da mania, assim como o da presença contínua de um fármaco; quando a ingestão do fármaco transtorno bipolar,provaram ser muito mais indefinidos. Os camun­ é interrompida abruptamente, surge uma síndrome de abstinência. dongos com mutações com perda de função nos genes do receptor A abstinência do álcool ou de outros sedativo-hipnóticos causa hido glutamato Clock ou GluR6 ou camundongos transgênicos que peratividade do sistema nervoso, enquanto a abstinência de psicoesexpressam excessivamente glicogênio sintase quinase 3[3 (GSK3®) timulantes produz fadiga e sedação. A tolerância é uma redução da apresentara anormalidades comportamentais semelhantes à mania, resposta a um fármaco que, como a dependência, desenvolve-se após embora a relevância dessas observações para a mania humana per­ uso repetido. Resulta de uma mudança no metabolismo do fármaco (tolerância farmacocinética) ou sinalização celular (tolerância farmaneça desconhecida. macodinâmica). É importante reconhecer que muitos medicamentos A observação de que antidepressivos tricíclicos (p.ex. imipramina) inibem a receptação de serotonina e/ou norepinefrina, e que os não aditivos induzem tolerância e dependência física, como antago­ inibidores da monoamina oxidase (p.ex., tranilcipromina) são anti­ nistas P-adrenérgicos (p.ex., propranolol) e agonistas 2 -adrenérgicos depressivos eficazes inicialmente levou à visão de que a depressão é (p.ex.,clonidina). O que separa os fármacos de uso abusivo é sua capacidade exclu­ causada por uma deficiência dessas monoaminas. No entanto, essa hipótese ainda não foi bem fundamentada, embora variantes no siva de produzir euforia, um estado emocional positivo caracteriza­ transportador de serotonina e no gene C O M T tenham sido associa­ do por sentimentos intensamente agradáveis que são gratificantes e das a alteração dos estados de humor em alguns indivíduos. Entre­ fortalecedores pois motivam os usuários a tomar o fármaco repeti­ tanto, essas medicações, particularmente os tricíclicos, formaram a damente. A tolerância desenvolve-se devido às propriedades gratifi­ base dos esforços para descoberta dos antidepressivos, com pratica­ cantes da maior parte dos fármacos de uso abusivo durante períodos mente todos os antidepressivos atualmente comercializados sendo de uso pesado, o que promove o uso de doses mais altas do fármaco. ISRS (p.ex., fluoxetina, sertralina, citalopram), inibidores de recep­ Além disso, a dependência psicológica (ou motivacional) desenvolvetação da serotonina e norepinefrina (IRSN) (p.ex., venlafaxina, du­ -se através do restabelecimento de mecanismos celulares dentro de loxetina) ou inibidores de receptação da norepinefrina (IRN) (p.ex., regiões relacionadas com a recompensa do cérebro e leva a sintomas emocionais negativos semelhantes à depressão durante a abstinência atomoxetina). Uma característica cardinal de todos os medicamentos antide­ do fármaco. Os fármacos que provocam dependência também po­ pressivos éque a administração de longo prazo é necessária para seus dem causar sensibilização, um aumento do efeito do fármaco sobre efeitos de melhora do humor. Isso significa que suas ações de curto 0 uso repetido, como exemplificado pela psicose paranóica induzida prazo, notavelmente a promoção da função da serotonina ou norepi­ por uso crônico de cocaína ou outros psicoestimulantes (p.ex., an­ nefrina não são, por sisó,antidepressivas, mas induzem uma cascata fetamina). A adição, portanto, resulta de alterações induzidas pelo de adaptações no cérebro que são subjacentes a seus efeitos clínicos. fármaco em regiões relacionadas com a recompensa do cérebro que A natureza dessas adaptações terapêuticas induzidas por fármacos levam a uma mistura complexa de tolerância, sensibilização e depen­ não foi identificada com certeza. Presumivelmente, a rica inervação dência motivacional, além de efeitos poderosos de condicionamento do circuito límbico do cérebro pela serotonina e norepinefrina (Fig. desses fármacos mediados pelos circuitos de memória do cérebro. 390.1) fornece a base anatômica de suas ações terapêuticas. O lítio é um fármaco altamente eficaz para transtorno bipolar e■ EPIDEMIOLOGIA compete com o magnésio na inibição das enzimas dependentes de Distúrbios por uso de substância, especialmente aqueles envolvendo magnésio, incluindo GSK3® e várias enzimas envolvidas na sinali­ álcool e tabaco, são muito prevalentes. A Organização Mundial de zação de fosfoinositida que levam a ativação da proteinoquinase C. Saúde (OMS) estima que mais de 76 milhões de pessoas em todo o Esses achados levaram a programas de descoberta focados no de­ mundo apresentam distúrbios por uso de álcool e aproximadamente senvolvimento de GSK3 e inibidores de PKC como potenciais novos 1,3bilhões de pessoas fumam produtos de tabaco (aproximadamente tratamentos para transtornos do humor. Outro fármaco comumente 1 bilhão de homens, 250 milhões de mulheres). A droga ilícitamais prescrito para transtorno bipolar é o ácido valproico, que tem efei­ amplamente utilizada nos Estados Unidos é a maconha, com aproxi­ madamente 17% de pessoas entre 18 e 25 anos relatando uso regular. tos pleiotrópicos, como inibição de histona deacetilases (HDAC). A acetilação de histona promove a ativação transcricional através de As estimativas da carga econômica anual de distúrbios por uso abu­ modificação pós-translacional de resíduos de lisina no N-terminal sivo de substância nos Estados Unidos, incluindo custos relaciona­ em histonas e portanto causa descondensação de cromatina. Os dos com a saúde e o crime e perdas de produtividade, excedem 500 inibidores de HDAC mostraram alguns efeitos antidepressivos em bilhões de dólares. modelos animais de depressão. Outra forma de controle epigenético da expressão gênica é a metilação de resíduos de citosina no DNA, ■ NEUROPATOLOGIA E NEUROIMAGEM que inibe a transcrição gênica. A metilação do D N A mostrou ser Os exames de imagem em seres humanos demonstram que os fárma­ importante para efeitos maternos hereditários no comportamento cos que causam dependência, assim como ansiar por eles, ativam o emocional. Assim, ratos nascidos de mães que exibem níveis baixos circuito de recompensa do cérebro (ver adiante). Entretanto, não há de comportamento de atenção apresentam aumento da ansiedade e patologia estabelecida associada ao risco de adição. Os pacientes que expressão reduzida de receptores de glicocorticoide no hipocampo fazem uso abusivo de álcool ou psicoestimulantes apresentam subs­ devido a aumento da metilação receptor do gene. Eles transmitem tância cinzenta reduzida no córtex pré-frontal. Exames de R M ou esses traços para sua progênie, mas a adoção cruzada por mães que PET funcionais mostram atividade reduzida no cingulado anterior e apresentam níveis altos de cuidado reverte-os. À medida que progri­ córtex orbitofrontal durante tarefas de atenção e controle inibitório.

A lesão a essas áreas corticais pode contribuir para adição pois afe­ tam acapacidade de tomada de decisão e aumentam a impulsividade. ■ GENÉTICA

■ PATOGENIA

Trabalhos em roedores e primatas não humanos estabeleceram as re­ giões de recompensa do cérebro como substratos neurais para ações agudas de fármacos de uso abusivo epara adição induzida por admi­ nistração repetida do fármaco (Fig. 390.1). Os neurônios dopaminér­ gicos do mesencéfalo na área tegmentar ventral (ATV) funcionam normalmente como reostatos de recompensa: eles são ativados por recompensas naturais (alimentos, sexo, interação social) ou mesmo pela expectativa dessas recompensas e muitas são suprimidas pela ausência de uma recompensa esperada ou por estímidos aversivos. Esses neurônios portanto transmitem sinais cruciaisde sobrevivência para o restante do cérebro límbico para promover comportamento relacionado com recompensa, como respostas motoras à busca, e para obter as recompensas (nucleus acumbens), memórias de dicas

QUADRO 390.2

Biologia dos Transtornos Psiquiátricos

Os distúrbios de uso de substância são altamente herdáveis, com ris­ co genético estimado em 0,4 a 0,7; entretanto, os genes específicos que compõem esse risco permanecem amplamente desconhecidos. A contribuição genética mais bem estabelecida para a adição é o efeito protetor que as mutações nas enzimas metabolizadoras de ál­ cool têm sobre o risco de alcoolismo. As mutações que aumentam a atividade de álcool desidrogenase (ADH) e reduzem a atividade de aldeído desidrogenase (ALDH) são aditivas e promovem acúmulo de acetaldeído após ingestão de álcool. Isso produz intoxicação em doses baixas e uma reação de rubor que é desagradável, semelhante à reação ao dissulfiram, um fármaco usado para evitar recidiva. Essas variantes são comuns entre pessoas descendentes do leste asiático, e indivíduos que expressam essas variantes raramente fazem uso abu­ sivo do álcool. Os genes que promovem risco de dependência começaram a ser revelados por estudos de grande porte de famílias e populações, mas todos os genes identificados até o momento representam apenas uma fração muito pequena do risco genético global para dependência. Os loci de suscetibilidade mais bem estabelecidos são regiões nos cromossomos 4 e 5 que contêm agrupamentos de gene receptor de GABA a ligados aos distúrbios de uso abusivo de álcool e o agrupa­ mento do gene receptor de acetilcolinanicotínico no cromossomo 15 associado a dependência de nicotina e álcool. Há relatos de inúme­ ros outros genes de suscetibilidade à drogadição (p.ex.,variantes em COMT, o receptor (x-opioide e o transportador de serotonina), mas são necessários mais trabalhos para validar esses achados. Além dis­ so,vários genes foram implicados na impulsividade, o que está forte­ mente associado a uso abusivo de substância. Esses incluem variantes nos genes para receptor da dopamina D 4,transportador da dopami­ na, monoaminaoxidase A, C O M T e receptor da serotonina 5-HT1B.

relacionados com recompensa (amigdala, hipocampo) e controle executivo de obtenção de recompensas (córtex pré-frontal). Os fármacos ou drogas de uso abusivo alteram a neurotransmissão através de ações iniciais em diferentes classes de canais iônicos, receptores de neurotransmissor ou transportadores de neurotrans­ missor (Quadro 390.2). Embora os alvos iniciais sejam diferentes, as ações desses fármacos convergem no circuito de recompensa do cé­ rebro promovendo neurotransmissão de dopamina no nucleus acum­ bens e outros alvos límbicos da ATV Além disso, alguns fármacos promovem ativação dos receptores opioides e canabinoides, que mo­ dulam esse circuito de recompensa. Por meio desses mecanismos, os fármacos de uso abusivo produzem sinais poderosos de recompensa que, após administração repetida do fármaco, corrompem o circuito de recompensa do cérebro de maneira a promover adição. Três adap­ tações patológicas principais foram descritas. Primeiro, os fármacos produzem tolerância e dependência em circuitosde recompensa, que promovem ingestão escalonada de fármaco e um estado emocional negativo durante a abstinência do fármaco que promove a recidiva. Segundo, a sensibilização aos efeitos de recompensa dos fármacos e indícios associados é observada durante abstinência prolongada e também desencadeia recidiva. Terceiro, a função executiva é prejudi­ cada de talmaneira que aumenta a impulsividade e compulsividade, sendo que ambas promovem a recidiva. A ingestão repetida de fármacos de uso abusivo induz alterações específicas na transdução do sinal celular, força sináptica (potencialização de longo prazo ou depressão) e estrutura neuronal (ramifi­ cação dendrítica alterada ou tamanho do soma celular) dentro do circuito de recompensa cerebral. Essas modificações são mediadas em parte por alterações na expressão gênica, atingidas por regula­ ção pelo fármaco dos fatores de transcrição [p.ex., CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta do AMPc) e FosB] e seus genes alvos. Juntas, essas adaptações induzidas por fármacos são subja­ centes a alterações em inúmeros sistemas neurotransmissores (p.ex., glutamato, GABA, dopamina), fatores de crescimento (p.ex.,BDNF), neuropeptídios (p.ex.,fatorde liberação da corticotropina) ecascatas de sinalização intracelulares. Essas adaptações promovem oportuni­ dades para desenvolvimento de tratamentos que almejam indivíduos com drogadição. O fato de que o espectro dessas adaptações difere parcialmente dependendo da substância específica que provoca adi­ ção usada cria oportunidades para tratamentos que são específicos para classes diferentes de fármacos que causam dependência e que podem, portanto, ser menos propensos a perturbar os mecanismos básicos que governam a motivação e a recompensa. Cada vez mais, asrelações causais estão sendo estabelecidas entre adaptações moleculares-celulares individuais e anormalidades comportamentais específicas que caracterizam o estado de dependência. Por exemplo, a ativação aguda de receptores |x-opioides pela morfi­ na ou outros opiáceos ativa as proteínas G i/0 que levam a inibição de adenililciclase, resultando em redução da produção de AMPc, ativa-

Ações iniciais dos fármacos e drogas de uso abusivo

1 Fármaco Opiáceos

Neurotransmissor afetado

Alvo do fármaco (ação)

Endorfinas, encefalinas

Receptores

Psicoestimulantes (cocaína, anfetam ina, metanfetamina)

Dopamina

Transportador de dopam ina (antagonista - cocaína, transporte reverso - anfetam ina, m etanfetamina)

Nicotina

Acetilcolina

Receptores colinérgicos nicotínicos (agonista)

Etanol

GABA Glutamato Acetilcolina Serotonina -

Receptores GABAa (m odulador alostérico) Receptores de glutam ato NMDA (antagonista) Receptores colinérgicos nicotínicos (m odulador alostérico) Receptor 5HT-3 (m odulador alostérico positivo) Canal de K+ ativado por cálcio (ativador)

Maconha

Endocanabinoides (anandamida, 2-araquidonoilglicerol)

Receptor CB1 (agonista)

Fenociclidina

Glutamato

Receptor de glutam ato NMDA (antagonista)

e —opioide (agonista)

3527

R eceptor H.-opioide

K+

E xcitabilidade a um entada

Distúrbios Neurológicos

AMPc

R egulação de proteinas por fosforilação de PKA

Figura 390.2 Ação de opiáceos no locus cerúleo (LC). Ligação de agonistas de opiáceos a receptores de (x-opiáceos catalisa troca de nucleotídios em proteínas Gi e Go, levando à inibição de adenililciclase, hiperpolarização neuronal via ativação de canais de K+ e inibição da liberação de neurotransmissores via inibição de canais de Ca2+. Ativação do G^ também inibe a adenililciclase (AC), reduzindo a atividade da proteinoquinase A (PKA) e fosforilação de várias proteínas do substrato PKA, alteran­ do assim a sua função. Por exemplo, os opiáceos reduzem a fosforilação da proteína de ligação ao elemento de resposta do AMPc (CREB), que parece iniciar mudanças

ção de proteinoquinase A (PKA) e ativação do fator de transcrição CREB. A administração repetida desses fármacos (Fig. 390.2) evoca uma resposta homeostática que resulta em suprarregulação de adenililciclases,aumento da produção de AMPc e aumento da ativação de PKA e CREB. Essa suprarregulação de sinalização de AMPc foiiden­ tificada no locus cerúleo, substância cinzenta periaquedutal, ATV e nucleus acumbens e contribui para o desejo excessivo por opiáceos e sinais de abstinência de opiáceos. O fato de que os peptídios opioi­ des endógenos não produzem tolerância e dependência enquanto a morfina e heroína realmente produzem-na pode estar relacionado com a observação recente de que, diferentemente dos opioides en­ dógenos, morfina e heroína são indutores fracos de dessensibilização do receptor (x-opioide e endocitose. Portanto, esses fármacos causam ativação prolongada do receptor e inibição de adenililciclases, o que fornece um estímulo poderoso para a suprarregulação de sinalização de AMPc que caracteriza o estado dependente de opiáceo.

de longo prazo na função neuronal. A administração crônica de opiáceos aumenta os níveis de isoformas de AC, subunidades de PKA catalíticas (C) e reguladoras (R) e a fosforilação de várias proteínas, incluindo CREB (indicado por setas vermelhas). Essas mudanças contribuem para o fenótipo alterado do estado de drogadição. Por exemplo, a excitabilidade dos neurônios do LC é aumentada por sinalização melhora­ da de AMPc, embora a base iônica deste efeito permaneça desconhecida. A ativação de CREB causa suprarregulação de isoformas de AC e tirosina hidroxilase, a enzima limitante da velocidade na biossíntese de catecolaminas.

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CAPÍTULO

391

Transtornos Mentais Victor I. Reus

TRANSTORNOS DE ANSIEDADE

Os transtornos de ansiedade, a enfermidade psiquiátrica mais preva­ lente na comunidade geral, estão presentes em 15 a 20% dos pacien­ tes atendidos na clínica médica. A ansiedade, definida como sensa­ ção subjetiva de desconforto, temor ou pressentimento, pode indicar uma afecção psiquiátrica primária ou ser um componente de doença clínicaprimária ou reação a esta. Os transtornos de ansiedade primá­

■ TRANSTORNO DE PÂNICO Manifestações clínicas

O transtorno de pânico é definido pela presença de episódios re­ correntes e imprevisíveis de pânico, que são episódios distintos de medo e desconforto intensos associados a vários sintomas físicos, como palpitações, sudorese, tremor, dispnéia, dor torácica, tontura e medo de desgraça iminente ou morte (Quadro 391.1). Também são comuns parestesias, desconforto gastrintestinal (GI) e sentimento de irrealidade. Os critérios diagnósticos exigem pelo menos 1 mês de preocupação com os episódios ou uma mudança no comportamen­ to relacionada com eles. A prevalência do transtorno de pânico ao longo da vida é de 1 a 3%. As crises de pânico ocorrem de forma inesperada, têm início súbito, evoluem ao longo de 1 0 minutos e ge­ ralmente resolvem-se no decorrer de 1 h. A frequência e gravidade dos episódios de pânico variam de 1 vez/semana até séries intercala­ das por meses de bem-estar. O primeiro episódio geralmente ocorre fora do lar,geralmente no final da adolescência ou no início da idade adulta. Em alguns indivíduos, uma ansiedade antecipatória surge ao longo do tempo, evoluindo como medo generalizado com afastamen­ to progressivo de lugares ou situações nas quais seja mais provável a ocorrência de um episódio. A agorafobia, comum entre os pacientes com transtorno de pânico, é definida como o medo irracional adqui­ rido de ficar em locais onde possa se sentir preso ou incapaz de sair (Quadro 391.2). A fobia produz caracteristicamente restrições pro­ gressivas no estilo de vida do paciente e,literalmente, a confinamento geográfico. Com frequência, os pacientes se sentem constrangidos por estarem restritos às suas casas e dependentes da companhia de outros para sair, e não dão essa informação voluntariamente, logo os clínicos não reconhecerão a síndrome se não fizerem perguntas diretas sobre os sintomas.

QUADRO 391.1

Transtornos Mentais

Os transtornos mentais são comuns na prática médica, podendo apresentar-se como afecção primária ou distúrbio comórbido. Nos EUA, a prevalência dos transtornos mentais ou do uso de substâncias é de aproximadamente 30%, dois quais apenas cerca de 33% recebem tratamento atualmente. As estatísticasglobais sobre carga de doença indicam que 4 entre as 10 causas mais importantes de doença em todo o mundo têm origem psiquiátrica. A 4aedição revistado Diagnostic and StatisticalManual para mé­ dicos de assistência primária (DSM-IV-PC) fornece uma sinopse útil dos transtornos mentais encontrados com maior frequência na assis­ tência médica primária. O sistema atual de classificação é multiaxial, incluindo a presença ou ausência de um transtorno mental principal (eixo I), qualquer transtorno de personalidade subjacente (eixo II), estado clínico geral (eixo III), problemas psicossociais e ambientais (eixo IV) e classificação global da função psicossocial geral (eixo V). As mudanças na prestação da assistência médica enfatizam a ne­ cessidade de que os médicos que atuam na assistência primária assu­ mam a responsabilidade pelo diagnóstico e tratamento iniciais dos transtornos mentais mais comuns. O rápido diagnóstico é essencial para garantir que os pacientes tenham acesso a serviços apropriados, e para maximizar os resultados clínicos. Desenvolveram-se ques­ tionários validados para os pacientes, para investigação sistemática de sinais e sintomas associados aos diagnósticos psiquiátricos mais prevalentes e orientação do médico durante uma avaliação mais diri­ gida. O Prime M D (e um formulário de auto-relato, PHQ) e o Sympton-Driven Diagnostic System for Primary Care (SDDS-PC) são in­ ventários que requerem apenas 1 0 minutos para serem preenchidos e para que sepossam relacionar as respostas do paciente aos critérios diagnósticos convencionais para os transtornos de ansiedade, do hu­ mor, somatoformes e alimentares, bem como para o uso abusivo ou dependência de álcool. U m médico, ao encaminhar um paciente ao psiquiatra, deve saber não apenas quando mas também como fazê-lo, uma vez que concepções sociais errôneas e o estigma da doença mental podem comprometer o processo. Os clínicos de assistência primária devem encaminhar um paciente à psiquiatriacom base na presença de sinais e sintomas de algum transtorno mental, e não simplesmente por não encontrar uma explicação física para as queixas do paciente. Deve também discutir com o paciente as razões para solicitar o encami­ nhamento ou o parecer, e fornecer garantia de que ele continuará a prestar assistência médica e trabalhará em colaboração com o profis­ sional de saúde mental. O parecer de um psiquiatra ou a transferên­ ciada assistência são apropriados quando os clínicos encontram evi­ dências de sintomas psicóticos,mania, depressão grave ou ansiedade; sintomas de distúrbio de estresse pós-traumático (TEPT); preocupa­ ção suicida ou homicida; ou ausência de resposta ao tratamento de primeira linha. Os transtornos alimentares são discutidos no Cap. 79, enquanto a biologia dos transtornos psiquiátricos e aditivos são considerados no Cap. 390.

rios são classificados de acordo com sua duração e evolução, assim como com a existência e natureza de fatores precipitantes. Ao avaliaro paciente ansioso, o clínico deve determinar primeiro se a ansiedade antecede ou sucede uma doença clínica,ou, ainda, se é conseqüência de efeito colateral de um medicamento. Cerca de 33% dos pacientes com ansiedade têm uma etiologia clínica para seus sin­ tomas psiquiátricos, mas um transtorno de ansiedade também pode estar presente acompanhando sintomas somáticos sem que seja pos­ sívelestabelecer um diagnóstico clínico.

Critérios diagnósticos para ataque de pânico

Período distinto de intenso tem or ou desconforto, no qual quatro ou mais dos seguintes sintomas desenvolveram -se abruptam ente e alcançaram um pico em 10 minutos: 1. Palpitação, coração célere ou taquicardia 2. Sudorese 3. Tremores ou abalos 4. Dispnéia ou sensação de sufocam ento 5. Sensação de asfixia 6. Dor ou desconforto torácicos 7. Náusea ou desconforto abdom inal 8. Sensação de tontura, instabilidade, vertigem ou desmaio 9. Desrealização (sensações de irrealidade) ou despersonalização (estar distanciado de si mesmo) 10. Medo de perder o controle ou enlouquecer 11

Medo de m orrer

12. Parestesia (sensação de dorm ência ou form igam ento) 13. Calafrios ou ondas de calor

______________________________

Fonte: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.

3529

QUADRO 391.2

Critérios diagnósticos para a agorafobia

1. Ansiedade quando está em locais ou situações dos quais possa ser difícil (ou embaraçoso) escapar ou nos quais talvez não disponha de ajuda, na eventualidade de ter um ataque de pânico inesperado ou predisposto pela situação, ou sintom as semelhantes ao pânico Os tem ores agorafóbicos envolvem tipicam ente conjuntos característos de situações, como estar fora de casa sozinho; encontrar-se em uma m ultidão ou de pé em uma fila, estar em uma ponte; e viajar de ônibus, trem ou automóvel.

Distúrbios Neurológicos

2. As situações são evitadas (p. ex., deixar de viajar) ou suportadas com acentuado sofrim ento ou com ansiedade, prevendo um ataque de pânico ou sintomas sem elhantes ao pânico, ou exigem com panhia 3. A ansiedade ou esquiva fóbica não podem ser mais bem explicadas por qualquer outro transtorno mental, como a fobia social (p. ex., a esquiva lim itas-se a situações sociais por medo de situações embaraçosas), fobia específica (p. ex., a esquiva lim ita-se a uma única situação, como andar de elevador), transtorno obsessivo-com pulsivo (p ex., esquiva à sujeira por alguém com obsessão de contaminação), transtorno de estresse pós-traum ático (p. ex., esquiva de estímulos associados a um estressor grave) ou transtorno de ansiedade de separação (p. ex., esquiva a deixar o lar ou os pais). Fonte: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.

Diagnóstico diferencial

Define-se o diagnóstico de transtorno de pânico após a exclusão de uma etiologia clínica para os episódios de pânico. Várias afecções cardiovasculares, respiratórias, endócrinas e neurológicas podem apresentar-se tendo a ansiedade como queixa principal. Os pacientes com transtorno de pânico verdadeiro frequentemente concentram suas queixas em uma dada manifestação, excluindo as demais. Por exemplo, 2 0 % dos pacientes que se apresentam com síncope como queixa clínica primária têm um diagnóstico primário de transtorno do humor, ansiedade ou uso abusivo de substância, sendo o mais co­ m u m o transtorno de pânico. O diagnóstico diferencial de transtorno de pânico é complicado por alta taxa de comorbidade psiquiátrica, especialmente o uso abusivo de álcool e benzodiazepínicos, usados pelos pacientes como uma tentativade automedicação. Cerca de 75% dos pacientes com transtorno de pânico também satisfarão os cri­ térios para a depressão maior em algum ponto da sua enfermidade. Quando a história é inespecífica, exames físico e laboratoriais direcionados devem ser usados para excluir possíveis estados de ansiedade resultantes de distúrbios clínicos, como feocromocito­ ma, tireotoxicose ou hipoglicemia. O eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma podem detectar algumas afecções cardiovasculares associadas ao pânico, como taquicardia atrial paroxística e prolapso da valva mitral. Em dois estudos, o transtorno de pânico foi o diag­ nóstico primário em 43% dos pacientes portadores de dor torácica com cineangiocoronariografias normais e esteve presente em 9% dos pacientes ambulatoriais encaminhados para avaliação cardíaca. O transtorno de pânico também foidiagnosticado em muitos pacientes encaminhados para provas de função pulmonar ou com sintomas de síndrome do intestino irritável. Etiologia e fisiopatologia

A etiologia do transtorno de pânico é desconhecida, mas parece envolver predisposição genética, alteração da resposta autonômica e aprendizado social. O transtorno de pânico apresenta agregação familiar; ocorre de forma concordante em 30 a 45% dos gêmeos monozigotos, e triagens de todo o genoma identificaram loci de risco sugestivos. Os episódios agudos de pânico parecem estar associados a um aumento da descarga noradrenérgica no locus ceruleus. A infu­ são intravenosa de lactato de sódio desencadeia um episódio em 6 6 % dos pacientes com transtorno de pânico, assim como o antagonista oi2-adrenérgico ioimbina, o tetrapeptídio da colecistocinina (CCK-4 ) e a inalação de dióxido de carbono. Supõe-se que cada um desses es­ 3530

tímulos ative uma via que envolveria neurônios noradrenérgicos no locus ceruleus e neurônios serotoninérgicos na rafedorsal. Os agentes que bloqueiam a recaptação de serotonina podem prevenir ataques. Os pacientes com transtorno de pânico têm sensibilidade exacerbada aos sintomas somáticos, o que desencadeia vigilância crescente, pre­ cipitando ataques de pânico; consequentemente, a intervenção tera­ pêutica envolve a alteração da interpretação cognitiva do paciente às experiências que produzem ansiedade assim como a prevenção dos próprios ataques. TRATAMENTO

Transtorno de pânico

Os objetivos alcançáveis com o tratamento são diminuir a fre­ quência dos episódios de pânico e reduzir sua intensidade. A base do tratamento farmacológico é constituída pelos antidepressivos (Quadros 391.3 a 391.5). Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) produzem benefícios na maioria dos pacientes com transtorno de pânico sem os efeitos adversos dos antidepres­ sivos tricíclicos (ATC). A fluoxetina, a paroxetina, a sertralina e o inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) venlafaxina tiveram seu uso com esta indicação aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Esses fármacos devem ser ini­ ciados com 33 a 50% da sua dose antidepressiva usual (p. ex., 5 a 10 mg de fluoxetina, 25 a 50 mg de sertralina, 10 mg de paroxeti­ na, 37,5 mg de venlafaxina). Os inibidores da monoaminoxidase (IMAO) também são eficazes,podendo beneficiarespecificamen­ te os pacientes que têm características concomitantes de depres­ são atípica (istoé,hipersonia e ganho ponderai). No entanto, a in­ sônia, hipotensão ortostática e necessidade de manter uma dieta pobre em tiramina (com exclusão de queijo evinho) têm limitado o seu uso. Os antidepressivos levam tipicamente 2 a 6 semanas para tornarem-se eficazes, podendo ser necessário ajustar as do­ ses de acordo com a resposta clínica. Em razão da ansiedade antecipatória e necessidade de alívio imediato dos sintomas de pânico, os benzodiazepínicos são úteis no início do tratamento e esporadicamente daí em diante (Qua­ dro 391.6). Por exemplo, o alprazolam, começando com 0,5 mg 4 vezes/dia, e aumentando para 4 mg/dia em doses fracionadas, é eficaz, porém os pacientes devem ser monitorados de perto, uma vez que alguns apresentam dependência e começam a aumentar progressivamente a dose dessa medicação. O clonazepam, na dose de manutenção final de 2 a 4 mg/dia, também é útil; sua meia-vida mais longa permite o esquema com duas doses diárias, e os pacientes parecem menos propensos a apresentar dependência a esse agente. A intervenção psicoterapêutica precoce e o treinamento vi­ sando ao controle dos sintomas aumentam a eficácia do trata­ mento farmacológico. Os pacientes podem aprender técnicas de respiração, ser orientados quanto a alterações fisiológicas que ocorrem com o pânico e aprender como se expor voluntariamen­ te aos eventos desencadeantes em um programa terapêutico que se estende por 12 a 15 sessões. Tarefas a serem cumpridas no lare adesão monitorada são componentes importantes do tratamento bem-sucedido. Uma vez que os pacientes tenham alcançado uma resposta satisfatória, o tratamento farmacológico deve ser man­ tido por 1 a 2 anos para prevenir recidivas. Estudos controlados indicaram uma taxa de sucesso de 75 a 85%, embora a probabili­ dade de remissão completa seja baixa.

■ TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA Manifestações clínicas

Os pacientes com transtorno de ansiedade generalizada (TAG) têm medo persistente, excessivo e/ou irrealassociado a tensão muscular, concentração prejudicada, estimulação autonômica, sensação de catástrofe iminente ou agitação e insônia (Quadro 391.7). O iní-

QUADRO 391.3

Antidepressivos

Nome

Dose diária habitual, mg

Efeitos colaterais

Comentários

Cefaleia; náusea e outros efeitos Gl; trem or; insônia; disfunção sexual; pode afetar os níveis plasm áticos de outros m edicam entos (exceto a sertralina); ocorrência rara de acatisia

Adm inistração de uma dose ao dia, habitualm ente pela manhã; a fluoxetina tem m eia-vida m uito longa; não deve ser associada à IMAO

Anticolinérgicos (boca seca, taquicardia, constipação, retenção urinária, visão turva); sudorese; trem or; hipotensão postural; retardo na condução cardíaca; sedação; ganho de peso

Uma dose diária, habitualm ente ao deitar; os níveis sanguíneos da m aioria dos ATC são disponíveis, pode ser letais em doses excessivas (dose letal = 2 g); a nortriptilina é m elhor tolerada, particularm ente por idosos

ISRS Fluoxetina (Prozac)

10 a 80

Sertralina (Zoloft)

50 a 200

Paroxetina (Paxil)

20 a 60 100 a 300

Citalopram (Celexa)

20 a 60

Escitalopram (Lexapro)

10 a 30

ATC A m itriptilina (Flavil)

150 a 300

N ortriptilina (Pamelor)

50 a 200

Im ipram ina (Tofranil)

150 a 300

Desipramina (Norpramin)

150 a 300

Doxepina (Sinequan)

150 a 300

Clomipramina (Anafranil)

150 a 300

Transtornos Mentais

Fluvoxamina (Luvox)

Inibidores mistos da recaptação de norepinefrina/serotonina e bloqueadores dos receptores Venlafaxina (Effexor)

75 a 375

Náusea; tontura; boca seca; cefaleia, elevação da pressão arterial; ansiedade e insônia

Duas a três doses por dia (disponível em form a de liberação prolongada); m enor potencial de interações medicam entosas do que os ISRS; contraindicada com IMAO

Desvenlafaxina (Pristiq)

50 a 400

Náusea, tontura, insônia

M etabólito prim ário da venlafaxina, nenhum aumento da eficácia com doses m ais altas

Duloxetina (Cymbalta)

40 a 60

Náusea, tontura, cefaleia, insônia, constipação

Utilidade no tratam ento da dor neuropática e incontinência de estresse

M irtazapina (Remeron)

15 a 45

Sonolência; ganho de peso; raramente, neutropenia

Dose única diária

Bupropiona (Wellbutrin)

250 a 450

Tremor; rubor; crises epilépticas em pacientes de risco; anorexia; taquicardia; psicose

Três doses ao dia, porém dispõe-se tam bém de uma form a de liberação prolongada; menores efeitos colaterais sexuais do que os ISRS ou os ATC; pode ter utilidade para o TDA do adulto

Trazodona (Desyrel)

200 a 600

Sedação; boca seca; irritabilidade ventricular; hipotensão postural; raramente, priapism o

Útil em doses baixas para o sono, devido aos efeitos sedativos, sem efeitos colaterais anticolinérgicos

Nefazodona (Serzone)

300 a 600

Sedação; cefaleia; boca seca; náusea; constipação

Venda proibida nos EUA e em vários outros países, devido ao risco de insuficiência hepática

Amoxapina (Asendin)

200 a 600

Disfunção sexual

Letal com overdose; possibilidade SEP

Fenelzina (Nardil)

45 a 90

Insônia; hipotensão. anorgasmia; ganho de peso; crise hipertensiva; reações tóxicas com ISRS, narcóticos

Podem ser m ais efetivos em pacientes com características atípicas de depressão refratária a tratam ento

Tranilciprom ina (Parnate)

20 a 50

Isocarboxazida (Marplan)

20 a 60

Selegilina transdérm ica (Emsam)

6 a 12

Reação cutânea local; hipertensão

Nenhuma restrição dietética com uma dose de 6 mg

Fármacos de ação mista

IMAO

Abreviações:JDA, transtorno de déficit de atenção; SEP, sintomas extrapiramidais; IMAO, inibidores da monoamina oxidase; ISRS, inibidores seletivos da recaptação de serotonina; ATC, antidepres­ sivos tricíclicos

cio ocorre geralmente antes dos 2 0 anos de idade, podendo haver história de medos infantis e inibição social. A prevalência do TAG ao longo da vida é de 5 a 6 %; sendo o risco mais alto nos parentes de primeiro grau dos pacientes com o diagnóstico. Curiosamente, estudos familiares indicaram que o TAG e transtorno de pânico segregam-se independentemente. Mais de 80% dos pacientes com TAG também sofrem de depressão maior, distimia ou fobia social. É comum que taispacientes também façam uso abusivo de substân­ cias,particularmente o álcool e/ou sedativos/hipnóticos. Os pacien­ tes com TAG preocupam-se em excesso com problemas menores, o

que produz efeitos desagregadores da vida. Diferente do transtorno de pânico, as queixas de dispnéia, palpitações e taquicardia são re­ lativamente raras. Etiologia e físiopatologia

Todos os agentes antiansiogênicos atuam sobre o complexo de re­ ceptor do ácido 7 -aminobutírico (GABA)A/canal de íons cloreto, implicando este neurotransmissor na patogenia das crises de ansie­ dade e pânico. Acredita-se que os benzodiazepínicos se liguem a dois locais distintos do receptor GABAa:tipo I,que tem uma distri3531

QUADRO 391.4 Tratamento dos efeitos colaterais dos antidepressivos Sintom as

Com entários e estratégias de tra ta m e n to

Gastrintestinais

Distúrbios Neurológicos

Náuseas e inapetência

Geralmente de curta duração e relacionadas com a dose; considerar a redução tem porária da dose ou adm inistração com alim entos e antiácidos

Diarréia

Famotidina, 20 a 40 m g/dia

Constipação

Aguardar tolerância; tentar m udanças na dieta, em olientes fecais, exercícios, evitar laxativos

Disfunção sexual

Considerar a redução da dose; “ fé ria s” do m edicam ento

Anorgasmia/ impotência; com prom etim ento da ejaculação Hipotensão ortostática

Anticolinérgicos

Betanecol, 10 a 20 mg 2 h antes da atividade, ou ciproeptadina, 4 a 8 mg 2 h antes da atividade, bupropiona, 100 mg 2 vezes/dia, ou amantadina, 100 mg 2 ou 3 vezes/dia Tolerância im provável; aum entar a ingestão de líquidos, uso de exercícios para a panturrilha/ m eia elástica; fludrocortisona, 0,025 m g/dia

M anter uma boa higiene oral; lágrim as artificiais; chiclete sem açúcar

Tremor/nervosismo

Os antiparkinsonianos são ineficazes; redução da dose/aumento lento; lorazepam, 0,5 mg 2 vezes/dia, ou propranolol, 10 a 20 mg 2 vezes/ dia

Insônia

Programar todas as doses para a parte da manhã; trazodona, 50 a 100 mg ao deitar

Sedação

Cafeína; program ar as doses para a hora de dorm ir; bupropiona, 75 a 100 mg à tarde

Cefaléia

Avaliar dieta, estresse, outros fárm acos; tentar a redução da dose; am itriptilina, 50 m g/dia

Ganho ponderai

D im inuir carboidratos; exercícios; considerar fluoxetina

Perda do benefício terapêutico com o tempo

Relacionada com tolerância? Aum ento da dose ou “ férias” do m edicam ento; acrescentar amantadina, 100 mg 2 vezes/dia, buspirona, 10 mg 3 vezes/dia, ou pindolol, 2,5 mg 2 vezes/dia

buição neuroanatômica ampla, e tipo II,que se concentra no hipo­ campo, estriado e neocórtex. Os efeitos ansiolíticos dos vários ben­ zodiazepínicos e seus efeitos colaterais, como sedação e redução da memória, são influenciados por sua ligação relativa aos locais dos receptores tipos I e II. A serotonina [5-hidroxitriptamina (5HT)] e os esteroides neuroativos 3a-reduzidos (moduladores alostéricos do GABAa) também parecem ter um papel na ansiedade, e a bus­ pirona, agonista parcial do receptor 5HT,A,e certos antagonistas dos receptores 5HT2Ae 5HT2C (p. ex.,nefazodona) talvez produzam efeitos benéficos. Transtorno de ansiedade generalizada

Uma combinação de intervenções farmacológicas e psicoterapêuticas é o tratamento mais eficaz para o TAG, porém é raro que haja alívio sintomático completo. Geralmente, indica-se um ciclo rápido de benzodiazepínico, de preferência com lorazepam, oxazepam ou temazepam. (Os dois primeiros são metabolizados por meio de conjugação e não de oxidação, por isso não se acumulam se a função hepática estiver comprometida.) O tratamento deve

3532

Inibidores da monoaminoxidase

Síndrome serotoninérgica contraindicação absoluta

Agonistas serotoninérgicos, como, p. ex., triptofana, fenfluram ina

Potencial para síndrome serotoninérgica

Fármacos metabolizados pela isoenzima P450; tricíclicos, outros ISRS, antipsicóticos, betabloqueadores, codeína, triazolobenzodiazepinas, bloqueadores dos canais de cálcio

Atraso do metabolism o que resulta em aumento dos níveis sanguíneos e toxicidade em potencial

Fármacos que se ligam fortem ente às proteínas plasmáticas, como, p. ex., varfarina

Sangramento aumentado secundário ao deslocamento

Fármacos que inibem o metabolism o dos ISRS por isoenzimas P450, como, p. ex., quinidina

Aum ento dos efeitos colaterais dosISRS

Abreviação: ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina.

Aguardar tolerância

Boca e olhos secos

TRATAMENTO

Possíveis interações medicamentosas com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina

QUADRO 391.5

ser iniciado na dose mais baixa possível e prescrito para uso ape­ nas quando necessário, de acordo com os sintomas. Os benzodia­ zepínicos diferem na sua potência em miligramas por quilograma, meia-vida, solubilidade lipídica, vias metabólicas e presença de metabólitos ativos. Os agentes absorvidos rapidamente e lipossolúveis, como o diazepam, têm rápido início de ação e maior potencial de uso abusivo. Geralmente, os benzodiazepínicos não devem serprescritos por mais de 4 a 6 semanas, tendo em vista a possibilidade do desenvolvimento de tolerância bem como o risco de abuso e dependência. A suspensão da medicação deve ser mo­ nitorada de perto uma vez que se mostra possível haver recidiva. É importante advertir os pacientes de que o uso concomitante de álcool ou outros fármacos sedativos pode resultar em neurotoxicidade e prejuízo da capacidade geral. Uma abordagem otimista que incentive o paciente a esclarecer os precipitantes ambientais e planejar estratégias de resposta eficazes é um elemento essencial do tratamento. Os efeitos adversos dos benzodiazepínicos geralmente acom­ panham suas meias-vidas relativas. Os agentes de ação mais lon­ ga,como o diazepam, clordiazepóxido, flurazepam e clonazepam, tendem a acumular metabólitos ativos com resultante sedação, deficiência cognitiva e desempenho psicomotor inadequado. Os compostos de ação curta, como o alprazolam e o oxazepam, po­ dem resultar em ansiedade diurna, insônia no início da manhã bem como, com a interrupção, ansiedade de rebote e insônia. Embora os pacientes desenvolvam tolerância aos efeitossedativos dos benzodiazepínicos, são menos propensos a habituar-se aos efeitos psicomotores adversos. A retirada dos benzodiazepínicos de meia-vida mais longa pode ser consumada com redução gra­ dual em etapas da dose (diminuição de 10% a cada 1a 2 semanas) durante 6 a 12 semanas. É geralmente mais difícil suspender os benzodiazepínicos de ação mais curta. Os clínicos podem precisar substituir o benzodiazepínico utilizado por outro de meia-vida mais longa, ou usar medicação adjuvante, como um betabloqueador ou a carbamazepina, antes de tentar suspender o benzodiaze­ pínico. As reações de abstinência variam em gravidade e duração, podendo consistir em depressão, ansiedade, letargia, sudorese, estimulação autonômica e,raramente, crises epilépticas. A buspirona é um ansiolítico não benzodiazepínico. Não tem efeitosedativo, não produz tolerância nem dependência, não interage com receptores benzodiazepínicos nem com o álcool, e

Q U A D R O 3 9 1 .6

A nsiolíticos

Nome

Dose VO equivalente, mg

Início da ação

Meia-vida, h

Comentários

B enzodiazepínicos

5

Rápido

20 a 70

M etabólitos ativos; sedação rápida

15

Rápido

30 a 100

0 flurazepam é um profármaco; os m etabólitos são ativos; m uito sedativo

Triazolam (Halcion)

0,25

Intermediário

1,5 a 5

Sem m etabólitos ativos; pode induzir confusão e delirium, especialm ente em idosos

Lorazepam (Ativam)

1

Intermediário

10 a 20

Sem m etabólitos ativos; conjugação hepática direta com glicuronídio; muito sedativo

Alprazolam (Xanax)

0,5

Intermediário

12 a 15

M etabólitos ativos; não m uito sedativo; pode te r ação específica antidepressiva e antipânico; facilidade para desenvolvimento de tolerância e dependência

Clordiazepóxido (Librium)

10

Intermediário

5 a 30

M etabólitos ativos; efeito sedativo moderado

Oxazepam (Serax)

15

Lento

5 a 15

Sem m etabólitos ativos, conjugação direta com glicuronídio; não muito sedativo

Temazepam (Restoril)

15

Lento

9a12

Sem m etabólitos ativos; efeito sedativo moderado

Clonazepam (Klonopin)

0.5

Lento

18 a 50

Sem m etabólitos ativos; efeito sedativo moderado

7,5

2 semanas

2a3

M etabólitos ativos; 3 doses/dia - dose diária usual de 10 a 20 mg 3 vezes/ dia; não sedativo; sem efeitos aditivos com álcool; útil para controle da agitação em pacientes com demência ou lesão cerebral

Transtornos Mentais

Diazepam (Valium) Flurazepam (Dalmane)

Não benzodiazepínicos Buspirona (BuSpar)

QUADRO 391.7 Critérios diagnósticos para o transtorno de ansiedade generalizada A. Ansiedade e preocupação excessivas (expectativa apreensiva), ocorrendo na m aioria dos dias, durante pelo menos 6 meses, acerca de vários episódios ou atividades (como o desempenho no trabalho ou na escola). B. 0 indivíduo considera difícil controlar a preocupação. C. A ansiedade e preocupação estão associadas a 3 (ou mais) dos seguintes 6 sintomas (sendo alguns sintom as presentes na maioria dos dias, ao longo dos últim os 6 meses): (1) inquietude ou sensação de estar no lim ite ou à beira de uma catástrofe; (2) fadiga fácil; (3) dificuldade de concentração ou esquecimento; (4) irritabilidade; (5) tensão muscular; (6) distúrbio do sono (dificuldade de adorm ecer ou para se manter dormindo, ou sono inquieto e insatisfatório). D O foco da ansiedade e preocupação não é restrito às características peculiares de determinado transtorno do eixo 1, como, por exemplo, a ansiedade ou a preocupação não se referem a uma possível crise de pânico (como no transtorno de pânico), nem a se sentir embaraçado em público (como na fobia social), ser contam inado (como no transtorno obsessivo compulsivo), estar longe de casa ou de seus parentes mais próximos (como no transtorno de ansiedade por separação), ganhar peso (como na anorexia nervosa), nem o paciente se apresenta com queixas físicas m últiplas (como no transtorno de somatização), ou com uma suposta doença grave (como na hipocondria), e a ansiedade ou preocupação não ocorrem exclusivamente durante o distúrbio de estresse pós-traum ático. E. A ansiedade, a preocupação ou os sintom as físicos causam um desconforto clinicam ente significativo e prejuízos sociais, ocupacionais ou em outra área funcional im portante. F. O distúrbio não decorre dos efeitos fisiológicos diretos de alguma substância (p. ex., uso abusivo de droga ou de medicam ento) ou de uma doença clínica sistêm ica (p ex., hipertireoidism o) e não ocorre exclusivamente durante transtornos do humor, psicótico ou global do desenvolvimento. Fonte: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.

não induz ao consumo abusivo ou desinibição. Contudo, requer várias semanas para fazer efeito e exige três doses diárias. Os pa­ cientes que responderam previamente aos benzodiazepínicos não costumam considerá-la igualmente eficaz, mas aqueles com trau­ matismo craniano ou demência, que têm sintomas de ansiedade e/ou agitação, podem se beneficiar pelo seu uso. O escitalopram, paroxetina e venlafaxina foram aprovados pelo FDA para serem usados no tratamento do TAG, geralmente em doses semelhantes às eficazes para a depressão maior. Os benzodiazepínicos estão contra-indicados durante a gravidez e o aleitamento materno. Os anticonvulsivantes com propriedades GABAérgicas também podem ser eficazes contra a ansiedade. A gabapentina, oxcarbazepina, tiagabina, pregabalina e divalproex demonstra­ ram algum grau de benefício em diversas síndromes relaciona­ das com a ansiedade. Estão sendo desenvolvidos agentes que visam seletivamente a subtipos do receptor GABAa.Espera-se que tais agentes não tenham as propriedades sedativas, não pre­ judiquem a memória nem causem dependência como os ben­ zodiazepínicos.

■ TRANSTORNOS FÓBICOS Manifestações clínicas

A principal característica dos transtornos fóbicos é um medo acen­ tuado e persistente de objetos ou situações. Diante desta situação, a reação de ansiedade é imediata. O paciente evita o estímulo fóbico, e tal atitude geralmente prejudica funções sociais ou ocupacionais. Os ataques de pânico podem ser desencadeados pelo estímulo fóbi­ co ou ocorrer espontaneamente. Diferente dos pacientes com outros distúrbios de ansiedade, os indivíduos com fobias costumam ter an­ siedade apenas em situações específicas. As fobias mais comuns con­ sistem em medo de locais fechados (claustrofobia), medo de sangue e medo de avião. A fobia social é aquela na qual o paciente mani­ festamedo especificamente em situações sociais ou relacionado com seu desempenho quando exposto a pessoas estranhas, ou supõe que

3533

T

Distúrbios Neurológicos

possa estar sendo examinado ou avaliado por outros. São exemplos os encontros sociais em festas em que é necessário conversar, usar banheiros públicos e encontrar estranhos. Em cada caso, o indivíduo mostra-se consciente de que o medo que apresenta é excessivo e irra­ cional, dadas as circunstâncias. O conteúdo específico de uma fobia pode variar, ultrapassando fronteiras sexuais, étnicas e culturais. Os transtornos fóbicos são comuns, acometendo cerca de 10% da população. Os critérios exigidos para o diagnóstico geralmente são preenchidos na idade adulta, mas é comum observar um comporta­ mento de afastamento de pessoas, situações ou objetos não familiares desde o início da infância. Em um estudo feito com irmãs gêmeas, a taxa de concordância para a agorafobia, fobia social e fobia de animais foi de 23% para as gêmeas monozigotas e de 15% para as gêmeas dizigotas. U m estudo feitocom gêmeos sobre o condicionamento do medo, um modelo de aquisição de fobias, demonstrou herdabilidade de 35 a 45%, e uma pesquisa de ligações em todo o genoma identificou um locus de risco no cromossomo 14, uma região previamente implicada em modelo para estudar o medo em camundongos. Estudos feitos em animais sobre o condicionamento do medo indicaram que o processamento do estímulo de medo ocorre através do núcleo lateral da amígdala, estendendo-se através do núcleo central e projetando-se à substância cinzenta periaqueductal, hipotálamo lateral e hipotálamo paraventricular.

e incapaz de lembrar-se de aspectos específicos do trauma, embora tipicamente elesejarevivido através de intrusões no pensamento, so­ nhos ou flashbacks, principalmente quando estão presentes indícios do evento original. Os pacientes frequentemente evitam ativamente o estímulo que precipita recordações do traumatismo e,como resulta­ do, apresentam aumento da vigilância, excitação e reação de sobres­ salto. Os pacientes com transtornos de estresse correm risco de evo-

Critérios diagnósticos para o transtorno de estresse pós-traumático QUADRO 391.8

A. A pessoa foi exposta a episódio traum ático no qual estavam presentes ambos dos seguintes fatores: 1 . A pessoa testem unhou, sofreu ou foi confrontada com um ou mais episódios envolvendo m orte, ameaça de m orte ou lesão grave ou risco à sua própria integridade física ou de terceiros 2. A reação do in di ví duo envolveu medo intenso, sensação de desamparo ou pavor. B. 0 episódio traum ático é revivido persistentem ente por um (ou mais) dos seguintes meios: 1 Recordações desagradáveis do episódio recorrentes e intrusivas, como imagens, pensamentos ou percepções. 2 Sonhos recorrentes e desagradáveis com o episódio

TRATAMENTO

Transtornos fóbicos

Os betabloqueadores (p. ex., propranolol, 20 a 40 mg VO 2 h an­ tes da situação desencadeante dos sintomas) são particularmente eficazes no tratamento da "ansiedade de desempenho”(mas ge­ ralmente não na fobia social) e parecem atuar bloqueando as ma­ nifestações periféricas de ansiedade, como sudorese, taquicardia, palpitações e tremor. Os IMAO aliviam a fobia social indepen­ dentemente da sua atividade antidepressiva, e a paroxetina, ser­ tralina e venlafaxina foram aprovadas pelo FDA para o tratamen­ to da ansiedade social. Os benzodiazepínicos são úteisna redução do comportamento de afastamento por medo, mas a natureza crônica dos transtornos fóbicos limita a sua utilidade. A psicoterapia centrada no comportamento constitui um im­ portante elemento do tratamento, uma vez que as taxas de reci­ diva são altas quando se usa medicação como tratamento único. As estratégias cognitivo-comportamentais fundamentam-se no achado de que as percepções distorcidas e interpretações de es­ tímulos geradores de medo desempenham um importante papel na perpetuação das fobias. As seções de terapia individual ou de grupo ensinam ao paciente a identificar pensamentos negativos específicos associados às situações geradoras de ansiedade e aju­ dam a reduzir o medo do paciente de perder o controle. Na te­ rapia de dessensibilização, constroem-se hierarquias de situações apavorantes, e o paciente é incentivado a prosseguir e dominar a exposição gradual ao estímulo gerador de ansiedade. Os pacientes com fobia social, em particular, têm altataxa de abuso de álcool concomitante bem como outros transtornos psi­ quiátricos (p.ex.,transtornos alimentares), exigindo o tratamento paralelo de cada distúrbio a fim de obter redução da ansiedade.

3 Atitudes ou sensações com o se o episódio traum ático estivesse novamente acontecendo (como a sensação de estar revivendo a experiência, ilusões, alucinações e episódios de f l a s h b a c k s dissociativos, incluindo os que ocorrem ao despertar ou quando intoxicado). 4 Sofrim ento psicológico intenso ao ser exposto a elem entos internos ou externos que sim bolizam ou rem etem a algum aspecto do episódio traum ático 5 Reatividade fisiológica quando exposto a elem entos internos ou externos que sim bolizam ou rem etem a algum aspecto do episódio traum ático. C. Esquiva persistente dos estím ulos associados ao traum a e dim inuição da responsividade geral (não presente antes do trauma), como indicado por 3 ou m ais dos seguintes: 1 Esforços para evitar pensamentos, sensações ou conversas que possam ser associados ao trauma. 2 Esforços para evitar atividades, locais ou pessoas que despertem recordações o trauma. 3 Im possibilidade de recordar algum aspecto im portante do traum a 4 Dim inuição acentuada no interesse e participação em atividades im portantes. 5. Sensação de distanciam ento ou alheam ento dos demais 6. Restrição da abrangência afetiva (p. ex., incapacidade de sentir amor). 7 Sensação de não ter futuro (p. e x , não espera se desenvolver em uma carreira, casar, te r filhos ou que sua vida apresente uma duração normal). D Sintomas persistentes de aumento da vigilância (ausentes antes do trauma), conform e indicado pela presença de 2 ou mais dos seguintes: 1 Dificuldade de adorm ecer ou de m anter o sono. 2 Irritabilidade ou explosões de raiva.

■ TRANSTORNOS DE ESTRESSE

3 Dificuldade de concentração.

Manifestações clínicas

4. Hipervigilância.

Pacientes podem desenvolver ansiedade após a exposição a eventos traumáticos extremos, como ameaça de morte ou de lesão, ou a morte de um ente querido. A reação pode ocorrer logo após o traumatismo (transtorno de estresse agudo), ou ser retardada e sujeita a recorrên­ cia (TEPT) (Quadro 391.8). Em ambas as síndromes, os indivíduos apresentam sintomas associados, como indiferença e perda da responsividade emocional. O paciente pode sentir-se despersonalizado

5. Reação de sobressalto exagerada E. Duração do distúrbio (sintomas dos critérios B, C e D) por m ais de 1 mês. F. 0 distúrbio causa desconforto clinicam ente significativo e prejuízos sociais, ocupacionais ou em outra área funcional im portante. Fonte: Diagnostlc and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.

3534 I

luir com outros distúrbios relacionados com ansiedade, transtornos do humor e uso abusivo de substâncias (especialmente álcool). Entre 5 e 10% dos norte-americanos satisfazem os critérios de TEPT em algum momento da vida, tendo as mulheres maior probabilidade de serem acometidas que os homens. Os fatores de risco para o desenvolvimento do TEPT consistem em história psiquiátrica pregressa e características de personalidade com neuroticismo intenso e extroversão. Os estudos feitos com gê­ meos mostram uma influência genética substancial sobre todos os sintomas associados ao TEPT, com menos evidências sugestivas de influência ambiental.

TRATAMENTO

Etiologia e fisiopatologia

Em um estudo de associação ampla de genoma (GWAS, genomewide association study),foirelatadaa existênciade uma ligação ao cromos­ somo 2p23.2; entretanto, não foiidentificado nenhum gene de susce­ tibilidade ao TOC até o momento. Os estudos familiares realizados mostram uma agregação do TOC com o distúrbio de Tourette, e am­ bos são mais comuns em homens e primogênitos. Acredita-se que a anatomia do comportamento obsessivo-compulsivo inclua o córtex frontal orbital, o núcleo caudado e o globo pálido. O núcleo caudado parece estar implicado na aquisição e ma­ nutenção do aprendizado de hábitos e habilidades, e as intervenções bem-sucedidas na redução dos comportamentos obsessivo-compulsivos também diminuem a atividade metabólica no núcleo caudado.

Transtornos Mentais

Etiologia e fisiopatologia

Supõe-se que no TEPT haja a liberação excessiva de norepinefrina do locus ceruleus em resposta ao estresse e aumento da atividade noradrenérgica nos locais de projeção do locus ceruleus no hipocampo e amígdala. Tais alterações teoricamente facilitam a codificação de memórias baseadas no medo. No TEPT, ocorrem respostas simpá­ ticas exacerbadas a qualquer estímulo que faça alusão ao episódio traumático, embora as respostas hipofisárias e supra-renais estejam reduzidas.

los repetitivamente ou tricotilomania). Distúrbios comórbidos são comuns, sendo os mais freqüentes depressão, outros distúrbios de ansiedade, transtornos alimentares e tiques. O TOC tem prevalência global de 2 a 3% ao longo da vida. O início geralmente é gradual, a partir do começo da idade adulta, mas não é raro que ocorra na infância. O TOC com frequência tem evolução que alterna períodos de exacerbação e remissão, mas alguns casos podem evoluir com de­ terioração constante da função psicossocial.

Transtornos de estresse

As reações ao estresse agudo geralmente são autolimitadas, e o tratamento envolve o uso a curto prazo de benzodiazepínicos bem como psicoterapia de apoio/expressão. No entanto, a nature­ za crônica e recorrente do TEPT requer abordagem mais comple­ xa, empregando tratamentos farmacológicos e comportamentais. O TEPT correlaciona-se fortemente com sintomas dissociativos peritraumáticos e o desenvolvimento de um distúrbio de estresse agudo no momento do trauma. Os ATC, como a imipramina e a amitriptilina, o IMAO fenelzina e os ISRS podem reduzir a ansie­ dade, os sintomas de intrusão e comportamentos de afastamento, bem como o oi,-antagonista prazosina. O propranolol e os opiá­ ceos, como a morfina, quando administrados durante o período de estresse agudo, podem ter efeitos benéficos na prevenção do desenvolvimento de TEPT. A trazodona, um antidepressivo seda­ tivo, é frequentemente usada à noite para minorar a insônia (50 a 150 mg ao deitar). A carbamazepina, ácido valproico ou alprazolam também produziram melhora de forma independente em estudos não controlados. As estratégias psicoterapêuticas para o TEPT ajudam o paciente a superar os comportamentos de afasta­ mento e desespero, bem como a dominar o medo de que o trauma possa recorrer; as terapias mais eficazes são as que estimulam o paciente a desmontar os comportamentos de afastamento, fazen­ do com que exercite gradual concentração sobre a experiência traumática.

■ TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO Manifestações clínicas

0 transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) caracteriza-se por pensa­ mentos obsessivos e comportamentos compulsivos que prejudicam a atividade diária. Medos de contaminação e de germes são comuns, assim como a lavagem das mãos, necessidade de contar e verificar repetidas vezes as próprias ações, como checar se a porta está tran­ cada. O grau em que o transtorno abala o indivíduo varia - mas, em todos os casos, as atividades obsessivas compulsivas tomam mais de 1 hora por dia e são realizadas para aliviara ansiedade desencadeada pelo medo central. Os pacientes com frequência escondem os seus sintomas, geralmente porque se envergonham dos seus pensamen­ tos ou da natureza de suas ações. Os médicos devem fazer perguntas específicas acerca dos pensamentos e comportamentos recorrentes, principalmente se houver indícios clínicos, como mãos escoriadas e avermelhadas ou queda desigual dos cabelos (por puxar os cabe-

TRATAMENTO

Transtorno obsessivo-compulsivo

A clomipramina, a fluoxetina, a fluvoxamina e a sertralina estão aprovadas para o tratamento do TOC. A clomipramina éum ATC frequentemente mal tolerado em razão dos efeitos colaterais anticolinérgicos e sedativos nas doses necessárias para tratar a enfer­ midade (25 a 250 mg/dia). Sua eficácia no TOC não se relaciona à sua atividade antidepressiva. A fluoxetina (5 a 60 mg/dia), flu­ voxamina (25 a 300 mg/dia) e sertralina (50 a 150 mg/dia) são tão eficazes quanto a clomipramina e têm melhor perfil de efeitos co­ laterais. Apenas 50 a 60% dos pacientes com TOC mostram me­ lhora adequada com farmacoterapia isolada. Nos casos resistentes ao tratamento, o acréscimo de outros agentes serotoninérgicos, como a buspirona, ou de um neuroléptico ou benzodiazepínico, pode ser benéfico, e,nos casos graves, foi constatada a eficiência da estimulação cerebral profunda. Quando uma resposta terapêu­ tica é alcançada, geralmente indica-se o tratamento de manuten­ ção a longo prazo. Para muitos indivíduos, particularmente aqueles com com­ pulsões que consomem tempo, a terapia comportamental resulta em melhora tão grande quanto a proporcionada pela medicação. As técnicas eficazes incluem o aumento gradual da exposição às situações estressantes, manutenção de um diário para esclarecê-las e atribuição de trabalhos domésticos que substituam os com­ portamentos compulsivos por novas atividades.

TRANSTORNOS D0 HUMOR

Caracterizam-se por distúrbios na regulação do humor, comporta­ mento e afeto, subdividindo-se em (1) transtornos depressivos, (2) transtornos bipolares e (3) depressão associada a enfermidades clí­ nicas ou abuso de álcool e outras substâncias (Caps. 392 a 394). O transtorno depressivo maior (TDM) é diferenciado do transtorno bipolar pela ausência de episódios de mania ou hipomania. A relação entre síndromes depressivas puras etranstornos bipolares não é bem-compreendida; o T D M é mais freqüente em famílias de indivíduos bipolares, mas o inverso não é verdadeiro. No estudo Global Burden ofDisease Study realizado pela Organização Mundial de Saúde, a de­ pressão maior unipolar ocupou o quarto lugar entre todas as doen­ ças, em termos de anos de vida ajustados à incapacidade, estimando-se que ocupará o segundo lugar em 2020. Nos EUA estimou-se uma perda de produtividade, diretamente relacionada com os transtornos do humor, de 55,1 bilhões de dólares por ano. 3535

■

Distúrbios Neurológicos 3536

d e p r e s s ã o a s s o c ia d a a e n f e r m id a d e c l ín ic a

A depressão que ocorre no contexto de enfermidade clínica é difícil de avaliar. A sintomatologia depressiva pode refletir o estresse psi­ cológico para lidar com a doença, podendo ser causada pelo próprio processo patológico ou por medicações usadas para tratá-lo,ou pode simplesmente coexistircom o diagnóstico clínico. Praticamente todas as classes de medicamentos incluem algum agente capaz de induzir à depressão. Os anti-hipertensivos, antilipêmicos e antiarrítmicos são desencadeantes comuns de sintomas de­ pressivos. A depressão iatrogênica também deve ser considerada nos pacientes que recebem glicocorticoides, antimicrobianos, analgésicos sistêmicos, antiparkinsonianos e anticonvulsivantes. Para decidir se existe uma relação causai entre o tratamento farmacológico e a alte­ ração no humor do paciente, àsvezes é necessário realizaruma prova empírica com medicação alternativa. Vinte a 30% dos pacientes cardíacos manifestam um transtorno depressivo; uma porcentagem ainda maior apresenta sintomatologia depressiva quando são usadas escalas de auto-relato. Os sintomas depressivos após angina instável, infarto miocárdico, cirurgia de re­ vascularização do miocárdio ou transplante de coração prejudicam a reabilitação e associam-se a taxas mais altas de mortalidade e mor­ bidade clínica. Os pacientes deprimidos frequentemente apresentam diminuição da variabilidade da frequência cardíaca (um indicador de atividade reduzida no sistema nervoso parassimpático), o que pode predispor os indivíduos à arritmia ventricular e a maior morbidade. A depressão também parece aumentar o risco de doença arterial co­ ronariana, possivelmente através de um aumento da agregação pla­ quetária. Os ATC estão contra-indicados aos pacientes com bloqueio de ramo, e a taquicardia induzida por tricíclicos é uma preocupação adicional em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Os ISRS não parecem induzir a alterações no ECG ou eventos cardíacos adversos, por isso são fármacos de primeira linha razoáveis para os pacientes sob risco de complicações relacionadas com os ATC. Con­ tudo, os ISRS podem interferirno metabolismo hepático dos anticoa­ gulantes, causando o aumento da anticoagulação. Nos pacientes com câncer, a prevalência média é de 25%, mas a depressão ocorre em 40 a 50% dos pacientes com cânceres de pân­ creas ou orofaringe. Esta associação não é causada apenas pelos efei­ tos da caquexia, uma vez que a maior prevalência de depressão nos pacientes com câncer pancreático persiste quando os comparamos com os que têm câncer gástrico em estágio avançado. Demonstrou-se que a introdução de medicação antidepressiva nos pacientes com câncer melhora a qualidade de vida assim como o humor. As abor­ dagens psicoterapêuticas, particularmente a terapia de grupo, podem ter algum efeito a curto prazo na depressão, ansiedade e sintomas de dor. A depressão ocorre frequentemente nos pacientes com doenças neurológicas,principalmente os distúrbios vasculares encefálicos, doença de Parkinson, demência, esclerose múltipla e lesão cerebral traumática. U m em cada cinco pacientes com AVE do hemisfério es­ querdo envolvendo o córtex frontal dorsolateral apresenta depressão maior. A depressão de início tardio em indivíduos normais nos de­ mais aspectos aumenta o risco de diagnóstico subsequente de doença de Alzheimer. Os ATC e ISRS são eficazes contra essas formas de depressão, assim como os compostos estimulantes e, em alguns pa­ cientes, OSMAO. A prevalência relatada de depressão nos pacientes com diabetes melito varia de 8 a 27%, correlacionando-se a gravidade do estado de humor com os sintomas físicos da enfermidade, o nível de hiper­ glicemia e a presença de complicações do diabetes. O tratamento da depressão pode ser complicado pela interferência dos antidepressi­ vos no controle glicêmico. Os IMAO podem induzir à hipoglicemia e ganho ponderai. Os ATC podem levar à hiperglicemia e avidez de carboidratos. Os ISRS, como os IMAO, reduzem a glicemia em je­ jum, porém são mais fáceis de usar, podendo melhorar a adesão à dieta e à medicação. O hipotireoidismo está frequentemente associado às manifesta­ ções da depressão, mais comumente ao humor deprimido e com­ prometimento da memória. Os estados de hipertireoidismo também

podem apresentar-se de modo semelhante, geralmente nos idosos. A melhora do humor geralmente sucede a normalização da função tireoidiana, mas às vezes é necessário um antidepressivo adjuvante. Os pacientes com hipotireoidismo subclínico também podem apre­ sentar sintomas de depressão e dificuldade cognitiva que respondem à reposição do hormônio tireoidiano. A prevalência de depressão ao longo da vida de indivíduos HIV-positivos foi estimada em 22 a 45%. A relação entre depressão e avanço da doença é multifatorial, envolvendo provavelmente fatores psicossociais e sociais, alterações da função imunológica e doença do sistema nervoso central. A infecção crônica pela hepatite C também está associada à depressão, que pode se agravar sob tratamento com interferon a. Alguns distúrbios crônicos de etiologia incerta,como a síndrome da fadiga crônica (Cap. 389) e a fibromialgia (Cap. 335), estão for­ temente associados a depressão e ansiedade; esses pacientes podem beneficiar-se do tratamento antidepressivo ou de agentes anticonvul­ sivantes, como a pregabalina.. ■ TRANSTORNOS DEPRESSIVOS Manifestações clínicas

A depressão maior é definida como um estado de humor deprimido diário que perdure por um período mínimo de 2 semanas (Quadro 391.9). U m episódio caracteriza-se por tristeza, indiferença, apatia ou irritabilidade, geralmente associadas a alterações nos padrões de sono, apetite e peso; agitação ou lentidão motora; fadiga; dificuldade de concentração e tomada de decisões; sentimentos de vergonha ou culpa; e pensamentos de morte ou de estar morrendo. Os pacientes com depressão sofrem intensamente pela perda do prazer em todas as atividades agradáveis, despertam muito cedo, sentem que o estado de humor disfórico é qualitativamente diferente da tristeza e,muitas vezes, notam uma variação diurna no humor (piorpela manhã). Cerca de 15% da população apresentam um episódio de depres­ são maior em algum momento da vida, e 6 a 8% dos pacientes aten­ didos nos ambulatórios de assistência primária preenchem os crité­ rios diagnósticos. A depressão é frequentemente subdiagnosticada e, com frequência ainda maior, tratada de maneira inadequada. Se um clínico suspeitar da presença de um episódio depressivo maior, a tarefa inicial será determinar se ele representa depressão unipolar ou bipolar, ou está situado entre os 10 a 15% dos casos secundários a enfermidade clínica geral ou uso abusivo de alguma substância. Os médicos também devem avaliar o risco de suicídio por meio de per­ guntas diretas, uma vez que os pacientes frequentemente relutam em verbalizartais pensamentos se não são estimulados. Se forem desco­ bertos planos específicos ou existirem fatores de risco significativos (p. ex., história de tentativa de suicídio, desespero intenso, enfermi­ dade clínicaconcomitante, uso abusivo de substâncias ou isolamento social), o paciente deverá ser encaminhado a especialista em saúde mental para atendimento imediato. O médico deve proceder à inves­ tigação de maneira empática e esperançosa, mantendo-se sensível à negação e possível minimização do sofrimento. A presença de ansie­ dade, pânico ou agitação aumenta sobremodo o risco de suicídio a curto prazo. Quatro a 5% dos pacientes com depressão maior come­ tem suicídio; a maioria terá procurado ajuda de médicos no último mês antes de sua morte. Em alguns pacientes deprimidos, o transtorno de humor não pa­ rece episódico nem está nitidamente associado a outras disfunções psicossociaisou à alteração da experiência de vida usual do indivíduo. O transtorno distímico consiste em um padrão de sintomas depressi­ vos leves crônicos (de pelo menos 2 anos), contínuos, menos graves e menos incapacitantes que os encontrados na depressão maior; no en­ tanto, as duas condições são, às vezes, difíceis de distinguir, podendo ocorrerjuntas (“ depressão dupla” ).Muitos pacientes que exibem um perfilde pessimismo, desinteresse e baixa auto-estima respondem ao tratamento antidepressivo. O transtorno distímico existeem cerca de 5% dos pacientes atendidos na assistência primária. Usa-se o termo depressão menor para os indivíduos que apresentam pelo menos dois sintomas depressivos durante 2 semanas, mas que não preenchem to­ dos os critériosde depressão maior. A despeito do nome, a depressão

QUADRO 391.9

Critérios para um episódio depressivo maior

A. Cinco (ou mais) dos seguintes sintomas devem estar presentes ao longo de um período de 2 semanas, representando uma alteração no funcionam ento prévio do indivíduo: pelo m enos um dos sintom as deve ser (1) humor depressivo ou (2) perda do interesse ou do prazer Nota: não incluir sintomas que evidentem ente decorram de afecção clínica geral, nem delírios ou alucinações incongruentes com o humor. 1 Humor deprim ido na m aior parte do dia, quase todos os dias. indicado por relato subjetivo (p. ex., sente-se triste ou vazio) ou por observação de terceiros (p. ex., parece choroso)

3 Perda ponderai significativa sem dieta ou ganho ponderai (p. ex.. alteração > 5% do peso corporal em 1 mês), ou dim inuição ou aumento do apetite quase diariamente. 4. Insônia ou hipersonia quase diariamente 5. Agitação ou retardo psicom otor quase diariam ente (observado por terceiros e não apenas sensações subjetivas de inquietação ou lentidão). 6. Fadiga ou falta de energia quase diariamente. 7. Sentimento excessivo ou inapropriado de culpa (que pode ser delirante) quase diariamente (não apenas autocensura ou culpa por estar doente). 8. Diminuição da capacidade de pensar ou se concentrar, ou indecisão, quase diariamente (por relato subjetivo ou observação de terceiros). 9. Pensamentos recorrentes sobre a m orte (não apenas medo de morrer), ideação suicida recorrente sem um plano específico, tentativa de suicídio ou um plano específico para com eter suicídio. B. Os sintom as não devem preencher os critérios que definem um episódio misto. C. Os sintomas causam um sofrim ento clinicam ente significativo e prejuízos sociais, ocupacionais ou em outra área funcional im portante D Os sintomas não decorrem dos efeitos fisiológicos diretos de algum a substância (p ex., uso abusivo de droga ou medicam ento) ou doença clínica sistêm ica (p. ex., hipotireoidismo) E O luto não é uma explicação mais adequada à ocorrência dos sintomas; isto é, após a perda de um ente querido, os sintom as não persistem por mais de 2 meses nem são caracterizados por com prom etim ento funcional acentuado, preocupação m órbida com desvalia, ideação suicida, sintomas psicóticos ou atraso psicomotor. Fonte: Diagnostic and Statistical Manual o f Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.

menor está associada a morbidade e incapacidade significativas, res­ pondendo também ao tratamento farmacológico. A depressão é aproximadamente duas vezes mais comum em mulheres que em homens, e a incidência aumenta com a idade em ambos os sexos. Estudos feitos com gêmeos indicaram que a susce­ tibilidade à depressão maior de início precoce (antes dos 25 anos de idade) é basicamente de origem genética. Os acontecimentos nega­ tivos podem precipitar e contribuir para a depressão, mas fatores genéticos influenciam a sensibilidade dos indivíduos aos eventos estressantes. Na maioria dos casos, fatores biológicos e psicossociais estão envolvidos na precipitação e desdobramento dos episódios de­ pressivos. Os fatores estressantes mais intensos parecem ser os que envolvem a morte de um parente, uma agressão e problemas conju­ gais ou afetivos graves. Os transtornos depressivos unipolares geralmente começam no início da idade adulta e recorrem episodicamente ao longo da vida. O melhor fator preditivo do risco futuro é o número de episódios passados; 50 a 60% dos pacientes que apresentaram um primeiro episódio terão pelo menos uma ou duas recorrências. Alguns pa­ cientes apresentam múltiplos episódios que vão se tornando mais

Etiologia e físiopatologia

Embora as evidências de transmissão genética não sejam tão fortes quanto no transtorno bipolar, os gêmeos monozigotos têm uma taxa de concordância maior (46%) que os dizigotos (20%), com poucas evidências favoráveis a qualquer efeito de ambiente familiar compar­ tilhado. As anormalidades neuroendócrinas que refletem os sinais e sintomas neurovegetativos da depressão consistem em (1) aumento da secreção de cortisol e hormônio de liberação de corticotropina (CRH), (2) aumento do tamanho da supra-renal, (3) menor resposta inibitória dos glicocorticoides à dexametasona e (4) resposta embo­ tada no nível circulante do hormônio estimulante da tireoide (TSH) à infusão de hormônio de liberação de tireotropina (TRH). O tra­ tamento antidepressivo normaliza estas anormalidades. A depressão maior também está associada à supra-regulação das citocinas pró-inflamatórias, que se normaliza com o tratamento antidepressivo. As variações diurnas da gravidade dos sintomas e as alterações no ritmo circadiano de vários fatores neuroquímicos e neuroumorais sugerem que as diferenças biológicas podem sersecundárias a defeito primário na regulação do ritmo biológico. Os pacientes com depres­ são maior apresentam achados compatíveis com a diminuição do sono com movimentos oculares rápidos (REM) (latência do REM), aumento da densidade do REM e,em alguns indivíduos, redução do estágio IV do sono de ondas lentas delta. Embora os antidepressivos inibam a recaptação de neurotrans­ missores em questão de horas, seus efeitos terapêuticos surgem tipi­ camente após várias semanas, implicando as alterações adaptativas dos sistemas de segundo mensageiro e fatores de transcrição como possíveis mecanismos de ação. A patogenia da depressão é discutida detalhadamente no Cap. 390. TRATAMENTO

Transtornos Mentais

2 Diminuição acentuada do interesse ou do prazer em todas ou quase todas as atividades na m aior parte do dia. quase todos os dias (indicado por relato subjetivo ou por observação de terceiros).

graves e freqüentes ao longo do tempo. A duração de um episódio não tratado varia muito, de alguns meses a mais ou menos 1 ano. O padrão de recorrência e a progressão clínica de um episódio em desenvolvimento também são variáveis. Em um mesmo indivíduo, a natureza dos episódios (p. ex., sintomas de apresentação específicos, frequência e duração) pode ser semelhante ao longo do tempo. Em uma minoria de pacientes, o episódio depressivo grave evolui para um estado psicótico; em pacientes idosos, os sintomas depressivos podem estar associados a déficits cognitivos que simulam demência (i.e.,“ pseudodemência” ).U m padrão sazonal de depressão, chamado transtorno afetivo sazonal,pode manifestar-se com início e remissão dos episódios em épocas previsíveis do ano. Esse transtorno é mais comum em mulheres, cujos sintomas são anergia, fadiga, ganho pon­ derai, hipersonia e avidez episódica de carboidratos. A prevalência aumenta com a distância do Equador, e a melhora pode ocorrer por alteração na exposição solar.

Transtornos depressivos

O planejamento do tratamento requer a coordenação de estra­ tégias a curto prazo para a indução da remissão combinadas à manutenção a longo prazo a fim de prevenir as recorrências. A intervenção mais eficaz para obter a remissão e prevenir a recor­ rência é a medicação, mas o tratamento combinado, incorporan­ do a psicoterapia para ajudar o paciente a lidarcom a diminuição da auto-estima e o desespero, melhora o resultado (Fig. 391 T). Aproximadamente 40% dos pacientes atendidos em assistência primária com depressão abandonam o tratamento e interrompem a medicação se a melhora sintomática não for notada dentro de 1 mês, a menos que lhes seja fornecido apoio adicional. O resulta­ do melhora com (1) o aumento da intensidade e frequência das consultas durante as primeiras 4 a 6 semanas de tratamento; (2) materiais educacionais suplementares; e (3) parecer psiquiátrico, quando indicado. Apesar do uso bastante difundido dos ISRS e de outros agentes antidepressivos de segunda geração, não há evidências convincentes de que essa classe de antidepressivos seja 3537

Conduta c lín ic a no transtorno depressivo maior Algoritmo

Distúrbios Neurológicos Figura 391.1 Diretrizes para o tratamento clínico do transtorno depressi­ vo maior. ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; ATC, antidepressivo tricíclico.

mais eficaz que os ATC. Entre 60 e 70% dos pacientes deprimidos respondem a qualquer fármaco escolhido, se ele for administrado em dose suficiente por 6 a 8 semanas. Não existe antidepressivo ideal; nenhum composto atual combina início de ação rápido, meia-vida moderada, relação significativa entre dose e nível san­ guíneo, perfil baixo de efeitos colaterais, interação mínima com outros fármacos e segurança na overdose. Uma abordagem racional para a seleção do antidepressivo envolve combinar as preferências e história clínica do paciente com o perfil de efeitosmetabólicos e colaterais do fármaco (Qua­ dros 391.4 e 391.5). O histórico de uma boa resposta pessoal ou familiar a um antidepressivo muitas vezes sugere que o mesmo fármaco sejaexperimentado em primeiro lugar. Antes de iniciaro tratamento com o antidepressivo, o médico deve avaliara possível contribuição de enfermidade concomitante e considerar seu tra­ tamento específico. Em indivíduos com ideação suicida, deve-se ter particular atenção ao escolher um fármaco com baixa toxi­ cidade em função do perigo de overdose. Os ISRS e outros an­ tidepressivos mais recentes são nitidamente mais seguros nesse aspecto, no entanto as vantagens dos ATC não foram completa­ mente suplantadas. A existência de equivalentes genéricos tor­ na os ATC relativamente baratos, e para tricíclicos secundários, principalmente a nortriptilina e a desipramina, existem relações bem-defínidas entre dose, nível plasmático e resposta terapêuti­ ca. O nível plasmático em estabilidade dinâmica alcançada por um determinado fármaco pode variar mais de 10 vezes entre os indivíduos e os níveis plasmáticos podem ajudar na interpretação da aparente resistência ao tratamento e/ou toxicidade inesperada do fármaco. Os principais efeitos colaterais dos ATC são anti-histamínicos (sedação) e anticolinérgicos (constipação, boca seca, hesitação urinária e visão turva). Os ATC estão contra-indicados 3538

para pacientes com fatores de risco cardiovasculares graves, e a superedosagem de agentes tricíclicospode ser letal,encerrando a desipramina o risco mais alto. Quando houver risco de suicídio, convirá prescrever uma quantidade de medicação suficiente para apenas 10 dias. A maioria dos pacientes requer uma dose diária de 150 a 200 mg de imipramina ou amitriptilina, ou seu equivalente, para alcançar um nível sanguíneo terapêutico de 150 a 300 ng/ mL com remissão satisfatória; alguns pacientes apresentam um efeito parcial com doses mais baixas. Os idosos requerem dose inicialbaixa eaumento progressivo lento.As diferenças étnicas no metabolismo dos fármacos são significativas; os pacientes latinos, asiáticose negros geralmente necessitam de doses mais baixas que os brancos para alcançar um nível sanguíneo comparável. A de­ terminação do perfildo citocromo P450, utilizando tecnologia de genéticos, talvez possa ter utilidade clínica na predição da sensi­ bilidade individual. Os antidepressivos de segunda geração consistem na amoxapina, maprotilina, trazodona e bupropiona. A amoxapina é um derivado dibenzoxazepínico que bloqueia a recaptação de nore­ pinefrina e serotonina, possuindo um metabólito que demonstra um grau de bloqueio dopaminérgico. O uso a longo prazo desse agente acarreta o risco de discinesia tardia. A maprotilina é um potente bloqueador da recaptação noradrenérgica que tem pou­ co efeito anticolinérgico, mas pode produzir crises epilépticas. A bupropiona é um antidepressivo novo cujo mecanismo de ação parece envolver a intensificação da função noradrenérgica. Não tem efeitos colaterais anticolinérgicos, sedativos ou ortostáticos, e possui baixa incidência de efeitos colaterais sexuais. No entanto, pode estar associada a efeitos colaterais semelhantes aos de um estimulante, pode diminuir o limiar epiléptico e tem meia-vida excepcionalmente curta, exigindo doses freqüentes. Existe uma preparação de liberação lenta. Os ISRS, como a fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram, causam efeitos colaterais anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares com frequência mais baixa, porém, possivelmente, têm maior incidência de queixas gastrintestinais, prejuízo do sono e disfunção sexual que os ATC. A acatisia, envolvendo uma sensação interna de inquietude e ansiedade, além do aumento da atividade motora, também pode ser mais comum, particularmente durante a primeira semana de trata­ mento. Uma preocupação é com o risco de “ síndrome serotoni­ nérgica” ,que se acredita seja resultado da hiperestimulação dos receptores 5HT1A no tronco encefálico, sendo caracterizada por mioclonia, agitação, cólicas abdominais, hiperpirexia, hiperten­ são e, potencialmente, morte. Por este motivo, os agonistas serotoninérgicos usados em combinação devem ser monitorados de perto. Considerações como a meia-vida, adesão, toxicidade e interação farmacológica, podem guiar a escolha de um ISRS. A fluoxetina e seu principal metabólito ativo, norfluoxetina, por exemplo, têm meia-vida combinada de quase 7 dias, resultando em demora de 5 semanas antes de alcançar os níveis de estabili­ dade dinâmica e atraso semelhante para a eliminação completa do agente, interrompido o seu uso. Todos os ISRS podem pre­ judicar a função sexual, resultando em diminuição da libido, impotência ou dificuldade de alcançar o orgasmo. A disfunção sexual frequentemente resulta em baixa adesão, devendo ser in­ quirida especificamente. Às vezes, pode-se atenuar a disfunção sexual com a redução da dose, suspensão do agente nos fins de semana (2 ou 3 vezes/mês) ou com tratamento usando amanta­ dina (100 mg 3 vezes/dia), betanecol (25 mg 3 vezes/dia), bus­ pirona (10 mg 3 vezes/dia) ou bupropiona (100 a 150 mg/dia). A paroxetina parece mais anticolinérgica do que a fluoxetina ou sertralina, e esta última apresenta risco mais baixo de produzir interação farmacológica adversa do que as outras duas. Os ra­ ros efeitos colaterais dos ISRS consistem na angina causada por vasospasmo e prolongamento do tempo de protrombina. O es­ citalopram é o ISRS mais específico atualmente disponível, pa­ recendo não terefeitos inibitórios específicos no sistema P450.

É essencial informar os pacientes sobre a depressão bem como os benefícios e efeitos colaterais dos medicamentos que estão recebendo. Conselhos sobre a redução do estresse e a ad­ vertência de que o álcool pode exacerbar os sintomas depressivos bem como impedir a resposta à medicação são úteis. Os pacientes devem dispor de tempo para descrever sua experiência, suas pers­ pectivas e o impacto que a depressão tem sobre eles e sua família. O silêncio solidário ocasional pode ser tão útilpara a aliança te­ rapêutica quanto a reafirmação verbal. Estudos controlados mos­ traram que as terapias cognitivo-comportamentais e interpessoais são eficazes na melhora da adaptação psicológica e social, e que uma conduta terapêutica combinada tem maior sucesso do que a medicação isolada, para muitos pacientes. ■ TRANSTORNO BIPOLAR Manifestações clínicas

O transtorno bipolar caracteriza-se por oscilações imprevisíveis no humor de mania (ou hipomania) para depressão. Alguns pacientes sofrem apenas de ataques de mania recorrentes, a qual na sua forma pura associa-se a aumento da atividade psicomotora; extroversão so­ cial excessiva; diminuição da necessidade de sono; impulsividade e redução do discernimento; ehumor expansivo, grandioso bem como, às vezes, irritável (Quadro 391.10). Na mania grave, os pacientes po­ dem apresentar ilusões e pensamento paranóide indistinguíveis da esquizofrenia. Metade dos pacientes com transtorno bipolar apre-

QUA0R0 391.10

Transtornos Mentais

A venlafaxina, a desvenlafaxina e a duloxetina bloqueiam a recaptação de norepinefrina e serotonina, mas têm ação relativa­ mente pequena no que diz respeito aos efeitos colaterais tradicio­ nais dos tricíclicos. Diferente dos ISRS, a venlafaxina tem uma curva de dose-resposta relativamente linear. Os pacientes devem ser monitorados quanto a possível aumento da pressão arterial diastólica, e múltiplas doses diárias são necessárias em razão da curta meia-vida do fármaco. Preparação de liberação prolonga­ da está disponível com uma incidência um pouco mais baixa de efeitos colaterais gastrintestinais. A mirtazapina é um ATC que tem espectro de atividade singular. Aumenta a neurotransmissão noradrenérgica e a serotoninérgica por meio do bloqueio dos re­ ceptores a2-adrenérgicos centrais bem como dos receptores 5HT2 e 5HT3pós-sinápticos. Também é um anti-histamínico potente e, como tal,pode produzir sedação. Com exceção do citalopram e escitalopram, todos os ISRS são capazes de inibir uma ou mais enzimas do citocromo P450. Dependendo da isoenzima envolvida, o metabolismo de várias medicações administradas concomitantemente pode ser bastante afetado. Por exemplo, a fluoxetina e paroxetina podem causar,por inibição de 2D6, aumentos abruptos no nível sanguíneo dos an­ tiarrítmicos tipo IC, enquanto a sertralina, atuando na 3A4, pode alteraros níveis sanguíneos da carbamazepina ou digoxina. Os IMAO são altamente eficazes, particularmente na depres­ são atípica, mas o risco de crise hipertensiva após a ingestão de alimentos contendo tiramina ou simpaticomiméticos torna-os inapropriados como agentes de primeira linha. A utilização da selegilina transdérmica talvez possa evitar este risco em doses baixas. Os efeitos colaterais comuns são hipotensão ortostática, ganho ponderai, insônia edisfunção sexual. Os IMAO não devem serusados concomitantemente com os ISRS, em razão do risco de síndrome serotoninérgica, ou com os ATC, em razão da possibili­ dade de efeitoshiperadrenérgicos. A eletroconvulsoterapia é no mínimo tão eficaz quanto as medicações, mas seu uso é reservado aos casos de resistência ao tratamento e de depressão delirante. A estimulação magnética transcraniana (EMT) está aprovada para o tratamento da depres­ são resistente e demonstrou ser eficaz em vários estudos clínicos controlados. A estimulação do nervo vago (ENV) também foi re­ centemente aprovada para o tratamento da depressão, mas o seu nível de eficácia é controverso. A estimulação cerebral profunda é outro tratamento que está sendo usado experimentalmente no tratamento dos casos resistentes. Seja qual for o tratamento instituído, a resposta deve ser avaliada depois de cerca de 2 meses. Aproximadamente 75% dos pacientes apresentam melhora após esse período - mas, se a re­ missão for inadequada, o paciente deverá ser inquirido sobre a adesão, e um aumento da dose do medicamento considerado se os efeitos colaterais não forem preocupantes. Se esta conduta for malsucedida, é aconselhável o parecer de ou encaminhamento a um especialista em saúde mental. As estratégias terapêuticas incluem a seleção de agente alternativo, combinações de antide­ pressivos e/ou tratamento adjuvante com outras classes de fár­ macos, como o lítio,hormônio da tireóide, agentes antipsicótipos atípicos e agonistas dopaminérgicos. U m grande ensaio clínico randomizado (STAR-D) não foi capaz de demonstrar eficácia preferencial, porém o acréscimo de agentes antipsicótipos atípi­ cos recebeu aprovação da FDA. Os pacientes cuja resposta a um ISRS declina ao longo do tempo podem beneficiar-se do acrésci­ mo de buspirona (10 mg 3 vezes/dia), pindolol (2 a 5 mg 3 vezes/ dia) ou de pequenas quantidades de um ATC, como a desipra­ mina (25 mg 2 a 3 vezes/dia). A maioria dos pacientes demons­ tra algum grau de resposta, mas deve-se manter um tratamento agressivo até que se obtenha a remissão, e os fármacos devem ser mantidos por pelo menos mais 6 a 9 meses para prevenir a recidiva. Nos pacientes que tiveram dois ou mais episódios de depressão, deve-se considerar o tratamento de manutenção por tempo indefinido.

Critérios para episódio maníaco

A. Um período definido com hum or anormal e persistentem ente elevado, expansivo ou irritável com duração m ínim a de 1 semana (ou com qualquer duração nos casos em se fizer necessária a hospitalização) B. Durante o período de transtorno do humor, 3 (ou mais) dos seguintes sintom as devem persistir (4, se o hum or for apenas irritável) e estar presentes em um grau significativo: 1. Auto-estim a exacerbada ou grandiosidade 2. Dim inuição da necessidade de sono (p. ex., sente-se descansado após 3 h de sono) 3. Mais loquaz do que o habitual ou fazendo pressão para se manter falando 4. Fuga de idéias ou sensação subjetiva de que os pensamentos estão rápidos 5. Distratibilidade (/'. e ., a atenção é facilm ente desviada para estím ulos externos sem im portância ou irrelevantes) 6. Aumento da atividade dirigida a um objetivo (social, no trabalho, na escola ou sexual) ou agitação psicom otora 7. Envolvimento excessivo em atividades prazerosas com alto potencial para conseqüências deletérias (p. ex., compras desenfreadas, indiscrições sexuais ou investim entos financeiros arriscados) C. Os sintomas não devem preencher os critérios que definem um episódio misto D. 0 transtorno do hum or deve ser suficientem ente grave para causar prejuízo acentuado no funcionam ento ocupacional ou nas atividades ou relacionam entos sociais, ou necessitar hospitalização com o objetivo de evitar danos ao próprio indivíduo ou a terceiros, ou existem características psicóticas E. Os sintom as não decorrem dos efeitos fisiológicos diretos de alguma substância (p. ex., uso abusivo de droga, m edicam ento ou outro tratam ento) ou de doença clínica sistêm ica (p. ex., hipertireoidismo) Nota: Episódios semelhantes a mania, evidentemente causados por tratamento com antide­ pressivos somático (p. ex., medicamentos, eletroconvulsoterapia, fototerapia), não devem ser considerados para o diagnóstico de transtorno bipolar I. Fonte: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.

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Distúrbios Neurológicos

senta uma mistura de agitação e ativação psicomotora com disforia, ansiedade e irritabilidade. Pode serdifícildistinguir a mania mista da depressão agitada. Em alguns pacientes bipolares (transtorno bipolar II),faltam os critérios completos para a mania, e as depressões recor­ rentes indispensáveis são intercaladas por períodos de ativação leve e energia aumentada (hipomania). No transtorno ciclotímico, existem vários períodos de hipomania, geralmente de duração relativamente curta, alternando com grupos de sintomas depressivos que não satis­ fazem, em gravidade ou duração, os critérios de depressão maior. As flutuações do humor são crônicas, devendo estar presentes por pelo menos 2 anos antes de o diagnóstico ser definido. Os episódios de mania surgem tipicamente durante um período de dias a semanas, mas é possível a instalação em questão de horas, geralmente no começo da manhã. U m episódio não tratado de de­ pressão ou mania pode ser curto, de várias semanas, ou durar até 8 a 12 meses, e raros pacientes têm evolução crônica renitente. Usa-se o termo ciclagem rápida para os pacientes que têm 4 ou mais episódios de depressão ou mania em determinado ano. Esse padrão ocorre em 15% dos pacientes, cuja maioria é de mulheres. Em alguns casos, a ciclagem rápida está ligada a uma disfunção tireoidiana subjacente e, em outros, é iatrogenicamente desencadeada por tratamento antide­ pressivo prolongado. Cerca da metade dos pacientes apresenta difi­ culdade no desempenho profissional e na função psicossocial, sendo asfasesdepressivas mais responsáveis pelo comprometimento do que a maníaca. O transtorno bipolar écomum, acometendo cerca de 1,5% da po­ pulação nos EUA. O início se dá tipicamente entre os 20 e os 30 anos de idade, porém muitos indivíduos relatam sintomas pré-mórbidos no final da infância ou início da adolescência. A prevalência é se­ melhante para homens e mulheres; as mulheres tendem a ter mais episódios depressivos, e os homens mais episódios de mania ao longo da vida. Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da mania inclui mania secundária induzida por agentes estimulantes ou simpaticomiméticos, hipertireoidismo, Aids, distúrbios neurológicos, como a doença de Huntington ou de Wilson, e AVE. É comum haver comorbidade, como o abuso de ál­ cool ou de outras substâncias, em razão do discernimento precário e aumento na impulsividade, ou como uma tentativa de automedicar os sintomas do humor e perturbações do sono subjacentes. Etiologia e fisiopatologia

A predisposição genética ao transtorno bipolar ficou evidente a par­ tirde estudos familiares; a taxa de concordância em gêmeos monozigotos se aproxima de 80%. Os pacientes com transtorno bipolar parecem ter alterações no ritmo circadiano, e o lítio pode exercer seu benefício terapêutico, promovendo a ressincronização dos ritmos intrínsecos regulados ao ciclo claro/escuro. A patogenia do transtorno bipolar é discutida detalhadamente no Cap. 390. TRATAMENTO

Transtorno bipolar

(Quadro 391.11) O carbonato de lítio é a base do tratamento do transtorno bipolar, embora o valproato de sódio e a olanzapina sejam igualmente eficazes na mania aguda, bem como a lamotrigina na fase deprimida. A taxa de resposta ao carbonato de lítioé de 70 a 80% na mania aguda, com os efeitosbenéficos aparecendo em 1 a 2 semanas. O lítio também tem um efeito profilático na prevenção da mania recorrente e,em menor grau, na da depressão recorrente. Sendo um cátion simples, é rapidamente absorvido do trato gastrintestinal e permanece não ligado às proteínas plasmá­ ticas ou teciduais. Cerca de 95% de uma dose administrada são excretados inalterados pelos rins em 24 horas. Os efeitos colaterais graves do lítio são raros, mas se mos­ tram comuns as queixas menores, como desconforto gastrin­ testinal, náuseas, diarréia, poliúria, ganho ponderai, erupções 3540

QUADRO 391.11

Farmacologia clínica dos estabilizadores do

hum or 1 Agente e dose Lítio Dose inicial: 300 mg 2 ou 3 vezes/dia Nível sanguíneo terapêutico: 0,8 a 1,2 mEq/L

Efeitos colaterais e outros efeitos Efeitos colaterais comuns Náuseas/anorexia/diarréia, trem or fino, sede, poliúria, fadiga, ganho de peso, acne, foliculite, neutrofilia, hipotireoidismo 0 nível sanguíneo aumenta com tiazídicos, tetraciclinas e AINEs 0 nível sanguíneo dim inui com broncodilatadores, verapam il e inibidores da anidrase carbônica Efeitos colaterais raros: neurotoxicidade, toxicidade renal, hipercalcem ia, alterações ECG

Ácido valproico

Efeitos colaterais comuns

Dose inicial: 250 mg 3 vezes/dia

Náuseas/anorexia, ganho de peso, sedação. trem or, exantema, alopecia

Nível sanguíneo terapêutico: 50 a 125 ixg/m L

Inibe o m etabolism o hepático de outros m edicam entos

Carbamazepina/ oxcarbazepina

Efeitos colaterais raros: pancreatite, hepatotoxicidade, síndrom e de Stevens-Johnson

Efeitos colaterais comuns

Dose inicial: 200 mg 2 vezes/dia para a carbamazepina, 150 mg 2 vezes/dia para a oxcarbazepina

Náuseas/anorexia, sedação, exantema, tontura/ataxia

Nível sanguíneo terapêutico: 4 a 12 ^ g /m L para a carbam azepina

Efeitos colaterais raros: hiponatremia, agranulocitose, síndrom e de Stevens-Johnson

Lamotrigina Dose inicial: 25 m g/dia

A carbam azepina, mas não a oxcarbazepina, induz ao metabolism o hepático de outros m edicam entos

Efeitos colaterais comuns Exantema, tontura, cefaléia, tremor, sedação, náuseas Efeitos colaterais raros síndrom e de Stevens-Johnson

Abreviações: AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; ECG, eletrocardiograma.

cutâneas, alopecia e edema. Ao longo do tempo, a capacidade de concentração urinária pode ficar diminuída, mas não costu­ ma haver nefrotoxicidade significativa. O lítio exerce um efeito antitireoidiano, interferindo na síntese e liberação de hormônios da tireóide. Os efeitos colaterais mais graves são tremor, concen­ tração e memória deficientes, ataxia, disartria e incoordenação. Existem evidências sugestivas, mas inconclusivas, de que o lítio seja teratogênico, induzindo a malformações cardíacas no pri­ meiro trimestre. No tratamento da mania aguda, o lítio deve ser iniciado com 300 mg 2 ou 3 vezes/dia, sendo a dose, em seguida, aumentada em 300 mg a cada 2 a 3 dias até alcançar um nível sanguíneo de 0,8 a 1,2 mEq/L. Como o efeito terapêutico do lítiopode não aparecer até 7 a 10 dias de tratamento, o uso adjuvante de lorazepam (1 a 2 mg de 4/4 horas) ou clonazepam (0,5 a 1 mg de 4/4 horas) pode ser benéfico para controlar a agitação. Os antipsicóticos estão in­ dicados nos pacientes com agitação grave que respondam apenas parcialmente aos benzodiazepínicos. Os pacientes que usam lítio devem ser monitorados de perto, uma vez que os níveis sanguí­ neos necessários para alcançar o benefício terapêutico são próxi­ mos dos associados à toxicidade.

TRANSTORNOS SOMATOFORMES ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os pacientes com múltiplas queixas somáticas que não possam ser explicadas por afecção clínica conhecida ou efeitos do álcool, de drogas recreativas ou medicações prescritas ocorrem comumente na prática de assistência primária; um levantamento encontrou pre­ valência de 5% para essas queixas. No transtorno de somatização, o paciente apresenta-se com múltiplas queixas físicas referentes a di­ ferentes órgãos (Quadro 391.13). O início geralmente ocorre antes dos 30 anos, e o distúrbio épersistente. Os critériosdiagnósticos con-

QUADRO 391.12 Diretrizes de consenso para o tratamento farmacológico da mania aguda e depressão bipolar Afecção

Agentes preferidos

Mania eufórica

Lítio

Mania m ista/disfórica

Ácido valproico

Mania com psicose

Ácido valproico com olanzapina, aripiprazol, antipsicótico convencional ou risperidona

Hipomama

Lítio, lam otrigina ou ácido valproico isolado

Depressão grave com psicose

Venlafaxina, bupropiona ou paroxetina mais lítio mais olanzapina ou risperidona, considerar ECT

Depressão grave sem psicose

Bupropiona, paroxetina, sertralina, venlafaxina ou citalopram mais lítio

Depressão leve a moderada

Lítio ou lam otrigina isolada, acrescentar bupropiona caso necessário

Abreviação: ECT, eletroconvulsoterapia. F o n te :De GS Sachs etal:. Postgrad Med, abril, 2000.

vencionais requerem o registro de pelo menos quatro sintomas, dois gastrintestinais, um sexual e um pseudoneurológico. Os pacientes com transtorno de somatização frequentemente apresentam-se com queixas marcantes, mas inconsistentes. Os sintomas de ansiedade concomitante e transtorno do humor são comuns, podendo advir de interações farmacológicas produzidas por esquemas terapêuticos iniciados independentemente por médicos diferentes. Os pacientes com transtorno de somatização podem ser impulsivos e exigentes, preenchendo frequentemente os requisitos para um diagnóstico psi­ quiátrico convencional concomitante. No transtorno de conversão, os sintomas centralizam-se nos déficits que envolvem a função motora ou sensorial e em fatores psicológicos que iniciam ou exacerbam a apresentação clínica. Como no transtorno de somatização, o déficit não é intencionalmente produzido ou simulado, como seriao caso do distúrbio factício (simulação). Na hipocondria, a característicaessen­ cial é a crença em uma doença clínica grave que persiste apesar das tentativas de tranquilização e avaliação clínica apropriada. Como no transtorno de somatização, os pacientes com hipocondria têm uma história de relações difíceiscom médicos, proveniente da sensação de que foram avaliados e tratados de modo deficiente ou inadequado. A hipocondria pode ter intensidade incapacitante e é persistente, com exacerbações e remissões da sintomatologia. Na enfermidadefactícia, o paciente consciente e voluntariamen­ te produz sintomas físicos da enfermidade. A expressão síndrome de

QUADRO 391.13 somatização

Transtornos Mentais

O ácido valproico talvez seja melhor que o lítionos pacientes com evolução em ciclos rápidos (isto é,mais de quatro episódios por ano) ou que se apresentam com mania mista ou disfórica. Tremor e ganho ponderai são os efeitos colaterais mais comuns. Hepatotoxicidade e pancreatite são raras. A carbamazepina e oxcarbazepina, embora não aprovadas formalmente pelo FDA para o transtorno bipolar,têm eficácia clí­ nica no tratamento da mania aguda. Agentes antipsicóticos de se­ gunda geração (olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol e asenapina) também têm-se mostrado eficazes como medicamentos únicos ou em combinação com um estabilizador do humor. Com taisagentes, há maior risco de ganho ponderai e outras anormalidades metabólicas. A natureza recorrente do transtorno do humor bipolar exige tratamento de manutenção. A manutenção de um nível sanguíneo de lítio mínimo de 0,8 mEq/L é importante para al­ cançar a profilaxia ideal, mostrando-se capaz de reduzir o risco de suicídio, achado ainda não documentado para os demais es­ tabilizadores do humor. A adesão é frequentemente um proble­ ma, requerendo o incentivo e orientação dos familiares preocu­ pados. São importantes os esforços para identificar e modificar os fatores psicossociais que possam desencadear os episódios, assim como deve-se enfatizar a importância de um estilo de vida regular. Os antidepressivos às vezes são necessários para o tratamento da depressão recorrente grave, mas seu uso deve geralmente serevitado durante o tratamento de manutenção em razão do risco de precipitar mania ou acelerar a frequência dos ciclos. É possível que haja a perda da eficácia ao longo do tempo com todos os agentes estabilizadores do humor. Em tais situa­ ções, um agente alternativo ou a terapia combinada geralmente são úteis. O Quadro 391.12 descreve as diretrizes de consenso para o tratamento da mania aguda e depressão bipolar.

Critérios diagnósticos para o transtorno de

A Um histórico de m uitas queixas físicas com início antes dos 30 anos de idade, durando vários anos e resultando na procura por tratam ento e em prejuízos social ou ocupacional, bem como em outras áreas de funcionam ento do indivíduo B Cada um dos seguintes critérios deverá ser cum prido, ocorrendo os sintomas em qualquer m om ento na evolução do distúrbio: 1. Quatro sintomas de dor: história de dor relacionada com pelo menos 4 locais ou funções diferentes (p ex., cabeça, abdome, dorso, articulações, mem bros, tórax, reto, durante a menstruação, durante a relação sexual ou durante a micção) 2. Dois sintomas gastrintestinais: história de pelo menos dois sintomas gastrintestinais diferentes de dor (p. ex., náuseas, flatulência, vôm itos fora da gravidez, diarréia ou intolerância a diversos alimentos) 3. Um sintoma sexual: história de pelo m enos um sintom a sexual ou reprodutivo diferente de dor (p. ex., indiferença sexual, disfunções erétil ou ejaculatória, irregularidade m enstruai, sangram ento menstruai excessivo, vôm itos durante toda a gravidez) 4 Um sintoma pseudoneurológico: história de pelo m enos um sintom a ou déficit sugerindo afecção neurológica não lim itada a dor (sintomas de conversão, como déficit de coordenação ou do equilíbrio, paralisia ou perda localizada da força, dificuldade de deglutir ou bolo na garganta, afonia, retenção urinária, alucinações, perda da sensação de tato ou de dor, diplopia. cegueira, surdez, crises epilépticas, sintom as dissociativos, como amnésia, ou perda da consciência que não seja desmaio) C. Qualquer um dos seguintes: 1 Após investigação apropriada, cada um dos sintom as do critério B não pode ser com pletam ente explicado por algum a afecção clínica conhecida ou por efeitos diretos de algum a substância (p e x„ uso abusivo de droga ou medicação) 2. Quando há uma afecção clínica relacionada, as queixas físicas ou os prejuízos social ou ocupacional devem ser excessivos com relação ao que seria esperado da anamnese, exame físico ou achados laboratoriais D. Os sintomas não são produzidos intencionalm ente ou sim ulados (como no distúrbio factício ou simulação) Fonte: Diagnostic and Statistical Manual o f Mental Disorders, 4th ed. Washington. DC, American Psychiatric Association, 2000.

3541

Munchausen é reservada aos indivíduos com enfermidade particu­ larmente dramática, crônica ou grave. Na enfermidade factícia ver­ dadeira, o papel de doente é gratificante. Vários sinais, sintomas e doenças foram ou simulados ou causados por comportamento fac­ tício, sendo os mais comuns a diarréia crônica, febre de origem in­ determinada, hemorragia digestiva ou hematúria, crises epilépticas e hipoglicemia. O distúrbio factício geralmente não é diagnosticado até 5 a 10 anos após o seu início, podendo produzir custos sociais e clínicos significativos. Na simulação, a invenção deriva de um desejo de alguma compensação externa, como medicação narcótica ou in­ denização por incapacidade.

Distúrbios Neurológicos

TRATAMENTO

Transtornos somatoformes

Os pacientes com transtorno de somatização são frequentemente submetidos a muitos exames diagnósticos e cirurgias explorado­ ras na tentativa de achar sua doença “ real” .Tal abordagem está fadada ao fracasso e não atinge o cerne da questão. O sucesso te­ rapêutico é alcançado por meio da alteração no comportamen­ to, com rigoroso controle do acesso ao médico e adaptado para proporcionar um nível estável e previsível de apoio, claramente limitado em relação ao nível de desconforto apresentado pelo pa­ ciente. As consultas podem ser breves, não devendo associar-se à necessidade de ação diagnóstica ou tratamento. Embora a litera­ tura seja limitada, alguns pacientes com transtorno de somatiza­ ção podem beneficiar-se de tratamento antidepressivo. Qualquer tentativa de confrontar o paciente em geral cria apenas uma sensação de humilhação, levando-o a abandonar a assistência daquele médico. Uma boa estratégia é introduzir uma causa psicológica como uma de várias explicações possíveis e in­ cluir a enfermidade factícia como uma opção nos diagnósticos diferenciais discutidos. Sem associar diretamente a intervenção psicoterapêutica ao diagnóstico, pode-se oferecer ao paciente um meio digno através do qual a relação patológica com o sistema de assistência médica possa ser examinada e desenvolvidas aborda­ gens alternativas para enfrentar o estresse da vida.

TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE

3542

torno esquizotípico da personalidade frequentemente possuem expe­ riências perceptivas incomuns e expressam crenças mágicas sobre o mundo externo. A característicaessencial da personalidade paranóide é uma suspeita difusa e desconfiança de outros em uma extensão não justificada pelas evidências disponíveis. O agrupamento B dos distúrbios inclui os tipos anti-social, limítrofe, histriônico e narci­ sista, descrevendo os indivíduos cujo comportamento é impulsivo, excessivamente emocional e errático. O agrupamento C incorpora os tipos de personalidade esquiva, dependente e obsessivo-compulsiva; os traços permanentes são a ansiedade e o medo. As fronteiras entre os tipos de agrupamento são de certa forma artificiais, e muitos pa­ cientes que satisfazem os critérios para um transtorno da personali­ dade também satisfazem os critérios para aspectos de outro. O risco de transtorno mental importante comórbido é maior nos pacientes que preenchem os requisitos para o diagnóstico de transtorno da per­ sonalidade.

TRATAMENTO

Transtornos da personalidade

A terapia comportamental dialética (TCD) é uma técnica cognitivo-comportamental que enfatiza a mudança do comportamento enquanto oferece aceitação, compaixão e valoração ao paciente. Vários estudos randomizados demonstraram a eficácia da TCD no tratamento dos transtornos da personalidade. Os antidepres­ sivos e antipsicóticos em baixas doses têm alguma eficácia nos transtornos da personalidade do agrupamento A, enquanto os anticonvulsivantes estabilizadores do humor e 1MAO podem ser considerados para os pacientes com o diagnóstico do agrupamen­ to B que mostram reatividade acentuada do humor, descontrole comportamental e/ou hipersensibilidade à rejeição. Os pacientes do agrupamento C ansiosos ou temerosos frequentemente res­ pondem à medicação usada para os distúrbios de ansiedade do eixo I(ver anteriormente). É importante que o médico e o pacien­ te tenham expectativas razoáveis com relação ao possível bene­ fício da medicação e seus efeitos colaterais. A melhora pode ser sutile observável apenas ao longo do tempo.

ESQUIZOFRENIA

Manifestações clínicas

Manifestações clínicas

Os transtornos da personalidade são padrões típicos de pensamento, sentimento e comportamento interpessoal relativamente inflexíveis e que causam prejuízo funcional significativo ou desconforto sub­ jetivo para o indivíduo. Os comportamentos observados não são secundários a outro transtorno mental nem precipitados por uso abusivo de substâncias ou afecção clínica geral. Essa distinção é fre­ quentemente difícilna prática clínica, na medida em que a alteração da personalidade pode ser o primeiro sinal de enfermidade neuro­ lógica, endócrina ou outra enfermidade clínica grave. Os pacientes com tumores do lobo frontal, por exemplo, podem apresentar al­ terações da motivação e personalidade, enquanto os resultados do exame neurológico permanecem dentro dos limites normais. Os in­ divíduos com distúrbios da personalidade muitas vezes são conside­ rados “ pacientes difíceis”na prática clínica por serem considerados excessivamente exigentes e/ou indispostos a seguir o plano terapêu­ tico recomendado. Embora o DSM-IV descreva os transtornos da personalidade como categorias qualitativamente distintas, há uma perspectiva alternativa de que as características da personalidade variam como um espectro contínuo entre a função normal e o trans­ torno mental convencional. Os transtornos da personalidade foram agrupados em três ca­ tegorias superpostas. O agrupamento A abrange os transtornos paranóide, esquizóide e esquizotípico da personalidade, incluindo os indivíduos singulares e excêntricos, e que mantêm uma distância emocional dos outros. Os indivíduos têm um alcance emocional li­ mitado epermanecem socialmente isolados. Os pacientes com trans­

A esquizofrenia é uma síndrome heterogênea caracterizada por per­ turbações da linguagem, percepção, pensamento, atividade social, afeto e volição. Não há características patognomônicas. A síndrome comumente começa no final da adolescência, tem início insidioso (e menos comumente agudo) e, frequentemente, prognóstico reserva­ do, evoluindo do retraimento social e distorção perceptiva para os delírios e alucinações recorrentes. Os pacientes podem apresentar-se com sintomas positivos (como desorganização conceituai, delírios e alucinações) ou sintomas negativos (perda da função, anedonia, ex­ pressão emocional diminuída, concentração precária e engajamen­ to social diminuído), devendo ter pelo menos 2 desses durante um período de 1 mês e sinais contínuos por pelo menos 6 meses para satisfazer os critérios diagnósticos convencionais. A medida que os indivíduos envelhecem, os sintomas psicóticos positivos tendem a diminuir, havendo tendência a recuperar algum grau de função so­ ciale ocupacional. Os sintomas “ negativos”predominam em 33% da população esquizofrênica e estão associados a um prognóstico reser­ vado a longo prazo, bem como resposta inadequada ao tratamento farmacológico. No entanto, é característico haver grande variação na evolução e nas características dos sintomas. Os quatro subtipos principais de esquizofrenia são o catatônico, o paranoide, o desorganizado e o residual. Muitos indivíduos têm sintomas de mais de um tipo. O tipo catatônico descreve os pacientes cuja apresentação clínica é dominada por alterações intensas na ati­ vidade motora, negativismo e ecolalia ou ecopraxia. O tipoparanoide descreve os pacientes que têm preocupação proeminente com um

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico é principalmente de exclusão, exigindo a ausência de sintomas do humor significativos associados, afecção clínica rele­ vante e uso abusivo de substâncias. As reações farmacológicas que causam alucinações, paranóia, confusão ou comportamento bizarro podem ser relacionadas com a dose ou idiossincrásicas; os antiparkinsonianos, clonidina, quinacrina e os derivados da procaína são os fármacos mais comumente associados a esses sintomas. As causas medicamentosas devem ser excluídas em todo caso de psicose de iní­ cio recente. O exame neurológico geral dos pacientes com esquizo­ frenia costuma ser normal, mas se notam rigidez motora, tremor e discinesias em 25% dos pacientes não tratados. Epidemiologia e físiopatologia

Pesquisas epidemiológicas identificaram vários fatores de risco para a esquizofrenia, como suscetibilidade genética, ofensas no início do desenvolvimento, nascimento durante o inverno e pais idosos. Os fa­ toresgenéticos estão envolvidos em pelo menos um subgrupo dos in­ divíduos que apresentam esquizofrenia, observada em cerca de 6,6% dos parentes de primeiro grau de probando acometido. Se ambos os pais forem acometidos, o risco para a prole será de 40%. A taxa de concordância para os gêmeos monozigotos é de 50%, comparada a 10% para os gêmeos dizigotos. As famílias propensas à esquizofrenia também estão sob risco de outros transtornos psiquiátricos, como o transtorno esquizoafetivo, além dos transtornos da personalidade esquizotípica e esquizoide,identificando os últimos termos os indi­ víduos que mostram um padrão vitalício de deficiência social e in­ terpessoal caracterizado por incapacidade de formar relações inter­ pessoais íntimas, comportamento excêntrico e distorções perceptivas leves. A patogenia da esquizofrenia é discutida detalhadamento no Cap. 390. TRATAMENTO

Esquizofrenia

Os antipsicóticos (Quadro 391.14) são a base do tratamento agu­ do e de manutenção da esquizofrenia, sendo eficazes no trata­ mento das alucinações, delírios e distúrbios do pensamento, seja qual for a etiologia. O mecanismo de ação envolve, pelo menos em parte, a ligação aos receptores dopaminérgicos D 2/D3no es­ triado ventral; a potência clínica dos antipsicóticos tradicionais acompanha suas afinidades pelo receptor D 2,e mesmo os agen­ tes “ atípicos”mais recentes exercem algum grau de bloqueio no receptor D 2.Todos os neurolépticos induzem à expressão do gene precoce-imediato c-fos no nucleus acumbens,um local do­ paminérgico que conecta os córtices pré-frontal e límbico. Con­ tudo, a eficácia clínica dos neurolépticos atípicos mais recentes pode envolver o bloqueio dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), a atividade e a2-noradrenérgica, alterando a relação

da atividade receptora entre 5HT2e D 2,bem como a dissociação mais rápida da ligação a D 2e efeitos sobre a neuroplasticidade. Os neurolépticos convencionais diferem na sua potência e perfil de efeitos colaterais. Os agentes mais antigos, como a clorpromazina e tioridazina, são mais sedativos e anticolinérgicos, bem como mais propensos a causar hipotensão ortostática, en­ quanto os antipsicóticos de potência mais alta, como o haloperidol, ferfenazina e tiotixeno, são mais propensos a induzir a efeitos colaterais extrapiramidais. O agenteb antipsicótico modelo “ atípi­ co”é a clozapina, um dibenzodiazepínico que tem potência maior para bloquear o receptor 5HT2do que o D 2e afinidade muito mais alta pelo receptor D 4do que pelo D 2.Sua principal desvantagem é o risco de discrasias sanguíneas. A paliperidona é um agente re­ centemente aprovado, que é um metabólito da risperidonna e que compartrilha muitas de suas propriedades. Ao contrário de outros antipsicóticos, a clozapina não eleva o nível de prolactina. Apro­ ximadamente 30% dos pacientes que não se beneficiam do uso de antipsicóticos convencionais obtêm melhor resposta com esse agente que também tem demonstrado superioridade em relação a outros antipsicóticos na prevenção do suicídio; no entanto, seu perfil de efeitoscolaterais torna-o mais apropriado ao tratamento dos casos resistentes a outros fármacos. A risperidona, um deriva­ do do benzissoxazol, é mais potente nos locais do receptor 5HT2 que do D2,como a clozapina, mas também exerce antagonismo a2significativo, propriedade que pode contribuir para sua capa­ cidade observada de melhorar o humor e aumentar a atividade motora. É menos eficaz que a clozapina nos casos resistentes ao tratamento, mas não encerra o risco de discrasias sanguíneas. A olanzapina é neuroquimicamente semelhante à clozapina, porém acarreta significativo risco de ganho ponderai. A quetiapina édis­ tintapor terum efeitofraco em D 2,mas bloqueio ctjehistamínico potente. A ziprasidona causa ganho de peso mínimo e não ten­ de a elevar a prolactina, mas pode prolongar o QT. O aripiprazol também encerra baixo risco de ganho ponderai ou elevação da prolactina, mas pode aumentar a ansiedade, náuseas e insônia em decorrência de suas propriedades agonistas parciais. Os antipsicóticos são eficazes em cerca de 70% dos pacientes que se apresentam com o primeiro episódio. A melhora pode ser observada em horas ou dias, mas a remissão completa geralmen­ te requer 6 a 8 semanas. A escolha do agente depende principal­ mente do perfil de efeitos colaterais e do custo do tratamento, ou de história pessoal ou familiar pregressa de resposta favorável ao fármaco em questão. Os agentes atípicos parecem mais eficazes no tratamento dos sintomas negativos e melhora da função cog­ nitiva. Resposta equivalente ao tratamento geralmente pode ser alcançada com doses relativamente baixas de qualquer agente se­ lecionado, isto é, 4 a 6 mg/dia de haloperidol, 10 a 15 mg/dia de olanzapina ou 4 a 6 mg/dia de risperidona. As doses nessa faixa resultam em mais de 80% de bloqueio do receptor D 2,havendo poucas evidências de que doses mais altas aumentem a rapidez ou o grau de resposta. O tratamento de manutenção requer cui­ dadosa atenção à possibilidade de recidiva e monitoração quanto ao desenvolvimento de distúrbio do movimento. O tratamento farmacológico intermitente é menos eficaz do que as doses re­ gulares, mas a redução gradual da dose tende a melhorar a fun­ ção social de muitos pacientes esquizofrênicos que tenham sido mantidos com altas doses. No entanto, se as medicações forem completamente interrompidas, a taxa de recidiva será de cerca de 60% em 6 meses. Preparações injetáveis de ação prolongada (ris­ peridona) são consideradas quando a baixa adesão ao tratamento oral acarreta recidivas. Nos pacientes resistentes ao tratamento, a transição para a clozapina geralmente resulta em rápida melhora, mas o grande retardo na resposta em alguns casos requer prova terapêutica de 6 a 9 meses para que se avalie a obtenção do bene­ fício máximo. Os antipsicóticos podem causar uma grande variedade de efeitos colaterais, como letargia, ganho ponderai, hipotensão

Transtornos Mentais

sistema delirante específico e que de outra forma não se qualificam como tendo a doença do tipo desorganizado,no qual a fala e o com­ portamento desorganizados são acompanhados por afeto superficial ou tolo. Na doença do tipo residual,a sintomatologia negativa ocor­ re na ausência de delírios, alucinações ou distúrbio motor. O termo transtorno esquizofreniforme descreve os pacientes que satisfazem os requisitos de sintomas, mas não o critério de duração para a esquizo­ frenia, usando a denominação transtorno esquizoafetivo para os que manifestam sintomas de esquizofrenia e períodos independentes de transtorno do humor. O prognóstico depende não da gravidade dos sintomas, mas da resposta à medicação antipsicótica. De fato, às ve­ zes ocorre remissão permanente sem recorrência. Cerca de 10% dos pacientes esquizofrênicos cometem suicídio. A esquizofrenia acomete 0,85% dos indivíduos no mundo todo, com prevalência, ao longo da vida, de cerca de 1 a 1,5%. Estima-se que ocorram 300.000 episódios de esquizofrenia aguda por ano nos EUA, resultando em custos diretos e indiretos de 62,7 bilhões de dó­ lares.

3543

QUADRO 391.14

r

Agentes antipsicóticos

Nome

Dose diária habitual VO, mg

Efeitos colaterais

Sedação

Comentários

Efeitos anticolinérgicos; hipotensão ortostática; Fotossensibilidade; colestase; prolongamento do QT

+ + +

ECEP habitualm ente não proeminentes; pode causar delirium anticolinérgico em pacientes idosos

Bem tolerada pela m aioria dos pacientes

Antipsicóticos de primeira geração Baixa potência Clorpromazina (Thorazine)

100 a 1.000

Tioridazina (Mellaril)

100 a 600

Distúrbios Neurológicos

Média potência Trifluoperazina (Stelazine)

2 a 50

Menos efeitos colaterais anticolinérgicos

+ +

Perfenazina (Trilafon)

4 a 64

Menos ECEP do que com agentes de m aior potência

+ +

Loxapina (Loxitane)

30 a 100

ECEP freqüentes

+ +

Molindona (Moban)

30 a 100

ECEP freqüentes

0

Pouco ganho de peso

Haloperidol (Haldol)

5 a 20

Sem efeitos colaterais anticolinérgicos; ECEP frequentem ente proeminentes

0 /+

Frequentemente prescritos em doses m uito altas; disponibilidade de form as injetáveis de haloperidol e flufenazina de ação longa

Flufenazina (Prolixina)

1 a 20

ECEP freqüentes

0 /+

Tiotixeno (Navane)

2 a 50

ECEP freqüentes

0 /+

Alta potência

Antipsicóticos de segunda geração Clozapina (Clozaril)

150 a 600

Agranulocitose (1%); ganho de peso; crises epilépticas: salivação; hiperterm ia

+ +

Requer contagem de leucócitos sem analm ente nos prim eiros seis meses; em seguida, a cada 15 dias, se houver estabilidade

Risperidona (Risperdal)

2a8

Hipotensão ortostática;

+

Requer titulação lenta; observa-se de ECEP com doses de > 6 mg ao dia

Olanzapina (Zyprexa)

10 a 30

Ganho de peso

+ +

Elevação discreta da prolactina

Quetiapina (Seroquel)

350 a 800

Sedação; ganho de peso, ansiedade

+++

Duas doses ao dia

Ziprasidona (Geodon)

120 a 200

Hipotensão ortostática

+ /+ +

Ganho de peso m ínim o; aumento do intervalo QT

Aripiprazol (Abilify)

10 a 30

Náusea, ansiedade, insônia

0 /+

Agonista/antagonista m isto

Paliperidona (Invega)

3 a 12

Inquietação, ECEP

+

M etabólito ativo da risperidona

lloperidona (Fanapt)

12 a 24

Tontura, hipotensão

0 /+

Requer titulação da dose

Asenapina (Saphris)

10 a 20

Tontura, ECEP, ganho de peso

+ +

Comprim idos sublinguais; duas doses ao dia

Lurasidona (Latuda)

40 a 80

Náusea, ECEP

+ +

Utiliza CYP34A

Abreviações: ECEP, efeitos colaterais extrapiramidais

postural, constipação e boca seca. Os sintomas extrapiramidais, como distonia, acatisia e acinesia, também são freqüentes com os agentes da primeira geração, podendo contribuir para a baixa adesão se não forem abordados especificamente. Os sintomas an­ ticolinérgicos e parkinsonianos respondem bem ao triexifenidil, 2 mg 2 vezes/dia, ou mesilato de benztropina, 1 a 2 mg 2 vezes/ dia. A acatisia pode responder aos betabloqueadores. Em raros casos, surgem efeitos mais graves e ocasionalmente ameaçadores à vida, como hiperprolactinemia, arritmias ventriculares, obstru­ ção gastrintestinal, pigmentação retiniana, icterícia obstrutiva e síndrome neuroléptica maligna (caracterizada por hipertermia, disfunção autonômica, rigidez muscular e níveis de creatinofosfoquinase elevados). Os efeitoscolateraismais graves da clozapina são agranulocitose, que tem incidência de 1%, e a indução de cri­ ses epilépticas, cuja incidência é 10%. São necessárias contagens semanais de leucócitos, principalmente durante os primeiros 3 meses de tratamento. O risco de diabetes melito tipo 2 parece estar aumentado na esquizofrenia, e o grupo dos agentes da segunda geração pro­ duzem mais efeitos adversos sobre a regulação da glicose, inde­ pendentemente dos efeitos sobre a obesidade, do que os agentes 3544

tradicionais. A clozapina, olanzapina e quetiapina parecem mais propensas a causar hiperglicemia, ganho ponderai e hipertrigli­ ceridemia do que os demais agentes antipsicóticos atípicos. A es­ treita monitoração dos níveis plasmáticos de glicose e lipídios é indicada durante o uso desses fármacos. U m efeito colateral grave decorrente do uso prolongado dos antipsicóticos de primeira geração é a discinesia tardia,caracteri­ zada por movimentos repetitivos, involuntários e potencialmente irreversíveis da língua e dos lábios (tríade bucolinguomastigatória) e,em metade dos casos, coreoatetose. A discinesia tardia tem incidência de 2 a 4% por ano de exposição e prevalência máxima de cerca de 20% nos pacientes tratados cronicamente. A prevalên­ cia aumenta com a idade, dose total e duração da administração do fármaco. O risco associado aos agentes da segunda geração parece bem menor. A causa pode envolver a formação de radicais livrese talvez insuficiênciade energia mitocondrial. A vitamina E pode reduzir os movimentos involuntários anormais se usada no início da síndrome. O estudo CATIE, um ensaio em larga escala para avaliar a eficácia dos agentes antipsicóticos na “ vida real”dos pacientes, revelou uma taxa elevada de interrupção no tratamento ao longo

AVALIAÇÃO E INVESTIGAÇÃO DA VIOLÊNCIA

Os médicos de assistência primária podem defrontar-se com si­ tuações em que há suspeita ou evidências de violência familiar, do­ méstica ou social. Tal consciência pode acarretar obrigações legais e morais; muitas leis estaduais obrigam a notificação de maus-tratos de crianças, cônjuges e idosos. Os médicos são frequentemente o pri­ meiro ponto de contato para ambos, vítima e agressor. Acredita-se que aproximadamente 2 milhões de norte-americanos idosos e 1,5 milhão de crianças norte-americanas sofram alguma forma de maus-tratos físicos a cada ano. Acredita-se que a violência conjugal seja ainda mais prevalente. Uma pesquisa com base em entrevistas feitas com 24.000 mulheres em 10 países observou uma prevalência ao lon­ go da vida de violência físicaou sexualvariando entre 15 e 71%; essas pessoas mostraram-se mais propensas a sofrer de depressão, ansie­ dade, transtorno de somatização, abuso de substâncias e tentativas de suicídio. Além disso, os indivíduos agredidos frequentemente ex­ pressam baixa auto-estima, sintomatologia somática vaga, isolamen­ to social e um sentimento passivo de perda de controle. Embora seja essencial trataresses aspectos, aprimeira obrigação é assegurar que o agressor assuma a responsabilidade de não incorrerem qualquer vio­ lênciaadicional. O uso abusivo e/ou dependência de substâncias bem como enfermidade mental grave do agressor podem contribuir para o risco de lesão e requerem intervenção direta. Dependendo da si­ tuação, a polícia,os recursos comunitários, como os grupos de apoio e abrigos, além do aconselhamento individual e familiar, podem ser componentes apropriados do plano terapêutico. U m plano de segu­ rança deve serformulado com a vítima, além do fornecimento de in­ formações sobre maus-tratos, sua probabilidade de recorrência bem como a tendência a aumentar em gravidade e frequência. Os ansiolíticos e antidepressivos podem, às vezes, ser úteis no tratamento dos sintomas agudos, mas apenas se houver evidências independentes de um diagnóstico psiquiátrico apropriado.

mico baixo. Dependendo da definição utilizada, o número total de indivíduos desabrigados nos EUA varia de 800.000 a 2 milhões, dos quais 33% preenchem os requisitos para serem considerados porta­ dores de transtornos mentais graves. Higiene e nutrição inadequa­ das, overdose de substâncias, enfermidades psiquiátricas, traumatis­ mo físico e exposição aos elementos da natureza combinam-se para tornar o fornecimento de assistência clínica uma iniciativa desafia­ dora. Apenas uma minoria desses indivíduos recebe atendimento de saúde mental convencional; os principais pontos de contato são os ambulatórios e prontos-socorros. Os postos de assistência primária representam um importante local, em que as necessidades de abri­ go, o tratamento da dependência de substâncias bem como avaliação e tratamento das enfermidades psiquiátricas podem ser feitos com maior eficácia. O sucesso da intervenção depende da transposição das barreiras administrativas tradicionais para a assistência médica e do reconhecimento dos constrangimentos físicos e custos emocio­ nais impostos pela ausência de um lar. Simplificar as instruções da assistência e do acompanhamento médico, permitir consultas fre­ qüentes e prescrever medicações em quantidade limitada que exijam contato constante são procedimentos que podem estabelecer uma relação terapêutica bem-sucedida.

Transtornos Mentais

de 18 meses. A olanzapina demonstrou maior eficácia do que a quetiapina, risperidona, perfenazina ou ziprasidona, mas também apresentou maior índice de suspensão em razão do ganho ponde­ rai e de efeitos metabólicos. Surpreendentemente, a perfenazina, um agente de primeira geração, apresentou poucas evidências de inferioridade em comparação com os fármacos mais recentes. O tratamento farmacológico da esquizofrenia é por si só in­ suficiente. Esforços de orientação dirigidos às famílias e recursos comunitários provaram-se necessários para manter a estabilidade e otimizar o prognóstico. U m modelo de tratamento, envolvendo uma equipe de acompanhamento multidisciplinar que procure e acompanhe de perto o paciente na comunidade, mostrou-se par­ ticularmente eficaz.

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PROBLEMAS DE SAÚDE MENTAL EM DESABRIGADOS

Há elevada prevalência de transtornos mentais e uso excessivo de substâncias entre os indivíduos desabrigados e de nível socioeconô-

3545

SEÇÃO 6

Alcoolismo e Dependência de Drogas

CAPÍTULO

392

Distúrbios Neurológicos

Álcool e Alcoolismo

Acetaldeído

Etanol Alcool-desidrogenase 80% ------------------------ ►- Acetaldeído

Marc A. Schuckit INTRODUÇÃO

O álcool (etanol para beber) é distribuído por todo o corpo, afetan­ do quase todos os sistemas e alterando quase todo o processo neuroquímico no cérebro. Kssa droga é propensa a exacerbar a maioria das condições clínicas, afetar quase toda medicação metabolizada no fígado e simular, temporariamente, muitas condições clínicas (p.ex., diabetes) e psiquiátricas (p.ex., depressão). Pelo fato de aproximada­ mente 80% das pessoas nos países ocidentais consumirem álcool, e 66% terem ficado bêbadas no ano anterior, o risco para toda a vida de problemas graves e repetitivos com álcool é de quase 20% para ho­ mens e 10% para mulheres, independentemente da educação ou ren­ da da pessoa. Embora doses baixas de álcooltenham algum benefício para a saúde, a ingestão de mais de três doses padrão por dia regular­ mente aumenta o risco de câncer e doença vascular e os transtornos por uso de álcool diminuem o tempo de vida em cerca de 10 anos. Infelizmente, a maioria dos médicos teve um treinamento limitado acerca dessas condições. Esse capítulo apresenta uma visão breve de informações clinicamente úteis sobre o uso, abuso e a dependência do álcool. ■ FARMACOLOGIA E IMPACTO NUTRICIONAL D0 ETANOL

Os níveis sanguíneos de etanol são expressos como miligramas ou gramas de etanol por decilitro (p. ex., 100 mg/dL ou 0,10 g/dL); um nível de 0,02 g/dL resulta da ingestão de um drinque típico. Em nú­ meros redondos, 340 mL de cerveja, 115 mL de vinho não encorpado e 43 mL (uma dose) de bebida de 80°GL, como uísque, gim ou vodca, contêm, cada um, 10 a 15 g de etanol e representam um drinque padrão; 0,5 L de bebida de 86°GL contém 160 g (cerca de 16 drinques comuns), e 750 mL de vinho, cerca de 60 g de etanol. Essas bebidas também possuem componentes adicionais, conhecidos como congê­ neres, que influenciam o sabor da bebida e podem contribuir para os efeitosadversos no corpo. Os congêneres incluem metanol e butanol, acetaldeídos, histamina, taninos, ferro e chumbo. O álcool diminui de maneira aguda a atividade neuronal e tem efeitos comportamen­ taissemelhantes, e tolerância cruzada, com outros depressores, como benzodiazepínicos ebarbitúricos. O álcool é absorvido das mucosas da boca e esôfago (em peque­ nas quantidades), do estômago e intestino grosso (em quantidades modestas) e da parte proximal do intestino delgado (o principal lo­ cal). A taxa de absorção é aumentada por esvaziamento gástrico rá­ pido (o que pode ser induzido por refrigerantes); ausência de proteí­ nas, lipídios ou carboidratos (que interferem na absorção) e diluição a uma porcentagem modesta de etanol (máximo em torno de 20% do volume). Entre 2% (em baixas concentrações sanguíneas de álcool) e 10% (em altas concentrações sanguíneas de álcool) de etanol são excre­ tados diretamente através dos pulmões, da urina ou do suor, porém a maior parte é metabolizada em acetaldeído, principalmente no fí­ gado. A via mais importante ocorre no citosol celular, onde a álcool desidrogenase (ADH) produz acetaldeído, em seguida rapidamente destruída pela aldeído desidrogenase (ALDH) no citosol e nas mito­ côndrias (Fig. 392.1). Uma segunda via nos microssomos do retículo endoplasmático liso (o sistema microssômico de oxidação de etanol 3546

MEOS 20 %

C 0 2 + água Figu ra 392.1 M e ta b o lis m o do á lc o o l. MEOS, sistema microssômico de oxi­ dação de etanol.

ou MEOS) é responsável por 10% ou mais da oxidação do etanol em concentrações sanguíneas de álcool elevadas. Embora o álcool forneça calorias (um drinque contém cerca de 300 kj ou 70 a 100 kcal), estas são desprovidas de nutrientes, como minerais, proteínas e vitaminas. Além disso, o álcool também pode interferir na absorção de vitaminas no intestino delgado e diminuir o seu armazenamento no fígado, com efeitos no folato (folacina ou ácido fólico),piridoxina (B6),tiamina (Bj), ácido nicotínico (niacina, B3)e vitamina A. Uma carga de etanol pesada em um indivíduo sadio em jejum provavelmente produz hipoglicemia transitória dentro de 6 a 36 h, secundária a ações agudas do etanol na gliconeogênese, o que pode resultar temporariamente em testes de tolerância à glicose anormais (resultando no diagnóstico errôneo de diabetes melito) até que o alcoolista esteja abstêmio há 2 a 4 semanas. A cetoacidose alcoólica, provavelmente refletindo uma diminuição na oxidação dos ácidos graxos junto com dieta inadequada ou vômitos recorrentes, pode ser erroneamente diagnosticada como cetose diabética. Na primeira, os pacientes apresentam aumento dos corpos cetônicos séricos, além de aumento leve na glicose, mas hiato aniônico grande, aumento leve a moderado no lactato sérico e relação p-hidroxibutirato/lactato entre 2:1 e 9:1 (sendo o normal 1:1). No cérebro, o álcool afeta quase todos os sistemas neurotrans­ missores, com ações agudas que frequentemente são o oposto daque­ lasobservadas após desistência depois de um período de uso pesado de álcool. As ações mais proeminentes estão relacionadas com es­ timulação da atividade do ácido gama-aminobutírico (GABA), es­ pecialmente nos receptores de GABAa.O aumento desse complexo sistema do canal de cloro contribui para efeitos anticonvulsivantes, indutores do sono, ansiolíticos e de relaxamento muscular de todos os fármacos de estimulação de GABA. O álcool administrado de maneira aguda produz uma liberação de GABA e o uso continuado dessa droga aumenta a densidade dos receptores GABAa,enquanto estados de abstinência do álcool são caracterizados por reduções da atividade relacionada com GABA. Também igualmente importante é a capacidade do uso agudo do álcool de inibirreceptores de glutama­ toexcitatórios do aspartato N-metil-D-aspartato (NMDA), enquanto a ingestão crônica de bebida e a desistência estão associadas a uma suprarregulação dessas subunidades excitatórias do receptor. As rela­ ções entre atividade maior de GABA e atividade reduzida de N M D A durante intoxicação aguda e ações GABA reduzidas com ações de

r

Os efeitos agudos de uma droga dependem da dose, taxa de aumen­ to no plasma, presença concomitante de outras drogas e experiência anterior com o agente. Na maioria dos estados nos EUA, a “ intoxicação legal”com ál­ cool requer uma concentração sanguínea de álcool de 0,08 g/dL, en­ quanto níveis de 0,04 ou até menores são citados em outros países. Contudo, observam-se alterações comportamentais, psicomotoras e cognitivas em níveis tão baixos quanto 0,02 a 0,03 g/dL (ou seja, após 1a 2 drinques) (Quadro 392.1). Pode-se observar sono profun­ do, mas conturbado, com um nível de 2 vezes a intoxicação legal, e a morte pode ocorrer com taxas de 0,30 a 0,40 g/dL. A bebida alcoólica é provavelmente responsável por mais mortes por overdose do que qualquer outra droga. O uso repetido de álcool contribui para tolerância adquirida, um fenômeno complexo que envolve pelo menos três tipos de me­ canismo compensatório: (1) após 1 a 2 semanas de ingestão diária, observa-se tolerância metabólica ou farmacocinética, com aumento de 30% na taxa de metabolismo hepático de etanol; esta alteração de­ saparece quase tão rapidamente quanto surge; (2) a tolerância celular oufarmacodinâmica desenvolve-se através de alterações neuroquími­ cas que mantêm afunção fisiológica relativamente normal a despeito da presença de álcool; reduções subsequentes nos níveis sanguíneos contribuem para os sintomas de abstinência; (3) os indivíduos apren­ dem a adaptar seu comportamento de modo a funcionarem melhor do que o esperado sob a influência da droga (tolerância aprendida ou comportamental).

QUADRO 392.1 Efeitos dos níveis sanguíneos de álcool na ausência de tolerância Efeito h a bitual

0,02

Redução da inibição, sensação ligeira de intoxicação

0,08

Redução das funções cognitivas com plexas e do desempenho m otor

0,20

Fala indistinta óbvia, incoordenação motora, irritabilidade e discernim ento precário

0,30

Coma leve e sinais vitais deprim idos

0,40

Morte

0S EFEITOS D0 ETANOL NOS SISTEMAS ORGÂNICOS

Doses relativamente pequenas de álcool (um a dois drinques por dia) apresentam potenciais efeitos benéficos de aumentar o colesterol da lipoproteína de altadensidade e reduzir a agregação plaquetária, com uma conseqüente redução do risco de doença coronária oclusiva e acidentes vasculares encefálicos embólicos. O vinho tinto tem outras potenciais qualidades de promoção da saúde em doses relativamente baixas devido a favinois e substâncias relacionadas, que podem fun­ cionar inibindo a ativação plaquetária. A ingestão modesta de álcool pode também reduzir o risco de demência vascular e,possivelmente, doença de Alzheimer. Entretanto, qualquer potencial efeito saudá­ vel desaparece com o consumo regular de três ou mais drinques por dia, e o conhecimento sobre os efeitos nocivos do álcool pode tanto ajudar o médico a identificar os pacientes que fazem uso abusivo de álcool e são dependentes como fornecer informações que poderão ajudar a motivá-los a mudar o comportamento. ■ SISTEMA NERVOSO

■ EFEITOS COMPORTAMENTAIS, TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA

I Nível sanguíneo (g/dL)

As alterações celulares causadas por exposição crônica ao etanol podem não se resolver por várias semanas ou mais após a interrup­ ção da ingestão. Reduções rápidas nos níveis sanguíneos de álcool antes desse tempo podem resultar em uma síndrome de abstinência mais intensa durante os primeiros 5 dias, mas alguns sintomas (p. ex.,perturbação do sono e ansiedade) demoram até 4 a 6 meses para remitir.

Álcool e Alcoolismo

N M D A aumentadas durante abstinência de álcool explicam grande parte da intoxicação e do fenômeno de abstinência. Assim como com todas as atividades prazerosas, a ingestão agu­ da de álcool aumenta os níveis de dopamina no cérebro, especial­ mente no tegmento ventral e regiões cerebrais relacionadas e seu efeito desempenha um papel importante no uso, desejo de e recidiva continuada de álcool. As alterações nas vias da dopamina também estão ligadas a aumentos nos “ hormônios do estresse” ,como corti­ sol e hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), durante intoxicação e reduções desses hormônios durante a abstinência. Essas alterações provavelmente contribuem para sentimentos de recompensa duran­ te intoxicação e depressão e durante a queda das concentrações de álcool no sangue. Também estreitamente ligadas a alterações na do­ pamina (especialmente no nucleus acumbens)estão as alterações in­ duzidas pelo álcool nos receptores opioides, com uso agudo de álcool causando também liberação de betaendorfínas. Outras alterações neuroquímicas importantes incluem aumentos nos níveis sinápticos de serotonina durante intoxicação aguda e su­ prarregulação subsequente de receptores da serotonina. Os aumentos agudos nos sistemas de acetilcolina nicotínicos também contribuem para o impacto do álcool na região tegmentar ventral, que ocorre em consonância com aumento da atividade da dopamina. Nas mesmas regiões, o álcool exerce impacto nos receptores canabinoides, com liberação resultante de dopamina, GABA e glutamato, assim como efeitossubsequentes nos circuitos de recompensa cerebrais.

"

Aproximadamente 35% dos usuários de álcool (e uma proporção muito maior dos alcoolistas) apresentam um blecaute, um episódio de amnésia anterógrada temporária no qual a pessoa esquece tudo ou parte do que ocorreu durante uma noite de embriaguez. Outro problema comum, observado depois de apenas um ou dois drinques imediatamente antes de dormir, é a perturbação do sono. Embora possa, inicialmente, ajudar uma pessoa a adormecer, o álcool com­ promete o sono no resto da noite. Os estágios do sono também são alterados, e o tempo despendido no sono de movimentos oculares rápidos (REM) e sono profundo é reduzido. O álcool relaxa os mús­ culos na faringe, o que pode causar roncos e exacerbar a apneia do sono; sintomas dessa última estão presentes em 75% dos homens al­ coolistascom mais de 60 anos de idade. Os pacientes também podem tersonhos proeminentes e algumas vezes perturbadores. Todos esses problemas de sono são mais pronunciados nos alcoolistas e sua per­ sistênciapode contribuir para a recidiva. Outra conseqüência comum do álcool é o prejuízo do discerni­ mento e da coordenação, aumentando o risco de acidentes e trauma­ tismos; nos EUA, 40% dos usuários de álcool em algum momento dirigiram intoxicados por álcool. O consumo elevado de álcool tam­ bém pode estar associado a cefaleia, sede, náuseas, vômitos e fadiga no dia seguinte, uma síndrome de ressaca responsável por grande tempo perdido e déficits cognitivos temporários nos ambientes de trabalho e escola. O efeito do álcool no sistema nervoso central é ainda mais pro­ eminente entre os indivíduos dependentes de álcool. Doses altas crônicas causam neuropatia periférica em 5 a 10% dos alcoolistas: à semelhança do diabetes, os pacientes apresentam dormência, formi­ gamento e parestesias nos membros, os quais são mais proeminentes distalmente. Cerca de 1% dos alcoolistas desenvolve degeneração ou atrofia cerebelar, uma síndrome de postura e marcha instáveis progressivas frequentemente acompanhada por nistagmo leve; os exames neurorradiológicos mostram atrofia do verme cerebelar. Felizmente, muito poucos alcoolistas (talvez apenas 1 em 500 para a síndrome completa) apresentam as síndromes de Wernicke (oftal­ moparesia, ataxia e encefalopatia) e de Korsakoff(amnésia retrógra­ da e anterógrada), embora uma proporção maior tenha um ou mais achados neuropatológicos relacionados com essas síndromes. Estas síndromes decorrem dos níveis baixos de tiamina, especialmente nos indivíduos predispostos, como, por exemplo, aqueles com deficiência de transcetolase. Os alcoolistas podem manifestar problemas cogniti­ vos e deficiência temporária da memória que persistem por semanas 3547

a meses após beber exageradamente durante dias ou semanas. Atro­ fiacerebral, evidenciada por aumentos no tamanho dos ventrículos e sulcos cerebrais na R M e TC, ocorre em cerca de 50% dos alcoolis­ tas crônicos; estas alterações em geral são reversíveis se a abstinência formantida. Não há uma síndrome demencial alcoólica única; antes, este rótulo é usado para descrever os pacientes que têm alterações cognitivas aparentemente irreversíveis (possivelmente por causas di­ versas) no contexto do alcoolismo crônico. Comorbidade psiquiátrica

Distúrbios Neurológicos

Até 66% dos indivíduos dependentes de álcool satisfazem os crité­ rios de uma síndrome psiquiátrica na quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) da American PsychiatricAssociation (Cap. 391). Metade desses casos está relacio­ nada com personalidade antissocial preexistente, manifestada por impulsividade e desinibição que contribui tanto para dependência de álcool e fármacos ou drogas. O risco ao longo da vida é de 3% no sexo masculino, e 80% ou mais desses indivíduos demonstram de­ pendência de álcool e/ou drogas. Outra comorbidade comum ocorre na dependência de substâncias ilícitas. Os demais alcoolistas com síndromes psiquiátricas apresenta distúrbios preexistentes, como esquizofrenia ou doença maníaco-depressiva e distúrbios de ansie­ dade, como transtorno de pânico. As comorbidades do alcoolismo com transtornos psiquiátricos independentes poderiam representar superposição de vulnerabilidades genéticas, deficiência do discerni­ mento no uso do álcool a partir do distúrbio psiquiátrico indepen­ dente ou uma tentativa de utilizar o álcool para aliviar alguns dos sintomas do distúrbio ou efeitos colaterais dos medicamentos. Muitas síndromes psiquiátricas podem ser observadas tempora­ riamente durante o consumo maciço e subsequente abstinência. Es­ sas doenças induzidas pelo álcool incluem tristeza intensa, que dura dias a semanas entre os usuários contumazes, em 40% dos alcoolistas, o que tende a desaparecer em várias semanas de abstinência (trans­ torno do humor induzido por álcool); ansiedade grave temporária em 10 a 30% dos alcoolistas, frequentemente começando durante a abstinência, que pode persistirpor 1mês ou mais após a interrupção da ingestão (distúrbio de ansiedade induzido por álcool); e alucina­ ções auditivas e/ou delirium paranoide em uma pessoa que estáalerta e orientada, verificados em 3 a 5% dos alcoolistas (transtornopsicóti­ co induzidopor álcool). O tratamento de todas as formas de psicopatologia induzida por álcool consiste em ajudar os pacientes a alcançar a abstinência e ofe­ recertratamento de apoio bem como orientação e psicoterapia, como os métodos cognitivo-comportamentais. Contudo, exceto pelo uso a curto prazo de antipsicóticos ou fármacos semelhantes para psicoses induzidas por substância, os transtornos psiquiátricos induzidos por substâncias apenas raramente necessitam de medicação. A recupe­ ração é provável no período de vários dias a 4 semanas de abstinên­ cia. Em contrapartida, pelo fato de as doenças induzidas pelo álcool serem temporárias e não indicarem necessidade de farmacoterapia de longo prazo, uma historia de ingestão de álcool é uma parte im­ portante do exame para qualquer paciente com um desses sintomas psiquiátricos. ■ 0 SISTEMA GASTRINTESTINAL Esôfago e estômago

A ingestão de álcool pode resultar em inflamação do esôfago e es­ tômago, causando desconforto epigástrico e hemorragia digestiva. O álcool é uma das causas mais comuns da gastrite hemorrágica. Vômitos violentos podem produzir sangramento intenso através de lesão de Mallory-Weiss, laceração longitudinal da mucosa na junção gastresofágica.

lactato e diminuição da oxidação dos ácidos graxos, o que contribui para um aumento do acúmulo de gordura nas células hepáticas. No indivíduo sadio,estasalterações são reversíveis - mas, com exposição repetida ao etanol, especialmente a ingestão pesada diáriade bebidas, ocorrem alterações mais intensas, como hepatite induzida por álcool, esclerose perivenular e cirrose, sendo a última observada em uma parcela estimada de 15% dos alcoolistas (Cap. 307). Talvez através de uma vulnerabilidade aumentada a infecções, os alcoolistas têm uma taxa elevada de hepatite C e a ingestão de bebidas no contexto dessa doença está associada a deterioração hepática mais grave. ■ CÂNCER

A ingestão de apenas um drinque e meio por dia aumenta o risco de câncer de mama nas mulheres em 1,4 vezes. Para ambos os sexos, 4 drinques por dia elevam o risco de cânceres oral e esofágico em aproximadamente 3 vezes e cânceres retais em um fator de 1,5;7 ou 8 drinques ou mais por dia multiplicam por 5 os riscos de muitos cânceres. Essas conseqüências podem resultar diretamente de efeitos promotores do câncer decorrentes do álcool e acetaldeído ou indire­ tamente por interferir na homeostase imune. ■ SISTEMA HEMAT0P0IÉTIC0

O etanol aumenta o tamanho dos eritrócitos [volume corpuscular médio (VCM)], que reflete seus efeitos sobre as células-tronco. Se a ingestão contumaz de álcool for acompanhada por deficiência de ácido fólico, também poderá haver neutrófilos hipersegmentados, reticulocitopenia e medula ósseahiperplásica; se houver desnutrição, também poderão serobservadas alterações sideroblásticas. O consu­ mo maciço crônico pode diminuir a produção dos leucócitos, a mo­ bilidade e aderência dos granulócitos, bem como prejudicar a respos­ ta de hipersensibilidade tardia a novos antígenos (com um possível teste cutâneo tuberculínico falso negativo). As deficiências imunes associadas podem contribuir para vulnerabilidade a infecções, como hepatite e HIV, e interferir em seu tratamento. Finalmente, muitos alcoolistas têm trombocitopenia leve,que costuma resolver-se no de­ correr de 1 semana de abstinência, a menos que haja cirrosehepática ou esplenomegalia congestiva. ■ SISTEMA CARDIOVASCULAR

Agudamente, o etanol diminui a contratilidade miocárdica e causa vasodilatação periférica, com resultante diminuição na pressão ar­ terial e aumento compensatório no débito cardíaco. Aumentos no consumo de oxigênio cardíaco induzidos por exercício são mais altos após a ingestão de álcool.Estes efeitosagudos têm pouca importância clínica para o usuário sadio médio, mas podem ser problemáticos quando há presença de cardiopatia persistente. O consumo de 3 ou mais drinques por dia resulta em um au­ mento dependente da dose da pressão arterial, que retorna ao nor­ mal com algumas semanas de abstinência. Assim, a ingestão ma­ ciça é um fator importante para a hipertensão leve a moderada. A ingestão maciça crônica também aumenta em 6 vezes o risco de coronariopatia relacionada, em parte, a aumento do colesterol da lipoproteína de baixa densidade e eleva o risco de miocardiopatia através de efeitos diretos do álcool no músculo cardíaco. Os sin­ tomas desses últimos incluem arritmias inexplicadas na presença de insuficiência cardíaca com disfunção ventricular esquerda, hipocontratilidade do músculo cardíaco e dilatação das quatro câmaras cardíacas com trombos murais associados e insuficiência da válvula mitral. As arritmias atriais ou ventriculares, especialmente taqui­ cardia paroxística, também podem ocorrer temporariamente após ingestão pesada de álcool em indivíduos que não apresentam ne­ nhuma outra evidência de cardiopatia - síndrome conhecida como “ do coração do feriado” .

Pâncreas e fígado

A incidência da pancreatite aguda (cerca de 25 por 1.000 por ano) é quase 3 vezes mais alta em alcoolistas do que na população geral, sendo responsável por 10% ou mais do totalde casos. O álcool preju­ dica a gliconeogênese no fígado, com resultante queda na quantidade de glicose produzida a partirdo glicogênio, aumento da produção de 3548

■ ALTERAÇÕES D0 SISTEMA GENITURINÁRIO, FUNÇÃO SEXUAL E DESENVOLVIMENTO FETAL

A ingestão de álcool na adolescência pode afetar o desenvolvimento sexual normal e o início da reprodução. Em qualquer idade, doses modestas de etanol (p. ex., concentrações sanguíneas de álcool de

0,06 g/dL) podem aumentar o impulso sexual, mas diminuir a capa­ cid ad e erétil nos homens. Mesmo na ausência de disfunção hepática, significativa minoria de homens alcoolistas crônicos mostra atrofia testicular irreversível com a retração dos túbulos seminíferos, dimi­ nuição no volume de ejaculado e menor contagem de espermatozoi­ des (Cap. 346). A ingestão repetida de altas doses de etanol por mulheres pode resultar em amenorreia, diminuição no tamanho dos ovários, ausên­ ciade corpo lúteo com infertilidade associada e aumento do risco de aborto espontâneo. A ingestão maciça durante a gravidez resulta na rápida transferência placentária de etanol e acetaldeído, que pode ter grave conseqüência para o desenvolvimento fetal. U m resultado grave é a síndrome do alcoolismofetal (SAF), observada em aproxi­ madamente 5% das crianças nascidas de mães alcoolistas pesadas, que pode incluir qualquer uma das seguintes: alterações faciais com pregas oculares de epicanto; pavilhão auricular malformado; dentes pequenos com esmalte defeituoso; comunicação interatrialou inter­ ventricular; prega palmar aberrante e limitação dos movimentos ar­ ticulares; e microcefalia com deficiência mental. U m problema me­ nos grave é o distúrbio do espectro alcoolistafetal (DEAF), que pode incluir baixo peso ao nascimento, QI mais baixo, comportamento hiperativo e alguns déficits cognitivos modestos. A quantidade de etanol e o período de vulnerabilidade durante a gravidez não foram definidos, tornando aconselhável para as mulheres grávidas a absti­ nência total. ■ OUTROS EFEITOS

Cerca de 50 a 66% dos alcoolistas têm fraqueza dos músculos es­ queléticos causada por miopatia alcoólica aguda, um distúrbio que melhora, mas pode não desaparecer, com a abstinência. Os efeitos da embriaguez intensa repetida no sistema esquelético incluem altera­ ções no metabolismo do cálcio, densidade óssea mais baixa e menor crescimento nas epífises, com risco aumentado de fraturas e osteo­ necrose da cabeça do fêmur. As alterações hormonais compreendem aumento nos níveis de cortisol, que podem permanecer elevados durante a ingestão maciça; inibição da secreção de vasopressina em crescentes concentrações sanguíneas de álcool e o efeito oposto com decrescentes concentrações sanguíneas (com o resultado final de que a maioria dos alcoolistas tende à hidratação excessiva leve); modes­ ta e reversível diminuição na tiroxina (T4)sérica; e diminuição mais acentuada na triiodotironina (T3)sérica. As irregularidades hormo­ nais devem ser reavaliadas pois podem desaparecer após 1 mês de abstinência. ALCOOLISMO (USO ABUSIVO OU DEPENDÊNCIA DE ÁLCOOL)

Como muitos usuários ocasionalmente bebem em excesso, patologia temporária relacionada com o álcool é comum em não alcoolistas, especialmente no final da adolescência até o final da terceira década de vida. Quando ocorrem problemas repetidos em múltiplas áreas da vida, a pessoa provavelmente satisfaz os critérios para o uso abusivo ou dependência de álcool. ■ DEFINIÇÕES E EPIDEMIOLOGIA

A dependência de álcool é definida pelo DSM-IV como repetidas dificuldades relacionadas com o álcool em pelo menos 3 de 7 áreas da vida que se acumulam aproximadamente na mesma época (p.ex., durante um período igual de 12 meses). Dois desses sete itens, tole­ rância e abstinência, podem ter importância especial, porque estão associados a evolução clínica mais grave. A dependência prediz um curso de problemas recorrentes com o uso de álcool e conseqüente encurtamento da vida por uma década. Abuso de álcool é definido como problemas repetitivos com ál­ cool em qualquer uma das 4 áreas de vida - social, interpessoal, le­ gal e ocupacional - ou uso repetido em situações perigosas, como a condução de veículos durante intoxicação em um indivíduo que não é dependente de álcool. Cerca de 50% daqueles com uso abusivo de álcool continuam a ter problemas com álcool 2-5 anos mais tarde, mas apenas aproximadamente 10% desses pacientes - incluindo ado­ lescentes - continuam desenvolvendo dependência de álcool.

O risco, ao longo da vida, de dependência de álcool na maioria dos países ocidentais é de cerca de 10 a 15% para os homens e de 5 a 8% para as mulheres. As taxas geralmente são semelhantes nos EUA, Canadá, Alemanha, Austrália e Reino Unido; tendem a ser menores na maioria dos países mediterrâneos, como a Itália, Grécia e Israel, e podem ser mais altas na Irlanda, França e Escandinávia. Uma pre­ valência para toda vida ainda maior foi descrita para a maior parte das culturas nativas, como os índios norte-americanos, esquimós, grupos Maori e tribos indígenas da Austrália. Tais diferenças refle­ tem influências culturais e genéticas, descritas adiante. Nos países ocidentais, o alcoolista típico é mais frequentemente um trabalhador de classe média burocrática ou trabalhadora, ou uma dona de casa. O risco de alcoolismo entre médicos, ao longo da vida, é semelhante ao da população geral. ■ GENÉTICA

Aproximadamente 60% do risco de distúrbios decorrentes do uso de álcool são atribuídos aos genes, como indicado pelo risco quatro vezes maior de uso abusivo de álcool e dependência em filhos de al­ coolistas (mesmo se essas crianças forem adotadas no início da vida e forem criadas por não alcoolistas) e um risco maior em gêmeos idênticos se comparado com gêmeos fraternos de alcoolistas. As va­ riações genéticas parecem operar primariamente através de caracte­ rísticas intermediárias que se relacionam subsequentemente com o ambiente na alteração do risco de uso maciço de álcool e problemas com álcool. Essas incluem genes relacionados com um alto risco de distúrbios decorrentes do uso de todas as substâncias que funcionam através impulsividade, esquizofrenia e transtorno bipolar. Outra ca­ racterística, uma resposta intensa de rubor quando se bebe, diminui o risco para distúrbios apenas por uso abusivo de álcool através de variações genéticas para várias enzimas metabolizadoras de álcool, especialmente aldeído desidrogenase (uma mutação observada ape­ nas nos asiáticos) e,em menor extensão, variações da desidrogenase do álcool. Outra característica geneticamente influenciada, uma baixa sensibilidade ao álcool, afeta o risco de alcoolismo pesado e pode funcionar, em parte através de variações nos genes relacionados com canais de potássio, GABA, sistemas nicotínico e de serotonina. Uma baixa resposta por drinque é observada no início da carreira de ingestão de bebidas e antes de os distúrbios decorrentes do uso de álcool desenvolverem-se. Todos os estudos de acompanhamento de­ monstraram que essa necessidade por doses mais altas de álcool para atingir efeitos desejados prevê futuro alcoolismo pesado, problemas com álcool e distúrbios decorrentes do uso de álcool. O impacto de uma resposta baixa ao álcool nos desfechos adversos da ingestão de bebidas é mediado, pelo menos em parte, por uma gama de influên­ cias ambientais, incluindo a seleção de amigos que bebem muito, o desenvolvimento de expectativas mais positivas dos efeitos de doses altas de álcool e maneiras subótimas de enfrentar o estresse. ■ HISTÓRIA NATURAL

Embora a idade do primeiro drinque (aproximadamente 15 anos) seja semelhante na maioria dos alcoolistas e não alcoolistas, início ligeiramente mais cedo do consumo regular e embriaguez, especial­ mente no contexto de problemas de conduta, está associado a au­ mento do risco de distúrbios por uso abusivo de álcool subsequentes. No início até meados da terceira década de vida, a maioria dos ho­ mens e mulheres não alcoolistas modera a ingestão de álcool (talvez aprendendo com aqueles problemas), enquanto os alcoolistas ten­ dem a aumentar seus padrões de consumo apesar das dificuldades. O primeiro grande problema em virtude do álcool muitas vezes aparece no final da adolescência até início da segunda década de vida e um padrão de múltiplas dificuldades com álcool em meados da segun­ da década. Estabelecido o problema, a evolução do alcoolismo tende a ser de exacerbações e remissões, com pouca dificuldade de parar temporariamente ou controlar o uso de álcool quando os problemas surgem mas, sem ajuda, a desistência em geral dá lugar a aumentos progressivos na ingestão de álcool e problemas subsequentes. Após o tratamento, 50 a 66% dos alcoolistas mantêm abstinência por anos, 3549

T em muitos casos de maneira permanente. Mesmo sem tratamento formal ou grupos de autoajuda, também há uma chance de pelo me­ nos 20% de abstinência de longo prazo. No entanto, se o alcoolista continuar a beber, sua vida será encurtada, em média, por 1 0 anos, sendo as principais causas de morte, cardiopatia, câncer, acidentes e suicídio. ■ TRATAMENTO

Distúrbios Neurológicos

A abordagem ao tratamento de problemas relacionados com o álcool é relativamente direta: (1 )reconhecer que pelo menos 2 0 % de todos os pacientes têm problemas com uso abusivo ou dependência do ál­ cool; (2 )aprender a identificaretratarcondições agudas relacionadas com o álcool; (3) saber como ajudar os pacientes a começar a abordar seus problemas com o álcool; e (4) saber o suficiente sobre o trata­ mento do alcoolismo para encaminhar os pacientes adequadamente para ajuda adicional. ■ IDENTIFICAÇÃO DO ALCOOLISTA E INTERVENÇÃO

Mesmo em locais afluentes, cerca de 20% dos pacientes têm um dis­ túrbio por uso de álcool. Esses homens e mulheres podem ser iden­ tificados perguntando-se sobre problemas com álcool e observando os resultados dos exames laboratoriais que provavelmente são anor­ mais no contexto de consumo regular de 6 a 8 drinques ou mais por dia. Os dois exames sanguíneos com sensibilidade e especificidade de 60% ou mais para o consumo maciço de álcool são a 7 -glutamiltransferase (GGT) (> 35 U) e transferrina deficiente em carboidrato (TDC) (> 20 U/L ou >2,6%); a combinação dos referidos exames ten­ de a sermais precisaque cada um feitoisoladamente. Os valores des­ tes marcadores sorológicos tendem à normalização em um período de várias semanas após a abstinência. Outros exames sanguíneos úteis consistem em V C M normal alta (>91 m 3)e ácido úrico sérico (> 416 mmol/L ou 7 mg/dL). O diagnóstico do abuso ou dependência de álcool baseia-se na documentação de um padrão de dificuldades associadas ao uso de ál­ cool. Assim, na triagem é importante pesquisar problemas conjugais ou ocupacionais, dificuldades legais, história de acidentes, afecções médicas, evidências de tolerância etc.,e em seguida tentar ligar com 0 uso de álcool ou outra substância. Alguns questionários padroniza­ dos podem ser úteis, como 0 Teste de Identificação do Distúrbio de Uso de Álcool (AUDIT), de 10 itens (Quadro 392.2), mas estes são apenas recursos de triagem, e uma entrevista tête-à-tête continua a ser essencial para um diagnóstico significativo. TRATAMENTO

Distúrbios relacionados com

0álcool

Intoxicação aguda A primeira prioridade ao tratar intoxicação grave é avaliar os sinais vitais e tratar a depressão respiratória, arritmia cardíaca ou instabilidade da pressão arterial, se presentes. Deve-se considerar a possibilidade de intoxicação por outras dro­ gas por meio da obtenção de exames toxicológicos para pesquisar opioides ou outros depressores do SNC, como benzodiazepínicos. O comportamento agressivo deve ser tratado oferecendo-se tranquilização, mas também considerando a possibilidade de de­ monstração de força com uma equipe de intervenção. Se o com­ portamento agressivo continuar, poderão ser usadas doses relati­ vamente baixas de um benzodiazepínico de ação curta, como o lorazepam (p.ex., 1a 2 mg VO ou IV), repetido senecessário, mas deve-se tomar cuidado para não desestabilizaros sinaisvitaisnem piorar a confusão. Uma abordagem alternativa é prescrever um antipsicótico (p. ex., 0,5 a 5 mg de haloperidol VO ou IM a cada 4-8 h se necessário ou olanzapina, 2,5 a 10 mg IM, repetidos após 2 e 6 h, se necessário). Intervenção Existem dois elementos principais para intervenção em uma pessoa com alcoolismo: entrevista motivacional e inter­ venções breves. Durante a entrevista motivacional, 0 médico aju­ da 0 paciente a pensar através dos recursos (p.ex., conforto em situações socais) e responsabilidades (p.ex. problemas de saúde

3550

QUADRO 392.2 (AUDIT)3

Teste de triagem do distúrbio de uso de álcool Escala de 5 pontos (m ínim o a m áxim o)

Item 1. Com que frequência você consome bebidas alcoólicas9

Nunca (0) a 4 ou + por semana (4)

2. Quantos drinques contendo álcool você bebe em um dia típico?

1 ou 2 (0) a 10 ou + (4)

3. Com que frequência você consome seis ou mais drinques em 1 dia?

Nunca (0) a todo dia ou quase todo dia (4)

4. Quantas vezes, durante 0 últim o ano, você observou que não conseguiu parar de beber depois de ter começado?

Nunca (0) a todo dia ou quase todo dia (4)

5. Quantas vezes, durante 0 últim o ano, você

Nunca (0) a todo dia ou quase todo dia (4)

deixou de fazer 0 que era norm alm ente esperado em conseqüência do álcool? 6. Quantas vezes, durante 0 últim o ano, você precisou de um drinque inicial pela manhã para com eçar 0 dia depois de uma sessão de consum o m aciço’

Nunca (0) a todo dia ou quase todo dia (4)

7. Quantas vezes, durante 0 últim o ano, você se sentiu com culpa ou rem orso após beber?

Nunca (0) a todo dia ou quase todo dia (4)

8 Quantas vezes, durante 0 últim o ano, você não conseguiu recordar 0 que aconteceu na noite anterior porque bebeu?

Nunca (0) a todo dia ou quase todo dia (4)

9. Você, ou outra pessoa, sofreu algum a lesão em decorrência do seu hábito de beber?

Não (0) a sim durante 0 últim o ano (4)

10. Um parente, amigo, m édico ou outro profissional de saúde demonstrou preocupação com a sua bebida ou sugeriu que você reduzisse 0 consum o?

Não (0) a sim durante 0 últim o ano (4)

"A pontuação do teste AUDIT baseia-se na soma simples dos valores de cada resposta escolhida. Fonte: Adaptado de DF Reinert, GP Allen: Alcoholism: Clinicai & Experimental Research 26:272,

2002, e de MASchuckit, 2006.

e interpessoais relacionados) do padrão corrente de ingestão de bebidas. As respostas do paciente são essenciais e o médico deve ouvir empaticamente, ajudando a avaliar as opções e encorajar 0 paciente a assumir a responsabilidade pelas alterações que preci­ sam ser feitas. Os pacientes devem ser lembrados de que apenas eles podem decidir evitar as conseqüências que irão ocorrer sem mudanças na ingestão de bebidas. O processo de entrevista moti­ vacional foi resumido pelo acrônimo FRAMES: Feedback para o paciente; Responsabilidade a ser assumida pelo paciente; Acon­ selhamento, e não ordens, sobre o que deve ser feito; Menus de opções que poderiam ser consideradas; Empatia para compreen­ der os pensamentos e sentimentos do paciente e Autoeficácia (do inglês Self-efficacy), ou seja, oferecer apoio para a capacidade do paciente de serbem-sucedido ao fazer mudanças. Quando o paciente começa a considerar a mudança, a ênfase muda para intervenções breves concebidas para ajudar 0 paciente a compreender mais sobre potencial ação. As discussões concentram-se nas conseqüências do alto consumo de álcool, em abor­ dagens sugeridas para parar de beber e na ajuda para reconhecer e evitar situações propensas a levar a ingestão pesada de bebidas. Tanto a entrevista motivacional como as intervenções breves po­ dem ser realizadas em sessões de 15 minutos, mas pelo fato de os pacientes nem sempre mudarem o comportamento de imediato, com frequência são necessários vários encontros para explicar 0 problema, discutir tratamentos ideais e explicar os benefícios da abstinência. Se o paciente concordar em parar de beber, reduções súbitas de ingestão de álcool podem produzir sintomas

Abstinência do álcool

diminui a agitação e aumenta o limiar da crise epiléptica, mas provavelmente fazpouco para melhorar a confusão. Outros médi­ cos recomendam o uso de antipsicóticos, como o haloperidol ou olanzapina, conforme discutido anteriormente, porém esses fár­ macos não foram diretamente avaliados no tratamento do DT. Os antipsicóticos têm menor probabilidade de exacerbar a confusão, mas podem elevar o risco de crises epilépticas; não têm lugar no tratamento dos sintomas de abstinência leve. As crises epilépticas generalizadas por abstinência raramente exigem algo mais que administrar uma dose adequada de ben­ zodiazepínicos. Existem poucas evidências de que anticonvul­ sivantes, como a fenitoína ou gabapentina, sejam mais eficazes nas crises epilépticas por abstinência de droga, e o risco de crises epilépticas geralmente terá passado quando os níveis eficazes do fármaco forem alcançados. O raro paciente em estado de mal epi­ léptico deve ser tratado de maneira agressiva (Cap. 369). REABILITAÇÃO DE ALCOOLISTAS

Após completar a reabilitação, 60% ou mais dos alco­ olistas,especialmente os pacientes de classe média, mantêm absti­ nência por pelo menos 1 ano, e muitos pelo resto da vida. A base do tratamento usa abordagens cognitivo-comportamentais para ajudar os pacientes a reconhecer a necessidade de mudança e lhes é oferecida colaboração para mudar seu com­ portamento a fim de promover a adesão. Uma etapa fundamen­ tal é otimizar a motivação em direção à abstinência, por meio da orientação sobre o alcoolismo e instruções para os familiares para que parem de proteger a pessoa dos problemas causados pelo álcool. Após anos de ingestão pesada de álcool, os pacientes também precisam de aconselhamento, reabilitação vocacional e grupos de autoajuda, como os Alcoolistas Anônimos (AA) para ajudá-los a aprender como lidar com estresses da vida enquanto sóbrios. U m terceiro componente, chamado de prevenção da reci­ diva, ajuda o paciente a identificar situações nas quais é provável um retorno à bebida, a formular modos de tratar estes riscos e desenvolver estratégias de convívio que aumentem as chances de um retorno à abstinência se houver um deslize. Embora muitos pacientes possam ser tratados como pacien­ tes ambulatoriais, intervenções mais intensas funcionam melhor e alguns alcoolistas não respondem ao AA ou aos grupos de aten­ dimento ambulatorial. Independentemente do local, o contato subsequente com a equipe de tratamento ambulatorial deve ser mantido por um mínimo de 6 meses e de preferência por 1 ano inteiro após a abstinência. O aconselhamento concentra-se em áreas de melhora da função na ausência de álcool (ou seja, por que é uma boa ideia continuar abstêmio), e ajudando o paciente a controlar o tempo livre sem álcool, desenvolver um grupo de amigos abstêmios e conviver com o estresse no trabalho. O médico exerce um importante papel na identificação do alcoolista e tratamento das síndromes clínicas e psiquiátricas as­ sociadas, na supervisão da desintoxicação, referência do paciente aos programas de reabilitação, fornecendo aconselhamento e, se adequado, selecionando qual (se algum) medicamento pode ser necessário. Para insônia, os pacientes devem ser informados de que o problema do sono é normal após a abstinência de ál­ cool e irá melhorar nas próximas semanas. Devem-se ensinar os elementos básicos da “ higiene do sono” ,como manter horá­ rios consistentes para deitar e acordar. Os medicamentos para o sono têm o perigo de serem mal usados e o da insônia de rebote quanto interrompidos. Antidepressivos sedativos (p.ex., trazodona) não devem ser usados, pois interferem no funcionamento cognitivo na manhã seguinte e perturbam a arquitetura normal do sono, mas o uso ocasional de medicamentos para o sono sem prescrição (anti-histamínicos sedativos) pode ser considerado. A ansiedade poderá ser abordada ajudando a pessoa a perceber a natureza temporária dos sintomas e a desenvolver estratégias para alcançar o relaxamento assim como usar formas de terapia cognitiva.

Visão geral

Álcool e Alcoolismo

de abstinência, sendo que muitos deles são o oposto daqueles produzidos pela intoxicação. As características incluem tremor das mãos, agitação e ansiedade, excesso de atividade do sistema nervoso autônomo como aumento do pulso, frequência respira­ tória e temperatura corporal e insônia. Esses sintomas em geral começam em um período de 5-10 horas da redução da ingestão de etanol, atingem o pico nos dias 2 ou 3 e melhoram no dia 4 ou 5 ,embora níveis brandos desses problemas podem persistir por 4 - 6 meses como síndrome de abstinência prolongada. Cerca de 2-5% dos alcoolistas apresentam convulsão por abs­ tinência, com o risco de aumentar no contexto de problemas clí­ nicos concomitantes, mal uso de outros fármacos e quantidades mais altas de álcool. Os mesmos fatores de risco também contri­ buem para uma taxa semelhante de delirium tremens (DT), onde a abstinência inclui delirium (confusão mental, agitação e níveis flutuantes de consciência) associado a tremor e excesso de ativi­ dade autonômica (p.ex., aumentos acentuados no pulso, pressão arteriale respirações). Os riscos de convulsões e DT podem ser reduzidos identifi­ cando-se e tratamento qualquer condição clínica subjacente no início do curso da abstinência. A primeira etapa do tratamento de abstinência é realizar exa­ me físico minucioso em todos os alcoolistas que estejam conside­ rando parar de beber, incluindo uma pesquisa de evidências de insuficiência hepática, hemorragia digestiva, arritmia cardíaca e desequilíbrio de glicose ou eletrólitos. Também éimportante oferecer nutrição adequada emúltiplas vitaminas B orais,incluindo 50 a 100 mg de tiamina ao dia duran­ te 1 semana ou mais. Como a maioria dos pacientes que entram em abstinência tem hidratação normal ou levemente excessiva, os líquidos intravenosos devem ser evitados, a menos que haja um problema clínico relevante ou sangramento recente significativo, vômitos ou diarréia. A etapa seguinte é reconhecer que, pelo fato de os sintomas de abstinência refletirem a remoção rápida de um depressor do SNC, o álcool, os sintomas podem ser controlados pela adminis­ tração de qualquer depressor em doses que reduzam a agitação e em seguida, com gradual diminuição da dose ao longo de 3 a 5 dias. Embora a maioria dos depressores do SNC seja eficaz, os benzodiazepínicos (Cap. 391) têm margem de segurança mais alta e custo menor, sendo, por isso, a ciasse de fármacos prefe­ rida. Os benzodiazepínicos de meia-vida curta podem ser con­ siderados para os pacientes com disfunção hepática grave ou evidências de lesão cerebral, mas devem ser administrados de 4 em 4 h para evitar flutuações abruptas no nível sanguíneo que possam aumentar o risco de crises epilépticas. Por isso,a maioria dos médicos usa fármacos com meias-vidas mais longas (p.ex., clordiazepóxido), ajustando a dose se os sinais de abstinência au­ mentarem progressivamente e contendo-a se o paciente estiver dormindo ou apresentar evidências de hipotensão ortostática. O paciente médio requer doses de 25 a 50 mg de clordiazepóxido ou 10 mg VO de diazepam a cada 4 a 6 h no primeiro dia, com doses então reduzidas para zero nos próximos 5 dias. Embora a abstinência de álcool possa ser tratada em um hospital, os pa­ cientes com boa condição física que demonstram sinais leves de abstinência apesar de baixas concentrações de álcool no sangue e que não têm históriaprévia de DT ou convulsões por abstinência podem ser considerados para desintoxicação ambulatorial. Esses pacientes devem retornar diariamente para avaliação dos sinais vitais e podem ser hospitalizados se os sinais e sintomas de absti­ nência aumentarem. O tratamento do paciente com DT pode ser difícil, sendo provável que o distúrbio siga seu curso por 3 a 5 dias indepen­ dentemente do tratamento empregado. O enfoque da assistência é identificar os problemas clínicos e corrigi-los, controlar o com­ portamento e prevenir lesões. Muitos médicos recomendam o uso de altas doses de benzodiazepínicos (relataram-se doses tão altas quanto 800 mg/dia de clordiazepóxido), um tratamento que

3551

Medicamentos para reabilitação Vários medicamentos apresen­ tam benefícios modestos quando usados nos 6 primeiros meses da recuperação. O antagonista opioide naltrexona, 50 a 150 mg/ dia por viaoral,parece abreviar as recidivas subsequentes, se usa­ dos por via oral ou em injeção mensal de 380 mg, especialmente em indivíduos com o aleloG do polimorfirsmo AII8G do receptor opioide. Através de bloqueio dos receptores opioides, a naltrexona diminui a atividade no sistema de recompensa tegmentar ventral rico em dopamina e reduz a sensação de prazer ou recompensa se o álcool for ingerido. U m segundo fármaco, acamprosato, 2 g/ dia divididos em trêsdoses orais, tem efeitos modestos semelhan­ tes; o acamprosato inibe os receptores de NMDA, reduzindo os sintomas leves de abstinência arrastada. Vários estudos da com­ binação de naltrexona e acamprosato utilizando doses semelhan­ tes às citadas anteriormente descreveram que a combinação pode ser superior a cada fármaco isolado, porém nem todos os estudos concordam. É mais difícilestabelecer a razão recurso-responsabilidade de um terceiro fármaco, o dissulfiram, inibidor da ALDH, usado em doses de 250 mg/dia. Esse fármaco produz vômitos e instabilidade do sistema nervoso autônomo na presença de álcool, como resul­ tado de rápida elevação dos níveis sanguíneos do primeiro me­ tabólito do álcool, o acetaldeído. Essa reação pode ser perigosa, especialmente para os pacientes com cardiopatia, AVE, diabetes melito e hipertensão arterial. O fármaco em siencerra riscos em potencial de depressão, sintomas psicóticos, neuropatia periféri­ ca e lesão hepática. O dissulfiram é mais bem administrado sob supervisão de outro indivíduo (como o cônjuge), especialmente durante períodos distintos que eles identificaram como situações de altoriscode embriaguez (como o feriado de Natal). Outros fár­ macos relevantes sob investigação incluem o agonista do receptor nicotínico vareniclina, o antagonista da serotonina ondansetrona, o agonista a-adrenérgico prazosina, o agonista do receptor de

CAPÍTULO

393

Abuso e Dependencia ♦ de Opioides Thomas R. Kosten INTRODUÇÃO

Os analgésicos opiáceos são alguns dos medicamentos mais anti­ gos e mais comuns da prática clínica, mas também foram usados de maneira abusiva pelo menos desde 300 aC. O nepente (do grego, “ livre de sofrimento” ) ajudou o herói da Odisséia, mas o hábito ge­ neralizado de fumar ópio na China e no Oriente Próximo causou danos durante séculos. Desde o primeiro isolamento químico do ópio e codeína há 200 anos, uma grande gama de opioides sintéti­ cos têm sido desenvolvida e os peptídios opioides endógenos foram descobertos em 1995. Dois dos efeitos adversos mais importantes de todos estes agentes são overdose e dependência. Os 0,14% de prevalência anual de dependência de heroína nos Estados Unidos é de apenas cerca de 33% da taxa de abuso de opiáceos vendidos com prescrição eé substancialmente mais baixo do que a taxa de 2% de dependência de morfina no Sudeste e Sudoeste da Ásia. Embora essas taxas sejam baixas em comparação com outras substâncias de uso abusivo, a sua carga de doença é substancial, com altas taxas

3552

GABA-B baclofeno, o anticonvulsivante topiramato e os antago­ nistas do receptor de canabinol. Atualmente, os dados são insu­ ficientes para determinar a razão recurso-responsabilidade para essesmedicamentos no tratamento do alcoolismo e,portanto, ne­ nhum dado para oferecer suporte sólido para seu uso no contexto clínico.

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prognosis, even in the most severe cases. Addiction 104:768, 2009

de morbidade e mortalidade, transmissão de doenças, aumento da demanda por cuidados de saúde, crimes e custos de aplicação da lei, e custos menos tangíveis de angústia da família e perda de produ­ tividade. O diagnóstico de dependência de opiáceos no Fourth Diagnostic and Statistical Manual (DSM-IV) requer o uso repetido do fárma­ co, produzindo problemas em três ou mais áreas em um período de 12 meses. As áreas incluem tolerância, abstinência, uso de maiores quantidades de opiáceos do que o pretendido e uso apesar das con­ seqüências adversas. O diagnóstico de abuso está relacionado com problemas legais, incapacidade de cumprir as obrigações, utilização em situações perigosas e o uso continuado apesar dos problemas. O aspecto mais marcante do abuso de opiáceos tem sido o seu aumento acentuado como a porta de entrada para drogas ilícitas nos Estados Unidos. Desde 2007, os opiáceos prescritos ultrapassaram a maconha como a droga ilícita mais comum que os adolescentes inicialmente usam de maneira abusiva. Os opiáceos mais comumente usados de maneira abusiva são prescrições desviadas de oxicodona, seguida por heroína e morfi­ na, e - entre os profissionais de saúde - meperidina e fentanil. Dois agentes opiáceos para tratamento de manutenção -, metadona e buprenorfina - também são usados de maneira abusiva, mas em taxas substancialmente mais baixas, e os agonistas opiáceos parciais, como butorfanol, tramadol e pentazoeina raramente são abusados. A quí­ mica e farmacologia geral destes agentes são abordadas nos princi­ pais textos de farmacologia e estecapítulo centra-se na neurobiologia e farmacologia relevantes para uso abusivo, dependência e seus tra­ tamentos.

NEUROBIOLOGIA

Durante os últimos 30 anos, atingiu-se progresso substancial na elucidação da neurobiologia dos opiáceos e seus efeitos não apenas sobre os três tipos de receptores de opioides (mu, capa e delta), mas também sobre a cascata do segundo, terceiro e quarto sistemas men­ sageiros intracelulares e sobre os potenciais de ação neuronal. As di­ ferentes atividades funcionais destes três receptores estão resumidas no Quadro 393.1 estando o abuso principalmente associado ao re­ ceptor mu. U m quarto tipo de receptor de opiáceo, o receptor orfanina, também modula a dor, mas não é afetado por fármacos opiáceos. Estes receptores opiáceos são todos ligados a proteínas G e acoplados ao segundo sistema mensageiro de A M P cíclico eaos canais de potás­ sio. Os opiáceos são inibitórios e bloqueiam os canais de potássio de abertura e despolarização do neurônio, o que produziria um poten­ cialde ação. Assim, os opiáceos inibem de maneira aguda a atividade neuronal. Analgesia esedação são induzidas por essa inibição de vias cerebrais específicas, enquanto a sensação de ficar“ alto”dos opiáceos envolve uma ativação indireta de uma via cerebral diferente - a via mesolímbica da dopamina. Os vários efeitos dos opiáceos estão relacionados com as loca­ lizações neuroanatômicas específicas dos receptores mu. Efeitos de reforço e eufóricos dos opiáceos ocorrem desde a via dopaminérgica da área tegmentar ventral (ATV) até o nucleus acumbens,onde os opiáceos aumentam os níveis sinápticos de dopamina. Este aumento é devido à inibição de neurônios GABAérgicos que inibem tanto a atividade de ATV como do nucleus acumbens. No entanto, a sensação de “ estar alto”somente ocorre quando a velocidade de mudança na dopamina é rápida. Doses grandes, rapidamente administradas de opiáceos bloqueiam a inibição de GABA e produzem uma explosão de atividade do nucleus acumbens que está associada a sensação de “ estar alto”em todas as drogas de uso abusivo. Portanto, as vias de administração que aumentam lentamente os níveis sanguíneos e ce­ rebrais de opiáceos, taiscomo asvias oraletransdérmica, são eficazes para analgesia e sedação, mas não produzem o “ alto”do opiáceo que acompanha as vias por fumo e intravenosa. Outros efeitos agudos, taiscomo analgesia e depressão respiratória, que provocam overdose, são causados por estimulação de receptores opiáceos localizados em outras áreas, como o locus ceruleus. A dependência de opiáceos e a abstinência são efeitos crônicos relacionados com o sistema A M P cíclico. Este segundo mensageiro fosforilavárias proteínas intracelulares e produz uma cascata de mu ­ danças que chegam até o núcleo e DNA. Os produtos de genes preco­ ces imediatos, como c-fos e c-jun são ativados seguidos de regulação de outros genes com transcrição mais sustentada da proteína, como delta c-fos. Com essas ativações sustentadas do gene, ocorrem várias mudanças no nível do receptor, como infrarregulação dos números do receptor, redução do tráfego do receptor neuronal da superfície celular,desacoplamento de proteínas G dos receptores opiáceos mu e suprarregulação dos sistemas do segundo mensageiro de A M P cícli­ co. Estes efeitossão também reflexodos fatores de risco genético para dependência do fármaco, com estimativas de até 50% do risco de dependência, devido a herança poligênica. Os polimorfismos gené­ ticos funcionais específicos no gene do receptor opiáceo mu surgem

QUADRO 393.1 1 Tipo de receptor

Ações dos receptores de opioides Ações

Mu (|x) (p. ex., m orfina)

Analgesia, euforia por reforço, supressão da tosse e do apetite, depressão respiratória, dim inuição da m otilidade Gl, sedação, alterações hormonais, liberação de dopam ina e acetilcolina

Capa (k ) (p. e x , butorfanol)

Disforia, redução da m otilidade Gl, inapetência, depressão respiratória, sintom as psicóticos, sedação, diurese, analgesia

Delta (8) (p. ex., etorfina)

Alterações hormonais, supressão do apetite, liberação de dopamina

Nota: Gl. gastrintestinal.

j|

associados a esse risco de uso abusivo de opiáceos, incluindo um que produz aumento de trêsvezes da afinidade desse receptor para opiá­ ceos e ao liganteendógeno (3-endorfina. Também ocorrem alterações da metilação epigenética no DNA do gene do receptor mu de depen­ dentes de opiáceos. A metilação do DNA inibe a transcrição gênica. Esta cascata molecular liga a intoxicação aguda e a sedação à dependência crônica de opiáceos e abstinência dentro da estrutura neuroanatômica específica do locus cerúleo. O locus ceruleus possui a maior concentração do cérebro de neurônios noradrenérgicos e é responsável por grande parte da ativação cortical do cérebro. Quando doses grandes de opiáceos saturam e ativam todos os seus receptores mu, a sua taxa constante de potenciais de ação pode cessar devido à inativação de canais de potássio. Quando este efeito inibitório direto é sustentado ao longo de semanas e meses de uso de opiáceos, ocor­ re um conjunto secundário de efeitos reguladores no sistema AMP cíclico que leva à tolerância, dependência e sintomas de abstinência. Os sintomas de abstinência de opiáceos refletem a hiperatividade dos neurônios adrenérgicos que estão localizados no locus ceruleus. Os opiáceos suprimem a atividade desses neurônios e quando estasu­ pressão se perpetua em decorrência do uso diário de opiáceos, ocorre suprarregulação secundária na capacidade da enzima adenilciclase e a produção de AMP cíclico a partirde ATP. Essa suprarregulação é uma resposta homeostática à supressão crônica pelos opiáceos, mas quan­ do essa supressão é interrompida por descontinuação do opiáceo, esta atividade aumentada de adenilciclase leva aum aumento acentuado do AMP cíclico. Os níveis atuais muito elevados de AMP cíclico ativam os canais de sódio-potássio e produzem um nível alto de potenciais de ação nesses neurônios adrenérgicos. Esta excitação adrenérgica é base para os sintomas de abstinência de opiáceos e leva cerca de 7 dias para reajustar-se aos níveis normais de atividade da adenilciclase e para o desaparecimento associado dos sintomas de abstinência de opiáceos. Este modelo molecular de ativação neuronal adrenérgica durante a abstinência teve implicações importantes para o tratamento, como o uso de clonidina para abstinência de opioides. FARMACOLOGIA

A tolerância e a abstinência comumente ocorrem com o uso diário crônico em apenas 6-8 semanas, dependendo da dose e da frequência de administração. A tolerância parece ser principalmente um efeito farmacodinâmico, e não farmacocinético, com indução relativamente limitada do citocromo P450 ou outras enzimas hepáticas. O metabo­ lismo de opiáceos ocorre no fígado, principalmente através dos sis­ temas do citocromo P450 de 2D6 e 3A4. Eles são então conjugados ao ácido glicurônico e excretados em pequenas quantidades nas fe­ zes. As meia-vidas plasmáticas geralmente variam de 2,5 a 3 h para a morfina e mais de 22 h para a metadona. As meias-vidas mais curtas de vários minutos são para opiáceos relacionados com o fentanil e as mais longas são para a buprenorfina e seus metabólitos ativos, que podem bloquear a abstinência de opiáceos por até 3 dias após uma única dose. A tolerância aos efeitos mentais de opioides leva à neces­ sidade de quantidades cada vez maiores de fármacos para sustentar os efeitoseuforizantes desejados - bem como, evitaro desconforto da abstinência. Esta combinação tem a conseqüência esperada de refor­ çar fortemente a dependência, após elaserdesencadeada. O papel dos peptídios opioides endógenos na dependência dos opioides é incerto. Os aspectos clínicos do uso abusivo estão vinculados à via de administração e à rapidez de um bolus de opioides em chegar ao cérebro. A administração por via endovenosa e fumada é rotineira, não só porque é a via mais eficiente, mas também porque produz rapidamente um bolus de alta concentração do fármaco no cérebro. Este bolus produz uma “ corrida” ,seguida de euforia, uma sensação de tranqüilidade e sonolência (“ o cochilo” ).A heroína produz efei­ tos que duram 3 a 5 h e várias doses por dia são necessárias para evitar manifestações de abstinência em pessoas dependentes. Os sintomas de abstinência de opioides começam 8 a 10 h após a últi­ ma dose. Muitos desses sintomas refletem o aumento da atividade do sistema nervoso autônomo. Lacrimejamento, rinorreia, bocejos e sudorese aparecem primeiro. O sono inquieto, seguido de fraqueza, calafrios,pele arrepiada (“ peru desplumado” ),náuseas evômitos, do­ 3553

res musculares e movimentos involuntários, hiperpneia, hipertermia e hipertensão ocorrem em estágios posteriores da síndrome de abs­ tinência. O curso agudo da abstinência pode durar 7 a 10 dias. Uma fase secundária de abstinência prolongada tem a duração de 26 a 30 semanas e é caracterizada por hipotensão, bradicardia, hipotermia, midríase e diminuição da capacidade de resposta do centro respira­ tório ao dióxido de carbono. Efeitos dos opioides sobre os órgãos

Além dos efeitoscerebrais dos opioides na sedação e euforia e os efei­ tos combinados cerebrais e no sistema nervoso periférico na analgesia,uma ampla gama de outros órgãos pode ser acometida. O reflexo da tosse é inibido, levando ao uso de alguns opiáceos como antitussígenos, e as náuseas e vômitos são causados por efeitos do tronco encefálico sobre a medula. A liberação de vários hormônios é inibida, incluindo o fator liberador de corticotropina (CRF) e o hormônio luteinizante (LH), que reduzem os níveis de cortisol e hormônios sexuais, respectivamente. As manifestações clínicas destas reduções podem envolver respostas precárias ao estresse e reduções da libido. U m aumento na prolactina também contribui para a diminuição da libido em homens. Dois outros hormônios afetados são a diminuição da tireotropina e aumento do hormônio do crescimento. A depres­ são respiratória resulta da insensibilidade induzida por opiáceos dos neurônios do tronco encefálico aos aumentos do dióxido de carbo­ no. Esta depressão contribui para overdose, mas em pacientes com doença pulmonar, mesmo doses de opiáceos bem abaixo daquelas típicas de overdose podem produzir complicações clinicamente sig­ nificativas. Em overdoses, a pneumonia aspirativaé uma complicação comum devido à perda do reflexo da tosse. Os opiáceos reduzem a motilidade intestinal, o que é útilpara a diarréia, mas pode provocar náuseas, constipação e anorexia com perda de peso. As mortes ocor­ reram em programas iniciais de manutenção com metadona devido à constipação grave emegacolo tóxico. Os opiáceos podem prolongar os intervalos QT e levar a morte súbita em alguns pacientes. Dois opiáceos particularmente observados nesta complicação são metado­ na e uma forma de ação prolongada da metadona chamada LAAM, que foiretirada do mercado. Pode ocorrer hipotensão ortostática de­ vido à liberação de histamina e dilatação dos vasos sanguíneos peri­ féricos, que é um efeito opiáceo aplicado de maneira útilpara tratar infarto agudo do miocárdio. Os usuários de heroína em particular tendem a usar opiáceos por viaintravenosa eserusuários de váriasdrogas, usando também álcool, sedativos, canabinoides e estimulantes. Nenhuma dessas outras drogas serve como substituta para os opioides, mas elastêm efeitosde adição desejados. É preciso tercerteza de que a pessoa que está passando por uma reação de abstinência também não está retirando o álcool ou se­ dativos, o que pode ser mais perigoso e mais difícilde tratar. Além do risco sempre presente de overdose fatal, hepatite B e Aids estão entre as muitas complicações potenciais do compartilha­ mento de seringas hipodérmicas contaminadas. As infecções bacte­ rianas levam a complicações sépticas como meningite, osteomielite e abscessos em vários órgãos. Tentativas de fabricar, de maneira ilícita, a meperidina na década de 1980 resultou na produção de uma neurotoxina altamente específica, MPTP, que produziu parkinsonismo em usuários. Toxicidade e overdose

A overdose é uma complicação relativamente comum da dependência de opiáceos e deve ser reconhecida e tratada rapidamente, porque a naloxona fornece um agente de reversão altamente específico que é relativamente livre de complicações. O diagnóstico geralmente não depende de resultados toxicológicos de sangue ou urina, mas dos si­ nais e sintomas clínicos. A apresentação envolve respirações super­ ficiais e lentas, miose pupilar (midríase não ocorre até que sobreve­ nha anoxia cerebral significativa), bradicardia, hipotermia e estupor ou coma. Se a naloxona não for administrada, ocorre evolução para colapso respiratório e cardiovascular, que leva à morte. Na autópsia, geralmente encontram-se edema cerebral e, por vezes, edema pul­ monar, mas esses efeitos pulmonares são mais provavelmente decor­ rentes de reações alérgicas a adulterantes misturados com a heroína.

Os opiáceos em geral não produzem convulsões, exceto em casos in­ comuns de uso abusivo de drogas misturadas com o meperidina ou com altas doses de tramadol. TRATAMENTO

Overdose de opioides

Além do tratamento agudo de overdose de opioides com naloxo­ na, os médicos têm dois caminhos gerais de tratamento: o trata­ mento de manutenção do opioide ou a desintoxicação. A maioria dos indivíduos dependentes de opioides envolve-se em múltiplos episódios de todas as três categorias de tratamento durante a vida. Medicamentos agonistas e agonistas parciais são comumente uti­ lizados tanto com propósito de manutenção como de desintoxica­ ção. Os agonistas alfa-2-adrenérgicos são utilizadosprincipalmente para desintoxicação. Os antagonistas são usados para acelerara de­ sintoxicação e em seguida continuados após a desintoxicação para prevenção de recidivas. Somente os programas domiciliares sem medicação tiveram sucesso que se aproxime daqueles programas baseados em medicamentos. O sucesso das várias abordagens de tratamento é avaliado como permanência no tratamento, redução de opioides e outros usos de drogas, bem como resultados secun­ dários, taiscomo comportamentos de riscopara HIV, crime, sinto­ mas psiquiátricos e comorbidades clínicas. Parar com o uso de opiáceos é como parar a maioria das dro­ gas de abuso - é muito mais fácil parar do que evitar recidivas. A prevenção de longo prazo de recidivaspara pessoas dependentes de opioides exige abordagens farmacológicas epsicossociais combina­ das. Os usuários crônicos tendem a preferir abordagens farmaco­ lógicas;aqueles com histórias mais curtas de uso abusivo de drogas são mais passíveis de desintoxicação e intervenções psicossociais. O tratamento da overdose exige naloxona e suporte das funções vitais, incluindo intubação, se necessário. O antagonista opiáceo naloxona é administrado a 0,4-2 mg IV ou IM, com uma resposta esperada em um período de 1-2 minutos. Se a overdose foi causada por buprenorfina, en­ tão a naloxona pode ser necessária em doses totais de 10 mg ou mais, mas overdose primária de buprenorfina é quase impossível, porque este agente é um agonista opiáceo parcial. O agonismo parcial significa que, como a dose de buprenorfina é aumentada, elatem mais antagonista opiáceo que a atividade agonista. Assim, uma dose de 0,2 mg de buprenorfina leva à analgesia e sedação, enquanto uma dose 100 vezes maior de 20 mg produz antago­ nismo opiáceo profundo, precipitando abstinência de opiáceos em uma pessoa que era dependente de opiáceos como morfina ou metadona. Quando 10 mg de naloxona não conseguem pro­ duzir excitação no paciente, outra causa de toxicidade deve ser encontrada. Antes de chegar a doses tão grandes de naloxona, no entanto, é importante reconhecer que o objetivo é reverter a de­ pressão respiratória e não administrar tanta naloxona a ponto de precipitar abstinência de opiáceos. Pelo fato de a naloxona durar apenas algumas horas e a maioria dos opiáceos durar considera­ velmente mais, um acompanhamento rigoroso e um gotejamento IV de naloxona é frequentemente empregado para fornecer um nível contínuo de antagonismo por 24-72 h, dependendo do opi­ áceo utilizado na overdose (p. ex., morfina vs. metadona). Outras drogas sedativas que produzem overdoses significativas também devem serconsideradas se a naloxona tiverapenas um efeito limi­ tado. Os mais comuns são os benzodiazepínicos, que têm produ­ zido overdoses e mortes em combinação com buprenorfina. Um antagonista específico para benzodiazepínicos - flumazenil a 0,2 mg/min pode ser administrado a um máximo de 3 g/h, mas pode precipitar convulsões e aumentar a pressão intracraniana. Como a naloxona, a administração por um período prolongado é geralmente necessária pois a maioria dos benzodiazepínicos per­ manece ativa por muito mais tempo que o flumazenil. O suporte das funções vitais pode incluir oxigênio e respira­ ção de pressão positiva,líquidos IV,agentes vasopressores para hi­ potensão e monitorização cardíaca para detectar prolongamento Tratamento de overdose de opiáceos

do intervalo QT, o que pode requerer tratamento. Carvão ativado e lavagem gástrica podem ser úteis para ingestão oral, mas intu­ bação será necessária caso o paciente estejaem estado de estupor. Tratamento da abstinência de opiáceos Os princípios de desinto­

xicação são os mesmos para todas as drogas: substituir a droga de uso abusivo por uma droga farmacologicamente equivalente, ativa oralmente, de ação mais longa, estabilizar o paciente nessa droga, e depois, gradualmente, retirar a droga substituída. A metadona é admiravelmente compatível para taluso em indivíduos dependentes de opiáceos, e o agonista mu parcial buprenorfina é outra opção. A clonidina, um agente simpaticolítico de ação cen­ tral,também tem sido utilizada para a desintoxicação. Ao reduzir o fluxo simpático central, a clonidina atenua muitos dos sinais de hiperatividade simpática. A clonidina não tem nenhuma ação narcótica e não é viciante. A lofexidina, um análogo da clonidina com efeito menos hipotensor, está sendo desenvolvida para uso. Metadona para desintoxicação Esquemas de redução gradual da dose de metadona para desintoxicação variam de 2 a 3 semanas até 180 dias, mas esta abordagem é controversa, dada a eficácia relativa de manutenção da metadona e as taxas de sucesso baixas de desintoxicação. Infelizmente, a grande maioria dos pacientes tende à recidiva da heroína e outros opiáceos durante ou após o período de desintoxicação, indicativo da natureza crônica e reci­ divante da dependência de opiáceos. Buprenorfina para desintoxicação Pelo fato de ser um agonista parcial, a buprenorfina produz menos sintomas de abstinência e pode possibilitar desintoxicações mais breves se comparada com agonistas totais como a metadona, mas não parece apresentar melhores resultados do que a redução gradual da metadona. A buprenorfina é superior ao agonista alfa-2-adrenérgico clonidina na redução dos sintomas de abstinência, mantendo os pacientes em um protocolo de abstinência e em conclusão de tratamento. Agonistas alfa-2-adrenérgicos para desintoxicação Vários ago­

nistas alfa-2-adrenérgicos têm aliviado a abstinência de opioides ao suprimir a hiperatividade noradrenérgica central. Os agonis­ tas alfa-2-adrenérgicos moderam os sintomas da hiperatividade noradrenérgica por meio de ações no sistema nervoso central. A clonidina alivia alguns sinais e sintomas de abstinência de opiá­ ceos, como lacrimejamento, rinorreia, dor muscular, dor nas articulações, inquietação e sintomas gastrintestinais, mas não é uma droga de abuso ou dependência. Infelizmente, a clonidina está associada a hipotensão significativa, o que tem estimulado a investigação de lofexidina, guanfacina e acetato de guanabenz. A lofexidina pode ser dosada até aproximadamente 2 mg/dia e parece estar associada a menos efeitos adversos, e é, portanto, provável que substitua clonidina como o principal tratamento de abstinência de opioides nesta classe de drogas. A clonidina ou lofexidina são administradas por via oral, em três ou quatro doses por dia, com tontura, sedação, letargia e boca seca como os principais efeitos colaterais adversos. As taxas de conclusão da abstinência controlada assistida com clonidina e outros agentes alfa-2-adrenérgicos vs metadona foram comparáveis.

Desintoxicação rápida e ultrarrápida de opiáceos Tem-se afirmado que o antagonista opioide naltrexona normalmente combinado com um agonista alfa-2-adrenérgico encurta a duração da absti­ nência sem aumentar significativamente o desconforto do pacien­ te.Outro benefício da desintoxicação rápida de opiáceos (DRO) é o tempo reduzido entre o uso de opioides e o início de tratamen­ to prolongado com naltrexona para a prevenção de recidiva (ver adiante). As taxas de conclusão da DRO com uso de naltrexona e clonidina variam de 75 a 81% em comparação com 40 a 65% para a metadona ou clonidina isoladamente. A buprenorfina em com­ binação com naltrexona e clonidina reduziram a DRO de 3 para 1 dia de desintoxicação. A desintoxicação ultrarrápida de opiáceos éuma extensão da DRO usando anestésicos,mas é altamente con­ troversa devido aos riscos clínicos e mortalidade a elaassociados.

Medicamentos agonistas para dependência de opioides

A manutenção com metadona substitui3 a 4 doses diáriasde heroína por uma dose única diária de opioide. A metadona satura os recep­ tores opioides, e induzindo um alto nível de tolerância a opiáceos, bloqueia a euforia desejada de opiáceos adicionais. A buprenorfina também pode ser administrada uma vez por dia em doses sublinguais de 4 a 32 mg/dia*. Manutenção com metadona O início lento de ação da metadona via oral,a meia-vida longa de eliminação (24-36 h) e a produção de tole­ rância cruzada em doses de 80-150 mg são a base para a sua eficácia na retenção de tratamento e reduções no uso de drogas IV, na ativi­ dade criminosa e dos comportamentos de risco para HIV e morta­ lidade. A metadona pode prolongar o intervalo QT em taxas de até 16% acima das taxas em pacientes não mantidos com metadona, que fazem uso de drogas injetáveis,mas tem sido utilizadacom segurança no tratamento da dependência de opioides há 40 anos. Manutenção de buprenorfina Embora a França e a Austrália façam manutenção com buprenorfina sublingual desde 1996, o FDA apro­ vou-a como um fármaco de classe III em 2002 para administrar a dependência de opiáceos. Ao contrário do antagonista completo da metadona, a buprenorfina é um agonista parcial dos receptores mu-opioides com um início lento e longa duração de ação, possibilitan­ do dosagem em dias alternados. Seu agonismo parcial reduz o risco de overdose acidental, mas limita a sua eficácia aos pacientes que precisam do equivalente a apenas 60-70 mg de metadona, e muitos pacientes em manutenção com metadona requerem doses mais altas de até 150 mg por dia. A buprenorfina é combinada com naloxona em uma proporção de 4:1, a fim de reduzir seu potencial de abuso. U m implante subcutâneo de buprenorfina também tem sido testado, mas os resultados ainda não estão disponíveis. Nos Estados Unidos, a capacidade dos médicos de cuidados pri­ mários para prescrever buprenorfina para dependência de opioides representa uma oportunidade importante e de longo alcance de me­ lhorar o acesso e a qualidade do tratamento, bem como reduzir danos sociais. Europa, Ásia e Austrália encontraram redução das mortes relacionadas com opioides e da morbidade clínica relacionada com drogas injetáveis com buprenorfina disponível na atenção primária. A adesão ao tratamento com buprenorfina ambulatorial tem sido su­ perior a 70% em 6 meses de acompanhamento. Medicamentos antagonistas para dependência de opioides

A justificativapara uso da terapiaantagonista de narcótico éque o blo­ queio da ação de opioides autoadministrados deve, subsequentemente, extinguir a adicção, mas essa terapia é mal aceita pelos pacientes. Nal­ trexona, um antagonista opioide puro oralmente ativo de longa ação, pode ser administrado trêsvezes por semana em doses de 100-150 mg e uma forma depot para administração mensal está disponível. Pelo fatode serum antagonista, o paciente deve primeiro serdesintoxicado da dependência de opioides antes de começar a naltrexona. Demonstra segurança mesmo após anos de uso, está associada a poucos efeitos colaterais (cefaleia,náuseas, dor abdominal) e pode seradministrada a pacientes infectados com hepatite B ou C, sem produzir hepatotoxici­ dade. No entanto, a maioria dos profissionais abstém-se de prescrevê-la se os testes de função hepática estiverem 3-5 vezes acima dos ní­ veis normais. A manutenção com naltrexona combinada com terapia psicossocial é eficaz na redução do uso de heroína, mas a adesão ao medicamento é baixa. Formulações de injeção depot com duração de até quatro semanas melhora acentuadamente a adesão, retenção e uso do fármaco. Implantes subcutâneos de naltrexona na Rússia, China e Austrália dobraram a adesão ao tratamento ereduziram a recidivapela metade em comparação com naltrexona oral. Tratamento sem medicação

A maioria dos adictos a opiáceos iniciam tratamentos sem medica­ ção em ambientes hospitalares, residenciais ou ambulatoriais, porém N. de R.T.: No Brasil, tanto metadona quanto buprenorfina são prescritas ambulatorialmente.

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Distúrbios Neurológicos

os desfechos de 1 a 5 anos são muito precários em comparação com tratamentos que incluem farmacoterapia, exceto para ambientes do­ miciliares com duração de 6 a 18 meses. Os programas domicilia­ res exigem imersão total em um sistema regimentado que apresenta níveis progressivamente maiores dos níveis de independência e res­ ponsabilidade dentro de uma comunidade controlada de usuários de drogas. Esses programas sem medicação, bem como os programas de farmacoterapia, também incluem aconselhamento e intervenções comportamentais projetadas para ensinar habilidades interpessoais e cognitivas, para lidar com o estresse e para evitar situações que con­ duzam ao fácilacesso a drogas ou ao desejo descontrolado. A recidiva é evitada reintroduzindo-se o indivíduo gradualmente a maiores res­ ponsabilidades e ao ambiente de trabalho fora da comunidade tera­ pêutica protegida.

BIBLIOGRAFIA Jo

LD et al: Monitoring the Future: National Results on Adolescent Drug Use: Overview ofKey Findings 2008. Bethesda, Maryland, National

h n sto n

Institute on Drug Abuse, 2008

PREVENÇÃO

N

A prevenção do abuso de opiáceos representa um desafio extrema­ mente importante para os médicos. A prescrição de opiáceos é a fonte mais comum de drogas acessada por adolescentes que iniciam

CAPÍTULO

394

Cocaína e Outras Drogas Comumente Usadas Nancy K. Mello Jack H. Mendelsont

O uso abusivo de cocaína e outros fármacos psicoestimulantes reflete uma interação complexa das propriedades farmacológicas de cada droga, a personalidade e as expectativas do usuário e o contexto do ambiente em que a droga é usada. O uso abusivo de várias drogas, envolvendo o uso concomitante de várias drogas com efeitos farmacológicos diferentes, é cada vez mais comum. Algumas formas de uso abusivo de várias drogas, como o uso combinado de heroína e cocaína por via intravenosa, são particularmente perigosas e são um grande problema nos prontos-socorros hospitalares. Às vezes, uma droga é usada para aumentar os efeitos de outra, como no caso de benzodiazepínicos e metadona, ou cocaína mais heroína nos pacien­ tesem manutenção com metadona. O uso abusivo crônico de cocaína e psicoestimulantes pode cau­ saruma série de conseqüências adversas à saúde e distúrbiospreexis­ tentes como hipertensão e cardiopatia podem ser exacerbados pelo uso abusivo da droga. O uso combinado de duas ou mais drogas pode acentuar as complicações clínicas associadas ao uso abusivo de uma delas. O uso abusivo crônico de drogas frequentemente é associado a disfunção do sistema imunológico e aumento da vulnerabilidade a infecções, o que por sua vez contribui para o risco de infecção pelo HIV. Além disso, o uso concomitante de cocaína e opiáceos (“ speedbair)está frequentemente associado ao compartilhamento do uso IV de agulhas pelos usuários de drogas. Os dependentes de drogas intravenosas continuam a representar o maior grupo de pessoas com infecção pelo HIV em várias áreas metropolitanas importantes nos EUA, bem como em muitas partes da Europa e Ásia. COCAÍNA

A cocaína é um estimulante e anestésico local com propriedades vasoconstritoras potentes. As folhas da planta coca (Erythroxylon coca)

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um padrão de uso abusivo de drogas ilícitas; nos Estados Unidos, 9.000 adolescentes tornam-se abusadores de opiáceos todos os dias. As principais fontes destes medicamentos são os membros da fa­ mília, não os traficantes de drogas ou a internet. O manejo da dor envolve administrar opiáceos suficientes para aliviar a dor durante um período de tempo justificado pela dor. O paciente que necessita dispor de qualquer opiáceo se necessário, não deve guardá-lo no armário de remédios, porque isso facilita o acesso para uso indevi­ do. Finalmente, os médicos nunca devem prescrever opiáceos para sipróprios.

EJ: Transcriptional mechanism s of addiction: Role of DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei 363:3245, 2008

estler

R ies R et al (eds): Principies ofAddiction Medicine, 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2009

contêm cerca de 0,5 a 1% de cocaína. A droga produz efeitos fisio­ lógicos e comportamentais quando administrada oralmente, por via intranasal, por via intravenosa ou por inalação após pirólise (fumo). Os efeitos de reforço da cocaína parecem estar relacionados com a ativação dos neurônios dopaminérgicos no sistema mesolímbico. A cocaína aumenta asconcentrações sinápticas dos neurotransmissores monoamínicos, como a dopamina, a norepinefrina e a serotonina, mediante ligação às proteínas transportadoras nos neurônios pré-sinápticos e bloqueio da recaptação. Prevalência do uso de cocaína

A cocaína tornou-se amplamente disponível em todos os EUA, e seu uso abusivo ocorre em praticamente todos os níveis sociais e eco­ nômicos da sociedade. A prevalência do uso abusivo de cocaína na população em geral tem sido acompanhada por um aumento do uso abusivo da mesma droga em pessoas dependentes de heroína, incluindo aquelas que estão em programas de manutenção com me­ tadona. A cocaína intravenosa frequentemente é usada junto com heroína IV. Esta combinação supostamente atenua a depressão pós-cocaína e substitui o “ barato”da heroína bloqueado pela metadona pelo “ barato”da cocaína. Intoxicação aguda e crônica

Houve um aumento no consumo de cocaína IV e inalação da droga pirolisada pelo fumo. Após administração intranasal, as alterações no humor e na sensibilidade são percebidas em 3 a 5 min e os efei­ tos máximos ocorrem em 10 a 20 min. Os efeitos raramente duram mais de 1 h. A inalação de substâncias pirolisadas inclui a inalação de crack, cocaína ou fumo de pasta de coca, um produto feito por extração de preparações de cocaína com solventes inflamáveis, e o fumo de base livrede cocaína. A cocaína de base livre (vaporizada), incluindo a base livre preparada com bicarbonato de sódio (crack), tornou-se cada vez mais popular devido à potência relativamente altado composto e a seu início de ação rápido (8 a 10 sapós o usuá­ rio fumá-la). A cocaína provoca estimulação breve, relacionada com a dose, elevação do humor e aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial. A temperatura corporal geralmente aumenta após a admi­ nistração de cocaína, e doses elevadas de cocaína podem induzir hiperpirexia ou hipertensão letais. Como a cocaína inibe a recaptação de catecolaminas nas terminações nervosas adrenérgicas, a droga potencializaa atividade do sistema nervoso simpático. A cocaína tem meia-vida plasmática curta, de cerca de 45 a 60 min. É metabolizada principalmente pelas esterases plasmáticas, e seus metabólitos são

TRATAMENTO

Overdose e uso abusivo crônico de cocaína

O tratamento da overdose de cocaína é uma emergência clínica mais bem-controlada na unidade de terapia intensiva. A toxici­ dade da cocaína resulta em um estado hiperadrenérgico que se caracteriza por hipertensão arterial,taquicardia, crises epilépticas tônico-clônicas, dispnéia e arritmias ventriculares. Mostrou-se que o diazepam intravenoso em doses de até 0,5 mg/kg admi­ nistradas por um período de 8 h é eficaz no controle das crises epilépticas. As arritmias ventriculares são controladas com suces­ so pela administração de 0,5 a 1,0 mg de propranolol IV. Como muitos casos de mortalidade relacionada com a cocaína estiveram associados ao uso concomitante de outras drogas ilícitas(particu­ larmente heroína), o médico deve estar preparado para instituir

o tratamento eficaz de emergência para toxicidades por várias drogas. O tratamento do uso abusivo crônico de cocaína exige esfor­ ços combinados de médicos de assistência primária, psiquiatras e profissionais de assistência psicossocial. A abstinência precoce do uso de cocaína frequentemente é complicada pelos sintomas de depressão e culpa, insônia e anorexia, que podem ser tão gra­ ves quanto aqueles observados nos grandes transtornos afetivos. Psicoterapia individual e de grupo, terapia familiar e programas de assistência em grupo frequentemente são úteis para induzir a remissão prolongada do uso da droga. Uma série de fármacos usados no tratamento de vários distúrbios clínicos e psiquiátricos foiadministrada para reduzir a duração e a gravidade do uso abu­ sivo e da dependência de cocaína. A pesquisa por uma medicação que seja segura e altamente eficaz para desintoxicação da cocaína ou manutenção da abstinência continua. Embora a psicoterapia possa ser eficaz, nenhuma forma específica de psicoterapia ou modificação comportamental é singularmente benéfica.

MACONHA E COMPOSTOS DE CANNABIS

A Cannabis sativa contém mais de 400 compostos além da subs­ tância psicoativa delta-9-tetraidrocanabinol (TFIC). Os cigarros de maconha são preparados a partir das folhas e ramas florescentes da planta, e um cigarro de maconha típico contém 0,5 a 1 g de material da planta. A concentração habitual de THC varia entre 10 e 40 mg, mas foram detectadas concentrações >100 mg por cigarro. O haxixe é preparado a partir da resina concentrada de C. sativa e tem uma concentração de THC de 8 a 12% do peso. O "óleo misturado” ,um extrato vegetal lipossolúvel, pode conter THC entre 25 a 60% e pode ser adicionado à maconha ou ao haxixe para aumentar a concentra­ ção de THC. O fumo é o modo mais comum de uso de maconha ou haxixe. Durante a pirólise, mais de 150 compostos além do THC são liberados na fumaça. A maioria desses compostos, embora não tenha propriedades psicoativas, pode terefeitos fisiológicos. O THC é rapidamente absorvido dos pulmões para o sangue, sendo então rapidamente seqüestrado nos tecidos. O THC é metabolizado principalmente no fígado, onde é convertido em 11-hidroxi-THC, o composto psicoativo, e mais de 20 outros metabólitos. Muitos metabólitos do THC são excretados nas fezes a uma taxa de depuração relativamente lenta em comparação com a da maioria das outras drogas psicoativas. Identificaram-se receptores específicos de canabinoides (CBj e CB2) no sistema nervoso central e periférico. Encontraram-se altas densidades de receptores canabinoides no córtex cerebral, nos nú­ cleos da base e no hipocampo. Os linfócitos T e B também contêm receptores canabinoides, e estes parecem mediar as propriedades anti-inflamatórias e imunorreguladoras dos canabinoides. U m ligante semelhante ao THC de ocorrência natural foi identificado e é ampla­ mente distribuído no sistema nervoso.

Cocaína e Outras Drogas Comumente Usadas

excretados na urina. A duração muito curta dos efeitos eufóricos da cocaína observada nos usuários crônicos provavelmente decorre de tolerância aguda e crônica. A autoadministração freqüente da dro­ ga (2 a 3 vezes por hora) é frequentemente relatada pelos usuários crônicos de cocaína. O álcool é frequentemente usado para modu­ lar o “ barato”da cocaína e a disforia associada ao desaparecimento abrupto de seus efeitos. U m metabólito da cocaína, o cocaetileno, foi detectado no sangue e na urina de pessoas que usam álcool e coca­ ína concomitantemente. O cocaetileno induz alterações na função cardiovascular semelhantes àquelas induzidas pelo uso de cocaína apenas, e as conseqüências fisiopatológicas do uso abusivo de álcool mais cocaína podem ser aditivas quando usados juntos. A suposição prevalente de que a inalação ou administração por via intravenosa de cocaína seja relativamente segura é contestada pelos relatos de morte devido a depressão respiratória, arritmias cardíacas e crises epilépticas associadas ao uso de cocaína. Além de crisesepilépticasgeneralizadas, as complicações neurológicas podem incluir cefaleia, acidente vascular encefálico isquêmico ou hemor­ rágico, ou hemorragia subaracnoide. Foram detectados distúrbios do fluxo sanguíneo e da perfusão cerebral em pessoas dependentes de cocaína por meio de exames de espectroscopia por ressonância magnética (ERM). Uma doença pulmonar grave pode ocorrer em in­ divíduos que inalam crack; esse efeito é atribuído aos efeitos diretos da cocaína e aos contaminantes residuais no material inalado. Pode ocorrer necrose hepática após o uso crônico de crack ou cocaína. O uso abusivo prolongado de cocaína também pode causar ideação paranoide ealucinaçõesvisuais e auditivas,um estado que é semelhante à alucinose alcoólica. Embora homens e mulheres que praticam abuso de cocaína pos­ sam relatar que a droga aumenta o impulso sexual, seu uso crônico causa perda significativa da libido e prejudica a função sexual. Observaram-se impotência e ginecomastia em homens usuários de co­ caína, alterações que costumam persistir por longos períodos após o término do uso da droga. Mulheres que usam cocaína abusivamente podem ter problemas sérios na função do ciclo menstruai, incluin­ do galactorreia, amenorreia e infertilidade. O uso crônico de coca­ ína pode causar hiperprolactinemia persistente em conseqüência da inibição dopaminérgica desordenada da secreção de prolactina pela adenoipófise. O uso abusivo de cocaína por mulheres grávidas, em particular o fumo de crack, esteve associado a aumento do risco de malformações congênitas no feto e doenças cardiovasculares e cerebrovasculares perinatais na mãe. Contudo, o uso abusivo de cocaína em siprovavelmente não é a única causa desses distúrbios perinatais, pois o uso abusivo de cocaína pela gestante frequentemente éassocia­ do a nutrição precária e a faltade assistência médica pré-natal, assim como o uso abusivo de várias drogas, que podem contribuir para o risco de doenças perinatais. Também se relatou dependência psicológica de cocaína, indicada pela incapacidade de abster-se do uso compulsivo freqüente. E m ­ bora a ocorrência de síndromes de abstinência envolvendo agitação psicomotora e hiperatividade autonômica permaneça controversa, a abstinência da droga pode seracompanhada de depressão grave após intoxicação por cocaína.

Prevalência do uso

A maconha é a droga ilegal mais comumente usada nos EUA e seu uso éparticularmente prevalente entre os adolescentes. A maconha é relativamente barata e muitas pessoas consideram-na menos perigo­ sa que outras drogas e substâncias controladas. Formas muito poten­ tesde maconha (sinsemilla)estão agora disponíveis em muitos locais e o uso concomitante de maconha com crack, cocaína e fenciclidina não é raro. Intoxicação aguda e crônica

A intoxicação aguda por maconha e compostos de Cannabis está relacionada com a dose de THC e a via de administração. O THC é absorvido mais rapidamente através do fumo da maconha do que pelos compostos de Cannabis ingeridos VO. A intoxicação aguda por maconha pode produzir uma percepção de relaxamento e eu­ foria leve que lembra a intoxicação moderada por álcool. Esse esta­ do geralmente é acompanhado de algum déficit do discernimento, 3557

Distúrbios Neurológicos

da concentração e da função perceptiva e psicomotora. Doses mais elevadas de Cannabis podem produzir deficiência mais pronunciada na concentração e percepção, assim como maior sedação. Embora os efeitosagudos da intoxicação aguda por maconha sejam relativamen­ te benignos em usuários normais, a droga pode desencadear trans­ tornos psiquiátricos graves em indivíduos que já tenham problemas psicóticos ou neuróticos. Assim como outros compostos psicoativos, tanto as expectativas do usuário como o contexto ambiental são de­ terminantes importantes do tipo e da gravidade dos efeitos da into­ xicação por maconha. A exemplo do uso abusivo de cocaína, opióides e álcool, os usuá­ rioscrônicos de maconha podem perder o interesse por objetivos co­ muns socialmente desejáveis e dedicar constantemente mais tempo à aquisição e ao uso da droga. No entanto, o THC não causa uma “ sín­ drome amotivacional”específica e única. A extensão de sintomas às vezes atribuídos ao uso de maconha é difícil de distinguir da depres­ são leve a moderada e das disfunções da maturidade frequentemente associadas à adolescência prolongada. Relatou-se que o uso crônico de maconha aumenta o risco de sintomas psicóticos em indivíduos com história pregressa de esquizofrenia. As pessoas que começam a fumar maconha antes de 17 anos de idade podem exibir déficits cognitivos mais pronunciados e podem estar sob risco mais alto de problemas de uso abusivo de álcool e várias drogas em idades mais avançadas, mas o papel da maconha nessa sequencia causai é incerto. Efeitos físicos

Hiperemia conjuntival e taquicardia são os sinais físicos concomi­ tantes imediatos mais freqüentes do fumo de maconha. A tolerân­ cia à taquicardia induzida pela maconha desenvolve-se rapidamente entre os usuários regulares. Não obstante, o fumo de maconha pode desencadear angina em pessoas com históriade insuficiência corona­ riana. A angina induzida pelo exercício pode aumentar após o uso de maconha em uma extensão maior do que o tabagismo. Os pacientes cardiopatas devem ser enfaticamente aconselhados a não fumar ma­ conha nem consumir compostos de Cannabis. Diminuições significativas na capacidade vital pulmonar foram observadas em fumantes regulares diários de maconha. Como o fumo de maconha geralmente envolve a inalação profunda e a re­ tenção prolongada da fumaça de maconha, os fumantes de maconha podem desenvolver irritação brônquica crônica. A diminuição da capacidade de difusão de monóxido de carbono em uma única incur­ são (Dlco) é maior em pessoas que fumam maconha e tabaco do que em fumantes de tabaco. Embora a maconha também esteja associada a uma série de ou­ tros efeitos adversos, muitos desses estudos aguardam replicação e confirmação. Uma correlação relatada entre o uso crônico de ma­ conha e diminuição dos níveis de testosterona em homens não foi confirmada. Relataram-se diminuição da contagem e motilidade dos espermatozoides e alterações morfológicas dos espermatozoides após o uso de maconha. Estudos prospectivos demonstraram correlação entre diminuição do crescimento e do desenvolvimento fetais e o uso maciço de maconha durante a gestação. A maconha também foi implicada em alterações no sistema imunológico; em anormalidades cromossômicas; e na inibição da síntese de DNA, RNA e proteínas; contudo, taisachados não foram confirmados nem relacionados com algum efeito fisiológico específico em seres humanos. Tolerância e dependência física

Os usuários habituais de maconha desenvolvem rapidamente tole­ rância aos efeitos psicoativos da maconha, em seguida fumam com mais frequência e tentam obter compostos de Cannabis mais poten­ tes. A tolerância aos efeitos fisiológicos da maconha desenvolve-se a diferentes taxas; por exemplo, a tolerância à taquicardia desenvolve-sebem mais lentamente do que a tolerância à hiperemia conjuntival induzida por maconha. A tolerância aos efeitos comportamentais e fisiológicos da maconha diminui rapidamente com o término de uso da droga. Sinais e sintomas de abstinência foram relatados em usuários crônicos de Cannabis e a gravidade dos sintomas está relacionada 3558

com a dose e a duração do uso. Esses sintomas tipicamente atin­ gem um pico vários dias após a cessação do uso crônico e incluem irritabilidade, anorexia e distúrbios do sono. Os sinais e sintomas de abstinência observados nos usuários crônicos de maconha em geral são relativamente leves em comparação com aqueles observados nos usuários contumazes de opiáceos e álcool, e raras vezes exigem inter­ venção clínica ou farmacológica. Entretanto, síndromes de abstinên­ ciamais graves e prolongadas podem ocorrer após o uso contínuo de compostos de Cannabis de altapotência. Uso terapêutico da maconha

Propôs-se que a maconha, administrada como cigarros ou como canabinoides orais sintéticos (dronabinol), teria uma série de pro­ priedades medicinais que poderiam ser clinicamente úteis em deter­ minadas situações. Tais propriedades incluem efeitos antieméticos em pacientes sob quimioterapia, efeitos promotores do apetite em pacientes com Aids, redução da pressão intraocular no glaucoma e redução da espasticidade na esclerose múltipla eem outros distúrbios neurológicos. Com a possível exceção da caquexia relacionada com a Aids, nenhum desses atributos dos compostos de maconha tem supe­ rioridade óbvia aos outros tratamentos facilmente disponíveis. METANFETAMINA

A metanfetamina também é chamada de “ meth” ,“ speed” ,“ crank” , “ chalk” ,“ ice” ,“ glass”ou “ cristal” .A metanfetamina é um liberador de monoamina de ação mista com atividade nos sistemas da dopamina, serotonina e norepinefrina. Apesar das crises epilépticas secundárias à droga, fechamentos de laboratórios clandestinos que produzem metanfetamina ilegalmente e aumento dos programas de prevenção do uso abusivo de metanfetamina, a metanfetamina foi considerada secundária apenas à cocaína como droga que constitui ameaça à so­ ciedade pelo U.S. Department ofJusticeem 2009. As internações para tratamento devido a metanfetamina mais que duplicaram entre 1998 e 2007 e os adultos jovens (idades entre 18 e 25 anos) apresentam as taxas de uso mais altas. A metanfetamina pode ser usada por administração por fumo, inalação, injeção IV ou oral. Os indivíduos que consomem metan­ fetamina abusivamente afirmam que o uso dessa droga induz sen­ sações de euforia e diminui a fadiga. As conseqüências adversas do uso abusivo de metanfetamina incluem cefaleia, dificuldade de concentração, inapetência, dor abdominal, vômitos ou diarréia, dis­ túrbio do sono, comportamento paranoide ou agressivo e psicose. O uso abusivo crônico de metanfetamina pode resultar em cáries dentárias graves, descritas como dentes escuros, apodrecidos. A toxicidade grave que põe em risco a vida pode incluir hiperten­ são, arritmias ou insuficiência cardíaca, hemorragia subaracnóide, acidente vascular encefálico isquêmico, hemorragia intracerebral, crises epilépticas ou coma. A metanfetamina aumenta a liberação de neurotransmissores monoamínicos (dopamina, norepinefrina e serotonina) dos neurônios pré-sinápticos. Acredita-se que os efei­ tos eufóricos e de reforço dessa classe de drogas sejam mediados pela dopamina e pelo sistema mesolímbico, enquanto os efeitoscar­ diovasculares estão relacionados com a norepinefrina. Os exames de ERM sugerem que o uso abusivo crônico pode lesionar as áreas frontais e os núcleos da base. O tratamento da overdose aguda de metanfetamina é basicamen­ te sintomático. O cloreto de amônio pode ser útil para acidificar a urina e aumentar a depuração da droga. A hipertensão pode respon­ der ao nitropussiato de sódio ou a antagonistas a-adrenérgicos. Os sedativos podem reduzir a agitação e outros sinais de hiperatividade do sistema nervoso. O tratamento da dependência crônica de metan­ fetamina pode ser instituído em ambiente hospitalar ou ambulatorial por meio de estratégias semelhantes às descritas anteriormente para uso abusivo de cocaína. O M D M A (3,4-metilenodioximetanfetamina), ou ecstasy,é um derivado da metanfetamina. O ecstasy geralmente é ingerido por via oral, mas pode ser injetado ou inalado; seus efeitos duram 3 a 6 h. Além dos efeitos semelhantes aos da anfetamina, o M D M A pode

induzir hipertermia, alucinações vividas e outras distorções da per­ cepção. Estudos recentes revelaram que o uso de M D M A estáassociado à deficiência cognitiva e de memória e a uma síndrome de abstinência leve após a interrupção do uso. As conseqüências a longo prazo do uso recreacional de M D M A por pessoas jovens não são conhecidas. ÁCIDO LISÉRGICO-DIETILAMIDA (LSD)

FENCICLIDINA (PCP)

A fenciclidina (PCP), um derivado da cicloexilamina, é amplamente utilizada na medicina veterinária para imobilizar por curto tempo animais de grande porte e às vezes é descrita como anestésico dissociativo. Liga-se aos receptores ionotrópicos de N M D A no sistema nervoso, bloqueando a corrente iônica através desses canais. É facil­ mente sintetizada; seus usuários são principalmente pessoas jovens e usuários de várias drogas. É usada por via oral,por fumo, inalação ou por injeção IV. Também é usada como adulterante no THC, no LSD, na anfetamina ou na cocaína. A preparação de rua mais comum, o pó de anjo, é um granulado branco que contém 50 a 100% da droga. Doses baixas (5 mg) provocam agitação, excitação, incoordenação motora, disartria e analgesia. Os sinais físicos de intoxicação podem incluir nistagmo horizontal ou vertical, rubor, sudorese e hiperacu­ sia. As alterações comportamentais incluem distorções da imagem corporal, desorganização do pensamento e sensações de alienação. Doses mais altas de PCP (5 a 10 mg) podem acarretar salivação pro­ fusa, vômitos, mioclonias, febre, estupor ou coma. Doses > 10 mg causam crisesepilépticas, opistótono epostura de descerebração, que podem ser seguidos de coma prolongado. O diagnóstico de overdose de PCP é difícil porque os sintomas iniciais do paciente (ansiedade, paranóia, ilusões, alucinações) po­ dem sugerir uma reação esquizofrênica aguda. A confirmação do uso de PCP é possível pela determinação de seus níveis no soro ou na urina. Ensaios para PCP estão disponíveis na maioria dos centros toxicológicos. A PCP permanece na urina por 1a 5 dias após a ingestão de uma dose alta.

OUTRAS DROGAS DE USO ABUSIVO

Inúmeras outras drogas farmacologicamente diversas de uso abusi­ vo são frequentemente chamadas de “ club drugs”porque frequen­ temente são usadas em bares, shows e festas rave. As club drugs comumente usadas incluem flunitrazepam, GHB e cetamina e são descritas adiante. A metanfetamina, M D M A e LSD também são consideradas club drugs e foram descritas anteriormente nesse capí­ tulo. O uso abusivo de club drugs em doses altas, especialmente em combinação com álcool, pode ser letale não deve ser tratado como emergência médica. A GHB e a cetamina podem ser identificadas no sangue e o flunitrazepam pode ser identificado na urina e em amostras de cabelo. A toxicidade do flunitrazepam e GHB pode ser tratada com antagonistas nos receptores de benzodiazepina e GABAb,respectivamente.

Cocaína e Outras Drogas Comumente Usadas

A descoberta dos efeitos psicodélicos do LSD levou a uma epidemia de uso abusivo de LSD durante a década de 1960. A imposição de restrições rigorosas na fabricação e distribuição de LSD (classificado como substância da Lista Ipelo U.S. Food and Drug Administration), assim como o reconhecimento público de que as experiências psicodélicas induzidas pelo LSD eram um perigo para a saúde, resultou na redução no uso abusivo de LSD. O LSD ainda permanece popular entre adolescentes e adultosjovens, com indício de que o uso de LSD entre pessoas jovens aumentou em algumas áreas nos EUA. O LSD é um alucinógeno muito potente; doses orais de apenas 20 (xg podem induzir efeitos psicológicos e fisiológicos profundos. Taquicardia, hipertensão, midríase, tremor e hiperpirexia ocorrem minutos após a administração oral de 0,5 a 2 (xg/kg. Uma variedade de alterações bizarras e muitas vezes conflitantes da percepção e do humor, incluindo ilusões visuais, sinestesias e extrema labilidade do humor, geralmente ocorre em 30 min após a ingestão de LSD. Esses efeitos do LSD podem persistirpor 12 a 18 h, embora sua meia-vida sejade apenas 3 h. A emergência clínica aguda mais freqüente associada ao uso de LSD é o episódio de pânico (“ viagem ruim” ),que pode persistir por até 24 h. O tratamento desse problema é mais bem-realizado por orientação solidária (conversação) e,se necessário, administração de baixas doses de ansiolíticos. As conseqüências adversas do uso crôni­ co de LSD incluem risco aumentado de psicose esquizofreniforme e perturbações na função de memória, na capacidade de resolução de problemas e no raciocínio abstrato. O tratamento desses distúrbios é melhor conduzido em unidades psiquiátricas especializadas. A tolerância desenvolve-se rapidamente para alterações induzi­ das pelo LSD na função psicológica quando o fármaco é usado uma ou mais vezes por dia durante mais de 4 dias. A abstinência abrupta após uso continuado não produz sinais ou sintomas de abstinência. Não há relatos de morte causada pelos efeitos diretos do LSD.

A overdose de PCP exige medidas de suporte à vida, incluindo o tratamento do coma, das crisesepilépticas eda depressão respiratória em unidade de terapia intensiva. Não há antídoto ou antagonista es­ pecífico para a PCP. A excreção corporal de PCP pode seraumentada por lavagem gástrica e acidificação da urina. A morte por overdose de PCP pode ocorrer em conseqüência de alguma combinação de hi­ persecreção faríngea, hipertermia, depressão respiratória, hiperten­ são grave, crises epilépticas, encefalopatia hipertensiva e hemorragia intracerebral. A psicose aguda associada ao uso de PCP deve ser considerada uma emergência psiquiátrica, uma vez que os pacientes podem estar em alto risco de suicídio ou violência extrema contra outras pessoas. Os fenotiazínicos não devem ser usados no tratamento porque po­ tencializam os efeitos anticolinérgicos da PCP. O haloperidol (5 mg IM) é administrado a cada hora para induzir supressão do compor­ tamento psicótico. A PCP, assim como o LSD e a mescalina, provo­ ca vasospasmo das artérias cerebrais em doses relativamente baixas. Mostrou-se que o uso crônico de PCP induz insônia, anorexia, alte­ rações sociais e comportamentais graves e,em alguns casos, esquizo­ frenia crônica.

Flunitrazepam

O flunitrazepam é um derivado benzodiazepínico usado principal­ mente para tratamento da insônia, mas tem potencial de abuso sig­ nificativo devido a seus efeitos hipnóticos, ansiolíticos e produtores de amnésia fortes. É uma club drug comumente chamada de “ droga do estupro”ou “ boa noite,cinderela”A droga aumenta a atividade do receptor GABAa e a overdose pode ser tratada com flumazenil, um antagonista do receptor benzodiazepínico. O flunitrazepam é tipica­ mente usado por via oral mas pode ser inalado ou injetado. O uso concomitante de álcool ou opiáceos é comum e aumenta os efeitos sedativos e hipnóticos do flunitrazepam e também o risco de aciden­ tes automobilísticos. A overdose pode produzir depressão respirató­ riaameaçadora da vida e coma. A cessação abrupta após uso crônico pode resultarem uma síndrome de abstinência de benzodiazepínicos que consiste em ansiedade, insônia, pensamento desordenado e con­ vulsões. GHB

O ácido gama-hidroxibutírico é um fármaco sedativo aprovado pelo FDA para o tratamento de narcolepsia. E classificado como club drug, algumas vezes é usado em combinação com álcool ou outras drogas de uso abusivo, e foi implicado em casos de estupro. GHB em geral é tomado por via oral e não tem cor ou odor distintivos. Suas proprie­ dades estimulantes são atribuídas à atividade agonista no receptor de GHB, mas também tem efeitossedativos em doses altas que refletem sua atividade nos receptores GABAb.O s antagonistas de GABAbpo­ dem reverter os efeitos sedativos de GHB e os antagonistas opioides (naloxona, naltrexona) podem atenuar os efeitos de G H N na libe­ ração da dopamina. Doses baixas de GHB podem produzir euforia e desinibição, enquanto doses altas resultam em náuseas, agitação, convulsões e sedação que podem levar a inconsciência e morte devi­ do a depressão respiratória. 355S

Cetamina

Distúrbios Neurológicos

A cetamina é um anestésico dissociativo, semelhante à fenciclidina (PCP). Na medicina veterinária, é usada para imobilização breve. Na medicina clínica, é usada para sedação, analgesia epara suplementar anestesia. A cetamina aumenta a frequência cardíaca e a pressão ar­ terial, com menos depressão respiratória do que outros anestésicos. A popularidade da cetamina como club drug parece refletir sua ca­ pacidade de induzir um estado dissociativo e sensações de despersonalização, acompanhadas de alucinações intensas e amnésia sub­ sequente. Pode ser administrada por via oral, por fumo (em geral em combinação com tabaco e/ou maconha) ou por injeção IV ou IM. Assim como PCP, liga-se aos receptores de N M D A e atua como um antagonista de N M D A não competitivo. A cetamina tem um perfil complexo de ação e parece ser útilcomo antidepressivo em pacientes resistentes ao tratamento e como analgésico nos pacientes com dor crônica. O impacto verdadeiro do uso recreacional crônico sobre a memória continua controverso. USO ABUSIVO DE VARIAS DROGAS

Embora alguns usuários de drogas possam preferir uma droga es­ pecífica, o uso concomitante de várias drogas é relatado com fre­ quência. O uso de várias drogas em geral envolve substâncias que podem ter efeitos farmacológicos diferentes da droga preferida. Por exemplo, o uso concomitante de compostos diferentes como estimu­ lantes e opiáceos ou estimulantes e álcool é comum. A diversidade de combinações relatadas no uso de drogas sugere que a obtenção uma alteração subjetiva no estado, em vez de qualquer direção particular da alteração (estimulação ou sedação), pode ser o reforço primário no uso abusivo de várias drogas. Também há evidências de que a in­ toxicação por álcool, opiáceos e cocaína está associada a aumento do fumo de tabaco. Há relativamente poucos estudos controlados sobre as interações de várias drogas. Entretanto, o uso combinado de coca­ ína, heroína e álcool aumenta o risco de efeitos tóxicos e conseqüên­ ciasclínicas adversas. U m determinante dos padrões de uso de várias drogas é a disponibilidade relativae o custo. Por exemplo, o uso abu­ sivo de álcool, com suas complicações clínicas concomitantes, é um dos problemas mais graves encontrados nos ex-dependentes de he­ roína que participam dos programas de manutenção com metadona. O médico deve reconhecer que a perpetuação do uso abusivo de várias drogas e a dependência química não necessariamente são sintomas de um transtorno emocional subjacente. Nem o alívio da ansiedade nem a redução da depressão são responsáveis pelo início e pela perpetuação do uso abusivo de várias drogas. Depressão grave e

CA P Í T U L O

395

Dependência de Nicotina David M. Burns

O uso da folha de tabaco para criar e satisfazer a dependência de ni­ cotina foi apresentado a Colombo pelos norte-americanos nativos e disseminou-se rapidamente na Europa. O uso de tabaco em cigarros, contudo, apenas tornou-se popular no século XX, sendo portanto um fenômeno moderno, assim como a epidemia das doenças causa­ das por essa forma de uso do tabaco. A nicotina é o principal componente do tabaco responsável por sua característica de gerar dependência, mas outros componentes do fumo e associações comportamentais contribuem para a força do vício. Os fumantes dependentes regulam sua ingestão de nicotina

3560

ansiedade são efeitos do uso abusivo de várias drogas na mesma fre­ quência em que são suas causas. Curiosamente, algumas conseqüên­ cias adversas do uso de drogas podem ser o reforço e a contribuição da continuação do uso abusivo de várias drogas. O tratamento adequado do uso abusivo de várias drogas exige, assim como outras formas de dependência química, programas ino­ vadores de intervenção. A primeira etapa no tratamento bem-sucedi­ do é a desintoxicação, processo que pode ser difícil quando diversas drogas com ações farmacológicas diferentes (p. ex., álcool, opiáceos e cocaína) foram usadas de maneira abusiva. Como os pacientes po­ dem não lembrar ou mesmo negar o uso simultâneo de várias dro­ gas, a avaliação diagnostica sempre deve incluir análise da urina para detecção qualitativa de substâncias psicoativas e seus metabólitos. O tratamento do uso abusivo de várias drogas frequentemente requer hospitalização ou assistência domiciliar durante a desintoxicação e a fase inicial da abstinência das drogas. Quando possível, devem-se usar unidades especializadas para assistência etratamento de pessoas com dependência química. A desintoxicação ambulatorial dos pa­ cientes que usam abusivamente várias drogas tende a ser ineficaz e pode serperigosa. Os distúrbios com uso abusivo de drogas muitas vezes respon­ dem ao tratamento eficaz, porém os episódios de recidiva podem ocorrer de maneira imprevisível. O médico deve continuar a assistir os pacientes que usam abusivamente várias drogas e reconhecer que a eventual recorrência do uso de drogas não é incomum nesse com­ plexo transtorno do comportamento. BIBLIOGRAFIA KT et al (eds): Women & Addiction: A Comprehensive Handbook. New York, Guilford Press, 2009

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ajustando a frequência e a intensidade do uso de tabaco para obter os efeitospsicoativos desejados e evitar a abstinência. O tabaco curado não queimado usado oralmente contém nicoti­ na, carcinógenos e outras toxinas capazes de causar doença gengival, câncer oral e de pâncreas e um aumento no risco de cardiopatias. Quando o tabaco é queimado, a fumaça resultante contém, além da nicotina, mais de 4.000 outros compostos que se originam da volatilização, da pirólise e da pirossintese do tabaco evários aditivos quími­ cos usados na fabricação de diferentes produtos de tabaco. A fumaça compõe-se de um aerossol fino e uma fase de vapor; as partículas aerossolizadas têm uma variedade de tamanhos que leva ao depósito nas vias respiratórias e superfícies alveolares dos pulmões. O agre­ gado de substâncias particuladas, após a subtração da nicotina e da umidade, é chamado de alcatrão. O pH alcalino da fumaça das misturas de tabaco utilizadas em cachimbos e charutos permite a absorção suficiente de nicotina atra­ vés da mucosa oral para satisfazer a necessidade que o fumante tem dessa droga. Portanto, os fumantes de cachimbo e charuto tendem a não inalar a fumaça até os pulmões, confinando a exposição tóxica e

MANIFESTAÇÕES PATOLÓGICAS DO TABAGISMO

Mais de 400.000 indivíduos morrem prematuramente todos os anos nos EUA devido ao uso de cigarros, o que representa quase uma em cada cinco mortes no país. Aproximadamente 40% dos fumantes de cigarros vão morrer prematuramente devido ao tabagismo, a menos que consigam abandoná-lo. As principais doenças causadas pelo fumo são citadas no Quadro 395.1. A incidência de doenças relacionadas com o fumo em fuman­ tes comparados com indivíduos que jamais fumaram (risco relativo) é maior em idades mais jovens, em particular para coronariopatia e acidente vascular encefálico. Na idade mais avançada, a taxa básica de doenças em não fumantes aumenta, diminuindo a contribuição fracionada de fumo e o risco relativo; porém, as taxas de excesso ab­ soluto de mortalidade das doenças encontradas em fumantes versus não fumantes aumentam com o avançar da idade. A lesão de órgãos causada pelo tabagismo eo número de fumantes que morrem devido ao fumo são maiores entre idosos,como seesperaria em um processo de lesão cumulativa. ■ DOENÇAS CARDIOVASCULARES

Os fumantes de cigarros são mais propensos que os não fumantes a desenvolver aterosclerose de grandes vasos, assim como doença de pequenos vasos. Aproximadamente 90% das doenças vasculares peri­ féricas na população não diabética são atribuídas ao tabagismo, bem como cerca de 50% dos aneurismas de aorta. Por outro lado,20 a 30% das coronariopatias e cerca de 10% dos casos de doença cerebrovas­ cular oclusiva são causados pelo fumo. Há uma interação multiplicadora entre o fumo de cigarros e outros fatores de risco cardíacos, de modo que o aumento no riscoprovocado pelo fumo entre indivíduos com hipertensão arterialou hiperlipidemia é substancialmente maior do que o incremento no risco produzido pelo fumo em indivíduos sem esses fatores de risco. Além de sua função na promoção de aterosclerose, o tabagismo também aumenta a probabilidade de infarto do miocárdio e morte

QUADRO 395.1 cigarros

Riscos relativos para fumantes atuais de Fum antes atuais

Doença ou situação

Homens

M ulheres

Idade de 35 a 64 anos

2,8

3,1

Idade > 65 anos

1.5

1,6

Idade de 35 a 64 anos

3,3

4

Idade > 65 anos

1,6

1,5

Aneurisma da aorta

6,2

7,1

Obstrução crônica das vias respiratórias

10,6

13,1

Pulmão

23,3

12,7

Laringe

14,6

13

Lábio, cavidade oral, faringe

10,9

5,1

Esôfago

6,8

7,8

Bexiga, outros órgãos urinários

3,3

2,2

Rim

2,7

1,3

Pâncreas

2,3

2,3

Estômago

2

Coronariopatia

Doença cerebrovascular

Câncer

Colo uterino Leucemia mieloide aguda

Dependência de Nicotina

carcinogênica (e taxas aumentadas de doenças) em grande parte às vias respiratórias superiores no caso da maioria dos usuários desses produtos. O pH ácido da fumaça gerada pelo tabaco usado em cigar­ ros reduz drasticamente a absorção de nicotina na boca, exigindo do fumante a inalação da fumaça até a superfície maior dos pulmões a fim de absorver quantidades de nicotina suficientes para satisfazer a dependência. A mudança para uso do tabaco em cigarros, com resul­ tante aumento do depósito de fumaça no pulmão, criou a epidemia de cardiopatias, doença pulmonar e câncer de pulmão que domina as manifestações das doenças atuais devidas ao tabaco. Vários genes estão associados à dependência de nicotina. Alguns reduzem a depuração da nicotina, e outros estiveram associados a maior probabilidade de tornar-se dependente de tabaco e outras drogas, bem como a incidência mais alta de depressão. As taxas de abandono do tabagismo aumentaram, e as taxas de dependência de nicotina caíram acentuadamente desde meados da década de 1950, o que sugere a importância de outros fatores que não a genética. É mais provável que a suscetibilidade genética influa na probabilidade de que a experimentação com tabaco na adolescência leve à depen­ dência na idade adulta. A prevalência de tabagismo no adulto declinou para cerca de 20% nos EUA, com declínios similares no Canadá e na maioria dos paí­ ses europeus. A prevalência de tabagismo entre homens está caindo, mas permanece alta na maioria dos países asiáticos, com prevalência crescente de fumo entre as mulheres naqueles países. As taxas mais altas de tabagismo e as menores taxas de abandono são observadas nos países do leste europeu. Particularmente preocupante é a rápida elevação da taxa de tabagismo observada no mundo em desenvolvi­ mento. O programa recém-ratificado Framework Convention on To­ bacco Control, da Organização Mundial de Saúde, está promovendo métodos eficazes de controle do fumo nesses países com a esperança de evitaruma futura epidemia de doenças relacionadas com o tabaco.

1,4 1,6

1,4

1,4

Síndrome de m orte súbita do lactente

2,3

Síndrome de desconforto respiratório neonatal

1,3

Baixo peso ao nascer

1,8

súbita cardíaca ao promover a agregação plaquetária e oclusão vas­ cular. A reversão desses efeitos pode explicar o benefício rápido do abandono do fumo para um novo evento coronariano demonstrável entre aqueles que sobreviveram a um primeiro infarto do miocárdio. Esse efeito também pode explicar as taxas substancialmente mais al­ tas de oclusão do enxerto entre fumantes contumazes após cirurgia de revascularização devido a doença vascular cardíaca ou periférica. O abandono do tabagismo reduz o risco de um segundo evento coronariano dentro de 6 a 12 meses; as taxas do primeiro infarto do miocárdio e morte por coronariopatia também declinam nos primei­ ros anos após o abandono. Quinze anos após o abandono, o risco de um novo infarto do miocárdio ou morte por coronariopatia em fumantes antigos é semelhante ao das pessoas que jamais fumaram. ■ CÂNCER

O tabagismo causa câncer de pulmão, cavidade oral, naso, oro e hipofaringe, cavidade nasal e seios paranasais, laringe, esôfago, es­ tômago, pâncreas, fígado, rim (corpo e pelve), ureter, bexiga e colo uterino, e também causa leucemia mieloide. Evidências sugerem que o fumo de cigarro pode exercer um papel no aumento do risco de câncer colorretal, hepatocelular e possivelmente câncer de mama na pré-menopausa. Não há associação com o câncer de mama na pós-menopausa. Não parece haver um elo causai entre o tabagismo e o câncer de endométrio, e há um risco menor de câncer de útero entre mulheres na pós-menopausa que fumam. Os riscos de câncer aumentam com o aumento do número de cigarros fumados por dia e com a duração do tabagismo. Além disso, há interações sinérgicas entre o tabagismo e o uso de álcool para câncer da cavidade oral, de esôfago e possivelmente de pulmão. Várias exposições ocupacionais também aumentam sinergicamente o risco de câncer entre fumantes, mais notavelmente exposição ocupacional ao asbesto e ao radônio. O abandono do fumo reduz o risco de câncer relativo à continu­ ação do tabagismo, mas mesmo 20 anos após a interrupção há um risco modesto persistente de câncer de pulmão. 3561

■ DOENÇAS RESPIRATÓRIAS

Distúrbios Neurológicos

■ GRAVIDEZ

O fumo de cigarro está associado a diversas complicações maternas da gestação: amniorrexe prematura, descolamento prematuro da placenta e placenta prévia; também há pequeno aumento no risco de aborto espontâneo entre as fumantes. Os recém-nascidos de mães fumantes têm maior probabilidade de sofrer parto prematuro, taxa de mortalidade perinatal mais elevada, ser pequenos para a idade gestacional e tertaxas mais altasde síndrome de desconforto respira­ tório neonatal; esses recém-nascidos são mais propensos a morrer de síndrome de morte súbita do lactente e parecem ter atraso do desen­ volvimento pelo menos nos primeiros anos de vida. ■ OUTRAS DOENÇAS

O fumo atrasa a cura das úlceras pépticas; aumenta o risco de os­ teoporose, cataratas senis e degeneração macular; e resulta em me­ nopausa precoce, enrugamento da pele, litíase biliar e colecistite em mulheres e impotência masculina. ■ FUMAÇA DE TABACO AMBIENTAL

A exposição por longo prazo à fumaça de tabaco no ambiente au­ menta o risco de câncer de pulmão e coronariopatia entre os não fumantes. Também aumenta a incidência de infecções respiratórias, otite média crônica e asma em crianças, além de causar exacerbação da asma infantil. Algumas evidências sugerem que a exposição a fu­ maça de tabaco ambiental pode aumentar o risco de câncer de mama na pré-menopausa, mas essa relação continua controversa. INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS

O tabagismo pode interagir com uma variedade de outros fármacos (Quadro 395.2). O fumo induz o sistema do citocromo P450, que pode alterar a depuração metabólica de fármacos como a teofilina. Istopode resultarem níveisséricos inadequados em fumantes assisti­ dos em ambulatório quando a dosagem é estabelecida no hospital em situações sem fumo. De modo semelhante, os níveis séricos podem subir quando os fumantes são hospitalizados e não lhes é permitido fumar. Os fumantes também podem termaior depuração de primei­ ra passagem de fármacos como a lidocaína e os efeitos estimulantes da nicotina podem reduzir os efeitos dos benzodiazepínicos ou dos betabloqueadores. OUTRAS FORMAS DE USO DO TABACO

Outras formas importantes de uso do tabaco são rapé úmido depo­ sitado entre a bochecha e a gengiva, tabaco de mascar, cachimbos e 3562

QUADRO 3 9 5 .2

O fumo de cigarro é responsável por 90% dos casos de doença pul­ prescritos monar obstrutiva crônica. Em 1 a 2 anos do início do tabagismo re­ gular, muitos fumantes jovens apresentam alterações inflamatórias 1 Fármaco nas pequenas vias respiratórias, embora as medidas da função pul­ Benzodiazepínicos monar dessas alterações não predigam o desenvolvimento de obstru­ Betabloqueadores ção crônica do fluxo aéreo. Após 20 anos de tabagismo, desenvol­ vem-se alterações fisiopatológicas nos pulmões, as quais progridem Cafeína proporcionalmente à intensidade e à duração do fumo. A hiperplasia crônica da mucosa das grandes vias respiratórias resulta em tosse Clorpromazina produtiva crônica em até 80% dos fumantes com mais de 60 anos Clom ipram ina de idade. A inflamação crônica e o estreitamento das pequenas vias Clozapina respiratórias e/ou a digestão enzimática das paredes alveolares resul­ Dextropropoxifeno tando em enfisema pulmonar podem causar uma redução do fluxo Estrogênios (orais) aéreo expiratório suficientepara ocasionar sintomas clínicosde limi­ tação respiratória em cerca de 15-25% dos fumantes. Flecainida As alterações nas pequenas vias respiratórias de fumantes jovens Flufenazina são revertidas 1 a 2 anos após o abandono do tabagismo. Também Fluvoxamina pode haver um pequeno aumento nas medidas do fluxo aéreo expi­ Haloperidol ratório após abandono entre indivíduos que apresentaram obstrução Heparina crônica do fluxo aéreo, mas a principal mudança após o abandono é alentecimento da taxa de declínio na função pulmonar com o au­ Im ipram ina mento da idade, em vez de normalização da função pulmonar. Insulina

Interações entre o fumo e os fármacos Interação Menos sedação Redução do alentecim ento da frequência cardíaca e da pressão arterial Depuração m etabólica m ais rápida Dim inuição das concentrações séricas3 Dim inuição das concentrações séricas3 Dim inuição das concentrações séricas3 M enos analgesia Aum ento da depuração hepática Aum ento da depuração de prim eira passagem Dim inuição das concentrações séricas3 Dim inuição das concentrações séricas3 Dim inuição das concentrações séricas3 Depuração m ais rápida Dim inuição das concentrações séricas3 Retardo da absorção devido a vasoconstrição cutânea

Lidocaína

Aum ento da depuração de prim eira passagem

Mexiletina

Aum ento da depuração de prim eira passagem

Olanzapina

Depuração m ais rápida

Pentazocina

Menos analgesia, possivelmente aumento da depuração

Propranolol

Aum ento da depuração de prim eira passagem

Tacrina

Depuração m etabólica m ais rápida

Teofilina

Depuração m etabólica mais rápida

Tiotixeno

Depuração m etabólica m ais rápida

Trazodona

D im inuição das concentrações séricas3

Implicações clínicas incertas.

charutos e,recentemente, o bidi (tabaco envolvido em folha de tendu ou temburni, comumente usado na índia), cigarros de cravo-da-índia ecachimbos de água. O uso de tabaco oral acarreta doença gengival e pode resultarem câncer oral e de pâncreas, assim como em cardiopa­ tia,com diferenças drásticas nos riscos evidentes para produtos usa­ dos na África eÁsia se comparados com aqueles dos EUA e Europa. Todas as formas de tabaco queimado geram fumaça tóxica e carcinogênica semelhantes à fumaça de cigarro. As diferenças nas con­ seqüências patológicas do uso relacionam-se com a frequência e a profundidade da inalação. O risco de câncer das vias respiratórias superiores é semelhante entre os fumantes de cigarro e charuto, en­ quanto aqueles que fumaram apenas charuto correm risco muito me­ nor de câncer de pulmão, cardiopatia e doença pulmonar obstrutiva crônica. Contudo, os fumantes de cigarro que mudam para cachimbo ou charuto tendem a inalar a fumaça, o que aumenta o risco;e é pro­ vável que a inalação comparável e a frequência de exposição à fumaça de tabaco de qualquer uma dessas formas de uso de tabaco levem a desfechos patológicos comparáveis. O recrudescimento do uso de charuto, bidie narguilé entre ado­ lescentes de ambos os sexos levantou preocupações de que essas formas mais antigas de uso de tabaco estejam de novo causando um problema de saúde pública. Uma variedade de dispositivos que estão sendo atualmente vendidos distribui nicotina por meio de matérias eletronicamente aquecedores, os chamados cigarros eletrônicos. E m ­ bora esses dispositivos sejam comercializados como substitutos para os cigarros e como ferramentas para abandono, pouco se sabe sobre sua composição e evidências sugerem que os usuários podem não absorver muita nicotina desses dispositivos.

CIGARROS COM TEOR REDUZIDO DE ALCATRÃO E NICOTINA

ABANDONO DO FUMO

O processo de parar de fumar frequentemente é cíclico, às vezes com o fumante fazendo várias tentativas para abandonar e falhando antes de finalmente ser bem-sucedido. Setenta a 80% dos fumantes gosta­ riam de abandonar o fumo, cerca de 33% dos fumantes atuaistentam abandonar a cada ano e 90% ou mais dessas tentativas de abandono desassistidas falham. As intervenções no tabagismo realizadas por clínicos devem incentivar os fumantes a abandonarem o tabagismo e usar diferentes formas de auxílio a cada tentativa de abandono, em vez de concentrar-se exclusivamente no abandono imediato na pri­ meira consulta. O conselho do médico para o paciente abandonar o fumo, em especial na época de uma doença aguda, é um estímulo convincente às tentativasde abandono, e até50% dos pacientes que são aconselha­ dos a abandonar o fumo empreende um esforço nesse sentido. Ou­ tros estímulos incluem o custo dos cigarros, as campanhas na mídia e as mudanças nas regras para restringir o fumo no localde trabalho. INTERVENÇÃO MÉDICA (QUADRO 395.3)

Todos os pacientes devem ser inquiridos se fumam, sua experiência prévia de abandono do fumo e se atualmente estão interessados em abandonar o vício. Mesmo aqueles que não estão interessados de­ vem ser incentivados e motivados a fazê-lo; receber uma mensagem médica clara, forte e personalizada de que o fumo é uma preocu­ pação importante de saúde; e receber uma oferta de auxílio caso se interessem por abandonar o fumo no futuro. Há uma relação entre o grau de auxílio que um paciente deseja aceitar e o sucesso na tenta­ tiva de abandono. Para aqueles interessados em abandonar, deve-se negociar uma data de abandono, geralmente não o dia da consulta mas entre as semanas seguintes, e um membro da equipe de saúde deve fazer um contato subsequente em torno da época da data de abandono. Há diversos produtos de reposição de nicotina, incluindo ade­ sivos, chicletes e pastilhas vendidos sem prescrição médica, assim como inaladores nasais eoraisde nicotina disponíveis sob prescrição. Taisprodutos podem serusados por até3 a 6 meses, e alguns são con­ cebidos para possibilitaruma redução gradual da dose com a duração crescente da abstinência. Antidepressivos como a bupropiona (300 mg em doses fracionadas por até 6 meses) também se mostraram eficazes, bem como a vareniclina, um agonista parcial do receptor nicotínico de acetilcolina (dose inicial de 0,5 mg/dia, aumentando para 1 mg 2 vezes/dia no 8odia; duração do tratamento de até 6 me­ ses). Sintomas psiquiátricos graves, como ideação suicida, foram re­ latados com vareniclina, resultando em uma advertência do FDA e uma recomendação para supervisão terapêutica mais rigorosa, mas as evidências para estabelecer a frequência dessas respostas e a espe­ cificidade de sua associação com vareniclina continuam incertas. Al­ gumas evidências apoiam o uso combinado de reposição da nicotina (TRN) e antidepressivos, bem como o uso de chicletes ou pastilhas nos momentos de avidez aguda em pacientes que usam adesivos. O pré-tratamento com antidepressivos ou vareniclina é recomendado por 1-2 meses anteriores à data de abandono e o pré-tratamento com produtos de reposição de nicotina também está sendo explorado. A

QUADRO 3 9 5 .3

Diretrizes para a prática clínica

Ações clínicas Perguntar: identificar sistem aticam ente todos os usuários de tabaco em cada consulta Aconselhar: recom endar enfaticam ente que todos os fum antes abandonem o fu m o Identificar os fum antes dispostos a parar de fum ar Ajudar o paciente a abandonar o fum o Programar acompanhamento

Intervenções farmacológicas eficazes9 Terapias de prim eira linha Chiclete de nicotina (1,5) Adesivo de nicotina (1,9) Inalador nasal de nicotina (2,7) Inalador oral de nicotina (2,5) Pastilha de nicotina (2,0) Bupropiona (2,1)

Dependência de Nicotina

Os cigarros providos de filtro com taxas menores de alcatrão e nico­ tina medidas em máquinas comumente usam orifícios de ventilação nos filtros e outros recursos de engenharia para reduzir artificial­ mente as medidas obtidas por máquinas. Os fumantes compensam a taxa reduzida de distribuição de nicotina modificando a maneira como fumam o cigarro ou o número de cigarros fumados por dia e preservam sua ingestão de nicotina (e alcatrão). Não existe qualquer benefício significativo de redução das doenças para os fumantes que mudam para cigarro com teor reduzido de nicotina, e os fumantes devem ser dissuadidos de acreditar que esses cigarros sejam uma al­ ternativa ao abandono do fumo.

Varenicline (2,7) Terapias de segunda linha Clonidina (2,1) N ortriptilina (3,2)

Outras intervenções eficazes8 Aconselhamento por médico ou outro membro da equipe de saúde, 10 min

(1,3) Programa intensivo de abandono do fum o (pelo m enos 4 a 7 sessões com duração de 20 a 30 m in ao longo de no m ínim o 2 semanas e preferencialmente 8 semanas) (2,3) Sistema de identificação do estado de fum o com base na assistência ambulatorial (3,1) Aconselhamento por não m édicos e apoio social pela fam ília e pelos amigos Aconselhamento por telefone (1,2)

a0valor numérico entre parênteses é o múltiplo do sucesso no abandono do fumo em compara­ ção com nenhuma intervenção.

TRN é instituída em doses diferentes, sendo as doses mais altas re­ comendadas para os fumantes mais contumazes. A clonidina ou a nortriptilina podem ser úteis para pacientes que não respondem ao tratamento farmacológico de primeira linha, ou que são incapazes de usar outras terapias. Os antidepressivos são mais eficazespara pa­ cientes com história de sintomas de depressão. As recomendações atuais são oferecer tratamento farmacoló­ gico, em geral com TRN ou vareniclina, a todos que irão aceitá-lo e fornecer aconselhamento e outra forma de apoio como parte da tentativa de abandono. Atualmente, as indicações dos produtos de TRN aprovadas pelo U. S. Food and Drug Administration limitam-se ao uso por curto prazo durante uma tentativa de abandono do tabagismo. Entretanto, não é incomum que fumantes individuais uti­ lizem esses produtos, sobretudo aqueles adquiridos sem prescrição médica, por períodos mais longos e às vezes sem a intenção de parar. Existem alguns dados sugerindo que o uso da TRN por prazo mais longo pode possibilitaro abandono do fumo em alguns fumantes que são incapazes de fazê-lo com uso mais breve, e que alguns indivíduos são capazes de alcançar a abstinência de tabaco através do uso crô­ nico da TRN. Convém ao médico reconhecer que esses padrões de uso existem entre fumantes que tentam abandonar o tabagismo eque eles podem contribuir para a abstinência bem-sucedida em alguns fumantes. O simples aconselhamento acerca do abandono por um médico ou sua equipe provavelmente aumenta o sucesso, em com­ paração com nenhuma intervenção; uma abordagem mais completa 3563

com informações, assistência farmacológica e aconselhamento pode triplicaro índice de sucesso no abandono do tabagismo. Para que os médicos incorporem a assistência ao abandono do fumo à sua prática de maneira bem-sucedida, é essencial mudar sua infraestrutura de trabalho. As alterações simples incluem: (1) incluir questões sobre fumo e interesse pelo abandono nos questionários de admissão do paciente, (2) perguntar aos pacientes se fumam, como parte das medições iniciais dos sinais vitaisfeitaspela equipe do am­ bulatório, (3) listar o fumo como um problema no relatório clínico e (4) programar um contato subsequente com o paciente na data de abandono prevista. Tais alterações são essenciais para a instituciona­ lização da intervenção no fumo na situação prática; sem essa institu­ cionalização, as melhores intenções dos médicos para intervir com seus pacientes fumantes frequentemente se perdem na escassez de tempo de um ambulatório movimentado. PREVENÇÃO

Aproximadamente 90% dos indivíduos que se tornam fumantes iniciam o comportamento durante a adolescência. Os fatores que promovem o início na adolescência são tabagismo dos pais ou de alguém mais velho, propaganda e atividades promocionais da in­ dústria de tabaco, a disponibilidade de cigarros e a aceitabilidade social do fumo. A necessidade de realçar a autoimagem e imitar o comportamento do adulto é maior para adolescentes que apre­ sentam menos validação externa do seu próprio valor, o que pode explicar em parte as enormes diferenças na prevalência de fumo

na adolescência segundo estratos socioeconômicos e rendimento escolar. A prevenção do início do fumo deve começar cedo, de preferên­ cia nos anos do ensino fundamental. Os médicos que assistem ado­ lescentes devem ser sensíveis à prevalência desse problema. Os mé­ dicos devem perguntar a todos os adolescentes sejáexperimentaram tabaco ou se fazem uso atualmente, reforçar o fato de que a maioria dos adolescentes e adultos não fuma e explicar que todas as formas de tabaco causam dependência e são maléficas. BIBLIOGRAFIA H e a l t h R e s e a r c h a n d Q u a l i t y : Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update. C l i n i c a i P r a c t i c e G u i d e l i n e , P u b l i c H e a l t h S e r v i c e , D H H S , 2008 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=hsahcpr &part=A28163

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PARTE XVIII Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento e49 Intoxicação por Metais Pesados 0

e50 Intoxicação e Overdose por Fármacos ou Drogas

396 Distúrbios Causados por Picadas de Serpentes Venenosas e Exposições a Animais Marinhos....................... 3566 397 Infestações por Ectoparasitos e Picadas e Ferroadas de Artrópodes......................................................... 3576

T

CAPÍTULO

396

Distúrbios Causados por Picadas de Serpentes Venenosas e Exposições a Animais Marinhos Paul S. Auerbach Robert L. Norris

Este capítulo traça os princípios gerais de avaliação e tratamento de vítimas de envenenamento e intoxicação por serpentes e criaturas marinhas venenosas. Como a incidência de mordeduras e ferroadas graves érelativamente baixa nas nações desenvolvidas, existe uma es­ cassez de pesquisas clínicas relevantes; em conseqüência, a tomada de decisão terapêutica frequentemente baseia-se em informações de relatosinformais.

Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento

PICADAS DE SERPENTES VENENOSAS ■ EPIDEMIOLOGIA

As serpentes venenosas pertencem às famílias Viperidae (subfamília Viperinae: asvíboras do Velho Mundo; subfamília Crotalinae: as crotalídeas do Novo Mundo e as asiáticas), Elapidae (incluindo najas, kraits*, cobras-corais e todas as serpentes venenosas da Austrália), Hydrophiidae (serpentes marinhas), Atractaspididae (áspides que vi­ vem em tocas) e Colubridae (uma grande família, cuja maioria das espécies consiste em serpentes não venenosas, enquanto apenas algu­ mas são perigosamente venenosas para os seres humanos). As taxas de picadas são mais altas nas regiões temperadas e tropicais, onde as populações subsistem com agricultura manual. As estimativas re­ centes indicam algo entre 1,2 e 5,5 milhões de picadas de serpentes anualmente no mundo inteiro, com 421.000 a 1.841.000 envenena­ mentos e 20.000 a 94.000 mortes. Essas estimativas de ampla faixa testemunham dois fatos: a coletade dados éproblemática nas regiões mais afetadas por serpentes venenosas (os “ países em desenvolvi­ mento” ) e a definição do que vem a ser uma “ picada de serpente” varia entre pesquisadores. Alguns fazem uma contagem de todas as picadas de serpentes (o que pode incluir picadas por serpentes não venenosas), enquanto outros contam apenas os casos de envenena­ mento aparente.

ratina articuladas entre si (o guizo) na parte terminal da cauda; esse guizo é utilizado para dissuadir ameaças potenciais. O padrão de co­ res é notoriamente enganoso na identificação da maioria das serpen­ tesvenenosas. Muitas serpentes inofensivas exibem padrões de cores que imitam estreitamente os das serpentes venenosas encontradas na mesma região. ■ VENENOS E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os venenos das serpentes são misturas complexas de enzimas, polipeptídios de baixo peso molecular, glicoproteínas, íons metálicos e outros constituintes. Entre os componentes deletérios, há hemorraginas que promovem o extravasamento vascular e causam sangramento tanto localquanto sistêmico. As enzimas proteolíticas causam necrose tecidual local, afetam a via da coagulação em várias etapas e com­ prometem a função dos órgãos. Os fatores depressores do miocárdio reduzem o débito cardíaco, e as toxinas atuam em nível pré ou pós-sináptico, inibindo os impulsos nervosos periféricos. A maioria dos venenos de serpentes produz em suasvítimas efeitosmultissistêmicos. O envenenamento pela maioria das viperídeas e por algumas elapídeas com venenos necrosantes provocam tumefação local pro­ gressiva, dor, equimose (Fig. 396.1) e (no decorrer de um período de várias horas ou dias) bolhas hemorrágicas e vesículas repletas de soro. Nas picadas graves, a perda tecidual pode ser significativa (Fig. 396.2). Os achados sistêmicos podem incluir alterações no paladar, dormência da boca, fasciculações musculares, taquicardia ou bradi­ cardia, hipotensão, edema pulmonar, hemorragia (praticamente de qualquer local anatômico) e disfunção renal. Os envenenamentos por elapídeas neurotóxicas, tais como kraits (Bungaryus spp.), mui­ tas elapídeas australianas [p. ex., víbora-da-morte (Atractaspis spp.) e cobra-tigre (Notechis spp.)], algumas najas (Naja spp.) e algumas viperídeas [p. ex., a cascavel da América do Sul (Crotalus durissus) e algumas víboras de Russell indianas (Daboia russelii)], causam dis­ função neurológica. Os achados precoces podem consistir em fra-

■ ANATOMIA/IDENTIFICAÇÃO DAS SERPENTES

O aparelho de veneno típico das serpentes consiste em glândulas bi­ laterais de veneno situadas abaixo e atrás dos olhos e conectadas por duetos aos dentes maxilares anteriores ocos. Nas viperídeas (víboras e crotalídeas), esses dentes consistem em presas longas e móveis, que se retraem contra o céu da boca quando o animal está em repouso. Nas elapídeas e nas serpentes marinhas, as presas são menores e relativa­ mente fixasem posição ereta. Em cerca de 20% das picadas por crotalídeos e em um percentual maior de outras picadas de serpentes (até 75% das picadas por serpentes marinhas), não há liberação de veneno (picadas “ secas” ).Provavelmente, ocorre envenenamento significativo em cerca de 50% de todas as picadas de serpentes venenosas. Pode ser difícil diferenciar as espécies de serpentes venenosas das não venenosas. As viperídeas caracterizam-se pela cabeça ligeira­ mente triangular (uma característica compartilhada por muitas ser­ pentes inofensivas), pupilas elípticas (também observadas em algu­ mas serpentes não venenosas, como jibóia [Boa constrictor] epítons); grandes presas maxilares; e,nos crotalídeos, por pares de depressões sensíveis ao calor (fóveas), uma de cada lado da cabeça. As cascavéis do Novo Mundo geralmente apresentam uma série de placas de ce­ N. de R.T.: Cobras noturnas, muito venenosas, da índia, do gênero Bulgarus.

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Figura 396.1

Envenenamento por cascavel do Norte do Pacífico (Crotalus oreganus oreganus). Em cim a: Envenenamento moderadamente grave. Observe o edema e a equimose inicial 2 h após uma picada no dedo. Em baixo: Envenena­ mento grave. Observe a equimose extensa 5 dias após uma picada no tornozelo.

de torniquetes pode resultar em amputação e perda da função, mesmo na ausência de envenenamento. Os venenos de elapídeas, que são principalmente neurotó­ xicos e que não exercem efeitos significativos nos tecidos locais, podem ser localizados por pressão-imobilização, uma técnica em que todo o membro é imediatamente envolvido por uma bandagem (p. ex., de crepe ou elástica) e, em seguida, imobilizado. Para que essa técnica seja efetiva, a pressão da bandagem deve ser precisa (40 a 70 m m H g na aplicação dos membros superiores e 55 a 70 m m H g na aplicação dos membros inferiores), e a vítima precisa ser transportada do local da picada, a fim de evitar a ação de bombeamento muscular que - independentemente do local anatômico da picada - irá dispersar o veneno se a vítima andar. A pressão-imobilização só deve ser utilizada nos casos em que a serpente agressora é identificada de modo confiável e é princi­ palmente neurotóxica, se a pessoa que estiver atendendo a vítima tiverexperiência na aplicação de bandagem com pressão, se os su­ primentos necessários estiverem facilmente disponíveis, e sehou­ ver possibilidade de transportar a vítima até o local de assistência médica - uma combinação rara de condições, particularmente nas regiões onde essas picadas são mais comuns.

Figura 396.2 Estágios iniciais de necrose grave em toda a espessura 5 dias após uma picada de víbora de Russell (Daboia russelil) no sudoeste da índia.

queza dos nervos cranianos (p. ex., manifestada por ptose) e estado mental alterado. O envenenamento grave pode resultar em paralisia, incluindo os músculos da respiração, e levar à morte por insuficiên­ cia respiratória e aspiração. Após picadas de elapídeas, o tempo de início da intoxicação pelo veneno varia de poucos minutos a várias horas, dependendo da espécie envolvida, da localização anatômica da picada e da quantidade de veneno injetada. O envenenamento por serpentes marinhas provoca habitualmente dor local (variável), mialgias,rabdomiólise e neurotoxicidade; ocasionalmente essas manifes­ tações são retardadas em várias horas. TRATAMENTO

Picadas de serpentes venenosas

O aspecto mais importante da assistência pré-hospitalar de uma pessoa picada por serpente venenosa con­ siste no seu rápido transporte até um centro médico equipado para fornecer assistência de apoio (vias respiratórias, respiração e circulação) e administração de antiveneno. As recomendações de primeiros socorros feitas no passado são, em sua maioria, de pouco benefício, ealgumas delas,na verdade, agravam o desfecho. É razoável aplicar uma tala à extremidade picada para reduzir o sangramento e o desconforto e,se possível, manter a extremidade aproximadamente na altura do coração. Nas regiões em desen­ volvimento, os nativos devem ser incentivados a procurar rapi­ damente assistência em postos de saúde equipados com antivenenos, em vez de consultar curandeiros tradicionais, levando a atrasos significativos em obter assistência apropriada. A incisão das feridas e/ou a aplicação de sucção à picada de­ vem ser evitadas, visto que essas medidas são ineficazes e exacer­ bam a lesão tecidual local. De forma semelhante, a aplicação de cataplasmas, gelo e choque elétrico também é ineficaz e poten­ cialmente prejudicial. As técnicas ou dispositivos empregados no esforço de limitar a disseminação do veneno (p. ex., bandagens linfoclusivas ou tor­ niquetes) são ineficazes e podem resultar em maior lesão tecidual local, particularmente a causada por venenos necróticos. O uso Conduta de campo

Distúrbios Causados por Picadas de Serpentes Venenosas e Exposições a Animais Marinhos

No hospital, avítima deve ser rigorosamente monitorada (sinais vitais, ritmo cardíaco, saturação de oxigênio, débito urinário), enquanto se obtém rapidamente uma história e efetua-se um exame físico rápido porém completo. Para a ava­ liação objetiva da progressão do envenenamento local, o nível de tumefação no membro picado deve ser marcado, e a circunferên­ cia do membro medida a cada 15 min até que a tumefação esteja estabilizada. Durante esse período de observação/monitoração, o membro deve sercolocado aproximadamente no níveldo coração. As medidas aplicadas no campo (como bandagens de constrição ou torniquetes) devem ser removidas uma vez obtido o acesso IV, porém com o reconhecimento de que a liberação dessas ligaduras pode resultarem hipotensão ou arritmias quando o sangue acidótico estagnado é liberado na circulação central. Deve-se estabele­ cer um acesso IV de grande calibre em um ou dois membros não afetados. A hipotensão inicial é causada pela retenção do sangue nos leitosvasculares pulmonares e esplâncnicos. Posteriormente, o sangramento sistêmico, a hemólise e a perda de volume intravascular nos tecidos moles podem desempenhar um importante papel. A reanimação hídrica com soro fisiológico isotônico (20 a 40 mL/kg IV) deve ser iniciada se houver qualquer evidência de instabilidadehemodinâmica, epode-se administrar uma prova de albumina a 5% (10 a 20 mL/kg) quando o paciente não responde à infusão de soro fisiológico. Somente após a reanimação vigorosa de volume e a administração de antiveneno (ver adiante) é que são acrescentados vasopressores (p. ex., dopamina). A monitora­ ção hemodinâmica invasiva (pressões venosa central e/ou arterial pulmonar) pode ser útil nesses casos, embora a obtenção de um acesso seja arriscada caso tenha ocorrido coagulopatia. O sangue deve ser coletado para tipagem e prova cruzada e para avaliação laboratorial tão logo seja possível. Os exames im­ portantes incluem hemograma completo para avaliar o grau de hemorragia ou de hemólise e para identificar a presença de trombocitopenia, provas de função renal e hepática, testes da coagulação para o diagnóstico de coagulopatia de consumo, e pesquisa de sangue ou de mioglobina na urina. Nas regiões em desenvol­ vimento, pode-se utilizar o teste de coagulação do sangue total de 20 min para o diagnóstico confiável de coagulopatia. Alguns mililitros de sangue fresco são colocados em um recipiente novo de vidro limpo (p.ex.,tubo de ensaio) e deixados em repouso por 20 min. Em seguida, o tubo é inclinado de uma vez até 45°para determinar se houve formação de coágulo. Se não houver coá­ gulo, estabelece-se o diagnóstico de coagulopatia. A gasometria arterial, o eletrocardiograma e a radiografia de tórax podem ser úteis nos envenenamentos graves ou quando existe uma comor­ bidade significativa. Entretanto, qualquer punção arterial na pre­ sença de coagulopatia exige muita cautela e deve ser efetuada em

Conduta no hospital

3567

Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento 3568

um local anatômico no qual se possa efetuar um tamponamento com pressão direta. Após terapia com antiveneno (ver adiante), os valores laboratoriais devem ser novamente verificados a cada 6 h, até obter uma estabilidade clínica. Se os valores laboratoriais iniciais estiverem normais, o hemograma completo e os testes de coagulação devem ser repetidos a cada hora, até que se tenha cer­ teza de que não ocorreu envenenamento sistêmico. As vítimas de envenenamento neurotóxico devem ser rigorosamente observa­ das à procura de sinais de disfunção de nervos cranianos (p. ex., ptose), que pode preceder o início de dificuldade de deglutição ou insuficiência respiratória, exigindo proteção definitivadas vias respiratórias por intubação endotraqueal. A chave para o manejo das picadas de serpentes venenosas resultando em envenenamento significativo consiste na adminis­ tração de antiveneno específico. Os antivenenos são produzidos pela injeção de venenos de serpentes clinicamente importantes em animais, geralmente cavalos ou carneiros. No momento em que os animais desenvolvem anticorpos contra os venenos, o seu soro é coletado, e os anticorpos são isolados para preparação de antiveneno, que pode envolver graus variáveis de digestão e pu­ rificação das moléculas de IgG. O objetivo da administração de antiveneno épossibilitara ligação dos anticorpos (ou de fragmen­ tos de anticorpo) aos componentes circulantes do veneno antes que possam se fixar aos tecidos alvo, causando efeitos deletérios. Os antivenenos podem ser monoespecíficos (para determinada espécie de serpente) ou poliespecíficos (cobrindo várias espécies clinicamente importantes na região), porém raramente oferecem proteção cruzada contra espécies de serpentes diferentes daquelas utilizadas na sua produção, a não ser que as espécies tenham ve­ nenos homólogos. Por conseguinte, a escolha do antiveneno deve serespecíficapara a serpente agressora; seo antiveneno escolhido não tiver os anticorpos contra os componentes do veneno dessa serpente específica, ele não terá nenhum valor e poderá resultar em complicações desnecessárias (veradiante). Nos EUA, o auxílio para a localização do antiveneno apropriado pode ser obtido dos centros regionais de controle de venenos. As indicações para a administração de antiveneno a vítimas de picadas deviperídeas ou elapídeas citotóxicas incluem qualquer evidência de envenenamento sistêmico (sinais ou sintomas sistê­ micos, anormalidades laboratoriais) e achados locais progressivos e significativos (p. ex., edema dos tecidos moles em uma articula­ ção ou acometendo mais da metade do membro picado). É preciso ter cuidado na determinação da importância do edema isolado de tecidos moles após a picada de uma serpente não identificada, visto que a saliva de algumas espécies relativamente inócuas pode causar edema leve no local da picada. Nessas picadas, os antive­ nenos não são úteis e são potencialmente prejudiciais. A eficácia da prevenção de lesão tecidual causada por venenos necrosantes é limitada. Pode ser impossível evitar a necrose por completo, visto que os componentes do veneno ligam-se com muita rapidez aos tecidos locais - antes da administração de antiveneno. Entretan­ to,a administração de antiveneno deve ser iniciada tão logo a sua necessidade seja identificada, a fim de limitar a lesão tecidual adi­ cional e os efeitossistêmicos. A administração de antiveneno após picadas de elapídeas neurotóxicas está indicada com o primeiro sinalde qualquer evidência de neurotoxicidade [disfunção de ner­ vos cranianos (p.ex.,ptose) ou neuropatia periférica], O Quadro 396.1 fornece comentários específicos relacionados com o tratamento de picadas de serpentesvenenosas nos EUA eno Canadá. A bula que acompanha um determinado antiveneno pode ser consultada em busca de informações sobre as espécies cober­ tas, o método de administração, a dose inicial e a necessidade (se houver) de nova dose. Entretanto, as informações contidas nas bu­ lasde antivenenos nem sempre são acuradas e confiáveis. Sempre que possível, recomenda-se que os médicos procurem o conselho de especialistas no manejo de picadas de serpente sobre indica­ ções edoses de antiveneno. Para picadas de viperídeas, geralmente

deve-se continuar a administração de antiveneno, quando neces­ sário, atéque avítima mostre uma melhora definitiva (p.ex.,esta­ bilização dos sinaisvitais, redução da dor, restauração da coagula­ ção). Pode sermais difícilreverter aneurotoxicidade de picadas de elapídeas com antiveneno. Uma vez estabelecida a neurotoxicida­ de, econstatada a necessidade de intubação endotraqueal, as doses adicionais de antiveneno provavelmente não são benéficas. Nesses casos, avítima deve sermantida sob ventilação mecânica atéhaver recuperação, que pode levarvários dias a semanas. O uso de qualquer produto a base de soro heterólogo acarreta um risco de anafilaxia não alérgica aguda (e, menos comumente, alérgica) e reações de hipersensibilidade de tipo tardio (doença de soro). O teste cutâneo para alergia potencial, embora seja re­ comendado por alguns fabricantes de antiveneno, não é sensível nem específico e deve ser omitido. A qualidade dos antivenenos no mundo inteiro é altamente variável. As taxas de reações anafi­ láticas não alérgicas agudas a alguns desses produtos ultrapassam 50%. Por esse motivo, algumas autoridades recomendaram um pré-tratamento com anti-histamínicos IV (p. ex., difenidramina, 1 mg/kg até uma dose máxima de 100 mg, e cimetidina, 5 a 10 mg/kg até uma dose máxima de 300 mg) ou até mesmo uma dose profilática subcutânea ou intramuscular de epinefrina (0,01 mg/ kg, até 0,3 mg). Entretanto, são necessárias outras pesquisas para determinar se qualquer medida de pré-tratamento é verdadeira­ mente benéfica. A expansão modesta do volume intravascular do paciente com cristaloidespode atenuar asreações adversas agudas. A epinefrina deve estar sempre disponível, e a dose de antiveneno a ser administrada deve ser diluída em um volume apropriado de solução cristaloide, de acordo com a bula. O antiveneno deve ser administrado apenas por via IV, e a infusão deve ser iniciada len­ tamente, estando o médico à cabeceira do paciente durante o pe­ ríodo inicial para intervir imediatamente aos primeiros sinais de uma reação aguda (que pode ser anunciada por uma única erup­ ção ou prurido leve, ou que pode manifestar-se como broncospas­ mo ou colapso cardiovascular agudo). A velocidade de infusão pode ser aumentada gradualmente na ausência de reação, até que a dose inicial total tenha sido administrada (no decorrer de um período total de cerca de 1 h). Pode ser necessária a administra­ ção adicional de antiveneno se o estado clínico agudo do paciente se agravar ou não se estabilizar. Há algumas evidências de que os antivenenos com fragmentos Fab de peso molecular menor são depurados mais rapidamente da circulação do que os antivenenos de IgG integral ou de F(ab)2;por esse motivo, pode ser necessária a administração de outra dose se os efeitos do veneno controlados inicialmente começam a reaparecer. A decisão quanto à adminis­ tração adicional de antiveneno a um paciente estabilizado deve ser baseada, em geral, em evidências clínicas de circulação persistente de componentes não ligados do veneno. O antiveneno só é efeti­ vo para reverter a toxicidade ativa do veneno; não tem nenhum benefício na reversão dos efeitos que já se estabeleceram (p. ex., insuficiência renal, paralisia estabelecida, necrose) e que só irão melhorar com o passar do tempo e com outras terapias. Caso o paciente venha a desenvolver uma reação aguda ao antiveneno, a infusão deve sertemporariamente interrompida, e a reação imediatamente tratada com epinefrina IM e anti-histamí­ nicos e glicocorticoides IV (Cap. 317). Uma vez controlada a rea­ ção, e se a gravidade do envenenamento justificara administração adicional de antiveneno, a dose deve ser diluída ainda mais em soro fisiológico isotônico e reiniciada o mais rápido possível. Ra­ ramente, em casos recalcitrantes,pode ser necessária uma infusão IV concomitante de epinefrina para impedir as seqüelas alérgicas, enquanto se administra uma dose extra de antiveneno. O pacien­ te precisa ser monitorado rigorosamente, de preferência em uma unidade de terapia intensiva, durante esse tratamento. Raramente, há necessidade de hemocomponentes no ma­ nejo do paciente envenenado. Os venenos de muitas espécies de serpentes podem causar queda na contagem de plaquetas ou no

T

QUADRO 396.1

Conduta nas Picadas de Serpentes Venenosas nos EUA e Canadá3

Picadas de crotalídeos [cascavel (Crotalus e Sistrurus spp.), m ocassins-d'água (Agkistrodon piscivorus) e trigonocéfalos como a cobra de cabeça de cobre (A contortrirf] • Estabilizar as vias respiratórias, a respiração e a circulação. • Iniciar a monitoração (cardíaca e oxim etria de pulso). • Estabelecer dois acessos IV de grande calibre com infusão de soro fisiológico isotômico (adm inistrar um “ bolo" de 20 a 40 m L/kg de peso corporal se o paciente estiver hipotenso; se a hipotensão persistir, considerar a adm inistração de albumina). • Obter uma rápida anamnese e efetuar um rápido exame físico (incluindo sinais vitais). • M edir/registrar as circunferências do m em bro onde houve a picada a cada 15 min até estabilização do edema. • Identificar o réptil agressor, se possível. • Enviar amostras para exames laboratoriais (hem ogram a com pleto, painel metabólico, TP/INR/TTP, nível de fibrinogênio, PDF, tipagem e triagem , exame de urina). • Se os resultados forem normais, repetir o hemogram a completo, o TP/INR/TTP. o nível de fibrinogênio e os PDF a cada hora, até obter a certeza de que não ocorreu envenenamento sistêm ico. • Se os resultados forem anormais, repetir a cada 6 h após a adm inistração de antiveneno (ver adiante). • Determinar a gravidade do envenenamento. • Nenhuma (“ picada seca” ): apenas m arcas das presas. • Leve: apenas achados locais (p. ex., dor, equimose local, edema não progressivo). • Moderada: edema que está claram ente progredindo, sinais ou sintom as sistêm icos e/ou anormalidades laboratoriais. • Grave, angústia respiratória, disfunção neurológica e/ou instabilidade/choque cardiovascular.

O CO

• Localizar e adm inistrar antiveneno, conform e indicado: Crotalídae Polyvalent Immune FAB (CroFab) (Ovine) (Protherics US Inc., Brentwood, TN)*. ® Dose inicial

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• Baseada na gravidade do envenenam ento. • Nenhuma ou leve: nenhuma

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• Moderada: 4 a 6 frascos

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• Grave: 6 frascos

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• M isturar os frascos reconstituídos em 250 mL de soro fisiológico isotônico.

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• Nenhum pré-teste para alergia potencial; nenhum a pré-m edicação.

33

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• Adm inistrar por via IV durante 1 h (com médico disponível). • Se houver reaçao aguda ao antiveneno.

o.

• Interrom per a infusão.

^

• Tratar com doses padrão de epinefrina (IM ou IV; a via IV só é usada em caso de hipotensão grave), anti-histam ínicos (IV) e glicocorticoides (IV).

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• Quando a reação estiver controlada, reiniciar 0 antiveneno 0 mais rápido possível (pode ser ainda m ais diluído em um m aior volume de soro fisiológico isotônico). • Monitorar 0 estado clínico durante 1 h.

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2-

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• Paciente estabilizado, com melhora: internação.

^

• Evoluindo ou sem melhora; repetir a dose inicial (sendo esse padrão continuado até estabilização ou m elhora da condição do paciente). Controle da dor: paracetamol e/ou narcóticos, quando necessário (evitar os salicilatos e anti-inflam atórios não esteroides).

§

Atualizar a vacina antitetânica, se necessário.

^

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O

Os antibióticos profiláticos não são necessários, a não ser que os cuidados pré-hospitalares tenham incluído incisões ou sucção com a boca.

^

Raramente, há necessidade de hem ocom ponentes e fatores da coagulação; se necessários, devem ser adm inistrados som ente após a administração do antiveneno.

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Internar em hospital. (Se não houver evidência de envenenamento, m onitorar por 8 h antes da alta.)

J2.

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• Adm inistrar mais CroFab (dois frascos a cada 6 h para três doses adicionais; m onitorar rigorosamente). • M onitorar à procura de sinais de elevação das pressões intracom partim entais (ver 0 texto).

^

• Cuidados com a ferida (ver 0 texto). • Iniciar a fisioterapia (ver 0 texto).

3

Por ocasião da alta, 0 paciente deve ser alertado sobre a possibilidade de coagulopatia recorrente e sinais/sintom as de doença do soro tardia.

^ 5-

Picadas de cobras corais (M icrurus spp. e M icruroides euryxanthus) • Estabilizar as vias respiratórias, a respiração e a circulação, se necessário.

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• Iniciar a monitoração (cardíaca e oxim etria de pulso). • Estabelecer um acesso IV de grande calibre com infusão de soro fisiológico. • Obter uma anamnese rápida e efetuar um exame físico rápido (incluindo sinais vitais). • Identificar o réptil agressor, se possível. • Os exames laboratoriais provavelm ente não têm utilidade. (Continua)

3569

1

T QUADRO 396.1

Conduta nas Picadas de Serpentes Venenosas nos EUA e no Canadá3 (Continuação)

• Se houver qualquer evidência de disfunção neurológica (p. ex.. qualquer anormalidade de nervos cranianos, como ptose): • Prova terapêutica com inibidores da acetilcolinesterase (ver Quadro 396.2) • Na presença de qualquer evidência de dificuldade na deglutição ou respiração, efetuar uma intubação endotraqueal e suporte ventilatório (pode ser necessário por vários dias ou semanas). • Atualizar a vacina antitetânica, se necessário • Os antibióticos profiláticos não são necessários, a não ser que os cuidados pré-hospitalares tenham incluído incisões ou sucção com a boca. • Internar no hospital (unidade de terapia intensiva), até mesmo se não houver nenhuma evidência de envenenamento (m onitorar durante pelo m enos 24 h). • Até a publicação deste livro, nenhum soro antiveneno de coral estava disponível com ercialm ente para uso de rotina nos EUA*. 3 Estas recomendações são específicas para os cuidados com as vítimas de picadas de serpentes venenosas nos EUA e Canadá e não devem ser aplicadas para picadas em outras regiões do mundo. Abreviaturas: PDF, produtos de degradação da fibrina; TP/INR/TPT, tempo de protombina/razão normalizada internacional/tempo de tromboplastina parcial ativada.

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* N. de R. T.: No Brasil seria o soro Anticrotálico (Butantan ou Funed ou Vital Brazil), todas em ampolas de 10 mL. Além do citado, estão disponíveis no Brasil o soro antibotrópico, soro antibotrópico/ crotálico, soro antibotrópico/laquético, soro antlelapídico e soro antilaquético.

Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento

hematócrito e depleção dos fatores de coagulação. Entretanto, es­ ses componentes geralmente retornam a seus valores dentro de poucas horas após a administração do antiveneno adequado. Se a necessidade de hemocomponentes forconsiderada grande (p. ex., para uma contagem de plaquetas perigosamente baixa no pacien­ tehemorrágico), essesprodutos só devem ser administrados após administração do antiveneno adequado para se evitar qualquer contribuição adicional para coagulopatia de consumo. A rabdomiólise e a hemólise devem ser tratadas de modo convencional. As vítimas que desenvolvem insuficiência renal aguda devem ser avaliadas por um nefrologista e encaminhadas para diálise peritonial ou hemodiálise, se necessário. Essa insufi­ ciência renal, que geralmente resulta de necrose tubular aguda, é frequentemente reversível. Entretanto, se ocorrer necrose cortical bilateral,o prognóstico para a recuperação renal é mais sombrio, e pode ser necessária uma diálise a longo prazo, com possibilidade de transplante renal. Os inibidores da acetilcolinesterase (p. ex., edrofônio e neostigmina) podem promover uma melhora neurológica em pacien­ tes picados por serpentes com neurotoxinas pós-sinápticas. As vítimas com evidências objetivas de disfunção neurológica após picada de serpente devem receber uma prova terapêutica com ini­ bidores da acetilcolinesterase, conforme delineia o Quadro 396.2. Se for obtida uma resposta, doses extras de neostigmina de ação longa podem ser administradas, se forem necessárias. É necessá­ ria uma vigilância especial para prevenção de aspiração se forem utilizadas repetidas doses de neostigmina na tentativa de evitar uma intubação endotraqueal.

QUADRO 396.2 Uso de inibidores da acetilcolinesterase no envenenamento por serpentes neurotóxicas 1. Pacientes com evidências claras e objetivas de neurotoxicidade após picada de serpente (p ex., ptose ou incapacidade de m anter o olhar para cima) devem receber uma prova terapêutica de edrofônio (quando disponível) ou neostigmina. a. Pré-tratam ento com atropina: 0,6 mg IV (crianças, 0,02 m g/kg; mínimo de 0,1 mg) b. Seguido de: Edrofônio: 10 mg IV (crianças, 0.25 m g/kg) ou Neostigmina: 1,5 a 2,0 mg IM (crianças, 0,025 a 0,08 mg/kg) 2. Se houver evidência de melhora objetiva dentro de 5 min, continuar a neostigm ina em uma dose de 0,5 mg (crianças, 0,01 m g/kg) IV ou SC, a cada 30 min, se necessário, com adm inistração contínua de atropina por infusão contínua de 0,6 mg durante 8 h (crianças, 0,02 m g/kg durante 8 h). 3. M anter uma vigilância quanto ao risco de aspiração e proteger as vias respiratórias com intubação endotraqueal, se necessário.

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Os cuidados com a ferida provocada pela picada incluem a aplicação de um curativo estéril seco e imobilização do membro com acolchoamento entre os dedos. Uma vez iniciada a adminis­ tração do antiveneno, o membro deve ser elevado acima do nível do coração para aliviar o edema. A imunização antitetânica deve ser atualizada conforme seja apropriado. Em geral, não há ne­ cessidade de antibióticos profiláticos após picadas por serpentes norte-americanas, visto que a incidência de infecção secundária é baixa. Entretanto, pode-se considerar o uso de antibióticos se os esforços de primeiros socorros mal orientados tiverem incluído incisões ou sucção com a boca. Em algumas regiões, a infecção bacteriana secundária é mais comum, e as conseqüências são sombrias. Nessas regiões, costumam ser utilizados antibióticos profiláticos (p.ex.,cefalosporinas). O controle da dor deve serob­ tido com paracetamol ou analgésicos narcóticos. Os salicilatos e os anti-inflamatórios não esteroides devem ser evitados, devido a seus efeitossobre a coagulação sanguínea. Os envenenamentos por serpentes envolvem, em sua maioria, a deposição subcutânea de veneno. Todavia, em certas ocasiões, o veneno pode serinjetado mais profundamente nos compartimentos musculares, particularmente se a serpente agressora for grande, e a picada ocorreu na perna ou no antebraço ou na mão. Se atumefação no membro picado trouxer apreocupação de que o edema muscular subfascial possa estar prejudicando a perfusão tecidual (síndrome do compartimento muscular) devem-se verificar as pressões intracompartimentais (PIC) por qualquer técnica minimamente invasi­ va - por exemplo, cateter-mecha ou monitor de PIC. Se qualquer PIC estiverelevada (> 30 a 40 mmHg), o membro deve sermantido elevado enquanto se administra mais antiveneno. Pode-se adminis­ traruma dose de manitol IV (1 g/kg), em um esforço para reduzir o edema muscular se o estado hemodinâmico do paciente estiver es­ tável. Se, depois de 1h desse tratamento, a PIC permanecer elevada, deve-se obter um parecer cirúrgico para uma possível fasciotomia. Embora as evidências preliminares obtidas de estudos em animais possam sugerir que a fasciotomia pode, na verdade, agravar a mionecrose, a descompressão compartimental ainda é necessária para preservar a função nervosa. Felizmente, a incidência da síndrome do compartimento muscular é muito baixa após picadas de serpen­ tes,sendo necessária a realização de fasciotomia em menos de 1% dos casos. Entretanto, é preciso manter uma vigilância; se a fascio­ tomia for considerada necessária, deve serrealizada com o consen­ timento formal do paciente, sempre que possível. Os cuidados com a ferida nos dias que se seguem após a pica­ da podem exigir um cuidadoso desbridamento asséptico do tecido visivelmente necrótico, uma vez restabelecida a coagulação. Não se deve mexer nas vesículas intactas repletas de soro ou nas bo­ lhas hemorrágicas. Se sofrerem ruptura, é necessário efetuar seu desbridamento com técnica estéril. Qualquer desbridamento do músculo lesionado deve ser conservador, visto que há evidências de um possível grau significativo de recuperação desse músculo.

A fisioterapia deve ser iniciada quando a dor o permitir, de modo que a vítima possa retornar a um nível funcional. A inci­ dência de perda prolongada da função (p. ex.,redução da ampli­ tude de movimentos, comprometimento da função sensorial) não está bem estabelecida, mas é provavelmente muito alta (mais de 30%), em especial após picada de viperídeas. Todo paciente com sinais de envenenamento deve ser obser­ vado no hospital durante pelo menos 24 h. Na América do Norte, um paciente com picada de viperídea aparentemente “ seca”deve ser observado durante pelo menos 8 h antes da alta, visto que, em certas ocasiões, verifica-se o desenvolvimento de toxicidade significativa depois de um atraso de várias horas. O início dos sintomas sistêmicos costuma ser tardio, ocorrendo várias horas após picadas por diversas elapídeas (incluindo as corais,Micrurus spp.), algumas viperídeas não norte-americanas (p. ex.,por Hypnale hypnale) e serpentes marinhas. Pacientes atacados por esses répteis devem ser observados no hospital durante pelo menos 24 h. Os pacientes cuja condição é instável devem ser internados em um ambiente de terapia intensiva. Por ocasião da alta, as vítimas de picadas de serpentes vene­ nosas devem ser alertadas sobre sinais e sintomas de infecção da ferida, sobre o desenvolvimento da doença do soro relacionada com a administração de antiveneno e sobre seqüelas potenciais de longo prazo, como insuficiência hipofisária nas picadas de víbora de Russell (D. russelii). Caso tenha ocorrido coagulopatia nos estágios agudos do envenenamento, pode haver recidiva nas primeiras 2 a 3 semanas após a picada. Nesses casos, as vítimas devem seraconselhadas a evitarqualquer cirurgia eletivaou ativi­ dades que estejam associadas a alto risco de traumatismo durante esse período. O tratamento analgésico ambulatorial e a fisiotera­ pia devem sermantidos. Em caso de doença do soro (febre, calafrios, urticárias, mialgias, artralgias e, possivelmente, disfunção renal ou neurológica, que se desenvolvem dentro de 1 a 2 semanas após a administra­ ção de antiveneno), avítima deve sertratada com glicocorticoides sistêmicos (p. ex., prednisona oral, 1a 2 mg/kg/dia) até resolução de todos os achados; a dose é então gradualmente diminuída no decorrer de 1 a 2 semanas. Os anti-histamínicos orais e os analgé­ sicosproporcionam alívio adicional dos sintomas. ■ MORBIDADE E MORTALIDADE

As taxas globais de mortalidade para picadas de serpentes venenosas são baixas em áreas com rápido acesso aos cuidados médicos e a antivenenos apropriados. Nos EUA, por exemplo, a taxa de mortalidade é < 1% entre vítimas que recebem antiveneno. As cascavéis de dorso diamantino do Leste e do Oeste (Crotalus adamanteus e C. atrox, res­ pectivamente) são responsáveis pela maioria das mortes por picada de serpente nos EUA. As serpentes responsáveis por grande número de mortes em outros países incluem najas (Naja spp.), víbora-tapete e víbora de escamas serreadas (Echis spp.),víbora de Russell (D. rus­ selii),grandes víboras africanas (Bitisspp.),crotalídeos de cabeça lanceolada (Bothrops spp.) e cascavéis tropicais (C. durissus). A incidência de morbidade - definida como perda funcional permanente em um membro picado - é difícil de estimar, porém é substancial. A morbidade pode ser devida a lesão muscular, nervosa ou vascular ou a contratura pela cicatriz. Essa morbidade pode ter conseqüências devastadoras para asvítimas nas regiões em desenvol­ vimento, quando há perda de sua capacidade de trabalho e sustento da família. Nos EUA, a perda funcional tende a ser mais comum e mais grave após picadas de cascavéis do que após picadas por trigonocéfalos como a cobra cabeça de cobre (Agkistrodon contortrix) ou mocassins-dagua (A. piscivorus). A crise global

Em muitos países em desenvolvimento onde as picadas de serpentes são comuns, o acesso escasso à assistência médica e a estoques de antiveneno contribuem para as altastaxas de morbidade de mortalidade. Em muitos países, os antivenenos dispo­

níveis são inapropriados e ineficazes contra os venenos das serpentes nativas clinicamente importantes. Nessas regiões, são necessárias mais pesquisas para determinar o verdadeiro impacto das picadas de serpen­ tes venenosas e as necessidades de antivenenos específicos tanto em termos de quantidade quanto de espectro de cobertura. Sem estatísticas acuradas disponíveis, é difícilpersuadir os fabricantes de antivenenos a começar e manter a produção de antissoros apropriados nos países em desenvolvimento. Há evidências de que os antivenenos podem ser produzidos de maneiras muito mais econômicas do que aquelas atualmente usadas. Tão importante quanto a obtenção dos antivene­ nos corretos nas regiões subdesenvolvidas é a necessidade de educar as populações sobre a prevenção das picadas de serpentes e treinar os profissionaisde saúde nas condutas apropriadas. Protocolos locaisredi­ gidos por médicos experientes, com estímulo significativopara aregião em questão, devem serdesenvolvidos e distribuídos. Deve-se dispor de antivenenos apropriados com toda probabilidade no primeiro contato clínico de pacientes (p.ex.,postos de saúde primários) para minimizar a práticacomum de encaminhar asvítimas aníveissuperiores mais dis­ tantesde assistênciapara iniciaro tratamento com antiveneno. Aqueles que cuidam de vítimas de picadas de serpentes nesses postos de saúde frequentemente distantes devem ter as habilidades e confiança neces­ sáriaspara iniciarum tratamento com antiveneno (etrataras possíveis reações) o mais cedo possível, quando necessário. ENVENENAMENTOS POR ANIMAIS MARINHOS

Grande parte do tratamento do envenenamento por criaturas mari­ nhas é,na realidade, de suporte. Pode-se utilizar um antiveneno ma­ rinho específico, quando apropriado. ■ INVERTEBRADOS Cnidários

O aparelho de Golgi das células denominadas cnidoblastos nos cnidários, como hidroides, corais-de-fogo, águas-vivas, caravelas e anêmonas-do-mar, secreta organelas urticantes especializadas, de­ nominadas cnida (também designadas como cnidocistos, um termo que engloba os nematocistos, os pticocistos e os espirocistos). No interiorde cada organela, encontra-se um mecanismo urticante (“ tú­ bulo filiforme” )e veneno. No processo urticante, os cnidocistos são liberados e descarregados em resposta a uma estimulação mecanossensorial. Os venenos desses organismos consistem em misturas de proteínas, carboidratos e outros componentes. As vítimas geralmente relatam uma sensação imediata de ferroada ou queimação, prurido, parestesias e latejamento doloroso com irradiação. A pele torna-se avermelhada, escurecida, edematosa e/ou empolada. U m conjunto de sintomas neurológicos cardiovasculares, respiratórios, reumatológicos, gastrintestinais, renais e oculares foi descrito. É possível a ocor­ rência de anafilaxia. A síndrome de Irukandji, associada à água-viva australiana Carukia barnesi e outras espécies, é uma condição poten­ cialmente fatal, que se caracteriza mais comumente por intensa dor nas costas, no tórax e abdominal, náusea evômitos, cefaleia,sudorese e,nos casos mais graves, extravasamento de troponina miocárdica e edema pulmonar. Acredita-se que essa síndrome seja mediada, pelo menos em parte, pela liberação de catecolaminas endógenas. Os salva-vidas precisam saber que os envenenamentos por dife­ rentes cnidários (caracterizados pelas águas-vivas) podem responder de modo diferente a tratamentos semelhantes; por conseguinte, as recomendações neste capítulo precisam ser adaptadas às espécies e práticas clínicas locais. Durante a estabilização, a pele deve ser descontaminada imediatamente com aplicação generosa de vinagre (áci­ do acético a 5%), um agente para qualquer finalidade e que se mostra útil na inativação dos nematocistos no maior número de espécies. Esfregar álcool (álcool isopropílico 40 a 70%), bicarbonato de sódio, papaína (amaciante de carnes não maturadas), limão fresco ou suco de lima, amônia caseira, azeite de oliva ou açúcar podem ser efica­ zes, dependendo da espécie da criatura urticante. Para ferroada por vespa marinha venenosa (Chironexfleckeri), deve-se utilizarvinagre. A aplicação local de calor (até 45°C), comumente por imersão em água quente, também pode ser efetiva. Foi constatada a eficácia de

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Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento

compressas frias (químicas) comerciais ou de compressas de gelo aplicadas sobre uma roupa seca fina ou uma membrana de plástico no alívio da agressão leve a moderada por Physalia utriculus (carave­ la), embora possam ser menos efetivas do que a aplicação de calor. Perfume, loção após barba e etanol de alto grau são menos eficazes e podem sernocivos; não sedeve utilizarformol, éter,gasolina e outros solventes orgânicos. Barbear a pele ajuda a remover os nematocistos remanescentes. A fricção e a irrigação com água frescalevam a maior sensação de queimadura pelos nematocistos aderentes e devem ser evitadas. Após descontaminação, a aplicação tópica de pomada anes­ tésica (lidocaína, benzocaína), de anti-histamínico (difenidramina) ou de um glicocorticoide (hidrocortisona) pode ser útil.A dor inten­ sa que persiste após a descontaminação pode ser tratada com morfi­ na, meperidina, fentanila ou outro analgésico narcótico. Os espasmos musculares podem responder ao diazepam (2 a 5 mg, com aumento da dose, se necessário) ou ao gliconato de cálcio a 10% (5 a 10 mL) por via IV. U m antiveneno de origem ovina está disponível nos Commonwealth Serum Laboratories (ver a seção sobre "Fontes de antive­ neno", adiante) para a agressão por vespas marinhas encontradas em águas da Austrália, do Índico e do Pacífico. A discussão atual sobre a sua eficácia baseia-se na noção de que o veneno de C.fleckeri atua mais rapidamente do que a capacidade de ligação do antiveneno ao veneno. No momento em que este capítulo estava sendo redigido, esse antiveneno não tinha sido utilizado para tratar envenenamento por cubomedusa venenosa (possivelmente do gênero Chiropsalmus) encontrada em águas da Flórida. O tratamento para a síndrome de Irukandji pode exigir a administração de MgS04e tratamento anti-hipertensivo agressivo. A técnica de pressão-imobilização não é mais recomendada para conter o veneno em caso de ferroada por uma vespa marinha. O Safe Sea, um bloqueador solar “ à prova de águas-vivas”(www.nidaria. com), aplicado à pele antes de a pessoa entrar na água, e que inati­ va os mecanismos de reconhecimento e descarga dos nematócitos, foi testado com sucesso contra diversos urticantes marinhos e pode prevenir ou diminuir os efeitos das picadas por celenterados. Sem­ pre que possível, deve-se usar uma roupa de mergulho ou uma roupa úmida ao entrar em águas oceânicas. Esponjas-do-mar

0 contato com uma esponja-do-mar pode resultar em dermatite. A pele afetada deve ser delicadamente seca, e deve-se utilizar uma fita adesiva para remover as espículas que penetraram. Deve-se aplicar vinagre imediatamente e,em seguida, durante 10 a 30 min, 3 a 4 ve­ zes/dia. Se não houver vinagre, pode serfeitauma fricção com álcool. Após a remoção das espículas e a descontaminação da pele, pode-se aplicar um creme de esteroide ou anti-histamínico à pele. A vesiculação grave deve ser tratada com um ciclo de 2 semanas de glicocor­ ticoides sistêmicos. Vermes anelídeos

Os vermes anelídeos (poliquetas) possuem fileirasde espículas ma­ cias, semelhantes a cactos, que são capazes de infringir queimaduras dolorosas. O contato resulta em sintomas semelhantes aos do enve­ nenamento por nematocistos. Sem tratamento, a dor geralmente cede depois de algumas horas, porém a inflamação pode persistir por até 1 semana. A vítima deve resistir ao ímpeto de coçar, visto que a coçadura pode fraturar os espinhos que ainda não foram retirados. As cerdas visíveisdevem ser removidas com pinça e fitaadesiva, ou com esfoliante facial comercial; como alternativa, pode-se utilizar uma fina camada de cimento de borracha para reter os espinhos. O uso de vinagre, a fricção com álcool ou amônia diluída ou uma breve aplica­ ção de amaciante para carnes não maturadas (papaína) podem pro­ porcionar alívio adicional. A inflamação local deve ser tratada com glicocorticoides tópicos ou sistêmicos. Ouriços-do-mar

Os ouriços-do-mar possuem espinhos calcificados ocos e repletos de veneno ou pedicelárias globíferas com mandíbulas triplas dotadas de glândulas de veneno. O veneno contém componentes tóxicos, incluin­ 3572

do glicosídios esteroides, hemolisinas, proteases, serotonina e subs­ tâncias colinérgicas. O contato com o aparelho de veneno provoca de imediato lesões intensamente dolorosas. A parte afetada deve ser imersa imediatamente em água quente (ver adiante). Os espinhos en­ terrados e ainda acessíveis devem ser removidos, mas podem quebrar e permanecer alojados na vítima. O pigmento residual da superfície de um espinho que permanece após a sua remoção pode simular um espinho retido, mas não tem qualquer conseqüência. A radiografia ou a R M dos tecidos moles podem confirmar a presença de espinhos retidos,e pode-se indicar o encaminhamento para tentativa de remo­ ção cirúrgica se os espinhos estiverem próximos a estruturas vitais (p. ex.,articulações, feixes neurovasculares). Os espinhos retidos podem causar a formação de granulomas passíveis de excisão ou de injeção intralesional com hexacetonido de triancinolona (5 mg/mL). A artrite granulomatosa crônica das articulações interfalângicasproximais tem sido tratada com sinovectomia e remoção do tecido de granulação. A ablação com laser de érbio-YAG tem sido empregada para destruir numerosos espinhos de ouriço-do-mar enterrados no pé e identifica­ dos visualmente na superfície, sem causar necrose térmica dos tecidos adjacentes. Foi observada separadamente a ocorrência de pneumonia eosinofílica e neuropatias locais e difusas após a penetração de múlti­ plos espinhos do ouriço do Mar Negro (supostamente Diadema spp.). A físiopatologia desse fenômeno ainda não foideterminada. Polvos

Ocorreram envenenamentos graves e mortes após mordeduras por polvos australianos de anéis azuis (Octopus maculosus e O. lunulata). Embora esses animais raramente ultrapassem 20 cm de comprimen­ to,seu veneno contém uma neurotoxina potente (maculotoxina), que inibe a transmissão nervosa periférica por meio de bloqueio da con­ dutância do sódio. Dentro de alguns minutos após envenenamento grave, verifica-se o desenvolvimento de dormência oral e facial, que evolui rapidamente para paralisia flácida total, incluindo insuficiên­ ciados músculos respiratórios. Imediatamente após o envenenamen­ to, deve-se aplicar um curativo de pressão-imobilização circunferencialde 15 cm de largura sobre uma gaze (cerca de 7 X 7 X 2 cm) que é colocada diretamente sobre a lesão. O curativo deve ser aplicado com pressão venolinfática, com preservação dos pulsos arteriais dis­ tais. O membro deve ser então imobilizado. Após transporte da víti­ ma ao pronto-socorro mais próximo, a bandagem pode ser liberada. Como não existe antídoto, o tratamento é de suporte. Se a respiração for assistida, avítima pode permanecer consciente, embora esteja to­ talmente paralisada. Mesmo nos envenenamentos graves, frequente­ mente ocorre uma recuperação significativaem 4 a 10 h.Seqüelas são incomuns, exceto aquelas relacionadas com hipoxia. ■ VERTEBRADOS Arraia-lixa

Uma lesão causada por arraia-lixa é ao mesmo tempo um envenena­ mento e uma ferida traumática. Foi observada a ocorrência de pene­ tração torácica e cardíaca,laceração de vasos sanguíneos importantes e síndrome de compartimento. O veneno, que contém serotonina, 5 '-nucleotidase e fosfodiesterase,provoca dor imediata e intensa, que pode perdurar por até 48 h. A ferida às vezes adquire uma aparência isquêmica e cicatrizaprecariamente, com tumefação dos tecidos mo­ les adjacentes e incapacidade prolongada. Os efeitos sistêmicos in­ cluem fraqueza, diaforese, náuseas, vômitos, diarréia, arritmias, sín­ cope, hipotensão, cãibras musculares, fasciculações, paralisia e, em casos raros, morte. Devido às diferenças nas toxinas presentes nos tecidos que recobrem o ferrão, as arraias de água doce podem causar lesões mais graves que as arraias marinhas. Peixe-escorpião

A designação peixe-escorpião compreende os membros da família Scorpaenidae e inclui não apenas o peixe-escorpião, mas também o peixe-leão e o peixe-pedra. U m veneno complexo com toxicida­ de neuromuscular é liberado através de 12 ou 13 espinhas dorsais, 2 pélvicas e 3 anais. Em geral, a ferroada de um peixe-pedra é con­ siderada a mais grave (grave a potencialmente fatal); a do peixe-es-

corpião é tida como de gravidade intermediária; e a do peixe-leão, como a menos grave. Assim como a da arraia-lixa, a ferroada de um peixe-escorpião provoca dor imediata e intensa. A dor decorrente de envenenamento por peixe-pedra pode perdurar por vários dias. As manifestações sistêmicas das ferroadas por peixe-escorpião asseme­ lham-se àquelas do envenenamento por arraia-lixa, mas podem ser mais pronunciadas, em especial no caso de uma ferroada por peixe-pedra. Os raros casos fatais após envenenamento por peixe-pedra geralmente ocorrem dentro de 6 a 8 h. Outros peixes

Duas espécies de bagres marinhos - Plotosus lineatus (o bagre-oriental) e Galeichthysfelis (obagre marinho comum) — ,bem como várias espécies de bagres de água doce, são capazes de ferroar seres humanos. O veneno é liberado através de uma única espinha dor­ sale duas espinhas peitorais. Clinicamente, uma ferroada de bagre é comparável àquela de uma arraia-lixa,embora o envenenamento por bagres marinhos seja, em geral, mais grave do que aquele provocado por bagre de água doce. O peixe-cirurgião (peixe-doutor, barbeiro), o peixe-aranha, o peixe-rato e os tubarões cornudos (ou corníferos) venenosos (heterodontus srancisci)também envenenaram seres hu­ manos. Ferroadas de vertebrados marinhos

As picadas de todos os vertebrados marinhos são tratadas de modo semelhante. Exceto pelo peixe-pedra e por graves envenenamento por peixes-escorpiões (ver adiante), não se dispõe de antiveneno. A parte afetada deve ser imersa imediatamente em água quente não escaldante (45°C) durante 30 a 90 min, ou até que haja alívio significativo da dor. A dor recorrente pode responder a tratamen­ tos repetidos com água quente. A crioterapia está contraindicada. Os opiáceos irão ajudar a aliviar a dor, assim como a infiltração localda feridaou o bloqueio nervoso regional com lidocaína a 1%, bupivacaína a 0,5% e bicarbonato de sódio misturados em uma proporção de 5:5:1. Após imersão e administração do anestésico, a ferida deve ser explorada e desbridada. Uma radiografia (em es­ pecial RM) pode ser útilpara a identificação de corpos estranhos. Após exploração e desbridamento, a feridadeve servigorosamente irrigada com água estéril,soro fisiológico ou solução de iodopovidona a 1% mornos. O sangramento geralmente pode ser contro­ lado por pressão local mantida durante 10 a 15 min. Em geral, as feridas devem ser deixadas abertas para passar por um processo de cicatrização secundário ou devem ser tratadas por fechamen­ to primário tardio. A imunização contra tétano deve ser atualiza­ da. Deve-se considerar antibioticoterapia para as feridas graves e para o envenenamento de hospedeiros imunocomprometidos. Os antibióticos iniciais devem proporcionar uma cobertura contra Staphylococcus e Streptococcus spp. Se a vítima estiver imunocomprometida, e se uma ferida for primariamente reparada e for mais do que pequena, ou se houver desenvolvimento de infecção, a co­ bertura dos antibióticos deve ser ampliada para incluir Vibrio spp. Há uma preocupação semelhante com a infecção por Aeromonas spp., devido a feridas associadas a água doce natural.

As picadas por celenterados (invertebrados marinhos) às vezes criam padrões cutâneos diagnósticos. U m exantema urticariforme difuso sobre a pele exposta às vezes indica exposição a hidroides fragmentados ou a larvas de anêmonas. U m padrão de impressão linear, semelhante a uma chicotada, surge onde um tentáculo de água-viva entrou em contato com a pele. No caso da temível cubomedusa (Chironex fleckeri), a vespa-marinha (Fig. 396.3), um aspecto em hachura cruzada, seguido pelo desenvol­ vimento de uma coloração púrpura escura dentro de poucas ho­ ras, anuncia a ocorrência de necrose tecidual. O aspecto crestado pode ser produzido por medicamentos à base de sal de alumínio aplicados à ferida. O contato com o coral-de-fogo causa dor ime­ diata e irritação cutânea avermelhada e tumefeita no padrão de contato, semelhante porém mais grave do que a impressão deixada pela exposição a um hidroide espiculado intacto. A erupção em banhistas causada por águas-vivas de dedal e larvas de anêmonas pode produzir um exantema difuso, que consiste em aglomerados de máculas eritematosas ou pápulas elevadas, e é acompanhada de prurido intenso (Fig. 396.4). As esponjas tóxicas criam um exan­ tema avermelhado em queimação e doloroso na pele exposta, que pode formar vesículas e, posteriormente, descarnar. Praticamente todas as agressões por animais marinhos provocam as seqüelas da inflamação, de modo que o eritema local, a tumefação e a adenopatiasão bastante inespecíficos.

Envenenamento por animais marinhos

É conveniente estarfamiliarizado com a fauna marinha locale re­ conhecer os padrões de lesão. Uma grande perfuração ou laceração irregular (em especial no membro inferior),que é mais dolorosa do que se esperaria pelo seu tamanho e sua configuração, tende a ser um envenenamen­ to por arraia-lixa. Perfurações menores, conforme descrevemos anteriormente, representam a ação de ouriço-do-mar ou estrela-do-mar. As pedras de coral causam escoriações grosseiras e,em raros casos, lacerações ou feridas puntiformes.

Figura 396.4

Distúrbios Causados por Picadas de Serpentes Venenosas e Exposições a Animais Marinhos

TRATAMENTO

Figura 396.3 Lesões de pele causadas por picadas de Chironex fleckeri. (Cortesia de Dr. V. Pranava Murthy; com autorização.)

Rash tipico de erupção em banhistas causada por águas-vivas

de dedal e larvas de anêmonas.

3573

■ FONTES DE ANTIVENENOS E OUTRA ASSISTÊNCIA

Nos EUA, a melhor maneira de localizar um antiveneno específico é entrar em contato com um centro de controle regional para vene­ nos e solicitar ajuda. A Divers Alert Network, uma organização sem finslucrativos concebida para auxiliarna assistênciaa mergulhadores feridos, também pode ajudar no tratamento de lesões por animais marinhos. O contato pode ser feito pela internet em http://www.diversalertnetwork.og, ou durante 24 h pelo telefone (919) 684-9111. U m antiveneno para envenenamento por peixe-pedra (e para enve­ nenamento grave por peixe-escorpião) é fabricado na Austrália pelos Commonwealth Serum Laboratories (CSL; 45 Poplar Road, Parkville,Victoria, Austrália 3052; http://www.csl.com.au;61-3-9389-1911). U m antiveneno polivalente contra serpentes marinhas também está disponível nos CSL. Não se recomenda mais o uso do antiveneno contra picada de serpente-tigre se não houver disponibilidade de an­ tiveneno contra serpentes marinhas. ENVENENAMENTOS POR ANIMAIS MARINHOS

com ataxia locomotora, dismetria e tremor em repouso ou cinético. Essa síndrome pode persistirpor 2 a 6 semanas. Diagnóstico

O diagnóstico diferencial da ciguatera inclui envenenamento para­ lítico por moluscos, meningite eosinofílica, botulismo tipo E, enve­ nenamento por inseticidas organofosforados, envenenamento por tetrodotoxina e hiperventilação psicogênica. Na atualidade, o diag­ nóstico de envenenamento por ciguatera é estabelecido em bases clí­ nicas, visto que não existe exame laboratorial rotineiro que possa ser utilizado para detectar a ciguatoxina no sangue humano. Dispõe-se de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) para ciguato­ xinas e ácido ocadaico, porém o seu valor clínico élimitado, vistoque a maioria das instituições de assistência à saúde não dispõe do equi­ pamento necessário para efetuar o teste. U m imunoensaio enzimáti­ co ou um radioimunoensaio para ciguatoxina podem ser utilizados para testarpequenas porções do peixe suspeito,porém até mesmo es­ ses testespodem não detectar a quantidade muito pequena de toxina (0,1 ppb) necessária para tornar tóxica a carne do peixe.

■ CIGUATERA Epidemiologia e patogenia

Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento 3574

O envenenamento por ciguatera é o envenenamento alimentar não bacteriano mais comum associado ao consumo de peixes nos EUA; a maior parte dos casos ocorre na Flórida e no Havaí. O envenena­ mento envolve quase exclusivamente peixes marinhos tropicais e semitropicais de recifes de corais comuns no oceano Indico, no sul do Pacífico e no mar do Caribe. Entre os casos notificados, 75% (exceto no Havaí) envolvem a barracuda, o vermelho, o lúcio ou a garoupa. A síndrome da ciguatera está associada a pelo menos cinco toxinas poliéteres ativadoras dos canais de sódio, que têm origem em dinoflagelados fotossintéticos (como Gambierdiscus toxicus) e que se acumulam na cadeia alimentar. São encontradas três ciguatoxinas principais na carne e nas vísceras de peixes ciguatéricos; CTX 1,2 e 3.O TRPV1, um canal de cátions não seletivoexpresso em neurônios nociceptivos, pode desempenhar um papel nos distúrbios neuroló­ gicos singulares observados na intoxicação por ciguatera. A maioria das ciguatoxinas, senão todas elas, não é afetada por congelamento-dessecamento, calor,frioe ácido gástrico. Nenhuma das toxinas afe­ ta o odor, a coloração ou o gosto do peixe. Os métodos de cozimento podem alteraras concentrações relativas das várias toxinas. Manifestações clínicas

O início dos sintomas pode ocorrer dentro de 15 a 30 min após a in­ gestão e geralmente é observado dentro de 2 a 6 h. A gravidade dos sintomas aumenta durante as 4 a 6 h seguintes. A maioria das vítimas manifesta os sintomas dentro de 12 h após a ingestão, e praticamen­ te todas são acometidas em 24 h. Os mais de 150 sintomas relatados incluem dor abdominal, náuseas, vômitos, diarréia, calafrios,pareste­ sias,prurido, dormência ou queimação da língua e da garganta, sensa­ ção de “ bebida gasosa”durante a deglutição, odontalgia ou disestesias dentais, disfagia, disúria, dispnéia, fraqueza, fadiga, tremor, fascicula­ ções, atetose,meningismo, afonia,ataxia,vertigem, dor efraqueza nos membros inferiores, visão turva, cegueira transitória, hiporreflexia, convulsões, congestão e ressecamento nasais, conjuntivite, exantema maculopapular, vesiculações da pele, dermatografismo, sialorreia, diaforese, cefaleia, artralgias, mialgias, insônia, bradicardia, hipoten­ são, insuficiência respiratória centrale coma. A morte é rara. Diarréia, vômitos e dor abdominal costumam surgir em 3 a 6 h após a ingestão de um peixe ciguatóxico. Os sintomas podem persis­ tirpor 48 h e,em seguida, geralmente regridem (mesmo sem trata­ mento). U m sintoma patognomônico é a inversão da percepção de calor e frio,que surge em algumas pessoas depois de 3 a 5 dias e que pode perdurar por vários meses. Foi descrita a ocorrência de taqui­ cardia e hipertensão, em alguns casos após bradicardia e hipotensão transitórias potencialmente graves. As reações mais graves tendem a ocorrer em indivíduos previamente atingidos pela doença. As pes­ soas que ingeriram carne de bodião (escaritoxina) podem desenvol­ ver envenenamento por ciguatera clássico,bem como uma síndrome de “ segunda fase”(depois de 5 a 10 dias de atraso) de desequilíbrio,

TRATAMENTO

Envenenamento por ciguatera

O tratamento é de suporte e baseia-se nos sintomas. As náuseas e os vômitos podem ser controlados com um antiemético, como a ondansetrona (4 a 8 mg IV). A hipotensão pode exigir a adminis­ tração de soluções cristaloides IV e, em raros casos, de um agen­ te pressor. As bradiarritmias que levam a insuficiência cardíaca e hipotensão geralmente respondem de modo satisfatório à atropi­ na (0,5 mg IV, até 2 mg). Banhos frios ou a administração de hi­ droxizina (25 mg VO, a cada 6 a 8 h) podem aliviar o prurido. Foi relatado que a amitriptilina (25 mg VO, 2x/dia) alivia o prurido e as disestesias. Em três casos que não responderam à amitriptilina, a tocainida pareceu ser eficaz. O nifedipino tem sido utilizado no tratamento da cefaleia. A infusão IV de manitol pode ser benéfica nos casos moderados a graves, em especial para alíviodos sintomas neurológicos ou cardiovasculares inquietantes, embora a eficácia desse tratamento tenha sido contestada e ainda não tenha sido de­ finitivamente comprovada. A infusão é administrada inicialmente na dose de 1g/kg/dia durante 45 a 60 min na fase aguda (do Ioao 5odias).Se houver melhora dos sintomas, pode-se administrar uma segunda dose em 3 a 4 h e repeti-la no dia seguinte. É necessário ter cuidado para evitar a desidratação no paciente tratado. O me­ canismo do benefício na intoxicação por ciguatera consiste, talvez, na ação de perda hiperosmótica de água, que reverte o edema das células de Schwann induzido pela ciguatoxina. O manitol também pode atuar de algum modo como “ depurador de hidroxilas”ou pode inibir competitivamente a ciguatoxina na membrana celular. Durante a fase de recuperação do envenenamento por cigua­ tera,a vítima deve excluir da dieta o seguinte: peixe (fresco ou em conserva), molhos de peixe, moluscos, molhos de moluscos, be­ bidas alcoólicas, nozes e óleos de nozes. O consumo de peixe em regiões endêmicas de ciguatera deve ser evitado. Todos os peixes grandes de qualquer espécie predatória de recifes devem ser con­ siderados suspeitos de abrigar a ciguatoxina. Moreias evísceras de peixes marinhos tropicais nunca devem ser consumidas. ■ ENVENENAMENTO PARALÍTICO POR MOLUSCOS

O envenenamento paralítico por moluscos é induzido pela ingestão de qualquer um de uma variedade de organismos filtradores, sejam eles selvagens ou cultivados, incluindo mariscos, ostras,vieiras, me­ xilhões, quítons, lapas, estrelas-do-mar e caranguejos de areia. A origem de sua toxicidade é a toxina química que esses organismos acumulam e concentram ao se alimentarem de vários dinoflagelados (p.ex.,Protogonyaulax, Ptychodiscus e Gymnodinium)e protozoários do plâncton. Os organismos unicelulares do fitoplâncton formam a base da cadeia alimentar, e, nos meses quentes de verão, esses orga­ nismos “ florescem”em águas costeiras temperadas e semitropicais ricasem nutrientes. Essas espécies planctônicas podem liberarquan­

tidades maciças de metabólitos tóxicos na água e causar mortalidade em aves e populações marinhas. As toxinas paralíticas dos moluscos são hidrossolúveis, bem como termoestáveis e estáveis em ácido; não é possível destruí-las apenas por cozimento. A toxina paralítica mais bem-caracterizada e identificada com maior frequência é a saxitoxina, cujo nome provém do mexilhão, Saxidomus giganteus, do Alasca. Uma concentração de toxina > 75 (xg/100g de alimento éconsiderada perigosa para os seres humanos. Na “ maré vermelha”ocorrida em 1972 na Nova Inglaterra, a concentração de saxitoxina em mexilhões azuis ultrapassou 9.000 (xg/100 g de alimento. A saxitoxina parece bloquear a condutância do sódio, inibindo a transmissão neuromus­ cular no nível axônico e das membranas musculares. O início de parestesias intraorais e periorais (notavelmente nos lábios, na língua e nas gengivas) é observado dentro de alguns minu­ tos a várias horas após a ingestão de moluscos contaminados, e essas parestesias evoluem rapidamente para acometer o pescoço e a parte distai dos membros. A sensação de formigamento e de queimação transforma-se mais tarde em dormência. Outros sintomas surgem rapidamente e incluem confusão, desequilíbrio, incoordenação, fra­ queza, hiperreflexia, incoerência, disartria, sialorreia, disfagia, sede, diarréia, dor abdominal, náuseas, vômitos, nistagmo, dismetria, cefaleia, diaforese, perda visual, dor torácica e taquicardia. Podem ocorrer paralisia flácida e insuficiência respiratória dentro de 2 a 12 h após a ingestão. Na ausência de hipoxia, a vítima frequentemente mantém-se alerta,porém paralisada. TRATAMENTO

Envenanamento paralítico por moluscos

O tratamento é de suporte e baseia-se nos sintomas. Se a vítima procurar assistência médica nas primeiras horas após a ingestão do veneno, deve-se esvaziar o estômago por lavagem gástricae,em seguida, efetuar uma irrigação com 2 L (em alíquotas de 200 mL) de uma solução de bicarbonato de sódio a 2%; essa intervenção não tem sido de benefício comprovado, porém baseia-se no con­ ceito de que a acidez gástrica pode aumentar a potência da saxi­ toxina. Como a dificuldade respiratória pode ser de início rápido, não se aconselha a indução de vômitos. A administração de carvão ativado (50 a 100 g) e de um catártico (sorbitol,20 a 50 g) fazsenti­ do em termos empíricos, visto que se acredita que essas toxinas de moluscos ligam-se bem ao carvão. Alguns autores advertem con­ tra a administração de soluções à base de magnésio (p. ex., certos catárticos), chamando a atenção para o fato de que a hipermag­ nesemia pode contribuir para a supressão da condução nervosa. O problema mais grave consiste em paralisia respiratória. A vítima deve ser rigorosamente observada em um hospital duran­ te pelo menos 24 h à procura de dificuldade respiratória. Com o reconhecimento imediato de insuficiência ventilatória, a intubação endotraqueal e aventilação assistidaprevinem a lesão anóxica miocárdica e cerebral. Ainda não se dispõe clinicamente de um ensaio sérico hu­ mano direto para identificar a toxina responsável pelo envenena­ mento paralítico por moluscos; o bioensaio murino de uso disse­ minado pode sersubstituído por um bioensaio de cultura tecidual automatizado. U m ensaio de imunoadsorção ligado a enzima (ELISA) policlonal para medir toxinas específicas está em fase de desenvolvimento, assim como a HPLC fluorimétrica.

■ ENVENENAMENTO POR ÁCIDO D0M0IC0 (ENVENENAMENTO AMNÉSIC0 POR MOLUSCOS)

No final de 1987, no leste do Canadá, um surto de sintomas gastrin­ testinaise neurológicos (envenenamento amnésico por moluscos) foi documentado em pessoas que haviam consumido mexilhões que se verificou estarem contaminados com ácido domoico. Nesse surto, a fonte da toxina foi Nitzschia pungens, uma diatomácea ingerida pe­ los mexilhões. Em 1991, uma epidemia de envenenamento por áci­ do domoico no estado de Washington foi atribuída ao consumo de mariscos-navalha. O ácido domoico, um aminoácido neuroexcitató-

rio termoestável, cujos análogos bioquímicos são os ácidos caínico e glutâmico, liga-se ao receptor de glutamato de tipo cainato com três vezes mais afinidade do que o ácido caínico, sendo 20 vezes mais po­ tente como toxina. O molusco pode ser testado para a presença de ácido domóico por bioensaio em camundongo e por HPLC. O limite legal para o ácido domoico em moluscos é de 20 partes por milhão. As anormalidades observadas dentro de 24 h após a ingestão de mexilhões (Mytilus edulis) contaminados incluem excitação, confusão, desorientação e perda de memória. O tempo mediano de início é de 5,5 h.Outros sintomas proeminentes incluem cefaleiaintensa, náuseas, vômitos, diarréia, cólicas abdominais, soluços, arritmias, hipotensão, convulsões, oftalmoplegia, dilatação das pupilas, piloereção, hemipa­ resia,mutismo, caretas,agitação,labilidadeemocional, coma, secreções brônquicas copiosas e edema pulmonar. O estudo histológicodo tecido cerebral obtido na necropsia revelou apresença de necrose neuronal ou perda celular e astrocitose, mais proeminentemente no hipocampo e no núcleo amigdaloide - achados semelhantes aos de animais envene­ nados com ácido caínico. Vários meses após a intoxicação primária, as vítimas ainda exibem déficits residuais crônicos de memória e neuro­ nopatia motora ou axonopatia. A doença não neurológica não persiste. TRATAMENTO

Intoxicação pelo ácido domoico

O tratamento é de suporte e baseia-se nos sintomas. Como a neuropatologia pelo ácido caínico parece ser quase inteiramente mediada por convulsões, deve-se enfatizar o tratamento anticon­ vulsivante, para o qual o diazepam parece ser tão eficaz quanto qualquer outro fármaco. ■ ENVENENAMENTO POR ESC0MBRÍDE0S

Os peixes escombrídeos (semelhantes à cavalinha) incluem a albacora, a anchova e o atum-amarelo, a cavalinha, a tiravira, o peixe-agulha, a sarda (Acanthocybium solanderi), o peixe-serra e o bonito. Os peixes não escombrídeos que produzem envenenamento escombroide incluem o dourado (o mahimahi havaiano, Coryphaena hippurus), kahawai, a sardinha, o marlim-azul, a sardinha europeia, a anchova, o arenque, a ceriola e o salmão oceânico australiano. No nordeste e meio-atlântico dos EUA, a anchova (Pomatomus saltatrix)já foi associada ao envenenamento por escombrídeos. Devido ao grande número de peixes não escombrídeos reconhecidos como escombrotóxicos, a síndrome pode ser mais apropriadamente denominada en­ venenamento pseudoalérgico por peixes. Em condições de preservação ou refrigeração inadequadas, a musculatura desses peixes de carne escura ou vermelha sofre de­ composição bacteriana, que inclui a descarboxilação do aminoácido L-histidina em histamina, fosfato de histamina e cloridrato de histamina. São observados níveis de histamina de 20 a 50 mg/100 g no peixe tóxico, com níveis > 400 mg/100 g em certas ocasiões. Todavia, é possível que algum outro composto possa ser responsável por essa intoxicação, visto que grandes doses de histamina oral não reproduzem a afecção. De qualquer modo, a toxina ou toxinas envol­ vidas são termoestáveis e não são destruídas por cozimento domés­ tico ou comercial. O peixe acometido geralmente tem gosto metálico acentuado ou de pimenta; entretanto, pode parecer normal quanto à aparência, à coloração e ao sabor. Nem todas as pessoas que comem peixe contaminado necessariamente irão adoecer, talvez devido à distribuição desigual da degradação na carne do peixe. Os sintomas surgem em 15 a 90 min após a ingestão e consistem em rubor (nitidamente demarcado; exacerbado pela exposição à luz ultravioleta; particularmente pronunciado na face, no pescoço e na parte superior do tronco), sensação de calor sem elevação da tem­ peratura central, hiperemia conjuntival, prurido, urticária, edema angioneurótico, broncospasmo, náuseas, vômitos, diarréia, dor epigástrica, cólicas abdominais, disfagia, cefaleia, sede, faringite, quei­ mação gengival, palpitações, taquicardia, tontura e hipotensão. Sem tratamento, os sintomas geralmente regridem em 8 a 12 h. Devido ao bloqueio da histaminase do trato gastrintestinal, a reação pode ser mais grave em uma pessoa que ingere simultaneamente isoniazida.

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TRATAMENTO

Envenenamento por escombrídeos

O tratamento é direcionado para reverter o efeito da histamina com anti-histamínicos, H-1ou H-2. Se o broncospasmo forgrave, pode-se utilizarum broncodilatador inalado - ou, em circunstân­ cias raras e extremamente graves, epinefrina injetável. Os glicocorticóides não trazem benefício comprovado. As náuseas e os vômitos prolongados, que podem retirar a toxina do estômago, podem ser controlados com um antiemético específico, como a proclorperazina. Se os analgésicos padrões não forem eficazes, cefaleia persistente do envenenamento por escombrídeos pode responder à cimetidina ou a um anti-histamínico semelhante.

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Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento

CAPÍTULO

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Infestações por Ectoparasitos e Picadas e Ferroadas de Artrópodes Richard J. Pollack

Os ectoparasitos são artrópodes ou helmintos que infestam a pele ou os pelos de outros animais, dos quais obtêm alimento e abrigo. Po­ dem penetrar abaixo da superfície da pele do hospedeiro ou fixar-se superficialmente pelos seus aparelhos bucais e tenazes especializadas. Esses organismos causam dano a seus hospedeiros, visto que provo­ cam lesão direta, desencadeiam uma reação de hipersensibilidade ou inoculam toxinas ou patógenos e despertam medo. Os principais ec­ toparasitos de importância médica são aracnídeos (incluindo ácaros e carrapatos), insetos (incluindo piolhos, pulgas, percevejos e mos­ cas), pentastomídeos (vermes da língua) e sanguessugas. Os artrópo­ des também podem causar danos aos seres humanos depois de con­ tatos breves em que sugam sangue ou tentam se defender picando, ferroando ou injetando venenos. Vários aracnídeos (aranhas, escor­ piões), insetos (incluindo abelhas, vespas, marimbondos, formigas, moscas, percevejos, lagartas e besouros), miriápodes e centopeias causam efeitos deletérios por esses mecanismos, assim como alguns ectoparasitosde animais, incluindo carrapatos, micuins epulgas. Nos EUA, morrem mais pessoas todo ano em conseqüência de ferroadas de artrópodes do que por picadas de serpentes venenosas. As lesões causadas pelas picadas e ferroadas de artrópodes são tão diferentes e variáveis que raramente é possível identificar de modo preciso o tipo de inseto ou carrapato envolvido sem um espécimen autêntico e experiência entomológica. ■ ESCABI0SE

O ácaro da sarna humana, Sarcoptes scabiei, constitui uma causa co­ mum de dermatose pruriginosa, infestando cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. As fêmeas grávidas do ácaro, que medem aproximadamente 0,3 m m de comprimento, fazem perfurações super­ ficiaissob o extrato córneo, depositando 3 ovos ou menos por dia. As

ninfas amadurecem em cerca de 2 semanas e, em seguida, emergem como ácaros adultos na superfície da pele, onde acasalam e voltam a invadir a pele do mesmo hospedeiro ou de outro. A transmissão de fêmeas recém-fertilizadas de uma pessoa para outra ocorre principal­ mente por contato íntimo, sendo facilitada por aglomerações, higiene precária e vários parceiros sexuais. Em geral, esses ácaros morrem em 1 dia ou mais na ausência de contato com o hospedeiro. Por conse­ guinte, a transmissão pelo uso compartilhado de roupas de cama ou de roupas de uso pessoal contaminadas é infrequente. Nos EUA, pode ser responsável por até 5% das consultas a dermatologistas. Ocorrem surtos em asilos,instituições para doentes mentais e hospitais. O prurido e o exantema associados à escabiose devem-se a uma reação de sensibilização voltada contra os excrementos que os ácaros depositam nos túneis que escavam. A infestação inicial permanece assintomática por até 6 semanas e a reinfestação produz uma reação imediata de hipersensibilidade. As escavações ficam circundadas por infiltrados de eosinófilos, linfócitos e histiócitos e,subsequentemen­ te, surge um exantema de hipersensibilidade generalizado em áreas distantes. A imunidade e a escarificação associada limitam a maioria das infestações a menos de 15 ácaros por pessoa. A hiperinfestação com milhares de ácaros, condição conhecida como escabiose crostosa ou escabiose norueguesa, pode resultar do uso de glicocorticoides, imunodeficiências edoença neurológica e psiquiátricaque limitam o prurido e a escarificação. O prurido intenso agrava-se à noite e após um banho quente. Pode ser difícil encontrar as escavações típicas por serem pouco nu­ merosas e estar obscurecidas pelas escoriações. As escavações apa­ recem como linhas serpiginosas escuras na epiderme e medem até 15 mm. As lesões ocorrem mais frequentemente na superfície volar do punho, entre os dedos das mãos, nos cotovelos e no pênis. As pápulas e vesículas pequenas, frequentemente acompanhadas de pla­ cas eczematosas, pústulas com nódulos, têm distribuição simétrica nessas áreas e aparecem nas dobras cutâneas sob as mamas e ao re­ dor do umbigo, nas axilas, na linha da cintura, nas nádegas, na parte superior das coxas e na bolsa escrotal. Com exceção dos lactentes, as faces, o couro cabeludo, o pescoço, as palmas das mãos e plantas dos pés são preservados. A escabiose crostosa assemelha-se a psorí­ ase com seu eritema generalizado típico, crostas ceratóticas espessas, descamação e distrofiaungueal. As escavações característicasnão são encontradas na escabiose crostosa, e os pacientes em geral não se coçam, embora as infestações sejam altamente contagiosas e responsá­ veis por surtos de escabiose clássica nos hospitais.

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Deve-se considerar a presença de escabiose em pacientes com prurido elesões cutâneas polimórficas e simétricas em locais típicos, particularmente se houver uma história de contato domiciliar com uma pessoa afetada. As escavações devem ser procuradas e desco­ bertas com uma agulha ou lâmina de bisturi esterilizada, e o mate­ rialraspado deve serexaminado ao microscópio à procura de ácaros, ovos e pelotas fecais. As biópsias (incluindo biópsia superficial com cianoacrilato), os raspados e a imagem dermatoscópica das lesões papulovesiculosas, bem como o exame microscópico de fitaadesiva transparente retirada das lesões também podem firmar o diagnósti­ co. Na ausência de ácaros identificáveis ou seus produtos, o diagnós­ tico baseia-se no quadro clínico e na anamnese. Diversos tipos de dermatites decorrentes de outras causas com frequência recebem o diagnóstico errôneo de escabiose. TRATAMENTO

Escabiose

■ M1CUINS E OUTROS ÁCAROS PICADORES

Os micuins são larvas de ácaros trombiculídeos (pragas de colhei­ ta) que normalmente se alimentam em camundongos das planícies ou dos serrados das regiões tropicais e subtropicais e, com menor frequência, das regiões temperadas nos meses menos quentes. Esses ácaros aguardam pelos hospedeiros nas vegetações rasteiras e fixam-se aos animais ou pessoas que passam. As larvas perfuram a pele de seu hospedeiro e produzem uma estrutura tubular (estilóstomo) na derme, através da qual absorvem os líquidos teciduais. O estilóstomo é altamente antigênico e provoca uma lesão papulosa, papulovesiculosa ou papulourticariforme extremamente pruriginosa (< 2 cm de diâmetro), que se desenvolve dentro de algumas horas após a fixação em indivíduos previamente sensibilizados ao antígeno do ácaro. Os ácaros que estão sealimentando aparecem como vesículasvermelhas minúsculas adjacentes aos folículos pilosos. A coçadura sempre des­ tróio corpo do ácaro. Em geral, as lesões formam vesículas e desenvolvem uma base hemorrágica. O prurido e a ardência persistem por várias semanas. A erupção é comum nos tornozelos e nos locais onde a roupa impe­ de o deslocamento dos ácaros. Os repelentes são úteis para evitar as picadas de micuins.

■ PICADAS E PARALISIAS CAUSADAS POR CARRAPATOS

Os carrapatos fixam-se à pele e alimentam-se sem provocar dor, e o sangue constitui seu único alimento. Suas secreções provocam rea­ ções locais, uma doença febril ou paralisia e transmitem diversos patógenos. Em geral, os carrapatos moles fixam-se por menos de 1 h e podem provocar lesões maculares eritematosas de < 3 cm de diâ­ metro. Algumas espécies da África, do Oeste dos EUA e do México causam lesões hemorrágicas dolorosas. Em contraste, os carrapatos duros fixam-se à pele e alimentam-se por vários dias ou, às vezes, por mais de 1 semana. No local das picadas dos carrapatos duros, surgem pequenas áreas de induração com eritema circundante e úl­ ceras ocasionalmente necróticas. Os nódulos crônicos (granulomas dos carrapatos) alcançam vários centímetros de diâmetro e podem exigir excisão cirúrgica. A febre induzida pelos carrapatos, que está associada a cefaleia, náuseas e mal estar, geralmente regride em 36 h ou menos após a remoção dos carrapatos. Acredita-se que a paralisia do carrapato, uma paralisia flácida ascendente aguda, seja causada por uma ou mais toxinas existentes em sua saliva,que provocam bloqueio neuromuscular, diminuição da condução nervosa e,algumas vezes, hipertensão. Em todo o mundo, essa complicação rara tem ocorrido após picada de mais de 60 tipos de carrapatos; nos EUA, os carrapatos do cão e da madeira são mais comumente envolvidos. A fraqueza começa nos membros inferiores no decorrer de 6 dias ou menos após a fixação do carrapato e ascen­ de simetricamente por vários dias, resultando em paralisia completa das extremidades dos nervos cranianos. Os reflexos tendíneos pro­ fundos mostram-se diminuídos ou absolutamente suprimidos, po­ rém o exame sensorial e os achados da punção lombar geralmente são normais. Em geral, a remoção do carrapato resulta em melhora no decorrer de algumas horas e em recuperação completa depois de vários dias, embora a condição do paciente possa continuar a dete­ riorar por até 1 dia. Se o carrapato não for removido, podem ocorrer disartria, disfagia e,por fim, morte em conseqüência de aspiração ou paralisia respiratória. O diagnóstico depende do achado do carrapa­ to, que frequentemente está escondido sob os cabelos. U m antissoro contra a saliva do Ixodes holocyclus, a causa habitual da paralisia do carrapato na Austrália, reverte efetivamente a paralisia causada por esses carrapatos. Os carrapatos devem ser retirados por tração firme por uma pin­ ça aplicada próximo ao ponto de fixação. O uso de curativos oclusivos, calor ou outras substâncias só retarda a remoção dos carrapatos. O localde fixação deve ser desinfetado. As partes bucais do carrapato que permanecem na pele geralmente são eliminadas em poucos dias sem necessidade de excisão. A remoção dos carrapatos nas primei­ ras 48 h após a sua fixação quase sempre impede a transmissão dos

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Infestações por Ectoparasitos e Picadas e Ferroadas de Artrópodes

O creme de permetrina (5%) é menos tóxico do que as prepara­ ções de lindano a 1% e mostra-se efetivo contra infestações resis­ tentes ao lindano. Os escabicidas são aplicados depois do banho em uma camada finapor trás das orelhas e do pescoço para baixo, sendo removidos depois de 8 h com sabonete e água. O tratamen­ to bem sucedido da escabiose crostosa requer a pré-aplicação de um agente ceratolítico, como ácido salicílico a 6% e, em seguida, de um escabicidano couro cabeludo, na facee nas orelhas. Podem ser necessários tratamentos repetidos ou o uso seqüencial de vá­ rios agentes. A ivermectina não foi aprovada pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para uso contra qualquer forma de escabiose, porém a administração de uma dose oral única (200 jjLg/kg) trata efetivamente a escabiose em indivíduos saudáveis sob os demais aspectos; os pacientes com escabiose crostosa po­ dem necessitar de duas doses a um intervalo de 1 a 2 semanas. Embora as infestações de escabiose efetivamente tratadas deixem de ser contagiosas em um dia, o prurido e o exantema causados pela hipersensibilidade aos ácaros mortos e seus produ­ tos secretados e excretados persistem frequentemente por várias semanas ou meses. A repetição desnecessária do tratamento com agentes tópicos pode provocar dermatite de contato. Os anti-histamínicos, os salicilatos e a loção de calamina aliviam o prurido durante o tratamento, e os glicocorticoides tópicos mostram-se úteis para o prurido que persiste após o tratamento efetivo. Para evitarreinfestações, as roupas de cama e de uso pessoal devem ser lavadas e/ou secas a alta temperatura ou com secador aquecido, e os contatos íntimos, mesmo quando assintomáticos, devem ser tratados simultaneamente.

Diversos ácaros associados a aves e roedores podem ser especial­ mente incômodos quando invadem as casas e picam seus moradores. Na América do Norte, os ácaros de pombos do norte, os ácaros de galinhas, os ácaros de ratos tropicais e os ácaros dos camundongos normalmente alimentam-se em aves domésticas, várias aves canoras ou pequenos mamíferos e são abundantes nas ninhadas de seus hos­ pedeiros ou próximo a elas. Esses ácaros invadem casas quando seus hospedeiros naturais morrem ou abandonam seus ninhos. Embora os ácaros frequentemente não sejam observados em virtude de suas pequenas dimensões, as picadas podem ser dolorosas epruriginosas. Sensações semelhantes apicadas dolorosas associadas apenas a certos cômodos de uma casa podem ser devidas a picadas de ácaros. Os áca­ ros associados a roedores e aves são mais bem eliminados pela exclu­ são dos hospedeiros, pela remoção dos ninhos e pela limpeza e tra­ tamento dessas áreas com acaricidas apropriados. Pyemotes e outros ácaros que infestam grãos, palha, queijos, feno ou outros produtos provocam, em certas ocasiões, episódios semelhantes de exantema e desconforto. O diagnóstico das dermatites causadas por ácaros (incluindo aquelas causadas por micuins) baseia-se na confirmação da identida­ de do ácaro ou na obtenção de uma história de exposição à fonte dos ácaros. Os anti-histamínicos ou esteroides tópicos reduzem efetiva­ mente o prurido induzido pelos ácaros.

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hiperpigmentação pós-inflamatória e espessamento da pele, conhe­ cidas como doença dos moradores de rua. O piolho púbico ou chato é transmitido principalmente por con­ tato sexual. Esses piolhos ocorrem principalmente nos pêlos púbicos e, com menor frequência, nos pêlos axilares e da face, incluindo os cílios. As crianças e os adultos podem adquirir os piolhos púbicos por contato sexual ou contato não sexual íntimo. Nos locais das pi­ cadas, os pacientes desenvolvem lesões intensamente pruriginosas e máculas azuladas de cerca de 3 m m de diâmetro (máculas cerúleas). A infestação dos cílios é comumente acompanhada de blefarite. Pode-se suspeitar de pediculose com a detecção de lêndeas nos cabelos ou nas roupas, porém a confirmação deve basear-se na des­ coberta de um piolho vivo.

TRATAMENTO C a rra p a to dos c e rv o s (Ixodes scapularis, carrapatos de patas negras) em uma moeda de 1 centavo norte-americano: larva (abaixo da orelha), ninfa (à direita), macho adulto (em cima) e fêmea adulta (à esquerda). Figura 397.1

Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento 3578

agentes da doença de Lyme, babesiose, anaplasmose e erliquiose. O manuseio cuidadoso (para evitar a ruptura dos carrapatos) e o uso de luvas podem evitar a contaminação acidental pelos líquidos dos carrapatos que contêm patógenos. Em vez de aguardar os resultados de testes nos carrapatos ou a soroconversão para a doença de Lyme, os pacientes adultos com picadas que se acredita estejam associadas a carrapatos de cervos (Fig. 397.1) em áreas endêmicas da doença de Lyme, desde Maryland até Maine e em Wisconsin e Minnesota, podem ser tratados presuntivamente com uma dose única oral de doxiciclina (200 mg) dentro de 72 h após a remoção dos carrapatos. ■ PEDICULOSE (INFESTAÇÃO POR PIOLHOS)

As ninfas e os adultos das três espécies de piolhos humanos alimentam-se pelo menos 1 vez ao dia, ingerindo exclusivamente sangue humano. Os piolhos da cabeça (Pediculus capitis) infestam princi­ palmente o couro cabeludo, os piolhos do corpo (Pediculus humanus) infestam a roupa, e os piolhos púbicos ou chatos (Pthiruspubis) principalmente os pêlos púbicos. A saliva dos piolhos provoca uma erupção urticariforme ou maculopapulosa irritante em certas pes­ soas sensibilizadas. As fêmeas dos piolhos da cabeça e púbicos fixam firmemente os ovos aos pelos e as fêmeas dos piolhos do corpo o fazem nas roupas. Uma ninfa eclode depois de cerca de 10 dias de desenvolvimento. O ovo vazio (lêndea) pode permanecer fixado por vários meses. Na América do Norte, os piolhos da cabeça infestam cerca de 1% das crianças na escola fundamental. Os piolhos da cabeça são trans­ mitidos principalmente por contato direto da cabeça de uma pessoa com a cabeça de outra, mais do que por objetos (uso compartilhado de boné, objetos de toucador, roupa de cama). As infestações por pio­ lhos da cabeça tendem a ser assintomáticas. O prurido, que se deve principalmente a hipersensibilidade do indivíduo à saliva dos pio­ lhos, é geralmente transitório eleve. Os piolhos da cabeça removidos de uma pessoa sucumbem a dessecação e inanição em cerca de 1 dia. Os piolhos da cabeça não parecem ser importantes como vetores de agentes patogênicos. Os piolhos do corpo permanecem na roupa, exceto quando estão se alimentando e,em geral, sucumbem em aproximadamente 2 dias ou menos se forem separados de seu hospedeiro. Esses piolhos infes­ tam principalmente vítimas de desastres ou indigentes que estão em contato íntimo com outros indivíduos infestados. Os piolhos do cor­ po são adquiridos por contato direto ou pelo uso compartilhado de roupas pessoais e de cama. Esses piolhos são vetores para os agentes do tifo transmitido por piolhos (Cap. 174), febre recorrente trans­ mitida por piolhos (Cap. 172) e febre das trincheiras (Cap. 160). As lesões pruriginosas causadas pelas suas picadas são particularmente comuns ao redor do pescoço. As infestações crônicas resultam em

Pediculose

Em geral, o tratamento só é justificado se forem encontrados piolhos vivos. A presença de lêndeas apenas constitui uma prova de infestação anterior - mas não atual. A remoção mecânica dos piolhos e seus ovos por meio de pente fino ou pente para lêndeas (Fig. 397.2) frequentemente não tem sucesso para eliminar as in­ festações. O tratamento das infestações ativas recém identificadas baseia-se, em geral, na aplicação durante 10 min de permetrina ou piretrinas a cerca de 1%, com uma segunda aplicação 10 dias depois. Os piolhos que persistem a esse tratamento podem ser resistentes aos piretróides (ver adiante). As infestações crônicas podem ser tratadas por 12 h ou menos com malation a 0,5%. O lindano é aplicado por apenas 4 min, mas parece ser menos efeti­ vo e pode estar associado a maior risco de reações adversas, par­ ticularmente quando utilizado de modo incorreto. Foi relatada a ocorrência de resistência dos piolhos da cabeça à permetrina, ao malation e ao lindano. Pediculicidas mais recentes contêm álcool benzílico, dimeticona ou espinosade. Embora as crianças infesta­ das por piolhos da cabeça com frequência sejam isoladas ou ex­ cluídas da escola, esta prática é cada vez mais considerada como injustificada. Os piolhos do corpo geralmente são eliminados pelo banho e pelo uso de roupas lavadas e passadas. A aplicação de pediculi­ cidas tópicos da cabeça aos pés pode ser necessária para pacien­ tes hirsutos. As roupas de uso pessoal e de cama são desinfetadas efetivamente pelo calor em secador de roupas a 55°C ou mais durante 30 min ou pela prática de passar a ferro. O tratamento em massa de emergência para erradicar piolhos das pessoas e das roupas pode ser oportuno durante períodos de luta civil e após desastres naturais para reduzir o risco de transmissão de patóge­ nos por piolhos do corpo. As infestações por piolhos púbicos são tratadas com pedicu­ licidas tópicos, exceto a infestação dos cílios (ptiríasepalpebral), que respondem geralmente à aplicação de uma camada de vaseli­ na durante 3 a 4 dias.

Figura 397.2 Fêmea adulta de piolho da cabeça (Pediculus capitis) humano em um pente fino, usado para remover lêndeas (ovos dos piolhos).

■ MIÍASE (INFESTAÇÃO POR MOSCAS)

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A miíase refere-se a infestações por diversos tipos de lar­ vas de moscas (“ vermes” ),que invadem os tecidos vivos ou necróticos ou as cavidades corporais e provocam diferentes síndromes clínicas, dependendo da espécie de mosca. Nas regiões florestaisdas Américas Central e do Sul, as larvas da mosca do berne humano, Dermatobia hominis, produzem nódulos subcutâneos semelhantes a furúnculos e que medem 3 cm ou menos de diâmetro. A fêmea adulta captura um mosquito ou outro inse­ to sugador de sangue e deposita ovos sobre o seu abdome. Quando o inseto transportador ataca um ser humano ou hospedeiro bovino vários dias depois, o calor e a umidade da superfície do hospedeiro estimulam a eclosão das larvas. As larvas penetram prontamente na pele intacta. Depois de 6 a 12 semanas de desenvolvimento, as larvas maduras emergem da pele e caem ao solo. A mosca tumbu africana, Cordylobia anthropophaga, deposita seus ovos na areia ou em rou­ pas colocadas para secar contaminadas com urina ou suor. As larvas eclodem ao contato com o corpo, penetram na pele e provocam fu­ rúnculos a partir dos quais emergem cerca de 9 dias depois. O diag­ nóstico de miíase furuncular é sugerido pela presença de lesões incô­ modas com respiração central, que emite bolhas quando submersas em água. Uma sensação de movimento sob a pele do paciente pode causar desconforto emocional intenso. Pode-se induzir as larvas da mosca do berne a emergirem combrindo-se o poro de ar com vase­ lina ou outra substância oclusiva. A remoção pode ser facilitadapela injeção de um anestésico local no tecido adjacente, mas frequente­ mente énecessária excisão cirúrgica,visto que os espinhos apontados para cima de algumas espécies aderem firmemente àslarvas no local. As larvas da mosca do berne de cavalos, Gasterophilus intestinalis,não se desenvolvem até o estágio adulto depois de penetrarem na pele humana, mas migram por várias semanas na epiderme. A erup­ ção pruriginosa e serpiginosa resultante assemelha-se à larva migrans cutânea causada por ancilóstomos (Cap. 216). As pessoas que andam a cavalo são infestadasquando há eclosão dos ovos depositados no flan­ co do animal nas pernas desnudas. As larvas da mosca do berne de bovinos invadem planos mais profundos e causam tumefações seme­ lhantes a furúnculos, enquanto as larvas de Cuterebra de coelhos e ro­ edores causam ocasionalmente miíase dérmica ou traqueopulmonar. Algumas moscas são atraídas por sangue e pus e suas larvas re­ cém eclodidas penetram nas feridas ou na pele lesionada. As larvas da mosca-dourada [green bottlefly) geralmente permanecem na su­ perfície e limitam-se aos tecidos necróticos, porém “ larvas de mos­ cas cirúrgicas”especialmente preparadas são algumas vezes usadas de modo intencionaal para desbridamento de feridas. As larvas das moscas screwworm e das moscas-varejeiras invadem tecidos viáveis mais profundamente, causando grandes lesões supurativas. As lar­ vas que infestam feridas também podem invadir cavidades corpo­ rais,como boca, nariz, ouvidos, seios paranasais, ânus, vagina e trato urinário inferior,principalmente em pessoas inconscientes ou outros pacientes debilitados. As conseqüências variam da colonização ino­ fensiva a destruição do nariz, meningite e surdez. O tratamento re­ quer remoção das larvas e o desbridamento dos tecidos. As larvasresponsáveis pelas miíases furuncular e das feridastam­ bém podem causar oftalmomiíases. As seqüelas são nódulos palpebrais,descolamento de retinae destruição do globo ocular. A maioria dos casos em que são encontradas larvas nas fezes humanas resultada larvipostura das moscas-varejeiras nas fezesrecém eliminadas. ■ PENTASTOMÍASE

nasais copiosas ou nos vômitos. Os indivíduos se infectam pelo Armillifer armillatus quando ingerem os ovos presentes em alimentos ou líquidos contaminados, ou depois de manusear o hospedeiro de­ finitivo, a boa africana. As larvas formam cistos em vários órgãos, mas raramente causam sintomas. Em alguns casos, os cistos devem ser removidos cirurgicamente porque crescem durante a muda, mas em geral são encontrados como achado incidental à necropsia. As le­ sões induzidas por parasitos podem serinterpretadas incorretamente como neoplasia maligna, sendo o diagnóstico correto confirmado pelos achados histopatológicos. Foram relatadas síndromes de lar­ va migrans cutânea causados por outros pentastomídeos no Sudeste Asiático e na América Central. ■ INFESTAÇÕES POR SANGUESSUGAS

As sanguessugas clinicamente relevantes são vermes anelídeos que se fixam aos hospedeiros por meio de mandíbulas cortantes quitinosas e aspiram sangue por meio de ventosas musculares. A sanguessuga me­ dicinal Hirudo medicinalis ainda é usada ocasionalmente para redução da congestão venosa em remendos cirúrgicos ou partes do corpo trans­ plantadas. Esta prática tem sido complicada por sangramento refratário,infecções de ferida, mionecrose e sepse devida a Aeromonas hydrophila,que coloniza o esôfago de sanguessugas disponíveis no comércio. As sanguessugas aquáticas onipresentes que parasitam peixes, sapos etartarugas fixam-se facilmente àpele dos sereshumanos e su­ gam sangue com avidez. As sanguessugas terrestres que vivem entre a vegetação úmida das florestas tropicais são mais importantes. Em geral,a fixação não causa dor. A hirudina, um anticoagulante potente secretado pelas sanguessugas, provoca sangramento persistente de­ pois de seu desprendimento. A cicatrização das feridas é lenta e as infecções bacterianas não são raras. Várias espécies de sanguessugas aquáticas da África, da Ásia e do Sudeste da Europa podem penetrar pela boca, pelo nariz e pelo trato geniturinário e fixar-se às mucosas de órgãos profundos, como o esôfago e a traquéia. As sanguessugas fixadas externamente geralmente caem quando se tornam ingurgitadas, porém a sua remoção é facilitadapela raspagem suave de lado das ventosas anterior e posterior e tração ou pela aplicação de álcool, sal, vinagre, repelente de insetos ou fogo ou instrumento aquecido à sanguessuga. As sanguessugas fixadas internamente podem des­ prender-se depois de gargarejo com soro fisiológico ou podem ser retiradas com pinças. ■ PICADAS DE ARANHAS

Entre as mais de 30.000 espécies conhecidas de aranhas, apenas cerca de 100 defendem-se agressivamente e possuem presas longas o su­ ficiente para penetrarem na pele humana. O veneno que as aranhas usam para imobilizar e digerir a presa pode causar necrose cutânea e toxicidade sistêmica. Embora a picada da maioria das aranhas seja dolorosa, mas inofensiva, o envenenamento pelas aranhas marrons (espécies de Loxosceles)e pelas viúvas-negras (espécies de Latrodectus)pode serfatal.Deve-se tentara identificação da aranha agressora, visto que existetratamento específico para picada de viúva-negra ede aranha-marrom, e porque as lesões atribuídas a aranhas em geral se devem a outras causas*.Exceto nos casos em que o paciente observa realmente uma aranha imediatamente associada à picada ou fugindo do local, as lesões relatadas como as causadas por picadas de aranha são, com maior frequência, devidas a outras lesões ou infecções por bactérias, como Staphylococcus aureus resistente à meticilina. Picadas da aranha-reclusa e aracnidismo necrótico

Os pentastomídeos (vermes da língua) habitam as vias res­ As aranhas-marrons ocorrem principalmente no Sul e Meio-Oeste piratórias de répteis e mamíferos carnívoros. A infestação dos EUA, e espécies estreitamente relacionadas são encontradas nas humana por Linguatula serrata é comum no Oriente Médio Américas, na África e no Oriente Médio. As picadas da aranha-mar­ rom só resultam, em sua maioria, em lesão discreta, com edema e e resulta da ingestão de larvas encistadas no fígado ou em linfono­ eritema. Entretanto, o envenenamento pode causar necrose grave da dos de ovinos e caprinos - os hospedeiros intermediários. As larvas migram para a nasofaringe e causam uma síndrome aguda e auto- pele e do tecido subcutâneo e hemólise sistêmica. Tais aranhas não limitada conhecida como Halzoun ou Marrara,que se caracteriza atacam seres humanos e só picam se forem ameaçadas ou pressiona­ por dor e prurido na garganta e nos ouvidos, tosse, rouquidão, disfa­ das contra a pele. Escondem-se sob pedras e troncos ou em cavernas gia e dispnéia. O edema grave pode causar obstrução e necessidade de traqueostomia; foi descrita invasão ocular. As larvas típicas que N. de R.T.: No Brasil estão disponíveis o soro antiaracnfdeo (gênero Phoneutria e medem 10 m m ou menos de comprimento aparecem nas secreções Loxosceles e soro antiloxoscélico).

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Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento

e tocas de animais. Invadem as casas e procuram lugares escuros e recônditos em armários, dobras de roupas ou debaixo de móveis e entulhos em despensas, garagens e sótãos. Apesar de sua abundância impressionante em algumas casas, essas aranhas só raramente picam seres humanos. As picadas tendem a ocorrer enquanto a vítima está vestindo a roupa e são encontradas principalmente nos braços, no pescoço e na parte inferiordo abdome. Os venenos dessas aranhas contêm esterase, fosfatase alcalina, protease e outras enzimas que provocam necrose dos tecidos e hemó­ lise.A esfingomielinase D, o fator dermatonecrótico mais importante, liga-se às membranas celulares e estimula a quimiotaxia dos neutró­ filos, acarretando trombose vascular e uma reação semelhante à de Arthus. No início,a picada é indolor ou provoca uma sensação de fer­ roada. Algumas horas depois a picadatorna-se dolorosa epruriginosa, com induração central circundada por uma zona pálida de isquemia e uma área de eritema. Na maioria dos casos, a lesão regride sem trata­ mento em apenas alguns dias. Nos casos graves, o eritema espalha-se, e o centro da lesão torna-se hemorrágico e necrótico com uma bolha superposta. Forma-se uma escara negra que se desprende várias se­ manas depois, deixando uma úlcera que pode finalmente formar uma cicatrizdeprimida. Em geral,a cicatrização demora 6 meses ou menos, mas pode levar até 3 anos sehouver acometimento do tecido adiposo. As complicações locais são lesão dos nervos e infecção secundária. Fe­ bre, calafrios, fraqueza, cefaleia, náuseas, vômitos, mialgia, artralgia, exantema maculopapular e leucocitose podem ocorrer dentro de 72 h ou menos após a picada. Em casos raros, complicações agudas como anemia hemolítica, hemoglobinúria e insuficiência renal são fatais. TRATAMENTO

Picadas de aranha-marrom

O tratamento inicial consiste em RGCE* (repouso, gelo, compres­ são, elevação). Analgésicos, anti-histamínicos, antibióticos e profi­ laxia para o tétano devem ser usados quando houver indicação. O desbridamento emaistardea enxertiade pelepodem sernecessários depois que os sinais da inflamação aguda tiverem regredido, porém a excisão cirúrgicaimediata da ferida éprejudicial. Os pacientes de­ vem ser monitorados atentamente para se detectarem sinais de he­ mólise, insuficiênciarenale outras complicações sistêmicas. * N. de R.T.: Em inglês RICE (rest, ice, compression, elevation), ou seja, repou­ so, gelo, compressão, elevação, Por outro lado, RICE significa arroz. Com a tradução perde-se o método manemônico e o trocadilho).

Picadas de viúva-negra

A viúva-negra, que é a mais conhecida e abundante no Sudeste dos EUA, mede 1cm ou menos de comprimento e 5 cm no comprimento totalde suas patas e épreta ebrilhante, com uma marca vermelha em forma de ampulheta no abdome ventral. Outras espécies perigosas de Latrodectus ocorrem em outras partes em regiões temperadas e sub­ tropicais do mundo. As picadas da viúva-negra fêmea são notórias pelas suas neurotoxinas potentes. A viúva-negra tece suas teias sob pedras, troncos, plantas ou ro­ chas, ou em espaços escuros de celeiros, garagens e alojamentos ex­ ternos. As picadas são mais comuns no verão e no início do outono e ocorrem quando a teia é atingida ou a aranha é capturada ou provo­ cada. A picada inicial não é percebida ou é sentida como uma alfine­ tada aguda. Marcas de punção das presas são raras. O veneno injetado não causa necrose local e algumas pessoas não desenvolvem outros sintomas. A a-latrotoxina, o componente mais ativo do veneno, liga-se irreversivelmente aos nervos e provoca liberação e subsequente depleção de acetilcolina, norepinefrina e outros neurotransmissores das terminações pré-sinápticas. Em 60 min, as cãibras dolorosas espalham-se do local da picada para os músculos volumosos dos mem­ bros e do tronco. A rigidezextrema dos músculos abdominais e a dor excruciante podem sugerir peritonite, mas o abdome não é doloroso à palpação. A dor começa a ceder nas primeiras 12 h, mas pode recor­ rer durante vários dias ou semanas antes de desaparecer espontanea­ 3580

mente. Outras manifestações são salivação, sudorese, vômitos, hiper­ tensão, taquicardia, respiração difícil, ansiedade, cefaleia, fraqueza, fasciculações, parestesia, hiperreflexia, retenção urinária, contrações uterinas e parto prematuro. Foi relatada a ocorrência de rabdomiólise e insuficiência renal, ea parada respiratória, a hemorragia cerebralou a insuficiência cardíaca podem evoluir para a morte, principalmente em pacientes muito pequenos, idosos ou debilitados. TRATAMENTO

Picadas de viúva-negra

O tratamento consiste em RGCE e profilaxia contra o tétano. A hipertensão que não responde aos analgésicos e antiespasmódicos (p.ex.,benzodiazepínicos ou metocarbamol) exige a utilização de anti-hipertensivos específicos. A eficáciade um antiveneno écon­ troversa. Tendo em vista os riscos de anafilaxia e doença do soro, o antiveneno deve ser reservado para os casos graves com parada respiratória, hipertensão descontrolada, convulsões ou gravidez

Tarântulas e outras aranhas

As tarântulassão aranhas peludas, das quais30 espéciessão encontradas nos EUA, principalmente no Sudoeste. As tarântulas que se tornaram populares como animais domésticos de estimação em geralsão espécies importadas. As tarântulas picam apenas quando ameaçadas e não cau­ sam mais danos que uma picada de abelha, mas em alguns casos o vene­ no provoca dor intensa e edema. Várias espécies são recobertas com pêlos urticantes liberados aos milhares quando a aranha ameaçada es­ fregaaspatasposteriores contra o abdome dorsal. Esses pêlos penetram na pele e acarretam a formação de pápulas pruriginosas que persistem por semanas. Esquecer de usar luvas ou lavar as mãos depois de manu­ sear a tarântula-rosa-chilena, uma aranha de estimação popular, tem resultado em transferência dos pêlos para os olhos e inflamação ocular devastadora. O tratamento das picadas inclui limpeza do local e eleva­ ção da região picada, profilaxiacontra tétano eadministração de analgé­ sicos. Anti-histamínicos e glicocorticoides tópicos ou sistêmicos deve­ rão serusados quando houver exposição aos pêlos urticantes. A Atrax robustus,uma aranha teia-de-funil da Austrália, e as espécies de Phoneutria, aranhas armadeiras da Améri­ ca do Sul, estão entre as mais perigosas do mundo porque têm comportamento agressivo e neurotoxinas potentes. O envene­ namento por A. robustus provoca uma síndrome neuromotora rapi­ damente progressiva que pode evoluir para óbito no decorrer de 2 h. A picada de uma aranha armadeira causa dor local intensa, seguida de sintomas sistêmicos profundos e paralisia respiratória, que pode evoluirpara óbito em 2 a 6 h. Existem antivenenos específicos para o tratamento das picadas dessas duas espécies de aranhas. As aranhas de saco-amarelo (Cheiracanthium)são comuns nas casas do mundo inteiro.Suas picadas, apesar de serem dolorosas, geralmente só resul­ tam em eritema discreto, edema e prurido.

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■ PICADAS DE ESCORPIÕES

Os escorpiões são aracnídeos que se alimentam dos artrópodes que vivem no solo e pequenos lagartos que elesparalisam injetando vene­ no por um ferrão existente na ponta da cauda. As ferroadas dolorosas e relativamente inofensivas dos escorpiões devem ser diferenciadas dos envenenamentos potencialmente fatais provocados por cerca de 30 de aproximadamente 1.000 espécies conhecidas, que causam mais de 5.000 óbitos todos os anos no mundo todo. Os escorpiões alimen­ tam-se à noite e ficam escondidos durante o dia em fendas ou tocas ou sob pedaços de madeira, cascas de árvores soltas ou pedras no chão. Buscam lugares friossob as construções efrequentemente entram nas casas,onde se escondem dentro de sapatos, nas roupas de uso pessoal ou nas roupas de cama, ou entram nos banheiros e ralos em busca de água. Os escorpiões só picam seres humanos quando são ameaçados. Entre 40 ou mais espécies de escorpiões existentes nos EUA, ape­ nas o escorpião das cascas das árvores (Centruroides sculpturatus ou C. exilicauda)produz veneno potencialmente fatal. Esse veneno contém neurotoxinas que fazem com que os canais de sódio fiquem abertos e

TRATAMENTO

Picadas de escorpiões

A identificação do escorpião agressor ajuda a planejar o tratamen­ to.As ferroadas das espécies não letais necessitam, quando muito, de compressas de gelo, analgésicos ou anti-histamínicos. Como a maioria das vítimas sente apenas desconforto local,podem sertra­ tadas em casa com instruções para voltarem ao pronto-socorro se surgirem sinais de disfunção dos nervos cranianos ou neuromus­ cular. Medidas de suporte vigorosas e uso criterioso do antiveneno podem reduzirou eliminar asmortes associadas a envenenamentos mais graves. Manter o paciente calmo e aplicar curativos compres­ sivos e bolsas de gelo no local da ferroada reduzem a absorção do veneno. Infusão intravenosa contínua de midazolam controla aagi­ tação e os movimentos musculares involuntários provocados pelas picadas de escorpiões. É necessária monitoração cuidadosa durante o tratamento com esse fármaco e outros sedativos ou narcóticos para os pacientes com sintomas neuromusculares, tendo em vista o risco de parada respiratória. A hipertensão e o edema pulmonar respondem ao nifedipino, nitropussiato, hidralazina ou prazosina, enquanto as bradiarritmias podem ser controladas com atropina. Antivenenos preparados comercialmente estão disponíveis em vários países* para tratar algumas das picadas causadas pelas espécies mais perigosas. Existe um antiveneno contra C. sculpturatus (ainda não aprovado pelo FDA) produzido experimental­ mente apenas no Arizona. A administração por via intravenosa do antiveneno reverte rapidamente a disfunção dos nervos cra­ nianos e os sintomas musculares, mas não altera a dor e a pareste­ sia.O benefício do antiveneno escorpiônico ainda não foi estabe­ lecido em estudos clínicos controlados. * N. de R.T.: No Brasil está disponível um soro antiescorpiônico (gênero Tityus).

■ FERROADAS POR HIMENÓPTEROS

Os insetos que ferroam para defender suas colônias ou subjugar suas presas pertencem à ordem Hymenoptera, que inclui as abelhas e ves­ pas, vespões, vespas amarelas e formigas. Seus venenos contêm uma

ampla série de aminas, peptídios e enzimas que causam reações lo­ caise sistêmicas. Embora o efeitotóxico de várias ferroadas possa ser fatal,quase todas as 100 mortes ou mais ocorridas todo ano nos EUA por ferroadas de himenópteros são resultado de reações alérgicas. Ferroadas de abelhas e vespas

As abelhas comuns (especialmente a abelha doméstica) frequente­ mente injetam seu aparelho de ferroar e o saco de veneno aderido quando ferroam e em seguida morrem, enquanto outras abelhas, for­ migas e veapídeos podem picarvárias vezes seguidas. As abelhas do­ mésticas (Apis mellifera)e os mangangás (Bombus e outros gêneros) geralmente atacam apenas quando uma colônia é perturbada. Porém as abelhas africanas respondem mais agressivamente a intrusões mínimas. Desde a sua introdução no Brasil, em 1957, essas “ abelhas assassinas”espalharam-se para asAméricas Central e do Sul e chega­ ram ao sul e oeste dos EUA. Nas abelhas e vespas, o veneno é produzido nas glândulas da ex­ tremidade posterior do abdome e é expelido rapidamente por con­ tração dos músculos da vesícula venenosa, que tem a capacidade de armazenar até 0,1 mL. Os venenos das diversas espécies de hi­ menópteros são diferentes em termos bioquímicos e imunológicos. Os efeitostóxicos diretos são mediados pelas misturas de substâncias de baixo peso molecular, como serotonina, histamina e acetilcolina e várias cininas. As toxinas polipeptídicas do veneno das abelhas melíferas são melitina, que lesiona as membranas celulares, proteína desgranuladora dos mastócitos, que provoca a liberação de histamina, a apamina, uma neurotoxina, eadolapina, que exerce atividadeanti-inflamatória. As enzimas do veneno são a hialuronidase, que facilita a disseminação dos componentes do veneno, e fosfolipases,que podem ser os principais alergênios do veneno. Parece haver pouca sensibi­ lização cruzada entre os venenos das abelhas comuns e das vespas. As picadas sem complicações causam dor imediata, uma reação de placa urticada e eritema, edema e tumefação locais que regridem em algumas horas. As ferroadas dos insetos ingeridos por acidente podem causar edema potencialmente fatal das vias respiratórias su­ periores. Picadas múltiplas podem causar vômitos, diarréia, edema generalizado, dispnéia, hipotensão e colapso. A rabdomiólise e a he­ mólise intravascular podem causar insuficiência renal. Morte causa­ da pelos efeitos diretos do veneno ocorreu após 300 a 500 picadas de abelhas comuns. As grandes reações locais que se espalham por >10 cm ao redor do local da picada no decorrer de 24 a 48 h são comuns, podendo ser semelhantes à celulite,mas são causadas por hipersensibilidade, e não por infecção secundária. Tais reações tendem a recidivar com ex­ posições subsequentes, mas rarasvezes se acompanham de anafilaxia e não são evitadas pela imunoterapia com veneno. Nos EUA, estima-se que 0,4 a 4,0% da população apresentem manifestações clínicas de hipersensibilidade imediata a picadas de insetos, e 15% podem ter sensibilização assintomática evidenciada por testes cutâneos positivos. As pessoas que desenvolvem reações alérgicas graves tendem a apresentar reações semelhantes depois de picadas subsequentes; em alguns casos, adultos que tiveram reações leves desenvolvem mais tarde reações graves. As reações anafiláticas leves apicadas de insetos,bem como por outras causas, consistem em náuseas, cólicas abdominais, urticária generalizada, rubor e angioe­ dema. As reações graves, tais como edema das vias respiratórias su­ periores,broncospasmo, hipotensão e choque, podem evoluir rapida­ mente para óbito. Em geral, as reações graves começam no decorrer de 10 min após a picada e somente em casos raros desenvolvem-se depois de 5 h. TRATAMENTO

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Infestações por Ectoparasitos e Picadas e Ferroadas de Artrópodes

os neurônios disparem repetidamente. Esses envenenamentos geral­ mente estão associados a pouca tumefação, mas há dor intensa, pares­ tesia e hiperestesia agravadas por percussão suave da região atingida (teste da percussão). Esses sintomas logo se espalham para outros lo­ cais;o paciente desenvolve disfunção dos nervos cranianos e hiperexcitabilidade dos músculos esqueléticos em algumas horas. Os pacien­ tes apresentam agitação, visão turva, movimentos oculares anormais, salivação profusa, lacrimejamento, rinorreia, falaincompreensível, di­ ficuldade de eliminar as secreções, sudorese, náuseas e vômitos. Aba­ los, tremores e contrações musculares podem ser confundidos com convulsão. As complicações são taquicardia, arritmias, hipertensão, hipertermia, rabdomiólise e acidose. Os sintomas atingem intensidade máxima em cerca de 5 h e regridem em 1 ou 2 dias, embora a dor e a parestesia possam persistir por semanas. Parada respiratória fatal é mais comum em crianças pequenas e pacientes idosos. O envenenamento por Leiurus quinquestriatus do Oriente H l Médio e do Norte da África, por Mesobuthus tamulus da índia, pelas espécies de Androctonus ao longo do litoral do Mediterrâneo, no norte da África e no Oriente Médio e por Tityus serrulatus no Brasil causa liberação maciça de catecolaminas endógenas e acarreta criseshipertensivas, arritmias, edema pulmonar elesão miocárdica. As picadas do Tityus trinitatis de Trinidad causam pan­ creatite aguda, enquanto os efeitos neurotóxicos centrais complicam as picadas dos escorpiões Parabuthus e Buthotus da África do Sul. Necrose tecidual ehemólise podem sesuceder apicadas do escorpião Hemiscorpius lepturus do Irã. A ferroada da maioria das outras espécies causa dor local aguda e imediata, seguida de edema, equimose e sensação de queimação. Os sintomas regridem em poucas horas, e a pele não descarna. Algumas vezes, ocorrem reações alérgicas ao veneno.

Ferroadas de abelhas e vespas

Os ferrões de abelhas comuns incrustados na pele devem ser re­ movidos tão logo seja possível, a fim de limitar a quantidade de veneno liberado. O ferrão e o saco de veneno podem serraspados com uma lâmina de bisturi ou com a unha ou retirados com pin­ ça. O local deve ser lavado e desinfetado e em seguida devem-se 3581

Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento

aplicar bolsas de gelo para retardar a disseminação do veneno. A elevação da área atingida e a administração de analgésicos, anti-histamínicos orais e loção de calamina tópica aliviam os sinto­ mas. Reações locais extensas podem necessitar de um ciclo breve de tratamento oral com glicocorticoides. Os pacientes com várias picadas devem ser monitorados durante 24 h para se detectarem sinais de insuficiência renal ou coagulopatia. A anafilaxia é tratada com injeção subcutânea (SC) de 0,3 a 0,5 mL de cloridrato de epinefrina em diluição de 1:1.000; o tra­ tamento é repetido a cada 20 a 30 min, quando necessário. Epi­ nefrina IV (2 a 5 mL de uma solução a 1:10.000 administrada em injeção lenta) está indicada para pacientes em choque profundo. A aplicação de torniquete pode retardar a disseminação do veneno. Podem ser necessários anti-histamínicos parenterais, reanimação hídrica, broncodilatadores, oxigênio, intubação e vasopressores. Deve-se observar os pacientes por 24 h para se detectar anafilaxia recorrente. As pessoas com história de alergia a picadas de insetos devem trazerconsigo um kitformado por uma seringa pré-acondicionada contendo epinefrina para autoadministração. Esses pacientes de­ vem buscar atendimento médico imediato depois de usarem o kit. As injeções repetidas de veneno purificado resultam de uma resposta de anticorpos IgG bloqueadores do veneno e reduzem a incidência de anafilaxiarecidivante. Existem à venda no comércio venenos de abelhas comuns, vespas, vespas-amarelas e vespídeos misturados para dessensibilização e testes cutâneos. Os resulta­ dos dos testes cutâneos e de radioalergoabsorção específicos para o veneno ajudam a selecionar os paciente para imunoterapia e orientam o planejamento desse tratamento. Picadas de formigas

As formigas-de-fogo picadoras representam um importante proble­ ma médico nos EUA. As formigas-de-fogo importadas infestam os estados do sul dos EUA, desde o Texas até a Carolina do Norte, com colônias na Califórnia, no Novo México, no Arizona e em Virgínia. Uma ligeiraperturbação de seus ninhos em montes provocou a saída em massa das formigas e até 10.000 picadas em uma única pessoa. Idosos e pessoas imobilizadas correm risco maior de ataques quando as formigas-de-fogo invadem residências. As formigas-de-fogo atacam a pele com mandíbulas poderosas e giram o corpo, enquanto injetam repetidas vezes o veneno por meio de ferrões situados posteriormente. O veneno alcalóide consiste em piperidinas citotóxicas ehemolíticas evárias proteínas com atividade enzimática. A reação de lesão urticada e eritema, ardência e prurido iniciais regridem em cerca de 30 min e uma pústula estéril surge no local no decorrer de 24 h. A pústula sofre ulceração nas 48 h seguin­ tes e em seguida cicatriza em aproximadamente 1 semana ou mais. Áreas extensas de eritema e edema que persistem por vários dias não são rarase nos casos extremos podem comprimir nervos evasos san­ guíneos. Ocorre anafilaxiaem 2% ou menos das pessoas, e relataram-seconvulsões e mononeurite. As picadas são tratadas com bolsas de gelo, glicocorticoides tópicos e anti-histamínicos orais. A cobertura das pústulas com bandagens e pomada antibiótica pode evitar infec­ ção bacteriana. Epinefrina e medidas de suporte estão indicadas para as reações anafiláticas.Existem extratos preparados a partirdo corpo inteiro dos insetos para testes cutâneos e imunoterapia que parecem reduzir a incidência de reações anafiláticas. O oeste dos EUA é o habitat das formigas-ceifeiras. A reação lo­ caldolorosa que surge após picadas das formigas-ceifeiras geralmen­ te se estende aos linfonodos e pode causar anafilaxia. ■ PICADAS DE DÍPTER0S (MOSCAS E MOSQUITOS)

No processo de alimentar-se com sangue dos vertebrados, os adultos de certas espécies de moscas provocam picadas dolorosas, causam reações alérgicas locais ou transmitem agentes patogênicos. As pi­ cadas de mosquitos, de maruins minúsculos conhecidos como “ no-seen-um”e mosquitos-pólvora flebótomos produzem uma lesão urticada e uma pápula pruriginosa. As lesões nodulares que se de­ 3582

senvolvem nos locais das picadas dos maruins podem persistir por vários meses. As picadas de pequenos borrachudos ou gibosos (simulídeos) deixam uma laceração hemorrágica e uma ferida dolorosa e pruriginosa, que demora a cicatrizar;àsvezes sobrevêm linfadenopatia regional, febre ou anafilaxia. A mosca-do-cervo e a mosca do ca­ valo amplamente distribuídas,bem como as moscas tsé-tséda África, são insetos que medem < 25 m m de comprimento, atacam durante o dia e produzem grandes perfurações dolorosas hemorrágicas. TRATAMENTO

Picadas de moscas e mosquitos

O tratamento de picadas de moscas é sintomático. A aplicação tópica de agentes antipruriginosos, glicocorticoides ou loções anti-sépticas pode atenuar o prurido e a dor. As reações alérgicas podem exigir anti-histamínicos orais. Podem ser necessários an­ tibióticos para o tratamento de grandes feridas provocadas pelas picadas com infecção secundária.

■ PICADAS DE PULGAS

As pulgas comuns que picam os seres humanos incluem as de cães e gatos (espécies de Ctenocephalides) e as do rato (Xenopsylla cheopis), que vivem nos ninhos e nos locais de repouso de seus hospedeiros. As pessoas sensibilizadas desenvolvem pápulas pruriginosas eritematosas, urticária e,em alguns casos, vesículas e infecção bacteriana secundária no local da picada. O tratamento consiste em anti-histamínicos e antipruriginosos. As infestações por pulgas são eliminadas pela limpeza freqüente das áreas em que há ninhos e das roupas de cama do hospedeiro epela aplicação de inseticidas de contato. As infestações de pulgas no lar podem ceder se os animais de estimação forem tratados com agentes antiparasitáriosveterinários e reguladores do crescimento de insetos. A Tunga penetrans, assim como ocorre com outras pulgas, é um inseto sem asas e achatado lateralmente, que se alimenta de sangue. Também conhecido como bicho-de-pé, pulga da areia, pulga penetrante e tunga*, ocorre em regiões tropicaisda África e das Américas. Os adultos vivem no solo arenoso e escavam sob a pele entre os dedos dos pés, sob as unhas ou na planta de pés descal­ ços. O bicho-de-pé enche-se de sangue e cresce do tamanho de uma cabeça de alfinete até as dimensões de uma ervilha em um período de 2 semanas. As lesões que esses insetos produzem assemelham-se a uma costura branca com depressão central negra e podem ser pruriginosas ou dolorosas. Complicações ocasionais incluem tétano, infecções bacterianas e autoamputação dos dedos do pé. A tungíase é tratada pela remoção do inseto inteiro com uma agulha ou bisturi estéril,vacinação contra tétano e aplicação tópica de antibióticos.

•

■ PICADAS DE HEMÍPTER0S (PERCEVEJOS VERDADEIROS)

Vários percevejos verdadeiros da família Reduviidae causam pica­ das que acarretam reações alérgicas e, em alguns casos, dolorosas. Os percevejos com nariz cuneiforme, assim denominados por causa da cabeça alongada, incluem os percevejos assassino e em forma de roda, que se alimentam de outros insetos e picam vertebrados apenas para se defender, e os barbeiros, que habitualmente se alimentam de sangue de vertebrados. As picadas dos barbeiros que se alimentam à noite são indolores. As reações a essas picadas dependem da sen­ sibilização prévia e incluem pápulas sensíveis e pruriginosas, lesões vesiculosas ou bolhosas, urticária gigante, febre, linfadenopatia e anafilaxia. As picadas de percevejos são tratadas com antipruginosos tópicos ou anti-histamínicos orais. Os pacientes com reações anafilá­ ticas a picadas de reduvídeos devem trazer consigo um kit com epi­ nefrina. Os percevejos cosmopolitas (espécies de Cimex) escondem-se em fendas de colchões, estrados de camas e outros móveis, em paredes e molduras de quadros e embaixo de papel de parede solto. Os percevejos reapareceram e,recentemente, atingiram populações e N. de R.T.: E, na América do Norte, também conhecido como jigger (sem corres­ pondente em português).

se disseminaram a um grau não observado desde meados do século XX. Na atualidade, esses percevejos representam um incômodo bas­ tante comum em lares,dormitórios ehotéis,bem como em cruzeiros. Os percevejos escondem-se de dia e alimentam-se de sangue à noite. Sua picada é indolor, mas as pessoas sensibilizadas manifestam eritemas, pruridos e lesões urticadas ao redor de um ponto hemorrágico central. Não se conhecem patógenos transmissíveis pelo percevejo. ■ PICADAS DE LACRAIA E DERMATITE POR MIRIÁPODES

As presas das centopéias do gênero Scolopendra podem penetrar na pele humana e liberar um veneno que provoca dor ardente intensa, edema, eritema e linfangite. Descreveram-se tontura, náuseas e an­ siedade era alguns casos, e relataram-se rabdomiólise e insuficiência renal. O tratamento inclui lavagem do local, aplicação de curativos gelados, administração de analgésicos orais ou infiltração tópica de lidocaína e profilaxia contra tétano. Ao contrário das centopéias, os miriápodes não picam, mas al­ guns secretam líquidos defensivos que queimam e mancham a pele humana. A pele atingida torna-se marrom à noite, podendo formar bolhas e esfoliar. Nos olhos, as secreções causam dor e inflamação intensas que podem causar ulceração da córnea e cegueira. O trata­ mento inclui irrigação com quantidades abundantes de água ou soro fisiológico, uso de analgésicos e cuidados locais da pele lesionada. ■ PICADAS E DERMATITE CAUSADA POR LAGARTAS

A superfície das lagartas de várias espécies de mariposa é coberta de pêlos ou espinhos que causam irritação mecânica e podem conter ou estar recobertos por veneno. O contato com essas lagartas provoca ardência imediata, seguida de edema e eritema locais e, em alguns casos, linfadenopatia regional, náuseas, vômitos e cefaleias; com­ plicações raras são choque, convulsões e coagulopatia. Nos EUA, a dermatite está mais frequentemente associada às mariposas io,puss, saddleback e brown-tail. Até mesmo o contato com pelos soltos de outras lagartas, como as larvas da mariposa-cigana, pode depois causar erupção papulosa ou urticariforme pruriginosa. Os espinhos podem ser depositados em troncos de árvores e em roupas colocadas para secar ou ser transportados pelo ar e causar irritação nos olhos e nas vias respiratórias superiores. O tratamento das picadas de lagar­ tas consiste na aplicação repetida de fita adesiva ou papel celofane para remover os pêlos, que depois podem ser identificados ao mi­ croscópio. Bolsas de gelo, esteroides tópicos e anti-histamínicos orais aliviam os sintomas*. ■ VESICAÇÃO CAUSADA POR BESOUROS

Quando perturbadas, as cantáridas expelem cantaridina, uma toxina de baixo peso molecular que provoca vesículas de paredes finas de < 5 cm de diâmetro 2 a 5 h depois do contato. As vesículas não são dolorosas ou pruriginosas, a menos que sejam perfuradas, e regridem sem tratamento em 10 dias ou menos. Exposições excepcionalmente maciças à cantaridina podem causar nefrite. O contato ocorre quando os indivíduos sentam-se no chão, trabalham no jardim ou manuseiam intencionalmente esses insetos.

A hemolinfa de certos besouros estafilinídeos contém paederina, um potente vesicante. Quando esses besouros são esmagados ou esfrega­ dos contra a pele, o líquido liberado pode provocar lesões eritematosas ou bolhosas. Esses besouros ocorrem no mundo inteiro, porém são mais numerosos e problemáticos em certas parte da África e da Ásia. As lesões oculares são comuns em decorrência do impacto com besouros que voam à noite ou transferência do vesicante nos dedos das mãos. O tratamento raramente é necessário, embora as vesículas rotas devam ser mantidas limpas e cobertas com curativo. ■ INFESTAÇÕES FICTÍCIAS

A convicção infundada de que uma pessoa está infestada por artró­ podes ou outros parasitos é um distúrbio extremamente difícil de tratar, e infelizmente não é raro. Tais pacientes queixam-se de infes­ tações da pele, das roupas ou do lar e descrevem sensações de que algo está se movendo dentro ou na superfície da pele. Em geral, as escoriações acompanham os relatos de prurido ou picadas de insetos. Com frequência, os pacientes apresentam como evidência da infes­ tação espécimes que consistem em artrópodes que se alimentam de plantas e peridomésticos que não picam, pedaços de pele, matéria vegetalou objetos inanimados. É fundamental excluir a possibilidade de infestações epicadas por artrópodes verdadeiras, endocrinopatias, neuropatias, uso de drogas, irritantes ambientais (p. ex., fragmentos ou fios de isolamento de vidro) e outras causas de formigamento ou sensações de pontadas. Com frequência, esses pacientes procuram repetidamente assistência médica, resistem a outras explicações para seus sintomas e exacerbam o seu desconforto por meio de autotratamento. A farmacoterapia com pimozida ou outros agentes psicotrópicos tem sido mais útil do que a psicoterapia no tratamento desse distúrbio. A g r a d e c im e n t o

Agradecemos a contribuição fundamental de James H. Maguire para este capítu­ lo, nas edições anteriores desta obra.

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Vetter

* N. de R.T.: No Brasil, encontra-se disponível o soro antilonômico (lagartas do gênero honomia).

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APÊNDICE

Valores Laboratoriais de Importância Clínica /

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Alexander Kratz Michael A. Pesce Robert C. Basner Andrew J. Einstein

Este Apêndice contém quadros de valores de referência para exames laboratoriais, itens especiais analisados e provas de função especiais. Inúmeros fatores podem influenciar os valores de referência. Taisva­ riáveis incluem apopulação estudada, a duração e os meios de trans­ porte das amostras, os métodos laboratoriais, a instrumentação e até mesmo o tipo de recipiente utilizado para a coleta da amostra. Por conseguinte, as faixas de referência ou faixas “ normais”fornecidas nesse apêndice podem não ser apropriadas para todos os labora­ tórios, e esses valores devem ser utilizados apenas como diretrizes gerais. Sempre que possível, os valores de referência fornecidos pelo

QUADRO 1

laboratório que realizou o exame devem ser utilizados na interpreta­ ção dos dados laboratoriais. Os valores apresentados nesse Apêndice refletem as faixas de referênciatípicas para adultos. As faixasde refe­ rência pediátricas podem variar significativamente dos valores para adultos. Ao preparar o Apêndice, os autores levaram em consideração o fato de que o sistema de unidades internacionais (SI,système international dunités) é utilizado na maioria dos países e em algumas publicações médicas. Entretanto, os laboratórios de análise clínica podem continuar a relatar os valores nas unidades “ tradicionais” ou convencionais. Em função disso, os dois sistemas são fornecidos no Apêndice. O sistema duplo também é utilizado no texto, exceto para (1) aqueles casos em que os números permanecem os mesmos, havendo apenas modificação da terminologia (mmol/L para mEq/L ou UI/L para mUI/mL), quando são fornecidas apenas as unidades do SI; e (2) a maioria das medições de pressão (p. ex., pressão arte­ rial e pressão do líquido cerebrospinal), quando as unidades tradi­ cionais (mmHg, m m H 20) são utilizadas. Em todos os outros casos no texto, a unidade do SI é seguida da unidade tradicional entre parênteses. VALORES DE REFERÊNCIA PARA EXAMES LABORATORIAIS

Hematologia e coagulação

Item analisado

Am ostra

Unidades SI

Unidades convencionais

Tempo de coagulação ativado

ST

70 a 1 8 0 s

70 a 1 8 0 s

Resistência à proteína C ativada (fator V de Leiden)

P

Não aplicável

Razão >2,1

Atividade de ADAM TS13

P

>0,67

>67%

Atividade do inibidor de ADAMTS 13

P

Não aplicável

<0,4 U

Anticorpo anti-ADAMTS 13

P

Não aplicável

<18 U

Alfa2-antiplasm ina

P

0,87 a 1,55

87 a 155%

PTT-LA (triagem para anticoagulante do lúpus)

P

Negativo

Negativo

Procedimento de neutralização de plaquetas

P

Negativo

Negativo

Triagem com veneno de víbora diluído

P

Negativo

Negativo

Anticorpo anticardiolipina

S

j

Painel de anticorpo antifosfolipídio

0 a 15 unidades arbitrárias

0 a 15 GPL

IgM

0 a 15 unidades arbitrárias

0 a 15 GPL

220 a 390 m g/L

22 a 39 m g/dL

0,7 a 1,30 U/L

70 a 130%

Heparina não fracionada

0,3 a 0,7 kUI/L

0,3 a 0,7 UI/mL

Heparina de baixo peso m olecular

0,5 a 1,0 kUI/L

0,5 a 1,0 UI/mL

Danaparoide

0,5 a 0,8 kUI/L

0,5 a 0,8 UI/mL

Antitrom bina III

P

Antigênica Funcional Ensaio anti-Xa (ensaio de heparina)

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

IgG

P

Teste de auto-hem ólise

ST

0,004 a 0,045

0,4 a 4,50%

Teste de auto-hem ólise com glicose

ST

0,003 a 0,007

0,3 a 0,7%

<7,1 min

<7,1 min

Tempo de sangramento (adulto) Medula óssea: Ver Quadro 7 Retração do coágulo

ST

0,50 a 1,00/2 h

50 a 100% /2 h

Criotibrinogênio

P

Negativo

Negativo

Dímero D

P

220 a 740 ng/m L FEU

220 a 740 ng/m L FEU (Continua)

3585

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QUADR01

Hematologia e coagulação

(Continuação)

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PARTE XIX

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Valores Laboratoriais de Importância Clínica

QUADRO 1

Hematologia e coagulação

(C o n tin u a çã o ) Unidades SI

Unidades convencionais

Hemoglobina A

0,95 a 0,98

95 a 98%

Hemoglobina A2

0,015 a 0,031

1,5 a 3,1%

Hemoglobina F

0 a 0,02

0 a 2,0%

I Item analisado Eletroforese da hemoglobina

A m ostra

J

ST

Ausentes

Ausentes

Anticorpo contra a trom bocitopenia induzida por heparina

P

Negativo

Negativo

Fração plaquetária im atura (FPI)

ST

0,011 a 0,061

1,1 a 6,1%

Cristais do líquido articular

LA

Não aplicável

Nenhum cristal observado

Mucina do líquido articular

LA

Não aplicável

Presente apenas mucina tipo I

Fosfatase alcalina (LAP)

ST

0,2 a 1,6 (jLkat/L

13 a 100 jx/L

Contagem

ST

3,54 a 9,06 x 109/L

3 ,5 4 a 9 ,0 6 x 103/m m 3

Hemoglobina corpuscular média (HCM)

ST

26,7 a 31,9 pg/célula

26,7 a 31,9 pg/célula

Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM)

ST

323 a 359 g/L

32,3 a 35,9 g/dL

Hemoglobina corpuscular média dos reticulócitos (HC)

ST

24 a 36 pg

24 a 36 pg

Volume corpuscular médio (VCM)

ST

79 a 93,3 fL

79 a 93,3 jxm 3

Volume plaquetário médio (VPM)

ST

9,00 a 12,95 fL

9,00 a 12,95

Fragilidade osm ótica dos eritrócitos

ST

Direta

0,0035 a 0,0045

0,35 a 0,45%

Indireta

0,0030 a 0,0065

0,30 a 0,65%

26,3 a 39,4 s

26,3 a 39,4 s

Antígeno

84 a 140 m g/L

8,4 a 14,0 m g/dL

Funcional

0,70 a 1,30

70 a 130%

Outras hemoglobinas diferentes de A, A2 ou F

Leucócitos

Tempo de trom boplastina parcial, ativada

P

Plasminogênio

P

Inibidor do ativador do plasminogênio 1

P

4 a 43 |xg/L

4 a 43 ng/m L

Agregação plaquetária

PRP

Não aplicável

> 6 5 % de agregação em resposta ao difosfato de adenosina, epinefrina, colágeno, ristocetina e ácido araquidônico

Contagem de plaquetas

ST

165 a 415 x 109/L

165 a 415 x 103/m m 3

Plaquetas, volume médio

ST

6,4 a 11 fL

6,4 a 11,0 n,m3

Ensaio de pré-calicreína

P

0,50 a 1,5

50 a 150%

Triagem para pré-calicreína

P

Proteína C

P

Nenhuma deficiência detectada

0,70 a 1,40

70 a 140%

Funcional

0,70 a 1,30

70 a 130%

Antígeno total

0,70 a 1,40

70 a 140%

Funcional

0,65 a 1,40

65 a 140%

Antígeno livre

0,70 a 1,40

70 a 140%

Não aplicável

Ausente

Mutação do gene da protrom bina G20210A

P

ST

Tempo de protrom bina

P

12,7 a 15,4 s

12,7 a 15,4 s

Protoporfirina, eritrocitária livre

ST

0,28 a 0,64 (jim ol/L de eritrócitos

16 a 36 |xg/dL de eritrócitos

índice de anisocitose

ST

< 0,145

< 1 4 ,5 %

Tempo de reptilase

P

16 a 23,6 s

16 a 23,6 s (Continua)

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Antígeno total

Proteína S

> “ O m> z o o m

3587

QUADRO 1

Hematologia e coagulação

(Continuação)

Item analisado

A m ostra

Contagem de reticulócitos

ST

Unidades Sl

Unidades convencionais

Homens adultos

0,008 a 0,023 eritrócitos

0,8 a 2,3% eritrócitos

Mulheres adultas

0,0008 a 0,020 eritrócitos

0,8 a 2,0% eritrócitos

> 2 6 pg/célula

> 2 6 pg/célula

Grupo sanguíneo 0

0,75 média do normal

75% m édia do normal

Grupo sanguíneo A

1,05 média do normal

105% média do normal

Grupo sanguíneo B

1,15 média do normal

115% média do normal

Grupo sanguíneo AB

1,25 média do normal

125% média do normal

< 0 ,2 de liberação

<2 0 % de liberação

Conteúdo de hemoglobina dos reticulócitos

ST

Cofator de ristocetina (fator de von W illebrand)

P

Ensaio de liberação de serotonina

S

Teste de falcização

ST

Negativo

Negativo

Hemólise em sacarose

ST

<0,1

< 1 0 % de hemólise

Tempo de trom bina

P

15,3 a 18,5 s

15,3 a 18,5 s

Eosinófilos totais

ST

150 a 300 x 106/L

1 5 0 a 3 0 0 /m m 3

Receptor de transferrina

S ,P

9,6 a 29,6 nm ol/L

9,6 a 29,6 nm ol/L

Plasma

P

1,7 a 2,1

1,7 a 2,1

Soro

S

1,4 a 1,8

1,4 a 1,8

Grupo sanguíneo 0

0,75 média do normal

75% média do normal

Grupo sanguíneo A

1,05 média do normal

105% média do normal

Grupo sanguíneo B

1,15 média do normal

115% média do normal

Grupo sanguíneo AB

1,25 média do normal

125% média do normal

Distribuição normal

Distribuição normal

Viscosidade

Antígeno do fator de von Willebrand (vWF) (fator VIII: antígeno R)

M ultímeros do fator de von Willebrand

P

P

Abreviações: LA, líquido articular; P, plasma; PRP, plasma rico em plaquetas; S, soro; ST, soro total.

QUADRO 2

Química clínica e imunologia

1 Item analisado

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3588

Am ostra

Unidades Sl

Unidades convencionais

Acetoacetato

P

49 a 294 |j.m ol/L

0,5 a 3,0 mg/DI

Adrenocorticotropina (ACTH)

P

1,3 a 16,7 pm ol/L

6,0 a 76,0 pg/m L

Alanina aminotransferase (ALT, SGPT)

S

0,12 a 0,70 |üikat/L

7 a 41 U/L

Albumina

S

40 a 50 g/L

4,0 a 5,0 m g/dL

Aldolase

S

26 a 138 nkat/L

1,5 a 8,1 U/L

Em decúbito, com dieta de sódio normal

S ,P

< 443 pm ol/L

< 1 6 ng/dL

Em posição ortostática, normal

S ,P

111 a 858 pmol/L

4 a 31 ng/dL

A lfa-fetoproteína (adulto)

S

0 a 8,5 |xg/L

0 a 8,5 ng/m L

A Ifa,-antitripsina

s

1.0 a 2,0 g/L

100 a 200 m g/dL

Amônia, na form a de NH3

p

11 a 35 (xmol/L

19 a 60 |xg/dL

Amilase (dependente do método)

s

0,34 a 1,6 |xkat/L

20 a 96 U/L

j

Aldosterona (adulto)

(Continua)

QUADRO

2

Química clínica e imunologia

(C o n tin u a çã o ) U nidades SI

Unidades convencionais

0,81 a 3,1 nmol/L

23 a 89 ng/dL

Pré-menopausa

0,91 a 7,5 nm ol/L

26 a 214 ng/dL

Pós-menopausa

0,46 a 2,9 nmol/L

13 a 82 ng/dL

1 Item analisado Androstenediona (adulto)

A m ostra

£

S

Homens Mulheres

Enzima conversora de angiotensina (ECA)

S

0,15 a 1,1 |xkat/L

9 a 67 U/L

Hiato aniônico

S

7 a 16 m m ol/L

7 a 16 m m ol/L

ApolipoproteínaA-1

S

Homem

0,94 a 1,78 g/L

94 a 178 m g/dL

M ulher

1,01 a 1,99 g/L

101 a 199 m g/dL

Homem

0,55 a 1,40 g/L

55 a 140 m g/dL

M ulher

0,55 a 1,25 g/L

55 a 125 m g/dL

[HCO-]

22 a 30 m m ol/L

22 a 30 m eq/L

Pco2

4,3 a 6,0 kPa

32 a 45 mmHg

PH

7,35 a 7,45

7,35 a 7,45

Po2

9,6 a 13,8 kPa

72 a 104 mmHg

0,20 a 0,65 (xkat/L

12 a 38 U/L

Anticorpo IgG anticentrôm ero

£ 29 AU/mL

< 2 9 AU/mL

Anti-DNA de fita dupla (nativo)

< 25 Ul/L

< 25 Ul/L

IgG, IgA qualitativas

Negativo

Negativo

Anticorpo IgG quantitativo

< 19 AU/mL

< 1 9 AU/mL

Anticorpos anti-histona

< 1,0 U

< 1,0 U

Anticorpo anti-Jo-1

< 2 9 AU/mL

< 2 9 AU/mL

Anticorpo antim itocondrial

Não aplicável

< 20 unidades

Autoanticorpos anticitoplasm a de neutrófilo

Não aplicável

< 1 :2 0

Anticorpos antisserina protease 3

< 1 9 AU/mL

< 1 9 AU/mL

Anticorpos antim ieloperoxidase

* 1 9 AU/mL

< 1 9 AU/mL

Anticorpo antinuclear

Não aplicável

Negativo em 1 :40

Anticorpo anticélula parietal

Não aplicável

Nenhum detectado

Anticorpo anti-RNP

Não aplicável

< 1,0 U

Anticorpo anti-ScI 70

Não aplicável

Anticorpo anti-Sm ith

Não aplicável

Anticorpo antim úsculo liso

Não aplicável

Anticorpo anti-SSA

Não aplicável

< 1,0 u < 1,0 u < 1,0 u < 1,0 u

Anticorpo anti-SSB

Não aplicável

Negativo

Anticorpo antitireoglobulina

< 40 KUI/L

< 40 UI/mL

Anticorpo antitireoide peroxidase

< 35 KUI/L

< 35 UI/mL Específico da idade e do sexo: < 100 pg/m L

Apolipoproteína B

Gasometria arterial

S

ST

Aspartato aminotransferase (AST, SGOT)

S

Autoanticorpos

S

Anticorpos antim em brana basal glom erular

P

Proteína de Bence-Jones, soro, qualitativa

S

Não aplicável

Não detectada

Proteína de Bence-Jones, soro, quantitativa

S

Kappa livre

3,3 a 19,4 m g/L

0,33 a 1,94 m g/dL

Lambda livre

5,7 a 26,3 m g/L

0,57 a 2,63 m g/dL

0,26 a 1,65

0,26 a 1,65

1,1 a 2,4 m g/L

1,1 a 2,4 mg/L

Razão K/L Beta-2-m icroglobulina

S

(Continua)

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Peptídio natriurético tipo B (BNP)

Específico da idade e do sexo: < 100 ng/L

3589

QUADRO 2

Q u ím ic a c lín ic a e im u n o lo g ia

(Continuação) Unidades Sl

Unidades convencionais

Total

5,1 a 22 (xmol/L

0,3 a 1,3 m g/dL

Direta

1,7 a 6,8 |xm ol/L

0,1 a 0.4 m g/dL

Indireta

3,4 a 15,2 (xmol/L

0,2 a 0,9 m g/dL

S

0,27 a 1,19 nm ol/L

0,8 a 3,5 ng/m L

Proteína inibidora da C1 -esterase

S

210 a 390 m g/L

21 a 39 m g/dL

CA 125

S

< 35 kU/L

< 35 U/mL

CA 19-9

S

< 37 kU/L

< 37 U/mL

CA 15-3

S

< 33 kU/L

< 33 U/mL

CA 27-29

S

0 a 40 kU/L

0 a 40 U/mL

Calcitonina

S

Homens

0 a 7,5 ng/L

0 a 7,5 pg/m L

Mulheres

0 a 5,1 ng/L

0 a 5,1 pg/m L

Item analisado

Am ostra

Bilirrubina

S

Peptídio C

Cálcio

S

2,2 a 2,6 m m ol/L

8,7 a 10,2 m g/dL

Cálcio, ionizado

ST

1,12 a 1,32 m m ol/L

4,5 a 5,3 m g/dL

Conteúdo de dióxido de carbono (TC02)

P (nível do mar)

22 a 30 m m ol/L

22 a 30 m eq/L

Carboxiemoglobina (conteúdo de monóxido de carbono)

ST

Não fumantes

0,0 a 0,015

0 a 1,5%

Fumantes

0,04 a 0,09

4 a 9%

Perda da consciência e morte

> 0 ,5 0

> 50%

Não fumantes

0,0 a 3,0 fxg/L

0,0 a 3,0 ng/m L

Fumantes

0,0 a 5,0 n g /L

0,0 a 5,0 ng/m L

Antígeno carcinoem brionário (CEA)

S

Ceruplasmina

S

250 a 630 m g/L

25 a 63 m g/dL

Cloreto

S

102 a 109 m m ol/L

102 a 109 m eq/L

Colesterol: ver Quadro 5 Colinesterase

S

5 a 12 kU/L

5 a 12 U/mL

Cromogranina A

S

0 a 50 |xg/L

0 a 50 ng/m L

Complemento

S

C3

0,83 a 1,77 g/L

83 a 177 m g/dL

C4

0,16 a 0,47 g/L

16 a 47 m g/dL

Complemento total

60 a 144 unidades CAE

60 a 144 unidades CAE

Cortisol 138 a 690 nm ol/L

5 a 25 n g /d L

12 a 20 h

138 a 414 nm ol/L

5 a 15 jxg/dL

20 a 8 h

0 a 276 nmol/L

0 a 10 |xg/dL

Jejum, 8 a 12 h

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3590

S

Proteína C reativa

S

< 10 m g/L

< 10 m g/L

Proteína C reativa, alta sensibilidade

S

Risco cardíaco

Risco cardíaco

Baixo: < 1 ,0 m g/L

Baixo: < 1 ,0 m g/L

Médio: 1,0 a 3.0 m g/L

Médio: 1,0 a 3,0 m g/L

Alto: > 3,0 m g/L

Alto: > 3,0 m g/L

M ulheres

0,66 a 4,0 |xkat/L

39 a 238 U/L

Homens

0,87 a 5,0 jxkat/L

51 a 294 U/L

Creatinoquinase (total)

S

(Continua)

QUADRO 2

Química clínica e imunologia

(Continuação) Unidades SI

Unidades convencionais

Massa

0,0 a 5,5 |o.g/L

0,0 a 5,5 ng/m L

Fração da atividade total (por eletroforese)

0 a 0,04

0 a 4,0%

Mulheres

44 a 80 (jumol/L

0,5 a 0,9 m g/dL

Homens

53 a 106 ixm ol/L

0,6 a 1,2 m g/dL Nenhuma detectada

Item analisado

A m ostra

Creatinoquinase-MB

S

Creatinina

:

S

Crioglobulinas

S

Não aplicável

Cistatina C

S

0,5 a 1,0 mg/L

0,5 a 1,0 m g/L

S

6,2 a 43,4 nmol/L

180 a 1250 ng/dL

4,5 a 34,0 nmol/L

130 a 980 ng/dL

Homens (adultos)

100 a 6190 jo,g/dL

10 a 619 (xg/dL

M ulheres (adultas, pré-menopausa)

120 a 5350 M-g/L

12 a 535 |xg/dL

Mulheres (adultas, pós-menopausa)

300 a 2600 fxg/dL

30 a 260 |xg/dL

S

0,34 a 4,56 nm ol/L

12 a 158 ng/dL

S ,P

1,03 a 2,92 nmol/L

30 a 85 ng/dL

0,14 a 0,76 nm ol/L

4 a 22 ng/dL

0 a 130 pmol/L

0 a 20 pg/m L

Em decúbito (30 min)

< 273 pm ol/L

< 50 pg/m L

Em posição sentada

< 328 pm ol/L

< 60 pg/m L

Em posição ortostática (30 min)

< 491 pmol/L

< 90 pg/m L

4 a 27 U/L

4 a 27 U/L

Fase folicular

74 a 532 pm ol/L

< 2 0 a 145 pg/m L

Pico do meio do ciclo

411 a 1626 pm ol/L

112 a 443 pg/m L

74 a 885 pm ol/L

< 20 a 241 pg/m L

217 pm ol/L

< 50 pg/m L

74 pm ol/L

< 20 pg/m L

Fase folicular

< 555 pm ol/L

< 1 5 0 pg/m L

Fase lútea

< 740 pm ol/L

< 200 pg/m L

11 a 118 pm ol/L

3 a 32 pg/m L

33 a 133 pmol/L

9 a 36 pg/m L

0,1 a 0,6 m m ol/L

2,8 a 16,8 m g/dL

Mulheres

10 a 150 |xg/L

10 a 150 ng/m L

Homens

29 a 248 |xg/L

29 a 248 ng/m L

Diedroepiandrosterona (DHEA) (adulto) Homens Mulheres Sulfato de diedroepiandrosterona (DHEA)

11 - Desoxicortisol (adulto) (composto S)

S

Diidrotestosterona Homens M ulheres Dopamina

P

Epinefrina

P

Eritropoietina

S

Estradiol

S,P

Mulheres Durante a menstrução:

Fase lútea Pós-menopausa Homens S, P

Estrona

Durante a menstruação:

Pós-menopausa Homens Ácidos graxos, livres (não esterificados)

p

Ferritina

S

(Continua)

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Mulheres

3591

QUADRO 2

Q u ím ic a c lín ic a e im u n o lo g ia

(C o n tin u a çã o ) Unidades Sl

Unidades convencionais

3,0 a 20,0 Ul/L

3,0 a 20,0 mUI/mL

Fase folicular

9,0 a 26,0 Ul/L

9,0 a 26,0 mUI/mL

Fase ovulatória

1,0 a 12,0 Ul/L

1,0 a 12,0 mUI/L

Fase lútea

18,0 a 153,0 Ul/L

18,0 a 153,0 mUI/mL

Item analisado

A m ostra

Hormônio folículo estim ulante (FSH)

S,P

Mulheres Durante a menstruação

Pós-menopausa 1,0 a 12,0 Ul/L

1,0 a 12,0 m UI/mL

Frutosamina

S

< 285 |xm ol/L

< 285 jxm o/L

Gama glutam iltransferase

S

0,15 a 0,99 (xkat/L

9 a 58 U/L

Gastrina

S

< 1 0 0 ng/L

< 100 pg/m L

Glucágon

P

40 a 130 ng/L

40 a 130 pg/m L

Glicose

ST

3,6 a 5,3 m m ol/L

65 a 95 m g/dL

Glicose (jejum)

P

Normal

4,2 a 5,6 m m ol/L

75 a 100 m g/dL

Risco aumentado de diabetes

5,6 a 6,9 m m ol/L

100 a 125 m g/dL

Diabetes m elito

Jejum > 7,0 m m ol/L

Jejum > 126 m g/dL

Nível de > 11,1 m m ol/L dentro de 2 horas durante um teste de tolerância à glicose oral

Nível de > 200 m g/dL dentro de 2 horas durante um teste de tolerância à glicose oral

Nível randômico de glicose de > 11,1 m m ol/L em pacientes com sintomas de hiperglicem ia

Nível randôm ico de glicose de > 200 m g/dL em pacientes com sintom as de hiperglicem ia

Homens

Hormônio do crescimento

S

0 a 5 jxg/L

0 a 5 ng/m L

Hemoglobina A1C

ST

Fração Hb de 0,04 a 0,06

4,0 a 5,6%

Pré-diabetes

Fração Hb de 0,057 a 0,064

5,7 a 6,4%

Diabetes melito

Nível de hemoglobina A1C de > 0,065 da fração Hb conform e sugerido pela American Diabetes Association

Nível de hem oglobina A1C de > 6,5% conform e sugerido pela American Diabetes Association

ST

eAg m m ol/L = 1,59 xH b A lc -2 ,5 9

eAg (mg/dL) = 28,7 x HbA1c 46,7

Homocisteína

P

4,4 a 10,8 (xmol/L

4,4 a 10,8 (a,mol/L

Gonadotropina coriônica humana (HCG)

S

Hemoglobina A1C com glicose média estim ada (eAg) Lipoproteína de alta densidade (HDL) (ver Quadro 5)

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3592

Mulher não grávida

< 5 Ul/L

< 5 m UI/mL

1 a 2 semanas após a concepção

9 a 130 Ul/L

9 a 130 m UI/mL

2 a 3 semanas após a concepção

75 a 2.600 Ul/L

75 a 2.600 mUI/mL

3 a 4 semanas após a concepção

850 a 20.800 Ul/L

850 a 20.800 mUI/mL

4 a 5 semanas após a concepção

4.000 a 100.200 Ul/L

4.000 a 100.200 mUI/mL

5 a 10 semanas após a concepção

11.500 a 289.000 Ul/L

11.500 a 289.000 mUI/mL

10 a 14 semanas após a concepção

18.300 a 137.000 Ul/L

18.300 a 137.000 mUI/mL

Segundo trim estre

1.400 a 53.000 Ul/L

1.400 a 53.000 m UI/mL

Terceiro trim estre

940 a 60.000 Ul/L

940 a 60.000 m UI/mL

60 a 170 |xm ol/L

0,6 a 1,8 m g/dL

(3-Hidroxibutirato

P

(Continua)

QUADRO 2

Química clínica e imunologia

(Continuação)

Item analisado

A m ostra

17-Hidroxiprogesterona (adulto)

S

Homens

Unidades SI

Unidades convencionais

< 4 ,1 7 nm ol/L

< 139 ng/dL

Mulheres Fase folicular

0,45 a 2,1 nm ol/L

15 a 70 ng/dL

Fase lútea

1,05 a 8,7 nm ol/L

35 a 290 ng/dL

S

Não aplicável

Nenhuma faixa detectada

Imunofixação Imunoglobulina, quantificação (adulto) IgA

S

0,70 a 3,50 g/L

70 a 350 m g/dL

igD

S

0 a 1 4 0 m g/L

0 a 14 m g/dL

igE

S

1 a 87 KUI/L

1 a 87 UI/mL

IgG

S

7,0 a 17,0 g/L

700 a 1.700 m g/dL

IgG,

S

2,7 a 17,4 g/L

270 a 1.740 m g/dL

lgG2

S

0,3 a 6,3 g/L

30 a 630 m g/dL

lgG3

S

0,13 a 3,2 g/L

13 a 320 m g/dL

igG4

S

0,11 a 6,2 g/L

11 a 620 m g/dL

S

0,50 a 3,0 g/L

50 a 300 m g/dL

S ,P

14,35 a 143,5 pm ol/L

2 a 20 (jdJ/mL

Ferro

S

7 a 25 p-mol/L

41 a 141 fxg/dL

Capacidade de ligação do ferro

S

45 a 73 (xmol/L

251 a 406 jxg/dL

Saturação da capacidade de ligação do ferro

S

0,16 a 0,35

16 a 35%

Albumina m odificada por isquemia

S

< 85 KU/L

< 85 U/mL

Cristais do líquido articular

LA

Não aplicável

Nenhum cristal detectado

Mucina do líquido articular

LA

Não aplicável

Presença apenas de mucina tipo I

Cetona (acetona)

S

Negativa

Negativa

Lactato

P, arterial

0,5 a 1,6 m m ol/L

4,5 a 14,4 m g/dL

P, venoso

0,5 a 2,2 m m ol/L

4,5 a 19,8 m g/dL

S

2,0 a 3,8 jxkat/L

115 a 221 U/L

S

0,51 a 0,73 (xkat/L

3 a 43 U/L

S

0 a 300 m g/L

0 a 30 m g/dL

Fase folicular

2,0 a 15,0 U/L

2,0 a 15,0 mUI/mL

Fase ovulatória

22,0 a 105,0 U/L

22,0 a 105,0 mUI/mL

Fase lútea

0,6 a 19,0 U/L

0,6 a 19,0 mUI/mL

IgM Insulina

Desidrogenase láctica Lipase Lipídios: ver Quadro 5 Lipoproteína(a) Lipoproteína de baixa densidade (LDL) (ver Quadro 5) Hormônio luteinizante (LH)

S, P

Mulheres Durante a m enstruação

16,0 a 64,0 m UI/mL

2,0 a 12,0 U/L

2,0 a 12,0 mUI/mL

s

0,62 a 0,95 m m ol/L

1,5 a 2,3 m g/dL

M etanefrina

p

< 0,5 nm ol/L

< 100 pg/m L

Metem oglobina

ST

0,0 a 0,01

0 a 1%

Mioglobina

S

Homens

20 a 71 jxg/L

20 a 71 |xg/L

Mulheres

25 a 58 (xg/L

25 a 58 fxg/L

Homens Magnésio

Norepinefrina

P (Continua)

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

16,0 a 64,0 U/L

Pós-menopausa

3593

QUADRO 2

Q u ím ic a c lín ic a e im u n o lo g ia

Item analisado

(C o n tin u a çã o ) Unidades Sl

Unidades convencionais

Em decúbito (30 min)

650 a 2.423 pmol/L

1 1 0 a 4 1 0 p g /m L

Em posição sentada

709 a 4.019 pmol/L

120 a 680 pg/m L

Em posição ortostática (30 min)

739 a 4.137 pm ol/L

125 a 700 pg/m L

Mulheres, pré-m enopausa

6,2 a 19,0 nmol BCE

6,2 a 19,0 nmol BCE

Homens

5,5 a 24,2 nmol BCE

5,4 a 24,2 nmol BCE

< 125 ng/L até 75 anos

< 1 2 5 pg/m L até 75 anos

< 4 5 0 ng/L > 7 5 anos

< 450 pg/m L > 75 anos

A/-telopeptídio (ligação cruzada), NTx

A m ostra

S

BCE = equivalente de colágeno ósseo NT-Pro BNP

S ,P

5 ’-Nucleotidase

S

0,00 a 0,19 ixkat/L

0 a 11 U/L

Osmolalidade

P

275 a 295 mOsmol/kg de água sérica

275 a 295 m Osm ol/kg de água sérica

Osteocalcina

S

11 a 50 |xg/L

11 a 50 ng/m L

Conteúdo de oxigênio

ST

Arterial (nível do mar)

17 a 21

17 a 21 vol%

Venoso (nível do mar)

10 a 16

10 a 16 vol%

Fração:

Porcentagem:

Arterial

0,94 a 1,0

94 a 100%

Venoso, braço

0,60 a 0,85

60 a 85%

Saturação de oxigênio (nível do mar)

ST

Paratormônio (intacto)

S

8 a 51 ng/L

8 a 51 pg/m L

Fosfatase, alcalina

S

0,56 a 1,63 |xkat/L

33 a 96 U/L

Fósforo, inorgânico

S

0,81 a 1,4 m m ol/L

2,5 a 4,3 m g/dL

Potássio

S

3,5 a 5,0 m m ol/L

3,5 a 5,0 mEq/L

Pré-albumina

S

170 a 340 mg/L

17 a 34 m g/dL

Procalcitonina

S

< 0,1 jjLg/L

< 0,1 ng/m L

Progesterona

S ,P

Mulheres: Folicular

< 3 ,1 8 nmol/L

< 1,0 ng/m L

Metade da fase lútea

9,54 a 63,6 nm ol/L

3 a 20 ng/m L

Homens

< 3,18 nm ol/L

< 1,0 ng/m L

Homens

53 a 360 mUI/L

2,5 a 17 ng/m L

M ulheres

40 a 530 mUI/L

1,9 a 25 ng/m L

0,0 a 4,0 (xg/L

0,0 a 4,0 ng/m L

Quando o PSA total situa-se entre 4 e 10 (xg/L e quando o PSA livre é:

Quando o PSA total situa-se entre 4 e 10 ng/m L e quando o PSA livre é:

> 0,25 risco dim inuído de câncer de próstata de

< 0,25 risco dim inuído de câncer de próstata

< 0,10 risco aum entado de câncer de próstata

< 10% risco aumentado de câncer de próstata

Prolactina

Antígeno prostático específico (PSA) Antígeno prostático específico, livre

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Frações das proteínas:

s

s s

s

Albumina

35 a 55 g/L

3,5 a 5,5 g/dL (50 a 60%)

Globulina

20 a 35 g/L

2,0 a 3,5 g/dL (40 a 50%)

Alfa,

2 a 4 g/L

0,2 a 0,4 g/dL (4,2 a 7,2%)

Alfa2

5 a 9 g/L

0,5 a 0.9 g/dL (6,8 a 12%)

Beta

6 a 11 g/L

0,6 a 1,1 g/dL (9,3 a 15%)

Gama

7 a 17 g/L

0,7 a 1,7 g/dL (13 a 23%)

67 a 86 g/L

6,7 a 8.6 g/dL

Proteína, total

s

(Continua)

3594

.

QUADRO 2

Q u ím ic a c lín ic a e im u n o lo g ia

(C o n tin u a çã o ) A m ostra

Unidades Sl

Unidades convencionais

Piruvato

P

40 a 130 (jumol/L

0,35 a 1,14 m g/dL

Fator reumatoide

S

< 15 kUI/L

< 1 5 UI/mL

Serotonina

ST

0,28 a 1,14 n m o l/L

50 a 200 ng/m L

Eletroforese das proteínas séricas

S

Não aplicável

Padrão normal

Globulina de ligação dos hormônios sexuais (adulto)

S

1 item analisado

Homens

11 a 80 nm ol/L

11 a 80 nm ol/L

Mulheres

30 a 135 nmol/L

30 a 135 nm ol/L

136 a 146 m m ol/L

136 a 146 mEq/L

16 anos

226 a 903 ^ g /L

226 a 903 ng/m L

17 anos

193 a 731 jjug/L

193 a 731 ng/m L

18 anos

163 a 584 n g /L

163 a 584 ng/m L

19 anos

141 a 483 (jug/L

141 a 483 ng/m L

20 anos

127 a 424 ^ g /L

127 a 424 ng/m L

21 a 25 anos

116 a 358 (xg/L

116 a 358 ng/m L

26 a 30 anos

117 a 329 n g /L

117 a 329 ng/m L

31 a 35 anos

115 a 307 n g /L

115 a 307 ng/m L

36 a 40 anos

119 a 204 (xg/L

119 a 204 ng/m L

41 a 45 anos

101 a 267 |xg/L

101 a 267 ng/m L

46 a 50 anos

94 a 252 |xg/L

94 a 252 ng/m L

51 a 55 anos

87 a 238 n g /L

87 a 238 ng/mL

56 a 60 anos

81 a 225 |xg/L

81 a 225 ng/mL

61 a 65 anos

75 a 212 n g /L

75 a 212 ng/m L

66 a 70 anos

69 a 200 n g /L

69 a 200 ng/m L

71 a 75 anos

64 a 188 n g /L

64 a 188 ng/m L

76 a 80 anos

59 a 177 n g /L

59 a 177 ng/mL

81 a 85 anos

55 a 166 nQ/L

55 a 166 ng/m L

< 25 ng/L

< 25 pg/m L

Sódio

S

Somatomedina C (IGF-1) (adulto)

S

Somatostatina

P

jf

Testosterona, livre 10.4 a 65,9 pm ol/L

3 a 19 pg/m L

312 a 1041 pm ol/L

90 a 300 pg/m L

Mulheres

0,21 a 2,98 nm ol/L

6 a 86 ng/dL

Homens

9,36 a 37,10 nm ol/L

270 a 1.070 ng/dL

1,3 a 31,8 n g /L

1,3 a 31,8 ng/m L

Mulheres, adultas

S

Homens, adultos Testosterona, total

S

Triiodotironina, total (T3)

s s s s s s s s s s

Troponina I (dependente do método)

S,P

Tireoglobulina Globulina de ligação da tireoide Hormônio tireoestim ulante Tiroxina, livre (fT4) Tiroxina, total (T4) índice de tiroxina (livre) Transferrina Triglicerídios (ver Quadro 5) Triiodotironina, livre (fT3)

População saudável, percentil 99 Troponina T

13 a 30 m g/L

1,3 a 3,0 m g/dL

0,34 a 4,25 mUI/L

0,34 a 4,25 n U l/m L

9,0 a 16 pm ol/L

0,7 a 1,24 ng/dL

70 a 151 nm ol/L

5,4 a 11,7 g/dL

6,7 a 10,9

6.7 a 10,9

2,0 a 4,0 g/L

200 a 400 m g/dL

0,34 a 2,26 m m ol/L

30 a 200 m g/dL

3,7 a 6,5 pm ol/L

2,4 a 4,2 pg/m L

1,2 a 2,1 nm ol/L

77 a 135 ng/dL

0 a 0,04 n g /L

0 a 0,04 ng/mL

S,P (Continua)

QUADRO 2

Química clínica e imunologia

(C o n tin u a çã o )

Item analisado

A m ostra

Unidades SI

Unidades convencionais

0 a 0,01 (xg/L

0 a 0,01 ng/m L

2,5 a 7,1 m m ol/L

7 a 20 m g/dL

Mulheres

0,15 a 0,33 m m ol/L

2,5 a 5,6 m g/dL

Homens

0,18 a 0,41 m m ol/L

3,1 a 7,0 m g/dL 0 a 60 pg/m L

População saudável, percentil 99 Ureia nitrogenada

S

Ácido úrico

S

Polipeptídio intestinal vasoativo

P

0 a 60 ng/L

Protoporfirina zinco

ST

0 a 400 g/L

0 a 40 p.g/dL

Razão protopofirina zinco (ZPP)-heme

ST

0 a 60 ixm ol ZPP/mol de heme

0 a 69 |xm ol/L ZPP/mol de heme

Nota: P, plasma; S, soro; ST, sangue total.

QUADRO 3

Toxicologia e monitoração terapêutica de fármacos e substâncias Faixa te rapêutica

Nível tóxico

Agente

Unidades SI

Unidades convencionais

U nidades SI

U nidades convencionais

Paracetamol (acetaminofeno)

66 a 199 jxm ol/L

10 a 30 |xg/m L

> 1.320 jxm ol/L

> 200 |xg/m L

Am icacina Pico

34 a 51 jxm ol/L

20 a 30 |xg/m L

> 60 (xmol/L

> 35 jxg/m L

Mínimo

0 a 17 jxm ol/L

0 a 10 )i,g/mL

> 17 ^ m o l/L

> 10 |xg/m L

430 a 900 nm ol/L

120 a 250 ng/m L

> 1 .8 0 0 nm ol/L

> 500 ng/m L

Am itriptilina/nortriptilina (fármaco total) Anfetam ina

150 a 220 nm ol/L

20 a 30 ng/mL

> 1.500 nm ol/L

> 200 ng/m L

Brometo

9,4 a 18,7 m m ol/L

75 a 150 m g/dL

> 18,8 m m ol/L

> 150 m g/dL

Toxicidade leve

6,4 a 18,8 m m ol/L

51 a 150 m g/dL

Toxicidade grave

> 18,8 m m ol/L

> 150 m g/dL

Letal

> 37,5 m m ol/L

> 300 m g/dL

Cafeína

25,8 a 103 [xm ol/L

5 a 20 jxg/m L

> 206 |xm ol/L

> 40 (xg/mL

Carbamazepina

17 a 42 p,mol/L

4 a 1 0 ( j,g /m L

> 85 fxm ol/L

> 20 |xg/m L

Cloranfenicol

Valores Laboratoriais de importância Clínica

Pico

31 a 62 fxm ol/L

10 a 20 )jig/m L

> 77 fxm ol/L

> 25 ixg/m L

Mínimo

15 a 31 |xm ol/L

5 a 10 (xg/mL

> 46 |xm ol/L

> 15 (xg/mL

Clordiazepóxido

1,7 a 10 fxm ol/L

0,5 a 3,0 jxg/m L

> 17 ^ m o l/L

> 5,0 |xg/m L

Clonazepam

32 a 240 nm ol/L

10 a 75 ng/m L

> 320 nm ol/L

> 100 ng/m L

Clozapina

0,6 a 2,1 ^ m o l/L

200 a 700 ng/m L

> 3,7 fxm ol/L

> 1.200 ng/m L

> 3,3 jxm ol/L

> 1,0 |xg/m L

43 a 100 nm ol/L

13 a 33 ng/mL

> 3.700 nm ol/m L

> 1 .1 0 0 ng/m L (letal)

0 a 6 meses

208 a 312 nm ol/L

250 a 375 ng/m L

> 3 1 2 nm ol/L

> 375 ng/m L

6 a 12 meses após o transplante

166 a 250 nm ol/L

200 a 300 ng/m L

> 250 nm ol/L

> 300 ng/m L

> 12 meses

83 a 125 nm ol/L

100 a 150 ng/m L

> 125 nm ol/L

> 1 5 0 ng/m L

0 a 6 meses

208 a 291 nm ol/L

250 a 350 ng/m L

> 291 nm ol/L

> 350 ng/m L

6 a 12 meses após o transplante

125 a 208 nm ol/L

150 a 250 ng/m L

> 208 nm ol/L

> 250 ng/m L

> 12 meses

83 a 125 nm ol/L

100 a 150 ng/m L

> 125 nm ol/L

150 ng/m L

Cocaína Codeína Ciclosporina Transplante renal

Transplante cardíaco

(Continua)

3596

QUADRO 3

Toxicologia e monitoração terapêutica de fármacos e substâncias

(Continuação)

Faixa te ra p ê utica

Nível tó xico

'

Unidades Sl

Unidades convencionais

U nidades Sl

U nidades convencionais

250 a 374 nm ol/L

300 a 450 ng/m L

> 374 nm ol/L

> 450 ng/mL

Iniciação

208 a 291 nmol/L

250 a 350 ng/m L

> 291 nm ol/L

> 350 ng/mL

Manutenção

83 a 166 nmol/L

100 a 200 ng/m L

> 166 nm ol/L

> 200 ng/mL

375 a 1.130 nm ol/L

100 a 300 ng/m L

> 1.880 nm ol/L

> 500 ng/mL

Diazepam

0,7 a 3,5 n m o l/L

0,2 a 1,0 n g /m L

> 7,0 n m o l/L

> 2,0 n g /m L

Nordiazepam

0,4 a 6,6 n m o l/L

0,1 a 1,8 (xg/mL

> 9,2 n m o l/L

> 2,5 n g /m L

Digoxina

0,64 a 2,6 nm ol/L

0,5 a 2,0 ng/m L

> 5,0 nm ol/L

> 3,9 ng/m L

Disopiramida

5,3 a 14,7 n m o l/L

2 a 5 |xg/m L

> 20,6 n m o l/L

> 7 n g /m L

Doxepina

0,36 a 0,98 |xm ol/L

101 a 274 ng/m L

> 1,8 n m o l/L

> 503 ng/m L

Nordoxepina

0,38 a 1,04 n m o l/L

106 a 291 ng/m L

> 1,9 n m o l/L

> 531 ng/m L

Alterações com portam entais

> 4,3 m m ol/L

> 20 m g/dL

Lim ite legal

> 17 m m ol/L

> 80 m g/dL

Crítico com exposição aguda

> 54 m m ol/L

> 250 m g/dL

Tóxico

> 2 m m ol/L

> 12 m g/dL

Letal

> 20 m m ol/L

> 120 m g/dL > 100 n g /m L

Agente Ciclosporina (Continuação) Transplante de pulmão 0 a 6 meses Transplante de fígado

Desipramina Diazepam (e metabólito)

Doxepina e nordoxepina

Etanol

Etilenoglicol

Etossuximida

280 a 700 n m o l/L

40 a 100 n g /m L

> 700 n m o l/L

Everolimo

3,13 a 8,35 nm ol/L

3 a 8 ng/m L

> 12,5 nm ol/L

> 12 ng/mL

Flecainida

0,5 a 2,4 n m o l/L

0,2 a 1,0 |xg/m L

> 3,6 n m o l/L

> 1,5 n g /m L

10 a 21 n m o l/m L

5 a 10 ixg/m L

> 25 n m o l/m L

> 12 n g /m L

0 a 4,2 n m o l/m L

0 a 2 ixg/m L

> 4,2 n m o l/m L

> 2 n g /m L

> 700 n m o l/L

> 200 ng/m L (como morfina)

Gentamicina Pico Mínimo Heroína (diacetil morfina) 49 a 243 |xm ol/L

10 a 50 n g /m L

> 970 n m o l/L

> 200 n g /m L

Desipramina

375 a 1.130 nm ol/L

100 a 300 ng/m L

> 1.880 nm ol/L

> 500 ng/m L

Imipram ina total + desipramina

563 a 1.130 nm ol/L

150 a 300 ng/m L

> 1.880 nm ol/L

> 500 ng/m L

Lamotrigina

11,7 a 54,7 (xmol/L

3 a 14 n g /m L

> 58,7 n m o l/L

> 15 n g /m L

Lidocaína

5,1 a 21,3 jxm ol/L

1,2 a 5,0 (xg/mL

> 38,4 n m o l/L

> 9,0 n g /m L

Lítio

0,5 a 1,3 m m ol/L

0,5 a 1,3 meq/L

> 2 m m ol/L

> 2 m eq/L

Metadona

1,0 a 3,2 n m o l/L

0,3 a 1,0 fxg/m L

> 6,5 n m o l/L

> 2 n g /m L

0,01 a 0,05 (xg/mL

> 3,35 n m o l/L

> 0,5 n g /m L

> 6 m m ol/L

> 20 m g/dL

Ibuprofeno Im ipram ina (e metabólito)

0,07 a 0,34 (jLmol/L

Metanol Metotrexato Dose baixa

0,01 a 0,1 n m o l/L

0,01 a 0,1 (xmol/L

> 0,1 m m ol/L

> 0,1 m m ol/L

Dose alta (24h)

< 5 ,0 (jumol/L

< 5 ,0 n m o l/L

> 5,0 n m o l/L

> 5,0 n m o l/L

Dose alta (48h)

< 0 ,5 0 n m o l/L

<0 ,5 0 n m o l/L

> 0,5 n m o l/L

> 0,5 n m o l/L

< 0 ,1 0 n m o l/L

<0 ,1 0 n m o l/L

> 0,1 n m o l/L

> 0,1 n m o l/L

Dose alta (72h)

(Continua)

Valores Laboratoriais ae imponaricia um nua

M etanfetamina

359 I

QUADRO 3

Toxicologia e monitoração terapêutica de fármacos e substâncias

(C o n tin u a çã o )

Faixa te ra p ê utica

Nível tó xico

Agente

U nidades SI

Unidades convencionais

Unidades SI

Unidades convencionais

Morfina

232 a 286 |xm ol/L

65 a 80 ng/m L

> 720 (xmol/L

> 200 ng/m L

Ácido m icofenólico

3,1 a 10,9 |xm ol/L

1,0 a 3,5 ng/m L

> 37 |xm ol/L

> 12 ng/m L

Nitropussiato (como tiocianato)

103 a 499 |xm ol/L

6 a 29 |xg/m L

860 (xmol/L

> 50 (xg/mL

Nortriptilina

190 a 569 nm ol/L

50 a 150 ng/m L

> 1.900 nmol/L

> 500 ng/m L

Fenobarbital

65 a 172 (xmol/L

15 a 40 |xg/m L

> 258 jxm ol/L

> 60 jxg/m L

Fenitoína

40 a 79 jxm ol/L

10 a 20 |xg/m L

> 158 |xm ol/L

Fenitoína, livre

4,0 a 7,9 |xg/m L

1 a 2 (xg/mL

> 1 3 ,9 |xg/m L

> 40 jxg/m L > 3,5 g/m L

0,08 a 0,14

8 a 14%

Primidona

23 a 55 (xmol/L

5 a 12 (xg/mL

> 69 (xmol/L

> 15 (xg/mL

Fenobarbital

65 a 172 |xm ol/L

15 a 40 (xg/mL

> 215 (xmol/L

> 50 |xg/m L

Procainamida

17 a 42 (uumol/L

4 a 10 fxg/m L

> 43 (xmol/L

> 10 jxg/m L

NAPA (/V-acetilprocainamida)

22 a 72 |xm ol/L

6 a 20 |xg/m L

Quinidina

6,2 a 15,4 jxm ol/L

2,0 a 5,0 |xg/m L

> 126 (xmol/L > 19 (xmol/L

Salicilatos

145 a 2.100 |xm ol/L

2 a 29 m g/dL

> 2.900 |xm o!/L

> 6 (xg/mL > 40 m g/dL

4,4 a 15,4 nm ol/L

4 a 14 ng/m L

> 16 nm ol/L

> 15 ng/m L

12 a 19 nmol/L

10 a 15 ng/m L

> 25 nm ol/L

> 20 ng/m L

6 a 12 nm ol/L

5 a 10 ng/mL

> 25 nm ol/L

> 20 ng/m L

% Livre Primidona e metabólito

Procainamida

> 35 jxg/m L

Sirolimo (nível mínimo) Transplante renal Tacrolimo (FK506) (minimo) Rim e fígado Iniciação Manutenção Coração Iniciação

19 a 25 nm ol/L

15 a 20 ng/mL

Manutenção

6 a 12 nm ol/L

5 a 10 ng/m L

56 a 111 |xg/m L

10 a 20 |xg/m L

> 168 |xg/m L

> 30 |xg/m L

103 a 499 |xm ol/L

6 a 29 |xg/m L

860 |xm ol/L

50 jxg/m L

Teofilina Tiocianato Após infusão de nitropussiato Não fumante Fumante

17 a 69 (i.mol/L

1 a 4 fxg/m L

52 a 206 |xm ol/L

3 a 12 |xg/m L

Tobramicina

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Pico

11 a 22 fxg/L

5 a 10 jxg/m L

> 26 |xg/L

> 12 |xg/m L

Mínimo

0 a 4,3 fx-g/L

0 a 2 |xg/m L

> 4,3 |xg/L

> 2 |xg/m L

346 a 693 (xmol/L

50 a 100 jxg/m L

> 693 jxm ol/L

> 100 pg/m L

Pico

14 a 28 |xm ol/L

20 a 40 |xg/m L

> 55 |xm ol/L

> 80 |xg/m L

Mínimo

3,5 a 10,4 |xm ol/L

5 a 15 (xg/mL

> 14 |xm ol/L

> 20 jxg/m L

Ácido valproico Vancomicina

3598 -

QUADRO 4

Vitaminas e oligoelementos selecionados Faixa de referência Item analisado

Unidades Sl

Ácido fólico

H

340 a 1.020 nm ol/L células

150 a 450 ng/m L células

Ácido fólico

S

12,2 a 40,8 nm ol/L

5,4 a 18,0 ng/mL

Alumínio

S

< 0,2 (xmol/mL

< 5,41 n g /L

Arsênico

ST

0,03 a 0,31 |xm ol/L

2 a 23 n g /L

U, 24 h

0,07 a 0,67 fxm ol/dia

5 a 50 n g /d ia

A m ostra

U nidades convencionais

p-caroteno

S

0,07 a 1,43 n m o l/L

4 a 77 n g /d L

Cádmio

ST

< 44,5 nmol/L

< 5,0 n g /L

Chumbo (adulto)

S

< 0,5 n m o l/L

< 10 n g /d L

Cobre

S

11 a 22 |xm ol/L

70 a 140 n g /d L

Coenzima Q10 (ubiquinona)

P

433 a 1.532 p.g/L

433 a 1.532 n g /L

M ercúrio

ST

3,0 a 294 nmol/L

0,6 a 59 n g /L

Selênio

S

0,8 a 2,0 n m o l/L

63 a 160 n g /L

Vitamina A

S

0,7 a 3,5 n m o l/L

20 a 100 n g /d L

Vitamina B, (tiamina)

S

0 a 75 nmol/L

0 a 2 n g /d L

Vitamina B12

S

206 a 735 pm ol/L

279 a 996 pg/m L

Vitamina B2 (riboflavina)

S

106 a 638 nmol/L

4 a 24 n g /d L

Vitamina B6

P

20 a 121 nmol/L

5 a 30 ng/m L

Vitamina C (ácido ascórbico)

S

23 a 57 n m o l/L

0,4 a 1,0 m g/dL

Vitamina D3, 1,25 diidroxi, total

S ,P

36 a 180 pm ol/L

15 a 75 pg/m L

Vitamina D3,2 5 -h id ro xi, total

P

75 a 250 nmol/L

30 a 100 nm ol/L

Vitamina E

s s s

12 a 42 n m o l/L

5 a 18 n g /m L

0,29 a 2,64 nmol/L

0,13 a 1,19 ng/m L

11,5 a 18,4 n m o l/L

75 a 120 n m o l/d L

Vitamina K Zinco

Nota: P, plasma; H, hemácias; S, soro; ST, sangue total.

3599

QUADRO 5

Classificação do colesterol LDL, total e HDL

VALORES DE REFERENCIA PARA ITENS ESPECÍFICOS

Colesterol LDL < 70 m g/dL

Opção terapêutica para pacientes de risco m uito alto

< 100 mg/dL

Ideal

100 a 129 m g/dL

Quase ideal/acim a do ideal

130 a 159 m g/dL

Lim ítrofe alto

160 a 189 m g/dL

Alto

> 190 mg/dL

M uito alto

200 a 239 m g/dL > 240 m g/dL

Líquido cerebrospinal3 Faixa de referência

Com ponente

Unidades SI

Unidades convencionais

Amônia

15 a 47 pumol/L

25 a 80 p g /dL

Creatinina

44 a 168 (xmol/L

0,5 a 1,9 m g/dL

Cálcio

1,0 a 1,5 m m ol/L

2,1 a 3,0 mEq/L

Cloreto

116 a 122 m m ol/L

116 a 122 mEq/L

Conteúdo de C02

20 a 24 m m ol/L

20 a 24 mEq/L

Magnésio

1,0 a 1,2 m m ol/L

2,0 a 2,5 mEq/L

Potássio

2,7 a 3,9 m m ol/L

2,7 a 3,9 mEq/L

Eletrólitos

Colesterol Total < 200 m g/dL

QUADRO 6

Desejável Lim ítrofe alto Alto

Colesterol HDL < 40 m g/dL

Baixo

> 60 m g/dL

Alto

Nota: LDL, lipoproteína de baixa densidade; HDL, lipoproteína de alta densidade. Fonte: Resumo executivo do terceiro relatório do grupo de especialistas do National Choles­ terol Education Program (NCEP) sobre detecção, avaliação e tratamento dos níveis sanguíneos elevados de colesterol em adultos (painel de tratamento de adultos III). JAMA 2001; 285:248697. Implicações dos estudos clínicos recentes do National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panei III Guidelines: SM Grundy et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Circulation 110:227,2004.

Sódio

137 a 145 m m ol/L

137 a 145 mEq/L

Glicose

2,22 a 3,89 m m ol/L

40 a 70 m g/dL

Hemácias

0

0

Lactato

1 a 2 m m ol/L

10 a 20 m g/dL

Albumina

0,066 a 0,442 g/L

6,6 a 44,2 m g/dL

Faixas oligoclonais

< 2 faixas ausentes na am ostra de soro equivalente

Cisternal

0,15 a 0,25 g/L

15 a 25 m g/dL

IgG

0,009 a 0,057 g/L

0,9 a 5,7 m g/dL

índice de IgG6

0,29 a 0,59

Lombar

0,15 a 0,5 g/L

15 a 50 m g/dL

Ventricular

0,06 a 0,15 g/L

6 a 15 m g/dL

Proteína total:

Leucócitos Diferencial

3 30 —t m >< x

Linfócitos

60 a 70%

Monócitos

30 a 50%

Neutrófilos Total Osmolaridade

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3600

Nenhum 0 a 5 células mononucleares por p i 292 a 297 m m ol/kg de água

292 a 297 m osm ol/L

Pco2

6 a 7 kPa

45 a 49 mmHg

PH

7,31 a 7,34

Pressão do LCS

50 a 180 mmH20

Proteína básica da mielina

< 4 jxg/L

Volume do LCS (adulto)

Cerca de 150 mL

"Como as concentrações do líquido cerebrospinal são valores de equilíbrio, são aconselháveis mensurações dos mesmos parâmetros no plasma sanguíneo obtido na mesma hora. Todavia, há um lapso de tempo para se alcançar o equilíbrio, e os níveis cerebrospinais dos componentes plasmáticos que podem oscilar rapidamente (como, por exemplo, a glicose plasmática) podem não atingir valores estáveis antes de um intervalo de tempo significativo, índice de IgG = IgG do LCS (mg/dL) x albumina sérica (g/dL)/lgG sérica (g/dL) x albumina do LCS (mg/dL).

QUADRO 8

QUADRO 7A Contagens diferenciais de células nucleadas no aspirado de medula óssea3 (Ver Caps. 57, e17) Faixa observada (%)

Faixa de 95% (%)

(%)

Células blásticas

0 a 3,2

0 a 3,0

1,4

Promielócitos

3,6 a 13,2

3,2 a 12,4

7,8

Míelócitos neutrofílicos

4 a 21,4

3,7 a 10,0

7,6

M ielócitos eosinofílicos

0 a 5,0

0 a 2 ,8

1,3

Metam ielócitos

1 a 7,0

2,3 a 5,9

4,1

Homens

2 1 ,0 a 45,6

21,9 a 42,3

32,1

Mulheres

29,6 a 46,6

28,8 a 45,9

37,4

Eosinófilos

0,4 a 4,2

0,3 a 4,2

2,2

Eosinófilos mais mielócitos eosinofílicos

0,9 a 7,4

0,7 a 6,3

3,5

Basófilos

0 a 0,8

0 a 0 ,4

0,1

Faixa de refe rê n cia Unidades Sl

Unidades convencionais

Alfa-1 -antitripsina

s 540 m g/L

< 54 m g/dL

Volume

0,1 a 0,2 kg/dia

100 a 200 g/24 h

Coproporfirina

611 a 1.832 nm ol/dia

400 a 1.200 |xg/24 h

M édia

Eritroblastos Homens

18,0 a 39,4

16,2 a 40,1

28,1

Mulheres

14,0 a 31,8

13,0 a 32,0

22,5

Linfócitos

4,6 a 22,6

6,0 a 20,0

13,1

Plasmócitos

0 a 1,4

0 a 1,2

0,6

M onócitos

0 a 3 ,2

0 a 2 ,6

1,3

0 a 1,8

0 a 1,3

0,4

Homens

1,1 a 4,0

1,1 a 4,1

2,1

Mulheres

1,6 a 5,4

1,6 a 5,2

2,8

]

Gordura

Neutrófilos

M acrófagos

Exame de fezes

Adulto

< 7 g/dia

Adulto com dieta sem gorduras

< 4 g/dia

Ácidos graxos

0 a 21 m m ol/dia

0 a 6 g/24 h

Leucócitos

Ausentes

Ausentes

Nitrogênio

< 178 m m ol/dia

< 2,5 g/24 h

pH

7,0 a 7,5

Potássio

14 a 102 m m ol/L

14 a 102 m m ol/L

Sangue oculto

Negativo

Negativo

Osmolalidade

280 a 325 mOsm

280 a 325 mOsm

Sódio

7 a 72 m m ol/L

7 a 72 m m ol/L 20 a 95 U/g

Tripsina

50 a 300 m g/24 h

Urobilinogênio

85 a 510 (jumol/dia

Uroporfirinas

12 a 48 nm ol/dia

10 a 40 m-Q/24 h

Água

< 0 ,7 5

< 75%

Fonte: Modificado de FT Fishbach, MB Dunning III: A Manual of Laboratory nad Diagnostic Tests, 7th. ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

Razão M:E

aCom base no aspirado de medula óssea de 50 voluntários sadios (30 homens, 20 mulheres). Abreviação: M:E, razão mieloide:eritroide. Fonte: BJ Bain: BR J Haematol 94:206,1996.

QUADRO 7B

Celularidade da medula óssea Faixa observada

95% da faixa

M édia

Menos de 10 anos

59,0 a 95,1%

72,9 a 84,7%

78,8%

10 a 19 anos

41,5 a 86,6%

59,2 a 69,4%

64,3%

20 a 29 anos

32,0 a 83,7%

54,1 a 61,9%

58,0%

30 a 39 anos

30,3 a 81,3%

41,1 a 54,1%

47,6%

CO

40 a 49 anos

16,3 a 75,1%

43,5 a 52,9%

48,2%

50 a 59 anos

19,7 a 73,6%

41,2 a 51,4%

46,3%

60 a 69 anos

16,3 a 65,7%

40,8 a 50,6%

45,7%

—t S+ o—i

70 a 79 anos

11,3 a 47,1%

22,6 a 35,2%

28,9%

I Idade

1

9L o

CD

CO

I—

cr o

o>‘ CL

CD

Fonte: De RJ Hartsock et al.: Am J Clin Pathol 1965; 43:326,1965.

"O O 3CD> =3 O Co'

Q E5' o' co

3601

QUADRO 9

Exame de urina e provas de função renal Faixa de referência Unidades SI

U nidades convencionais

Acidez, titulável

20 a 40 nm ol/dia

20 a 40 m eq/dia

Aldosterona

Dieta normal: 6 a 25 jxg/dia

Dieta normal: 6 a 25 jxg/dia

Dieta com baixo teor de sal: 17 a 44 fxg/dia

Dieta com baixo teor de sal: 17 a 44 jxg/dia

Dieta com alto teor de sal: 0 a 6 jxg/dia

Dieta com alto teor de sal: 0 a 6 jxg/dia

Alumínio

0,19 a 1,11 p m o l/L

5 a 30 (xg/L

Amônia

30 a 50 m m ol/dia

Amilase

30 a 50 m eq/dia 4 a 400 U/L

Razão am ilase/depuração da creatinina [(Clam/Clcr) x 100]

1a5

1a5

Arsênico

0,07 a 0,67 jxm ol/dia

5 a 50 ixg/dia

Proteína de Bence Jones, urina, qualitativa

Não aplicável

Nenhuma detectada

Kappa livre

1,4 a 24,2 m g/L

0,14 a 2,42 m g/dL

Lambda livre

0,2 a 6,7 m g/L

0,02 a 0,67 m g/dL

Razão K/L

2,04 a 10,37

2,04 a 10,37

Cálcio (10 m eq/dia ou 200 m g/dia de cálcio dietético)

< 7,5 m m ol/dia

< 300 m g/dia

Cloreto

140 a 250 m m ol/dia

140 a 250 m m ol/dia

Citrato

320 a 1.240 m g/dia

320 a 1.240 m g/dia

Cobre

< 0,95 fxm ol/dia

< 60 jxg/dia

Coproporfirinas (tipos I e III)

0 a 20 |xm ol/m ol de creatinina

0 a 20 |xm ol/m ol de creatinina

Cortisol, livre

55 a 193 nm ol/dia

20 a70 jxg/dia

Mulheres

< 760 jxm ol/dia

< 100 m g/dia

Homens

< 380 jxm ol/dia

< 50 m g/dia

Proteína de Bence Jones, urina, quantitativa

Creatina, na form a de creatinina

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3602

Creatinina

8,8 a 14 m m ol/dia

1,0 a 1,6 g/dia

Dopamina

392 a 2.876 nm ol/dia

60 a 440 jxg/dia

Eosínófilos

< 100 eosinófilos/m L

< 1 0 0 eosinófilos/m L

Epinefrina

0 a 109 nm ol/dia

0 a 20 jxg/dia

Taxa de filtração glom erular

> 60 m L/m in/1,73 m2

> 60 m L/m in/1,73 m 2

Para negros, m ultiplicar o resultado por 1,21

Para negros, m ultiplicar o resultado por 1,21

Glicose (método da glicose oxidase)

0,3 a 1,7 m m ol/dia

50 a 300 m g/dia

Ácido 5-hidroxindolacético [5-HIAA]

0 a 78,8 M-mol/dia

0 a 15 m g/dia

Hidroxiprolina

53 a 328 jxm ol/dia

53 a 328 jxm ol/dia

Sem deficiência de iodo

> 1 0 0 (xg/L

> 100 jxg/L

Deficiência leve de iodo

50 a 100 jxg/L

50 a 100 jxg/L

Deficiência moderada de iodo

20 a 49 /xg/L

20 a 49 jxg/L

Deficiência grave de iodo < 20 jxg/L

< 20 |xg/L

< 20 jxg/L

lodo, urina da manhã Classificação da deficiência de iodo pela OMS:

Cetona (acetona)

Negativa

Negativa

17-Cetosteroides

3 a 12 m g/dia

3 a 12 m g/dia

Metanefrina

30 a 350 jxg/dia

30 a 350 jxg/dia

Normetanefrina

50 a 650 jxg/dia

50 a 650 jxg/dia

M etanefrinas

(Continua)

QUADRO 9

Exame de urina e provas de função renal

(Continuação) Faixa de referência Unidades SI

U nidades convencionais

Normal

0,0 a 0,03 g/dia

0 a 30 m g/dia

M icroalbum inúria

0,03 a 0,30 g/dia

30 a 300 m g/dia

Album inúria crítica

> 0,3 g/dia

> 300 m g/dia

Normal

0 a 3,4 g/m ol de creatinina

0 a 30 p g /m L de creatinina

M icroalbum inúria

3,4 a 34 g/m ol de creatinina

30 a 300 p g /m g de creatinina

Album inúria clínica

> 34 g/m ol de creatinina

> 300 p g /m g de creatinina

p 2-M icroglobulina

0 a 160 jo,g/L

0 a 160 (xg/L

Norepinefrina

89 a 473 nm ol/dia

15 a 80 |xg/dia

Microalbumina

Razão m icroalbum ina/creatinina

/V-telopeptídio (ligação cruzada), NTx Mulheres, pré-m enopausa

17 a 94 nmol BCE/mmol de creatinina

17 a 94 nmol BCE/mmol de creatinina

Mulheres, pós-menopausa

26 a 124 nmol BCE/mmol de creatinina

26 a 124 nmol BCE/mmol de creatinina

Homens

21 a 83 nmol BCE/mmol de creatinina

21 a 83 nmol BCE/mmol de creatinina

500 a 800 m Osmol/kg de água

500 a 800 m Osm ol/kg de água

Homens

80 a 500 |i,m ol/dia

7 a 44 m g/dia

Mulheres

45 a 350 p tn ol/d ia

4 a 31 m g/dia

PH

5,0 a 9,0

5,0 a 9,0

Fosfato (fósforo) (varia com a ingestão)

12,9 a 42,0 m m ol/dia

400 a 1.300 m g/dia

Porfobilinogênio

Ausente

Ausente

Potássio (varia com a ingestão)

25 a 100 m m ol/dia

25 a 100 m eq/dia

Proteína

< 0,15 g/dia

< 150 m g/dia

Razão proteína/creatinina

Homens: 15 a 68 mg/g

Homens: 15 a 68 m g/g

Mulheres: 10 a 107 m g/g

Mulheres: 10 a 107 m g/g

BCE = equivalente de colágeno ósseo Osmolalidade Oxalato

Sedimento Hemácias

0 a 2/cam po de grande aumento 0 a 2/cam po de grande aumento

Bactérias

Ausentes

Cristais

Ausentes

Células vesicais

Ausentes

Células escamosas

Ausentes

Células tubulares

Ausentes

Cilindros largos

Ausentes

Cilindros de células epiteliais

Ausentes

Cilindros granulosos

Ausentes

Cilindros hialinos

0 a 5/cam po de pequeno aumento

Cilindros hemáticos

Ausentes

Cilindros céreos

Ausentes

Cilindros de leucócitos

Ausentes 100 a 260 m m ol/dia

100 a 260 m eq/dia

Após 12 h de restrição hídrica

> 1 ,0 2 5

> 1 ,0 2 5

Após 12 h de ingestão deliberada de água

< 1,003

< 1 ,0 0 3

Reabsorção tubular, fósforo

0,79 a 0,94 da carga filtrada

79 a 94% da carga filtrada

Ureia nitrogenada

214 a 607 m m ol/dia

6 a 17 g/dia

Ácido úrico (dieta normal)

1,49 a 4,76 m m ol/dia

250 a 800 m g/dia

Ácido vanililm andélico (VMA)

< 30 |xm ol/dia

< 6 m g/dia

Sódio (varia com a ingestão) Densidade:

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Leucócitos

Fonte: Modificado de FT Fishbach, MB Dunning III: A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 7th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004

3603

T PROVAS DE FUNÇÃO ESPECIAIS

QUADRO 10

Pressões normais no coração e nos grandes vasos

Pressão (mmHg)

M édia

Faixa

Átrio direito Média

2,8

1a5

Onda a

5,6

2,5 a 7

Onda c

3,8

1,5 a 6

Ondax

1,7

0a5

Onda v

4,6

2 a 7,5

Onda y

2,4

0a6

Ventrículo direito Sistólica máxima

25

17 a 32

Diastólica final

4

1a7

9 a 19

Artéria pulmonar Média

15

Sistólica máxima

25

17 a 32

Diastólica final

9

4 a 13

9

4,5 a 13

Artéria pulmonar em cunha Média

Átrio esquerdo Média

7,9

2 a 12

Onda a

10,4

4 a 16

Onda v

12,8

6 a 21

Sistólica máxima

130

90 a 140

Diastólica final

8,7

5 a 12

Ventrículo esquerdo

Artéria braquial Média

85

70 a 105

Sistólica máxima

130

90 a 140

Diastólica final

70

60 a 90

Fonte: Reproduzido de MJ Kern The Cardiac Catheterization Handbook, 4th ed., Philadelphia, Mosby, 2003.

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3604

Q U A D R 011

Provas de função circulatória Resultados: fa ixa de referência

Teste

Unidade Sl (faixa)

U nidades convencionais (faixa)

Diferença arteriovenosa de oxigênio

30 a 50 mL/L

30 a 50 mlVL

Débito cardíaco (Fick)

2,5 a 3,6 L/m 2 de área de superfície corporal por min

2,5 a 3,6 L/m 2 de área de superfície corporal por min

índices de contratilidade 220 kPa/s (176 a 250 kPa/s)

1.650 m m Hg/s (1.320 a 1.880 mmHg/s)

PD quando PD = 5,3 kPa

pd/td ventricular esquerda m áxim a (pd/td)

(37,6 ± 12,2)/s

(37,6 ± 12,2)/s

(40 mmHg) (PD, pressão VE desenvolvida)

3,32 ± 0,84 volumes diastólicos finais por segundo

3,32 ± 0,84 volum es diastólicos finais por segundo

1,83 ± 0,56 circunferências por segundo

1,83 ± 0,56 circunferências por segundo

Taxa de ejeção sistólica normalizada média (angiografia) Velocidade média de encurtam ento das fibras circunferenciais (angiografia) Fração de ejeção: volume sistólico/volum e diastólico final (VS/VDF)

0,67 ± 0,08 (0,55 a 0,78)

0,67 ± 0,08 (0,55 a 0,78)

Volume diastólico final

70 ± 20,0 m L/m 2 (60 a 88 m L/m 2)

70 ± 20.0 m L/m 2 (60 a 88 m L/m 2)

Volume sistólico final

25 ± 5,0 mL7m2 (20 a 33 mL7m2)

25 ± 5,0 m lVm 2 (20 a 33 m L/m 2)

índice de trabalho sistólico

50 ± 2 0 ,0 (g.m )/m 2 (30 a 110)

50 ± 2 0 ,0 (g.m )/m 2 (30 a 110)

índice de trabalho por m inuto ventricular esquerdo

1,8 a 6,6 [(kg.m )/m 2]/m in

1 ,8 a 6 ,6 [(k g .m )/m 2]/m in

índice de consumo de oxigênio

1 1 0 a 150 mL

110 a 150 mL

Captação m áxim a de oxigênio

35 m U m in (20 a 60 m L/m in)

35 m L/m in (20 a 60 m L/m in)

Resistência vascular pulm onar

2 a 12 (kPa.s)/L

2 0 a 1 3 0 (d y n .s )/c m 5

Resistência vascular sistêm ica

77 a 150 (kPa.s)/L

770 a 1.600 (dyn.s)/cm 5

Trabalho ventricular esquerdo

Fonte: E Braunwald et al.: Heart Disease, 6a' ed. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 2001.

QUADR012

Limites de referência e valores de partição normais de ecocardiografia em adultos Valores de referência nas m ulheres

Levem ente anorm ais

M oderadam ente anorm ais

Valores de referência Gravemente nos anorm ais hom ens

Espessura septal, cm

0,6 a 0,9

1,0 a 1,2

1,3 a 1,5

* 1 ,6

Espessura da parede posterior, cm

0,6 a 0,9

1,0 a 1,2

1,3 a 1,5

* 1,6

Diâmetro diastólico, cm

3,9 a 5,3

5,4 a 5,7

5,8 a 6,1

Diâmetro diastólico/ASC, cm /m 2

2,4 a 3,2

3,3 a 3,4

Diâmetro diastólico/altura, cm /m

2,5 a 3,2

3,3 a 3,4

Levem ente ano rm a is

M oderadam ente anorm ais

Gravemente anorm ais

0,6 a 1,0

1,1 a 1,3

1,4 a 1,6

£ 1,7

0.6 a 1,0

1,1 a 1,3

1,4 a 1,6

£ 1,7

£ 6 ,2

4,2 a 5,9

6,0 a 6,3

6,4 a 6,8

> 6 ,9

3,5 a 3,7

> 3 ,8

2,2 a 3,1

3,2 a 3,4

3,5 a 3,6

> 3 ,7

3,5 a 3,6

> 3 ,7

2,4 a 3,3

3,4 a 3,5

3,6 a 3,7

£ 3 ,8

Dimensões do ventrículo esquerdo

Diastólico, mL

46 a 104

105 a 117

118 a 130

> 131

67 a 155

156 a 178

179 a 201

£202

Diastólico/ASC, m L/m 2

35 a 75

76 a 86

87 a 96

>97

35 a 75

76 a 86

87 a 96

£97

Sistólico, mL

19 a 49

50 a 59

60 a 69

£70

22 a 58

59 a 70

71 a 82

£83

31 a 36

37 a 42

£43

12 a 30

31 a 36

37 a 42

£43

Sistólico/ASC, m L/m 2

12 a 30

Massa ventricular esquerda, método 2D Massa, g

66 a 150

151 a 171

172 a 182

£ 183

96 a 200

201 a 227

228 a 254

£255

Massa/ASC, g/m 2

44 a 88

89 a 100

101 a 112

£113

50 a 102

103 a 116

117 a 130

131

27 a 45

22 a 26

17 a 21

S 16

25 a 43

20 a 24

15 a 19

^ 14

Fração de encurtam ento da parede m iocárdica (%)

15 a 23

13 a 14

11 a 12

<10

14 a 22

12 a 13

10 a 11

<9

Fração de ejeção, método 2D (%)

>55

45 a 54

30 a 44

á29

£55

45 a 54

30 a 44

<29

Diâmetro VD basal

2,0 a 2,8

2,9 a 3,3

3,4 a 3,8

£ 3 ,9

2,0 a 2,8

2,9 a 3,3

3,4 a 3,8

> 3 ,9

Diâmetro VD médio

2,7 a 3,3

3,4 a 3,7

3,8 a 4,1

> 4 ,2

2,7 a 3,3

3 ,4 a 3,7

3,8 a 4,1

£ 4 ,2

Função ventricular esquerda Fração de encurtam ento endocárdico (%)

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Volumes do ventrículo esquerdo

Dimensões do coração direito (cm)

(Continua)

3605

QUADR012

Limites de referência e valores de partição normais de ecocardiografia em adultos Valores de referência nas m ulheres

Levem ente M oderadam ente anorm ais anorm ais

(Continuação)

Valores de referência Gravemente nos anorm ais hom ens

Levem ente M oderadam ente anorm ais a norm ais

Gravemente anorm ais

Comprimento base-ápice

7,1 a 7,9

8,0 a 8,5

8,6 a 9,1

> 9,2

7,1 a 7,9

8,0 a 8,5

8,6 a 9,1

> 9 ,2

Diâmetro do TSVD acim a da valva aórtica

2,5 a 2,9

3,0 a 3,2

3,3 a 3,5

> 3 ,6

2,5 a 2,9

3,0 a 3,2

3,3 a 3,5

> 3 ,6

Diâmetro do TSVD acima da valva pulm onar

1,7 a 2,3

2,4 a 2,7

2,8 a 3,1

> 3 ,2

1,7 a 2,3

2,4 a 2,7

2,8 a 3,1

> 3 ,2

Diâmetro da artéria pulm onar abaixo da valva pulmonar

1,5 a 2,1

2,2 a 2,5

2,6 a 2,9

s 3,0

1,5 a 2,1

2,2 a 2,5

2,6 a 2,9

> 3 ,0

Área diastólica, cm 2

11 a 28

29 a 32

33 a 37

>38

11 a 28

29 a 32

33 a 37

>38

Área sistólica, cm 2

7,5 a 16

17 a 19

20 a 22

>23

7,5 a 16

17 a 19

20 a 22

£23

Alteração da área fracional, %

32 a 60

25 a 31

18 a 24

<17

32 a 60

25 a 31

18 a 24

<17

Diâmetro do AE, cm

2,7 a 3,8

3,9 a 4,2

4,3 a 4,6

£ 4,7

3,0 a 4,0

4,1 a 4,6

4,7 a 5,2

£ 5,3

Diâmetro do AE/ASC, cm /m 2

1,5 a 2,3

2,4 a 2,6

2,7 a 2,9

> 3 ,0

1,5 a 2,3

2,4 a 2,6

2,7 a 2,9

£ 3 ,0

Eixom enordo AD, cm

2,9 a 4,5

4,6 a 4,9

5,0 a 5,4

> 5 ,5

2,9 a 4,5

4,6 a 4,9

5,0 a 5,4

£ 5 ,5

Eixo m enor do AD/ASC, cm /m 2

1,7 a 2,5

2,6 a 2,8

2,9 a 3,1

> 3 ,2

1,7 a 2,5

2,6 a 2,8

2,9 a 3,1

£ 3 ,2

Área do AE, cm 2

<20

20 a 30

30 a 40

>41

<20

20 a 30

30 a 40

£41

Volume AE, mL

22 a 52

53 a 62

63 a 72

>73

18 a 58

59 a 68

69 a 78

£79

Volume AE/ASC, m L/m 2

16 a 28

29 a 33

34 a 39

>40

16 a 28

29 a 33

34 a 39

>40

Velocidade do jato aórtico, m /s

2,6 a 2,9

3,0 a 4,0

> 4 ,0

2,6 a 2,9

3,0 a 4,0

> 4 ,0

Gradiente médio, mmHg

<20

20 a 40

>40

<20

40

>40

Tamanho e função do ventrículo direito na visualização de 4 câmaras

Dimensões atriais

Estenose aórtica, classificação da gravidade

Aérea valvar, cm 2

> 1 ,5

1,0 a 1,5

< 1 ,0

> 1 ,5

1,0 a 1,5

< 1 ,0

índice de área valvar, cm 2/m 2

> 0,85

0,60 a 0,85

< 0 ,6

> 0 ,8 5

0,60 a 0,85

< 0 ,6

Razão de velocidade

> 0 ,5 0

0,25 a 0,50

< 0 ,2 5

0,50

0,25 a 0,50

< 0 ,2 5

Área valvar, cm 2

> 1 ,5

1,0 a 1,5

< 1 ,0

> 1 ,5

1,0 a 1,5

< 1 ,0

Gradiente médio, mmHg

<5

5a10

>10

<5

5 a 10

>10

Pressão da artéria pulmonar, mmHg

<30

30 a 50

>50

<0

30 a 50

>50

Largura da veria contracta, cm

< 0 ,3 0

0,30 a 0,60

0,60

< 0 ,3 0

0,30 a 0,60

£ 0 ,6 0

Largura do jato/largura do TSVE, %

<25

25 a 64

£65

<25

25 a 64

£65

ACT do jato/ACT do TSVE, %

<5

5 a 59

£60

<5

5 a 59

£60

Volume regurgitante, m L/batim ento

<30

30 a 59

60

<30

30 a 59

£60

Fração regurgitante, %

<30

30 a 49

>50

<30

30 a 49

>50

Orifício efetivo de regurgitação, cm 2

< 0 ,1 0

0,10 a 0,29

> 0 ,3 0

< 0 ,1 0

0,10 a 0,29

> 0 ,3 0

Estenose m itral, classificação da gravidade

Insuficiência aórtica, índices de gravidade

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3606

Insuficiência m itral, índice de gravidade Largura da vena contracta, cm

< 0 ,3 0

0,30 a 0,69

> 0 ,7 0

< 0 ,3 0

0,30 a 0,69

£ 0 ,7 0

Volume regurgitante, m L/batim ento

<30

30 a 59

60

<30

30 a 59

£60

Fração regurgitante, %

<30

30 a 49

50

<30

30 a 49

£50

Área do orifício efetivo de regurgitação, cm 2

< 0 ,2 0

0,20 a 0,39

£ 0,40

< 0 ,2 0

0,20 a 0,39

£ 0 ,4 0

Nota: ASC, área de superfície corporal; ACT, área de corte transversal; AE, átrio esquerdo; TSVE, via de saída do ventrículo esquerdo; AD, átrio direito; TSVD, via de saída do ventrículo direito; 2D, bidimensional. Fonte: Valores adaptados da: American Society of Echocardiography, Guidelines and Standards. http://www.asecho.org/i4a/pages/index.cfm7pageid-3317. Acessado em 23 de fevereiro, 2010.

QUADRO 13

Resumo dos valores úteis em fisiologia pulmonar Valores típicos

Sím bolo

Homem de 40 anos, 75 kg, estatura de 175 cm

M ulher de 40 anos, 60 kg, estatura de 160 cm

Capacidade vital forçada

CVF

5,0 L

3,4 L

Volume expiratório forçado em 1 s

VEF,

4,0 L

2,8 L

VEF,/CVF

VEF,%

80%

78%

Fluxo máximo no meio da expiração

FMME (FEF 25 a 75)

4,1 L/s

3,2 L7s

Taxa de fluxo expiratório máximo

TFEM (FEF 200 a 1.200)

9,0 L/S

6,1 L/s

Fluxo expiratório máximo em 50% da capacidade vital expirada

Vma* 50 (FEF 50%)

5,0 LVS

4,0 IVs

Fluxo expiratório m áxim o em 75% da capacidade vital expirada

Vmáx 75 (FEF 75%)

2,1 L/S

2,0 L/s

Resistência pulm onar

RP (Rp)

< 0,3 (cmH20/s)/L

Resistência das vias respiratórias

Rvr

< 2 ,5 (cmH20/s)/L

Condutância específica

CEvr

> 0,13 cmH20 /s

Pressão de retração estática na capacidade pulm onar total

Pest CPP

25 ± 5 cm H20

Complacência dos pulmões (estática)

CP

0,2 L cmH20

Complacência dos pulmões e do tórax

C(P+T)

0,1 L cm H 20

Complacência dinâm ica de 20 incursões por minuto

C din 20

0,25 ± 0,05 L/cm H20

PIM

> 1 1 0 cm H 20

> 70 cm H20

PEM

> 200 cmH20

> 140 cm H20

Capacidade pulm onar total

CPT

6,9 L

4,9 L

Capacidade residual funcional

CRF

3,3 L

2,6 L

Volume residual

VR

1,9 L

1,5 L

Capacidade inspiratória

Cl

3,7 L

2,3 L

Volume de reserva expiratório

VRE

1,4 L

1,1 L

CV

5,0 L

3,4 L

Mecânica pulmonar Espirom etria - curvas de volum e-tem po

Espirom etria - curvas de fluxo-volum e

Resistência ao fluxo de ar

Complacência pulm onar

Pressões respiratórias estáticas máximas Pressão inspiratória m áxim a Pressão expiratória máxima

Volumes pulmonares

Capacidade vital

Troca gasosa (Nível do mar) 12,7 ± 0,7 kPa (95 ± 5 mmHg)

Tensão arterial de C02

PaCo2

5,3 ± 0,3 kPa (40 ± 2 mmHg)

Saturação arterial de 0 2

Sa02

0,97 ± 0,02 (97 ± 2%)

pH do sangue arterial

PH

7,40 ± 0 ,0 2

Bicarbonato arterial

HC03‘

24 + 2 m eq/L

Excesso de base

E

0 ± 2 meq/L

Capacidade de difusão do monóxido de carbono (incursão única)

DLco

37 mL de CO/min/mmHg 27 m L CO/min/mmHg

Volume do espaço morto

VM

2 m L/kg de peso corporal

Espaço morto fisiológico; razão espaço m orto-volum e corrente

v M/v c

Em repouso

<35 %VC

Exercício

<20 %VC

Diferença alvéolo arterial de 0 2

P(A — a)02

< 2,7 kPa < 20 kPa (< 24 mmHg)

Fonte: Baseado em: AH Morris et al.: Clinical Pulmonary Function Testing. /I Manual of Umiform Laboratory Procedures, 2nd. ed. Salt Lake City, Utah, Intermountain Thoracic Society, 1984.

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Pa02

Tensão arterial de 0 2

3607

QUADRO 14

Provas gastrintestinais R esultados

Exame

Unidades SI

U nidades convencionais

Gastrina, soro

0 a 200 (xg/L

0 a 200 pg/m L

Soro, 2 h após a dose

2,0 a 3,5 m m ol/L

30 a 52 m g/dL

Urina, coletada durante as 5 h seguintes

25% da dose ingerida

25% da dose ingerida

0 nível sérico deve aumentar duas vezes em relação ao nível de jejum em 3a5h

0 nível sérico deve aum entar duas vezes em relação ao nível de jejum em 3a5h

Homens (média ± 1 DP)

0,8 ± 0,6 p m o l/s

3,0 ± 2,0 mEq/h

M ulheres (média ± 1 DP)

0,6 ± 0,5 (xmol/s

2,0 ± 1 ,8 mEq/h

Homens (média ± 1 DP)

6,4 ± 1,4 |xm ol/s

23 ± 5 mEq/h

Mulheres (média ± 1 DP)

4,4 ± 1 ,4 (xmol/s

16 ± 5 mEq/h

Relação da produção basal/produção m áxim a de ácido

< 0 ,6

< 0 ,6

Acidez titulável do suco em jejum

4 a 9 (xmol/s

15 a 35 mEq/h

PH

1,6 a 1,8

1,6 a 1,8

24 h

2a3L

2a3L

Basal, em jejum

30 a 70 mL/h

30 a 70 mLVh

Noturno

600 a 700 mL

600 a 700 mL

Provas de absorção o-xilose: após uma noite de jejum , adm inistração de 25 g de xilose em solução aquosa oral

Vitamina A: obtém -se uma amostra de sangue em jejum e são adm inistradas 200.000 unidades VO de vitam ina A em óleo Suco gástrico Produção de ácido Basal

Máxima (após fosfato ácido de histam ina por via SC, 0,004 m g/kg de peso corporal, e precedida de 50 mg de prometazina, ou após betazol, 1,7 m g/ kg de peso corporal, ou pentagastrina, 6 p g /k g de peso corporal)

Reação

Volume

Teste da bentirom ida [função pancreática: 500 mg de bentirom ida VO; determinação do ácido p-am inobenzoico (PABA)] Plasma

> 3,6 (± 1,1) p g /m L em 90 min > 50% recupe-rados em 6 h

> 50% recuperados em 6 h

Concentração de bicarbonato

> 80 m m ol/L

> 80 mEq/L

Produção de bicarbonato em 30 min

> 10 mmol > 2,0 m L/kg

> 10 mEq

Urina Teste de secretina (função exócrina do pâncreas): 1 unidade/kg IV de peso corporal

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3608

Volume (suco pancreático) em 80 min

> 2,0 m L/kg

DIVERSAS

QUADRO 15

Líquidos corporais e outros dados de massa Faixa de referência Unidades SI

Unidades convencionais

18,5 a 24,9 kg/m 2

18,5 a 24,9 kg /m 2

índice de massa corporal Líquido ascítico: ver Cap. 43 Líquido corporal Extracelular

0,2 a 0,3 de peso corporal

Intracelular

0,3 a 0,4 de peso corporal

Volume total (magro) de peso corporal

50% (no obeso) a 70%

Sangue Volume eritrocitário Homens

30 mL por kg de peso corporal

1,15 a 1,21 L/m 2 da área de superfície corporal

M ulheres

25 mL por kg de peso corporal

0,95 a 1,00 L/m 2 da área de superfície corporal

Volume plasmático Homens

39 mL por kg de peso corporal

Mulheres

40 mL por kg de peso corporal

Volume total

QUADRO 16

Homens

69 mL por kg de peso corporal

Mulheres

65 mL por kg de peso corporal

Unidades derivadas de radiação Nome especial da unidade SI (abreviatura)

M edidas

Unidade antiga

Unidade SI

Conversão

Atividade

Taxa de desintegração radioativa

curie (Ci)

Desintegração por segundo (dps)

becquerel (Bq)

1 Ci = 3,7 x 10 10 Bq 1 mCi = 37 MBq 1 Bq = 2,703 x 1 0 11 Ci

Exposição

Quantidade de ionização produzida no ar seco por raios X ou raios gama, por unidade de massa

roentgen (R)

Coulomb por quilogram a (C/kg)

Nenhum

1 C/kg = 3876 R 1 R = 2,58 x 1 0 4 C/kg 1 mR = 258 pC/kg

Kerma no ar

Soma de energias iniciais de partículas carregadas liberadas por radiação ionizante no ar, por unidade de massa

rad

Joule por quilogram a (J/kg)

gray (Gy)

1 Gy = 100 rad 1 rad = 0,01 Gy 1 mrad = 10 jxGy

Dose absorvida

Energia depositada por unidade de massa em um meio, p. ex., órgão/ tecido

rad

Joule por quilogram a (J/kg)

gray (Gy)

1 Gy = 100 rad 1 rad = 0,01 Gy 1 m rad = 10 jxGy

Dose equivalente

Energia depositada por unidade de massa em um meio, p. ex., um órgão/ tecido, ponderada para refletir tipo(s) de radiação

rem

Joule por quilogram a (J/kg)

sievert (Sv)

1 Sv = 100 rem 1 rem = 0,01 Sv 1 m rem = 10 ijlS v

Dose efetiva

Energia depositada por unidade de massa em um indivíduo de referência, duplam ente ponderada para refletir tipo(s) de radiação e órgão(s) irradiado(s)

rem

Joule por quilogram a (J/kg)

sievert (Sv)

1 Sv = 100 rem 1 rem = 0,01 Sv 1 m rem = 10 pSv

Valores Laboratoriais de Importância Clínica

Quantidade

3609

A g r a d e c im e n t o s

Agradecemos imensamente ascontribuiçõesdosDrs. DanielJ.Fink, PatrickM. Sluss, Dr.James L.Januzzi eDr. Kent B. Lewandrowskipor suas contribuições para estecapítulonasediçõesanteriores.Expressamos também nossaprofunda gratidãoaosDrs. Amudha Palanisamy eScottFinkpelasua cuidadosa revisão dosquadrosesugestõesúteis. BIBLIOGRAFIA H

Valores Laboratoriais de Importância Clínica 3610

PE, K G: Methods in Clinical Chemistry. An accessory work tothefifthedition ofKaplan and Pesce’ s:ClinicalChemistry: Theory,Analysis, Correlation, 5th ed, LA Kaplan, AJ Pesce (eds). Philadel­ phia,ElsevierMosby, 2009

ic k m a n

o e r b in

K ratz A et al: Case records o f the M assachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Laboratory reference values. N Engl J Med 351:1548,2004 L ehm an HP, H enry JB: SI Units, in Henrys ClinicalDiagnosisand Manage­ ment byLaboratoryMethods, 21st ed, RC M cPherson, MR Pincus (eds). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2007, pp 1404-1418 P esce MA: Reference ranges for laboratory tests and procedures, in Nelsons Textbook ofPediatrics, 18th ed, RM Klegm an et al (eds). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2007, pp 2943-2949 R oberts W L et al: Reference inform ation of the clinical laboratory, in Tietz Textbook ofClinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 4th ed, CA Burtis et al (eds). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2006, pp 2251-2318

ÍNDICE Os números em negrito indicam os locais de discussão principal de determinado assunto; os números seguidos por “f ” ou “q” referem-se às figuras e quadros; os números precedidos de “e” referem-se às páginas dos capítulos “e” no DVD; “V” refere-se aos vídeos no DVD. para miocardiopatia/displasia VD arritmogênica, 1896 para síndrome de Wolff-ParkinsonWhite, 1890 para taquicardia atrial focal, 18871888 para taquicardia reentrante do nó AV, 1888 para taquicardia sinusal, 1880 para taquicardia ventricular, 1893 Ablação por radiofreqüência para carcinoma hepatocelular, 780, 78 lq, 782 para veias varicosas, 2074 Aborto espontâneo, 513, 514q, 3188 séptico, 1287, ] 335 ABPA. Ver aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) Abscesso abscesso dentário, 159 anorretal, 2508, 2509f cerebral, 3244f cerebral. Ver Abscesso cerebral do psoas, 1082 epidural. Ver Abscesso epidural esplênico. Ver Abscesso esplênico formação do, 1023 hematogênico, 3429 hepático. Ver Abscesso hepático intra-abdominal. Ver Abscesso intraabdominal intraperitonial. Ver Abscesso intraperitonial penetração de antibiótico no, 1141 periapical, 268 perinefrético, 1081-1082 peritonsilar, 264, 265,1334 perivalvar, 1054 renal, 1081-1082 retrofaríngeo, 267 subperiósteo, 262 tubo-ovariano, 1328, 1329f, 1335 Abscesso anorretal, 2508, 2509f Abscesso cerebral, 3244f Abscesso cerebral, 3428 abordagem ao paciente, 3412f anaeróbio, 1334 definição de, 3428 diagnóstico diferencial do, 3430 diagnóstico do, 3429-3430, 3430f em paciente com câncer, 717,717q epidemiologia do, 3428 etiologia do, 1026q, 3428-3429 histopatologia do, 3429 manifestações clínicas do, 1029, 3429 patogenia do, 3429 por Nocardia, 1323-1324, 1324f, 1326 prognóstico, 3430 tratamento do, 1026q, 3430 Abscesso de nervos, na hanseníase, 1364 Abscesso do psoas, 1082 Abscesso epidural anaeróbio, 1334 craniano, 3433, 3433f espinal, 135, 1026q, 1029, 3370, 3370f etiologia do, 1026q fraqueza no, 185 intracraniano, 1029 manifestações clínicas do, 1029 tratamento do, 1026q

Abscesso epidural craniano, 3433, 3433f Abscesso epidural espinal, 135,1026q, 1029, 3370, 3370f Abscesso esplênico dor abdominal no, 11 lq, 1081 etiologia do, 1081 manifestações clínicas do, 1081 na endocardite infecciosa, 1062 tratamento do, 1081 Abscesso frio, 482 Abscesso gengival, 268 Abscesso hepático, 1080 amebiano diagnóstico do, 1080, 1685, 1685f, 1686, e25-3 patogenia do, 1684 ruptura do, 1685 tratamento do, 1686, 1686q Candida, 1080 diagnóstico do, 1080 etiologia do, 1080 manifestações clínicas do, 1080 na actinomicose, 1328,1328f tratamento do, 1080-1081 Abscesso intra-abdominal anaeróbio, 1335 em receptor de transplante, 1130 febre no, 159 intraperitoneal. Ver Abscesso intraperitoneal Abscesso intraperitoneal, 1078 diagnóstico do, 1079 etiologia do, 1078-1079 manifestações clínicas do, 1079 patogenia do, 1079 tratamento do, 1079-1080, 1080f Abscesso paravertebral, 159 Abscesso pélvico, 1335 Abscesso periapical, 268,1333 Abscesso perinefrético, 1081-1082 Abscesso peritonsilar, 264,265,1334 Abscesso pulmonar anaeróbio, 1335, 1335f, 1338-1339 classificação do, 2145 definição do, 2144 diagnóstico do, 2145 etiologia do, 2145, 2145q hemoptise no, 285 manifestações clínicas da, 2145 tratamento do, 2146 Abscesso renal, 1081-1082 Abscesso retrofaríngeo, 267 Abscesso retroperitoneal, 2060q Abscesso subdiafragmático, 11 lq Abscesso tubo-ovariano, 1328,1329f, 1335 Abscessos hematogênicos, 3429 Absorção comprometida, 2403 de carboidratos, 2465-2466, 2465q de fármacos, 34-35 de lipídios, 2463-2465, 2463q, 2464f de nutrientes, 2461 de proteínas, 2466 distúrbios da, 2460. Ver também Síndromes de má absorção Absorção de oxalato, na síndrome do intestino curto, 2472 Absorção de vitamina A e, 601

Absorciometria de raíos-X de dupla energia (DEXA) na doença óssea, 2602 na mensuração da massa óssea, 3125 no hiperparatireoidismo, 3102 Abulia, 2247 Abuso de androgênios efeitos adversos do colestase, 329 de longo prazo, 3026-3027 edema, 293q hepatotoxicidade, 2565 hirsutismo, 434 por atletas e fisiculturistas amadores, 3026-3027 Abuso de opioides dependência, 3552 diagnóstico de, 3552 no paciente terminal, 73 prevenção de, 3556 tratamento do, 3554-3556 abstinência da medicação no, 3555 livre de drogas, 3555-3556 medicações antagonistas no, 3555 programa residencial no, 3555,3556 Abuso ou dependência de álcool (alcoolismo), 3549. Ver também , Síndrome de abstinência do álcool anemia no, 455 comorbidade psiquiátrica com, 3548 comprometimento ocular no, 241 crônico, demência devida ao, 3313 deficiência de folato no, 870 deficiência de tiamina no, 597,607 definição, 3549 diarréia no, 312 disfunção erétil no, 375 disfunção olfatória/do paladar no, 246 doença hepática no. Ver Doença hepática alcoólica efeitos adversos do, 218, 376qq, 379q em mulheres, 54-55 fatores genéticos no, 3549 fibrilação atrial no, 1881 hepatite no, 327 hipertensão e, 2054, hipotermia e, 165 história natural do, 3549-3550 insônia no, 217 insuficiência pancreática no, 314 interações medicamentosas no, 1147q intoxicação aguda, 194 miocardiopatia no, 1961-1962 miopatia no, 3508 náusea e vômitos no, 302 palpitações no, 295 pancreatite e, 2635, 2635q prevalência do, 2592 questionário CAGE, 2522, 2523q risco de câncer e, 656q risco vitalício para, 3549 sangramento gastrintestinal no, 321 tratamento do, 3550-3552, 355lq abstinência do álcool no, 3551 AUDIT no, 3550, 3550q identificação do alcoolista no, 3550, 3550q

ÍNDICE

AAP (alanina aminopeptidase), na lesão renal aguda, 2304q Abacavir, efeitos adversos cutâneos, 435,436 fatores genéticos nos, 433, 2693q na infecção pelo HIV, 1555,1571 q, 1578 estrutura molecular do, I574f para a infecção pelo HIV, 1571q, 1578 resistência ao, 1576,1578 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 Abalo (jitter) neuromuscular, e45-6 Abandono do tabagismo, 3563 após diagnóstico de câncer de pulmão, 737-738 estágios do, 655 intervenção clínica no, 3563, 3563q mundial, 17 na doença arterial periférica, 2Ü68 na DPOC, 2157 na tromboangiite obliterante, 2069 no tratamento da cardiopatia isquêmica, 2007-2008 para prevenção de aterosclerore, 1991 pré-operatório, 66 taxas de sucesso do, 655 terapia farmacológica para, 738 Abatacepte, para artrite reumatoide, 2748q, 2749-2750 Abciximabe ação do, 989f, 991-992 dose, 992 efeitos adversos, 967,967q, 992 farmacologia do, 992q indicações para, 992 na ICP, 2036 para AI/IMSEST, 2019q variações genéticas na resposta ao, 985q Abdome ausculta do, 330 inspeção do, 330, 1822 palpação do, 331, 1822 Abelhas africanizadas, 3581 Abetalipoproteinemia, 3153 diarréia na, 314 fatores genéticos na, 3153 físiopatologia da, 2464, 3153 biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q tratamento da, 603, 3153 deficiência de vitamina E na, 603 manifestações clínicas, 3153, e41-4f esfregaço de sangue periférico na, el7-5f Abíotrophia spp., 789,1057, 1179-1180 Ablação cirúrgica, para fibrilação atrial, 1885 Ablação com laser de érbio-Yag, para remoção de espinhos de ouriço do mar, 3572 Ablação por cateter para arritmias cardíacas, 1865,1866f para complexos prematuros atriais, 1880 para fibrilação atrial, 1885 para flutter atrial, 1886

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intervenções, 3550 intoxicação aguda, 3550 prevenção de recidiva, 3551 reabilitação, 3551-3552 triagem para, 30q Abuso sexual disfunção sexual na vida adulta após, 375, 379q infecções gonocócicas no, 1223,1225 Abuso/violência doméstica feridas por mordida humana na, e242

ÍNDICE

incidência da, 55 mandato para registro de, e5-l risco cumulativo durante toda a vida, 29q triagem para, 30q Acalasia, 2430 clássica, 243 lf com compressão esofágica, 243lf comprometimento do relaxamento do EEI na, 2430-2432, 243lf crônica, câncer esofágico e, 764, 764q diagnóstico da, 2431, 243lf diagnóstico diferencial da, 2431 disfagia na, 299 manifestações clínicas da, 2430-2431 Subtipos de, 243lf tratamento da, 300, 2431-2432 Acalculia, 206 Acamprosato, no tratamento do alcoolismo, 3552 Acanthamoeba, 1687,1687f, e25-4q, e25-6q, e25-7q Acantócitos, el7-l Acan Loci tose, 2464, cl7-5f Acantocitose, 326 Acantólise, 424 Acantose, 442 Acanthosis nigricans distúrbios associados à, 412, el6-15 hiperpigmentação na, 412, el6-15f na obesidade, 629 na síndrome metabólica, 1995 no câncer gástrico, 766 no diabetes melito, 2988 Acarbose efeitos adversos, 2998 para diabetes melito, 2996q, 29972998 Ácaros na riquetsiose variceliforme. Ver Riquetsiose variceliforme picada, 3577 Ácaros de poeira da casa, na asma, 2102, 2107-2108 Acatisia, 3332, 3544 Accountability Act (HIPAA), e5-l Acebutolol dose, 1883q farmacologia do, 1883q indicações, 1883q overdose/intoxicação por, e50-10q para doença cardíaca isquêmica, 2009q Acentuação pré-sistólica, el3-7 Aceruloplasminemia, 604 Acesso à diálise, 2323-2324 Acetábulo, doença de Paget do, e41-3f Acetato, em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q Acetato de abiraterona, para câncer dc próstata, 803 Acetato de ciproterona efeitos adversos do, 376q, 384 para hirsutismo, 384 Acetato de glatirâmer efeitos adversos do, 3405 para EM, 3404-3405, 3404q Acetato de mafenida efeitos adversos do, e23-3 para exposição ao gás mostarda, 1783 para feridas de queimaduras, e23-3

1-2

Acetato de noretindrona, na perimenopausa, 3040 Acetazolamida ação da, 2283 efeitos adversos da, 343,434 para acidose induzida por salicilatos, 367 para alcalose metabólica, 371 para cefaleia por pressão elevada do LCS, 126 para doença da altitude, 217, e51-2 para glaucoma agudo de ângulo fechado, 230 para hiperpotassemia, el5-3 para o edema pulmonar de grandes altitudes, e-51-4 para paralisia periódica hipopotassêmica, 3505 para pseudotumor cerebral, 233 Acetiladores lentos, 44 Acetiladores rápidos, 44 N-Acetil-benzoquinona-imina (NAPQI), 2561 AT-Acetil-p-glicosaminidase (NAG), 2304q N- Acetilcisteína, 48 para exposição ao gás mostarda, 1783 para overdose de paracetamol (acetaminofeno), 2563 Acetilcolina aspectos anatômicos e clínicos da, 3227q deficiência de, no delirium, 1597 estrutura do, 3227q na deglutição, 298 no controle neural do sistema gastrintestinal, 308 Acetilcolinesterase na exposição a agentes de nervos, 1783-1784,1784f teste, na miastenia grave, 3481 N-Acetilprocainamida (NAPA), 37-38 AT-Acetiltransferase, 36q Acetoacetato, 366 Achromobacter xylosoxidans, 1234 Aciclovir ação do, 721q, 1447-1448 efeitos adversos do, 1448,1460, 2298, 3257q farmacologia do, 1448 para a paralisia de Bell, 3363 para encefalite viral, 3424 para faringite, 264 para herpes zóster, 1070q, I445q, 1448,1465 para infecções por HSV, 721q como profilaxia no receptor de transplante, 962q, 1123,1127q, 1128,1129 esofagite, 1461q, 2436 genitais, 1070q, 1444q 1448, 1461q mucocutâneas, 264,1448,1461q neonatais, 1461q oculares, 229 para leucoplaquia pilosa oral, 1471 para meningite viral, 3420 para prevenção da varicela, 1118 para profilaxia do VZV em receptor de transplante, 962,962q para tratamento da varicela, 1443q, 1448, 1465 resistência ao, 1460 Acidaminococcus, e22-2f Acidemia, 2636, 3214 Acidemia a-cetoadípica, 3216q Acidemia argininossuccínico, 3216q Acidemia glutárica, 3216q Acidemia isovalérica, 3217q Acidemia metilmalônica, 321q Acidemia piroglutâmica, 365q, 366 Acidemia propiônica, 3217q

Acidemia/aci dúria metilmalônica, congênita, 868-869 Acidemias orgânicas, 3214 Acidente vascular encefálico, 3270. Ver também Doença vascular cerebral afasia no, 204,206 angiografia cerebral no, 3292-3293 após AIT, 3280, 3280q artéria basilar, 3289-3291, 3289-3292f artéria carótida comum, 3286 artéria carótida interna, 3285-3286, 3286f, 3287f artéria cerebral anterior, 3284-3285, 3284-3287f artéria cerebral média, 3284-3286, 3284-3287f artéria cerebral posterior, 3286, 3286f, 3287f artéria corióidea anterior, 3285, 3287f arterite necrosante e, 3278 arterite temporal (de células gigantes) e, 3278 aterosclerose da carótida e, 32753276, 3278q cardioembólica, 3274-3275 com hemiplegia direita, mas com preservação da linguagem, 3292f cuidados dentários após, 275 de pequenos vasos, 3276-3278, 3277q, 3279f definição do, 3276 fisiopatologia do, 3276, 3297f manifestações clínicas do, 3276, 3278 definição do, 3270 delirium no, 199q, 200 dentro da circulação anterior, 32843286, 3284-3287f dentro da circulação posterior, 32863291, 3286-329lf dermatite seborreica no, 398 disfagia no, 298 displasia fibromuscular e, 3278 distúrbios da marcha no, 193 distúrbios do paladar, 245 distúrbios hipercoaguláveis e, 3278 em altitudes elevadas, e51-4 embólico, artéria a artéria, 3275-3278 etiologia do, 327 lf, 3274-3280, 3275f, 3276q, 3278q exames de imagem do, 3291 fármacos e, 3279 fatores de risco para, 3275, 3278q, 3280-3281 fibrilação atrial e, 1882,1882q fraqueza no, 184 hemorragia intracraniana no. Ver Hemorragia intracraniana hipertensão e, 2045, 2059 hipopotassemia e progressão do, 354 hipotermia no, 165 isquêmico. Ver Acidente vascular encefálico isquêmico leucoaraiose, 3279 manifestações clínicas do, 3270 manifestações oculares do, 226, 234, 241 mediadores inflamatórios no, 2682q mortes por, 67q, 1815q na anemia falciforme, 857 na gravidez, 59 na infecção pelo HÍV, 1562 não cardiogênico, prevenção do, 3282 no paciente em estado crítico, 22032204 perda auditiva no, 252 PET no, 3293 prevenção do, 990, 3280-3282 ácido acetilsalicílico para, 1990 terapia hormonal pós-menopausa 110, 3042q, 3043-3044 radiação da carótida e, 838 RM no, 3292, 3294f

TC no, 3291-3292, 3293f tratamento do, 1001-1002, 2058q, 2059, 3271,327lf trombose do seio venoso e, 3278 ultrassonografia no, 3293 variações circadianas no, 223,2047 vasculite primária do SNC, 3278 Acidente vascular encefálico cardioembólico, 3274-3275, 3277q Acidente vascular encefálico de pequenos vasos, 3276-3278, 3277q, 3279f Acidente vascular encefálico do lobo occipital, 234 Acidente vascular encefálico embólico artério-arterial, 3275-3278 prevenção do, 3282 Acidente vascular encefálico embólico arterioarterial, 3275-3278 Acidente vascular encefálico isquêmico, 3271 etiologia do, 3267q, 327lf, 3274, 3275f fisiopatologia do, 3271, 3272f, 3274, 3275f tratamento do, 3271-3274, 327lf, 3273q agentes antitrombóticos no, 32733274, 3277q agentes neuroprotetores no, 3274 anticoagulantes no, 3274 centros de AVE no, 3274 reabilitação no, 3274 rtPA no, 3272-3273,3273q suporte médico no, 3271-3273 técnicas endovasculares no, 3273 trombólise intravenosa no, 32723273, 3273q Acidentes mortes por, 50q, 51q, 67q na indústria de assistência médica, 85, 85f Acidentes com veículos automotores, 218 Acidez, 305, 2427 Ácido aminocaproico para coagulação intravascular disseminada, 980 para doença de von Willebrand, 972 para hemofilia, 976 para trombocitose,904 Ácido 5-aminolevulínico (ALA), 441 Ácido acetilsalicílico, 989-990 ação do, 989, 989f,2019f alergia ao, 990 com anticoagulantes, 990 com clopidogrel, 990 como antitrombótico em condições cardíacas, 3277q dose, 989 efeitos adversos do, 460q cutâneos, 432 eosinofilia, 481 exacerbação da asma, 2115 fatores imunológicos no, 432 frequência dos, 47 irritação/sangramento gástrico, 97, 989-990, 2010 nefropatia, 2372 sangramento, 47,461, 990 síndrome de Reye, 1465,1497 em dose baixa, 35, 320 em mulheres, 53 indicações para, 989 metabolismo do, 35 na ICP, 2012, 2035 para acidente vascular encefálico isquêmico, 3273-3274 para doença arterial periférica, 2068 para doença cardíaca isquêmica,

2010

para dor, 97, 98q para enxaqueca, 119

para febre, 146,147 para febre de origem obscura, 164 para febre reumática, 2754-2755 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2017-2019, 2019q IMEST, 2025, 2029 para insuficiência cardíaca, 911 para pericardite aguda, 1974 para pré-tratamento no cateterismo cardíaco, 1854 para prevenção da doença arterial coronariana, 1990 para prevenção dc acidente vascular encefálico/AIT, 1990, 3281, 3282 para prevenção de câncer colorretal, 657,770 para prevenção do câncer de mama, 755 para procedimentos endoscópicos, 242 5f, 2426f para rubor associado à niacina, 598 para síndrome de Behçet, 2802 para tireoidite subaguda, 2928 resistência ao, 1000 variação genética na resposta ao, 985q, 986 Ácido acetoidroxâmico, 2387 Ácido algínico, para DRGE, 306 Ácido a-lipoico para disfunção olfatória, 247 para glossodinia, 274 Ácido all-frans-retinoico (ATRA). Ver também Ácido retinoico ação do, 677q, 678, 705, 705f dose, 700q efeitos adversos do, 700q, 705 para leucemia promielocítica aguda, 677q, 678,700q, 912 Ácido aminossalicilico, 967q Ácido aristolóquico, 2298, 2373 Ácido ascórbico. Ver Vitamina C Ácido azelaico, para acne vulgar, 404 Ácido clavulânico, 329, 1137 Ácido cólico, 2616 Ácido etacrínico efeitos adversos do, 250,370 para hipertensão, 2055q Ácido folínico para câncer pancreático, 787, 789,789q para deficiência de folato, 871 para profilaxia da anemia megaloblástica, 3431 Ácido 7 -aminobutírico (GABA), efeitos do álcool, 3546 aspectos anatômicos e clínicos, 3227q estrutura do, 3227q metabolismo, distúrbios do, 3215q Ácido gástrico como barreira para patógenos, 1084 na secreção pancreática exócrina, 2634 secreção de, 2440, 2441f Ácido 7 -hidroxibutírico (GHB) abuso do, 199, 199q, 3559-3560 overdose/intoxicação com, e50- 12q para narcolepsia, 220 Ácido glicirretínico, 353 Ácido glicirrizínico, 353, 354, el5-9 Ácido bomogentísico oxidase, 3219 Ácido iopanoico, 967q Ácido mefenâmico para dismenorreia, 388 Ácido micofenólico após transplante de fígado, 2610 Ácido nalidíxico ação do, 1137 efeitos adversos do, 445q, 967q resistência ao, 1279 Ácido nicotínico. Ver também Niacina (vitamina B3) efeitos adversos do, 3159q, 3507, 3508q

para distúrbios das lipoproteínas, 3159q, 3160 para elevação das lipoproteínas de alta densidade, 1989 para síndrome metabólica, 1996, 1997 Ácido pantotênico (vitamina B5), 600 deficiência de, 600 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q funções do, 600 ingestão recomendada de, 590q Ácido para-aminosalicílico efeitos adversos do, 867q, 1377 para tuberculose, 1377 Ácido quenodesoxicólico (CDCA), 2616 Ácido retinoico, 600, 601. Ver também Ácido all-trans-relinoico (ATRA) efeitos adversos do, 420 na gravidez, 602 para acne vulgar, 404 para carcinoma de células escamosas, 732 para leucemia promielocítica, 601 para prevenção do câncer de cabeça e pescoço, 733 Ácido ricinoleico, 312 Ácido salicílico para acne vulgar, 404 para escabiose, 3577 para psoríase, 399 para tinha versicolor, 402 para verrugas, 403 Ácido siálico, 1021 Ácido tolfenâmico, para enxaqueca, 118q Ácido tranexâmico para coagulação intravascular disseminada, 980 para doença de Willebrand, 972 para hemofilia, 976 Ácido úrico excreção diminuída de, 3183-3184, 3183q metabolismo do, 3181-3182, 3181 f, 3182q produção aumentada de, 3182-3183, 3183f, 3183q Ácido urocânico, 443 Ácido ursodesoxicólico (UDCA), 633, 2616,2621 Ácido(s) graxo(s) livre(s) circulante(s), 1807-1808 miocárdico(s), 1807-1808 na resistência à insulina, 1993 tipos de, 2463, 2463q Ácido(s) orgânico(s), transporte tubular de, 2285 Ácidos biliares, 2616 circulação êntero-hepática dos, 24612463, 2462f, 2462q, 2463q, 2616 funções dos, 2462, 2462f, 2462q má absorção dos, 312,316 primária, 2461 reabsorção dos, 2462-2463, 2463q secreção dos, 2462 secundária, 2461 síntese dc, 2462 Ácidos graxos Omega-3,461 efeitos adversos dos, 3159q para distúrbios das lipoproteínas, 3159q, 3160-3161 para síndrome metabólica, 1997 Acidose láctica abordagem ao paciente, 366 etiologia do, 366 na malária, 1693,1693q no câncer, 2273 tratamento da, 366,370 Acidose metabólica, 365 anion gap alto, 365q, 366, el5-3 com nutrição parenteral, 619

hiato não aniônico, 368-369, 368q, el5-6, a e 15-7 hiperpotassemia na, 357, el5-2 a 15-3 induzida por fármacos ou toxinas, 367, el5-2, el5-10 manifestações clínicas da, 365 na abordagem ao paciente, 366-369 na doença renal crônica, 2292,2312 na lesão renal aguda, 2303 nomograma acidobásico, 364f nos distúrbios acidobásicos mistos, 364, 364q respostas compensatórias na, 363q tratamento da, 365-366 Acidose respiratória, 371 distúrbios ácido-básicos mistos, 364 etiologia da, 371-372, 37lq induzida por fármacos, 371 manifestações clínicas da, 371 nomograma ácido-básico, 364f nos distúrbios ácido-básicos mistos, 364q respostas compensatórias na, 363q tratamento da, 372 Acidose tubular renal (ATR) distai (tipo I) acidose metabólica na, 369 diagnóstico da, 2364 fatores genéticos na, 2357q, 2364 físiopatologia da, 2362f, 2364 hipopotassemia na, 353 manifestações clínicas da, 2364, 2385 na obstrução do trato urinário, 2397 na síndrome de Sjõgren, el5-6 a el5-7 nefrolitíase na, 369 tratamento da, 2364,2383 distúrbios herdados, 2284q proximal (tipo II), 368, 2284q, 2357q, 2362f, 2364-2365 tipo 4, 369, 2292 Acidose urêmica, 367-368 Acidúria, orótica, 3186f, 3187, 3187q Acidúria 3-bidroxi-3-metilglutárica, 3217q Acidúria 3-metilglutacônica, 3217q Acidúria 4-hidroxibutírica, 3215q Acidúria cinurênica, 3215q Acidúria formiminoglutâmica, 3215q Acidúria orótica, anemia megaloblástica e, 862q, 871 carcinoma hepatocelular e, 778 nos distúrbios do metabolismo das pirimidinas, 3186f, 3187, 3187q Acidúria urocânica, 3215q Acinetobacter spp., 529-530, 530f, 1258 ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices), 1032 Acitretína efeitos adversos, 400q, 407 para pitiríase rubra pilosa, 406q para psoríase, 399, 400q Áclase diafisária, 3143 Aclasia, da diáfise, 3143 Acloridria, 1009q, e37-l Acne, 433, 3054 Acne rosácea, 404 manifestações clínicas da, 391 q, 392f, 404, 404f, e l 6-lf tratamento da, 404 Acne vulgar, 403 manifestações clínicas da, 391q, 392f, 403, 403f, e l 6-lf tratamento da, 403-404 Ações judiciais por má prática, 6, 22 Acoestimulação, para doença gastrintestinal, 2408 Acondrodisplasia, 495, 3143 Aconselhamento genético, 523 algoritmo para, 522f

diretivo, 523 indicações para, 523,523q não diretivo, 523 nas doenças de DNA mitocondrial, e l 8-10 nas síndromes de câncer familiar, 668-670, 670f pré-teste, 521-52 Acoplamento excitação-contração, defeitos genéticos do, 1954q ACP Journal Club, 27q Acrilamida, efeitos adversos da, 3465q Acrocefalopolissindactilia, 498 Acrocianose, 638, 2072, 2226 Acrocórdons, 39lq, 392f, 412 Acrodermatíte crônica atrófica, 1403 Acrodermatite enteropática, 604 Acroleína, exposição à, 2127q Acromatopsia, 209, 226 Acromegalia, 2893 artropatia da, 2852 avaliação laboratorial da, 2895 cateterismo venoso petroso inferior na, 2898 diagnóstico da, 2894-2895, 2894f etiologia da, 2893-2894, 2894q familiar. 2882 hipertensão na, 2048q, 2052 hirsutismo na, 380 manifestações cardíacas da, e31-lq, e31-3 manifestações clínicas da, 2894-2895, 2894f manifestações cutâneas da, 412 manifestações orais da, 268 osteoartrite na, 2852 paraneoplásica, 827q testes de triagem para, 2885q tratamento da, 2895-2896, 2895f Acropaquia, tireoidiana, 2858,2924, 2924f Acropatia tireoidiana, 2858, 2924, 2924f Acrosteólise, 2763, 2764f ActA, 1194 ACTH. Ver Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) Actina, 1803, 1804f, 1951 Actinomicetoma por Nocardia manifestações clínicas do, 1322,1324, 1324f, 1325 patologia do, 1323 tratamento do, 1325q, 1326 Actinomicina D, 697q, 816 Actinomicose, 1326 abdominal, 1327-1328 abscesso hepático, 1328,1328f diagnóstico da, 1329, e22-2, e22-2f disseminada, 1329 DIU e, 1327,1328-1329 em ferida de mordedura de cão, e24-l em tecidos moles, 1329 epidemiologia da, 1326-1327 etiologia da, 1326-1327 manifestações clínicas da, 1326-1329 meningite crônica e, 3436q musculoesquelética, 1329 no paciente imunocomprometido, orocervicofacial, 27lq, 274,1327, 1327f otite externa, 260 patogenia, 1327 pélvica, 1328-1329, 1329f sistema nervoso central, 1329, 3463q torácica, 1327,13281 tratamento da, 1329-1330,1330q Actinomyces pyogenes, 1193 Actinomyces spp., 1326-1327 Ver também Actinomicose Activase. Ver Alteplase Acuidade visual, 179, 224, 225f Acuidade visual dinâmica. 179

Acupressão, 304, 2407-2408, e2-2q Acupuntura base de evidências para, e2-5 características da, e2-2q licenciatura para, e2-3 para dismenorreia, 388 para dor lombar, 138 Adalimumabe efeitos adversos do, 400q, 481, 2748q monitoração durante o tratamento com, 2748q para artrite reumatoide, 2748q para DII, 2492 para espondilite ancilosante, 2777 para psoríase/artrite psoriática, 400q Adamantinoma, 818 ADAMTS13, 968, 2352, 2379, 3585q Adefovir ação do, 1450-1451 efeitos adversos do, 1451, 2572 para a profilaxia contra HBV em receptor de transplante, 1130 para doença hepática, 2614 para infecção crônica pelo HBV, 1445q, 1450-1451, 2571-2572, 2574f, 2575f Adenina, 488 Adenocarcinoma de bexiga, 790. Ver também Câncer de bexiga cervical, 813. Ver também Câncer cervical de colo, 2409, 2410f. Ver também Câncer colorretal de esôfago, 764. Ver também Câncer esofágico de pulmão, 738, 738q, 739q, 740q. Ver também Câncer de pulmão do intestino delgado, 775 endometrial, 814. Ver também Câncer endometrial gástrico. Ver Adenocarcinoma gástrico Adenocarcinoma gástrico, 765 anemia ferropriva e, 766 diagnóstico do, 766 disseminação por extensão direta, 766 eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 647f, 648649, 765 estadiamento do, 767q, 2413f etiologia do, 765-766, 766q fatores genéticos no, 669q, 1261 infecção por H.pylori e, 765-766, 1261, 1262f, 1264, 1265 manifestações clínicas do, 766 metastático, 766 oncogenes no, 665q patologia do, 765 relacionado com cirurgia, 2454 tipo difuso, 765 tipo intestinal, 765 tratamento do, 767 úlceras e, 766 Adeno-hipófise, distúrbios da, 2876. Ver também Hipófise Adenoidectomia, 261 Adenoma Adenoma brônquico, 753 Adenoma de glândula de Brunner, 774 Adenoma hipofisário secretor de hormônio tireoestimulante (TSH), 2927 Adenoma pleomórfico, 274 Adenoma sebáceo, 410,417 Adenoma sebáceo, 417q, 418 Adenoma tóxico, 2932-2933, 2933f Adenoma viloso colorretal, diarréia no, 313 hipopotassemia no, 352 Adenomas secretores de hormônio tireoestimulante (TSH), 2901-2902 Adenomiomatose, 2624

Adenomiose, 388 Adenopatia cervical, 734f Adenosina como vasoconstritor, 2282 dose, 1883q efeitos adversos da, 1868q, 1871q, 1884q indicações, 1883q no choque, 2216 para taquicardia mediada por via acessória, 1890 para taquicardia reentrante do nó AV, 1888 para taquicardia supraventricular na gravidez, 57 para taquicardia supraventricular reentrante, 37 para teste de reatividade vasodilatadora pulmonar, 2077 Adenosina desaminase, 332 Adenovírus características dos, 1491 entéricos, 1588q, 1589f, 1592 expressão gênica e regulação nos, 1435 fidelidade de replicação, 1436 identificação laboratorial dos, 1440 inibição da defesa do hospedeiro por, 1439 interações ligante-receptor dos, 1014q para administração de terapia gênica, 548q Adesão das plaquetas, 457, 965, 983-984, 989, 989f Adesão de superfície A pneumocócica, 1151 Adesinas, 1013 bacterianas, 1013-1015, 1014q, I015f, 1267 de protozoários, 1014q, 1015-1016 fúngicas, 1014q, 1015 virais, 1013, 1014q Adesivo de Lidoderm, 3458q ADH (hormônio antidiurético). Ver Arginina vasopressina (AVP) Adicção de nicotina, 3560. Ver também Tabagismo cigarros com baixos teores de alcatrão e nicotina, 3563 efeitos sistêmicos da, 3561,3561 q fatores de risco relacionados com a, 3561q fatores genéticos na, 3561 Adipócitos, 624, 624f Adiponectina, 624,1995 Adipostato, 627 Adipsina, 624 Adolescência crises convulsivas na, 3256q espondilite anquilosante na, 2775 reposição de ferro na, 846, 846q Adrenalectomia laparoscópica, 2950q, 2951 Adrenoleucodistrofia, 525q, 549, 2955q, 3455-3456, 3456q Adrenomieloneuropatia, 3375 Adressina de linfonodos periféricos, 2679 Adressinas vasculares, 688f Adventícia, 1798,1798f Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 1032 Aedes spp, mosquitos na dengue, 1621, 1631-1632 na encefalite por arbovírus, 1622q, 1623 na febre amarela, 1631 na febre do Vale Rift, 1629 na filariose linfática, 1745q na infecção pelo vírus chikungunya, 1626 Aerofagia, 330

Aerofobia, 1613, 3424 Afagia, 297 Afasia, 202 anômica, 203q, 205 assistência ao paciente com, 211-212 cruzada, 203 de Broca, 203q, 204 de condução, 203q, 204 de isolamento, 203q, 205 de Wernicke, 203-204, 203q global, 203q, 204 jargão, 203-204 progressiva não fluente, 206 progressiva primária, 206-207,212 subcortical, 206 transcortical fluente, 203q, 205 transcortical não fluente, 203q, 204205 vídeo biblioteca, e l 0-l Afasia de Broca, 203q, 204 Afasia de Wernicke, 203-204, 203q Afasia progressiva primária, com variantes não fluentes e semântica, 3310 Afemia, 205 Aferente(s) primário(s), 93, 93f Aferentes sensoriais, 277 Aférese, 952 Affordable Care Act de 2010, 70 Afibrinogenemia, 463q Aflatoxina B,, 777,777q África Sub-Saariana disponibilidade de assistência na, el-7 expectativa de vida na, el-3f força de trabalho na saúde e carga de doença na, el-4, el-4f Agamaglobulinemia biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q fatores genéticos na, 2703 fisiopatologia da, 2702f, 2703 ligada ao X, manifestações clínicas da, 2720 Agamaglobulinemia de Bruton ligada ao X, 1009q Ageismo, e4-4 Agenesia mülleriana, 385 Agenesia pancreática, 49 Iq Agenesia sacral, 58 Agenesia/disgenesia renal, 58 Agentes 5-ASA, para DII, 2489, 2480 Agentes alquilantes, 696, 697q, 701 ação dos, 696, 697q carcinogenicidade dos, 656q, 905 efeitos adversos dos, 696 anemia, 455, 888q crises convulsivas, 3257q disfunção sexual feminina, 379q infertilidade, 841 na trombocitose essencial, 904 pulmonares, 839 queda dos cabelos, 434 tardios, 839, 839q, 895, 905 Agentes anticolinesterásicos. Ver Inibidores da colinesterase Agentes bloqueadores neuromuscular efeitos adversos dos, 3508q para paciente com ventilação mecânica, 2201 Agentes ceratolíticos, para verrugas, 403 Agentes de contraste diurese, 340 efeitos adversos dos crise convulsiva, 3257q cutâneas, 432,435, 436-437, 2317 nefropatia, 1854, 2298, 2300q, 2318, 3241 reações alérgicas, 1854 medidas de precaução para, 2318 Agentes de interação com o DNA, quimioterapia do câncer, 696,701 Agentes formadores de massa, 2499

Agentes neurais, 1783 ação dos, 1783-1784, 1784f, e50-llq manifestações clínicas de exposição aos, 1784, e50-llq tratamento da exposição aos, 17841786, 1785f, 1785q,e50-llq Agentes neuroprotetores para acidente vascular encefálico isquêmico, 3274 para doença de Parkinson, 3324 Agentes procinéticos para indigestão, 307 para náusea e vômitos, 303q, 304 Agentes pró-mitocondriais, para doença de Huntington, 3330 Agentes simpaticolíticos overdose/intoxicaçâo com, e50- lOq para hipertensão, 2055q, 2056 Aggregatibacter actinomycetemcomitans, 1233, 1234q. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Aggrenox, 991 Agitação, no paciente terminal, 83q Aglicosidade alfa, 3203 Aglutininas febris, 162 Agnosia para objetos, 209 Agonistas p-adrenérgicos ações dos, 1801,1803,1806f, 2110 efeitos adversos dos, 310, 351,359, 2110

overdose/intoxicaçâo com, e50-9q para asma, 2110,21 lOq, 2113 para dispnéia, 75 para DPOC, 2157, 2159 para edema pulmonar, 2237 para edema pulmonar de grandes altitudes, e51-3 para hiperpotassemia, 359 para tosse, 284 Agonistas da dopamina efeitos adversos dos,2890, 3323 para acromegalia, 2896 para disfunção ovulatória, 3036 para doença de Parkinson, 3323, 3324q, 3326, 3327f para prolactinoma, 2889 Agonistas da motilina, para náusea e vômitos, 303q Agonistas da serotonina (5-HT,) para enxaqueca, 117, 118q, 119-120 Agonistas da serotonina (5-HT4) para náusea e vômitos, 303q, 304 para síndrome do intestino irritável, 2500 Agonistas do ácido 7 -aminobutínco (GABA), para indigestão, 307 Agonistas do hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH), 376, 376q, 379q Agonistas do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH), 704 Agonistas do receptor de trombopoetina, para púrpura trombocitopênica imune, 969 Agonistas dos receptores de benzodiazepínicos, para insônia, 217 Agonistas PPAR-alfa, 1989 Agorafobia, 181, 3529-3530, 3530q Agrafestesia, 189 Agrafia, 203 Agramatismo, 206 Agranulocitose, 269 Agregação gênica, 495 Agregação plaquetária, 965, 984, 989f Agregados de fibrilina, 3205q, 32063207 Agregometria das plaquetas, 464 Agressão sexual, 55 Agripalma, 46 lq Agrobacterium spp, 716 Água distúrbios genéticos relacionados com, 3222f

necessidade de, 588 secreção pancreática de, 2634 transporte renal de, 2282-2286, 2282f Água corporal total, 2287, 2287f, el5-4 Água viva, sensação de ferroada, 35713572, 3573f AI/rMSEST. Ver Angina instável/ infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) Aids. Ver também Infecção pelo HIV definição da, 1506, 1506q, 1507q incidência da, 1516-1517,1518f, 1519f morte por, I517f, 1518f AIJIS (artrite idiopática juvenil de início sistêmico), 2675q AINEs. Ver Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) AIRE (regulador autoimune), 3114 AIT. Ver Ataque isquêmico transitório (AIT) AIVD (atividades instrumentais de vida diária), 57 lq, 578q Akt quinase, 680f ALA (ácido 5-aminolevulínico), 441 Alanina aminopeptidase (AAP), na lesão renal aguda, 2304q Alanina aminotransferase (ALT) na avaliação da função hepática, 2528-2529, 2530q na doença hepática alcoólica, 2590, 2590q no LES, 2730 Albendazol classe para gravidez, 1677q efeitos adversos do, 1677q, e26-l farmacologia do, e26-l indicações para, 1677q interações medicamentosas do, 1677q para a ascaridíase, 1740 para ancilostomíase, 1741 para capilaríase, 1744 para cisticercose, 1762, 343] paraequinococose, 1763 para estrongiloidíase, 1743 para filaríase linfática, 1747 para gnatostomíase, 1736q para larva migrans cutânea, 1736q para larva migrans visceral, 1736q para triquinelose, 1736q Albinismo câncer de pele no, 731 ocular, 3215q oculocutâneo, 409, 3215q Albumina na urina, 338, 2309, 2375 sérica causas de valores anormais, 610q na avaliação da função hepática, 2528f, 2529 na avaliação nutricional, 610q, 611 na hipercalcemia, 361 no edema, 294 Albumina sérica. Ver Albumina, soro Alça de fluxo-volume, 2089f, 2092 Alça de Henle, 2281 distúrbios acometendo à, 2284q funções da, 2282f, 2285 na absorção/excreção de água, 341, 342f Alça de Meyer, 228 Alcaçuz, 353, 354, el5-9 Alcalóides da vinca. Ver também fármacos específicos características dos, 699q, 703-704 efeitos adversos dos, 434, 840, 2463q para câncer de mama, 762 Alcalóides do Ergot (esporão do centeio) efeitos adversos dos, 2072 interações medicamentosas dos, 1147q overdose!intoxicação com, e50-9q

Alcalose metabólica, 369 com contração do VLEC, 369q, 370 com expansão do VLEC, 369q, 370 diagnóstico diferencial da, 369-370 distúrbios acidobásicos mistos, 364, 364q etiologia da, 368, 368q, 369, 369q hipopotassemia na, 354, el5-9 induzida por fármacos, 370 manifestações clínicas da, 369, 370 monograma acidobásico, 364f patogenia da, 368 respostas compensatórias na, 363q tratamento da, 371 Alcalose respiratória, 372 etiologia da, 371q manifestações clínicas da, 342 na hipoxia, 288 nomograma ácido-básico, 364f nos distúrbios ácido-básicos mistos, 364, 364q respostas compensatórias na 363q tratamento da, 373 Alcaptonúria, 3215q, 3219 Alcatrão para dermatite atópica, 406q para psoríase, 399 Álcool, 3546. Ver também Uso de álcool absorção de, 2592, 3546 ações iniciais do, 3527q consumo per capita, 2589 efeitos sobre o comportamento, 3547, 3547q farmacologia do, 3546-3547, 3546f metabolismo do, 3546,3546f níveis sanguíneos de, na ausência de tolerância, 3547, 3547q tolerância ao, 3547, 3547q Aldeído desidrogenase (ALDH), 2592 Aldosterona ação da, 342, 351, 353, 2282f, 2286 aldosterona plasmática e atividade da renina plasmática, 2050 excesso de, remediável com glicocorticoides, 2050, 205lq, 2949 na esteroidogênese suprarrenal, 2943-2944, 2944f no choque, 2216 Aldosterona sintase, 496 Aldosteronismo remediável por glicocorticoides (ARG), 2050, 205lq, 2949 Alefacepte, 400q Alelo tipo silvestre, 497 Alelo(s), 497 associação de, 505-506 exclusão, 502 frequência de, 507 heterogeneidade do, 492f, 497,498q segregação, 500, 500f Alemtuzumabe ação do, 677q efeitos adversos do, 717,2277 para câncer de mama, 677q para câncer de pulmão, 677q para imunossupressão, 2331 paraLLC, 677q,928 para mielodisplasia, 897 para prevenção da doença de enxerto-versus-hospedeiro, 1124 Alendronato no tratamento/prevenção da osteoporose, 3131,3135 para doença de Paget do osso, 3139q Alergia, 2707 atópica, 2707 eosinófilos na, 481 fatores na, 2707-2708, 2708f na asma, 2103, 2107-2108 Alergia a fármacos Alergia ao níquel, el6-2f Alexia, 203, 203q, 205 Alexia pura sem agrafia, 203q, 205

Alfentanila, 2211 Alfimeprase, 1003 ALG. Ver Globulina antilinfócito (ALG) Alho, 46 lq Aligraf, 553q Alilaninas, para dermatofitose, 401 Alimentação por sonda de gastrostomia, 300, 620q Alinhamento ocular, 226 Alloderm, 553q Almíscar, 444,445q Almotriptana, para enxaqueca, 118q, 119, 119q Aloanticorpos, 951-952, 952q Alodinia, 96,186 Aloimunização, 951, 952, 955 Alopecia, 390q, 407 androgênica, 380, 407, 407q, 408q cicatricial, 407, 407q induzida por fármacos, 407,434,437, 709 na anorexia nervosa, 638 na tinha da cabeça, 401 não cicatricial, 407, 407q tratamento da, 408q traumática, 407,407q, 408q Alopecia areata, 407,407q, 408q, el6-3í Alopurinol efeitos adversos do cutâneos, 153q, 406,414,435, 436 fatores genéticos do, 433 vasculite, 435 interações medicamentosas do, 46, 46q, 698q para gota, 2838 para hiperuricemia em doenças mieloproliferativas, 900, 902 Alorreatividade, 2691 Alorreatividade direta, 2691 Alorreatividade indireta, 2691 Alosetrona a-fetoproteína como marcador tumoral, 652q no câncer testicular, 805-806 no carcinoma com tumor primário desconhecido, 821, 822q no carcinoma hepatocelular, 779 produção ectópica de, 826 agonistas 'ri-adrenérgicos agonistas T2-adrenérgicos antagonistas T-adrenérgicos efeitos adversos dos, 274, 293q hipotensão ortostática, 174 cadeias t, 3206 efeitos sobre a razão aldosteronarenina, 2949q glicoproteína T l -ácida, 37 no choque, 2215 overdose/intoxicação com, e50-10q para desintoxicação de opiáceos, 3555 para glaucoma de ângulo fechado agudo, 230 para hipertensão, 2055q, 2056 para hipertrofia prostática benigna, 804-805 para nefrolitíase, 2384 para síndrome do intestino irritável, 2500 polimorfismos genéticos nos, 1803q receptores T-adrenérgicos, 2043 Alphavirus para administração de terapia gênica, 548q síndromes de doença de, 1617q Alprazolam farmacologia do, 3533q overdose/intoxicação com, e50-12q para depressão, 76 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q para transtorno do pânico, 3530

Alprostadil, para disfunção erétil, 378 ALT. Ver Alanina aminotransferase (ALI) Alteplase, 1002 ação da, 1003 estrutura de domínio da, 1002-1003, 1002f indicações para, 1003 para acidente vascular encefálico isquêmico, 3272-3273, 3273q para cateter oeluído, 618 Alterações pré-malignas, 672 Alternância elétrica, 1838-1839,1972 Aitretamina, 697q, 701 Alucinações álcool e, 3548 hipnagógicas, ? ' 6q, 220, 220q hipnopômpicas, 220 na acidose respiratória, 371 na doença de Parkinson, 3325 quimiossensorial, 246 Alucinose, peduncular, 3287 Alucinose peduncular, 3287 Alvimopan, 99 Amamentação FAE e, 3269 transmissão do HIV pela, 61,1515, 1585 Amantadina ação da, 1447 efeitos adversos da, 1447,1497-1498 farmacologia da, 1447 overdose/intoxicação com, e50-9q, e50-15q para disfunção sexual relacionada à ISRS, 3538 para doença de Parkinson, 3324 para faringite, 264 para infecções no paciente com câncer, 72lq para profilaxia da influenza, 1443q, 1447, 1498q, 1499 para síndrome neuroléptica maligna, 147 para tratamento da influenza, 72lq, 1125, 1443q, 1497, 1498q resistência à, 1446 Amaurose congênita. Ver Neuropatia óptica hereditária de Leber (amaurose congênita) Amaurose fugaz, 230-231 Ambliopia, 238 Ambrisentana, para hipertensão pulmonar, 2079 AME (atrofia muscular espinal), 3345, 3348q, 3350 Ameba, de vida livre. Ver Acanthamoeba; Balamuthia; Naegleria Amebíase. Ver também Entamoeba histolytica abscesso hepático na diagnóstico do, 1685,1685f, 1686, e25-3 manifestações clínicas da, 16841685 patogenia do, 1684 ruptura do, 1685 tratamento do, 1686, 1686q complicações da, 1685 cutânea, 423 diagnóstico da biópsia da mucosa, 1685 e x a m e de fezes, 311, 1685, e25-l e25-l, e25-4q métodos alternativos, e25-5q testes sorológicos e moleculaies, 1685, e25-7, e25-7q diagnóstico diferencial da, 1686 em viajantes, 1086q, 1686 epidemiologia da, 1683-1684 intestinal, 310, 21 lq, 1684 prevenção da, 686 tratamento da, 1686, 1686q vs. DII, 2486

ÍNDICE

Amebomas, 1684 Amelogênese imperfeita, 268 Amenorreia diagnóstico da, 385, 386f eixo hipotálamo-hipófise-gonadal na, 385, 385f em distúrbios da ovulação, 386-387 em distúrbios do útero ou via de saída, 385 em síndromes de má absorção, 2476q na anorexia nervosa, 638, 638q primária, 384, 385 relacionada com quimioterapia, 709 secundária, 384, 385 Amicacina ação da, 1133,1135 efeitos adversos da, 1377 indicações para, 1144q para infecções por Acinetobacter, 1259q para infecções por Nocardia, 1326 para infecções por P. aeruginosa, 1269q para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q para tuberculose, 1377 resistência à, 1144q Amifostina, 839-840 Amigdalo-hipocampectomia, para epilepsia, 3267 Amil/butil nitrato, 378 Amilase avaliação na doença pancreática, 2629q, 2631-2632, 2632q líquido ascítico, 332 Amilina, no controle da glicose, 2995 Amiloide A sérico, 949 Amiloidose, 945 AA, 945, 945q, 946q, 949, 2349 AA, 945, 945q, 946f, 949. Ver também Amiloidose A(i2M, 950. Ver também Amiloidose AH 949 AH, 945q AH. Ver também Amiloidose AL. 945q, 946, 2349 diagnóstico da, 947, 948f etiologia e incidência da, 946 manifestações clínicas da, 946-947, 947f tratamento da, 947-949 AL, 945q, 946. Ver também Amiloidose diagnóstico da, 947, 948f etiologia e incidência da, 946 manifestações clínicas da, 946-947, 947f tratamento da, 947-949 ATh2M, 945,945q, 950 ATTR, 949-950. Ver também Amiloidose biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q cardíaca classificação da, 945, 945q comprometimento ocular na, 226 diagnóstico da, 945-946, 946f, 947, 948f diarréia na, 314 disfunção autônoma na, 3357 esplenomegalia na, 469 FA, 949. Ver também Amiloidose familiar, 945q, 949-950 gastroparesia na, 302 liquenoide, 418 localizada, 945q macular, 418 manifestações clínicas da, 945-946, 946-947, 947f, 949-950 manifestações cutâneas da, 417q, 418, 421,947, 947f

1-6

manifestações da, e31-lq bloqueio de condução AV, 1871, 1871q disfunção do nó AS, 1868 miocardiopatia, 1964-1965,1965f, 1966f na doença hepática, 2606 na febre familiar do Mediterrâneo, 2814-2815 na gamopatia monoclonal de significado indeterminado, 947 na hanseníase lepromatosa, 1364 nausea e vômitos na, 301 neuropatia na, 3457 no mieloma múltiplo, 946 nodular, 418 patogenia da, 946 proteínas fibrilares amiloides na, 945, 945q proteinúria, 338 renal, 2349, el4-5f renal, 2349, el4-5f sangramento na, 460 senil, 1868 sistêmica, 945q sistêmica senil, 949 taquicardia ventricular na, 1896q transplante de fígado para, 950 tratamento da, 947-949, 950 TTRA, 945q, 949-950 Amilorida ação da, 2282f, 2286 efeitos adversos da, 357 interações medicamentosas da, 47 para a síndrome de, 354 para ascite, 332 para diabetes insípido associado ao lítio, 350, 351 para hipertensão, 2054,2055q Aminas aromáticas,656q Aminoácido(s) análise do(s), 3214 em preparações para suporte nutricional especializado, 617 essenciais, 588, 3214 hiperpotassemia e, 356 metabolismo, distúrbios do, 3214, 3215-3217q tipos de, 3214 transporte renal dos, 2282f, 2285 Aminoacidopatia, 3214 Aminoacidúria dibásica, 3220, 3221q Aminoacidúria dicarboxílica, 3221q Aminoacidúria(s), 3220, 322 lq Aminofilina efeitos adversos da, 295, 372 para anafilaxia, 2710 para asma, 2111 Aminoglicosídios ação dos, 1133,1134q, 1135 distribuição dos, 1139 dose monitoração, 39 no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos dos clinicamente mais relevantes, 1146q hipopotassemia, 352 nefrotoxicidade, 2298 perda auditiva, 250 índices farmacodinâmicos dos, 1141 q na gravidez, 1142q para endocardite infecciosa, 1057, 1059 para infecções anaeróbias, 1338q para infecções no paciente com câncer, 719 para infecções por VRE, 1183, 11851186q para tuberculose, 1373q resistência aos, 1057,1134q, 1138, 1187

Aminoglutetimida para bloqueio suprarrenal, 705 para síndrome de Cushing, 2899 Aminotransferase(s) HCV e, 2578 na avaliação da função hepática, 2528-2529, 2530q no paciente ictérico, 327 Amiodarona ação da, 1865q alterações ECG causadas pela, 1839f dose de, 1883q efeitos adversos da cutâneos, 413,433 fototoxicidade, 445q hepatotoxicidade, 2564 miopatia, 3508q, 3509 na doença pulmonar crônica, 38 não arrítmicos, 1884q neuropatia, 3462, 3464q neuropatia óptica, 232 pró-arrítmicos, 1884q tireotoxicose, 2929-2930 trombocitopenia, 967q efeitos sobre a função da tireoide, 2929-2930 farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q interações medicamentosas com digoxina, 35,38, 46q com quinidina, 46q, 168lq com varfarina, 46q para arritmias na insuficiência cardíaca, 1911 para cardioversão farmacológica, 1886 para fibrilação atrial, 1882 para parada cardíaca, 2244 para taquicardia atrial, 1887 para taquicardia atrial multifocal, 1886 para taquicardia ventricular, 1893, 1895, 2032 Amiotrofia definição da, 3345, 3347f diabética, 3458, 3507 Amiotrofia diabética, 3458, 3507 Amiotrofia neurálgica hereditária, 3454q, 3455 Amitriptilina dose, 3531q efeitos adversos da, 121q, 247,1868q, 353 lq overdose, intoxicação por, e50-9q a e50-10q, e50-llq para cefaleia crônica diária, 125 para cefaleia pós-traumática, 126 para cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorosa, e35-3 para depressão, 651, 3531q para disfunção olfatória, 247 para dor, 98q para insônia, 217 para intoxicação por ciguatera, 3574 para náusea e vômitos, 303q para prevenção da enxaqueca, 120, 121q Amnésia, 209, e9-l anterógrada, 209, e9-2 assistência ao paciente com, 211-212 etiologia da, 210, e9-2 exame clínico na, 210 global transitória, 210, 3314 indução no paciente com ventilação mecânica, 2201 psicogênica, demência por, 3315 retrógrada, 209, e9-2 vídeo biblioteca, el 0-l Amnésia global transitória, 3314 Amnésia psicogênica, 3315 Amniocentese, 508 Amodiaquina para malária, 1699q, 170q

efeitos adversos da, 1675q, 1700q, 1705, e26-l farmacologia da, 1700q, e26-l Amônia/ amônio sérica, na avaliação da função hepática, 2527-2528 urinária, 368 Amoniogênese, 368, 2285, 2292, 2397 Amostra com viés de duração, 659 Amostra de endométrio, 663 Amostra de sangue fetal, 513 Amostra de vilosidade coriônica, 508, 511 Amoxapina para depressão, 353 lq, 3538 Amoxicilina absorção da, 1139 efeitos adversos da, 432,2450 indicações para, 1144q para actinomicose, 1329,1330q para antraz, 1772q para artrite bacteriana gonocócica, 2845 para doença de Lyme, 1405, 1405f, 2845 para faringite, 264q para febre entérica, 1277q para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecções por Salmonella, 1280q para leptospirose, 1396q para otite média, 260-261, 261q, 1158 para pneumonia, 1158,2135q para profilaxia da endocardite, 1063q para sinusite, 257, 258q profílática, 1148q resistência à, 1144q Amoxicilina/clavulanato para infecções de feridas por mordeduras, 1070q, e24-3, e24-3q para infecções por Nocardia,1325 para neutropenia febril, 707 para pneumonia, 2135q profílática, 1148q AmpC fj-lactamase, 1248,1255 Ampicilina efeitos adversos da cutâneos, 149q, 157,415, e7-2f hepatite colestática, 329 trombocitopenia, 967q indicações para, 1144q interações medicamentosas da, 1675q para endocardite infecciosa, 1058q, 1059, 1184q para fasciite necrosante, 1070q para infecções enterocócicas, 1184q para infecções estreptocócicas na gravidez, 60 para infecções por clostridios, 1205q para infecções por L. monocytogenes, 1196 para infecções por Salmonella, 1280q para infecções por VRE, 1185-1186q para leptospirose, 1396q para meningite, 1184q, 3414q, 3415 para profilaxia da endocardite infecciosa, 1063q resistência à, 1141q, 1187 Ampicili na -clavulan ato para otite média, 26lq para sinusite 258q Ampicilina-sulbactam para angina de Ludwig, 265 para celulite, 1070q para epiglotite, 266 para infecções anaeróbias, 1338q para infecções de feridas por mordedura, 1070q, e24-3, e24-3q para infecções de pele de tecidos moles, 1069 para infecções profundas de garganta, 267

5q em infecções parasitárias, e25-6q

na EM, 3399, 3400q na encefalite viral, 3421-3422 na infecção pelo HIV, 1558 na meningite bacteriana, 3414, 3414q na meningite crônica, 3438-3440, 3440f na meningite vital, 3418 no delirium, 200 valores de referência, 3600q valores normais, e46-3, e46-3q Análise do líquido sinovial interpretação da, 2826. 2826f na artrite reumatoide, 2746 Análise do sêmen, 3014 Análise filogenética, 527, 527q Análise genealógica, 500,500f, 507 em doenças do DNA mitocondrial, e l 8-2, e l 8-2f no aconselhamento genético, 520, 520f Análise independente de cultura, 527529, 527q, 528f Análise UniFrac, 528f, 529 Análogos da somatostatina, efeitos adversos dos, 2896 para acromegalia, 2895-2896, 2895f para náusea e vômitos, 303q para sangramento varicoso, 321 Análogos das prostaglandinas efeitos adversos dos, 2449 para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2449 para glaucoma, 235 para glaucoma de ângulo fechado agudo, 230 Anandamida, 634 Anaplasmose granulocitotrópica humana, 1404,1408q, 1413f, 1414 Anasarca, 290 Anastomose da veia porta-veia pulmonar, 289 Anastrozol, 704 ANCA. Ver Anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) Ancilostomose diagnóstico da, 1741, e25-3q, e25-5q, e25-7q em viajantes, 1045 eosinofilia na, 481, e25-7q epidemiologia da, 1741 manifestações clínicas da, I740q, 1741 manifestações cutâneas da, 1067 tratamento da, 1740q, 1741 vs. DII, 2486q, 2487 Ancylostoma brazilieme, 1741,e25-3q. Ver também Larva migrans, cutânea Ancylostoma caninum, 1741. Ver também Larva migrans, cutânea Ancylostoma duodenale, 1740q, 1741, e25-3q. Ver também Ancilostomíase Androgênio(s) abuso de. Ver Abuso de androgênio ação do(s) distúrbios de, 3051-3053, 3052q na regulação da função testicular, 3012, 3012f deficiência de abordagem ao paciente, 3021, 302 lf artrite reumatoide e, 2741 ginecomastia devido a, 3019 excesso de, 381-383 metabolismo dos, 3012, 3012f na esteroidogênese suprarrenal, 2940f no crescimento dos pelos e diferenciação, 380 síntese dos, distúrbios da, 3051, 3052q, 3053 na regulação da função testicular, 3011-3012, 301 lf vias de, 3053f suprarrenais, para insuficiência suprarrenal, 2959 2959f

Andropausa, 3020 Androstenediona, no hirsutismo, 381 Anel B, 2429, 2429f Anel de Kayser-Fleischer, na doença de Wilson, 3188, e41-8f Anel de Schatzki, 299, 2420, 242 lf, 2429, 2435f Anel vaginal, mensalmente, 3038q, 3039 Anel(is) B, 2429, 2429f esofágicos, 2429,2429f Anemia. Ver também tipos específicos abordagem ao paciente, 449-454 achados endoscópicos na, 2421, 2421f, 2422f acidose láctica na, 366 anamnese na, 449 após transplante renal, 2333 classificação da, 454-456,454f, 652 delirium na, 199 diagnóstico da, 449-454 contagem de reticulócitos na, 450, 452-453,452q, 453q esfregaço de sangue periférico, 450 exame de medula óssea, 453-454, 453q pesquisa inicial, 449-450, 450q suprimento e armazenamento de ferro, 453 dispnéia na, 278q, 279 distúrbios de maturação, 454f, 455 eritropoietina na, 449f exame físico na, 449 hemolítica. Ver Anemia hemolítica hipoproliferativa, 454f, 455, 633, 844. Ver também Anemia ferropriva hipoxia na, 287 infecção pelo HIV, 1556-1557 LES e, 2730 macrocítica, el7-8f manifestações clínicas da, 449 na doença hepática, 851 na doença renal crônica, 455,456, 850, 850q, 2316,2319 na hipotermia, 167 na inanição de proteína, 850-851 na lesão renal aguda, 2307 na talassemia, 858 nas síndromes de má absorção, 2476q no câncer colorretal, 771 no mieloma múltiplo, 940 no paciente em estado crítico, 2203 no sangramento gastrintestinal, 320 normodtica, artrite reumatoide e, 273 nos estados de deficiência endócrina, 850 nos estados hipometabólicos, 850851, 850q nos estados inflamatórios, 847, 848q, 849-850, 849f por perda de sangue, 454f, 455-456, 885-886 por quimioterapia, 708 sangue oculto nas fezes e, 2421, 242lf, 2422f sideroblástica, 455, 848q, 3340q transplante de fígado e, 261 lq, 2612 tratamento da, 456 Anemia aplásica, 887 adquirida, 887, 888q anamnese, 890 classificação da, 888q diagnóstico da, 890f, 891 epidemiologia da, 887 esfregação de sangue periférico na, 891 etiologia da, 887-888q exame físico na, 891 físiopatologia da, 889-890 hemoglobinúria paroxística noturna e, 884, 889

hereditária, 888q-889 imunologicamente mediada, 890 induzida por fármacos, 888q, 889890 induzida por radiação, 887-888 infecções precedentes, 889 manifestações clínicas da, 890-891 medula óssea na, 890f, 891, el7-7f monocitopenia na, 481 prognóstico da, 891 tratamento da, 891-893,959, 962, 963q Anemia da inflamação, 847, 848q, 849850, 849f Anemia de Diamond-Blackfan, 893, 893q Anemia de Fanconi, 496, 889 Anemia falciforme, 854, 854f abscesso esplênico na, 1081 acidente vascular encefálico devido a, 3278 anormalidades musculoesqueléticas na, 2853-2854, 2854q artropatia na, 2853-2854,2854q autoesplenectomia na, 471 comprometimento ocular na, 233 comprometimento renal na, 2352, 2372,2381-2382 crise de seqüestro esplênico na. 855 crises dolorosas na, 855, 856 diagnóstico da, 855q, 856, 856f esfregaço de sangue periférico na, 856f, el7-4f fatores genéticos na, 497, 501, e19-3 hiperpotassemia na, 356 hipertensão pulmonar na, 2082 icterícia na, 326 índice de reticulócitos na, 455 infecções na, 1009q manifestações clínicas da, 855-856, 855q resistência à malária e, 507,1691 síndrome mão-pé na, 855 síndrome torácica aguda na, 855, 856-857 terapia antibacteriana na, 1141 testes genéticos para, 507, 519 tratamento da, 856-857, 861,959,962 viagem em altitudes elevadas e, e51-5 Anemia ferropriva, 846 câncer gastrintestinal e, 766,771 causas de, 846,846q considerações globais, 846 diagnóstico da, 847-848, 847q esfregaço de sangue periférico na, 451f, el7-2f, el7-3f estágios da, 846, 846f físiopatologia da, 455 manifestações clínicas da, 846 na ancilostomose, 1741 por sangramento gatrintestinal, 323 relacionada com cirurgia, 2454 tratamento da, terapia com ferro oral, 848-849, 848q terapia com ferro parenteral, 849 transfusão de hemácias, 848 Anemia hemolíltica, 872 adquirida, 872, 872q, 881, 883q autoimune. Ver Anemia hemolítica autoimune doença da crioaglutinina, 882-883 em infecções, 881 hemoglobinúria paroxística a frio, 882 hemoglobinúria paroxística noturna. Ver Hemoglobinúria paroxística noturna por agentes tóxicos e fármacos, 881 por destruição mecânica dos eritrócitos, 881, 882f crise aplásica na, 861

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para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q resistência à, 1338 Amplificação baseada na seqüência de ácido nudeico (NASBA), 1540q, 1541, e22-9 Amplificação HER2, no câncer de mama, 757, 759 Amplitude de distribuição dos eritrócitos (RDW), 450, e l7-1 Amplitude de movimento, 2822q Amprenavir, 1572q, 1572q, 1575f, 1579 Amputação para geladura, 169 ANA. Ver Anticorpos antinucleares (ANA) Anacinra ação da, 2684 efeitos adversos da, 2748q para artrite reumatoide, 2748q, 2749 Anafilaxia, 2709 acidose respiratória na, 372 diagnóstico de, 2710 etiologia da, 2709 fatores predisponentes para, 2709 físiopatologia da, 2709-2710 induzida por exercício, 2711-2712 manifestações da, 2709-2710 prevenção da, 2710-2711 tratamento da, 2710, 3582 Anágeno, 380 Anagrelida para policitemia vera, 900 para trombocitose, 904 Analgesia (anormalidade sensorial), 186 Analgesia controlada pelo paciente, 99 Analgésicos cefaleia por uso excessivo de medicação e, 120,125 efeitos adversos dos, 302, 305, 2372, 2372f para função lombar, e46-l Análise citogenética convencional, 509-510 indicações para, 512 molecular, 510-512 no diagnóstico pré-natal, 512-513 nos distúrbios cromossômicos, 509 para detecção de mutações, 508q Análise com pares de irmãos, 505q Análise da fase S, no câncer de mama, 759 Análise das fezes coleta e transporte da amostra para, e22-4q na diarréia crônica, 316 para detecção de parasitos intestinais, e25-l, e25-2q a 25-5q para sangue oculto. Ver Sangue oculto nas fezes valores de ferencia, 3601q Análise de coordenadas principais, 529 Análise de decisão, 2526, 26f Análise de irmãos e parentes afetados, 505q Análise de ligação, 503-505, 505q Análise de network de fármacos-alvos, el9-3 Análise do escarro coleta e amostra na espécime de transporte, 2098-2099, e22-4q coloração de Gram, 1324f, 2133 na avaliação de doença respiratória, 2086, 2098-2099 na febre de origem obscura, 163 na fibrose cística, 2148 na tosse, 283 na tuberculose, 1351 no câncer de pulmão, 743 Análise do líquido cerebrospinal (LCS) coleta da amostra e transporte, e22-

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diagnóstico da, 455-456, 872-873, 873q esfregaço de sangue periférico na, el7-4f exame de medula óssea na, el7-18 fisiopatologia da, 873-874, 873f hereditária, 872q anormalidades citoesqueiéticas da membrana eritrocitária na, 874-875, 876q anormahdades do metabolismo redox na, 878-881, 878f. Ver também Deficiência de glicose-6fosfato desidrogenase (G6PPD) anormalidades enzimáticas na, 876-878, 877q eliptocitose hereditária, 875f, 876, 876q esferocitose hereditária. Ver Rsferocitose hereditária icterícia na, 326 induzida por fármacos, 44,48 manifestações clínicas da, 449, 455, 872-873, 873q microangiopática, 326, 881, 883q, 996f, 2378-2379, el7-5f. Ver também Microangiopatia trombótica monocitose na, 480 na anemia falciforme, 855 não esferocítica crônica, 879 vs. hemólise compensada, 874 Anemia hemolítica autoimune, 881 diagnóstico da, 881 fisiopatologia da, 881 manifestações clínicas da, 881 na mononucleose infecciosa, 1468 tratamento da, 881-882 Anemia hemolítica microangiopática, 326, 881, 883q, 966f, 2378-2379, el7-5f. Ver também Microangiopatia trombótica Anemia hemolítica não esferocítica crônica, 879, 880 Anemia hipoproliferativa, 844, 849,887. Ver também Anemia aplásica; Anemia ferropriva Anemia megaloblástica, 862 achados hematológicos na 866, 866f anormalidades cromossômicas na, 866

base bioquímica da, 864, 864f esfregaço de sangue periférico na, 866, 866f etiologia da, 862q hematopoiese ineficaz na, 866 induzida por fármacos, 862q, 870 infecções na, 1009q manifestações clínicas da, 865-866 na acidúria orótica, 862q, 871-872 responsiva à tiamina 862q, 872, 3222q tratamento da, 871-872 Anemia megaloblástica responsiva à tiamina, 3222q Anemia perniciosa absorção de cobalamina na, e37-l, e37-lq juvenil, 867 manifestações orais da, 269 Anemia refratária, 895q com excesso de blastos, 894,895q com sideroblastos em anel, 894, 895q Anemia sideroblástica, 455, 848q, 3340q Anestesia (anormalidade sensorial), 186 Anestesia epidural, 62 Anestesia espinal, 62 Anestésicos inalados, 62 neuraxiais, 62 para delirium, 77,77q segurança dos, 62 Anestésicos inalados, 62,144

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Anestésicos locais epinefrina, 275 Aneuploidia detecção de, 510-511, 51 lf Aneurima de Rasmussen, 1345 Aneurisma apical ventricular, e29-3f, e29-3V artéria poplítea, 2071 da aorta. Ver Aneurisma aórtico fusiforme, 2060 micótico, Ver Aneurisma micótico reparo de, 2264 sacular, 2060, 2282. Ver também hemorragia subaracnóidea seio de Valsalva da aorta, 1924 verdadeiro, 2060 Aneurisma aórtico, 2060, 2060q abdominal, 2062-2063 dor lombar na, 136 edema abdominal no, 330 triagem para, 30q angiografia no ecocardiografia no, e29-l V etiologia do, 2060-2061, 2060q familiar, 2061 manifestações clínicas do, 2061-2062 micótico, 2061, 2065 monitoração da expansão do, 2061 na sífilis, 2061 nas espondiloartropatias, 2061 necrose mediai cística no, 2061 radiografia no, 2061-2062, 206 lf, 2064 ruptura de, 109-110,11 lq, 2061,2062 torácica, 104, 2061-2062, e40-4f tratamento do, 2062-2063 traumática, 2061 tuberculose, 2061 ultrassonografia no, 2062 Aneurisma cerebral, 128 Aneurisma da artéria poplítea, 2071 Aneurisma do círculo arterial do cérebro (de Willis), 1925 Aneurisma do seio de Valsalva, 1924 Aneurisma fusiforme, 2060 Aneurisma micótico, 2060q, 2061,2065 círculo de Willis, 2262 na endocardite infecciosa, 1062 Aneurisma sacular, 2060,2062, 2262. Ver também Hemorragia Subaracnóidea Aneurisma ventricular esquerdo apical, RM do, e29-3f, e29-3V no infarto do miocárdio, 2034 Anexina-2, 459 Anfetamina(s) ações iniciais das, 3527q efeitos adversos das alopecia, 407 hipertermia, 144,144q insônia, 218 miocardiopatia, 1962 palpitações, 295 overdose/intoxicação com, e50- 15q Anfotericina B classe de gravidez, 1677q efeitos adversos da, 1638 freqüentes, 1676q, 1712 hipopotassemia, 352 nefrotoxicidade, 2298 ocasionais, 1676q raros,1712 trombocitopenia, 967q formulações lipídicas de, 1638 interações medicamentosas da, 1676q na sepse/choque séptico, 2229q para infecções para pacientes com câncer, 720 para infecções por Aspergillus, 1659, 1659q para infecções por Blastomyces, 1647q, 1648

para infecções por Candida candidíase, 264 disseminadas, 1654q endocardite, 1060 esofagite, 2436 para infecções por coccidioides, 1645, 1645q para infecções por Cryptococcus, 1559, 1650,3426 para infecções por Fusarium, 1668 para infecções por Histoplasma, 1642, 1642q, 3427 para infecções por Leishmania, 1712, 1713,1716 para infecções por Sporothrix, 1666q para mucormícose, 1663q para paracoccidioidomicose, 1666q para peniciliose, 1666q para sinusite, 258 Angiite alérgica. Ver Síndrome de ChurgStrauss granulomatosa isolada, meningite crônica devido a, 3439q leucocitoclástica cutânea (vasculite cutânea idiopática), 2798 Angiite alérgica e granulomatose. Ver Síndrome de Churg-Strauss Angiite leucocitoclástica cutânea, 2798 Angiite primária do sistema nervoso central (APSNC), 2799, e40-6f Angina, microvascular, 1998 Angina de decúbito, 2000 Angina de Ludwig, 264-265, 268, 1334 Angina de peito, 102, 103q, 2000. Ver também Cardiopatia isquêmica anamnese na, 2000-2001 aterosclerose e, 1986 atípica, 2000 cardiologia nuclear na, 1845f, 1846f duração da, 103 estável, 2000 estável de esforço, 2000 exame físico na, 2001 gravidade da, 2000, 2000q instável. Ver Angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) limiar para o desenvolvimento da, 2000

localização da, 102,103q na estenose aórtica, 1939 na hipotensão ortostática, 174 qualidade da, I03q tratamento da, 2006-2007, 2038 Angina de Vincent, 263, 264, 268, 270q Angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/ IMSEST), 2015 biomarcadores cardíacos na 2016 diagnóstico da, 2015, 2016, 2017f dor torácica na, 102, 103q, 105, 106q ECG na, 2016, e33-4f estralificaçâo de risco na, 2016, 2017f fisiopatologia da, 2015-2016 manifestações clínicas da, 2016 prognóstico da, 2016 tratamento da, 990, 2016-2020 beta bloqueadores, 2017,2018q, 2058q bloqueadores dos canais de cálcio, 2017, 2018q clopidogrel com ácido acetilsalicílico, 990 estatinas, 2017 estratégia invasiva vs. conservadora, 2020, 2020q ICP. Ver Intervenções coronarianas percutâneas (ICP) inibidores da enzima conversora de angiotensina, 2017 monitoração, 2016

nitratos, 2016-2017, 2018q, 2058q sulfato de morfina, 2018q terapia antitrombótica, 2017-2020, 2019q tratamento de longo prazo, 2020 Angina microvascular, 1998 Angina variante de Prinzmetal, 1999, 2010 , 2020-2021

Angioceratoma, 417q, 419, 3191, e41-7f Angiocoronariografia choque cardiogênico, 2234-2235 durante o cateter cardíaco, 1858, 1858f na angina variante de Prinzmetal, 2020

no IMEST, 2029 Angiodermatite, acral, 420 Angiodermatite acral, 420 Angioedema, 416, 416q, 2711 classificação do, 2711,271 lq definição do, 2711 diagnóstico do, 2713 etiologia do, 2711 -2712, 2711 q fatores predisponentes para, 27112712,271 lq fisiopatologia do, 2712-2713 induzido por fármaco, 435,439q manifestações clínicas do, 2712-2713 tratamento do, 435, 2713 vibratório, 2712 Angioedema vibratório, 2712 Angiofibroma, 417, 417q, 669q Angiogênese, 1802, 2440 inibidores da, 687,688f. Ver também Bevacizumabe terapêutico doença arterial periférica, 2068 terapia gênica para, 551 terapia gênica para inibição, 550 inibição da, 687, 688f mecanismos de formação de vasos na, 684-687 vias de sinalização na, 685,685f. 686f tumor, 673f, 682 Angiografia cerebral, no acidente vascular encefálico, 3292-3293 espinal, 3250 mesentérica, 303 na doença neurológica, 3249,3250 TC. Ver Angiorressonância magnética com tomografia computadorizada (TC). Ver Angiorressonância magnética (ARM) Angiografia cerebral, no acidente vascular encefálico, 3292-3293 Angiografia espinal, 3250 Angiografia pulmonar na avaliação da doença respiratória, 2098 na embolia pulmonar, 2098 Angioma aracneiforme, 330, 2523, 2593, 2593f cavernoso, 3298-3299 em morango, 39lq intestino delgado, 775 senil, 392f Angioma aracneiforme, 330, 2523, 2593, 2593f Angiomas cavernosos, 3298-3299 Angiomatose bacilar diagnóstico, 1319 epidemiologia da, 1318 etiologia da, 1318 manifestações clínicas da, 155q, 1318, 1319f manifestações cutâneas da, I55q, 417q, 419 na infecção pelo HIV, I319f, 1563 patologia da, 1318-1319

prevenção, 1319 profilaxia da, 1545q tratamento da, 1070q, 1317q, 1319 Angiomiolipoma, renal, 669q Angiopatia amiloide, 3306 amiloide cerebral, 3309 Angiopatia amiloide, 3306 Angiopatia amiloide cerebral, 3296, 3309 Angioplastia por balão, 2036-2037, 2036Í. Ver também Intervenções coronárias percutâneas (ICP) Angiopoietinas, 540, 542,684-685,685f Angiorressonância magnética (ARM) cardíaca, 1847-1848,1848f contraste de fase, 3247 imagem em TOF, 3247 na cardiopatia congênita, 1847, 1848f, 1925f na doença arterial periférica, 2067f na doença neurológica, 3246, e44- 16f na geladura, 169 renal, 2376q Angiossarcoma, 417q, 420, 818 Angiotensina II na doença renal crônica, 2290 na reabsorção de sódio, 342, 2282 na regulação da pressão arterial, 2044 na regulação da taxa de filtração glomerular, 2281 f, 2282, 2294 no choque, 2216 Angiotensinogênio, 2044 Angiotomografia computadorizada (TC) coronária, com contraste, 1849-1850, 1850f, e29-6f da artéria coronária direita normal, e29-6V na avaliação de sopro, el3-10 na coarctação da aorta, 1925Í, e29-3f no aneurisma aórtico, 2062f para visualização de enxertos da veia safena, e29-6f neurológica, 3241, 3241f renal, 2376q Ângulo anorretal, Ver Ângulo retoanal Ângulo do esterno, 1823 Ângulo retoanal, 309, 309f, 318 Anidrase carbônica, 2282f, 2283 Anidrose, no botulismo, 1201 Anidulafungina indicações para, 1639 para infecções por Candida, 264, 1654 paia mucormicose, 1663q Anion gap, 365 Ânion(s), distúrbios genéticos dos, 3221q Anisaquíase, 1743-1744 Anismo, 318 Anisocitose, 450, 471 ,el7-1 Anisocoria, 225-226 Anistreplase, 1002 Anlodipino efeitos adversos do, 2009q para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para fenômeno de Raynaud, 2072 para hipertensão pulmonar, 2079 Anoikis, 695 Anomalia de Ebstein, 1927 Anomalia de May-Hegglin, 969 Anomalia de Pelger-üt, 473, 474f, el7-7f Anomalias vasculares, 3298 Anomalias venosas, 3298 Anomia, 203, 206, 209 das cores, 205,226 digital, 206 Anomia das cores, 226

Anomia dos dedos, 206 Anorexia alimentação por sonda enteral na, 614 induzida por radiação, 692 na apendicite, 2516 no câncer gástrico, 766 no idoso, 581 no paciente terminal, 83q Anorexia nervosa, 636 anormalidades cardíacas na, 638 anormalidades endócrinas na, 638 características físicas da, 638 diagnóstico da, 637q, 638, 638q epidemiologia da, 636 etiologia da, 636-637 manifestações clínica da, 637-638, 637q náusea e vômitos na, 302 prognóstico da, 638-639 tratamento da, 639-640,640f Anorexígenos efeitos adversos dos, 2048q hipertensão pulmonar e, 2080 para a síndrome metabólica, 1996 para perda ponderai, 634 Anormalidade regional na mobilidade da parede na cardiopatia isquêmica, 2005 no infarto do miocárdio, 2034 Anormalidades/distúrbios cromossômicos, 499, 509,513. Ver também Distúrbios genéticos; doenças específicas em paciente exposto à radiação, 1795 estruturais, 516 incidência e tipos de, 514, 514q nos cromossomos sexuais, 3047q, 3048, 3048f numéricos, 514-516 origem dos, 515q, 516f síndromes cromossômicas, 514 síndromes de microdeleção, 516q, 517-518 Anorreto, 309f Anos de vida ajustados para incapacidade (DALY), 10-12, 1lq Anosmia. Ver Distúrbios olfatórios Anosognosia, 208, 3304 Anovulatório, 385 Ansiedade disfunção erétil e, 375 disfunção sexual feminina e, 379 na acidose respiratória, 371 vs. síncope, 176 Antagonistas p-adrenérgicos (beta­ bloqueadores) efeitos adversos dos, 1910, 2010 alopecia, 407 bloqueio de condução AV, 187lq bradicardia, 1910 cutâneos, 398,405 disfunção do nó SA, 1868q, 1870 disfunção erétil, 375, 376q fenômeno de Raynaud, 2072 na asma, 2108 queda dos cabelos, 434 xerostomia, 274 efeitos sobre a razão aldosteronarenina, 2949q na doença arterial periférica, 2068, 2069 no perioperatório, 65 overdose/intoxicação com, e50-10q para alcalose respiratória, 373 para aneurisma da aorta, 2062, 2063 para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para complexos atriais prematuros, 1880 para complexos juncionais prematuros, 1880

para dissecção aórtica, 2064 para doença cardiovascular induzida por radiação, 839 para feocromocitoma, 2964 para fibrilação atrial, 1882 para flutter atrial, 1886 para glaucoma, 235 para glaucoma agudo de ângulo fechado, 230 para hipertensão, 2055q, 2056 para infarto do miocárdio, AI/IMSKST, 2017,2018q IMEST. 2025-2026, 2030 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1909-1910, I910f para miocardiopatia arritmogênica do VD/displasia, 1896 para palpitações, 296 para prevenção da enxaqueca, 121 para síncope, 173 para síndrome de vômitos cíclicos, 304 para taquicardia mediada por via acessória, 1890 para taquicardia por reentrada no nó AV, 1888 para taquicardia sinusal, 1880 para taquicardia ventricular, 1893, 1895 para taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 1899 para varizes hemorrágicas, 321, 2599 receptores ^-adrenérgicos, 2043 no choque, 2215 polimorfismos nos, 39f, 4 4 ,1803q Antagonistas da aldosterona efeitos adversos, 1910 para hipertensão, 2055q, 2056 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910 Antagonistas da bomba ácida que competem com o potássio, para doença ulcerosa péptica, 2449 Antagonistas da dopamina para enxaqueca, 115,118q, 119-120 para náusea e vômitos, 303-304, 303q Antagonistas da glicoproteína Ilb/IIIa, 991-992. Ver também Abciximabe; Eptifibatida; Tirofibana na ICP, 2036 para AI/LMSEST, 2020 para IMEST, 2027, 2030 Antagonistas da quinase de múltiplos alvos, 706 Antagonistas da serotonina (5-HT3) para náusea e vômitos, 303q, 304, 709 por di-hidroergotamina, 125 para síndrome do intestino irritável, 2500 Antagonistas da vasopressina (vaptanas) para hiponatremia, 349, el5-5 para insuficiência cardíaca aguda, 1913 Antagonistas da vitamina K, 998. Ver também Varfarina Antagonistas das endotejinas para hipertensão pulmonar, 2079 para hipertensão resistente, 2045 Antagonistas de receptor do hormônio do crescimento (GII), para acromegalia, 2896 Antagonistas do receptor de canabinoides, para perda de peso, 634-635 Antagonistas do receptor H2. Ver Antagonistas dos receptores H 2de histamina Antagonistas do receptor H 2de histamina efeitos adversos dos, 376q, 2448 interações medicamentosas dos, 46q para angioedema, 2713

para doença gastrintestinal, 2407 para doença ulcerosa péptica, 24472448, 2447q para DRGE, 306, 2435 para gastrite, 321 para pré-medicaçâo na quimioterapia, 2277 para urticária, 2713 Antagonistas P2Y12reversíveis, 992 Antecipação, 503 Anterocolo, 3328 Antiácidos efeitos adversos dos, 310, 31.3, 370 interações medicamentosas dos, 46q, 1143, 1147q para contaminação interna por radionuclídios, 1793,1794q para doença gastrintestinal, 2407 para DRGE, 306-307 para úlcera péptica, 2447, 2447q Antiandrogênios efeitos adversos dos, 802 para câncer de próstata, 704, 802-803 uso intermitente de, 802-803 Antianfifisina, 833q Antiarrítmicos, Ver também fármacos específicos ações dos, 1865, 1865q classificação de Vaughan-Williams, 1865,1865q dose oral/indicação primária, 1883q efeitos adversos dos, 302, 310, 1868q, 1871 q faixa posológica intravenosa/ indicação primária, 1883q na insuficiência cardíaca, 1911 overdose/intoxicação com, e50-15q para dor, 98q, 100 Antibacterianos, 1133. Ver também fármacos específicos absorção de, 1139 ação dos, 1133,1134q, 1135f, 1141 administração intramuscular, 1139 administração intravenosa, 1139 administração oral, 1139 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q antibiograma, 1140, e22-10 antimetabólitos, 1134q, 1135f, 11361137 concentração na urina, 1141 distribuição dos, 1139 duração da terapia, 1147-1148,1149q efeitos adversos dos, 1143,1146q clinicamente mais relevantes, 1146q deficiência de G6PD, 879q eritema, 153q erupção exantematosa, 149q febre, 160 efeitos sobre amícrobiota, 530 em paciente imunocomprometido, 1141 escolha dos, 1011-1012, 1143,1144q, 1148-1149 farmacocinética dos, 1139,1140f farmacodinâmica dos, 1140-1141, 1141q fracasso do tratamento, 1148 gerência dc, 1119, 1148 1149, 1247 indicações para, 1144q inibidores da síntese da parede celular, 1133,1134q, 1135f inibidores da síntese de proteínas, 1133, 1134q, 1135, 1135f inibidores da síntese/atividade do ácido nucleico, 1134q, 1135f, 1137 interações medicamentosas dos, 1143,1147q local de infecção e, 1141 metabolismo e eliminação dos, 11391140

para actinomicose, 1330q para bastonetes Gram-negativos anaeróbios, 1338q, 1339q para DII, 2490, 2493f para febre reumática, 2754 para infecções em paciente com câncer, 719-720 para infecções por Nocardia, 1322q para meningite bacteriana, 34143417, 3414q, 3416q para sepse/choque séptico, 22282229, 2229q princípios de quimioterapia, 1140 profílática para paciente com câncer, 722 para neutropenia crônica, 482 para procedimentos dentários, 275 para receptor de transplante, 1127q, 1130 para feridas de mordedura de animais, e24-3q, e24-4 que alteram a permeabilidade da membrana celular, 1134q, 1135f, 1137 quimioterapia de combinação, 11411142 atividade sínérgica ou aditiva, 1142 para múltiplos patógenos potenciais, 1142 para prevenção de resistência a fármacos, 1142 resistência aos, 1137,1144q. Ver também fármacos específicos adquirida, 1137 em bactérias Gram-negativas, 1247-1248,2134 em infecções associadas a cuidados médicos, 1119 em S. pneumoniae, 2134 intrínseca, 1137 mecanismos de, 1137 múltiplos antibióticos, 1138-1139 prevenção da, 1142 sensibilidade das bactérias in vitro, 1140 terapia de ciclo curto, 1149 terapia empírica com, 1143 para infecções adquiridas na comunidade, 1143 para infecções potencialmente fatais, 1143 para paciente febril agudamente enfermo, 1024, 1025-1026q uso inapropriado de, 1119, 1148-1149, 1247 uso profilático dos, 1145,1148q Antibióticos antitumorais, 697-698q, 701-702 Antibióticos (i-lactámicos ação dos, 1133,1134q, 1136q p-lactamase, 1136q, 1137,1247-1248, 1259 classificação dos, 1136q distribuição dos, 1139 efeitos adversos dos, 160,1146q para cistite, 2393q, 2394 para infecções anaeróbias, 1338 para infecções cutâneas, 400 para infecções pneumocócicas, 1157 resistência aos, 1134q, 1137,1187 vias de administração dos, 1136q Antibioticoterapia parenteral ambulatorial, 1139 Anticoagulante lúpico, 463q, 464,982, 1000,2736 Anticoagulante(s), 992 hemorragia intracerebral devido a, 3296 interações medicamentosas de, 47 lúpus, 2736

na prevenção do acidente vascular encefálico embólico, 3282 na prevenção do acidente vascular encefálico não cardiogênico, 3282 na sepse/choque séptico, 2230 orais, 998, 1000-1001, lOOOq. Ver também Varfarina para acidente vascular encefálico isquêmico, 3274 para emboüa pulmonar, 2175-2176, 2175q para hipertensão arterial pulmonar, 2078 para oclusão arterial aguda, 2070 para tromboflebite supurativa, 3434 para trombose renal superficial, 2074 para TVP, 57-58, 2175q parenterais, 992. Ver também Argatrobana; Bivalirudina; Fondaparinux; Heparina; Lepirudina; Heparina de baixo peso molecular procedimentos dentários e, 275 reversão dos, 980 Anticolinérgicos. Ver também fármacos específicos efeitos adversos dos delirium, 197-198 disfunção erétil, 376q disfunção sexual feminina, 379q hipertermia, 144q incontinência urinária, 581 perda da memória, e9-3 xerostomia, 274 overdose/intoxicação com, e50-9q para asma, 2110 para DPOC, 2157 para náusea e vômitos, 303, 303q Anticonvulsivantes. Ver Fármacos antiepilépticos (FAK) Anticorpo antiaChR, 833q Anticorpo anti-CV2>833q Anticorpo anti-dsNDA, 2726q Anticorpo antieritrocitário, 2726q Anticorpo anti-GAD, 833q, 835 Anticorpo anti-histona, 2726q Anticorpo anti-Hu, 833q, 835 Anticorpo anti-La, 2726q Anticorpo antiplaquetário, 2726q Anticorpo anti-Ri, 833q, 836 Anticorpo anti-RNP, 2726q Anticorpo anti-Ro, 2726q Anticorpo antirribossômico P, 2726q Anticorpo anti-Sm, 2726q Anticorpo anti-Tr, 836 Anticorpo anti-Yo, 833q, 836 Anticorpo(s), 1010. Ver também Imunoglobulina(s); anticorpos específicos classes de, 1010 definição, 2650 dependentes de fármacos, 967 funções dos, 1010 grupo sanguíneo, 951-952, 952q monoclonais. Ver Anticorpos monoclonais nas síndromes paraneoplásicas neurológicas, 832-833, 833q reações citotóxicas de, 2682-2683 resistência à insulina devido a, 3080 Anticorpo(s) antifosfolípídio, 464 classificação, 2736q no LES, 2726q nomenclatura, 2736q leste para, 464 3585q Anticorpos anticardiolipina, 230f, 231 Anticorpos anti-CCP, 2743-2745, 2744f Anticorpos anticélula bipolar, 833q Anticorpos anticélula parietal, 867 Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) citoplasmáticos, 2786-2687 na policondrite recidivante, 2804

na vasculite, 2343, 2786-2787 perinucleares, 2786-2687 Anticorpos antí-GABA, 833q, 835 Anticorpos antigangliosídios, 239 Anticorpos antiglocolípídios em neuropatias imunes, 3474, 3475f Anticorpos antimieloperoxidase, 2787 Anticorpos antimitocondriais, 2595 Anticorpos antineuronais, 832-833, 833q, 2726q Anticorpos antineutrófilos, 476 Anticorpos antinucleares(ANA) na doença musculoesquelética, 28252826, 2825q na esclerose sistêmica, 2767 na vasculite, 2791 no LES, 2726q, 2728q, 273lq Anticorpos antirreceptor AMPA, 833q, 835 Anticorpos antirreceptor-NMDA, 833q, 834f, 835 Anticorpos anti-Sac.charomyc.es cerevisiae (ASCA), 2801 Anticorpos antitireóideos em infecções por Yersinia, 1312 hipotireoidismo e, 3080 Anticorpos anti-TNF-cn. Ver Inibidores do fator de necrose tumoral- a (TNF-

a)

Anticorpos anti-VGCC,833q, 836 Anticorpos de Donath-Landsteiner, 883, 952 Anticorpos dependentes de fármacos, 967 Anticorpos monoclonais anti-CD20, para síndrome do anticorpo antifosfolípídio, 2737 anti-CD3, efeitos adversos do, 232 contra células T e B, 2684 contra interleucinas para DU, 2492 dirigidos contra células tumorais, 710-711 efeitos adversos dos, 434, 437, 711 ligados a radioisótopos, 692 para terapia dirigida para alvo no câncer, 677q Anticorpos naturais polirreativos, 2651 Antidepressivos. Ver também fármacos específicos controle dos efeitos adversos, 3532q dose, 3531 q efeitos adversos dos, 310,433,434, 581, 3531q para depressão, 3531 q, 3538-3539, 3538Í' para dor, 98q, 100 para síndrome do intestino irritável, 2500 Antidepressivos tricíclicos (ATC) contraindicações para, 3538 efeitos adversos dos, 100,3458q, 353 lq disfunção erétil, 376,376q hipertensão, 2048q hipertermia, 144,144q hipotensão ortostática, 174 hipotermia, 165 obesidade, 629 farmacologia dos, 3538 interações medicamentosas dos, 45, 46q metabolismo dos, 36q overdose!intoxicação com, e28-17f, e50-9q a e50-10q, e50-l lq, e50-15q para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia pós-traumática, 126 para depressão, 353 lq, 3538-3539, 3538f para dor, 100, lOOq para indigestão, 307 para narcolepsia, 220 para náusea e vômitos, 303q, 304 para neuropatia, 3458q

para prevenção da enxaqueca, 121q variações genéticas na resposta aos, 41, 42q Antídotos, e50-8 Antieméticos, 303-34, 303q Antiespasmódicos para síndrome do intestino irritável, 2499 Antiestrogênios, para câncer de mama, 761, 761q Antifibrinolíticos, 976 Antifúngicos. 1638-1639. Ver também fármacos específicos profiláticos em pacientes com câncer, 712 em receptores de transplante, 1123 teste de sensibilidade, e22-10 tópicos, 1639 Antifúngicos azóis. Ver também fármacos específicos interações medicamentosas dos, 1143 visão gerai dos, 1638-1639 Antígeno carcinoembrionário (CEA), 652q no câncer colorretal, 772, 773, 773q no colangiocarcinoma, 784 Antígeno comum leucocitário, 822q Antígeno de superfície, CD8,2652q Antígeno de superfície A pneumocócico, 1152f Antígeno de superfície CD 14,10171019. 1018f, 2652q Antígeno de superfície CD4,1507, 1510f, 2652q Antígeno de superfície CD40,985 Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), 2538, 2539q, 2540 Antígeno do cerne da hepatite B (HBcAg), 2539-2540, 2539q Antígeno e da hepatite B (HBeAg), 2539-2540, 2539q Antígeno nuclear de células em proliferação, 650 Antígeno peptídico, na molécula HLA classe I, 2689-2690 Antígeno prostático específico (PSA) como marcador tumoral, 652q livre, 797 no câncer de próstata, 797, 799-800, 801 no carcinoma de tumor primário desconhecido, 821, 822q, 824 para triagem do câncer de próstata, 66lq, 662, 797 valores de referência, 3594q Antígeno x da hepatite B (HBxAg), 2538f, 2540 Antígeno(s) definição, 2650 detecção macroscópica, e22-2 a e22-3 eritrocitários, 951-952, 952q histocompatibilidade menor, 2691 polissacarídicos, deficiência seletiva de anticorpos contra, 2704 processamento dos, 2671 RCT para, 2651 receptor de células B para, 2650 superfície leucocitária humana, classificação CD dos, 2650,26522635q Antígenos de superfície leucocitários humanos, 2652-2653q Antígenos e anticorpos de grupos sanguíneos, 951, 952q Antígenos menores de histocompatibilidade, 2691 Antígenos oncofetais, 652q Antígenos polissacarídicos, deficiência seletiva de anticorpos contra, 2704 Anti-histamínicos. Ver também fármacos específicos efeitos adversos dos, 144q, 379q, 1862 overdose/intoxicação com, e50-15q

para angioedema, 2713 para dermatite atópica, 396, 406q para dermatite de contato, 406q para envenenamento por escombrídeos, 3576 para insônia, 217 para líquen simples crônico, 396 para náusea e vômitos, 303,709 para otite média, 261 para picadas de insetos, 3581 para pitiríase rósea,400 para resfriado comum, 1487 para rinite alérgica, 2716-2718, 2717f para tosse, 284 para vertigem, 180q Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) efeitos adversos dos colite, vs. DII, 2486q, 2487 cutâneos, 413,414, 432, 433, 435, 436, 439 diarréia, 310 distúrbios ungueais, 434 edema, 293, 293q estenose ileal proximal, 2409, 241 lf fatores imunológicos nos, 432 hiperpotassemia, 357, el5-2 hipertensão, 2048q na cardiopatia isquêmica, 2011 na osteoartrite, 2835 no infarto do miocárdio, 2027 no LES, 2731, 2732q renais, 97, 335, 2295, 2295f, 2320. 2368 sangramento, 460q, 461 sangramento gastrintestinal, 320, 2835 úlceras gastrintestinais, 305. Ver também Doença ulcerosa péptica, induzida por AINEs interações medicamentosas dos, 47, 2732q na doença de Alzheimer, 3308 na inibição da COX-2, 2440 para artrite reativa, 2780 para artrite reumatoide, 2747 para artropatia falciforme, 856 para diabetes insípido nefrogênico, 351 para dismenorreia, 388 para dor, 72, 97,98q para dor lombar, 137 para enxaqueca, 118q, 119 para episclerite e esclerite, 229 para espondilite ancilosante, 2777 para estenosa espinal, 134 para febre, 146, 147 para febre de origem obscura, 164 para febre reumática, 2754-2755 para fototoxicidade, 445 para infecções respiratórias altas, 256 para LES, 2732q para osteoartrite, 2835-2836, 2835q para prevenção de câncer colorretal, 657, 770 para procedimentos endoscópios, 2425f, 2426f para queimadura solar, 442 para resfriado comum, 1487 para síndrome de Bartter, 2362 para síndromes de polipose, 770 tópicos, para conjuntivite, 228 Anti-Jo-1, 3511 Antimalárico. Ver também fármacos específicos Efeitos adversos dos, 405,413,17001701q crise convulsiva, 3257q cutâneos, 398, 400, 434,437 na deficiência de GP6D, 879q, 880 interações medicamentosas dos, 1047 overdose/intoxicação com, e50-15q

para lúpus eritematoso cutâneo subagudo, 430 para lúpus eritematoso discoide, 430 para profilaxia da malária, 1704q para tratamento da malária, 1699q propriedades dos, 1700-1701q resistência aos, 15, 1690f, 1702, 1702f, 1705 Antimetabólitos, 698-699q, 702-703, 1134q, 1135f, 1136-1137 Antimicobacterianos, 1371 Antimitóticos, 699-700q, 703-704 Antimoniais pentavalentes efeitos adversos dos, 1676q para infecções por Leishmanía, 1712, 1714-1715, 1716 resistência aos, e26-l Antimoniato de meglumina efeitos adversos do, 2676q farmacologia da, e26-l interações medicamentosas do, 1676q para infecções por Leishmania, 1712 Antinucleosídios, efeitos adversos dos, 3465q Antiparasitários, 1675,1675-1682q, e26-l Antipiréticos, 146-147 Antiplaquetários, 988, 988f ação dos, 988-989 na prevenção de acidente vascular encefálico/AIT, 3281-3282 no desenvolvimento, 992 para acidente vascular encefálico, 3273-3274, 3277q para cardiopatia isquêmica, 20102011

para doença arterial periférica, 2068 para ICP, 2037 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2019-2020. 2019q IMEST, 2029-2030 uso perioperatório, 65 0(2- Antiplasmína, 459f, 460, 1001, lOOlf deficiência de T2- antiplasmina, 463q Antiportador, 2283 Antipsicóticos efeitos adversos dos, 3543-3545, 3544q para esquizofrenia, 3543-3545,3544q Antirretrovirais. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Antirreumáticos modificadores da doença (ARNT), 2747-2749,27482749q Antitireoidianos efeitos adversos dos, 2925 para doença de Graves, 2925-2927 Antitoxina botulínica, 1202-1203 diftérica, 1190 Antitoxina botulínica, 1202-1203 Antitoxina diftérica, 1190 Antitoxina equina para tétano, 1199 al-Antitripsina na enteropatia perdedora de proteína, 2475 para DPOC, 2158 Antitrombina, 459, 459f, 462 ativação da, 992-993, 993f, 995-996 deficiência da, 231,462f, 987 Antitrombóticos, 988 classificação dos, 988f para acidente vascular encefálico isquêmico, 3273-3274 para infarto do miocárdio AI/IMSKST, 2017-2020, 2019q IMEST, 2029-2030 para procedimentos endoscópicos, 2425f, 2426 uso crônico em condições cardíacas, 3277f Antitussígenos, 284

Antiveneno efeitos adversos do, 3568 fontes de, 3573-3574 para envenenamento por animais marinhos, 3572 para ferroada de escorpião, 3581 para picada de serpentes, 3568, 3569q Antraciclinas efeitos adversos das, 434, 708, 838, 839q, 1962 para câncer de mama, 761 Antralina para alopecia areata, 408q para psoríase, 399 Antraz como agente de bioterrorismo, 17681769,1770f cutâneo, 156q, 158, 1067,1769-1770, 1770f diagnóstico do, 1772q epidemiologia do, 1007f gastrintestinal, 1769 manifestações clínicas do, 103,17691770, 1770f, 1772q por inalação, 1030,1770 prevenção do, 1771,1772q radiografia de tórax no, 1770, 1771 f resposta do hospedeiro ao, 1020f tratamento do, 1771,1772q Antrectomia, para úlceras duodenais, 2452-2453, 2453f Antropometria, 608, 622, 629 Anúria, 338 AOA1 (ataxia com apraxia oculomotora), 3340q Aorta anomalias congênitas da, 2060 ascendente dilatada, e29-3V aterosclerose da, 2060q, 2061, 20642065 coarctação da. Ver Coarctação da aorta doenças da, 2060, 2060q estenose da, e40-4f ruptura da, 1982, 2060, 2062 Aortite, 2065 idiopática, 2065 infecciosa, 2065-2066 na arterite de células gigantes, 2065 na arterite de Takayasu, 2065 reumática, 2065 sifilítica, 2065-2066 Aortografia durante o cateterismo cardíaco, 1858 no aneurisma aórtico, 2062, 2062f AP. Ver Fosfatase alcalina (AP) AP24534, 917q Aparelho auditivo, 250, 254 Aparelho auditivo ancorado ao osso, 254 Aparelho justaglomerular, 228lf, 2282 Apendicectoma, 2516,2518 Apendicectomia, após intervalo, 2518 Apêndices cutâneos perianais, na DII, 2487-2488 Apendicite, 2516 aguda, 2516 anorexia na, 2516 diagnóstico diferencial da, 1104, 2516, 2517q, 2518 distensão abdominal na, 2517 dor abdominal na, 111, lllq , 2516, 2517q epidemiologia da, 2516 etiologia da, 2516 exames radiográficos na, 2517, 2517f incidência da, 2516 infecções com, 2516 manifestações clínicas da, 2516-2518, 25I7f, 2517q náusea e vômitos na, 301,2516 no idoso, 2518 padrões atípicos de, 2517-2518 patogenia da, 2516

peritonite na, 1077 TC na, 2517, 2517 f tratamento da, 2518 Apetite, 592, 623, 624f Apixabana, 1000, lOOOq Aplasia cútis, 59 Aplasia eritroide pura, 893 adquirida, 893 associações clínicas da, 893 classificação da, 893q congênita (anemia de DiamondBlackfan), 668, 668q definição da, 893 diagnóstico da, 893 etiologia da, 893 induzida por fármacos, 48, 893q infecção por parvovírus BI 9 e, 893, 894f, 1479 timoma e, e20-2 a e20-3 tratamento da, 894 Aplasia leucocitária pura, 893 Apneia do sono. Ver Apneia do sono no paciente terminal, 83q Apneia do sono, 220. Ver também Apneia obstrutiva do sono central, 220,2189-2190 diagnóstico da, 216q diferenças sexuais na, 54 disfunção do nó SA na, 1868, 1868q mista, 220 sonolência diurna e, 219 Apneia do sono central, 220, 2189-2190 Apneia obstrutiva do sono, 220 definição da, 2187 diagnóstico dc, 216q, 2184, 2184q, 2185q, 2188-2189, 2188q diagnóstico diferencial da, 2187q, 2188 efeitos cardiovasculares da, 2188 epidemiologia da, 2187 físiopatologia da, 219f, 2189 hipertensão e, 2048q, 2051, 2188 hipertensão pulmonar na, 2078q, 2081 manifestações clínicas da, 2187-2188, 2187q na síndrome metabólica, 1995 obesidade e, 628, 2187 polissonografia na, 219f, 2189 risco anestésico na, 2188 sonolência diurna na, 219 tratamento da, 216q, 2051, 2189 ApoB-100 baixos níveis de, 3153 deficiência familiar, 3149q, 3150 níveis elevados de, 3148-3153, 3149q, 3152q Apoferritina, 845 Apolipoproteína (a), 3146q, 3147 Apolipoproteína B. Ver também Distúrbios das lipoproteínas Apolipoproteína E, 497, 2351, 3146q Apomorfina efeitos adversos da, 3323 para contaminação interna por radionuclídios, 1793 para doença de Parkinson, 3323, 3324q Apoplexia hipofisária, 236, 2879 Apoplexia hipofisária, 2879 Apopolipoproteína(s), 3145, 3146q Apoptose celular, vias de, 2679f controle celular e molecular da, 2678, 2679f, 2680q de células cancerosas, 673q, 679, 680f, 695, 695f de células espumosas, 1985 definição da, 2650,2657 dos eritrócitos, 448 envelhecimento e, 565 mitocôndrias na, 3231

na doença neurológica, 2255, 32303231 na infecção por H. pylori, 2443 nas células pulmonares, por tabagismo, 1527 no tabagismo, 2155 via extrínseca da, 679, 680f via intrínseca da, 679-680 Aporte de sal, hipertensão e, 2042 Apotransferrina, 844 Apraxia, 181, 205-206 bucofacial, 205 cinética dos membros, 206 construção, 208 construtiva, 208 da marcha, 193 do vestir, 208 dos membros, 205 ideatória, 206 ideomotora, 205 ocular, 239 oculomotora, 208 Apraxia de marcha, 193 Aprendizagem procedural, e9-2 Aprepitanto, para náusea e vômitos,303q, 304, 653,709 Aprisionamento de artéria poplítea, 2071 Aprisionamento do metilfolato, 864 Aprosodia, 206 APSNC (anigiite primária do sistema nervoso central), 2799, e40-6f Aquaporinas, 341, 350,2287, 2397, 2903, 2903f 2-aracdonil glicerídio, 634 Aracnidismo micótico, 3579 Aracnidismo necrótico, 3579 Aracnoidite adesiva, lombar, 136 Aracnoidite lombar, 136, Aranha da banana, 3580 Aranha de saco amarelo, 3580 Aranha teia-de-funil, 3580 Área de Broca, 202, 207f Área de Wernicke, 202, 206, 207f Área postrema (zona de gatilho quimiorreceptora), 74, 301 Área sensorial, primária, 202 Área valvar, medição da, 1856-1857 Arenaviridae, 1028,1616-1617,1617q, 1619q ARF (pl4Altf), no desenvolvimento de melanoma, 724 ARG (aldosteronismo remediável por glicocorticoides), 2050,2051q, 2949 Argatrobana ação da, 997 farmacologia da, 997q monitoração do tratamento com, 997 para trombocitopenia induzida por heparina, 968 Arginina vasopressina (AVP), 2902 ação da, 2282f, 2287f, 2903, 2903f deficiência de, 2904 efeito antidiurético da, 2903, 29ü3f estrutura da, 2902f metab olismo da, 2904 na insuficiência cardíaca, 1903f na regulação do equilíbrio hídrico, 341-342, 34lf, 342f, el5-6 na sede, 2904 no edema, 291 para choque, 2221, 2222 para choque séptico, 2230 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q para parada cardíaca, 2244 para sangramento varicoso, 2599 produção ectópica de. Ver Síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD) secreção e ação excessiva da, 2908 síntese de, 341, 2902-2903, 2902f Argiria,413

Aripiprazol para esquizofrenia, 3543, 3544q Aristolochia, e2-4 ARM. Ver Angiografia por ressonância magnética (ARM) Armamento, de micróbios para bíoterrorismo, 1768 Armas nucleares, 1788,1789 ARMD (antirreumáticos modificadores da doença), 2747-2749, 2748-2749 ARPE (artrite reativa pósestreptocócica), 2754 Arquejo/respiração agônicos, 2243 Arranjo de polimorfismo de nucleotídio único, 512, 512f Arritmia sinusal respiratória, e39-lf Arritmía supraventricular no infarto do miocárdio, 2032-2033 palpitações na, 295 Arritmias cardíacas. Ver também arritmias específicas abordagem ao paciente, 1864-1865 arritmias de alerta, 2032 bradiarritmia. Ver Bradiarritmia eletrofisiológica cardíaca, 1860 exame físico nas, 1863 hipertensão e, 2046 mecanismos da, 1860,1863q alterações na iniciação do impulso, 1861-1862,1863q condução anormal do impulso, 1863-1864, 1863f, 1863q pós-despolarizações e disparo da automaticidade, 1862-1863, 1862f, 1863q na alcalose respiratória, 372 na anorexia nervosa, 627 na cardiopatia isquêmica, 1999 na hiperpotassemia, 357 na hipopotassemia, 353 na hipotermia, 168 na insuficiência cardíaca, 1911 no infarto do miocárdio, 2032-2033 síncope nas, 175 sinusal respiratória, e30-lf taquiarritmias. Ver Taquiarritmias tratamento das, 1865-1866,1865q, 1866f Arsina, 1780q Arte da medicina, 2, 6 Artemeter classe de gravidez, 1676q efeitos adversos do, 1676q, 1700q farmacologia do, 1700q, e26-2 para malária, 1699q, 1700q, 1701, 1702 resistência ao, 1702 Artemisina, derivados. Ver Artemeter, artesunato Artéria basilar isquemia no território da, 241 oclusão da, 250, 3289-3291, 32893292f Artéria carótida desenvolvimento embrionário da, 1810 estenose, 127,231 Artéria carótida interna, oclusão da, 3285-3286, 3286f, 3287f Artéria cerebral anterior lesão no território da, 185, 205, 210 oclusão da, 3284-3285, 3284-3287f Artéria cerebral média estenose da, e44-16f lesão no território da, 204. 205 oclusão da, 3284-3286, 3284-3287f, 3292f Artéria cerebral posterior fetal, 3285, 3286f, 3287f lesão no território da, 205,209, 210 oclusão da, 228, 326, 3286f, 3287f Artéria cerebral posterior fetal, 3285, 3286-3287f

Artéria corióidea, oclusão da, 3285, 3287f Artéria corióidea anterior Artéria coronária esquerda, origem anômala a partir da artéria pulmonar, 1924 Artéria de Percheron, oclusão da, 3287, 3292f Artéria femoral intervenção percutânea para oclusão da, 2041 para acesso ICP, 2035 Artéria pulmonar, resposta à hipoxia, 287 Artéria radial, acesso para ICP, 2035 Artéria(s) cerebral(is) anterior, oclusão da, 3284-3285, 3284-3287f estenose, neuroimagem na, e44-16f média, oclusão da, 3284-3286, 32843287f oclusão, hemiparesia devido à, 3242f posterior fetal, 3285, 3286-3287f oclusão da, 3286, 3286f, 3287f vertebral e posterior inferior, oclusão da, 3287-3289, 3288f Artéria(s) coronária(s) calcificação da(s), 1849, 1849f, 1991, 2005, e29-5f desenvolvimento embrionário da(s), 1810 fístula da(s), 1924, e29-6f normais, 1858, 1858f Artérias. Ver Vasos sanguíneos Artérias lenticulostriadas, 3284 Arteriografia na arterite de Takayasu, 2796, 2796q na febre de origem obscura, 163 Arteríola aferente, 2281, 2281 f Arteríola eferente, 2281, 2281f Arterionefrosclerose, biópsia renal na, el4-8f Arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), 3279, 3309, e44-18f Arterite de células gigantes (temporal). Ver Arterite de células gigantes (arterite temporal) de Takayasu. Ver Arterite de Takayasu necrosante, acidente vascular encefálico devido a, 3278 Arterite craniana. Vfer Arterite de células gigantes (arterite temporal) Arterite de células gigantes (arterite temporal), 2065, 2795 acidente vascular encefálico devido a, 3278 aneurisma aórtico na, 2060q, 2061, e40-4f arteriograma da, e40-3f biópsia da artéria temporal na, e40-5f cefaleia na, 114 comprometimento ocular na, 231, 23lf, 239 definição da, 2795 diagnóstico da, 2795-2796 dor oral na, 274 febre na, 160 incidência da, 2795 manifestações clínicas da, 114,2795 patogenia da, 2795 patologia da, 2795 prevalência da, 2795 tratamento da, 2796 velocidade de hemossedimentação na, 114 Arterite de Takayasu, 2065,2796 aneurisma aórtico na, 2060q, 2061 características laboratoriais da, 2797

comprometimento arterial na, 2796, 2796q dados de mortalidade, 2797 definição da, 2796 diagnóstico da, 2797 estenose da aorta abdominal na, e404f incidência da, 2796 manifestações clínicas da, 2797 oclusão da artéria carótida comum esquerda na, e40-4f patogenia da, 2796, 2796q prevalência da, 2796 tratamento da, 2797 Arterite necrosante, 3278 Arterite temporal. Ver Arterite de células gigantes (arterite temporal) Artesunato classe de gravidez do, 1677q efeitos adversos do, 1700q farmacologia do, I700q, e26-2 interações medicamentosas do, 1676q para malária, 1699q, 1700q, 1701, 1702 resistência ao, 1702 Articulação de Charcot, 2855-2856, 2855f, 2856q Articulação esternoclavicular, artrite séptica aguda da, 2844,2844f Articulação facetária, 129,135 Articulação interfalângica proximal (IFP), artrite reumatoide na, 2738, 2739f Articulação metacarpofalângica, artrite reumatoide na, 2378, 2379f Articulação(ões) efeitos da síndrome de Ehlers-Danlos sobre, 3209 insuficiência da, 2829-2830, 2830f mecanismos protetores, 2829-2830, 2830f osteoartrite da(s). Ver Osteoartrite prótese, infecções na. Ver Infecções de prótese articular teste de posição, 187,189q Articulações de Clutton, 1384 Artrite. Ver também tipos específicos associação do gene HLA à, 26932694, 2693q bacteriana. Ver Artrite infecciosa (infecciosa) com exantema, 1626-1627 costocondrite, 2858 doença articular neuropática e, 28552856, 2855f, 2856q dor nas costas na, 135 enteropática, 2783 gotosa, 2837, 2837f, 3184 hemocromatose, 2852-2853 induzida por cristais, 2837,2837q infecciosa. Ver Artrite infecciosa (séptica) juvenil monoarticular, 2843q na acromegalia, 2852 na doença de Lyme, 1403,2845 na doença falciforme, 2853-2854, 2854q na febre familiar do Mediterrâneo, 2814 na hemofilia, 2853 na infecção pelo HIV, 1555 neoplasias e, 2859-2860 no LES, 2728q, 273 lq ocronótica, 3219 osteoartropatia hipertrófica e, 28562858, 2856f, 2858q periférica, na DII, 2488 piogênica estéril, 481 poliarticular, 2832q pós-infecciosa, 2847 psoriática. Ver Artrite psoriática

reativa. Ver Artrite reativa relacionada com doença sistêmica, 2852 séptica. Ver Artrite infecciosa (séptica) síndrome de distrofia simpática reflexa e, 2858 síndrome de Tietze e, 2858 síndromes associadas à, 2843q Artrite enteropática, 2783 Artrite granulomatosa, 3572 Artrite idiopática de início juvenil sistêmica (AIIJS), 2657q Artrite infecciosa (séptica). Ver também tipos específicos abordagem ao paciente, 2842 bacteriana, 2842 anaeróbia, 1336 Brucella, 1297 gonocócica, 1223-1224,1224f, 2845 micobacteriana, 2846 microbiologia da, 2843 não gonocócica, 2843-2845, 2844f patogenia da, 2842-2843 S. aureus, 1164 de infecções de feridas por mordedura, e24-l em próteses articulares, 2847 etiologia da, 2842, 2843q fúngica, 2846 na infecção pelo HIV, 1555 parasitária, 2847 por espiroquetas, 2845 pós-infecciosa, 2847 reativa, 2847 sifilítica, 2845-2846 viral, 2847 Artrite juvenil, associação do gene HLA à, 2693-2694, 2693q Artrite monoarticular, 2843q. Ver também Artrite Artrite ocronótica, 3219 Artrite poliarticular. Ver também Artrite Artrite pós-infecciosa, 2847 Artrite psoriática, 2780 achados laboratoriais na, 2781-2782 achados radiográficos na, 2781-2782 alterações ungueais na, 2781,278 lf aneurisma aórtico na, 2061 antecedentes históricos da, 2780 aortite na, 2065, e31-3 a e31-4 artropatia na, 2781,278lf critérios de CASPAR para, 2782, 2782q definição da, 2780 diagnóstico da, 2782, 2782q doença articular e, 2781, 2781f epidemiologia da, 2780 KIR com, 2666q manifestações clínicas da, 399,405, 2781,278 lf patogenia na, 2780-2781 patologia da, 2780 tratamento da, 400q, 2782 Artrite reativa (Síndrome de Reiter), 2778, 2847 achados laboratoriais na, 2779 achados radiográficos na, 2779 aneurisma aórtico na, 2061 antecedente histórico da, 2778 aortite na, 2065, e31-3 a e31-4 após infecções por Salmonella, 1279 após infecções por Yersinia, 1312, 1313 associação do gene HLA à, 2693q C. trachomatis, 1423-1424, 1427q comprometimento ocular na, 229 diagnóstico da, 2779-2780 diarréia na, 310 epidemiologia da, 2778 etiologia da, 2778-2779 infecções estreptocócicas, 2754

manifestações clínicas da, 2779 manifestações cutâneas da, 405,405q manifestações orais da, 269 na infecção pelo HIV, 1555 patogenia da, 2778-2779 patologia da, 2778 tratamento da, 2780 vs. artrite de Lyme, 1404 vs. artrite gonocócica, 1224, 1224f vs. policondrite recidivante, 2805 Artrite reativa pós-estreptocócica (ARPE), 23q, 24, 24f Artrite reumatoide, 2738 abordagem ao paciente, 2750-2751, 275 lq análise do líquido sinovial na, 2746 anemia na, 449, 456, 849f, 850 associação do gene HLA à, 2693q, 2694 avaliação radiográfica da, 2746f células B na, 2745 comprometimento ocular na, 229 condições associadas a, 2740-2741, 2740f considerações globais, 2751 diagnóstico da, 2745-2746,2745q, 2746f doença cardiovascular e, 2739,2740, e31-lq,e31-3 aneurisma aórtico, 2061 aortite, 2065 bloqueio de condução AV, 1871, 1871 q disfunção do nó SA, 1868 dor no pescoço na, 140 dor oral na, 274 EBV e, 2842 edema articular na, 2738, 2739f em mulheres, 53 eosinofilia na, 471 epidemiologia da, 2741, 2741f evolução da, 2746-2747 exame de imagem das articulações na, 2746,2746f fatores ambientais na, 2742 fatores genéticos na, 2741-2742 fenômeno de Raynaud na, 2072 hipoandrogenismo e, 2741 idade com fator na, 2738 inflamação na, 2743-2745, 2744f juvenil, 229 linfoma na, 2740 manifestações clínicas da, 2738-2741, 2739f, 2740f manifestações constitucionais da, 2739 manifestações cutâneas da, 417,417f, 2739,el6-15f manifestações extra-articulares da, 2739,2740f manifestações hematológicas da, 2739-2740 manifestações pulmonares da, 2167, 2739 mediadores inflamatórios na, 2682q na gravidez, 2751 neuropatia na, 3459 osteoporose e, 2740-2741 patogenia da, 2676q, 2743-2745, 2744f patologia da, 2742-2743 progressos na, 2738 remissão da, 2750,275lq RM da, 2746 síndrome de Felty na, 2740 síndrome de Sjõgren e, 2739 tratamento da, 2747-2751 abatacepte, 2748q, 2749-2750 agentes biológicos, 2748-2749q, 2749 AINEs, 2747 anacinra, 2748q, 2749 cirurgia, 2750-2751

dispositivos de assistência, 2750 FARMD, 2747-2749, 2748-2749q fisioterapia, 2750 glicocorticoides, 2747 inibidores do TNF, 2748q, 2749 na gravidez, 2751 no idoso, 2751 rituximabe, 2748q, 2750 tocilizumabe, 2748q, 2750 vasculite na, 2739 vs. policondrite recidivante, 2805 Artrite séptica. Ver Artrite infecciosa (séptica) Artroconídios, 1643 Artropatia físiopatologia da, 2855-2856 na acromegalia, 2852 na artrite psoriática, 2781, 278lf na doença falciforme, 2853-2854, 2854q na hemocromatose, 2852-2853, 3164 na hemofilia, 2853 na talassemia, 2854-2855 Artrostomia na síndrome miofascial artrite séptica, 2845 Árvore filogenética, 527q Asacol, para DII, 2489 Asbesto, 656q, 2122, 2123q ASCA (anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae), 2801 Ascaris lumbricoideslascaridíase, 1740 ciclo de vida do parasito, 1739 diagnóstico da, 1740, e25-3q, e25-3q, e25 epidemiologia da, 1739 manifestações clínicas da, 1739-1740, 1740q tratamento do, 1740 1740q Ascaris suum, 1736 Ascite, 331 análise do líquido na, 332 avaliação da, 332, 332q, 2600 causas da, 332 com icterícia, 327 definição da, 2599 exame de imagem na, 331,331f maligna, 653 manifestações clínicas da, 2600 na cirrose, 293, 2597q, 2599, 2599 na doença hepática, 2523 na insuficiência cardíaca, 1905 no câncer de ovário, 810 no carcinoma hepatocelular, 779 pancreática, 2640f, 2643 patogenia da, 331, 331f, 2599-2600, 2600f peritonite e, 1076 quilosa, 332 refratária, 2600, 260lf tratamento da, 332-333, 2600, 260lf ASM. Ver Atrofia sistêmica múltipla (ASM) Asma acidose respiratória na, 372 aguda grave, 2113 alergias e, 2102, 2103 aspergilose broncopulmonar na, 2115 atopia e, 2102 cardíaca, 1904 diagnóstico da, 2109 diagnóstico diferencial da, 2109 dispnéia na, 278, 278f etiologia da, 2102-2104, 2102q fatores ambientais na, 2103 fatores de risco para, 2102q fatores desencadeantes da, 2102q, 2107-2108 fatores dietéticos na, 2103 fatores genéticos na, 2103 físiopatologia da, 2089 hiperresponsividade das vias respiratórias na, 2108, 2109 hipótese de higiene da, 2103

induzida por exercício, 2108 induzida por fármacos, 2108 infecções e, 2103, 2108, 2114 interrupção do sono na, 218 intrínseca, 2103 lábil, 2114 manifestações clínicas da, 2109 mediadores inflamatórios na, 2682q na gravidez, 2115 não adesão aos medicamentos para, 2114 no idoso, 2115 no paciente cirúrgico, 2115 ocupacional, 2103 patogenia da, 2105f inflamação, 2104-2106,2104f mediadores inflamatórios, 21062107, 2106f, 2106q patologia, 2104, 2104f remodelamento das vias respiratórias, 2107 resposta das vias respiratórias à inflamação, 2107 poluição do ar e, 2103 prevalência da, 2102 refratária, 2113-2114 resistente aos corticosteroides, 2114 sensível ao ácido acetilsalicílico, 2115 tabagismo e, 2102, 2115 tosse na, 282-283 tratamento da abordagem escalonada, 2113, 2113f aguda grave, 2113 anticolinérgicos, 2110 antileucotrienos, 2112 broncodilatadores, 2109-2111, 21 lOq corticosteroides inalados, 2111 2112f corticosteroides sistêmicos, 2111 2112

cromonas, 2112 doença refratária, 2114 educação do paciente, 2113 imunoterapia, 2112 metas da, 21 lOq omalizumabe, 2112 teofilina, 2110-2111 , 2111 q terapia poupadora de esteroides, 2112

terapias alternativas, 2112 terapias futuras, 2112-2113 Th2-agonistas, 2110, 21 lOq valores de função pulmonar na, 2083f, 2094 variante com tosse, 283 viagem em grandes altitudes e, e51-5 Asma cardíaca, 1904 Asma da tempestade, 2108 Asma induzida por exercício, 2108 Asma sensível ao ácido acetilsalicílico, 2115 Asmalina, para síndrome de Brugada, 1899 Asparaginase, 699q, 703, 2277, 3394q Aspartato aminotransferase (AST) na avaliação da função hepática, 2528-2529, 2530q na doença hepática alcoólica, 2590, 2590q no LES, 2730 Aspartilglicosaminúria, 3194q Aspectos legais eutanásia e suicídio assistido pelo médico, 80-81 mandato de registro, e5-l paciente incompetente, e5-2 planejamento de cuidados antecipados, 70 Aspergillus aflatoxína BI e, 777 ecologia do, 1655

ÍNDICE 1-14

epidemiologia do, 1655 identificação laboratorial do, 1637, 1658-1659 teste de sensibilidade a antifúngicos, e22-10 Aspergiloma, 1658,1659q, 1660 Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) bronquiectasia na, 2142 diagnóstico da 2115, 2119-2120, 2120q manifestações clínicas da, 1656q, 1658 radiografia de tórax na, 2120 tratamento da, 1659q, 2115 vs. pneumonite de hipersensibilidade, 2119 Áspides que vivem em tocas, 3566 Aspiração,297 com alimentação enteral, 620-621 dispnéia na, 279 na disfagia, 300 tosse na, 283 Aspiração brônquica, coleta de amostra e transporte, e22-4q Aspiração nasogástrica alcalose metabólica na, 370 para doença gastrintestinal, 2408 Aspiração por agulha percutânea, na lesão pulmonar, 2099 Aspiração transbrônquica por agulha, 2099 Asplenia, 471,2696, e39-l Asplenia sindrômica, e39-l Assimultanagnosia, 3287 Assinaturas dos patógenos, 1008 Assistência ambulatória, 5-6 Assistência ao paciente internado, 5-6 Assistência domiciliar, 583, 583q Assistência fútil, 80, 2204, e5-1 Assistência médica em ambiente hospitalar, 5-6 em condições ambulatoriais, 5 6 direito do paciente de recusar, 79 Assistência paliativa, 68, 82, 694 Assistência primária acesso mundial à, 17, el-1. Ver também Países de baixa renda e de renda média definição de, e l -1 revitalização da, el-4 a el -6 Assistência temporária, 78 Assistência terminal, 67. Ver também Paciente terminal assistência durante as últimas horas, 78, 78f, 83q assistência paliativa, 68 assistência útil, 80, e5-l avaliação contínua dos objetivos, 69-70 avaliação do paciente, 68-70 comunicação de más notícias ao paciente, 69,69q, e5-l epidemiologia, 67-68, 67f eutanásia, 80-81, 80q mensuração dos resultados, 82, 84 para paciente com câncer, 654 perspectivas futuras, 82,84 planejamento antecipado da assistência, 70,71q, e5-2 princípios de assistência, 5 questões éticas, e5-3 suicídio assistido por médico, 80-81, 80q suspensão/retirada do tratamento de sustentação da vida, 79-80 Assistolia, 2244f Associação dos genes HLA, 2693q hiponatremia na, 344,345 hipotermia na, 165,168 fraqueza muscular na, 3507 náusea e vômitos na, 302 primária, 2954-2956,2955q

secundária, 2956, 2956q choque na, 2222 tratamento da, 2957-2959, 2959f hiperpotassemia na, 357, el5-2 associada a câncer (paraneoplásica), CMV, 1474,1474f de Purtscher, 2642 diabética. Ver Retinopatia diabética hipertensiva, 231,231 f, 2053 AST. Ver Aspartato aminotransferase (AST) Astasia-abasia, 194 Astenia, pós-influenza, 1496 Astereognosia, 189 Asterixe, 2250 Astigmatismo, 224 Astrocitoma, 3384-3386, 3385f, 3386f de alto grau, 3385-3386,3386f de baixo grau, 3384-3385, 3385f intramedular, 3370, 3370f Astrovírus, 1588q, 1589f, 1593 Ataque de pânico, 295 Ataque de Stokes-Adams, 175 Ataque isquêmico transitório (AIT), 3280 acidente vascular encefálico após, 3280, 3280q definição de, 3270 em altitudes elevadas, e51-4 fatores de risco para, 3280-3281 fraqueza no, 185q prevenção de, 3280-3283 sintomas visuais do, 234 tratamento do, 3271,327lf Ataques de queda, 195 Ataxia, 3395 abordagem ao paciente, 3335 autossômica dominante, 3336-3343, 3337q, 3340q autossômica recessiva, 3338-3339q, 3343 cerebelar, 193,194q com deficiência da coenzima Q 10 muscular, 3340q etiologia da, 3335, 3336q de Friedreich. Ver Ataxia de Friedreich defeitos dos canais iônicos causando, 3225q episódica, 3339-3340q, 3342-3343 espinocerebelar. Ver Ataxia espinocerebelar focal, 3336 hereditária, 3336 induzida por quimioterapia, 3394q Iímbica, 835 manifestações clínicas da, 3335 mitocondrial, 3339q, 3344 na EM, 3398 ocular/óptica, 208-239 sensorial, 187,193,194q simétrica, 3335-3336 tratamento da, 3344 Ataxia com apraxia oculomotora (AOA1), 3340q Ataxia da marcha cerebelar, 193-194, 194q Ataxia de Friedreich, 3338-3339q, 3343 arritmia ventricular na, 1896q disfunção do nó SA na, 1868q fatores genéticos na, 503q, 3343 locus e fenótipo da, 3338-3339q manifestações clínicas da, 33383339q, 3343, 3343f tratamento da, 3344 Ataxia episódica, 3339-3340q, 33423343 Ataxia espástica autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay, 3339q Ataxia espinocerebelar AEC1, 503q, 3337q, 3341, 3341f AEC2, 503q, 3337q, 3341 AEC3, 503q, 3337q, 3341-3342

AJEC6, 503q, 3337q, 3342 AEC7, 503q, 3337q, 3342 AEC8, 3337q, 3342 AEC12, 503q classificação da, 3336, 3337-3340q fatores genéticos na, 49lq, 33373340q, 3341-3342 Ataxia espinocerebelar com neuropatia (AECN1), 3340q Ataxia sensorial, 187,193-194, 194q Ataxias mitocondriais, 3339q, 3344 Ataxia-telangiectasia (AT) diagnósticos da, 2701 fatores genéticos na, 669q defeitos no reparo do DNA, 488, 496, 3344, e39-l gene ATM, 3340q, 3344 locus, 3340q incidência da, 2701 infecções na, lOlOq manifestações clínicas da, 2701, 3340q, 3343-3344 neoplasias linfoides malignas na, 689q, 2701, e39-l risco de câncer pancreático na, 786 tratamento da, 3344 Atazanavir, 1572q efeitos adversos do, 1553, ] 572q, 1580 estrutura molecular do, 1575f interações medicamentosas do, 1580 para infecção pelo HIV, 1572q, 1580 resistência ao, 1577q, 1580 ATC. Ver Antidepressivos tricíclicos (ATC) Atelectasia, 287, 2200 Atenção operacional, e9-3 Atenolol dose, 1883q indicações para, 1883q overdose/intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para hipertensão, 2055q Aterectomia, 2037 cateter de direção, 2037 rotacional, 2037 Aterectomia rotacional, 2037 Ateroembolia, nos membros, 2070, 2070f renal, 2376-2377 Aterosclerose, 1983 aórtica, 2060q, 2061,2064-2065 aumento compensatório na, 1986 claudicação intermitente e, 1986 coronariana. Ver Doença arterial coronariana (DAC) da carótida. Ver Aterosclerose da carótida endotélio na, 1799 evolução do ateroma, 1984-1985, 1984f fatores de risco para, 1987q, 1989q, 3280-3281 avaliação da, 1991 desregulação da coagulação e fibrinótise, 1990 diabetes melito, 1989 distúrbios dos lipídios, 1987-1989, 1988f estado pós-menopausa, 1989-1990 hipercolesterolemia, 1983 hiperomocisteinemia, 1990 hipertensão, 1987, 1989 inflamação, 1990-1991, 1990f obesidade, 1991 sexo, 1989-1990 tabagismo, 1991 fatores genéticos na, 566, 567 hipertensão e, 2045 infarto do miocárdio e, 1986 iniciação da, 1983-1984,1984f intracraniana, 7, 3283 liproteínas e, 1983

locais de predileção de, 1984 mediadores inflamatórios na, 2682q patogenia da, 1983 periférica. Ver Doença arterial periférica placa na calcificação da, 1985, 2005 estabilização da, 1988 evolução da, 1984-1985,1999f, e32-lV microvasos na, 1985 núcleo nefrótico de, 1985 ruptura da, 1986-1987, 1986f, 1999, 2019f, 2021 -2022, e32-1V prevenção da, 1987,1991 remodelamento arterial na, 1986, 1986q renal, 2351, 2375-2376, 2375f. Ver também Estenose da artéria renal, resistência à insulina e, 1989 síndromes clínicas da, 1895-1987 tratamento da, 1987, 1988q Aterosclerose coronária. Ver Doença arterial coronária (DAC) Aterosclerose da carótida acidente vascular encefálico devido à, 3275-3276, 3278q assintomática, tratamento cirúrgico da, 3283 tratamento da, 3282-3283 cirurgia de bypass extracraniana/ intracraniana na, 3282 cirúrgico, 2182-3283 stent percutâneo, 2040, 2040f terapia endovascular na, 3283 Aterosclerose intracraniana, 3283 Aterotrombose, 1985 ATG. Ver Globulina antitimócito (ATG) Ativação das plaquetas, 457, 965, 983, 984, 984f, 989f Ativador do plasminogênio, 1001,

lOOlf

Ativador do plasminogênio tecidual (tPA), 459-460, 4591' doença trombótica arterial e, 987 para infarto do miocárdio, 2027 para oclusão arterial aguda, 2070 recombinante. Ver Alteplase Ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtPA). Ver Alteplase Ativador do plasminogênio tipo uroquínase (u-PA), 1001 Ativador do plasminogênio tipo uroquinase, 459, 459f Ativadores dos canais de cloreto, para síndrome do intestino irritável, 2500 Atividade elétrica sem pulso parada cardíaca/morte súbita cardíaca na, 2239 tratamento da, 2244f, 2245 Atividade epileptiforme, 3260, e45-l a e45-2 Atividade física, energia necessária para, 588, 623. Ver também Exercício Atividades básicas da vida diária (AVD), 571q Atividades da vida diária (AVD), 571 q, 578q Atividades instrumentais de vida diária (AIVD), 571 q, 578q Atlas de Dartmouth, 88 Atlas de Genoma do Câncer, 671 Atleta(s) abuso de androgênios, 3026-3027 anormalidades cardiovasculares em, 1899,1900q concussão em, 3380, 338lq desempenho, fatores genéticos no, el8-9 Atopaxar, 992 Atopia, asma e, 2102 Atopobium vaginae, 1100

AUDIT-C (teste de identificação de problemas relacionados com o uso de álcool-consumo) Aumento compensatório, 1986 Aura, 3252 Aura da enxaqueca, 115 Aura visual, 234 Ausculta cardíaca. Ver Bulhas cardíacas pulmonar,2085 Ausência congênita de vagina, 3055 Ausência de dentes, 275-276 Auto PEEP, 2202, 2202f Autoanticorpo(s) grupo sanguíneo, 951 induzido por fármacos, 48 nas miopatias inflamatórias, 3511 no LES, 2723,2724,2726q, 2728q, 2730 patogenicidade, 2721,2722q Autoestima/autoimagem do paciente com câncer, 646,654 transtornos alimentares, 639 Autoexame das mamas, 660,66 lq, 757 Autofagia, 695 Autoimunidade, 2719 doenças por imunodeficiência primária e, 2705 humoral na EM, 3397 na esclerose sistêmica, 2760,2760q manifestações da, 2722-2723, 2723q mecanismos da, 2675-2678,27192721, 2719q prevenção da, 2719,2719q Autoimunidade humoral na EM, 3397 Autolisinas, 1133 Automaticidade, 1879 desencadeada, 1862-1863 do sistema de condução cardíaca, 1861-1862 Autonomia do paciente, e5-2 Autorrenovação, de células-tronco, 536 Autossoma, 509 Avaliação da dieta. Ver Avaliação nutricional Avaliação da função cognitiva de, 198 terapia hormonal pós-menopausa e, 52, 3042q, 3044 Avaliação de resultado, 4, 88 Avaliação de risco cardíaco, préoperatória, 63-64, 63f, 63q, 64f Avaliação de risco pulmonar préoperatório, 65-66, 65q Avaliação do estado mental, 32353236. Ver também miniexame do estado mental (Mini-Mental Status Examination, MMSE) Avaliação do ponto de sensibilidade, na fibromialgia, 2849, 2849f Avaliação nutricional, 592-593, 608 à beira do ieito, 611 antropometria, 608 considerações globais, 593 de paciente com câncer, 653 em paciente de alto risco, 593, 608q exame físico, 608 exames laboratoriais na, 608-609, 610-61 lq, 611 história nutricional, 608 Na unidade de tratamento agudo, 592 no contexto ambulatorial, 592-593, 593q no idoso, 581 para suporte nutricional especializado, 612-616 AVD (atividades da vida diária), 571q, 578q AVP. Ver Arginina vasopressina (AVP) 5-Azacitidina ação da, 705f, 706 dose, 699q

efeitos adversos, 699q, 897 para anemia falciforme, 857 para mielodisplasia, 897 Azatioprina, ação da, 2330q dose, 698q efeitos adversos da, 698q, 2330q, 2732q aplasia eritroide pura, 893q carcinogenicidade, 656q neutropenia, 476 principal, na vasculite sistêmica, 2789q supressão da medula óssea, 2332 interações medicamentosas da, 698q, 2329 metabolismo da,36q, 698q para artrite reativa, 2780 para dermatite actínica, 445 para DII, 2490-2491, 2493f para doença da crioaglutinina, 883 para doenças pulmonares intersticiais, 2165 para EM, 3406 para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para fotoalergia, 445 para hepatite autoimune, 2587-2588 para imunossupressão, 2329,2330q para LES, 2732q, 2733 para miastenia gravis, 3485 para miopatias inflamatórias, 3517 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide cicatricial, 428 para sarcoidose, 2812,2813q para síndrome de Behçet, 2802 para vasculite, 2788, 2789q variações genéticas na resposta à, 42q, 43 Azelastina, spray nasal, 2716, 2717f Azidotimidina. Ver Zidovudina (AZT), 1135, 1379 Azitromicina ação da, 1135, 1379 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q classe de gravidez da, 1679q efeitos adversos da,1679q indicações para, 1144q,1679q interações medicamentosas da, 1679q para artrite reativa, 2780 para cancroide, 1231 para cólera, 1293 para coqueluche, 1244q para diarréia do viajante, 1045,1088q para doença da arranhadura do gato, 1317q para donovanose, 1321q para febre entérica, 1277q para infecções gonocócicas, 1225, 1226q para infecções por Babesia, 1025q, 1707, 1707q para infecções por C. trachomatis, 1426, 1429 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por micobactérias não tuberculosas, 1379 para infecções por P. aeruginosa na fibrose cística, 2150 para infecções por Shigella, 1284q para leptospirose, 1396q para otite média, 26lq para pneumonia, 1158, 2135q para profilaxia da endocardite infecciosa, 1063q para profilaxia da infecção por Bartonella, 1545q para profilaxia da infecção por MAC, 1544q para sífilis, 1386 para tracoma,1429

para uretrite, 1097q resistência à, 1138,1144q, 1379, 1386 Azotemia, 334. Ver também Lesão renal aguda (LRA) abordagem ao paciente, 336-337, 336f com nutrição parenteral, 619q na síndrome de má absorção, 2476q taxa filtração glomerular e, 334-335 AZT. Ver Zidovudina (AZT) Aztreonam indicações para, 1144q índices farmacodinâmicos do, 1141 q para infecções em paciente com câncer, 719 para sepse/choque séptico, 2229q resistência ao, 1144q Azul (pinta), 1389q, 1390-1391,1391f Azul de metileno, 858, 879q Azul-da-prússia, 1793, 1794q, el7-8f

Babesia spp., 1026, 1706, e25-4q, e27-4f Bacillus anthracis, 1769. Ver também Anthraz Bacüo Calmette-Guérin de Mycobacterium bovis. Ver Vacina contra bacilo Calmette-Guérin Mycobacterium bovis (BCG) Bacilo de Calmette-Guérin (BCG), para câncer de bexiga, 791 Bacitracina ação da, 1133,1134q resistência à, 1134q Baclofeno overdose/intoxicação com, e50-12q para a síndrome da pessoa rígida, 836 para distonia, 3329 para dor, 73 para DRGE, 307 para espasticidade na doença neurológica, 3376, 3407 para neuralgia do trigêmeo, 3361 Baço acessório, 467 estrutura e função do, 467-468, 468f infarto do, 111 q, 469 na sarcoidose, 2807q, 2809,2809f palpável, 468 percussão do, 469 ruptura do, 11 lq, 471 Bacteremia A. baumannii, 1259 anaeróbia, 1336 crônica por B. quintana, 1317q, 1318 definição da, 2223q Enterobacter, 1255 estreptocócica, 1176 Klebsiella, 1253 L. monocytogenes, 1195 P. aeruginosa, 1267-1268 por clostrídios, 1206 Proteus, 1255 Salmonella, 1279,1280q Bactérias aderência das, 1083 colônicas, 309 crescimento após entrada, 1016 detecção de antígeno macroscópica, e22-2 a e22-3 evitando as defesas do hospedeiro, 1016-1019, 1018f Gram-negativas. Ver bactérias Gramnegativas identificação laboratorial das, e22-1 interações receptor-ligante, 10131015,1014q invasão tecidual por, 1019 1021, 1022 microscópica, e22-l algoritmo de processamento de amostra, e22-7f

ÍNDICE

Atorvastatina efeitos adversos da, 3159 interações medicamentosas da, 45 para hiperlipidemia, 3159q Atovaquona classe de gravidez da, 1677q efeitos adversos da,1676q, 1701q farmacologia da, 170lq, e26-2 interações medicamentosas da, 1676q para infecção por Babesia, 1025q, 1707,1707q para malária, 1701q para PPC, 1673q para profilaxia da malária, 1703, 1704q, 1705 para profilaxia da PPC, 1544q, 1673q para profilaxia da toxoplasmose, 1544q, 1545q Atovaquona-proguanil, para profilaxia da malária, 784q, ATP III (National Cholesterol Education Project Adult Tratment Panei III), 1987,1987q, e53-4q ATR. Ver Acidose tubular renal (ATR) ATRA. Ver Ácido all-frans-retinoico (ATRA) Atrax robustus, 3580 Atresia biliar, 2624 esofágica, 2430 Atresia biliar, 2624 Atresia esofágica, 2430 Atresia tricúspide, 1927 Atrite pericárdico na pericardite, 1830,1971 no infarto do miocárdio, 2022,2033 Atrito de Means-Lerman, e31-2 a e31 -3 Atrofia branca, 422 Atrofia branca em placas, 2073 Atrofia circinada, da coroide e retina, 32I6q Atrofia de múltiplos sistemas (MAS) comprometimento ocular na, 226 disfunção autônoma na, 3356, 3356f disfunção olfatória na, 244 distúrbios da marcha na, 193 193 hipotensão ortostática na, 174 neuroimagem na, e44-22f parkinsonismo e, 3318-3319, 3320q Atrofia dentatorrubropalidoluisiana, 3338q, 3342 muscular, 3490 músculo espinal, 3345, 3348q, 3350 Atrofia dentatorrubropalidoluisiana, 503q, 3338q, 3342 Atrofia inflamatória proliferativa, da próstata, 796 Atrofia muscular espinal (AME), 3345, 3348q, 3350 Atrofia muscular espinobulbar, 49lq, 496, 503, 3348q, 3349-3350 Atrofia muscular progressiva, 3345 Atrofia óptica, 232,232f, 246 Atropina efeitos adversos da, 295, e9-3 efeitos oculares, 226 overdose/intoxicação com, e50-9q a e50-10q para bloqueio de condução AV, 1873, 1874 para disfunção do nó AS, 1870 para exposição a agente de nervos, 1785-1786, 1785f, 1785q, e50-l 1 para intoxicação por ciguatera, 3574 para parada cardíaca, 2245 Audição, 248, 248f Audiograma, 253 Audiometria, 253 Audiometria da fala, 253 Audiometria de tons puros, 253 AUDIT (teste de identificação de problemas relacionados com o uso de álcool), 3550-3550q

1-15

antibiograma, e22-10 coloração, e22-l a e22-2, e22-2f no microbioma humano, 529-531, 530f produção de toxinas por, 1022,10831084 receptores do hospedeiro, 1016 Bactérias álcool ácido-resistentes, e22-2 Bactérias anaeróbias, 1331 antibiograma, 1337-1338 fatores de virulência das, 1332 na flora humana normal, 1331 • 1332, 1331q processamento da amostra, 1337 resistência a antibióticos nas, 13371338 Bactérias facultativas, 1331 Bactérias Gram-negativas. Ver também Bactérias específicas diagnóstico das, 1247, e22-l, e22-2f epidemiologia das, 1246 estrutura e função das, 1246 infecções causadas por, 1247 interações com o hospedeiro, 12461247,1246q resistência a antibióticos nas, 12471248,2134 Bactérias microaerofílicas, 1331 Bacteriúria. Ver Infecções do trato urinário (ITU) Bacteriúria assintomática, 2390, 2393, 2394 Bacteroidesfragilis, 1079,1332 Bacteroidetes, no bioma humano, 529530, 530f Bagassose, 2117q Bainha de mielina, 3228f Bainha do reto, hematoma da, 109 Baixa estatura diagnóstico da, 2892 etiologia da, 2891 exames laboratoriais da, 2892 manifestações clínicas da, 2892 nutricional, 2892 psicossocial, 2892 tratamento da, 2892 Baixa estatura nutricional, 2892 Baixa estatura psicossocial, 2892 Baixo peso ao nascimento, 2293 Balamuthia, 1688, 3423, e25-4q, e25-7q Balanço energético, 588 avaliação do, 573q no envelhecimento, 574,574f regulação fisiológica do, 622-623, 625f Balanite, 1652 Balantidíase por Balantidium coli, 1733 Balão intra-aórtico, percutâneo, 20402041 Balsalazida, para DII, 2489, 2490q Balsas lipídicas, 1508 Banco de sêmen, 709, 809, 841 Banco Mundial, 9 Banda A, do sarcômero, 1802 Banda gástrica ajustada de silicone por laparoscopia, 635, 635f Banda I, do sarcômero, 1802 Bandagem linfo-oclusiva, para picada de serpentes, 3567 Bandas cromossômicas, 510 Bangladesh assistência médica em, e l -6 a el-7 mortalidade infantil em, el-3f Banho de gelo, 147 Baqueteamento, dos dedos, 279, 289 na doença respiratória, 2086 no câncer de pulmão, 743 osteoartropatia hipertrófica e, 28562858, 2856f, 2858q Barbitúricos efeitos adversos dos, cutâneos, 423,414,435 defeitos mitocondriais e, el 8-11

deficiência de folato, 869q doença do soro, 158 hipotermia, 165 sensibilidade cruzada e, 439 interações medicamentosas dos, 46q overdoselintoxicação com, e50-12q para epilepsia, 3266 Barorreceptores, 171, 172f, 2044, 2288 Barorreflexo, 2044 Barotrauma em mergulhadores, e52-7 na oxigenoterapia hiperbárica, e52-2 na ventilação mecânica, 2213 sinusite e, 256 Barra cricofaríngea, 298 Barreira hematencefálica, 36, 39f Barreiras à linguagem, e4-4 Barrete frígio, 2616 Barro biliar, 2618, 2618q Bartonella spp., 419, 1314, 1314q BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), 2775 BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional índex), 2775 Basiliximabe, 2331, 2684 Basófilo(s) diferenciação hematopoiética, 541f mediadores liberados do(s), 2667q morfologia do(s), 474f na deflagração da imunidade adaptativa, 2656q na imunidade inata, 2664-2665, 2665f no esfregaço de sangue periférico, el7-l, el7-6f Bastonete de Auer, 908, 908f, el7-9f Bastonete(s), 224 Bateria curta de desempenho físico, 578q Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), 2775 Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), 2775 Batida pré-cordial, 2243 Batimento eco, 1889 Batimento pós-extra-sistólico, 295 Batimentos ventriculares prematuros na cardiopatia isquêmica, 1999 no infarto do miocárdio, 2032 Baylisascaris procyonis, 1736, 3423, 3437q p-caroteno câncer e, 601 excesso de, 609q para degeneração macular, 235 para prevenção do câncer colorretal, 770 para prevenção do câncer de pulmão, 657 para protoporfiria eritropoiética, 446 BCC. Ver Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) BCNU. Ver Carmustina (BCNU) Becquerel (Bq), 3609q Bejel, Ver Sífilis endêmica Bendamustina, 696, 928,929 Ben eficiência, e5-2 Benserazida/levodopa, para doença de Parkinson, 3324q Benzbromarona para gota, 2838 Benzfetamina, para perda de peso, 634 Benznidazol efeitos adversos do, 1678q farmacologia do, e26-2 para doença de Chagas, 1562,1818 Benzodiazepínico(s) abstinência dos, 199, 3532-3533 dose, 3533q efeitos adversos, amnésia, e9-3 delirium, 199 hipotermia, 165

insônia, 218 farmacologia dos, 3533q no tratamento da overdose de opiáceos, 3554-3555 overdose, intoxicação com, e50-12q para delirium, 201 para dispnéia, 75 para insônia, 78 para náusea e vômitos, 303q, 304 para síndrome das pernas inquietas, 218 para transtorno de ansiedade generalizada, 3532, 3533q Benzonatato, para tosse, 284 Benztropina para doença de Parkinson, 3324 para reações distônicas, 77 para sintomas extrapiramidais, 3544 Beribéri. Ver também Deficiência de tiamina (vitamina B,), manifestações cardíacas do, 293, 1963, e31-2 manifestações clínicas do 594q, 597 seco, 597, 3467 úmido, 597, 609q, 3467 Beribcri seco, 597, 3467 Beribéri úmido, 597, 609q, 3467 Berílio, 2123q, 2125 Beriliose, 420, 2125-2126 Beta-caLenina, no câncer gástrico, 766 Betametasona para dermatite seborreica, 398 Betanecol, para disfunção sexual relacionada com ISRS, 3538 Betaxolol, para cardiopatia isquêmica, 2009q Bevacizumabe ação do, 677q, 687, 688f, 705f, 711 efeitos adversos do, 687, 705f, 2272. 2273 nefrotoxicidade, 2298 neurológicos, 3394q reação de hipersensibilidade, 2277 para câncer colorretal, 687, 705f para câncer de mama, 687, 759, 760, 762 para câncer de ovário, 812 para câncer de pulmão, 687, 751 para carcinoma de local primário desconhecido, 825 para carcinoma hepatocelular, 783, 783q para degeneração macular, 235 resistência ao, 687 Bexaroteno, 700q, 705, 705f Bexiga distensão da, 330 disfunção da, na doença neurológica, 3376,3398 Bexiga hiperativa, e35-2 bFGF (fator de crescimento dos fíbroblastos básico), 685,685f, 2881 Bicalutamida, para câncer de próstata, 704, 802, 803 Bicarbonato, transporte renal do, 2282f, 2283 Bicarbonato de potássio, para hipopotasssemia, 354 Bicarbonato de sódio efeitos adversos do, 2447 para acidose induzida por álcool, el5-10 para hiperpotassemia, 359 Bicarbonatúria, 352 Bicho-do-pé ('iungafenetrans), 3582 Bicho-do-pé, 3582 Bifidobacterium spp., e22-2f 2,3-Bifosfbglicerato, 449, 852 Bifosfonato ação dos, 681, 3131 efeitos adversos dos, fraturas vertebrais, 3131,3132f

osteomielite maxilar actinomicótica, 1327,1327f osteonecrose da mandíbula, 275, 841 para câncer de mama metastático, 761 para doença de Paget do osso, 3139, 3139q para doença óssea metastática, 820 para dor óssea, 73, 820 para hipercalcemia, 361, 828, 3111 q, 3112 para mieloma múltiplo, 942 para tratamento/prevenção de osteoporose, 3130-3131, 3132f, 3133f, 3135 profiláticos, no câncer de mama, 761 no câncer de próstata, 802, 804 risco de câncer esofágico e, 764 Bigeminismo, 1890 Biguanidas ação das, 2996q contraindicações das, 2996q efeitos adversos das, 366, 2995, 2996q para diabetes melito tipo 2, 2995, 2996q para resistência à insulina, 1997 Bile composição da, 2615 efeitos sobre o epitélio esofágico, 2433 funções da, 2402 hepática, concentração na vesícula biliar, 2616 produção de, 2615 secreção de, 2625-2626 tipo leite de cálcio, colecistite e, 26222623 volume e conteúdo de eletrólitos, 616q Bile tipo leite de cálcio, colecistite, 2622-2623 Biliproteína, 325 Bilirrubina. Ver também Icterícia captação hepatocelular da, 25312533, 2532f conjugação da defeitos hereditários na, 25332535, 2533q prejudicada, 2533 conjugada, 324, 2529, 2530q, 25312532, 2532f disposição extra-hepática da, 2532 excreção biliar de, 2532 fração delta, 325 metabolismo da, 324, 2531 não conjugada, 324, 2527, 2530q no intestino, 2532 produção de, 324,2532-2533. Ver também Hiperbilirrubinemia sérica, 324 elevação isolada da, 326,326q medição da, 324-325 na avaliação da função hepática, 327, 2527,2528f, 2530q valores normais, 324 transferência do sangue para a bile, 2531-2532, 253lf urinária, 325, 2527, 2530q Bilirrubina sérica. Ver Bilirrubina, soro Bilirrubina UDP-glicuronosil transferase, 324, 326 Bilirrubina urinária, 2527, 2530q Bilirrubinúria, 325 Biliverdina, 324 Biliverdina redutase, 324 Biodisponibilidade alterada, implicações clínicas, 35 de fármacos antibacterianos, 1139 efeito de primeira passagem, 34-35, 35f princípios de, 34, 34f

Biópsia por aspiração com agulha fina, 467, 690 Biópsia renal na arterionefrosclerose, el4-8f na doença de Fabry, 2350, el4-6f na doença por lesão mínima, 2345, el4-lf na doença renal crônica, 2318 na glomerulonefrite, 2339, el4-lf a el4-5f na granulomatose com poliangiite, 2343, el4-5f na lesão renal aguda, 2302-2303, el4-9f na nefrite intersticial aguda, el4-8f na nefrite lúpica, el4-4f, el4-4f na nefropatia diabética, 2348, el4-7f na oxalose, el4-9f na pielonefrite, el 4-9f na síndrome de Alport, 2351, el4-17f na síndrome hemolítico-urêmica, 2352, el4-8f nas doenças glomerulares, 2339, el4If a el4-5f nas síndromes nefrites agudas, e 14-1 f a el4-5f no mieloma múltiplo, el4-6f Biópsia transbrônquica, 2099 Bioterrorismo, 1768 Agentes da Categoria A, 1768,1769, 1769q Agentes da Categoria B, 1768, 1769q, 1777 Agentes da Categoria C, 1768,1769q, 1777 armamento dos agentes, 1768 características dos agentes efetivos, 1768, I768q febre de origem obscura e, 160 preparação para, 1119 prevenção de e preparação para, 1777-1778 Biotina, 599 deficiência, 600 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q funções da, 599-600 ingestão recomendada de, 590q Bipolaris spp., 258, 720 Bisacodil para constipação, 74q, 319 Bisclorometil éter, 737 Bisoprolol para cardiopatia isquêmica, 2009q para insuficiência cardíaca, 19008q Bissinose, 2123q, 2126 Bitionol efeitos adversos do, 445q, 1678q farmacologia do, e26-2 Bivalirudina ação da, 997 farmacologia da, 997q nas ICP, 2035-2036 para Al/IMSEST, 2019-2020, 2019q para IMEST, 2030 para trombocitopenia induzida por heparina, 968 vs. heparina, 997 Blastocystis spp., no microbioma humano, 531 Blastomyces spp., 1014q, 1015,1646 Blecaute, 3547 Blefarite, 228 Blefaroptose, 237 Blefarospasmo, 3328 Bleomicina ação da, 702 dose de, 697q efeitos adversos, 697q, 702, 808 cutâneos, 433 fenômeno de Raynaud, 808, 841, 2072

na terapia com oxigênio hiperbárico, e52-3 náusea e vômitos, 708 neurológicos, 2272 pigmentação, 413 pulmonares, 718, 808, 839, 840, 2276 queda dos cabelos, 434 síndrome hemolítico-urêmica, 2275 para câncer testicular, 808 para derrame pericárdico, 653 para derrame pleural, 653 para doença trofoblástica gestacional, 816 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Blessed Dementia Rating Scale, 198 Bloco haplótipo, 44 Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) dissecção da aorta, 2062 efeitos adversos dos, 375-376 bloqueio de condução AV, 1871 q disfunção do nó SA, 1868q, 1870 disfunção erétil, 376q disfunção sexual feminina, 379q edema, 293q edema periférico, 629 eritromelalgia, 2073 hiperplasia gengival, 268, e l 2 -lf incontinência urinária, 581 indigestão, 305 xerostomia, 274 efeitos sobre a razão aldosteronarenina, 2949q interações medicamentosas dos, 46q metabolismo dos, 36q, 45 overdose!intoxicação com, e50-1lq para AI/IMSEST, 2017, 2018q para angina variante de Prizmetal, 2010,2020

para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para esclerose sistêmica, 2768 para fibrilação atrial, 1884 para hipertensão, 2055q, 2056, 2319 para hipertensão pulmonar, 2077, 2079 para taquicardia reentrante do nó AV, 1888 para taquicardia supraventricular na gravidez, 57 perioperatórios profiláticos, 65 Bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) efeitos adversos dos, 1909,2056 cutâneos, 435 hipopotassemia, 357, el5-2 renais, 2295, 2295f,2312 efeitos sobre a razão aldosterona-renina, 2949q interrupção pré-operatória dos, 65 metabolismo dos, 38 para a síndrome de Marfan, 493 para estenose da artéria renal, 2049 para hipertensão, 205 5q, 2056, 2057 na síndrome metabólica, 1989, 1996 para infarto do miocárdio, 2030 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1909 para nefropatia diabética, 2983 Bloqueio AV paroxística, 1872, 1873f Bloqueio bifascicular, 1835, 1877, I877q. Ver também Bloqueio de condução atrioventricular Bloqueio cardíaco. Ver Bloqueio de condução atrioventricular Bloqueio cardíaco completo, 1871-1872, e30-4f, e30- lOf. Ver também Bloqueio de condução atrioventricular (AV)

Bloqueio de androgênios. Ver antiandrogênios Bloqueio de condução atrioventricular (AV), 1870 completo, 1871 congênito, 1871-1872 de alto grau, 1872,1874f de primeiro grau, 1872,1872q, e2816f de segundo grau, 1872 tipo Mobitz 1,1872, 1873f tipo Mobitz 2,1872 diagnóstico do, 1873 ECG no de primeiro grau, 1872, 1872f, e28-16f de segundo grau, 1872,1873f, e30-2f, e30-3f, e30-4f eletrofisiologia do, 1872 epidemiologia do, 1867 etiologia do, 1871-1872, 1871q iatrogênico, 1872 mecanismo do, 1863q no infarto do miocárdio, 2033 paroxístico, 1872, 1873q progressivo familiar, 1872 sopro no, el3-7 tratamento do farmacológico, 1874-1875 implantação de marca-passo para, 1876, 1876q, 1877,1877q Bloqueio de condução AV. Ver Bloqueio de condução atrioventricular (AV) Bloqueio de entrada, 862 Bloqueio de ramo direito, bulhas cardíacas no, 1827f condições associadas à, 1835 ECG no, 1835, 1835f, e28 Bloqueio de ramo esquerdo bulhas cardíacas no, 1827q condições associadas ao, 1835 ECG no, 1835, 1835f, e28-16f, e30-9f Bloqueio de saída sinusal, 1869,1870q Bloqueio trifascicular, 1835, 1877, 1877q. Ver também Bloqueio de condução atrioventricular Boca da trincheira. Ver Angina de Vincent Boca seca. Ver Xerostomia Bocavírus humanos, 1481 Boceprevir, para infecções por HCV, 2585 Bochecha, lesão traumática no interior da, el2-3f Bócio, 2930 atóxico difuso (simples), 2931 atóxico multinodular, 2931-2932 coloide, 2931 esporádico, 2931 juvenil, 2931 subesternal, 2931 tóxico multinodular, 2932 Bócio coloide, 2931 Bócio esporádico, 2931 Bócio juvenil, 2931 Bócio multinodular tóxico, 2932 Bócio subesternal, 2931 Bociógenos, 2931 Bolhas. Ver também Vesículas/bolhas características das, 148,1064f descrição das, 389q, 390f etiologia das, I065q, 1066 Bolhas do coma, 414q, 415 Bolores, 1637 Bomba com balão intra-aórtico, para choque cardiogênico, 2235-2236 Bomba de exportação de sais biliares, 2616 Bomba ventilatória, distúrbios da, 277, 277f “Bombas inteligentes”, 86 Borda em escova, 2283

ÍNDICE

Biofilme, 1016 crescimento microbiano em, 1016 em infecções de feridas por queimaduras, e23-1 Bioincompatibilidade, 2322 Bioinformática, 486 Biologia dos sistemas, el9-l aplicações patobiológicas da, el9-3 classificação das doenças humanas e, el9-3 a el9-4, el9-4f, el9-5f, el9-6f propriedades dos sistemas biológicos, el9 -la el9-2, eI9-2f Bioma, 527q Biomarcadores cardiacos no EVT.2172 no infarto do miocário, AI/IMSEST, 2016 IMEST, 2023-2024, 2023f Biópsia. Ver também tipos e locais específicos coleta de amostra e transporte, e225q de agulha, 690 excisional, 690 incisional, 690 na febre de origem obscura, 163 no diagnóstico de câncer, 649 Biópsia cerebral na demência, 3303 na encefalite viral, 3423 Biópsia de linfonodo, 467 Biópsia de linfonodo sentinela, 690, 729 Biópsia de nervo na neuropatia periférica, 3452 Biópsia de pele, 393-394, 3452 Biópsia de pulmão na pneumonite por hipersensibilidade, 2188, 2188f nas doenças pulmonares intersticiais, 2164 Biópsia do fígado, 2525 atlas de, e38-l, e38-1f a e38-6f da EHNA, e38-5f na cirrose, e38-3f na cirrose biliar primária, e38-3f na cirrose secundária à hemocromatose com carcinoma hepatocelular, e38-4f na colangite esclerosante primária, e38-5f na deficiência de Tl-antitripsina, e38-4f na doença de Wilson, e38-6f na febre de origem obscura, 163 na hemocromatose, 3165-3166, e385f na hepatite aguda, e38-lf, e38-6f na hepatite autoimune, e38-2f a e383f na hepatotoxicidade por paracetamol e lesão hepática alcoólica, e38-4f na infecção crônica por HCV, e38-lf a e38-2f, e38-3f na infecção por CMV com aloenxerto hepático, e38-3f na infecção por HDV crônica, e38-2f na rejeição celular aguda em transplante de fígado ortotópico, e38-3f nas infecções por Brucella, 1298, 1298f percutânea, na avaliação da função hepática, 2528f, 2530-2531 Biópsia em punch, 394 Biópsia hepática percutânea, 2528f, 2530-2531 Biópsia meníngea, na meningite crônica, 3438, 3440, 3440f Biópsia muscular em doenças do DNA mitocondrial, el8-5f, el8-7 na distrofia muscular, 3491

1-17

Bordetella pertussis, 1014q, 1241-1243, Ver também Coqueluche Bordetella spp., 1241 Boro, 595q Borrelia burgdorferi, 1015, 1401-1402. Ver também Borreliose de Lyme (doença de Lyme) Borrelia lonestari, 150q Borrelia spp., 1397,1397f, e22-l, e22-9. Ver também Febre recidivante Borreliose de Lyme (doença de Lyme) artrite na, 2676q, 2845 carrapatos na, 1401, 3577-3578 coinfecção por Babesia, 1404,1707 crônica, 1403, 1405 diagnóstico de, 1403-1404,1404q diagnóstico diferencial da, 150q, 157, 1404 epidemiologia da, 1401 manifestações clínicas da, 150q, 1401 artrite, 2845 bloqueio de condução AV, 1402, 1871,1871q, e30-4f comprometimento ocular, 229 disfunção do nó SA, 1868q eritema migratório, 157, 407, 1402, 1402f,e7-2f evolução da, 150q, 157, 1402-1403 infecção disseminada, 1402-1403 infecção localizada, 1402 infecção persistente, 1403 meningite crônica, 3436q miocardite, 1960 neuropatia, 3460 patogenia da, 1401,1402 prevenção da, 1406, 3577-3578 profilaxia para, 1405 prognóstico da, 1405 reinfecção na, 1405 tratamento da, 1404-1405, 1404q, 1405q Bortezomibe ação do, 676, 677q, 705-706, 705f dose, 701q efeitos adversos do, 70lq, 706, 3394q, 3463q para amiloidose, 949 para carcinoma hepatocelular, 783q para linfoma de células do manto, 929 para mieloma múltiplo, 676,677q, 942 Bosentana para hipertensão pulmonar, 2079 Bosutinibe, 917 Botão uretérico, 2280,2280f, 2289 Botões gustativos, 242, 243f, 245 Botriomicose, 1325, 1329 Botswana, assistência médica, el-7 Botulismo antitoxina, 1202-1203 diagnóstico do, 1202,1772q diplopia no, 238 disfunção autônoma no, 3357 do lactente, 1201 epidemiologia do, 1200-1202 etiologia do, 1200 ferida, 1201, 1777 iatrogênico, 1201 intestinal, 1201,1777 manifestações clínicas do, 1201-1202, 1772q, 1777, 3357, 3482-3483 notificação do, 1203 patogenia do, 1200,3482 prevenção do, 1203, 1772q, 1777 transmitido por alimentos, 12001201,1202

tratamento do, 1202-1203,1772q, 1777, 3483 vs. síndromes miastênicas congênitas, 2482-2483 Botulismo do lactente, 1201 Bouba. Ver Framboesia

BRA. Ver Bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) Bradiarritmia, 1867 bradicardia juncional, e30 3f bradicardia relativa, 146 marca-passo para, 1865-1866 mecanismo da, 1867,1867f na condução AV. Ver Condução atrioventricular na disfunção do nó SA. Ver Doença/ disfunção do nó sinoatrial síncope na, 175 Bradicardia juncional, ECG na, e30-3f Bradicardia sinusal mecanismo da, 1863q no infarto do miocárdio, 2033 Bradicinesia, 181 Bradicinina, 94f Branhamella spp., identificação laboratorial de, e22-2f Braquiterapia, 691,692 câncer de próstata, 800-801 pai a colangiocarcinoma, 784 para sarcoma de tecidos moles, 817-818 Brasil assistência médica, e l -6 mortalidade infantil, el -7f Briostatina, 676f Brivanibe, para carcinoma hepatocelular, 783q Brometo de demecário, 226 Brometos, 419 Bromocriptina efeitos adversos da, 2073, 2890 overdose/intoxicação com, e50-9q para diabetes melito tipo 2 ,2996q, 2998 para prolactinoma, 2890 para síndrome neuroléptica maligna, 147 para tumores secretores de prolactina, 705 Bromperidol, 144q Broncodilatadores. Ver Agonistas |3-adrenérgicos Broncoscopia autofluorescência, 2100 avaliação na doença respiratória, 2086, 2099 de fibra óptica flexível, 2099 terapêutica, 2100 virtual, 2095, 2097f, 2098 Broncoscopia de autofluorescência, 2100

Broncoscopia de fibra óptica, 2099 na hemoptise, 286 no câncer de pulmão, 743 Broncoscopia virtual, 2095, 2097f, 2098 Bronquiectasia abordagem ao paciente, 2143 baqueteamento/osteoartropatia hipertrófica na, 290 complicações da, 2144 definição de, 2142 diagnóstico da, 2142q, 2143, 2143f epidemiologia da, 2142-2143 etiologia da, 2142, 2142q exame de imagem na, 2143, 2143f, e34-llf, e34-12f físiopatologia da, 2143 hemoptise na, 285 manifestações clínicas da, 2143 micobacteriana não tuberculosa, 1367, 1368, 1379,2142,2144 patologia da, 2143 prevenção da, 2144 prognóstico da, 2144 radiografia de tórax na, e34-1lf sons respiratórios na, 2085 tração, 2143 tratamento da, 2144

Bronquiolite doença pulmonar intersticial associada à, 2167 HMPV, 1490 HRSV, 1489 viral, 1485, 1486q vírus parainfluenza, 1490 Bronquiolite obliterante após transplante de pulmão, 2194 no pênfigo paraneoplásico, 426 Bronquite crônica, 284. Ver também Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) viral, 1485, 1486q Bronquite crônica, 284. Ver também Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) Bronzeamento, 441,443,732 Bronzeamento, na hemocromatose, 3164 Brucella spp., 1296, 1297 Brugia malayi, 1745q, 1746. Ver também Filariose linfática Brugia timori, 1745q, 1746. Ver também Filariose linfática Bruxismo, 221, 269 Bruxismo noturno, 221 Bubão, 1067, 1307, 1307f, 1773 Bucindolol, 44 Budesonida, para colite microscópica, 314 Bufadienolídeo, 356 Bufo marinus (sapo cururu), 356, e50-llq Bulbo olfatório, 244 avaliação dos, 246 distúrbios do paladar e, 244 distúrbios olfatórios, 241,242f doenças e condições associadas à 244, 245q epidemiologia dos, 244, 244f etiologia dos, 244 tratamento dos, 246-247 Bulhas cardíacas. Ver também Sopros cardíacos diastólicas, 1927 em próteses valvares, 1830 na cardiopatia isquêmica, 2001 na comunicação interatrial, 1826, 1827f, 1921-1922 na doença pericárdica, 1830 na estenose aórtica, 1939 na estenose mitral, 1930-1931 na estenose pulmonar, 1926 na estenose tricúspide, 1947 na hipertensão, 2053 na hipertensão pulmonar, 2076 na insuficiência aórtica, 1944 na insuficiência cardíaca, 1905 na insuficiência mitral, 1935 na insuficiência tricúspide, 1948 na pericardite crônica, 1976 no infarto do miocárdio, 2022 no mixoma, 1979, el3-7 no prolapso da valva mitral, 1937 normais, 1826-1827, 1827f segunda, desdobramento da, 1826, 1827, el3-8, el3-8f sistólicas, 1827 Bulimia nervosa, 636,640 alterações quimíossensoriais na, 246 diagnóstico da, 637, 640, 640q epidemiologia da, 640 hipopotassemia na, 354 manifestações clínicas, 637q, 640 manifestações orais da, 268,274 prognóstico da, 640 tratamento da, 640-641 Bumetanida efeitos adversos da, 370 para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca, 1908q BUN. Ver Ureia sanguínea (BUN)

Bunyaviridae, 1028, 1617-1618,16l7q, 1619q Bupivacaína, para envenenamentos por animais marinhos, 3573 Buprenorfina no tratamento da overdose de opiáceos, 3554-3555 para desintoxicação de opiáceos, 3555 Bupropiona efeitos adversos da, 76,738,353lq para depressão, 76,353 lq, 3538 para disfunção sexual relacionada a ISRS, 3538 para terapia de abandono do tabagismo, 738 Buraco macular, 236 Burkholderia mallei, 1273 Burkholderia pseudomallei, 1269q, 1273 Bursite, 2860 de Aquiles, 2860 de olécrano, 2860 hanserina, 2824 iliopsoas, 2860 isquiática, 2860 pré-patelar, 2860 retrocalcânea, 2860 subacrominal, 2860 trocantérica, 2860 Bursite anserina, 2824 Bursite de Aquiles, 2860 Bursite do iliopsoas, 2860 Bursite do olécrano, 2860 Bursite isquiática, 2860 Bursite pré-patelar, 2860 Bursite retrocalcânea, 2860 Bursite subacromial, 2860 Bursite trocantérica, 2860 Buspirona para disfunção sexual relacionada com ISRS, 3538 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533, 3533q Bussulfano efeitos adversos do, 413,433,918, 2276, 3394q para LMC, 918 variações genéticas da resposta ao, 42q Butirato, para estimulação da hemoglobina fetal, 861 Butorfanol outros opioides e, 101 para dor, 98q, 99 para enxaqueca, 118q, 120 Bypass cardiopulmonar disfunção plaquetária, 971 lesão cerebral após, e47-2f, e47-2 a e47-3 lesão renal aguda e, 2297 para hipertemia, 147 para reaquecimento, 168q Bypass gástrico em y de Roux, 635, 635f

c CA 19-9, 652q, 784, 787 CA-125 como marcador tumoral, 652q no câncer de ovário, 662, 810,811 no colangiocarcinoma, 784 Cabazitaxel, para câncer de próstata, 804 Cabeça caída, 3509 Cabeça de medusa, 330, 2523 Cabelos no lúpus, 407 Cabergolina efeitos adversos da, 2890 para acromegalia, 2896 para prolactinoma, 2889-2890 CABG. Ver Enxerto de desvio de artéria coronária, (CABG) CAD. Ver Cetoacidose diabética (CAD)

CADASIL (arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia), 3279,3309, e44-18f Cadeia Lnvariante, 2690 Cadeia leve da miosina, na contração do músculo liso vascular, 1801 Cadeias leves do mieloma, 2298,2370 Caderinas, 682f Ca-DTPA, para contaminação interna por radionuclídios, 1793-1794, 1794q Cafeína ação da, 214 efeitos adversos da, 218, 295, 352, 2372 overdose/intoxicação com, e50-9q para cefaleia hípnica, 128 para distúrbio do trabalho em turnos, 222

para enxaqueca, 118q Cãibras musculares na distrofia muscular, 3489 na hemodiálise, 2324-2325 Cãibras nas pernas, noturnas, 221 Câimbras dos músculos intercostais, 104 Calazar, e25-4q, e25-5. Ver também Infecções por Leishmania, visceral Calázio, 228 Calcificação das artérias coronárias,1849,1849f, 1991, 2005, e29-5f de nódulo pulmonar solitário, 748 distrófica, 416, 3143q, 3144 extraesquelética, 3143-3144, 3143q metastática, 3143, 3143q no ventrículo direito, e29-4f Calcificação distrófica, 3143q, 3144 Calcificação metastática, 3143, 3143q Calcifilaxia, 416, 2313, 2313f, 2314f Calcinose dermatomiosite e, 3517 tumoral, 3143q, 3144 Calcinose circunscrita, 3144 Calcinose cutânea manifestações clínicas da, 416, 417q, 2764f metastática, 417q na esclerose sistêmica, 431,27632764,2764f Calcinose tumoral, 3143q, 3144 Calcinose universal, 3144 Cálcio, 360 aporte de, 3085 deficiência de, 595q, 609q, 1963,3122-3123. Ver também Hipocalcemia em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q excesso de. Ver Hipercalcemia extracelular, 360, 360f homeostasia do, 3084, 3084f ingestão recomendada de, 59lq, 3127-3128, 3128q má absorção relacionada com cirurgia, 2454 metabolismo do, 2809, 3084, 3084f na contração cardíaca, 1803-1805, 1804f na doença renal crônica, 2292,23132314 na função das células musculares lisas vasculares, 1801,1801f nível superior tolerável de ingestão de, 595q suplementos, no idoso, 584 para hipocalcemia, 362 para prevenção do câncer colorretal, 657, 770 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3127-3129, 3128q preparações orais, conteúdo de, 3128q

toxicidade do, 595q transporte renal de, 2282f, 2285-2286 Calcipotriol, para psoríase, 399 Calcitonina, 3099 ações da, 3099 atividade hipocalcêmica da, 3099 como marcador tumoral, 652q fontes de, 3099 modo de ação da, 3131 nível circulante de, 3099 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3131 para doença de Paget do osso, 3139, 3139q para dor óssea, 73 para hipercalcemia, 828,3111 q, 3112, 3113 produção ectópica de, 827q Calcitriol para hiperparatireoidismo secundário, 2314,3109 para hipocalcemia, 362, 3119-3120 Calcoflúor branco, e22-l Calculadoras FRAX, na avaliação do risco de fratura, 3127, 3128f Cálculo, 268, el2-4f, el2-5f Cálculo salivar (sialolitíase), el2-5f Cálculo(s) biliar(es), 2616 cálculos de colesterol, 2472-2473, 2617-2618, 2617f, 2618q cálculos pigmentados, 2618-2619, 2618q complicações dos, 2620 dor torácica nos,l02q, 103q, 104 epidemiologia dos, 2616-2617 fatores genéticos dos, 2617 icterícia nos, 326 manifestações clínicas dos, 26192620 na anemia hemolítica, 456 obesidade e, 628 patogenia dos, 2616’, 2617 prevenção com ácido ursodesoxicólico, 633 “silencioso(s)”, 2620 tratamento do(s), 2620-2621 Cálculos biliares achados endoscópicos, 2411, 2412f tratamento endoscópico dos, e36-lV Cálculos coraliformes, 2383 Cálculos de ácido úrico, renais, 2382, 2383q, 2386 Cálculos de cálcio, 2382, 2383q, 23852386 Cálculos de cistina, 2382, 2383q. Ver também Cistinúria Cálculos de colesterol na síndrome do intestino curto, 2472-2473 urinários, 2617-2618, 2617f, 2618q Cálculos de estruvita, 2382,2383q, 2387 Cálculos pigmentados, 2618-2619, 2618q Calicivírus, humanos, 1588-1589, 1588q, 1589f Calor, 472f Calorimetria, indireta, 611 Calprotectina, 314 Calretinina, 822q, 823 Calsequestrina, 1805 Calstabina 2,1804 Caminhada de corredor de longa distância, 578q Camomila, 461q Campanha Fazer Retroceder a Malária, 14 Campo ocular frontal, 239 Campos oculares, frontais, 207,207f Campos visuais, avaliação dos, 226 -228, 227f Camptotecina, 702 Campylobacter pyloridis. Ver Helicobacter pylori

Campylobacter spp., 1286 Camundongos. Ver também vírus transmitidos por roedores células-tronco embrionárias de, 536 feridas por mordedura, e24-2 gnotobiótico, 532 knock-out/knock-in, 491-492, 493q na coriomeningite linfocítica, 1620 na riquetsiose variceliforme. Ver Riquetsiose variceliforme transgênicos, como modelos de doença genética, 490-492, 493q Camundongos knock-out/knock-in, 491 -492,493q Canabinoide(s), 303q, 304, 634-635, 3557. Ver também Maconha Canais de potássio distúrbios dos, 3506 na contração cardíaca, 1860-1861, 1861f, 1862f Canais iônicos cardíacos, 1860-1861, 1861f, 1862f distúrbios dos, 3225-3226, 3225q Canal de sódio, 1860, 1862f Canal(is) de cálcio cardíaco(s), 1860, 18621' distúrbios do(s), 3504-3505, 3504q no músculo liso, 1800-1801,1801f Canalopatia(s) em distúrbios hereditários de arritmia, 1897q muscular, 3504-3506, 3504q, 3505f na miocardiopatia, 1952, 1955q neurológica, 3225-3226, 3225q Canamicina ação da, 1133 para tuberculose, 1377 Câncer abordagem ao paciente, 646 análise citogenética no, 511 anemia no, 850 anormalidades cromossômicas no, 518,650. Ver também Genética do Câncer artrite e, 2859-2860 capacidade de autorrenovação do 542-543 carga global do, 16 complicações tardias do, 652,838 por sistema orgânico, 839q por tipo de câncer, 842q por tipo de tratamento, 839q curva de crescimento Gompertziana no, 674 depressão no, 3536 derrames no, 653 diagnóstico do, 649, 690 doença estável, 651 doença progressiva, 651 dor na, 652-653 durante a gravidez, e6-1 efeitos do álcool sobre, 3548 em mulheres, como problema de saúde percebido, 51f mortes por, 5 lf emergências oncológicas em acidose láctica, 2273 aumento da pressão intracraniana, 2271 cistite hemorrágica, 2277 compressão da medula espinal, 2269-2271,22701' crise convulsiva, 2272 derrame/tamponamento pericárdico, 653, 2267-2268 enterocolite neutropênica, 22762277, 2277f hemoptise, 2272-2273 hipoglicemia, 2273-2274 infiltrados pulmonares, 2275-2276 insuficiência suprarrenal, 2274

leucocitostase pulmonar e intracerebral, 2272 meningite neoplásica, 2271-2272 obstrução biliar, 2268-2269 obstrução das vias respiratórias. 2273, 2273f obstrução intestinal, 2268 obstrução urinária, 2268 pneumonia, 2276 pneumonite, 2276 reações à infusão de anticorpos humanos, 2274-2275 reações de hipersensibilidade a agentes antineoplásicos, 2277 síndrome da veia cava superior, 2266, 2267f síndrome de lise tumoral, 2274, 2275f síndrome hemolítico-urêmica, 2275 esclerose sistêmica e, 2766-2767 estadiamento do, 650, 690 estado nutricional do paciente, 653 expressão gênica no, 677, 679f extensão da doença, 649- 650 fatores de risco para, 646 fatores genéticos no. Ver Genética do Câncer febre no, 159-160, 160q, 161q imunização no, 713q, 722 incidência do, 646, 646q, 649f, 649q infecções no, 712 cardiovascular, 718 de pele, 714-715, 714f, 715q, e l 6llf endócrino, 718 fatores predisponentes no, 712713, 712q, 718-719 musculoesquelético, 718 neutropenia febril e, 707, 719,719f prevenção, 722 profilaxia antibiótica para, 721, 722 pulmonar, 717-718, 717q, 2276 relacionado a cateter, 715-716, 715q renal-ureteral, 718 sistema nervoso central, 716-717, 717q terapia antibacteriana para, 719720 terapia antifúngica para, 720 terapia -antiviral para, 720, 72lq terapia com citocinas, 720-721 transfusões de granulócitos para, 720 trato gastrintestinal, 716, 2277 invasão tecidual por, 673q, 681. Ver também Doença metastática manejo do paciente na, 649 morte e questões de morte, 654 mortes por, de acordo com a idade, 647f de acordo com a raça, 649q de acordo com a raça e origem hispânica, e4-lf de acordo com o local, 646q, 647648f de acordo com o sexo, 50q, 646q, 647-648f, 648q em mulheres, 50q, 51f, 646q, 648q mundiais, 649f nos EUA e na Inglaterra, 67q nas miopatias inflamatórias, 3511 neuropatias associadas ao, 3461-3462 nos países em desenvolvimento, 16 obesidade e, 628 origem clonal do, 663, 664f perda de peso involuntária no, 642 prognóstico de, 649-650 questões de sobrevida, 654, 838, 840, 842, 842q recorrente, 652,3472

ÍNDICE 1-20

reserva fisiológica do paciente, 650, 650q segunda neoplasia maligna, 692, 841 em receptor de transplante, 1131 por tipo de câncer, 842 relacionada com quimioterapia, 841,934 relacionada com radioterapia, 841, 934-935 relacionada com terapia hormonal, 841-842 relacionada com terapia imunossupressora, 842 sintomas recentes no, 651 tabagismo e, 3561-3562, 3561q teste genético no, 525, 668-670, 670f tratamento do, acompanhamento de longo prazo, 652, 842 avaliação da resposta ao, 651 células-tronco cancerosas como alvo do, 681-682 conseqüências tardias do, 842q cuidados de suporte, 652 curativo, 650-651 fatores genéticos no, 672 medicina complementar e alternativa, 651, e2-5 objetivo do, 689 paliativo, 651, 652, 689 planejamento do tratamento, 650651 plano de tratamento de resgate, 652 princípios do, 689 quimioterapia. Ver Quimioterapia do câncer radioterapia. Ver Radioterapia resposta completa ao, 651 resposta parcial ao, 651 suporte nutricional especializado, 615q suporte psicossocial, 653-654 terapia antiangiogênica, 687,688f terapia biológica, 694, 695f, 710711 terapia direcionada. Ver Terapia direcionada terapia gênica, 548f, 550, 550q, 711 terapia hormonal, 694, 704-705 terapia neoadjuvante, 650 vasos linfáticos do, 687 vírus e, 550, 670 Câncer anal, 403, 776 Câncer cervical, 813 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f considerações globais, 813 durante a gravidez, e6-lq, e6-l a e6-2 em receptor de transplante, 1131 epidemiologia do, 648, 649, 648q, 813 estadiamento do, 81 lq, 814, 814f etiologia do, 813 fatores de risco para, 29q, 813 fatores genéticos no, 813 HPV no, 403, 670, 673, 813, 1482 incidência do, 813 KIR com, 2666q manifestações clínicas do, 813-814 na infecção pelo HIV, 1567 prevenção do, 658, 813 síndromes paraneoplásicas no, 827q tratamento do, 814 triagem para, 29, 30q, 584, 660, 66lq, 813 Câncer colorretal, 768 anemia ferropriva e, 771 bacteremia por Streptococcus bovis e, 770 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f DII e, 770, 2494-2495, 2495f

disseminação do, 773 dor lombar no, 1136 envelhecimento e, 567-568 epidemiologia do, 646q, 647f, 648, 649q estadiamento do, 771-773, 772f etiologia do, 768-769, 769q excisão mesorretal total no, 773 fatores de risco para, 768-770, 769q fatores genéticos no, anormalidades cromossômicas, 664f, 666q, 668, 768 oncogenes, 665q, 706, 768 perfil amplo de genoma do, 671, 671f síndromes familiares do, 664f, 668, 669q, 769-770, 769q febre no, 160 história familiar do, 2423q história pessoal de, 2423q incidência do, 768 infecções em paciente com, 714q manifestações clínicas do, 771, 771f, 772f marcadores tumorais no, 652q metástase de, 772-773, 785 patogenia do, 664f, 768 pólipos adenomatosos e, 768 prevenção do, 655,657, 658, 770, 3042q, 3044 prognóstico do, 771-773, 772f, 773q quimioprevenção do, 657 recidiva do, 772-773 resistência à insulina e, 769 risco cumulativo no transcorrer da vida de, 29q silenciamento epigenético no, 678 tabagismo e, 714q, 770 tratamento do, 773-773 bevacizumabe, 677q, 687, 774 cetuximabe, 677q, 774 cirurgia, 773 conseqüências tardias do, 842q panitumumabe, 677q, 774 quimioterapia, 773-774 radioterapia, 773 terapia direcionada, 774 triagem de, benefícios da, 29 endoscópica, 2421-2422,2422f, 2423q, 2424f estratégias na, 2423q no idoso, 584 recomendações para adultos de risco normal, 30q, 661q, 662, 771 técnicas de, 770-771 Câncer da ampola de Vater, 785 Câncer da tuba uterina, 813 Câncer da vesícula biliar, 329, 784 Câncer de bexiga, 790 adenocarcinoma, 790 carcinoma de neoplasia primária desconhecida e, 822f, 822q de células transicionais, 790 diagnóstico do, 791 epidemiologia do, 464q, 648q, 790 estadiamento do, 790, 790f, 791 fatores de risco para, 790 invasivo, 791-792, 792q manifestações clínicas do, 791 metastático, 792, 792q patogenia do, 790-791 patologia do, 790 prognóstico do, 792q relacionado com quimioterapia, 790, 840 superficial, 791, 792q tratamento do, 791-792, 792q Câncer de cabeça e pescoço, 733 biologia do, 733 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f, 824 diagnóstico do, 734, 734f

epidemiologia do, 733 estadiamento do, 734, 735q, 736q etiologia do, 733 fatores genéticos no, 733 histopatologia do, 733 incidência do, 733 infecções em paciente com, 712q lesões pré-malígnas, 733,734 linfadenopatia no, 466 manifestações clínicas do, 734 segundas neoplasias malignas em sobreviventes do, 841 síndromes paraneoplásicas no, 827q tratamento do complicações do, 736 conseqüências tardias do, 841, 842q doença local ou regionalmente avançada, 734-735 doença localizada, 734 doença recorrente/metastática, 735 terapia gênica, 550 Câncer de colo sem polipose hereditária (CCSPH), 769q, 770 câncer endometrial no, 814 câncer ovariano no, 810 câncer pancreático no, 786 fatores genéticos no, 669q, 770 etapas de mutação somática, 663, 664f gene supressor tumoral APC, 668 heterogeneidade de locus, 521 reparo de combinação imprópria do DNA, 488, 496 silenciamento epigenético no, 678 testes genéticos para, 521, 524q, 525 tipo II, 810 tratamento do, 524q triagem para, 496, 521, 770 Câncer de fígado. Ver Carcinoma hepatocelular (CHC) Câncer de língua. Ver também Câncer de cabeça e pescoço Câncer de mama, 754 acompanhamento da paciente, 763, 763q biologia do, 757 carcinoma de neoplasia primária desconhecida e, 822, 822f, 822q, 824 classificação histológica do, 759 como problema de saúde percebido, 51 f contraceptivos orais e, 755 derrame pleural no, 653 diagnóstico do, 755-756, 756f dieta e, 655-656, 754-755 durante a gravidez ou a lactação, 756, e6-lq, e6-2, e6-2q efeitos do álcool sobre, 3548 epidemiologia do, 646q, 647f, 648649, 648q, 649q, 754-755 estadiamento do, 757,758q, 759, 759q estado dos receptores de estrogênio e progesterona no, 759 fatores genéticos no, 520, 520f, 669q hereditário, intervenções para, 522, 524q mutações gênicas no, 754 teste genético para, 524q induzido por radiação, 692, 755, 841 infecções em paciente com, 712q marcadores tumorais no, 652q, 757 metastático, diagnóstico do, 761 exame de medula óssea no, el7-7f linfadenopatia no, 466 lumpectomia no, 757 momento de ocorrência do, 760 para a medula espinal, 3369, 3369f para o fígado, 785 para o olho, 236

para o osso, 820 prognóstico do, 760 tratamento do, 761-762 morte por, 50, 51 f na mama contralateral, 762 não invasivo, 762-763 no homem, 754,760 obesidade e, 592 oncogenes no, 665, 665q perfis de expressão gênica no, 706, 757, 759 prevenção cirúrgica do, 658-659, 690 prevenção do, 655, 762 prognóstico do, 759,759q quimioprevenção do, 657-658 recorrente, 705, 757 resultados do Womerfs Health Initiative, 755 risco cumulativo ao longo da vida, 29q, 50, 754 segundas neoplasias malignas em sobreviventes do, 841 -842 silenciamento epigenético no, 678 síndromes paraneoplásicas no endocrinológicas, 826,827q, 830q, 833q neurológicas, 836 taxa de crescimento tumoral do, 759 terapia hormonal pós-menopausa e, 3042q, 3043 tratamento do, bevacizumabe, 675, 677q conseqüências tardias do, 840, 842q em mulheres pós-menopausa, 759-760, 760q em mulheres pré-menopausa, 759, 760q estágio III, 762 linfedema após, 2075 lumpectomia, 757,759 mastectomia, 757 quimioterapia na doença metastática, 761-762 neoadjuvante, 760 radioterapia, 757, 761 tamoxifeno, 677 TCTH, 762, 964 trastuzumabe, 675, 677q triagem para benefícios da, 29, 30q, 660, 757 no indivíduo idoso, 584 recomendações para mulheres de alto risco, 660-757 recomendações para mulheres de risco normal, 30q, 66lq, 757 Câncer de mama luminal A, 757 Câncer de mama luminal B, 757 Câncer de mama triplo-negativo, 757 Câncer de ovário, 810 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822f, 824 durante a gravidez, e6-lq eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 647f, 648q, 810 epitelial, 810-811 estadiamento do, 811 etiologia do, 810 fatores de risco para, 810 fatores protetores para, 810 hipótese da ovulação incessante para, 604 incidência do, 810 infecções em paciente com, 712q manifestações clínicas do, 810-811 marcadores tumorais no, 652q, 811 metastático, 466 oncogenes no, 665q patologia do, 810 prevenção cirúrgica do, 658-659 prognóstico do, 812 recorrente, 811-812

síndrome de câncer de mama/ovário, 810 síndromes paraneoplásicas no endocrinológicas, 827q hematológicas, 830q, 831 neurológicas, 833q, 836 terapia hormonal pós-menopausa e, 304 2q tratamento do, 811-812 triagem para, 662, 811 Câncer de pâncreas, 786 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822f colestase extra-hepática no, 329 diagnóstico do, 786-787, 787f eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 648q, 786 estadiamento do, 787,788f etiologia do, 786 exames de imagem no, 786-787 fatores de risco para, 786 fatores genéticos no, 786 alterações epigenéticas, 678 CCDKN2A, 724 oncogenes, 665q gastroparesia no, 301 manifestações clínicas do, 786 marcadores tumorais no, 652q, 787 obstrução devido a, 2417, 2417f prognóstico do, 787, 788f síndromes paraneoplásicas no, 827q, 830q, 837 tabagismo e, 786 tratamento do doença avançada localmente inoperável, 789 doença ressecável, 787 erlotinibe, 677q quimioterapia, 789,789q triagem para, 786 Câncer de pele, 723 autoexame para, 656 doença de Paget extramamária, 732 exposição ao sol e, 442-443, 656, 656q melanoma. Ver Melanoma no paciente imunocomprometido, 444 no receptor de transplante, 1131 oncogenes no, 665q prevenção do, 732 sem melanoma, 730,732 carcinoma basocelular. Ver Carcinoma basocelular carcinoma de células de Merkel, 732, 822f, 1129 carcinoma de células escamosas. Ver Carcinoma de células escamosas, pele sarcoma de Kaposí. Ver Sarcoma de Kaposi síndromes paraneoplásicas no, 827q terapia com luz UV e, 399 triagem para, 31, 661 q, 663 Câncer de pênis, 403 Câncer de próstata, 796 antígeno prostático específico no, 797, 799-800, 801 biópsia no, 797 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 722q, 722f> 824 detectado na necropsia, 796 diagnóstico do, 796, 798f disfunção erétil após tratamento do, 375 doença localizada, 798-800 dor lombar no, 136 epidemiologia do, 646q, 647f, 648, 648q, 649q, 796 estadiamento do, 798, 799f, 799q estados clínicos do, 795, 795f, 796 fatores genéticos no, 669q, 796 lesões ósseas no, 798, 803, 804

linfedema no, 2075 marcadores tumorais no, 652q metastático, 820 castrado, 803-804 não castrado, 801-803 oncogêne no, 665q patologia do, 797 prevenção do, 601, 658, 796, e25-5 recorrente,705 síndromes paraneoplásicas na, 827q, 830q, 837 sistema de graduação de Gleason para, 797 tratamento do, 659, 662, 788-804, 796 agentes hormonais, 704-705, 801803, 802f agentes que reduzem a testosterona, 802 análogos do GnRH, 802 antiandrogêníos, 802-803 braquiterapia, 800-801 conseqüências tardias do, 841, 842q controle da dor, 803 doença localizada, 798-800 lesões ósseas, 804 orquiectomia, 803 prostatectomia, 800 radioterapia, 800-801 vigilância ativa, 801 triagem para, 30q, 31, 661q, 662, 796797 Câncer de pulmão, 737 adenocarcinoma, 738,738f, 739q, 740q baqueteamento no, 290, 743 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f, 822q célula escamosa, 738, 738f, 739q células-tronco no, 740 de células não pequenas estadiamento do, 745, 745f, 746747q metastático, 750-751 tratamento do, 675, 677q, 744f, 748-752, 749q de grandes células, 738-739, 739q, 740q de pequenas células estadiamento do, 747 fatores genéticos no, 740q hipopotassemia no, el5-8 imuno-histoquímica do, el5-8 patologia do, 738 pseudo-obstrução intestinal no, 301 SIAD no, 346, el5-4 a el5-5 síndrome de Cushing no, e!5-8 a el5-9 síndromes paraneoplásicas no, 826, 827q, 834, 835 tratamento do, 746f, 752-753 derrame pleural no, 653,742, 745, 750 diagnóstico do, 743, e34-15f disparidades raciais/étnicas 110 tratamento do, e4-l dor torácica no, 102q, 742, 742q eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 647f, 648, 648q, 649q, 737 estadiamento do, 744-747, 745f, 746747q, 2095 exposição à radônio c, 737, 21282129 exposições ocupacionais e, 2128 fatores genéticos no, 665q, 706, 738, 739f, 740q genes supressores tumorais no, 750, 750q hemoptise no, 285, 742, 742q imuno-histoquímica do, 739,739q

linfadenopatia no, 466 manifestações clínicas do, 741 -742, 742q marcadores tumorais no, 652q metastático, 236, 742, 742q, 750-751, 750q, 820 oculto, 748 operabilidade/ressecabilidade do, 748, 749-750 patogenia do, 739-740 patologia do, 738-739, 738f prevenção do, 655 prognóstico do, 747q relacionado com asbesto, 737,2123 segundas neoplasias malignas em sobreviventes do, 841 síndrome da veia cava superior no, 742, 742q, 2266 síndromes paraneoplásicas no, 742743, 826, 827q, 830q tabagismo e, 655, 737-738 tomografia por emissão de pósitrons 110, 2098 tratamento do agentes antiangiogênicos, 751 bevacizumabe, 677,687 crizotinibe, 675 erlotinibe, 675, 677q gefitinibe, 675, 677q inibidores do EGFR, 751 irradiação craniana profílática, 748-749, 752 na doença metastática, 750-751, 750q quimioterapia, 749,749q, 750-751, 750q, 752 quimioterapia de manutenção, 752 radioterapia, 748-749, 752 ressecção cirúrgica, 748, 749-750, 752 terapia dirigida para alvos, 752-753 terapia gênica, 550 triagem para, 662, 740-741, 741f Câncer de suprarrenal aldosteronismo no, 2050 tratamento do, 705 Câncer de testículo, 805 classificação dos riscos no, 808,808q epidemiologia do, 805 estadiamento do, 806,807f etiologia do, 805 fatores genéticos no, 805 incidência do, 805 manifestações clínicas do, 805-806 marcadores tumorais no, 806 metastático, 466 não seminoma, 806, 808q patologia do, 806, 807q seminoma, 806, 808q síndromes paraneoplásicas no, 827q, 833q, 837 tratamento do, cirurgia pós-quimioerapia, 809 conseqüências tardias do, 841, 842q infertilidade após, 809 não seminoma de estágio 1, 806, 807f não seminoma de estágio II, 806, 807f, 808 quimioterapia de salvamento, 809 quimioterapia direcionada para riscos, 808-809, 808q quimioterapia para a doença avançada, 808 seminoma de estágios I e II, 807f, 808 TCTH, 964 Câncer de timo, síndromes paraneoplásicas no, 827q

Câncer de tireoide, 2933 anaplásico, 2934q, 2938 bem diferenciado, 2933q, 2934q, 2936-2938, 2937f carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822f, 822q cintilografia tireoidea corporal total para, 2937-2938, 2937f classificação do, 2933q, 2934, 2934q durante a gravidez, e6-lq em pacientes com nódulo da tireoide, 2934, 2934q epidemiologia do, 646q fatores de risco para, 2934, 2934q fatores genéticos no, 2934-2936, 2035q folicular, 2933q, 2934q, 2936-2938, 2937f incidência do, 2934, 2934f manifestações clínicas do, 2934 medular, diarréia no, 313 estadiamento do, 2934q familiar, 2938 marcadores tumorais no, 652q na NEM 2, 2938, 3076, 3078 prevalência do, 2933q síndromes paraneoplásicas no, 827q tratamento do, 314 oncogenes no, 666q papilar, 2933q, 2934q, 2936-2938, 2937f patogenia do, 2934-2936 relacionado com radioterapia, 841 taxas de sobrevida, 2936, 2936f tireoglobulina para, 2937-2938, 2937f tratamento do, 692 ablação da tireoide com 1131, 692, 2937 cirurgia, 2936-2937 novas terapias, 2938 terapia com iodo radioativo, 29372938, 2937f terapia de supressão com TSH, 2937 triagem e avaliação do, 2875q Câncer de útero Endometrial. Ver Câncer endometrial sarcoma, 814, 815 Câncer do sistema nervoso central (SNC) abordagem ao paciente, 3382-3383, 3382q epidemiologia do, 646q, 648q linfoma, 1566-1567,1567f, 33873388, 3887f manifestações clínicas do, 3382-3383, 3382q metastático, 2271-2272 primário e tumores metastáticos, 3382. Ver também tipos e locais específicos Câncer dos seios paranasais. Ver Câncer de cabeça e pescoço Câncer endometrial, 814 Carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f como segunda neoplasia maligna em sobrevivente de câncer de mama, 841-842 dor lombar no, 136 eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 647f, 814 estadiamento do, 81 lq, 815 fatores de risco para, 814 fatores genéticos no, 814 manifestações clínicas do, 815 patologia do, 814-815 prognóstico do, 815 terapia hormonal pós-menopausa e, 3041,4041q tratamento do, 815

triagem para, 662-663 tumor de células da granulosa e, 812 uso de tamoxifeno e, 762, 841-842 Câncer esofágico, 764 adenocarcinoma, 764 aspecto endoscópico do, 2413f, 2433f, 2434 célula escamosa, 764 consumo de álcool e, 764, 764q dados de morbidade, 2430 diagnóstico do, 764-65 DRGE e, 2433f, 2434, 2434f efeitos do álcool sobre, 3548 epidemiologia do, 646q, 638, 648q etiologia do, 764, 764q fatores de risco para, 305 fumo passivo e, 655 incidência do, 764 indigestão no, 305 manifestações clínicas do, 764,2430 prevalência do, 2430 prevenção do, 655 tabagismo e, 655, 764, 764f tratamento do, 550, 765 Câncer gastrintestinal, 764 anal, 403, 776 colorretal. Ver Câncer colorretal esofágico. Ver Câncer esofágico gástrico. Ver Adenocarcinoma gástrico intestino delgado, 774-776 linfoma gástrico, 767-768. Ver também Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) sarcoma gástrico, 768 Câncer hipofaríngeo, 735q. Ver também Câncer de cabeça e pescoço Câncer laríngeo, 734. Ver também Câncer de cabeça e pescoço Câncer medular da tireoide. Ver Câncer da tireoide, medular Câncer nasofaríngeo. Ver também câncer de cabeça e pescoço características sorológicas do, 1470q estadiamento do, 736 Câncer oral, 734 epidemiologia do, 646q fatores de risco para, 269 manifestações clínicas do, 734, el2-3f prevenção do, 655 tabagismo e, 655 Câncer renal. Ver também Carcinoma de células renais (CCR) epidemiologia do, 646q, 649q infecções em paciente com 712q oncogenes no, 665q papilar hereditário, 668,669q síndromes paraneoplásicas no, 827q, 830q Câncer retal. Ver Câncer colorretal Câncer ureteral, 792 Câncer vulvar, 403 Cancro sifilítico, 270q, e7-4f, el6-9f tripanossômico, 1719, e7-12f Cancro oral, 716 Cancroide diagnóstico do, 1107-1108,1231 epidemiologia do, 1106,1230 etiologia do, 1230 na infecção pelo HIV, 1553 linfadenopatia no, 466 tratamento do, 1108, 1108q, 1231 manifestações clínicas do, 1106f, 1107q, 1231, 1231f, el 6-l lf Candesartana para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q Candida spp. características de, 1651 epidemiologia de, 1651 identificação laboratorial de, 1637, e22-9

interações ligante-receptorde, 1014q, 1015 teste de sensibilidade a antifúngicos, Cangrelor, 992 Cantáridas, 3583 Cantaridina, 3583 Cão carrapatos, 1407 feridas por mordeduras, 1028, e24-l abordagem ao paciente, e24-2 celulite nas, 1068 infecções de, e24-l microbiologia das, e24-l terapia profilática, e24-4 tratamento das, 1070q, e24-3q, e24-3 a e24-4 infecções por filarias, 1751 pulgas, 3582 tênias, 1765 Caolin-pectina interações medicamentosas de, 45 Capacidade aeróbia, alterações relacionadas com a idade na, 574,574f Capacidade de cálculo, avaliação da, 3236 Capacidade de difusão do pulmão monóxido de carbono (DLCO), 2092, 2093f, 2164 Capacidade de transporte de oxigênio da hemoglobina, 852, 853f, 2222q Capacidade pulmonar total (CPT), 2087f, 2088, 2088f, 2093f Capacidade residual funcional (CRF), 2087f, 2088, 2088f, 2092, 2093f, 2202f Capacidade total de ligação do ferro causas de valores anormais, 610q na anemia ferropriva, 846f na anemia hipoproliferativa, 455, 850q na anemia microcítica, 848q na avaliação da anemia, 450 na avaliação nutricional, 609,610q normal, 453, 847 Capacidade vital, 2088, 2088f Capacidade vital forçada (CVF), 2092, 2093f Capecitabina ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q para câncer colorretal, 773 para câncer de mama, 762 para câncer pancreático, 789, 789q variações genéticas na resposta à, 42q Capilares. Ver Vasos sanguíneos Capilares peritubulares, 2281, 228lf Capilarite, 421 Capillaria philippinensis/cajpihríase, 1744, e25-3q Capreomicina, 1377 Capsaicina para neuropatia, 3458q para osteoartrite, 2835q, 2836 Capsídio, viral, 1432 Cápsula de Bowman, 2280 Cápsula polissacarídica, pneumocócica, 1151, U52f Capsulite, adesiva, 2861-2862 Capsulite adesiva, 2861-2862 Captação, 22, e3-2 Captação de iodo radioativo, na avaliação da disfunção da tireoide, 2917 Captação de oxigênio, 2090, 2222q Captopril efeitos adversos do, 426, 433, 434, 967q para emergências hipertensivas, 2059 para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q Captura híbrida, e22-9 Caquexia, 605-606, 606q, 1905 Caquexia cardíaca, 1905 Características zwiteriônicas, 1079

Caratê. Ver Pinta Carbamazepina dose de, 3263q, 3458q efeitos adversos da, comuns, 3540q cutâneos, 406, 414, 435, 437 disfunção hepática, 3458q distúrbios ungueais, 434 fatores genéticos nos, 433 neurológicos, 3263, 3458q obesidade, 629 queda dos cabelos, 434 raros, 3540q sensibilidade cruzada e, 439 sistêmicos, 3263q trombocitopenia, 967q farmacologia da, 3263q, 3540q interações medicamentosas da, 46q, 1147q,3263q overdose/intoxicação com, e50-12q, e50-15q para crises focais, 3262 para dor, 73,98q, 100 para epilepsia, 3262, 3263q para neuralgia do trigêmeo, 3361 para neuromiotonia, 837 para neuropatia, 3458q para transtorno bipolar, 3540q, 3541 variações genéticas na resposta à, 42q, 44 Carbapenem(ns) ação de, 1133 índices farmacodinâmicos, 1141 q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções por bactérias Gramnegativas, 1247 resistência ao(s), 1137,1338 vias de administração, 1136q Carbapenemases, 1248 Carbenicilina efeitos adversos da, 352, 370 Carbenoxolona Carbidopa/levodopa doença de Parkinson, 3322, 3324q Carbimazol efeitos do, 407, 2915-2926 para doença de Graves, 2925 Carboidrato(s) digestão e absorção, 2465-2466, 2465q distúrbios do metabolismo de, distúrbios do metabolismo da frutose, 3198f, 3200q, 3203 distúrbios do metabolismo da galactose, 3198f, 3200q, 3203 doenças de armazenamento do glicogênio. Ver Doenças do armazenamento de glicogênio em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617 má absorção de, 313 metabolismo do(s), 3198, 3198f necessidades de, 588 Carboplatina como substituto da cisplatina, 840 dose de, 697q efeitos adversos da, 437, 697q, 701, 708, 2298 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de ovário, 811 para câncer de pulmão, 749,749 para câncer testicular, 809 para carcinoma de neoplasia primária desconhecida, 824 para melanoma, 729 Carboxiemoglobina, 457, 854q, 860 Carboxipeptidase E, 625q, 626 Carcinogênese, 655 de campo, 657 etapa inicial na, 656 modelo dos dois eventos de Knudson, 664 na pele, 442-443

natureza em múltiplas etapas da, 502, 663, 664f promoção, 657-658 radiação na, 692 Carcinógeno(s), 442,657 Carcinoides apendiculares, 3058q, 3061 Carcinoides brônquicos, 313, 3058q, 3061-3062 Carcinoides gástricos, 3058q, 3062 Carcinoides retais, 3058q, 3061 Carcinoma, 672 Carcinoma adrenocortical, 2952-2954, 2953q, 2954f Carcinoma basocelular (CBC) epidemiologia do, 730 esderodermiforme (fibrosante), 731 etiologia do, 730-731 exposição solar e, 442-443 fatores de risco para, 730 fatores genéticos no, 669q, 731 história natural do, 731 manifestações clínicas do, 731, 73 lf, el6-5f cor, 417q, 418, 724q distribuição, 391 q, 392f morfologia, 391q metastático, 731 micronodular, 731 nodular, 731 pigmentado, 724q, 731 prevenção do, 732 superficial, 731 tratamento do, 441,732 triagem para, 663 Carcinoma bronquioloalveolar, 738 Carcinoma com tumor primário desconhecido, 734,821 análise imuno-histoquímica no, 822823, 822f, 922q biologia do, 821 citogenética no, 821 exame dc imagens no, 821 fatores genéticos no, 821 histologia do, 822, 822q incidência do, 821 marcadores tumorais no, 821, 822f, 822q microanálise do DNA e análise por PCR no, 823 patologia do, 821-823 prognóstico do, 823 tratamento do, 823-825, 824f com local metastático solitário, 824 em homens com carcinoma pouco diferenciado com adenopatia de linha média, 824 em homens com metástases esqueléticas e PSA elevado, 824 em mulheres com adenopatia axilar isolada, 824 em mulheres com carcinomatose peritoneal, 824 na doença disseminada, 824-825 no carcinoma de células escamosas de linfonodos cervicais, 824 no carcinoma neuroendócrino, 824 Carcinoma de células de Merkel, 732, 822f, 1129 Carcinoma de células escamosas, e l 6-6f bexiga, 790. Ver também Câncer de bexiga carcinoma de tumor primário desconhecido e, 824 cervical. Ver Câncer cervical cutâneo distribuição do, 392f em receptor de transplante, 730 epidemiologia do, 730 etiologia do, 730-731 exposição ao sol e, 442-443, 730

fatores de risco para, 730 formas pré-malignas, 731 história natural do, 731-732 infecções no paciente com, 712, 712q manifestações clínicas do, 391q, 731, 731f, e l 6-6f metastático, 732 prevenção do, 732 tratamento do, 677q, 732 triagem para, 663 endométrio, 815. Ver também Câncer do endometrial esôfago, 764. Ver também Câncer de esôfago nasal e sinusal, 256 oral, 269, 272q pulmão, 738, 738q, 739q, 740q. Ver também Câncer de pulmão região da cabeça e pescoço, 734. Ver também Câncer de cabeça e pescoço Carcinoma de células renais (CCR), 793 carcinoma de tumor primário desconhecido, 822f colestase intra-hepática no, 329 cromofóbico, 793, 793q de células claras, 793, 793f doença avançada, 795 epidemiologia do, 793 esclerose tuberosa e, 793,2360 estadiamento do, 793,794f fatores genéticos no, 793 manifestações clínicas, 793 metastático, 795 oncocítico, 793, 793q papilar, 793, 793q patologia do, 793, 793q prognóstico do, 793, 794f, 795 proteínas-alvo no, 682 silenciamento epigenético no, 678 síndrome de von Hippel-Lindau e, 793,2360 síndromes para neoplásicas no, 793, 830q, 831 tratamento do, 677q, 687, 795 tumores do dueto coletor, 793, 793q tumores localizados, 795 Carcinoma de glândula meibomiana, 228 Carcinoma de linha média de histogêsene incerta, 809 Carcinoma ductal in situ, 762 Carcinoma embrionário de ovário, 812 testicular, 806 Carcinoma hepatocelular (CHC), 777 abordagem ao paciente, 779-780, 781f biópsia do, 780 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822f cirrose e, 777q, 778 diagnóstico do, 779-780, 2524q epidemiologia do, 646q, 648-649, 648f, 649q, 777 estadiamento do, 779, 779q etiologia da, 777-778, 777q, 1438 exame de imagem no, 780 exame físico no, 779,783 fatores de risco para, 777-778, 777q fibrolamelar, 784 hepatite e, 656q, 670, 777q, 778, 778q, 1438 história no, 779,783 incidência do, 777, 777q indigestão no, 305 manifestações clínicas do, 778-779, 778q, 783 marcadores tumorais, 652q na hemofilia, 977 síndromes paraneoplásicas no, 779, 827q

tratamento do, 780-784,781f, 781q triagem para, 780 Carcinoma in situ colorretal, 768 de bexiga, 790 Carcinoma renal papilar, 668, 669q Carcinoma sebáceo, 418 carcinoma seroso papilar peritoneal, 824 Carcinomatose peritoneal, 331, 331f, 332, 824 Cardiobacterium hominis, 1233,1234q. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Cardiologia intervencionista, 2035 Cardiologia nuclear na cardiopatia isquêmica, 2003f, 2005 no infarto do miocárdio, 2024 princípios de, 1843-1844 Cardiomiócitos, 1802, 1804f regeneração dos 545 Cardiopatia congênita (doença cardíaca congênita/DCC). Ver também defeitos específicos abscesso cerebral e, 3429 assistência ao sobrevivente de cuidados cirúrgicos de, 1928 baqueteamento/osteoartropatia hipertrófica na, 290 complexa, 1921 q de complexidade intermediária, 1921 q gravidez e, 57, 1920, 1923 incidência de, 513q, 1920 intervenções percutâneas para, 2039 policitemia na, 456 profilaxia da endocardite na, 1928 simples, 1921q Cardiopatia isquêmica, 1998 angina de peito na. Ver Angina de peito arritmia na, 1999 assintomática (silenciosa), 1999, 2013-2014 aterosclerose coronária na, 19981999. Ver também Doença arterial coronária (DAC) cardiomegalia na, 1999 cateterismo cardíaco na, 2006 diabetes melito e, 2008 diagnóstico da, abordagem à, 2002f anamnese na, 2000-2001 arteriografia coronária na, 20052006 cardiologia nuclear na, 1844-1846, 1845f, 1846f, 2003f, 2005 ECG na, 1836-1838, 1836f, 1827f, 1838q, 2001, 2002f ecocardiografia na, 2003 f exame físico na, 2001 exames laboratoriais na, 2001 imagem de perfusão miocárdica na, 2003f, 2005 PET na, 1846f, 2003f, 2005 prova do esforço na, 2001, 2002f, 2003f, 2004-2005, 2004q RM na, 2003f, 2005 seleção de testes para, 1851q TC na, 2005 dislipidemia e, 2008 doença renal crônica e, 2314,2314f dor cervical na, 141 dor torácica na, 102, 102q em mulheres, 2008 epidemiologia da, 1998 fatores de risco para, 2008 fisiopatologia da, 1998. Ver também Aterosclerose hipertensão e, 2008 história familiar na, 2007 insônia na, 218 insuficiência cardíaca na, 1999, 2011 miocardiopatia e, 1999

obesidade e, 2007 prevalência da, em paciente com dor torácica no serviço de emergência, 106q prognóstico da, 2006 sintomática, 1999 tabagismo e, 2007-2008 tratamento da, 2006-2011 adaptação das atividades, 2007, 2007q algoritmo para o, 2012f beta-bloqueadores, 2009q, 2010 bloqueadores dos canais de cálcio, 2009q, 2010 CABG, 2012-2013. Ver também Enxerto com bypass de artéria coronária condições de agravamento, 2006 contrapulsação externa aumentada, 2013 controle dos fatores de risco, 2007-2008 explicação e tranquilização, 2006 fármacos antiplaquetários, 2010-2011

inibidores da enzima conversora de angiotensina, 2011 nicorandil, 2011 nitratos, 2008, 2008q,2010 ranolazina, 2011 terapia com células-tronco, 545 Cardiopatia reumática. Ver Febre reumática, complicações cardíacas da Cardiopatia valva. Ver também condições específicas carga global da, 1949-1950 dispnéia na, 279 exames de imagem para, 1851q história natural da, 1819 induzida por radiação, 838 múltipla e mista, 1948-1949 na doença renal polícística, 2356 na gravidez, 57 na policondrite recidivante, 2804 procedimentos de substituição e reparo para, 1933q, 1949 sopro na, el3-l Cardioversão coração artificial total CardioWest, 1918 farmacológica, 1886 para edema pulmonar, 2237 para fibrilação atrial, 1882 para flutter atrial, 1886 para parada cardíaca, 2244 para taquicardia atrial, 1887 para taquicardia mediada por via acessória, 1890 para taquicardia reentrante do nó AV, 1888 para taquicardia ventricular, 1893 Cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) endocardite associada a, 1052 para infarto do miocárdio, 2032, 2033f para insuficiência cardíaca, 1911 para miocardiopatia hipertrófica, 1970 para síndrome de Brugada, 1899 para síndrome do QT curto, 1898 para síndrome do QT longo, 1898 para taquicardia ventricular, 1866, 1893,1895 para TV polimórfica catecolaminérgica, 1899 Carga global da doença. Ver Saúde global Carga tumoral, 649 Carga viral, 1422, e22-9 Cargas financeiras, do paciente terminal, 78 Cáries, dentárias, 267-268,1333 Cariorrexe, 679

Cariotipagem espectral, 512 Cariótipo, 510f Carisoprodol, overdose/intoxicação com, e50-12q Carmustina (BCNU) dose de, 697q efeitos adversos da, 697q, 3394q para melanoma, 729 Carotenemia, 602 Carotenodermia, 324 Carotenoides, 600, 602 Carrapato do cervo, (Ixodes), 3577, 3578. 3578f Carrapato duro, 3577 Carrapato Estrela Solitária, 1413 Carrapato mole, 3577 Carrapato Ornithodoros, 1397, 1397f Carrapato(s) características da picada de, 3577 características e ciclo de vida do(s), 1401 de cervo (Ixodes), 3577,3578f profilaxia da doença de Lyme após picada, 1405 remoção de, 3577-3578 Carrapatos Ixodes spp. Ver também Carrapato(s); Doença transmitida por carrapatos características e ciclo de vida de, 1401 na anaplasmose granulocitotrópica humana, 1414 na borreliose de Lyme, 1401,35773578. Ver também Borreliose de Lyme (doença de Lyme) na encefalite por arbovírus, 1622q, 1624-1625 nas infecções por Babesia, 1706. Ver também Infecções por Babesia Carta sobre o Profissionalismo Médico, 6 Cartão de Rosenbaum, 224, 225f Carticel, 553q Cartilagem displasias da, 3140 engenharia de tecido da, 553 insuficiência articular relacionada com, 2829-2830,2830f regeneração da, para osteoartrite, 2836 Carvalho venenoso, 396 Carvão ativado para indigestão, 307 para intoxicação paralítica por mariscos, 3575 para intoxicação/overdose de fármacos, e50-6 a e50-7 Carvedilol metabolismo do, 36q overdose!intoxicação com, e50-10q para hipertensão, 2055q, 2056 para insuficiência cardíaca, 1908q variações genéticas na resposta ao, 42q Cáscara, 312 Cascata da coagulação destino dos eritrócitos na, 885f via extrínseca, 458, 974f via intrínseca, 458, 458f, 974f visão geral, 985f, 986-987 Cascata isquêmica, 2254 CASPAR (Critérios de Classificação da Artrite Psoriática), 2782, 2782q Caspase, 679, 680f, 681, 3231 Caspofungina indicações para, 1639 para infecções em paciente com câncer, 720, 912 para infecções por Candida candidíase oral, 264 disseminadas, 1654q endocardite, 1060 esofagite, 2436 para mucormicose, 1663q para sepse/choque séptico, 2229q

Castanha-da-índia, 461q Catágeno, 380 Catalase peroxissomal, 2592 Cataplexia, 176, 216q, 220, 220q Catapora. Ver Varicela Catarata, 234 em girassol, na doença de Wilson, 3188 induzida por radiação, 692, 841 tratamento cirúrgico da, 234 uso de tamoxifeno e, 762 Cataratas em girassol, na doença de Wilson, 3188 Catárticos, e50-7 Catatonia, 2247 Catecolamina(s) como marcador tumoral, 652q na regulação cardiovascular, 20432044 Cateter acesso para hemodiálise, 2324 para nutrição parenteral, 614-615, 617-618 Cateter central inserido perifericamente, 614-615,617-618 Cateter de artéria pulmonar complicações do, 2202 na monitoração do paciente em estado crítico, 2202 no choque cardiogênico, 2234 no edema pulmonar, 2236 no paciente em choque, 2218-2219 no paciente em estado crítico, 2202 Cateter de aterectomia direcional, 2037 Cateter de Mallenkot, 2509 Cateteres a laser de fibra óptica, para aterosclerose, 2037 Cateteres tunelizados, 2324 Cateterismo cardíaco acesso vascular para, 1854 angiografia coronária, 1858,1858f aortografia durante, 1857-1858 avaliação hemodinâmica no, 18541856 área valvar, 1856-1857 débito cardíaco, 1856 formas de ondas normais, 1855f resistência vascular, 1856 shunt cardíaco, 1857 valores normais, 1855f cuidados pós-procedimento, 1859 disparidades raciais/étnicas indicações para, 1853-1854, 1853q manejo pré-procedimento do, 1854 na cardiopatia isquêmica, 2006 na estenose aórtica, 1940 na estenose mitral, 1931 na hipertensão pulmonar, 2977f 110 choque cardiogênico, 2234-2235 no IMEST, 2029 reserva de fluxo coronário durante, 1859 reserva de fluxo fracional durante, 1859 riscos do, 1853-1854 técnica do, 1854 ultrassonografia intravascular durante, 1858-1859,1859f ventriculografia durante, 1857, 1857f Cateterismo da veia suprarrenal, 29502951,2950f Cátion(s), distúrbios genéticos de, 3221-3222q Causalgia, 96, 1 10 Cava-cava, 47,328, e2-4 Cavidade intraperitoneal, 1076, 1076f Cavidade orai efeitos do tratamento do câncer na, 841 flora anaeróbia da, 1331-1332, 1331 f infecção por F. tularensis, 1303 infecções anaeróbias da, 1333-1334, 1338

infecções da, 264-265 infecções em pacientes com câncer, 716 Caxumba complicações da, 1608-1609 diagnóstico da, 1609 diagnóstico diferencial da, 1609 epidemiologia da, 1607-1608 etiologia da, 1607 imunidade à, 1610 manifestações clínicas da, 1608-1609, 1608f meningite na, 3420, 3438q patogenia da, 1608 prevenção da, 1609-1610. Ver também Vacina contra sarampocaxumba-rubéola (MMR) transmissão da, 1608 tratamento da, 1610 CBC. Ver Carcinoma basocelular (CBC) CBM (concentração bactericida mínima), e22-10 CC1 (incremento de contagem corrigida), 953 CCK (colecistocinina), 623,2634 CCL2, 1533q CCL3L, 1533q, 1534q CCL4L, 1533q CCI.5, 1533q CCNU. Ver Lomustina (CCNU) CCO (colecistografia oral), 2619 CCR. Ver carcinoma de células renais (CCR) CCSPH. Ver Câncer de colo sem polipose hereditário (CCSPH) CD25, como marcador tumoral, 652q CD30, como marcador tumoral, 652q CDC. Ver Centers for Disease Control and Prevention (CDC) CDCA (ácido quenodesoxicólico), 2616 CDI. Ver Cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) CDKDN2A, 724 CDX2, no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822q CEA. Ver Antígeno carcinoembrionário (CEA) Cecite. Ver Enterocolite neutropênica Cefalalgia autonômica do trigêmeo, 113, 1 2 2 , 123q Cefaleia, 112 aguda, de início recente, 113,113q, 2262 anatomia e fisiologia da, 112-113 após punção lombar, e46-2 a e46-3, e46-3f com sintomas autônomos, 113 depressão e, 113 diária crônica, 124 classificação da, 124,124q diagnóstico da, 124-125, I25q por uso excessivo de medicação, 120,125 diária persistente nova, 125 cefaleia por baixo volume de LCS, 125-126, 126f cefaleia por hipertensão liquórica, 126 diagnóstico da, 125q manifestações clínicas da, 125 pós-traumática, 112q, 126 primária, 127 em salvas. Ver Cefaleia em salvas enxaqueca. Ver Enxaqueca hemicrania contínua, 123 hemicrania paroxística, 123q, 124, 124q hipertensiva, 2053 hípnica, 128 na acidose respiratória, 371 na doença aguda das montanhas, e51-2 na gravidez, 59

na hemorragia intracraniana, 113, 2262 na hemorragia subaracnóidea, 112 q, 113, 2262 na meningite, 113 no abscesso cerebral, 3429 no glaucoma, 114 no papiledema, 232 no traumatismo crânioencefálico, 112q, 126 no tumor cerebral, 112q, 113-114 primária, 112, 112q, 114 primária aos esforços, 112q, 127 primária do coito, 127-128 primária em punhalada, 112q, 127 primária em raio, 128 secundária, 112,112q, 113 sintomas de distúrbio subjacente grave, 113q SUNCT/SUNA, 123q, 124, 124q tipo tensional. Ver Cefaleia tipo tensional tosse primária, 127 uso excessivo de medicamentos, 120, 125 Cefaleia aos esforços, primária, 112q, 127 Cefaleia associada à atividade sexual, primária, 127-128 Cefaleia de tipo tensional, 112q, 120 diagnóstico da, 120 físiopatologia da, 122 manifestações clínicas da, 120,122 tratamento da, 122 Cefaleia em punhalada, primária, 127 Cefaleia em raio, primária, 128 Cefaleia em salvas, 1 12q, 122 característica clínica da,123q insônia na, 218 neuroimagem na, 116f prevenção da, 122-123,123q tratamento da, 122, 123q Cefaleia hípnica, 128 Cefaleia por tosse, primária, 127 Cefaleia por uso excessivo de medicação, 120,125 Cefaleia primária aos esforços, 127 Cefaleia primária do coito, 127-128 Cefaleia primária em punhalada, 127 Cefaleia primária por tosse, 127 Cefalexína para faringite, 264q para infecções estafilocócicas de pele/ tecidos moles, 396,1169q para profilaxia da endocardite, 1063q Cefalosporinas ação das, 1133,1134q de primeira geração, 1136q de segunda geração, 1136q de terceira geração, 1136q efeitos adversos das, 426, 433, 481 índices farmacodinâmicos das, 1141q para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para infecções em paciente com câncer, 719 para osteomielite, 1074q para peste, 1773 resistência às, 1134,1137,1222,1247 vias de administração das, 1136q Cefazolina ajuste da dose no comprometimento renal, 1140 indicações para, 1144q para celulite, 259, 1070q para osteomielite, 1074q para profilaxia da endocardite, 1063q profilática, 1145,1148q resistência à, 1144q Cefdinir para otite média, 26lq para sinusite, 258q

Cefepima ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q indicações para, 1144q para choque séptico, 1025q para infecções por í! aeruginosa, 1269q, 2135q para meningite, 3414q, 3415 para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q para sepse/choque séptico, 2229q resistência a, 1137,1144q Cefixima para infecções gonocócicas, I226q para uretrite, 1097q Cefotaxima para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para doença de Lyme, 1405q para epiglotite, 266 para infecções gonocócicas, 1226q para infecções meningocócicas, 1216 para infecções pneumocócicas, 1158 para infecções por Nocardia, 1326 para leptospirose, 1396q para meningite, 1157,1230, 3414q para peritonite, 1076 para sepse/choque séptico, 2229q Cefotetana indicações para, 1144q para doença inflamatória pélvica, 1105q para infecções anaeróbias, 1338 profilática, 1148q resistência à, 1144q, 1338 Cefoxitina indicações para 1144q para doença inflamatória pélvica, 1105q para gangrena gasosa, 1070q, 1205q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções de pele e tecidos moles, 1069 para infecções micobacterianas não tuberculosas, 1379 para infecções por feridas de mordedura, e24-3, e24-3q para peri tonite, 1078 profilática, 1148q resistência à, 1144q, 1338 Cefpodoxima para pneumonia, 2135q para uretrite, 1097q Ceftazidima ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q indicações para, 1144q para infecções por feridas de queimaduras, e23-3 para infecções por P. aeruginosa, 1269q para melioidose, 1269q para meningite, 3414q para mormo, 1269q para neutropenia febril, 707,1269q para otite externa, 160 para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q resistência à, 1144q Ceftizoxima para actinomicose, 1330q para infecções gonocócicas, 1226q Ceftobiprol, 1247-1248 Ceftriaxona ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q indicações para, 1144q para abscesso epidural, 1026q para actinomicose, 1330q para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para cancroide, 1108q, 1231 para doença de Lyme, 1405f, 2845

na artrite reumatoide, 2745 na infecção pelo HIV, 1531 na resposta imune, 1010 no sistema imune adaptativo, 2669f, 2672-2673, 2672f, 2675 Célula(s) das ilhotas adenoma de, 774 regeneração da(s), 545-546 Célula(s) dendrítica(s) folicular(es) na infecção pelo HIV, 1525 sarcoma, e21-6 Célula(s) espiculada(s), 452f Célula(s) germinativa(s) ovariana(s), 3029, 3029f primordial(is), 3028, 3028f Célula(s) T anticorpos monoclonais contra, para doenças autoimunes e inflamatórias, 2684 autóloga(s), manipulação da(s), 710 autorreativa(s), na EM, 3396-3397 auxiliar(es). Ver Células T CD4+ citotóxica(s). Ver Células T CD8+ defeitos funcionais da(s), 2699f, 2701 deficiência de, e39-l com defeitos de reparo do DNA, 2701, e39-l a e39-2. Ver também Ataxia telangiectasia (AT) com hiper IgE. Ver Síndrome de hiper IgE defeitos funcionais, 2701 em defeitos do timo, 2700-2701 hipoplasia cartilagem-cabelo, 476, 2702 na imunodeficiência combinada grave. Ver Imunodeficiência combinada grave (IDCG). na síndrome de Omenn, 2701 na síndrome de Wiskott-Aldrich. Ver Síndrome de WiskottAldrich síndrome de hiper IgM, 1009q, 2072-2703 definição da(s), 2651 diferenciação da(s), 922, 923f, 26682670,2669f hematopoética(s), 541 f nas doenças por imunodeficiência primária, 2699, 2699f seleção negativa, 2670 seleção positiva, 2670 em doenças autoimunes, 2675, 2719q, 2720 em resposta a S. aureus, 1162 na asma, 2106 na vasculite, 2787 NK, Ver Células T natural killer (NK) no reconhecimento de antígeno por, 2670-2671, 2670f no sangue do cordão umbilical, 542 no sistema imune adaptativo, 1010, 2668-2672, 2669f priming contra peptídios associados a tumores, 710 reguladora(s), 2106 superantígenos, 2671-2672 Célula(s)-tronco autorrenovação da(s), 536,54lf, 542 biologia da(s), 536 classificação da(s), 537q cultivada(s), 536 diferenciação dirigida da(s), 538 divisão celular na(s), 536, 539 envelhecimento e, 565 estabilidade do genótipo/fenótipo da(s), 536 estágio de desenvolvimento da(s), 538f funções da(s), 539, 539f genômica e proteômica da(s), 538 imagem da(s), 546 imortalidade da(s), 536 isolada(s), 536

mobilização da(s), 565 mutações do DNA mitocondria, e l 810

na doença neurológica, 3228-3230 nicho, 540 para engenharia tecidual, 553 plasticidade da(s), 538 pluripotente(s), 472 potência da(s), 536, 538f proliferação da(s), 536 quiescência da(s), 542 regulação gênica da(s), 538-539 relação com o câncer, 542 reprogramação nuclear, 538 residente(s), 536 totipotente(s), 536-537 transdiferenciação da(s), 538 unipotente(s), 537-538 Células amácrinas, da retina, 224 Células apresentadoras de antígenos, 010,710 Células natural killer (NK) definição das, 2651 diferenciação hematopoiética das, 541f encontros com, 1667f funções das, 1658 na asma, 2106 na imunidade inata e adaptativa, 2656q, 2664 na infecção pelo HIV, 1532, 1538 neoplasias das, 921, 933, e21-3 a e214 sinalização das, 2664 Células de Kupffer, 2520 Células de Reed-Sternberg, 933Í, e l7-11 f Células de substituição, 453, 453f Células dendríticas definição de, 2650 diferenciação hematopoiética, 54If, 2657-2658 funções das, 2657-2658, 2665 mieloides, 2656q, 2657 na asma, 2105 na infecção pelo HIV, 1531 neoplasias de, e21-6 plasmocitoide 1, 2656q, 2657 Células dendríticas 1 plasmocitoides Células dendríticas mieloides, 2656q Células do carcinoma embrionário, 537q Células efetoras, 2654 Células em cesto, 926 Células em forma de bolha, 879 Células em lágrimas, el7-5f Células em tufo, 241 Células endodérmicas extraembrionárias, 537q Células epiteliais/epitélio de alta resistência, 2286 encontro patogênico com, 10161017, 1017f gástricas, 2438-2440, 2439f, 2440f intestinais, 532, 2461 na estimulação da imunidade adaptativa, 2656q permeabilidade das, 2283,2675, 2678f Células espumosas, 418,1984 Células estreladas pancreáticas, 2643 Células F, 852 Células ganglionares, da retina, 224 Células germinativas embrionárias, 536, 537q Células horizontais, da retina, 224 Células indicadoras, 1100,1101, 1lOlf Células intercaladas, 2282f, 2286 Células lacunares, el7-1lf Células marca-passo, 1860,1867 Células mesangiais, 2280 Células mitrais, 241 Células monopotentes, 537 Células mordidas, 879

Células neoplásicas adição de oncogenes nas, 676,678f, 682 alterações na estrutura da cromatina das, 677-679,679f apoptose nas, 673, 679, 679-681, 680f, 695, 695f ativação da telomerase nas, 674-675 biologia das, 673 características fenotípicas das, 673q ciclo celular nas, 673-674, 673q, 689, 696 evasão do sistema imune, 673q falha da diferenciação, 673q indução da diferenciação nas, 695 instabilidade genética nas, 673q letalidade de síntese nas, 678f, 682 mutações nas, 672 perda de senescência replicativa nas, 673q, 674-675 vias de transdução de sinais nas, 675677, 676f Células NK. Ver Células destruidoras naturais (Natural killer) (NK) Células planctônicas, 1016 Células polarizadas, 2282 Células precursoras, 537 Células principais, 2282f, 2286, el5-3f Células progenitoras, 537, 541f Células reguladoras T (T-rgs), 15291530. Ver também Células T CD4+ Células T auxiliares. Ver Células T CD4+ Células T CD4+ auxiliares, 1010, 2106, 2674 em resposta a infecções virais, 1439 infecção pelo HIV, disfunção e depleção, 1519, 1524, 1529-1530,1530q efeitos precoces, 1520,1521 f específicas contra o HIV, 1537 infectadas de forma latente, em repouso, 1522-1523,1523f invasão viral, 1507,1509f, 1522 para monitoração da competência imunológica, 1541,1541f na artrite reumatoide, 2743-2745, 2744f na imunidade a abscessos, 1079 na imunidade adaptativa, 1010, 26742675 na infecção por M. tuberculosis, 1344 na infecção por T. gondii, 1724 na rejeição de transplante, 2329, 2330f Células T CD8+ citotóxicas, 1010 em resposta a infecções virais, 1439 na DPOC, 2155 na imunidade adaptativa, 1010 na infecção pelo HIV, 1530-1531, 1538 na infecção por L. monocytogenes, 1195 na infecção por M. tuberculosis, 1344 na rejeição de transplante, 2329, 2330f Células T CD84+ na infecção por T. gondii, 1724 Células tronco do cordão umbilical, 542, 545, 959 Células tronco somáticas irrestritas, 537q Células unipotentes, 537 Células-alvo, 451f, el7- 1, el7-4f Células-fantasma, 926, 927f, el7-2 Células-tronco a multipolentes, 538, 538f, 545 Células-tronco adiposas, 545 Células-tronco adultas multipotentes, 537q Células-tronco adultas multipotentes de linhagem germinativa, 537q

ÍNDICE

para doença inflamatória pélvica, 1105, 1105q para endocardite infecciosa, 1026q estreptocócica, 1058q profilaxia, 1063q para endocardite por Bartonella, 1317q para epididimite, 1098 para epiglotite, 266 para febre entérica, 1277q para infecções cervicais profundas, 267 para infecções enterocócicas, 1184q para infecções gonocócicas, 1226q, 2845 para infecções intracranianas, 10251026q para infecções meningocócicas, 1216 para infecções pneumocócicas, 1158 para infecções por Nocardia, 1326 para infecções por Salmonella, 1280q para infecções por Shigella, 1284q para leptospirose, 1396q p a r a meningite, 1025q, 1157, 1230, 3414q para osteomielite, 1074q para otite média, 26lq para peritonite, 1076, 1078 para pneumonia, 2135q, 2139q para profilaxia meningocócica, 1219 para púrpura fulminante, 1025q para sepse pós-esplenectomia, 1025q para sepse/choque séptico, 2229q para uretrite, 1097q resistência à, 1137,1144q Cefuroxima para epiglotite, 266 para doença de Lyme, 1405f para otite média, 26lq para pneumonia, 2135q para sinusite, 258q para infecções de feridas por mordedura, e24-3 Cegueira ceratite por HSV e, 1457 cortical, 228 legal, 224 monocular transitória, 230-231 na retinopatia diabética, 235 retinite por CMV e, 1474 tracoma e, 1428 Cegueira do rio. Ver Onchocerca volvulus/Oncocetdase Cegueira noturna, 594q, 601,2476q Cegueira para cores, 226 Celecoxibe efeitos adversos do, 97 interações medicamentosas do, 47 para dor, 97, 98q para osteoartrite, 2836 para síndromes de polipose, 770 variações genéticas na resposta ao, 42q Célula de Leydig, na regulação da função testicular, 3011-3012, 301 lf Célula oxíntica, 2438, 2438f Célula parietal, 2438, 2438f, 2440, 244lf Célula(s) B anticorpos monoclonais contra, 2684 deficiência de, 2696q, 2702f, 2703, e39-2 na agamaglobulinemia. Ver Agamaglobulinemia na deficiência de IgA, 310, 2704 na deficiência seletiva de anticorpos contra antígenos polissacaridios, 2704 na imunodeficiência variável comum, 2704 na síndrome de hiper-IgM, 1009q, 2702-2703, 2702f definição, 2650 diferenciação, 541f, 922, 922f, 936

1-25

Células-tronco de espermatogônias, 537q, 538 Células-tronco de linhagem germinativa, 537q, 3208 Células-tronco do adulto, 536 Células-tronco do sangue do cordão umbilical, 542, 545, 959 Células-tronco embrionárias, 536-538 específicas do paciente, 538 fontes de, 537q, 544 genes na regulação das, 538-539 potência das, 538f propriedades das, 537q questões éticas, 547 Células-tronco epidérmicas, 537q Células-tronco hematopoéticas, 448, 539, 958 autorrenovação das, 54lf, 542 biologia de desenvolvimento das, 539-540 capacidade excessiva das, 540 diferenciação das, 540-542, 54lf divisão celular nas, 539 funções das, 539, 539f microambiente das, 540 mobilidade das, 540 na angiogênese tumoral, 687 na circulação, 540 quiescência das, 542 Células-tronco malignas, 681-682, 683f, 689 Células-tronco mesenquimais, 537q, 545,552 Células-tronco neurais, 537q, 546 Células-tronco oligopotentes, 537, 538f Células-tronco pluripotentes, 536-537, 538f Células-tronco pluripotentes induzidas, 537q, 538, 544-545, 552 Células-tronco somáticas, 544 Células-tronco teciduais, 536 Células-tronco totipotentes, 536,538f Células-tronco trofoblástica, 536, 537q Celulite anaeróbia, 1209,1336 auricular, 259 E. coli, 1250 em paciente com câncer, 714-715 em paciente queimado, e23-2, e23-2f estreptocócica, 1067,1175-1176. Ver também Erisipelas etiologia da, 1066q, 1067-1068 físiopatologia da, 1064f, 1067-1068 Nocardia, 1324, 1325q periorbital, 237,1068 tratamento da, 1070q, 1173q Celulite auricular, 259 Celulite por Erysipelolhrix rhusiopathiae, 1068 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) orientação e supervisão de controle de infecções, 11 12q, 1113 Vacinas e imunizações, site, 1038 Centro respiratório, 288 Centrômero, 510, 5 lOf, 513 Centros abrangentes de acidente vascular encefálico, 3293 Centros de acidente vascular encefálico amplos, 3293 no tratamento do acidente vascular isquêmico, 3274 Centros de Day-care diarréia nos, 310 para idoso, 583, 583q Cenurose, 1765 CEP (colangite esclerosante primária). Ver Colangite, esclerosante primária Cepas congênitas, 493q Cepas de príons, 3443, 3443q Ceratinócito(s), 441

Ceratite, 229 Acanthamoeba, 1687 Aspegillus, 1658 HSV, 229, 1450, 1455q, 1457, 1461q Nocardia, 1324,1325q, 1326 Onchocerca, 1749 P. aeruginosa, 1269q, 1270 Ceratoacantoma, 731, 731f, el 6-6f Ceratocone, 237 Ceratoconjuntivite, 229,1491, 2771 Ceratoconjuntivite seca, 229 Ceratoderma blenorrágico na artrite reativa, 2779 Ceratomalacia, 601 Ceratose, sublingual, el2-3f Ceratose actínica degeneração maligna na, 731 progressão para carcinoma, 442 evitar a luz solar e, 656 tratamento da, 441 manifestações clínicas da, 391q, 392f, 731 f, e-16-6f Ceratose pilar, 39lq, 392f Ceratose seborreica, 39 lq, 392f, 412, 724, el6-3f Cérebro aspecto inferior do, 3287f atrofia do, envelhecimento e, 575, 576f efeitos do álcool sobre, 3456-3547 metástases para, 2271 Cerimônia do “jaleco branco”, 6f Certolizumabe efeitos adversos do, 481,2748q para artrite reumatoide, 2748q Cervicite, mucopurulenta C. trachomatis, 1424, 1427q diagnóstico da, 1102,1222 etiologia da, 1096q, 1102, 1102f gonocócica, 1222 tratamento da, 1103 Cesariana, 60 Cetamina para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 uso abusivo de, 199,199q, 3560 Cetoacidose alcoólica. Ver Cetoacidose alcoólica diabética, Ver Cetoacidose diabética halitose na, 275 náusea e vômitos na, 302 Cetoacidose alcoólica hiponatremia na, 345 manifestações clínicas da, 366 tratamento da, 366-367 Cetoacidose diabética (CAD), 2976 dados de mortalidade da, 2879 diagnóstico de, 2976q, 2977, el5-1 físiopatologia da, 366, 2972f, 2976q, 2977 hiponatremia na, 345 hipopotassemia na, 351 manifestações clínicas da, 2976-2977, 2976q mucormicose rinocerebral na, 1661 tratamento da, 366, 2977-2979, 2978q, el5-l a el5-2 Cetoconazol classe de gravidez do, 1677q CYP3A e, 36q, 46q efeitos adversos do, 357,2207 interações medicamentosas do, 46q, 377, 1677q para bloqueio suprarrenal, 705 para câncer de próstata, 803 para candidíase, 402 para dermatite seborreica, 398 para hipercalcemia, 361 para infecção por Blastomyces, 1647q para infecções por l.cishmania, 1715 para síndrome de Cushing, 28982899, 2949

para síndrome do ACTH ectópico, 829 para tinha versicolor, 402 xampu, para tinha, 408q Cetolídios, 1135,1138, 1143,1146q CETON (cirurgia endoscópica transluminal de orifícios naturais), 2411 Cetoprofeno, para dismenorreia, 388 C-etorolaco para conjuntivite, 228 para crise falciforme dolorosa, 856 para dor, 97, 98q para geladura, I69q CETP (proteína de transferência de éster dc colesteril), 3148 Cetuximabe ação do, 677q, 705f,711 efeitos adversos do, 434, 437, 774 para câncer colorretal, 677q, 774 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de pulmão, 751 para carcinoma espinocelular, 677q reação de hipersensibilidade, 2277 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 Cevimelina para xerostomia, 274 Chá da Jamaica, 328 Chagoma, 1717 CHC. Ver Carcinoma hepatocelular (CHC) Chile, assistência à saúde no, e l -6 Chimpanzé, como reservatório do HIV, 1509 China assistência à saúde na, e l -6 a el -8 gastos com assistência à saúde na, el-7f CHIPS, 1162 Chlamydia psittaci, 1429 Chlamydia spp., 1421-1422, 1421f Chlamydia trachomatis, 1421-1422 Chlamydophila spp., 717, 717q, 1421, 1429 Choque abordagem ao paciente, 2198f acidose láctica no, 366 avaliação inicial do, 2196 cardiogênico. Ver Choque cardiogênico cianose no, 289 classificação do, 2215, 2215f definição do, 2215 efeitos sobre a concentração e resposta a fármaco, 40 hipotensão na, 2196,2198, 2215-2216 hipovolêmico. Ver Choque hipovolêmico hipoxia no, 288 insuficiência respiratória no, 2200 microcirculação no, 2215-2216 monitoração do paciente com, 22182219, 2218q patogenia e resposta orgânica no, 2215-2218, 2215f perturbações metabólicas no, 2216 resposta cardiovascular na, 2216 resposta inflamatória no, 2217-2218, 2217f resposta neuroendócrina no, 2216 resposta pulmonar no, 2217 resposta renal no, 2217 respostas celulares no, 2216 séptico. Ver Sepse/Choque séptico síndrome de resposta inflamatória sistêmica no, 2198 tratamento do algoritmo para, 2220f reaquecimento, 2222 terapias adjuvantes, 2222 ventilação mecânica, 2198-2199

Choque cardiogênico, 2232 angiografia coronariana no, 22342235 azotemia no, 336 características fisiológicas do, 2219q cateterismo cardíaco no, 2234-2235 cateterismo da artéria pulmonar no, 2234 compressivo, 2221 diagnóstico do, 2233-2235, 2234f ECG no, 223 eletrocardiografia no, 2234 etiologia do, 2232, 2233q físiopatologia do, 2232-2233, 2232f iatrogênico, 2237-2238 incidência do, 2232 manifestações clinicas do, 2233 momento de ocorrência do, 2233 na insuficiência mitral, 2236 na insuficiência ventricular direita, 2236 na miocardite, 2236 na ruptura da parede livre, 2236 na ruptura de septo ventricular, 2236 no infarto do miocárdio, 2031-2032 padrões hemodinâmicos no, 2235q perfil do paciente no, 2233 prognóstico do, 2236 radiografia de tórax no, 2234 reperfusão-revascularização para, 2236 tratamento de emergência, 2234f tratamento do, 2234f, 2235-2236 vasopressores para, 2235 Choque hipoadrenal, 2219q, 2222 Choque hipovolêmico, 2219 avaliação inicial do, 2198 características fisiológicas do, 2219q diagnóstico do, 2220 manifestações clínicas do, 344,449, 2219, 2220q padrões hemodinâmicos no, 2235q preditores de responsividade do líquido no, 2198, 2199f tratamento do, 2220-2221 Choque neurogênico, 2216, 2219q, 2222 Choque traumático, 2219q, 2221 Chromobacterium violaceum, 1235 CIA. Ver Comunicação interatrial (CIA) Cianeto de hidrogênio, como agente de terrorismo químico. Ver Intoxicação por cianeto. Cianocobalamina, para deficiência de cobalamina, 871 Cianose, 288 abordagem ao paciente, 289 central, 288-289, 289q, 1821 diagnóstico diferencial da, 289 etiologia da, 289q físiopatologia da, 288-289 grau de, 288 periférica, 289, 289q, 1821 Ciática, 139, 2824-2825, 2824f Ciclo celular movimento dos cromossomos no, 513, 514f nas células cancerosas, 673-674, 673q, 689, 696 replicação do DNA no, 488 segregação do DNA mitocondrial no, el8-3 Ciclo circadiano, 2872 Ciclo da marcha, 192 Ciclo da vitamina K, 978f, 998f Ciclo das pontes cruzadas, na contração cardíaca, 1803, 1804 Ciclo de metilação, 864f Ciclo de sono-vigília, 214-215,2I4f Ciclo do ferro, 844-845, 844f Ciclo menstruai duração do, 2872 fase folicular do, 3032, 3032f fase lútea do, 3032

integração hormonal do, 3031, 303lf relações entre gonadotropinas, desenvolvimento de folículos, secreção gonadal e alterações endometriais durante a, 3032, 3032f Ciclo planejar-fazer-verificar-agir, 88, 88f Ciclobenzaprina overdose/intoxicação com, e50-9 a r50-10q, e50-12q para dor lombar, 137 Ciclofilina A, 1507 Ciclofosfamida ação da, 696 doença da aglutinina a frio, 883 dose de, 697q efeitos adversos da, 696, 697q, 2732q cardiovasculares, 838,1962 cistite, 840, 2277 cutâneos, 413,433 disfunção erétil, 376q distúrbios ungueais, 434 infertilidade, 841 náusea e vômitos, 708 neurológicos, 2272 principais, na vasculite sistêmica, 2789q pulmonares, 839 interações medicamentosas da, 2732q na gravidez, e6-2 para câncer de mama, 760, 761 para câncer de pulmão, 752 para câncer testicular, 809 para degeneração cerebelar, 836 para doença trofoblástica gestacional, 816, e6-4 para doenças pulmonares intersticiais, 2165 para EM, 3406 para esclerose sistêmica, 2767-2768 para fotoalergia, 445 para granulomatose com poliangiite, 2791-2792 para LES, 2732q, 2733 para linfoma gástrico, 768 para LLC, 928 para miopatias inflamatórias, 3517 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide cicatricial, 428 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para sarcoma de Ewing, 820 para síndrome de Behçet, 2082 para vasculite, 2788, 2789q Ciclo-oxigenase (COX), 146 COX-1,2440, 2440f COX-2, 2440, 2440f na síntese de prostaglandinas, 2440, 2440f Ciclopirox para dermatite seborreica, 398 Cidosarin, 1783. Ver também Agentes neurais Ciclosporina ação da, 2330, 2330q após transplante de fígado, 2610 contraindicações para, 399 efeitos adversos da, 400q, 892, 2330q carcinogenicidade, 656q crise convulsiva, 3257q hiperplasia gengival, 268 hiperpotassemia, 357 hipertensão, 2048q hirsutismo, 381 neurológicos, 2272 renais, 2331, 2371 trombocitopenia, 969,2379 glicoproteína P e, 35q interações medicamentosas da, agentes antibacterianos, 1147q, 1679q

bloqueadores dos canais de cálcio, 45 cloroquina, 1675q digoxina, 38,46q metabolismo da, 36q, 45 monitoração terapêutica da, 35963597q para anemia aplásica, 892 para angioedema, 2713 para dermatite atópica, 406q para DII, 2491, 2493f para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para fotoalergia, 445 para hemoglobinúria paroxística noturna, 884 para imunossupressão, 2330, 2330q para miastenia gravis, 3485 para miopatias inflamatórias, 3517 para psoríase, 399, 400q, 406q para síndrome de Behçet, 2802 para urticária, 2713 Ciclosserina, 599, 1377 CID. Ver Coagulação intravascular disseminada (CID) Cidofovir ação do, 721q, 1448-1449, 3425 efeitos adversos do, 2298, 3425 farmacologia do, 1448-1449 para adenovírus, 1126,1492 para infecção por CMV, 1124, 1443q, 1448-1449, 1475 profilaxia na infecção pelo HIV, 1545q para infecções por herpesvírus, 72lq para infecções por HHV-6,1124 para infecções por HSV, 1462 para varíola, 1774 Ciência da medicina, 2 Cifoplastia, 3135 Cifoscoliose, 278, 278q Cigarro(s), com baixos teores de alcatrão e nicotina, 3563 CIITA, 2687-2688 Cilansetrona, para síndrome do intestino irritável, 2500 Cilindro hialino, e 14-1 Of Cilindro(s), urinário(s), 338, 339, 339, el4-10fa e l4 -llf Cilindros céreos, urinários, 339 Cilindros granulosos, el4-10f Cilindros largos, urinários, 339 Ciiostazol, para claudicação intermitente, 2068 CIM (concentração inibitórira mínima), 1140, e22-10 Cimetidina ação da, 2285 efeitos adversos da, disfunção do nó SA, 1868q disfunção erétil, 376q, 2447 disfunção sexual feminina, 379q hepatite colestática, 329 trombocitopenia, 967q interações medicamentosas da, 46q, 377, 2447 mebendazol, 1677q quinina, 1681q, e26-8 para doença ulcerosa péptica, 24472448, 2447q para DRGE, 306 CINCA (síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica), 2657q Cineangiocoronariografia indicações para, 2005-2006 na angina de peito, 2005-2006 na cardiopatia isquêmica, 2005-2006 Cinetose, 74 náusea vômitos na, 302 tratamento da, 303, 303q Cintilografia em tumores endócrinos pancreáticos, 3070, 3070f

na doença de vesícula biliar, 2619, 2619q na doença musculoesquelética, 28262827, 2827f, 2827q na febre de origem obscura, 163 no sangramento do gastrintestinal, 323 para medição do trânsito colônico, 318 Cintilografia na doença gastrintestinal, 2407 suprarrenal, 2050 Cintilografia com, 801 Cintilografia com [MmTC] difosfonato, 2827,2827f Cintilografia com eritrócitos, no sangramento gastrintestinal, 323 Cintilografia da tireoide, 2917 Cintilografia de tireoide corporal total, para câncer de tireoide, 2937-2938, 2937f Cintilografia de ventilação-perfusão, 2097-2098 Cintilografia gástrica, 306 Cintilografia óssea na doença de Paget do osso,3137 no câncer de próstata, 803 Cintilografia pulmonar de perfusão, na hipertensão pulmonar, 2077 Cintilografia pulmonar, na embolia pulmonar, 2173-2174 Ciproeptadina para angioedema, 2713 para prevenção da enxaqueca, 120 para síndrome de Cushing, 2899 para síndrome dos vômitos cíclicos, 304 para urticária, 2713 Ciprofloxacino ação do, 1134q, 1137 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos do, 232, 1681q indicações para, 1145q, !681q interações medicamentosas do, 1147q, 1681 q para antraz, 1771,1772q para artrite bacteriana gonocócica, 2845 para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para cancroide, 1108q, 1231 para cólera, 1293 para diarréia infecciosa, 312,1088q para fasciite necrosante, 1070q para febre entérica, 1277q para febre maculosa transmitida por carrapatos, 144 para febre Q, 1416 para infecções de feridas por mordedura, 1070q, e24-3, e24-3q para infecções de feridas por queimaduras, e23-3 para infecções em paciente com câncer, 719, 720 para infecções por Aeromonas, 1235 para infecções por Bartonella, 1317q para infecções por Campylobacter, 1288 para infecções por clostrídios, 1205q para infecções por Legionella, 1240q para infecções por Nocardia, 1325 para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para infecções par Salmonella, 1280q para infecções por Shigella, 1284, 1284q para neutropenia febril, 707 para osteomielite, 1074q para otite externa, 260 para pericondrite, 259 para peste, 1722q, 1773 para pielonefrite, 2394

para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q para profilaxia da infecção por Salmonella, na infecção pelo HIV, 1545q para profilaxia da peritonite, 1077 para sepse/choque séptico, 2229q para tularemia, 1772q, 1776 resistência ao, 1145q, 2134 CIRB (colestase intra-hepática recorrente benigna), 329,2536-2537, 2536q Circulação anterior, acidente vascular encefálico na, 3284-3286, 3284-3287f Circulação posterior, acidente vascular encefálico na, 3286-3291, 3286f-3291f Círculos de excisão do receptor de células T (TREC), 1528 Circuncisão, risco de infecção pelo HIV e, 1513, 1584 Circunferência da cintura, 629,631q durante a vida, 573f na síndrome metabólica, 1992q, 1993-1994 Circunferência da porção média do braço, 608 Cirrose alcoólica, 2592 avaliação laboratorial da, 2593 diagnóstico da, 2593 manifestações clínicas da, 2593, 2593f patogenia da, 2592-2593 transplante de fígado para, 2614 tratamento da, 2593-2594 após transplante de fígado, 2614 ascite na, 331, 33lf atrofia testicular na, 3019 baqueteamento na, 290 biliar. Ver Cirrose biliar biópsia hepática da, e38-3f, e38-4f carcinoma hepatocelular e, 778, 778q cardíaca, 2596 cianose na, 289 complicações da, 2592, 2597-2599, 2597q, 2598q, 2599f anormalidades hematológicas, 2602 ascite, 2597q, 2599 coagulopatia, 2602 desnutrição, 2602 doença óssea, 2602 encefalopatia hepática, 2601-2602 esplenomegalia, 2599 hiperesplenismo, 2599 hipertensão portal, 2597-2599, 2597q, 2598q, 2599f lesão renal aguda, 2295, 2306 peritonite bacteriana espontânea, 2600-2601 síndrome hepatorrenal, 22952296, 2306, 2601 criptogênica, vs. hepatite autoimune, 2587 de Laennec, 327 deficiência de al-AT e, 2597 definição da, 2597, 2592 derrame pleural na, 2179 diarréia na, 312 distúrbios da coagulação na, 979-980 doença de Wilson e, 2597 edema na, 292-293 EHNA e, 2594-2595 esplenomegalia na, 469 estadiamento da, 2526, 2526q esteato-hepatite não alcoólica e, 2594-2595 etiologia da, 2592, 2592q exame físico na, 327 fibrose cística e, 2597 ginecomastia na, 3019 hemocromatose e, 2597 hepatite autoimune e, 2594-2595

hiponatremia na, 345 icterícia na, 327 infecção por HBV e, 2569, 2594 infecção por HCV e, 2578-2579,2594 manifestações clínicas da, 2592 manifestações orais da, 274 marcadores tun. )rais na, 652q patogenia da, 331 patologia da, 2592 pós-necrose, vs. hepatite autoimune, 2587 tipos de, 2597 transplante de fígado para, 2607, 2607q tratamento da, 2526 varizes esofágicas na, 320-321 Cirrose biliar, 2595 colangite esclerosante primária, 777, 777q, 2595 avaliação laboratorial da, 2595 biópsia hepática, e38-3f diagnóstico da, 329,2524q, 2595 distúrbios da coagulação na, 979980 manifestações clínicas da, 2595 patologia da, 2595 prevalência da, 2595 tratamento da, 2595-2596 vs. hepatite autoimune, 2587 manifestações cutâneas da, 413,418 secundária, coledocolitíase e, 2625 Cirrose de Laennec, 327 Cirurgia, não cardíaca, graduação de risco para, 62q Cirurgia antirreíluxo, 307 Cirurgia bariátrica banda gástrica ajustável, 635, 635f hiperoxalúria após, 2385 para obesidade, 633q, 635-636,635f para síndrome metabólica, 1996 Cirurgia com bisturi gama para carcinoma hepatocelular, 783q para metástases cerebrais, 2271 para neuralgia do trigêmeo, 3361 Cirurgia com preservação do membro para osteossarcoma, 819 para sarcoma de tecidos moles, 817 Cirurgia de câncer, 689 complicações tardias da, 838,839q curativa, 690-691 diagnostica, 690 laparoscópica, 690 neoadjuvante, 690 paliativa, 691 para doença metastática, 690-691 para estadiamento, 690 preventiva, 658-659 profilática, 690 reabilitativa, 691 Cirurgia de citorredução para SZE, 2457 Cirurgia de derivação (bypass) gástrica. Ver Cirurgia bariátrica Cirurgia de redução do volume pulmonar, 2158 Cirurgia endoscópica subfascial com perfuração, 2075 Cirurgia endoscópica transluminal por orifícios naturais (CETON), 2411 Cirurgia micrográfica de Mohs, para câncer de pele, 732 Cirurgia torácica videoassistida, 21002101

Cirurgia transesfenoidal para acromegalia, 2895, 2895f para síndrome de Cushing, 2898, 2899f para tumores hipofisários, 28852886, 2886f Cisaprida, interações medicamentosas da, 46q, 1147q Cisplatina ação da, 691, 701 dose de, 697

efeitos adversos da, 697q, 701, 808 cutâneos, 437 distúrbios eletrolíticos, 352, 701, el5-8 fenômeno de Raynaud, 701, 2072 hemólise, 659 náusea e vômitos, 301, 304,653, 701,708,808 nefrotoxicidade, 2298 neurológicos, 840, 2272, 3393, 3463q perda auditiva, 250,840 síndrome hemolítico-urêmica, 2275 para câncer cervical, 814 para câncer de bexiga, 792 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de pulmão, 749,749q, 750q, 751, 752 para câncer esofágico, 765 para câncer gástrico, 767 para câncer testicular, 808, 809 para carcinoma com tumor primário desconhecido, 824-825 para carcinoma espinocelular, 732 para carcinoma hepatocelular, 78lq, 782 para colangiocarcinoma, 784 para doença trofoblástíca gestacional, 816 para melanoma, 729 para osteossarcoma, 819 para tumor de glândulas salivares, 736 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Cistatina B, 3254q Cistatina C como indicador da taxa de filtração glomerular, 335 na lesão renal aguda, 2304q Cistationina sintase, 864f, 865 Cistationínúria, 3216q Cistectomia, para câncer de bexiga, 791, 792q Cisternografia, TC, 3241 Cisternografia com tomografia computadorizada (TC), 3241 Cisticercose comprometimento ocular na, 229, 240 diagnóstico da, 1761,1761q, 3431, e25-7q eosinófilos na, 481 manifestações clínicas da, 1760-1761, 3431 meningite crônica devido à, 3437q neurologica, 1760-1761, 1760f, 1761q, 1762, 3431 tratamento da, 1762, 3431 Cistinose, 2365 fatores genéticos na, 2358q, 3216q, 322 lq manifestações clínicas da, 2358q, 2365, 3216q, 3221q tratamento da, 2366 Cistinúria, 2365 diagnóstico da, 2386-2387 fatores genéticos na, 2284q, 2285, 2357q, 2365, 2386, 322lq físiopatologia da, 2362f, 2386 manifestações clínicas da, 2357q, 2365, 3220, 3221q não tipo 1, 2248q, 2386 tipo I, 2284q, 2386 tratamento da, 2365, 2387 Cistite. Ver também Infecções do trato urinário (ITU) definição de, 2388 diagnóstico de, 2391, 2392f E. coli, 1249 cm homens, 2392-2393 epidemiologia da, 2388

fatores de risco para, 2388 hematúria na, 339 hemorrágica, 1491,2277 incrustada alcalina, ] 192 induzida por quimioterapia, 696 intersticial. Ver Cistite intersticial/ síndrome da bexiga dolorosa manifestações clínicas da, 2388 prognóstico da, 2395 recorrente, 1148q, 2395 sexualmente transmitida, 1096q tratamento da, 2393-2394,2393q Cistite hemorrágica adenovírus, 1491 no câncer, 2277 Cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorosa condições comórbidas, e35-l definição da, e35-l epidemiologia da, e35-l etiologia da, e35-l patologia da, e35-1 manifestações clínicas da, e35-2 diagnóstico da, e35-2 a e35-3 tratamento da, e35-3 Cisto, 390q. Ver também tipos e locais específicos Cisto de duplicação,321 Cisto de inclusão, epidermoide, 392f, 416, 417q, 419 Cisto de Rathke, 2883 Cisto de retenção mucoso, oral, 272q Cisto do colédoco, 784, 2624 Cisto do corpo lúteo, ruptura de, 2518 Cisto epidermoide, 3389, el6-4f Cisto ovariano dor abdominal no, 111 ruptura de, 460 torcido, 111 tratamento do, 388 Cisto periapical, 268 Cistopatia, diabética, 2985 Cistos aracnoideos, 2883 Cistos coloides, 3389 Cistos da tireoide, 2933 Cistos dermoides, 812, 3389 Cistos gasosos, intestinais, 1206 Cistoscopia, na doença prostática, 804 Cistouretrografia mixonal, 2398 Citalopram dose de, 353lq efeitos adversos do, 3531q para depressão, 76, 3531 q para síndrome do intestino irritável, 2500 Citarabina ação da, 910 efeitos adversos da, 437, 840, 911, 2272, 3394q, 3463q para LMA, 910-911, 913 Citoaderência, 1691 Citoceratinas no câncer de pulmão, 739, 739q no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822,822f Citocina(s), 2659-2663q, 2666,2680q atividade biológica da(s), 2659-2663q deficiência de sinalização, na IDCG, 2700 definição de, 2650 do sistema imune inato, 2651, 2654q expressão da(s), 2707 famílias estruturais de, 2664q fontes e alvos das, 2659-2663q na asma, 2106 na aterosclerose, 1985 na oftalmopatia associada à tireoide, 2923 na resposta imune, 1010 na sepse/choque séptico, 2225 na síntese de hormônios tireoidianos, 2914 pirogênica(s), 144-145,145f

produção no SNC, 145 pró-inflamatória(s), 1800 na anemia, 849-850, 849f na asma, 2106 na infecção pelo HIV, 1527-1528 na resposta do hospedeiro a patógenos, 1022 na síndrome metabólica, 1995 vias de sinalização celular para, 1017-1019,1018f receptores de, 2659 2663q Citocromo c, 680 Citocromo(s), 844 Citoesqueleto, defeitos genéticos do, 1954 Citomegalovírus (CMV), 1440, 1471, 1472 Citomocromo P450 mono-oxigenase, 35,41-43, 42q Citopenía refratária com displasia de múltiplas linhagens, 895q Citosina, 488 Citosina arabinosídio ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 703, 708, 839q, 871 Citrato, em transfusões, 956 Citrato bismútico de ranitidina, na erradicação do H. pylori, 1264, 2449q, 2450 Citrato de clomifeno efeitos adversos do, 604 para disfunção ovulatória, 3036 para síndrome do ovário policístico, 387 Citrato de magnésio, para constipação, 74q Citrato de potássio para hipercalciúria, 2385 para hiperoxilúria, 2386 para hipopotassemia, 354 Citrulinemia, 777q, 778,3216q CIV. Ver Comunicação interventricular (CIV) Cladophialophora, 1667 Cladribina para EM, 3404q para leucemia de células pilosas, 931 para macroglobulinemia de Waldenstróm, 943 Claritromicina ação da, 1135,1378 indicações para, 1144q interações medicamentosas da, 36q, 46q, 1143,1147q, 1378 na gravidez, 1142q para coqueluche, 1244q para infecções micobacterianas não tuberculosas, 1378-1379 para infecções por Legionella, 1240q para pneumonia, 1158, 2135q para profilaxia da endocardite, 1063q para profilaxia da infecção por Rartonella na infecção pelo HIV, 1545q para profilaxia da infecção por MAC na infecção pelo HIV, 1544q resistência à, 1144q, 1264 Classificação CD (grupo de diferenciação), antígenos de superfície leucocitários, 2652-2653q Classificação CD de antígenos de diferenciação linfocíticos humanos, 2650, 2652-2653q Classificação CEAP, insuficiência venosa crônica, 2075, 2075q Classificação da demência clínica, 198 Classificação de Child-Pugh, de cirrose, 2526, 2526q Classificação de Frederickson, das hiperlipoproteinemias, 3148, 3148q

Classificação de grupo de diferenciação (CD), antígenos de superfície leucocitários, 2652-2653q Classificação de Hinchey, da diverticulite, 2503, 2503f, 2504 Classificação de Vaughan -Williams, de fármacos antiarrítmicos, 1865 Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde, 578-579 Classismo, e4-4 Claudicação intermitente aterosclerose e, 1986 hipertensão e, 2047 na doença arterial periférica. Ver Doença arterial periférica na oclusão aórtica, 2064-2065 na tromboangiite obliterante, 2069 neurogênica, 134 Claudina 16, 2363 Clidínio, overdose/intoxicação com, e50-9q a e50-10q Clindamicina absorção da, 1139 ação da, 1134q, 1135 classe de gravidez da, 1678q efeitos adversos da mais relevantes clinicamente, 1146q ocasionais, 1678q raros, 1678q indicações para, 1144q, 1678q índices farmacodinâmicos da, 1141 q para abscesso pulmonar, 1246 para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para angina de Vincent, 264 para antraz, 1771, 1772q para celulite, 1069,1070q para doença de Lemierre, 265 para estreptococo do grupo B, 60 para faringite, 265 para fasciite necrosante, 1025q, 1070q para gangrena gasosa, 1070q, 1205q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções da pele e dos tecidos moles, 1069,1169q para infecções das estruturas profundas do pescoço, 267 para infecções de feridas por mordeduras, 1070q, e24-3, e24-3q para infecções por 396,1169q para infecções por Babesia, 1025q, 1707-1708,1707q para infecções por Capnocytophaga, 1235 para infecções por clostrídios, 1205q para infecções por Aí, hominis, 1129 para mionecrose por clostrídios, 1025q para osteomielite, 1074, 1074q para otite média, 16lq para pneumonia pneumocócica, 1158 para PPc, 1673q para profilaxia da endocardite, 1063q para profilaxia da toxoplasmose, 1545q para sepse/choque séptico, 2229q para síndrome do choque tóxico, 1025q, 1170,1173q para sinusite, 258q para tratamento da malária, 1699q para vaginose bacteriana, 1101 profilática, 1148q resistência à, 1134q, 1144q, 1177, 1338 Clobetasol, para dermatite seborreica, 398 Clofazimina efeitos adversos da, 413 para hanseníase, 1364,1365

Clomipramina efeitos adversos da, 353lq para depressão, 353lq para narcolepsia, 220 para transtorno obsessivo compulsivo, 3535 Clonagem, 493q DNA, 490 posicionai, 504 transplante nuclear na, 538 Clonagem posicionai, 504 Clonalidade, das células-tronco, 536 Clonazepam efeitos adversos do, 3264q farmacologia do, 3533q overdose/intoxicação com, e50-l2q para dispnéia, 75q para dor, 98q para epilepsia, 3264q para glossodinia, 274 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q para transtorno de comportamento no sono REM, 221 para transtorno do pânico, 3530 para vertigem, 180q Clonidina efeitos adversos da, 293q, 376q, 1868q interações medicamentosas da, 45 overdose/intoxicação com, e50-10q para diarréia diabética, 317 para dor, 73 para emergências hípetensivas, 2059 para hipertensão, 2055q para ondas de calor, 841 para síndrome de abstinência de opioides, 125 Clonorchis síne?isi's/clonorquíase, 17571758, e25-2q, e25-5q, e25-7q Clopidogrel ação do, 989f, 990, 2019f com ácido acetilsalicílico, 990 dose de, 990 efeitos adversos do, 461, 969,990, 2379 indicações para, 990 interações medicamentosas com IBP, 2448 metabolismo do, 38 na doença arterial periférica, 2068 na ICP, 2035 para cardiopatia isquêmica, 2011 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2017-2018,2019q IMEST, 2030 para pré-tratamento com cateterismo cardíaco, 1854 para prevenção de acidente vascular encefálico/AIT, 3281 resistência ao, 990-991 variações genéticas na resposta ao, 42q, 43, 45, 985q, 986 Clorambucila ação da, 696 dose de, 697q efeitos adversos da, 696, 697q Cloranfenicol ação do, 1134q, 1136 efeitos adversos do, anemia aplásica, 888q aplasia eritroíde pura, 893q insuficiência da medula óssea, 905 neuropatia óptica, 232 monitoração terapêutica do, 3596q na gravidez, 1142q para bartonelose, 1317q para febre entérica, 1277q para febre recidivante, 1400f para febres maculosas transmitidas por carrapato, 1411 para infecções anaeróbias, 1339

para infecções por Campylobacter, 1288 para peste, 1310q, 1772q, 1773 para tularemia, 1772q, 1776 resistência ao, 1134q, 1138 Cloranfenicol aciltransferase, 1138 Clordiazepóxido farmacologia do, 3533q overdose!intoxicação com, e50-12q para transtorno de ansiedade generalizada, 3553q Cloreto em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q transporte renal do, 2282f, 2283 Cloreto de 2-pralidoxima (2-PAM CI), para exposição a agentes neurais, 1785f, 1785q, 1786, e50-ll Cloreto de cianogênio, como agente de terrorismo químico, 1780q. Ver também intoxicação por cianeto Cloreto de hidrogênio, como agente de terrorismo químico, 1780q Cloreto de potássio efeitos adversos do, 867q para cetoacidose diabética, el5-2 para hipopotassemia, 354, e l5-7 a el5-8 Cloreto de vinila carcionogenicidade do, 656q lesão hepática por, 328 Cloridorreia, congênita, 313, 322lq Cloridrato de ciclopentolato, para olho vermelho ou dolorido, 228 Clornafazina, 790 Cloro, como agente de terrorismo químico, 1779 2-Clorodesoxiadenosina ação da, 703 dose de, 698q efeitos adversos, 698q, 703 Cloroma, cutâneo (sarcoma granulocítico), 4J 9 Cloroquina efeitos adversos da, comuns, 1700q cutâneos, 413, 435 farmacologia da, 1700q, e26-2 a e26-3 insuficiência da medula óssea, 888q interações medicamentosas na, 1675q, e26-5 miopatia, 3508q, 3509 neuropatia, 3462, 3464q ocasionais, 1675q oculares, 236, 1705 overdose/intoxicação com, e5015q para hipercalcemia, 361 para malária, 1699q, 1700q, 1702 para porfiria cutânea tardia, 446 para profilaxia da malária, 1044, 1044q, 1704q, 1705 pigmentação dos cabelos, 434 raros, 1675q, 1700q resistência à, 1690f, 1702 variações genéticas na resposta à, 42q Clorproguanil, 1678q Clorpromazina efeitos adversos da, colestase crônica, 329 cutâneos, 433 fotoalergia, 445q hepatite colestática, 329 hepatotoxicidade, 2560q interações medicamentosas da, 46 overdose!intoxicação com, e50-9q a e50-10q, e50-10q para cefaleia por uso excessivo de medicação, 125 para delirium, 77, 77q

para dispnéia, 75 para enxaqueca, 118q, 120 Clorpropamida efeitos adversos da, 582, 967q Clortalidona, para hipertensão, 2055q Clostridium baratii, 1200 Clostridium botulinum, 1200, 1777. Ver também Botulismo Clostridium butyricum, 1200 Clostridium difficile, 1090 Clostridium spp., 1204, 1204f Clostridium tetani, 1197-1198. Ver também Tétano Clotrimazol para anemia falciforme, 857 para infecções por Candida, 402 candidíase, 264 vulvovaginal, 1099q, 1102 Clozapina efeitos adversos da, 3544q overdose!intoxicação com, e50-1Oq para doença de Huntington, 3330 para esquizofrenia, 3543,3544q Cluster-ic, 3361 Clusterina, 2304q CMI. (coriomeningite linfocítica), 1620, 3420, 3438q CMV (citomegalovírus), 1440,1471, 1472 Coagulação, 458, 458f formação do coágulo de fibrina na, 458, 458f formação do tampão plaquetário na, 457, 965 no choque, 2218 Coagulação intravascular disseminada (CID), 978 crônica,979 diagnóstico da, 979 etiologia da, 978-979, 978q físiopatologia da, 979, 979f manifestações clínicas da, 155q, 158, 421, 1027-1028 manifestações clínicas da, 979 na gravidez, 59 na leptospirose, 1394 na sepse/choque séptico, 2227,2230 testes de coagulação na, 463q tratamento da, 980 trombose na, 462q Coágulo de fibrina, formação do 458, 458f Coarctação da aorta angiografia por TC na, 1925 complicações da, 1925 hipertensão na, 2051-2052 RM na, 1925f, e29-3f sopro na, 2052 tratamento da, 1926, 2052 Coativador, 490 Cobalamina (vitamina Bn), 862 absorção de, 862, 867, e37-1 deficiência de, 3374. Ver também Anemia megaloblástica achados hematológicos na, 866, 866f

anemia na, 455 biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468-2469 causas de, 866-869, 867q delirium na, 199 demência na, 3313 diagnóstico da, 870 disfunção olfatória na, 247 distúrbios da marcha na, 193-194 distúrbios sensoriais na, 189 em lactentes, 867 esfregaço de sangue periférico na, el7-3f fatores de risco para, 594q hipotensão ortostática, 174 manifestações clínicas da, 594q, 609q, 865-866

ÍNDICE

manifestações orais da, 274 na gravidez, 865 na infecção pelo HIV, 1556 neuropatia óptica na, 232 neuropatias na, 3374, 3467-3468 pós-gastrectomia, 868 síndrome do lobo frontal na, 211 tratamento da, 870-871 efeitos da cirurgia sobre os níveis de, 2454 estrutura da, 596f faixa de referência da, 3599q folato e, 864 fontes dietéticas de, 862, 866-867 funções da, 596f, 862 má absorção de, 247, 866-867 teste de Schilling na determinação da, e37-l, e37-lq nas fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q necessidade, ingestão recomendada de, 590q, 862 sérica, 870 transporte no sangue, 862 Cobra-tigre, 3567 Cobre, 604 deficiência de, 595q, 604, 3468 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q faixa de referência para o, 3599q funções do, 604 ingestão recomendada de, 59lq nível superior de ingestão tolerável de, 595q toxicidade do, 595q, 604 Cobreiro. Ver herpes-zóster (cobreiro) Cocaína, 3556 ações iniciais da, 3527q efeitos adversos da, 3556 arritmia, 1891 disfunção erétil, 376q hipertensão, 2048q hipertermia, 144,144q insônia, 218 miopatia, 3508, 3508q palpitações, 295 efeitos de reforço da, 3556 efeitos sistêmicos da, 3556-3557 hemorragia intracerebral devido a, 3527q intoxicação aguda e crônica, 3556-3557 overdose!intoxicação com, e50-15q Coccidioides spp., 1637,1643,1644f Cochrane Database of Systematic Reviews, 26, 27q Cóclea, 248, 248f Codeína metabolismo da, 36q, 38 para diarréia, 317 para dispnéia, 75q para dor, 72, 98q variações genéticas na resposta à, 41, 41q, 45 Código de barras dos medicamentos, 86

Código de histona, 678 Código genético, 487 Códon, 488 Cogumelos, venenosos, 310, 328, e50-9q a e50-10q, e50-ltq Cogumelos amanita, 310,328, e50-9 a e50-l0q Coiloniquia, 846 Colágeno em distúrbios do tecido conectivo, 3205q, 3206-3207 fibrüar, 3204-3206, 3206f Colágenos de defesa solúveis (colectinas), 1017 Colangiocarcinoma, 784 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f

1-30

colestase extra-hepática no, 329 hilar, 2411,2412f na colangite esclerosante, 2627 tratamento do, 784 Colangiografia hepática percutânea na avaliação dos duetos biliares, 2626q para doença gastrintestinal, 2408 Colangiografia por ressonância magnética, na colestase, 328 Colangiopancreatografia endoscópica. Ver Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) por ressonância magnética. Ver Colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) Colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) do dueto biliar, 2418,2419f, 2626q na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2633 na colangite esclerosante primária, 2488, 2596 na doença hepática, 2524 na pancreatite crônica, 2645-2646, 2645f no câncer pancreático, 787 Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), 2411, 2412f na avaliação dos duetos biliares, 2626q na colangite esclerosante primária, 2488, 2596 na colestase, 328 na doença gastrintestinal, 2406, 2406q na doença hepática, 2524 na doença pancreática, 2630q, 2632 na obstrução biliar aguda, 2412f, 2418 na pancreatite, 2639, 2640f no câncer pancreático, 787, 787f no colangiocarcinoma, 784 pancreatite após, 2635, 2635q riscos da, 2413 Colangite aguda, 2625 ascendente, 2418 coledocolitíase e, 2411, 2412f, 26242625 destrutiva não supurativa crônica, 2595 dor abdominal na, 11 lq em receptor de transplante, 1126q, 1130 esclerosante primária, 2596 avaliação laboratorial da, 2596 biópsia hepática da, e38-5f colangiocarcinoma e, 784 diagnóstico da, 329, 2524q, 2596 duetos pequenos, 2627 manifestações clínicas da, 329, 2596, 2627 febre na, 159 icterícia na, 326 tratamento da, 2596 diagnóstico da, 2627 esclerosante, 2627 história natural da, 2627 manifestações clínicas da, 2627 transplante de fígado para, 2607, 2607q tratamento da, 2627 Colangite, esclerosante primária (CEP). Ver Colangite, esclerosante primária Colangite esclerosante. Ver Colangite, esclerosante Colapso aiveolar, no paciente com ventilação mecânica, 2207-2208 Colapso cardiovascular, 2239, 2239q Colar cervical, 142 Colar de Casal, 598

Colchicina efeitos adversos da, 2816 alopecia, 407 diarréia, 314 má absorção de cobalamina, 867q miopatia, 3508q, 3509 neuropatia, 3462, 3464q para febre familiar do Mediterrâneo, 164, 949, 2816 para gota, 2839 para pericardíte aguda idiopática, 1974 para síndrome de Behçet, 2802 Colecistectomia com esplenectomia, na esferocitose hereditária, 876 complicações da, 2623-2624 para cálculos biliares, 2620-2621 para colecistose hiperplásica, 2624 Colecistite, 2621 acalculosa, 2621-2622 aguda, 2621-2623 câncer da vesícula biliar, 785 complicações da, 2622-2623 crônica, 2622 diagnóstico da, 112, 2621 dor abdominal na, 110,11 lq dor no ombro na, 105 dor torácica na, 103q enfisematosa, 2622 icterícia na, 327 induzida por jejum, 628 manifestações clínicas da, 327 náusea e vômitos na, 301, 302 tratamento da, 2621, 2623-2624 Colecistite enfisematosa, 2622 Colecistocinina (CCK), 623, 2634 Colecistografia oral (CGO), 2619 Colecistopatia, acalculosa, 2622 Colecistose, hiperplásica, 2624 Colectinas (moléculas de reconhecimento de padrões), 1017 Colectinas, 1017,2651 Colectomia para constipação, 319 para polipose colônica, 770 para prevenção do câncer colorretal, 658 Coledocolitíase, 2624 complicações da, 2624-625 diagnóstico da, 328, 2625, 2626q fisiopatologia da, 2624 manifestações clínicas da, 327, 329, 2624 no colangiocarcinoma, 784 tratamento da, 2625 Cólera diagnóstico da, 1292 epidemiologia da, 1007f, 1289-1290, 1290f, 1291 f manifestações clínicas, 31 lq, 1028, 1291-1292,1292f pancreática, 313 patogenia do, 1290-1291. Ver também Vibrio cholerae prevenção do, 1293. Ver também Vacina contra cólera tratamento do, 1292-1293, 1292q, 1293q Cólera pancreática, 313 Colesevelam efeitos adversos do, 2996q, 2998, 3159q para diabetes melito tipo 2, 2996q, 2998 para hiperlipidemia, 3159q Colestase benigna pós-operatória, 329 benigna recorrente, 329 da gravidez, 329 exame de imagem na, 328 extra-hepática, 328, 328q icterícia na, 328-329, 328q

induzida por fármacos, 329,25602562q intra-hepática, 328-329, 328q intra-hepática benigna recorrente, 2536-2537, 2536q intra-hepática familiar progressiva, 329,2536q, 2537 provas de função hepática na, 2529, 2530q ' Colestase intra-hepática da gravidez, 60 Colestase intra-hepática familiar progressiva, 329, 2536q, 2537 Colestase intra-hepática recorrente benigna (C1RB), 329, 2536-2537, 2536q Colesteatoma, 249, 262 Colesterol transporte reverso do, 1985,31473148, 3147q Colestipol efeitos adversos do, 3159q para hiperlipidemia, 3159q para síndrome metabólica, 1996 Colestiramina absorção de vitamina A e, 601 efeitos adversos da, 314, 3159q interações medicamentosas da, 46q para hiperlipidemia, 3159q para má absorção de ácidos biliares, 316 para síndrome metabólica, 1996 Coleta percutânea de amostras de sangue umbilical, 509,513 Cólica biliar dor abdominal na, 108,110 indigestão na, 305 na doença da vesícula, 2619-2620 náusea e vômitos na, 301 tratamento da, 306 Cólica renal. Ver também Nefrolitíase Cólica saturnina, 110 Colina, 600 aporte adequado de, 600 deficiência de, 600 ingestão recomendada de, 590q toxicidade da, 600 Colina acetiltransferase, e9-3 Colinérgicos para glaucoma, 235 urticária colinérgica, 416, 416q Colistina. Ver Polimixina E (colistina) Colite, 1684, 1686 amebiana, 1684 CMV, na infecção pelo HIV, 1551 colagenosa, 314, 2486q, 2487 colonoscopia na, 2409,2410f desvio, 2486q, 2487 diarréia na, 314 doenças por imunodeficiência primária e, 2705 etiologia da, 2410f isquêmica, 2410f linfocítica, 2486q, 2487 microscópica, 314 na doença de Crohn, 2483 pseudomembranosa, 1090,1090f, 1091, 2410f. Ver também Doença associada a Clostridium difficile sangramento na, 321 sexualmente adquirida, 1109 síndrome granulomatosa de Hermansky-Pudlak e, 2477 vs. DII, 2486q, 2487 Colite colagenosa, 2486q, 2487 Colite granulomatosa, 2477 Colite isquêmica achados endoscópicos na, 2410f diarréia na, 310 vs. DII, 2486q, 2487 Colite linfocítica, 2486q, 2487 Colite por desvio, 2486q, 2487 Colite pseudomembranosa, 1090f, 1091, 2410,24 lOf. Ver também doença associada à Clostridium difficile

na doença gastrintestinal, 2406-2406q na febre de origem obscura, 163 na isquemia intestinal, 2511, 2512 na náusea e vômitos, 303 no sangramento gastrintestinal, 3220323 para triagem de câncer colorretal, 30q, 31, 66 lq, 662, 771 remoção de pólipos durante a, e36-lV virtual, 771, 2422, 2424f Colonoscopia virtual, 771,2422, 2424f Coloração, e22-l Coloração com lactofenol azul-algodão, e22-l Coloração de Giemsa, e25-5 Coloração de Gram, e22-l, e22-2f Coloração de Wright, 481, e25-5 Colposcopia, durante a gravidez, e6-1 a e6-2 Coltivirus, 1617q Coluna cervical comprometimento atlantoaxial na artrite reumatoide, 2738-2739 doença discai, 140,140q lesões da, 3367 traumatismo da, 139-140 Coluna de bambu, 135 Coluna respiratória ventral, 2182 arritmias. Ver Arritmias cardíacas Coluna vertebral anatomia da, 129-130,129f bambu, 135 cervical. Ver Coluna cervical estruturas sensíveis à dor na, 130 lombar anomalias congênitas da, 132 herniação de disco. Ver Disco intervertebral, herniação Colutório de clorexidina, 246 Coma abordagem ao paciente, exame físico, 2249-2250 exame neurológico, 2250 história, 2249 nível de despertar, 2250 reflexos do tronco encefálico, 2250-2251, 2250f anatomia do, 2247-2248 definição de, 2247 determinação da morte cerebral no, 2252-2253 devido a distúrbios metabólicos, 2248-2249 devido a lesão cerebral disseminada, 2249 devido a lesões cerebrais expansivas e herniações, 2248, 2248f diagnóstico diferencial do, 2252, 2252q EEG no, e45-2 a e45-3 epiléptico, 2249 exame de imagem no, 2251-2252 exames laboratoriais no, 2251-2252 induzido por substâncias tóxicas/ fármacos, 2249 prognóstico do, 2253 tratamento do, 2253 Coma mixedematoso, 2922 Comedão, 403 Commonwealth Serum Laboratories, 3574 Commotio cordis, 1899,1981 Companhias farmacêuticas presentes de, e5-3 a e5-4 Competência cultural, e4-7 Complacência vascular, 2045 Complexo de demência da Aids (demência associada ao HIV), 1559-1560, 1559q, 1560f Complexo de esclerose lateral amiotrófica (ELA)/parkinsonismo/ demência de Guam, 3314-3315

Complexo de membrana/citoesqueleto do eritrócito anormalidades que causam anemia hemolítica, 874-875, 876q estrutura do, 874, 874f Complexo de piruvato desidrogenase (PDC), 2595, 2676q Complexo de Pre-Bõtzinger, 2182 Complexo do antígeno leucocitário humano (HLA) associações de doenças com, 497, 2680q, 2691-2694 desequilíbrio de ligação nos, 2688 genes HLA da classe I, 2685-2687, 2686f associação de doenças, 2680q, 2692, 2693q, 2701 biossíntese dos, 2688-2689, 2689f estrutura dos, 2686f, 2688 funções dos, 2689-2690 infecção pelo HIV e, 1532,1533q reconhecimento de células NK e, 2690 genes HLA da classe 11, 2686-2687, 2686f associações de doenças, 2680q, 2692-2694, 2693q, 2701 biossíntese dos, 2689f, 2690-2691 estrutura dos, 2686f, 2690, 2691 f funções dos, 2689f, 2690-2691 genes HLA da classe III, 2687-2688 mapa dos, 2686f no transplante, 958, 2328, 2329q, 2691 Complexo gênico UGT1, 2532, 2532f Complexo glicoproteína IB-IX-V, 983-984 Complexo HLA. Ver Complexo do antígeno leucocitário humano (HLA) Complexo motor migratório, 308q, 309 Complexo polissacarídico capsular (CPC), 1079 Complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Ver Complexo de antígeno leucocitário humano (HLA) Complexo QRS, 1831-1832, 1833-1834, 1833f, 1860,1864 Complexo seco, na esclerose sistêmica, 2766 Complexos atriais prematuros, 1879, 1880, 1880f Complexos prematuros juncionais, 1880

Complexos ventriculares prematuros, 1878, 1879, I880f, 1890-1891 Componente M em distúrbios de plasmócitos, 936 em doenças da cadeia pesada, 944 na macroglobulinemia de Waldenstrõm, 943 no mieloma múltiplo, 941 Componentes de superfície dos enterococos, 1181 Comportamento emergente, em sistemas biológicos, el9-2 Composição corporal avaliação da, 573q envelhecimento e, 571,573f Compostos antimoniaís. Ver Antimoniato e meglumina; antimoniais pentavalentes Compreensão, avaliação da, 203 Compressão da medula espinal Compressão torácica, para parada cardíaca, 2243 Comprometimento cognitivo leve (CCL), 575, 576f, 3300 Comprometimento cognitivo leve (CCL), 575, 576f, 3300 Compulsão alimentar, 640 Comunicação, fatores raciais/étnicos na, e4-3 a e4-4, e4-4f

Comunicação de más notícias, 69, 69q, e5-l Comunicação interatrial (CIA) bloqueio de condução AV na, 1872 bulhas cardíacas/sopro na, 1826, 1827f, 1921-1922, el3-l, el3-e, el37 ECG na, 1922, e28-llf ecocardiografia na, 1922, 1922f, e29IV, e33-7f, e33-8f exame físico na, 1921-1922 fechamento percutâneo - FALTA manifestações clínicas da, 1921 ostium primum, 1872,1921, el3-4 oslium secundum, 1921,1922f, el3-4 radiografia de tórax na, 1922 seio venoso, 1921, el3-4 tratamento da, 1922-1923, e33-7f, e33-7 a e33-9, e33-8f, e33-9V vs. estenose mitral, 1931 Comunicação interventricular (CIV), 57 bloqueio de condução AV na, 1872 eritrocitose na, 1923 história natural da, 1923 sopro na, 1828, el3-lf, el3-2, el3-2f, el3-2 a el3-6 Concentração bactericida mínima (CBM), e22-10 Concentração de hemoglobina corpuscular média, 449- 450,450q Concentração de 0 2arterial, 2222q Concentração fungicida mínima, e22-10 Concentração inibitória mínima (CIM), 1140,e22-10 Concentração venosa de 0 2, 2222q Concentrado de complexo protrombínico, 976, 981 Concentrado de fator de von Willebrand, 972 Concentrado de hemácias, 952,953q Concentrado de proteína C, para púrpura fulminante, 980 Concussão, 3377 definição de, 3377 em veteranos de guerra, e48-2 a e48 3, e48-3q, e48-6 mecânica da, 3377 relacionada com esportes, 3380, 3381q traumática cerebral, 3377,3377f Condiloma acuminado (verrugas anogenitais) câncer anal e, 776 diagnóstico do, 1483,1483q epidemiologia do, 1482 manifestações clínicas do, 1482, 1482f,el6-llf na infecção pelo HIV, 1558 patogenia do, 1482-1483 tratamento do, 1445q, 1483,1483q Condiloma plano, 1553, e7-5f, el6-10f Condrite auricular, 2803, 2803q, 2804f em paciente queimado, e23-3 Condrite auricular, 2803, 2803q, 2804f Condrocalcinose, 353, 2839 Condrócito(s) na osteoartrite, 2829-2830, 2830f produtos do(s), 2829-2930, 2830f Condrodisplasia puntiforme, fetal, 58 Condrodisplasia(s), 3211 Condromatose sinovial, 2859 Condrossarcoma, 669q, 819 Condução decremental, 1871 Cone(s), 224, 226 Conexina 26, 251, 3226 Confabulação, 209 Confiança, entre paciente e profissional de saúde, e4-5, e4-7 Confidencialidade, na relação médicopaciente, 2, e5-1 Conflitos de interesse, e5-3-4 Confusão, 196

ÍNDICE

Colite ulcerativa. Ver também doença intestinal inflamatória (DII) câncer na, durante a gravidez, 24942495, 2495f características laboratoriais, endoscópicas e radíográficas da, 2482,2482f características macroscópicas da, 2480,2480f características microscópicas da, 2480, 248lf cirurgia, 2492, 2493q complicações da, 2482 comprometimento ocular na, 2488 crônica, 2410f diagnóstico diferencial da, 1288, 2485-2486, 2486q diarréia na, 314 distúrbios associados a, 2477-2478 distúrbios ósseos metabólicos na, 2488 distúrbios tromboembólicos na, 2489 doença hepatobiliar na, 2488 doença reumatológica na, 2488 doença urológica na, 2488 doenças não infecciosas simulando, 2486q, 2487 efeitos do tabagismo na, 2477 epidemiologia da, 2477, 2477q, 2478q etiologia da, 277, 2478 fatores exógenos na, 2480 fatores genéticos na, 2477-2478, 2478q, 2479q gravidez e, 2494 manifestações cardiopulmonares, 2489 manifestações clínicas da, 2481-2482, 2492f, 2482q manifestações cutâneas da, 422 marcadores sorológicos na, 2485 marcadores tumorais na, 652q na artrite enteropática, 2783-2784 patogenia da, 2477-2478 patologia da, 2480-2481, 2480q, 248 lf regulação imune na, 2478-2479 sigmoidoscopia na, 2482,2482f suporte nutricional especializado, 614 tratamento da, 2489-2494, 2490q, 2493f, 2493q Colo absorção e secreção no, 308-309 armazenamento e recuperação no, 309 catártico, 318 comprimento do, 2461 divertículos do. Ver Doença diverticular fisiologia normal do, 308 funções do, 2402 inervação do, 308 motilidade do, 308q, 309 obstrução do. Ver Obstrução colônica pólipos do, 662, 2422,2422f, 2423f. Ver também Câncer colorretal sangramento do, 321 tempo de trânsito, medida do, 318 tônus do, 309 Colo do útero, ectopia do, 1103 Colonização, 1013 Colonografia com tomografia computadorizada (TC), 661q, 662 Colonoscopia, 2409, 2410f após remoção de pólipos, 768 na colite, 2409, 2410f na colite ulcerativa aguda, 2482, 2482f na constipação, 318 na diarréia, 311,316

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Confusão direita-esquerda 206 Congestão nasal com cefaleia, 113 descongestionantes para, 2716, 2717f Conivaptana para SIAD, 349, 828 Conjuntivite, 228 alérgica, 228 atópica, 228 gonocócica, 1223 hemorrágica aguda, 1596,1597f na tularemia, 1303 por C. trachomatis, 1425, 1427, 1427q, 1428-1429 CoNS (estafilococos coagulasenegativos), 1160,1160f, 1168,1171. Ver também Infecções estafilocócicas Consciência avaliação da, 3235 Consentimento informado, 5, 507, 522, e5-l Conservação de calor, 143 Constipação, 317 abordagem ao paciente, 317-318, 317f avaliação da, 73-74 definição da, 317 epidemiologia da, 308 etiologia da, 73, 317, 317q fatores psicossociais na, 317 grave, 318-319 idiopática, 317 induzida por opioides, 73, 99 na EM, 3398 na síndrome do intestino irritável, 2496 no paciente terminal, 73-74 prolapso retal e, 2505 tratamento da, 74, 74q, 99, 319, 585 Constrição torácica, 277, 278q “Constrição torácica de ocorrência nas segundas-feiras”, 2126 Consumo. Ver Tuberculose (TB) Consumo máximo de oxigênio, 574, 574f Consumpção muscular. Ver Síndrome consumptiva Contagem absoluta de linfócitos, no paciente exposto à radiação, 1795 Contagem de neutrófilos, 476 Contagem de plaquetas, 965 na avaliação pré-operatória, 461 na coagulação intravascular disseminada, 979 normal, 481 Contagem de quadros do TIMI, 2027 Contagem de reticulócitos, correção da, 453, 453f na anemia, 450, 452-453 na anemia hemolítica, 873, 873q Contato com esponja tóxica, 3573 Contato com hidroide gymnangium, 3573 Contenção química, 201 Contenções físicas no delirium, 77, 197, 201 Contexto da prática, tomada de decisão clínica e, 22 Contração cardíaca, 1802,1805 acoplamento excitaçâo-contração na, 1806f ativação cardíaca na, 1804-1805, 1806f modelo de filamento deslizante para, 1802-1803 processo contrátil na, 1802-1804 ultraestrutura cardíaca e, 1802 Contracepção, 3037 DIU, 3037-3038, 3038q efeitos da obesidade sobre, 3039 eficiência da, 3037-3039, 3038q esterilização, 3037, 3038q FAE e, 3269

métodos de barreira, 3037, 3038q métodos hormonais, 3038-3039, 3038q, 3039q contraceptivos orais. Ver Contraceptivos orais de longo prazo, 3038q, 3039 disco de aplicação semanal, 30383039, 3038q novos métodos, 3038-3039, 3038q pós-coito, 3039 Contraceptivos de barreira, 3037, 3038q Contraceptivos orais, contraindicações para, 384,3038, 3039q efeitos adversos dos, 3038 colestase, 329 cutâneos, 155q, 403, 413, 419, 433 hepatotoxicidade, 2560, 2560q, 2565 hipertensão, 53 hirsutismo, 434 náusea e vômitos, 302,302q pigmentação oral, 272q queda dos cabelos, 434 riscos de doença, 3039q trombose venosa, 987 interações medicamentosas dos, 46q, 1147q, 3269 para acne vulgar, 404 para amenorreia, 387 para dismenorreia, 388 para hirsutismo, 383-384 para síndrome do ovário policístico, 387 risco de câncer de mama e, 755 risco de infecção pelo HIV e, 1513 Contrações atriais prematuras, palpitações nas, 295 Contrações propagadas de alta amplitude, 309 Contrações ventriculares prematuras, contrações nas, 295 Contrapulsação externa aumentada, para cardiopatia isquêmica, 2013 Contrapulsação intra-aórtica, para edema pulmonar, 2237 Contrarregulação da glicose, 3003-3005, 3004f, 3004q Contraste de gadolínio, efeitos adversos do, 437,2317. Ver também Agentes de contraste Contratura, 2822q, 3489 Controle, de doença, 1031 Controle glicêmico na gravidez, 58 na nefropatia diabética, 2983 na sepse/choque séptico, 2210 na síndrome metabólica, 1989,1997 no diabetes melito, 2981, 2982f, 2991-2992 no paciente em estado crítico, 2203 perioperatório, 66 Controle por retroalimentação negativa, 2871-2872 positiva, 2872 sistema regulador hormonal no, 2871, 287 lf Controle postural, 192,194-195 Contusão, 3377-3378, 3377f Contusão miocárdica, 1981 Conversão gênica, 496 Conversão maligna, 442 Convulsão, 3379 Convulsão dependente de pirodoxina Convulsão febril, 147 Convulsões febris complexas, 3256 Convulsões neonatais familiares benignas, 3254q Convulsões psicogênicas, 3260q, 3261 Coordenação, avaliação da, 3238 Coordenação do cuidado, para idoso, 583, 584q

Coproporfiria, hereditária, 3168f, 3168q, 3170q, 3178 Coproporfiria hereditária, 3168f, 3168q, 3170q, 3178 Coqueluche complicações da, 1243 considerações globais, 1241, 1242f diagnóstico de, 1243-1244 diagnóstico diferencial da, 1244 epidemiologia da, 1241-1242,1242f manifestações clínicas da, 1243 medidas de controle de infecção, 1244 patogenia da, 1242-1243 prevenção da, 1245 quimíoprofilaxia da, 1245 resposta imune na, 1243 tratamento da, 1244,1244q Coqueluche. Ver Pertussis Cor pulmonale, 1913 diagnóstico de, 1915 ECG no, 1834 ecocardiografia no, 1915 etiologia do, 1913-1914,1914q físiopatologia do, 1914 manifestações clínicas do, 1914 na policitemia, 456 tratamento do, 1915 vs. pericardite constritiva, 1976 Coração desenvolvimento fetal do, 1920-1921 eletrofisiologia do, 1860 embriogênese do, 1809-1811,1810f, 1920 metabolismo no, 1807-1808,1999 potencial regenerativo do, 1811 pressões normais no, 3604q Coração em tamanco, 1926 Corais-de-fogo, exposição a, 3573 Corante de Dappe, e22-2 Corante de ferro-hematoxilina, e25-l Corante para reticulina, el7-5f Corante tricromo, e25-l Corantes de anilina, 790 Corcova de búfalo, 1544,1544f Cordoma, 818, 2883 Cordomas da sela, 2883 Coreia de Sydenham, 59, 2754, 3331 Coreia gravídica, 59 Coreia(s), 3327q, 3329 de Sydenham, 59,2754, 3331 paraneoplásica(s), 833q tratamento da, 2756 Coreia-acantocitose, 3331 Coriocarcinoma. Ver também Doença trofoblástica gestacional características do, 672 ovariano, 812 síndromes paraneoplásicas no, 827q testicular, 806 Coriomeningite linfocítica (CML), 1620, 3420, 3438q Coriorretinopatia, serosa central, 235 Coroide, atrofia girata da, 3216q Coronavírus, 1487 Corpo aórtico, 288 Corpo caloso, agenesia do, 165 Corpo carotídeo, 277, 288 Corpo estranho aspiração de, 2243 granuloma, 420 nas vias respiratórias, 285 no esôfago, 2437 no olho, 228 Corpo geniculado lateral, 224,228 Corpo reticulado, 1421-1422,1421 f Corpos apoptóticos, 695 Corpúsculo de Negri, 1612,1613f Corpúsculo elementar, 1421-1422, 142 lf corpúsculos de Dõhle, 473, 473f, el7-2, el7-7f Corpúsculos de Donovan, 1321,1321 f

Corpúsculos de Heinz após esplenectomia, 471 características dos, 467 identificação laboratorial dos, el 7-1, el7-6f na deficiência de G6PD, 879 na esplenomegalia, 467 nas síndromes falciformes, 857,857q variantes de hemoglobinas instáveis e, 858 Corpúsculos de Howell-Jolly, 451f, 467, 471, el7-l, cl7-5f Corpúsculos de Lewy, demência com. Ver Demência com corpúsculos de Lewy Corpúsculos de Pick, 207 Correlação genótipo-fenótipo em tipos comuns de doenças, el9-4f na anemia falciforme, el9-3 no infarto do miocárdio, el9-5f Corrente de sódio, no potencial de ação cardíaco, 1861f Correpressor, 490 Córtex auditivo, 202f Córtex cingulado, 207 Córtex de associação, 202, 202f Córtex do paladar secundário, 243-244 Córtex gustativo primário (CGP) Córtex motor, 202,202f Córtex olfatório primário, 241,242f Córtex parietal, posterior, 207, 207f Córtex somatossensorial, 95,95f, 202f Córtex suprarrenal distúrbios do, 2940. Ver também tipos específicos hormônios produzidos pelo, 2930 Córtex visual, 202f Corticosteroides. Ver Glicocorticoide(s) Corticotropina, 434 Corticótropo, 2876q Cortina dupla, 3254q Cortisol na esteroidogênese suprarrenal, 2943, 2944f, 2945f no choque, 2216 Corynebacterium diphtheriae, 11881189, e22-2f. Ver também Difteria Corynebacterium spp., 1190,1192-1193 Costelas, doença de Paget das, e41-3f Costocondrite, 2858 Cotovelo de tenista, 2862 neuropatia ulnar no, 3469 Cotovelo de tenista, 2862 Cotovelo do transplante, 1128 Cotransportador, 2283 Cotransportador de Na+-CI\ sensível a tiazidas, 342, 2285 Cotransportador de Na K*-2CI, 342, 353, 2285 COX. Ver Ciclo-oxigenase (COX) Coxiella burnetii, 1407,1414. Ver também Febre Q Coxins hemorroidários, 2507 CPAP. Ver Pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP) CPC (complexo polissacarídio capsular), 1079 CPD (complexo piruvato desidrogenase), 2595, 2676q CPIS (Escore de Infecção Pulmonar Clínica), 2139,2139q. Ver também Pneumonia associada ao respirador (PAR) CPRE. Ver Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) CPRM. Ver Colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) CPT (capacidade pulmonar total), 2087f, 2088, 2088f, 2093f Crânio, doença de Paget do, e41-3f

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transplante de fígado em, 2607,2607q tratamento da febre em, 147 Criocirurgia para câncer de pele, 732 para carcinoma hepatocelular, 780, 78 lq Criofibrinogenemia, 422 Crioglobulina(s), 2798 Crioglobulinemia, 2798 distúrbios da parede vascular na, 972 lesões da mão na, e40-4f mista essencial, 2798 monoclonal, 421 Crioglobulinemia mista essencial, 2798 Criomapeamento, 1865 Criopirina/inflamassoma NALP3,1020f Crioprecipitado, 952, 953-954, 953q para coagulação intravascular disseminada, 980 para distúrbios da coagulação na doença hepática, 981 para distúrbios da coagulação na doença renal crônica, 2316 para hemofilia, 975 Crioterapia, para verrugas, 403 Criptococomas, 1649 Criptorquidia, 805, 3018 Crise (s) epiléptica(s), 3251. Ver também Epilepsia abordagem ao paciente, 3258, 3259f acidose láctica na(s), 366

anamnese e exame da(s), 3258, 3259f após traumatismo cranioencefálico, 3379 atônica, 3251 q, 3253 ausência, 32551 q, 3252 classificação das, 3251-3253, 3251f coma nas, 2249 comportamento interictal relacionado com, 3268 definição da(s), 3251 delirium e, 199q, 200 dependente(s) de piridoxina, 3216q diagnóstico diferencial da(s), 32603261,3260q eletrográfica(s), e45-2, e45-2f estudos (EEG) na(s), 3259-3260, 3259f estudos eletrofisiológicos na(s), 32593260, 3259f etiologia da(s), 3254-3256, 3256q, 3257q exames laboratoriais, 3258, 3259f fatores relacionados com a idade na, 3255-3256, 3256q febril, 147 febril complexa, 3256 focal, 3251-3252, 3251q com características descognitivas, evolução para crises generalizadas, 3252 FAE para, 3262-3266, 3262q-3265q sem características descognitivas, 3251-3252 focal sensorial, 191 generalizada(s), 325lq, 3252-3253 crises atônicas, 3251q, 3253 crises de ausência, 3251q, 3252 crises mioclônicas, 325lq, 3253 crises tônico-clônicas, 325lq, 3252-3253 evolução a partir de crises focais, 3252 FAE para, 3266 imagem do cérebro na, 3260 induzida por quimioterapia, 3394q lobo temporal, 210 magnetoencefalografia na(s), 3260, e45-3 mecanismos da(s), 3256 epileptogênese na(s), 3257 fase de iniciação, 3256-3257 fase de propagação, 3257 miotônica(s), 3251q, 3252 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 1560,1560q na malária, 1692 não classificável(eis), 325lq, 3253 no abscesso cerebral, 3260 no câncer, 2272 no tétano, 1198, 1199 noturna(s), 221 pré-eclâmpsia, 56 psicogênica(s), 3260q, 3261 tônico-clônica(s). Ver Crises tônicoclônicas tratamento ds(s), 56, 3261 evitando os fatores precipitantes na(s) FAE. Ver Fármacos antiepilépticos (FAE) relacionada(s) com condições subjacentes, 3261 vs. síncope, 176, 3260-3261, 3260q Crise adrenérgica, 2058q, 2059 Crise aplásica, 861 Crise blástica, na LMC, 915, 918 Crise de seqüestro esplênico, na anemia falciforme, 855 Crise falciforme, 326 fisiopatologia da, 854, 854f infarto esplênico na, 469 Crise hipertensiva, 2058

Crise miastênica, 3485-3486 Crise renal da esclerodermia. Ver Esclerose sistêmica, comprometimento renal na Crise trombótica microvascular, 27342735 Crises atônicas, 3251q, 3253 Crises de ausência, 325lq, 3252 Crises mioclônicas, 325lq, 3253 Crises tônico-clônicas. Ver também Crise(s) epiléptica(s) características das, 325lq, 3252-3253 vs. síncope, 3260-3261, 3260q Crisíase, 413 Cristais de ácido úrico, urina, e I4 -llf Cristais de Charcot-Leyden, 314,481, 1658 Cristais de fosfato, na urina, e l4 -llf Cristais de oxalato, urina, 366, 367 Cristais de oxalato de cálcio lesão renal por, el4-9f na intoxicação por etilenoglicol, el 510

Cristal(is) artrite induzida por, 2837, 2837q obstrução tubular renal por, 2370 urinários, patogenia do(s), 2384 Cristalúria, na intoxicação por etilenoglicol, el 5-10 Critérios CURB-65, para pneumoniae, 2134 Critérios de Amsel, para vaginose bacteriana, 1100-1101 Critérios de Duke, para endocardite infecciosa, 1055-1056,1055q Critérios REC1ST, 651 Crizotinibe, 675 CroFab (fab imune polivalente de Crotalidae), 3569q Cromatina em células cancerosas, 677679, 679f no DNA, 488, 488f Cromatografia líquido-gasosa, e22-8 Cromo, 604, 605 carcinogenccidade do, 604-605, 737, e49-3 deficiência de, 595q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q fontes dietética de, 604 funções do, 604 ingestão recomendada de, 591 q nível superior tolerável de ingestão de, 595q suplementos, 604 toxicidade do, 595q, 656q Cromoblastomicose, 1667 Cromóforos, 441 Cromoglicato dissódico, para asma, 2112

Cromogranina no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822q, 824 no câncer de pulmão, 739, 730q Cromossomo, 486-488, 488f cariótipo, 510f estrutura do, 510,51 Of na divisão celular, 513 replicação do, 513 segregação na meiose, 513, 514f visualização do, 509 Cromossomo em anel, 515 Cromossomo Filadélfia na LMA, 518, 666, 666f,915 resposta farmacológica e, 42q, 44 Cromossomo X, 486, 501 anormalidades do, 515 inativação do, 489, 502, 515, 667 Cromossomo Y, 486, 501 Cromossomos em metáfase, 509 Cromossomos sexuais, 486, 509 monossomia, 514q, 515 trissomia, 514, 515q

Crossing-over, 489f, 495-496 Crosta (lesão cutânea), 390q, 1064f, 1065q, 1066 Crosta láctea, 398 CRP. Ver Proteína C-reativa (CRP) Crupe HMPV, 1490 viral, 265, 1485,1486q Cryptococcus spp, 1637,1648 Cryptosporidium/cviptospondiose, 1731 ciclo de vida do parasito, 1731 diagnóstico da, 1731q, 1732, e25-l, e25-4q, e25-5q, e25-7q manifestações clínicas da, 310, 311q, 1086q, 1731 na infecção pelo HIV, 1551 patogenia da, 1731 tratamento da, 1732 CTL (linfócitos T citolíticos CD8+), na infecção pelo HIV, 1522, 1530-1531, 1538 Cubilina, 862 Cuidador(es) alterações demográficas no(s), 560561 de paciente terminal, 78-79 família, 78-79,560-561 Cuidados extraordinários, e5-3 Cuidados ordinários, e5-3 Cuidados paliativos, 67 cobertura de seguro de saúde, 82 para câncer, 651, 652, 694 para paciente que não se encontra em casa de apoio, 82 questões éticas da, e5-3 radioterapia na, 692 Cuidados/procedimentos odontológicos, em paciente clinicamente complexo, 275 antibióticos profiláticos para, 275, 1062-1063, 1063q preventivos, 268 Culicoides paraensis, 1620 Culpa do sobrevivente, 522 Cultura de fezes, 311 Cultura em frasco, e22-3 Cumarina, ervas que contêm, 46 lq Curandeirismo, e2-2q Curare, para síndrome neuroléptica maligna, 147 Curativo com prata nanocristalina para ferida por queimaduras, e23-3 Curcuma, 461q Curva das características operatórias do receptor, 23, 23f Curva de crescimento Gompertziana, 674, 689, 689f Curva de dissociação da hemoglobinaoxigênio, 287, 853, 853f Curva de dissociação de oxigêniohemoglobina, 449 Curva de função ventricular, 1805 Curva de pressâo-volume da parede torácica, 2087f do pulmão, 2087, 2087f Curvularia spp., 258 Custo de vidas salvas por ano, 29-30 Custo-benefício dos testes de triagem, 31 Custos da assistência médica como questão de saúde global, 10 do paciente terminal, 78 financiamento, e3-l a e3-2 Cútis verticis gyrata, 2857 CXCL12, 540 Cyclops, 1751, 1765 Cyclospora cayetanensis/ádosporíase, 1732 diagnóstico da, 1731q, 1732, e25-3, e25-4q, e25-7q epidemiologia da, 1732 manifestações clínicas da, 310,1732 tratamento da, 1732

ÍNDICE

Craniofaringioma, 3389 manifestações clínicas do, 2883 obesidade no, 627 sinais oculares no, 228 Cravos plantares, 1390 Creatina fosfato, 1809 Creatinina sérica, 337q causas de valores anormais, 61 Oq como substituto da taxa de filtração glomerular, 334,2309, 2309q, e53-4, e53-4f na avaliação nutricional, 610q na doença renal crônica, 2293, 2299 na hipovolemia, 344 urina, 337q causas de valores anormais, 610q na avaliação nutricional, 610q Creatinoquinase, CK-MB no infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2016 1MEST, 2023f, 2024 valores de referência, 3591q Creme de eflornitina, para hirsutismo, 384 Crepitação, 2822q Crepitações erríVelcro”, 2764 Crescimento distúrbios do, 2891-2892. Ver também Baixa estatura hormônios no, 2870-2871. Ver também Hormônio do crescimento (GH) na doença de depósito de glicogênio tipo la, e41-5f somático, maturação esquelética e, 2891 Crescimento folicular, 3028f, 3029 Cretinismo, 268, 2913 CRF (capacidade residual funcional), 2087f, 2088, 2088f, 2092, 2093f, 2202f Crianças convulsões em, 3256q deficiência de GH em, 2891-2892 doença de Graves em, 2927 ECG em, e28-14f febre reumática em, 2753f infecção pelo HIV em, 1519, 1520f malária em, 1695 taxas de mortalidade mundiais de,

1-33

CYPl Al, 738 CYP2C19 nas vias de metabolismo de fármacos, 36q respostas farmacológicas e, 42q, 43, 986 CYP2C9 doses necessárias de varfarina e, 998, 998f, 999q nas vias de metabolismo de fármacos, 36q respostas farmacológicas e, 42q, 43, 44,45 CYP2D6 nas vias de metabolismo do fármaco, 36q respostas farmacológicas e, 36q, 41, 42q, 46 CYP3A, 36q, 45,986 CYP3A4, 41, 45 CYP3A5, 41, 42q

D d4T (estavudina), 1570q, 1574f, 1576f, 1578 DAC, Ver Doença arterial coronariana (DAC) DAC. Ver Cardiopatia congênita Dacarbazina (DTIC) ação da, 701 dose de, 697q efeitos adversos da, 445q, 653, 697q, 701,708, 3394q para melanoma, 729 para sarcoma de tecidos moles, 818 Daclizumabe para aplasia eritroide pura, 894 para imunossupressão, 2331 Dacriocistite, 228 Dacriócitos, el7-l Dactilite com formação de bolhas, 1066 Dactinomicina, para sarcoma de Ewing, 820 Dados observacionais, 27 da/2, 564 DAL. Ver Deficiência de adesão dos leucócitos (DAL) Dalteparina, para TVP, 2175, 2175q DALY (anos de vida perdidos ajustados por incapacidade), 10- 12,11 q DAM. Ver Doença aguda das montanhas (DAM) Danaparoide, 968 Danazol efeitos adversos do, 967q para paresia espástica tropical, 1505 Dança de São Vito, 3331 Dantroleno para espasticidade na doença neurológica, 3376, 3407 para hipertermia maligna, 147 para síndrome neuroléptica maligna, 147 Dapsona efeitos adversos da, 659 cutâneos, 435 freqüentes, 1678q hemólise, 427 metemoglobinemia, 427,1705 na deficiência de G6PD, 879q, 880,1364,1556 neuropatia, 3464q ocasional, 1678q interações medicamentosas da, 1678q overdose!intoxicação com, e50-13q para dermatite herpetiforme, 427 para doença IgA linear, 428 para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para hanseníase, 1364,1365,1365q para penfigoide cicatricial, 428

para policondrite recidivante, 2805 para profilaxia da PPC, 1544q, 1673q para profilaxia da toxoplasmose, 1544q Daptomicina ação da, 1134q, 1137, 1168 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 1146q, 1187 indicações para, 1144q índices farmacodinâmicos da, 114 lq para endocardite, 1059 para infecções enterocócicas, 1187 para infecções estafilocócicas, 1168, 1169q para infecções por MRSA, 1169q para osteomielite, 1074q resistência à, 1134q, 1138,1144q Darbepoetina alfa, para anemia, 851,2316 Darifenacina, para incontinência urinária, 581 Darmbrand, 1206 Darunavir, 1573, 1575f, 1577f, 1580 Dasatinibe ação do, 675, 677q, 705, 705f dose, 700q efeitos adversos do, 700q, 917 para câncer de próstata, 804 para LMC, 917 variações genéticas em resposta ao, 42q Daunorrubicina ação da, 702 dose, 698q efeitos adversos da, 407,433,698q, 702 interações medicamentosas da, 698q lipossomal para sarcoma de Kaposi, 1565-1566 para LMA, 910-911 DAVE. Ver Dispositivos de assistência ventricular esquerda (DAVE) DCC-2036,917q DC-CK l/PARC, 2662q DCP (des-y-carboxi protrombina), 779 DC-SIGN, 1507 DDAVP. Ver Desmopressina (DDAVP) ddC. Ver Zalcitabina (ddC) DDE (diálise diária estendida) ddl. Ver Didanosina (ddl) DDP (demência da doença de Parkinson), 3312 DDS. Ver Distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) DE. Ver Disfunção erétil (DE) DEA (desfibrilação externa automática), 2243-2244 Débito cardíaco cálculo e valores normais, 2218q, 3605q controle do, 1805 mensuração do, 1842,1856 na gravidez, 55 na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2196, 2198, 2216, 22182219,2219q Débito urinário, 588 Decitabina ação da, 706 efeitos adversos da, 897 para LMA, 911 para mielodisplasia, 897 Declaração de Alma Ata, e l-1 Declínio do reflexo acústico, 253 Dedaleira, 356, e50-llq Dedo foca, e24-2 Dedo(s) baqueteamento dos, 2856, 2856f gota dos, e4I-2f Dedo(s) do pé gota do(s), e41-2f osteoartrite, 2832f

Defasamento (Jet lag) social, 222 Defecação, 309, 309f Defecografia, 318 Defeito do coxim endocárdico, 1872 Defeito no transporte de glicose, 3221 q Defeito pupilar, aferente, 225 Defeitos congênitos, 509 Defeitos da mielina, na doença neurológica, 3228, 3228f, 3229f Defeitos de ativação dos fagócitos, Defeitos de secreção, 970 Defeitos de sinalização do cálcio, 2701 Defeitos do ciclo da ureia, 3216q, 3219 Defeitos do tubo neural, 58, 865 Defeitos primários do timo, e39-l Defeitos tubulares renais, 335q Defensinas, 472 Deferasirox efeitos adversos do, 861 para hemocromatose, 3166 para hemossiderose transfusional, 861 para mucormicose, 1663q, 1664 Defesa da mucosa gastroduodenal, 2438-2440, 2439f, 2440f Deficiência carbamoil fosfato sintase-1, 3216q Deficiência da enzima desramificadora (glicogenose tipo III), 3199q, 3201, 3501,e41-6f Deficiência da enzima ramificadora (glicogenose tipo IV), 3299q, 3501 Deficiência da proteína associada a zeta 70 (ZAP70), 2701 Deficiência da proteína da membrana associada a lisossomo 2 (LAMP2), 3203 Deficiência de 1lp-hidroxiesteroide desidrogenase, 2051q, 2052, 2052f Deficiência de 11 (i-hidroxiesteroide desidrogenase-2, 353, e l 8-8 a el5-9 Deficiência de 1 Ip-hidroxilase, 353 fatores genéticos na, 205lq físiopatologia da, 2052f hipertensão na, 2048q manifestações clínicas da, 2051q, 2052, 2960q marcadores diagnósticos da, 2960q Deficiência de I7a-hidroxilase, 353, 387 físiopatologia da, 2052f genética da, 205lq hipertensão na, 2048q, 2052 manifestações clínicas da, 2051q, 2052, 2960q marcadores diagnósticos da, 2960q Deficiência de 21-hidroxilase clássica. Ver Hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) diagnóstico da, 383 manifestações clínicas da, 2960q, 3053-3054, 3054q marcadores diagnósticos da, 2960q perdedora de sal, 3054 testes genéticos para, 525q tratamento da, 525q virilizante simples clássica, 3054 Deficiência de 2-Meti!-3-hídroxibutirilCoA desidrogenase, 3217q Deficiência de 3p-hidroxiesteroide desidrogenase, 2960q Deficiência de 3-oxitiolase, 3217q Deficiência de 5a-redutase tipo 2, 3051 Deficiência de a 1-antitripsina, 419 biópsia hepática na, e38-4f carcinoma hepatocelular e, 777q, 778 cirrose devido a, 2597 diagnóstico da, 2524q DPOC e, 2152-2153 fatores genéticos na, 497 na doença hepática, 2604 prevalência da, 2604 teste genético para, 524q tratamento da, 524q, 525, 2604

Deficiência de ABCA1. Ver Doença de Tangier (deficiência de ABCA1) Deficiência de adenilato quinase (AK), 877q Deficiência de adenilosuccinato liase, 3186, 3186q Deficiência de adenina fosforibosiltransferase (APRT), 31853186, 3186q Deficiência de adenosina desaminase, 549, 3186q, e39-l Deficiência de adesão dos leucócitos (DAL) defeitos celulares/moleculares na, 479, 48 lq, 2696 diagnóstico da, 478q, e39-l infecções na, 1009q manifestações clinicas da, 478q, e39-l subtipos de, 477, 479, 481q tratamento da, 2698 Deficiência de a-glicosidase. Ver Doença de Pompe Deficiência de AK (adenilato quinase), 877q Deficiência de aldolase, 877q Deficiência de apolipoproteína (a)-l, 3154 Deficiência de apolipoproteína A-V, 3149q, 3151 Deficiência de apolipoproteína C-II fatores genéticos na, 3149q, 3151 manifestações clínicas da, 3149q, 3151 pancreatite devido a, 2635,635q Deficiência de APRT (adenina fosforribosiltransferase), 3185-3186, 3186q Deficiência de arginase, 3216q Deficiência de aromatase, 387 Deficiência de (3-enolase, 3200q Deficiência de carbinolamina desidratase, 3215q Deficiência de carnitina, 3222q Deficiência de carnitina palmitoiltransferase, 3502 Deficiência de CD40,476, 2702, 2702f Deficiência de CETP (proteína de transferência de éster de colesteril), 3154 Deficiência de cininogênio de alto peso molecular, 974q Deficiência de citocromo b5 redutase, 877q Deficiência de citocromo c oxidase, doenças do DNA mitocondrial, el8-4, el8-5f, el8-7, el8-9 Deficiência de coronina A, e39-1 Deficiência de corticosteroides relacionada com doença crítica, 2223q, 2227, 2230 Deficiência de creatina, 3222q Deficiência de DGM (disfosfoglicerato mutase), 877q Deficiência de difosfoglicerato mutase (DGM), 877q Deficiência de diidropirimidina desidrogenase, 525, 3186f, 3187, 3187q Deficiência de diidropirimidinase, 3187q Deficiência de dinucleotídio de nicotinamida adenina desidrogenase (NADH), 232 Deficiência de DOCK8, 482 Deficiência de enteroquinase, 2466 Deficiência de fator VII, 461, 463q Deficiência de fator XII, 463q, 974q Deficiência de fator XIII, 463q, 974q, 977-978 Deficiência de fosfofrutoquinase (glicogenose tipo VII), 877q, 3199q, 3502

Deficiência de fosfogliceratoqumase, 877q, 3199q Deficiência de fosforilase muscular (glicogenose tipo V) Deficiência de fosforilase quinase cardíaca, 3200q Deficiência de fosforilase quinase hepática (glicogenose tipo IX), 3199q, 3201 Deficiência de fosforilase quinase muscular, 3199q Deficiência de fosforilatoquinase (glicogenose tipo IX), 2284q, 3199q, 3201 Deficiência de frutose 1,6-difosfatase, 3198f, 3200q, 3203 Deficiência de frutose 1,6-difosfato aldolase, 3198f,3200q, 3203 Deficiência de frutose 1,6-difosfato aldolase A, 3200q Deficiência de G6PD. Ver Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) Deficiência de galactoquinase, 3198f, 3200q, 3203 Deficiência de GAPD (gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase), 877q Deficiência de 7 -glutamilcisteína sintase, 87q Deficiência de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPD), 877q Deficiência de glicina iV-metiltransferase, 3216q Deficiência de glicogênio sintase (glicogenose tipo 0), 3199q, 3202 Deficiência de glicose-6-fosfatase (glicogenose tipol), 3199q, 3200-3201 Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), 878 anemia hemolítica aguda na, 449,878-879 anemia hemolítica não esferocítica crônica na, 879 anormalidades das enzimas eritrocitárias na, 877q considerações globais na, 878, 879f contraindicações de fármacos na, 878, 879q dapsona, 1364,1556 furazolidona, e26-4 primaquina, 1699q, 1701q, 1702, 1705 diagnóstico de, 880, 3586q epidemiologia da, 878, 879f esfregaço de sangue periférico na, 878-879, 880f fatores genéticos na, 878 febre maculosa das Montanhas Rochosas, 1409 fisiopatologia da, 873f, 878, 878f icterícia na, 326 manifestações clínicas da, 878-879 resistência à malária e, 878,1691 respostas farmacológicas na, 42q, 44 teste genético para, 524q tratamento da, 524q, 880 Deficiência de glicose-6-fosfato isomerase (GPI), 873f, 877q Deficiência de glutamina sintase, 3217q Deficiência de glutationa peroxidase, 880 Deficiência de glutationa sintase, 877q Deficiência de GPJ (glicose-6-fosfato isomerase), 873f, 877q Deficiência de GP1HP1, 3151 Deficiência de grânulos específicos, 478q, 479 Deficiência de hexoquinase (HK), 877q Deficiência de hipoxantina fosforribosiltransferase (HPRT), 3182, 3185, 3186q Deficiência de HK (hexoquinase), 877q

Deficiência de hormônio do crescimento (GH) em adultos, 2892-2893, 2892q, 2893f em crianças, 2891-2892 idiopática, 2892 Deficiência de HPRT (hipoxantina fosforribosiltransferase), 3182, 3185, 3186q Deficiência de imunoglobulina A (IgA), 310, 2704 Deficiência de inibidor de Cl (C1INH), 110, 2712-2713 Deficiência de interleucina-12 (IL-12), 1323 Deficiência de isobutiril-CoA desidrogenase, 3217q Deficiência de lactase diagnóstico de, 316 diarréia na, 313 indigestão na, 305 primária, 2465,2465q secundária, 2465 tratamento da, 306, 313, 316 Deficiência de lactato desidrogenase, 3199q Deficiência de LAMP (proteína de membrana 2 associada a lisossomo), 3203 Deficiência de LCAT (lectina-colesterol aciltransferase), 3154 Deficiência de lectina-colesterol aciltransferase, 3154 Deficiência de lipase hepática, 3149q, 3151 Deficiência de lipoproteína lipase (LPL), 3151 Deficiência de LPL (lipoproteína lipase), 3151 Deficiência de maltase ácida. Ver Doença de Pompe Deficiência de metilmalonil CoA mutase, 868-869 Deficiência de mioadenilato desaminase, 3186, 3186q, 3502 Deficiência de miofosforilase (glicogene tipo V),3199q, 3202, 3502 Deficiência de N-acetilglutamato sintase, 3216q Deficiência de ornitina transcarbamilase, 3216q Deficiência de P450 oxidorredutase, 2960q Deficiência de PCSK9, 3153 Deficiência de pirimidina-5’nucleotidase (P5N), 877q, 880, 3186f, 3187, 3187q Deficiência de piruvatoquinase, 326, 873f, 877, 877q, 3199q Deficiência de pré-calicreína, 974q Deficiência de prolidase, 3215q Deficiência de proteína C anticoagulação com varfarina na, 434 coagulação intravascular disseminada na, 979 comprometimento ocular na, 231 na párpura fulminante meningocócica, 1028 necrose cutânea induzida por varfarina na, 422,1000 risco de trombose na, 459, 987 trombose na, 462q Deficiência de proteína de transferência de éster de colesteril (CETP), 3154 Deficiência de proteína relacionada com fuquitina, 3496, 3497q Deficiência de proteína S comprometimento ocular na, 231 necrose cutânea induzida por varfarina na, 1000 risco de trombose na, 987 trombose na, 460, 462q Deficiência de protrombina, 461, 974q

Deficiência de purina nucleosídio fosforilase, 3186q Deficiência de quinase associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK-4), 478q, 480, 1009q Deficiência de S-adenosilomocisteína hidrolase, 3216q Deficiência de SpllO, 2703 Deficiência de STAT3. Ver Síndrome de hiper-IgE Deficiência de timidina fosforilase, 3187q Deficiência de tiopurina S-metiltransferase (TPMT), 509, 525 Deficiência de TPMT (tiopurina 5-metiltransferase), 509, 525 Deficiência de transcobalamina II, 648 Deficiência de triose fosfato isomerase, 877q Deficiência de ureidopropionase, 3187q Deficiência de uridina 5’-monofosfato sintetase, 3187q Deficiência de uridina difosfato galactose 4-epimerase, 3198f, 3200q, 3203 Deficiência de xantina oxidase, 3186, 3186q Deficiência do hormônio do crescimento no adulto, 2892-2893, 2892q, 2893f Deficiência do transportador de glicose 2 (síndrome de Fanconi-Bickel), 2284q, 3199q, 322lq Deficiência fosfoglicerato desidrogenase, 3215q Deficiência fosfoghceratomutase, 3199q Deficiência idiopática de hormônio do crescimento (DIGH), 2892 Deficiência múltipla de carboxilase/ biotinidase, 3217q Deficiência múltipla de sulfatase, 3194q Deficiência seletiva de IgA, lOlOq, 2704 Deficiências das vias dos receptores Tolllike (TLR), 2698 Déficit de água livre, el5-4 Déficit de atenção, 211 Déficit de denominação, 203 Deformidade, 2822q Deformidade em sela na granulomatose com poliangiíte, 1822 na policondrite recidivante, 1822, 2803,2803q,2804f Degarelix, para câncer de próstata, 802 Degeneração combinada subaguda, 3374 Degeneração corticobasal, 193,206, 3311,3319 Degeneração do vítreo, 233 Degeneração lobar frontotemporal (DLFT), 3311 Degeneração macular, 235,235f prevenção da, 601 seca (não exsudativa), 235 tratamento da, 235, 550 úmida (exsudativa), 235 Degeneração olivopontocerebelar, 236, 239 Degeneração/atrofia cerebelar álcool e, 3547 distúrbios da marcha na, 192q, 193194 identificação da proteína modificadora de doença na, el9-3 paraneoplásica, 624, 832q, 833q, 835 quedas na, 176 Degenerações frontotemporais, 207 Deglutição dificuldade com a. Ver Disfagia fisiologia da, 297-298,297f testes de, 300 Delavirdina, 1571q, 1574f, 1578 Deleção, de gene, 492f, 496

Delirium, 196 abordagem ao paciente, 198-200, 200q anamnese no, 198 avaliação do, 77 demência e, 197, 579 diagnóstico do, 200, 200q epidemiologia do, 197 etiologia do, 77,199-200, 199q exame físico no, 198-199 fatores de risco para, 197, 579 ferramentas de triagem para, 198-199 hiperatívo, 196 hipoativo, 196 induzido por fármacos, 197-198, 199q manifestações clínicas do, 196-197 no idoso, 197, 579, 579f no paciente em estado crítico, 196, 201, 2203, 2259 no paciente terminal, 77,83q patogenia do, 197-198 pós-operatório/UTI, 196, 201, 2203 prevenção, 201 reversibilídade do, 197 tratamento do, 77, 77q, 201 Delirium tremens, 197, 3551 Demanda induzida por médico, 22 Demeclociclina efeitos adversos da, 349, el5-5 para hiponatremia, 2910 para SIAD, 349. 743, 828, e 15-5 Demência, 3330. Ver também tipos específicos abordagem ao paciente, 3301-3303, 3303q, 3304q, 3305f afasia na, 206-207 amnésia global transitória e, 3314 anatomia funcional da, 3300 assistência ao paciente com, 211-212 associada ao HIV, 1559-1560, 1559q, 1560f complexo de ELA/parkinsonismo/ demência de Guam e, 3314-3315 deficiência de ácido nicotínico, 33133314 definição da, 3300 degeneração corticobasal, 3311 degenerativa base molecular da, 3302q tipos de, 3300-3301, 3302q delirium e, 197 diagnóstico diferencial da, 3301 q Do tipo Alzheimer. Ver Doença de Alzheimer em distúrbios convulsivos, 3314 em doenças por príons, 3312 em doenças psiquiátricas, 3315 em neoplasias do SNC, 14 etiologia da, 3300-3301, 3301q, 3312 exame cognitivo na, 3302-3303, 3304q exame físico na, 3302, 3303q exame neurológico na, 3302-3303q exames laboratoriais na, 3303, 3303q, 3305f exposição a metais e, 3314 frontotemporal. Ver Demência frontotemporal história do paciente na, 3301-3302, 3303q insônia na, 218 manifestações clínicas da, 3304q múltiplos infartos, 3309 na deficiência de vitamina B,, 3313 na deficiência de vitamina B12, 3313 na doença de Creutzfeldt-Jakob, 3312 na doença de Huntington, 3312 na doença de Parkinson, 3312, 3325 na doença de Pick, 3311, 331 lf na hidrocefalia com pressão normal, 3312-3313, 3313f

na paralisia supranuclear progressiva, 3311 na síndrome de Korsakoff, 3313 na vasculite isolada do SNC, 3314 nas infecções do SNC, 3304 no alcoolismo, 3313 perda da memória na, 212 prevalência da, 3300 prevenção da, 3042q, 3044 relacionada com traumatismo crânioencefálico, 3314 semântica, 209, e9-2 tipos de, 3300-3301, 3302q tratamento da, 3315-3316 vascular, 3300, 3308, 3309q Demência com corpúsculos de Lewy, 3312 disfunção olfatória da, 244 hipotensão ortostática na, 174 manifestações clínicas da, 197,3312 neuropatia da, 3312 tratamento da, 3312 Demência da doença de Parkinson (DDP), 3312 Demência frontotemporal, 3309-3311, 331 Of anatomia funcional da, 3300 disfunção olfatória na, 244 manifestações clínicas da, 3310 neuroimagem na, 3310,3310f variante comportamental, 211 Demência por múltiplos infartos, 3309 Demência pugilística, 3314 Demência vascular, 3300, 3308, 3309f Demetropia, 224 Denileucina diftitox, 700q, 706 Denosumabe ação do, 681, 3133 efeitos adversos do, 3133f para tratamento/prevenção da osteoporose, 3131, 3133,3133f profilático, no câncer de próstata, 802 Densidade do antígeno prostático específico (PSA), 797 Densidade energética, do alimento, 633 Densitometria, 622 Dentaduras, 275-276, el2-2f Dentes. Ver também Entradas para dental alterações relacionadas com a idade, 275-276 de Hutchinson, 268 descoloridos, 268 desenvolvimento dos, 267 doenças dos, 267, el2-l dor de, 257 estrutura dos, 267 extração dentária, 275 perda dos, 268, 275-276 Dentes de Hutchinson, 268,1384 Dentina, 267 Dependência de álcool. Ver Abuso ou dependência de álcool (alcoolismo) de substância, vs. abuso de substância, 3526. Ver também Transtornos de uso de substâncias física, 3526 psicológica (motivacional), 3526 Dependência do oncogene, 6676,678f, 682 Dependência física, 3526 Dependência motivacional, 3526 Dependência psicológica (motivacional), 3526 Depilatório, 383 Depleção de volume, 2287f Depressão, 467 Depressão maior, 3536, 3537q, 3538f. Ver também depressão/transtornos depressivos Depressão menor, 3536-3537

Depressão/transtornos depressivos, 3536 agitada, 3540 alterações quimiossensoriais na, 246 avaliação da, 76 cefaleia e, 113 circuidade neural da, 3525f depressão maior, 3536,3537q, 3538f depressão menor, 3536-3537 disfunção sexual na, 375, 379 dor e, 99-100 em mulheres, 54 em paciente com câncer, 651 em veteranos de guerra, e48-5 a e48-6 etiologia, 76, 3537 físiopatologia da, 76, 3537 insônia e, 217 manifestações clínicas na, 3536-3537, 3537q na EM, 3398 na epilepsia, 3268 náusea e vômitos na, 302 no paciente terminal, 76 perda de peso involuntária na, 642 pós-parto, 54 relacionada com doença clínica, 3536 relacionada com fármacos, 3536 tontura na, 181 tratamento da algoritmo para, 3538f antidepressivos, 353lq, 3532q, 3537-3539 de suporte, 3537-3538 em distúrbios da função cerebral, 212

erva-de-são-João, e2-5 no paciente terminal, 76 triagem para, 30q unipolar, 3537 Depuração, de fármacos, 37 Depuração da creatinina, 334 na doença renal crônica, 40 na gravidez, 56 no idoso, 40 Depuração das vias respiratórias, na reanimação cardiopulmonar, 2243 Deriva antigênica, no vírus influenza, 1493q, 1494 Deriva epigenética, 568 Deriva genética, el8-3 Derivado proteído purificado (DPP)/ teste cutâneo de tuberculino (TCT) Derivados do ácido fíbrico efeitos adversos dos, 3159q, 3508q para distúrbios das lipoproteínas, 3159q, 3160 para síndrome metabólica, 1996 Derivados do plasma, 952,954 Dermagen, 553q Dermagraft, 553q DermaMatrix, 553f Dermatite, 395 de contato. Ver Dermatite de contato em síndromes de má absorção, 2476q estase. Ver Dermatite de estase seborreica. Ver Dermatite seborreica Dermatite actínica, fotossensibilidade na, 445 Dermatite atópica, 395 asma e, 2102 dermatite de contato alérgica e, 396 etiologia da, 395 imunologia da, 2676q manifestações clínicas da, 395q, 406q distribuição, 39lq, 392f, 395 em crianças, 395 em lactentes, 395 liquenificação e descamação, 395f, e l 6- lf morfologia, 391q prurido, 395

mediadores inflamatórios na, 2682q tratamento da, 395-396, 406q Dermatite das fraldas, 1652 Dermatite de contato, 396 alérgica, 396,406q, el6-2f atividade do inflamassoma na, 2657q diagnóstico da, 394,406q induzida por fármacos, 48 irritante, 396, 406q manifestações clínicas da, 406q distribuição, 390, 391, 392f fase aguda, 393f fase crônica, 393f morfologia, 391q vesículas/bolhas, 413,414q tratamento da, 396-397, 406q Dermatite de contato alérgica. Ver Dermatite de contato, alérgica Dermatite de estase, 397 distribuição da, 392f tratamento da, 398,406q manifestações clínicas da, 391 q, 397f, 406q, el6-2f Dermatite herpetiforme, 427 associação do gene HLA à, 2693q diagnóstico da, 427 doença celíaca e, 2471 histologia da, 424q imunopatologia da, 424q manifestações clínicas da, 390, 393f, 414q, 424q, 427, el6-4f tratamento da, 427-428 Dermatite por iodo, e26-4 Dermatite por miriápodes, 3583 Dermatite seborreica, 398 infecção por Malassezia na, 1669 manifestações clínicas da distribuição e morfologia, 39lq, 392f, 398 eritrodermia, 406q facial, 398f, el6-2f na infecção pelo HIV, 1557 tratamento da, 398, 406q Dermatofhagoidespteronyssinus, 2102, 21072108 Dermatofibroma, 39lq, 392f, 724q Dermatofibrose lenticular disseminada,3141 Dermatofibrossarcoinaprotuberante, 732 Dermatofitose, 401 características histológicas da, 399q diagnóstico da, 401, epidemiologia da, 1669 etiologia da, 401, 402q, 1669 manifestações clínicas da, 39lq, 399q, 401, 402q, 1669-1670 patogenia da, 1669 tratamento da, 401-402, 402q, 1670, 1670q Dermatografismo, 2711, 2712f, el6-3f Dermatomiosite, 428, 3509 calcinose na, 3517 diagnóstico da, 428, 3514-3516, 3515f, 3515q diagnóstico diferencial da, 3512-3514 doença pulmonar intersticial na, 21672168 fenômeno de Raynaud na, 72 fraqueza na, 186 imunopatogenia da, 2676q, 3511, 3512f induzida por fármacos, 3514 manifestações clínicas da, 3509-3510, 3510q manifestações cutâneas da, 428-429, 429f exantema, el6-13f nas mãos, el6-13f telangiectasias, 409,409q neoplasias malignas associadas à, 3511 paraneoplásica, 832q

prognóstico da, 3517 tratamento da, 3516-3517 Dermatomiosite sem miosite, 429, 3510 Dermátomos, 189q, 19 lf Dermatopatia fibrosante nefrogênica, 2317 Dermatose acantolítica transitória, 391q Dermatose bolhosa com IgA linear, 437 Dermatose bolhosa da hemodiálise, 414q, 415 Dermatose neutrofílica febril, ver Síndrome de Sweet Dermatose neutrofílica febril aguda. Ver Síndrome de Sweet Dermografismo, 416, 416q, 2712f Dennopatia, tireóidea, 2924, 2924q, 2927 Dermopatia tireoidiana, 2924, 2924f, 2927 Derrame parapneumônico, 2179 Derrame pericárdico crônica, 1974f, 1975-1976, 1978 ecocardiografia na, 1841,1841 f, e29-lV exame físico no, 1830 maligno, 653, 2267-2268 na pericardite, 1971 na síndrome de Churg-Strauss, e40-3f radiografia de tórax no,1973f Derrame pleural diagnóstico de, 2178, 2178f, e34-14f diagnóstico diferencial do, 21802181, 2180q etiologia do, 2178 exsudativo, 2178 maligno, 653, 742, 745, 750, 2179 na cirrose, 2179 na embolia pulmonar, 2179 na infecção viral, 2179 na insuficiência cardíaca, 2178-2179 no hemotórax, 2180 no mesotelioma, 2179 no quilotórax, 2179-2180 pancreático, 2640f, 2643 parapneumônico, 2179 transudativo, 2178 tuberculoso, 1346-1347, 2179 DES. Ver Dietilestilbestrol (DES) Desabrigados, problemas de saúde mental em, 3545 Descida perineal, 309f, 318 Descolamento da placenta, 56,59 Descolamento do vítreo, 233 Descondicionamento, dispnéia no, 278q, 279 Desconfiança entre o paciente e o profissional de saúde, e4-5, e4-7 Desconforto/dor torácica, 102. Ver também Angina de peito abordagem ao paciente, 103q, 105107, 105q agudo, 103q, 105-107 com disfagia, 299-300 de esforço, 1817 diretrizes e vias críticas, 107 ECG no, 105-107 exame físico no, 105 história no, 105 na anemia falciforme, 855 na angina instável, 102,103q, 105, 106q na cardiopatia isquêmica, 102, 102q, 106q na dissecção aórtica, 103q, 104 na doença cardioavascular, 1817 na doença de disco cervical, 104 na doença musculoesquelética, 103q, 104 na doença respiratória, 2084,2085 na doença ulcerosa péptica, 102q, 103q, 104

Desfibrilador cardíaco interno (DCI), 2245 Desfiladeiro torácico, 141 Des-"y-carboxi protrombina (DCP), 779 Desidratação, 2287 delirium na, 198 na diarréia, 312 na hipotermia, 167 no cólera,1292-1293,1292q, 1293q no paciente terminal, 83q Desidroepiandrosterona (DHEA) efeitos adversos da, 2732q nohirsutismo, 381 para LES, 2732q Desidrogenase málica, e26-4 Desiodinase(s), 291 lf, 2915 síndrome de Déjérine-Roussy, 190, 3292, 3295 Desipramina dose, 353 lq efeitos adversos da, 353 lq para depressão, 651,353lq para dor, 98q, 100, 101 para síndrome do intestino irritável, 2500 “Deslize” (erro), 85 Desmame da ventilação mecânica, 2214, 2214f Desmame terminal, 79-80 Desmina, mutações de, 1952 Desmogleinas, 425 Desmopressina (DDAVP) efeitos adversos da, 972 estrutura da, 2902f para diabetes central insípido, 350, 351 para diabetes insípido, 2906,2907f para diabetes insípido gestacional, 350 para diabetes insípido nefrogênico, 350, 351, el5-3 para distúrbios da coagulação na doença renal crônica, 2316 para distúrbios da função plaquetária, 971 para doença de von Willebrand, 972 para enurese noturna, 221 para hemofilia, 976 para hipernatremia, 349, 350 para hiponatremia, el5-6 para hipotensão ortostática, 174 Desmossomo, defeitos genéticos dos, 1955q Desmoteplase, 1002q, 1003 Desnervação por radiofreqüência, 138 Desnudamento paradoxal, 166 Desnutrição, 605 considerações globais, 608 deficiência de gonadotropinas devido à, 3017-3018 doença hepática alcoólica e, 2589, 2589q hipotermia na, 165 índice de massa corporal na, 614q micronutriente, 607, 608 na cirrose, 2602 na doença renal crônica, 2317 na lesão renal aguda, 2307 nas síndromes de má absorção, 2476q no idoso, 581 proteico-energética. Ver Kwashiorkor (desnutrição proteico-calórica); Marasmo risco de, 592 Desnutrição de micronutrientes, 607 Desnutrição proteico calórica. Ver Kwashiorkor Desnutrição proteico energética, 605. Ver também Kwashiorkor; Marasmo Desoxicoformicina, 698q, 703 Desoxiemoglobina, 852, 853f

Despertar confusional, 221 níveis de, no coma, 2250 Dessensibílização para prevenção de reações medicamentosas cutâneas, 438,439 Destruição de “expectador”, 1537 Desvenlafaxina, para depressão, 3531q Desvio angiogênico, 683 Desvio antigênico no vírus influenza, 1493,1493q Desvio aortobifemoral, 2068 Desvio axilofemoral, 2068 Desvio biliopancreático, 635, 635f Desvio enviesado, 240 Desvio femoral-femoral, 2068 Detumescência, 374f, 375 DEVH. Ver Doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH) DEXA. Ver Absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA) Dexametasona como pré-medicação para taxanos, 704 para aumento da pressão intracraniana, 2257q para choque hipossuprarrenal, 2222 para doença da altitude, e51-2 a e51-3 para dor, 73 para edema pulmonar de grandes altitudes,e51-3 para fadiga, 75 para hiperplasia suprarrenal congênita, 384 para meningite, 1230,3417 para meningite bacteriana, 3417 para metástases cerebrais, 2271 para mieloma múltiplo, 705 para náusea, 74 para náusea e vômitos, 653, 709 Dexlansoprazol, para DRGE, 306 Dextrinose limite (glicogenose tipo III), 3199, 3201 Dextroanfetamina para depressão, 76 para fadiga, 76 para narcolepsia, 220 para sonolência, 73 Dextrocardia, 1928, e28-16f Dextrometorfano overdose/intoxicação com, e50-15q para tosse, 256, 284 Dextrorrazoxano antídoto para extravasamento induzido por doxorrubicina, 702 para proteger o coração de antraciclinas, 838 Dextrose para hipernatremia, 351 para hipopotassemia, 359 para hipovolemia, 344 DGC. Ver Doenças granulomatosas crônicas (DGC) DHEA. Ver Desidroepiandrosterona (DHEA) DHF redutase. Ver Diidrofolato (DHF) redutase DHT (doença hepática terminal), transplante de fígado para, 2614, 3166 Diabetes do jovem com início na maturidade (MODY), 2968,2969q fatores genéticos no, 491q, 504q, 2976 manifestações clínicas do, 2976 testes genéticos para, 524q Diabetes gestacional, 53, 58, 2868, 2869q Diabetes insípido (Dl), 2904 adípsico, 349 central, hipovolemia no, 343 poliúria no, 340 tratamento do, 350, 341 deficiência de AVP e, 2904

diagnóstico diferencial do, 2905, 2906, 2906f etiologia do, 2904, 2905q fisiopatologia do, 2904-2905 gestacional, 350 nefrogênico, associado ao lítio, el5-3 a el5-4 diagnóstico do, 2364 etiologia do, 350, 2904, 2905q fatores genéticos no, 2284q, 2357q, 2363 manifestações clínicas do, 340, 343,350, 2357q, 2363, el 5-3 patogenia do, 2362f, 2363 testes genéticos para, 524q tipo 2, 3222q tratamento do, 350, 351, 524q, 2364,el5-4 neuro-hipofisário etiologia do, 2904, 1905q fatores genéticos no, 497 teste genético para, 524q tratamento do, 524q tratamento do, 2906-2907,2907f Diabetes insípido gestacional, 350 Diabetes melito (DM), 2968 abordagem ao paciente, 2988-2989 acidose láctica no, 366 anemia no, 455 apneia do sono obstrutiva e, 2188 artropatia de Charcot associada ao, 2855, 2855f, 2856q classificação do, 2968, 2968f, 2969q complicações do. Ver também tipos específicos agudas, 2976 controle glicêmico e, 2981, 2982f crônicas, 2980, 2980q dos membros inferiores, 2987. Ver também Pé diabético mecanismos de, 980 renais, 2982-2983, 2983f. Ver também Nefropatia diabética retinopatia, 2981-2982, 2982f. Ver também Retinopatia diabética aspectos psicossociais do, 3001 aterosclerose e, 1989 avaliação laboratorial do, 2970q, 2989 avaliação pré-operatória do, 66 biossíntese, secreção e ação da insulina, 2971-2972, 2971f, 2972f CAD devido ao, 2976 câncer pancreático e, 786 cardiopatia isquêmica no, 2008 carga global do, 16 cetoacidose no. Ver Cetoacidose diabética comprometimento ocular no cataratas, 234 degeneração do vítreo, 233 hemorragia retiniana, 230 membrana epirretiniana, 236 midríase, 226 miopia, 224 neuropatia óptica, 231 oclusão da veia retiniana, 231 paralisia do nervo abducente, 239 paralisia do nervo oculomotor, 238 pupila tônica, 226 retinopatia. Ver Retinopatia diabética considerações especiais no, 3001 considerações globais, 2969, 2970q definição do, 2968 depressão no, 3536 diagnóstico do, 2969-2970, 2979f, 2970q diarréia no, 314, 317 disfunção autônoma no, 3357

ÍNDICE

na DRGE, 102q, 103q, 104, 24332434 na embolia pulmonar, 102q, 103q, 104, 106 na estenose aórtica, 102,102q, 103q na hipertensão pulmonar, 103q na isquemia miocárdica, 102,105107 na miocardiopatia hipertrófica, 102 na pericardite, 102q, 104,1971,2000, 2022, 2033 napleurite, 102q, 103q, 104 na pneumonia, 102q, 103q, 104 não agudo, 107 nas cãibras musculares intercostais, 104 nas síndromes da parede torácica, 102q no câncer de pulmão, 102q, 742, 742q no herpes-zóster, 102q, 103q, 104 no infarto do miocárdio. Ver Infarto do miocárdio, dor torácica no no pneumotórax, 103q, 104, 105 nos cálculos biliares, 102q, 103q, 104 nos distúrbios esofágicos, 102q, 2427, 2432 nos transtornos psiquiátricos, 103q, 104-105 Descongelamento, para geladura, 169, 169q Descongestionantes efeitos adversos dos, 2048q overdoselintoxicação com, e50-9q para congestão nasal, 2716,2717f para infecções do trato respiratório superior, 256 para otite média, 261 para resfriado comum, 1487 para sinusite, 257 Desejo sexual hipoativo, feminino, 379 Desempenho cardíaco avaliação do, 1806 controle do, 1805 Desenvolvimento das gónadas, 30463048, 3048f Desenvolvimento embrionário de vasos sanguíneos, 1799 do coração, 1809-1811, 1810f, 1920 do rim, 2280, 2280f, 2289 Desenvolvimento sexual componentes do, 3046, 3046f distúrbios do, 3046, 3047q. Ver também distúrbios específicos normal, 3046, 3049f regulação gênica do, 3048f Desequilíbrio, 194. Ver também Equilíbrio Desequilíbrio de ligação, 44, 505q, 506, 2688 Desequilíbrio/heterogeneidade de ventilação-perfusão, 2090-2091, 2091f na asma, 278 na DPOC, 278 na hipoxia, 287 na sepse/choque séptico, 2227 nas doenças pulmonares intersticiais, 21.64 no edema pulmonar cardiogênico, 281 Desferroxamina efeitos adversos da, 860-861 para hemocromatose, 3166 para hemossiderose, 860 Desfibrilação para parada cardíaca, 2243-2244 para taquicardia/fibrilação ventricular, 1892-1893 Desfibrilação externa automática (DEA), 2243-2244 Desfibrilador acesso público a, 1047 externo automático, 2243-2244 viajantes com, 2822q

1-37

disfunção erétil no, 375, 2985 disfunção sexual feminina no, 379 dislipidemia no, 2986 distúrbios gustativos no, 245 doença cardiovascular no, e31-l, e31-

iq

ÍNDICE 1-38

considerações globais, 1816 dados de morbidade e mortalidade, 2985-2986 fatores de risco para, 2986-2987 miocardiopatia, 1962 doença gastrintestinal no, 2985 doença geniturinária no, 2388, 2985 dor abdominal no, 110,111 q efeitos do metabolismo das lipoproteínas sobre, 3155 ejaculação retrógrada no, 2985 em mulheres, 51f, 53 em pacientes hospitalizados, 3001 3002 em viajantes, 787 epidemiologia do, 2969 etiologia do, 2969q exame físico no, 2989 fatores genéticos no, 49 lq, 503,504q, 519, 2975. Ver também Diabetes juvenil de início na maturidade (MODY) fragilidade e, 577,582 fulminante, 2968 gastroparesia no, 301 gestacional. Ver Diabetes gestacional hemocromatose no, 3164 hipertensão e, 2986-2987 hipoglicemia no, 3005-3006. Ver também Hipoglicemia, no diabetes melito história no, 2988-2989 homeostasia da glicose, 2968,2968f incidência de, 2969,2970f infecções no, 2988 lipodistrófico, 3002 manifestações cutâneas do, 412, 414415, 414q, 2988 manifestações orais do, 268,274 microbiota intestinal e, 532 miopatia no, 3507 mortes por, 67q na gravidez, 58 náusea e vômitos no, 301 neuropatia no. Ver Neuropatia diabética no idoso, 582 nos países em desenvolvimento, 16 nutrição parenteral no paciente com, 619, 3002 otite externa no, 259-260 pancreatite autoimune e, 2644 patogenia do, 2972 poliúria no,340 prevalência do, 2969, 2970f resistente à insulina, 3080 risco de meios de contraste no, 1854 SHH devido a, 2979 síndrome metabólica e, 1989,1993, 1995 tipo 1, 2972-2974,2972f associação ao gene HLA, 2693, 2694 fatores ambientais no, 2972f, 2973 fatores genéticos no, 2973 físiopatologia do, 2973 hipertensão no, 2983 KIR, com, 2666q marcadores imunológicos no, 2676q, 2973 mediadores inflamatórios no, 2682q prevenção do, 2973-2974 tratamento do, 2992-2995, 2993q, 2994f, 2996q agentes para controle da glicose, 2995

amilina, 2995 aspectos gerais do, 2990q, 2992 esquemas de insulina, 29932995, 2994Í nível-alvo de controle glicêmico, 2992 pranlintida, 2995 preparações de insulina, 2993, 2993q tratamento intensivo, 29922993 tipo 2 anormalidades metabólicas no, 2972f, 2974-2975, 2974f anormalidades musculares no, 2974-2975,2982f comprometimento da secreção de insulina no, 2974f, 2975 fatores de risco para, 2970-2971, 2971q fatores genéticos no, 2974, e l 8-8 físiopatologia do, 2974, 2974f hipertensão no, 2983 metabolismo no, 2974-2975,2982f na esquizofrenia, 3544 obesidade e, 528 patogenia do, 2974 prevenção do, 2975, 3042q, 3044 produção de lipídios no, 2975 produção hepática de glicose no, 2975 síndromes de resistência à insulina no, 2975 tratamento do, 2995-3000,2995f, 2996q, 2997q, 2999f agentes hipoglicemiantes iniciais, 2999, 2999f biguanidas, 2995,2996q bromocriptina, 2996q, 2998 hipoglicemiante, 2995-3000, 2995f, 2996q, 2997q, 2999f inibidores da T-glicosidase, 2996q,2997-2998 insulinoterapia, 2996q, 29983000 resinas de ligação de ácidos biliares, 2996q, 2998 secretagogos da insulina, 29952997, 2996q, 2997q terapia de combinação, 29993000 tiazolidinedionas, 2996q, 2998 triagem e avaliação do, 2874q tipo(s) de, 2968, 2969q tratamento do, 2989 ambulatorial, melhora do, 89 aspectos continuados do, 30003001, 3000q complicações do, 3000 cuidados abrangentes no, 29892990 durante a terapia de nutrição parenteral, 3002 educação do paciente no, 2990 equipe multidisciplinar no, 2989 exercício no, 2991 glicocorticoides, 3002 metas para, 2989,2990q monitoração do controle glicêmico, 2991 monitoração do nível de glicemia, 2991-2992 no idoso, 582 princípios no, 2989-2990, 2990q problemas de reprodução, 3002 terapia com células-tronco, 545546 terapia de nutrição clínica no, 2990-2991, 2990q terapias emergentes, 3000 triagem para, 30q, 584, 2970-2971, 2971q viagem em grandes altitudes e, e51-5

Diabetes melito insulino-dependente (DMID). Ver Diabetes melito, tipo 1 Diabetes melito não insulino-dependente (DMNID). Ver Diabetes melito tipo2 Diabetes melito resistente à insulina, 3080 Diacetato de etinodiol, para hirsutismo, 383 Diagnóstico excessivo, 659 Diagnóstico pré-natal, 508, 513, el8-10 Diagnóstico pré-natal, 509 Dialisado, 2323 Dialisador, 2322-2323, 2325 Diálise. Ver Hemodiálise; Diálise peritoneal Diálise diária estendida (DDE), 2307 Diálise lenta de baixa eficiência (DLBE), 2307 Diálise peritoneal acesso para, 2325-2326 ambulatorial contínua, 359,1078, 2307,2325 cíclica contínua, 2325 complicações da, 2326 dose para, 2325-2326 princípios de, 2325 soluções para, 2325 Diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC). Ver também Diálise peritoneal para doença renal crônica, 2325 para hiperpotassemia, 359 para lesão renal aguda, 2307 peritonite na, 1078, 2326 Diapedese, 474,475f Diarréia, 309. Ver também Gastrenterite achados endoscópicos na, 2422, 2424f ácido biliar, 2462,2463f ácido graxo, 2462, 2463q acidose metabólica na, 344, 368 adenovírus, 1491 aguda, 309-310 abordagem ao paciente, 311 etiologia da, 310 infecciosa, 310,31 lq. Ver também Diarréia infecciosa tratamento da, 312,312f após colecistectomia, 2624 após vagotomia, 2454 associada a antibióticos, 310,1205, 2465. Ver também Doença associada à Clostridium difficile azotemia na, 336 C. difficile. Ver Doença associada à Clostridium difficile com alimentação enteral, 621 como sintoma, 2460 crônica, 309,312-313 abordagem ao paciente, 315-316, 315f avaliação laboratorial, da, 316 causas congênitas, 313 causas de dismotilidade, 313q, 314 causas de esteatorreia, 313-314, 313q causas factícias, 313q, 314-315 causas iatrogênicas, 313q causas inflamatórias, 313q, 314 causas osmóticas,313,313q causas secretórias, 312-313, 313q exame físico na, 315,316q tratamento da, 316-317 de Brainerd, 311 definição de, 309 diabética, 314, 317 diagnóstico diferencial da, 2460 distúrbios de absorção e, 2460. Ver também Síndromes de má absorção do viajante. Ver Diarréia dos viajantes epidemiologia da, 308 hipernatremia na, 350 hiponatremia na, 344

hipopotassemia na, 352 hipovolemia na, 343 infecciosa, 310,1083. Ver também infecções por Escherichia coli, intestinais; diarréia dos viajantes abordagem ao paciente, 10841086, 1085f avaliação laboratorial da, 10871088 B. fragilis, 1335 Campylobacter. Ver Infecções por Campylobacter spp. com manifestações sistêmicas, 311 complicações da, 1086,1086q Cryptosporidia, 1731 Cyclospora, 1732 defesas do hospedeiro contra, 1084 diagnóstico da, 1252 em indivíduos imunodeficientes, 310 em pessoas em instituições, 310 epidemiologia da, 310,1086-1087 Giardia, 1730 inflamatória, 1083q Isospora, 1732 manifestações clínicas da, 310, 31 lq Microspodia, 1732 não inflamatória, 1083q patogenia da, 1083-1084, 1083q penetrante, 1083q prevenção da, 1089 relacionada com alimentação, 310, 1088, 1088q Salmonella. Ver Infecções por Salmonella spp. Shigella. Ver Infecções por Shigella spp. tratamento da, 1088-1089,1088q, 1252-1253 viral vs. bacteriana. Ver também Gastrenterite na colite ulcerativa, 2481,2482q na doença celíaca de, 2471 na doença de Whipple, 2474 na enteropatia perdedora de proteína, 2475 na infecção pelo HIV, 1551-1552 na jejunoileite, 2483 na síndrome de crescimento bacteriano excessivo, 2473 na síndrome do intestino curto, 2472 na síndrome do intestino irritável, 2496 na SZE, 2455 nas síndromes de má absorção, 2460, 2466, 2476q no espru tropical, 2471 osmótica, 350, 2460 paraneoplásica, 827q perda de água na,588 persistente, 309 por transbordamento, 310 relacionada com quimioterapia, 709 sanguinolenta, 310, 311 q secretora, 350, 2460 Diarréia associada a antibióticos, 310 Diarréia de ácidos biliares, 2462,2462q Diarréia de ácidos graxos, 2462, 2463q Diarréia de Brainerd, 311 Diarréia de sódio, congênita, 313 Diarréia dos viajantes, 310,1045 após retorno, 1045 autotratamento da, 1045 etiologia da, 310,1045,1086,1086q na infecção pelo HIV, 1047 prevenção da, 312, 1045,1089 tratamento da, 1088-1089, 1088q Diarréia induzida por sais biliares, após colecistectomia, 2624

Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), 144, L44q, 3559 Dietilcarbamazina efeitos adversos da, 1680q, 1747-1748 farmacologia da, e26-3 para eosinofilia pulmonar tropical, 1748 para filariose linfática, 1747 paraloíase, 1750 Dietilestilbestrol (DES) ação do, 704 efeitos adversos do, 656q, 704, 802 para câncer de próstata, 704, 802 Dietilpropíona, para perda de peso, 634 Difenidramina overdose/intoxicação com, e50-9q, e50-15q para anafilaxia, 2710 para diarréia, 316 para prevenção de reações distônicas Difeniltidantoína, efeitos adversos da, 465 Diferença arteriovenosa de 0 2,2222q Diferenças sexuais, 51. Ver também Saúde das mulheres Diferenciação, nas células cancerosas, 695 Diferenciação hematopoiética, 54lf Difteria abordagem ao paciente, 1189 complicações da, 1190 considerações globais, 1188 cutânea, 1188,1190,1190f diagnóstico da, 1190 diagnóstico diferencial da, 1189 epidemiologia da, 1007f, 1188 etiologia da, 1188 faringite na, 263,1189,1189f incidência pré- e pós-vacina, nos Estados Unidos, 1032q, 1188 laringite na, 265 manifestações cardíacas da, 1871q, 1959-1960 manifestações clínicas da, 11891190,1189f neuropatia na, 3460 patogenia da, 1188-1189 patologia da, 1189 prevenção da, 1033f, 1191 profilaxia para contatos íntimos, 1191 prognóstico da, 1191 tratamento da, 1190-1191 Difteria cutânea, 1188, 1190, 1190f Difusão facilitada, 2283 D1GH (deficiência idiopática de hormônio do crescimento), 2892 Digitálicos ação dos, 1803 efeitos adversos dos, 48, 232,1871q efeitos do ECG dos, 183 para disfunção do nó SA, 870 para doença cardiovascular induzida por radiação, 839 para edema pulmonar, 2237 para taquicardia de reentrada do nó AV, 1888 toxicidade dos, 1863q Digoxina dose de, 1883q efeitos adversos da, 967q hiperpotassemia, 356 hipopotassemia, 353 não arrítmicos, 1884q náusea e vômitos, 302, 302q, 581 pró-arrítmicos, 1884q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q interações medicamentosas da, 38, 46q, 1143, 1147q, 1679q metabolismo da, 35q, 38 overdose/intoxicação com, e50-llq para arritmia supraventricular, 2032

para fibrilação atrial, 1884 para flutter atrial, 1886 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910-1911 toxicidade da, 38, 1867f, 1879, 1897 DII. Ver Doença intestinal inflamatória (DII) Diidroergotamina para cefaleia de esforço, 127 para cefaleia por uso excessivo de medicação, 125 para enxaqueca, 118q, 119-120, 119q spray nasal, 118q, 119 Diidrofolato (DHF) redutase inibição da, e26-7, e26-8 na resistência a antibióticos, 1135f, 1136, 1138 na síntese de DNA, 863, 863f Diidropirimidina desidrogenase, 42q Diidropteroato sintetase, 1134q, 1135f, 1138 Diidrotestosterona, 381 1,25-diidroxivitamina D, 442. Ver também Vitamina D ação da, 360, 360f, 3092-3093, 3092f, 3093f produção excessiva de, 360, 360q, 361, 827q, 828 Dilatação esofágica, 2436 Dilatação vaginal, 385 Diltiazem dose de, 1883q efeitos adversos do, 2009q cutâneos, 435 farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q interações medicamentosas do, 1147q, 168 lq, 2010 overdose/intoxicação com, e50-llq para AI/IMSEST, 2017 para arritmia supraventricidar, 2033 para cardiopatia isquêmica, 2009q. 2010

para dissecção aórtica, 2064 para fenômeno de Raynaud, 2072 para fibrilação atrial, 1884 para flutter atrial, 1886 para hipertensão, 2055q, 2056 para prevenção da cefaleia causada por relação sexual, 128 para taquicardia mediada por via acessória, 1890 Diluição de gás inerte, 2091-2092 Dimenidrinato para náusea e vômitos, 303, 303q para vertigem, 1801 Dímeros de ciclobutano, 441 Dimetilsulfóxido, para cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorida, e35-3 DIMIN (doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, 2815q, 2816-2817 Dinitrato de isossorbída para cardiopatia isquêmica, 2008q para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca, 2031 Dinoflagelados, no envenenamento paralítico por moluscos, 3574 Dinucleotídio de nicotinamida adenina (NAD), no envelhecimento, 569 Dinucleotídio fosfato de nicotinamida adenina (NADPH) oxidase, na fagocitose, 475 Dióxido de carbono gasometria arterial, 363 Dióxido de nitrogênio, exposição, 2127q Dióxido de titânio, 2125 DIP. Ver Doença inflamatória pélvica (DIP) Diphyllobothrium latum (tênia do peixe), 868, 1764-1765, e25-2q

Dipiridamol, 991 ação do, 991, 99lf dose de, 991 efeitos adversos do, 991 indicações para, 991 para prevenção do acidente vascular encefálico/AIT, 3281 Dipírimidina, 496 Diploide, 486, 488 Diplopia, 235-236 Dipylidium camrcum/dipyldipilidíase, 1765 Diretrizes da prática clínica, 3,28 Diretrizes instrutivas, 70 Diretrizes para cuidados avançados, 70, 79, 654, e-5-2 Disartria, 203, 3188, 3339q Disbetalipoproteinemia, familiar, 3149q, 3151-3152 Discectomía com fusão, cervical, 142 Discenesias paroxísticas, 3331 Disceratose congênita, 413, 889, 2701, e39-2 Discerina, 889 Discinecia tardia, 193, 3332, 3544 Discinesia biliar, pós-colecistecomia, 2623 Discinesia não cinesigênica paroxística (DNCP), 3331 Discinesia(s) paroxística, 3331 tardia, 193, 3332,3544 Disco intervertebral anatomia do, 129,129f herniação do, compressão nervosa na, 130f diagnóstico da, 133-134 exame de imagem na, 133-134, 134f exame físico na, 132q, 133 fraqueza na, 185 mecanismo da dor na, 133,133q substituição, 138 Disco óptico, 227 edema, 232-233, 233f efeitos do álcool no, 227-233, 233f Disco Z, defeitos genéticos do, 1954q Discografia, 138,3249 Discondroplasia, 3143 Discriminação, e4-5 Disenteria etiologia da, 1084 naamebíase. Ver Amebíase, nas infecções por Shigella. Ver Infecções por Shigella Disestesia, 186. Ver também Sensação, anormalidades da Disfagia, 297 abordagem ao paciente, 299-300,299f achados endoscópicos na, 2420, 2420f, 2421f causas neurológicas, 3364, 3364q com sólidos vs. líquidos, 299 em paciente terminal, 83q esofágica, 298-299, 2427, 2430 estrutural, 298 exame físico na, 300 fisiopatologia da, 298-299 história na, 299-300 motora, 298 na doença de Wilson, 3188 na DRGE, 2433-2434 no câncer esofágico, 764 no câncer gástrico, 766 orofaríngea, 298 perda de peso involuntária e, 642 procedimentos diagnósticos na, 300 relacionada com radioterapia, 736 suporte nutricional na, 614, 615q transferência, 2420 tratamento da, 300 Disfagia de transferência, 297, 2420. Ver também Disfagia

ÍNDICE

Diarréia osmótica. Ver também Diarréia Diarréia secretora, 350,2460. Ver também Diarréia Diascopia, 394 Diatrizoato demegiumina, 967q Diazepam dose de, 3533q farmacologia do, 3533q no tratamento de abuso da cocaína, 3557 overdose/intoxicação com, e50-12q para envenenamento por animais marinhos, 3572 para exposição a agentes neurais, 1785f, 1785q, 1786 para insônia para sedação após infarto do miocárdio, 2029 para síndrome da pessoa rígida, 836 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q para vertigem, 180q Diazóxido efeitos adversos do, 434 Dichuchwa. Ver Sífilis endêmica Diciclomina, overdose/intoxicação com, e50-9q a e50-10q Diclofenaco efeitos adversos do, 445q, 967q para osteoartrite, 2836q Dicloralfenazona, para enxaqueca, 118q, 120 Dicloxacilina efeitos adversos da, 329, 352 para celulite auricular, 259 para infecções estafilocócicas da pele/ tecidos moles, 396,1169q Dicromato, 226 Didanosina, (ddl) contraindicações para, 1574 efeitos adversos da, 1570q, 1574 estrutura molecular da, 1574f para infecção pelo HIV, 1570q, 1574 resistência à, 1576f Didesoxinucleosídios, efeitos adversos dos, 1562 Dientamoeba fragilis, 1734 Dieta asma e, 2103 baixo teor de bactérias, 722 câncer colorretal e, 768-769, 769q câncer de mama e, 754-755 câncer de pulmão e, 737 composição da, 591 densidade energética da, 633 doença cardiovascular e, 1815 doença ulcerosa péptica e, 2444 no idoso, 585 para distúrbios das lipoproteínas, 3158 para prevenção do câncer, 655-656 Dieta com teor muito baixo de calorias, 633 Dieta DASH, 2054, 2054q Dieta de Atkins, 633 Dieta de Sugar Busters, 633 Dieta isenta de glúten para dermatite herpetiforme, 427 para distúrbios atáxicos, 3344 para doença celíaca, 2471 Dieta líquida clara, 592 Dieta líquida total, 592 Dieta pobre em carboidratos, 633 Dieta pobre em gordura, 655 Dieta South Beach, 633 Dieta terapêutica, 592 Dieta vegetariana absorção de ferro e, 845 deficiência de cobalamina na, 866, 867q Dieta Zone, 633 Dietary Supplements Health and Education Act (DSHEA), e2-3

1-39

Disfibrinogenemia, 462q, 463q, 977, 980 Disfonia, 3364, 3364q Disfunção autônoma, 3351 abordagem ao paciente, 3354-3356, 3354q,3355q anatomia da, 3351, 3352f, 3352q avaliação clínica da, 3351-3353, 3353q 3354q classificação da, 3351, 3353q efeitos de fármacos sobre, 3354, 3354q em distúrbios da junção neuromuscular, 3356-3357 em distúrbios hereditários, 3358 função sudomotora na, 3355-3356 hipotensão ortostática e, 3352-3353, 3354q lesões da medula espinal e, 3356 manifestações clínicas da, 3351-3353, 3354q na amiloidose, 3357 na atrofia sistêmica múltipla, 3356, 3356f na distrofia simpática reflexa, 33583359 na doença de Parkinson, 3326 na hiperidrose primária, 3358 na insuficiência autônoma pura, 3357 na neuropatia alcoólica, 3357 na neuropatia autônoma autoimune, 3357 na SCDR, 3358-3359 na síndrome de Guillain-Barré, 3357 na síndrome de taquicardia ortostática postural, 3357-3358 nas porfirias, 3357 no botulismo, 3357 no diabetes melito, 3357 registros de pressão arterial ortostática na, 3356 resposta de Valsalva na, 3355, 3355q síndromes agudas e, 3358 síndromes de, 3356 teste autônomo na, 3355-3356, 3355q teste de inclinação para síncope na, 3356 tratamento da, 3359-3360, 3359q variação da frequência cardíaca com respiração profunda na, 3355 Disfunção cognitiva álcool e, 3547-3548 assistência a pacientes com, 211 -212 delirium e, 197 na EM, 3398 relacionada com hipertensão, 2046 Disfunção da tuba auditiva, 248-249 Disfunção das pregas vocais na asma, 2114 Disfunção dc pré-disposição-infecçáoresposta orgânica, 2223q, 2230 Disfunção diastólica, 2046 Disfunção do assoalho pélvico, 318-319 Disfunção do hipocampo, e9-2 Disfunção erétil (DE), 375 abordagem ao paciente, 376-377, 376f, 2875q após cistectomia, 791 após prostatectomia, 800 após radioterapia, 800, 841 cocaína e, 3557 endocrinológica, 375 epidemiologia da, 375 exame físico na, 377 físiopatologia da, 375 história na, 376-377 neurogênica, 375 no diabetes melito, 375,2985 psicogêncica, 375 relacionada com fármacos, 375-376, 376q

tratamento da, 377-378,377q agentes orais, 377-378 alprostadil, 378 dispositivos de constrição a vácuo, 378 orientação do paciente, 377 prótese peniana, 378 terapia com androgênios, 378 terapia sexual, 378 vasculogênica, 375 Disfunção ovulatória, 386-387, 3036 Disfunção sexual, 374 álcool e, 3548-2549 cocaína e, 3557 feminina. Ver Disfunção sexual feminina masculina. Ver Disfunção erétil na EM, 3398 Disfunção sexual feminina, 378 abordagem à paciente, 379 epidemiologia da, 378 fatores de risco para, 379q fisiologia da, 378-379 tratamento da, 379-380 Disfunção ventricular esquerda aguda, tratamento da, 2058q choque cardiogênico na, 2232 diagnóstico de ecocardiografia na, 1844f, el9-lV exames de imagem para, 1851 q ventriculografia na, 18857-1858, 1857f hipertensão venosa pulmonar e, 2080 na insuficiência cardíaca, 1902-1903, 1902f. Ver também Insuficiência cardíaca (IC) Disfunção vestibular avaliação da, 179,180 distúrbios do equilíbrio na, 195 vertigem na, 179,179q Disgenesia gonadal, 812, 3051, 3052q Disgenesia gonadal mista, 3050 clínicas da, 3050, 3050q tratamento da, 3050-3051 Disgenesia reticular, 2700, Disgerminoma do cérebro, 2883 do ovário, 812, 813 Disglobulinemia, 1009q Disgrafia, 206 Dislexia Dislipidemia. Ver Distúrbios da lipoproteína Dismenorreia, 388 Disopiramida dose de, 1883q efeitos adversos da, 376q, 1884q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q Dispareunia, 379 Disparidades raciais/étnicas nos cuidados de saúde, e4-l causas básicas das, e4-2 a e4-5 comunicação prestador-paciente e, e4-3f, e4-3 a e4-4, e4-4f desconfiança e, e4-5 implicações para a prática clínica, e4-6 a e4-7 intervenções do paciente para, e4-6 intervenções do prestador para, e4-6 intervenções do sistema de saúde para, e4-5 a e4-6 natureza e extensão das, e4-l a e4-2 recomendações para abordagem das, e4-5 a e4-6 tomada de decisão clínica e, e4-6 a e4-7 Dispepsia, 301, 305. Ver também Indigestão achados endoscópicos na, 2418-2419 essencial, 2445 funcional, 2445

início recente, tratamento da, 2451 não ulcerosa, 2420 Dispepsia essencial, 2445 Dispepsia funcional, 2445 Displasia caudal, 58 Displasia cleidocraniana, 3082 Displasia diafisária progressiva, 3140 Displasia fibromuscular, 2048-2049, 2069, 3278 Displasia fibrosa, 3142, 3142f Displasia septo-optica, 2878 Displasia ventricular, arritmogênica, 1896,1896f, 1963,1964f Displasia ventricular arritmogênica, 1896, 1896f, 1963,1964f Displasia(s). Ver também tipos específicos cleidocraniana, 3082 diafisária progressiva, 3140 do osso, 3140 esquelética, 3211 fibromuscular, 3278 fibrosa, 3142, 3142f hipofisária, 2878 na DII, 2495 no esôfago de Barrett, 2434 Displasias esqueléticas, 3211 Dispnéia, 277 abordagem ao paciente, 279,280f ansiedade e, 277 aos esforços, 279 na hipertensão pulmonar, 2076 avaliação da, 7475, 277-278 desproporção na integração eferente, aferente, 277 diagnóstico diferencial da, 278-279 físiopatologia da, 277, 277t‘ intensidade e qualidade da, 277-278, 278q na acidose respiratória, 371 na doença cardiovascular, 1817,1904 na doença respiratória, 2084 na DPOC, 2156 na estenose aórtica, 939 na hipotensão ortostática, 174 no cor pulmonale, 1914 no paciente terminal, 74-75, 75q, e5-3 noturna, 279 paroxística noturna, 218 sistema cardiovascular, 278q, 279 sistema respiratório, 278-279, 278q tratamento da, 75, 75q, 280 Dispnéia paroxística noturna, 218,1904 Disponibilidade heurística, 20 Disposição de fármacos. Ver Fármaco(s), metabolismo dos Disposição de genotipagem, 512f Dispositivo clitoridiano a vácuo, 380 Dispositivo de Auxílio da Tosse, para ELA, 3349 Dispositivo de compressão pneumática, para profilaxia de ETV, 66 Dispositivo de constrição a vácuo, para disfunção erétil, 378 Dispositivo de proteção embólica, 2037 Dispositivo Impelia, 2041 Dispositivo supercondutor de interferência quântica, 860 Dispositivos de assistência ventricular esquerda (LVAD) como ponte para transplante cardíaco, 1918 componentes dos, 1919f indicações para, 1918 para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca, 1918 resultados dos, 1919 tipos de, 1918 Dispositivos intrauterinos (DIU) actinomicose e, 1327, 1328-1329 características dos, 3037-3038, 3038q Disproteinemia, 231, 936

Disreflexia autônoma, 3356 Disreflexia autonômica, 3356 Dissecção da aorta, 2060q, 2063 aguda, 2063 classificação da, 2063, 2063f crônica, 2062 dor torácica na, 103q, 104,105 ecocardiografia na, 1842f, 2064 exame físico na, 105 fatores de risco para, 2063 hematoma intramural, 2063-2064 insuficiência aórtica na, 2064 manifestações clínicas da, 2063-2064 perfusão dos membros na, 105 sopro na, e 13-7 tratamento da, 2058q, 2064 úlcera aterosclerótica penetrante, 2063-2064 Dissecção da íntima, 2036, 2036f Dissecção de linfonodos retroperitoneais, para câncer testicular, 806 Dissimulador do tinido, 254-155 Dissociação atrioventricular (AV), 1892 Dissociação sensorial, 189 Dissomia parental, 668 Dissomia uniparentral, 502 Dissulfiram efeitos adversos do, 232, 3464q interações medicamentosas do, 1680q no tratamento do alcoolismo, 3552 Distanciamento social, 1118 Distensão, pressão abdominal na, 330 Distensão, região lombar, 132 Distonia, 193, 3188, 3327q, 3328 cervical, 3328-3329 de membro, 3329 de Oppenheim, 3328 espasmódica, 3328 físiopatologia da, 3329 focal, 3328-3329 manifestações clínicas da, 3328 oromandibular, 3328 primária, 3328 resposta a dopa, 3328 secundária, 3329 torção idiopática, 3328 tratamento da, 3329 variante Segawa, 3328 Distonia cervical, 3328 Distonia de Oppenheim, 3328 Distonia de torção idiopática, 3328 Distonia espasmódica, 3328 Distonia oromandibular, 3328 Distonia responsiva a DOPA, 3215q, 3328 Distonia variante de Segawa, 3328 Distribuição da lei de poder, el9-e, el9-2f Distribuição de Poisson, el9-2, el9-2f Distrofia miotônica, 3496 bloqueio de condução AV na, 1871, 1871q características laboratoriais da, 34973498 comprometimento ocular na, 234, 237 congênita, 3496 disfunção do nó SA na, 1868,1868q fatores genéticos na, 496,503q manifestações clínicas da, 3492q, 3496-3497 taquicardia ventricular na, 1895 tratamento da, 3498 Distrofia miotônica. Ver Distrofia miotônica Distrofia miotônica congênita, 3496 Distrofia muscular, 3487 análise do DNA na, 3491 arritmia ventricular na, 1896q avaliação laboratorial da, 3490

biópsia muscular na, 3491 bloqueio de condução AV na, 1871, 187 lq cãibras na, 3489 congênita, 3492q, 3496, 3497q de Becker. Ver Distrofia muscular de Becker de Duchenne. Ver Distrofia muscular de Duchenne de Emery-Dreifuss. Ver Distrofia muscular de Emery-Dreifuss diagnóstico da, 3487f, 3488f distrofia muscular do cíngulo dos membros, 3492-3493q, 3495 distúrbios da marcha na, 193 dor muscular na, 3489 enzimas séricas na, 3490 estudos eletrodiagnósticos na, 3491, 349 lq fascioescapuloumeral, 3492q, 3498 fatores genéticos na, 498, 498q, 521 fraqueza muscular na, 3487-3489, 3487f-3490f, 3488q, 3489q manifestações clínicas da, 3487-3490, 3488-3490f, 3488q-3490q miopatias congênitas, 3499 miopatias distais, 3499, 3500q miopatias hereditárias, 3491, 3492q miotônica. Ver Distrofia miotônica oculofaríngea, 237, 3492q, 3498-3499 progressiva, 3492q proteínas associadas à, 3494, 3494f, 3496q rigidez na, 3489 teste do exercício do antebraço na 3491 Distrofia muscular congênita de Fukuyama, 3496, 3497q Distrofia muscular da cintura dos membros (DMCM) autossômica dominante, 3493q autossômica recessiva, 3493q características laboratoriais da, 34923493q classificação da, 3495 manifestações clínicas da, 3493q, 3495 Distrofia muscular de Becker, 3494 características laboratoriais da, 3495 fatores genéticos na, 498,3492q manifestações clínicas da, 3492q, 3495 teste genético para, 525q tratamento da, 525q, 3495 Distrofia muscular de Duchenne, 3491 características laboratoriais da, 3494, 3494f diagnóstico da, 3494 fatores genéticos na, 491, 498, 3492q incidência da, 3491 manifestações clínicas da, 3491, 3492q,3493-3494 patogenia da, 3494, 3494f teste genético para, 525q tratamento da, 525q, 3494 Distrofia muscular de Emery-Dreifus, 3495 características laboratoriais da, 3495, 3496f fatores genéticos na, 498, 498q, 3492q manifestações clínicas da, 3492q, 3495 tratamento da, 3495 Distrofia muscular facioescapuloumeral, 3488Í, 3492q, 3498 Distrofia muscular tíbia] (miopatia distai de Udd), 3499, 3500q Distrofia oculofaríngea, 237, 3492q, 3498-3499 Distrofia simpática reflexa, 97, 2858, 3358-3359

Distrofia(s) muscular(es) congênita(s) (DMC), 3492q, 3496, 3497q Distrofias musculares progressivas, 3492q Distrofina, 498, 1952, 3494, 3494f, 3495f Distúrbio ciclotímico, 3540 Distúrbio comportamental do sono com movimentos oculares rápidos idiopático. Ver Distúrbio comportamental do sono REM Distúrbio da marcha frontal, 193,194q Distúrbio de adiantamento da fase do sono, 233 Distúrbio de alteração do fuso horário, 221-222

Distúrbio de armazenamento, das plaquetas, 970 Distúrbio de atraso da fase do sono, 223 Distúrbio de dor sexual, 379 Distúrbio de espectro alcoolista fetal, 3549 Distúrbio de excitação sexual, feminino, 379 Distúrbio de movimento periódico dos membros, 218-219 Distúrbio do sono-vigília fora das 24 horas, 223 Distúrbio do trabalho em turnos, 222-223 Distúrbio multífatorial, 486, 503 Distúrbio poligênico, 486, 503, 504q Distúrbio temporomandibular, 269, 274 Distúrbio(s) do sono, 213 abordagem ao paciente, 215-216, 216q direitos de dirigir e, 219 distúrbio de movimentoes periódico dos membros, 218-219 em altitudes elevadas, e51-4 em mulheres, 54 em veteranos de guerra, e48-6 insônia. Ver Insônia na doença de Parkinson, 3326 narcolepsia. Ver Narcolepsía parassonia, 221 ritmo circadiano, 221-223 síndrome das pernas inquietas, 218 sonolência diurna, 219-220 Distúrbios 46,XX, 3053, 3054q, 3055 Distúrbios 46,XY, 3051-3053, 3052q, 3053f Distúrbios ácido-básicos, 363. Ver também distúrbios específicos abordagem ao paciente, 364-365, 365q na doença renal crônica, 2292 simples, 363-364 hiato aniônico nos, 365, el5-9 mistos, 364, 364q, el5-l, el5-9 Distúrbios anorretais, 2505 na infecção pelo HIV, 1552,1552f proctite por C. trachomatis, 14251426 prolapso retal, 2505-2506, 2505f, 2506f Distúrbios arteriais dos membros. Ver Doença arterial periférica oclusão arterial aguda, 2069-2070 Distúrbios articulares artrite psoriática precedendo, 2781, 2781f infecções anaeróbias, 1336 na febre reumática, 2753-2754 na policondrite recidivante, 28032804 Distúrbios autossômicos, 491q, 500, 500f dominantes, 500-501, 500f recessivos, 3254q Distúrbios com expansão de repetição de nucleotídios, 503, 503f

Distúrbios cutâneos abordagem ao paciente, 389 anamnese nos, 390, 393 diagnóstico dos, 393-394 biópsia de pele, 393-394 diascopia, 394 esfregaço de Tzanck, 394 lâmpada de Wood, 394,41 lq preparação de hidróxido de potássio, 394 teste de contato, 394 exame físico nos, 390 imunologicamente mediados, 424, el6-12

induzidos pela luz, 441 manifestações esofágicas dos, 2437 no indivíduo que retorna de viagem, 1048 reações medicamentosas, 432 relacionados com a idade, 564q distúrbios da agregação plaquetária, 460q Distúrbios da coagulação, 973 aterosclerose e, 1990 avaliação laboratorial das, 974f, 974q, 3585-3588q características genéticas das, 974q deficiências familiares múltiplas da coagulação, 978 hemofilia. Ver Hemofilia na cirrose, 2602 na doença renal crônica, 2316 na hipotermia, 167 na insuficiência hepática, 980-981, 981q Distúrbios da gustação associados com fármacos, 245-246 avaliação dos, 246 disfunção olfatória e, 244 doenças e condições associadas aos, 246 etiologia dos, 244-245 na deficiência de zinco, 604 tratamento dos, 246-247 Distúrbios da junção neuromuscular, 3480. Ver também miastenia gravis disfunção autônoma na, 3356-3357 fraqueza nos, 185q, 186 manifestações clínicas dos, 3239q respostas reflexas nos, 182 Distúrbios da parede abdominal, 109, 305 Distúrbios da tireoide, 2911 avaliação laboratorial dos, 2917-2918 câncer. Ver Câncer de tireoide distúrbios musculares e, 3506 durante a gravidez, 59, e6-3, e6-3q efeitos do metabolismo das lipoproteínas nos, 3155 hipertensão nos, 2052 indigestão nos, 305 induzidos por radiação, 692, 841 na anorexia nervosa, 627 na infecção pelo HIV, 1554 náusea e vômitos nos, 302 nodulares, 2930-2931 Distúrbios das células do corno anterior fraqueza, 184, 185 Distúrbios das lipoproteínas, 3148 aterosclerose e, 1983, 1987q classificação de Frederickson dos, 3148, 3148q com ApoB baixa abetalipoproteinemia. Ver abetalípoproteinemia familiar deficiência de PCSK9, 3153 hipobetalipoproteinemia, 3153 com elevação de LDL-C e triglicerídeos normais, 3148-3150, 3149q ApoB-100 defeituosa familiar, 3150

hipercolesterolemia autossômica dominante devido a mutações em PCSK9, 3150 hipercolesterolemia autossômica recessiva, 3150 hipercolesterolemia familiar, 3148-3150,e41-4f hipercolesterolemia poligênica, 3150 sitosterolemia, 3150 com HDL-C baixo deficiência de LCAT, 3154 deficiência genética de apoA-I, 3154 doença de Tangier, 3154 hipoalfalipoproteinemia familiar, 3154 com HDL-C elevado deficiência de CETP, 3154 hiperalfalipoproteinemia familiar, 3154-3155 com lipoproteína(a) elevada, 31503151 com triglicerídeos elevados, 3149q, 3151-3153 deficiência de ApoA-V, 3151 deficiência de GPIHBP1, 3151 deficiência de lipase hepática, disbetalipoproteinemia familiar, 3151-3152 hiperlipidemia combinada familiar, 3152 hipertrigliceridemia familiar, 3152 na pancreatite, 2635, 2635q, 2637 na síndrome metabólica, 1994, 1996 síndrome de quilomicronemia familiar, 3151, 3152q diagnóstico dos, 3156 disfunção erétil nos, 375 distúrbios musculoesqueléticos associados à, 2855 formas secundárias, 3152q consumo de álcool e, 3155 diabetes melito e, 1989, 2986, 3155. Ver também Síndrome metabólica distúrbios hepáticos e, 3155 distúrbios renais e, 3155 doença da tireoide e, 3155 doença de depósito lisossômico e, 3156 estrogênio e, 3156 na obesidade, 3155 na síndrome de Cushing, 3156 relacionados com fármacos, 3152q,3156 manifestações cutâneas dos, 418 risco de doença cardiovascular e, 1815, 2008 tratamento dos, 3157-3161, 3159q ácidos graxos Ômega 3, 3 159q, 3160-3161 aférese das LDL, 3161 agentes quelantes de ácidos biliares, 3159,3160q alimentos e aditivos alimentares, 3158 controle da lipoproteína(a) elevada, 3161 controle dos baixos níveis de HDL-C, 1987,1989, 3161 derivados do ácido fíbrico, 1359q, 3160 estatinas, 1988-1989,3158-3159, 3159q ezetimibe para, 1988 farmacológico, 3158-3161, 3159q inibidores da absorção de colesterol, 3160, 3159q modificação da dieta, 3158

modificações do estilo de vida, 1988,3158 na síndrome metabólica, 1996 não farmacológico, 3158 para redução do risco de DAC, 3157 terapia farmacológica de combinação, 3161 tratamento modificador dos lipídios, 3157-3158 triagem para classificação dos resultados, 3600q, e53-4q faixas de referência, e53-4 no idoso, 584 pontos de corte para terapia, 1988q recomendações, 30q, 2875q, 3156 Distúrbios de adesão das plaquetas, 460q Distúrbios de estresse, 3534, 3534q Distúrbios de evacuação, 317 Distúrbios de motilidade esofágicos, 2430 Distúrbios de movimentos hipercinéticos, 3327,3327q. Ver também distúrbios específicos distúrbios que se manifestam com, 3333-3334 induzidos por fármacos, 3333 Distúrbios de plasmócitos, 936 amiloidose. Ver Amiloidose distúrbios do equilíbrio ácido-básico nos, 365 doença da cadeia pesada, 944 Macroglobulinemia de Waldenstróm. Ver Macroglobulinemia de Waldenstróm mieloma múltiplo. Ver Mieloma múltiplo paraproteinemia nos, 461 proteinúria nos, 338 Distúrbios de repetição de trinucleotídios, 496, 503, 503q Distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS), 3046. Ver também distúrbios específicos considerações globais, 3055 ovotesticulares, 3050q, 3051 Distúrbios do metabolismo da carnitina, 1963,1966 Distúrbios do metabolismo da frutose, 3198f,3200q, 3203 Distúrbios do metabolismo da galactose, 3198f, 3200q, 3203 Distúrbios do metabolismo da ornitina, 3216q, 3217q Distúrbios do movimento doença de Huntington. Ver Doença de Huntington doença de Parkinson. Ver Doença de Parkinson hipercinético, 3327, 3327q. Ver também distúrbios específicos induzidos por fármacos, 3332,3332 na gravidez, 59 psicogênicos, 3334 síndrome deTourete 3331-3332 tiques, 3327q, 3331-3332 Distúrbios do neurônio motor. Ver também Esclerose lateral amiotrófica (ELA) esporádico, 3347q etiologia dos, 3346 genética, 3348-3349q inferior, 3346-3348q, 3349-3350 superior, 3346-3349q, 3350-3351 Distúrbios do olhar horizontal, 239-240, 240f olhar vertical, 240 supranuclear, 239

Distúrbios do sistema reprodutor masculino, 3010 avaliação das determinações das gonadotropinas e inibina, 3013 análise do sêmen, 3014 anamnese e exame físico, 3013 biópsia testicular, 3014 ensaios para testosterona, 30133014 infertilidade, 3013, 3037 na fibrose cística, 2149 no adulto, 3016 ginencomastia. Ver Ginecomastia hipogonadismo. Ver Hipogonadismo hipogonadismo hipogonadotrópico. Ver Hipogonadismo hipogonadotrópico síndromes de insensibilidade aos androgênios. Ver Síndrome de insensibilidade aos androgênios (SIA) relacionado com a idade, 3020 abordagem ao paciente, 3021, 3021 f tratamento do. Ver Terapia com testosterona tratamento da. Ver Terapia com testosterona Distúrbios do sono do ritmo circadiano, 221

Distúrbios do tecido conjuntivo, 3204. Ver lambém tipos específicos classificação dos, 3204-3207 exantema nos, 154q vs. Síndrome de Ehlers-Danlos, 3208 Distúrbios do túbulo contorcido distai envolvendo, 2284q funções do, 2282f, 2285-2286 Distúrbios dominantes autossômicos, 500, 500f ligados ao X, 501 Distúrbios dos canais de cloreto, 3506 Distúrbios dos canais de sódio, do músculo, 3505 Distúrbios dos movimentos psicogênicos Distúrbios eletrolíticos. Ver também condições específicas complicações neurológicas dos, e47-3 delirium nos, 199, 199q fraqueza nos, 185q na hipotermia, 167 Distúrbios endócrinos abordagem ao paciente, 2873-2874, 2874-2875q etiologia dos, 2873q hipertermia nos, 144,144q hipotermia nos, 165,166q na anorexia nervosa, 627 na gravidez, 58 no câncer de pulmão, 743 paraneoplásicos, 826, 827q patologia dos, 2872 relacionados com a idade, 564q tipos de, 2872, 2873q triagem e avaliação dos, 2874, 2874q-2875q Distúrbios genéticos abordagem ao paciente, 507-508, 508f autossômicos dominantes, 500, 500f autossômicos recessivos, 500-501, 500f banco de dados/websites, 487q complexos, 503 diagnóstico de, 486 diagnóstico pré-natal, 508 distúrbios cromossômicos. Ver Anormalidades/distúrbios cromossômicos

distúrbios mendelianos monogênicos, 499-501 DNA mitocondrial. Ver Doenças de DNA mitocondrial expressão variável dos, 520 história familiar nos, 505 identificação do gene causador de doença nos, 505q, 507-509, 508q início no adulto, 519 história familiar nos, 519-520, 520f intervenções terapêuticas para, 523, 524-525q teste genético para, 521, 522f ligados ao X. Ver Distúrbios ligados ao X ligados ao Y, 501 modelos animais, 490-492,493q multifatoriais, 486,503,519 penetrância dos, 520 poligênicos, 503, 504q transmissão dos, 495 Distúrbios hepatocelulares, 2520, 252lq, 2530q Distúrbios hipofisários adeno-hipófise, 2876 fraqueza muscular nos, 3507 neuro-hipófise, 2902 Distúrbios ligados ao X, 499, 500f, 501 agamaglobulinemia, 2720 atrofia muscular espinobulbar, 3348q, 3349-3350 cegueira para cores, 226 deficiência do modulador essencial NF-kappa-B (NEMO), 478q, 480, e39-l doença granulomatosa crônica, e39-l raquitismo hipofosfatêmico recessivo, 3221q Distúrbios ligados ao Y, 499, 501 Distúrbios mendelianos monogênicos, 499-501 suscetibilidade mendeliana a doença micobacteriana (SMDM), 2698 Distúrbios menstruais, 384 amenorreia. Ver amenorreia definição de, 384-385 diagnóstico de, 385, 386f dismenorreia, 388 dor sacral, 136 epidemiologia dos, 385 menorragia, 460, 971 obesidade e, 628 Distúrbios mieioproliferatívos, 898 classificação dos, 898, 898q esplenomegalia nos, 469 evolução na LMA, 905 inibidores da janus quinase para, 675 monocitose nos, 480 úlceras cutâneas nos, 422-423 Distúrbios miotônicos, 349 lq Distúrbios musculares distrofia muscular. Ver Distrofia muscular distúrbio do metabolismo energético, 3199q, 3202, 3501. Ver também Doenças de depósito de glicogênio distúrbios da excitabilidade da membrana, 3504, 3504q distúrbios das fibras musculares. Ver Miopatia(s) Distúrbios neuropsiquiátricos autoimunes pediátricos associados a infecção estreptocócica (PANDAS), 2754 Distúrbios oculares, 228 em altitudes elevadas, e51-5 infecções. Ver também Conjuntivite; Ceratite; Retinite Candida, 1653,1653f gonocócicas, 1223,1227 L. loa, 1750, a750f

P. aeruginosa, 1269q, 1270 T. Gondii, 1726 Toxocara, 1737 LES e, 2730, 273lq na DII, 2488 na doença da arranhadura do gato, 1315,1316f, 1317q na espondilite ancilosante, 2775 na hanseníase lepromatosa, 1364 na miastenia gravis, 3481 na osteogênese imperfeita, 3208 na policondrite recidivante, 2803q, 2804 na sarcoidose, 2807q, 2808 na síndrome de Behçet, 2801 na síndrome de Marfan, 3212 na síndrome de Sjõgren, 2771 na tularemia, 1303 na vasculite, 2790,2790q tracoma, 1428-1429 Distúrbios ovotesticulares do desenvolvimento sexual, 3050q, 3051 Distúrbios perdedores de sal poliúria nos, 340 pressão arterial nos, 2043 Distúrbios periarticulares, dos membros, 268 Distúrbios recessivos autossômicos, 500, 501, 500f ligados ao X, 501 Distúrbios reprodutivos. Ver Distúrbios reprodutivos femininos; Distúrbios reprodutivos masculinos DisLúrbios reprodutivos femininos infertilidade. Ver Infertilidade insuficiência ovariana primária, 386387, 499 na fibrose cística, 2149 relacionados com a idade, 564q Distúrbios respiratórios. 2087 Ver também Doença pulmonar Distúrbios semelhantes a linfomas, 935 Distúrbios venosos, dos membros, 2073 Insuficiência venosa crônica, 20742075, 2075q trombose venosa. Ver Tromboembolismo venoso (TEV) veias varicosas, 2074 Distúrbios/lesões do tronco encefálico anormalidades sensoriais nos, 190 fraqueza nos, 184 manifestações clínicas, 3239q DIU. Ver Dispositivos intrauterinos (DIU) Diurese hídrica, 2903,2903f para hiperpotassemia, 311 lq, 3112 Diurese de solutos, 340 Diurese hídrica, 2903f, el5-3 a el5-4 Diurese osmótica, 343 Diuréticos ação dos, 343 efeitos adversos dos disfunção erétil, 376q disfunção sexual feminina, 379q distúrbios ácido-básicos, 370, 371 erupção exantematosa, 149q hiperpotassemia, 1908 hipertermia, 144q hiponatremia, 344-345 hipopotassemia, 354,1908 hipovolemia, 343 incontinência urinária, 581 perda auditiva, 250 renais, 336 xerostomia, 274 efeitos sobre a razão aldosteronarenina, 2949q para ascite, 332 para doença de Ménière, 250 para edema pulmonar, 2237

para emergências hipertensivas, 2058q para hiperpotassemia, 359 para hipertensão, 2054-2055, 2055q para hipertensão arterial pulmonar, 2078 para insuficiência cardíaca, 1907, 1908, 1908q, 2031 para vertigem, 180q uso abusivo de, 354, 640 Diuréticos de alça ação dos, 250, 352 efeitos adversos dos, 250, 352 para doença renal crônica, 2311 para hipercalcemia de processos malignos, 828 para hiperpotassemia, 359 para hiponatremia, 349 para insuficiência cardíaca, 1907 Diuréticos poupadores de potássio, 2286,2312 Diuréticos tiazídicos ação dos, 1907,2286 efeitos adversos dos, 375 cutâneos, 400, 405, 406, 433 disfunção erétil, 376q fototoxicidade, 445q hipercalcemia, 3109 hiponatremia, 344-345, 348 hipopotassemia, 352 vasculite, 435 para diabetes insípido nefrogênico, 351,2364 para doença renal crônica, 2311 para hipercalciúria, 2385 para hiperpotassemia, 359 para hipertensão, 2054 para insuficiência cardíaca, 1907 Divers Alert NetWork, 3571 Diversidade, 527q Diverticulite avaliação da, 2503, 2503q classificação de Hinchey da, 2503, 2503f, 2504 diarréia na, 310 dor abdominal na, 111 q estadiamento da, 2503, 2503f manifestações clínicas da, 2503, 2503q vs. DII, 2486q, 2487 Divertículo, 2502, 2502f colônico, achados endoscópicos no, 2416, 2417f de Zenker, 2429, 2429f esofágico, 2429-2430, 2429f, 2430f Divertículo de Meckel, 321, 323 Divertículo de Zenker, 298, 302, 2429, 2429f DLBE (diálise lenta de baixa eficiência), 2307 DLC0 (Capacidade de difusão de monóxido de carbono do pulmão), 2092, 2093f, 2164 DLFT (degeneração lobar frontotemporal), 3311 DM. Ver Diabetes melito (DM) DMC (distrofias musculares congênitas), 3492q, 3496, 3497q DMCM. Ver Distrofia muscular da cintura dos membros (DMCM) DM1D (diabetes melito insulinodependente). Ver Diabetes melito, tipo 1 DMNID (diabetes melito não insulinodependente), Ver Diabetes melito tipo 2 DMTC. Ver Doença de tecido conectivo mista (DMTC) DNA clonagem do, 490 estrutura do, 488,488f humano, 488, 492-493

metilação do, 668, 679 mitocondrial. Ver DNA mitocondrial modificações epigenéticas do, 489, 490f organização dos cromossomos, 486488 repetitivo, 488 replicação do, 488 sequenciamento do, 486, 521 seqüências instáveis, 496 síntese nas bactérias, fármacos que inibem, 1137 DNA girase, 1137 DNA mitocondrial, e l 8-l estrutura do, e l 8-l a e l 8-2 funções do, e 18-1 q, e l 8-l a e l 8-2, e l 8-2q, haplogrupo, el8-3, el8-7 a el 8-8 lesão oxidativa do, 564-565, el8-9f, el8-9 a el 8-10 mutações/disfunção do, 567, 585, el8-2 a el8-4, el8-4f, cl8-5f, el8-9f, el8-9 a e l 8- 10 poliploidia no, el8-2 a el8-3 replicação do, e l 8-l segregação mitótica do, el8-3 DNAse, humana recombinante, 2150 DNCP (Discinesia não cinesigênica paraxística), 331 Doação de ovócitos, el6-10, e l 8- 1 1 Doador de transplante, avaliação prétransplante do, 1120, 1121 q Dobutamina para choque, 2221, 2222 para choque cardiogênico, 2235 para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 para sepse/choque séptico, 2229 Docetaxel ação do, 704 dose de, 700q efeitos adversos do, 700q, 704, 751, 2276, 3463q para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de mama, 760 para câncer de próstata, 804 para câncer de pulmão, 750q, 752 para melanoma, 729 para sarcoma de tecidos moles, 818 Docosanol, para infecção por HSV, 1444q Docusato de cálcio, para constipação, 74q Docusato de sódio, para constipação, 74q Doença definição de, 1013 probabilidade, medidas de, 23-24, 23q classificação da, el9-3 relações de genótipo-fenótipo na, el9-3, el9-4f networks, el9-3 a el9-4, el9-5f, el9-6f Doença anti-MBG (antimembrana basal glomerular), 2342, el4-5f Doença antimembrana basal glomerular (anti-MBG), 2342, el4-5f Doença aortoilíaca, 2068. Ver também Doença arterial periférica Doença arterial coronária (DAC). Ver também Aterosclerose; Cardiopatia isquêmica aloenxertos, 1917 angina de peito na. Ver Angina de peito associada à radiação, 838 bloqueio de condução AV na, 1872 diagnóstico da, 52 análise de probabilidade pré- e pós-teste, 24-25,24f exames de imagem para, 1581f

dieta e, 592 disfunção do nó SA na, 1868,1868q dispnéia na, 279 doença arterial periférica e, 2067 doença periodontal e, 268 dor oral na, 274 ECG na, e28-7f ecocardiografia de estresse na, e29IV em mulheres, 50q, 51f, 52-53 estrogenioterapia e, 1990 exame pré-operatório para, 64, 64f fatores de risco para, 1987,1987q fisiopatologia da, 1998-1999 hipertensão e, 2046 ICP para. Ver Intervenções coronárias percutâneas (ICP), para revascularização insuficiência cardíaca na, 1901. Ver também Insuficiência cardíaca (IC) lipoproteínas de baixa densidade e, 1987-1989 manifestações clínicas da, 1817 mortes por, 50q, 51 f obesidade e, 631 palpitações na, 295 parada cardíaca/morte súbita cardíaca e, 2239 prevenção da, 1991 terapia hormonal pós-menopausa na, 3042q, 3043-3044 tratamento da dislipidemia na, 3.157 proteína C-reativa na, 1990-1991, 1990f síndrome metabólica e, 1993 sintomas cardíacos na, 1817 triagem para, 30q viagem em altitude elevada e, e51-5 Doença arterial femoral-poplítea, 2068. Ver também Doença arterial periférica Doença arterial periférica, 2066 ateroembolia, 2070, 2070f avaliação do risco pré-operatório na, 2069 cianose na, 289 diagnóstico de, 2067, 2067f doença arterial coronariana e, 2067 fisiopatologia da, 2066 hipertensão e, 2046-2047 manifestações clínicas da, 2066-2067 oclusão aguda, 2069-2070 prevenção de eventos cardiovasculares na, 990 prognóstico da, 2067 tratamento da, 2068-2069 farmacológica, 2068 intervenções percutâneas, 2040, 2040f, 204lf, 2068 programa de exercícios, 2068 revascularização da, 2068-2069 terapia gênica, 551 Doença articular neuropática, diagnóstico de, 2856 distúrbios associados a, 2856q manifestações clínicas da, 2855 patologia da, 2855-2856 tratamento da, 2856 Doença associada a Clostridium difficile antibióticos associados a, 1090 associada a cuidados médicos, 1114, 1118 avaliação laboratorial da, 1088 com alimentação enteral, 621 considerações globais, 1091 diagnóstico da, 311, 1091,1092q em indivíduos institucionalizados, 310 em paciente com câncer, 716,2277 em receptor de transplante, 1121, 1 122q, 1126q epidemiologia da, 1086-1087,1090

etiologia da, 1090, 2465 fatores de risco para, 1090 fulminante, 1092 IBP e, 1090, 2448 manifestações clínicas da, 31 lq, 1091 patogenia da, 1090-1091, 1091f, 2465 patologia da, 1090,1090f prevenção e controle da, 1093,1114 prognóstico da, 1092 recorrente, 1091, 1092 tratamento da, 1091-1093, 1093q “Doença associada a prédios”, 2129 Doença biliar dor nas costas na, 136 dor torácica na, 103q, 104 Doença cardíaca. Ver Doença cardiovascular Doença cardiovascular abordagem ao paciente, 1817 acidente vascular encefálico embólico na, 3274-3275, 3277q amiloidose, 947 arritmias na. Ver Arritmias cardíacas artéria coronária. Ver Doença arterial coronariana (DAC) artrite reumatoide e, 2739, 2740 avaliação do comprometimento funcional na, 1818 biologia da, 1798 carga global da, llq, 12q, 15-16 cianose na, 289 classificação da, 2000q classificação funciona] da New York Heart Association, 1817, 1818q como conseqüência tardia de câncer/ terapia do câncer, 838 congênita. Ver Cardiopatia congênita (CC) considerações globais na, 1813-1814, 1814f depressão na, 3536 diabetes melito e, e31-l, e31- lq considerações globais, 1816 dados de morbidade e mortalidade, 2985-2986 fatores de risco para, 2986-2987 miocardiopatia, 1962 diagnóstico da, 1817-1818 dificuldades no, 1819 em mulheres vs. homèns, 52 exames de imagem para. Ver Sistema cardiovascular, imagem de exame físico, dieta e, 1815 disfunção erétil na, 375 dispnéia na, 278q, 279 edema pulmonar na, 280-281 em mulheres, 51f, 51 q, 52-53 em viajantes, 1047 embriogênese da, 1809-1811, 1810f epidemiologia da, 1811 exercício e, 1815 fatores de risco para, 1987,1987q comportamentais, 1815 metabólicos, 1815-1816 tendências regionais nos, 1815 fatores genéticos na, 519,1991 hipercolesterolemia e, 1815 história familiar na, 1818 história natural da, 1818-1819 infarto do miocárdio. Ver Infarto do miocárdio (IM) infecções em paciente com câncer, 718 insuficiência cardíaca. Ver Insuficiência cardíaca (IC) isquêmica. Ver Cardiopatia isquêmica LES e, 2729-2730, 273lq mortes por, 67q, 646, 647 de acordo com o sexo, 50q em mulheres, 50q, 5lf, 1815q

estimadas, 2010-2030,1815q mundial de acordo com a renda, 12q, 1813-1814, L813f mundial por região, 1814,1814f por raça e origem hispânica, e4-lf vs. outras causas, 1813f na África, 16 na anemia megaloblástica, 865 na DII, 2489 na doença do Paget do osso, 3137 na esclerose sistêmica, 2762,2766 na gravidez, 57 na hemocromatose, 3165 na hipotermia, 166q na sarcoidose, 2807q, 2809-2810 na sífilis. Ver Sífilis, secundária na síndrome de Marfan, 3212 no choque, 2216 obesidade e, 628,1816 prevenção da, 1816, 1819-1820 relacionada com a idade, 564q reumática. Ver Febre reumática, complicações cardíacas da síncope na, 175-176 síndrome metabólica e, 1817,1995 sintomas cardíacos na, 1817 tabagismo e, 1815, 3561,1561q tendências globais na, 1815 terapia com testosterona e, 3026 terapia gênica na, 548f, 550-551 transição epidemiológica da, 1811, 1812q tratamento da, 1819-1920, 2986 valvar. Ver Doença cardíaca valvar Doença celíaca (enteropatia induzida por glúten), 2468q, 2469, 2469f achados endoscópicos na, 2421, 242 lf biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468q, 2469, 2469f câncer de intestino delgado e, 775 complicações da, 2471 deficiência de vitamina A na, 601 deficiência de vitamina K na, 603 dermatite herpetiforme e, 2471 diagnóstico da, 2469f, 2470-2471 diarréia na, 314,2471 etiologia da, 2469-2470 fatores ambientais na, 2470 imunologia da, 2676q incidência da, 2469 indigestão na, 305 linfoma de células T tipo enteropatia e, e21-4 manifestações clínicas da, 2470 manifestações orais da, 269 neuropatia na, 3459 radiografia baritada na, 2467f refratária, 2471 tratamento da, 3-6, 316 Doença centronuclear, 3499 Doença colestática, 2520, 252lq Doença com depósitos densos, 2344, el4-4f Doença crônica da montanha, 288 Doença crônica da montanha, 288, e51-6 Doença crônica por berílio, 420, 2125-2126 Doença da altitude. Ver Doença das grandes altitudes Doença da arranhadura do gato abordagem ao paciente, 1316 comprometimento ocular na, 229, 1316f, 1317q diagnóstico da, 1315-1316 epidemiologia da, 1314 etiologia da, 1314 linfadenopatia na, 466 manifestações clínicas da, 1315, 1315f, 1316f

manifestações cutâneas da, 1067, 1315f, 1316f na infecção pelo HIV, 1563 patogenia da, 1314-1315 prevenção da, 1316 tratamento da, 1316, 1317q Doença da cadeia pesada gama, 944 Doença da cadeia pesada Mu, 944 Doença da casca do ordo, 2117q Doença da face esbofeteada. Ver Eritema infeccioso Doença da Floresta de Kyasanur, 1632 Doença da hemoglobina C, esfregaço de sangue periférico na, el7-4f Doença da hemoglobina H, 859, 859q, 860 Doença da hemoglobina SC, 855-856, 855q Doença da mão-pé-boca etiologia da, 1596 manifestações cutâneas da, 151q, 157, 414q, 1064,1587f, 1596 manifestações orais da, 270q, 1596, 1597f, e7-6f, el 6-8f Doença da membrana basal fina, 339, 2351 Doença da montanha aguda (DMA) físiopatologia da, e51-l a e51-2 manifestações clínicas da, e51-l tratamento da, e51-2q, e51-2 a e51-3 Doença da substância branca difusa, 3309, 3309f periventricular, acidente vascular encefálico devido a, 3279 Doença da urina em xarope de ordo, 3217q Doença da vesicular biliar, 2616 anomalias congênitas, 2616 cálculos biliares. Ver Cálculo(s) biliar(es) colecistite, Ver Colecistite colecistose hiperplásica, 2624 diagnóstico da, 2619, 2619q, 2620f história natural da, 2620 manifestações clínicas da, 2619-2620 na gravidez, 60 terapia e, 3042q, 3043 Doença das paratireoides, 3096. Ver também tipos específicos fraqueza muscular na, 3506 hipercalcemia na, 360 indigestão na, 305 náusea e vômitos, 302 Doença das pequenas vias respiratórias. Ver Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) Doença de Albers-Schonberg, 31393140 Doença de altitude elevada, e51-l comprometimento do sono, 217, e51 4 doença aguda das montanhas. Ver Doença aguda das montanhas (DAM) doença crônica das montanhas, 288, e51-6 edema cerebral. Ver Edema cerebral de altitude elevada (HACE) edema pulmonar. Ver Edema pulmonar de altitude elevada (HAPE) eventos neurológicos, e51-4 a e51-5 gastrintestinal, e51-4 hipoxia, 287 policitemia, 456 questões médicas preexistentes e, e51-5 a e51-6 tosse, e51-4 Doença de Alzheimer, 3304 afasia na, 205,207 custo dos cuidados par, 3304 de início precoce, 565, 3307

deficiência de colina acetiltransferase na, e9-3 diagnóstico diferencial da, 330lq, 3305-3306, 3305f disfunção olfatória na, 241,244, 247 em mulheres, 51-52, 51f epidemiologia da, 3306 fatores genéticos na, 3306-3307 DNA mitocondrial, e l 8-8 fenocópias, 499 gene APOE, 521, 566,3307 gene APP, 3306-3307, 3307f gene FE65, 566-567 pleiotropia antagonista, 566-567 presenilinas, 3307 manifestações clínicas da, 3304, 3305, 3304f morte por, 50q, 67q níveis de noreprínefina na, e9-3 patologia da, 3306, 3306f perda da memória na, 210,212, e9-l, e9-2 perda de peso involuntária na, 642 presenilinas na, 3307 síndrome de Balint na, 209 síndromes do lobo frontal na, 211 212

tratamento da, 551,3308 trissomia do 21 e, 3306-3307, 3307f variante com corpúsculos de Lewy, 3312 Doença de p larga (disbetalipoproteinemia familiar), 3149q, 3151-3152 Doença de Bassen-Kornzweig, 236 Doença de Batten, 546 Doença de Becker, 3506 Doença de Binswanger, 3309 Doença de Bornholm, 1596 Doença de Bourneville. Ver Esclerose tuberosa Doença de Bowen, 403, 405q, 731 Doença de Brill-Zinsser, 1412 Doença de Buerger (tromboangiite obliterante), 2069, 2072 Doença de Camurati-Engelmann, 3140 Doença de Carrión (bartonelose), 1317q, 1319 Doença de Castleman HHV-8 e, 921,1127,1476 multicêntrica, na infecção pelo HIV, 1567 pênfigo paraneoplásico e, 426 tratamento da, 935 vs. linfoma, 935 vs. síndrome POEMS, 949 Doença de Chagas acalasia na, 2431 associada a transfusão, 1717 diagnóstico da, 1718, e25-4q, e25-5, e25-7q em receptor de transplante, 1121 q epidemiologia da, 1717 manifestações cardíacas da, 1717, 1717f, 1871,187 lq, 1896q, 1958 manifestações clínicas da, 1717-1718, 1717f meningite crônica devido à, 3437q na infecção pelo HIV, 1561 -1562 patologia da, 1716-1717,1717f prevenção da, 1718-1719 tratamento da, 1718, 1958 Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) CMT, 516q, 517-518, 3452-3454, 3453q CMTl A, 3224, 3453q, 3454 CMT IX, 3453q, 3455 CMT2, 3453q, 3454-3454 CMT3, 3453q, 3455 CMT4, 3454q, 3455 diabetes melito e, 2855, 2855f, 2856q

fatores genéticos na, 491, 496,498, 498q, 3453-3454q neuropatia na, 3452-3457 Doença de CMT. Ver Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) Doença de Coats, 3498 Doença de Cowden, 417q, 418, 669q, 3384q Doença de Creutzfeldt-Jakob após enxertos de dura-máter, 3444 após hormônio do crescimento humano, 3444 após terapia com gonadotropina hipofisária, 3444 como doença priônica, 3441 demência devido à, 3312 diagnóstico de, 3445 diagnóstico diferencial da, 3445-3446 em receptor de transplante, 112 lq evolução clínica da, 3445 exames laboratoriais na, 3446, 3446f iatrogênica, 3444 manifestações clínicas da, 3441, 3445 mioclonia na, 3445 neuropatologia da, 3445 prevenção da, 3447 príons associados à, 3446-3447 tratamento da, 3446-3447 variante, 3444-3445 Doença de crioaglutinina, 882-883 Doença de Crohn, 2410f. Ver também Doença intestinal inflamatória (DII) anemia ferropriva na, 846q avaliação laboratorial da, 2483-2484, 2484f, 2485f biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468,2468q câncer de intestino delgado e, 775 características endoscópicas da, 2483-2484, 2484f, 2485f características macroscópica da, 2480-2481,2481f características microscópicas da, 2481, 248 lf características radiográficas da, 24832484, 2484f, 2485f colite na, 2483 complicações da, 2484-2485 comprometimento ocular na, 230f, 2488 deficiência de vitamina K na, 603 diagnóstico diferencial da, 1288, 2485-2486, 2486q diarréia na, 314 distúrbios associados à, 2477-2478 distúrbios ósseos metabólicos na, 2488 distúrbios tromboembólicos na, 2489 doença hepatobiliar na, 2488 doença perianal na, 2483 doença reumatologica na, 2488 doença urológica na, 2488 doenças não infecciosas simulando a, 2486q, 2487 efeitos do tabagismo sobre, 2477 epidemiologia da, 2477, 2477q, 2478q etiologia da, 277, 2478 exames radiológicos do intestino delgado com contraste de bário na, 2467f fatores exógenos na, 2480 fatores genéticos na, 2477-2478, 2478q,2479q febre na, 160 ileocolite na, 2483 jejunoileíte na, 2483 manifestações cardiopulmonares da, 2489 manifestações clínicas da, 1482-2485, 2484f, 2485f manifestações cutâneas da, 422 manifestações orais da, 269

edema na, 294 em crianças, 2927 epidemiologia da, 2922-2923 evolução clínica da,2924-2925 exames laboratoriais da, 2924, 2925f hipertireoidismo da, 2925 manifestações clínicas da, 2923-2924, 2923q, 2924f, e l6-15f na gravidez, 2926-2927 oftalmopatia na. Ver Oftalmopatia de Graves patogenia da, 2676q, 2923 relacionada com radioterapia, 841 taxas de remissão, 2926 tratamento da, 2925-2926 triagem para avaliação de, 2875q Doença de Hand-Schiiller-Christian, 2883, e21-6 Doença de Hansen. Ver Hanseníase Doença de Hartnup, 2365 diagnóstico da, 3222 fatores genéticos na, 2365, 322lq prevalência da, 3222 tratamento da, 3222, 3265 Doença de Hodgkin, 934 abordagem ao paciente, 924 clássica, 934-935 classificação da, 920q com depleção de linfócitos, 934 com predomínio de linfócitos, 688q de celularidade mista, 921, 933f, 934 derrame pericárdico na, 1974f diagnóstico da, 934 durante a gravidez, e6-lq, e6-3 eosinofilia na, 481 epidemiologia da, 921 esfregaço de sangue periférico na, el7 -llf esplenomegalia na, 468 estadiamento da, 469, 924, 925q, 934 febre de Pel-Ebstein na, 934 febre na, 146 infecção por EBV e, 921, 1439, 1469 infecções na, 712q, 714q, 718,1009q manifestações clínicas da, 934 manifestações cutâneas da, 419 marcadores tumorais na, 652q nodular com predomínio de linfócitos, 935 nodular esclerosante, 921,934, el7llf radioterapia para câncer de mama após, 692, 755, 841 segundas neoplasias malignas em sobreviventes da, 841 síndromes paraneoplásicas na, 830q, 831,836 tratamento da, 934 conseqüências tardias da, 841, 842q, 934-935 TCTH, 963q, 964 vs. linfoma de células B mediastinal, e21-2 ae21-3 Doença de Hunter, 3192q, 3197 Doença de Huntington, 3329 anatomia funcional da, 3300 comprometimento ocular na, 239 demência na, 3312 disfunção olfatória na, 244 distúrbios da marcha na, 193 etiologia da, 3330 fatores genéticos na, 491,496,499, 503, 503q, 565 insônia na, 218 manifestações clínicas da, 3329-3330 neuroimagem na, e44-23f neuropatologia da, 3330,3330f prevalência da, 3329 síndrome do lobo frontal na, 211 testes genéticos para, 519, 521, 523 tratamento da, 3330

Doença de Huntington-símile 1, 3331 3332 Doença de Huntington-símile 2, 3331 3332 Doença de Jansen, 3106-3107 Doença de Kawasaki exantema na, 152q, 415, 415q, 416, e7-8f manifestações clínicas da, 416 vasculite na, 2800 Doença de Kennedy, 503, 3348q, 33493350 Doença de Keshan, 604,1963 Doença de Kikuchi, 1346 Doença de Krabbe, 3194q Doença de Lafora, 3254q Doença de Leigh, el 8-6, e l 8-6q Doença de Lenégre, 187q Doença de Letterer-Siwe, e21-6 Doença de Lev, 1871q Doença de Machado-Joseph, 3337q, 3341-3342 Doença de Maroteaux-Lamy, 3192q, 3197 Doença de Master (Doença exantemática associada ao carrapato do sul, STARI), 150q, 157, 1404 Doença de Ménétrier câncer gástrico e 766 doença ulcerosa péptica e, 2459 indigestão na, 305 náusea e vômitos na, 302 tratamento da, 2459 Doença de Méniére diagnóstico da, 179,180 epidemiologia da, 250 fisiopatologia da, 250 manifestações clínicas da, 250 nistagmo na, 241 perda auditiva na, 250, 252, 253 tontura na, 178 tratamento da, 180, 250 Doença de Milroy, 2075, 2075q Doença de Moyamoia, 3279 Doença de Naxos, 1896 Doença de Niemann-Pick, 3193q, 31963197, e41-7f Doença de Norrie, 252q Doença de Ollier, 812, 3143 Doença de Paget, extramamária, 732 Doença de Paget do osso, 3136 complicações da, 3137 da tíbia, e41-3f de múltiplos locais, e41-3f diagnóstico de, 3137-3138, 3138f doença cardiovascular e, 3137 doenças associadas a, 3137 dor lombar na, 136 epidemiologia do, 3136 etiologia do, 3136, 3137f fisiopatologia da, 3136-3137 fraturas e, 3137 HAP. Ver Hipertensão arterial pulmonar (HAP) juvenil, 3237f manifestações clínicas da, 3137 manifestações orais da, 268 tratamento da, 3138-3139, 3139q Doença de Paget extramamária, 732 Doença de Paget juvenil, 3136, 3137f Doença de Parkinson, 3317 características essenciais da, 3317, 3317q, 3318f características não dopaminérgicas da, 3325-3326 comprometimento ocular na, 239 constipação na, 319 delirium na, 197 demência na, 3325 dermatite seborreica na, 398 diagnóstico diferencial da, 33173319, 3318q, 3319f, 3320q

disfagia na, 298, 300 disfunção olfatória na, 241,244 distúrbio comportamental do sono REM na, 221 distúrbio da marcha na, 193 distúrbios autônomos na, 3326 distúrbios do sono na, 218, 3326 ECG na, e30-5f etiologia da, 3319-3321, 3320f, 3320q familiar, 3231 fatores genéticos na, 3320, 3320f, 3320q mutações do DNA mitocondrial, 567, e l 8-8, el8-9 teste para, 525q fisiopatologia da, 3321-3322, 332lf fragilidade e, 577,582 manifestações clínicas da, 3317, 3317q manifestações não motoras da, 33253326 mortes por, de acordo com o sexo, 40q paralisia supranuclear progressiva com, 3311 patogenia da, 3319-3321, 3320f, 3320q perda da memória na, e9-3 prevalência da, 3317 psicoses na, 3325 quedas na, 195-196 síndrome do lobo frontal na, 211 tratamento da, 525q, 3322-3326, 3322f, 3324q, 3327f agentes neuroprotetores, 3324 agonistas da dopamina, 3323, 3324q, 3326, 3327f amantidina, 3324 benztropina, 3324 características não motoras e não dopaminérgicas, 3325-3326 estimulação cerebral profunda, 3325, 3326 inibidores da COMT, 3324 inibidores da MAO-B, 3323, 3324q, 3326, 3327f levodopa, 3322-3323, 3322f, 3324q, 3326, 3327f métodos atuais, 3326, 3327f não farmacológico, 3326 terapia com células-tronco, 546 terapia gênica, 551 triexifenidil, 3324 tremor na, 3327-3328 Doença de Pick, 3311, 331 lf Doença de Pompe (deficiência de maltase ácida; glicogenose tipo II) deficiência enzimática na, 3195q diagnóstico da, 3202, 3501 fatores genéticos na, 3195q, 3501 manifestações clínicas da, 3195q, 3197, 3200q, 3202, 3501 patogenia da, 3202 tratamento da, 3197, 3202-3203, 3501 Doença de Pott, 135,1082,1347,1347f Doença de Raynaud, 279, 2071-2072 Doença de Recklinghausen. Ver Neurofibromatose tipo I (NF1) Doença de Refsum, 236, 3456, 3456q Doença de Roger, el3-6 Doença de Rosai-Dorfman (histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça), 935 Doença de Seligmann (doença da cadeia pesada alfa), 944 Doença de Sendoff, 3193q Doença de Still de início no adulto, 2657q febre na, 159,160q manifestações clínicas da, 162 manifestações cutâneas da, 151 q, 427, e7-3f

ÍNDICE

marcadores sorológicos na, 2485 mediadores inflamatórios na, 2682q monicotise na, 480 na artrite enteropática, 2783-2784 na gravidez, 60, 2494 náusea e vômitos na, 301 patogenia da, 2477-2478, 2676q patologia da, 2480-2481, 2480, 248lf regulação imune na, 2478-2479 RM ponderada em T-2 na, 2484, 2485f sangramento gastrintestinal na, 321 “sinal da corda” na, 2483, 2484 suporte nutricional especializado na, 614, 615q TCMD contrastada na, 2484, 24841' tratamento da, 2489-2494, 2490q, 2493f, 2493q úlcera gastroduodenal na, 305 w. apendicite, 2518 vs. Proctite por C. trachomatis, 1425 Doença de Cushing definição de, 2945 testes de triagem para, 2885q tratamento da, 2948 vs. síndrome de Cushing, 2945 Doença de Danon, 3195q, 3203 Doença de Dent, 2365 fatores genéticos na, 2284q, 2285, 2357q, 3087, 3221q, 2285,2357q, 3087, 3221q fisiopatologia da, 2365 manifestações clínicas da, 2285, 2357q, 2365, 2385, 3087, 322lq tratamento da, 2365 Doença de depósito de éster de colesteril, 3195q Doença de descompressão, e52-4f, e524q,e52-7ae52-8 Doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH) associada a transfusão, 889,955 crônica, 961 diarréia na, 310, 314 graduação e estadiamento da, 961, 961q infecção por CMV e, 1124 má absorção de cobalamina na, 867q manifestações cutâneas da, 400,405, 414,415, 415q no TCTH, 958 prevenção da, 961 Doença de Fabry, 3191 arritmias ventriculares na, 1896q biópsia renal na, 2350, el4-6f fatores genéticos na, 2349,3191 manifestações clínicas da, 2349, 3191, 3193q, 3196 manifestações cutâneas da, 417q, 419, 3191, e41-7f miocardiopatia restritiva na, 1966, 1969f neuropatia na, 3455, 3456q patogenia da, 2349 portadores de, 499, 2349 tratamento da, 2350, 319) Doença de Farber, 3195q Doença de Franklin (doença da cadeia pesada gama), 944 Doença de Gaucher, 3196 diagnóstico da, 3196 esplenomegalia na, 469 fatores genéticos na, 3196 manifestações clínicas da, 3193q, 3196 tratamento da, 3196 Doença de Gierke (deficiência de glicose-6-fosfatase), 3199q, 3200-3201, e41-5f Doença de Graves, 2922. Ver também Tireotoxicose anticorpos anti-Yersinia na, 1312 diagnóstico diferencial da, 2924

1-45

ÍNDICE 1-46

Doença de Tangier (deficiência de ABCA1) fatores genéticos na, 1984 manifestações clínicas da, 3154 manifestações orais da, 1822 neuropatia na, 3456, 3456q patogenia da, 3154 Doença de Tarui (deficiência de fosfofrutoquinase), 3199q, 3502 Doença de Tay-Sachs do adulto, 3191, 3193q, 3348q, 3350 fatores genéticos na, 3193q juvenil, 3191 mancha “vermelho cereja” no olho na, e41 -7f triagem genética para, 507, 519,3191 Doença de Tay-Sachs do adulto, 3348q, 3350 Doença de Thomsen, 3506 Doença de Unverricht-Lundborg, 3254q Doença de van Buchem, 3140-3141 Doença de von Hippel-Lindau carcinoma de células renais na, 793, 2360 fatores genéticos na locus e fenótipo, 669q, 3339q mutações do fator de transcrição, 491q mutações do gene supressor tumoral VHL, 2051q, 2356q, 2360, 3078 feocromocitoma na, 2965,2966f, 3078 manifestações clínicas da, 2051 q, 2356q, 2966f, 3073q tratamento da, 2360 tumores cerebrais na, 3384q vs. MEN 1 ou MEN 2, 3078 Doença de von Willebrand, 971 adquirida, 904, 971 diagnóstico da, 971f, 971q físiopatologia da, 460,460q manifestações clínicas da, 971-972 padrões de herança na, 971-972, 971f sangramento na, 460-461 subtipos da, 971, 971f tratamento da, 972 Doença de Weil. Ver Leptospira/ leptospirose Doença de Whipple, 2474,2784 biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q, 2469f comprometimento ocular na, 229, 239,2784 diagnóstico da, 2474, 2784 diarréia na, 314 etiologia da, 2474 manifestações cardíacas da, 1053, 1960 manifestações clínicas da, 2474, 2784 manifestações cutâneas da, 413 meningite crônica devido a, 3436q tratamento da, 2474, 2784 Doença de Wilson, 3188 anel de Kayser-Fleischer na, e41-8f anemia na, 604 carcinoma hepatocelular e, 777q, 778 deficiência de zinco na, 604 diagnóstico da, 328, 2524q, 3188, 3189f,3189q,e38-6f distúrbios do movimento na, 3333 doença hepática e, 2523, 2597, 2604 icterícia na, 327 índice prognóstico de Nazer na, 3189, 3190q manifestações clínicas da, 2604, 3188 patogenia da, 604, 3188, 3191 prevalência da, 3188 saúde global, 3190 testes genéticos para, 525q

tratamento da 525q, 2604, 3188-3190, 3189q vs. hepatite autoimune, 2587 Doença de Wolman, 3195q Doença de Woodman, 2117q Doença dentária abscesso, 159 cáries, 267-268,1333 gengivite. VerGengivite linfadenopatia na, 466 na bulimia nervosa, 640 perda de peso involuntária na, 642 placa, 267, 1333el2-4f Doença difusa com corpúsculos de Lewy, 3312 Doença difusa da substância branca, 3309, 3309f Doença diverticular, 2502 abscesso anorretal, 2508,2509f achados endoscópicos na, 2416, 2417f anatomia da, 2502,2502f complicada, 2503,2503q diagnóstico da, 2503 doença hemorroidária, 2507-2507, 2508q epidemiologia da, 2502 físiopatologia da, 2502,2502f fissura anal, 2509 fístula anal, 2509 incidência de, 2502 incontinência fecal, 2506-2507, 2507q jejunal, 2467f recorrente, 2504 sangramento na, 321, 2502-2503 tratamento da, 2503-2504, 2504q, 2505f,e36-lV Doença do olho de peixe, 3154 Doença do sono (tripanossomíase africana humana), diagnóstico da, 1720, e25-4q, e25-5, e25-6q epidemiologia da, 1719-1720 manifestações cardíacas da, 1958 manifestações clínicas da, 1719, 1720 manifestações cutâneas da, 151q, 1720, e7-12f parasitos causadores de, 1719,1719f, 1719q, e25-4q patogenia da, 1719 prevenção da, 1721 tratamento da, 1720-1721, 1721q Doença do soro com antiveneno, 3568,3571 com tratamento com ATG, 892 eosinofilia na, 481 erupções urticariformes na, 154q, 158 manifestações clínicas da, 439q, 3571 mecanismos imunológicos da, 48 patogenia da, 433 tratamento da, 892, 3571 urticária na, 416, 416q vasculite na, 2800 Doença do telhado de sapé, 2117q Doença do trabalhador da indústria de alimentos de peixe, 2117q Doença do trabalhador da indústria de detergentes, 2117q Doença do trabalhador da indústria de fumo, 2117q Doença do World, Trade Center, 21272128 Doença dos corpúsculos de Lewy, difusa, 3312 Doença dos duetos biliares, 2624 anomalias congênitas, 2624 coledocolitíase, 2624 compressão extrínseca, 2627 estenoses, 2625 hemobilia, 2625

parasitismo hepatobiliar, 2627 relacionada a traumatismo, 2625 Doença dos legionários. Ver Infecções por Legionella Doença dos podadores de árvore, 2117q Doença dos vagabundos, 3578 Doença esofágica, 2427 achados manométricos, 2432-2433 anéis, 2429, 2429f anomalias congênitas, 2430 atresia, 2430 azia na, 2427 disfagia na, 298-300, 2427,2430 distúrbios de motilidade, 102q, 2430 distúrbios dermatológicos e, 2437 distúrbios estruturais, 2428-2430, 2429f, 24301' divertículos, 2429-2430, 2429f, 2430f dor torácica na, 2427 DRGE. Ver Doença por refluxo gastresofágico (DRGE) esofagite. Ver Esofagite espasmo esofágico difuso, 2432, 2432f exames complementares 2427-2428, 2428f hérnia de hiato, 2428-2430. Ver também hérnia de hiato indigestão na, 305 lesão iatrogênica, 2436-2437 membranas, 2429,2429f odinofagia na, 2427 pirose na, 2427 regurgitação na, 2427 sensação de globo na, 2427 sintomas de, 2427 trauma mecânico, 2426-2427 tumores, 2430. Ver também Câncer esofágico Doença exantematosa associada ao carrapato do sul (STARI, doença de Master), 150q, 157,1404 Doença febril aguda, 1023 abordagem ao paciente, 1023-1024 anamnese, 1023-1024 exame físico, 1024 manifestações clínicas de infecções focais, I026q, 1029-1030 infecções neurológicas, 10251026q, 1029 sepse com achados cutâneos, 1025q, 1027-1028 sepse com achados nos tecidos moles, 1025q, 1028-1029 sepse sem foco definido, 10241027,1025q pesquisa diagnostica, 1024 tratamento da, 1024, 1025-1026q Doença fibrocística, da mama, 756-757 Doença gastrintestinal abordagem ao paciente, 2402 alteração dos hábitos intestinais na, 2404, 2404q anamnese na, 2405 anormalidades na, 2403 alteração da função imune intestinal, 2403 alteração do trânsito intestinal, 2403 comprometimento do fluxo sanguíneo, 2403 degeneração neoplásica, 2403 secreção alterada, 2403 ascite na, 331 avaliação laboratorial da, 2405-2406 classificação da, 2403-2404 conteúdo luminal na, 2406 dor abdominal na, 2404, 2404q em altitudes elevadas, e5I-4 endoscopia na, 2406, 2406q etiologia da, 2402 exame físico na, 2405

exposição a agentes neurais, 1784 fatores genéticos na, 2403-2404 histopatologia da, 2407 icterícia na, 642 infecções em pacientes com câncer, 716 LES e, 2730, 273lq manifestações clínicas, 2404-2405, 2404q medicina nuclear na, 2406-2407 na esclerose sistêmica, 2761,27652766, 2768 na exposição a gás mostarda na, 1783 na gravidez, 60 na sepse/choque séptico, 2227 náusea e vômitos na, 301,2404, 2404q no diabetes melito, 2985 perda de peso involuntária na, 642 pirose na, 2404, 2404q radiografia na, 2406-2407 relacionada com a idade, 564q sangramento gastrintestinal na, 2404, 2404q sem anormalidades orgânicas óbvias, 2403 teste funcional na, 2407 tratamento da, 2407-2408 cirurgia, 2408 dirigida para influências externas, 2408 endoscopia e radiologia intervencionistas, 2408 farmacoterapia, 2407-2408 manipulação nutricional, 2407 suporte nutricional especializado, 614, 615q terapias alternativas, 2407-2408 terapias entéricas, 2408 viajantes. Ver Diarréia do viajante Doença hematológica LES e, 2728q, 2730, 2731q manifestações orais da, 269 na artrite reumatoide, 2739-2740 na cirrose, 2602 na gravidez, 59 paraneoplásica, 830 relacionada com a idade, 564q valores de referência, 3585-3588q Doença hemorroidária, 2507 anatomia da, 2507-2508, 2508q avaliação da, 2508 classificação da, 2507 epidemiologia da, 2507 estadiamento da, 2508, 2508q etiologia da, 318 físiopatologia da, 2507-2508 incidência de, 2507 interna, achados endoscópicos na, 2422, 2424f manifestações clínicas da, 2508 tratamento da, 2508, 2508q Doença hepática alcoólica, 2589 anamnese, 2522, 2523q avaliação laboratorial da, 2590, 2590q cirrose, 2592, Ver também Cirrose, alcoólica etiologia da, 2589 fatores de risco para, 2522, 2523q, 2589, 2589q físiopatologia, 259lf hepatotoxicidade do paracetamol e, e38-4f infecção crônica pelo HCV e, 2589, 2589q lesões envolvidas na, 2589 manifestações clínicas da, 2590 patogenia da, 2589 patologia da, 2589-2590 prognóstico da, 2590-2591 transplante de fígado e, 2607,2614

tratamento da, 2526 valores do ferro na, 3165q Doença hepática terminal (DHT), transplante de fígado para, 2614,3166 Doença hidática. Ver Equinococose (doença hidatidose) Doença hipotalâmica efeitos metabólicos da, 2883 hipopituitarismo devido à, 2879 obesidade na, 627, 629 temperatura corporal na, 143 Doença imunoproliferativa do intestino delgado, 775, 944 Doença induzida por fármaco. Ver também Reações adversas a fármaco; intoxicaçãoIoverdose de fármaco acidose, 367 condições musculoesqueléticas, 2820q cutânea, 153q, 157,432 alterações na pigmentação, 433 dependente de imunocomplexos, 433 diagnóstico de, 438,438q distúrbios dos cabelos, 434 distúrbios ungueais, 434 erupção exantematosa, e7-2f erupção medicamentosa fixa, 435 erupções maculopapulares, 434435 erupções por fotossensibilidade, 433 erupções pustulosas, 435 exacerbação ou indução de doença dermatológica, 433 exantemas, 415, 415q fármacos de interesse especial, 436-437 fatores genéticos na, 433 hiperpigmentação, 412q, 413 hipersensibilidade tardia, 433 imediata, 432 incidência da, 432 necrose por varfarina, 433-434f patogenia da, 432-433 prurido, 434 relato de, 439 seleção de fármaco após, 438 sensibilidade cruzada na, 438-439 síndrome de hipersensibilidade. Ver Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos/reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SHIF/RFESS) “tratamento” de uma erupção, 438 tratamento da, 437-438 urticária/angioedema, 435 vasculite, 435 vesículas/bolhas, 414. Ver também Síndrome de Stevens-Johnson; necrólise epidérmica tóxica febre, 160 imunodeficiências primárias, e39-2 LES, 2735 pustulose eruptiva generalizada aguda, 154q, 157, e7-12f síndrome de Stevens-Johnson. Ver Síndrome de Stevens-Johnson vasculite, 2820q Doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (DIMIN), 2815q, 1816-2817 Doença inflamatória pélvica (DIP) anaeróbia, 1335-1336 C. trachomatis, 1424 diagnóstico da, 1104-1105 dor abdominal na, 108,111 dor pélvica na, 387-388, 387q epidemiologia da, 1103

etiologia da, 1096q, 1103 M. hominis, 1419 manifestações clínicas da, 1103-1104 prevenção da, 1106 prognóstico da, 1106 tratamento da, 1105-1106, 1105q w. apendicite, 2518 Doença intestinal inflamatória (DII), 2477. Ver também Doença de Crohn, Colite ulcerativa aortite na, 2065 após diarréia infecciosa, 1086q câncer na, 770, 2494-2495, 2495f cascata inflamatória na, 2479-2480 colites atípicas simulando. 2486q, 2487 comprometimento ocular na, 229, 230f, 2488 diagnóstico diferencial da, 1288, 2485-2486, 2486q diarréia na, 310, 314 displasia na, 2495 distúrbios associados a, 2477 distúrbios ósseos metabólicos na, 2488 distúrbios tromboembólicos na, 2489 doença hepatobiliar na, 2488 doença reumatológica na, 2488 doença urológica na, 2488 doenças infecciosas simulando, 24852486, 2486q doenças não infecciosas simulando, 2486q, 2487 dor abdominal na, 11 lq epidemiologia da, 2477, 2477q, 2478q etiologia da, 277, 2478 fatores exógenos na, 2480 fatores genéticos na, 2477-2478, 2478q, 2479q gravidez e, 2494 manifestações cardiopulmonar da, 2489 manifestações clínicas da, 2481-2485, 2482f, 2482q, 2484f, 2485f manifestações cutâneas da, 422 manifestações extraintestinais da, 2487-2488 marcadores sorológicos na, 2485 marcadores tumorais na, 652q microbiota intestinal e, 532 na artrite enteropática, 2783-2784 neuropatia na, 3459 patogenia da, 2477,2478 patologia da, 2480-2481, 2480q, 248 lf probióticos para, 533 regulação imune na, 2478-2479 sangramento gastrintestinal na, 321 tabagismo e, 2477 tratamento da, 2489, 2494, 2490q, 2493f, 2493q adalimumabe, 2492 agentes de 5-AAS, 2489, 2490, 2493f antibióticos, 2490, 2493f azatioprina, ciclosporina, 2491, 2493f cirurgia, 2492-2494, 2493q durante a gravidez, 2494 glicocorticoides, 316, 2489-2490, 2493f infliximabe, 2491-2492, 2493f metotrexato, 2491 6 -MP, 2490-2491, 2493f natalizumabe, 2492, 2493f suporte nutricional especializado para, 614 tacrolimo, 2491, 2493f terapia com anti-TNF, 2491-2492, 2493f

terapias biológicas, 249-12492, 2493f terapias em desenvolvimento, 2493 terapias nutricionais, 2492, 2493f Doença linfocutânea, por Nocardia, 1324,1325q Doença linfoproliferativa anemia na, 449 autoimune, 669q célula B, infecção por EBV e, 11241125,1439 Doença maculaturn, 1408q Doença metabólica. Ver também doenças específicas classificação da, e41-l coma devido a, 2248-2249 etiologia da, e41-l febre na, 161q manifestações clínicas da, e41 - 1, e41-lf a e41-8f na sepse/choque séptico, 2227 Doença metastática, 681, 682f característica da, 673q cirurgia para, 690-691 esplenomegalia na, 469 exame de medula óssea na, el7-7f linfadenopatia na, 466 melanoma, 729-730 no câncer colorretal, 773 no câncer de bexiga, 792 no câncer de pulmão, 742, 742q no carcinoma de células renais, 795 para a coluna, 135 para a pele, 410, 417q, 421, 731 f, el 6-f para o cérebro. Ver Tumor cerebral, metastático para o coração, 1981 para o fígado, 773, 785 para o olho, 236, 237 para o osso, 681, 820 para o pericárdio, 2267-2268 para o pulmão, 285, 815, 2275-2276 tratamento da, 550 Doença mista do tecido conectivo (DMTC) bloqueio de condução AV 1871, 1871q disfunção do nó AS na, 1868 linfadenopatia da, 466 manifestações clínicas da, 2769 neuropatia na, 3459 Doença músculo oculocerebral, 3497f Doença musculoesquelética, 2818 agregação familiar na, 2820 ANA na, 2825-2826, 2825q articular vs. não articular, 2818 artrite induzida por cristais, 2837, 2837q dor torácica na, 103q, 104 em pacientes hospitalizados, 2821 esclerose sistêmica na, 2766 eventos precipitantes na, 2820-2821, 2820q hiperlipidemia, 2855 induzida por fármaco, 2820q infecção actinomicótíca, 1329 infecções em pacientes com câncer, 718 inflamatória vs. não inflamatória, 2818-2819, 2819f LES e, 2728, 2728q na doença falciforme, 2853-2854, 2854q na sarcoidose, 2810, 281 Of no idoso, 2821 prevalência da, 2818 reumática regional, 2822-2824f, 2822-2825 terminologia relacionada com a, 2822q

Doença neurológica, 3223. Ver também doenças específicas abordagem ao paciente. Ver Exame/ parecer neurológico agregação de proteína na, 3231-3232 angiografia na, 3249 apoptose na, 3231 arritmia na 1895-1896 biologia da, 3224 canalopatias, 3225-3226, 3225q como conseqüência tardia do câncer/ terapia do câncer, 840 defeitos na via de sinalização, 32263227 depressão na, 3536 disfunção testicular devido a, 3019 distúrbios da mielina, 3228,3228f distúrbios de neurotransmissores/ receptores de neurotransmissores, 3226, 3227q distúrbios de transcrição gênica, 3226-3227 distúrbios dos canais iônicos, 32253226, 3225q em paciente em estado crítico. Ver Paciente em estado crítico, distúrbios neurológicos estudos de associação ampla de genoma, 3224 exames de imagem. Ver Neuroimagem fatores neurotróficos na,3228, 3229q hipoventilação, 2183, 2 183f insônia na, 218 localização da, 3238-3239, 3239q mecanismos da, 3224 morte celular na, 3230-3231 na anemia megaloblástica, 865-866 na doença de Wilson, 3188 na gravidez, 59-60 na hipotermia, 166q na infecção pelo HIV, 1534-1535 na sarcoidose, 2807q, 2809 na sífilis. Ver Neurossífilis, no LES, 2728q, 273lq paraneoplásica, 832, 832q perda de peso involuntária na, 642 prevalência da, 3233, 3233q relacionada com a idade, 564q relacionada com células-tronco, 3228-3230 síndrome de Behçt, 2801 terapia com células-tronco na, 546 terapia gênica, 548q Doença ocupacional. Ver também Profissionais de saúde asma, 2103,2108 dermatite de contato, 396 distúrbio do trabalho em turnos, 222223 doença pulmonar, 2085 anamnese e exame físico na, 21212122

avaliação da exposição na, 2122 avaliação da incapacidade na, 2128 categorias de, 2123q doença crônica por berílio, 420, 2125-2126 DPOC, 2152 em salva-vidas do World Trade Center, 2127-2128 exposição a substâncias químicas tóxicas, 2126-2128, 2127q imagem do tórax na, 2122 pneumoconiose dos mineiros de carvão, 2125 pneumonite por hipersensibilidade. Ver Pneumonite por hipersensibilidade poeiras inorgânicas, 2123q, 2126

poeiras orgânicas, 2123q, 2126, provas de função pulmonar na, 2122

relacionada com asbestos. Ver Doença relacionada com asbestos silicose, 2124-2125 eczema das mãos, 397 feridas por mordeduras de animais, e24-l a e24-2 perda da audição, 255 triagem genética para, 519 Doença orofaríngea câncer, 734,735q. Ver também câncer de cabeça e pescoço disfagia na, 298-299 Doença óssea associada à infecção por HCV, 3141 doença de Paget, 3136. Ver também Doença de Paget do osso dor no pescoço, 141 esclerosante, 3139 displasia diafisária progressiva, 3140 hiperostose cortical generalizada, 3140-3141 melorreostose, 3141 osteopetrose, 3139-3140 osteopoiquilose, 3141 picnodisostose, 3140 imunodeficiências primárias com, e39-2 infecções anaeróbias, 1336 marmórea, 3139-3140 metástases de outros locais, 681, 820 na cirrose, 2602 na DII, 2488 na doença de Gaucher, 3198 na doença renal crônica, 2313 na tuberculose, 1347-1348 no mieloma múltiplo, 938-939, 938q, 939f, 942 sarcoma. Ver Sarcoma ósseo Doença óssea esclerosante, 3139. Ver também distúrbios específicos Doença óssea marmórea, Doença pancreática aguda, 2969. Ver também Pancreatite aguda abordagem ao paciente, 2629 ascite na, 331 câncer. Ver Câncer de pâncreas crônica. Ver Pancreatite crônica diagnóstico de, 2629-2630q, 26292633,263 If,2632q, 2633q dor lombar na, 136 etiologia da, 2629 indigestão na, 305 manifestações cutâneas da, 420 tumores endócrinos. Ver Tumores endócrinos pancreáticos Doença pelo vírus Punta Toro, 1621 Doença pelo vírus Toscana, 1621 doença perianal, na doença de Crohn, 2483 Doença periapical, 268 Doença periodontal (periodontite), 268, e!2-5f abscesso, 1333 fatores de risco para, 268 infecções anaeróbias, 1333 juvenil localizada, no idoso, 275-276 prevenção da, 268,482 relacionada com Aids, 268 Doença pleuropulmonar, infecções anaeróbias, 1334-1335 Doença por deposição de apatita e cálcio, 2840 condições associadas à, 2840,2840q diagnóstico da, 2841, 2841f diagnóstico diferencial da, 2841, 2841f manifestações clínicas da, 1840

patogenia da, 2840 tratamento da, 2841 Doença por deposição de cadeia leve, 2349, 2370, 2370f,el4-6f Doença por deposição de CPPD. Ver Doença por deposição de pirofosfato de cálcio diid ratado (CPPD) Doença por deposição de oxalato de cálcio, 2841 diagnóstico da, 2841-2842, 2841f manifestações clínicas da, 2370, 2841-2842 patogenia da, 2841 tratamento da, 2842 Doença por deposição de pirofosfato de cálcio diidratado (CPPD), 2839 condições associadas à, 2839q episódios agudos de, 2839 manifestações clínicas da, 2839-2840, 2840f patogenia da, 2839, 2839q tratamento da, 1840 Doença por IgA linear, 424q, 428 Doença por lesão mínima biópsia renal na, 2345, el4-lf manifestações clínicas da, 2345 patogenia da, 2345, 2345f proteinúria na, 339, 2301, 2345 tratamento da, 234-5 Doença por refluxo gastresofágico (DRGE), 2433 abordagem ao paciente, 305-306 achados endoscópicos na, 2410f, 2419-2420,2420f asma e, 2108 câncer esofágico e, 764q, 2433f, 2434 complicações da, 2433f, 2434, 2434f diagnóstico da, 305-306, 2428 diagnóstico diferencial da, 2434 disfagia na, 299 dor abdominal na, 11 lq dor torácica na, 102q, 103q, 104 epidemiologia da, 305,2433 esofagite e, 2433 esofagite eosinofílica e, 2435 esôfago de Barrett na, 2410f, 24192420 físiopatologia da, 2433 H. pylori e, 1262 manifestações clínicas da, 2433-2435 manifestações extraesofágicas da, 2434 manifestações orais da, 268 mecanismos da, 304,305 na esclerose sistêmica, 2765 náusea e vômitos na, 301 pirose na, 2427, 2433-2435 sintomas de alarme na, 306q tosse na, 283 tratamento da, 306-307, 2434-2435 Doença por vírus Toscana, 1621 Doença prevenível por vacinas considerações globais, 1031,1032 controle, eliminação e erradicação de, 1031 declínio nos EUA, 1032q detecção e controle de surtos de, 1031-1032 notificação à saúde pública, 1032 Doença pulmonar. Ver também Distúrbios respiratórios; distúrbios específicos acidose respiratória na, 372 adenoma brônquico, 753 cianose na, 289 considerações globais, 2129 em conseqüência de exposições ambientais, 2128-2129 em conseqüência tardia do câncer/ terapia do câncer, 839-840 exposições em lugares fechados e, 2128-2129

hamartoma, 753 hemoptise na, 285 hipertensão pulmonar na, 2078q hipertensão venosa pulmonar na, 2080 induzida por fumaça da biomassa, 2129, 2129f infecções em paciente com câncer, 717-718 LES e, 2729, 2731q mortes por, 67q na artrite reumatoide, 2739 na esclerose sistêmica, 2761,2761f, 2764-2765, 2765f na leptospirose, 1394,1395f na sarcoidose, 2807-2808, 2807f, 2808q na tularemia, 1303 neoplasias benignas, 753 obesidade e, 628 ocupacional. Ver Doença ocupacional, doença pulmonar poluição do ar e, 2128 relacionada com barotrauma, e52-7 viagem em altitude elevada e, e51-5 Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) achados físicos na, 2156 achados laboratoriais na, 2156-2157, 2156q, 2157f anamnese na, 2156 cor pulmonale na, 1914. Ver também Cor pulmonale definição da, 2151 dispnéia na, 278, 278q, 279 distúrbios do sono na, 218 ECG na, e28-12f, e30-5f em viajantes, 1047 exacerbações da, avaliação das, 2159 causas precipitantes, 2158, 2159 infecção porH. influenzae, 1229 infecções por M. catarrhalis, 1232, 1232f tratamento das, 2159-2160 fatores de risco para, deficiência de al -antitripsina, 2152-2153 exposição ocupacional, 2152 exposição passiva à fumaça de cigarro, 2152 hiperresponsividade das vias respiratórias, 2152 infecções respiratórias, 2152 poluição do ar, 2152 tabagismo, 2151-2152, 2151 f fatores genéticos na, 2152-2153 físiopatologia da, hiperinsuflação, 2153-2154 obstrução ao fluxo de ar, 2153 troca gasosa, 2154 gravidade da, critérios GOLD para, 2156q hipertensão pulmonar na, 2078, 2081 história natural da, 2153,2153f patogenia da, 2154-2155, 2155f hipótese de elastase: antielastase, 2155 inflamação e proteólise da matriz extracelular, 2155 patologia da, parênquima pulmonar, 2154 vias respiratórias de grande calibre, 2154 vias respiratórias de pequeno calibre, 2154 TC na, 2157, 2157f tratamento da, abandono do tabagismo, 2157 cirurgia de redução do volume pulmonar, 2158 farmacoterapia, 2157-2158

reabilitação pulmonar, 2158 transplante de pulmão, 2158, 2191 q vs. asma, 2109 Doença relacionada a asbesto asbestose, 2123, 2124f câncer de pulmão, 737, 2123. Ver também Câncer de pulmão mesotelioma, 2123-2124. Ver também Mesotelioma radiografia de tórax na, 2123-2123 risco de, 2122 sarcoma de tecidos moles, 816 TC na, e34-!4f Doença relacionada com alimentos bacteriana, 1087,1087q C. botulinum, 1200-1201 C. perfringens, 1205-1206 Campylobacter, 1286 L. monocytogenes, 1195 S, aureus, 1165-1166 .Salmonella, 1278 diagnóstico diferencial da, 310,311 q diarréia na, 310,31 lq. Ver também Diarréia, infecciosa intoxicação por ácido domoico, 3575 intoxicação por ciguatera, 3574 intoxicação por escombrídios, 35753576 intoxicação por mariscos paraLíticos, 3574-3575 vira, 31 lq, 1086-1087 Doença renal cística medular, 2356q, 2359 Doença renal crônica (DRC), 2308 abordagem ao paciente, anamnese e exame físico, 23172318 biópsia renal, 2318 estabelecimento do diagnóstico e da etiologia, 2318-2319 estadiamento, 2309-2310 exames laboratoriais, 2309, 2309q, 2318, 3601-3603q agentes antibacterianos na, ajuste da dose para, 1140q anormalidades gastrintestinais e nutricionais na, 275,2317 anormalidades hematológicas na, anemia, 455, 456, 850, 850q, 2316 hemostasia anormal, 2316 sangramento, 461 classificação dos, 2308, 2308q concentração e resposta a fármacos e, 40 considerações globais, 2321,2322, 2326 diagnóstico da, 335q distúrbios cardiovasculares na, doença pericárdica, 1975, 2315 doença vascular isquêmica, 2314 epidemiologia dos, 2314, 2314f fatores de risco para, 2325 hipertensão, 2043, 2046, 2048, 2048q, 2315 hipertrofia ventricular esquerda, 2315 insuficiência cardíaca, 2314 tratamento dos, 2315 distúrbios do metabolismo do cálcio e do fosfato na calcifilaxia, 2313, 2313f físiopatologia da, 2292, 2312f manifestações cardiovasculares dos, 2313 tratamento da, 2314,3116 distúrbios endócrinos metabólicos na, 2317 distúrbios hidreletroliticos e ácidobásicos na acidose láctica, 366

Transplante renal; Diálise peritoneal para retardar a progressão da doença, 2319 suporte nutricional especializado, 614,615 terapia anti-hipertensiva, 2319 tuberculosa, 1347, 1347f, 1356 uso de meios de contraste, 1854 viagem em altitude elevada e, e51-5 a e51-6 Doença renal policística autossômica dominante diagnóstico da, 2356, 2358 exame físico na, 524q fatores genéticos na, 498q, 205lq, 2355,2356q manifestações clínicas, 2051q, 2355-2356, 2355f testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q, 2358 autossômica recessiva diagnóstico da, 2359 fatores genéticos na, 2356q, 2358 manifestações clínicas da, 2359 doença de von Hippel-Lindau. Ver Doença de von Hippel-Lindau doença renal cística medular, 2356q, 2359 esclerose tuberosa. Ver Esclerose tuberosa nefronoftise, 2356q, 2359 rim esponjoso medular, 2356q, 2360, 2360f Doença renal terminal (DRT). Ver Doença renal crônica (DRC), estágio 5 Doença semelhante à doença do soro, 416,433, 2800 Doença sistêmica relacionada com imunoglobulina G4 (IgG4), 2369 Doença transmitida por carrapatos borreliose de Lyme. Ver Borreliose de Lyme (doença de Lyme) encefalite, 1622q, 1624-1625 febre do carrapato do Colorado, 1621 febre hemorrágica da CrimeiaCongo, 1629 febre maculosa das Montanhas Rochosas, 1407-1408. Ver também Febre maculosa das Montanhas Rochosas (FMMR) febre recidivante. Ver Febre recidivante febres maculosas, 1410-1411 granuloma dos carrapatos, 3577 infecções por Babesia. Ver Infecções por Babesia spp. linfadenopatia, 1408q paralisia do carrapato, 1202, 3577 riquetsiose, 1407, 1408q. Ver também doenças específicas Doença transmitida por insetos, prevenção de, 1044 Doença trofoblástica gestacional, 815, e6-3 a e6-4 atividade do infiamassoma na, 2657q considerações globais, 815 fatores de risco para, 815 manifestações clínicas da, 815, e6-4 marcadores tumorais na, 652q síndromes paraneoplásicas na, 827q tratamento da, 816, e6-4 Doença tromboembólica hipertensão pulmonar na, 2078q, 2081 na DII, 2489 no infarto do miocárdio, 2033-2034 oclusão arterial aguda nos membros, 2069.-2070 renal, 2377, 2378f Doença tubária, 3036

Doença tubulointersticial alérgica, 2299 hiperpotassemia na, 357 Doença ulcerosa péptica, 2438 achados endoscópícos na, 2409,2420 benigna, 2409f, 2446, 2446f hemorragia, 2414, 2415f maligna, 2409f anamnese na, 2444-2445 avaliação diagnóstica da, 2445-2447, 2446f câncer gástrico e, 66 condições relacionadas com, 2454 dados de mortalidade, 2438 diagnóstico diferencial da, 2445 dispepsia na, 2451 doença de Ménétrier, 2459 dor abdominal na, 111 q, 2444-2445 dor torácica na, 102q, 103q, 104 epidemiologia da, 2441 etiologia da, 2441 -2444, 2445q exame físico na, 2445 fatores genéticos na, 2444 fisiologia gástrica e, 2438-2441, 2438-2441f fisiopatologia da, 2441-2443, 2442f, 2443f gastrite e, 2457 indigestão na, 305 induzida por AINEs, 2441 epidemiologia da, 2444 fisiopatologia da, 2444, 2444f tratamento da, 2450-2451, 2450q, 245 lq lesão da mucosa relacionada com estresse, 2457 manifestações clínicas da, 2438, 2444-2445 perfuração na, 2445 prevalência da, 2438 prevenção de sangramento recorrente na, 320 radiografia com bário na, 2409,2446, 2446f recidiva da, 2453 relacionada com H. pylori, 320,1262, 1262f, 2441. Ver também Infecção por Helicobacter pylori sangramento gastrintestinal na,320, 320q, 2414, 2415f,2445 SZE e, 2454-2457. Ver também Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) tabagismo e, 2444 tratamento da, 2447-2454 abordagem ao paciente, 2451 2452,245 lf análogos das prostaglandinas, 2447q, 2449 antagonistas do receptor H2, 2447-2448, 2447q antiácidos, 2447, 2447q cirurgia, 2452-2454, 2453f erradicação do H. pylori, 2449-2450, 2449q IBP, 2447q, 2449 preparações contendo bismuto, 2447q, 2449 sucralfato, 2447q, 2449 úlceras duodenais. Ver Úlceras duodenais Doença vascular na anemia megaloblástica, 865 terapia gênica na, 550-551 Doença vascular do colágeno disfunção do nó SA na, 1868q dispnéia na, 279 eosinofilia na, 481 febre na, 160q hipertensão pulmonar na, 2078q, 2080 manifestações esofágicas da, 2437 monocitose na, 480

Doença vascular encefálica, 3270. Ver Acidente vascular encefálico abordagem ao paciente, 3270-3271, 327 lf carga global da, 1 lq definição da, 3270 demência associada à, 3308 disfagia na, 298-299 em mulheres, 51f epilepsia devido à, 3256 exames de imagem da, 3291 incidência da, 3270 mortes por, 12q, 50q tipos de, 3270 Doença veno-oclusiva com síndrome de imunodeficiência (VODI), e39-2 Doença veno-oclusiva pulmonar, 2078q, 2080-2081 Doença(s) priônica(s), 3441. Ver também Doença de Creutzfeldt-Jakob barreira de espécies na(s), 3443-3444 cepas de príons na(s) 3443,3443q demência devido à, 3312 diagnóstico de, 3445 diagnóstico diferencial da(s), 3445-3446 epidemiologia da(s), 3442, 3442q espectro da(s), 3441-3442, 3442f esporádica(s), 3444 exames laboratoriais na(s), 3446, 3446f herdada, 3444 infecciosa(s), 3444-3447, 3446f manifestações clínicas da(s), 3445 neuropatologia da(s), 3445 patogenia da(s), 3442-3444, 3443f, 3443q poliformismos do gene PRNP humano na(s), 3444 prevenção da(s), 3447 tratamento da(s), 3447 Doença/disfunção do nó sinoatrial (SA), 1867 ECG na, 1869,1869f, 1870f epidemiologia da, 1867 etiologia da, 1868, 1868q exame complementar na, 1869-1870 extrínseca, 1868 formas herdadas de, 1868 intrínseca, 1868 manifestações clínicas da, 1867, 1868-1869 marca-passo para, 1875,1876q tratamento da, 1870 Doença/encefalopatia de Wernicke manifestações clínicas da, 239, 597, 2260 no paciente em estado crítico, 2260, 2260f patogenia da, 2260 patologia da, 2260 tratamento da, 2260 Doença/insuficiência hepática aguda, 2523, 2525 abordagem ao paciente, 2520,2525f abuso de álcool, 2522, 2523q, 2589. Ver também Doença hepática alcoólica acidose láctica na, 366 alcalose respiratória na, 372 anemia na, 851 ascite na, 331, 33 lf, 2523 avançada, 2523-2524 candidíase, 716 cirrose. Ver Cirrose colestática, 328-329, 2520, 2521q crônica, 2523, 2525 deficiência de folato na, 870 definição de, 2523 delirium na, 199,199q

ÍNDICE

acidose metabólica, 367-368, 2292,2312 edema, 290-291,294 hipercalcemia, 2313, 3109-3110 hiperfosfatemia, 2313, 3116 hiperpotassemia, 357, 2311, el5-2 hipocalcemia, 3116 hiponatremia, 345, 2311 hipopotassemia, 354,2312 regulação acidobásica, 2292 regulação da água, 2311 regulação do potássio, 2291-2292, 2311-2312 regulação do sódio, 2291, 2311 tratamento de, 368, 2312, 3116 distúrbios neuromusculares na, coma, 2249 delirium, 199,199q dor lombar, 136 neuropatia, 2317, 3459 efeitos do metabolismo das lipoproteínas sobre, 3155 epidemiologia dos, 2310 estágio 5 (doença renal terminal) doença cardiovascular e, 2325 LES e, 2727q, 2728, 273lq síndrome urêmica na, 2310 tratamento da, 2322. Ver também Hemodiálise; Transplante Renal; Diálise peritoneal etiologia dos, 2309q, 2310 diabetes melito, 2982-2983, 2983f. Ver também Nefropatia diabética glomerulonefrite, 2310. Ver também Glomerulonefrite fatores de risco para, 2309 fatores genéticos na, 2284q, 2309 fisiopatologia da, 2308, 2312f diluição e concentração urinárias, 2291 função tubular, 2291 hiperfunção do néfron, 2289, 2308f síndrome urêmica, 2310 hiperuricemia e, 3184 manifestações clínicas dos, 335q, 2310, 2311 q manifestações cutâneas da, 414,416, 2317 mortes por, 50q, 67q na amiloidose, 945, 947. Ver também Amiloidose na esclerose sistêmica, 2761 na gravidez, 56-57, 2317 na síndrome de Sjõgren, el5-7 no LES. Ver Nefrite do lúpus no mieloma múltiplo, 938-939,938q progressão da, 2289 ativação do transição epitelia]/ endotelial-mesenquimal e, 2291 lesão renal e, 2289-2290, 2289f mecanismos da, 2289-2291, 2290f modificadores que influenciam, 2292-2293, 2292q proteinúria glomerular e, 2290 resposta à perda de néfrons e, 2291,23091" relacionada com a idade, 564q, 567 restrição dietética e, 2293 taxa de filtração glomerular na, 334, 2309-23)0, 2309q tratamento da ajuste da dose de medicamentos, 1140q, 2320 educação do paciente, 2321 eritropoietina, 851 nefropatia diabética. Ver Nefropatia diabética plano de ação clínica, 2319,2319q preparação para terapia renal substitutiva, 2320-2321. Ver também Hemodiálise;

1-49

diagnóstico de algoritmo para, 2525f biópsia na, 2525. Ver também Biópsia do fígado componentes na, 2521-2522 em paciente ictérico, 327-328 exame de imagem na, 2524-2525 exame físico na, 2523-2524 exames laboratoriais na, 2524, 25524q história clínica na, 2522-2523, 2523q história familiar na, 2523 provas de função hepática na. Ver Provas de função hepática vs. coagulação intravascular disseminada, 979 distúrbios da coagulação na, 980-981, 981f, 981q dor na, 2522 efeito sobre a concentração e resposta à fármaco, 40 efeitos do metabolismo das lipoproteínas na, 3155 em mulheres, 50q em paciente com câncer associada a quimioterapia, 840 associada a radiação, 840 infecções, 716 enfisema e, 2523 esfregaço de sangue periférico na, el7-5f esplenomegalia na, 2523 estadiamento da, 2522,2525-2526 etiologia da, 2589,2597 exame físico na, 327 fadiga na, 2522 fatores de risco para, 2522 genética, 2603 graduação da, 2522,2525-2526 halitose na, 2575 hepatomegalia na, 2523 icterícia na, 2523 icterícia na, 326, 327-328, 2522 induzida por fármaco, 2524q, 2526, 2558, 2559Í, 2560q, 2561-2566 induzida por substâncias químicas, 2558-2560, 2561q infiltrativa, 2606 manifestações clínicas da, 330, 2521-2522 manifestações cutâneas da, 2524 manifestações orais da, 268 metabólica, 2604 mortes por, de acordo com o sexo, 50q mutações HFE na, 3167 na DII, 2488 na doença de Wilson, 2523, 3188 na gravidez, 60 na hepatite. Ver Hepatite hepatocelular, 2520, 2521f na leptospirose, 1394 na sarcoidose, 2807q, 2808-2809 náusea e vômitos na, 302, 2522 neuropatia na, 3459-3460 obesidade e, 628 padrões de, 2520, 252lq prurido na, 2522 sangramento na, 461,463 suporte nutricional especializada na, 614,615 terminal, transplante de fígado para, 2614 testes de triagem para coagulação na, 463 tipos de, 2520, 2521q tratamento da terapia com células-tronco, 546 transplante de fígado. Ver Transplante de fígado

tromboembolia na, 981-982,98lf tumores. Ver Tumores hepáticos Doença/insuficiência renal aguda. Ver Lesão renal aguda (LRA) ateroembólica, 2376-2377 crônica. Ver Doença renal crônica (DRC) distúrbios tubulares herdados. Ver também distúrbios específicos canais, transportadores e enzimas na, 2362f fatores genéticos na, 2284q, 2357-2358q manifestações clínicas da, 2357-2358q doença renal policística. Ver Doença renal policística doenças glomerulares. Ver Doenças glomerulares doenças tubulointersticiais, 2367, 2367q. Ver também doenças específicas considerações globais, 2374 crônica, 2367, 2367q, 2370-2371 metabólica, 2367q, 2373-2374 nefrite intersticial aguda. Ver Nefrite intersticial aguda (NIA) tromboembólica, 2377,2378f trombótica microangiopática. Ver Microangiopatia trombótica, renal Doença/insuficiência renal. Ver Doença/ insuficiência renal Doença/lesão da medula espinal, 3366 abordagem ao paciente, 3366-3368, 3366q,3368f aguda, 3368 anatomia relacionada com, 33663367, 3366q, 3368f anormalidades sensoriais na, 189-190 choque neurogênico na, 2222 constipação na, 319 disfunção autônoma na, 3356 disfunção erétil na, 375 disfunção vesical na, 3376 induzida por radiação, 692, 840 infarto, 185, e44-25f medula cervical, 139-140, 3367 medula lombar, 3367 medula sacral/cone medular, 3367 medula torácica, 3367 meningite, 3435 mielopatia compressiva vs. não compressiva, 3368 mielopatias compressivas. Ver Compressão de medula espinal mielopatias crônicas, 3373 adrenomieloneuropatia, 3375 associada a retrovírus, 3373 causas tóxicas de, 3375 em malformações vasculares da coluna e dura-máter, 3373, 3373f esclerose lateral primária, 3347q, 3350, 3375 hipocúprica, 3375-3376 mielopatia espondilítica, 3373 na deficiência de vitamina Bl2, 3374, 3467-3468 na esclerose múltipla, 3374 paraplegia espástica familiar, 3347q, 3350-3351,3375 síndrome da medula ancorada, 132,3375 siringomelia, 140,3373-3374, 3374f tabes dorsalis, 1383-1384, 3375 mielopatias não compressivas, 3371 avaliação das, 3371q infarto da coluna espinal, 3371, e44-25f mielites. Ver Mielite

na infecção pelo HIV, 1562 nível da lesão na, 3239q, 3366-3367 padrões de, 3367, 3368f reabilitação da, 3375 remielinizaçâo após, 546 síndromes extramedulares, 3367 síndromes intramedulares, 3367 síndromes paraneoplásicas, 836 subaguda, 3368 terapia com células-tronco para, 546 Doença/síndrome de Caroli, 784, 2358, 2607, 2607q Doença/síndrome de Meige, 812, 2075 Doençada substância branca periventricular, 3279 Doenças autoimunes, 2719 autoantígenos associados a, 2675, 2676-2677q câncer e paraneoplásicas, 2377q cutâneas, 424 defeitos das citocinas e, 2680q defeitos das proteínas de apoptose e, 2680q defeitos moleculares do sistema imune e, 2680q defeitos na depuração do material apoptótico, 2720 defeitos nas moléculas de HLA e, 2680q definição, 2650 em mulheres, 53 específicas de células ou órgãos, 2676q específicas de órgãos vs. sistêmicas, 2723, 2723q fatores genéticos nas, 2721 febre nas, 146 imunopatogenia das, 2721-2723, 2722q, 2723q imunoterapia para, 2683-2684 lesão tecidual nas, 2721, 2722q manifestações clínicas das, 27222723, 2723q mecanismos das, 2719-2721, 2719q na infecção pelo HIV, 1527 proteína e citocinas plasmáticas, 2377q relacionadas com a idade, 564q síndrome de Sjõgren associada às, 2770, 2770q sistêmicas, 428, 2676-2677q tipos de, 2723q tratamento das, 2724 Doenças autoinflamatórias, 146, 146q, 480, 2650, 2654,2657q Doenças da cadeia pesada, 944 Doenças da raiz da aorta, 1943, el3-7 Doenças de depósito de glicogênio, 3198,3501 com cirrose hepática, 3199q com comprometimento energético muscular, 3199-3200q, 3202 com hepatomegalia e hipoglicemia, 3199q, 3202-3203 com intolerância ao exercício, 3502 com miocardiopatia, 1966, 3200q com miopatia esquelética/fraqueza progressiva, 3200q, 3203-320 considerações globais, 3203 manifestações clínicas das, 31983200, 3199-3200q simulando miocardiopatia hipertrófica, 3203 vias metabólicas relacionadas com, 3198,3198f tipo I (deficiência de glicose-6-fosfatase), 3199q, 3200-3201, e41-5f tipo II. Ver Doença de Pompe (deficiência de maltase ácida; Glicogenose tipo II)

tipo III (deficiência de enzima desramificadora), 3199q, 3201, 3501, e41-6f tipo IV (deficiência de enzima ramificadora), 3 199q, 3501 tipo V (deficiência de miofosforilase), 3199q, 3202, 3502 tipo VII (deficiência de fosfofrutoquinase), 877q, 3199q, 3502 tipo IX (deficiência de fosforilase quinase), 2284q, 3199q, 3201 tipo XI (deficiência do transportador de glicose 2), 2284q, 3199q, 3202 Doenças de depósito lisossômico, 3191 distúrbios do glicogênio, 3195q. Ver também Doença de Pompe (deficiência de maltase ácida; glicogenose tipo 2) distúrbios dos lipídios neutros efeitos do metabolismo das lopoproteínas nas, 3156 gangliosidoses GM2, 3193q. Ver também Doença de Tay-Sachs glicoesfingolipidoses neutras. Ver Doença de Fabry; Doença de Gaucher; Doença de Niemann-Pick giicoproteinoses, 3193-3194q leucodistrofias, 3194q mucolipidose, 3194q mucopolissacaridoses, 3192-3193q, 3197, e41-5f neutropenia nas, 477 patogenia das, 3191 Doenças do DNA mitocondrial, 501-502 aconselhamento genético nas, e l 8-10 associadas a idade, 567, e l 8-8 com mutações pontuais, e l 8-6q com recombinações de DNA em larga escala, e l 8-6q controle genético das, e l 8-2f diabetes melito tipo 2, e l 8-8 diagnóstico das, el8-7, el8-7f esporádicas, e l 8-10 exemplo de, 501q, el8-5 a 18-7, eI 86q herança materna, e l 8-2, e l 8-2f heterogeneidades fenotípica das, e l 84 a el8-5 heteroplasmia, el8-3, el8-3f, el 8-4 homoplasmia, el8-3 a el8-4 manifestações clínicas das, el8-4 a el8-7, el8-5q manifestações orgânicas das, e! 8-2f mutações genéticas causando, 501502, e!8-4, el8-4f, e l 8-6 a el8-7 neurodegenerativas, e l 8-8 padrão de herança nas, 500f, 501 prevenção das, e l 8- 10, e l 8-1 lf síndrome metabólica, e l 8-8 síndromes de depleção, 3504 tratamento das, eI 8-10 a e l 8-l 1 variação de seqüência homoplasmica nas, 18-7ael8-9 Doenças glomerulares. Ver também doenças específicas abordagem ao paciente, 2337-2239, 2337q biópsia renal nas, 2339, el4-lfa el45f hematúria nas, 2337 patogenia das, 2335, 2336f progressão das, 2335-2337 proteinúria nas, 2337, 2337q síndromes associadas a doença infecciosa, 2337, 2339q, 2353-2354 microalbuminúria nas, 2337q síndromes clínicas, 2337, 2338-2339q síndromes de membrana basal, 2337, 2338q, 2350-2351

síndromes glomerulares-vasculares, 2337, 2338-2339q, 2351-2353 síndromes nefrítícas agudas, 2337 síndromes nefróticas, 2337,2338, 2345. Ver também Síndromes nefróticas síndromes pulmonares-renais, 2337, 2338q, 2350 Doenças granulomatosas, crônicas. Ver Doenças granulomatosas crônicas Doenças granulomatosas crônicas (DGC) complicações das, 478q defeitos celulares/moleculares nas, 478q, 479-480, 952,1698 diarréia nas, 310 fatores genéticos nas, 479 infecções nas, 698 ligadas ao X, 2698, e39-1 manifestações clínicas das, 478q, 480, 2698 tratamento das, 482, 698 Doenças infecciosas. Ver também doenças e agentes específicos abordagem ao paciente 1011. Ver também Doença febril aguda algoritmo para processamento da amostra, e22-2f avaliação laboratorial das, 1011, e22-l cromatografia líquido-gasosa, e22-8 detecção de microrganismos no sangue, automatização de, e22-3 detecção direta, e22-l a e22-3 fenotipagem, e22-7 isolamento de agentes virais, e22-3 métodos de detecção, e22-l por cultura, e22-3 testes com ácidos nucleicos, e228f, e22-8 a e22-9 coleta e transporte da amostra, e22-3, e22-4q a e22-6q emergentes em indivíduos que retornam de viagem, 1048 epidemiologia das, 1007,1007f implicações para a saúde pública, 1012

medidas de controle de infecções, 1117 epidemiologia das, 1007-1008 fatores do hospedeiro nas, 1008, 1009-1010q interações hospedeiro-patógeno nas, 1008 mortalidade nos EUA, 1007 patogênese microbiana nas. Ver Patogênese microbiana perspectivas, 1012 preveníveis com vacinas. Ver Doença prevenível com vacina sexualmente transmissíveis. Ver Infecções sexualmente transmissíveis (IST) terapia gênica para, 548q tratamento das, 1011-1012 Doenças infecciosas emergentes. Ver Doenças infecciosas, emergentes Doenças não contagiosas carga global das, lOf, 11-12-15 mortalidade devido a, 15 Doenças nutricionais. Ver também doenças específicas edema nas, 293-294 manifestações orais das, 269 neuropatias nas, 3467-3468 Doenças por depósito (armazenamento) de lipídios, na doença hepática,

Doenças por imunodeficiência, primárias. Ver Imunodeficiências primárias Doenças pulmonares intersticiais (DPI) anamnese nas, 2161-2162 associadas a tabagismo, DPI associada a bronquiolite respiratória, 2167 histiocitose de células de Langerhans pulmonar, 2167 pneumonia intersticial descamativa, 2167 avaliação laboratorial da, 2163 biópsia pulmonar na, 2164 broncoscopia de fibra óptica nas, 2164 classificação das, 2160,216lq com hemorragia alveolar difusa, 2169 com resposta granulomatosa, 2160, 216 lq, 2169 com resposta linfocítica, 2169 considerações globais, 2169 dispnéia nas, 278q, 279 distúrbios hereditários associados a, 2169 exame de imagem na, 2163, 2164f, e34-7fae34-8f exame físico nas, 2162 fibrose pulmonar idiopática, achados histológicos na, 21652166 exame de imagem na, e34-7f manifestações clínicas da, 2165 patogenia da, 2162f transplante de pulmão para, 219q tratamento da, 2166 frequência das, 2162q hipertensão pulmonar nas, 2078q, 2081 induzidas por fármacos, 2168 lavado broncoalveolar nas, 2164, 2165q linfangioleiomiomatose pulmonar, 2168 na síndrome de Goodpasture, 2169, 2721 nos distúrbios do tecido conectivo, artrite reumatoide, 2167, 2739 esclerose sistêmica, 2167, 27642765, 2765f LES, 2167 polimiosite e dermatomiosite, 2167-2168 síndrome de Sjõgren, 2168 patogenia das, 2160, 2162f, 2163f pneumonia em organização criptogênica, 2166-2177 pneumonia eosinofílica. Ver Pneumonia eosinofílica pneumonia intersticial aguda, 2166 pneumonia intersticial inespecífica, 2166, 2166f pneumonite por hipersensibilidade. Ver Pneumonite por hipersensibilidade sarcoidose. Ver Sarcoidose proteinose alveolar pulmonar, 2168 prova do esforço nas, 2164 provas de função pulmonar nas, 2163-2164 tratamento das, 2164-2165 Doenças reumatológicas em pacientes hospitalizados, 2821 na DII, 2488 no idoso, 2821 Dofetilida ação da, 1865q dose de, 1883q dose na doença renal, 40 farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q

interações medicamentosas da, 47 monitoração da dose, 39 para fibrilação atrial, 1882 Dolasetrona, para náusea e vômitos, 74, 709 Domínio letal associado a Fas (FADD), 679, 680f, 681 Domínios da vida, 527q Domínios TIR, 1018f Domperidona efeitos adversos da, 144q, 304 para disfunção gastrintestinal/ geniturinário no diabetes melito, 2985 para DRGE, 307 para náusea, 125 para náusea e vômitos, 303q, 304 Donepezila para doença de Alzheimer, 247,3308 para sonolência, 73 Dong quai, 461q Donovanose considerações globais, 1320 diagnóstico de, 1321,1321f epidemiologia da, 1106,1320 etiologia da, 1320 manifestações clínicas da, 1107q, 1320-1321, 1320f prevenção e controle da, 1321 tratamento da, 1321, 1321 q L-Dopa. Ver Levodopa Dopamina aspectos anatômicos e clínicos da, 3227q estrutura da, 3227q na enxaqueca, 114 na regulação cardiovascular, 20432044 para choque, 2221, 2222 para choque cardiogênico, 2235 para edema pulmonar, 2237 para hipotermia, 167 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q Dor aguda, tratamento da, 97 ácido acetilsalicílico para. Ver Ácido acetilsalicílico anti-inflamatórios não esteroides para. Ver Anti-inflamatórios não esteroides para opioides para. Ver Opioide(s) paracetamol para. Ver Paracetamol avaliação da, 72 câncer, 652-653 crônica, 99 acupuntura para, e2-5 no idoso, 580 tratamento da, 100 anticonvulsivantes e antiarrítmicos para, 100 antidepressivos para, 100, lOOq opioides para, 101. Ver também Opioide(s) depressão e, 99-100 disparidades raciais/étnicas no tratamento da, e4-l etiologia da, 72 fisiopatologia da, 93 mecanismos centrais, 94-95,95f mecanismos periféricos, 11-3-4, 93f, 94f sistema sensorial da dor, 93 vias ascendentes, 95-95f mantida por vias simpáticas, 96-97 modulação em diferentes situações/ indivíduos, 95-96 na EM, 3407 na fibromialgia, 2849-2850, 2849f na osteoartrite, 2833

neuropática, 96,100,101. Ver também Neuropatia(s) no paciente terminal, 72-73, e5-3 nociceptiva, 72 percepção da, 112-113 referida. Ver Dor referida testando a sensação da, 187-189f variáveis psicológicas, 96-97 visceral, 72 Dor, 472f Dor abdominal, 108 abordagem ao paciente com, 110-112 anamnese, 110-111 diagnóstico diferencial, por localização, 11 lq em síndromes de má absorção, 2476q exames de imagem na, 112 mecanismos distúrbios vasculares, 108-109, 109q dos distúrbios da parede abdominal, 109, 109q inflamação do peritônio parietal, 108, 109q metabólica, 109q, 110 neurogênica, 109q, 110 obstrução de vísceras ocas, 108, 109q tóxica, 109q na apendicite, 2516, 2517q na doença gastrintestinal, 2404, 2404q na doença inflamatória pélvica, 1104 na doença ulcerosa péptica, 24442445 na gravidez, 60 na isquemia intestinal, 2511-2513 na obstrução intestinal, 2514 na pancreatite, 2636 na peritonite, 1076 na síndrome do intestino irritável, 2496 referida, 109-110,109q Dor facial, 3360 Dor fantasma, oral, 274 Dor hepática, 2522 Dor mastigatória, 269 Dor muscular fármacos que causam, 3489, 3490q fraqueza devido à, 3514 na distrofia muscular, 3489 Dor nas costas, 129 abordagem ao paciente, 129-130 causas, 133q causas metabólicas, 133q, 136 com espasmo muscular, 132 crônica, 137-139 custos da, 129 de origem espinal, 131 diagnóstico, 131 dor referida, 130, 136 educação do paciente na, 137 eletromiografia na, 131 em anomalias congênitas da coluna lombar, 132, 133q em condições degenerativas, 133q, 134-135, 134f, 135f. Ver também Estenose espinal em paciente com câncer, 135, 2269, 2270f estudos de condução nervosa na, 131 exame físico na, 131,132q exames de imagem na, 131 fatores de risco para, causa grave, 130q fraqueza de escape na, 131 idiopática, 137 local, 130 na artrite, 135 na doença discai lombar. Ver Disco intervertebral, herniação do

na doença psiquiátrica, 137 na espondilite ancilosante, 135 na fratura vertebral, 132-133, 136 na hemólise, 449 na infecção/inflamação, 133q, 135136 na síndrome da cauda equina, 134 nas entorses e distensões, 132 no câncer testicular, 805 postural, 137 radicular, 131 relacionada com traumatismo, 132133, 133q tipos de, 130-131 tratamento da, 137-139 dor aguda sem radiculopatia, 137 dor com radiculopatia, 139 dor crônica sem radiculopatia, 137-139 Dor neuropática, 72, 96,100, 101 Dor no pescoço, 139 exame físico na, 140q na artrite reumatoide, 140 na doença discai cervical, 140, I40q na espondilite ancilosante, 140 na espondilose cervical, 140 na hipotensão ortostática, 174 na lesão do plexo braqueal, 141 na síndrome do desfiladeiro torácico, 141 na síndrome do túnel do carpo, 141 no câncer, 140-141 no herpes zóster, 140 no traumatismo da coluna cervical, 139-140 nos distúrbios de nervos periféricos, 141 tratamento da, 141-142 Dor no quadril, 131, 2824-2825, 2824f Dor nociceptiva, 72 Dor oral, não dentária, 269 Dor óssea, 73, 820 na anemia falciforme, 855, 856 nas síndromes de má absorção, 2476q Dor pélvica aguda, 387-388, 387q crônica, 388 na doença inflamatória pélvica. Ver Doença inflamatória pélvica (DIP) na síndrome de cistite intersticial/ bexiga dolorosa, e35-2 no câncer cervical, 814 Dor referida, 95 hipótese de convergência-projeção da, 95f nas doenças abdominais, 109-110 para as costas, 130, 136 Dor sacral, 136 Dor visceral, 72 Doripenem, para infecções por P. aeruginosa, 1269q Dormência, 186 Dormência facial, 3360 Dornase, 2144 Dosagem do fármaco concentração plasmática como guia para o tratamento, 37 dose de ataque, 36-37,37f dose de manutenção, 39-40 intervalo entre as doses, 35 na doença hepática, 40 na doença renal, 40 na insuficiência cardíaca e choque, 40 no idoso, 40 seleção da, 38-39 Dose de ataque, 36-37, 37f Dose de manutenção, determinação da, 39-40 Dose de radiação, 691, 3609q Dose máxima tolerada, 694 Dose mínima de eritema, 445

Dotiepina, para prevenção da enxaqueca, 121q Doxazosina para fenômeno de Raynaud, 2072 para hipertensão, 2055q Doxepina dose de, 353lq efeitos adversos da, 353lq overdose/intoxicação com, e50-9 a e50-10, e501 lq para angioedema, 2713 para cefaleia crônica diária, 125 para depressão, 353lq para dor, 98q para insônia, 217 para líquen simples crônico, 396 para urticária, 2713 Doxiciclina absorção da, 1139 ação da, 1136 efeitos adversos da, 414,1146q indicações para, 1144q para acne rosácea, 404 para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para anaplasmose granulocitotrópica humana, 1414 para angiomatose bacilar, 1070q, 1317q para antraz, 1771,1772q para cólera, 1293 para derrame pericárdico, 653 para derrame pleural, 653 para doença da arranhadura do gato, 1317q para doença de Lyme, 1405f, 2845 para doença inflamatória pélvica, 1105, 1105q para donovanose, 1321q para erliquioses, 1414 para febre maculosa das montanhas rochosas, 1025q, 1027, 1410 para febre Q, 1416 para febre recidivante, 1400f para febres maculosas transmitidas por carrapatos, 144 para filariose linfática, 1747 para infecção por Brucella, 1299 para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecções de feridas por mordedura, 1070q, e24-3q para infecções estafilocócicas de pele/ tecido mole, 1169q para infecções gonocócicas, 1226q para infecções por Bartonella, 1317q para infecções por Legionella, 1240q para infecções por MRSA, 396, 1169q para leptospirose, 1396 para malária, 1699q, 1700q para peste, 1309, 1772q para pneumonia, 2135q para profilaxia da infecção por Bartonella na infecção pelo HIV, 1545q para profilaxia da malária, 1044q, 1704q, 1705 para sífilis, 1387q para tifo epidêmico, 1412 para tularemia, 1772q, 1776 para uretrite, I097q profilática, 1148q resistência à, 1144q Doxorrubicina ação da, 702 dose de, 698q efeitos adversos da, 437, 698q, 702 cardiotoxicidade, 1962,1967 neurológicos, 2272 tardios, 838, 839, 839q interações medicamentosas da, 698q

na gravidez, e6-2 para câncer de bexiga, 792 para câncer de mama, 760 para câncer de próstata, 804 para câncer de pulmão, 752 para câncer ovariano, 812 para carcinoma hepatocelular, 78lq, 782 para linfoma gástrico, 768 para mieloma múltiplo, 705 para osteossarcoma, 819 para sarcoma de Ewing, 820 para sarcoma de tecido mole, 818 para tumores de glândula salivar, 736 DPAC. Ver Diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) DPI. Ver Doenças pulmonares intersticiais (DPI) DPI associada à bronquiolite respiratória DPI, 2167 DPOC. Ver Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) DPR Ver Derivado proteico purificado (DPP)/teste cutâneo da tuberculina (TCT) Dracunculus medinensis (verme da Guiné)/dracunculíase, 1067, 1751, e25-3q DRC. Ver Doença renal crônica (DRC) Drenagem cerebral, 17-18 Drenagem de sonda torácica, para derrame pleural, 653 Drenagem venosa, obstruída, 292 DRGE. Ver Doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) Drogas sintéticas, 199 Dronabinol anorexia, 581 Dronedarona, efeitos adversos da, 1884q Drospirenona, 357,383 Drotrecogina alfa (proteína C ativada recombinante), 459 ação da, 1012 para peritonite, 1078 para púrpura fulminante, 1028 para sepse/choque séptico, 1012, 1025q, 1026,2231 resistência à, 57, 459, 462q DRPAD (doença renal policística autossômica dominante). Ver Doença renal policística, autossômica dominante DRT (Doença renal terminal). Ver Doença renal crônica (DRC), estágio 5 Drusa, 233 disco do nervo óptico, 233, 233f na degeneração macular, 235,235f DSHEA (Dietary Supplements Health and Education Act), e2-3 DTaP.Ver Vacina contra difteria, tétano, coqueluche (DTaP) DTI (imagem tensora de difusão), 3248 DTIC. Ver Dacarbazina (DTIC) DTPA, para contaminação interna de radionuclídio, 1793-1794,1794q Dueto colédoco, 2615 exame de imagem do, 2418,2419f ressecção para colangiocarcinoma, 784 Dueto colédoco, 2615 Dueto coletor distúrbios envolvendo, 2284q funções do, 2282f, 2286 Dueto de Luschka, extravasamento de bile do, 24121" Duetopenia biliar do adulto, 329 Duloxetina efeitos adversos da,3458q para dor, 98q, 100, 101 para neuropatia, 3458q

Duodenite, 321 Dupla tarefa na deambulação, 192, 575 Dura-máter, malformações vasculares da,3299, 3373, 3373f Durasis, 553q Dutasterida, para prevenção do câncer de próstata, 658, 796

E. coli entero-hemorrágica (EHEC), 1083,1249q, 125). Ver também Infecções por Escherichia coli intestinais E. coli enteroinvasiva (EIEC), 1249q, 1252. Ver também Infecções por Escherichia coli intestinais E. coli enteropatogênica (EPEC), 1083, 1249q, 1252. Ver também Infecções por E. coli intestinais E. coli enterotoxigênica (ETEC), 1083, 1084,1249q. Ver também Infecções por Escherichia coli intestinais E. coli produtora de toxina Shiga (STEC), 1249q, 1251. Ver também infecções por Escherichia coli EAP (proteína de aderência extracelular), 1162 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) avaliação da fadiga, 75 escala de desempenho, 650, 650q, 693 EBV (vírus Epstein-Barr), 1014q, 1434 ECA. Ver Enzima conversora de angiotensina (ECA) E-caderina, no câncer gástrico, 765,766 ECG. Ver Eletrocardiograma (ECG) Echinococcus granulosus, 1762, e252q. Ver também Equinococose (hidatidose) Echinococcus multilocularis, 1762, e25-2q. Ver também Equinococose (hidatidose) Eclâmpsia, 58, 2058q Ecocardiografia, 1840 bidimensional, 1840-1842, 1840f, e29-lV Com Doppler. Ver Ecocardiografia com Doppler limites normais de referência e valores de partição, 3605-3606q na avaliação da função miocárdica, 1807 por estresse, 1843, 1844f, 2005 transesofágica. Ver Ecocardiografia transesofágica usos clínicos da, 1840q. Ver também distúrbios específicos Ecocardiografia de esforço, 1840q, 1843, 1844f, 2005, e291V Ecocardiografia transesofágica (ETE), 1843 na avaliação de sopro, el3-10 na comunicação interatrial, 1922f na endocardite infecciosa, 1056, 1056f na fibrilação atrial, 1882 usos clínicos para, 1840q Ecocardiografia transtorácica (transtraqueal) na endocardite infecciosa, 1056 Ecocardiograma com Doppler gradientes valvares no, 1842, 1842f insuficiência valvar no, 1842,1843f limites de referências normais e valores de partição, 3605-3606q medida da pressão intracardíaca no, 1842,1843f medida do débito cardíaco no, 1842 medida do enchimento diastólico no, 1842-1843 na cardiopatia congênita, 1843

no infarto do miocárdio, 2024 princípios de, 1842 usos clínicos do, 1840q ECOG. Ver Eastern Cooperative Oncology Group Ecolalia, 203q, 205 Econazol, para candidíase, 402 Economia normativa, e3-3 Economia positiva, e3-3 ECP. Ver Estimulação cerebral profunda (ECP), 2036, 917q Ecstasy (MDMA), 199, 199q, 347 Ectasia ânulo-aórtica, el3-7 patogenia da, 13 Ectasia biliar, congênita, 2624 Ectasia vascular antral gástrica, na esclerose sistêmica, 2765 Ectasia vascular jejunal achados endoscópicos na, 2421, 2422f endoscopia capsular da, 2409, 241 lf Ectasias, vasculares. Ver Ectasias vasculares Ectasias vasculares achados endoscópicos nas, 2416, 2416f jejunais, 2421-2422Í sangramento nas, 321 Ectima, 400 Ectima gangrenoso epidemiologia do, 154q, 157 etiologia do, 154q, 1028, 1267 exantema no, 154q, e7-9f manifestações clínicas do, 154q, 157, 1267,1268f, e l6-1 lf manifestações cutâneas do, 422, 1028 na sepse/choque séptico, 2227 no paciente com câncer, 714 no paciente queimado, e23-2 Ectopia, cervical, 1103 Ectrópio, 228, 2508 Eculizumabe, para hemoglobinúria paroxística noturna, 884, 885f, 886f Eczema, 395. Ver também Dermatite atópica asteatótico, 392f, 397 disidrótico, 391q, 392f, 397, 397f, el 6-2f eosinofilia no, 481 mão, 392f, 397, 397f numular, 397 Eczema asteatósico, 392f, 397 Eczema disidrótico. Ver Eczema, disidrótico Eczema herpético, 1456 Eczema xerótico (eczema asteatótico), 392q, 397 Edema, 290, 2287f abordagem ao paciente, 295 arginina vasopressina no, 291 cerebral, 2254 citotóxico, 2254 de origem nutricional, 293-294 depressível (cacifo), 290 dermatite de estase e, 397 diagnóstico do, 293-294, 294q distribuição do, 294 dos membros inferiores, 1822 etiologia do, 292-293, 293q, 294q exame físico no, 294q fatores renais no, 290-291 hipoalbuminemia e, 339 hipoxia localizada e, 288 história no, 294q induzido por fármacos, 293, 293q inflamatório, 291 localizado, 293 na cirrose, 293 na doença cardiovascular, 817 na doença renal, 293 na glomerulonefrite aguda, 293

na insuficiência cardíaca, 292, 293, 1905 na síndrome nefrótica, 293 patogenia do, 290-292, 291f peptídios natriuréticos, 292 por lesão capilar, 291 por redução do volume arterial efetivo, 291 realimentação, 294 sistema de renina-angiotensinaaldosterona no, 291-292 vasogênico, 2254 Edema cerebral da altitude elevada. Ver Edema cerebral da altitude elevada (HACE) na hiponatremia, 346 Edema cerebral, 2254 Edema cerebral de altitude elevada (HACE) fatores de risco para, e51-l fisiopatologia do, r51-lf, e51 -1 a e512

manifestações clínicas do, 287, r51-l prevenção do, e51-2 tratamento do, e51 -2, e51-2q Edema de realimentação, 294 Edema depressível, 290. Ver também Edema Edema pedal, 2086 Edema pré-sacral, 1905 Edema pulmonar, 280 cardiogênico, 280-281, 2236 cateter de artéria pulmonar no, 2236 cianose no, 289 complicações do, 2237-2238 diagnóstico diferencial do, 281 diagnóstico do, 2236 dispnéia no, 278q, 279 ecocardiografia no, 2236 em altitude elevada. Ver Edema pulmonar das altitudes elevadas (EDAE), 1639, etiologia do, 28lq exame físico no, 281 fisiopatologia do, 280-281, 2089 manifestações clínicas do, 2236 na malária, 1639, 1639q na obstrução das vias respiratórias superiores, 2238 não cardiogênico, 281, 281q, 2236 padrões hemodinàmícos no, 2235q radiografia de tórax no, 281, e34-7f re-expansão, 2238 tratamento do, 2234f, 2236-2237 Edema pulmonar de altitude elevada (HAPE), 281,287, 2238 manifestações clínicas do, e51-3, e513f fisiopatologia do, e51-3 fatores de risco para, e51-3 fatores genéticos no, e51-4 prevenção do, e51-4 tratamento do, e51-4 Edema/distensão abdominal, 330. Ver também Ascite anamnese, 330 causas de, 330 exame físico no, 330-331 exames de imagem, 331,33lf na obstrução intestinal, 2514 Edrofônio, para picada de cobras, 3570 Educação continuada, 8 Educação médica aprendizagem de habilidades clínicas na, e5-4 pressões sobre, 8 Educação transcultural, e4-6 EEG. Ver Eletroencefalografia (EEG) EEI. Ver Esfíncter esofágica inferior (EEI) Efalizumabe, 2684

Efavirenz, 1571q contraindicações para, 1568 efeitos adversos do, 1571q, 1578-1579 estrutura molecular do, 1574f para infecção pelo HIV, 157lq, 1579 resistência ao, 1576f, 1578 Efedrina, efeitos adversos da, 352 Efeito abscopal, 471 Efeito Bohr, 372, 449, 852, 853f, 857 Efeito de Bernoulli, 2089 Efeito de Gallavardin, e l3-1, el3-4 Efeito de Jod-Basedow, 2930, 2932 Efeito do fundador, 497 Efeito do halo azul, 378 Efeito do voluntário saudável, 659 Efeito enxerto versus tumor, 958 Efeito gargalo, el8-3, el 8-3f Efeito lusitrópico, 1806f Efeito Nocebo, 95 Efeito Pasteur, 287 Efeito placebo, 96, 96f Efeito Wolff-Chaikoff, 2914, 2927, 2930 Efeitos adversos de fármacos, 86 Efeitos perversos, 18 Efélide, 412 Eferentes motores, 277 Efiornitina classe de gravidez da, 1678f efeitos adversos da, 1678q farmacologia da, e26-3 para doença do sono, 1721q Eflúvio anágeno, 407, 434 Eflúvio telógeno, 407, 407q, 408q, 434 Efrinas, 684, 685f EGE Ver Fator de crescimento epidérmico (EGF) EGFR. Ver Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) Egofonia, 2085 EHEC (E. coli entero-hemorrágico), 1083,1249q, 1251. Ver também infecções por Escherichia coli, intestinais EHH (estado hiperosmolar hiperglicêmico), 2976q, 2979 EHNA. Ver Esteatose hepática não alcoólica (EHNA) Ehrlichia chaffeensis, 150q, 1413-1414, 3415 Ehrlichia ewingii, 1408q, 1414 Ehrlichia spp., 1413, e22-9 ELA (imunoensaio enzimático), 1538, e22-2 a e22-3 EIEC (E. coli enteroinvasiva), 1249q, 1252. Ver também Infecções por Escherichia coli, intestinais Eikenella corrodens, 1233,1234q, e241, e24-2. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal, 3085f Eixo hipotalãmico-hipofisário-testicular, 3011, 301 lf Eixos hipofisários, 2877f Ejaculação, 374-375 Ejaculação prematura, 375 Ejaculação retrógrada, 375, 2985 ELA. Ver também Esclerose lateral amiotrófica (ELA) ELAD, 553q Elapídeos, 3566 Elastina, 3205q, 3206-3207 distúrbios associados à, 3213 no enfisema, 2155 Elastografia por ressonância magnética, na doença hepática, 2525 Elastose solar, 441, 442 ELC/MIP-3P, 2662q Elemento de restrição, 2689 Elementos dc resposta dos hormônios tireoidianos (TRE), 2916, 2916f

Eletriptana, para enxaqueca, 118q, 119, I19q Eletrocardiografia de esforço farmacológica, 2005 na avaliação de arritmias, 1864 na cardiopatia isquêmica, 2002f, 2003f, 2004-2005, 2004q no infarto do miocárdio, 2016 Eletrocardiograma (ECG). Ver também distúrbios específicos ambulatorial, 1864 complexo QRS, 1832,1833-1834, 1833f, 1860, 1864 computadorizado, 1839 dc estresse. Ver Eletrocardiograma de estresse derivações do, 1832,1832f, 1833f eletrofisiologia no, 1831, 1831 f, 1860 em mulheres, 52 formas de ondas do, 1831-1832, 1831f interpretação clinica do, 1818, 1839 intervalos do, 1831f, 1832 médias de sinais, 1864 na arritmia sinusal respiratória, e30lf normal, 1832-1834, 1833f, e28-14f, e28-15f onda P, 1832-1833 onda T, 1834,1860,1864 onda U, 1834 sensibilidade e especificidade do, 1831 Eletrocautério, para hemoptise, 286 Eletrococleografia, 253 Eletrodissecação e curetagem, para câncer de pele, 732 Eletroencefalografia (EEG), e45-l, e45-lf monitoração contínua, e45-3 na doença crítica neurológica, 2256 na epilepsia, e45-l a e45-2, e45-2f na morte cerebral,2253 nas convulsões, 3259-3260, 3259f no coma, 2251-2252, e45-2 ae45-3 no delirium, 197 Eletroforese, das proteínas séricas, 936,937f Eletroforese em gel de campo pulsado, e22-9 Eletrograma do feixe de His, 1872f, 1873, 1874f Eletrólise, para remoção de pelos, 383 Eletrólito(s) em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 616, 617q nas fezes, medida dos, 2461 nas secreções entéricas, 616q para diarréia, 312 secreção pancreática dos, 2634 toxicidade dos, nas transfusões, 956 Eletromiografia (EMG) de fibra única, e45-6 na dor lombar, 131 na incontinência fecal, 319 na neuropatia periférica, 3449-3450, 3452q princípios de, e45-4f, e45-4 a e45-5 Eletromiográfia de fibra única, e45-6 Eleutero, lq Elevação das pernas para dermatite de estase/ulceração, 398,406q Elevador mucociliar, 1154 Eliminação, de doença, 1031 Eliminação de primeira passagem, 34-35, 35f Eliminação pré-sistêmica, 34,35f Eliptócitos, el7-l, el7-4f Eliptocitose, 875f, 876, 876q, el7-4f Eliptocitose hereditária, 875f, 876, 876q

ELISA (ensaio imunoabsorvente ligado à enzima), 1440 Eltrombopag, para púrpura trombocitopênica, 969 EM. Ver Esclerose múltipla (F.M) Emaranhados neurofibrilares,575 Embaçamento visual, na EM, 3398 Embolectomia na isquemia intestinal, 2512,25I2q Embolia arterial, 2512, 2512q cutânea, 414, 414q gasometria arterial cerebral, e52-7, e52-8 na endocardite infecciosa, 1054, 1054f, 1062 séptica, 1054,1054f, el6-12f Embolia cerebral por gases arteriais, e52-7, e52-8 Embolia gordurosa, 422 Embolia por colesterol no rim, 2352, 2376-2377, el4-8f manifestações cutâneas da, 422 Embolia por líquido amniótico, 58, 2172 Embolia pulmonar (EP) após hemorragia subaracnóidea, 2265 derrame pleural na, 2179 diagnóstico da algoritmos por imagem, 2171f, 2174f angiografia pulmonar, 2098, 2174 avaliação clínica, 2171 biomarcadores cardíacos, 2016, 2172 cintilografia pulmonar, 2173-2174 ECG, 2172, e28-llf ecocardiografia, 2174 exames sanguíneos, 2172 radiografia de tórax, 2173 regras para decisão clínica, 2172q RM, 2174 síndromes clínicas, 2171-2172 TC do tórax, 2173,2173f disfunção ventricular direita na, 2171 dispnéia na, 2q, 279, 2172 dor torácica na, 102q, 103q, 104,106 epidemiologia da, 983, 986 febre na, 160,163 físiopatologia da, 2170-2171 hemoptise na, 285 heterogeneidade de ventilaçãoperfusão na, 2090 -2091 na gravidez, 57-58 na infecção pelo HIV, 1557 não trombótica, 2172 no paciente queimado, e23-3 paraneoplásica, 831-832 TC na, 2095, e34-a6f tratamento da anticoagulantes, 2175-2176, 2175q duração da anticoagulação, 2176 duração da hospitalização, 2176 embolectomia pulmonar, 2177 fibrinólise, 2176-2177 filtro na veia cava superior, 2176 suporte circulatório, 2176 suporte emocional, 2177 tromboendarectomia pulmonar, 2177 Embolização da artéria brônquica, para hemoptise, 286 Êmbolos cutâneos, 414,414q Embosferas, 78lq, 782 Embriopatia por rubéola, 1926 EMDA. Ver Encefalomielite disseminada aguda (EMDA) Emergência hipertensiva, 2058-2059, 2058q Emergências oncológicas. Ver Câncer, emergências oncológicas no

Êmese, 301, 708-709. Ver também Náusea e vômitos Eméticos, para contaminação interna por radionuclídios, 1793 Emetina classe de gravidez da, 1678q efeitos adversos da, 232,1678q farmacologia da, e26-3 EMG. Ver Eletromiografia (EMG) Emissão otoacústicas, 253 Emoção, memória e, e9-2 Emolientes para dermaLite atópica, 395 para dermatite de estase/ulceração, 398 Emolientes fecais, 74,74q Empiema actinomicótico, 1327, 1328f anaeróbio, 1334 colecistite e, 2622 dor abdominal no, 11 lq na pneumonia pneumocócica,1156 subdural. Ver Empiema subdural tuberculoso, 1347 Empiema subdural, 1029, 3431 abordagem ao paciente, 3410, 34113412f definição do, 3431, 343lf diagnóstico diferencial do, 3432 diagnóstico do, 3432, 3432f epidemiologia do, 3431-3432 etiologia do, 3432 físiopatologia do, 3432 manifestações clínicas do, 3432 prognóstico do, 3433 tratamento do, 3432 Enalapril efeitos adversos do, 426 para insuficiência cardíaca, 1908q Enalaprilate para dissecção aórtica, 2064 para emergências hipertensivas, 2058q Encefalite abordagem ao paciente, 3410,34113412f amebiana granulomatosa, 1687, 1687f amnésia na, 210 associada à caxumba, 1608,1609 associada a sarampo, 1602-1603 cortical, 834 crônica, 3427 leucoencefalopatia multifocal progressiva. Ver Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) panencefalite esclerosante subaguda, 1602-1603, 3428 panencefalite progressiva da rubéola, 3428 delirium na, 199,199q do tronco encefálico, 833q, 834 em paciente com câncer, 717,717q focal, 834 hiponatremia na, 345 L. monocytogenes, 1195-1196 límbica, 833-834, 834f, 3314, e44-lf M. pneumoniae, 1418 na febre maculosa das montanhas rochosas, 1409 na influenza, 1497 na raiva, 1613 paraneoplásica, 832q, 833-835, 833q, 834f, 835f toxoplasmática, 1725-1726,1725f transmitida por carrapato, 1624-1625 viral, 3421 abordagem ao paciente, 3410, 3411-3412f CMV, 1474 definição de, 3421

diagnóstico de, 3421-3423,3422f, 3423q análise do LCS na, 3421-3422 biópsia cerebral na, 3423 exames sorológicos e detecção de antígenos na, 3422 RM na, 3422-3423, 3422f, 3423q TC na, 3422 diagnóstico diferencial da, 34233424 enteroviral, 1595-1596, 1595q, 3419 etiologia da, 3418q, 3421 HHV-6, 1475 HSV alteração do estado mental da, 3245f complicações da, 1458 diagnóstico diferencial da, 3415 fatores genéticos na, 1457 manifestações clínicas da, 1457-1458,1457f patogenia da, 1457 perda da memória na, 21.0, e9-2 tratamento da, 1443q, 1458, 1460,1461q manifestações clínicas da, 3421 por arbovírus, 1621-1626, 1622q seqüelas da, 3425-3426 tratamento da, 3424-3425 Encefalite amebiana granulomatosa, 1687,1687Í Ver também Acanthamoeba Encefalite da Europa Central transmitida por carrapato, 1622q, 16241625 Encefalite da primavera-verão russa, 1622q, 1624-1625 Encefalite equina do leste, 1622q, 1625 Encefalite equina ocidental, 1622q, 1625 Encefalite equina venezuelana, 1622q, 1625-1626 Encefalite japonesa, 1622q, 1624 Encefalite límbica, 3314, e44-lf Encefalite pelo vírus Jamestown Canyon, 1623 Encefalite por vírus da Califórnia, 1623 Encefalite por vírus La Crosse, 1622q, 1623 Encefalite viral. Ver Encefalite, viral Encefalite viral de São Louis, 1622q, 1623-1624 Encefalomielite alérgica experimental, 3228, 3229f com rigidez, 836 disseminada aguda. Ver Encefalomielite disseminada aguda (EMDA) paraneoplásica, 832q, 833q, 834 pós-sarampo, 1602 Encefalomielite disseminada aguda (EMDA), 3408 diagnóstico da, 3409 etiologia da, 3408 manifestações clínicas da, 3408-3409 neuroimagem na, e44-26f tratamento da, 3409 Encefalopatia. 196. Ver também Delirium altitude elevada. Ver Edema cerebral de altitude elevada (ECAE) anóxica, 2245 associada à sepse, 2259 de Hashimoto, 3445-3446, e44-29f hepática. Ver Encefalopatia hepática hipertensiva, 2046, 2058q, 2059, 3296 hiponatrêmica, 347 hipóxica-isquêmica, 2257-2259, 2258f, 3270

HIV, 1534-1535,1558-1560, 1559q, 1560f induzida por quimioterapia, 3394q metabólica, 205, 211, 2259 na doença de Lyme, 1403 na malária. Ver Malária cerebral Encefalopatia de Hashimoto, 3445-3446, e44-29f Encefalopatia hepática, 2523 coma na, 2249 delirium na, 199q diagnóstico da, 2601 manifestações clínicas da, 2601 medidas da, 2523 relacionada com cirrose, 2602-2602 tratamento da, 2602 Encefalopatia hipertensiva, 199q, 3296 Encefalopatia hipóxica-isquêmica, 22572259, 2258f, 3270 Encefalopatia metabólica, 205, 211, 2259 Encefalopatia necrosante, 840 Encefalopatia por glicina, 3215q Encephalitozoon spp., 1732 Enchimento ventricular, avaliação do, 1807 Encondromatose, 3143 Encoscopia capsular, 2409,241 lf na doença de Crohn, 2484, 2484f na doença gastrintestinal, 2406, 2406f na ectasia vascular jejunal, 2409, 241 lf no doença celíaca, 2421,2121f no sangramento gastrintestinal, 323 Endarterectomia aortoilíaca, 2068 Endocanabinoides, 634-635 Endocardite aguda, 1052 infecciosa. Ver Endocardite infecciosa marântica, 422,1053 subaguda, 1052 trombótica não bacteriana, 1053 Endocardite bacteriana. Ver Endocardite infecciosa Endocardite de Lõffler, 1967 Endocardite infecciosa, 1052 Abitrophia, 1057 abscessos na, 1054 aguda, 1052 amostragem de sangue venoso do seio petroso inferior, na síndrome de Cushing, 2898 aneurisma micótico na, 1055,1062 Aspergillus, 1657 associada a desfibrilador implantado, 1052 associada a marca-passo, 1052 associada a tratamento médico, 1055, 1165 bacteriana anaeróbia, 1337 baqueteamento/osteoartropatia hipertrófica na, 290 Bartonella, 1060,1317q, 1318 bloqueio de condução AV na, 1871q Candida, 1053q, 1060,1654 com cultura negativa, 1053q complicações da, 1062 considerações globais, 1052 Corynebacterium, 1060 desfecho da, 1062 diagnóstico de, 1054q, 1055-1056, 1055q ecocardiografia na, 1056, 1056, 1057f em paciente com câncer, 718 em usuários de drogas injetáveis, 1052, 1053q, 1054, 1165 êmbolos sépticos na, 1054,1054f, e7-6f, el6-12f

enterocócica, incidência de, 1053q tratamento da, 1057, 1058q, 1059, 1184q, 1185q esplenomegalia na, 469 estafilocócica, diagnóstico da, 1165 ecocardiografia na, 1056f embolia na, 1054, 1054f epidemiologia da, 1165 fisiopatologia da, 1053 incidência da, 1053q manifestações clínicas da, 1054, 1165 tratamento da, 1058q, 1059-1060, 1062, 1170 estreptocócica grupo C ou D, 1177 grupo D, 1179 incidência da, 1053q tratamento da, 1058q, 1060 etiologia da, 1026q, 1030, 1052-1053, 1053q eventos embólicos na, 1054-1055, 1054f, 1062 febre na, 159 Gemella morbillorum, 1057, 1058q glomerulonefrite associada a, 23402341 Granulicatella, 1057 grupo HACEK, etiologia de, 1233-1234 incidência de, 1053 manifestações clínicas de, 1054, 1233 patogenia de, 1233-1234 tratamento de, 1059q, 1060, 1234, 1234q hemocultura na, 1056 hemorragia retiniana na, 230 insuficiência cardíaca na, 1054,1061 manifestações clínicas da, 1030, 1054-1055, 1054f, 1054q manifestações clínicas da, 118 manifestações cutâneas da, 152q, 157, 1030 monocitose na, 480 na febre Q, 1415-1416 no paciente queimado, e23-3 Nocardia, 1323 P. aeruginosa, 1269-1270,1269q patogenia da, 1053-1054 pneumocócica, 1053,1060 polimicrobiana, 1053q prevenção da, 1062-1063,1063q profilaxia na cardiopatia congênita, 1928 profilaxia no paciente cirúrgico, 66

profilaxia para cárie dentária, 275, 1063q, 1148q prótese valvar. Ver Prótese de valva cardíaca, endocardite na Salmonella, 1279 sopro na, el3-2 subaguda, 1052, 2340-2341 tratamento, antibióticos após cirurgia cardíaca, 1062 cirurgia, 1060-1062,1061q empírico, 1060 monitoração, 1060 prevenção de êmbolos sistêmicos, 1062 terapia antimicrobiana, 1026q, 1057-1060,1058-1059q, 1141, 1184q, 1185q vegetações na, el6-12f, e29-lV Endocardite marântica, 422,1053 Endocardite trombótica não bacteriana (ETNB), 1053 Endocrinologia, 2865

Endoftalmite, 230 Candida, 1653, 1653f, 1654 Nocardia, 1324 P. aeruginosa, 1269q, 1270 tratamento da, 1141 Endometriose definição da, 3036 dor lombar na, 136 dor pélvica na, 388 infertilidade devido a, 3036 pulmonar, 285 tratamento da, 3036-3037 Endometrite, anaeróbia, 1335 C. trachomatis, 1424 dor pélvica na, 388 isolada vs. com salpingite, 1103 por clostrídios, 125q, 1209 Endomiometrite, pós-parto, 60 (3-endorfina, 441 Endoscopia. Ver também tipos específicos,p. ex, Endoscopia da cápsula do intestino delgado, 2409, 241 lf na diarréia, 311 na disfagia, 300 na doença esofágica, 2427 na doença gastrintestinal, 2406, 2406q. Ver também Endoscopia gastrintestinal na doença péptica ulcerosa, 2446, 2446f na náusea e vômitos, 303 trato superior, na indigestão, 306 Endoscopia capsular por vídeo, 323 Endoscopia com duplo balão de ectasias vasculares jejunais, 2421, 2422f na doença gastrintestinal, 2406, 2406q Endoscopia de acesso aberto, 2424, 2425f, 2426f Endoscopia gastrintestinal, 2409. Ver também procedimentos específicos, p. ex., Colonoscopia acesso aberto, 2424, 2425f, 2426f agentes antitrombóticos para, 2425f, 2426f de úlceras duodenais, 2409,2409f de úlceras gástricas, 2409, 2409f eletiva, 2418 endoscopia alta, 2409, 2409f, 2410f indicações para, 2406,2406q na anemia, 2421, 242lf, 2422f na diarréia, 2422,2424f na disfagia, 2420, 2420f, 2421f na dispepsia, 2418-2419 na dispepsia não ulcerosa, 2420 na doença celíaca. Ver Doença Celíaca (enteropatia induzida por glúten) na DRGE, 2410f, 2419-2420, 2420f na hematoquezia, 2422, 2424, 2424f na obstrução biliar, 2412f, 2418 na obstrução gastrintestinal, 24162418, 2417-2419f na pancreatite, 2424 na pseudo-obstrução colônica, 24172418, 2418f, 2419f na síndrome do piloro, 2417, 2417f na triagem de câncer colorretal, 2421-2422, 2422f, 2423q, 2424f nas úlceras pépticas, 2420 no esôfago de Barrett, 2409, 2410f, 2419-2420 no estadiamento do câncer, 2413f, 2424 no refluxo, 2418-2419 no sangramento gastrintestinal, 2413-2416, 2415-2417f. Ver também Sangramento gastrintestinal procedimentos, 2409

profilaxia antibiótica para, 2412, 2414q riscos da, 2411 -2413, 2414q urgente, 2413 Endoscopia push, 2409, 241 lf Endosporos, 1643,1644f Endossomos, 2690 Endostatina, 688f Endotélio avaliação clínica do, 1799-1800, 1800f biologia do, 1799 efeitos antitrombóticos do, 458-459 funções do, 1799,1799q interações dos linfócitos com, 2678-2681 lesão na sepse/choque séptico, 2226 na angiogênese tumoral, 683-686, 684f, 685f, 686f na modulação do tônus vascular, 2045 Endoteliopatia, retinopatia, nefropatia hereditárias e acidente vascular encefálico (HERNs), 3279 Endotoxina, 144, 1022, 2224 Endurecimento da pele semelhante à esclerodermia, 2757, 2758q Enema de bário. Ver Radiografia com bário na doença gastrintestinal, 2408 para constipação, 74, 74q Enema contrastado. Ver Radiografia baritada Enfermidade factícia características da, 3542 febre, 160, 160q perda visual, 234 úlceras cutâneas na, 423 Enfisema. Ver também Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) centriacinar, 2154 cianose no, 289 diagnóstico de, 2095f dispnéia no, 279 doença hepática e, 2523 fisiopatologia do, 2089 panacinar, 2154 radiografia de tórax no, e34-5f TC no, e34-5f valores de função pulmonar no, 2093f, 2094 Enfuvirtida, 1573q ação da, 1435,1580 efeitos adversos da, 1573q, 1580 estrutura molecular da, 1575f para infecção pelo HIV, 1573q, 1589 resistência à, 1577f, 1580 Engano, e5-l, e5-4 Engenharia tecidual, 552 aplicações clínicas da, 553, 553q arcabouços para, 552 biorreatores para, 553 células alogênicas para, 553 células autólogas para, 552 células xenogênicas para, 553 células-tronco para, 553 componentes celulares da, 552 desafios à, 553 materiais para, 552 princípios de, 552, 552f produtos aprovados pela FDA, 553q produtos em estudos clínicos, 553q Enoftalmia, 236 Enolase, 1152f Enolase específica de neurônio como marcador tumoral, 652q no carcinoma de tumor primário desconhecido, 822q eNOS. Ver Óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) Enoxaparina na ICP, 2035

para ETV, 2175, 2175q para infarto do miocárdio Al/IMSEST, 2019, 2019q IMEST, 2030 Ensaio Bethesda, 976,982 Ensaio de aglutinação do látex, e22-2 Ensaio de captura do antígeno p24, 1539-1540, 1540q Ensaio de formação de vesículas na pele, in vivo, 482 Ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA), 1440 Ensaio para antifator Xa, 464, 994, 996 Ensaio para liberação de serotonina, 995 Ensaio Quantil:KRON-TB Gold In-Tube (QFT-GIT), 162-163,1315 Ensaio T-SPOT para TB, 162,1351 Ensaios clínicos, 27, 47, e2-5 Ensaios de liberação de interferon--y (IFN-7 ) (IGRA), 162-163, 1351, 1370 Ensino, médico engajado no, 8 Entacapona para doença de Parkinson, 3324, 3324q Entamoeba díspar, 1683 Entarnoeba histolytica. Ver também Amebíase ciclo evolutivo da, 1683, 1683f, e24-

4q entrada no hospedeiro, 1021 identificação laboratorial de, 1685, e25-4q, e25-5q interação dos fagócitos com, 1019 interações receptor-ligante da, 1014q, 1015 invasão tecidual por, 1021,1684, 1684f resposta imune à, 1684 transmissão de, 1683, 1683f Entamoeba moshkovskii, 1683 Entecavir ação do, 1541 farmacologia do, 1451 para infecção crônica por HBV, 1445q, 1451, 2573, 2574q, 2575f para profilaxia do HBV em receptor de transplante, 1130 resistência ao, 1451 Enterite induzida por fármacos, 2468q, 2469 radiação, 692,2468q, 2469 sexualmente adquirira, 1109 Enterite necrosante, 1206 Enterite necrosante endêmica, 1206 (Pigbel), 1206 Enterite por radiação biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468q, 2469 microbiota intestinal no desenvolvimento da, 2468q, 2469 suporte nutricional especializado na, 615q Enterite regional. Ver Doença de Crohn Enterobacter spp., 1255 Enterobius vermicularislentcrobía&e, 1740q, 1743, e25-3q, e25-5q Enterocele, 318 Enteróclise, no sangramento gastrintestinal Enterococcus faecalis, 1181,1187. Ver também Infecções enterocócicas Enterococcus faecium, 1181,1187. Ver também Infecções enterocócicas Enterococos. Ver também Infecções enterocócicas características dos, 1181 genoma dos, 1181 identificação laboratorial dos, 1180, 1181,1180f fatores de virulência dos, 1181 resistência a antimicrobianos, 1187, e22-10

Enterococos resistentes à vancomicina (VRE) considerações globais, 1182 em infecções associadas aos serviços de saúde, 1182 epidemiologia dos, 1182 identificação laboratorial dos, e22-10 mecanismo dos, 1137-1138,1187 tratamento dos, 1185-1186q Enterocolite necrosante, 1206 neutropênica. Ver Enterocolite neutropênica radiação, 314 sexualmente adquirida, 1109 Enterocolite necrosante, 1206 Enterocolite neutropênica anaeróbia, 1335 dor abdominal na, 11 lq em paciente com câncer, 716,22762277, 2277f Enterocytozoon bieneusi, 1551 Enterografia, CT, 2484, 2484f Enterografia com tomografia computadorizada (TC), na doença de Crohn, 2484, 2484f Enteropatia HIV, 1551 induzida por glúten. Ver Doença celíaca (enteropatia induzida por glúten) perdedora de proteína. Ver Enteropatia perdeodra de proteína Enteropatia induzida por glúten. Ver Doença celíaca (enteropatia induzida por glúten) Enteropatia perdedora de proteína, 2474 diagnóstico da, 2463q, 2469f, 2474-2475 diarréia na, 2475 esteatorreia na, 2463q, 2469f etiologia da, 2474-2475 manifestações clínicas da, 2474 tratamento da, 2475 Enteroquinase, na secreção pancreática exócrina, 2634 Enteroscopia com balão único, 2409 com duplo balão, 2409, 241 lf espiral, 2409, 241 lf métodos, e36-lV Enteroscopia com duplo balão, 323, 2409, 241 lf Enteroscopia de balão único, 2409 Enteroscopia espiral, 2409, 241 lf Enteroscopia por propulsão, 323 Enterotoxina termoestável, E. coli, 1084 Enterotoxina termolábíl, E. coli, 1084 Enterovírus, 1593. Ver também Infecções por vírus Coxsackie conjutivite hemorrágica aguda, 1596, 1597f diagnóstico das, 1596-1598 doença febril inespecífica (gripe do verão), 1595 doença generalizada do recémnascido, 1595,1595q doença mão-pé-boca. Ver Doença mão-pé-boca doença paralítica, 1596 encefalite, 1595, 1595q epidemiologia das, 594 exantema petequial nas, 156q exatemas, 1596 imunidade às, 1594 meningite, 1595, 1595q, 3419 otite média, 260 patogenia das, 1593-1594 poliovírus. Ver Infecção por poliovírus respiratórias, 1486q

respiratórias superiores, 256 tratamento das, 1589 Entesite, 2822q Entorse, dor lombar, 132 Entotelina(s) na doença renal crônica, 2291 na função cardiovascular, 1799,1802 na função da tireoide, 2914 na função sexual masculina, 374, 374f no choque, 2216 Entrada de pedido médico computadorizado (CPOE), 86 Entricitabina (FTC), 1571q, 1574f, 1576f, 1578 Entrópio, 228 Entubaçâo endotraqueal. Ver também Ventilação mecânica na parada cardíaca, 2244 para epiglotite, 266 para hemoptise, 286 Entubaçâo nasotraqueal, complicações da, 256 Enurese, noturna, 221 Envelhecimento com. Ver também Idoso biologia do, 562 mobilização de células-tronco, 565 teorias do, 562-564 vias de transdução de sinais no, 568-569 demografia mundial do, 556 expectativa de vida aos 60 anos de idade, 557q implicações econômicas, 560 números e porcentagens acima de 60 anos de idade, 556-558, 557q, 558f números e porcentagens acima de 80 anos de idade, 558, 559q, 570, 570f projeções para o tamanho da população, 558 razão entre dependência e cuidadores e, 557q, 560-561, 560f tendências de aquisição educacional, 559 tendências de envelhecimento para a população, 570,570f tendências de expectativa de vida, 558-560, 559f tendências históricas no, 556 efeitos sistêmicos de. Ver também Fragilidade composição corporal, 571, 573q energia, 573q, 574f interação do, 572f, 575-576 neurodegeneração, 573q, 575 níveis hormonais, 575q regulação homeostática, 573q, 574-575, 574f fatores genéticos no, 564 deriva epigenética, 568 deslocamentos epigenéticos na expressão gênica, 567-568, 568f expressão adaptativa, 568 genes de seguro de longevidade, 564-565, 565q jogo epigenético, 568 mutações constitucionais idiossincráticas, 565-565 mutações mitocondriais, 567, e l 810

mutações somáticas, 567 perda epigenética não adaptativa da expressão, 568 perda não adaptativa de fenótipos senescentes, 562, 564q pleiotropia antagonista, 566-567 pleiotropia antagonista baseada no sexo, 568 pleiotropia antagonista paradoxal, 566

silenciamento, 568 silenciamento adaptativo, 567-568 síndromes progeroides segmentares, 566 fotoenvelhecimento da pele e, 442 função olfatória e, 244, 244f, 247 função reprodutora masculina e. Ver Distúrbios reprodutivos masculinos, síndrome metabólica relacionada com envelhecimento e, 1993 padrões do sono e, 213,213f regulação do peso e, 641 -642 saúde oral e, 275-276 Envenenamento por anêmona do mar, 3571, 3573f Envenenamento por animais marinhos, 3571 abordagem ao paciente, 3573 invertebrados, 3571-3572 manifestações clínicas do, 3571, 357 lf tratamento dos, 3573 vertebrados, 3572-3573 Envenenamento por caravela, 3571 Envenenamento por Cnidae (cnidocisto), 3571-3572 Envenenamento por escombrídeos, 310, 3575-3576 Envenenamento por ouriço-do-mar negro, 3572 Envenenamento por polvo, 3572 Envenenamento por polvo de anéis azuis australiano, 3572 Envenenamento pseudoalérgico por peixes, 3575 Enxaqueca, 112q, 114 acefálica, 116 crônica, 116 defeitos dos canais iônicos causando, 3225q diagnóstico de, 115-116, 117q distúrbios do paladar na, 245 fenômeno de Rayaud e, 2072 gatilhos, 114 hemiplégica familiar, 115 insônia na, 218 manifestações clínicas, 114, 114q, 115-116 manifestações oculares da, 234 na gravidez, 59 neuroimagem na, 115,116f patogenia e físiopatologia da, 96,114115,115f perda da memória na, 210 prevenção da, 119q, 120, 12lq retiniana, 230 sintomas autônomos na, 113 tratamento da, 116-120 agonistas da 5HTI, 118q, 119-120 antagonistas da dopamina, 118q, 120

anti-inflamatórios não esteroides, 118q, 119 não farmacológico, 117 tratamentos para crises agudas, 117-119,118q, 119q vertigem na, 178,180 vômitos cíclicos na, 302 Enxerto de Bypass de veia safena, 2068 Enxertos de dura-máter, doença de Creutzfeldt-Jakob após, 3444 Enzimaimunoensaio (ELISA), 1538, e22-2ae22-3 Enzima conversora de angiotensina (ECA) na absorção de sódio, 2288 na regulação da taxa de filtração glomerular, 228lf, 2282 na sarcoidose, 162,2810 polimorfismos genéticos na, 1803q Enzima transcriptase reversa, HIV, 1507,1509

Enzima(s) secreção pancreática de, 2634 séricas na avaliação da função hepática, 2528-2529 na distrofia muscular, 3490 Enzimas amilolíticas, na secreção pancreática exócrina, 2634 Enzimas lipolíticas, 2634 Enzimas pancreáticas ativação das, na pancreatite, 2636 no diagnóstico das doenças pancreáticas, 2629q, 2631-2632, 2632q reposição de, 314, 2150, 2408 Enzimas proteolíticas, 2634 Eosinofilia, 481 induzida por fármacos, 481 paraneoplásica, 830q, 831 parasitos associados à, e25-5, e25-7q pulmonar tropical, 481 Eosinofilia pulmonar tropical, 481, 1748,2120 Eosinoilo(s), 481 diferenciação hematopoiética da(s), 541f distúrbios dos, 481 em infecções parasitárias, 481, e25-7q funções dos, 481 morfologia dos, 474f na asma, 2105 na estimulação da imunidade adaptativa, 2656q na inflamação, 2664 no esfregaço de sangue periférico, el7-6f Eosinopenia, 482 Eotaxina fonte, alvo e atividade biológica da, 2660q na asma, 2106,2106f EP. Vfer Embolia pulmonar (EP) EPAK. Ver Edema pulmonar de altitude elevada (EPAE) EPEC (E. coli enteropatogênica), 1083, 1249q, 1252. Ver também Infecções por E. coli intestinais Ependimoma, 3387 Epfibatida ação da, 898f, 991-992 dose de, 992 efeitos adversos da, 967f, 992 farmacologia da, 992q indicações para, 992 para AI/IMSEST, 2019q para ICP, 2036 variações genéticas na resposta à, 985q Ephedra sínica (ma Huang), 3257q, e2-4Epicel, 553q Epicondilite lateral, 2862 Epicondilite mediai, 2862 Epiderme, 798 Epidermodisplasia verruciforme, 1482 Epidermólise bolhosa, 496, 3213 Epidermólise bolhosa adquirida, 414q, 415,424q, 428 Epididimite, I096q, 1097-1098, 1423, 1427q Epididimorquite, na caxumba, 1608 Epidondilite, 2822q, 2862 Epigenética, 3225 Epigenômica, 7 Epiglote, 265-266, 266f, 1230,1491 Epilatório, 383 Epilepsia, 3251. Ver também Convulsão (ões) autônoma, 176 catamenial, 3269 coma na, 2249 dados de mortalidade, 3269

defeitos dos canais iônicos causando, 3225q definição de, 3251 distúrbios do paladar na, 245 EEG na, e45-l a e45-2, e45-2f efeitos adversos da, 3268 em mulheres, 3269 emprego e, 3269 etiologia da, 3254-3256 genética, 3254q, 3258 relacionada com a idade, 32553256, 3256q relacionada com fármacos, 3257q gravidez e, 59, 3269 incidência da, 3251 insônia na, 218 perda dos privilégios de dirigir na, 3269 prevalência da, 3251 questões psicossociais na, 3269 refratária, 3266-3267 transtornos psiquiátricos associados à, 3268 tratamento da, 3261 cirúrgica, 3267 fármacos antiepilépticos, 32623265q, 3262-3267 prevenção de fatores precipitantes na, 3261-3262 relacionada a condições subjacentes, 3261 Epilepsia catamenial, 3269 Epilepsia do lobo frontal noturna autossômica dominante, 3254q Epilepsia do lobo temporal mesial, 32533254, 3155f,3255q Epilepsia generalizada com convulsões febris, 3254q Epilepsia mioclônica progressiva, 3254q Epilepsia miotônica juvenil, 3253 Epilepsia neonatal familiar benigna, 3222q Epilepsia parcial autossômica dominante com características auditivas, 3254q Epilepsia parcial contínua, 834, 3252 Epileptogênese, 3257 Epinefrina em anestésicos locais, 275 interações medicamentosas da, 435 na regulação cardiovascular, 20432044 nas células musculares lisas vasculares, 1802 no choque, 2216 para anafilaxia, 2710 para envenenamento por escombrídeos, 3576 para infecção pelo vírus parainfluenza, 1491 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q para parada cardíaca, 2244 para urticária/angioedema induzidos por fármacos, 435 Epirrubicina dose de, 698q efeitos adversos da, 698q na gravidez, e6-2 para câncer gástrico, 767 Episclerite, 229, 2488 Fpistase, 503 Epistaxe, 460 na doença de Osler-Weber-Rendu, 973 na doença de von Willebrand, 971 no câncer nasofaríngeo, 734 Epitélio gástrico, 2438-2440, 2439f, 2440f Epitélio mülleriano, 810 Epítopo, 2720, 2741 Epítopo compartilhado, 2741

Eplerenona efeitos adversos da, 1910, e l5-2 para hipertensão, 2055q, 2056 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910 Epoprostenol efeitos adversos do, 2079 para hipertensão pulmonar, 2079 para teste de reatividade pulmonar a vasodilatadores, 2077 Epotilonas para câncer de mama, 762 para tumores resistentes à taxanos, 704 Eprodisato, para amiloidose, 949 Epsilômemtro (teste E), e22-10 Epúlide (hipertrofia gengival), el2-2f Epúüde fissurada, el2-2f Equação de Cockcroft-Gault, 334, 2309q Equação de Henderson-Hasselbalch, 363 Equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD), 2309q, e53-4, e53-4f Equação do gás alveolar, 200 Equação MDRD, 334-335 Equações de Harris-Benedict, 611 Equidade da saúde global, 9,18, e 1-5 a el-6 Equilíbrio anatomia e fisiologia do, 192 distúrbios do, 192,194-195 na posição ortostática, 192 Equilíbrio da glicose, 3003-3005, 3004f, 3004q Equilíbrio do potássio, 351, 2291-2292, 2311-2312 Equilíbrio do sódio na doença renal crônica, 2291, 2311 regulação hormonal do, 2287f, 2288 Equilíbrio glomerulotubular, 2283, 2289,2291 Equilíbrio hídrico, 341 -342 na doença renal crônica, 2311 regulação hormonal do, 2286, 2287q Equilíbrio osmótico, 341 Equilíbrio proteico, 611, 617 Equimoses, 148, 460, 947, 947f Equinocandinas ação das, 1639 indicações para, 1639 para infecções por Candida, 1654q, 2436 para mucormicose, 1663q, 1664 Equinócitos, el7-l Equinococose (hidatidose) diagnóstico da, 1763, e25-2q, e25-7q eosinofilia na, 481, e25-7q epidemiologia da, 1762 estadiamento da, 1763f manifestações clínicas da, 1762-1763 prevenção da, 1764 tratamento da, 1763-1764 Equipamento de mergulho, e52-6-52-7 Equivalentes anginosos, 2000 Ereção, 374, 374f, 376 Ergotamina interações medicamentosas da, 1147q overdose/intoxicação com, e50-9q para cefaleia em esforço, 127 para enxaqueca, 118q, 119,119q para prevenção da cefaleia em salvas, 123 para prevenção da cefaleia por atividade sexual, 128 Ergotismo, 123 Erisipela etiologia da, 1066q, 1175 fisiopatologia da, 1064f, 1067 manifestações cutâneas da, 417q, 1067,1175, 1175f,e7-4f,el6-8f tratamento da, 1067, 1173q, 1175

Eritema na queimadura solar, 441 Eritema acral, induzido por fármaco, 437 Eritema anular centrífugo, 407, 408q Eritema crônico migratório, el6-9f Eritema elevado diutino, 417,420q Eritema figurado súbito, 407, 408 Eritema gengival, linear, 269 Eritema in durado, 419 Eritema infeccioso diagnóstico do, 1480q epidemiologia do, 148, 149q etiologia do, 149q manifestações clínicas do, 149q, 1748 manifestações cutâneas do facial, 1480f progressão do, 148,149q, 415 nádegas, e7-l, el6-8f Eritema marginado. Ver Febre reumática Eritema migratório, 157, 407,1402, 1402f, e7-2f. Ver também Borreliose de Lyme (doença de Lyme) Eritema multiforme classificação, 414 diagnóstico diferencial do, 152q em paciente com câncer, 715 epidemiologia do, 152q etiologia do, 414 infecção pelo HSV e, 1456, 146lq manifestações clínicas do, 390, 393f, 414, 414q manifestações cutâneas do, 152q, 157, e7-6f, el6-13f manifestações orais do, 271 q Eritema nodoso epidemiologia do, 155q etiologia do, 155q manifestações clínicas do, 155q, 419, el6-14f manifestações cutâneas do, 155q, e7-10f na DII, 2487 Eritema nodoso hansênico, 1363,1363f, 1366 Eritema palmar, 2523, 2593, 2593f Eritrasma, 394, 1192 Eritroblastose fetal, 268 Eritrócito(s) aglutinação de, el7-2, el7-4f antígenos e anticorpos, 951-952, 952q ativação do complemento e, ciclo de vida do(s), 845 cilindros urinários, el4-10f conteúdo de ferro do(s), 845 destruição mecânica do(s) 881, 882f diferenciação hematopoiética do(s), 541f folato no(s), 870 fragilidade osmótica do(s), 875 fragmentado(s), el7-4f glicólise no(s), 873, 873f metabolismo redox no(s) 878f na anemia, 448 níveis de protoporfirina no (s), 846f, 847 no esfregaço de sangue periférico, el7-l a eI7-2, el7-2f a el7-7f nucleado(s), el7-5f para anemia relacionada com quimioterapia, 708 policitemia, 457 tempo de sobrevida do(s), 873-874 transfusões. Ver Transfusão (ões) Eritrocitose, 456. Ver também Policitemia absoluta, 899q de estresse (espúria), 899 etiologia da, 899f na cardiopatia congênita cianótica, 1923

na hemoglobinopatia, 858 paraneoplásica, 830-831, 830q relativa, 899q Eritrodermia, 405 etiologia do, 405q, 406, 406q induzida por fármacos, 406 na síndrome do choque tóxico, 1025q, 1028. Ver também Síndrome do choque tóxico (SCT) Eritrofagocitose, no linfoma agressivo, e l7 -llf Eritroleucemia, 860, el7-9f Eritromelalgia (eritermalgia), 899,900, 904, 2073 Eritromicina absorção da, 1139 ação da, 1134q, 1135 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 302,329,2565 indicações para, 1144q interações medicamentosas da, 1147q antifúngicos azólicos, 1143 ciclosporina, 46q cisaprida, 46q digoxina, 38, 46q, 1143 estatinas, 46q inibidores de PDE-5, 377 na gravidez, 1142q para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para angiomatose bacilar, 1070q, 1317q para blefarite, 228 para cancroide, 1231 para celulite, 1070q para cólera, 1293 para coqueluche, 1244q para difteria, 1191 para disfunção gastrintestinal/ genitourinária no diabetes melito, 2985 para doença de Lyme, 1405f para donovanose, 1321q para DRGE, 307 para faringite, 263-264, 264q para febre recidivante, 1400f para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecções de feridas por mordedura, e24-3q para infecções por C. pneumoniae, 1430 para infecções por Campylobacter, 1288 para náusea e vômitos, 303q, 304 para P-glicoproteína e, 35q para psitacose, 1429 profílática, 1148q resistência à, 1134q, 1144q, 1173 Éritron, 448 Eritroplaquia, 269, 273q, 733, 734 Eritropoiese, 448-449 ferropriva, 846, 846f, 849, 849f ineficaz, 326, 454, 2532-2533 megaloblástica, el7-8f Eritropoiese deficiente em ferro, 846, 846f, 849, 849f Eritropoietina ação da, 448 deficiência de, 455 elevada, 457 na anemia, 449f, 849 na diferenciação hematopoiética, 54 lf plasmática, 448 produção ectópica de, 456, 830 regulação da produção de, 448-449, 448f Erüquiose monocitotrópica humana, 150q, 1408q, 1413

Erlotinibe ação do, 675, 677q, 705f, 706, el9-4 dose de, 700q efeitos adversos do, 700q, 751, 2276 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de pulmão, 675, 677q, 706, 751,752 para câncer pancreático, 677q, 789 para carcinoma com tumor primário desconhecido, 825 para carcinoma hepatocelular, 783q Erosão (lesão cutânea), 390q Erradicação, de doença, 1031 ERRO. Ver Espécies reativas de oxigênio (ERRO) “Erro”, 85 Erros, na assistência médica. Ver Segurança na assistência médica Erros de medicação, 86 Erros médicos, 4-5, e5-4 ERT (elementos de resposta dos hormônios tireoidianos), 2916, 2916f Ertapenem na gravidez, 1142q para pneumonia, 2135q, 2139q resistência ao, 1248 Erupção do banhista marinho, 3573, 3573f Erupção medicamentosa fixa, 435 Erupção polimórfica à luz, 417q, 419, 444 Erupção serpiginosa. Ver Larva migrans, cutânea Erupções acneiformes, 409-409,408q Erupções escarlatinoformes, 415,415q Erupções fototóxicas, 414 Erupções morbiliformes definição, 390q etiologia das, 415,415q induzidas por fármacos, 432, 433, 434-435, 435q Erva-de-São João efeitos adversos da, 46q, 445q evidências de, e2-5 interações medicamentosas da, 46q, 48, e2-4 Escabicidas, 3577 Escabiose, 3576 epidemiologia da, 3576 manifestações clinicas da, 391q, 3576-3577, el6-10f tratamento da, 3577 Escabiose norueguesa, 1557,3576 Escala da Síndrome Cerebral Orgânica, 198 Escala da World Federation of Neurosurgical Societies, para hemorragia subaracnóidea, 2262q Escala de classificação do delirium, 77,198 Escala de Coma de Glasgow, 2197q, 3381-3382, 3381q Escala de Desempenho de Karnofsky, 650, 650q Escala de Equilíbrio de Berg, 578q Escala de Ferriman e Gallwey para hirsutismo, 381, 382f Escala de Hunt-Hess, para hemorragia subaracnóidea, 2262q Escala de sonolência de Epworth, 2185q, 2188q Escala multidimensional não métrica, 529 Escape da aldosterona, 2288 Escara antraz cutâneo, 1769,1770f características da, 148,1064f na febre por mordedura de rato, 150q na riquetsiose variceliforme, 154q, 157, 158 nas febres maculosas por riquétsia, 150q

no antraz, 156q, 158 no ectima gangrenoso, 154q queimadura, e23-l, e23-2f tifo rural, 150q, 158 Escara, 390q Escavação óptica, 234,234f Escherichia coli aderência da, 1083, 2389 cepas comensais, 1248 cepas patogênicas extraintestinais, 1248-1249 enteroaderente, 1249q, 1252 entero-hemorrágica, 1083,1249q, 1251 enteroinvasiva, 1249q, 1252 enteropatogênica, 1083,1249q, 1252 enterotoxigênica, 1083, 104, 1249q epidemiologia da, 1246 estrutura e função da, 1246 fatores de virulência da, 1247,2389 interações com o hospedeiro, 12461247,1246q interações ligante-receptor, 1014, 1014q pilida, 1014, 2389 produção de toxina por, 1084 produtora de toxina Shiga, 1083, 1249q, 1251 resistência a antibióticos na, 1137, 1143,1247-1248,2134 Escitalopram para depressão, 3531 q Escleredema diabético, 2988 Esclerite, 229 Esclerodactilia, 430, 2072, 2763, 2763f Esclerodermia. Ver também Esclerose sistêmica (esclerodermia) Esderomixedema (mucinose papular), 417q, 418 F.sclerosa da valva aórtica, sopro na, el3-5 Esclerose concêntrica de Balo, e44-27f, e44-28f “Esclerose do cardioesqueleto esquerdo”, 1871 Esclerose lateral, 3345, 3375 Esclerose lateral amiotrófica (ELA), 3345 “definida”, critérios para, 3345-3346 diagnóstico da, 140, 3345-3346 diagnóstico diferencial da, 33463447, 3346 disfagia na, 298, 300 epidemiologia da, 3346 familiar, 499, 3346, 3348f manifestações clínicas da, 3345-3346 patologia da, 3345, 3346q, 3347f, 3347q tratamento da, 546,3349 Esclerose lateral amiotrófica familiar, 3346, 3348f Esclerose lateral primária, 3347q, 3350, 3375 Esclerose múltipla (EM), 3395 anatomia da, 3395 associação do gene HLA à, 2693q comprometimento ocular na, 229, 232, 241 constipação na, 319 diagnóstico da, 140, 3399, 3400q diagnóstico diferencial da, 33993400,3402q disfunção erétil na, 375 disfunção olfatória na, 244 distúrbios da marcha na, 193 distúrbios do paladar na, 245 em mulheres, 53 epidemiologia do, 3395-3396 evolução da, 3397-3399, 3397f fatores de risco para, 3396, 3396q

fatores genéticos na, 2693q, 33963397, 3396q fisiologia da, 3395, 3395f fraqueza na, 184,185q gatilhos da, 3397 gravidez e, 59, 3402 imunologia da, 2676q, 3396-3397 insuficiência cerebrospinal crônica na, 3407 manifestações clínicas da, 3397-3398, 3397q mediadores inflamatórios na, 2682q mielite aguda na, 3372 mielite na, 3372 mielopatia crônica na, 3374 neurodegeneração na, 3397 neuroimagem na, e44-27f a e44-28f patogenia da, 3395-3396, 3395f perda da audição na, 250 prognóstico da, 3400-3402 progressiva primária, 3397f, 3399 progressiva secundária, 3397f, 3399 progressiva/recidivante, 3397f, 3399 recidivante/remitente, 3397f, 33983399 síndrome do lobo frontal na, 211 sistemas de pontuação para, 3402, 3403q tipos de, 3397f, 3398-3399 tratamento acetato de glatirâmer no, 34043405 cloridrato de mitoxantrona na, 3405 crises agudas, 3402 episódios desmielizantes inicias na, 3402 fingolimode na, 3405 glicocorticoides no, 3402 INF-Th na, 3402, 3404 início da, 3405-3406 leustatina na, 3405 mudança de, 3405-3406, 3406f natalizumabe na, 3405 opções não indicadas em bula na, 3406 terapia sintomática na, 3407 terapias dietéticas na, 602,3407 terapias experimentais na, 3407 terapias modificadoras da doença na, 3402, 3404-3406, 3404q, 3406f variantes clínicas da, 3407-3408 Esclerose sistêmica (esclerodermia), 2757 bloqueio de condução AV na, 1871, 1871q câncer associado a, 2766-2767 características laboratoriais da, 2767 complicações musculoesqueléticas da, 2766 comprometimento cardíaco na, 1967, 2762, 2766 comprometimento esofágico/disfagia na, 298, 299, 2437 comprometimento gastrintestinal na, 301,2761,2765-2766 comprometimento ocular na, 2766 comprometimento orgânico na, 2762 comprometimento pulmonar na, 2167, 2761, 276lf, 2764-2765, 2765f comprometimento renal na, 23802381, 2761, 2766, el4-8f definição da, 2757 diagnóstico da, 2767 DMTC na, 2769 epidemiologia na, 2757-2758 evolução da, 2769 fasciite eosinofílica na, 2769 fatores ambientais na, 2758-2759 fatores de risco ocupacionais para, 2758-2759

fatores genéticos na, 2758 fenômeno de Raynaud na, 2072, 2759, 2762-2763, 2763f fibrose na, 2760-2761 FLAP na, 2765 imunidade celular na, 2760 inflamação na, 2760 KIR com, 2666q linear, 431 manifestações dínicas da, 2762, 2762q manifestações cutâneas da, 430, 2761, 2761f, 2763-2764 facial, 43 lf, el 6-13f hiperpigmentação, 413 hipopigmentação, 410 nas mãos, 2763f, 2764f, el6- 13f telangiectasias, 409, 409q, 2764f vs. dermatomiosite, 429 modelos animais de, 2759 náusea e vômitos na, 301 neuropatia na, 3459 patogenia da, 2677q, 2759, 2759f patologia da, 2761-2762, 2761 f prognóstico da, 2769 Sem ES, 2757 tratamento da, 2767-2769 agentes imunossupressores, 27672768 relacionado com a doença renal, 2381 relacionado com complicações gastrintestinais, 2768 relacionado com crise renal de esclerodermia, 2768 relacionado com cuidados cutâneos, 2769 relacionado com HAP, 2768 terapia antifibrótica, 2768 terapia vascular, 2768 vasculopatia da, 2759-2760 VEGF na, 2759-2760 Esclerose tuberosa carcinoma de células renais e, 793, 2360 crises convulsivas na> 3390 fatores genéticos na, 669q, 2356q, 2360 manifestações clínicas da, 2356q, 2360, 3390 manifestações cutâneas da, 394,410, 417 patogenia da, 2360, 3390 tumores cerebrais e, 3384q, 3390 Escleroterapia para veias varicosas, 2074 Escoliose, na síndrome de Danios, 3209 Escopalamina efeitos adversos da, e9-3 efeitos oculares, 226 no desmame terminal, 80 overdose/intoxicação por, e50-9q a e50-10q para excesso de secreções, 75,80 para náusea e vômitos, 74, 303, 303q para vertigem, 180q Escorbuto distúrbios da parede vascular no, 972 etiologia do, 599 manifestações clínicas do, 594q, 599, 607 manifestações cutâneas do, 422, 609q,e41-lf manifestações orais do, 269 tratamento do, 599 Escore CHADS2, 3274, 3277q Escore CTP (Child-Turcotte-Pugh), 2609 Escore de Child-Turcotte-Pugh (CTP), 2609 Escore de detecção do delirium, 198

Escore de Infecção Pulmonar Clínica (CPIS), 2139, 2139q. Ver também Pneumonia associada ao ventilador (PAV) Escore de Lod, 505 Escore de risco de TIMI, 2016,2017f Escore do Modelo para Doença Hepática de Estágio Terminal (MELD) na seleção de doadores cadavéricos para transplante de fígado, 2609, 2609q no transplante de fígado, 2526,2527 Escore e Lille, 2591 Escore MELD. Ver Modelo para escore de doença hepática terminal (MELD) Escore para Avaliação de Incapacidade por Enxaqueca, 116,117f Escores T, 3106, 3120, 3125,3125f Escores Z, 3106, 3125, 3125f Escoriação, 390q Escorpião da casca de árvore, 3580 Escotoma, 227, 227f, 234 Escrita, avaliação da, 203 Escudo de glicano, 1536 Esferocitose, 326, el7-3f Esferocitose hereditária, 875, 876q anemia na, 456 diagnóstico da, 875 esfregaço de sangue periférico na, 875f esplenomegalia na, 469 fatores genéticos na, 875, 876q manifestações clínicas da, 875 tratamento da, 875-876 Esférulas, 1643, 1644f Esfincter anal, 309f Esfincter de Oddi espasmo do, após colecistectomia, 2623 no fluxo biliar, 2616 Esfincter esofágico inferior (EEI), 297-298 disfunção do, 304 relaxamento do na acalasia, 2430-2432,243lf na DRGE, 2433 Esfincter esofágico superior, 297-298 Esfmcteroplastia, para incontinência fecal, 2507 Esfincteroplastia com superposição, para incontinência fecal, 2507 Esfincterotomia endoscópica, 2411, 2412f Esfincterotomia endoscópica, 2411, 2412f Esfmgomielinase D, 3580 Esfoliatina, 1066 Esfregaço de Papanicolaou benefícios do, 30q para triagem de câncer cervical, 660, 661q,813-814 recomendações em adultos com riscos normais, 30q Esfregaço de sangue periférico, el7-l. Ver também distúrbios específicos acantócitos no, 452f células em alvo no, 45lf corpúsculos de Howcl-Jolly, 45 lf, el7-5f defeitos eritrocitários no, 450 fragmentação de eritrócitos no, 452f na febre de origem obscura, 162 normal, 45lf, 966f reticulócitos no, 452q Esfregaço de Tzanck, 394 Esmalte, mosqueado, 268 Esmolol dose de, 1883q indicações para, 1883q overdose!intoxicação com, e50- lOf para cardiopatia isquêmica, 2009q

para dissecção aórtica, 2064 para emergências hipertensivas, 2058q Esofagectomia, para câncer esofágico, 765 Esofagite alcalina, 306 Candida, 1550,1551f, 2419, 2420f, 2435f, 2436 corrosiva, 2437 disfagia na, 299-300 dor abdominal na, 11 lq DRGE e, 2433 cm paciente com câncer, 716 eosinofílica. Ver Esofagite eosinofílica etiologia da, 2429, 2420f HSV, 1458, 1461q, 2419, 2420f, 2435 indigestão na, 305 induzida por pílulas, 300, 2437 infecciosa, 2436 na infecção pelo HIV, 1550,1551f péptica, aspecto endoscópico da, 2433f, 2434 radiação, 2437 sangramento com, 320 SZE com, 2434 tratamento da, 306 Esofagite corrosiva, 2437 Esofagite eosinofílica, 2435-2436, 2435f achados endoscópicos na, 2420, 242 lf características endoscópicas da, 2435, 2435f diagnóstico da, 2435 disfagia na, 299 DRGE e, 2435 etiologia da, 2435 histopatologia da, 2435-2436, 2435f indigestão na, 305 manifestações clínicas da, 2435, 2435f prevalência da, 2435 tratamento da, 300, 2436 Esofagite por pílula, 2437 Esofagite por radiação, 2437 Esôfago anatomia do, 298 corpos estranhos no, 2437 de Barret. Esôfago de Barret/ metaplasia efeitos da doença sistêmica no, 2437 efeitos do álcool sobre, 3548 efeitos do sulco gástrico no, 2433 em "quebra-nozes”, 2432, 2432f esclerodermia, 2437 estrutura do, 2427 felino, 2420, 242lf funções do, 2427 Esôfago “em saca-rolhas”, 2432, 2432f Esôfago da esclerodermia, 2437 Esôfago de Barrett/metaplasia achados endoscópicos no, 2409, 2410f, 2419-2420, 2433f, 2434 câncer esofágico e, 305, 764, 764q, 2433 f, 2434 displasia no, 2434 DRGE e, 305, 2410f, 2419-2420 Histopatologia do, 2434, 2434f tratamento endoscópico do, e36-lV Esôfago felino, 2420, 242lf Esofagogastroduodenoscopia, 2409, 2409f, 2410f, 2427 Esofagogastroscópica, na disfagia, 300 Esofagoscopia, 765 Esomeprazol para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Espaço extracelular, 290 Espaço extravascular, 341 Espaço intersticial, 341 Espaço intravascular, 341

Espaço morto anatômico, 2090 Espaço semilunar de Traube, percussão do, 469 Esparganose, 1765 Esparto, 2121 Espasmo de artéria coronária, 102. Ver também Angina variante de Prinzmetal Espasmo esofágico difuso, 299, 2432,2432f dor abdominal no, 103q, 104 espástico em “quebra-nozes”, 2432, 2432f Espasmo esofágico difuso, 299, 2432, 2432f Espasmo hemifacial, 3362,3363 Espasmos hemifaciais, 3362, 3363 musculares, 3489 na EM, 3398, 3407 Espasticidade, 182, 193, 3375 Espécies reativas de oxigênio (ERO) geração de, 441 lesão cutânea causada por, 441 lesão do DNA mitocondrial por, el8-9f, el8-09 a el8-10 na terapia com oxigênio hiperbárico, e52-l a e52-2, e52-2f no endotélio, 1799 no envelhecimento, el 8-10 Especificidade na resposta imune, 2651 de testes, 22-23, 23q, 659,659q analítica, e53-2 Espectinomicina ação da, 1135 para infecções gonocócícas, 1226q resistência à, 1222 Espectro de absorção, 440 Espectro de ação, 440 Espectros de fortificação, 234, 3234 Espermatogênese anormalidades na, fatores genéticos na, 49, 501 efeitos induzidos pela radiação na, 841 na regulação da função testicular, 301 lf, 3012-3013 Espermatozoides, mutações nos, 495 Espessura da prega cutânea, 622 Espessura da prega do tríceps, 608 Espessura de Breslow, 726 Espículas ósseas, 235, 236f Espinha bífida oculta, 132 Espiramicina efeitos adversos da, 1679q, e26-8 farmacologia da, e26-8 Espiritualidade do paciente em estado terminal, 69 Espirometria na asma, 2109 na avaliação da doença respiratória, 2086, 2088f, 2091-2092 pré-operatória, 66,66q valores de referência para, 3607q Espironolactona ação da, 2286 efeitos adversos da, 1910, 2056 disfunção erétil, 376, 376q disfunção sexual feminina, 379q hiperpotassemia, 384, el5-2 hipotensão, 384 para ascite, 332, 2600, 260 lf para hipertensão, 2048, 2055q, 2056 para hirsutismo, 384 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910 para síndrome de excesso aparente de mineralocorticoides, 354 para síndrome do ovário policístico, 387

Esplenectomia, 469 efeitos de longo prazo da, 471 imunizações após, 856,876,1033f, 1132 infecções após, 713, 876,1025q, 1026 para abscesso esplênico, 1081 para anemia falciforme, 856 para anemia hemolítica autoimune, 882 para esferocitose hereditária, 876 para estadiamento da doença de Hodgkin, 469-470 para hemoglobinopatias, 858 para LMC, 918 para mielofibrose, 902 para policitemia vera, 900 para púrpura trombocitopênica imune, 969 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para talassemia, 859 para tratamento de leucemia, 470471 para tratamento de linfoma, 470-471 Esplenomegalia, 467 abordagem ao paciente, 468-469 aumento abdominal na, 330 com linfadenopatia, maciça, 469, 47lq, 899-900 congestiva, 469 diagnóstico da, 469 distúrbios da coagulação na, 980 doenças associadas a, 449,470q manifestações clínicas da, 468 na anemia hemolítica, 456 na cirrose, 2599 na doença hepática, 2523 na mielodisplasia, 896 na mielofibrose, 902 na policitemia vera, 456, 899 nas infecções por Leishmania, 1711, I712f neutropenia e, 477 no carcinoma hepatocelular, 779 tropical, 1695 Esplenomegalia hiperreativa da malária, 1695 Esplenomegalia tropical, 1695 Esplenose, 471 Espondilite, ancilosante. Ver Espondilite ancilosante Espondilite ancilosante, 2774 achados laboratoriais na, 2775-2776 achados radiográficos na, 2776, 2776f aneurisma aórtico na, 2061 aortite na, 2065, e3l-3 a e31-4 Associação do gene HLA à, 2693q complicações da, 2775 comprometimento ocular na, 229, 2775 diagnóstico da, 135, 2776-2777, 2777q dor cervical na, 140 epidemiologia da, 2774 espondilodiscite na, 2776,2776f evolução da, 2775 inflamação axial na, 2774 inflamação espinal na, 2774-2776, 2776f Kl R com, 2666q lombalgia na, 135 manifestações clínicas da, 2774-2775 na adolescência, 2775 na DII, 2488, 2783-2784 patologia da, 2774 pseudoartrose na, 2775 sacroileite na, 2776, 2776f sinovite periférica na, 2774 sopro na, e l3-7 tratamento da, 135, 2777-2778 Espondilite psoriática, 2693q

Espondiloartrite achados radiográficos no, 2784 axial, 2776, 2777q critérios para, 2782, 2783q de início juvenil, 2782 indiferenciada, 2782 Espondiloartrite de início juvenil, 2782. Ver também Espondiloartrite Espondiloartrites, 2666q. 2774 Ver também distúrbios específicos Espondilodiscite, na espondilite ancilosante, 2776, 2776f Espondilólise cervical, 140 vertebral, 132 Espondilolistese, dor lombar na, 132 Espondilose cervical, 140,193 dor lombar na, 135 Esponja (animal), tóxica, 3572 Esponja do mar, 3572 Esporão ósseo, 3125 Esporo, antraz, 1769-1770 Esporogonia, 1691 Esporozoítas, Plasmodium, 1688,1689f Esportes. Ver Atleta(s) Espru não tropical. Ver Doença celíaca (enteropatia induzida por glúten) Espru tropical, 2471 biópsia da mucosa do intestino delgado no, 2468q, 2469, 2469f deficiência de cobalamina no, 648, 867q, 868 diagnóstico do, 2472 diarréia no, 314, 2471 etiologia do, 2471-2472 manifestações clínicas do, 2474 padrão clínico do, 2472 tratamento do, 2472 Esquecimento benigno do idoso, 3300 Esquema BEP para câncer testicular, 808 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Esquema de Stanford V para doença de Hodgkin, 934 Esquema EMA-CO, para neoplasia trofoblástica gestacional, 16 Esquema FOLFIRI, para câncer colorretal, 774 Esquema FOLFIRI NOX, para câncer pancreático, 789 Esquema FOLFOX, para câncer colorretal, 774 Esquema GC, para câncer de bexiga, 792 Esquema GTC, para câncer de bexiga, 792 Esquema hiperC-VAD, para linfoma de células do manto, 929 Esquema M-VAC, para câncer de bexiga, 792 Esquema VelP, para câncer testicular, 809 Esquemas de “trabalhar com mais força”, 138 Bsquinência. Ver Abscesso periamigdalar Esquistossomose câncer de bexiga e, 656q, 790,1756 diagnóstico da, 1756-1757, e25-2q, e25-5, e25-6q, e25-7q epidemiologia da, 1754,1754f etiologia da, Ver Schistosoma spp. imunidade na, 1755 manifestações clínicas da, 1755-1756 cutânea, 1067, 1755 eosinofilia, 481, e25-7q hepatosplênica, 1755-1756,1756f intestinal, 1755 mielite, 3372 pulmonar, 1755,1756, 2078q, 2082

renal, 2354 SNC, 1756 nos viajantes, 1045 patogenia da, 1754-1755 prevenção e controle da, 1757 tratamento da, 1757,1757q Esquizócitos, 966f, 970, 979, eI7-l Esquizofrenia, 3523, 3542 alterações quimiossensoriais na, 246 diabetes melito tipo 2 na, 3544 diagnóstico diferencial da, 3543 epidemiologia da, 3523, 3543 estudo CATIE da, 3544-3545 fatores genéticos na, 3524 físiopatologia da, 3543 insônia na, 217 manifestações clínicas da, 3542-3543 neuroimagem da, 3523-3524 neuropatologia da, 3523-3524 patogenia da, 3524 tipo catatônico, 3543 tipo desorganizado, 3543 tipo paranoide, 3543 tipo residual, 3543 tipos de, 3543 tratamento da, 3543-3545, 3544q Esquizogoia, 1688 Esquizonte, Plasmodium, 1688 Estabilizadores do humor, 3540q Estadiamento CLIP, do carcinoma hepatocelular, 779, 779q Estadiamento de Massaoka, de timoma, e20-21 Estadiamento de Okuda do carcinoma hepatocelular, 779, 779q Estadiamento TNM, 650 do câncer colorretal, 771-772, 773f do câncer de bexiga, 790,790f do câncer de cabeça e pescoço, 734, 735q, 736q do câncer de mama, 757, 758q do câncer de pâncreas, 787, 788f do câncer de próstata, 798, 799f, 799q do câncer de pulmão, 745, 746-747q do carcinoma hepatocelular, 779 do sarcoma de tecidos moles, 817, 818q do sarcoma ósseo, 819,8l9q Estado amnésico, 209 Estado confusional agudo. Ver Delirium Estado de bloqueio, 2247 Estado de equilibrio dinâmico, 35, 37d Estado de mal-epiléptico, 3267 convulsivo generalizado, 3267-3268 definição do, 3267-3268 delirium no, 199q, 200 hipertermia no, 144q na exposição à agentes neurais, 1786 não convulsivo, 3268 no paciente em estado crítico, 2204, 2258 parcial complexo, 3314 subtipos de, 3267-3268 tônico-clônico generalizado, 3268, 3268f Estado de refração, 224 Estado de vigília, 213 Estado epiléptico convulsivo generalizado, 3267-3268 Estado epiléptico parcial complexo, 3314 Estado epiléptico tônico-clônico generalizado, 3268, 3268f Estado funcional, 63q Estado hipercoagulável acidente vascular encefálico devido a, 3278 trombose venosa no, 2074 Estado hipermetabólico, 606-607, 607q Estado hiperosmolar hiperglicêmica (EHH), 2976q, 2979 Estado hipometabólico, 606-607,607q, 850, 850q

Estado lítico sistêmico, 1001 Estado minimamente consciente, 2247 estado pós-ictal, 2249 Estado vegetativo, 2247 Estado vegetativo persistente, 2247 Estados de hiperperfusão diagnóstico dos, e47-l a e47-2, e47-2f etiologia dos, e47-l, e47-lq parecer neurológico do paciente hospitalizado, e47-lq, e47-l a e47-2, e47-2f tratamento dos, e47-2 Estafilocócica, coagulase-negativa, 1160, 1160f, 1167,1168 Estafilococos coagul ase- negativos (CoNS), 1160, U60f, 1168, 1171 Estapedectomia, 249,254 Estatinas efeito de redução das LDL das efeitos adversos das, 3I59q hepatotoxicidade, 2565, 3159 miopatia, 3159, 3507-3508, 3508q efeitos anti-inflamatórios das, 19901991,1991f interações medicamentosas das, 1147q metabolismo das, 36q para AI/IMSEST, 2017, 2020 para claudicação intermitente, 2068 para distúrbios das lipoproteínas, 3158-3159, 3l59q para doença de Alzheimer, 3308 para prevenção do câncer colorretal, 657 para prevenção do câncer de próstata, 796 para síndrome metabólica, 1989, 1996 profiláticas perioperatórias, 65 variações genéticas na resposta às, 44 Estavudina (deT), 1570q, 1574f, 1576f, 1578 Esteato-hepatite, não alcoólica, 777q biópsia hepática da, e38-5f cirrose devido à, 2594-2595 diagnóstico de, 2524q Esteatorreia, 313-314, 317, 2460 avaliação da função do pâncreas exócreno na, 2469 defeitos na digestão e absorção dos lipídios na, 2463q detecção da, 2466-2467 etiologia da, 2463, 2466-2467, 2470q na doença de Whipple, 2474 na enteropatia perdedora de proteína, 2463q, 2469Í, 2475 na síndrome de sobrecrescimento bacteriano, 2473 na síndrome do intestino curto, 2472 Esteatose hepática, na DII, 2488 macrovesicular, na EHNA, 2604, 2605q Esteatose hepática da gravidez, 60 induzida por fármaco, 2562q Esteatose hepática, na DII, 2488 Esteatose hepática não alcoólica (EHNA), 2604 cirrose devido a, 2594-2595 diagnóstico da, 2605 esteatose macrovesicular na, 2604, 2605q manifestações clínicas da, 2605 na síndrome metabólica, 1995 obesidade e, 628 prevalência da, 2604 tratamento da, 2605 Estenose aórtica bulhas cardíacas/sopro na características, 1827-1828, 1827q, 1939

duração, el3-l intensidade e irradiação, el3-2f, el3-4 resistência vascular sistêmica e, el3-8 cateterismo cardíaco na, 1940 classificação da gravidade, 3606q congênita, 1924,1938 dispnéia na, 279 dor torácica na, 102, 102q, 103q, 1939 ECG na, 1939 ecocardiografia na, 1841,1841 f, 1940, 3606q,e29-lV,e33-6f etiologia da, 1930q, 1938 físiopatologia da, 1938-1939 história natural, 1940 isquemia do miocárdio na, 1998 manifestações clínicas da, 1939 medidas hemodinâmicas, 1856f na gravidez, 57 na valva aórtica bicúspide, 1938 palpitações na, 295 patogenia da, 1938,1938f profilaxia antitrombótica para, 3277q pulso carotídeo na, 1824, I825f radiografia de tórax, 1940 reumática, 1938 subaórtica, 1925 supravalvar, 1925 tratamento da estratégia para, 1940f substituição de valva. Ver Substituição da valva aórtica Estenose cervical, 388 Estenose da artéria renal azotemia na, 337 diagnóstico da, 2049 epidemiologia da, 2375 exame imagem, 2376q físiopatologia da, 2375-2376, 2375f macrovascular, 2375-2376 microvascular, 2375, 2375f policitemia na, 456 tratamento da, 2049, 2376, 2377q Estenose da coluna lombar. Ver também Estenose da coluna vertebral Estenose esofágica, Estenose mitral bulhas cardíacas/sopro na, 1829, 1930-1931, el3-l, el3-lf, el3-6f, el3-7 cateterismo cardíaco na, 1931 classificação da gravidade, 3606q débito cardíaco, 1929 diagnóstico diferencial da, 1931 ECG na, 1931, e28-8f, e28-9f ecocardiografia Doppler na, 1842, 1845f ecocardiografia na, 1931, 3606q, e29IV embolização na, 1930 etiologia da, 1929, 1930f físiopatologia da, 1929 hipertensão pulmonar na, 1929,2080 lesões associadas, 1931 manifestações clínicas da, 1929-1930 medidas hemodinâmicas na, 1856f, 1929 na gravidez, 57, 1933 naTEE, 1932-1933 patologia da, 1929 radiografia de tórax na, 1931 reumática, 1929,2753, el3-7 tratamento da, estratégia para, 1932f substituição valvar, 1933-1934, I933f tratamento clínico, 1932,1932q valvotomia, 1932-1933,1933f, 1933q valvuloplastia, 1933, 1933f, 1933q tratamento percutâneo da, 2039-2040

Estenose papilar após coledstectomia, 2623 Estenose pulmonar congênita, 1926 etiologia da, 1930q, 1948 sopro no, 1926, el3-lf, el3-2f, el3-4, el3-5f Estenose subaórtica, 1925 Estenose tricúspide bulhas cardíacas/sopro na, 1947, el3lf ECG na, 1947 ecocardiografia na, 1947 etiologia da, 1930q, 1947 fisiopatologia da, 1947 manifestações clínicas da, 1947 tratamento da, 1947-1948 vs. pericardite constritiva, 1976 Estenose vertebral adquirida, 134 congênita, 134 dor lombar na, 134 lombar, 134,134f tratamento da, 134 Estereognosia, 189 Estereopsia, 226 Estereotipagem, e4-4 a e4-5, e4-7 Ésteres de ácido aminobenzoico, 445q Esterilização (controle da natalidade), 3037, 3038f Esteroide(s) androgênicosanabolizantes. Ver Uso abusivo de androgênio ovariano(s), 3030-3031, 3031 f para geladura, 169 Esteroides anabolizantes. Ver Abuso de androgênios Esteroides ovarianos, 3030-3031, 3031f Esteroidogênese controle regulador da, 2941-2942, 294lf, 2942f modelo de duas células para, 3030, 303 lf suprarrenal. Ver Esteroidogênese suprarrenal Esteroidogênese suprarrenal, 2930, 2940f controle regulador da, 2941-2942, 2941f, 2942f efeitos do ACTH sobre a, 2941, 2942f estimulação do ACTH na, 2942, 2943f regulação do sistema RAA na, 2943, 2944f síntese, metabolismo e ação na, 29422945,2943f, 2944f Estertores, 2085, 2764 Estertores da morte, 81, 83q Estesioneuroblastoma, 820 Estibogliconato de sódio farmacologia do, e26-l para infecções por Leishmania, 1272, 1715 Estilóstomo, 3577 Estimulação cerebral profunda (ECP) para cefaleia, 123,124 para distonia, 3329 para doença de Parkinson, 3325, 3326 Estimulação do nervo occipital para cefaleia em salvas, 123 para hemicrania contínua, 127 para prevenção de SUNC/SUNA, 124 Estimulação magnética transcraniana, para depressão, 3539 Estimulação vasovagal, na disfunção do nó SA, 1868q Estojo médico, do viajante, 1045-1046 Estômago biópsia na deficiência de cobalamína, 867 efeitos do álcool sobre, 3548

funções do, 2402 volume de líquido e conteúdo eletrolítico do, 616q Estômago em melancia, 321 Estomatite aftosa, 392f induzida por fármacos, 437 nas síndromes de má absorção Estomatócitos, el7-l Estomatocitose, 876, el7-4f Estrabismo, 238 Estramônio, e50-9q a e50-10q Estramustina ação da, 527, 704 dose de, 700q efeitos adversos da, 700q, 704 Estratégia DOTS/DOTS-Plus para tuberculose, 13,1358 Estratégia Stop TB, 1358-1359 Estreitamento de forames neurais com radiculopatia, 135,135f Estreptocercose Mansonella streptocerca, 1750, e25-6q Estreptococos anaeróbios, 1180. Ver também Bactérias anaeróbias características dos, 1171,1171 q classificação dos, 1171, U71q nutricionalmente variantes, 1180 viridans, 1171,1171q, 1179 Estreptococos a-hemolíticos, 1171, 1171 q, 1179. Ver também Streptococcus pneumoniae Estreptococos viridans, 1179 Estreptograminas, 1135,1138 Estreptolisina 0 , 1019 Estreptomicina ação da, 1133,1376 dose de, 1376 efeitos adversos da, 232, 1376 farmacologia da, 1376 para bartonelose, 1317q para infecções por Brucella, 1299 para peste, 1310, 1772q para tuberculose, 1372q, 1376 para tularemia, 1304, 1772q, 1776 resistência à, 1376 Estreptoquinase, 1001 ação da, 1001-1002,1002f efeitos adversos da, 1002,2028 indicações para, 1002 para infarto do miocárdio, 2027 Estreptozotocina efeitos adversos da, 653,708 Estresse, deficiência de gonadotropinas devido ao, 3017, 3018 Estria gordurosa, 1984f Estrias de Wickham, 399 Estribo, 248,248f Estridor, 2085 Estrogênio(s) ação cardioprotetora dos, 52-53 ação dos, 3130 ação neuroprotetora dos, 52 câncer de mama e, 754 carcinogenicidade dos, 656f deficiência de, 54, 3123-3124, 3123f dose de, 3129 efeitos sobre o metabolismo das lipoproteínas, 3156 excesso de, 3019 na perimenopausa, 3040 produção dos, 3030, 303lf tipos de, 3129,3130 Estroma ovariano, 827q, 2927 Estrutura (teoria de qualidade), 88 Estrutura familiar, alterações na, 560561 Estudo de associação em todo o genoma, 505q Estudo de caso-controle, 505q Estudo de Oslo, 1381-1382

Estudo de sobrevida dos eritrócitos, 874 Estudos clínicos de triagem, 660 Estudos de associação, 505, 505q Estudos de mistura, na avaliação da coagulação, 463 Estudos de onda F, e45-6 Estudos de reflexo H, e45-6 Estudos de suprimento de ferro, 453 Estudos eletrodiagnósticos, e45-l eletroencefalografia. Ver Eletroencefalografia (EEG) estudos eletrofisiológícos. Ver Estudos eletrofisiológícos magnetoencefalografia, 3260, e45-3 na distrofia muscular, 3491, 3491q na miastenia gravis, 3481 na neuropatia periférica, 3449-3450, 3452q potenciais evocados. Ver Potenciais evocados Estudos eletrofisiológícos, e45-4 cardíacos, 1860 eletromiografia. VerEletromiografia (EMG) estudos de condução nervosa. Ver Estudos de condução nervosa nas crises convulsivas, 3259-3260, 3259f do músculo e nervo, e45-4, e45-4f, e45-5 estudos de onda F, e45-6 estudos de reflexo H, e45-6 resposta muscular à estimulação nervosa repetitiva, e45-6 reflexos do piscar, e45-7 Estupor, 2247 Esvaziamento gástrico tardio. Ver Gastroparesia Eszopiclona, 217, 246 Etambutol ação do, 1375 dose de, 1375 efeitos adversos do, 1375 neuropatia, 3465q neuropatia óptica, 232, 1375 trombocitopenia, 967q farmacologia do, 1375 para infecções micobacterianas não tuberculose, 1375 para meningite tuberculosa, 3425 para profilaxia de infecção por MAC para tuberculose, 1352q, 1372q, 1373q, 1375 resistência ao, 1375 Etanercepte ação do, 2684 efeitos adversos do, 400q, 482, 2748q monitoração durante o tratamento com, 2748q para artrite reumatoide, 2748q para espondilite ancilosante, 2777 para psoríase/artrite psoriática, 400q Etanol. Ver também Álcool absorção do, 2592 injeção, para carcinoma hepatocelular, 78lq, 782 para intoxicação por etilenoglicol, 367, el5-10 Etclorvinol, 232, e50-12q ETE. Ver Ecocardiografia transesofágica (ETE) ETEC (E. coli enterotoxigêmea), 1083, 1084,1249q. Ver também Infecções por Escherichia coli, intestinais Etexilato de dabigatrana, 1000-1001, lOOOq, 2176 Etidronato para doença de Paget do osso, 3139, 3139q para hipercalcemia, 361,804 para tratam ento/prevenção da osteoporose, 3131

Etinilestradiol, para hirsutismo, 383 Etionamida, 1377 “Etiqueta da tosse e higiene respiratória”, 1118 ETNB (endocardite trombótica não bacteriana), 1053 Etomidato efeitos adversos do, 2207 overdose/intoxicação com, e50-12q para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 para síndrome de Cushing, 2949 Etoposídeo ação do, 702 dose de, 698q efeitos adversos do, 698q, 702, 808 leucemia aguda, 702 náusea e vômitos, 708 neurológicos, 2272, 3463q interações medicamentosas do, 2272 para câncer de mama, 762 para câncer de pulmão, 752 para câncer testicular, 808, 809 para carcinoma com tumor primário desconhecido, 824 para doença trofoblástica gestacional, 816, e6-4 para sarcoma de Ewing, 820 para sarcoma de tecidos moles, 818 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Etossuximida efeitos adversos da, 3263q overdose/intoxicação com, e50-12q para crises generalizadas, 3266 para epilepsia, 3263q Etravirina, 1571q, 1574f, 1576f, 15781579 Euforia, 3526 Eumicetoma, 1667,1668 Eurística como fator de simplicidade, 20 Eutanásia, 80-81, 80q, e5-3 Eutanásia ativa involuntária, 80q Eutanásia ativa voluntária, 80q Eutanásia passiva, 80q Eventos adversos, 85, 1039-1040 Eventos epigenéticos envelhecimento e, 567-568, 568f expressão gênica e, 489, 490f, 495, 502,667 nas células cancerosas, 677-679, 679f Everolimo, 701q, 706, 795 Evidência clínica (manual), 27q Evolução humana, el8-3 a el8-4 Ewingii ehrlichiosis, 1408q, 1414 Exame clinico de mama, 660, 661q, 755 Exame com lâmpada de fenda, 226,229 Exame com lâmpada de Wood, 394, 411q Exame de fundo de olho, 230 Exame de nervos cranianos, 3236-3237 Exame de ovos e parasitos, 311,316 Exame de toque retal no câncer de próstata, 796-797 para triagem de câncer colorretal, 771 para triagem do câncer de próstata, 66 lq, 662 Exame de urina, 338 atlas de, el4-10fa el4-l lf coleta e transporte da amostra, e225q na dor abdominal, 112 na lesão renal aguda, 2301-2302, 2301f parasitos no, e25-6q valores de referência, 3601-3603q Exame físico de rotina, 31 habilidades clínicas, 2-3 testes de triagem, 29,30q Exame motor, 3237-3238

Exame sensorial, 3238 Exame/parecer neurológico, 3235, e47-l após bypass cardíaco, e47-2f, e47-2 a e47-3 após transplante de órgão sólido, e474 disfunção olfatória/do paladar, 246 exame da marcha, 3238 exame dc coordenação, 3238 exame do estado mental, 3235-3236 exame dos nervos cranianos, 32363237 exame motor, 3237-3238 Exame sensorial, 3238 exames de imagem. Ver Neuroimagem história neurológica no, 3234 localização dos achados no sistema nervoso, 3238, 3239q método neurológico no, 3233 na cefaleia, 113 na disfunção do sistema nervoso periférico, e47-4 na disfunção do SNC, e47-lq, a e473, e47-2f na dor lombar, 131 na tontura e vertigem, 178-179 no delirium, 198-199 nos distúrbios eletrolíticos, e47-3 videobiblioteca, e42-l, e43-l Exames complementares. Ver Exames laboratoriais clínicos Exames de condução nervosa na dor lombar, 131 na neuropatia periférica, 3449-3450, 3452q princípios de, e45-5, e45-5f Exames laboratoriais clínicos, e53-l acurácia dos, 22-23,23q avaliação e uso pelo médico, 3 baterias de, 3 curvas de característica operativa do receptor, 23, 23f domiciliares, e53-5 especificidade analítica dos, e53-2 especificidade dos, 22-23, 23q, 659, 659q exame no local de cuidados do paciente, e53-5 faixas de referência para, e53-3f, e533 a e53-4 aspirados de medula óssea, 3601q bioquímica clínica e imunologia, 3588-3596q colesterol, 3600q, e53-4, e53-4f exame de fezes, 360lq exame de urina e função renal, 3601-3603q,e53-4, e53-4q exames gastrintestinais, 3608q fisiologia pulmonar, 3607q função circulatória, 3605q hematologia e coagulação, 35853588q limites de referência ecocardiográficos e valores de partição, 3605-3606q líquido cerebrospinal, 3600q líquidos orgânicos, 3609q pressões normais no coração e vasos de grande calibre, 3604q toxicologia e monitoração de agentes terapêuticos, 3596-3598q unidades derivadas de radiação, 3609q vitaminas e oligoelementos, 3599q fontes de erro nos, e53-5, e53-5q genéticos. Ver Teste genético para avaliação de risco, e53-1 para diagnóstico de doença, e53-i para monitoração de doença e tratamento, e53-l a e53-2 para triagem de doença, e53-l

pedidos imediatos de, e53-2 princípios diagnósticos de, e53-2 a e53-3 regulação dos laboratórios, e53-6 a e53-7 sensibilidade analítica dos, e53-2 sensibilidade dos, 22-23, 23q, 659, 659q valor preditivo dos, 22, 659, 659q valores críticos, e53-2, e53-2q Exantema. Ver também Lesões cutâneas; doenças específicas configuração do, 148 disposição das lesões, 148 distribuição do, 148 erítemas descamativos confluentes, 152-153q, 157 erupções máculopapilares de distribuição central, 148-149, 151q, 157 erupções nodulares, 155q erupções periféricas, 151 - 152q, 157 erupções purpúricas, 155- 156q, 158, 1215q erupções pustulosas, 153-154q, 157 erupções urticariformes, 154-155q, 158 erupções vesiculobolhosas, 153- 154q, 157 febre e, 148, e7-l abordagem ao paciente, 148 doenças associadas à, 149-156q, 423, 1619-1621 induzido por fármacos, 434-435, 435f, e7-2f. Ver também Doença induzida por fármaco, cutânea úlceras e escaras, 156q, 158 Exantema de Boston, 1596 Exantema discoide, no LES, 2728q, 2731 Exantema súbito, 148, 149q, 1475, e7-2f Exantemas, 415,415q enterovirais, 1596 etiologia dos, 415, 415q excesso de mineralocorticoides, 2949 diagnóstico de, 2950, 2950f diagnóstico diferencial do, 29502951,2950f epidemiologia do, 2949 etiologia do, 2949, 2949q, 295lq hipovolemia no, 343 manifestações clínicas de, 2949-2950 tratamento do, 2950-2951, 2950f Excitotoxicidade, 3230-3231 Excreção fracional de sódio (FeNa), 2302 Exemestano, 704 Exenatida ação da, 2997 efeitos adversos da, 2996q, 2997 farmacologia da, 2997q para diabetes melito, 2996q, 2997, 2997q Exercício anafilaxia devido à, 2711 -2712 deficiência de gonadotropinas devido à, 3017-3018 doença cardiovascular e, 1815 necessidades energéticas para atividades comuns, 2007, 2007q necessidades teciduais de oxigênio no, 288 para claudicação intermitente, 2068 para diabetes melito, 2991 para dismenorreia, 388 para distúrbios das lipoproteínas, 3158 para dor lombar, 137-138 para estenose do canal vertebral, 134 para hipertensão, 2054, 2054q para manutenção/prevenção da osteoporose, 3129 para o idoso, 594-585

para osteoartrite, 2834 para perda de peso, 633q, 634 para prevenção de aterosclerose, 1991 para prevenção de quedas, 196 para prevenção do câncer, 655 para síndrome metabólica, 1996 resposta cardíaca ao, 1806 Exercícios da musculatura pélvica (exercícios de Kegel), 581 Exercícios de Kegel (exercícios da musculatura pélvica), 581 Exercícios de respiração profunda, préoperatóríos, 66 Exoftalmia, 236 Exoftalmômetro de Hertel, 236 Éxon, 490 Exostoses, múltiplas, 669q, 3143 Exotoxina A, 1266q, 1267 Expectativa de vida ao nascimento, 556, 557q, 558 aos 60 anos de idade, 557q carga global da doença e, 10-12, lOf, 1lq, 12q diferenças globais na, 557q, 558, el -1, el-2, el-3f em mulheres, 50 fatores genéticos na, el8-8 procedimentos de triagem e aumento da, 30q tendências na, 558-560, 559f Exposição a amerício, 1790q, 1793, 1794q Exposição à amônia, 2127q Exposição a anidrido ácido, 2127q Exposição a carbeto de tungstênio, 2125 Exposição à dióxido de enxofre, 2127q Exposição a fosgênio, 2127q Exposição a haletos, 2127q Exposição a óxido de chumbo, e49-3 Exposição à poeira de algodão, 2123q, 2126 Exposição a poeira de grãos, 2123q, 2126 Exposição a radionuclídios, 1792-1794, 1794q, 1795f Exposição a vapores ácidos, 2127q Exposição ao arsênico/intoxicação carcinogenicidade da, 656q, 737, e491 ceratoses na, 739 considerações globais, e49-3 diagnóstico da, e49-2q diarréia na, 310, 312 faixa de referência para, 3599q físiopatologia da, e49-2q fontes de, e49-2q hiperpigmentação na, 413 manifestações clínicas, e49-2q neuropatia óptica na, 232 neuropatias na, 3466q, 3467 tratamento da, e49-2q Exposição ao benzeno, 88q, 656q, 888, 905 Exposição ao berquélio, 1793 Exposição ao califórnio, 1793 Exposição ao césio, 1790q, 1793,1794q Exposição ao cobalto, 1790, 2125, e49-3 Exposição ao cúrio, 1793,1794q Exposição ao estanho, e49-4 Exposição ao estrôncio90, 1790q, 1794q Exposição ao Fenol, 324 Exposição ao frio, cianose na, 289 Exposição ao gadolínio, 1790q Exposição ao irídio, 1790q Exposição ao isocianato, 2127q Exposição ao ítrio, 1794q Exposição ao manganês-56,1790q Exposição ao mercúrio/intoxicação neuropatia devido à, 3466q, valores de referência para, 3599q manifestações cutâneas da, 272q na gravidez, e49-l

manifestações clínicas da, e49-3q diagnóstico de, e49-3q considerações globais, e49-3 tratamento da, e49-3q Exposição ao níquel, 535q, 733, 737, e49-4 Exposição ao ozônio, 2127q Exposição ao plutônio, 1790q, 1793, 1794q Exposição ao polônio-210, 1790q Exposição ao rádio, 1790q Exposição ao radônio, câncer de pulmão e, 737,2128-2129 Exposição ao sol, 440 câncer de pele não melanoma, 442 443, 656,656q, 730, 732 efeitos agudos da, 441-442 efeitos crônicos da, 442-443 efeitos imunológicos da, 443 efeitos imunossupressores da, 441, 443 melanoma e, 443, 656,656q, 723, 725 Exposição ao tecnécio-99m, 1790q Exposição ao trítio, 1790q, 1793, 1794q Exposição ao urânio 235,1790q, 1794q Exposição/intoxicação por cádmio, 2127q, 3599q, e49-l, e49-2q Exposição/intoxicação por sulfeto de hidrogênio, 2127q, e50-13q Expressão de C-met, câncer gástrico e, 766 Expressão ERCC1, no câncer de pulmão, 753 Expressão gênica, 487 ativação e repressão da, 489,490f desvios epigenéticos na, 567-568 em células cancerosas, 671 regulação da, 489-490, 489f Expressividade, variável, 499 Expressividade variável, 499 Exsanguíneotransfusão para anemia falciforme, 857 para infecção por Babesia, 1707q, 1708 Extinção (fenômeno sensorial), 189, 207 Extravasamento de bile, do dueto de Luschka, 2412f Extubação, do paciente terminal, 79-80 Extubação terminal, 79-80 Ezetimibe ação da, 1988 efeitos adversos do, 3159q, 3507, 3508q para hiperlipidemia, 3159q para síndrome metabólica, 1996

F FA. Ver Fibrilação atrial (FA) Facomatose(s), 3389 FADD (domínio letal associado ao fas), 679, 680f, 681 Fadiga avaliação da, 75 definição de, 3488 em infecções crônicas por HBV, 2569 erros de tratamento médico e, 85 etiologia da, 75 fatigabilidade aumentada, 181 induzida por radiação, 692 miastênica, 3480 na doença hepática, 2522 na EM, 3398 na insuficiência cardíaca, 1904 no paciente terminal, 75-76, 83q tratamento da, 75-76 vs. sonolência, 219 Fadiga miastênica, 3480 FAE. Ver Fármacos antiepilépticos (FAE) Faeohifomicose, 1667

Fagócito(s). Ver também Neutrófilo(s) em doenças por imunodeficiências primárias, 2695-2696, 2697f encontros de patógenos com, 10171019,1018f mononuclear(es), 480. Ver também monócito(s) sobrevida microbiana dentro do(s), 1019 testes in vitro dos, 482 fagócitos mononucleares, 480 Fagocitose, como defesa do hospedeiro, 1017 deM. tuberculosis, 1342-1343 Fagofobia, 297 Fagossomo, 1019 Faixa(s) no esfregaço de sangue periférico, el7-2 Fala avaliação da, 3236 espontânea, 203 Falência múltipla de órgãos, 2201 Falha de Market, e3-l Falha do regulamento, e3-l Família Bcl-2, 680-681, 680f Família de receptores de membranas, 2867q família de receptores nucleares, 2867 Família GPCR que atravessam sete vezes a membrana, 2668, 2869, 2869C Família polycomb, 542 Famotidina efeitos adversos da, 967q para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Fanciclovir ação do, 72lq efeitos adversos do, 1450 farmacologia do, 1449 para herpes-zóster, 1070q, 1445q, 1450, 1465 para infecções por herpesvírus, 721q para infecções por HSV, 1070q, 1444q, 1450, 1461q para meningite viral, 3420 para profilaxia do HSV na infecção pelo HIV, 1546q para varicela, 1465 resistência ao, 1449 Faringite, 262 arcanobacteriana, 151q, 1193 C. imitans, 1192 C. ulcerans, 1192 diagnóstico de, 263, 1189 estreptocócica complicações da, 264,1173-1174 diagnóstico da, 263, 264q, 11721173 epidemiologia da, 1172 etiologia da, 262-263 manifestações clínicas, 263,1172 etiologia da, 262-263, 1173q na infecção pelo HIV, 262 na monucleose infecciosa, 1467 necrosante, 1333-1334 peste, 1308 viral, 1173q, 1486q etiologia da, 262 manifestações clínicas da, 263 tratamento da, 264 vírus Coxsackie, 1596 Faringotonsilite, 1486q Fármaco(s) administração intravenosa de, 37 biodisponibilidade de, 34 concentração plasmática da, 34-38, 34f, 39-40, 39f depuração de, 37 desenvolvimento de, sistemas biológicos e, el9-3

determinantes genéticos da resposta a, 41 distribuição dos, 35-36 efeitos das horas dos dias sobre, 223 efeitos sobre a função autônoma, 3354, 3354q eliminação dos, 35 erros de medicação, 4 efeito de primeira passagem, 3435,35f metabolismo dos metabólitos ativos, 37-38 microbiota intestinal e, 532,533 variações genéticas nos, 41-45, 42q, 43f interações medicamentosas. Ver Interações medicamentosas ligação às proteínas plasmáticas, 37 meia-vida dos, 35, 371 monitoração terapêutica, valores de referência, 3596-3598q overdose de. Ver Intoxicação/overdose de fármacos prescrição, uso nos Estados Unidos, EUA, 432 princípios de seleção de dose, 38 reações adversas a. Ver Reações medicamentosas adversas vieses na pesquisa de, el -4 Farmacocinética, 33 absorção de fármacos, 34-35 alto risco, 38 de agentes antibacterianos, 11391140, IleOf depuração de fármacos, 37 distribuição e eliminação dos fármacos, 35-37 ligação das proteínas plasmáticas a fármacos, 3738 metábolitos dos fármacos, 37 princípios de, 34 Farmacodinâmica, 33 de agentes antibacterianos, 11401141,1141q princípios de, 38 Farmacogenética, 33, 44-45 de inibidores plaquetários, 985-986, 985q vascular, 1802, I803q Farmacogenômica, 22,492, 509, 525 Farmacologia clínica, 33 determinantes genéticos da resposta a fármacos, 40 doenças que afetam a concentração do fármaco e a respostas, 40 seleção da dose, 38 Fármacos antiepilépticos (FAE), 3262-3265q, 3262-3267. Ver também fármacos específicos amamentação e, 3269 contraceptivos orais e, 3269 efeitos adversos dos cutâneo, 436, 437 deficiência de vitamina D, 3114 disfunção erétil, 376q eritema, 153q erupção exantematosa, 149q incidência de, 432 má absorção de cobalamina, 867q neurológicos, 3263-3265q osteoporose, 3124 queda dos cabelos, 434 sistêmicos, 3263-3265q escolha dos, 3262-3265q, 3262-3266 farmacologia dos, 3263-3265q início dos, 3262,3266 interações medicamentosas dos, 2272, 3263-3265q, 3269 interrupção dos, 3266 mecanismo de ação dos, 3258 monitoração dos, 3266

overdose/intoxicação com, e50- 12q para abscesso cerebral, 3430 para crises epilépticas focais, 32623266, 3263-3265q para crises epilépticas generalizadas, 3263-3265q, 3266 para dor, 98q, 100 para epilepsia refratária, 3266-3267 Fármacos bactericidas, 1133. Ver também Antibacterianos Fármacos bacteriostáticos, 1133, Ver também Antibacterianos Fármacos que reduzem a testosterona, para câncer de próstata, 802 Fasciculações na exposição a agentes neurais, 1784 na fraqueza do neurônio motor inferior, 182, 182q Fasciite eosinofílica, 481,2769 plantar, 2862 Fasciite eosinofílica, 431, 481, 889, 2769 Fasciite necrosante anaeróbia, 1336 etiologia da, 1025q, 1028, 1066q, 1068,1176 físiopatologia da, 1068,1176 imagens da, 1069f manifestações clínicas da, 1028, 1068, 1176 na mucormicose, 1662 tratamento da, 1025q, 1068, 1069, 1070q, 1173q, 1176 vs. polimiosite, 3514 Fasciite plantar, 2862 Fflsdo/a/fasciolíase, 1757q, 1758, e25-2q, e25-5q, e25-7q Fasciolopsis buski, 1757q, 1758, e25-2q Fator la induzível por hipoxia, 448 Fator ativador das células B, na síndrome de Sjõgren, 2770-2771 Fator ativador das plaquetas, no choque, 2218 Fator ativador dos osteoclastos, 938, 3107 Fator CAMP, 1178 Fator de células-tronco (SCF), 2661f Fator de crescimento derivado da placenta, 687 Fator de crescimento derivado das plaquetas, PDGF), 685, 685f, 2668, 2759 Fator de crescimento do fibroblasto (FGF), 2439-2440 Fator de crescimento do hepatócito/via c-Met, 682f Fator de crescimento dos fibroblastos básico (bFGF), 685,685,2881 Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) na doença de altitudes elevadas, e51-la 51-2 na esclerose sistêmica, 2759-2760 na pré-eclampsia, 56 na restituição, 2440 Fator de crescimento endotelial vasoativo na angiogênese tumoral, 684687,684f, 685f, 686f na terapia de células-tronco, 546 na terapia gênica, 551 Fator de crescimento epidérmico (EGF) na restituição, 2439 na síntese dos hormônios tireoidianos, 2914 Fator de crescimento insulino-símile (IGF), no envelhecimento, 563, 569, 585 Fator de crescimento insulino-símile I (IGF-I) estrutura do, 2867 fisiologia do, 2891

na síntese de hormônio tireoidiano, 2914 Fator de crescimento insulino-símile II (IGF-II) na sarcoma, 817 produção ectópica de, 827q, 829 Fator de crescimento neural, 94 Fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) ação do, 472f fonte, alvo e atividade biológica do, 2660f Fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) ação do, 472f, 475 fonte, alvo e atividade biológica do, 2660f Fator de liberação da colecistocinina (CCK), 2635 Fator de necrose tumoral (TNF), 2225 na anemia da inflamação, 849,849f na indução de febre, 144-145,145f no choque, 2218 Fator de necrose tumoral-a (TNF-a) fonte, alvo e atividade biológica do, 2660q funções do, 480 na angiogênese tumoral, 685 na infecção pelo HIV, 1528 Fator de necrose tumoral-^ (TNF-3), 2660q Fator de transcrição tireoidiano-1 no câncer de pulmão, 739, 739q, 823 no carcinoma de tumor primário desconhecido, 822-823 Fator de von Willebrand, 457, 969, 970f, 971,983-984, 984f Fator derivado das células do estroma (SDF), 1528,2662q Fator H do complemento, na degeneração macular, 235 Fator hiperpolarizante derivado do endotélio, 1799,1802 Fator II deficiência de, 463q elevado, 462q Fator inibitório da leucemia (LIF), 2660q Fator intrínseco (Fí), 862, 868, 2676q Fator IX deficiência de, 460,461, 463q. Ver também Hemofilia elevado, 462q inibidores, 976, 982 na gravidez, 977 reposição, para hemofilia, 975 Fator nuclear -kB (NF_kB) ativador do receptor de (RANK), 681, 3122, 3123f, 3136 defeitos na ativação do, 479q em sistemas de análise biológica, el9-3 inibição do, 676, 680f modulador essencial. VerNEMO (modulador essencial do NF-kB) na asma, 2107 translocação nuclear do, 1018f, 1019 Fator plaquetário 4 (PF-4), 967, 993, 2662q Fator quimiotático de eosinófilos da anafilaxia, 481 Fator reumatoide, na hepatite autoimune, 2586 Fator tecidual, 458, 458f, 989 Fator transformador do crescimento a (TGF-a) na angiogênese tumoral, 685 na restituição, 2439 Fator transformador do crescimento (3 (TGF-p), el9-3 correlações genótipo-fenótipo, el9-3 fonte, alvo e atividade biológica do, 266 lf

na doença renal crônica, 2308 na fibrose induzida por radiação, 840 na hipertensão arterial pulmonar familiar, e!9-3 na mobilização de células tronco, 565 na pré-eclâmpsia, 56 na síntese de hormônios tireoidianos, 2914 na via de sinalização de oncogenes, 682f no desenvolvimento cardíaco, 1810 Fator V deficiência de, 461, 463q, 974q, 978 inibidores, 973, 982 testes de triagem, 462,463f, 3586q Fator V de Leiden (fator Va) fatores genéticos no, 525 na formação do coágulo de fibrina, 458 resistência à proteína C e, 459 risco de trombose no, 462,462Í, 462q, 525, 987 testes genéticos para, 524q tratamento do, 524q Fator VII deficiência de, 461, 463q, 977 na cascata da coagulação, 986 testes de triagem, 462, 463f, 3586q Fator VIII deficiência de, 460,461,463q, 978. Ver também Hemofilia elevado, 462q inibidores, 976, 982 na doença de Willebrand, 971 na gravidez, 977 reposição, para hemofilia, 975 testes de triagem, 462,463f, 3586q Fator X deficiência de, 460, 461, 463q, 974q, 977-978 inibidores, 982 testes de triagem, 462, 463f Fator Xa, 458, 987, 996 Fator XI deficiência, 463q, 974q, 977 elevado, 462q inibidores, 977,982 Fator(es) da coagulação deficiências múltiplas de, 978 dependente de vitamina K, 978, 978f na avaliação da função hepática, 2530 na sepse/choque séptico, 2225 Fatores ambientais disfunção testicular devido à, 3019 na artrite reumatoide, 2742 na asma, 2103 na diabetes melito tipo 1, 2972f, 2973 na doença celíaca, 2470 na doença pulmonar, 2128-2129 na esclerose sistêmica, 2758-2749 na estrutura genética e função, 526 na neuropatia, 3466-3467, 3466q na obesidade, 624 no LES, 2725-2726,2725f no sarcoma de tecido mole, 816 Fatores da coagulação, 458,458f deficientes, 421 ensaios de fatores específicos, 463464 hemostasia normal, 457 Fatores de colonização, 1014 Fatores de estimulação de colônias, 472 Fatores de STAT, 676f, 1019, 1668 Fatores de transcrição, 489 defeitos dos, doenças causadas por, 491q em células tronco, 538,542 na transdução de sinais em células cancerosas, 675-677 NF-kB. Ver Fator nuclear kB (NF-kB) Fatores neurotróficos, na doença neurológica, 3228, 3229q

Fatores secretados por enterococos, 1181 Favismo, 878-879, 880f, 883q FC. Ver Fibrose cística (FC) FCAS (síndrome autoinflamatória a frio familiar), 2657q, 2815q Febre, 143. Ver também Doença febril aguda, febre de origem obscura (FOO) abordagem ao paciente, 145-146 avaliação laboratorial da, 145 central, 2249 de Pel-Ebstein, 146 exame físico na, 145 exantema e, 148, 148, 149-156q, 157158, 423,1215 factícia, 160,160q hipertermia vs., 143-144 hipotalâmica, 143 hipoxia e, 288 induzida por fármacos, 160 mialgia e, em infecções virais transmitidas por artrópodes e roedores, 1619-1621 na febre reumática, 2754 na gravidez, 60 no coma, 2249 no idoso, 160 no indivíduo que retorna de viagem, 1048, 105 lq nos pacientes submetidos à terapia anticitocina, 145-146 padrão da, 1011 padrão temporal da, 146 patogenia da, 144-145, 145f perda de água na, 588 recidivante, 146 recorrente, 146 relacionada com transfusões, 955 síndromes associadas à, 2815q tetraplégica, 3376 tratamento da, antipiréticos para, 1460147 decisão de tratar, 146 esquemas para, 146-147 Febre amarela, 9, 1007f, 1628q, 1631 Febre botonosa (febre maculosa do Mediterrâneo), 150q, 1027, 1408q, 1410-1411 Febre central, 2249 Febre da coccidioidomicose primária. Ver Infecções por Coccidioides spp. Febre da dengue diagnóstico da, 1621 epidemiologia da,1007f, 1028,1621 exantema na, 150q, 157q, 415 manifestações clínicas da, 1625 no viajante em retorno de viagem, 1048,1051q Febre da mosca do cervo. Ver Tularemia Febre da picada do carrapato africano, 1408q,1410 Febre das trincheiras diagnóstico da, 1317 epidemiologia da, 1317 manifestações clínicas da, 1317 tratamento da, 1317q, 1318 Febre de 5 dias. Ver Febre das trincheiras Febre de HaverhilI (febre por mordedura de rato), 152q, e24-2 Febre de Izumi, 1312 Febre de Katayama, 1754,1755 Febre de Lassa epidemiologia da, 1007f, 1028, 1627, 1628q manifestações clínicas da, 1028, 1628, 1628q tratamento da, 1447 Febre de Mayaro, 1626 Febre de origem obscura (FOO), 158. Ver também Doença febril aguda “afebril” 16 lq

clássica, 158,159q abordagem ao paciente, 162f etiologia da, 159-160, 160q, 161q procedimentos diagnósticos na, 162-164 classificação da, 158-159 com duração de mais de seis meses, 160q, 164 considerações geográficas na, 160 de etiologia suspeita, 160 em imigrantes, 160 em viajantes, 160 na infecção pelo HIV, 159,164 neutropênica, 159, 163-164 nosocomial, 163-164 tratamento da, 164 Febre de Oropouche, 1620 Febre de Oroya, 1317q, 1319 Febre de Pel-Ebstein, 146,934 Febre de Pontiac, 1236,1237 Febre de Sennetsu, 1413 Febre do carrapato do Colorado, 1621 Febre do feno, 481 Febre do mediterrâneo, familiar. Ver Febre familiar do mediterrâneo Febre do mosquito-pólvora, 1620 febre do vale de Rift, 1007f, 1028, 1628q, 1629 Febre do vapor de metais, 2127 Febre do vapor de polímeros, 2127 Febre entérica (tifoide) diagnóstico da, 1276 epidemiologia da, 157,1275,1275f etiologia da, 1275 manifestações clínicas da, 1084, 1275-1276,1276f manifestações cutâneas da, 150q exantemas, 415, 415f manchas rosas, 1276f, e7-3f patogenia da, 1084,1274 prevenção e controle da, 1277-1278 resistência à, na fibrose cística, 1016 resistente à múltiplos fármacos, 1277, 1277q tratamento da, 1276-1277,1277q vs. infecção por Brucella, 1297-1298 Febre escarlatina diagnóstico diferencial da, 1174 epidemiologia da, 152q etiologia da, 152q, 1174 exantema na, 152q, 157, 415,415q, 1174f,e7-7f manifestações clínicas da, 152q, 263, 1174 Febre familiar do Mediterrâneo, 2814, 2815q amiloidose na, 949, 2349, 2814-2815 antecedente histórico da, 2814 artrite na, 2814 ascite na, 332 ataques agudos de, 2814 atividade do inflamassomo na, 2657q diagnóstico de, 2815-2816 dor abdominal na, 110, 11 lq, 2814 fisiopatologia da, 2814 interleucina 1 na, 480 manifestações clínicas da, 2814 padrão/duração da febre na, 146,160, 160q testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q, 949, 2816 Febre faringoconjutíval, 263,1491 Febre hemorrágica, viral. Ver Febres hemorrágicas virais Febre hemorrágica argentina, 1629 Febre hemorrágica com síndrome renal, 1028, 1628q, 1629-1630 Febre hemorrágica da Crimeia-Congo, 1629 Febre hemorrágica de Omsk, 1632 Febre hemorrágica sul americana, 16281629, 1628q

Febre maculosa da Ilha Flinders, 1410 Febre maculosa das Montanhas rochosas (FMMR) diagnóstico da, 1409-1410 diagnóstico diferencial da, 1410, 3415 epidemiologia da, 1407-1408,1408q etiologia da, 1025q, 1027 fulminante, 1409 manifestações clínicas da, 1027, 1408q, 1409,2227 manifestações cutâneas da características das, 151q evolução das, 157,1027, 1409 exantema petequial, 148,1027, 1409, 1409f,e7-4f,el6-9f púrpura, 422 monocitose na, 480 prevenção da, 1410 transmissão da, 1408-1409, 1408q tratamento da, 1025q, 1027, 1410 vs. meningite bacteriana, 3415 Febre maculosa de Astracã, 1410 Febre maculosa de Israel, 1410 Febre maculosa do mediterrâneo, 150q, 1027, 1408q, 1410-1411 Febre maculosa japonesa, 1410 Febre maculosa transmitida por pulgas, 144, 1408q Febre medicamentosa, 423 Febre ondulante. Ver Infecções por Brucella spp. Febre por mordedura de rato (febre de sodoku, HaverhilI,), 150q, 152q, e24-2 Febre Q aguda, 1408q, 1415 considerações globais, 1415 crônica, 1415-1516 diagnóstico da, 1416 epidemiologia da, I408q, 1415 etiologia da, 1408q, 1414-1415 prevenção da, 1416 síndrome de fadiga após, 1415 tratamento da, 1416 Febre quadriplégica, 3376 Febre quebra-ossos. Ver Dengue Febre quintâ. Ver Febre das trincheiras Febre recidivante abordagem ao paciente, 1398 características globais da, 1397,1397, 1398 complicações da, 1399 diagnóstico da, 1399 epidemiologia da, 1399 manifestações clínicas da, 146, 150q, 1398-1399, 1398q patogenia da, 1397, 1397f prevenção da, 1399-1400 prognóstico da, 1399 tratamento da, 1399,1400f Febre recidivante transmitida por piolhos. Ver Febre recidivante Febre reumática, 2752 complicações cardíacas da, da valva mitral. Ver Estenose mitral diagnóstico da, 2755q disfunção do nó SA na, 1868, 1868q doença da raiva aórtica, 1938 epidemiologia da, 1172f estenose mitral, 1929, 2753, e!3-7. Ver também Estenos mitral insuficiência cardíaca, 2755-2756 nos países em desenvolvimento, 15-16 patogenia da, 2753f pericardite, 1975 profilaxia antitrombótica para, 3277q comprometimento articular na, 2753-2754 considerações globais, 2752,2753f

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Feixe atrioventricular (AV), 1870 Feixe de His, 1860,1870 Feixe de His, 1860, 1870 Felbamato efeitos adversos do, 3264q overdose/intoxicação com, r50-12q para epilepsia, 3264q Felodipino efeitos adversos do, 2009q para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para fenômeno de Raynaud, 2072 Feminização masculina, paraneoplásica, 827q Femur doença de Paget da, e41-3f pigmentação ocronótica da, e41-7f Fenacetina, 656q, 790, 792, 2372 Fenazopiridína, 2394 Fendimetrazina, para perda de peso, 634 Fenelzina efeitos adversos da, 120, 3531q overdose/intoxicação com, para cefaleia pós-traumática, 126 para depressão, 353lq para prevenção da enxaqueca, 120

Fenformina, 36q, 40, 867q Feniciclina (PCP), 3559 ações iniciais da, 3527q efeitos adversos da, 144,144q, 199q Fenilbutazonas efeitos adversos das, 413,905 interações medicamentosas das, 46q Fenilcetonúria, 3215q fatores ambientais na, 409 materna, 3218 prevalência da, 3217 tratamento da, 3217-3218 Fenilefrina para choque neurogênico, 2222 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q Fenilpropanolamina, 47,1143, e50-9q Fenitoína dose de, 39, 3263q, 3266 efeitos adversos da, 3266 aplasia eritroide pura, 668q cutâneos, 403, 406, 413-415, 435, 437 de longo prazo, 3266 deficiência de folato, 869q, 870 febre, 160 hepatotoxicidade, 2564, 3458q hiperplasia gengival, 268 hipertricose, 434 hirsutismo, 381 na doença renal, 40 neurológicos, 3263q, 3458q, 3465q sistêmicos, 3263q trombocitopenia, 967q farmacologia da, 3263q interações medicamentosas de agentes antibacterianos, 1147q ciclosporina, 46q contraceptivos orais, 46q fluoxetina, 3263q isoniazida, 3263q losartana, 45,46q metadona, 46q metronidazol, 1680q quinidina, 46q, 168lq sulfonamidas, 1678q, 3263q varfarina, 46q metabolismo da, 36q, 43,45 monitoração terapêutica da, 3598q overdose/intoxicação com, e50-12q para dor, 98q, 100 para epilepsia, 3263q para estado epiléptico, 2204 para neuromiotonia, 837 para neuropatia, 3458q Fenobarbital efeitos adversos do, 403, 437, 3264q interações medicamentosas do, 1680q, 1681q, 3264q para epilepsia, 3264q Fenocópia, 41, 499 Fenofibrato para hiperlipidemia, 3159q para síndrome metabólica, 1996 Feno-grego, 461q Fenolftaleína efeitos adversos da, 435 Fenômeno da prozona, 1385 Fenômeno de Bell, 3362 Fenômeno de Kanagawa, 1294 Fenômeno de Koebner (isomórfico), 398,1564 Fenômeno de Lucio, 1067,1363,1366 Fenômeno de natriurese de pressão, 2043 Fenômeno de Raynaud, 2071 causas secundárias do, 2072, 2072f cianose no, 289 fisiopatologia do, 2071 geladura no, 169 hipoxia localizada no, 287 manifestações clínicas no, 2071

na esclerose sistêmica, 431,2759, 2762-2763, 2763f na síndrome de Sjõgren, 2771, 2771q relacionado com quimioterapia, 808, 841 tratamento do, 2072 Fenômeno de Tullio, 249 Fenômeno do canivete, 182 Fenômeno isomórfico (de Koebner), 398 Fenoprofeno, para dor, 98q Fenotiazinas efeitos adversos das cardíacos, 1682, 1868q cutâneos, 400, 406, 433, 434, 445q disfunção erétil, 376q hipertermia, 144q hipotensão ortostática, 174 hipotermia, 165 ocular, 236 sensibilidade cruzada e, 439 síndrome neuroléptica maligna, 144 para dispnéia, 75 Fenotipagem de bactérias, e22-7 Fenótipo, 497, 499 Fenótipo Bombay, 951 Fenótipo de McLeod, 952, e39-1 Fenótipo de mutação, 664 Fenótipo de resistência à múltiplos fármacos (MDR1), 681 Fenótipo MDR1 (resistência a múltiplos fármacos), 681 Fenótipo secretor associado à senescência (FSAS), 565 Fenótipos senescentes, 562, 564q Fenotoxicidade, 549q Fenoxibenzamina para feocromocitoma, 2963-2964 para geladura, 169q para hipertensão, 2055q Fentanila para dor, 98q, 99 para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 transdérmica, 99 Fentermina para perda de peso, 634 para síndrome metabólica, 1996 Fentolamina para crise adrenérgica, 2059 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-3 para emergências hipertensivas, 2058q para exposição a agentes neurais, 1785q Feocromocitoma, 2962 carcinoma de células renais, 793 cefaleia no, 128 definição do, 2962 diagnóstico diferencial do, 2963 diagnóstico do, 2963, 2963q durante a gravidez, 2964 epidemiologia do, 2962 etiologia do, 2962 exame de imagem no, 2963,2963q fatores genéticos no, 2962 hipertensão no, 2044, 2048q, 20502051 hipertermia no, 144,144q locais topográficos, 2962, 2962f maligno, 2964 manifestações cardíacas no, 295, 1962, e31-lq, e31-3 manifestações clínicas do, 2043,2051, 205lq, 2962, 2963q marcadores tumorais, 652q na neurofibromatose, 2964, 2964f na síndrome de paraganglioma, 2965, 2966f

na síndrome de von Hippel-Lindau, 2965, 2966f nas síndromes de NEM, 2964-2965, 2965f, 3076, 3078 patogenia do, 2962, 2962f síndromes associadas ao, 2964-2965, 2964f-2966 síndromes paraneoplásicas no, 829 teste bioquímico no, 2963,2963q tratamento do, 2963-2964 triagem genética para, 2965,2967, 2967f Feocromocitoma maligno, 2964 Ferida por mordedura de foca, e24-2 Ferida por mordedura de gerbo, e24-2 Ferida por mordedura de jacaré, e24-1 Ferida por mordedura de morsa, e24-2 Ferida por mordedura de piranha, e24-l Ferida por mordedura de rato, e24-2 Ferida por mordedura de roedor, 1773 Ferida por mordedura de urso polar, e24-2 Feridas por mordeduras, e24-l abordagem ao paciente, e24-2 de cão, e24-l de gato, e24-1 epidemiologia das, e24-l humanas. Ver Feridas por mordidas humana infecções de, e24-3q, e24-3 a e24-4 outros animais, e24-2 a e24-3 profilaxia, e24-4 profilaxia contra raiva e tétano, e24-4 tratamento de, 1070q, e24-3 Feridas por mordeduras de animais. Ver Feridas por Mordedura Feridas por mordida humana, e24-2 abordagem ao paciente, e24-2 celulite nas, 168 lesão com punho fechado, e24-2, e243q lesão por oclusão, e24-2, e24-3q tratamento das, e24-3q, e24-3 a e24-4 Ferramenta de Avaliação de Biodosimetria, 1795 Ferrão da medusa “Bluebottle”(Physalia utriculus), 3571 Ferrão de Chironexfleckeri, el6-10f Ferrão de cubomedusa Box-jellyfish, 3571, 3572,3573f Ferrão de medusa australiana, 3571 Ferrão do anelídio “verme de fogo”, 3572 Ferritina formação da, 845 sérica, 450 fatores que afetam, 453 na anemia hipoproliferativa, 455, 850q na anemia microcítica, 848q na hemocrotose, 3I64f, 3165 normal, 453, 847, 847f, 847q nos estados de deficiência de ferro, 846f, 850q reservas de ferro e, 847q Ferritina sérica. Ver Ferritina, soro Ferro absorção do, 844f, 845 deficiência de, 595q, 608, 609q. Ver também Anemia ferropriva; eritropoiese com deficiência de ferro distribuição no corpo, 844, 844q equilíbrio nutricional do, 845 homeostasia, vias de, 3163f ingestão média de, 845 ingestão recomendada de, 591q, 845 metabolismo do, 844-845, 844f na medula óssea, el7-8f parenquimatoso, no fígado, 3164 reservas de, 844f, 844q, 845, 846q, 847q, 3165q

ÍNDICE

coreia e, 2754 diagnóstico da, 2755q, 2756q diagnóstico diferencial da, 2754 em crianças, 2753f epidemiologia da, 2752,2753f etiologia da, 15lq fatores do hospedeiro na, 2752-2753 fatores do organismo na, 2752 febre na, 2754 infecção estreptocócica do grupo A e, 264, 2754 manifestações clínicas da, 151q, 2753-2754 patogenia da, 2752-2753, 2753Í prevenção da, 2756, 2757q prognóstico da, 2756 manifestações cutâneas do eritema marginado, 151 q, 157, 408, 2754 nódulos, 417 resposta imune na, 2753, 2753Í tratamento da, 2754-2756 AINEs, 2754-2755 antibióticos, 2754 IglV, 2756 repouso ao leito, 2756 salicilatos, 2754-2755 vs. PANDAS, 2743 Febre reumática aguda. Ver Febre reumática Febre tifoide. Ver Febre entérica (tifoide) Febres hemorrágicas virais, 1627. Ver também doenças especificas com síndrome renal como agente debioterrorismo, 1776 diagnóstico das, 1772q epidemiologia das, 156q, 1028 etiologia das, 1028 manifestações clínicas das, 156q, 1028, 1627,1772q, 1776 patogenia das, 1627 prevenção das, 1772q, 1776 síndromes de, 1627-1632, 1628q tratamento das, 1447,1627, 1772q, 1776 Febuxostate para gota, 2838 Fecalito, no apêndice, 2517, 2517f Fecalito apendicular, 2517, 2517f Fechamento prematuro, no raciocínio clínico, 20 Fecundabilidade, 3034-3035 Fedor urêmico, 2317 Feedback, na qualidade do desempenho,

1-65

sérico, 450,453 na anemia hipoproliferativa, 455, 849,850q níveis de acordo com o sexo e a idade, 847, 847f nos estados de deficiência de ferro, 846f suplementos, efeitos adversos dos, 848 interações medicamentosas dos, 1143, 1147q orais, 848-849, 848q para anemia ferropriva, 848-849, 848q parenterais, 849 toxicidade do. Ver Sobrecarga de ferro Ferro sacarose, 849 Ferroada de bagre, 3573 Ferroada de escorpião, 3580 Ferroada de peixe leão, 3572-3573 Ferroada de vespas, 3581 Ferroada do peixe-escorpião, 3572-3573 Ferroada por peixe-pedra, 3572-3573, 3574 Ferrodextrana, 849 Ferroportina, 845 Fertilidade, 556 Fesoterodina, para incontinência urinária, 581 Fetuína-A exossomal, 2305q Fezes concentrações de ânions nas, 2461 efeitos do jejum sobre, 2460 eletrólitos nas, 2461 microbioma das, 529, 530f, 531-532 na avaliação da doença pancreática, 2630q osmolalidade das, 2461 retidas, distensão abdominal e, 330 vômitos, 302 Fezes em água de arroz, 1291,1291f FGF (fator de crescimento do fibroblasto), 2439-2440 Fibra, dietética. Ver Fibra dietética Fibra dietética câncer colorretal e, 768 câncer e, 655-656 para constipação, 319 para síndrome do intestino irritável, 2499 Fibras A-beta (A(3), 93 Fibras A-delta (A8), 93, 94 Fibras C, 93, 94 Fibras de Mahaim, 1889 Fibras de Purkinje, 1811,1860 Fibras vermelhas anfractuosas, 237 Fibratos. Ver Derivados do ácido fíbrico Fibrilação atrial (FA), 1881 acidente vascular encefálico, 1882, 1882q, 3274-3275, 3277q de rápida condução, 1889, 1889f ECG na após a terapia antiarrítmica, 1885f atividade atrial na, 1881 f, 1882 com bloqueio atrioventricular completo, e30-10f com desvio do eixo direito e HVE, e30-10f com taquicardia ventricular, 1893f durante a terapia antiarrítmica, 1885f na síndrome de Wolff-ParkinsonWhite, 1889f, e30-1lf para monitoração, 1884 registro em alça, 1878,1878f ecocardiografia na, 1882 grosseira vs. flutter atrial, 1886f início precoce, 98q manifestações clínicas da, 1881 mecanismo da, 1862, I863q, 1881 na disfunção do nó SA, 1868

na insuficiência cardíaca, 1911 palpitações na, 295 taquicardia ventricular na, 1893q tratamento da, 1882-1885 cateter e ablação cirúrgica, 1885 controle da taxa, 1882-1885 Fibrilação ventricular, 1891 cuidados pós-reanimação, 2245 mecanismo da, 1864 na cardiopatia isquêmica, 1999 na hipotermia, 166,168 no infarto do miocárdio, 2024, 2032 parada cardíaca/morte súbita cardíaca na, 2239 tratamento da, 1892-1893, 2244, 2244f Fibrilação ventricular reentrante dos ramos, 1895,1895f Fibrina, 459, 965, 989, 989f Fibrinogênio deficiência de, 461,974q funções do, 459, 989f Fibrinólise aterosclerose e, 1990 na coagulação intravascular disseminada, 979, 979f regulação da, 459,459f Fibrinolíticos, fármacos, 463q, 988f, 1001. Ver também Alteplase; Reteplase; Estreptoquinase; Tenecteplase; Uroquinase ação dos, 1001, lOOlf contraindicações para, 2028 efeitos adversos dos, 2028-2029 indicações para, 1001 no desenvolvimento, 1003 para infarto do miocárdio, 2026f, 2027-2029 para prevenção de embolia pulmonar, 2176-2177 Fibrocistina (poliduetina), 2358 Fibrodisplasia ossificante progressiva, 3143q, 3144 Fibroelastoma, papilar, 1980 Fibroelastoma papilar, 1980 Fibrogênese óssea imperfeita, 3141 -3142 Fibroides, uterinos, 388 Fibroma cardíaco, 1980 ovariano, 812 síndromes paraneoplásicas no, 827q Fibromatose gengival, idiopática familiar, 268 Fibromialgia, 2849 abordagem ao paciente, 2851 avaliação dos pontos sensíveis, 2849, 2849f comprometimento funcional na, 2850 condições comórbidas, 2850 considerações psicossociais, 2850 definição da, 2849 diagnóstico diferencial da, 2850, 285lq, 3489 epidemiologia da, 2849 exames laboratoriais na, 2850, 285lq exames radiográficos na, 2850, 285lq fatores genéticos na, 2850-2851 fisiologia da, 2850-2851 manifestações clínicas da, 2849-2850, 2849f na infecção pelo HIV, 1555 síndromes de superposição, 2850 sintomas neuropsicológicos na, 2850 tratamento da, 2851-2852, 2852q Fibronectina, 1015 Fibrose na esclerose sistêmica, 2760-2761 osteite, após paratireoidectomia, 3119 pulmonar. Ver Fibrose pulmonar vias respiratórias, na asma, 2107

Fibrose cística (FC) cirrose devido à, 2597 complicações da, 2149, 2150 deficiência de vitamina E na, 603 diagnóstico de, 2149-2150 diarréia na, 314 epidemiologia da, 2147 fatores genéticos na, gene CFTR, 494f, 497, 1017, 2147 proteína CFTR, 2147 vantagem heterozigota, 501 físiopatologia da, 2089 função pulmonar na, 2149 hemoptise na, 285 infecções na, 1009q micobacteriana não tuberculosa, 1367 P. aeruginosa, 1017, 1017f, 1267, 2148,2150 S. aureus, 2148 tratamento da, 2150 manifestações clínicas da, íleo meconial, 2148 sistema genitourinário, 2149 trato gastrintestinal, 2149 trato respiratório, 2148-2149 na doença hepática, 2604 patogenia da, autoantígenos, 2676q disfunção epitelial, 2147 glândula sudorípara, 2148 pulmão, 2147-2148, 2149f trato gastrintestinal, 2148 radiografia de tórax na, 2149, e34-llf resistência à febre tifoide na, 1016 risco de câncer pancreático na, 786 sinusite na, 256, 258 teste genético para, 507,519 tratamento da, doença gastrintestinal, 2150 doença pulmonar, 2150 outras complicações, 2150 suporte nutricional especializado, 615q, 2150 suporte psicossocial, 2150 transplante de pulmão, 2191q Fibrose endomiocárdica, 1967 Fibrose miocárdica associada a radiação, 838 miocardiopatia na, 1956 Fibrose pulmonar associada com quimioterapia, 702 bronquiectasia na, 2142 como conseqüência tardia do câncer/ terapia do câncer, 839 dispnéia na, 278q, 279 físiopatologia da, 2089, 2162f idiopática. Ver Fibrose pulmonar idiopática induzida por radiação, 692 na esclerose sistêmica, 2761 na pneumonite por hipersensibilidade, 2116 relacionada com bleomicina, 839 valores das provas de função pulmonar na, 2093, 2093f Fibrose pulmonar idiopática achados histológicos na, 2165-2166 exame de imagem, e34-7f manifestações clínicas da, 2165 patogenia da, 2162f transplante de pulmão para, 2191q tratamento da, 2166 Fibrose retroperitoneal, 2060q Fígado efeitos do álcool sobre, 3548. Ver também Doença hepática alcoólica estrutura do, 2520 ferro parenquimatoso no, 3164 funções do, 2520, 2527, 2529-2530. Ver também Provas de função hepática

metabolismo dos fármacos no, na hemocromatose, 3264-3165, 3164f tumores metastáticos para, 773, 785 Fígado X receptor, 2616 FIL (fator inibitório da leucemia), 2660q Fila, 241 Filariose Linfática. Ver Filariose linfática Filariose linfática diagnóstico da, 25-3q, e25-6, e25-7q diagnóstico diferencial da, 1747 eosinofilia na, 481,2120 epidemiologia da, 1745-1746,1745q interações medicamentosas da, 1747 linfedema na, 2075,2075q manifestações clínicas da, 1746-1747, 1746f patogenia da, 1746 prevenção e controle da, 1748 tratamento da, 1747-1748 Filogenética molecular, 527 Filoquinona. Ver também Vitamina K Filotipo, 527, 527q Filoviridae, 1028, 1617q, 1633, 1633f. Ver também Vírus Ébola, vírus Marburg Filtro na veia cava inferior para prevenção de TVP, 2176 para tromboflebite, 832 Filtro(s) solar(es) a prova de águas-vivas, 3572 componentes no(s), 447q FPS do(s), 446 no LES, 2732q para erupções solares polimórficas, 444 para prevenção do câncer de pele, 656 para prevenção do melanoma, 732 resistência à água, 446 Finasterida para alopecia androgênica, 408q para hipertrofia prostática benigna, 804-805 para hirsutismo, 384 para prevenção do câncer de próstata, 658,796 Fingolimode (FTY720) ação do, 917q, 3405 para EM, 3404q, 3405 Firmicutes, no bioma humano, 529530, 530f FISH. Ver Hibridização in situ por fluorescência (FISH) Fisiologia, el9-l Fisioterapia para dor lombar, 137-138 para vertigem, 180q Fisostigmina para overdose de antidepressivo tricíclico, 147 para overdose de anticolinérgico, 2253, e50-9q overdose para intoxicação com, e50-

i iq Fissura(s), anal(is), 2509 Fístula anal, 1348, 2509 Fístula aortocólica, sangramento gastrintestinal na, 321 Fístula aortoentérica, 1924,194 sangramento na, 321 Fístula arteriovenosa, 420,2071 adquirida, 2071 cianose na, 289 congênita, 71 coronariana, 1924 diagnóstico da, 71 durai, 3299 fraqueza na, 185 para acesso para diálise, 2324 tratamento da, 2071

Fístula arteriovenosa coronária, 1924 Fistula cavernosa da carótida, 237 Fístula enterocócica, 312 Fístula pancreaticopleural, 2639f Fístula perilinfática, 250 Fístula traqueoesofágica, 764 Fístula(s). Ver também Fístula arteriovenosa artéria coronária,1924, e29-6f arteriovenosa durai, 3299 hepatobrônquica, 1685 pancreaticopleural, 2640f Fístulas arteriovenosas durais, 3299 Fita de Schirmer, 229 Fita reagente para urina nas infecções do trato urinário, 2391 para bilirrubinúria, 325 Fitoterápicos/suplementos adulteração dos, e2-4 como causa de sangramento aumentado, 461, 461 q efeitos adversos dos, 47 hepatotoxicidade dos, 2566 interações medicamentosas dos, e2-4, e2-4q nefrotoxicidade dos, 2372-2373 regulamentação dos, e2-3 toxicidade dos, e2-4 Flacidez, 182 Flagelos, 1014-1015, I015f, 1019, t266q, 1267 FLAIR. Ver Recuperação de inversão com atenuação de líquido (FLAIR) Flato/flatulência na distensão abdominal, 330 na síndrome do intestino irritável, 2496-2497 nas síndromes de má absorção, 2476 Flaviridae, 1617q, 1618, 1619q Flavoenzimas, 598 Flavonoides, 600 Flavopiridol, 676f Flebotomia anemia ferrocriva e, 846 para DAC cianótica, 1933 para eritrocitose, 831 para hemocromatose, 3166 para hemoglobinopatias, 858 para policitemia, 457, 900 paraporfiria cutânea tardia, 446 Flecainida ação da, 1865q dose de, 39,1883q efeitos adversos da, 1884q farmacologia da, I883q indicações para, 1883q metabolismo da, 36q para fibrilação atrial, 1882 para síndrome de Brugada, 1899 para taquicardia atrial multifocal, 1886 FlexHD, 553q Flora intestinal anormalidades da, 2498 modulação da, 2500 Flucitosina ação da, 1639 efeitos adversos da, 476,1639 indicações para, 1639 para meningite criptocócica, 1559, 1639,1650 teste de sensibilidade para, e22-10 Fluconazol classe de gravidez do, 1677q efeitos adversos, 967q, 1638, 1677q indicações para, 1638 interações medicamentosas do, 36q, 1677q para criptococose, 1559,1650 para infecção por Blastomyces, 1647q para infecções em paciente com câncer, 720

para infecções por Candida, 402 abscesso hepático, 1081 afta, 264,716 disseminadas, 1654q esofagite, 1653q, 2436 na infecção pelo HIV, profilaxia, 1545q trato urinário, 2395 para infecções por Coccidioides, 1645 para infecções por Leishmania, 1715 para tinha versicolor, 402 teste de sensibilidade para, e22-10 uso profilático em receptores de transplante, 962, 962q para criptococose, 1651 para infecção pelo HIV, 1545q para infecções fúngicas, 1638 vantagens do, 1638 vulvovaginal, 1099q, 1102, 1653q Fludarabina ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 703, 717, 3394q para LLC, 928 para macroglobuiinemia de Waldenstrõm, 943 preparação para TCTH, 959 Fludrocortisona para hiponatremia, 2910 para hipotensão ortostática, 174 para síncope, 173 Flufenazina, 3544q Fluido extracelular, 341 Flumazenil, no tratamento da overdose de opiáceos, 3554-3555 Flunarizina efeitos adversos da, 121 q para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia hípnica, 128 para prevenção da enxaqueca, 120, 121q Flunitrazepam overdose/intoxicação com, e50-12q uso abusivo do, 3559 Fluoretação, 268 Fluoreto, 605 deficiência de, 595q funções do, 605 ingestão recomendada de, 59lq nível superior de ingestão tolerável de, 595q para otoesclerose, 249 para tratamento/prevenção da osteoporose,3134 toxicidade do, 356, 595q, 605 Fluorocitosina, 3187 Fluorocromo, coloração, e22-2 Fluorodesoxiuridina, 3187 Fluorodopa-PET, 3319f Fluoroquinolonas absorção das, 1139,1377 clinicamente mais relevantes, 1146q distribuição das, 1139 efeitos adversos das, 414,433,434, 445q, 1377 índices farmacodinâmicos das, 1141 q interações medicamentosas das, 1143, 1145, 147q na gravidez, 1142q para cistite, 2393q para febre de origem obscura, 164 para infecções de feridas por mordedura, e24-3 para pielonefrite, 2394 para tuberculose, 1377 profiláticas, 1148q resistência às, 1143,1248, 1284,1377, 2134 Fluoroscopia, na disfagia, 298

Fluorose, 605 5-Fluoruracila (5-FU) ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 445q, 699q, 703 cutâneos, 413,437 diarréia, 709 distúrbios ungueais, 434 náusea e vômitos, 708 neurológicos, 2272, 3394q efeitos sobre o metabolismo das pirimidinas, 3187 interações medicamentosas da, 699q, 1147q na gravidez, e6-2 para câncer colorretal, 773-774 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de mama, 61 para câncer gástrico, 767 para câncer pancreático, 787, 789q para carcinoma basocelular, 732 variações genéticas na resposta à, 42q Fluoxetina dose de, 3531q efeitos adversos da, 144q, 3531q farmacologia da, 3538 interações medicamentosas da, 41, 46, 46q metabolismo da, 36q, 41 para bulimia nervosa, 641 para depressão, 76, 651, 353 lq, 3538 para dor, 100 para narcolepsia, 220 para transtorno do pânico, 3530 para transtorno obsessivocompulsivo, 3535 Fluoximesterona, 704 Flurazepam farmacologia do, 3533q overdose/intoxicação com, e50-12q para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Flutamida para câncer de próstata, 704, 802 para hirsutismo, 384 Flutter atrial, 1878,1885 ECG no, 1881 f, 1885, 1886f, e30-8f, e30-9f lento, 1885f tratamento do, 1886 vs. artefato de tremor, e30-5f Flutter ocular, 241 Flutter ventricular, 1891 Fluvastatina, para hiperlipidemia, 3159q Fluvoxamina para depressão, 353lq para transtorno obsessivocompulsivo, 3535 Fluxo biliar esfincter de Oddi no, 2616 regulação do, 2615 Fluxo de ar, no pulmão, 2088-2089, 2088f, 2089f, 2092 Fluxo sanguíneo cerebral, autorregulação do, 2046, 2059, 2255, 2255f Fluxo sanguíneo coronário autorregulação do, 1998 regulação metabólica do, 1998 FMMR. Ver Febre Maculosa das Montanhas rochosas (FMMR) Fobia de insônia, 217 Fogo selvagem, 425 Folato, 863 absorção do, 863 análise sistemática dos efeitos do, el9-3 cobalamina e, 864 deficiência de. Ver também Anemia megaloblástica achados hematológicos na, 866 anemia na, 455

biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468q, 2469 causas de, 869-870 defeitos do tubo neural e, 865 diagnóstico de, 870 em lactentes prematuros, 869 esfregaço de sangue periférico na, el7-3f manifestações clínicas da, 594q, 607, 865-866 manifestações cutâneas da, 413 na gravidez, 865, 869,1810 neuropatia óptica na, 232 segmentação dos neutrófilos na, 473 transtorno psiquiátrico na, 866 tratamento da, 871 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q eritrocitário, 870 estrutura do, 596f fontes dietéticas de, 863 funções do, 596f, 863, 863q, 864f necessidades/ingestão recomendada de, 590q, 863,871 para acidose induzida por álcool, el5-10 sérico, 870 síntese em bactérias, 1136 suplementos em lactentes e crianças, 871 na gravidez, 58, 865, 871 para deficiência de piruvato quinase, 877 para espru tropical, 2472 para hemoglobinúria paroxística noturna, 884 para prevenção do câncer colorretal, 770 para talassemía, 859 profilático, 871 transporte no sangue, 863 valores de referência, 3599q Folha de Informações sobre Vacinas (VIS), 1038 Folheto flutuante, el3-5 Foliculite, 409 Candida, 1652 do banho quente, 153q, 157,409, 1067,1271 eosinofílica, 409 etiologia da, 1065q, 1066-1067 Malassezia, 1669 manifestações clínicas da, 39lq, 392f na infecção pelo HIV, 1557 Foliculite decalvans, 407, 407q Foliculite em banheiras quentes, 153q, 157,409, 1067,1271 Foliculite pustulosa eosinofílica, 1557 Folículo de Graaf, 2518, 3029f Folículo(s) de Graaf, 3029f maduro(s), 3028, 3029 ovariano(s), 3029, 3029f Folículos ovarianos, 3029, 2029f Fome, 623 Fome de ar, 277, 278q Fomepizol para intoxicação por etilenoglicol, 367, el5-10 para intoxicação por metanol, 367 Fomivirseno ação do, 1449 para infecção por CMV, 1443q, 1449 para profilaxia da infecção por CMV na infecção pelo HIV, I545q Fondaparinux, 996 ação do, 993f, 996-997 efeitos adversos do, 997 farmacologia do, 997 para AI/IMSEST, 2019, 2019q para IMEST, 2030

para profilaxia de TEV, 66, 2177q para síndrome do anticorpo antifosfolipídio, 2737 para tratamento da TVP/EP, 2175q para trombocitopenia induzida por heparina, 968 vs. heparina de baixo peso molecular, 996q Fonsecaea, 1667 FOO. Ver Febre de origem obscura (FOO) Forame interatrial do tipo primum, 1872, el3-4 Forame interatrial do tipo secundum, 1920, el3-4 Forame oval, 1920 Forame oval persistente, 2039,3277 Força muscular, envelhecimento e, 571, 573f Força Tarefa dos Serviços de Prevenção dos Estados Unidos, 29-31, 30q Forças de Starling, 290 Formação de cruz de malta, e 14-11 f Formação de imunocomplexos, 2681, 2683q Formação de Roleaux, el7-2, el7-3f Formação micelar, 3463-2464 Formaldeído, exposição ao, 2127q Formiga(s), ferroada, 3582 Formigamento, 186 Formigas picadoras, 3582 Formigas-ceifeiras, 3582 Formigas-de-fogo, 3582 lO-Formil(CHO) tetraidrofolato, 863q Fórmula de Gorlin, medida da área valvar, 1856 Fórmula de Flakki, medida da área da valva aórtica, 1857 Formulação dos fármacos de liberação lenta, 34 de liberação prolongada, 34 Fosamprenavir, 1572q, 1577f, 1579 Foscarnet ação do, 72lq, 1450,3425 efeitos adversos do distúrbios eletrolíticos, 352,1450, 1475 nefrotoxicidade, 1450, 1475, 2298, 3425 para encefalite viral, 3425 para infecção por CMV, 1124,1443q, 1450, 1475 para infecções por herpesvírus, 72lq, 1450 para infecções por HHV-6,1124 para infecções por HSV, 1450,1461q, 1462 para profilaxia por CMV na infecção pelo HIV, 1545q Fosfatase alcalina (AP) na avaliação da função hepática, 2528, 2529, 2530q na lesão renal aguda, 2304q no abscesso hepático, 1080 no paciente ictérico, 327 Fosfatidilinositol-3-quinase, 675 Fosfato de potássio para cetoacidose diabética, el5-2 Fosfato de sódio enema, para constipação, 74q Fosfato/fósforo deficiência de, 595q, 609q definição de, 3085 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q exposição ao fósforo-32,790q ingestão recomenda de, 59lq metabolismo do, 3085 nível de ingestão superior tolerável, 595q para cetoacidose diabética, 15-2 para hipercalcemia, 828,311 lq-3113

toxicidade do, 595q transporte tubular renal do, 2282f, 2283 Fosfatonina, produção ectópica de, 827q, 830 Fosfenitoína, para estado epiléptico, 2204 Fosfolambano, 1802, 1805,1806f Fosfolipase A2 inibição da, 146 no eritema por queimadura solar, 442 Fosfomicina, para infecções do trato urinário, 1184q, 2393, 2393q Fosforiboribosil pirofosfato (PRPP) sintetase, 3182, 3185, 3186q Fosforilação oxidativa, 3502 Fosgênio, 1779,1780q Fotoalergia, 445, 445q Fotoenvelhecimento, 442 Fóton, 691 Fotopigmentos, 226 Fotoprodutos, 441 Fotoproteção, 446 Fotoquimioterapia, 447 Fotoquimioterapia com PUVA, 447 efeitos adversos da, 399 para dermatite atópica, 406q para linfoma cutâneo de células T, 447 para psoríase, 399, 406q, 447 para vitiligo, 41 lq, 447 Fotoreapia, 447 ação da, 447 efeitos adversos da, 447 para distúrbio do trabalho em turnos, 222

para transtornos do ritmo circadiano do sono, 222-223 Fotorreceptores, 224 Fotossensibilidade, 440 abordagem a, 446f classificação da, 444q conduta para a, 445 induzida por fármacos, 433 no LES, 2728q, 2731q Fotossensibilizador, 445 Fototestagem, 445 Fototoxicidade, 444, 444q Fóvea, 224 Foveação, 224 Fração de ejeção ventricular esquerda, 1087 Fração indireta, 2527 Fractalquina, 2662q Fragilidade avaliação da, 578-579, 578q comorbidade na, 577 conseqüências da, 577-579 definição de, 576 gravidade da, 576-577 modelo de, 572f polifarmácia e, 577 Framboesia, 1389q, 1390,1391,1391 f Framboesia. Ver Bouba Framework Convention on Tobacco Control (OMS), 17 Framingham Heart Study, 1987 Francisella spp., 1301, &22-2Í Francisella tularensis, 1301-1302,1777. Ver também Tularemia Fraqueza, 181 abordagem ao paciente, 184f, 34873489, 3487f, 3488f, 3488q, 3489q definição de, 181 distai, 185-186 facial, 3362, 3398 generalizada (quadriparesia), 185, 185q hemiparesia, 184 miopática, 182-184, 182q monoparesia, 185 na distribuição restrita, 186

na EM, 3407 na hipopotassemia, 352, el5-7, el5-9 na neuropatia periférica, 3448, 3449f, 3450q nas síndromes de má absorção, 2476q neurônio motor inferior (neuropática), 182, 182q neurônio motor superior, 182,182q no paciente em estado crítico, 2203 paraparesia, 184-185 proximal, 186 quedas e,195 Fraqueza do neurônio motor inferior (neuropático), 182,182q Fraqueza do neurônio motor superior, 182,182q Fraqueza do pescoço, 3364-3365, 3364q Fraqueza facial, 3362 considerações anatômicas na, 3362, 3362f espasmo hemifacial, 3363 hemiatrofia facial, 3363-3364 mioquimia facial, 3363 na EM, 3398 Fraqueza muscular aguda vs. polimiosite, 3513 na distrofia muscular, 3487-3489, 3487-3490f, 3488q, 3489q nos distúrbios das paratireoides, 3506 subaguda ou crônica progressiva, vs. polimiosite, 3513 Fraqueza neuropática (neurônio motor inferior) 182,182q Fratura de Colles, 3120-3121, 3120f Fratura de faceta, e44-31f Fratura de Jefferson, e44-32f Fratura de quadril em mulheres idosas, 54 epidemiologia da, 3120-3121, 3I20f IBP e, 2448 risco cumulativo durante a vida, 29q triagem de risco para, 29 Fratura do punho, 3121 Fratura em lágrima, e44-34f Fratura odontoide, e44-33f Fratura por compressão, e44-3 Fratura por insuficiência sacral, e44-33f Fratura(s). Ver tipos e locais específicos de Lisfranc, 2856 de quadril. Ver Fratura de quadril doença de Paget do osso e, 3137 epidemiologia da, 3120-3121,3120f fatores de risco para, 3121, 3121q fatores que levam a, 3121,3121f hiponatremia e, 347 osteoporótica(s), 29, 54 prevenção de, terapia hormonal pós-menopausa na(s), 3041, 3042q tratamento, prevenção de osteoporose, 3127 relacionada com DII, 2488 Fratura-luxação de Lisfranc, 2856 Fraturas de crânio, 3378 Fraturas vertebrais dor nas, 132-133,136 efeitos da teriparatida sobre, 31333134, 3134f efeitos do denosumabe sobre, 3133f efeitos do raloxifeno sobre, 3133f efeitos dos bifosfonatos sobre, 3131, 3132f epidemiologia das, 3120-3121, 3120f fratura por esmagamento, 3121, 3121f na osteoporose, 136 Frêmito tátil, 2086 Frequência cardíaca durante o sono, 215 em repouso, 1869 intrínseca, 1869 na gravidez, 55

no choque, 2197q resposta à respiração profunda, 3355q, 3355 Frieira, 169, 2073 Frovatriptana, para enxaqueca, 118q, 119,119q Frutosúria, 3200q Frutosúria essencial, 3200q FSAS. (fenótipo secretor associado à senescência), 565 FSH. Ver Hormônio folículoestimulanle (FSH) FTC (entricitabina), 1571q, 1574f, 1576f, 1578 Ftiríase palpebral, 3578 FTY720. Ver Fingolimode (FTY720) Fucosidose, 3193q Fumaça da biomassa doença induzida por, 2129, 2129f Fumaça de tabaco ambiental. Ver Tabagismo, exposição passiva ao Fumagilina efeitos adversos da, 1679q, e26-3 farmacologia da, e26-3 Fumarato redutase, e26-2, e26-8 Fumo de charuto, 655 Fumo de cigarros, Ver Tabagismo Fumo de segunda mão. Ver Fumo, exposição passiva ao Função ovariana avaliação clínica da, 3032 regulação da, 3030 estereoides ovarianos na, 30303031, 303lf peptídios ovarianos na, 3031 secreção hipofisária na, 3030, 3030f secreção hipotalâmica na, 3030, 3030f Função respiratória adequação ventilatória, 2090 distúrbios da. Ver Distúrbios respiratórios durante o sono, 215 heterogeneidade de ventilaçãoperfusão, 2090-2091, 209lf propriedades relacionadas com o volume, 2087-2088,2087f propriedades relacionados com o fluxo, 2088-2089, 2088f, 2089f trabalho da respiração, 2089-2090 troca gasosa, 2090 Função sudomotora, na disfunção autônoma, 3355-3356 Função ventilatória adequação da, 2090 distúrbios da. Ver Hiperventilação; Hipoventilação; Distúrbios respiratórios fisiologia da, 2182-2183, 2183f medição da, 2091-2092 propriedades relacionadas com o fluxo, 2088-2089, 2088f, 2089f propriedades relacionadas com o volume, 2087-2088, 2087f trabalho da respiração, 2089-2090 Função ventricular, avaliação da, 1846 Função visual, avaliação da acuidade visual, 224, 225f campos visuais, 226-228,227f estado de refração, 224 estereopsia, 226 movimentos e alinhamentos oculares, 226 pupilas, 225-226, 225f visão em cor, 226 Funcionários dos correios, exposição ao antraz, 1769 Funções executivas, 210 Fundação Bill & Melinda Gates, 9,10 Fundo Global de Combate à Aids, Tuberculose e Malária, 9

G GABA. Ver Ácido -aminobutírico (GABA) Gabapentina efeitos adversos da, 73, 12lq, 629, 3263q, 3458q farmacologia da, 3263q overdose/intoxicação com, e50-12q para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia pós-traumática, 126 para dor, 98q, 100, 101 para epilepsia, 3263q para neuropatia 73,3458q para prevenção da cefaleia em salvas, 123q para prevenção da enxaqueca, 120, 121 q para prevenção de SUNCT/SLTNA, 123q, 124 para síndrome das pernas inquietas, 218 Galactorreia, 2887q, 2888 Galactosemia comprometimento ocular nos, 234 em recém-nascido, 3203 incidência da, 3203 insuficiência ovariana prematura nos, 387 manifestações clínicas da, 3200q, 3203 Galantamina para doença de Alzheimer, 3308 Gama-carboxilase, 978

Gamopatia monoclonal, 936,1724 maligna. Ver também Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/linfoma de pequenos linfócitos; Mieloma múltiplo; macroglobulinemia de Waldenstróm Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI), 3478 amiloidose na, 947 diagnóstico de, 940, 940q doença de Von Willebrand na, 972 marcadores tumorais na, 652q na infecção pelo HIV, 1556 neuropatia na, 3462, 3463q Ganciclovir ação do, 72lq, 1449, 3425 efeitos adversos do, 1449,3257q, 3425 farmacologia do, 1449 para encefalite viral, 3425 para infecção pelo CMV, 1443q, 1449,1474-1475 em receptor de transplante, 962q, 1124,1129 profilaxia na infecção pelo HIV, 1545q para infecções por herpesvírus, 72lq resistência ao, 1449 Gangliocitomas, 2883 Gangliogliomas, 3387 Ganglionopatia, raiz dorsal, 836 Gânglios da raiz dorsal, 93, 93f, 95 Gangliosidoses, GM2, 3I93q Gangosa, 1390 Gangrena anaeróbia, 1336 colecistite e, 2622 de Fournier, 1068 estreptocócica hemolítica. Ver Fasciite necrosante gasosa. Ver Gangrena gasosa Gangrena de Fournier, 1068,1336 Gangrena de Meleney, 1336 Gangrena estreptocócica. Ver Fasciite necrosante Gangrena gasosa, 1206 achados histológicos na, 1208,1208f diagnóstico da, 1208 do intestino, 1206 etiologia da, 1069, 1206-1207 manifestações clínicas da, 1207, 1207f não traumática (espontânea), 1207, 1207f patogenia da, 1207-1208, 1208f prevenção da, 1209 prognóstico da, 1209 tratamento da, 1069-1070,1070q, 1205q, 1208-1209 traumática, 1206-1207 Gangrena pulmonar, 2144 Ganho de peso, 330. Ver também Obesidade fisiologia do, 623-624 no edema, 290 Gardnerella vaginalis, e22-9. Ver também Vaginose bacteriana Garganta, swab coleta e transporte de amostra, e224q cultura, 263 Gás intestinal. Ver Flato/flatulência nos tecidos, 1336 Gás mostarda ação da, 1780-1781 características e efeitos sobre a saúde, 1780q, 1781-1782,1782f como agente no terrorismo químico, 1779 descontaminação e tratamento da exposição à, 1781q, 1783

Gases no sangue. Ver Gasometria arterial Gasometria arterial anormal, abordagem na, 364 na avaliação da doença respiratória, 2086,2092 na hipotermia, 167 valores de referência, 3589q Gasterofilose dos eqüinos, 3579 Gasto energético, 588, 623, 627 Gasto energético basal, 611 Gasto energético em repouso, 588,616 Gastrectomia deficiência de cobalamina após, 868 para adenocarcinoma gástrico, 767 para linfoma gástrico, 768 Gastrenterite. Ver também Diarréia, infecciosa dor abdominal na, 11 lq eosinofílica. Ver Gastrenterite eosinofílica relacionada com alimento. Ver Doença relacionada com alimento viral, 1588 adenovírus, 1588q, 1589f, 1592 agentes da, 1589f astrovírus, 1588q, 1589f, 1593 calícivírus, 1588q, 1589f. Ver também Infecções por norovírus (vírus Norwalk) diagnóstico da, 1589q manifestações clínicas da, 1589q picobirnavírus, 1593 rotavírus. Ver Infecções por rotavírus torovirus, 1589f, 1593 tratamento da, 1589q vs. apendicite, 2518 vs. bacteriana, 1589q Gastrenterite eosinofílica biópsia s da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q diarréia na, 314 indigestão na, 305 Gastrinoma diagnóstico do, 3065-3066 diarréia no, 313 manifestações clínicas do, 3065 na NEM1, 2455, 3073, 3073f na SZE, 3065 tratamento do, 316, 3066 Gastrite aguda, 2457, 2457q após colecistectomia, 2624 atrófica multifocal, 2458 classificação da, 2457, 2457q crônica, 2458-2459 doença ulcerosa péptica e, 2457 dor abdominal, 11 lq eosinofílica, 2459 granulomatosa, 2459 halitose na, 275 linfocítica, 2459 tipo A, 2458 tipo B, 2458-2459, 2458f varioliforme, 2459 Gastrite eosinofílica, 2459 Gastrite granulomatosa, 2459 Gastrite linfocítica, 2459 Gastrite varioliforme, 2459 Gastrojejunostomia, 620q Gastroparesia indigestão e, 304 na pancreatite crônica, 2646 náusea e vômitos na, 301, 302 no diabetes melito, 2985 tratamento da, 304 Gastropatia hemorrágica e sangramento erosivo na, 321 prolapso, 321 sangramento gastrintestinal com, 321

Gastropatia por refluxo de bile, relacionada a cirurgia, 2454 Gastroplastia, vertical em faixa, 635 Gates Foundation. Ver Bill & Melinda Gates Foundation Gatilho(s), da enxaqueca, 114 Gato(s) doença da arranhadura do gato. Ver Doença da arranhadura do gato feridas por mordedura, e24-l celulite em, 1068 infecções por, e24-l microbiologia das, e24-l abordagem ao paciente, e24-2 tratamento das, 1070q, e24-2 a C24-3, e24-3q terapia profilática, e24-4 no ciclo de vida do T. gcmdii, 1722, 1722f pulgas, 1314, 3582 tênias, 1765 Gefitinibe ação do, 677q, 705f, 706 dose de, 700q efeitos adversos do, 434, 700q, 2276 interações medicamentosas do, 2272 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de pulmão, 675, 677q, 750q, 751,752 para carcinoma hepatocelular, 783q Gegenhalten, 182 Gel de testosterona, 3022-3024, 3023q Geladura, 168,2073 clássica, 168 físiopatologia da, 169 manifestações clínicas da, 168f, 169, 2073, el6-4f, el6-5f tratamento da, 169, 169q, 2073 Geleia cardíaca, 1809 Gemella morbillorum, 1057, 1058q, 1179 Gemifloxacino para infecções por Nocardia, 1325 para pneumonia, 2135q Gencitabina ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 703, 839, 2275, 2276, 2379 para câncer de bexiga, 791, 792 para câncer de mama, 762 para câncer de ovário, 812 para câncer de pulmão, 750q, 751, 753 para câncer pancreático, 787,789, 789q para carcinoma com tumor primário desconhecido, 824-825 para carcinoma hepatocelular fibrolamelar, 784 para colangiocarcinoma, 784 para sarcoma de tecidos moles, 818 Gene agr, 1161 Gene AIRE, 1652 Gene ANK, 876q Gene APBBl, 566 Gene APC,668, 670f, 768, 769 Gene Apobec-3G, 566. 1534q, 3307 Gene APOLl, 2309 Gene atenuado, 442 Gene ATM, 3344 Gene BCR-ABL1, 44, 916-917 Gene Bmi-1, 542 Gene C, do HBV, 2538f, 2539-2540 Gene candidato, 503 Gene carD, 1343 Gene CHRNA4, 3254q Gene CLCN5, 2285 Gene CLDCN16, 2363 Gene c-myc, 931 Gene CSTB, 3254q Gene da 21-hidroxilase, 496, 497 Gene da aducina, 44

ÍNDICE

Fundo Monetário Internacional (F'MI), 9 Fundoplicatura, 307 Fundoplicatura de Nissen, 307, 2435 Fundoplicatura de Toupet, 307 Fungos aderência dos, 1014q, 1015 avaliação laboratorial dos algoritmo para processamento da amostra, e22-7f coleta e transporte da amostra, e22-5q coloração, e22-2 leste de sensibilidade, e22-10 crescimento após a entrada, 1016 entrada no hospedeiro, 1013 invasão tecidual por, 1021, 1022 Fungos dimórficos,1637 Furazolidona interações medicamentosas da, 1679q classe de gravidez da, 1679q efeitos adversos da, 1679, e26-4, farmacologia da, e26-3 a e26-4 Furoato de diloxanida, classe de gravidez do, 1678q efeitos adversos do, 1679q farmacologia do, e26-3 Furosemida efeitos adversos da, 250,370,433, 445q, 967q para ascite, 332,2600, 2601f para dispnéia, 280 para edema pulmonar, 75, 2237 para hipercalcemia de processos malignos, 828 para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908, 1908q, 2031 para lesão renal aguda, 2307 para sepse/choque séptico, 2229 para SIAD, 349, 828, el5-5 Furunculosa, 259,400 Fusão espinal, 138 Fusão lombar, 138 Fusarium spp., 1667 Fuso muscular, 183f

1-69

Gene da calcitonina, 3099 Gene da proteína C de ligação da miosina, 499 Gene da timidina-quinase, 550 Gene DCC, 768 Gene DKCl, 889 Gene DMD, 498 Gene do citocromo b, mutações somáticas do, 50lq Gene do fator de crescimento insuünosímile II, 502, 829 Gene do hormônio do crescimento (GH), 495 Gene do retinoblastoma (RB), 491 no câncer de bexiga, 791 no sarcoma de tecidos moles, 817 Gene env, 1501,1502f, 1511 Gene EPB41, 876q Gene EPB42, 876q Gene EPM2A, 3254q Gene Fat, 625q, 626 Gene FE65, 566-567 Gene gag, 1501, 1502f, 1508,151 lf Gene GH, 495 Gene HCP5, Infecção pelo HIV e, 1533q Gene HER2, 665 Gene HFE em doenças hepáticas, 3167 na hemocromatose, 3 162 Gene IGT1A1, 878 Gen eiprl, 1343 Gene JAK2, 898 Gene kat G, 1343 Gene KCNQ2, 3254q Gene KIR, 1532,1534q Gene LGI1,3254q Gene LMNA, 566 Gene LMO-2,549 Gene LMYC, 865 Gene MBL, 1533q doença de (deficiência de miofosforilase), 3199q, 3202, 3502 Gene MCIR na resposta da pele aos raios solares e, 441 no melanoma, 724 Gene Meca, 2134 Gene MLL, 923 Gene MYH9, 2292, 2346, 2378 Gene Nanog, 538 Gene nef, 1502f, 151 lf Gene NMY, 665 GeneNOTCHl, 1938 Gene ob, 624-625 Genepl6, no câncer pancreático, 786 Gene p53 expressão mediada por adenovírus, para tratamento de câncer, 550 mutações no, 673 na síndrome de Li-Fraumeni, 816 no câncer de cabeça e pescoço, 733 no câncer de mama, 754 no câncer de pele, 443 no câncer de pulmão, 738 no câncer esofágico, 764 no câncer pancreático, 786 Gene PALB2,786 Gene PHEX, 830 Gene PhoPIPhoQ, 1019 Gene PIG-A, 889 Gene PKD-1, 2355 Gene PKD-2,2355 Gene PKHD1, 2358 Gene PML, 906-907 Gene PMP22, 496 Gen epol, 1501,1502f, 1508,1511f Gene PoutSfl (Oct4), 534 Gene PRNP, 3444 Gene RARA, 906-907 Gene RAS, 664-665 Gene RB. Ver Gene do retinoblastoma (RB)

Gene remendado, 443 Gene rev, 1502f, 151 lf Gene RHAG, 876q Gene sar, 1161 Gene SCN1B, 3254q Gene SLC01B1, 42q Gene SLC3A1, 2285 Gene SLC4A1, 876, 876q Gene SLC7A9, 2285 Gene SMAD4, no câncer de pâncreas, 786 Gene Sox2,538 Gene SPTAI, 876q Gene SPTB, 876q Gene SRY, 491,499, 501 Gene tat, 1502f, 151 lf Gene TNFRSFUA, 3136,3137f Gene TNFRSFUB, 3136,3137f Gene TrkB, 625q Gene tub, 625-626, 625q Gene UMOD, 2359 Gene VHL, 682, 793, 2360 Gene vif, 1502f, 151 lf Gene vpr, 1502f, 151f Gene vpu, 1502f, 151 lf Gene ZNRDI, infecção pelo HIV e, I533q Gene(s). Ver também genes específicos, no envelhecimento. Ver Envelhecimento, fatores genéticos no definição de, 487 distribuição e segregação durante a meiose, 488-489 estrutura do(s), 490 fluxo de informação genética, 487, 489f Gene-1 do tumor de Wilms, 739 Genes controladores, 668 Genes de globina, 852, 852f a-globina, 852f, 853 (3-globina, 492f, 497, 852f, 853, 854 Genes de manutenção, 664,668 Genes de subunidade pequena do rRNA (SSU rRNA), 527-529 Genes do SSU rRNA (subunidade pequena do rRNA), 527-529 Genes Hox, 542 Genes pré-S, do HBV, 2538f, 2539 Genes S do HBV, 2538-2539,2538f Genes supressores de matástase, 681 Genes supressores tumorais definição dos, 664, 667 epigeneticamente silenciados no câncer, 677-679,679f genes de manutenção (caretaker), 664, 668 inativação dos, 664, 667-668 nas vias de tratamento do câncer, 682 no câncer colorretal, 768 no câncer de pulmão, 740, 740q no câncer de tireoide, 2934-2936, 2935q no câncer gástrico, 766 Genes TAP, 1532 Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA), 494, 522, 668, e53-6 Genética, 486. Ver também distúrbios específicos direta, 493q impacto na prática clínica, 486 implicações para a medicina interna, 519 população, 506-507 Genética direta, 493q Genética do câncer, 486, 663. Ver também cânceres específicos análise citogenética, 511 classes de genes de câncer, 663-664. Ver também Oncogene(s); Genes supressores tumorais detecção de mutações na, 509 expressão gênica e, 671, 671f

futuro da, 672 ilhas de CpG na, 502 influências epigenéticas sobre a transcrição gênica, 677-679, 678f instabilidade cromossômica nos tumores sólidos, 666-667 mecanismos de controle epigenétíco, 667-668 metilação do DNA na, 489 microRNA na, 670 mutações somáticas na, 502-503 origem clonal e natureza do câncer em múltiplas etapas, 663,664f perfil mutacional amplo de genoma, 671, 67 lf perspectiva histórica, 663 pleiotropia antagonista, 566 síndromes familiares de câncer, 668670, 669q, 670Í' tratamento baseado em perfis moleculares personalizados, 672 vírus na, 670 Genética populacional, 506 Genfibrozila efeitos adversos da, 3159q interações medicamentosas da, 46q para hiperlipidemia, 3159q para síndrome metabólica, 196.1997 Gengibre, 304, 46lq, 2407-2408 Gengiva em morango, 269 Gengivas em framboesa, 269 Gengivite, 268, el2-4f anaeróbia, 1333 distúrbios do paladar na, 244 prevenção da, 482 ulcerativa necrosante aguda (angina de Vincent), 264,268, 270q Gengivoestomatite herpética, 270q viral, 1486q Genisteína, 796 Genoma acessório, 1181 Genoma de fita negativa, 1432 Genoma de fita positiva, 1432 Genoma humano, 486,509 Genômica, 6-7 célula-tronco, 538 comparativa, 493 farmacogenômica, 33 funcional, 489, 493 saúde global e, 495 Genômica comparativa, 493,512 Genômica funcional, 489,493 Genotipagem, 41 Genótipo, 497 Genotoxicidade, 549q Gentamicina ação da, 1133, 1134f efeitos adversos da, 1059 indicações para, 1144q intratimpânica, para doença de Ménière, 250 para choque séptico, 1025q para doença inflamatória pélvica, 1105q para endocardite infecciosa, 1057, 1058q, 1059,1170 para endocardite por Bartonella, 1317q para fasciite necrosante, 1025q para febre das trincheiras, 1317q para infecções de pele e tecidos moles, 1069 para infecções por Brucella, 1299 para infecções por Campylobacter, 1288 para infecções por L. monocytogenes, 1196 para infecções por VRE, 1186q para meningite, 3414q, 3416 para osteomielite, 1074q para peste. 131 Oq, 1772q, 1773

para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q para tularemia, 1304, 1772q, 1776 profílática, 1148q resistência à, 1057, 1134q, 1144q Gentuzumabe efeitos adversos do, 2274, 2275, 2277 para LMA, 912-913, 914 Geração de mediador lipídico, 2707, 2708f gerência de antibióticos, 1119 Gerência de antimicrobianos, 1119, 1148-1149, 1247 Germinação (angiogênese), 684 Germinoma, síndromes paraneoplásicas no, 827q GGTP. Ver [Icb-Glutamil transpeptidase (GGTP) GH. Ver Hormônio do crescimento (GH) GHB. Ver Ácido "y-hidroxibutírico (GHB) GHRH. Ver Hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) Giardia spp. ciclo de vida e epidemiologia da, 1729-1730, 1730f,e25-4q distribuição geográfica, e25-4q Giba de Hampton, 2173 Gibbus, 1348 Gigantismo. Ver Acromegalia GINA (Genetic Information Nondiscrimination Act), 494, 522, 668,e53-6 Ginecomastia, 3019 avaliação da, 2875q, 3020, 3020f cocaína e, 3557 etiologia da, 3019-3020 na cirrose, 3019 na doença hepática, 330 na síndrome de Klinefelter, 3019, 3048-3049 no câncer testicular, 805 obesidade e, 628 patológica, 3019-3020, 3020f prevalência da, 3019 risco de câncer de mama e, 763 tratamento da, 3020, 3048-3049 Gingko biloba, 46lq, 3257q, e2-4, e2-5 Ginseng, 461q GIST. Ver Tumor de estruturas gastrintestinais (GIST), 2533-2535 “Glândula mestre”, 2876 Glândula oxíntica, 2438, 2438f, 2440, 244 lf Glândula salivar sublingual, tumores de, 733. Ver também Câncer de cabeça e pescoço Glândula salivar submandibular, tumores de, 733. Ver também Câncer de cabeça e pescoço Glândula suprarrenal, 2941 Glândula tireoide anatomia da, 2911-2912, 291 lf desenvolvimento da, 2911-2912 dor na, diagnóstico diferencial, 29272928 exame físico da, 2916 exames laboratoriais da, 2916-2918 função da, 2929-2930 hormônios da, 2911,291 lf regulação da, 2912 Glândula(s) salivar(es) aumentada(s) na anorexia nervosa, 638 carcinoma, 274, 822f doenças da(s), 274 hipertrofia, na bulimia nervosa, 640 tumores, 733, 736 Glândulas endócrinas, 286 Glândulas gástricas, 2438, 2438f

para febre, 146,164 para febre reumática, 2755-2756 para granulomatose com poliangiite, 2791 para hepatite alcoólica, 2591, 2591f para hepatite autoimune, 2587-2588 para hipercalcemia, 311 lq, 3113 de processos malignos, 828 para HSRC, 2960 para imunossupressão, 2330, 2330q para infecção pelo vírus influenza, 1491 para insuficiência suprarrenal, 29572958, 2959f para miastenia gravis, 3484-3485 para miopatias inflamatórias, 35163517 para náusea e vômitos, 74,303q para neurite óptica, 232 para neuropatia óptica isquêmica anterior, 231 para osteoartrite, 2836 para otite externa, 259 para pancreatite autoimune, 26442645 para PDC1, 3478 para prevenção da cefaleia em salvas, 122-123 para pseudotumor orbitário, 237 para púrpura de Henoch-Schõnlein, 2797-2798 para púrpura trombocitopênica imune, 969 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para sarcoidose, 2812-2813, 2812f, 2813q para síndrome de ACTH ectópico, 829 para síndrome de Behçet, 2802 para síndrome de Cushing, 2899 para síndrome de Sweet, 715 para síndrome hipereosinofílica, 481 para urticária, 2713 para vasculite, 2788, 2789q para vasculite cutânea idiopática, 2798 retirada de, 704 síntese de, 2941, 2941f, 3053f sistêmico(s), para asma, 2111-2112 para dermatite atópica, 396 para doença de Ménière, 250 para doenças pulmonares intersticiais, 2165 para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para exacerbação da DPOC, 2159 para fototoxicidade, 445 para hipercalcemia, 361 para lúpus eritematoso cutâneo subagudo, 430 para pênfigo foliáceo, 426 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide gestacional, 427 para síndrome de hipersensibilidade, 436 para síndrome de StevensJohnson/necrólise epidérmica tóxica, 436 para sinusite, 244 para urticária/angioedema induzidos por fármacos, 435 tópico(s), dermatite atópica, 395 efeitos adversos dos, 2732q para candidíase, 402 para ceratite por herpes simples, 229 para dermatite, 396, 406q para dermatite seborreica, 398

para dermatomiosite, 429 para eczema da mão, 397 para erupção morbiliforme medicamentosa, 435 para exposição ao gás mostarda, 1783 para fototoxicidade, 445 para LES, 2732q para líquen plano, 400 para líquen simples crônico, 396 para pênfigo foliáceo, 426 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide cicatricial, 428 para penfigoide gestacional, 427 para pitiríase rósea, 400 para psoríase, 399, 406 para síndrome de hipersensibilidade, 436 para uveite, 229 para vitiligo, 41 lq Glicoesfingolipidoses, neutras, 3193q Glicogênio componentes do, 3198 distúrbios do, 3195q Glicogenólise, miocárdica, 1807 Glicólise anormalidades da, 873f, 876-876, 3502 no músculo cardíaco, 807, 1808 Gliconato de cálcio para hiperpotassemia, 359 para hipocalcemia, 362 Gliconato de ferro, 849 Gliconato férrico de sódio, para anemia ferropriva, 849 Gliconeogênese, 588, 607, 3003 Glicopeptídios, 1133 Glicoproteína, gpl20,1435 Glicoproteína Ilb/IIIa, 457, 989, 989f, 991 Glicoproteinose(s), 3193q-3194q Glicose em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 616-617, 618-619 no líquido ascítico, 332 para hiperpotassemia, 359 secreção de insulina na, 2971, 2971 f transporte renal da, 2282f, 2283, 2285 Glicose-galactose, má absorção de, 3221q Glicosúria hiponatremia na, 345 renal isolada, 2284q Glicosúria renal, 2358q, 2366 Glimepirida, para diabetes melito, 2997q Glioblastoma multiforme, 550 Glioblastoma(s), 3383, 3385-3386, 3385f, 3386f Glioma cerebral, 3247f hipotalâmico, 2883 oncogenes no, 665q óptico, 2883 sinais oculares no, 228 Glioma cerebral, 3247f Gliomas hipotalâmicos, 2883 Gliomas ópticos, 2883 Gliomatose cerebral, 199q, 3386 Gliossarcoma(s), 3387 Glipizida farmacologia da, 2997q metabolismo da, 36q, 43 Globos, 1362 Globulina antilinfócito (ALG) para anemia aplásica, 892 para hemoglobinemia paroxística noturna, 884 para imunossupressão, 2331 Globulina antitimócito, (ATG) para anemia aplásica, 892

para hemoglobinúria paroxística noturna, 884 para mielodísplasia, 897 Globulina de ligação da tiroxina (TBG), 2915q Globulina de ligação dos hormônios sexuais, 383 Glomérulo(s) anatomia do(s), 2309f, 2334, 2334f desenvolvimento embriológico do(s), 2280 histologia do(s), 2312f Glomerulonefrite aguda, 2300q, 2339 anormalidades tubulointersticiais com, 2371 associada a endocardite, 2340-2341 biópsia renal na, 2339, el4 -lf a el45f classificação da, 2339 crônica, 2339 hematúria na, 339, 2337 membranoproliferativa, 2344-2345, 2344f, 2344q, el4-3f, el4-4f membranosa, 2347, 2347f, 2347q, el4-3f mesangioproliferativa, 2345 na policondrite recidivante, 2804 na síndrome de Sjõgren, 2771 no LES. Ver Nefrite do lúpus pós-estreptocócica, 264, 2340, 2340f, el4-2f Glomerulonefrite membranoproliferativa, 2344-2345, 2344f, 2344q, el4-3f, el4-4f Glomerulonefrite membranosa, 2347, 2347f, 2347q, el4-3f Glomerulonefrite mesangioproliferativa, 2345 Glomerulonefrite pós-estreptocócica, 264, 2340,2340f, el4-2f Glomerulopatia fibrilar-imunotactoide, 2349 Glomerulopatia lipoproteica, 2351 Glomerulosclerose relacionada com a idade, 2339 segmentar focal, 2346-2347, 2346f, 2346q, 2352, el4-lf, el4-2f Glomerulosclerose segmentar focal, 2346-2347,2346f, 2346q, 2352, el4-l f, el4-2f Glossite, 273q, 2476q Glossodinia (síndrome da boca em queimação), 247, 274 Glucagon no choque, 2216 para desalojamento de impactação de alimento, 2437 Glucagonoma, 3067 diagnóstico do, 3067 manifestações clínicas do, 3057q manifestações cutâneas do, 408q na NEM 1,3073-3074 tratamento do, 3067 Glutamato aspectos anatômicos e clínicos do, 3227q como neurotransmissor, 94 estrutura do, 3227q Glutamato monossódico, 246 7 -Glutamil transpeptidase (GGTP) na avaliação da função hepática, 2528f, 2529 na doença hepática alcoólica, 2590, 2590q y-Glutamilcarboxilase, 978, 978f a-Glutationa-S-transferase, na lesão renal aguda, 2304q Glutetimida efeitos adversos da, 46q interações medicamentosas da, 45 overdose/intoxicação com, e50-12q

ÍNDICE

Glaucoma, 234, 234f agudo de ângulo fechado, 230,235 avaliação do campo visual no, 226227 baixa tensão, 234 cefaleia no, 114 tratamento do, 235 Gliburida efeitos adversos da, 967q farmacologia da, 2997q para diabetes gestacional, 58 Glicilciclinas, 1136,1146q Glicina, 3227q Glicocorticoide(s), 2436 ações do(s), 2330q, 2940 efeitos adversos do(s), 376q, 2732q carcinogenicidade, 656q cataratas, 234 cutâneos, 403, 409,433,437,972 depressão, 76 edema, 293q eosinopenia, 482 hipertricose, 434 maiores, na vasculite sistêmica, 2789q miopatia, 3508, 3508q na gravidez, 427 no infarto do miocárdio, 2027 osteoporose, 3124, 3124q, 3135 proteção dos, 839 tardios, 839q epidural, esteroidogênese suprarrenal devido a, 2940f imunização durante a terapia com, 1037 inalado(s) efeitos adversos do(s), 2111 para asma, 2111,2112f para DPOC, 2157-2158 para tosse, 284 interações medicamentosas do(s), 1147q, 2732q intra-articular(es), para osteoartrite, 2835q, 2836 intralesional(is), para alopecia areata, 408q para pênfigo foliáceo, 426 para penfigoide cicatricial, 428 intranasal(is), para rinite alérgica, 2716-2718, 2717f para sinusite, 247, 257, 258 para abscesso cerebral, 3430 para anafilaxia, 2710 para anemia hemolítica autoimune, 882 para angioedema, 2713 para arterite de células gigantes, 2796 para arterite de Takayasu, 2797 para artrite reumatoide, 2747 para câncer, 704 para choque séptico, 1025q para cirrose alcoólica, 2593-2594 para conjuntivite alérgica, 228 para deficiência de ACTH, 2897 para degeneração cerebelar, 836 para dermatite de contato, 406q para diabetes melito, 3002 para DII, 2489-2490, 2493f para dispnéia, 75 para doença do soro, 3571 para doença granulomatosa crônica, 482 para dor, 73 para dor lombar, 137,138, 139 para dor no pescoço, 142 para EM, 3402 para eosinofilia, 831 para episclerite e esclerite, 229 para esclerose sistêmica, 2767-2768 para fadiga, 75

1-71

ÍNDICE 1-72

GM-CSF. Ver Terapia com fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) GMP cíclico, na função sexual masculina, 374, 374f GMSI. Ver Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) Gnathostoma spinigerum/gnatostomíase, 1736q, 1738, 3437q, e25-7q Gnotobióticos, 527q GnRH. Ver Hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) GOBI, 17 Golden Rice, 601 Golimumabe para artrite reumatoide, 2748q para espondilote ancilosante, 2777 Gonadectomia, 386 Gonadotropina coriônica humana (hCG) como marcador tumoral, 652q na doença trofoblástica gestacional, 815, e6-4 no câncer testicular, 806 no carcinoma com tumor primário desconhecido, 821, 822q produção ectópica de, 826, 827q, 830 valores de referência, 3592q Gonadotropina(s), 2899 ação da(s), 2899 deficiência de, 2899 distúrbios congênitos associados a,3015q, 3017 tratamento dos, 2900 na função reprodutiva masculina, 3013 para disfunção ovulatória, 3036 para disfunção reprodutiva relacionada com a idade, 3022 síntese de, 2898 tumores hipofisários devidos a, 29002901,2901f Gonadotropo, 2876q Gonorreia. Ver Infecções gonocócicas Gordura corporal. Ver também Obesidade abdominal subcutânea, 622, 628 distribuição da, 54, 622, 629 intra-abdominal, 628 medida da, 608, 622, 629 parte superior do corpo, 622 Gordura(s) dietética, câncer e, 655, 769, 796 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 616-617 má absorção de, 313-314 metabolismo da(s), no diabetes melito tipo 2, 2974-2975, 2982f necessidade de, 588 Gosserrelina, pra câncer de próstata, 704, 802 Gota, 2837 atividade do inflamassoma na, 2657q diagnóstico da, 2837-2838, 2837f obesidade e, 629 tofácea, 418, e41-2f tratamento da, 2838-2839 Gotejamento pós-nasal, 283 GOVI-FFF, 17 gpl20,1507, 1522,1530, 1535 gpl60, 1530 gp41,1522, 1537 GPCR. Ver Receptores acoplados à proteína G (GPCR) Gradiente de albumina soro-ascite Gradiente de concentração, 2283 Gradiente de concentração de Kf transtubular (TTKG), 354, 358, el5-7 Gradientes osmóticos, 2283 Grafestesia, 189 Gramicidina, 1134q, 1137

Grandes linfócitos granulares, 2651, 2658, 2664, 2666q,el7-2 Granisetrona para náusea e vômitos, 74,125, 303q, 304, 653, 709 Granulações tóxicas, neutrófilos, 473 Granulicatella spp., 1057,1179-1180 Granulócito(s). Ver também Eosinófilo(s); Neutrófilo(s) diferenciação hematopoiética do(s), 541f no esfregaço de sangue periférico, el7-6f Granulocitopenia, no paciente com câncer, 714, 714q, 715q Granulocitose na anemia falciforme, 855 paraneoplásica, 830q, 831 Granuloma anular, 407,408q, 2988 Granuloma de linha média, 269 Granuloma de linha média letal. Ver Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal Granuloma de Majocchi, 409 Granuloma inguinal. Ver Donovanose Granuloma periapical, 268 Granuloma piogênico, 268 Granuloma(s) Candida, 1652 diagnóstico de, 394 formação de, 1022-1023 na doença hepática, 2606 na esquistossomose, 1755 na vasculite, 2787 Granulomatose broncocêntrica, 2169 com angiite alérgica. Ver Síndrome de Churg-Strauss linfomatoide, 2169 Granulomatose alérgica, 420 Granulomatose broncocêntrica, 2169 Granulomatose com poliangiite (de Wegener), 2789 definição da, 2789 diagnóstico da, 2791, e40-1 ANCA, 2786-2787 biópsia renal, 2343, el4-5f biópsia renal, e40-5f histologia pulmonar, 2789,2789f, e40-5f TC, e40-lf, e40-2f diagnóstico diferencial da, 2791 incidência da, 2789 manifestações clínicas da, 2790, 2790q lesões imunoproliferativas angiocêntricas, 2791 meningite crônica, 3439q hemoptise, 284 manifestações orais, 269,274 renal, 2343 manifestações cutâneas, 420 infiltrados nodulares bilaterais, e40-lf hemorragia alveolar de capilarite pulmonar na, e40-2f pneumonia bacteriana, e40-2f doença ocular, 229, e40-2f sinusite na, 256, e40-3f patogenia da 2789-2790, 2789f, 2790f patologia da, 2789-2790, 2789f, 2790f prevalência da, 2789 tratamento da, 2788, 2791-2792 Granulomatose linfomatoide, e21-3 Grânulos alfa, 983 doença das cadeias pesadas t, 775, 944 Grânulos azurófilos, 472 Grânulos de Birbeck, e21-6 Grânulos de enxofre, 1326,1329 Grânulos densos, 983

Grânulos dos neutrófilos distúrbios dos, 478q, 479 granulações tóxicas, 473 primários (azurófilos), 472 secundários (específicos), 472 Grânulos eosinofílicos, 481 Grão(s) de actinomicetos, 1326 Grau de perfusão do miocárdio na TI MI, 2027 Gravidez, 55 acidente vascular encefálico nl, 59 ácido retinoico na, 602 agentes antibacterianos na, 16751682q agentes antiparasitários na, 16751682q alcalose respiratória na, 372 anemia aplásica na, 889 artrite reumatoide na, 2751 asma NBA, 2115 aumento abdominal na, 330 bacteriúria assintomática na, 60,2388 câncer de colo do útero na, e6-lq, e6-la e6-2 câncer de mama na, e6-lq, e6-2, e62q câncer de tireoide na, e6-3 cardiopatia congênita e, 57, 1920, 1923 cefaleia na, 59 coagulação intravascular disseminada, 979 colestase na, 329, 2618 consumo de álcool na, 3548-3549 consumo de mercúrio na, e49-1 coriomeningite linfocítica, 1620 deficiência de cobalamina na, 865 diabetes insípido na, 350 diabetes melito na, 58 DII na, 60, 2494-2495, 2495f distúrbios de nervos periféricos na, 59-60 doença cardíaca na, 57 doença da vesícula biliar na, 60 doença de Graves na, 2926-2927 doença de Hodgkin na, e6-3 doença gastrintestinal na, 60 doença hematológica na, 59 doença hepática na, 60 doença neurológica na, 59-60 doença renal crônica na, 56-57, 2317 ectópica. Ver Gravidez ectópica edema na, 294 efeitos do tabagismo na, 3561q, 3562 em portadoras de hemofilia, 977 embolia pulmonar na, 57-58 enxaqueca na, 59 epilepsia na, 59, 3269 eritema infeccioso na, 148 esteatose hepática aguda da, 60 estenose aórtica na, 57 estenose mitral na, 57,1933 febre Q na, 1415 feocromocitoma na, 2964 formação de lama biliar na, 2618 função da tireoide durante, 59,2930, e6-3, e6-3q hemoglobina/hematócrito na, 450q hemoglobinopatia na, 59 herpes genital na, 61 herpes vírus na, 61 hipertensão na, 55-56, 2051 q, 2052 hipertensão pulmonar na, 57 hipertireoidismo na, 50 hipotireoidismo na, 59 idade da primeira gestação à termo, risco de câncer de mama e, 754 imunização durante, 1033f, 1034f, 1035, 1037 infecção pelo HIV na, 61, 1515, 1585 infecção por C. trachomatis na, 1425, 1426

infecção por CMV na, 1473 infecção por GBS na, 117, 1178-1179 infecção por HBV na, 60 infecção por T gondii na, 1723 infecções bacterianas na, 60 infecções gonocócicas na, 60, 1223, 1225 infecções por L. monocytogenes na, 1194,1196 infecções virais na, 60-61 influenza na, 1496 insuficiência aórtica na, 57 insuficiência mitral na, 57 intoxicação por chumbo na, e49-l ITU na, 2394 LES na, 2734 linfoma não Hodgkin na, e6-3 malária na, 1694-1695 manifestações orais da, 268 marcadores tumorais na, 652q massa mamária na, 756, e6-2 melanoma durante, e6-3-4 miocardiopatia na, 1961 molar. Ver Doença trofoblástica gestacional mortalidade materna, 61 na esclerose múltipla, 59, 3402 náusea e vômitos na, 60, 302, 304 necessidade de água na, 588 necessidade de ferro na, 846, 846q necessidade de folato na, 58, 865, 869, 871,1810 obesidade e, 59 parvovírus B19 na, 61 penfigoide gestacional na, 424q, 427 prevenção da malária na, 1703 prolactinoma na, 2890 psoríase na, 398 quimioterapia do câncer na, 709-710 risco de ETV na, 987 rubéola na, 61,148,1606. Ver também Rubéola (sarampo alemão), congênita sífilis na, 1384,1387, 1387q síndrome de Marfan na, 57 síndromes HELLP na, 2381 sopros cardíacos, el3-8 trombocitopenia na, 59 tuberculose na, 1356 TVP na, 57-58 vafarina na, 1000,2176 varicela na, 1464 viagem durante, 1046 viagem para altitude elevada durante a, e51-5 vitamina A na, 602 Gravidez e, 1923 hipertensão pulmonar e, 1923 obstrução da via de saída do VD na, 1923 tratamento da, 1923 Gravidez ectópica dor na, 11 lq dor pélvica na, 388 vs. apendicite, 2518 Gravidez Molar. Ver Doença trofoblástica gestacional Gravidez tubária. Ver Gravidez ectópica Gray (unidade de radiação), 691,1788, 3609q Grelina, 623 GRFomas (tumores de fator de liberação do hormônio do crescimento), 3057q, 3068 Gripe de verão, 1595 Griseofulvina efeitos adversos da, 401 para dermatofitose, 401, 402q paramicose, 1639 para tinha, 408q GRO-oc/MGSA, 2662q

Grupo HACEK, 1233 infecções pelo grupo HACEK, 162, 1233. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Grupo respiratório dorsal, 2182 Grupo respiratório parafacial, 2182 Grupo sanguíneo de McLeod, el7-5f Grupos étnicos. Ver também Disparidades raciais/étnicas na assistência médica respostas a fármacos nos, base genética, 41 valores da circunferência da cintura nos, 63lq Guanetidina, efeitos adversos da, 293q, 376q Guanfacina para hipertensão, 2055q Guanina, 488 Guia de alimentos, 592

H H*,K*-ATPase, 244.1 Habilidade para dirigir/privilégios distúrbios do sono e, 219 epilepsia e, 3269 Habilidades clínicas, 2-3 anmanese, 2 exame físico, 2-3 exames diagnósticos, 3 11ACE. Ver Edema cerebral de altitude elevada (HACE) Haemophilus aphrophilus, 1233. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Haemophilus ducreyi, 1230. Ver também Cancroide Haemophilus influenzae cepas não tipáveis, 1228,1228q identificação laboratorial do, 1229, e22-2f resistência a antibióticos, 1230 resposta do hospedeiro ao, 1228-1229 tipo b, 1228,1228q Haemophilusparainfluenzae, 265, 1233. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Hálito hepático, 2523 Halitofobia, 275 Halitose, 275 na angina de Vincent, 264 na sinusite, 257 Halofantrina classe de gravidez da, 1677q efeitos adversos da, 1676q, 1700q farmacologia da, 1700q, e26-4 interações medicamentosas da, 1047, 1676q, 1679q para malária, 1700q Haloperidol efeitos adversos do, 144,144q, 3544q interações medicamentosas do, 46 overdose/intoxicação com, e50-10q para delirium, 77,77q, 579 para esquizofrenia, 3544q para náusea, 74 para náusea e vômitos, 709 Halotano efeitos adversos do, 144, 2560q, 2563 Halzoun, 3579 Hamartina, 2360, 3390 Hamartoma colônico, 769q hipotalâmico, 2883 pulmonar, 753 Hamartomas hipotalâmicos, 2883 Hanseníase abscesso nervoso na, 1364 amiloidose na, 1364 complicações da, 229, 259,1363-1364 comprometimento nasal na, 1364

comprometimento ocular na, 229, 1364 comprometimento renal na, 23542355 comprometimento testicular na, 1364 diagnóstico da, 1364 diagnóstico diferencial da, 1364 epidemiologia da, 1360,1360f estados de reação na, 1363,1363f, 1366 lepromatosa, 1009q, 1067,1361q, 1362,1362f,el6-llf limítrofe, 1361q manifestações cutâneas da, 412,1067, 1361q, 1362f, 1363f, el6-l lf multibacilar, 1365 neuropatia na, 1363-1364,3460 otite externa na, 259 paucibacilar, 1365 período de encubaçâo da, 1361 prevenção e controle da, 1366 transmissão da, 1360-1361 tratamento da, agentes antimicrobianos, 13641365, 1365q esquemas, 1365-1366 reações ao, 1366 tuberculoide, 412,1361 q, 1362,1362f Haploide, 486, 488 Haploinsuficiência, 497 Haplótipo, 489, 494f, 497 Haptocorrinas, 862 HAV. Ver Vírus da hepatite A (HAV) Hawkinsinúria, 3215q Haxixe, 3557 HAZMAT, 1779 HBcAg (antígeno do cerne da hepatite B), 2539-2540, 2539q HBeAg (antígeno e da hepatite B), 25392540, 2539q HBPM. Ver heparina de baixo peso molecular (HBPM) HBsAg (antígeno de superfície da hepatite B), 2538, 2539q, 2540 HBV. Ver Vírus da hepatite B (HBV) HBxAG (antígeno x da hepatite B), 2538f, 2540 HC (hemograma completo), 449-450, 450q hCG. Ver Gonadotropina coriônica humana (hCG) HCV (vírus da hepatite C), 2537f, 2539q, 2542-2543, 2543. Ver também Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) HDF (hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar), 2915, 2915q HDL. Ver Lipoproteína de alta densidade (HDL) HDV (vírus da hepatite D), 2537f, 2539q, 2542. Ver também Infecção pelo vírus da hepatite D (HDV) HeartMate II LVAS, 1918, I919f HeartMate XVE LVAD, 1918 Hefaestina, 845 HEID (hiperostose esquelética idiopática difusa), 2777 Helicasos semelhantes a RIG (RLH), 2653-2654, 2654q Helicobacter pylori, 1261-1262, 2442 Hemangioblastoma medula espinal, carcinoma de células renais e, 793 síndromes paraneoplásicas no, 830q Hemangioendotelioma, 784, 818 Hemangioendotelioma epitelioide, 784 Hemangioma cardíaco, 1980 do intestino delgado, 775 em cereja, 417q, 419, el6-4f hepático, 785

manifestações clínicas do, 724q retiniano, carcinoma de células renais e, 793 Hemangioma senil, 39lq Hemangiomatose capilar pulmonar, 2078q, 2080 Hemangiopericitoma, 827q Hemartrose, 460, 975, 2853 Hematêmese, 302, 320. Ver também Sangramento gastrintestinal Hematócrito alterações relacionadas com a idade, 450q elevado, 450, 456, 462 na anemia, 453q na gravidez, 450q normal, 448, 450q, 3586q Hematoma epidural, 3379, 3379f, e44-32f espinal, 3370-3371 muscular, 461 na hemofilia, 975 subdural, 3379-3380, 3379f, 3380f, e44-34f Hematoma epidural espinal, 3370-3371 fraqueza no, 185 manifestações clínicas do, 3379 neuroimagem no, 3379f, e44-32f tratamento do, 3379 Hematoma epidural espinal, 3370-3371 Hematoma subdural agudo, 3379, 3379f coma no, 2248 crônico, 3379-3380, 3380f exame de imagem no, 2248f fraqueza no, 184 neuroimagem no, e44-34f Hematoma subungueal, 724q Hematomielia, 3371 Hematopoiese, 448, 448f esfregaço de sangue periférico na, el7-5f extramedular, 468, 674,674f Hematoporfirinas, na terapia fotodinâmica, 692 Hematoquezia, 320. Ver também Sangramento gastrintestinal Hematúria, 338, 339 abordagem ao paciente, 338f isolada, 339 macroscópica, 339 microscópica, 339 na doença glomerular, 2337 na doença renal policística, 2356 na hemofilia, 975 no câncer de bexiga, 791 nos distúrbios hemorrágicos, 461 Heme biossíntese do, 845, 3167, 3169-3170, 3169q, 3171f características do, 445, 852 Heme oxigenase, 324 Hemiacidrina, 2387 Hemianopsia, 227f bitemporal, 227 homônima, 227f, 228 llemiatrofia, facial, 3363-3364 Hemiatrofia facial, 3363-3364 Hemibalismo, 218, 3331 Hemicrania contínua, I24q, 127 Hemicrania paroxística, 113, 123q, 124, I24q Ilemilaminectomia, na doença de disco lombar, 139 Hemiparesia, 184 aguda ou episódica, 184 crônica, 184 oclusão da artéria cerebral e, 3242f subaguda, 184 Hemisferectomia, para epilepsia refratária, 3267

Hemisférios cerebrais, anatomia dos, 202f, 3284f, 3285f, 3286f Hemitransportador ABCG5/G8, 2616 Hemizigoto, 497 Hemobilia, 321, 2625 Hemocomponentes, contaminação de bacteriana, 956-957 HIV, 954q, 956, 976-977, 1513-1514, 1584-1585 Infecciosa, 954q, 956-957 Malária, 1695 T. cruzi, 1717 vírus da hepatite, 954q, 956, 976-977 Yersinia, 1312 Hemocromatose, 3162 abordagem ao paciente, 3166 arritmia ventricular na, 1896q artropatia na, 2852-2853, 3164 associada a HFE, 3162-3163,3163f biópsia hepática na, e38-5f cirrose devido à, 2597 diagnóstico da, 2524q, 3165-3166, 3165q, 3166f, e38-5f fatores ambientais na, 499 fatores genéticos na, 3162-3163, 3163f, 3I64f físiopatologia da, 3163-3164, 3164f hereditária, 2603, 2603q, 3162, 3162q hipogonadismo e, 3018, 3165 infecção por V. vulnificus na, 1295 manifestações cárdicas da, 1871, 1963,1963f, 3165, e31-lq manifestações clínicas da, 3164-3165, 3165q manifestações cutâneas da, 413 no carcinoma hepatocelular, 778, 778q, e38-5f no diabetes melito, 3164 no sexo feminino vs. masculino, 499 pré-cirrótica, 3162 precoce, 3162 prevalência da, 3162 prognóstico da, 3166 sobrecarga de ferro na, 3162 taxas de sobrevida, 3166 testes genéticos para, 519, 523, 524q tratamento da, 524q triagem para, 3166 valores do ferro na, 3165q Hemocromatose hereditária, 2603, 2603q, 3162, 3162q Hemocultura na endocardite infecciosa, 1056, 1060 na febre de origem obscura, 162 Hemocultura com lise-centrifugação, 162 Hemodiálise dermatose bolhosa da, 414q, 415 para acidose induzida por fármacos e toxinas, 367, el5-10 para alcalose metabólica, 371 para doença renal crônica acesso para, 2323-2324 complicações da, 2324-2325 componentes da, 2322-2323, 2323f dose de, 2324 metas da, 2324 princípios da, 2322 para hipercalcemia, 311 lq, 3113 de processos malignos, 828 para hipermagnesemia, 3092 para hiperpotassemia, 359 para hipertermia, 147 para intoxicação/overdose de fármacos, e50-8 para lesão renal aguda, 2307 para reaquecimento, 167,168q pericardite na, 1975

Hemofilia, 974 artropatia na, 2853 autossômica, 972. Ver também Doença de von Willebrand complicações da em pacientes idosos, 976-977 formação de inibidores, 976, na infecção pelo HCV, 975, 976977 na infecção pelo HIV, 975, 976977 diagnóstico da, 974q fatores genéticos na, 974-975, 074q manifestações clínicas da, 974-975 patogenia da, 974-975 portadores de, 977 sangramento na, 460 tratamento da, 974q terapia gênica para, 549 terapia não transfusional, 976 terapia transfusional, 975-976 Hemofilia A, 974. Ver também Hemofilia portadores de, 460,499 testes genéticos para, 524q tratamento da, 425q Hemofilia B, 974. Ver também Hemofilia testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q Hemoglobina alterações da, relacionadas com a idade, 450q baixa afinidade, 857 biologia do desenvolvimento da, 852853 biossíntese de, 853 capacidade de transporte do oxigênio, 2222q conteúdo de ferro da, 844q de alta afinidade, 857 distúrbios da. Ver Hemoglobinopatia eletroforese da, 854,855q elevada, 456 estrutura da, 852, 852f funções da, 852 genética da, 853 interação heme-heme, 852 na anemia microcítica, 848q na gravidez, 450q no metabolismo do ferro, 844-845, 844f normal, 448, 3586-3587q reduzida, na cianose, 288 Hemoglobina A, 852, 854 Hemoglobina Alc metas no diabetes, 2989, 2990q, 2992 metas no idoso, 582 Hemoglobina A2>852 Hemoglobina C, 855,857q Hemoglobina Constant Spring, 854q Hemoglobina corpuscular média, 449, 450q Hemoglobina E, 857q, 860 Hemoglobina fetal biologia de desenvolvimento da, 852. 854 manipulação da, para hemoglobinopatia, 861 persistência hereditária da, 853, 854q, 860 Hemoglobina H, 854q Hemoglobina Kansas, 857,857q Hemoglobina Kõln, 857q Hemoglobina Lepore, 854q, 860 Hemoglobina M. Iwata, 857q Hemoglobina S, 857q. Ver também Anemia falciforme Hemoglobina Yakima, 857, 857q Hemoglobinemia, coloração do plasma na, e l7 -llf

Hemoglobinopatia, 853 adquirida, 853, 854q, 860 ct-globina, 854 artropatias associadas à, 2853-2854, 2854q p-globina, 864 classificação da, 853 com hemoglobina com afinidade alterada pelo oxigênio, 857, 857q, 858 com hemoglobinas instáveis, 854q, 857, 857q, 858 considerações globais, 853 crise aplásica na, 861 detecção e caracterização da, 854, 858 epidemiologia da, 853-854 estrutural, 854, 854q, 855q. Ver também Anemia falciforme fatores genéticos na, 854 índices eritrocilários na, 455 na gravidez, 59 TCTH para, 962 Hemoglobinúria de marcha, 881, 883q paroxística a frio, 882, 883q paroxística noturna. Ver Hemoglobinúria paroxística noturna Hemoglobinúria de marcha, 881, 883q Hemoglobinúria paroxística a frio, 882, 883q Hemoglobinúria paroxística noturna, 883 anemia aplásica na, 889 anemia na, 455 diagnóstico da, 883f, 883q, 884 fisiopatologia da, 884, 885f história natural da, 883 icterícia na, 326 manifestações clínicas da, 883,883q pancitopenia na, 884 tratamento da, 884, 886f trombose na, 426q Hemograma completo (HC), 449-450, 450q Hemólise aguda imunologicamente mediada, 954 compensada, 874 hiperbilirrubinemias e, 2532 intravascular, 881,883q Hemolisinas, 1019 Hemoptise, 284 avaliação da, 285-286, 286f broncoscopia na, 286 etiologia da, 284-285 exame físico na, 285 fibrose cística, 2150 maciça, 285 na doença respiratória, 2085 na tuberculose, 1345 no câncer, 742, 742q, 2272-2273 tratamento da, 286 Hemorragia anemia da, 885-886 cerebral, 3377-3378, 3377f classificação da, 3294 espinal epidural, 3296 gastrintestinal. Ver Sangramento gastrintestinal hipovolemia na, 343 intracraniana. Ver Hemorragia intracraniana intraparenquimatosa, 3294-3298 intraventricular primária, 3296 lobar, 3295-3296 Hemorragia alveolar difusa, 284 Hemorragia cerebral, 3377-3378, 3377f Hemorragia cerebral, hipertemia e, 144q Hemorragia do vítreo, 233 Hemorragia espinal epidural, 3296

Hemorragia gastrintestinal. Ver Sangramento gastrintestinal Hemorragia intracraniana, 3294 afasia na, 204 avaliação laboratorial/exame de imagem da, 3297 cefaleia na, 113 intraparenquimatosa, 3294-3298 lobar, 3295-3296 prevenção da, 3298 prognóstico da, 3297q resultados clínicos da, 3297q tratamento da, 3294, 3297-3298, 3297q Hemorragia intraparenquimatosa, 3294-3298 fisiopatologia da, 3294-3295 manifestações clínicas da, 3295, 3296f Hemorragia intraventricular primária, 3296 Hemorragia lobar, 3295-3296 Hemorragia retroperitoneal, 136,975 Hemorragia subaracnóidea aneurismas saculares na, 2262 avaliação laboratorial da, 2263-2264 cefaleia na, 112q, 113, 2262 déficits neurológicos tardios após, 2263 ECG na, 1838,1839f, 2264 em altitudes elevadas, e51-4 etiologia da, 2261-2262 exame de fundo na, 2249-2250 exame de imagem na, 2264, 2264f fisiopatologia da, 2262 graduação da, 2262q hiponatremia na, 345, 2263 hipotermia na, 165 manifestações clínicas da, 2262-2263 na doença renal policistíca, 2354 no paciente em estado crítico, 2204, 2261 profilaxia da TVP após, 2265 tratamento da, 2264-2265 Hemorragia subconjuntival, 228 Hemorroidectomia, 2508, 2508q Hemossiderina, 397, 454, 3162 Hemossiderose, 860-861, 3162 Hemossuco pancreático, 321 Hemostasia, 457 distúrbios da, 460, 460q, 463q endotélio na, 1799 formação de coágulo de fibrina, 458, 458f formação do tampão plaquetário, 457 mecanismos antitrombóticos, 458459,459f sistema fibrinolítico na, 458f, 459460 testes de 973, 974f Hemotórax, 2180 Heparanos proteoglicanos, 458 Heparina, 992 ação da, 992-993, 993f anormalidades dos testes da coagulação e, 463q, 464 dose de, 994 efeitos adversos da alopecia, 407 elevação da transaminase, 995 necrose cutânea, 434 osteoporose, 995 sangramento, 994 trombocitopenia. Ver Trombocitopenia induzida por heparina em fórmulas parenterais, 618 farmacologia da, 993, 994q interações medicamentosas da, 47 limitações da, 994, 994q monitoração do tratamento com, 993-994, 3585q

na ICP, 2035 para coagulação intravascular disseminada, 980 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2019, 2019q IMEST, 2030 para necrose por varfarina, 434 para oclusão arterial aguda, 2070 para profilaxia de TEV, 2177q para síndrome do anticorpo antifosfolipídio, 2737 para tromboflebite, 832 para TVP/EP. 57-58, 2175, 2175q vs. heparina de baixo peso molecular, 995q. Ver também Heparina de baixo peso molecular (HBPM) Heparina de baixo peso molecular (HBPM), 995 ação da, 993f, 995-996 avaliação da, 464 dosagem da, 996 efeitos adversos da, 996 farmacologia da, 996 monitoração do tratamento com, 996 para infarto do miocárdio, 2030 para profilaxia da TEV, 2177q para tratamento da TVP/EP, 57-58, 2175, 2175q para tromboflebite, 832 trombocitopenia induzida por. Ver Trombocitopenia induzida por heparina vs. fondaparinux, 996q vs. heparina, 995q Heparina não fracionada. Ver Heparina Hepatite alcoólica, 327, 2590-2591, 2590q anemia aplásica e, 889 associada a niacina, 598 autoimune, 327, 2585 avaliação laboratorial da, 2586 biópsia hepática da, e38-2f a e383f cirrose devido à, 2594-2595 diagnóstico da, 2524q, 2587 diagnóstico diferencial da, 2587 fator reumatoide na, 2586 hipergamaglobulinemia na, 2586 imunopatogenia da, 2585-2587 manifestações clínicas da, 2586 taxas de sobrevida, 2585 tipo I, 2586 tipo II, 2586 tipo III, 2586-2587 tratamento da, 2587-2588 biópsia hepática da, e38-lf, e38-6f colestática fibrosante, 329, 2544, 2613 crônica, 2553,2567. Ver também Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), crônica; Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), crônica avaliação laboratorial da, 2567q classificação da, 2567, 2567q, 2568q estadiamento da, 2567, 2568q graduação da, 2567, 2568q manifestações clínicas da, 2567q diarréia na, 310 distúrbios da coagulação na, 980-981 dor abdominal na, 11 lq em receptor de transplante, 1130 exame físico na, 327 fulminante, 2552, 2554 granulomatosa, 160,160q HSV, 1458 icterícia na, 327 induzida por fármacos, 2558 amiodarona, 2564 antirretroviraís, 2566 contraceptivos orais, 2560, 2560q, 2565 eritromicina, 2565

esteroides anabólicos 17a-alquil, substituídos, 2565 fenitoína, 2564 fitoterápicos, 2566 halotano, 2560q, 2563 inibidores da HMG-CoA redutase, 2565 isoniazida, 2560q, 2564 manifestações clínicas da, 2558, 2560q metildopa, 2563-2564 metodologias de avaliação de causalidade na, 2560-2561 na tuberculose, 1354 paracetamol, 2560q, 2561-2563, 2563f sulfametoxazol-trimetoprim, 2565 tratamento da, 2561 valproato de sódio, 2564 interface, 2545, 2567, 2587 marcadores tumorais na, 652q mediadores inflamatórios na, 2682q neuropatia na, 3461 radiação, 783 viral aguda, 2537. Ver também virus específicos características globais da, 25452549, 2546q complicações e seqüelas da, 25522553 diagnóstico da, 328, 2549-2552, 2550q,255lq diagnóstico diferencial da, 2553 epidemiologia da, 2545-2549 etiologia da 2545-2549 fatores de risco para, 2522 fulminante, 2552 icterícia na, 327-328, 2549 infecção pelo HÍV e, 1552 manifestações clínicas da, 2539q, 2546q, 2549 manifestações extra-hepáticas da, 2545 patologia da, 2545 profilaxia para, 2554-2557 prognóstico da, 2552 tratamento da, 2554 vs. hepatite autoimune, 2587 Hepatite autoimune, 2585. Ver também Hepatite, autoimune Hepatite de interface, 2545, 2567, 2587 Hepatite viral. Ver Hepatite Hepatócitos, 2520, 2528-2529, 2530q Hepatomegalia aumento abdominal com, 330 na doença hepática, 2523 na insuficiência cardíaca, 1905 no carcinoma hepatocelular, 779 nos distúrbios de depósito de glicogênio, 3199q, 3200-3201 Hepcidina, 455, 849 Hepsina, 2286 Hera venenosa, 396 Herança materna, el8-2, el8-f. Ver também Doenças do DNA mitocondrial; distúrbios ligados ao X Herança multifatorial, 519 Hermafroditismo, 3051 Hermafroditismo verdadeiro, 3051 Hérnia de hiato, 2428-2429 deslizante, 2428, 2429f reflexo gastroesofágico e, 304 tipos de, 2428 Hérnia diafragmática, 2221 Hérnia in guinai, 11 lq Hérnia paraesofágica, 2428-2429 Hérnia(s). Ver também tipos específicos de hiato. Ver Hérnia de hiato na síndrome de Ehlers-Danlos, 3209 paraesofágica, 2428-2429 Herniação, cerebral, 2248, 2248f Herniação transfalcial, 2248, 2248f

Herniação transtentorial, 2248 Herniação transtentorial central, 2248, 2248 f Herniação transtentorial uncal, 2248, 2248f HERNS (endoteliopatia, retinopatia, nefropatia hereditárias e acidente vascular encefálico), 3279 Heroína efeitos adversos da, 226, 3508, 3508q efeitos sistêmicos da, 3554 Herpangina, 263, 270q, 1596, 1597f Herpes do gladiador, 1064,1457 Herpes gestacional (penfigoide gestacional), 424q, 427 Herpes labial, 270q, 392f, 1064,1448, 1450 Herpes simples, 264 Herpesvírus. Ver também vírus específicos estrutura dos, 1432,1432f expressão gênica e regulação nos, 1435 funções das proteínas nos, 1437 inibição da defesa do hospedeiro pelos, 1439 microRNA nos, 1437 montagem e saída do vírus, 1436 Herpesvírus humano-6 (HHV-6), 1014q, 1475 Herpesvírus simples (HSV) estrutura do, 1432f, 1453 expressão gênica e regulação no, 1435 genoma do, 1453 identificação laboratorial do, 1440, 1459 interações ligante-receptor do, 1013, 1014q, 1453 mecanismos de reativação do, 1453 para administração de terapia gênica, 548q resposta do hospedeiro ao, 1454-1455 Herpes-zóster diagnóstico diferencial do, 1465 em receptor de transplante, 1122q, 1123, 1123q, 1128,1464-1465 epidemiologia do, 1464 manifestações clínicas do, 39lq, 1464 dor abdominal, 110 dor no pescoço, 140 dor torácica, 102q, I03q, 104 manifestações cutâneas, 1064, 1464,1464f, e7-8f, el6-8f manifestações orais, 270q, 274 neuralgia pós-herpética, 274, 1464,1465-1466, 3458q, 3461 neuropatia, 3461 na infecção pelo HIV, 1464,1464f, 1557-1558 patogenia do, 96, 1463 prevenção do, 713q, 1132,1466, 1545q tratamento do, 1070q, 1445q, 1448, 1450,1465 Herpes-zóster oftálmico, 229, 1445q, 1464 Heterogeneidade de locus, 498,498q, 521 Heterogeneidade fenotípica, 497-498, 498q Heterogeneidade não alélica, 498 Heterophyes heterophyes, 1757q, 1758, e25-2q Heteroplasmia, el803, el8-3f, el8-4 Heterotropia, 226 Heterozigoto, 497 Heterozigoto composto, 497 Heurística, 20-21 Heurística de ancoragem, 20 Heurística representativa, 20 HEV (vírus da hepatite E), 2537f, 2539q, 2543

Hexacarbonos, neuropatias devido a, 3465q, 3466 Hexoses, distúrbios genéticos das, 3221q HHS. Ver Homens homossexuais (HHS) Hialuronanos, para osteoartrite, 2835q, 2836 Hialuronato liase 1152f Hiato osmolar, 367 Hibridização in situ por fluorescência (FISH) análise de interfase, 510-512 aplicações da, 510-512,51 lf em testes genéticos, 521 fibra, 512 hibridização genômica comparativa, 512 multicolorida, 51 lf para análises mutações, 507 para detecção de mutações, 508q tipos de “pinturas” específicas de cromossomos, 510 sondas de cópia única, 510 sondas repetitivas, 510 hic (inibidor H pneumocócico), 1151 Hidradenite, neutrofílica écrina, 420 Hidradenite supurativa, 1336 Hidralazina efeitos adversos da, 44, 293q, 2057 metabolismo da, 36q para emergências hipertensivas, 2058q para hipertensão, 2055q, 2057 para pré-edâmpsia, 56 variações genéticas na resposta à, 42q Hidralazina/dinitrato de isossorbida, para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910 Hidratantes, para dermatite atópica, 395 Hidrato de cloral, overdose/intoxicação com, e50-12q Hidrocarbonetos policíclicos, 656q, 816 Hidrocefalia após hemorragia subaracnóidea, 2263 coma na, 2252 diabetes insípido adípsíco na, 349 distúrbios da marcha na, 192q, 193 distúrbios do equilíbrio na, 195 fraqueza na, 185 obstrutiva, comprometimento ocular na, 225, 240 na cisticercose, 1760-1761,1760f, 1762 pressão normal, demência devido a, 3312-3313, 3313f Hidrocefalia com pressão normal, 33123313,3313f Hidrocele, na filariose linfática, 1746, 1746f Hidroclorotiazida efeitos adversos da, 967q para hipertensão, 2054, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q Hidrocodona, para dispnéia, 75q Hidrocortisona para choque hipoadrenal, 2222 para choque séptico, 2230 para deficiência de ACTH, 2897 para hipercalcemia, 361 para HSRC, 2960, 3054 Hidrofobia, na raiva, 1613,1613q, 3424 Hidroides, 3571 Hidromorfona para dispnéia, 75q para dor, 98q Hidronefrose, 2396 Hidropsia, colecistite e, 2622 Hidropsia endolinfática, Ver Doença de Ménière

Hidropsia fetal anticorpos IgG na, 951 diagnóstico da, 1480q manifestações clínicas da, 859,1479 níveis de hemoglobina na, 859,859q Hidrotórax, 290, 333, 2179 Hidrotórax hepático, 333 Hidroureter, 2396 p-Hidroxibutirato, 366 Hidroxicinureninúria, 3215q Hidroxicloroquina efeitos adversos da, 2732q comuns, 2748q cutâneos, 413,435 graves, 2748q miopatia, 3508q, 3509 neuropatia, 3462, 3464q ocular, 236 monitoração durante o tratamento com, 2748q overdose/intoxicação com, e50-15q para artrite reumatoide, 2747, 2748q para febre Q, 1416 para hipercalcemia, 361 para LES, 2732q para porfiria cutânea tardia, 446 para profilaxia da malária, 1704q para sarcoidose, 2812, 2813q Hidróxido de alumínio, 2447 Hidróxido de magnésio efeitos adversos do, 2447 para constipação, 74q para doença ulcerosa péptica, 2447 1 lfS-Hidroxiesteroide desidrogenase-2, 829, eI5-8, e!5-8f 1ip-Hidroxilase, 496 7a-Hidroxilase, 2462 17-Hidroxiprogesterona, para HSRC, 2960 Hidroxiureia ação da, 691,703, 853 dose de, 698q efeitos adversos da, 433, 437, 698q, 871 para anemia falciforme, 857 para LMC, 918 para síndrome hipereosinofílica, 481 Hidroxizina para angioedema, 2713 para intoxicação por ciguatera, 3574 para líquen simples crônico, 396 para urticária, 2713 I-Iidroxocobalamina (vitamina B12A) como antídoto do cianeto, 1787 para deficiência de cobalamina, 871 HIDS (hiperimunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica), 2815q, 2816 HIF-la, 682, 684 Hifas, 1637 Higiene das mãos efeitos sobre a microbiota, 530 no programa de controle de infecções, 1114,1117 Higiene do sono, 78,216 Higroma cístico, 513 Hímen, imperfurado, 385 Hiosciamina overdose/intoxicação com, e50-9q a e50-10q HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act), e5-l Hipalgesia, 186 Hiperaldosteronismo acidose metabólica, 369 diagnóstico de, 354,204 familiar, 353 fatores genéticos no, 354 fraqueza no, 3507 hiperreninêmico, secundário, 370 hipertensão no, 2045, 2048q, 20492050

hipopotassemia no, 353 idiopático, 353 primário, 353, 354, 2045, 2049-2050 remediável por glicocorticoides, 496, 2050,205 lq secundário, 353, 1990, 2045 Hiperalfalipoproteinemia, familiar, 3154-3155 Hiperalgesia, 94,186 Hiperamilasemia, 2632q Hiperamilasúria, 2632q Hiperamonemia, 32I6q Hiperandrogenismo, ovariano, 383 Hiperapobetalipoproteinemia, 3153 Hiperbilirrubinemia, 2531 abordagem ao paciente, 325-329, 325f conjugada, 326 defeitos familiares na função excretora hepática, 2535-2536, 2536q distúrbios do metabolismo da bilirrubina, 2535 na colestase intra-hepática familiar progressiva, 2536q, 2537 na colestase intra-hepática recorrente benigna, 2536-2537, 2536q na sepse/choque séptico, 2228 na síndrome de Dubin-Johnson, 2535-2536,2536q na síndrome de Rotor, 2536, 2536q eritropoiese ineficaz e, 2532-2533 fisiopatologia da, 324 na doença hepática alcoólica, 2590 na pancreatite, 2637 não conjugada, 326 defeitos hereditários na, 25332535, 2533q distúrbios do metabolismo da bilirrubina e, 2532 na depuração hepática diminuída de bilirrubina, 2533 na produção aumentada de bilirrubina, 2532-2533 na síndrome de Crigler-Najjar, 2533q, 2534 na síndrome de Gilbert, 2533q, 2534-2535 Hipercalcemia, 360,3099 intoxicação por alumínio e, 3110 assintomática, 3110 associada a renovação óssea, 31083109 crônica, 2374, 3110, 31 lOf na doença renal crônica, 3109-3110 classificação da, 3112q manifestações clínicas da, 361,30993100 diagnóstico da, 361, 3099, 3110-3111, 31 lOf diagnóstico diferencial da, 3099, 3110-3111, 31 lOf ECG na, 1838, 1839f, e28-13f, e2814f etiologia da, 360, 360q, 3099, 3099q, 3106,3112 familiar benigna, 3106 hipocalciúrica familiar, 360,3106 hipertensão na, 2048q hipertireiodismo e, 3108 imobilização e, 3108-3109 parecer neurológico do paciente internado, e47-4 após transplante renal, 2333 lítio e, 3106 associada a neoplasia maligna, 826, 827q, 3099q, 3107-3108 diagnóstico da, 828, 3107 etiologia da, 826-827 manifestações clínicas da, 827

mecanismos da, 3107 síndromes clínicas relacionadas com, 3107 tratamento da, 828,3108 na doença óssea metastática, 820 na síndrome de leite-álcali e, 3110 no mieloma múltiplo, 938, 938q diabetes insípido nefrogênico na, 350 doença de Paget do osso, 3138 com nutrição parenteral, 619q hiperparatireoidismo primário e, 3099q, 3100-3106. Ver também Hiperparatireoidismo, primário efeitos renais da, 2374 na sarcoidose, 3108 tiazidas e, 3109 tratamento da, 361, 3100, 3111 -3113, 311 lq aumento do aporte de sal, 311 lq, 3112 diálise, 311 lq, 3113 diurese, 311 lq, 3112 glicocorticoides, 311 lq, 3113 hidratação, 3111, 3111 q nitrato de gálio, 3112 plicamicina, 3112 terapia com fosfato, 311 lq, 3113 intoxicação pela vitamina A e, 3109 relacionada com vitamina D, 3108 Hipercalcemia humoral de neoplasia maligna, 3107 Hipercalcemia idiopática da lactância, 3108 Hipercalciúria, 339 hipocalcêmica, 3115 na doença de Paget do osso, 3138 nefrolitíase, 2383q, 2385 tratamento da, 2383q, 2385 Hipercapnia, 363 alcalose metabólica após, 370 na acidose respiratória, 372 permissiva, 371-372, 2211 Hipercarbia delirium na, 199 Hipercarotenemia, 638 Hipercífose, 131 Hipercolesterolemia. Ver Distúrbios das lipoproteínas Hipercolesterolemia familiar, 31483150, e41-4f Hipercolesterolemia poligênica, 3150 Hiperdespertar, 216 Hiperêmese gravídica manifestações clínicas da, 302,2930 suporte nutricional especializado para, 614, 615 vs. hipertireoidismo na gravidez, 60, 2930 Hiperemia reativa, 2071 Hiperesplenismo, 469, 2599 Hiperestesia, 186 Hiperexpressão de BAALC, 907, 907q Hiperexpressão de c-Src no câncer pancreático, 786 Hiperexpressão dc F.RG, 907, 907q Hiperexpressão de EV1, 907,907q Hiperexpressão de Her2/neu, resposta a fármacos e, 42q Hiperexpressão de MN1,907, 952q Hiperfenilalaninemias, 3215q, 3217 Hiperfiltração, glomerular, 2289-2290, 2290f Hiperfosfatemia, 3088 aguda, 3119 com nutrição parenteral, 619q etiologia da, 3088-3089, 3089q hipocalcemia e, 3119 manifestações clinicas da, 3089 na doença renal crônica, 2313, 3116 na lesão renal aguda, 2303 na síndrome de lise tumoral, 2274 tratamento da, 3089

Hipergamaglobulinemia, 2586 Hipergastrinemia, na SZE, 2455 Hiperglicemia com nutrição parenteral, 618-619 com suporte nutricional especializado, 616 hipernatremia na, 350 hiponatremia na, 348 miopia na, 224 na cetoacidose diabética. Ver Cetoacidose diabética na pancreatite, 2637 na sepse/choque séptico, 2228 na síndrome de resposta inflamatória sistêmica, 616 perioperatória, 66 Hiperglobulinemia, na síndrome de Sjõgren, el5-6 Hiper-hidroxiprolinemia, 3215q Hiper-homocisteinemia aterosclerose e, 1990 manifestações cardíacas da, e31-lq, e31-2 risco de trombose venosa na, 987 tratamento da, 3219 trombose na, 462q Hiper-homocistinúrias, 3218 Hiperidrose, primária, 3358 Hiperimunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica (H1DS), 2815q, 2816 Hiperinsuflação, 277 Hiperinsulinemia com nutrição parenteral, 618-619 hipoglicemia na, 322lq no hirsutismo, 381 obesidade e, 628 Hiperinsulinismo, endógeno, 3003q, 3007-3008 Hiperlipidemia. Ver Distúrbios das lipoproteínas Hiperlipoproteinemia. Ver Distúrbios das lipoproteínas Hiperlisinemia, 3216q Hiperlordose, 131 Hipermagnesemia, 3091 achados laboratoriais na, 3091 bloqueio de condução AV na, 1871q etologia da, 3091, 3091 q manifestações clínicas da, 3091 parecer neurológico no paciente hospitalizado, e47-4 tratamento da, 3092 Hipermetioninemia, 3216q Hipernatremia, 349 adipsíca, 2907-2908, 2907f com nutrição parenteral, 619q déficit de água livre na, el5-4 diagnóstico da, 349f, 350 etiologia da, 349-350, el5-3 a el5-4 manifestações clínicas da, 350 parecer neurológico no paciente hospitalizado, e47-3 tratamento da, 348q, 350-351 Hipernatremia adípsica, 2907 diagnóstico diferencial da, 2908 etiologia da, 2907 fisiopatologia da, 2907-2908, 2907f manifestações clínicas da, 2907 tratamento da, 2908 Hiperopia, 224 Hiperornitinemia, 3216q Hiperostose cortical generalizada, 3140-3141 Hiperostose esquelética idiopática difusa (HE1D), 2777 Hiperoxalúria, 2383q, 2385-2386, 2472, 3215q Hiperoxalúria entérica, 2472 Hiperparatireoidismo anemia no, 850 assintomático, 3100-3102

delirium no, 199q fraqueza muscular no, 3506-3507 hereditário, 3100 osteíte fibrosa cística no, 3102 primário, 3100 adenomas secundários, 3100 deficiência de magnésio no, 3105 diagnóstico do, 3103, 3103q, 3104f, 31 lOf etiologia do, 3099, 3100 fatores genéticos no, 3101-3102, 3101f história natural do, 3100 manifestações clínicas do, 31023103 nas síndromes de NEM, 3072, 3076, 3078,3100 nefrolitíase no, 2383q, 2385 patologia do, 3100-3101 tratamento do, cirúrgico, 3103-3105, 3103q nas síndromes de NEM, 3075, 3078 secundário etiologia do, 362q hipocalcemia e, 362q manifestações clínicas do, 3109 na doença renal crônica, 2292, 2313-2314,3109-3110 níveis de PTH, patogenia do, 3109 tratamento do, 3109-3110 terciário, 3109-3110 triagem e avaliação do, 2875q Hiperpatia, 96,186 Hiperpigmentação, 412 difusa, 413 etiologia da, 412q induzida por fármacos, 413,433 Hiperpirexia, 143,147 Hiperplasia, no envelhecimento, 564q, 565 Hiperplasia do linfonodo gigante. Ver Doença de Castleman Hiperplasia eritroide, 453, 454f, 845, 858 Hiperplasia gengival, 268 Hiperplasia linfoide atípica, 935 cutânea (pseudolinfoma), 406,417q, 419 Hiperplasia linfoide cutânea (pseudolinfoma), 406, 417q, 419 Hiperplasia nodular focal, do fígado, 785 Hiperplasia sebácea, 418 Hiperplasia suprarrenal, 2050 hipopotassemia na, 353 macronodular, 827q primária, 353 Hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC), 2959 androgênios e, 3053-3054, 3054q associação do gene HLA à, 2693q etiologia da, 2959-2960, 3053 exame de imagem na, 2960, 296lf fatores genéticos na, 496, 499, 2959, 2960q, 3053, 3054q hipopotassemia na, 353 hirsutismo na, 380, 383 manifestações clínicas, 499,2960, 3053-3054 masculina, 3015 tratamento da, 384, 2960, 3054-3055 variantes de, 2959, 2960q Hiperplasia suprarrenal lipoide congênita (HSRLC), 2955q Hiperpotassemia, 355 acidose metabólica na, el5-2 a el5-3 bloqueio de condução AV na, 1871q com nutrição parenteral, 619q diagnóstico da, 357-358, 358f ECG na, 357, 1838, 1838f etiologia da, 351, 355-357, 356q

fatores genéticos na, 2042-2043, 205 lq função cognitiva e, 2046 hipertrofia ventricular esquerda e, 2046 hipopotassemia e, 354, 2049-2050, e!5-8 induzida por fármacos, 2048q insuficiência cardíaca e, 1901, 2046, 2057. Ver também Insuficiência cardíaca (IC) intraglomerular, 2292, 2293 maligna. Ver Hipertensão maligna manifestações clínicas da, 335q mecanismos da, 2043-2046 sistema nervoso autônomo, 20432044 sistema renina-angiotensinaaldosterona, 2044-2045, 2044f vascular, 2045-2046 volume intravascular, 2043 mediada por mineralocorticoides, 2045, e 15-8 monogênica, 2051q, 2052, 2052f mortes por, de acordo com o sexo, 50q na acromegalia, 2052 na coarctação da aorta, 2051-2052 na doença da tireoide, 2052 na gravidez, 55-56, 2051q, 2052 na síndrome de Cushing, 2050 na síndrome metabólica, 1989,1995, 1997, 2048 no aldosteronismo, 2045, 2049-2050 no diabetes melito, 2983, 2986-2987 no feocromocitoma, 2044, 2050-2051 no paraganglioma, 2051 obesidade e, 628, 2042 paraneoplásica, 827q portal. Ver Hipertensão portal pós-operatória, 2058q resistente, 2058 retinopatia na, 231, 231f, 2053 sistólica com pressão de pulso larga, 2047, 2047q sistólica isolada, 2047, 2047q supina, ] 74 tratamento da, antagonistas da aldosterona, 2055q, 2056 beta-bloqueadores, 2055q, 2056 bloqueadores alfa, 2055q, 2056 bloqueadores dos canais de cálcio, 2055q, 2056 bloqueadores dos receptores de angiotensina, 2055q, 2056,2057 comparações de antihipertensivos, 2057 diuréticos, 2054-2055, 2055q, 2057 inibidores da enzima conversora de angiotensina, 2055q, 2056, 2057 metas de pressão arterial na, 20572058 modificações do estilo de vida, 2054, 2054q na doença renal crônica, 2315 simpaticolíticos, 2055q, 2056 vasodilatadores, 2055q, 2056-2057 viagem em altitude elevada e, e51-5 Hipertensão arterial pulmonar (HAP) condições associadas à, 2078q, 2080 familiar, 2077, el9-3 hipertensão portal e, 2080 história natural da, 2078 idiopática (primária), 2077-2078, 2078q na doença vascular do colágeno, 2080 na esclerose sistêmica, 2765,2768 na infecção pelo HIV, 1549 no shunt sistêmico-pulmonar, 2080

patobiologia da, 2077, 2078f radiografia de tórax na, e35-16f tratamento da, 2078-2080, 2079q antagonistas do receptor de endotelina, 2079 bloqueadores dos canais de cálcio, 2079 inibidores da fosfodiesterase-5, 2079 prostaciclinas, 2079 transplante de pulmão, 2079-2080, 2191q Hipertensão do jaleco branco, 1824, 2047 Hipertensão gestacional, 56 Hipertensão maligna considerações globais, 2378 efeitos cerebrais, 2046 efeitos renais, 2046, 2052 físiopatologia da 2377-2378 tratamento da, 2058, 2058q, 2378 Hipertensão portal ascite na, 332 classificação da, 2598q definição da, 2597 diagnóstico da, 2598 etiologia da, 321 hipertensão pulmonar e, 2078q, 2080 manifestações clínicas da, 2598 na cirrose, 2597-2599, 2597q, 2598q neutropenia na, 477 no carcinoma hepatocelular, 779 tratamento da, 2598-2599, 2599f varizes esofágicas na, 2598 Hipertensão pulmonar, 2076 arterial. Ver Hipertensão arterial pulmonar bulhas cardíacas na, 1827q, 2076 cateterismo cardíaco na, 2077 cintigrafia pulmonar de perfusão, 2077 classificação clínica da, 2078q com doença pulmonar e hipoxemia, 2081 de altitude elevada, e51-6 diagnóstico da, 2076-2077, e28-1lf dispnéia na, 279, 280 dor torácica na, 103q ECG na, 2077,e28-llf ecocardiografia na, 2077 etiologia da, 2076 fenômeno de Raynaud na, 2072 físiopatologia da, 2076 induzida por anorexígenos, 2080 insuficiência tricúspide na, 2076 na alteração da respiração com o sono, 2081 na doença falciforme, 2082 na doença pulmonar intersticial, 2081 na doença pulmonar obstrutiva crônica, 2081 na esquistossomose, 2082 na gravidez, 57 na hemangiomatose capilar pulmonar, 2080 na hipoventilação alveolar, 2081 na infecção pelo HIV, 2082 na sarcoidose, 2081 primária, 524q provas de função pulmonar na, 2077 radiografia de tórax na, 2077 tromboembólica, 2081 venosa. Ver Hipertensão venosa pulmonar Hipertensão renovascular, 2044-2045, 2048-2049, 2048q, 2053 Hipertensão supina, 174 Hipertensão venosa manifestações cutâneas da, 420 telangectasias na, 409

Hipertensão venosa pulmonar, 2078q disfunção ventricular esquerda e, 2080 na doença da valva mitral, 2080 na doença veno-oclusiva pulmonar, 2080-2081 Hipertermia, 143 abordagem ao paciente, 147 causas de, 144q delirium na, 199q diagnóstico da, 143-144 exame físico na, 147 febre vs., 143-144 habitual, 161q induzida por fármacos, 144,144q tratamento da, 147 Hipertermia maligna causas de, 144,144q fatores genéticos na, 44 manifestações clínicas da, 144 teste genético para, 525q tratamento da, 147, 525q Hipertireoidismo alopecia no, 407 associação do gene HLA ao, 2693q definição do, 2922 delirium no, 199,199q diarréia na, 314 edema no, 294 hipercalcemia e, 3108 hipertensão no, 2048q, 2052 hipopotassemia no, 351, 352, el5-7 a el5-8 manifestações cardíacas do, e31-lq, e31-2 a e31-3 fibrilação atrial, 1881 insuficiência cardíaca, 1962 manifestações cutâneas do, 413,416 mixedema pré-tibial no, 2076 na doença trofoblástica gestacional, 815 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 1554 paraneoplásico, 827q primário, 2922q secundário, 291 lq tireotoxicose sem, 2922q Hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar, 2915, 2915q eutireoidea, 2915,2915q Hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar (HDF), 2915, 2915q Hipertiroxinemia eutireoidea, 2915, 2915q Hipertonicidade, 2287f Hipertricose, 381, 434 Hipertrigliceridemia. Ver Distúrbios das lipoproteínas, com triglicerídios elevados Hipertrofia prostática benigna, 797, 804-805, 804q Hipertrofia renal, compensatória, 2289 Hipertrofia ventricular direita, ECG na, e28-8f Hipertrofia ventricular esquerda com isquemia do miocárdio, 1998 ECG na, 1834f, 1835,e28-15f hipertensão e, 2046, e28-15f na doença renal crônica, 2315 Hiperuricemia, 3182 avaliação da, 3184 complicações da, 3184 efeitos renais da, 2373-2374 etiologia da, 3182-3184, 3183f, 3183q na LMA, 909 na síndrome de lise tumoral, 2274 síndrome metabólica e, 1995, 3184 sintomática, 3185 tratamento da, 3184-3185 Hiperuricosúria, 339, 2383q, 2385

ÍNDICE

induzida por fármacos, 356q, 357, el5-2 manifestações clínicas da, 357 na infecção pelo HIV, 356q, 357 na lesão renal aguda, 2303 na síndrome de lise tumoral, 2274 parecer neurológico no paciente hospitalizado, e47-4 relacionada com transfusão, 956 tratamento da, 358-359, el5-3 Hiperprolactinemia, 2887-2888, 2887q cocaína e, 3557 diagnóstico de, 377, 2888 disfunção erétil na, 375 etiologia da, 2887-2888, 2887q exames laboratoriais da, 2888 galactorreia e, 2887q, 2888 hipogonadismo hipogonadotrópico e, 3018 hirsutismo na, 381 manifestações clínicas da, 2888 tratamento da, 2888 triagem e avaliação da, 2875q Hiperprolinemia, 3215q Hiperresponsividade das vias respiratórias na asma, 2104 na DPOC, 2152 Hipersensibilidade de rebote, 111 Hipersensibilidade do seio carótico bloqueio de condução AV na, 1871 q disfunção do nó SA na, 1868q, 1870 marca-passo para, 1875 Hipertensão, 2042 abordagem ao paciente, 2053-2054 acidente vascular encefálico e, 2046, 2059 anamnese na, 2053, 2053q apneia do sono e, 2051 aporte de sódio e, 2042 após transplante renal, 2333 arterial pulmonar. Ver Hipertensão arterial pulmonar (HAP) aterosclerose e, 1987,1989 avaliação laboratorial da, 2053-2054, 2053q bulhas cardíacas na, 2053 cardiopatia isquêmica e, 2008 causas secundárias de, 2048q cefaleia na, 2053 claudicação intermitente e, 2047 conseqüências patológicas da, 20462047 definição da, 2047, 2047q dependente de renina, 2044-2045 diagnóstico de, 2053-2054, 2053q dieta e, 592 diferenças raciais nas complicações da, 2042 disfunção erétil e, 375 dispnéia na, 279 distúrbios clínicos da, 2047 do jaleco branco, 2047 doença arterial periférica e, 20462047 doença cardiovascular e, 1816 doença renal crônica e nefrosclerose, 2351-2352, 2378, el4-8f doença parenquimatosa renal, 2048-2049 exame físico, 2053 hipertensão renovascular, 2048 progressão da, 2315 sistema renina-angiotensinaaldosterona na, 2044-2045 em mulheres, 50q, 53 encefalopatia da, 2058q, 2059 encefalopatia na, 2046 epidemiologia da, 2042 essencial, 56, 2047-2048 exame físico na, 2053 fatores de risco para, 2042

1-77

ÍNDICE 1-78

Hiperventilação diagnóstico da, 2186 manifestações clínicas da, 2186 na alcalose respiratória, 372 na sepse/choque séptico, 2228 tratamento da, 2186 Hiperviscosidade fenômeno de Raynaud na, 2072 na policitemia, 456 Hipestesia, 186 Hipnose, 117, e2-2q Hipnozoítos, Plasmodium, 1688 Hipoalbuminemia, 292, 339, 343, 2529 Hipoaldosteronismo hiperpotassemia no, 357 hiponatremia no, 344 hiporreninêmico distúrbios do equilíbrio ácidobásico no, 369 etiologia do, 356q hiperpotassemia no, 357, el5-2 Hipoalfalipoproteinemia, 3154 Hipobetalipoproteinemia familiar, 3153 Hipocalcemia, 3113 anormalidades genéticas e, 3112q, 3114-3115 classificação da, 3112q, 3114 com nutrição parenteral, 619q crônica, 3113, 3114 deficiência de vitamina D devido à, 3112q, 3116-3117 diagnóstico da, 362 diagnóstico diferencial da, 3119 distúrbios hereditários, 2284q, 2285 KCG na, 1838,1839f, e28-14f etiologia da, 361-362, 362q, 31133114 fisiopatologia da, 3113 hipercalciúrica, familiar, 524q hiperfosfatemia e, 3119 hipomagnesemia e, 3115-3116 hipoparatireoidismo e, 3112q, 3114-3116. Ver também Hipoparatireoidismo manifestações clínicas da, 362,1963, 3114 na doença renal crônica, 3112q, 3116 na lesão renal aguda, 2303 na pancreatite, 2637, 3113 na PHP, 3112q, 3117 padrões genéticos na, 3117-3118, 3118f parecer neurológico do paciente hospitalizado, e47-4 PTH ausente, 3112q, 3114-3116 PTH ineficaz, 3112q, 3116-3118, 3117q, 3118f PTH sobrepujado, 3112q, 3118-3119 relacionada com transfusão, 956 transitória, 3113 tratamento da, 362, 3119-3120 Hipocampo, na memória, e9-l a e9-2 Hipocapnia, 363, 372 Hipoceruloplasminemia, 3340q Hipocitratúria, 2386 Hipoclorito de sódio para exposição ao gás mostarda, 1783 para infecções cutâneas estafilocócias, 396 Hipocondria, 467 Hipocondríase, 3542 Hipocretina. Ver Orexina Hipocromia, 450, el7-l Hipoesplenismo, 471. Ver também Esplenectomia Hipoestesia, 186 Hipófise anatomia da, 2876-2877, 2877f desenvolvimento da, 2876q, 2877 displasia, 2878 hormônios produzidos pela, 2876

insuficiência da. Ver Hipopituitarismo provas de função da, 288lq Hipofisectomia, para câncer de mama, 761q Hipofisite, 386, 2879 Hipofisite linfocítica, 2879 Hipofosfatasia, 268, 3136,3141 Hipofosfatemia, 3086 achados laboratoriais na, 3087-3088 com nutrição parenteral, 619q crônica, 3086 em pacientes hospitalizados, 608 etiologia da, 3086-3087, 3087q hipopotassemia e, el5-7 manifestações clínicas da, 1963, 3087-3088 mecanismos da, 3086 na síndrome de realimentação, 639 osteomalacia e, 3094 tratamento da, 3088, 3089q Hipogamaglobulinemia bronquiectasia na, 2142, 2142q diarréia infecciosa na, 1087 na LLC, 713, 714q no mieloma múltiplo, 714q, 722,938 no timoma, e20-2 reposição de imunoglobulina para, 722 variável comum, 310,314,101 Oq Hipogeusia. Ver Distúrbios do paladar Hipoglicemia, 3003 abordagem ao paciente, 3008-3009 acidental, 3008 deficiências hormonais e, 3003q, 3007 diagnóstico de, 3009 etiologia da, 3003, 300q, 3004-3008 factícia, 3008 fisiopatologia da, 3005-3006 hiperinsulinêmica, 3221q hiperinsulismo endógeno e, 3003q, 3007-3008 hipotermia na, 165 induzida por fármacos, 3003q, 3007 induzida por tumor, 827q, 829-830 manifestações clínicas da, 3005, 3200-3201 na doença crítica, 3003q, 3007 na malária, 1692, 1693 na síndrome de insulina autoimune, 3080 não diabética, 3003q, 3006-3008 no câncer, 2273-2274 no diabetes melito, 3005-3006, 3006f contrarregulação defeituosa da glicose e, 3005 falência autônoma associada à, FALTA fatores de risco para, 3005, 3006 impacto e frequência da, 3005 perda da percepção da, 3005-3006 no idoso, 582 perioperatória, 66 reconhecimento e documentação da, 3008-3009 recorrente, prevenção da, 3009 síncope e, 176 síndrome de Balint, 209 tratamento da, 3009 tumor não de células das ilhotas, 3003q, 3007 tumores de células não beta e, 3003q, 3007 Hipoglicemiantes orais, 302, 2247q Hipogonadismo avaliação do, 3021, 3021f causas testiculares de, 3018-3019 criptorquidia e, 3018 disfunção erétil no, 375 hemocromatose e, 3165 hipergonadotrópico, 386-387

hipogonadotrópico. Ver Hipogonadismo hipogonadotrópico na infecção pelo HIV, 1554 obesidade e, 628 síndrome de Klinefelter e, 3018 Hipogonadismo hipogonadotrópico, 386, 3016 adquirido, 3017-3018 amenorreia no, 386 congênito, 3015q, 3017 diagnóstico do, 2899-2900 etiologia do, 3017-3019 hemocromatose e, 3018 hiperprolactinemia e, 3018 isolado, 386, 2899 lesões expansivas selares e, 3018 manifestações clínicas do, 2899-2900 obesidade e, 625, 3018 tratamento do, 2900 tumores hipofisários devidos ao, 2900-2901, 2901f Hipomagnesemia, 3090, 3115, 3116 achados laboratoriais na, 3090-3091 arritmia na, 1862 com hipercalciúria e nefrocalcinose, 2357q, 2363 com hipocalcemia secundária, 2357q, 2363 com nutrição parenteral, 619q deficiência de vitamina D e, 3091 etiologia da, 3090, 3090q hereditária, 2357q, 2363 hipocalcemia e, 2284q, 2285 hipopotassemia e, 351, 353, 354, el58

manifestações clínicas da, 1963, 3090-3091 na síndrome de realimentação, 639 parecer neurológico do paciente hospitalizado, e47-4 primária, 2284q tratamento da, 354, 3091, 3116, el5-9 Hipomania, 217 Hipomelanose gutata idiopática, 410,41 lq localizada, 410 Hipomelanose de Ito, 410 Hiponatremia, 344,2287f, 2908 após hemorragia subaracnóidea, 345, 2263 associada a exercício, 347 avaliação do VLEC e, 2909, 2909q com nutrição parenteral, 619q considerações globais, 2911 crônica, el5-5 a el5-6 diagnóstico da, 345f, 347-348 diagnóstico diferencial da, 2909, 2909q, 2910 etiologia da, 347q, 2908-2909, 2908q euvolêmica. Ver também Síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD) fisiopatologia da, 2909-2910 hipervolêmica, 345 hipovolêmica, 344-345, el5-5 a el5-6 manifestações clínicas da, 346—347, 2908 paraneoplásica, 828 parecer neurológico do paciente hospitalizado, e47-4 tratamento da, 348-349, 2910-2911, el5-6 Hipoparatireoidismo adquirido, 3112q, 3115 crônico, 3112q, 3115 etiologia do, 362q fatores genéticos no, 3112q, 31143115 fraqueza muscular no, 3507 hiperfosfatemia devido ao, 3089, 3089q hipocalcemia e, 361-362, 362q, 3112q, 3114

manifestações clínicas do, 3114 transitório, 3115 Hipopigmentação, 409 difusa, 409 etiologia da, 410, 410q, 411q localizada, 410 pós-inflamatória, 411 q, 412 Hipopigmentação nevoide linear, 410 Hipopituitarismo, 2877 adquirido, 2879-2880 diagnóstico do, 2880, 288lq etiologia do, 2878-2879, 2878q hipotermia no, 165 insuficiência da neuro-hipófise e, 2877, 2878q, 2880 manifestações clínicas do, 2880 manifestações orais do, 268 tratamento do, 2880, 2882q Hipoplasia biliar, 2624 Hipoplasia do esmalte, 268 Hipoplasia suprarrenal congênita, Hipopotassemia, 351 arritmia na, 1862 com nutrição parenteral, 6I9q deficiência de magnésio na, 353, el 59 diagnóstico de, 354, 355f ECG na, 47,353, 1838, 1839f, e28-13f efeitos renais da, 2374 etiologia da, 351-353, 352q manifestações clínicas da, 353-354 na doença renal crônica, 2312 no aldosteronismo, 2049-2050 no hipertireoidismo, el5-7 parecer neurológico no paciente hospitalizado, e47-4 tratamento da, 354, el5-9 Hipoproteinemia, 294 Hiposmia. Ver Distúrbios olfatórios Hipospadia, isolada, 3053 Hipossensibilização. Ver Imunoterapia Hipotálamo alterações relacionadas com a idade no, 576 disfunção de desenvolvimento do, 2878-2879 na regulação da função ovariana, 3030,3030f no início do sono, 214 Hipotálamo pré-optico netrolateral, 214 Hipotensão na hemodiálise, 2324 na hipovolemia, 344 na sepse/choque séptico, 2227 nas síndromes de má absorção, 2476q no choque, 2196, 2198, 2199f, 22152216 no coma, 2249 no paciente com ventilação mecânica, 2213-2214 no sangramento gastrintestinal, 321 ortostática. Ver Hipotensão ortostática relacionada com transfusão, 956 Hipotensão ortostática abordagem ao paciente, 3354-3356, 3354q, 3355q causas da, 175q definição da, 1824 fisiopatologia da, 171, 174,174f, 1824 manifestações clínicas da, 174 na hipovolemia, 344 neurogênica, 174 no feocromocitoma, 2043 quedas e, 195 tontura na, 178 tratamento da, 174, 3359-3360, 3359q Hipotermia, 165 acidental primária, 165 alterações fisiológicas na, 166q arritmia na, 1868 coma e, 2249

Hipouricemia, 2284q, 3185, 3221q Hipoventilação. Ver também Apneia do sono obstrutiva acidose respiratória na, 371 diagnóstico da, 2183-2184, 2l84q, 2185q físiopatologia da, 2183f hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 2183, 2184q síndrome de hipoventilação central, 2186 síndrome de obesidade com hipoventilação, 628, 2185-2186 tratamento da, 2185 Hipoventilação alveolar, 2078q, 2081, 2200

Hipovolemia, 343,449 diagnóstico da, 343-344 etiologia da, 343 manifestações clínicas da, 343-344 na lesão renal aguda, 2303 no infarto do miocárdio, 2031 resposta endógena à, 2216 tratamento da, 344 Hipoxemia, 448 hipertensão pulmonar na, 2078q na pancreatite, 2637 na sepse/choque séptico, 2227 no edema pulmonar, 281 Hipoxia, 287 adaptações à, 12 delirium na, 199,199q disfunção do nó SA, 1868,1868q efeitos da, 287 etiologia da, 287-288 hipertensão pulmonar na, 2081 histotóxica, 288 na angiogênese, 684, 686f Hipoxia histotóxica, 288 Hipurato de sódio, 1178 Hirsutismo, 380 abordagem ao paciente, 380-381, 383f, 2875q após menopausa, 381 avaliação hormonal no, 381-383 escala de pontuação de Ferriman e Gallwey, 381, 382f etiologia do, 381 q induzido por fármacos, 381, 381q, 434 na deficiência de 21 -hidroxilase, 3054 tratamento do, 383-384 Histamina, dor e, 94f Histerectomía para câncer de ovário, 811 para câncer endometrial, 815 Histidinemia, 3215q Hístidínúria, 322lq Histiocitoma fibroso, maligno, 817 Histiocitoma fibroso maligno, 817. Ver também Sarcoma de tecidos moles Histiocitose célula de Langerhans, 268, 2167, e216

hipertensão pulmonar na, 2078q manifestações orais da, 268 neuroimagem na, e44-16f Histiocitose de células de Langerhans, 268, e21-6 Histiocitose de células de Langerhans pulmonar, 2167 Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça, 935 Histiocitose X, 2883 Histona desacetilase, 678 Histona(s), 488, 488f, 490f, 678 Histoplasma capsulatum características do, 1640, 1640f identificação laboratorial do, 1637, 1640,1640f, 1641 f interações ligante-receptor do, 1015

História de viagem na doença respiratória e, 2085 na febre de origem obscura, 160 no paciente com icterícia, 327 História dietética, 592 História familiar, 2 História medicamentosa, 45, 48 História neurológica, 3235 História social, 2 HIV alvos celulares do, 1529 anticorpos contra, 1536-1537,1536f árvore filogenética, 1508f, 151 lf ciclo de replicação do, 1507-1508, 1510f distribuição geográfica do, 1512f estrutura do, 1501-1502,1502f, 1506, 1509f expressão gênica e regulação no, 1436 gama de hospedeiros do, 1437 genoma do, 1508, 151 lf heterogeneidade molecular do, 1506, 1508-1510 infecções persistentes, mecanismos das, 1438 interações da membrana celular, 1435 interações ligante-receptor do, 1013, 1014q, 1434 ligação e fusão com célula-alvo, 1507, 1510f mutações no, 1436 receptores e correceptores do, 15281529,1529f resistência ao, 1016 HIV-1. Ver também HIV; Infecção pelo HIV distrubuição geográfica do, 1512f genoma do, 1508f heterogeneidade do, 1508-1510 sub subtipos de, 1510,151 lf subtipos de, 1506,1509,151 lf HIV-2,1506, 1508f HNPP (neuropatia hereditária com suscetibilidade à paralisia por pressão), 3453q, 3455 Homens homossexuais (HHS) infecções intestinais em, 1108 proctite sexualmente adquirida em, 1108-1109 Homeopatia, e2-2q, e2-3, e2-4 Homeostasia, 2871 Homeostasia ácido-básica, 363 homeostasia da glicose, 2968,2968f, 2972 Homeostasia proliferativa, 564q, 565, 565q Homicídio, mortes por, 50q Homocisteína, 599, 870 Homocistinúria(s), 3218 clássica(s), 3218, 3218f defeitos enzimáticos na(s), 3216q deficiência de folato na(s), 865, 869870 doença cardiovascular na(s), 865 fatores genéticos na(s), 521 manifestações clínicas da(s), 3216q vias, enzimas e coenzimas envolvidas nas, 3218, 3218f Homocitrulinúria, 3216q Homoplasmia, el8-3,el8-7ael8-9 Homozigoto, 497 Homozigotos C282Y, 3164 Hordéolo, 228 Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), 2896 ação do, 2896 deficiência do, 2897 excesso de. Ver Síndrome de Cushing no choque, 2216 no controle da esteroidogênese suprarrenal, 2941-2942, 2942f

produção ectópico do, 826, 827q, 828 diagnóstico da, 829, 2898q etiologia da, 828-829 manifestações clínicas da, 829 manifestações cutâneas da, 413 no câncer de pulmão, 743 tratamento da, 829 secreção de, 2896 síntese de, 2896 teste de estimulação, 2222 Hormônio a-melanócíto estimulante (MSH) controle do apetite e, 623, 625, 625q, 626f produção de ACTH ectópico e, 829 resposta da pele aos raios solares e, 441 Hormônio antidiurético (ADH). Ver Arginina vasopressina (AVP) Hormônio de concentração de melanina, 623 Hormônio de liberação da corticotropina produção ectópica do, 817q, 829 Hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) hipotalâmico, 2876, 2877f na regulação da função ovariana, 3030,3030f para câncer de próstata, 802 Hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) mutações do receptor, 2892 produção ectópica do, 827q Hormônio do crescimento (GH), 2890 doença de Creutzfeldt-Jakob após, 3444 insensibilidade, 2892 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3134 produção ectópica de, 827q secreção do, 2890-2891 síntese de, 2890 Hormônio do crescimento humano. Ver Hormônio do crescimento (GH) Hormônio folículoestimulante (FSH), 2899 ação do, 2899 durante o período neonatal, 3030, 3030f secreção do, 2899 síntese do, 2899 valores de referência, 3592q Hormônio luteinizante (LH), 2899 ação do, 2899 durante o período neonatal, 3030, 3030f produção ectópica de, 827q secreção do, 2899 síntese do, 2899 Hormônio tireoestimulante (TSH), 2901 ação do, 2901 câncer de tireoide devido ao, 2934 deficiência do, 2901 na função da glândula tireoide, 2914 produção ectópica de, 827q secreção do, 2901 síntese do, 2901 terapia de supressão, 2937 Hormônio(s). Ver também tipos específicos classes de, 2866 controle autócrino, 2872 controle parácrino, 2872 degradação de, 2868-2869 determinações do(s), 2874 efeitos do álcool sobre, 3549 funções do(s), 2870-2871 meia-vida do(s), 2868 natureza do(s), 2866 papel do(s), 2866 produção ectópica de, 826-830, 827q

ÍNDICE

delirium na, 199q diagnóstico da, 166-167 disfunção do nó SA na, 1868q ECG na, 1838,1839f etiologia da, 165 fatores de risco para, I65q induzida por fármaco, 165,165q manifestações clínicas da, 166,166q no choque, 2222 no idoso, 165,165q, 168 secundária, 165 tratamento da, 167-168 Hipótese Cocoon, de envelhecimento, 563 Hipótese da acomodação, 2289 Hipótese da avó, de envelhecimento, 564 Hipótese da elastase: antílastase, enfisema, 2155 Hipótese de convergência-projeção, da dor referida, 95f Hipótese de higiene, 530, 2103 Hipótese de hiperfiltração, 2289-2292, 2290f Hipótese diagnóstíca, 20 Hipótese do estresse oxidativo, 574, 1993,2106 Hipótese do evento sentinela da pancreatite aguda (ESPA), 2643 Hipótese do néfron intacto, 2289 Hipótese dos dois eventos de Knudson, 664 Hipótese SAPE (evento pancreático agudo sentinela, 2643 Hipotireoidismo, 2911, 2918 alopecia no, 407 anemia no, 850 anticorpos antitiroxina e, 3080 asciite no, 332 autoimune, 2918-2921, 2918q, 2919q, 292lf avaliação do, 2875q, 2925f carotenemia no, 602 classificação do, 2918 clínico, 2918, 2918q, 2921 congênito, 2912, 2912q, 2918 depressão no, 3536 diagnóstico diferencial do, 2921 diagnóstico do, 2920-2921, 2920f doenças associadas ao, 2920 edema no, 294 etiologia do, 2918q, 2921 franco, 2918,2918q hipertensão no, 2048q, 2052 hiponatremia no, 345, 348 hipotermia no, 165,168 hirsutismo no, 381 iatrogênico, 2921 manifestações cardiovasculares do, e31-lq, e31-3 bloqueio de condução AV, 1871 q disfunção do nó SA, 1868,1868q insuficiência cardíaca, 1962 manifestações clínicas do, 2919-2920, 2919q, 2920f manifestações cutâneas do, 416 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 1554 neuropatia no, 3458 obesidade no, 627, 629 patogenia do, 2919 prevalência do, 2918-2919 relacionado com radioterapia, 736, 841 sangramento no, 461 secundário, 2921 subclínico, 2918, 2918q, 2921-2922 tratamento do, 2921 -2922 Hipotireoidismo autoimune, 2918-2921, 2918q, 2919q, 292lf Hipotireoidismo congênito, 2912, 2912q, 2918 Hipotonicidade, 2287f

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ÍNDICE

produção eutópica de, 826 secreção de, 2868 síntese e processamento do(s), 28672868 sistemas de regulação por retroalimentação, 2871,2871 f transporte de, 2868-2869 Hormônio(s) tireoidiano(s) ação do(s), 2915-2916 determinação do(s), 2916-2917 estrutura do(s), 291 lf resistência ao(s), 497, 2915q, 2916 síntese do(s), 2913-2914,2913f Ação do TSH, 2914 fatores no(s), 2914 metabolismo e transporte do iodo, 2913-2914, 2913f organificação, acoplamento, armazenamento, liberação, 2914 regulação do(s), 2912,2912f transporte e metabolismo do, 29142915, 2915q Hormônios esteroides ações dos, 3031 efeitos adversos dos, 629 síntese, metabolismo e ação dos, 2942-2945, 2943f, 2944f Hormônios glicoproteicos, 2866-2867 Hormônios hipofisários, 2886 Ver também tipos específicos expressão e regulação dos, 2876q na regulação da função ovariana, 3030, 3030f secreção de, 2876, 2877f Hospital Compare (website), 89 Hospital Quality Initiative, 89 Hospital(is) assistência médica em 5-6 disparidades raciais/étnicas na assistência por, e4-2f HoxB4, 542 hs-CRP (proteína C-reativa de alta sensibilidade), na infecção pelo HIV, 1542q HSRC. Ver Hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) HSRLC (hiperplasia suprarrenal lipoide congênita), 2955q HSV. Ver Herpesvírus simples (HSV) 5-HT. Ver Serotonina HTLV-1. Ver Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1) HuCNS-SC, 553q Hymenolepiasis diminuta, 1764 Hymenolepiasis nana (têniaanã), 1764, e25-2q

I-309/TCA-3, 2662q IAP (inibidor de proteínas da apoptose), 680,680f Ibandronato, para tratamento/prevenção da osteoporose, 3131 IBMPFD (miopatia por corpúsculos de inclusão com doença de Paget e demência frontotemporal), 3136 IBP. Ver Inibidores da bomba de prótons (IBP) Ibrítumomabe tiuxetana, 711 Ibuprofeno efeitos adversos do, 433, 967q, 2835q para dismenorreia, 388 para dor, 72, 98q para enxaqueca, 118q para febre, 146,147 para geladura, 169q para osteoartrite, 2835q para pericardite aguda idiopática, 1974 Ibutilida ação da, 1865q dose de, 1883q

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efeitos adversos da, 1884q indicações para, 1883q para cardioversão farmacológica, 1886 para fibrilação atrial, 1882 IC. Ver Insuficiência cardíaca (IC) ICAM-1 (molécula de adesão intercelular 1), 1011, 1534 ICC (insuficiência cardíaca congestiva). Ver Insuficiência cardíaca (IC) Iceberg da doença, 2470 Icodextrina, 2325 ICP. Ver Intervenções coronárias percutâneas (ICP) Icterícia, 324 abordagem ao paciente, 325-329, 325f anamnese na, 327 avaliação laboratorial da, 327 com ascite, 327 condições hepatocelulares que produzem, 327-328, 327q determinação da bilirrubina sérica, 324-325 determinação da bilirrubina urinária, 325 diagnóstico de, 326-327 exame físico na, 327 fisiopatologia da, 324 induzida por fármacos, 327, 327q, 328q, 329 leite materno, 2533 na anemia hemolítica, 873 na colecistite aguda, 2621 na colestase, 328-329, 328q na doença gastrintestinal, 2404, 2404q na doença hepática, 326, 327-328, 327q, 2522 na hepatite viral, 2549 neonatal, 878,2533 no câncer pancreático, 786 obstrutiva, coledocolitíase e, 2625 Icterícia, na doença hepática, 2523 Icterícia da esclera, 324 Icterícia do leite materno, 2533 Ictiose, na infecção pelo HIV, 1557 Ictotest, 325 Idade materna, trissomia e, 514, 515516, 517f Idade paterna, síndrome de Marfan e, 500 ldarrubicina, 698q, 702, 910 IDCG. Ver Imunodeficiência combinada grave (IDCG) IDL (lipoproteínas de densidade intermediária), 3145, 3145f, 3146q Idoso. Ver também envelhecimento abscesso hepático no, 1080 apendicite no, 2518 artrite reumatoide no, 2751 asma no, 2115 avaliação funcional do, 578-579, 578q comorbidade de doenças crônicas no, 571, 571q, 577 controle da dor no, 580 convulsões no, 3256q coordenação dos cuidados para, 583, 584q cuidados preventivos para, 584 deficiência de vitamina D no, 3093 Delirium no, 197, 579, 579f. Ver também Delirium diabetes melito no, 582. Ver também Diabetes melito diretrizes dietéticas para, 585 disfunção olfatória no, 244, 244f, 247 doença de Parkinson no, 582. Ver também Doença de Parkinson doença musculoesquelética no, 2821 doenças induzidas por fármacos, 40 esquecimento benigno do, 3300

exercício no, 584-585 febre no, 160 fragilidade no, Ver Fragilidade hemoglobina/hemaíócrito no, 450q hipernatremia no, 349 hipotermia no, 165,169 impactação de cerume no, 252 incapacidade no, 560, 560f, 571, 572f incontinência urinária no, 580-581, 581 f maus tratos no idoso, e5-l necessidade de água do, 588 perda auditiva no, 250 perda involuntária de peso no, 581, 641-642 polifarmácia no, 577 postos de saúde para, 582-583, 583q princípios de cuidados para, 4 quedas no, 192,195, 575, 579-580, 580f. Ver também Queda(s) regulação do peso no, 641-642 saúde oral, 275-276 subnutrição e anorexia no, 581 testes de triagem no, 31q, 32q, 583584 uso de fármacos no, 40 vacinas para, 584 IDVC (imunodeficiência variável comum), 2704 IFN-a. Ver Interferon-a (IFN-a) IFN-a2a. Ver Interferon-a2a (IFN-a2a) IFN-a2b. Ver lnterferon-a2b (JFN-a2b) Ifosfamida ação da, 696 dose de, 697q efeitos adversos da, 696,697q, 708 cardiotoxicidade, 838, 1962 cistite, 840, 2277 diabetes insípido nefrogênico, 350 hipopotassemia, 352 nefrotoxicidade, 2298 neurológico, 2272, 3394q pulmonar, 839, 2276 para câncer testicular, 809 para osteossarcoma, 819 para sarcoma de Ewing, 820 para sarcoma de tecidos moles, 818 Ig. Ver Imunoglobulina(s) IGF. Ver Fator de crescimento insulinosímile (IGF) IglV. Ver Imunoglobulina intravenosa (IglV) IGP (índice de gravidade da pneumonia), 2133-2134 IGRA (ensaios de liberação de interferon-y), 162-163,1352,1370 IGVZ, Ver Imunoglobulina para varicela-zóster (IGVZ) IIE (índice de inoculação entomológico), 1691 iKNR (receptores de células NK inibitórios), na infecção pelo HIV. 1532 íleo adinâmico, 2513-2516 cálculos biliares, colecistite e, 2622 distensão abdominal no, 330 hipopotassemia e, 353 pós-operatório, 99 íleo adinâmico, 2513-2516 íleo biliar, 2622 íleo meconial, 2418, 2419 Ileocolite, na doença de Crohn, 2483 Ileorretostomia, 319 Ilha de CpG, 567, 678, 679, 679f Ilhota-1, 1809 Iloperidona, 3544q Iloprosta, para hipertensão pulmonar, 2079 IM. Ver Infarto do miocárdio (IM) Imagem cintilográfica, na doença respiratória, 2097-2098

Imagem corporal, nos transtornos alimentares, 637, 640 Imagem de tempo de voo (TOF), 3247 Imagem guiada, e2-2q Imagem TOF (tempo de voo), 3247 Imagens de perfusão miocárdica na cardiopatia isquêmica, 1845f, 1846f, 2003f, 2005 no infarto do miocárdio, 2024 nucleares, 1844-1846, 1845f, 1846d Imagens ecoplanares em ressonância magnética, 3248 Imagens flutuantes, 233 Imagens tensoras de difusão (DTI), 3248 Imatinibe ação do, alvos do, 677q, 705, 705f, 706 contra BCR-ABL, 666 inibição da quinase, 675 na LMC, 915 dose de, 700q efeitos adversos do cardíacos, 705, 838 hepáticos, 705 mais comuns, 916 mielossupressão, 700q, 916 pulmonares, 2276 interações medicamentosas do, 2272 para leiomiossarcoma do intestino delgado, 776 para LMC, 666, 675, 677q, 705, 915917, 916q para sarcoma de tecido mole, 818 para síndrome hipereosinofílica, 481 para tumores do estroma gastrintestinal, 675, 677q, 768 resistência ao, 675, 916-917 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 IMC. Ver índice de massa corporal (IMC) IMEST. Ver Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMKST) IMF (International Monetary Fund), 9 Iminoglicinúria, 3221q Imipenem indicações para, 1144q para infecções anaeróbias, 1339q para infecções de feridas por mordedura, e24-3q para infecções por Campylobacter, 1288 para infecções por Nocardia, 1326 para infecções por P. aeruginosa, I269q, 2135q para melioidose, 1269q para mormo, 1269q para peritonite, 1078 para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q resistência ao, 1144q Imipenem-cilastatina efeitos adversos do, 967q na gravidez, 1142q para actinomicose, 1330q para sepse/choque séptico, 2229q lmipramina dose de, 3531 q, 3538 efeitos adversos da, 353lq, 3538 overdose!intoxicação com, e509q a e5010q, e50-l lq para depressão, 353lq, 3538 para dor, 98q para enurese noturna, 221 para espasticidade do detrusor, 376 Imiquimode para carcinoma basocelular, 732 para verrugas genitais, 403 Imortalidade, das células-tronco, 536 Impactação de alimento no esôfago, 2416-2417, 2417f, 2437 Impactação de cerume, 252

lmpactação fecal, 310 Impetigo, 400 bolhoso, 400,414, 414q, 1066, 1175 diagnóstico diferencial do, 1175 estreptocócico, 1174-1175, 1175f etiologia do, 400, 402q, 1174 manifestações clínicas do, 39lq, 400, 402q, 1174-1175 tratamento do, 400, 402q, 1173q, 1175 r ^ of Impetigo contagioso, 1066, e7-4f, el6Implante coclear, 250, 254 Implante de Matriz de Hepatócito, 553q Implante de valva aórtica transcateter (IVAT), 1941, 1942f, 2040, e33-6fa e33-7f, e33-7, e33-7V Impressão genômica. Ver Impressão Imprinting definição de, 3225 distúrbios causados por, 489, 502, 518 penetrância e, 499 Imprinting parental, 668 Impulso respiratório, 277 IMSEST. Ver Angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/LMSEST) Imunidade adaptativa, I009q, 10101011, 2650,2651. V e r também Resposta imune/sistema imune Imunidade celular destruição das células tumorais por, 710 na esclerose sistêmica, 2760 na tuberculose, 1343-1344 Imunidade inata, 1008-1010, 100910l0q, 2650. Ver também Resposta imune/sistema imune Imunidade inespecífica, 1009q Imunização. Ver também Vacina(s) acesso do consumidor à e demanda de, 1037f, 1039-1040 ambientes não clínicos, 1041 documentação de, 1040 monitoramento do desempenho, 1041 na gravidez, 1033f,1034f, 1035,1037 na infecção pelo HIV, 1033f, 1034 , 1046-1047 para adultos, 30q, 1032 administração de, 1038-1039,

1039f

calendários para, 30q, 1032,10331035f contraindicações para, 1035-1037, 1036-1037q determinação da necessidade de, 1035 momento apropriado de, 1035 recomendação do fabricante para, 1040 sistema de suporte para, 1040 para crianças, 2555-2556, 2:>55q para paciente com câncer, 713q, 722 para profissionais de saúde, 10401041,1119 para receptor de transplante, 11311132, U32q para viajantes, 1042-1044, 1043q Imunodeficiência combinada grave (IDCG) diagnóstico da, 2699-2700 diferenciação das células T e, 2700f etiologia da, 2700 fatores genéticos na, 2668 infecções na, lOlOq manifestações clínicas da, 2699, e391

TCTH na, 959,963,963q terapia gênica para, 548-549 Imunodeficiência variável comum (IDVC), 2704

Imunodeficiências primárias, 2695 células fagocíticas nas, 2695-2696, 2697f classificação das, 2696q colite e, 2705 conseqüências das, 2695 defeitos reguladores e, 2696q, 2704 linfo-histiocitose hemofagocítica, 2704, 2705 síndrome de imunodesregulação, poliendocrinopatia ligada ao X, 2705 síndrome de poliendocrinopatia autoimune-candidíase-displasia ectodérmica, 1652, 2705, 3079, 3079q síndrome linfoproliferativa autoimune, 2705 definição das, 2695 diagnóstico das, 2695, 2697q diferenciação das células B nas, 2702f, 2703 diferenciação das células T nas, 2699, 2699f, 2700f do sistema imune adaptativo, 2696q, 2699 deficiências de linfócitos B. Ver Célula(s) B, deficiência de deficiências de linfócitos T. Ver célula(s) T, deficiência de do sistema imune inato, 2695 asplenia, 471,2696, e39-1 deficiência de adesão dos leucócitos. Ver deficiência de adesão dos leucócitos (DAL) deficiência do complemento, 1009q, 2681, 2683q, 2698-2699 deficiências da via do receptor Toll-like, 2698 doenças associadas à, e39-l doenças granulomatosas crônicas. Ver Doenças granulomatosas crônicas (DGC) neutropenia congênita grave, 2695-2696, 2697f, e39-l suscetibilidade mendeliana a doença micobacteriana, 2698 doenças associadas à, e39-l a e 39-2 infecções associadas a defeitos específicos, 1009-1010q TCTH para, 962 terapia gênica para, 548-549 vias efetoras nas, 2699, 2699f Imunoglobulina A (IgA), 1010, 26732674, 2674q Imunoglobulina antirrábica, 1615, e24-3q Imunoglobulina antitetânica (TIG), 1199, e24-4 Imunoglobulina antivírus sincicial respiratório humano (HRSV), 1489 Imunoglobulina D (IgD), 2674, 2674q Imunoglobulina E (IgE), 1010, 2674q alergias e, 2102, 2707 anticorpo contra, 2112 Imunoglobulina G (IgG), 951,1010, 2673, 2674q, 2704 Imunoglobulina intravenosa (IglV) efeitos adversos da, 356 para doenças autoimunes e inflamatórias, 2684 para EM, 3406 para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para febre reumática, 2756 para infecção pelo parvovírus BI9, 894 para infecções por C. difficile, 1093q para miastenia gravis, 3485 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide cicatricial, 428 para pneumonia por CMV, 1124

para púrpura trombocitopênica imune, 969 para síndrome de Stevens-Johnson/ necrólise epidérmica tóxica, 436 para síndrome do choque tóxico estreptocócico, 1173q, 1177 para síndrome do homem rígido, 836 terapia de reposição para paciente com câncer, 722 Imunoglobulina M (IgM), 951, 1010, 2673, 2674q Imunoglobulina monoclonal como marcador tumoral, 652q Imunoglobulina para varicela-zóster (IGV2) para profilaxia do VZV na infecção pelo HIV para profilaxia pós-exposição ao, 1118, 1466, I466q Imunoglobulina Rho (D), para púrpura trombocitopênica imune, 969 Imunoglobulina(s), 1010. Ver também Anticorpo(s) alótipos de, 936 estrutura da(s), 936, 2673 hiperimunc, para febre hemorrágica viral, 1772q idiótipos de, 936 isotipos de, 936 propriedade da(s), 2674q reposição de, 2704 valores de referência, 3593q Imunomoduladores para doenças infecciosas, 1012 para miopatias inflamatórias, 3517 relacionados com transfusão, 956 Imunossupressão em infecções de feridas por queimadura, e23-2 a e23-3 induzida por UV, 443 Imunoterapia, 2683-2684 para asma, 2112 para rinite alérgica, 2717f, 2718 Imunotolerância, 976, 2675 Imunotoxicidade, 549q Inalação de fumaça,2126 Inanição, 605-606 Inanição de THF, 864 Inativação do X, 489, 502, 515, 667 Incapacidade avaliação da, 2128 fraqueza e, 577-579 prevalência, na população idosa, 560, 560f relacionada com osteoartrite, 2828 Incentivos, para desempenho de alta qualidade, 88 Incentivos financeiros, e5-3 Incerteza clínica, e4-4 Incompetência cronotrópica, 1869 Incontinência fecal. Ver Incontinência fecal urinaria. Ver Incontinência urinária Incontinência de urgência, 581 Incontinência fecal, 309, 2506 anatomia da, 2507 epidemiologia da, 2506 físiopatologia da, 2507 incidência da, 2506 manifestações clínicas da, 2507, 2507q PNTMLna, 2507 prolapso retal e, 2505 tratamento da, 2507 Incontinência pigmentar, 413 Incontinência por esforço, 580-581 Incontinência por transbordamento, 581 Incontinência urinária após prostatectomia, 800 no idoso, 580-581, 581 f no paciente terminal, 83q tratamento da, 581

Incremento corrigido da contagem (ICC), 953 Incretinas para diabetes melito tipo 2,2997 Incubação extrínseca, 1618 índice cardíaco cálculo e valores normais, 2218q no choque cardiogênico, 2232 índice de Barthel, 578q índice de captação de oxigênio, 2222q índice de creatinina-altura, 606 índice de Dispnéia Basal, 278 índice de independência nas atividades da vida diária, 578q índice de inoculação entomológico (ILE), 1691 índice de liberação de oxigênio, 2222q índice de massa corporal (IMC) cálculo do, 608, 622, 629 nomograma para, 623f tabela para, 630q estado nutricional e, 614q na anorexia nervosa, 638 índice de micronúcleos, 1795 índice de produção de reticulócitos cálculo do, 452-453, 452q na anemia, 453,453f, 453q índice de risco cardíaco, revisado, 63, 63f, 63q índice de Risco Cardíaco Revisado, 63, 63f, 63q índice de Sensibilidade Internacional (ISI), 462, 999, 2530 índice de Sokal para LMC, 915 índice prognóstico de, para doença de Wilson, 3189, 3190q índice Prognóstico Internacional, para linfoma não Hodgkin, 924-925, 925f, 925q índice terapêutico, 34, 34f, 694 índice tornozelo-braquial, 2047, 2067 índices eritrocitários, 450, 450q Indigestão, 304. Ver também Doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) abordagem ao paciente, 305-306 anamnese na, 305 definição de, 301 diagnóstico diferencial de, 305 exame físico na, 305 induzida por fármacos, 305 mecanismos da, 304-305 na disfunção motora gástrica, 304 na doença ulcerosa péptica, 304-305 na hipersensibilidade aferente visceral, 304 relacionada com câncer, 305 tratamento da, 306-307 Indinavir, 1572q efeitos adversos no, 434,1572q, 1579 estrutura molecular do, 1575f interações medicamentosas do, 46q, 1579, e2-4 metabolismo do, 36q, 1579 para infecção pelo HIV, 1572q, 1579 resistência ao, 1577f Indometacina interações medicamentosas da, 47 para artrite reativa, 2780 para câncer medular da tireoide, 314 para cefaleia aos esforços, 127 para cefaleia causada por relação sexual, 128 para cefaleia em punhalada, 127 para cefaleia por tosse, 127 para dor, 98q para hemicrania contínua, 127 para hemicrania paroxística, 123q, 124 para pericardite aguda idiopática, 1974 Infarto do labirinto, 250

Infarto do miocárdio (IM) análise baseada em sistemas, el9-4, el9-5f anormalidades da onda Q no, 18361837, 1837f,e28-4f,e28-8f após tratamento dentário, 275 arritmias no bloqueio de condução AV, 1872 bloqueio de condução AV no, 1871q disfunção do nó AS, 1868, 1868q ritmo idioventricular acelerado, 1891 associado a radiação, 692, 838 aterosclerose e, 1986 choque cardiogênico no. Ver Choque cardiogênico contraindicações para cirurgias torácicas, 557 diagnóstico de, ECG no, 283-f a 28-7f RM no, 1848f, 1849f disfunção erétil e, 377 dor abdominal no, 109,11 lq dor torácica no achados no exame físico, 102 AI/IMSEST, 2016 anamnese, 105 características do, I06f duração, 103q IMEST, 2022,2033 início da, 102 localização, 103q qualidade, 103q durante ICP, 2037 elevação do segmento ST. Ver Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMEST) em mulheres, 52, 52f hipopotassemia no, e!5-7 hipotermia no, 165 história natural do, 1818-1819 mediadores inflamatórios no, 2682q na infecção pelo HIV, 1549 náusea e vômitos no, 302 padrões hemodinâmicos no, 2235q prevalência do, em pacientes com dor torácica no serviço de emergência, 106q prevenção do, 584,990,1991 sem elevação do segmento ST. Ver Angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) sopros após, 2022, el3-2 tratamento do, disparidades raciais/étnicas no, e4-3f marca-passo, 1876-1877,1877q terapia fibrinolítica, 1001-1002 variações circadianas no, 223,2047 vs. pericardite aguda, 1971, 1975 Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMEST), 2021 aneurisma ventricular esquerda no, 2034 aneurisma ventricular no, 2034 arritmia no, 2023, 2032-2033 arritmias supraventriculares no, 2032, 2033 avaliação hemodinâmica no, 2031 batimentos ventricülares prematuros no, 2032 biomarcador no, 2023-2024, 2023f bloqueio atrioventricular no, 2033 bradicardia sinusal no, 2033 bulhas cardíacas no, 2022 características da dor no, 2022 cardiologia nuclear no, 2024 choque cardiogênico no, 2031-2032 complicações do, 2024, 2031-2034 disfunção ventricular no, 203 lf dor torácica no, 2022,2023

ECG no, 1837-1838,1838q, 2023, e28-3f, e28-4f, e33-2f ecocardiografia no, 2024 epidemiologia do, 2021 exame físico no, 2022 fatores de risco para, 2022 fibrilação ventricular no, 2024, 2032 fisiopatologia do, 2021-2022 hipovolemia no, 2031 imagem de perfusão do miocárdio no, 2024 indolor, 2022 infarto ventricular direito no, 2034 insuficiência cardíaca e, 2031 manifestações clínicas do, 2022 pericardite no, 2023 reação inespecífica ao, 2024 ritmo idioventricular acelerado no, 2032 ritmo juncional acelerado no, 2033 RM no, 2024 sistema de graduação TIMI, 2027 sopro no, 2022 taquicardia ventricular no, 2032 tratamento do, 2058q abordagem integrada ao, 2028, 2028f agentes antiplaquetários, 2025, 2030 betabloqueadores, 2025-2026, 2030 bloqueadores dos receptores de angiotensina, 2030 cardioversor-desfibrilador implantável, 2031, 2033f controle da dor, 2025 cuidado pré-hospitalar, 2024, 2026f estratégias de tratamento, 1986, 2026f fase hospitalar, 2029 ICP. Ver Intervenções coronarianas percutâneas inibidores da enzima conversora de angiotensina, 2030 limitação do tamanho do infarto, 2026-2027 manejo da função intestinal, 2029 marca-passo, 2033 morfina, 2025 nitrato, 2025, 2030 no serviço de emergência, 20242025 oxigenoterapia, 2025 restrição de atividades, 2029 sedação, 2029 terapia antitrombótica, 2029-2030 terapia de reperfusão, 2026, 2026f terapia dietética, 2029 terapia fibrinolítica, 2026f, 2027 variações circadianas no, 2022 Infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST. Ver Angina instável/ infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) Infarto lacunar, 3276, e44-17f Infarto pulmonar, 109,2172 Infecção amniótica, 60 Infecção intrauterina, 60 Infecção latente por tuberculose (ILTB). Ver Tuberculose (TB), infecção latente Infecção pela 'laenia solium (tênia do porco) diagnóstico da, 1761, 1761 q, e25-2q, e25-5q, e25-6q distribuição geográfica da, 1760, e252q hospedeiros no ciclo de vida da, 1759, e25-2q manifestações clínicas da, 1760-1761, 1760f. Ver também Cisticercose patogenia da, 1760

prevenção da, 1762 tratamento da, 1762 Infecção pelo herpesvírus humano-6 (HHV-6) agentes antivirais para, 72lq em paciente com câncer, 720 em receptor de transplante locais de, 1121q manifestações clínicas das, 1123q, 1475 momento de ocorrência da, 1122q, 1124 tratamento da, 1124 epidemiologia da, 1475 exantema súbito, 148, 149q, 1475, e7-2f manifestações clínicas da, 1475 reativação na síndrome de hipersensibilidade, 436 Infecção pelo herpesvírus humano-7 (HHV-7) em paciente com câncer, 720 em receptor de transplante, 1122q, 1123q, 1124,1130 epidemiologia da, 1475 manifestações clínicas da, 1475 Infecção pelo herpesvírus humano-8 (HHV-8) em paciente com câncer, 720 em receptor de transplante, 1123q, 1125, 1130 epidemiologia da, 1476,1535 linfoma primário com derrame e, 1439, 1476, e21-3 manifestações clínicas da, 1476 neoplasias malignas linfoides e, 921, 92 lq, 1439,1476 sarcoma de Kaposí e, 816,1439,1476, 1535 tratamento do, 1476 Infecção pelo HIV alergias medicamentosas na, 437, 1555 classificação da, 1506,1506q, 1507q como doença crônica, 13-14 debilitação generalizada na, 1564 deficiência de cobalamina na, 868 depressão na, 3536 diagnóstico da, 1538, e22-9 algoritmo para, 1538-1539, 1539f ensaio de captura do antígeno p24,1539-1540,1540q ensaio do bDNA, 1540f, 1540q, 1541 imunoensaio enzimático, 1538 NABSA, 1540q, 1541 RT-PCR, 1540-1541, 1540f, 1540q testespoint-of-care (testes laboratoriais à beira do leito), 1539 Western-bloU 1538,1539f distúrbios endócrinos e metabólicos na distúrbios da tireoide, 1554 hipogonadismo, 1554 lipodistrofia, 1993 osteonecrose, 1554 osteoporose, 1554 SLADH, 1554 síndrome metabólica, 1554 doença cardiovascular na, 1549, 1957,1974, e31-lq doença do sistema hematopoiético na, anemia, 1556-1557 distúrbios dos monócitos na, 480 gamopatia monoclonal de importância indeterminada, 1556 linfadenopatia, 466, 1524-1525, 1566 neutropenia, 1557 supressão da medula óssea, 1556, 1556q

TEV 1557 trombocitopenia, 967, 968,1557 doença gastrintestinal na, 1550 diarréia, 310, 1551-1552, 1552f enteropatia por HIV, 1551 esofagite, 1550,155 lf infecções, 1550-1553,1553f, 1732 doença hepatobiliar na, 1552-1553 colangiopatia, 329 pancreatite, 1553, 2642-2643 doença imunológica e reumatológica na, 1555-1556 doença neoplásica na, câncer anal, 776,1567 câncer cervical invasivo, 1567 doença de Castleman multicêntrica, 1567 linfoma primário com derrame, e21-3 linfomas, 1566-1567,1566f, 1567f sarcoma de Kaposi. Ver Sarcoma de Kaposi doença renal na, 1553, 2353, 2380, el4-lf em hemofílicos, 975, 976-977 em lactentes e crianças, 1519,1520f, 1585 epidemiologia da disparidades raciais/étnicas na, 1518, 1520f em lactentes e crianças, 1519, 1520f global, 12-13, 1516-1517, 1516f, 1517f nos EUA, 12, 1007f, 1517-1519, 1518f, 1519f estágio assintomático (latência clinica), 1524, 1543 febre na, 159,164 hiperpotassemia na, 357, el 5-2 imunizações na, 1033f, 1034f, 10461047,1545-1546q infecções do trato geniturinário na, 1552 cancroide, 1230,1231 candidíase, 402 gonocócica, 1224-1225 sífilis, 1386,1386q interações medicamentosas na, 1047 KIR com, 2666q linfocitopenia de células T CD4+ idiopática na, 1567-1568 manifestações neurológicas da, 1558, 1558q déficits neurológicos focais, 15601561 demência associada ao HIV (complexo de demência da Aids), 1559-1560, 1559q, 1560f doença de Chagas, 1561-1562 leucoencefalopatia multifocal progressiva, 1561 meningite, 3420 meningite asséptica, 1558-1559 meningite criptocócica, 1559, 1650 meningite crônica, 3438q, 3441 mielopatia, 1562 miopatia, 1562 neuropatia periférica, 1562,34603461 patogenia da, 1534-1535, 1558 polineuropatia sensorial distai, 1562 polirradiculopatia, 1562 monitoração laboratorial das contagens de células T CD4+, 1541, 1541 f determinações do RNA do HIV, 1541-1542 dímero-D, 1542q ensaios de tropismo de correceptor, 1542

dermatite seborreica, 398, 1557 ictiose, 1557 molusco contagioso, 14761477,1477-1478 na infecção primária, 149q, 415, 415q, e7-2f onicomicose, 401 perirretais, 1552, 1552f, 1558 profilaxia das, 1546q psoríase, 1557 tratamento das, 1460,146lq, 1558 reações cutâneas a fármacos, 432, 436,1558 na gravidez, 61,1515, 1585 patogenia da, 1519 alvos celulares, 1529 apoptose na, 1527 ativação imune, inflamação e, 1525-1527,1526q defeitos das célula T CD8+ na, 1530-1531 defeitos das células B na, 1531 defeitos das células NK na, 1532 defeitos das células T CD4+ na, 1529-1530,1530q defeitos de células dendríticas na, 1531 defeitos dos macrófagos na, 1531 defeitos dos monócitos na, 1531 doença avançada, 1524 em não progressores de longo prazo, 1524 em sobreviventes de longo prazo, 1524 evolução clínica no paciente não tratado, 152 lf fatores genéticos na, 1532-1534, 1533q fenômeno autoimune na, 1527 infecção crônica, dinâmica viral 1523-1524, 1523f evasão do sistema imune, 1522 latência clínica vs. latência microbiológica, 1524 replicação viral persistente, 1521-1522 reservatórios de células infectadas pelo HIV, 1522 1523,1523f infecção primária, 1520-1521, 1521f, 1522f no SNC, 1534-1535 órgãos linfoides e, 1524-1525, 1525f, 1526f receptores e correceptores virais na, 1528-1529,1529f rede de citocinas na, 1527-1528 renovação dos linfócitos na, 1528 prevenção da, 1584-1585 profilaxia pós-exposição, 1119,1583 sepse/choque séptico na, 2229q toxoplasmose, 1561, 156 lf, 17251726, 1725f, 1727, 1728 transmissão da, materno-fetal/lactente, 1585 na saliva, 1515-1516 no sangue e hemocomponentes, 954q, 956, 976-977,1513-1514 padrões, 1518,1519f por amamentação materna, 61, 1515-1516,1585 prevenção da, 1585-1586 sexual, 1510-1513, 1513f tratamento da, abordagem ao paciente, 15681569 avaliação inicial, 1568-1569, 1569q na gravidez, 61 princípios de, 1580-1582, 158 lq recursos da internet para, 1569q

suporte nutricional especializado, 615q terapia antirretroviral de combinação. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) triagem para, 26, 26f, 568,1110, 1538, 1584 viajante com, 1046-1047 Infecção pelo vírus Chikungunya epidemiologia da, 151q, 1048,1626 manifestações clínicas da, 151q, 157, 159, 1626 transmissão da, 1626 Infecção pelo vírus da hepatite A (HAV) avaliação laboratorial da, 2538, 2538f, 2549-2552, 2550q,2551q características globais da, 2545-2546 complicações e seqüelas da, 25522553 diagnóstico da, 2524q, 2550, 2551 epidemiologia da, 1032q, 2545-2456, 2546q etiologia da, 2537 fatores de risco para, 2522 manifestações clínicas da, 2538, 2538f, 2546q, 2549 patogenia da, 2545-2546, 2546q profilaxia da, 2554-2555 recidiva da, após transplante de fígado, 2613 transmissão da, 2545-2546 tratamento da, 2554 Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) administração recomendada da em adultos, 1033f, 1035f, 1110, 2556q em lactentes e crianças, 2556q em pacientes com câncer, 713q em pacientes submetidos a hemodiálise, 2556q em receptores de transplante, 1033f, 1131,1132q em viajantes, 1043,1043q na doença hepática, 2526 na infecção pelo HIV, 1033f, 1545q avaliação laboratorial da, 2540-2541, 2540f, 2541f, 2549-2552, 2550q, 2551q características globais da, 2546-2547 carcinoma hepatocelular e, 772q, 777q, 778,1438 colestase na, 328 complicações e seqüelas da, 25522553 contraindicações para, 1037q crônica, 2568 após transplante renal, 2333 avaliação laboratorial da, 2569 biópsia hepática da, e38-2f cirrose devido à, 2594 comprometimento renal na, 2353 fase não replicativa, 2568-2569 fase replicativa da, 2568-2569 HBeAg-negativa, 2568-2569, 2575, 2576q HBeAg-reativa, 2568, 2575, 2576q histologia da, 2568 infecção pelo HDV com, 2547, 2577 manifestações clínicas da, 2569 taxas de sobrevida, 2568 tratamento da, 2569-2577, 2574q, 2575f, 2576q, 2577q adefovir, 1445q, 1450-1451 entecavir, 1445q, 1451,2573, 2574q, 2575f IFN PEG, 1445q, 1451, 25722573, 2574q, 2575f, 2576, 2577q IFN-a, 2570

IFN-b2b, 1445q, 1451 lamivudina, 1445q, 1450, 25702571, 2574q, 2575f novos antivirais e estratégias, 2575 recomendações para, 25752577, 2576q, 2577q telbivudina, 1445q, 1451,2573, 2574q, 2575f tenofovir, 1445q, 1451, 2573, 2574q, 2575f terapia de combinação, 2573, 2575 diagnóstico da, 2524q, 2550, 2550q, 255lq, e22-9 epidemiologia da, 1032q, 2546-2547, 2546q exantema na, 154q, 158 fatores de risco para, 2522-2547q incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q infecção pelo HIV e, 1522,1569 manifestações clínicas da, 2539q, 2540f, 2546q, 2549 manifestações extra-hepáticas da, 2545 mutantes de escape na, 2542 na gravidez, 60 padrões sorológicos da, 2550 para profilaxia pós-exposição, 2556 patogenia da, 2544-2545 profilaxia para, 2555-2556,2556q prognóstico da, 2552 proteínas e partículas de, 2538-2540, 2538f, 2539f receptor de transplante, 112lq recidiva da, após transplante de fígado, 2613-2614 risco de câncer hepático e, 658 transmissão da, 2546-2547 transmitida por transfusão, 956 transplante de fígado para, 2607-2608 tratamento da, 2554 triagem para, 1110, 2547, 2547q vasculite urticariforme na, 416,416q Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) avaliação laboratorial da, 2549-2552, 2550q, 255lq características globais da, 2547-2548, 2549q carcinoma hepatocelular e, 777q, 778, 779q, 1438 colestase na, 328 complicações e seqüelas da, 25522553 crônica, 2578 atividade da aminotransferase na, 2578 avaliação laboratorial da, 2579 biópsia hepática da, e38-lf a e382f, e38-3f cirrose devido à, 2578-2579, 2594 comprometimento renal na, 2353 dados de mortalidade, 2578-2579 doença hepática alcoólica associada à, 2589, 2589q manifestações clínicas da, 2579 prognóstico da, 2578-2579 progressão da doença hepática na, 2578-2579 tratamento da, 2579-2585, 2579f, 2581 q, 2582f, 2583q-2584q IFN PEG, 1446q IFN PEG e ribavirina, 1446, 1447, 2579-2585 IFN-a, 1446q JFN-alíacon, 1446q telaprevir, 1452 terapia antiviral, 1446q, 25822585, 2583-2584q diagnóstico da, 2524q, 2551, 2551q, e22-9 em hemofílicos, 975, 976-977

ÍNDICE

hs-CRP, 1542q IL-6,1542q teste de resistência do HIV, 1542 não progressor de longo prazo, 1543 não progressores de elite, 1543 perda auditiva na, 250 profissional de saúde e, 1119, 15141515, 1582-1583 resposta imune à, humoral, 1535q, 1536-1537, 1536f, 1527f mediada por células, 1535q, 15371538 síndrome aguda, 270q, 1521,15421543, 1542q, 1543f síndrome inflamatória de reconstituição imune na, 1349-1350, 1372, 1548,1556,1556q sobrevivente de longo prazo, 1524 Infecção pelo HIV, manifestações neurológicas da (Cont.): acidente vascular encefálico, 1562 crises convulsivas, 1560,1560q desenvolvimento de vacina para, 1583-1584 disfunção olfatória na, 244 doença oftálmica na, 1562 lesões da coroide, 1563 necrose retiniana externa progressiva, 1563 retinite por CMV, 1473-1474, 1474f, 1563 doença orofaríngea na, 274, 274q, 1549 candidíase, 1549,1550f disfagia, 300 durante infecção primária, 270q faringite, 263 leucoplaquia pilosa, 1469,14691’, 1549, 1550q úlceras aftosas, 269,1550,1550f doença respiratória na, 1546 hipertensão pulmonar, 1549, 2078q, 2082 infecção por R. equi, 1548 infecções fúngicas, 1548-1549 infecções por MAC, 1370, I544q, 1548 pneumonia bacteriana, 1547 PPc, 1547, 1671, 1672,1673q tuberculose. Ver Tuberculose (TB), na infecção pelo HIV doença sintomática, 1543 em mulheres, 51f, 53-54 fraqueza na, 184 hipotensão ortostática na, 174 infecções oportunistas/disseminadas na B. dermatitidis, 1647 Bartonella, 419,1318, 1319f, 1563 Cryptococcus, 1559, 1648, 1650 Histoplasma, 1549, 1563 incidência das, 1543, 1546,1546f Leishmania, 1047, 1564,1709, 1713 malária, 1047,1564, 1694 Nocardia, 1322-1323 P. aeruginosa, 1271-1272 P. marneffei, 1563-1564, 1666, 1666q profilaxia das, 1544-1546q T. cruzi, 1561-1562 T.gondii, 1561, 1561f, 1725-1726, 1725f, 1727,1728 vírus JC, 1561 manifestações cutâneas da, 1557 condiloma acuminado, 1558 foliculite, 1557 herpes-zóster, 1464,1464Í, 15571558 infecções por HSV, 1558 câncer de pele, 731

1-83

ÍNDICE 1-84

em receptor de transplante, 112lq, 1130 epidemiologia da, 2546q, 2547-2548, 2549q fatores de risco para, 2522,2549q infecção pelo HIV e, 1522 KIR com, 2666q líquen plano e, 400 manifestações clínicas da, 2539q, 2546q, 2549 manifestações cutâneas da líquen plano, 400, 405 vasculite urticariforme, 416,416q miocandiopatia na, 1957 neoplasias malignas linfoides e, 921, 921q osteosclerose e, 3141 patogenia da, 2544-2545 porfiria cutânea tardia e, 446 profilaxia para, 2556-2557 recidiva da, após transplante de fígado, 2614 transmissão da, 2546q, 2547-2548, 2549q transmitida por transfusão, 956 transplante de fígado para, 2607 tratamento da, 2554 triagem para, 2548, 2549q vasculite crioglobulínêmíca e, 27982799 Infecção pelo vírus da hepatite D (HDV) avaliação laboratorial da, 2549-2552, 2550q, 2551 q características globais, 2547 complicações e seqüelas da, 2553 crônica, 2577 infecção pelo HBV com, 2547, 2577 tratamento da, 2578 diagnóstico da, 2524q, 2551 epidemiologia da, 2546q, 2547 genoma da, 2537f, 2539q, 2542 manifestações clínicas da, 2539q, 2546q, 2549 patologia da, 2545 profilaxia da, 2556 prognóstico da, 2552 transmissão da, 2546q, 2547 tratamento da, 2554 Infecção pelo vírus da hepatite E (HEV) avaliação laboratorial da, 2549-2552, 2550q, 2551q características globais da, 2548- 2549 diagnóstico da, 2524q epidemiologia da, 2546q, 2548-2549 fatores de risco para, 2522 manifestações clínicas da, 2539q, 2546q, 2549 patologia da, 2545 profilaxia para, 2557 transmissão da, 2546q, 2548-2549 tratamento da, 2554 Infecção pelo vírus do rio Ross (poliartrite epidêmica), 1626-1627 Infecção pelo vírus Marburg, 1633 avaliação laboratorial da, 1635 diagnóstico da, 1635 epidemiologia da, 1007f, 1028, 1633, 1634f manifestações clínicas da, 1028,1635 patogenia da, 1635 prevenção da, 1635 tratamento da, 1636 Infecção pelo vírus O’nyong-nyong, 1626 Infecção pelo vírus Sindbis, 1626 Infecção pelo vírus Tahyna, 1620 Infecção por Blastncystis hominis, 1733-1734 Infecção por HBV. Ver Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) Infecção por Helicobacter cinaedi, 1286, 1287q

Infecção por Helicobacterfennelliae, 1286, 1287q Infecção por Helicobacter pylori câncer gástrico e, 765-766,1264 diagnóstico da, 306, 1263,1263q, 2446,2447q doença ulcerosa péptica e, 320, 2441, 2444, 2442f, 2443f epidemiologia da, 1261, 2442 fatores do hospedeiro na, 2442f, 2443 fisiopatologia da, 1261-1262,1261f, 2442-2443, 2442f, 2443f história natural da, 2443, 2443f indigestão e, 304-305 linfoma MALT e, 921, 921q, 928 manifestações clínicas da, 1262-1263 prevenção da, 1265 púrpura trombocitopênica e, 968 tratamento da abordagem ao, 1264, 1264f, 24512452 abordagem de "testar e tratar”, 306 efeitos adversos do, 1264, 2450 esquemas, 1265q, 2449q, 2450 fracasso do, 1264-1265, 2450 no linfoma gástrico, 768 reinfecções após, 2450 resistência a antibióticos na, 12641265 terapia com quádrupla, 1265q, 2449q, 2450 terapia tríplice, 1265q, 2449q, 2450 Infecção por herpesvírus associada ao sarcoma de Kaposi (KSHV). Ver Infecção por herpesvírus humano-8 (HHV-8) Infecção por HHV-6. Ver Infecção por herpesvlrus-6 humano (HHV-6) Infecção por HHV-7- Ver Infecção por herpesvírus-7 humano (HHV-7) Infecção por HHV-8. Ver Infecção por herpesvírus-8 humano (HHV-8) Infecção por KSHV (herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi. Ver Infecção por herpesvírus humano-8 (HHV-8) Infecção por Naegleria avaliação laboratorial da, 1687f, e256q, e25-7 epidemiologia da, 1686 manifestações clínicas da, 1686-1687 patogenia da, 1686, 3423 Infecção por Penicillium marneffei (peniciliose), 1545q Infecção por Prototheca wickerhamii, em receptor de transplante, 1128 Infecção por Spirillum, e24-2 Infecção por Taenia saginata (tênia do boi) diagnóstico da, 1760, e25-l, e25-2q, e25-5q, e25-7q distribuição geográfica da, 1759, e252q hospedeiros no ciclo de vida da, 1759, e25-2q manifestações clínicas da, 1760 patogenia da, 1759-1760 prevenção da, 1760 tratamento da, 1760 Infecção por Toxoplasma gondii assintomática, 1725 congênita, 1722, 1723,1726,1728 diagnóstico da, 1726-1728, e25-4q, e25-6q, e25-7q diagnóstico diferencial da, 1726q em paciente com câncer, 717, 717q em receptor de transplante, 1122q, 1123,1127q, 1128 epidemiologia da, 1722 etiologia da, 1722, 1722f manifestações clínicas da cardíaca, 1724, 1871q, 1959

do SNC, 1561,1561q, 1725-1726, 1725f, 3431 fraqueza, 184 gastrintestinal, 1724 linfadenopatia, 466, 1724, 1725 meningite crônica, 3437q no paciente imunocompetente, 1725 no paciente imunocomprometido, 1725-1726,1725f ocular, 229, 1724,1726 pulmonar, 1724 na gravidez, 1723,1725 na infecção pelo HIV, 1544-1545q, 1561, 1561 f, 1725-1728, 1725f patogenia da, 1723 patologia da, 1723-1724 prevenção da, 1729 profilaxia para, 1127q, 1544-1545q, 1728 resposta imune à, 1725 transmissão da, 1723 tratamento da, 1728 Infecção por vírus BK em paciente com câncer, 718 em receptor de transplante, 1122q, 1126q, 1128, 1129, 2332 Infecção por vírus Bunyamwera, 1620 Infecção por vírus do grupo C, 1620 Infecção por vírus ebola, 1633 avaliação laboratorial da, 1635 diagnóstico da, 1635 epidemiologia da, I007f, 1633-1635, 1634f manifestações clínicas da, 1028, 1635 patogenia da, 1635 prevenção da, 1636 tratamento da, 1636 Infecção por vírus JC em paciente com câncer, 717q em receptor de transplante, 1126, 1128 na infecção pelo HIV, 1561 Infecções associadas ao tratamento médico, 1112 A. baumannii, 1258-1259 C. difficile, 1090,1114. Ver também Doença associada a Clostridium difficile cobertura do Medicare, 1113q diarréia, 1086-1087 em paciente com câncer, 722 endocardite, 1055 enterocócica, 1181-1182 epidemiologia das, 1114 febre nas, 163-164 HIV, 1514-1515 HRSV, 1488 infecções de incisões cirúrgicas. Ver Infecções de incisões cirúrgicas infecções do trato urinário, 11141115, 1114q infecções fúngicas, 1118 Klebsiella spp., 1253 legionelose, 1114 pneumonia, 1115-1116,1164, 2130, 2130q. Ver também Pneumonia associada ao respirador prevenção das, 89, 722,1114, 1114q, 1117 relacionadas com cateter venoso central. Ver Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateter resistentes a antibióticos, 1119 S. aureus, 1160-1161 sarampo, 1600 sinusite, 256-, 257 varicela, 1114 vigilância, 1113-1114,1113f Infecções bacterianas anaeróbias, mistas. Ver Infecções bacterianas anaeróbias, mistas

febre nas, 159,161 q. Ver também Doença febril aguda na gravidez, 60 no receptor de transplante, 11211122,1122q transmitidas por transfusão, 956-957 transplante de fígado e, 261 lq, 1612 Infecções bacterianas anaeróbias, mistas, 331 abordagem ao paciente, 1333 bacteremia, 1336 boca, cabeça e pescoço,1333-1334, 1338-1339 de pele, 1336 de tecidos moles, 1336 definições, 1331-1332 diagnóstico das, 1337, e22-6q em feridas por mordedura de cães, e24-l em feridas por mordedura humana, e24-2 endocardite, 1337 envolvendo clostrídios, 1205,1205q epidemiologia das, 1333 etiologia das, 1332 ferida de queimaduras, e23-l intra-abdominais, 1335,1339 manifestações clínicas das, 1333-1337 medidas de suporte, 1339 osso e articulações, 1071q, 1336 patogenia das, 1332-1333 pélvicas, 1335-1336 pericardite, 1337 pleuropulmonares, 1334-1335 SNC, 1334 tratamento, 1337-1339,1338q Infecções cervicais profundas, 266-267 Infecções congênitas. Ver RecémNascido, infecções no Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateter bactérias Gram-negativas nas, 1235 Candida, 620,116 com nutrição parenteral, 619-620 diagnóstico das, 1117 em paciente com câncer, 715-716, 716q, 718 em receptor de transplante, 1121, 1131 enterocócicas, 1182 fisiopatologia das, 1116 Infecções do trato urinário relacionadas com cateter, 11141115, 1114q, 2394-2395 no local de saída, 715, 716 no local do túnel, 715-716, 715q prevenção das, 86, 1114q, 1116-1117 tratamento das, 1117 Infecções da pele, 1064. Ver também infecções específicas anaeróbia, 1336 diagnóstico das, 1069 em paciente com câncer, 713 fisiopatologia das, 1064, 1064f tratamento das, 1069-1070, I070q Infecções de cateter venoso central relacionadas com. Ver Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateter para nutrição parenteral, 618 síndrome da veia cava superior e, 2267 Sopro venoso central, 1829 Infecções de feridas. Ver também Infecções de locais cirúrgicos anaeróbias, 1336 botulismo, 1201 coleta e transporte da amostra, e225q Infecções de feridas de queimaduras, e23-l classificação das, e23-2 epidemiologia das, e23-l

físiopatologia das, e23-I imunossupressão causada por, e23-2 a e23-3 manifestações clínicas das, e23-l a e23-3 P. aeruginosa, 1266 tratamento das, e23-3 Infecções de próteses articulares, 2847 bactérias Gram-negativas nas, 1235 procedimentos odontológicos e, 275 Sulfato de protamina, 994 Infecções de tecidos moles. Ver também Celulite anaeróbias, 1336 antimicóticas, 1329 enterocócica, 1183 profundas. Ver Miosite; Fasciite necrosante tratamento das, 1069-1070, 1070q Infecções do espaço faríngeo lateral, 266-267 Infecções do espaço parafaríngeo, 266-267 Infecções do espaço perifaríngeo, 1334 Infecções do espaço retrofaríngeo, 266-267 Infecções do espaço sublingual, 266, 267 Infecções do espaço submandibular, 266-267 Infecções do local cirúrgico diagnóstico das, 1116 estreptocócicas, 1176 fatores de risco das, 1116 prevenção das, 1114q, 1116, 1145, 1147,1148q tratamento das, 1116 Infecções do sistema nervoso central (SNC) abscesso cerebral. Ver Abscesso cerebral abscesso epidural craniano, 3433, 3433f actinomicose, 1329 causas não bacterianas de, 3431 demência devido a, 3314 em paciente com câncer, 716-717 empiema. Ver Empiema Subdial encefalite. Ver Encefalite infecções anaeróbias, 1334 intracraniano, 1026q, 1029 L. monocytogenes, 1195-1196 M. tuberculosis, 1348 Meningite, Ver Meningite Nocardia, 1323-1324 P. aeruginosa, 1269q, 1270 raiva. Ver Raiva Salmonella, 1279 sarcoidose, 3439q tratamento das, 3411 -3412f VZV, 1463 Infecções do trato genital abscessos, 1079 anaeróbias, 1335-1336 HSV. Ver Infecções por herpesvírus simples (HSV), genitais tuberculose, 1347 verrugas, 403 Infecções do trato respiratório, abordagem ao paciente, 2091 -2093 agentes inalados associados na, 2085 anamnese nos, 2084-2085 baqueteamento nas, 2086 categorias de, 2084q diagnóstico de, 2094 análise do escarro. Ver Análise do escarro angiografia pulmonar, 2098 aspiração com agulha percutânea, 2009 aspiração com agulha transbrônquica, 2099 broncoscopia, 2086, 2099

broncoscopia com autofluorescência, 2100 broncoscopia virtual, 2098 cirurgia torácica videoassistida, 2100-2101 mediastinoscopia, 2100 mediastinotomia, 2100 medição da função ventilatória, 2091-2092 medição da troca gasosa, 20922093 PET, 2098 pneumologia intervencionista, 2099-2100 radiografia de tórax, 2086, 20942095, 2095f RM, 2097 TC, 2086, 2095-2097, 2095f técnicas de medicina nuclear, 2097-2098 toracocentese, 2099 toracotomia, 2101 torascoscopia, 2100 ultrassonografia endobrônquica, 2099 dispnéia nos, 278-279, 278q, 2084 dor torácica nas, 2084, 2085 em mulheres, 51 f exame físico nos, 2085-2086 fatores de risco para, 2085 hemoptise nos, 2085 manifestações clínicas da, 2084-2085 mortes por.de acordo com o sexo, 50q obesidade e, 628 padrões obstrutivos, 2094,2094f padrões restritivos, 2093-2094, 2093f relacionadas com a idade, 564q tabagismo e, 2085, 3561 q, 3562 tosse nas, 2085 valores de função pulmonar nos, 2086, 2093-2094, 2093f Infecções do trato respiratório por adenovírus. Ver Infecções por adenovírus cavidade oral, 264-265 crônicas por P. aeruginosa, 1268-1269 distúrbios olfatórios nas, 244 enterovírus, 1486q epiglotites, 265-266, 266f, 1230,1491 exacerbações da asma e, 2108 faringite. Ver Faringite hemoptise nas, 284-285 inespecíficas, 255-256 laringite, 265 linfadenopatia nas. 466 mastoidite, 239, 262, 262q, 3429 Nocardia, 1323, 1323f, 1324f, 1325q pelo vírus influenza. Ver Influenza pneumonia. Ver Pneumonia por C. pneumoniae, 1430 por coronavírus. Ver Infecções por coronavírus porHMPV, 1486q, 1490 por HRSV. Ver Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano (HRSV) por HSV, 1486q por M. pneumoniae, 1417-1418, 1418q por vírus parainfluenza. Ver Infecções por vírus parainfluenza rinovírus. Ver Infecções por rinovírus sinusite. Ver Sinusite Infecções do trato respiratório superior. Ver Infecções do trato respiratório Infecções do trato urinário (ITU) A. baumannii, 1259 abordagem ao paciente, 2390-2391, 2390f abscesso renal e, 1081 associadas a serviços de saúde, 11141115, 1114q, 2394-2395

complicações das, 2394 complicadas, 2388, 2391 definições nas, 2387-2388 delirium nas, 199,199q diagnóstico das, algoritmo para, 2392f anamnese nas, 2397 avaliação laboratorial nas, 2397 nas mulheres, 2391 nos homens, 2392-2393 diagnóstico diferencial das, 2391 E. coli, 1249, 2388 em paciente com câncer, 718 em receptor de transplante, 1127 enterocócicas, 1182,1184q, 1186q epidemiologia das, 2388 etiologia das, 2388 fatores de risco para, 2388 fatores genéticos nas, 2389 K. pneumoniae, 1253, 2388 manifestações clínicas das, 23902391,2390q na gravidez, 60 no paciente queimado, e23-3 P. aeruginosa, 1269q, 1271 patogenia das, 2389, 2389f prevenção das, 1114q, 1115,2395 prognóstico das, 2395 Proteus, 1254-2155 Recorrentes, 2388 S. aureus, 1115, 1165 S. saprophyticus, 1167, 2388 Salmonella, 1279 tratamento de associada a cateter, 1115,23942395 bacteriúria assintomática, 2394 cistite aguda em mulheres, 23932394,2393q infecção complicada, 2394 infecção por Candida, 2395 na gravidez, 2394 nos homens, 2394 pielonefrite, 2394 resistência a fármacos e, 1141, 2388 tuberculosa, 1347 Infecções do túnel, 2326 Infecções enterocócicas associadas a cuidados médicos, 11811182 bacteremia, 1182, 1184q, U85q considerações globais, 1182 de tecidos moles, 1183 em paciente com câncer, 715q em receptor de transplante, 1121, 1126,1130 endocardite, 1053q, 1057-1059, 1058q, 1182-1183,1184q epidemiologia das, 1181-1182 etiologia das, 1180-1181, 1180f intra-abdominais, 1183 meningite. Ver Meningite, bacteriana neonataís, 1183 osso e articulação, 1183 osteomielites, 1074q patogenia das, 1181 resistentes à vancomicina. Ver Enterococos resistentes a vancomicina (VRE) tratamento das, 1183-1187,11841186q trato urinário, 1182,1184q, 1186q Infecções estafüocócicas aortite, 2065 celulite, 1067-1068 da corrente sanguínea relacionadas com cateter, 1116 de local cirúrgico, 1116 de próteses, 1162 diagnóstico das, 1163,1167, e22-2f em ferida por mordedura de cão, e24-l

em paciente com câncer, 712q, 714, 715q em receptor de transplante, 1121, 1129 endocardite. Ver Endocardite infecciosa, estafilocócica osteomielite, 1071,1071q, 1074q patogenia das, 1167 S, aureus. Ver Infecções por Staphylococcus aureus síndrome de choque tóxico. Ver Síndrome do choque tóxico (SCT), estafilocócica síndromes clínicas, 1167 transmitida por alimento, 1087, 1087q, 1162,1165-1166 tratamento das, 1167-1168, 1169q Infecções estreptocócicas. Ver também Infecções por Streptococcus do grupo A (GAS); Infecções por Streptococcus do grupo B (GBS) aortite, 2065 após glomerulonefrite, 2340, 23401' cervicais profundas, 266-267 diagnóstico das, e22-2f, e22-9 em ferida por mordedura de cão, e24-l em ferida por mordida humana, e242

em feridas de queimaduras, e23-l em pacientes com câncer, 712q, 713, 715q endocardite. Ver Endocardite infecciosa, estreptocócica infecções cutâneas, 1066 no receptor de transplante, 1121, 1122q osteomielite, 1071, 1071q, 1074q síndrome do choque tóxico. Ver Síndrome do choque tóxico (STC), estreptocócica (SCT) Infecções fúngicas. Ver também doenças específicas artrite, 2846 classificação das, 1637 de órgãos profundos, 1637 diagnóstico de, 1637-1368 em feridas de queimaduras, e23-3 em receptor de transplante, 1122, 1129,1130, 2332 endêmicas, 1637 epidemiologia das, 1637 febre nas, 159-160,161q medidas de controle de infecção, 1118 mucocutâneas, 1637,1669-1670 oportunistas, 1667-1669, 1670q osteomielite, 1071,107 lq terminologia das, 1637 transplante de fígado e, 261 lq, 2612 visão geral do tratamento, 1638-1639. Ver também fármacos específicos Infecções gonocócicas anorretais, 1223 considerações globais, 1220 de resistência intermediária/ resistentes às cefalosporinas, 1222 diagnóstico de, 1225, e22-9 disseminadas, complicações das, 1224 comprometimento articular nas, 1224, 1224f, 2845 epidemiologia das, 156q, 1224 fatores dc risco para, 1224 manifestações clínicas das, 156q, 1224,1224f manifestações cutâneas das, 156q, 158, 422,1224f, e7-llf, el6-12f tratamento das, 1226q, 1227 doença inflamatória pélvica. Ver Doença inflamatória pélvica (DIP) em crianças, 1223, 1225 em homens, 1095-1097,1222,1222f

em mulheres, 1098,1222-1223 em recém-nascidos, 1223, !226q epidemiologia das, 1095,1220 epididimite, 1098 faríngea, 263,1223 manifestações orais das, 271q na gravidez, 60, 1223,1225 na infecção pelo HIV, 1224-1225 oculares, 1223, 1227 patogenia das, 1220-1221. Ver também Neisseria gonorrhoeae prevenção e controle das, 1227 resistentes à espectinomicina, 1222 resistentes às quinolonas, 1222 tratamento das, 1097, 1097q, 1098q, 1225-1227,1226q triagem para, 1109-1110 Infecções intra-abdominais anaeróbios, 1335,1339 C. septicum, 1335 enterocócicas, 1183 Salmonella, 1279 Infecções intracranianas, 1026q, 1029 Infecções Legionella spp. associadas a tratamento médico, 1114,1236, 1237, 1240 diagnóstico de coleta e transporte de amostras, e22-6q coloração de Gram, e22-2f cultura, 1239 exames laboratoriais, 1239q indícios clínicos, 1238q radiografia de tórax, 1238f teste com antígeno, 1238-1239 testes de ácido nucleico, e22-9 diarréia nas, 310 em paciente com câncer, 717,717q epidemiologia das, 1007f, 1237 extrapulmonares, 1238 fatores de risco para, 1239-1240, 1240q manifestações clínicas das, 1237-1238 patogenia das, 1237 prevenção das, 1118-1119, 1240 prognóstico das, 1240 Infecções meningocócias colonização nas, 1214 complicações das, 1217 diagnóstico das, 1215-1216 doença reativa pósmeningocócica, 1215 epidemiologia das, 1212-1214, 1212f, 1213f

etiologia das. Ver Neisseria spp. (meningococos); Neisseria meningitidis fatores genéticos nas, 1213 manifestações clínicas das, 1214-1215 manifestações cutâneas das, 764, 1025q, 1214-1215, 1215q meningite. Ver Meningite meningococemia. Ver Meningococemia no paciente com câncer, 712q, 713, 714q, 716 patogenia das, 1214 prevenção da. Ver Vacina meningocócica profilaxia para contatos, prognóstico das, 1217 sepse pós-esplenectomia, 1025q, 1026 septicemia, 1215,1216. Ver também Meningococemia tratamento das, 1216 Infecções micobacterianas não tuberculosas (MNT) complexo M. avium. Ver Infecções pelo complexo Mycobacterium avium (MAC) diagnóstico de, 1369-1370

doença disseminada, 1368 doença pulmonar, 1368-1369,2142 em crianças, 1369 epidemiologia das, 1367 linfadenopatia, 1369 M. marinum. Ver Infecções por Mycobacterium marinum osteomielite, 1071, 1071q patobiologia das, 1367368 pele e tecidos moles, 1369 prevenção das, 1370 tratamento das, 1370-1371, 13741375, 1378-1379 Infecções MNT. Ver Infecções micobacterianas não tuberculosas (MNT) Infecções nosocomiais. Ver Infecções associadas a tratamento médico Infecções parasitárias. Ver também Infecções específicas artrite, 2847 em receptor de transplante, 1123 eosínófilos nas, 481 febre nas, 161q hepatobiliares, 2627 transmitidas por transfusão, 957 tratamento das, 1675, 1675-1682, e26-l Infecções pelo complexo Mycobacterium africanum (MAC) bronquiectasia, 2144 diagnóstico das, 1370 diarréia nas, 314 disseminadas, 1368 linfadenopatia, 1369 na infecção pelo HIV, 1370,1544q, 1548 profilaxia para, 1544q tratamento das, 1370-1371, 13781379 vs. DII, 2486 Infecções pelo HRSV. Ver Infecções peto vírus sincicial respiratório humano (HRSV) Infecções pelo HTLV-II (vírus linfotrópico de células T humanas II), 1505 Infecções pelo vírus do Nilo Ocidental em receptor de transplante, 112 lq, 1126, 1624 epidemiologia das, 1007, 1007f, 1012, 1624 exantema nas, 415,1624 fraqueza nas, 185 manifestações clínicas das, 1622q, 1624 meningoencefalite, 3419 transmitidas por transfusão, 956, 1624 Infecções pelo vírus Epstein-Barr (EBV) artrite reumatoide e, 2842 câncer e, 656q câncer nasofaríngeo e, 733, 734,1439, 1469 diagnóstico das, 1467-1468, 14691470, 1470q, e22-7 doença de Hodgkin, 921,1439, 1469 doenças linfoproliferativas de células Be, 842,1124-1125, 1439, 14681469 em paciente com câncer, 717 em receptor de transplante diagnóstico das, 1125 fisiopatologia das, 1130 incidência das, 1125 locais das, 1121q, 1126q manifestações clínicas das, 1123q, 1128 momento de ocorrência das, 1122q, 1129 tratamento das, 1125,1129 epidemiologia das, 467

faringite, 262 LES e, 2725,2726 leucoplaquia pilosa oral, 1469,1469f linfadenopatia nas, 466 linfoma de Burkitt e, 656q, 670, 919, 921,1469, 1695 manifestação cutâneas das, 415, 415q manifestações clínicas das, 14671468, 1469-1470,1470q, e22-7 meningite, 3420 mononucleose infecciosa e. Ver Mononucleose infecciosa na síndrome da fadiga crônica e, 1469 neoplasias linfoides e, 921,92 lq, 1469, e21-3, e21-4 neuropatia nas, 3461 patogenia das, 1467 timoma e, e20-2 tratamento das, 1471 Infecções pelo vírus linfotrópico de células T humanas II (HTLV-II), 1505 Infecções pelo vírus linfotrópico de células T humanas-1 (HTLV-I) epidemiologia das, 1502, I503f linfoma/leucemia de células T do adulto, 921, 92 lq, 932, 1439, 15031504 mielopatia, 921, 932,1504,1505, 3373 neoplasias malignas linfoides, 921, 921q prevenção das, 1504 transmitidas por transfusão, 956 tratamento das, 1504-1505 Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano (HRSV), 1488 associada a tratamento médico, 1488-1489 bronquiolite, 1489 diagnóstico das, 1489 em paciente com câncer, 718,720 em paciente imunocomprometido, 1488 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia da, 1488-1489 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1489 otite média, 260 patogenia das, 1489 pneumonia, 1489 prevenção das, 1489 resfriado comum, 1489 respiratórias, 1486q, 1488-1489 respiratórias superiores, 256 traqueobronquite, 1489 tratamento das, 1443q, 1489 Infecções pelo vírus varicela-zóster (VZV). Ver também Herpes-zóster; Varicela (catapora) agentes antivirais para, 72 lq disseminadas, 154q em paciente com câncer, 717,720 em receptor de transplante, profilaxia para, 962 encefalite, 717 etiologia das, 1462 infecções das vias respiratórias superiores nas, 256 meningite, 3419 neuropatia nas, 3461 patogenia das, 1462-1463 prevenção das, 1466 tratamento das, 1465-1466 Infecções pélvicas, anaeróbias, 13351336 Infecções pneumocócicas abordagem ao paciente, 1155 abscesso cerebral, 3428, 3430f em paciente com câncer, 712q, 713, 714q

endocardite, 1053q, 1060. Ver também Endocardite infecciosa epidemiologia da, 1152-1154,1153f epiglotite, 265-266 etiologia das, 1151. Ver também Streptococcus pneumoniae fatores de risco para, 1154,1154q incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q, 1159,1159f mastoidite, 262 mecanismos de defesa do hospedeiro, 1155 meningite. Ver Meningite na infecção pelo HIV, 1547 na pneumonia associada à respirador, 1115 otite média. Ver Otite média patogenia das,1154-1155 pneumonia. Ver Pneumonia, bacteriana pós-esplenectomia, 471 prevenção de, 1158-1159. Ver também Vacina pneumocócica púrpura fulminante, 764 razões de caso-fatalidade para, 1154 sinusite, 257,1157 tratamento das, 1157-1158 variações sazonais nas, 1154 Infecções por Angiostrongilus spp. abdominais, 1744 ciclo de vida do parasito, 1737, 1738f diagnóstico das, 1737-1738, e25-3q, e25-7q manifestações clínicas das, 1737 meningite crônica, 3437q patogenia das, 1737 tratamento das, 1736q, 1738 Infecções por Acinetobacter spp. abordagem ao paciente, 1259 complicações das, 1260 diagnóstico das, 1259 em paciente com câncer, 715q, 716 epidemiologia das, 1258 etiologia das, 1258 manifestações clínicas das, 1259 patogenia das, 1258-1259 pneumonia associada a cuidados médicos, 2130q pneumonia associada ao ventilador, 1115,1116 prevenção das, 1260 prognóstico das, 1260 resistência a antibióticos nas, 12591260 tratamento das, 1259-1260,1259q Infecções por adenovírus, 1491 ceratoconjuntivite, 1491 cistite hemorrágica, 1491 conjuntivite, 228 diagnóstico das, 1492 diarréia, 310,1491,1592 em receptor de transplante, 1122q, 1128,1491-1492 epidemiologia, 1491 exantema nas, 415,415q faringite, 263 febre faringoconjuntival, 1491 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1491-1492 no paciente imunocomprometido, 1491-1492 pneumonia, 1491 prevenção das, 1492 resfriado comum, 1491 respiratórias, 256, 1486q, 1491-1492 tratamento das, 1492 Infecções por Aeromonas spp. características clínicas das, 311 q, 1234-1235 celulite, 1068

diagnóstico das, 316, e22-2f em ferida de mordidas de animais, e24-l nas infestações de sanguessuga, 3579 tratamento das, 1068,1235 Infecções por Anaplasma spp., 14131414, 1413f, 3415 Infecções por Arcanobacterium haemolyticum, 151q, 1193 Infecções por Arcobacter spp., 1287q Infecções por Aspergillus aspergjloma,1658 broncopulmonares alérgicas. Ver Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) ceratite, 1658 cerebral, 1656-1657, 1656q, e44-9a e44-10f diagnóstico das, 1658-1659 disseminadas, 1656, e7-10f em feridas de queimaduras, e23-l em paciente com câncer, 715q, 717718, 717q, 722 em receptor de transplante, 1123, 1128, 1129,2194 endocardite, 1657 epidemiologia das, 1655 fatores de risco para,1655-1656, 1657f fatores genéticos nas, 1656 manifestações cutâneas da, 157, 1656q, 1657, e7-10f, e l6 -llf meningite crônica, 3437q na asma, 1658 na infecção pelo HIV, 1549 otite externa, 260, 1658 patogenia das, 1655-1656 prevenção em hospitais, 722,1655 profilaxia para, 1659q, 1660 prognóstico das, 1660 pulmonares, 1656-1658,1656q, 1657f, 1658f, 1659q, 2272-2273 sinonasal, 258, 1656, 1656q, 1658, e44-10fae44-llf superficiais, 1658 traqueobron quite, 1656 tratamento das, 1659-1660,1659q vs. DII, 2486q, 2487 Infecções por Babesia spp. coinfecção com doença de Lyme, 1404, 1707 complicações das, 1026 considerações globais, 1708 diagnóstico das, 1706-1707, e22-9, e25-4q, e25-7q, e27-4f em paciente esplenectomizado, 471 em paciente imunocomprometido, 1707 em pacientes com câncer, 712q, 713 epidemiologia das, 1706 etiologia das, 1025q, 1026 febre nas, 159 manifestações clínicas das, 1706 prevenção das, 1708 transmissão das, 1706 tratamento das, 1025q, 1707-1708, 1707q Infecções por Bacillus cereus diarréia nas, 310,31 lq em receptor de transplante, 1121 manifestações clinicas das, 31 lq náusea e vômitos nas, 301,1084 transmitidas por alimentos, 1087, 1087q Infecções por Bacteroides fragilis. Ver também Infecções bacterianas anaeróbias, mistas abscesso hepático, 1080 abscesso intraperitoneal, 1079 peritonite, 1077 trato genital feminino, 1079

Infecções por Bartonella spp. angiomatose bacilar. Ver Angiomatose bacilar bartonelose (doença de Carrión), 1317q, 1319 doença da arranhadura do gato. Ver Doença da arranhadura do gato endocardite, 1060,1317q, 1318 febre das trincheiras. Ver Febre das trincheiras febre e Oroya, 1317q peliose bacilar, 1317q, 1318-1319 verruga peruana, 1067,1317q, 1319 Infecções por Blastomyces spp. abordagem ao paciente, 1647 diagnóstico das, 1647 em paciente imunocomprometido, 1127q epidemiologia das, 1646 manifestações clinicas das, 1647 manifestações cutâneas das, 10661647 meningite crônica devido a, 3437q patogenia das, 1646-1647 prognóstico das, 1648 tratamento das, 1647-1648,1647q Infecções por Brucella spp. comprometimento ocular nas, 229 considerações globais, 1296 diagnóstico das, 1298-1299, 1298q, e22-2f epidemiologia das, 1296 manifestações clínicas das, 1297-1298 manifestações cutâneas das, 419 meningite crônica devido a, 3436q monocitose nas, 480 patogenia das, 1297 prevenção das, 1300 prognóstico das, 1300 tratamento das, 1299-1300 vs. tuberculose, 1297, 1298q Infecções por Burkholderia cepacia na fibrose cística, 1272, 2148 patogenia das, 1272 relacionadas com cateter, 716,1266 tratamento das, 1269q, 1272 Infecções por Campylobacter spp. colite vs. DII, 2485, 2486q complicações das, 1287-1288 diagnóstico das, 1288, e22-2f, e22-9 diagnóstico diferencial das, 1288 diarréia, 310, 311 q, 1086q epidemiologia das, 1286 manifestações clinicas das, 311 q, 1287, 1287q na infecção pelo HIV, 1551 patogenia da, 1286 prognóstico da, 1288 relacionadas com alimentos, 310, 1286 síndrome de Guillain-Barré e, 3474, 3475f tratamento da, 1089, 1288 Infecções por Candida spp. cirurgia para artrite e, 2846-2847 diagnóstico das, 394, 1653 disseminadas/profundamente invasivas, 1652-1653, 1652f, 1653f abscesso renal, 1081 endocardite, 1053q, 1060 gastrintestinais, 716, 1080, 2486q, 2487 manifestações cutâneas das, 155q, 158,1652f, 1653, e7-I0f meningite crônica, 3437q oculares, 1653,1653f, 1654 osteomielite, 1071, 1071q tratamento das, 1653-1654,1654q trato urinário, 1115 em feridas de queimaduras, e23-l em paciente com câncer, 714, 715q, 716,718, 722

em paciente imunocomprometido, 402 em recém-nascido, e44-8f em receptor de transplante, 1121 q, 1122

esofagite. Ver Esofagite, por Candida etiologia da, 402q mucocutânea, 402 crônica, 1652, 2703 manifestações clínicas das, 391 q, 402q, 1652 perianal, 1652 prevenção, 482 tratamento, 402, 402q, 1653q na corrente sanguínea relacionadas com cateter, 620,1116,1638 na infecção pelo HIV, 1546q orofaríngea. Ver Candidíase oral patogenia das, 1652-1652 profilaxia das, 722,1546q, 1654-1655 urinárias, 2395 vulvovaginais. Ver Infecções vulvovaginais Infecções por Capnocytophaga spp. complicações das, 1028 em ferida por mordedura de cão, 1235, e24-l em paciente com câncer, 712q, 713 etiologia das, 1028 manifestações clínicas das, 1028, 1235 tratamento das, 1235 Infecções por cestódeos, 1759 cenurose, 1765 Diphyllobothrium latum (tênia do peixe), 868,1764-1765, e25-2q Dipylidium caninuml dipilidíase, 1765 Echinococcus. Ver Equinococose (doença hidática) esparganose, 1765 Hymenolepiasis diminuta, 1764 Hymenolepiasis nana (tênia anã), 1764, e25-2q Taenia. Ver Infecção por Taenía saginata (tênia da carne); Infecção por Taenia solium (tênia do porco) Infecções por Chlamydia trachomatis epidemiologia das, 1095 genitais, 1422 cervicite mucopurulenta, 1424 epidemiologia das, 1422 epididimite, 1098,1423 espectro de, 1422-1422 síndrome uretral em mulheres, 1425 terapia para o parceiro, 1427-1428 tratamento das, 1097,1097q, 1426-1428,1427q triagem para, 30q, 1109, 1422, 1428 uretrite, 1096,1098, 1423 linfogranuloma venéreo. Ver Linfogranuloma venéreo em recém-nascidos, 1425,1428 inflamação pélvica. Ver Inflamação pélvica peri-hepatite, 1424-1425 na gravidez, 1425 prevenção das, 1428 proctite, 1424, 1425 artrite reativa, 1423-1424 tracoma, 229,1428 diagnóstico das,1426-e22-9 Infecções por Chlamydophila pneumoniae, 257,1429 Infecções por Chryseobacterium spp., 1235 Infecções por citomegalovírus (CMV) congênitas, 60,1472, 1472q, 1473 diagnóstico das, 1474, 2486, e22-3, e22-9

diagnóstico diferencial das, 1470q diarréia nas, 310 doença de enxerto versus hospedeiro e, 1124 em paciente com câncer, 717q, 718, 720, 912 em receptor de transplante, físiopatologia das, 1124 herpesvírus e, 1130 locais das, 1121q, 1126q manifestações clínicas das, 1123q, 1124, 1127-1128, 1129, 1472q, 1473-1474 momento de ocorrência das, 1122q, 1123-1124, 1129 prevenção das, 1472q profilaxia das, 962, 962q, 2332 tratamento das, 1124, 1128-1130, 1472q, 2194, 2332 epidemiologia das, 1471-1472 esofagite, 2419,2420f, 2436 faringite, 262 linfadenopatia nas, 466 manifestações clínicas das, 2486 manifestações cutâneas da, 415,415q mononucleose, 1470q, 1472 na gravidez, 60 na infecção pelo HIV, 1472q, 14731474, 1551, 1563 náusea e vômitos nas, 301 neuropatia nas, 3461 no aloenxerto de fígado, e38-3f no aloenxerto de pulmão, 2194 patogenia das, 1472 patologia das, 1472 perinatais, 1472 pneumonia, 1473 retinite, na infecção pelo HIV, 1563 tratamento da, 1448-1449,1475 transmitidas por transfusão, 956 tratamento das, 72lq, 1443q, 14481449, 1474-1475 vs. DII, 2486, 2486q Infecções por Citrobacter spp., 715q, 1256 Infecções por Clostridium perfringens bacteremia, 1206 em paciente com câncer, 718 entéricas, 1205-1206 fasciite necrosante, 1028. Ver também Fasciite necrosante gangrena gasosa. Ver Gangrena gasosa manifestações clínicas das, 31 lq mionecrose, 1025q transmitidas por alimentos, 1087, 1087q, 1205-1206 Infecções por Clostridium septicum bacteremia, 1206 gangrena gasosa. Ver Gangrena gasosa intra-abdominais, 1335 mionecrose nas, 1029 toxinas nas, 1208 Infecções por Clostridium sordellii, 1069,1209 Infecções por Clostridium spp. vs. DII, 2485-2486, 2486q miocardite, 1960 infecções polimicrobianas envolvendo, 1205, 1205q local cirúrgico, 1116 tratamento das, 1205q diagnóstico das, e22-2f Infecções por Clostridium tertium, 1206, 1208 Infecções por CMV. Ver Infecções por citomegalovírus (CMV) Infecções por Coccidioides spp. complicações das, 1644 comprometimento ocular nas, 229

diagnóstico das, 1644-1645 disseminadas, 155q, 1644 epidemiologia das, 1643 febre nas, 160 manifestações clínicas da, 1643-1644, 1645q manifestações cutâneas das, 1066, 1643-1644 meningite crônica, 3437q, e44-7f meningite subaguda, 3426 na infecção pelo HIV, 1545q, 1549 patogenia das, 1643 prevenção das, 1545q, 1646 resposta imune às, 1643 tratamento das, 1645-1646 Infecções por coronavírus, 1486 diagnóstico das, 1488 diarréia na, 310 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia da, 1487 faringite, 262 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1487-1488 patogenia das, 1487 prevenção das, 1488 respiratórias superiores, 256,1486q, 1487-1488 tratamento das, 1488 Infecções por Cryptococcus spp., 1648 complicações das, 1651 diagnóstico das, 1650, e22-l disseminadas, 155q, 157, e7-10f em paciente com câncer, 717,717q, 720 em receptor de transplante, 1121 q, 1126q, 1128 epidemiologia das, 1648-1649 manifestações clínicas das, 1649-1650 manifestações cutâneas das, 16491650,1650f,e7-10f meningite crônica, 3437q meningite subaguda, 3426 patogenia das, 1649,1649f prevenção das, 1651 prognóstico das, 1651 tratamento das, 1650-1651 Infecções por Dirofdaria, 1751 Infecções por EBV. Ver Infecções pelo vírus Epstein-Barr (EBV) Infecções por echovírus doença mão-pé-boca, 1596 exantema nas, 149q, 156q, 158,415, 415q, 1596 meningite crônica devido a, 3438q Infecções por echovírus 16,1596 Infecções por echovírus 71,1596 Infecções por echovírus 9,1596 Infecções por Edwardsiella tarda, 1257 Infecções por Enterobacter spp., bacteremia, 1244 em paciente com câncer, 7l5q endocardite, 1060 pneumonia associada a cuidados médicos, 2130q pneumonia associada ao respirador, 1155 resistência a antibióticos nas, 1137, 1255 sepse e choque séptico, 2224 síndromes das, 1255 sinusite, 257 tratamento das, 1255 Infecções por Escherichia coli em paciente com câncer, 714f, 715, 715q epidemiologia das, 1086-1087 extraintestinais abdominais/pélvicas, 1249 bacteremia, 1250 celulite, 1250 ectima gangrenoso, 422 endovascular, 1250 intrauterinas, 60

meningite, 1250 osteomielite, 1071,1071q, 1074q peritonite, 333,1076,1249 pneumonia, 1249-1250 tratamento das, 1250-1251 trato urinário, 1249, 2388 intestinais. Ver também Diarréia, infecciosa diagnóstico das, 311, 1252 enteroagregativa, 1252 entero-hemorágica: cepa Ol57:H7 complicações das, 310 epidemiologia das, 1007f, 1251 identificação laboratorial das, 1088 relacionadas com alimentação síndrome hemolítica-urêmica e, 156q, 970,1086q, 1251, 2379 entero-hemorrágica, 1249q, 1251 enteroinvasiva, 1249q, 1252 enteropatogênica, 1249q, 1252 enterotoxigênica, 1249q, 12511252. Ver também Diarréia dos viajantes etiologia das, 1251 manifestações clínicas das, 31 lq produtora de toxina shiga, 1249q, 1251,2379 transmissão das, 1251 tratamento das, 1252-1253 vs. DII, 2485-2486, 2486f na sepse e choque séptico, 2224 no receptor de transplante, 1121, 1127 Infecções por Estafilococos coagulasenegativos. Ver Infecções estafilocócicas Infecções por estreptococos |3-hernolíticos. Ver Infecções por Streptococcus do Grupo A (GAS); infecções por Streptococcus do Grupo B (GBS); infecções por Streptococcus do Grupo G Infecções por Fusarium diagnóstico da, 1668 em paciente com câncer, 720 em receptor de transplante, 1122 epidemiologia da, 1667-1668 manifestações clinicas da, 1668 tratamento da, 1668 Infecções por Fusobacterium spp. Ver também Infecções bacterianas anaeróbias, mistas abscesso peritonsilar, 264 diagnóstico das, e22-2f doença de Lemierre, 265 em ferida por mordedura de cão, e24-l em feridas por mordida humana, e24-2 em paciente com câncer, 716 faringite, 263 Infecções por GAS. Ver Infecções por Streptococcus do grupo A (GAS) Infecções por GBS. Ver Infecções por Streptococcus do grupo B (GBS) Infecções por Giardia spp. diagnóstico das análise das fezes, 1731,1731q análise do conteúdo duodenal, e25-l biópsias da mucosa do intestino delgado, 2468, 2469Í exames laboratoriais, e25-4q procedimentos alternativos, e255q sangue e tecidos, e25-4q testes sorológicos e moleculares, 311,316, e25-7q epidemiologia das, 1086, 1729-1730 manifestações clínicas das, 310, 31 lq, 1045, 1086q, 1730-1731 patogenia das, 1730

prevenção das, 1731 tratamento das, 312, 1731 Infecções por Haemophilus influenzae celulite, 1068, 1229 diagnóstico das, 1229 em paciente com câncer, 712q, 713, 714q, 716 em receptor de transplante, 1122q epidemiologia das, 1228 epiglotite, 265-266,1229,1491 ferida por mordida humana, e24-2 incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q manifestações clínicas das, 1228q, 1229 mastoidite, 262 meningite, 1229. Ver também Meningite na fibrose cística, 2148 na sepse pós-esplenectomia, 471, 1026 otite média, 260-261,1229 patogenia das, 1228 pneumonia, 1115,1229,1496 prevenção das. Ver Vacina contra Haemophilus influenzae quimioprofilaxia das, 1230 sinusite, 256 tratamento da, 1230 Infecções por Hantavirus epidemiologia das, 1007f, 1028 febre hemorrágica com síndrome renal, 1028,1629-1630 síndrome pulmonar, 1030,1628q, 1630-1631 Infecções por HAV. Ver Infecção pelo vírus da hepatite A (HAV) Infecções por helmintos. Ver organismos específicos Infecções por herpesvírus. Ver também vírus específicos agentes antivirais contra, 72lq em paciente com câncer, 712q, 720 na gravidez, 61 neonatais, 61 Infecções por herpesvírus simples (HSV) actinomicodose e, 1327 “assintomáticas”, 1455 ceratite, 229, 1445q, 1450, 1457, 1461 q diagnóstico das, 394, 1459-1460 diarréia nas, 310 disseminadas em pacientes imunossuprimidos, 1454,1458 exantema nas, 154q manifestações clinicas das, 157 tratamento das, 1461q em feridas de queimaduras, e23-l em paciente com câncer, 715,716 em pacientes imunocomprometidos, 1454 em receptor de transplante, locais de, 1121q manifestações clínicas das, 1123q momento de ocorrência das, 1122q profilaxia das, 962q, 1123, 1130 encefalite complicações da, 1458 fatores genéticos na, 1457 manifestações clínicas da, 14571458, 1457f patogenia da, 1457 perda da memória na, 210, e9-2 RM na, 3245f tratamento da, 1443q, 1458, 1460, 1461q epidemiologia das, 1455 esofagite, 1458, 2419, 2420f, 2436 faringite, 263, 1456

genitais, 391q, 799 diagnóstico das, 1107-1108 epidemiologia das, 1095,1455 linfadenopatia nas, 466 manifestações clínicas das, 1106f, 1107q, 1456-1457, 1456f na gravidez, 61 taxas de recidiva das, 1456 tratamento das, 1070q, 1444q, 1448, 1461 q hepáticas, 1458 herpes do gladiador, 1064,1457 latentes, 1454 manifestações cutâneas das distribuição, 39 lq, 392f morfologia, 39lq vesículas/bolhas, 270q, 414, 414q, 1064 meningite, 1458,3419, 3438q na gravidez, 1459 na infecção pelo HIV perirretal, 1552,1552f, 1558 profilaxia da, 1546q tratamento da, 1460, 1461 q, 1558 neonatais, 144q, 1458-1459, 1461q orofaciais evolução das, 270q manifestações clínicas das, 270q,1455-1456 patogenia das, 264, 1064,14551456 tratamento das, 264,1444q, 1461 q panarício herpético, 1457, 1461q, 1558 patogenia das, 1454 pneumonite, 1458 prevenção das, 1462 proctite, manifestações clínicas da, 1457 vs. DII, 2486, 2486q reativação das, 1454-1455 respiratórias, 1486q tratamento das, 1460-1462, 1461q uveite, 229 viscerais, 1458 Infecções por Histoplasma spp. cavitárias, 1641 complicações das, 1641 comprometimento ocular nas, 229 da ponte, RM nas, e44-6f diagnóstico das, 1640f, 1641-1642, 1641f disseminadas evolução clínica das, 1641 na infecção pelo HIV, 1545q, 1549,1563 vs. DII, 2487 em receptor de transplante, 1121q, 1127q epidemiologia das, 1640 febre nas, 159 laringite nas, 265 linfadenopatia nas, 466,1641 manifestações clínicas das, 1641 manifestações cutâneas das, 155q, 419 manifestações orais das, 27lq meningite crônica, 3437q meningite subaguda, 3426 patogenia das, 1640-1641 profilaxia das, 1545q tratamento das, 1642, 1642q Infecções por HMPV (metapneumovírus humano), 1125, 1486q, 1490 Infecções por HSV. Ver Infecções por herpesvírus simples (HSV) Infecções por Klebsiella spp. abdominais, 333,1253, 1254f abscesso pulmonar, 2145, 2145q, 2146 associada a assistência médica, 1253 bacteremia, 1253

na DPOC, 1232,1232f otite média, 260-261,1232 patogenia dos, 1231 pneumonia, 1232 sinusite, 1232 tratamento dos, 1232 infecções por Morganella, 1256-1257 Infecções por MRSA. Ver Infecções por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) Infecções por Mycobacterium chelonae, 1066 Infecções por Mycobacterium intracellulare. Ver Infecções pelo complexo avium (MAC) Infecções por Mycobacterium kansasii, 1369, 1371, 1378 Infecções por Mycobacterium marinum celulite, 1068 cutâneas, 419,1067, 1369 em receptor de transplante, 1128 tratamento das, 1068,1371,13781379 Infecções por Mycobacterium spp., 1066 artrite, 1846 diagnóstico das, e22-2, e22-2f, e225q, e22-9 hanseníase. Ver Hanseníase meningite crônica, 3436q meningite subaguda, 1348, 3426 não tuberculosas. Ver Infecções micobacterianas não tuberculosas suscetibilidade herdada às, 479q, 480, 48 lf tuberculose. Ver Tuberculose (TB) Infecções por Mycoplasma genitalium tratamento das, 1097, 1097q, 1103, 1419q urogenitais, 1096-1097, 1102,1103, 1419-1420 Infecções por Mycoplasma hominis diagnóstico do, e22-9 em receptor de transplante, 1129 na mediastinite, 1129 não urogenitais, 1420 pós-parto/pós-aborto, 1420 tratamento das, 1419q, 1420 urogenitais, 1419-1420 Infecções por Mycoplasma pneumoniae, diagnóstico das, 1418-1419, 1418q epidemiologia das, 1417-1418 extrapulmonares, 1418 faringite, 263 pneumonia, 1418,1496 sinusite, 257 tratamento das, 1419,1419q Infecções por nematódeos intestinais, 1739,1740q ancilostomose. Ver Ancilostomose anisaquíase, 1743-1744 ascaridíase. Ver Ascaris lumbricoide/ascaridíase capilaríase, 1744, e25-3q Enterobius vermicularís/ enterobíase, 1740q, 1743, e25-3q, e25-5q estrongiloidíase. Ver stercoralis/ estronglioidíase tricostrongilíase, 1743 tricuríase. Ver Trichuris trichiurall trícuríase teciduais, 1735 angiotrongilíase. Ver Infecções por Angiostrongylus spp. gnatostomíase, 1738, e25-7q larva migrans. Ver Larva migrans triquinelose. Ver Trichmella/ triquinelose Infecções por Nocardia spp., 1322 abscesso cerebral, 1323-1324, 1324f, 1326 actinomicetoma. Ver Actinomicetoma, por Nocardia

celulite, 1324,1325q ceratite, 1324-1325q diagnóstico da, 1324-1325, 1324Í, e22-2, e22-2f doença linfocutânea, 1324, 1324t, I325q doença respiratória, 1323, 1323f, 1324f, 1325q em paciente com câncer, 717, 717q em receptor de transplante, 1128 endocardite, 1323 endoftalmite, 1324 epidemiologia das, 1322-1323 extrapulmonares, 1323-1324 meningite crônica devido à, 3436q microbiologia das, 1322 na infecção pelo HIV, 13220150-1323 osteomielite, 1325q patogenia das, 1323 pneumonia, 1323-1324, 1323f, 1324f, 1325, e34-6f resistência antimicrobiana, 1322q sinusite, 1325q tratamento das, 1325-1326,1325q Infecções por norovírus (vírus de Norwalk) associadas à tratamento médico, 1118 diarréia, 310, 31 lq, 1086q epidemiologia das, 1588 imunidade às, 1590 manifestações clínicas do, 31 lq, 1588q, 1590 patogenia das, 1589-1590 prevenção das, 1118,1590 tratamento das, 1590 Infecções por papilomavírus humano (HPV) câncer anal e, 776 câncer cervical e, 403 fatores de risco para, 813 mecanismos das, 670,673, 1438 tipos associados a, 813, 1482 câncer de cabeça e pescoço e, 733, 1482 câncer orofaríngeo e, 657 considerações globais, 813 diagnóstico das, 1483, e22-9 em receptor de transplante, 1128 epidemiologia das, 1481-1482 manifestações clínicas das, 1482, 1482f na gravidez, e6-l na infecção pelo HIV, 1567 patogenia da, 1482-1483 prevenção das, 1483-1484 tratamento das, 1483,1483q verrugas, 402-403, 1067 Infecções por parvovírus B19 anemia aplásica e, 889 aplasia eritroide pura, 893, 894f, 1479,1480q crise aplásica transitória, 1479,1480 diagnóstico das, 1480f durante a gravidez, 61 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia das, 1478 eritema infeccioso. Ver Eritema infeccioso hidropsia fetal, 1479,1480 manifestações clínicas das, 14781480, 1479f miocardite, 1957 patogenia das, 1478, 1479f síndrome de poliartropatia, 1478 1479,1480q transmitidas por transfusão, 956 tratamento das, 889 Infecções por Pasteurella spp. celulite, 1068,1235 diagnóstico das, e22-f em ferida por mordedura de cão, 1235,e24-l

em ferida por mordedura de gato, 1068, 1235, e24-l manifestações clínicas das, 1235 tratamento das, 1068, 1235 Infecções por Peptostreptococcus spp., 1332, e24-2. Ver também Infecções bacterianas anaeróbias, mistas Infecções por platelmintos. Ver Infecções por trematódeos Infecções por Prevotella spp. Ver também infecções bacterianas anaeróbias mistas da cabeça, pescoço e boca, 1333 diagnóstico das, e22-2f em ferida por mordedura de cão, e24-l em ferida por mordida humana, e24-2 Infecções por Proteus spp. bacteremia, 1255 diagnósLico das, 1255 do trato urinário, 1254-1255, 2387 manifestações clínicas da, 1254-1255 tratamento das, 1255 Infecções por Providencia, 1256-1257 Infecções por Pseudomonas aeruginosa bacteremia, 1267-1268, 1269q bronquiectasia, 2143 celulite, 1028 da orelha, 259, 1269q, 1270-1271 diagnóstico das, 394,1266, e22-2f do SNC, 1269q, 1270 do trato urinário, 1269q, 1271 ectima gangrenoso, 157, 422,1068, el6-1lf em paciente com câncer, 715q, 716, 722 em receptor de transplante, 1129, 1130 endovasculares, 1269-1270, 1269q epidemiologia das, 1266 feridas por queimaduras, 1266, e23-l, e23-2f foliculite, 153q, 157, 409,1067,1271 mastoidite, 262 na fibrose cística, 1017, 1017f, 1267, 2148 na infecção pelo HIV, 1271-1272 na neutropenia febril, 1269q, 1271 oculares, 1269q, 1270 osso e articulações, 1269q, 1270 patogenia das, 1266-1267,1266q pericondrite, 259 pneumonia, 1268, 1269q, 2130 pneumonia associada a respirador, 1115,116 prevenção das, 722 resistentes a múltiplos fármacos, 1269q, 1272 respiratórias crônicas, 1267,1268-1269 sinusite, 257 tratamento das, 1068, 1269q, 2135q ungueais, 1271 Infecções por Rhodococcus spp., 1127, 1193, 1548,2145 Infecções por rinovírus, 1485 complicações das, 1486 diagnóstico das, 1485 faringite, 263 laringite nas, 265 manifestações clínicas das, 1486 na otite média, 260 no receptor de transplante, 1125 patogenia das, 1016,1486 prevenção das, 1487 resfriado comum, 1485-1486 respiratórias, 1485-1487, 1486q respiratórias superiores, 256 sinusite, 256 tratamento das, 1487 Infecções por rotavírus considerações globais, 1592,1592f diagnóstico das, 311,1588,1591-1592

ÍNDICE

celulite, 1253 diagnóstico das, 1253 diarréia, 31 lq, 1086 donovanose. Ver Donovanose ectima gangrenoso, 422 em paciente com câncer, 715q em receptor de transplante, 1121 manifestações clínicas das, 31 lq, 1253 na sepse e choque séptico, 2224 osteomielite, 1071 q. 1074q pneumonia, 1115,1253 rinoscleroma, 1662 sinusite, 257 tratamento das, 1254 trato urinário, 1253 Infecções por Leishmania spp. cutâneas diagnóstico das, 1714, e25-4f diagnóstico diferencial das, 1714 epidemiologia das, 171 Oq, 171 lf, 1713-1714 imunopatogenia das, 1714 manifestações clínicas das, 1714 tratamento das, 1714-1715 cutâneas difusas, 1710q, 1715 da mucosa, 17lOq, 1715-1716, 1715f epidemiologia das, 1709, 171 lf prevenção das, 1716 viscerais diagnóstico das, 1711, 1711f,e254q, e25-6q, e25-7q epidemiologia das, 1709,1710q, 171 lf imunopatogenia das, 1709 lesões cutâneas após, 1713,1713q, 1714f manifestações clínicas das, 1709, 1711,1712f monocitose nas, 480 na infecção pelo HIV, 1047, 1564, 1709,1713 prognóstico das, 1713 tratamento das, 1712-1713 Infecções por Listeria monocytogenes bacteremia, 1195 complicações das, 1196 diagnóstico das, 1195, e22-2f em paciente com câncer, 712q, 714q em receptor de transplante, 1126q, 1128 epidemiologia das, 1195 meningite. Ver Meningite neonatais, 1196 patogenia das, 1194,1196 prevenção das, 1196 prognóstico das, 1196 relacionadas com alimentos, 310, 1195 SNC, 1195-1196 tratamento das, 1196 Infecções por MAC. Ver infecções pelo complexo Mycobacterium avium (MAC) Infecções por Malassezia spp. diagnóstico das, 1669 em receptor de transplante, 1123 epidemiologia das, 1669 foliculite, 409, 1669 manifestações clínicas das, 1669 tinha versicolor. Ver Tinha versicolor tratamento da, 1669, 1670q Infecções por metapneumovírus. Ver Infecções por metapneumovírus humano (HMPV) Infecções por metapneumovírus humano (HMPV), 1125, 1486q, 1490 Infecções por Moraxella catarrhalis diagnóstico das, 1232 epidemiologia das, 1231 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1231-1232 mastoidite, 262

1-89

em receptor de transplante, 1125-1126 epidemiologia das, 1086-1087, 1588q, 1590-1591, 159 lf, 1592f imunidade às, 1591 manifestações clínicas das, 31 lq, 1086q, 1589q, 1591 patogenia das, 1591 prevenção das, 1592 tratamento das, 1592 Infecções por RSV (vírus sincicial respiratório), Ver Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano Infecções por Salmonella spp. Ver também Febre Entérica (tifoide) abscesso esplênico, 1081 aortite, 2065 bacteremia, 1279 diagnóstico das, 1279, e22-2 em paciente com câncer, 714q endovasculares, 1279 epidemiologia das, 1278-1279 gastrinterite manifestações clínicas da, 310, 31 lq, 1279 patogenia da, 1274 tratamento da, 1086q, 1279-1280, 1280q vs. apendicite, 2518 vs. DII, 2485, 2486 genitais, 1279 intra-abdominais, 1279 manifestações clínicas das, 31 lq, 1279 na infecção pelo HIV, 1545q, 1550-1551 no indivíduo que retorna de viagem, 1051q no receptor de transplante, 1128 osso e articulações, 1279 prevenção e controle das, 1280-1281 pulmonares, 1279 relacionadas com alimentos, 310, 1278 resistência a antibióticos, 1278-1279 SNC, 1279 tratamento das, 1089, 1278-1280, 1280q trato urinário, 1279 Infecções por Scedosporium spp., 1668 Infecções por Serratia spp. diagnóstico das, 1256 ectima gangrenoso, 422 epidemiologia das, 1256 no paciente com câncer, 715q síndromes de, 1256 sinusite, 257 tratamento das, 1256 Infecções por Shewanella spp., 1235 Infecções por Shigella spp. complicações das, 310,1283,1285 considerações globais, 1281-1282 diagnóstico das, 1283-1284, e22-2 epidemiologia das, 1281-1282, 1282f manifestações clínicas das, 31 lq, 1086q, 1283 na infecção pelo HIV, 1551 patogenia das, 1282-1283,1282f prevenção das, 1285 tratamento das, 1284-1285, 1284q vs. DII, 1283, 2485, 2486q infecções por Sporothrix, 1665 diagnóstico das, 1665 disseminadas, 155q etiologia das, 1665 manifestações clinicas das, 1665 manifestações cutâneas das, 417q, 419 meningite crônica, 3437q patogenia das, 1665 tratamento das, 1665,1666q Infecções por Staphylococcus aureus abscesso do psoas, 1082 abscesso esplênico, 1081

cervicais profundas, 267 da corrente sanguínea relacionadas com cateter, 1116 diagnóstico das, e22-9 d iarreia na, 310, 311 q do local cirúrgico, 1116 do trato respiratório abscesso pulmonar, 2145,2145q, 2126 adquiridas na comunidade, 1164, 1164f após influenza, 1496 associadas à serviços de saúde, 1164 em ferida por mordida humana, e24-2 em paciente com câncer, 714,715q em receptor de TCTH, 121 endocardite. Ver Endocardite infecciosa, estafilocócica epidemiologia da, 1007f, 1160-1161 epiglotite, 265 fatores de risco para, 1160-1161 mastoidite, 262 musculoesqueléticas, 1163-1164 artrite séptica, 1164 osteomielite, 1071-1072,1071q, 1163-1164, 1164f piomiosite, 1068-1069, 1164 na deficiência de adesão dos leucócitos, 479 na dermatite atópica, 395, 396 na fibrose cística, 2148 náusea e vômitos na, 301 otite externa, 260 parotidite, 274 patogenia das na doença invasiva, 1161-1163 na doença mediada por toxinas, 1162-1163 pele e tecidos moles, 1163 celulite, 1067-1068 foliculite, 409, 1066, 1163 furúnculos, 400,1163 impetigo, 400, 402q, 1175 mastite, 1163 síndrome da pele escaldada estafilocócica. Ver Síndrome da pele escaldada estafilocócica pericondrite, 259 peritonite com DPAC, 1078 pneumonia associada ao respirador, 1115 prevenção das, 1166-1167 relacionadas com prótese, 1165 resistente a meticilina. Ver Staphylococcus aureus resistente a meticilina resistentes à daptomicina, 1138 resistentes a vancomicina, 1138 resistentes às fluoroquinolonas, 1143 resposta do hospedeiro às, 1162 síndrome do choque tóxico. Ver Síndrome do choque tóxico estafilocócica síndromes clínicas, 1163q sinusite, 256 transmitidas por alimentos, 310, 31 lq, 1087, 1087q, 1162, 1165-1166 tratamento das duração da terapia, 1167 empírico, 1170 endocardite, 1170 osteomielite/artrite séptica, 1170 princípios, 1167 seleção dos agentes antimicrobianos, 1167-1170, 1169q síndrome do choque tóxico, 1170 trato urinário, 1115,1165

Infecções por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) adquiridas na comunidade, 1161, 1162, 1164,1164f, 2134, 2135q celulite, 1067 diagnóstico das, e22-10 em feridas de queimadura, e23-3 emergência das, 1119 endocardite, 1058q, 1059-1060 na dermatite atópica, 396 osteomielite, 1072,1074q pneumonia associada à tratamento médico, 2130q prevalência das, 1168 sinusite, 256 tratamento das, 396,1070q, 2069, 2135q Infecções por Staphylococcus epidemidis de próteses, 1167 otite externa, 260 relacionadas com cateter, 619-620 resistentes à vancomicina, 1138 Infecções por Staphylococcus lugdunensis, 1054,1167 Infecções por Staphylococcus saprophyticus, trato urinário, 1167, 2388 Infecções por Staphylococcus schleiferi, 1167 Infecções por Streptococcus bovis. Ver Infecções por Streptococcus do grupo D Infecções por Streptococcus do grupo A (GAS). Ver também Streptococcus pyogenes associada a cuidados médicos, 1114 celulite, 1067, 1175-1176 complicações das, 1173-1174. Ver também Glomerulonefrite pósestreptocócica; Frebe reumática considerações globais, 1173 diagnóstico de, e22-3, e22-9 em local cirúrgico, 1115,1176 em paciente com câncer, 714 endocardite. Ver Endocardite infecciosa epidemiologia das, 1171,1172f epiglotite, 265 erisipela. Ver Erisipelas escarlatina. Ver Escarlatina faringite, 262-264, 264q, 1172-1174, 1172q fasciite necrosante. Ver Fasciite necrosante febre reumática e, 2754. Ver também Febre reumática impetigo, 400-402q, 1066 laringite, 265 medidas de controle de infecção, 1118 miosite, 1069,1176 patogenia das, 1171-1172 piomiosite, 1069 pneumonia, 1176 portador assintomático de, 1174 prevenção das, 1177 síndrome do choque tóxico. Ver Síndrome do choque tóxico (SCT), estreptocócica tratamento das, 1173q Infecções por Streptococcus do grupo B (GBS) celulite, 1068,1179 diagnóstico das, 1178, e22-9 endocardite. Ver Endocardite infecciosa epidemiologia das, 1178 faringite, 263 miocardite, 1960 na gravidez, 60,1178-1179 neonatal, 1178-1179 prevenção das, 1178-1179 síndromes clínicas, 1179 tratamento das, 60

Infecções por Streptococcus do grupo C, 1177-1178 Infecções por Streptococcus do grupo D câncer colorretal e, 770,1179 em paciente com câncer, 714q, 718 endocardite, 1179 tratamento das, 1179 Infecções por Streptococcus do grupo G, 263,1177-1178 Infecções por tênias. Ver infecções por Cestódeos Infecções por trematódeos, 1752 abordagem ao paciente, 1753 prevenção e controle das, 1759 tratamento das, 1757q trematódeos intestinais, 1752q, 1758, e25-2q trematódeos pulmonares, 285,1752q, 1758, e25-2q, e25-5q trematódeos sanguíneos. Ver Esquistossomose treumatódeos biliares (hepáticos). Ver Trematódeos biliares (hepáticos) Iafecções por Trichomonas vaginalis diagnóstico das, 1099q, 1734, e22-9 manifestações clínicas das, 1734 tratamento das, 1097,1734 vaginais, 1099q, 1100 Infecções por Ureaplasma tratamento das, 1419q, 1420 urogenitais, 1097, 1419-1420 Infecções por Vibrio alginolyticus, 1294q, 1295 Infecções por Vibrio parahaemolyticus, 1087q, 1294,1294q Infecções por Vibrio vulnificus, 154q, 157, 1028, 1294-1295, 1294q Infecções por vírus Coxsackie conjuntivite hemorrágica aguda, 1596, 1597f diagnóstico das, 1596-1598 faringite, 262 herpangina, 263, 270q, 1596, 1597f laringite, 265 manifestações cutâneas das erupções periféricas. Ver Doença mão-pé-e-boca exantema, 149q, 415, 415q exantema petequial, 156q manifestações orais das, 270q meningite, 3419 miocardite, 159 pericardite, 1596 pleurodinia (doença de Bornholm), 1596 tratamento das, 1589 Infecções por vírus parainfluenza, 1490 bronquiolite, 1490 diagnóstico das, 1491 em paciente com câncer, 718 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia das, 1490 faringite, 262 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1490-1491 patogenia das, 1490 pneumonia, 1490 prevenção das, 1491 resfriado comum, 1490 respiratórias, 1490-1491 respiratórias superiores, 256 sinusite, 256 traqueobronquíte, 1490-1491 tratamento das, 1491 Infecções por Xylohypha, meningite crônica devido a, 3437q Infecções por Yersinia spp. (iersiniose) anticorpos antitireoideo nas, 1312 complicações das, 310 considerações globais, 1311 diagnóstico das, 311,1312-1313 diarréia, 310,31 lq, 1312 epidemiologia das, 1311

aspectos psicológicos da, 3035 avaliação da, 2875q, 3035 definição de, 3034 etiologia da, 3035, 3035f feminina, 3035-3036 IST como causa de, 1096q masculina, 3013, 3036, 3037 prevalência da, 3034-3035 relacionada com quimioterapia, 709710, 841 tratamento da, 3036-3037 Infestações fictícias, 3583 Infestações por ectoparasitos, 3576 Infestações por sanguessugas, 3579 Infiltrados pulmonares com eosinofilia (IPE). Ver Pneumonia eosinofílica Inflamação anemia e, 455, 847, 848q aterosclerose e, 1983, 1990-1991, I990f, 1991f ativação dos fagócitos e, 1017 avaliação in vivo da, 482 células imunes em locais de, 268lf crônica, 1022 endotélio na, 1799 envelhecimento e, 574-575, 575f, 576 induzida por nociceptores, 94 na asma, 2104-2106, 2104f na colecistite aguda, 2621 sinais cardinais da, 472f Inflamação do peritônio parietal, 108 Inflamação induzida por nociceptores, 94 Inflamassoma AIM2, 1020f Inflam assomo (s) característica do, 2650, 2654 doenças associadas a, 2349, 2657q, 2817 em resposta à infecção, 1010, 1019, 1020f Inflamossomo IPAF, 1020f Infliximabe efeitos adversos do, actinomicose, 1327 graves, 400q infecções, 481, 2748q monitoração durante o tratamento com, 2748q para artrite psoriática, 400q para artrite reumatoide, 2748q para DII, 2491-2492, 2493f para espondilite ancilosante, 2777 para sarcoidose, 2813q Influenza, 1493 astenia após, 1496 complicações da, 1495q, 1496-1497 complicações extrapulmonares da, 1497 controle da, 1117-1118 definição de, 1493 diagnóstico da, 1497 disfunção dos monócitos na, 480 disfunção olfatória e, 244 em paciente com câncer, 718 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia da, 1493-1495 faringite na, 262 H lN l. Ver Influenza H1N1 (suína) H5N1. Ver Influenza H5N1 (aviária) laringite na, 265 manifestações clínicas da, 256, 1496 miocardite e, 1957 morbidade e mortalidade causadas pela, 1493-1495 mortes por, 67q na gravidez, 1496 otite média na, 260 padrões e características da doença pandêmica e interpandêmica, 14931494,1493q patogenia da, 1495-1496 pneumonia e, 1496

prevenção da, 1442q, 1498-1499, 1498q síndrome de Reye e, 1497 síndromes respiratórias, 1486q sinusite na, 256 tratamento da, 1442, 1443q, 1446, 1497-1498, 1498q Influenza H1.N 1 (suína). Ver também Influenza controle da, 1118 epidemiologia da, 1007,1007f, 1030 tratamento da, 1125 Influenza H5N1 (aviária), 1494. Ver também Influenza controle da, 1118 epidemiologia da, 1007, 1007f, 1030 manifestações clínicas da, 1030 Infusado, contaminado, 1116 Ingestão adequada, 589 Ingestão alimentar na obesidade, 627 Ingestão de L-Triptofano, 431, 481-482 Ingestões alimentares recomendadas, 589 Inibição deglutiva, 297 Inibidor da fibrinólise ativada pela trombina (TAEI), 462q, 987 Inibidor da protease leucocitária secretor (SI.PI), 1516 Inibidor da serina protease, 992 Inibidor da via do fator tecidual ações antitrombóticas do, 459, 459f, 993 para sepse/choque séptico, 2230, 2230f Inibidor das proteínas da apoptose (IAP), 680, 680f Inibidor do ativador do plaminogênio I (PAI-1), 1799, 1800 deficiência, 463q Doença trombótica arterial e, 987 na aterosclerose, 1990 na fibrinólise, 1001, lOOlf na síndrome metabólica, 987 níveis elevados de, 566 Inibidor pneumocócico H (hic), 1151 Inibidores da, MAO-B. Ver Inibidores da amonoamina oxidase tipo B (MAO-B), 1IMAO. Ver Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) Inibidores da 5«-redutase efeitos adversos dos, 376q para hipertrofia prostáltica benigna, 804-805 Inibidores da absorção do colesterol, 3159-3160, 3159q Inibidores da acetilcolinesterase overdose/intoxicação por, e50-l lq para picada de serpentes, 3570, 3570q Inibidores da a-glicosidase, para diabetes melito tipo 2, 2996q, 29972998 Inibidores da aminoamina oxidase (IMAO) efeitos adversos dos, 353lq, 3539 disfunção erétil, 376q hipertensão, 2048q obesidade, 629 sindrome serotoninérgica, 144, 144q interações medicamentosas dos, overdose!intoxicação com, e50-9q, e50-15q para depressão, 3539 para transtorno do pânico, 3530 Inibidores da anidrase carbônica para glaucoma, 235 para hiperpotassemia, e 15-3 Inibidores da aromatase, 677, 704 efeitos adversos dos, 704, 3125 para câncer de mama, 759-760, 760q, 761q

para câncer de ovário, 606 para disfunção ovulatória, 303 Inibidores da aurora quinase, 705 Inibidores da bomba de prótons (IBP) efeitos adversos dos, 306, 867q, 2368, 2448 farmacologia dos, 2448 interações medicamentosas dos, 46q, 2448 para alcalose metabólica, 371 para diarréia, 316 para doença ulcerosa péptica, 320, 2447q, 2448-2449 para DRGE, 306, 2435 para profilaxia da úlcera induzida por AINEs, 2450 para SZE, 2456 Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT), 3324 Inibidores da ciclo-oxigenase (COX), 146. Ver também Ácido acetilsalicílico AINEs, 2440 combinações de opioides, 99 para febre, 146 Inibidores da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) efeitos adversos dos hiperpotassemia, 357 hipertensão, 47 urticária/angioedema, 436 interações medicamentosas dos, 47 na doença ulcerosapéptica, 320 na prevenção de ulceração induzida por AINEs, 2450-2451 nos efeitos benéficos dos AINEs, 2440 para dor, 97 para febre, 146 para osteoartrite, 2835q, 2836 para prevenção do câncer colorretal, 657 Inibidores da ciclo-oxigenase 3 (COX3), 146 Inibidores da colinesterase para demência, 3316 para demência com corpúsculos de Lewy, 3312 para doença de Alzheimer, e9-3 para miastenia gravis, 3484 Inibidores da COMT (catecol-Ometiltransferase), 3324, 3324q Inibidores da COX. Ver Inibidores da ciclo-oxigenase (COX) Inibidores da dipeptidil peptidase-4, 2996q, 2997q Inibidores da DNA metiItransferase, 706 Inibidores da ECA. Ver Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Inibidores da entrada. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) efeitos adversos dos, 1909,2056 angioderma, 1909, 2056 cutâneos, 405,433, 435,439 disfunção erétil, 375 distúrbios do equilíbrio acidobásico, 369 hiperpotassemia, 357,1909, el5-2 hipotensão relacionada à hipotensão, 956 renais, 337, 2056, 2295, 2295f, 2312 tosse, 283, 1909, 2056 interrupção pré-operatória dos, 65 metabolismo dos, 38 na doença arterial periférica, 2068 para cardiopatia isquêmica, 2011 para dissecção aórtica, 2064 para doença cardiovascular induzida por radiação, 839 para edema pulmonar, 2237 para esclerose sistêmica, 2381

ÍNDICE

etiologia das, 1311 faringite, 263 febre entérica, 1083q, 1084 fenômenos pós-infecciosos das, 1312, 1313 manifestações clínicas das, 311q, 1312 patogenia das, 1311-1312 prevenção e controle das, 1313 tratamento das, 1313 vs. apendicite, 2518 vs. DII, 2485, 2486q Infecções pós-esplenectomia. Ver Esplenectomia, infecções após Infecções relacionadas com acesso vascular. Ver Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateteres Infecções relacionadas com dispositivos. Ver Infecções associadas à assistência de saúde Infecções relacionadas com dispositivos intravasculares. Ver Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateteres Infecções sexualmente transmissíveis (IST). Ver também infecções específicas avaliação do risco de, 1095, 1096q câncer cervical e, 813 classificação das, 1094-1095 considerações globais, 1094-1095 em viajantes, 1045 epidemiologia das, 1094-1095,1094q etiologia das, 1094q, 1096q na gravidez, 60 notificação do parceiro nas, 1110 prevenção e controle das 1109-1110, 1109f triagem para, 1109-1110 Infecções virais. Ver também Doenças específicas desenvolvimento de câncer e, 550, 670,1438-1439 diagnóstico das, 1440-1441. Ver também Vírus, identificação laboratorial de febre nas, 161f imunização para prevenção das, 1441 na gravidez, 60-61 no receptor de transplante após TCTH, 1123-1126 após transplante de fígado, 2611q, 2612 momento de, 1122q persistentes e latentes, 1438 primárias, 1438 produção de interferon nas, 1440 reações adversas à agentes antibacterianos nas, 1141 resistência à, 1439-1440 transmissão das, 1437-1438 transmitidas por artrópodes. Ver Vírus transmitidos por artrópodes tratamento das, 1441 Infecções vulvovaginais Candida diagnóstico de, 1099q, 1102 manifestações clínicas de, 1099q, 1101,1652 na doença sistêmica, 1098-1099 na infecção pelo HIV, 1553 tratamento da, 1099q, 1102, 1653q etiologia das, 1096q gonocócicas, 1222-1223 manifestações clínicas das, 10981100,1099q, 1101-1102 Trichomonas vaginalis. Ver Infecções por Trichomonas vaginalis vaginose bacteriana. Ver Vàginose bacteriana Infertilidade, 3034 abordagem à paciente, 3035-3036 após câncer testicular, 809 após doença de Hodgkin, 935

1-91

para estenose da artéria renal, 2049 para hipertensão, 2055q> 2056, 2057 na doença renal crônica, 2319 na síndrome metabólica, 1989, 1997 para hiponatremia, 348 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2017, 2020 para insuficiência cardíaca, 19081909, 1908f, 1908q para nefropatia diabética, 2983 Inibidores da farnesil transferase, 676f Inibidores da fosfodieslerase tipo 5 ação dos, 374, 374f efeitos adversos dos, 377-378 interação com nitratos, 47, 377, 2017, 2025 para disfunção erétil, 377-378 para disfunção sexual feminina, 380 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-3 para hipertensão pulmonar, 2079 Inibidores da histona desacetilase, 706 Inibidores da HMG-CoA redutase. Ver Estatinas Inibidores daintegrase. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores da Janus quinase, 675 Inibidores da metaloproteinase da matriz, 681 Inibidores da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) ação dos, 3323 efeitos adversos dos, 3323 para doença de Parkinson, 3323, 3324q, 3326, 3327f Inibidores da protease. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores da protrombina, 982 Inibidores da quinase dependente de ciclina, 673 Inibidores da Raf quinase, 676f, 687 Inibidores da recaptação de serotonina norepinefrina, para TEPT, e48-5 a e48-6 Inibidores da recaptação de serotoninanoradrenalina para depressão, 76 Inibidores da tirosinoquinase ação dos, 675-676, 676f, 705f, 706 efeitos adversos dos, 434, 735, 1962 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para LMC,917,917q Inibidores da topoisomerase, 697-698q, 701-702, 841,895,905 Inibidores da transcriptase reversa. Ver terapia antiretroviral de combinação (TARc) Inibidores das HDAC, 678-679 Inibidores de JAK2, 900 Inibidores de MEK, 676f Inibidores de pequenas moléculas, 687 Inibidores diretos da trombina, parenteral, 997,997q. Ver também Argatrobana; Bivalirrudina; Lepirudina Inibidores do ativador do plasminogênio, 459f, 460 Inibidores do BRAF, 675, 730 Inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), 235, 550. Ver também Bevacizumabe Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) efeitos adversos dos, 160 para artrite psoriática, 2782 para hepatite alcoólica, 2591,2591f para sarcoidose, 2813 Inibidores do fator de necrose tumoral a (TNF-a) contraindicações para, 399, 27772778 efeitos adversos dos, 399,433, 481, 2748q, 2749,2777

monitoração durante o tratamento com, 2748q, 2749 para artrite reumatoide, 2748q, 2749 para cirrose alcoólica, 2594 para DII, 2491-2492, 2493f para espondilite ancilosante, 27772778 para psoríase, 399, 2684 Inibidores do fuso mitótico, 699-700q, 703-704 Inibidores do proteassomo, 676,680f Inibidores do receptor de ativação da protease 1 (PARI), 992 Inibidores do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ver também Erlotinibe; Gefitinibe ação dos, 706, el9-4 efeitos adversos dos, 409, 434,437 para câncer de pulmão, 751 para carcinoma hepatocelular, 783q Inibidores dos fatores da coagulação, 973, 976, 982 Inibidores Hedgehog, Th 1 Inibidores mTOR, 682, 706, 2360 Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores nucleosídios da transcriptase reversa. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores nucleotídios da transcriptase reversa. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores plaquetários. Ver Agentes antiplaquetários Inibidores seletivos da recaptação dc serotonina (ISRS) efeitos adversos dos, 144q, 3531q, 3538-3539 disfunção sexual, 376, 376q, 3538 SADI, 346 síndrome serotoninérgica, 144, 3538, e50-15q farmacologia dos, 3538-3539 interações medicamentosas dos, 41, 3532q overdose/intoxicação com, e50-15q para depressão, 353lq, 3538-3539, 3538f no paciente terminal, 76 para dor crônica, 100 para síndrome do intestino irritável, 2500 para TEPT, e48-5 a e48-6 para vertigem, 180q, 181 variações genéticas na resposta aos, 41 Inibina, na função reprodutiva masculina, 3013 Iniciativa de Saúde Global, el -8 Injeção intramuscular, de vacinas, 1038, 1039f Injeção subcutânea, de vacinas, 1038, 1039f Injeções intra-articulares, para osteoartrite, 2835q, 2836 Injeções nos pontos de gatilho, 138 Inotrópicos para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 Inquietação terminal, 200 INR (Razão Normalizada Internacional), 462,999 Insegurança alimentar, 608 Inserção, gene, 496 Inseticidas interações medicamentosas dos, 45 overdose/intoxicação com, e50-l lq Insônia ajuste (aguda), 217 altitude, 217 avaliação da, 78, 216, 216q

compensação do sono, 216 de curto prazo, 216 de longo prazo (crônica), 216 de rebote, 217, 218 em distúrbios clínicos, 218 em transtornos mentais, 217 etiologia da, 78 familiar fatal, 218 induzida por fármaco, 218 início do sono, 216 manutenção do sono, 216 na doença neurológica, 218 no paciente terminal, 78 paradoxal, 216 primária, 216-217 psicofisiológica, 217 transitória, 217 tratamento da, 78, 216-217, 216q Insônia familiar fatal, 218 Instabilidade cromossômica em tumores sólidos, 666-667. Ver também Genética do câncer no câncer de colo, 668 Instabilidade microssatélite, 664f, 668 Insuficiência aórtica anamnese, 1943 bulhas cardíacas/sopro na, 1828, 1944, e l3-1, 3el3-lf, el3-7 ael3-8 cateterismo cardíaco na, 1944 classificação da gravidade, 3606q ECG na, 1944 ecocardiografia na, 1842f, 1944, 3606q etiologia da, 1930q, 1942-1943 fisiopatologia da, 1943 manifestações clínicas na, 1943-1944 na aortite, 2065 na dissecção aórtica, 2064 na gravidez, 57 palpação na, 1944 palpitações na, 295 pulso arterial na, 1943-1944 pulso carotídeo na, 1824,1825f radiografia de tórax na, 1944 tratamento da cirúrgico, 1946-1947,1946f estratégia para, 1945f na doença aguda, 1945 na doença crônica, 1945-1946 Insuficiência autônoma pura disfunção autônoma na, 3357 hipotensão ortostática na, 174 Insuficiência autonômica associada à hipoglicemia, 3005-3006, 3006f pura, 3357 Insuficiência cardíaca (IC) biomarcadores na, 1906 choque cardiogênico. Ver Choque cardiogênico classificação da New York Heart Association da, 1902, 1902q, 2000q considerações globais, 15,1902 definição da, 1901 diagnóstico da, 1906-1907, e34-7f diagnóstico diferencial da, 1907 disfunção diastólica na, 292,1904 disfunção sistólica na, 292,19031904 disparidades raciais/étnicas no tratamento da, e4-l ECG na, 1906 efeito sobre a concentração e a resposta a fármacos, 40 epidemiologia da, 15,1901 estudo de viabilidade da PET na, 1847f etiologia da, 1901-1902, 1901q exame abdominal na, 1905 exame físico na, 1905 exame pulmonar na, 1905

fatores de risco para descompensação aguda na, 1907q fatores genéticos na, 564-565, 567 hipertensão e, 2046, 2056,2057 infarto do miocárdio, 2031 manifestações clínicas da bulhas cardíacas, 1905 derrame pleural, 2178-2179 dispnéia, 278q, 279, 1904 dispnéia paroxística noturna, 1904 edema, 290, 292, 293, 294 esplenomegalia, 469 fadiga, 1904 hemoptise, 285 hiponatremia, 345 hipopotassemia, 354 hipoxia, 288 indigestão, 305,1905 náusea e vômitos, 302 ortopneia, 1904 respiração de Cheyne-Stokes, 1904-905 sintomas cerebrais, 199q, 200, 1905 na cardiopatia isquêmica, 1999-2011 na doença renal crônica, 2314 na endocardite infecciosa, 1054,1061 patogenia da, 1093f, 1902-1903, 1902f planejamento de alta, 1913 pressão venosa jugular na, 1905 prognóstico da, 1902 radiografia de tórax na, 1906, e34-7f remodelagem do ventrículo esquerdo na, 1903, 1903q, 1904 tratamento da, 2031 abordagem da, 1906-1907, 1909f antagonistas da aldosterona, 1910 beta-bloqueadores, 1908q, 19091910, 1910f BRA, 1908q, 1909 com preservação da fração de ejeção, 1911 descompensada aguda, 19111913,1912f, 1912q desfibrilador cardíaco implantável, 1911 diuréticos, 1907-1908, I908q em afro-americanos, 1910 farmacológico, 1908q inibidores da ECA, 1908-1909, 1908f, 1908q medidas preventivas, 1907,1907q modificação da dieta, 1907 na doença progressiva, 1910-1911 programa de exercícios, 1907 ressincronização cardíaca, 1911 suporte nutricional especializado, 615-616 transplante de coração. Ver Transplante de coração tratamento das arritmias, 1911 Insuficiência cardíaca congestiva. Ver Insuficiência cardíaca (IC) Insuficiência cerebral aguda. Ver Delirium Insuficiência da valva pulmonar etiologia da, 1930q, 1948 manifestações clínicas da, 1948 sopro na, 1828-1829,1948, el3-7 tratamento da, 1948 Insuficiência exócrina pancreática, 2643 etiologia da, 2643-2644, 2543q fisiopatologia da 2643, 2643q na fibrosa cística, 2148,2149 Insuficiência medular, 461, 884, 887, 887q, 894f Insuficiência mitral associada a radiação, 838 bulhas cardíacas/sopro na, 1827, 1828, 1935, el3-f, el3-l a el3-8, el3-2f

choque cardiogênico na, 2232, 2236 classificação da gravidade, 3606q complacência atrial esquerda na, 1934 ECG na, 1935, e28-9f ecocardiografia na, 1935,3606q, e29IV ETE na, 1843f, 1935, e29-IV etiologia da, 1930q, 1934 físiopatologia da, 1934 hemoptise na, 285 hipertensão venosa pulmonar na, 2080 manifestações clínicas da, 1934-1935 na gravidez, 57 na miocardiopatia dilatada, 1953 padrões hemodinâmicos na, 2235q radiografia de tórax na, 1935 tratamento da, 1843f, 1935, e29-IV cirúrgico, 1936 clínico, 1932q, 1935-1936 estratégia para, 1935f substituição valvar percutânea, 1936, 1936f Insuficiência ovariana primária, 386-387, 499 Insuficiência ovariana, primária, 386387 Insuficiência ovariana prematura, 386387, 499 Insuficiência ovariana primária, 386-387 Insuficiência renal aguda, Ver Lesão renal aguda (LRA) Insuficiência respiratória na SDRA. Ver Síndrome de angustia respiratória aguda hipercárbica, 2210 hipoxêmica, 2210 hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 2199 na hiponatremia, 347 no choque, 2199 no paciente em estado crítico, 2198, 2199 perioperatória, 2200 subtipos de, 2199-2200 Insuficiência suprarrenal, 2954 aguda, 2957 bloqueio de condução AV na, 1871q câncer, 2274 crônica, 2956 delirium na, 199 diagnóstico da, 2957, 2959Í epidemiologia da, 2954 etiologia da, 2954-2956, manifestações clínicas da, 2956-2957, 2957f Insuficiência tricúspide ECG na, 1948 ecocardiografia na, 1743f, 1948 etiologia da, 1930q, 1948 manifestações clínicas da, 1948 na hipertensão pulmonar, 2076 sopro na, eI3-lf, el3-2, el3-5 tratamento da, 194-8 Insuficiência vascular mesentérica, 2510. Ver também Isquemia intestinal Insuficiência vertebrobasilar, 127 Insuficiência/infarto ventricular direito, choque cardiogênico no(a), 2232, 2236 no IMEST, 2032 Insulina ação da, 2971-2972, 2972f biossíntese da, 2971 com nutrição parenteral, 618-619 efeitos adversos, 48, 629 estrutura da, 2867 hipopotassemia e, 351, el5-7 na gravidez, 58 para cetoacidose diabética, el5-2

para diabetes melito tipo 1, 29932995, 2993q, 2994f de múltiplos componentes, 2994, 2994Í infusão subcutânea contínua, 2994-2995, 2994f injeções duas vezes ao dia, 2994, 2994f para diabetes melito tipo 2,2996q, 2998-3000 para hiperpotassemia, 359 produção ectópica de, 827q secreção da, 2971, 297lf, 2974f, 2975 via de transdução de sinal para, 2972, 2972f Insulinoma, 3066 definição de, 3066 diagnóstico do, 3066-3067 hiperinsulinismo endógeno devido a, 3008 incidência de, 3008, 3057q manifestações clínicas do, 3057q, 3066 na NEM 1, 3073, 3073f obesidade no, 627 tratamento do, 3067 Integrase, 1507 Integridade circulatória, manutenção da, 342-343, 343f Integrina «4(37,1528-1529 Lntegrina(s) célula-tronco, 540, 958 do sistema imune inato, 2654q na adesão dos neutrófilos, 474 na angiogênese tumoral, 684f, 685-687, 686f Intensificação por anticorpos, 1537 Intensivistas, 2196 Interação fármaco-receptor, 38 Interações fármaco-alvo, variações genéticas nas, 44 Interações medicamentosas, 38,45,46q com fitoterápicos/suplementos dietéticos, e2-4, e2-4q na infecção pelo HIV, 1047 não mediadas por alterações na disposição do fármaco,47 no idoso, 577 que causam aumento dos efeitos farmacológicos, 45-47 que causam redução dos efeitos farmacológicos, 45 Interferon spray, 1487 Interferon(s) nas infecções virais, 1440 para infecções em paciente com câncer, 72lq variações genéticas na resposta a, 42q Interferon-a (IFN-a) efeitos adversos da, 75, 434, 437, 711, 1962, 2570 fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q para carcinoma de células escamosas, 732 para carcinoma de células renais, 795 para febre hemorrágica viral, 1776 para infecção por HBV crônica, 2570 para infecção por HCV crônica, 2579 para infecção por HDV crônica, 1452,2578 para linfoma folicular, 930 para LMC,916,918 para policitemia vera, 900 para sarcoma de Kaposi, 1565, 1566q para síndrome hipereosinofílica, 481 Interferon-a2a (IFN-a2a) para infecção por HCV crônica, I446q, 1452

para infecção por HDV crônica, 1446q peguilada. Ver Interferon-a2a peguilada (PEG IFN-a2a) Interferon-a2b (IFN-a2b) para condiloma acuminado, 1445q para infecção por HBV crônica, 1445q, 1451 para infecção por HCV crônica, 1446q para infecção por HDV crônica, 1446q peguilada. Ver Interferon-a2b peguilada (PEG IFN-a2b) Interferon-a2b peguilada (IFN-a2b) efeitos adversos da, 729 para infecção crônica por HBV, 25722573, 2574q, 2575f, 2576, 2577q para infecção crônica por HCV, I446q, 2581, 2581 f, 2583q, 2585 para infecção crônica por HDV, 1452 para melanoma, 729 ribavirina e, 1446q, 1452, 2579-2585 Interferon-alfacon, para infecção por HCV crônica, 1446q Interferon-an3 (lFN-an3), para condiloma acuminado, 1445q Interferon-p (IFN-fi) fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q para EM, 3402, 3404, 3404q Interferon-(31a (IFN-(31a) para EM, 3404, 3404q para neurite óptica, 232 lnterferon-(31b (ll;N-(31b), para EM, 3404, 3404q Interferon-"y (IFN-7 ) fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q indicações para, 482 na infecção pelo HIV, 480 na pneumonite por hipersensibilidade, 2116 nas infecções micobacterianas não tuberculosas, 1368-1369,1369f no linfoma de células T, 480 para doença granulomatosa crônica, 482 para febre Q, 1416 supressão da produção de eritropoietina pela, 849, 849f Interleucina(s), 472, 2659-2660q Interleucina-1 (IL-1) fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na anemia da inflamação, 849-850 na febre familiar do Mediterrâneo, 480 na indução da febre, 145,145f na osteoartrite, 2830, 2830f Interleucina-10 (IL-10), 1533q, 2659q Interleucina-11 (IL-11), 708, 2659q Interleucina-12 (IL-12) anticorpos monoclonais contra, para DII, 2492 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na pneumonite por hipersensibilidade, 2116 nas micobactérias não tuberculosas, 1367-1368, 1368f Interleucina-13 (IL-13) anticorpos monoclonais contra, para DII, 2492 Interleucina-14 (11,-14), 2659q Interleucina-15 (IL-15) fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q Terapia da leucemia infantil, resposta e, 42q Interleucina-16 (JL-16), 2660q Interleucina-17 (IL-17), 2660q

Interleucina-18 (IL-18) fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q na lesão renal aguda, 2305q na pneumonite por hipersensibilidade, 2116 Interleucina-1(3 (IL-1(3) na infecção pelo HIV, 1528 Interleucina-2 (IL-2) anticorpos contra, 2331 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q lnterleucina-21 (IL-21), 2660q Interleucina-23 (IL-23) anticorpos monoclonais contra, para DII, 2492 fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q Interleucina-28B (IL-28B), 42q Interleucina-3 (IL-3), 2659q Interleucina-4 (IL-4), 2659q Interleucina-5 (IL-5), 48] anticorpos contra, na asma, 2105 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q Interleucina-6 (IL-6) alterações dos níveis relacionadas com a idade, 574, 575f anticorpos monoclonais contra, para DII, 2492 excesso de, 831 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na infecção pelo HIV, 1522q, 1542q na redução da febre, 144-145, 145f Interleucína-7 (IL-7) fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na infecção pelo HIV, 1530 lnterleucina-8 (IL-8), 475 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na DPOC, 2155 Interleucina-9 (IL-9), 2659q Intermação, 144,144q Internet, recursos para informação médica, 7 sobre doença pelo HIV, 1569q sobre genômica e distúrbio genético, 487q sobre interações entre medicamentos e suplementos dietéticos, e2-4q sobre medicina complementar e alternativa, 2-5q Interstício medular, hipertônico, 2285 Intertrigo, Candida, 1652 Intervalo AH, 1873 Intervalo excitável, 1864 Intervalo HV, 1873 Intervalo QT prolongado, 47, 362 variabilidade, 1864 Intervalo RP, 1860 Intervenções coronarianas percutâneas (ICP), 2035 angioplastia com balão, 2036, 2036f angioplastia coronária transluminal, 2035 aterectomia, 2037 balão intra-aórtico para suporte circulatório nas, 2040-2041 complicações das, 2037-2038 dispositivo de proteção distai para, 2037, e33-3, e33-3f, e33-3V dispositivo de proteção embólica para, 2037 dispositivo Impelia para, 2041 dissecção da íntima nas, 2036, 2036f e colocação de stent, 2036-2037, 2036f fio-guia orientado nas, 2035

indicações e seleção dos pacientes para, 2038-2039 para cardiopatia congênita do adulto, 2039 para cardiopatia valvar, 2039-2040 para choque cardiogênico, 2236 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2020 de múltiplos vasos, e33-4 a e33-5, e33-5V de salvamento, 2029 facilitado, 2028 IMEST, 2026f, 2027 com trombectomia manual, e33-f, e33-2 a e33-3, e33-2V principal esquerdo, e33-3 a e33-4, e33-3V, e33-4f seleção dos pacientes, 2039,20391 para revascularização, 2011 de oclusão total crônica, e33-I, e33-N eficácia da, 2012 enxerto de veia safena com proteção distai, e33-3, e33-3f, e33-3V indicações e seleção de pacientes para, 2011 reestenose depois de, 2013 riscos das, 2011-2013 trombose no stenl na lesão proximal da DAE após, e33-5f, e33-5 a e33-6, e33-5v, e33-6f V5. CABG, 2013, 2014f perioperatória, 64-65,64f reparo de comunicação interatrial, e33-7f, e33-7 a c33-9, e33-8f, e33-9f, e33-9V reparo de valva mitral, 1936,1936f substituição da valva aórtica, 1941, 1942f, 2040, e33-6f sucesso das, 2037,2038f técnicas para, 2035-2037 valvotomia mitral por balão, 1932, 1933, 1933f valvuloplastia aórtica, 1941 vs. CABG, 2013, 2014f, 2038-2039, 2039f Intervenções percutâneas coronárias. Ver Intervenções coronárias percutâneas (ICP) angioplastia renal transluminal, 2049 artéria periférica, 2040, 2040f, 204 lf, 2068 nefrolitotomia, 2384, 2387 Intestino, suprimento sanguíneo para o, 2510, 2511 f, 2511 q Intestino delgado absorção e secreção no, 308-309, 845 biópsia da mucosa do, 2468-2460, 2468q, 2469f comprimento do, 2461 endoscopia do, 2409,241 lf enteroscopia de duplo balão do, 2409, 241 lf fisiologia normal do, 308 funções do, 2402 inervações do, 308 motilidade do, 308q, 309 obstrução do, 301, 2515-2516. Ver também Obstrução intestinal pólipos no, 769q ressecção do, 603 sangramento do, 321 tumores benignos do, 774-775 tumores carcinoide do, 3058q, 3061, 3061q tumores malignos do, 775-776 volume de líquido e conteúdo eletrolítico do, 616q íntima, 1798 Intolerância à frutose, hereditária, 3200q Intolerância a lactose. Ver Deficiência de lactase

Intolerância a proteína lisinúrica, 2284q, 3220 Intoxicação amnésica por moluscos (intoxicação por ácido domoico), 3575 Intoxicação hídrica, 2287, 2287f Intoxicação por ácido domoico, 3257, 3575 intoxicação por álcool isopropílico, 367 Intoxicação por animais marinhos, 3574 ciguatera, 3573 escombroide, 3575-3576 intoxicação por ácido domoico, 3575 molusco paralítico, 3573-3574 Intoxicação por bismuto, 272q Intoxicação por chumbo anemia hemolítica na, 881 diagnóstico da, e49-2q esfregaço de sangue periférico na, el7-5f fontes de, e49-2q hipertensão e, e49-1 manifestações clínicas da, e49-2q manifestações orais da, 272q metabolismo da, e49-2q nefropatia na, 2373 neuropatia na, 3466, 3466q neuropatia óptica na, 232 riscos associados à gravidez, e49-l taxa de referência para, 3599q tratamento da, e49-2q Intoxicação por cianeto complicações da, 2259 diagnóstico diferencial da, 1787 manifestações clínicas da, 1786, e5013q mecanismos da, 288, 1786, e50-13q no terrorismo químico, 1779, 1786 prognóstico da, 1787 tratamento da, 1779q, 1787, e50-13q Intoxicação por ciguatera, 310, 3574 Intoxicação por dietileno glicol, el5-10 Intoxicação por digitoxina, 1891 Intoxicação por etilenoglicol acidose na, 365q, 367, el5-10 delirium na, 199q diagnóstico da, 2302, el5-10 lesão renal aguda na, 2298 manifestações clínicas da, 2127q mecanismo da, 2127q neuropatia óptica na, 232 tratamento da, 367,2127q, el5-10 Intoxicação por ferro, e50- 14q Intoxicação por metais pesados, 2373, e49-l. Ver também metais específicos Intoxicação por metanol, acidose na, 365q, 367 mecanismo da, e50-14q neuropatia óptica na, 232 tratamento da, 367, el5-10 Intoxicação por moluscos paralíticos, 3573-3574 Intoxicação por monóxido de carbono acidose láctica na, 366 afasia na, 205 complicações da, 2259 epidemiologia da, e52-6 fisiopatologia da, 860, e52-6 hipoxia na, 287, 2257 neuropatia óptica na, 232 policitemia na, 456 tratamento da, 2259, e52-6 Intoxicação por tálio, 232, 3466q, 3467, e49-4 Intoxicação/overdose de fármacos ou drogas. Ver também Substâncias específicas anamnese na, e50-l avaliação da gravidade na, e50-1, e50-3q avaliação laboratorial na, 35963598q, e50-3 a e50-4 diagnóstico de, e50-l a e50-4

ECG na, e40-4 epidemiologia da, e50-1 exame físico na, e50-l fases da, e50-4 a e50-5 por animais marinhos, 3574-3576 reconhecimento de padrões na, e50-l a e50-3, e50-2q tratamento da, e50-8 aceleração da eliminação do veneno, e50-7 a e50-8 administração de antídoto, e50-6 cuidados respiratórios, e50-5, e50-

5q descontaminação em outros locais, e50-7 descontaminação gastrintestinal, e50-6 a e50-7 medidas de sustentação, e50-5 prevenção de reexposição, e50-8 princípios gerais, e50-4 a e50-5, e50-8 terapia cardiovascular, e50-6 terapia do SNC, e50-6 Intrapulmonar, 287 íntron, 490 Intubação traqueal para acidose respiratória, 372 íntumescimento do ditóris, 379 Intussuscepção diagnóstico da, 318 obstrução intestinal na, 301 sangramento gastrintestinal na, 321 Inundação alveolar, 2199-2200 Invasão tecidual, por patógenos, 10191021

Invasina, 1311 Inventário de Depressão de Beck, 99 Invertebrados, marinhos, envenenamentos por, 3571-3572 Investindo na Saúde, 10 Invólucro, 803 Iodeto de potássio efeitos adversos do, 1665 para exposição ao iodo radiativo, 1793,1794q para infecções por Sporothrix, 1665, 1666q Iodetos, efeitos adversos dos, 274,419, 481 Iodo, 605 deficiência de, manifestações clínicas da, 595q, 2913-2914 questões globais, 608, 2913-2914, 2913f em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q ingestão recomendada de, 59lq, 2914 metabolismo e transporte do, 29132914,2913f nível de ingestão superior tolerável de, 595q toxicidade do, 595q Iodou‘-etiodol exposição, 1790q, 1793, 1794q para carcinoma hepatocelular, 78lq, 782 Iodoquinol classe de gravidez do, 1679q contraindicações, e26-4 efeitos adversos do, 1679q, e26-4 para amebíase, 1686q para infecção por D. fragilis, 1734 Ioga, 388, e2-2q Ioga, para enxaqueca, 117 Ioimbina, para hipotensão ortostática, 174 Ionização, 691 IP-10, 2662q Ipilimumabe, 730 IRAK-4. Ver Quinase associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK -4)

Irbesartana para insuficiência cardíaca, 1908q Iridectomia, a laser, 230 Iridectomia a laser, 230 Irinotecana ação da, 702 dose de, 698q efeitos adversos da, 45, 698q, 702, 709, 774 interações medicamentosas da, 2272 metabolismo da, 36q, 38 para câncer colorretal, 773-774 para câncer de pulmão, 705q para câncer gástrico, 767 para câncer pancreático, 789 para carcinoma de tumor primário desconhecido, 824 para sarcoma de Ewing, 820 variações genéticas na resposta a, 42q Irmã da p-glicoproteína, 2537 Irrigação calórica, 239,2251 Irrigação intestinal total, e50-7 ISI. Ver índice dc Sensibilidade Internacional (ISI) Isoaglutininas, 951 Isocarboxa/.ida para depressão, 353lq Isocromossomo X, 515 Isoflavonas, 600 Isoforma do trocador de sódio/ hidrogênio, 2305q Isolamento reverso, 722 Isoleucina tRNA sintetase, 1134q, 1136 Isometepteno, para enxaqueca, 118q, 120

Isoniazida ação da, 1373-1374 dose de, 1374 efeitos adversos da, 1374 aplasia eritroide pura, 893q crise convulsiva, 3257q cutâneos, 405, 413 distúrbios do equilíbrio ácidobásico, 366 hepatotoxicidade, 44, 1357, 1374, 2560q, 2564 neuropatia, 1374, 3463, 3465q neuropatia óptica, 232 piridoxina e, 599,1374 síndrome do lúpus, 44 farmacologia da, 36q, 1374 interações medicamentosas da, 1374 overdose/intoxicação com, e50-14q para meningite tuberculosa, 3426 para TB, 1352q, 1372q, 1373, 1373q infecção latente, 1357,1358q, 1372q, 1373q profilaxia na infecção pelo HIV, 1544q resistência à, 1355, 1374 variações genéticas na resposta à, 42q Isoproterenol para bloqueio de condução AV, 1873, 1874 para disfunção do nó SA, 1870 para síndrome de Brugada, 1899 para síndrome do QT iongo, 1898 ísospora M/i/isosporíasc, 1732 diagnóstico da, 173lq, 1732, e25-4q, e25-5q epidemiologia da, 1732 manifestações clinicas da, 310,1732 na infecção pelo HIV, 1551, 1732 tratamento da, 1732 vs. DII, 2486 Isostenúria, 336 Isotretinoína efeitos adversos da, 404,407 para acne vulgar, 404 para leucoplaquia oral, 657 para pitiríase rubra pilar, 406q Isquemia bilateral do tronco encefálico, 3290 cardíaca. Ver Cardiopatia isquêmica

2010

para fenômeno de Raynaud, 2072 ISRS. Ver Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) IST. Ver Infecções sexualmente transmissíveis (IST) ITBL (infecção da tuberculose latente). Ver Tuberculose (TB), infecção latente Itraconazol classe dc gravidez do, 1677q efeitos adversos do, 1639,1677q indicações para, 1639-1640 interações medicamentosas do, 36q, 38, 46q, 377, 1147q, 1677q para candidíase, 402 para candidíase oral, 264 para infecção por Aspergillus, 1659q, 1660 para infecção por Blastomyces, 1647q, 1648 para infecções por Coecoides, 1645 para infecções por dermatófitos, 1670,1670q para infecções por Histoplasma, 1642,1642q

para infecções por Sporothríx, 1665, 1666q para onicomicose, 401, 1670,1670q para paracoccidioidomicose, 1666q para peniciliose, 1666q para profilaxia do Aspergillus, 1659q, 1660 para tinha versicolor, 402 teste de sensibilidade para, e22-10 uso profilático, na infecção pelo HIV, 1545q ítrio90, para carcinoma hepatocelular, 781q, 783, 783q ITU. Ver Infecções do trato urinário (ITU) Ivermectina classe de gravidez da, I679q efeitos adversos da, 1679q, 1748, e26-4 farmacologia da, e26-4 para ascaridíase, 1740 para escabiose, 3577 para estrongiloidíase, 1743 para filariose linfática, 1747 para gnatostomíase, 1736q para larva migrans cutânea, I736q para larva migrans visceral, 1736q para oncocercose, 1749 resistência à, e26-4 Ixabepilona, 700q, 704

J factatio capitis nocturna, 221 JAK quinases, 2668 Janela terapêutica, 34, 34f Jejunoileíte, na doença de Crohn, 2483 Jibóia africana, 3579 Joelho da dona-de-casa, 2860 Joelho do saltador, 2861 Joelho valgo, 2824, 283 lf Joelho varo, 2824, 283lf Joelho(s) da dona de casa, 2860 do saltador, 2861 dor no(s), 2824 gota do(s), e41-2f osteartrite do(s), 2828, 2829f Jogo epigenético, 568 Josamicina, para febres maculosas transmitidas por carrapatos, 1411 Julgamento substituído, e5-2 Junção firme, 2282 Junção gastroesofágica, 2429, 2429f Justiça, e5-2 Justiça social, 5

K Kernicterus, 2534 KIM-1 (molécula de lesão renal-1), 2303, 2304q Kingella kingae, 1234, 1234q. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Kit MARK I (antídoto de agentes neurais), 1785, 1785f, 1786 Klebsiella spp., 1137, 1143,1253, 1320 Klotho, 565 Kraits (Bungarfus), 3566 Kwashiorkor (desnutrição proteico calórica), 606 biópsias da mucosa do intestino delgado no, 2468q, 2469 características fisiológicas do, 607q diagnóstico do, 606q infecções no, 1009q manifestações cardíacas do, e31-1q, e31-2 manifestações clínicas do, 606q prognóstico do, 606q questões globais, 608

L Labetalol overdose!intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para dissecção aórtica, 2064 para emergências hipertensivas, 2058q,2059 para hipertensão, 2055q, 2056 na gravidez, 56 para pré-eclampsia, 56 Labirintectomia, para doença de Ménière, 250 Labirintite, 74, 302, 303, 303q Laboratório. Ver Exames laboratoriais clínicos; Doenças infecciosas, avaliação laboratorial das Laboratório de microbiologia clínica, e22-l. Ver também Doenças infecciosas, avaliação laboratorial de Lacerações de Mallory-Weiss dor torácica nas, 104 náusea e vômitos nas, 302 sangramento gastrintestinal nas, 320, 320q, 2416, 2416f, 2436-2437 tratamento das, 320, 2437 Lacosamida, 3265q Lacrimejamento, com cefaleia, 113 Lactação massa mamária na, 756 necessidade de água durante, 588 P-lactamase de espectro ampliado, 1137, 1247-1248 Lactase, 2465 Lactato de Ringer para choque, 2221 Lactato desidrogenase como marcador tumoral, 652q no câncer testicular, 806 no líquido ascítico, 332 Lactentes. Ver lambém Recémnascido(s) convulsões nos, 3256q microbioma nos, 529 necessidades de água nos, 588 l.actobavillus spp. identificação laboratorial de coloração de Gram para, e22-2f na microbiota vaginal, 531,1100 para vaginose bacteriana, 1100 Lactoferrina, 475 Lactose, 2465 Lactotrópo, expressão e regulação do, 2876q Lactulose para constipação, 74q, 319 Lacunas de Howship, 3083, 3102 Laetrila, e2-5 Laforina, 3254q Lago venoso, 417q, 420 Lágrimas artificiais, 229 Laminectomia para dor no pescoço, 142 Laminopatia, 497-498 Lamivudina (3TC) efeitos adversos da, 434, 1570q, 1578, 2571 estrutura molecular da, 1574f para doença hepática, 2614 para infecção crônica por HBV, 1445q, 1450, 2570-2571, 2574q, 2575f para infecção pelo HIV, 1570q, 1578 para profilaxia do HBV em receptor de transplante, 1130 resistência à, 1450, 1576f, 1578, 2572 Lamotrigina dose de, 3263q, 3540q efeitos adversos da, 435, 437, 3263q, 3540q farmacologia da, 3263q, 3540q overdose!intoxicação com, e50-12q para crises focais, 3262-3263

para crises generalizadas, 3266 para dor, 73 para epilepsia, 3263q para neuralgia do trigêmeo, 3361 para prevenção de SUNCT/SUNA, 123q, 124 Lancinações, 186 Lanreotida para acromegalia, 2896 Lansoprazol para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Lanugem, na anorexia nervosa, 638 Laparoscopia, na avaliação da doença inflamatória pélvica, 1104 Laparotomia na isquemia intestinal, 2511-2512, 2512q Lapatinibe ação do, 705f, 706 efeito adversos do, 838 na gravidez, e6-2 para câncer de mama, 760 variações genéticas na resposta ao, 42q LA-PTT, 464 LARC/MIP-3"/Exodus-1, 2662q Laringite, 265 Laropiprante, para rubor associado à niacina, 598 Larva currens, 1742 Larva de gasterófilo, 3579 Larva migrans cutânea diagnóstico da, e25-3q, e25-5q manifestações clinicas da, 1067, 1736, e25-5q patogenia da, 1737 tratamento da, 1736q de pentastomídeos, 3579 ocular, 229,1737 visceral diagnóstico da, 1737, e25-3q, e25-7q epidemiologia da, 1736 manifestações clínicas de, 481, 1737, e25-7q patogenia da, 1736, 1737 tratamento da, 1736q, 1737 Larva migrans cutânea. Ver Larva migrans, cutânea Larva migrans visceral. Ver Larva migrans visceral Larvas de moscas, 3579 LASIK, 224 Lasofoxifeno, para prevenção de câncer de mama, 762 Latência, 1438,1453 Latência motora terminal do nervo pudendo, na incontinência fecal, 2507 a-Latrotoxína, 3580 Lavado broncoalveolar em doenças pulmonares intersticiais, 2164, 2165q na pneumonite por hipersensibilidade, 2118 procedimento, 2099 Lavagem gástrica para acidose induzida por salicilato, 367 para hipertermia, 147 para intoxicação/overdose de fármacos, e50-7 Lavagem peritoneal como estratégia de reaquecimento, 167 para hipertermia, 147 Lavagem pulmonar, para contaminação por radionuclídios Lavagem torácica, como estratégia de reaquecimento, 167

ÍNDICE

cerebral, 3270, 3272f. Ver também Acidente vascular encefálico isquêmico intestinal. Ver Isquemia intestinal Isquemia cerebral, 3270, 3272f Isquemia de membro na doença arterial periférica. Ver Doença arterial periférica terapia gênica para, 551 Isquemia do tronco encefálico, bilateral 3290 Isquemia intestinal, 2510 aguda, 2510, 2512,2512q anatomia da, 2510-2511,251 lq arterioclusiva, 2510,2511q crônica, 2510, 2513 diagnóstico da, 2511-2513 dor abdominal na, 2511 -2513 epidemiologia da, 2510 físiopatologia da, 2510-2511, 251 lq incidência da, 2510 manifestações clínicas da, 2511 não oclusiva, 2510-2511, 251 lq náusea e vômitos na, 301 tratamento da, 2512q, 2513 trombose venosa mesentérica, 25102511, 251 lq Isquemia mesentérica dor abdominal na, 11 lq indigestão na, 305 náusea e vômitos na, 301 Isquemia mesentérica arterioclusiva, 2510, 251 lq Isquemia mesentérica não oclusiva, 2510-2511, 2511q Isquemia miocárdica. Ver também Cardiopatia isquêmica arritmia na, 1862 com hipertrofia ventricular esquerda, 1998 diagnóstico da, 1818 dispnéia na, 278q, 279 dor torácica na, 102, 105-107 ECG no, 1836-1837, 1836f, 1837f, 1999, e28-lf a e28-3f efeitos da, 1999 físiopatologia da, 1998 lateral, e28-2f manifestações clínicas da, 1817 na estenose aórtica, 1998 parede anterior, 1836, 1836f, e28-lf parede anterolateral, e28-2f silenciosa, 1999, 2013-2014, 2020 transmural, 1836, 1836f Isradipino efeitos adversos do, 2009q para cardiopatia isquêmica, 2009q,

1-95

Laxativos efeitos adversos do, 310, 313, 354 para constipação, 74, 74q, 318, 319 para contaminação interna por radionuclídios, 1793 para doença gastrintestinal, 2407 uso abusivo de, 312, 352, 354, 640 Laxativos osmóticos. Ver Laxativos LCAT (lectina-colesterol aciltransferase), 3147f LCS. Ver Líquido cerebrospinal (LCS) LCT (lesão cerebral traumática). Ver Traumatismo cranioencefálico LDL. Ver Lipoproteína de baixa densidade (LDL) LDM (leucodistrofia metacromática, 3194q, 3315 Lectina-colesterol aciltransferase (LCAT), 3147f Lectinas tipo C, 2654q Lectinas tipo C, 2654q Leflunomida afeitos adversos da, 2784q, 3187, 3464q monitoração durante o tratamento com, 2748q para artrite reumatoide, 2748q para infecção por CMV, 1124 Legionella spp. características de, 1236 ecologia de, 1236-1237 genoma de, 1237 identificação laboratorial da, 12381239, 1239q, e22-2f, e22-6f, e22-9 interações ligante-receptor, 1014f resposta do hospedeiro à, 1020f, 1237 sorogrupos de, 1236 transmissão de, 1236-1237 virulência de, 1237 Lei de Laplace, 1805, 1806 Leiomioma do intestino delgado, 775 esofágico, 764 fatores genéticos no, 817 uterino, 610 Leiomiossarcoma. Ver também Sarcoma de tecidos moles do intestino delgado, 775-776 gástrico, 768 patologia do, 817 tratamento do, 818 Leishmania aethiopica, 1710q, 1715 Leishmanía braziliensis, 1710q, e25-4q, e26-6q Leishmania donovani, 1710q, e25-4q. Ver também Infecções por Leishmania spp., visceral Leishmania infantum, 1709, 1710q Leishmania major, 1710q, 1714,1715 Leishmania mexicana, 1710q, 1714 Leishmania spp. características de, 1709,171 Oq ciclo de vida da, 1709, 1710q, e25-4q distribuição geográfica da, 1710q entrada no hospedeiro, 1013, 2675 epidemiologia da, 1710q identificação laboratorial da, e25-4q, e25-5, e25-6q, e25-7q interações ligante-receptor da, 1015 Leishmania tropica, 1710q, 1714, e25-41 Leite de Magnésia, para constipação, 74q Leitura, avaliação da, 203 “Leitura de volta”, 86 Leitura dos lábios, 255 lenalidomida efeitos adversos da, 897 para amiloidose, 948-949 para mielodisplasia, 897 para mieloma múltiplo, 942 Lêndea(s), 3578 Lentes de contato, 229,1687 Lentigo, 412 Lentivírus, 1506. Ver também HIV

Lepirudina ação da, 997 efeitos adversos da, 997 farmacologia da, 997q monitoração do tratamento com, 997 para trombocitopenia induzida por heparina, 968 Leptina ações da, 623, 625f genética da, 624-625, 625q mutações, hipopituitarismo devido a, 2879 na anorexia nervosa, 638 na obesidade, 625q, 627 no hipogonadismo hipogonadotrópico, 386 Leptina(s) de ligação da manose, 2224 Leptospiralleptospirose agente etiológico da, 1392-1393, 1392f características globais da, 1393 diagnóstico da, 1393, 1395-1396, e22 -l diagnóstico diferencial da, 1396 epidemiologia da, 157,1393 manifestações clínicas da, 150q, 1394-1395,1394f, 1395f meningite crônica devido a, 3463q patogenia da, 1393-1394 prevenção da, 1396 prognóstico da, 1396 tratamento da, 1396, 1396q LES. Ver Lúpus eritematoso sistêmico (LES) LESe, 2729, 273lq Lesão axônica difusa, 3378 Lesão cerebral. Ver também Traumatismo cranioencefálico assistência ao paciente com, 211-212

pós-revascularização cardíaca, e472f, e47-2 a e47-3 pós-transplante de órgãos sólidos, e47-3 terapia com células-tronco na, 546 Lesão cerebral anóxica, no paciente em estado crítico, 2203 Lesão cerebral traumática (LCT). Ver Traumatismo cranioencefálico Lesão cutânea anular, 390q Lesão de Dieulafoy sangramento gastrintestinal na, 321, 2415-2416, 2416f tratamento endoscópico da, e36-lV Lesão do lobo temporal, e9- 1 Lesão em "baforada de fumaça”, 3279 Lesão em chicotada, 139-140 Lesão nula. Ver Doença por lesão mínima Lesão osteoblástica, 820 Lesão osteolítica, 820 Lesão por arraia-lixa Lesão por choque elétrico, 2072 Lesão por coral-de-fogo, 3573 Lesão por estrela do mar, 3573 Lesão por punho fechado, e24-2, e24-3q Lesão por vibração, 2072 Lesão pulmonar, aguda. Ver Lesão pulmonar aguda Lesão pulmonar aguda (LPA) diagnóstico da, 2205q etiologia da, 2205 fisiopatologia da, 2206f no choque, 2217 relacionada a transfusões, 955 Lesão pulmonar aguda relacionada com transfusão (LPART), 955 Lesão renal aguda (LRA) abordagem ao paciente, 336f associada a isquemia, 337,2297, 2297f, 2300q associada a nefrotoxinas, 337, 22972299, 2300q

azotemia pré-renal, 336-337,22942295, 2294f-2295f, 2300q complicações da, 2303 considerações globais, 2294 diagnóstico da achados laboratoriais no exame de sangue, 337q, 2300q, 2302 achados urinários, 337q, 2300q, 2301-2302, 2301f anamnese e exame físico, 2299, 2301 biomarcadores, 2303, 2304-2305q biópsia renal, 2302-2303, el4-9f exame de imagem, 2302 índices de insuficiência renal, 2302 distúrbios do volume de líquido na, 2303 epidemiologia da, 2293-2294 hiperfosfatemia na, 2302, 2303 hiperpotassemia na, 357,2303 hipocalcemia na, 2303 hiponatremia na, 345 hipovolemia na, 343 intrínseca, 337,2296,2296f manifestações clínicas da, 335q, 2300q,2301 na leptospirose, 1394,1395 na malária, 1693,1693q, 1702, 2354 na sarcoidose, 2809 na sepse/choque séptico, 2227, 2296, 2300q no choque, 2217 no paciente em estado crítico, 2203 pós-renal, 337-338, 2299, 2299f, 2300q prevenção da, 2305 prognóstico da, 2308 tratamento da azotemia pré-renal, 2305-2306 indicações para diálise e modalidades, 2307-2308 intrínseca, 2306,2306q medidas de suporte, 2307 na cirrose e síndrome hepatorrenal, 2306 pós-renal, 2306-2307 uremia na, 2303 Lesão tipo "casca de cebola”, 2380 Lesões cutâneas. Ver também Exantema como manifestações de doença interna/sistêmica, 405, e l 6 -l. Ver também doenças específicas alopecia, 407, 407q. Ver também Alopecia eritrodermia, 405-406, 405q erupções acneiformes, 408-409, 408q exantemas, 415-416, 415q. Ver também Exantema hiperpigmentação, 412-413,412q hipopigmentação, 409-412, 409q, 41 lq lesões figuradas, 407-408, 408q lesões papuloescamosas lesões papulonodulares. Ver Lesões cutâneas papulonodulares lesões pustulosas, 409 púrpura, 421-422, 421q. Ver também Púrpura telangiectasias, 409,409q. Ver também Telangiectasia(s) urticária, 416,416q vesículas/bolhas. Ver Vesículas/ bolhas crostas, 1064f, 1065q, 1066 descrições das, 389q distribuições das, 391 q, 392f escaras, 1066q, 1067 induzidas por fármacos, 406 morfologia das, 390 morfologia das, 391q nódulos, 1065q, 1067

pápulas, 1065q, 1077 por escavação, 1067 semelhantes à esclerodermia, 2757, 2758q úlceras. Ver Úlceras cutâneas vacinação contra varíola e, 404 Lesões cutâneas figuradas, 407-408, 408q Lesões cutâneas numulares, 390q Lesões cutâneas papulonodulares, 416, 417f amareladas, 417q, 418 azuis, 417q, 420 brancas, 416,417q da cor da pele, 416-417,417q etiologia das, 1065q, 1067 purpúreas, 417q, 420 róseas, 417q, 418 vermelhas, 417q, 419-420 vermelho-acastanhadas, 417q, 420 violáceas, 417q, 420 Lesões de Janeway, 1030, 1822 Lesões de nervos cranianos, 3378-3379 Lesões em campo de batalha, infecções por A. baumannii, 1259 Lesões herpéticas, 390q Lesões liquenoides, 390q Lesões papuloescamosas, 405 Lesões parietais, 239 Lesões pustulosas, 389q, 409, 433, 435 Lesões selares expansivas, 227, 3018 Letalidade sintética, 678f, 682 Letrozol, 704, 2274 Leucaférese, para LMC, 918 Leucemia anormalidades cromossômicas na, 518, 678 associada a quimioterapia, 702 azotemia na, 337 células precursoras B, 925-926 células precursoras T, 926, 935 conseqüências tardias do tratamento, crônica, eosinofílica, 481, 898, 898f, e21-5, e21-5q de células NK agressiva, e21-3 ae214 de células pilosas. Ver Leucemia de células pilosas de células T do adulto. Ver Leucemia/ linfoma de células T do adulto de mastócitos, 2714, 2714q, e21-7 definição da, 672 epidemiologia da, 646q, 648f, 648q esplenomegalia na, 469 infecções em paciente com, 714 invasão ocular pela, 236 linfocítica granular grande de células T,e21-3 linfoide aguda. Ver Leucemia linfoide aguda (LLA) linfoide crônica. Ver Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/ linfoma de pequenos linfócitos manifestações orais da, 268, 269 mieloide aguda. Ver Leucemia mieloide aguda (LMA) mieloide crônica. Ver Leucemia mieloide crônica (LMC) monocitose na, 480 neutrofílica crônica, 898, 898q, e21-5 neutropenia na, 476 policitemia vera e, 900 prolinfocítica de células T, e21-3 promielocítica aguda. Ver Leucemia promielocítica aguda (LPA) síndromes paraneoplásicas na, 830q vírus e, 670 Leucemia cutânea, 417q, 419 Leucemia de células pilosas esplenomegalia na, 469 infecções em paciente com, 712q, 714q, 931 manifestações clínicas da, 931, e21-2

manifestações cutâneas da, 423 marcadores tumorais na, 652q, e21-2, e21 -2 q monocitopenia na, 481 tratamento da, 470, 931, e21-2 Leucemia de linhagem mista (LLM), translocações, 865 Leucemia de mastócitos, 2714,2714q, e21-7 Leucemia de plasmócitos, 941 l,eucemia eosinofílica, crônica. Ver Leucemia eosinofílica crônica Leucemia eosinofílica crônica, 481, 898, 898q, e21-5, e21-5q Leucemia linfocítica granular de grandes células T, e21-3 Leucemia linfoide aguda (LLA) abordagem ao paciente, 924 anormalidades cromossômicas na, 923q célula B precursora, 925-926, 926f célula T precursora, 926q, 932 classificação da, 919, 919q conseqüências tardias da, 840, 842q epidemiologia da, 919, 920f esfregaço dc sangue periférico na, e!7-9f etiologia da, 921 hiperleucocitose na, 2272 imunologia da, 922f infecções em pacientes com, 712qq, 713,714f, 714q, 716,717 linfadenopatia na, 466 oncogenes na, 665q, 666q, 923q prevenção da, 865 prognóstico da, 924 tratamento da, 963, 963q Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/linfoma de pequenos linfócitos, 926 abordagem ao paciente, 924 anemia na, 449 anormalidades cromossômicas na, 923, 923q aplasia eritroide pura na, 893 comprometimento renal na, 2370 diagnóstico, 9l9q, 926-927 distúrbios linfoides que podem se manifestar como, 919q doença da cadeia pesada um na, 944 epidemiologia, 929,920f esfregaço de sangue periférico na, 927f, el7-10f esplenomegalia na, 469 estadiamento, 924q hipogamaglobulinemia na, 722 imunologia, 922f, 923 infecções na, 712q, 713, 714q, 716, 1009q linfadenopatia na, 466 manifestações clínicas, 926q manifestações cutâneas, 426 marcadores tumorais na, e21-2q oncogenes na, 923q prognóstico, 924 síndromes paraneoplásicas na, 837 terapia antibacteriana, 1141 tratamento, 677q, 718, 927-928, 963q, 964 Leucemia linfoide crônica. Ver Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/ linfoma de pequenos linfócitos Leucemia mieloide aguda (LMA), 905 avaliação pré-tratamento da, 908-910 células-tronco cancerosas na, 681 classificação da, 905-907, 908q com mutação da nuclefosmina, 907 com mutação de CEBPA, 907 como segunda neoplasia maligna em sobreviventes de câncer, 841, 905 doenças associadas a, 905 esfregaço de sangue periférico na, 908,908f, el7-9f

etiologia da, 905 fatores genéticos na, 905-907, 907q hiperleucocitose na, 2272 incidência da, 905 induzida por fármacos, 905 infecções no paciente com, 712q, 714q, 716, 912 manifestações clínicas da, 907-910, 909q manifestações cutâneas da, 423 monocitopenia na, 481 oncogenes na, 665q prognóstico da, 907, 907q, 910 tratamento da conseqüências tardias da, 842q novos agentes, 913q quimioterapia, 910-911, 911 f recidiva, 914 TCTH, 911, 912-913, 963, 963q terapia pós-remissâo, 913-914 tratamento de suporte, 912 Leucemia mieloide crônica (LMC), 914 anormalidades cromossômicas na, 915 amplificações, 665q região de ponto de quebra (bcr), 511 translocações, 666, 666f, 666q, 898,914 células-tronco cancerosas na, 681 crise blástica na, 915,918 diagnóstico da, 914 eosinofilia na, 481 esfregaço de sangue periférico na, el7-9f esplenomegalia na, 469 etiologia da, 914 exame de medula óssea na, 915 físiopatologia da, 914 incidência da, 914 infecções na, 1009q manifestações clínicas da, 914-915 manifestações cutâneas da, 423 prognóstico da, 915 tratamento da, 915-918 crise blástica, 918 dasatinibe, 917 doença residual mínima, 918 esplenectomia, 470,918 imatinibe, 675, 677q, 915-917, 916q inibidores da tirosino quinase, 917, 917q interferon, 916, 918 leucoferese, 918 novos agentes, 917, 917q pós-TCTH, 917-918 quimioterapia, 918 TCTH, 917, 918, 963, 963q Leucemia mielomonocítica aguda, manifestações orais da, 269,272q Leucemia mielomonocítica crônica, 675, 894 Leucemia neutrofílica crônica, 898, 898q, e21 -5 leucemia pró-linfocítica, 470 Leucemia prolinfocítica de células B, e21-l, e21-2q Leucemia pró-linfocítica de células T, e21-3 Leucemia promielocítica. Ver Leucemia promielocítica aguda Leucemia promielocítica aguda (LPA) anormalidades cromossômicas na, 49lq, 678,905-906 associada à quimioterapia, 702 esfregaço de sangue periférico na, el7-9f tratamento da, 677q, 678, 912-913 Leucemia/linfoma de células T do adulto, 932 aguda, 1504 crônica, 1504

diagnóstico da, 932, 932f, el7-10f HTLV-I e, 921, 921q, 932, 1439 indolente, 932-933, 1504 infecções por Strongyloides e, 1504 linfomatosa, 1504 manifestações clínicas da,932933,1504 manifestações cutâneas da, 419,933 marcadores tumorais na, 652q oncogenes na, 666 síndromes paraneoplásicas na, 827 tratamento da, 933,1504-1505 Leucemia/linfoma linfoblástico de células B precursoras, 925-926 Leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras, 926q, 932 Leucoaraiose, 3279 Leucocidina de Panton-Valentine (PVL), toxina, 1068 Leucócito(s). Ver também Basófílo(s); Eosinófilo(s); Línfócito(s); Monócito(s); Neutrófilo(s) classificação CD dos antígenos de superfície, 2652-2653q contagens normais, 472 produção de, 472 Leucócitos cilindros urinários, el4-1lf no esfregaço de sangue periférico, et ? -2 Leucócitos polimorfonucleares (PMN) coloração de Gram dos, e22-l na resposta imune, 10,1011 no IMEST, 2024 Leucocitose, na pancreatite, 2636-2637 Leucodermia, 410,41 lq Leucodistrofia metcromática (LDM), 3194q, 3315 Leucodistrofia(s), 3194q, 3315 Leucoencefalopatia multifocal progressiva. Ver Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) posterior reversível, 3279 3296 Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), 3427 anticorpos monoclonais e, 2684, 2750 diagnóstico da, 3427 em paciente com câncer, 717, 717q manifestações clínicas da, 3427 na infecção pelo HIV, 1561 patologia da, 3427 tratamento da, 3427-3428 Leucoencefalopatia posterior reversível, 2272,3279, 3296 Leucoeritroblastose, 897. Ver também Mielofíbrose primária Leucopenia. Ver Leucopenia Leucoplaquia, 392f, 733, 734 oral, 269, 273q, 392f, 657, el6-9f pilosa, 273q, el6-9f sublingual, el 2-2f Leucoplaquia pilosa oral, 1469,1469f, 1471,1549, 1550f Leucostase, 2272 Leucotrienos dor e, 94 no choque, 2218 Leucovorina, 703 para câncer colorretal, 774 para câncer gástrico, 767 para doença trofoblástica gestacional, 816 para osteossarcoma, 819 para profilaxia da PPc, 1544q para profilaxia da toxoplasmose, 1544q, 1545q Leuprolida, para câncer de próstata, 704, 705, 802 Leustatin, para EM, 3405 Levamisol classe de gravidez do, 1679q efeitos adversos do, 967q, 1679q

interações medicamentosas do, 1679q Levantamento STOP-Bang, 2185 Leveduras, 1637 Levetiracetam efeitos adversos do, 3265q overdose/intoxicação com, e50-12q para epilepsia, 3265q para síndrome do vômitos cíclicos, 304 Levocardia, isolada, 1928 Levodopa ação da, 3322 efeitos adversos da, 599, 3322-3323, 3322f, 3326 para distonia, 3329 para doença de Parkinson, 33223323, 3322f, 3324q, 3326, 3327f para síndrome neuroléptica maligna, 147 Levofloxacino ação do, 1137 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q indicações para, 1145q na erradicação do H. pylori, 1265q no estojo médico do viajante, 10451046 para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para diarréia infecciosa, 1088q para doença inflamatória pélvica, 1105 para epididimíte, 1098 para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecções em paciente com câncer, 720 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para periotonite, 1078 para pneumonia, 1158, 2135q, 2139q para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q para profilaxia de infecção em receptor de transplante, 916q para sepse/choque séptico, 2229q para sinusite, 258q resistência ao, 1145q, 2134 Levonorgestrel, para hirsutismo, 383 Levorfanol, para dor, 98q, 101 Levosimendana, para insuficiência cardíaca aguda, 1912q Levotiroxina efeitos adversos da, 2921 na hipotermia, 168 para hipotiroidismo, 2921, 2922 para tireoidite subaguda, 2929 Lewísita, 1780q LGV. Ver Linfogranuloma venéreo (LGV) LH. Ver Hormônio luteinizante (LH) Liberação de oxigênio, 2202, 2222q Libido diminuída, nas síndromes de má absorção, 2476q na mulher, 378 no homem, 374,376 Licopeno, 601 Licoperdonose, 2!i7q Lidocaína dose de, 37,1883q efeitos adversos da, 1884q indicações para, 1883q metabolismo da, 36q para envenenamento por animais marinhos, 3573 para neuropatia, 101, 3458q para parada cardíaca, 2244 para SUNCT/SUNA, 124 para taquicardia ventricular, 1893 Ligação das proteínas plasmáticas, 37

Ligação genética, 504-505 Ligação tubária, 3037, 3038q Ligamento uterossacral, distúrbios acometendo, 136 Ligamento(s) efeitos da síndrome de Ehlers-Danlos sobre, 3209 lesão de, e44-33f Ligante CD40, 985, 2702 Ligante Fas, 679 Ligante kit, 540 Ligantes Notch, 540, 542 Ligantes Wnt, 540, 542 Limaprosta, para geladura, 169 Limiar de condução do ar, 253 Limiar de condução do osso, 253 Limiar de recepção da fala, 253 Limite Hayflick, 565 Limites dc decisão, e53-4 Limpeza das mãos com álcool, 1114 Lincomicina, 1135 Lincosamidas, 1134q, 1135,1138 Lindano, para pediculose, 3578 Linezolida absorção da, 1139 ação da, 1134q, 1136, 1168, 1378 ajuste da dose no comprometimento renal, J140q efeitos adversos da clinicamente mais relevante, 1146q síndrome serotoninérgica, 1378 trombocitopenia, 967q, 1168, 1187 indicações para, 1145q interações medicamentosas da, 1143, 1378 na gravidez, 1142q para infecções estafilocócícas, 1070q, 1169q para infecções por MRSA, 1169q para infecções por Nocardia, 1325 para infecções por VRE, 1187 para osteomielite, 1074,1074q para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q para síndrome do choque tóxico, 1170 para tuberculose, 1378 resistência à, 1134q, 1138, 1145q, 1168 Linfadenectomia, no melanoma, 729 Linfadenite manifestações orais da, 274 mesentérica vs. apendicite, 2518 tuberculosa, 1346 Linfadenite mesentérica, 11 lq, 2518 Linfadenopatia, 465 abordagem ao paciente, 465-467 anamnese na, 465-466 angioimunoblástica, 465q avaliação laboratorial da, 466, 467 benigna, 465 com esplenomegalia, 466 doenças associadas à, 465q doenças imunológicas associadas à 465q exame físico na, 466 infecções associadas à, 465q infecção pelo HIV, 1524-1525, 1556. Ver também Infecção pelo HIV micobactérias não tuberculosas, 1369 tularemia, 1302,1302f intra-abdominal/retroperitonial, 466 localizada/regional, 466 na doença da arranhadura do gato, 1315,1316f neoplasias malignas associadas à, 465q torácica/abdominal, 466

Linfagiectasia intestinal biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q, 2469f manifestações clínicas da, 314, 2075, 2475 Linfangiectasia intestinal, 2468, 2468q, 2469f, 2475 intestinal congênita, 314 Linfangiografia, 2076 Linfangioleiomiomatose, pulmonar, 2168, e34-5f Linfangioleiomiomatose pulmonar, 2168 Linfangiomatose, hipertensão pulmonar na, 2078q Linfangite, 293,1176, 2075, 2075q Linfedema, 293, 2075-2076, 2075q Linfedema precoce, 2075,2075q Linfedema tardio, 2075,2075q Linfocintilografia, 2076 Linfócito(s) B. Ver Célula(s) B granuloso grande, 2651, 2658,2664, 2666q, el7-2 interações com células endoteliais, 2678-2681, 268lf, 2682 no esfregaço de sangue periférico, el7-2 reativo, el7-2 saída deficiente do(s), 2700 T. Ver Célula(s) T Linfocitoma cutâneo, 417q, 419 Linfocitopenia de células T CD4+ idiopática, 1567-1568 Linfocitopenia T CD4+, idiopática, 1567-1568 Linfócitos granulares, el7-2 Linfócitos reativos, e 17-2 Linfócitos T cítolíticos CD8 + (LTC), na infecção pelo HIV, 1522,1530-1531, 1538 Linfogranuloma venéreo (LGV) complicações do, 1426 epidemiologia do, 1106,1425 linfadenopatia no, 466 manifestações clínicas do, 1107f, 1107q, 1425-1426 tratamento do, 1427q Linfo-histiocitose, hemofagocítica, 2704-2705, e39-2 Linfoistiocitose hemofagocítica, 27042705, e39-2 Linfoma anaplásico de grandes células T/células nulas, 923q, 926q, 933 Linfoma angiocêntrico, 921,933 Linfoma angioimunoblástico de células T, 933, e21-4 a e21-5 Linfoma cutâneo, 417q, 419,420 Linfoma cutâneo primário de células T CD30+, e21-4 Linfoma da tireoide, 2938 Linfoma de Burkitt, 931 anormalidades cromossômicas no, 922, 923q, 931 características sorológicas do, 1470q diagnóstico do 931, 931f, el7-9f, el7lOf durante a gravidez, e6-3 endêmico, 931 esporádico, 931 fatores genéticos no, 518, 666, 666q imunologia do, 922, 922f infecção pelo EBV e, 656, 670, 92lq, 931 malária e, 1695 manifestações orais do, 268 na infecção pelo HIV, 931, 1566 oncogenes no, 923q síndrome de lise tumoral no, 2274 tratamento do, 931 Linfoma de células B da zona marginal nodal, 7932, e21-2

Linfoma de células do manto, 928 anormalidades cromossômicas no, 666q, 923, 923q, 928 diagnóstico do, 928 estadiamento do, 927q, 929 manifestações clínicas do, 926q, 929 marcadores tumorais no, e21 -2q oncogenes no, 923q tratamento do, 929 Linfoma de células NK blástico, e21-4 Linfoma de células T CD30+ cutâneo, e21-4 Linfoma de células '1' cutâneo. Ver Micose fungoide Linfoma de células T do tipo enteropatia, 934, e2l -4 Linfoma de células T yò hepatoesplênico, 934, e21-4 Linfoma de células T periférico, 933 Linfoma de células T subeutâneo semelhante à paniculite, 934, e21-4 Linfoma de derrame primário, 1476, 1566, e21-3 Linfoma de pequenas células não clivadas. Ver Linfoma de Burkitt Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), 928 anormalidades cromossômicas no, 923q, 928 diagnóstico do, 928 H. pylori e, 768, 921, 92!q, 928, 1262 manifestações clínicas do, 767-768, 926f oncogenes no, 923q timoma no, e20-1 tratamento do, 728, 928 Linfoma difuso de grandes células B, 930 anormalidades cromossômicas no, 923, 923q, 930 diagnóstico do, 930, 930f exame dos linfonodos no, el7-10f manifestações clínicas do,926q 930 mediastinal primário, 930 na infecção pelo HIV, 1566 oncogenes no, 923q tratamento do, 930-931 Linfoma do mediterrâneo, 775,944 Linfoma esplênico de zona marginal, 931-932, e21-l a e21-2, e21-2q Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal, 921,933, e21-4 Linfoma folicular, 929 anormalidades cromossômicas no, 666q, 923q, 929 epidemiologia do, 929 exame dos linfonodos no, 929f, el7lOf imunologia do, 922, 922f manifestações clínicas do, 926q, 929 marcadores tumorais no, e21-2 q oncogenes no, 923q transformação em linfoma difuso de células B, 930 tratamento do, 929-930 Linfoma gástrico, 767-768. Ver também Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) Linfoma intravascular de grandes células B, e21-3 Linfoma linfoplasmocítico, 932 Linfoma MALT. Ver linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) Linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, e21-2 a e21-3 Linfoma monocitoide de células B, 932 Linfoma não Hodgkin. Ver também Neoplasias malignas linfoides abordagem ao paciente, 924-925 anormalidades cromossômicas no, 666q classificação do, 919, 920q comprometimento renal no, 2370

conseqüências tardias do tratamento do, 841, 842q epidemiologia, 921 esplenomegalia no, 469 estadiamento do, 924q, 927q etiologia do, 921,921 q gástrico, 767 HTLV-1 e, 921,932 índice Prognóstico Internacional para, 924-0925, 925f, 925q infecções em pacientes com, 712q, 713, 714q intestino delgado, 775 manifestações clínicas do, 927q manifestações cutâneas do, 419,426, 73 lf, el6-5f TCTH para, 963q, 964 Linfoma plasmocítico da cavidade oral, 1566 Linfoma prolinfocítico de células B, 931 Linfomas imunoblásticos, na infecção pelo HIV, 1566. Ver também Linfoma difuso de grandes células B Linfopenia, na hepatite viral, 2549 Língua calva, 273q pilosa preta, 272q fissurada (escrotal), 273q de framboesa, 273q de morango, 273q geográfica, 273q, 392f, el2-3f alterações da, 273q, el2-4f fissurada, el2-5f Língua em morango, 415, 1174 Língua pilosa negra, 272q Linguagem avaliação da, 203, 3236 rede perissilviana para, 202 Linha de Beau, 434 Linha de vida, 553q Linhas B de Kerley, 1931 Linhas de Pastia, 1174, e7-7f Linhas Z, do sarcômero, 1802 Linifanibe, para carcinoma hepatocelular, 783q Linite plástica, 765 Lionização, 977 Lipase endotelial, 3148 Lipidema, 2076 Lipídio A, 2224 Lipídio polieno, para mucormicose, I663q Lipídio transferase, 2654q Lipídio (s) como fonte de energia, 3502 defeitos no metabolismo do(s), 3502 depósitos de, na hipercolesterolemia familiar, e41-4f dietético(s), transporte de, 3145, 3146, 3147f digestão e absorção de, 2463-2465, 2463q, 2464f hepático(s), transporte de, 31463147, 3147f neutros, distúrbios dos, 3195q produção de, 2975 Lipoarabinomano, 1343 Lipoatrofia diabética, 2988 na síndrome metabólica, 1995 Lipocaína associada à gelatinase de neutrófilo (NGAL), 2303, 2305q Lipodermatosderose, 419 Lipodistrofia diabetes melito associado à, 3002 familiar, 498, 498q formas de, e41-8f inibidores da protease e, 3002 na infecção pelo HIV, 1553-1554, 1554f, 1993 resistência à insulina e, 3155 síndrome metabólica e, 1993 Lipodistrofia congênita de BerardinelliSeip, 1993

Lipodistrofia generalizada congênita, e41-8f Lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan, 1993 Lipo-hipertrofia diabética, 2988 Lipólise, 2463-2464 Lipoma cardíaco, 1980 fatores genéticos no, 817 intestino delgado, 775 manifestações clínicas do, 416-417, 417q Lipo-oligossacarídio (LOS), N. gonorrhoeae, 1221 Lipopolissacarídio (LPS) A. baumannii, 1259 Brucella, 1297 na resposta imune, 1008 na resposta inflamatória, 1017-1019, 1018f, 2224 no choque séptico, 1247 P. aeruginosa, 1266q, 1267 Lipoproteína de alta densidade (HDL) aterosclerose e, 1985,1989 baixa isolada, 3154 baixos níveis de, 3154. Ver também Distúrbios das lipoproteínas composição da, 3145, e3145f em mulheres, 1989-1990 metabolismo da, 3147-3148, 3147f, 3153-3154 na síndrome metabólica, 1994 níveis elevados de, 3154-3155 terapia para aumentar os níveis de, 1989,1997,3161 Lipoproteína de baixa densidade (LDL) aterosclerose e, 1987-1989 composição da, 3145,3145f doença arterial coronariana e, 1987 elevada, distúrbios com, 3148-3150, 3149q. Ver também Distúrbios das lipoproteínas, estimativa da, 3156 metas para, 1987-1988, 1988q, 1996 na síndrome metabólica, 1994 oxidada, 1983 redução dos níveis de, 1988-1989, 1988q. Ver também Distúrbios das lipoproteínas, tratamento Lipoproteína de baixa densidade (LDL), aférese, 3161 Lipoproteína lipase (LPL), 1993, 3146, 3147f Lipoproteína(a), 3146q, 3147, 31503151,3161 Lipoproteína(s) classificação das, 3145, 3145f, 3146q composição das, 3145, 3146q metabolismo das, e32-lV distúrbios das. Ver Distúrbios das lipoproteínas HDL e transporte do colesterol reverso, 3147-3148, 3147f via endógena (lipídios hepáticos), 3146-3147, 3147f via exógena (lipídios dietéticos), 3145-3146, 3147f oxidadas, 1983 proteínas associadas a, 3145, 3146 Lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), 3145, 3145f, 3146q Lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), 3145, 3145f, 3146q, 3147 Lípossarcoma, 817 5-lipoxigenase, 44 Líquen mixedemaioso generalizado (mucinose papular) 417q, 418 Líquen plano, 399 características histológicas do, 399q erosivo, el 2 -lf infecção por HCV e, 400,405

manifestações clínicas do, 399q alopecia, 407, 407q distribuição, 391 q, 392f, 399 lesões papuloescamosas, 405, 405q manifestações orais, 269,271q, e l 2-lf morfologia, 39 lq pápulas e placas, 399,401f, el6-2f relacionado com fármacos, 400 tratamento do, 400 Líquen simples crônico, 392f, 396 Liquenificação, 390q, 395f, 395q Líquido cerebrospinal (LCS) baixo volume, cefaleia com, 125-126 extravasamento de, 125-126, 126f pressão elevada. Ver Pressão intracraniana, aumentada Líquido intersticial, 290 Líquido intracelular, 341 Líquidos corporais coleta de amostra e transporte, e224q a e22-5q composição dos> 341-343 detecção de parasitos nos, e25-5, e256q valores de referência para, 3609q Liraglutida ação da, 2997 efeitos adversos da, 2996q, 2997 farmacologia da, 2997q para diabetes melito, 2996q, 2997, 2997q Lise celular, na hipotermia, 166 Lisinopril para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q lisossomo(s), 3191 Lissavírus do morcego australiano, 1616 Lissavírus do morcego europeu, 1616 Lista de permutas alimentares, 592 Listeria monocytogenes, 1019 Listeriolisina O (LLO), 1194 Lítio dose de, 3540-3541, 3540q, 3541q efeitos adversos do alopecia, 407 bloqueio de condução AV, comuns, 3540, 3540q crises convulsivas, 3257q cutâneos, 403, 405, 409,433 diabetes insípido nefrogênico, 350,el5-3 a el5-4 disfunção do nó SA, 1868q disfunção erétil, 376q distúrbios do equilíbrio ácido-básico, 365 distúrbios ungueais, 434 hipercalcemia, 3206 hipertermia, 144q nefropatia, 2373 nistagmo, 241 obesidade, 629 psoríase, 398 raros, 3540q farmacologia clínica do, 3540q interações medicamentosas do, 1680q overdose!intoxicação com, e50-15q para cefaleia hípnica, 128 para prevenção da cefaleia em salvas, 123,123q para transtorno bipolar, 3540-3541, 3540q, 3541q Litotripsia extracorpórea, 2384 Litotripsia para doença gastrintestinal, 2408 Livedo reticular, 81, 422,2073 LLA. Ver Leucemia linfoide aguda (LLA) LLC. Ver Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/linfoma de pequenos linfócitos LLO (listeriolisina), 1194

LMA. Ver Leucemia mieloide aguda (LMA) LMC. Ver Leucemia mieloide crônica (LMC) LMP. Ver Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Loa loa (verme do olho africano)/ loíase, 1745q, 1750, 1750f, e25-3f, e25-6f Lobectomia, para câncer de pulmão, 748 Lobectomia, Lemporal,3267 Lobectomia temporal, para epilepsia refratária, 3267 Loção lipossomal T4N5, para carcinoma basocelular, 732 Loci menores de histocompatibilidade, 2691 Locus coeruleus, ação dos opiáceos no, 3527, 3527q, 3528f Lomustina (CCNU) ação da, 696 dose de, 697q efeitos adversos da, 696,6987 Longevidade. Ver Expectativa de vida Loperamida para colite microscópica, 314 para diarréia, 312, 316, 709 para síndrome do intestino irritável, 2500 párea diarréia de viajantes, 1045, 1088q Lopinavir, 1575f, 1577f, 1579 Lopinavir/ritonavir, 1572q, 1579 Lorazepam durante o desmame terminal, 80 farmacologia do, 3533q overdose/intoxicação por, e50-12q para comportamento agitado, 77 para dispnéia, 75q para estado epiléptico, 2204 para insônia, 78, 217 para náusea, 74 para náusea e vômitos, 303q, 304, 709 para sedação após infarto do miocárdio, 2029 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Losartana metabolismo da, 36q, 45 para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q variações genéticas na resposta à, 42q, 43 Lovastatina efeitos adversos da, 3159q interações medicamentosas da, 45, 1147q para hiperlipidemia, 3159q Loxapina efeitos adversos da, 144q, 3544q para esquizofrenia, 3544q LPA. Ver Lesão pulmonar aguda (LPA) LPA. Ver Leucemia promielocítica aguda (LPA) LPART (lesão pulmonar aguda relacionada com transfusão), 955 LPL (lipoproteína Ipase), 1993, 3146, 3147f LRA, Ver Lesão renal aguda (LRA) LSD (dietilamida do ácido lisérgico), 144, 144q, 3559 LT-(3, 2660q Lubiprostona para constipação, 318,319 para síndrome do Intestino irritável, 2500 Lubrificantes oculares, 229 Lumefantrina efeitos adversos da, 1676q farmacologia da, e26-4 interações medicamentosas da, 1047, 1676q

Lumpectomia para câncer de mama, 757 para carcinoma ductal in situ, 762 Lúpus eritematoso agudo e7-3f comprometimento ocular no, 229, 231 cutâneo, 409, 417q, 419, 420 cutâneo agudo, 429, 430f cutâneo subagudo, 408, 429-430 delirium no, 199q discoide (cutâneo crônico), 407, 409, 430, 430f,e7-3f, el6-13f induzido por fármacos, 44, 48 sistêmico. Ver Lúpus eritematoso sistêmico (LES) Lúpus eritematoso sistêmico (LES) alopecia no, 407,407q associação do gene HLA ao, 2693q autoanticorpos no, 2723,2724, 2726q, 2728q, 2730 definição do, 2724 diagnóstico do, 2727, 2728q, 2729f EBV e, 2725f, 2726 esplenomegalia no, 469 etiologia do, 2724-2726 evolução do, 2730, 273lq exames laboratoriais no, 2726q, 2728q,2730-2731 fatores ambientais no, 2725-2726, 2725f fatores genéticos no, 2693q, 27242725, 2725f fenômeno de Raynaud no, 2072 hemoptise no, 284 induzido por fármacos, 2735 infecções no, 1009q linfadenopatia no, 466 manifestações cardíacas do, 1868, 1871, 1871q, 1975, e3)-lq,e31-4 manifestações clínicas do, 2723, 2727-2730, 273lq manifestações cutâneas do, 419,2728 características do, 151q, 157 distribuição das, 419 eritema malar, 2728q, 2731q, e73f,el6-12f erupção discoide, 2728q, 2731q lesões papuloescamosas, 405q, e l 6 - 12f lesões vermelhas papulonodulares, 419 paniculite, 419 telangiectasias, 409, 409q tratamento do, 2735 vasculite urticariforme, 416 manifestações gastrintestinais do, 2730, 273lq manifestações hematológicas do, 2730, 273lq manifestações musculoesqueléticas do, 2728, 2728q, 2731q manifestações neurológicas do, 27282729, 273lq, 3372, 3439q, 3459 manifestações oculares do, 2730, 273 lq manifestações orais do, 269 manifestações pulmonares do, 2167, 2729, 273lq manifestações pulmonares do, 2167, 2729, 2731 q manifestações renais do. Ver Nefrite do lúpus manifestações sistêmicas do, 27272728, 2728q, 2729f, 2741q mediadores inflamatórios no, 2682q oclusões vasculares no, 2729, 273 lq patogenia do, 2676q, 2724-2726, 2725f, 2726q patologia do, 2726-2727,2727q patologia do, 2726-2727, 2727q prognóstico do, 2735 prognóstico do, 2735

taxas de sobrevida, 2735 tendenciosidade sexual no, 48, 2725, 2725f terapias experimentais, 2684 condições especiais, 2734-2735 doença que comporta risco de vida, 2732q, 2733-2734 doença que não comporta risco de vida, 2731,2732q, 2733 durante a gravidez, 2734 farmacológico, 2731-2735, 2732q resultados, 2735 terapias preventivas, 2735 tratamento do, 2729f, 2731 Lúpus pérnio, 417q, 420 Lúpus profundo, 419 Lúpus vulgar, 417q, 420 l.uteína, 601 Luxação, 2822q Luxação anterior do dente do áxis, e44-31f Luz azul, para ceratose actínica, 441 Luz solar, deficiência de vitamina D devido à falta de, 3112q, 3116-3117 Luz ultravioleta, 440 efeitos cutâneos da, 441,656q UV-A, 440-443 UV-B, 440-443 Luz vermelha para carcinoma basocelular, 441 LVAD Thoratec, 1918 Lyn,2707 M Má absorção da mucosa, 314 Má absorção de lactose, 2465 Má absorção relacionada com cirurgia, 2454 Má digestão intraluminal, 314 Ma Huang (Ephedra sinica), 3257q, e2-4 Macaco, feridas por mordedura de, e24-2, e24-3q Maconha, 3557 ações iniciais da, 3527q dependência de, 3558 sinais de abstinência, 3558 THC na, 3557 tolerância à, 3558 Macroalbuminúria, 2046 Macroamilasemia, 2648 Macrocitose, 450,45lf, el7-3f Macrófago(s), 480 em fumantes, 2154, 2155 funções do(s), 480 na asma, 2105 na imunidade adaptativa, 2656q, 2658f na imunidade inata, 2654,2656, 2656q na infecção pelo HIV, 1531 na pneumonia, 2130-2131 na tuberculose, 1344 no choque, 2218 Macroglobulinemia de Waldesnstrõm, 943 doença de von Willebrand na, 972 fenômeno de Raynauld na, 2072 imunologia da, 922f manifestações clínicas da, 943 manifestações cutâneas da, 425 púrpura na, 421 púrpura vascular na, 972 síndromes oaraneoplásicas na, 837 tratamento da, 943 Macroglossia, 273q, 947, 947f Macrolídios ação dos, 1134q, 1135 distribuição dos, 1139 efeitos adversos do, 1146q índices farmacodinâmicos dos, 1141q interações medicamentosas dos, 1143 resistência aos, 1134q, 1138, 1186, 2134

Macro-ovalócitos, el7-3q Macrorre-entrada com pré-excitação, 1889 Macrotrombocitopenia, 966f Mácula, 224, 226 Mácula densa, 2281, 228lf, 2287f Maculae ceruleae, 3578 Máculas, 148, 272q, 389q, 390f Máculas azuis, 413 Máculas café com leite, 413 Máculas discrômicas, 1391 Madurella, 1667 Má-formação venosa, manifestações cutâneas da, 417q, 420 Magnésio deficiência de, 370, 609q, 3105 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q ingestão recomendada de, 59lq metabolismo do, 3089 para anemia falciforme, 857 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3129 suplementos, para enxaqueca, 247 transporte renal do, 2285 transporte tubular renal do, 2282f Magnetoencefalografia, (MEG), 3260, e45-3 MAL (metil aminolevulinato), 441 Mal Del pinto. Ver Pinta Malacoplaquia, renal, 159 Malária, 1688 alterações eritrocitárias na, 1691 complicações da, 1694, 1694q, 17021703 considerações globais, 14,1689-1691, 1690f crônica espelomegalia e, 1695 infecção pelo EDV e, 1695 linfoma de Burkitt e, 1695 nefropatia e, 1695 diagnóstico da, e25-4q achados laboratoriais, 1697-1698 esfregaços sanguíneos dos parasitos, 1695-1696,1696f, 1697f, 1697q,e27-lfe27-4f procedimentos alternativos, 1698q,e25-5 testes sorológicos e moleculares, 1696, 1698q,e25-7q vs. infecção por Brucella, 1297 em crianças, 1695 em receptor de transplante, 112 lq epidemiologia para, 1689-1691, 1690f, e25-4q etiologia da. Ver Plasmodium spp. manifestações clínicas da, 1692-1694, 1693q acidose, 366, 1693,1693q anormalidades hematológícas, 1693q, 1694 cerebral, 1026q, 1029, 1692, 1693q, 1694f disfunção hepática, 1693q, 1694 dor abdominal, 11 lq edema pulmonar, 1693,1693q, 1702-1703 febre, 160,1692 hemorragia retiniana, 1692,1694f hipoglicemia, 1692-1693, 1703 insuficiência renal, 1693,1693q, 1702, 2354 monocitose, 480 mecanismos de defesa do hospedeiro na, 1691-1692 Medicamentos para risco de malária, e-4 na gravidez, 1694-1695 na infecção pelo HIV, 1047, 1564, 1694 nos viajantes em retorno de viagem, 1408, 1051q

patogenia da, 1688-1689,1689f pesquisa de fármacos para, el-4 prevenção da, em crianças, 1704q em viajantes, 1044, I044q, 17031705, 1704q esforços organizacionais, 14-15, 1703 na gravidez, 1703 proteção pessoal, 1703 pulverização residual em recintos fechados, 15 quimíoprofilaxia, 1703-1705, 1704q. Ver também fármacos específicos telas para mosquitos em camas, tratadas com inseticidas, 14-15 prognóstico da, 1694,1694q resistência à anemia falciforme e, 507,1691 deficiência de G6PD e, 878, 1691 hemoglobinopatias e, 853 ovalocitose e, 1691 taíassemias e, 1691 transmissão da, 1689-1691,1689f transmitida por transfusão, 1695 tratamento da agentes antimaláricos, 17001701q. Ver também fármacos específicos esquemas para, 15,1698-1699, 1699q, 1702 na doença grave, 1699q, 17011702 na doença não complicada, 1699q, 1702 resistência a fármacos e, 15,1702, 1702f Malária cerebral, 1026q, 1029, 1692, 1693q, 1694f “Malária em macaco”, 1044 Malassezia spp., 1669 Malation, 1lq Maldição deOndina, 2186, 2189 Malformação arteriovenosa (MAV) cerebral, 3298 durai, 237 hemoptise na, 285 medula espinal, 3373, 3373f na síndrome de Osler-Weber-Rendu, 973 pulmonar, 2098, e34-16f, e34-17f Malformação de Chiari, 241 cefaleia na, 127 siringomielia associada a, 3374, 3374q Malformações vasculares congênitas, 3298 MALT. Ver Tecido linfático associado à mucosa (MALT) Mamografia anormalidades detectadas na, 756, 756f diagnosticas, 756 triagem, 30q, 660, 66 lq, 756. Ver também Câncer de mama, triagem Mancha “vermelbo-cereja”, e41-7f Mancha em folha de freixo, 394,410 Manchas algodonosas, 233f “Manchas cutâneas diabéticas”, 2988 Manchas de Bitot, 601 Manchas de Forchheimer, 148 Manchas de Fordyce, 148,272q Manchas de Koplik, 148, 415,1601, e7lf. Ver também Sarampo Manchas de Roth, 230 “Manchas quentes”, 3212 Manchas róseas, 1276f, e7-3f Mandíbula, osteonecrose da, 275,3131 Manganês, 605 deficiência de, 595q, 605 em formulas de suporte nutricional especializadas, 618q

ingestão recomendada de, 59lq nível superior tolerável de ingestão de, 595q toxicidade do, 595q, e49-3 Mania aguda, tratamento da, 354lq insônia na, 217 mista, 3540 Mania mista, 3540 Manifestações orais da doença, 267, e l 2-01 Manipulação da coluna vertebral. Ver Quiroprática Manitol efeitos adversos do diurese de solutos, 340 diurese osmótica, 343, 350 hiperpotassemia, 356 para aumento da pressão intracraniana, para intoxicação por ciguatera, 3574 Manobra costoclavicular, 2071 Manobra de Dix-Hallpike, 178-179 manobra de Epley, 180 Manobra de Heimlich, 2243 Manobra de hiperabdução, 2071 Manobra de Middleton, 468 Manobra de Osler, 2058 Manobra de Romberg, 3238 Manobra de Valsalva para taquicardia mediada vor pia acessória, 1890 sopros cardíacos e, 1830,1830q, el3-8 a el3-9 Manobra do escaleno, 2071 Manometria anorretal, 318 esofágica, 300, 306 intestinal, 303 Manometria anorretal, 318 Manometria do intestino delgado, 303 Manometria esofágica, 2428, 2428f, 2432-2433 ot-Manosidose, 3193q (B-Manosidose, 3194q Mamonella ozzardi, 1745q, 1751 Mansonella stretocercalestreptocercose, 1745q, 1750, e25-6q Manta resfríadora, 147 Mão(s) dor na(s) mão(s), 2822-2823, 2822f eczema da(s), 392f, 397, 397f lesão, feridas por mordedura, e24-2, e24-4 lesões da(s), crioglobulinemia e, e40-4f mecânica, 3510 osteoartrite da(s), 2828,2829Í Má-oclusão, 268 Mãos de mecânico, 3510 MAP. Ver Meningoencefalite amebiana primária (MAP) Mapa físico, genoma humano, 492-493 Mapa genético, genoma humano, 493 Marasmo anemia no, 850-851 características fisiológicas do, 606q considerações globais, 608 diagnóstico do, 605-606 manifestações cardíacas do, e31-2 manifestações clínicas do, 605-606 vs. kwashiorkor, 606q Maraviroc, 1573q ação do, 1435 efeitos adversos do, 1573q estrutura molecular do, 1575f para infecção pelo HIV, 1573q, 1580 resistência ao, 1577f variações genéticas na resposta ao, 42q, 1577f Marcadores microssatélites polimórficos, 505

hamartoma, 753 solitário avaliação de, 741, 74 lf, 748, 748q, 2098 calcificação de, 748 Massagem do seio carótico, 177 massas de fungo, 718, 1658, 1659q, 1660 Mastadenovírus, 1491. Ver também Infecções por adenovírus Mastectomia complicações da, 713 masculina, 763 para câncer de mama, 690, 757 profilática, 658-659 radical modificada, 757, 763 Mastite, 1163,1149 Mastócito(s) alergia relacionada, 2707-2709, 2708f ativação do(s), 2708, 2708f diferenciação hematopoiética do(s), 54 lf mediadores lipídicos derivados da membrana do(s), 2707, 2708q na asma, 2104 na estimulação da imunidade adaptativa, 2656q proliferação do(s). Ver Mastocitose Mastocitoma, e21-6, e21-7 Mastocitose biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q cutânea, 409, 416,420, e21 -6 sistêmica, 2714 agressiva, 2714, 2714q classificação da, 2714,2714q definição da, 2714 diagnóstico da, 2714-2715,2714q diarréia na, 313 físiopatologia da, 2714, 2714q indolente, 2714, 2714q manifestações clínicas da, 2714, e21-6 palpitações na, 295 prognóstico da, e21-6 a e21-7 tratamento da, 2715, e21-7 Mastocitose sistêmica. Ver Mastocitose, sistêmica Mastocitose sistêmica associada à doença hematológica clonal não da linhagem de mastócitos (SMAHNMD), 2714, 2714q Mastoidectomia, 261 Mastoidite, 239, 262, 262f, 3429 Matricária, 46 lq Maturação esquelética, crescimento somático e, 2891 Maus tratos na infância feridas por mordedura nos, e24-2 registro de mandato, e5-l MAV. Ver Malformação arteriovenosa (MAV) Mazindol, para perda de peso, 634 MCP (proteínas quimíotáticas dos monócitos), 1535, 2660q M-CSF, 2660q MD-2, 1018f, 1019 MDC, 2660q MDMA (ecstasy), 199, 199q, 347 MDV3100, para câncer de próstata, 803 Meato acústico externo, atresia do, 254 Mebendazol classe de gravidez do, 1677q efeitos adversos do, 1677q farmacologia do, e26-5 indicações para, 1677q interações medicamentosas do, 1677q para ancilostomíase, 1741 para ascaridlase, 1740 para triquinelose, 1736q Mecanismos antitrombóticos, 458-459, 459f

Meclizina, para náuseas e vômitos, 74, 303, 303q Meclofenamato, efeitos adversos do, 967q Mecloretamina (mostarda nitrogenada) ação da, 696 carcinogenicidade da, 656q como agente de terrorismo, 1780q dose de, 697q efeitos adversos da, 653, 696,697q, 708, 709, 3394q Mediadores inflamatórios, na sensibilidade, 94 Mediastinite actinomicótica, 1327 aguda, 2182 anaeróbia, 1334 crônica, 2182 em receptor de transplante, 1129 fibrosante, 1641, 1642 pornocárdia, 1323 Mediastino, 2181 Mediastinoscopia, 2100 Mediastinotomia, 2100 Medicaid, serviços cobertos por, 582583,583q Medicare benefícios dos cuidados paliativos, 82 condições adquiridas na assistência médica não elegíveis para cobertura pelo, 1113q honorários, e3-3 serviço coberto pelo, 582, 583q Medicina, 2 arte da, 2 baseada em evidências. Ver Medicina baseada em evidências ciência da, 2 prática da. Ver Prática clínica Medicina antroposófica, e2-2q Medicina ayurvédica, e2-2q Medicina baseada em evidências, 3,19 diretrizes para a prática clínica, 28 ensaios clínicos e registros, 26-27 etapas importante da, 26 metanálise, 27-28 tomada de decisão clínica e, 26-28 Medicina complementar e alternativa, e2-l

base de evidências para, e2-4 a e2-5 campos de prática e licenciatura, e2 -1 a e2-3 definição de, e2 -1 fitoterápicos. Ver Fitoterápicos/ suplementos fontes de informação, e2-5, e2-5q padrões de uso de, e2 -1 segurança dos, e2-3 a e2-4 suplementos de vitaminas e minerais. Ver Suplementos dietéticos tratamento do câncer, 651 Medicina da família, e.1-1 Medicina de cuidados críticos, 2196. Ver também Paciente em estado crítico Medicina defensiva, 22 Medicina do mergulho, e52-6 barotrauma, e52-7 doença por descompressão, e52-4q, e52-7a e52-8, e52-8f Medicina genômica, 507 Medicina hiperbárica, e52-l, e52-lf Medicina integrativa, e2-l. Ver também Medicina complementar e alternativa Medicina nuclear, 692, 2406-2407 Medicina osteopática, e2-2q, e2-2 a e2-4 Medicina regenerativa, 535 Medicina Siddha, e2-2q Medicina tibetana, e2-2q Medicina tradicional chinesa, e2-2q, e2-3 Medicina Unam, e2-2q Médico como cidadão, 8 como estudante, 8

comprometido, e5-4 drenagem cerebral, 17-18 educação continuada para, 8 erros do, 4, 85, e5-4 horas de trabalho do, 8 pesquisa e ensino por, 8 qualidades humanistas do, 6 riscos ocupacionais, e5-4 semana de oitenta horas de trabalho, 85 Médico deficiente, e5-4 Médicos residentes, horas de trabalho dos, 8 Medida de Independência Funcional (MIF), 578q Meditação, e2-2q Meditação transcendental, para enxaqueca, 117 MEDLINE, 26, 27q Medroxiprogesterona para câncer de mama, 704 para síndrome de ovário policístico, 387 Medula espinal alterações relacionadas com a idade na, 575 corte transverso, 3368f distúrbios da. Ver Doença/lesão da medula espinal malformações vasculares da, 3373, 3373f mecanismos de dor da, 94-95, 95f Medula óssea/exame de medula óssea celularidade na, 887q, el7-7f coleta para transplante, 959-960 diagnóstico diferencial de “punção seca”, e2 1 2 q hiperplasia eritroide na, 454f, el7-8f hiperplasia mieloide na, 454f, el7-8f hipocelular, 887q locais de nichos de células-tronco na, 540 na anemia, 453-454,453q na anemia aplásica, 890t", 891, el7-7f na anemia megaloblástica, 866, 866f na mielofibrose, 901,901f. Ver também Mielofibrose primária na sarcoidose, 2809, 2809f nas síndromes mielodisplásicas, 894f, 896 no linfoma, el7-6f normal, 453f, 3601q, el7-7f reservas de ferro, 847, 847q, el7-8f Meduloblastoma, 3388 Mefenitoina, 36q Mefloquina classe de gravidez da, 1679q contraindicações para a. 1705 efeitos adversos da, 1679q, 1700q, 1702, 1705, e26-5 farmacologia da, 1700q, e26-5 interações medicamentosas da, 1047, 1676q, 1679q, e26-5 na gravidez, 1703, e26-5 para malária, 1699, 1700q para profilaxia da malária, 1044q, 1703, 1704qq resistência à 1702f MEG (magnetoencefalografia), 3260, e45-3 Megacariócitos, 903 Megacolo. Ver também Megacolo tóxico diagnóstico da, 318 na doença de Chagas, 1718 tratamento do, 319 Megacolo tóxico nas infecções por Shigella, 1283 tratamento do, 1285 Megalina, 2868-2869 Megarreto, 319 Megasphaera spp., e22-2f efeitos adversos do, 357, 2207, 2274 para anorexia, 581

ÍNDICE

Marcadores tumorais, 651, 652q no câncer de ovário, 810 no câncer de pâncreas, 786,787 no câncer testicular, 806 no carcinoma de tumor primário desconhecido, 821, 822q Marca-passo, 1875 códigos de cinco letras para, 1875 complicações do, 1052,1875 indicações para, 1865-1866 modo de estimulação, 1875, 1877 nomenclatura do, 1875 para bloqueio de condução AV, 1876, 1876q, 1877,1877q para bradiarritmia, 1865-1866, 1867 para disfunção do nó SA, 1867, 1875, 1876q,1877 para edema pulmonar, 2237 para hipersensibilidade do seio carótico, 1875 para infarto do miocárdio, 18761877,1877q, 2033 para síncope vasovagal, 1875 viajantes com, 1047 Marca-passo circadiano, 223 Marcas epigenéticas, 538 Marcha anatomia e fisiologia da, 192 cerebelar, 835 distúrbios, 192, 192q abordagem ao paciente, 194 ataxia cerebelar da marcha, 193, 194q ataxia sensorial, 193-194, 194q espástica, 193 espástica-atáxica, 193 frontal, 193,194q lentamente progressiva, 194 marcha cautelosa, 193 marcha congelada, 193,195196. Ver também Doença de Parkinson na doença neuromuscular, 194 no idoso, 579-580, 580f psicogênica, 194 rígida, 193 vídeo biblioteca, e8 -l exame da, 3238 Marcha Jacksoniana, 3252 Maré vermelha, 3575 MarkII, 553q Marrara, 3579 Maruins “no-seen-um”, 3582 Massa anexial, 811, 813 Massa de tecido mole retrofaríngea, e44-32f Massa gordurosa, envelhecimento e, 571 Massa mamária avaliação de, 755-757, 755f, 756f benigna, 756-757 biópsia de, 755, 756f cisto, 755, 756f em mulher grávida ou durante a lactação, 756, e6-2 em mulheres pós-menopausa, 755 em mulheres pré-menopausa, 755 palpável, 755, 755f Massa mediastinal diagnóstico de, 2181 etiologia da, e20-l TC na, 2095, 2096f, 2181 timoma. Ver Timoma Massa muscular, 182 Massa suprarrenal incidentalmente descoberta, 2951-2952, 2952q, 2953f Massa testicular, 805 Massa/força óssea envelhecimento e, 571 medida da, 3125-3126, 3125f,3125q na DII, 2488 Massa/nódulo pulmonar. Ver também câncer de pulmão adenoma brônquico, 753

1-101

Meias de compressão para dermatite de estase/ulceração, 398,406q para insuficiência venosa crônica, 2075 para linfedema, 2076 para veias varicosas, 2074 Meia-vida de fármacos, 35,37f hormônio circulante, 2868 Meibomite, 228 Meimendro, e50-9q a e50-10q Meimendro negro, e50-9q a e50-10q Meios de contraste radiológicos. Ver Agentes de Contraste Meiose, 488-489, 513-514, 514f erros na, 515-516 Melamina, 2298 Melanoma, 723, e l 6-6 acral lentiginoso, 723f, 724-725, 725q, e 16-7f amelanótico, 725 biópsia de linfonodo sentinela no, 729 biópsia do, 726,727 bloqueio de condução AV no, 1871 q carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822q classificação clínica do, 724-725, 725q classificação molecular do, 725-726, 726f desenvolvimento de vacina para, 729 desmoplástico, 725 diagnóstico do, 724q, 726-727, e l 6-6 disseminação superficial, 389f, 724, 725q, el6-7f do olho, 236, 236f durante a gravidez, e6-lq, e6-2 a c6-3 epidemiologia do, 443,646q, 723 estadiamento do, 727-728,728q exposição solar e, 443, 656, 656q, 723 familiar, 524q, 669q fatores de risco para, 723-714, 724q fatores genéticos no, 669q, 724, 726 hiperpigmentação no, 413 KIR com, 2666q lentigo maligno, 723f, 724-725, 725q, el6-7f lesões precursoras, 724q, 725 leucodermia no, 410 linfadenopatia no, 466 manifestações clínicas do, 723f, 724725 metastático, 729-730, 785 nevos displásicos e, 723f nodular, 724, 725q,el6-7f oncogenes no, 665q oral, 272q patogenia do, 725 prevenção do, 730 prognóstico do, 727, 727f retinopatia no, 833q, 837 tratamento do, 524q acompanhamento, 730 doença clinicamente localizada, 728-729 doença metastática, 729-730 doença regionalmente metastática, 729 terapia direcionada para alvo, 730 triagem para, 663 Melanoma de partes moles, 667q Melanopsina, 224 Melanose, 413 Melanose coli, 318 Melanossomos, 441 Melarsoprol efeitos adversos do, 1679q, 1721, e265 farmacologia do, e26-5 para doença do sono, 1721,1721q

Melasma, 391q, 413,433 diagnóstico do, el8-7 hipoparatireoidismo no, 3114 locus e fenótipo do, 3339q manifestações clínicas do, 50lq, 3503-3504, e l 8-6, e l 8-q mutação do DNA mitocondrial no, 501q, 3504, e l 8 -6 , e l 8-q, el8-9 perda auditiva no, 252 Melatonina para distúrbios circadianos, 222-223 para prevenção da cefaleia em salvas, 123q secreção de, 215 Melena, 320 Melfalano ação da, 696 dose de, 697q efeitos adversos da, 696, 697q, 839 para mieloma múltiplo, 942 perfusão de membro para melanoma, 729 Melioidose, 1269q, 1273 Melorreostose, 3141 Memantina para doença de Alzheimer, 3308 Membrana epirretiniana, 236 Membrana esofágica, 764, 764q Membrana nuclear, defeitos hereditários da, 1954q Membrana timpânica, 248, 248f avaliação da, 252 perfuração da, 249,254 Membrana(s), esofágica(s), 2429, 2429f Membro(s) distonia de, 3329 estranho, 3311 Membros distúrbios arteriais dos displasia fibromuscular, 2069 doença arterial periférica. Ver Doença arterial periférica oclusão arterial aguda, 2069-2070 tromboangiite obliterante, 2069 distúrbios linfáticos dos, 2075 distúrbios periarticulares dos, 2860 distúrbios venosos dos, 2073 no exame cardiovascular, 1822, 1825, 1826f Memória avaliação da, 210, 3236, e9-4 base molecular da, e9-3 comprometimento da, taxas por grupo etário, 572f consolidação da, e9-l de curto prazo, e9-3 de longo prazo, e9-1, e9-lf de retenção, 211 de trabalho, 211, e9-3 a e9-4 declarativa, e9-l, e9-lf episódica, e9-lf, e9-l a e9-2 implícita, 209 imune, 2651 imunológica, 2668 não declarativa, e9-lf, e9-2 perda da. Ver Amnésia procedural, e9-2 a e9-3 rede límbica para, 209 semântica, e9-lf, c9-2 a e9-3 “vivida”, e9-2 Memória imune, 2651 Memória imunológica, 2668 Menaquinona, 603. Ver também Vitamina K Menarca, idade na, 385, 754 Meningioma, fisiopatologia do, 3388 imagem no, 254, 3388, 3388f manifestações clínicas do, 3388 parassagital, 185 selar, 2883 sinais oculares no, 228

torácico, 3369, 3369f tratamento do, 3388 Meningite abordagem ao paciente, 3410,34113412f bacteriana, 3410 A. baumannii, 1259 complicações da, 1157 crônica, 3436q dados de mortalidade, 3417 definição da, 3410 diagnóstico da, 1157, 1216,34143415, 3414f diagnóstico diferencial da, 3415 E. coli, 1250 cnterocócica, 1183,1184q, 11851186q epidemiologia da, 3410 estafilocóccica, 3411, 3416, 3416q etiologia da, 1025q, 1029,34103411 fatores de risco para, 1029 fisiopatologia da, 3411-3413, 3413f H. influenzae, 1229,1230, 3411 incidência da, 3410-3411 L. monocytogenes, 1195, 3411, 3416, 3416q M. tuberculosis, 1348, 3426 manifestações clínicas da, 1029, 1215, 3413 meningocócica, 1025q, 12151216, 3410, 3416, 3416q peste, 1308 pneumocócica, 1025q por Gram-negativos, 3416q, 3417 prognóstico da, 3477, 3420 Salmonella, 1279, 1280q TIC elevada na, 3417 tratamento da algoritmo para, 341 l-3412f dexametasona, 3417 relacionada com PIC, 3417 terapia adjuvante na, 3417 terapia antimicrobiana baseada nopatógeno,1184q, 11851186q, 1230, 3416-3417, 3416q terapia antimicrobiana empírica, 1025q, 1141, 1216, 3414q, 3415-3416 basal, 3435 cefaleia na, 113 Coccidioides, 1644,1646, 3437q, e447f complicações da, 1183 crônica, 3435 abordagem ao paciente, 34363440, 3436q-3438q análise do LCR na, 3438-3440, 3440f biópsia meníngea na, 3438, 3440, 3440f causas infecciosas de, 3436-3438, 3436-3438q causas não infecciosas de, 3439 em pacientes imunossuprimidos, 3441 epidemiologia da, 3436, 3438 exames laboratoriais na, 3438, 3440, 3440f fisiopatologia da, 3435, 3435q imagem da, 3438 manifestações clínicas da, 3435, 3435q manifestações sistêmicas da, 3435 na infecção pelo HIV, 3441 tratamento da, 3440 Cryptococcus, 1559, 1648, 1649, 1650, 3426, 3437q de Mollaret, 1458, 3439q delirium na, 199, 199q eosinofílica, 1737, 1738

espinal, 3435 fisiopatologia da, 1021 fraqueza na, 184 fungica, 3426 hiponatremia na, 345 intracraniana, 3435 na neurossífilis, 1383-1384, 3427 neoplásica, 2271-2272 no paciente com câncer, 716 perda da audição na, 250 subaguda, 3426 viral, 3417 arbovírus, 3419 coriomeningite linfocítica, 1620, 3420 diagnóstico diferencial da, 3419 diagnóstico laboratorial da, 34183419 EBV, 3420 enteroviral, 1595, 1595q, 3419 epidemiologia da, 3417 etiologia da, 3417, 3418q, 34193420 HSV, 1458,1461q, 3419, 3438q manifestações clínicas da, 3417 na caxumba, 1606-1609,3420 na infecção pelo HIV, 1558-1559, 3420, 3450 prevenção da, 3420 tratamento da, 3420 VZV, 3419 Meningite bacteriana. Ver Meningite, bacteriana Meningite basal, 3435 Meningite de Mollaret, 1458, 3439q Meningite intracraniana, 3435 Meningite linfocítica, 3439q Meningite viral. Ver Meningite, viral Meningococemia aguda, 155q, 158 choque na, 1214 complicações da, 1027,1216 crônica diagnóstico diferencial da, 1215 epidemiologia da, 155q manifestações clínicas da, 155q, 1215 manifestações cutâneas da, 155q, 158, e7-l lf epidemiologia da, 1027 etiologia da, 1025q, 1027 fulminante, 2226, 2227, e7-l lf manifestações clínicas da, 1027, 1215 manifestações cutâneas da exantemas, 415,415q lesões papulares, e7-l lf petéquias, 1027, 1215 púrpura, 155q, 392f, 422, 1215, e7-llf,el6-9f patogenia da, 1214 prognóstico da, 1217 tratamento da, 1025q, 1216 Meningoencefalite amebiana primária, 1686-1687,1687f Balamuthia, 1688 Crytococcus, 1649,1649f L. monocytogenes, 1195-1196 Meningoencefalite amebiana primária (MAP) diagnóstico da, 1686-1687, 1687f, e25-4q, e25-6q, e25-7q manifestações clínicas da, 1687 patogenia da, 1686 Menopausa, 3040 da perimenopausa até a, 3041 função ovariana durante a, 3124 hirsutismo após, 381 idade na, risco de câncer de mama e, 754 prematura, após tratamento de câncer, 709, 841 risco de doença cardiovascular e, 52

terapia hormonal na. Ver Terapia hormonal pós-menopausa triagem e avaliação, 2875q Menopausa prematura, 386-387, 499 Menorragia, 460,971 Mentir para o paciente, e5-l, e5-4 MEOS (sistema de oxidação do etanol microssomal), 2592 Mepacrina, 437 Meperidina dose na doença hepática, 40 dose na doença renal, 40 efeitos adversos da, 3257q, 3508 overdose/intoxicação com, e50-15q para crise dolorosa falciforme, 856 para dor, 98q para enxaqueca, 120 Mepolizumabe, 481 Meprobamato, overdose/intoxicação com, e50-12q Meralgia parestética, 60,3469 6 -Mercaptopurina (6 -MP) ação da, 703 dose de, 698q efeitos adversos da, 476, 698q, 703, 871 interações medicamentosas da, 46, 698q metabolismo da, 36q,46 para DII, 2490-2491 variações genéticas na resposta à, 42q “Mergulho ocular”, 2251 Merogonia, 1688 Meropenem deficiência de merosina, 3496,3497q indicações para, 1144q na gravidez, 1142q para infecção por B. cepacia, 1269q para infecções anaeróbias, 1338, 1339q para infecções por Acinetobacter, 1259q para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para melioidose, 1269q para meningite, 3414q, 3415 para mormo, 1269q para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q para sepse/choque séptico, 2229q resistência ao 1144q Merozoítas, Plasmodium, 1688 Mesalamina, para DII, 2489, 2490q MESNA, para cistite química, 896, 840, 2277 Mesocardia, 1928 Mesotelina, no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822q, 823 Mesotelioma relacionado com asbestos, 2123-2124 bloqueio de condução AV no, 187lq, 1980 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822q derrame pleural no, 2179 diagnóstico diferencial do, 2124 imuno-histoquímica do, 739 intracardíaco, 1980 manifestações clínicas do, 1978, 2124 Metabolisma S-Sulfo-L cisteína, distúrbios do, 3216q Metabolismo celular, defeitos genéticos do, 1955q Metabolismo da arginina, distúrbios do, 3217q Metabolismo da cistationina, distúrbios do, 3216q Metabolismo da cistina, distúrbios do, 3216q Metabolismo da Fenilalanina, distúrbios do, 3215q Metabolismo da glicina, distúrbios do, 3215q

Metabolismo da glutamina, distúrbios do, 3217q Metabolismo da histidina, distúrbios do, 3215q Metabolismo da isoleucina, distúrbios do, 3217q Metabolismo da leucina, distúrbios do, 2654q Metabolismo da lisina, distúrbios do, 3216q Metabolismo da prolina, distúrbios do, 3215q, 3217q metabolismo da serina, distúrbios da, 3215q Metabolismo da tirosina, distúrbios dos, 3215q Metabolismo da treonina, distúrbios do, 3217q Metabolismo da valina, distúrbios do, 3217q Metabolismo das pirimidinas distúrbios do, 3186 efeitos de medicações sobre o, 3187 erros inatos do, 3186-3187, 3187q esquema do, 3186f Metabolismo das purinas distúrbios do, 3185 inato, 3185-3186, 3186q na IDCG, 2700 Metabolismo do triptofano, distúrbios do, 3215q Metabolizadores fracos, 41,43,43f Metabolizadores intermediários, 41 Metabolizadores ultrarrápidos, 41,43f Metabolizadores ultrarrápidos, 41,43f Metabolõmica, 7,487, e41-l Metabotipo, 532 Metadona efeitos adversos da, 1868q interações medicamentosas da, 1147q para destoxificaçâo de opiáceos, 3555 para dor, 73, 98q, 101 Metagenoma 527q, 533 Metagenômica, 7,526, 527q análise independente de cultura na, 527-529, 528f antropologia cultural e, 533 impacto na medicina clínica, 533 Metagonimus yokogawai, e25-2q. Ver também trematódeos intestinais Metaloproteinase da matriz, 442, 687, 688f Metaloproteinase da matriz 12, 2155 Metaloproteinase da matriz 9, 1343 Metamielócitos, 473,473f Metamorfopsia, 235,236 Metanálise, 27-28 Metanfetamina, 3558 ações iniciais da, 3527q hemorragia intracerebral devido à, 3296 Metaplasia mieloide. Ver Mielofibrose primária Metaplasia mieloide agnogênica. Ver Mielofibrose primária Metapneumovírus humano (HMPV), 1490 Metaqualona, overdose/intoxicação com, e50-12 Metástases epidurais, 3392-3393, 3392f Metástases leptomeníngeas, 3391-3392, 3392f Metaxalona, overdose/intoxicação com, e50-12q Metemoglobina, 288, 857, 858 Metemoglobinemia, 857-858 Metformina efeitos adversos da, 867q, 2295 no idoso, 582 para diabetes melito tipo 2, 2995, 2996q, 2999

para síndrome do ovário policístico, 387 para síndrome metabólica, 1997 Meticilina efeitos adversos da, 967q resistência à, 1168, 2134 Metil aminolevulinato (MAL), 441 Metilação, do DNA, 668, 679 2-Metilbutiri -glicinúria, 3217q 3-Metikrotonil glicinúria, 3217q 6 -Metilcumarina, 445q a-Metildopa efeitos adversos da, disfunção erétil, 376q edema, 293q hepatotoxicidade, 2563-2564 trombocitopenia, 967q para hipertensão, 2055q para hipertensão na gravidez, 56 5.10-metileno tetra-hidrofolato, 863, 863q Metileno tetra-hidrofolato redutase, 987 5.10-metileno tetra-hidrofolato redutase, 863q, 864f, 865 Metilenodioximetanfetamina (ecstasy), 144, 144q Metilfenidato para depressão, 76 para fadiga, 76 para narcolepsia, 216q para sonolên cia, 73 Metilmalonato, soro, 870 Metilnaltrexona, 99,101 Metilnaltrexona na constipação induzida por opioide, 73 Metilprednisolona efeitos adversos da, 2732q para arterite de células gigantes, 2796 para doença do soro, 892 para EM, 3402, 3406 para LES, 2732q, 2733 para náusea e vômitos, 303q para neurite óptica, 232 para rejeição de transplante, 2330 para vertigem, 180q Metilprilona overdose/intoxicação com, e50-12q 5-Metiltetra-hidrofolato, 863, 863q Metilxan tinas efeitos adversos das, 372 overdose/intoxicação com, e50-9q Metimazol efeitos adversos do, 2925-2926 para doença de Graves, 2925 para exposição ao iodo radioativo, 1793 para hipertireoidismo na gestação, 59 Metionina distúrbios do metabolismo da, 3216q-3217q má absorção de, 322lq Metionina aminopeptidase, e26-3 Metionina sintase, 864f, 865 Metirapona para síndrome de ACTH ectópico, 829 para síndrome de Cushing, 2899, 2949 Metisergida efeitos adversos da, 120,121q, 2072 overdose/intoxicação com, e50-9q para cefaleia aos esforços, 127 para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia em salvas, 122 para prevenção da cefaleia em salvas, 123q para prevenção da enxaqueca, 120, 121q Metocarbamol, overdose/intoxicação com, e50,12q Metoclopramida efeitos adversos da, 76,144,144q, 304 para constipação, 74

para disfunção gastrintestinal/ geniturinária no diabetes melito, 2985 para doença por refluxo gastrintestinal, 307 para enxaqueca, 118q, 120 para náusea e vômitos, 73, 303q, 304, 709 Método de Avaliação da Confusão, 198, 2203 Método de Castell, percussão esplênica, 469 Método de difusão em disco/Ágar, e22-10 Método de Fick, medida do débito cardíaco, 1856 Método de Kirby-Bauer, e22-10 Método de Nixon, percussão esplênica, 469 Método do ponto de quebra, e22-10 Métodos de compartilhamento de alelos, 505q Metolazona oncogene, MET, 665q, 668 para insuficiência cardíaca, 1908q Metoprolol dose de, 1883q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q overdose/intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para dissecção aórtica, 2064 para hipertensão, 2055q para infarto do miocárdio, 2026 para insuficiência cardíaca, 1908q para metabolismo, 36q variações genéticas na resposta ao, 41, 42q Metotrexato ação do, 703, 863 anemia, 455,870 cutâneos, 433, 437 disfunção erétil, 376q dose de, 699q efeitos adversos do comuns, 2447f crises convulsivas, 2272, 3394q graves, 400q, 699q, 703, 2732q, 2748q hepatotoxicidade, 699q mielopatia, 3394q pulmonares, 2276 hepático, 840 interações medicamentosas do, 46q, 47, 699q, 703,2732q monitoração durante o tratamento com, 2748q monitoração terapêutica da, 3597q neurológicos, 840 para arterite de células gigantes, 2796 para arterite de Takayasu, 2797 para artrite psoriatica, 2782 para artrite reativa, 2780 para artrite reumatoide, 2748q para câncer de bexiga, 792 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de mama, 761 para dermatite atópica, 406q para DII, 2491 para doença trofoblástica gestacional, 816, e6-4 para EM, 3406 para esclerose sistêmica, 2768 para granulomatosa com poliangiite, 2792 para gravidez ectópica, 388 para LES, 2732q para miopatias inflamatórias, 3517 para morféia, 431 para osteossarcoma, 819 para psoríase, 399, 400q, 406q para psotiríase rubra pilar, 406q para sarcoidose, 2812-2813,2812f, 2813q

para vasculite, 2788, 2789q principais, na vasculite sistêmica, 2789q renal, 703 tardios, 839q, 840 2-Metoxiestradiol, 688f 8-Metoxipsoraleno, 447, 905 Metrifonato classe de gravidez do, 1679q efeitos adversos do, 1679q farmacologia do, e26-5 Metronidazol absorção do, 1139 ação do, 1134q, 1137 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q classe de gravidez do, 1680q distribuição do, 1139 efeitos adversos do, 405 clinicamente mais relevantes, 1146q freqüentes, 1680q neuropatia, 3464q ocasionais, 1680q raros, 1680q indicações para, 1 !45q, 1680q interações medicamentosas do, 11443,1147q, 1680q na erradicação do, H. pylori, 1265q, 2449q, 2450 na gravidez, 1142q para acne rosácea, 404 para amebíase, 1686,1686q para angina de Ludwig, 265 para angina de Vincent, 264 para diarréia, 312 para doença inflamatória pélvica, H05q para encefalopatia hepática, 2602 para fasciite necrosante, 1070q para infecção por, T. vaginalis, 1097, 1099q, 1100, 1734 para infecção por C. difficile, 1092, 1093q para infecção por D.fragillis, 1734 para infecção por Giardia, 1731 para infecções anaeróbias, 1138,1139q para infecções intracranianas, 1026q para infecções por clostrídios, 1205q para meningite, 3414q, 3415 para peritonite, 1078 para tétano, 1199 para vaginose bacteriana, 1099q, 1101

resistência ao, 1134q, 1145q, 1264, 1338 Mexiletina dose de, 1883q efeitos adversos da, 1884q, 3458q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q metabolismo do, 36q para dor, 101 para neuropatia, 3458q Mexilhões contaminados, 3575 Mezlocilina para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 MHC (complexo principal de histocompatibilidade). Ver Complexo do antígeno leucocitário humano (HLA) Miastenia gravis, 3480 Mibefradil, interações medicamentosas do, 377 Micafungina Micelas, 2616 Micetoma, 258, 1329,e34-16f Micofenolato de mofetila ação do, 2330q efeitos adversos do, 2330q, 2732q interações medicamentosas do, 2732q

para esclerose sistêmica, 2768 para fotoalergia, 445 para imunossupressão, 2330, 2330q para LES, 2732q, 2733 para miastenia gravis, 3485 para miopatias inflamatórias, 3517 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide cicatricial, 428 Miconazol para infecções por Candida, 402, 1099q, 1102 Micose fungoide, 932 eosinofilia na, 481 esfregaço de sangue periférico na, el7-10f manifestações cutâneas da, 405,405q, 932,16-5f tratamento da, 932 Micotoxicose pulmonar, 2119 Micotoxinas, carcinoma hepatocelular e, 777, 777q Microalbuminúria na doença glomerular, 2337q na doença renal crônica, 2309 na hipertensão, 2046 na infecção por HIV, 1553 na lesão renal aguda, 2304q na nefropatia diabética, 2320, 2348, 2983,2983f Microangiopatia trombótica, renal, 2378-2379 associada a transplante, 2380, 2380q na doença falciforme, 2381-2382 na esclerose sistêmica, 2380-2381. Ver também Esclerose sistêmica (esclerodermia) na púrpura trombocitopênica trombótica. Ver Púrpura trombocitopênica trombótica na síndrome do anticorpo antifosfolipidio, 2381 na síndrome HELLP, 2381 na síndrome hemolítico-urêmica. Ver Síndrome hemolítico-urêmica (HSU) nefropatia por radiação, 2380 relacionada com HIV, 2380 Micróbio(s) Microbioma, 526, 527q. Ver também Microbioma humano Microbioma humano, 488, 526, 527q atlas baseado em rRNA 16S bacteriano do, 529-531, 530f desenvolvimento do, 526 espécies não bacterianas no, 531 estados mórbidos e, 532-533 Microbiômica, 7 Microbiota, 526, 527q Microcitose, 450,455 Micrococcus ssp., e22-2f Microdomínio lipídico da membrana (balsa lipídica), 2671 Microfilária, e25-l, e25-6f c^-Microglobulina, 2340q P2-Microglobulina na amiloidose, 945, 945q, 950 na lesão renal aguda, 2340q no mieloma múltiplo, 941, 941q urinária, 338 Microlitíase, pancreatite devido à, 2424 Microrganismos metanogênicos, no microbioma humano, 531 Microrganismos semelhantes à Actinomyces, 1328-1329 MicroRNA (Mirna), 538-539, 670 em vírus, 1437 na LMA, 907 silenciamento da expressão gênica por, 679 Microscopia, no diagnóstico de doença infecciosa, e22 -l Microscopia auramina fluorescente, e25-i

Microsporídios/microsporidiose, 1732 ciclo de vida do parasito, 1732, 1733f diagnóstico de, 1733, e25-4q, e25-5q, 25-7q manifestações clínicas da, 310, 17321733 na infecção pelo vírus HIV, 1551, 1732 tratamento da, 1733 Micuins, 3577 Midazolam dose na doença hepática, 40 durante o desmame terminal, 80 interações medicamentosas da, 1147q overdoselintoxicação com, e50-12q para delirium, 77, 77q para dispnéia, 75q para sedação consciente, 37 Midodrina para hipotensão ortostática, 174 Midríase, 226 Mielinólise pontina central, 347, 2259, 2260f Mielite, 3371-3372. Ver também Esclerose múltipla (EM) infecciosa agudas, 3372 neuromielite óptica, 3372, 3407-3408 pós-infecções, 3372 síndromes paraneoplásicas, 835, 836 transversa aguda fraqueza na, 185 na influenza, 1497 na RM, e44-25f Mielite pós-infecciosa, 3372 Mieloblastos, 472, 473f Mielócitos, 472, 473f Mielodisplasia, 473, 894 classificação da, 894, 895f como segunda neoplasia maligna em sobreviventes de câncer, 841 diagnóstico de, 669f, 894, 896 diagnóstico diferencial da, 848 epidemiologia da, 894-895 etiologia da, 895 fatores genéticos na, 895 fisiopatologia da, 895 hemoglobinopatia na, 860 manifestações clínicas da, 895-896 prognóstico da, 896,896f tratamento da, 896-897,964 Mielofibrose primária. Ver Mielofibrose primária secundária, 897 Mielofibrose primária anormalidades cromossômicas na, 898, 900-el7-5f complicações da, 902,902q diagnóstico da, 901 -902 esfregaço de sangue periférico na, 451f, 901f, el7-5f esplenomegalia na, 469 estratificação de risco para, 902q etiologia da, 900-901, 90lq exame de medula óssea na, 454f, 901f, el7-5f manifestações clínicas da, 901 manifestações cutâneas da 423 tratamento da, 902 Mieloftísica, 897 Mielografia, 3241, 3249 Mielografia com tomografia computadorizada (TC), 3241, 3249 Mieloma esclerótico, 837 múltiplo. Ver Mieloma múltiplo Mieloma múltiplo, 937 alterações epigenéticas no, 678 amiloidose no, 946 anormalidades cromossômicas no, 937, 941 biópsia renal no, el4-6f com gamopatia monoclonal, 3478

como segunda neoplasia maligna no câncer de mama, 761 complicações renais da lesão tubular, 938-939 nefropatia por cilindros de cadeias leves, 2370, 2370f, el4-6f nefropatia por contraste, 2298, 2300q patogenia da, 938q componente M no, 941 considerações globais, 937-938 crioglobulinemia no, e40-4f deficiência de eritropoietina no, 455 diagnóstico do, 937f, 940-941, 940q, el7-1lf doença de Von Willebrand no, 972 estadiamento do, 941, 941q etiologia do, 937 hipercalcemia no, 828 hipogamaglobulinemia no, 714q, 722, 938 imunologia do, 922f incidência e prevalência do, 937 indolente, 940q infecções em paciente com, 712q, 714q, e l 6 -11 f manifestações clínicas do, 938-940, 938f manifestações cutâneas do, 421,972 manifestações ósseas do, 681, 938, 938q, 939f, 942 marcadores tumorais na, 652q não secretor, 940q neuropatia no, 3462 patogenia do, 681, 938, 939f prognóstico do, 942 proteinúria no, 338 síndromes paraneoplásicas no, 828, 837 terapia antibacteriana no, 1141 tratamento do bortezomibe, 676,677q, 942 denosumabe, 681 quimioterapia, 696, 941 -942 recidiva da doença, 942 TCTH, 941-942, 963q, 964 tratamento de suporte, 942 Mielopatia associada à radiação, 840 compressiva. Ver Compressão da medula espinal crônica, 3373 adrenomieloneuropatia, 3375 associada a retrovírus, 3373f causas tóxicas de, 3375 em más formações vasculares da medula espinal e dura-máter, 3373, 3373f esclerose lateral primária, 3347q, 3350, 3375 espondilítica, 3373 hipocúprica, 3375-3376 na deficiência de vitamina Bu, 3374, 3467-3468 na esclerose múltipla, 3347q, 3350, 3375 na tabes dorsalis, 1383, 1384, 3375 paraplegia espástica familiar, síndrome da medula ancorada, 132, 3375 siringomielia, 140, 3373-3374, 3374f distúrbios da marcha na, 192q imune, 3371-3372 induzida por quimioterapia, 3394q inflamatória, 3371-3372 na infecção pelo HIV, 1562 não compressiva, 3371 avaliação da, 3371 q infarto da medula espinal, 3371, e44-25f mielite. Ver Mielite

paraneoplásica, 836 transversa aguda, 337lq Mielopatia espondilítica, 3373 Mielopatia hipocúprica, 3374-3375 Mielopatia necrosante, paraneoplásica, 823q Mielopatia necrosante subaguda, paraneoplásica, 832q Mielopatias compressivas. Ver Compressão da medula espinal Mielopatias imunes, 3371-3372 Mielopatias inflamatórias, 3371-3372 Mielopatias não compressivas, 3368, 3371 Mieloperoxidase, 897 deficiência de mieloperoxidase, 478q, 479 Mielossupressão, induzida por quimioterapia, 707-708. Ver também Neutropenia MIF (Medida de Independência Funcional), 578q MIG, 2662q Miglitol efeitos adversos do, 2998 para diabetes melito, 2996q, 2998 Miíase, 3578 Miíase furuncular, 3579 Milios, 390q Militares infecções por adenovírus em, 1485, 1491 Milrinona para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 Miltefosina efeitos adversos da, 1680q, 1712-1713 farmacologia da, e266-6 para infecções por I.eishmania, 17121713,1715 Mimetismo vascular, 683 Mineral(is), 603 absorção da, 2461 avaliação do estado nutricional, 611 deficiências de, 595q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617, 618q ingestão recomendada de, 59lq níveis superiores de ingestão toleráveis de, 595q reservas corporais de, 594 toxicidades de, 595q valores de referência para, 3599q Mineralização, deficiente, 3141-3142 Mineralocorticoide(s) ações dos, 2940 na esteroidogênese suprarrenal, 2940f na produção de, 2941-2942, 2942f para insuficiência suprarrenal, 29582959,2959f Miniavaliação Nutricional 581 Miniexame do Estado Mental (MMSE) na avaliação de delirium, 77,198-199 na demência, 3302-3303, 3304q no exame neurológico, 3235 para avaliação da memória, e9-4 Minitransplante, 710, 857 Minociclina ação da, 1136 efeitos adversos da, 272q, 413, 433, 435 indicações para, 1144q para acne rosácea, 404 para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para hanseníase, 1365 para infecções estafilocócicas da pele/ tecidos moles, 1169q para infecções por Legionella, 1240q para infecções por MRSA, 396,1168, 1169q para infecções por Nocardia, 1325

para sarcoidose, 2812 resistência à, 1144q Minoxidil desenvolvimento de, 47 efeitos adversos do, 293q, 381, 434, 2057 para alopecia androgenética, 408q para hipertensão, 2055q Miocárdio avaliação de viabilidade do, 1846 potencial regenerativo do, 1811 ruptura do, choque cardiogênico no, 2236 suprimento e demanda de oxigênio, 1998 Miocardiopatia artrite reumatoide e, 2739 associada ao HIV, 1549, 1957 avaliação inicial da, 1953q choque cardiogênico na. Ver Choque cardiogênico classificação da, 1951,1952q de tako-tsubo, 1964 definição da, 1951 dilatada. Ver Miocardiopatia dilatada dispnéia na, 279 fatores genéticos na, 1951-1953, 1953f, 1954-1955q hipertrófica. Ver Miocardiopatia hipertrófica idiopática, 1964 manifestações clínicas da, 1951, 1952q na África, 16 periparto, 57,1961 relacionada com radiação, 1967 restritiva. Ver Miocardiopatia restritiva síncope na, 176 superposição entre tipos de, 1964 Miocardiopatia de Tako-tsubo, 1964 Miocardiopatia dilatada causas metabólicas de, 1959q, 19621963 diagnóstico de, 1956 dispnéia na, 279 ecocardiograma na, 1958q familiar, 1959q, 1963-1964 fatores genéticos na, 498q físiopatologia da, 1953, 1960f, 2676q história natural da, 1819 insuficiência cardíaca na, 1901-1902. Ver também Insuficiência cardíaca (IC) manifestações clínicas, 1952q na doença renal crônica, 2315 na hemocromatose, 1963,1963f na miocardite, 1959q. Ver também Miocardite parasitária, 1958-1959 viral, 1956 patologia da, 1857f, 1958f relacionada com álcool, 1961-1962 relacionada com quimioterapia, 1962 taquicardia ventricular na, 1895 tóxica, 1959q, 1961-1962 Miocardiopatia hipertrófica apical, 1969 diagnóstico da, 1968-1969 diagnóstico diferencial da, 1969,3203 dispnéia na, 279 dor torácica na, 102 ECG na, 1968, e28-10f ecocardiografia na, 1968-1969, 1968, e29-lV fatores genéticos na, 498q, 499,1968, el8-5f, e l 8-8 físiopatologia da, 1967-1968 história natural da, 1819 manifestações clínicas da, 1952q, 1968 morte súbita na, 1970, 1970q palpitações na, 295

patologia da, 1967f, 1968f RM na, 1848f síncope na, 176 sopro na, 1828, el3-2f, eI3-4, el3-8 a el3-9 taquicardia ventricular na, 1895-1896 testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q, 525,1969-1970, 1969f Miocardiopatia restritiva diagnóstico diferencial da, 1977q, 1978 distúrbios metabólicos e, 1965-1967, 1965q, 1966f endomiocárdica, 1967 fibrótica, 1967 infiltrativa, 1695f, 1695q, 1964-1965, 1966f manifestações clínicas da, 1952f, 1977q na amiloidose, 1964-1965,1965f, 1966f Miocardite aguda fulminante, 1955-1956, 2236 bacteriana, 1959-1960 choque cardiogênico na. Ver Choque cardiogênico de células gigantes, 1961 disfunção do nó SA na, 1868, 18681 eosinofílica, 481 fúngica, 1960 granulomatosa, 1960-1961 hipersensibilidade, 1961 linfocítica, 1961 na difteria, 1190 na infecção pelo HIV, 1957 na influenza, 1497 na sarcoidose, 1960-1961, 1961f parasitária, 1858-1859 por espiroquetas, 1960 por riquétsias, 1960 ritmo idioventricular acelerado na, 1891 tempestade TC, 1893 viral diagnóstico de, 1956 físiopatologia da, 1953-1951 manifestações clínicas da, 19551956 miocardiopatia na, 1956 tratamento da, 1956-1957 vírus causadores de, 1596, 1957 Miocardite de células gigantes, 1961 Miocardite por hipersensibilidade, 1961 Miócitos, 1802 Mioclonia, 3327q, 3332 Báltica, manifestações clínicas da, 3332 na doença de Creutzfeldt-Jakob, 3445 noturna (distúrbio de movimento periódico dos membros), 218-219 pós-hipóxica, 2259 tratamento da, 3332 Mioclonia báltica, 3339q Miofasciite, vs. polimiosite, 3513-3514 Mioglobina, 844, 844q, 2298 Mioglobinúria, na influenza, 1497 Mionecrose anaeróbia sinérgíca não causada por clostrídio, etiologia da, 1066q por clostrídios. Ver Gangrena gasosa por fasciite necrozante, 1069 Miopatia alcoólica, 3549 Miopatia caquética, 2261 Miopatia centronuclear (miotubular), 3501 Miopatia de doença crítica, 2261 Miopatia de Miyoshi, 3499, 3500q Miopatia distai de Laing, 3499, 3500q Miopatia distai de Markesbery-Griggs 3499, 3500q Miopatia distai de Nonaka, 3499, 3500q

Miopatia distai de Udd (distrofia muscular tibial), 3499, 3500q Miopatia distai de Welander, 3499, 3500q Miopatia miotônica proximal (MMPRO), 3490 Miopatia miotubular, 3501 Miopatia necrosante aguda, paraneoplásica, 832q, 836, 837 Miopatia nemalínica, 3499 Miopatia progressiva, e41-6f Miopatia séptica, 2261 Miopatía(s) alcoólica, 3508, 3549 autoimune, 3508-3509 avaliação da, 3487f, 3488f, 3490-3491 centronuclear (miotubular), 3501 congênita, 3499 distai, 3499, 3500q distúrbios da marcha na, 193 endócrina, 3506-3507 fraqueza na, 182-184, 186, 34873489, 3487f, 3488f hereditariedade, 3491. Ver também Distrofia muscular induzida por fármacos, 3490q, 35073508, 3508q, 3514 inflamatória. Ver Miopatias inflamatórias manifestações clínicas da, 3487-3490, 3488q, 3489f, 3489q metabólica, 3507 miotônica proximal, 3490 mitocondrial. Ver Miopatia(s) mitocondrial(is) na doença crítica/sistêmica, 2261, 3507 na infecção pelo HIV, 1562 nemalina, 3499 paraneoplásica, 837 progressiva, na doença de depósito de glicogênio tipo llla, e41-6f relacionada com glicocorticoides, 3508 tetraplégica aguda, 2261 uso abusivo de drogas e, 3508, 3508q Miopatia(s) mitocondrial(is),3502 faotores genéticos nas, 3502-3503 induzidas por fármacos, 3508 patogenia das, 3502 síndromes de miopatia pura, 3504 síndromes de musculoesqueléticoSNC síndrome MELAS. Ver Síndrome MELAS (miopatia mitocondrial, miocardiopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico) síndrome MERRF. Ver síndrome MERRF (epilepsia mioclônica com fibras vermelhas anfractuosas) síndromes de oftalmoplegia externa progressiva. Ver também Síndrome de Kearns-Sayre Miopatias congênitas, 3499,3501 Miopatias distais, 3499, 3500q Miopatias endócrinas, 3506 Miopatias hereditárias, 3491,3492q Miopatias inflamatórias autoanticorpos nas, 3511 diagnóstico das, 3514-1516,3515f, 3515q, 3516f diagnóstico diferencial das, 35123514 imunogenética nas, 3511 induzidas por fármacos, 3514 infecções virais associadas a, 3512 manifestações clínicas das, 35093510, 3510q mecanismos imunopatológicos nas, 3511-3512, 3513f neoplasias malignas associadas a, 3511

ÍNDICE 1-106

patogenia das, 3511-3512 prevalência das, 3509 prognóstico das, 3517 síndrome de superposição, 3511 tratamento das, 3516-3517 Miopatias metabólicas, 3506 Miopatias miofibrilares, 3499, 3500q Miopericardite, vacina contra vacínia e, Miopia, 224 Mioquimia, facial, 3363 Mioquimia facial, 3363 Miosina defeitos da, 1951 na contração cardíaca, 1803,1804f Miosite estreptocócica, 1069,1176 etiologia da, 1066q, 1068 manifestações clínicas da, 1068 na influenza, 1497 necrozante vs. polimiosite, 3514 por cosrpúsculo de inclusão. Ver Miosite por corpúsculo de inclusão tratamento da, 1069-1070 triquinelose, 1736 Miosite necrosante, polimiosite, 3514 Miosite ossificante, 3143q, 3144 Miosite ossificante progressiva, 3143q, 3144 Miosite por corpúsculos de inclusão, 3509 diagnóstico de, 3514-3516, 3515q, 3516f fatores não imunes na, 3512 induzida por fármacos, 3514 manifestações clínicas da, 3509-3510, 3510q prognóstico da, 3517 tratamento da, 3516-3517 Miotomia de Heller, para acalasia, 2432 Miotonia agravada pelo potássio, 3505 defeitos dos canais iônicos que causam, 3225q não distrófica, 3504q Miotonia congênita, 3490 MlP-lct, 2660q MIP-lp, 2660q Miringoplastia, 261 Miringotomia, 261 miRNA. Ver MicroRNA (miRNA) Mirtazapina efeitos adversos da, 629, 3531q para depressão, 76, 3522, 3539 para insônia, 78 Mirtilo, 46 lq Misonidazol efeitos adversos do, 3464q Mísoprostol para profilaxia de úlceras induzidas por AINEs, 2450 Mitocôndrias, e l 8 -l defeitos genéticos das, 1995q funções das, el 8-1 na apoptose, 3231 Mitomicina C efeitos adversos da, 839, 969, 2275, 2276,2379 para câncer de bexiga, 791 para carcinoma hepatocelular, 782 Mitose, 487, 488-489, e 18-3 Mitotano na quimioterapia do câncer, 705 para síndrome de ACTH ectópico, 829 para síndrome de Cushing, 2899, 2949 Mitoxantrona ação da, 702, 3405 dose de, 698q efeitos adversos da, 698q, 702, 838, 3405 interações medicamentosas da, 698q para câncer de próstata, 804 para EM, 3404q, 3405

Mittelschmerz, 388,2518 Mixedema, características do, derrame pericárdico no, 1975 edema no, 294 hipotermia no, 168 no hipotireoidismo, 627, 2919-2920 pretibial, 2076, e 16-15f Mixofibrossarcoma, 817 Mixoma bulhas cardíacas/sopro no, 1979, el3-7 dispnéia no, 279 ecocardiografia no, 1841f, 1979, 1980f,e29-lV epidemiologia do, 1979,1979q manifestações clínicas do, 1979 manifestações cutâneas do, 422 palpitações no, 295 patologia do, 1979 RM no, 1980f, e29-3f síncope no, 176 tratamento do, 1980 vs. estenose mitral, 1931 MMPRO (miopatia miotônica proximal), 3490 MMR. Ver Vacina contra sarampocoqueluxe-rubéola (MMR) MMSE. Ver Miniexame do estado mental (MMSE) Mobilização do cálcio (calcium sparks), 1801 Modafinila para depressão, 76 para distúrbio de trabalho em turnos, 222

para fadiga, 76 para narcolepsia, 216q para sonolência, 73 Modelagem, óssea, 3121 Modelo de Cuidado Crônico, 89,89f Modelo de duas células para esteroidogênese, 3030,303lf Modelo de filamento deslizante, para contração muscular, 1802, 1803 Modelo dos dois eventos de Knudson, 49lq, 502 Modelos de predição, 25 Modelos estatísticos multivariáveis, 4 Modificação do comportamento/terapia comportamental para disfunção sexual feminina, 379 para enurese noturna, 221 para insônia, 217 Modificações do estilo de vida para diabetes melito, 582 para DRGE, 2434-2435 para hipertensão, 2054, 2054q para obesidade, 633 para prevenção da aterosclerose, 1991 para síndrome metabólica, 1996 Modulador essencial do NF kB. Ver NEMO (modulador essencial de NF.kB) Moduladores seletivos da resposta aos estrogênios (MSRE) ação dos, 676f, 677, 3130 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3130 módulo, e48-4, e48-5q Mola, atípica, 723, 724q Mola hidatiforme, 502, 2657q, e6-3 a e6-4. Ver também Doença trofoblástica gestacional Molares em amora, 1384 Molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), 540,1534 Molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), 1011, 1534 Molécula de lesão renal-1 (KIM-1), 2303, 2304q Moléculas coestimuladoras, 2650, 2671 Moléculas de reconhecimento de padrões (colectinas), 1017

Molibdênio, 605 deficiência de, 595q, 605, 764 em formulas de suporte nutricional especializadas, 618q funções do, 605 ingestão recomendada de, 591q nível superior de ingestão tolerável de, 595q toxicidade do, 595q, 1790q Molindona, 3544q Molusco contagioso diagnóstico de, 1477 epidemiologia do, 1477,1477q infecções persistentes, mecanismos das, 1438 manifestações cutâneas do, 1476, 1477f, el6-9f na infecção pelo HIV, 1477-1478, 1558 tratamento do, 1477 Momentos de “más notícias”, comunicação em, 68, 69, 69q, e5-l Monitor de eventos, ativado pelo paciente, 1878 Monitor Holter, 1864 Monitoração nutricional, 592 Monobactâmicos, 1133,1136q Monoblastos, 480 Monócito(s), 480 diferenciação hematopoiética do(s), 54 lf distúrbios de, 480-481 na infecção pelo HIV, 1531 na tuberculose, 1344 no esfregaço de sangue periférico, el7-2, el7-6f Monocitopenia, 481 Monocitose, 480 5J-monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico), 145,145f Mononeuropatia diabética, 2984, 3458 múltipla, relacionada com HIV, 3461 Mononeuropatias diabéticas, 2982-2983, 2983f Mononitrato de isossorbida, para cardiopatia isquêmica, 2008q Mononucleose infecciosa anemia aplásica e, 889 CMV, 1473 complicações da, 1468 diagnóstico da, 1467-1468, 1468f, 1469-1470,1470q diagnóstico diferencial da, 1470q em indivíduos que retornam de viagem, 1051q esplenomegalia na, 469 exantema na, 148, I49q, 415,1468f faringite na, 263 linfadenopatia na, 466 manifestações clínicas da, 1467, 1468q manifestações orais da, 280q tratamento da, 1471 Monoparesia, 185 Monossomia, 515, 515q Montelucaste para angioedema, 2713 para asma, 2112 para rinite alérgica, 2716, 2717f para urticária, 2713 Moraxella catarrhalis, 1231, 1232 Morféia alopecia na, 2407, 2407q generalizada, 431 localizada, 431 manifestações cutâneas da, 431 Morfemas ligados, 204 Morfina de liberação prolongada, 98q, 101 dose na doença hepática, 40 efeitos adversos da, 226, 2025 para AI/IMSEST

para crise dolorosa falciforme, 856 para dispnéia, 75q para dor, 72, 98q, 99 para edema pulmonar, 2237 para IMEST, 2025 para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 Moricizina, 1883q, 1884q Mormo, 1269q, 1273 Mortalidade. Ver Morte Mortalidade infantil diferenças globais na, el-3f no Brasil, el-7f tendências históricas na, 556 Mortalidade materna, 61 Morte após reanimação de parada cardíaca, 2243 do cônjuge, 82 entre viajantes internacionais, 1042 infantil, 10-11 local de, 67-68, 67f natural súbita, 2239 por câncer, 646, 646q, 647-648f, 647f, 648q principais causas de, 50 doença cardiovascular, 1811 em mulheres, 50q, 51 f específica da idade, 32q mundial, 10- 12,1 lq, 12q nos Estados Unidos e Inglaterra, 67 q sexo, 50q transição epidemiológica, 1811 sinais cardinais de, 81-82 Morte celular programada. Ver Apoptose Morte cerebral critérios para, 2253-2254 em paciente em estado crítico, 2204 Morte súbita cardíaca, 1878, 2238, 2239f causas estruturais da, 2239, 224017 em jovens atletas, 2241 epidemiologia da, 2239, 2240f etiologia da, 2239, 2240q fatores contribuintes funcionais na, 2239, 2240q fatores genéticos na, 2239 patologia da, 2241 predição da, 2241-2242, 2242f prevenção da, 2241-2242, 2242f, 2245 variações circadianas na, 223 Mortes de pacientes internados, 67,67f Mosaicismo, 495, 502,515,3208 Mosaicismo cromossômico, 502 Mosaicismo gonadal, 495 Mosaicismo pigmentar, 410 Mosaicismo somático, 502,3208 Mosca do berne, 3578-3579 Mosca do berne, 3579 Mosca Tumbu, 3579 Mosca varejeira, 3579 Moscas tsé-tsé, na doença do sono, 1719 Mosquito(s) Aedes. Ver Mosquitos aedes, Culex. Ver Mosquitos culex na encefalite por arbovírus, 1622q, 1623-1626 na infecção por vírus chikungunya, 1626 na transmissão da malária, 16881689, 1689f, 1691 picada, 3582 Mosquito-pólvora em infecções por Leishmania, 1709, 1710q na bartonelose, 1319 na doença pelo vírus Punta Toro, 1621 Mosquitos Anopheles na filanase linfática, 1745q na transmissão da malária, 16881689, 1689f, 1691

Mosquitos Culex na encefalite por arbovírus, 1622q, 1623-1624 na filaríase linfática, 1745q Mosquitos Culiseta, na encefalite equina do leste, 1622q, 1625 Mostarda nitrogenada (mecloretamina). Ver Mecloretamina (mostarda hidrogenada) Motivos de ativação baseados na tirosina imunorreceptora, 2671 Movimento ocular conjugado, 2251 Movimentos em massa, intestinais, 309 Movimentos periódicos dos membros no sono, 218, 219f Moxifloxacino ação do, 1137 indicações para, 1145q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por Nocardia, 1325 para neutropenia febril, 707 para pneumonia, 1158, 2135q, 2139q resistência ao, 1145qq, 1338 6-MP. Ver 6 -mercaptopurina (6MP) MSCRAMM (componentes de superfície microbiana que reconhecem moléculas da matriz adesivas), 1053, 1161-1162,1181 MSH. Ver Hormônio a-melanócito estimulante (MSH) MSRE. Ver Moduladores seletivos da resposta aos estrogênios (MSRE) Mucilosepsyllium, com orlistate, 634 Mucinose papular. 417q, 418 Mucolipidoses, 3194q Mucopolissacaridoses, 3192 -3193q, 3197, e41-5f Mucorales. Ver também Mucormicose Mucormicose diagnóstico da, 1662, 1662f diagnóstico diferencial da, 1662-1663 em receptor de transplante, 1128 epidemiologia da, 1661 etiologia da, 1661 gastrintestinal, 1662 manifestações clínicas da, 1661-1662 manifestações cutâneas da, 157, 1661-1662 na infecção pelo HIV, 1546 no paciente imunocomprometido, 717,717q, e l 6- l lf patogenia da, 1661 pulmonar, 1661 rinocerebral, 257,1030, 1661 tratamento da, 1663-1664, !663q Mucosa gástrica heterotópica, 2430 Mucosa oral alterações relacionadas com a idade na, 275-276 doenças da, 269 lesões brancas, 273q lesões pigmentadas, 272q lesões vesiculares, bolhosas ou ulcerativas, 270-272 Mucosite em paciente com câncer, 709,716 em receptor de transplante, 960 relacionada com quimioterapia, 709 relacionada com radioterapia, 735 ulcerativa necrosante aguda, 1333 Mudança de classe, 936 Mudança de isótopo de anticorpos, 2675 Multiplicação por contracorrente, 2285 Mundo em desenvolvimento. Ver Países de baixa renda e renda média Mupirocina ação da, 1134q, 1136 indicações para, 1145q nasal, em infecções estafilocócicas cutâneas, 396 profilática, 1148q resistência à, 1134q, 1138, 1145q

Músculo de “Popeye”, 2861 Músculo liso vascular, 2045 cálcio no, 1801,1801 f contração do, 1801, 1801f controle do tônus celular, 1802 estrutura do, 1798f funções do, 1800-1802 na aterosclerose, 1985 Músculo puborretal, 309f Músculo(s) atrofia de, 3490 aumento do(s), 3490 contratura do(s), 3489 distúrbios do canal de sódio do(s), 3505 distúrbios dos canais de cálcio do(s), 3504 estudos eletrofisiológicos do(s), e454, e45-4f, e45-5f resposta à estimulação nervosa repetitiva, e45-6 Músculos respiratórios avaliação da força dos, 2092 fadiga/fraqueza dos, 2093-2094, hipoperfusão dos, 2200 Músculos ventilatórios, 1277 Musk (tirosina quinase específica de músculo), na miastenia gravis, 3481 Mutação, 492f com ganho de função, 496-497 com perda de função, 497 definição de, 495 detecção de, 507-509, 508q dinâmica, 496 em células cancerosas, 672 no DNA mitocôndria. Ver Doenças do DNA mitocondrial, origem e tipos de, 495-496 pontos quentes para, 497 Mutação CEBPA, 907, 907q Mutação de fase de leitura, 490,495 Mutação de PCSK9,3153 Mutação de sentido incorreto, 492f, 495 Mutação de WTI, 907, 907q Mutação FLT3-ITD, 907, 907q, 913 Mutação G20210A, 987-988 Mutação KIT, 907, 907q Mutação K-ras câncer de pâncreas e, 786 câncer gástrico e, 766 resistência a fármacos e, 42q Mutação NPMl, 907, 907q Mutação pontual, 490, 492f, 495, 664665, 667 Mutação sem sentido, 492f, 495 Mutação silenciosa, 492f Mutações de CYP2A2, HSRC devido à, 2959, 2960q Mutações do BRAP, no melanoma, 726 Mutações do gene BRCA expressão variável das, 520 no câncer de mama, 754 no câncer de ovário, 810 no câncer pancreático, 786 redução de risco em pacientes com, 522 teste genético para, 660,669,754 Mutações do gene CFTR em Infecções por Aspergillus, 1656 na fibrose cística, 494f, 497, 1017, 2147, 2148f resistência à febre tifoide e, 1016 teste genético para, e53-6 Mutações do gene da protrombina, 57, 462, 462q, 987-988 Mutações do gene da tirosinase, 409 Mutações do gene da treonina quinase, 412 Mutações do gene PTEN, 542, 754 Mutações do receptor do hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH), 3017

Mutações no gene PSTI na pancreatite hereditária, 2648 Mutações somáticas, 495,502 desenvolvimento de câncer e, 664, 665f envelhecimento e, 567 no DNA mitocondrial, 567, el8-2 a el8-3, el8-9f, el8-9 a el8-10 Mutantes de escape, no HBV, 2542 Mutismo, 202, 205 Mutismo acinético, 2247 Mycobacterium africanum, 1340 Mycobacterium bovis, 1340 Mycobacterium Canelli, 1340 Mycobacterium leprae. Ver também Hanseníase Mycobacterium marinum, 1343 Mycobacterium pinnpedii, 1340 Mycobacterium tuberculosis. Ver também Tuberculose (TB) fagossomo do, 1342-1343 genoma do, 1340 interações ligante-receptor do, 1014q microbiologia da, 1340,1340f resistência inata ao, 1343 resposta do hospedeiro ao, 1343-1344 transmissão do, 1342 virulência do, 1343 Mycobacterium ulcerans, 1067,1369 oncogene, MYC, 740 Mycoplasma pneumoniae, 1417 Mycoplasma spp., 1447 MyD88,1018f, 1019 Myocell, 553q

N Na hematomielia, 3371 neoplásica diagnóstico da, 2269-2270, 2270f, 3369,3369f em lesões expansivas intradurais, 3369-3370, 3369f em tumores intramedulares primários, 3370, 3370f manifestações clínicas da, 2269, 3369-3370 metastática, 2269-2270, 2270f, 3368-3369 no câncer de pulmão, 745 patogenia da, 3368 tratamento da, 2270-2271, 2270f, 3369-3370 no abscesso epidural espinal, 135, 1026q, 1029, 3370,3370f no hematoma epidural espinal, 33703371 Na^K"-ATPase, 342, 2285 Nab-paclitaxel dose de, 700q efeitos adversos do, 700q para câncer pancreático, 789 vs. paclitaxel, 704 /V-acetil -(3-glicosamin idase (NAG), 2304q N-acetil-p-benzoquinona-ímina (NAPQI), 2561 N-acetilprocainamida (NAPA), 37, 38 NAD. Ver Dinucleotídio de nicotinamida adenina (NAD) Nadolol dose de, 188q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q overdose/intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 20091 Nafamostate, efeitos adversos do, 357 Nafcilina ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 352 indicações para, 1144q para celulite, 259,1070q para endocardite infecciosa, 1058q

para infecções estafilocócicas, 1169q para meningite, 3414q para osteomielite, I074q para pericondrite, 259 resistência à, 1144q Naftaleno, 878, 879q NAG (N -acetil - (3-glicosam ini dase), 2304q Nairovírus, 1617, 1617q Najas, 3566, 3571 NALPlb inflamassoma, 1020f Naltrexona no tratamento do alcoolismo, 3552 Nanismo de Laron, e39-2 Não adesão, 39,44 Não compactação ventricular esquerda, 1963-1964 Não disjunção, 515 Não divulgação da informação, e5-l Não oligúria, 338 Não seminoma mediastinal, 809 testicular. Ver Câncer testicular NAP (proteína de ativação de neutrófilos), 2662q NAPA (N-acetilprocainamida), 37-38 NAPQI (N-acetil-benzoquinona-imina), 2561 Naproxeno efeitos adversos do, 433, 967q, 2835q para dismenorreia, 388 para dor, 98q para enxaqueca, 118q, 119 para osteoartrite, 2835q Naratriptana, para enxaqueca, 118q, 119,119q Narcolepsia, 220 associação ao gene HLA, 2693q diagnóstico de, 220 disfunção olfatória na, 244 fatores genéticos na, 220,2693q manifestações clínicas da, 214, 220q, 2187q tratamento da, 220 Narcóticos. Ver Opioide(s) Nariz na hanseníase lepromatosa, 1364 na policondrite recidivante, 2803, 2803q, 2804f swab, coleta de amostra e transporte, NASBA (amplificação baseada na seqüência de aminoácidos), 1540q, 1541, e22-9 NAT2,42q Natalizumabe efeitos adversos do, 2684, 3405 para DII, 2492, e493f para EM, 3404q, 3405 Nateglinida, para diabetes melito, 2997q Natimorto, 513, 514q National Childhood Vaccine Injury Act (NCVIA), 1038 National Cholesterol Education Project Adult Treatment Panei III (ATP III), 1987,1987q, e53-4q National Family Caregivers Associaton, 79 National Healthcare S a fe ty Network, 1113 National Quality Forum, 86, 87q Native American medicine, e2-2f Naturopatia, e2-2q, e2-3 Náusea. Ver também Náusea e vômitos definição de, 301 idiopática crônica, 301 Náusea e vômitos, 301 abordagem ao paciente, 302-303 anamnese, 302 etiologia dos, 74, 301-302, 302q exame físico nos, 302-303 exames complementares nos, 303 induzidos por fármacos, 302, 302q

induzidos por quimioterapia, 653, 708-709 antecipatórios, 74, 653, 709 êmese aguda, 653 êmese tardia, 653 tratamento de, 709 induzidos por radiação, 692 mecanismos dos, 301 na apendicite, 2516 na doença endócrina/metabólica, 302,302q na doença gastrintestinal, 2404, 2404q na doença hepática, 2522 na gravidez, 60, 302,304 no câncer gástrico, 766 no paciente terminal, 74 nos distúrbios extraperitoneais, 302, 302q nos distúrbios intraperitoneais, 301 302, 302q tratamento dos, 74,303-304, 303q antieméticos, 303-304, 303q estimulantes da motilidade gastrintestinal, 304 Navalha de Occam, 20 Navelbina, para câncer de mama, 762 Naxolona como antagonista de opiáceos, 97 para overdose de opioides, 3554 NCG (neutropenia congênita grave), 2695-2696, 2697f,e39-l NCR (receptores de citotoxicidade natural), 1532 NCVIA (National Childhood Vacine Injury Act), 1038 Necator americanus, 1740. Ver também ancilostomose Necessidade de oxigênio, cardíaca, 1807 Necessidade energética, 588,607, 611, 616-617 Necessidade média estimada, 589 Necessidades calóricas, 588,611 Necessidades de líquido, 588,616 Necessidades de nutrientes, 588 aportes recomendados, 589 fatores que alteram a composição dietética, 591 doença, 592 fatores fisiológicos, 589 via de administração, 591 no paciente em estado crítico, 2203 Necessidades existenciais, do paciente terminal, 79 Necrobiose lipoídica diabética, 2988, e41-2f Necrólise epidérmica tóxica (NET) epidemiologia da, 153q etiologia da, 153q fármacos que causam, 414 manifestações clínicas da, 414,414q, 436, 438, 439 manifestações cutâneas da, 153q, e7-7f patogenia da, 433 tratamento da, 436 vs. pustulose exantematosa generalizada aguda, 435 vs. síndrome da pele escaldada estafilocócica, 157, 414, 1066 Necrose, 695 Necrose caseosa, 1344 Necrose celular, 2650 Necrose confluente, 2545 Necrose cutânea, induzida por varfarina, 433-434, 434f, 1000,el6-16f Necrose digital na esclerose sistêmica, 2763,2763f Necrose em ponte, 2545,2554 Necrose em saca-bocado, 2567,2587 Necrose encapsulada, pancreática, 2641, 2642q Necrose gordurosa, 419

Necrose hepática induzida por fármacos, 48 Necrose mediai cística, 2060q, 2061 Necrose pancreática infectada, 2641-2643, 2642q Necrose papilar, 2372, 2372q Necrose períporta, 2567 Necrose subaguda, 2545 Necrose tubular aguda (NTA). Ver Lesão renal aguda (LRA), intrínseca Nedocromila díssódica, para asma, 21 12 Nefadozona, para depressão, 353lq Nefrectomia para carcinoma de células renais, 793, 794 Nefrite. Ver Nefrite intersticial aguda (NIA); Lesão renal aguda (LRA); Glomerulonefrite; Nefrite lúpica; Pielonefrite Nefrite intersticial. Ver Nefrite intersticial aguda (NIA) Nefrite intersticial aguda (NIA), 2367 alérgica, 2367q, 2368, 2368f associada à infecção, 2369 azotemia na, 337 biópsia renal na, el4-8f corticosteroides para a, 2368q diagnóstico da, 335q etiologia da, 2367q granulomatosa, 2369 hipovolemia na, 343 idiopática, 2369 imunologicamente mediada, 2368, 2368f manifestações clínicas da, 335q, 2367, 2368, el 4-8f mecanismos, 2289 na infiltração linfomatosa do rim, 2370 na nefrite tubulointersticial com uveíte, 2369,2369f na nefropatia por cilindros de cadeia leve, 2370, 2370f, el4-6f na síndrome de Sjõgren, 2368-2369 nas tubulopatias obstrutivas, 2370 no LES, 2369. Ver também Nefrite do lúpus nos distúrbios de depósito de cristais, 2369-2370 relacionada a IgG4, 2369 Nefrite intersticial granulomatosa, 2369 Nefrite lúpica biópsia renal na, el4-4f classificação da, 2341-2342, 2341q, 2726, 2727q diagnóstico da, 2728q em mulheres, 48 fisiopatologia da, 2341 manifestações clínicas da, 2341,2369, 273 lq tratamento da, 2341-2342, 2728, 2729f, 2732, 2734 Nefrite tubulointersticial com uveíte (NTIU), 2369, 2369f Nefrocalcinose, 2383, 3221q Nefrogênese, renal, 2280-2281, 2280f Nefrolitíase cálculos de ácido úrico na, 2382, 2383q, 2386 cálculos de cálcio na, 2382, 2383q, 2385-2386 cálculos de cistina na, 2387q. Ver também Cistinúria cálculos de estrovita na, 2383q, 2387 diagnóstico de, 335q, 2382-2383, 2383q dor abdominal na, 11 lq dor lombar na, 136 hereditária, 2284q hiperuricemia e, 3184 manifestações clínicas da, 335q, 2382-2384 na acidose tubular renal, 2383q, 2385

na doença de Wilson, 3188 na hipercalciúria, 2383q, 2385 na hiperoxalúria, 2383q, 2385-2386 na hiperuricosúria, 2383q, 2385 na hipocitratúria, 2383q, 2386 no hiperparatireoidismo, 2383q, 2385 patogenia da, 2384 tipos de cálculos na, 2382, 2383q tratamento da, 2383q, 2384, 3185 Néfron(s) corticais, 2281 distúrbios hereditários envolvendo o(s), 2284q funções do(s), 2282 na alça de Henle, 2282f, 2285 no dueto coletor, 2282f, 2287 no túbulo contornado distai, 2282f, 2285-2286 no túbulo proximal, 2282f, 2283, 2285 transporte celular, 2282 transporte de membrana, 2282f, 2283 transporte epitelial de solutos, 2282-2283, 2282f transporte paracelular, 2283 hiperfunção na doença renal crônica, 2289 justamedular(es), 2281 perda de, resposta à, 2291 Nefronoftise, 2356q, 2359 Nefropatia aguda por fosfato, 2370 aguda por urato, 2370 associada ao HIV, 1553, 2353, el4-lf associada ao lítio, 2373 aterosderótica, 2351 cilindros de cadeias leves, 2370, 2370f, el4-6f da malária quartã, 1695 de refluxo, 2371-2372, 2381-2382 diabética. Ver Nefropatia diabética dos Bálcãs, 792, 2373 falciforme, 2372, 2381-2382 hipercalcêmica, 2374 hipopotassêmica, 2374 induzida por meio de contraste, 1854, 2298, 2300q, 2318, 3241 induzida por radiação, 2380 inibidor da calcineurina, 2331,2373 por ácido úrico. Ver Nefropatia por ácido úrico por analgésicos, 2372, 2372f por ervas chinesas, 2372-2373 por fosfato, el4-10f por IgA, 339, 2342-2343, 2343f, el43f por metais pesados, 2373 Nefropatia da malária quartã, .1695 Nefropatia de refluxo, 2371-2372,2371 f Nefropatia diabética, 2982-2983, 2983f biópsia renal na, 2348, el4-7f controle glicêmico e, 2983 epidemiologia das, 2348 história natural da, 2348, 2982, 29831' microalbuminúria na, 2348, 2983, 2983f no diabetes melito tipol vs. tipo 2 , 2348,2982-2983 patogenia da, 2310, 2348, 2982 progressão da, 2289f, 2348, 2982, 2983f tratamento da, 2320, 2348-2349, 2983-2984,2983f Nefropatia dos Bálcãs, 792, 2373 Nefropatia epidêmica, 1630 Nefropatia por ácido úrico fisiopatologia da, 2373-2374 hiperuricemia e, 2373,3184 na LMA, 909 tratamento da, 2374, 3185 Nefropatia por erva chinesa, 2372-2373

Nefropatia por imunoglobulina A (IgA), 339, 2342-2343, 2343f, el4-3f Nefropatia por urato, hiperuricemia e, 3184 Nefropatia por urato aguda, 2370 Nefrosclerose, 2048, 2351-2352, 2378 Nefrosclerose hipertensiva, 2351-2342, 2378 Nefrose, por urato, 3184 Nefrose por urato, 3184 Nefroureterectomia, 792 Negligência (fenômeno sensorial), 189, 207 assistência ao paciente com, 211-212 hemiespacial, 168f, 207-208, 208f Neisseria gonorrhoeae. Ver também Infecções gonocócicas identificação laboratorial das, 1225, e22-9 lipo-oligossacarídio de, 1221 microbiologia de, 1220 proteínas de membrana externa de, 1220-1221

resistência a antibióticos, 1098f, 1143, 122

resposta do hospedeiro a, 1221 tropismos teciduais dc, 1021 Neisseria meningitidis. Ver também Infecções meningocócicas colonização por, 1214 estrutura de, 1211- 1212,121 lf, 1212f portador assintomático de, 1214 resposta do hospedeiro à, 1214 tropismos teciduais de, 1021,1022 vesícula de membrana externa, 1218, 1219f Neisseria spp. (meningococos). Ver também Infecções meningocócicas identificação laboratorial, e22-2f interações ligante-receptor das, 1014, 1014q soro grupo das, 1211- 1212, 121 lq tropismos teciduais das, 1021 Nelfnavir dose de, 1572q efeitos adversos do, 1572Q estrutura do, 1575 resistência ao, 1577, 15579 Nematelmintos. Ver Infecções nematódeos NEMO (modulador essencial de NF-kB) deficiência de, 478q, 480, e39-l infecções micobacterianas não tuberculosas, 1368,1368f na via de sinalização celular, 1018f Neobexiga, 553q Neobexiga, ortotópica, 791 Neocarzinostatina, para carcinoma hepatocelular, 782 Neomicina ação da, 1133 efeitos adversos da, 314, 867q para encefalopatia hepática, 2602 para otite externa, 259 profílática, 1148q Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1), 3072 doenças associadas à, 3073q epidemiologia da, 3072 fatores genéticos na, 499, 505, 506f, 669q, 3072, 3074, 3074f gastrinomas na, 2455, 3073, 3073f glucagonomas na, 3073-3074 hiperparatireoidismo na, 3072-3073, 3075 idade no início da expressão dos tumores endócrinos na, 3072, 3073f insulinomas na, 3073,3073f manifestações clínicas da, 2882q, 3072-3074, 3073f, 3073q manifestações cutâneas da, 417 manifestações incomuns da, 3074 patogenia da, 2872-2873

prevalência da, 3072 síndrome de Verner-Morrison (diarréia aquosa) na, 3074 SZE e, 3066 testes genéticos para, 519 tratamento da, 3075 tumores carcinoides na, 3074 tumores cerebrais na, 3384q tumores do córtex suprarrenal na, 3074 tumores enteropancreáticos na, 3073 tumores hipofisários na, 2882 tumores pancreáticos na, 3074, 3075 Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2), 3075 carcinoma medular na, 2695f, 3078 doenças associadas à, 3073q fatores genéticos na, 5525q feocromocitoma na, 2695f, 3078 hiperparatireoidismo na, 3078 manifestações clínicas da, 3073q, 3075-3076 patogenia da, 2872-2873 testes genéticos para, 525q tipo 2A fatores genéticos no, 669q, 3076f, 3077 feocromocitoma no, 205lq, 29642965, 3076, 3078 hiperparatireoidismo no, 3100 manifestações clínicas do, 3073q, 3075-3076,3100 manifestações cutâneas do, 418 triagem para, 3077 tipo 2 B fatores genéticos no, 3076f, 3077 hiperparatireoidismo no, 3100 feocromocitoma no, 205lq, 2964-2965 triagem para, 3077 manifestações cutâneas do, 417 manifestações clínicas do, 3073q, 3076, 3100, e41-3f tratamento da, 525q, 3078 triagem para, 3077-3078 Neoplasia intraepitelial da próstata, 7996, 797 Neoplasia lobular, 763 Neoplasias linfoides, 919. Ver também Leucemia abordagem ao paciente, 924-925 anormalidades cromossômicas nas, 518, 922-923, 923q azotemia nas, 337 bloqueio de condução AV nas, 1871q carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822q célula B granulomatose linfomatoide, e213 leucemia de células pilosas. Ver Leucemia de células pilosas leucemia linfoide crônica. Ver Leucemia linfoide crônica (LLC) de células BI linfoma de pequenos linfócitos linfoblástico de células B precursoras, 925-926 linfoma de Burkitt. Ver Linfoma de Burkitt linfoma de células do manto. Ver Linfoma de células do manto linfoma de derrame primário, 1476, 1566, e21-3 linfoma difuso de grandes células B. Ver Linfoma difuso de grandes células B linfoma esplênico da zona marginal, 931-932, e21 -1 ae21-2, e21-2q linfoma folicular. Ver Linfoma folicular

linfoma intravascular de grandes células B, e21-3 linfoma MALT. Ver linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) linfoma mediastinal de grandes células B (tímico), e21-2 a 21-3 linfoma nodal de células B da zona marginal, 932, e21-2 linfoma prolinfocítico de células B, 931, e21-2q pequena célula não clivada. Ver Linfoma de Burkit célula T do adulto. Ver Leucemia/linfoma de células T do adulto linfoma anaplásico de grandes células T/células nulas, 923q, 933 linfoma angioimunoblástico de células T, 933, e21-4 a e21-5 linfoma cutâneo primário de células T CD30+, e21-4 linfoma extranodal de células T/ NK, tipo nasal, 921, 933, e21-4 linfoma hepatoesplênico de células T TJh, 934, e21-4 linfoma linfoblástico/leucemia de células T precursoras, 926q, 932 linfoma subcutâneo de células T semelhante a paniculite, 934, e21-4 linfoma tipo enteropatia, 934, e214 micose fungoide. Ver Micose fúngoide células NK linfoma de células NK blásticas, e21-4 linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal, 921, 933, e21-4 classificação das, 919, 919q, 920q, e21 -lq definição das, 672 derrame pleural, 653 do intestino delgado, 775 do SNC, primárias, 3387-3388, 3387q doença de Hodgkin. Ver Doença de Hodgkin doenças ou exposições associadas à, 922q epidemiologia das, 646q, 648q, 919921, 920f eritrofagocito.se nas, el7 - 1lf esplenomegalia nas, 469 etiologia das, 919-921, 921 q, 922q, 1469 febre nas, 146 foliculares, nodulares, exame de medula óssea nas, el7-8f fraqueza nas, 185 imunologia das, 922-924. 922f infecção por EBV e, 921, 92 lq, 1469, e21-3, e21-4 infecções em paciente com, 716 linfadenopatia nas, 466 manifestações cutâneas das, 405q> 421, el6-5f manifestações orais das, 268, 272q, 1566f marcadores tumorais nas, 652q metastática, 236 na artrite reumatoide, 2740 na doença hepática, 2606 na infecção pelo HIV, 1566-1567, 1566f, 1567 na síndrome de Sjõgren, 2771, 2771q na tireoide, 2938 neuropatia nas, 3462 no timo, e20-l. Ver também Timoma oncogenes nas, 665q, 666q, 923q perfil gênico nas, 923-924

proteinúria nas, 339 síndromes paraneoplásicas nas, 827, 827q, 830q, 837 tratamento das, 675, 677q Neorickettsia, 1413 Neostigmina overdose/intoxicação com, e50-l lq para íleo adinâmico, 2516 para picada de serpentes, 3570 Nervo abducente, exame do, 3236 Nervo acessório espinal, 3237 Nervo codear, 248 Nervo corda do tímpano, 243, 243f Nervo facial anatomia do, 243f, 3362f comprometimento na otite externa, 260 exame do, 3236 lesão do, 250 na sensação do paladar, 243 Nervo glossofaríngeo anatomia do, 243f exame do, 3236 sensação do paladar, 243 Nervo hipoglosso, 3237 Nervo lingual Nervo oculomotor, 3236 Nervo olfatório, 3236 Nervo óptico, 224 distúrbios do, defeitos de campo visual nos, 226-227 exame do, 3236 Nervo petroso maior, 243 Nervo trigêmeo distúrbios do, 336lq divisões sensitivas do, 3360f exame do, 3236 Nervo troclear, 3236 Nervo ulnar, estudos dc condução motora do, e45-5, e45-5f Nervo vago anatomia do, 243f estimulação, para depressão, 3539 exame do, 3236 na sensação do paladar, 243 Nervo vestibulococlear, 3236 Nervo(s) periférico(s) campos cutâneos do(s), 190f componentes, 93f mecanismos da dor, 93-94 Nesiritida para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 NET. Ver Necrólise epidérmica tóxica (NET) Neuralgia da enxaqueca, 269 Neuralgia do trigêmeo, 3360 avaliação laboratorial da, 3361 com hemicrania paroxística, 124 diagnóstico da, 124 diagnóstico diferencial da, 3361 dor oral na, 274 físiopatologia da, 3360 incidência da, 3360 manifestações clínicas da, 3360 tratamento da, 100, 3361 Neuralgia glossofaríngea, 269, 3364, 3364q Neuralgia pós-herpética, 274, 1464, 1465-1466 Neuralgia(s) do trigêmeo. Ver Neuralgia do trigêmeo glossofaríngea, 269, 3364, 3364q Neuraminidase, 1152f, 1436 Neurastenia, 3483 Neurite, óptica. Ver Neurite óptica Neurite óptica, 225, 232 defeitos do campo visual na, 227 dessaturação da cor na, 226 na EM, 232, 3398 paraneoplásica, 833q, 837

relacionada com etambutol, 1375 retrobulbar, 225, 232, 232f Neurite vestibular, 179, 179q Neuroacantocitose, 3331 Neuroblastoma fatores genéticos no, 817 marcadores tumorais no, 652q oncogenes no, 665, 665q síndromes paraneoplásicas no, Neurociência dos sistemas, 3232, 3232f Neurocisticercose. Ver Cisticercose Neurodegeneração agregação proteica e, 3231-3232 na EM, 3397 Neuroepitelioma, periférico, 820 Neurofibroma, 417, 816 Neurofibromatose tipo 1 (NFl) fatores genéticos na, 669q, 816-817, 205lq, 3078, 3389 feocromocitoma na, 2964, 2964f manifestações clínicas da, 205lq, 3389 manifestações cutâneas da, 413, 417, 3389, el5-15f tumores cerebrais e, 3384q Neurofibromatose tipo 2 (NF2) comprometimento ocular na, 234 fatores genéticos na, 669q, 3389 manifestações clínicas da, 3389-3390 perda da audição na, 252 tumores cerebrais e, 3384q Neurogenética, 3224 Neurografia por ressonância magnética, 3248 Neuro-hipófise, distúrbios da, 2902 Neuroimagens, 3240. Ver também distúrbios específicos ARM, 3246 atlas de, e44-1f a e44-34f imagem de RM ecoplanar, 3248 mtervenções da coluna, 3249 mielografia, 3249 neurografia por ressonância magnética, 3248 neurorradiologia intervencionista, 3250 PET, 3248 RM, 3243 agentes de contraste, 3244-3245, 3244f complicações das, 3245-3246 contraindicações para, 3245-3246, 3248q diretrizes para, 3240q recuperação de inversão atenuada com líquido, 3244. Ver também Recuperação de inversão atenuada com líquido (FLAIR) técnica, 3243-3243q, 3244f-3247f tempo de relaxamento, 3243-3244, 3243q, 3244f-3247f TC, 3240 complicações da, 3241-3243, 3243q diretrizes de pré-medicação para pacientes com alergia prévia a meios de contraste, 3243q diretrizes para, 3240q indicações para, 3240q, 3241 técnica, 3240-3241, 3241f Neurolépticos. Ver também Antipsicóticos efeitos adversos dos, 77, 144, 375 para delirium, 77, 77q para distonia, 3329 Neuroma, 417, 417q. Ver também Schwannoma vestibular (neuroma acústico) Neuroma acústico. Ver Schwannoma vestibular (neuroma acústico) Neuromielite óptica, 3372, 3407-3408 Neuromiotonia, 837, 3490 Neurônio pós-ganglionar simpático, 93f

Neurônios motores, alterações relacionadas com a idade, 575 neurônios motores ct, 183f Neurônios motores y,183f Neuropatia alcoólica, 3357 Neuropatia autônoma diabética, 2984, 2985,457 paraneoplásica, 832q, 835, 837 Neuropatia autônoma diabética, 3457 Neuropatia ciática, 3470 Neuropatia cutânea lateral femoral, 3469, e47-5f, e47-6 Neuropatia diabética, 2984 autônoma, 2984, 2985, 3547 constipação na, 319 fatores de risco para, 2984 fisiopatologia da, 96 mononeuropatia, 2984, 3548 neuropatia radiculoplexo, 3458 polineuropatia, 2984, 3457 prevalência da, 2984 risco de osteomielite e, 1072 tratamento da, 100, 2984-2985, 3458q Neuropatia do cheirador de cola, 3466 Neuropatia do plexo braquial imunologicamente mediada (NPBI), 3470 Neuropatia do trigêmeo, 3361,336lf Neuropatia femoral, 3469-3470 Neuropatia femoral proximal, e47-5f, e47-6 Neuropatia fibular, 3470, e47-5, e47-5f Neuropatia hereditária com suscetibilidade à paralisia por pressão (NHPP), 3453q, 3455 Neuropatia mediana, 3469 Neuropatia motora multifocal, 3478 subaguda, paraneoplásica, 836 Neuropatia motora multifatorial, 3478 com bloqueio de condução, 3347, 3347q, 3350 Neuropatia óptica compressiva, 227 de Leber. Ver Neuropatia óptica hereditária de Leber induzida por fármaco, 232 isquêmica anterior, 231,231 f isquêmica posterior, 227,232 nutricional, 227 tóxica, 227, 232 Neuropatia óptica hereditária de Leber (amaurose congênita) aconselhamento genético na, e l 8-10 campos visuais na, 227 diagnóstico da, el8-7 fatores genéticos na, 232 manifestações clínicas da, 232, el8-5 a e l 8-6, el 8 -6q mutação do DNA mitocondrial na, 501q, el8-5 a e l 8-6, e l 8 -6q, el8-9 terapia gênica para, 550 Neuropatia óptica isquêmica anterior, 231, 231f Neuropatia paraneoplásica, anti-Hu, 3479 Neuropatia periférica, 3448. Ver também distúrbios específicos abordagem à, 3448-3452, 3449f, 3450q-3452q comprometimento do neurônio motor superior, 3448-3449, 3449f comprometimento sensorial, 3448, 3449f, 3450q, 3452q condições clínicas, 3449, 3449f, 3450q distribuição da fraqueza, 3448, 3449f, 3450q evolução temporal, 3449,3449f, 3450q neuropatia hereditária, 3449, 3449f, 3450q

reconhecimento de padrões, 3449, 3451q sistema envolvidos, 3448, 3449f, 3450q adquirida, 3457-3461 álcool e, 3547 biópsia de nervos na, 3452 biópsias cutâneas na, 3452 causas tóxicas de, 3462-3467, 34643466q distúrbios da marcha na, 194 EMG na, 3449-3450, 3452q estudos de condução nervosa na, 3449-3450, 3452q exames eletrodiagnósticos na, 34493450, 3452q exames laboratoriais na, 3450, 3452q fraqueza na, 184, 185, 3448, 3449f, 3450q hereditária, 3452-3457 induzida por fármacos, 3494q, 34623467, 3464q-3466q na doença renal crônica, 2317 na gravidez, 59-60 na infecção pelo HIV, 1562 nas deficiências vitamínicas, 865 nas síndromes de má absorção, 2476q nutricional, 3467-3468 paraneoplásica, 832q, 836-837 por toxinas ambientais, 3466-3467, 3466q relacionada com neoplasia maligna, 3461-3462 sensorial dolorosa, 3458q Neuropatia por encarceramento na gravidez, 59 parecer neurológico do paciente internado, e47-4 Neuropatia radial, 3469, e47-4 a e47-5, e47-5f Neuropatia radiculoplexo diabética, 3458 Neuropatia sensorial dolorosa, 3458 paraneoplásica 832q, 833q, 836 relacionada com HIV, 3461 subaguda autoimune, 195 Neuropatia sensorial e autonômica hereditária (NSAH) disfunção autonômica na, 3358 fatores genéticos na, 2454q hipotensão ortostática na, 174 manifestações clínicas da, 3455 Neuropatia sensorial e oftalmoparesia (SANDO), 3339q Neuropatia sensorimotora paraneoplásica, 832q, 836 Neuropatia supraescapular, 141 Neuropatia ulnar, 3469, e47-5, e47-5f Neuropatia vasculítica, 3479 Neuropatia(s). Ver também Tipos e distúrbios específicos alcoólica, 3357 autoimune autonômica, 3357 autonômica, 3457 ciática, 3470 com gamopatia monoclonal, 3478 como conseqüência tardia de quimioterapia, 840 deficiência de cobalamina, 865 déficits sensorial na(s), 189 diabética. Ver Neuropatia diabética diftérica, 3460 do trigêmeo, 3361,336lf femoral, 3469, 3470 femoral lateral cutânea, 3469 femoral proximal, e47-5, e47-6 fibular, 3470, e47-5, e47-5f hereditária, 3449, 3449f, 3450q, 34523457 imune, 3474, 3475f mediana, 3469 motora multifocal, 3478

na difteria, 1190 na hanseníase, 1363 na infecção pelo HIV, 1562 obstétrica, e47-6 óptica. Ver Neuropatia óptica paraneoplásica anti-Hu, 3479 periférica. Ver Neuropatia periférica por encarceramento, e47-4 radial, 3469, e47-4 a e47-5 relacionada com cirurgia gástrica, 3468 sensorial, 3458 síndromes paraneoplásicas, 836-837 ulnar, 3469, e47-5, e47-5f urêmica, 3459 vasculítica, 3479 Neuropatia(s) hereditária(s), 3449, 3449f, 3450q, 3452-3457. Ver também distúrbios específicos, p. ex., doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), neuropatia na, Neuropatias imunes, 3474,3475f Neuropatias obstétricas, e47-6 Neuropeptídio, Y, 623 Neurossarcoide, e44-l lf a e44-15f Neurossífilis diagnóstico da, 1385-1386, 1386q manifestações clínicas da, 193, 13831384 na infecção pelo HIV, 1553 neuroimagem na, e44-3f a e44-5f tratamento da, 1387, 1387q vs. meningite viral, 3419 Neurotransmissor(es) defeitos 11a doença neurológica, 3226, 3227q nas células do músculo liso vascular, 1802 Neutrofilia, 472,477, 477q Neutrófilo em bastão, 473,473f Neutrófilo(s), 472 anormalidades do(s), 478q, 479 distúrbios de adesão dos leucócitos,477, 478q, 479 distúrbios de ativação dos fagócitos, 478q, 480 distúrbios dos grânulos, 478q distúrbios hereditários, 478-479q neutropenia. Ver Neutropenia apoptose do(s), 475 desvio para a esquerda, 472 hipersegmentado(s), el7-3f liberação pela medula óssea, 473-475 marginado(s), 473,474f maturação do(s), 472-473, 473f morfologia do(s) 473f na asma, 2106 na imunidade adaptativa, 2656q na imunidade inata, 2656q, 26642665, 2665f, 2667q no choque, 2218 no esfregaço de sangue periférico, el7-2 reservatórios circulantes de, 473-475, 474f senescente(s), 475 trajeto através dos capilares pulmonares, 475f Neutropenia, 472, 475-476 aguda, 475-476 autoimune, 476,476q cíclica, 146,268, 476, 476q congênita grave, 2695-2696, 2697f crônica, 476,482 diagnóstico de, 482 em pacientes com câncer infecções e. Ver Câncer, infecções tratamento de, 707-708, 708q em receptor de TCTH. Ver Transplante de células-tronco hematopoíéticas (TCTH), complicações do, 2228, 2229, 2229q etiologia da, 476, 476q

febre na, 159,163-164 febril, 707, 719, 7I9f, 1271 hereditária, 476-477 induzida por fármacos, 476, 476q manifestações cutâneas da, e 16-1 lf na hepatite viral, 2549 na infecção pelo HIV 1557 na sepse/choque séptico, 2228,2229, 2229q no LES, 2730, 2731q tratamento da, 482 Neutropenia cíclica, 269,476 Neutropenia congênita grave (NCG), 2695-2696, 2697f,e39-l Neutropenia refratária, 895q Nevirapina ação da, 1578 efeitos adversos da, 415, 436,1533, 1571 q, 1578 estrutura molecular da, 1574f para infecção pelo HIV, 1571q, 1578 resistência à, 2576f, 1578 Nevo atípico, melanoma e, 723 displásico, 723f, 724-725, 730, e 16-7f manifestações clínicas do, 724q nevomelanocítico, 389f, e l 6 -6f oral, 273q tipos de, 724q Nevo azul, 417q, 420, 724q Nevo composto, 724q Nevo despigmentado, 410 Nevo displásico, 732f, 724-725, 730, el6-7f Nevo esponjoso branco, 273q Nevo juncional, 724q Nevo melanocítico, 412, 723 Nevo melanocítico gigante, 723 Nevomelanocítico, 389f New York Heart Association (NYHA), classificação da doença cardiovascular, 1817, 1818q, 1902q, 2000q NF1. Ver Neurofibromatose tipo 1 (NF1) NF2. Ver Neurofibromatose tipo 2 (NF2) NI\kB. Ver Fator nuclear kB (NF.kB) NGAL (lipocalina associada à gelatinase de neutrófilo), 2303, 2305q NIA. Ver Nefrite intersticial aguda (NIA) Niacina (vitamina B,), 598. Ver também ácido nicotínico deficiência de. Ver Pelagra em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 596f funções da, 596f, 598 iongestão recomendade de, 590q metabolismo da, 598 toxicidade da, 598 Nicardipino efeitos adversos do, 2009f para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para emergências hipertensivas, 2058q, 2059 Nicho de células-tronco, 540 Niclosamida efeitos adversos da, 1680q farmacologia da, e26-6 Nicorandil, 2011 Nicotina, 3527q, e50-llq. Ver também Tabagismo, 180 Nifedipino dosagem na doença hepática, 40 efeitos adversos do, 268, 294, 2009q interações medicamentosas do, 1681q overdose/intoxicação com, e50-11q para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para edema pulmonar de altitude elevada, e51-4 para fenômeno de Raynaud, 2072

para geladura, 169 para hipertensão, 2055q, 2056 para hipertensão na gravidez, 56 para hipertensão pulmonar, 2079 para intoxicação por ciguatera, 3574 para síndrome neuroléptica maligna, 147 Nifurtimos efeitos adversos do, 1680q, 1718, e266

farmacologia do, e26-6 para doença de Chagas, 1562,1718 Nilotinibe ação do, 675, 677q, 705, 705f efeitos adversos do, 917 para I.MC, 917 variações genéticas na resposta ao, 42q Nilutamida, para câncer de próstata, 802, 803 Nimesulida, para dismenorreia, 388 Nimodipio, após hemorragia subaracnóidea, 2264 Nisoldipino para cardiopatia isquêmica, 2009q Nistagmo, 178 Nistagmo espasmódico, 240 Nistagmo vestibular, 241 Nistatina para candidíase oral (sapinho), 264 para ferida por queimaduras para infecções por Candida, 402, 402q, 1653q Nitazoxanida classe de gravidez da, 1680q efeitos adversos da, 1680q farmacologia da, e26-6 para ascaridíase, 1740 para infecção por C. difficile, 1093q para infecção por Cryptosporidium, 1732 para infecção por Giardia, 1731 Nítisinona, para alcaptonúria, 3219 Nitrato de gálio efeitos adversos do, 3394q para hipercalcemia, 3112 Nitrato de prata para ferida por queimaduras, e23-3 Nitrato de sódio, como antídoto de cianeto, 1779q, 1787 Nitratos de ação longa, 2010 dietéticos câncer esofágico e, 764, 764q câncer gastrintestinal e,765-766, 766q efeitos adversos dos, 174, 305, 858, 2025 interação com inibidores da fosfodiesterase tipo 5,47, 377, 2027, 2025 overdose/intoxicação com, e50-13q para angina variante de Prinzmetal, 2020

para cardiopatia isquêmica, 2008, 2008q para edema pulmonar, 2237 para infarto do miocárdio, AI/IMSEST, 2016-2017,2017q IMEST, 1990, 2025 para insuficiência cardíaca, 2031 tolerância aos, 2010 Nitrito de amila, para intoxicação por cianeto, 1787 Nitrofurantoína ação da, 1137 efeitos adversos da deficiência de folato, 869q eosinofilia, 481 na deficiência de G6PD, 879q neuropatia, 2393q na gravidez, 1142q para cistite, 2393, 2393q

para infecções do trato urinário, 1141,1184q, 1185q profilática, 1148q Nitroglicerina efeitos adversos da, 1912, 2010 interações medicamentosas da, 44 intravenosa, 2030 metabolismo da, 35 para angina de peito, 12-1,206 para angina variante de Prinzmetal, 2020

para cardiopatia isquêmica, 2008q, 2010

para edema pulmonar, 2237 para emergências hipertensivas, 2058q para hipotermia, 167 para infarto do miocárdio, 1990, 2025 para insuficiência cardíaca, 1912, 1912q,2031 Nitroprussiato monitoração terapêutica do, 3598q para crise adrenérgica, 2059 para dissecção aórtica, 2064 para edema pulmonar, 2237 para emergências hipertensivas, 2058q, 2059 para insuficiência cardíaca aguda, 1912-1913,1912q Nitrosureias, 696, 697q, 839, 2276 Nizatidina para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Njovera. Ver Sífilis Endêmica NLR. Ver receptores semelhantes a NOD (NLR) Nó atrioventricular (AV), 1860,1867, 1870-1871 Nó SA. Ver Nó sinoatrial (SA) Nó sinoatrial (SA), 1860, 1867-1868 Nó sinusal, 1869-1870, 1869f NO-1, e24-2 Nocardia spp., 1322, 1322q, 1324-1325 Nociceptor(es), aferente(s) primário(s), 93, 93f, 94f, 95f Nociceptores aferentes primários, 93, 93f, 94f, 95f Nociceptores silenciosos, 94 Noctúria na doença renal crônica, 2291 na obstrução do trato urinário, 2397 Nódulo, 148, 389q, 390f. Ver também Lesões cutâneas papulonodulares Nódulo da Irmã Maria José, 327, 766, 786 Nódulo da tireoide abordagem ao paciente, 2938-2939, 2939f benigno, 2933, 2933q câncer de tireoide em pacientes com, 2934, 2934q. Ver também Câncer de tireoide solitário, hiperfuncionante, 29322933, 2933f triagem e avaliação do, 2875 Nódulo de Virchow, 327,330,466, 786 Nódulos de Babes, 1612 Nódulos de Kimmelstiel-Wilson, 2348, el4-7f Nódulos de Osler, 1822 Noma, 716 Nomograma ácido-básico, 364, 364f Nonoxinol 9,1227, 2389 Norepinefrina aspectos anatômicos e clínicos da, 3227q estrutura da, 3227q na contração cardíaca, 1803-1804 na regulação cardiovascular, 20432044 nas células musculares lisas vasculares, 1802

para choque, 2222 para choque cardiogênico, 2235 para choque neurogênico, 2222 Norfloxacino para diarréia infecciosa, 1088q para peritonite bacteriana, 333 para profilaxia da peritonite, 1077 Norgestimato, 383 Norgestrel, para hirsutismo, 383 Normeperidina, 97 Normocromia, el7-l Nortriptilina dose de, 353lq efeitos adversos da, 3531 q para depressão, 3531 q para dor, 98q, 100,101 para dor neuropática, 73 para náusea e vômitos, 303q para prevenção da enxaqueca, 120, 121

Nosema, spp. 1733 Notificação do(a) parceiro(a), 1110 Novacor, LVAD1, 918 Novobiocina, 1134q, 1137 NPB1 (neuropatia do plexo braquial imunologicamente mediada), 3470 NPT (nutrição parenteral total). Ver Nutrição parenteral NRAMP1,1343 NSAH. Ver Neuropatia sensorial e autônoma hereditária (NSAH) NT-501, 553f NTA (necrose tubular aguda). Ver Lesão renal aguda (LRA) intrínseca NTIU (nefrite tubulointersticial com uveite), 2369,2369f NTS (núcleo do trato solitário), 243, 243f Núcleo do trato solitário (NTS), 243, 243f Núcleo do trato solitário, 243, 243f Núcleo pré-óptico mediano, do hipotálamo, 214 Núcleo pulposo herniado, 110 Núcleo supraquiasmático, 224 Núcleocapsídio viral, 1432 Núcleos da base, 3319f Núcleos de Edinger-Westphal, 224 Nucleossomo, 488f 5’-Nucleotidase, na avaliação da função hepática, 2528f, 2529 Número necessário para tratar, 28 Número variável de repetições em tandem, 505 Nutrição enteral colocação da sonda para, 612, 620 combinada com a alimentação parenteral, 614,615f complicações da, 620-621 definição da, 612 domiciliar, 614, 615q fórmulas para, 62lq monitoração do paciente na, 620 no câncer esofágico, 765 para DII, 2492, 2493f para sepse/choque séptico, 2230 Nutrição parental. Ver também Suporte nutricional especializado adição de eletrólitos à, 617, 617q alcalose metabólica na, 370 colestase extra-hepática na, 329 colocação de cateter para, 614-615, 617-618 combinada com alimentação enteral, 614 complicações da, 618-620,615q, 619q composição de nutrientes da, 591 considerações globais, 621 definição de, 612 diabetes melito e, 617, 617q domiciliar, 615, 615q hepatotoxicidade da, 2565-2566

hipercalcemia na, 360 monitoração da, 617-618, 618q necessidades de vitamina na, 617, 617q para DII, 2492, 2493f Nutrição parenteral total. Ver Nutrição parenteral Nutriente(s), 588 digestão e absorção de, 2461 microbiota intestinal e absorção de, 532, 2402 NYHA (New York Heart Asssociation), classificação da doença cardiovascular, 1817, 1818q, 1902q, 2000q

0 Obesidade adiposidade central na, 54,1993 anamnese voltada para, 629 apneia do sono e, 628 avaliação da, 622, 629 cálculos biliares na, 628 câncer e, 628-629 cardiopatia isquêmica e, 2007 carga global da, 16 condicionamento físico e, 631 condições comórbidas, 1992q, 1993, 1996 contraceptivos orais e, 3039 definição da, 614q, 622 diabetes melito e, 582, 628,63lq disfunção erétil na, 375 dispnéia na, 279 distúrbios gastrintestinais e, 63lq distúrbios genitourinários e, 63lq distúrbios neurológicos e, 63lq distúrbios ósseos e articulares e, 629, 631q distúrbios reprodutivos e, 628,3036 distúrbios respiratórios e, 628, 63lq doença cardiovascular e, 628, 631q, 1816,1962-1963, e31-lq, e31-2 doença coronal arterial e, 1991 doença hepática e, 628 doença renal e, 2293 efeitos do metabolismo das lipoproteínas na, 3155 em mulheres, 51f, 54 etiologia da, 624-627 consumo de alimentos na, 627 craniofaringioma na, 627 distúrbios hipotalâmicos na, 627 fatores genéticos vs, ambientais na, 627 gasto energético na, 627 hipotireoidismo na, 627 insulinoma na, 627 leptina na, 626f, 627 síndrome de Cushing na, 627 síndromes genéticas, 627 gravidez e, 59 hipertensão e, 628, 63lq, 2042 hipogonadismo hipogonadotrópico e, 3018 índice de massa corporal na, 614q induzida por fármacos, 629 manifestações cutâneas da, 629, 63 lq na síndrome metabólica, 1992q, 1993, 1996 osteoartrite e, 2832 parte superior do corpo, 54 prevalência da, 622 síndromes genéticas, 486 tratamento da, 632 cirurgia bariátrica, 635-636,635f disposição do paciente para mudar e, 631-632 farmacoterapia, 634-635 meta do, 632-633 modificação do estilo de vida, 633 programa de exercícios, 634 seleção e, 632f, 633q

ÍNDICE 1-112

terapia comportamental, 634 tratamento dietético, 633 triagem e avaliação da, 2874q trombose na, 462q valores de função pulmonar na, 2093, 2093f viajem em altitude elevada e, e51-5 Obrigações fiduciárias, e5-2 Obstrução biliar CPRE na, 2412f, 2418 deficiência de vitamina K na, 603 maligna, 2268-2269 Obstrução colônica achados endoscópicos na, 2417-2418, 2418f, 2419f dados de mortalidade, 2515 diagnóstico de, 112 dor abdominal na, 108,11 lq náusea e vômitos na, 301. Ver também Obstrução intestinal tratamento da, 2515 Obstrução da saída para defecação, 317 Obstrução da tuba auditiva, 253 Obstrução da veia cava superior, 294 Obstrução da via dc saída do ventrículo direito na comunicação interventricular, 1923 na estenose pulmonar, 1926 na tetralogia de Fallot, 1926 Obstrução das vias respiratórias dispnéia na, 278q em infecções profundas da garganta, 266-267 no câncer, 2273, 2273f Obstrução do colo da bexiga, 2299 Obstrução do dueto pancreático, 314 Obstrução do trato urinário diagnóstico da, 335q, 2398, 2398f diurese após, 2399 etiologia da, 2396,2396q fisiopatologia da, 2396-2397, 2397q hiperpotassemia na, 357 hipovolemia na, 343 lesão renal aguda e, 337, 2299, 2299f manifestações clínicas da, 335q, 2396-2397 no câncer, 2268 prognóstico da, 2399 TC na, 2398 tratamento da, 2398 Obstrução dos duetos salivares, 274 Obstrução exofágica, 2416-2417, 24q7f Obstrução gastrintestinal. Ver Obstrução intestinal Obstrução intestinal, 2513 achados endoscópicos na, 2416-2418, 2417-2419f achados físicos na, 2514 acidose láctica na, 366 aguda, 2513 “alça fechada”, 2514 avaliação laboratorial da, 366 classificação da, 2513-2514 dados de mortalidade, 2515 diagnóstico diferencial, 108,110 do intestino delgado, 2515-2516 dor abdominal na, 2514 etiologia da, 2513-2514 exames radiográficos na, 2514-2515, 2515f fisiopatologia da, 2514 íleo adinâmico, 2515-2516 manifestações clínicas da, 2514 mecânica, 2514 na fibrose cística, 2149 náusea e vômitos na, 301,302 no câncer, 2268 obstrução colônica, 2516 tratamento da, 2515-2516 tumefação abdominal na, 330, 2514 vômitos na, 2514

Obstrução linfática adquirida, 314 edema e, 292 pós-mucosa, 314 Obstrução pilórica, 2445 Oca sadia, el2-3f seca. Ver Xerostomia Ochrobactrum anthropi, 1235 Ocitocina, 2902f, 2904 Oclusão aórtica, 2064-2065 Oclusão da artéria mesentérica superior, 108, 301 Oclusão da artéria retiniana, 230f, 231 Oclusão da artéria retiniana central, 230-231, 230f Oclusão da veia retiniana, 231,231f Oclusão da veia retiniana central, 230f, 231 Oclusão de ramo da veia retiniana, 231 Octreotida na assistência terminal, 74 para acromegalia, 2895 para diarréia relacionada com quimioterapia, 709 para náusea e vômitos, 303q, 304 para osteomalacia oncogene, 830 para sangramento varicoso, 320-321, 2599 para síndrome carcinoide, 316 para SZK, 2456 Óculos de Frenzel, 179 Odinofagia, 297, 300, 305, 764, 2427, 2436 Office of Research on Womens Health (NIH), 50 Ofloxacino, para doença inflamatória pélvica, 1105 para hanseníase, 1365 para infecção por C. trachomatis, 1426 Oftalmia dos neonatos, 1223,1226q Oftalmomiíase, 3579 Oftalmopatia associada a tireoide, citocinas na, 2923 de Graves, 236, 2923, 2924f, 2927, 3506 diabética. Ver Retinopatia Diabética Oftalmopatia de Graves, 236, 2923, 2924f, 2927, 3506 Oftalmoplegia causas neuromusculares de, 3487, 3488q externa progressiva. Ver Oftalmoplegia externa progressiva internuclear, 239-240, 240f Oftalmoplegia externa progressiva, 3503 com fibras vermelhas anfractuosas, 3503 diagnóstico diferencial da, 3483 fatores genéticos na, 50lq, 3503 manifestações clínicas da, 3503 perda da audição na, 252 Oftalmoplegia externa progressiva crônica, 237 manifestações clínicas da, e l 8-6 , e l 8 6q mutação do DNA mitocondrial na, el 8 -6q Oka. Ver Vacina contra varicela Olanzapina, efeitos adversos da, 3544q overdose/intoxicação com, e50-9q a 50-10q para delirium, 77, 77q para esquizofrenia, 3543, 3544q para náusea, 73 Oleandro amarelo, 356 Óleo de rícino (ácido ricinoleico), 312 Óleo mineral, absorção de vitamina A e, 601

Olfato. Ver Distúrbios do olfato; sistema olfatório Olho seco (ceratoconjuntivite seca), 229, 2766 Olho(s). Ver também Distúrbios oculares alinhamento dos, 226 dolorosos, 228-230 lesão dos na exposição à agentes neurais, 1784 na exposição ao gás mostarda, 1781-1782, 1782f mancha "vermelho cereja” nos, e417f melanoma do, 236, 236f movimentos dos, 224 na avaliação da tontura, 178 no coma, 2250f, 2251 seca. (ceratoconjuntivite seca), 229, 2766 secos. Ver Olho seco (ceratoconjuntivite seca), tumores do, 236 vermelhos, 228-230 Olhos “na direção errada”, 2251 “Olhos de boneca”, 2251 Oligodendroglioma, 3386-3387 Oligomenorreia, 384, 3054 Oligômero(s), 3231-3232 Oliguria definição da, 338 na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2196 Olsalazina, para DII, 2489, 2490q Omacetaxina, 917q Omalizumabe efeitos adversos, 2684 para asma, 212,2114 para rinite alérgica, 2684 Ombro “congelado”, 2861-2862 dor no, 105, 141,2823-2824,2823f Ombro congelado, 2861-2862 Omentectomia, no câncer ovariano, 811 Omeprazol ação do, 2448 formulações 2448 metabolismo do, 36q, 43, 45 na erradicação do H. pylori, 1265, 2449q, 2450 para doença ulcerosa péptica, 320, 2447q, 2448 para DRGE, 306 variações genéticas na reposta ao, 42q Onchocerca volvulus!oncocercose características do parasito, 1745q, 1748 diagnóstico de, 1749, e25-3q, e25-5, e25-6q etiologia da, 1748 manifestações clínicas da cutâneas, 410,1067,1749,1749f linfonodos, 1749 oculares, 229 oncocercomas, 1749 sistêmicas, 1749 prevenção da, 1750 Oncogene AKT1, 665q Oncogene AKT2, 665q Oncogene BRAF, 665q, 672, 676 Oncogene C-MYC, 665q Oncogene CTNNB1, 665q Oncogene erb2, 542, 665, 665q, 759 Oncogene FOS, 665q Oncogene HRAS, 665q Oncogene JUN, 665q Oncogene K-ras, 665q, 672 Oncogene L-MYC, 665q Oncogene MYB, 665q Oncogene N-MYC, 665q Oncogene NRAS, 665q Oncogene REL, 665q

Oncogene WNT1, 665q Oncogene(s) ativação de, 664-666, 670f definição de, 664-665,672 em cânceres humanos, 664-665 em neoplasias malignas linfoides, 923q no câncer de pulmão, 740, 740q no câncer de tireoide, 2934-2936 vias de sinalização, 628f Oncologia, 689, 692 Onda c-vel3-5 Onda delta, 1889 Onda Q características da, 1832 no infarto do miocárdio, 1836-1837, 1837f,e28-4f,e28-8f Onda R, 1832 OndaS, 1832 Onda T, 1834, 1860, 1864 Onda T alternante, 1891 f Onda U, 1834 Ondansetrona para náusea, 74,125 para náusea e vômitos, 303q, 304, 653,709 Onfalocele, 513q Onicólise, 403,434 Onicomadese, 434 Onicomicose, 401, 1652, 1670, 1670q Online Mendelian Inheritance in Man, 486,487q Ooforectomia para câncer de mama, 76lq profílática, 658-659, 757 Oogonias, 3028, 3028f Opacidade em vidro moído na pneumonite de hipersensibilidade, 2118,2118f na SDRA, e34-10f no câncer de pulmão, 738,748 relacionada com bleomicina, 839 OPC-67683,1378 Opioide(s). Ver também Uso abusivo/ dependência de opioides abstinência dos, 3555 ação dos, 97 ações iniciais dos, 3572q, 3528f administração de, controlada pelo paciente, 99 intratecal, 99 intravenoso, 97 combinações de inibidores da COX, 75 efeitos adversos dos, 73, 2835q, 3552 delirium, 199,199q depressão respiratória, 97 náusea e vômitos, 302 tratamento dos, 99 efeitos sistêmicos tos, 3554 endógenos, 96 farmacologia dos, 3553-3554 mais comumente usados de modo abusivo, 3552-3553 neurobiologia dos, 3553, 3553q overdose/intoxicação com, 35543555, e50-15q para dispnéia, 75 para dor, 72-73, 97-98, 98q para dor lombar, 137 para envenenamentos por animais marinhos, 3572 para enxaqueca, 118q, 120 para geladura, 169 para osteoartrite, 2835q, 2836 síndrome das pernas inquietas, 218 toxicidade dos, 3554 Opísí/iorc/iis/opistorquíase, 1757-1758, 1757q Oprelvequina (IL-11), 709 Opsoclono, 241 Opsonização, 1010 Órbita, 236-237

microarquitetura do, 3134, 4134f mineralização inadequada do, 3094 novo, 3083 osteoblastos no, 3082, 3083f, 3084f osteoclastos no, 3082-3083, 3083f, 3084f reabsorção do, 3122, 3123f remodelamento do, 3084, 3084f, 3121-3122, 3122f renovação do, 3108-3109 reticular, 3083 Osso lamelar, 3083 Osso reticulado, 3083 Osso temporal fratura do, 250 TC do, 254 Osteite fibrosa, após paratireoidectomia, 3119 Osteite fibrose cística, 2313,3102 Osteoartrite, 2828 articulações afetadas pela, 2829-2830 condrócitos na, 2829-2830, 2830f considerações globais, 2831 da mão, 2828, 2829f definição da, 2829 diagnóstico da, 2828, 2833-2834, 2833f do dedo do pé, 2832f do joelho, 2832 dor cervical na, 140 dor lombar na, 135 dor na, 2833 dor oral na, 269 falha dos mecanismos protetores articulares na, 2829-2830, 2830f fatores de risco para, 2828-2829 fatores genéticos na, 2831 IL-1 na, 2830, 2830f incapacidade associada à, 2828 manifestações clínicas da, 2833 na acromegalia, 2852 obesidade e, 629, 2832 patologia da, 2832-2833, 2832f prevalência da, 2828-2829 tratamento da, 283-2836, 2835q AINEs, 2835-2836, 2835q cirurgia, 2836 correção do desalinhamento, exercício, 3824 farmacoterapia, 2835-2836,2835q inibidores da COX-2, 2835q, 2836 injeções intra-articulares, 2835q, 2836 paracetamol, 2835, 2835q regeneração da cartilagem, 2836 sem farmacoterapia, 2834 uso das articulações e, 2828,2829f Osteoartropatia, hipertrófica. Ver Osteoartopatia hipertrófica Osteoartropatia hipertrófica da, 290, 2856

baqueteamento e, 2856-2858,2856f, 2858q diagnóstico da, 2858 distúrbios associados à, 2857-2858, 2858q físiopatologia da, 2857 manifestações clínicas da, 2857-2858, 2858q tratamento da, 2858 Osteoblasto(s), 3082, 3083f, 3084f, 3137f Osteoblastoma, 827q Osteocarcinoma, 665q Osteocito(s), 3082 Osteoclasto(s), 3082-3083, 3083f, 3084f, 3137f Osteocondrodisplasias, 3143 Osteocondroma, 819 Osteocondromatose, 3143 Osteodistrofia, renal, 3109 Osteodistrofia hereditária de Albright, 489, 499 Osteodistrofia renal, 336, 3109

Osteogênese, 820 Osteogênese imperfeita, 3207 classificação da, 3207, 3207q defeitos moleculares na, 3208 dentinogênese na, 3208 diagnóstico da, 3208-3209 efeitos esqueléticos da, 3207-3208 fatores genéticos na, 497,498 incidência da, 3207 manifestações oculares da, 3208 otosclerose na, 249 perda da audição na, 3208 tratamento da, 599, 3209 Osteomalacia, axial, 3141 deficiência de vitamina D e, 3094 diagnóstico da, 3094-3095 hiperparatireoidismo secundário e, 3109 hipofosfatemia e, 3094 na doença renal crônica, 2313 oncogênica (induzida por tumor), 827q, 830 Osteomalacia axial, 3141 Osteomielite, 1071 abordagem ao paciente, 1072-1073 abscesso do psoas na, 1082 actinomicótica, 1327,1327f anaeróbia, 1071q, 1336, 1339 B. dermatitidis, 1647 Brucella, 1297 classificação da, 1071 compÜcações da, 1075 da base do crânio, 260 diagnóstico da, 1073 enterocócica, 1183 epidemiologia da, 1072 etiologia da, 1071-1072,1071q exame de imagem na, 1073 febre na, 159 manifestações clínicas da, 1073 Nocardia, 1325q P. aeruginosa, 1269q, 1270 patogenia da, 1072 por infecções de feridas por mordedura, e24-1 prevenção da, 1075 prognóstico da, 1075 S. aureus, 1071-1072, 1071 q Salmonella, 1279 tratamento da, 1073-1075,1141, 1170, 2987 vertebral, 135,1072, 1163-1164, 1164f, 1270 Osteonecrose da mandíbula, 275, 841, 3131 na DII, 2488 na infecção pelo HIV, 1554 oral, el24-4f Osteopenia, 3121f Osteopetrose, 3139-3140 achados laboratoriais na, 3140 etiologia da, 3139-3140 fatores genéticos na, 3139-3140 manifestações clínicas da, 3140 radiografia da, 3140 tipos de, 3139 tratamento da, 3140 Osteopoiquilose, 3141 Osteopontina, 540,2305q Osteoporose, 3120 abordagem ao paciente, 3126-3217, 3216q artrite reumatoide e, 2740-2741 biópsia óssea na, 3126 definição da, 3120 dieta e, 592 doenças associadas a, 3124, 3124q dor lombar na. 136 em mulheres, 54 epidemiologia da, 3120-3121,3120f, 3121f, 3121 q exames laboratoriais da, 3126

físiopatologia da, 3121-3125, 3122f, 3123f, 3124q atividade física na, 3124 cálcio nutricional na, 3122-3123 deficiência de vitamina D na, 3122 doença crônica na, 3124, 3124q estado estrogênico na, 3123-3124, 3123f medicações na, 3124-3125, 3124q remodelamento da, 3121-3122, 3122f tabagismo na, 3125 fratura vertebral na, 136 fraturas associadas a, 3120. Ver também Fraturas e locais específicos induzida por glicocorticoides, 3135 induzida por heparina, 995 marcadores bioquímicos na, 31263127, 3126q medida da massa óssea na, 31253126, 3125f, 3125q na infecção pelo HIV, 1554 prednisona e, 2747 prevenção da, 584, 3041,3042q prevenção de fraturas na, 3129-3130, 3130f tratamento da, 136, 3127 ácido zoledrônico, 3131 alendronato, 3131 bifosfonatos, 3130-3131, 3132f, 3133f calcitonina, 3131 denosumabe, 3131, 3133, 3133f estrogênios, 3129-3130, 3130f etidronato, 3131 exercício, 3129 fluoreto, 3134 GH, 3134 íbrandonato, 3131 magnésio, 3129 manejo das fraturas, 3127 monitoração do, 3135 MSRE, 3130 não farmacológico, 3134-3135 progestinas, 3130 PTH, 3133-3134, 3134f recomendações nutricionais, 3127-3129, 3128q redução dos fatores de risco, 3127, 3128f risedronato, 3131 suplementação de cálcio, 31273129, 3128q vitamina D, 3129 vitamina K, 3129 triagem para, 29, 30q, 585, 2875q Osteoprotegerina, 681, 901, 3122,3123f Osteosclerose, 136, 901, 3141 Osteossarcoma, 268,665q, 819 Otite externa, 259, 1269q, 1270,1658 Otite média, 260 abscesso cerebral associado a, 3429 aguda, 260-261q, 1157 anaeróbia, 1334 C. auris, 1192 crônica, 262 H. influenzae, 260-261, 1229 manifestações clínicas da, 260,1157 na influenza, 1497 no câncer nasofaríngeo, 734 perda da audição na, 248-249 recorrente, 261 serosa, 261-262 tratamento da, 260-261,261q, 1158 Otosclerose, 249, 252 Otoscopia, 249 Ouriço do mar, 3572 Ovalocitose, resistência à malária e, 1691 Ovalocitose do sudeste da Ásia, 876, 876q

ÍNDICE

Orbivirus, 1617q, 1621 OrCel, 553q Orelha. Ver também Perda auditiva anatomia da, 248f fisiologia das, 248 infecções de, aurícula vs. policondrite recidivante, 2805 celulite auricular, 258 otite externa, 258-259,1269, 1270q, 1658 otite média. Ver Otite média pericondrite, 258 Orelha de nadador (otite externa), 259260, 1269q, 1270-1271 Orexina, 214, 220, 244 Orf, 1064 Orfenadrina, overdose/intoxicação com, e50-9qa 50-10q, e50-12q Organização Mundial da Saúde, 9,89 Organofosforados, 310, 3465q, e50-1lq Órgão de Corti, 248,248f Orgasmo cefaleias associadas ao, 127 distúrbio orgásmico feminino, 379 Orientação e supervisão sobre o controle de infecções da, 1112-1113 Orientação espacial, 207-208, 207f Orientação genética, 523 Orientia tsutsugamushi, 1413. Ver também Tifo rural Oritavancina, 1187 Orlistate efeitos adversos do, 634 interações medicamentosas do, 603 para perda de peso, 634 Ornitina descarboxilase, e26 -3 Orquiectomia para câncer de próstata, 704, 802-803 para câncer testicular, 806 profilática, 659 Orquite na infecção da caxumba, 1608 Orthomyxoviridae, 1493. Ver também Vírus influenza Ortodeoxia, na síndrome hepatopulmonar, 2524 Ortopneia, 279, 1904 “Oscilações oculares”, 2251 Oscilopsia, 178, 240 Oseltamivir ação do, 1442 efeitos adversos do, 1442,1497 farmacologia da, 1443 para faringite, 264 para infecções em paciente com câncer, 72lq para profilaxia da influenza, 1443q, 1498q, 1499 para tratamento da influenza, 721q, 1125,1143, L143q, 1498q resistência ao, 1446 OSM, 2661 f Osmois efetivos, 2287 Osmolalidade, 341 Osmoles ineficazes, 341 Osmólitos, 347 Osmorreceptores, 341, 2287, 2287f Osmorregulação, 2287, 2287f, 2907f OspA, 1401 OspC, 1401 Osquiopexia, 805 Ossificação ectópica, 3143q, 3144 extraesquelética, 3143-3144, 3143q Ossificação ectópica, 3143q, 3144 Osso componentes extracelulares do, 3082 displasia do, 3140 estrutura do, 3082 fase mineral do, 3082 lamelar, 3083 metabolismo do, 3082

1-113

ÍNDICE 1-114

Ovário. Ver também Câncer de ovário desenvolvimento do, 3028, 3028f, 3029f doença metastática para, 811 teratoma do, 502, 812, 834f, 835 tumores de cordões sexuais do, 812 Oxacilina efeitos adversos da, 352 indicações para, 1144q para celulite, 1070q para endocardite infecciosa, 1058q para infecções de feridas por queimaduras, para infecções estafilocócicas, 1169q para osteomielite, 1074q resistência à, 1144q Oxaliplatina ação da, 701 dose de, 697q efeitos adversos da, 697q, 701, 774, 2272 para câncer colorretal, 774 para câncer pancreático, 789 Oxalose biópsia renal na, el4-9f primária, 2841 secundária, 2841 Oxalose primária, 2841 Oxalose secundária, 2841 Oxarnniquina classe de gravidez da, 1689q efeitos adversos da, 1680q, e26-6 farmacologia da, e26-6 Oxazepam farmacologia do, 3533q overdose/intoxicação com, e50-12q para sedação após infarto do miocárdio, 2029 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Oxibutinina para enurese noturna, 221 para espasticidade do detrusor, 3376 Oxicarbazepina, efeitos adversos da, 3265q, 3540q farmacologia da, 3265q, 3540q overdose/intoxicação com, e50- 12q para crises focais, 3262 para dor, 73, 98q para epilepsia, 3265q para neuralgia do trigêmeo, 3361 para transtorno bipolar, 3540q, 3541 Oxicodona para dispnéia, 75q para dor, 98q Óxido de etileno, efeitos adversos do, 3465q Óxido nítrico na asma, 2160, 2109 na deglutição, 298 na integridade da mucosa gástrica, 2440 no choque, 2216, 2218 no ingurgitamento do clitóris, 379 nos vasos sanguíneos, 1799,1802 para teste de reatividade a vasos dilatadores pulmonares, 2077 Óxido nítrico sintase. Ver Óxido nítrico sintase endotelial Óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) na cirrose, 331 na função vascular, 1830q, 1984 Óxido nitroso efeitos adversos do, 856 inalação do, deficiência de cobalamina na, 869 para crise falciforme dolorosa, 859 Óxidos de nitrogênio, como agentes de terrorismo químico, 1780q Oxifembutazona, 967q

Oxigenação por membrana extracorpórea, 2208, 2208q, 2213 Oxigênio concentração arterial, 222q concentração plasmática, 222q concentração venosa, 2222q para edema pulmonar de altitude elevada, e5l-4 transporte no sangue, 852 Oxigenoterapia hiperbárico. Ver Terapia por oxigênio hiperbárico para acidose respiratória, 372 para anemia falciforme, 856 para choque hipovolêmico, 2221 para dispnéia, 75,280 para DPOC, 2158, 2159 para edema pulmonar, 2237 para hiponatremia, 349 para hipotermia, 167 para infarto do miocárdio, 2025 para infecção por vírus parainfluenza, 1491 Oxi-hemoglobina, 852,853f Oximetria de pulso na avaliação da doença respiratória, 2093 na monitoração do paciente em estado critico, 2201-2202 Oxiúros. Ver Enterobius vermicularis/ Enterobíase

P pl61NK4a, 542 p70S6K, 676f, 682 PA 824-, 1378 PACE (Program for Ali Inclusive Care of the Elderly), 583 Paciente expectativas do, 7-8 experiência hospitalar do, 6 princípios de assistência ao paciente, 3-5 uso da internet pelo, 7 Paciente cirúrgico asma no, 2115 avaliação pré-operatória do, 62 avaliação do risco cardíaco, 63-64, 63f, 63q, 64f avaliação do risco pulmonar, 65-66, 65q estado funcional, 63q paciente de risco intermediário a alto, 62-66 para anestesia, 62-63 questionário pré-operatório, 62q diabetes melito no, 66 estratégias de modificação dos riscos perioperatórios, agentes antiplaquetários orais, 65 antagonistas b-adrenérgicos, 65 bloqueadores dos canais de cálcio, 65 estatinas, 65 inibidores da ECA, 65 pulmonar, 65-66, 66q revascularização coronariana, 64-65 perda de sangue no, 886 profilaxia contra TEV, 66 profilaxia da endocardite infecciosa no, 66 Paciente de UTI. Ver Paciente em estado crítico Paciente em estado crítico anemia no, 2203 avaliação da gravidade da doença, 2196, 2197q choque no, 2196 colestase no, 329 controle glicêmico no, 2203

distúrbios neurológicos no, 2203-2204, 2254q abordagem ao paciente, 2255-2257 exames complementares, 22552256 insultos cerebrais secundários, 2257 monitoração da PIC-, 2256, 2256f tratamento da PIC elevada, 2256-2257, 2257q acidente vascular encefálico. Ver Acidente vascular encefálico avaliação respiratória no, 22602261 coma. Ver Coma delirium, 196, 201, 2203, 2259 distúrbios de transmissão neuromuscular, 2261 doença de Wernicke, 2260, 2260f encefalopatia associada a sepse, 2259 encefalopatia hipóxica-isquêmica, 2203, 2257-2259, 2258f encefalopatias metabólicas, 2259 estado epiléptico, 2204, 2259 fisiopatologia dos, 2254-2254 cascata isquêmica e lesão celular, 2254-2255 edema cerebral, 2254 LCS e pressão intracraniana, 2255, 2255f perfusão cerebral e autorregulação, 2255,2255f hemorragia subaracnóidea. Ver Hemorragia subaracnóidea mielinólise pontina cerebral, 347, 2259, 2260f miopatia, 2261 morte cerebral, 2204 neuropatia, 2228, 2261, 3460 sistema nervoso periférico, 2254q, 2260-2261 estado nutricional do, 2203 falência múltipla de órgãos no, 2201 fraqueza no, 2203 hipoglicemia no, 3003q, 3007 insuficiência respiratória no, 2198, 2199 lesão renal aguda no, 2203 monitoração do, 2201-2202 cateter de artéria pulmonar, 2202 estado circulatório, 2202 mecânica do sistema respiratório, 2201-2202, 2202f oximetria de pulso, 2201 prevenção das complicações, 2202 2203 recusa/retirada de cuidados do, 2204 sepse no, 2202-2203 suporte nutricional especializado, 614 TVP no, 2203. Ver também Trombose venosa profunda (TVP) úlceras de estresse no, 2203 Paciente imunocomprometido. Ver também Receptor de transplante actinomicose no, 1329 adenovírus no, 1491-1492 câncer de pele no, 443 diarréia no, 310, 314,1087 imunização no, 1037-1038 infecção de feridas por mordedura no, e24-l infecção por HRSV, 1488 infecção por rinovírus, 1486 infecções por Candida no, 402 práticas sexuais do, 722 sinusite no, 257 uso de antibióticos no, 1141

Paciente incompetente assistência terminal do, 79 capacidade de avaliação para a tomada de decisões médicas, e5-2 escolha e papel de procuradores, e5-2 questões legais, e5-2 Paciente queimado acidose respiratória no, 372 azotemia no, 336 complicações no, e23-l. Ver também Infecções de feridas por queimaduras hipocalcemia no, 362 hipotermia no, 165 hipovolemia no, 343 lesão renal aguda no, 2297 Paciente terminal, 67 assistência durante as últimas horas, 81-82, 83q assistência fútil, 80, e5-l avaliação contínua de metas, 69-70 avaliação do, 68-70 cargas financeiras, 78 com câncer, 654 comunicação de más notícias ao, 6869, 69q, e5-l controle dos estágios finais, 79-80 delirium no, 199q, 200 depressão no, 76 dispnéia no, e5-3 dor no, e5-3 eutanásia e suicídio assistido pelo médico, 80-81, 80q evolução clínica, 82f necessidades existenciais e seu manejo, 79 necessidades sociais e seu controle, 78-79 planejamento de cuidados avançados, 70, 71q questões éticas, e5-3 questões pessoais do, 78 sintomas físicos e seu tratamento, 71, 72q anorexia, 83q apneia, 83q constipação, 73-74, 74q delirium, 83q desidratação, 83q disfagia, 83q dispnéia, 74-75, 75q dor, 72-73 fadiga, 75-76, 83q incontinência, 83q náusea e vômitos, 74 sintomas psicológicos e seu tratamento, 72q, 76 delirium, 77, 77q depressão, 76-77 insônia, 78 suspensão/retirada das intervenções médicas, 79-80 Paclitex ação do, 704 dose de, 700q efeitos adversos do, 700q, 704 cutâneos, 437 distúrbios ungueais, 434 neurológicos, 2272, 3463q reação hipersensibilidade, 2277 em stents com liberação de fármaco, 2037 para câncer de bexiga, 792 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de mama, 760,762 para câncer de ovário, 811 para câncer de pulmão, 749q, 750q para câncer testicular, 809 para carcinoma de tumor primário desconhecido, 824 para melanoma, 729 pré-medicação para, 704

Pacotes de emergência, 1778 Padrão “Crazy paving", 2124, 2124f Padrão de “árvore em botão”, 2143, e34-12f Padrões de prática, tomada de decisão clínica e, 21-22 Padrões moleculares associados à patógenos (PMAP), 1017, 2651 pág. 486 PAI-1. Ver Inibidor do ativador do plasminogênio Países de baixa renda e de renda média demografia dos expectativa de vida, 557q indicadores de envelhecimento da população, 557q população com + 60 anos de idade, 558, 558f população com + 80 anos de idade, 558, 559q desafios de saúde nos carga da doença, 10- 12, 10f, 1lq, 12q, 561-562, 561f, 56lq, el-2, el- 2 f desempenho do sistema de saúde, el-4, el-4f estratificação social, el-4 HIV/Aids, 12-13,1516-1517, 1516f mortalidade infantil, el-2 ael-3, el-3f vieses na pesquisa, el-4 tratamento primário nos, e 1-1 experiências com, e l -6 a e l -8 oportunidades a desenvolver, e l -8 revitalização dos, el-5 a e l -6 viagem para problemas de saúde depois, 1048, 1049-1050Í, 1501q problemas de saúde durante, 1042, 1042f Palato, inflamado, el2-lf Palifermina para mucosite, 709 Palilalia, 203 Palinopia, 3287 Paliperidona, 3543, 35441 Palivizumabe para HRSV, 1125,1489 Palonosetrona, para náusea e vômitos, 709 Palpação do abdome, 111 do baço, 468 Pálpebras distúrbios das, 228, 237 Palpitações, 295 abordagem ao paciente, 295-296 etiologia das, 295 na arritmia, 1864 na fibrilação atrial, 1881 na taquiarritmia, 1878 tratamento das, 296 2-PAM CI(cloreto de 2-pralidoxima), para exposição a agentes neurais, 1785f, 1785q, 1786 Pamidronato para doença de Page do osso, 3139, 3139q para doença óssea metastática, 820 para dor óssea, 73 para hipercalcemia, 361, 828, 3111 q, 3112 para mieloma múltiplo, 942 Pamoato de pirantel efeitos adversos do, 1681q farmacologia do, e26-7 indicações para, 1681q para ancilostomíase, 1741 para ascaridíase, 1740 Pan American Sanitary Bureau, 9 Panarício herpético, 1457, 1461q, 1558

Pancitopenia diagnóstico diferencial da, 887, 887q Pâncreas anular, 2648 autoproteção do, 2364 biópsia do, 2630q, 2633 efeitos do álcool sobre, 3548 volume de líquido e conteúdo de eletrólitos do, 616q Pâncreas anular, 2648 Pâncreas bífido, 2648 Pancreatectomia, para pancreatite crônica, 2646 Pancreaticoduodenectomia para câncer da ampola de Valer, 785 para câncer pancreático, 787 para colangiocarcinoma, 784 Pancreatite. Ver também Pancreatite aguda; Pancreatite crônica achados endoscópicos na, 2424 ascite na, 332, 333, 2639f, 2643 autoimune, 2644-2646, 2644q, 2645f, 2646q azotemia na, 336 cálculo biliar, 2418 coledocolidíase e, 2625 derrames pleurais na, 2640f, 2643 diagnóstico da, 112 diagnóstico diferencial da, 2637-2639 hereditária, 2646 hipocalcemia na, 362 intersticial, 2635 má absorção de cobalamina na, 867q, 868

marcadores tumorais na, 652q na caxumba, 1609 náusea e vômitos na, 301, 302 pós-CPRE, 2635, 2635q suporte nutricional especializado na, 614, 615q Pancreatite aguda, 2634 abordagem ao paciente, 2629 acidemia na, 2636 ativação das enzimas pancreáticas na, 2636 avaliação laboratorial da, 2636-2637, 2637q complicações da, 2637q, 2639-2643, 2638, 2639f, 2642q CPRE na, 2639f, 2640 diagnóstico da, 2629-2630q, 26372639, 2637q, 2639f, 2640f dor abdominal na, 110, 11 lq, 2636 em alcoolistas, 2635, 2635q etiologia da, 2635-2636, 2635q evolução da, 2369 exames de imagem na, 2638f, 26402641,2639f fatores genéticos na, 2636 grave, 2638f, 2639, 2640 hiperbilirrubinemia na, 2637 hiperglicemia na, 2637 hipertrigliceridemia na, 2637 hipocalcemia na, 2637, 3113 hipovolemia na, 343 hipoxemia na, 2637 incidência da, 2635 lesão renal aguda na, 2297 leucocitose na, 2636-2637 leve, 2639 na infecção pelo HIV, 1553, 26422643 necrosante, 1079, 2635,2638f, e36-lV patogenia da, 2635-2636, 2635q recorrente, 2641 relacionada a fármacos, 1574,26352636, 2635q tratamento da, 2640-2641, 2638f Pancreatite crônica, 2643 abordagem ao paciente, 2629,263lf absorção de cobalamina na, e37-l, e37-lq

complicações da, 2646, 2646q diagnóstico da, 2629-2630q, 2645 diarréia na, 314 etiologia da, 2643-2644, 2643q exame de imagem da, 2645-2646, 2645f físiopatologia da, 2643, 2643q icterícia na, 329 incidência da, 2629 manifestações clínicas da, 2645-2646, 2656f tratamento da, 2646, 2647q USE da, 2630q, 2632-2633, 2633q Pancreatite por cálculos biliares, 2418 Pancurônio efeitos adversos do, 2261 para síndrome neuroléptica maligna, 147 PANDAS (distúrbios neropsiquiátricos autoimunes pediátricos associados a infecção estreptocócica), 2754 Pan-encefalite esclerosante subaguda, 3428 rubéola progressiva, 3428 Panencefalite esclerosante subaguda (PEES), 1602-1603, 3428 Panencefalite progressiva da rubéola, 3428 Pangenoma, 527q Paniculite, 417q, 419 Paniculíte septal. Ver Eritema nodoso Panitumumabe ação da, 677q, 705f, 711 efeitos adversos do, 774 para câncer colorretal, 677q, 774 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 Pantoprazol para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Pan-uveite, 229 PAP (proteinose alveolar pulmonar), 2168 Papaína, para envenenamentos por animais marinhos, 3571 Papilas dérmícas, 798, 1064f Papilas em “calçada de paralelepípedos, 228 Papiledema 232-233, 233f, 246 Papiloinavírus humano (HPV) estrutura do, 1481 expressão gênica e regulação no, 1435,1481 tipos de, 813, 1481 transformação neoplásica do, 673 Pápula, 148, 389q Pápula, 148, 389q, 390f. Ver também Lesões cutâneas papulonodulares Pápulas pré-tibiais pigmentadas, no diabetes melito, 2988 Papulose linfomatoide, 935 Paquidermoperiostite, 2857 Paquidermoperiostose, 3142-3143 PAR. Ver Pneumonia associada ao respirador (PAR) PARI (receptor de ativação da protease 1), 984 para encefalite viral, 3425, PDIC. Ver Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) para infecções por Candida, 264, 1654q indicações para, 1639 para mucormicose, 1663q Para obstrução de “alça fechada”, 2514 Parabacteroides distasonis, 1332 Paracentese, 332, 333, 653 Paracetamol (acetaminofeno) efeitos adversos do acidose láctica, 366 hepatotoxicidade, 48, 328, 2560q, 2561-2563, 2563f

nefrotoxicidade, 97 trombocitopenia, 967q interações medicamentosas do, 2835q metabolismo do, 532, 2561 overdose/intoxicação por, 2563, 2563f para dor, 72, 97, 98q para dor lombar, 136,137 para enxaqueca, 118q, 119 para estenose da coluna, 134 para febre, 146,147 para influenza, 1498 para osteoartrite, 2835, 2835q Paracetamol-ácido acetilsalicílicocafeína, para enxaqueca, 118q, 119 Paracoccidioidomicose, 160,1665-1666, 1666q Parada cardíaca, 2238,2239q ambulatorial, 2243 causas estruturais da, 2239, 2240q fatores contribuintes funcionais na, 2239, 2240q hipotérmica, 166-167 inicio da transição clínica, 2242 manifestações clínicas da, 2242 mecanismos elétricos da, 2239 morte após reanimação bemsucedida, 2243 no hospital, 2243 prevenção da, 2241-2242, 2242f previsão da, 2241-2242, 2242f primária, 2243 probabilidade de reanimação bemsucedida, 2242-2243 prognóstico da, 2242-2243 progressão para morte biológica,2243 queixas prodrômicas, 2242 secundária, 2243 tratamento da, 2243-2245, 2244f cuidados pós-reanimação, 2245 desfibrilação externa automatizada, 2243-2244 resposta inicial, 2243 suporte avançado de vida, 22442245 suporte básico de vida, 2243 tratamento de longo prazo dos sobreviventes, 2245 Parada pré-sínáptica, 3480 Parada sinusal, 1869 Parafasia, 203 Paraganglioma definição do, 2962 fatores genéticos no, 827 feocromocitoma e, 2965, 2966f hipertensão na, 2051 locais topográficos, 2962, 2962f triagem genética para o, 2965, 2967, 2967f Paragonimus spp. (trematódeos pulmonares), 285,1757q, 1758, e25-2q, e25-5q Paralisia, 181 de Todd, 3252 do sono, 216q, 220 edema na, 294 língua, 3365 na exposição à agentes neurais, 1786 na raiva, 1614 periódica. Ver Paralisia periódica Paralisia cerebral, 193 Paralisia da língua, 3365 Paralisia de Bell, 3362 avaliação laboratorial da, 3363, 3363f diagnóstico diferencial, 3362-3363 distúrbios do paladar na, 245 dor oral na, 274 etiologia da, 1456 físiopatologia da, 3362 incidência da, 3362 manifestações clínicas da, 3362

Ovário. Ver também Câncer g desenvolvimento do, 3C £ 3029f ê íl I doença metastátir e 3. n 3 ** 'v O teratoma do, Sp 2 a 'J tumores de g ^ Oxacilina ^ £ efeitos S ind>

manifestações clínicas, 3504q Paralisia periódica hiperpotassêmica (PPHiperp), 357, 3504q, 3505-3506 Paralisia periódica hipopotassêmica (PPHipoP), 352, 3504-3505, 3505f, 3505q Paralisia periódica tireotóxica, 352, el5-7 Paralisia psetidobulbar, 182 Paralisia supranuclear progressiva, 3311 distúrbios da marcha na, 193 distúrbios do equilíbrio na, 195 doença de Parkinson e, 3311 parkinsonismo e, 3319 quedas na, 195 Paralisia(s) de Bell. Ver Paralisia de Bell de nervo craniano. Ver Paralisias de nervos cranianos Paralisias de nervos cranianos múltiplas, 3365, 3365f no botulismo, 1201 Paramiotonia congênita, 3490, 3504q, 3506 Paramyxoviridae caxumba. Ver Caxumba metapneumovírus humano, 1490. Ver também Infecções pelo metapneumovírus humano (HMPV) sarampo. Ver Sarampo Paraparesia, 184-185 Paraparesia espástica tropical. Ver Infecções pelo vírus linfotrópico de células T humanas I (HTLV-I) Paraplegia espástica, familiar, 193, 3374q, 3350-3351, 3375 Paraplegia espástica familiar, 3347q, 3350-3351, 3375 Paraplegia(s), espástica familiar, 3347q, 3350-3351, 3375 Parapoxivírus, 1477q, 1478 1477q, 1478 Paraproteinemia, 461. Ver também Distúrbios de plasmócitos Parapsoríase, 405, 405q Parasitismo hepatobiliar, 2627 Parasito(s) aderência do(s), 1014q, 1015-1016 entrada do hospedeiro, 1013 identificação laboratorial dos, e25-l, e25-2f métodos moleculares, e25-7-8, e25-7q parasitos intestinais, e25-l, e25-2q a e25-5q parasitos sanguíneos e teciduais, e25-3, e25-5, e25-6q testes inespecíficos, e25-5 invasão tecidual por, 1021 no microbioma humano, 531 Parasitos intracelulares, 48 lf Parassonia, 221 Paratireoidectomia, 3119 Paratonia, 182 Paratormônio (PTH), 3096 ação do, 360, 360f, 3096 ação do PTHrP e, 3098,3098f

1-116

deficiência do, 361-362 estrutura do, 3096, 3098f excesso de, 360 fisiologia do, 3096 imunorreativo no hiperparatireoidismo primário, 3103,3104f metabolismo do, 3097 modo de ação do, 3134, 3134f no tratamento/prevenção da osteoporose, 3133-3134, 3134f produção ectópica do, 361,826,827q ecreção do, 3097 íntese do, 3096-3097 opa, para doença de Parkinson, 3324q Parede celular, bacteriana, fármacos que inibem a síntese de, 1133,1134q, 1135f Parede torácica anormalidade da, restrição ventilatória devido a, 2093,2184, 2184f complacência da, 2088,2202 curvas de pressão-volume da, 2087f distúrbios da, 102q, 278 traumatismo da, el3-2 Parede vascular, 965 distúrbios herdados da, 973 distúrbios metabólicos e inflamatórios da, 972-973 Paresia, 181,1383 Paresia do músculo oblíquo superior, 186 Paresia do nervo abducente, 238 Paresia do nervo oculomotor, 225 Parestesia, 186, 2476q Parkinsonismo atípico, 3318-3319, 3320q da parte inferior do corpo, 193 distúrbios da marcha no, 192q, 193 distúrbios que apresentam, 33333334 induzidos por fármacos, 3333 secundário, 3318-3319, 3320 Paromomicina classe de gravidez da, 1680q efeitos adversos da, 1676q, 1680q, 1712, e26-6 farmacologia da, e26-6 indicações para, 1676q, 1680q, para amebíase, 1686, 1686q para infecções por D.fragilis, 1734 para infecções por Giardia, 1731 para infecções por Leishmania, 1712, 1715 Paroníquia, 402 Candida, 1652 induzida por fármacos, 434 P. aeruginosa, 1271 Paroníquia, herpética, 1064 Parotidite bacteriana aguda, 274 diagnóstico diferencial da, 1609 na infecção da caxumba, 1608, 1608f Paroxetina dose de, 353lq efeitos adversos da, 629, 353lq interações medicamentosas da, 41 metabolismo da, 36q para depressão, 76, 651, 353lq para ondas de calor, 841 para síndrome do intestino irritável, 2500 para transtorno do pânico, 3530 Pars Planite, 229 Partícula(s) semelhante(s) a vírus, 531 Partículas de nêutron (n), 1788 Parúlia, 268 Parvovírus, 1435-1436,1478 Passageiro de cruzeiro, 310 Pastilhas de gliconato de zinco, 604 Patient Health Questionnaire-2, em veteranos de guerra, e48-4, e48-5q

Patiente Self-Determination Act, e5-2 Patogênese microbiana, 1013,2678 crescimento após a entrada, 1016 entrada e aderência, 1013-1016 esquiva das defesas do hospedeiro, 1016-1019,1017f,1018f invasão tecidual, 1019, 1020 lesão tecidual e doença, 1021-1023 receptores do hospedeiro, 1015q, 1016 resposta do hospedeiro, ) 022-1023, 2678 transmissão a novos hospedeiros, 1023 tropismo tecidual, 1021 Patologia anexial, dor pélvica na, 388 Pausa sinusal, 1869, 1869f Pavilhão da orelha. Ver Orelha Pavor noturno, 221 PCP. Ver Fenciclidina (PCP) PCR. Ver Reação em cadeia da polimerase (PCR) p-cresol, 532 PDGF. Ver Fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) PDLA (polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda), 3473,3474 Pé caído, na hanseníase, 1363 Pé da trincheira (pé de imersão), 169 Pé de imersão (da trincheira), 169 Pé diabético, 2987 fatores de risco para, 2987 infecções no, 2988 prevalência do, 2987 prevenção do, 2987 tratamento do, 2987-2988, e52-4q, e52-6 Pé plano, na síndrome de Ehlers-Danlos, 3209 PEAT (potenciais evocados auditivos de tronco encefálico), 253-254, e45-3 Pectorilóquia sussurrada, 2085 Pediculicidas, 3578 Pediculose, 3578 Pediculus humanus (piolho do corpo), 3578. Ver também tifo epidêmico (transmitido por piolho) Pedidos de não reanimação (DNR), 80,e5-3 Pedômetro, 634 PEEP (pressão expiratória final positiva) na SDRA, 2207-2208 PEES (panencefalite esclerosante subaguda), 1602-1603, 3428 Pefloxacino, efeitos adversos do, 433 PEG IFN-a2a. Ver interferon-a2a peguilada (PEG IFN-a2a) PEG IFN-a2b. Ver interferon-a2b peguilada (PEG IFN-a2b) para infecção crônica por HBV, 1445q, 1451 1452 para infecção crônica por HCV Pegfilgrastim, 707, 708q Peixe, intoxicação não bacteriana por, 3574-3576 Pelagra considerações globais, 3468 “em luva”, e41-lf fatores de risco para, 598 manifestações clínicas da, 594q, 598, 609q, 3313-3314 manifestações cutâneas da, 413 tratamento da, 598, 3468 Pele alterações relacionadas com a idade na, 442 bronzeamento da, 441 classificação de Fitzpatrick, 441, 442q com lesão actínica, 409 componentes estruturais na, 1064, 1064f cor da, 441 exame completo da, 661q, 663

na cianose, 288 no exame do sistema cardiovascular óptica cutânea e cromóforos, 441 reações à radiação ultravioleta, 440 Pele em casca de laranja, 1175 Peliose bacilar, 1317q, 1318-1319 Pelo ciclo de crescimento do, 380 distúrbios induzidos por fármacos, 434 terminal, 380 velo, 380 Pelve, doença de Paget da, e4I -3f Pelve renal, carcinoma de, 792 Pemetrexede ação do, 703 dose de, 699q efeitos adversos do, 699q, 703 para câncer de pulmão, 750q, 751, 752, 753 Pemolina, para depressão, 76 Penalidades, por mal desempenho, 88 Penciclovir ação do, 1449 farmacologia do, 1449-1450 para infecções por HSV, 264, 1444q, 1450, 1461q Penetrância, 520 Penetrância incompleta, 499 Pênfigo, 414q bolhoso, 414, 414q eosinofilia no, 481 induzido por fármacos, 433 paraneoplásico, 414,414q, 424q, 426 Pênfigo foliáceo, 425 histologia do, 424q imunopatologia do, 424q, 426,2676q induzido por fármaco, 426 manifestações clínicas do, 424q, 425426 Pênfigo vulgar, 424 associação ao gene HLA, 2693, 2693q diagnóstico do, 425 histologia do, 424q imunopatologia do, 424q, 425, 2676q manifestações clínicas do, 424-425, 424q, 425f,el6-14f manifestações orais do, 269, 271q tratamento do, 425 Penfigoide, bolhoso, 426 histologia do, 424q, 426 imunopatologia do, 424q, 426-427 manifestações clínicas do, 424q, 426, 426f,el6-14f tratamento do, 427 cicatricial, 414q, 424q, 428 da membrana mucosa, 269, 27lq, gestacional, 414q Penfigoide gestacional, 424q, 427 a-Penicilamina, para esclerose sistêmica, 2768 D-Penicilamina efeitos adversos da cutâneos, 400,418,426, 433 deficiência de zinco, 604 miopatia, 3508-3509, 3508q neuropatia óptica, 232 pirodoxina e, 599 para cistinúria, 3220 para doença de Wilson, 3289, 3189q, 3190 Penicilina benzatina para faringite, 264, 264q, 1173q para treponematoses endêmicas, 1391 Penicilina G, para difteria, 1191 para doença de Lemierre, 265 para faringite, 264, 1173q para febre recidivante, 1400f para infecções estafilocócicas, 1196q

farmacologia da, e26-7 para doença do sono, 1721,1721q para PPc, 1673q Pentastomíase, 3579 Pentazocina, 101 Pentoxifilina para cirrose alcoólica, 2594 para claudicação intermitente, 2068 para hepatite alcoólica, 2591, 2591f Pentraxinas, 2654q Penumbra, 2255 Penumbra isquêmica, 3271 Peptídio atrial natriurético (PNA) ação do, 2282f, 2286, 2287f no câncer de pulmão, 743 no edema, 292 no hipoaldosteronismo hiporrerrinêmico, 357 Peptídio infundibular tubular de 39 resíduos (T1P39), 3098 Peptídio inibitório gástrico, produção ectópica de, 827q, 829 Peptídio intestinal vasoativo (VIP) na deglutição, 298 na secreção de prolactina, 2887 produção ectópica do, 827q Peptídio natriurético cerebral na amiloidose, 946 na insuficiência cardíaca, 332 no choque, 2216 no edema, 292 no exame físico em, 2236 Peptídio natriurético tipo B, 106, 1906 Peptídio relacionado ao gene da calcitonina, 94 Peptídio relacionado ao paratormônio (PTHrP), 2867 Peptídio relacionado com aguti, 623, 625q, 626f Peptídio relacionado com o PTH, 360 Peptídio YY, 623 Peptídio(s) antimicrobiano(s), 2650, 2651, 2654q ovariano(s), 3031 Peptídios antimicrobianos, 2650,2651, 2654q Peptídios ovarianos, 3031 Peptidomas intestinais vasoativos (VIPomas). Ver VIPomas (peptidomas intestinais vasoativos) Pequeno duplo, 665 Peramivir, para influenza, 1125,1446, 1497 Percepção do Quorum, 1290 Percevejos, 3582 Percevejos reduviídeos, 1958, 3582 Percussão do baço, 469 do tórax, 2085-2086 Perda alélica, 768 Perda auditiva, 248 abordagem ao paciente, 249f, 252 avaliação audiológica da, 30q, 253 causas genéticas da, 251-252, de condução, 248-250 defeitos dos canais iônicos como causa de, 3225q exames de imagem na, 254 induzida por fármaco, 250 induzida por ruído, 253,255 mista, 250 na caxumba, 1309 na osteogênese imperfeita, 3208 neurossensorial, 250 por barotrauma, e52-7 prevenção da, 255 respostas evocadas na, 253-254 tratamento da, 254-255 Perda da heterozigosidade no DNA tumoral, 667, 667f Perda de água, 588 insensível, 343 renal, 340

Perda de calor, 143, 165 Perda de peso formação de cálculos de colesterol relacionada com, 2618 formação de lama biliar relacionada com, 2618 involuntária. Ver Perda de peso involuntária pancreatite autoimune e, 2644 para distúrbios das lipoproteínas, 3158 para hipertensão, 2054q para síndrome metabólica, 1996 para tratamento da obesidade. Ver Obesidade, tratamento da Perda de peso involuntária, 641 avaliação da, 642-643,643q etiologia da, 642, 642q infecção pelo HIV, 1564 nas síndromes de má absorção, 2476q no câncer, 653 no idoso, 581, 641 significado da, 641 tratamento da, 643 Perda de sal cerebral, 345 Perda óssea prevenção da, 3127. Ver também Osteoporose, tratamento transplante e, 3124 Perda renal de fosfato, 2366 Perda visual crônica, 234-236 factícia, 234 induzida por quimioterapia, 3394q transitória ou súbita, 230-234 Perfenazina, 354q Perfil lipídico, 1987 Perfringolisina, 1207 Perfuração esofágica, 2436 Pergolida efeitos adversos da, 2073 overdose/intoxicação com, e50-9q Períapendicite, 1104 Periarterite nodosa, 481 Pericárdio calcificação do, 1849,1849f, e29-5f cistos do, 1978 estrutura e função do, 1971 metástases para, 2267-2268 tumores do, 1978 Pericardiocentese, 1974 Pericardite aguda ECG na, 1971, 1973f, 28-7f, e28-8f ecocardiografia na, 1971, 1973f manifestações clínicas da, 1971, 2000, 2022, 2033 radiografia de tórax na, 1973f RM na, e29-3f viral/idiopática, 1974-1975 anaeróbia, 1337 após lesão cardíaca, 1975 atrito pericárdico no, 1830,1971 classificação da, 1972q constritiva bulhas cardíacas na, 1976 calcificada, e29-5f diagnóstico diferencial da, 19761978, 1977q dispnéia na, 279 ECG na, 1799q, 1976 ecocardiografia na, 1976,1977q físiopatologia da, 1976 fluxo mitral e tricúspide na, 1974f manifestações clínicas da, 1976, 1977q pressão do pulso na, 1976 RM na, 1977f TC na, e29-5f tratamento da, 1978 derrame pericárdico na, 1793f, 1971 diagnóstico diferencial da, 1975 disfunção do nó SA na, 1868,1868q

dor abdominal na, 109,11 lq dor torácica na, 102q, 104, 1971 enteroviral, 1596 induzida por radiação, 692, 838, 1975, 2267 LES e, 1975, 2729-2730, 273lq na doença neoplásica, 1975 na doença renal crônica, 1975, 2315 na doença vascular do colágeno, 1975 na influenza, 1497 no infarto do miocárdio, 2033 piogênica (purulenta), 1975 por Nocardia, 1323 Subaguda, efusivo-constritiva, 1978 tamponamento cardíaco na. Ver Tamponamento cardíaco tuberculosa, 1348-1349 Pericitos, 1798,1798f Pericondrite, 259 Peri-hepatite (síndrome de Fitz-HughCurtis), 1104,1424-1425 Perimenopausa, 3040 definição da, 3040 diagnóstico de, 3040, 3040f fisiologia da, 3040, 3040f manifestações clínicas da, 3040 transição para a menopausa, 3041 tratamento da, 3040-3041 Perímetro, direcionado pelo computador, 226,227f, 234 Período pós-operatório lesão nasal aguda no, 2297 suporte nutricional especializado, 614 Período pós-parto depressão no, 54 hemorragia no, 460 infecções no, 60 tireoidite no, 2929 TVP no, 58 Periodonto, 267 Periostite, no câncer de pulmão 743 Peristalse, 297-298 Peritonite, 1076, 2518 aguda, 2518 anaeróbia, 1335 ascite na, 1335 asséptica, 2519 azotemia na, 336 bacteriana, 333,1076-1078, 26002601 diagnóstico da, 1077,1077f dor abdominal na, 108,111,11 lq, 1076 em receptor de transplante, 1126q, 1130 etiologia da, 1076, 2518-2519, 2519q físiopatologia da, 1076 hipovolemia na, 343 manifestações clínicas da, 1076-1078, 2519 marcadores tumorais na, 652q na diálise peritoneal, 1078, 2326 prevenção da, 1077 primária, 1076-1077, 2518 prognóstico da, 2519 recidiva da, 1077 secundária, 1077-1078, 2518 tratamento da, 1077,1078, 2519 tuberculosa, 1348 Perlèche, 392f, 402 Permetrina para escabiose, 3577 para pediculose, 3578 Permutador de calor de contracorrente acoplado em linha, 167 Pernas arqueadas, 2824 Perniose (írieira), 169, 2073 Peróxido de benzoíla, para acne vulgar, 404 Peróxido de hidrogênio (H20 2), no endotélio, 1799

ÍNDICE

para infecções pneumocócicas, 1157, 1158 para infecções por Streptococcus do grupo B, 60,1178 para meningite, 3414q, 3416 para neurossífilis, 1387, 1387q para sífilis, 1386,1387q Penicilina V, para difteria, 1191 Penicilina(s) absorção da(s), 1139 ação da(s), 1133, 1134q ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q classificação da(s), 1136q efeitos adversos anemia hemolítica, 48 crise convulsiva, 3257q cutâneos, imunológicos, 432,435, 436 dessensibilização, 438 disfunção plaquetária, 971 distúrbios do equilíbrio acidobásico, 370 eosinofilia, 481 eritema multiforme, 152q eritema nodoso, 155q, 419 eritrodermia, 406 exantemas 415 hipopotassemia, 352 necrólise epidérmica, 414 neutropenia, 476 pênfigo, 426 urticária, 158 indicações para, 1144q índices farmacodinâmicos da(s), 114 lq interações medicamentosas da(s), 47 para actinomicose, 1329, 1330q para angina de Ludwig, 265 para angina de Vincent, 264 para antraz, 1771 para colonização assintomática da faringe por GAS, 1174 para doença de Lemierre, 265 para endocardite infecciosa, 1058q, 1059-1060 para erísipela, 1173q para faringite, 264, 264q, 1173q para fasciite necrosante, 1025q, 1173q para febre reumática, 2754 para gangrena gasosa, 1070q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções de feridas por mordedura, e24-3, e24-3q para infecções enterocócicas, 1184q para infecções por GAS, 1173q para laringite, 265 para leptospirose, 1396q para meningococemia, 1025q, 1173q para mionecrose por clostrídios, 1025q para osteomielite, 1074q para pneumonia, 1173q para síndrome do choque tóxico, 1173qq para tétano, 1199 resistência a, 1137, 1144q, 1221,2134 resístente(s) à Th-lactamase, 1136q sensível(is) à Th-lactamase, 1136q vias de administração da(s), 1136q Pensamento abstrato, avaliação do, 3236 Pentamidina aerossolizada, para profilaxia da PPc, 1144q,1673q classe de gravidez da, 1680q efeitos adversos da, 1673q, 1680q, 1721 disfunção do nó SA, 1868q distúrbios do equilíbrio ácidobásico, 369 hiperpotassemia, 357, sl5-2 hipovolemia, 343 nefrotoxicidade, 2298

1-117

PERRLA (pupilas iguais, redondas e reativas à luz e acomodação), 225 Persistência do dueto arterioso fisiopatologia da, 1924 manifestações clínicas da, 1924 sopro na, 1829, el3-2f tratamento da, 1924 Persistência hereditária da hemoglobina fetal, 853, 854q, 860 Pertactina, 1241,1242 Perturbação, do sistema biológico, el9 Pesadelos, 221 Pesagem sob a água, 622 Peso, 608 durante a vida, 573f ponto de ajuste do, 627 regulação do, 622-623, 641-642 risco de doença e, 63lq Pesquisa médico engajado em, 8 tendências na, efeitos globais, el-4 PESS (potenciais evocados somatosensoriais), e45-3 a e45-4 Peste. Ver também Yersinia pestis bubônica, 1307,1307f, 1773 características globais da, 1305-1306, 1306f definições de casos de, 1309f diagnóstico da, 1308-1309,1309f, 1772q, e22-9 epidemiologia da, 1305 faringite, 1308 manifestações clínicas da, 1772q, 1773 meníngea, 1308 patogenia da, 1306-1307 pneumônica, 1307-1308, 1308f, 1772q prevenção da, 1310-1311,1310q, 1772q, 1773 resistente a múltiplos fármacos, 1773 septicêmica, 1027, 1307,1773 tratamento da, 1309-1310, 13lOq, 1772q, 1773q PET. Ver Tomografia por emissão de pósitrons (PET) Petéquias. Ver também Púrpura etiologia da, 1215q na anemia, 449 na meningococemia, 1027 patogenia das, 421 Petidoglicano, 1018f, 1019, 1133, 2224 PEV (potenciais evocados visuais) PF-4 (fator plaquetário 4), 967, 993, 2662q PFA-100, 462, 464 P-glicoproteína, 34-35, 36q, 38, 39f, 681 pH arterial, 363 esofágico, 306 PH-739358, 917q Phlebotomus papatasi, 1620 Phlebovirus, 1617, 1617q, 1621 PHP. Ver Pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) PI3P, 1343 PLA. Ver Porfiria intermitente aguda (PIA) PIC. Ver Pressão intracraniana (PIC) Picada de abelha, 3581 Picada de abelhas, 3581 Picada de Agkistrodon piscivorus, 3569q. Ver também Picadas de serpentes Picada de aranha, 419, 3579 Picada de aranha marrom, 3579 Picada de aranha viúva-negra, 3580 Picada de aranha-reclusa, 3579 Picada de Arilus cristatus, 3582 Picada de barbeiro, 3582 Picada de cascavel, 3566, 3566f, 3569q, 3571. Ver também Picadas de serpentes Picada de cobra venenosa, 3569q, 3571. Ver também Picadas de serpentes

Picada de himenópteros, 3581 Picada de mosca, 3582 Picada de percevejo assassino, 3582 Picada de serpente coral, 3569-3570q, 3571. Ver também Picadas de serpentes Picada de víbora de Russell, 3567, 3567f, 3571. Ver também picadas de serpentes Picadas de artrópodes, 3576 Picadas de centopeia, 3582 Picadas de dípteros, 3582 Picadas de hemípteros, 3582 Picadas de répteis. Ver Picadas de serpentes Picadas de serpentes infecções de feridas, e24-2, e24-3q venenosas, 3566 conduta de campo nas, 3567 epidemiologia das, 3566 fontes de informações, 3573-3574 identificação da serpente, 3566 manifestações clínicas das, 35663567, 3566f, 3567f morbidade e mortalidade das, 3571 questões globais, 3571 tratamento hospitalar das, 35673570,3569-35570f Picadas de serpentes venenosas, 3566, 3569q Picadas/dermatite por lagartas, 3583 Picadas/ferroadas de insetos, 39lq, 417q, 419, 425-426, 3582 Picnodisostose, 3140 Picobirnavírus, 1589f, 1593 Picornaviridae rinovírus, 1485. Ver também Infecções por rinovírus vírus sincicial respiratório humano. Ver também Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano (HRSV) Piebaldismo, 410,411 q Pielonefrite. Ver também Infecções do trato urinário (ITU) actinomicótica, 1328 biópsia renal na, el4-9f definição da, 2388 enfisematosa, 2390, 2390f epidemiologia da, 2388 fatores de risco para, 2388 M. hominis, 1419 manifestações clínicas da, 2390, 2390f na gravidez, 60 prognóstico da, 2395 tratamento da, 2394 xantogranulomatosa, 2390,2390f Pigmentação ocronótica, e41-7f Pigmentação por metais pesados, 272q Pili bacteriano, 1013, 1014q de E. coli, 1014,1015f de enterococos, 1181 de N. gonorrhoeae, 1220 de P. aeruginosa, 1266q, 1267 de S. pneumoniae, 1151,1152f tipo IV, 1014, 1021 Pilocarpina efeitos adversos da, 226 no diagnóstico de pupila tônica, 226 overdose!intoxicação com, e50-ll para glaucoma de ângulo fechado agudo, 230 para xerostomia, 274 Pimozida, para infestações fictícias, 3583 Pindolol para cardiopatia isquêmica, 2009q para overdose/intoxicação com, e50lOq Pinecrolimo para dermatite atópica, 395-396, 406q Pinguécula, 228 Pinta (azul), 1389q, 1390-1391f

Pioderma gangrenoso diagnóstico diferencial do, 420 manifestações clínicas do, 422, el 6 16f na DII, 2487 Piodermite vegetante, na DII, 2487 Pioglitazona ação da, 2998 efeitos adversos da, 2998 para diabetes melito, 2996q, 2998 Piolho. Ver Piolhos Piolho do corpo, 3578 Piolho púbico, 3578 Piolhos infestação de, 3578 na febre recidivante. Ver Febre recidivante no tifo epidêmico. Ver Tifo epidêmico (transmitido por piolho) Piolhos da cabeça, 3578, 3578f Piolhos púbicos, 3578 Piomiosite, 1068-1069,1164 Piostomatite vegetante, na DII, 2487 Piperacilina ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da trombocitopenia, 967q para febre de origem obscura, 164 para infecções de feridas por queimaduras, e23-3 para otite externa, 260 resistência à, 1137 vias de administração, 1136q Piperacilina-sulbactam, para choque séptico, 1025q Piperacilina-tazobactam indicações para, 1144q para actinomicose, 1330q para infecções anaeróbias, 1339q para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para peritonite, 1076 para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q para sepse/choque séptico, 2229q resistência à, 1144q, 1338 Piperazina classe de gravidez da, 1680q efeitos adversos da, 1680q farmacologia da, e26-7 Pirâmide alimentar, 592, 633 Pirâmide de Guia de Alimentos, 589 Pirâmide do guia alimentar, 592, 593, 593q, 633 Pirazinamida ação da, 1375 dose de, 1375 efeitos adversos da, 1354, 1375-1376 farmacologia da, 1375 para infecção da tuberculose latente, 1358q para meningite tuberculosa, 3426 para tuberculose, 1352q, 1372q, 1373q, 1375 resistência à, 1376 variações genéticas na resposta à, 42q Piretrinas, para infestação por piolhos, 3578 Piridostigmina para hipotensão ortostática, 174 para miastenia gravis, 3484 para náusea e vômitos, 303q, 304 Piridoxina (vitamina B6), 598 deficiência de aterosclerose na, e31-2 manifestações clínicas da, 594q neuropatia na, 3468 nível dietético associado à, 594q, 599, 609q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 596f

fontes dietéticas de, 598-599 funções da, 596f, 598 ingestão recomendada de, 590q interações medicamentosas da, 1374 para acidose induzida por álcool, 367, el5-10 para doença gastrintestinal, 2408 para eritema acral, 437 para hiperoxalúria, 2386 para intoxicação por isoniazida, e5014q para meningite tuberculosa, 3426 para náusea e vômitos na gravidez, 304 para profilaxia da TB na infecção pelo HIV toxicidade da, 599, 609q, 3462-3463, 3465q valores de referência para, 3599q Pirimetamina classe de gravidez da, 1678q efeitos adversos da, 403,1678q, 1700q, 1705, e26-8 farmacologia da, 1700q, e26-7 a e268

interações medicamentosas, 1678q para infecção por 1. belli, 1732 para malária, 1699q, 1700q para profilaxia da PPc, 1544q, 1673q para profilaxia da toxoplasmose, 1544q, 1545q, 1728 para toxoplasmose, 1728, 3431 resistência à, 1705 PIRO (disfunção orgânica de prédisposição-resposta à infecção), 2223q, 2230 Pirógenos, 144 Pirose, 305. Ver também Doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) na doença esofágica, 2427 na doença gastrintestinal, 2404, 2404q Pirose. Ver Deficiência de A-Pirrolina-5carboxilato sintase Piroxicam efeitos adversos do, 426,433,445q interações medicamentosas do, 47 para hemicrania paroxística, 124 para prevenção do câncer colorretal, 657 Piruvato ferredoxina oxidorredutase, e26-6 Piúria, 339 Pivmecilinam para cistite, 2393q para infecções por Shigella, 1284q Pizotifeno, para prevenção da enxaqueca, 121q Placa (lesão cutânea), 148, 389q Placa aterosclerótica. Ver Aterosclerose, placa na dentária, 267-268, 1333, el2-4f neurítica, na doença de Alzheimer, 3306, 3306f Placa de crescimento, mineralização inadequada da, 3094 promotor do gene GSTP2, 796 Placa de Hollenhorst, 230, 230f Placa de metáfase, 513 Placa na entrada do esôfago, 2430 Placa neurítica, na doença de Alzheimer, 3306, 3306f Placas amarelas, 3378 Placas amiloides, 575 Placas de Peyer, 1274 Planejamento antecipado da assistência, 70, 71q, 654 Plano de Ação Global contra a Malária, 14-15 Plano de ação para prevenção das infecções associadas a cuidados médicos, 1113 Plano de compensação salarial, 22

iq distribuição geográfica do, 1689 identificação laboratorial do, 1696, 1696f, 1697f, 1698q,e27-2f, e27-3f interações ligante-receptor do, 1014q, 1691 sensibilidade à temperatura do, 1691 Plasmodium knowlesi característica do, 1688 distribuição geográfica do, 1690 identificação laboratorial do, e25-f Plasmodium malariae característica do, 1688,1689q, e27-lq distribuição geográfica do, 1689 identificação laboratorial do, e27-3f, e27-4f Plasmodium ovale características do, 1689q, e27-lq distribuição geográfica do, 1690 identificação laboratorial do, 1697f, e27-3f, e27-4f Plasmodium spp. Ver também Malária características de, 1690f, e27-l, e37iq entrada do hospedeiro, 1013

identificação laboratorial de achados sanguíneos, 1696, 1698q ciclo de transmissão, 1023, 1689f demonstração do parasito, 16951696,1696f, 1697f, 1698q, e254q, e25-6q, e27-lf a e27-4f resistência a fármacos, 1690f, 1702, 1702f, 1705 resposta do hospedeiro para, 16911692 Plasmodium vivax características do, 1689q, e27-lq distribuição geográfica do, 1689 identificação laboratorial do, 1696, 1697f, e27-2f, e27-3f interações ligante-receptor do, 1014q, 1015 receptores do hospedeiro para, 952, 1688 sensibilidade à temperatura do, 1691 Plasticidade do desenvolvimento, 2293 Platibasia, 3137 Platipneia, 259, 2524 Pleconaria para enterovírus, 72lq, 1125 para infecções em paciente com câncer, 72lq para meningite viral, 3420 Pleistophora spp., 1732 Plerixafor, 959 Pletismografia corporal, 2091 “Pletóricos azulados”, 2156 Pleurite dor abdominal na, 110 dor torácica na, 102q, 103q, 104 Pleurodinia (doença de Bornhom), 1596 Plexo braquial anatomia do, 3470-3471f lesão do, dor no pescoço, 141 Plexo mioentérico, 308 Plexo submucoso, 308 Plexopatia, 3470-3472, 3472f, 3472q avaliação e tratamento da, 3472 braquial, 3470-3471, 3471f, e44-30f a 44-31f induzida por radiação, 3472 perioperatória, 3471 Plexopatia braquial imunologicamente mediada, 141, 3470 neoplásica, 837, 3470-3741 neuroimagem na, e44-30f a e44-31f Plexopatia lombossacral, 3471, 347lf, 3472f, 3472q Plicamicina para hipercalcemia, 3112 PLTP (preoteina de transferência de fosfolipídios), 3148 PLX4032, para melanoma, 730 PM AP (padrões moleculares associados à patógenos), 1017, 2651 PML-RARA, 913 PMN. Ver Leucócitos polimorfonucleares (PMN) PNA. Ver Peptídio natriurético atrial (PNA) Pneumatose intestinal, 227 Pneumoconiose dos mineiros de carvão, 2125 Pneumocytis jiroveci, 1671. Ver também Pneumonia por pneumocytis (PPc) Pneumolisina, 1151,1152f Pneumomediastino, 2182 Pneumonectomia, para câncer de pulmão, 747, 748 Pneumonia actinomicótica, 1327 adquirida na comunidade acompanhamento, 2136 complicações da, 2136 diagnóstico de, 2132-2133 epidemiologia da, 2132, 2132q etiologia da, 2131,2131 q, 2133

fatores de risco para, 2132, 2132q IBP e, 2448 manifestações clínicas da, 2132 prevenção da, 2136 prognóstico da, 2136 radiografia de tórax na, 21322133 tratamento da antibióticos empíricos, 2134 ausência de melhora, 2136 considerações gerais, 2136 local de atendimento, 2133, 2134 adquirida no hospital, 2141 associada aos serviços de saúde, 1114-1115, 2130, 2130q, 2136-2137. Ver também pneumonia associada ao respirador bacteriana. Ver também Pneumonia, adquirida na comunidade A. baumanii, 1253 após influenza, 1164,1496 associada aos serviços de saúde, 1164, 2130, 2130q complicações da, 1156,1176 derrame parapneumônico na, 2179 diagnóstico de, 1156, 1156f, e34lOf F. tularensis, 1303 H. influenzae, 1229, 1496 incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q, K. pneumoniae, 1253 Legionella. Ver Infecções por Legionella spp. manifestações clínicas de, 11551156,1176 na granulomatose com poliangiite, e40-2f na infecção pelo HIV, 1547. Ver também Pneumonia por Pneumocytis (PPc) Nocardia, 1323-1324, 1323f, 1324f, 1325, e34-6f P. aeruginosa, 1268,1268q, 12711272 razões de caso-fatalidade para, 1154 Salmonella, 1279 tratamento da, 1158, 1173q C. pneumoniae, 1430 C. psittaci, 1429 cianose na, 289 Coccidioides, 1644 definição de, 2130 delirium na, 199,199q disfunção olfatória e, 244 dor abdominal na, 109,110, 11 lq dor torácica na, 102q, 103q, 104 em organização criptogênica, 21662167 em paciente com câncer, 717-718, 717q, 2276 em paciente queimado, e23-3 em receptor de transplante, 1125, 1129 eosinofílica. Ver Pneumonia eosinofílica febre Q, 1415 físiopatologia da, 2089, 2130-2131 hemoptise na, 285 intersticial. Ver Pneumonia Intersticial lactente, 1427q, 1428 M. pneumoniae, 1418 mortes por, 50q, 67q necrosante, 2144 patologia da, 2131 Pneumocystis. Ver Pneumonia Pneumocystis (PPc) por aspiração, anaeróbia, 1334 R. equi, 1193

tratamento da antibióticos empíricos, 2134-2135, 2135q disparidades raciais/étnicas na, e4-1, e4-2f local de assistência, 2133-2134 pneumocócica, 1158,1173q viral, 1485, 1486q adenovírus, 1491 CMV, 1473 HMPV, 1490 HRSV, 1489 parainfluenza, 1490-1491 viral e bacteriana mista, 1496 Pneumonia associada ao respirador (PAR) A. baumannii, 1259 acompanhamento, 2140 ausência de melhora, 2140 complicações da, 2140 diagnóstico da, 115-116, 2138-2139, 2139q epidemiologia da, 1114,2137 etiologia da, 2137, 2137q fatores de risco para, 1115 físiopatologia da, 1115-1116, 21372138,2213 manifestações clínicas da, 2138 MRSA, 2139, 2140 P. aeruginosa, 1268, 2139, 2140 prevenção da, 86, 1114q, 1115, 21402141 prognóstico da, 2140 tratamento da antibióticos empíricos, 2139-2140, 2139q esquemas específicos, 2140 resistência a antibióticos na, 2139 Pneumonia em organização criptogênica, 2166-2177 Pneumonia eosinofílica aguda, 2120 C. pseudotuberculosis, 1192 considerações globais, 2120-2121 crônica, 2120 etiologia da, 2119-2120, 2119q induzida por fármacos, 2120 síndrome de Loeffler, 481, 2120 síndrome hipereosinofílica na, 2120 Pneumonia intersticial aguda, 2166 descamativa, 2167 inespecífica, 1549, 2166, 2l66f linfoide, 1549 na infecção pelo HIV, 1549 Pneumonia intersticial, linfocítica, 2169 Pneumonia intersticial descamativa, 2167 Pneumonia por Pneumocytis (PPc) coleta de escarro na, 2099 diagnóstico da, 1671, 1672f em paciente com câncer, 713,717, 717q, 718,722 em receptor de transplante, 962, 962q, 1123,1126q, 1128, 1130, 1671, 2332 epidemiologia da, 1671 manifestações clínicas da, 1671, 1672f na infecção pelo HIV, 1544q, 1547, 1671,1672 patogenia da, 1671 prevenção da, 722 produção de ACTH ectópico e, 829 profilaxia para, 482, 892, 962q, 1544q, 1672-1673, 1673q prognóstico da, 1672 tratamento de, 1672,1673q Pneumonia redonda, 1156 Pneumonite de hipersensibilidade do trabalhador de laboratório, 2117q Pneumonite de hipersensibilidade por Streptoyces albus, 2227q

ÍNDICE

Plano de Emergência do Presidente dos Estados Unidos para Alívio da Aids, 1113 Plano de Emergência do Presidente para Alívio do Aids, 9 Plaqueta(s), 965 características da(s), 983 diferenciação hematopoiética da(s), 541 f distúrbios da(s), 460q, 965, 970 função anormal da, 422 gigante(s), eI7-l, eI7-6f na hemostasia, 457 na inflamação, 984-985 na LMA, 908, 912 na trombose arterial, 983-984 níveis elevados de, 904 no choque, 2218 no esfregaço de sangue periférico, el7-l para trombocitopenia associada a quimioterapia, 708-709 transfusão de. Ver Transfusão de plaquetas valores de referência para, 3587q Plasma concentração de 0 2, 2222q fresco congelado. Ver Plasma fresco congelado rico em plaquetas, 952 Plasma fresco congelado, 952, 953q para coagulação intravascular disseminada, 980 para deficiência de fator XI, 977 para distúrbios da coagulação na doença hepática, 981 Plasma rico em plaquetas, 952 Plasmacitoma, 940-941, 940q Plasmaferése para miastenia gravis, 3485 para mieloma múltiplo, 942 para pênfigos vulgar, 425 para síndrome de Guillain-Barré, 3477 Plasmaférese para degeneração cerebelar, 836 para neuromiotonia, 837 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970, 2380 para síndrome hemolítico-urêmica, 2380 Plasmina,459,459f, 1001, lOOlf Plasminogênio, 459, 459f, 1001, lOOlf Plasmócito(s), e 17-11 f Plasmodium falciparum alterações eritrocitárias causadas pelo, 1691 características do, 1688, 1689q, e27-

1-119

Pneumonite do trabalhador da indústria de transformação da cortiça (suberose), 2117q, 2121 Pneumonite por hipersensibilidade, 2116 biópsia pulmonar na, 2118, 2118f considerações globais, 2120-2121 diagnóstico da, 2118-2119, 2118f diagnóstico diferencial da, 2119 etiologia da, 2116, 2117q manifestações clínicas da, 2116 patogenia da, 2116 radiografia de tórax na, 2118 TC na, 2118 tratamento da, 21109 Pneumonite por hipersensibilidade causada por Cephalosporium, 2117q Pneumonite por hipersensibilidade tipo verão japonês, 2117q Pneumonite por ventilação, 2117q Pneumopatia associada à citólise leucêmica, 2272 Pneumoperitôneo, 1077,1077f Pneumotórax dor torácica no, 103q, 104 espontâneo, 2181, 3212 exame de imagem do, e34-13f exame físico no, 105 hipertensivo, 2181,2221 no paciente com ventilação mecânica, 2213 secundário, 3212 traumático, 3212 Pneumotórax espontâneo, na síndrome de Marfan, 3212 PNSC (neuropatia sensorial e sensorimotora criptogênica), 3459 PNSD (polineuropatia sensorial e sensoriomotora simétrica distai diabética), 3457, 3458q Pobreza carga global da, 11 doença crônica e, 14 Podagra, com inflamação gotosa, e41-2f PODCRER, para a comunicação de más notícias, 68-69, 69q Podofilina efeitos adversos da, 3464q para verrugas, 403,1483q Podofilox, para verrugas, 1483q Podoviridae, no microbioma humano, 531 Poeira de carvão, 2 123q Poeira de talco, 2125 Poeiras inorgânicas, 2123q, 2126 Poeiras orgânicas, 2123q, 2126 Poiquilcitose, 450, 471, 858, 880, e 17-1 Poiquilócitos, 846, el7-l Poiquilocitose infantil, 880 Poiquilodermia, 390q, 408, 409q, 429 Poiquilodermia atrófica vascular, 409q Poiquilotermia, 167 Poliangiite com granulomatose. Ver Granulomatose com poliangiite (de Wegener) microscópica. Ver Poliangiite microscópica Poliangiite microscópica, 2344, 2792. ANCA na, 2786 definição da, 2792 diagnóstico de, 2344,2793 histologia pulmonar na, e40-5f incidência da, 2792 manifestações clínicas da, 2793 patogenia da, 2792-2793 prevalência da, 2792 taxa de sobrevida, 2793 tratamento da, 2793 Poliarterite nodosa, 2794 arteriografia da, e40-3f biópsia de nervo sural na, e40-5f clássica, 2795

comprometimento ocular, 229 cutânea, 417q, 420 definição de, 2794 diagnóstico da, 2794 incidência de, 2794 manifestações clínicas da, 2794 manifestações cutâneas da, 422 patogenia da, 2794 prevalência da, 2794 taxa de sobrevida, 2794 tratamento da, 2794-2795 Poliartrite epidêmica (infecção pelo vírus Ross River), 1626-1627 Policistina-2, 2355 Policitemia, 456 como adaptação à hipoxia, 457f conduta para, 457f do fumante, 457 eritromelalgia na, 2073 espúria, 456 manifestações clínicas da, 456 secundária, 289 Policitemia vera, 456, 898, 898q anormalidades cromossômicas na, 898-899 complicações da, 899-900 diagnóstico da, 899 doença ulcerosa péptica e, 899 epidemiologia da, 898 eritrocitose na, 788 esplenomegalia na, 469, 899-900 etiologia da, 898-899 manifestações clínicas da, 899 prurido na, 899-900 tratamento da, 900 trombocitose na, 675q trombose na, 462q vs. cianose, 288 Policondrite, recidivante. Ver Policondrite recidivante Policondrite recidivante achados laboratoriais na, 2804 ANCA na, 2804 aneurisma aórtico na, 2061 aortite na, 2065 comprometimento articular na, 2803-2804 comprometimento laringotraqueobrônquico na, 2803q, 2804 comprometimento nasal na, 2803, 2803q, 2804f comprometimento ocular na, 229, 2803q, 2804 condrite auricular na, 1822, 2803, 2803q, 2804f diagnóstico da, 2804 diagnóstico diferencial da, 2804-2805 distúrbios associados à, 2802q doença renal na, 2804 evolução da, 2805 HLA-DR4 na, 2802 incidência da, 2802 lesões cutâneas na, 2804 manifestações clínicas da, 2803-2804, 2803q, 2804f nariz em cela na, 2803, 2803q, 2803f patogenia da, 2802-2803 patologia da, 2802-2803 prognóstico da, 2805 regurgitação valvular cardíaca da, 2804 taxa de sobrevida, 2805 tratamento da, 2805 vasculite na, 2803q, 2804 Policromasia, el7-l, el7-3f Policromatofilia, cl7-l, el7-3f Policronotropismo, 790 Polidipsia, 340 hiponatremia na, 348 iatrogênica, 2904 primária, 2904 psicogênica, 2904

Polidipsia primária, 2904 Polidipsia psicogênica, 2904 Poliestireno sulfonato de sódio efeitos adversos do, 359 para hiperpotassemia, 359 Polifarmácia, no idoso, 577 Polimialgia reumática, 231, 2795 definição da, 2795 diagnóstico da, 2795-2796 incidência da, 2795 manifestações clínicas da, 2795, 3489 patogenia da, 2795 patologia da, 2795 prevalência de, 2795 tratamento da, 2796 Polimiosite, 3509 diagnóstico da, 3514-3516,3515f, 3515q diagnóstico diferencial da, 3512,3514 disfagia na, 300 doença pulmonar intersticial na, 2617-2618 fenômeno de Raynaud na, 2072 fraqueza na, 186 imunologia da, 2676q induzida por fármacos, 3514 lesão muscular na, 3512, 35131' manifestações clínicas da, 3509-3516, 3515f, 3515q para neoplásica, 832q, 834 prognóstico da, 3517 tratamento da, 3516-3517 Polimixina B ação da, 1134q, 1137 efeitos adversos da, 1260 para infecções por Acinetobacter, 1259q para otite externa, 259 resistência à, 1134q Polimixina E (colistina) ação da, 1137 indicações para, 1145q para infecção por P. aeruginosa, 1269q, 1272 para infecções por Acinetobacter, 1259q resistência à 1145q Polimixina-bacitracina, para conjuntivite 228 Polimorfismo definição de, 495,2685 não sinônimos, 494f, 495 sinônimos, 494f, 495 Polimorfismo(s) de nucleotídio único (PNU), 486, 492, 494f, 505, 506 Polimorfismos do citocromo P450,433 Polimorfismos VK0RC1, necessidades de dose de varfarina e, 42q, 44,998999, 999q Polineuropatia amiloide familiar, 3456q, 3457 de fibras grandes, 189 de fibras pequenas, 189 déficits sensoriais na, 189 desmielinizante inflamatória aguda, 3473q, 3474 desmielinizante inflamatória crônica. Ver Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) diabética, 2964. Ver também Neuropatia diabética doença crítica, 3460 fraqueza na, 186 sensorial criptogênica e sensorimotora simétrica distai, relacionada com HIV, 3460-3461 tóxica aguda, 186 Polineuropatia amiloide, familiar, 3456q, 3457 Polineuropatia amiloide familiar, 3456q, 3457

Polineuropatia de doença crítica, 2228, 2261,3460 Polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA), 3473q, 3474 Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), 3477 diagnóstico da, 3477 manifestações clínicas da, 3477 patogenia da 3477-3478 tratamento da, 3478 vs. síndrome de Guillain-Barré, 3477 Polineuropatia sensorial e sensorimotora criptogênica (PNSC), 3469 Polineuropatia sensorial e sensorimotora simétrica distai diabética (PNSD), 3457, 3458q Poliomavírus. Ver lambém infecção pelo vírus BK; infecção pelo vírus JC células de Merkel, 1129 em receptor de transplante, 1128 expressão gênica e replicação no, 1435-1436 Poliomielite. Ver Infecção por poliovírus associada a vacina, 1594 considerações globais, 1032,15981599, 1598q eliminação e erradicação da, 1031 epidemiologia da, 1594 fraqueza na, 185 incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q manifestações clínicas da, 1594-1595 patogenia da, 1593-1594 poliomielite paralítica, 1595 prevenção e erradicação da, 15981599,1598q síndrome pós-pólio, 1595 Poliomielite paralítica. Ver também Infecção pelo polivírus Polipectomia, 321 Polipeptídio vasointestinal, na resposta sexual feminina, 379 Polipílula, 1816 Poliploidia, do DNA mitocondrial, el8-2 a el8-3 Pólipo cutâneo (acrocórdon), 39lq, 392f, 412, 2487-2488 Pólipo hiperplásico, 768 Pólipo(s) colorretal(is), achados endoscópicos no(s), 2409, 2410f, e36-lV estratégias de triagem para, 2423q na polipose adenomatosa familiar, 2422, 2422f. Ver também polipose adenomatosa familiar patogenia do câncer no(s), 768 sangramento de, 321 Pólipos juvenis, 768, 769q, 774 Polipose, juvenil, 669q, 769q Polipose adenomatosa familiar, 769770, 769q fatores genéticos na, 668, 669q, 670f, 769 pólipos colônicos na, 2422f risco de câncer pancreático na, 786 testes genéticos para, 522, 524q tratamento da, 524q, 769-700 triagem para câncer colorretal na, 2422, 2423q Polipose do colo. Ver Polipose adenomatosa familiar Polirradiculopatía na infecção pelo HIV, 1562, 3461 Polirradiculopatía diabética, 2984 Polirradiculopatía progressiva relacionada com HIV, 3461 Polissacarídio A, na formação de abscesso, 1079 Polissacarídio ferro, anemia ferropriva, 848q

manifestações clínicas da, 3173, 3176-3177 tratamento da, 2606, 3176 Porfiria variegada manifestações clínicas da, 414q, 415 vs. porfiria cutânea tardia, 415 Porfiria variegada, 3168f, 3168q, 3170q, 3178-3179 Porfiria(s), 3167 achados laboratoriais da(s), 3167, 3168q aguda, 3170-3172, 3170q, 3171f classificação da(s), 3167,3168q, 3169q, 3170-3171 coproporfiria hereditária, 3168f, 3168q, 3170q, 3178 cutânea, 3170, 3170q, 3172 deficiência da ELA-desidratase, 3168f, 3168q, 3170q, 3172-3173 diagnóstico da(s), 3167, 3170q, 3171 3172, 3171f disfunção autônoma na(s), 3357 dor abdominal na, 110 eritropoiética, 3167, 3168f, 3168q, 3170, 3179-3181, 3I80f eritropoiética congênita, 3167, 3168q, 3179 fármacos não seguros na, 3173, 31743176q fotossensibilidade na(s), 441, 445-446 hepática, 3167, 3168q, 3170,3172-3179 intermitente aguda. Ver Porfiria intermitente aguda (PIA) manifestações clínicas da(s), 3167, 3168q manifestações cutâneas da(s), 414 manifestações orais da(s), 268 na doença hepática, 2605-2606 neuropatia na(s), 3457-3456q porfiria cutânea tardia. Ver Porfiria cutânea tardia tratamento da(s), 2606 variegada, 3168f, 3168q, 3170q, 31783179 Porfirinas, 445 Porfirinogênios, 3169 Porinas, 1137,1220-1221 Poro de transição de permeabilidade, 3231 Poro gustativo, 242, 243f Porphtromonas spp., 1332. Ver também Infecções bacterianas anaeróbias, mistas em ferida por mordedura de cão, e24-l em ferida por mordida humana, e242

Portabilidade de Planos de Saúde Portador, 2283 Posaconazol indicações para, 1639 para infecção por Fusarium, 1668 para infecções em paciente com câncer, 720 para profilaxia de Aspergillus, 1659q Pós-carga, 1805-1806, 1808q, 1809f Pós-contração ventricular prematura, el3-9 Pós-despolarização, 1862, 1863 precoce, 1862-1863, 1863f, 1879 tardio, 1862-1863,1863f, 1870 Pós-gastrectomia, anemia ferropriva no, 846q Posição de Moffett, 247 Potássio, 351 depleção da, 352-353, 370. Ver também Hipopotassemia em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q, 618 ingestão excessiva de, 356 na contração cardíaca, 1804

transporte e reabsorção do, 342-343, 343f, 351 transporte renal do, 2282f, 2285-2286 Potência, de células-tronco, 536 Potenciais de ação, cardíacos diferenças regionais nos, 1867, 1867f eletrofisiologia dos, 1860-1861,1861f fases dos, 1804 Potenciais evocados, e45-3 a e45-4 cognitivos, e45-4 motores, e45-4 na EM, 3399, 3400q somatossensoriais, e45-3 Potenciais evocados auditivos de tronco encefálico (PEAT), 253-254, e45-3 Potenciais evocados cognitivos, e45-4 Potenciais evocados motores, e45-4 Potenciais evocados somatosensoriais (PESS), e45-3 a e45-4 Potenciais visuais evocados (PEV), e45-3 Potencial de fibrilação, 182 Potencial eletroquímico, 2283 Potencial metastático, 681,682f Potencial tardio, 1864 Potencialização de longo prazo, e9-3 Potencialização pós-extrassistólica, 295 Potomania de cerveja, 346, 348 Poxivírus expressão gênica e replicação nos, 1436 funções proteicas dos, 1437 infecções humanas causadas por, 1477-1478, 1477q inibição DNA defesa do hospedeiro nos, 1439 PPA. Ver Proteína precursora amiloide PPc. Ver Pneumonia por Pneumocystis (PPc) PPE. Ver Profilaxia pós-exposição (PPE) PPHP (pseudo-pseudohipoparatireoidismo), 3117,3117q Pramipexol efeitos adversos do, 3323 para doença de Parkinson, 3323, 3324f para síndrome das pernas inquietas, 216q, 218 Pranchas coloridas de Ishihara, 226 Pranlintida para diabetes melito, 2995,2996q Prasugrel ação do, 990 dose de, 990 efeitos adversos do, 461 para AI/IMSEST, 2019, 2019q para cardiopatia isquêmica, 2011 para IMEST, 2030 variação genética na resposta ao, 98 5q vs. clopidogrel 990 Prata, depósitos cutâneos, 413 Prateleira de blumer, 766 Prática clínica, 2 avaliação de desfechos, 4 diretrizes práticas, 3 expansão de fronteiras da, 6-8 expectativas do público, 7-8 genômica e, 6-7 globalização da, 7. Ver também Aspectos globais da saúde humana,

6

habilidades clínicas e, 2-3 internet e, 7 pesquisa e, 8 questões éticas na. Ver Questões éticas questões legais na. Ver Questões legais responsabilidade na, 7-8 tendências na prestação de assistência médica, 5-6 Pravastatina, para hiperlipidemia, 3159q

Praziquantel classe de gravidez do, 168lq efeitos adversos do, 168lq farmacologia do, e26-7 indicações para, 1681q para cisticercose, 1762,3431 para difilobotríase, 1765 para equinococose, 1764 para esquistossomose, 1757,1757q para infecção por T. asiática, 1760 para infecção por T. saginata, 1760 para infecção por T. solium, 1762 para trematódeos biliares, 1757q para trematódeos sanguíneos, 1757q trematódeos intestinais, 1757q trematódeos pulmonares, 1757q Prazosina para fenômeno de Raynaud, 2072 para hipertensão, 2055q Pré-albumina. Ver Transtiretina (TTR) Pré-albumina de ligação da tiroxina, na avaliação nutricional, 609 Pré-carga, 1805, 1808q, 1809f Precauções universas, 1117 Precipitados ceráticos, 229 Precocidade heterossexual, 3014,3015, 3034 isossexual, 3014 Precocidade heterossexual, 3014, 3015, 3034 Precocidade isossexual, 3014 Preconceito, e4-5 Pré-condicionamento hiperóxico, e52-2 Precursores endoteliais circulantes, 684f, 685f, 687 Prednisolona para asma, 2111 para exacerbação da DPOC, 2159 para neurite óptica, 232 Prednisona efeitos adversos da, 2747. Ver também glicocorticoide(s) efeitos adversos dos para anemia hemolítica autoimune, 882 para arterite de células gigantes, 2796 para arterite de Takayasu, 2797 para artrite reumatoide, 2747 para asma, 2111 para deficiência de ACTH, 2897 para dermatite de contato, 396 para distrofia muscular de Duchenne, 3494 para doença do soro, 3571 para doenças pulmonares intersticiais, 2165 para fasciite eosinofílica, 431 para febre Q, 1416 para hepatite alcoólica, 2591, 259lf para hepatite autoimune, 2644-2645 para hipercalcemia, 361 de processos malignos, 828 para hiperplasia suprarrenal congênita, 384 para imunossupressão, 2330 para linfoma gástrico, 768 para loíase, 1750 para mieloma múltiplo, 942 para neuralgia pós-herpética, 1465 para oftalmopatia de Graves, 236 para pancreatite autoimune, 26442645 para paralisia de Bell, 3363 para penficoide bolhoso, 427 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide cicatricial, 428 para penfigoidie gestacional, 427 para pericardite agudo idiopática, 1974 para pneumonite induzida por tratamento para câncer, 839 para pneumonite por hipersensibilidade, 2119

ÍNDICE

Polissonografia definição, 213 na apneia obstrutiva do sono, 219f na avaliação de distúrbios do sono, 216, 216q na epilepsia, 218 no movimento periódico dos membros no sono, 219f Polisulfato de pentosan, para cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorosa, e35-3 Poliúria abordagem ao paciente, 340, 340f físiopatologia da, 340 na diurese aquosa, el5-3 na obstrução do trato urinário, 2397 tratamento da, 351 Polpa, dentária, 267-268 Polpa branca, do baço, 467, 468f Polpa vermelha, do baço, 467,468f POLST (Prescrições Médicas para Tratamento de Sustentação da Vida), 70 Poluição do ar asma e, 2103, 2108 doença pulmonar e, 2128 POMC. Ver Pró-opiomelanocortina (PMOC) Ponte histoplasmose da, e44-61' inferior, 3289f média, 3290f superior, 3291 f Pontilhadobasofílico, 880, 881, el7-1 Ponto branco, 403 Ponto cego, 227 Ponto de checagem dos oncogenes, 673, 674f Ponto de Griffiths, 2510, 251 lf Ponto de McBurney, 2517 Ponto de quebra, 1140, 1140f Ponto de Sudeck, 2510,2511 f Ponto de verificação do fuso celular, 674-675 Pontos de verificação do ciclo celular, 666, 673-674, 696 População de judeus asquenases deficiência de fator XI na, 977 doença de Gaucher na, 3196. Ver também Doença de Gaucher doença de Tay-Sachs na, 3191. Ver também Doença de Tay-Sachs perda auditiva na, 251 teste para gene BRCA na, 669 População judaica iraquiana, deficiência de fator XI na, 977 Porfiria com deficiência de ácido 5-aminolevuIínico (ALA)-desidrase, 3168f, 3168q, 3170q, 3172-3173 Porfiria com deficiência de ALA (ácido 5-aminolevulínico)-desidratase, 3168f, 3168q,3170q, 3172-3173 Porfiria cutânea tardia, 3171 características laboratoriais da, 3168q carcinoma hepatocelular e, 777q, 778 diagnóstico da, 3170q, 3177-3178 diagnóstico diferencial da, 415 fatores genéticos na, 3177 fotossensibilidade na, 444 infecção por Hcv e, 2605 manifestações clínicas da, 3168q, 3170, 3177f, e41-5f manifestações cutâneas da, 413,414q, 415,446, 2605, 3170f, e41-5f patogenia da, 3168q tratamento da, 446, 2606, 3178 Porfiria eritropoiética congênita, 3167, 3168q, 3179 Porfiria intermitente aguda (PIA) características laboratoriais da, 3168q, 3170q diagnóstico da, 3173, 3176 físiopatologia da, 3168f

1-121

ÍNDICE 1-122

para policondrite recidivante, 2805 para polimialgia reumática, 2796 para PPc, 1673q para prevenção da cefaleia em salvas, 123, 123q para púrpura trombocitopênica imune, 969 para rejeição de transplante, 2330 para sarcoidose, 2812, 2813q para síndrome de Behçet, 2802 para síndrome de hipersensibilidade, 436 para sinusite com hiposmia, 246-247 para tireoidite subaguda, 2928 para vasculite cutânea idiopática, 2798 Pré-edampsia K1R com, 2666q na doença trofoblástica gestacional, 815 tratamento da, 56-2058q Prega palmar na anemia, 449 xantoma, 1821 Pregabalina efeitos adversos da, 3458q para dor, 73, 98q, 100,101 para neuropatia, 3458q para ondas de calor, 841 Pregas de Dennie-Morgan, 395 Pregnenolona, na esteroidogênese suprarrenal, 2940f, 2943 Pré-hipertensão, 1997, 2047, 2047q, 2054 Premonição, 1691 Pré-mutação do X frágil, 193 Preparação a fresco, e22-l, e25-l Preparação a fresco de KOH (hidróxido de potássio), 394, e22-1 Preparação a fresco para hidróxido de potássio (KOH), 394, e22-l Preparação imunológica, 2668 Preparações contendo bismuto efeitos adversos das, 2249,2450 para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2449 Preparativos para “sublevações” 1119 Presbiacusia, 250 Presbiopia, 224 Prescrições Médicas para Tratamento de Sustentação da Vida (POLST), 70 Pré-senilina, na doença de Alzheimer, 3307 Preservativo para prevenção do HIV, 1584 para proteção contra IST, 1227 Pré-síncope, 171 Pressão arterial. Ver também Hipertensão controle da, 1800 durante o sono, 215 medida da, 1824, 2047,2053 metas para, 2057-2058 mudanças relacionadas com a idade, 2042 na gravidez, 55 regulação da, 2043-2046, 2043f mecanismos vasculares, 20452046 sistema de renina-angiotensinaaldosterona na, 2044-2045, 2044f sistema nervoso autônomo na, 2043-2044 volume intravascular na, 2043 triagem, 30q Pressão arterial diastólica, 2042 2047q Pressão arterial média, no choque, 2196, 2215 Pressão arterial pulmonar em cunha, 1824 Pressão arterial sistólica, 2042, 2047q, 2053 Pressão atrial direita, no choque, 2198, 2199f

Pressão capilar intraglomerular, 2289 Pressão capilar pulmonar em cunha na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2218, 2218q no choque cardiogênico, 2232,2233 Pressão de perfusão cerebral, 2255, 2255f Pressão de pulso, 2042, 2198, 2199f, e32-lV Pressão diastólica final ventricular, 1805 Pressão do seio carótico, para taquicardia mediada por via acessória, 1890 Pressão expiratória final positiva (PEEP), na SDRA, 2207-2208 Pressão intracraniana (PIC) baixa, manifestações oculares da, 239 elevada, cefaleia com, 126 disfunção do nó SA na, 1868, 1868q fisiopatologia da, 2255,2255f manifestações oculares da, 232233, 233f, 239 meningite bacteriana na, 3413, 3417 monitoração da, 2256, 2256f náusea e vômitos na, 302 por metástases cerebrais, 2271 sinais da, 2257 tratamento da, 2256-2257, 2257q Pressão intraocular, elevada, 230,235 Pressão platô, 2201 Pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP), 2212 para apneia do sono, 2051,2189, 2190 para edema pulmonar, 2237 para síndrome de hipoventilação e obesidade, 2186 Pressão venosa, edema e, 292,294 Pressão venosa central no choque, 2218q pulso venoso jugular e, 1823 Pressão venosa jugular medida da, 1822-1824, 1823f na hipovolemia, 344 na insuficiência cardíaca, 330 no choque, 2198 Pressão-imobilização para picada de serpentes, 3567 Prevenção clínica aconselhamento na, 31-33, 31q, 32q em distúrbios genéticos de inicio no adulto, 523, 524-525q testes de triagem na, 29,30q Prevenção do câncer, 655 abandono do tabagismo, 655 atividade física, 655 educação e hábitos saudáveis, 655 evitando a exposição ao sol, 656 métodos cirúrgicos, 658,690 modificação da dieta, 655-656 quimioprevenção, 656 vacinas e, 658 Prevotella spp., 1336 Priapismo, 375, 855 Primaquina contraindicações das, 1681 q, 1699q, 1702,1705 efeitos adversos da, 44,1675q, 1701q, 1705, e26-7 farmacologia da, 1701 q, e26-7 overdose/intoxicação com, e50-13q para malária, 1699q, 1701 q, 1702 para PPc, 1673q para profilaxia da malária, 1704q, 1705 variações genéticas na resposta à, 42q, 44 Primatas não humanos feridas por mordedura de, e24 Primeira doença. Ver Sarampo

Primidona efeitos adversos da, 403, 869, 3264q para epilepsia, 3264q Priming (primeira exposição ao antígeno), células T, 710 Princípio ALARA, 1791 Príon(s) características do(s), 1432 definição de, 3441 descontaminação de, 3446-3447 doenças causadas por. Ver Doença(s) priônica(s) terminologia relacionada com, 3442q transmissibilidade do(s), 3441,3442 Prioridades no controle de doenças nos países em desenvolvimento, 12 Privação, 77, 82, 642 Privação de água, para hiponatremia, 340, el5-3 a el5-4 Privação do sono, 624 Pró-arritmia, 2241 Probabilidade de doença-teste, 23q, 24, 24f Probabilidade pré-exame da doença, 23-24, 23q Probenecida ação da, 2285 efeitos adversos da, 326 interações medicamentosas da, 46q, 168 lq para gota, 2838 para neurossífilis, 1387q Probióticos para doença gastrintestinal, 2408 para doença intestinal inflamatória, 533 para indigestão, 307 pro-BNP, N- terminal na insuficiência cardíaca, 1906 Procainamida ação da, 1865q dose de, 1883q efeitos adversos da aplasia eritroide pura, 893q não arrítmicos, 1884q pró-arrítmicos, 1884q síndrome do lúpus, 44 trombocitopenia, 967q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q metabolismo da, 36q, 37-38 para cardioversão farmacológica, 1886 para fibrilação atrial, 1882 para hipertermia maügna, 147 para parada cardíaca, 2244 para síndrome de Brugada, 1899 para taquicardia atrial, 1887 para taquicardia mediada por vias acessórias, 1890 para taquicardia ventricular, 1893, 2032 variações genéticas na resposta da, 42q Procarbazina ação da, 701 dose de, 697q efeitos adversos da, 697q, 701, 707, 709, 3394q interações medicamentosas da, 697q Procaspase-9,680 Procedência. Ver Prolapso retal Procedimento de Altmeier, para prolapso do reto, 2506,2506f Procedimento de Delorme, para prolapso retal, 2506,2506f Procedimento de Hartmann, 2504q, 2515 Procedimento de Kviem-Siltzbach, 2811 Procedimento de reabilitação cognitiva, 212

Procedimento de Whipple para câncer de pâncreas, 787 para pancreatite crônica, 2646

Procedimentos de Billroth, 2452-2453, 2453f Procedimentos de fototestagem, 445 Processamento pós-tradução, 489f processo (teoria da qualidade), 88 Proclorperazina efeitos adversos da, 76, 144, 329 para enxaqueca, 118q, 120 para intoxicação por escombroide, 3576 para náusea e vômitos, 74, 303q, 304, 653, 709 Procord, 553q Proctite C. trachomatis, 1424, 1425,1427q, colite ulcerativa e, 2481-2482,2482q gonocócica, 1223 HSV manifestações clínicas da, 14561457 tratamento da, 146lq vs. DIT, 2486, 2486q sexualmente adquirida, 1096q, 11081109, 1223,1424,1427q Proctocolite, sexualmente adquirida, 1108-1109 Proctografia, 319 Proctossigmoidoscopia. Ver Sígmoidoscopia Procuração para tratamento médico, 80, e5-2 Procurador permanente para assistência médica, 70 Procuradores, tomada de decisão nas intervenções, e5-2 Produção de calor, 143 Produto cálcio-fosfato elevado, 416 produtor de ACTH. Ver Síndrome de Cushing brônquico, 753 do intestino delgado, 769q, 774 hepático, 785 polipoide, 769q, 774 produtor de aldosterona, 353 Produtos contendo DEET, 1044 Produtos de degradação da fibrina, 979 Produtos de degradação do fibrinogênio, 459,459f, 464 Pró-fármacos, 38 Profilaxia pós-exposição (PPE) HAV, 2554-2555 HBV, 2556 HIV, 1119,1583 raiva, 1614-1615,1615f sarampo, 1603 VZV, 1118,1466, 1466q Profissionais de saúde carga global da doença e, el-4, el -4f drenagem cerebral, 17-18 erros dos, 85 imunizações nos, 1033f, 1119 minoria, e4-6 práticas de higiene das mãos dos, 1114 riscos de saúde dos, e5-4 distúrbio do trabalho em turnos, 222

exposição/transmissão do HIV, 1119,1514-1515, 1582-1583 feridas por mordida humana, e242

questões dos funcionários dos serviços de saúde e, 1119 Progeria, 498, 498q, 566 Progesterona efeitos adversos da, 305,372, 376q Progestinas efeitos adversos da, 293q na perimenopausa, 3040 na tratamento/prevenção da osteoporose, 3130 para síndrome do ovário policístico, 387

Progestogênio, para câncer de mama, 761q Prognatismo, 268 Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/Aids (UNAIDS), 9 Programa de “Coloque a prevenção em prática”, 31 Programa de Atenção Inclusiva do Idoso (PACE), 583 Programação fetal, 2293 Programas de controle de infecções fontes de diretrizes e supervisão para, 1112q ligadas ao serviço de saúde para os funcionários, 1119 na unidade de terapia intensiva, 2202-2203 organização, responsabilidades e meticulosidade dos, 1112-1113 para diarréia, 1118 para infecções fúngicas, 1118 para influenza, 1117-1118 para legionelose, 1118-1119 para Streptococcus do grupo A, 1118 para tuberculose, 1118 para varicela, 1118 técnicas de isolamento nos, 1117 vigilância pelos, 1113-1114 Progranulina, na demência frontotemporal, 3310 Proguanil classe de gravidez do, 1678q efeitos adversos do, 1678q, 1700q farmacologia do, 1700q, e26-7 para malária, 1700q para profilaxia da malária, 1703, 1704q, 1705 Pró-hormônio convertase 1,625q Project BioShield, 1778 Projeto do Genoma Humano, 486, 492 mapa físico, 492-493 questões éticas, 493-495 Projeto do Genoma Pessoal, 492,493 Projeto do microbioma humano, 526 análise independente de cultura, 527529, 527f antropologia cultural e, 533 ferramentas computacionais para, 526 impacto sobre a medicina clínica, 533 sequenciamento em “shotgun” no, 531-532 Projeto HapMap, 486, 492, 494f, 497, 506 Prolactina, 2886 ação da, 2887 secreção da, 2887 síntese da, 2886-2887 Prolactinoma, 2888 ação do, 2891 diagnóstico do, 2889 durante a gravidez, 2890 etiologia do, 2888 manifestações clínicas do, 2889 prevalência do, 2888 testes de triagem para, 2885q tratamento do, 2889-2890, 2889f Prolapso da valva mitral bulhas cardíacas/sopro no, 1828, 1829f, 1937, el3-l a 13-5, el3-4f, el3-8 a e13-9 ECG no, 1937 ecocardiografia no, e28-1V etiologia do, 1937 físiopatologia do, 1937 imagem no, 1937 manifestações clínicas do, 1937 na síndrome de Ehlers-Danlos, 3209 palpitações no, 295 profilaxia antirombótica para, 3277q tratamento do, 1937 Prolapso retal, 2505 anatomia do, 2505 avaliação do, 2505-2506, 2505f

epidemiologia do, 2505 físiopatologia do 2505 grau de, 2505f incidência do, 2505 manifestações clínicas do, 2505, 2506, 2505f tratamento do, 2506, 2506f Prometazina efeitos adversos da, 445q Prométrío, para síndrome do ovário policístico, 387 Promielócitos, 472, 473f Promonócitos, 480 Promotor (carcinogênese), 656 Pronormoblastos, gigantes 448 Prontuário de controle, 88 prontuários médicos, eletrônicos, 4, 31 Pró-opiomelanocortina (POMC) na obesidade, 625, 625q, 626f produção de ACTH ectópico e, 829 Propafenona ação da, 1865q dose de, 1883q efeitos adversos da, 1884q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q metabolismo da, 36q para fibrilação atrial, 1882 para taquicardia atrial multifocal, 1886 para taquicardia ventricular, 1893 variações genéticas na resposta à, 41, 42q Propanolol efeitos adversos do, 121q overdose/intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para dissecção aórtica, 2064 para doença de Graves, 2926 para feocromocitoma, 2964 para hipertensão, 2055q para paralisia hipopotassêmica, 352, 354 para prevenção da cefaleia associada à atividade sexual, 124 para prevenção da enxaqueca, 120, 12 lq Propilenoglícol, intoxicação por, 365q, 366, el5-10 Propiltiouracila efeitos adversos do, 274, 407, 435 para doença de Graves, 2925,2926 para exposição ao iodo radioativo, 1793 para hipertireoidismo na gravidez, 59 Propionibacterium acnes, 403, 800,1332. Ver também Acne vulgar Proplaquetas, 983 Propofol efeitos adversos do, e 18-11 overdose!intoxicação com, e50-12q para delirium, 77, 77q para sedação durante ventilação mecânica, 2211 Proporções eunucoides, 3013 Propriocepção, 187 Proproteína convertase subtilisina/ quexina tipo 9 (PCSK9), 3149q, 3150 Proptose, 236, e40-2f Prosódia, 206 Prosopagnosia, 209, 226 Prostaciclina funções da, 988, 989, 1799, 1802 no choque, 2216 síntese de, 2440f Prostagladina(s) dor e, 94, 94f na dismenorreía, 388 no choque, 216, 2218 Prostaglandina E,, 144-145 no eritema por queimadura solar, 442 produção ectópica de, 827q síntese de, 2440f

Próstata, anatomia da, 795-796 diagnóstico da, 804, 802-5 doença proliferativa benigna da, 797, 804 manifestações clínicas da, 804, 804q tratamento da, 805 Prostatectomia efeitos adversos da, 800 para câncer de próstata, 800 para hipertrofia prostática benigna, 05 Prostatite. Ver também Infecções do trato urinário (ITU) C. glucuronolyticum, 1192 crônica, 1141 dor lombar na, 136 enterocócica, 1182 febre na, 159 manifestações clínicas da, 2391 marcadores tumorais na, 652q tratamento da, 1141 Proteassomo, 2671 Proteína APAF-1,680, 680f, 681 Proteína associada à resistência a múltiplos fármacos 2 (MRP2), 2532 Proteína C como anticoagulante, 459, 459f elevada, 464 valores de referência da, 3587q Proteína C ativada, recombinante. Ver Drotrecogina alfa Proteína CagA, 1261 Proteína CFTR função na fibrose cística, 2147, 2148f P. aeruginosa e, 1017, 1017f, 1267 Proteína C-reativa alta sensibilidade, 1542q, 3590q alterações dos níveis relacionadas com a idade, 574, 575f na avaliação da febre, 145,162 na colite ulcerativa, 2482 na doença arterial coronária, 1990-1991, 1990f na doença renal crônica, 2314 na osteomielite, 1073 na resposta imune a pneumococos, 1155 na sepse/choque séptico, 2224 no infarto do miocárdio, 2016 valores de referência, 3590q Proteína C-reativa de alta sensibilidade, na infecção pelo HIV, 1541q Proteína CREB, e9-3 Proteína CTLA-4, 2684 Proteína de adesão extracelular (PAE), 1162 Proteína dc ativação dos neutrófilos (NAP), 2662q Proteína de desacoplamento, mitocondrial, 623 Proteína de desacoplamento mitocondrial, 623 Proteína de ligação da fibronectina, 1053 Proteína de ligação de ácido graxos, 2305q Proteína de ligação de TATÁ, 491q Proteína de ligação do retinol na avaliação nutricional, 609 na lesão renal aguda, 2304q Proteína de ligação Duffy, 1015 Proteína de superfície A pneumocócica, 1152f Proteína de superfície C pneumocócica, 1151,1152f Proteína de Tamm-Horsfall, 338, 2298 Proteína de transferência de éster de colesteril (CETP), 3148 proteína de transferência de fosfolipídios (PLTP), 3148 Proteína do envelope, HIV, 1507,1509 Proteína excretora de sais biliares, 2537

Proteína fibrosa da doença cística macroscópica, 822q, 823 Proteína G, 2869,2869f Proteína gag, 1436 Proteína inflamatória dos macrófagos, 475 Proteína M, 1171-1172 Proteína nef, 1522, 1527 Proteína OmpA, 1258 Proteína Opa, 1220 Proteína p l 6, 653, 724 Proteína p21, 673 Proteína p27, 673 Proteína p53 ativação da, 673, 674f inibição da, 686f, 687 no melanoma, 724 Proteína precursora amiloide (APP) na amiloidose, 945 na doença de Alzheimer, 566, 3306, 3306f Proteína receptora de transferrina, 847 Proteína relacionada ao paratormônio (PTHrP), 3097 ações do, 3098, 3098f estrutura da, 3097-3098,3098f produção ectópica da, 826-827, 827q PTH e, 3098, 3098f Proteína rica em cisteína (CYR-61), 2305q Proteína Rmp, 1221 Proteína S como anticoagulante, 459,459f elevada, 464 valores de referência para, 3587q Proteína supressora tumoral do retinoblastoma (RB) inativação no melanoma, 724 mutações no câncer de pulmão, 740 Proteína supressora tumoral RB. Ver proteína supressora tumoral do retinoblastoma Proteína Tat, 1501 Proteína TRIM5-ot, 1507 Proteína vifi 1501 Proteína Vpr, 1501 Proteína Vpu, 1501 Proteína Vpx, 1501 Proteína WRN, 566 Proteína(s) agregação da(s) na doença neurológica, 3231-3232 apoptose, 2680q associada(s) a distrofia muscular, 3494, 3494f, 3496q associada(s) a lipoproteína, 3145, 3146 catabolismo da, 607 deficiência de, 609q digestão e absorção da, 2466 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617 ligação com hormônio tireoidiano, 2914-2915 ligação sérica, 2914 no HBV, 2538-2539, 2538f precursor amiloide. Ver Proteína precursora amiloide (PPA) priônica(s), 3441, 3441f relacionada(s) com PTH, 3097 rica(s) em leucina, 2654q semelhante(s) a príons, 3447 sinalização, 2680q síntese em bactérias, fármacos que inibem, 1133, 1134q, 1135-1136, 1135f TAP, 2671 Proteína(s) G, 2043, 2869, 2869f Proteínas anti-Ma, 833q, 835, 835f Proteínas associadas a tumores, 652q Proteínas de apoptose, 2680q Proteínas de Bence Jones, 338,941 Proteínas de fusão, ALK, 753

Proteínas de fusão EML4-ALK, 753 Proteínas de glutationa-S-transferase, 324 Proteínas de ligação da heparina, 993 Proteínas de ligação da penicilina, 1133, 1137,1152 Proteínas de ligação da transferrina, 1221

ÍNDICE 1-124

Proteínas de ligação dos hormônios tireoidianos, anormalidades das, 2914-2915 Proteínas de sinalização, 2680q Proteínas emerina, 1952 Proteínas laminas, 1952 Proteínas não histona, 488f Proteínas NOD, 1019, 2224, 2655q Proteínas priônicas, 3441,3441f Proteínas químiotáticas de monócilos (MCP), 1535, 2660q Proteínas relacionadas a anti-VGKC, 833q, 835 Proteínas Rex, 1439 Proteínas ricas em leucina, 2654q Proteínas semelhantes à príons, 3447 Proteínas séricas, eletroforese das, 936, 937f Proteínas TAP (transportadores associados a processamento de antígeno), 2671 Proteínas TAP, 2671 Proteínas Tax, 1439,1501 Proteinoquinase A, 1801 Proteinoquinase G, 1801 Proteinose alveolar pulmonar (PAP), 2168 Proteinotirosina fosfatase, 675 Proteinúria, 294, 338 abordagem ao paciente, 338-339, 339f avaliação laboratorial da, 2337q fisiopatologia da, 338, 2337 na doença renal crônica, 2301 na nefropatia diabética, 2348 na pré-eclampsia, 56 na progressão da doença renal, 2290 na sepse/choque séptico, 2227 tubular, 338 Proteobactérias, no bioma humano, 529-530, 530f Proteoglicanos, 3205q, 3207 Proteômica, 7, 487, 493, 538 Prótese de valva cardíaca endocardite na de início tardio, 1055 estafilocócica, 1165,1167 etiologia da, 1052, 1053q tratamento da, 1058q, 1060, 1061 sopros na, 1830 Proteus spp., 1254 Proto-oncogene RET análise do, 3077-3078 na MEN 2, 3076-3077, 3076f Proto-oncogenes, 664, 3076f, 3077-3078 Protoporfiria eritropoiética, 3168f, 3168q, 31793180,3180f fisiopatologia da, 446 manifestações clínicas da, 446 manifestações cutâneas da, 416 tratamento da, 446 Protoporfirina eritrocitária livre, 3172 Protoporfirinas, 446 eritrocitárias livres, 3172 Protozoários aderência dos, 1015-1016 avaliação laboratorial dos, e25-4q, e25-7q entrada no hospedeiro, 1013 interações ligante-receptor dos, 1014q intestinais, e25-4q invasão tecidual por, 1021, 1022 sanguíneos e teciduais, e25-4q

Protriptilina, para narcolepsia, 216q, 220 Protrombina, 459f Prova cruzada, 952 Prova de esforço em doenças pulmonares intersticiais, 2164 na dispnéia, 279 na dor torácica aguda, 107 na insuficiência cardíaca, 1906 Prova de esforço. Ver Ecocardiografia de estresse; Eletrocardiograma de estresse Provas de função hepática, 2527 anormais, avaliação das, 2525, 2525f, 2527, 2528f baseadas na destoxificação e funções excretoras, 2527-2528, 2528f deficiências das, 2527 fatores da coagulação, 2530 medida da função de biossíntese do fígado, 2529-2530 ultrassonografia, 2528f, 2531 usos das, 2530q, 2531 Provas de função plaquetária, 464 Provas de função pulmonar na asma, 2109 na fibrose cística, 2148 Provas de função pulmonar anormalidades comuns nas, 2093f na avaliação da doença respiratória, 2086 na doença pulmonar ocupacional, 2122

na DPOC, 2156, 2156q na hipertensão pulmonar, 2077 na pneumonite por hipersensibilidade, 2118 nas doenças pulmonares intersticiais, 2163-2164 valores de referência para, 3607q Provírus, 1500 PRPP (fosforibosil pirufosfato) sintetase, 3182, 3185, 3186q PRR. Ver Receptores de reconhecimento de padrão (PRR) Prurido definição de, 390q induzido por fármacos, 434 na dermatite atópica, 396 na doença hepática, 2522 Prurido do nadador, 1067, 1755 PSA. Ver Antígeno prostático específico (PSA) P-selectina, 985 Pseudoacalasia, 2431 Pseudoalitose, 275 Pseudoanemia, 857 Pseudoaneurisma(s) aórtico, 2060 pancreático, 2642, 2642q Pseudoartrose, na espondilite ancilosante, 2775 Pseudoatetose, 187 Pseudocisto(s), pancreático(s), 2641-2642 Pseudocolinesterase, 36q Pseudodemência(s), 3315 Pseudodiarreia, 309 Pseudodistrofia muscular hipertrófica. Ver Distrofia muscular de Duchenne Pseudodiverticulose, esofágica intramural, 2429-2430, 2430f Pseudodiverticulose esofágica, 24292430, 2430f Pseudodiverticulose esofágica intramural, 2429-2430, 2430f Pseudodominância, 501 Pseudoefedrina, efeitos adversos da, 352, 435 para hipotensão ortostática, 174 para rinite alérgica, 2716,2717f Pseudogota, 2657q, 2839 Pseudo -hermafrod itismo feminino, 3047q, 3053-3055, 3054q masculino, 3051

Pseudo-hermafroditismo feminino, 3047q, 3053-3055, 3054q Pseudo-hermafroditismo masculino, 3051 Pseudo-hiperpotassemia, 355-356, 356q, 876 Pseudo-hipertensão, 2058 Pseudo-hipoaldosteronismo tipo I, 2357q, 2362-2363, 2362f Pseudo-hipoaldosteronismo tipo 11 (síndrome de Gordon) fatores genéticos no, 2051q, 2284q, 2285, 2357q, 2363 manifestações clínicas do, 2051q, 2357q, 2363 Pseudo-hiponatremia, 347 Pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) classificação do, 3117, 3117q hipocalcemia e, 3112q, 3117 tipos de, 3117-3118, 3118f tratamento do, 3118 Pseudo-hipopotassemia, 351 Pseudolinfoma (hiperplasia linfoide cutânea), 406, 417q, 419 Pseudomembrana(s) na difteria, 1189,1189f na exposição a gás mostarda, 1782, 1782f na tularemia, 1303 Pseudomonas aeruginosa crescimento após entrada, 1016 epidemiologia do, 1266 escape das defesas do hospedeiro por, 1017f, 1267 estruturas de superfície do, 1267 fatores de virulência do, 1266-1267, 1266q identificação laboratorial do, 1266 interações ligante-receptor do, 1014q, 1015 lesão tecidual por, 1267 motilidade do, 1267 proteína CTFRe, 1017, 1017f, 1267 resistência à antibióticos, 1138, 1143, 1272, 2139 resposta inflamatória ao, 1020f, 1267 Pseudo-obstrução colônica, 2514 intestinal primária, 2513-2514 Pseudo-obstrução colônica, 2514 Pseudo-obstrução gastrintestinal. Ver Pseudo-obstrução intestinal Pseudo-obstrução intestinal achados endoscópicos na, 2418-2419, 2418f, 2419f náusea e vômitos na, 301 tratamento da, 303q Pseudopolidistrofia de Hurler, 3194q Pseudoporfiria, 414q, 415 Pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP), 3117, 3117q Pseudossarcoma de Kaposi, 420 Pseudoterranova decipiens, 1743 Pseudotrombocitopenia, 965, 966f Pseudotumor orbital, 236-237 Pseudotumor cerebral, 59,123,126, 233,233f Pseudoxantoma elástico, 417q, 418, 973,1821 Psicoestimulantes ações iniciais dos, 3527q efeitos adversos dos, 76 para depressão, 76 Psicose da UTI. Ver Delirium Psicose de Korsakoff, 2260 Psicose(s) Ver também Esquizofrenia na doença de Parkinson, 3325 pós-ictal, na epilepsia, 3268 Psicoterapia encaminhamento para, 3529 para anorexia nervosa, 639 para depressão, 3537

para transtorno de ansiedade generalizada, 3532-3533 para transtorno do pânico, 3530 para transtornos de estresse, 3535 parta transtornos fóbicos, 3534 Psitacose, 1429 Psoralenos, 414, 434,445q, 447 Psoríase, 398 associação do gene HLA à, 2693q características histológicas da, 399q comprometimento ocular na, 229 em gotas, 398 etiologia da, 399 exacerbação por fármacos, 433 hipotermia na, 165 inversa, 398 KIR com, 2666q manifestações clínicas da distribuição, 390, 39lq, 392f, 399q, 406q morfologia,391q pápulas e placas, 393f, 399q, 405q, el 6 -lf mediadores inflamatórios na, 2682q na infecção pelo HIV, 1557 pustulosa manifestações clínicas da, 398, 406, 409 vs. pustulose exantomatosa generalizada, aguda, 435 tipo em placas, 398 tratamento da, 399,406q, 602 agentes biológicos, 399,400q agentes sistêmico, 399 fotoquimioterapia com PUVA, 447 luz ultravioleta, 399 Psoríase em gotas, 398. Ver também Psoríase Psoríase inversa, 398. Ver também Psoríase Psoríase pustulosa, 398. Ver também Psoríase Psudopapiledema, 233 Pterigio, 228, 238 PTH. Ver Paratormônio PTHrP. Ver Proteína relacionada com o paratormônio (PTHrP) Ptiríase rósea, 400 características histológicas da, 399q manifestações clínicas da, 399q características das lesões, 400 distribuição, 39lq, 392f, 399q eritrodermia, 405q lesões pápuloescamosas, 405 morfologia, 39lq placas no tronco, el6-3f tratamento da, 400 Ptiríase rubra pilar, 406q Ptose, 237, 3487, 3488q Ptose aponeurótica, 237 PTT. Ver Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) Puberdade definição da, 3010 estágios da, 3010, 30IOf feminina, 3033 distúrbios da, 3033-3034, 3034q, 3035q normal, 3033, 3033q masculina desenvolvimento normal durante a 3101, 30IOf distúrbios da, 3014 precoce. Ver Puberdade precoce tardia feminina, 3034, 3035q masculina, 3014q, 3016 Puberdade precoce abordagem ao paciente, 3015-3016 central, 3014 dependente de gonadotropinas, 3014

familiar limitada ao sexo masculino, 3015 fatores genéticos na, 499 feminina, 3033-3034, 3034q independente de gonadotropinas, 3015 masculina, 3014-3016, 3014q, 3015q tratamento da, 3016 tumores de células germinativas do ovário e, 812 Puberdade precoce central, 3014 Puberdade tardia anosmia na, 246 feminina, 3034,3035q masculina, 3014q, 3016 Pulga de rato, 3582 Pulga(s) na peste, 1773 no tifo murino. Ver Tifo murino picada, 3582 Pulga-do-mar, 3582 Pulmão capacidade de difusão do, 2092 complacência do, 2087-2088, 2202 fluxo sanguíneo do, 2087 pressão de retração elástica do, 2087 propriedades relacionadas com o fluxo, 2087, 2088-2089, 2088f, 2089f, 2092 propriedades relacionadas com o volume, 2087-2088, 2087f, 2088f resistência das vias respiratórias no, 2092 shunt, 2090-2091, 209lf Pulmão da água de torneira, 2117q Pulmão de fazendeiro, 2116, 2117q, 2120,2126 Pulmão de Furrier, 2117q Pulmão do adubo composto, 2117q Pulmão do ar condicionado, 2117q Pulmão do criador de aves, 2116, 2117q, 2120

Pulmão do cultivador de cogumelos, 2116, 2117q Pulmão do lavador de queijos, 2117q Pulmão do manipulador de peixe, 2117q Pulmão do marceneiro, 2117q Pulmão do moleiro, 2117q Pulmão do paciente que aspira extrato de hipófise 2117q Pulmão do peneirador de batatas, 2117q Pulmão do trabalhador da indústria de lingüiças, 2117q Pulmão do trabalhador da indústria do malte, 21l7q Pulmão do trabalhador de cafe, 2117q Pulmão do trabalhador químico, 2116, 2117q Pulmão do umidificador, 2117q Pulmão do usuário de água quente, 1368, 2116, 2117q Pulmão do usuário de sauna, 2117q Pulmão do vitivinicultor, 2117q Pulmão dos efluentes da indústria de metais, 2117q Pulmonologia intervencionista, 20992100

Pulpite, 268, 1333 Pulsações de Quinke do leito ungueal, el3-7 Pulso avaliação do, 1824-1825, 18251', 1826f na doença arterial periférica, 1825, 1826f, 2067 na taquiarritmia, 1878 no tamponamento cardíaco, 1972 Pulso alternante, 1825 Pulso bífido, 1824 Pulso da artéria carótida alterações de configuração no, 1824, 1825f medida do, 1824 Pulso da artéria poplítea, 1826f

Pulso de Corrigan, 1824, el3-7 Pulso em martelo dagua (de Corrigan), 1824, el3-7 Pulso paradoxal, 1972 Pulso paradoxal, 279 Pulso pequeno e tardio, 1824,1939 Pulso pequeno e tardio, el3-4 Pulso tibial posterior, medida do, 1826f Pulverização residual interna, 15 Punção lombar, e46-l agulhas para, e46-3, e46-3f analgesia para, e46-l cefaleia após, 125, e46-2 a e46-3, e463f coleta e transporte da amostra, e22 4q exames de imagem e laboratoriais antes da, e46-l na doença crítica neurológica, 2256 no coma, 2252 posicionamento do paciente para, e46-1, e46-1f técnica, e46-l a e46-2 valores normais, e46-3, e46-3q “Punção seca”, no aspirado de medula óssea, e21-2q Pupila de Argyll Robertson, 225,1384 Pupila(s), 225-226 de Argyll Robertson, 225 de Marcus Gunn, 225, 225f desigualdade no tamanho da(s), 225 no coma, 2250-2251 tônica, 225, 226 Pupilia de Marcus Gunn, 225 Purgativos, para contaminação por radionuclídio interno, 1793 Púrpura, 148,158, 421, 421 q não palpável, 148, 421 palpável, 148, 417q, 421-422 pós-transfusão, 955 senil, 460 úmida, 966,968 Púrpura anafilactoide. Ver Púrpura de Henoch-Schõnlein Púrpura de Henoch-Schõnlein, 2797 características laboratoriais da, 2797 dados de mortalidade, 2797 diagnóstico da, 2797 incidência da, 2797 manifestações clínicas da, 422, 972973, 2797 patogenia da, 972-973, 2797 patologia da, 2797 prevalência da, 2797 tratamento da, 2797-2798 vs. nefropatia por IgA, 2342 Púrpura do beliscão, 418 Púrpura fulminante epidemiologia da, 155q etiologia da, 421, 979, 987,1025q, 1027-1028, 1215 manifestações clínicas da, 155q tratamento da, 980, 1025q, 1028 Púrpura hipergamaglobulinêmica de Waldesnstrõm, 422 Púrpura secundária a esteroides, 422 Púrpura senil, 972 Púrpura solar, 421 Púrpura trombocitopênica idiopática em mulheres, 53 infecção por H. pylori e, 1263 infecções em paciente com, 712q Púrpura trombocitopênica imune, 469, 968-969 Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), 969 comprometimento renal na, 337, 2352 diagnóstico da, 969-970 epidemiologia da, 156q esfregaço de sangue periférico na, 970

fatores de risco para, 2352 fatores genéticos na, 2352 herdada, 969 idiopática, 969,2379 induzida por fármacos, 2379 manifestações cutâneas da, 156q, 158, 421 na infecção pelo HIV, 1557 patologia e patogenia da, 969, 970f, 1799,2352,2379 tratamento da, 969-970, 2352-2353, 2380, 2734-2735 trombose na, 462q vs. síndrome hemolítico-urêmica, 2379 Purupuru. Ver Pinta Pus, 475 Pustulose eruptiva generalizada aguda, 154q, 157, e7-12f Pustulose exantematosa generalizada aguda, 409,433, 435, 439q PYRIN, 480

Q Quadrantanopia, 227f Quadriparesia, 185 Quadro de Snellen, 224,225f Qualidade nos cuidados de saúde, 88 dados sobre o estado atual, 88 disparidades raciais/étnicas e, e4-1 estado de medição nacional da, 89 estratégia para melhora da, 88-89 fatores relacionados com, 88 pagamento por desempenho e, 89 relato público, 89 teoria da qualidade, 88 Quebra-nozes espástico, 2432, 2432f Queda dos cabelos. Ver Alopecia Queda(s), 195 ataques de, 195 colapsante(s), 195 congelamento da marcha e, 195-196 déficits sensoriais e, 196 epidemiologia da(s), 192,195 fatores de risco para, 195, 195q, 575 fraqueza e fragilidade e, 195 hiponatremia e, 347 mecânica, 195 no idoso, 192,195, 575, 579-580, 580f por escorregões e tropeços, 195 prevenção de, 196 recorrente(s), 195 redução do risco de lesão na(s), 196 tombos, 195 Queilite, 731, el2-2f Queilose, 269, 846, 2476q Queimadura química, oral, 272q Queimadura solar, 441, 442q, 656 Queixas musculoesqueléticas, 2818 anamnese nas, 2820-2821, 2820f avaliação das, 2818, 2818q, 2829f avaliação reumatológica dos sistemas nas, 2821 cintilografia com s,mTC disfosfonato nas, 2827, 2827f cintilografia com radionuclídios nas 2826-2827, 2827f, 2827q comuns, 2820f dor na mão, 2822-2823, 2822f dor no joelho, 2824 dor no ombro, 2823-2824, 2823f dor no quadril, 2824-2825,2824f exame físico nas, 2821-2822, 2822q exames laboratoriais nas, 2825-2826, 2825q, 2826f imagem nas, 2826-2827, 2827f, 2827q, 2827f relacionadas com a idade, 564q RM nas, 2827, 2827q, 2828,í TC nas, 2827, 2827q Queloide, 391q, el6-4f Quérion, 401,408q Questionário CAGE, 2522, 2523q

Questionário de Berlin, 2184q, 2185q Questionário de fadiga abreviado, 3520, 3521f Questionário de frequência alimentar, 592 Questionário de mobilidade, 578q Questionário pré-operatório, 62,63,63q Questionário sobre Doença Respiratória Crônica, 278 Questões de “qualidade de vida”, 6 Questões econômicas na população idosa, 560 na assistência médica, e3-1 estruturas de preços, e3-3 seguro de saúde e uso de serviços, e3-2 a e3-3 seleção, e3-l a e3-2 tomada de decisão clínica e, 22, e3-3 saúde e, 11-12 Questões éticas, e5-l alocação de recursos de maneira justa, e5-4 assistência com, e5-4 assistência de emergência, e5-l assistência fútil, 80, e5-l atuando nos melhores interesses do paciente, e5-2 autonomia do paciente, e5-l confidencialidade, e5-l confidencialidade da informação, e5-l conflitos de interesse, e5-3 a e5-4 conflitos entre beneficência e autonomia, e5-2 conflitos para estagiários, e5-4 consentimento informado, e5-l em teste genético, 493-495 eutanásia, e5-3 intervenções para manutenção da vida, e5-3 justiça, e5-2 na terapia com células-tronco, 547 novas tecnologias e, 8 paciente que carece da capacidade de tomada de decisão, e5-2 para evitar decepção, e5-l pedidos de não reanimação, e5-3 suicídio assistido pelo médico, e5-3 Questões psicossociais no diabetes melito, 3001 para o paciente com câncer, 653-654 Quetiapina efeitos adversos da, 3544q overdose/intoxicação com, e50-0q a e50-1Oq para demência, 3315-3316 para doença de Huntington, 3330 para esquizofrenia, 3543, 3544q Quiasma óptico, 226 Quiasmas, 488 Quilomícron(s), 2464 Quilotórax, 2179-2180 Quimio cérebro, 840 Quimiocina(s) conexões com doença, 2663q definição das, 2650 funções das, 475 na asma, 2106, 2106q na infecção pelo HIV, 1533q receptores, 2663q tipos celulares, 2663q Quimioembolização arterial transhepática, para carcinoma hepatocelular, 780, 78lq, 782-783 Quimioprevenção do câncer, 656 Quimioterapia para o câncer, 689, 692. Ver também fármacos e cânceres específicos ação da, 695-696, 695f agentes alquilantes, 696, 697q, 701 agentes antimitóticos, 699-700q agentes convencionais, 694

agentes interativos do DNA, 696,701 antibióticos antitumorais, 697-698q, 701-702 antimetabólitos, 698-699q, 702-703 complicações da, 651, 707, 718 alopecia, 709 diarréia, 709 disfunção gonadal, 709-710 mielossupressão, 707-708, 708q mucosite, 709 náusea e vômitos. Ver Náusea e vômitos induzidos por quimioterapia neurológicas, 3393-3394, 3394q neuropatias tóxicas, 3462, 3463q complicações tardias da, 839q cardiovasculares, 838, 1962 fenômeno de Raynaud, 841 hematológicas, 905 hepáticas, 840 neurológicas, 840 oculares, 841 pulmonares, 839 renais/urinárias, 840 reprodutivas/endócrinas, 841, 3019 curabilidade dos cânceres com, 693, 693q de combinação, 696 desenvolvimento da, 694, 694f direcionada. Ver Terapia direcionada dose máxima tolerada, 694 durante a gravidez, 709-710, e6-l, e6-2 esquemas de altas doses, 693,693q inibidores do fuso mitótico, 703-704 intraperitoneal, 811 momento apropriado da, 223 náusea e vômitos na, 302, 653 antecipatórios, 302 tardios, 302 tratamento dos, 304 neoadjuvante, 650 paliativa, 693, 693q pontos finais de ação dos fármacos, 692-694 princípios para uso, 694-696 resistência à, 696 resposta à, 694-696 resposta completa à, 693 resposta parcial à, 693 terapia gênica para aumentar, 550 toxicidade limitada à dose, 694 Quinacrina classe de gravidez da, 1681 q efeitos adversos da, 324, 437, 168lq farmacologia da, e26-8 interações medicamentosas da, 1681q Quinase associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK-4), 1018f, 1019, 1155 Quinase(s) dependente(s) de ciclina, 673 Quinidina ação da, 1865q efeitos adversos da comuns/frequentes, 1681q, 1700q, 1701 cutâneos, 405 febre, 160 não arrítmicos, 1884q ocasionais, 1681q pró-arritmicos, 1701,1884q raros, 1700q trombocitopenia, 48,967q para síndrome de Brugada, 1899 dose de, 1883q interações medicamentosas da, 38, 46q, 168 lq indicações para, 1883q para malária, 1699q, 1700q, 1701 metabolismo da, 36q farmacologia da, 1700q, 1883q, e26-8 classe de gravidez da, 1681 q

para síndrome QT curto, 1898 para taquicardia ventricular, 1893 Quinina classe de gravidez da, 1681q efeitos adversos da, cardíaco, e26-8 comuns/frequentes, 1681q, 1700q ocasionais, I681q perda da audição, 272q pigmentação oral, 272q raros, 1700q renais, e26-8 trombocitopenia, 48, 967q, 969, 2379 farmacologia da, e26-8 interações medicamentosas da, 1681q, e26-8 overdose/intoxicação com, e50-15q para infecção por Babesia, 1025q, 1707-1708, 1707q para malária, 1026q, 1700q Quinolonas ação das, 1134q, 1137 para diarréia do viajante, 1045 resistência às, 1138,1168,1222 Quinta doença. Ver Eritema infeccioso Quinupristina-dalfopristina ação da, 1134q, 1135-1136,1168 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 1187 indicações para, 1145q índices farmacodinâmicos da, 1141 q interações medicamentosas da, 1143, 1147q na gravidez, 1142q para infecções por iMRSA, 1168, 1169q para infecções por VRE, 1187 resistência á, 1134q, 1145q Quiropraxia, 137-138, e2-2q, e2-3 Quociente respiratório, 2090

Rabdomiólise aguda hipernatrêmica, 350 hiperpotassemia na, 356 hipocalcemia na, 362 hipopotassemia e, 353 lesão renal na, 336,2298, 2300q na influenza, 1497 tratamento da, 2306 Rabdoinioma, cardíaco, 1980 Rabdomiossarcoma. Ver também Sarcoma de tecido mole alveolar, 666q patologia do, 817 tratamento do, 818 Rabdovirídae distribuição geográfica dos, 1619q lissavírus, 1610,1616 raiva. Ver Raiva vírus da estomatite vesicular, 1610, 1616,1617q, 1619q Rabeprazol efeitos adversos do, 2448 para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Raciocínio, 88 Raciocínio clínico, 19 atalhos cognitivos no, 20 estilo de prática e, 21-22 experiência clínica no, 19 incentivos econômicos e, 22 influências sobre, 21-22 instrumentos de apoio às decisões, 25-26 interpretação dos exames diagnósticos e, 22-25. Ver também Exames laboratoriais clínicos intuitivo vs. analítico, 19-21

medicina baseada em evidências, 26-28 modelo hipotético-dedutivo do, 21 reconhecimento de padrões no, 19-20 situação prática e, 22 Racismo, e4-4 a e4-5 Rad, 691,1788, 3609q Radiação, 1788. Ver também Radiação ionizante Radiação alfa (a), 1788 Radiação beta O), 1788 Radiação gama (7 ), 1788 Radiação ionizante anemia aplásica e, 887-888 câncer de mama e, 755 câncer de pulmão e, 737 lesão cutânea por, 409 LMA e, 905 Radiação penetrante, 1788 Radiação solar, 440 Radicais hidroxila, 691 Radiculopatia, 129, 3470, 3470q Radiculopatia cervical, I40q Radiculopatia lombossacral, 132q Radiografia na displasia fibrosa, 3142, 3142f na doença de Paget do osso, 3137, 3138f na osteoporose, 3140 na síndrome de McCune-Albright, 3142,3142f Radiografia baritada na colite ulcerativa, 2482 na constipação, 318 na disfagia, 300 na doença ulcerosa péptica, 2446, 2446f na náusea e vômitos, 303 nas síndromes de má absorção, 2467, 2467f no câncer colorretal, 77lf, 772f para triagem de câncer colorretal, 771 Radiografia de abdome na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2632 na doença da vesícula biliar, 2619, 2619q, 2620f no aneurisma aórtico, 2062 Radiografia de tórax na avaliação de doença respiratória, 2086, 2094-2095, 2095f, 2096f na dispnéia, 279 na febre de origem obscura, 163 na hemoptise, 285 na hipertensão pulmonar, 2077 na infecção por HRSV, 1489 na linfadenopatia, 466 na SDRA, 2200f, 2206f na SRAG, 1487 na tosse, 283 no aneurisma da aorta, 2061, 206lq, 2064 no antraz, 1770,177lq 110 choque cardiogênico, 2234 no edema pulmonar, 281 normal, e34-lf Radioimunoterapia, 692 Radionuclídio, Radioterapia, 689-691 craniana, profilática no câncer de pulmão, 752 curativa, 692 curva de dose-resposta na, 691 efeitos adversos da, 692 câncer de tireoide, 2934 cardiovasculares, 838-839,1967, 1975 catarata, 234 complicações intestinais, 800 da cabeça e pescoço, 736 deficiência de cobalamina, 648 disfagia, 298

disfunção testicular, 3018-3019 gastrointestinais, 2486q, 2487 hepático, 840 hipofisários, 2879, 2886 linfedema, 2075, 2075q mielofibroma, 897 na infecção pelo HIV, 1565 neurológicos, 840, 3393 ocular, 841 pericardite, 692, 838,1975, 2267 plexopatia, 3472 pulmonares, 839,2276 sarcoma de tecidos moles, 816 tardios, 838-841, 839q terapia com oxigênio hiperbárico para, e52-3, e52-5, e52-4q efeitos biológicos da, 691 modalidades de, 691, 692 paliativa, 692, 767 para acromegalia, 2896 para câncer, 650 para câncer anal, 776 para câncer colorretal, 773 para câncer de bexiga, 791 para câncer de cabeça e pescoço, 734735 para câncer de mama, 757, 761 para câncer de pele, 732 para câncer de próstata, 800-801 para câncer de pulmão, 748-749, 752 para câncer esofágico, 765 para câncer gástrico, 767 para câncer pancreático, 789 para câncer testicular, 808 para carcinoma ductal in situ, 762 para carcinoma hepatocelular, 781q, 783, 783q para colangiocarcinoma, 784 para doença de Hodgkin, 934 para dor óssea, 73 para melanoma, 729 para sarcoma de tecidos moles, 817818 para tumor de Pancoast, 750 para tumores cerebrais metastáticos, 3391 para tumores hipofisários, 2886 propriedades físicas da, 691-692 quantificação da, 691 segunda neoplasia maligna e, 75, 841, 934-935 Radioterapia com feixe externo, para câncer de próstata, 800 Raios X, 1788 Raiva considerações globais, 1615-1616 diagnóstico da, 1614, 3424 diagnóstico diferencial da, 1614, 3424 em receptor de transplante, 1121q epidemiologia da, 1611, 161 lf identificação laboratorial da, 1614 manifestações clínicas da, 1612-1624, 1613f, 1613q, 3424 patogenia da, 1013, 1611-1612, 1612f profilaxia, e24-3q, e24-4 profilaxia pós-exposição para a, 1614-1615,1615f prognóstico da, 1614 tratamento da, 1614 vacinação pré-exposição para, 1615 Raloxifeno efeitos adversos do, 3133f para prevenção do câncer de mama, 658, 762 Raltegravir ação do, 1580 efeitos adversos do, 1573q estrutura do, 1575f para infecção pelo HIV, 1573q, 1580 resistência ao, 1577f, 1850 Ramipril para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q

Ramo direito, 1870 Ramo esquerdo, 1870 RAND Health Insurance Experiment, e3-2 Ranibizumabe, para degeneração macular, 235 Ranitidina efeitos adversos da, 376q para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 RANK (ativador do receptor de NFkB), 681, 3122, 3123f, 3136 RANKL, 3122, 3123f Ranolazina, para cardiopatia isquêmica, 2011

Streptococcus do grupo B, 11781179 T.gondii, 1723, 1727, 1728 tétano, 1197, 1198 varicela, 1464 níveis de FSH em, 3030, 3030f níveis de LH em, 3030, 3030f Recém-nascido(s). Ver Recémnascido(s) Receptor CX3CR1,1533q, 2663q Receptor CXCR1, 2389, 2663q Receptor CXCR2, 2663q Receptor CXCR3-A, 2663q Receptor CXCR3-B, 2663q Receptor CXCR4, 540, 1507, 1528, 1529f, 2663q Receptor CXCR5,2663q Receptor CXCR6, 2663q Receptor de acetilcolina na miastenia grave, 3481 Receptor de ativação da protease 1 (PARI), 984 Receptor de CCR1, 2663q Receptor de CCR 10, 2663q Receptor de CCR2, 1533q, 2663q Receptor de CCR3, 2106,2106f, 2663q Receptor de CCR4, 2106, 2106f, 2663q Receptor de CCR5, 1016 ensaios para, 1542 ligantes, tipos celulares, e conexão com a doença, 2663q na infecção pelo HIV aquisição e progressão da doença, 1533q, 1534, 1534q ciclo de replicação viral, 1507, 1510f patogenia, 1528-1529,1529f, 1532 resposta ao maraviroque e, 42q Receptor de CCR6, 2663q Receptor de CCR7, 2663q Receptor de CCR8,2663q Receptor de CCR9, 2663q Receptor de manose, 2655q Receptor de rianodina, 44 Receptor de transplante. Ver também paciente imunocomprometido avaliação pré-transplante do, 1120 câncer de pele no, 730 imunização do, 1131 -1132,1132q infecções no, 1120 adenovírus, 1492 após TCTH, 962, 962q, 11201126,1122q, 1123q, 1464-1465 após transplante de órgãos sólidos, 1126-1131,1126q após transplante renal, 2332-2333, 2333q CMV, 1473-1474 HRSC, 1489 parainfluenza, 1491 rinovírus, 1486 viagem do, 1132 Receptor de XCR1, 2663q Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) hiperexpressão no câncer de cabeça e pescoço, 733 mutação do, no câncer de pulmão, 706, 740, 740q, 751, 752-753 resposta farmacológica e, 42q, 44 sistemas de abordagem à responsividade do, el9-4 Receptor do fator de crescimento hematopoiétíco (tipo 1), 2667, 2668 Receptor do hormônio folículoestimulante (FSH), 499 Receptor do hormônio luteinizante (LH) distúrbios do, 3051, 3052q, 3053 mutações no, 499 Receptor do hormônio tireoestimulante (TSH-R), 2932, 2933f Receptor do paratormônio, (PTH)/ PTHrP, 3098, 3098f

Receptor gama ativado por proliferador peroxissômico, para DII, 2489 Receptor X farnesoide, 2616 Receptor(es) ativado(s) por proliferador peroxissômico, 601,624 Receptor(es) de angiotensina, 1803q Receptor(es) de canabinoides, 634-635 Receptor(es) de membranas, 2869-2870, 2869f Receptor(es) do fator de necrose tumoral, 679 Receptor(es) nuclear(es), 2870,2870f ação hormonal através do(s), 2869 sinalização, 2870, 2870f Receptor-p de ácido retinoico, 657 Receptores, 1984, 1984f, 2654q Receptores acoplados à proteína G (GPCR), 2866 mutações, sinalização do receptor na, 2873 na sensação do paladar, 243 Receptores ancorados a GPI, 1019 Receptores ativadores ou inibidores semelhantes a imunoglobulina das células killer (KIR), 2658, 2666q Receptores da enzima conversora de angiotensina (ECA), na SRAG, 1487 Receptores DARC, 1533q Receptores de ácido retinoico, 601 Receptores de adenosina, 984 Receptores de androgênio, 677 Receptores de bradicinina, 1803q Receptores de células B para antígeno, 2650 recombínações defeituosos dos, 2700 Receptores de células NK inibitórios (iNKR), na infecção pelo HIV, 1532 Receptores de células T (TCR) complexo trimolecular de, 2686f para antígeno, 2651 recombinações defeituosas dos, 2700 sinalização, 2670f Receptores de citocinas, 2668,28692870, 2869f Receptores de citoxicidade natural (NCR), 1532 Receptores de estrogênio, 677 no câncer de mama, 757,759 no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822q Receptores de glicoproteína Ilb/IIIa, 965,984 Receptores de hormônio tireoidiano, 2915-2916,2916f Receptores de hormônios caracterização dos, 2866 famílias de, 2866-2867, 2867q receptores de membrana, 2869-2870, 2869f receptores nucleares, 2870,2870f Receptores de hormônios tireoidianos (TR) ação dos, 2915,2916f nucleares, 2915-2916, 2916f Receptores de leptina, 625,625q, 626f Receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL), 1984 Receptores de neurotransmissores, defeitos na doença neurológica, 3228, 3229q Receptores de opioides, 97,3553, 3553q Receptores de progesterona no câncer de mama, 759 no carcinoma de tumor primário desconhecida, 822q Receptores de reconhecimento de padrões (PRR) definição de, 2651 do sistema imune inato, 2651,26532654, 2654-2655q, 2655f na modulação da resposta imune adaptativa, 2655q

ÍNDICE

RANTES, 2662q Rapamicina ação da, 676f após transplante de fígado, 2611 aumento da sobrevida e, 569,585 para prevenção de EBV-doença linfoproliferativa de células B, 1125 para sarcoma de Kaposi, 1128 sinalização e, 569 Raquitismo deficiência de vitamina D e, 594f, 3094 dependente de vitamina D, tipo I, 2358q, 2366, 3112q, 3117 tipo II, 2366, 3112q diagnóstico do, 3094-3095 hipofosfatêmico, 2284q hipofosfatêmico recessivo ligado ao X, 2358q, 2366, 322lq manifestações clínicas do, 594q RAR (razão aldosterona-renina), 2949q Rarefação, 527q RAS (sistema de ativação reticular), 2247 Rasburicase efeitos adversos da, 2274 para nefropatia por ácido úrico, 909 para tratamento/profilaxia de lise tumoral, 2274 variações genéticas na resposta a, 42q Rascunho visuespacial, e9-3 Razão aldosterona-renina (RAR), 2949q Razão cintura-quadril, 628,629 Razão de extração do oxigênio, 2222q Razão de ligação dos hormônios tireoidianos (THBR), 2917 Razão de probabilidade, 24,24f Razão mieloide/eritroide, 454 Razão Normalizada Internacional (INR), 462, 999 Razão terapêutica, 34, 34f Razões de dependência, 560-561 RDW. Ver amplitude de distribuição dos eritrócitos, 450, e-17-1 Reabilitação de alcoolistas, 3551-3552 de distúrbios da medula espinal 3374, 3375q no tratamento do acidente vascular encefálico isquêmico, 4274 pulmonar, 280,2158 Reabilitação pulmonar para dispnéia, 280 para DPOC, 2158 Reação de hipersensibilidade de tipo tardio clássica, 2683 em reações farmacológicas cutâneas, 433 na tuberculose, 1344 Reação de Jaffe, e53-2 Reação de Jarisch-Herxheimer na doença de Lyme, 1405 na febre Q, 1416 na febre recidivante, 1399, 1400f na leptospirose, 1396 na sífilis, 1388

Reação de Mazzotti, e26-3 Reação de Prausnik-Küstner, 2710 Reação de van den Bergh, 324 Reação do nitroprussiato para cetonas, 366 Reação em cadeia da polimerase (PCR), 486 análises mutacionais, 507 na febre de origem obscura, 162 párea detecção de mutações, 508q, 521 transcriptase reversa, 508q Reação em cadeia da polimerase da transcriptase reversa (RT-PCR), 508q, 1540-1541, 1540f, 1540q Reação leucemoide, 477 Reação persistente a luz, 445 Reação transfusional não hemolítica febril, 955 Reações adversas a fármacos, 47. Ver também fármacos específicos a agentes antibacterianos, 1146q citotóxicas, 48 classificação, 47,1143 idiossincrática, hepatite e, 2558 imprevisíveis, 1143 incidência das, 47-48 mecanismos imunológicos das, 48 no idoso, 577 relacionadas com a dose, 1143 Reações alérgicas. Ver Reações de hipersensibilidade Reações anafiláticas. Ver também Reações de hipersensibilidade à dialisador, 2325 à picadas de insetos, 3581 à transfusão, 955 Reações de hipersensibilidade. Ver também Reações anafiláticas a fármacos antineoplásicos, 2277 a picadas de insetos, 3581-3582 a transfusões, 955 de tipo imediato, 2681-2682 de tipo tardio, 433, 1344, 2683 relacionada com fármacos, meningite crônica devido a, 3439q Reanimação, ABC da, 2221 Reanimação boca a boca, 2243 Reanimação cardiopulmonar elementos da, 2243 para paciente terminal, 79 para parada cardíaca, 166-167, 2243 prognóstico após, 2258, 2258f Reaquecimento para choque, 2222 para geladura, 169,169q para hipotermia, 167,168q Reaquecimento arteriovenoso contínuo, 68q Reaquecimento sanguíneo extracorpóreo, 167,168q Reatividade vasodilatadora pulmonar, 2077 Recém-nascido(s) convulsões em, 3256q deficiência de vitamina K em, 603 epilepsia familiar benigna, 3222q infecções em, C. trachomatis, 1425,1427q, 1428 Candida, e44-8f CMV, 60, 1472,1472q, 1473 enterocócicas, 1183 gonocócicas, 1223,1226q icterícia em, 1464 L. monocytogenes, 1196 pelo HIV, 1519,1520f por enterovírus (doença generalizada do recém-nascido), 1595,1595q por herpes-vírus, 61 por HSV, 1444q, 1458-1459 rubéola. Ver rubéola, congênita sífilis. Ver Sífilis, congênita

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• serinaquinase, 2869f, tirosinoquinase, 2969, ae tirosinoquinase receptora, 680f Receptores de transferrina, 844 Receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), 685, 685f Receptores indutores de morte, 679, 680f, 681 Receptores ionotrópicos, 3226 Receptores metabotrópicos, 3226 Receptores NMDA, 834f anticorpos contra, 833q, 834f, 835 na memória, e9-3 Receptores semelhantes a NOD (NLR) na inflamação, 1010,1019,1020f no sistema imune inato, 2653-2654, 2654q Receptores sensores de cálcio, 360,2360, 2385, 2676q Receptores Toll-like (TLR) defeitos dos, 1009q febre e, 145 ligantes e funções dos, 2654q na resposta imune, 1008, 1155,2653, 2655q na resposta inflamatória, 1017-1019, 1018f na sepse e choque séptico, 2224 nas plaquetas,985 vias de sinalização dos, 2655f Recessão gengival, el2-4f Recombinação, genética, 489,489f, 504 Reconhecimento da face, 209 Reconhecimento de padrões, 19-20 Reconhecimento do objeto, 209 Recoverina, 833q Recuperação de inversão com atenuação do líquido (FLAIR), 3244 de tumores cerebrais, 3383 na encefalite límbica, e44-lf na encefalite viral, 3422-3423, 3422f, 3423q nas crises convulsivas, 3260 Recusa de tratamento, 79, e5-2 Recusa em deglutir, 297 Rede de trabalho livre de escala, el9-2, el9-2f Rede gênica, el9-3, el9-6f Rede límbica, da memória, 209 Rede occipitotemporal, 209 Rede parietofrontal, 207, 207f Rede perissilviana, 202 Rede pré-frontal, 210 Rede vascular hipotalâmico-hipofisária, 2877f Redes doença, 488, el9-3 a el9-4, el9-4f, el9-5f gene, el9-3, el9-6f organização de, el9-2, el9-2f Redes neurais, em larga escala, 202 Redes nodulares, 488. Ver também Redes Redução de risco absoluto, 3281, 3283 relativo, 3281, 3283 Redução do risco absoluto, 28, 3281, 3283 Redução do risco relativo, 3281, 3283 Reducionismo, el9-l, el9-3 5a-redutase, 381 Reembolso pelo serviço, 22, e5-3 Reentrada, 1863, 1863f, 1879 círculo dominante, 1864 funcional, 1864 intervalo de excitação, 1863f, 1864 Reentrada atrioventricular (AV), 1864, 1889 Reentrada AV antidrômica, 1889 Reentrada AV ortrodômica, 1889

Reentrada dos ramos, 1864 Reestenose, 2012, 2035 incidência da, 2037 manifestações clínicas da, 2037-2038 mecanismo da, 2036f, 2038 Reflexo acústico, 253 Reflexo corneano à luz, 228 Reflexo da ânsia de vômito, 3236 Reflexo de estabilização do olhar, 224 Reflexo de piscar, e45-7 Reflexo do piscar corneano, 2250f, 225lf Reflexo miogênico, 2281, 2294 Reflexo óptocinético, 224 Reflexo vestíbulo-ocular, 178 Reflexo(s), testes, 3237-3238. Ver também reflexos específicos Reflexologia, e2-2q Reflexos cutâneos, 182, 3237-3238 reflexos de estiramento muscular (do tendão) 182,182q, 183f,3237 Reflexos do tronco encefálico, exame no coma, 2250-2251, 2250f Reflexos oculocefálicos, 2251 Reflexos primitivos, 3238 Refluxo vesicoureteral, 2371-2372, 2371q Reforço da vacina contra tétano, para feridas por mordedura, e24-4 Reforma dos sistemas de saúde cobertura universal e el-5 a e l -6 liderança e, e 1-6 política pública e, e l -6 Região da cabeça e pescoço infecções anaeróbias da, 1333-1334, 1338 no exame cardiovascular, 1822 Região de coloração homogênea, 665 Região de controle de locus, 490 Regiões neocorticais, e9-l Registros, 27 Regra ABCD, e l 6-6 Regulação autócrina, 2872 Regulação do sódio, na diálise, 2323 Regulação parácrina, 2872 Regulador acessório estafilocócico (sar), 1161 Regulador autoimune (AIRE), 3114 Regulador gênico acessório (agr), 1161 Regulamento Internacional da Saúde, 9 Regulamentos de privacidade, e5- 1 Regurgitação, 301 na acalasia, 2431 na doença esofágica, 2427 na DRGE, 2433-2435 nasal, 298 Rejeição mediadores inflamatórios na, 2682q no transplante de fígado, 2612-2613, e38-3f no transplante renal, 2329 Rejeição hiperaguda, 2329 Relação médico-paciente, 2,5 ,6 confiança na, e4-5 fatores raciais/étnicos na comunicação, e4-3f, e4-3 a e4-4, e4-4f Relação volume-pressão ventricular esquerda sistólica final, 1807-1809Í Relações de cuidadores, 560-561 Relatos de casos, 26-27 Relaxantes musculares efeitos adversos dos, 432,2261 overdose/intoxicação com, e50-9q a 50-10q, e50-12q Religião, do paciente terminal, Rem, 3609q Remoção de pelos, 383 Remodelamento elétrico, 863 Remodelamento vascular, 2045 Remodelamento ventricular, 2031 Remodelamento ventricular esquerdo, 1903q, 1904, 2031. Ver também insuficiência cardíaca (IC)

Renina aldosterona plasmática e atividade da renina plasmática, 2050 no choque, 2216 produção ectópica da, 827q razão de renina da veia renal, 2049 síntese e secreção de, 2044-2045 Renografia com captopril, 2376,2376q Reoviridae, 1588q, 1599,1617q. Ver também Rotavírus Repaglinida, para diabetes melito, 2997q Reparo do DNA após lesão solar, 441 erros/defeitos no, 496, 2701, e39-l a e39-2 Repetição, avaliação da, 203 Repetições terminais longas (RTL), 1501, 1508, 151 lf Reposição de imunoglobulina para deficiência de anticorpo IgG, 2704 Repouso ao leito para dor nas costas, 137 para febre reumática, 2756 para infarto do miocárdio, 2029 Reprogramação nuclear, 538 Reserpina efeitos adversos da, 376q para hipertensão, 2055q Reservatório de ácidos biliares, 2616 Resfriado comum, 255-256,1485, 1486q adenovírus,1491 coronavírus, 1487-1488 disfunção olfatória e, 244 HMPV, 1490 HRSV, 1488 rinovírus, 1485-1486 tratamento do, 1487 vírus parainfluenza, 1490 vitamina C para, e2-5 Resgate da trissomia, 518 Resiliência, 527q Resina ambergard, 1784 Resina de ligação de potássio, para hiperpotassemia, 2312, el5-3 Resina de troca catiônica para hiperpotassemia, 359 Resistência, a fármacos antibacterianos. Ver Fármacos antibacterianos, resistência à Resistência à insulina ácidos graxos livres no, 1993 anticorpos e, 3080 aterosclerose e, 1989 autoimune, 3080 câncer colorretal e, 769 lipodistrofia e, 3155 na gravidez, 58 na síndrome metabólica. Ver Síndrome metabólica obesidade e, 624, 628 suporte nutricional especializado e, 616 tratamento do, 1997 Resistência ao ácido acetilsalicílico, 2017 Resistência ao hormônio da tireoide (RTH), 2915q, 2916 Resistência ao paratormônio (PTH), 3118,3118f Resistência das vias respiratórias (Raw) aumentada, dispnéia na, 278 determinação da, 2092 nos distúrbios respiratórios obstrutivos, 2093f nos distúrbios respiratórios restritivos, 2093f Resistência vascular, medida da, 1856 Resistência vascular pulmonar cálculo e valores normais, 2218q no choque, 2218

Resistência vascular sistêmica, 2196, 2198 cálculo e valores normais, 2218q efeito sobre sopros, el3-8 na gravidez, 55 na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2215, 2219q Respiração frequência respiratória, 279 na hipotermia, 166q no choque, 2197q, 2217 Respiração de Cheyne-Stokes, 81, 83q na insuficiência cardíaca, 1904-1905 no coma, 2251 Respiração de Kussmaul, 365,2251 Respiração pesada, 278q Resposta completa, à quimioterapia, 693 Resposta de ativação dos macrófagos, na tuberculose, 1343-1344 Resposta de Cushing, 1868,2249 Resposta de fase aguda, 2225 Resposta de Valsalva, na disfunção autônoma, 3355, 3355q resposta imune/sistema imune, 1008. Ver também Imunidade celular adaptativa, 2651, 2668 definição de, 2650 imunodeficiências primárias da, 2696q, 2699 deficiências de linfócitos B. Ver Deficiências de células B deficiências de linfócitos T. Ver Deficiências de células T interações intercelulares da, 2658f mediadores humorais d, 26732674, 2674q PRR na modulação da, 2665q resposta a microrganismos, 1009q, 2678 vs. sistema imune inato, 2653, 2654q, 2655f, 2655q avaliação clínica da, 1683 células T na, 2668-2672, 2669f componentes da, 2695 defeitos moleculares da, 2680q disfunção relacionada com o intestino da, 2403 efeitos antitumorais, 710 em mulheres, 53 endotélio na, 1799 inata, 2651 células efetoras da, 2654 células que deflagram a imunidade adaptativa, 2656q componentes da, 2651,2654q definição de, 2650 imunodeficiências primárias da. Ver Imunodeficiências primárias, do sistema imune inato PRR da, 2653-2654, 2654q resposta à infecção, 1008,1009lOlOq, 1010 vs. sistema imune adaptativo, 2653,2654q, 2655f, 2655q interações celulares na regulação da, 2674-2675 introdução à, 2650 macrófagos na, 480 na DII, 2478-2479 na doença celíaca, 2470 na febre reumática, 2753, 2753f na síndrome do intestino irritável, 2498 na superfície mucosa, 2675, 2677-2678, 2678f perturbações endógenas da, 2719q, 2720 perturbações exógenas da, 2719-2720, 2719q reconhecimento de padrões na, 2651, 2653-2654, 2654q-2657q, 2655f. Ver também Receptores de

reconhecimento de padrões (PPR), do sistema imune inato terminologia relacionada com, 2650 valores de referência para exames laboratoriais, 3588-3596q Resposta inflamatória, 480 defeitos na, 1009q na DII, 2479-2480 no choque, 2217-2218, 2217f Resposta parcial à quimioterapia, 693 Resposta plantar extensora, 3237 Resposta sexual, fisiologia da feminina, 378-379 masculina, 374-375, 374f Resposta vasoconstritora, paradoxal, 1800 Respostas do tronco encefálico auditivas, 253-254 Ressecção ileal, deficiência de cobalamina após, 868 Ressecção intestinal diarréia na, 312 indicações para, 2472 Ressonância magnética (RM) cardíaca, 1846-1848, 1848Í, 1980f, 2005, el3-10 em tumores endócrinos pancreáticos, 3070 em tumores hipofisários, 2884-2885, 2884f funcional, na doença neurológica, 3248 na artrite reumatoide, 2746 na avaliação da doença respiratória, 2097 na doença de Crohn, 2484, 2485 na doença hepática, 2524 na doença musculoesquelética, 2827, 2827q, 2828f na doença neurológica, 3243 complicações da, 3245-3246 contraindicações para, 3245-3246, 3248q diretrizes para, 3240q FLAIR. Ver recuperação de inversão com atenuação do líquido (FLAIR) meios de contraste, 3244-3245, 3244f técnica, 3243-3245, 3243q, 3244f-3247f tempos de relaxamento, 32433244, 3243q, 3244f-3247f na EM, 3399, 3400q, 340lf na encefalite viral, 3422-3423, 3422f, 3423q na encefalopatia hipóxica-isquêmica, 2258f na espondilite anciolosante, 2776, 2776f na febre de origem obscura, 163 no acidente vascular encefálico, 3292, 3294f para triagem do câncer de mama, 660, 66 lq perfusão, 3248 tempos de relaxamento em Tl e T2, 3243-3244, 3243q, 3244f-3247f tensor de difusão, 3248 Ressonância magnética de perfusão, 3248 Restituição, 2439 Restrição calórica, efeitos do envelhecimento e, 562, 563f, 585 Restrição de sódio para ascite, 332 para hipertensão, 2054, 2054q para insuficiência cardíaca, 1907 Restrição hídrica, 616,1907 Resveratrol, 569, 585 Retalho de pele, e25-5 Retardo do crescimento intrauterino, distúrbios testiculares e, 3053

Retenção de líquido com nutrição parenteral, 618 na síndrome de realimentação, 639 no paciente em estado crítico, 616 relacionada com transfusão, 955 Retenção de sódio edema e, 291, 291 f Reteplase, 1003 ação da, 1003 estrutura de domínio da, 1002f, 1003 indicações para, 1003 para infarto do miocárdio, 2027 para oclusão arterial aguda, 2070 Retículo sarcoplasmático, 1804,1807f Reticulócito(s), 452f Retículo-histiocitose multicêntrico, 418 Retina, 224 atrofia convolutada, 3216q descolada, 226, 233-234, 233f hemorragia, na doença dc altitudes elevadas, e51-l na malária, 1692, 1694f infarto da, 230 lesão da, 226 na hipertensão, 2053 na lesão induzida por radiação, 692 Retinaldeído, 600 Retinite, CMV, manifestações clínicas da, 1474, 1474f na infecção pelo HIV, 1563 tratamento da, 1448-1449,1475 na infecção por T gondii, 1726 necrosante bilateral, 1563 Retinite pigmentosa, 235-236, 236f, 49lq, 521,2359 Retinoblastoma anormalidades cromossômicas no, 516q esporádico, 502 hereditário (familiar), 502-503, 667f, 668, 669q, 817 oncogenes no, 665q Retinoide, 600 efeitos adversos dos, 434 para disfunção olfatória, 247 para psoríase, 399 Retinol, para prevenção do câncer de pulmão, 657 Retinopatia Retinopatia de Purtscher, 2642 Retinopatia diabética, 57 avançada, 235 controle glicêmico e, 2981,2982f tratamento da, 235,2982 Retocele, 318 Retopexia, para prolapso retal, 2506, 2506f Retorno venoso, el3-8 a el3-9 Retreinamento do assoalho pélvico, 319 Retroalimentação tubuloglomerular, 2281, 2287f, 2289, 2291, 2294 Retrocolite, 3329 Retrovírus ciclo de vida da, 1500-1502, 1501f classificação dos, 1500, 1500q como vetores da terapia gênica, 1502 desenvolvimento de câncer e, 664, 670 estrutura, 1500, 1502f expressão gênica e replicação nos, 1436, 1501 f HIV. Ver HIV HLTV-I. Ver Vírus linfotrópico de células T humanas miopatias associadas à, 3373, 3512 para administração de terapia gênica, 548q Retrovírus delta. Ver Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I)

Revascularização coronária na cardiopatia isquêmica, 2011. Ver também Revascularização do miocárdio com bypass coronário (CABG); Intervenções coronárias percutâneas (ICP) perioperatória, 64-65 profilática, 64-65 Revascularização de lesão-alvo, 2038 Revascularização de vaso-alvo, 2038 Revascularização do miocárdio com bypass coronário (CABG) encaminhamento para, e4-l, e4-2 para cardiopatia isquêmica, 2012 indicações para, 2012-2013 minimamente invasiva, 2013 vs. ICP, 2013, 2014f para choque cardiogênico, 2236 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2020 perioperatório, 64-65 reconstrução por angiografia TC de, e29-6f vs. ICP, 2038-2039, 2039f Reversão sexual, 491,497 Revisão de prontuário, 27 Revisões de Medicina Baseada em Evidências, 27q Revisões sistemáticas, 27-28 Rhizobium radiobacter, 1235 Rhizopus spp. 1661. Ver lambém Mucormicoses Rho quinase, 374 Ribavirina ação da, 1447 efeitos adversos da, 437,1447 para adenovírus, 1492 para encefalite viral, 3425 para febres hemorrágicas virais, 1028, 1447, 1628,1772q, 1776 para infecção crônica por HCV, 1130, 1446q, 1447, 1452,2579-2585 para infecção por HMPV, 1490 para infecção por HRSV, 1125, 1443q, 1447,1489 para infecções em paciente com câncer, 72lq para influenza, 1498 para SDRA, 1488 para vírus parainfluenza, 1491 Riboflavina (vitamina B2), 598 deficiência de, 594q, 598,609q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 596f funções da, 596f, 598 ingestão recomendada de, 590q suplementos, para enxaqueca, 247 valores de referência para, 3599q Ribonucleotídio redutase M l, no câncer de pulmão, 753 Rickettsia africae, 1410 Ricketlsia akari: Ver Riquetsiose variceliforme Rickettsia australis, 150q, 1410 Rickettsia conorii. Ver Febre maculosa do mediterrâneo Rickettsia felis, 1411 Rickettsia honei, 1410 Rickettsia japônica, 1410 Rickettsia prowazekii. Ver Tifo epidêmico (transmitido pelo piolho) Rickettsia rickettsii. Ver Febre Maculosa das Montanhas Rochosas (FMMR) Rickettsia sibirica, 150q. Ver Tifo murino Rifabutina ação da, 1376 efeitos adversos da, 1376 farmacologia da, 1376 para profilaxia da infecção por M AC para profilaxia da TB na infecção pelo HIV, 1544q

Rifampicina ação da, 1134q, 1137,1374 distribuição da, 1139 dose de, 1375 efeitos adversos da, 326, 967q, 1146q, 1375 farmacologia da, 1374-1375 indicações para, 1145q interações medicamentosas da, 46q, 1145, 1147q, 1374-1375, 1681q para anthraz, 1771, 1772q para artrite reativa, 2780 para bastolenose, 1317q para colonização assintomática da faringe por GAS, 1174 para doença da arranhadura do gato, 1317q para endocardite infecciosa, 1058q, 1170 para febre Q, 1416 para hanseníase, 1364,1365,1365q para infecção da tuberculose latente, para infecções por Brucella, 1299 para infecções por Legionella, 1240q para meningite, 1157-1158 para meningite tuberculosa, 3426 para osteomielite, 1074 para profilaxia da TB na infecção pelo HIV, 1544q para TB, 1352q, 1372q, 1373q, 1374 profilática, 1148q, 3416 resistência à, 1134q, 1138, H45q, 1375 variações genéticas na resposta à, 42q, 45 Rifapentina, para TB latente, I372q, Rifaximina para diarréia, 312 para diarréia do viajante, 1045, 1088q para encefalopatia hepática, 2602 Rigidez, 182 Rigidez de decorticação, no coma, 2250 Rigidez de descerebração, 2250 Riluzol, para ELA, 3349 Rim. Ver também Néfron(s) absorção/excreção de água pelo, 341342, 342f, 2282-2286, 2282f, e 15-3f absorção/excreção de potássio pelo, 351, 2282f, 2285-2286, el5-3f absorção/excreção de sódio pelo, 342-343, 343f, 2282f, 2285-2286, el5-3f desenvolvimento embriológico do, 2280, 2280f, 2289 doença/insuficiência. Ver Doença/ insuficiência renal mecanismo de concentração do, 342f na hipotermia, 166q rede vascular do, 2281, 2281f, 23752376,2375f, 2376q tumores secretores de renina do, 2044 Rim do mieloma, 2370,2370f, el4-6f Rim esponjoso medular, 2356q, 2360, 2361f, 2383 Rimantadina ação da, 1447 efeitos adversos da, 1447 farmacologia da, 1447 para faringite, 264 para infecções em paciente com câncer, 72 lq para profilaxia da influenza, 1443q, 1447,1498q, 1499 para tratamento da influenza, 721q, 1 1 2 5 ,1443q, 1497-1498, I498q resistência à, 1446 Rim onabanto, 634-635 Rinite

alérgica. Ver Rinite alérgica, 2716 não alérgica perene. 2716 vasomotora, 2716

ÍNDICE 1-130

Rinite alérgica, 256, 2715 definição da, 2715 diagnóstico da, 2716,2717f etiologia da, 2715 fatores predisponentes para, 2715 fisiopatologia da, 2715-2716 manifestações clinicas da, 2715-2716 prevenção da, 2716 tratamento da, 2716-2718, 2717f Rinite vasomotora Rinoescleroma, 256,1253 Rinofima, 404 Rinossinusite. Ver Rinossinusite Rinovírus, 1485 Riquetsiose variceliforme diagnóstico da, 1411 epidemiologia da, 154q, 1408q, 1411 etiologia das, 154q exantema na, 154q, 157,158, 1064, 141 lf, e7-9f manifestações clínicas das, 154q, 1408q,1411 transmissão da, 1408q tratamento da, 1411 vs. varicela, 157, 1465 Riquetsioses, 1407,1408q. Ver também doenças específicas considerações globais, 1027 diagnóstico das, e22-9 em viajantes, 105lq manifestações clínicas das, 149q, 157, 161q Risco moral, e3-2 a e3-3 Riscos ambientais, e4-l Risedronato efeitos adversos do, 3131 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3131, 3135 para doença de Paget do osso, 3139q Risperidona efeitos adversos da, 3544q overdose!intoxicação com, e50-10q para delirium, 77q para doença de Huntington, 3330 para esquizofrenia, 3543,3544q Ritmicidade circadiana cortisol na, 2942f fisiologia da, 214-215, 215f implicações médicas da, 223 Ritmo circadiano do cortisol, 2942f Ritmo idioventricular acelerado, 1891, 2032, e30-12f Ritmo juncional acelerado, 1888, 2033 Ritodrina, efeitos adversos da, 351 Ritonavir, 1572q ação do, 1579 efeitos adversos do, 1572q, 1579 estrutura molecular do, 1575f interações medicamentosas do, 46q, 1047,1579 metabolismo do, 36q, 45 para infecção pelo HIV, 1572q, 1579 resistência ao, 1577f Rituximabe ação do, 677q, 710-711, 2750 durante a gravidez, e6-3 efeitos adversos do, 2732q, graves, 2749q infecções, 714,2732q, 2749q leucoencefalopatia multifocal progressiva, 2684,2750 reação de hipersensibilidade, 2277 síndrome de liberação de citocinas, 2274,2275 síndrome de lise tumoral, 2274 monitoração durante o tratamento com, 2749q para anemia hemolítica autoimune, 882 para artrite reumatoide, 2749q, 2750 para degeneração cerebelar, 836 para doença por crioagiutinina, 883 para infecção pelo EBV, 1125

para inibidores dos fatores da coagulação, 976 para LES, 2732q, 2734 para leucemia, 677q para linfoma, 675,677q para linfoma de células do manto, 929 para linfoma difuso de grandes cclulas B, 930-931 para linfoma folicular, 930 para linfoma gástrico, 768 para LLC, 928 para miopatias inflamatórias 3517 para pênfigo vulgar, 425 para púrpura trombocitopenia imune para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para rejeição de transplante renal, 2332, 2684 para síndrome de Sjõgren, el5-7 para síndrome hemolítica-urêmica, 2275 pênfigo paraneoplásico e, 426 Rivaroxaban, 1000-1001,1000q,2176 Rivastgmina para doença de Alzheimer, 3308 Rizatriptana, para enxaqueca, 118q, 119,119q Rizotomia térmica por radiofreqüência, para neuralgia do trigêmeo, 3361 RLH (helicases semelhantes a RIG), 2653-2654, 2654q RM. Ver Ressonância magnética (RM) RNA polimerase, DNA dependente, 1137 RNA ribossômico, metilação do, 1138 Roedor(es), Da peste, 1773 Rofecoxibe, efeitos adversos do, 47 Roferon-A, 276q Rolfxng/integração estrutural, e2-2q Romidepsina, 701q, 706 Romiplostin, para púrpura, 969 Ronco, 216q Roncos, 2085 Ropinirol efeitos adversos do, 3323 para doença de Parkinson, 3323, 3324q para síndrome das pernas inquietas, 216q,218 Rosácea. Ver Acne rosácea Roséola (exantema súbito), 148, 149q, e7-2f Rosiglitazona ação da, 601, 2998 efeitos adversos da, 2996q, 2998 para diabetes melito tipo 2, 2996q, 2998 Rosuvastatina, para hiperlipidemia, 3159q Rotavírus, 1588q, 1589f, 1590 Rotigotina efeitos adversos da, 3324q para doença de Parkinson, 3323, 3324q Roupas, fotoproteção com, 446, 732 Rouquidão, 265, 299, 734 r'l\ (T3reversa), 2911 f RTH (resistência ao hormônio da tireoide), 2915q, 2916 rtPA (ativador do plasminogênio tecidual recombinante). Ver Alteplase RT-PCR (reação em cadeia da polimerase transcriptase reversa), 508q, 1540-1541, 1540f, 1540q Rubéola (sarampo alemão) congênita, 61,1032q, 1605-1606, 1605q, 1926, 3428 considerações globais, 1604,16061607,1606f diagnóstico de, 1605-1606 epidemiologia da, 1032q, 1604 infecções do trato respiratório superior na, 256

manifestações clínicas da, 1605 cutânea, 148, 149q, 415, 415q, 1605f,e7-lf oral, 268 na gravidez, 61,148,1606 patogenia da, 1604 prevenção da, 1606-1607 tratamento da, 1606 Rubor, 472f Rubor facial, 404, 598 Rufinamida, 3265f Ruminação, 301 na doença esofágica, 2427 Runx2, 3082 Ruptura da parede livre, choque cardiogênico na, 2236 Ruptura do septo ventricular, 2232, 2235q, 2236 Ruptura miocárdica choque cardiogênico na, 2236 traumática, 1981 Rvr. Ver Resistência das vias respiratórias (Rvr)

s Sabor, intensificadores, 246 Sacadomania, 241 Sacaropinúria, 3216q Saccharomyces boulardii, para infecções por C. difficile, 1092, 1093q Saccharomyces cerevisiae, 1015 Sacroiliite na DII, 2488 na espondilite ancilosante, 2776, 2776f SADI. Ver Síndrome de antidiurese inapropriada (SADI) Safe Sea, 3572 Sais de metenamina, para infecções do trato urinário, 1141 Sais ferrosos, para anemia ferropriva, 848-849, 848q Salbutamol (Albuterol) overdose/intoxicação pelo, e50-9q para hiperpotassemia, 359 Salgueiro, 46lq Salicilatos efeitos adversos dos, 2732q cutâneos, 158 distúrbios ácido-básicos, 365q, 367,372 hipertermia, 144q ototoxicidade, 250, 2732q interações medicamentosas dos, 46q overdose!intoxicação com, e50-14q para febre reumática, 2754-2755 para LES, 2732q Saliva artificial, 246 características da, 274 transmissão do HIV pela, 1515-1516 volume e conteúdo de eletrólitos da, 616q Saliva artificial, 246 Salmonella spp. resistência à antibióticos, 1278 resposta inflamatória à, 1020f sobrevida intercelular, 1019 subespécies/sorotipos, 1274 Salmonella typhi. Ver também Febre entérica (tifoide) como agente de bioterrorismo, 1777 patogenia da, 1274 receptores do hospedeiro para, 1016 resistência a múltiplos fármacos, 1275 Salpingite C. trachomatis, 1424, 1427q diagnóstico da, 1104 dor abdominal na, 111q, 112,1104 manifestações clínicas da, 1104 Salpingoforectomia, bilateral no câncer de ovário, 811

no câncer endometrial, 815 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Salsalato, para osteoartrite, 2835q SANDO (neuropatia atáxica sensorial e oftalmoparesia), 3339q Sandostatina LAR para acromegalia, 2896 Sangramento, 457 abordagem ao paciente, 460-464 anamnese no, 460-461 de varizes. Ver Varízes hemorrágicas diagnóstico de, 462-464 diverticular, 2502-2503 doenças sistêmicas que causam/ exacerbam, 461 gastrintestinal. Ver Sangramento gastrintestinal induzido por fármacos, 461,461q fondaparinux, 997 heparina, 994 heparina de baixo peso molecular, 996 varfarina, 999-1000 manifestações clínicas do, 460-461 na coagulação intravascular disseminada, 979 na doença hepática, 98lq na doença renal crônica, 2316 na hemofilia, 974-975 Sangramento da mucosa, 461 Sangramento gastrintestinal, 320 abordagem ao paciente, 321-323, 322f achados endoscópicos na, 2413-2416, 2415-2417f avaliação inicial do, 2411-2412 azotemia no, 336 diagnóstico do, 322-323, 2411 -2412 diverticular, 2502-2503 divertículos coíônicos e, 2416, 2416f, 2417f ectasias vasculares e, 2416,2416f em distúrbios hemorrágicos, 461 em síndromes de má absorção, 2476q fontes de, intestino delgado, 321 obscuro, 323 oculto, 320, 323, 2421, 2421f, 2422Í trato gastrintestinal inferior, 321. Ver também Sangramento retal trato gastrintestinal superior, 320321 hemorroidária. Ver Doença hemorroidária induzido por ácido acetilsalicílico, 989-990 lacerações de Mallory-Weiss e, 2416, 2416f lesão de Dieulafoy e, 2415-2416, 2416f menor, achados endoscópicos no, 2422, 2424, 2424f na doença de Crohn, 2483 na doença gastrintestinal, 2404, 2404q na doença ulcerosa péptica, 320, 320q, 2414, 2415f, 2445 tratamento endoscópico do, e36-l V varicoso, 2414-2415, 2415f Sangramento retal câncer colorretal. Ver Câncer colorretal na colite ulcerativa, 2481-2482, 2482q na doença hemorroidária. Ver Doença Hemorroidária no prolapso retal, 2505 Sangramento sentinela, na hemorragia subaracnóidea, 2262 Sangramento uterino disfuncional, 385 Sangramento varicoso achados endoscópicos no, 2414-2415, 2415f

imunopatogenia da, 2806,2806f incidência da, 2806, 2807, 2807q manifestações clínicas da, 2806-2810, 2807-2810f,2807q alopecia, 407,407q azotemia, 337 baço, 2807q, 2809, 2809f cardíaca, 2809-2810, e31-lq arritmia ventricular, 1896q bloqueio de condução AV, 1871,1871q miocardite, 1960-1961,196 lf colestase extra-hepática, 329 comprometimento da medula óssea, 2809, 2809f cutânea descrição, 155q, 420 lesões figuradas, 408,408q lesões máculopapulares, 417q, 420 lesões papulonodulares, 417q, 420 lúpus pérnio, 2808, 2808f febre, 162 fraqueza, 184 hepática, 2807q, 2808-2809 hipercalcemia e, 3108 hipercalcemia na, 360 hipertensão pulmonar, 2078q, 2081 hipocalcemia na, 361 indigestão, 305 linfadenopatia, 466 monocitose, 480 muscoloesquelética, 2810, 28 lOf neurológica frequência da, 2807q manifestações clínicas da, 2809 meningite crônica, 3439q mielopatia, 3372 neuropatia periférica, 3459 RM na, e44-11 a e44-15 ocular, 229, 2807q, 2808 oral, 274 pulmonar, 2807-2808, 2807f, 2808q, e34-8f, e34-9f renal, 2809 tosse, 283 metabolismo do cálcio na, 2809 prevalência da, 2806 prognóstico da, 2811 tratamento da, 2811-2813, 2812f, 2813q Sarcoma, 816 cardíaco, 1981 célula de Langerhans, e21 -6 célula dendrítica folicular, e21-6 célula dendrítica interdigitada, e21-6 de tecido mole. Ver Sarcoma de tecido mole definição de, 672 epidemiologia do, 648q gástrico, 768 granulocítico, 419 mastócito, e21-7 oncogene no, 665 ósseo. Ver Sarcoma ósseo síndromes paraneoplásicas no, 827q sinovial, 2859-2860 uterino, 814, 815 Sarcoma de células de Langerhans, e21-6 Sarcoma de células dendríticas interdigitadas, e21-6 Sarcoma de Ewing, 819 diagnóstico de, 820 fatores genéticos no, 820 incidência do, 819-820 manifestações orais do, 268 marcadores tumorais no, 652q oncogenes no, 666q tratamento do, 820 Sarcoma de Kaposi diagnóstico do, 1565

em receptor de transplante, 1121q, 1127, 1128 epidemiologia do, 1535 estadiamento do, 1565,1565q etiologia do, 732, 1535 infecção por HHV-8 e, 816,1439, 1476 manifestações clínicas do, 417q, 420, 1564-1565, 1564f, 1565f,el6-5f na infecção pelo HIV, 1564-1565, 1564f, 1565q, 1566q orofaríngeo, 272q patogenia do, 1535 pericárdico, 1549 tratamento do, 1565-1566, 1566q Sarcoma de mastócitos, e21-7 Sarcoma de tecidos mole, 816 classificação do, 817 diagnóstico do, 817 epidemiologia do, 816, 648q estadiamento do, 817, 818q fatores ambientais no, 816 fatores genéticos no, 816-817 incidência do, 816 induzido por radioterapia, 816 infecção por HHV-8 e, 816 metastático, 818 prognóstico do, 817 tratamento do, 817-818 Sarcoma granulocítico (cloroma cutâneo), 419 Sarcoma ósseo, 818 classificação do, 818 condrossarcoma, 669q, 819 epidemiologia do, 818 estadiamento do, 818-819, 819q incidência do, 818 osteossarcoma, 268, 665q, 819 sarcoma de Ewing. Ver Sarcoma de Ewing Sarcoma pleomórfico indiferenciado, 817 Sarcoma sinovial, 817, 2859-2860. Ver também Sarcoma de tecido mole Sarcômero, 1802, 1954q Sarcopenia fatores genéticos na, 567 na doença de Parkinson, 582 Sarcoptes scabei, 3579. Ver também Escabiose Sarcosinemia, 3215q Sardas (efélides), 412 Sarín, 1779, 1780q, 1783, e50-llq. Ver também Agentes neurais Sarna crostosa, 3576 Satisfação do paciente, e4-4 Saturação da transferrina, 453, 455, 844f Saturação da transferrina, percentual, 847, 847f, 850q Saturação de oxigênio venoso misto, 2202 Saúde ambiental, global, 17 Saúde da mulher, 50 aterosclerose, 1989-1990 câncer, 51f câncer de mama, 51f cardiopatia isquêmica, 2008 diabetes melito, 53 distúrbios autoimunes, 53 distúrbios do sono, 54 doença cardiovascular, 52-53, 52f doença de Alzheimer, 51-52, 51 f epilepsia, 3269 expectativa de vida, 50 farmacologia, 54 hipertensão, 53 hirsutismo, 381 infecção pelo HIV, 53-54 maiores problemas de saúde percebidos, por ano, 51 f obesidade, 54 osteoporose, 54 principais causas de morte, 50,50q, 51f

princípios de assistência, 4 risco de doença, 50 transtornos psicológicos, 54 uso abusivo de substâncias, 54-55 uso de tabaco, 55 variações na temperatura corporal, 143 violência doméstica, 55 Saúde global, 9-18. Ver também Países de renda baixa e média anemia aplásica, 887 anemia ferropriva, 846 artrite reumatoide, 2741f, 2751 avaliação nutricional, 593 câncer, 16,648-649, 649f câncer cervical, 813 cantárida, 3583 carcinoma hepatocelular, 777-778, 777q cardiopatia valvar, 1949-1950 carga da doença força de trabalha saudável e, el-4f mortalidade e, 10- 12, 12q por região, lOf, 561f, 561q por renda, 1lq, 561f, 561q, el-2f caxumba, 1607 cólera, 1289-1290, 1290f, 129lf coqueluche, 1241,1242f cuidados primários e, 17 deficiência de glicose-6 -fosfato desidrogenase, 878, 879f deficiência de selênio, 604 deficiência de vitamina A, 601 deficiência de zinco, 604 diabetes melito, 16, 2969, 2970f difteria, 188,1190 distúrbios sexuais de desenvolvimento, 3055 doença cardiovascular, 15-16, 18131814, 1814f doença de Wilson, 3190 doença do sono, 1719-1720 doença induzida por fumaça da biomassa, 2129, 2129f doença meningocócica, 1212-1213, 1213f doença prevenivel com vacina, 1031, 1032 doença renal crônica, 2321,2322, 2326 doenças de armazenamento do glicogênio, 3203 doenças não contagiosas, 15-17 donovanose, 1320 drenagem cerebral, 17-18 economia da, 10 endocardite, 1052 erradicação de doença, 1031 estratégias de saúde pública, 18 febre Q, 415 febre recidivante, 1397,1398 febre reumática, 2752, 2753f genômica e, 495 hanseníase, 1360,1360f hiponatremia, 2911 infecção pelo HIV, 12-13, 13f, 15161517,1517f infecções enterocócicas, 1182 infecções gonocócicas, 1220 infecções por Acinetobacter, 1258 infecções por Babesia, 1708 infecções por Brucella, 1296 infecções por C. difficile, 1091 infecções por C. jejum, 1286 infecções por C. trachomatis, 14221423 infecções por pneumococos, 1152 infecções por rotavírus, 1592, 1592f infecções por Shigella, 1281 infecções por Spirillum, e24-2 infecções por Yersinia, 1311 infecções sexualmente transmitidas, 1094-1095

ÍNDICE

esofágico, 320-321 recorrente, 2599-2599f relacionado com cirrose, 2597-2599 tratamento do, 2598-2599, 2599f Sangue avaliação laboratorial de detecção automática de microrganismos, e22-3 coleta de amostra e transporte, e22-4q esfregaço de sangue periférico. Ver Esfregaço de sangue periférico para detecção de parasitos, e25-5, e25-6q valores de referência para, 35853588q doação, dirigida/designada, 957 transfusões. Ver Transfusão(ões) Sangue oculto nas fezes achados endoscópicos, 2421,2421f, 2422f testes para, na triagem para câncer colorretal, 29, 30q, 323, 66 lq, 662, 771 Sangue total, 953 Sanguessuga medicinal, 3579 Sapinho (candidíase oral) em paciente com câncer, 716 etiologia do, 264 manifestações clínicas do, 264, 273q, 274,402,1652, e!2-5f na infecção pelo HIV, 1549, 1550f tratamento do, 264, 273q, 1653q Sapo cururu, 356 Sapovírus, 1588q Saquinavir, 1571-1572q, 1575f, 1577f, 1579 sar (regulador acessório estafilocócico), 1161 Sarampo. Ver Sarampo Sarampo. Ver também Rubéola (Sarampo alemão) abordagem ao paciente, 1601 atípico, 415, e7-6f complicações do, 1602-1603, 3428 considerações globais, 1032, 1600 deficiência de vitamina A no, 601 diagnóstico diferencial do, 1602 diagnóstico do, 1602 epidemiologia do, 1032q, 1600-1601 erradicação do, 1603-1604 etiologia do, 1600 manifestações clínicas do, 1601 exantema atípico, e7-6f características do, 149q, 1601, e7-lf estágios do, 148, 415,1601 exantemas, 415, 415q manchas de, Koplik, 415, e7-lf no comprometimento da imunidade, 1601 patogenia do, 1601 prevenção do, 1603. Ver também vacina contra sarampo-caxumbarubéola (MMR) profilaxia pós-exposição, 1603 prognóstico do, 1603 resposta imune ao, 1601 transmissão do, 1601 tratamento do, 1602 Sarampo alemão. Ver Rubéola (Sarampo alemão) Sarcoidose, 2805 aguda, 2812f complicações da, 2810 crônica, 2812f definição da, 2805 diagnóstico da, 2810-2811,2811 f, el4-10f, e34-8f, e34-9f diagnóstico diferencial da, 420,2119 etiologia da, 2805 físiopatologia da, 2806, 2806f

1-131

instituições para, 9-10 intoxicação por metais pesados, e49-3 leptospirose, 1393 lesão renal aguda, 2294 malária, 14-15,1689-1691,1690f medicina de viagem, 1042 mieloma múltiplo, 937-938 mortalidade materna, 61 nefrite intersticial aguda e crônica, 2374 nutrição parenteral, 621 obesidade, 16 osteartrite, 2831 pentastomíase, 3579 pneumonia eosinofílica, 2120-2121 pneumonite de hipersensibilidade, 2120-2121

ÍNDICE 1-132

poliomielite, 1598-1599, 1598q questões nutricionais, 608 resistência a antibióticos, 1173 riquetsioses, 1027 rubéola, 1604, 1606-1607,1606f sarampo, 1600 saúde ambiental, 17 saúde mental, 17 sífilis, 1381, 1381 f taxa de resistência à vancomicina, 1182 tétano, 1197 tifo epidêmico, 1412 tracoma, 1428 transição epidemiológica, 1813-1814 transtornos alimentares, 641 tratamento das picadas de serpentes, 3571 treponematoses, 1389,1390f tuberculose, 13-14,13f, 1340-1341, 1341 f tungíase, 3582 uso de tabaco, 17 Saúde Mental Mundial: Problemas e Prioridades nos Países de Baixa Renda, 17 Saxagliptina, para diabetes melito, 2996q, 2997q Saxitoxina, 3575 SCAN1 (ataxia espinocerebelar com neuropatia), 3340q Scedosporium spp., 1667,1668 SCF (fator de células-tronco), 2661f Schistosoma spp. Ver também Esquistossomose ciclo de vida do, 1753, 1753f, e25-2q distribuição geográfica do. 1752q, 1754f identificação laboratorial do, e25-2q, e25-5q, q25-6q interações ligante-receptor do, 10151016 transmissão do, 1752q, 1754 Schwannoma, 417q, 3388-3389, 3389f Schwannoma vestibular (neuroma acústico) comprometimento do nervo facial no, 3363 diagnóstico do, 179,180, 3388-3389, 3389f exame de imagem no, 254 perda auditiva no, 179, 180,250, 252, 253 Schwanomatose, familiar, 3384q SCT. Ver Síndrome do choque tóxico (SCT) SDF (fator derivado de células do estroma), 1528, 2662q SDRA. Ver Síndrome de angústia respiratória aguda (SDRA) SDRC. Ver Síndrome de dor regional complexa (SDRC) Sebopsoríase, 398 Secçâo do nervo vestibular, para doença de Ménière, 250

Secreção exócrina pancreática, 2634 conteúdo de água e eletrólitos da, 2402, 2634 eixo anteropancreátíco e inibição por retroalimentação na, 2634-2635 na autoproteçâo do pâncreas, 2634 na esteatorreia, 2649 regulação da, 2634 relações exócrinas-endócrinas da, 2634 secreção enzimática na, 2634 Secreção gástrica, fisiologia da, 24402441, 2441f Secreção vaginal, 1098-1100,1099q, 1102. Ver também Infecções vulvovaginais Secreções urogenitais, coleta e transporte da amostra, e22-5q Secretagogos da insulina efeitos adversos dos, 2997 para diabetes melito tipo 2,29952997, 2996q, 2997q propriedades dos, 2995, 2997, 2997q Sedação do paciente com ventilação mecânica, 2201, 2210-2211,2213 para infarto do miocárdio, 2029 Sedativos-hipnóticos efeitos adversos dos, 379q overdose/intoxicação com, e50-12q Sede ativação da, 341 mecanismo da, 2287,2287f, 2904 no idoso, 349 Segunda doença. Ver Febre escarlatina Segurança na assistência médica, 85 fatores que aumentam a probabilidade de erros, 85 frequência de eventos adversos, 85-86 medicina complementar e alternativa, e2-3 e e2-4 medida da, 86 nos países em desenvolvimento, 86 práticas para, 87q prevenção de eventos adversos, 86 quadro nacional (EUA), 86 teoria da segurança, 85,85f Seguro de saúde questões de seleção, e3-l a e3-2 preços administrados, e3-3 uso da assistência médica e, e3-2 a e3-3 Seio venoso, 1920, 1921 Seios venosos cerebrais, 3433-3434, 3434 f Sela vazia, hipopituitarismo devido a, 2879-2880 Selantes hemostáticos, 982 Selectinas, 473-474, 475f, 757, 958 Selegilina efeitos adversos da, 3323 para depressão, 3531 q para doença de Parkindon, 3323, 3324q Selenio, 604 deficiência de, 595q, 603, 604, 764, 1963 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q fontes nutricionais de, 604 ingestão recomendada de, 59lq nível de ingestão superior tolerável de, 595q para prevenção do câncer de próstata, 658 suplementos, para prevenção do câncer de próstata, e2-5 toxicidade do, 595q, 604 valores de referencia para, 3599q Selenocisteína, 604 Selenose, 604 SEM. Ver Síndrome de eosinofiliamialgia (SEM)

Sem âmnio, 862 Seminoma. Ver Câncer testicular Sena, 74, 74q,312 Senescência, 679 Senescência celular, 679 Senescência replicativa, 673q, 674-675 Sensação anatomia da, 187,189f anormalidades da, 186 crises focais, 191 em lesões corticais, 190-191 em lesões da medula espinal, 189190 em lesões de nervos e raízes, 189, 190f, 191 f em lesões do tronco encefálico, 190 em lesões talâmicas, 190 localização das, 189, 190f, 191f quedas e, 196 exame da, 187, 189f cortical, 188-189 primário, 187 sensorial quantitativo, 187-188 fenômenos positivos e negativos, 186 terminologia na, 186-187 Sensação de globo, 297, 2427 Sensação de toque, teste da, 187,189q Sensação do sabor amargo, 243 Sensação do sabor salgado, 243 Sensação térmica teste de, 187, 189q Sensibilidade analítica, e53-2 de testes, 22-23, 23q, 659, 659q Sensibilidade a mutágenos, 553 Sensibilidade cruzada, 438-439 Sensibilização, 11-2, U-4f,2707 Sensibilização à radiação, 691 Sensibilização central, 94 Sensibilização periférica, 94 Sentido de vibração, 187,189q Sepse/choque séptico, 2223 anormalidades metabólicas na, 2227 bacteremia anaeróbía e, 1336 características fisiológicas da, 2219q citocinas na, 2225 clostrídios, 1205q, 1209 coagulopatia na, 2225, 2227-2228 com achados nos tecidos moles, 1025q, 1028-1029 com manifestações cutâneas, 1025f, 1027-1026 complicações cardiopulmonares da, 2227 complicações neurológicas na, 2228 complicações renais da, 2227 definição da, 2223q delirium na, 199,199q diagnóstico da, 2228 em usuário de drogas IV, 2229q encefalopatia na, 2259 epidemiologia da, 2223, 2224q, 2228 etiologia da, 1025q, 1026, 2223, 2224q, 2228 fisiopatologia da, 2224-2226 grave, 2223 hipotermia na, 165 hipovolemia na, 343 lesão endotelial na, 2226 lesão renal aguda na, 2227,2296, 2300q manifestações clínicas da, 2226 manifestações gastrintestinais da, 2227 mecanismos de controle na, 2225 na infecção pelo HIV, 2229q no paciente em estado crítico, 22022203 padrões hemodinâmicos na, 2235q pós-esplenectomia, 713,2229q prevenção da, 2231 prognóstico da, 2231, 2231 f

refratária, 2223q resposta cardiovascular a, 2216 sem foco claro, 1024,1025f tratamento da, 1025q, 2228-2231 agentes antimicrobianos, 22282229, 2229q empírico, 1025q remoção da fonte de infecção, 2229 suporte hemodinâmico, respiratório e metabólico, 22292230 Septicemia alcalose respiratória na, 372 definição de, 2223q hemólise na, 883q mortes por, 50q, 67q Yersinia, 1312 Septicemia pós-anginosa. Ver Síndrome de Lemierre Septo primum, 1920 Septo secundum, 1920 Septo vaginal, 385 Sequenciamento do DNA células-tronco, 538 de alta produtividade, 527-529, 528f para detecção de mutações, 508q Seqüências de CpG, 496, 502 Seqüências virais PARV4/r, 1480-1481 Seqüestradores de ácidos biliares efeitos adversos dos, 1996,2996q, 2998 interações medicamentosas dos, 46q para diabetes melito tipo 2 ,2996q, 2998 para distúrbios das lipoproteínas, 3159q, 3160 para síndrome metabólica, 1996 Sequoiose, 2117q Serosite no LES, 2728q, 2731q Serotonina (5-HT) aspectos anatômicos e clínicos da, 3227q dor e, 94f estrutura da, 3227q na enxaqueca, 115 síntese, secreção e metabolismo da, 3058, 3058f Serpente do mar, 3574 Sertralina dose de, 353lq efeitos adversos da, 3531q para depressão, 76, 651, 3531q para transtorno do pânico, 3530 para transtorno obsessivocompulsivo, 3535 Serviço de emergência infarto do miocárdio, 2024-2026, 2026f preparativos para bioterrorismo, 1777-1778 questões éticas, e5-l Serviço de saúde para funcionário, 1119 Serviços abrangentes, 14 Sexo cromossômico, 3046-3046f fenotípico, 3048, 3049f gonádico, 3046-3048, 3046f, 3048f Sexo cromossômico, 3046-3047,3046f Sexo fenotípico definição de, 3048 distúrbios de, 3051 Sexo gonadal, 3046-3048, 3046Í', 3047q, 3048f Sexta doença. Ver Exantema súbito SHIF/RMESS. Ver Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos/reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SHIF/RMESS) Shigella spp. assinaturas genômicasde, 1281 características de, 1281

manifestações clínicas da, 1384 patogenia da, 1384 manifestações cutâneas da, 151q, 157, 405, 1382 condilomas planos, e7-5f erupção papuloescamosa, 1383f,e7-5f,el6-10f histopatologia da, 1381 na língua, e7-5f nas palmas das mãos e plantas dos pés, 1383f, e7-5f, el6-10f placa mucosa, 1382 vs. pitiríase rósea, 157,399, 399q manifestações neurológicas da, 183, 1383-1384 meningite crônica, 3436q meningite subaguda, 3426, 3427 manifestações orais na, 269, 270271q otite externa na, 259 transmissão da, 1380 tratamento da, abordagem geral, 1386,1387q avaliação da resposta ao, 1388 em pacientes alérgicos à penicilina, 1387, 1387q em pacientes com sífilis precoce e seus contatos, 1386, 1386q na gravidez, 1387, 1387q na neurossífilis, 1387, 1387q na sífilis congênita, 1387-1388 na sífilis tardia e latente tardia, 1386,1387q reação de Jarisch-Herxheimer, 1388 Sífilis endêmica, 1389q, 1390, 1391, 1391f Sífilis maligna, 1553 Sífilis meníngea, 1383 Sigmoidoscopia flexível, 30q, 31, 2409 na colite ulcerativa, 2482, 2482f na constipação, 318 na diarréia, 311 na doença gastrintestinal, 2406, 2406q na triagem do câncer colorretal eficiência da, 770-771 recomendações em adultos de risco normal, 30q, 31, 661q, 662 no sangramento gastrintestinal, 323 Sigmoidoscopia flexível. Ver Sigmoidoscopia Sildenafíl ação da, 47, 374, 374f efeitos adversos da, 378, 2079 interação com nitratos, 44, 2017, 2025,2079 para disfunção erétil, 377-378 para hipertensão pulmonar, 2079 Silenciamento gênico, 549q, 567-568, 667 Sílica, 2123q, 2124 Silicose, 2124-2125, 2124f, 2125f Simbiose, 526 Simeticona para indigestão, 307 Simpatectomia, para fenômeno de Raynaud, 2072 Simpaticomiméticos efeitos adversos dos, 144q efeitos sobre RA R, 2949q overdose/intoxicação com, e50-9q Simportador, 2283 Simulação, 234, 3542 Simultanagnosia, 208-209,208f, 239 Sinal biológico, e22-l Sinal d eHoover, 2156 “Sinal da corda”, na doença de Crohn, 2483, 2484 Sinal da dança das filárias, 1747

Sinal da raiz quadrada, 1976 “Sinal da silueta”, e34- lOf Sinal de Babinski, 182, 182q, 2248, 3237 Sinal de Beevor, 3367 Sinal de Broadbent, 1976 Sinal de Brudzinski, 3410 Sinal de Carvallo, 1914,1931, el3-2 Sinal de Chvostek, 362 Sinal de Collier, 240 Sinal de Courvoisier, 786 Sinal de Darier, 420, 2714 Sinal de elevação da perna estendida, 131,132q Sinal de elevação da perna estendida cruzado, 131 Sinal de elevação da perna estendida inverso, 131 Sinal de Gottron, 429, 429f, 3510 Sinal de Gower, 3488, 3489f Sinal de Hutchinson, 229 Sinal de Kernig, 3410 Sinal de Kernohan-Woltman, 2248 Sinal de Kussmaul, 330, 1823,1964 Sinal de Leser-Trelat, 412 Sinal de Leser-Trelat, 412, 766 Sinal de Levine, 2000 Sinal de McConnell, 2174 Sinal de Murphy, 327 Sinal de Nicoladoni-Branham, 2071 Sinal de Nikolsky 157, 424 Sinal de Palia, 2173 Sinal de Panda, 2811 Sinal de Patrick, 130 Sinal de Pemberton, 2931 Sinal de Phalen, 2823 Sinal de Romana, 1717 Sinal de Romberg, 187, 195 Sinal de Shawl, 3510 Sinal de spurling, 140 Sinal de supinaçâo de Yergason, 2861 Sinal de Tinel, 2823 Sinal de Trousseau, 362 Sinal de Werstermark, 2173 Sinal de Winterbottom, 1720 Sinal do “anel de sinete”, 2143 Sinal do “olho da coruja”, 2269 Sinal do disco de hóquei, 1232 Sinal do Halo, 1659 “Sinal do pãozinho em cruz quente”, 3356, 3356f “Sinal do polegar”, 266,266f Sinal do sol poente, 240 Sinal dos “trilhos de bonde” na bronquiectasia, 2143 na glomerulonefrite membranoproliferativa, 2344, el4-3f Sinal dos olhos de guaxinim, 947,947f Sinal Lambda, 2811 Sinal V, 3510 Sinal/sintoma de Lhermite, 139, 190, 840, 935, 3234 Sinapse imunológica, 2671 Sinapses hebbianas, e9-2 Sinaptofisina no câncer de pulmão, 739q, 739qq no carcinoma de tumor primário desconhecido, 822q Sincinese, 3362 Síncope, 171 abordagem ao paciente, 176-177 após vacinação, 1039 características de alto risco da, 173q definição da, 171 diagnóstico da, 176-177 ECG na, 177 epidemiologia da, 171 físiopatologia da, 171 hipoglicemia e, 176 história natural da, 171 mediada neuralmente causas de, 175q classificação da, 172-173 físiopatologia da, 172, 173f

manifestações clínicas da, 173 tratamento da, 173 micção, 1871 na doença cardiovascular, 175-176, 175q,1817 na estenose aórtica, 1939 na hipersensibilidade do seio carótico, 176 na hipotensão ortostática. Ver Hipotensão ortostática nas arritmias, 175-176,175q, 1864, 1865 nos transtornos psiquiátricos, 176 taquiarritmias, 1878 teste da mesa inclinada para, 3356 tosse, 1871 tratamento da, 173 vasovagal bloqueio de condução AV na, 1871 causas de, 172, 175q marca-passo para, 1875 vs. crises convulsivas, 176, 32603261,3260q vs. quedas na doença neurológica, 176 Síncope cardíaca, 175-176,175q Síncope reflexa, 171. Ver também Síncope Sincronismo paciente-respirador, 2213 Síndrome "aturdida”, 3314 Síndrome “das construções fechadas”, 2129 Síndrome “sicca”, LES e, 2730, 2731q Síndrome 5q-mielodisplásica, 895q Síndrome abúlica frontal, 210, 211 Síndrome ADMIMY, 501q Síndrome alcoólica fetal, 3549 Síndrome APECED (poliendocrinopatia autoimune-candidíase-displasia ectodérmica), 1652, 2705, 3079, 3079q Síndrome associada ao receptor de fator de necrose tumoral 1,2657q Síndrome autoimune de poliendocrinopatia-candidíasedisplasia ectodérmica (APECDE), 1652, 2705, 3079, 3079q Síndrome autoimunes poliglandulares (APG) diagnóstico das, 3079-3080 disfunção testicular devido à, 3019 efeitos sobre múltiplos órgãos endócrinos, 3078-3079, 3079q manifestações clinicas das, 3079, 3079q tipo 1,3079, 3079q, 3114 tipo II, 3079, 3079q tratamento das, 3080 Síndrome autoinflamatória a frio familiar (FCAS), 2657q, 2815q Síndrome autoinflamatória induzida por frio, familiar, 480 Síndrome blue rubber bleb, 417q, 420 Síndrome bulbar lateral, 3288-3289, 3288f Síndrome carcinoide, 3062 biopatologia da, 3057q, 3058f, 3063 diagnóstico da, 3058Í, 3063-3064 diarréia na, 313, 314 estenose/regurgitação pulmonar na, 1948 Localização dos tumores na, 3057 manifestações clínicas da, 313,3057q, 3061q, 3062 manifestações cutâneas da, 409, 413 tratamento da, 314, 3064-3065, 3064f tumores carcinoides associados à, 3058, 3058q, 3061-3062 Síndrome cardiofasciocutânea, 498q Síndrome CHARGE (coloboma do olho, anomalia cardíaca, atresia coanal, retardo, anomalias genitais e da orelha), 2700-2701

ÍNDICE

Identificação laboratorial da, 12831284 infectividade de, 1016,1020f, 1281 1283-1284 resistência a antibióticos, 1284 SHU. Ver Síndrome hemolítico-urêmica (SHU) Shunt, pulmonar, 2090-2091, 2091f Shunt da direita para a esquerda, 287 Shunt peritônio venoso para ascite, 653 Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS) para ascite, 333, 2600, 2601f para sangramento varicoso, 321, 2599,2599q Shunt sistêmico-pulmonar, congênito, 2078q, 2080 Shunts cardíacos da raiz da aorta para a direita, 1924 SIA. Ver Síndrome de insensibilidade aos androgênios (SIA) Sialadenite bacteriana crônica, 274 distúrbios do paladar na, 245 Sialadenose, na bulimía nervosa, 640 Sialidose, 3194q Sialolitíase, 274, el2-5f Sibilo, 2085 Sibutramina efeitos adversos da, 634 para perda de peso, 634 para síndrome metabólica, 1996 Sideroblasto(s), 454 em anel, 455, 847, 894f, el7-8f medular(es), 846f Sievert (Sv), 3609q Sífilis congênita, epidemiologia da, 1380, 1384 manifestações clínicas da, 1384 manifestações orais da, 268,270q, 1384 tratamento da, 1387-1388 considerações globais, 1381, 1381f diagnóstico da, identificação dos microrganismos, 1384 na infecção pelo HIV, 1386,1386q neurossífilis, 1385-1386,1386q testes sorológicos, 1384-1385, 1384f dor abdominal na, 110 endêmica, 1389q, 1390,1391,1391f epidemiologia da, 1106, 1380-1381, 138 lf etiologia da, 1380 imunidade à, 1388 latente, 1383 na infecção pelo HIV, 1553 não tratada, evolução natural da, 1381-1382 patogenia da, 1381-1382 prevenção da, 1386 primária, diagnóstico diferencial da, 1382 evolução natural da, 1381 manifestações clínicas da, 1380 manifestações cutâneas da, 1107, 1107q, 1382,1382f, e7-4f, el6-9f secundária, alopecia na, 407,407q comprometimento ocular na, 229, 1382 comprometimento renal na, 2353 evolução natural da, 1381-1382 hepatite na, 1382 linfadenopatia na, 466 manifestações cardiovasculares da, aneurisma aórtico na, 2060q, 2061 aortite na, 1384, 2065-2066 bloqueio de condução AV na, 1871, 1871q

1-133

Síndrome condrostemal, 104 Síndrome consumptiva na DPOC, 2156 na infecção pelo HIV, 1564 no idoso, 581 Síndrome costocondral, 104 Síndrome CREST, 409,431,2757 Síndrome da alça aferente, 2453 Síndrome da alça cega, 2473 Síndrome da alça estagnante intestinal, 868

Síndrome da artéria espinal anterior, 3367 Síndrome da banda iliotibial, 2861 Síndrome da boca ardente (glossodinia), 247,274 Síndrome da cauda equina diagnóstico da, 134 fraqueza na, 184,185 manifestações clínicas da, 134,2269 tratamento da, 134 Síndrome da cúspide mitral encapelada. Ver Prolapso da valva mitral Síndrome da embreagem deslizante, 193 Síndrome da mão (membro) alheia, 206,3311 Síndrome da medula ancorada, 132, 3375 Síndrome da medula espinal central, 3367 Síndrome da pele escaldada estafilocócica epidemiologia da, 1166 manifestações clínicas das, 152q, 1166 manifestações cutâneas da descamação generalizada, 1166, e7-7f erupção cutânea, 152q, 157 evolução, 414 exantemas, 415q sinal de Nikolsky, 157,1166, U 66 f vesículas/bolhas, 414,414q patogenia da, 1162-1163 vs. febre escarlatina, 157 vs. necrólíse epidérmica tóxica, 157, 414, 1066 Síndrome da radiação, aguda, 1789-1791 Síndrome da serotonina com ISRS, 3538 com ünezolida, 1143 etiologia da, e50-15q hipertermia na, 144,144q manifestações clínicas da, e50-15q mecanismo da, e50-15q tratamento da, e50-15q Síndrome da unha verde, 1271 Síndrome da unha-patela, 2351 Síndrome da valva flácida. Ver Prolapso da valva mitral Síndrome da veia cava superior cateteres venosos centrais e, 2267 diagnóstico da, 2266,2267f etiologia da, 2266 manifestações clínicas da, 2266 no câncer de pulmão, 742, 742q por Nocardia, 1323 tratamento da, 2266 Síndrome das pernas inquietas, 216q, 218, 2317, 3333 Síndrome das unhas amarelas, 2075 Síndrome de “exaustão”, assistência médica para paciente com câncer, 654 Síndrome de abstinência do álcool delirium na 196,199 hipopotassemia na, 351, el5-7 Síndrome de ACTH ectópico. Ver Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), produção ectópica de Síndrome de Addison anemia na, 850 diarréia na, 313 hiperpotassemia na, 357

hipoglicemia na, 3007 manifestações clínicas da, 2956, 2958f manifestações cutâneas da, 412,413 manifestações orais da, 272q Síndrome de Adie, 226 Síndrome de Ahlstrom, 626q Síndrome de Alport, 3213 biópsia renal na, 2351, el4-7f defeitos moleculares na, 3213 diagnóstico da, 2351, 3253-3214 fatores genéticos na, 2351, 3206 formas de, 3213 incidência, 3213 manifestações clínicas da, 2351 perda auditiva na, 252, 252q tratamento da, 2351, 3214 Síndrome de Andersen (glicogenose tipo IV), 3199q, 3501 Síndrome de Andersen-Tawil, 3504q, 3506 Síndrome de Angelman, fatores genéticos na, 502,516q, 518 impressão na, 3225 manifestações clínicas da, 516q, 518 Síndrome de angina cervical, 141 Síndrome de angústia respiratória aguda (SDRA), 2205 evolução clínica da, 2205-2207, 2205f fase exsudativa, 2205-2207, 2206f fase fibrótica, 2207, 2207f fase proliferativa, 2207 manifestações clínicas da, 2205, 2205q diagnóstico da, 2205q distúrbios associados à, 2205, 2205q etiologia da, 2205 infecção pelo HSV e,1458 incidência da, 2205 ativação das enzimas pancreáticas e, 2636 fisiopatologia da, 2205-2207, 2206f relações de pressão-volume na, 2200f prognóstico da, 2209 na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2217 tratamento da, 2207-2209 algoritmo para, 2209f glicocorticoides, 2208 óxido nítrico, 2208 oxigenação por membrana extracorpórea, 2208 recomendações baseadas em evidências, 2208q terapia de reposição com surfactante, 2208 tratamento hídrico, 2208 ventilação de alta frequência, 208 ventilação líquida parcial, 2208 ventilação mecânica, 2198-2199, 2207-2208 radiografia de tórax na, 2200f, 2206f, e34-10f TC na, 2207, 2207f, e34-10f Síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD) associada a tumor, 817q, 828 diagnóstico da, 828 etiologia da, 828, el5-5 manifestações clínicas da, 828 tratamento da, 828 disfunção osmorreguladora na, 2907f etiologia da, 346, 346q, 2908q hiponatremia na, 345-346, el5-4 a el5-5 na infecção pelo HIV, 1554 nelrogênica, 2357q, 2364 no câncer de pulmão, 743 subtipos de, 345-346 tratamento da, el5-5 vs. perda de sal cerebral, 345 Síndrome de Anton, 3287

Síndrome de APPA (artrite piogênica, piodermia gangrenosa e acne), 480481, 2657q Síndrome de artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (APPA), 480-481, 2675q Síndrome de Asherman, 385 Síndrome de Balint, 208-209, 239, 3287 Síndrome de Bannwarth, 1402, 3436q Síndrome de Bardet-Bíedl, 626,2879 Síndrome de Barlow. Ver Prolapso da valva mitral Síndrome de Bartter alcalose na, 370 clássica, 353 com surdez neurossensorial, 2284q diagnóstico da, 2361 diagnóstico diferencial da, 370 fatores genéticos na, 2284q, 2285, 2357q, 2360 hipocalcemia e, 3115 hipopotassemia na, 353, 370 manifestações clínicas da, 353,2285, 2357q, 2361 patogenia da, 2360, 2362f poliúria na, 340 pré-natal, 353 subtipos, 2284q, 2357q, 2360 tratamento da, 2362 Síndrome de Bazex-Dupré-Christol, 731 Síndrome de Beckwith-Wiedeman fatores genéticos na, 502, 516q, 518 manifestações clínicas da, 5) 6q, 518 Síndrome de Behçet, 2801 aneurisma aórtico na, 2060q, 2061 ASCAna, 2801 associação do gene HLA à, 2693q atividade do inflamassoma na, 2645q comprometimento neurológico na, 2801,e44-1 lf comprometimento ocular na, 229, 2801 definição da, 2801 diagnóstico da, 2801, 2801q diarréia na, 314 etiologia, 2801 fatores genéticos na, 2801 incidência da, 2801 KIR com, 2666q manifestações clínicas da, 2801 manifestações cutâneas da, 2801 manifestações orais da, 269,27lq meningite crônica na, 3439q patogenia da, 2801 prevalência da, 2801 tratamento da, 2802 vasculite na, 2799 Síndrome de Benedikt, 238 Síndrome de Bernard-Soulier, 460q, 969, 970 Síndrome de Bloom, 488, 699q, e39-2 Síndrome de Boerhaave, 2436 Síndrome de BOR, 252q Síndrome de Brown-Séquard, 184,190, 3367 Síndrome deBrugada, 1898 canalopatia na, 1897q ECG na, 1864, 1878, 1899 em atletas, 1900q fatores genéticos na, 175, 1897q, 1898 síncope na, 175 tratamento da, 1899 Síndrome de Bruns-Garland, 3458 Síndrome de Budd-Chiari ascite na, 332 dor abdominal na, 11 lq esplenomegalia na, 469 na hemoglobinúria paroxística noturna, 883 na policitemia, 456 no carcinoma hepatocelular, 779 transplante de fígado para, 2607 Síndrome de Buschke-Ollendorf, 3141

Síndrome de Caplan, 2125 Síndrome de Carney doença suprarrenal nodular na, 2945 fatores genéticos na, 3078 manifestações clínicas da, 3078 manifestações cutâneas da, 412,1822 mixoma na, 1979 tumores hipofisários na, 2882,2882q Síndrome de Carpenter, 626q Síndrome de Chédiak-Higashi defeitos celulares/moleculares na, 478q, 479 diagnóstico da, 478q, 479f esfregaço de sangue periférico na, el7-2, el7-7f hiporresponsividade das células NK, 2658 manifestações clínicas da, 478q, 479, e39-2 manifestações orais da, 268 tratamento da, 599 Síndrome de Churg-Strauss, 2793, e40-l ANCA na, 2786 características laboratoriais da, 2793 comprometimento renal na, 2344 derrame pericárdico na, e40-3f diagnóstico da, 2344,2793 diagnóstico diferencial da, 2120 incidência da, 2793 manifestações clínicas da, 2120, 2344, 2793 patologia e patogenia da, 2793 prevalência da, 2793 taxa de sobrevida, 2793 tratamento da, 2793 Síndrome de Claude, 238, 3286-3287 Síndrome de Cogan, 2060q, 2061 vasculite na, 2799-2800 vs. policondrite recidivante, 2805 Síndrome de Cohen, 626q Síndrome de compressão do desfiladeiro torácico, 141,2070-2071 Síndrome de Conn, 2949 Síndrome de Cori (glicogenose tipo ma), 3199q Síndrome de Crigler-Najjar, 2527, 2528f icterícia na, 326 manifestações clínicas da, 2533-2535, 2533q subtipos de, 326, 2533q, 2534 Síndrome de Cronkite-Canada, 314 Síndrome de Crouzon, 498 Síndrome de Crow-Fukase (síndrome POEMS), 413, 837,943, 3080-3081 Síndrome de Cushing, 2897, 2945 causada pela produção ectópica de ACTH, 827q, 828 diagnóstico da, 829, 2898,2898q etiologia da, 829-830 manifestações clínicas da, 829 tratamento da, 829 diagnóstico de, 2897-2898, 29462947, 2947f diagnóstico diferencial da, 2898q, 2947-2948, 2947f, 2948f distúrbios da parede vascular na, 972 efeitos do metabolismo das lipoproteínas sobre, 3156 epidemiologia da, 2945 etiologia da, 2897, 2945, 2945q hipertensão na, 2048q, 2050 hipopotassemia na, 353, el5-8 a el59 hirsutismo na, 381, 383 manifestações clínicas da, 2897-2898, 2897q, 2945-2946, 2946f, 2946q, e41-2f manifestações cutâneas da, 412,422, e41-2f no câncer de pulmão, 743 obesidade/gordura abdominal na, 330, 627, 629 prevalência da, 2897

retirada de glicocorticoides e, 704 sangramento na, 460 tratamento da, 2898-2899, 2899f, 2947f, 2948-2949, el5-9 a el5-10 tumores endócrinos pancreáticos e, 3069 vs. doença de Cushing, 2945 Síndrome de Damocles, 654 Síndrome de depleção de androgênios, 802 Síndrome de desinibição frontal, 210, 211

fraqueza na, 185,186 imunopatogenia da, 2676q, 3474, 347 Sf, 3475q, 3476f manifestações clínicas da, 3473-3474, 3473q na influenza, 1497 paraneoplásica, 832q, 837 prevalência da, 3473 prognóstico da, 3477 recuperação da, 3477 subtipos de, 3473-3474, 3473q tratamento da, 3476-3477 vacina contra influenza e, 1499 variante de Miller Fisher, 1202 vs. botulismo, 1202 vs. neuropatia da difteria, 1190 vs. PDIC, 3477 Síndrome de hamartomas múltiplos (doença de Cowden), 417q, 418, 669q, 3384q Síndrome de Hamman-Rich (pneumonia intersticial aguda), 2166 Síndrome de Hermansky-Pudlak, 970, 2477, e39-2 Síndrome de Heyde, 972 Síndrome de hiper-IgD, 146,160 Síndrome de hiper-IgE, 482 autossômica dominante, 2702, e39-2 autossômica recessiva, 2701-2702 defeitos celulares/moleculares na, 478q, 482 diagnóstico da, 478q, 2702 manifestações clínicas da, 478f, 482, 2701-2702, e39-2 monocitose na, 480 Síndrome de hiper-lgM, 1009q, 27022703, 2702f Síndrome de hiperparatireoidismo com tumor de mandíbula, 3100 Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos/reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SHJF/RFESS), 257 diagnóstico da, 438, 439q etiologia da, 153q, 406, 435-436 fatores genéticos na, 433 manifestações clínicas da, 153q, 435 manifestações cutâneas da, 153q, 157, e7-12f momento de início, 438 tratamento da, 436 Síndrome de hipoplasia cartilagemcabelo, 476, 2702, e39-2 Síndrome de hipotermia periódica, 2883 Síndrome de hipoventilação central, 2186 Síndrome de hipoventilação central congênita, 2186 Síndrome de hipoventilação da obesidade Síndrome de Holt-Oram, 491q, 1822 Síndrome de Horner manifestações oculares da, 225, 237 no câncer de pulmão, 742 Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (disceratose congênita), 413, 889, 2701, e39-2 Síndrome de Hurler, 3192q, e41-5f Síndrome de Hurler-Scheie, 3192 Síndrome de Hutchinson-Gilford, 498q, 566 Síndrome de Imerslund-Grásbeck, 868 Síndrome de impacto, 2860 Síndrome de imprinting, parentais, 668 Síndrome de imunodeficiência, instabilidade do centrômero e anomalias faciais (ICF), 2701, e39-2 Síndrome de insensibilidade ao hormônio do crescimento (GH), e39-2 Síndrome de insensibilidade aos androgênios (SAI) amenorreia na, 385 completa, 3051

disfunção testicular devido à, 3019 fatores genéticos na, 491q, 3051 ginecomastia devido a, 3019 manifestações clínicas da, 3052q. 3053 parcial, 3053 Síndrome de insulina autoimune com hipoglicemia, 3080 Síndrome de Irukandji, 3571, 3572 Síndrome de Isaacs, 837, 3490 Síndrome de Jervell e Lange-Nielsen, 252, 252q Síndrome de Job. Ver Síndrome de hiper-IgE Síndrome de Joubert, 3340q Síndrome de Kallmann disfunção olfatória na, 246 etiologia da, 2878 hipopituitarismo devido a, 2878 testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q Síndrome de Kearns-Sayre arritmia ventricular na, 1896q bloqueio de condução AV na, 1871, 1871q diagnóstico da, 3503 disfunção do nó SA na, 1868,1868q fatores genéticos na, 2955q, 3503 hipocalcemia e, 3114 locus e fenótipo da, 3339q manifestações clínicas da, 501 q, 1868, 2955q, 3503, el 8-6 , e l 8 -6q manifestações oculares da, 236,237 mutação do DNA mitocondrial na, 50lq, 3503, e l 8-6 ,e l 8 -6q tratamento da, 3503 Síndrome de Kenney-Caffey, 3114 Síndrome de Kindler, 409 Síndrome de Klinefelter, 3048 anormalidades cromossômicas na, 515 físiopatologia da, 3048 ginecomastia na, 3019, 3048-3049 hipogonadismo devido a, 3018 linfedema na, 2075 manifestações clínicas da, 3048, 3050q tratamento da, 3048-3049 triagem e avaliação da, 2875q tumor de células germinativas mediastinal na, 805 Síndrome de Korsakoff, 3313, 3547, e9-2 Síndrome de Kostmann, 476,905 Síndrome de Lady Windermere, 1369 Síndrome deLAMB, 412, 1979 Síndrome de Langer-Giedion, 516q Síndrome de Laugier-Hunziker, 412 Síndrome de Laurence-Moon-Biedl, 626q Síndrome de Lemierre, 263, 265,266, 1334 Síndrome de Lennox-Gastaut, 3253 Síndrome de LEOPARD, 412 Síndrome de Leriche, 2065 Síndrome de Lesch-Nyhan, 491, 2383q, 2386 Síndrome de Lewis-Sumner, 3477 Síndrome de Líddle diagnóstico da, 354 fatores genéticos na, 205lq, 2284q, 2357q físiopatologia da, 2052, 2286 hipopotassemia na, 353 manifestações clinicas da, 370,205lq, 2286, 2357q tratamento da, 354 Síndrome de Li-Fraumeni fatores genéticos na, 491q, 669q, 673, 816 manifestações clínicas da, 754 risco de câncer pancreático na, 786 tumores cerebrais e, 3384q

ÍNDICE

Síndrome de desmielinização osmótica, 347, el 5-6 Síndrome de Devic, 3407-3408 Síndrome de DiGeorge, 5I6q, 517, 3114, e39-l Síndrome de disfunção de múltiplos órgãos, 2223q Síndrome de distúrbio respiratório do sono, 2078q, 2081 Síndrome de dor mio miofascial, 100, 269, 2858 Síndrome de dor regional complexa (SDRC), 96-97, 2858, 3358-3359 Síndrome de Down (trissomia do 21) anormalidades cromossômicas na, 514, 515q, 517 detecção da, 511, 51 l f doença de Alzheimer e, 3306-3307, 3307f frequência da, 514, 514q LMA na, 905 manifestações orais da, 268 mielodisplasia na, 895 Síndrome de Oubin-Johnson, 326, 25352536,2536q Síndrome de Ehlers-Danlos, 3209 alterações dos ligamentos e articulações na, 3209 classificação da, 3209 defeitos moleculares na, 3209-3210, 3210q diagnóstico da, 3210 distúrbios vasculares na, 973 escoliose na, 3209 fatores genéticos na, 973 formas de, 3210q hérnias na, 3209 incidência da, 3209 manifestações cardíacas da, e31-lq aneurisma aórtico, 2060q, 2061, 2063 dissecção da aorta, 104 prolapso da valva mitral, 3209 manifestações cutâneas da, 421, 3209 pé plano na, 3209 sangramento na, 460 tratamento da, 3211 vs. osteogênese imperfeita, 3208 Síndrome de Eisenmenger hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 456, 1923, 1924 na gravidez, 57 Síndrome de Ekiri, 1283 Síndrome de eosínofilia-míalgia (SEM) físiopatologia da, 481-482 ingestão de L-triptotano e, 2759, e2-4 manifestações clínicas da, 431,481, 2758-2759 Síndrome de epilepsia mioclônica e fibras vermelhas anfractuosas. Ver MERRF Síndrome de Epstein, 969 Síndrome de eritrodermia esfoliativa, 153q, 157, e7-7f Síndrome de esvaziamento rápido, 2453-2454 Síndrome de excesso mineralocorticoide aparente (SEMA), 353, 354, el5-8 a el5-9, el5-9f

Síndrome de extravasamento capilar, 56, 1799 Síndrome de fadiga crônica, 3519 definição da, 35)9 diagnóstico da, 3519q, 3520 epidemiologia da, 3519 etiologia da, 3519-3520, 3519q físiopatologia da, 3520 infecção por EBV e, 1469 prognóstico da, 3521 tratamento da, 3520-3521, 3521f Síndrome de Fanconi distúrbios de depósito de glicogênio na, 3202 manifestações clínicas da, 368 na doença de Wilson, 3188 Síndrome de Fanconi-Bickel (glicogenose tipo XI), 2284q, 3199q, 322 lq Síndrome de Fazio-Londe, 3350 Síndrome de febre hemorrágica da dengue/choque, 1028,1628q,1631-1632 Síndrome de Fechtner, 969 Síndrome de Felty, 469, 476, 2740 Síndrome de feminização testicular, 3051-3053, 3052q Síndrome de Fisher, 239 Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (perihepatite), 1104, 1424-1425 Síndrome de Forbes (glicogenose tipo llla), 3199q Síndrome de Foster Kennedy, 246 Síndrome de Foville, 239 Síndrome de Gaisbock, 456, 899 Síndrome de Gardner manifestações cutâneas da, 417,417q póüpos colônicos na, 769, 769q, 774 tumores cerebrais e, 3384q Síndrome de Gardner-Diamond, 422 Síndrome de genes contíguos, 495, 499,517 Síndrome de Gerstmann, 206 Síndrome de Gilbert bilirrubina não conjugada na, 325 defeitos genéticos na, 326 icterícia na, 326 padrões de provas hepáticas na, 2530q, 2531 polimorfismos genéticos na 44 sensibilidade a fármacos na, 706 Síndrome de Gitelman diagnóstico da, 353, 2361 diagnóstico diferencial da, 370 fatores genéticos na, 2284q, 2285, 2357q, 2361 manifestações clínicas da, 353,2357q, 2361 patogenia da, 2361, 2352f tratamento da, 2362 Síndrome de Goodpasture associação do gene HLA com, 2693q diagnóstico da, 2342 físiopatologia da, 2169 hemoptise na, 284 manifestações clínicas da, 2169, 2342, 2721 prognóstico da, 2342 tratamento da, 2342 Síndrome de Gordon (pseudohiperaldosteronismo tipo II), 205lq, 2284q, 2285, 2363 Síndrome de Gorlin (síndrome de carcinoma basocelular nevoide), 417q, 669q, 812, 3384q Síndrome de Gradenigo, 239, 3434 Síndrome de Guillain-Barré, 3363, 3473 após diarréia infecciosa, 1086q características laboratoriais da, 3476 diagnóstico da, 3476, 3476q disfunção autônoma na, 3357 dispnéia na, 278 eventos antecedentes, 3474 físiopatologia da, 3474, 3476

1-135

ÍNDICE i-136

Síndrome de linfocitose infilfrativo (SI.ID), 1555 Síndrome de lise tumoral hiperpotassemia na, 356 hipocalcemia na, 362 lesão renal aguda na, 2298, 2300q manifestações clínicas da, 2274, 2298 tratamento da, 2274, 2275f Síndrome de Loeys-Dietz, 1822, 2060q, 2061,3212 Síndrome de Loffler, 481, 2120 Síndrome de Lõfgren, 2806, 2808 Síndrome de Lynch. Ver câncer de colo hereditário sem polipose Síndrome de Maffucci. 420, 812, 3143 Síndrome de Marfan, 3206, 3212 classificação da, 3212 diagnóstico da, 3213 fatores genéticos na 493, 3212 testes genéticos para, 524q deformidades da mão na, 1822 incidência da, 3212 defeitos moleculares na, 3212-3213 manifestações oculares na, 3212 idade parental e, 495, 500 na gravidez, 7 pneumotórax espontâneo na, 3212 tratamento da, 493, 524q, 525, 3213 distúrbios da parede vascular na, 973 manifestações esqueléticas da, 3212, e41-6f manifestações cardíacas da, 3212, e31-lq aneurisma aórtico, 2060q, 2061, 2062, 2063 dissecção da aorta, 104,2064 sopro na, el3-7 Síndrome de Marinesco-Sjõgren, 3339q Síndrome de Mayer-Rokitansky-KusterHauser, 385, 3055 Síndrome de McCune-Albright, 3142 achados laboratoriais na, 3142 achados radiográficos na, 3142,3142f fatores genéticos na, 502, 2945, 3015 manifestações clínicas da, 502, 2945, 3015,3142 manifestações cutâneas da, 413 síndrome de Cushing na, 2945 tratamento da, 3142 tumores hipofisários e, 2882 Síndrome de Meige, 2181 Síndrome de Melkersson-Rosenthal, 3363 Síndrome de Mendelson, 1334 Síndrome de Millard-Gubler, 239 Síndrome de Miller-Dielcer, 516q, 517 Síndrome de miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico (MELAS). Ver Síndrome MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico Síndrome de Miri/.zi, 2621 Síndrome de Monge (doença crônica das montanhas), 288, e51-6 Síndrome de Morvan, 835 Síndrome de Muckle-Wells, 2349, 2657q, 2815q, 2816-2817 Síndrome de Munchausen, 314, 3542 Síndrome de narcolepsía-cataplexia, 216q Síndrome de Nelson, 413, 2899 Síndrome de Nothnagel, 238 Síndrome de obstrução intestinal distai (SOID), 2149 Síndrome de Omenn, 2701 Síndrome de opsoclono-mioclonia paraneoplásica, 832q, 833q, 836 Síndrome de Osler-Weber-Rendu (telangiectasia hemorrágica hereditária) angioma do intestino delgado, 775 distúrbios vasculares na, 973,3298

manifestações cutâneas da, 409, 409q, 1821 sangramento na, 321, 460 Síndrome de Paget-Schroetter, 2070 Síndrome de Pallister-Hall, 2883 Síndrome de Papillon-Lefevre, 268 Síndrome de Pargonage-Turner, 3470 Síndrome de Paterson-Kelly, 764, 764q Síndrome de Pearson manifestações clínicas da, 501q, e! 8 6, e l 8 -6q mutação do DNA mitocondrial na, 501q, e l 8-6 Síndrome de Pendred, 252, 252q, 2913 Síndrome de perda de magnésio, 3090, 3090q Síndrome de Peutz-Jeghers câncer de pâncreas na, 786 distribuição dos póplipos na, 769q, 774 lesões associadas com, 769q manifestações cutâneas da, 412 manifestações orais da, 272q tumores de cordões sexuais ovarianos na, 812 Síndrome de Pfeiffer, 498 Síndrome de Plummer-Vinson, 269, 764, 764q Síndrome de POEMS (síndrome de Crow-Fukase), 413, 837, 943, 30803081 Síndrome de Prader-Willi fatores genéticos na efeitos imprinting, 489, 502 imprinting, 3017, 3225 localizações citogênicas, 516q, 518, 626 padrão de herança, 502,516f hipopituitarismo devido à, 2879 manifestações clínicas da, 502, 516q, 626, 626q, 3017 obesidade na, 626, 626q Síndrome de pseudotumor, 975 Síndrome de quebra de Nijmegen, 2701, e39-1 a e39-2 Síndrome de quilomicronemia, familiar, 3151 Síndrome de Ramsay Hunt, 179,274, 1464, 3362-3363 Síndrome de realimentação, 606, 639 Síndrome de Reifenstein, 3053 Síndrome de Reiter. Ver Artrite reativa (síndrome de Reiter) Síndrome de resistência à insulina. Ver Síndrome metabólica Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SRIS) ativação das enzimas pancreáticas na, 2636 definição da, 2223q graduação da, 613 hiperglicemia na, 616 manifestações clínicas da, 2223, 2223q, 2228 no choque, 2198 suporte nutricional especializado na, 613-614,616 Síndrome de Reye, 147,1463,1465, 1497 Síndrome de Rombo, 731 Síndrome de Rotor, 327, 2536, 2536q Síndrome de rubéola congênita. Ver Rubéola, congênita Síndrome dc Rubinstein-Taybi, 491 q Síndrome de Sanjad-Sakati, 3114 Síndrome de SAPHO, 2784 Síndrome de Scheie, 3192q Síndrome de Schnitzler, 2657q Síndrome de Scimitar, 1848f Síndrome de Scott, 460q Síndrome de Sebastian, 969 Síndrome de Senior-Loken, 2359 Síndrome de Sézary, 407, 447, 932, el7-10f

Síndrome de Shah-Waardenburg, 410 Síndrome de Shapiro, 165 Síndrome de Sheehan, 386 Síndrome de Shwachman-Diamond, 476, 889 Síndrome de Shy-Drager. Ver Atrofia múltipla de sistemas (AMS) Síndrome de Sjõgren, 2770 artrite reumatoide e, 2739 associação do gene HLA à, 2693q classificação da, 2772q comprometimento ocular na, 229, 2771 comprometimento pulmonar na, 2169 definição da, 2770 diagnóstico da, 2772,2772q diagnóstico diferencial da, 2772, 2772q doenças autoimunes associadas à, 2770, 2770q epidemiologia da, 2770 incidência da, 2770,277lq LES e, 2730, 273 lq linfoma na, 2771, 2771q manifestações clínicas da, 2771, 277 lq manifestações cutâneas da, 416 manifestações extraglandulares da, 2771, 2771 q manifestações renais da, 2368-2369, el5-6 ael5-7 na infecção pelo HIV, 1555 neuropatia na, 3458-3459 patogenia da, 2676q, 2770-2771 prevalência da, 2770, 277lq síndromes secas na, 2772, 2772q tratamento da, 2772-2773, 2773f vasculite na, 2771,2771q xerostomia na, 274, 2771 Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, 2955q Síndrome de Smith-Magenis, 516q, 517 Síndrome de sobrecrescimento bacteriano, 2473 absorção de cobalamina na, e37-l, e37-lq diagnóstico da, 316, 2473 diarréia na, 314, 2472 do intestino delgado, 306,2468q, 2469 esteatorreia na, 2473 etiologia da, 2467f, 2473 patogenia da, 2473 tratamento da, 2473-2474 Síndrome de Stauffer, 329, 793 “Síndrome de Steakhouse” 2429 Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) em paciente com câncer, 715 epidemiologia do, 153q etiologia do, 153q, 414 manifestações cutâneas da, 153q, 414, 414q, 436,438, 439q manifestações orais do, 271q, e 12-1 f na infecção pelo HIV, 1558 na infecção pelo M. pneumoniae, 1418 patogenia da, 433 tratamento da, 436 Síndrome de superposição, 3511 Síndrome de Sweet diagnóstico diferencial da, 420 distúrbios associados à, 420 em paciente com câncer, 714 epidemiologia da, 155q etiologia da, 155q manifestações clínicas da, 155q, 158, 420,715 manifestações cutâneas da, 155q, 157, 158 lesões papulonodulares, 417q, 420 placa, e7-llf, el6-15f mielodisplasia e, 896 na DII, 2487

Síndrome de Swyer, 3051,3052q Síndrome de talassemia falciforme, 855, 855q Síndrome de taquicardia ortostática postural, 126, 3357-3358 Síndrome de Tietze, 2858 Síndrome de Tolosa-Hunt, 237, 1662-1663 Síndrome de Torre, 417q, 418 Síndrome de Touraíne-Solente-Golé, 2857 Síndrome de Tourette, 218 Síndrome de Tourette, 3331-3332 etiologia da, 3331-3332 fisiopatologia da, 3331-3332 prevalência da, 3331 tratamento da, 3332 Síndrome de Treacher Collins, 252q Síndrome de tremor/ataxia do X frágil, 3340q Síndrome de Trousseau, 743, 831 Síndrome de Turcot, 769, 769q, 3384q Síndrome de Hirner, 3049 anormalidades cromossômicas na, 515 coarctação da aorta na, 2052 doença de Crohn e, 2477 fatores genéticos na, 502 fisiopatologia da, 3049 insuficiência ovariana primária na, 387 linfedema na, 2075 manifestações clinicas da, 515, 3049, 3050q tratamento da, 3049-3051 triagem e avaliação da, 2875q Síndrome de Tvvíddler, 1875 Síndrome de úlcera retal solitária, 321, 2486q, 2487 Síndrome de Upshaw-Schulman, 969, 2379 Síndrome de Usher, 252q Síndrome de Verner-Morrison, 3074 Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, 229, 410, 2439q Síndrome de Waardenburg, 410 fatores genético na, 491q perda auditiva na, 252, 252q Síndrome de Walker-Warburg, 3497q Síndrome de Wallenberg, 3288-3289, 3288f Síndrome de Weber, 238, 3287, 3292f Síndrome de Wegener. Ver Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Síndrome de Wermer. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1) Síndrome de Werner, 498q, 566 Síndrome de Wernicke-Korsakoff, 210, 597 Síndrome de William, 517 Síndrome de Williams-Beuren, 1925 Síndrome de Wiskott-Aldrich, 2702 fatores genéticos na, 2702 incidência da, 2702-2703 infecções na, 10 lq manifestações clínicas da, 2702-2703 neutropenia na, 476 tratamento da, 2703 trombocitopenia na, 969, 2703 Síndrome de Wolff-Parkinson-White assintomática, em atletas, 1900q defeitos de desenvolvimento na, 1811 ECG na, 1864, 1878, 1889f, e30-llf fibrilação atrial na, 1889, 1889f mecanismo da, 1879 taquicardias na, 1889, 1889f tratamento da, 1890 Síndrome de Wolf-Hirchhorn, 517 Síndrome de Yamaguchi, ECG na, e28-10f

Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), Síndrome do glucagonoma, 3073-3074 Síndrome do HIV aguda, 1521, 15422454,3065 biópsias da mucosa do intestino 1543, 1543f, 1543q. Ver também delgado, 2468q, 2469 Infecção pelo HIV Síndrome do homem rígido com esofagite, 2434 deficiência de cobalamina na, 648 distúrbios da marcha na, 193 diagnóstico da, 2455-2456, 2455q, manifestações clínicas da, 3490 paraneoplásica, 832q, 833q, 836 3065-3066 distribuição de tumores na, 2455, patogenia da, 2676q, 3490 Síndrome do homem vermelho, 437 3057q doença ulcerosa péptica e, 2454 Síndrome do intestino curto, 2472 epidemiologia da, 2454-2455, 3057q acidose láctica na, 366 exames de imagem na, 2456, 2456q deficiência de vitamina A na, 601 físiopatologia da, 2455, 3057q manifestações clínicas da, 2472 tratamento da, 2473 localização dos tumores na, 2456, Síndrome do intestino irritável, 2496 2456q má absorção de cobalamina na, 867q abordagem ao paciente, 2498-2499 manifestações clínicas da, 2455, alteração dos hábitos intestinais na, 314, 317q, 2496 3057q NEM 1 e, 3066 anormalidades da flora intestinal na, 2498 tratamento da, 2456-2457, 3066 úlcera gastroduodenal na, 305 anormalidades motoras Síndrome disematopoiética, 969 gastrintestinais na, 2427 Síndrome do “Homem de borracha”, anormalidades psicológicas na, 2497, 2498f 3209 Síndrome do ácido retinoico, 682 após diarréia infecciosa,1086q Síndrome do anticorpo antifosfolipídio, ativação imune e inflamação da mucosa na, 2498 462q, 2736 achados laboratoriais na, 2736-2737 critérios diagnósticos para a, 2496, 2496q catastrófica, 2736 desregulação neural central na, 2497 definição da, 2736 dor abdominal na, 110,11 lq, 2496 diagnóstico da, 2737 físiopatologia da, 2497-2499, 2497q, diagnóstico diferencial da, 2737 2498f epidemiologia da, 2735 gás e flatulência na, 2496-2496q LES e, 2734 manifestações clínicas da, 2381, gravidade da, 2736-2737,2737q espectro de, 2501q manifestações cutâneas da, 422 manifestações clínicas da, 2496 manifestações renais da, 2381 náusea e vômitos na, 301 pós-infêccíosa, 1045,2498 no câncer, 831 patogenia da, 2381, 2736 pressão abdominal na, 330 tratamento da, 2381, 2737 sintomas gastrintestinais superiores, 2497 Síndrome do arco aórtico. Ver Arterite tratamento da, 2499-2501, 2501q de Takayasu Síndrome do cabelo enroscado do aconselhamento do paciente, 2499 agentes antidiarreicos, 2499-2500 Menkes, 604 Síndrome do carcinoma basocelular agentes formadores de volume, 2499 nevoide, 417q, 418,669q Síndrome do choque tóxico (SCT) agonistas dos receptores de diarréia e, 310 serotonina, 2500 estafilocócica alterações dietéticas na, 2499 associada a uso de tampão, 1166 antagonistas dos receptores de diagnóstico da, 1166 serotonina, 2500 exantema na, 152q, 157 antidepressivos, 2500 manifestações clínicas da, 1028, antiespasmódicos, 2499 1166,1166q ativadores dos canais de cloreto, patogenia da, 144,1161,1162, 2500 2672 fármacos relacionados com síndrome clínica, 152q sintomas, 250 lq tratamento da, 1170 modulação da flora intestinal, 2500 estreptocócica, 416 diagnóstico da, 1176-1177 terapia antiflatulência, 2500 epidemiologia da, 152q vias serotoninérgicas anormais na, 2498 etiologia da, 152q, 1177 exantema na, 152q, 157 Síndrome do leíte-álcali, 360,3110 manifestações clínicas da, 152q, Síndrome do marca-passo, 1875 177q, 1028,1176 Síndrome do miado de gato (Cri-dutaxa de mortalidade na, 1177 chat), 517 tratamento da, 1173q, 1177 Síndrome do nevo de células basais, 524q, 731, 3384q etiologia da, 1028 infecções focais e, 1029-1030 Síndrome do odor de peixe manifestações cutâneas da, 415-416, (trimetilaminúria), 600 415q, 1028 Síndrome do óleo tóxico, 2758 Síndrome do ovário policístico (SOP), por clostrídios, 1205q, 1209 Síndrome do compartimento muscular, 53 3570 acne vulgar e, 403 Síndrome do coto do dueto cístico, 2623 distúrbios menstruais na, 387 Síndrome do DNA mitocondrial do hirsutismo na, 380, 382-383 musculoesquelético-sistema nervoso manifestações cutâneas da, 412 central, 3503 na síndrome metabólica, 1995 Síndrome do enfermo eutireoidiano, obesidade e, 628 168,2915q, 2929 tratamento da, 387 Síndrome do forame magno, 3367 triagem e avaliação da, 2875q

Síndrome do períneo descendente, 318 Síndrome do piloro, 2417, 2417f Síndrome do QT curto, 1878,1897q, 1898 Síndrome do QT longo, 44,1897 adquirida, 1898 arritmias na, 1862 congênita, 175, 1683,1897,1897q, e30-12f ECG na, 1864,1878,1891f, e30-12f em atletas, 1900q fatores genéticos na, 521 mecanismo da, 1879 síncope na, 175 testes genéticos para, 519,524q tratamento da, 524q, 525,1863, 1898 Síndrome do Rio Haw, 3342 Síndrome do segundo impacto, 3380 Síndrome do seio cavernoso, 3365,3365f Síndrome do seio enfermo disfunção do nó SA na, 1868,1868q ECG na, e30-3f Síndrome do sopro-estalido sistólico. Ver Prolapso da valva mitral Síndrome do túnel do carpo dor cervical na, 141 na amiloidose, 950 na esclerose sistêmica, 2766 na gravidez, 59-60 suscetibilidade genética à, 519 Síndrome do X frágil, 387,496, 503q Síndrome dos dedos dos pés azuis, 2070, 2070f Síndrome dos duetos biliares evanescentes, 329 Síndrome dos testículos ausentes (desaparecidos), 3051 Síndrome dos vômitos cíclicos, 301302, 304 Síndrome HELLP, 56,60, 2381 Síndrome hemolítico-urêmica (SHU), 970 após diarréia infecciosa, 1086q, 2379 biópsia renal na, 2352, el4-8f epidemiologia da, 156q etiologia da, 156q, 310 exantema na, 156q, 158 familiar (atípica), 880-881, 2379 fatores genéticos na, 2352 icterícia na, 326 infecções por E. coli e, 156q, 970, 1251, 1257, 2352,2379 infecções por Shigella e, 1283 lesão renal aguda na, 338,2300q manifestações clinicas da, !56q, 1283, 2275,2379 não associada a diarréia, 970 no câncer, 2275 patogenia da, 1799, 2275, 2352, 2379 tratamento da, 970, 2275, 2352-2353, 2380,2734,2735 variantes de, 2379 vs. púrpura trombocitopênica trombótica, 969,2379 Síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa), 880-881 Síndrome hepatopulmonar, 279,2524 Síndrome hepatorrenal, na cirrose, 2601 Síndrome Hers (glicogenose tipo 6 ), 3199q Síndrome hipereosinofílica, 481, 3459, e21-e, e21-5q Síndrome ICF (imunodeficiência, instabilidade do centrômero e anomalias faciais), 2701, e39-2 Síndrome ileocecal. Ver Enterocolite neutropênica Síndrome IMAGe, 2955q Síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIRI) na infecção pelo HIV, 1349-1350, 1372,1548, 1556,1556q patogenia da, 1527,1556

Síndrome inguinal, 1425 Síndrome intestinal estagnante, 2473 Síndrome IPEX (imunodesregulação poliendocrinopatia enteropatia ligada ao X), 2705 Síndrome ligada a imunodesregulação, poliendocrinopatia, enteropatia (IPEX), 2705 Síndrome linfoproliferativa autoimune (SLPA), 2705 Síndrome mão-pé na anemia falciforme, 855 Síndrome MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico) Síndrome MERRF (epilepsia miocrônica e fibras vermelhas anfractuosas) diagnóstico da, 3503, el8-7 locus e fenótipo da, 3339q manifestações clínicas da, 50lq, 3503, e l 8 -6, e l 8 -6 q mutação do DNA mitocondrial na, 50lq, 3503, e l 8 -6 , el8-9 Síndrome mesencefálica dorsal (síndrome de Parínaud), 240 Síndrome metabólica, 1992 adiponectina na, 1995 apneia do sono e, 1995 cardiovascular e, 1993 circunferência da cintura e, 19931994 citosinas na, 1995 diabetes melito e, 1993,1995,1997, 2975 diagnóstico da, 1992q, 1995-1996 dislipidemia na, 1989,1994 doença cardiovascular e, 1817,1995 epidemiologia da, 1992-1993,1993f esteatose hepática e, 1995 estilo de vida sedentário e, 1993 fatores de risco para, 1993 fatores genéticos na, e l 8-8 físiopatologia da, 1993-1995, 1994f, e32-lV hipertensão na, 1995,1997, 2048 hiperuricemia/cálculos de ácido úrico na, 1995, 2383q, 2386, 3184 idade e, 1993 lipodistrofia e, 1993 manifestações clínicas da, 1989q, 1995 na infecção pelo HIV, 1554 obesidade e, 1996 resistência à insulina na, 1993,1997 risco de trombose na, 987 síndrome do ovário policístico e, 1995 tolerância à glicose na, 1994-1995 tratamento da, 1989,1996-1997 Síndrome miastênica de Lambert-Eston (SMLE) diagnóstico da, 3482 fraqueza na, 185q imunopatogenia da, 2677q no câncer de pulmão, 743, 834 paralisia de nervo craniano na, 239, 3482 paraneoplásica, 625, 832q, 834 respostas reflexas na, 182 tratamento da, 3482 vs. botulismo, 1202 Síndrome NAME, 412,1979 Síndrome NARP manifestações clínicas da, 501 q, e 186, e l 8 -6q mutação do DNA mitocondrial na, 501q, el 8 -6, e l 8 -6q Síndrome nefrogênica da diurese inapropriada, 2357q, 2364 Síndrome neuroléptica malignas (SNM) causas de, 144,144q manifestações clinicas da, 3333,3358 tratamento da, 147,3333

Síndrome neurológica, cutânea e articular infantil crônica (CINCA), 2657q Síndrome Parinaud, 240, 1315, 1316f Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral-a (TRA PS), 160,480,2815q, 2816 Síndrome poliglandular autoimune (SPA), 387, 2676q, 2955q Síndrome pós-concussão, 3382 Síndrome pós-flebítica, 2170, 2177 Síndrome pós-paralítica, 2201 Síndrome pós-poliomielite, 1595 Síndrome respiratória aguda grave (SRAG), 1486 como agente de bioterrorismo, 1777 diagnóstico da, 1488 epidemiologia da, 1007, 1007f, 1117, 1487 etiologia da, 1487 manifestações clínicas da> 1487-1488 patogenia da, 1487 prevenção da, 1488 superpropagadores, 1487 tratamento da, 1488 Síndrome Stickler, 3211 Síndrome talâmica de Déjérine-Roussy, 3292 Síndrome taquicardia-bradicardia, 175, 1868-1869 Síndrome torácica aguda, na anemia falciforme, 855, 856-857 Síndrome tóxica da poeira orgânica, 2119 Síndrome um-e-meio, 240 Síndrome urêmica, 2308, 2310, 231 lq. Ver também Doença renal crônica (DRC) Síndrome velocardiofacial, hipocalcemia e, 3114 Síndrome VOID (doença veno-oclusiva com imunodeficiência), e39-2 Síndrome WAGR, 491q, 516q, 517 Síndrome WHIM, 473 Síndrome X. Ver Síndrome metabólica Síndrome X cardíaca, 102 Síndromes APG. Ver Síndromes autoimunes poliglandulares (APG) Síndromes coronarianas agudas angina instável. Ver Angina instável/ infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST diagnóstico, 2021, 2021f edema pulmonar nas, 2238 infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST. Ver Angina instável/ infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) elevação do segmento ST. Ver Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMEST) ICP para, 2039. Ver também Intervenções coronárias percutâneas (ICP) Síndromes da membrana basal, 2337, 2338q, 2350 doença da membrana basal fina, 339, 2351 doença por anticorpo antimembrana basal glomerular, 2342 síndrome de Alport. Ver Síndrome de Alport síndrome de Goodpasture. Ver Síndrome de Goodpasture síndrome de unha-patela, 2351 Síndromes de “topo da basilar", 3289 Síndromes de acidentes vasculares encefálicos, 3283 Síndromes de demência parkinsonianas, 3312 Síndromes de distonia plus, 3329

Síndromes de epilepsia, 3251, 3253 epilepsia do lobo temporal mesial, 3253-3254, 3255f, 3255q epilepsia mioclônica juvenil, 3253 genética, 3254q relacionadas com a idade, 3256 síndrome de Lennox-Gastaut, 3253 Síndromes de febre recorrente hereditária, 2815q Síndromes de má absorção, 2460. Ver também distúrbios específicos abordagem ao paciente, 2466-2469, 2467f, 2468q, 2469f, 2470q ataxia devido a, 3344 avaliação laboratorial da, 2466-2467 biópsia da mucosa do intestino delgado nas, 2468-2469, 2468q, 2469q classificação da, 2475q doença celíaca. Ver Doença celíaca doença de Whipple. Ver Doença de Wipple enteropatia perdedora de proteína. Ver Enteropatia perdedora de proteína espru tropical. Ver espru tropical exame radiológico nas, 2467-2468, 2467f fatores genéticos na, 2470 fisiopatologia da, 2476q manifestações clínicas da, 2466 manifestações cutâneas das, 413 síndrome de crescimento bacteriano excessivo, 2473 síndrome do intestino curto. Ver Síndrome do intestino curto teste de D-xilose urinária nas, 2467 teste de Schilling nas, 2467, e37-l, e37-lq Síndromes de microduplicação, 516q, 517 Síndromes de miopatias puras, 3504 Síndromes de Morquio, 3192q Síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM) definição das, 3072 síndromes mistas. Ver também Síndrome de Carney; Neurofibromatose; doença de Von Hippel-Lindau tipo 1. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1) tipo 2. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2) Síndromes de nervos cranianos, 3364-3365, 3364q Síndromes de Noonan, 498q, 2075 Síndromes de resistência a hormônios, 2873 Síndromes de Sanfilippo, 3192q Síndromes de superposição de poliangiite, vasculite nas, 2800 Síndromes de suscetibilidade a infecções, 480, 48lf Síndromes de talassemia, 853,858 artropatia na, 2854-2855 a-talassemia, 516q, 853, 853q, 859, 859q p-talassemia, 854q artropatia na, 2854-2855 fatores genéticos na, 492f, 497, 854 manifestações clínicas da, 858-851 (J-talassemia intermédia, 858f, 859 P-talassemia major, 859 diagnóstico diferencial da, 847, 848q diagnóstico e tratamento da, 859-860 esfregaço de sangue periférico na, el7-l, el7-4f esplenomegalia na, 469 fatores genéticos na, 501,853, 854 icterícia na, 326 índice de reticulócitos, 455 prevenção, 860

resistência à malária e, 853,1691 silenciosa, 859q TCTH para, 959, 962, 963q traço de a-talassemia-1, 859, 859q traço de a-talassemia-2, 859, 859q traço de p-talassemia, 850-851 tratamento da, 859-860 Síndromes do câncer familiar, 525, 668-670, 669q, 670f Síndromes geriátricas, 572f, 576, 579. Ver também Envelhecimento; Idoso Síndromes hiperparatireoides- símiles, 3106-3107 Síndromes lacunares, 3276 Síndromes miastênicas congênitas (SMC), 3481-3482, 3482q Síndromes mielodísplásicas, 895q Síndromes nefríticas agudas, 2337, 2338q, 2340 biópsia renal nas, el4-lf a el4-5f doença antimembrana basal glomerular, 2342, el4-51 glomerulonefrite associada à endocardite, 2340-2341 glomerulonefrite pós-estreptocócica, 264, 2340, 2340f, el4-2f nefrite do lúpus. Ver glomerulonefrite membranoproliferativa da nefrite do lúpus, 2344-2345, 2344f, 2344q, el4-3f, el4-4f síndrome de Goodpasture. Ver Nefropatia por imunoglobulina A (IgA) da síndrome de Goodpasture, 339, 2342-2343, 2343f, el4-3f vasculite de pequenos vasos por ANCA, 2343-2344. Ver também Síndrome de Churg-Strauss; Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Síndromes nefróticas, 2345 ascite nas, 332 diagnóstico de, 335q distúrbios ácido-básicos nas, 365 doença por alteração mínima. Ver Doença por alteração mínima doenças de depósito glomerular, 2349 edema nas, 292, 293 glomerulonefrite membranosa, 2347, 2347f, 2347q glomerulosclerose segmentar focal, 2346-2347,2346f, 2346q, e 14-1 f, el4-2f hiponatremia nas, 345 infecções nas, 1009q manifestações clínicas das, 335q, 338, 339,2345 na doença de Fabry. Ver Doença de Fabry nefropatia diabética. Ver Nefropatia diabética proteinúria nas, 339 Síndromes NEM. Ver Síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM) Síndromes neurocutâneas, 3389 Síndromes neurológicas-miopáticas, no câncer de pulmão, 743 Síndromes Pl, 3286, 3287f, 3292f Síndromes P2, 3286f, 3287, 3287f Síndromes paraneoplásicas colestase extrapancreática nas, 329 defeitos dos canais iônicos causando, 3225q definição das, 826 endócrinas, 826, 827q hematológicas, 830, 830q imunologia das, 2677q neurológicas, 832, 832q no câncer de pulmão, 742-743 no carcinoma de células renais, 793 no carcinoma hepatocelular, 779 pênfigo, 424q, 426 Síndromes periódicas associadas a criopirina (SPAC), 2815q, 2816-2817

Síndromes tardias, 3332-3333 Sinergia, dos agentes antibacterianos, 1142 Singulto (soluço), 2514 Sinostose craniofacial, 498 Sinovite vilonodular pigmentada, 2859 Sinovite periférica, na espondilite ancilosante, 2774 Sinovite vilonodular pigmentada (SVNP), 2859 Sintomas pós-guerra. Ver Veteranos de guerra Sinusite, 256 abscesso cerebral e, 3429 actinomicótica, 1327 aguda diagnóstico da, 257 etiologia da, 256-257 manifestações clínicas da, 257 tratamento da, 257-258,258q anaeróbia, 1334 crônica, 258-259,1334 disfunção olfatória na, 244, 246-247 febre na, 159 fúngica, 257, 258 fúngica alérgica, 1658 H. influenzae, 1229 hospitalar, 256,257 M. cataffhalis, 1232 maxilar, 274 na infecção pelo HIV, 1546 na influenza, 1497 no acidente vascular encefálico, 1029 no paciente imunocomprometido, 257 Nocardia, 1325q pneumocócica, 257,1157 por Aspergillus, 1656,1656q por rinovírus, 1486 Sinvastatina efeitos adversos da, 967q, 3159q interações medicamentosas da, 1147q para hiperlipidemia, 3159q variações genéticas na resposta à, 42q, 44 Sipuleucel-t, para câncer de próstata, 804 Siringomielia diagnóstico da, 140 mal formação de Chiari e, 3374, 3374f manifestações clínicas da, 3373-3374 tratamento da, 3374 Sirolimo ação do, 2330q, 2331 efeitos adversos do, 2330q em stents com liberação de fármacos, 2037,2038f monitoração terapêutica do, 3598q para carcinoma hepatocelular, 783f para imunossupressão, 2330q, 2331 SIRT1, 569 Sirtuínas, 569 Sistema anterolaterai, 187 Sistema cardiovascular cabeça e pescoço, 1822 durante o sono, 215 efeitos do álcool sobre, 3548 exame de imagem do, 1850-1852, 1851 f, 1851q cardiologia nuclear. Ver Cardiologia nuclear ecocardiografia. Ver Ecocardiografia RM, 1846-1848,1848f, 1980f, 2005, el3-10 TC, 1848-1850 exame físico de, abdome, 1822 ausculta cardíaca bulhas cardíacas, 1826-1827, 1826f. Ver também Bulhas cardíacas

de próteses valvares, 1830 na doença pericárdica, 1820 sopros cardíacos, 1827-1829, 1828f, 1829f. Ver também Sopros cardíacos pressão arterial, 1824 pulsos arteriais, 1824-1825,1824f, 1825f inspeção e palpação do coração, 1825-1826 membros, 1822 pele, 1821-1822 pressão venosa jugular e forma de onda, 1822-1824,1823f tórax, 1822 Sistema complemento, 1010-1011, 2665-2666 ativação da, via alternativa, 1011 via clássica, 1011 deficiências do, 1009q, 2681, 2683q, 2698-2699 definição de, 2650 no choque, 2218 sistema imune inato e, 2651.2654q Sistema de condução cardíaca, 1860 automaticidade do, 1861-1862 componentes do, 1831,1831f desenvolvimento embrionário do, 1810-1811 Sistema de estadiamento de Binet, para neoplasias linfoides malignas, 924q Sistema de estadiamento RAI, para neoplasias malignas linfoides, 924q Sistema de graduação de Gleason, para câncer de próstata, 797 Sistema de graduação para TIMI, 2027 Sistema de grupo sanguíneo, (MNSsU), 952, 952q Sistema de grupo sanguíneo ABO, 951 Sistema de grupo sanguíneo de Lewis, 951, 952q Sistema de grupo sanguíneo Duffy, 952,952q Sistema de grupo sanguíneo I, 952, 952q Sistema de grupo sanguíneo Kell, 952, 952q Sistema de grupo sanguíneo Kidd, 952, 952q Sistema de grupo sanguíneo P, 952 Sistema de grupo sanguíneo RH, 951, 952q Sistema de Hasford, para LMC, 915 Sistema de inteligência artificial, 36 Sistema de oxidação de etanol microssomal (MEOS), 2592 Sistema de pagamento por desempenho, 89 Sistema de pontuação APACHE II, 2196q, 2198f Sistema de pontuação SAPS, 2196 Sistema de Relato de Eventos Adversos das Vacinas (VARS), 1039-1040 Sistema de resgate de emergência, 2243 Sistema gustatório, 242-244 Sistema lacrimal obstrução do, 229 Sistema linfoide em paciente com câncer, 718-719 na infecção pelo HIV, 1520,1521 f, 1524-1525, 1525f Sistema nervoso autônomo ativação normal do, 3352q distúrbios do. Ver Disfunção autônoma na regulação da pressão arterial, 2043-2044 Sistema nervoso central (SNC) angiite granulomatosa primária do, e40-6f distúrbios paraneoplásicos do, 832, 832q, 833q efeitos do álcool sobre, 3547-3548

efeitos do LES sobre, 2728-2729, 273 lq exames eletrodiagnósticos do, e45-1. Ver também técnica específica e Exames eletrodiagnósticos na hipotermia, 166q na hipoxia, 287 produção de citocinas no, 145 vasculite do, 2799, 2799f, 3314, e403f,e44-19f Sistema nervoso entérico, 308 Sistema olfatório, 241-242, 242f Sistema óptico acessório do tronco encefálico, 224 Sistema paraganglial, 2962, 2962f Sistema PELD, no transplante de fígado, 2526 Sistema piramidal (corticospinal), 183f Sistema RAA. Ver Sistema Reninaangiotensina-aldosterona (RAA) Sistema renina-angiotensinaaldostcrona (RAA) na doença renal crônica, 2291 na patogenia da insuficiência cardíaca, 1902,1902f, 1903f na regulação da pressão arterial, 2044-2045, 2044f na regulação da taxa de filtração glomerular, 228lf, 2282 na regulação do sódio, 2288 no edema, 290-291 regulação do, 2943, 2944f Sistema reticular ativador (SRA) Sistema reticuloendotelial, 845,1010 Sistema trigeminovascular, 113 Sistemas biológicos, el9-l a el9-2, el92f. Ver também Sistemas biológicos Sistemas complexos, el9-l Sistemas de assistência gerenciada, 6 , e5-3 Sistemas de captação de sais biliares, 2615-2616 Sistemas de Harvers, 3082, 3084 Sistemas de lembrete, 31 Sistemas de medicina alternativa, e2-l. Ver também Medicina complementar e alternativa Sistemas de neurônios-espelho, 3232, 3232f Sistemas de pontuação da gravidade de doenças (GDD), 2196, 2197q Sistemas de pontuação de GDD (gravidade de doença), 2196, 2197q Sistemas simples, el9-l Sitagliptina, para diabetes melito, 2996q, 2997q Siti. Ver Sífilis endêmica, 3149 Sitosterolemia, 3149q, 3250 SIV (virus da imunodeficiência dos símios), 1507, 1508f Skerljevo. Ver Sífilis endêmica SLC/TCA-4/Exodus 2, 2662q SLID (síndrome de linfocitose infiltrativa difusa), 1555 SLPA (síndrome linfoproliferativa autoimune), 2705 SLPI (inibidor secretor da protease leucocitária), 1516 SMAC, 680 SM-AHNMD (mastocitose sistêmica associada a doença de linhagem não mastócita hematológica clonal), 2714, 2714q SMC (síndromes miastênicas congênitas), 3481-3482, 2482q SMDM (Suscetibilidade mendeliana à doença micobacteriana), 2698 SMLE. Ver Síndrome miastênica de Lamber-Eaton (SMLE) SMW (síndrome de Muckle-Wells), 2349, 2657q, 2815q, 2816-2817 SMZ-TMP. Ver Sulfametoxazoltrimetoprima (SMZ-TMP)

SNC. Ver Sistema nervoso central (SNC) SNM. Ver Síndrome neuroléptica maligna (SNM) SnNout negativo, 25 SNP (polimorfismos de único nucleotídio), 486, 492, 494f, 505, 506 SNP Tag, 506 Sobrecarga atrial direita, ECG na, 1834f Sobrecarga de ferro adquirida, 3162q aguda, 845 classificação da, 2603q, 3162q crônica, 874 manifestações clínicas da, 595q na doença de Wilson. Ver Doença de Wilson na hemocromatose, 3162 na hemocromatose hereditária, 2603, 2603q relacionada com transfusão, 851, 860, 893, 956 secundária, na hemocromatose, 3162 nos distúrbios eritropoiéticos, 3163-3164, 3164f tratamento da, 860-861 vitamina C- na, efeitos adversos, e2-5 Sobrepeso, 614q, 622, 631 q. Ver também Obesidade Sobreviventes da bomba atômica, 683, 905 Sociedade Cardiovascular Canadense, classificação da doença cardiovascular, 2000 q Sódio aporte, hipertensão e, 2042 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q, 618 excreção do, 342-343 excreção fracionada de, 337q na contração cardíaca, 1804 níveis urinários, na lesão renal aguda, 337, 337q regulação da pressão sanguínea e, 2043 transporte e reabsorção do, 342-343, 343f,el5-3f transporte renal do, 2043, 2282f, 2285-2286 Sodoku (febre por mordedura de rato), 150q, e24-2 Solução de Burow para otite externa, 259 Solução de citrato de sódio. Ver Solução de Shohi Solução de Dakins, para exposição à gás mostarda, 1783 Solução de reidratação oral (SRO) composição da, 1088, 1285,1292, 1293q para cólera, 1292-1293,1292q, 1293q para diarréia infecciosa, 1088, 1088q para infecções por Shigella, 1285 Solução de Shoh para acidose metabólica, 365, el5-7 para acidose urêmica, 368 Solução salina para hiponatremia, 348 para hipovolemia, 344 para SIAD, 828 Solução salina a 0,45%, para hipernatremia, 351 Solução salina a 0,45%, para hipovolemia, 344 Solução salina hipertônica inalada, para fibrose cística, 2150 para aumento da pressão intracraniana, 2257q para hiponatremia, 349 Solução salina isotônica para choque, 2221 para hiponatremia, 348 para hipovolemia, 344

Solução saturada de iodeto de potássio (SSKI), 1665, 1666q Soluços, 2514 Soman, 1780q, 1783, e50-llq Somatização, 295 Somatostatina estrutura da, 3064, 3064f síntese de, 2890 Somatostatinoma, 314, 3067 diagnóstico do, 3068 etiologia do, 3067-3068 localização do tumor no, 3057q manifestações clínicas do, 3057f tratamento do, 3068 Somatotropo, expressão e regulação do, 2876q Sonambulismo, 221 Sonambulismo, 221 Sonda alimentar na jejunostomia, 620q Sonda nasoduodenal, 620q Sonda nasogástrica, 300,620q Sondas para alimentação enteral, 620, 620q Sono alterações comportamentais no, 215 alterações relacionadas com a idade no, 213, 213f estados e estágios do, 213,215 fisiologia do, 213-215 não restaurador, 216 neuroanatomia do, 214 neuroquímica do, 214 NREM, 213 organização do, 213 REM, 213,213f Sono NRF.M, 213, 213f Sono REM, 213, 213f Sonolência, 73, 2247 Sonolência diurna, 216q, 219-220, 223, 2188 Sons de Korotkoff, 2053 Sons peristálticos, 111 Sons respiratórios, 2085 SOP. Ver Síndrome do ovário policístico (SOP) “Sopradores rosados”, 2156 Sopro de Austin, 1829, 1931, el3-7 Sopro de Carey-Coombs, el3-7 Sopro de Graham Steell, 1931,1948, el3-7 Sopro de Still, el3-5 Sopro de vaievem, el3-8, el3-8f Sopro diastólico. Ver Sopros cardíacos Sopro mamário, 1829, el3-8 Sopro venoso umbilical, 330 Sopros cardíacos abordagem ao paciente, el3-1 ausculta dos, 1827-1829,1828f, el38q, el3-8 a el3-9, el3-9f avaliação dinâmica dos, 1829-1830, 1830q, el3-8 a 13-10, el3-10f benignos, 1829 configuração dos, el3-l contexto clínico dos el3-9 contínuos, 1829, el3-lf, el3-3, el3-7 ael3-8,el3-8f diastólicos, 1828-1829, el3-lf, el3-3q mesodiastólicos, el3-7 precoces, el3-6f, el3-6 a el3-7 duração dos, el3-l ecocardiografia nos, 1818,1819f, el3-9 a el3-10 em próteses valvares, 1830 etiologia dos, el3-l, el3-3q intensidade dos, 1829-1830,1830q, el3-l a el3-2 localização e radiação dos, el3-2, el3-2f na comunicação interatrial, 1826, 1827f, 1921-1922, el3-l, el3-4, el3-7 na comunicação interventricular, 1828, el3-If, el3-2, el3-2f, el3-2 a el3-6

ÍNDICE 1-140

na endocardite infecciosa, 1054 na estenose aórtica, 1827-1828, 1828f, 1939, el3-l, el3-2f, el3-4, el3-8 na estenose mitral, 1829,1930-1931, el3-l, el3-lf, el3-6f, el3-7 na estenose pulmonar, 1926, el3-lf, el3-2f, el3-4, el3-5f na estenose tricúspide, 1947, el3-lf na insuficiência aórtica, 1828,1944, el3-l, el3-lf, el3-7 a el3-8 na insuficiência mitral, 1827,1828, 1935, el3-lf, el3-l ael3-8, el3-2f na insuficiência pulmonar, 18281829, 1948, el3-7 na miocardiopatia hipertrófica, 1828, 1969 na persistência do dueto arterioso, 1829,el3-2f no prolapso da valva mitral, 1828, 1829f, 1937, el3-l a el3-2, el3-4, el3-4f, el3-5, el3-8 a el3-9 nos shunts entre a raiz da aorta e o coração direito, 1924 sistólicos, 1827, eI3-lf, el3-2 a el3-6, el3-3q mesossistólicos, el3-4f, e 13-4 a el3-5 precoces, el3-2 holossistólicos, el3-lf, el3-5 a el3-6, el3-6f tardios, el3-5 Sopros sistólicos. Ver Sopros cardíacos. Sorafenibe ação do, 675,677q, 687,705f, 706 dose do, 700q efeitos adversos do, 437, 700q, 706 para carcinoma de células renais, 675, 677q, 687, 795 para carcinoma hepatocelular, 675, 781q, 783, 783q para LMC, 917q Sorbitol para envenenamento paralítico por moluscos, 3575 Sotalol ação do, 1865q dose de, 1883q dose na doença renal, 40 efeitos adversos do, 1884q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q monitoração da dosagem, 39 overdose/intoxicação com, e50-10f para fibrilação atrial, 1882 para taquicardia ventricular, 1893, 1894,1895 Southern blot, 521 SPA (síndrome poliglandular autoimune), 387, 2676q, 2955q SPAC (síndromes periódicas associadas a criopirina), 2815q, 2816-2817 SPECT (tomografia computadorizada por emissão fotônica única) 1844-1846, 1845f, 1846f, 1847q, e29-2f Spirillum minus, 150q Spirometra, 1765 SPIT. Ver Shunt portossistêmico intrahepático transjugular (SPIT) Splint de reposicionamento mandibular, para apneia obstrutiva do sono, 2189 SpPin positiva, 25 SRAG. Ver Síndrome respiratória aguda grave (SRAG) SRIS. Ver Síndrome dc reposta inflamatória sistêmica (SRIS) SRO. Ver Solução de reidratação oral (SRO) SSc sem esclerodermia, 2757 SSJ. Ver Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) SSKI (solução saturada de iodeto de potássio), 1665,1666f

Staphylococcus aureus aderência do, 1015 antibiograma, e22-10 evasão das defesas do hospedeiro, 1162 genoma do, 1161 identificação laboratorial do, 1160, 1) 60f, 1163 regulação da virulência no, 1161 resposta patológica ao, 1160 Staphylococcus epidemidis, 1167 Staphylococcus suis, 1180 STARI (doença exantematosa associada a carrapato do sul, doença de Master), 150q, 157, 1404 STARR (ressecção do reto por grampeamento), para prolapso retal, 2506, 2506f STAT5, 542 STEC (E. coli produtora de toxina Shiga), 1249q, 1251. Ver também infecções por Escherichia coli, intestinais Stenotrophomonas maltophiliz., 716, 1266,1269q, 1272, 2139 Stent(s) artéria coronária. Ver também Intervenções coronarianas percutâneas (ICP) características das, 2036-2037, 2036f com liberação de fármaco, 990, 2012,2036 reestenose no(s), 2012,2037, e335f, e33-5 a e33-6, e33-5V, e33-6f para obstrução relacionada com câncer de pâncreas, 2417, 2417f vascular para dissecção aórtica, 2064 para doença arterial periférica, 2068 para estenose da artéria renal, 2049 Strategic National Stockpile, 1778 Strattice, 553q Streptobacillus moniliformis, I52q, e24-2 Streptococcus agalactiae, 1171,117 Lq, 1178. Ver também Infecções por Streptococcus do grupo B (GBS) Streptococcus mutans, 267 Streptococcus pneumoniae. Ver também Infecções por Pneumocócicas distribuição dos sorotipos, 1152, 1153f fatores de virulência no, 1151,1151f identificação laboratorial do, 1151, 1151f portador nasofaríngeo do, 11521153, 1153f resistência a antibióticos, 1138,2243, 1154, 1157,2134 resposta imune ao, 1154-1155 tipagem molecular do, 1151-1152 Streptococcus pyogenes componentes de superfície celular, 1171-1172, 1178 interação dos fagócitos com interações ligante-receptor do, 1014q produtos extracelulares do, 1172 tipos de proteína M do, 1171 -1172 Streptococcus pyogenes. Ver infecções por Streptococcus do grupo A Strongyoides stercoralis/esirong\]o)díise ciclo de vida do parasito, 1740q, 1741, 1742f diagnóstico da, 1742, e25-l, e25-3q, e25-5q, e25-7q em receptor de transplante, 1121q em viajante, 1045,2120 eosinofilia na, 481, 2120, e25-7q epidemiologia da, 1741 leucemia/linfoma de células D do adulto e, 1503

manifestações clínicas do, 1740q, 1742 tratamento da, 1740q, 1742 vs. DII, 2486q, 2487 Subandrogenização do feto 46,XY, 3051 Suberose, 2117q, 2121 Subluxação, 2822q Subpeso, 63lq Subsaciliato de bismuto efeitos adversos do, 312 para colite microscópica, 314 para diarréia, 312 para diarréia do viajante, 1045, 1088q para profilaxia da diarréia do viajante, 1089 Substancia inibidora mülleriana, 812 Substância P, 308 dor e, 94,94f na deglutição, 298 Substâncias promotoras do sono, 214 Substituição da valva aórtica cirúrgica, 1924,1941 percutânea, 1941,1942f, 2040, e33-6f ae33-7f, e33-7V Substituição da valva mitral, 1933-1934 Substituição total de joelho disparidades raciais/étnicas nas taxas de, e4-2, e4-3f para osteartrite, 2836 profilaxia da TEV para, 2177q Substitutos da pele, 553, 553q Substitutos da saliva, 274 Substitutos do sangue, 886 Sucção endotraqueal colonização bacteriana e, 2138 disfunção do nó SA na, 1868,1868q Succinilcolina efeitos adversos da, 144,144q, 356 metabolismo da, 36q sensibilidade à, 525 Suco de ameixas, 74q Suco dtpomelo, 45, 2011, e26-4 Suco gástrico, 2433-3608q Sucralfato ação do, 2449 efeitos adversos do, 2449 interações medicamentosas do, 1147q para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2449 para DRGE, 306-307 Sufentanila, para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 Suicídio assistido por médico, 80-81, 80q. e5-3 mortes por, de acordo com o sexo, 50q mundial, 17 Suicídio assistido por médico Sulbactam para infecções por Acinetobacter, 1259q,1260 resistência ao, 1137 Sulfacetamida, para conjuntivite, 228 Sulfacetamida sódica para acne rosácea, 404 Sulfadiazina ação da, 1136 classe de gravidez da, 1678q efeitos adversos da, 1678q interações medicamentosas da, 1678q para profilaxia da toxoplasmose, 1545q para toxoplasmose do SNC, 3431 Sulfadiazina de prata para exposição ao gás mostarda, 1773 para ferida por queimadura, e23-3 Sulfadoxina efeitos adversos da, 1699q, 1705 interações medicamentosas da, 1699q para malária, 1678q, 1699q

Sulfametoxazol ação do, 1136 classe de gravidez do, 869q, 2747q efeitos adversos do, 432, 437, 879q, 1678q interações medicamentosas do, 1678q para infecções por Nocardia, 1325 Sulfametoxazol-trimetoprima (SMZTMP) absorção de, 1139 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q distribuição do, 1139 efeitos adversos do, 1673q hepatite colestática, 329 hepatotoxicidade, 2565 na deficiência de G6 PD, 879q na infecção pelo HLV, 437, 1555 neutropenia, 476 trombocitopenia, 967q indicações para, 1145q interações medicamentosas do, 1143, 1147q para cistite, 2393, 2393q para coqueluche, 1244q para doença de Whipple, 2474 para doença granulomatosa crônica, 482 para donovanose, 1321q para febre entérica, 1277q para granulomatose com poliangiite, 2792 para infecções de feridas por mordedura, e24-3, e24-3q para infecções por Acinetobacter, 1259q para infecções por B. cepacia, 1269q para infecções por Cyclospora, 1732 para infecções por I. belli, 1732 para infecções por L. monocytogenes, 1196 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por MRSA, 396,1168 para infecções por Nocardia, 1325, 1326 para infecções por S. maltophilia, 1269q para infecções por Salmonella, 1280q para melioidose, 1269q para mormo, 1269q para otite média, 261 para paracoccidioidomicose, 1666q para peste, 1773 para pielonefrite, 2394 para profilaxia da peritonite, 1077 para profilaxia da toxoplasmose, 1544q, 1728 para sinusite, 258q para tratamento da PPc, 1544q, 1547, 1672,1673q para vasculite, 2788 profilático, 1148q em receptor de transplante, 962q, 1123,1127, 1127q na neutropenia crônica, 482 na PPc, 1544q, 1673q para peste, 1310q resistência ao, 1145q Sulfassalazina efeitos adversos da, 869q, 2747q monitoração durante o tratamento com, 2747q para artrite psoriática, 2782 para artrite reumatoide, 2748q para espondilite ancilosante, 2778 Sulfato de heparano, glicosaminoglicanos, 1799 Sulfato de magnésio para crises convulsivas pré-eclâmpticas, 56 Sulfemoglobína, 288, 854q

para distúrbios das lipoproteínas, 3159q, 3160-3161 Suplementos dietéticos adulteração dos, e2-4 interações medicamentosas dos, e2-4, e2-4q regulamentação dos, e2-3 toxicidade dos, e2-4 Suplementos nutricionais, 589 Suporte básico de vida, para parada cardíaca, 2243 Suporte cardíaco avançado de vida, para parada cardíaca, 2217 Suporte nutricional especializado, 612 abordagem ao paciente, 612-616, 613f benefícios do, 614-615 domiciliar, 615, 615q eficácia do, 614 específico de doença, 615-616 hiperglicemia e, 616 indicações para, 612-614,613f planos dos esquemas aminoácidos, 617 fórmulas monoméricas, 617 minerais e vitaminas, 617, 617q, 618q necessidades de líquido, 616, 616q necessidades energéticas, 616-617 proteínas, 617 riscos do, 614-615 Suporte/terapia nutricional após cirurgia bariátrica, 636 para anorexia nervosa, 639 para diabetes melito, 2990-2991, 2990q para DII, 2492, 2493f para distúrbios das lipoproteínas, 3158 para doença gastrintestinal, 2407 para doença renal crônica, 2293 para EM, 3407 para hipertensão, 2054,2054q para infarto do miocárdio, 2029 para obesidade, 632f, 633,633q para síndrome do intestino irritável, 2499 para síndrome metabólica, 1996 Supraglote. Ver Epiglote Suprarrenalectomia para a síndrome de Cushing, 2899, 2899q para a síndrome do ACTH ectópico, 829 para adenoma, 2050 para câncer de mama, 76lq para excesso de mineralocorticoides, 2950q, 2951 Supressores do apetite. Ver Anorexígenos Suramina efeitos adversos da, 1681 q, 1720, 3394q, 3463q farmacologia da, e26-8 para doença do sono, 1720, 1721q Surdez. Ver Perda auditiva Surdez pura para palavras, 203q Surgisis, 553q Survivina, hiperexpressão no câncer de pâncreas, 786 Suscetibilidade hereditária à paralisia por pressão, 496 Suspensão/não fornecimento de intervenções, e5-3 aspectos legais da, 79 do paciente em estado crítico, 2204 do paciente terminal, 79-80 nutrição enteral/parenteral, 612-613 Sutama. Ver Tifo epidêmico (transmitido por piolhos) SV40 (vírus símio 40), 491 SVNP (sinovite vilonodular pigmentada), 2859

Syntax, 202 SZE. Ver Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE)

T T3. Ver Triiodotironina (T3) T, reversa (rT,), 291 lf T.,. Ver Tiroxina (T4) TAB1/2, 1018f Tabaco mastigável, 655 Tabaco sem fumaça, 269, 655, 733 Tabagismo adicção de nicotina no. Ver Adicção de nicotina asma e, 2102, 2115 aterosclerose e, 1991 cabeça e pescoço e, 733 câncer cervical e, 813 câncer colorretal e, 714q câncer de bexiga e, 790 câncer de pâncreas e, 786 câncer de pele e, 730 câncer de pulmão e, 655, 737-738 câncer e, 3561-3562, 3561 q câncer esofágico e, 764, 764q câncer oral e, 269 carcinoma de células renais e, 793 cardiopatia isquêmica e, 2007-2008 carga global de doença causada por, 17 cigarros com baixo teor de alcatrão e nicotina, 3563 contagem de neutrófilos e, 477 DII e, 2477 disfunção erétil e, 375 doença arterial periférica e, 2068 doença cardiovascular e, 1815,3561, 3561q doença renal e, 2292 doença respiratória e, 2085, 3561q, 3562 doença ulcerosa péptica e, 2444 doenças pulmonares intersticiais e, 2167 DPOC e, 2151-2152, 2151f elevação da hemoglobina e, 450 em crianças, 3562 de pulmão e, 655, 737, 3562 doença respiratória e, 2085 DPOC e, 2152 em mulheres, 55 exposição passiva ao infecções meningocócicas e, 1214 insônia e, 218 interações medicamentosas por, 3562, 3562q leucoplaquia e, 273q manifestações de doença no, 3561, 3561q na gravidez, 3561q, 3562 na neuropatia óptica hereditária de Leber, el8-10 nos países em desenvolvimento, 17 osteoporose e, 3125 policitemia na, 457 prevenção do, 3564 segunda neoplasia maligna e, 657 Tabes dorsalis, 1383-1384, 3375 Tabun, 1780q, 1783, e50-llq. Ver também Agentes neurais Tache noire, 1410 Tacrina overdose/intoxicação com, e50-l lq para doença de Alzheimer, 3308 Tacrolimo ação do, 2330q após transplante de fígado, 2610 efeitos adversos do, 2330q, 2331 crises convulsivas, 2272, 3257q hiperpotassemia, 357 púrpura trombocitopênica, 969, 2379 renais, 2373

interações medicamentosas do, 1147q metabolismo do, 36q monitoração terapêutica do, 3598q para dermatite atópica, 395-396,406q para DII, 2491, 2493f para imunossupressão, 2330q, 2331 para miastenia gravis, 3485 Tadalafila ação da, 374, 374q efeitos adversos da, 378 interações medicamentosas da, 2079 para disfunção erétil, 377-378 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-3 para hipertensão pulmonar, 2079 Taema asiatica, 1759-1760 Taenia multiceps, 1765 Taenia serialis, 1765 Tafenoquina, 1675q, e26-8 TAFI (inibidor da fibrinólise ativado por trombina), 462q, 987 Tai chi, e2 -2 q TAK-1,1018f TAL (transcritos associados a latência), do HSV, 1453 Tálamo lesões do, distúrbios sensitivos, 190 na olfação, 241 Talco, intrapleural, para derrame pleural, 653 Talidomida efeitos adversos da, na gravidez, 1366 neuropatia, 3462,3464q para eritema nodoso hansênico, 1366 para espondilite ancilosante, 2778 para mielofibrose primária, 902 para mieloma múltiplo, 941-942 Tamoxifeno ação do, 676f, 677, 704, 705 efeitos adversos do, câncer uterino, 704, 762, 814, 841 cataratas, 762, 841 depressão, 76 perda visual, 3394q síndrome de lise tumoral, 2274 trombocitopenia, 967q tromboembolia, 704 interações medicamentosas do, 41 metabolismo do, 38 para câncer de mama, 677, 759-760, 760q, 761q para carcinoma ductal in situ, 762 para ginecomastia, 802,3020 para prevenção do câncer de mama, 657-658, 762 variações genéticas na resposta ao, 41, 42q Tampão plaquetário, 457, 965 Tamponamento cardíaco choque cardiogênico no. Ver Choque cardiogênico diagnóstico diferencial do, 1977q diagnóstico do, 1973 físiopatologia do, 1972 manifestações clínicas do, 1972, 1977q padrões hemodinâmicos no, 2235q pressão baixa, 1972-1973 pulso paradoxal no, 1972 tratamento do, 1973-1974 Tamponamento pericárdico exame físico no, 1830 manifestações clínicas do, 2221 Tamponamento por balão, para varizes hemorrágicas, 2599 Taquiarritmia paroxística supraventricular, 1878 Taquiarritmias, 1878 assintomáticas, 1878 definição das, 1878 ECG nas, 1878

ÍNDICE

Sulfeto de selênio para tinha, 408q para tinha versicolor, 402, 402q, 411q Sulfisoxazol, 1136 Sulfocisteinúria, 3216q Sulfonamidas ação das, 1134q, 1136 efeitos adversos das clinicamente mais relevantes, 1146q cutâneas, 406,413-415,419, 433, 435-437 dessensibilização às, 438 eosinofilia, 481 eritema, 153q fatores genéticos nos, 433 fotoxicidade, 445q na deficiência de G6PD, 879q neuropatia óptica, 232 sensibilidade cruzada e, 439 trombocitopenia, 967, 967q urticária, 158 vasculite, 435 indicações para, 1145q interações medicamentosas das, 1143 metabolismo das, 36q na gravidez, 1142q overdose/intoxicação com, e50-13q para infecções por Nocardia, 1325 resistência às, 1134q, 1138, !145q Sulfonilureias efeitos adversos das, 406, 445q, 629, 2997 interações medicamentosas das, 2997 propriedades das, 2997q Sulforafano, 796 Sulindaco efeitos adversos do, 329 para prevenção do câncer colorretal, 657 para síndromes de polipose, 770 Sumagre venenoso, 396 Sumatriptana para cefaleia em salvas, 122 para enxaqueca, 118q, 119-120, 119q para profilaxia da doença aguda das montanhas, e51-2 para síndrome dos vômitos cíclicos, 304 spray nasal, 118q, 119 SUNCT/SUNA, 123q, 124,124q Sunitinibe ação do, 675, 677q, 687, 705f, 706 dose de, 700q efeitos adversos do, 700q, 709, 795, 838 para carcinoma de células renais, 675, 677q, 687, 795 para carcinoma hepatocelular, 675, 783, 783q para leiomiossarcoma do intestino delgado, 776 para tumor do estroma gastrintestinal, 675, 677q, 687, 768 Sunsowing, 198, 201, 218 Suor na fibrose cística, 2148,2149 perda de água no, 588 perda de potássio no, 352 perda de sódio no, 343,344 Superalimentação, 623 Superantígenos, 144,1022, 2671-2672 Superatividade da pirimidina-5’nucleotidase (P5N), 3187q Superdosagem. Ver Intoxicação/overdose Superóxido dismutase, 1984 Superposição de síndrome de StevensJohnson/necrólise epidérmica tóxica, 436 Supersaturação, 2384 Suplementos de óleo de peixe efeitos antiplaquetários dos, 461 em fórmulas de nutrição enteral, 617

1-141

ÍNDICE 1-142

em atletas, 1899, 1900q manifestações clínicas das, 1878 mecanismo das, 1879,1879f na hipovolemia, 344 síncope nas, 175 supraventrículares. Ver Taquiarritmias supraventrículares testes diagnósticos nas, 1878-1879, 1878f tratamento das, 1883q, 1884q ventriculares. Ver Taquiarritmias ventriculares; Taquicardia ventricular Taquiarritmias supraventrículares complexos prematuros atriais, 1879, 1880,1880f complexos prematuros juncionais, 1880 fibrilação atrial. Ver Fibrilação atrial flutter atrial. Ver Flutter atrial mecanismo das, 1879 na gravidez, 57 taquicardia atrial. Ver Taquicardia atrial taquicardia sinusal. Ver Taquicardia sinusal taquicardias mediadas por via acessórias, 1889-1890,189f taquicardias nodais atrioventriculares, 1888 Taquiarritmias ventriculares complexos ventriculares prematuros, 1878,1879,1880f, 1890-1891 ritmo idioventricular acelerado, 1891 síndrome de Brugada. Ver Síndrome de Brugada síndrome do QT curto. Ver Síndrome do QT curto, 1878, 1897q, 1898 síndrome do QT longo. Ver Síndrome do QT longo taquicardia ventricular. Ver Taquiarritmias ventriculares Taquicardia atrial automática,1886 ECG na, 1881f, 1886, 1887f, e30-5f, e30-6f, e30-7f focal, 1878, 1886 macrorreentrante, 1878, 1885,1887 mecanismo da, 1862,1879 microrreentrante, 1887 multifocal, 188 lf, 1886, e30-5f tratamento da, 1886-1887 Taquicardia com RP longo, 1889 Taquicardia fascicular, 1897,1897f Taquicardia juncional atrioventricular (AV), 1888 Taquicardia mediada por via acessória, 1889-1890,1889f Taquicardia ortostática, na hipovolemia, 344 Taquicardia por reentrada no nó atrioventricular (AV), 1881, 1886, 1887f, 1888 ECG na, e30-7f Taquicardia sinusal, 1880 ECG na, 1880, 1887f, e28-3f, e30-2f fisiológica, 1880 inapropriada, 1881 mecanismo da, 1862,1863q tratamento da, 1880 Taquicardia ventricular após reparo de tetraiogia de Fallot, 1897 cardioversor-desfibrilador implantável para, 1866 com cardiomiopatia dilatada do VE, 1895-1896 com distúrbios infiltrativos/ inflamatórios e neuromusculares, 1895-1896, 1896q com fibrilação atrial, 1893f com miocardiopatia hipertrófica, 1895

ECG na, 1878,1891, 1891f, 1892f, 1892q, 1893f,e30-13f idiopática do trato de saída, 1894, 1895,1894Í idiopática fascicular do septo do VE lenta, 1891 mecanismo da, 1862,1863q, 1864, 1879 monomórfica, 1891, e30-13f na cardiopatia isquêmica, 1999 não sustentada, 1878, 1891,1900q no infarto do miocárdio, 2032 parada cardíaca/morte súbita aguda na, 2239 polimórfica, 1862, 1879,1891 polimórfica catecolaminérgica, 1899, I899f, 1900q prevenção da, 1893 reentrante de ramo, 1895,1895f síncope na, 175 sustentada, 1891 tratamento da, 1892-1894 Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 175-176,1879, 1899, 1899f, 1900q Taquipneia, no choque, 2217 TAR. Ver Terapia antiretroviral de combinação (TARc) TARAA (terapia antirretroviral altamente ativa). Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Tarântula rosa-chilena, 3580 Tarântulas, 3580 TARc. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) TARV fonte, alvo e atividade biológica, 2660q na asma, 2106, 2106f Tatuagem, 724q Tatuagem de amálgama, 272q TAVT (implante de valva aórtica transcateter), 1941, 1942f, 2040, e33-6f a e33-7f, e33-7, e33-7V Taxa de filtração glomerular (TFG) avaliação da, 334-335,2309, 2309q creatinina sérica e, 334, 2309, 2309q de um único néfron, 2289 na doença renal, 334,2309 na gravidez, 56 reduzida, 334-335 regulação da, 2281,2294-2295, 2295f Taxa de mutação, 495 Taxa de relaxamento, 3243 Taxa metabólica, 607 Taxa metabólica em repouso (basal), 574, 574f, 623 Taxanos. Ver também fármacos específicos características dos, 700q, 704 efeitos adversos dos, 839q, 2277, 3463q interações medicamentosas dos, 2272 para câncer de mama, 760 para câncer de ovário, 811 para melanoma, 729 para sarcoma de tecidos moles, 818 resistência aos, 704 Taxas de mortalidade, tendências históricas nas, 556 Taxas de referência da dieta, 589 Tazaroteno, para psoríase, 399 Tazobactam, 1137 TB. Ver Tuberculose (TB) TBG (globulina de ligação da tiroxina), 2915q TC. Ver Tomografia computadorizada (TC) TCC. Ver Terapia cognitivocomportamental (TCC) TCMD. Ver Tomografia computadorizada com multidetectores (TCMD)

TCTH. Ver Transplante de célulastronco hematopoiéticas (TCTH) TE. Ver Trombocitose essencial (TE) Tecido adiposo, 624 Tecido adiposo marrom, 623 Tecido linfoide, associado à mucosa. Ver Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT). Ver Neoplasias linfoides Tecido linfoide associado à mucosa (MALT), 2675,2677-2678, 2678f Tecido linfoide associado ao intestino (GALT), na irifecção pelo HIV, 1520, 1525 Tecido mole, componentes estruturais do, 1064 f Tecido(s) conectivo biossíntese de, 3204-3206, 3206f composição do(s), 3204, 3205q renovação do(s), 3204-3206, 3206f TECK, 2662q Técnica de Alexander, c*2-2q Técnica do anticorpo imunofluorescente, e22-2 Técnicas com xenônio, no acidente vascular encefálico, 33293 Técnicas de isolamento, 1117 Tecnologia de informação, 4 Tecnologia do microarranjo (microarray) análise mutacional, 507 no carcinoma de tumor primário desconhecido, 823 para detecção de mutação, 508q para expressão gênica no câncer, 671, 671f perfil gênico no mieloma múltiplo, 704-705 Tecnologia transgênica, 490-492 Tecnologias de reprodução assistida, 3017 Tecoma, do ovário, 812 Teicopianina ação da, 1133 Telangiectasia hemorrágica hereditária. Ver Síndrome de OslerWeber-Rendu Telangiectasia hemorrágica hereditária. Ver Síndrome de Osler-Weber-Rendu Telangiectasia macular eruptiva perstans, 409 Telangiectasia(s), 409. Ver também Ataxia telangiectasia (AT) capilar(es), 3298 causas de, 409q definição de, 389q hemorrágica hereditária. Ver Síndrome de Osler-Weber-Rendu intestinal, 775 na doença cardiovascular, 1821 na doença de Fabry, e41-7f na esclerose sistêmica, 2763 tipos de, 409 Telangiectasias capilares, 3298 Telaprevir efeitos adversos do, 1452 para infecção por HCV, 1452, 2585 Telas mosquiteiras tratadas com inseticida, 14-15,1044 Telas para camas tratadas com inseticidas, 14-15 Telavancina ação da, 1133,1168 efeitos adversos da, 1146q na gravidez, 1142q para infecções enterocócicas, 1187 para infecções estafílocócicas, 1168 Telbivudina ação da, 1451 efeitos adversos da, 2573 farmacologia da, 1451 para infecção crônica por HBV, 1445q, 1451, 2573, 2574q, 2575f resistência à, 1451

Teleterapia, 691,692 Telitromicina ação da, 1135 interações medicamentosas da, 1143, 1147 para infecções por Legionella, 1240q para S. pneumoniae, 1138 Telógeno, 380 Telomerase, 502 nas células cancerosas, 674-675 no envelhecimento, 565 Telômero, 510, 51 Of, 674 Tematódeos. Ver Infecções por trematódeos Temazepam farmacologia do, 3533q overdose/intoxicação com, r50-12q para insônia, 217 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Temozolomida ação da, 701 dose de, 697q efeitos adversos da, 697q para melanoma, 729 Temperatura corporal, 143 Temperaturas retais, 143 Tempestade autônoma, 3358 Tempestade de citocinas, 1162 Tempestade de taquicardia ventricular, 1893-1894 Tempestade tireoidiana (crise tireoidiana) na gravidez, 59 tratamento da, 2927 Tempo de condução sinoatrial, 1870 Tempo de protrombina, 973,974f causas de valores anormais, 610q fatores da coagulação medidos no, 462,463f na avaliação nutricional, 610q nos distúrbios da coagulação, 974q para monitoração da terapia com varfarina, 999 prolongado, 327,463q sensibilidade do, 462 Tempo de recuperação do nó sinusal, 1870 Tempo de reptilase, 464 Tempo de sangramento, 462 Tempo de trombina, 463q, 464, 974f, 974q Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) nos distúrbios da coagulação, 973, 974q, 976 composição do reagente do, 463 em teste pré-operatório, 462 fatores da coagulação testados no, 463, 463f LA-PTT, 464 para monitoração da heparinoterapia, 993-994 prolongado, 463q Tenatoprazol para doença ulcerosa péptica, 2449 Tendências de gênero, 50 Tendenciosidade, em testes de triagem, 659 Tendenciosidade de gênero, e4-5 Tendinite calcificada, 2861 do manguito rotador, 2823-2824, 2860 patelar, 2861 Tendinite bicipital e ruptura, 2861 Tendinite calcificada, 2861 Tendinite do manguito rotador, 28232824, 2860 Tendinite patelar, 2861 Tenecteplase, 1003 ação da, 1003 estrutura de domínios da, 1002f, 1003

inibidores da protease, 1571-1573q ação da, 1452, 1579-1580 efeitos adversos da, 1579-1580 estrutura molecular da, 1575f interações medicamentosas da, 45, 1047, 1147q, 1579-1580 para infecção pelo HIV, 1571 1573q,1579-1580 resistência à, 1577f, 1579-1580 inibidores da transcriptase reversa, 1570-1571q ação da, 1569, 1573-1574, 15781579 efeitos adversos da, 366,1569, 1573-1474,1578-1579 estrutura molecular da, 1574f interações medicamentosas da, 1047, 1147q para infecção pelo HIV, 15701571q, 1573-1574,1578-1579 resistência à, 1576f inibidores de entrada, 1573q, 1575f, 1577f, 1580 na infecção pelo vírus HBV, 1569 nos países em desenvolvimento, 1213 princípios de, 1569,1580-1582, 1581q seleção dos fármacos iniciais, 15811582 Terapia antiviral. Ver também Terapia antirretroviral de combinação (TARc); fármacos específicos e doenças Terapia biológica. Ver também Terapia com citocinas; Terapia gênica efeitos adversos da, 437 mediadores imunes dos efeitos antitumorais, 710-711 para artrite reumatoide, 2748-2749q, 2749 para câncer, 694, 695f, 710 para granulomatose com poliangiite, 2792 para imunossupressão, 2331 Terapia chaperone farmacológica, 3196 Terapia cognitivo-comportamental (TCC) para bulimia nervosa, 640-641 para doença nas costas, 138 para glossodinia, 274 para obesidade, 634 para síndrome da fadiga crônica, 3520-3521 para TEPT, e48-5 a e48-6 Terapia com ácido clorídrico, para alcalose metabólica, 371 Terapia com álcalis. Ver também Terapia com bicarbonato efeitos adversos da, 370 para acidose urêmica, 368 Terapia com androgênios contraindicações, 3025, 3026q efeitos adversos da, 403, 433, 434 carcínogenicidade, 656q monitoração da, 3025,3025q esquemas recomendados, para anemia aplásica, 892 para câncer de mama, 761q para disfunção sexual feminina, 380 para hirsutismo, 384 usos farmacológicos da, 3024 Terapia com bicarbonato para acidose láctica, 366 para acidose metabólica, 366 para acidose tubidar renal, 2364, 2365 para acidose urêmica, 368 para contaminação interna por radionuclídios, 1794q para hiperoxalúria, 2386 para hiperpotassemia, 359 para hipovolemia, 344 para intoxicação por salicilatos, 367

para litíase de ácido úrico, 2386 para sepse/choque séptico, 2230 Terapia com calor, para dismenorreia, 388 Terapia com células-tronco, 543 estratégias da, 543-544, 544f fontes de células para, 544-545 para cardiopatia isquêmica, 545 para diabetes melito, 545-546 para distúrbios neurológicos, 546 para doença de Parkinson, 3325 para doença hepática, 546 questões éticas na, 547 Terapia com citocinas agentes antitumorais, 711 efeitos adversos da, 437,715 para carcinoma de células renais, 795 para infecções em paciente com câncer, 720-721 Terapia com eritropoietina demanda de ferro e, 849 efeitos adversos da, 708, 893q formulações de depósito, 708 para anemia, 456 para anemia ferropriva na, 846q para anemia hipoproliferativa, 851 para anemia induzida por quimioterapia, 708 para anemia na doença renal crônica, 2316 para hipotensão ortostática, 174 terapia com estrogênios. Ver também Terapia hormonal pós-menopausa câncer colorretal e, 657, 770 câncer endometrial e, 814 doença arterial coronariana e,1990 efeitos adversos da disfunção erétil, 376, 376q edema, 293q, 294 hipertensão, 2048q para amenorreia, 387 para disfunção sexual feminina, 380 para doença de Alzheimer, 3308 para hirsutismo, 383 para prevenção da enxaqueca, 1019q Terapia com estrondo89, 692 para câncer de mama metastático, 761 para doença óssea metastática, 804, 820 para dor óssea, 73 Terapia com etiodol, para carcinoma hepatocelular, 78 lq Terapia com fator de crescimento dos ceratinócitos, para mucosite, 709 Terapia com fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) efeitos adversos da, 437 indicações para, 708-709, 708q no TCTH, 959 para anemia aplásica, 892 para exposição a gás mostarda, 1783 para LMA, 912 para mielodisplasia, 897 para neutropenia, 482 Terapia com G-CSF. Ver Terapia com fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) Terapia com interleucina-2 (IL-2) ação da, 711 efeitos adversos da, 75, 293q, 711, 838 para carcinoma de células renais, 795 para melanoma, 729 Terapia com iodo radioativo, 692 para câncer de tireoide, 2937-2938, 2937f para doença de Graves, 2926 para hipertireoidismo, 59 Terapia com laser para carcinoma basocelular, 732 para dor no pescoço, 141 para hemoptise, 286

para remoção de pelos, 383 para veias varicosas, 2074 Terapia com L-carnitina para cistinose, 2366 para fadiga, 76 Terapia com luz ultravioleta para dermatite atópica, 406q para morféia, 431 para pitiríase rósea, 400 para psoríase, 399,406q para vitiligo, 41 lq Terapia com massagem, e2-2q, e2-3 Terapia com nitrogênio líquido, para verrugas, 403 Terapia com OKT3 efeitos adversos da, 293q para imunossupressão, 2331,2684 Terapia com ouro, efeitos adversos da, 400, 406,413, 967q, 3466q Terapia com óxido nítrico, para insuficiência respiratória, 2208, 2208q, 2213 Terapia com oxigênio hiperbárico, e52-l contraindicações para, e52-3 efeitos adversos da, e52-2 a e52-3 indicações para, e52-3, e52-3q mecanismos da, e52-l a e52-e, e52-2f para doença de descompressão, e524q, e52-8 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-4 para feridas crônicas, e52-4q, e52-5f, e52-5 a e52-6 para gangrena gasosa, 1069,12081209 para infecções de tecidos moles, 1339 para intensificação da radioterapia, e52-4q para intoxicação por monóxido de carbono, e52-6 para lesão tecidual tardia por radiação, e52-3 a e52-5, e52-4q para perda auditiva neurossensorial súbita idiopática, e52-4q para síndrome coronária aguda, e524q para traumatismo cranioencefálico, e52-4q Terapia com oxima, para exposição a agentes neurais, 1785f, 1785q, 1786 Terapia com prostaciclina, 2079 Terapia com radionuclídios,692 Terapia com sal para alcalose metabólica, 370 para síncope, 173 Terapia com samário153, 73, 692, 804, 820 Terapia com testosterona adesivo bucal, 3023q, 3024 adesivo transdérmico, 378, 3022, 3023q contracepção hormonal masculina e, 3024 contraindicações para, 3025, 3025q derivados orais, 3022, 3023q disfunção reprodutiva relacionada com a idade, 3022-3036 efeitos adversos da, 434, 3025, 3025q eficácia da, 3025 farmacologia da, 3023q formas injetáveis de, 3022, 3023q formulações não disponíveis nos EUA, 3024 gel de testosterona, 3022-3024, 3023q inibidores das gonadotropinas, 3024 monitoração da, 3025-3026,3026q novas formulações de androgênios, 3024 para disfunção erétil, 378 uso abusivo por atletas e halterofilistas amadores, 3026-3027

ÍNDICE

indicações para, 1003 para infarto do miocárdio, 2027 para oclusão arterial aguda, 2070 Tênia anã (Hymenolepis nana), 1764, e25-2q Tênia da carne de vaca. Ver Taenia saginata Tênia do peixe (Diphyllobothrium latum), 868, 1764-1765, e25-2q Tênia do porco Ver Taenia solium. Tenofovir ação do, 1451,1578 efeitos adversos do, 1571q, 1578 estrutura molecular do, 1574f interações medicamentosas do, 1578 para doença hepática, 2614 para infecção crônica por HBV, 1445q, 1451, 2573,2574q, 2575f para infecção pelo HIV, 1571q, 1578 resistência ao, 1576f tópico, para prevenção da infecção pelo HIV, 1584 Tenossinovite de Quervain, 2861 Tenossinuvite, 2861 Tensirolimo ação do, 675, 706 dose de, 70lq efeitos adversos do, 701q, 706, 2276 para carcinoma de células renais, 675, 795 para carcinoma hepatocelular, 783q para linfoma de células do manto, 929 Teofilina dose de, 40 efeitos adversos da, 2111 crises convulsivas, 3257q distúrbios ácido-básícos, 372 hipopotassemia, 352 indigestão, 305, 2158 insônia, 216q, 218 interações medicamentosas da, 46q, 1147q> 1677q, 1681q, e26-8 metabolismo da, 2111,2111 q monitoração terapêutica da, 3598q overdose/intoxicação com, e50-9q para asma, 2110-2111,211 lq para disfunção do nó SA, 1870 para DPOC, 2158 Teorema de Bayes, 4, 22-23, 23q, 24f Teoria da lesão oxidativa, do envelhecimento, 564, 565q Teoria da pleiotopria antagonista, do idoso, 563, 566-567, 568 Teoria da qualidade, 88 Teoria de acúmulo de função, envelhecimento, 563 Teoria do soma descartável, do envelhecimento, 563 Teoria dos sistemas, 85, 85f Teoria evolutiva, do envelhecimento, 562, 563 Teoria evolutiva clássica, do envelhecimento, 562-563 TEPT. Ver Transtorno de estresse póstraumático (TEPT) Terapia antirretroviral altamente ativa (TARAA). Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Terapia antirretroviral de combinação (TARc). Ver também fármacos específicos antagonista CCR5,1580 efeitos adversos da, 1570- 1573q, 1993, 2566, 3002, 3466 formulações da, 1578q indicações para iniciação da, 1581, 158 lq indicações para mudança, 1582, 1582q inibidores daintegrase, 1573q, 1575f, 1577f, 1580

1-143

Terapia com tiroxina efeitos adversos da, 295 para hipotireoidismo na gravidez, 59 Terapia com trombopoetina para mielossupressão induzida por quimioterapia, 707 Terapia de entonação melódica, 204 Terapia de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) indicações para, 708-709, 708q no TCTH, 959 para LMA, 912 Terapia deneuroestimulação para cefaleia em salvas, 123, 123q para SUNCT/SUNA, 124 Terapia de quelação para cistinúria, 2365 para contaminação interna por radionuclídios, 1793-1794,1794q para intoxicação por metais pesados, e49-l Terapia de reabilitação vestibular, 181 Terapia de reposição com surfactante, para síndrome de angústia respiratória aguda, 2208, 2208q Terapia de reposição hormonal para hipopituitarismo, 2880, 2882q pós-menopausa. Ver Terapia hormonal pós-menopausa Terapia de ressincronização cardíaca, 1866,1911 Terapia de substituição renal contínua, para lesão renal aguda, 2307 Terapia dietética. Ver Suporte/terapia nutricional Terapia direcionada para alvos, 700701q, 705 ação da, 695f, 696, 705f baseada no perfil molecular, 672 desenvolvimento da, 695,705 inibidores da tirosinoquinase, 675676, 700q para câncer colorretal,774 para câncer de próstata, 804 para carcinoma hepatocelular, 783, 783q para neoplasias hematopoéticas, 705706 para tumores sólidos, 706 personalidade, 706 princípios da, 694 Terapia eletroconvulsiva para depressão, 3539 Terapia farmacológica benefícios da, 33-34 indicações para, 33-34 relações de dose-resposta, 33-34, 34f riscos da, 33-34 Terapia fotodinâmica ação da, 441, 692 para carcinoma basocelular, 732 para colangiocarcinoma, 874 Terapia gênica, 547 complicações da, 549, 549q estratégias para, 547 obtenção da anamnese de indivíduos em ensaios clínicos, 550,550q para a adrenoleucodistrofia, 549 para amaurose congênita de Leber, 550 para anemia falciforme, 857, 861 para angiogênese terapêutica, 551 para câncer, 548f, 550, 550q, 711 para deficiência de adenosina desaminase, 549 para degeneração macular, 550 para distúrbios de imunodeficiência, 482, 548-549 para distúrbios genéticos, 547-550 para doença cardiovascular, 548f, 550-551 para doença de Alzheimer, 551 para doença de Parkinson, 551,3325

para doença vascular, 550-551 para hemofilia, 549 para talassemia, 861 veículos de administração para, 548q vetores virais para, 548q, 1502 Terapia hídrica para cetoacidose alcoólica, 366-367 para cetoacidose diabética, 366 para choque hipovolêmico, 22202221

para choque/choque séptico, 2229 para constipação, 74 para diarréia, 312 para hipercalcemia, 361 para hipovolemia, 344 para prevenção da nefropatia induzida por meios de contraste, 1854 para SDRA, 2208 Terapia hormonal pós-menopausa, 3040 abordagem à paciente, 3044-3045, 3045f benefícios da, 3041, 3042 câncer endometrial e, 814 candidatas para, 3044, 3045f doença arterial coronariana e, 52, 53, 1990 efeitos adversos da, 987 função cognitiva e, 52 interrupção da, alterações do estado de saúde após, 3044 redução das fraturas devido à, 31293130,3130f risco de câncer de mama e, 755 riscos associados à, 3041-3043, 3042q riscos e benefícios prováveis ou incertos da, 3042f, 3043-3044 Terapia imunossupressora após transplante cardíaco, 1917 após transplante de fígado, 26102611 imunização durante, 1037-1038 meningite crônica associada a, 3441 osteoporose associada a, 3124 para doenças autoimunes e inflamatórias, 2683-2684 para esclerose sistêmica, 2767-2768 para miastenia gravis, 3484 Terapia intravesical, para câncer de bexiga, 791 Terapia sexual, 378 Terapia trombolítica para acidente vascular encefálico isquêmico, 3272-3273, 3273q para oclusão arterial aguda, 2070 Terapia/procedimentos endoscópicos para doença ulcerosa péptica, 320 para hipertensão portal, 2598-2599, 2599f para lacerações de Mallory-Weiss, 320, e36-l V para pancreatite crônica, 246 para sangramento gastrintestinal, 320, 322f para varizes esofágicas, 320-321, 2414-2415, 2415f,e36-JV Teratoma ovariano, 502, 812, 834f, 835 testicular, 806,809 Terazosina para discinergia urinária, 3376 para fenômeno de Raynaud, 2072 para hipertensão, 205 5q para hipertrofia prostática benigna, 805 Terbinafina efeitos adversos da, 246,435 para infecções por Sporothrix, 1666q para onicomicose, 401-402,1639, 1670,1670q para tinha, 408q, 1639,1670, 1670q Terbutalina, e50-9q Terceira doença. Ver Rubéola

Terceira janela, orelha interna, 249 Terceiro espaço, 343, 611 Terfenadina, 46q Teriparatida, efeitos adversos da, 31333134,3134f Terlipressina, para sangramento varicoso, 321 Termogênese, 623,627 Termogênese da atividade fora do exercício, 627 Termômetro da membrana timpânica, 143 Termorregulação, 143,161q, 165,215 Terror noturno, 221 Terrorismo microbiano/biológico. Ver Bioterrorismo químico. Ver Terrorismo químico radiação. Ver Terrorismo por radiação Terrorismo com a radiação, 1788 acompanhamento do paciente exposto, 1795-1796 armas nucleares, 1789 ensaio clínico do paciente exposto à radiação, eventos de dispersão radiológicas, 1789 propriedades dos radionuclídios e tratamento, 1790q síndrome aguda da radiação, 17891791 tipos de exposição, 1788,1789 tratamento hospitalar no, 1792-1794, 1793f tratamento inicial do, 1791-1792, 1792f, 1794q Terrorismo químico, 1779 agentes de nervos. Ver Agentes de nervos características e efeitos do, 1780q descontaminação e tratamento do, 1781q vesicantes, 1780,1780q Testamento em vida, 70, e5-2 Teste Affirm, 1100 Teste com agonista do hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH), 383 Teste cutâneo com tuberculina (TST), 157,1344,1351,1357,1370 Teste da abdução e rotação externa, 2071 Teste da antiglobulina direta (Coombs direto), 954 teste da esterase leucocitária, 2391 Teste da janela cutânea de Rebuck, 482 Teste da lanterna oscilante, 225,225f Teste da mesa com inclinação {tilt teste), 1864-1865, 3355q, 3356 Teste da mesa inclinada, 177, 3356 Teste da mesa inclinada, 238 Teste da ureia no ar exalado, 1263,1263q teste de ACh na, 3481 anticorpos antiaChR ou anti-MuSK, 3481 associação ao gene HLA, 2693q diagnóstico de, 3481-3483, 348 ] 3483q diagnóstico diferencia] da, 3482-3483 diplopia na, 238 disfagia na, 300 dispnéia na, 278 distúrbios associados com, 3483, 3483q exames eletrodiagnósticos na, 3481 fármacos a evitar na, 3486 fármacos que afetam a, 3484, 3484f físiopatologia da, 2676q, 3480, 3480f fraqueza na, 184,185q, 186 manifestações clínicas da, 3480-3481 nistagmo na, 240 ocular, 3481 paraneoplásica, 833q

pênfigo e, 426 ptose na, 237 respostas reflexas na, 182 timoma e, e20-2 tratamento da, 3484-3486, 3484f, 3496f ACh, 3484 avaliação do paciente na, 3486, 3486f azatioprina, 3485 ciclosporina, 3485 fármacos a evitar na, 3486 forma de avaliação de intervalo, glicocorticoides, 3484-3485 IglV, 3485 imunossupressão, 3484 micofenolato de mofetila, 385 piridostigmina, 3484 plasmaferese, 3485 tacrolimo, 3485 timectomia, e20-2 tireoidectomia, 3484 valores de função pulmonar na, 2093-2094, 2093f vs. botulsimo, 1202 Teste de aglutinação de partículas de Treponema pallidum (TPPA), 1385 Teste de Bernstein, 306 Teste de (3-glicano, 1637 Teste de caminhada de seis minutos, 578q, 2164 Teste de cancelamento de alvos visuais, 207 Teste de contato, 394 Teste de Coombs, 881 'leste de Cover, 226, 238 Teste de desequilíbrio de transmissão, 505q Teste de Dick, 1174 Teste de discriminação de dois pontos, 188 Teste de DNA, 521 Teste de DNA fecal, 66 lq Teste de D-xilose, nas síndromes de má absorção, 2467 Teste de D-xilose na urina, em síndromes de má absorção, 2467 Teste de equilíbrio peritoneal, 2325 Teste de estabilidade ao calor, hemoglobina, 858 Teste de estimulação bilateral simultânea, 207 Teste de estimulação com esteroides, 482 Teste de estimulação com gonadotropina coriônica humana (hCG), 3014 Teste de estimulação com hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH), 3013-3014 Teste de estimulação simultânea bilateral, 188 Teste de expulsão do balão, 318 Teste de fosfolipídios de fase hexagonal, 982 Teste de galactomanana, 1637 Teste de geração de trombnina, 464 Teste de gravidez, 388 Teste de identificação de distúrbios do uso de álcool-consumo (AUD1T-C), módulo, e48-4, e48-5q Teste de identificação dos distúrbios do uso de álcool (AUDIT), 3550, 3550T disfunção testicular Teste de impulso da cabeça, 178 Teste de inibição da tromboplastina tecidual, 464 Teste de localização por toque, 188 Teste de microimunoflorescênda, 1426 Teste de motilidade gastrintestinal, 303 Teste de múltiplas latências do sono, 219 Teste de oxidação de diidrorrodamina, 482 Teste de pré-disposição, 521

Testes de repetição de dígitos, 198,211, e9-4 Testes de triagem, 3,29-21. Ver também doenças e testes específicos Testes falso-negativos, 23,23q Testes falso-positivos, 23,23q Testes genéticos, 507 consentimento informado nos, 507, 522, e53-6 cuidados de acompanhamento após, 522-523 limitações, e53-6 metodologia, 521 no câncer, 525 para síndromes de câncer familiar, 668-670, 670f pré-sintomáticos, 521 programas de triagem, 507, 519 questões éticas nos, 493-495 relações familiares e, 522 teste de predisposição, 521 triagem populacional, 519 Testes verdadeiros negativos, 23, 23q Testes verdadeiros positivos, 22, 23q Testículo(s), 3010 atrofia do(s), na cirrose, 3019 biópsia do(s), 3014 defeitos adquiridos do(s), 3018-3019 desenvolvimento do(s), 3010 disgenesia do(s), 3051,3052q disgenético(s), 3051, 3052q distúrbios do(s), 3010 dor referida do(s), 110 estrutura do(s), 3010 na caxumba, 1608 na hanseníase lepromatosa, 1364 regulação da função de eixo hipotálamo-hipófisetestículos, 3011, 3011 f espermatogênese, 301 lf, 30123013 síntese de androgênios, 3011 3012, 301 lf Testosterona alterações dos níveis relacionadas com a idade, 574,574f biodisponível, 3014 ensaios para, 3013-3014 não ligada, determinação da, 30133014 no hirsutismo, 381-383 total, teste da, 3013 transporte e metabolismo da, 3012, 3012f Testosterona adesiva bucal, 3023q, 3024 Testotoxicose, 3015 Tetania nas síndromes de má absorção, 2476q Tétano abordagem ao paciente, 1198 complicações do, 1199 definição do, 1197 diagnóstico do, 1198 epidemiologia do, 1197 etiologia do, 1197 incidência pré- e pós-vacina, EUA, 1032q, 1197 manifestações clínicas do, 1198, 1198f neonatal, 1197 prevenção do, 30q, 1033f, 1199-1200 profilaxia, para feridas por mordedura, e24-4 prognóstico do, 1199, 1199q tratamento do, 1199 Tetanolisina, 1197 Tetanospasmina, 1197 Tetrabenazina distúrbios devido à, 3333 para distonia, 3329 Tetraciclina(s) ação da(s), 1134q, 1136 classe de gravidez da(s), 1682q

distribuição da(s), 1139 efeitos adversos da(s) clinicamente mais relevantes, 1146q cutâneos, 413, 433, 435, 1682q deficiência de folato, 869q distúrbios ungueais, 434 fototoxicidade, 445q freqüentes, 1682q, 1700q insuficiência renal, 1700q pigmentação dos dentes, 268 raros, 1682q farmacologia da(s), 1141q, 1700q interações medicamentosas da(s), 46q, 1143, 1147q, I682q na erradicação do H. pylori, 1265q, 2449q, 2450 na gravidez, 1142q para acne rosácea, 404 para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para balantidíase, 1733 para cólera, 1293 para donovanose, 132 lq para erliquioses, 1414 para espru tropical, 2472 para febre recidivante, 1400f para infecção por C. pneumoniae, 1430 para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecção por D.fragilis, 1734 para infecção por Legionella, 1240q para infecção por M. hominis, 1129 para infecções parasitárias, 1682q para malária, 1699q, 1700q para meibomite, 228 para peste, 131 Oq para psitacose, 1429 para sífilis, 1387q resistência à(s), 1134q, 1138 Tetracloreto de carbono, hepatotoxicidade do, 2560q Tetraidrocanabinol (THC) na maconha, 3557 para náusea e vômitos, 303q, 304, 709 Tetraidrofolato, 863, 863q Tetralogia de Fallot exame de imagem da, 1926, 1926f fisiopatologia da, 1926 hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 456, 1926 sopro na, el3-5f taquicardia ventricular após, 1897 tratamento da, 1927 Tetranitrato de pentaeritritol, para cardiopatia isquêmica, 2008q Tetraploidia, 514q Tetratiomolibdato, para doença de Wilson, 3189q, 3190 TEV. Ver Tromboembolismo venoso (TEV) TFG. Ver Taxa de filtração glomerular (TFG) TGF-ct; Ver Fator transformador do crescimento a (TGF-a) TGF-fí. Ver Fator transformador do crescimento p (TGF-(3) THB (razão de ligação do hormônio da tireoide), 2917 THBR (razão de ligação do hormônio da tireoide), 2917 THC. Ver Tetraidrocanabinol (THC) Tiabendazol efeitos adversos do, 1677q farmacologia do, e26-8 indicações para, 1677q interações medicamentosas do, 1677q, e26-8 Tiagabina efeitos adversos da, 3264q overdose!intoxicação com, e50-12q para epilepsia,3264q para síndrome do homem rígido, 836

Tiamina (vitamina B,), 595 deficiência de. Ver também Beribéri características clinicas, 594q, 595597, 609q delirium, 199 demência na, 3313 distúrbios ácido-básicos na, 366 doença de Wernicke, 2260, 2260f fatores de risco para, 594q, 595596 manifestações cardíacas, e31-lq, e31-2 neuropatia óptica, 232 neuropatias na, 3467-3468 no alcoolismo, 597,607 tratamento da, 597 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 596f fontes alimentares de, 595 funções da, 595, 596f ingestão recomendada de, 590q para acidose induzida por álcool, el5-10 suplementos, 597 para acidose induzida por álcool, 367 para dismenorreia, 388 toxicidade da, 597 valores de referência para, 3599q Tiazolidinedionas ação das, 2996q, 2998 efeitos adversos das, 293q, 629, 2996q para diabetes melito tipo 2, 2996q, 2998 para resistência à insulina na síndrome metabólica, 1997 Tíbia, doença de Paget da, e41-3f Ticagrelor, 992, 2019, 2030 Ticarcilina ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 352 Ticarcilina-clavulanato para infecção por S. maltophilia, 1269q para infecções anaeróbias, 1339q para infecções de feridas por mordedura, e24-3 para peritonite, 1078 resistência à, 1338 Ticlopidina ação da, 989f, 990 dose de, 990 efeitos adversos da, 969, 990 indicações para, 990 prevenção de acidente vascular encefálico/AIT, 3281 Tie-2, 684f, 685 Tienopiridinas, 990-991. Ver também Clopidogrel; Prasugrel; Ticlopidina para procedimentos endoscópicos, 2425f, 2426f Tietilperazina, para náusea e vômitos, 303q, 709 Tiflite. Ver Enterocolite neutropênica Tifo epidêmico. Ver Tifo epidêmico (transmitido por piolhos) murino, 149q, 157,1412-1413 rural. Ver Tifo rural Tifo do carrapato da Sibéria, 150q Tifo do carrapato de Queensland, 1410 Tifo endêmico. Ver Tifo murino Tifo epidêmico (transmitido por piolhos) considerações globais, 1412 diagnóstico do, 1412 epidemiologia do, 149q, 157, 1027, 1408q, 1412 manifestações clínicas do, 149q, 1027, 1408q, 1412 manifestações cutâneas do, 149q

ÍNDICE

Teste de privação de água, 340, el5-3 ael5-4 Teste de proliferação de linfócitos com berílio, 2125 Teste de reagina plasmática rápida (RPR) para sífilis, 1385,1385f Teste de reagir-não reagir, 211 Teste de Rinne, 252 Teste de RPR (reagina plasmática rápida) para sífilis, 1385, 1385f Teste de Schilling, e37-l, e37-lq nas síndromes de má absorção, 2467, e47-l, e37-lq procedimento para, e37-l resultados do, e37-l, e37-lq Teste de Schober modificado, 2775 Teste de secretina-CCK endoscópico, 2630q Teste de secretina-pancreozimina (CCK), 2630q Teste de sensibilidade, e22-10 Teste de supressão da dexametasona, 383, 627 teste de tira imunocromatográfica (ICS), treponêmico, 1385 Teste de tolerância ao ferro, 849 Teste de TPPA (aglutinação de partículas de T. pallidum), 1385 Teste de truncagem das proteínas, 521 Teste de Weber, 252 Teste do anticorpo treponêmico fluorescente-absorvido (ITA-ABS), 1385 Teste do corante de nitroazul de tetrazólio, 482 Teste do dímero-D, 459-460,464 na coagulação intravascular disseminada, 979 na infecção pelo HIV, 1542q no ET V, 2172 Teste do edrofônio, no botulismo, 1202 Teste do potencial miogênico vestibular evocado, 254 Teste do veneno da víbora de Russell diluído, 464, 982 Teste E, e22-10 Teste FTA-ABS (anticorpo treponêmico fluorescente-absorvido), 1385 Teste Hemoccult. Ver Sangue oculto nas fezes Teste ICS (tira imunocromatográfica), treponêmico, 1385 Teste imunoquímico fecal, 661q, 662 Teste para apneia, 2253 Teste pré-sintomático, 521 Teste provocativo com endotoxina, 482 Teste provocativo com epinefrina, 482 Teste quantitativo do reflexo axonal sudomotor, 1695 Teste respiratório com lactose, 316 Teste VDRI. (Venereal Disease Research Laboratory), 1385,1385f, 1553 Teste Venereal Disease Research Laboratory (VDRL), 1385,1385f, 1553 Testes de ácidos nucleicos amplificação de ácidos nucleicos, 1540q, J541,e22-9 aplicação dos, e22-9 sondas para detecção direta de patógenos, e22-S a e22-9 quantitativos, e22-9 Testes de bDNA (DNA de cadeia ramificada), 1540f, 1540q, 1541, e22-9 Testes de coagulação anormais, 463q ensaios de fatores específicos, 463-464 estudos mistos, 464 exames de triagem, 462-463 Testes de DNA de cadeia ramificada (bDNA), 1540f, 1540q, 1541, e22-9

1-145

ÍNDICE 1-146

prevenção do, 1413 tratamento do, 1412 Tifo murino, 149q, 157,1408q, 14121413 Tifo rural diagnóstico do, 1413 epidemiologia do, 1408q, 1413 etiologia do, 1027, 1408q, 1413 exantema no, 150q, 158,1037 febre no, 159 manifestações clínicas do, 159,1408q, 1413 tratamento do, 1413 Tifo transmitido pelo carrapato do Quênia, 1410 Tifo transmitido pelo carrapato indiano, 1410 Tifo transmitido pelo piolho. Ver Tifo epidêmico (transmitido por piolho) TIG (imunoglobulina antitetânica), 1199, e24-4 Tigeciclina ação da, 1136,1248 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q índices farmacodinâmicos da, 1141 q na gravidez, 1142q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções estafilocócicas, 1168 para infecções por Acinetobacter, 1259q, 1260 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por Nocardia, 1325 resistência à, 1138, 1248, 1260 Tilose palmar e plantar, 764 Tiludronato para doença de Paget do osso, 3139q Timectomia para aplasia eritroide pura, e20-2 a e20-3 para miastenia gravis, e20-2 para timoma, e20-2 Timidilato sintase, no câncer de pulmão, 751,753 Timidina, 488 Timo defeitos primários do, 2700-2701, e39-l na infecção pelo HIV, 1528, 1529 Timolol metabolismo do, 36q overdose!intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para prevenção de enxaqueca, 120 variações genéticas na resposta ao, 41,42q Timoma, e20-l aplasia eritroide pura e, e20-2 a e20-3 diagnóstico do, e20-l estadiamento do, e20-l, e20-2 q etiologia do, e20 -l a e20-2 infecção por EBV e, e20-2 manifestações clínicas do, e20-1 miastenia gravis e, e20-2 patologia do, e20 -l a e20-2, e20-2q pênfigo e, 426 síndromes paraneoplásicas no, 833q, 837 tratamento do, e20-2 Timpanocentese, 26Iq Tímpanograma, 253 Timpanometria, 253 Timpanoplastia, 249, 254, 261, 262 Tinha, 405, 405q, 1669,1670q. Ver também Dermatofitose Tinha. Ver Dermatofitose Tinha de cabeça alopecia na, 407, 407q diagnóstico da, 394 manifestações clínica da, 408q, 1669 Tinha do corpo, 401,1669-1670, el6-10f Tinha do pé, 392f,401, 1670 Tinha inguinal, 392f, 401

Tinha ungueal, 401 Tinha versicolor, 402 diagnóstico da, 394, 41 lq etiologia da, 402, 402q manifestações clínicas da, 39lq, 402, 402q, 41 lq, 1669 tratamento da, 402, 402q, 41 lq, 1669 Tínidazol classe de gravidez do, 1680q efeitos adversos d o ,) 680q farmacologia do, e26-9 interações medicamentosas do, 1680q na erradicação do H. pylori, 1265q para amebíase, 1686,1686q para infecção por Giardia, 1731 para infecções por T. vaginalis, 1097, 1099q, 1734 para vaginose bacteriana, 1101 Tinido, 250, 254-255 Tinta nanquim, e22-l Tintura de ópio, para diarréia, 317 Tinzaparina, para TEV, 2175q 6 -Tioguanina, 698q, 703 Tionamidas, para doença de Graves, 2925 Tiopronina para cistinúria, 3220 Tiopurina S'-metiltransferase (TPMT), 36q, 42q, 43-44 Tioredoxina, 1984 Tioridazina efeitos adversos da, 3544q overdose!intoxicação com, e50-9q a e50-10q para delirium, 77q para esquizofrenia, 3544q Tiossulfato de sódio, como antídoto de cianeto, 1779q, 1787 Tiotepa, 701, 3394q Tiotixeno efeitos adversos do, 144q, 3544q para esquizofrenia, 3544q TTP39 (peptídio infundibular tubular de 39 resíduos), 3098 Tipagem direta, 952 Tipo de pele, classificação de Fitzpatrick, 442q “Tipo e triagem”, 952 “Tipo reverso”, 952 Tipos de pele pela classificação de Fitzpatrick, 441, 442q Tipranavir, 1573q, 1575f, 1580 Tique doloroso. Ver Neuralgia do trigêmeo Tique(s), 3331 definição de, 3327q motor(es), 3331 na síndrome de Tourette, 3331-3332 vocal(is), 3331 Tiramina IMAO e, 3323 linezolida e, 1143 TIRAP, 1018f Tireoglobulina no carcinoma de tumor primário desconhecido, 823 para câncer da tireoide, 2937-2938, 2937f Tireoidectomia para doença de Graves, 2926 para miastenia gravis, 3484 Tireoidite, 2917 aguda, 2927-2928, 2928q após síndrome de hipersensibilidade, 436 atrófica, 2918, 2918q com bócio, 2918, 2918q crônica, 2928q, 2929 de Hashimoto. Ver Tireoidite de Hashimoto de Quervain, 2928 de Riedel, 2929

destrutiva, 2927 etiologia da, 2928q granulomatose, 2928 induzida por fármacos, 2929 pós-parto, 2929 relacionada com radioterapia, 841 silenciosa (indolor), 2929 subaguda, 2928, 2928f, 2928q viral, 2928 Tireoidite de Hashimoto, 2918, 2918q, 2929 tireoidite de Quervain, 2928 Tireoidite de Riedel, 2929 Tireoidite destrutiva, 2927 Tireoidite granulomatosa, 2928 Tireoidite indolor, 2929 Tireoidite viral, 2928 Tireotoxicose, 2911, 2922. Ver também Doença de Graves apática, 2923 definição da, 2922 etiologia da, 2922q, 2927 hipertermia na, 144,144q hipertireoidismo primário e, 2922q hipoxia na, 288 induzida por amiodarona, 2929-2930 manifestações clínicas da, 2923-2924, 2923q, 2924f palpitações na, 295 sem hipertireoidismo, 2922q subclínica, 2931 Tireotoxicose apática, 2923 Tireotoxicose factícia, 2917,2927 Tireotropo, expressão e regulação do, 2876q Tirofibana ação da, 989f,991-992 dose de, 992 efeitos adversos da, 967q, 992 farmacologia da, 992q indicações para, 992 na ICP, 2036 para AI/IMSEST, 2019q variação genética na resposta à, 985q Tirosinemia, 777q, 778, 3215q Tirosinoquinase específica de músculo (MuSK) na miastenia gravis, 3481 Tirosinoquinase receptora, 675,676f Tiroxina (T4) características da, 2914q estrutura da, 2911f livre, 2917 Tísica. Ver Tuberculose (TB) Titina, 1803 Tizanidina overdose/intoxicação com, e50-12q para espasticidade na doença neurológica, 3376, 3407 TLA1 (tecido linfoide associado ao intestino), na infecção pelo HIV, 1520 TLR (receptor Toll-like), deficiências das vias, 2698 TLR. Ver Receptores Toll-like (TLR) TMC207, 1378 TNE. Ver Tumores neuroendócrinos (TNE) TNEP (tumor neuroectodérmico primitivo), 818, 820 TNF. Ver Fator de necrose tumoral (TNF) Tobramicina ação da, 113 indicações para, 1144q para sepse/choque séptico, 2229q resistência à, 1144q solução inalatória, para profilaxia da bronquiectasia, 2144 TOC (transtorno obsessivocompulsivo), 3535 Tocilizumabe, para artrite reumatoide, 2749q, 2750

a-Tocoferol. Ver também Vitamina E para prevenção do câncer colorretal, 770 para prevenção do câncer de próstata, 658 para prevenção do câncer de pulmão, 657 Tofos, 417q, 418 Togaviridae, 1617q, 1619q Tolbutamida efeitos adversos da, 329 Tolcapona, para doença de Parkinson, 3324, 3324q Tolerância, definição da, 2651 Tolerância à glicose, reduzida, 19941995 Tolerância ao exercício fatores genéticos no, el8-9 na cardiopatia isquêmica, 2007 pré-operatória, 63,63q Tolterodina para incontinência urinária, 581 Tolvaptana, 349, e t5-5 Tomada de decisão. Ver Raciocínio clínico Tomada de decisão clínica, 4, e4-4 a e4-5 Tomografia computadorizada (TC) artérias coronárias, 1849,1849f, 2005 cardíaca, 1848-1850 com multidetectores, 2095-2097 de alta resolução, 2095 de tórax, broncogramas aéreos, e34-llf normais, e34-2f perda de volume, e34-3f a e34-4f perda do parênquima, e34-5 a 34-6f em tumores endócrinos do pâncreas, 3070, 3070f helicoidal, 741, 2095, 2096f, 2097f imagens 3D volumétricas de, 2095, 2097f, 2098 na apendicite aguda, 2517, 2517f na asbestose, e34-14f na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2632 na avaliação de doenças respiratórias, 2086, 2095, 2095f, 2096f na avaliação dos duetos biliares, 2626q na bronquiectasia, e34-12f na doença crítica neurológica, 2256 na doença musculoesquelética, 2827, 2827q na doença neurológica, 3240 complicações da, 3241 -3243, 3243q diretrizes de pré-medicação para pacientes com alergia prévia a meios de contraste, 3243q diretrizes para, 3240q indicações para, 3240q, 3241 técnica, 3240-3241, 324lf na embolia pulmonar, 2173,2173f, e34-16f na encefalite viral, 3422 na febre de origem obscura, 163 na hemoptise, 285 na hemorragia subaracnóidea, 2263, 2263f na hipertensão pulmonar, 2077 na infecção por Aspergillus, 1659 na malformação arteriovenosa pulmonar, e34-16f, e34-17f na medição da massa óssea, 3125 na obstrução intestinal aguda, 25142515, 2515f na pancreatite, 2637-2638, 2637q, 2638f, 2640f na pancreatite crônica, 2645, 2645f na SDRA, 2207f, e34-10f na triagem de câncer de pulmão, 741

dose de, 698q efeitos adversos da, 698q, 702 para câncer de ovário, 812 para câncer de pulmão, 752 para sarcoma de Ewing, 820 Toque terapêutico, e2-2q Toracocentese na avaliação da doença respiratória, 2099 para derrame pleural, 653 Toracoscopia, médica, 2100 Toracotomia, na avaliação da doença respiratória, 2101 Torasemida efeitos adversos da, 370 para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca, 1908q Torção ovariana, 388 Torção testicular disfunção testicular devido a, 3018 vs. epididimite, 1097-1098 Torcicolo, 3328 Tório, 232, no bíoterrorismo por radiação, 1790q Torniquete para picada de serpente, 3567 Torovírus, 1589f, 1593 Torsades de pointes ECG nas, 1891f induzidas por fármacos, 47 mecanismo das, 1863,1863q, 1879 na síndrome de QT longo, 175 na taquicardia ventricular, 1891 no infarto do miocárdio, 2032 Tosse, 282 aguda, 283 altitude elevada, e51-3, e51-4 avaliação da, 6f, 282 crônica, 282-283 duração da, 283 em infecções por Nocardia, 1323 etiologia da, 282-283 exame físico na, 283 mecanismo da, 282,282f na coqueluche, 1243, 1243q. Ver também Coqueluche na doença respiratória, 2085 na fibrose cística, 2148 na tuberculose, 1345 no câncer de pulmão, 742, 742q noturna, 1904 prejudicada, 282, 282q radiografia de tórax na, 282 sintomática, 282-283 subaguda, 283 tratamento da, 284 “Toucas” para quimioterapia, 709 Toxicidade do alumínio hipercalcemia devido à, 3110 neurológica, e49-3 pulmonar, 2125 resposta da terapia com eritropoietina e, 851 toxicidade do oxigênio, e52-2 a e52-3 Toxicidade limitada à dose, 694 Toxídrome, e50-1 Toxina a estafilocócica, 1162 Toxina botulínica como agente de bíoterrorismo, 1201, 1776. Ver também Botulismo injeções pilóricas de, 304 interações na miastenia gravis, 3483q para distonia, 3329 para espasmo hemifascial, 3363 para hiperidrose, 3358 para síndrome de Tourette, 3332 Toxina da coqueluche, 1241,1243 Toxina LPV (leucocidina dc PantonValentine), 1068, 1162 Toxinas bacterianas, 1022 efeitos pulmonares das, 2126-2128, 2127q

hepatite devido a, 2558 neuropatias devido a, 3466-3467, 3466q Toxocara canis, 1736,1737, e25-3q. Ver também Larva migrans, visceral Toxocara cati, 1736, e25-3q. Ver também Larva migrans, visceral Toxoide botulínico, 1777 Toxoplasma gondii, 1722,1722f, e25-4q, e25-6q tPA. Ver Ativador do plasminogênio tecidual (tPA) TPMT (tiopurina S-metiltransferase), 36q, 42q, 43-44 TR. Ver Receptores de hormônios tireoidianos (TR) Trabalho noturno, 222 Trabalho sistólico ventricular direito, 2218q Trabalho sistólico ventricular esquerdo, 2218q Traço falciforme, 855q,856 Traço influenciado pelo sexo, 499 Traço limitado pelo sexo, 499 Tracoma, 229, 1428 Tradução, 489f TRAF6,1018f TRA1L (ligante de indução de apoptose relacionado com TNF), 679, 680f, 681 TRAM, 1019 Tramadol efeitos adversos do, 3257q, 3458q para dor, 98q para neuropatia, 3458q Trandolapril, para insuficiência cardíaca, 1908q Tranilcipromina, para depressão, 3531q Tranquilizantes, efeitos adversos dos, 3767q Transaminases elevadas, com terapia com heparina, 995 na avaliação da função hepática, 2528-2529, 2530q Transcobalamina 1,862 Transcobalamina II, 862 Transcrição, 489, 489f, 678 Transcrição reversa, 1436 Transcriptoma, 489 Transcriptômica, 489 Transcritos associados à latência (TAL), do HSV, 1453 Transdiferenciação, de células tronco, 538 Transdução, 547 Transferência nuclear, eI8-10, e l 8-1 lf Transferrina conteúdo de ferro da, 844q diférrica, 844 monoférrica, 844 na avaliação nutricional, 609 no metabolismo do ferro, 844-845, 844f Transformação maligna, 809 Transfusão de plaquetas, 952, 953, 953q aférese de doador único para, 952 incremento da contagem corrigida, 953 para anemia aplásica, 892 para coagulação intravascular disseminada, 980 para distúrbios da coagulação da doença hepática, 981 para trombocitopenia, 708-709 refratariedade à, 953 Transfusão(ões), 951 alcalose metabólica na(s), 370 alternativas da(s), 957 autóloga(s), 957 componentes sanguíneos para, 952, 953q concentrados de hemácias, 953, 953q para anemia aplásica, 893

para anemia ferropríva, 848 para LMA, 912 de plaquetas. Ver Transfusão de plaquetas de sangue total, 953 maciça, hiperpotassemia na(s), 356 para anemia, 456 para anemia aplásica, 892-893 para anemia falciforme, 857 para anemia ferropriva, 848 para anemia hipoproliferativa, 851 para choque hipovolêmic, 2221 para coagulação intravascular disseminada, 980 para hemofilia, 975-976 para hemoglobinopatias, 858 para LMA, 912 para sepse/choque séptico, 2230 para talassemia, 859 para trombocitopenia associada a quimioterapia, 708-709 reações adversas a, 954 alérgicas, 955 aloimunização, 955 anafiláticas, 955 doença de enxerto versus hospedeiro, 955 hemolíticas agudas, 984 hemolíticas e sorológicas tardias, 954 hemossiderose, 860-861 hipotensão, 956 hipotermia, 956 imunomodulação, 956 incidência das, 954q infecciosas, 954q, 956-957,1312 lesão pulmonar, 955 não hemolíticas febris, 955 púrpura, 955 sobrecarga de ferro, 851, 860, 893, 956 sobrecarga hídrica, 955 toxicidade eletrolítica, 956 redução da necessidade de, 957 riscos da, 851 teste pré-transfusão, 952 Transição (mutação), 495 Transição demográfica, 556 Transição epidemiológica, 1811,1812q era das doenças degenerativas e produzidas pelo homem, 1811, 1812q era das doenças degenerativas tardias, 1811-1812, 1812q era de declínio das pandemias, 1811, 1812q era de inatividade e obesidade, 1812, 1812q era de pestilência e fome, 1811,1812q nos Estados Unidos, 1812-1813 variações mundiais na, 561-562, 561f, 56l q , 1813-1814 Transição epitelial-mesenquimatosa, 682f, 2289, 2290f Transição nutricional, 608 Translocação (genética), 517 em células cancerosas, 665-666,666q recíproca, 517 robertsoniana, 517 Translocação Robertsoniana, 517 Translocações LLM (leucemia de linhagem mista), 865 Transmissibilidade, de patógenos, 1023 Transpeptidação, 1133 Transplante. Ver tipos específicos Transplante cardíaco complicações pós-transplante, doença de artéria coronária do aloenxerto, 1917 infecção, 1121q, 1126q, 1129,1918 neoplasia maligna, 1917 contraindicações para, 1916 imunossupressão para, 1917

ÍNDICE

nas doenças pulmonares intersticiais, 2163, 2164f, e34-7f a e34-9f no acidente vascular encefálico, 3291-3292,3293f no coma, 2251 no diagnóstico de câncer pancreático, 786-787, 787f no estadiamento do câncer de pulmão, 744-745, e34-15f no pneumotórax, e34-13f sinal do halo na, 1659 suprarrenal, 2050 ultrarrápida/com feixes de elétrons, 2005 Xtreme, na medição da massa óssea, 3125 Tomografia computadorizada com multidetectores (TCMD) na avaliação da doença respiratória, 2095-2097,2098 na doença de Crohn, 2484, 2484f na doença neurológica, 3241, 3241f Tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), 18441846,1845f, I846f, 1847q,e29-2f Tomografia computadorizada Xtreme, na medição da massa óssea, 3125 Tomografia por emissão de pósitrons (PET) cardíaca, 1844-1846,1845f, 1846f, I847f, 1847q, 2003f, 2005, e29-2f na doença neurológica, 3248 na doença respüatória, 2098 na enxaqueca, 115,116f na febre de origem obscura, 163 na sarcoidose, 2810 no acidente vascular encefálico, 3293 no câncer de pulmão, 744-745, 2098 no câncer pancreático, 787 no nódulo pulmonar solitário, 2098 Tonicidade, 2286-2287, 2287f Tonsilas, e9-2 Tonsilectomia para otite média recorrente, 261 sangramento na, 460 Tonsilite, 265 Tontura, 178. Ver também Vertigem abordagem ao paciente, 178-179 anamnese na, 178 causas vestibulares, 178 exame físico na, 178-179 nos distúrbios vasculares, 178 psicossomática, 181 Tônus muscular, 182,182q Tônus vascular, 1802, 2045 Topiramato efeitos adversos, 121q, 2385, 3264q, 3266 farmacologia do, 3264q overdose/intoxicação com, e50-12q para cefaleia crônica diária, 125 para cefaleia por pressão elevada do LCS, 126 para cefaleia pós-traumática, 126 para dor, 73 para epilepsia, 3264q para hemicrania contínua, 127 para prevenção da cefaleia em salvas, 123q para prevenção da enxaqueca, 120, 121q para prevenção de SUNCT/SUNA, 123q, 124 Topoisomerase 1,702 Topoisomerase II, 702 Topoisomerase IV, 1137 Topologia, do sistema biológico, el9-l a el9-2, el9-2f Topologia sem escala modular (MODY). Ver Diabetes do jovem com início na maturidade (MODY) Topotecana ação da, 702

1-147

ÍNDICE 1-148

indicações para, 1916 LVAD como ponte para, 1918-1919, 1919f resultados do, 1916, 1917Í sistema de alocação de doador para, 1916 técnica cirúrgica, 1916 Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), 958 alogênico, 693, 710, 958, 1121 autólogo, 693,958-959,1121 categorias de, 58-959 células-tronco do sangue periférico para, 959 coleta de medula óssea para, 959-960 complicações das quimiorradiotoxicidades diretas precoces, 960 cistite hemorrágica, 2277 complicações diretas tardias, 960961 doença de enxerto versus hospedeiro, 917, 961, 961q fracasso do enxerto, 961 infecções, 1120 baclerianas, 1122-1123,13221323 fontes e momento apropriado de, 962,1122q fúngicas, 1122 parasitárias, 1123 por CMV, 1472q profilaxia das, 962, 962q risco de, por tipo de transplante, 1122q virais, 1123-1126,1123q, 14641465 lesão renal microangiopática, 2380, 2380q neuropatia, 3461-3462 tardias, 842, 842q esquemas preparatórios, 959 hemorragia alveolar difusa após, 284 icterícia após, 329 imunização no receptor, 1037-1038, 1131-1132,1132q na doença neurológica, 3228-3230 para amiloidose, 947-948 para anemia aplásica, 891 -892,959, 962, 963q para anemia falciforme, 857, 959,962 para câncer de mama, 762,964 para câncer testicular, 964 para deficiência de piruvato quinase, 877 para distúrbios de imunodeficiência, 962 para distúrbios dos fagócitos, 482 para doença de Hodgkin, 963q, 964 para doenças autoimunes e inflamatórias, 2684 para doenças não malignas, 963 para hemoglobinopatias, 861, 962 para hemoglobinúria paroxística noturna, 884 para imunodeficiência combinada grave, 959, 963, 963q para linfoma difuso de grandes células B, 931 para linfoma não Hodgkin, 963q, 964 para LLA, 963, 963q para LLC, 928,963q, 964 para LMA, 911, 913-914,963, 963q para LMC, 917, 918, 963, 963q para mielodisplasia, 896, 963, 964 para mielofibrose primária, 902 para mieloma múltiplo, 941-942, 963q, 964 para osteopetrose, 3140 para talassemia, 959, 962, 963q pega do enxerto, 960 procedimento, 960-961 recidiva pós-transplante, 964

sangue do cordão umbilical, 959, 1121

taxas de sobrevida após, 963q tratamento pós-transplante, 917 Transplante de coração. Ver Transplante cardíaco Transplante de fígado, 2606 abordagens profiláticas o pacientes submetidos a, 2614 candidatos a, 2607 complicações do, 2611-2613,261 lq, 2612q considerações técnicas, 2608 contraindicações para, 2608,2608q doador cadavérico, 2608-2609, 2609q doador vivo, 2609 em adultos, 2607-2608, 2607q em crianças, 2607,2507q escore MELD e, 2526, 2527 evolução pós-operatória, 2610-2611 história de, 2606 indicações para, 2607-2608, 2607q, 2614 infecções no receptor, 1121 q, U26q, 1130 na hemocromatose, 3166 ortotópico, 2606 para amiloidose, 950 para carcinoma hepatocelular, 782 para colangiocarcinoma, 784 para protoporfiria eritropoiética, 3180 para SZE, 2457 para TNE metastáticos, 3071 prevalência do, 2606-2607 qualidade de vida após, 2614 recidiva da doença primária após, 2613-1614 rejeição de enxerto no, 2612-2613, e38-3f resultado do, 2613-2614 sistema PELD, 2526 sobrevida após, 2613 técnica cirúrgica, 2609-2610 terapia imunossupressora no, 26102611 Transplante de medula óssea. Ver Transplante de células-tronco hematopoiéticas Transplante de órgãos. Ver Transplante de órgãos sólidos Transplante de órgãos sólidos. Ver também receptor de transplante coração. Ver transplante cardíaco fígado. Ver Transplante de fígado infecções no receptor, 1126-1131, 1126q, 1127q lesão cerebral após, e47-3 pulmão. Ver Transplante de pulmão renal. Ver Transplante renal sistemas de alocação de doadores para, 1916, 2609, 2609q Transplante de pâncreas infecções no receptor, 1130-1131 Transplante de pele, infecções no receptor, 1121 q Transplante de pulmão alocação de órgãos para, 2191 aneurisma da anastomose após, 2096f complicações do, 2193-2194, 2193q indicações para, 2190 infecções no receptor, 1121q, 1126q, 1130 para DPOC, 2158 para hipertensão pulmonar, 20792080 procedimento, 2191 resultados do, 2192,2192q seleção do receptor, 2190-2191, 2191q tratamento pós-transplante, 21912192

Transplante de sangue de cordão umbilical, 959, 1121 Transplante nuclear, 538, 544 Transplante renal anticorpos antilinfócitos, 2331 disparidades raciais/étnica no encaminhamento para, e4-l, e4-2f fármacos, 2329-2331, 2330q na anemia falciforme, 857 pré-sensibilização no, 2329 rejeição hiperaguda no, 2329 rejeição no, 2329, 2330f resultados do, 2327,2328q seleção de doador, após morte cardíaca, 2327q critérios expandidos para, 2327, 2327q voluntário vivo, 2328-2329 seleção do receptor, 2327-2327 taxas de, 2328 taxas de mortalidade após, 2327, 2328q taxas de sobrevida do enxerto após, 2327, 2328q tipagem HLA no, 2328,2329q tipagem tecidual e imunogenética no, 2328, 2329q, 2330f tratamento do receptor, algoritmo para, 2332f anemia, 2333 assistência pós-operatória, 2331 doença cardiovascular, 2333 episódio de rejeição, 2331-2332 hepatite, 2333 hipercalcemia, 2333 hipertensão, 2333 infecções, U26q, 1127-1129, 2332-2333, 2333q lesões crônicas do enxerto, 2333 neoplasia maligna, 2333 tratamento imunossupressor para Transplante renal. Ver Transplante de rim Transportador de glicose 9, 3183-3184 Transportador de metal divalente, 845 Transportadores associados a proteínas de processamento de antígeno (TAP), 2671 Transportadores de oxigênio baseados na hemoglobina (HBOC), 886 Transportadores TAL, 2360 Transporte ativo, 2283, 2461 Transporte de membranas, defeitos do, 3220, 3221q-3222q Transporte eletrogênico, 2283 Transporte eletroneutro, 2283 Transporte passivo, 287 Transposição congenitamente corrigida, 1927-1928 Transposição das grandes artérias bloqueio de condução AV na, 1872 físiopatologia da, 1927 hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 1927 tratamento da, 1927 Transtiretina (TTR) causas de valores anormais, 610q hipertiroxinemia eutireoidea e, 2915q na amiloidose, 945, 945q na avaliação nutricional, 609,610q Transtorno afetivo sazonal, 3537 Transtorno bipolar, 3539 diagnóstico diferencial do, 3540 diagnóstico do, 3539-3540, 3539q etiologia do, 3540 físiopatologia do, 3540 manifestações clínicas do, 3539-3540, 3539q tratamento do, 3540-3541, 3540q, 3541q Transtorno bipolar II, 3540 Transtorno conversivo, 3542

Transtorno de ansiedade generalizada, 3530-3533, 3533q diagnóstico do, 3533q etiologia do, 3532 físiopatologia do, 3532 manifestações clínicas do, 3530-3532, 3533q tratamento do, 3532-3533 Transtorno de comportamento no sono REM, 214, 221,244 Transtorno de compulsão alimentar, 636, 637q, 641 Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) correlações biológicos do, e48-2 definição do, e48-2 diagnóstico do, 3534-3535, 3534q em veteranos de guerra, e48-2, e48-5 a e48-6 físiopatologia do, 3535 Transtorno distímico, 3536 Transtorno do espectro de autismo, 3522, 3523q Transtorno do pânico, 3529, 3529q, 3530q Transtorno esquizoafetivo, 3543 Transtorno esquizofreniforme, 3543 Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), 3535 Transtornos alimentares, 636 anorexia nervosa. Ver Anorexia nervosa bulimia nervosa. Ver Bulimia nervosa considerações globais, 641 constipação nos, 318 diarréia nos, 314-315 hipopotassemia nos, 354 relacionados com o sono, 221 transtorno de compulsão alimentar, 636, 637q, 641 Transtornos de ansiedade em mulheres, 54 insônia no, 217 palpitações no, 295 transtorno de ansiedade generalizada, 3530-3533, 3533q transtorno de pânico, 3529-3530, 3529q, 3530q transtornos de estresse, 3534-3535, 3534q transtornos fóbicos, 3533-3534 vertigem no, 181 Transtornos de personalidade, 3542 Transtornos de uso de substâncias, 3526 delirium nos, 199, 199q em mulher, 54-55 epidemiologia dos, 3526 fatores genéticos nos, 3527 neuroimagem dos, 3526-3527 neuropatologia dos, 3526-3527 patogenia dos, 3527, 3527q, 3528f prevalência dos, 3529 vs. dependência de substâncias, 3526 Transtornos depressivos unipolares, 3537 Transtornos do humor, 3524,3535. Ver também transtornos específicos epidemiologia dos, 3524-3525 esquizofrenia, 3542 fatores genéticos nos, 3525 neuroimagem nos, 3525, 3525f neuropatologia dos, 3525, 3525f nos sem-tetos, 3545 patogenia dos, 3525, 3526-3525f transtorno bipolar, 3539 transtornos de personalidade, 3542 transtornos somatoformes, 3541 violência, 3545 Transtornos fóbicos, 3533 Transtornos mentais. Ver Transtornos psiquiátricos/psicológicos Transtornos psicóticos induzidos por álcool, 3548

1110

Trato espinotalâmico, 95, 95f, 187, 188f Trato gastrintestinal anatomia do, 2402 flora anaeróbia do, 1331-1332,1331q funções do, 2402 microbiota na função do, 532 Trato genital, flora anaeróbia do, 133lq, 1332 Trato urinário malformações congênitas do, 2396, 2396q sangramento do, 339 Tratografia, de difusão, 3247f Tratografia de difusão, no glioma cerebral, 3247f Traumatismo aórtico, 1982,2060, 2061, 2062 associado a viagem, 1045 cardíaco. Ver Traumatismo cardíaco da coluna cervical, 139-140 da parede torácica, el3-2 disfunção testicular devido a, 3018 dor lombar após, 132-133, 133q hipotermia no, 165 relacionado com a cabeça. Ver Traumatismo cranioencefálico

relacionado com duetos biliares, 2625 torácico, disfunção do nó SA no, 1868q Traumatismo cardíaco contuso, 1899,1981-1982 contusões miocárdicas, 1981 não penetrante, 1981 penetrante, 1981,1982 pericardite após, 1975 ruptura aórtica no, 1982, 2060, 2062 tratamento do, 1982 Traumatismo cranioencefálico, 3377. Ver também tipos específicos acidose respiratória no, 371 afasia no, 204 amnésia no, 210 cefaleia no, 112q, 126 choque neurogênico no, 2222 contusão, 3377-3378, 3377f convulsões, 3379 crises epilépticas e, 3379 de gravidade intermediária, 33803381 disfunção olfatória no, 244 em veteranos de guerra, e48-2 a e48-3, e48-3q, e48-6 epilepsia devido a, 3256 epilepsia e, 3256 fraturas de crânio, 3378 graduação do, 3381-3382, 338lq hemorragia cerebral, 3377-3378, 3377f hemorragia intracerebral devido a, 3296 hiponatremia no, 345 hipopotassemia no, 351 lesão axônica difusa, 3378 lesões de nervos cranianos, 33783379 prevalência do, 3377 prognóstico do, 3381-3382 recorrente, demência devido a, 3314 síndrome pós-concussão, 3382 síndromes clínicas do, 3380 tipos de, 3377 tratamento do, 3380 traumatismo grave, 3381 traumatismo leve, 3380 Traumatismo torácico, disfunção do nó SA, no 1868q Trazodona efeitos adversos da, 76, 3531q para depressão, 76, 353lq para insônia, 78, 217 para transtornos de estresse, 3535 TRC, 553q TREC (círculos de excisão do receptor de células T), 1528 Treinamento da bexiga, para enurese noturna, 221 Treinamento em biofeedback para constipação, 319 para enxaqueca, 117 Treinamento em força de resistência, 196 Treinamento no equilíbrio sensorial, 196 Trematódeos biliares (hepáticos) características clínicas dos, 17571758 ciclo de vida nos hospedeiros, e25-2q colangiocarcinoma e, 784 diagnóstico, 1758, e25-2q, e25-5q, e25-7q distribuição geográfica dos, 1752q transmissão dos, 1752q tratamento dos, 1757q Trematódeos hepáticos. Ver Trematódeos biliares (hepáticos) Trematódeos intestinais, 1752q, 1757q, 1758, e25-2q Trematódeos sanguíneos. Ver Schistosoma spp.

Trematóideos pulmonares (Paragonimus spp), 285, 1752q, 1757q, 1758, e25-2q, e25-5q Tremor, 143, 169 Tremor essencial, 3327-3328 Tremor(es), 3327 essencial, 3327-3328 etiologia do(s), 3328 fisiopatologia do(s), 3328 manifestações clínicas do(s), 33273328 na doença de Parkinson, 3327 na doença de Wilson, 3333 tratamento do(s), 3328 Tremores, 168 Treponema pallidum, 1380, 1384, 2026. Ver também Sífilis Treponema spp., 1380, 1389-1390, 1389q. Ver também Treponematoses Treponematoses, 1389, 1389q controle das, 1391 diagnóstico das, 1391 epidemiologia das, 1389,1390f manifestações clínicas das, 13901391, 1391f tratamento das, 1391 Treprostinil para hipertensão pulmonar, 2079 3TC. Ver Lamivudina (3TC) Tretinoína. Ver Ácido all-írans-retinoico (ATRA) Trevo-vermelho, 461q Tríade de Beck, 1972 Tríade de Charcot, 2418, 2624-2625 Tríade de Whipple, 3003 Triagem de aloanticorpos, 952 Triagem de PTSD Assistência Primária, e48-4, e48-5q Triagem para câncer, 29,659. Ver também cânceres específicos acurácia da, 659, 659q avaliação de testes para, 660 desvantagens potenciais da, 660 recomendações para indivíduos assintomáticos de risco normal, 661q tendenciosidade dos testes para, 659 Triângulo de Codman, 819 Triângulo de Killian, 2429, 2429f Triantereno ação do, 2286 interações medicamentosas do, 47 para hipertensão, 2054, 2055q Triazóis, para dermatofitose, 401 Triazolam farmacologia do, 3533q interações medicamentosas do, 1147q

overdose!intoxicação com, e50-12q para insônia, 217 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Trichinella! triquinelose ciclo de vida do parasito, 1735, 1735f diagnóstico da, 1736, 1736f, e25-3q, e25-6q, e25-7q eosinofilia na, 481, e25-7q epidemiologia da, 1735 manifestações clínicas da, 1735-1736, 1959 meningite crônica devido a, 3437q patogenia da, 1735-1736 prevenção da, 1736q tratamento da, 1736,1736q Trichomonas vaginalis, 1734 Trichophyton, 1669. Ver também Dermatofitose Trichosporon, 1668-1669 7nc/iosírongyZws/tricostrongilíase, 1743 Trichuris fric/jiura/tricuríase ciclo de vida do parasito, 1740q, 1743 diagnóstico da, 1743, c25-3q, e25-5q

manifestações clínicas da, 1740q, 1743 tratamento da, 1740q, 1743 vs. DII, 2486q, 2487 Triclabendazol efeitos adversos do, 1678q farmacologia do, e26-9 Tricocéfalo. Ver Trichuris trichiura/ tricuríase Tricolemoma, 417q, 418 Tricotilomania, 408q Tricromato, 226 Trientina, para doença de Wilson, 3189, 3189q, 3190 Triexifenidil para doença de Parkinson, 3324 para sintomas extrapiramidais, 3544 TR1F, 1019 Trifluoperazina, 345qq Trifluridina ação da, 1450 para ceratile por HSV, 1445q, 1450 Trigeminia, 1890 Triglicerídeos de cadeia longa poliinsaturados, em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 616 Triglicerídeos de cadeia média, em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617 Triglicerídios aterosclerose e, 1988 de cadeia longa, 2463q, 2464-2465 de cadeia média, 2464-2465 de VLDL, 3147 elevados, distúrbios dos üpídios associados a, 3151-3153, 3152q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617 LDL-C normal, elevado e, 3148-3150, 3149q redução dos níveis de, 1988, 1996 1997 Triiodotironina (T,) características da, 2914q estruturada, 291 lf livre, 2917 Trilostano para síndrome de Cushing, 2899 Trimetilaminúria (síndrome do odor de peixe), 600 Trimetoprima ação da, 863, 1134q, 1136, 2285, el5-

ÍNDICE

Transtornos psiquiátricos/psicológicos. Ver também Transtornos específicos biologia nos, 3522 carga global dos, 17 classificação dos, 3529 demência devido à, 3315 distúrbios da marcha nos, 194 dor abdominal nos, 111 q dor lombar nos, 137 dor torácica nos, 103q, 104 em mulheres, 54 em veteranos de guerra. Ver Veteranos de guerra, doenças neuropsiquiátricas em insônia nos, 217 na deficiência de cobalamina, 866 na deficiência de folato, 866 na doença de Wilson, 3188 nos desabrigados, 3545 palpitações nos, 295 prevalência dos, 3529 síncope nos, 176,177 síndrome do intestino irritável e, 2497, 2498f transplante de fígado e, 261 lq, 2612 Transtornos somatoformes, 3541, 3541 f Transversâo (genética), 495 TRAPS (síndrome periódica associada a receptor do fator de necrose tumoral a), 160, 480, 2815q, 2816 Traqueíte viral, 1485,1486q Traqueobronquite Aspergillus, 1656 HRSV, 1489 vírus parainfluenza, 1486, 1490-1491 Traqueomalacia, 2089 Traqueostomia, 2214 Trastu/.umabe ação do, 675, 677q, 705f,711 efeitos adversos do cardiotoxicidade, 702, 838, 839q, 1962 reação de hipersensibilidade, 2274-2275, 2277 interações medicamentosas do, 702 para câncer de mama, 675,677q, 759, 760, 760q, 762 para câncer ovariano, 812 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 Tratamento de canal, 268 Tratamento de longo prazo 583, 583q Tratamento Desigual (relatório IOM), e4-2, e4-5 a e4-6 Tratamento expedido pelo paciente,

2

efeitos adversos da, 343, 357, 369, 1678q, el5-2 indicações para, 1678q interações medicamentosas da, 1678q resistência à, 1134q, 1138 Trimetoprima-polimixina, para conjuntivite, 228 Trímetrexato, para PPc, 1673q Trinitrato de glicerila, para fenômeno de Raynaud,2072 Trióxido de arsênico, 701q, 912-913 Tripanossomíase africana humana. Ver Doença do sono (tripanossomíase africana humana) Tripanossomíase americana. Ver Doença de Chagas Tripanotiona redutase, e26-l, e26-5 Triploidia, frequência da, 514q Triptanos para enxaqueca, 115,118q, 119 L-Triptofano, 7, 3509, e2-4 Trismo. 1198 Trissomia detecção da, 511, 512f frequência da, 514q genitores e estágio de origem meiótico/mitótico, 515q idade materna e, 514, 515-516,517f incidência da, 514 Trissomia do 18, 513, 514q, 515q

1-149

ÍNDICE 1-150

Trissomia do 21. Ver Síndrome de Down (trissomia do 21) Troca gasosa difusão de oxigênio e dióxido de carbono, 2090 distúrbios da, 279 fisiologia da, 2090-2091 heterogeneidade ventilação-perfusão, 2090-2091,2091f mensuração da, 2092-2093 na DPOC, 2154 valores de referência para, 3607q Trocadores de íons, para contaminação interna por radionuclídios, 1793 Trofozoítas, Plasmodium, 1688 Troglitazona ação da, 601 efeitos adversos da, 2560 Trombastenia de Glanzmann, 460q, 970 Trombectomia mecânica percutânea no IMEST, e33-2f, e33-2 a e33-3, e332V para oclusão arterial aguda, 2070 Trombina humana e bovina derivadas do plasma, como selantes hemostáticos, 982 inibidores, 973 na formação do coágulo de fibrina, 458,459, 989f produção de, 987 Tromboangiite obliterante, 2069,2072 Trombocitopemia hemorrágica. Ver Trombocitose essencial (TE) Trombocitopenia, 965 abordagem ao paciente, 965-966, 966f anamnese na, 965-966 esfregaço de sangue periférico na, 965, 966f exame físico na, 966 familiar, com propensão à LMA aguda, 491q herdada, 966, 969 induzida por fármacos, 967, 967q induzida por heparina, 48 induzida por infecção, 967 LES e, 2730, 273lq manifestações cutâneas da, 422 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 967, 968, 1557 na sepse/choque séptico, 2228 relacionada com quimioterapia, 707, 708-709 sangramento na, 461 tratamento da, 708-709 Trombocitopenia amegacariocítica, 968 Trombocitopenia com rádios ausentes, 969 Trombocitopenia induzida por heparina, 48, 967, 994-995 de início tardio, 967 diagnóstico da, 967-968, 995 evolução da, 967, 968f manifestações clínicas da, 994-995, 995q manifestações cutâneas da, 421 tratamento da, 968, 995, 995q trombose na, 462q Trombocitopenia refratária, 895q Trombocitose, 970 eritromelalgia na, 2073 essencial. Ver Trombocitose essencial (TE) etiologia da, 903q, 970 paraneoplásica, 830q, 831 trombose na, 462q Trombocitose essencial (TE), 898q, 902 anormalidades cromossômicas na, 898 complicações da, 904 diagnóstico da, 903-904

epidemiologia da, 902 etiologia da, 903 manifestações clínicas da, 903 tratamento da, 904 Trombocitose idiopática. Ver Trombocitose essencial (TE) Trombocitose primária. Ver Trombocitose essencial (TE) Tromboembolectomia, para oclusão arterial aguda, 2070 Tromboembolismo venoso (TEV), 986, 2073. Ver também Trombose venosa profunda (TVP); Embolia pulmonar (EP) anamnse na, 461-462 anticoagulante lúpico na, 982 cascata da coagulação na, 986-987 cerebral, 128 cianose na, 289 edema na, 293 epidemiologia da, 983,986, 2170 estados pós-trombóticos e, 2170 etiologia da, 986-987, 986q, 987q fatores de risco para, 461, 462f, 462q, 2170 adquirida, 987, 987q, 2073,2074q herdada, 986q, 987 fatores genéticos na, 986q, 987 físiopatologia da, 2170-2171 intracraniana supurativa, 3433 anatomia da, 3433-3434, 3434f definição da, 3433 diagnóstico da, 3434 físiopatologia da, 3433-3434, 3434f manifestações clínicas da, 3434 tratamento da, 3434 mesentérica, 2510-2511 mortes por, 2170 na doença hepática, 981-982, 98lf, 981q na infecção pelo HIV, 1557 no paciente com ventilação mecânica, 2213 no paciente queimado, e23-3 paraneoplásica, 830q, 831-832 prevenção da, 997, 2177, 2177q séptica, 1336 síndrome pós-flebítica, 2177 superficial, 2074 terapia hormonal pós-menopausa e, 3041-3043, 3042q tratamento da, 2074, 2512, 2512q vs. trombose arterial, 987-988 Tromboendarterectomia, 2068, 2081 Trombofilia, 464 Tromboflebite. Ver Tromboembolismo venoso (TEV) Tromboflebite pélvica, séptica, 60 Tromboflebite supurativa. Ver Tromboembolia venosa (TEV), supurativa Trombogênese, 989, 989f Trombomodulina, 459,1799 Tromboplastina, 466 Trombopoetina na diferenciação hematopoética, 54lf na produção de plaquetas, 965, 983 plasma, 676 Trombose, 457 abordagem ao paciente, 461-464 anamnese na, 461 -462 arterial. Ver Trombose arterial de seio durai, 3283 de seio venoso, 3278 diagnóstico de, 462-464 endotélio na, 1799 epidemiologia da, 983 fatores de risco para, 461,462f, 462q físiopatologia da, 983, 984f na doença hepática, 981-982,981f, 981q

na inflamação, 984-985 na policitemia, 456 na trombocitopenia induzida por heparina, 967 no cateter venoso central, 618 venosa. Ver Tromboembolismo venoso (TEV) Trombose arterial, 983 anticoagulante do lúpus na, 982 doença vascular e, 983 fatores de risco para, 461,462q, 88 fatores genéticos na, 985-986, 985q, 986q plaquetas na, 983-984, 984f, 988-989 renal, 2377, 2378q tratamento da, 2512, 2512q vs. trombose venosa, 987-988 Trombose da artéria renal, 337 Trombose da veia hepática na policitemia vera, 899 Trombose da veia renal, 2382 Trombose de seio durai, 3283 Trombose de seio transverso, 3434 Trombose do seio cavernoso, séptica, 1029 Trombose do seio sagital, síndrome de Bálint na, 209 Trombose do seio sagital superior, 185 manifestações clínicas da, 3434 neuroimagem na, e44-20f a e44-22f séptica, 1029 Trombose do seio venoso, acidente vascular encefálico devido a, 3278 Trombose séptica, do seio sagital superior, 1029, 3434 Trombose séptica do seio cavernoso, 1029,3434 Trombose sinusal sagital superior, e4420f a e44-22f 'trombose venosa, obesidade e, 629 Trombose venosa cortical, 185 Trombose venosa mesentérica, 25102511, 251 lq Trombose venosa profunda (TVP) anamnese na, 461-462 diagnóstico de algoritmo para exame de imagem, 2171f,2174f avaliação clínica, 2171 exames laboratoriais para, 2172 regras para decisões clínicas, 2172q RM, 2174 síndromes clínicas, 2171-2172 ultrassonografia venosa, 21722173,2173f, 2173q diagnóstico diferencial da, 2172q em paciente em estado crítico, 2203 epidemiologia da, 986 estratificação de risco na, 2174 fatores de risco para, 461-462, 462f na gravidez, 57-58 paraneoplásica, 830q, 831-832 pela infecção pelo HIV, 1557 pós-parto, 587 prevenção da, 2174,2177, 2177q profilaxia perioperatória da, 66 tratamento da, 57-58,2174, 2174f anticoagulação, 2175-2176q duração da anticoagulação, 2176 duração da hospitalização, 2176 filtro na veia cava inferior, 2176 Tromboxano A2, 989f, 990 no choque, 2216,2218 no infarto do miocárdio, 2022 Tropheryma whippelii. Ver também Doença de Whipple Tropismo tecidual, de patógenos, 1021 Tropomiosina, 1803 Troponinas, 106 defeitos das, 1951 na contração cardíaca, 1803,1804f

na doença renal crônica, 2314 na insuficiência cardíaca, 1906 no infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2016 IMEST, 2023-2024, 2023f Troponinas cardíacas específicas. Ver Troponinas Trypanosoma brucei gambiense, 1719, 1719q, e25-4q, e25-6q. Ver também Doença do sono (tripanossomíase africana humana) Trypanosoma brucei rhodesiense, 1719, 1719f,1719q,e25-4q, e256q. Ver também Doença do sono (tripanossomíase africana humana) Trypanosoma cruzi, 1719, e25-4q, e256q. Ver também Doença de Chagas Trypanosoma spp., entrada no hospedeiro, 1013 TSH. Ver Hormônio tireoestimulante (TSH) TSH-R (receptor do hormônio tireoestimulante), 2932, 2933f TTKG (gradiente de concentração de K‘ transtubular), 354, 358, el5-7 TTPa. Ver Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) TTR. Ver Transtiretina (TTR) Tuberculoma, 1348 Tuberculose (TB), 1340 anemia na, 850 aneurisma aórtico na, 2060q, 2061 bloqueio de condução AV na, 1871q bronquiectasia na, 2143 carga global da, 13-14, 1340-1341, 1341f cervical profunda, 266 como doença crônica, 13-14 diagnóstico da amplificação do ácido nucleico, 1350, e22-9 cultura, 1350 ensaios de liberação de IFN-g, 162 exame de imagem, 1350, e34-3f exame do escarro, 1351 microscopia, 1350 procedimentos invasivos, 1351 teste cutâneo com tuberculina, 1344,1351 teste de sensibilidade a fármacos, 1350 testes sorológicos, 1351 em crianças, 1345, 1345f, 1356 em paciente com câncer, 712q, 714, 714q endotélio na, 1799 epidemiologia da, 1340-1341,1341f extensamente resistente a fármacos, 13, 1355,1355q extrapulmonar congênita, 1349 espinal/esquelética doença dc Pott, 1347, 1347f manifestações clínicas da, 1347-1348 osteomielite, 1071,107 lq RM, e44-2f vs. infecção por Brucella, 1297, 1298q gastrintestinal, 305, 331, 332, 333, 1348 genitourinária, 1347,1347f infecção pelo HIV, 1349 linfadeníte, 466, 1346 linfedema, 2075, 2075q manifestações cutâneas, 419,1067, 1349 manifestações oculares, 229, 1349 manifestações orais, 269, 271q, 274 mastite, 1349 meningite, 1348. 3436q

Tuberculose miliar não reativa, 1349 Tubos de timpanostomia, 254, 261 Tubulina, 2360 Túbulo proximal distúrbios acomentendo o, 2284f funções do, 2282f, 2283, 2285 Túbulos seminíferos, 301 lf, 3012-3013 Tularemia choque séptico na, 1027 como agente de bioterrorismo, 1775 diagnóstico da, 1303-1304,1772q diagnóstico diferencial da, 1303, 1304q epidemiologia da, 156q, 1301 etiologia da, 156q, 1301 manifestações clínicas da, 156q, 1302, 1302q, 1772q, 1775-1776 manifestações cutâneas, 156q, e7-l lf, e7-12f oculoglandular, 1303 orofaríngea/gastrintestinal, 1303, I304q pulmonar, 1303,1304q tifoide, 1301, 1303, 1304q patogenia da, 1301-1302 prevenção da, 1305,1772q, 1776 prognóstico da, 1305 relacionada com mordedura de animais, e24-l tratamento da, 1304, 1772q, 1776 úlceroglandular/glandular, 1067, 1302,1302f, 1304q Tularemia. Ver Tularemia Tularemia tifoide, 1301, 1303,1304q TULIP, para hipertrofia prostática benigna, 805 Tumescência do pênis, 374 Tumor (lesão cutantea), 389q Tumor (sinal de inflamação), 472f Tumor. Ver tipos e locais específicos Tumor anexial, 417q, 418 Tumor cerebral, 3382 abordagem ao paciente, 3382-3383, 3382q amnésia no, 210 cefaleia no, 112q, 113-114 extrínseco “benigno”, 3388 craniofaringioma. Ver Craniofaringioma meningioma. Ver Meningioma schwannoma, 417q, 3388-3389, 3389f tumores hipofisários. Ver Tumores hipofisários (adenomas) hemorragia no, 3296 maligno intrínseco, 3384 astrocitoma. Ver Astrocitoma ependimoma, 3387 linfoma primário, 3387-3388, 3387f meduloblastoma, 3388 oligodendroglioma, 3386-3387 tumores da região pineal, 225, 240,3388 manifestações clínicas do, 3382-3383, 3382q metastático, 2271, 3390, 3390q diagnóstico do, 3390-3391, 3390f epidural. Ver Compressão da medula espinal, neoplásica leptomeníngeo, 3391-3392, 3392f tratamento do, 3391 neuroimagem do, 3383 primário, 3383 patogenia do, 3383-3384, 3384q, 3385f síndromes genéticas associadas ao, 3384q tratamento do, 3383 Tumor cerebral da fossa posterior, 114 Tumor da parótida, 733 Tumor de Askin, 820

Tumor de bainha de nervo periférico, 816 Tumor de Brenner, 810 Tumor de células da granulosa, de ovário, 812 Tumor de células fusiformes, 426 Tumor de células germinativas carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822q, 824 extragonadal, 809 marcadores tumorais no, 652q ovariano, 812-813 testicular. Ver Câncer testicular Tumor de células gigantes maligno, 818 síndromes paraneoplásicas no, 827q Tumor de Klatskin, 784 Tumor de Krukenberg, 766, 810 Tumor de Pancosat dor cervical no, 742 no câncer de pulmão, 742 tratamento do, 750 Tumor de pequenas células redondas, desmoplásico, 666q Tumor de Sertoli-Leydig, 812 Tumor de Wilms, 669q Tumor desmoide, 817 Tumor do estroma gastrintestinal (GIST) fatores genéticos no, 675 patologia do, 817 tratamento do, 677q, 687, 768, 818 Tumor do saco vitelino, do ovário, 812 Tumor do seio endodérmico, testicular, 806 Tumor edematoso de Pott, 257 Tumor embrionário, síndromes paraneoplásicas no, 827q Tumor epidural, 185, 2269 Tumor lipomatoso atípico, 817 Tumor marrom, 2313 Tumor mesenquimal, síndromes paraneoplásicas no, 827q Tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP), 818, 820 Tumor quiasmal, 236 Tumor retrobulbar, 236 Tumor suprarrenal, 2050 Tumores (adenomas hipofisários) 228, 236, 2880, 3389 acromegalia familiar e, 2882 classificação dos, 2880, 2882q diagnóstico dos, 2883 avaliação histológica nos, 2885 avaliação oftalmológica nos, 2885 efeitos expansivos locais, 2883 exames laboratoriais nos, 2885, 2885q RM nos, 2884-2885, 2884f testes de triagem nos, 2885q efeitos expansivos locais dos, 28832884, 2884q efeitos metabólicos dos, 2883 etiologia dos, 2880-2881 lesões expansivas selares, 2883, 2884q metastáticos, 2883 na NEM 1, 2882, 2882q, 3073q, 3074, 3075 não luncionantes, 2883 patogenia dos, 2880-2881 produtores de gonadotropinas, 29002901, 2901f secretores de TSH, 2901-2902 tireotoxicose devido a, 2927 síndrome de Carney e, 2882,2882q síndrome de McCune-Albright e, 2882 síndromes de excesso hormonal devido à, 2876 síndromes genéticas associadas a, 2881-2882, 2882q tratamento dos, 2883, 2885-2886, 2886f

Tumores carcinoides, 3061 brônquico(s), 753, 3058q, 3061-3062 características gerais do(s), 3056q, 3061-3062 classificação do(s), 3058, 3059 com síndrome carcinoide, 3058, 3058q, 3061-3062 com sintomas sistêmicos devido a produtos secretados, 3062 de apêndice, 3058q, 3061 de estômago, 3058q, 3062 de intestino delgado, 775,3058q, 3061, 3061q diagnóstico de, 3058f, 3063-3064 hemoptise no(s), 285 incidência do(s), 3057q, 3060 locais do(s), 3058, 3058q manifestações cardíacas de, 1967, e31-lq, e31-3 metastático(s), diarréia no(s), 313 prevalência do(s), 3058, 3058q na NEM 1,3074 não metastático(s), tratamento de, 3065 retal, 3058q, 3061 sem síndrome carcinoide, 3062 síndromes genéticas associadas, 3060, 3060q síndromes paraneoplásicas no(s), 827q, 829, 837 Tumores cardíacos benignos, 1980. Ver também Mixoma ecocardiograma nos, 1841,1841 f, 1980f exames de imagem para, 185 lq, 1852 manifestações clínicas dos, 1979 metastáticos, 1981 RM nos, 1980f sarcoma, 1981 Tumores com fator de liberação do hormônio do crescimento (GRFomas), 3057q, 3068 Tumores da região pineal, 225, 240, 3388 Tumores de células germinativas do cérebro, 2883 Tumores de cordões sexuais, do ovário, 812 Tumores de estroma, ovariano, 812 Tumores do dueto de Bellini, 793, 793q Tumores endócrinos do pâncreas. Ver Tumores endócrinos do pâncreas do trato gastrintestinal. Ver Tumores gastrintestinais neuroendócrinos gastrintestinais, 3056, 3056q. Ver também Tumores carcinoides Tumores endócrinos pancreáticos, 3065 avançado, 3070-3073, 307lf características geral da, 3056q classificação dos, 3057f, 3058, 3059 designação incorreta dos, 3059 GRFomas 3069 insulinoma. Ver Insulinoma localização dos, 3069-3071, 3070f manifestações clínicas dos, 3057q, 3065 não funcionais, 3068 definição dos, 3068-3069 diagnóstico dos, 3069 manifestações clínicas dos, 3069 tratamento dos, 3069 prevalência dos, 3057q, 3060 Síndrome de Cushing e, 3069 síndromes genéticas associadas aos, 3060, 3060q glucagonoma. Ver Glucagonoma síndromes paraneoplásicas nos, 827q síndromes raras, 3069 somatostatinoma. Ver Somatostatinoma tratamento dos, 3065

ÍNDICE

miliar, 1348-1349 miocardite, 1960 otite, 259,1349 pericárdica, 1348-1349,1974, 1978 pleural, 1346-1347 suprarrenal, 1349 tratamento da, 1356 tuberculoma, 1348 vias respiratórias superiores, 265, 1347 fatores de risco para, 1342,1342q história natural da, 1342 infecção latente, 1356-1357, 1357q, 1359q, 1372q medidas de controle de infecção, 1118 monocitose na, 480 na infecção pelo HIV epidemiologia da, 1340-1341, 1548 infecção latente, 1357q, 1358q interação da, 1526 manifestações clínicas da, 13491350, 1548 mortes por, 1340 nos países em desenvolvimento, 13, 13f, 1340-1341, 1349, 1359 profilaxia para, 1544q risco de, 1342,1342q síndrome inflamatória de reconstituição imune na, 13491350, 1372, 1548 terapia antirretroviral e, 13491350,1372 tratamento da, 1356,1376 no receptor de transplante, 1122, 1127q, 1131 patogenia da, 1342-1344 prevenção e controle da, 13,13561359 na infecção pelo HIV, 1544q pulmonar, doença primária, 1342,1345, 1345f hemoptise, 284, 1345 pleurite, 2179 pós-doença primária, 1342,13451346,1346f tosse na, 1345 resistência inata à, 1343 resistente a múltiplos fármacos, 13, 1354-1355, 1355f, 1355q, 1373 transmissão da, 1342 tratamento da, abordagem simplificada, 1372q DOTS/DOTS mais estratégia, 13, 1372 efeitos adversos do, 1354,1372 esquemas, 1352-1354, 1353q, 1372q fármacos antituberculose de primeira linha, 1352,1352q, 1372q, 1373-1376, 1373q fármacos antituberculose de segunda linha, 1376-1377 fármacos suplementares de primeira linha, 1376 fracasso e recidiva, 1354 infecção latente, 1356-1357, 1357q, 1359q, 1372q monitoração da resposta ao, 1354, 1373q na gravidez, 1356 novos fármacos, 1377-1378 para cepas resistentes a fármacos, 1355, 1355q, 1372-1373 princípios de, 1371-1373,1372q teste de sensibilidade a fármacos, 1350 Tuberculose miliar, 1345q, 1349,1366 Tuberculose miliar críptica, 1349

1-151

ÍNDICE

Tumores gástricos adenocarcinoma. Ver Adenocarcinoma gástrico linfoma, 767-768 sarcoma, 768. Ver também Tumor de estroma gastrintestinal Tumores hepáticos, 777 benigno, 785 carcinoma hepatocelular. Ver Carcinoma hepatocelular colangiocarcinoma. Ver Colangiocarcinoma hemangioendotelioma epitelioide, 784 metastático a partir de outros locais, 785 Tumores neuroendócrinos (TNE). Ver também Tumores carcinoides bem diferenciados, 3059 biologia do, 3056-3061, 3056q carcinoma de tumor primário desconhecido c, 822q, 824 classificação dos, 3056-3061, 3056q fatores prognósticos nos, 3059q gastrinomas, 3065 gastrintestinais, 3056, 3056q metastáticos, 3071 pancreáticos. Ver TUmores endócrinos pancreáticos patologia dos, 3056-306 i, 3056q síndromes genéticas associadas a, 3060, 3060q tratamento dos, 3070-3072, 3071f Tumores neuroendócrinos gastrintestinais, 3056, 3056q, 3057q. Ver também Tumores carcinoides; Tumores pancreáticos endócrinos Tumores neuroepiteliais disembrioplásicos, 3389 Tumstatina, 688f Tunga penetrans, 3582 Tungíase, 3582 Túnica média, 1798, 1798f Turismo médico, 1048 TURP, para hipertrofia prostática benigna, 805 Tuskegee Study, 1382 TVP. Ver Trombose venosa profunda (TVP)

u UDCA (ácido ursodesoxicólico), 633, 2616, 2621 UDP glicuronosiltransferases, 25312532,2532f Úlcera aftosa, 269, 271q, 475 na infecção pelo HIV, 1550,1550f prevenção de, 482 Úlcera de Curling, 2457 Úlcera de estase, 392f, 397, 397f, 398 Úlcera de Hunner, e35-l Úlcera de Meleney, 423 Úlcera(s). Ver também tipos específicos cutâneas. Ver Úlceras cutâneas de pé, no diabetes melito, 2987-2988 de pressão. Ver Úlceras de pressão definição de, 2438, 2441 genital(is). Ver Úlcera(s) genital(is) oral(is), 269, 271 q, 2728q, 273lq, el2-4f Úlcera(s) genital(is) cancroide. Ver Cancroide donovanose. Ver Donovanose etiologia da(s), 1096 HSV. Ver Infecções por herpesvírus simples (HSV), genitais linfogranuloma venéreo. Ver Linfogranuloma venéreo manifestações clínicas da(s), 1107q Transmissão do HIV e, 1512

1-152

Úlceras cutâneas, 422 com febre, 148,156q, 158 crônicas, físiopatologia das, e52-5 terapia com oxigênio hiperbárico para, e52-4q, e52-5f, e52-5 a e52-6 descrição das, 390q etiologia das, 423q, 1066q, 1067 Úlceras de decúbito. Ver Úlceras de pressão Úlceras de pressão etiologia das, 1067 prevenção das, 2213, 3375 Úlceras do pé, no diabetes melito, 2987-2988 Úlceras duodenais achados endoscópicos nas, 2409, 2409f avaliação diagnóstica das, 2445-2447, 2446f epidemiologia das, 2441 exame físico nas, 2445 físiopatologia das, 2441 H. pylori e. Ver Infecção por Helicobacter pylori história de, 2444-2445 induzidas por AINEs, tratamento das, 24502451, 2450q, 2451q manifestações clínicas das, 2444-2445 patologia das, 2441 perfuração nas, 2445 recidiva das, 2453 tratamento cirurgia, 2452-2454, 2453f endoscópico, e36-lV Úlceras gástricas. Ver Doença ulcerosa péptica Úlceras orais. Ver Úlcera(s) oral(is), 236-237 Úlceras por estresse no paciente com ventilação mecânica, 2213 no paciente em estado crítico, 2203 Ulmária, 46 lq Ultrafiltração, 2323 Ultraoligoelementos, 605 Ultrassonografia artéria coronária, 1858-1859, 1859f das veias profundas da perna, 21722173, 2173f, 2173q endobrônquica, 2099 endoscópica, 2411, 2413f na artrite reumatoide, 2746 na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2632 na avaliação da função hepática, 2528f, 2531 na avaliação de disfunção da tireoide, 2918 na avaliação dos duetos biliares, 2626q na doença da vesícula biliar, 2619, 2619q, 2620f na doença hepática, 2524-2525 na doença neurológica, 3240q na medição da massa óssea, 3125 no acidente vascular encefálico, 3293 Ultrassonografia com compressão, das veias das pernas, 831 Ultrassonografia endoscópica (USE), 2411, 2413f do dueto biliar, 2418, 2419f na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2632-2633, 2633q na avaliação do dueto biliar, 2626q na doença esofágica, 2426 na pancreatite crônica, 2645-2646, 2645f no câncer pancreático, 786 nos tumores endócrinos pancreáticos. 3069

Ultrassonografia transrretal, no câncer de próstata, 798 Ultrassonografia transvaginal no câncer ovariano, 811 para triagem de câncer endometrial, 662-663 para triagem de câncer ovariano, 662 Umami, 243 UNAIDS (Joint United Nations Program on HIV/Aids), 9 Unha(s) distúrbios induzidos por fármacos, 434, 437 na amiloidose, 947, 947f na artrite psoriática, 2781,2781 f na esclerose sistêmica, 431 na psoríase, 398 no líquen plano, 399,401f, el6-2f onicomicose, 401 telangiectasia periungueal, 409,409q Unidade coronariana, 2029 Unidade de dor torácica, 2016 Unidade pilocebácea, 380 Unidades derivadas de radiação, 3609q Unidades taxonômicas operacionais (UTO), 529 United Network of Organ Sharing (UNOS) na seleção de doadores cadavéricos para transplante cardíaco, 1916 na seleção de doadores cadavéricos para transplante de fígado, 2609, 2609q Unitransportador, 2283 University of Pennsylvania Smell Identification Test (Teste de Identificação de Odores da Universidade de Pensilvânia), 244f, 246 Urato(s), distúrbios genéticos do, 322lq Ureia sanguínea causas de valores anormais, 61 lq na avaÜação nutricional, 61 lq na azotemia pré-renal, 344 na hiponatremia, 347 na hipovolemia, 344 Ureia urinária, na avaliação nutricional, 610q, 611 Uremia delirium na, 199q dor abdominal na, 110 esfregaço de sangue periférico na, 452f, el7-5f na lesão renal aguda, 2303 náusea e vômitos na, 302 sangramento na, 460q Ureter infecções em paciente com câncer, 718 obstrução, 2488 Uretrite C. glucuronolyticum, 1192 em homens diagnóstico da, 1097 etiologia da, 1095-1097,1096q, 1222

gonocócica, 1222, 1222f manifestações clínicas da, 1095, 1222

não gonocócica, 1423 por clamídias, 1423,1427q pós-gonocócica, 1423,1427q tratamento da, 1097q em mulheres, 1098,1222, 1425, 1427q hematúria na, 339 Mycoplasma, 1419 Ureaplasma, 1419 Urgência hipertensiva, 2058 Uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT1A1), 36q, 42q, 44, 706

Urina anormalidades da, 335q, 338. Ver também Exame de urina cilindros, el4-10fa e l4 -llf cristais, el411f colorida por chá/coca-cola, 324 concentrações de fármacos no, 1141 na doença renal crônica, 2291 osmolalidade, 337q, 340, 348 perda de sódio na, 344, 348 volume, 338, 340 Urobilinogênio(s), 324, 2532 Urocromos, 2317 Urofluxometria, 804 Uropatia anterógrada, 2398 Uropatia retrógrada, 2398 Uroplaquinas, 1014, 1017 Uroquinase, 338,1002 ação da, 1002 indicações para, 1002 Urticária, 416,416q, 2711 aquagênicas, 2712 classificação da, 2711, 2711q colinérgica, 416, 416q de contato, 2712 definição da, 2711 diagnóstico da, 394,2713 etiologia da, 158,2711-2712, 2711q fatores predisponentes para, 2711-2712, 2711q física, 416,416q físiopatologia da, 2712-2713 induzida por fármacos, 432,435 manifestações clínicas da, 158, 391q, 2712-2713 distribuição, 39 lq morfologia, 407 pápulas e placas, 394, 394f, e7-9f, el6-3f por calor local, 2712 por frio, 416, 416q, 480, 2712 por frio familiar, 160 por pressão, 2711 solar, 416, 416q, 2712 tratamento da, 435, 2713 Urticária aquagênica, 2712 Urticária de contato, 2712 Urticária pelo frio, 160, 416,416q, 2712 Urticária pigmentosa, 416,417q, 420 Urticária por calor local, 2712 Urticária por pressão, 2711 Urticária solar, 416, 416q, 2712 Urushiol, 396 US. Departamento f Health and Human Services, Plano de Ação para a Prevenção das Infecções Associadas aos Serviços de Saúde, 1113 USE. Ver Ultrassonografia endoscópica (USE) Uso abusivo de várias drogas, 3560. Ver também Transtornos do uso de substâncias Uso de álcool câncer de cabeça e pescoço e, 733 câncer esofágico e, 764,764q carcinoma hepatocelular e, 777, 777q efeitos sistêmicos do, 3546-3549, 3546f efeitos sobre o metabolismo das lipoproteínas, 3155 impacto nutricional do 3546-3547 na gravidez, 3548-3549 prevalência do, 2592 transtornos do sono e, 217, 218 Uso de tabaco. Ver também Tabagismo carga global da doença causada por, 17 em mulheres, 55 tipos de, 3562-3563 Uso/uso abusivo de maconha, 3557 aplicações terapêuticas, 303q, 304, 709, 3558

efeitos adversos do, 376q efeitos físicos do, 3558 efeitos sistêmicos do, 3557-3558 intoxicação aguda e crônica, 3557-3558 prevalência do, 3557 risco de câncer de cabeça e pescoço e, 733 Ustequinumabe para artrite psoriática, 2782 Usuários de drogas injetáveis botulismo de feridas em, 1201 endocardite em, 1052,1053q, 1055 infecção pelo HIV em, 1513,1584 infecções por clostrídios em, 1209 sepse/choque séptico em, 2229q tétano em, 1197 Útero. Distúrbios do amenorreia nos, 385, 386f dor pélvica nos, 388 gangrena gasosa, 1069 tratamento dos, 385-386 Uteroscopia, 2384 UTO (unidades taxonômicas operacionais), 529 Uveíte, 229, 230f, 234 anterior, 229, 2693q com nefrite tubulointersticial, 2369 intermediária, 229 na DII, 2488 paraneoplásica, 833q, 837 posterior, 229

1110

em meninos e homens jovens, 1110

em receptor de transplante, 1132q na infecção pelo HIV, 1546q contraindicações para, 1036q eficiência da, 658, 1483-1484 para câncer cervical, 813 para prevenção de verruga anogenital, 1483 partículas semelhantes a vírus na, 1483, 1484f precauções com, 1036q tipos de, 1483 Vacina contra peste, 1310-1311,1773 Vacina contra poliomielite administração recomendada da em adultos, 1599q em paciente com câncer, 713q em receptor de transplante, 1132, 1132q em viajantes, 1042 eficiência da, 1599 poliomielite associada a, 1595 tipos de, 1595 Vacina contra raiva após feridas por mordedura, e24-4q para viajantes, 1044, 1044q, 1615 pós-exposição, 1615 pré-exposição, 1615 Vacina contra rinovírus, 1487 Vacina contra rotavírus, 1592 Vacina contra rubéola. Ver também Vacina contra Sarampa-caxumbarubéola, 61, 1604, 1606-1607,16066f Vacina contra sarampo para viajantes, 1042 tipos de, 1603

Vacina contra sarampo-caxumbarubéola (MMR) administração recomendada de em adultos, 30q, 1033f, 1034f em crianças, 1603,1604,1607, 1609 em pacientes com câncer, 713q em receptor de transplante, 1131, 1132q na infecção pelo HIV, 1046 no profissional de saúde, 1034f, 1609 armazenamento e manuseio da, contraindicações para 1033f, 1036q efeitos adversos da, 1603,1610 precauções para, 1036q segurança da, 1603 Vacina contra tétano para paciente queimado, e23-3 para viajantes, 1042 Vacina contra tétano, difteria, pertussis acelular (Tdap) administração recomendada da em adultos, 1033f, 1191 em crianças, 1191 em viajantes, 1042 na gravidez, 1034f contraindicações para, 1036q precauções para, 1036q Vacina contra tétano-difteria (Td) administração recomendada da em adultos, 30q, 1191 em paciente com câncer, 713q contraindicações, 1036 Vacina contra varicela administração recomendada de em adultos, 30q, 1033f, 1034f em crianças, 1466 para exposição associada aos serviços de saúde, contraindicações para, 1033f, 1036f na gravidez, 1034f, 1036q precauções para, 1036q Vacina contra varíola, 404 Vacina contra vírus varicela-zóster (VZV), 713q, 1132,1466 Vacina de bacilo de Calmette-Guérin (BCG) administração recomendada da, 1356 efeitos adversos da, 1356 para prevenção da tuberculose, 1356 Vacina de vacínia, 1774-1775,1775q Vacina meningocócica administração recomendada da, em adultos, 1033f, 1034f em paciente com câncer, 713q, 722,1033f em paciente esplenectomizado, 471, 1033f em receptor de transplante, 1122q, 1131,1132q em viajantes, 1043q, 1044 armazenamento e manuseio da, 1038 baseada em antígenos subcapsulares, 1218-1219,1219f conjugada, 1217-1218 contraindicações para, 1037q polissacarídio, 1217,1218f precauções para, 1037q Vacina pneumocócica administração recomendada da após esplenectomia, 471, 858, 1033f em adultos, 30q, 1033q, 1034f em pacientes com câncer, 713q, 722 em receptores de transplante, 1132, 1132q em viajantes, 1043 na doença hepática, 2526

na infecção pelo HIV, 1046,1046q no idoso, 584,1034f conjugado de polissacarídio-proteína, 1159, 1159f considerações globais, 1152 polissacarídio capsular, 1158-1159 revacinação com, 1034f Vacina Td. Ver Vacina contra tétanodifteria (Td) Vacina Tdap. Ver Vacina contra tétano, difteria, coqueluche acelular (Tdap) Vacina(s). Ver também Imunização; vacinas específicas administração de, 1038 -1039,1039f armazenamento e manuseio da(s), 1038 considerações globais, 1031 contraindicações para, 1035,10361037q de administração rotineira nos EUA, 1031q documentação de, 1040 hipersensibilidade à, 1035 impacto da(s), 1031-1032,1032q informações, 1038 para o idoso, 584 precauções com, 1036-1037 prevenção do câncer e, 658 relato de eventos adversos, 1039-1040 segurança na monitoração, 1039-1040 tendências futuras das, 1041 Vacinação. Ver Imunização Vacinas de partículas semelhantes a vírus, 1132 “Vagens” bacterianas, 1017 Vagina ausência congênita da, 3055 microbiota da, 530-531, 2389 Vagina, cega, 385 Vaginite por Haemophilus. Ver Vaginose bacteriana Vaginose bacteriana anaeróbia, 1336 complicações da, 1098 diagnóstico da, 1099q, 1100-1101, llO lf etiologia da, 1099q, 1100 manifestações clínicas da, 1099q tratamento da, 1099q, 1101 Vagotomia, para úlceras duodenais, 2452-2453,2453f Valaciclovir ação do, 72lq, 1447 efeitos adversos do, 1448 farmacologia do, 1447 para encefalite viral, 3425 para herpes-zóster, 1070q, 1445q, 1448, 1465 para infecções por CMV, 2332 para infecções por herpesvírus, 721q esofagite, 2436 para infecções por HSV 1070q, 1444q, 1448, 1460,146 lq para meningite viral, 3420 para paralisia de Bell, 3363 para profilaxia do HSV, 1460,1546q para varicela, 1465 Valdecoxibe, 98q Valganciclovir ação do, 721q farmacologia do, 1449 na infecção por herpesvírus, 721q para infecção por CMV, 1443q, 1475 para profilaxia do CMV, 1128,1149 Valor preditivo negativo, 659,659q Valor preditivo positivo (VPP), 659, 659q Valores críticos, dos exames laboratoriais, e53-2, e53-2q

ÍNDICE

Vaccine Safety Datalink Project, 1040 vacina BCG. Ver de Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) Vacina contra a febre amarela contraindicações da, 1046 efeitos adversos da, 1043 para receptor de transplante, 1132 para viajantes, 1043,1043q Vacina contra adenovírus, 1492 Vacina contra antraz, 1771 Vacina contra antraz adsorvida, 1771 Vacina contra cólera de células integrais mortas, 1293 de vírus vivo atenuado, 1293 para viajantes, 1043q, 1044 Vacina contra coqueluche, 1243,1245. Ver também Vacina contra tétano, difteria, coqueluche acelular (Tdap) Vacina contra difteria, para viajantes, 1042 Vacina contra difteria, tétano, coqueluche (DTaP), Ver também Vacina contra tétano, difteria, coqueluche acelular (Tdap) para crianças, 1191 para receptor de transplante, 1131, 1132q vacina contra difteria, tétano. Ver Vacina contra tétano, difteria Vacina contra encefalite japonesa, 1043q, 1044 Vacina contra febre Q, 1416 Vacina contra febre tifoide de células integrais, 1277-1278 para receptor de transplante, 1132 para viajantes, 1043-1044, 1043q, 1279 ViCPS, 1277-1278 Vi-rEPA, 1278 Vacina contra Haemophilus irtlfuenzae administração recomendada da, 1035f em crianças, 1230 em paciente com câncer, 713q, 722 em receptor de transplante, 1131, 1132q no paciente esplenectomizado, 471, 858 considerações globais, 1230

Vacina contra herpes-zóster administração recomendada da, 584, 1033f, 1034f conservação e manipulação da, 1038 contraindicações, 1037-1038, 1037q Vacina contra influenza administração recomendada da em adultos, 30q, 584,1033f, 1499 em receptores de transplante, 1132q em viajantes, 1042-1043 na doença hepática, 2526 na infecção pelo HIV, 1046,1545q nos pacientes com câncer, 713q, 722 cobertura nos EUA, 1040,1040f contraindicações para, 1036q de vírus vivos atenuados, 1036q, 1499 inativada, 1036q, 1499 precauções com, 1036q síndrome de Guillain-Barré e, 1499 Vacina contra Neisseria meningitidis. Ver Vacina meningocócica Vacina contra o vírus da hepatite A (HAV) administração recomendada em adultos, 1033f, 1034-1035f, 2555, 2555q em crianças, 2555,2555q em pacientes com câncer, 713q em receptores de transplante, 1033f, 1131,1132q em viajantes, 1043,1043q na doença hepática, 2526, 2555 na infecção pelo HIV, 1545q para profilaxia pós-exposição, 25542555 precauções com, 1037q Vacina contra papilomavírus humano (HPV) administração recomendada da em adultos, 30q, 1033f, 1034f em meninas e mulheres jovens,

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ÍNDICE 1-154

Valores hemodinâmicos cálculo e valores normais, 2218q, 2235q na insuficiência cardíaca aguda, 1911-1912,1912q no choque, 2235q no infarto do miocárdio, 2235q Valores preditivos de um teste, 24 Valproato de sódio. Ver Valproato/ácido valproico Valproato/ácido valproico dose de, 3263q, 3540q efeitos adversos do, I21q, 3540q comuns, 3540q cutâneos, 437 defeitos mitocondriais e, e l 8-ll hepatotoxicidade, 2564, 3266 neurológicos, 3263q obesidade, 629 queda dos cabelos, 434 raros, 3540q sistêmicos, 3263q supressão da medula óssea, 3266 trombocitopenia, 967q farmacologia do, 3263q, 3540q interações medicamentosas do, 1447q, 3263q monitoração terapêutica do, 3598q overdose!intoxicação com, e50-12q para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia pós-traumática, 126 para crises convulsivas generalizadas, 3266 para epilepsia, 3263q para prevenção da enxaqueca, 120, 121q para síndrome do homem rígido, 836 para transtorno bipolar, 3540q, 3541 Valrubicina, para câncer de bexiga, 791 Valsartana para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q Valva aórtica bicúspide, 1938, 2060q, 2062 medição da área, 1856-1857 Valva tricúspide, anomalia de Ebstein, 1927 Valvoplastia aórtica, 1941 Valvoplastia por balão, 2039-2040 Valvotomia mitral, 1932-1933, 1933f Valvuloplastia mitral, 1933, 1933f, 1936 VAMP2, 1197-1198 Vancomicina ação da, 1133,1134q ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q distribuição da, 1139 efeitos adversos da, 967q clinicamente mais relevantes, 1146q cutâneos, 437 nefrotoxicidade, 2298 indicações para, 1144q índices farmacodinâmicos da, 1141q monitoração terapêutico da, 3598q na gravidez, 1142q para abscesso epidural, 1026q para abscesso pulmonar, 2146 para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para choque séptico, 1025q para colonização faríngea assintomática por, 1174 para endocardite infecciosa, 1026q, 1059-1060, 1170,1184q para fasciite necrosante, 1070q para infecções da corrente sanguínea relacionada com cateteres, 715q, 716 para infecções de feridas por queimadura, e23-3 para infecções enterocócicas, 1184q para infecções estafilocócicas, 1169q para infecções intracranianas, 1026q

para infecções por C. difficile, 1092, 1093q para infecções por clostrídios, 1205q para infecções por MRSA, 1070q, 1168,1169q, 1170 para meningite, 1025q, 1157, 1184q, 3414q para neutropenia febril, 707 para osteomielite, 1074q para pneumonia associada aos serviços de saúde, 2139q para púrpura fulminante, 1025q para sepse pós-esplenectomia, 1025q para sepse/choque séptico, 2229q para síndrome do choque tóxico, 1025q profilática, 1148q resistência à, 1134q, 1137-1138, 1144q, 1168,1187. Ver também Enterococos resistentes à Vancomicina (VRE) Vaniloides, para exposição a gás mostarda, 1783 Vantagem do heterozigoto, 501, 507 Vardenafila, 374, 374f, 377-378 Varfarina, 998 ação da, 998, 998f efeitos adversos da, alopecia, 407 para oclusão arterial aguda, 2070 Variabilidade da frequência cardíaca, 1864, 3355 Variação genética, 41 em alvos moleculares de fármacos, 44 na distribuição dos fármacos, 41-43, 42q variantes de transferase, 43-44 variações c-kit em tumores de células germinativas do ovário, 812 no melanoma, 730 no timoma, e20-2 resposta ao imatinibe e, 42q, 768 Variante da doença de Alzheimer com corpúsculos de Lewy, 3312 Variante Miller Fisher, síndrome de Guillain-Barré, 1202 Variantes de transferase, 43-44 Variantes estruturais talassêmicas, 853, 854q, 860 Varicela (catapora) associada aos serviços de saúde, 1114 complicações da, 1463-1464 congênita, 1464 diagnóstico diferencial da, 157,1465 epidemiologia da, 1032q, 1463 manifestações clínicas da, 39lq, 1463 cutânea características da, 153q, 157 evolução da, 1463,1463f, e7-8f exantemas, 414q, 415 vesículas, 1064 extracutânea, 1463 oral, 270q medidas de controle de infecção, 1118 patogenia da, 1462-1463 perinatal, 1454 prevenção da, 1466 tratamento da, 1448,1465 Varíola como agente de bioterrorismo, 1774 diagnóstico da, 1465,1772q erradicação da, 9,1031 erupção da, 153q, 157 hemorrágica, 1774 incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q maligna, 1774 manifestações clínicas da, 1772q, 1774 manifestações cutâneas, 1064,1774

prevenção da, 1772q, 1774-1775, 1775q tratamento da, 1772q, 1774 Varíola bovina, 1477, 1477q Varíola de búfalos, 1477,1477q Varíola dos macacos, 1477,1477q Variz(es). Ver também Sangramento varicoso esofágicas achados endoscópicos nas, 2414, 2415f na hipertensão portal, 2598, 2599f fundo gástrico, 2415, 2415f Varizes do fundo gástrico, 2415, 2415f Varizes esofágicas. Ver também Sangramento varicoso achados endoscópicos nas, 2424, 2415f na hipertensão portal, 2598, 2599f na síndrome da veia cava superior, 2266 sangramento gastrintestinal nas, 320321, 320q Vasculite, 2785. Ver também tipos específicos abordagem ao paciente, 2787-2788, 2787f anemia na, 849f classificação da, 2785 condições que simulam à, 2787, 2787q crioglobulinêmica, 2798 cutânea idiopática, 2798 necrosante, 435 de pequenos vasos, 156q, 158, el6-14f biópsia, e40-5f da doença de Kawasaki, 2800 da doença do soro, 2880 da síndrome de Cogan, 2799-2800 das síndromes de superposição de poliangiite, 2800 de nervos e músculos, 837 de reações semelhantes a doença do soro, 2800 definição da, 2785 diagnóstico da, 2787-2788, 2787f doenças subjacentes associadas à, 2800 físiopatologia da, 2785, 2786q formação de granulomas na, 2787 induzida por fármacos, 433, 435, 2820q isolada, demência devido à, 3314 lesão vascular na, 2785-2786, 2786q manifestações cutâneas da, 417q, 420, el6-14f mediada por imunocomplexos, 2786 na ANCA, 2791 na policondrite recidivante, 2803q, 2804 na síndrome de Behçet, 2799 na síndrome de Sjõgren, 2771,2771q necrosante, 392f paraneoplásica, 832q, 837 patogenia da, 2785-2786, 2786q respostas dos linfócitos T na, 2787 reumatoide, 2666q, 2739 secundária, 2800 síndromes, 2786q, e40-l,e40-lf a e40-6f SNC acidente vascular encefálico devido à, 3278 angiografia na, e44-19f arteriograma na, e40-3f isolada, 2799, 2799f TC na, e44-19f tratamento da, 2788-2789, 2788f, 2789q urticariforme, 154q, 158

Vasculite alérgica, 481 Vasculite crioglobulinêmica, 2798 Vasculite cutânea. Ver Vasculite Vasculite cutânea idiopática, 2798 Vasculite leucocitoclástica, 156q, 417q, 422 Vasculite necrosante, 390, 392f, 394, 423 Vasculite nodular, 419 Vasculite por hipersensibilidade, 2798 Vasculite reumatoide, 2666q, 2739 Vasculite urticariforme, 154q, 157, 416, 416q Vasculogênese, 685 Vasculopatia. Ver tipos específicos Vasculopatia livedoide, 422 Vasectomia, 3037, 3038q Vasoconstrição, 965 cianose na, 165 conservação de calor pela, 143 hipoxia localizada e, 288 induzida pelo frio, 165 Vasoconstritores, para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 Vasodilatação, 965 como adaptação á hipoxia, 288 dependente do endotélio, 2045 no músculo em atividade, 1806 perda de calos pela, 143 Vasodilatadores circulantes, no choque, 2216 efeitos adversos dos, 294 hipertensão para insuficiência cardíaca aguda, 1912-1913, 19l2q Vasopressina. Ver também Arginina vasopressina (AVP) no choque, 2216 produção ectópica de. Ver Síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD) Vasopressina plasmática, no diabetes insípido, 340 Vasopressores, para choque cardiogênico, 2235 Vasos retos, 2281 Vasos sanguíneos biologia das células vasculares dos, 1799-1802 biologia dos, 1798 farmacogenética dos, 1802,1803q lesão, edema dos, 291 musculatura lisa dos, 1798, 1800-1802 na angiogênese tumoral, 684-687, 684, 685f, 686f origem das células vasculares, 1798 regeneração dos, 1802 Vasospasmo após hemorragia subaracnóidea, 2263 fibrilação atrial, 2264 VCAM-1 (molécula de adesão celular vascular 1), 540,1534 VEA (vênulas endoteliais altas), 2679 Vegetações características das, 1052 terapia antibacteriana e, 1141 valva mitral, 1052f, el6-12f (VEGF). Ver Fator de crescimento endotelial vaícular (VF.GF) Veia renal, razão de renina, 2049 Veias. Ver vasos sanguíneos Veias pulmonares, drenagem anômala das, e29-4f Veias varicosas, 2074 Veillonella spp., e22-2f Velocidade de hemossedimentação, na arterite temporal, 114 na avaliação da febre, 145,162 na oesteomielite, 1073 Velocidade de marcha, 578q

suporte geral, 2200-2201, 2213 tentativa de respiração espontânea, 2200-2201, 2214 volutrauma na, 2199-2200 Ventilação não invasiva (VNI) contraindicações pai a, 2210q para DPOC, 2159,2210 para hipoventilação, 2185 vantagens e desvantagens da, 2212q variáveis no, 2212q Ventilação oscilatória de alta frequência, 2213 Ventrículo único, 1927 Ventriculostomia para monitoração da PIC e tecido cerebral, 2256, 2256f Vênulas endoteliais altas (VEA), 2679 Verapamil dose de, 1883q efeitos adversos do, 123,2009q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q interações medicamentosas do, betabloqueadores, 2010 digoxina, 46q fármacos antibacterianos, 1147q inibidores da HIV protease, 36q quinidina, 1281q metabolismo do, 36q overdose!intoxicação com, e50-llq para AI/IMSEST, 2017 para arritmia supraventricular, 2033 para cardiopatia isquêmica, 2009q para cardiopatia ventricular idiopática do septo VE, 1893 para cefaleia hípnica, 128 para dissecção aórtica, 2064 para fibrilação atrial, 1884 para flutter atrial, 1886 para hipertensão, 2055q, 2056 para prevenção da cefaleia em salvas, 123,123q para taquicardia atrial multifocal, 1886 para taquicardia mediada por via acessório, 1890 Vereniclina, para terapia de abandono do tabagismo, 738 Verme de Guiné (Dracunculus medinensis)!dracunculíase, 1067,1751, e25-3q Verme do olho africano, (loa Zoa)/loiase, 1745q, 1750, 1750q, e25-3q, e25-6q Verme pulmonar do rato. Ver Infecções por Angiostrongylus spp. Vermes anelídeos, 3572 Vermes de língua, 3579 Verruga peruana, 1067, 1317q, 1319 Verruga plana, 392f, 1482 Verruga vulgar, 392f, 402,1482 Verruga(s), 273q, 402, 1481 anogenital(is). Ver Condiloma acuminado plantar(es), 402, 1482 Verrugas anogenitais. Ver Condiloma acuminado (verrugas anogenitais) Verrugas filiformes, 402 Verrugas planas, 402 Verrugas plantares, 402, 1482 "Vértebra de marfim”, 3137 Vertebrados, envenenamentos por animais marinhos, 3572, 3573 Vértebras anatomia das, 129,129f de “marfim”, 3137 Vertebroplastia, 3135 Vertigem, 178. Ver também Tontura abordagem ao paciente, 178-179 central, 179q evocada por sons altos, 249 na disfunção vestibular, 179q, 180 na EM, 3398

na enxaqueca, 178, 180 periférica, 179q posicionai paroxística benigna, 178180, 179q prevenção da, 181 prolongada aguda, 179 psícossomática, 181 tratamento da, 180q, 181 Vertigem posicionai paroxística benigna, 178-180,179q Vertigem visual, 181 Vesicação causada por besouros, 3583 Vesicantes, 1780, 1780q Vesícula biliar concentração de bile na, 2616 de porcelana, 2622-2623 hipomotilidade da, 2618 Vesícula biliar de porcelana, 2622, 2623 Vesículas da membrana externa (VME), 1218, 1218f Vesículas/bolhas, 389q, 413 com febre, 157 descrição das, 148, 389q, 390f etiologia das, 414q, 1064, 1065q induzidas por fármacos, 413-414 infecções associadas à, 1064,1065q manifestações clínicas das, 391q na foliculite do “banho quente”, 153q, 157 na varicela. Ver Varicela (catapora) na varíola. Ver Varíola nas infecções por herpesvírus simples. Ver Infecções por herpesvírus simples (HSV) Vestibulopatia, periférica aguda, 178 Veteranos. Ver Veteranos de guerra Veteranos de combate. Ver Veteranos de guerra Veteranos de guerra concussão em, e48-2 a e48-3, e48-3q distúrbio do sono em, e48-6 doenças neuropsiquiátricas em, e48-l avaliação dos, e48-3 a e48-4, e484q, e48-5q epidemiologia dos, e48-l a e48-3, e48-3q estigmas e barreiras à assistência, e48-3 manifestações clínicas dos, e48-l tratamento dos, e48-4 a e48-6 estigmas e barreiras à assistência, e48-3 sintomas pós-guerra nos, e48-l TEPT nos, e48-2, e48-5 a e48-6 Via acessória atriofascicular, 1889 Via AKT, no melanoma, 726 Via ATRX, 853, 859 avaliação da, 198 Via bulbospinal, 183f Via corticospinal, 183f Via da coluna posterior-lemnisco mediai, 187, 188f Via da MAP quinase no melanoma, 726, 726f Via de Ca27calmodulina, 1343 Via de Embden-Meyerhof, defeitos da, 455 Via de sinalização mTOR, no envelhecimento, 569 Via extrínseca, da coagulação, 458 Via intrínseca, da coagulação, 458 Via Notch, 565 Via PI3K/Akt, 681 Via RANK, 3137f Via reticulospinal, 183f Via rubrospinal, 183f Via septo-hipocampla, e9-2 Via vestibulospinal, 183f Via Wnt, 565

Viagem aptidão para viajar, 1042 conselhos sobre saúde para, 1042 doenças sexualmente transmissível e, 1045 durante a gravidez, 1046 estojo médico para, 1045-1046 imunizações para, 1042,1043q de rotina, 1042-1043 necessárias, 1043 recomendadas, 1043-1044 lesão durante, 1045 para altitudes elevadas, e51-1. Ver também Doença das altitudes elevadas para fms de cuidados de saúde, 1048 para países em desenvolvimento, problemas de saúde durante, 1042, 1042f por paciente cardíaco, 1047 por paciente com doença pulmonar, 1047 por paciente diabético, 1047 por pessoa incapacitada, 1047 por pessoa infectada pelo HIV, 1046-1047 por receptor de transplante, 1132 precauções com alimentos e água durante, 1045 prevenção da malária durante, 1044, 1044q, 1703-1705, 1704q prevenção de doença gastrintestinal durante, 1044-1045 problemas após retorno, 1048, 10491050f, 105 lq Viagem aérea condicionamento para, 1042,1047 na gravidez, 1046 risco de trombose venosa na, 987 Vias das enzimas ssteroidogêneses, distúrbios das, 3051, 3052q, 3053 Vias de transdução de sinais defeitos na doença neurológica, 3226-3227 família de receptores de membrana e, 2867q modulação da sobrevida e, 568-569 nas células cancerosas, 675-677, 676f, 680f Vias do neurônio motor inferior, 183f Vias do neurônio motor superior, 183f Vias lineares, 488 Vias respiratórias, reaquecimento, 167 Vias somatosensoriais, 188f Víbora-da-morte, 3566 Víboras, 3566, 3571. Ver também picadas de serpentes Vibrio cholera. Ver também Cólera aderência d, 1014,1083 epidemiologia do, 1289-1290, 1290f genoma do, 1291 identificação laboratorial do, 1292, e22 -2 f microbiologia do, 1289 não 01/0139,1294, 1294q produção de toxina pelo, 1290-1291 Vida assistida, 583, 583q Vidarabina ação da, 1450 efeitos adversos da, 476 para ceratite por HSV, I445q, 1450 Viés de avanço, 659 Viés de seleção, 659 Vigabatrina, para síndrome do homem rígido, 836 Vildagliptina, para diabetes melito, 2996q, 2997q Vimblastina ação da, 703-704 dose de, 699q

ÍNDICE

Venlafaxina dose de, 353lq efeitos adversos da, 3458q, 353lq farmacologia da, 3539 para depressão, 76, 3531 q, 3539 para dor, 98q, 100, 101 para neuropatia, 3458q para transtorno do pânico, 3530 Ventilação assistida proporcional, 2213 Ventilação com assistência ventilatória ajustada neuralmente, 2213 Ventilação com controle assistido (VMCA). 2211. Ver também Ventilação mecânica Ventilação com liberação de pressão das vias respiratórias, 2213 Ventilação com pressão positiva, para edema pulmonar, 2237 Ventilação com suporte de pressão, 2212. Ver também ventilação mecânica Ventilação de alta frequência, para SDRA, 2208, 2208q Ventilação de pressão controlada, 2212. Ver também Ventilação mecânica Ventilação de relação inversa (VRI), 2212. Ver também Ventilação mecânica Ventilação líquida parcial, 2208, 2213 Ventilação mandatória intermitente (VMI), 2211, 2212q. Ver também Ventilação mecânica Ventilação mandatória intermitente sincronizada (VMIS), 2211. Ver também Ventilação mecânica Ventilação mecânica, 2210 acidose respiratória na, 371-372 colapso alveolar na, 2207-208 complicações da,2213-2214. Ver também Pneumonia associada ao respirador (PAR) desmame da, 2214, 2214f para paciente terminal, 79-80 estratégias não convencionais, 2213 estratégias protetoras na, 2213 fisiologia da, 2211,221 lf indicações para, 2210 lesões pulmonar na, 2199-2200, 2207 modos de assistido controlado, 2211, 2212q controle de pressão, 2212 mandatória intermitente, 2211, 2212q razão inversa, 2212 suporte de pressão, 2212 não invasiva, 2210, 2212q no choque, 2198-2199 no coma, 2253 para acidose respiratória, 372 para DPOC, 2159-2160 para edema pulmonar, 2237 para hemoptise, 286 para insuficiência respiratória em pacientes críticos, 2198-2199 para SDRA, 2198-2199,2207-2208, 2208q para sepse/choque séptico, 2230 posicionamento em decúbito ventral durante, 2213 pressão positiva contínua nas vias respiratórias. Ver pressão positiva contínua nas vias respiratórias princípios da, 2210-2211 , 2211 f traqueostomia na, 2214 tratamento do paciente durante bloqueio neuromuscular, 2201 controle da dor, 2201 indução de anamnese, 2201 profilaxia da trombose venosa, 2213 sedação, 2201, 2210-2211

1-155

ÍNDICE 1-156

efeitos adversos da, 699q alopecia, 434 disfunção gonadal, 709 fenômeno de Raynaud, 2072 fototoxicidade, 445q mielotoxicidade, 704 neurológicos, 2272 interações medicamentosas da, 699q para câncer de bexiga, 792 para câncer testicular, 809 para doença trofoblástica gestacional, 816 Vimentina, 682f Vincristina ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 703-704 depressão, 75 distúrbios ungueais, 434 neurológicos, 2272, 3393, 3394f neuropatia, 704, 840 tardios, 839q interações medicamentosas da, 1147q para câncer de pulmão, 752 para doença trofoblástica gestacional, 816, e6-4 para linfoma gástrico, 768 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para sarcoma de Ewing, 820 para sarcoma de tecido mole, 818 Vinorelbina dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 2276 para câncer de pulmão, 749,749q, 750q resistência à, 704 Violência avaliação da, 3545 doméstica. Ver Maus-tratos/violência doméstica Violeta de metila, 879 VIP. Ver Peptídio intestinal vasoativo (VIP) VIPomas (peptidomas intestinais vasoativos), 3068 diagnóstico dos, 3068 diarréia nos, 313 localização dos tumores nos, 3057q manifestações clínicas dos, 3057q, 3068 tratamento dos, 3068 Virilização, 380 Viroídes, 1432 Virulência, 1013 Vírus atividade proteica dos, 1437 como ferramentas ou agentes terapêuticos, 548q, 1441 crescimento após a entrada, 1016, 1436 definição de, 1432 efeitos citopáticos e inibição da apoptose, estrutura dos, 1432, 1432f expressão gênica e replicação, 14351436 gama de hospedeiros dos, 1437 identificação laboratorial dos, algoritmo para processamento da amostra, e22-7f amplificação de ácido nucleico, 1440 coleta e transporte da amostra, e22-6 cultura tecidual, 1440 detecção macroscópica de antígeno, e22-2 a e22-3 ELISA, 1440 Western blot, 1440

interações ligante-receptor dos, 1013, 1014q, 1432-1435 invasão celular/tecidual por, 1019, 1434-1435 mecanismos de virulência dos, 10211022

mutações dos, 1436-1437 no microbioma humano, 531 receptores no hospedeiro, 1016 saída após entrada, 1436 taxonomia dos, 1432, 1433-1434, 1434f Vírus adenoassociado expressão gênica e replicação FALTA para administração de terapia gênica, 548q, 549 Vírus Coxsackie, 1014q Vírus da estomatite vesicular, 1610, 1616,1617q, 1619q Vírus da hepatite A (HAV), 2537-2538, 2537f, 2539q Vírus da hepatite B (HBV) estrutura genômica do, 2538, 2538f expressão gênica e replicação no, 1436 locais extra-hepáticos do, 2542 marcadores sorológicos e virais do, 2540-2541, 2540,254lf proteínas e partículas do, 2538-2540, 2539q variantes moleculares do, 2541-2542 Vírus da hepatite C (HCV), 2537f, 2539q, 2542-2543, 2543f Vírus da hepatite D (HDV), 2537f, 2539q, 2542 Vírus da hepatite E (HEV), 2537f, 2539q, 2543 Vírus da imunodeficiência de primatas, 1506,1508f, 1509. Ver também HIV Vírus da imunodeficiência dos símios (SIV), 1507,1508f Vírus da influenza A aviária H5N1, H7N7,1494 H9N2,1494 Vírus da influenza H5N1 (aviária), 1016 Vírus da raiva, 1610 Vírus da rubéola, 1604 Vírus da vacínia. Ver também Varíola inibição das defesas do hospedeiro pelo, 1439 resposta inflamatória ao, 1020f Vírus da varíola, 1774. Ver também Varíola Vírus de DNA, 1433-1434q, 1434f. Ver também vírus específico Vírus de imunodeficiência, 1506,1057f, 1509. Ver também HIV Vírus de RNA, 1433q, 1434f. Ver também vírus específico. Vírus do sarampo, 1013, 1014q, 1600. Ver também Sarampo Vírus do sarcoma, para administração de terapia gênica, 548q Vírus do sarcoma de Rous, 664 Vírus Duvenhage, 1616 Vírus ebola, 1007f, 1633,1633f, 1634f, 1776 Vírus Ebola Reston, 1633,1634-1635 Vírus Epstein-Barr (EBV), 1014q, 1434 Vírus espumoso humano, para administração de terapia gênica, 548q Vírus influenza como agente de bioterrorismo, 1777 interações ligante-receptor do, 1014q, 1435 montagem e salda do vírus, 1436 subtipos de, 1493q virologia do, 1493

Vírus influenza A, 1493-1494,1493f, 1493q Vírus influenza B, 1493,1495 Vírus influenza C, 1495 Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I) biologia molecular do, 1502-1503 estrutura do, 1501-1502,1502f Vírus Marburg, 1633,1633f, 1634f Vírus Mokola, 1616 Vírus Nipah, 1007f Vírus oncolítico, 550 Vírus parainfluenza, 1490 Vírus Powassan, encefalite, 1622q, 1625 Vírus R 5,1528 Vírus R5X4,1528 Vírus símio 40 (SV40), 491 Vírus Sin Nombre, 1630 Vírus sincicial respiratório humano (HRSV), 1488 Vírus transmitido por roedores, 1616 distribuição geográfica dos, 1619q epidemiologia dos, 1618 identificação laboratorial dos, 1618-1619 principais famílias de, 1617q síndromes mórbidas de, artrite e exantema, 1626-1627 encefalite, 1621-1626,1622q febre e mialgia, 1619-1621 febres hemorrágicas. Ver Febres hemorrágicas virais transmissão dos, 1618 Vírus transmitidos por artrópodes, 1616 distribuição geográfica, 1619q epidemiologia, 1618 principais famílias de, 1617q síndromes clínicas de, 1618 artrite e exantema, 1626-1627 encefalite, 1621-1626,1622q febre e mialgia, 1619-1621 febres hemorrágicas. Ver Febres hemorrágicas virais transmissão dos, 1618 Vírus varicela-zóster (VZV) estrutura do, 1462 identificação laboratorial do, 394, 1465, e22-3 Vírus X4,1528 Virusoides, 1432 Visão em cores avaliação da, 226 Vitamina A, 600 deficiência de ceratite na, 229 considerações globais, 601,608 fatores de risco para, 594q manifestações clínicas da, 594q, 601, 609q manifestações orais da, 268 risco de câncer esofágico e, 764 deficiência materna da, 1810 efeitos adversos da, 407 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 597f fontes nutricionais de, 601 funções da, 597f, 600 ingestão recomendada de, 590q metabolismo da, 600-601 na gravidez, 602 para retinite pigmentosa, 236 suplementos, 602 para disfunção olfatória, 247 para prevenção de bradicardia, 790 para tratamento do sarampo, 1602 toxicidade à, 3109 toxicidade da, 602, 609q valores de referência para, 3599q

Vitamina Br Ver Tiamina Vitamina B,2. Ver Cobalamina Vitamina B,. Ver Riboflavina Vitamina B3. Ver Niacina Vitamina B5. Ver Ácido pantotênico e Vitamina B6. Ver Piridoxina Vitamina C, 599 absorção da, 599 deficiência de, 268, 594q, 599, 607, 608, 609q. Ver também Escorbuto em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 597f fontes nutricionais de, 599 funções da, 597f, 599 ingestão recomendada de, 590q para degeneração macular, 235 suplementos, 599 efeitos adversos dos, e2-5 para prevenção do câncer colorretal, 770 para resfriado comum, e2-5 toxicidade da, 599 valores de referência para, 3599q Vitamina D, 602, 3092 ativação da, 3092, 3092f deficiência de, 602, 3093-3094, 3094q anticonvulsivantes e, 3112q, 3114 asma devido à, 2103 diagnóstico da, 362, 3094-3095 dieta e/ou luz solar inadequadas e, 3112q, 3116-3117 doença ileal terminal e, 3093 doença não esquelética e, 602 em mulheres, 54 em residentes de clínicas geriátricas, 3093 etiologia da, 3093-3094, 3094q fatores de risco para, 594q, 602 hipomagnesemia e, 3091 hipopocalcemia e, 361 manifestações clínicas da, 594q, 609q, 3094 manifestações orais da, 268 miopatia na, 3507 no idoso, 575, 3093 osteomalacia devido à, 3094 osteoporose associada à, 3122 prevalência da, 3093 raquitismo devido à, 3094,3112q, 3117 tratamento da, 362, 602, 3091, 3095 triagem e avaliação da, 2875q efeitos benéficos da, 442 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 597f fontes de, 602 fotoquímica da, 442 funções da, 597q, 602 ingestão recomendada de, 590q má absorção de, relacionada com cirurgia, 2454 metabolismo da,3092, 3092f, 3093f metabolismo deficiente da, 3112q, 3117 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3129 para hipoparatiroidismo, 3115 para hipopocalcemia, 3119-3120 resistência, 361 síntese da, 442, 3092, 3092f, 3093f suplementos, 602 no idoso, 575, 580, 584 para hipocalcemia, 362 para psoríase, 406q toxicidade da, 602, 3108 valores de referência para, 3599q

distúrbios associados ao, 410 fisiopatologia do, 41 ] q manifestações clínicas do, 391q, 394f, 41 lq, el6-3f tratamento do, 41 lq, 447 Vittaforma spp, 1733 VLA-4, 540 VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa), 3145, 3145f, 3146q, 3147 VMIS (ventilação mandatória intermitente sincronizada), 2211. Ver também Ventilação mecânica VMO (vesículas da membrana externa), 1218,1218f VNL Ver Ventilação não invasiva (VNI) Volume alvo, na radioterapia, 691 Volume arterial efetivo, redução do, 291 Volume corpuscular médio, 449,450, 450q Volume de distribuição, 36 Volume de reserva expiratório, 2088f Volume de trânsito, na radioterapia, 691 Volume diastólico final ventricular, 1807,1808f Volume expiratório forçado em 1 s (VEF,), 2092, 2093f Volume intravascular, efeito sobre a pressão arterial, 2043 Volume residual (VR), 2087f, 2088, 2088f, 2093f Volume sanguíneo, regulação do, 2287f, 2288 Volume sistólico cálculo e valores normais, 2218q determinantes do, 1806,1808f, 1808q, 1809f no choque, 2216 Volume vascular, efeito sobre a pressão arterial, 2043 Volume(s) pulmonar(es) fisiologia do(s), 2087-2088, 2088f medida do(s), 2091-2092 valores de referência, 3607q Volutrauma, induzida por respirador, 2199 Vólvulo sigmoide, 2417, 2418f Vômitos. Ver também Náusea e vômitos alcalose metabólica nos, 370 após laceração de Mallory-Weiss, 2436-2437 ativadores dos, 301 autoinduzido, 640 coordenação dos, 301 definição de, 301 funcionais, 301 hiponatremia nos, 344 hipopotassemia nos, 354 hipovolemia nos, 343 na colecistite aguda, 2621 na gastrenterite. Ver Gastrenterite na obstrução intestinal aguda, 2514 perda de água nos, 588 Vorapaxar, 992 Voriconazol antibiograma para, e22-10 contraindicações para, 1638 efeitos adversos do, 414, 433,1638 indicações para, 1638 para candidíase oral, 264 para infecção por Aspergillus, 1659q para infecção por Blastomyces, 1648 para infecção por Fusarium, 1668 para infecções no paciente com câncer, 720 para infecções por Candida, 716, 1654f variações genéticas na resposta ao, 42q, 1638

Vorinostate ação do, 679, 705f, 706 dose do, 70lq efeitos adversos do, 701q Voz de “batata quente”, 265 VPP (valor positivo preditivo), 659, 659q VR (volume residual), 2087f, 2088, 2088f, 2093f VRE. Ver Enterococos resistentes à vancomicina v-src, 664 VX, 1780q, 1783. Ver também agentes neurais VZV. Ver Vírus Varicela-zóster (VZV)

w Western blot, 1440, 1538, 1539f Wolbachia, 1413 World Alliance for Patient Safety, 89 Wuchereria bancrofti, 1745q, e25-3q, Ver também Filariose linfática

X Xampu anticaspa, 398 Xampu contendo enxofre, para tinha versicolor, 402 Xantelasma, 392f, 418 Xantina oxidase, 46,46q Xantinúria, 3186, 3186q Xantinúria hereditária, 3186, 3186q Xantoastrocitoma(s), pleomórfico(s), 3387 Xantoastrocitomas plemórficos, 3387 Xantoma, 417q, 418 do tendão, 418 dobra palmar, 1821 em hemizigotos para hipercolesterolemia familiar, e41-4f eruptivo papular, e41-4f na hiperlipoproteinemia tipo III, e41-4f plano, 418 planos normolipêmicos, 418 tendíneo, e41-3f tuberoso, 418 Xantomas eruptivos papilares, e41 -f Xantomas tendíneos, e41-3f Xarope de ipeca para contaminação interna por radionuclídios, 1793 para intoxicação!overdose de drogas, e50-7 Xerocitose, 876 Xeroderma pigmentoso câncer de pele no, 731 efeitos induzidos pela luz ultravioleta no, 441 fatores genéticos no, 488,496 Xeroftalmina, 601,2476q Xerose, 39lq Xerostomia doença dentária e, 268 etiologia da, 274 induzida por fármacos, 274 na esclerose sistêmica, 2766 na síndrome de Sjõgren, 2771 relacionada com radioterapia, 736 XL228, 917q

Y Yersinia enterocolitica, 1311,1313. Ver também Infecções por Yersinia spp. (iersiniose) Yersinia pseudotuberculosis, 1311,1313. Ver também Infecções por Yersinia spp (iersiniose)

Yersinia spp. fenótipos da, 1305 identificação laboratorial de, 13081309 interações ligante-receptor da, 1014q, 1015 invasão tecidual por, 1021,1311-1312 Yersiniabactín, 1312 Yersinina pestis, 1773. Ver também Peste como agente de bíoterrorismo, 1305, 1308,1771, 1773 identificação laboratorial da, 13081309, 1309f patogenia da, 1306-1307

z Zafirlucaste para angioedema, 2713 para asma, 2112 para urticária, 2713 Zalcitabina (ddC) efeitos adversos da, 433,1570q, 3466q estrutura da, 1574f para infecção pelo HIV, 1570,1574 Zaleplona, para insônia, 217 Zaloplona, overdose!intoxicação com, r50-12q Zanamivir ação do, 1442 efeitos adversos do, 1497 farmacologia do, 1442 para faringite, 264 para infecções em pacientes com câncer, 72 lq para profilaxia da influenza, 1443q, 1498q,1499 para tratamento da influenza, 72lq, 1125, 1443, 1443q, 1497, 1498q resistência ao, 1446 Zeaxantina, 601 ZGQ (zona de gatilho quimiorreceptora), 74, 301 Zicam, e2-3 Zidovudina (AZT) ação da, 1573-1574 efeitos adversos da, 1570q, 1574 anemia, 1556 cutânea, 433 distúrbios ungueais, 434,1558 hipertricose, 434 miopatia, 1562, 3508, 3508q neutropenia, 476 pigmentação oral, 272q estrutura molecular da, 1574f interações medicamentosas da, 1047, 1676q para infecção pelo HIV, 61,1515, 1570q, 1573-1574 para infecção por EBV, 1125 resistência à, 1574, 1576f Zigomicose. Ver Mucormicose Zileutona, 44 Zimbábue, fornecimento de assistência médica, el-7 Zinco, 603 absorção do, 604 deficiência de, com deficiência de vitamina A, 601 considerações globais, 604,608 manifestações clínicas da, 595q, 604, 607 risco de câncer esofágico e, 764 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q funções do, 603-604 ingestão recomendada de, 59lq

ÍNDICE

Vitamina E, 602 absorção de, 602 deficiência de distúrbios atáxicos na, 3344 familiar, 603 fatores de risco para, 594q, 603 manifestações clínicas da, 594q, 602 neuropatias na, 3468 tratamento da, 603 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 597f fontes nutricionais de, 603 funções da, 597f ingestão recomendada de, 590q, 603 metabolismo da, 602 para degeneração macular, 235 suplementos efeitos adversos dos, 461 para dismenorreia, 388 para prevenção do câncer de próstata, e2-5 para prevenção do câncer de pulmão, 561 toxicidade da, 603 valores de referencia para, 3599q Vitamina K, 603 deficiência de, 603, 980 etiologia da, 980 fatores de risco para, 494q, 603 manifestações clínicas da, 594q, 603, 609q sangramento na, 461 testes de coagulação na, 463q tratamento da, 980 em altas doses, para carcinoma hepatocelular, 783, 783q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q, 618 estrutura da, 597f fontes nutricionais de, 603 funções da, 597f, 603, 980 metabolismo da, 978, 978f para necrose causada por varfarina, 434 suplementos, 603 para carcinoma hepatocelular, 585 para distúrbios de coagulação na doença hepática, 981 para recém-nascidos, 980 para sangramento induzido por varfarina, 999-1000 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3129 toxicidade da, 603 valores de referência para, 3599q Vitamina K epóxido redutase (VVKOR), 44, 978, 998 Vitamina(s), 595 absorção dc, 2461 após cirurgia bariátrica, 636 avaliação do estado nutricional, 611 deficiências de, 594 distúrbios genéticos relacionados com, 3222q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617,617q estrutura da(s), 596-597f funções da(s), 596-597 ingestão recomendada de, 590q reservas corporais de, 594 valores de referência para, 3599q Vitiligo atividade do inflamossomo no, 2657f diagnóstico do, 394,41 lq

1-157

nível de ingestão superior tolerável de, 595q para degeneração macular, 235 para doença de Wilson, 3189-3190, 3189q suplementos, efeitos adversos dos, 246 para deficiência de zinco, 604 para disfunção olfatória, 247 para encefalopatia hepática, 2602 toxicidade do, 595q, 604 Ziprasidona efeitos adversos da, 3544q para esquizofrenia, 3543, 3544q

ÍNDICE 1-158

Zircônio, 420 Zn-DTPA, para contaminação por radionuclídios internos, 1794,1794q Zoledronato (ácido zoledrônico) para doença de Paget do osso, 3139, 3139q para hipercalcemia, 361, 828, 3111q, 3112 para mieloma múltiplo, 942 para prevenção da perda óssea no câncer de próstata, 804 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3131

Zolmitriptana para cefaleia em salvas, 122 para enxaqueca, 118q, 119,119q spray nasal, 118q, 119 Zolpidem overdose/intoxicação com, e50-12q para insônia, 78,216q, 217 Zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ), 74, 301 Zonisamida efeitos adversos da, 3265q para epilepsia, 3265q

para overdose!intoxicação com, e5012q para síndrome dos vômitos cíclicos, 304 Zóster. Ver Herpes-zóster Zóster oftálmico. Ver Herpes-zóster oftálmico Zóster sem herpes, 1464 Zumbido venoso, el3-8